(57)【要約】本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および眼の疾患の治療または予防のための、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒの阻害剤として有用であり得る、化合物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）
【化１】
2012502067.tif 000528
（Ｉ）
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５を含む環は、芳香族であり、
Ｘ１およびＸ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮからなる群から選択され、
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］ｎ、ＮＲ８、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］ｍ、ＮＲ１１、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）］、ＮＲ１４、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
ｎおよびｍはそれぞれ、１〜２の整数であり、
Ｙ１は、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、および低級アミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
無し（Ｙ１が、ＯＲ１５およびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される場合）、ならびにアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、Ｙ１が結合である場合、任意に置換され得る、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、Ｃ−アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ１７は、独立して、水素、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ５は、独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］ｎ、ＮＲ８、およびＯからなる群から選択され、
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］ｍ、ＮＲ１１、およびＯからなる群から選択され、
Ｘ４は、ＮＲ１４、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｙ１は、結合、ＯＲ１５、およびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１は、
無し（Ｙ１が、ＯＲ１５およびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される場合）、ならびに任意に置換されたヘテロシクロアルキル（Ｙ１が結合である場合）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、独立して、無し、水素、およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１は結合であり、
Ｘ４はＮＲ１４であり、
Ｒ１はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は無い、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
構造式（ＩＩ）
【化２】
2012502067.tif 000529
（ＩＩ）
［式中、
Ｘ２は、
ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ３は、
ＣＲ９およびＮからなる群から選択されるが、
但し、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これは、任意に置換され得る、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ９は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得るが、
但し、
Ｘ３がＣＲ９であり、Ｒ９が２−フラニルであり、Ｒ１が、ピペラジン−１−イルおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルからなる群から選択される場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の全てが水素であるということはない；
Ｘ３がＮである場合、Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、および４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）からなる群から選択される；
化合物が構造式（ＩＩＩａ）
【化３】
2012502067.tif 000530
（ＩＩＩａ）
（式中、
ｐは、０〜３の整数であり、
Ｒ１８は、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２０は、水素および塩素からなる群から選択され、
Ｒ１９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る）
を有する場合、Ｒ１９は、全てが水素であるということはない；
化合物が構造式（ＩＩＩａ）
（式中、
ｐは、０〜３の整数であり、
Ｒ１８はメチルであり、
Ｒ２０はニトロであり、
Ｒ１９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る）を有する場合、Ｒ１９は、全てが水素であるということはない；
化合物が構造式（ＩＩＩｂ）
【化４】
2012502067.tif 000531
（ＩＩＩｂ）
（式中、
ｑは、０〜３の整数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２３は、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る）を有する場合、Ｒ２２は、全てが水素であるということはない；および
化合物が構造式（ＩＩＩｂ）
（式中、
Ｒ２１およびＲ２３は水素であり、
Ｒ２２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る）を有する場合、Ｒ２２は、全て水素であるということはない。］
またはその塩を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、シアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２はＣＨであり、
Ｘ３はＮであり、
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ペルハロアルコキシ、およびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、メチル、ハロゲン、およびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ハロゲンは、臭素および塩素からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、およびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５は水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１はピペラジン−１−イルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４はハロゲンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４はペルハロアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３は水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３はハロゲンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４はメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ４はハロゲンであり、
Ｒ３は水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３は水素であり、
Ｒ４はペルハロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ２はＮであり、
Ｘ３はＣＲ９であり、
Ｒ９は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、請求項６に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ９は、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５は水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２は水素である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３は水素であり、
Ｒ９はメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４はハロゲンである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ２およびＸ３はＮであり、
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記ハロゲンは、臭素および塩素からなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
前記ハロゲンは、塩素およびフッ素からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５は水素である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１はピペラジン−１−イルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２およびＲ３は水素である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４はペルハロアルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
構造式（ＩＶ）
【化５】
2012502067.tif 000532
（ＩＶ）
［式中、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５を含む５員環は、芳香族であり、
Ｘ５は、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ２は、
Ｎ（Ｘ５がＮである場合）、ならびに
ＯおよびＣＲ６（Ｘ５がＣである場合）からなる群から選択され、
Ｘ３は、ＣＲ９およびＯ（Ｘ５がＣである場合）、ならびに
ＣＲ９（Ｘ５がＮである場合）からなる群から選択され、
Ｒ１はヘテロシクロアルキルであり、これは、任意に置換され得る、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ６およびＲ９は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得るが、
但し、
Ｘ５がＮである場合、Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、および二環式ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｘ２がＯであり、Ｘ３がＣＲ９であり、Ｘ５がＣである場合、Ｒ１は、４−モルホリノ、４−ピペリジニル、または４−フェニルピペリジン−４−オールであり得ず；
Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ９であり、Ｘ５がＮであり、Ｒ１が４−メチルピペラジン−１−イルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９は、全てが水素であるということはない；および
Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ９であり、Ｘ５がＮであり、Ｒ１がピペラジン−１−イルであり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９は、全てが水素であるということはなく；および
Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ９であり、Ｘ５がＮであり、Ｒ１が４−メチルピペラジン−１−イルであり、Ｒ４がメトキシである場合、Ｒ３はメトキシではあり得ない］
またはその塩を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘ５はＮである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘ２はＮであり、
Ｘ３はＣＲ９であり、
Ｒ４は、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルケニル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素および低級アルキルからなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記ハロゲンは、臭素および塩素からなる群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ９は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記ハロゲンは、塩素およびフッ素からなる群から選択される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４はペルハロアルキルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５は水素である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２はハロゲンである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２は水素である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘ５はＣである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ２はＣＲ６であり、
Ｘ３はＯである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
前記ハロゲンは、塩素およびフッ素からなる群から選択される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ６は水素である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ５は水素である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ２およびＲ３は水素である、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ４はハロゲンである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＣＲ９であり、
Ｒ１は、少なくとも２つの窒素を含有する５員ヘテロシクロアルキルおよび６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ９は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
前記ハロゲンは、臭素および塩素からなる群から選択される、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
前記ハロゲンは、塩素およびフッ素からなる群から選択される、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１はピペラジン−１−イルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８４】
実施例１〜１４、１６〜５４、５６、および５９〜２５０からなる群から選択される、化合物。
【請求項８５】
医薬的に許容される担体とともに、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８６】
医薬的に許容される担体とともに、実施例１〜２５０に記載のものからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８７】
ａ．  請求項１で選択される化合物、
ｂ．  Ｈ１Ｒ拮抗薬、および
ｃ．  １つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバント、を含む、医薬組成物。
【請求項８８】
前記Ｈ１Ｒ拮抗薬は、アクリバスチン、アルカフタジン、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロロフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンからなる群から選択される、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
ａ．  請求項１で選択される化合物、
ｂ．  Ｈ３Ｒ拮抗薬、および
ｃ．  １つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項９０】
ａ．  請求項１で選択される化合物、
ｂ．  Ｈ１Ｒ拮抗薬およびＨ３Ｒ拮抗薬、および
ｃ．  １つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項９１】
Ｈ4Ｒ媒介性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の構造式（Ｉ）
【化６】
2012502067.tif 000533
（Ｉ）
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５を含む環は、芳香族であり、
Ｘ１およびＸ５は、独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮからなる群から選択され、
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］ｎ、ＮＲ８、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］ｍ、ＮＲ１１、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）］、ＮＲ１４、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
ｎおよびｍはそれぞれ、１〜２の整数であり、
Ｙ１は、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、および低級アミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、無し（Ｙ１が、ＯＲ１５およびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される場合）、ならびにアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、Ｙ１が結合である場合、任意に置換され得る、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、Ｃ−アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ１７は、独立して、水素、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る］
を有する化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項９２】
Ｘ１およびＸ５は、独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］ｎ、ＮＲ８、およびＯからなる群から選択され、
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］ｍ、ＮＲ１１、およびＯからなる群から選択され、
Ｘ４は、ＮＲ１４、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｙ１は、結合、ＯＲ１５、およびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、
Ｒ１は、無し（Ｙ１が、ＯＲ１５およびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される場合）、および任意に置換されたヘテロシクロアルキル（Ｙ１が結合の場合）からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は、独立して、無し、水素、およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
Ｙ１は結合であり、
Ｘ４はＮＲ１４であり、
Ｒ１はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は無い、
請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
構造式（ＩＩ）
【化７】
2012502067.tif 000534
（ＩＩ）
［式中、
Ｘ２は、
ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ３は、ＣＲ９およびＮからなる群から選択されるが、
但し、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これは、任意に置換され得る、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ９は、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る］
またはその塩を有する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、シアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
Ｘ２はＣＨであり、
Ｘ３はＮであり、
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ペルハロアルコキシ、およびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
Ｒ４は、メチル、ハロゲン、およびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記ハロゲンは、臭素および塩素からなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、およびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｒ５は水素である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
Ｒ１はピペラジン−１−イルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ３およびＲ４はハロゲンである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ４はペルハロアルキルである、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
Ｒ３は水素である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒ３はハロゲンである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４はメチルである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ２およびＲ４はハロゲンであり、
Ｒ３は水素である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒ２およびＲ３は水素であり、
Ｒ４はペルハロアルキルである、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
Ｘ２はＮであり、
Ｘ３はＣＲ９であり、
Ｒ９は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、請求項９６に記載の方法。
【請求項１１６】
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｒ９は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
Ｒ９は、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
Ｒ５は水素である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｒ２は水素である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
Ｒ３は水素であり、
Ｒ９はメチルである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
Ｒ４はハロゲンである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
Ｘ２およびＸ３はＮであり、
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。    
【請求項１２８】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ハロゲンは、臭素および塩素からなる群から選択される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
前記ハロゲンは、塩素およびフッ素からなる群から選択される、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
Ｒ５は水素である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
Ｒ１はピペラジン−１−イルである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
Ｒ２およびＲ３は水素である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
Ｒ４はペルハロアルキルである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
構造式（ＩＶ）
【化８】
2012502067.tif 000535
（ＩＶ）
［式中、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５を含む５員環は、芳香族であり、
Ｘ５は、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ２は、
Ｎ（Ｘ５がＮである場合）、ならびに
ＯおよびＣＲ６（Ｘ５がＣである場合）からなる群から選択され、
Ｘ３は、ＣＲ９およびＯ（Ｘ５がＣである場合）、ならびに
ＣＲ９（Ｘ５がＮである場合）からなる群から選択され、
Ｒ１はヘテロシクロアルキルであり、これは、任意に置換され得る、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る、
Ｒ６およびＲ９は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る］
またはその塩を有する、請求項９４に記載の方法。
【請求項１３８】
Ｘ５はＮである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
Ｘ２はＮであり、
Ｘ３はＣＲ９であり、
Ｒ４は、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルケニル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素および低級アルキルからなる群から選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記ハロゲンは、臭素および塩素からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
Ｒ９は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記ハロゲンは、塩素およびフッ素からなる群から選択される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
Ｒ４はペルハロアルキルである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
Ｒ５は水素である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
Ｒ２はハロゲンである、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
Ｒ２は水素である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５２】
Ｘ５はＣである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１５３】
Ｘ２はＣＲ６であり、
Ｘ３はＯである、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記ハロゲンは、塩素およびフッ素からなる群から選択される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
Ｒ６は水素である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６０】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
Ｒ５は水素である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
Ｒ２およびＲ３は水素である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
Ｒ４はハロゲンである、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＣＲ９であり、
Ｒ１は、少なくとも２つの窒素を含有する５員ヘテロシクロアルキルおよび６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１６５】
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
Ｒ９は、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記ハロゲンは、臭素および塩素からなる群から選択される、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７１】
前記ハロゲンは、塩素およびフッ素からなる群から選択される、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
Ｒ１はピペラジン−１−イルである、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７４】
前記治療は、全身的である、請求項９１に記載の方法。
【請求項１７５】
前記投与は、局所的である、請求項９１に記載の方法。
【請求項１７６】
前記疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性障害、および眼障害からなる群から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項１７７】
疾患は、掻痒症、湿疹、アトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、ドライアイ、眼の炎症、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎からなる群から選択される、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記局所投与は、皮膚に対するものである、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７９】
前記局所投与は、眼に対するものである、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８０】
前記局所投与は、鼻腔内投与または吸入によるものである、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１８１】
請求項１に記載の化合物とＨ４Ｒを接触させることを含む、Ｈ４Ｒの阻害方法。
【請求項１８２】
白内障の手術が原因で起こる疼痛または炎症の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を、かかる治療を必要とする患者に送達することを含む、方法。
【請求項１８３】
ａ．治療有効量の請求項１のいずれか１つに記載の化合物、および
ｂ．別の治療剤、
の投与を含む、Ｈ４Ｒ媒介性疾患の治療方法。
【請求項１８４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、患者に投与することを含む、患者における効果を達成するための方法であって、前記効果は、肥満細胞の数の減少、鼻粘膜、眼、もしくは損傷部位への任意の好酸球の遊走の阻害、炎症マーカーの減少、炎症性サイトカインの減少、引っ掻きの減少、流涙または眼の充血の減少、および眼痛の減少からなる群から選択される、方法。
【請求項１８５】
薬剤として用いるための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒの阻害によって改善される、疾患または状態の予防または治療のための薬剤の製造における使用のための、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年９月１０日に出願の米国仮特許出願第６１／０９５，８２６号、および２００９年８月６日に出願の同第６１／２３１，７４９号の利益を主張し、これらの開示は、その全体が本明細書に記述されるかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
新規の複素環化合物および組成物、ならびに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用が、本明細書に開示される。また、アレルギー性疾患、炎症、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、結膜炎、リウマチ性関節炎、ならびに汎発性および限局性掻痒症の治療のための、ヒトおよび動物対象におけるヒスタミン受容体活性の阻害方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
低分子量の生体アミンであるヒスタミンは、正常および病態生理の強力な化学伝達物質である。ヒスタミンは、免疫および炎症反応において分泌されるシグナル、ならびに神経伝達物質としての機能を果たす。ヒスタミンの機能は、４つの異なる細胞表面受容体（Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒ、およびＨ４Ｒ）を通して媒介される。ヒスタミン受容体は、発現、シグナル伝達、機能、およびヒスタミン親和性において異なり、したがって、異なる治療上の適用可能性を有する（Ｚｈａｎｇ  Ｍ，Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ，ａｎｄ  Ｄｕｎｆｏｒｄ  ＰＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００７）。
【０００４】
全ての４つのヒスタミン受容体が、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。ヒスタミンまたは他のアゴニスト結合において、それらは、異なるヘテロ三重体Ｇタンパク質を介して別々のシグナル伝達経路を活性化する。Ｈ１Ｒは、Ｇタンパク質のＧｑファミリーに共役し、その一次シグナル伝達カスケードは、二次メッセンジャーカルシウム動員を細胞内ストアから誘発し、複数の下流効果が続く。Ｈ１Ｒはまた、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）産生を増加させ、強力な陽性の炎症の転写制御因子であるＮＦκＢを活性化し得る。Ｈ２Ｒは、Ｇタンパク質のＧｓファミリーと共役し、アデニル酸シクラーゼを刺激することによって、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）形成を増加するが、それはいくつかの細胞型において、カルシウム動員も誘発し得る。Ｈ３Ｒは、Ｇｉ／ｏタンパク質を通し、その機能を媒介し、アデニル酸シクラーゼを阻害することによって、ｃＡＭＰ形成を減少させる。他のＧｉ／ｏ共役受容体のように、Ｈ３Ｒはまた、マイトジェン活性化タンパク質／細胞外シグナルを制御されたタンパク質（ＭＡＰ／ＥＲＫ）キナーゼ経路を活性化する。Ｈ４Ｒはまた、Ｇｉ／ｏタンパク質へ共役し、ｃＡＭＰ形成の古典的阻害およびＭＡＰキナーゼ活性化を呈することが示されている。しかしながら、Ｈ４Ｒはまた、特定の細胞型において、カルシウム動員と共役する。実際、マスト細胞におけるＨ４Ｒシグナル伝達は、主に、ｃＡＭＰ形成にほとんど影響はないカルシウム動員を介する。
【０００５】
Ｈ１Ｒは、内皮細胞、大部分の平滑筋細胞、心筋、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン、およびリンパ球等の、多くの細胞型において発現される。Ｈ１Ｒシグナル伝達は、アレルギーおよび他の即時型過敏症反応の特徴である、平滑筋収縮（気管支収縮等）、血管拡張、および上昇した血管透過性を引き起こす。ＣＮＳにおいて、Ｈ１Ｒ活性化は、覚醒に関連する。その活性化はまた、皮膚および粘膜組織における、そう痒および痛覚と関連する。長年、Ｈ１Ｒ拮抗薬の抗アレルギーおよび抗炎症活性は、急性および慢性アレルギー性疾患、ならびに痒みおよび蕁麻疹等の他のヒスタミン媒介性病理の治療のため、利用されている。
【０００６】
Ｈ２Ｒは、Ｈ１Ｒと同様に発現され、また、胃壁細胞および好中球において、見られる。Ｈ２Ｒは、胃液分泌において、中心的役割を果たすことで最もよく知られているが、上昇した血管透過性および気道粘膜産生にも関与していることが報告されている。Ｈ２Ｒの拮抗薬は、消化性潰瘍および胃食道逆流症疾患の治療において広く使用されている。これらの薬物はまた、入院患者環境において重篤な上部消化管潰瘍および胃腸のストレスに伴う、胃腸（ＧＩ）出血の危険性の減少のために、広範に使用されている。
【０００７】
Ｈ３Ｒは、主に、心臓性、気管支、およびＧＩ組織を神経支配するＣＮＳおよび抹消神経において見られる。Ｈ３Ｒシグナル伝達は、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、およびヒスタミンそれ自体（自己受容体として作用する）等の、多数の神経伝達物質の放出を制御する。ＣＮＳにおいて、Ｈ３Ｒは、認知、記憶、睡眠、および摂食行動のプロセスに関与する。Ｈ３Ｒ拮抗薬は、認知障害（アルツハイマー病等）、睡眠および覚醒障害、注意障害、および（特に、肥満に関する）代謝疾患の治療のために使用され得る可能性がある。
【０００８】
Ｈ４Ｒの存在は、１９９０年代の初期に予測されていたが、多数の群による、そのクローニングは２０００年まで報告されなかった。他のヒスタミン受容体と対照的に、Ｈ４Ｒは、骨髄および造血細胞の特定型において、明瞭な選択発現の特性を有する。Ｈ４Ｒシグナル伝達は、マスト細胞、好酸球、樹状細胞、およびＴ細胞のサブセットの機能を調節する。Ｈ４Ｒは、活性化、遊走、およびサイトカイン、ならびにケモカイン産生等の、これら細胞の多数の行動を制御するようである（Ｚｈａｎｇ  Ｍ，Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ，ａｎｄ  Ｄｕｎｆｏｒｄ  ＰＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｓ．２００７）。
【０００９】
４つの既知のヒスタミン受容体のうち、Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、およびＨ４Ｒが、炎症および他の免疫応答に影響することが明瞭に示されており、免疫および炎症障害の治療に対する治療標的として提唱されている（Ｊｕｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ａｋｄｉｓ  ＆  Ｓｉｍｏｎｓ，２００６）。Ｈ１Ｒは、記載された最初のヒスタミン受容体であり、この受容体を標的とするるリガンドは、１９３０年代に初めて開発され、かつ１９４０年代までには、広範に使用されるようになった。現在使用が認められている一般的なＨ１Ｒ拮抗薬は、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌもまた局所的に使用される）、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ）、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ）、ロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）およびデスロラタジン（Ｃｌａｒｉｎｅｘ）等の全身薬剤、ならびにオロパタジン（Ｐａｔａｎｏｌ、Ｐａｔａｄａｙ、Ｐａｔａｎａｓｅ）、ケトチフェン、アゼラスチン（Ｏｐｔｉｖａｒ、Ａｓｔｅｌｉｎ）、およびエピナスチン（Ｅｌｅｓｔａｔ）等の、局所薬剤を含む。従来の使用としては、喘息、鼻炎、および他の慢性閉塞性肺障害等のアレルギー性疾患および反応、アレルギー性結膜炎等の眼性障害、および病因が変動するそう痒症が挙げられる。
【００１０】
しかしながら、Ｈ１受容体拮抗薬は、ヒスタミンが重要な媒介物となる疾患の治療において、治療薬として特定の欠陥を有する。第一に、それらの効果は、中等度のみである場合が多く、ならびにわずか４０％〜５０％しかアレルギー症状を減少しない。具体的に、Ｈ１受容体拮抗薬、特に全身性薬剤は、鼻閉を軽減することにおいてわずかな効果しか有さない。アレルギー喘息においては、（疾患重症度と相関して）気道および血漿においてヒスタミンレベルは急速に上昇するが、Ｈ１受容体拮抗薬は、攻撃段階ではなく、初期抗原刺激段階間の投与では幾らかの効果が見られるものの、概して治療方針として失敗している（Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２００８，７：４１−５３）。加えて、蕁麻疹および虫刺されに伴う、急性蕁麻疹におけるそう痒、および慢性特発生蕁麻疹に対するＨ１受容体拮抗薬の有効性は十分に証明されているが、Ｈ１Ｒ拮抗薬は、アトピー性皮膚炎に伴うそう痒の治療には、主に無効であり、幾つかの第一世代の化合物から得られるわずかな利点は、おそらくそれらの鎮静特性の結果である（Ｓｈａｒｐｅ，Ｇ．Ｒ．  ＆  Ｓｈｕｓｔｅｒ，Ｓ．Ｂｒ．Ｉ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９３，１２９：５７５−９）。最後に、血液脳関門を通過するＨ１Ｒ拮抗薬による鎮静作用は、副作用の中もとりわけ、それがなければ効果的効果を及ぼすであろう疾患における、多くのＨ１Ｒ拮抗薬の有用性を制限する。これらの欠陥により、Ｈ１Ｒ拮抗薬は、他の薬剤による補助または置き換えが必要となる。
【００１１】
結果的として、近年発見されたＨ４受容体が治療標的として、注目を集めている。好酸球、マスト細胞、樹状細胞、およびＴ細胞の細胞機能を調節するＨ４Ｒの能力を考慮すると（Ｍ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００７）、Ｈ４Ｒが多様な炎症疾患に関与し得、Ｈ４Ｒ拮抗薬が、治療的可能性を有し得ると推測するのは自然である（Ｊｕｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。実際に、生体外および生体内証拠の双方が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）における抗炎症薬剤として、Ｈ４Ｒ拮抗薬の有用性を実証している（Ｓａｎｄｅｒ  ＬＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ  ２００６；５５：４９８−５０４）。Ｈ４受容体拮抗薬が、生体外および生体内において、ヒスタミンにより誘発される、アレルギー反応において重要なエフェクター細胞である好酸球およびマスト細胞双方の遊走を阻害するという知見は、このクラスの化合物が、マスト細胞の数、ならびに鼻および気管支粘膜の他の炎症細胞の増加により特徴づけられる、抗原暴露において発生するアレルギー反応性亢進を減少し得る可能性を高める（Ｆｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ  ＷＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００４  ５：１１  １１７４−１１８２）。幾つかのＨ１Ｒ拮抗薬とは異なり、喘息のマウスモデルにおいてアレルゲン攻撃段階中におけるＨ４Ｒ拮抗薬投与は、感作間での投与と同様に効果的である（Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，  ２００８，７：４１−５３）。２つの最近のマウスでの研究では、選択的Ｈ４Ｒアゴニストがそう痒を誘発することを示したが、これらの反応、およびヒスタミンの反応は、Ｈ４Ｒ拮抗薬での前処理により遮断された。同様に、ヒスタミンまたはＨ４受容体アゴニストにより誘発されたそう痒は、Ｈ４受容体欠乏動物において、顕著に減弱された（Ｄｕｎｆｏｒｄ，Ｐ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１１９：１７６−１８３）。鼻組織におけるＨ４Ｒの存在は、Ｎａｋａｙａらによって初めて発見された（Ｎａｋａｙａ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，２００４，１１３：５５２−５５７）。加えて、さらに近年の知見では、正常な鼻粘膜と比較された時、慢性副鼻腔炎（鼻および鼻腔の感染症）患者より採取されたヒト鼻茸組織のＨ４Ｒのレベルにおいて、有意な上昇が有ることが示された。Ｊoｋｕｅｔｉらは、Ｈ４Ｒ拮抗薬の投与が、鼻茸および慢性副鼻腔炎を治療する新規方法であり得ることを示唆する。Ｈ４Ｒ拮抗薬の投与は、ポリープ状の組織に向かう障害細胞の走化性の結果としての、好酸球の蓄積を防止し得る（Ｊoｋｕｅｔｉ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  Ｉｎｔ，２００７，３１：１３６７）。鼻炎におけるＨ４Ｒの役割についての科学的データは限られているが、現在それが、Ｈ４Ｒインバースアゴニスト（ＣＺＣ−１３７８８）が前臨床開発にあると報告されている唯一の適応症である（Ｈａｌｅ，Ｒ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００７，２０：５９３−６００）。
【００１２】
現在の研究努力は、Ｈ４Ｒ選択的薬剤およびＨ１Ｒ／Ｈ４Ｒ二重薬剤への代替方向の双方への焦点が含まれる。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎは、はっきりと特徴づけられたＨ４Ｒ拮抗薬であり、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３受容体より１０００倍選択的であり、ならびにヒトおよび幾つかの非ヒト種に渡り等効力であるＪＮＪ−７７７７１２０を開発した。例示的Ｈ１Ｒ／Ｈ４Ｒ二重薬剤は、本明細書が書かれた時点では公表されておらず、Ｈ１Ｒ対Ｈ４Ｒアンタゴニズムの理想的な比率は、始まったばかりの討論の主題である。しかしながら、単剤経由での二重活性の概念ははっきりと先例されており、多重活性を有する活性リガンドの設計は、医薬品発明における現在の主題である（Ｍｏｒｐｈｙ  Ｒ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｏｖｉｃ  Ｚ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５；４８（２１）：６５２３−４３）。追加報告は、肥満等の代謝疾患（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００７；８６（３）：２１０−４）、粥状動脈硬化等の血管または循環器疾患（Ｔａｎｉｈｉｄｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＣＭ  ２００６：１６（８）：２８０−４）、炎症および疼痛（Ｃｏｒｕｚｚｉ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００７  Ｊｕｎ  １、５６３（１−３）：２４０−４）、関節リウマチ（Ｇｒｚｙｂｏｗｓｋａ−Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．２００７  Ａｐｒ、５６  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ５９−６０）、ならびに他の炎症および全身性エリトマトーゼスを含む自己免疫疾患（Ｚｈａｎｇ  Ｍ，  Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ，およびＤｕｎｆｏｒｄ  ＰＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００７）の治療における、Ｈ４Ｒ拮抗薬、または潜在的に、Ｈ１Ｒ／Ｈ４Ｒ二重拮抗薬の可能性を示す。疾患の治療のため、改善および変化を持たせた抗ヒスタミンの必要性が当該技術分野において、依然として存在し、ならびに化合物Ｈ４Ｒおよび／またはＨ１Ｒ／Ｈ４Ｒ拮抗薬活性を伴う化合物が、この必要性を満たし得ることが明白である。
【００１３】
ヒスタミンは報告によれば、３つのＨＲサブタイプであるＨ１Ｒ、Ｈ３Ｒ、およびＨ４Ｒに作用することにより、アレルギー性鼻炎に関係があるとされる。長年、Ｈ１Ｒ拮抗薬（抗ヒスタミン）の古典的適用は、アレルギー性鼻炎の治療とされている。Ｈ１Ｒ拮抗薬は、双方ともこの疾患の重要な症状である浮腫および血管収縮を軽減するが、これらの薬剤は、その根底にある炎症反応には影響しない。Ｈ３ＲおよびＨ４Ｒサブタイプの発見後、鼻炎におけるＨ１Ｒ拮抗薬の従来の役割が再評価されている。Ｈ３Ｒアゴニストである（Ｒ）−ａ−メチルヒスタミンは、鼻の血管の拡張を誘発し得、この効果は、Ｈ３Ｒ拮抗薬／Ｈ４Ｒアゴニストであるクロベンプロピトによって相殺し得ることが示されている（Ｔａｙｌｏｒ−Ｃｌａｒｋ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒ，２００８，２１：４５５−４６０）。Ｈ４Ｒの役割は除外し得ないが、鼻充血除去における、このＨ３Ｒ拮抗薬により媒介される機序は、間違いなくＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃの研究者達の注意を集めた。近年、季節性アレルギー性鼻炎患者における新規鼻充血除去薬としてのＨ３Ｒ拮抗薬（ＰＦ−０３６５４７４６、未発表構造）を試験する、段階ＩＩ臨床治験のための被験者募集が始まった。二重標的アプローチがＧＳＫにより探求されており、現在、段階Ｉ臨床治験において、季節性アレルギー性鼻炎に対する全身性Ｈ１／Ｈ３拮抗薬（ＧＳＫ８３５７２６、未発表構造）を試験するため、被験者を募集している。鼻腔内投与による鼻炎治療のための別のＨ１／Ｈ３拮抗薬（ＧＳＫ１００４７２３、未発表構造）の、第２の段階Ｉ治験が、近年完了した。これらの化合物では、古典的Ｈ１Ｒ拮抗薬の作用様式が、Ｈ３Ｒ遮断による付加的鼻充血除去の潜在的な臨床的有用性と組み合わされる。Ｈ１ＲおよびＨ３Ｒの相乗的な役割は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈで行われた実験により、生体内において実証されている（ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｈｉｎｏｌ，１９９９，３：３９１−３９９）。アレルギー性鼻炎におけるＨ４Ｒの役割の点から見て、同一の分子おいて、Ｈ１／Ｈ４、Ｈ３／Ｈ４を組み合わせる、もしくはＨ１／Ｈ３／Ｈ４拮抗／逆アゴニスト活性を組み合わせることさえも考慮され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
新規化合物および医薬組成物を見出し、そのうちのいくつかは、ヒスタミン受容体タイプ１（Ｈ１Ｒ）および／またはヒスタミン受容体タイプ４（Ｈ４Ｒ）を阻害することが判った。それと共に、それらの化合物の合成法、ならびに、それらの化合物の投与による、患者におけるヒスタミン受容体媒介性疾患の治療のための方法を含む、それらの化合物の使用の方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
構造式（Ｉ）
【化１】
2012502067.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５を含む環は、芳香族であり、
Ｘ１およびＸ５は独立して、Ｃ、ＣＨ、およびＮからなる群から選択され、
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］ｎ、ＮＲ８、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］ｍ、ＮＲ１１、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）］、ＮＲ１４、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
ｎおよびｍはそれぞれ、１〜２の整数であり、
Ｙ１は、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、および低級アミノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
無し（Ｙ１が、ＯＲ１５およびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される場合）、ならびに
アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも、Ｙ１が結合である場合、任意に置換され得、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３は独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得、
Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、Ｃ−アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得、
Ｒ１７は独立して、水素、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得る］
の化合物またはその塩が本明細書に提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本明細書で開示されているいくつかの化合物は、有用なヒスタミン受容体阻害活性を有し、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒが積極的な役割を果たす疾患または病態の治療または疾患の予防に使用することができる。したがって、広範な態様において、ある実施形態はまた、薬剤的に許容される担体と共に、本明細書で開示される１つ以上の化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物を産生および使用する方法を提供する。一部の実施形態は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ媒介障害の、かかる治療を必要とする患者における治療のための方法を提供し、その方法は、本発明による化合物または組成物の治療的有効量を前記患者に投与することを含む。また、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒの阻害により寛解される疾患または状態の治療のための薬物の製造における使用のため、本明細書に開示されている特定の化合物の使用も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書に提供されるある実施形態において、
Ｘ１およびＸ５は独立して、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）］ｎ、ＮＲ８、およびＯからなる群から選択され、
Ｘ３は、［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）］ｍ、ＮＲ１１、およびＯからなる群から選択され、
Ｘ４は、ＮＲ１４、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｙ１は、結合、ＯＲ１５、およびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択され、Ｒ１は、
無し（Ｙ１がＯＲ１５およびＮＲ１６Ｒ１７からなる群から選択される場合）、ならびに
任意に置換されたヘテロシクロアルキル（Ｙ１が結合である場合）からなる群から選択される。
【００１８】
本明細書に示されるある実施形態において、Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１４は独立して、無し、水素、およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
【００１９】
本明細書に示される他の実施例において、
Ｙ１は結合であり、
Ｘ４はＮＲ１４であり、
Ｒ１はヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１４は無い。
【００２０】
構造式（ＩＩ）
【化２】
2012502067.tif 000003
（ＩＩ）
［式中、
Ｘ２は、
ＣＨおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ３は、
ＣＲ９およびＮからなる群から選択されるが、
但し、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これは、任意に置換され得、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得、
Ｒ９は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得るが、
但し、
Ｘ３がＣＲ９であり、Ｒ９が２−フラニルであり、Ｒ１が、ピペラジン−１−イルおよび４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルからなる群から選択される場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、全てが水素であるということはなく、
