(57)【要約】  一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、乾癬、炎症性要素を伴う皮膚病訴、限定されないが、自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血を含めた慢性炎症性状態、全ての形態の過敏症を含めたアレルギー性状態の処置のための、置換二環式ヘテロアリールおよびこれらを含有する組成物。本発明はまた、限定されないが、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫および固形腫瘍、例えば乳癌を含めた、ｐ１１０活性に媒介される、これに依存する、またはこれに伴う癌を処置する方法を可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2012531436.tif 000434
を有する化合物または薬学的に許容される任意のその塩
（式中：
Ｘ１は、ＣまたはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２個より多くがＮであることはなく；
Ｚは、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−、−Ｏ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ−Ｃ−、−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−、−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ−、−Ｃ−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ−であり；これらのいずれもが、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される０、１、２、３または４個の置換基によって置換されており；Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有する０または１個の飽和または部分飽和３、４、５または６員スピロ環によってさらに置換されており、該スピロ環は、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ，ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択され；あるいはＲ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するがＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、直接結合、Ｃ１〜４アルキル連結、ＯＣ１〜２アルキル連結、Ｃ１〜２アルキルＯ連結、Ｎ（Ｒａ）連結またはＯ連結の飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環であり、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、該環は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシル（これら全てが０、１、２または３個の独立したＲｂ基によってさらに置換されている）から選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２連結、Ｃ（＝Ｏ）連結またはＣＨ２連結基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；あるいはＲ１およびＲ２が、これらに付着する炭素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員環を形成し、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；あるいは、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するが ＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、直接結合、Ｃ１〜４アルキル連結、ＯＣ１〜２アルキル連結、Ｃ１〜２アルキルＯ連結、Ｎ（Ｒａ）連結またはＯ連結の飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環によって置換されており；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するが ＯまたはＳを１個より多くは含有することがない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環から選択され、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；あるいはＲ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するが ＯまたはＳを１個より多くは含有することがない、不飽和５、６または７員単環式環であり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂから選択され；
Ｒａは、独立して、各場合において、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、各場合において、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、該フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている）。
【請求項２】
化合物が、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）キノリン；
３−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−キノリニル）ベンゾニトリル；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリミジンアミン；
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ピリミジンアミン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−（１−メチルエチル）−２−（２−ピリジニル）キノリン；
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−３−ピリジニル）キノリン；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−アミン；
４−（３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（９Ｈ−プリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン；
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン；
５−クロロ−４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリミジンアミン；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン；
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ピリミジンアミン；
６−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピリジノール；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン；
６−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
１−（７−フルオロ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン；
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン；
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−フルオロ−３−メチルキノリン；
５−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３，８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−２−（２−ピリジニル）−３−キノリンカルボニトリル；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペリジニル）キノリン；
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリン；
８−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，６−トリメチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリン；
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−メトキシフェニル）キノリン；
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン；
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン；
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン；
４−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン；
６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン；
６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン；
１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール；
１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン；
６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン；
１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
１−（２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
６−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
１−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−６−カルボニトリル；
６−（４−モルホリニル）−１−（２，３，８−トリメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−（３，３，７−トリメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）キノリン；
７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン；
７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン；
７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，８−トリメチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，８−トリメチルキノリン；
８−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン；
１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル；
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−エチル−２−メチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン；
４−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド；
４−（５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチル−２−フェニルキノリン；
１−（７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
１−（３−メチル−２−フェニル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
１−（７−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン；
２−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルエテニル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ナフタレニル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロベンジル）−３−メチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−フェニルエチル）キノリン；
３−（（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）メチル）ベンゾニトリル；
４−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン；
４−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−アミン；
１−（５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルシクロプロピル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）キノリン；
１−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピペリジノン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−メチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチルキノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジニル）キノリン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）キノリン；
１−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピロリジノン；
１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピペリジノン；
１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１’−（５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン；
１’−（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピロリジノン；
１−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピペリジノン；
１’−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン；
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１’−（５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１’−（２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン；
１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド；
１’−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピロリジノン；
４−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン；
１’−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１’−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１’−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン；
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン；
４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸メチル；
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−５，５−ジメチル−２−ピペリジノン；
４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペラジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド；
１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン；
１’−（２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン；
１’−（３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
５’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−５’−カルボニトリル；
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−５’−アミン；
５’−エテニル−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
５’−クロロ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］；
４−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（５−クロロ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン；
４−（５−クロロ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン；
４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド；
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−アゼチジノン；
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−４，４−ジメチル−２−ピロリジノン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン；
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン；
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシド；
（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジメタノール；もしくは
２−シクロプロピル−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン；である、請求項１に記載の化合物、または
薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、突発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態ならびに過敏症を治療する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性によって媒介される、これに依存する、またはこれに伴う癌を治療する方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２００９年６月２５日に出願された米国仮出願第６１／２２０，４９３号の利益を主張する。
本発明は、一般にはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関し、より詳細には、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびかかる物質の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナリングは、種々の細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナリング、炎症および免疫に関係づけられている（Ｒａｍｅｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）（レビュー用）を参照）。これらのリン酸化シグナリング産物、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）の生成に関与する酵素は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてリン酸化する、ウイルス性癌タンパク質および成長因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として元々は同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０（１９９２））。
【０００３】
ＰＩ３−キナーゼ活性化の一次産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）のレベルは、種々の刺激による細胞の処理の際に増大する。これは、大部分の成長因子ならびに多くの免疫性刺激、ホルモン、神経伝達物質および抗原の受容体を通してのシグナリングを含むため、ＰＩ３Ｋの活性化は、１種の、最も優勢ではないにしても、哺乳動物細胞表面受容体活性化に関連するシグナル伝達事象を成す（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７（２００２）；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１））。したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、移動、分化、およびアポトーシスを含めた広範囲の細胞応答に関与する（Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３−キナーゼ活性化に続いて生成したリン酸化脂質の下流標的は、完全には特性決定されていないが、プレクストリン−相同（ＰＨ）ドメイン−およびＦＹＶＥ−フィンガードメイン−含有タンパク質は、種々のホスファチジルイノシトール脂質に結合するときに活性化されることが知られている（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）；Ｌｅｍｍｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７））。ＰＨ−ドメイン含有ＰＩ３Ｋエフェクタの２つの群、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーのメンバー、およびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼが、免疫細胞シグナリングと関連して研究されてきた。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に明らかな選択性を有するＰＨドメインを含有するＴｅｃファミリーのメンバーとして、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＥｔｋが挙げられる。ＰＨのＰＩＰ３への結合は、Ｔｅｃファミリーメンバーのチルロシンキナーゼ活性にとって重大である（ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００））。ＰＩ３Ｋによって調節されるＡＧＣファミリーメンバーとして、ホスホルイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも称される）ならびにタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのある一定のアイソフォームが挙げられる。ＡＫＴの３種のアイソフォームが存在し、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ−依存性増殖および生存シグナルと強く関連している。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化に依存し、ＡＫＴはまた、３−ホスホイノシチド−選択性ＰＨドメインも有して、該ドメインをＡＫＴと相互作用する膜に誘致する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４））。インビトロでは、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のいくつかのアイソフォームが、ＰＩＰ３によって直接活性化される（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６：５９９−６０２（１９９５））。
【０００４】
現在、ＰＩ３−キナーゼ酵素ファミリーは、その基質特異性を基準にして３つのクラスに分割されている。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化してホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸をそれぞれ生成することができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化する一方で、クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる。
【０００５】
ＰＩ３−キナーゼの初期精製および分子クローニングは、ＰＩ３−キナーゼがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることを明らかにした（Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５：９１−１０４頁（１９９１）；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９頁（１９９２））。その後、それぞれが異なる１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる、ＰＩ３Ｋα、β、δおよびγと呼ばれる、４種の異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定された。より具体的には、触媒サブユニットのうち３種、すなわちｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δがそれぞれ同じ調節サブユニットｐ８５と相互作用し；一方で、ｐ１１０γは異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。以下に記載されているように、ヒトの細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンも異なる。近年では一般にＰＩ３−キナーゼの細胞機能に関する大量の情報が蓄積されているが、個々のアイソフォームによって担われる役割は完全には理解されていない。
【０００６】
ウシｐ１１０αのクローニングが記載されている。このタンパク質は、液胞タンパク質プロセシングに関与しているタンパク質であるサッカロマイセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）タンパク質：Ｖｐｓ３４ｐに関係するとして同定された。組換えｐ１１０α産物は、ｐ８５αと結合して、トランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞においてＰＩ３Ｋ活性を生ずることも示された。Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０、４１９−２９（１９９２）を参照されたい。
【０００７】
ｐ１１０βと呼ばれる第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングは、Ｈｕら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１３：７６７７−８８頁（１９９３）に記載されている。このアイソフォームは、細胞中のｐ８５と結合すると言われており、ｐ１１０β  ｍＲＮＡが、多数のヒトおよびマウスの組織中、ならびにヒト臍帯静脈内皮細胞、ジャーカットヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胎児腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞およびＮＢＴ２ラット膀胱癌腫細胞に見出されているため、普遍的に発現していると言われている。かかる広範な発現は、このアイソフォームがシグナリング経路において広く重要であることを示唆している。
【０００８】
ＰＩ３−キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定は、Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７２：１９２３６−４１頁（１９９７）に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームが組織限定的に発現していることが観察された。ｐ１１０δアイソフォームは、リンパ球およびリンパ組織において高レベルで発現されており、免疫系内のＰＩ３−キナーゼ媒介シグナリングにおいて主要な役割を果たすことが示されている（Ａｌ−Ａｌｗａｎら、ＪＩ  １７８：２３２８−２３３５頁（２００７）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、ＪＩ、１７７：５１２２−５１２８頁（２００６）；Ｌｅｅら、ＰＮＡＳ、１０３：１２８９−１２９４頁（２００６））。Ｐ１１０δは、乳腺細胞、メラニン形成細胞および内皮細胞において、より低いレベルで発現していることも示されており（Ｖｏｇｔら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、３４４：１３１−１３８頁（２００６）、そのため、乳癌細胞に対して選択的な移動特性を与えることに関連付けられている（Ｓａｗｙｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６３：１６６７−１６７５頁（２００３））。Ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細はまた、米国特許第５，８５８，７５３号、第５，８２２，９１０号および第５，９８５，５８９号にも見出すことができる。また、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９４：４３３０−５頁（１９９７）および国際公開公報ＷＯ９７／４６６８８も参照されたい。
【０００９】
ＰＩ３Ｋα、βおよびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインが標的タンパク質中の（適切な配列関係で存在している）リン酸化チロシン残基と相互作用することにより、ＰＩ３−キナーゼを原形質膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈら、Ｃｅｌｌ、８３：８２１−３０頁（１９９５））。３個の遺伝子によってコードされたｐ８５の５つのアイソフォーム（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５αおよびｐ５０α）が同定されている。Ｐｉｋ３ｒｌ遺伝子の代替転写物は、ｐ８５α、ｐ５５αおよびｐ５０αタンパク質をコードする（ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２２：５６３−５９８頁（２００４））。ｐ８５αは、普遍的に発現されているが、ｐ８５βは脳およびリンパ組織において主に見出されている（Ｖｏｌｉｎｉａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７：７８９−９３頁（１９９２））。ｐ８５サブユニットの、ＰＩ３−キナーゼｐ１１０α、βまたはδ触媒サブユニットとの会合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要とされると考えられる。加えて、Ｒａｓタンパク質の結合も、ＰＩ３−キナーゼ活性を上方調節する。
【００１０】
ｐ１１０γのクローニングは、ＰＩ３Ｋファミリーの酵素内の複雑性をさらに一層明らかにした（Ｓｔｏｙａｎｏｖら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：６９０−９３頁（１９９５））。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βと密接に関係している（触媒ドメインにおいて４５〜４８％の同一性）が、注記されている通り、ｐ８５を標的化サブユニットとして使用しない。代わりに、ｐ１１０γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合しているｐ１０１調節サブユニットに結合する。ＰＩ３Ｋガンマ用のｐ１０１調節サブユニットは、ブタにおいて元々はクローン化され、その後、ヒトオルソログが同定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、２７４：１７１５２−８頁（１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域との間の相互作用は、ＧβγによってＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。最近、ｐ１１０γに結合するｐ１０１ホモログ、ｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が同定された（Ｖｏｉｇｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８１：９９７７−９９８６頁（２００６）、Ｓｕｉｒｅら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１５：５６６−５７０頁（２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγに結合するエリアにおいてｐ１０１と相同であり、Ｇタンパク質共役受容体の下流でｐ１１０γの活性化も媒介する。ｐ１０１とは異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは心臓において高度に発現され、ＰＩ３Ｋγの心臓機能にとって極めて重要であり得る。
【００１１】
構成的に活性なＰＩ３Ｋポリペプチドは、国際公開公報ＷＯ９６／２５４８８に記載されている。この公開公報には、インターＳＨ２（ｉＳＨ２）領域として公知のｐ８５の１０２−残基断片がリンカー領域を介してネズミｐ１１０のＮ−末端に融合されているキメラ融合タンパク質の調製が開示されている。ｐ８５のｉＳＨ２ドメインは、明らかに、インタクトなｐ８５と匹敵してＰＩ３Ｋ活性を活性化することができる（Ｋｌｉｐｐｅｌら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１４：２６７５−８５頁（１９９４））。
【００１２】
したがって、ＰＩ３−キナーゼは、これらのアミノ酸同一性により、またはこれらの活性により定義され得る。この大きくなっているいる遺伝子ファミリーの追加のメンバーは、サッカロマイセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のＶｐｓ３４ＴＯＲ１およびＴＯＲ２（ならびにこれらの哺乳動物ホモログ、例えば、ＦＲＡＰおよびｍＴＯＲ）、毛細血管拡張性運動失調症遺伝子産物（ＡＴＲ）ならびにＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットを含む、より遠い関係の脂質およびタンパク質キナーゼを含む。一般に、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、８３：１〜４頁（１９９５）を参照のこと。
【００１３】
ＰＩ３−キナーゼは、数多くの白血球活性化態様にも関与している。ｐ８５関連ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に対する応答におけるＴ細胞の活性化のための重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９：３２７−２９頁（１９９４）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４：５２７−３４頁（１９９６））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化のための閾値を低下させ、増殖応答の規模および期間を増大させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子のインターロイキン−２（ＩＬ２）を含む数多くの遺伝子の転写の増大に結びついている（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６頁（１９９１））。ＰＩ３−キナーゼともはや相互作用することができないようなＣＤ２８の突然変異は、ＩＬ２産生の開始の失敗をもたらし、このことは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼに関する重大な役割を示唆している。
【００１４】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対して特異的な阻害剤は、各酵素の機能を解明するための貴重なツールを提供する。２種の化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニンが、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として広範に用いられている。しかし、これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３−キナーゼの４種のメンバーを識別しないため、非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲内である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、６７：４８１−５０７頁（１９９８））。したがって、個々のクラスＩのＰＩ３−キナーゼの役割の研究において、これらの化合物の利用が限定されている。
【００１５】
ワートマニンを用いる研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼの機能もまたＧタンパク質共役受容体による白血球シグナリングの幾つかの態様に必要とされるという証拠が存在する（Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９１：４９６０−６４頁（１９９４））。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２が好中球遊走およびスーパーオキシド放出をブロックすることが示されている。しかし、これらの化合物がＰＩ３Ｋの種々のアイソフォームを識別しない限り、これらの現象に関与している特定のＰＩ３Ｋアイソフォーム（複数可）および種々のクラスＩのＰＩ３Ｋ酵素が一般に正常組織および疾患組織の両方において実施する機能は、これらの研究からは不明瞭なままである。大部分の組織における数種のＰＩ３Ｋアイソフォームの共発現は、最近まで、各酵素の活性を区別しようとする努力を混乱させている。
【００１６】
種々のＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、アイソフォーム特異的ノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスの研究を可能にした遺伝子操作されたマウスの開発ならびに種々のアイソフォームの幾つかのためのより選択的な阻害剤の開発により最近進歩している。ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスを発生させているが、両方とも胎生致死であり、これらのマウスからは、ｐ１１０αおよびβの発現および機能に関する情報をほとんど得ることができない（Ｂｉら、Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ、１３：１６９−１７２頁（２００２）；Ｂｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８頁（１９９９））。より最近では、キナーゼ活性を損なうが突然変異ｐ１１０αキナーゼ発現を持続するＡＴＰ結合ポケットのＤＦＧモチーフに単一点突然変異を有するｐ１１０αキナーゼデッドノックインマウス（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）を発生させた。ノックアウトマウスとは対照的に、ノックインアプローチは、シグナルリング複合体の化学量論、足場機能を持続し、ノックアウトマウスより現実的に小分子アプローチを模倣する。ｐ１１０αＫＯマウスと同様に、ｐ１１０αＤ９３３Ａホモ接合マウスは、胎生致死である。しかし、ヘテロ接合マウスは生育可能で繁殖力を有するが、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリンの主要メディエータ、インスリン様成長因子−１およびレプチンの作用により著しく鈍化したシグナリングを示す。これらのホルモンに対する不完全な応答性は、高インスリン血症、耐糖能障害、過食症をもたらし、脂肪症を増大させ、ヘテロ接合体の成長全体を低減させる（Ｆｏｕｋａｓら、Ｎａｔｕｒｅ、４４１：３６６−３７０頁（２００６））。これらの研究は、他のアイソフォームによって置換されないＩＧＦ−１、インスリンおよびレプチンシグナリングにおける中間体としての、ｐ１１０αの定義された必須的役割を明らかにした。本発明者らは、このアイソフォームの機能をさらに理解するために、ｐ１１０βキナーゼデッドノックインマウスの記載を待たなければならない（マウスは作製されたが、未刊行である；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
【００１７】
Ｐ１１０γノックアウトマウスおよびキナーゼデッドノックインマウスが両方発生しており、先天性免疫系の細胞の移動における主な欠陥およびＴ細胞の胸腺の発生における欠陥を有する同様のおよび軽度の表現型を全体に示す（Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４６−１０４９頁（２０００）；Ｓａｓａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４０−１０４６頁（２０００）；Ｐａｔｒｕｃｃｏら、Ｃｅｌｌ、１１８：３７５−３８７頁（２００４））。
【００１８】
ｐ１１０γと同様に、ＰＩ３Ｋデルタノックアウトマウスおよびキナーゼデッドノックインマウスが作製されており、軽度のおよび類似の表現型を有して成育可能である。ｐ１１０δＤ９１０Ａ突然変異型ノックインマウスは、辺縁帯Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出不可能であるＢ細胞の発生および機能における、ならびにＢ細胞およびＴ細胞の抗原受容体シグナリングにおけるデルタの重要な役割を実証した（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３頁（２００２）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７：１０３１−１０３４頁（２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは、広く研究されており、デルタが免疫系において果たす多様な役割を明瞭にしている。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞非依存性免疫応答は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて著しく減衰され、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が損なわれる（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７７：５１２２−５１２８頁（２００６））。ｐ１１０δに突然変異を有するヒト患者も最近記載されている。以前は原因が知られていなかった原発性Ｂ細胞免疫不全および低ガンマグロブリン血症を有する台湾人男児は、ｐ１１０δのエクソン２４中のコドン１０２１において、ｍ．３２５６ＧからＡへの単一塩基対置換を呈した。この突然変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメイン内に位置するコドン１０２１において、ミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）を結果として生じた。該患者は、他の同定された突然変異を有しておらず、この患者の表現型は、研究されている限りではマウスにおけるｐ１１０δ欠失と一致している（Ｊｏｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．、３３：３６１−３６９頁（２００６））。
【００１９】
アイソフォーム選択的な小分子化合物が開発され、クラスＩの全てのＰＩ３キナーゼアイソフォームに対して効果が様々であった（Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７））。アルファに対する阻害剤は、ｐ１１０αにおける突然変異がいくつかの固形腫瘍において同定されているので望ましく；例えば、アルファの増幅突然変異は、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌および乳癌の５０％に関連し、活性化突然変異は、大腸癌の５０％超および乳癌の２５％において記載されている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、４：９８８−１００４頁（２００５））。ヤマノウチは、アルファおよびデルタを等効力で阻害し、ベータおよびガンマに対してそれぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発している（Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７））。
【００２０】
ｐ１１０βは、血栓形成に関与しており（Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４頁（２００５））、このアイソフォームに特異的な小分子阻害剤は、凝固障害に関与する適応症のためと後に考えられている（ＴＧＸ−２２１：ベータについて０．００７μＭ；デルタに対して１４倍選択的であり、ガンマおよびアルファに対して５００倍超選択的である）（Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７））。
【００２１】
ｐ１１０γに対して選択的な化合物は、自己免疫疾患のための免疫抑制剤として数グループにより開発されている（Ｒｕｅｃｋｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、５：９０３−９１８頁（２００６））。注目すべきは、ＡＳ６０５２４０は、関節リウマチのマウスモデルにおいて有効であること（Ｃａｍｐｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３６−９４３頁（２００５））および全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させること（Ｂａｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３３−９３５頁（２０５））が示されている。
【００２２】
デルタ選択的阻害剤も、最近記載されている。最も選択的な化合物は、キナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）を含む。ＩＣ８７１１４は、ｐ１１０δを高いナノモル範囲（３桁）において阻害し、ｐ１１０αに対して１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対して５２倍選択的であるが、ｐ１１０γに対する選択性を欠いている（約８倍）。これは、試験されたいずれのタンパク質キナーゼに対しても活性を示さない（Ｋｎｉｇｈｔら  Ｃｅｌｌ、１２５：７３３−７４７頁（２００６））。デルタ選択的な化合物または遺伝子操作されたマウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を用いて、ＢおよびＴ細胞活性化において主要な役割を果たすことに加えて、デルタは好中球移動および感作された好中球の呼吸バーストにも部分的に関与しており、抗原ＩｇＥ媒介マスト細胞脱顆粒の部分的ブロックをもたらすこと示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅら、Ｂｌｏｏｄ、１０６：１４３２−１４４０頁（２００５）；Ａｌｉら、Ｎａｔｕｒｅ、  ４３１：１００７−１０１１頁（２００２））。したがって、ｐ１１０δは、限定されないが自己免疫疾患およびアレルギーを含めた異常な炎症状態に関与することも知られている多くの主要な炎症応答の重要なメディエータとして出現してきている。この概念を支持するために、遺伝子ツールおよび薬理作用剤の両方を用いた研究に由来するｐ１１０δ標的検証データが増えてきている。このように、デルタ選択的な化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを用いて、Ａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ、４３１：１００７−１０１１頁（２００２））は、デルタがアレルギー性疾患のマウスモデルにおいて重大な役割をすることを実証した。機能的なデルタの非存在下では、受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）は、有意に低減され、アレルゲンＩｇＥ誘発マスト細胞活性化および脱顆粒の低減に起因し得る。加えて、ＩＣ８７１１４によるデルタの阻害は、オボアルブミン誘発気道炎症を用いた喘息のネズミモデルにおける炎症および疾患を有意に寛解させることが示された（Ｌｅｅら、ＦＡＳＥＢ、２０：４５５−４６５頁（２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、異なるグループによるアレルギー性気道炎症の同じモデルを用いたｐ１１０δＤ９１０Ａ突然変異型マウスにおいて裏付けられた（Ｎａｓｈｅｄら、Ｅｕｒ．Ｊ：Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３７：４１６−４２４頁（２００７））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【特許文献５】国際公開第９６／２５４８８号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０（１９９２）
【非特許文献３】Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７（２００２）
【非特許文献４】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１）
【非特許文献５】Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）
【非特許文献６】Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５）
【非特許文献７】Ｓｔｅｒｎｍａｒｋら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）
【非特許文献８】Ｌｅｍｍｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７）
【非特許文献９】ＳｃｈａｅｆｆｅｒおよびＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００）
【非特許文献１０】ＤｅａｎｅおよびＦｒｕｍａｎ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４）
【非特許文献１１】Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、３７６：５９９−６０２（１９９５）
【非特許文献１２】Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５：９１−１０４頁（１９９１）
【非特許文献１３】Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−２９頁（１９９２）
【非特許文献１４】Ｈｕら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１３：７６７７−８８頁（１９９３）
【非特許文献１５】Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７２：１９２３６−４１頁（１９９７）
【非特許文献１６】Ａｌ−Ａｌｗａｎら、ＪＩ  １７８：２３２８−２３３５頁（２００７）
【非特許文献１７】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７７：５１２２−５１２８頁（２００６）
【非特許文献１８】Ｌｅｅら、ＰＮＡＳ、１０３：１２８９−１２９４頁（２００６）
【非特許文献１９】Ｖｏｇｔら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、３４４：１３１−１３８頁（２００６）
【非特許文献２０】Ｓａｗｙｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６３：１６６７−１６７５頁（２００３）
【非特許文献２１】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９４：４３３０−５頁（１９９７）
【非特許文献２２】Ｒａｍｅｈら、Ｃｅｌｌ、８３：８２１−３０頁（１９９５）
【非特許文献２３】Ｖｏｌｉｎｉａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、７：７８９−９３頁（１９９２）
【非特許文献２４】Ｓｔｏｙａｎｏｖら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：６９０−９３頁（１９９５）
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【非特許文献２６】Ｖｏｉｇｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８１：９９７７−９９８６頁（２００６）
【非特許文献２７】Ｓｕｉｒｅら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１５：５６６−５７０頁（２００５）
【非特許文献２８】Ｋｌｉｐｐｅｌら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、１４：２６７５−８５頁（１９９４）
【非特許文献２９】Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、８３：１〜４頁（１９９５）
【非特許文献３０】Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９：３２７−２９頁（１９９４）
【非特許文献３１】Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４：５２７−３４頁（１９９６）
【非特許文献３２】Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６頁（１９９１）
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【非特許文献３４】Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９１：４９６０−６４頁（１９９４）
【非特許文献３５】Ｂｉら、Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ、１３：１６９−１７２頁（２００２）
【非特許文献３６】Ｂｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８頁（１９９９）
【非特許文献３７】Ｆｏｕｋａｓら、Ｎａｔｕｒｅ、４４１：３６６−３７０頁（２００６）
【非特許文献３８】Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４６−１０４９頁（２０００）
【非特許文献３９】Ｓａｓａｋｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８７：１０４０−１０４６頁（２０００）
【非特許文献４０】Ｐａｔｒｕｃｃｏら、Ｃｅｌｌ、１１８：３７５−３８７頁（２００４）
【非特許文献４１】Ｃｌａｙｔｏｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３頁（２００２）
【非特許文献４２】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９７：１０３１−１０３４頁（２００２）
【非特許文献４３】Ｊｏｕら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．、３３：３６１−３６９頁（２００６）
【非特許文献４４】Ｉｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．、３２１：１−８頁（２００７）
【非特許文献４５】Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、４：９８８−１００４頁（２００５）
【非特許文献４６】Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４頁（２００５）
【非特許文献４７】Ｒｕｅｃｋｌｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、５：９０３−９１８頁（２００６）
【非特許文献４８】Ｃａｍｐｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３６−９４３頁（２００５）
【非特許文献４９】Ｂａｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１１：９３３−９３５頁（２０５）
【非特許文献５０】Ｋｎｉｇｈｔら  Ｃｅｌｌ、１２５：７３３−７４７頁（２００６）
【非特許文献５１】Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅら、Ｂｌｏｏｄ、１０６：１４３２−１４４０頁（２００５）
【非特許文献５２】Ａｌｉら、Ｎａｔｕｒｅ、  ４３１：１００７−１０１１頁（２００２）
【非特許文献５３】Ｌｅｅら、ＦＡＳＥＢ、２０：４５５−４６５頁（２００６）
【非特許文献５４】Ｎａｓｈｅｄら、Ｅｕｒ．Ｊ：Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３７：４１６−４２４頁（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
炎症および自己免疫状況におけるＰＩ３Ｋδ機能をさらに特性決定する必要性が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋδの我々の理解は、細胞における、ｐ１１０δと、その調節サブユニットおよび他のタンパク質の両方との構造的な相互作用のさらなる詳細を必要としている。また、アイソザイムｐ１１０α（インスリンシグナリング）およびβ（血小板活性化）に対する活性に関連する潜在的毒性を回避するため、より強力で選択的または特異的なＰＩ３Ｋデルタ阻害剤に対する必要性も残されている。特に、選択的または特異的なＰＩ３Ｋδ阻害剤は、このアイソザイムの役割をさらに探求するため、およびアイソザイムの活性を調節する優れた医薬を開発するために望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物学的活性を阻害するのに有用な一般式：
【化１】
2012531436.tif 000002
を有する新規クラスの化合物を含む。本発明の別の態様は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して比較的低い阻害能を有しながら、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特性決定する方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それにより、ＰＩ３Ｋδ機能不全によって媒介される疾患の医学的処置を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者に容易に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
本発明の一態様は、構造：
【化２】
2012531436.tif 000003
を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩に関し、
式中：
Ｘ１は、ＣまたはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２個より多くがＮであることはなく；
Ｚは、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−、−Ｏ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ−Ｃ−、−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−、−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ−、−Ｃ−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ−であり；これらのいずれもが、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される０、１、２、３または４個の置換基によって置換されており；Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有する０または１個の飽和または部分飽和３、４、５または６員スピロ環によってさらに置換されており、該スピロ環は、オキソ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択され；あるいはＲ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するがＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、直接結合、Ｃ１〜４アルキル連結、ＯＣ１〜２アルキル連結、Ｃ１〜２アルキルＯ連結、Ｎ（Ｒａ）連結またはＯ連結の飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環であり、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、該環は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシル（これら全てが０、１、２または３個の非依存性Ｒｂ基によってさらに置換されている）から選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２連結、Ｃ（＝Ｏ）連結またはＣＨ２連結基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；あるいはＲ１およびＲ２が、これらに付着する炭素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員環を形成し、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、ここで、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；あるいは、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するがＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、直接結合、Ｃ１〜４アルキル連結、ＯＣ１〜２アルキル連結、Ｃ１〜２アルキルＯ連結、Ｎ（Ｒａ）連結またはＯ連結の飽和、部分飽和または不飽和３、４、５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０−または１１員二環式環によって置換されており；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するがＯまたはＳを１個より多くは含有することがない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環から選択され、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；あるいはＲ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するがＯまたはＳを１個より多くは含有することがない、不飽和５、６または７員単環式環であり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂから選択され；
Ｒａは、独立して、各場合において、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、各場合において、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、該フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
【００２８】
本発明の別の態様は、構造：
【化３】
2012531436.tif 000004
を有する化合物またはその任意の薬学的に許容される塩に関し、
式中：
Ｘ１は、ＣまたはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）またはＮであり；
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２個より多くがＮであることはなく；
Ｚは、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−、−Ｏ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−Ｏ−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ−Ｃ−、−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−、−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ−、−Ｃ−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ−であり；これらのいずれもが、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキル０、１、２、３または４個の置換基によって置換されており；Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有する０または１個の飽和または部分飽和３、４、５または６員スピロ環によってさらに置換されており、該スピロ環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；あるいはＲ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するがＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、直接結合、Ｃ１〜４アルキル連結、ＯＣ１〜２アルキル連結、Ｃ１〜２アルキルＯ連結またはＯ連結の飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環であり、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；あるいはＲ１およびＲ２が、一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換された飽和または部分飽和２−、３、４または５炭素架橋を形成し；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するがＯまたはＳを１個より多くは含有することがない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環から選択され、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されており、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；あるいはＲ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するがＯまたはＳを１個より多くは含有することがない、不飽和５、６または７員単環式環であり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されており；
Ｒ５は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択され；
Ｒａは、独立して、各場合において、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、独立して、各場合において、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、該フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
【００２９】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｘ１はＮである。
【００３０】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｘ１はＣである。
【００３１】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
【００３２】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
【００３３】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
【００３４】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＮであり；
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
【００３５】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ５はＮである。
【００３６】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。
【００３７】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するがＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、直接結合の不飽和５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環であり、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されている。
【００３８】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するが ＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、直接結合の不飽和５、６または７員単環式環であり、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されている。
【００３９】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ１は、フェニルまたはピリジンであり、これらの両方が、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
【００４０】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するが ＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、メチレン連結飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７−単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環であり、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されている。
【００４１】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するが ＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、エチレン連結飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環あるいは８、９、１０または１１員二環式環であり、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によってさらに置換されている。
【００４２】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される。
【００４３】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。
【００４４】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００４５】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている飽和または部分飽和の２、３、４または５炭素架橋を形成する。
【００４６】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するが ＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環から選択され、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、また、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。
【００４７】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有するが ＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、飽和５、６または７員単環式環から選択され、ここで、該環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基によって置換されており、また、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されている。
【００４８】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有するが ＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、飽和５、６または７員単環式環から選択され、ここで、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
【００４９】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の原子を含有するが ＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、飽和６員単環式環から選択され、ここで、該環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
【００５０】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の原子を含有するが ＯまたはＳ原子を１個より多くは含有することがない、飽和６員単環式環から選択される。
【００５１】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される。
【００５２】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態において、Ｚは、いずれもがハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基によって置換されている−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−Ｃ−および−Ｃ−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；また、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有する０または１個の飽和または部分飽和３−、４−、５−または６員スピロ環によってさらに置換されており、該スピロ環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されている。
【００５３】
上記または以下の実施形態のいずれかと組み合わされた別の実施形態においてＺは、いずれもがハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される０、１または２個の置換基によって置換されている−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−Ｃ−および−Ｃ−Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；また、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１または２個のヘテロ原子を含有する飽和３−、４−、５−または６員スピロ環によってさらに置換されている。
【００５４】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ−媒介状態または障害を処置する方法に関する。
【００５５】
ある一定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ−媒介状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ−媒介状態または障害は、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ−媒介状態または障害は、癌、結腸癌、膠芽細胞腫、子宮内膜癌腫、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌腫、甲状腺癌腫、細胞リンパ腫、リンパ増殖性疾患、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌および白血病から選択される。なお別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ−媒介状態または障害は、２型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ−媒介状態または障害は、呼吸疾患、気管支炎、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある一定の実施形態において、対象はヒトである。
【００５６】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に関する。
【００５７】
本発明の別の態様は、上記または以下の実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定膀胱障害、炎症性要素を伴う皮膚病訴、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性散在性脳脊髄炎、突発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、ならびにアレルギー性状態および過敏症の処置に関する。
【００５８】
本発明の別の態様は、上記または以下の実施形態のいずれかによる化合物を投与する ステップを含む、ｐ１１０δ活性によって媒介される、これに依存する、またはこれに伴う癌の処置に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は、上記または以下の実施形態のいずれかによる化合物を投与する ステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、非ホジキンスリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍ならびに乳癌から選択される癌の処置に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物の薬剤としての使用に関する。
【００６２】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかによる化合物の、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置のための薬剤の製造における使用に関する。
【００６３】
本発明の化合物は、数個の不斉中心を一般に有し得、ラセミ混合物の形態で典型的には表示される。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含することが意図されている。
【００６４】
別途特定しない限り、以下の定義は、明細書および特許請求の範囲において見られる用語に当てはまる。
【００６５】
「Ｃα〜βアルキル」は、分枝状、環状もしくは線状関係またはこれら３種の任意の組み合わせにある最小でα個、最大でβ個の炭素原子を含むアルキル基であって、αおよびβが整数を表すアルキル基を意味する。このセクションに記載されているアルキル基は、１個または２個の二重または三重結合を含有していてもよい。Ｃ１〜６アルキルの例として、限定されないが以下が挙げられる：
【化４】
2012531436.tif 000005
【００６６】
「ベンゾ基」は、単独または組み合わせて、一表示が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に隣接して結合するとき、ベンゼン様環−例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味する。
【００６７】
用語「オキソ」および「チオキソ」は、（カルボニルにおけるような）＝Ｏ基および（チオカルボニルにおけるような）＝Ｓ基をそれぞれ表す。
【００６８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００６９】
「ＣＶ〜Ｗハロアルキル」は、アルキル鎖に結合した水素原子のうちいずれかの数（少なくとも１個）の原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置き換えられている、上記のアルキル基を意味する。
【００７０】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見られ得る複素環の例として、限定されないが以下が挙げられる：
【化５】
2012531436.tif 000006
【００７１】
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、２個の単結合によって接合されており（例えば、ピペリジン）、例えばＨまたはＣＨ３による置換に利用可能な外部結合を残す窒素原子である。
