(57)【要約】式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５及びｐは、本明細書において定義するとおりである］で示される化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である。ＨＣＶ感染を処置及びＨＣＶの複製を阻害するための組成物及び方法も開示される。
2012506888.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２３】
2012506888.tif 000038
［式中、
Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＣＯＸ、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂ、（アルキレン）０−６ＣＮ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３−アルキルスルホニル−（アルキレン）０−３であり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキル又はハロゲンであり；
Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アシル、（ｄ）アロイル、（ｅ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−ＳＯ２−アリール、（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アリールアルキル、（ｈ）アリール−Ｃ１−３アルキル、又は（ｉ）ＳＯ２ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｊ）ピリジノイル、（ｋ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル又は（ｌ）ＣＯＮＨＲｅＲｆ、（ｍ）−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル又は（ｎ）４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−２−カルボニルであり（ここで、前記シクロアルカン部分は、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノにより置換されており、前記アリール、前記アロイル及び前記ピリジノイルは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ，Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ビス−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンより独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたアリール、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アシルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、ピロリジン−３−イルメチル、１−アセチル−ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イル、又はピリジニルであるか；或いは
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ２）３−５Ｓ（＝Ｏ）２、（ＣＨ２）２−５Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ＝ＣＣ（Ｂｒ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−４Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ＝ＣＣ（＝Ｏ）ＣＥｔ２（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６（ＣＨ２）３−５である（ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＢｏｃである）か；或いは
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）フタロイル（ｂ）１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、（ｃ）場合によりＣ１−６カルボアルコキシ、カルボキシル若しくはＣ１−３ヒドロキシメチルにより置換された５−オキソ−ピロリジン−１−イル、（ｄ）３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（ｅ）場合によりＣ１−６アルキルで置換された２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル又は（ｆ）場合によりＣ１−６アルキルスルホニルアミノ若しくはＣ３−６シクロアルキルスルホニルアミノで置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル；ピリジニル−Ｃ１−３アルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、４−Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロゲンで置換されたアリール−Ｃ１−３アルキルであるか；或いは
Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２である（ここで、Ｘ１は、Ｏ、ＳＯ２又はＮＲ７であり、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アシルである）か、或いは
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、（ヒドロキシルメチル）ピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、（ｉ）別々には、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ若しくはＣ１−２フルオロアルキルより独立して選択されるか、又は（ｉｉ）一緒には、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ３ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
式１
［式中、
Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＣＯＸ、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂ、（アルキレン）０−６ＣＮ又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり：
Ｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキル又はハロゲンであり；
Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アシル、（ｄ）アロイル、（ｅ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−ＳＯ２−アリール、（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アリールアルキル、（ｈ）アリール−Ｃ１−３アルキル、又は（ｉ）ＳＯ２ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｊ）ピリジノイル、（ｋ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル又は（ｌ）ＣＯＮＨＲｅＲｆ又は（ｍ）−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルであり（ここで、前記シクロアルカン部分は、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノにより置換されており、該アリール、該アロイル及び該ピリジノイルは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ビス−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンより独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたアリール、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アシルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、ピペリジン−４−イル、又はピリジニルであるか；或いは
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ２）３−５Ｓ（＝Ｏ）２、（ＣＨ２）２−５Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ＝ＣＣ（Ｂｒ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−４Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ＝ＣＣ（＝Ｏ）ＣＥｔ２（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６（ＣＨ２）３−５である（ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＢｏｃである）か；或いは
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）フタロイル、（ｂ）１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、（ｃ）場合によりＣ１−６カルボアルコキシ若しくはカルボキシＣ１−３ヒドロキシメチルで置換された５−オキソ−ピロリジン−１−イル、（ｄ）３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（ｅ）場合によりＣ１−６アルキルで置換された２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル又は（ｆ）場合によりＣ１−６アルキルスルホニルアミノ若しくはＣ３−６シクロアルキルスルホニルアミノで置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル；ピリジニル−Ｃ１−３アルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、４−Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロゲンで置換されたアリール−Ｃ１−３アルキルであるか；或いは
Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２である（ここで、Ｘ１は、Ｏ、ＳＯ２である）か、或いはＲｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−アゼチジン、２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、（ｉ）別々には、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ若しくはＣ１−２フルオロアルキルより独立して選択されるか、又は（ｉｉ）一緒には、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になってＣ２−４メチレンであり、Ｒ３ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルである］で示される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、水素又はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、メチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａが、場合により置換されたアロイル、Ｃ３−７シクロアルカンカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、ピリジノイルであり、Ｒｂが、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール又はピリジニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（アルキレン）０−３ＮＲａＲｂであり、Ｒ２が、水素又はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、メチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂが、一緒になって、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６（ＣＨ２）ｐである（ここで、ｐは３〜５である）、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、（アルキレン）０−３ＮＲａＲｂであり、Ｒ２が、水素又はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、メチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）フタロイル、（ｂ）１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、（ｃ）場合によりＣ１−６カルボアルコキシ若しくはカルボキシＣ１−３ヒドロキシメチルで置換された５−オキソ−ピロリジン−１−イル、（ｄ）３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（ｅ）場合によりＣ１−６アルキルで置換された２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル又は（ｆ）場合によりＣ１−６アルキルスルホニルアミノ若しくはＣ３−６シクロアルキルスルホニルアミノで置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、（アルキレン）０−６ＣＯＸであり、Ｘが、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲｃＲｄである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、（アルキレン）０−３ＣＯＸであり、Ｒ２が、水素又はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが、メチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
３−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
３−（５−tert−ブチル−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル；
４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸；
３−［５−tert−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−［４−tert−ブチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸；
Ｎ−［４−tert−ブチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
４−tert−ブチル−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
３−（５−tert−ブチル−２−メタンスルホニルメチル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−tert−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛２−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
３−［５−tert−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
エタンスルホン酸 ４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
プロパン−２−スルホン酸 ４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−エチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−イソプロピル−メタンスルホンアミド；
１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピロリジン−２，５−ジオン；
酢酸 ２−｛［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチルエステル；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−ブチル−Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド；
２−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド；
１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３，３−ジエチル−１Ｈ−ピリジン−２，４−ジオン；
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−tert−ブチル−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
４−アミノ−Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−ビス−（メタンスルホニル）アミノ−ベンズアミド
Ｎ−［４−tert−ブチル−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−５−メトキシ−ベンジル］−メタンスルホンアミド；
３−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−tert−ブチル−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−スルファミド
３−［５−tert−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−｛１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸エチルエステル；
プロパン−２−スルホン酸 ［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−シクロブチルメチル−アミド；
１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−tert−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル；
３−［５−tert−ブチル−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−シアノメチル−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−｛５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−tert−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸；
３−［５−tert−ブチル−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−tert−ブチル−２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−tert−ブチル−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−tert−ブチル−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−tert−ブチル−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
３−［５−tert−ブチル−２−（２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボニル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸 ４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
３−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸 ４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
３−［５−tert−ブチル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
（２Ｒ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸 ４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−シアノメチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４，４−ジメチル−ピペリジン−２，６−ジオン；
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド；及び、
４−tert−ブチル−３−メトキシ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−プロピル−安息香酸メチルエステル；及び
Ｎ−｛２−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−メタンスルホンアミド；
から成る群より選択される、請求項１若しくは２記載の化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１記載の式Ｉで示される化合物を含有する医薬。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置のための、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
少なくとも一つの薬学的に許容されうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合された、請求項１又は２記載の化合物の治療有効量を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる疾患の処置のための医薬を調製するための、請求項１〜１１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスにより引き起こされる疾患の処置のための方法であって、それを必要とする患者に請求項１又は２記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
少なくとも一つの免疫系調節剤及び／又は少なくとも一つのＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤を投与することをさらに同時に含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項１又は２記載の化合物を送達することによる、細胞におけるＨＣＶの複製を阻害するための方法。
【請求項１９】
本明細書前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤である、式Ｉで示される非ヌクレオシド化合物及びその特定の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の処置に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎感染の処置のために、特に有用である。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で慢性肝疾患の主要原因である。（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝硬変及びそれに続く肝細胞癌を発症するリスクがあるため、ＨＣＶは、肝臓移植の主要な適応となる。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、及びＣ型肝炎ウイルスを含むヘパシウイルス（hapaceivirus）属を含むFlaviviridaeウイルス科の一種として分類されている（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication.出典: Fields Virology、著者: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、約９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを有するエンベロープウイルスである。ウイルスゲノムは、高度に保存された５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、アミノ酸約３０１１個のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い３’ＵＴＲから成る。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝解析によって、ＤＮＡ配列の３０％超が異なる６個の主要遺伝子型が同定されている。３０種を超えるサブタイプが区別されている。米国では、感染した個体の約７０％が１ａ及び１ｂ型感染である。１ｂ型は、アジアで最も蔓延しているサブタイプである。（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染は、２又は３型の遺伝子型のどちらよりも治療抵抗性が高い（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオカプシドコアタンパク質（Ｃ）並びに二つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１及びＥ２が含まれる。ＨＣＶは、また、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼ及びＮＳ３領域にコードされるセリンプロテアーゼという二つのプロテアーゼをコードする。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特定領域が切断されて成熟ペプチドになるために必要である。非構造タンパク質５のカルボキシル側半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを有する。残りの非構造タンパク質ＮＳ４Ａ及びＮＳ４Ｂの機能、並びにＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端半分）の機能は、未知のままである。ＨＣＶ ＲＮＡゲノムによってコードされる非構造タンパク質の大部分が、ＲＮＡ複製に関与すると考えられている。
【０００６】