Ｘ３がＮである場合、Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、および４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）からなる群から選択され、
化合物が構造式（ＩＩＩａ）を有し、
【化３】
2012502067.tif 000004
（ＩＩＩａ）
ｐは、０〜３の整数であり、
Ｒ１８は、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２０は、水素および塩素からなる群から選択され、
Ｒ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る場合、Ｒ１９は、全てが水素であるということはなく、
化合物が構造式（ＩＩＩａ）を有し、
ｐは、０〜３の整数であり、
Ｒ１８はメチルであり、
Ｒ２０はニトロであり、
Ｒ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る場合、Ｒ１９は、全てが水素であるということはなく、
化合物が構造式（ＩＩＩｂ）を有し、
【化４】
2012502067.tif 000005
（ＩＩＩｂ）
ｑは、０〜３の整数であり、
Ｒ２１はメチルであり、
Ｒ２３は、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る場合、Ｒ２２は、全てが水素であるということはなく、
化合物が構造式（ＩＩＩｂ）を有し、
Ｒ２１およびＲ２３は水素であり、
Ｒ２２は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換され得る場合、Ｒ２２は、全てが水素であるということはない］
の化合物またはその塩が本明細書に提供される。
【００２１】
本明細書に提供されるある実施形態において、
Ｘ２はＣＨであり、
Ｘ３はＮであり、
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【００２２】
本明細書に提供されるある実施形態において、
Ｘ２はＮであり、
Ｘ３はＣＲ９であり、
Ｒ９は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得る。
【００２３】
本明細書で示される他の実施形態において、
Ｘ２およびＸ３はＮであり、
Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される。
【００２４】
構造式（ＩＶ）
【化５】
2012502067.tif 000006
（ＩＶ）
［式中、
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５を含む５員環は、芳香族であり、
Ｘ５は、ＣおよびＮからなる群から選択され、
Ｘ２は、
Ｎ（Ｘ５がＮである場合）、ならびに
ＯおよびＣＲ６（Ｘ５がＣである場合）からなる群から選択され、
Ｘ３は、ＣＲ９およびＯ（Ｘ５がＣである場合）、ならびに
ＣＲ９（Ｘ５がＮである場合）からなる群から選択され、
Ｒ１はヘテロシクロアルキルであり、これは、任意に置換され得、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得、
Ｒ６およびＲ９は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得るが、
但し、
Ｘ５がＮである場合、Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよび二環式ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ２がＯであり、Ｘ３がＣＲ９であり、Ｘ５がＣである場合、Ｒ１は４−モルホリノ、４−ピペリジニル、または４−フェニルピペリジン−４−オールであり得ず、
Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ９であり、Ｘ５がＮであり、Ｒ１が４−メチルピペラジン−１−イルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９は、全てが水素であるということはなく、
Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ９であり、Ｘ５がＮであり、Ｒ１がピペラジン−１−イルであり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ９は、全てが水素であるということはなく、
Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ９であり、Ｘ５がＮであり、Ｒ１が４−メチルピペラジン−１−イルであり、Ｒ４がメトキシである場合、Ｒ３はメトキシではあり得ない］
の化合物またはその塩が本明細書に提供される。
【００２５】
本明細書に提供されるある実施形態において、Ｘ５はＮである。
【００２６】
本明細書に提供される他の実施形態において、
Ｘ２はＮであり、
Ｘ３はＣＲ９であり、
Ｒ４は、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルケニル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素および低級アルキルからなる群から選択される。
【００２７】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｘ５はＣである。
【００２８】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、
Ｘ２はＣＲ６であり、
Ｘ３はＯである。
【００２９】
本明細書に提供されるある実施形態において、
Ｘ２はＯであり、
Ｘ３はＣＲ９であり、
Ｒ１は、少なくとも２つの窒素を含有する５員ヘテロシクロアルキルおよび６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３０】
本明細書に提供されるある実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、シアノ、およびニトロからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得る。
【００３１】
本明細書に提供される他の実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される。
【００３２】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルケニル、臭素、フッ素、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
【００３３】
本明細書に提供されるある実施形態において、
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ５は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される。
【００３４】
本明細書に提供されるある実施形態において、
Ｒ２およびＲ５は独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、ペルハロアルキル、ハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される。
【００３５】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される。
【００３６】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、アルコキシ、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択され。
【００３７】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、低級アルキル、ペルハロアルキル、およびペルハロアルコキシからなる群から選択される。
【００３８】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、ペルハロアルコキシ、およびペルハロアルキルからなる群から選択される。
【００３９】
本明細書に提供されるある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびペルハロアキルからなる群から選択される。
【００４０】
本明細書に提供されるある実施形態において、Ｒ４は、メチル、ハロゲン、およびペルハロアルキルからなる群から選択される。
【００４１】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ４は、メチル、臭素、塩素、およびペルハロアルキルからなる群から選択される。
【００４２】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される。
【００４３】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ４は、臭素、塩素、およびペルハロアルキルからなる群から選択される。
【００４４】
本明細書に提供されるある実施形態において、Ｒ４はペルハロアルキルである。
【００４５】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。
【００４６】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はハロゲンである。
【００４７】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される。
【００４８】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、塩素、およびフッ素からなる群から選択される。
【００４９】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００５０】
本明細書に提供されるある実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、およびペルハロアルキルからなる群から選択される。
【００５１】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００５２】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。
【００５３】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ５は独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、およびペルハロアルキルからなる群から選択される。
【００５４】
本明細書に提供されるある実施形態において、Ｒ２およびＲ５は独立して、水素およびハロゲンからなる群から選択される。
【００５５】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００５６】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
【００５７】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００５８】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、
Ｒ１はピペラジン−１−イルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ４は、ハロゲンおよびペルハロアルキルからなる群から選択される。
【００５９】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４はメチルである。
【００６０】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、
Ｒ２およびＲ４はハロゲンであり、
Ｒ３は水素である。
【００６１】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、
Ｒ２およびＲ３は水素であり、
Ｒ４はペルハロアルキルである。
【００６２】
本明細書で示されるある実施形態において、Ｒ９は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
【００６３】
Ｒ９は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【００６４】
本明細書に提供される他の実施形態において、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ９はメチルである。
【００６５】
本明細書に提供されるある実施形態において、Ｒ６は水素である。
【００６６】
ある実施形態において、Ｒ１は、４−メチルピペラジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【００６７】
本明細書に提供される他の実施形態において、Ｒ１は４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００６８】
本明細書に提供されるさらなる実施形態において、Ｒ１はピペラジン−１−イルである。
【００６９】
本明細書で使用される以下の用語は、表示されている意味を有す。
【００７０】
値の範囲が開示され、表記法「ｎ１〜ｎ２」が使用され、ｎ１およびｎ２が数字である場合、別途特定されない限り、この表記は、それら数字自体、および数字間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、末端値間で、および末端値を含んで、整数または連続値であり得る。例として、「２〜６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位であるため、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素を含むことを意図している。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。この範囲は、１μＭ、３μＭ、およびその間にある任意の数の有効数字で、全ての値を含むことが意図される（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）。
【００７１】
本明細書で使用される「約」という用語は、それが修飾する数値を条件付けることが意図され、かかる値を誤差限界内の変動値として表す。データのチャートまたは表において提供されている平均値に対する標準偏差等の特定の誤差限界が記載されていない場合、「約」という用語は、その記載される値、および、有効数字を考慮して、その値に四捨五入されることによって含まれるであろう範囲を包含する範囲を意味すると理解されたい。
【００７２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アシル」という用語は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに結合する原子が炭素の他の任意の部分に結合するカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を通し、親分子部分に結合したアルキル基を指す。かかる基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
【００７３】
本明細書で、単独もしくは組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合および２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、前記アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］等の、２つ以上の位置に結合する、炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１、４−ブタジエニル等を含む。別途特定されない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含み得る。
【００７４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基を指し、用語アルキルは以下の様に定義される。好適なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００７５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。ある実施形態では、前記アルキル基は１〜１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書で定義される様に任意で置換され得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、メチレン（−ＣＨ２−）等の、２つ以上の位置に結合している直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別途特定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【００７６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を通し、親分子部分に結合するアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキル化され得、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等の基を形成する。
【００７７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキリデン」という用語は、アルニケル基であって、その炭素−炭素二重結合が、そのアルケニル基が結合する部分に属するものを指す。
【００７８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、そこでアルキルという用語は、上に定義される通りであり、硫黄は、一酸化または二酸化され得る。好適なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
【００７９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有し、ならびに２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、このアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）等の２つの位置に結合する炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等が挙げられる。別途指定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【００８０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は、カルボニル基を通し、親分子部分に結合する、以下で説明されるアミノ基、あるいはその逆を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書で説明されるＲを伴う−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書で説明されるＲを伴うＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アシルアミノ」という用語は、アミノ基を通し親部分に結合する、アシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例としては、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００８１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アミノ」という用語は、−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル、より成る群から選択され、これらのいずれもそれ自体が任意で置換され得る。加えて、ＲおよびＲ’は、組み合わさって、ヘテロシクロアルキルを形成し得、これらのいずれも、任意で置換され得る。
【００８２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリール」という用語は、１つ、２つ、または３つの環を含有し、かかる多環系が融合する、炭素環芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アンスラセニル、およびフェナントリル等の芳香族基を包含する。
【００８３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、アルケニル基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、アルコキシ基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、アルキニル基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８７】
本明細書に、単独または組み合わせて使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等のアリール−置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
【００８８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールオキシという用語は、オキシを通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ベンゾ」および「ベンズ」は、ベンゼンから誘導される二価基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例として、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
【００９０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「カルバメート」という用語は、窒素または酸末端のいずれかからも親分子部分に結合し得、本明細書で説明されるように任意で置換され得る、カルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
【００９１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｏ−カルバモイル」という用語は、本明細書で説明されるＲおよびＲ’を伴う-ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【００９２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｎ−カルバモイル」という用語は、本明細書で説明されるＲおよびＲ’を伴う、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’-基を指す。
【００９３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用されるカルボニル」という用語は、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］および組み合わせでは、−Ｃ（Ｏ）−基を含む。
【００９４】
本明細書で使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボキシル酸形態塩等の、対応する「カルボン酸」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、Ｒは、本明細書で定義されている。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは、本明細書で定義されている。
【００９５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【００９６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「シクロアルキル」また、あるいは「炭素環式化合物」という用語は、飽和または部分的に飽和された単環式、二環式、または三環式アルキル基を指し、それぞれの環状部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含有し、かつ任意で、本明細書で定義されるように任意で置換されるベンゾ縮合環系であり得る。ある実施形態では、前記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。かかるシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等が含まれる。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン等、および複数環状（多中心性）飽和または部分不飽和型の双方の融合環系を含むことを意図する。後者の異性体型は、一般にビシクロ［１、１、１］ペンタン、カンフル、アダマンタン、およびビシクロ［３、２、１］オクタンにより例示される。
【００９７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「エステル」という用語は、炭素原子に連結した２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【００９８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「エーテル」という用語は、炭素原子に連結した２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００９９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１００】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を通し、親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【０１０１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がハロゲンと置き換わった、上記で定義された意味を有すアルキル基を指す。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えば、その基内で、ヨウ素、臭素、塩素、またはフッ素原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または、異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位で結合するハロアルキル基を指す。例は、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等を含む。
【０１０２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロアルキル」という用語は、完全に飽和している、または１〜３の不飽和度を含有している述べられた数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、およびＳより成る群から選択される１〜３つのヘテロ原子より成る、安定直鎖または分岐鎖、もしくは環状炭化水素基、もしくはその組み合わせを指し、窒素および硫黄原子は、任意で酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意で第四級化され得る。Ｏ、Ｎ、およびＳヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のいかなる内部位にも配置され得る。最大で２個のヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３等のように連続し得る。
【０１０３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、３〜７員の不飽和ヘテロ単環式環、または融合単環式、二環式、または三環式環系を指し、そこにおいて、少なくとも１つの融合環は、Ｏ、Ｓ、およびＮより成る群から選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。ある実施形態において、前記ヘテロアリールは、５〜７個の炭素原子を含む。この用語はまた、融合多環状基を包含し、複素環が、アリール環と融合され、ヘテロアリール環は、他のヘテロアリール環と融合され、ヘテロアリール環は、ヘテロシクロアルキル環と融合、またはヘテロアリール環は、シクロアルキル環と融合される。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等を含む。例示的な三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、ブフェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
【０１０４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」という用語は、環員として、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、または完全に不飽和な単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、それぞれの前記ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、および硫黄より成る群から選択される。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、１〜４個のヘテロ原子を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、１〜２個のヘテロ原子を含む。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれの環において３〜８個の環員を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれの環において、３〜７個の環員を含む。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルそれぞれの環において、５〜６個の環員を含む。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のＮ−オキシド、および炭素縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、加えて、双方の用語はまた、複素環が、本明細書で定義されるアリール基またはさらなる複素環基と融合する系を含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１,３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１,３］オキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１、３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルフォリニル等が挙げられる。複素環基は、具体的に禁止されない限り、任意で置換される。
【０１０５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドラジニル」という用語は、単結合により連結している２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０１０６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１０７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を通し、親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
【０１０８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「イミノ」という用語は、＝Ｎ−を指す。
【０１０９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１１０】
「主鎖において」という語句は、本明細書で開示される式のいずれか１つの化合物への、基の結合点より開始する炭素原子の最長の近接もしくは隣接鎖を指す。
【０１１１】
「イソシアナート」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１１２】
「イソチオシアナート」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１１３】
「原子の直鎖状鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された原子の最長の直鎖を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される、単独または組み合わせて「低級」という用語は、別途具体的に定義されない限り、１個〜６個以内の炭素原子を含有することを意味する。
【０１１５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級アリール」という用語は、提供されるように任意で置換され得るフェニルまたはナフチルを意味する。
【０１１６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロアルキル」という用語は、完全に飽和された、または１〜３の不飽和度を含有し、１個〜６個の原子より成り、そのうちの１個〜３個がＯ、Ｎ、およびＳより成る群から選択されるヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である、安定直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを指す。窒素および硫黄原子は、任意で酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意で第四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの内部または末端位置にも配置され得る。２つまでのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３等のように連続し得る。
【０１１７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、１）５つまたは６つの環員より成り、１つ〜４つの前記環員がＯ、Ｓ、およびＮより成る群から選択されるヘテロ原子であり得る、単環式ヘテロアリール、または２）それぞれの融合環が５つまたは６つの環員を含み、それら間でＯ、Ｓ、およびＮより成る群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。
【０１１８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級シクロアルキル」という用語は、３および６環員間を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１１９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、３つ〜６つの環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、それらの１つ〜４つは、Ｏ、Ｓ、およびＮより成る群から選択され得るヘテロ原子であり得る。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であり得る。
【０１２０】
本明細書で、単独または組み合わせで使用される「低級アミノ」という用語は、−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれも、任意に置換され得る。加えて、低級アミノ基のＲおよびＲ’は、組み合わさって、５または６員ヘテロシクロアルキルを形成し得、これらのいずれも、任意で置換され得る。
【０１２１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「メルカプチル」という用語は、ＲＳ−基を指し、Ｒは、本明細書で定義される通りである。
【０１２２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０１２３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は、−Ｏ−を指す。
【０１２４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【０１２５】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがハロゲン原子により交換されるアルコキシ基を指す。
【０１２６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ペルハロアルキル」という用語は、水素原子の全てが、ハロゲン原子により交換されるアルキル基を指す。
【０１２７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」という用語は、−ＳＯ３Ｈ基を指し、スルホン酸としてのそのアニオンは塩形成において使用される。
【０１２８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルファニル」という用語は、−Ｓ−を指す。
【０１２９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１３０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１３１】
「Ｎ-スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を伴うＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基を指す。
【０１３２】
「Ｓ-スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を伴う-Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
【０１３３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「チア」および「チオ」という用語は、−Ｓ−基またはエーテルを指し、酸素は硫黄と交換される。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０１３４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【０１３５】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独では、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、ならびに組み合わせでは、−Ｃ（Ｓ）−基を含む。
【０１３６】
「Ｎ−チオカルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を伴うＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指す。
【０１３７】
「Ｏ−チオカルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を伴う−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１３８】
「チオシアネート」という用語は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１３９】
本明細書のいずれの定義も、複合構造基（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｇｒｏｕｐ）を説明するため、いずれの他定義とも組み合わせて使用できる。慣例により、いずれのかかる定義においても、末尾の要素が、親部分に結合するものである。例えば、複合基であるアルキルアミドは、アミド基を通し親分子に結合するアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を通し親分子に結合するアルコキシ基を表す。
【０１４０】
基が「無し」であると定義される時、基が不在であることを意味する。
【０１４１】
「任意で置換される」という用語は、その後に示される基が、置換または非置換であることを意味する。置換された時、「任意で置換される」基の置換基としては、単独または組み合わされた、以下の基または特定の指定された一連の基である：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素から、独立して選択される１つ以上の置換基が挙げられるが、これらに限定されない。２つの置換基は、連結して、０〜３個のヘテロ原子より構成される融合５、６、または７員炭素環または複素環を形成し得、例えば、メチレンジオキシまたはエチルエンジオキシを形成する。任意置換基は非置換型（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換型（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換型（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）であり得、または完全置換型および一置換型のどの中間レベル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）ででも置換され得る。置換に関する条件なしに置換基が記載されている場合、置換および非置換型双方の形態が包含される。置換基が「置換基型」の条件がある場合、置換基方形態が特定的に意図される。加えて、特定の部分に対して異なる一連の任意置換基が必要に応じて定義され得、これらの場合には、任意置換は定義されるとおりであり、それはしばしば、「と任意で置換される」という句の直前に与えられる。
【０１４２】
Ｒという用語またはＲ’という用語は、それらが個別に出現し、かつ番号が付与されない時、別途定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルより成る群から選択される部分を指し、これらのいずれも、任意で置換され得る。かかるＲおよびＲ’基は、本明細書で定義されるように、任意で置換されると理解されたい。Ｒ基が番号を付与されているか否かにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、…ｎ）であるＲｎを含む全てのＲ基、全ての置換基、および全ての用語は、基からの選択の面で、その他の全てから独立していると理解されたい。いずれの変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒ等）も、式または一般構造において一回を超えて出現する場合には、その定義は、それぞれの出現において、全ての他の出現における定義から独立するものである。当業者は、ある基は、親分子に付着し得る、または表記されるいずれの末端からの要素の鎖における位置も占有し得ることを、をさらに認識するであろう。したがって、例としてのみであるが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称基は、炭素または窒素のいずれかで、親部分に結合し得る。
【０１４３】
不斉中心が、本明細書で開示される化合物において存在する。これら中心は、キラル炭素原子周囲での置換基の立体配置に依存して、「Ｒ」または「Ｓ」記号により示される。本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマー型を含む全ての立体化学的異性体形、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、およびその混合物を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心も含有する市販の出発物質から合成的に調製され得、もしくは鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への転換等の分離、続いて分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離、または当該技術分野では既知のいずれの他の適切な方法を用いてでも調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販され得るかまたは当該技術分野では既知の技術により作成され得かつ分解され得るかのいずれかである。加えて、本明細書で開示される化合物は幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびズサメン（Ｚ）異性体、ならびに適切なその混合物を含む。加えて、化合物は、互変異性体として存在し得、全ての互変異性体異性体が、本発明により提供される。加えて、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和物、ならびに水、エタノール等の薬剤的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価とみなされる。
【０１４４】
「結合」という用語は、２つの原子間における共有結合、もしくは結合によって連結される原子が、さらに大きな部分構造の一部とみなされる場合、２つの部分間の共有結合を指す。結合は、別途特定されない限り、一重、二重、または三重であり得る。分子図面における２つの原子間の破線は、さらなる結合が、その位において存在する、または不在であり得ることを示す。
【０１４５】
本明細書で使用される「疾患」という用語は、概して「障害」および「病態」（医学的状態における）という用語と、それらの用語全てが、ヒトまたは動物体、または正常機能を損なわせる、その部分の異常状態を反映するという意味で、同義、ならびに互換的に使用され、典型的には、特徴的な徴候および症状により表され、ヒトまたは動物が低下した生存期間または生活の質を有する原因となる。
【０１４６】
「併用療法」という用語は、本開示において説明される治療状態または障害を治療するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、定率の活性成分を有する単一のカプセル、またはそれぞれの活性成分に対する複数の別々のカプセル等の実質的に同時の様式でのこれら治療薬の同時投与を包含する。加えて、かかる投与はまた、順次的な様式でのそれぞれの種類の治療薬の使用を包含する。いずれの場合でも、治療法は、本明細書において説明される状態または障害の治療において、合剤の有益効果を提供し得る。
【０１４７】
本明細書で使用される「阻害」（およびそれから拡張して、「阻害剤」）という用語は、中性拮抗作用、逆作動、競合阻害、および非競合阻害（アロステリック阻害等）等の全ての型の機能タンパク質（例えば、酵素、キナーゼ、受容体、チャネル等）阻害を包含する。阻害は、以下で定義されるＩＣ５０の観点から、記述することができる。
【０１４８】
ある実施形態では、「Ｈ１Ｒ阻害剤」は、概して本明細書下記に説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定して、ヒスタミン受容体タイプ１に対して、約１００μＭ以下およびさらに典型的には約５０μＭ以下のＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書で使用される。同様に、「Ｈ３Ｒ阻害剤」は、本明細書下記に概して説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定して、ヒスタミン受容体タイプ３に対して、約１００μＭ以下およびさらに典型的には約５０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物を指す。また同様に、「Ｈ４Ｒ阻害剤」は、本明細書下記に概して説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定して、ヒスタミン受容体タイプ４に対して、約１００μＭ以下およびさらに典型的には約５０μＭ未満のＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書で使用される。「Ｈ１／Ｈ４阻害剤」は、本明細書下記に該して説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定して、ヒスタミン受容体タイプ１およびヒスタミン受容体タイプ４双方に対して、約１００μＭ以下およびさらに典型的には約５０μＭのＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書で使用されるが、阻害の量は、それぞれの受容体において同等である必要はないが、無視されるほど小さい量であるべきではない。ある実施形態では、例えば、生体外リガンド結合アッセイプロトコルの場合等において、「ＩＣ５０」は、天然リガンドまたは参照基準を、最大の半量まで置換するのに必要とされる阻害剤の濃度である。他の実施形態では、例えば、機能的読み取り値を有する特定の細胞または生体内プロトコルの場合等において、「ＩＣ５０」は、機能タンパク質（例えば、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ）の活性を最大の半量まで減少させる阻害剤の濃度である。本明細書で開示される特定の化合物は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに対し阻害活性を示すことが発見された。ある実施形態では、化合物は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに対して、約１０μＭ以下のＩＣ５０を表し、さらなる実施形態では、化合物は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに対して、約５μＭ以下のＩＣ５０を表し、またさらなる実施形態では、化合物は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに対して、約１μＭ以下のＩＣ５０を表し、またさらなる実施形態では、化合物は、本明細書に説明されるＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒアッセイにおいて測定して、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに対し、約２００ｎＭ以下のＩＣ５０を表す。
【０１４９】
「治療効果のある」という語句は、疾患または障害の治療において使用される活性成分の量を限定することを意図する。この量は、前記疾患または障害を減少または除去する目標を達成し得る。
【０１５０】
「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー反応がなく患者の組織との接触のための使用に好適であり、合理的有益性／リスク比と合い、かつそれらの使用目的に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を指す。
【０１５１】
本明細書で使用される、患者の「治療」への言及は予防法を含むことを意図する。「患者」という用語は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例として、ヒト、雌ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。好ましくは、患者はヒトである。
【０１５２】
「プロドラッグ」という用語は、生体内においてさらに活性にされる化合物である。本明細書で開示される特定の化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，  ｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）で説明されるように、プロドラッグとして存在し得る。本明細書に説明される化合物のプロドラッグは、生理的状態下において容易に化学変化を受けて、化合物を提供する、化合物の構造的に修飾された形態である。加えて、プロドラッグは、体外環境において、化学的または生化学的方法によって化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼布リザーバへ好適な酵素または化学的試薬と共に置かれた時、緩徐に化合物へと転換され得る。プロドラッグは、ある状況において、化合物、または親薬物よりも容易に投与できることから、しばしば有用である。それらは例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物より医薬組成物において改善された溶解性を有し得る。多種多様なプロドラッグ誘導体、プロドラッグの加水開裂、または酸化活性に依存するもの等が当該技術分野では既知である。プロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与される化合物であるが、それらに限定されず、しかしそれは、次いで、活性実体であるカルボキシル酸へ代謝的に加水分解される。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１５３】
本明細書で開示される化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本発明は、上で列挙された化合物を塩形態で含み、それは酸付加塩を含む。好適な塩は、有機および無機酸とで形成されるもの双方を含む。かかる酸付加塩は、通常薬剤的に許容され得る。しかしながら、薬剤的に許容されていない塩である塩は、化合物の調製および精製においてその有用性があり得る。塩基付加塩もまた、形成することができ、薬剤的に許容され得る。塩の調製および選択に対するより完全な議論については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１５４】
本明細書で使用される「治療上許容される塩」という用語は、水溶性または油溶性、もしくは分散可能であり、本明細書で定義するように治療上許容可能である、本明細書で開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製の際に調製され得、または個別に適切な遊離塩基形態の化合物と好適な酸とを反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジビン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、およびウンデカン酸塩を含む。また、本明細書で開示される化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸；デシル、ラウリル、ミスチル、およびステリルクロライド、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベンジル、およびフェネチル臭化物と第四級化され得る。治療上許容される付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにショウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩はまた、化合物とアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成され得る。よって、本発明は、本明細書で開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を意図する。
【０１５５】
塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製の際、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩等の好適な塩基と、もしくはアンモニアもしくは有機第一級、第二級、または第三級アミンとカルボキシ基を反応させることにより、調製され得る。治療上許容される塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネエチルアミン、１−エフェンアミン（ｅｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチルエンジアミン等の無毒性第四級アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチルエンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【０１５６】
主題発明の化合物を生の化学物質として投与することが可能であり得るが、それらはまた医薬製剤としても提示され得る。故に、本明細書では、１つ以上の本明細書で開示される特定の化合物、または１つ以上の薬剤的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、またはその溶媒和物を、薬剤的に許容される１つ以上のその担体および任意で１つ以上の他の治療成分とともに含む、医薬製剤を提供する。担体は、製剤の他成分と適合し、そのレシピエントに対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。適した製剤は、選択された投与経路に依存する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて、いずれの周知の技術、担体、および賦形剤も好適として使用され得、当該技術分野において理解される。本明細書で開示される医薬組成物は、当該技術分野では既知のいずれの様式でも、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、研和、乳化、被包、補足または加圧工程の手段により、製造され得る。
【０１５７】
製剤は、ほとんどの好適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得るが、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜的、経皮、直腸、および局所（皮膚、頬側、舌下、眼、および眼内を含む）投与に好適であるものが挙げられる。製剤は、便宜に単位剤形として提示され得、当薬学技術分野では既知のいずれの方法によっても調製され得る。典型的には、これら方法は、主題発明の化合物または薬剤的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、またはその溶媒和物（「活性成分」）を１つ以上の付属成分を構成する担体と合わせる手順を含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固形担体、または両方と、均一かつ密接に合わせることによって調製され、必要である場合、生成物を所望の製剤へと成型する。
【０１５８】
本明細書で開示される経口投与に好適な化合物の製剤は、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の分散単位で提示され得、粉末または顆粒、溶液または水性液もしくは非水性液体における懸濁剤、または水中油液体乳濁液もしくは油中水液体乳濁液として、それぞれ所定の量の活性成分を含有する。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提示され得る。
【０１５９】