【００７２】
「薬学的に許容される塩」は、慣用の手段によって調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容される塩」として、限定されないが塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含めた無機および有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含むとき、ひいては、カルボキシ基に好適な薬学的に許容されるカチオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウムカチオンなどが挙げられる。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例は、以下およびＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００７３】
「飽和、部分飽和または不飽和」は、水素によって飽和された置換基、水素によって完全に飽和されていない置換基、および水素によって部分的に飽和された置換基を含む。
【００７４】
「脱離基」は、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬などの求核試薬によって容易に置き換えられ得る基を一般に称する。かかる脱離基は、当該分野において周知である。かかる脱離基の例として、限定されないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレートなどが挙げられる。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示される。
【００７５】
「保護基」は、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択された反応性基が、求核、求電子、酸化、還元などの望ましくない反応を経ることを防止するために用いられる、当該分野において周知の基を一般に称する。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示される。アミノ保護基の例として、限定されないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられる。アラルキルの例として、限定されないが、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルが挙げられ、これらは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩などの塩によって場合により置換されていてよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニルなどが挙げられる。６〜１０個の炭素原子を好ましくは有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキルラジカルの例として、限定されないが、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基として、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物は、同じアミノ基を保護するのに用いられ得、例えば第一級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得る。アミノ保護基はまた、結合している窒素と共に複素環式環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもでき、ここで、これらの複素環式基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環式基は、一、二、または三置換、例えばニトロフタルイミジルであってよい。アミノ基はまた、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩の形成を経て酸化などの望ましくない反応に対して保護されてもよい。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、アラルキル基。アルキル基はまた、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも好適な基、例えばｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７６】
シリル保護基は、１個以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基によって場合により置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基として、限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられる。アミノ基のシリル化は、モノ−またはジシリルアミノ基を与える。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらし得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬による処理によって、別々の反応 ステップとしてまたはアルコール基との反応の間にインサイチュでのいずれかで、容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらとイミダゾールもしくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去のための方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体の、対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからの調製方法もまた、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含めた有機化学の分野の当業者に周知である。
【００７７】
保護基は、分子の残りの部分に影響し得ない条件下で除去される。これらの方法は、当該分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などを含む。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸などまたはこれらの混合物の好適な溶媒系での炭素担持パラジウムを利用した水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、好適な溶媒系、例えばジオキサンまたは塩化メチレンにおいて無機または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を利用して除去され得る。得られるアミノ塩は、容易に中和されて遊離アミンを生ずることができる。カルボキシ保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどは、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去され得る。
【００７８】
本発明の化合物は、互変異性型で存在し得る基、例えば、環状および非環状アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などを含有してよく、これらは以下の例：
【化６】
2012531436.tif 000007
で示されること、および一形態が本明細書において命名、記載、表示および／または特許請求されるが、全ての互変異性型が、かかる名称、記載、表示および／または特許請求の範囲内に本質的に含まれることが意図されることに注意されるべきである。
【００７９】
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明によって企図される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後にインビボ生理作用、例えば加水分解、代謝作用などを経て本発明の化合物に化学的に修飾される活性または不活性化合物である。好適性ならびにプロドラッグの作製および使用が関与する技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な議論に関しては、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋのＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例として、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンは、遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボで放出するエステラーゼによって開裂されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によってマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）では、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用が開示されている。
【００８０】
明細書および特許請求の範囲は、「・・・および・・・から選択される」ならびに「は・・・または・・・である」（マーカッシュ群と称される場合がある）という表記を用いた種の列挙を含有する。この表記は、本出願において用いられるとき、別途記述されない限り、全体としての群、またはこれらの任意の単一のメンバー、またはこれらの下位群を含むことを意味している。この表記の使用は、単に省略表現目的であり、必要に応じて個々の構成要素または下位群の除去を限定することを何ら意味していない。
【００８１】
実験
以下の略語を用いる：
ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｄｂａ−ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ−当量
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エチルアルコール
ｈ−時間
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ−液体クロマトグラフィ−質量分析
ＭｅＯＨ−メチルアルコール
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリドン
ＰＰＡ−ポリリン酸
ｒｔ−室温
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
【００８２】
概説
以下で用いられる試薬および溶媒は、商業的供給源から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒの４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計において記録した。有意なピークを順に一覧にする：プロトンの数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、幅広一重項）およびカップリング定数−ヘルツ（Ｈｚ）。質量分析結果は、各イオンの相対存在度にしたがった、電荷に対する質量の比として報告する（括弧において、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）−質量分析をＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分光計において行った。全ての化合物を、０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル：水を送達溶媒として用いたポジティブＥＳＩモードによって分析することができた。逆相分析ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８の５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）においてＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズを固定相として用い、０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル：水によって溶離して実施した。逆相セミ分取ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０μｍのＣ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）においてＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを固定相として用い、０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル：水によって溶離して実施した。
【００８３】
一般的手順
手順Ａ
【化７】
2012531436.tif 000008
置換アニリン（１ｅｑ）のピリジン（２ｅｑ）混合物をマロン酸ジエチルアルキル（１．５ｅｑ）によって処理し、撹拌混合物を１３０℃で２４ｈ加熱した。この後、反応物をマロン酸ジエチルアルキル（０．５ｅｑ）によって処理し、１３０℃でさらに１２ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに取り込み、飽和水性重炭酸塩によって洗浄し、分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をベンゼンに溶解し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を（溶離液として１：０〜３：１の勾配のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いた）シリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製し、エチル置換フェニルアミノ−オキソプロパン酸塩を得た。
【００８４】
手順Ｂ
【化８】
2012531436.tif 000009
エチル置換フェニルアミノ−オキソプロパン酸塩（１ｅｑ）のＴＨＦ−水（４：１、０．８７８Ｍ）混合物を水酸化ナトリウム（１．２ｅｑ）によって処理し、ｒｔで１ｈ撹拌した。この後、反応物を濃ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、置換フェニルアミノ−オキソプロパン酸を与えた。
【００８５】
手順Ｃ
【化９】
2012531436.tif 000010
フェニルアミノ−オキソプロパン酸のＰＰＡ（０．６Ｍ）混合物を１３０℃で２ｈ撹拌した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、沈澱が形成されるまで２Ｍの水性水酸化ナトリウムによって処理した。沈澱を濾過し、１Ｍの水性水酸化ナトリウムで洗浄し、真空下に乾燥して、置換キノリンジオールを与えた。
【００８６】
手順Ｄ
【化１０】
2012531436.tif 000011
キノリンジオール（１ｅｑ）およびオキシ塩化リン（１０ｅｑ）の混合物を１００℃で２ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた褐色の残渣をＤＣＭに取り込み、水で洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで生成物を（溶離液としてヘキサンおよびＥｔＯＡｃの９〜１混合物を用いた）カラムクロマトグラフィによって精製し、置換ジクロロキノリンを与えた。
【００８７】
手順Ｅ
【化１１】
2012531436.tif 000012
置換ジクロロキノリン（１ｅｑ）、スティル試薬（１ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｅｑ）のトルエン（０．２１Ｍ）混合物を還流で一晩中加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水によって処理した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィにより、置換４−クロロキノリンを与えた。
【００８８】
手順Ｆ
【化１２】
2012531436.tif 000013
置換ジクロロキノリン（１ｅｑ）、ボロン酸（１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２ｅｑ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｅｑ）のトルエン−水（５：２、０．１５Ｍ）混合物を還流で一晩中加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水によって処理した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィにより、置換４−クロロキノリンを与えた。
【００８９】
手順Ｇ
【化１３】
2012531436.tif 000014
炭酸カリウム（３ｅｑ）のＤＭＦ（１Ｍ）懸濁液を０℃でマロン酸ジメチル（１．２ｅｑ）にシリンジを介して１０分かけて添加した。この後、クロロニトロ化合物（１ｅｑ）を一部ずつ４分かけて添加した。反応物を一晩でｒｔまで加温させた。この後、反応物を２．０ＭのＨＣｌ水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで希釈した。分離した有機層をＬｉＣｌ（１．０Ｍ水溶液）およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、ニトロマロン酸ジメチルを与えた。
【００９０】
手順Ｈ
【化１４】
2012531436.tif 000015
ニトロマロン酸ジメチル（１ｅｑ）の水（２．１Ｍ）撹拌懸濁液に、塩化リチウム（５ｅｑ）を添加した。反応物を１５０℃で１４ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、ニトロ酢酸メチルを与えた。
【００９１】
手順Ｉ
【化１５】
2012531436.tif 000016
ニトロ酢酸メチル（１ｅｑ）のＤＭＦ（０．２８Ｍ）混合物を０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．１ｅｑ）によって処理した。反応物をｒｔまで３０分かけて加温しながら撹拌した。この後、反応物を０℃に冷却し、ヨードメタン（１．１ｅｑ）を２分かけて滴加した。反応物をｒｔまで４ｈかけて加温させた。この後、反応物を０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１．１ｅｑ）によって処理した。反応物をｒｔまで２０分かけて加温させ、次いで０℃に冷却し、ヨードメタン（１．３６６ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）によって処理した。反応物を一晩かけてｒｔまで加温させた。この後、反応物を水によって注意深く処理し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。分離した有機層をＬｉＣｌ（１Ｍ水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、メチル−ニトロ−メチルプロパノエートを与えた。
【００９２】
手順Ｊ
【化１６】
2012531436.tif 000017
メチル−ニトロ−メチルプロパノエート（１ｅｑ）の酢酸（１００ｅｑ）混合物を鉄粉末（５ｅｑ）によって処理した。反応物を１００℃で２ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を酢酸で洗浄し、合わせた濾液を真空中で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１）、ブロモジメチルピリジノン（またはインドリノン）を与えた。
【００９３】
手順Ｋ
【化１７】
2012531436.tif 000018
ブロモ−ジメチルピリジノン（またはインドリノン）（１ｅｑ）のトルエン（０．４Ｍ）撹拌懸濁液にナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（３ｅｑ）を２分かけて滴加した（発熱が観察され、懸濁液が黄色溶液になる）。反応物をｒｔで１ｈ撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応物を水で注意深くクエンチし、次いでＤＣＭで希釈し、飽和水性ロッシェル塩によって処理した。分離した有機層を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、ブロモ−ジメチル−ピロロピリジン（またはブロモ−ジメチルインドリン）を与えた。
【００９４】
手順Ｌ
【化１８】
2012531436.tif 000019
ハロ−ジメチルピロロピリジン（またはハロ−ジメチルインドリン）（１ｅｑ）、置換ジクロロキノリン（１ｅｑ）のＮＭＰ（１．４Ｍ）懸濁液にＨＣｌの１，４−ジオキサン（１ｅｑ）４．０Ｍ溶液を添加した。反応物をマイクロ波において１５０℃で２ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃおよびＮａＯＨ水溶液で希釈した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：２）、ブロモキノリンを与えた。
【００９５】
手順Ｍ
【化１９】
2012531436.tif 000020
ハロ−ジメチルピロロピリジン（またはハロ−ジメチルインドリン）（１ｅｑ）のＤＭＦ（０．０３Ｍ）撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液、１．５ｅｑ）を添加した。反応物をｒｔで２０分間撹拌した。この後、ＤＭＦ（０．０３Ｍ）中の置換ジクロロキノリン（１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で１２ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却させ、Ｎａ２ＣＯ３（１０％水溶液）でクエンチした。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水によって処理した。分離した有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、ブロモキノリンを与えた。
【００９６】
手順Ｎ
【化２０】
2012531436.tif 000021
ハロ−キノリン（１ｅｑ）のトルエン（０．０５Ｍ）撹拌溶液をＰｄ２ｄｂａ３（０．１ｅｑ）、ＸＰｈｏｓ（０．２ｅｑ）、モルホリン（１．１ｅｑ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）によって処理した。混合物を還流で一晩中加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）（またはカラムクロマトグラフィ）により、モルホリノキノリンを与えた。
【００９７】
手順Ｏ
【化２１】
2012531436.tif 000022
ハロ−キノリン（１ｅｑ）の１，４−ジオキサン（０．１Ｍ）撹拌溶液をＰｄ（ＰＣｙ３）２（０．１ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｅｑ）およびＫＯＡｃ（１．５ｅｑ）によって処理した。混合物をマイクロ波において１００℃で２ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、ボロン酸（またはエステル）を与えた。
【００９８】
手順Ｐ
【化２２】
2012531436.tif 000023
ボロン酸（またはエステル）（１ｅｑ）の１，４−ジオキサン（０．１Ｍ）撹拌溶液をＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｅｑ）、塩化アリール（１ｅｑ）および炭酸ナトリウム（２ｅｑ）によって処理した。混合物をマイクロ波において１２０℃で２ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）（またはカラムクロマトグラフィ）により、置換キノリン生成物を与えた。
【００９９】
手順Ｑ
【化２３】
2012531436.tif 000024
２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１ｅｑ）および環状ケトン（１ｅｑ）の混合物を０℃でＰＯＣｌ３（５ｅｑ）によって処理した。混合物を還流で７ｈおよびｒｔで１６ｈ加熱した。この後、反応物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望のキノリンを与えた。
【０１００】
手順Ｒ
【化２４】
2012531436.tif 000025
置換アニリン（１ｅｑ）および２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（２ｅｑ）のＰＰＡ撹拌混合物を１７０℃で２ｈ加熱した。２ｈ後、混合物をｒｔまで冷却し、２ＮのＮａＯＨ水溶液で中和してｐＨ８とした。得られた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、置換２，３−ジメチルキノリン−４−オールを与えた。
【０１０１】
手順Ｓ
【化２５】
2012531436.tif 000026
置換２，３−ジメチルキノリン−４−オール（１ｅｑ）およびＰＯＣｌ３（１０ｅｑ）の混合物を還流で３ｈ加熱した。この後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を氷水によって注意深く処理し、水性混合物をＮＨ４ＯＨによって塩基性化した。得られた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、置換４−クロロ−２，３−ジメチルキノリンを与えた。
【０１０２】
手順Ｔ
【化２６】
2012531436.tif 000027
インドリン（１ｅｑ）、キノリン（２ｅｑ）、炭酸セシウム（２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｅｑ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．１５ｅｑ）の混合物を１，４−ジオキサン（０．４Ｍ）に溶解した。得られた混合物をアルゴンでパージし、１４０℃で３ｈのマイクロ波加熱に付した。粗残渣をクロマトグラフィによって精製して、所望のモルホリノキノリン生成物を与えた。
【０１０３】
手順Ｕ
【化２７】
2012531436.tif 000028
置換インドール（１ｅｑ）、置換キノリン（１．５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３ｅｑ）、およびＤＭＦ（０．２Ｍ）の混合物を１４０℃で５ｈ加熱した。この後、混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を溶離液として０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィによって精製し、置換インドール−１−イル−２，３−ジメチルキノリンを与えた。
【０１０４】
手順Ｖ
【化２８】
2012531436.tif 000029
ブロモキノリン（１ｅｑ）、モルホリン（２．０ｅｑ）、およびＤＭＳＯ（０．１３Ｍ）の懸濁液を２０分間アルゴンで脱気した。該懸濁液にＣｕＩ（０．２ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｅｑ）、およびＬ−プロリン（０．４ｅｑ）を添加し、混合物を１２０℃で撹拌した。２４ｈ後、混合物をｒｔまで冷却した。混合物に水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。混合物を溶離液として０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムにおけるカラムクロマトグラフィによって精製し、モルホリノキノリンを与えた。
【０１０５】
手順Ｗ
【化２９】
2012531436.tif 000030
置換４−（６−ハロ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−２，３−ジメチル−キノリン（１ｅｑ）、ボロン酸（２ｅｑ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（６ｅｑ）水溶液およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｅｑ）のＤＭＦ混合物を１００℃で加熱した。３ｈ後、混合物を水に注入した。得られた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥して固体を与えた。粗生成物を溶離液として０〜１００％の勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いてシリカゲルカラムにおけるカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を与えた。
【０１０６】
手順Ｘ
【化３０】
2012531436.tif 000031
置換ニトロベンゼン（１ｅｑ）の酢酸溶液に鉄粉末（３ｅｑ）を一部ずつ添加した。完全に添加したら、混合物を１００℃で注意深く加熱した。２ｈ後、熱混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通して注意深く濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）をＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、対応する置換アニリンを与えた。
【０１０７】
手順Ｙ
【化３１】
2012531436.tif 000032
反応容器にクロロキノリン（１ｅｑ）、インドリン（１〜１．２ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｅｑ）、トルエン（０．１Ｍ〜０．５Ｍ）、ならびにＰｄ２ｄｂａ３（０．１ｅｑ）、およびＸＰｈｏｓ（０．２ｅｑ）またはＸＰｈｏｓプレ触媒（０．１ｅｑ、ＣＡＳ１０２８２０６−５６−５）のいずれかを投入した。混合物を９５〜１１０℃で窒素下に撹拌した。完了したら（３０分〜２４ｈ）、反応物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水またはＤＣＭおよび水のいずれかの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗物質を得、これをシリカゲルもしくは塩基性アルミナのいずれかにおけるカラムクロマトグラフィ、または逆相ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル）によって精製して、所望の生成物を与えた。
【０１０８】
手順Ｚ
【化３２】
2012531436.tif 000033
反応容器にクロロキノリン（１ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑ）を投入し、次いでシリンジを介して乾燥ＴＨＦ（０．４Ｍ）を添加した。反応物に窒素と１分間散布し、次いで有機亜鉛ハロゲン化物（１．０５ｅｑ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、反応物を５０℃で窒素下に２ｈ撹拌した。次いで反応物をｒｔまで冷却し、飽和水性塩化アンモニウムによって注意深くクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗物質をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによってまたは逆相ＨＰＬＣによってのいずれかで精製して、所望の生成物を得た。
【０１０９】
手順ＡＡ
【化３３】
2012531436.tif 000034
反応容器にクロロキノリン（１ｅｑ）、アミド（１．２ｅｑ）、炭酸セシウム（１．４ｅｑ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０５ｅｑ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１５ｅｑ）、および１，４−ジオキサン（０．５Ｍ）を投入した。反応混合物に窒素を１分間散布し、９５〜１００℃で１８ｈ撹拌した。完了したら、反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗物質をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１１０】
実施例１：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル
【化３４】
2012531436.tif 000035
３−フルオロアニリン（１８ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３１ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ）およびメチルマロン酸ジエチル（４８ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）を用いて手順Ａにしたがって調製した。粗生成物を（溶離液として１：０〜３：１の勾配のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いた）シリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製して、３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチルを淡褐色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４０．１（Ｍ＋１）。
【０１１１】
３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
【０１１２】
【化３５】
2012531436.tif 000036
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル（２１．０ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂにしたがって調製して、３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１２．１（Ｍ＋１）。
【０１１３】
７−フルオロ−３−メチルキノリン−２，４−ジオールおよび５−フルオロ−３−メチルキノリン−２，４−ジオール
【化３６】
2012531436.tif 000037
３−（３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（１９ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（１５０ｍＬ）を用いて、手順Ｃにしたがって調製して、７−フルオロ−３−メチルキノリン−２，４−ジオールおよび５−フルオロ−３−メチルキノリン−２，４−ジオールの混合物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９４．１（Ｍ＋１）。
【０１１４】
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン
【化３７】
2012531436.tif 000038
７−フルオロ−３−メチルキノリン−２，４−ジオールおよび５−フルオロ−３−メチルキノリン−２，４−ジオール（１４．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｄにしたがって調製して、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリンの混合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ＋１）。
【０１１５】
４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンおよび４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化３８】
2012531436.tif 000039
トルエン（２０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン（１．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｅにしたがって調製して、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７３．０（Ｍ＋１））および４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７３．０（Ｍ＋１））の分離可能な混合物を与えた。
【０１１６】
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノン
【化３９】
2012531436.tif 000040
このプロセスに用いた反応器は、機械撹拌器、均圧添加漏斗、ならびに窒素ガス入口および排ガス出口を有する蛇管冷却器に接続されたクライゼンアダプタ、熱電対温度プローブ（操作範囲ｒｔ〜１００℃）を備えた１２Ｌの３つ口丸底フラスコであった。投入前にフラスコを窒素ガス雰囲気下に１５分間置いた。２−クロロ−５−ニトロアニリン（１７３ｇ、１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２Ｌ）を１２Ｌのフラスコに投入した。撹拌を開始し、透明な橙色溶液を得た。塩化アセチル（７５ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）を、１２５ｍＬの均圧添加漏斗を通して内部温度が３５℃未満に維持されるような速度で添加した。供給速度が制御されなかったときには、最高温度が３７〜３８℃に達した。Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）アセトアミドへの反応をＨＰＬＣによって３０分間隔で監視した。ＮａＯＨ（水中５０％、１５５ｍＬ、３．０ｍｏｌ）を混合物に２５０ｍＬの均圧添加漏斗を通して一部ずつ添加した。３−クロロ−２−メチルプロペン（１４８ｍＬ、１．５ｍｏｌ）を、混合物に、２５０ｍＬの均圧添加漏斗を通して一部ずつｒｔで添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、ＨＰＬＣによって３０分間隔で監視した。Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）アセトアミドへのアリル化が完了したら、加熱を停止した。ギ酸ナトリウム（１０２ｇ、１．５ｍｏｌ）をポリ漏斗を通して添加し、トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を２５０ｍＬの均圧添加漏斗を通して一部ずつ投入した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｇ、０．１２ｍｏｌ）をポリ漏斗を通して添加した。得られた、Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）アセトアミドの暗色の均一な溶液を１００℃に加熱し、１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノンへの変換をＨＰＬＣによって１時間ごとに監視した。Ｈｅｃｋ環化が完了したら加熱を停止した。１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノンの溶液を氷水浴において２０℃未満まで冷却した。脱イオン水（３Ｌ）を暗色の懸濁液に５Ｌの均圧添加漏斗を通して激しく振とうしながら添加した。得られた暗色の懸濁液をｒｔで３ｈ撹拌した。固体をフリットフィルタ漏斗を通してハウス真空下で濾過した。フラスコに残存する固体を脱イオン水（２Ｌ）によって漏斗内で濯ぎ、濾過ケークを脱イオン水（１Ｌ×２）で洗浄した。固体を５Ｌの丸底フラスコに移し、ヘプタン（３Ｌ）中で１ｈかけてスラリー化した。固体をフリットフィルタ漏斗を通してハウス真空下で濾過し、ハウス真空下に７０℃で少なくとも１７ｈ乾燥して、１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノンを褐色固体として与えた：ＨＰＬＣにより９８％の純度。
【０１１７】
１−（６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノン
【化４０】
2012531436.tif 000041
Ｐａｒｒ水素化ユニットに１−（３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−イル）エタノン（４５０ｇ、１．９２ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．８Ｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０．３ｇ）を投入した。ユニットを窒素で２回パージし、次いで振とうした。ユニットを５０ｐｓｉの水素で加圧し、吸収が停止するまで振とうを続けた。水素吸収は発熱であった。温度を反応の間５０℃に維持した。反応をＧＣによって監視した。８分後、ユニットを窒素でパージした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドを通して濾過し、ＴＨＦによってパッドを洗浄した（１００ｍＬ×１）。濾液を減圧下に全体積の１／４まで濃縮し、０℃に冷却した。混合物にヘプタン（８００ｍＬ×１）を添加し、混合物を０℃で４５分間撹拌した。得られた沈澱を濾取し、固体をヘプタンで洗浄し（１５０ｍＬ×１）、減圧下に５０℃で乾燥して、１−（６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノンを与えた。
【０１１８】
１−（３，３−ジメチル−６−モルホリノインドリン−１−イル）エタノン
【化４１】
2012531436.tif 000042
１−（６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノン（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ２−（２−ブロモエトキシ）エタン（６．２５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５．１９ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）混合物を密閉管において１５０℃に加熱した。２．５ｈ後、混合物をｒｔまで冷却した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥して、１−（３，３−ジメチル−６−モルホリノインドリン−１−イル）エタノンを灰色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．７４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．６７−３．７６（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７５．２（Ｍ＋１）。
【０１１９】
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン
【化４２】
2012531436.tif 000043
１−（３，３−ジメチル−６−モルホリノインドリン−１−イル）エタノンをアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）によって９５℃で処理した。２ｈ後、混合物をｒｔまで冷却した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって注意深く中和してｐＨ１０とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１〜１／０）によって精製し、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリンを白色固体としてとして与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｓ），３．６５−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．９２−２．９９（４Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３３．２（Ｍ＋１）。
【０１２０】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化４３】
2012531436.tif 000044
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、３，３−ジメチル−６−モルホリノインドリン（８５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１００ｍｇ、３６７μｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１８ｍｇ、７３３μｍｏｌ）を用い、１３０℃で一晩中加熱して、手順Ｍにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７３−８．７６（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９４（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．５Ｈｚ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６９−３．８１（６Ｈ，ｍ），２．８９−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）。
【０１２１】
実施例２：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化４４】
2012531436.tif 000045
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、３，３−ジメチル−６−モルホリノインドリン（３４８ｍｇ、１４９６μｍｏｌ）、４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（３４０ｍｇ、１２４７μｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（７２ｍｇ、２９９２μｍｏｌ）を用い、１３０℃で一晩中加熱して、手順Ｍにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１，２．０Ｈｚ），７．０８−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．７６−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７６（５Ｈ，ｍ），２．８６−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）。
【０１２２】
実施例３：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル
【化４５】
2012531436.tif 000046
ＤＭＦ（２２７ｍＬ）中、炭酸カリウム（９４．２３ｇ、６８１．８ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（３９．１ｍＬ、３４０．９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２８ｍＬ、２２７．２７ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｇにしたがって調製した。２００ｍＬの２ＮのＨＣｌ水溶液に注いだ後、沈澱を濾取し、水（４Ｌ）で洗浄して、２−（４−ブロモ２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３２［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３３４［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１２３】
２−（４−ブロモ２−ニトロフェニル）酢酸メチル
【化４６】
2012531436.tif 000047
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル、ＬｉＣｌ（１．１６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ）を用い、１００℃で１５ｈ加熱して、手順Ｈにしたがって調製した。精製後、２−（４−ブロモ２−ニトロフェニル）酢酸メチルを橙色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７４［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２７６［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１２４】
４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【化４７】
2012531436.tif 000048
水素化ナトリウム（０．３２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）を２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）酢酸メチル（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）撹拌溶液に一部ずつｒｔで添加した。混合物をｒｔで３０分間撹拌した後、ヨウ化ナトリウム（０．０５５ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）エーテル（１．２７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で撹拌した。１９ｈ後、混合物を、氷を含むブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（０〜５０％の勾配のｎ−ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）、４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチルを橙色シロップとして与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４４［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３４６［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１２５】
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン
【化４８】
2012531436.tif 000049
４−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（６．６７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（９７ｍＬ）およびＦｅ粉末（５．４２ｇ、９６．９７ｍｍｏｌ）を用い、混合物を１００℃で２ｈ加熱して、手順Ｊにしたがって調製した。精製後、６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オンを橙色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８２［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２８４［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１２６】
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］
【化４９】
2012531436.tif 000050
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−２−オン（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中の不均一な混合物を８０℃で撹拌した。加熱した混合物に、Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中６５％、１１．６ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を８０℃で５０分間加熱した。この後、混合物を０℃に冷却し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（０〜１００％の勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１））、６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］を黄色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６８［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２７０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１２７】
６−ブロモ−１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化５０】
2012531436.tif 000051
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（９８ｍｇ、３６７μｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１００ｍｇ、３６７μｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を１３０℃で８ｈ加熱して、手順Ｍにしたがって調製した。精製後、６−ブロモ−１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］を黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８９−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，４．５，２．５Ｈｚ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．１０（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．５Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．３Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０４［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および５０６［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１２８】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化５１】
2012531436.tif 000052
６−ブロモ−１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、モルホリンおよびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）の懸濁液をＳｃｈｌｅｎｃｋ管において１５分間アルゴンで脱気した。混合物にヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、４０μｍｏｌ）、ｌ−（−）−プロリン（９ｍｇ、７９μｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２ｍｇ、５９５μｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で一晩中加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１）により、所望の生成物を黄色油として与えた。生成物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．０Ｈｚ），７．７５−８．００（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０，１．６Ｈｚ），７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９６−４．０９（３Ｈ，ｍ），３．８９−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．２，１２．２，２．９，２．７Ｈｚ），２．９１−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．９３（２Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例４：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）キノリン
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン
【化５２】
2012531436.tif 000053
トルエン（１５ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｅにしたがって調製して、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリンの分離可能な混合物を与えた。
【０１３０】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）キノリン
【化５３】
2012531436.tif 000054
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（２１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）を用い、反応物を１２０℃で３ｈ加熱して、手順Ｍにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）キノリンを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．６６−８．８１（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．６８−３．８１（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）。
【０１３１】
実施例５：３−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−キノリニル）ベンゾニトリル
３−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５４】
2012531436.tif 000055
トルエン：水（１０ｍＬ：４ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（３１９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用い、還流で一晩中加熱して、手順Ｆにしたがって調製した。精製後、３−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ベンゾニトリルを白色固体として得た。
【０１３２】
３−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−キノリニル）ベンゾニトリル
【化５５】
2012531436.tif 000056
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、３−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ベンゾニトリル（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−６−モルホリノインドリン（１８９ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を用い、１３０℃で一晩中加熱して、手順Ｍにしたがって調製した。精製後、３−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−キノリニル）ベンゾニトリルを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．９４−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），５．５５−５．６３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（６Ｈ，ｍ），２．９１−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例６：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル
【化５６】
2012531436.tif 000057
２−フルオロアニリン（１７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２９ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）およびメチルマロン酸ジエチル（４６ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ａにしたがって調製した。粗生成物を（溶離液として１：０〜４：１の勾配のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いた）シリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製して、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチルを淡褐色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３９．９（Ｍ＋１）。
【０１３４】
３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
【化５７】
2012531436.tif 000058
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル（１５．０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．２６ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂにしたがって調製して、３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１２．１（Ｍ＋１）。
【０１３５】
８−フルオロ−３−メチルキノリン−２，４−ジオール
【化５８】
2012531436.tif 000059
３−（２−フルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（１１ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（８０ｍＬ）を用いて、手順Ｃにしたがって調製して、８−フルオロ−３−メチルキノリン−２，４−ジオールを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９３．９（Ｍ＋１）。
【０１３６】
２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−メチルキノリン
【化５９】
2012531436.tif 000060
８−フルオロ−３−メチルキノリン−２，４−ジオール（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１４ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｄにしたがって調製して、２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−メチルキノリンを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２９．９（Ｍ＋１）。
【０１３７】
４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化６０】
2012531436.tif 000061
トルエン（１５ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−８−フルオロ−３−メチルキノリン（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルピリジン（１．６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｅにしたがって調製して、４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として与えた。
【０１３８】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化６１】
2012531436.tif 000062
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（２３５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を用い、１３０℃で４ｈ加熱して、手順Ｍにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−８−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６４−８．７９（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．６３−３．８３（６Ｈ，ｍ），２．８６−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）。
【０１３９】
実施例７：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
１−（６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−１−イル）エタノン
【化６２】
2012531436.tif 000063
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（２．５３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（８．３９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）に溶解し、無水酢酸（１．３４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．０５７６ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分かけて８５℃に加熱した。この後、反応物を真空中で濃縮し、得られた油をＥｔＯＡｃと０．５ＮのＨＣｌとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、１−（６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−１−イル）エタノンを与えた。
【０１４０】
１−（６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−１−イル）エタノン
【化６３】
2012531436.tif 000064
１−（６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−１−イル）エタノン（２．５６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３０．０ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）中、モルホリン（１．０８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−４−イル）ホスフィン（０．１１８ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２５６ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４．０３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物をＮ２でパージし、４ｈかけて１１０℃に加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、１−（６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−１−イル）エタノンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０１４１】
６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］
【化６４】
2012531436.tif 000065
１−（６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］−１−イル）エタノン（１．３５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）混合物を２．０ＭのＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）によって処理した。反応物をｒｔで一晩中撹拌し、次いで３６ｈかけて１２０℃に加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］を淡色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０１４２】
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−４−イル）キノリン
【化６５】
2012531436.tif 000066
トルエン（１５ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−トリブチルスタンニルピリジン（８００ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｅにしたがって調製した。精製後、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−４−イル）キノリンを白色固体として得た。
【０１４３】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化６６】
2012531436.tif 000067
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−４−イル）キノリン（６０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）、６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（６０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．０５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｌにしたがって調製した。精製後、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ），７．７４−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０１−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４９−３．６３（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１４．２，１４．２，１２．０，４．６Ｈｚ），１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８２（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例８：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化６７】
2012531436.tif 000068
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キノリン（７５ｍｇ、０．２７μｍｏｌ）、６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．０１４ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｌにしたがって調製した。精製後、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（３−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ），７．７６−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．００−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６１（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１２．０，１２．０，２．５，２．３Ｈｚ），２．９０−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．３Ｈｚ），１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
実施例９：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジメチル
【化６８】
2012531436.tif 000069
ＤＭＦ（１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１８ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｇにしたがって調製した。精製後、２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジメチルを暗色液体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３３［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３３５［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１４６】
２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）酢酸メチル
【化６９】
2012531436.tif 000070
２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジメチル（３５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２２．２７ｇ、５２５ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）を用い、還流で２４ｈ加熱して、手順Ｈにしたがって調製した。精製後、２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）酢酸メチルを褐色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７５［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２７７［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１４７】
２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル
【化７０】
2012531436.tif 000071
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中、２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）酢酸メチル（５．５ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．０５ｇ、４４．００ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．７ｍＬ、４４．００ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｉにしたがって調製した。精製後、２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチルを褐色液体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０３［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３０５［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１４８】
６−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化７１】
2012531436.tif 000072
２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．７８０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、酢酸（１４．７３ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）および鉄粉末（０．７１９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を用い、１００℃で２ｈ加熱して、手順Ｊにしたがって調製した。精製後、６−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。
【０１４９】
６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化７２】
2012531436.tif 000073
トルエン（３ｍＬ）中、６−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（１．１３１ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｋにしたがって調製した。精製後、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。
【０１５０】
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化７３】
2012531436.tif 000074
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（２４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．２２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１５０℃で３ｈ加熱して、手順Ｌにしたがって調製した。精製後、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを黄色フィルムとして得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および４６５［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１５１】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化７４】
2012531436.tif 000075
トルエン（６ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（７５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１５．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．６．９ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｎにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７０−８．７７（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．９６（４Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０，１．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，８．１，２．７Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．７７（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．５７−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．５６（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋１）。
【０１５２】
実施例１０：４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリミジンアミン
１−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノン
【化７５】
2012531436.tif 000076
オーバーヘッド撹拌器を備えた５００ｍＬの３つ口丸底フラスコにおいて、１−（６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノン（６．９８ｇ、３４．２２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの氷／水と合わせた。氷浴において溶液を冷却した後、濃ＨＣｌ（６．８ｍＬ、８１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。３０ｍＬの水に溶解したＮａＮＯ２の溶液（２．４８ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。３０分後、７０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解したＫＩの溶液（１１．３６ｇ、６８．４４ｍｍｏｌ）を０．５ｈにわたって添加漏斗を介して添加した。次いで、褐色がかった溶液をガスの発生が停止するまでｒｔにて撹拌した。分離漏斗において溶液を分配し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３で有機層を洗浄した。有機物を１／１０の体積になるまで真空下で濃縮する前にＭｇＳＯ４で乾燥した。これを、２０％のヘキサン／ＤＣＭで溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、１−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノンを黄褐色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１６．０（Ｍ＋１）。
【０１５３】
６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン
【化７６】
2012531436.tif 000077
１−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）エタノン（６．９５ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨおよび濃ＨＣｌ（２５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）と合わせた。溶液を穏やかな還流で１ｈ加熱した後ｒｔまで冷却した。溶液を０℃に冷却した後、白色固体を濾取して、６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン塩酸塩を与えた。ＨＣｌ塩を中和して、６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン塩酸塩を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７４．０（Ｍ＋１）。