現在、ＨＣＶ感染の処置のために利用できる、承認された治療法の数は、限られている。ＨＣＶ感染を処置するため及びＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新規及び既存の治療アプローチは、R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219に総説されている。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成のインターフェロン非誘導性広域スペクトル抗ウイルス性ヌクレオシドアナログである。リバビリンは、Flaviviridaeを含むいくつかのＤＮＡウイルス及びＲＮＡウイルスに対してインビトロ活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。リバビリンは、単剤療法で４０％の患者の血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常まで減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは低下させない。リバビリンは、また、重大な毒性を示し、貧血を誘導することが知られている。ビラミジンは、肝細胞でアデノシンデアミナーゼによってリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、１０年近く慢性肝炎の処置に利用されている。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって産生される糖タンパク質である。二つの異なる型のインターフェロンが認められている：１型には数種のインターフェロンα及び１種のインターフェロンβが含まれ、２型にはインターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは、感染細胞によって主に産生され、隣接細胞を新規感染から保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多数のウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染のための単一の処置として使用された場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能なレベルに抑制する。追加的に、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念なことに、ＩＦＮの効果は一時的である。治療の停止は７０％の再発率を招き、わずか１０〜１５％が、正常な血清アラニントランスフェラーゼレベルを伴う持続性ウイルス陰性化を示す。（Davis, Luke-Bakaar、上記）
【０００９】
初期のＩＦＮ治療の一つの限界は、そのタンパク質が血液から急速に消失することであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によるＩＦＮの化学的誘導体化は、薬物動態学的性質が実質的に向上したタンパク質を生じた。PEGASYS（登録商標）は、インターフェロンα−２ａと、４０kD分岐モノ−メトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、ＰＥＧ−INTRON（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂと１２kDモノ-メトキシＰＥＧのコンジュゲートである。（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224）。
【００１０】
リバビリン及びインターフェロン−αによるＨＣＶの併用療法は、現在のところＨＣＶに最適な治療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（下記）との組み合わせは、１型ＨＣＶ患者の５４〜５６％に持続性ウイルス学的著効（ＳＶＲ）を招く。２型及び３型ＨＣＶに関してＳＶＲは８０％に近づく（Walker、上記）。残念なことに、併用療法は、副作用も起こし、それにより臨床上の難問が生じる。うつ病、インフルエンザ様症状及び皮膚反応は、皮下投与ＩＦＮ−αと関連し、溶血性貧血は、リバビリンによる持続性処置と関連する。
【００１１】
非限定的にＮＳ２−ＮＳ３自己プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼを含む、抗ＨＣＶ治療薬としての薬物を開発するためのいくつかの可能性のある分子ターゲットが、今日同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムの複製に絶対に不可欠である。この酵素は、医薬品化学者の間で大きな関心となっている。
【００１２】
ヌクレオシド阻害剤は、鎖終結因子（chain terminator）として、又はポリメラーゼへのヌクレオチドの結合を妨害する競合的阻害剤のいずれかとして作用しうる。鎖終結因子として機能するには、ヌクレオシドアナログが、細胞によってインビボで取り込まれ、インビボでその三リン酸エステル型に変換されて、基質としてポリメラーゼヌクレオチド結合部位で競合しなければならない。三リン酸エステルへのこの変換は、通常、任意のヌクレオシドに追加的な構造的制限を与える細胞性キナーゼによって仲介される。加えて、このリン酸化の必要性から、ヌクレオシドのＨＣＶ複製阻害剤としての直接的な評価は、細胞に基づくアッセイに限定される（J. A. Martinら、米国特許第６，８４６，８１０号；C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620；J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050；J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005）。
【００１３】
現在、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の予防的処置はなく、現在承認されているＨＣＶだけに対する既存の治療法は、限られている。新規な薬学的化合物の設計及び開発が不可欠である。
【００１４】
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2012506888.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＣＯＸ、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂ、（アルキレン）０−６ＣＮ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３−アルキルスルホニル−（アルキレン）０−３であり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキル又はハロゲンであり；
Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アシル、（ｄ）アロイル、（ｅ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−ＳＯ２−アリール、（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アリールアルキル、（ｈ）アリール−Ｃ１−３アルキル、又は（ｉ）ＳＯ２ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｊ）ピリジノイル、（ｋ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル又は（ｌ）ＣＯＮＨＲｅＲｆ又は（ｍ）−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル又は（ｎ）４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−２−カルボニルであり（ここで、前記シクロアルキル部分は、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノにより置換されており、前記アリール、前記アロイル及び前記ピリジノイルは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ビス−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンより独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたアリール、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アシルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、ピロリジン−３−イルメチル、１−アセチル−ピロリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イル、又はピリジニルであるか；或いは
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ２）３−５Ｓ（＝Ｏ）２、（ＣＨ２）２−５Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ＝ＣＣ（Ｂｒ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−４Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ＝ＣＣ（＝Ｏ）ＣＥｔ２（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６（ＣＨ２）３−５である（ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＢｏｃである）か；或いは
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）フタロイル（ｂ）１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、（ｃ）場合によりＣ１−６カルボアルコキシル若しくはカルボキシＣ１−３ヒドロキシメチルにより置換された５−オキソ−ピロリジン−１−イル、（ｄ）３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（ｅ）場合によりＣ１−６アルキルで置換された２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル又は（ｆ）場合によりＣ１−６アルキルスルホニルアミノ若しくはＣ３−６シクロアルキルスルホニルアミノで置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル；ピリジニル−Ｃ１−３アルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、４−Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロゲンで置換されたアリール−Ｃ１−３アルキルであるか；或いは
Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２である（ここで、Ｘ１は、Ｏ、ＳＯ２又はＮＲ７であり、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アシルである）か、或いは
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン、４−シアノ−ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシルメチル）ピロリジン−１−イル又は２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、（ｉ）独立して考えた場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ若しくはＣ１−２フルオロアルキルより独立して選択されるか、又は（ｉｉ）一緒に考えた場合に、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ３ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００１６】
本発明の一実施態様では、式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＣＯＸ、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂ、（アルキレン）０−６ＣＮ又はＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；
Ｘは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルキル又はハロゲンであり；
Ｒａは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アシル、（ｄ）アロイル、（ｅ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−ＳＯ２−アリール、（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−３アリールアルキル、（ｈ）アリール−Ｃ１−３アルキル、又は（ｉ）ＳＯ２ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素又はＣ１−３アルキルである）、（ｊ）ピリジノイル、（ｋ）Ｃ３−７シクロアルカン−カルボニル又は（ｌ）ＣＯＮＨＲｅＲｆ又は（ｍ）−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルであり（ここで、前記シクロアルカン部分は、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノにより置換されており、前記アリール、前記アロイル及び前記ピリジノイルは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ，Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ビス−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ、Ｃ１−６アルキル及びハロゲンより独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたアリール、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アシルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、ピペリジン−４−イル、又はピリジニルであるか；或いは
Ｒａ及びＲｂは、一緒になって、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）、（ＣＨ２）３−５Ｓ（＝Ｏ）２、（ＣＨ２）２−５Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ＝ＣＣ（Ｂｒ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−４Ｃ（＝Ｏ）、ＨＣ＝ＣＣ（＝Ｏ）ＣＥｔ２（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６（ＣＨ２）３−５である（ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＢｏｃである）か；或いは
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）フタロイル、（ｂ）１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、（ｃ）場合によりＣ１−６カルボアルコキシ若しくはカルボキシＣ１−３ヒドロキシメチルにより置換された５−オキソ−ピロリジン−１−イル、（ｄ）３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（ｅ）場合によりＣ１−６アルキルで置換された２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル又は（ｆ）場合によりＣ１−６アルキルスルホニルアミノ若しくはＣ３−６シクロアルキルスルホニルアミノで置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１−６アルキル；ピリジニル−Ｃ１−３アルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、４−Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、場合によりハロゲンで置換されたアリール−Ｃ１−３アルキルであるか；或いは
Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ１（ＣＨ２）２である（ここで、Ｘ１は、Ｏ、ＳＯ２である）か、或いはＲｃ及びＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−アゼチジン、２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、（ｉ）独立して考えた場合に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ若しくはＣ１−２フルオロアルキルより独立して選択されるか、又は（ｉｉ）一緒に考えた場合に、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、一緒になって、Ｃ２−４メチレンであり、Ｒ３ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン若しくはＣ１−３アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩が提供される。
【００１７】
本発明は、また、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスによって引き起こされる疾患を処置するための医薬を製造するための、単独又は他の抗ウイルス化合物若しくは免疫調節剤と組み合わせた、抗ウイルス剤としての式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００１８】
本発明は、また、細胞におけるＨＣＶ複製阻害剤としての、式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物に基づく医薬を提供する。
【００２０】
本発明は、また、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルスによって引き起こされる疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉで示される化合物の治療有効量を投与する方法を提供する。その化合物は、単独で投与することができるか、又は他の抗ウイルス化合物若しくは免疫調節剤と共に同時投与することができる。
【００２１】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物を、ＨＣＶを阻害するために有効な量で投与することによって、細胞におけるＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。
【００２２】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容されうる担体、希釈剤又は賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００２３】
本明細書に使用されるような「a」又は「an」実体という語句は、一つ又は複数のその実態を表し；例えば、「a」化合物は、一つ若しくは複数の化合物又は少なくとも一つの化合物を表す。そのように、「a」(又は「an」)、「一つ又は複数の」、及び「少なくとも一つの」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００２４】
「本明細書において上記で定義するとおりである」という語句は、最も広い請求項に提供されるものと同じ、各基についての最も広い定義を表す。下に提供された全ての他の実施態様において、各実施態様に存在しうる置換基であって、かつ明確に定義されない置換基は、最も広い請求項に提供される最も広い定義を有する。
【００２５】
本明細書に使用されるように、請求項の移行句であろうと特徴部分であろうと「含む」及び「含んでいる」という用語は、制限のない（open-ended）意味を有するとして解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含んでいる」という語句と同義に解釈すべきである。プロセスの文脈で使用するとき、「含んでいる」という用語は、そのプロセスが、少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用するとき、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素もまた含みうることを意味する。
【００２６】
「独立して」という用語は、本明細書において同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する可変部の存在又は不在を考慮せずに、可変部が任意の一つの場合に適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ”は炭素でありうるか、両方のＲ”は窒素でありうるか、又は一方のＲ”は炭素で、他方は窒素でありうる。
【００２７】
本発明に採用又は請求された化合物を表現及び説明している任意の部分又は式に任意の可変部（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が１回を超えて出現する場合、出現毎のそれの定義は、その他全ての出現でのそれの定義に依存しない。また、当該化合物の結果として安定な化合物が生じる場合にだけ、置換基及び／又は可変部の組み合わせが許される。
【００２８】
結合の末端の記号「＊」又は結合を経由して描かれた「------」は、それぞれ、官能基又は他の化学部分から、それが一部分をなす分子の残りへの結合点を表す。したがって、例えば次の通りである：
【００２９】
【化２】
2012506888.tif 000004
【００３０】
（別個の頂点での連結とは対照的に）環系の中に入るように描かれた結合は、その結合が任意の適切な環原子に結合しうることを示す。
【００３１】
本明細書に使用されるような「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が起こりうるが、起こらなくてもよいこと、並びにその記載がその事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、場合により置換された部分が水素又は置換基と結合していてもよいことを意味する。
【００３２】
「約」という用語は、本明細書において、ほぼ、近辺、大体、又はおよそを意味するために使用される。「約」という用語が、数値範囲と共に使用される場合に、この用語は、示された数値の上下に境界を広げることによりその範囲を変更する。一般に「約」という用語は、本明細書において、２０％の変動だけ既述の値の上下に数値を変更するために使用される。
【００３３】
本明細書に使用されるように変数についての数値範囲の詳述は、本発明がその範囲内の任意の値に等しい変数を用いて実施できることを伝えることを意図する。したがって、本質的な離散変数について、その変数は、その数値範囲の終点を含めたその範囲の任意の整数に等しくなりうる。同様に、本質的な連続変数について、その変数は、その数値範囲の終点を含めたその範囲の任意の実数値に等しくなりうる。一例として、０〜２の値を有すると記載された変数は、本質的な離散変数については、０、１又は２のことがあり、本質的な連続変数については、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は他の任意の実数値でありうる。
【００３４】
式Ｉで示される化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、二つ以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトン移動互変異性体は、共有結合した水素原子が２個の原子の間を移動することから生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個別の互変異性体を単離する試みにより、普通は、化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物が生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多数の脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優勢である一方で、フェノールではエノール形が優勢である。一般的なプロトン移動互変異性体には、
【数１】
2012506888.tif 000005
が挙げられる。後者の二つは、特にヘテロアリール環及び複素環に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性体型を包含する。
【００３５】
式Ｉで示される化合物のいくつかは、一つ又は複数のキラル中心を有することから、二つ以上の立体異性体形で存在しうることが専門家によって理解されよう。これらの異性体のラセミ体、個別の異性体及び一方の鏡像異性体が豊富な混合物、それに加えて二つのキラル中心がある場合のジアステレオマー、及び特定のジアステレオマーが部分的に豊富な混合物は、本発明の範囲内である。さらに、トロパン環の置換がエンド又はエキソ配置のいずれかであり、本発明が両方の配置を包含することが、専門家によって理解されよう。本発明には、式Ｉで示される化合物の全ての個別の立体異性体（例えば鏡像異性体）、ラセミ混合物又は部分的に分割された混合物、及び適切な場合はその個別の互変異性体型が含まれる。
【００３６】
ラセミ体は、ラセミ体として使用してもよいし、又はそれらの個別の異性体に分割してもよい。分割により、立体化学的に純粋な化合物又は一つ若しくは複数の異性体が豊富な混合物を得ることができる。異性体を分離するための方法は、周知であり（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）、それには、キラル吸着剤を使用したクロマトグラフィーなどの物理的方法が挙げられる。個別の異性体は、キラル前駆体からキラル形で調製することができる。或いは、１０−カンファースルホン酸、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸などの個別の鏡像異性体のようなキラル酸と共にジアステレオマー塩を形成させ、その塩を分別晶出させ、そして次に、分割された塩基の一方又は両方を（もう一方を実質的に有さない、すなわち＞９５％の光学的純度を有する形で）得るために、その一方又は両方を遊離させ、場合によりこの工程を繰り返すことによって、混合物から個別の異性体を化学的に分離することができる。或いは、ラセミ体をキラル化合物（補助物質）と共有結合させてジアステレオマーを生成させることができ、それをクロマトグラフィー又は分別晶出により分離することができ、その後キラル補助物質を化学的に除去して、純粋な鏡像異性体が得られる。
【００３７】
式Ｉで示される化合物は、少なくとも一つの塩基性中心を有し、適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が挙げられる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、カルボン酸塩、ビカルボン酸塩、カンシル酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トシル酸塩ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、並びにパモ酸塩が挙げられる。適切な塩に関する総説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19及びG. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665を参照されたい。
【００３８】
本明細書に使用される技術用語及び科学用語は、特に定義しない限り、本発明が属する技術分野の技術者に一般に理解される意味を有する。本明細書において当業者に公知の様々な方法及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明している標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般にAldrich Chemical Co.などの販売業者から入手できるか、又は参照に示される手順に従って当業者に公知の方法により調製される。以下の説明及び実施例に参照される材料、試薬などは、特に記載しない限り販売業者から得ることができる。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの専門書に記載されており、当業者が熟知しているであろう。
