(57)【要約】  本発明は、薬学活性を有する新規化合物、その調製方法、それらを含有する医薬組成物、及び種々の障害の治療におけるその使用に関する。
2012530108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩：
【化１】
2012530108.tif 000437
（Ｉ）
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ＯＲ３、ＮＨＲ４、Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｒ８、又はフッ素化されていてもよいＣ（３〜６）シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ（１〜２）アルコキシ、及びハロゲンによって置換されていてもよいＣ（１〜３）アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、Ｏが挿入されていてもよい及びＦによって置換されていてもよいＣ（１〜５）アルキル、又はＦによって置換されていてもよい(ＣＨ２）（０〜１）Ｃ（３〜５）シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｆによって置換されていてもよいＣ（１〜６）アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｏが挿入されていてもよい及びＦによって置換されていてもよいＣ（１〜５）アルキル及びフッ素化されていてもよいＣ（３〜６）シクロアルキルから独立して選択され、但しＲ６及びＲ７における炭素数が合計して６を超えず、 
Ｒ８は、すべて窒素原子を介して結合されるアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルフォリニルから選択され、Ｆによって置換されていてもよい３〜６員環の窒素含有へテロシクリル環であり、
Ａは、以下から選択される５員環のヘテロシクリル環であり、
【化２】
2012530108.tif 000438
Ｂは、以下から選択される二環式の環であり、
【化３】
2012530108.tif 000439
Ｒ９は、少なくとも１つのＯＨによって置換され、Ｏが挿入されていてもよいＣ（１〜４）アルキル、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１〜３）アルキルによって置換されるＣ（２〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキルＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２−４）アルキルＮＲ１３ＣＯＲ１２、又はＣＯＣ（１〜４）アルキルＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ９が、ＣＯＣ（１〜４）アルキルＮＲ１１Ｒ１２である場合、アルキル鎖はＣ（１〜３）アルキルＯＨによって置換されてもよく又はＯが挿入されていてもよく、
Ｒ９が、Ｃ（１〜４）アルキルＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＲ１２であり、Ｂ環に結合する点で少なくとも２つの炭素原子のアルキル鎖を含む場合、それはハロゲン、ＯＣ（１〜３）アルキル、又はＯＨによって置換されてもよく、
Ｒ１０は、水素、又はハロゲンによって置換されていてもよいＣ（１〜３）アルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、水素、又はＦ若しくはヒドロキシルによって置換されていてもよく、且つＯが挿入されていてもよいＣ（１〜３）アルキルから独立して選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して４〜６員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、４〜６員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有していてもよく、Ｆ及びＯＨから独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合される原子と一緒に結合して不飽和の５〜７員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、５〜７員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有していてもよく、Ｆ及びＯＨから独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく、
ｎは、０、１、又は２である）。
【請求項２】
下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩：
【化４】
2012530108.tif 000440
（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり、
Ｒ１はＯＲ３であり、
Ｒ３はイソプロピルであり、
Ｒ２はクロロ又はシアノであり、
Ａは
【化５】
2012530108.tif 000441
Ｂは（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）、又は（ｊ）であり、
【化６】
2012530108.tif 000442
Ｒ９は、少なくとも１つのＯＨで置換され、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル、又はＳＯ２Ｃ（１〜３）アルキルによって置換されるＣ（２〜４）アルキルであり、並びに
Ｒ１０は水素又はメチルであり、
ｎは１である）。
【請求項３】
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセトアミド
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタンアミド
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルブタンアミド
５−｛３−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛５−メチル−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタンアミド
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルブタンアミド
５−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛５−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛５−メチル−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
５−｛５−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパンアミド
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタンアミド
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛５−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセトアミド
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパンアミド
５−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−  ２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛５−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
５−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（２−β−アラニル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（Ｎ−メチル−b−アラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
５−｛３−［２−（４−アミノブタノイル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（２−グリシル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルオキシ）ベンゾニトリル
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル
２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル
５−［３−（２−Ｄ−アロトレニル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
５−［３−（３−Ｄ−アロスレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（３−Ｌ−スレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル
２−（エチルオキシ）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルオキシ）ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（４−アミノブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（Ｎ−メチル−ｂ−アラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（３−β−アラニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（エチルオキシ）ベンゾニトリル
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
５−｛３−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（３−Ｌ−スレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−２−Ｌ−スレオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（２−メチル−Ｌ−セリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（２−メチル−Ｌ−セリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［４−（メチルアミノ）ブタノイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（２−メチル−Ｄ−セリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（２−メチル−Ｄ−セリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（２−グリシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（２−β−アラニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２−Ｌ−セリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２−Ｄ−セリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（４−モルフォリニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛３−［２−（４−モルフォリニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−［３−（３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（３−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
メチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝カルバメート
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝アセトアミド
メチル｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝カルバメート
Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝プロパンアミド
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）ベンゾニトリル
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝−Ｎ’−エチルウレア
５−（３−｛３−［（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）アセチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
２−（エチルオキシ）−５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
２−（エチルオキシ）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（エチルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
５−｛３−［３−（２−メチルアラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
５−（３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド
５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（２−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
５−［３−（２−グリシル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）エタノール
５−［３−（３−グリシル−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
｛２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミン
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１，３−プロパンジオール
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル  
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］プロパンアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−メチルプロパンアミド
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］プロパンアミド
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
２−［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（５−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（５−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
５−（５−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド
５−（３−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）グリシル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（３−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）グリシル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−［３−（３−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−１，３−プロパンジオール
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド
塩酸５−［３−（３−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
塩酸５−［３−（３−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
塩酸５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（５−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（５−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
５−（５−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）エタノール
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１，３−プロパンジオール
又はこれらの塩から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル又はその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル又はその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
５−（５−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル又はその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害を治療するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
病態が乾癬である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害を治療するために使用する薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
病態が乾癬である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療上安全で且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容可能な塩を患者に投与することを含む、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類における、病態又は障害の治療方法。
【請求項１５】
病態が乾癬である、請求項１４に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する新規の化合物、その調製方法、それらを含有する医薬組成物、及び種々の疾病の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）はスフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化によって形成される生物活性のある脂質メディエータであり、血中にて高いレベルで見い出される。それは、血小板や肥満細胞のような造血系起源のものを含む多数の細胞種によって産生され、分泌される（Ｏｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ  １９９８  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３（４２）：２７１０４；  Ｓａｎｃｈｅｚ  ａｎｄ  Ｈｌａ  ２００４，  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９２：９１３）。それは、細胞の増殖、分化、運動性、脈管形成の調節、炎症性細胞及び血小板の活性化を含む広い範囲の生物作用を有する（Ｐｙｎｅ  ａｎｄ  Ｐｙｎｅ  ２０００，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ.  ３４９：  ３８５）。５つの亜型のＳ１Ｐ反応性受容体、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）、及びＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されており、受容体のＧタンパク質共役内皮分化遺伝子のファミリーを形成する（Ｃｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５４：２６５，    Ｓａｎｃｈｅｚ  ａｎｄ  Ｈｌａ    ２００４  Ｊ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ９２：９１３）。これら５つの受容体は差次的なｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１〜３は広く発現され、Ｓ１Ｐ４はリンパ系及び造血系組織に発現され、Ｓ１Ｐ５は主として脳で発現され、脾臓では低レベルで発現される。それらは、Ｇタンパク質の様々なサブセットを介してシグナル伝達を行い、種々の生物反応を促進する（Ｋｌｕｋ  ａｎｄ  Ｈｌａ  ２００２  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５８２：７２,  Ｓａｎｃｈｅｚ  ａｎｄ  Ｈｌａ  ２００４,  Ｊ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９２：９１３）。
【０００３】
Ｓ１Ｐ１について提唱されている役割には、リンパ球の輸送、サイトカインの誘導／抑制及び内皮細胞に対する効果が挙げられる（Ｒｏｓｅｎ  ａｎｄ  Ｇｏｅｔｚｌ  ２００５  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ５：５６０）。Ｓ１Ｐ１受容体の作動薬は、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを含む多数の自己免疫及び移植の動物モデルで使用され、誘導した疾患の重症度を軽減している（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００３  ＪＢＣ  ２７７：２１４５３；  Ｆｕｊｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００３  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０５：７０；  Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １５３：１０８；  Ｒａｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０：１６）。この活性は、リンパ系を介したリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１作動薬の効果により媒介されると報告されている。Ｓ１Ｐ１作動薬による処理は、動物モデルにおける可逆的な末梢リンパ球減少を含むリンパ節のような二次リンパ器官の中でのリンパ球の隔離を生じる（Ｃｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ  １９９８,  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６０：５０３７，  Ｆｏｒｒｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０９：７５８；  Ｓａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  ＪＢＣ  ２７９：１３８３９）。作動薬に関する公開されたデータは、化合物の処理が内部移行を介した細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の喪失を誘導することを示唆しており（Ｇｒａｌｅｒ  ａｎｄ  Ｇｏｅｔｚｌ  ２００４  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １８：５５１；  Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７：３５５；  Ｊｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １２：７０３）、それは、リンパ節から血流に戻るＴ細胞の動きの低下に寄与する免疫細胞におけるＳ１Ｐ１受容体のこの減少である。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１遺伝子の欠失は胎児性の致死を生じる。リンパ球の移動及び輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べる実験には、放射線照射した野生型マウスへの標識されたＳ１Ｐ１欠損Ｔ細胞の養子免疫伝達が含まれた。これらの細胞は、二次リンパ器官からの低下した放出を示した（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７：３５５）。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１はまた、内皮細胞接合調節で役割が有るとみなされている（Ａｌｌｅｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００３  １０２：３６６５，  Ｂｌｏｏｄ  Ｓｉｎｇｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ    ２００５  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １９：１６４６）。この内皮の作用に関して、Ｓ１Ｐ１作動薬は、免疫疾患を調節することにおける役割に寄与する可能性がある単離されたリンパ節に対して効果を有することが報告されている。Ｓ１Ｐ１作動薬は、リンパ節の中を流し出し、またリンパ球の放出を防ぐリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を起こした（Ｗｅｉ  ｗｔ  ａｌ  ２００５，  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６：１２２８）。
【０００６】
免疫抑制性化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物及びヒトにおいて循環リンパ球を減らし、免疫疾患の動物モデルにて疾患調節活性を有し、再発寛解型多発性硬化症の寛解率を低下させることが示されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  ＪＢＣ  ２７７：２１４５３,  Ｍａｎｄａｌａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：３４６，  Ｆｕｊｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００３  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３０５：４５６５８，  Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ４：１０１９，  Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １５３：１０８，  Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  ＥｕｒＪ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３５：３５７０，  Ｃｈｉｂａ  ２００５  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １０８：３０８，  Ｋａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００３，  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ７６：１０７９，  Ｋａｐｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００６  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３３５：１１２４）。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによって生体内でリン酸化されてＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５の受容体にて作動活性を有する分子を生じるプロドラッグである。臨床試験は、ＦＴＹ７２０による治療が治療の最初の２４時間で徐脈を生じることを明らかにした（Ｋａｐｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００６  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３３５：１１２４）。徐脈は、細胞数と動物実験に基づいて、Ｓ１Ｐ３受容体における受容体活性化作用によると考えられる。これらには、野生型マウスとは異なってＦＴＹ７２投与後も徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用、及びＳ１Ｐ１選択性化合物の使用が含まれる（Ｈａｌｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒ−イルｅｔｔｅｒｓ  １４：３５０１，  Ｓａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  ＪＢＣ  ２７９：１３８３９，  Ｋｏｙｒａｋｈ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５：５２９）。
【０００７】
従って、徐脈を誘導する傾向が低いことが期待され得る、Ｓ１Ｐ３に対して選択性を持つＳ１Ｐ１受容体作動性化合物に対するニーズがある。
【０００８】
以下の特許出願は、Ｓ１Ｐ１作動薬としてのオキサジアゾール誘導体を記載している：ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ０７／０２４９２２及びＷＯ０７／１１６８６６。
【０００９】
以下の特許出願は、Ｓ１Ｐ受容体作動薬としてのテトラヒドロイソキノリニル−オキサジアゾール誘導体を記載している：ＷＯ０６／０６４７５７、ＷＯ０６／００１４６３、ＷＯ０４／１１３３３０。
【００１０】
ＷＯ０８／０６４３７７は、Ｓ１Ｐ１受容体活性を有するベンゾシクロヘプチル類似体を記載している。
【発明の概要】
【００１１】
Ｓ１Ｐ１受容体の作動薬を提供する新規の部類の化合物が今や見い出されている。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学上許容可能なその塩を提供する：
【化１】
2012530108.tif 000003
式中
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、ＯＲ３、ＮＨＲ４、Ｒ５、ＮＲ６Ｒ７、Ｒ８、又はフッ素化されていてもよいＣ（３〜６）シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ（１〜２）アルコキシ、及びハロゲンによって置換されていてもよいＣ（１〜３）アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４は、Ｏが挿入されていてもよい及びＦによって置換されていてもよいＣ（１〜５）アルキル、又はＦによって置換されていてもよい(ＣＨ２）（０〜１）Ｃ（３〜５）シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｆによって置換されていてもよいＣ（１〜６）アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｏが挿入されていてもよい及びＦによって置換されていてもよいＣ（１〜５）アルキル及びフッ素化されていてもよいＣ（３〜６）シクロアルキルから独立して選択され、但しＲ６及びＲ７における炭素数が合計して６を超えず、
Ｒ８は、すべて窒素原子を介して結合されるアジリジニル、アゼチジニル(azetidinyl)、ピロリジニル、ピペリジニル、及びモルフォリニルから選択され、Ｆによって置換されていてもよい３〜６員環の窒素含有へテロシクリル環であり、
Ａは、以下から選択される５員環のヘテロシクリル環であり、
【化２】
2012530108.tif 000004
Ｂは、以下から選択される二環式の環であり、
【化３】
2012530108.tif 000005
Ｒ９は、少なくとも１つのＯＨによって置換され、Ｏが挿入されていてもよいＣ（１〜４）アルキル、Ｏが挿入されていてもよいＣ（１〜４）アルキル、ＳＯ２Ｃ（１〜３）アルキルによって置換されるＣ（２〜４）アルキル、Ｃ（１〜４）アルキルＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２−４）アルキルＮＲ１３ＣＯＲ１２又はＣＯＣ（１〜４）アルキルＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ９が、ＣＯＣ（１〜４）アルキルＮＲ１１Ｒ１２である場合、アルキル鎖はＣ（１〜３）アルキルＯＨによって置換されてもよく又はＯが挿入されてもよく；
Ｒ９が、Ｃ（１〜４）アルキルＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２〜４）アルキルＮＲ１３ＣＯＲ１２であり、Ｂ環に結合する点で少なくとも２つの炭素原子のアルキル鎖を含む場合、それはハロゲン、ＯＣ（１〜３）アルキル又はＯＨによって置換されてもよく；
Ｒ１０は、水素、又はハロゲンによって置換されていてもよいＣ（１〜３）アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、水素、又はＦ若しくはヒドロキシルによって置換されていてもよく、且つＯが挿入されていてもよいＣ（１〜３）アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される窒素原子と一緒に結合して４〜６員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、４〜６員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有してもよく、Ｆ及びＯＨから独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合される原子と一緒に結合して不飽和の５〜７員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、その際、５〜７員環のヘテロシクリル環は酸素原子を含有していてもよく、Ｆ及びＯＨから独立して選択される１又は２の置換基によって置換されていてよく；
ｎは、０、１又は２である。
【００１３】
一実施形態では、ＸはＣＨであり、別の実施形態では、ＸはＮである。
一実施形態では、Ｒ１はＯＲ３である。
一実施形態では、Ｒ３はイソプロピルである。
一実施形態では、Ｒ２はクロロ又はシアノである。
一実施形態では、Ａは（ａ）又は（ｂ）である。
一実施形態では、Ｂは（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）又は（ｊ）である。
一実施形態では、Ｒ９は、少なくとも１つのＯＨで置換され、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル又はＳＯ２Ｃ（１〜３）アルキルによって置換されるＣ（２〜４）アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１０は水素又はメチルである。
一実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、メチルから選択される。
一実施形態では、ｎは１である。
【００１４】
一実施形態では、
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１はＯＲ３であり；
Ｒ３はイソプロピルであり；
Ｒ２はクロロ又はシアノであり；
Ａは（ａ）又は（ｂ）であり、
Ｂは（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）又は（ｊ）であり、
Ｒ９は、少なくとも１つのＯＨで置換され、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル又はＳＯ２Ｃ（１〜３）アルキルによって置換されるＣ（２〜４）アルキルであり；
Ｒ１０は水素又はメチルであり；
ｎは１である。
【００１５】
一実施形態では、ＸはＣＨである。別の実施形態では、ＸはＮである。
一実施形態では、Ｒ１はＯＲ３、ＮＨＲ４又はＲ８である。
一実施形態では、Ｒ３は２又は３のフルオロによって置換されていてもよいＣ（２〜３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３はそれぞれフルオロによって置換されていてもよいイソプロピル、プロピル及びエチルである。
一実施形態では、Ｒ２はクロロ又はシアノである。
一実施形態では、Ｒ４はＣ（３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４はイソプロピル又はプロピルである。
一実施形態では、Ｒ８はそれぞれフルオロによって置換されていてもよいアゼチジニル又はピロリジニルである。
一実施形態では、Ａは（ａ）又は（ｂ）である。
一実施形態では、Ｂは（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）又は（ｊ）である。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ９は、少なくとも１つのＯＨで置換されるＣ（１〜４）アルキル、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２−４）アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２−４）アルキルＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、Ｃ（２−４）アルキルＮＲ１３ＣＯＲ１２又はＣＯＣ（１−４）アルキルＮＲ１１Ｒ１２である。別の実施形態では、Ｒ９は、１又は２のＯＨによって置換されるＣ（２〜３）アルキル、Ｏが挿入されたＣ（３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２）アルキルＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（２−３）アルキルＮＲ１３ＣＯＯＲ１２、Ｃ（３）アルキルＮＲ１３ＣＯＲ１２又はＣＯＣ（１−３）アルキルＮＲ１１Ｒ１２である。
【００１７】
一実施形態では、Ｒ９は、ＣＯＣ（１−４）アルキルＮＲ１１Ｒ１２であり、アルキル鎖はＣ（２）アルキルＯＨによって置換されてもよい。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ１０は、水素又はＣ（１〜３）アルキルである。
【００１９】
一実施形態では、Ｒ１１は、水素又は１以上のフルオロによって若しくは別々のＣ原子上で１以上のＯＨによって置換されていてもよいＣ（１〜３）アルキルである。
【００２０】
一実施形態では、Ｒ１２は、水素又は１以上のフルオロによって若しくは別々のＣ原子上で１以上のＯＨによって置換されていてもよいＣ（１〜３）アルキルである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される窒素原子と一緒に結合して、Ｆ及びＯＨから独立して選択される１又は２の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいアゼチジニル又はモルフォリニルを形成してもよい。さらなる実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される窒素原子と一緒に結合して、Ｆ及びＯＨから選択される置換基１つによってそれぞれ置換されていてもよいアゼチジニル又はモルフォリニルを形成してもよい。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ１３は水素である。
【００２３】
一実施形態では、ｎは１である。
【００２４】
一実施形態では、
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１はＯＲ３であり；
Ｒ３はイソプロピルであり；
Ｒ２はクロロ又はシアノであり；
Ａは（ａ）又は（ｂ）であり、