【０１５４】
７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化７７】
2012531436.tif 000078
ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．２２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１５０℃で３ｈ加熱して、手順Ｌにしたがって調製した。精製後、７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを泡状物として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ＋１）。
【０１５５】
４−（３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化７８】
2012531436.tif 000079
１，４−ジオキサン（５２２９μＬ、６１．１ｍｍｏｌ）中、７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１８０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２（１１．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９９ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を用い、１００℃で一晩中加熱して、手順Ｏにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを無色フィルムとして得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ＋１）。
【０１５６】
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリミジンアミン
【化７９】
2012531436.tif 000080
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（７５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０．３３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、２−アミン−４−クロロピリミジン（２１．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２６．５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で１ｈ加熱して、手順Ｐにしたがって調製した。精製後、４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリミジンアミンを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６６−８．８３（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７９−７．９９（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２９（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．８２（２Ｈ，ｓ），２．２９−２．４４（３Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）。
【０１５７】
実施例１１：４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ピリミジンアミン
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸
【化８０】
2012531436.tif 000081
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２（１４．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で１ｈ加熱して、手順Ｏにしたがって調製した。水性のワークアップの後、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸を無色フィルムとして得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２９（Ｍ＋１）。
【０１５８】
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ピリミジンアミン
【化８１】
2012531436.tif 000082
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（９２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５．１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−アミン−４−クロロピリミジン（３０．６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６８．３ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で１ｈ加熱して、手順Ｐにしたがって調製した。精製後、４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ピリミジンアミンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６８−８．８０（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７２−７．９９（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１，２．０Ｈｚ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７７−６．８６（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．７７−３．９５（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４４（３Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．６０（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋１）。
【０１５９】
実施例１２：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−（１−メチルエチル）−２−（２−ピリジニル）キノリン
２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタン酸エチル
【化８２】
2012531436.tif 000083
３−フルオロアニリン（８．７０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．９２ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルマロン酸ジエチル（２０．０２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を用いて手順Ａにしたがって調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜４：１）、２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタン酸エチルを与えた。
【０１６０】
２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタン酸
【化８３】
2012531436.tif 000084
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタン酸エチル（５．２ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｂにしたがって調製し、２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタン酸を白色固体として与えた。
【０１６１】
７−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２，４−ジオールおよび５−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２，４−ジオール
【化８４】
2012531436.tif 000085
２−（３−フルオロフェニルカルバモイル）−３−メチルブタン酸（２．４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（１５ｍＬ）を用いて手順Ｃにしたがって調製して、７−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２，４−ジオールおよび５−フルオロ−３−イソプロピル−キノリン−２，４−ジオールの混合物を白色固体として与えた。
【０１６２】
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−イソプロピルキノリンおよび２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−イソプロピルキノリン
【化８５】
2012531436.tif 000086
７−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２，４−ジオールおよび５−フルオロ−３−イソプロピルキノリン−２，４−ジオール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｄにしたがって調製して、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−イソプロピルキノリンおよび２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−イソプロピルキノリンの混合物を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ＋１）。
【０１６３】
４−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化８６】
2012531436.tif 000087
トルエン（１０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−キノリンおよび２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−イソプロピルキノリン（７００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｅにしたがって調製して、４−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンの分離可能な混合物を与えた。
【０１６４】
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化８７】
2012531436.tif 000088
ＮＭＰ（０．６ｍＬ）中、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９４ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１２５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．１０ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１５０℃で５ｈ加熱して、手順Ｌにしたがって調製した。精製後、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを無色フィルムとして得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）−ｍ／ｅ＝４９１［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および４９３［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１６５】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−（１−メチルエチル）−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化８８】
2012531436.tif 000089
トルエン（２．０ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−イソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．７３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、モルホリン（５．８５μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５．８２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５．６ｍｇ、６．１１μｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で９０分間加熱して、手順Ｎにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−（１−メチルエチル）−２−（２−ピリジニル）キノリンを黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．２Ｈｚ），７．８６−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．９Ｈｚ），７．１７−７．２５（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８０−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．３４−３．４８（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．０４（４Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９８（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例１３：１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル
【化８９】
2012531436.tif 000090
２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）酢酸メチル（２．０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．３８４ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を一部ずつ５分かけて添加した（溶液は暗青色に変わる）。反応物をｒｔで１５分間撹拌し、次いで２−ブロモエチルエーテル（１．６９ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して１分かけて添加した。反応物をｒｔで１６ｈ撹拌した。この後、０．２ｇのＮａＨを添加し、反応物をｒｔで１４ｈ撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）によって処理した。分離した有機層を１．０Ｍの水性ＬｉＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィにより（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）、４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチルを暗褐色油として与えた。
【０１６７】
６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化９０】
2012531436.tif 000091
４−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）およびＦｅ粉末（２０２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を用い、混合物を１００℃で２ｈ加熱して、手順Ｊにしたがって調製した。精製後、６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た。
【０１６８】
６’−ブロモ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化９１】
2012531436.tif 000092
トルエン（３ｍＬ）中、６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）および水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（３０４μＬ、１．５６０ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｋにしたがって調製した。精製後、６’−ブロモ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を白色固体として得た。
【０１６９】
６’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化９２】
2012531436.tif 000093
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中、６’−ブロモ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ−［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８３μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）中の塩酸を用い、マイクロ波において１５０℃で２ｈ加熱して、手順Ｌにしたがって調製した。精製後、６’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を黄色フィルムとして得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０５［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および５０７［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１７０】
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化９３】
2012531436.tif 000094
トルエン（１．５ｍＬ）中、６’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５．４ｍｇ、５．９４μｍｏｌ）、モルホリン（５．６９μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（５．６６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で１ｈ加熱して、手順Ｎにしたがって調製した。精製後、１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．０Ｈｚ），７．８３−７．９７（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１，２．０Ｈｚ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．０９−４．２３（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．０１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．３２−２．４６（５Ｈ，ｍ），１．７４−１．９１（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１２（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例１４：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン
【化９４】
2012531436.tif 000095
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（５ｍＬ：１ｍＬ）撹拌溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５３ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを添加した。反応物を還流で一晩中加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で処理した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィにより（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリンを与えた。
【０１７２】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化９５】
2012531436.tif 000096
６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．７ｍＬ）撹拌溶液にＰｄ２ｄｂａ３（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波において１００℃で１ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をＮａＣｌ（飽和水溶液、４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−３−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５９−８．６７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．４７（１Ｈ，ｍ），５．４８−５．７０（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．６３（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．０５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．３Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，１．２Ｈｚ），１．７２−１．８１（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ＋１）。
【０１７３】
実施例１５：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−３−ピリジニル）キノリン
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン
【化９６】
2012531436.tif 000097
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリン（１２６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．１１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）中の塩酸を用い、マイクロ波において１５０℃で２ｈ加熱して、手順Ｌにしたがって調製した。精製後、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）キノリンを黄色フィルムとして得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７７［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および４７９［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０１７４】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−３−ピリジニル）キノリン
【化９７】
2012531436.tif 000098
トルエン（１．５ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−キノリン（４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．８６ｍｇ、８．５９μｍｏｌ）、モルホリン（８．２３μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（８．１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で１ｈ加熱して、手順Ｎにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−メチル−３−ピリジニル）キノリンを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ），７．７８−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．７０−３．９２（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．１２（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例１６：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−アミン
【化９８】
2012531436.tif 000099
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（１５．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（１６．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌを用い、マイクロ波において１２０℃で１ｈ加熱して、手順Ｎにしたがって調製した。精製後、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−アミンを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６９−８．７９（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．９８（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．７Ｈｚ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．４，４．８，１．５，１．５Ｈｚ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．７５（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７２（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例１７：４−（３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化９９】
2012531436.tif 000100
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−ブロモピラゾール（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で１ｈ加熱して、手順Ｐにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７１−８．７９（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１７（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．９７（４Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．８３−３．９３（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４６（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．６２（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例１８：４−（３，３−ジメチル−６−（９Ｈ−プリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化１００】
2012531436.tif 000101
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．１ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で１ｈ加熱して、手順Ｐにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（９Ｈ−プリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを黄色フィルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）  δ  ｐｐｍ  ９．２７（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），８．８３（１Ｈ，ｓ），８．６７−８．７３（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），８．０１−８．１２（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，８．３，２．５Ｈｚ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０３（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例１９：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１０１】
2012531436.tif 000102
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびシアノトリブチルスズ（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルメチルアミン（１．５ｍＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）撹拌溶液をマイクロ波において１５０℃で加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）によって処理した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜６０％の水中アセトニトリル）により、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０１７９】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【化１０２】
2012531436.tif 000103
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１５６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）によって処理した。反応物を還流で３ｈ加熱した。この後、反応物を真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（１０％〜６０％の水中アセトニトリル）により、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９９−８．０６（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９６（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．９０−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例２０：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン
４−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン
【化１０３】
2012531436.tif 000104
トルエン／水（４ｍＬ：１ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルベンゼンボロン酸（３２６ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で９０分間加熱して、手順Ｆにしたがって調製した。精製後、４−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋１）。
【０１８１】
２−メチル−２−（５−モルホリノ−３−ニトロピリジン−２−イル）プロパン酸メチル
【化１０４】
2012531436.tif 000105
２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸メチル（１．２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）撹拌混合物を２時間還流で加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィにより、２−メチル−２−（５−モルホリノ−３−ニトロピリジン−２−イル）プロパン酸メチルを黄色油として与えた。
【０１８２】
３，３−ジメチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化１０５】
2012531436.tif 000106
２−メチル−２−（５−モルホリノ−３−ニトロピリジン−２−イル）プロパン酸メチル（１．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の酢酸（２２．２ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に鉄粉末（１．０８ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を酢酸で洗浄し、合わせた濾液を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１）による精製により、３，３−ジメチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０１８３】
４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン
【化１０６】
2012531436.tif 000107
３，３−ジメチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４２５ｍｇ、１．７１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）撹拌懸濁液に０℃でナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（トルエン中３．３Ｍ溶液、１．５６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔまで４ｈ加温しながら反応物を撹拌した。この後、反応物を水で注意深くクエンチし（５ｍＬ）、次いでＤＣＭで希釈し（５０ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２０ｍＬ）によって処理した。次いで、分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３４．２（Ｍ＋１）。
【０１８４】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン
【化１０７】
2012531436.tif 000108
４−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波において１００℃で１ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却しＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）によって処理した。分離した有機層をＮａＣｌ（飽和水溶液、４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリンを白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．７８（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ＋１）。
【０１８５】
実施例２１：４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン
【化１０８】
2012531436.tif 000109
１，４−ジオキサン（３．１ｍＬ）および水（０．７９ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（２１．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（９．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４３．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で６０分間加熱して、手順Ｐにしたがって調製した。精製後、４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．７６−７．９６（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．７４−３．９０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．５５（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９１（Ｍ＋１）。
【０１８６】
実施例２２：５−クロロ−４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリミジンアミン
【化１０９】
2012531436.tif 000110
１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ）および水（０．７３ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（６８．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、４，５−ジクロロピリミジン−２−アミン（２２．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（９．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４２．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用い、マイクロ波において１２０℃で６０分間加熱して、手順Ｐにしたがって調製した。精製後、５−クロロ−４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ピリミジンアミンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．９９（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），４．９４−５．２１（２Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．７６−３．８８（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例２３：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン
【化１１０】
2012531436.tif 000111
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）フェニルボロン酸（９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（５−Ｆ位置異性体との混合物中；本明細書に記載））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（２５．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波において１００℃で６０分間加熱し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィにより、（溶離順に）４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋１）。
【０１８８】
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【化１１１】
2012531436.tif 000112
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）のアセトン（３．５ｍＬ）および水（０．８８ｍＬ）溶液に、ＮＭＯ（１０５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（４．７μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をｒｔで３５ｈ撹拌し、次いで１５ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、濃縮してアセトンを除去し、ＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ＋１）。
【０１８９】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化１１２】
2012531436.tif 000113
６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩酸（０．０７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．４７６ｍＬ）を用い、手順Ｌにしたがって調製した。精製後、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を橙色固体として得た。化合物は、回転異性体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．３０（１Ｈ，ｍ），７．９０および８．００（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．４０（１Ｈ，ｍ），５．６５および５．８１（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．０９（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｓ），２．９１−３．１３（６Ｈ，ｍ），２．０９−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７９（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５８８（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例２４：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【化１１３】
2012531436.tif 000114
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（１０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、塩酸（７０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．４９０ｍＬ）を用い、手順Ｌにしたがって調製した。反応混合物をマイクロ波において１５０℃で１５０分間加熱した。精製により、７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５８７（Ｍ＋１）。
【０１９１】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【化１１４】
2012531436.tif 000115
トルエン（２．２ｍＬ）中、７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、モルホリン（２０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．４ｍｇ、８．１μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６，−トリイソプロピルビフェニル（８．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、９５℃で１５ｈ加熱して、手順Ｎにしたがって調製した。精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリンを黄色ガラスとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１７−８．２８（１Ｈ，ｍ），７．９４および８．０８（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．２１−６．３９（１Ｈ，ｍ），５．６５および５．８２（１Ｈ，ｍ），３．９４および３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（５Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（３Ｈ，ｍ），２．８４−３．０５（４Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｓ），１．４７−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．４７（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４６（Ｍ＋１）。
【０１９２】
実施例２５：４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ピリミジンアミン
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【化１１５】
2012531436.tif 000116
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチル−スルホニル）フェニル）キノリン（２４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１５７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩酸（０．１７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１．２ｍＬ）を用い、手順Ｌにしたがって調製した。反応混合物を撹拌し、マイクロ波において１５０℃で１２０分間加熱した。クロマトグラフィにより、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリンを暗色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４１（Ｍ＋１）。
【０１９３】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸
【化１１６】
2012531436.tif 000117
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（９３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）撹拌溶液にＮ２を１０分間散布した。この後、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ｏ）（１１．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６ｈ加熱した。反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸を得た。さらなる精製を試みなかった。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０６（Ｍ＋１）。
【０１９４】
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ピリミジンアミン
【化１１７】
2012531436.tif 000118
１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（１３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、２−アミノ−４−クロロピリミジン（２８．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（１５．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（７０．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｐにしたがって調製した。反応混合物をマイクロ波において１２０℃で６０分間加熱した。精製により、４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ピリミジンアミンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．３５（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４４（２Ｈ，ｍ），６．７０−７．０５（１Ｈ，ｍ），４．９−５．３５（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．９６（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．２２（３Ｈ，ｍ），１．８７−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．７３（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５５（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例２６：６−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピリジノール
４−クロロ−７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルキノリン
【化１１８】
2012531436.tif 000119
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）（５−Ｆ位置異性体との混合物中；本明細書に記載））、２−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．０７７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（４０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１８．１ｍＬ）の溶液を９７℃で１６ｈ加熱し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィにより、（溶離順に）４−クロロ−７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルキノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルキノリンを白色粉末として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０３（Ｍ＋１）。
【０１９６】
６−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピリジノール
【化１１９】
2012531436.tif 000120
６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（８７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩酸（６６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルキノリン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、およびＮＭＰ（４４０μＬ）を用い、マイクロ波において１５０℃で１８０分間加熱して、手順Ｌにしたがって調製した。精製により、６−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピリジノールを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６５−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９８−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．４７−３．６１（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２７（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例２７：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【化１２０】
2012531436.tif 000121
トルエン（１．３ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（４２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、モルホリン（１４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５．０ｍｇ、５．４μｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（５．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を用い、１０５℃で１８ｈ加熱して、手順Ｎにしたがって調製した。精製により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリンを黄色粉末として得た。化合物は、回転異性体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．２９（１Ｈ，ｍ），７．８４−８．０９（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４３（１Ｈ，ｍ），５．８６および６．１０（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．８７（５Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１２（６Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｓ），１．４６−１．６８（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例２８：６−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
６−（４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２１】
2012531436.tif 000122
６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩酸（１００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルキノリン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、およびＮＭＰ（６６０μＬ）を用い、手順Ｌにしたがって調製した。反応混合物を撹拌し、マイクロ波において１５０℃で１８０分間加熱した。精製により、６−（４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ＋１）。
【０１９９】
６−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化１２２】
2012531436.tif 000123
トルエン（１．５ｍＬ）中、６−（４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４３．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（１３．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｎにしたがって調製した。反応混合物を１００℃で１８ｈ撹拌した。精製により、６−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７２−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５０−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６８−５．８２（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．７８（４Ｈ，ｍ），２．８９−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例２９：１−（７−フルオロ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化１２３】
2012531436.tif 000124
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２６．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２５．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、および４−クロロ−７−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−メチルキノリン（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）のトルエン（２ｍＬ）混合物を１００℃で１８ｈ撹拌し、次いでｒｔまで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１ＭのＮａＯＨ、およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィにより、１−（７−フルオロ−２−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７５−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ），６．３０−６．３９（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．９３−４．０９（７Ｈ，ｍ），３．６７−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８，１．１Ｈｚ），１．７６−１．８６（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４１（Ｍ＋１）。
【０２０１】
実施例３０：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルチオ）フェニル）キノリン
【化１２４】
2012531436.tif 000125
アセトニトリル（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（５−Ｆ位置異性体との混合物中）（３９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、３−（メチルチオ）フェニルボロン酸（３７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（９８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５３９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を撹拌し、マイクロ波において１００℃で６０分間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製し、（溶離順に）４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルチオ）フェニル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルチオ）フェニル）キノリンを白色粉末として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋１）。
【０２０２】
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【化１２５】
2012531436.tif 000126
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルチオ）フェニル）キノリン（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）撹拌溶液に４−メチルモルホリンｎ−オキシド（１４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１．１μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物をｒｔで６ｈ撹拌し、次いで、さらなる０．０５ｅｑの四酸化オスミウムを添加し、反応物をさらに１８ｈ撹拌した。次いで、反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、濃縮し、ＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ＋１）。
【０２０３】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化１２６】
2012531436.tif 000127
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（２４．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（４７．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、および４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）のトルエン（１．７ｍＬ）混合物を１００℃で６０分間撹拌し、次いでｒｔまで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１ＭのＮａＯＨ、およびブラインで洗浄し、次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した、カラムクロマトグラフィにより、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．７６（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ），５．５９（１Ｈ，ｓ），４．０１−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１９（３Ｈ，ｍ），２．９７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．２５−２．３３（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ），１．８０（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５８８（Ｍ＋１）。
【０２０４】
実施例３１：１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
３−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル
【化１２７】
2012531436.tif 000128
２−メチルマロン酸ジエチル（３４．５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５．６ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）、および３，５−ジフルオロベンゼンアミン（１２．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を用い、手順Ａにしたがって調製した。反応物を１３０℃まで２日間加熱した。精製により、３−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチルを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ＋１）。
【０２０５】
３−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
【化１２８】
2012531436.tif 000129
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、３−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル（１１．４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、および水酸化ナトリウム（１．２２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を用い、手順Ｂにしたがって調製した。反応物をｒｔで２ｈ撹拌し、３−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ＋１）。
【０２０６】
５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１２９】
2012531436.tif 000130
ＰＰＡ（４０ｍＬ）中、３−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（６．７０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）を用い、手順Ｃにしたがって調製して、５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１２（Ｍ＋１）。
【０２０７】
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
【化１３０】
2012531436.tif 000131
５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．２０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）を塩化ホスホリル（２３．０ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）中で撹拌し、１００℃で６ｈ加熱した。次いで、反応物を氷上でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をＭｅＯＨで粉砕し、乾燥して、２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０２０８】
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化１３１】
2012531436.tif 000132
トルエン中、２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．９４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（０．６９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｅにしたがって調製した。反応物を１００℃で１８ｈ撹拌し、次いでｒｔまで冷却し、濃縮し、得られた残渣をヘキサンで粉砕した。カラムクロマトグラフィにより、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化１３２】
2012531436.tif 000133
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（６０．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（６８．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２８．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（２９．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０．２ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）混合物を１００℃で２２ｈ撹拌し、次いでｒｔまで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１ＭのＮａＯＨ、およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィにより、１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７１−８．７９（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０，１．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．９，２．５Ｈｚ），６．２５−６．３４（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５７（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２９（Ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例３２：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化１３３】
2012531436.tif 000134
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（８６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、および水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｍにしたがって調製した。反応物を６０℃で１８ｈ加熱して、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを橙色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。
【０２１１】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化１３４】
2012531436.tif 000135
トルエン（２．１ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（９８．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、モルホリン（３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２９．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（３０．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｎにしたがって調製した。反応混合物を１００℃で１４ｈ撹拌した。精製により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ），７．８５−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（１Ｈ，ｍ），５．７０−５．８０（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），３．６６−３．７８（５Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．５４（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７０（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例３３：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン
４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン
【化１３５】
2012531436.tif 000136
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）（５−Ｆ位置異性体との混合物中；本明細書に記載））、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２６８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（１５１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．７ｍＬ）および水（４．９ｍＬ）溶液を撹拌し、マイクロ波において１００℃で１２０分間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィにより、４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０２１３】
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリン
【化１３６】
2012531436.tif 000137
ＮＭＰ（８１０μＬ）中、４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、および１，４−ジオキサン中４．０の塩酸（１２０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｌにしたがって調製した。反応混合物を撹拌し、１５０℃で３ｈ加熱した。精製により、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリンを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４５（Ｍ＋１）。
【０２１４】
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン
【化１３７】
2012531436.tif 000138
トルエン（３．０ｍＬ）中、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリン（１６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、モルホリン（５３．１μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４１．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（４３．６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（８８ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｎにしたがって調製した。反応混合物を１０５℃で１ｈ撹拌した。精製により、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリンを黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８８−７．９９（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３０−６．３８（１Ｈ，ｄ），５．５７−５．６９（１Ｈ，ｓ），３．７５（６Ｈ，ｍ），２．９８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０４（Ｍ＋１）。
【０２１５】
実施例３４：２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン
【化１３８】
2012531436.tif 000139
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）（５−Ｆ位置異性体との混合物中；本明細書に記載））、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４３７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（１５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４１５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（４．７ｍＬ）および水（１．９ｍＬ）溶液を９５℃で４ｈ撹拌した。精製後、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリンの混合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）。
【０２１６】
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリンおよび２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリン
【化１３９】
2012531436.tif 000140
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリンおよび２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン（１９９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）の混合物、６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩酸（１２０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、ならびにＮＭＰ（０．８１３ｍＬ）を用い、手順Ｌにしたがって調製した。反応混合物をマイクロ波において１５０℃で４ｈ加熱し、その後、精製して、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリンおよび２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリンの混合物を黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６４５（Ｍ＋１）。
【０２１７】
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン
【化１４０】
2012531436.tif 000141
トルエン（２．５ｍＬ）中、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−７−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリン（５−Ｆ位置異性体との混合物中；本明細書に記載））（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、モルホリン（４３μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３４．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（３５．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１．６ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｎにしたがって調製した。反応物を１０５℃で１ｈ撹拌した。精製により、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチルキノリンを黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１２（２Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１，１．０Ｈｚ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ），６．３１−６．３９（１Ｈ，ｍ），５．５７−５．６４（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８４（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０４（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例３５：２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−フルオロ−３−メチルキノリン
【化１４１】
2012531436.tif 000142
トルエン（２．５ｍＬ）中、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−フルオロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリン（７−Ｆ位置異性体との混合物中；本明細書に記載））（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、モルホリン（４３μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３４．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（３５．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１．６ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｎにしたがって調製した。反応物を１０５℃で１ｈ撹拌した。精製により、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−フルオロ−３−メチルキノリンを黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１５（２Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．９５（６Ｈ，ｍ），２．８１〜２．３１（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０４（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例３６：５−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