【００３９】
本発明の一実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、ｎ及びｐは、本明細書において上記で定義するとおりである］で示される化合物が提供される。「本明細書において上記で定義するとおりである」という語句は、上記又は最も広い請求項に提供されるような、各基についての最も広い定義を表す。下記に提供された全ての他の実施態様では、各実施態様に存在しうる置換基であって、明確に定義されていない置換基は、上記に提供された最も広い定義をもつ。
【００４０】
本発明の第二の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、メチルである］で示される化合物が提供される。
【００４１】
本発明の第三の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａは、場合により置換されたアロイル、Ｃ３−７シクロアルカンカルボニル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、ピリジノイルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール又はピリジニルである］で示される化合物が提供される。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａは、場合により置換されたアロイルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール又はピリジニルである］で示される化合物が提供される。
【００４３】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂ、Ｃ３−７シクロアルカンカルボニルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール又はピリジニルである］で示される化合物が提供される。
【００４４】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａは、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール又はピリジニルである］で示される化合物が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａは、−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール又はピリジニルである］で示される化合物が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａは、場合により置換されたアロイル、Ｃ３−７シクロアルカンカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、ピリジノイルであり、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール又はピリジニルである］で示される化合物が提供される。
【００４７】
本発明の第五の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは、一緒になってＳ（＝Ｏ）２ＮＲ６（ＣＨ２）ｐである（ここで、ｐは３〜５である）］で示される化合物が提供される。
【００４８】
本発明の第六の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−３ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは、一緒になってＳ（＝Ｏ）２ＮＲ６（ＣＨ２）ｐであり（ここで、ｐは３〜５である）、Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、メチルである］で示される化合物が提供される。
【００４９】
本発明の第七の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（ａ）フタロイル、（ｂ）１−メチル−１，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、（ｃ）場合によりＣ１−６カルボアルコキシ若しくはカルボキシＣ１−３ヒドロキシメチルで置換された５−オキソ−ピロリジン−１−イル、（ｄ）３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（ｅ）場合によりＣ１−６アルキルで置換された２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル又は（ｆ）場合によりＣ１−６アルキルスルホニルアミノ若しくはＣ３−６シクロアルキルスルホニルアミノで置換された３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルで示される化合物が提供される。
【００５０】
本発明の第八の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−６ＣＯＸであり、ＸはＣ１−６アルコキシ又はＮＲｃＲｄである］で示される化合物が提供される。
【００５１】
本発明の第九の実施態様では、式Ｉ［式中、Ｒ１は、（アルキレン）０−３ＣＯＸであり、Ｘは、Ｃ１−６アルコキシ又はＮＲｃＲｄであり、Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、メチルである］で示される化合物が提供される。
【００５２】
本発明の第十の実施態様では、表Ｉの化合物Ｉ−１〜Ｉ−９１及びＩ−９２から成る群より選択される、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩が提供される。
【００５３】
本発明の第十一の実施態様では、抗ウイルス剤としての、又はＨＣＶにより引き起こされる疾患の制御のための医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用が提供される。
【００５４】
本発明の第十二の実施態様では、少なくとも一つの免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス剤と組み合わせた、抗ウイルス剤としての式Ｉで示される化合物の使用が提供される。
【００５５】
本発明の第十三の実施態様では、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系調節剤と組み合わせた、抗ウイルス剤としての式Ｉで示される化合物の使用が提供される。
【００５６】
本発明の第十四の実施態様では、インターフェロン又は化学誘導体化されたインターフェロンと組み合わせた、抗ウイルス剤としての式Ｉで示される化合物の使用が提供される。
【００５７】
本発明の第十五の実施態様では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物と組み合わせた、抗ウイルス剤としての式Ｉで示される化合物の使用が提供される。
【００５８】
本発明の第十六の実施態様では、細胞におけるＨＣＶ複製阻害剤としての、式Ｉで示される化合物の使用が提供される。
【００５９】
本発明の第十七の実施態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患を、その処置を必要とする患者において処置する方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、ｎ及びｐは、本明細書において上記で定義したとおりである］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６０】
本発明の第十八の実施態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患を、その処置を必要とする患者において処置する方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、ｎ及びｐは、本明細書において上記で定義したとおりである］で示される化合物の治療有効量と、少なくとも一つの免疫系調節剤及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス剤とを同時投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
本発明の第十九の実施態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患を、その処置を必要とする患者において処置する方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、ｎ及びｐは、本明細書において上記で定義したとおりである］で示される化合物の治療有効量と、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系調節剤とを同時投与することを含む方法が提供される。
【００６２】
本発明の第二十の実施態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患を、その処置を必要とする患者において処置する方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、ｎ及びｐは、本明細書において上記で定義したとおりである］で示される化合物の治療有効量と、インターフェロン又は化学誘導体化されたインターフェロンとを同時投与することを含む方法が提供される。
【００６３】
本発明のさらなる実施態様では、ＨＣＶにより引き起こされる疾患を、その処置を必要とする患者において処置する方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、ｎ及びｐは、本明細書において上記で定義するとおりである］で示される化合物の治療有効量と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤及びＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物とを同時投与することを含む方法が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる実施態様では、細胞におけるＨＣＶ複製を阻害する方法であって、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、ｎ及びｐは、本明細書において上記で定義するとおりである］で示される化合物の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００６５】
本発明のさらなる実施態様では、少なくとも１つの薬学的に許容されうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合された、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｘ、Ｘ１、ｎ及びｐは、本明細書において上記で定義するとおりである］で示される化合物の治療有効量を含有する組成物が提供される。
【００６６】
本明細書に使用されるような「アルキル」という用語は、さらなる限定なしに、１〜１０個の炭素原子を有する非分岐又は分岐鎖飽和一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素残基を意味する。「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを表す。アルキル基の例には、非限定的にメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００６７】
「フェニルアルキル」（若しくは「アリールアルキル」）又は「ヒドロキシアルキル」のように、「アルキル」という用語が別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記で定義するようなアルキル基が他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されていることを表すことが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、Ｒ”は本明細書において定義するようなアルキレン基であり、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあることが了解されている）を意味する。アリールアルキル基の例には、非限定的にベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基である以外は同様に解釈される。「（ヘト）アリールアルキル」又は「（ヘト）アラルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基である以外は同様に解釈される。「ピリジニルＣ１−６アルキル」という用語は、Ｒ’がピリジニルであり、Ｒ”がアルキレンである基を表す。
【００６８】
本明細書に使用されるような「アルキレン」という用語は、特に記載しない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。「Ｃ０−４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の飽和二価炭化水素基を表すか、又はＣ０の場合にアルキレン基は除外される。メチレンの場合を除き、アルキレン基の空の結合の手は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例には、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【００６９】
本明細書に使用されるような「アリール」という用語は、特に記載しない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル，アルキルアミノアルキル，及びジアルキルアミノアルキル，アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル及びジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより独立して選択される１個又は複数個、好ましくは１個又は３個の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基を意味する。或いはアリール環の２個の隣接原子は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。
【００７０】
本明細書に使用されるような「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。本明細書に使用されるような「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環中の３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを表す。
【００７１】
本明細書に使用されるような「シクロアルキルアルキル」という用語は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、本明細書において定義するようなシクロアルキル基であり、Ｒ”は、本明細書において定義するようなアルキレン基であり、シクロアルキルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあることが了解されている）を表す。シクロアルキルアルキル基の例には、非限定的に、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが挙げられる。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、基Ｒ’Ｒ”（ここで、Ｒ’は、本明細書において同義のＣ３−７シクロールアルキル（cyclolalkyl）であり、Ｒ”はＣ１−３アルキレンである）を表す。
【００７２】
本明細書に使用されるような「ハロアルキル」という用語は、上記で定義するような、非分岐又は分岐鎖アルキル基（ここで、１、２、３個又はそれを超える水素原子が、ハロゲンにより置換されている）を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００７３】
本明細書に使用されるような「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する（ここで、アルキルは、上記で定義するとおりであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）である）。本明細書に使用されるような「低級アルコキシ」は、前記で定義するような「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書に使用されるような「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルはＣ１−１０である）を表す。
【００７４】
本明細書に使用されるような「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義するとおりある］で示される基を意味する。例えば、Ｃ１アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅを表す。
【００７５】
本明細書に使用されるような「ハロアルコキシ」という用語は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するようなハロアルキルである）を表す。本明細書に使用されるような「ハロアルキルチオ」という用語は、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するようなハロアルキルである）を表す。
【００７６】
本明細書に使用されるような「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アシルオキシアルキル」又は「シアノアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、それぞれヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ又はシアノ基により置き換えられている、本明細書で定義するようなアルキル基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分は、１〜３個の水素原子がＣ１−３アルコキシにより置き換えられているＣ１−６アルキル置換基であって、アルコキシの結合点が酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基を表す。
【００７７】
本明細書に使用されるような「ヒドロキシアルコキシ」及び「アルコキシアルコキシル」という用語は、本明細書で定義するようなアルコキシ基（ここで、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子は、それぞれヒドロキシル又はアルコキシ基により置き換えられている）を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ部分は、１〜３個の水素原子がＣ１−３アルコキシにより置き換えられたＣ１−６アルコキシ置換基であって、アルコキシの結合点が酸素原子のＣ１−６アルコキシ置換基を表す。
【００７８】
本明細書に使用されるような「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、上記で定義するような非分岐又は分岐鎖アルキル基（ここで、１、２、３個又はそれを超える水素原子は、フッ素により置換されている）を意味する。
【００７９】
本明細書に使用されるような「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００８０】
本明細書に使用されるような「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書で定義するような水素又は低級アルキルである］で示される基を意味する。この用語又は本明細書に使用されるような「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書で定義するようなアルキルである］で示される基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを表す。Ｃ１アシル基は、ホルミル基（ここで、Ｒ＝Ｈである）であり、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が非分岐の場合、ヘキサノイルを表す。本明細書に使用されるような「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒはアリール基である］で示される基を意味し、本明細書に使用されるような「ベンゾイル」という用語は、「アリールカルボニル」又は「アロイル」基（ここで、Ｒはフェニルである）を意味する。「ピリジノイル」という用語は、式（ｉ）：
【００８１】
【化３】
2012506888.tif 000006
で示される部分を表す。
【００８２】
本明細書に使用されるような「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ−ＮＨ２、−ＮＨＲ及び−ＮＲ２を表し、Ｒは、上記で定義するようなアルキルである。ジアルキル部分の窒素に結合した二つのアルキル基は、同じであるか又は異なっていてもよい。本明細書に使用されるような「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、それぞれＮＨ２（アルキレン）−、ＲＨＮ（アルキレン）−、及びＲ２Ｎ（アルキレン）−（ここで、Ｒはアルキルであり、アルキレン及びアルキルは、共に本明細書において同義である）を表す。本明細書に使用されるような「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−１０である、アミノアルキルを表す。本明細書に使用されるようにＣ１−１０アルキル−アミノ−Ｃ２−６アルキル」は、アルキルがＣ１−１０であり、アルキレンが（ＣＨ２）２−６であるＣ１−１０アルキルアミノ（アルキレン）２−６を表す。アルキレン基が３個以上の炭素原子を有する場合、アルキレンは、直鎖（例えば−（ＣＨ２）４−）又は分岐（例えば−（ＣＭｅ２ＣＨ２）−）でありうる。本明細書に使用されるような「フェニルアミノ」という用語は、−ＮＨＰｈ（ここで、Ｐｈは場合により置換されたフェニル基を表す）を表す。
【００８３】
本明細書に使用されるような「Ｃ１−３アシルアミノ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、−（ＣＨ２）１−３ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、メチル又はエチルである）を表す。
【００８４】
本明細書に使用されるような「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書で定義するとおりである］で示される基を意味する。本明細書に使用されるようにＣ１−３アルキルスルホニルアミドという用語は、基ＲＳＯ２ＮＨ−（ここで、Ｒは、本明細書で定義するようなＣ１−３アルキル基である）を表す。
【００８５】
本明細書に使用されるような「スルファモイル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を表す。本明細書に使用されるような「Ｎ−アルキルスルファモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、水素及び低級アルキルであり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して低級アルキルである）を表す。Ｎ−アルキルスルファモイル置換基の例には、非限定的にメチルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニルが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル置換基の例には、非限定的に、ジメチルアミノスルホニル、イソ−プロピル−メチルアミノスルホニルが挙げられる。アミンがアルキル以外の基で置換されている場合を示すために、接頭辞Ｎ−アルキル又はＮ，Ｎ−ジアルキルを、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は他の基で置き換えることができる。「スルファミド」という用語は、基ＮＨ２ＳＯ２ＮＨ２を表す。スルファミドは、不等価な窒素原子のいずれかで置換されていてもよく、Ｎ又はＮ’置換スルファミドとして区別される。基−ＮＨＳＯ２ＮＨ２は、本明細書において「スルファモイルアミノ」基と呼ばれる。−ＮＨＳＯ２Ｎ’Ｒ２を具体的に区別することが必要な場合、コア構造に結合していない窒素原子がＮ’と称される。したがって、Ｎ’−メチルスルファモイルアミノは−ＮＨＳＯ２ＮＨＭｅを表し、Ｎ−メチルスルファモイルアミノは−ＮＭｅＳＯ２ＮＨ２を表し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファモイルアミノは−ＮＭｅＳＯ２ＮＨＭｅを表す。指定がない場合、どちらの窒素が置換されていてもよい。
【００８６】
「アルキルスルホンアミド」という用語は、基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを表す。例えばフェニルスルホンアミド−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈを示すために、アルキルという用語をアリール又はヘテロアリールのような他の化学的に関連する基により置き換えることができる。したがって、「Ｃ１−６アルキルスルホンアミド」は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを表す。「Ｎ−アルキルアルキルスルホンアミド」は、基−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（ここで、Ｒは低級アルキル基である）を表す。
【００８７】
「Ｃ１−６アルキルスルホンアミド−Ｃ１−３アルキル−」という用語は、基−ＮＲＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルを表す（ここで、Ｒは（ＣＨ２）１−３を表す）。例えばフェニルスルホンアミド−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｐｈを示すために、アルキルという用語をアリール又はヘテロアリールなどの他の化学的に関連する基により置き換えることができる。「Ｎ−アルキルアルキルスルホンアミド」は、基−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（ここで、Ｒは低級アルキル基である）を表す。
【００８８】
本明細書に使用されるような「カルバモイル」という用語は、基−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭辞「Ｎ−アルキルカバモイル（cabamoyl）」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、それぞれ基ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”を意味し、ここで、Ｒ’及びＲ”基は、独立して本明細書で定義するようなアルキルである。接頭辞Ｎ−アリールカバモイル」は、基ＣＯＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義するようなアリール基である）を意味する。
【００８９】