Ｂは（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）又は（ｊ）であり、
Ｒ９は、少なくとも１つのＯＨで置換され、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル、Ｏが挿入されたＣ（１〜４）アルキル又はＳＯ２Ｃ（１〜３）アルキルによって置換されるＣ（２〜４）アルキルであり；
Ｒ１０は水素又はメチルであり；
ｎは１である。
【００２５】
基又はたとえば、アルコキシ若しくはヒドロキシアルキルのような基の一部としての用語「アルキル」は、あらゆる異性体形態における直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。用語Ｃ（１〜６）アルキルは、少なくとも１及び多くとも６の炭素原子を含有する上記で定義されたようなアルキル基を指す。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。そのようなアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、又はｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２６】
好適なＣ（３〜６）シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を指し、用語「ハロ」は、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）及びヨード（−Ｉ）を指す。
【００２８】
用語「置換される」には、置換は置換される原子と置換基の可能な価数に従うものであり、置換は安定な化合物（すなわち、たとえば、再構成、環化又は排除のような転換を自然には受けないもの）を生じるという暗黙の条件が含まれる。特定の実施形態では、そのような置換が原子の可能な価数に従う限り、単一の原子が１を超える置換基によって置換されてもよい。特定の実施形態では、Ｆ又はＯＨによって置換されていてもよいアルキル基は複数の炭素原子にて複数置換されてもよい。
【００２９】
式（Ｉ）の特定の化合物では、置換基の性質によってキラル炭素原子が存在するので、式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在してもよい。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、たとえば、ラセミ体を含む式（Ｉ）の化合物の立体異性体形態のような光学異性体すべてにまで及ぶ。異なった立体異性体形態は、従来の方法によって他から１つに分離され、若しくは分割されてもよいし、又は所与の異性体が従来の立体選択的合成又は不斉合成によって得られてもよい。
【００３０】
本明細書の特定の化合物は、種々の互変体形態で存在することができ、本発明はそのような互変体形態すべてを包含することが理解されるべきである。
【００３１】
本発明の特定の化合物は、酸性基及び塩基性基の双方を含有するので、特定のｐＨ値にて両性イオンとして存在してもよいことが理解される。
【００３２】
本発明の好適な化合物は、
【００３３】
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド
【００３４】
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【００３５】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセトアミド
【００３６】
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタンアミド
【００３７】
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルブタンアミド
【００３８】
５−｛３−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００３９】
５−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００４０】
５−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００４１】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛５−メチル−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【００４２】
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド
【００４３】
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【００４４】
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【００４５】
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタンアミド
【００４６】
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルブタンアミド
【００４７】
５−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００４８】
５−｛５−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００４９】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛５−メチル−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【００５０】
５−｛５−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００５１】
５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００５２】
５−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００５３】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【００５４】
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパンアミド
【００５５】
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【００５６】
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド
【００５７】
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタンアミド
【００５８】
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
【００５９】
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００６０】
５−｛５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００６１】
５−｛５−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００６２】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【００６３】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセトアミド
【００６４】
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパンアミド
【００６５】
５−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００６６】
５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００６７】
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−  ２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００６８】
５−｛５−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００６９】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【００７０】
５−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００７１】
５−［３−（２−β−アラニル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００７２】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（Ｎ−メチル−b−アラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【００７３】
５−｛３−［２−（４−アミノブタノイル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００７４】
５−［３−（２−グリシル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００７５】
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【００７６】
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド
【００７７】
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【００７８】
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【００７９】
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド
【００８０】
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【００８１】
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
【００８２】
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル
【００８３】
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルオキシ）ベンゾニトリル
【００８４】
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
【００８５】
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル
【００８６】
２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【００８７】
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル
【００８８】
５−［３−（２−Ｄ−アロトレニル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００８９】
２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【００９０】
５−［３−（３−Ｄ−アロスレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００９１】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（３−Ｌ−スレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【００９２】
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル
【００９３】
２−（エチルオキシ）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【００９４】
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルオキシ）ベンゾニトリル
【００９５】
５−｛３−［３−（４−アミノブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００９６】
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００９７】
５−｛３−［３−（Ｎ−メチル−ｂ−アラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００９８】
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【００９９】
５−［３−（３−β−アラニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１００】
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（エチルオキシ）ベンゾニトリル
【０１０１】
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１０２】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１０３】
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１０４】
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１０５】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
【０１０６】
５−｛３−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１０７】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（３−Ｌ−スレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１０８】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【０１０９】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−２−Ｌ−スレオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１１０】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【０１１１】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（２−メチル−Ｌ−セリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【０１１２】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（２−メチル−Ｌ−セリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【０１１３】
５−（３−｛３−［４−（メチルアミノ）ブタノイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１１４】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（２−メチル−Ｄ−セリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【０１１５】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（２−メチル−Ｄ−セリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【０１１６】
５−（３−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１１７】
５−［３−（２−グリシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１１８】
５−［３−（２−β−アラニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１１９】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２−Ｌ−セリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【０１２０】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２−Ｄ−セリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【０１２１】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（４−モルフォリニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【０１２２】
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛３−［２−（４−モルフォリニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【０１２３】
５−（３−｛３−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１２４】
２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【０１２５】
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１２６】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１２７】
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１２８】
５−［３−（３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１２９】
５−［３−（３−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１３０】
メチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝カルバメート
【０１３１】
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝アセトアミド
【０１３２】
メチル｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝カルバメート
【０１３３】
Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝プロパンアミド
【０１３４】
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）ベンゾニトリル
【０１３５】
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝−Ｎ’−エチルウレア
【０１３６】
５−（３−｛３−［（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）アセチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１３７】
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１３８】
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１３９】
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１４０】
２−（エチルオキシ）−５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１４１】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【０１４２】
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１４３】
２−（エチルオキシ）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１４４】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１４５】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１４６】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（エチルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１４７】
５−｛３−［３−（２−メチルアラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１４８】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【０１４９】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【０１５０】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
【０１５１】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
【０１５２】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【０１５３】
５−（３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１５４】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド
【０１５５】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド
【０１５６】
５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１５７】
５−［３−（２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１５８】
５−［３−（２−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１５９】
５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１６０】
５−［３−（２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１６１】
５−（３−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１６２】
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１６３】
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１６４】
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１６５】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１６６】
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【０１６７】
５−［３−（２−グリシル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１６８】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１６９】
２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）エタノール
【０１７０】
５−［３−（３−グリシル−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１７１】
｛２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミン
【０１７２】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１７３】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１７４】
２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１，３−プロパンジオール
【０１７５】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１７６】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【０１７７】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
【０１７８】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
【０１７９】
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１８０】
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１８１】
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１８２】
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【０１８３】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１８４】
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１８５】
５−（３−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１８６】
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０１８７】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
【０１８８】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【０１８９】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【０１９０】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド
【０１９１】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド
【０１９２】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］プロパンアミド
【０１９３】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−メチルプロパンアミド
【０１９４】
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド
【０１９５】
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］プロパンアミド
【０１９６】
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１９７】
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１９８】
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０１９９】
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【０２００】
２−［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【０２０１】
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０２０２】
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０２０３】
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０２０４】
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０２０５】
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０２０６】
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０２０７】
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【０２０８】
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２０９】
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２１０】
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２１１】
５−（５−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２１２】
５−（５−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２１３】
２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【０２１４】
５−（５−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２１５】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
【０２１６】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド
【０２１７】
５−（３−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）グリシル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２１８】
５−（３−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）グリシル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２１９】
５−［３−（３−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２２０】
２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−１，３−プロパンジオール
【０２２１】
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２２２】
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド
【０２２３】
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド
【０２２４】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド
【０２２５】
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド
【０２２６】
塩酸５−［３−（３−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２２７】
塩酸５−［３−（３−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２２８】
塩酸５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２２９】
５−（５−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２３０】
５−（５−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２３１】
５−（５−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【０２３２】
２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）エタノール
【０２３３】
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１，３−プロパンジオール
又は薬学上許容可能なこれらの塩である。
【０２３４】
式（Ｉ）の好適な化合物は、
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル又は薬学上許容可能なその塩である。
【０２３５】
式（Ｉ）の好適な化合物は、
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル又は薬学上許容可能なその塩である。
【０２３６】
式（Ｉ）の好適な化合物は、
５−（５−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル又は薬学上許容可能なその塩である。
【０２３７】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な誘導体には、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩、エステル、又はそのようなエステルの塩が挙げられ、それらは、受容者に投与の際、式（Ｉ）の化合物、又は活性のあるその代謝体若しくは残基を（直接又は間接的に）提供することが可能である。
【０２３８】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができる。薬物での使用について式（Ｉ）の化合物の塩は薬学上許容可能であるべきであることが十分に理解されるであろう。好適な薬学上許容可能な塩は当業者に明らかであろうし、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されたもの、たとえば、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；及び有機酸、たとえば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）の特定の化合物は、１当量以上の酸と共に酸付加塩を形成してもよい。本発明は、化学量論の形態及び非化学量論の形態の可能なすべてをその範囲内に含む。塩はまた、無機塩基及び有機塩基を含む薬学上許容可能な塩基から調製されてもよい。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、マンガンの、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学上許容可能な有機塩基に由来する塩には、１級、２級及び３級アミンの塩；天然に存在する置換アミンを含む置換アミンの塩；及び環状アミンの塩が挙げられる。特定の薬学上許容可能な有機塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などが挙げられる。塩はまた、たとえば、ポリアミン樹脂のような塩基性イオン交換樹脂から形成されてもよい。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学上許容可能な酸から調製されてもよい。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【０２３９】
薬学上許容可能な酸付加塩は、適当な酸又は酸誘導体との反応によって従来どおり調製されてもよい。塩基による薬学上許容可能な塩は、適当な無機塩基又は有機塩基との反応によって従来どおり調製されてもよい。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態又は非結晶形態で調製されてもよく、結晶性であれば、場合により水和又は溶媒和されてもよい。本発明は、種々の量の水及び／又は溶媒を含有する化合物と同様に化学量論の水和物又は溶媒和物をその範囲内に含む。
【０２４１】
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体及び光学異性体のすべてである。
【０２４２】
Ｓ１Ｐ１受容体に関する本発明の化合物の能力及び有効性は、本明細書で記載されるようなヒトのクローン化受容体にて実施されるＧＴＰγＳアッセイによって決定することができる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書で記載される機能的なアッセイを用いて、Ｓ１Ｐ１受容体にて作動活性を実証している。
【０２４３】
従って、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療に使用される。特に、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病の治療に使用される。
【０２４４】
従って、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、紅斑性狼瘡の治療に使用される。
【０２４５】
従って、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、乾癬の治療に使用される。
【０２４６】
従って、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、多発性硬化症の治療に使用される。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、ポリグルタミン伸長疾患、血管性痴呆症、ダウン症候群、ＨＩＶ痴呆症、痴呆症、緑内障、加齢性黄斑変性症、白内障、外傷性眼損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷、卒中、タウロパシー及び難聴の治療に使用されてもよい。
【０２４８】
「治療」は本明細書で使用されるとき、確立した症状の緩和と同様に予防を含むことが理解されるべきである。
【０２４９】
従って、本発明は、治療用物質として使用するための、特にＳ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩も提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病の治療にて治療用物質として使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。
【０２５０】
式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、紅斑性狼瘡の治療にて治療用物質として使用される。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、乾癬の治療にて治療用物質として使用される。
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、多発性硬化症の治療にて治療用物質として使用される。
【０２５３】
本発明はさらに、治療上安全で且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類におけるＳ１Ｐ１受容体により媒介され得る病態又は障害の治療方法を提供する。特に、本発明は、治療上安全で且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病の治療方法を提供する。
【０２５４】
本発明は、治療上安全で且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、紅斑性狼瘡の治療方法を提供する。
【０２５５】
本発明は、治療上安全で且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、乾癬の治療方法を提供する。
【０２５６】
本発明は、治療上安全で且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を患者に投与することを含む、多発性硬化症の治療方法を提供する。
【０２５７】
別の態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用を提供する。
【０２５８】
特に本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍及び腫瘍の転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インスリン依存性及びインスリン非依存性の糖尿病の治療において使用するための薬剤の製造にて使用するための式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、紅斑性狼瘡の治療において使用するための薬剤の製造にて使用される。
【０２６０】