経口的に使用され得る医薬品製剤としては、錠剤、ゼラチン製プッシュフィット型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作られた密封カプセルが挙げられる。錠剤は、加圧または成形によって、任意で１つ以上の付属成分と作成され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を、任意で結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性、または分散剤と任意で混合して、好適な機械において加圧することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械において成形することにより作成し得る。錠剤は、任意でコーティングまたは切れ目をつけることができ、また活性成分の緩徐または制御放出を提供するために調合され得る。経口投与に対する全ての製剤は、かかる投与に対し好適な用量でなければいけない。プッシュフィット型（ｐｕｓｈ-ｆｉｔ）カプセルは、乳糖等の賦形剤、澱粉等の結合剤、および／または滑石またはマグネシウムステアリン酸等の滑沢剤、および任意で、安定剤との混合物において活性成分を含み得る。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体において溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤を添加することができる。糖衣錠のコアは、好適なコーティングを用意することができる。この目的のため、濃縮糖溶液を使用することができ、任意でアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／またはチタンジオキシド、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または色素を、錠剤または糖衣コーティングに添加することができる。
【０１６０】
カプセルおよび錠剤等の経口医薬製剤における使用のための賦形剤または希釈剤の例としては、乳糖、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、圧縮糖、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、コーンスターチ、アルファ化でんぷん、デキストレート、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、マルトデキストリン、カルシウム炭酸、二塩基性カルシウムリン酸、三塩基性カルシウムリン酸、カルシウム硫酸、マグネシウム炭酸、マグネシウムオキシド、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等のポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、使用される乳糖が乳糖一水和物である場合等において複合型溶媒分子を有し得る。賦形剤は、賦形剤ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａより入手可能）の場合等の、専売製品であり得る。ＰＲＯＳＯＬＶは専売の、任意で高密度である、９８％微結晶性セルロースおよび２％コロイド製二酸化ケイ素から構成されるケイ化微結晶性セルロースである。微結晶性セルロースのケイ化は、特許取得済のプロセスにより達成され、コロイド製二酸化ケイ素および微結晶性セルロース間の密接な会合をもたらす。ＰｒｏＳｏｌｖは、粒径に基づき異なる等級で提供され、白色またはほぼ白色の微粒子または粒状粉末で、実質的に水、アセトン、エタノール、トルエン、および希酸中で不溶性であり、ナトリウム水酸化物の５０ｇ／１溶液である。
【０１６１】
カプセルおよび錠剤等の経口医薬製剤における使用のための崩壊剤の例としては、ナトリウム澱粉グリコール酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化でんぷん、およびナトリウムアルギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
加えて、流動促進剤および滑沢剤を、混合で賦形剤の均一混合を確保するために経口医薬製剤において使用することができる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトレイン酸グリセリン、硬化植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、ナトリウム安息香酸、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。流動促進剤の例としては、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、滑石コーンスターチ、およびポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない、ポロキサマー（またはＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能であるＬＵＴＲＯＬ（登録商標））は、親水性ポリエチレングリコールホモポリマーがセグメントＡおよび疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーがセグメントＢであるＡＢＡブロック共重合体である。
【０１６３】
錠剤結合剤の例としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリル酸、ポビドン、アルファ化でんぷん、ナトリウムアルギン酸、澱粉、ショ糖、トラガント、およびゼインを含むがこれらに限定されない。
【０１６４】
化合物は、注入による非経口投与、例えば、ボーラス注入または持続点滴による投与のために、調合され得る。注入のための製剤は、添加保存料と共に単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示され得る。組成物は、懸濁液、油性または水性媒体における溶液または乳濁液等の形態を取り得、および懸濁剤、安定化剤および／または分散剤等の調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。製剤は、単位投与または多投与量容器、例えば溶封したアンプルおよびバイアル、中に提示され得、また、粉末形態、または滅菌液体担体、例えば、生理ブラインまたは発熱原を含まない減菌水の使用前即時の添加のみを必要とする真空の中で凍らせ乾かした状態（凍結乾燥）で貯蔵され得る。即時注射液および懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤のから調製され得る。
【０１６５】
非経口投与の製剤は、抗酸化物質、緩衝液、静菌性および対象とするレシピエントの血液と共に等張性を製剤に与える溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）減菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソーム等の合成脂肪酸エステル等の脂肪油を含む。水性注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘性を増加する物質を含有し得る。任意で、懸濁剤はまた、高濃縮溶液の調製を可能にさせるため、化合物の溶解度を増加する好適な安定剤または薬剤を含有し得る。
【０１６６】
前述の製剤に加えて、化合物はまたデポー調製としても調合され得る。かかる長時間作用製剤は、植込み（例えば、皮下または筋肉内）もしくは筋肉内注射により、投与され得る。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、もしくは難溶性誘導体（例えば難溶性塩として）と調合され得る。
【０１６７】
頬側または舌下投与では、組成物は、錠剤、薬用キャンディー、トローチ剤、または従来の様式で調合されたゲル形態を取り得える。かかる組成物は、ショ糖およびアカシアまたはトラガント等の芳香剤を添加した基剤中に活性成分を含み得る。
【０１６８】
化合物はまたは、座薬または保持浣腸、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等に基づく従来の座薬を含有するもの等の直腸組成物が調合され得る。
【０１６９】
本明細書で開示される特定の化合物は、局所的に投与され得、すなわち非全身性投与される。これは、本明細書で開示される化合物を、化合物が有意に血流へ進入しないように、表皮または頬側口腔へ外部適用すること、およびかかる化合物を耳、眼、および鼻へ滴下することを含む。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
【０１７０】
局所投与に好適な製剤は、皮膚から炎症部位への浸透に好適である、ゲル、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏剤、またはペースト剤、および眼、耳、または鼻への投与に好適な液滴等の液体または半液体調製を含む。局所投与の活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量％）を含み得る。ある実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗもの量を含む。他の実施形態では、活性成分は、５％ｗ／ｗ未満を成す場合がある。ある実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを占め得る。他の実施形態では、それは、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを成し得る。
【０１７１】
本発明の局所点眼用、耳用、および鼻用製剤は、活性成分に加えて、賦形剤を含み得る。かかる製剤に一般に使用される賦形剤は、等張化剤、保存料、キレート化剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むが、これらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定化剤、快適性増進剤（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ポリマー、皮膚軟化薬、ｐＨ調整剤、および／または滑沢剤を含む。本発明の製剤で使用されるいずれの多様な賦形剤も用いることができ、それには、水、水およびＣ１〜Ｃ７アルカノール等の水混和性溶媒剤の混合物、植物油または０．５〜５％非毒性の水溶性ポリマーを含む鉱物油、アルギン酸、ペクチン、トラガント、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、およびアカシア等の天然物、澱粉酢酸およびヒドロキシプロピルデンプン等の澱粉誘導体、ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋したポリアクリル酸等の他の合成製品、およびそれら製品の混合物等を含む。賦形剤の濃度は、典型的には、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態では、製剤に含まれる賦形剤は、典型的には、製剤の活性成分に対する不活性に基づき選択される。
【０１７２】
点眼用、耳用、および鼻用製剤と関連して、好適な浸透圧調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール等が挙げられるが、これらに限定されない、好適な緩衝剤としては、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な界面活性剤としては、イオン性および非イオン性界面活性剤（しかし非イオン性界面活性剤が好ましい）、ＲＬＭ１００、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０等のＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、ならびにＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８等のポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本明細書に記載される製剤は、１つ以上の保存料を含み得る。かかる保存料の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、クロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノール等のアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１等のグアニジン誘導体、ＡＭＰ−９５等のアミノアルコール、またはソルビン酸が挙げられる。ある実施形態では、製剤は、保存剤が必要ではないように、自己保存性であり得る。
【０１７４】
点眼用、耳用、または鼻用投与のため、製剤は、溶液、懸濁液、またはゲルであり得る。好ましい態様では、製剤は、眼、鼻、または耳への局所投与のための、水溶液の点眼、点鼻、点耳の形態である。「水性」という用語は、典型的に、水性製剤を示し、製剤は５０％重量超、さらに好ましくは７５％重量超、特に９０％重量超が水である。これらの液滴剤は、好ましくは無菌り得るアンプルから送達され得、それによって製剤の静菌性成分が不必要なる。代替として、液滴は、好ましくはいずれかの保存料を製剤から抽出する装置を含み得る複数用量ボトルから送達され得、かかる装置は当該技術分野では既知である。
【０１７５】
眼科疾患において、本発明の成分は、濃縮ゲルまたは同様の媒体、もしくは眼瞼下に置かれる溶解可能挿入物として眼へと送達され得る。
【０１７６】
眼への局所投与に適合している本発明の製剤は、蒸発および／または疾患に起因するいずれの涙液の高浸透圧とも対抗するために好ましくは等張性、またはわずかに低浸透圧性である。これは、製剤のオスモル濃度を２１０〜３２０ミリオスモル毎キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）のレベルまたは付近へもたらすために等張化剤を必要とし得る。本発明の製剤は、概して２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有し、ならびに好ましくは２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する。点眼用製剤は、概して無菌水溶液として調合され得る。
【０１７７】
ある点眼用の実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の代用涙液と調合される。多様な代用涙液が、当該技術分野では既知であり、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール等の単量体ポリオール；ポリエチレングリコール等の重合体ポリオール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースエステル；デキストラン７０等のデキストラン；ポリビニルアルコール等のビニルポリマー；およびカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、およびカルボマー９７４Ｐ等のカルボマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある製剤は、コンタクトレンズまたは他の眼科用製品と共に使用し得る。
【０１７８】
好ましい製剤は、製剤をｐＨ約４．５〜ｐＨ約８で維持する緩衝系を使用し調製される。最も好ましい製剤のｐＨは７〜８である。
【０１７９】
特定の実施形態では、本発明の製剤は、１日に１回投与される。しかしながら、製剤はまた、週に１回、５日に１回、３日に１回、２日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に８回、毎時間、もしくは任意のさらに大きい頻度を含むいずれの投与頻度での投与に対しても調合され得る。かかる用量投薬頻度はまた、治療療法に依存して、異なる継続期間で維持される。特定の治療療法の継続期間は、単回投与から数ヶ月または数年に渡る療法まで、異なり得る。製剤は、異なる用量で投与されるが、典型的な用量は、各投与毎に１〜２液滴であり、もしくは同等量のゲルまたは他の製剤である。当業者は、特定の適応症のために治療療法を決定することについて熟知しているであろう。
【０１８０】
局所または経皮投与のためのゲルは、概して、揮発性溶媒剤、非揮発性溶媒剤、および水の混合物を含み得る。ある実施形態では、緩衝溶媒系の揮発性溶媒成分は、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含み得る。さらなる実施形態では、揮発性溶媒は、エタノールである。揮発性溶媒成分は、浸透向上として作用すると同時に、蒸発する際、皮膚において冷却効果をもたらすものと考えられる。緩衝溶媒系の非揮発性溶媒部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。ある実施形態では、プロピレングリコールが使用される。非揮発性溶媒は、揮発性溶媒の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。この非揮発性溶媒成分の量は、揮発性溶媒剤の場合と同様に、使用される医薬品化合物または薬物により決定される。揮発性溶媒が系において過少の場合、医薬品化合物は、揮発性溶媒剤の蒸発により結晶化され得るが、過多は、溶媒混合物からの乏しい薬物放出により生物学的利用率の欠如をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝成分は、当該技術分野において一般的に使用される任意の緩衝剤から選択され得、ある実施形態では、水が使用される。成分の一般的な比率は、約２０％の非揮発性溶媒剤、約４０％の揮発性溶媒剤、および約４０％の水である。局所組成物へ添加され得る幾つかの任意成分がある。これらには、キレート剤およびゲル化剤を含まれるが、これらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー（グアーおよびその誘導体等）および化粧品剤が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１８１】
ローションは、皮膚または眼への適用に好適なものを含む。アイローションは、任意で殺菌剤含有する無菌水性溶液を含み、ならびに液滴剤の調製のためのものと同様の方法で調製し得る。皮膚への適用のためのローションまたはリニメント剤はまた、アルコールもしくはアセトン等の乾燥を促進するおよび皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールもしくはヒマシ油または落花生油等の油等の保湿剤を含み得る。
【０１８２】
クリーム、軟膏剤、またはペースト剤は、外用のための活性成分の半固形製剤である。それらは、細かく分けられた、または粉末形態の活性成分を、単独または溶液中もしくは水性または非水性液体中の懸濁剤中で、好適な機械を用いて、油脂性のまたは非油脂性の基剤と混合することにより作成され得る。基剤は、硬、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけん等の炭化水素；粘液、アーモンド、トウモロコシ、ラッカセイ族、トウゴマ、またはオリーブ油等の天然油；プロピレングリコールまたはマクロゲル等のアルコールと合わせた、羊毛脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸またはオレイン酸等の脂肪酸を含み得る。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体等の陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性界面活性剤のいずれの好適な表面活性剤をも組み込み得る。天然ガム、セルロース誘導体または珪土（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ）等の無機物質等の懸濁化剤、およびラノリン等の他成分もまた含まれ得る。
【０１８３】
液滴剤は、減菌の水性または油性溶液または懸濁液を含み得、殺菌性および／または殺真菌性剤および／または他の任意の好適な保存料の好適な水性溶液で活性成分を溶解することによって調製され得、ある実施形態では、表面活性剤を含む。それにより得た溶液を、次いで、濾過により浄化し、好適な容器へと移し、次いで密封して、９８〜１００℃で３０分間オートクレーブ処理または維持することによって滅菌することができる。代替として、溶液は、濾過によりならびに無菌技術により滅菌され容器へと移され得る。液滴剤に含有するのに好適な殺菌性および殺真菌性剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、ベンザルコニウムクロライド（０．０１％）、およびクロルヘキシジン酢酸（０．０１％）である。油性溶液の調製に好適な溶媒は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
【０１８４】
口内への局所投与、例えば頬側または舌下投与のための製剤は、ショ糖、およびアカシア、またはトラガント等の風味付けされた基剤中に活性成分を含む薬用キャンディー、ならびにゼラチン、およびグリセリン、またはショ糖およびアカシア等の基剤チュに活性成分を含むトローチ剤を含む。
【０１８５】
吸入による投与のために、化合物は、散布器、噴霧器加圧パック、またはエアゾールスプレーを送達する他の便宜的な方法から便宜に送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体等の好適な噴霧剤を含み得る。加圧エアゾールの場合では、投薬単位は、弁を提供して計量された量を送達することによって決定され得る。代替として、吸入または吸送による投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物および乳糖または澱粉等の好適な粉末基剤の粉末混合の形態を取り得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または吸送器の補助で投与され得る単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスター包装で提示され得る。
【０１８６】
好ましい単位投与製剤は、本明細書下記に記載される活性成分の有効量、またはその適切な割合を含有するものである。
【０１８７】
特に上で言及された成分に加え、上で説明された製剤は、当該製剤の種類に関連した当該技術分野における従来の他の薬剤、例えば経口投与に好適な製剤は香料を含み得ると理解されたい。
【０１８８】
化合物は、経口的にまたは注入を介して、一日あたり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。成人に対する用量範囲は、概して一日あたり５ｍｇ〜２ｇである。錠剤または分離単位で提供される他の提示の形態は、かかる用量で効果的な１つ以上の化合物の量、またはその複数倍量を便宜に含有し得、単位は、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０１８９】
単一の投薬形態を産生するため担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療が行われる宿主および特定の投与様式により異なり得る。
【０１９０】
化合物は、種々の様式、例えば、経口的、局所的、または注入により投与され得る。患者へ投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任と成り得る。いずれの特定の患者に対する具体的用量レベルも、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、合剤、治療が行われる正確な障害、および徴候の重症度または治療が行われる状態を含む種々の因子に依存する。また、投与経路は病態およびその重症度により異なり得る。
【０１９１】
ある例では、本明細書に説明される化合物のうちの少なくとも１つ（または薬剤的に許容される塩、エステル、もしくはそのプロドラッグ）を別の治療薬と併せ、投与するのが適切であり得る。例としてのみであるが、本明細書における化合物のうちの１つを服用する上で患者が体験する副作用のうちの１つが高血圧である場合、最初の治療薬と併せて、抗高血圧剤を投与することが適切であり得る。または、例としてのみであるが、本明細書に説明される化合物のうちの１つの治療有効性が、アジュバントの投与により向上され得る（すなわち、アジュバントは、それ自体では最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と併せて、患者への全体的な治療効果が向上する）。または、例としてのみであるが、患者が経験する利益は、治療効果も有する別の治療薬（治療療法も含む）と共に、本明細書に説明される化合物のうちの１つを投与することにより増大し得る。例としてのみであるが、本明細書で説明される化合物のうちの１つの投与を含む糖尿病に対する治療では、糖尿病に対する別の治療薬を患者に提供することによっても増大した治療効果が生じ得る。いずれの場合でも、治療が行われる疾患、障害、または病態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、単に２つの治療薬の付加であり得、もしくは患者は相乗効果を経験し得る。
【０１９２】
可能な併用療法の限定されない例としては、Ｈ１Ｒ拮抗薬および／またはＨ３Ｒ拮抗薬と共に本発明の特定の化合物の使用が挙げられる。可能な併用療法の具体的な限定されない例としては、アクリバスチン、アルカフタジン（ａｌｃａｆｔａｄｉｎｅ）、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジン等のＨ１Ｒ拮抗薬と共に本発明特定の化合物使用が挙げられる。
【０１９３】
いずれの場合でも、複数の治療薬（少なくとも１つが本明細書で開示される化合物である）は、任意の順序もしくは同時にさえも投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一、統合形態で、または複数形態（例としてのみであるが、単一の錠剤かもしくは２つの別々の錠剤としてのいずれか）で提供される。治療薬の１つは複数用量で与えられ得、または双方が複数用量として与えられ得る。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、数分〜４週間の範囲に及ぶ、任意の時間であり得る。
【０１９４】
したがって別の態様では、ある実施形態は、対象における障害を減少または防止するのに効果的な量の本明細書で開示される化合物を、当該技術分野で知られている障害の治療のための、少なくとも１つのさらなる薬剤と併せて対象へと投与することを含む、治療を必要とするヒトまたは動物対象においてＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ媒介障害を治療する方法を提供する。関連した態様では、ある実施形態は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ媒介障害の治療のための１つ以上のさらなる薬剤と本明細書で開示される少なくとも１つの化合物の組み合わせを含む治療用組成物を提供する。
本明細書で開示される化合物、組成物、および方法により治療される具体的な疾患は、自己免疫疾患を含む、炎症および関連する疾患を含む。化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ関節炎、腸炎性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎を治療するのに有用である。化合物はまた、骨粗鬆症および他の関連する骨障害を治療するのにも有用である。これらの化合物はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎等の胃腸病態を治療するのにも使用され得る。化合物はまた、季節性アレルギー性鼻炎、非季節性アレルギー性鼻炎、急性非アレルギー性鼻炎、慢性非アレルギー性鼻炎、サムプター三徴候（Ｓａｍｐｔｅｒ’ｓ  Ｔｒｉａｄ）、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ症、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管運動性鼻炎、副鼻腔炎、慢性鼻咽喉炎、鼻漏、職業性鼻炎、ホルモン性鼻炎、薬剤性鼻炎、味覚性鼻炎、並びにウイルス感染症および嚢胞性線維症に関係するもの等の肺炎症等を含むが、これらに限定されない上気道炎の治療にも使用され得る。加えて、本明細書で開示される化合物はまた、単独もしくは従来の免疫調節物質と組み合わせるかのいずれかにより臓器移植患者にも有用である。
加えて、本明細書で開示される化合物は、腱炎、滑液包炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および他の変形の湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、慢性単純性苔癬、汗疱状皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、一般的全身性蕁麻疹、急性アレルギー性蕁麻疹、慢性アレルギー性蕁麻疹、自己免疫性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、薬剤性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、慢性寒冷蕁麻疹、皮膚蕁麻疹、日光蕁麻疹、色素性蕁麻疹、肥満細胞症、皮膚局部的もしくは膵炎、肝炎、熱傷、日光皮膚炎、および白斑等の全身性疾患および障害等に関係する急性または慢性そう痒症等の皮膚に関連する状態の治療に使用され得る。
【０１９５】
さらに、本明細書で開示される化合物は、アレルギー誘発性喘息、運動誘発性喘息、公害誘発性喘息、低温誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息状態、正常な気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱症を含む慢性閉塞性肺疾患；気管支拡張症嚢胞性線維症、鳩飼病、農夫肺、急性呼吸器窮迫症候群、肺炎、吸引または吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺浮腫、急性高山病、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、肺硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、および低酸素症を含む他の肺疾患炎症を含む呼吸器疾患または状態を防止および治療するための医薬の治療方法を含む、呼吸器疾患の治療のために使用され得る。
【０１９６】
本明細書で開示される化合物はまた、血管疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、皮膚硬化症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症神を含む経筋接合部疾患、多発性硬化症含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏症、および損傷後に発生する腫脹等の疾患における組織損傷を治療するのにも有用であり得る。
【０１９７】
本明細書で開示される化合物は、耳管のそう痒を含む耳の疾患および耳のアレルギー性疾患の治療において使用され得る。
【０１９８】
本明細書で開示される化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎を含む眼のアレルギー性疾患、ドライアイ、緑内障、緑内障性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜神経変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、および眼組織への急性損傷に伴う眼の炎症ならびに疼痛等の眼疾患の治療において使用され得る。化合物はまた、白内障手術および屈折矯正手術等の眼科手術による術後炎症または疼痛を治療するためにも使用され得る。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎より成る群から選択されるアレルギー性眼疾患の治療のため使用される。
【０１９９】
本明細書で開示される化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛（神経損傷）、末梢神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、および絞扼性神経障害（心皮トンネル症候群）等の炎症性疼痛患者の治療において有用である。化合物はまた、急性帯状ヘルペス（帯状疱疹）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、および眼痛等のそれに伴う疼痛症候群に伴う疼痛の治療においても有用である。疼痛の徴候は、皮膚損傷ならびに接触性アロディニアおよび感覚過敏等の疼痛関連障害に起因する疼痛を含むが、これらに限定されない。疼痛は、体細胞起源（侵害受容性または神経障害性いずれか）、急性および／または慢性であり得る。
【０２００】
本化合物はまた、ステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４拮抗薬、およびＬＴＡ４ヒトロラーゼ阻害剤を伴う等の他の従来の抗炎症療法と、部分的または完全に、換わって、併用療法においても使用され得る。本明細書で開示される化合物はまた、抗菌または抗ウイルス剤と併用される場合、組織損傷を防止するために使用され得る。
【０２０１】
ヒト治療に有用であることに加え、本明細書で開示される特定の化合物および製剤はまた、哺乳類、齧歯動物等を含む、ペット動物、外国種動物、および家畜の獣医治療にも有用であり得る。さらに好ましい動物として、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
【０２０２】
本出願に記載される、米国または外国の、全ての参考文献、特許、または出願は、参照することによって、それらの全体が本明細書に記述されているかのように組み込まれる。なんらかの矛盾が生じた場合は、字義的に本明細書で開示される内容が優先する。
【０２０３】
化合物を調製するための一般的方法
以下のスキームを使用して、本発明を実施することができる。
【０２０４】
本発明は、以下の実施例によりさらに例証されるが、それらは、当該技術分野において知られている、および／または以下に示される本方法によって作成することができる。加えて、これらの化合物は、市販されている場合がある。
【０２０５】
スキーム１：［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６】
2012502067.tif 000007
【実施例】
【０２０６】
実施例１
８−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７】
2012502067.tif 000008
【０２０７】
ステップ１
【化８】
2012502067.tif 000009
６−クロロキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロベンゼン−１、２−ジアミン（５．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３１ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、一晩還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として７．０ｇ（９６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９６（ｂｒ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２０８】
ステップ２
【化９】
2012502067.tif 000010
２，３，６−トリクロロキノキサリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロキノキサリン−２，３（１Ｈ、４Ｈ）−ジオン（７．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１６ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、一晩還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応混合物を室温まで冷却し、注意して氷水に注いだ。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、次に、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、淡黄色の固体として７．４ｇ（８９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０９】
ステップ３
【化１０】
2012502067.tif 000011
２，６−ジクロロ−３−ヒドラジニルキノキサリン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，３，６−トリクロロキノキサリン（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を入れた。上記に、ヒドラジン水和物（２．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）により監視した。ワークアップ：得られた淡黄色の固体を、濾過により収集し、水（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ピンク色の固体として、１．５ｇ（３４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｂｒ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
ステップ４
【化１１】
2012502067.tif 000012
４，８−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−３−ヒドラジニルキノキサリン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１８ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）により監視した。ワークアップ：得られた固体を、濾過により収集し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、淡黄色の粉末として、１．５ｇ（９６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
ステップ５
【化１２】
2012502067.tif 000013
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩：
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、４，８−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１、１．５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（２．１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）により監視した。ワークアップ：反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０〜４０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、淡黄色の結晶として、１．８ｇ（７４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
ステップ６
【化１３】
2012502067.tif 000014
８−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（１．０５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を入れた。上記に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応液を減圧下で濃縮した。残渣を、１：１０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の結晶として、０．６７ｇ（８２％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
実施例２
８−クロロ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４】
2012502067.tif 000015
１０ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（１４０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（３８％、７８ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を入れた。上記に対し、幾つかのバッチにてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１６０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応液を減圧下で濃縮した。残渣を、１：１０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として、７５ｍｇ（５５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｂｒ、２Ｈ）、３．０４（ｂｒ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
実施例３
８−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５】
2012502067.tif 000016
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（実施例１のように調製した、８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を入れた。上記に、トリフルオロ酢酸（０．４８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、次いでトリエチルシラン（１５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で３日間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応液を減圧下で濃縮した。残渣を、１：３の酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、淡黄色の固体として、４５ｍｇ（５３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．２９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例４
８−クロロ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１６】
2012502067.tif 000017
表題化合物を、実施例２の経路のステップ１で、８−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンが８−クロロ−４−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンに置き換えられたことを除き、実施例２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
スキーム２
【化１７】
2012502067.tif 000018
【０２１７】
実施例５
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化１８】
2012502067.tif 000019
ステップ１
【化１９】
2012502067.tif 000020
２−（３，７−ジクロロキノキサリン−２−イルアミノ）エタノール：
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、２，３，６−トリクロロキノキサリン（実施例１のステップ２で説明された、４．４６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。上記に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アミノエタノール（２．４４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液を３５℃未満に維持した温度で滴下添加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。沈殿物を濾過により収集し、１：１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、４．０ｇ（８１％）の生成物を得た。
【０２１８】
ステップ２
【化２０】
2012502067.tif 000021
４，８−ジクロロ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（３，７−ジクロロキノキサリン−２−イルアミノ）エタノール（４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）、およびＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間還流加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３で、次いでＥｔＯＡｃで数回同時蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、２．４ｇ（６５％）の生成物を得た。
【０２１９】
ステップ３
【化２１】
2012502067.tif 000022
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、４，８−ジクロロ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（７００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１６時間還流加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５００ｍｇ（７９％）の生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．０９（ｍ、６Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
実施例６
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化２２】
2012502067.tif 000023
表題化合物を、実施例５の経路のステップ３で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例５で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ／Ｄ２Ｏ）δ：７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例７
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化２３】
2012502067.tif 000024
２５０ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（実施例５、３００  ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、クロルアニル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、およびキシレン（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１６時間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、水相が無色になるまで、ＮａＯＨ希釈水溶液で数回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２２０ｍｇ（７４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
実施例８
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化２４】
2012502067.tif 000025
表題化合物を、実施例７の経路のステップ１で、８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（実施例５）が８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（実施例７）に置き換えられたことを除き、実施例７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
【化２５】
2012502067.tif 000026
【０２２４】
実施例９
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化２６】
2012502067.tif 000027
【０２２５】
ステップ１
【化２７】
2012502067.tif 000028
２−（３，７−ジクロロキノキサリン−２−イルアミノ）プロパン−１−オールおよび２−（３，６−ジクロロキノキサリン−２−イルアミノ）プロパン−１−オールの混合物：
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、２，３，６−トリクロロキノキサリン（実施例１のステップ２で説明された、５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。上記に、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−アミノプロパン−１−オール（３．７ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を４時間還流加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２つの異性体の混合物として、２．５ｇ（５４％）の生成物を得た。
【０２２６】
ステップ２
【化２８】
2012502067.tif 000029
４，８−ジクロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンおよび４，７−ジクロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（３，７−ジクロロキノキサリン−２−イルアミノ）プロパン−１−オールおよび２−（３，６−ジクロロキノキサリン−２−イルアミノ）プロパン−１−オール（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）、およびＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間還流加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として、１．０８ｇ（６４％）の４，８−ジクロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ））、および２７０ｍｇ（０．１６％）の４，７−ジクロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ））を得た。
【０２２７】
ステップ３
【化２９】
2012502067.tif 000030
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、４，８−ジクロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、および無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間還流加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の油として、３６０ｍｇ（９６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
ステップ４
【化３０】
2012502067.tif 000031
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン（３６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（５１５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、およびキシレン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、３時間還流加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を１ＭＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中で溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％のＭｅＯＨでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、９５ｍｇ（２６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
実施例１０
８−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化３１】
2012502067.tif 000032
表題化合物を、実施例９の経路のステップ３で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例１１
７−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化３２】
2012502067.tif 000033
表題化合物を、実施例９の経路のステップ３で、４，８−ジクロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンが４，７−ジクロロ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン置き換えられたことを除き、実施例９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
スキーム４
【化３３】
2012502067.tif 000034
【０２３２】
実施例１２
９−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化３４】
2012502067.tif 000035
ステップ１
【化３５】
2012502067.tif 000036
【０２３３】
６−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１７．２ｇ、０．１ｍｏｌ）および尿素（３０ｇ、０．５ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を、２００℃に３時間加熱した。ワークアップ：反応混合物を水で洗浄し、濾過した。固体を乾燥させ、１８．５ｇ（９４％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
ステップ２
【化３６】
2012502067.tif 000037
２，４，６−トリクロロキナゾリン：
表題化合物を、実施例１の経路のステップ２で、６−クロロキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンが６−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに置き換えられたことを除き、実施例１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ、２Ｈ）。
ステップ３
【化３７】
2012502067.tif 000038
【０２３５】
２，６−ジクロロ−４−ヒドラジニルキナゾリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，４，６−トリクロロキナゾリン（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）を入れた。上記に、ヒドラジン水和物（０．４９２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下添加した。得られた混合物を１０℃未満で０．５時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４、Ｒｆ＝０．３）により監視した。ワークアップ：得られた固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、乾燥させ、０．９４ｇ（９６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
ステップ４
【化３８】
2012502067.tif 000039
６−クロロ−４−ヒドラジニル−２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−４−ヒドラジニルキナゾリン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、および無水エタノール（１００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８時間還流加熱した。ワークアップ：反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、乾燥させ、０．９ｇ（７４％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
ステップ５
【化３９】
2012502067.tif 000040
９−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロ−４−ヒドラジニル−２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン（１．６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および０．２ＭのＨＣｌ（８０ｍＬ）を入れた。上記に、水（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で滴下添加した。得られた混合物を、５℃で１時間撹拌した。ワークアップ：反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。水層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させ、６７０ｍｇ（４０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
実施例１３
９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化４０】
2012502067.tif 000041
表題化合物を、実施例１２の経路のステップ４で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１２で説明されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
実施例１４
９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリン
【化４１】
2012502067.tif 000042
表題化合物を、実施例１２のステップ３で説明された、６−クロロ−４−ヒドラジニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリンを使用して、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８４）、４９（８）、１７９５−９で説明されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
実施例１５
８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４２】
2012502067.tif 000043
【０２４１】
表題化合物は、商業的供給源から入手した。
【０２４２】
実施例１６