本明細書に使用されるような「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、環あたり３〜８個の原子から成る、（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２より選ばれる）１個又は複数の環ヘテロ原子を含んでいる一価飽和単環式基であって、場合により独立して１個又は複数、好ましくは１個又は２個の置換基（特に記載しない限りヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ，アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより選択される）で置換されていてもよい一価飽和単環式基を意味する。特に記載しない限り、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、及びイミダゾリニル部分を表す。
【００９０】
「アゼチジン」（「アゼチジニル」）、「ピロリジン」（「ピロリジニル」）、「ピペリジン」（「ピペリジニル」）及び「アゼピン」という用語は、それぞれ１個の炭素原子が窒素原子により置き換えられた４、５、６又は７員シクロアルカンを表す。「モルホリン」という用語は、１及び４位の炭素原子が窒素及び酸素により置き換えられたシクロヘキサン環を表す。「チオモルホリン」は、１及び４位の炭素原子が窒素及び硫黄により置き換えられたシクロヘキサン環を表す。「オキセタン」（オキセタニル）、「テトラヒドロフラン」（テトラヒドロフラニル）及び「テトラヒドロピラン」（テトラヒドロピラニル）という用語は、それぞれ１個の酸素原子を有する４、５及び６員非縮合複素環式環をそれぞれ表す。
【００９１】
ピリジニル−Ｃ１−６アルキルという用語は、次式：
【００９２】
【化４】
2012506888.tif 000007
で示される置換基を表す。
【００９３】
本発明の化合物及びそれらの異性体及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、また、相互に組み合わせて使用する場合、及び非限定的にインターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチドアナログ、ヌクレオシドアナログ、免疫グロブリン、免疫調節剤、肝保護剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤及び抗感染化合物から成る群を含む他の生物活性薬剤と組み合わせて使用する場合に、生きたホストにおけるウイルス感染（特にＣ型肝炎感染）及び疾患の治療及び予防に有用である。そのような併用療法は、また、本発明の化合物を、リバビリン及び関連化合物、アマンタジン及び関連化合物、各種インターフェロン、例えばインターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロンγなど、加えてＰＥＧ化インターフェロンなどの他のタイプのインターフェロンのような他の医薬又は増強剤と同時に又は連続的に提供することを含みうる。追加的に、リバビリン及びインターフェロンの組み合わせを、本発明の少なくとも一つの化合物との追加的な併用療法として投与することができる。
【００９４】
一実施態様では、式Ｉで示される本発明の化合物は、ＨＣＶウイルス感染を患者を処置するために、他の活性治療成分又は薬剤と組み合わせて使用される。本発明によると、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性治療成分は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に治療効果を有する任意の薬剤でありうる。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性薬剤は、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼヌクレオシド系阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ非ヌクレオシド系阻害剤、及びＨＣＶを処置するための他の薬物、又はその混合物でありうる。
【００９５】
ＮＳ５ｂポリメラーゼヌクレオシド系阻害剤の例には、非限定的にＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４及びＩＤＸ１０２（Idenix）ＢＩＬＢ  １９４１が挙げられる。
【００９６】
ＮＳ５ｂポリメラーゼ非ヌクレオシド系阻害剤の例には、非限定的にＨＣＶ−７９６（ViroPharma及びWyeth）、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３及びＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３及びＡ８４８８３７（Abbot Laboratories）、ＡＮＡ５９８（Anadys Pharmaceuticals）；ＧＬ１００５９７（ＧＮＬＢ／ＮＶＳ）、ＶＢＹ ７０８（ViroBay）、ベンズイミダゾール誘導体（H. Hashimotoら、国際公開公報第０１／４７８３３号、H. Hashimotoら、国際公開公報第０３／０００２５４号、P. L. Beaulieuら、国際公開公報第０３／０２０２４０ Ａ２号；P. L. Beaulieuら、米国特許第６，４４８，２８１ Ｂ１号；P. L. Beaulieuら、国際公開公報第０３／００７９４５ Ａ１号）、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体（D. Dhanakら、国際公開公報第０１／８５１７２ Ａ１号、２００１年５月１０日出願；D. Chaiら、国際公開公報第２００２０９８４２４号、２００２年６月７日出願、D. Dhanakら、国際公開公報第０３／０３７２６２ Ａ２号、２００２年１０月２８日出願；K. J. Duffyら、国際公開公報第０３／０９９８０１ Ａ１号、２００３年５月２３日出願、M. G. Darcyら、国際公開公報第２００３０５９３５６号、２００２年１０月２８日出願；D.Chaiら、国際公開公報第２００４０５２３１２号、２００４年６月２４日出願、D.Chaiら、国際公開公報第２００４０５２３１３号、２００３年１２月１３日出願；D. M. Fitchら、国際公開公報第２００４０５８１５０号、２００３年１２月１１日出願；D. K. Hutchinsonら、国際公開公報第２００５０１９１９１号、２００４年８月１９日出願；J. K. Prattら、国際公開公報第２００４／０４１８１８ Ａ１号、２００３年１０月３１日出願）、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blakeら、米国特許出願公開第２００６０２５２７８５号及び１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソタゾール（isothazol）−３−イル化合物（J. F. Blakeら、米国特許出願公開第２００６０４０９２７号）が挙げられる。
【００９７】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、非限定的にＳＣＨ−５０３０３４（Schering、ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル、Vertex）、ＢＩＬＮ−２０６５（Boehringer-Ingelheim、ＢＭＳ−６０５３３９（Bristo Myers Squibb）、及びＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が挙げられる。
【００９８】
インターフェロンの例には、非限定的にＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（インファーゲン（infergen)）、フェロン（feron）、レアフェロン（reaferon）、intermax α、ｒ−ＩＦＮ−β、インファーゲン＋actimmune、ＤＵＲＯＳを用いたＩＦＮ−ω、アルブフェロン、ロクテロン、アルブフェロン、Rebif、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、及びＰＥＧ化ＩＦＮ−βが挙げられる。
【００９９】
ＨＣＶを制御するために、リバビリンアナログ及びリバビリンプロドラッグであるビラミジン（タリバビリン）が、インターフェロンと共に投与されている。
【０１００】
一般に使用される略語には：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が挙げられる。接頭辞ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（tert−）及びネオ−を含めた通例の命名は、アルキル部分と共に使用する場合にその慣例的な意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１０１】
本発明により包含される代表的な化合物及び本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表に提供する。これらの例及びそれに続く調製を、当業者が本発明をより明確に理解及び実践できるように提供する。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にそれを例示及び代表するものとして見なすべきである。
【０１０２】
本発明により包含される化合物は、置換３−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体である。コア構造上の置換部位を表すために、以下の付番スキームを使用する。
【０１０３】
【化５】
2012506888.tif 000008
【０１０４】
【表１】
2012506888.tif 000009
2012506888.tif 000010
2012506888.tif 000011
2012506888.tif 000012
2012506888.tif 000013
2012506888.tif 000014
【０１０５】
スルホニル化又はアシル化３−（２−アミノメチル−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体は、ベンジルアミンＡ−３ｃのスルホニル化又はアシル化により調製した。必要なアミンは、ＮＢＳ又は臭素を用いた（４−tert−ブチル−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（Ａ−１ａ、対応する下記安息香酸から得られる）の臭素化により調製される。４−tert−ブチル−３−メトキシ−安息香酸（例えば実施例３１参照、ＣＡＳＲＮ７９８２２−４６−１）又は４−tert−ブチル−３−メトキシ−フェニルアミンの同様の臭素化により対応する安息香酸又はアニリン誘導体（ＣＡＳＲＮ１０３２７３−０１−４）が得られた。
【０１０６】
【化６】
2012506888.tif 000015
【０１０７】
本特許請求の範囲に包含される化合物は、場合により置換された２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル部分の存在を特徴とする。ピリドンは、Ａ−１ｂと２−アルコキシ−ピリジン−３−イルボロン酸又は２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸とのパラジウム触媒鈴木カップリングにより導入することができる。ボロン酸を、場合により４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン又は他のボロン酸エステルに置き換えることができる。鈴木反応は、ボロン酸と、アリール又はビニルハライド又はトリフレートとのパラジウム触媒カップリングである。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が挙げられる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いて、β脱離なしに第一級アルキルボラン化合物をアリール又はビニルハライド又はトリフレートとカップリングさせることができる。反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びＭｅＣＮなどの多様な有機溶媒中、水性溶媒中、及び二相条件下で実施することができる。反応は、典型的にはおおむね室温〜約１５０℃で行われる。添加剤（例えばＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ及びＫＯＨ）は、多くの場合にカップリングを加速する。鈴木反応には特定のパラジウム触媒、リガンド、添加剤、溶媒、温度などを含む多数の要素があるが、多数のプロトコールが確認されている。高活性触媒が記載されている（例えばJ. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561及びA. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028参照）。当業者は、過度の実験なしに満足のいくプロトコールを確認できるであろうし、さらにボロン酸及び脱離基の位置を置き換えることができることを確認できるであろう。
【０１０８】
ベンジルアルコールからベンジルアミンへの変換は、典型的にはベンジルアルコールをベンジルハライド誘導体に変換し、それをアジドにより置換（displacement）し、続いてそのアジドをアミンＡ−３ｃに還元することによって実施される。アジドの還元は、一般にトリフェニルホスフィン又はトリアルキルホスフィンを用いて達成されるが、アジドの還元のための他の手順が周知である。Ａ−３ｃの生成に至る多数の周知の関連手法を採用することができ、請求された化合物を効率的に製造するために任意のものを採用することができる。ベンジルアミンのスルホニル化又はアシル化によりＡ−３ｃが得られ、ここで、ＮＲａＲｂは、それぞれスルホンアミド又はカルボキサミドを含む。
【０１０９】
最終的にピリジニルエーテルを開裂し、次に必要なピリドンが得られる。これは、典型的には、Ｒ’がメチルの場合にＨＢｒとＨＯＡｃとの混合物中で、又はＲ’がＣＨ２Ｐｈの場合に接触水素化分解により実施され、他の適切な方法は当技術分野で公知であり、手順の選択は、単に便宜上の問題である。スキームＡは、Ｃ−２置換基の導入後にピリドン環を合成する順序を示すが、その順序は、多くの場合に変更することができ、実施される変転の順序は、必要よりも便宜上の問題である。
【０１１０】
或いは、スルホンアミド又はカルボキサミドの脱プロトン化及びベンジルハライド、Ａ−１ｂ又はＡ−３ｂのアルキル化により、本発明の化合物が得られる。スルホンアミド又はアミドのＮ−アルキル化は、通常、当業者に周知の塩基性条件下で実施される。反応は、典型的にはＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ及びその混合物などの非プロトン性溶媒中で、−７８℃〜１００℃の温度で実施される。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドである（実施例１が例である。）。
【０１１１】
【化７】
2012506888.tif 000016
【０１１２】
スキームＢは、安息香酸を対応するアミドに変換し、それを今度はベンジルアミンに還元することによりベンジルアミンを構築し、スキームＡに類似した手順を用いて、それをさらに本発明の化合物に変換する代替手順を与える。塩基性有機化学変換を利用してＢ−１ａ又はＡ−１ｂのような化合物を増炭できることは、当業者に明白であろう。例えば、Ｂ−１ｂを対応するアルデヒドに酸化し、そのアルデヒドをメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドと共にウィッティヒ反応させ、エノールエーテルが得られ、それを対応するフェニル酢酸誘導体に容易に変換する（例えば実施例１６参照）。炭素３個の付加体（appendage）は、アルデヒドをトリフェニルホスホノ酢酸メチルと共にHorner-Wadsworth-Emmons縮合させ、続いてオレフィンを還元することによって容易に調製される（例えば実施例１５参照）。Ａ−３ｂなどのベンジルハライドは、シアン化物を用いた置換及びその後のニトリルの加水分解によって同様に増炭することができる。本発明により包含されるメトキシ置換基を有さない化合物は、２−ブロモ−４−tert−ブチル−安息香酸（ＣＡＳＲＮ６３３２−９６−３）又は２−ブロモ−４−tert−ブチル−アニリン（ＣＡＳＲＮ１０３２７３−０１−４）誘導体から容易に得られる。本発明により包含される化合物にあまり一般的ではない他の変換は、以下の実施例に見出すことができる。
【０１１３】
カルボン酸からアミドへの変換は、活性化カルボン酸を、酸クロリド又は対称若しくは混合酸無水物などのより活性な形に調製し、例えばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの溶媒中で、共溶媒として水の存在下又は不在下、０〜６０℃の温度で一般にＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジンなどの塩基の存在下で活性化誘導体をアミンと反応させてアミドを得ることにより行うことができる。チオニルクロリド、オキサリルクロリド、ホスホリルクロリドなどの当業者に周知の標準的な試薬を用いて、カルボン酸をその酸クロリドに変換する。それらの試薬は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で使用することができる。スルホニル化は、典型的にはスルホニルクロリド及び第三級アミン塩基を用いて同様に実施される。
【０１１４】
或いは、カルボン酸は、当業者に公知の種々のペプチドカップリング手順によりその場で活性化酸に変換することができる。これらの活性化酸をアミンと直接反応させ、アミドを得た。前記活性化は、ＮＭＭ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下又は不在下、ＤＭＦ又はＤＣＭなどの不活性溶媒中で、０℃〜６０℃の温度でＥＤＩＣ又はＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ又は２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（向山試薬）などの活性化剤を使用することもできる。或いは、反応は、ＤＭＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキソフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡの存在下で実施してもよい。（Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411；R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976参照）
【０１１５】
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、インビボ及びインビトロアッセイを含めた当業者に公知の任意の適切な方法により測定することができる。例えば、式Ｉで示される化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118及びRanjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623に記載された標準的なアッセイ手順を用いて決定することができる。特に記載しない限り、本発明の化合物は、そのような標準的なアッセイでインビトロＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性を実証している。本発明の化合物について用いられたＨＣＶポリメラーゼアッセイ条件を実施例３に記載する。Ｈｕｈ７細胞において非構造タンパク質がサブゲノムウイルスＲＮＡを安定的に複製する、ＨＣＶ関する細胞性レプリコンシステムが開発されている（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110及びK. J. Blight et al., Science 2000 290:1972。本発明の化合物について用いられる細胞性レプリコンアッセイ条件を、実施例４に記載する。ウイルス非構造タンパク質及びホストタンパク質から成る、精製された機能的ＨＣＶレプリカーゼの不在下で、我々のFlaviviridaeのＲＮＡ合成の理解は、活性リコンビナントＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを用いた研究及びＨＣＶレプリコンシステムにおけるこれらの研究の検証から得ている。インビトロ生化学アッセイでの化合物によるリコンビナント精製ＨＣＶポリメラーゼの阻害は、ポリメラーゼが適切な化学量論で他のウイルスポリペプチド及び細胞ポリペプチドと会合したレプリカーゼ複合体内に存在するレプリコンシステムを用いて検証することができる。ＨＣＶ複製の細胞性阻害の実証は、インビトロ生化学アッセイでのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性の実証よりもインビボ機能を大きく予測することができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、多様な経口投与剤形及び担体で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形でありうる。本発明の化合物は、とりわけ、連続（静脈内点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含みうる）、頬側、鼻腔内、吸入及び坐剤投与などの他の投与経路により投与した場合に有効である。好ましい投与方式は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の応答に応じて調整できる簡便な１日投薬計画を用いた経口である。
【０１１７】
本発明の一つ又は複数の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、一つ又は複数の通例の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、薬学的組成物の形及び単回投与剤形にすることができる。薬学的組成物及び単回投与剤形は、追加的な活性化合物又は主薬の存在下又は不在下で、通例の比率の通例の成分から成ることがあり、単回投与剤形は、採用しようとする１日投薬範囲と釣り合った活性成分の任意の適切な有効量を含有しうる。薬学的組成物は、経口使用のための錠剤若しくは充填済みカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填済みカプセル剤などの液体；又は直腸又は膣投与用の坐剤の剤形；又は非経口使用のための滅菌注射液の剤形で使用することができる。典型的な調製物は、約５〜約９５(w/w)％の一つ又は複数の活性化合物を含有するであろう。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固形製剤と液体製剤の両方が含まれることが意図され、当業者は、活性成分が対象の器官又は組織並びに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて異なる調製物に存在しうることを認識しているであろう。
【０１１８】
本明細書に使用されるような「賦形剤」という用語は、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他の面でも望ましい薬学的組成物を調製するうえで有用な化合物を表し、それには、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用に許容されうる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に意図される投与経路及び標準的な薬学的な実用に関して選択された一つ又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるであろう。
【０１１９】
「薬学的に許容されうる」は、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他の面でも望ましい薬学的組成物を調製するうえで有用であることを意味し、それには、ヒトの薬学的使用に許容されうることが含まれる。
【０１２０】
活性成分の「薬学的に許容されうる塩」形態は、また、非塩形態では認められなかったに不在であった所望の薬物動態性質を活性成分に最初に付与し、それによって、身体におけるその治療活性に関する活性成分の薬力学にプラスの影響さえ与えることがある。化合物の「薬学的に許容されうる塩」という語句は、薬学的に許容されうる塩であって、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成した酸付加塩、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成した酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられているか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成する塩が挙げられる。
【０１２１】
固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒剤が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入物質としても作用しうる一つ又は複数の物質でありうる。散剤中の担体は、一般に、微粉化活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤において活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体には、非限定的に炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが挙げられる。固形調製物は、活性成分に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、溶解補助剤などを含有しうる。
【０１２２】
経口投与に適した液体製剤には、また、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めた液体製剤が挙げられる。これらには、使用直前に液体形態調製物に変換することが意図された固形調製物が含まれる。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液で調製することができるか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有しうる。水性液剤は、水に活性成分を溶解させ、適切な着色料、着香料、安定化剤及び粘稠化剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘性物質と共に、微粉化活性成分を水に分散させることによって調製することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は連続注入）用に製剤してもよく、アンプル、充填済みシリンジ、少量輸液の１回投与剤形で、又は保存料が添加された多回用容器で提供してもよい。これらの組成物は、油性又は水性ビヒクルに入れた懸濁剤、液剤、又は乳剤の剤形、例えばポリエチレングリコール水溶液の剤形としてもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、液剤又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、それらは、保存料、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化用助剤を含有しうる。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクルで、例えば無菌でパイロジェンフリーの水で構成するための、無菌固体の無菌的単離又は溶液からの凍結乾燥により得られた粉末剤形であってもよい。
【０１２４】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして表皮に局所投与するために製剤化することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば水性又は油性基剤を用いて、適切な粘稠化剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に一つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色料もまた含有するであろう。口内局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム若しくはトラガカント中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂などの低融点ろうを最初に融解させ、例えば撹拌により活性成分を均一に分散させる。次に、融解した均一混合物を好適な大きさの型に流し込み、冷却及び固化させる。