式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、乾癬の治療において使用するための薬剤の製造にて使用される。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩は、多発性硬化症の治療において使用するための薬剤の製造にて使用される。
【０２６２】
式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩を治療法で使用するために、それらは通常、標準的な薬学の実践に従って医薬組成物に製剤化される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩、及び薬学上許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２６３】
さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を調製する方法を提供するが、該方法は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と、薬学上許容可能なキャリア又は賦形剤を混合することを含む。
【０２６４】
常温及び常圧にて好適に混合によって調製されてもよい本発明の医薬組成物は普通、経口投与、非経口投与又は直腸投与に適合させ、そういうものとして、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉剤、顆粒、トローチ、再構成可能な粉剤、注射可能な若しくは点滴可能な溶液若しくは懸濁液、又は座薬の形態であってもよい。経口で投与可能な組成物が一般に好まれる。
【０２６５】
経口投与用の錠剤及びカプセルは、単位用量形態であってもよく、従来の賦形剤、たとえば、結合剤（たとえば、予備ゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（たとえば、ラクトース、微細結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、打錠潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）、及び許容できる湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有してもよい。通常の薬学の実践で周知の方法に従って錠剤を被覆してもよい。
【０２６６】
経口液状製剤は、たとえば、水性の若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ若しくはエリキシルの形態であってもよく、又は水若しくはそのほかの好適なビヒクルで使用前に再構築するための乾燥製品の形態であってもよい。そのような液状製剤は、従来の添加剤、たとえば、懸濁剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素添加食用脂肪）、乳化剤（たとえば、レシチン又はアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、たとえば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分画化植物油）、保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、又はソルビン酸）、及び所望であれば、従来の風味剤又は着色剤、適宜、緩衝塩及び甘味剤を含有してもよい。経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出が得られるように好適に製剤化されてもよい。
【０２６７】
非経口投与については、本発明の化合物又は薬学上許容可能なその塩及び無菌ビヒクルを利用して液状単位投与量形態を調製する。場合により追加の保存剤と共に本発明の化合物又は薬学上許容可能なその誘導体及び無菌ビヒクルを利用して注射用製剤を単位投与量形態、たとえば、アンプル又は複数回用量で提示されてもよい。組成物は、油性若しくは水性のビヒクル中で懸濁液、溶液又はエマルションのような形態を取ってもよく、たとえば、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。或いは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、たとえば、無菌の発熱物質を含まない水で構築するための粉末の形態であってもよい。化合物は、ビヒクル及び使用される濃度によって、ビヒクル中に懸濁することができ、又は溶解することができる。溶液の調製では、化合物を注射用に溶解し、好適なバイアル又はアンプルに充填し、密封する前にフィルターで無菌化することができる。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補助剤をビヒクルに溶解する。安定性を高めるには、バイアルに充填した後、組成物を凍結し、真空下で水を取り除く。非経口用の懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりにビヒクルに懸濁することを除いて、実質的に同様の方法で調製し、無菌化は濾過によって達成することはできない。化合物は、無菌ビヒクルに懸濁する前に酸化エチレンに暴露することによって無菌化する。有利なことに、界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分布を円滑にする。
【０２６８】
ローションは、水性又は油性の基剤と共に製剤化されてもよく、一般に１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。点滴剤は、水性又は油性の基剤と共に製剤化されてもよく、１以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤又は懸濁剤も含む。それらはまた保存剤も含有してもよい。
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、たとえば、カカオバター又はそのほかのグリセリドのような従来の座薬基剤を含有して、たとえば、座薬又は停留浣腸のような直腸組成物にも製剤化されてもよい。
【０２７０】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、デポー製剤としても製剤化されてもよい。そのような長期作用型製剤は、埋め込み（たとえば、皮下又は筋肉内）によって又は筋肉内注入によって投与されてもよい。従って、たとえば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質又は疎水性物質（たとえば、許容可能な油のエマルション）又はイオン交換樹脂、又は難溶性誘導体、たとえば、難溶性の塩と共に製剤化されてもよい。
【０２７１】
鼻内投与については、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、好適な計量用具若しくは単位用量用具を介した投与用の溶液として、又は代わりに好適な送達用具を用いた投与用の好適なキャリアとの粉末混合物として製剤化されてもよい。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、経口投与、頬内投与、非経口投与、局所投与（眼及び鼻を含む）、デポー投与若しくは直腸投与のために、又は吸入若しくは吸息（口又は鼻を介して）による投与に好適な形態にて製剤化されてもよい。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、ペッサリー、エアロゾル又は点滴剤（たとえば、点眼剤又は点鼻剤）の形態での局所投与用にも製剤化されてもよい。軟膏及びクリームはたとえば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加と共に水性又は油性の基剤によって製剤化されてもよい。眼への投与用の軟膏は、無菌化成分を用いて無菌の方法で製造されてもよい。
【０２７３】
組成物は、投与の方法によって、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。前述の障害の治療で使用される化合物の用量は、障害の深刻さ、患者の体重及びそのほかの類似の因子によって通常変化する。しかしながら、一般の指針として、好適な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇ又は１．０〜２００ｍｇであってもよく、そのような単位用量は、１日１回を超えて、たとえば、１日２回又は３回投与してもよい。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、併用製剤で、そのほかの有効成分との併用で使用されてもよい。たとえば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、メソトレキセート、ステロイド、ラパマイシン、炎症誘発性サイトカイン阻害剤、生物製剤又はそのほかの治療上活性のある化合物を含む免疫調節剤との併用で使用されてもよい。
【０２７５】
本発明は、普通天然に見い出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１以上の原子が置き換えられることを除けば、式Ｉ等で言及されるものと同一である放射性標識した化合物も包含する。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例には、たとえば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位元素が挙げられる。
前述の同位元素及び／又は他の元素の同位元素を含有する本発明の化合物及び前記化合物の薬学上許容可能な塩は本発明の範囲内である。本発明の同位元素で標識された化合物、たとえば、３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位元素を取り込んでいるものは、薬剤及び／又は基質の組織分布のアッセイで有用である。トリチウム化した、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは調製及び検出能力の容易さで特に好まれる。１１Ｃ及び８ＦはＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で特に有用であり、１２５Ｉ同位元素は、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で特に有用であり、すべて脳の画像化で有用である。さらに、たとえば、重水素、すなわち、２Ｈのような重い同位元素による置換によって、特定の治療上の利点が得られ、さらに大きな代謝安定性が生じ、たとえば、生体内の半減期の上昇又は必要な投与量の低下を生じるので、一部の状況では好まれ得る。本発明の式（Ｉ）等の同位元素で標識された化合物は、以下のスキーム及び／又は実施例に開示される手順を実施し、非同位元素標識試薬について容易に利用可能な同位元素標識試薬を置換することによって一般に調製することができる。
【０２７６】
さらなる態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【０２７７】
特許及び特許出願を含むが、これらに限定されない本明細書で引用される出版物はすべて、各個々の出版物が、完全に示されるかのように本明細書に参照によって組み入れられることが具体的に且つ個々に示されるように参照によって本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０２７８】
以下の記載及び実施例は本発明の化合物の調製を説明する。
略記
ｇ：グラム
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
μＬ：マイクロリットル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ビス（メチルオキシ）エタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｄ６ＤＭＳＯ：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
℃：摂氏、度
Ｍ：モル
Ｈ：プロトン
ｓ：一重項
ｄ：二重項
ｔ：三重項
ｑ：四重項
ｍ：多重項
ＭＨｚ：メガヘルツ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分光分析
ＭＳ：質量分光分析
ＭＨ＋：質量イオン＋Ｈ＋
ＭＤＡＰ：質量指向型自動分取液体クロマトグラフィ
ＳＣＸ：固相化チオン交換ＳＰＥ
ＳＰＥ：固相イオン交換カートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ又はＶａｒｉａｎによって供給）
【０２７９】
ＬＣＭＳの方法論
実施例２０４と２０５及び調製１９５〜２１０の中間体を除いて実施例はすべて以下のＬＣＭＳ法の１つを用いて解析した。
【０２８０】
蟻酸法
【０２８１】
ＬＣの条件
ＵＰＬＣ分析は、４０℃にてＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ，ｉ．ｄ．１．７μｍ、パッキング直径）にて行った。
採用した溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸アセトニトリル溶液
【０２８２】
採用した勾配は、
【表１】
2012530108.tif 000006
【０２８３】
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの総計シグナルであった。
【０２８４】
ＭＳの条件
ＭＳ：ＷａｔｅｒｓＺＱ
イオン化方式：交互走査正負エレクトロスプレー
走査範囲：１００〜１０００ＡＭＵ
走査時間：０．２７秒
走査間遅延：０．１０秒
【０２８５】
ＨｐＨ法
【０２８６】
ＬＣの条件
ＵＰＬＣは、４０℃にてＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×２．１ｍｍ，ｉ．ｄ．１．７μｍ、パッキング直径）にて行った。
採用した溶媒は、
Ａ＝アンモニア水でｐＨ１０に調整した１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル
【０２８７】
採用した勾配は、
【表２】
2012530108.tif 000007
【０２８８】
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの総計シグナルであった。
【０２８９】
ＭＳの条件
ＭＳ：ＷａｔｅｒｓＺＱ
イオン化方式：交互走査正負エレクトロスプレー
走査範囲：１００〜１０００ＡＭＵ
走査時間：０．２７秒
走査間遅延：０．１０秒
【０２９０】
ＭＤＡＰの方法論
【０２９１】
蟻酸法
【０２９２】
ＬＣの条件
ＨＰＬＣ分析は、常温にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×１．９ｍｍ，ｉ．ｄ  ５μｍ、パッキング直径）又はＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ，ｉ．ｄ．５μｍ、パッキング直径）のいずれかで行った。
採用した溶媒は、
Ａ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸アセトニトリル溶液
【０２９３】
流速２０ｍｌ／分（１００ｍｍ×１．９ｍｍ，ｉ．ｄ．５μｍ、パッキング直径）又は４０ｍｌ／分（１５０ｍｍ×３０ｍｍ，ｉ．ｄ．５μｍ、パッキング直径）にて１５分又は２５分のいずれかでの勾配として実行。
【０２９４】
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの総計シグナルであった。
【０２９５】
ＭＳの条件
ＭＳ：ＷａｔｅｒｓＺＱ
イオン化方式：交互走査正負エレクトロスプレー
走査範囲：１００〜１０００ＡＭＵ
走査時間：０．５０秒
走査間遅延：０．２０秒
【０２９６】
一般化学の区分
以下に記載される方法は説明目的で提供される。実施例の調製における中間体は、必ずしも記載される特定のバッチから調製されなくてもよかった。
【０２９７】
調製１
５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化４】
2012530108.tif 000008
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２０．９ｇ、１００ミリモル、Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）とヒドラジンカルボチオアミド（１３．９ｇ、１５０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合し、オキシ塩化リン（９０ｇ、５９０ミリモル）を混合物に加えた。これを９０℃に３時間加熱し、室温に冷却して、氷槽で冷却し、反応温度を＜３５℃に維持している水酸化ナトリウム（５Ｍ）に少しずつ加えた。混合物をｐＨ１０に塩基化し、３０分間撹拌した。濾過によって固形物を回収し、ＤＣＭ（１Ｌ）とメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、黄色の固形物として５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（２６．３ｇ、９９％）を得たが、さらに精製することなく次の工程（調製２）に用いた。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８６分、ＭＨ＋＝２６１。
【０２９８】
調製２
５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化５】
2012530108.tif 000009
臭化第２銅（１９．６ｇ、８８ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１０．４ｍｌ、８８ミリモル）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１０分間撹拌した。次いで５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製１）（１３ｇ、４０ミリモル）を３０分間かけて少しずつ加えた。混合物を室温にて１時間、次いで７０℃にて２時間撹拌し、室温に冷却して真空で濃縮した。酢酸エチル（６００ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）にて還流で残留物を１時間撹拌し、シリカ（５ｃｍ）のパッドを介して濾過し、シリカを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を塩酸（１Ｍ、３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜１００％の酢酸エチル）によるシリカカートリッジ（３３０ｇ）の溶出に負荷し、浅黄色の固形物として５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（８．８ｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．１３分、ＭＨ＋＝３２４／３２６。
【０２９９】
調製３
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
【化６】
2012530108.tif 000010
０℃にて１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸（調製４）（１．１０ｇ、２．４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．９１ｍＬ、１２ミリモル）を一滴ずつ加え、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた固形物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉末化し、固形物をろ過によって単離して無色の固形物（１．３９ｇ）として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９６分、ＭＨ＋＝３７６。
【０３００】
調製４
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化７】
2012530108.tif 000011
窒素のもと室温にて、トルエン（２ｍＬ）とピリジン（２ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２３）（１０５ｍｇ、０．３４ミリモル、ＷＯ２００９０８０７２４）の懸濁液に、塩化５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニル（調製９８）（８１ｍｇ、０．３６ミリモル）を少しずつ加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで混合物を１２０℃で２時間加熱した。
窒素のもと室温にて、トルエン（１０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２３）（８５５ｍｇ、２．８ミリモル、ＷＯ２００９０８０７２４）の懸濁液に、塩化５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニル（調製９８）（６６０ｍｇ、２．９ミリモル）を少しずつ加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を上記反応物と合わせ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジに負荷した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）でカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて無色の泡状物（１．２４ｇ）として１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートを得た。
【０３０１】
調製５
５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化８】
2012530108.tif 000012
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）における２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート（調製３）（１５０ｍｇ、０３１ミリモル）の撹拌された溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（１９９ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２５ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた。室温での撹拌を４時間継続した。さらに、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（１９９ｍｇ、１．５ミリモル）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２５ｍｇ、１．５ミリモル）の部分を加え、撹拌を一晩継続した。さらに、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（１９９ｍｇ、１．５ミリモル）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２５ｍｇ、１．５ミリモル）の部分を加え、撹拌を６時間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画し（酢酸エチル／イソヘキサン、１０〜４０％）、ジエチルエーテルによる残留物の粉末化によって無色の固形物（３０ｍｇ）として５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０４分、ＭＨ＋＝４９０。
【０３０２】
調製６
塩酸５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化９】
2012530108.tif 000013
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製７）（７９６ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の塩化水素（４Ｎ、１０ｍＬ、４０ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと共に同時蒸発させ、次いで真空下で１６時間乾燥させて白色固形物として塩酸５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル（７．０ｍｇ、１０５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．１６分、ＭＨ＋＝４１５。
【０３０３】
調製７
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１０】
2012530108.tif 000014
窒素のもと室温にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製８）（８００ｍｇ、１．９ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．８ミリモル）、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液としてのトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（５５８ｍＬ、２．４ミリモル）を加え、混合物を５０℃にて１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空で濃縮した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配を用いたクロマトグラフィによって残留物を精製して白色固形物として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．４８分、ＭＨ＋＝４５９。
【０３０４】
調製８
１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１１】
2012530108.tif 000015
トルエン（４０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製９）（２．１１ｇ、４．０ミリモル）の懸濁液をすべてが溶液になるまで温め、次いで室温に冷却し、炭素上のパラジウム（１０重量％、５０％湿重、４５０ｍｇ、０．４２ミリモル）で処理した。水素のもとで（１バール）懸濁液を１６時間撹拌した。炭素上のパラジウム（１０重量％、５０％湿重、４５０ｍｇ、０．４２ミリモル）を加え、さらに２４時間反応物を水素化した。セライト（商標）を介して反応物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を真空で濃縮した。得られた泡状物を酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィによって精製し、白色固形物（８００ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ），７．９０（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
調製９
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１２】
2012530108.tif 000016
窒素のもと室温にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジルアルコール（０．７８ｍＬ、７．５ミリモル）に、水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ、０．２８ｇ、７．０ミリモル）を加え、５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製６８）（２．５２ｇ、５．８ミリモル）の溶液を一滴ずつ加えた。溶液を約１５分間撹拌し、溶媒のほとんどを真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相をブラインで洗浄した。水性相を抽出し、合わせた有機相を水、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配を用いたクロマトグラフィによる残留物の精製によって白色固形物として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２．４５ｇ、８１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．５８分、ＭＨ＋＝４６７。
【０３０６】
調製１０
［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸
【化１３】
2012530108.tif 000017
エタノール（６ｍＬ）とメタノール（６ｍＬ）におけるメチル［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（調製１１）（５１０ｍｇ、１．１１９ミリモル）の懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１．１２ｍＬ、２．２ミリモル）を加え、得られた混合物を３時間撹拌し、次いで一晩、冷凍庫に放置した。反応物を真空で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸（０．２６、ｍＬ、４．５ミリモル）で処理した。酢酸エチルを加え、懸濁液を濾過し、分離した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を前に単離した固形物と合わせて白色固形物として［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（３９２ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．０３分、ＭＨ＋＝４４２。
【０３０７】
調製１１
メチル［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート
【化１４】
2012530108.tif 000018
窒素のもと室温にて塩酸アセトニトリル（１６ｍＬ）中の６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製１２）（７１５ｍｇ、１．７ミリモル）と炭酸カリウム（７０５ｍｇ、５．１ミリモル）の懸濁液をブロモ酢酸メチル（０．１７ｍＬ、１．９ミリモル）で処理し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、溶媒のほとんどを真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出し（×２）、合わせた有機相をブライン／飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた黄色の泡状物を酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィによって精製して白色固形物としてメチル［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（５３０ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．５３分、ＭＨ＋＝４５６。
【０３０８】
調製１２
塩酸６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１５】
2012530108.tif 000019
窒素のもと室温にて１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１．８５ｇ、３．８ミリモル、ＷＯ２００９０８０７２４）の溶液に、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ、３０ｍＬ、１２０ミリモル）をゆっくり加え、得られた混合物を室温にて３．５時間撹拌した。溶媒の除去及びジエチルエーテルによる残留物の同時蒸発によって白色固形物として塩酸６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．６５ｇ、１０３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．４３分、ＭＨ＋＝３８４。
【０３０９】
調製１３
１，１−ジメチルエチル｛２−［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化１６】
2012530108.tif 000020
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃグリシン（６０ｍｇ、０．３４ミリモル）とＮ−エチルモルフォリン（８６μＬ、０．６８ミリモル）とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６２ｍｇ、０．４１ミリモル）とＥＤＣ（７８ｍｇ、０．４１ミリモル）と２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート（調製３）（２００ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物を室温にて６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の間で分割した。有機相を分離し、水とブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画（メタノール／ＤＣＭ、０〜４％）し、無色の油（１７０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル｛２−［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．３６分、ＭＨ＋＝５３３。
【０３１０】
調製１４
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化１７】
2012530108.tif 000021
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１５）（１．１５ｇ、２．４ミリモル）の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を５分間かけて一滴ずつ加えた。完全な添加の後、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンから再蒸発させた（×２）。ジエチルエーテルによる残留物の粉末化によって無色の固形物として（１．０ｇ）２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９３分、ＭＨ＋＝３８９。
【０３１１】
調製１５
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１８】
2012530108.tif 000022
トルエン（２０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１６）（１．３９ｇ、４．４ミリモル）の撹拌された溶液に、塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（１．０２ｇ、４．６ミリモル、ＷＯ２００９０８０７３０／ＷＯ２００８１２８９５１）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト分画して（酢酸エチル／イソヘキサン、１０〜２５％）、固化する浅黄色の油（１．１５ｇ）として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５９分、ＭＨ＋＝見られなかった。
【０３１２】
調製１６
１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１９】
2012530108.tif 000023
エタノール（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−シアノ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１７）（１．２５ｇ、４．４ミリモル）と塩酸ヒドロキシアミン（１．５２ｇ、２２ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（１．８３ｇ、２２ミリモル）の混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（商標）を介して濾過した。濾液から溶媒を蒸発させて無色の固形物として１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得たが、さらに精製することなく、その後の反応（調製１５）に用いた。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：０．９７分、ＭＨ＋＝３２０。
【０３１３】
調製１７
１，１−ジメチルエチル７−シアノ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化２０】
2012530108.tif 000024
交互に、フラスコから気体を抜き、次いで窒素でパージする（３サイクル）ことによって、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−メチル−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１８）（２．０ｇ、４．９ミリモル）の溶液を脱気し、次いで、シアン化亜鉛（０．７５ｇ、６．４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４０ｇ、０．３４ミリモル）を加え、混合物を１２０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、真空で揮発物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、セライト（商標）のパッドを介して濾過し、濾液を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥させ、蒸発させて黄色の固形物を得た。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）で溶出するクロマトグラフィによってこれを精製して白色固形物として１，１−ジメチルエチル７−シアノ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（１．２８ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２６分、ＭＨ＋＝２８７。
【０３１４】
調製１８
１，１−ジメチルエチル７−メチル−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化２１】
2012530108.tif 000025
−７０℃にて、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１９）（１．７ｇ、６．１ミリモル）とピリジン（０．９９ｍｌ、１２ミリモル）の溶液に、無水トリフリン酸（１．３４６ｍＬ、７．９７ミリモル）を一滴ずつ加え、次いで混合物をゆっくり室温に温め、黄色の溶液を得た。溶液を水（１００ｍＬ）及び塩酸（０．５Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて浅黄色の油を得た。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜３０％）で溶出するクロマトグラフィによってこれを精製して無色の油として１，１−ジメチルエチル７−メチル−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２．０２ｇ、８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４７分、ＭＨ＋＝４０８。
【０３１５】
調製１９
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化２２】
2012530108.tif 000026
０℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製２０）（２．２ｇ、７．５ミリモル）とトリエチルアミン（１．２５ｍｌ、９．０ミリモル）の溶液にクロロギ酸エチル（１．８０ｍＬ、１９ミリモル）を加え、溶液を２時間撹拌し、次いで室温に温め、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に再溶解し、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｇ、６０ミリモル）の水溶液（１５ｍＬ）に溶液を一滴ずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、一滴ずつ加えた塩酸（１Ｍ）によって中和し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。溶媒を乾燥させ、蒸発させて白色の固形物を得た。この固形物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、カラムに負荷し、次いで酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）によって溶出して白色固形物として１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（１．７０ｇ、８２％）を得た。精製することなくこれを次の反応（調製１８）に用いた。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．１４分、ＭＨ＋＝２７８。
