(57)【要約】  本発明は、本発明の化合物、その塩、又はそれらを含んでなる組成物を投与することによって、マイコバクテリウム属の菌種の増殖を阻害するか又はマイコバクテリウム感染症（多剤耐性株と広範囲薬剤耐性株が含まれる）を有する動物を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイコバクテリウム属の菌種の増殖を阻害する方法であって、
ａ）式Ｉ：
【化１】
2012511584.tif 000024
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてｍは、１又は２である］の化合物又はその塩；
ｂ）式ＩＩ：
【化２】
2012511584.tif 000025
［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ４は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその塩；及び
ｃ）式ＩＩＩ：
【化３】
2012511584.tif 000026
［式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ６は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその塩より選択される、化合物又はその塩の有効量とマイコバクテリウム属の菌種を接触させることを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
化合物又はその塩が式Ｉの化合物又はその塩である、請求項１の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物又はその塩が式Ｉａ：
【化４】
2012511584.tif 000027
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；そしてＲ２は、Ｈ又はＣ１−８アルキルである］の化合物又はその塩である、請求項２の方法。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＣ１−８アルキルである、請求項３の方法。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである、請求項３の方法。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２が同じである、請求項３の方法。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである、請求項６の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物又はその塩が式Ｉｂ：
【化５】
2012511584.tif 000028
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ２は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその塩である、請求項２の方法。
【請求項９】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである、請求項８の方法。
【請求項１０】
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである、請求項８の方法。
【請求項１１】
Ｒ１とＲ２が同じである、請求項８の方法。
【請求項１２】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
化合物又はその塩が式ＩＩの化合物又はその塩である、請求項１の方法。
【請求項１４】
Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである、請求項１３の方法。
【請求項１５】
Ｒ３とＲ４が同じである、請求項１３の方法。
【請求項１６】
Ｒ３とＲ４がそれぞれＨである、請求項１５の方法。
【請求項１７】
化合物又はその塩が式ＩＩＩの化合物又はその塩である、請求項１の方法。
【請求項１８】
Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
Ｒ５とＲ６が同じである、請求項１７の方法。
【請求項２０】
Ｒ５とＲ６がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
化合物又はその塩が：
【化６】
2012511584.tif 000029
より選択される化合物又はその塩である、請求項１の方法。
【請求項２２】
マイコバクテリウム属の菌種が結核菌（Mycobacterium Tuberculosis）である、請求項１〜２１のいずれか１項の方法。
【請求項２３】
結核菌が多剤耐性株である、請求項２２の方法。
【請求項２４】
結核菌が広範囲薬剤耐性株である、請求項２２の方法。
【請求項２５】
マイコバクテリウム感染症を有する動物を治療する方法であって、
ａ）式Ｉ：
【化７】
2012511584.tif 000030
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてｍは、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩；
ｂ）式ＩＩ：
【化８】
2012511584.tif 000031
［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ４は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩；及び
ｃ）式ＩＩＩ：
【化９】
2012511584.tif 000032
［式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ６は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２６】
化合物又はその医薬的に許容される塩が式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が式Ｉａ：
【化１０】
2012511584.tif 000033
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；そしてＲ２は、Ｈ又はＣ１−８アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項２６の方法。
【請求項２８】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＣ１−８アルキルである、請求項２７の方法。
【請求項２９】
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである、請求項２７の方法。
【請求項３０】
Ｒ１とＲ２が同じである、請求項２７の方法。
【請求項３１】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである、請求項３０の方法。
【請求項３２】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩が式Ｉｂ：
【化１１】
2012511584.tif 000034
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ２は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項２６の方法。
【請求項３３】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである、請求項３２の方法。
【請求項３４】
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである、請求項３２の方法。
【請求項３５】
Ｒ１とＲ２が同じである、請求項３２の方法。
【請求項３６】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである、請求項３２の方法。
【請求項３７】
化合物又はその医薬的に許容される塩が式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項２５の方法。
【請求項３８】
Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである、請求項３７の方法。
【請求項３９】
Ｒ３とＲ４が同じである、請求項３７の方法。
【請求項４０】
Ｒ３とＲ４がそれぞれＨである、請求項３７の方法。
【請求項４１】
化合物又はその医薬的に許容される塩が式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項２５の方法。
【請求項４２】
Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである、請求項４１の方法。
【請求項４３】
Ｒ５とＲ６が同じである、請求項４１の方法。
【請求項４４】
Ｒ５とＲ６がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである、請求項４１の方法。
【請求項４５】
化合物又はその医薬的に許容される塩が：
【化１２】
2012511584.tif 000035