７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４３】
2012502067.tif 000044
ステップ１
【化４４】
2012502067.tif 000045
４，７−ジクロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，３，６−トリクロロキノキサリン（実施例１のステップ２で説明された、１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２．５ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（５０および２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の無定形粉末として、１．０ｇ（定量的）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４３】
ステップ２
【化４５】
2012502067.tif 000046
７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
５ｍＬのマイクロ波反応管に、４，７−ジクロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン（０．２７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．１５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１４０℃で１時間加熱した。ワークアップ：反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５−１０％のＭｅＯＨのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２５ｇの黄色の固体を得た。ＥｔＯＡｃからの再結晶化によりさらに精製し、淡黄色の固体として、１２０ｍｇ（３７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
実施例１７
７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４６】
2012502067.tif 000047
【０２４５】
表題化合物を、実施例１６の経路のステップ２で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
スキーム５
【化４７】
2012502067.tif 000048
【０２４７】
実施例１８
８−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４８】
2012502067.tif 000049
【０２４８】
ステップ１
【化４９】
2012502067.tif 000050
６−メチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（９．７６ｇ、０．０８ｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（８６ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を、１４０℃で一晩加熱した。ワークアップ：反応混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、乾燥させ、１３ｇ（９２％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
ステップ２
【化５０】
2012502067.tif 000051
２，３−ジクロロ−６−メチルキノキサリン：
表題化合物を、実施例１の経路のステップ２で、６−クロロキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンが６−メチルキノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンに置き換えられたことを除き、実施例１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
【０２５０】
ステップ３
【化５１】
2012502067.tif 000052
２−クロロ−３−ヒドラジニル−６−メチルキノキサリン：
表題化合物を、実施例１２の経路のステップ３で、２，４，６−トリクロロキナゾリンが２，３−ジクロロ−６−メチルキノキサリンに置き換えられたことを除き、実施例１２で説明されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
ステップ４
【化５２】
2012502067.tif 000053
３−ヒドラジニル−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノキサリン：
表題化合物を、実施例１２の経路のステップ４で、２，６−ジクロロ−４−ヒドラジニルキナゾリンが２−クロロ−３−ヒドラジニル−６−メチルキノキサリンに置き換えられたことを除き、実施例１２で説明されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：259（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
ステップ５
【化５３】
2012502067.tif 000054
８−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例１２の経路のステップ５で、６−クロロ−４−ヒドラジニル−２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリンが３−ヒドラジニル−６−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノキサリンに置き換えられたことを除き、実施例１２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
実施例１９
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化５４】
2012502067.tif 000055
【０２５４】
ステップ１
【化５５】
2012502067.tif 000056
６−クロロ−３−ヒドラジニル−２−（ピペラジン−１−イル）キノキサリン：
表題化合物を、実施例１２の経路のステップ４で、２，６−ジクロロ−４−ヒドラジニルキナゾリンが２，６−ジクロロ−３−ヒドラジニルキノキサリン（実施例１で調製した）に置き換えられたことを除き、実施例１２で説明されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
ステップ２
【化５６】
2012502067.tif 000057
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例１２の経路のステップ５で、６−クロロ−４−ヒドラジニル−２−（ピペラジン−１−イル）キナゾリンが６−クロロ−３−ヒドラジニル−２−（ピペラジン−１−イル）キノキサリンに置き換えられたことを除き、実施例１２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
実施例２０
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化５７】
2012502067.tif 000058
表題化合物を、実施例１９の経路のステップ１で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
実施例２１
８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化５８】
2012502067.tif 000059
【０２５８】
ステップ１
【化５９】
2012502067.tif 000060
４−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロ−３−ヒドラジニル−６−メチルキノキサリン（実施例１８ステップ１−３で調製した、２．３９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトギ酸エステル（４０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、１．５時間還流加熱した。ワークアップ：反応混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、乾燥させ、１．５５ｇ（６２％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
ステップ２
【化６０】
2012502067.tif 000061
８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例１２の経路のステップ４で、２，６−ジクロロ−４−ヒドラジニルキナゾリンが４−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンに、およびピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ、４Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
実施例２２
８−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６１】
2012502067.tif 000062
表題化合物を、実施例２１の経路のステップ２で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
スキーム６
【化６２】
2012502067.tif 000063
【０２６２】
実施例２３
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６３】
2012502067.tif 000064
【０２６３】
ステップ１
【化６４】
2012502067.tif 000065
６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３１ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、一晩還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、淡黄色の固体として、７．０ｇ（９６％）の生成物を得た。
【０２６４】
ステップ２
【化６５】
2012502067.tif 000066
２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン（７．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１６ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、一晩還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応混合物を室温まで冷却し、注意して氷水に注いだ。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、淡黄色の固体として、７．４ｇ（８９％）の生成物を得た。
【０２６５】
ステップ３
【化６６】
2012502067.tif 000067
３−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン：
【０２６６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン（４．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。上記に、Ｎ−メチルピペラジン（１．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）により監視した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中、１０−２０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、３．０ｇ（５２％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
ステップ４
【化６７】
2012502067.tif 000068
３−ヒドラジニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（９．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０．５時間還流した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に再溶解し、ブライン（２０ｍＬ）洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、１：１０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、淡黄色の結晶として、１．５ｇ（５０％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
ステップ５
【化６８】
2012502067.tif 000069
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ヒドラジニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２：１）により監視した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０−４０％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体として、０．７ｇ（５４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
実施例２４
４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化６９】
2012502067.tif 000070
表題化合物を、実施例２３の経路のステップ３で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例２５
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７０】
2012502067.tif 000071
表題化合物を、実施例５０および２１の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７１】
実施例２６
４−（ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７１】
2012502067.tif 000072
表題化合物を、実施例２５の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２５で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
スキーム７
【化７２】
2012502067.tif 000073
【０２７３】
実施例２７
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化７３】
2012502067.tif 000074
表題化合物を、実施例１６のステップ１で、２，３，６−トリクロロキノキサリンが３−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン（実施例９０ステップ３で説明されるように調製した）に置き換えられたことを除き、実施例２３および１６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．４６（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
実施例２８
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化７４】
2012502067.tif 000075
表題化合物を、２−クロロ−３−（４−メチルピペラジニル）−６−（トリフルオロメチル）キノキサリンが、実施例２７の経路のステップ１で得られたことを除き、実施例２７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．３８（ｂｒ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７５】
スキーム８
【化７５】
2012502067.tif 000076
【０２７６】
実施例２９
４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン塩酸塩
【化７６】
2012502067.tif 000077
表題化合物を、実施例２７の経路のステップ１で、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボン酸塩が、Ｎ−メチルピペラジンと置き換えられ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピペラジンカルボン酸塩が得られたことを除き、実施例２７で説明されるように調製した。次いでＢＯＣ基を、ＥｔＯＡｃ中のメタノールＨＣｌによって除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．７０（ｂｒ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
実施例３０
４−（ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン塩酸塩
【化７７】
2012502067.tif 000078
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピペラジンカルボン酸塩が、実施例２９の経路のステップ１で得られたことを除き、実施例２９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム９
【化７８】
2012502067.tif 000079
【０２７８】
実施例３１
８−クロロ−７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化７９】
2012502067.tif 000080
表題化合物を、実施例２３の経路のステップ１で、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが４−クロロ−５−フルオロベンゼン１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例２３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５−３．２８（ｍ、８Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
実施例３２
８−クロロ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８０】
2012502067.tif 000081
表題化合物を、実施例３１の経路のステップ３で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例３１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム１０
【化８１】
2012502067.tif 000082
【０２８０】
実施例３３
７−クロロ−８−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８２】
2012502067.tif 000083
表題化合物を、実施例５０および２１の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが５−クロロ−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２７（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム１１
【化８３】
2012502067.tif 000084
【０２８１】
実施例３４
７−フルオロ−８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化８４】
2012502067.tif 000085
【０２８２】
ステップ１
【化８５】
2012502067.tif 000086
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アセトアミド：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロ−３−メチルアニリン（９．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）および臭化アセチル（３２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）により監視した。ワークアップ：反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、アンモニアで中和した。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体として、１２ｇ（定量的収率）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８３】
ステップ２
【化８６】
2012502067.tif 000087
Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アセトアミド（１０．５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）および硝酸（６８％、１５ｍＬ）を入れた。溶液に、発煙硝酸（１２ｍＬ）を滴下添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。ワークアップ：反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。１：２０のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色の固体として、８．４７ｇ（６４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０２８４】
ステップ３
【化８７】
2012502067.tif 000088
４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニルアミン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド（４．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．０６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を入れた。溶液を６０℃の水浴中に１５分間保持した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物をその水浴中にさらに１５分間保持した後、氷浴中で冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させ、オレンジ色の固体として、３．１５ｇ（９８％）の生成物を得た。
【０２８５】
ステップ４
【化８８】
2012502067.tif 000089
５−フルオロ−４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニルアミン（３．１２ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（９．５８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（９０ｍＬ）を入れた。混合物を１時間還流加熱した。ワークアップ：溶媒を蒸発させた。残渣を、トリエチルアミン（１５ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）中で懸濁させ、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、淡赤色の固体として、２．１ｇ（８２％）の生成物を得た。
【０２８６】
ステップ５−９
【化８９】
2012502067.tif 000090
７−フルオロ−８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例２３の経路のステップ１で、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが５−フルオロ−４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例２３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
実施例３５
７−フルオロ−８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９０】
2012502067.tif 000091
表題化合物を、実施例３４の経路のステップ７で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例３４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム１２
【化９１】
2012502067.tif 000092
【０２８８】
実施例３６
８−フルオロ−７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９２】
2012502067.tif 000093
【０２８９】
表題化合物を、実施例５０および２１の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが５−フルオロ−４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（実施例３４ステップ１−４で調製した）に置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
実施例３７
７，８−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９３】
2012502067.tif 000094
表題化合物を、実施例５０および２１の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．８、１Ｈ）、４．３８（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例３８
７，８−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９４】
2012502067.tif 000095
表題化合物を、実施例３７の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例３７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム１３
【化９５】
2012502067.tif 000096
【０２９２】
実施例３９
７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９６】
2012502067.tif 000097
【０２９３】
表題化合物を、実施例２３の経路のステップ１で、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例２３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．５０−４．４７（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム１４
【化９７】
2012502067.tif 000098
スキーム１５
【化９８】
2012502067.tif 000099
【０２９４】
実施例４０
８−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化９９】
2012502067.tif 000100
【０２９５】
表題化合物を、実施例３４の経路のステップ１で、４−フルオロ−３−メチルアニリンが４−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンに置き換えられたことを除き、実施例３４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．８２（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム１６
【化１００】
2012502067.tif 000101
【０２９６】
実施例４１
７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０１】
2012502067.tif 000102
【０２９７】
表題化合物を、Ｎ−メチルピペラジンがＮ−ＢＯＣピペラジン置き換えられたことを除き、実施例４０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．４３（ｍ、４Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム１７
【化１０２】
2012502067.tif 000103
【０２９８】
実施例４２
８−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０３】
2012502067.tif 000104
【０２９９】
表題化合物を、実施例５０および２１の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが５−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン（実施例４０ステップ１−４で調製した）に置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．４０（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
実施例４３
８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０４】
2012502067.tif 000105
表題化合物を、実施例４２の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例４２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３６（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】
スキーム１８
【化１０５】
2012502067.tif 000106
【０３０２】
実施例４４
７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０６】
2012502067.tif 000107
ステップ１−４
【化１０７】
2012502067.tif 000108
４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン：
表題化合物を、実施例３４ステップ１−４の経路の出発原料として、４−フルオロ−３−メチルアニリンが４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。
【０３０３】
ステップ５−９
【化１０８】
2012502067.tif 000109
７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
表題化合物を、実施例５０および２１の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
実施例４５
７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１０９】
2012502067.tif 000110
【０３０５】
表題化合物を、実施例４４の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例４４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム１９
【化１１０】
2012502067.tif 000111
【０３０６】
実施例４６
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１１１】
2012502067.tif 000112
【０３０７】
表題化合物を、実施例２３の経路の出発原料として、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例４４ステップ１−４で調製した）に置き換えられたことを除き、実施例２３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
実施例４７
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１１２】
2012502067.tif 000113
表題化合物を、実施例４６の経路のステップ３で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例４６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１０．２２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム２０
【化１１３】
2012502067.tif 000114
【０３０９】
実施例４８
６−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１１４】
2012502067.tif 000115
表題化合物を、実施例３４の経路のステップ１で、４−フルオロ−３−メチルアニリンが２−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンに置き換えられたことを除き、実施例３４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】
実施例４９
６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１１５】
2012502067.tif 000116
【０３１１】
表題化合物を、実施例４８の経路のステップ７で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例４８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム２１
【化１１６】
2012502067.tif 000117
【０３１２】
実施例５０
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１１７】
2012502067.tif 000118
表題化合物を、実施例５０および２１の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ、４Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
実施例５１
４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１１８】
2012502067.tif 000119
【０３１４】
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５０の経路のステップ５で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例５０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ、４Ｈ）、２．８４（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
スキーム２２
【化１１９】
2012502067.tif 000120
【０３１６】
実施例５２
８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１２０】
2012502067.tif 000121
【０３１７】
ステップ１−５
【化１２１】
2012502067.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
表題化合物を、実施例５０および２１の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンに、および最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがＮ−ＢＯＣピペラジンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１：１：２のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルでのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、他の位置異性体から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０３１８】
【化１２２】
2012502067.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
表題化合物を、実施例５０および２１の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンに、および最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがＮ−ＢＯＣピペラジンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１：１：２のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルでのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、他の位置異性体から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０３１９】
ステップ６
【化１２３】
2012502067.tif 000124
８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【０３２０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−１０−ハイロド−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１時間還流加熱した。ワークアップ：固体を濾過により収集し、ＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体として、０．１１ｇ（９９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
実施例５３
７−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１２４】
2012502067.tif 000125
【０３２２】
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５２の経路の最終ステップで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩がｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩に置き換えられたことを除き、実施例５２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
実施例５４
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１２５】
2012502067.tif 000126
１００ｍＬの丸底フラスコに、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（１．３０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（４０％、６ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、およびＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．６８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ワークアップ：反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％のＭｅＯＨでのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体として、０．９４ｇ（７７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
実施例５５
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１２６】
2012502067.tif 000127
表題化合物は、商業的供給源から入手した。
【０３２５】
実施例５６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
【化１２７】
2012502067.tif 000128
【０３２６】
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
実施例５７
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１２８】
2012502067.tif 000129
【０３２８】
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
実施例５８
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１２９】
2012502067.tif 000130
【０３３０】
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
実施例５９
１−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【化１３０】
2012502067.tif 000131
【０３３２】
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
実施例６０
１−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン
【化１３１】
2012502067.tif 000132
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
実施例６１
８−クロロ−４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１３２】
2012502067.tif 000133
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
実施例６２
８−クロロ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１３３】
2012502067.tif 000134
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
実施例６３
１−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）アゼチジン−３−アミン
【化１３４】
2012502067.tif 000135
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
実施例６４
８−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１３５】
2012502067.tif 000136
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
実施例６５
８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１３６】
2012502067.tif 000137
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
実施例６６
８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１３７】
2012502067.tif 000138
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４０】
実施例６７
４−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１３８】
2012502067.tif 000139
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
実施例６８
８−クロロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１３９】
2012502067.tif 000140
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
実施例６９
８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４０】
2012502067.tif 000141
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４３】
実施例７０
Ｎ１−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン
【化１４１】
2012502067.tif 000142
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
実施例７１
８−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−アミン
【化１４２】
2012502067.tif 000143
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４５】
実施例７２
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４３】
2012502067.tif 000144
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
実施例７３
８−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−アミン
【化１４４】
2012502067.tif 000145
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
実施例７４
８−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４５】
2012502067.tif 000146
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
実施例７５
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４６】
2012502067.tif 000147
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
実施例７６
（Ｓ）−８−クロロ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１４７】
2012502067.tif 000148
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
実施例７７
Ｎ１−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１４８】
2012502067.tif 000149
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
実施例７８
Ｎ１−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン
【化１４９】
2012502067.tif 000150
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
実施例７９
Ｎ１−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン
【化１５０】
2012502067.tif 000151
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
実施例８０
２−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
【化１５１】
2012502067.tif 000152
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  Ｍ／Ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
実施例８１
１−（８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１５２】
2012502067.tif 000153
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  Ｍ／Ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５５】
実施例８２
８−クロロ−４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５３】
2012502067.tif 000154
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  Ｍ／Ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
実施例８３
８−クロロ−４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５４】
2012502067.tif 000155
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  Ｍ／Ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
実施例８４
８−クロロ−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５５】
2012502067.tif 000156
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  Ｍ／Ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
実施例８５
８−クロロ−１−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５６】
2012502067.tif 000157
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  Ｍ／Ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５９】
実施例８６
８−クロロ−１−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５７】
2012502067.tif 000158
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  Ｍ／Ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
実施例８７
８−クロロ−１−イソプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５８】
2012502067.tif 000159
表題化合物を、実施例５４と同じように調製した。ＭＳ  Ｍ／Ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６１】
実施例８８
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１５９】
2012502067.tif 000160
１００ｍＬの丸底フラスコに、８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジニル）−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例５４、０．８６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スズ（０．９４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を入れた。混合物を９０℃で一晩加熱した。ワークアップ：反応液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の４％のＭｅＯＨでのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体として、０．４８ｇ（６６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム２３
【化１６０】
2012502067.tif 000161
【０３６２】
実施例８９
４−（ピペラジン−１−イル）−８−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１６１】
2012502067.tif 000162
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５２の経路のステップ６で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩がｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ビニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩（実施例８８で説明されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イルピペラジンカルボン酸塩から調製した）に置き換えられたことを除き、実施例５２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：８．８９（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｍ、３Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
実施例９０
８−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１６２】
2012502067.tif 000163
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−メチルピペラジニル）−８−ビニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例８８、０．２６ｇ、０．８８ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れた。混合物を、Ｈ２雰囲気下で１時間撹拌した。ワークアップ：反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、白色の固体として、０．１８ｇ（６９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、４Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
実施例９１
８−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化１６３】
2012502067.tif 000164
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例５２の経路のステップ６で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩がｔｅｒｔ−ブチル４−（８−エチル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩（実施例９０および８８で説明されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩から調製した）に置き換えられたことを除き、実施例５２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．１０−６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム２４
【化１６４】
2012502067.tif 000165
【０３６５】
実施例９２
９−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１６５】
2012502067.tif 000166
【０３６６】
ステップ１
【化１６６】
2012502067.tif 000167
メチル４−クロロ−２−シアノフェニルカルバメート：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、メチルクロロギ酸エステル（０．４３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、および２−ブタノン（２５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、一晩還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応混合物を濾過し、固体をさらなる２−ブタノン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、白色の固体として、０．９５ｇ（９７％）の生成物を得た。
【０３６７】
ステップ２
【化１６７】
2012502067.tif 000168
９−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル４−クロロ−２−シアノフェニルカルバメート（０．９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（０．３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリドン（２５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、１８０℃で１．５時間加熱した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）により監視した。ワークアップ：溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、撹拌により十分に混合した。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、淡黄色の結晶性固体として、０．８８ｇ（８５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３６８】
ステップ３
【化１６８】
2012502067.tif 000169