【０１２６】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡剤又はスプレー剤。本発明の化合物は、鼻腔内投与のために製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を通例の手段により、例えばスポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。これらの製剤は、単回剤形又は多回剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば定量噴霧式スプレーポンプにより達成することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、特に呼吸器への、鼻腔内投与を含めたエアロゾル投与のために製剤化することができる。それらの化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下程度の小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体などの適切な噴射剤と共に加圧パックの中に用意される。エアロゾルは、便宜上またレシチンなどの界面活性剤を含有しうる。薬物の用量は、定量バルブによりコントロールすることができる。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば化合物の粉末混合物の形態で、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリジン（polyvinylpyrrolidine）（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤に入れて提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンの、又はインヘラーにより粉末を投与できるブリスターパックの、例えばカプセル又はカートリッジに入れた単回投与剤形で提供することができる。
【０１２８】
所望であれば、製剤は、活性成分の徐放又は制御放出投与に適合した腸溶性コーティングを行って調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物デリバリーシステムに入れて製剤化することができる。これらのデリバリーシステムは、化合物の持続性放出が必要な場合に、及び患者の処置方式遵守が重要な場合に有利である。経皮デリバリーシステム中の化合物は、多くの場合に皮膚接着性固体支持体に結合している。対象化合物を、透過促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続性放出デリバリーシステムを外科手術又は注射により皮下の真皮下層に挿入する。真皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えばシリコーンゴムに、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸に化合物を封入している。
【０１２９】
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤の他に適切な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にすることなしに、又は、それらの治療活性を損なうことなしに、特定の投与経路用に数多くの製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変することができる。
【０１３０】
本発明の化合物を水又は他のビヒクルに更に可溶性にするためのそれらの改変は、例えば十分に当技術分野の通常の技術の範囲内である小さな改変（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができる。患者における有益効果を最大にするために本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投薬計画を改変することもまた、十分に当技術分野の通常の技量の範囲内である。
【０１３１】
本明細書に使用されるような「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。その用量は、各特定の場合で個別の要件に適合されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び全身健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び形態、並びに担当医師の好み及び経験などの多数の要因に応じて広い範囲を変動することがある。経口投与のために、約０．０１〜約１０００mg/kg体重／日の１日投薬量が単剤療法及び／又は併用療法に適切なはずである。好ましい１日投薬量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、さらに好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトへの投与について、投薬範囲は１日あたり約７mg〜０．７gであろう。１日投薬量は、単回投薬又は分割投薬として、典型的には１日１〜５回投与することができる。一般に、化合物の最適用量未満のより低い投薬量で処置を開始する。その後、個個々の患者について最適効果に達するまで投薬量を少しずつ増加させる。当業者は、本明細書に記載された疾患の処置において、過度の実験なしに個人の知識、経験及び本出願の開示をよりどころに、所与の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確かめることができるであろう。
【０１３２】
本発明の実施態様では、活性化合物又は塩は、リバビリン、ヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、別のＨＣＶ非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害剤又はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物又はその誘導体若しくは塩を別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与する場合に、活性は親化合物よりも増加することがある。処置が併用療法である場合に、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時又は連続的でありうる。したがって、本明細書に使用されるような「同時投与」には、一緒に、又は別々に薬剤を投与することが含まれる。二つ以上の薬剤を一緒に投与することは、二つ以上の活性成分を含有する単一製剤により、又は単一の活性薬剤と共に二つ以上の投薬剤形を実質的に同時に投与することにより達成することができる。
【０１３３】
本明細書における処置についての言及は、現存する状態の治療だけではなく予防にまで及ぶことを了解されたい。さらに、本明細書に使用されるようにＨＣＶ感染の「処置」という用語には、また、ＨＣＶ感染に関連するか若しくは仲介される疾患若しくは状態又はその臨床症状の治療又は予防が含まれる。
【０１３４】
本明細書に使用されるような「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。その用量は、各特定の場合での個別の要件に適合されよう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び全身の健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び形態、並びに担当医師の好み及び経験などの多数の要因に応じて広い範囲を変動することがある。経口投与のために、約０．０１〜約１０００mg/kg体重/日の１日投薬量が単剤療法及び／又は併用療法に適切なはずである。好ましい１日投薬量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、さらに好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトへの投与について、投薬範囲は１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投薬量は、単回投薬又は分割投薬として、典型的には１日１〜５回投与することができる。一般に、化合物の最適用量未満の低い投薬量で処置を開始する。その後、個々の患者について最適効果に達するまで投薬量を少しずつ増加させる。当業者は、本明細書に記載された疾患の処置において、過度の実験なしに個人の知識、経験及び本出願の開示をよりどころに、所与の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確かめることができるであろう。
【０１３５】
治療有効量の本発明の化合物及び場合により一つ又は複数の追加的な抗ウイルス剤は、ウイルス量を減少させるため又は治療に対する持続性ウイルス陰性化を達成するために有効な量である。ウイルス量に加えて持続性陰性化に有用な指標には、非限定的に肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇及び肝臓の壊死性炎症性活性が挙げられる。マーカーの例示的であり、限定することのない一般的な一例は、標準的な臨床アッセイにより測定される血清アラニントランスミナーゼ（transminase）（ＡＬＴ）である。本発明のいくつかの態様では、有効な処置計画は、ＡＬＴレベルを約４５IU/mL血清未満に減少させる計画である。
【０１３６】
本発明の化合物を水又は他のビヒクルに更に可溶性にするためのそれらの改変は、例えば十分に当技術分野の通常の技術の範囲内である小さな改変（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができる。患者における有益効果を最大にするために本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投薬方計画を改変することもまた、十分に当技術分野の通常の技量の範囲内である。
【０１３７】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例示する。これらの実施例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明瞭に理解し実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと見なしてはならず、単にそれを例示及び代表するものと見なすべきである。
【０１３８】
実施例１
２−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン（Ｉ−３３）スキームＡ
（４−tert−ブチル−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（Ａ−１ａ）−  ＴＨＦ（６０mL）中の４−tert−ブチル−３−メトキシ安息香酸（３．００ｇ、１４．４０mmol）の５℃に冷却した溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２．０M、１６．６０mL、３３．１０mmol）の溶液を滴下した。反応物を室温で２４時間撹拌し、次に−５０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０mL）を滴下してクエンチした。反応混合物を室温に温め、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３×２０mL）に取り、真空下で濃縮した。最終的な残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ａ−１ａ（Ｒ２ａ＝Ｒ２ｂ＝Ｒ２ｃ＝Ｍｅ） ２．６４ｇ（９５％）を無色の油状物として得た。
【０１３９】
工程１  −  ＣＣｌ４（７５mL）中のＡ−１ａ（２．０８ｇ、１０．７０mmol）の溶液に、ＮＢＳ（２．１０ｇ、１１．８０mmol）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、次に冷１０％ ＮａＨＳＯ３水溶液で希釈した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン（８０mL）に取り、次に濃縮して、Ａ−１ｂ  ２．９ｇ（１００％）を白色の固体として得た。
【０１４０】
工程２  −  管に、ＭｅＯＨ（６mL）とＤＣＭ（２mL）の混合物中のＡ−１ｂ（７５０mg、２．７５mmol）、Ａ−２（８４０mg、５．５０mmol、Ｒ’＝ＯＭｅ、Ｒ”＝Ｒ５＝Ｈ）、Ｎａ２ＣＯ３（５８２mg、５．５０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２０mg、０．２７５mmol）を入れ、密閉し、マイクロ波合成器中で１２０℃で２５分間照射した。反応物をセライトパッド（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ａ−３ａ  ０．６７０ｇ（８１％）を得た。
【０１４１】
工程３  −  クロロホルム（２０mL）中のＡ−３ａ（６７０mg、２．２３mmol）とＳＯＣｌ２（２．１０mL、２．９０mmol）の混合物を１時間還流し、次に４０℃で４０分間加熱した。反応物を室温に冷まし、次に真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと冷ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ａ−３ｂ  ０．６６０ｇ（９３％）を得た。
【０１４２】
工程４  −  ＤＭＦ（１．５mL）中のフタルイミド（１７mg、０．１１mmol）の０℃に冷却した混合物に、ＮａＨ（油中６０％分散液、５mg、０．１２mmol）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。溶液に、ＮａＩ（１４mg、０．０９４mmol）、続いてＡ−３ｂ（３０mg、０．０９４mmol）を加えた。得られた混合物を６５℃で１７時間加熱し、次に室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の６０％ ＥｔＯＡｃで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ａ−３ｃ  ０．０２０ｇ（５０％）を得た（ＮＲａＲｂ＝フタルイミド）。
【０１４３】
工程５  −  密閉管中のＡ−３ｃ（２０mg、０．０４６mmol）、４８％ ＨＢｒ（０．１０mL）及びＨＯＡｃ（３mL）の混合物を、６５℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−３３  ０．０１７ｇ（８８％）を得た。
【０１４４】
括弧内のアミド又はスルホンアミドの脱プロトンから誘導されるアニオンを用いてＡ−３ｂの置換により、以下が同様にして調製される：Ｉ−２９（ピロリジン−２，５−ジオン）、Ｉ−３４（Ｎ−フェニル−メタンスルホンアミド）、Ｉ−１６（［１，２］チアジナン １，１−ジオキシド）、Ｉ−２３（ピペリジン−２−オン）、Ｉ−８８（４，４−ジメチル−ピペリジン−２，６−ジオン）、Ｉ−８９（ＰｈＮＨＡｃ）及びＩ−３９（３，３−ジエチル−１Ｈ−ピリジン−２，４−ジオン）。
【０１４５】
実施例２
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド（Ｉ−３８）
【０１４６】
【化８】
2012506888.tif 000017
【０１４７】
工程６  −  ＤＭＦ（１０mL）中のＡ−３ｂ（０．４１７ｇ、１．３mmol，（Ｒ’＝Ｒ２ａ＝Ｒ２ｂ＝Ｒ２ｃ＝Ｍｅ）及びアジ化ナトリウム（０．１ｇ、１．５６mmol、１．２当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した後、それをＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ａ−３ｄ  ０．４２５ｇ（１００％）を得た。
【０１４８】
工程７  −  ＴＨＦ（１０mL）及び水（１mL）中のＡ−３ｄ（０．４２５ｇ、１．３０mmol）とＰＰｈ３（０．６８３ｇ、２．６０mmol）の混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、１N ＨＣｌ水溶液で酸性化した。反応混合物を少量のＤＣＭで抽出した。水層を、３N ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、次にＥｔＯＡｃ（２×７５mL）で２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ａ−３ｃ（Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ） ０．３３０ｇ（８５％）を得た。
【０１４９】
工程８  −  ＤＣＭ（５mL）中のＡ−３ｃ（３０mg、０．１０mmol）、４−ベンジルオキシ安息香酸（２２．８mg、０．１０mmol）の溶液に、ＨＯＢｔ（１３．５mg、０．１０mmol）、ＥＤＣＩ（１９．２mg、０．１０mmol）、Ｅｔ３Ｎ（１４μL、０．１０mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を１N ＨＣｌ水溶液で洗浄し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、１０  ０．０５１ｇ（１００％）を得た。
【０１５０】
工程９  −  密閉管中の１０（２１mg、０．０４３mmol）、４８％ ＨＢｒ（０．０５mL）及びＨＯＡｃ（１．５mL）の混合物を、６５℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−３８  ０．０１５ｇ（６８％）を得た。
【０１５１】
工程８において、４−ベンジルオキシ−安息香酸をそれぞれ安息香酸及びニコチン酸に代える以外は同様にして、Ｉ−３６及びＩ−４９が調製される。
【０１５２】
実施例３
２−｛［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−酢酸エチル（Ｉ−３０）及びＮ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３５）
【０１５３】
【化９】
2012506888.tif 000018
【０１５４】
工程１  −  ０℃に冷却したＤＣＭ（５mL）中のＡ−３ｃ（２５０mg、０．８３mmol）の溶液にＴＥＡ（０．１５mL、１．０８mmol）を加え、続いてＤＣＭ（１mL）中のＭｅＳＯ２Ｃｌ（７７μL、０．９９mmol）の溶液を加えた。反応物を室温で１７時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１２ａ  ０．３１３ｇ（１００％）を得た。
【０１５５】
工程２  −  ＤＭＦ（２mL）中の１２ａ（４９mg、０．１３mmol）の０℃に冷却した混合物に、ＮａＨ（油中６０％分散液、６mg、０．１６mmol）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にＮａＩ（１９mg、０．１３mmol）及びベンジル ２−ブロモエチルエーテル（３５mg、０．１６mmol）を順次加えた。反応混合物を６５℃で３．５時間加熱撹拌し、次に室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、１２ｂ  ０．０４１ｇ（６２％）を得た。
【０１５６】
工程３  −  密閉管中の１２ｂ（４１mg、０．０８mmol）、４８％ ＨＢｒ（０．１０mL）及びＨＯＡｃ（３mL）の混合物を、６５℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物を、７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−３０  ０．０２５ｇ（６９％）を得た。
【０１５７】
工程４  −  ＭｅＯＨ（１mL）及びＴＨＦ（１mL）中の１２ｃ（２１mg、０．０５mmol）及び１N ＬｉＯＨ水溶液（１mL）の混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、１N ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、Ｉ−３５  ０．０１９ｇ（１００％）を得た。
【０１５８】
工程２において、ベンジル ２−ブロモエチルエーテルを括弧内のハロゲン化物に代える以外は同様にして、以下が調製される：Ｉ−８６（ヨウ化メチル）、Ｉ−３２（ヨウ化ブチル）、Ｉ−５５（ブロモメチル−シクロペンタン、ＣＡＳＲＮ ３８１４−３０−０）、Ｉ−２６（臭化ベンジル）、Ｉ−２７（ヨウ化エチル）、Ｉ−２８（２−ブロモプロパン）
【０１５９】
工程１において、Ａ−３ｃをＮ−［２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル］−メタンスルホンアミドに代え、工程２において、ベンジル ２−ブロモエチルエーテルを４−ブロモ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳＲＮ １８０６９５−７９−８）に代える以外は同様にして、Ｉ−５７が調製される。実施例５の工程４の手順に従って、ベンジルオキシ部分を開裂して接触水素化分解により対応するピリドンを得、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１mL）の溶液を用いてピリドンのＤＣＭ（５mL）溶液を処理することによりＢｏｃ基を除去する。
【０１６０】
工程１において、メタンスルホニルクロリドを括弧内のスルホニルクロリドに代え、工程２のアルキル化を省略する以外は同様にして、以下が調製される：Ｉ−１９（４−クロロフェニルスルホニルクロリド、ＣＡＳＲＮ ９８−６０−２）、Ｉ−２５（プロパン−２−スルホニルクロリド、ＣＡＳＲＮ １０１４７−３７−２）、Ｉ−２０（フェニル−メタンスルホニルクロリド、ＣＡＳＲＮ ９８−０９−９）、Ｉ−８７（２−クロロフェニルスルホニルクロリド、ＣＡＳＲＮ ２９０５−２３−９）。
【０１６１】
実施例４
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｎ−ピロリジン−３−イルメチル−メタンスルホンアミド（Ｉ−３１）及びＮ−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−４８）
【０１６２】
【化１０】
2012506888.tif 000019
【０１６３】
工程１  −  ＤＭＦ（２mL）中の１２ａ（０．０４７ｇ、０．１２４mmol）の溶液に、ＮａＨ（６mg、０．１５mmol、６０％鉱油分散液）を加え、ガスの発生が停止するまで、反応物を室温で撹拌した。得られた溶液に、ＮａＩ（０．０１９ｇ、０．１３mmol）及びtert−ブチル ３−ブロモメチル−ピロリジン−１−カルボキシラート（０．０３８ｇ、０．１４３mmol）を順次加えた。出発物質が消費されるまで、反応混合物を６５℃に温めた。反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣにより精製して、１３ａを得た。
【０１６４】
工程２  −  密閉管中の１３ａ（４６．９mg）、４８％ ＨＢｒ（０．１０mL）及びＨＯＡｃ（３mL）の混合物を、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、揮発性溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＰｈＭｅに取り、再蒸発させた。残留物を水（１５mL）に取り、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整した。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次に１５％ ＩＰＡ／ＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、高真空下で２０分間乾燥させて、Ｉ−３１  ２１mgを白色の固体として得た。
【０１６５】
工程３  −  Ｉ−３１（０．０１５２ｇ、０．０３４mmol）、ピリジン（６μL）及びＤＣＭ（２mL）の溶液に、無水酢酸（３．７μL、０．０３９mmol）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−４８  １１．３mgを得た。
【０１６６】
工程１において、tert−ブチル ３−ブロモメチル−ピロリジン−１−カルボキシラートを４−ブロモ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ＣＡＳＲＮ １８０６９５−７９−８）に代える以外は同様にして、Ｉ−５７が調製され、Ｂｏｃ基及びメチルエーテルは上記工程３の手順に従って開裂される。
【０１６７】
実施例５
３−［５−tert−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２１）
【０１６８】
【化１１】
2012506888.tif 000020
【０１６９】
工程１  −  ＤＣＭ（５mL）中のＡ−３ｃ（８１mg、０．２７mmol、Ｒ’＝Ｒ２ａ＝Ｒ２ｂ＝Ｒ２ｃ＝Ｍｅ、Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ）、ＴＥＡ（０．０５mL、０．３４mmol）及び３−クロロプロパンスルホニルクロリド（３６μL、０．２９７mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、１４を得、これを精製することなしに使用した。
【０１７０】
工程２  −  ０℃に冷却したＤＭＦ（５mL）中の１４の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、３２mg、０．８１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１６を得た。
【０１７１】
工程３  −密閉管中の１６、４８％ ＨＢｒ（０．２０mL）及びＨＯＡｃ（６mL）の混合物を、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、１００％ ＥｔＯＡｃで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−２１（０．０２８ｇ、２工程で収率２７％）を得た。
【０１７２】
実施例６
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−スルファミド（Ｉ−５０）
【０１７３】
【化１２】
2012506888.tif 000021
【０１７４】
工程１  −  ＤＣＭ（５mL）中のクロロスルホニルイソシアナート（１６mg、０．０１１mmol）の０℃に冷却した溶液に、２−メチル−２−プロパノール（０．０１mL、０．０１１mmol）の溶液を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。溶液にＴＥＡ（０．０５２mL、０．３７mmol）を加え、続いてＤＣＭ（５mL）中のＡ−３ｃ（２８mg、０．０９３mmol）の溶液を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。溶液を、１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、１８ａ（２９mg、収率６４％）と１８ｂ（７mg、収率２０％）の混合物を得た。
【０１７５】
工程２  −  密閉管中の１８ｂ（７mg）、４８％ ＨＢｒ（２５μL）及びＨＯＡｃ（１mL）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−５０  ３．５mgを白色の固体として得た。
【０１７６】
実施例７
３−［５−tert−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６０）
【０１７７】
【化１３】
2012506888.tif 000022
【０１７８】
工程１  −  ＤＣＭ（２５mL）中のＡ−３ｃ（１．００ｇ、３．６７mmol）及びＮ−（tert−ブチルカルボニル）−Ｎ−［４−（ジメチルアザニウムイリデン）−１，４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル］アザミド（１．１１ｇ、３．６７mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜４５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２０  ０．９５ｇ（５７％）を得た。