より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項２５の方法。
【請求項４６】
マイコバクテリウム感染症が結核菌である、請求項２５〜４５のいずれか１項の方法。
【請求項４７】
結核菌が多剤耐性株である、請求項４６の方法。
【請求項４８】
結核菌が広範囲薬剤耐性株である、請求項４６の方法。
【請求項４９】
化合物又はその塩が組成物に存在している、請求項１〜２４のいずれか１項の方法。
【請求項５０】
化合物又はその医薬的に許容される塩が医薬組成物に存在している、請求項２５〜４５のいずれか１項の方法。
【請求項５１】
マイコバクテリウム感染症（ＭＤＲ−ＴＢ及びＸＤＲ−ＴＢが含まれる結核菌が含まれる）を動物において治療する、及び／又はマイコバクテリウム属の菌種の増殖を阻害するための医薬品の製造に使用の、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩを含んでなる化合物。
【請求項５２】
マイコバクテリウム感染症（ＭＤＲ−ＴＢ及びＸＤＲ−ＴＢが含まれる結核菌が含まれる）を動物において治療する、及び／又はマイコバクテリウム属の菌種の増殖を阻害するための、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩを含んでなる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多剤耐性結核（ＭＤＲ−ＴＢ）及び広範囲薬剤耐性結核（ＸＤＲ−ＴＢ）を抗菌性の化合物及び組成物で治療する方法へ一部向けられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
結核（ＴＢ）は、今日、世界の人口の１／３が罹患している高伝染性の疾患である。毎年、新たに８百万の症例が報告されて、年間３１０万人がこの疾患で亡くなる。ＴＢは、世界の女性、ＡＩＤＳ患者、及び若年者で第１位の死因である。ＴＢによる死亡数は、他のどの単一の感染性疾患よい多い。全世界で、ＡＩＤＳ死亡例の３０〜５０％は、ＴＢが原因である。世界的に見て、すべてのＴＢ症例の中で多剤耐性（ＭＤＲ）ＴＢの人口加重平均は、約５％と推定される。広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）ＴＢは、ＭＤＲ−ＴＢよりも治療するのにより高額で困難であり、ＸＤＲ−ＴＢ患者のアウトカムは、ずっと悪い。ＸＤＲ−ＴＢは、少なくとも１つの症例が報告された、４５ヶ国に拡がっている（例えば、「Anti-Tuberculosis Drug Resistance in The World, Fourth Global Report: The WHO/IUATLD Global Project on Anti- Tuberculosis, Drug Resistance Surveillance（世界の抗結核薬耐性、第４回全世界報告：抗結核、薬剤耐性サーベイランスに関するＷＨＯ／ＩＵＡＴＬＤグローバル・プロジェクト）2002-2007」；World Health Organizatin Press（世界保健機構出版局）、World Health Organization（世界保健機構）, 20 Avenue Appia, 1211 ジュネーブ 27, スイス、を参照のこと)。
【０００３】
結核菌（M. tuberculosis）は、ＴＢの主要な感染病原体であり、全世界で５千万以上感染例を占める、最重要課題となっている。結核菌や他の結核起因菌に対抗するいくつかの抗感染症剤が同定されてきたが、多剤耐性（ＭＤＲ）微生物や広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）微生物の出現は、それらの有効性をひどく制限してきた。活動性の疾患への現行の治療戦略は、多数の薬物で６〜９ヶ月治療することであるが、コンプライアンスを管理することが難しい療法の経過により、耐性の発現を悪化させる。さらに、抗ＴＢ剤の多くはＨＩＶ療法に干渉するので、同時感染した個体において、疾患の進行及び重篤化の危険な上昇スパイラルが創出される。
【０００４】
従って、結核菌のＭＤＲ／ＸＤＲ株に対する活性を有する、より短い治療期間で奏効する、及び／又は既存のＨＩＶ療法に干渉しない、といった特性を有する抗ＴＢ薬へのニーズがある。本明細書に記載の化合物、該化合物を含んでなる組成物、そして方法は、このニーズや他のニーズを満たすのに役立つ。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、マイコバクテリウム属の菌種の増殖を阻害する方法を一部提供し、該方法は、
ａ）式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2012511584.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてｍは、１又は２である］の化合物又はその塩；
ｂ）式ＩＩ：
【０００８】
【化２】
2012511584.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ４は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその塩；及び
ｃ）式ＩＩＩ：
【００１０】
【化３】
2012511584.tif 000004
【００１１】
［式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ６は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその塩より選択される、化合物又はその塩の有効量とマイコバクテリウム属の菌種を接触させることを含んでなる。
【００１２】
いくつかの態様において、化合物又はその塩は、式Ｉの化合物又はその塩である。いくつかの態様において、式Ｉの化合物又はその塩は、式Ｉａ：
【００１３】
【化４】
2012511584.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；そしてＲ２は、Ｈ又はＣ１−８アルキルである］の化合物又はその塩である。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が同じである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである。いくつかの態様において、式Ｉの化合物又はその塩は、式Ｉｂ：
【００１５】
【化５】
2012511584.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ２は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその塩である。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が同じである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである。
【００１７】
いくつかの態様において、化合物又はその塩は、式ＩＩの化合物又はその塩である。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４が同じである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨである。
【００１８】
いくつかの態様において、化合物又はその塩は、式ＩＩＩの化合物又はその塩である。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６が同じである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである。
【００１９】
いくつかの態様において、化合物又はその塩は：
【００２０】
【化６】
2012511584.tif 000007
【００２１】
より選択される化合物又はその塩である。
いくつかの態様において、マイコバクテリウム属の菌種は、結核菌（Mycobacterium Tuberculosis）である。いくつかの態様において、結核菌は、多剤耐性株である。いくつかの態様において、結核菌は、広範囲薬剤耐性株である。
【００２２】
本発明はまた、マイコバクテリウム感染症を有する動物を治療する方法を一部提供し、該方法は、
ａ）式Ｉ：
【００２３】
【化７】
2012511584.tif 000008
【００２４】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてｍは、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩；
ｂ）式ＩＩ：
【００２５】
【化８】
2012511584.tif 000009
【００２６】
［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ４は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩；及び
ｃ）式ＩＩＩ：
【００２７】
【化９】
2012511584.tif 000010
【００２８】
［式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ６は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を該動物へ投与することを含んでなる。