【０３１６】
調製２０
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化２３】
2012530108.tif 000027
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（５．２ｇ、２０ミリモル， Journal of Medicinal Chemistry  (2007),  50(21),  5076-5089)と、酢酸（０．３４ｍＬ）と、パラホルムアルデヒド（１ｇ）と、フェニルボロン酸（２．８９ｇ、２４ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁し、還流にてディーンスターク装置のもとで１８時間過熱した。２，４及び８時間に追加のパラホルムアルデヒド（１ｇ）を反応物に加えた。混合物を冷却し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分割し、有機物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、氷で冷却し、次いで過酸化水素（３５％ｖ／ｖ、２０ｍＬ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２時間かけて室温に温めた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及び重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過によって固形物を単離して白色の粉末として１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２．２０ｇ、３８％）を得たが、さらに精製することなく、次の反応（調製１９）に用いた。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝２９４。
【０３１７】
濾液をカラムに負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）で溶出するクロマトグラフィによって精製して、１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−８−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートのさらなる部分（０．６０ｇ、１０％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９１分、ＭＨ＋＝２９４。
【０３１８】
調製２１
１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化２４】
2012530108.tif 000028
窒素のもと室温にてＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製１６８）（３．１６ｇ、１２ミリモル）の溶液に、ピリジン（１．９４ｍＬ、２４ミリモル）を加え、得られた溶液を−３０℃に冷却し、その後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２３ｍＬ、１３．２０ミリモル）を一滴ずつ加えた。得られた混合物をこの温度で４０分間撹拌し、室温に温めて濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順に洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して赤色の油として１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（４．８５ｇ、１０２％）を得たが、さらに精製することなく次の工程（調製２２）に用いた。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．４６分、ＭＨ＋＝３９４。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ７．１０（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），４．５８（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｔ），２．７６（２Ｈ，ｔ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）。
【０３１９】
調製２２
１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化２５】
2012530108.tif 000029
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２１）（２６．１１ｇ、６６ミリモル）を真空下で１０分間脱気し、次いで窒素で洗い流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７．６３ｇ、６．６ミリモル）とシアン化亜鉛（１０．０８ｇ、８６ミリモル）で溶液を処理し、得られた混合物を窒素のもとで１００℃にて６時間撹拌し、室温に冷却した、混合物を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、ほとんどの溶媒を真空で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した（×２）。合わせた水性相を酢酸エチルで抽出し（×２）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配により溶出するフラッシュクロマトグラフィの精製によって白色固形物として１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１６．６ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．２４分、ＭＨ＋＝２７３。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ７．４３（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）
【０３２０】
調製２３
１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化２６】
2012530108.tif 000030
エタノール（２５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２２）（１６．６ｇ、６１ミリモル）と、炭酸水素ナトリウム（３０．７ｇ、３７０ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン（２５．４ｇ、３７０ミリモル）の混合物を２８．５時間還流し、室温に冷却した。反応物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、室温で２０分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって単離し、真空下で４０℃にて１６時間乾燥させて、白色固形物として１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１６ｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：０．９３分、ＭＨ＋＝３０６。
【０３２１】
調製２３：代替法
１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化２７】
2012530108.tif 000031
調製１７０からのトルエン中の１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの溶液にトルエン（１０Ｌ）を加え、Ｃｕｎｏゼータ炭素フィルターを介して溶液を濾過し、フィルターをトルエン（３９．６ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を真空蒸留によって２７Ｌに減らした。冷却した残留物にエタノール（７１．９Ｌ）を加え、真空蒸留によって混合物を４６Ｌに減らした。残留溶液を一晩３５±３℃に保ち、エタノール（３６．４ｋｇ）を加え、真空蒸留によって混合物を３６Ｌに減らした。混合物を５０±３℃み温め、ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｗ、１７．７ｋｇ）とエタノール（７．２ｋｇ）で処理し、窒素のもとで７５±３℃にて２２時間加熱した。反応物を６０±３℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌し、さらに１０±３℃に冷却し、この温度で３時間維持した。混合物を濾過し、固形物を冷却（０±３℃）エタノール（２×２ｌ．４ｋｇ）で洗浄した。窒素圧のもとで固形物から残りの溶媒を蒸発させ、真空下で固形物を４５±５℃にてさらに乾燥させて１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（７．９５ｋｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δＨ９．２３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），５．６６（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ），２．６７（２Ｈ，ｔ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）
【０３２２】
調製２４
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化２８】
2012530108.tif 000032
窒素のもと室温にてトルエン（３０ｍＬ）とピリジン（３０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２３）（４．５８ｇ、１５ミリモル）の懸濁液に、トルエン（１５ｍＬ）中の塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（調製１６９）（３．５２ｇ、１６ミリモル）をゆっくり加えた。１５分後、得られた混合物を９０分間穏やかに還流し（内部温度：１１０℃）、次いで室温に冷却した。茶色の沈殿物から溶液を捨て、沈殿物をトルエンで洗浄し、合わせた有機物を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を塩酸（２Ｎ）で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで順に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配により溶出するフラッシュクロマトグラフィの精製によって白色泡状物として１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（３．６２ｇ、５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．５５分、ＭＨ＋＝４７５（弱い）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ８．４２（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ），２．８４（２Ｈ，ｔ），２．５２（３Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｄ）。
【０３２３】
調製２４：代替法
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化２９】
2012530108.tif 000033
反応温度を３０℃より低く保ちながら、トルエン（３８５０ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロピルオキシ安息香酸）３６９．５ｇ）の懸濁液に塩化オキサリル（１８３ｍＬ）を加えた。反応物を５５℃で加熱し、一晩撹拌した。塩化オキサリル（３１ｍＬ）を加え、反応物を５５℃で約３時間加熱した。反応物を５０℃に冷却し、真空蒸留によって濃縮し（３Ｌの蒸留物を除いた）、反応物を２０℃に冷却した。１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２３）（５４９．９ｇ）と無水トルエン（４．４Ｌ）と無水ピリジン（１７５ｍＬ）の混合物に約２０分間かけて残留物を加えた。酸塩化物を無水トルエン（５６０ｍＬ）で洗浄し、反応物を３６〜４４℃で１時間加熱した。反応物を８０℃に３０分間かけて加熱し、この温度を１３．５時間維持した。反応物を２０℃に冷却し（約１時間かけて）、酢酸エチル（３．３Ｌ）と炭酸ナトリウム溶液（５％ｗ／ｗ、５．５Ｌ）を加えた。混合物を約５分間撹拌し、水性物を捨て、有機物を水（５．５Ｌ）で洗浄した。有機相を濾過し（５μ、Ｄｏｍｉｎｉｃｋ  Ｈｕｎｔｅｒフィルター）、真空で乾燥するまで減量し、１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（７５７ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ８．４２（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ），２．５２（２Ｈ，ｔ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｄ）
【０３２４】
調製２５
塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化３０】
2012530108.tif 000034
窒素のもと室温にて１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２４）（３．４ｇ、７．２ミリモル）の溶液に１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、１７．９ｍＬ、７２ミリモル）を加え、得られた混合物をこの温度で５．５時間撹拌し、一晩冷凍庫に保存し、次いで濃縮した。残留物をジエチルエーテルと共に同時蒸発させ、白色固形物として塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（２．８８ｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．２１分、ＭＨ＋＝３７５．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δＨ９．５４（２Ｈ，ｂｓ），８．５０，（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ），３．００（２Ｈ，ｔ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，  ｄ）
調製２５：代替法
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化３１】
2012530108.tif 000035
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２４）（２．９ｇ、６．１ミリモル）の氷冷した溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと共に同時蒸発させ（×２）、ジエチルエーテルで粉末化した。固形物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄して無色の固形物として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（２．７ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９０分、ＭＨ＋＝３７５．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δＨ９．１６（２Ｈ，ｂｓ），８．５１，（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，水によって部分的に見えなくなった），２．９９（２Ｈ，ｔ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｄ）
【０３２５】
調製２５：代替法
塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化３２】
2012530108.tif 000036
１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２６３ｍＬ、１１００ミリモル）に、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２４）（５０．０ｇ、１１０ミリモル）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌して浅黄色の懸濁液を得た。混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。固形物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し（３×１００ｍＬ）、真空で５５℃にて乾燥させて、白色固形物として塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（３９．８ｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．２２分、ＭＨ＋＝３７５．
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）は以下を含む：δＨ９．４９（２Ｈ，ｂｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３６（２Ｈ，水によって大部分見えなくなった），３．００（２Ｈ，ｔ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｄ）
【０３２６】
調製２６
エチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパノエート
【化３３】
2012530108.tif 000037
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製２５）（２２０ｍｇ、０．４５ミリモル）とアクリル酸エチル（７４μＬ、０．３８ミリモル）とＤＢＵ（２０４μＬ、１．２ミリモル）の混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を水で洗浄し（３×５ｍＬ）、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（酢酸エチル／イソヘキサン、３０％）による残留物の精製によって無色の油としてエチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパノエート（２０９ｍｇ、９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９８分、ＭＨ＋＝４７５
【０３２７】
調製２７
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩
【化３４】
2012530108.tif 000038
エタノール（１ｍＬ）中のエチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパノエート（調製２６）（２００ｍｇ、０．４２ミリモル）の撹拌された溶液に水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、エタノールを蒸発させた。残留物を水（２ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、無色の固形物として３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩（１５０ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝４４７
【０３２８】
調製２８
エチル［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート
【化３５】
2012530108.tif 000039
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製２５）（５００ｍｇ、１．０ミリモル）と炭酸カリウム（３１１ｍｇ、２．３ミリモル）の懸濁液にブロモ酢酸エチル（１８８ｍｇ、１．１ミリモル）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌し、冷却して水（５０ｍＬ）に加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して無色のゴムとしてエチル［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（０．４０５ｇ、８６％）を得たが、さらに精製することなくそれを次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０２分、ＭＨ＋＝４６１
【０３２９】
調製２９
［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸ナトリウム塩
【化３６】
2012530108.tif 000040
エタノール（２０ｍＬ）中のエチル［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（調製２８）（４００ｍｇ、０．８７ミリモル）の懸濁液に水酸化ナトリウム（２Ｍ、０．８６９ｍＬ、１．７ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、単離した固形物をエタノールで洗浄し（２×１０ｍＬ）、５０℃にて３時間乾燥させて、白色固形物として［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸ナトリウム塩（２８６ｍｇ、７２％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９０分、ＭＨ＋＝４３３
【０３３０】
調製２９：代替法
［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸
【化３７】
2012530108.tif 000041
メチル［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（調製１８９）（１．６ｇ、３．６ミリモル）とエタノール（２０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（２Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールを蒸発させた。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、氷酢酸で混合物を酸性化した。混合物を２０分間撹拌した。濾過によって固形物を単離し、水で洗浄した。固形物を乾燥させて無色の固形物として［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（１．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９１分、ＭＨ＋＝４３３
【０３３１】
調製３０
エチル４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタノエート
【化３８】
2012530108.tif 000042
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製２５）（２１０ｍｇ、０．４３ミリモル）と４−ブロモ酪酸エチル（６８μＬ、０．４７ミリモル）の撹拌された溶液に炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．９５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を水（×２）、ブラインで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィ（酢酸エチル／イソヘキサン、２０〜４０％）による残留物の精製によって黄色の油としてエチル４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタノエート（１９０ｍｇ、９０％）を得たが、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０１分、ＭＨ＋＝４８９
【０３３２】
調製３１
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタン酸ナトリウム塩
【化３９】
2012530108.tif 000043
エタノール（１ｍＬ）中のエチル４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタノエート（調製３０）（１９０ｍｇ、０．３９ミリモル）の撹拌された溶液に水酸化ナトリウム（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却し、エタノールを蒸発させた。残留物を水（２ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて無色の固形物として４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタン酸ナトリウム塩（１４０ｍｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９１分、ＭＨ＋＝４６１
【０３３３】
調製３２
１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化４０】
2012530108.tif 000044
真空下で、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２１）（３．９４ｇ、１０ミリモル、ＷＯ２００９０８０７２４）の溶液を１０分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７３ｇ、１．０ミリモル）と酢酸カリウム（３．９ｇ、４０ミリモル）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０ｇ、１２ミリモル）を加え、得られた混合物を還流した。反応物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水で希釈し、二相の混合物を濾過し、不溶のパラジウム残留物を取り除いた。二相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン、３〜１０％）による残留物の精製によって白色固形物として１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５２分、ＭＨ＋＝７４７
【０３３４】
調製３３
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化４１】
2012530108.tif 000045
窒素のもと、ＤＭＥ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製３２）（２．１３ｇ、５．７ミリモル）と炭酸ナトリウム（３．０２ｇ、２９ミリモル）と５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製２）（２．２２ｇ、６．９ミリモル）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４２ｇ、０．５７ミリモル）の混合物を４時間還流した。さらなる部分の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２００ｍｇ）を加え、混合物をさらに２時間還流した。反応物を室温に冷却し、真空でほとんどのＤＭＥを除き、残留物を酢酸エチルと水の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン、５〜３０％）による残留物の精製によって黄色の泡状物として１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１．７８ｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．４９分、ＭＨ＋＝４９１
【０３３５】
調製３４
塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル
【化４２】
2012530108.tif 000046
窒素のもと２５℃にて１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製３３）（１．７８ｇ、３．６ミリモル）の溶液に塩化水素１，４−ジオキサン（４Ｎ、１６ｍＬ）を一滴ずつ加えた。得られた混合物を３時間２０分間撹拌し、真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルによって粉末化した。濾過による固形物の単離によって浅黄色の固形物として塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル（１．４８ｇ、９６％）を得たが、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．１５分、ＭＨ＋＝３９１
【０３３６】
調製３４：代替法
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化４３】
2012530108.tif 000047
室温にてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製３３）（９１２ｍｇ、１．９ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６５ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をトルエンに懸濁し、真空で濃縮した（×２）。得られた茶色の油をジエチルエーテルによって粉末化し、濾過によって沈殿物を単離して茶色の固形物として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（８０８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８２分、ＭＨ＋＝３９１
【０３３７】
調製３５
エチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパノエート
【化４４】
2012530108.tif 000048
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル（調製３４）（０．８５ｇ、２ミリモル）とアクリル酸エチル（２６１μＬ、２．４ミリモル）とＤＢＵ（９０４μＬ、６ミリモル）の混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を水（×２）、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉末化して明茶色の固形物としてエチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパノエート（８９２ｍｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９６分、ＭＨ＋＝４９１
【０３３８】
調製３６
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩
【化４５】
2012530108.tif 000049
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパノエート（調製３５）（０．８８ｇ、１．８ミリモル）の懸濁液を水酸化ナトリウム（２Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を５０℃にて２時間撹拌し、冷却してエタノールを蒸発させた。濾過によって固形物を単離し、水で洗浄し、乾燥させて明茶色の固形物として３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩（７９０ｍｇ、９１％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８６分、ＭＨ＋＝４６３
【０３３９】
調製３７
エチル４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタノエート
【化４６】
2012530108.tif 000050
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル（調製３４）（０．８５ｇ、２ミリモル）と炭酸カリウム（０．８３ｇ、６ミリモル）と４−ブロモ酪酸エチル（４７０ｍｇ、２．４ミリモル）の混合物を７０℃で８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィによる残留物の精製によって、放置すると固化する茶色の油としてエチル４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタノエート（６５０ｍｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９３分、ＭＨ＋＝５０５
【０３４０】
調製３８
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタン酸ナトリウム塩
【化４７】
2012530108.tif 000051
エタノール（３ｍＬ）と水酸化ナトリウムの溶液（２Ｍ、５ｍＬ）におけるエチル４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタノエート（調製３７）（６００ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液を５０℃にて１時間、次いで室温にて１時間撹拌した。濾過によって沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥させて明茶色の固形物として４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタン酸ナトリウム塩（４３８ｍｇ、７４％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８４分、ＭＨ＋＝４７７
【０３４１】
調製３９
１，１−ジメチルエチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化４８】
2012530108.tif 000052
１，１−ジメチルエチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２２ｇ、５６ミリモル、ＷＯ２００２０４０４７１）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．６ｇ、６１ミリモル）を１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解し、窒素によって混合物を１５分間脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．９２ｇ、３．３ミリモル）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．８５ｇ、３．３ミリモル）を加え、窒素のもとで、得られた混合物を１０分間撹拌し、その後酢酸カリウム（１６．３９ｇ、１７０ミリモル）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル、水及びブラインで希釈した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、１０％）による残留物の精製によって白色固形物として１，１−ジメチルエチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（４．５ｇ、２２％）を得た。
【０３４２】
調製４０
１，１−ジメチルエチル７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化４９】
2012530108.tif 000053
室温にて、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（３．５ｇ、８．９ミリモル、ＷＯ２００２０４０４７１）とシアン化亜鉛（１．２５ｇ、１１ミリモル）の混合物を脱気し、窒素で数回洗い流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０２ｇ、０．８９ミリモル）を加え、手順を繰り返した。次いで反応混合物を窒素のもと１００℃にて７５分間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈した。セライト（商標）を介して溶液を濾過し、セライト（商標）を酢酸エチルですすいだ。濾液と洗浄液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分割した。混合物を再び濾過し、有機相を酢酸エチル、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシクロヘキサンに溶解し、シリカのパッドを介して濾過し、シリカのパッドを繰り返し酢酸エチル／シクロヘキサン（１０，２０及び３０％で各１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮して、静置するとゆっくり結晶化するやや橙色のゴムとして１，１−ジメチルエチル７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２．４２ｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２２分、ＭＨ＋＝２７３弱い
【０３４３】
調製４０：代替法
１，１−ジメチルエチル７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化５０】
2012530108.tif 000054
一面の窒素のもとで撹拌しながら、１，１−ジメチルエチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製３９）（１３０ｇ、Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に無水ＤＭＦ（１．５Ｌ、窒素で１．５時間脱気した）を加え、溶液を得た。低真空と窒素のもとで反応全体を５〜１０分間パージした。反応物を低真空下に保持し、自由に流れるシアン化亜鉛（５０．２ｇ）を迅速に加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｇ）を迅速に加えた。溶液を１０５℃にて２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、セライト（商標）を介して濾過した。固形物が析出するまで（残りのＤＭＦの容積が約１Ｌ）、溶媒を蒸発させた。反応混合物をブラインと酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。有機相を保持し、セライト（商標）を介して水性層を濾過し、セライト（商標）を酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。
濾液と洗浄液を分割し、有機相をブライン（６×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて暗色の残留物を得た。これを部分的にＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、セライト（商標）と綿ウールを介して濾過し、濾液をカラム（１５００ｇ）に負荷した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜１００％）でカラムを溶出した。生成物分画の第１のセット（明黄色）を合わせ、蒸発させて油（７６．５ｇ）として１，１−ジメチルエチル７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得、生成物分画の第２のセット（やや紫色）を合わせ、蒸発させて１，１−ジメチルエチル７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（１３．０ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２０分、ＭＨ＋＝２７３
【０３４４】
調製４１
１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化５１】
2012530108.tif 000055