【０１７９】
工程２  −  ＤＭＦ（１０mL）中の２０（３００mg、０．６６５mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、６７mg、１．６６mmol）を室温で加えた。反応物を３０分間撹拌し、次に１，２−ジブロモエタン（８６μL、０．９９mmol）を加えた。次に、反応物を８０℃で１７時間加熱し、次に室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、２２ａ  ０．１０４ｇ（３３％）を得た。
【０１８０】
工程３  −  ＭｅＯＨ（３mL）とＤＣＭ（１mL）の混合物中の２２（１０４mg、０．２２mmol）、２−ベンゾキシ−３−ピリジンボロン酸（７５mg、０．３３mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（７０mg、０．６６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５mg、０．０２２mmol）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１２０℃で３０分間照射した。反応物をＤＣＭで希釈し、CELITEプラグで濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、２４ａ（２６mg、収率２０％） ２３mg（２０％）及び２４ｂ  ６５mg（６１％）を得た。
【０１８１】
工程４  −  ＭｅＯＨ（１０mL）中の２４ｂ（３８mg、０．０８mmol）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−６０  ０．０２１ｇ（６９％）を白色の固体として得た。
【０１８２】
実施例８
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−６４）
工程１  −  ＤＭＦ（２mL）中の２４ｂ（２４mg、０．０５mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、３mg、０．０７５mmol）を室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にＭｅＩ（４μL、０．０６５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２４ｃを得た。
【０１８３】
工程２  −  ＭｅＯＨ（１５mL）中の工程１の２４ｃ及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の懸濁液を、１大気圧のＨ２下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−６４ １５．６mg（２工程で７７％）を白色の固体として得た。
【０１８４】
実施例９
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１８）
【０１８５】
【化１４】
2012506888.tif 000023
【０１８６】
２６の調製  −  ４−tert−ブチル−３−メトキシ−安息香酸（３ｇ、１４．４mmol、ＣＡＳＲＮ  ７９８２２−４６−１）及びＴＨＦ（６０mL）の０℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４溶液（２９mL、２８．８mmol、１M ＴＨＦ溶液）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次にＴＨＦ水溶液（ＴＨＦ １０mL中の水１．１mL）、続いて１５％ ＮａＯＨ １．１mL、次に水３．３mLを滴下してクエンチした。反応物を１時間撹拌し、次に固体Ｎａ２ＳＯ４を加え、得られた懸濁液を一晩撹拌し、セライトパッドで濾過し、蒸発させて、４−tert−ブチル−３−メトキシ−ベンジルアルコール２．８ｇを得た。
【０１８７】
アルコール（２．０８ｇ、１０．７２mmol）及びＣＣｌ４（７５mL）ＮＢＳ（２．１ｇ、１１．８mmol）の溶液を１５分間撹拌し、次に氷とＮａＨＳＯ３の混合物に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄した。溶液を蒸発させ、ヘキサン（８０mL）に取り、ＭｇＳＯ４を加えた。固体を濾過し、濾液を蒸発させて、２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジルアルコール（２５） ２．９ｇ（１００％）を得た。
【０１８８】
得られたアルコール（２．０ｇ、７．３mmol）をＣＨＣｌ３（５０mL）に溶解し、ＳＯＣｌ２（７mL、９．５mmol）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に４０℃で３０分間撹拌した。溶液を濃縮して、２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジルクロリド２ｇを得た。
【０１８９】
工程１  −  ＤＭＦ（５mL）中のピロリジン−２−オン（３４mg）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、１４mg）を室温で加えた。反応物を２０分間撹拌し、次に２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシベンジルクロリド（実施例１の工程３に記載のようにＡ−１ｂから調製）１００mgを加えた。反応混合物を３日間撹拌し、次に水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、２８  １００mgを無色の油状物として得た。
【０１９０】
工程２  −  ＭｅＯＨ（４mL）とＤＣＭ（１mL）の混合物中の２８（１００mg）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（６５mg）、Ｎａ２ＣＯ３（７８ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４mg）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１１５℃で２０分間照射した。有機揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水で分液配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、３０  ７０mgを黄色の油状物として得た。
【０１９１】
工程３  −  密閉管中の３０（７０mg）、４８％ ＨＢｒ（１０５μL）及びＨＯＡｃ（３mL）の混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−１８  ４０mgを白色の固体として得た。
【０１９２】
実施例１０
Ｎ−｛１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（Ｉ−５３）及びＮ−｛１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−５２）
【０１９３】
【化１５】
2012506888.tif 000024
【０１９４】
工程１  −  ＴＨＦ（１５mL）中の３２ａ（１．００ｇ、３．７０mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０M、１．４８mL、４．４４mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３２ｂ  ０．９７ｇを白色の固体として得た。
【０１９５】
工程２  −  ＤＣＥ（３０mL）中の３２ｂ（１．００ｇ、４．８０mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＳＯＣｌ２（１．０５mL、４．４mmol）の溶液を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した後、有機揮発物を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＳｉＯ２ショートプラグで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、３２ｃ ０．９８ｇ（９０％）を得た。
【０１９６】
工程３  −  ＤＭＦ（５mL）中のメタンスルホンアミド（０．１０ｇ、１．０８mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、５２mg、１．３０mmol）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次に３２ｃのＤＭＦ（２mL）溶液を滴下した。この反応物を８０℃で１７時間加熱し、次に室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、３２ｄ  ０．１９３ｇ（５５％）を得た。
【０１９７】
工程４  −  ＭｅＯＨ（３mL）とＣＨ２Ｃｌ２（１mL）の混合物中の３２ｄ（１００mg、０．１４mmol）、２−ベンゾキシ−３−ピリジンボロン酸（６３mg、０．２８mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（４４mg、０．４２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６mg、０．０１４mmol）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１２５℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドで濾過し、そして濾液を濃縮した。粗残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、３４ａ  ０．０３９ｇ（６０％）を得た。
【０１９８】
工程５  −  ＤＭＦ（１．５mL）中の３４ａ（１９mg、０．０４mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、２．４mg、０．０６mmol）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次にＭｅＩ（４μL、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３４ｂ  ０．０１９ｇ（９７％）を得た。
【０１９９】
工程６  −  ＭｅＯＨ（１０mL）中の３４ｂと１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２ショートプラグに通し、得られた溶液を真空下で濃縮して、Ｉ−５３  ０．０１６ｇ（９６％）を白色の固体として得た。
【０２００】
工程５を省略した以外は同様にして、Ｉ−５２を調製した。
【０２０１】
実施例１１
４−アミノ−Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド（Ｉ−４２）及びＮ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−４−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（Ｉ−４３）
【０２０２】
【化１６】
2012506888.tif 000025
【０２０３】
工程１  −  ＤＣＭ（５mL）中のＡ−３ｃ（０．０３ｇ、０．１mmol、Ｒ’＝Ｒ２ａ＝Ｒ２ｂ＝Ｒ２ｃ＝Ｍｅ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０２mL、０．１５mmol）及びｐ−ニトロ−ベンゾイルクロリドを順次加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと１M ＨＣｌで分液した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートにより精製して、３６ａ  ４３．２mg（９６％）を得た。
【０２０４】
工程２  −  ＥｔＯＡｃ及びＤＭＦ（１：１溶液２mL）中の３６ａの溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水で３回、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３６ｂ  ３９mg（９７％）を得た。
【０２０５】
工程３  −  ピリジニルエーテルを、実施例１の工程５の手順に従って、３８ａに変換した。
【０２０６】
工程４  −  実施例３の工程１の手順に従って、３８ａのスルホニル化により、Ｉ−４３及びＩ−４４を含む分離可能な混合物を得た。
【０２０７】
工程１において、４−ニトロ−ベンゾイルクロリドを３−ニトロ−ベンゾイルクロリドに代える以外は同様にして、Ｉ−６３を調製することができる。
【０２０８】
実施例１２
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−１３）
工程１  −  ＤＣＭ中のＢ−１ａ（３ｇ、１４．４mmol、Ｒ２ａ＝Ｒ２ｂ＝Ｒ２ｃ＝Ｍｅ）の５℃に冷却した溶液に、ＤＭＦを滴下し、続いてオキサリルクロリド（２．７４ｇ、２１．０mmol）を滴下した。得られた溶液を室温で３２時間撹拌し、次に４０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、撹拌しながら濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０mL）に加え、これを０℃に冷却した。揮発性溶媒を真空下で除去し、残留固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｂ−１ｂ  ２．８ｇを白色の固体として得た。
【０２０９】
工程２  −  ＬｉＡｌＨ４（１M ＴＨＦ溶液１４．２mL）の溶液に、ＴＨＦ（６０mL）に溶解したＢ−１ｂ（１．４ｇ、７．１mmol）の高温の溶液を加えた（溶液はアミドを溶解するために加熱しなければならなかった）。溶液を２４時間加熱還流し、５℃に冷却し、水（０．５４mL）及びＴＨＦ（２０mL）を含有する溶液を加えて反応をクエンチし、続いて１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．５４mL）及び水（１．６２mL）を連続して加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、セライトを通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃですすいだ。得られた溶液を濾過し、乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｂ−２ａを定量的収率で得た。
【０２１０】
工程３  −  ＤＣＭ（１０mL）中のＢ−２ａ（０．１５ｇ、０．７８mmol）の５℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（０．１３５mL、０．９８mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．１０３ｇ、０．９０mmol）を順次加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、氷と１M ＨＣｌの混合物に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する２つのＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｂ−２ｂ  ０．１６９ｇを白色の固体として得た。
【０２１１】
工程４  −  ＤＭＦ中のＢ−２ｂ（０．１６９ｇ、０．６２４mmol）の５℃に冷却した溶液に、ＮＢＳ（０．１７ｇ、０．９４mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液で分液した。ＥｔＯＡｃを水で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｂ−３  ０．１ｇを白色の固体として得た。
【０２１２】
Ｉ−１３の調製を、実施例１の工程２に記載のようにＢ−３と２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸の鈴木カップリングにより、そして実施例１の工程５に記載のようにメトキシ−ピリジニルエーテルの開裂により完了した。
【０２１３】
メタンスルホニルクロリドを括弧内の試薬に代えた以外は、工程３に記載のようにＢ−２ａのスルホニル化またはアセチル化により以下を調製する：Ｉ−１２（無水酢酸）、Ｉ−２４（エタンスルホニルクロリド）。メタンスルホニルクロリドでＢ−２ａをスルホニル化し、得られたスルホンアミドを２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸の代わりに５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ ９５７１２０−３２−０）とカップリングして、Ｉ−４５を調製する。
【０２１４】
実施例１３
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−メタンスルホニルアミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｉ−６５）
【０２１５】
【化１７】
2012506888.tif 000026
【０２１６】
工程１  −  ＤＭＦ（５mL）中の４０ａ（０．１９ｇ、０．３６mmol）の溶液に、ＮａＨ（２９mg、０．７２mmol、油中６０％分散液）を室温で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＭｅＩ（５０μL、０．７２mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４０ｂ  ０．１９４ｇ（１００％）を得た。
【０２１７】
工程２  −  ＥｔＯＨ（５mL）及びＤＭＦ（５mL）中の４０ｂ（１９４mg、０．３６mmol）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４５０mg、２．００mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。反応混合物をセライトプラグに通した。有機層を分離し、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４２ａ  ０．１８０ｇ（１００％）を得た。
【０２１８】
工程３  −  ＤＣＭ（５mL）中の４２ａ（５９mg、０．１１６mmol）の０℃に冷却した溶液に、ピリジン（０．３０mL）及びＤＣＭ（２mL）中のＭｅＳＯ２Ｃｌ（１０μL、０．１３３mmol）の溶液を順次加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を１N ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、４２ｂ  ０．０４９ｇ（７２％）を得た。
【０２１９】
工程４  −  ＭｅＯＨ（１０mL）中の４２ｂ（４９mg、０．０８３mmol）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５mg）の懸濁液を、１大気圧のＨ２下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣにより精製して、Ｉ−６５  ２７mg（６６％）を白色の固体として得た。
【０２２０】
実施例１４
４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸（Ｉ−４）及び３−（５−tert−ブチル−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−２）
【０２２１】
【化１８】
2012506888.tif 000027
【０２２２】
工程１  −  ＤＣＭ（４００mL）中の４４ａ（１０．００ｇ）とＭｎＯ２（２５．４６ｇ）の混合物を、室温で３日間撹拌し、次に固体を濾別した。濾液を濃縮して、４４ｂ  ８．９８ｇを白色の固体として得た。
【０２２３】
工程２  −  ＭｅＯＨ（４mL）、水（１mL）及びＤＣＭ（１mL）の混合物中の４４ｂ（１００mg）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（８５mg）、Ｎａ２ＣＯ３（５９ｇ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９mg）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１１５℃で２０分間照射した。有機揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、４６  １２４mgを得た。
【０２２４】
工程３  −  密閉管中の４６（１２４mg）、４８％ ＨＢｒ（０．３０mL）及びＨＯＡｃ（２mL）の混合物を、７０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４８ａ  １０３mgを白色の固体として得た。
【０２２５】
工程４  −  tert−ＢｕＯＨ（４mL）と水（４mL）の混合物中の４８ａ（４０mg）の０℃に冷却した溶液に、２−メチル−２−ブテン（１mL）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１９３mg）及びＮａＣｌＯ２（３８mg）を加えた。反応物を０℃で２．５時間撹拌した。反応物を希釈Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１０〜２０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４  １７mgを白色の固体として得た。
【０２２６】
工程５  −  ＴＨＦ（３mL）とＥｔＯＨ（２mL）の混合物中の４８ａ（６０mg）の０℃に冷却した溶液に、ＬｉＢＨ４（２１mg）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に有機揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２  ４８mgを得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物から再結晶化した。
【０２２７】
実施例１５
３−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（Ｉ−３）
【０２２８】
【化１９】
2012506888.tif 000028
【０２２９】
工程１  −  ＴＨＦ（１０mL）中のメチル トリフェニルホスホノアセタート（０．６２２μL）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．８４mL）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にＴＨＦ（４mL）中の３２ａ（０．７０ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を撹拌し、２時間かけて室温に温めた。反応物を１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、エーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜１５％）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５０  ３７４mgをＥとＺの異性体の混合物として得た。
【０２３０】
工程２  −  ５０の及び２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸鈴木縮合を、実施例１０の工程４に記載のように実施して、５２を得た。
【０２３１】
工程３  −  ＥｔＯＡｃ（１５mL）中の５２（６５mg）と２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で１時間撹拌した後、触媒を濾別した。濾液を濃縮し、粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３  ４３mgをシロップとして得、これを放置して凝固させた。
【０２３２】
工程３において、２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸の代わりに使用し、エステルの加水分解とピリジニルエーテルのＨＢｒ／ＨＯＡｃによる開裂が同時に生じた以外は同様にして、３−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−プロピオン酸（Ｉ−１）を調製した。
【０２３３】
実施例１６
［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸（Ｉ−７）
【０２３４】
【化２０】
2012506888.tif 000029
【０２３５】
工程１  −  ＴＨＦ（２５mL）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１７．００ｇ）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５０mL）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次にＴＨＦ（５mL）中の４４ｂ（１．３５ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を撹拌し、０℃から室温に一晩温め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物２．１０ｇを得、これをアセトン（１５０mL）とＴｓＯＨ（０．５ｇ）を含有する水（３mL）の混合物に溶解し、３時間加熱還流した後、有機揮発物を除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水で分液し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５４ａ  １．０ｇを無色の油状物として得た。
【０２３６】
工程２  −  tert−ＢｕＯＨ（２０mL）と水（２０mL）の混合物中の５４ａ（４００mg）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（３mL）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２．３０ｇ）及びＮａＣｌＯ２（６３４mg）を加えた。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次に希釈ＨＣｌ水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、５４ｂ  ４５０mgを固体として得た。
【０２３７】
工程３  −  濃Ｈ２ＳＯ４（１５滴）とＭｅＯＨ（２５mL）の混合物中の５４ｂ（２００mg）の溶液を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートにより精製して、５４ｃ  １１０mgを得た。
【０２３８】
工程４  −  ＴＨＦ（５mL）中の５４ｃ（１１０mg）の０℃に冷却した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０M、０．７０mL）の溶液を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に水でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、５４ｄ  ６５mgを無色の油状物として得た。
【０２３９】
工程５  −  ５４ｄと２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸の鈴木縮合を、実施例１０の工程４に記載のように実施した。粗残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、５６ａ  ９０mgを無色の油状物として得た。
【０２４０】