【００２９】
いくつかの態様において、化合物又はその医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩である。いくつかの態様において、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式Ｉａ：
【００３０】
【化１０】
2012511584.tif 000011
【００３１】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−８アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が同じである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである。いくつかの態様において、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式Ｉｂ：
【００３２】
【化１１】
2012511584.tif 000012
【００３３】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ２は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が同じである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである。
【００３４】
いくつかの態様において、化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩である。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４が同じである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨである。
【００３５】
いくつかの態様において、化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩である。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６が同じである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである。
【００３６】
いくつかの態様において、化合物又はその医薬的に許容される塩は：
【００３７】
【化１２】
2012511584.tif 000013
【００３８】
より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩である。
いくつかの態様において、マイコバクテリウム感染症は、結核菌である。いくつかの態様において、結核菌は、多剤耐性株である。いくつかの態様において、結核菌は、広範囲薬剤耐性株である。
【００３９】
いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において、化合物又はその塩、又はその医薬的に許容される塩は、組成物に存在している。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書に使用するように、「約」という用語は、それが修飾する数値の±５％を意味する。
本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖である飽和炭化水素基を意味するものとする。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、等が含まれる。アルキル基は、１〜２０、２〜２０、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、又は１〜３の炭素原子を含有し得る。本明細書中の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基を群又は範囲で開示する。本発明には、そのような群及び範囲の成員のそれぞれすべての個々のサブコンビネーション（subcombination）が含まれると特に企図される。例えば、「Ｃ１−８アルキル」という用語は、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、及びＣ８アルキル、又はこれらのあらゆる亜群を個別に開示すると企図される。
【００４１】
本明細書に使用するように、多数であってもよい置換基が：
【００４２】
【化１３】
2012511584.tif 000014
【００４３】
の形式で表記される場合、置換基Ｒは、この環上にｍ回出現し得て、そしてＲは（マーカッシュ群より選択されるならば）、それぞれの出現で異なる部分であり得ると理解される。さらに、上記の例では、この上記例におけるＲのようなどの浮動的な（floating）置換基も、環形成炭素原子の１つに付いた水素に置き換わることができる。
【００４４】
本明細書に使用するように、マイコバクテリウム属の菌種の「増殖を阻害する」という句は、１以上の細菌の増殖を測定可能な量だけ抑えることを意味する。いくつかの態様において、増殖の阻害は、細菌の細胞死をもたらす場合がある。
【００４５】
本明細書に使用するように、「ＭＤＲ−ＴＢ」、「多剤耐性ＴＢ」、及び「多剤耐性結核」という句は、２種の最も強力な第一選択薬である、イソニアジド及びリファンピシンに対する耐性があるＴＢを意味する。
【００４６】
本明細書に使用するように、「ＸＤＲ−ＴＢ」、「広範囲薬剤耐性ＴＢ」、及び「広範囲薬剤耐性結核」という句は、フルオロキノロン薬のいずれか１つ、そして以下の３種の注射可能な第二選択薬：アミカシン、カプレオマイシン、又はカナマイシンの少なくとも１つに対して耐性があるＭＤＲ−ＴＢを意味する。
【００４７】
本明細書に使用するように、「抗ＴＢ」という用語は、化合物が、結核起因菌（マイコバクテリウム属の菌種のような）の増殖又は急増（proliferation）を阻害する、予防する、又は破壊することを意味する。
【００４８】
本明細書に使用するように、「動物」という用語には、限定されないが、ヒトと哺乳動物のような非ヒト脊椎動物（例、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、及び霊長動物）が含まれる。
【００４９】
本明細書に使用するように、「実質的に」という用語は、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％を意味する。
本明細書に使用するように、「治療有効量」という句は、マイコバクテリウム属の菌種の増殖を減少させるか又は阻害するのに十分な量である。
【００５０】
本発明は、化合物又はその塩又はその医薬的に許容される塩を提供し、ここで該化合物、その塩、又は医薬的に許容される塩は：
ａ）式Ｉ：
【００５１】
【化１４】
2012511584.tif 000015
【００５２】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてｍは、１又は２である］の化合物、又はその塩又は医薬的に許容される塩；
ｂ）式ＩＩ：
【００５３】
【化１５】
2012511584.tif 000016
【００５４】
［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ４は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物、又はその塩又は医薬的に許容される塩；及び
ｃ）式ＩＩＩ：
【００５５】
【化１６】
2012511584.tif 000017
【００５６】
［式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ６は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物、又はその塩又は医薬的に許容される塩より選択される。このような化合物は、宿主細胞に対して無毒である一方で、両親媒性のコンホメーションをとる、及び／又は強力な抗菌活性を明示するように設計された、合成品、低分子、宿主防御タンパク質（ＨＤＰ）の非ペプチド模倣体である。これらの化合物は、その小サイズ（これにより、安定性が増して、組織分布が高められる場合がある）の故に、そして効力及び安全性の最適化のためにその物理／化学特性を微調整する能力の故に、有利であり得る。
【００５７】
いくつかの態様において、該化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩は、式Ｉの化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩である。いくつかの態様において、該化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩は、式Ｉａ：
【００５８】
【化１７】
2012511584.tif 000018
【００５９】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；そしてＲ２は、Ｈ又はＣ１−８アルキルである］の化合物、又はその塩又は医薬的に許容される塩である。