５，９−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、９−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（０．８８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を入れた。上記に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、８時間還流加熱した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：８）により監視した。ワークアップ：溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、撹拌により十分に混合した。固体を濾過により収集し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、淡黄色の結晶性固体として、０．７７ｇ（８１％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
ステップ４
【化１６９】
2012502067.tif 000170
９−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
５ｍＬのマイクロ波反応管に、５，９−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．１０３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１３０℃で１．５時間加熱した。ワークアップ：溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、淡黄色の結晶性固体として、０．１８ｇ（９２％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム２５
【化１７０】
2012502067.tif 000171
【０３７０】
実施例９３
８，９−ジクロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１７１】
2012502067.tif 000172
ステップ１
【化１７２】
2012502067.tif 000173
２−アミノ−４，５−ジクロロベンゾニトリル：
１０ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（０．２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、２５℃で一晩撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１：１０のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、１７０ｍｇ（４７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒ、２Ｈ）。
【０３７１】
ステップ２−５
【化１７３】
2012502067.tif 000174
８，９−ジクロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
表題化合物を、ステップ４のピペラジンがＮ−メチルピペラジンに、ステップ１の２−アミノ−５−クロロベンゾニトリルが２−アミノ−４，５−ジクロロベンゾニトリルに、およびステップ２のギ酸ヒドラジドが酢酸ヒドラジドに置き換えられたことを除き、実施例９２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
実施例９４
８，９−ジクロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１７４】
2012502067.tif 000175
表題化合物を、実施例９３の経路のステップ５で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例９３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム２６
【化１７５】
2012502067.tif 000176
【０３７３】
実施例９５
９−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１７６】
2012502067.tif 000177
表題化合物を、実施例９３の経路のステップ１で、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルが２−アミノ−４−フルオロベンゾニトリルに置き換えられたことを除き、実施例９３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
実施例９６
９−クロロ−８−フルオロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１７７】
2012502067.tif 000178
表題化合物を、実施例９５の経路のステップ５で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例９５で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム２７
【化１７８】
2012502067.tif 000179
【０３７５】
実施例９７
８，９−ジフルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１７９】
2012502067.tif 000180
ステップ１
【化１８０】
2012502067.tif 000181
４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアミド：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸（５．０８ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を入れた。混合物を１時間還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣に対し、２５％のアンモニア水（３０ｍＬ）を０℃で緩徐に添加し、反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）により監視した。ワークアップ：固体を濾過により収集し、乾燥させ、茶色の固体として、４．０６ｇ（８０％）の生成物を得た。
【０３７６】
ステップ２
【化１８１】
2012502067.tif 000182
４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゾニトリル：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアミド（４．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４、Ｒｆ＝０．７）により監視した。ワークアップ：反応混合物をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。油残渣を室温で１時間後に凝固し、オレンジ色の固体として、４．５ｇ（定量的収率）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７７】
ステップ３
【化１８２】
2012502067.tif 000183
２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾニトリル：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（３．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（純度８５％、８．１９ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を一晩還流撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾燥した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）懸濁し、エチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、黄色の固体として、１．２ｇ（３９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｂｒ、２Ｈ）。
【０３７８】
ステップ４
【化１８３】
2012502067.tif 000184
エチル２−シアノ−４，５−ジフルオロフェニルカルバメート：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−４，５−ジフルオロベンゾニトリル（１．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、エチルクロロギ酸（２５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．７２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を一晩（１６時間）還流し、次いで室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０％のＡｃＯＥｔでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、１．３６ｇ（８４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７９】
ステップ５
【化１８４】
2012502067.tif 000185
８，９−ジフルオロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−シアノ−４，５−ジフルオロフェニルカルバメート（１．３６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（０．５３５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間還流した。次いで１−メチル−２−ピロリドンを減圧下で除去し、オレンジ色の固体として、１．４２ｇ（定量的）の生成物を得た。これを次のステップで直接使用した。
【０３８０】
ステップ６
【化１８５】
2012502067.tif 000186
５−クロロ−８，９−ジフルオロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、８，９−ジフルオロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（１．４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した後、得られた混合物を一晩（１６時間）還流し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を注意して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中の２０〜５０％のＡｃＯＥｔでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡オレンジ色の固体として、０．９６ｇ（６３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０３８１】
ステップ７
【化１８６】
2012502067.tif 000187
８，９−ジフルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−８，９−ジフルオロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）と混合し、次いでＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３で飽和した）中の２−４％のＭｅＯＨのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰色がかった白色の固体として、０．０８５ｇ（３４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
実施例９８
８，９−ジフルオロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１８７】
2012502067.tif 000188
表題化合物を、実施例９７の経路のステップ７で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例９７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム２８
【化１８８】
2012502067.tif 000189
【０３８３】
実施例９９
２，９−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１８９】
2012502067.tif 000190
ステップ１
【化１９０】
2012502067.tif 000191
メチル２−シアノ−４−メチルフェニルカルバメート：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−メチルベンゾニトリル（３．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５．８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、およびメチルクロロギ酸（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩還流加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた沈殿物を濾過により収集し、黄色の固体として２．６ｇ（５２％）の生成物を得た。
【０３８４】
ステップ２
【化１９１】
2012502067.tif 000192
２，９−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−シアノ−４−メチルフェニルカルバメート（２．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（１．２ｇ、１６，２ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリドン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、１８０℃で１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、２ｇ（６８％）の生成物を得た。
【０３８５】
ステップ３
【化１９２】
2012502067.tif 000193
５−クロロ−２，９−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，９−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアナリン（０．２６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間還流加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、３００ｍｇ（２７％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
ステップ４
【化１９３】
2012502067.tif 000194
２，９−ジメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、５−クロロ−２，９−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．２２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、および無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、１１０ｍｇ（５７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８７】
実施例１００
２，９−ジメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１９４】
2012502067.tif 000195
表題化合物を、実施例９９の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例９９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム２９
【化１９５】
2012502067.tif 000196
【０３８８】
実施例１０１
９−メトキシ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化１９６】
2012502067.tif 000197
【０３８９】
ステップ１
【化１９７】
2012502067.tif 000198
5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド:
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１時間還流加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）中に再溶解し、溶液をアンモニア水（２５％、１５ｍＬ）に０℃で、激しく撹拌して滴下添加した。ワークアップ：得られた固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、白色の固体として、１．２ｇ（８０％）の生成物を得た。
【０３９０】
ステップ２
【化１９８】
2012502067.tif 000199
５−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル：
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（２．１ｇ、０．０１ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（２．２ｍＬ）、トリエチルアミン（２．９ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ワークアップ：反応液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色の固体として、１．７５ｇ（９２％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９１】
ステップ３
【化１９９】
2012502067.tif 000200
２−アミノ−５−メトキシベンゾニトリル：
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリル（１．７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４．９９ｇ、２９ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１時間還流加熱した。ワークアップ：エタノール除去するために、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の油として、１．４ｇ（定量的）の生成物を得た。さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
【０３９２】
ステップ４−７
【化２００】
2012502067.tif 000201
９−メトキシ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
表題化合物を、ステップ４で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに、ステップ１で、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリルが２−アミノ−５−メトキシベンゾニトリルに、およびステップ２で、ギ酸ヒドラジドが酢酸ヒドラジドに置き換えられたことを除き、実施例９２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９３】
実施例１０２
９−メトキシ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２０１】
2012502067.tif 000202
表題化合物を、実施例１０１の経路のステップ７で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１０１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、７Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３０
【化２０２】
2012502067.tif 000203
【０３９４】
実施例１０３
２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２０３】
2012502067.tif 000204
表題化合物を、ステップ４で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに、ステップ１で、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリルが２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルに、およびステップ２で、ギ酸ヒドラジドが酢酸ヒドラジドに置き換えられたことを除き、実施例９２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９５】
実施例１０４
２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２０４】
2012502067.tif 000205
表題化合物を、実施例１０３の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１０３で説明されるように調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４５（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３１
【化２０５】
2012502067.tif 000206
【０３９６】
実施例１０５
８−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２０６】
2012502067.tif 000207
表題化合物を、ステップ４で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに、ステップ１で、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリルが２−アミノ−４−クロロベンゾニトリルに、およびステップ２で、ギ酸ヒドラジドが酢酸ヒドラジドに置き換えられたことを除き、実施例９２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、７Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９７】
実施例１０６
８−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２０７】
2012502067.tif 000208
表題化合物を、実施例１０５の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１０５で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３２
2012502067.tif 000209
【０３９８】
実施例１０７
８−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２０８】
2012502067.tif 000210
表題化合物を、実施例１０１の経路のステップ１で、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸が４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸に置き換えられたことを除き、実施例１０１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９９】
実施例１０８
８−フルオロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２０９】
2012502067.tif 000211
表題化合物を、実施例１０７の経路のステップ７で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１０７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３３
【化２１０】
2012502067.tif 000212
【０４００】
実施例１０９
２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２１１】
2012502067.tif 000213
表題化合物を、実施例１０１の経路のステップ１で、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸が２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸に置き換えられたことを除き、実施例１０１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、７Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０１】
実施例１１０
２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２１２】
2012502067.tif 000214
表題化合物を、実施例１０９の経路のステップ７で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１０９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３４
【化２１３】
2012502067.tif 000215
【０４０２】
実施例１１１
９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２１４】
2012502067.tif 000216
表題化合物を、ステップ４で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例９２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ、４Ｈ）、２．６４（ｍ、７Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０３】
実施例１１２
９−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２１５】
2012502067.tif 000217
表題化合物を、実施例１１１の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１１１で説明されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０４】
実施例１１３
９−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２１６】
2012502067.tif 000218
表題化合物を、実施例１１１の経路の最終ステップで、５，９−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリンが５，９−ジクロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリンに置き換えられたことを除き、実施例１１１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：8．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３５
【化２１７】
2012502067.tif 000219
【０４０５】
実施例１１４
９−クロロ−２−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２１８】
2012502067.tif 000220
表題化合物を、ステップ４で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに、およびステップ２で、ギ酸ヒドラジドがプロピオン酸ヒドラジドに置き換えられたことを除き、実施例９２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｂｒ、４Ｈ）、２．９７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０６】
実施例１１５
９−クロロ−２−エチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２１９】
2012502067.tif 000221
表題化合物を、実施例１１４の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１１４で説明されるように製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３６
【化２２０】
2012502067.tif 000222
【０４０７】
実施例１１６
９−クロロ−２−イソプロピル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２２１】
2012502067.tif 000223
表題化合物を、ステップ４で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに、およびステップ２で、ギ酸ヒドラジドがイソ酪酸ヒドラジドに置き換えられたことを除き、実施例９２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
実施例１１７
９−クロロ−２−イソプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２２２】
2012502067.tif 000224
表題化合物を、実施例１１６の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１１６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３７
【化２２３】
2012502067.tif 000225
【０４０９】
実施例１１８
２−ベンジル−９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２２４】
2012502067.tif 000226
ステップ１
【化２２５】
2012502067.tif 000227
メチル４−クロロ−２−シアノフェニルカルバメート：
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、メチルクロロギ酸（０．４３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、および２−ブタノン（２５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、一晩還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応混合物を濾過し、固体をさらなる２−ブタノン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、白色の固体として、０．９５ｇ（９７％）の生成物を得た。
【０４１０】
ステップ２
【化２２６】
2012502067.tif 000228
２−ベンジル−９−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル４−クロロ−２−シアノフェニルカルバメート（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２−フェニル酢酸ヒドラジド（４３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１８０℃で１．５時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、６１０ｍｇ（８２％）の生成物を得た。
【０４１１】
ステップ３
【化２２７】
2012502067.tif 000229
２−ベンジル−５，９−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ベンジル−９−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン（６１０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間還流加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、３３０ｍｇ（５１％）の生成物を得た。
【０４１２】
ステップ４
【化２２８】
2012502067.tif 000230
２−ベンジル−９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ベンジル−５，９−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン（１６０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０７ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）、および無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた固体をＨ２Ｏで洗浄し、白色の固体として、１１５ｍｇ（６０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１３】
実施例１１９
２−ベンジル−９−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２２９】
2012502067.tif 000231
表題化合物を、実施例１１８の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１１８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．２１（ｍ、５Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３８
【化２３０】
2012502067.tif 000232
【０４１４】
実施例１２０
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，９−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２３１】
2012502067.tif 000233
ステップ１
【化２３２】
2012502067.tif 000234
エチル２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート：
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボニトリル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびエチルクロロギ酸エステル（１５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、一晩還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：６）により監視した。ワークアップ：混合物を濾過し、濾過ケーキを２−ブタノン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮乾燥し、淡黄色の固体として、１．３５ｇ（９８％）の生成物を得た。
【０４１５】
ステップ２
【化２３３】
2012502067.tif 000235
３−アミノ−４−イミノ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシカルボキサミド（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．０７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（７ｍＬ）を入れた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。ワークアップ：沈殿物を濾過により収集し、ＴＨＦ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、淡黄色の固体として、０．１５ｇ（５２％）の生成物を得た。濾液を回収し、６０℃で再度加熱し、同様の方法で、５０ｍｇの生成物の別のバッチを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１６】
ステップ３
【化２３４】
2012502067.tif 000236
２，９−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オン：
１５ｍＬの管に、３−アミノ−４−イミノ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（３ｍＬ）を入れた。管を密封し、反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２：１）により監視した。ワークアップ：溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、１：４０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の結晶として、０．２９ｇ（９１％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０４１７】
ステップ４
【化２３５】
2012502067.tif 000237
５−クロロ−２，９−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、２，９−ビス（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−６−オン（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液に対し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間還流加熱し、反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２：１）により監視した。ワークアップ：溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、１：１５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として、０．１６ｇ（９５％）の生成物を得た。
【０４１８】
ステップ５
【化２３６】
2012502067.tif 000238
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，９−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−メチルピペラジン（０．１１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液に、アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−クロロ−２，９−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：８）により監視した。ワークアップ：溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）と混合し、室温で２０分間撹拌した。固体を濾過により収集し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、淡黄色の結晶として、０．１７ｇ（９０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１９】
実施例１２１
５−（ピペラジン−１−イル）−２，９−ビス（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２３７】
2012502067.tif 000239
表題化合物を、実施例１２０の経路のステップ５で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１２０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム３９
【化２３８】
2012502067.tif 000240
【０４２０】
実施例１２２
８−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２３９】
2012502067.tif 000241
ステップ１
【化２４０】
2012502067.tif 000242
５−クロロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミン：
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（４．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。上記に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＩＣｌ（４．８ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２０、Ｒｆ＝０．６）により監視した。ワークアップ：混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、６．９ｇ（９３％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０４２１】
ステップ２
【化２４１】
2012502067.tif 000243
２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボニトリル：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（６．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（３．８５ｇ、０．０４ｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１３０℃で一晩撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４、Ｒｆ＝０．５）により監視した。ワークアップ：混合物を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３ｇ（６３％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２２】
ステップ３−６
【化２４２】
2012502067.tif 000244
８−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン：
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例９３の経路のステップ２−５で、２−アミノ−４，５−ジクロロベンゾニトリルが２−アミノ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボニトリルに置き換えられたことを除き、実施例９３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．９４−４．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２３】
実施例１２３
８−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２４３】
2012502067.tif 000245
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例１２２の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１２２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム４０
【化２４４】
2012502067.tif 000246
【０４２４】
実施例１２４
８−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２４５】
2012502067.tif 000247
表題化合物を、実施例１２２の経路のステップ１で、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンが３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えられたことを除き、実施例１２２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．２４（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２５】
実施例１２５
８−フルオロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２４６】
2012502067.tif 000248
表題化合物を、実施例１２４の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１２４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム４１
【化２４７】
2012502067.tif 000249
【０４２６】
実施例１２６
１０−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２４８】
2012502067.tif 000250
表題化合物を、実施例１２４の経路のステップ２で、５−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリンがステップ１で他の異性体としても得られた、３−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えられたことを除き、実施例１２４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム４２
【化２４９】
2012502067.tif 000251
【０４２７】
実施例１２７
７−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２５０】
2012502067.tif 000252
表題化合物を、実施例１２２の経路のステップ１で、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンが２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えられたことを除き、実施例１２２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２８】
実施例１２８
７−フルオロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２５１】
2012502067.tif 000253
表題化合物を、実施例１２７の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１２７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ、４Ｈ）、３．４１（ｂｒ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム４３
【化２５２】
2012502067.tif 000254
【０４２９】
実施例１２９
９−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２５３】
2012502067.tif 000255
表題化合物を、実施例１２２の経路のステップ１で、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンが４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えられたことを除き、実施例１２２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６−４．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．２３（ｍ、６Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３０】
実施例１３０
９−フルオロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２５４】
2012502067.tif 000256
表題化合物を、実施例１２９の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１２９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム４４
【化２５５】
2012502067.tif 000257
【０４３１】
実施例１３１
９−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２５６】
2012502067.tif 000258
表題化合物を、実施例１２２の経路のステップ１で、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンが４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンに置き換えられたことを除き、実施例１２２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３２】
実施例１３２
９−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２５７】
2012502067.tif 000259
表題化合物を、実施例１３１の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１３１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．６０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒ、４Ｈ）、３．４０（ｂｒ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム４５
【化２５８】
2012502067.tif 000260
【０４３３】
実施例１３３
２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２５９】
2012502067.tif 000261
表題化合物を、実施例１２２の経路のステップ１で、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンが４−（トリフルオロメトキシ）アニリンに置き換えられたことを除き、実施例１２２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３４】
実施例１３４
２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−９−（トリフルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン塩酸塩
【化２６０】
2012502067.tif 000262
表題化合物を、実施例１３３の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１３３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５０（ｂｒ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．２９（ｂｒ、４Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム４６
【化２６１】
2012502067.tif 000263
【０４３５】
実施例１３５
９−ブロモ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２６２】
2012502067.tif 000264
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例９３の経路のステップ２−５で、２−アミノ−４，５−ジクロロベンゾニトリルが２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルに置き換えられたことを除き、実施例９３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８−５．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３６】
実施例１３６
９−ブロモ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２６３】
2012502067.tif 000265
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例１３５の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１３５で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４２−８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９−３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３７】
実施例１３７
２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２６４】
2012502067.tif 000266
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例８８の経路のステップ１で、８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンが９−ブロモ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリンに置き換えられたことを除き、実施例８８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３８】
実施例１３８
２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−９−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２６５】
2012502067.tif 000267
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例８９の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例８９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３９】
実施例１３９
９−エチル−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２６６】
2012502067.tif 000268
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例９０の経路のステップ１で、４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−８−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンが２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−９−ビニル−［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリンに置き換えられたことを除き、実施例９０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、５．０５−５．００（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４０】
実施例１４０
９−エチル−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化２６７】
2012502067.tif 000269
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例９１の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例９１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．８９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２６８】
2012502067.tif 000270
【０４４１】
実施例１４１
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化２６９】
2012502067.tif 000271
ステップ１
【化２７０】
2012502067.tif 000272
６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−オキサジン−２，４−ジオン：
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１７ｇ、０．１ｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）を入れた。上記に、１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中のトリホスゲン（２１ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液を８０℃で滴下添加した。得られた混合物を８０℃で３時間さらに加熱し、次いで氷水で冷却した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させ、白色の固体として、１９ｇ（９７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４２】
ステップ２
【化２７１】
2012502067.tif 000273
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ニトロヒドロキノリン−２−オン：
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、ニトロ酢酸エチル（１６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）を入れた。上記に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−オキサジン−２，４−ジオン（１９ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた溶液を５５℃で一晩加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで水に溶解し、６ＭのＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させ、黄色の固体として、８ｇ（３４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８５（ｂｒ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４４３】