５−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリン
【化１４２】
2012531436.tif 000143
６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン（６４．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）の乾燥ＤＭＦ（４．９ｍＬ）撹拌溶液に０℃で水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔまで加温しながら５分間撹拌し、次いで４，５−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）を添加し、反応物を５０℃までゆっくりと加熱した。反応物を５０℃で２ｈ撹拌し、次いで８０℃までさらに加熱し、さらに１８ｈ撹拌した。反応物を１０％炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を５％ＬｉＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィにより、５−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリンを黄色ガラスとして得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５３（Ｍ＋１）。
【０２２０】
５−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
【化１４３】
2012531436.tif 000144
トルエン（１．０ｍＬ）中、５−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−３−メチルキノリン（１４．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、モルホリン（５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．６４ｍｇ、４．０μｍｏｌ）、２−（ジシクロ−ヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３．７９ｍｇ、８．０μｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．６５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｎにしたがって調製した。反応混合物を１００℃で１ｈ撹拌した。精製により、５−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ），７．５５−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ），５．５９（１Ｈ，ｄ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．０１（４Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），２．１２−２．２５（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０２（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例３７：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３，８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
３−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル
【化１４４】
2012531436.tif 000145
エステルを、２−メチルマロン酸ジエチル（６．１８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．８８ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−メチルアニリン（３．００ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ａにしたがって調製した。加熱を４日間継続した。残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチルを黄褐色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．２，（Ｍ＋１）。
【０２２２】
３−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸
【化１４５】
2012531436.tif 000146
酸を、ＴＨＦ（９．６７ｍＬ）中、３−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル（２．４５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｂにしたがって調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６．０，（Ｍ＋１）。
【０２２３】
５−フルオロ−３，８−ジメチルキノリン−２，４−ジオール
【化１４６】
2012531436.tif 000147
ジオールを、（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロパン酸（２．０８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（１０ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｃにしたがって調製して、５−フルオロ−３，８−ジメチルキノリン−２，４−ジオールを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０８．１，（Ｍ＋１）。
【０２２４】
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３，８−ジメチルキノリン
【化１４７】
2012531436.tif 000148
二塩化物を、５−フルオロ−３，８−ジメチルキノリン−２，４−ジオール（１．９ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（８．５５ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｄにしたがって調製して、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３，８−ジメチルキノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４４．１，（Ｍ＋１）。
【０２２５】
４−クロロ−５−フルオロ−３，８−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン
【化１４８】
2012531436.tif 000149
塩化物を、トルエン（１．９ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（０．５００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．７６５ｍＬ、２．０７９ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｅにしたがって調製して、４−クロロ−５−フルオロ−３，８−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０７．０，（Ｍ＋１）。
【０２２６】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３，８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化１４９】
2012531436.tif 000150
４−クロロ−５−フルオロ−３，８−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（２９．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．５８ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（９．９８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．０ｍＬ）の混合物を１００℃で１８ｈ撹拌し、次いでｒｔまで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１ＭのＮａＯＨ、およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィにより、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−３，８−ジメチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６９−８．７６（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．９Ｈｚ），５．７０−５．７５（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，０．７Ｈｚ），３．６８−３．７９（５Ｈ，ｍ），２．９３−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋１）。
【０２２７】
実施例３８：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−２−（２−ピリジニル）−３−キノリンカルボニトリル
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化１５０】
2012531436.tif 000151
７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５１５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）（ＡｓｔａＴｅｃｈ（商標），Ｉｎｃ．から市販されている）、２−シアノ酢酸エチル（３０３μＬ、２．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７９３μＬ、５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）混合物を１２０℃で６ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。１ＭのＨＣｌを添加した際、沈澱が形成され、この沈澱を濾過によって単離し、真空下に乾燥して、７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０５（Ｍ＋１）。
【０２２８】
２，４−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボニトリル
【化１５１】
2012531436.tif 000152
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、オキシ塩化リン（１．１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１．７５ｍＬ）の懸濁液を７５℃で１８ｈ撹拌し、次いで氷上でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２，４−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボニトリルを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４１（Ｍ＋１）。
【０２２９】
４−クロロ−７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−カルボニトリル
【化１５２】
2012531436.tif 000153
２，４−ジクロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボニトリル（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．４２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（１１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４．１ｍＬ）を用い、手順Ｅにしたがって調製した。反応混合物を１００℃で１８ｈ撹拌し、その後、精製して、４−クロロ−７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋１）。
【０２３０】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−２−（２−ピリジニル）−３−キノリンカルボニトリル
【化１５３】
2012531436.tif 000154
４−クロロ−７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−６−イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（本明細書に記載）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１５．１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１４．５３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．０ｍＬ）の混合物を１０５℃で３ｈ撹拌し、次いでｒｔまで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１ＭのＮａＯＨ、およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィにより、４−（３，３−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ），８．１９−８．３１（１Ｈ，ｍ），７．８２−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（１Ｈ，ｍ），６．０５−６．２１（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７２（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８３（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．１１（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例３９：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペリジニル）キノリン
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン
【化１５４】
2012531436.tif 000155
６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン（２５０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３９９ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（３４．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．０３ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を密閉管に添加し、６５℃で１ｈ加熱した。反応物をｒｔまで冷却し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１×１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物を中圧クロマトグラフィ（シリカ、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって精製して、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３３．２（Ｍ＋１）。
【０２３２】
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）キノリン
【化１５５】
2012531436.tif 000156
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．１２０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を密閉管に添加した。混合物を８５℃まで加熱し、一晩中撹拌した。次いで、反応物を冷却し、濃縮して乾固させた。次いで残渣を中圧クロマトグラフィ（シリカ、０〜４０％のＤＣＭ：ヘキサン）によって精製して、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９７．１（Ｍ＋１）。
【０２３３】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペリジニル）キノリン
【化１５６】
2012531436.tif 000157
２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，４，６，−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（９．８５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）キノリン（３８．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（３０．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４．７３ｍｇ、５．１７μｍｏｌ）を密閉管においてトルエン（１．００ｍＬ）中でスラリー化し、１１０℃まで４５分間加熱した。反応物をｒｔまで冷却し、水（約２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物を中圧クロマトグラフィ（シリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペリジニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３１（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．１，２．４Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．６７−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３２（４Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），２．９４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．６５−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９３．３（Ｍ＋１）。
【０２３４】
実施例４０：６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン
【化１５７】
2012531436.tif 000158
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（７１．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン（１３９．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３９．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および乾燥１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を含有する乾燥マイクロ波バイアルを排気し、アルゴンで再び充填した。混合物をマイクロ波において１４０℃で加熱した。３ｈ後、反応物を濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル（０〜１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）において精製して、純粋でないフィルムを得、これを水中０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル中１０〜９０％の０．１％ＴＦＡを用いた逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−メトキシ−２，３−ジメチルキノリンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｍ），２．８４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例４１：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリン
３−メトキシ−４−メチルアニリン
【化１５８】
2012531436.tif 000159
２−メトキシ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１．６６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．６６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、および酢酸（１５．０ｍＬ）を用い、手順Ｘにしたがって調製して、３−メトキシ−４−メチルアニリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ）．
【０２３６】
７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリン−４−オール
【化１５９】
2012531436.tif 000160
３−メトキシ−４−メチルアニリン（６１７．８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、エチル−２−メチル−アセトアセテート（１．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）、およびＰＰＡ（１．８７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｒにしたがって調製して、７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリン−４−オールを与えた。
【０２３７】
４−クロロ−７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリン
【化１６０】
2012531436.tif 000161
７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリン−４−オール（４４４．７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製して、４−クロロ−７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ＝２３６．１（Ｍ＋１）。
【０２３８】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリン
【化１６１】
2012531436.tif 000162
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（１００．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリン（２０５．１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１２．６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（５４．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、および乾燥１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を含有する乾燥マイクロ波バイアルを排気し、アルゴンで再び充填した。混合物をマイクロ波において１４０℃で加熱した。８ｈ後、反応物を濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（０〜１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）、純粋でないフィルムを得、これを水中０．１％ＴＦＡ中アセトニトリル中２０〜９０％の０．１％ＴＦＡを用いた逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−メトキシ−２，３，６−トリメチルキノリンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３２．２（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例４２：８−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，６−トリメチルキノリン
８−クロロ−２，３，６−トリメチルキノリン−４−オール
【化１６２】
2012531436.tif 000163
２−クロロ−４−メチル−アニリン（２．０ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）、エチル−２−メチル−アセトアセテート（４．６ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）、およびＰＰＡ（８．１２ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｒにしたがって調製して、８−クロロ−２，３，６−トリメチルキノリン−４−オールを得た。
【０２４０】
４，８−ジクロロ−２，３，６−トリメチルキノリン
【化１６３】
2012531436.tif 000164
８−クロロ−２，３，６−トリメチルキノリン−４−オール（１．５６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（８．０ｍＬ、８５．８ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製して、４，８−ジクロロ−２，３，６−トリメチルキノリンを得た。
【０２４１】
８−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，６−トリメチルキノリン
【化１６４】
2012531436.tif 000165
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（１５０．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４，８−ジクロロ−２，３，６−トリメチルキノリン（２３３．８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１７．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および乾燥１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）を含有する乾燥したマイクロ波バイアルを排気し、アルゴンで再び充填した。混合物をマイクロ波において１４０℃で加熱した。２ｈ後、反応物を濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルにおいて精製し（０〜１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）、純粋でないフィルムを得、これをイソプロパノールで粉砕して、８−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，６−トリメチルキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｓ），２．８３（４Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３６．１（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例４３：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリン
６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリン−４−オール
【化１６５】
2012531436.tif 000166
２，４−ジメトキシアニリン（１．９９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、エチル−２−メチル−アセトアセテート（３．７ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）、およびＰＰＡ（６．７８ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｒにしたがって調製して、６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリン−４−オールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３４．１（Ｍ＋１）。
【０２４３】
４−クロロ−６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリン
【化１６６】
2012531436.tif 000167
６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリン−４−オール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製して、４−クロロ−６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５２．１（Ｍ＋１）。
【０２４４】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリン
【化１６７】
2012531436.tif 000168
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（１３４．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリン（２１９．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８４．６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および乾燥１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を用い、手順Ｔにしたがって調製して、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６，８−ジメトキシ−２，３−ジメチルキノリンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．１８（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），３．８０（４Ｈ，ｍ），３．６３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．９３（４Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．４２（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４８．３（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例４４：６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−メトキシフェニル）キノリン
６−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キノリン−４−オール
【化１６８】
2012531436.tif 000169
４−クロロアニリン（７７４．０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、（２−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（２．０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）、およびＰＰＡ（４．７０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｒにしたがって調製して、６−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キノリン−４−オールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８６．０（Ｍ＋１）。
【０２４６】
４，６−ジクロロ−２−（２−メトキシフェニル）キノリン
【化１６９】
2012531436.tif 000170
６−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）キノリン−４−オール（５５０．６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製して、４，６−ジクロロ−２−（２−メトキシフェニル）キノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０４．０（Ｍ＋１）。
【０２４７】
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−メトキシフェニル）キノリン
【化１７０】
2012531436.tif 000171
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（７６．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）４，６−ジクロロ−２−（２−メトキシフェニル）キノリン（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４１．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、および乾燥１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を手順Ｔにしたがって調製して、６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−メトキシフェニル）キノリンをＴＦＡ塩として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５００．２（Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例４５：６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−オール
【化１７１】
2012531436.tif 000172
４−クロロアニリン（２ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（４．５３ｍＬ、３１．３６ｍｏｌ）を用い、手順Ｒにしたがって調製して、６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−オールを白色固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０８．０（Ｍ＋１）。
【０２４９】
４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン
【化１７２】
2012531436.tif 000173
６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−オール（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製して、４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン白色固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６．０（Ｍ＋１）。
【０２５０】
６−クロロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
【化１７３】
2012531436.tif 000174
６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン（０．６０４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｍにしたがって調製して、６−クロロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−２，３−ジメチルキノリンを褐色固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３．０（Ｍ＋１）。
【０２５１】
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
【化１７４】
2012531436.tif 000175
６−クロロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸ピナコール（０．１３２９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｗにしたがって調製して、６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリンを褐色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．６３−３．８８（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１４．１（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例４６：６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
【化１７５】
2012531436.tif 000176
６−クロロ−４−（６−ヨード−３，３−ジメチルインドリン−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０８４ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｗにしたがって調製して、６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリンを黄色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．７３（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６２−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｓ），３．５６−３．７８（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例４７：６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
【化１７６】
2012531436.tif 000177
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．１５ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．２９２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製して、６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリンをＴＦＡ塩として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５７−３．６７（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２２．２（Ｍ＋１）。
【０２５４】
実施例４８：４−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化１７７】
2012531436.tif 000178
ＫＦ（４．９ｇ、８４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）撹拌懸濁液にブロモ酢酸エチルを添加し、混合物をｒｔで撹拌した。２５分後、混合物に２−アミノ−４−ニトロフェノール（５ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌した。２５ｈ後、混合物をｒｔまで冷却し、冷ブライン（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨに懸濁し、濾過し、ＭｅＯＨによって固体を洗浄して、６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを褐色固体として与えた：スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９３．０（Ｍ＋１）。
【０２５５】
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【化１７８】
2012531436.tif 000179
６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．４５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）懸濁液にＴＨＦ中ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６０ｍＬ）をｒｔで添加し、混合物を７５℃で撹拌した。３．５ｈ後、混合物をｒｔまで冷却した。冷却した混合物に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで撹拌した。３０分後、混合物を濃ＨＣｌ（６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）によって処理し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）に溶解し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として用いたシリカゲルカラムにおけるカラムクロマトグラフィによって精製し、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを、赤みを帯びた橙色固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８１．０（Ｍ＋１）。
【０２５６】
１−（６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン
【化１７９】
2012531436.tif 000180
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１．９ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）溶液を撹拌しながら還流下に加熱した。１５ｈ後、混合物を減圧下に濃縮して、１−（６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノンを黄色固体として与え、これを精製することなく粗製のまま維持した：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２３．０（Ｍ＋１）。
【０２５７】
１−（６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン
【化１８０】
2012531436.tif 000181
粗１−（６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（０．８６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４．３８３４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら還流下に加熱した。１．５ｈ後、混合物をｒｔまで冷却した。混合物に２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。得られた白色沈澱を濾去し、白色固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離漏斗で分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×１）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色のシロップを与えた。暗色のシロップを、溶離液として０〜１００％の勾配のＤＣＭ中ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いたシリカゲルカラムにおけるカラムクロマトグラフィによって精製して、１−（６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノンを赤色シロップとして与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９３．１（Ｍ＋１）。
【０２５８】
６−モルホリノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【化１８１】
2012531436.tif 000182
１−（６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（０．５８３２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．７７４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．６４３２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の混合物を圧力容器において１５０℃で撹拌した。１．５ｈ後、混合物をｒｔまで冷却した。冷却した混合物にＫＯＨ（１．１０６６ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃で撹拌した。１ｈ後、混合物をｒｔまで冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、紫色固体を与えた。紫色固体を、溶離液として０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムにおけるカラムクロマトグラフィによって精製して、６−モルホリノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを白色固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２１．２（Ｍ＋１）。
【０２５９】
４−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
【化１８２】
2012531436.tif 000183
６−モルホリノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．２０５３ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製して、４−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンを黄色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６４−７．７３（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．２６−４．４７（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５５（４Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．６６（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．２（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例４９：６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン
【化１８３】
2012531436.tif 000184
６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．０７５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｕにしたがって調製して、４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−クロロ−２，３−ジメチルキノリンを黄色固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４１７．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］．
【０２６１】
６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
【化１８４】
2012531436.tif 000185
４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．３９４６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｗにしたがって調製して、６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリンを白色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９３（３Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１４．１（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例５０：６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
【化１８５】
2012531436.tif 000186
４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．４ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３７３４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｗにしたがって調製して、６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリンを白色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），４．００−４．０６（４Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．０（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例５１：１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール
【化１８６】
2012531436.tif 000187
氷浴中、６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン（０．１０５９ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７ｍＬ）溶液にＤＣＭ（０．８２ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）中１ＭのＢＢｒ３を滴加した。混合物を０℃で１ｈおよびｒｔで撹拌した。２６ｈ後、混合物に氷水を添加し、混合物を１０ＮのＮａＯＨで中和してｐＨ９．０とした。得られた固体を濾過し、褐色固体を与えた。褐色固体を、溶離液として０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルカラムにおけるカラムクロマトグラフィによって精製し、１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−オールを黄色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．７４（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），９．７４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８９．０（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例５２：１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化１８７】
2012531436.tif 000188
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．５６２６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｕにしたがって調製して、６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを黄色固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４１２．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］．
【０２６５】
１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化１８８】
2012531436.tif 000189
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−キノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（０．２ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｗにしたがって調製して、１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを  として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．７０−７．７９（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０９．１（Ｍ＋１）。
【０２６６】
実施例５３：１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化１８９】
2012531436.tif 000190
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−キノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（０．２ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１１３４ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｗにしたがって調製して、１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを白色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．８９（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），８．２３（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８．１（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例５４：６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール
【化１９０】
2012531436.tif 000191
４−クロロアニリン（６．４４ｇ、５０．４７ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（１０ｇ、５０．４７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｒにしたがって調製して、６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オールをオフホワイトの固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６２．０（Ｍ＋１）。
【０２６８】
４，６−ジクロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
【化１９１】
2012531436.tif 000192
６  ６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（３ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製して、４，６−ジクロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリンをオフホワイトの固体として与えた：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８０．０（Ｍ＋１）。
【０２６９】
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
【化１９２】
2012531436.tif 000193
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン（０．４８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を用いて、手順Ｔにしたがって調製して、橙色シロップを与えた（０．０４７３ｇ）。これを溶離液として１０〜９０％の勾配の、０．１％ＴＦＡを含む水中０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルを用いた逆相ＨＰＬＣによって６０分かけて精製して、６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリンをＴＦＡ塩として黄色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），３．６６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．０Ｈｚ），２．８１−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７６．１（Ｍ＋１）。
【０２７０】
実施例５５：６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
【化１９３】
2012531436.tif 000194
４−（６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．１６４７ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｖにしたがって調製し、２０〜８０％の勾配の、０．１％ＴＦＡを含む水中０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルを用いた逆相ＨＰＬＣによって６０分かけて精製して、６−クロロ−４−（４−メトキシ−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリンを黄色シロップとして与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），４．００−４．１５（７Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２２．２（Ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例５６：１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化１９４】
2012531436.tif 000195
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（０．０８６７ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｖにしたがって調製して、１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを淡黄色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．７Ｈｚ），６．３９−６．４１（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．００−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１７．１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例５７：１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］
【化１９５】
2012531436.tif 000196
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．２７８３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｍにしたがって調製して、６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］を褐色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８０−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５７．１［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４５９．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］．
【０２７３】
１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化１９６】
2012531436.tif 000197
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．２３０５ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｖにしたがって調製して、１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を黄色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９７−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８２−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５４−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６４．２（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例５８：１−（２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化１９７】
2012531436.tif 000198
１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．０２７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．００８ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（２：１、３ｍＬ）混合物を水素下にｒｔで撹拌した。３ｈ後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄して、黄褐色固体を与えた。黄褐色固体を、溶離液として０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルカラムにおけるカラムクロマトグラフィによって精製して、１−（２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を黄色固体として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７７−３．９６（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５１（２Ｈ，ｍ），２．８１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．９Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９１−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７２（１Ｈ，ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３０．２（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例５９：６−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化１９８】
2012531436.tif 000199
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン（０．３１５２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｍにしたがって調製して、６−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を  として与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），３．９６−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．５３（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．７Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．８Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４８９．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］．
【０２７６】
実施例６０：１−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−６−カルボニトリル
【化１９９】
2012531436.tif 000200
６−ブロモ−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（０．０３６７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物を１５０℃で撹拌した。４８ｈ後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣を、溶離液として０〜１００％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルカラムにおけるカラムクロマトグラフィによって精製し、１−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−６−カルボニトリルを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９４（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．５６（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．６Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３４．２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例６１：６−（４−モルホリニル）−１−（２，３，８−トリメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
６−ブロモ−１−（２，３，８−トリメチルキノリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］
【化２００】
2012531436.tif 000201
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２，３，８−トリメチルキノリン（０．４２１９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｍにしたがって調製して、６−ブロモ−１−（２，３，８−トリメチルキノリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］を与えた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．８３−４．００（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．９２−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．９０（２Ｈ，ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４３９．１［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］．
【０２７８】
６−（４−モルホリニル）−１−（２，３，８−トリメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化２０１】
2012531436.tif 000202
６−ブロモ−１−（２，３，８−トリメチルキノリン−４−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．２ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｖにしたがって調製して、溶離液として、１０〜９０％の勾配の、０．１％ＴＦＡを含む水中０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルを用いた逆相ＨＰＬＣによって６０分かけて精製して、６−（４−モルホリニル）−１−（２，３，８−トリメチル−４−キノリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］をＴＦＡ塩として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６２−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８１−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．８９−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．８４（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝４６．６，１２．９Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
実施例６２：６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−（３，３，７−トリメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）キノリン
Ｎ’−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソブチロヒドラジド
【化２０２】
2012531436.tif 000203
３ＮのＨＣｌ（１６ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）に−１０℃で水（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．０２ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。濃ＨＣｌ（６ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７．５８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり添加した。−１０℃で混合物を１ｈ撹拌した。混合物を濾過した。固体を冷ブライン、２ＮのＨＣｌ、およびＥｔＯＡｃでそれぞれ濯ぎ、次いで真空下に２０分間乾燥した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の乾燥固体にＮＥｔ３（１．６７ｍＬ、１１．９７ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０．６７ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ’−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソブチロヒドラジドを与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７０（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．９６−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．６２−６．５９（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７０．１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
６−ブロモ−３，３，７−トリメチルインドリン−２−オン
【化２０３】
2012531436.tif 000204
Ｎ’−（３−ブロモ−２−メチルフェニル）イソブチロヒドラジド（１．１４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）およびＣａＨ（０．３５６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１０ｍＬ）混合物を２００℃まで加熱し、２００℃で１７ｈ撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、混合物に水（１．６３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．６３ｍＬ）をゆっくり添加した。０℃で混合物のｐＨを濃ＨＣｌを添加することによってｐＨ１にまで調整した。次いで混合物を還流で１ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ｐＨ５に調整しながらＮａＯＨ（３Ｎ）を混合物に添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製により、６−ブロモ−３，３，７−トリメチルインドリン−２−オンを与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．０（Ｍ＋１）。
【０２８１】
３，３，７−トリメチル−６−モルホリノインドリン−２−オン
【化２０４】
2012531436.tif 000205
６−ブロモ−３，３，７−トリメチルインドリン−２−オン（０．６３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（０．３３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５１ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）、および２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．１１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）混合物をＮ２によって１０分間フラッシングし、次いで、マイクロ波において１２０℃で８０分間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、濃縮した。４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製により、３，３，７−トリメチル−６−モルホリノインドリン−２−オンを与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２７（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７２（４Ｈ，ｓ），２．７８（４Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６１．１（Ｍ＋１）。
【０２８２】
４−（３，３，７−トリメチルインドリン−６−イル）モルホリン
【化２０５】
2012531436.tif 000206
３，３，７−トリメチル−６−モルホリノインドリン−２−オン（４５．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に８０℃でＮ２下にＲｅｄ−Ａｌ（０．１８ｍＬ、３Ｍ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を８０℃で２ｈ撹拌した。混合物をｒｔまで冷却し、ＮａＯＨ（２ｍＬ、３Ｎ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製により、４−（３，３，７−トリメチルインドリン−６−イル）モルホリン（３３．１ｍｇ、７６％）を与えた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｓ），２．７２（４Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４７．１（Ｍ＋１）。
【０２８３】
６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−（３，３，７−トリメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）キノリン
【化２０６】
2012531436.tif 000207
４−（３，３，７−トリメチルインドリン−６−イル）モルホリン（３７．９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン（手順Ａ〜Ｄによって作製、５９．１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５．３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２６．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）混合物をＮ２下に１００℃で２１ｈ加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（８：２）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いた、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製、続いて、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いた、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによる第２の精製によって、６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−（３，３，７−トリメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）キノリンを与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４０（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８０−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．００−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６６．１（Ｍ＋１）。
【０２８４】
実施例６３：７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン
７，９−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン
【化２０７】
2012531436.tif 000208
ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）中、２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびプロパン（２．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｑにしたがって調製した。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨが９０：９：１の勾配のものを用いる）によって精製して、７，９−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ＋１）。
【０２８５】
７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン
【化２０８】
2012531436.tif 000209
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、７，９−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（０．４１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５６１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０８４ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製して、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をアルゴンでパージし、１４０℃で３ｈマイクロ波加熱に付した。粗残渣をＨＰＬＣによって精製して、７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．９Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｍ），２．９７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２，６１（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｓ）  １．２９（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３４（Ｍ＋１）。
【０２８６】
実施例６４：７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
【化２０９】
2012531436.tif 000210