式Ｉａの化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩のいくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７アルキル、又はＣ３−６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、分岐鎖Ｃ３−７アルキル又は分岐鎖Ｃ３−６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、又は２−メチルプロパン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が同じである。他の態様では、Ｒ１とＲ２が異なる。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである。
【００６０】
いくつかの態様において、該化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩は、式Ｉｂ：
【００６１】
【化１８】
2012511584.tif 000019
【００６２】
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；そしてＲ２は、Ｈ又はＣ１−８アルキルである］の化合物、又はその塩又は医薬的に許容される塩である。
式Ｉｂの化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩のいくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７アルキル、又はＣ３−６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、分岐鎖Ｃ３−７アルキル又は分岐鎖Ｃ３−６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、又は２−メチルプロパン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が同じである。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２が異なる。いくつかの態様では、Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである。
【００６３】
いくつかの態様において、該化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩は、式ＩＩ：
【００６４】
【化１９】
2012511584.tif 000020
【００６５】
［式中、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ４は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物、又はその塩又は医薬的に許容される塩である。
式ＩＩの化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩のいくつかの態様では、Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、又は２−メチルプロパン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４が、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７アルキル、又はＣ３−６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４が、それぞれ独立して、分岐鎖Ｃ３−７アルキル又は分岐鎖Ｃ３−６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４が同じである．いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４が異なる。いくつかの態様では、Ｒ３とＲ４がそれぞれＨである。
【００６６】
いくつかの態様において、該化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩は、式ＩＩＩ：
【００６７】
【化２０】
2012511584.tif 000021
【００６８】
［式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；そしてＲ６は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物、又はその塩又は医薬的に許容される塩である。
式ＩＩＩの化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩のいくつかの態様では、Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−７アルキル、Ｃ３−７アルキル、又はＣ３−６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６が、それぞれ独立して、分岐鎖Ｃ３−７アルキル又は分岐鎖Ｃ３−６アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、又は２−メチルプロパン−２−イルである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６が同じである。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６が異なる。いくつかの態様では、Ｒ５とＲ６がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである。
【００６９】
いくつかの態様において、該化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩は：
【００７０】
【化２１】
2012511584.tif 000022
【００７１】
より選択される化合物、又はその塩又は医薬的に許容される塩である。
いくつかの態様において、該化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩は、化合物１、化合物２、及び化合物３より選択される化合物、又はその塩又は医薬的に許容される塩である。
【００７２】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、そのいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開公報番号ＵＳ２００６／００４１０２３及び／又はＵＳ２００６／０２４１０５２に開示される化合物の１以上（例、属、亜属、及び種）より選択することができる。本明細書に記載の方法も、米国特許出願公開公報番号ＵＳ２００６／００４１０２３及び／又はＵＳ２００６／０２４１０５２の属、亜属、及び種として開示される化合物を使用して行うことができる。
【００７３】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、その分子の極性及び非極性領域の異なる空間領域への分離を可能にする、両親媒性のコンホメーションをとることが可能であり得る。例えば、本発明のいくつかの化合物は、微生物の細胞膜の完全性を破壊して、例えば、例えばマイコバクテリウム属の菌種の増殖の阻害をもたらすことが可能である両親媒性のコンホメーションをとり得る。
【００７４】
本明細書に開示する化合物は好適であるが、同様の結果を期待して、該化合物へ他の官能基を取り込むことができる。例えば、芳香族環の間の距離は、該化合物の幾何学的パターンに影響を及ぼす可能性があり、この距離は、置換されていてもよいか又はアミノ酸、ジカルボン酸、又はジアミンを含み得る、様々な長さの脂肪族鎖を取り込むことによって変化させることができる。化合物内のモノマー単位間の距離とその相対配向はまた、追加の原子を有する代用物（surrogate）でアミド結合を置き換えることによって変化させることができる。このように、カルボニル基をジカルボニルに置き換えると、モノマー単位間の距離と、２つのカルボニル部分が反対の配置をとって、化合物の周期性を変化させようとするジカルボニル単位の傾向が変化する。無水ピロメリト酸（pyromellitic anhydride）は、該化合物のコンホメーション及び物理特性を変化させることができる、単純なアミド連結への代替物の代表である。最新の固相有機化学の方法（E. Atherton and R. C. Sheppard「固相ペプチド合成：実践アプローチ（Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach）」ＩＲＬプレス、オックスフォード、1989）では、分子量が５，０００ダルトンに近いホモ分散性化合物の合成が今や可能である。他の置換パターンも同等に有効である。さらに、本明細書に記載の化合物は、各位で独立して、ＯをＳの代用として、そしてＳをＯの代用としてよい。
【００７５】