撹拌しながら、１，１−ジメチルエチル７−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４０）（２９．４ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）に懸濁した。塩酸ヒドロキシルアミン（３３．４ｇ）をかなり迅速に加え、次いで炭酸水素ナトリウム（６０．５ｇ）を少しずつ加えた。発泡が停止したら、窒素を加え、反応物を６０℃に加熱し、４時間還流した。反応物を１００ｍＬに濃縮し、水（９００ｍＬ）を加えた。粉末化と撹拌によって灰色の固形物が得られ、それを濾過によって単離し、一晩真空で乾燥させて１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２９．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．７２分、ＭＨ＋＝３０６
【０３４５】
調製４２
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化５２】
2012530108.tif 000056
窒素のもと室温にてトルエン（３０ｍＬ）とピリジン（３０ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４１）（４．５８ｇ、１５ミリモル）の懸濁液に、トルエン（１５ｍＬ）中の塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（調製１６９）（３．５２ｇ、１６ミリモル）をゆっくり加えた。１５分後、得られた混合物を９０分間、穏やかな還流（１２５℃の槽にて１１０℃）にて撹拌し、次いで室温に冷却した。茶色の沈殿物から溶媒を捨て、沈殿物をトルエンで洗浄し、合わせた溶液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩酸（２Ｎ）で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン）による残留物の精製によって白色の泡状物として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（５．５３ｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．５６分、質量イオンは検出されず
【０３４６】
調製４２：代替法
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化５３】
2012530108.tif 000057
無水ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４１）（６４ｇ、２１０ミリモル）とトリエチルアミン（３５．２ｍＬ、２５０ミリモル）の混合物を−５℃に冷却した。無水ＤＭＦ（１６３ｍＬ）中の塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（５１．６ｇ、ＷＯ２００９０８０７３０／ＷＯ２００８１２８９５１）を少しずつ加えた。添加後、反応物を３０分間０℃で保持し、次いで室温に上げ、この温度で１時間維持した。反応物を１２０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２Ｌ）で希釈し、沈殿物を形成したが、酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し（５×５００ｍＬ）、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。加熱しながら粗生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、カラム（１５００ｇ）に負荷した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜１００％）でカラムを溶出し、透明な分画を合わせ、蒸発させて白色固形物として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（８１．５ｇ）を得たが、さらなる生成物（３ｇ）は、大型のビュッヒフラスコの側面に付いた固形物から単離した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５１分、質量イオンは検出されず
【０３４７】
調製４３
塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化５４】
2012530108.tif 000058
１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、４２７ｍＬ、１７００ミリモル）に、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４２）（８１ｇ、１７０ミリモル）を１０分間かけて一滴ずつ加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（１．５Ｌ）を加え、得られたスラリーを２０分間撹拌した。濾過によって固形生成物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し（２×３００ｍＬ）、真空下で乾燥させて無色の固形物として塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（７３．９ｇ、９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝３７５
【０３４８】
調製４４
エチル４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタノエート
【化５５】
2012530108.tif 000059
撹拌されたＤＭＦ（５００ｍＬ）に塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（５１．０ｇ、１２０ミリモル）を加えた。この懸濁液に４−ブロモ酪酸エチル（２７．５ｇ）を加え、次いで炭酸カリウム（４２．９ｇ）を少しずつ加え、反応物を４時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（６×５００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル（７０〜１００％）で溶出するクロマトグラフィによって残留ゴムを精製した。透明な分画を合わせ、蒸発させて白っぽい固形物を得たが、以下の反応でアルキル化生成物と組み合わせた。
撹拌されたＤＭＦ（１Ｌ）に塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（９５．０ｇ、２３１ミリモル）を加えた。この懸濁液に４−ブロモ酪酸エチル（５１．１ｇ、２５４ミリモル）を加え、次いで炭酸カリウム（８０ｇ、５７８ミリモル）を少しずつ加え、得られた混合物を４時間９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（６×１Ｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチル（７０〜１００％）で溶出するクロマトグラフィによって残留ゴムを精製した。透明な分画を上記反応からの固形物と合わせ、乾燥するまで蒸発させて白っぽい固形物としてエチル４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタノエート（１２５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝４８９
【０３４９】
調製４５
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩
【化５６】
2012530108.tif 000060
無水エタノール（４０ｍＬ）中のエチル４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタノエート（調製４４）（５．１ｇ、１０ミリモル）の懸濁液を溶液になるまで温めた。溶液を撹拌し、３０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１０．４ｍＬ）を加えた。室温にて混合物を２時間撹拌した。得られた懸濁液を氷上で冷却し、３０分間撹拌し、次いで濾過し、固形物をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下４０℃にて乾燥させた白色の固形物を得た。濾液を乾燥するまで蒸発させ、エタノールから再結晶化させて白色の固形物を得た。双方の固形物を合わせ、エタノールから再結晶化させて淡クリーム色の粉末として４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩（２．７３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８９分、ＭＨ＋＝４６１
【０３５０】
調製４５：代替法
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩
【化５７】
2012530108.tif 000061
無水エタノール（９５８ｍＬ）中のエチル４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタノエート（調製４４）（１１５ｇ、２４０ミリモル）の懸濁液を溶液になるまで温めた。２８℃に冷却の際、無色の沈殿物が形成された。撹拌しながら迅速に添加した水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２３５ｍＬ、４７１ミリモル）でこの混合物を処理した。室温にて２時間５０分間撹拌した後、反応物を２℃に３０分間冷却して濾過した。一晩吸引した後、冷エタノール（２５０ｍＬ）で固形物を洗浄し、再乾燥させた。固形物をエタノール（１Ｌ）に懸濁し、温めて還流し、温かいまま濾過した。濾液を一晩冷却し、白色の結晶性固形物を濾過によって単離した。試料を４０℃で５時間乾燥させ、さらに４０℃で一晩乾燥させて４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩（５２．９ｇ）を得た。
バルク材料から一部（３２．２ｇ）を取って週末にわたって５０℃にて真空で乾燥させた（３２．２ｇ）
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９８分、ＭＨ＋＝４６１
【０３５１】
調製４５：代替法
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸
【化５８】
2012530108.tif 000062
無水エタノール（２５０ｍＬ）中のエチル４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタノエート（調製４４）（３０．４ｇ、６２ミリモル）の懸濁液を溶液になるまで温め、冷却した。得られた懸濁液を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、６２ｍＬ、１２０ミリモル）で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物をエタノール（約５０ｍＬ）で洗浄し、４０℃にて真空オーブンで一晩乾燥させた。この物質を水（１５０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を氷水中で撹拌し、ｐＨ６が得られるまで氷酢酸でゆっくり処理した。得られた固形物塊をさらに水（１００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。この物質を濾過し、水で十分に洗浄し（×２）、吸引して乾燥させた。得られた無色の固形物を５５℃の真空オーブンで一晩乾燥させた。固形物を粉砕し、さらに乾燥させた。これをさらに粉砕し、６０℃で非地番乾燥させて淡クリーム色の粉末として４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸（１８．０ｇ、６３％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝４６１
【０３５２】
調製４６
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化５９】
2012530108.tif 000063
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）と水（０．３０ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製３９）（５０ｍｇ、０．１３ミリモル、Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製２）（４５ｍｇ、０．１３ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１３ミリモル）とリン酸三カリウム（７１ｍｇ、０．３４ミリモル）の混合物を１２０℃（マイクロ波）にて２０分間加熱した。
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）と水（０．９ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製３９）（２０３ｍｇ、０．５４ミリモル、Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製２）（１７６ｍｇ、０．５４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０５４ミリモル）とリン酸三カリウム（２８９ｍｇ、１．４ミリモル）の混合物を１２０℃（マイクロ波）にて２０分間加熱した。この反応混合物を上記実験と合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジに適用し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）でカートリッジを溶出し、真空で生成物分画から溶媒を蒸発させた後、無色の固形物として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２４６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４６分、ＭＨ＋＝４９１
【０３５３】
調製４７
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
【化６０】
2012530108.tif 000064
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４６）（２４６ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ、２．５ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物にジエチルエーテル（５ｍＬ）による粉末化によって無色の固形物として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（２９６ｍｇ、１１１％）を得たが、さらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８１分、ＭＨ＋＝３９１
【０３５４】
調製４８
１，１−ジメチルエチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化６１】
2012530108.tif 000065
窒素のもと、−５℃にてピリジン（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（１８９ｍｇ、０．７２ミリモル、ＷＯ２００６／００２９２８）の溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１８ｍＬ、１．１ミリモル）を一滴ずつ５分間かけて加えた。混合物を−５℃で１５分間静置した。
窒素のもと、−５℃にてピリジン（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２．３０ｍｇ、８．７ミリモル、ＷＯ２００６／００２９２８）の溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．２１ｍＬ、１３ミリモル）を一滴ずつ５分間かけて加えた。混合物を−５℃で１５分間静置し、上記反応物と合わせて真空で濃縮した。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）と塩酸（５０ｍＬ）の間で残留物を分割し、層を分離した。水性相をＡｃＯＥｔ（１Ｍ、５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して淡黄色の固形物として１，１−ジメチルエチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（３．４４ｇ、９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４１分、ＭＨ＋＝３９６
【０３５５】
調製４９
１，１−ジメチルエチル６−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化６２】
2012530108.tif 000066
窒素のもと、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４８）（０．２ｇ、０．５１ミリモル）とシアン化亜鉛（８９ｍｇ、０．７６ミリモル）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５１ミリモル）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。さらにシアン化亜鉛（８９ｍｇ、０．７６ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５１ミリモル）を加え、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。さらにシアン化亜鉛（８９ｍｇ、０．７６ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５１ミリモル）を加え、１３０℃で３０分間加熱を継続した。反応混合物を以下の反応物と合わせた。
窒素のもと、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の予めクロマトグラフィで精製した１，１−ジメチルエチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４８）（０．１ｇ、０．２５ミリモル）とシアン化亜鉛（０．０４５ｇ、０．３８ミリモル）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ミリモル）を加え、混合物を１３０℃（マイクロ波）で３０分間加熱した。さらなる部分のシアン化亜鉛（０．０４５ｇ、０．３８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ミリモル）を加え、加熱を３０分間継続した。反応混合物を以下の反応物と合わせた。
窒素のもと、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の予めクロマトグラフィで精製した１，１−ジメチルエチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４８）（１．４ｇ、３．５ミリモル）とシアン化亜鉛（０．６２４ｇ、５．３ミリモル）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０９ｇ、０．３５ミリモル）を加えた。混合物を２つのアリコートに分け、１４０℃で３０分間加熱した（マイクロ波）。冷却した混合物を真空で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×２５ｍＬ）の間で分割した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて橙色の油を得た。粗生成物をＤＣＭに溶解し、シリカのカートリッジに適用し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて浅黄色のゴムとして１，１−ジメチルエチル６−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（８９８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．１７分、ＭＨ＋＝２７３（弱い）
【０３５６】
調製５０
１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化６３】
2012530108.tif 000067
エタノール（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−シアノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４９）（０．９０ｇ、３．３ミリモル、ＷＯ２００９０８０７２５）と炭酸水素ナトリウム（１．６６ｇ、３０ミリモル）の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（０．９２ｇ、１３ミリモル）を加え、週末の間、混合物を７０℃で撹拌し、冷却し、真空で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して無色の固形物として１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（９２０ｍｇ、５９％）を得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．７１分、ＭＨ＋＝３０６
【０３５７】
調製５１
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化６４】
2012530108.tif 000068
窒素のもと室温にて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製５０）（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）とトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４９ミリモル）の溶液に、塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（調製１６９）（８８ｍｇ、０．３９ミリモル、ＷＯ２００９０８０７３０／ＷＯ２００８１２８９５１）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を以下の実験と合わせた。
窒素のもと室温にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製５０）（８１０ｍｇ、２．７ミリモル）とトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ミリモル）の溶液に、塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（調製１６９）（７１３ｍｇ、３．２ミリモル、ＷＯ２００９０８０７３０／ＷＯ２００８１２８９５１）を加えた。この温度で混合物を３０分間撹拌し、次いで１２０℃で２時間加熱した。冷却した反応物を上記反応物と合わせ、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の間で分割した。水性相を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン／水１：１（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカのカートリッジに負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％の酢酸エチル）によって溶出した。真空で生成物分画から溶媒を蒸発させて黄色の固形物として１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（８１０ｍｇ、６２％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４８分、ＭＨ＋＝４７５
【０３５８】
調製５２
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
【化６５】
2012530108.tif 000069
０℃にてＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製５１）（８００ｍｇ、１．７ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．６５ｍＬ、８．４ミリモル）を加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次いで溶媒を濃縮して無色の固形物として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（９７０ｍｇ、１０９％）を得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９１分、ＭＨ＋＝３７５
【０３５９】
調製５３
１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化６６】
2012530108.tif 000070
ヒドロ臭化５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．２４ｇ、９．０ミリモル、Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｍＬ、１４ミリモル）とトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物に水（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して白っぽい固形物として１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（２．７９ｇ、９９％）を得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法、５分）：保持時間：３．６０分、ＭＨ＋＝３１２／３１４
【０３６０】
調製５４
１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化６７】
2012530108.tif 000071
１，１−ジメチルエチル５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製５３）（２．７ｇ、８．７ミリモル）と酢酸カリウム（２．５５ｇ、２６ミリモル）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６３ｇ、０．８７ミリモル）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．３９ｇ、１７ミリモルを１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、窒素のもと８０℃で２時間撹拌し、冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相を真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シクロヘキサン中の酢酸エチル、１５％）による残留物の精製によって透明なゲルとして１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（３．２５ｇ、１０５％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５１分、ＭＨ＋＝３６０
【０３６１】
調製５５
１，１−ジメチルエチル５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化６８】
2012530108.tif 000072
１，１−ジメチルエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製５４）（１．０ｍｇ、２．８ミリモル）と５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製２）（１．３５ｇ、４．２ミリモル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２８ミリモル）と炭酸ナトリウム（１．４８ｇ、１４ミリモル）を１，２−ジメトキシエタン（７．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を１２０℃で４０分間撹拌した（マイクロ波）。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２８ミリモル）を加え、得られた混合物を１２０℃で４０分間撹拌した（マイクロ波）。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン、０〜３０％の勾配）による残留物の精製によって茶色の固形物として１，１−ジメチルエチル５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（２９０ｍｇ、２２％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４３分、ＭＨ＋＝４７７
【０３６２】
調製５６
塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル
【化６９】
2012530108.tif 000073
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、４ｍＬ４，１６ミリモル）の混合物に、１，１−ジメチルエチル５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製５５）（３２０ｍｇ、０．６７ミリモル）を溶解した。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。次いでエーテルを加え、混合物を１０分間撹拌した。濾過によって沈殿物を単離し、ジエチルエーテルによってすすいでクリーム色の固形物として塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル（２６０ｍｇ、９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．１２分、ＭＨ＋＝３７７
【０３６３】
調製５７
１，１−ジメチルエチル｛３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソプロピル｝カルバメート
【化７０】
2012530108.tif 000074
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−ｂ−アラニン（６３ｍｇ、０．３３ミリモル、Ａｖｏｃａｄｏ）とＮ−エチルモルフォリン（８４μＬ、０．６７ミリモル）とＨＯＢＴ水和物（６１ｍｇ、０．４ミリモル）とＥＤＣ（７７ｍｇ、０．４ミリモル）と２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製２５）（１５０ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応物を希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（酢酸エチル／イソヘキサン、１０％）による残留物の精製によって無色の固形物として１，１−ジメチルエチル｛３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソプロピル｝カルバメート（１５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３１分、ＭＨ＋＝５４６
【０３６４】
調製５８
１，１−ジメチルエチル｛３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソプロピル｝メチルカルバメート
【化７１】
2012530108.tif 000075
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−ｂ−アラニン（５２ｍｇ、０．２６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）とＮ−エチルモルフォリン（９７μＬ、０．７８ミリモル）とＨＯＢＴ水和物（４７ｍｇ、０．３１ミリモル）とＥＤＣ（５９ｍｇ、０．３１ミリモル）と２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製２５）（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応物を希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（酢酸エチル／イソヘキサン、１０％）による残留物の精製によって固化する無色の油として１，１−ジメチルエチル｛３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソプロピル｝メチルカルバメート（１３０ｍｇ、８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３５分、ＭＨ＋＝５６０
【０３６５】
調製５９
１，１−ジメチルエチル｛４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−４−オキソブチル｝カルバメート
【化７２】
2012530108.tif 000076
４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（５２ｍｇ、０．２６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）とＮ−エチルモルフォリン（９７μＬ、０．７８ミリモル）とＨＯＢＴ水和物（４７ｍｇ、０．３１ミリモル）とＥＤＣ（５９ｍｇ、０．３１ミリモル）と２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製２５）（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で反応物を希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（酢酸エチル／イソヘキサン、１０％）による残留物の精製によって固化する無色の油として１，１−ジメチルエチル｛４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−４−オキソブチル｝カルバメート（１１０ｍｇ、７９％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３１分、ＭＨ＋＝５６０
【０３６６】
調製６０
１，１−ジメチルエチル｛２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化７３】
2012530108.tif 000077
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（９６ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液に室温にて、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６０ミリモル）とＨＯＢＴ（１００ｍｇ、０．６５ミリモル）、次いでＮ−エチルモルフォリン（０．１９ｍＬ、１．５ミリモル）を加え、２分後、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製２５）（２０５ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。クロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン）による残留物の精製によって白色の泡状物として１，１−ジメチルエチル｛２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート（２０３ｍｇ、７６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．３５分、ＭＨ＋＝５３２
【０３６７】
調製６１
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル
【化７４】
2012530108.tif 000078
窒素のもと０℃にて、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製６２）（３８０ｍｇ、０．８０ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ミリモル）を加えた。混合物をゆっくり室温に温めた。１時間後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、撹拌をさらに３時間継続した。混合物を蒸発させ、メタノールに溶解した残留の油をＳＣＸ  ＳＰＥ（２０ｇ）に適用した。メタノール、次いでメタノール中のアンモニア（２Ｍ）によってＳＰＥを溶出した。アンモニア分画を合わせ、蒸発させて浅黄色の油（３２６ｍｇ）として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８５分、ＭＨ＋＝３７７
【０３６８】
調製６２
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化７５】
2012530108.tif 000079
窒素のもとで、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ、１．６ミリモル）に、５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．５ミリモル）と１，１−ジメチルエチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製６３）（５８０ｍｇ、１．６ミリモル）を懸濁した。反応混合物を脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１２０ｍｇ、０．１６ミリモル）を加え、混合物を再び脱気した。窒素のもと反応物を５時間９０℃で加熱し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止めた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して固形物を取り除いた。水性相を酢酸エチルで抽出し（２×２５ｍＬ）、合わせた有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて暗茶色の油を得、真空下で一晩保存した。酢酸エチル／ヘキサンの勾配（５〜５０％）で溶出するシリカカートリッジによるクロマトグラフィによって残留物を精製した。所望の分画を合わせ、蒸発させて黄色の固形物として１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（３９０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４２分、ＭＨ＋＝４７７
【０３６９】
調製６３
１，１−ジメチルエチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化７６】
2012530108.tif 000080
１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製６４）（１．２２ｇ、３．９ミリモル）とビス（ピナコラト）ジボロン（１．０９ｇ、４．３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、窒素のもと室温にて混合物を脱気した。と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．１７ｇ、０．２３ミリモル）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１３ｇ、０．２３ミリモル）を加え、混合物を室温にて５分間撹拌した。酢酸カリウム（１．１５ｇ、１２ミリモル）を加え、窒素のもと４時間、混合物を９０℃で加熱した。反応物を一晩室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で反応を止め、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて暗茶色の油を得た。この油を４０＋Ｓａｍｐｌｅｔに吸着させ、真空オーブンで乾燥させた。ＳａｍｐｌｅｔをＤＣＭ／メタノールで洗浄した。この溶液を蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンの勾配（５〜５０％）で溶出するシリカカートリッジによるクロマトグラフィによって茶色の残留物を精製した。生成物分画を合わせ、蒸発させて浅黄色の油（５８０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートを得た。週末の間冷凍庫に保存して白色の固形物を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４６分、ＭＨ＋＝観察されず
【０３７０】
調製６４
１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化７７】
2012530108.tif 000081