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、７，９−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン（０．４３４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５６１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０８４ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製した。粗残渣をＨＰＬＣによって精製し、７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８９（４Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），１．７９（４Ｈ，ｍ）１．４１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋１）。
【０２８７】
実施例６５：７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン
７，９−ジクロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン
【化２１０】
2012531436.tif 000211
２，２−ジメチルシクロペンタノン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をｒｔで１０分間撹拌し、続いてＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで５ｈ加熱し、ｒｔで一晩中加熱した。この後、反応混合物を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を真空中で蒸発させ、（溶離液として０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた）シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより、７，９−ジクロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋１）。
【０２８８】
７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン
【化２１１】
2012531436.tif 000212
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、７，９−ジクロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（０．４３４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５６１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０８４ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製した。ＨＰＬＣ精製後、７−クロロ−９−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．４Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（４Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．３３（１２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
実施例６６：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルキノリン
【化２１２】
2012531436.tif 000213
トルエン（３ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．１７５ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチルキノリン（０．１３４ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０７０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製した。ＨＰＬＣによる精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチルキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）  δ  ｐｐｍ  ８．８２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７５（Ｍ＋１）。
【０２９０】
実施例６７：４−（３，３−ジメチル−６−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化２１３】
2012531436.tif 000214
トルエン（３ｍＬ）中、３，３−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）インドリン（０．０２６ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０３２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０７６ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製した。ＨＰＬＣによる精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）  δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｍ），８．１２−８．２３（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例６８：６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，８−トリメチルキノリン
６−クロロ−２，３，８−トリメチルキノリン−４−オール
【化２１４】
2012531436.tif 000215
ＰＰＡ（６．３ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）中、４−クロロ−２−メチルアニリン（２．２２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（４．０８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を用い、１７０℃で２ｈおよびｒｔで一晩中加熱して、手順Ｒにしたがって調製した。粗混合物をｐＨ７〜８まで中和し、沈澱を濾過した。次いで固体を高真空下に乾燥して、６−クロロ−２，３，８−トリメチルキノリン−４−オールを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２２（Ｍ＋１）。
【０２９２】
４，６−ジクロロ−２，３，８−トリメチルキノリン
【化２１５】
2012531436.tif 000216
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中、６−クロロ−２，３，８−トリメチルキノリン−４−オール（３．２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を用い、還流で３ｈ加熱して、手順Ｓにしたがって調製した。この後、反応混合物をｒｔまで冷却し、氷水に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。次いで生成物を真空下に乾燥して、４，６−ジクロロ−２，３，８−トリメチルキノリンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４１（Ｍ＋１）。
【０２９３】
６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，８−トリメチルキノリン
【化２１６】
2012531436.tif 000217
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２，３，８−トリメチルキノリン（０．４１３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５６１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０８４ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製した。ＨＰＬＣによる精製後、６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，８−トリメチルキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５８（４Ｈ，ｍ），２．８５（５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．７１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例６９：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル
【化２１７】
2012531436.tif 000218
３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃でＫ２ＣＯ３（３．８７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、混合物を３０分間撹拌した。この後、ヨードメタン（１．４９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔまで２ｈ加温させた。この後、反応物を５０ｍＬのＡｃＯＨ／水（５ｍＬのＡｃＯＨ／４５ｍＬの水）によって処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチルを与えた。いくらかのジメチル生成物が観察された。粗生成物として次の ステップで用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ＋１）。
【０２９５】
２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−オール
【化２１８】
2012531436.tif 000219
ＰＰＡ（４ｇ、４０ｍｍｏｌ）中、アニリン（０．９１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および３−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソプロパン酸エチル（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｒにしたがって調製した。得られた沈澱を濾取し、水で洗浄し、２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−オールを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋１）。
【０２９６】
４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
【化２１９】
2012531436.tif 000220
ＰＯＣｌ３（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中、２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−オール（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製した。得られた沈澱を濾取し、４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリンを有した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋１）。
【０２９７】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
【化２２０】
2012531436.tif 000221
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．０４３ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（０．０５０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０１７４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製した。ＨＰＬＣによる精製後、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．５１（４Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６８（Ｍ＋１）。
【０２９８】
実施例７０：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，８−トリメチルキノリン
２，３，８−トリメチルキノリン−４−オール
【化２２１】
2012531436.tif 000222
ＰＰＡ（４ｇ、４０ｍｍｏｌ）中、２−メチルロアニリン（１．０７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（２．８９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｒにしたがって調製した。得られた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、２，３，８−トリメチルキノリン−４−オールを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８８（Ｍ＋１）。
【０２９９】
４−クロロ−２，３，８−トリメチルキノリン
【化２２２】
2012531436.tif 000223
ＰＯＣｌ３（１２．５ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）中、２，３，８−トリメチルキノリン−４−オール（１．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製した。得られた沈澱を濾取し、４−クロロ−２，３，８−トリメチルキノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０６（Ｍ＋１）。
【０３００】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，８−トリメチルキノリン
【化２２３】
2012531436.tif 000224
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．１５１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２，３，８−トリメチルキノリン（０．２６７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０６１ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製して、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に一緒に添加した。粗残渣をＨＰＬＣを介して精製し、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３，８−トリメチルキノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．３９（５Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例７１：８−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
８−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−オール
【化２２４】
2012531436.tif 000225
ＰＰＡ（４ｇ、４０ｍｍｏｌ）中、２−クロロアニリン（１．２８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（２．８９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用い、Ｒにしたがって調製した。得られた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、８−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−オールをオフホワイトの固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０８（Ｍ＋１）。
【０３０２】
４，８−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン
【化２２５】
2012531436.tif 000226
ＰＯＣｌ３（７ｍＬ）中、８−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−オール（１．１４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製した。得られた沈澱を濾取し、４，８−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリンを有した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２７（Ｍ＋１）。
【０３０３】
８−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリンおよび４−（１−（４−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−８−イル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン
【化２２６】
2012531436.tif 000227
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．１１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４，８−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．２２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０４７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製した。粗反応混合物をＨＰＬＣによって精製して、ＡおよびＢを与えた。
【０３０４】
Ａ：８−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｓ），３．６４−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｓ），２．９１−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．３２（６Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋１）。
【０３０５】
Ｂ：４−（１−（４−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−８−イル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５２−３．５８（４Ｈ，ｍ），２．８２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２２（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例７２：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン
２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール
【化２２７】
2012531436.tif 000228
ＰＰＡ（４ｇ、４０ｍｍｏｌ）中、２−（トリフルオロメチル）アニリン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（２．８９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｒにしたがって調製した。得られた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オールを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ＋１）。
【０３０７】
４−クロロ−２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン
【化２２８】
2012531436.tif 000229
ＰＯＣｌ３（７ｍＬ）中、２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（１．２５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｓにしたがって調製した。得られた沈澱を濾取して、４−クロロ−２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋１）。
【０３０８】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン
【化２２９】
2012531436.tif 000230
４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．１１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン（０．１９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．１２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製して、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に一緒に添加した。粗残渣をＨＰＬＣを介して精製し、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５１−３．６２（５Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５６（Ｍ＋１）。
【０３０９】
実施例７３：１−（６−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
【化２３０】
2012531436.tif 000231
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にビルスマイヤー試薬（３．９２９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、得られた混合物をｒｔで一晩中撹拌した。４５分後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで一晩中撹拌した。水（５０ｍＬ）および１０ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応物を沈澱が形成されるまでｒｔで撹拌した。得られた固体を濾過し、高真空下に乾燥して、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドを与え、粗生成物として次の ステップで用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ＋１）。
【０３１０】
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２３１】
2012531436.tif 000232
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（１．２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．４２４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、得られた混合物をｒｔで１．５ｈ撹拌した。２５ｍＬのＡｃ２Ｏを添加し、混合物を還流で一晩中加熱した。この後、反応混合物をｒｔまで冷却し、氷に注いだ。得られた固体を濾過し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを与え、僅かに純粋でないが次の ステップに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２２（Ｍ＋１）。
【０３１１】
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２３２】
2012531436.tif 000233
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン（０．５６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２１ｈ、６．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．２ｍＬ）溶液を１４０℃で一晩中加熱した。この後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１（Ｍ＋１）。
【０３１２】
１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
【化２３３】
2012531436.tif 000234
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１８８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を１００℃で一晩中撹拌した。この後、反応混合物をｒｔまで冷却させ、氷水に注いだ。得られた沈澱を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィを介して精製して、１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８（Ｍ＋１）。
【０３１３】
実施例７４：６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−エチル−２−メチルキノリン
【化２３４】
2012531436.tif 000235
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（０．０３３ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−３−エチル−２−メチルキノリン（０．０４ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０９１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製した。ＨＰＬＣによる精製後、６−クロロ−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−エチル−２−メチルキノリンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．７５（４Ｈ，ｍ），２．９７（６Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），１．４４（５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），１．１９（６Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋１）。
【０３１４】
実施例７５：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリン
【化２３５】
2012531436.tif 000236
４−（１−（６−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリン（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液をＮ２でパージした。混合物をパージした後、触媒量のトリエチルアミンおよびＰｄ／Ｃ（０．００３ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下にｒｔで２ｈ撹拌した。この後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドを通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２，３−ジメチルキノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０６（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），３．６３（６Ｈ，ｍ），２．８６（４Ｈ，ｍ），１．４３（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８８（Ｍ＋１）。
【０３１５】
実施例７６：４−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン
【化２３６】
2012531436.tif 000237
２．４４ＭのＮａＯＨ（２４ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）水溶液を２−メルカプト酢酸エチル（１９ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を２−クロロ−５−ニトロアニリン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６８ｍｌ）溶液に添加した。得られた混合物を還流で一晩中加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ＋１）。
【０３１６】
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン
【化２３７】
2012531436.tif 000238
６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＢＨ３−ＴＨＦ（２８５ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）において還流で一晩中撹拌した。この後、反応混合物をｒｔまで冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させ、６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジンを与え、これをさらに精製せずに次の ステップに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１９７（Ｍ＋１）。
【０３１７】
１−（６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン
【化２３８】
2012531436.tif 000239
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］（２．９２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（１２ｍＬ）の溶液を還流で一晩中加熱した。この後、溶媒を真空中で蒸発させ、１−（６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）エタノンを与えた。粗生成物をさらに精製せずに次の ステップに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ＋１）。
【０３１８】
４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
【化２３９】
2012531436.tif 000240
１−（６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）エタノン（３．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１３．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで一晩中撹拌した。この後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注いだ。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシドを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７１（Ｍ＋１）。
【０３１９】
４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−アミン１，１−ジオキシド
【化２４０】
2012531436.tif 000241
４−アセチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド（１．６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２１ｍＬ）懸濁液にＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（６．６８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で１．５ｈ加熱した。この後、反応混合物をｒｔまで冷却し、２Ｎ重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）によって処理した。得られた固体を濾過し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−アミン１，１−ジオキシドを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４１（Ｍ＋１）。
【０３２０】
６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
【化２４１】
2012531436.tif 000242
４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−アミン１，１−ジオキシド２−ブロモエチルエーテル（１．２７６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を１５０℃で１．５ｈ撹拌した。この後、反応混合物をｒｔまで冷却して、ＬＣＭＳは、中間体である４−アセチル−６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシドを示した。化合物を３．５ｍＬの水に懸濁させ、ＫＯＨ（１．８２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）で精製し、得られた混合物を５５℃で１ｈ撹拌した。この後、反応物を冷却し、得られた沈澱を濾過して、６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシドを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６９（Ｍ＋１）。
【０３２１】
４−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
【化２４２】
2012531436.tif 000243
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド（０．１３４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチルキノリン（０．２５６ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（０．０４７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｔにしたがって調製した。ＨＰＬＣによる精製後、４−（６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１０（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．６Ｈｚ），２．８７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．８Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８９（Ｍ＋１）。
【０３２２】
実施例７７：４−（５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
【化２４３】
2012531436.tif 000244
Ｎ２雰囲気下に、６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド（．０８００ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．０１４３ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで１０分間撹拌させた。４−クロロ−５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（０．０９５０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４０℃まで２ｈ加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２％重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取逆相クロマトグラフィによって精製して、４−（５−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン１，１−ジオキシドを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２２．２（Ｍ＋１）
【０３２３】
実施例７８：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチル−２−フェニルキノリン
【化２４４】
2012531436.tif 000245
Ｎ２雰囲気下に、３，３−ジメチル−６−モルホリノインドリン（．１００ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．０２２７ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで１２分間撹拌した。反応物を４−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン（０．２１８ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）によって処理し、予め加熱した油浴に１４０℃で２ｈ置いた。ＬＣＭＳは、出発キノリンが残存することを示さなかった。反応物をＥｔＯＡｃおよび２％重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を２０％〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで分取逆相クロマトグラフィによって再び精製し、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−メチル−２−フェニルキノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５０．２（Ｍ＋１）
【０３２４】
実施例７９：１−（７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化２４５】
2012531436.tif 000246
Ｎ２雰囲気下に、６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．１９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）によって処理し、１４０℃まで６ｈ加熱した。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２％重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。層を分離して、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、反応物を４０％〜６０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、１−（７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２８．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９２−７．９９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ），７．５０−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８０−３．９１（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（１Ｈ，ｍ）
【０３２５】
実施例８０：１−（３−メチル−２−フェニル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化２４６】
2012531436.tif 000247
Ｎ２雰囲気下に、６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．２１６ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０２０８ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）によって処理した。反応物をｒｔで１０分間撹拌させ、４−クロロ−３−メチル−２−フェニルキノリン（０．１００ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を予め加熱した油浴に１４０℃で６ｈ置いた。ＬＣＭＳは、出発クロロキノリンが残存することを示さなかった。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２％重炭酸ナトリウム、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を４０％〜６０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有した画分を分取逆相クロマトグラフィによってさらに精製して、１−（３−メチル−２−フェニル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９２．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０６−８．１０（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．５Ｈｚ），７．６４−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８３−３．９７（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ），２．８２−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７３（１Ｈ，ｍ）
【０３２６】
実施例８１：１−（７−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］
【化２４７】
2012531436.tif 000248
Ｎ２雰囲気下に、６−モルホリノ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドリン−３，４’−ピラン］（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１５分間撹拌させた。４，７−ジクロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４０℃まで５ｈ加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２％重炭酸ナトリウム、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗固体を４０％〜６０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、続いて、分取逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（７−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４４．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．８０−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．８８−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．４，１．１Ｈｚ）
【０３２７】
実施例８２：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン
【化２４８】
2012531436.tif 000249
３，３−ジメチル−６−モルホリノインドリン（１１０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−７−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン（１３７ｍｇ、４７３μｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（３８ｍｇ、９４６μｍｏｌ）を用い、１３０℃で７ｈ加熱して、手順Ｍにしたがって調製した。精製後、４−（１−（７−フルオロフェニル）−３−メチルキノリン−４−イル）−３，３ジメチルインドリン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−６−イル）モルホリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９４−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ），７．５２−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４５（２Ｈ，ｍ）７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．５７−３．７９（５Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．０５２（３Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋１）。
【０３２８】
実施例８３：２−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
２−ベンジル−４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
【化２４９】
2012531436.tif 000250
スクリューキャップバイアルに２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および乾燥ＴＨＦ（２．５２ｍＬ）を順次投入した。次いで、混合物に、臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．１２ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加する前にＮ２を散布した。反応物をＮ２下に６０℃で２ｈ撹拌した。次いで反応物をｒｔまで冷却し、飽和水性塩化アンモニウムおよび氷の上にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。次いで、粗生成物をトルエンで粉砕して、２−ベンジル−４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０４．０（Ｍ＋１）。
【０３２９】
２−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
【化２５０】
2012531436.tif 000251
スクリューキャップバイアルに２−ベンジル−４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（３７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３６．９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１７．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．２２ｍＬ）を投入した。混合物をＮ２下に９５℃まで１８ｈ加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブライン、および１ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１０〜７０％の水中アセトニトリル）によって精製して、２−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６０−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．０，２．５Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．８９−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１２．０（Ｍ＋１）。
【０３３０】
実施例８４：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルエテニル）キノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルビニル）キノリン
【化２５１】
2012531436.tif 000252
スクリューキャップバイアルに２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（９９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、１−フェニルビニルボロン酸ピナコールエステル（１１０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（３２．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３．９８ｍＬ）を投入し、混合物をＮ２雰囲気下に９５℃まで１８ｈ加熱した。次いで反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を０〜１０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルビニル）キノリンを橙色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１６．０（Ｍ＋１）。
【０３３１】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルエテニル）キノリン
【化２５２】
2012531436.tif 000253
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルビニル）キノリン（８０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（５９．１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２４．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３．０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．５３ｍＬ）を１０５℃で２ｈ撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。０〜６５％の勾配のＥｔＯＡｃ中ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィによる精製により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルエテニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），２．９６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．５５（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１３．２（Ｍ＋１）。
【０３３２】
実施例８５：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ナフタレニル）キノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）キノリン
【化２５３】
2012531436.tif 000254
マイクロ波容器に、２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２５０ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、２−ナフチルボロン酸（２２５ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５３４ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、トルエン（８．０６ｍＬ）、および水（２．０２ｍＬ）を投入した。混合物を１００℃で２ｈ加熱し、次いでｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた粗物質を、０〜６％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４０．０（Ｍ＋１）。
【０３３３】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ナフタレニル）キノリン
【化２５４】
2012531436.tif 000255
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ナフタレン−１−イル）キノリン（４３．７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．１ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．２９ｍＬ）を１０５℃で２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相クロマトグラフィ（０〜７０％の水中アセトニトリル）による粗生成物の精製により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ナフタレニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，０．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．５８（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），５．７４−５．８２（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１，０．７Ｈｚ），３．７１−３．８３（５Ｈ，ｍ），２．９７−３．０８（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３７．２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
実施例８６：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン
【化２５５】
2012531436.tif 000256
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリン（４４．１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．２９ｍＬ）を１０５℃で２ｈ撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる粗生成物の精製により（０〜７０％の水中アセトニトリル）、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５，１．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４３−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９，２．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．６Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．５Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．９４−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４０．２（Ｍ＋１）。
【０３３５】
実施例８７：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチルキノリン
【化２５６】
2012531436.tif 000257
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチルキノリン（４２．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．２９ｍＬ）を１０５℃で２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる粗生成物の精製（０〜７０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３−メチルキノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５３（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．６６−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．８８−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．５Ｈｚ），２．９９−３．０８（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．５２（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２６．１（Ｍ＋１）。
【０３３６】
実施例８８：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロベンジル）−３−メチルキノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロベンジル）−３−メチルキノリン
【化２５７】
2012531436.tif 000258
スクリューキャップバイアルに２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５．０４ｍＬ）を投入した。混合物にＮ２を分散させ、次いで塩化３−フルオロベンジル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．２３ｍＬ、２．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２ｈ撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を０〜１５％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロベンジル）−３−メチルキノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２２．０（Ｍ＋１）。
【０３３７】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロベンジル）−３−メチルキノリン
【化２５８】
2012531436.tif 000259
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロベンジル）−３−メチルキノリン（４１．４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．２９ｍＬ）を１０５℃で２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる粗生成物の精製（０〜７０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロベンジル）−３−メチルキノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５，１．４Ｈｚ），７．５１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３，１．２Ｈｚ），６．８６−７．０１（３Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．４Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．８６−２．９８（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１９．１（Ｍ＋１）。
【０３３８】
実施例８９：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−フェニルエチル）キノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−フェネチルキノリン
【化２５９】
2012531436.tif 000260
スクリューキャップバイアルに２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５．０４ｍＬ）を投入した。混合物にＮ２を散布し、次いで臭化フェネチル亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．２３ｍＬ、２．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２ｈ撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、０〜１５％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−フェネチルキノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１８．０（Ｍ＋１）。
【０３３９】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−フェニルエチル）キノリン
【化２６０】
2012531436.tif 000261
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−フェネチルキノリン（４０．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．２９ｍＬ）を１０５℃で２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる粗生成物の精製（０〜７０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−フェニルエチル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５４−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（３Ｈ，ｍ），６．８３−６．９７（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．６２（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（５Ｈ，ｍ），３．４９−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３５（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．６１（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１５．２（Ｍ＋１）。
【０３４０】
実施例９０：３−（（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）メチル）ベンゾニトリル
３−（（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化２６１】
2012531436.tif 000262
スクリューキャップバイアルに２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５．０４ｍＬ）を投入した。混合物にＮ２を散布し、次いで臭化（３−シアノベンジル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．２３ｍＬ、２．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２ｈ撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、０〜１５％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−（（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリルを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２９．０（Ｍ＋１）。
【０３４１】
３−（（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）メチル）ベンゾニトリル
【化２６２】
2012531436.tif 000263
３−（（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル（４２．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．１ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．２９ｍＬ）を１０５℃で２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる粗生成物の精製（０〜７０％の水中アセトニトリル）により、３−（（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）メチル）ベンゾニトリルを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５５−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），６．９１−７．０３（１Ｈ，ｍ），５．５３−５．５９（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４７（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．８９−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．２６（３Ｈ，ｍ），１．３９−１．５８（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２６．０（Ｍ＋１）。
【０３４２】
実施例９１：４−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
【化２６３】
2012531436.tif 000264
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、６−モルホリノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４０．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１７．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をマイクロ波においてトルエン（２．０ｍＬ）中１２０℃で１ｈ撹拌することによって、手順Ｙにしたがって精製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、４−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７２−８．７９（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．９６（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．０，１．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１，２．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．４０−４．５１（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．８２（６Ｈ，ｍ），２．７１−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５７．０（Ｍ＋１）。
【０３４３】
実施例９２：４−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化２６４】
2012531436.tif 000265
４−（６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基性）（２０６ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７２．７ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（２６．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）混合物をマイクロ波において１００℃で１ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１）により、４−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７１−８．７７（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，１．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１，２．６Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．９０−５．９５（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９０（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．４４（５Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６７．２（Ｍ＋１）。
【０３４４】
実施例９３：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニル）キノリン
（Ｅ）−４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−スチリルキノリン
【化２６５】
2012531436.tif 000266
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（５０１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５９０ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）、トルエン（２３ｍＬ）、および水（６ｍＬ）を９５℃で１８ｈ撹拌することによって手順Ｆにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル、溶離液として０〜１０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、（Ｅ）−４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−スチリルキノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１６．０（Ｍ＋１）。
【０３４５】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニル）キノリン
【化２６６】
2012531436.tif 000267
（Ｅ）−４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−スチリルキノリン（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１４．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１５．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．７ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．６ｍＬ）を１００℃で３０分間撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜７０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニル）キノリンを黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６１−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７９−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．９５−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１３．２（Ｍ＋１）。
【０３４６】
実施例９４：４−（３，３−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−アミン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−アミン
【化２６７】
2012531436.tif 000268
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（１５２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１４８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１５４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．８ｍＬ）混合物を９７℃で１８ｈ加熱した。完了したら、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、溶離液として０〜１５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−アミンを薄黄色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０６．０（Ｍ＋１）。
【０３４７】
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル（ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６８】
2012531436.tif 000269
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．２ｍＬ）撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３２．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、この混合物に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．０９０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の０．６ｍＬのＤＭＦ溶液を添加し、反応物をｒｔで１８ｈ撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル（ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０６．０（Ｍ＋１）。
【０３４８】
４−（３，３−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル（ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６９】
2012531436.tif 000270
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル（ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（５７．５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２３．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１．０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．５ｍＬ）を１００℃で３０分間撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによる精製（０〜６０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、４−（３，３−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル（ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０３．２（Ｍ＋１）。
【０３４９】
４−（３，３−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−アミン
【化２７０】
2012531436.tif 000271
４−（３，３−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル（ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に０℃でＴＦＡ（２８３μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで３０分間撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、４−（３，３−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）キノリン−２−アミンを、さび色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３１−８．３５（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．８０（１Ｈ，ｍ），５．６８−５．７１（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０３．２（Ｍ＋１）。
【０３５０】
実施例９５：１−（５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド
７−クロロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン
【化２７１】
2012531436.tif 000272
２−メルカプト酢酸エチル（２．０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液（５．０３ｍＬ、１２．２７ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（０．４９１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１０分間撹拌した。この後、２，５−ジクロロピリジン−３−アミン（２．０ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を添加し、反応物を還流で４日間加熱し、ｒｔまで冷却した。得られた沈澱を濾過し、ヘキサン（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、７−クロロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オンを白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．５９−３．７４（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０１．０（Ｍ＋１）。
【０３５１】
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
【化２７２】
2012531436.tif 000273
７−クロロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ＢＨ３−ＴＨＦ（４７．８ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）によって処理した。反応物をｒｔで３０分間撹拌し、４５℃で２ｈ加熱した。このとき、さらなるＢＨ３−ＴＨＦ（４７．８ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、反応物を４５℃で１６ｈ加熱した。次いで反応物を１００ｍＬのＭｅＯＨによって処理し、３０分間還流した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＨＣｌ水溶液によってｐＨ２まで酸性化した。次いで、反応物をＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１４まで塩基性化し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた白色固体を熱ＥｔＯＡｃで粉砕し、混合物をｒｔまで２０分冷却させた。濾過後、沈澱をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させ、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジンを白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．４３−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１５（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８７．０（Ｍ＋１）。
【０３５２】
７−クロロ−１−（５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン
【化２７３】
2012531436.tif 000274