本明細書に記載の化合物は、マイコバクテリウム属の菌種のその表面での増殖を阻害するためにその上へ適用するために製剤化される、例えば、研磨剤、塗装剤、スプレー剤、又は洗剤のような組成物へ取り込むことができる。これらの表面には、限定されないが、天板、机、椅子、実験作業台、テーブル、床、ベッドスタンド、工具、機器、ドアノブ、窓、等が含まれる。本明細書に記載の化合物はまた、石鹸やハンドローションの中へ取り込むことができる。クレンザー、研磨剤、塗装剤、スプレー剤、石鹸、及び洗浄剤が含まれる、本組成物は、本明細書に記載の化合物の１以上を含有し得る。加えて、本組成物は、以下のそれぞれの１以上を含有してもよい：溶媒、担体、濃化剤、色素、芳香剤、脱臭剤、乳化剤、界面活性剤、湿潤剤、ロウ剤、及び／又は油剤。例えば、いくつかの態様において、該化合物は、特にヒトの手の表面のために、医薬的に許容される皮膚クレンザーとしての外的使用のために製剤へ取り込むことができる。本明細書に記載の化合物を含有する、クレンザー、研磨剤、塗装剤、スプレー剤、石鹸、ハンドローション剤、及び洗浄剤、等は、家屋と施設、特に、しかし排他的ではなく、病院施設において院内感染症の予防のために有用であり得る。
【００７６】
いくつかの側面において、本明細書に記載の化合物には、プロドラッグと呼ばれる誘導体を含めることができる。「プロドラッグ」という表現は、既知の直接作用性の薬物の誘導体を意味して、該誘導体は、その薬物と比べて増強された送達特性と治療価値を有して、酵素的又は化学的なプロセスによって活性薬物へ変換される。
【００７７】
本発明には、適用可能な場合には、本明細書に記載の化合物の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体、並びにそれらの混合物の、本明細書に記載する方法への使用が含まれると理解される。さらに、本明細書に記載の化合物の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内にあると理解される。非限定的な例として、該混合物は、ラセミ化合物であっても、また該混合物は、ある特別な立体異性体の他の立体異性体に対する不均等な比率を含んでもよい。さらに、本明細書に記載の化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、又は光学異性体として提供することができる。
【００７８】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、許容される塩（即ち、塩又は医薬的に許容される塩）の形態で提供することができる。塩は、医薬使用のために、又は本明細書に記載の化合物の医薬的に望まれる形態を製造するときの中間体として提供することができる。許容されると考慮され得る１つの塩は、塩酸付加塩である。医薬的に活性な薬剤がプロトン化され得るアミン基を有するときは、塩酸付加塩がしばしば許容される塩である。本明細書に記載の化合物は、ポリアミンのように多価イオン性であり得るので、許容される塩は、ポリ（塩酸アミン）の形態で提供することができる。
【００７９】
本発明に有用であるポリアミドは、典型的な縮合重合及び付加重合の方法によって製造することができる（例えば, G. Odian,「重合化の原理（Principles of Polymerization）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、第３版（1991）、M. Steven,「高分子化学（Polymer Chemistry）」オックスフォード大学出版局（1999）を参照のこと）。最も一般的には、ポリアミドは、（ａ）カルボン酸のアミン塩の加熱脱水、（ｂ）酸クロリドのアミンとの反応、及び（ｃ）エステルのアミノ分解によって製造される。方法（ａ）及び（ｃ）は、一般的には酸クロリドを利用して製造されるアニリン誘導体の重合化に限って有用であり得る。しかしながら、熟練した化学者は、酸クロリドに換わり得て、製造される特別なポリマーによっては、酸クロリドに優る場合がある、多くの代わりの活性アシル化剤、例えば、ホスホリル無水物、活性エステル又はアジドがあることを認められよう。この酸クロリド経路は、おそらくは最も多用途性であり、芳香族ポリアミドの合成に広く使用されてきた。
【００８０】
本発明の代わりの態様は、カルボン酸クロリドにスルホニル塩化物を代用することによって類似のやり方で製造することができる、対応するポリスルホンアミドである。
本明細書に記載の化合物の合成は、例えば、そのいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開公報番号ＵＳ２００６／００４１０２３及び／又はＵＳ２００６／０２４１０５２に開示されるような、定型及び／又は既知の方法によって行うことができる。極性及び非極性の側鎖を取り込むために、数多くの経路が利用可能である。モノマー単位上のフェノール基は、アルキル化することができる。市販フェノールのアルキル化は、例えば、臭化エチルをアルキル化剤とする、非極性側鎖のための標準ウィリアムソン（Williamson）エーテル合成で達成することができる。極性の側鎖は、例えば、ＢＯＣ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｂｒのような二官能性アルキル化剤で導入することができる。あるいは、フェノール基は、所望の極性側鎖官能基を取り付けるために、例えば、ＢＯＣ−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、トリフェニルホスフィン、及びアセチレンジカルボン酸ジエチルでの Mitsunobu 反応を利用することによってアルキル化することができる。ニトロ基の還元とエステルの加水分解の標準条件によって、アミノ酸が得られる。アニリンと安息香酸を制御して、多様な条件の下でカップリングを行うことができる。あるいは、（ジ）ニトロフェノールのヒドロキシ基を脱離基へ変換して、芳香族求核置換条件の下で官能基を導入することができる。同様の順序で製造し得る他の潜在的な分子骨格（scaffolds）は、２−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルと２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチルである。
【００８１】
本明細書に記載の化合物はまた、両親媒性の特性を具体化するために、デノボ（de novo）設計技術のようなコンピュータ支援計算技術を使用して設計することができる。一般に、化合物のデノボ設計は、分子動力学と量子力場の計算を使用して、モノマーの反復配列より組み立てた骨格の三次元フレームワークを規定することによって実施する。次に、多様性を最大化して薬物様の特性を維持するために、その骨格上へ種々の側鎖を計算的に移植する。次いで、官能基の最良の組合せを計算的に選択して、カチオン性、両親媒性の構造を産生する。この選択したライブラリーより代表的な化合物を合成して、構造を検証してその生物学的活性を試験することができる。このアプローチのために新規の分子動力学及び粗視化モデリングのプログラムも開発されてきたのは、ペプチドのような生体分子用に開発された既存の力場が上記のオリゴマー応用において信頼できなかったからである（Car et al., Phys. Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474; Siepmann et al., Mol. Phys., 1992, 75, 59-70; Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, B 103, 4508-4517; 及び Brooks et al., J. Comp. Chem., 1983, 4, 187-217）。数種の化学構造系列の化合物が製造されてきた。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０２／１００２９５Ａ２を参照のこと。本明細書に記載の化合物は、同様のやり方で製造することができる。設計アプローチには、分子動力学及び粗視化モデリングのプログラムを使用することができる。例えば、そのいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願シリアル番号１０／４４６，１７１（２００３年５月２８日出願）と米国特許出願シリアル番号１０／４５９，６９８（２００３年６月１２日出願）を参照のこと。
【００８２】
その構造の計算予測値と熱力学的特性を、同様のねじれパターンを有して、その実験データが利用可能である分子と比較することによって力場の適格性を検証した後で、次いで、適合したねじれを、ＣＨＡＲＭＭ（Brooks, et al., J. Comp. Chem. 1983, 4, 187-217）及びＴｒａＰＰＥ（Martin, et al., J. Phys. Chem. 1999, B 103, 4508-4517; Wick, et al., J. Phys. Chem. 2000, B 104, 3093-3104）の分子動力学の力場より借用する、結合伸縮、屈曲、ワン−フォア（one-four）、ファン・デル・ワールス力、及び静電ポテンシャルと組み合わせることができる。極性基と無極性基が反対側に整列した周期的なフォールディングパターンをとり得るコンホメーションを確定するために、Ｇａｕｓｓｉａｎパッケージ（Frisch et al., Gaussian 98 (改訂 A.7) Gaussian 社、ペンシルヴェニア州ピッツバーグ、1998）を用いて初期構造を得ることができる。次いで、平行化平面波Ｃａｒ−Ｐａｒｒｉｎｅｌｌｏ  ＣＰ−ＭＤ（Car et al., Phys. Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474）プログラム（Rothlisberger et al., J. Chem. Phys. 1996, 3692-3700 を参照のこと）を使用して、最小で拘束されたジオメトリーでのエネルギーを入手することができる。側鎖のない化合物のコンホメーションは、気相において検討することができる。このコンホメーションをサンプリングするには、ＭＤ法とＭＣ法をともに使用することができる。前者は、化合物の全体的な動きに有用である。バイアシング（biasing）技術（Siepmann et al., Mol. Phys., 1992, 75, 59-70; Martin et al., J. Phys. Chem. 1999, B 103: 4508-4517; Vlugt et al., MoI. Phys., 1998, 94, 727-733）を用いることで、後者では、相対的に大きなバリアによって分離される多数の局所最小配置のある化合物の効率的なサンプリングが可能になる。