窒素のもと室温にてメタノール（１０ｍＬ）中の塩酸６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１ｇ、４．０ミリモル、ＡＳＷ  ＭｅｄＣｈｅｍ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｍＬ、８．１ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ミリモル）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いでさらに６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色の固形物を得、それをＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分割し、有機物を乾燥させ（疎水性フリット）、濃縮した。残留物を真空下で一晩乾燥させ、メタノールに溶解し、ＳＣＸ  ＳＰＥ（２０ｇ）に適用した。カートリッジをメタノールで溶出し、分画を合わせ、蒸発させて浅黄色のゴムとして１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１．２２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３８分、ＭＨ＋＝３１２／３１４
【０３７１】
調製６５
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化７８】
2012530108.tif 000082
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（５０ｍｇ、０．２９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＮ−エチルモルフォリン（０．１１ｍＬ、０．８６ミリモル）とＨＯＢＴ（５３ｍｇ、０．３４ミリモル）とＥＤＣ（６６ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（１４０ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の間で分割した。水性相をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、黄色のゴム（２００ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメートを得た。さらに精製することなくこれを次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３０分、ＭＨ＋＝５３２
【０３７２】
調製６６
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化７９】
2012530108.tif 000083
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製６７）（２３０ｍｇ、０．４８ミリモル）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に適用した。ＤＣＭ中のメタノール（１０％）でＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥させて、２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（１８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８７分、ＭＨ＋＝３７４
【０３７３】
調製６７
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化８０】
2012530108.tif 000084
室温にてＤＭＦ（１ｍＬ）中のイソプロピルアミン（０．２４ｍＬ、２．８ミリモル）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５０ｍｇ、３．７ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。ＤＮＦ（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製６８）（４００ｍｇ、０．９２ミリモル）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の間で分割し、水性相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で乾燥するまで減量した。試料をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジに負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜３０％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３０％）の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥させて１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２２５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５２分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０３７４】
調製６８
１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化８１】
2012530108.tif 000085
トルエン（３０ｍＬ）とピリジン（３０ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４１）（４．６１ｇ、１５ミリモル）の懸濁液にトルエン（１０ｍＬ＋２ｍＬすすぎ）中の塩化３−シアノ−４−フルオロベンゾイル（調製６９）（２．９ｇ、１６ミリモル）をゆっくり加えた。３０分後、穏やかな還流（１２０℃の槽で）のもとで１．５時間、得られた混合物を撹拌した。混合物を室温に冷却し、ほとんどの溶媒を蒸発させた。酢酸エチルと塩酸（２Ｎ）の混合物に残留物を部分的に溶解した。混合物を濾過し、相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。
ジエチルエーテル／ＤＣＭによる残留物の粉末化によって橙色の固形物として１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２．６５ｇ、６．１０ミリモル、４０．４％）を得た。母液を濃縮し、橙色の泡状物を得、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で溶出するシリカカートリッジによるフラッシュクロマトグラフィで精製して白色の固形物として１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（１．９ｇ、２９％）を得た。
橙色固形物のＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４４分、ＭＨ＋＝見られなかった
白色固形物のＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．４７分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０３７５】
調製６９
塩化３−シアノ−４−フルオロベンゾイル
【化８２】
2012530108.tif 000086
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（４．８ｇ、２９ミリモル）の懸濁液に室温にて塩化オキサリル（３．３１ｍＬ、３８ミリモル）、次いでＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．４５３ミリモル）を加えた。１５分後、溶媒を蒸発させ、トルエンと共に残留物を同時蒸発させて橙色の固形物として塩化３−シアノ−４−フルオロベンゾイル（５．４ｇ、１０１％）を得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３７６】
調製７０
２−（プロピルアミノ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化８３】
2012530108.tif 000087
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルアミノ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製７１）（２３０ｍｇ、０．４８ミリモル）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に適用し、ＤＣＭ中のメタノール（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥させて、２−（プロピルアミノ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（１１９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８８分、ＭＨ＋＝３７４
【０３７７】
調製７１
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルアミノ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化８４】
2012530108.tif 000088
室温にてＤＭＦ（１ｍＬ）中のｎ−プロピルアミン（０．２３ｍＬ、２．８ミリモル）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５０ｍｇ、３．７ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製６８）（４００ｍｇ、０．９２ミリモル）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させた。試料をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜３０％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３０％）の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで濃縮して白っぽい固形物（２３０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルアミノ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５２分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０３７８】
調製７２
２−（プロピルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化８５】
2012530108.tif 000089
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製７３）（１８０ｍｇ、０．３８ミリモル）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２ミリモル）を加え、室温にて反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に適用し、ＤＣＭ中のメタノール（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して２−（プロピルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（１００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８６分、ＭＨ＋＝３７５
【０３７９】
調製７３
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化８６】
2012530108.tif 000090
室温にてＤＭＦ（１ｍＬ）中のｎ−プロパノール（０．２１ｍＬ、２．８ミリモル）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５０ｍｇ、３．７ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製６８）（４００ｍｇ、０．９２ミリモル）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させた。試料をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜３０％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３０％）の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して白っぽい固形物（１８０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５１分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０３８０】
調製７４
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化８７】
2012530108.tif 000091
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（５１ｍｇ、０．２９ミリモル）とＨＯＢＴ（５６ｍｇ、０．３７ミリモル）とＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３７ミリモル）にＮ−エチルモルフォリン（０．０９３ｍＬ、０．７３ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製６６）（９１ｍｇ、０．２４ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応（実施例５２）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３４分、ＭＨ＋＝５３１
【０３８１】
調製７５
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルアミノ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
【化８８】
2012530108.tif 000092
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（３３ｍｇ、０．１９０ミリモル）とＨＯＢＴ（３６ｍｇ、０．２４ミリモル）とＥＤＣ（４５ｍｇ、０．２４ミリモル）にＮ−エチルモルフォリン（０．０６０ｍＬ、０．４７ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。２−（プロピルアミノ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製７０）（５９ｍｇ、０．１６ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルアミノ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応（実施例５３）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３４分、ＭＨ＋＝５３１
【０３８２】
調製７６
１，１−ジメチルエチル（２−｛７−［５−（３−シアノ−４−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル｝−２−オキソエチル］カルバメート
【化８９】
2012530108.tif 000093
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（７８ｍｇ、０．４１ミリモル）とＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５１ミリモル）とＥＤＣ（９８ｍｇ、０．５１ミリモル）にＮ−エチルモルフォリン（０．１３ｍＬ、１．０ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製７７）（１４０ｍｇ、０．３４ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて１，１−ジメチルエチル（２−｛７−［５−（３−シアノ−４−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル｝−２−オキソエチル］カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応（実施例５４）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．１９分、ＭＨ＋＝５６８
【０３８３】
調製７７
２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化９０】
2012530108.tif 000094
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製７８）（３８０ｍｇ、０．７４ミリモル）にトリフルオロ酢酸（（２．５ｍＬ、３２ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に適用し、ＤＣＭ中のメタノール（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥させて、２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８０分、ＭＨ＋＝４１１
【０３８４】
調製７８
１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化９１】
2012530108.tif 000095
室温にてＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−２−プロパノール（０．２４ｍＬ、３．１ミリモル）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７０ｍｇ、４．１ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製６８）（４５０ｍｇ、１．０ミリモル）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で乾燥するまで減量した。試料をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜３０％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３０％）の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（３８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３８分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０３８５】
調製７９
２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化９２】
2012530108.tif 000096
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）ｐフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製８０）（１５０ｍｇ、０．３０ミリモル）にトリフルオロ酢酸（０．０２３ｍＬ、０．３０ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を真空で乾燥するまで減量し、残留物をＤＣＭに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に適用し、ＤＣＭ中のメタノール（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（７６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８１分、ＭＨ＋＝４０４
【０３８６】
調製８０
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）ｐフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化９３】
2012530108.tif 000097
室温にてＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−フルオロピロリジン塩酸塩（３５０ｍｇ、２．５ミリモル）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８０ｍｇ、４．６ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製６８）（４００ｍｇ、０．９２ミリモル）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜３０％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３０％）の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して、白っぽい固形物（１５０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４４分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０３８７】
調製８１
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
【化９４】
2012530108.tif 000098
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）とＨＯＢＴ（２２ｍｇ、０．１４ミリモル）とＥＤＣ（２７ｍｇ、０．１４ミリモル）にＮ−エチルモルフォリン（０．０３６ｍＬ、０．２８ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製７９）（３８ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して、１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応（実施例５７）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２６分、ＭＨ＋＝５６１
【０３８８】
調製８２
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
【化９５】
2012530108.tif 000099
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（６６ｍｇ、０．３８ミリモル）とＨＯＢＴ（７２ｍｇ、０．４７ミリモル）とＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ミリモル）にＮ−エチルモルフォリン（０．１２ｍＬ、０．９４ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。２−（エチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製８３）（１１０ｍｇ、０．３１ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで蒸発させて１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３４分、ＭＨ＋＝５３１
【０３８９】
調製８３
２−（エチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化９６】
2012530108.tif 000100
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製８４）（３５０ｍｇ、０．７６ミリモル）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に適用した。ＤＣＭ中のメタノール（１０％）を用いてＳＰＥを溶出し、適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して２−（エチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８３分、ＭＨ＋＝３６１
【０３９０】
調製８４
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化９７】
2012530108.tif 000101
室温にてＤＭＦ（１ｍＬ）中のエタノール（０．１８ｍＬ、３．１１ミリモル）にに水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７０ｍｇ、４．１ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製６８）（４５０ｍｇ、１．０ミリモル）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜３０％酢酸エチル）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３０％）の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して、１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４５分、ＭＨ＋＝見られなかった。［Ｍ−ｔＢｕ＋ＭｅＣＮ］Ｈ＋＝４４６
【０３９１】
調製８５
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
【化９８】
2012530108.tif 000102
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（２９ｍｇ、０．１６ミリモル）とＨＯＢＴ（３１ｍｇ、０．２０ミリモル）とＥＤＣ（３９ｍｇ、０．２０ミリモル）にＮ−エチルモルフォリン（０．０５２ｍＬ、０．４１ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１０分間撹拌した。２−（プロピルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製７２）（５１ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を窒素の流れのもとで乾燥するまで減量し、残留物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分割した。有機物合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで蒸発させて１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメートを得たが、さらに精製することなく次の反応（実施例６２）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３４分、ＭＨ＋＝５３２
【０３９２】
調製８６
５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化９９】
2012530108.tif 000103
窒素のもと、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製２５）（１８６ｍｇ、０．４５ミリモル）の撹拌された懸濁液に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．１１ｍＬ、０．９１ミリモル）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９６ｍｇ、１．４ミリモル）を少しずつ加えた。窒素のもと室温で混合物を２時間撹拌した。さらに、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．０５４ｍＬ、０．２２ミリモル）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ、０．３４ミリモル）を混合物に加え、それを室温でさらに１８時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させてクリーム色の固形物（２７６ｍｇ）として５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを得た。さらに精製することなくこの物質をその後の反応に使用した（実施例６４）。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０６分、ＭＨ＋＝４８９
【０３９３】
調製８６：代替法
５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１００】
2012530108.tif 000104
室温にてＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（３０．４ｇ、２３０ミリモル）と塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製２５）（３２ｇ、７８ミリモル）の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４．３ｇ、３５０ミリモル）を３０分間かけて少しずつ加えた。窒素のもとで混合物を４時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム（１４０ｇ）の水溶液（１．２Ｌ）を慎重に加えた。相を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させてベージュの固形物を得た。粗生成物をエタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、激しく撹拌しながら３０分間加熱還流し、次いで氷槽で冷却し、濾過によって生成物を回収して５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３３ｇ、８７％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ８．４２（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），４．７９（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ），２．８６−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｓ）
【０３９４】
調製８７
５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１０１】
2012530108.tif 000105
窒素のもと、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（１８０ｍｇ、０．４４ミリモル）の撹拌された懸濁液に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．１１ｍＬ、０．８８ミリモル）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ、１．３ミリモル）を少しずつ加えた。窒素のもと室温で混合物を２３時間撹拌した。さらに、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．０５３ｍＬ、０．４４ミリモル）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、０．６８ミリモル）を混合物に加え、それをさらに１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を混合物に加え、それをを１５分間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて黄色のゴム（２８６ｍｇ）として５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを得た。さらに精製することなくこの物質をその後の反応に使用した（実施例６８）。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０９分、ＭＨ＋＝４８９
【０３９５】
調製８８
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アセトアミド
【化１０２】
2012530108.tif 000106
室温にてＤＣＭ（３ｍＬ）中の［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸（調製８９）（８６ｍｇ、０．２ミリモル）にＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、窒素の流れのもとでほとんどのＤＣＭを蒸発させた。ＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ミリモル）とＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２４ミリモル）、次いでＮ−エチルモルフォリン（０．０７６ｍＬ、０．６０ミリモル）を加え、２分後、（（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アミン（５７ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。得られた溶液を７２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アセトアミド（１１０ｍｇ）を得た。さらに精製することなくその後の反応（実施例７５）に用いた。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．７０分、ＭＨ＋＝６０４
【０３９６】
調製８９
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸
【化１０３】
2012530108.tif 000107
室温にてメタノール中のメチル［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセテート（調製９０）（９４０ｍｇ、２．１ミリモル）を水素化ナトリウム（２．１ｍＬ、４．２ミリモル）で処理した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、混合物を約２４時間撹拌した。水素化ナトリウム（２Ｎ、１ｍＬ）を加え、撹拌を４時間継続した。反応物に酢酸を加え、ほとんどの溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール／水で粉末化し、濾過によって固形物を単離し、真空下で一晩乾燥させて白色固形物（７７０ｍｇ）として［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９０分、ＭＨ＋＝４３３
【０３９７】
調製８９：代替法
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸トリフルオロアセテート
【化１０４】
2012530108.tif 000108
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセテート（調製１８６）（９１０ｍｇ、１．９ミリモル）の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンから再蒸発させた（×２）。残留物をジエチルエーテルで粉末化して無色の固形物として［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸トリフルオロアセテート（１．０ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９４分、ＭＨ＋＝４３３
【０３９８】
調製９０
メチル［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセテート
【化１０５】
2012530108.tif 000109
室温にて窒素のもとで、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（１．２３ｇ、３ミリモル）と炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５ミリモル）の懸濁液をブロモ酢酸メチル（０．２９ｍＬ、３．２ミリモル）で処理し、得られた混合物を６０℃で撹拌した。２時間後、さらなる部分の炭酸カリウム（２１０ｍｇ）とブロモ酢酸メチル（０．０５８ｍＬ）を加えた。加熱を３時間継続し、反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分割した。得られたエマルションをトルエン、ジエチルエーテル、ブライン及びＤＣＭで処理した。有機相の一部を分離し、エマルションをＤＣＭで抽出した（×５）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して白色固形物（９４０ｍｇ）としてメチル［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセテートを得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．３６分、ＭＨ＋＝４４７
【０３９９】
調製９１
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化１０６】
2012530108.tif 000110
０℃にてＤＣＭ（１４ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製９２）（２ｇ、４．３ミリモル）の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を室温に戻し、３時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて茶色の油を得たが、トルエンと共にそれを再蒸発させた（×２）。得られた橙色の油をジエチルエーテルで粉末化して白っぽい固形物（２．３ｇ）として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８７分、ＭＨ＋＝４０２
【０４００】
調製９２
１，１−ジメチルエチル５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０７】
2012530108.tif 000111
トルエン（３２ｍＬ）とピリジン（１６ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製９３）（５．１６ｇ、１７．７ミリモル）の撹拌された溶液に、塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（調製１６９）（８８ｍｇ、０．３９ミリモル、ＷＯ２００９０８０７３０／ＷＯ２００８１２８９５１）を加えた。溶液を１２０℃で３時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留固形物をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（１０〜３０％）でカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて白色固形物として必要とされる生成物、１，１−ジメチルエチル５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（２ｇ、２５％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５０分、ＭＨ＋＝４６６
【０４０１】
調製９３
１，１−ジメチルエチル５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０８】
2012530108.tif 000112
エタノール（１００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製９４）（５．９３ｇ、２３ミリモル）の撹拌された溶液に炭酸水素ナトリウム（９．６４ｇ、１２０ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン（７．９８ｇ、１２０ミリモル）を加えた。溶液を８０℃にて２時間還流し、反応混合物をセライト（商標）カラムを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固形物を水（５０ｍＬ）で粉末化し、水を捨て、トルエン（５０ｍＬ）を加え、減圧下で蒸発させて（×２）、白色固形物（５．１６ｇ）として１，１−ジメチルエチル５−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．６５分、ＭＨ＋＝２９２
【０４０２】
調製９４
１，１−ジメチルエチル５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１０９】