ステップ３
【化２７２】
2012502067.tif 000274
３−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン塩酸塩：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−ニトロヒドロキノリン−２−オン（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を入れた。上記に対し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１２ｇ、５９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた溶液を暗所で３０分間撹拌した。次いで０℃に冷却し、６ＭのＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、少量のアセトンで洗浄し、乾燥させ、白色の固体として、２ｇ（８３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０（ｂｒ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４４】
ステップ４
【化２７３】
2012502067.tif 000275
８−クロロオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン塩酸塩（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトギ酸エステル（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３０分間還流加熱し、次いで氷水で冷却した。沈殿物を濾過により収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させ、黄色の固体として、１．５ｇ（８４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１５（ｂｒ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４５】
ステップ５
【化２７４】
2012502067.tif 000276
４，８−ジクロロオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−５−ヒドロ−１，３−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−オン（１．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０分間還流加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体として、４８０ｍｇ（２６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４６】
ステップ６
【化２７５】
2012502067.tif 000277
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、４，８−ジクロロオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、および無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、１００ｍｇ（２５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４７】
実施例１４２
８−クロロ−４−ピペラジニル−１，３−オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化２７６】
2012502067.tif 000278
表題化合物を、実施例１４１の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１４１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２７７】
2012502067.tif 000279
【０４４８】
実施例１４３
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化２７８】
2012502067.tif 000280
ステップ１
【化２７９】
2012502067.tif 000281
Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）アセトアミド：
５００ｍＬの丸底フラスコに、３−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシヒドロキノリン−２−オン塩酸塩（実施例１４１ステップ１−３で調製した、６．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れた。上記に、無水Ｅｔ３Ｎ（９．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を６時間還流加熱し、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、６ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、黄色の固体として、６ｇ（８６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０７（ｂｒ、１Ｈ）、１１．９４（ｂｒ、１Ｈ）、９．７６（ｂｒ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０４４９】
ステップ２
【化２８０】
2012502067.tif 000282
８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン：
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−ヒドロキノリル）アセトアミド（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびキシレン（２５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１９０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、１ｇ（３６％）の生成物を得て、そのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０６（ｂｒ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０４５０】
ステップ３
【化２８１】
2012502067.tif 000283
４，８−ジクロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０分間還流加熱した。溶媒の蒸発後、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、７３０ｍｇ（６８％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５１】
ステップ４
【化２８２】
2012502067.tif 000284
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、４，８−ジクロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３１ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、および無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１００℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、１１０ｍｇ（２９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５２】
実施例１４４
８−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化２８３】
2012502067.tif 000285
表題化合物を、実施例１４３の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１４３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化２８４】
2012502067.tif 000286
【０４５３】
実施例１４５
７，８−ジフルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化２８５】
2012502067.tif 000287
表題化合物を、実施例１４１の経路のステップ１で、２−アミノ−５−クロロ安息香酸が２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸に置き換えられ、およびステップ４で、オルトギ酸エチルがオルト酢酸エチルに置き換えられたことを除き、実施例１４１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５４】
実施例１４６
７，８−ジフルオロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化２８６】
2012502067.tif 000288
表題化合物を、実施例１４５の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１４５で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム５０
【化２８７】
2012502067.tif 000289
【０４５５】
実施例１４７
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］キノリン
【化２８８】
2012502067.tif 000290
ステップ１
【化２８９】
2012502067.tif 000291
Ｎ−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）フラン−２−カルボキサミド：
１００ｍＬの丸底フラスコに、フラン−２−カルボン酸（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を２．５時間還流撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で溶解し、溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヨードフェニルアミン（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の４％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．０ｇ（７１％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５６】
ステップ２
【化２９０】
2012502067.tif 000292
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−ヨードフェニル（フラン−２−カルボニル）カルバメート：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）フラン−２−カルボキサミド（３．７０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を入れた。上記に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（７．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。得られた溶液を６０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１：１６のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、２．５０ｇ（５３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０４５７】
ステップ３
【化２９１】
2012502067.tif 000293
８−クロロフロ［２，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−ヨードフェニル（フラン−２−カルボニル）カルバメート（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を入れた。アルゴンを反応液にバブリングすることにより空気をパージした後、管を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１４０℃で１時間加熱した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２０−１００％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、０．１０ｇ（５３％）の生成物を得た。
【０４５８】
ステップ４
【化２９２】
2012502067.tif 000294
４，８−ジクロロフロ［２，３−ｃ］キノリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロフロ［２，３−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間還流加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液と混合し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨで洗浄し、白色の固体として、１００ｍｇ（９３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１０−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５９】
ステップ５
【化２９３】
2012502067.tif 000295
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］キノリン：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、４，８−ジクロロフラノ［２，３−ｃ］キノリン（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、および無水ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ)を入れた。得られた溶液を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＭｅＯＨでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、１００ｍｇ（７２％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６０】
実施例１４８
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［２，３−ｃ］キノリン
【化２９４】
2012502067.tif 000296
表題化合物を、実施例１４７の経路のステップ５で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１４７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：８．１４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６１】
実施例１４９
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］キノリン
【化２９５】
2012502067.tif 000297
表題化合物を、実施例１４７の経路のステップ１で、フラン−２−カルボン酸がチオフェン−２−カルボン酸に置き換えられたことを除き、実施例１４７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム５１
【化２９６】
2012502067.tif 000298
【０４６２】
実施例１５０
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化２９７】
2012502067.tif 000299
ステップ１
【化２９８】
2012502067.tif 000300
エチル２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸：
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、５−クロロインドール（１５．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）、ピリジン（１０．５ｍＬ）、および無水エチルエーテル（２００ｍＬ）を入れた。上記に、無水エチルエーテル（５０ｍＬ）中の塩化オキサリルエチル（１６．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１、Ｒｆ＝０．３）により監視した。ワークアップ：混合物を真空中で濃縮した。得られた固体を少量のエチルエーテルで、次いで水で洗浄し、乾燥させ、１９．３ｇ（７７％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６３】
ステップ２
【化２９９】
2012502067.tif 000301
８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−２−オキソ酢酸（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン塩酸塩（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、無水エタノール（１５０ｍＬ）、および酢酸（３ｍＬ）を入れた。得られた混合物を２４時間還流加熱した。ワークアップ：溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、１：４０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．２ｇ（７９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６４】
ステップ３
【化３００】
2012502067.tif 000302
４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン（２．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を２時間還流加熱し、反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０、Ｒｆ＝０．３）により監視した。ワークアップ：ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。残渣を注意して氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１：４のＥｔＯＡＣ／石油エーテルでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．６７ｇ（７０％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６５】
ステップ４
【化３０１】
2012502067.tif 000303
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（０．５０４ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、および無水エタノール（３５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を２４時間還流加熱した。ワークアップ：反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１：２０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３００ｍｇ（４７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｂｒ、４Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６６】
実施例１５１
８−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化３０２】
2012502067.tif 000304
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例１５０の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩に置き換えられたことを除き、実施例１５０で説明されるように調製した。得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を、メタノール溶液中の３ＭのＨＣｌで、室温で一晩処理した。固体を濾過により収集した、メタノールで洗浄し、乾燥させ、白色の固体として、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８３（ｂｒ、２Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ、４Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム５２
【化３０３】
2012502067.tif 000305
【０４６７】
実施例１５２
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化３０４】
2012502067.tif 000306
ステップ１
【化３０５】
2012502067.tif 000307
（４−メトキシベンジル）ヒドラジンＨＣｌ塩：
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、ヒドラジン水和物（４０ｇ、０．８０ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）を入れた。上記溶液に、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−塩化メトキシベンジル（１２．５ｇ、０．０８０ｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に再溶解した。溶液を５ＭのＨＣｌ（１２０ｍＬ）で、０℃で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥させ、白色の固体として、８．７２ｇ（７２％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６８】
ステップ２−３
【化３０６】
2012502067.tif 000308
８−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン：
表題化合物を、実施例１５０の経路のステップ２で、メチルヒドラジンＨＣｌ塩が（４−メトキシベンジル）ヒドラジンＨＣｌ塩に置き換えられたことを除き、実施例１５０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６９】
ステップ４
【化３０７】
2012502067.tif 000309
４，８−ジクロロ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン：
表題化合物を、実施例１５０の経路のステップ３で、８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンが８−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オンに置き換えられたことを除き、実施例１５０で説明されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７０】
ステップ５
【化３０８】
2012502067.tif 000310
８−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン：
表題化合物を、実施例１５０の経路のステップ４で、４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンが４，８−ジクロロ−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに置き換えられたことを除き、実施例１５０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７１】
ステップ６
【化３０９】
2012502067.tif 000311
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン：
５０ｍＬの３首丸底フラスコに、８−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（１．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）、アニソール（８８１ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）、および濃Ｈ２ＳＯ４（０．４５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を０℃で２時間、次いで５０℃で一晩撹拌した。ワークアップ：反応液を、氷冷した飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に滴下添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１：２０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４００ｍｇ（４４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム５３
【化３１０】
2012502067.tif 000312
【０４７２】
実施例１５３
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化３１１】
2012502067.tif 000313
表題化合物を、実施例１５２の経路のステップ５で、Ｎ−メチルピペラジンがｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩に置き換えられたことを除き、実施例１５２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（ｓ、１Ｈ）。８．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３１２】
2012502067.tif 000314
【０４７３】
実施例１５４
４−（８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イル）−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム
【化３１３】
2012502067.tif 000315
ステップ１
【化３１４】
2012502067.tif 000316
４−（８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イル）−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウム：
２５ｍＬの３首丸底フラスコに、８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（１５２、２００ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３７２ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を入れた。上記に、アセトン（２ｍＬ）中の硫酸ジメチル（４１８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：１、Ｒｆ＝０．３)により監視した。ワークアップ：反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１００ｍｇ（４６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｂｒ、４Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム５５
【化３１５】
2012502067.tif 000317
【０４７４】
実施例１５５
２−メチル−４−（４−メチルピペラジニル）−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化３１６】
2012502067.tif 000318
表題化合物を、実施例１５０の経路のステップ１で、５−クロロインドールが５−トリフルオロメチルインドールに置き換えられたことを除き、実施例１５０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．３２（ｍ、４Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７５】
実施例１５６
２−メチル−４−ピペラジニル−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンＨＣｌ塩
【化３１７】
2012502067.tif 000319
表題化合物を、実施例１５５の経路のステップ４で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１５５で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．２９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム５６
【化３１８】
2012502067.tif 000320
【０４７６】
実施例１５７
４−（４−メチルピペラジニル）−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化３１９】
2012502067.tif 000321
ステップ１
【化３２０】
2012502067.tif 000322
（４−メトキシベンジル）ヒドラジン：
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例１５２で説明されるように調製した。
【０４７７】
ステップ２
【化３２１】
2012502067.tif 000323
２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン：
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、４−（トリフルオロメチル）アニリン（２２．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。上記に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＩＣｌ（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０、Ｒｆ＝０．５）により監視した。ワークアップ：混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、３７．８ｇ（９７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ、２Ｈ）。
【０４７８】
ステップ３
【化３２２】
2012502067.tif 000324
エトキシ−Ｎ−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド：
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（６３ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびピリジン（３００ｍＬ）を入れた。上記に、エチルクロロギ酸エステル（３６ｇ、０．３３ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２０、Ｒｆ＝０．５）により監視した。ワークアップ：混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、４３．５ｇ（５５％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０４７９】
ステップ４
【化３２３】
2012502067.tif 000325
Ｎ−［２−（３，３−ジメチル−３−シラブト−１−イニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシカルボキサミド：
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、エトキシ−Ｎ−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ），（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２００ｍＬ）、およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を入れた。上記に、２，２−ジメチル−２−シラブト−３−イン（２１．７ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２０）により監視した。ワークアップ：混合物を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５％のＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３１．５ｇ（７４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．３１（ｓ、９Ｈ）。
【０４８０】
ステップ５
【化３２４】
2012502067.tif 000326
５−（トリフルオロメチル）インドール：
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、Ｎ−［２−（３，３−ジメチル−３−シラブト−１−イニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシカルボキサミド（３１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（３２．５ｇ、０．４８ｍｏｌ）、およびエタノール（２００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を２時間還流加熱した。ワークアップ：混合物を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２５％のＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１４ｇ（７７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ、１Ｈ）。
【０４８１】
ステップ６−９
【化３２５】
2012502067.tif 000327
４−（４−メチルピペラジニル）−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン：
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例１５２の経路のステップ２で、５−クロロインドールが５−（トリフルオロメチル）インドールに置き換えられたことを除き、実施例１５２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：８．５２−８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム５７
【化３２６】
2012502067.tif 000328
【０４８２】
実施例１５８
８−クロロ−１−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化３２７】
2012502067.tif 000329
ステップ１
【化３２８】
2012502067.tif 000330
５−クロロ−２−（２−ニトロエチリデンアミノ）安息香酸：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＮａＯＨ（２．３３ｇ、０．０５８ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を入れた。上記に、ニトロメタン（３．１ｍＬ、３．５６ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた溶液を緩徐に４５℃まで５分間温め、次いで０℃に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応液を室温で一晩静置させた。固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、４．７ｇ（６６％）の生成物を得た。
【０４８３】
ステップ２
【化３２９】
2012502067.tif 000331
６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール：
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−（２−ニトロエチリデンアミノ）安息香酸（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．６ｇ、０．３０ｍｏｌ）、および無水酢酸（２５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、９０℃に１時間加熱した。ワークアップ：得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させ、灰色の固体として、１７．５ｇ（７６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８４】
ステップ３
【化３３０】
2012502067.tif 000332
４，６−ジクロロ−３−ニトロキノリン：
５００ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（２．４１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間還流加熱した。ワークアップ：溶媒を除去し、残渣を、１：１５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、２．０ｇ（７７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４８５】
ステップ４
【化３３１】
2012502067.tif 000333
６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロキノリン−４−アミン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４，６−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。上記に、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、６．２ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ワークアップ：溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中で溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。１：２：２のＥｔＯＡｃ／石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色の固体として、１．８ｇ（９１％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８６】
ステップ５
【化３３２】
2012502067.tif 000334
６−クロロ−Ｎ４−メチルキノリン−３，４−ジアミン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロキノリン−４−アミン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１．６２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１時間還流加熱した。ワークアップ：溶媒を除去し、残渣を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、０．９６ｇ（定量的）の生成物を得て、そのままで次のステップで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８７】
ステップ６
【化３３３】
2012502067.tif 000335
８−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロ−Ｎ４−メチルキノリンｅ−３，４−ジアミン（０．９６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＨ（３０ｍＬ）、および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を３０分間還流加熱した。ワークアップ：溶媒を除去した。残渣を５０％のＮａＯＨ水溶液に０℃で注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。石油エーテル中の３３％のＥｔＯＡｃでの、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の３％のＭｅＯＨでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体として、０．４７ｇ（４６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８８】
ステップ７
【化３３４】
2012502067.tif 000336
８−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．４ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、３０％のＨ２Ｏ２（１．５ｍＬ）、および酢酸（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥させた。無水酢酸（１５ｍＬ）中に再懸濁させ、１時間還流加熱した。溶媒を除去し、残渣にメタノール（１０ｍＬ）を添加し、次いでメタノール中の２８％のナトリウムメトキシドの溶液を、ｐＨ１０まで滴下添加した。固体を濾過により収集し、乾燥させ、黄色の固体として、０．４０ｇ（２７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８９】
ステップ８
【化３３５】
2012502067.tif 000337
４，８−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を入れた。混合物を１時間還流加熱した。ワークアップ：溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で０℃で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色の固体として、０．１２ｇ（５６％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
ステップ９
【化３３６】
2012502067.tif 000338
８−クロロ−１−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、４，８−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．１４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１４０℃で２時間加熱した。ワークアップ：溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、次いで３ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）で処理した。得られた白色の固体を濾過により収集し、乾燥させ、白色の固体として、１６０ｍｇ（５７％）のＨＣｌ塩の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９１】
実施例１５９
８−クロロ−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化３３７】
2012502067.tif 000339
表題化合物を、実施例１５８の経路のステップ９で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジン置き換えられたことを除き、実施例１５８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｂｒ、８Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム５８
【化３３８】
2012502067.tif 000340
【０４９２】
実施例１６０
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化３３９】
2012502067.tif 000341
ステップ１
【化３４０】
2012502067.tif 000342
６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミン：
表題化合物を、実施例１５８の経路のステップ４で、メチルアミンが２，４−ジメトキシベンジルアミンに置き換えられたことを除き、実施例１５８で説明されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
ステップ２
【化３４１】
2012502067.tif 000343
６−クロロ−Ｎ４−（２，４−ジメトキシベンジル）キノリン−３，４−ジアミン：
表題化合物を、実施例１５８の経路のステップ５で、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロキノリン−４−アミンが６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミンに置き換えられたことを除き、実施例１５８で説明されるように調製した。
【０４９４】
ステップ３
【化３４２】
2012502067.tif 000344
８−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン：
表題化合物を、実施例１５８の経路のステップ６で、６−クロロ−Ｎ４−メチルキノリン−３，４−ジアミンが６−クロロ−Ｎ４−（２，４−ジメトキシベンジル）キノリン−３，４−ジアミンに、ならびにＨＣＯＯＨおよび濃縮ＨＣｌがメチルオルトギ酸エステルがに置き換えられたことを除き、実施例１５８で説明されるように調製した。
【０４９５】
ステップ４
【化３４３】
2012502067.tif 000345
８−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．１０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、３−クロロ過安息香酸（１．２３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０、Ｒｆ＝０．４）により監視した。ワークアップ：混合物を濃縮し、残渣を、１：２０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．７ｇ（７７％）の白色の固体を得て、無水酢酸（２０ｍＬ）で懸濁させ、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、次いでメタノール中の２８％のナトリウムメトキシドの溶液を、ＰＨ１０まで滴下添加した。固体を濾過により収集し、乾燥させ、白色の固体として、１．５（６８％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０４９６】
ステップ５
【化３４４】
2012502067.tif 000346
４，８−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン（０．８０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を一晩還流撹拌した。ワークアップ：混合物を濃縮し、残渣を、１：２０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として、０．２０ｇ（４０％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９７】
ステップ６
【化３４５】
2012502067.tif 000347
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン：
表題化合物を、実施例１５８の経路のステップ９で、４，８−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが４，８−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに、およびピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１５８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ、４Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９８】
実施例１６１
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化３４６】
2012502067.tif 000348
表題化合物を、実施例１６０の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１６０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム５９
【化３４７】
2012502067.tif 000349
【０４９９】
実施例１６２
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジニル）イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化３４８】
2012502067.tif 000350
表題化合物を、実施例１６０の経路のステップ３で、オルトギ酸トリエチルがオルト酢酸トリエチルに置き換えられたことを除き、実施例１６０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５００】
実施例１６３
８−クロロ−２−メチル−４−ピペラジニルイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
【化３４９】
2012502067.tif 000351
表題化合物を、実施例１６２の経路のステップ６で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１６２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．４９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム６０
【化３５０】
2012502067.tif 000352
【０５０１】
実施例１６４
８−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化３５１】
2012502067.tif 000353
ステップ１
【化３５２】
2012502067.tif 000354
５−クロロ−２−ニトロフェニルヒドラジン：
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−ニトロアニリン（１７．２５ｇ、０．１ｍｏｌ）および６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を入れた。上記に、水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７．７ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で滴下添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。ジアゾ化溶液を濾過し、濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（５６．４ｇ、０．２５ｍｏｌ）の氷冷溶液に撹拌しながら、緩徐に添加した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４、Ｒｆ＝０．３）により監視した。ワークアップ：黄色の沈殿物を濾過により収集し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＯＡｃ水溶液（２００ｍＬ）の間で分割した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、８．４ｇ（４５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６−６．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）。
【０５０２】
ステップ２
【化３５３】
2012502067.tif 000355
（（１Ｚ）−２−アミノ−１−アザプロプ−１−エニル）（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−ニトロフェニルヒドラジン（８．０６ｇ、０．０４３ｍｏｌ）、エチルアセチミデート塩酸塩（５．３ｇ、０．０４３ｍｏｌ）、およびピリジン（１２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）により監視した。ワークアップ：溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間で分割した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、６．４ｇ（６５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０３】
ステップ３
【化３５４】
2012502067.tif 000356
エチル（Ｎ−｛（１Ｚ）−２−［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチル−２−アゼビニル｝カルバモイル）ギ酸塩：
５００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｚ）−２−アミノ−１−アザプロプ−１−エニル）（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミン（６．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル（２５ｍＬ）を入れた。上記に、エチルエーテル（２０ｍＬ）中のエチル２−（クロロカルボニル）酢酸塩（７．６５ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下添加した。得られた混合物は、黄色から赤色に変化した。反応混合物室温で１時間を撹拌した、次いで無水トルエン（２００ｍＬ）と混合し、１時間還流加熱した。ワークアップ：反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し４．２ｇの生成物を得て、さらなる精製なしに、次のステップで直接使用した。
【０５０４】
ステップ４
【化３５５】
2012502067.tif 000357
エチル１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸塩：
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル（Ｎ−｛（１Ｚ）−２−［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］−１−メチル−２−アゼビニル｝カルバモイル）ギ酸塩（４．２ｇ）を入れた。Ｎ２下、１８０℃で１時間加熱した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１、Ｒｆ＝０．３）により監視した。ワークアップ：冷却した塊をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解し、続いて、０．５ＮのＫＯＨ溶液（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、１：６のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、１．８ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３１（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０５０５】
ステップ５
【化３５６】
2012502067.tif 000358
８−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ−］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸塩（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、鉄粉（５．８７ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（４０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。ワークアップ：反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、６ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）と混合した。形成された沈殿物を濾過により収集し、乾燥させ、０．８ｇの生成物を得て、さらなる精製なしに、次のステップで直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５０６】
ステップ６
【化３５７】
2012502067.tif 000359
４，８−ジクロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例９２の経路のステップ３で、９−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）−オンが８−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ−］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンに置き換えられたことを除き、実施例９２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０５０７】