【００８３】
両親媒性の特徴を二次構造へ付与するペンダント基を付ける位置について、潜在的なコンホメーションを検証する。両親媒性を導入するのに適した骨格コンホメーションと最適な位置での側鎖での気相試験より選択される化合物について、モデル界面系においてさらに評価することができる。ｎ−ヘキサン／水を選択し得るのは、それが液体／水の二層環境を十分に模倣する一方で、計算が単純で安価だからである。周期的に反復される様々なシンメトリーの単位格子系列を使用する上記の計算（いわゆる、変分格子（variable cell)分子動力学又はモンテカルロ技術）を溶媒の有無で繰り返すことによって、化合物間相互作用を必要とする化合物の二次構造を同定することができる。これらの計算の結果により、合成の候補品の選択を導くことができる。
【００８４】
アリールアミドポリマー及びオリゴマーの設計、合成、及び検証の例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114 に提示されている。
【００８５】
本明細書に記載する化合物はまた、当業者によく知られた固相合成手順によって合成することができる。例えば、Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114; Barany et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 1987, 30, 705-739；「固相合成：実践ガイド（Solid-phase Synthesis: A Practical Guide）」Kates, S. A., and Albericio, F., 監修、マーセル・デッカー、ニューヨーク（2000）；及び Dorwald, F. Z.「固相有機合成：支持体、リンカー、反応（Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions）」第２版、Wiley-VCH, ワインハイム（2002）を参照のこと。
【００８６】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物又はその塩又は医薬的に許容される塩の有効量とマイコバクテリウム属の菌種を接触させることを含んでなる、マイコバクテリウム属の菌種の増殖を阻害する方法を提供する。いくつかの態様において、該化合物は、式Ｉ（式Ｉａ及びＩｂが含まれる）、式ＩＩ、及び式ＩＩＩより選択される。
【００８７】
本明細書に記載の化合物の４つについて試験して、結核菌のＨ３７Ｒｖ株の培養での増殖を約２０μＭ、約１０μＭ、又は約５μＭ未満のＩＣ９０の範囲で阻害して（この化合物のうち３種は、約５μＭ未満のＩＣ９０を有する）、哺乳動物細胞に対しては約１００μＭ又は約３００μＭより大きいＥＣ５０の範囲での低い細胞傷害性を有することを実証した。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物の（結核菌の M. tuberculosis H37Rv 株に対する）ＩＣ９０は、約１０μＭ未満又は約５μＭ未満である。
【００８８】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物のいくつかは、結核菌を（例えば、in vitro で）迅速に殺す。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物のいくつかは、哺乳動物細胞に対して低い細胞傷害性を保有する。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物の（哺乳動物細胞に対する）ＥＣ５０は、約２００μＭ又は約３００μＭより大きい。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物のいくつかは、哺乳動物細胞に優る、結核菌に対する高い選択性を有する。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物のいくつかの選択指数（ＳＩ）値（ＳＩ値は、ＥＣ５０をＩＣ９０によって割ることによって計算される）は、約１０より大きい、約２０より大きい、約３０より大きい、約４０より大きい、約５０より大きい、約６０より大きい、約７０より大きい、約８０より大きい、約９０より大きい、約１００より大きい、約１２０より大きい、約１５０より大きい、又は約２００より大きい。
【００８９】
本発明はまた、マイコバクテリウム感染症を有する動物へ化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、該動物を治療する方法を提供する。いくつかの態様において、該化合物は、式Ｉ（式Ｉａ及び式Ｉｂが含まれる）、式ＩＩ、及び式ＩＩＩより選択される。いくつかの態様において、マイコバクテリウム感染症は、結核菌のような、マイコバクテリウム属の菌種によって引き起こされる。いくつかの態様において、マイコバクテリウム属の菌種は、活性状態、休眠状態、又は半休眠状態である。いくつかの態様において、活性状態、休眠状態、又は半休眠状態のマイコバクテリウム属の菌種は、既知のＴＢ医薬品によって殺されも阻害されもしない。いくつかの態様において、マイコバクテリウム属の菌種は多剤耐性ＴＢであり、イソニアジド及びリファンピシンへの耐性がある。いくつかの態様において、マイコバクテリウム属の菌種は広範囲薬剤耐性ＴＢであり、フルオロキノロン薬のいずれか１つ、そして以下の３種の注射可能な第二選択薬：アミカシン、カプレオマイシン、又はカナマイシンの少なくとも１つへの耐性がある。いくつかの態様において、結核菌は多剤耐性ＴＢであり、イソニアジド及びリファンピシンへの耐性がある。いくつかの態様において、結核菌は広範囲薬剤耐性ＴＢであり、フルオロキノロン薬のいずれか１つ、そして以下の３種の注射可能な第二選択薬：アミカシン、カプレオマイシン、又はカナマイシンの少なくとも１つへの耐性がある。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、新たな薬剤耐性を創出しないし、その原因ともならない。いくつかの態様において、該化合物は、医薬組成物内に存在する。
【００９０】
いくつかの態様において、ヒトのような、治療される動物は、「それを必要としている」。即ち、その動物は、治療を必要としている。このように、いくつかの態様において、動物は、マイコバクテリウム感染症を治療する目的のために治療される。いくつかの態様において、動物は、マイコバクテリウム感染症と診断されているか、又はマイコバクテリウム感染症を有することが疑われている。いくつかの態様において、動物、又はヒトは、刑務所又は病院にいるように、マイコバクテリウム感染症を有するリスク状態の集団にいる。
【００９１】
当業者は、本明細書に記載の化合物について、当業者によく知られた方法（例えば、Collins et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997, 41, 1004-1009 を参照のこと）によって抗ＴＢ活性を試験することができることを認められよう。有効であることが判明したどの化合物も、均一になるまで精製して再試験して、正確なＩＣ９０又はＩＣ５０を得ることができる。これらの化合物は、（特定の受容体又は細胞内標的に作用するのではなく）細菌の細胞膜を直接溶解すること、つまり宿主防御タンパク質が利用するのと同じ機序によって作用し得るので、これらの化合物に対する薬剤耐性は発現しそうにない。この前提を裏付けるのは、黄色ブドウ球菌を使用する連続継代チャレンジアッセイにおいて耐性発現が無視し得る発生率で in vitro 観測されたことを示す実験データである。このように、ある特定の受容体又は細胞内の標的ではなく、細菌の細胞膜に標的指向することは、ＴＢ（ＭＤＲ−ＴＢ及び／又はＸＲＤ−ＴＢが含まれる）を治療するのにきわめて革新的で斬新なアプローチとなって、この分野の他の発明から本発明を区別する１つの手段として役立つ。
【００９２】