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（１００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下で水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、５５％の油中分散液）を添加した。反応物をｒｔで１５分間撹拌した。この後、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（１４６ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１ｈ加熱し、１００℃で一晩中加熱した。この後、さらなるＮａＨ（２８．０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、５５％の油中分散液）を添加し、反応物を１２０℃で３ｈ加熱した。次いで反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層をＬｉＣｌ（１．０Ｍ水溶液）で洗浄し、次いでこれをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）により、７−クロロ−１−（５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジンを黄色フィルムとして与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２３．０（Ｍ＋１）。
【０３５３】
７−クロロ−１−（５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド
【化２７４】
2012531436.tif 000275
７−クロロ−１−（５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）撹拌溶液にタングステン酸二ナトリウム（２．０８ｍｇ、７．０９μｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で冷却し、次いでＨ２Ｏ２（３６．２μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ、３０％）を添加した。反応物をｒｔまで１ｈ加温させた。この後、さらなるタングステン酸二ナトリウム（５ｍｇ）、続いて、Ｈ２Ｏ２（０．３ｍＬ）を添加し、反応物をｒｔで一晩中撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）によって処理した。分離した有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、７−クロロ−１−（５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシドを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５５．０（Ｍ＋１）。
【０３５４】
１−（５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド
【化２７５】
2012531436.tif 000276
７−クロロ−１−（５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジン−２−イルキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド（３４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６．８ｍｇ、７．５μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７．１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（６．５１μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液をマイクロ波において１１０℃で２ｈ加熱することによって手順Ｎにしたがって調製した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１−（５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），８．０５−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，０．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１７−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（５Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０６．０（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例９６：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルシクロプロピル）キノリン
【化２７６】
2012531436.tif 000277
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２９．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）懸濁液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１３５ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）によってｒｔでＮ２雰囲気下に処理した。得られた溶液を３０分間撹拌した。４−（１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルビニル）キノリン−４−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（４６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．８３６ｍＬ）溶液を上記撹拌溶液に滴加し、反応物を３ｈ撹拌した。次いで反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、粗残渣を与え、これを逆相ＨＰＬＣによって精製し（０〜８０％の水中アセトニトリル）、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−フェニルシクロプロピル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６２−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９，２．５Ｈｚ），５．５１−５．５５（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．６１（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．４５（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２７．２（Ｍ＋１）。
【０３５６】
実施例９７：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）キノリン
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリンおよび４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン
【化２７７】
2012531436.tif 000278
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン（１．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．８２７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７６ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を還流で１４ｈ加熱することによって、手順Ｅにしたがって調製した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、真空中で蒸発させた。得られた固体をヘキサンで洗浄し、次いでこれをＤＣＭに溶解させ、カラムクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（１番目に溶離された異性体）（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５７−８．６１（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５Ｈｚ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）；および４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（２番目に溶離された異性体）（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ））を与えた。
【０３５７】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）キノリン
【化２７８】
2012531436.tif 000279
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（７０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（５７．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２３．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（４６．９ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）中１１０℃でマイクロ波において反応器で２ｈ加熱することによって、手順Ｙにしたがって調製した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．１Ｈｚ），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．７９−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５２（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８４．２（Ｍ＋１）。
【０３５８】
実施例９８：１−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
２，４−ジブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
【化２７９】
2012531436.tif 000280
オキシ臭化リン（４１．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１００℃で３．５ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭで希釈した（１５０ｍＬ）。この混合物を冷蔵された水酸化ナトリウム溶液（氷水８００ｍＬ中４０ｇのＮａＯＨ）に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、２，４−ジブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３７．９（Ｍ＋１）。
【０３５９】
１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化２８０】
2012531436.tif 000281
２，４−ジブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（２．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−２−オン（５９０ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０９４ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（三塩基性）（２．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波において反応器で３．５ｈ撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５５．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３５７．１［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０３６０】
１−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
【化２８１】
2012531436.tif 000282
トルエン中、１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン（５３．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリンを用い、手順Ｙにしたがって調製して、１−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピペリジノンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６０−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ），６．８９−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．２１−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６８−３．９２（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．７Ｈｚ），２．９２−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．７０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．１８（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．６４（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０８．３（Ｍ＋１）。
【０３６１】
実施例９９：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−メチルキノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−メチルキノリン
【化２８２】
2012531436.tif 000283
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（３５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化３−メトキシベンジル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．９６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３．５ｍＬ）を用い、手順Ｚにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル、溶離液として０〜８％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−メチルキノリンを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３４．０（Ｍ＋１）。
【０３６２】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−メチルキノリン
【化２８３】
2012531436.tif 000284
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−メチルキノリン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３５．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１３．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１４．３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を１００℃で３０分間撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜９０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−メチルキノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．００（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．８３（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．５６（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４４（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（７Ｈ，ｍ），３．５１−３．５９（１Ｈ，ｍ），２．９２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．１６−２．２３（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．４７（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３１．２（Ｍ＋１）。
【０３６３】
実施例１００：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【化２８４】
2012531436.tif 000285
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（３５０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンジル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．９６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３．５ｍＬ）を用い、手順Ｚにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル、０〜８％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリンを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７２．０（Ｍ＋１）。
【０３６４】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【化２８５】
2012531436.tif 000286
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３１．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．３ｍＬ）を１００℃で３０分間撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜９０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６０−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（５Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（１Ｈ，ｍ），５．５３−５．５６（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８６−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．４８−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６９．０（Ｍ＋１）。
【０３６５】
実施例１０１：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）キノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン
【化２８６】
2012531436.tif 000287
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．２５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．１２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２５ｍＬ）を１００℃で１８ｈ撹拌することによって手順Ｅにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル、０〜２０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリンを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
【０３６６】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）キノリン
【化２８７】
2012531436.tif 000288
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（６５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（５４．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２９．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３０．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．１ｍＬ）を１００℃で２ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜９０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．００（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），３．６７−３．９２（６Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），１．５１（３Ｈ，ｂｒ．  ｓ．）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０２．２（Ｍ＋１）。
【０３６７】
実施例１０２：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチルキノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン
【化２８８】
2012531436.tif 000289
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．５６８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２８３ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５０５ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、および水（１．２５ｍＬ）を９５℃で３ｈ撹拌することによって手順Ｆにしたがって調製した。ＤＣＭによる粗生成物のトリチュレーションにより、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０９．０（Ｍ＋１）。
【０３６８】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチルキノリン
【化２８９】
2012531436.tif 000290
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルキノリン（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３７．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２３．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．６ｍＬ）を１００℃で２ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜７０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチルキノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６９−８．７６（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．７４−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９，２．５Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（５Ｈ，ｍ），２．９７−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．４７−１．５５（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０６．０（Ｍ＋１）。
【０３６９】
実施例１０３：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジニル）キノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン
【化２９０】
2012531436.tif 000291
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（６００ｍｇ、２．４１９ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−３−ボロン酸（３４８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６９ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）、および水（１．６ｍＬ）を９５℃で２２ｈ撹拌することによって手順Ｆにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル、０〜３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
【０３７０】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジニル）キノリン
【化２９１】
2012531436.tif 000292
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キノリン（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３０．６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１２．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．３ｍＬ）を１０５℃で２ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜６０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−３−ピリジニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６５−８．７２（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．６１（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），５．７９−５．８２（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（５Ｈ，ｍ），３．０１−３．０８（４Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．３８（３Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），１．６０（３Ｈ，ｂｒ．  ｓ．）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０２．２（Ｍ＋１）。
【０３７１】
実施例１０４：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）キノリン
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）キノリン
【化２９２】
2012531436.tif 000293
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（６００ｍｇ、２．４１９ｍｍｏｌ）、５−（メチルチオ）ピリジン−３−イルボロン酸（４２９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１７０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６９ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）、および水（１．６ｍＬ）を９５℃で２ｈ撹拌することによって手順Ｆにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル、０〜３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３７．０（Ｍ＋１）。
【０３７２】
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）キノリン
【化２９３】
2012531436.tif 000294
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）キノリン（２００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の撹拌懸濁液にオキソン（９１３ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１８ｈ撹拌し、次いで１５ｍＬの水に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって単離し、次いでＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．０（Ｍ＋１）。
【０３７３】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）キノリン
【化２９４】
2012531436.tif 000295
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）キノリン（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（２５．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０．１ｍｇ、１０．８５μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．１ｍＬ）を１０５℃で３０分間撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜８０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．１７−９．２０（１Ｈ，ｍ），８．５６−８．５９（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（１Ｈ，ｍ），５．７９−５．８２（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（５Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．０８（４Ｈ，ｍ），２．３７−２．４１（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．６５（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６６．２（Ｍ＋１）。
【０３７４】
実施例１０５：１−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピロリジノン
１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化２９５】
2012531436.tif 000296
２，４−ジブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（０．１１０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２３ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（三塩基性）（６３０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中でスラリー化し、マイクロ波において反応器にて１１０℃で２ｈ撹拌した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）、１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４１．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３４３．１［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］
【０３７５】
１−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピロリジノン
【化２９６】
2012531436.tif 000297
トルエン中、１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン（５５．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリンを用い、手順Ｙにしたがって調製して、１−（４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−キノリニル）−２−ピロリジノンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４，１．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．６，２．５Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．２６−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６９−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．１２−３．１８（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９４．２（Ｍ＋１）。
【０３７６】
実施例１０６：１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９７】
2012531436.tif 000298
６’−ブロモ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（１０．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．７３ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．７７ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．９０８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで２４ｈ撹拌した。この後、さらなる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ）を添加し、反応物をｒｔでさらに２４時間撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で洗浄し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：２）により、６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］、３７１．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０３７７】
６’−モルホリノ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９８】
2012531436.tif 000299
トルエン（２００ｍＬ）中、６’−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（３．１１ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．１９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．２４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を１１０℃で５ｈ用い、手順Ｎにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡＣ、１：０〜１：３）により、６’−モルホリノ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７６．２（Ｍ＋１）。
【０３７８】
６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化２９９】
2012531436.tif 000300
６’−モルホリノ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（２３．８０ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで３ｈ撹拌した。この後、反応物を減圧下で蒸発させ、真空下に一晩中乾燥した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と１．０ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄した。次いで水層をＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１４に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７６．２（Ｍ＋１）
【０３７９】
１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３００】
2012531436.tif 000301
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（４５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（４８．８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（１０．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８．４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．６ｍＬ）を９５℃で２４ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（塩基性アルミナ、０〜３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８４（５Ｈ，ｍ），３．４９−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０８（４Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．４２（３Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．６８−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３４（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４４．１（Ｍ＋１）。
【０３８０】
実施例１０７：１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
【化３０１】
2012531436.tif 000302
トルエン中、１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン（４５．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を用い、手順Ｙにしたがって調製して、１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピペリジノンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８９−７．０７（１Ｈ，ｍ），５．５５−６．０１（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．３９（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．９３（７Ｈ，ｍ），２．８８−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．７２（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．４７（８Ｈ，ｍ），１．６１−１．９０（４Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５０．３（Ｍ＋１）。
【０３８１】
実施例１０８：１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３０２】
2012531436.tif 000303
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５８．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（１４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（３８．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中９０℃で２ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ），７．８６−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５，１．５Ｈｚ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０６（１Ｈ，ｍ），５．７０−５．８５（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６３（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．４４（５Ｈ，ｍ），１．６８−１．８６（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３０．０（Ｍ＋１）。
【０３８２】
実施例１０９：１’−（５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３０３】
2012531436.tif 000304
４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（２９．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（２０．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中９０℃で２ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１’−（５−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６５−８．８４（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９，２．０Ｈｚ），７．１４−７．２１（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．６３（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．５，４．４Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．５，１．３Ｈｚ），１．７０−１．７６（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１２．０（Ｍ＋１）。
【０３８３】
実施例１１０：１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３０４】
2012531436.tif 000305
６’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９．６０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．５ｍｇ、４．９５μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のトルエン：水（２ｍＬ：１ｍＬ）撹拌溶液をマイクロ波において１２０℃で２ｈ加熱した。この後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５．０ｍｇ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９．６０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波において１４０℃で１ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％のアセトニトリル：水）により、１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９３．０（Ｍ＋１）。
【０３８４】
実施例１１１：１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン
【化３０５】
2012531436.tif 000306
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（５５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）フェニルボロン酸（４８４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０５ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５．２ｍＬ）、および水（１．３ｍＬ）を１００℃でマイクロ波において反応器中で１ｈ撹拌することによって手順Ｆにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製によって（シリカゲル、０〜２０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリンを白色無定形固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３６．１（Ｍ＋１）。
【０３８５】
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【化３０６】
2012531436.tif 000307
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）フェニル）キノリン（０．９４０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（６．７ｍＬ）の撹拌溶液をオキソン（４．３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）に添加した。反応物をｒｔで２ｈ撹拌し、次いで７５ｍＬの水を添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって単離し、次いでＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８．０（Ｍ＋１）。
【０３８６】
１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３０７】
2012531436.tif 000308
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（４４．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（２０．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を９５℃で１８ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜７０％の水中アセトニトリル）により、１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６２−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２３（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．６０（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．５１（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５９（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１９（１Ｈ，ｍ），０．７０−０．７５（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６０７．０（Ｍ＋１）。
【０３８７】
実施例１１２：１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０８】
2012531436.tif 000309
参照文献：Ｌｅｕｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００５、２９３１頁。該参照文献に記載されている手順にしたがった。反応混合物を１６ｈ還流し、カラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、溶離液として０〜２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５１．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３５３．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］
【０３８８】
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化３０９】
2012531436.tif 000310
トルエン中、１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を用い、手順Ｙにしたがって調製して、１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピラン］−１（２Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２（１Ｈ）−ピリジノンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．４１−８．４７（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０，０．９Ｈｚ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．６，２．５Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ），４．０８−４．２２（３Ｈ，ｍ），４．０１−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．８Ｈｚ），２．５２−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．９３（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４６．４
【０３８９】
実施例１１３：１’−（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
６’−ブロモ−１’−（８−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３１０】
2012531436.tif 000311
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中、６’−ブロモ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４，８−ジクロロ−２，３−ジメチルキノリン（１２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４８．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、５５％の油中分散液）を用い、反応物を６０℃で１４ｈ加熱しながら、手順Ｍにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、６’−ブロモ−１’−（８−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５８．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および４６０．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］．
【０３９０】
１’−（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３１１】
2012531436.tif 000312
６’−ブロモ−１’−（８−クロロ−２，３−ジメチルキノリン−４−イル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、モルホリン（４．７５μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、５．４μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（５．２ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）中、還流で１４ｈ撹拌することによって、手順Ｎにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１’−（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１１−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．００（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．５Ｈｚ），３．５２−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．８７（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６５．２（Ｍ＋１）。
【０３９１】
実施例１１４：１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピロリジノン
【化３１２】
2012531436.tif 000313
トルエン中、１−（４−ブロモ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン（６０．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を用い、手順Ｙにしたがって調製して、１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピロリジノンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，２．５，１．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９，２．５Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．１９−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１９（４Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．７０−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ），２．９４−３．１２（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２４−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．２Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３６．２（Ｍ＋１）。
【０３９２】
実施例１１５：１−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化３１３】
2012531436.tif 000314
新たに調製した粉末状の３Å分子篩を丸底フラスコに移し、真空下に３分間加熱することによって活性化させた。この後、フラスコをｒｔまで１０分冷却させた。このとき、Ｋ２ＣＯ３（６０１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（２０９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１９９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）、デルタ−バレロラクタム（２１５ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）および先に活性化した分子篩をｔＢｕＯＨ（４ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波において１５０℃で１ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜２：１）により、１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１２−８．２９（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５Ｈｚ），７．３５−７．４７（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．２２（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５３（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５０（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．１５（４Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９３．０（Ｍ＋１）。
【０３９３】
１−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピペリジノン
【化３１４】
2012531436.tif 000315
６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（５６．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１５．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）中１３０℃で１ｈ１５分マイクロ波において反応器中で撹拌することによって、手順Ｙにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（ＤＣＭ：（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．４）が１：０〜７：３）により、所望の生成物を与えた。逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピペリジノンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５９−７．８４（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３３（１Ｈ，ｍ），６．０２−５．６９（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．３４（３Ｈ，ｍ），３．８８−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．６４（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．１５（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（７Ｈ，ｍ），１．７８−１．８７（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３２．２（Ｍ＋１）。
【０３９４】
実施例１１６：１’−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化３１５】
2012531436.tif 000316
４−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチルキノリン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４．１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（２４．６５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中、還流で２ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１’−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−７−フルオロ−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．７３−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．４８（８Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．６７−１．９２（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３９．２（Ｍ＋１）。
【０３９５】
実施例１１７：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（メチル）スルファン
【化３１６】
2012531436.tif 000317
２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルベンゼン（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（５．３ｍＬ）に溶解し、続いてナトリウムチオメトキシド（０．８２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２５℃で５．５ｈ加熱した。次いで反応物をｒｔまで冷却し、一晩中撹拌した。次いで反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１５０ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、０〜４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−（メチル）スルファンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
【０３９６】
５−メチル−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸
【化３１７】
2012531436.tif 000318
（２−ブロモ−４−メチルフェニル）（メチル）スルファン（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。冷却された溶液にｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で２分間撹拌し、次いで、ボロン酸トリイソプロピル（０．８２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物をおよそ９０分かけて０℃まで加温させた。反応物を１ＮのＨＣｌ溶液の添加によってクエンチし、５分間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで粗生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで粉砕し、５−メチル−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸を与えた。母液をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、さらなる所望の生成物を与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８３．１（Ｍ＋１）。
【０３９７】
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルチオ）フェニル）キノリン
【化３１８】
2012531436.tif 000319
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および５−メチル−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸を用い、手順Ｆにしたがって調製して、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルチオ）フェニル）キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５０．０（Ｍ＋１）。
【０３９８】
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【化３１９】
2012531436.tif 000320
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルチオ）フェニル）キノリン（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）の混合物中でスラリー化した。Ｏｘｏｎｅ（商標（７００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩中激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、水で洗浄した。沈澱をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾液を濃縮し、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）−キノリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８２．０（Ｍ＋１）。
【０３９９】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン
【化３２０】
2012531436.tif 000321
トルエン中、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（６０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリンを用い、手順Ｙにしたがって調製して、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．９９−８．１７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．９，２．４Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６６−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９７−３．１６（７Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．６０（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５７９．２（Ｍ＋１）。
【０４００】
実施例１１８：１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３２１】
2012531436.tif 000322
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（４８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．７ｍＬ）を９０℃で１８ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜７０％の水中アセトニトリル）により、１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を黄色フィルムとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５Ｈｚ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），４．１４−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０９（４Ｈ，ｍ），２．５１（４Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．８１−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８１（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２６．２（Ｍ＋１）。
【０４０１】
実施例１１９：１’−（５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルキノリン
【化３２２】
2012531436.tif 000323
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（０．３１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４ｍＬ）を１００℃で１８ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル、０〜３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルキノリンをオフホワイトの固体として与えた質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２１．１（Ｍ＋１）。
【０４０２】
１’−（５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３２３】
2012531436.tif 000324
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルキノリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（４２．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（２３．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．７ｍＬ）を８５℃で６ｈ撹拌することによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製によって（０〜７０％の水中アセトニトリル）、１’−（５，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．３２−８．３６（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ），６．９９−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９７（１Ｈ，ｍ），５．７３−５．７６（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３０（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６０．０（Ｍ＋１）。
【０４０３】
実施例１２０：１’−（２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２，２−ジメチルモルホリン
【化３２４】
2012531436.tif 000325
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルモルホリン（０．４６ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）中でスラリー化し、マイクロ波において反応器中１２０℃で５ｈ加熱した。次いで反応物を濃縮して乾固させ、カラムクロマトグラフィによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）、４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２，２−ジメチルモルホリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，２．７，１．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．９，２．５Ｈｚ），３．９３−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２７．２（Ｍ＋１）。
【０４０４】
１’−（２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化３２５】
2012531436.tif 000326
トルエン（４ｍＬ）中、４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２，２−ジメチルモルホリン（４７．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびＸＰｈｏｓプレ触媒（１０．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を用い、２ｈ還流して、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１’−（２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９，２．５Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．３８（５Ｈ，ｍ），１．５５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６６．２（Ｍ＋１）。
【０４０５】
実施例１２１：２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン
【化３２６】
2012531436.tif 000327
トルエン（４ｍＬ）中、４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−２，２−ジメチルモルホリン（７０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を還流で２ｈ用いて、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、２−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．８２（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９０−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（４Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．２７−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０１（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２４．２（Ｍ＋１）。
【０４０６】
実施例１２２：１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３２７】
2012531436.tif 000328
トルエン中、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン（８０．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を用い、手順Ｙにしたがって調製して、１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。ＴＦＡ塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４，１．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．６，２．５Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．０４−４．２２（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．６９−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１．８Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．３，１．７Ｈｚ），３．１３−３．２２（４Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．２９−１．３６（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６２１．３（Ｍ＋１）。
【０４０７】
実施例１２３：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２８】
2012531436.tif 000329
７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン（３７８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４９．５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで一晩中撹拌した。この後、さらなるＥｔ３Ｎ（１ｅｑ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１ｅｑ）を添加し、反応物をｒｔで２４ｈ撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）により、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０７−８．１８（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．８４−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２７（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５３（９Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８７．０（Ｍ＋１）。
【０４０８】
７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２９】
2012531436.tif 000330
トルエン（８ｍＬ）中、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１１３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒ−ブトキシド（２２８ｍｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１３ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を１００℃で１４ｈ用い、手順Ｎにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製によって（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）、７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３８．２（Ｍ＋１）。
【０４０９】
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリン
【化３３０】
2012531436.tif 000331
７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（３．２ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで２ｈ撹拌し、真空中で蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリンを白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．８２−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１０（４Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３８．２（Ｍ＋１）。
【０４１０】
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリン
【化３３１】
2012531436.tif 000332
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリン（４３．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（１３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中１１０℃にて１ｈ加熱しながら用い、手順Ｙにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（ＤＣＭから（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）の勾配が１：０〜９：１）により、４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７４．０（Ｍ＋１）。
【０４１１】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド
【化３３２】
2012531436.tif 000333