ステップ７
【化３５８】
2012502067.tif 000360
８−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例９２の経路のステップ１で、５，９−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリンが４，８−ジクロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリンに置き換えられたことを除き、実施例９２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０８】
実施例１６５
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化３５９】
2012502067.tif 000361
表題化合物を、実施例１６４の経路のステップ７で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１６４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３５（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３６０】
2012502067.tif 000362
【０５０９】
実施例１６６
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化３６１】
2012502067.tif 000363
ステップ１
【化３６２】
2012502067.tif 000364
クロロオキシイミド酢酸エチル：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、グリシンエチルエステル塩酸塩（４０ｇ、０．２９ｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（２４ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）、および水（５５ｍＬ）を入れた。上記に、水（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液を、−５℃で滴下添加した。次いで第２の当量の塩酸および亜硝酸ナトリウムを同様の方法で添加した。得られた混合物を−５℃で２０分間撹拌し、次いでエチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色がかった油残渣をヘキサンから結晶化し、白色の結晶として、１７ｇ（３９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．９２（ｂｒ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１５８．５、１３２．９、６３．８、１３．９。
【０５１０】
ステップ２
【化３６３】
2012502067.tif 000365
エチル２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）酢酸塩：
５００ｍＬの丸底フラスコに、カリウムｔ−ブトキサイド（１７．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）を入れた。上記に、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−クロロ−４−ニトロベンゼン（１０ｇ、０．０６３ｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル（７．１ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ）の溶液を、−５℃で滴下添加した。得られた濃青色の混合物を−５℃でさらに２０分間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）に注ぎ、エチルエーテル（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２−４％のエチルエーテルでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、オレンジ色の油として、１１．８ｇ（７６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５１１】
ステップ３
【化３６４】
2012502067.tif 000366
２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アセトアルデヒド：
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、エチル２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）酢酸塩（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および乾燥エチルエーテル（５０ｍＬ）を入れた。上記に、トルエン（１１ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を、−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を、−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いでメタノール（１０ｍＬ）の緩徐添加によりクエンチした。混合物を１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、エチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の４−２０％のエチルエーテルのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、オレンジ色の油として、１．１ｇ（７０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．８３（ｔ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８（Ｍ−Ｈ＋）。
【０５１２】
ステップ４−６
【化３６５】
2012502067.tif 000367
エチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸塩：
１Ｌの丸底フラスコに、２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アセトアルデヒド（８．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４．３ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）、粉砕４Ａ分子篩（１８ｇ）、および無水トルエン（５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を、Ｎ２下、室温で２時間撹拌し、濃赤色を呈した。
【０５１３】
上記濃赤色の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加し、次いでＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のクロロオキシイミド酢酸エチル（１３ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液を、暗所で非常に緩徐に添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。
【０５１４】
残渣を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３６ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の４０−１００％のＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、濃赤色の油として、８．８ｇ（７０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１５９．３、１５７．３、１５２．９、１４６．６、１３９．７、１３２．６、１２９．９、１２６．６、１２５．２、１１８．１、６２．５、１３．８．
【０５１５】
ステップ７
【化３６６】
2012502067.tif 000368
８−クロロイソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸塩（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（８５％純度、４．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を一晩還流撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）と混合し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５−２０％のＭｅＯＨのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体として、１．２ｇ（４７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８３（ｂｒ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５１６】
ステップ８
【化３６７】
2012502067.tif 000369
４，８−ジクロロイソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロイソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４（５Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した後、得られた混合物を一晩（１６時間）還流し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で注意して希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１％Ｅｔ３Ｎを含有）でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として、０．５０ｇ（３８％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５１７】
ステップ９
【化３６８】
2012502067.tif 000370
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、４，８−ジクロロイソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．２８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。管を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、９０℃で１時間加熱した。ワークアップ：反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３で飽和した）でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄褐色の固体として、１５０ｍｇ（５９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１８】
実施例１６７
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化３６９】
2012502067.tif 000371
表題化合物を、実施例１６６の経路のステップ９で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１６６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１９】
実施例１６８
７，８−ジクロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化３７０】
2012502067.tif 000372
表題化合物を、実施例３９の経路のステップ３で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例３９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、４．４１−４．３８（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２０】
実施例１６９
９−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化３７１】
2012502067.tif 000373
表題化合物を、実施例２３６の経路のステップ８で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２３６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｂｒ、４Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム６２
【化３７２】
2012502067.tif 000374
【０５２１】
実施例１７０
６−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
【化３７３】
2012502067.tif 000375
表題化合物を、出発原料として、２，３−ジクロロ−６−メチルキノキサリンが２，３−ジクロロ−５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン（実施例１３２、ステップ７で説明されるように調製した）に置き換えられたことを除き、実施例２１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒ、４Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム６３
【化３７４】
2012502067.tif 000376
【０５２２】
実施例１７１
９−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化３７５】
2012502067.tif 000377
表題化合物を、出発原料として、２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリンが２，３−ジクロロ−５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリン（実施例１３２、ステップ７で説明されるように調製した）に置き換えられたことを除き、実施例２７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ、４Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２３】
実施例１７２
９−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
【化３７６】
2012502067.tif 000378
表題化合物を、実施例１７１の経路のステップ１で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１７１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２４】
実施例１７３
８−イソプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
【化３７７】
2012502067.tif 000379
表題化合物を、カップリング反応物として、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スズが２−（トリブチルスタンニル）プロペンに置き換えられたことを除き、実施例８８および９０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２５】
実施例１７４
（Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（プロプ−１−エニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
【化３７８】
2012502067.tif 000380
表題化合物を、カップリング反応物として、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スズが１−プロペニルトリブチルスズに置き換えられたことを除き、実施例８８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．２７（ｍ、０．５Ｈ）、５．９５−５．８４（ｍ、０．５Ｈ）、４．４８（ｂｒ、４Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２６】
実施例１７５
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
【化３７９】
2012502067.tif 000381
表題化合物を、出発原料として、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例８８）が（Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（プロプ−１−エニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例１７４）に置き換えられたことを除き、実施例９０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、４Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２７】
実施例１７６
Ｎ−イソプロピル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−８−アミン：
【化３８０】
2012502067.tif 000382
５０ｍＬの丸底フラスコに、８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン（実施例５４、０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１ｍＬ）、Ｌ−プロリン（０．１３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。ワークアップ：反応混合物水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として、８０ｍｇ（４３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２８】
実施例１７７
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン：
【化３８１】
2012502067.tif 000383
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン塩酸塩（実施例１７８）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｂｒ、４Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２９】
実施例１７８
４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン塩酸塩：
【化３８２】
2012502067.tif 000384
表題化合物を、出発原料として、４−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンが４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例１８０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：８．１０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３０】
実施例１７９
８−クロロ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化３８３】
2012502067.tif 000385
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が８−クロロ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例１８０）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム６４
【化３８４】
2012502067.tif 000386
【０５３１】
実施例１８０
８−クロロ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化３８５】
2012502067.tif 000387
ステップ４
【化３８６】
2012502067.tif 000388
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−３−（２，２−ジエトキシエチルアミノ）−７−フルオロキノキサリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，６−ジクロロ−７−フルオロキノキサリン−２−イル）ピペラジンカルボン酸塩（実施例３１で説明されるように調製した、１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および２，２−ジエトキシエチルアミン（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１時間還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５）により監視した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、表題化合物を得た。
【０５３２】
ステップ５
【化３８７】
2012502067.tif 000389
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ステップ４からのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（２，２−ジエトキシエチル）アミノ］−６−クロロ−７−フルオロキノキサリン−２−イル｝ピペラジンカルボン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（２５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１時間還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３）により監視した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、表題化合物を得た。
【０５３３】
ステップ６
【化３８８】
2012502067.tif 000390
８−クロロ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン：
表題化合物のＨＣｌ塩を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモ−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩がｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−７−フルオロ−１０−ヒドロイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）ピペラジンカルボン酸塩に置き換えられたことを除き、実施例５２ステップ６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒ、４Ｈ）、３．０２（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム６５
【化３８９】
2012502067.tif 000391
【０５３４】
実施例１８１
７，８−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化３９０】
2012502067.tif 000392
表題化合物を、実施例３７および１７９の経路のステップ３で、２，３，７−トリクロロ６−フルオロキノキサリンが２，３−ジクロロ−６，７−ジフルオロキノキサリンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ、４Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３５】
実施例１８２
７，８−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン
【化３９１】
2012502067.tif 000393
表題化合物を、実施例１８１の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１８１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム６６
【化３９２】
2012502067.tif 000394
【０５３６】
実施例１８３
４−（ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン塩酸塩
【化３９３】
2012502067.tif 000395
表題化合物を、実施例１７８で説明されるように調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、他の位置異性体から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（ｂｒ、２Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒ、４Ｈ）、３．２８（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム６７
【化３９４】
2012502067.tif 000396
【０５３７】
実施例１８４
８−ブロモ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化３９５】
2012502067.tif 000397
表題化合物のＨＣｌ塩を、出発原料として、４−フルオロ−３−メチルアニリンが４−ブロモ−３−フルオロアニリンに置き換えられたことを除き、実施例３４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒ、４Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
実施例１８５
８−ブロモ−７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化３９６】
2012502067.tif 000398
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が８−ブロモ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例１８４）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ、４Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム６８
【化３９７】
2012502067.tif 000399
【０５３９】
実施例１８６
７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化３９８】
2012502067.tif 000400
表題化合物のＨＣｌ塩を、出発原料として、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例３４に従って調製した）に置き換えられたことを除き、実施例２９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５９（ｂｒ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．３３（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４０】
実施例１８７
７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化３９９】
2012502067.tif 000401
表題化合物を、出発原料として、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩が７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０−４．２２（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム６９
【化４００】
2012502067.tif 000402
【０５４１】
実施例１８８
８−クロロ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４０１】
2012502067.tif 000403
表題化合物のＨＣｌ塩を、出発原料として、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが４−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例２９および１８０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｂｒ、４Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４２】
実施例１８９
８−クロロ−７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４０２】
2012502067.tif 000404
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が８−クロロ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例１８８）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ、４Ｈ）、２．５７（ｂｒ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム７０
【化４０３】
2012502067.tif 000405
【０５４３】
実施例１９０
７，８−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４０４】
2012502067.tif 000406
表題化合物を、実施例３７および２７の経路の出発原料として、２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリンが２，３−ジクロロ−６，７−ジフルオロキノキサリンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム７１
【化４０５】
2012502067.tif 000407
【０５４４】
実施例１９１
７，８−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４０６】
2012502067.tif 000408
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例３７および２９の経路の出発原料として、２，３−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）キノキサリンが２，３−ジクロロ−６，７−ジフルオロキノキサリンに置き換えられたことを除き、そこで説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６５（ｂｒ、３Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒ、４Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム７２
【化４０７】
2012502067.tif 000409
【０５４５】
実施例１９２
７−クロロ−９−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４０８】
2012502067.tif 000410
表題化合物のＨＣｌ塩を、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが５−クロロ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例２３および１９６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ、４Ｈ）、２．８７（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４６】
実施例１９３
７−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４０９】
2012502067.tif 000411
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が７−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５３）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４７】
実施例１９４
７−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン塩酸塩
【化４１０】
2012502067.tif 000412
表題化合物を、出発原料として、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例２９および５２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５８（ｓ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ、４Ｈ）、３．２９（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４８】
実施例１９５
７−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４１１】
2012502067.tif 000413
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が７−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン塩酸塩（実施例１９４）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム７３
【化４１２】
2012502067.tif 000414
【０５４９】
実施例１９６
８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４１３】
2012502067.tif 000415
ステップ１
【化４１４】
2012502067.tif 000416
【０５５０】
４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリン：
表題化合物を、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンが４−クロロ−２−フルオロアニリンに置き換えられたことを除き、実施例１２２ステップ１で説明されるように調製した。
ステップ２
【化４１５】
2012502067.tif 000417
５−クロロ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン：
表題化合物を、６−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンが４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリンに置き換えられたことを除き、実施例２３６ステップ５で説明されるように調製した。
【０５５１】
ステップ３−８
【化４１６】
2012502067.tif 000418
８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
表題化合物のＨＣｌ塩を、出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが５−クロロ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例２１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ、４Ｈ）、２．８５（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５２】
実施例１９７
８−クロロ−６−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４１７】
2012502067.tif 000419
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例１９６）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒ、４Ｈ）、３．３０（ｂｒ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム７４
【化４１８】
2012502067.tif 000420
【０５５３】
実施例１９８
７−ブロモ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４１９】
2012502067.tif 000421
表題化合物のＨＣｌ塩を、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例２１および１８４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒ、４Ｈ）、２．８０（ｂｒ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５４】
実施例１９９
７−ブロモ−８−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４２０】
2012502067.tif 000422
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が７−ブロモ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例１９８）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ、４Ｈ）、２．４６（ｂｒ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム７５
【化４２１】
2012502067.tif 000423
【０５５５】
実施例２００
８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４２２】
2012502067.tif 000424
表題化合物のＨＣｌ塩を、出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例３４に従って調製した）に置き換えられたことを除き、実施例１８および１８６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ、４Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５６】
実施例２０１
８−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４２３】
2012502067.tif 000425
表題化合物を、出発原料として、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩が８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５７】
実施例２０２
７−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４２４】
2012502067.tif 000426
表題化合物を、実施例１８の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例１８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ、４Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５８】
実施例２０３
７−クロロ−８−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４２５】
2012502067.tif 000427
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が７−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン（実施例２０２）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５９】
実施例２０４
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４２６】
2012502067.tif 000428
表題化合物を、実施例１８の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンに、およびステップ４で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６０】
実施例２０５
８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４２７】
2012502067.tif 000429
表題化合物を、実施例１８の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例１８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ、４Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６１】
実施例２０６
６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン塩酸塩
【化４２８】
2012502067.tif 000430
表題化合物を、実施例２９の経路の出発原料として、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（実施例４８ステップ１−４で説明されるように調製した）に置き換えられたことを除き、実施例２９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５８（ｂｒ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ、４Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６２】
実施例２０７
６−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン塩酸塩
【化４２９】
2012502067.tif 000431
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン塩酸塩（実施例２０６）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒ、４Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム７６
【化４３０】
2012502067.tif 000432
【０５６３】
実施例２０８
８−ブロモ−６−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４３１】
2012502067.tif 000433
表題化合物を、実施例１９６の経路のステップ１で、４−クロロ−２−フルオロアニリンが４−ブロモ−２−フルオロアニリンに、およびステップ７で、Ｎ−ＢＯＣピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１９６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６４】
実施例２０９
８−ブロモ−６−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４３２】
2012502067.tif 000434
表題化合物を、実施例２０８の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２０８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ、４Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６５】
実施例２１０
８−ブロモ−６−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４３３】
2012502067.tif 000435
表題化合物を、実施例１８の経路の出発原料として、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミンが５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（実施例２０８、ステップ１−２で説明されるように調製した）に置き換えられたことを除き、実施例１８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ、４Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６６】
実施例２１１
８−ブロモ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４３４】
2012502067.tif 000436
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例２９の経路の出発原料として、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（実施例１８４ステップ  １−４で説明されるように調製した）に置き換えられたことを除き、実施例２９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４５（ｂｒ、２Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ、４Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６７】
実施例２１２
８−ブロモ−７−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４３５】
2012502067.tif 000437
表題化合物を、８−ブロモ−４−ピペラジニル−１０−ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例５２）が８−ブロモ−７−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリンＨＣｌ塩（実施例２１１）に置き換えられたことを除き、実施例５４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６８】
実施例２１３
８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４３６】
2012502067.tif 000438
ステップ１
【化４３７】
2012502067.tif 000439
４，８−ジクロロテトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
２５ｍＬの丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−３−ヒドラジニルキノキサリン（実施例１、ステップ１−３で説明されるように調製した、０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を入れた。懸濁液に、水（０．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下添加した。得られた混合物を０〜５℃でさらに０．５時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１）により監視した。ワークアップ：沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、淡黄色の固体として、１００ｍｇ（９５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５６９】
ステップ２
【化４３８】
2012502067.tif 000440
８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例１９の経路で、ピペラジンがオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンに置き換えられたことを除き、実施例１９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４−５．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７０】
実施例２１４
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化４３９】
2012502067.tif 000441
表題化合物を、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸が出発原料として、２−アミノ−５−クロロ安息香酸と置換され、およびオルト酢酸エチルが実施例１４１の経路のステップ４で、オルトギ酸エチルと置き換えられたことを除き、実施例１４１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｂｒ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７１】
実施例２１５
２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化４４０】
2012502067.tif 000442
表題化合物を、実施例２１４の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２１４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４４１】
2012502067.tif 000443
【０５７２】
実施例２１６
８−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化４４２】
2012502067.tif 000444
ステップ１
【化４４３】
2012502067.tif 000445
２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ安息香酸：
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）を入れた。上記に、室温でＮ−クロロスクシンイミド（４．３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた混合物を５０℃で２．５時間加熱した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）により監視した。ワークアップ：混合物を水に注ぎ、濾過した。収集した固体を水で洗浄し、乾燥させ、４．５３ｇ（７４％）の生成物を得て、さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
【０５７３】
ステップ２−７
【化４４４】
2012502067.tif 000446
８−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン：
表題化合物を、実施例１４１の経路のステップ１で、２−アミノ−５−クロロ安息香酸が２−アミノ−５−クロロ−４−フルオロ安息香酸に置き換えられ、およびステップ４で、オルトギ酸エチルがオルト酢酸エチルに置き換えられたことを除き、実施例１４１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７４】
実施例２１７
８−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］キノリン
【化４４５】
2012502067.tif 000447
表題化合物を、実施例２１６の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２１６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム７８
【化４４６】
2012502067.tif 000448
【０５７５】
実施例２１８
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４４７】
2012502067.tif 000449
表題化合物を、出発原料として、１−クロロ−４−ニトロベンゼンが４−ニトロベンゾトリフルオリドに置き換えられたことを除き、実施例１６６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７６】
実施例２１９
４−ピペラジニル−８−（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４４８】
2012502067.tif 000450
表題化合物を、実施例２１８の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２１８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７７】
実施例２２０
４−（４−メチルピペラジニル）−７−（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４４９】
2012502067.tif 000451
表題化合物を、出発原料として、１−クロロ−４−ニトロベンゼンが３−ニトロベンゾトリフルオリドに置き換えられたことを除き、実施例１６６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７８】
実施例２２１
４−（ピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４５０】
2012502067.tif 000452
表題化合物を、実施例２２０の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２２０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４５１】
2012502067.tif 000453
【０５７９】
実施例２２２
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４５２】
2012502067.tif 000454
表題化合物を、出発原料として、１−クロロ−４−ニトロベンゼンが１−ブロモ−４−ニトロベンゼンに置き換えられたことを除き、実施例１６６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８０】
実施例２２３
８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４５３】
2012502067.tif 000455
表題化合物を、実施例２２２の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２２２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム８０
【化４５４】
2012502067.tif 000456
【０５８１】
実施例２２４
７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４５５】
2012502067.tif 000457
ステップ１
【化４５６】
2012502067.tif 000458
（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−ニトロトルエン（１０．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２３ｍＬ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を一晩還流撹拌した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、そのままで次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、６Ｈ）。
【０５８２】
ステップ２−６
【化４５７】
2012502067.tif 000459
７−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン：
表題化合物を、実施例１６６の経路のステップ４で、［（１Ｅ）−２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジンが（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミンに置き換えられたことを除き、実施例１６６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８３】
実施例２２５
７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４５８】
2012502067.tif 000460
表題化合物を、実施例２２４の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２２４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８４】
実施例２２６
７，８−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４５９】
2012502067.tif 000461
表題化合物を、出発原料として、４−クロロ−２−ニトロトルエンが４，５−ジフルオロ−２−ニトロトルエンに置き換えられたことを除き、実施例２２４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８５】
実施例２２７
７，８−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６０】
2012502067.tif 000462
表題化合物を、実施例２２６の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２２６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｂｒ、４Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム８１