工程６  −  ＤＣＭ（５mL）中の５６ａ（９０mg）の０℃に冷却した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７３mg）を加え、続いてデス・マーチンペルヨージナート（１９５mg）を３回に分けて加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートにより精製して、５６ｂ  ６０mgを無色の油状物として得た。
【０２４１】
工程７  −  tert−ＢｕＯＨ（５mL）と水（５mL）の混合物中の５６ｂ（６０mg）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（３２７μL）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２５６mg）、及びＮａＣｌＯ２（４２mg）を加えた。反応物を撹拌し、１．５時間かけて０℃から室温に温め、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、５６ｃ  ６５mgを白色の固体として得た。
【０２４２】
工程８  −  ＭｅＯＨ（５mL）中の５６ｃ（６５mg）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−７  ２５mgを白色の固体として得た。
【０２４３】
５４ｄと２−ベンジルオキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの鈴木カップリング、続いて接触水素化分解によりベンジルエーテルを開裂して、３−［５−tert−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−５）を調製した。実施例２５の工程１のようにＣＢｒ４／ＰＰｈ３を用いたアルコールの置換、及び実施例２の工程６及び７のようにアジドを用いたブロミドの置換、ＰＰｈ３を用いた還元により、Ｉ−５を３−［２−（２−アミノ−エチル）−５−tert−ブチル−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンに変換した。次に、メタンスルホニルクロリドを用いたアミンのスルホニル化により、Ｎ−｛２−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１７）を得た。
【０２４４】
実施例１７
２−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｉ−１０）
工程１  −  ＤＭＦ（５mL）中の５６ｃ（９５mg）の０℃に冷却した溶液に、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２．０M、２３４μL）、ＨＯＢｔ（６３mg）及びＥＤＣＩ（９０mg）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、７％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、２−［２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（５７）  ５５mgを無色の油状物として得た。
【０２４５】
工程２  −  ＭｅＯＨ（５mL）中の５７（５５mg）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で０．５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣにより精製して、Ｉ−１０  ４５mgを白色の固体として得た。
【０２４６】
実施例１８
２−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−１１）
ＤＣＭ（３mL）中の５６ｃ（５０mg）の溶液に、ＤＭＦ（２滴）を加え、続いて塩化オキサリル（２７μL）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次に真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（３mL）に取り、ＮＨ４ＯＨ（１０滴）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、有機揮発物を減圧下で除去した。粗残留物を、１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、２−［２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−フェニル］−アセトアミド２０mgを得た。
【０２４７】
Ｉ−１１得るためのベンジルエーテルの開裂は、実施例１７の工程２に記載のように接触水素化分解により実施した。
【０２４８】
実施例１９
４−tert−ブチル−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド（Ｉ−９）
２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ安息香酸（５８）は、４４ａ又は４４ｂの酸化により調製することができる
【０２４９】
工程１  −  ＤＭＦ（１０mL）中の５８（１５０mg）の０℃に冷却した溶液に、ＭｅＮＨ２（０．５２mL、ＴＨＦ中２．０M）、ＨＯＢｔ（１４０mg）及びＥＤＣＩ（２００mg）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に１N ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（６０） １４０mgを白色の固体として得た。
【０２５０】
工程２  −  ＭｅＯＨ（４mL）とＤＣＭ（１mL）の混合物中の６０（７０mg）、２−ベンゾキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１４５mg）、Ｎａ２ＣＯ３（６２ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７mg）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１１５℃で３０分間照射した。有機揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（６２） ９５mgを無色の油状物として得た。
【０２５１】
工程３  −  ＭｅＯＨ（５mL）中の６２（９５mg）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で０．５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−９  ４１mgを白色の固体として得た。
【０２５２】
実施例２０
１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−５６）
工程１  −  Ｈ２Ｏ（３０mL）中の４−tert−ブチル−３−メトキシ安息香酸（３．００ｇ、１４．４mmol、ＣＡＳＲＮ ７９８２２−４６−１）の懸濁液に、固体のＮａＯＨ（１．２１ｇ、３０．２mmol）を加えた。ＮＢＳ（２．８１ｇ、１５．８mmol）を数回に分けて１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、さらなるＮａＯＨ（０．１２ｇ、３．０mmol）及びＮＢＳ（０．２８ｇ、１．６mmol）を加えた。さらに１時間撹拌した後、反応混合物を４８％ ＨＢｒで酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈し、次にＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＨ２Ｏで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得、これをＭｅＯＨ（５０mL）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（５mL）をゆっくり加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に一晩冷まし、次に減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を１．０M ＮａＯＨ水溶液及びＨ２Ｏで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（６４、ＣＡＳＲＮ ９１１１１５−９５−２）３．７ｇ（８５％）を得た。
【０２５３】
工程２  −  マイクロ波バイアルに、６４（９０３mg、３．００mmol）、２−ベンジルオキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．１２ｇ、３．６０mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７３mg、０．１５mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（９５０mg、９．００mmol）、ＭｅＯＨ（１０mL）及びＤＣＭ（３mL）を入れた。バイアルを密閉し、マイクロ波合成器中で１１５℃で３０分間照射した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−（２−ベンジルオキシピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ安息香酸メチルエステル（６６） ９６４mg（８０％）を明黄色の固体として得た。
【０２５４】
工程３  −  ＭｅＯＨ（１５mL）、Ｈ２Ｏ（１０mL）及びＴＨＦ（１０mL）中の６６（９６０mg、２．３６mmol）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１．００ｇ、２３．６mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩加熱すると徐々に均質になった。混合物を０℃に冷却し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−ベンジルオキシピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ安息香酸（６８） ８９５mg（９７％）をベージュ色の固体として得た。
【０２５５】
工程４  −  ＤＭＦ（３mL）中の６８（１００mg、０．２６mmol）の溶液に、４−シアノ−ピペリジン（３２mg、０．２９mmol）、ＨＯＢｔ（３９mg、０．２９mmol）、ＥＤＣＩ（５６mg、０．２９mmol）及びＤＩＰＥＡを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（３回）及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［２−（２−ベンジルオキシピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシベンゾイル］ピペリジン−４−カルボニトリル（７０）１２６mg（９９％）を淡黄色の泡状物として得た。
【０２５６】
工程５  −  ＭｅＯＨ（８mL）中の７０（１２６mg、０．２６mmol）の溶液に、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０mg、湿潤）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で２時間撹拌し、次にセライトパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｉ−５６  ９５mg（９３％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程４において、４−シアノピペリジンを括弧内のアミンに代える以外は同様にして、以下が調製される：Ｉ−４０（モルホリン）、Ｉ−５１（チオモルホリン １，１−ジオキシド）、Ｉ−４６（１−アセチル−ピペラジン、ＣＡＳＲＮ １３８８９−９８−０）、Ｉ−６２（４，４−ジフルオロ−ピペリジン、ＣＡＳＲＮ ２１９８７−２９−１）、Ｉ−５８（４−［（メチルアミノ）メチル］−ピリジン、ＣＡＳＲＮ ６９７１−４４−４）、Ｉ−４７（２−メトキシ−Ｎ−メチル−エチルアミン）、Ｉ−４１（ジメチルアミン）、Ｉ−６７（１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン、ＣＡＳＲＮ １３４８４−４０−７）、Ｉ−６８（アゼチジン−３−オール、ＣＡＳＲＮ ４５３４７−８２−８）、Ｉ−６６（２−メチルアミノ−アセトニトリル、ＣＡＳＲＮ ５６１６−３２−０）、Ｉ−７３（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン、ＣＡＳＲＮ ５０８２−７４−６）、Ｉ−７７（ｐ−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンジルアミン、ＣＡＳＲＮ ４０５−６６−３）、Ｉ−７９（４−フェノキシ−ピペリジン、ＣＡＳＲＮ ３２０２−３３−３）、Ｉ−７８（２−モルホリンメタノール、ＣＡＳＲＮ １０３００３−０１−６）、Ｉ−８５（アミノアセトニトリル、ＣＡＳＲＮ ５４０−６１−４）及びＩ−８０（塩化アンモニウム）。
【０２５８】
実施例２１
Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−３７）
工程１  −  ＤＭＦ（２．５mL）中のＮ−（２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル）−メタンスルホンアミド（０．２５ｇ、０．７１mmol）、ＫＯＡｃ（０．２１ｇ、２．１４mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．２７ｇ、１．０７mmol）の混合物に、（ｄｐｐｆ）２Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２・２ＤＣＭ（０．０２ｇ、０．０２５mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜４５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−メタンスルホンアミド（７２）を得た。
【０２５９】
工程２  −  ＭｅＯＨ（３mL）とＤＣＭ（１mL）の混合物中の７２（５１mg、０．１３mmol）、２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−６−メチル−ピリジン（５１mg、０．１９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（４０mg、０．３８mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５mg、０．０１３mmol）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１２５℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル］−メタンスルホンアミド（７４）１７mg（２８％）を得た。
【０２６０】
工程３  −  ＭｅＯＨ（８mL）とＥｔＯＡｃ（４mL）の混合物中の７４と１０％ Ｐｄ／Ｃ（５mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、４％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−３７  ７．３mg（５３％）を得た。
【０２６１】
実施例２２
Ｎ−［４−tert−ブチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（Ｉ−６）及びＮ−［４−tert−ブチル−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ｉ−８）
実施例１の工程２に従って、Ｎ−［２−ブロモ−４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−アセトアミド（ＣＡＳＲＮ ９１８０１−９７−７）と２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸の鈴木カップリング、及び実施例１の工程５に従って、ピリジニルメチルエーテルの開裂により、Ｉ−８を得た。２−ブロモ−４−tert−ブチル−アニリン（ＣＡＳＲＮ １０３２７３−０１−４）のスルホニル化により、Ｎ−（２−ブロモ−４−tert−ブチル−フェニル）−メタンスルホンアミドを得、これを同様にしてＩ−６に変換した。
【０２６２】
実施例２３
４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸エチルエステル（Ｉ−５４）
２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸を２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸に代える以外は、実施例１４に記載の手順により２−（２−ベンジルオキシピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ安息香酸（７６）を調製することができる。
【０２６３】
工程１  −  ＤＭＦ（３mL）中の７６（１００mg、０．２６mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０１mg、０．３１mmol）及びヨードエタン（２５μL、０．３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（２−ベンジルオキシピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ安息香酸エチルエステル（７８） １０９mg（９９％）を淡黄色の泡状物として得た。
【０２６４】
工程２  −  ＭｅＯＨ（７mL）及びＴＨＦ（１mL）中の７８（１０９mg、０．２６mmol）の溶液に、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤、２０mg）を加えた。反応混合物を、１大気圧の水素雰囲気下（バルーン）で２時間撹拌し、次にセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、Ｉ−５４  ７９mg（９３％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例２４
３−（５−tert−ブチル−２−メタンスルホニルメチル−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−１５）
工程１  −  ＤＭＦ（５mL）中の２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシベンジルクロリド（１６２mg）の溶液に、ＮａＳＭｅ（１１７mg）を室温で加えた。次に、反応混合物を一晩撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−ブロモ−５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−ベンゼン（８０） １４５mgを明黄色を帯びた油状物として得た。
【０２６６】
工程２  −  ＭｅＯＨ（４mL）とＤＣＭ（１mL）の混合物中の８０（５０mg）、２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（３８mg）、Ｎａ２ＣＯ３（４３ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９mg）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１２０℃で３０分間照射した。有機揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、３−（５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジン（８２） ３０mgを得た。
【０２６７】
工程３  −密閉管中の８２（３０mg）、４８％ ＨＢｒ（５０μL）及びＨＯＡｃ（２mL）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水に注意深く注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣにより精製して、３−（５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−メチルスルファニルメチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８４）６mgを白色の固体として得た。標記化合物はＭＣＰＢＡを用いて８４の酸化により調製することができ、スルホンＩ−１５が直接得られた。
【０２６８】
実施例２５
３−［５−tert−ブチル−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２６９】
【化２１】
2012506888.tif 000030
【０２７０】
工程１  −  ８６ａ（１ｇ、３．６mmol）のＤＣＭ溶液に、ＰＰｈ３（１．０ｇ、４．０mmol）を加え、次にＣＢｒ４（１．３ｇ、４．０mmol）をゆっくり加えた（穏やかな発熱）。反応混合物を２０分間撹拌し、次に蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、８６ｂ  １．１ｇを得た。
【０２７１】
工程２  −  ＤＭＦ中のＮａＨ（０．２５０ｇ、１０．４mmol）の０℃に冷却した懸濁液に、ＤＭＦ中の（Ｓ）−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（０．７７０ｇ、６．０mmol）の溶液を加えた。５分後、ＤＭＦ中の８６ｂ（１ｇ、２．９mmol）の溶液を加え、混合物を室温に温めた。１時間後、反応物を水（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた抽出物を０．３％ ＬｉＣｌ水溶液（６０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、８８  ０．５ｇを得た。
【０２７２】
工程３及び４を、実施例１０の工程４及び実施例１５の工程４に記載のように実施して、Ｉ−７６を得た。工程２において、（Ｓ）−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オンを（Ｒ）エナンチオマーに代えた以外は同様にして、Ｉ−７５を調製した。工程２において、（Ｓ）−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オンをオキサゾリジン−２−オンに代える以外は同様にして、Ｉ−７４を調製した。
【０２７３】
実施例２６
３−［５−tert−ブチル−４−メトキシ−２−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−５９）
【０２７４】
【化２２】
2012506888.tif 000031
【０２７５】
工程１  −  ＤＣＥ（１０mL）中の９２（１３０mg、０．３５mmol、９２は、２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸との鈴木カップリングにより４４ｂから調製する）、２−アミノピリジン（３２．６mg、０．３５mmol）、ＩＰＡ（１mL）及びＨＯＡｃ（４滴）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０mg、１．０５mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、９４  １０３mg（６５％）を得た。
【０２７６】
工程２  −  ＭｅＯＨ（１５mL）中の９４（３１mg）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（５mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−５９  １３mg（５４％）を得た。
【０２７７】
実施例２７
１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｉ−６９）
工程１  −  ＤＭＦ（１０mL）中の１−メチル−２−ベンズイミダゾリノン（２６０mg、１．８０mmol）の溶液に、ＮａＨ（７２mg、１．８０mmol、鉱油中６０％）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液に２６（５００mg、１．８０mmol）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜６５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１−（２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（９６） ０．６６９ｇ（９２％）を得た。
【０２７８】
工程２  −  ＭｅＯＨ（１．５mL）とＤＣＭ（０．５mL）の混合物中の９６（１００mg、０．２５mmol）、２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（８５mg、０．３７mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（８０mg、０．７４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９mg、０．０２５mmol）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドで濾過し、そして濾液を濃縮した。粗残留物を、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、１−［２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（９８）９９mgを得た。
【０２７９】
工程３  −  ＭｅＯＨ（２０mL）中の９８（９９mg）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−６９  ６３．７mg（７８％）を得た。
【０２８０】
実施例２８
（Ｒ）−１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−７０）及び（Ｒ）−１−［４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（Ｉ−７１）工程１  −  ＤＭＦ（１５mL）中の（Ｒ）−（−）−２−ピロリジン−５−カルボン酸エチル（５００mg、３．２mmol）の溶液に、ＮａＨ（１４８mg、３．７mmol、鉱油中６０％）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液に２６（９００mg、３．２mmol）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、次にＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜６５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−１−［２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１００）４７６mg（３６％）を得た。
【０２８１】
工程２  −  ＭｅＯＨ（１．５mL）とＤＣＭ（０．５mL）の混合物中の１００（１５０mg、０．３６mmol）、２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（１２５mg、０．５６mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１１６mg、１．１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２mg、０．０３６mmol）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器で１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドで濾過し、そして濾液を濃縮した。粗残留物を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、（Ｒ）−１−［２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１０２） １４０mg（８４％）を得た。
【０２８２】