本明細書に記載の化合物は、それらが活性であるどの経路によっても、慣用のやり方で投与することができる。該化合物又はその組成物は、どの身体部位又は組織へも投与することができる。投与は、全身、局所、又は経口であり得る。例えば、投与は、限定されないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、頬内、又は眼の経路であり得て、膣内であっても、吸入による、デポー注射剤による、又はインプラント剤によってもよい。このように、本明細書に記載の化合物の投与の形式は（単独でも、他の医薬品と組み合わせても）、限定されないが、舌下、注射可能（皮下又は筋肉内に注射される短期作用、デポー、インプラント、及びペレットの形態が含まれる）であっても、膣クリーム剤、坐剤、ペッサリー剤、膣リング、直腸坐剤、子宮内デバイス、並びにパッチ剤及びクリーム剤のような経皮形態の使用によってもよい。投与の特定経路と投薬レジメンの選択は、所望の臨床応答を得るために、臨床医に知られた方法に従って、臨床医によって調整又は増減されるべきである。本発明の化合物の投与すべき量は、療法的に有効である量である。投与すべき投与量は、治療される被検者の特徴（例、治療される特別な動物、年齢、体重、健康状態、もしあれば併用治療の種類、及び治療の頻度）に依存して、当業者によって（例えば、臨床医によって）容易に決定され得る。いくつかの態様において、静脈内（ｉ．ｖ．）投与に適した投与量範囲は、体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、体重１ｋｇにつき０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜５０ｍｇ、又は体重１ｋｇにつき１０ｍｇ〜３５ｍｇである。他の投与形式に適した投与量範囲は、当業者に知られるように、上述の投与量に基づいて計算することができる。例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与又は吸入による投与に推奨される投与量は、体重１ｋｇにつき０．００１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲にある。有効な用量は、in vitro 又は動物モデルの試験系から導かれる用量−応答曲線より外挿してよい。このような動物モデル及び系は、当該技術分野でよく知られている。
【００９３】
本明細書に記載の化合物の１以上と好適な担体を含有する医薬組成物及び／又は製剤は、固体剤形（限定されないが、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる）；局所剤形（限定されないが、溶液剤、散剤、液状乳剤、液状懸濁液剤、半固形剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤、及びゼリー剤、及びフォーム剤が含まれる）；及び、非経口剤形（限定されないが、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、及び乾燥散剤が含まれる）であり得る。組成物は、本明細書に記載の化合物の１以上の有効量を含む。当該技術分野では、そのような製剤において、有効成分は、医薬的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性担体、水溶性担体、乳化剤、緩衝剤、保水剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤、等とともに含有され得ることも知られている。当該技術分野では、投与の手段及び方法が知られていて、当業者は、様々な薬理学の参考文献をガイダンスに参照することができる。例えば、「現代の医薬品（Modern Pharmaceutics）」Banker & Rhodes, マーセル・デッカー社（1979）；及び、「グッドマン・ギルマン薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics）」第６版、マクミラン・パブリッシング社、ニューヨーク（1980）で調べることができる。
【００９４】
本明細書に記載の化合物は、注射による（ボーラス注射又は連続注入によるような）非経口投与用に製剤化することができる。本明細書に記載の化合物は、約１５分〜約２４時間の時間帯にわたる連続注入によって皮下へ投与することができる。注射用の製剤は、単位剤形において（アンプル剤又は多用量容器におけるように）、保存剤を加えて提示することができる。該組成物は、油性又は水性の担体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態をとることができて、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような製剤用薬剤（formulatory agents）を含有することができる。
【００９５】
経口投与のために、本明細書に記載の化合物は、当該技術分野でよく知られた医薬的に許容される担体とこれらの化合物を組み合わせることによって容易に製剤化することができる。このような担体は、本明細書に記載の化合物を、治療される患者による経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、等として製剤化することを容易にするのに役立つ。経口使用のための医薬調製物は、例えば、固体賦形剤を加えること、得られる混合物を任意選択的に粉砕すること、及び、所望されるならば、好適な補助剤を加えた後で、この顆粒混合物を加工処理して錠剤又は糖衣錠芯を得ることによって入手することができる。好適な賦形剤には、限定されないが、糖（限定されないが、乳糖、ショ糖、マンニトール、及びソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（限定されないが、とうもろこしデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような）のような充填剤が含まれる。所望されるならば、限定されないが、架橋連結ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊剤を加えることができる。
【００９６】
糖衣錠芯は、好適なコーティング剤とともに提供することができる。この目的のために、濃縮糖溶液剤を使用することができて、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶剤、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有してもよい。識別のために、又は活性化合物の用量の様々な組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティング剤へ色素又は着色剤を加えることができる。
【００９７】
経口で使用し得る医薬調製物には、限定されないが、ゼラチン製の押込み式（push-fit）カプセル剤、並びに、ゼラチンと、グリセロール又はソルビトールのような可塑剤より作製される密封された軟カプセル剤が含まれる。押込み式カプセル剤は、例えば乳糖のような充填剤、例えばデンプンのような結合剤、及び／又は例えばタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、そして任意選択的に安定化剤と混合して、有効成分を含有することができる。軟カプセル剤では、脂肪オイル、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールのような好適な液剤に活性化合物を溶解又は懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した剤形であるべきである。
【００９８】
頬内投与では、組成物は、例えば、簡便なやり方で製剤化された錠剤又は甘味入り錠剤の形態をとることができる。
吸入による投与では、本明細書に記載の化合物は、簡便にも、好適な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガス）の使用により、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で送達することができる。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛り量を送達するための栓を提供することによって決定することができる。例えば、吸入器又は通気器における使用のためのゼラチン製のカプセル剤及びカートリッジ剤は、該化合物の粉末ミックスと、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤を含有して製剤化することができる。
【００９９】
本明細書に記載の化合物はまた、例えば、ココア脂又は他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤のような直腸組成物において製剤化することができる。
【０１００】
先に記載の製剤に加えて、本明細書に記載の化合物はまた、デポー調製物として製剤化することができる。このような長期作用型の製剤は、埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）によるか又は筋肉内注射によって投与することができる。デポー注射剤は、約１〜約６ヶ月、又はそれより長い間隔で投与することができる。従って、例えば、該化合物は、好適な高分子材料又は疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳剤として）又はイオン交換樹脂とともに、又はほとんど溶けない誘導体として（例えば、ほとんど溶けない塩として）製剤化することができる。
【０１０１】
経皮投与において、本明細書に記載の化合物は、例えば、硬膏剤へ塗布することができるか、又は生物へ結果的に供給される経皮療法システムによって適用することができる。