2012530108.tif 000113
ＤＣＮ（７５ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリンカルボニトリル（２．９５ｇ、１９ミリモル、Ａｓｔａｔａｃｈ）の撹拌された溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、２２ミリモル）を５分間かけてゆっくり加えた。窒素のもとで反応物を１時間撹拌し、さらなる部分の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０９ｇ、１４ミリモル）を加えた。窒素のもとで反応物を室温にて撹拌したままにした。減圧下で反応混合物を蒸発させ、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて残留の油を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧下で溶液を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカのカートリッジ（１００ｇ）に負荷した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜４０％の酢酸エチル）によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて、無色の油として必要とされる生成物、１，１−ジメチルエチル５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（５．９３ｇ、２２．９６ミリモル、１２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．１４分、ＭＨ＋＝２５９（弱い）
【０４０３】
調製９５
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【化１１０】
2012530108.tif 000114
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−スレオニン（２７ｍｇ、０．１２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍｌ、０．３６ミリモル）とＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート（調製９６）（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカのカートリッジに適用した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（２０〜６０％の酢酸エチル）によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて、無色のゴムとして１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（５８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３４分、ＭＨ＋＝５７７
【０４０４】
調製９６
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
【化１１１】
2012530108.tif 000115
窒素のもと０℃にてＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製９７）（１．０５ｇ、２．２ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５１ｍＬ、６．６ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。トルエン（２０ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させて無色の固形物を得、それをジエチルエーテルで粉末化し、濾過によって固形物を単離して無色の固形物（１．０３ｇ）として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９７分、ＭＨ＋＝３７６
【０４０５】
調製９７
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１１２】
2012530108.tif 000116
窒素のもと室温にてトルエン（１０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）における１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４１）（８５０ｍｇ、２．８ミリモル）の懸濁液に塩化５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニル（調製９８）（６６０ｍｇ、２．９ミリモル）を少しずつ加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで混合物を１２０℃で２時間加熱し、混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカのカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて、無色の泡状物として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（１．０５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５４分、［２Ｍ＋Ｈ］＋＝９５１
【０４０６】
調製９８
塩化５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニル
【化１１３】
2012530108.tif 000117
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸の懸濁液に塩化オキサリル（１．９４ｍＬ、２２ミリモル）を加え、次いでＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１５ミリモル）を加え、混合物を３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物をトルエンと共に共沸し（３×１０ｍＬ）、真空下で静置すると固化する浅黄色の油として塩化５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニル（３．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．０５（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｍ），１．４６（６Ｈ，ｄ）
【０４０７】
調製９９
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）アセトアミド
【化１１４】
2012530108.tif 000118
室温にてＤＭＦ（３ｍＬ）中の［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸（調製８９）（８６ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液にＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ミリモル）、Ｎ−エチルモルフォリン（０．０７６ｍｌ、０．６０ミリモル）、次いでＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２４ミリモル）をくわえた。２分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（（１Ｒ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）アミン（４９ｍｇ、０．２６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して浅黄色の油として２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）アセトアミド（１６０ｍｇ、１２８％）得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した（実施例７８）。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．７０分、ＭＨ＋＝６０４
【０４０８】
調製１００
１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］カルボニル｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【化１１５】
2012530108.tif 000119
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−スレオニン（２５ｍｇ、０．１１ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍｌ、０．３９ミリモル）とＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ミリモル）の混合物に２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート（調製３）（４２ｍｇ、０．１１ミリモル）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカのカートリッジに負荷した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（２０〜６０％）によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて、無色のゴムとして１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］カルボニル｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３３分、ＭＨ＋＝５７７
【０４０９】
調製１０１
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）アセトアミド
【化１１６】
2012530108.tif 000120
室温にてＤＭＦ（３ｍＬ）中の［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸（調製８９）（８６ｍｇ、０．２ミリモル）にＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ミリモル）とＮ−エチルモルフォリン（０．０７６ｍｌ、０．６０ミリモル）、次いでＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。２分後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）アミン（４９ｍｇ、０．２６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して浅黄色の油として２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）アセトアミド（１２０ｍｇ、９９％）得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した（実施例８０）。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．７０分、ＭＨ＋＝６０４
【０４１０】
調製１０２
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１１７】
2012530108.tif 000121
窒素のもと０℃にてＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（８２０ｍｇ、２ミリモル）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．０ミリモル）を加えた。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の臭化ブロモアセチル（０．１８ｍＬ、２．１ミリモル）を一滴ずつ加え、次いで混合物を０℃にて４０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）中の臭化ブロモアセチル（０．１ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間継続した。イソプロパノール（０．３ｍＬ）を加え、混合物を塩酸（２Ｎ）及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。炭酸水素ナトリウムの洗浄液を抽出し（×２）、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、次いで真空で濃縮して茶色の泡状物（１．０ｇ、２．０１１ミリモル、１０１％）として５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル得たが、さらに精製することなく次の工程で使用した（実施例８６）。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．３１分、ＭＨ＋＝４９５／４９７
【０４１１】
調製１０３
１，１−ジメチルエチル｛２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化１１８】
2012530108.tif 000122
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃグリシン（５３ｍｇ、０．３ミリモル）とＮ−エチルモルフォリン（７０ｍｇ、７７μＬ、０．６ミリモル）とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６ｍｇ、０．３６ミリモル）とＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３６ミリモル）と２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製９１）（１７０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の間で分割した。有機相を塩酸（１Ｍ）及びブラインで洗浄した。乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画（メタノール／ＤＣＭ、０〜４％）して無色の固形物（１５０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル｛２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３１分、ＭＨ＋＝５１８
【０４１２】
調製１０４
１，１−ジメチルエチル｛３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソプロピル｝カルバメート
【化１１９】
2012530108.tif 000123
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−β−アラニン（５７ｍｇ、０．３ミリモル）とＮ−エチルモルフォリン（７７μＬ、０．６ミリモル）とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６ｍｇ、０．３６ミリモル）とＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３６ミリモル）と２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製９１）（１７０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の間で分割した。有機相を塩酸（１Ｍ）及びブラインで洗浄した。乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画（メタノール／ＤＣＭ、０〜４％）して無色の固形物（１５０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル｛３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソプロピル｝カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３１分、ＭＨ＋＝５３２
【０４１３】
調製１０５
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバメート
【化１２０】
2012530108.tif 000124
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（６２ｍｇ、０．３ミリモル）とＮ−エチルモルフォリン（７７μＬ、０．６ミリモル）とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６ｍｇ、０．３６ミリモル）とＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３６ミリモル）と２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製９１）（１７０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の間で分割した。有機相を塩酸（１Ｍ）及びブラインで洗浄した。乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画（メタノール／ＤＣＭ、０〜４％）して無色の固形物（１５０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２３分、ＭＨ＋＝５４８
【０４１４】
調製１０６
１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバメート
【化１２１】
2012530108.tif 000125
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−セリン（６２ｍｇ、０．３ミリモル）とＮ−エチルモルフォリン（７７μＬ、０．６ミリモル）とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５６ｍｇ、０．３６ミリモル）とＥＤＣ（７０ｍｇ、０．３６ミリモル）と２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製９１）（１７０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）の間で分割した。有機相を塩酸（１Ｍ）及びブラインで洗浄した。乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画（メタノール／ＤＣＭ、０〜４％）して無色の固形物（１３９ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２３分、ＭＨ＋＝５４８
【０４１５】
調製１０７
５−（３−｛３−［２−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１２２】
2012530108.tif 000126
室温にてＤＭＦ（３ｍＬ）中の［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸（調製８９）（８６ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液をＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ミリモル）、Ｎ−エチルモルフォリン（０．０７６ｍｌ、０．６０ミリモル）、次いでＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２４ミリモル）で処理し、２分後、３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アゼチジン（５６ｍｇ、０．３０ミリモル）で処理した。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物を飽和炭酸水素魔トリウムで洗浄し（×２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して浅黄色の油として５−（３−｛３−［２−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、１００％）を得た。さらに精製することなく混合物をその後の反応（実施例９３）で使用した。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．６３分、ＭＨ＋＝６０２
【０４１６】
調製１０８
２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化１２３】
2012530108.tif 000127
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１０９）（２８０ｍｇ、０．５６ミリモル）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留固形物をＤＣＭに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）を介して濾過し、ＤＣＭ中メタノール（１０％）でＳＰＥを洗浄した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて白色固形物（２２０ｍｇ）として２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８２分、ＭＨ＋＝３９０
【０４１７】
調製１０９
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１２４】
2012530108.tif 000128
室温にてＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−フルオロアゼチジン（３５０ｍＬ、３．１ミリモル）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７０ｍｇ、４．１ミリモル）を加え、反応物を１０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル７−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製６８）（４５０ｍｇ、１．０ミリモル）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で乾燥するまで減量した。試料をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜３０％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（３０％）の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して白っぽい固形物（２８０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル７−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４３分、ＭＨ＋＝４７５
【０４１８】
調製１１０
５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化１２５】
2012530108.tif 000129
窒素のもと、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート（調製９６）（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）の撹拌された懸濁液に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン’０．１８ｍｌ、１．５ミリモル）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９０ｍｇ、２．３ミリモル）を加えた。窒素のもと室温にて混合物を７０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を混合物に加え、それを次いで１５分間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した（３×４ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させてクリーム色の固形物（２３０ｍｇ）として５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリルを得た。さらに精製することなくその後の反応に使用した（実施例９５）。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０５分、ＭＨ＋＝４９０
【０４１９】
調製１１１
塩酸５−｛３−［３−（２−アミノエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１２６】
2012530108.tif 000130
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝カルバメート（調製１１２）（１．５１ｇ、２．９ミリモル）を１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、７．３ｍＬ、２９ミリモル）に溶解し、室温にて３０分間撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。濾過によって沈殿物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄して白色固形物（１．４８ｇ）として塩酸５−｛３−［３−（２−アミノエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．７３分、ＭＨ＋＝４１８
【０４２０】
調製１１２
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝カルバメート
【化１２７】
2012530108.tif 000131
塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（１．２３ｇ、３．０ミリモル）と１，１−ジメチルエチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１．０１ｇ、４．５ミリモル）と炭酸カリウム（１．２４ｇ、９．０ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、４５℃にて４時間加熱した。反応物を冷却した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた液体をフラッシュクロマトグラフィ（イソプロパノール／ＤＣＭ、０〜２０％）によって精製して浅黄色の油（１．５１ｇ）として１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．００分、ＭＨ＋＝５１８
【０４２１】
調製１１３
塩酸５−｛３−［３−（３−アミノプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１２８】
2012530108.tif 000132
１，１−ジメチルエチル｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝カルバメート（調製１１４）（１．６３ｇ、３．１ミリモル）を１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、３．８３ｍＬ、１５ミリモル）と１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、室温で２時間撹拌した。エーテル（２０ｍｌ）を加え、溶液をさらに１５分間撹拌した。沈殿物が形成され、濾過によって単離してクリーム色の固形物（１．３ｇ）として塩酸５−｛３−［３−（３−アミノプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを得た。
【０４２２】
調製１１４
１，１−ジメチルエチル｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝カルバメート
【化１２９】
2012530108.tif 000133
トルエン（１５ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）の混合物に、４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩（調製４５）（２．６ｇ、５．４ミリモル）とアジ化ジフェニルホスホリル（１．７４ｍｌ、８．１ミリモル）とトリエチルアミン（２．２５ｍｌ、１６ミリモル）を溶解した。混合物を８０℃で２時間加熱した。真空下で揮発物を蒸発させた。残留物に水（２５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（エタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）によって精製して橙色の油（１．６３ｇ）として１，１−ジメチルエチル｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．４７分、ＭＨ＋＝５３２
【０４２３】
調製１１５
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
【化１３０】
2012530108.tif 000134
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシンアミド（５６ｍｇ、０．３２ミリモル）とＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．４０ミリモル）にＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（プロピルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製１１６）（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、反応混合物を室温にてさらに３時間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで蒸発させて、１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（３１０ｍｇ）を得たが、さらに精製することなくその後の反応（実施例１０７）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３４分、ＭＨ＋＝５３３
【０４２４】
調製１１６
２−（プロピルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【化１３１】
2012530108.tif 000135
ＤＣＭ（１８ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１１７）（１．１ｇ、２．３ミリモル）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を直接アミノプロピルＳＰＥ（５０ｇ）に適用した。ＤＣＭ中のメタノール（１０％）でＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、揮発物を蒸発させて２−（プロピルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（９３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝３７６
【０４２５】
調製１１７
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１３２】
2012530108.tif 000136
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（調製１１８）（１．１５ｇ、５．６ミリモル）とＨＡＴＵ（２．３８ｇ、６．３ミリモル）にＤＩＰＥＡ（２．９２ｍｌ、１７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４１）（２．０４ｇ、６．７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで一晩冷却した。真空で溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させた。試料をメタノール／ＤＣＭ（５％）に溶解し、シリカカートリッジ（２×１００ｇ）に適用し、真空でカラムを乾燥させ、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜２５％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（２５％）の連続溶出によってカラムを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（１．１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５３分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０４２６】
調製１１８
５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸
【化１３３】
2012530108.tif 000137
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボキシレート（調製１１９）（１．２ｇ、５．５ミリモル）に水酸化リチウム（０．６５ｇ、２７ミリモル）水（６ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加えた。塩酸水溶液（２Ｍ）を用いて混合物をｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させて５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（１．１５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８７分、ＭＨ＋＝２０５
【０４２７】
調製１１９
メチル５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボキシレート
【化１３４】
2012530108.tif 000138
クロロホルム（１００ｍｌ）中のメチル５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（２ｇ、１１ミリモル、Ｅｎａｍｉｎｅ）に炭酸銀（６．１９ｇ、２２ミリモル）と１−ヨードプロパン（４．３８、ｌ、４５ミリモル）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をクロロホルムで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を真空で乾燥するまで減量した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に適用し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（５０％）の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させてメチル５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボキシレート（１．２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０７分、ＭＨ＋＝２２０
【０４２８】
調製１２０
塩酸２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【化１３５】
2012530108.tif 000139
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１２１）（１．９ｇ、４ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁し、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、１０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を約１５ｍｌに濃縮し、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）を加えた。濾過によって固形物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、無色の固形物（１．３７ｇ）として塩酸２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８３分、ＭＨ＋＝３７５
【０４２９】
調製１２０：代替法
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【化１３６】
2012530108.tif 000140
０℃（氷水槽）で撹拌されたＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１２１）（１．２４ｇ、２．６ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ミリモル）を加え、混合物を１０分間撹拌した後、氷水槽を外した。反応物を室温にて約２４時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を混合物に加え、撹拌を一晩継続した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．５ミリモル）を加え、混合物を２時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（２０ｇ）に適用し、ＤＣＭ中のメタノール（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカのカートリッジ（１００ｇ）に負荷した。メタノール／ＤＣＭにおける２Ｍのアンモニア（０〜１５％）の勾配、次いでＤＣＭにおける２Ｍのアンモニア（１５％）の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて白色固形物として２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（８８７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８７分、ＭＨ＋＝３７５
【０４３０】
調製１２１
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１３７】
2012530108.tif 000141
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（調製１２２）（１ｇ、４．９ミリモル）とＮ−エチルモルフィン（１．２３ｍｌ、９．８ミリモル）とＨＡＴＵ（２．２２ｇ、５．９ミリモル）と１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４１）（１．７９ｇ、５．９ミリモル）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をトルエン（４０ｍｌ）とピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、２５％）によって無色の固形物（１．９２ｇ）として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５３分、ＭＨ＋＝４７５（弱い）
【０４３１】
調製１２２
５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸
【化１３８】
2012530108.tif 000142
メタノール（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物におけるエチル５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート（調製１２３）（９００ｍｇ、３．９ミリモル）に水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、７．７５ｍｌ、７．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間３０分撹拌し、濃縮した。塩酸（５Ｍ）を加え混合物を酸性化し、酢酸エチルとＤＣＭ（１：１、２×１００ｍｌ）の混合物で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させて浅黄色の固形物（７４０ｍｇ）として５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．７８分、ＭＨ＋＝２０６
【０４３２】
調製１２３
エチル５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレート