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリン（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）撹拌溶液に、タングステン酸二ナトリウム（２４．８ｍｇ、０．０８４ｍｏｌ）および水（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で冷却し、次いでＨ２Ｏ２（２５．９μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３０％）を添加した。反応物をｒｔまで１ｈ加温させた。この後、さらなるタングステン酸二ナトリウム（７ｍｇ）、続いてＨ２Ｏ２（０．４ｍＬ、３０％）を添加し、反応物をｒｔで一晩中撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＳＯ３（１５ｍＬ）の飽和水溶液によって処理した。分離した有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６４−８．８１（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９５（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｓ），４．２１−４．２６（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７２（６Ｈ，ｍ），２．８８−３．０１（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０６．０（Ｍ＋１）。
【０４１２】
実施例１２４：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリン
【化３３３】
2012531436.tif 000334
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリン（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を１１０℃で１ｈ用い、手順Ｙにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製によって（ＤＣＭから（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配、９０：９：１）、１：０〜８：２）、４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８８．０（Ｍ＋１）。
【０４１３】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシド
【化３３４】
2012531436.tif 000335
４−（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）モルホリン（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）撹拌溶液に、タングステン酸二ナトリウム（３０．４ｍｇ、０．０９２ｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を℃で冷却し、次いでＨ２Ｏ２（５６．６μＬ、１．８５ｍｍｏｌ、３０％）を添加した。反応物をｒｔまで１ｈ加温させた。この後、さらなるタングステン酸二ナトリウム（１０ｍｇ）、続いてＨ２Ｏ２（０．５ｍＬ、３０％）を添加し、反応物をｒｔで一晩中撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３（１５ｍＬ）の飽和水溶液によって処理した。分離した有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−キノリニル）−７−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン４，４−ジオキシドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．８６−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０，２．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．９Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．１８−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７５（６Ｈ，ｍ），２．８４−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２０．０（Ｍ＋１）。
【０４１４】
実施例１２５：１’−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
３−メチル−１，８−ナフチリジン−２，４−ジオール
【化３３５】
2012531436.tif 000336
２−アミノニコチン酸メチル（１．３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（２０．０８ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．０５３ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を１分かけて一部ずつ添加した。反応物をｒｔで４０分、１００℃で４ｈ撹拌した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、真空中で蒸発させた。得られた固体を水（２０ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液によってｐＨ７まで中和した。得られた固体を濾過し、真空下に一晩中乾燥して、３−メチル−１，８−ナフチリジン−２，４−ジオールを黄褐色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７７．２（Ｍ＋１）。
【０４１５】
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化３３６】
2012531436.tif 000337
３−メチル−１，８−ナフチリジン−２，４−ジオール（０．８２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４．３４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液を１２０℃で３ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却させ、真空中で蒸発させた。得られた残渣をＮａ２ＣＯ３の水溶液によってｐＨ＞１０に注意深く塩基性化し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ）．
【０４１６】
４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン
【化３３７】
2012531436.tif 000338
トルエン（１０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン（５４０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジン（９３３μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を還流で１４ｈ用い、手順Ｅにしたがって調製した。この後、反応物をｒｔまで冷却させ、真空中で蒸発させた。得られた残渣をヘキサンで粉砕し、固体を真空下に乾燥して、４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジンを与えた。
【０４１７】
１’−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３３８】
2012531436.tif 000339
トルエン（５ｍＬ）中、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（７０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン（６５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１８．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を１００℃で２ｈ用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１’−（３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３９−７．４７（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１３−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８７（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９５．２（Ｍ＋１）。
【０４１８】
実施例１２６：１−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピロリジノン
１−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化３３９】
2012531436.tif 000340
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン（３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ；２０％の５−Ｆ位置異性体を含有）、ピロリジン−２−オン（１．０ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．５９７ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．１３２ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．９５ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）を用い、手順ＡＡにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、（溶離順に）１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オンおよび１−（４−クロロ−５−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オンを白色無定形固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７９．０（Ｍ＋１）。
【０４１９】
１−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピロリジノン
【化３４０】
2012531436.tif 000341
１−（４−クロロ−７−フルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（４９．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（２６．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４．５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を９５℃で２ｈ撹拌することによって、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（０〜７０％の水中アセトニトリル）により、１−（７−フルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−ピロリジノンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．０Ｈｚ），７．６１−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），４．１３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０４−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７０−３．８３（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．７Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２４−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１８．２（Ｍ＋１）。
【０４２０】
実施例１２７：４−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン
【化３４１】
2012531436.tif 000342
トルエン（５ｍＬ）中、６−モルホリノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を１００℃で２ｈ用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、４−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６−（４−モルホリニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９，１．０Ｈｚ），８．１６−８．２４（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．３７−７．４５（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．４２−４．５２（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７６（５Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４０．０（Ｍ＋１）。
【０４２１】
実施例１２８：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン
【化３４２】
2012531436.tif 000343
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン（４０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３６．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（１１．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を１１０℃で２ｈ用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜５０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９，１．０Ｈｚ），８．１４−８．２１（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３７−７．４８（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（５Ｈ，ｍ），２．９３−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５３．２（Ｍ＋１）。
【０４２２】
実施例１２９：１’−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
３−メチル−１，７−ナフチリジン−２，４−ジオール
【化３４３】
2012531436.tif 000344
３−アミノニコチン酸メチル（２．０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（３０．９ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を一部ずつ１分かけて添加した。反応物をｒｔで４０分、１００℃で４ｈ撹拌した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、真空中で蒸発させた。得られた固体を水（２０ｍＬ）に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液によってｐＨ７まで中和した。得られた沈澱を濾過し、真空下に一晩中乾燥して、３−メチル−１，７−ナフチリジン−２，４−ジオールを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７７．２（Ｍ＋１）。
【０４２３】
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，７−ナフチリジン
【化３４４】
2012531436.tif 000345
３−メチル−１，７−ナフチリジン−２，４−ジオール（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２．６４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液を１２０℃で３ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却させ、真空中で蒸発させた。得られた残渣をＮａ２ＣＯ３の水溶液によってｐＨ＞１０まで注意深く塩基性化し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥して、２，４−ジクロロ−３−メチル−１，７−ナフチリジンを与えた。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ）
【０４２４】
４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジン
【化３４５】
2012531436.tif 000346
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，７−ナフチリジン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−トリ−Ｎ−ブチルスタンニルピリジン（０．３５ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を用い、トルエン（１０ｍＬ）中で１４ｈ加熱しながら、手順Ｅにしたがって調製した。精製後、４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジンを白色固体として得た。
【０４２５】
１’−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３４６】
2012531436.tif 000347
４−クロロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジン（７０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（７５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（５２．６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中１１０℃で２ｈ加熱しながら用いることによって手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜５０％のアセトニトリル水）により、１’−（３−メチル−２−（２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９２−８．０１（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，４．８，２．９Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１２−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１２（４Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．４３（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８８（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９５．０（Ｍ＋１）。
【０４２６】
実施例１３０：１’−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化３４７】
2012531436.tif 000348
トルエン（６ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン（０．４ｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．４４５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１７ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５１９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を９５℃で１８ｈ用い、手順Ｆにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル；０〜２５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジンを黄色無定形固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．０（Ｍ＋１）。
【０４２７】
１’−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３４８】
2012531436.tif 000349
４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン（６０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（５６．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９．７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１’−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），７．２１−７．３３（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．００（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１４−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．６６（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．３，１１．３，２．５，２．２Ｈｚ），２．９１−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．４３（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．８９（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３０．２（Ｍ＋１）。
【０４２８】
実施例１３１：１’−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン
【化３４９】
2012531436.tif 000350
トルエン（６ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−３−メチル−１，７−ナフチリジン（０．１８ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１４７ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５１９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を９５℃で１８ｈ用い、手順Ｆにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル；０〜２５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により、４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジンを黄色無定形固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９１．０（Ｍ＋１）。
【０４２９】
１’−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３５０】
2012531436.tif 000351
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（３７．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１０．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を１１０℃で２ｈ用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜５０％の水中アセトニトリル）により、１’−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１２−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ），２．９３−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４５（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３０．２（Ｍ＋１）。
【０４３０】
実施例１３２：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン
【化３５１】
2012531436.tif 000352
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（３２．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１０．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を１１０℃で２時間用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，７−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１３−４．２３（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ），２．９５−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．４５（５Ｈ，ｍ），１．７１−１．９２（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８８．２（Ｍ＋１）。
【０４３１】
実施例１３３：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン
４−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン
【化３５２】
2012531436.tif 000353
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン（５００ｍｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（８９７ｍｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｅにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製によって（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：２）、４−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７０．０（Ｍ＋１）。
【０４３２】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン
【化３５３】
2012531436.tif 000354
トルエン（４ｍＬ）中、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（１８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン（２０．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．８６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（７．７２ｍｍｏｌ、７．７２μｍｏｌ）を１１０℃で２時間用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），８．００−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８，０．８Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８６−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（４Ｈ，ｍ），２．９３−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６７．２（Ｍ＋１）。
【０４３３】
実施例１３４：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化３５４】
2012531436.tif 000355
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン（６８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（５４．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１７．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を１１０℃で２時間用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８８．２（Ｍ＋１）。
【０４３４】
実施例１３５：４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸メチル
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート
【化３５５】
2012531436.tif 000356
４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いでＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔまで加温しながら撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕した。スラリーを濾過し、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテートを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９８．１（Ｍ＋１）。
【０４３５】
４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル
【化３５６】
2012531436.tif 000357
４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．１１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をアセトン（３．０ｍＬ）に添加した。スラリーをマイクロ波において反応器中８０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸メチルを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５６．２（Ｍ＋１）。
【０４３６】
４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸メチル
【化３５７】
2012531436.tif 000358
トルエン中、４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキン酸メチル（４０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を用い、手順Ｙにしたがって調製して、４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸メチルを与えた。ＴＦＡ塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．４７（３Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，１．２Ｈｚ），６．７７−６．９１（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．９８−４．２０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８３（１１Ｈ，ｍ），３．２７−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ），２．４６−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．６９−１．９５（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９５．３（Ｍ＋１）。
【０４３７】
実施例１３６：１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−５，５−ジメチル−２−ピペリジノン
５，５−ジメチルピペリジン−２−オン
【化３５８】
2012531436.tif 000359
４，４−ジメチル−５−オキソペンタンニトリル（４．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を用い、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、１１８０頁に概説されている手順にしたがって、５，５−ジメチルピペリジン−２−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１２８．２（Ｍ＋１）。
【０４３８】
１−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジメチルピペリジン−２−オン
【化３５９】
2012531436.tif 000360
ＸａｎｔＰｈｏｓ（２７３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（７８０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチルピペリジン−２−オン（４００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１４０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）中でスラリー化し、マイクロ波において反応器中１００℃で３ｈ加熱した。反応物をｒｔまで冷却し、次いでＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで希釈した。次いでスラリーを濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、０〜５０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）、１−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジメチルピペリジン−２−オンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３９．１（Ｍ＋１）。
【０４３９】
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−５，５−ジメチル−２−ピペリジノン
【化３６０】
2012531436.tif 000361
トルエン中、１−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−５，５−ジメチルピペリジン−２−オン（２４．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を用い、手順Ｙにしたがって調製して、１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−５，５−ジメチル−２−ピペリジノンを与えた。ＴＦＡ塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．１８（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．６８−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６４（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．１６（１Ｈ，ｍ），５．７６−６．２８（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．８Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６７−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．８Ｈｚ），３．００−３．２５（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．６７−２．０１（４Ｈ，ｍ），１．１６−１．３７（６Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５７８．３（Ｍ＋１）。
【０４４０】
実施例１３７：４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６１】
2012531436.tif 000362
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（４．９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）中でスラリー化し、１２０℃で１２ｈ加熱した。次いで反応物をｒｔまで冷却させ、濃縮して乾固した。次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、０〜２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８．２（Ｍ＋１）。
【０４４１】
４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６２】
2012531436.tif 000363
トルエン中、４−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９０．０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を用い、手順Ｙにしたがって調製して、４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４，１．１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９，２．５Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．０５−４．２２（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．７１（６Ｈ，ｍ），３．２４−３．４４（４Ｈ，ｍ），２．８９−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．６４−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６３７．５（Ｍ＋１）。
【０４４２】
実施例１３８：１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペラジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３６３】
2012531436.tif 000364
４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔまで冷却させ、２．５ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、濃縮して乾固した。次いで、０〜２ＭのＭｅＯＨ中アンモニアによってＳＣＸカラムを通して溶離することによって残渣を遊離アミンに変換して、１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（１−ピペラジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５，１．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１，２．５Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．０４−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ），３．２７−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．９７（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．９Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３７．３（Ｍ＋１）。
【０４４３】
実施例１３９：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］および４−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン
【化３６４】
2012531436.tif 000365
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボアルデヒド（２．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の氷で冷却されたＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｅｑ、３．６ｇ）を一部ずつ添加した。得られた混合物を、ＴＦＡ（３．０ｅｑ、５．５２ｇ）をシリンジを介して滴加する前に、０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を０℃で１０分間、次いでｒｔで４ｈ撹拌した。この後、混合物を氷およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２８％）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をベンゼンに溶解し、真空中で蒸発させ、６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］および４−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］を１〜１．３の比で与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８２．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２８４．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］。
【０４４４】
６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］および４−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］
【化３６５】
2012531436.tif 000366
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］および４−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］（４．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の粗混合物のトルエン（８０ｍＬ）撹拌溶液に、８０℃でシリンジを介してＲｅｄ−ＡＬ（１５ｍＬ）をＮ２雰囲気下に滴加した。得られた混合物を８０℃で１．５ｈ撹拌した。この後、混合物を氷浴において冷却し、氷冷の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液によって注意深くクエンチした。反応混合物を氷冷水性２Ｎ  ＮａＯＨによってさらに希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］（１番目に溶離された異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．４４（２Ｈ，ｓ），２．６９−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），１．８７−２．０７（４Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８４．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２８６．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］；４−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］（２番目に溶離された異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６．８０−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０４（０Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．６３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９９（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８４．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２８６．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］を与えた。
【０４４５】
１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］
【化３６６】
2012531436.tif 000367
６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］（０．７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の氷により冷却されたＤＣＭ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、シリンジを介して塩化アセチル（０．２１ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で５分間、ｒｔで１１．５ｈ撹拌した。この後、混合物を氷および２ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］をオフホワイトの固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２６．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３２８．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］．
【０４４６】
１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド
【化３６７】
2012531436.tif 000368
粗１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の氷により冷却されたＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびアセトン（１０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のオキソン（２．５８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。この後、混合物を氷および飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５８．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３６０．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］．
【０４４７】
６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド
【化３６８】
2012531436.tif 000369
１−アセチル−６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオ−ピラン］１’，１’−ジオキシド（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および５Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合物を還流で３ｈ加熱した。この後、溶媒を真空中で除去し、６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドをオフホワイトの固体として与えた。カラムクロマトグラフィによる精製により、６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１６．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３１８．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］
【０４４８】
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１’，１’−ジオキシド
【化３６９】
2012531436.tif 000370
６−ブロモ−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオ−ピラン］１’，１’−ジオキシド（２２５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＤＣＭ（４ｍＬ：２ｍＬ）撹拌懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８６ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９８μＬ、２．１３５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１７．３９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで５ｈ撹拌した。この後、反応物をさらなる４−ジメチルアミノピリジン（１７．３９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８６ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）によって処理し、これをｒｔで一晩中撹拌した。このとき、反応物をＤＣＭ（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を１．０ＭＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、次いで、これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１’，１’−ジオキシドを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３７．９［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および４４０．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］
【０４４９】
６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１’，１’−ジオキシド
【化３７０】
2012531436.tif 000371
６−ブロモ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１’，１’−ジオキシド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、モルホリン（６２．８μＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド、Ｐｄ２ｄｂａ３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（４５．８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）中１００℃で２ｈ撹拌することによって、手順Ｎにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）により、６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１’，１’−ジオキシドを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２３．０（Ｍ＋１）。
【０４５０】
６−モルホリン−４−イル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド
【化３７１】
2012531436.tif 000372
６−（４−モルホリニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１’，１’−ジオキシド（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（４３８μＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで１ｈ撹拌した。この後、反応物を真空中で蒸発させ、真空ポンプで一晩中乾燥した。次いで、得られた残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和水溶液）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、６−モルホリン−４−イル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２３．２（Ｍ＋１）。
【０４５１】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド
【化３７２】
2012531436.tif 000373
４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（２９．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、６−モルホリン−４−イル−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシド（３５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（８．０２ｍｇ、１０．８６μｍｏｌ）を用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２，２’，３’，５’，６’−ヘキサヒドロスピロ［インドール−３，４’−チオピラン］１’，１’−ジオキシドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ），７．８２−７．９６（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４９（５Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５９．０（Ｍ＋１）
【０４５２】
実施例１４０：１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３７３】
2012531436.tif 000374
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−イル）−６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７．３μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物をｒｔで一晩中撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０％〜９５％の水中アセトニトリル）により、１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キノリン−４−イル）−６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．８，１．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０，２．４Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．０４−４．２５（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．６５（１０Ｈ，ｍ），２．９０−３．０９（４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．６４−１．７５（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝６１５．３（Ｍ＋１）。
【０４５３】
実施例１４１：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化３７４】
2012531436.tif 000375
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン（２００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１３１ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９９ｍｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を用い、手順Ｆにしたがって調製した。生成物をさらに精製せずに次の ステップに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７３．０（Ｍ＋１）
【０４５４】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化３７５】
2012531436.tif 000376
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン（７０．１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（６０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９．４ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１８．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１１０℃で２時間用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４２−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．２３（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７９（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７０．２（Ｍ＋１）
【０４５５】
実施例１４２：１’−（２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３７６】
2012531436.tif 000377
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン（４９．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４．９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１３．３５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を１１０℃で２時間用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、１’−（２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４２−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１４−４．２１（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．６５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４３（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．８９（４Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５１２．２（Ｍ＋１）。
【０４５６】
実施例１４３：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン
４−クロロ−３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン
【化３７７】
2012531436.tif 000378
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン（１５０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８６ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４９ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を用い、手順Ｆにしたがって調製した。生成物さらに精製せずに次の ステップに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５５．０（Ｍ＋１）。
【０４５７】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン
【化３７８】
2012531436.tif 000379
４−クロロ−３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン（６０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（５５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１７．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニタール）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．６７−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４０−７．５７（４Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．７９−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５２．２（Ｍ＋１）。
【０４５８】
実施例１４４：１’−（３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３７９】
2012531436.tif 000380
４−クロロ−３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン（４６．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４．９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０１８２、１３．５ｍｇ）を用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製により（１０〜６０％の水中アセトニトリル）、１’−（３−メチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４７−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１２−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７１−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．６５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．４，１１．４，２．５，２．４Ｈｚ），２．９５−３．０５（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（５Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９４．２（Ｍ＋１）。
【０４５９】
実施例１４５：５’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３８０】
2012531436.tif 000381
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（２５０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）撹拌溶液に、０℃でシリンジを介して５分かけてＮ−ブロモスクシンイミド（８７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を滴加した。反応物をこの温度で１５分間撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、次いでこれをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、５’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ），７．８３−７．９９（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，４．７，２．２Ｈｚ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４６（５Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９０．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および５９２．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］
【０４６０】
実施例１４６：１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−５’−カルボニトリル
【化３８１】
2012531436.tif 000382
５’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、シアン化トリ−Ｎ−ブチルスズ（２４．０９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．６５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１１．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波において１４０℃で２ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％のアセトニトリル水）により、１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−５’−カルボニトリルを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７４−８．７７（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９７（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０，２．５Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｓ），４．１５−４．２５（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．５４−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１１（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．４４（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．８７（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３７．２（Ｍ＋１）。
【０４６１】
実施例１４７：１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−５’−アミン
【化３８２】
2012531436.tif 000383
５’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、４−メトキシベンジルアミン（１９．７８μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．５３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で２ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。次いで粗混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）によって処理し、ｒｔで２ｈ撹拌した。このとき、反応物を真空中で蒸発させ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和水溶液）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し（１０〜６０％のアセトニトリル水）、１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−５’−アミンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７１−８．７８（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．９４（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９，１．６Ｈｚ），７．１８−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．１５（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．４１（５Ｈ，ｍ），１．６７−１．８４（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２７．２（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例１４８：５’−エテニル−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３８３】
2012531436.tif 000384
５’−ブロモ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（１４０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１２．１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびトリ−Ｎ−ブチル（ビニル）スズ（９０μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波において１２０℃で３ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗反応物をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィによって精製し（溶離液として、ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．４）、１：０〜２：１）、５’−エテニル−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６６−８．８０（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９６（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８，２．１Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．６Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｓ），５．１８−５．３６（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．６１−３．６９（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．２７−２．４７（５Ｈ，ｍ），１．７７−１．９０（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３８．２（Ｍ＋１）。
【０４６３】
実施例１４９：５’−クロロ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］
【化３８４】
2012531436.tif 000385
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（５３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌溶液に、シリンジを介して０℃で５分かけてｎ−クロロスクシンイミド（１３．８３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴加した。反応物をこの温度で１５分間撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、５’−クロロ−１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６’−（４−モルホリニル）−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６９−８．７８（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８，２．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０，２．５Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），４．０９−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５２−３．６３（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４９（５Ｈ，ｍ），１．７１−１．８６（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４６．０（Ｍ＋１）。
【０４６４】
実施例１５０：４−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化３８５】
2012531436.tif 000386
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン（２５０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）撹拌溶液に、シリンジを介して０℃で５分かけてｎ−ブロモスクシンイミド（７６ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）を滴加した。反応物をこの温度で１５分間撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、４−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６４−８．８２（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９７（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，８．０，２．６Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），３．７１−３．９０（６Ｈ，ｍ），２．７７−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４８．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および５５０．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］
【０４６５】
実施例１５１：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化３８６】
2012531436.tif 000387
４−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン（６１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、シアン化トリ−Ｎ−ブチルスズ（３５．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（１６．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波において１４０℃で２ｈ加熱した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％のアセトニトリル水）により、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．６８−８．８０（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９９（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，４．９，１．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０，２．５Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．９４−３．１１（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９５．０（Ｍ＋１）。
【０４６６】
実施例１５２：４−（５−クロロ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン
【化３８７】
2012531436.tif 000388
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジンのアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌溶液に、シリンジを介して０℃で５分かけてｎ−クロロスクシンイミド（７．４４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に滴加した。反応物をこの温度で１５分間撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０の水中アセトニトリル）により、４−（５−クロロ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｓ），３．８７−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．７８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８６−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０１．０（Ｍ＋１）。
【０４６７】
実施例１５３：４−（５−クロロ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン
【化３８８】
2012531436.tif 000389
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）撹拌溶液に、シリンジを介して０℃で５分かけてｎ−クロロスクシンイミド（１３．６５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に滴加した。反応物をこの温度で１５分間撹拌した。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、４−（５−クロロ−３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，１．１Ｈｚ），７．８５−８．００（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０，２．５Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），３．７５−３．８９（６Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０４．０（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１５４：４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド
【化３８９】
2012531436.tif 000390
１’−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）キノリン−４−イル）−６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、イソシアン酸メチル（５．５０μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物をｒｔで２．５ｈ撹拌した。この後、反応物を濃縮して乾固し、残渣をＳＣＸカラムを用いて精製し（化合物をＭｅＯＨに投入し、溶離液としてＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを用いる）、４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−モルホリノ−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）キノリン−２−イル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキシアミドを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．８，１．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０，２．４Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．０３−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．６７（６Ｈ，ｍ），３．２７−３．４８（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．１９−２．３９（５Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５９４．４（Ｍ＋１）。