本明細書に記載の化合物の医薬組成物はまた、好適な固体又はゲル相の担体又は賦形剤を含むことができる。このような担体又は賦形剤の例には、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及び、例えばポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。
【０１０２】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物はまた、限定されないが、フルオロキノロン類、アミカシン、カプレオマイシン、又はカナマイシンが含まれる抗生物質のような他の有効成分と組み合わせて（同時的又は連続的に）投与することができる。
【０１０３】
上記と本明細書に記載の方法のいずれにおいても、マイコバクテリウム属の菌種は、結核菌であり得る。いくつかの態様において、マイコバクテリウム属の菌種は、活性状態、休眠状態、又は半休眠状態である。いくつかの態様において、活性状態、休眠状態、又は半休眠状態のマイコバクテリウム属の菌種は、既知のＴＢ医薬品によって殺されも阻害されもしない。いくつかの態様において、マイコバクテリウム属の菌種は多剤耐性ＴＢであり、イソニアジド及びリファンピシンへの耐性がある。いくつかの態様において、マイコバクテリウム属の菌種は広範囲薬剤耐性ＴＢであり、フルオロキノロン薬のいずれか１つ、そして以下の３種の注射可能な第二選択薬：アミカシン、カプレオマイシン、又はカナマイシンの少なくとも１つへの耐性がある。
【０１０４】
本発明はまた、本明細書に記載の１以上の化合物を充填した１以上の容器を含んでなる、医薬品のパック又はキットを提供する。このような容器（複数）と一緒にあってもよいのは、医薬品又はバイオ製品の製造、使用、又は販売を規制する政府当局によって規定された形式の通知であり得て、この通知には、マイコバクテリウム感染症を治療するためのヒト投与についての製造、使用、又は販売の当局による承認が反映される。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の１より多い化合物を含有する。いくつかの態様において、キットは、本明細書に記載の化合物を、注射針付きシリンジのような注射可能デバイス内の単一用量のように、単一の注射可能剤形に含む。
【０１０５】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物、又はそれを含んでなる組成物又は医薬組成物を、マイコバクテリウム感染症（ＭＤＲ−ＴＢ及びＸＤＲ−ＴＢが含まれる結核菌が含まれる）を動物において治療する、及び／又はマイコバクテリウム属の菌種の増殖を阻害するための医薬品の製造における使用に提供する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物、又はそれを含んでなる組成物をマイコバクテリウム感染症（ＭＤＲ−ＴＢ及びＸＤＲ−ＴＢが含まれる結核菌が含まれる）を動物において治療するために、及び／又はマイコバクテリウム属の菌種の増殖を阻害するために提供する。
【０１０６】
本明細書に開示される本発明がより効率的に理解され得るように、以下に実施例を提供する。これらの実施例は例示目的だけのものであり、決して本発明を限定するものとして解釈してはならないことを理解されたい。
【実施例】
【０１０７】
実施例１：結核菌（Ｈ３７Ｒｖ株）に対する感受性アッセイとサルＶＥＲＯ細胞に対する細胞傷害性アッセイ（実際の実施例）
結核菌の種の増殖を阻害することに対する式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物の効果を評価するために、いくつかの化合物の結核菌（Ｈ３７Ｒｖ株）に対する感受性アッセイといくつかの化合物のサルＶＥＲＯ細胞に対する細胞傷害性アッセイを実施した。
【０１０８】
Microplate Alamar Blue Assay（ＭＡＢＡ）（例えば、Collins et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997, 41(5), 1004-1009 を参照のこと）を使用して、ＢＡＣＴＥＣ  １２Ｂ培地において、結核菌のＨ３７Ｒｖ株に対する抗菌スクリーニングを実施した。化合物を１０回の２倍希釈において試験して、ＩＣ９０値（ＩＣ９０値は、対照に比べて９０％の蛍光の低下をもたらす濃度として定義される）を決定した。ＡＴＰの定量に基づいて生存細胞数を決定する発光細胞生存率アッセイを使用して、７２時間の曝露後に、ＶＥＲＯ細胞の細胞傷害性アッセイにおける生存率を測定した。曲線適合プログラムを使用して細胞傷害性を決定して、ＥＣ５０値を計算した。ＥＣ５０をＩＣ９０によって割ることによって、ＳＩ（選択指数）値を計算した。
【０１０９】
４種のスクリーニングした化合物のデータを表１に提供する。化合物１、２、及び３のそれぞれは、５μＭ未満のＩＣ９０値（結核菌に対する）を有した。化合物４は、２０μＭ未満のＩＣ９０値（結核菌に対する）を有した。化合物１、２、及び４のそれぞれは、３００μＭより大きいＥＣ５０値（サルＶＥＲＯ細胞に対する）を有した。化合物３は、１００μＭより大きいＥＣ５０値（サルＶＥＲＯ細胞に対する）を有した。化合物１、２、及び３のそれぞれは、２０より大きいＳＩ値を有した。化合物４は、１５より大きいＳＩ値を有した。
【０１１０】
【表１】
2012511584.tif 000023
【０１１１】
上記の記載より、当業者には、本明細書に記載のものに加えて、本発明の様々な変更形態が明らかであろう。そのような変更形態も、付帯の特許請求項の範囲内に含まれるとみなされる。本出願において引用される各参考文献（限定されないが、雑誌論文、米国及び非米国の特許、特許出願公開公報、国際特許出願公開公報、遺伝子バンク登録番号、等）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月7日(2011.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、マイコバクテリウム属の菌種の増殖の阻害において使用するための、又はマイコバクテリウム感染症を有する動物の治療において使用するための医薬組成物であって、
化合物は式Ｉａ：
【化１】
2012511584.tif 000036
［式中、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−８アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−８アルキルである］の化合物である、前記医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ独立してＣ１−８アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−２−イル、２−メチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、又は２，３，３−トリメチルブタン−２−イルである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が同じである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、マイコバクテリウム属の菌種の増殖の阻害において使用するための、又はマイコバクテリウム感染症を有する動物の治療において使用するための医薬組成物であって、
化合物は式ＩＩ：
【化２】
2012511584.tif 000037
［式中、Ｒ３とＲ４は、それぞれＨである］の化合物である、前記医薬組成物。
【請求項７】
有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、マイクバクテリウム属の菌種の増殖の阻害において使用するための、又はマイコバクテリウム感染症を有する動物の治療において使用するための医薬組成物であって、
化合物は式ＩＩＩ：
【化３】
2012511584.tif 000038
［式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであり；Ｒ６はＨ又はＣ１−１０アルキルである］の化合物である、前記医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立してＨ又はＣ１−８アルキルである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ５とＲ６が同じである、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ５とＲ６がそれぞれ２−メチルプロパン−２−イルである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
マイコバクテリウム属の菌種が、多剤耐性株又は広範囲薬剤耐性株の結核菌（Mycobacterium Tuberculosis）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、マイコバクテリウム属の菌種の増殖の阻害において使用するための、又はマイコバクテリウム感染症を有する動物の治療において使用するための医薬組成物であって、
化合物は化合物１：
【化４】
2012511584.tif 000039
化合物３：
【化５】
2012511584.tif 000040
又は
化合物４：
【化６】
2012511584.tif 000041
である、前記医薬組成物。
【国際調査報告】
2012511584.tif 000042
2012511584.tif 000043