【化４６１】
2012502067.tif 000463
【０５８６】
実施例２２８
７−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６２】
2012502067.tif 000464
表題化合物を、出発原料として、４−クロロ−２−ニトロトルエンが４−ブロモ−２−ニトロトルエンに置き換えられたことを除き、実施例２２４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８７】
実施例２２９
７−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６３】
2012502067.tif 000465
表題化合物を、実施例２２８の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２２８で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８８】
実施例２３０
８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イソオキサゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６４】
2012502067.tif 000466
表題化合物のＨＣｌ塩を、最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンが１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンに置き換えられたことを除き、実施例１６６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｂｒ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒ、６Ｈ）、２．３５−１．９０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８９】
実施例２３１
４−（ピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６５】
2012502067.tif 000467
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例１５７の経路のステップ９で、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１５７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ、４Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９０】
実施例２３２
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６６】
2012502067.tif 000468
表題化合物を、実施例１５２の経路の出発原料として、５−クロロインドールが５−ブロモインドールに置き換えられたことを除き、実施例１５２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９１】
実施例２３３
８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６７】
2012502067.tif 000469
表題化合物のＨＣｌ塩を、実施例１５３の経路の出発原料として、５−クロロインドールが５−ブロモインドールに置き換えられたことを除き、実施例１５３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ、４Ｈ）、３．５４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９２】
実施例２３４
８−ブロモ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６８】
2012502067.tif 000470
表題化合物を、実施例１５０の経路の出発原料として、５−クロロインドールが５−ブロモインドールに置き換えられたことを除き、実施例１５０で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９３】
実施例２３５
８−ブロモ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６９】
2012502067.tif 000471
表題化合物を、実施例２３４の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２３４で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム８２
【化４７０】
2012502067.tif 000472
【０５９４】
実施例２３６
９−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン
【化４７１】
2012502067.tif 000473
ステップ１
【化４７２】
2012502067.tif 000474
ｔｅｒｔ−ブチル｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルボニルアミノ｝ギ酸塩：
１Ｌの丸底フラスコに、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（９１ｇ、０．４２ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を一晩還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に再溶解し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、白色の油として、４３ｇ（８１％）の生成物を得た。
【０５９５】
ステップ２
【化４７３】
2012502067.tif 000475
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート：
１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニルアミノ｝ギ酸塩（４３ｇ、０．１１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｇ、０．２２ｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を２時間還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３０）により監視した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解し、０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の油として、１６ｇ（５２％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３４−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）。
【０５９６】
ステップ３
【化４７４】
2012502067.tif 000476
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート：
１Ｌの３首丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート（１０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を入れた。上記に、ｔ−ＢｕＬｉ溶液（１．３Ｍ、５５．２ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）を、−７０℃で滴下添加した。得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣＢｒ４（１３．１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃で滴下添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで注意して氷水と混合し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の２−５％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色の固体として、９．４ｇ（７３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０５９７】
ステップ４
【化４７５】
2012502067.tif 000477
６−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン：
１Ｌの３首丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバメート（９．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１０）により監視した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５％のＥｔＯＡｃでのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、６．２ｇ（９１％）の生成物を得た。
【０５９８】
ステップ５
【化４７６】
2012502067.tif 000478
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン：
２００ｍＬの圧力管に、６−ブロモ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および飽和メタノールアンモニア溶液（１００ｍＬ）を入れた。管を密封し、得られた混合物を１５０℃で一晩撹拌した。ワークアップ：反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０％のＥｔＯＡｃのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．８ｇ（５３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）。
【０５９９】
ステップ６−１０
【化４７７】
2012502067.tif 000479
９−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例２３の経路のステップ１で、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンが３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンに置き換えられたことを除き、実施例２３で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｂｒ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム８３
【化４７８】
2012502067.tif 000480
【０６００】
実施例２３７
８−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４７９】
2012502067.tif 000481
ステップ１
【化４８０】
2012502067.tif 000482
（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヒドラジン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびエタノール（７０ｍＬ）を入れた。溶液に、ヒドラジン水和物（２．１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３）により監視した。ワークアップ：反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）の間で分割した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、５．２ｇ（定量的収率）の極めて純粋な生成物を得て、さらなる精製なしに、次のステップで使用した。
【０６０１】
ステップ２−７
【化４８１】
2012502067.tif 000483
８−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例１６５の経路のステップ２で、５−クロロ−２−ニトロフェニルヒドラジンが（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヒドラジンに置き換えられたことを除き、実施例１６５ステップ２−７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：8．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０２】
実施例２３８
８−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４８２】
2012502067.tif 000484
表題化合物を、実施例２３７の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２３７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０３】
実施例２３９
７−フルオロ−２，８−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４８３】
2012502067.tif 000485
表題化合物を、実施例２３７の経路の出発原料として、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンが２，５−ジフルオロ−４−ニトロトルエンに置き換えられたことを除き、実施例２３７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０４】
実施例２４０
７−フルオロ−２，８−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４８４】
2012502067.tif 000486
表題化合物を、実施例２３９の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２３９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０５】
実施例２４１
８−ブロモ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４８５】
2012502067.tif 000487
表題化合物を、実施例２３７の経路の出発原料として、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンが１−ブロモ−３−フルオロ−４−ニトロベンゼンに置き換えられたことを除き、実施例２３７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０６】
実施例２４２
８−ブロモ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４８６】
2012502067.tif 000488
表題化合物を、実施例２４１の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２４１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム８４
【化４８７】
2012502067.tif 000489
【０６０７】
実施例２４３
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン
【化４８８】
2012502067.tif 000490
ステップ１
【化４８９】
2012502067.tif 000491
（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）酢酸塩：
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−ニトロアニリン（１４．８ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ）を入れた。上記に、水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．５ｇ、０．０９４ｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃で滴下添加し、次いでエタノール（３７０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中のエチル２−クロロアセト酢酸（１２．７ｇ、０．０８６ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８．０８ｇ、０．０９７ｍｏｌ）の冷却溶液を添加した。反応混合物を−５℃で４時間撹拌した。ワークアップ：反応を水（１．５Ｌ）でクエンチし、さらに２時間撹拌した。固体を収集し、エタノールから再結晶化し、２０．５ｇ（７８％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１１．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４１（ｍ、３Ｈ）。
【０６０８】
ステップ２
【化４９０】
2012502067.tif 000492
（Ｚ）−エチル２−アミノ−２−（２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）酢酸塩：
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）酢酸塩（２０．５ｇ、０．０６７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を入れた。反応液を通して４時間バブリングすることによりアンモニアガスを導入した。反応進行を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４、Ｒｆ＝０．５）により監視した。ワークアップ：反応液を真空中で濃縮し、１９．１ｇ（定量的収率）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０９】
ステップ３−５
【化４９１】
2012502067.tif 000493
エチル８−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸塩：
表題化合物を、実施例１６４の経路のステップ３で、（（１Ｚ）−２−アミノ−１−アザプロプ−１−エニル）（５−クロロ−２−ニトロフェニル）アミンが（Ｚ）−エチル２−アミノ−２−（２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）ヒドラゾノ）酢酸塩に置き換えられたことを除き、実施例１６４ステップ３−５で説明されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１０】
ステップ６
【化４９２】
2012502067.tif 000494
８−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸：
５００ｍＬの丸底フラスコに、エチル８−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸塩（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４．０ｇ、０．１ｍｏｌ）、水（８５ｍＬ）、およびエタノール（８５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を３時間還流加熱した。反応進行を、ＬＣ−ＭＳにより監視した。ワークアップ：固体を収集し、水（２０ｍＬ）中に溶解した。水溶液に、６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下添加した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させ、１．３５ｇ（９９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３（Ｍ−Ｈ＋）。
【０６１１】
ステップ７
【化４９３】
2012502067.tif 000495
８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ−］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン：
５０ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸（１．３５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２Ｈ（３０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１３５℃で一晩加熱した。反応進行をＬＣ−ＭＳにより監視した。ワークアップ：固体を濾過により収集し、０．５ＭＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で、次いで数滴のアンモニア／塩化アンモニウム緩衝剤（ｐＨ９）で洗浄し、乾燥させ、０．８４ｇ（７５％）の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０６１２】
ステップ８−９
【化４９４】
2012502067.tif 000496
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン：
表題化合物を、実施例１６４の経路のステップ６で、８−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ−］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンが８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ−］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンに、およびステップ７で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１６４ステップ６−７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム８５
【化４９５】
2012502067.tif 000497
【０６１３】
実施例２４４
エチル８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸塩
【化４９６】
2012502067.tif 000498
表題化合物を、実施例１６４の経路のステップ６で、８−クロロ−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ−］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンがエチル８−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸塩（実施例２４３で説明されるように調製した、ステップ１−５）に、およびステップ７で、ピペラジンがＮ−メチルピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例１６４ステップ６−７で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｂｒ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム８６
【化４９７】
2012502067.tif 000499
【０６１４】
実施例２４５
９−クロロ−５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化４９８】
2012502067.tif 000500
表題化合物を、実施例１１１の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンが１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンに置き換えられたことを除き、実施例１１１で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２８−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１５】
実施例２４６
９−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化４９９】
2012502067.tif 000501
表題化合物を、実施例１２２の経路の出発原料として、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンが４−クロロ−２−フルオロアニリンに置き換えられたことを除き、実施例１２２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１６】
実施例２４７
９−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化５００】
2012502067.tif 000502
表題化合物を、実施例２４６の経路の最終ステップで、Ｎ−メチルピペラジンがピペラジンに置き換えられたことを除き、実施例２４６で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１７】
実施例２４８
９−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
【化５０１】
2012502067.tif 000503
表題化合物を、実施例１２２の経路の出発原料として、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリンが４−ブロモ−２−フルオロアニリンに置き換えられたことを除き、実施例１２２で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム８７
【化５０２】
2012502067.tif 000504
【０６１８】
実施例２４９
８−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン
【化５０３】
2012502067.tif 000505
ステップ１
【化５０４】
2012502067.tif 000506
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピコリノニトリル：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、３−クロロ−２−シアノピリジン（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（１．５１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。Ｎ２を反応液にバブリングすることによりＯ２をパージした後、管を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１５０℃で０．５時間加熱した。ワークアップ：反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の５０％のＣＨ２Ｃｌ２のシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体として、０．５３ｇ（３２％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０６１９】
ステップ２
【化５０５】
2012502067.tif 000507
８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピコリノニトリル（０．４４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．５３ｇ、９．５ｍｏｌ）、およびメタノール（１０ｍＬ）を入れた。管を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、１２０℃で１時間加熱した。ワークアップ：反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、白色の固体として、０．２４ｇ（５５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９４（ｂｒ、１Ｈ）、８．９３−８．８７（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６２０】
ステップ３
【化５０６】
2012502067.tif 000508
５，８−ジクロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、８−クロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を３時間還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、注意して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−２％のＣＨ３ＯＨのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、白色の固体として、０．２０ｇ（７７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６２１】
ステップ４
【化５０７】
2012502067.tif 000509
８−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン：
２０ｍＬのマイクロ波反応管に、５，８−ジクロロベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン（０．２４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．３３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。管を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で、９０℃で１時間加熱した。ワークアップ：反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３で飽和した）でのシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、灰色がかった白色の固体として、０．２６ｇ（８６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２２】
実施例２５０
８−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジノ［２，３−ｃ］キノリン
【化５０８】
2012502067.tif 000510
表題化合物を、出発原料として、３−クロロ−２−シアノピリジンが２−クロロ−３−シアノピラジンに置き換えられたことを除き、実施例２２９で説明されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２３】
以下の化合物は、概して当該技術分野では既知の方法および／または上で提示された方法を使用し作成し得る。これら化合物が作成された場合、上記実施例において作成されたものと同様の活性を有することが予測される。
【０６２４】
以下の化合物は、Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｐｕｔ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、すなわちＳＭＩＬＥＳ、を使用し本明細書に表される。ＳＭＩＬＥＳは、Ｄａｖｉｄ  ＷｅｉｎｉｎｇｅｒおよびＤａｙｌｉｇｈｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，により開発された現代の化学的表記体系であり、全ての主要な市販の化学構造図面のソフトウェアパッケージに組み込まれている。ソフトウェアは、ＳＭＩＬＥＳのテキスト文字列を解釈するのに必要ではなく、ＳＭＩＬＥＳを構造に翻訳する仕方の説明がＷｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８８，２８，３１−３６において見出すことができる。本明細書で使用される全てのＳＭＩＬＥＳ文字列、並びに多数のＩＵＰＡＣ名を、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔのＣｈｅｍＤｒａｗ  ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０を使用して作成した。
Ｃ１ＣＮ（ＣＣＮ１）Ｃ３＝ＮＣ２＝ＣＣ（＝ＣＣ＝Ｃ２Ｎ４Ｎ＝ＮＮ＝Ｃ３４）Ｃｌ
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ＝１Ｃ＝ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＮＮ３（Ｃ＝２（Ｃ＝１）））Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＣ２＝ＮＣ＝３Ｃ（＝ＮＣ＝１Ｃ＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（＝ＣＣ＝１Ｃ＝３（Ｏ２））Ｂｒ）Ｎ４ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４
ＣＣ２＝ＮＣ＝３Ｃ（＝ＮＣ＝１Ｃ＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（＝ＣＣ＝１Ｃ＝３（Ｏ２））Ｂｒ）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
Ｃ１ＣＮ（ＣＣＮ１）Ｃ３＝ＮＣ２＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ２Ｎ４Ｎ＝ＣＮ＝Ｃ３４）Ｃｌ
ＦＣ４＝ＣＣ（＝ＣＣ１＝Ｃ４（Ｎ＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＮ＝ＮＮ１２）Ｎ３ＣＣＮＣＣ３））Ｂｒ
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ＝２Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ（＝ＣＣ＝２Ｎ４Ｎ＝ＮＮ＝Ｃ３４）Ｃｌ
ＦＣ４＝ＣＣ（＝ＣＣ１＝Ｃ４（Ｎ＝Ｃ（Ｃ２＝ＮＮ＝ＮＮ１２）Ｎ３ＣＣＮＣＣ３））Ｃｌ
ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝４Ｃ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｆ）Ｃ＝４（Ｎ＝Ｃ（Ｎ１ＣＣＮＣＣ１）Ｎ３（Ｎ＝２）））Ｂｒ
ＣＣ２＝ＮＣ＝３Ｃ（＝ＮＣ１＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１Ｃ＝３（Ｏ２））Ｂｒ）Ｎ４ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４
ＣＣ２＝ＮＣ＝３Ｃ（＝ＮＣ１＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１Ｃ＝３（Ｏ２））Ｂｒ）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＣＯＣ（＝Ｏ）Ｃ＝２Ｎ＝Ｃ３Ｃ（＝ＮＣ１＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１Ｎ３（Ｎ＝２））Ｃｌ）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ４＝ＮＣ＝２Ｃ＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（＝ＣＣ＝２Ｃ３＝ＣＯＮ＝Ｃ３４）Ｃｌ
ＦＣ１＝ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＯＣ＝Ｃ３（Ｃ＝２（Ｃ＝Ｃ１Ｃｌ）））Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
Ｃ＝１Ｃ＝ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝１）Ｃ＝４Ｃ＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝４（Ｎ＝Ｃ２Ｎ３ＣＣＮＣＣ３））Ｃｌ
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ４＝ＮＣ＝２Ｃ＝ＣＣ（＝ＣＣ＝２Ｃ＝３Ｎ＝ＣＣ＝ＮＣ＝３４）Ｃｌ
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ４＝ＮＣ＝２Ｃ＝ＣＣ（＝ＣＣ＝２Ｃ＝３Ｃ＝ＣＣ＝ＮＣ＝３４）Ｃｌ
Ｃ＝１Ｃ＝ＮＣ２＝Ｃ（Ｎ＝１）Ｃ＝４Ｃ＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝４（Ｎ＝Ｃ２Ｎ３ＣＣＮＣＣ３））Ｃｌ
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ４＝ＮＣ＝２Ｃ＝ＣＣ（＝ＣＣ＝２Ｃ＝３Ｃ＝ＮＣ＝ＮＣ＝３４）Ｃｌ
Ｃ１ＣＮ（ＣＣＮ１）Ｃ４＝ＮＣ＝２Ｃ＝ＣＣ（＝ＣＣ＝２Ｃ＝３Ｃ＝ＮＣ＝ＮＣ＝３４）Ｃｌ
ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ３Ｃ（＝ＮＣ１＝ＣＣ（Ｆ）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１Ｎ３（Ｎ＝２））Ｃｌ）Ｎ４ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４
ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ３Ｃ（＝ＮＣ１＝ＣＣ（Ｆ）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１Ｎ３（Ｎ＝２））Ｃｌ）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ４＝ＮＣ＝２Ｃ＝Ｃ（Ｆ）Ｃ（＝ＣＣ＝２Ｃ３＝ＣＯＮ＝Ｃ３４）Ｂｒ
ＦＣ１＝ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ（Ｃ３＝ＮＯＣ＝Ｃ３（Ｃ＝２（Ｃ＝Ｃ１Ｂｒ）））Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝４Ｃ＝Ｃ（Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝４（Ｎ＝Ｃ（Ｎ１ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ１）Ｎ３（Ｎ＝２）））Ｂｒ
ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ３Ｃ＝４Ｃ＝Ｃ（Ｃ（Ｆ）＝ＣＣ＝４（Ｎ＝Ｃ（Ｎ１ＣＣＮＣＣ１）Ｎ３（Ｎ＝２）））Ｂｒ
ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ３Ｃ（＝ＮＣ１＝Ｃ（Ｆ）Ｃ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１Ｎ３（Ｎ＝２））Ｂｒ）Ｎ４ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４
ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ３Ｃ（＝ＮＣ１＝Ｃ（Ｆ）Ｃ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１Ｎ３（Ｎ＝２））Ｂｒ）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ４＝Ｃ（Ｆ）Ｃ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ４（Ｃ２＝ＣＯＮ＝Ｃ２３））Ｂｒ
ＦＣ＝２Ｃ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ３Ｃ１＝ＣＯＮ＝Ｃ１Ｃ（＝ＮＣ＝２３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４）Ｂｒ
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ３＝ＮＣ２＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ２Ｎ４Ｎ＝Ｃ（Ｎ＝Ｃ３４）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ）Ｃｌ
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ＦＣ２（Ｆ）（Ｃ＝１Ｃ＝Ｃ３Ｎ＝Ｃ（Ｃ４＝ＮＮ＝ＣＮ４（Ｃ３（＝ＣＣ＝１Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ２（Ｆ）（Ｆ））））Ｎ５ＣＣＮ６ＣＣＣＣ６（Ｃ５））
ＣＣ＝２Ｎ＝Ｃ３Ｃ４＝ＣＣ（＝ＣＣ＝Ｃ４（Ｎ＝Ｃ（Ｎ１ＣＣＮＣＣ１）Ｎ３（Ｎ＝２）））Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ
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ＦＣ＝５Ｃ（Ｆ）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１Ｃ＝５（Ｎ＝Ｃ（Ｃ＝２Ｎ＝ＣＣ＝ＮＣ１＝２）Ｎ３ＣＣＮ４ＣＣＣＣ４（Ｃ３）））Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ
ＦＣ＝２Ｃ（Ｆ）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ３Ｃ＝１Ｃ＝ＣＣ＝ＮＣ＝１Ｃ（＝ＮＣ＝２３）Ｎ４ＣＣＮ５ＣＣＣＣ５（Ｃ４））Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ＝１Ｃ＝Ｃ２Ｃ（＝ＣＣ＝１Ｃｌ）Ｎ＝Ｃ（Ｃ＝３Ｎ＝ＣＮ＝ＣＣ２＝３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ＝１Ｃ＝Ｃ２Ｃ（＝ＣＣ＝１Ｃｌ）Ｎ＝Ｃ（Ｃ＝３Ｎ＝ＣＣ＝ＮＣ２＝３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ＝１Ｃ＝Ｃ２Ｃ（＝ＣＣ＝１Ｃｌ）Ｎ＝Ｃ（Ｃ＝３Ｎ＝ＣＣ＝ＣＣ２＝３）Ｎ４ＣＣＮＣＣ４
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ４＝ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ２Ｃ＝３Ｃ＝ＮＣ＝ＮＣ＝３４）Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）Ｃｌ
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ４＝ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ２Ｃ＝３Ｎ＝ＣＣ＝ＮＣ＝３４）Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）Ｃｌ
ＣＮ１ＣＣＮ（ＣＣ１）Ｃ４＝ＮＣ２＝ＣＣ（＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ２Ｃ＝３Ｃ＝ＣＣ＝ＮＣ＝３４）Ｃ（Ｆ）（Ｆ）Ｆ）Ｃｌ
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ＝１Ｃ＝Ｃ２Ｃ（＝ＣＣ＝１Ｃｌ）Ｎ＝Ｃ（Ｃ＝３Ｎ＝ＣＮ＝ＣＣ２＝３）Ｎ４ＣＣＮ５ＣＣＣＣ５（Ｃ４）
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ＝１Ｃ＝Ｃ２Ｃ（＝ＣＣ＝１Ｃｌ）Ｎ＝Ｃ（Ｃ＝３Ｎ＝ＣＣ＝ＮＣ２＝３）Ｎ４ＣＣＮ５ＣＣＣＣ５（Ｃ４）
ＦＣ（Ｆ）（Ｆ）Ｃ＝１Ｃ＝Ｃ２Ｃ（＝ＣＣ＝１Ｃｌ）Ｎ＝Ｃ（Ｃ＝３Ｎ＝ＣＣ＝ＣＣ２＝３）Ｎ４ＣＣＮ５ＣＣＣＣ５（Ｃ４）
ＣＮ１ＣＣＮ（Ｃ（Ｃ３＝ＮＮ＝ＣＮ３４）＝ＮＣ２＝Ｃ４Ｃ＝Ｃ（Ｃ＃Ｎ）Ｃ＝Ｃ２）ＣＣ１
【０６２５】
実施例１〜２５０における化合物のＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ阻害剤としての活性が、以下のアッセイにおいて例証される。上記で列挙された、未だ作成されていない、および／または試験されていない他の化合物は、これらのアッセイにおいても、活性を有することが予測される。
【０６２６】
生物活性アッセイ
生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイは、エクオリン依存性生物発光シグナルを用いる。ヒトＨ１またはＨ４、ミトコンドリア標的エクオリン、および（Ｈ４のみ）ヒトＧタンパク質Ｇα１６を発現している二重トランスフェクト、安定ＣＨＯ−Ｋ１発現株は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒから得られる。１０％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）胎児ウシ血清、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）、ゼオシン（０．２５ｍｇ／ｍＬ）、およびジェネティシン（０．４０ｍｇ／ｍＬ）を含有する、Ｆ１２（Ｈａｍ）成長培地において細胞を維持する。細胞培地成分はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃから入手する。アッセイ一日前、成長培地を、ゼオシンおよびジェネティシンを除き、同じ物で置き換える。
【０６２７】
アッセイ調製のため、成長培地を吸引し、細胞をカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、続いて、３７℃で２分〜３分Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）においてインキュベーションする。アッセイ培地（ＤＭＥＭ：Ｆ１２［５０：５０］、フェノールレッドを含まず、１ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼを含まないウシ血清アルブミンを含有）を、放出細胞の収集のため添加し、次いで遠心分離器にかける。細胞ペレットをアッセイ培地において再懸濁し、再度遠心分離器にかけ、アッセイ培地において５×１０６細胞／ｍＬ最終密度となるように懸濁する。セレンテラジンｈ色素（エタノール中５００μＭ）を最終濃度が５μＭになるように添加し、即時に混合する。細胞を含有する円錐管を、次いで光に敏感な色素を保護するため箔で包む。懸濁状態に保持するため連続回転させながら、細胞を室温（約２１℃）でさらに４時間インキュベートする。
【０６２８】
アッセイ直前、色素を負荷した細胞をさらなるアッセイ培地で、０．７５×１０６細胞／ｍＬ（Ｈ１受容体）または１．５×１０６細胞／ｍＬ（Ｈ４受容体）となるように希釈する。細胞を１５３６ウェルマイクロタイタープレートへ３μＬ／ウェルで分注する。受容体による拮抗作用をアッセイするために、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の６０ｎｌの１００倍濃度の試験化合物を、ウェルごとに１つの化合物で、受動伝達ピンによりそのウェルへ分注し、そのプレートを室温で１５分インキュベートする。アッセイプレートを、次いで自動１５３６使い捨てピペットチップを備えたＬｕｍｉｌｕ×生物発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）へ移す。ピペットにより、同時生物発光検出を用いて、アッセイ培地において３μＬ／ウェルのアゴニスト（最終濃度２倍濃度のヒスタミンであり、最終濃度は、前にＥＣ８０と決定されている）が分注される。試験化合物のアゴニスト活性を、添加ヒスタミンアゴニストなしに試験化合物に対する応答を即時に測定する別のアッセイにより除外する。
【０６２９】
ＬｕｍｉｌｕｘでのＣＣＤ画像取得は、アゴニスト添加前の５秒間のベースライン読み取り、および概してアゴニストの添加後プレートにつき４０秒間の読み取りを含む。生物発光シグナル（曲線下面積、または最大シグナル振幅から最小シグナル振幅を差し引くこと、のいずれかで測定される）の減少は、用量依存的様式で受容体拮抗作用と相関する。陰性対照は、いずれの試験化合物も欠くＤＭＳＯである。拮抗作用のアッセイのため、陽性対照は、ジフェンヒドラミン（２−ジフェニルメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、最終濃度１０μＭ、Ｈ１受容体）またはＪＮＪ７７７７１２０（１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチル−ピペラジン、最終濃度１０μＭ、Ｈ４受容体）である。有効性を陽性対照活性に対する割合として測定する。
【０６３０】
ＮＴとして報告されたデータは、試験されていない実施例を指す。これら化合物を試験すれば、試験されたものと同様の活性および有用性を有し得ることが予測される。
表１．生物活性
【表１−１】
2012502067.tif 000511
【表１−２】
2012502067.tif 000512
【表１−３】
2012502067.tif 000513
【表１−４】
2012502067.tif 000514
【表１−５】
2012502067.tif 000515
【表１−６】
2012502067.tif 000516
【表１−７】
2012502067.tif 000517
【表１−８】
2012502067.tif 000518
【表１−９】
2012502067.tif 000519
【０６３１】
第１の生体内アッセイ
Ｈ４拮抗作用試験：ＣＤ−１ネズミ内のヒスタミンにより誘発される引っ掻き行動のモデル
動物
約１０週齢の雌ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）を、管理条件下（１２時間明所：１２時間暗所、２１℃）で収容し、食物（Ｐｕｒｉｎａ  Ｌａｂｄｉｅｔ  ５Ｐ１４）および水が自由に与えられるようにした。実験的掻痒手順中、動物が１時間食物および水が得られないようにした。全ての試験は、Ｋａｌｙｐｓｙｓ，Ｉｎｃ．の動物管理使用委員会ガイドラインの下で行われた。
【０６３２】
掻痒の誘発および測定
試験開始の少なくとも２４時間前に、動物の頭背上の毛を刈って、プルリトゲン（２０μＬ毎、濃度１０μｍｏｌで、ダルベッコのＰＢＳ［ｐＨ７．４］中に溶解したヒスタミン）の皮内（ｉ．ｄ．）注射の部位をきれいにした。動物に、１ｍＬの注射器に取り付けられた２０ゲージ１．５インチ給餌針により、２００μＬ中３０ｍｇ／ｋｇで、媒体（水中の９／０．５／０．５／９０ＰＥＧ−４００／Ｔｗｅｅｎ−８０／ＰＶＰ−Ｋ３０／１％のカルボキシメチルセルロース）または試験化合物（媒体の懸濁液として調合された）を経口強制飼養で投薬した。試験群ごとに８匹のネズミが存在した。経口投薬の３０分後、動物に２０μＬのヒスタミンを皮内注射した。その後すぐに動物を標準アクリルケージの個別区域に配置し、後の再調査のために、ビデオカメラ（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ  ＳＤＲ−Ｓ７Ｏ／ＰＣ）によって２０分間デジタル録画した。
【０６３３】
誘発された掻痒の計量を、皮内注射後、動物毎に２０分間の引っ掻き発作数を計数することにより、すでに説明されているように（Ｂｅｌｌ，Ｊ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４２：３７４−３８０，２００４）測定した。
引っ掻き発作は、注射部位の領域における後足での３つの急速な引っ掻き動作として定義された。前足での活動は、引っ掻きではなく身繕いとみなされ、したがって、計数されなかった。全てのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  （Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）ソフトウェアを使用して分析され、媒体対照に対する引っ掻き発作の平均低下率（％）として報告された。アゴニスト誘発引っ掻きへの拮抗作用効果の有意性は、ノンパラメトリックＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験を使用して、Ｐ値＜０．０５が統計的有意であるとして、分析された。
【０６３４】
ＮＴとして報告されるデータは、試験されていない実施例を指す。これらの化合物は試験されれば活性があり、試験したそれらと同様の有用性を有することが予想される。下記の表２において、上付き「１」の項目は、上記手順で概説される基準によって、有意であり。上付き「２」の項目は、別々の２日間に試験された実施例であり、以下に報告された結果は２つの実験の平均値である。
表２．生体内活性
【表２】
2012502067.tif 000520
【０６３５】
第２の生体内アッセイ
受動感作したモルモットにおけるアレルギー性結膜炎
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄ＶＡＦ非近交系モルモットを、生理食塩水中の卵白アルブミン５００μｇでのＯＤ局所抗原投与２４時間前に無希釈モルモット抗卵白アルブミン抗血清の単回ＯＤ結膜下注射により卵白アルブミンに対して受動感作した。対照動物に生理食塩水のみ注入し、卵白アルブミンで抗原投与した。急性期薬効を測定するため、抗原投与３０分後、動物を標準スケールに基づき結膜炎の徴候の重症度を盲検観察者により臨床的にスコア化した。試験化合物を、抗原投与（ＱＤプロトコル）１時間前、または抗原投与１時間前および抗原投与（ＢＩＤプロトコル）８時間後に再び局所的に投与した。抗原投与２４時間後、動物を殺処理し、アレルギー性炎症のマーカーとして組織好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）濃度の判定のため結膜を収集した。収集したばかりの組織のホモジネートを、０．５ｍＬの均質化緩衝（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ８．０、６ｍＭ  ＫＢｒ）および１つの５ｍｍのステンレス鋼ビーズを含有する２ｍＬ丸底管の中で、Ｑｉａｇｅｎ  ＴｉｓｕｕｅＬｙｓｅｒ上で３０Ｈｚで５分組織を振盪することにより調製した。ホモジネートを冷凍して、一度解凍し、次いで１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離器にかけた。上清におけるＥＰＯ活性を均質化バッファー中の６ｍＭｏ−フェニレンジアミン基質および８．８ｍＭのＨ２Ｏ２溶液と希釈したホモジネートを３分間反応させることにより、測定した。その反応を、４Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で停止し、かつ吸光度を４９０ｎＭで分光光度プレートリーダーにおいて測定した。標本の総ヒトＥＰＯを各アッセイにおける組み換え型ヒトＥＰＯの標準曲線から計算した。ＥＰＯ活性を上清中の総タンパク質濃度（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ）に対して正規化した。ＥＰＯ背景活性を非感作の、抗原投与した対照群から決定した。阻害％を各実験において感作された、抗原投与、媒体処理した対照群から計算した。典型的に０．１％ｗ／ｖデキサメタゾン（ｄｅｘ）を局所的に投与した、卵白アルブミン注入した動物が、陽性対照としての役割を果たした。群を、ＡＮＯＶＡおよび比較したＤｕｎｎｅｔｔまたはＴｕｋｅｙの事後検定で比較し、適切な有意性は信頼レベル９５％とした。
【０６３６】
以下の表はその結果を要約したものである。「ＢＩＤ活性」という見出しが付された列において、０．０１％のＢＩＤ投与量がＥＰＯ活性の減少に関して統計学的にデキサメタゾンと同等の場合、試験化合物に「＋」を与えたが、化合物が統計学的にデキサメタゾンに劣る、かつ媒体と異ならない場合は、「−」を与えた。「ＱＤ活性」という見出しが付された列において、０．１％以下のＱＤ投与量が統計学的にＥＰＯ活性の減少に関してデキサメタゾンと同等である場合、試験化合物に「＋」を与えたが、化合物が統計学的にデキサメタゾンに劣る、かつ媒体と異ならない場合は「−」を与えた。
【０６３７】
ＮＴとして報告されたデータは試験されていない実施例を指す。試験されれば、これら化合物は活性を有し、試験されたものと同様の有用性を有することが予測される。
表３．生体内活性
【表３−１】
2012502067.tif 000521
【表３−２】
2012502067.tif 000522
【表３−３】
2012502067.tif 000523
【０６３８】
組成物
以下は、本明細書で開示される化合物をカプセルとして経口的に送達するのに使用し得る組成物の例である。
【０６３９】
固形の式（Ｉ）の化合物は、篩スクリーンを通して、一貫した粒径を作り出すことができる。補形剤も、篩を通すことができる。カプセルあたりの目的用量を達成するのに十分な化合物の適切な重量を計量し、混合容器または装置に添加し、そこで、その混合物を均一となるまで混合することができる。混合物の均一性は、例えば容器中の３点（上面、中間、および底面）で試料の採取をし、効力について各試料を試験することにより達成することができる。目標の９５〜１０５％で、５％の相対標準偏差の試験結果が、理想的であると考えられ、任意で、さらなる混合時間が均一な混合を達成するために認められ得る。基準に合った混合物の均一性が達成された時点で、この保存製剤の計量された一定分量をより低い強度のものを製造するために分けることができる。ステアリン酸マグネシウムを篩に通過させ、回収し、秤量し、滑沢剤としてブレンダーへ添加し、分散されるまで混合することができる。最終混合物を、秤量および調整する。次いでカプセルを開き、かつ混合物質をカプセル本体へとスパチュラを使用して流し込む。均一な目標充填量を保障するため、トレー中のカプセルを軽く打って、各カプセルにおいて混合物が安定するようにし、次いで充填した本体をキャップと合わせることにより封着することができる。
【０６４０】
組成物例１
１０ｍｇカプセル。カプセルの総充填量は３００ｍｇであり、カプセル重量は含ない。化合物の目標用量はカプセルあたり１０ｍｇであるが、塩または溶媒和したその多形として与えられる場合、対イオンおよび／または溶媒和物の重量を考慮するために調節され得る。かかる場合、他の賦形剤、典型的には増量剤の重量を減少する。
【表４】
2012502067.tif 000524
【０６４１】
組成物例２
２０ｍｇカプセル：カプセルの総充填量は３００ｍｇであり、カプセルの重量は含まない。化合物の目標用量はカプセルあたり２０ｍｇであるが、塩または溶媒和したその多形として与えられる場合、対イオンおよび／または溶媒和物の重量を考慮するために調節され得る。かかる場合において、他の賦形剤、典型的には増量剤の重量を減少する。
【表５】
2012502067.tif 000525
【０６４２】
以下は、本明細書で開示される化合物を局所的、例えば眼または鼻腔に、送達するのに使用され得る組成物の例である。
組成物例３
【表６】
2012502067.tif 000526
【０６４３】
組成物例４
【表７】
2012502067.tif 000527
【０６４４】
前述の明細書本文から、当業者は本発明の本質的特性を容易に確認し得、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の用法および条件に適応させるために本発明を変更および改変することができる。
【国際調査報告】
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