【０４６９】
実施例１５５：１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−アゼチジノン
１−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）アゼチジン−２−オン
【化３９０】
2012531436.tif 000391
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．９０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（商標）（６７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−２−オン（５５０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、３Ａの活性化された分子篩（１．０ｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２６ｍＬ）中でスラリー化した。反応物を油浴において１００℃で３ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）、１−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）アゼチジン−２−オンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８３．１（Ｍ＋１）。
【０４７０】
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−アゼチジノン
【化３９１】
2012531436.tif 000392
トルエン中、１−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）アゼチジン−２−オン（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を用い、手順Ｙにしたがって調製し（塩基として炭酸セシウムを用いたことを除く）、１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−２−アゼチジノンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４，１．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０，２．４Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．６，４．２，４．０，４．０Ｈｚ），４．００−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．６９−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．７，１１．７，２．９，２．７Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９６−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．９，８．６，４．５Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），１．６７−１．７５（１Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２２．４（Ｍ＋１）。
【０４７１】
実施例１５６：１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−４，４−ジメチル−２−ピロリジノン
１−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン
【化３９２】
2012531436.tif 000393
２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン（１．５０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（７００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、３Ａの活性化された分子篩（１．０ｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）中でスラリー化した。反応物を油浴において１００℃で１ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（シリカゲル、溶離液として０〜３０％のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）、１−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２５．１（Ｍ＋１）。
【０４７２】
１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−４，４−ジメチル−２−ピロリジノン
【化３９３】
2012531436.tif 000394
トルエン中、１−（４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチルキノリン−２−イル）−４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および６’−モルホリノ−１’，２，２’，３，５，６−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］を用い、手順Ｙにしたがって調製して、１−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−４−（６’−（４−モルホリニル）−２，３，５，６−テトラヒドロスピロ［ピラン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）−２−キノリニル）−４，４−ジメチル−２−ピロリジノンを与えた。ＴＦＡ塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １０．５７（３Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４，１．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．６，２．５Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．０５−４．１８（３Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７０−３．８４（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２５（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．３７（５Ｈ，ｄ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５６４．４（Ｍ＋１）。
【０４７３】
実施例１５７：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
４−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化３９４】
2012531436.tif 000395
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン（１６５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（１０９ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｆにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィによる精製（溶離液として、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜１：１）により、４−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７４．０（Ｍ＋１）。
【０４７４】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化３９５】
2012531436.tif 000396
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（１２．７９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（４．０３ｍｇ、５．４８μｍｏｌ）を１１０℃で２ｈ用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−１，８−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，１．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８４−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．０１（４Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．９，２．３Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７１．２（Ｍ＋１）。
【０４７５】
実施例１５８：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン
４−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジン
【化３９６】
2012531436.tif 000397
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，７−ナフチリジン（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２１５ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｅにしたがって調製した。精製後、４−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジンを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７０．０（Ｍ＋１）。
【０４７６】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジン
【化３９７】
2012531436.tif 000398
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジン（４１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−１，７−ナフチリジン（４７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３．５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（１２．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を１１０℃で２ｈ用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−２−（４−メチル−２−ピリジニル）−１，７−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５３−８．６２（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．０Ｈｚ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．７８−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７７（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０４（４Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６７．２（Ｍ＋１）。
【０４７７】
実施例１５９：４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン
４−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン
【化３９８】
2012531436.tif 000399
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，７−ナフチリジン（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（６６．１ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８７ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｆにしたがって調製した。生成物さらに精製せずに次の ステップに用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７４．０（Ｍ＋１）。
【０４７８】
４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン
【化３９９】
2012531436.tif 000400
トルエン（４ｍＬ）中、４−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン（１００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（８５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０．２ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓプレ触媒（２６．９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を１１０℃で２ｈ用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ９．５２−９．６４（１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７６−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７１．２（Ｍ＋１）。
【０４７９】
実施例１６０：１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシド
６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４００】
2012531436.tif 000401
６−ブロモオキシインドール（４．９１ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．４ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２９ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ３（１９．４ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２ｈ撹拌後、溶液を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をカラムクロマトグラフィによって精製し（２〜１０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃによる溶離）、６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３４．０［（Ｍ＋Ｎａ＋）（７９Ｂｒ）］および３３６．０［（Ｍ＋Ｎａ＋）（８１Ｂｒ）］．
【０４８０】
６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０１】
2012531436.tif 000402
６−ブロモ−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、続いてパラホルムアルデヒド（１２．００ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をｒｔで９０分間撹拌した。懸濁液を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をカラムクロマトグラフィによって精製し（０〜１０％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨによる溶離）、６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｂｒ．  ｓ．），４．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ），３．６３−３．７６（４Ｈ，ｍ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
【０４８１】
６−ブロモ−３，３−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０２】
2012531436.tif 000403
６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２７ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）の氷で冷却されたＤＣＭ（９４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．８９ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（２．２１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１ｈ撹拌し、次いでこれを減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィによる精製（１０〜６０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃによる溶離）により、６−ブロモ−３，３−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色泡状物として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５０．０［（Ｍ＋Ｎａ＋）（７９Ｂｒ）］および５５２．０［（Ｍ＋Ｎａ＋）（８１Ｂｒ）］．
【０４８２】
６−ブロモスピロ［インドリン−３，３’−チエタン］−２−オン
【化４０３】
2012531436.tif 000404
６−ブロモ−３，３−ビス（（メチルスルホニルオキシ）メチル）−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３３ｍＬ、アルゴンで１０分間脱酸素化したもの）溶液に、硫化ナトリウム９水和物（１．０１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に添加した。溶液を１１０℃で３ｈ撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィによる精製（１０〜５０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃによる溶離）により、６−ブロモスピロ［インドリン−３，３’−チエタン］−２−オンを黄色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７０．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２７１．９［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］．
【０４８３】
６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］
【化４０４】
2012531436.tif 000405
６−ブロモスピロ［インドリン−３，３’−チエタン］−２−オン（０．２６０ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のトルエン（３９ｍＬ）溶液に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（トルエン中６０％、１．４７ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）をアルゴンガス雰囲気下に滴加した。溶液を８０℃で４０分間撹拌し、氷浴で冷却し、水性２Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃによって処理した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］を黄褐色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５６．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および２５８．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］．
【０４８４】
１−アセチル−６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］
【化４０５】
2012531436.tif 000406
６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］（０．２５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．８９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２６９ｍＬ、１．９２８ｍｍｏｌ）の氷で冷却されたＤＣＭ（９．６４ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．１３７ｍＬ、１．９２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をこの温度で５分間撹拌し、氷浴を除去し、溶液をｒｔで３ｈ撹拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、１−アセチル−６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］を黄色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９７．９［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３００．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］．
【０４８５】
１−アセチル−６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’チエタン］１’，１’−ジオキシド
【化４０６】
2012531436.tif 000407
１−アセチル−６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］（０．２８８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の、水（２．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１８．９ｍＬ）、およびアセトン（４．７ｍＬ）の混合物中の氷で冷却された溶液に、オキソン（１．１９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の水（１．８ｍＬ）溶液を添加した。氷浴を除去し、溶液をｒｔで４ｈ撹拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、１−アセチル−６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’チエタン］１’，１’−ジオキシドを黄褐色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３０．０［（Ｍ＋１）（７９Ｂｒ）］および３３２．０［（Ｍ＋１）（８１Ｂｒ）］．
【０４８６】
１−アセチル−６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシド
【化４０７】
2012531436.tif 000408
マイクロ波容器に、１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４５ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３０ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、および１−アセチル−６−ブロモ−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’チエタン］１’，１’−ジオキシド（０．０７７ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をアルゴンによって５分間脱酸素化し、マイクロ波照射下に１１０℃で９０分間撹拌した。粗混合物をシリカゲルカラム（０〜１０％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨによる溶離）に直接投入し、１−アセチル−６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシドを黄褐色油として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３７．１（Ｍ＋１）。
【０４８７】
６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシド
【化４０８】
2012531436.tif 000409
１−アセチル−６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシド（０．０４６ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３６７ｍＬ）溶液に、５．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で３ｈ撹拌し、次いでこれをｒｔまで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させ、６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシドを褐色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９５．１（Ｍ＋１）。
【０４８８】
１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシド
【化４０９】
2012531436.tif 000410
マイクロ波バイアルに、トルエン（０．６ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１７ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ｒｕｐｈｏｓ（４．１２ｍｇ、８．８３μｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０２５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシド（０．０２６ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓプレ触媒（６．５ｍｇ、８．８μｍｏｌ）を添加した。懸濁液をマイクロ波照射下にアルゴンによって５分間脱酸素化した。カラムクロマトグラフィによる精製（０〜１０％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨによる溶離）により、黄色固体を与え、これを逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％の水中アセトニトリル）によって再精製し、１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−チエタン］１’，１’−ジオキシドを黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），７．９９−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．０８Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，２．３２Ｈｚ），４．５５−４．６３（３Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），２．８２−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５３１．２（Ｍ＋１）。
【０４８９】
実施例１６１：（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジメタノール
６’−ブロモ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１０】
2012531436.tif 000411
６−ブロモ−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキソインドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（０．４９ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで一晩中撹拌し、続いてさらなる２，２−ジメトキシプロパン（０．４９ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で５ｈ撹拌後、溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をカラムクロマトグラフィによって精製し（０〜３０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃによる溶離）、６’−ブロモ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３４．０［（Ｍ＋Ｎａ＋）（７９Ｂｒ）］および４３６．０［（Ｍ＋Ｎａ＋）（８１Ｂｒ）］．
【０４９０】
２，２−ジメチル−６’−モルホリノスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］−２’−オン
【化４１１】
2012531436.tif 000412
マイクロ波容器に、１，４−ジオキサン（９．９ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０９５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、および６’−ブロモ−２，２−ジメチル−２’−オキソスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンによって５分間脱酸素化し、マイクロ波照射下に１１０℃で９０分間撹拌した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィによって精製し（１０〜７０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃによる溶離）、２，２−ジメチル−６’−モルホリノスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］−２’−オンを白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１９．２（Ｍ＋１）。
【０４９１】
２，２−ジメチル−６’−モルホリノスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］
【化４１２】
2012531436.tif 000413
２，２−ジメチル−６’−モルホリノスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］−２’−オン（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（トルエン中６０％、０．５３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４０分間撹拌後、溶液を氷および２Ｎ  ＮａＯＨの混合物に注いだ。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィによる精製（５〜６０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃによる溶離）により、２，２−ジメチル−６’−モルホリノスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］を白色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．２（Ｍ＋１）。
【０４９２】
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，２−ジメチル−６’−モルホリノスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］
【化４１３】
2012531436.tif 000414
マイクロ波バイアルに、トルエン（１．２ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｒｕｐｈｏｓ（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン（０．０５３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−６’−モルホリノスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］（０．０５６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０１４ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をアルゴンによって５分間脱酸素化し、マイクロ波照射下に１００℃で９０分間撹拌した。カラムクロマトグラフィによる精製（１０〜６０％の勾配のヘキサン中ＥｔＯＡｃによる溶離）により、１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−２，２−ジメチル−６’−モルホリノスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］を黄色固体として与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４１．３（Ｍ＋１）。
【０４９３】
（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジメタノール
【化４１４】
2012531436.tif 000415
１’−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−キノリン−４−イル）−２，２−ジメチル−６’−モルホリノスピロ［［１，３］ジオキサン−５，３’−インドリン］（０．０５７ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１ｈ撹拌後、溶液をカラムクロマトグラフィによって精製し（０〜１０％の勾配のＤＣＭ中ＭｅＯＨによる溶離）、（１−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）−６−モルホリノインドリン−３，３−ジイル）ジメタノールを黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７０，１．７１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２９，６．１１Ｈｚ）７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１５，２．５７Ｈｚ），７．４７−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１９，２．０８Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ），３．７９−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３８，１．２２Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），２．７６−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．２９（ｓ，３  Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５０１．２（Ｍ＋１）。
【０４９４】
実施例１６２：２−シクロプロピル−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
４−クロロ−２−シクロプロピル−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化４１５】
2012531436.tif 000416
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン（２１０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）撹拌溶液に、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１６１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、シクロプロピル亜鉛ブロミド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（３．９４ｍＬ、１．９７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で２ｈ加熱した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とおよび水（２０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（溶離液として、ＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．４）、１：０〜７：３）により、４−クロロ−２−シクロプロピル−３−メチル−１，８−ナフチリジンを与えた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１９．２．
【０４９５】
２−シクロプロピル−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化４１６】
2012531436.tif 000417
トルエン中１１０℃で２時間加熱することによって、４−クロロ−２−シクロプロピル−３−メチル−１，８−ナフチリジン（４０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）モルホリン（４２．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒（１３．５２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を用い、手順Ｙにしたがって調製した。逆相ＨＰＬＣによる精製（１０〜６０％の水中アセトニトリル）により、２−シクロプロピル−４−（３，３−ジメチル−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−メチル−１，８−ナフチリジンを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ），５．６９−５．７４（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．１２−１．１７（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１６．２（Ｍ＋１）。
【０４９６】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの組換え発現
ポリＨｉｓタグでＮ末端標識したＰＩ３ｋα、βおよびδの完全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞において、バキュロウイルス発現ベクターを有するｐ８５と共発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィによって精製した。精製されたα、βおよびδアイソザイムを、２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭコール酸Ｎａ中、−２０℃で保存した。ポリＨｉｓタグでＮ末端標識した切断されたＰＩ３Ｋγ、残基１１４−１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞において、バキュロウイルスとともに発現させた。γアイソザイムを、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィによって精製した。γアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール中、−８０℃で冷凍保存した
【０４９７】
【表１】
2012531436.tif 000418
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【０４９８】
インビトロＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
ＰＩ３Ｋアルファスクリーン（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いて、４種のホスホイノシチド３−キナーゼ：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδのパネルの活性を測定した。酵素反応緩衝液を、滅菌水（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）および５０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７、１４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭコール酸ナトリウムならびに１００ｍＭ  ＮａＣｌを用いて調製した。２ｍＭ  ＤＴＴを実験の日に新たに添加した。アルファスクリーン緩衝液を、滅菌水および１０ｍＭトリス  ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１０％  Ｔｗｅｅｎ２０、ならびに３０ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて作製した。１ｍＭ  ＤＴＴを実験の日に新たに添加した。このアッセイに用いた化合物ソースプレートは、試験化合物を５ｍＭで含有する、３８４−ウエルのＧｒｅｉｎｅｒの透明なポリプロピレンプレートであり、２２の濃度に対して１：２で希釈した。カラム２３および２４は、これらのウエルが陽性対照および陰性対照をそれぞれ含むので、ＤＭＳＯのみを含有した。ソースプレートを、ウエル当たり０．５ｕＬを３８４ウエルのＯｐｔｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に移すことによって複製した。
【０４９９】
各ＰＩ３Ｋアイソフォームを酵素反応緩衝液において作業原液の２倍に希釈した。ＰＩ３Ｋαを１．６ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋβを０．８ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋγを１５ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋδを１．６ｎＭに希釈した。ＰＩ（４，５）Ｐ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ）を１０μＭに希釈し、ＡＴＰを２０μＭに希釈した。この２倍の原液をＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβのアッセイに用いた。ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδのアッセイ用に、ＰＩ（４，５）Ｐ２を１０μＭに希釈し、ＡＴＰを８μＭに希釈して、同様の２倍の作業原液を調製した。アルファスクリーン反応溶液を、抗ＧＳＴアルファスクリーンキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）からビーズを用いて作製した。アルファスクリーン試薬の２種の４倍作業原液をアルファスクリーン反応緩衝液において作製した。１つの原液において、ビオチン化−ＩＰ４（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ）を４０ｎＭに希釈し、ストレプトアバジン−ドナービースを８０μｇ／ｍＬに希釈した。第２の原液において、ＰＩＰ３−結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ）を４０ｎＭに希釈し、抗ＧＳＴ−アクセプタビーズを８０μｇ／ｍＬに希釈した。陰性対照として、参照阻害剤を＞＞Ｋｉ（４０ｕＭ）の濃度でカラム２４に陰性（１００％阻害）対照として包含させた。
【０５００】
３８４ウエルのＭｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）を用いて、１０μＬ／ウエルの２倍の酵素原液を各アイソフォームのためのアッセイプレートのカラム１〜２４に添加した。次いで、１０μＬ／ウエルの適切な基質２倍原液（ＰＩ３Ｋαおよびβアッセイでは２０μＭ  ＡＴＰを含有し、ＰＩ３Ｋγおよびδアッセイでは８μＭ  ＡＴＰを含有する）を、全てのプレートのカラム１〜２４に添加した。次いでプレートを室温で２０分間インキュベートした。暗所で、１０μＬ／ウエルのドナービーズ溶液をプレートのカラム１〜２４に添加し、酵素反応をクエンチした。プレートを室温で３０分間インキュベートした。依然として暗所で、１０μＬ／ウエルのアクセプタビーズ溶液をプレートのカラム１〜２４に添加した。次いでプレートを暗所で１．５時間インキュベートした。プレートを、６８０ｎｍの励起フィルタおよび５２０〜６２０ｎｍの発光フィルタを用いて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）において読み取った。
【０５０１】
代替のインビトロ酵素アッセイ
アッセイを白色ポリプロピエンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３５５）において上記の最終濃度の成分によって２５μＬで実施した。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプタ、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製であった。アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰａｓｅ活性は、これらの条件下でＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によって刺激しなかったため、これらのアイソザイムのアッセイからのものを省略した。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、３倍段階希釈によって希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験ウエルごとに添加し、化合物を含有しない、酵素による反応および酵素によらない反応に対する阻害を測定した。ｒｔでのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、製造者の説明書に従って等容量の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を加えることで残留ＡＴＰを測定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ照度計を用いて検出した。
【０５０２】
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からＰＢＭＣを単離する。ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコルおよびＢ細胞単離キットＩＩを用いることによってヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞を、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを用いることによって精製した。
【０５０３】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウエル平底プレートを用い、５００００／ウエルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０μＭの２−メルカプトエタノール）中にプレートする；１５０μＬの培地は、２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ  Ｌａｂ．＃１０９−００６−１２９）を含有し、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する５０μＬのＢ細胞培地と混合され、３７℃のインキュベータで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウエルの３Ｈチミジンで一晩中、約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスタを使用して細胞を収穫する。
【０５０４】
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からヒトＰＢＭＣを単離する。Ｍｉｌｔｅｎｙｉプロトコル−Ｂ細胞単離キットを用いてヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞を、ＡｕｔｏＭａｃｓカラムによって精製した。
【０５０５】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウエル平底プレートを使用し、５００００／ウエルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）中にプレートする。培地（１５０μＬ）は、２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ＃２０４−ＩＬ−０２５）を含有し、化合物を含有する５０  １５０μＬのＢ細胞培地と混合され、３７℃のインキュベータで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウエルの３Ｈチミジンで一晩中、約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスタを用いて細胞を収穫する。
【０５０６】
特異的なＴ抗原（破傷風トキソイド）によって誘発されたヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを、冷凍原液から調製するか、またはフィコール勾配を用いて新鮮ヒト血から精製する。９６ウエル丸底プレートを用い、培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０ｕＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）を用いて２×１０５ＰＢＭＣ／ウエルでプレートする。ＩＣ５０測定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、１０μＭ〜０．００１μＭまで、半対数増加で、３重に試験した。破傷風トキソイド、Ｔ細胞特異的抗原（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬで添加し、３７℃のインキュベータで６日間インキュベートした。上清をＩＬ２  ＥＬＩＳＡアッセイ用に６日後に収集し、その後、細胞に３Ｈ−チミジンを約１８時間パルスして増殖を測定した。
【０５０７】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋの阻害を検出するためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）を、マイトジェン因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦなど）によって活性化されたクラスＩａ  ＰＩ３Ｋによって調節する。マイトジェン刺激に応答して、ＡＫＴ１はサイトゾルから原形質膜に転座する。
【０５０８】
フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）はＡＫＴ１用の基質である。この基質は、ＡＫＴによってリン酸化（生存／増殖）されるとき細胞質である。ＡＫＴの阻害（静止／アポトーシス）−核へのフォークヘッド転座
ＦＹＶＥドメインは、ＰＩ（３）Ｐに結合する。大多数はＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構造的作用によって生成される。
【０５０９】
ＡＫＴ膜ラッフリングアッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。室温で１０分後に固定し、撮像する。
【０５１０】
フォークヘッド転座アッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
細胞を増殖培地中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。
【０５１１】
クラスＩＩＩ  ＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。
【０５１２】
３種すべてのアッセイ用の対照は１０μＭのワートマニンである。
ＡＫＴは細胞質である。
フォークヘッドは核である。
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる。
【０５１３】
バイオマーカーアッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化されたヒト全血を１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃９０３０−０１）によって刺激した。次いで、９０μＬの刺激された血液を、９６ウエルプレートのウエルごとにアリコートし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で希釈した１０μＬの種々の濃度のブロッキング化合物（１０〜０．０００３μＭ）によって処理した。サンプルを一緒に３７℃で４ｈ（ＣＤ６９発現の場合）〜６ｈ（Ｂ７．２発現の場合）インキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、各１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４１６５２）で抗体染色するために、９６ウエルディープウエルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の５０μＬの処理された血液を、各１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５５６６６）で抗体染色するために、第２の９６ウエルディープウエルプレートに移した。すべての染色を、暗所にて、ｒｔで１５〜３０分間実施した。次いで、血液を溶解させ、４５０μＬのＦＡＣＳ溶解溶液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４９２０２）を用いてｒｔで１５分間固定させた。次いで、サンプルをＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄した後、ＦＡＣＳ分析した。サンプルに、ＣＤ６９染色のためにＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞にゲートをかけまたはＣＤ８６染色のためにＣＤ１９陽性細胞にゲートをかけた。
【０５１４】
ガンマカウンタスクリーニング：ホスホＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）において維持した。刺激の１日前に、細胞を、血球計にてトリパンブルー排除を用いて計数し、培地１ｍＬ当たり１×１０６細胞の濃度で懸濁させた。次いで、１００μｌの細胞プラス培地（１×１０５細胞）を４枚の９６ウエルディープウエルシャーレ（Ｎｕｎｃ）のウエルごとにアリコートし、８種の異なる化合物を試験した。細胞を終一晩中静止させた後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物によって処理した。培地（１２μＬ）において希釈した化合物を３７℃で１０分間、細胞に添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃２７９−ＭＣ）を培地において希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウエルに添加した。刺激は、ｒｔで２分間継続させた。予め加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（３７℃のもの１ｍＬ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃ、＃５５８０４９）を各ウエルに添加した。次いでプレートを１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振とうしながら各ウエルに添加した。次いで、プレートを−７０℃で一晩中または氷上で３０分間インキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）において２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残存する緩衝液に懸濁させた。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を、室温で１時間振とうしながら各サンプルに添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残存する衝液に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を、ｒｔで３０分間振とうしながら添加した。次いで、細胞を緩衝液において１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１５０μＬの緩衝液に懸濁させた。細胞は、フローサイトメータを操作する前に、ピペッティングによって非常によく分散される必要がある。細胞をＬＳＲＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけ、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
【０５１５】
ガンマカウンタスクリーニング：マウス骨髄におけるホスホＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿骨を５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から切開し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）に収集した。マウス骨髄を、大腿骨の端部を切断することによって、および２５ゲージ針を用いて１ｍＬの培地でフラッシングすることによって除去した。次いで、骨髄を、２１ゲージ針を用いて培地に分散させた。培地体積を２０ｍＬまで増大させ、細胞を、血球計にてトリパンブルー排除を用いて計数した。次いで、細胞懸濁液を培地１ｍＬ当たり７．５×１０６細胞まで増大させ、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を４枚の９６ウエルディープウエルシャーレ（Ｎｕｎｃ）にウエルごとにアリコートし、８種の異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静止させた後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物によって処理した。培地（１２μＬ）において希釈した化合物を３７℃で１０分間、骨髄細胞に添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃４７９−ＪＥ）を培地において希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウエルに添加した。刺激は、ｒｔで２分間継続した。３７℃の予め加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）１ｍＬを各ウエルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振とうしながら各ウエルに添加した。次いで、プレートを−７０℃で一晩中または氷にて３０分間インキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残存する緩衝液に懸濁させた。その後、Ｆｃブロック（２μＬ、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５３１４０）を室温で１０分間ウエルごとに添加した。ブロック後、緩衝液において希釈した５０μＬの一次抗体；１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８４５５）および１：１００のウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を、室温で１時間振とうしながら各サンプルに添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残存する緩衝液に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を、室温で３０分間振とうしながら添加した。次いで、細胞を緩衝液において１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１００μＬの緩衝液に懸濁させた。細胞をＬＳＲＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）にて操作し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞にゲートをかけ、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを測定した。
【０５１６】
ｐＡＫＴインビボアッセイ
ビヒクルおよび化合物を、強制飼養（Ｏｒａｌ  Ｇａｖａｇｅ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ、ＮＹ）によってマウス（トランスジェニック系統３７５１、雌、１０〜１２週齢、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）に、抗ＩｇＭ  ＦＩＴＣ（５０ｕｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）の点滴注射（０．２ｍｌｓ）の１５分前に経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ、２５ｇシリンジ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によって抜き出し、１５ｍＬの円錐バイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に移す。血液を６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によって直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴に入れる。脾臓の半分を除去し、０．５ｍＬのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を含有するエッペンドルフ管に移す。脾臓を、組織グラインダ（Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｅｓｔｌｅ、Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、ＮＪ）を用いて破砕し、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液によって直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴に入れる。組織が収集されたら、マウスを頸椎脱臼させ、死体を処分する。１５分後、１５ｍＬの円錐バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に置く。破砕された脾臓を７０μｍ細胞濾過器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に通して別の１５ｍＬの円錐バイアル中に濾過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾臓細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転（冷却）させ、緩衝液を吸引する。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％ＭｅＯＨ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）に再懸濁させる。円錐バイアルを急速にボルテックスしながら、ＭｅＯＨをゆっくり添加する。次いで、組織を、ＦＡＣＳ分析のために細胞が染色できるまで、−２０℃で保存する。
【０５１７】
複数回投与ＴＮＰ免疫化
血液を、免疫化前０日目、眼窩後出血によって７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から収集した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナ管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）において１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）にアリコートし、ＥＬＩＳＡが実施されるまで−７０℃で保存した。マウスに、免疫化前および分子の寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。次いで、マウスを、５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｆ−１３００）または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６０）プラスＰＢＳ中の１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、＃３５０１）のいずれかによって免疫化した。ＴＮＰ−ＫＬＨプラスミョウバン溶液を、免疫化の１ｈ前、１０分ごとに３〜５回、混合物を穏やかに反転させることによって調製した。最後の処置後５日目、マウスをＣＯ２屠殺し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナ管において１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管にアリコートし、さらなる分析が実施されるまで−７０℃で保存した。次いで、血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３およびＩｇＭレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０５０）を用いて、ＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を用いて、３８４ウエルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）を一晩中コーティングした。次いで、プレートを洗浄し、１０％ＢＳＡ  ＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を用いて１ｈブロックした。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清サンプル／標準物質を連続的に希釈し、プレートに１ｈ結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ共役二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレートにて１ｈインキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬ製ＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＴＭＢ）を用いて、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、サンプルを、分析されたＩｇに応じて約５〜２０分、ＴＭＢ溶液に展開させた。反応を２Ｍ硫酸によって停止し、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
【０５１８】
【表２】
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【０５１９】
ＰＩ３Ｋδ−媒介疾患、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置のため、本発明の化合物は、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位配合物において、経口投与、非経口投与、吸入スプレー投与、直腸投与または局所投与され得る。本明細書において用いられる非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、点滴技術または腹腔内を含む。
【０５２０】
本明細書における疾患および障害の処置は、本発明の化合物、その薬学的塩またはその医薬組成物を、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患などの防止的処置が必要と考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）に予防的投与することも含むことが意図される。
【０５２１】
ＰＩ３Ｋδにより媒介される疾患、癌および／または高血糖症を本発明の化合物および／または本発明の組成物により処置する投与レジメンは、疾患のタイプ、患者の年齢、体重、性別、病状、状態の重症度、投与経路および使用される特定の化合物を含めた種々の要因に基づく。したがって、投与レジメンは、広範に変動し得るが、標準的な方法を用いて常套的に決定され得る。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇの程度の投与レベルが、本明細書に開示されている使用の全ての方法に有用である。
【０５２２】
本発明の薬学的に有効な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含めた患者への投与のための医薬剤を製造する慣用の製薬方法に従って加工され得る。
【０５２３】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液または液体の形態であってよい。医薬組成物は、所与の量の有効成分を含有する投与単位の形態で好ましくは作製される。例えば、これらは、約１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜１５０ｍｇの量の有効成分を含有していてよい。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な一日用量は、患者の状態または他の要因に応じて広範に変動し得るが、これも標準的な方法を用いて常套的に決定され得る。
【０５２４】
有効成分は、生理食塩水、デキストローズまたは水を含めた好適な担体との組成物として注射により投与されてもよい。一日非経口投与レジメンは、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ全体重であり、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０５２５】
注射調製物、例えば、無菌注射水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる公知の技術により配合されてよい。無菌注射調製物は、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用されてよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激の不揮発性油が使用されてよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸が注射剤の調製に用いられる。
【０５２６】
薬物の直腸投与用の坐剤は、薬物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸中で溶融し、薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することにより調製され得る。
【０５２７】
本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１回から４回、好ましくは１回または２回投与される０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与のために、有効成分は、配合物の０．００１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％含まれてよく、これは、配合物の１０％ｗ／ｗ程含まれることもあるが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％含まれる。
【０５２８】
局所投与に好適な配合物は、皮膚への浸透に好適な液体または半液体調製物（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および眼、耳または鼻への投与に好適な滴剤を含む。
【０５２９】
投与のために、本発明の化合物は、示された投与経路に適切な１種以上のアジュバントと通常組み合わされる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジンならびに／またはポリビニルアルコールと混合されてよく、慣用の投与のために錠剤化またはカプセル化されていてよい。代替的に、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、セサミ油、トラガカントゴムおよび／または種々の緩衝液に溶解されていてよい。他のアジュバントおよび投与様式は、薬学分野において周知である。担体または希釈剤は、時間遅延性物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスもしくは当該技術分野において周知の他の物質を含んでよい。
【０５３０】
医薬組成物は、固体形態（顆粒、散剤または坐剤を含む）または液体形態（例えば、溶液、懸濁液または乳剤）に構成されてよい。医薬組成物は、慣用の薬学的操作、例えば、滅菌に供されてよく、および／または慣用のアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含有してよい。
【０５３１】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒を含んでいてよい。かかる固体剤形において、有効化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合されてよい。かかる剤形は、通例のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。錠剤およびピルは、腸溶性コーティングによりさらに調製され得る。
【０５３２】
経口投与用の液体剤形は、当該技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水を含有する薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含んでいてよい。かかる組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含んでいてもよい。
【０５３３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態およびこれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することが可能である。光学異性体は、慣用のプロセスによるラセミ混合物の分割、例えば、ジアステレオマー塩の形成によって、光学活性酸または塩基による処理によって得られ得る。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離し、続いて光学活性塩基をこれらの塩から遊離させる。光学異性体の分離のための種々のプロセスは、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらなる別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、慣用の手段、例えば、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化または昇華により分離され、次いで加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を生じさせることができる。光学活性の本発明の化合物も同様に、活性な出発物質を用いることによって得られ得る。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってよい。
【０５３４】
同様に、本発明の化合物は、同一分子式の化合物であるが、原子が、別のものと比較して異なって配置されている異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、これらの基のそれぞれについての定義に示されているとおり、分子内に通常好ましくは配置および挿入されており、左から右へ読まれる。しかし、ある一定の場合において、当業者は、これらの置換基が分子内の他の原子に対して配向が逆転している本発明の化合物を調製することが可能であることを認識する。すなわち、挿入されるべき置換基は、分子内に逆配向で挿入されることを除き、上述したものと同一であり得る。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体の形態は、本発明の範囲内に包含されると解釈されるべきであることを認識する。
【０５３５】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で用いられ得る。塩として、限定されないが、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの剤により四級化され得る。これにより、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０５３６】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに使用され得る酸の例として、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例として、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムまたは有機塩基との塩が挙げられる。
【０５３７】
代謝的に不安定なエステルを含めた、薬学的に許容される、カルボン酸もしくはヒドロキシル含有基のエステル、または本発明の化合物のプロドラッグ形態も、本発明の範囲内に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化形態の血中濃度の増大および効力の延長をもたらすことができるエステルである。プロドラッグ形態は、投与されるときには分子の活性形態ではないが、いくらかのインビボ活性または生体内変化、例えば、代謝、例えば、酵素的開裂または加水分解開裂の後に治療に有効になる。エステルを含むプロドラッグの一般的な議論については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）ならびにＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされているカルボン酸アニオンの例として、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、該誘導体は、エステラーゼにより開裂され、インビボで遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性ＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどを含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用が開示されている。本発明の化合物のエステルとして、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステルならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間で形成される他の好適なエステルを挙げることができる。代謝的に不安定なエステルとして、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルオキシ）エチルなどの基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチルなど；２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、例えば、５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチルなど；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを挙げることができる。
【０５３８】
さらに、本発明の化合物は、一般的な溶媒、例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などから結晶化され得る結晶性固体として存在していてよい。したがって、本発明の化合物の結晶性形態は、親化合物の結晶多形、溶媒和物および／もしくは水和物または薬学的に許容されるこれらの塩として存在していてよい。かかる形態の全ては、同様に、本発明の範囲内に内包されるものと解されるべきである。
【０５３９】
本発明の化合物は、単独の有効な医薬剤として投与され得るが、これらは１種以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて用いられてもよい。組み合わせとして投与され場合、治療剤は、同時または異なる時間に与えられる別個の組成物として配合され得るか、または治療剤は、単一の組成物として与えられ得る。
【０５４０】
上述の記載は、本発明の単なる説明であり、本発明を開示されている化合物に限定することを意図するものではない。当業者に自明である変形および変更は、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲および性質内であることが意図される。
【０５４１】
上述の説明から、当業者は、本発明の本質的特性をこの趣旨および範囲から逸脱することなく容易に確認することができ、本発明を種々の使用および条件に適合させるため、本発明の種々の変更および改変をなすことができる。
【国際調査報告】
2012531436.tif 000435
2012531436.tif 000436