工程３  −  ＥｔＯＨ（２０mL）中の１０２（１４０mg）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−７０  １１０mg（９６％）を得た。
【０２８３】
Ｉ−７０（５０mg、０．１２mmol）、１N ＬｉＯＨ（０．５mL）、ＴＨＦ（１mL）、ＭｅＯＨ（１mL）及び水（０．５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この溶液をエーテルで洗浄し、１N ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、０．５％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有する１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−７１  １４．４mg（３０％）を得た。
【０２８４】
実施例２９
３−［５−tert−ブチル−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｉ−７２）
工程１  −  ＤＭＦ（１５mL）中の（５Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ピロリジン−２−オン（３２６mg、１．４２mmol、ＣＡＳＲＮ １０６１９１−０２−０）の溶液に、ＮａＨ（５７mg、１．４２mmol、鉱油中６０％）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２６（４００mg、１．４２mmol）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（１０４） ２８６mg（４２％）を得た。
【０２８５】
工程２  −  ＭｅＯＨ（１．５mL）とＤＣＭ（０．５mL）の混合物中の１０４（１４１mg、０．２９mmol）、２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（１００mg、０．４４mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（９２mg、０．８７mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３mg、０．０２９mmol）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドで濾過し、そして濾液を濃縮した。粗残留物を、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、（Ｓ）−１−［２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル］−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（１０６） １２８mg（７５％）を得た。
【０２８６】
工程３  −  １０６（１２８mg、０．２２mmol）のＴＨＦ（１０mL）溶液に（ｎ−Ｂｕ）４Ｎ＋Ｆ−（０．２４mL、ＴＨＦ中１M）をアルゴン雰囲気下で滴下した。１時間後、混合物を１N ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−［２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジル］−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（１０８） １００mg（９７％）を得た。
【０２８７】
工程４  −  ＭｅＯＨ（２０mL）中の１０８（１００mg）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、１０％ ＭｅＯＨで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−７２  ４４．３mg（５５％）を得た。
【０２８８】
Ｉ−８３を、工程１で５−Ｓ エナンチオマーの代わりに（５−Ｒ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ピロリジン−２−オンを使用して調製した。
【０２８９】
実施例３０
（１Ｓ，３Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸  ４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミド（Ｉ−８１）
工程１−  ＴＨＦ（２mL）とＤＭＦ（２mL）の混合物中の（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノシクロペンタン−３−カルボン酸（３００mg、１．３mmol、ＣＡＳＲＮ  １６１６０１−２９−２）、１９（３６０mg、１．３mmol）、ＨＯＢｔ（２２８mg、１．７mmol）の５℃に冷却した混合物に、ＴＥＡ（７８０mg、７．８mmol）及びＥＤＣＩ（１６０mg、１．７mmol）を順次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、残留物を得、これを４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートによりさらに精製して、［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルのアミド−ブロミド（１１０） １１６mg（１８％）を得た。
【０２９０】
工程２  −  ＭｅＯＨ（６mL）とＤＣＭ（２mL）の混合物中の１１０（１１６mg、０．２４mmol）、２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（８３mg、０．３６mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（７６mg、０．７２mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８mg、０．０２４mmol）を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１２０℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドで濾過し、そして濾液を濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜６５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジルカルバモイル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル１０２mg（７３％）を得た。これを５℃に冷却したＤＣＭ（１０mL）に溶解し、ＴＦＡ（０．５mL）をシリンジを介して滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、遊離アミンのＴＦＡ塩を得た。アミン−ＴＦＡ塩（１０６mg、０．１８mmol）、ＴＥＡ（０．１５mL、１．０mmol）及びＤＣＭ（６mL）の５℃に冷却した溶液に、ＤＣＭ（２mL）中のＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．０２１mL、０．２６４mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物を、１００％ ＥｔＯＡｃで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、（１Ｓ，３Ｓ）−３−メタンスルホニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸 ２−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジルアミド（１１２） ３７mg（３７％）を得た。
【０２９１】
工程３  −  ＭｅＯＨ（２０mL）中の１１２（１００mg）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−８１  ２４．５mg（７９％）を得た。
【０２９２】
工程１において、（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノシクロペンタン−３−カルボン酸を３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−シクロヘキサン−カルボン酸（ＣＡＳＲＮ ３３４９３２−１３−７）に代えた以外は同様にして、Ｉ−８２を調製した。
【０２９３】
実施例３１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸  ４−tert−ブチル−５−メトキシ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンジルアミド（Ｉ−８４）
工程１  −  ＤＣＭ（４mL）中の２Ｒ−trans−４−アミノ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（４６０mg、１．６５mmol、ＣＡＳＲＮ １３２６２２−７８−７）の５℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（４２０mg、４mmol）を加えた。ＤＣＭ（２mL）中のＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．１５mL、２mmol）の溶液を、１５分間かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に１N ＨＣｌ水溶液にゆっくり注いだ。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、スルホンアミド５６９mg（１００％）を得た。スルホンアミドを、１N ＬｉＯＨ（７mL）、ＴＨＦ（７mL）及びＭｅＯＨ（７mL）の溶液中で室温で一晩撹拌した。溶液を酸性化し、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００mL）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル（１１４） ５４５mg（１００％）を得た。
【０２９４】
工程２  −  ＴＨＦ（５mL）及びＤＭＦ（５mL）中の１１４（５４５mg、１．７７mmol）、１９（５３０mg、１．７７mmol）、ＨＯＢｔ（２９０mg、２．１２mmol）の５℃に冷却した混合物に、ＴＥＡ（７２０mg、７．０８mmol）及びＥＤＣＩ（４４０mg、２．３mmol）を順次加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートによりさらに精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸 ２−ブロモ−４−tert−ブチル−５−メトキシ−ベンジルアミドのアミド−ブロミド（１１６） １７０mg（１７％）を得た。
【０２９５】
実施例２９の工程２及び４に記載のように、１１６と２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸の鈴木カップリング及び接触水素化分解により、Ｉ−８４の合成を完了させた。粗生成物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＳｉＯ２ ＴＬＣプレートにより精製して、Ｉ−８４  １９mgを得た。
【０２９６】
実施例３２
４−tert−ブチル−３−メトキシ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−プロピル−安息香酸メチルエステル（Ｉ−９０）
工程１  −  ＨＯＡｃ（７５mL）中の３−メトキシ−４−tert−ブチル安息香酸（１．０当量、４８．０２mmol、１０．００ｇ）及びＮａＯＡｃ（２．０当量、９６．０３mmol、７．８８ｇ）の溶液に、Ｂｒ２（２．０当量、９６．０３mmol、４．９４mL）を室温で滴下した。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱し、室温に冷まし、そして氷水の混合物に注いだ。僅かに橙色の固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、オーブン中で４０℃で乾燥させて、６−ブロモ−４−tert−ブチル−３−メトキシ安息香酸の生成物（１１８） １２．８７ｇを得た。
【０２９７】
工程２  −  ＤＣＭ（５０mL）中の１１８（１．０当量、５．２２mmol、１．５０ｇ）の０℃に冷却した溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の溶液（３．０当量、１５．６７mmol、１５．６７mL、１．０M溶液）を滴下した。得られた混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、氷水でクエンチしした。白色の沈殿物を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−４−tert−ブチル−３−ヒドロキシ安息香酸（１２０）１．０１ｇを得た。
【０２９８】
工程３  −  ＤＣＭ（１０mL）中の１２０（１．０当量、２．２７mmol、６２１mg）の溶液に、ＮＢＳ（２．０当量、４．５５、８０９mg）を３回に分けて室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２，６−ジブロモ−４−tert−ブチル−３−ヒドロキシ安息香酸（１２２）７６７mgを明褐色を帯びた固体として得た。
【０２９９】
工程４  −  アセトン（１５mL）中の１２２（１．０当量、２．１８mmol、７６７mg）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、６．５４mmol、９０３mg）及びＭｅＩ（５．０当量、１０．８９mmol、６８０μL）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した後、それを室温に冷まし、有機揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジブロモ−４−tert−ブチル−３−メトキシ安息香酸（１２４）２７８mgを得た。
【０３００】
工程５  −  Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２をＰｄ（ＰＰｈ３）４の代わりに使用した以外は、実施例２９の工程２に記載のように、１２４の鈴木カップリングにより、６−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−２−ブロモ−４−tert−ブチル−３−メトキシ−安息香酸メチル（１２６）を調製した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
【０３０１】
工程６  −  ＭｅＯＨ（４mL）及びＤＣＭ（１mL）中の１２６（１．０当量、０．１４mmol、７０mg）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．０当量、０．２９mmol、４９mg）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量、０．０１mmol、１７mg）及びＣｓＦ（２．２当量、０．３２mmol、４８mg）の混合物を入れた密閉した管を、マイクロ波合成器中で１１５℃で３０分間照射した。有機溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２−アリル−６−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−４−tert−ブチル−３−メトキシ−安息香酸メチル（１２８） １７mgを得た。
【０３０２】
工程７  −  ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の１２８（１７mg）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０mg）の混合物を、１大気圧のＨ２下で３０分間撹拌し、次に触媒を濾別した。濾液を濃縮して、Ｉ−９０  ４．９mgをロウ状の固体として得た。
【０３０３】
実施例３３
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
酸不溶性ＲＮＡ産物への放射性標識ヌクレオチド一リン酸の組み込み、ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を測定した。組み込まれていない放射性標識基質を濾過により除去し、放射性標識ＲＮＡ産物を含む、洗浄および乾燥したフィルタープレートにシンチラントを加えた。反応終了時にＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１により生成したＲＮＡ産物の量は、シンチラントにより発光した光量に正比例した。
【０３０４】
ＨＣＶ Ｃｏｎ１株由来のＮ末端６−ヒスチジンタグ付きＨＣＶポリメラーゼ遺伝子型１ｂ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）は、完全長ＨＣＶポリメラーゼに対しＣ末端にアミノ酸２１個の欠失があり、それをE. coli株BL21（DE）ｐＬｙｓＳから精製した。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ Ｃｏｎ１（GenBank登録番号AJ242654）のコード配列を有する構築物を、プラスミド構築物ｐＥＴ１７ｂのＴ７プロモーター発現カセット下流に挿入し、E. coliに形質転換した。出発培養として単一コロニーを一晩成長させ、その後１００μg/mLアンピシリンを補充した１０ＬのＬＢ 培地に３７℃で接種するために使用した。６００nMにおける培養液の吸光度が０．６〜０．８のときに０．２５mMイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加によりタンパク質の発現を誘導し、３０℃で１６〜１８時間後に細胞を採集した。Ｎｉ−ＮＴＡ、SP-Sepharose HP及びSuperdex 75樹脂での連続カラムクロマトグラフィーを含めた３段階プロトコールを用いてＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１を均一になるまで精製した。
【０３０５】
各５０μlの酵素反応液は、２０nMの配列内リボソーム進入部位の相補性配列由来ＲＮＡテンプレート、２０nM ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μCiのトリチウム標識ＵＴＰ（Perkin Elmerカタログ番号TRK-412;比活性：３０〜６０Ci/mmol；原液濃度７．５×１０−５Ｍ〜２０．６×１０−６Ｍ）、各１μMのＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＧＴＰ、４０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４０mM ＮａＣｌ、４mM ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、４mM ＭｇＣｌ２、及び５μlの化合物のＤＭＳＯ連続希釈液を含有した。反応混合物を９６−ウェルフィルタープレート（カタログ番号MADVN0B、Millipore Co.）に入れ、３０℃で２時間インキュベーションした。終濃度１０％（v/v）のトリクロロ酢酸を添加して反応を停止させ、４℃で４０分間インキュベーションした。反応液を濾過し、８反応容量の１０％（v/v）トリクロロ酢酸、４反応容量の７０％（v/v）エタノールで洗浄し、風乾し、２５μlのシンチラント（Microscint 20, Perkin-Elmer）を各反応ウェルに加えた。
【０３０６】
シンチラントから発光した光量をTopcount（登録商標）プレートリーダー（Perkin-Elmer、エネルギーレンジ：低、効率モード：普通、カウント時間：１分、バックグラント減算：なし、クロストークリダクション：切）でカウント毎分（CPM）に変換した。
【０３０７】
データをExcel（登録商標）(Microsoft（登録商標）)及びActivityBase（登録商標）(idbs（登録商標）)で解析した。酵素不在下の反応を使用して、バックグラウンドシグナルを決定し、それを酵素存在下の反応から差し引いた。化合物の不在下で陽性対照反応を行い、それからバックグラウンドを補正した活性を１００％ポリメラーゼ活性として設定した。全てのデータを陽性対照に対するパーセンテージとして表現した。ＲＮＡ合成の酵素触媒速度が５０％低下する化合物濃度（ＩＣ５０）を、データに式（ｉ）をあてはめることによって計算した。
【０３０８】
【数２】
2012506888.tif 000032
［式中、「Ｙ」は、相対酵素活性（％）に対応し、「％Ｍｉｎ」は、飽和化合物濃度での残留相対活性である。「％Ｍａｘ」は、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」は、化合物濃度に対応し、「Ｓ」は、Hill係数（又は傾き）である。］
【０３０９】
実施例３４
ＨＣＶレプリコンアッセイ
このアッセイは、式Ｉで示される化合物がＨＣＶ ＲＮＡの複製を阻害する能力、すなわちＨＣＶ感染を処置するためのそれらの潜在的有用性を測定する。このアッセイは、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの単純な読み取りとしてレポーターを利用する。Renillaルシフェラーゼ遺伝子を遺伝子型１ｂレプリコン構築物ＮＫ５．１の内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列直後の第１オープンリーディングフレーム（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）に導入し、口蹄疫ウイルス由来自己切断ペプチド２Ａを介してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）。インビトロ転写後にＲＮＡをヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞にエレクトロポレーションし、Ｇ４１８耐性コロニーを単離し、増殖させた。安定的に選択された細胞株２２０９−２３は、複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを有し、レプリコンにより発現されたRenillaルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのＲＮＡレベルを反映する。観察された活性が細胞増殖の減少が原因でも細胞死が原因でもないことを平行して確認しながら、化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性を測定するために、このアッセイは、１枚は不透明な白色、１枚は透明の２枚のプレートで実施した。
【０３１０】
Renillaルシフェラーゼレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Invitrogenカタログ番号10082-147）を含むDulbeccoのＭＥＭ（Invitrogenカタログ番号10569-010）中で培養し、細胞５０００個／ウェルで９６ウェルプレートに蒔き、一晩インキュベーションした。２４時間後に、成長培地に異なる希釈を行った化合物を細胞に加え、次にそれをさらに３７℃で３日間インキュベーションした。インキュベーション期間の終わりに、白色プレート中の細胞を採集し、R.ルシフェラーゼアッセイシステム（Promegaカタログ番号E2820）を使用することでルシフェラーゼ活性を測定した。以下のパラグラフに記載した全ての試薬は、製造業者のキットに含まれ、試薬の調製は、製造業者の説明書に従った。ウェル１個あたり１００μlのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で細胞を１回洗浄し、２０μlの１×R.ルシフェラーゼアッセイ溶解緩衝液で溶解させ、その後に室温で２０分間インキュベーションした。次に、プレートをCentro LB960マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）に挿入し、１００μlのR.ルシフェラーゼアッセイ緩衝液を各ウェルに注入し、シグナルを２秒遅延、２秒測定のプログラムを用いて測定した。未処理細胞の対照値に対してレプリコンレベルを５０％低下させるために必要な薬物濃度であるＩＣ５０は、上記薬物濃度に対するルシフェラーゼ活性の減少パーセンテージのプロットから計算することができる。
【０３１１】
Roche Diagnostic（カタログ番号1644807）販売のＷＳＴ−１試薬を細胞毒性アッセイのために使用した。１０μlのＷＳＴ−１試薬を透明プレートの各ウェル（ブランクとして培地のみが入ったウェルを含む）に加えた。次に、細胞を３７℃で２時間インキュベーションし、MRX Revelationマイクロタイタープレートリーダー（Lab System）を用いて４５０nm（参照フィルターは６５０nm）でＯＤ値を測定した。また、細胞増殖を未処理細胞の対照値に比べて５０％減少させるために必要な薬物濃度であるＣＣ５０は、上記薬物濃度に対するＷＳＴ−１値の減少パーセンテージのプロットからもう一度計算することができる。
【０３１２】
【表２】
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【０３１３】
実施例３５
いくつかの経路により投与するための対象化合物の薬学的組成物を、本実施例に記載するように調製した。
【０３１４】
【表３】
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【０３１５】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに調剤する。１カプセルが全１日用量にほぼ相当する。
【０３１６】
【表４】
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【０３１７】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に、配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０３１８】
【表５】
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【０３１９】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３２０】
【表６】
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【０３２１】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液を目的の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、無菌条件下で包装する。
【０３２２】
前記の記載、又は下記の特許請求の範囲において開示された特徴であり、特定の形態で、又は開示された機能を実行する手段により、又は適切であれば、開示された結果に達成する方法若しくは手順に関して表わされた特徴は、別個に、又は、このような特徴の任意の組み合わせにおいても、それらの多様な形態において本発明を実現することのために利用することができる。
【０３２３】
前記の発明は、明瞭さ及び理解のために、説明及び例として詳細に記載されている。変更及び改変を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の等価物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０３２４】
本明細書で参照された特許、公開された出願、及び科学文献は当業者の知見を確定し、それぞれが具体的かつ個別に示されて、参照により組み込まれるのと同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で引用された任意の参考文献とこの明細書の具体的な教示との間のいかなる不一致も、後者を支持するように決定される。同様に、技術的に理解される言葉又は語句の定義とこの明細書中で具体的に教示した言葉又は語句の定義との間のいかなる不一致も、後者を支持するように決定される。
【国際調査報告】
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