【化１３９】
2012530108.tif 000143
エチル６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジンカルボキシレート（８２０ｍｇ、３．９ミリモル、ＷＯ２００５０５８８４８）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２−プロパンアミン（１．６６ｍｌ、１９ミリモル）とトリエチルアミン（２．７２ｍｌ、１９ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃（マイクロ波）で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで揮発物を蒸発させて黄色の結晶（９００ｍｇ）としてエチル５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０９分、ＭＨ＋＝２３４
【０４３３】
調製１２４
５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化１４０】
2012530108.tif 000144
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（プロピルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製１１６）（１５０ｍｇ、０．４０ミリモル）に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（１６０ｍｇ、１．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、１．８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル（１８０ｍｇ）を得たが、さらに精製することなくその後の反応（実施例１０９）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０６分、ＭＨ＋＝４９０
【０４３４】
調製１２５
５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（エチルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化１４１】
2012530108.tif 000145
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（エチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製１２６）（１５０ｍｇ、０．４２ミリモル）に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（１６０ｍｇ、１．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１．９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（エチルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル（２４０ｍｇ）を得たが、さらに精製することなくその後の反応（実施例１１０）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９６分、ＭＨ＋＝４７６
【０４３５】
調製１２６
２−（エチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【化１４２】
2012530108.tif 000146
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１２７）（７７０ｍｇ、１．７ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ、１９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルＳＰＥ（５０ｇ）に適用した。ＤＣＭ中のメタノール（１０％）でＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、揮発物を蒸発させて２−（エチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（５００ｍｇ）を得たが、さらに精製することなくその後の反応（調製１２５）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８３分、ＭＨ＋＝３６２
【０４３６】
調製１２７
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１４３】
2012530108.tif 000147
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−シアノ−６−（エチルオキシ）−３−ピリジンカルボン酸（４２０ｍｇ、２．２ミリモル、ＷＯ２００５０５８８４８）とＨＡＴＵ（９２０ｍｇ、２．４ミリモル）にＤＩＰＥＡ（１．１３ｍｌ、６．５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４１）（７９０ｍｇ、２．６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１００℃で１時間３０分加熱した。真空で溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させた。試料をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に負荷し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（５０％）の連続溶出によって溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（７７０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４７分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０４３７】
調製１２８
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化１４４】
2012530108.tif 000148
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシンアミド（４７ｍｇ、０．２７ミリモル）とＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）にＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍｌ、０．２７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製１２０）（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート（３１５ｍｇ）を得たが、さらに精製することなくその後の反応（実施例１１２）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３０分、ＭＨ＋＝５３２
【０４３８】
調製１２９
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［５−シアノ−６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
【化１４５】
2012530108.tif 000149
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシンアミド（５８ｍｇ、０．３３ミリモル）とＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ミリモル）にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ、０．８３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（エチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製１２６）（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［５−シアノ−６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（２４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２７分、ＭＨ＋＝５１９
【０４３９】
調製１３０
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバメート
【化１４６】
2012530108.tif 000150
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチルアラニン（５６ｍｇ、０．２７ミリモル）とＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ミリモル）にＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（７５ｍｇ、０．１８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。窒素の流れのもとで乾燥するまで減量した。試料ををＤＣＭに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に適用し、ＤＣＭ中のメタノール（１０％）でＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して茶色のゴムとして１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバメート（１３０ｍｇ）を得たが、さらに精製することなくその後の反応（実施例１１７）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３３分、ＭＨ＋＝５６０
【０４４０】
調製１３１
５−｛３−［２−（ブロモアセチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１４７】
2012530108.tif 000151
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（調製２５）（２．０ｇ、４．１ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．７９ｍｌ、１０ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の臭化ブロモアセチル（３６０μｌ、４．１ミリモル）の溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）し、残留油をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、一晩静置した。固形物を濾過によって単離し、乾燥させて明茶色の固形物（９００ｍｇ）として５−｛３−［２−（ブロモアセチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２８分、ＭＨ＋＝４９５／４９７
【０４４１】
調製１３２
２−（ブロモアセチル）−６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１４８】
2012530108.tif 000152
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩酸６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製１２）（７２０ｍｇ、１．７ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．８９ｍｌ、５．１ミリモル）の溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）中の臭化ブロモアセチルの一滴ずつの添加で処理した。１０分後、ほとんどの溶媒を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を塩酸（２Ｎ）で洗浄した。水性相を抽出し（×２）、合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、茶色の泡状物に真空で濃縮した。真空で物質を乾燥させる試みは、真空ラインで一部の物質を失った。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で溶出するカラム（１０ｇ）でのクロマトグラフィによって残りの物質を精製して浅黄色の油として２−（ブロモアセチル）−６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．４７分、ＭＨ＋＝４６０／４６２
真空ラインから回収した物質を酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で溶出するカラム（２５ｇ）でのクロマトグラフィによって残りの物質を精製して浅黄色の油として２−（ブロモアセチル）−６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（９４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．４７分、ＭＨ＋＝４６０／４６２
【０４４２】
調製１３３
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化１４９】
2012530108.tif 000153
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシン（４４ｍｇ、０．２５ミリモル）とＮ−エチルモルフォリン（６４μｌ、０．５ミリモル）とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４６ｍｇ、０．３ミリモル）とＥＤＣ（５８ｍｇ、０．３ミリモル）と２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製１３４）（１５０ｍｇ、０．３ミリモル）の混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸（１Ｍ）、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ（メタノール／ＤＣＭ，０〜４％）によって無色の油（１１０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３４分、ＭＨ＋＝５４６
【０４４３】
調製１３４
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化１５０】
2012530108.tif 000154
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１３５）（２．７ｇ、５．５ミリモル）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンから再蒸発させた（×２）。ジエチルエーテルによる粉末化によって無色の固形物（２．４ｇ）として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝３８９
【０４４４】
調製１３５
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１５１】
2012530108.tif 000155
トルエン（２０ｍｌ）とピリジン（１０ｍｌ）における１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１３６）（２．５ｇ、７．８ミリモル）の撹拌された溶液に、塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（調製１６９）（１．８４ｇ、８．２ミリモル、ＷＯ２００９０８０７３０／ＷＯ２００８１２８９５１）を少しずつ加えた。反応混合物を３時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト分画（酢酸エチル／イソヘキサン、５〜２５％）して無色の固形物（２．７ｇ）として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４９分、ＭＨ＋＝４８９（弱い）
【０４４５】
調製１３６
１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１５２】
2012530108.tif 000156
エタノール（５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−シアノ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１３７）（３．０ｇ、１０  ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン（２．１８ｇ、３１ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（２．６４ｇ、３１ミリモル）の混合物を２時間還流した。塩酸ヒドロキシルアミン（１ｇ）と炭酸水素ナトリウム（（１ｇ）を加え、還流を２４時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発させた。残留物に水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて無色の泡状物（３．３ｇ）として１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：０．９４分、ＭＨ＋＝３２０
【０４４６】
調製１３７
１，１−ジメチルエチル７−シアノ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１５３】
2012530108.tif 000157
窒素による排出とパージを交互に行うことによって、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル６−メチル−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１３８）（１３ｇ、３２ミリモル）の溶液を脱気し、次いでシアン化亜鉛（４．８５ｇ、４１ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．６７ｇ、３．２ミリモル）を加え、混合物を１２０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、橙色の半固体に蒸発させ、それを酢酸エチル／ヘキサンの勾配（０〜５０％酢酸エチル）で溶出するシリカカートリッジ（３３０ｇ）によるクロマトグラフィによって精製し、白色固形物（８．６ｇ、９５％）として１，１−ジメチルエチル７−シアノ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２１分、ＭＨ＋＝２８７
【０４４７】
調製１３８
１，１−ジメチルエチル６−メチル−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１５４】
2012530108.tif 000158
−５０℃にてＤＣＭ（２００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（１２ｇ、４３ミリモル、ＷＯ２００５１１８５４９）とピリジン（７ｍｌ、８７ミリモル）の溶液に無水トリフリン酸（９．５ｍｌ、５６ミリモル）を一滴ずつ加え、次いで混合物をゆっくり室温に温め、琥珀色の溶液を得た。これを水及び塩酸（１Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、茶色の固形物に蒸発させ、それを酢酸エチル／ヘキサンの勾配（０〜５０％）で溶出するシリカカートリッジ（３３０ｇ）によるクロマトグラフィによって精製し、無色の固形物として１，１−ジメチルエチル６−メチル−７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（１５．０ｇ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４６分、ＭＨ＋＝４１０
【０４４８】
調製１３９
１，１−ジメチルエチル｛２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化１５５】
2012530108.tif 000159
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製１４０）（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）とＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２０ミリモル）にＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍｌ、０．３９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンアミド（２７ｍｇ、０．１６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させて１，１−ジメチルエチル｛２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート（６２ｍｇ、８８％）を得たが、さらに精製することなくその後の反応（実施例１４１）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．４８分、ＭＨ＋＝５４２／５４４
【０４４９】
調製１４０
６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１５６】
2012530108.tif 000160
ＤＣＭ（１８ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製１４１）（２．０２ｇ、４．２ミリモル）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。さらなるトリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカのカートリッジ（５０ｇ）に適用し、ＤＣＭ中のメタノール（１０％次いで５０％）を用いて溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５０ｇ）に適用し、ＤＣＭ中のメタノール（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量してクリーム色の固形物として６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．４ｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０８分、ＭＨ＋＝３８５／３８７
【０４５０】
調製１４１
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１５７】
2012530108.tif 000161
５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１．３ｇ、６．０ミリモル、Ｅｎａｍｉｎｅ）とＨＡＴＵ（２．５７ｇ、６．８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混ぜ合わせ、ＤＩＰＥＡ（３．１６ｍｌ、１８ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２３）（２．２１ｇ、７．２ミリモル、ＷＯ２００９０８０７２４）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで一晩１００℃で加熱した。真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１００ｇ）に適用し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜２５％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（２５％）の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させてクリーム色の固形物として１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（２．０２ｇ、６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．６８分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０４５１】
調製１４２
２−（プロピルアミノ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【化１５８】
2012530108.tif 000162
ＤＣＭ（９ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１４３）（４４０ｍｇ、０．９３ミリモル）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。真空で混合物から溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、アミノプロピルカートリッジ（１０ｇ）に適用した。ＤＣＭ中のメタノール（１０％）で溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させてクリーム色の固形物（３２０ｍｇ、９２％）として２−（プロピルアミノ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８９分、ＭＨ＋＝３７５
【０４５２】
調製１４３
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１５９】
2012530108.tif 000163
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸（調製１４４）（４００ｍｇ、１．９ミリモル）に、ＤＩＰＥＡ（１．２０ｍｌ、６．８ミリモル）と１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製４１）（７１０ｍｇ、２．３ミリモル）を加えた。ＨＡＴＵ（１．１０ｇ、２．９ミリモル）を混合物に加え、それを窒素のもと室温にて４５分間撹拌し、次いで１００℃で１．５時間加熱した。室温に冷却し、２０時間静置した後、真空で揮発物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）の間で分割した。水性相をさらにＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空で溶媒を蒸発させて残留物を得、それを酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜２５％酢酸エチル）で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。必要とされる分画を合わせ、真空で溶媒を蒸発させて浅黄色の固形物（４５０ｍｇ、４９％）として１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５５分、ＭＨ＋＝４７５
【０４５３】
調製１４４
５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸
【化１６０】
2012530108.tif 000164
メタノール（１０ｍｌ）中のメチル５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキシレート（調製１４５）（１．０３ｇ、４．７ミリモル）に水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、９．４０ｍｌ、９．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２．２５時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、９．４０ｍｌ、９．４ミリモル）を加え、混合物を３．２５時間撹拌した。混合物を室温にてさらに０．５時間撹拌し、その後６４時間冷凍庫（−２２℃）に入れた。冷凍庫から取り出し、室温で５．５時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮してメタノールを取り除いた後、塩酸（５Ｍ）で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空で溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／シクロヘキサン（０〜１００％）の１％酢酸の勾配で溶出するシリカカートリッジ（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィによって固形残留物を精製した。必要とされる分画を合わせ、真空で蒸発させて物質を得、それを最少量のメタノールと酢酸エチル（４：１）に溶解した。スラリーが得られるまでＦｌｏｒｉｓｉｌを加え、溶媒を真空で蒸発させて粉末を得、それをシリカのカートリッジ（５０ｇ）に適用した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜１００％）、次いでメタノール／ＤＣＭ（０〜５０％）の勾配によってカートリッジを溶出した。必要とされる分画を合わせ、溶媒を真空で蒸発させて浅黄色の固形物（４００ｍｇ、４２％）として５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．７９分、ＭＨ＋＝２０６
【０４５４】
調製１４５
メチル５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキシレート
【化１６１】
2012530108.tif 000165
メチル−６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジンカルボキシレート（調製１４６）（０．９４ｇ、４．８ミリモル）をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、１−プロピルアミン（１．７８ｍｌ、２４ミリモル）とトリエチルアミン（３．３６ｍｌ、２４ミリモル）を加えた。混合物を撹拌しながら１２０℃で２０分間加熱した（マイクロ波）。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１５ｍｌ）の間で分割した。相を分離し、水性相をさらにＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空で溶媒を蒸発させて明茶色の固形物（１．０３ｇ、９８％）としてメチル５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０１分、ＭＨ＋＝２２０
【０４５５】
調製１４６
メチル−６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジンカルボキシレート
【化１６２】
2012530108.tif 000166
メチル５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（１．２２ｇ、６．８ミリモル、Ｅｎａｍｉｎｅ）とオキシ塩化リン（１０ｍｌ、１１０ミリモル）の混合物を窒素のもと１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸ナトリウム（５５ｇ、６８０ミリモル）の水溶液（２００ｍｌ）に激しく撹拌しながら反応混合物をゆっくり加えた。溶液を冷却し（氷槽）、１５分後、ＤＣＭで抽出した（４×１００ｍｌ）。合わせた有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウムで一晩、次いで疎水性フリット）、真空で蒸発させて茶色の固形物（９５０ｍｇ）としてメチル−６−クロロ−５−シアノ−３−ピリジンカルボキシレートを得た・
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８５分、ＭＨ＋＝見られなかった
【０４５６】
調製１４７
６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１６３】
2012530108.tif 000167
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製１４０）（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（１００ｍｇ、０．７８ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで乾燥するまで減量して６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１９０ｍｇ、１４７％）を得たが、さらに精製することなくその後の反応（実施例１４４）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０８分、ＭＨ＋＝４９９／５０１
【０４５７】
調製１４８
５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
【化１６４】
2012530108.tif 000168
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１４９）（２１０ｍｇ、０．４２ミリモル）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に適用し、ＤＣＭ中のメタノール（１０％）でＳＰＥを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させ、さらに真空下で乾燥させて白っぽい固形物（２３０ｍｇ）として５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテートを得たが、さらに精製することなくその後の反応に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９０分、ＭＨ＋＝３８９
【０４５８】
調製１４９
１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１６５】
2012530108.tif 000169
ＤＭＦ（９ｍｌ）中の５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸（調製１４４）（０．５４ｇ、７．８ミリモル）とＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９ミリモル）にＤＩＰＥＡ（１．３７ｍｌ、７．８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１３６）（０．８８ｇ、２．８ミリモル）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応物を１００℃にて１．５時間撹拌し、加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、混合物をＤＣＭ（３×６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）の間で分割した。有機物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール／ＤＣＭ（１０％）に溶解し、シリカのカートリッジ（１００ｇ）に適用した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（５０％）の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて白っぽい固形物として１，１−ジメチルエチル７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５３分、ＭＨ＋＝４８９
【０４５９】
調製１５０
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸トリフルオロアセテート
【化１６６】
2012530108.tif 000170
ＤＣＭ（８ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセテート（調製１５１）（４００ｍｇ、０．８ミリモル）の溶液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンから再蒸発させた（×２）。ジエチルエーテルによる残留物を粉末化によって無色の固形物（４００ｍｇ）として［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸トリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９４分、ＭＨ＋＝４４７
【０４６０】
調製１５１
１，１−ジメチルエチル［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセテート
【化１６７】
2012530108.tif 000171
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製１３４）（８００ｍｇ、１．６ミリモル）とブロモ酢酸ｔ−ブチル（２３５μｌ、１．６ミリモル）と炭酸カリウム（５５０ｍｇ、４．０ミリモル）の混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画し（酢酸エチル／イソヘキサン、５〜２０％）、無色の固形物（４１０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０２分、ＭＨ＋＝５０３
【０４６１】
調製１５２
５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化１６８】
2012530108.tif 000172
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート（調製１４８）（１６０ｍｇ、０．４０ミリモル）に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．２１ｍｌ、０．９９ミリモル）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１０ｍｇ、１．５ミリモル）を加え、反応物を２時間撹拌し、次いで室温で週末にわたって撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の間で分割した。有機相を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させて黄色のゴムを得た。この試料をＤＣＭに溶解し、シリカのカートリッジ（２５ｇ）に適用した。メタノール／ＤＣＭ（０〜１０％）の勾配、次いでメタノール／ＤＣＭ（１０％）の連続溶出によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて、固化する黄色の油として５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル（１６１ｍｇ）を得た。さらに精製することなくこれをその後の反応（実施例１４９）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０３分、ＭＨ＋＝５０３
【０４６２】
調製１５３
５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化１６９】
2012530108.tif 000173
窒素のもとで、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（プロピルアミノ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製１４２）（１４０ｍｇ、０．３６ミリモル）の撹拌された懸濁液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．１３ｍｌ、１．１ミリモル）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ、１．６ミリモル）と酢酸（０．０３１ｍｌ、０．５４ミリモル）を加えた。窒素のもと室温にて混合物を６５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を混合物に加え、１５分間激しく撹拌した。相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した（３×４ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させてクリーム色の固形物（１８０ｍｇ）として５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリルを得た。さらに精製することなくこれをその後の反応（実施例１５０）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．００分、ＭＨ＋＝４８９
【０４６３】
調製１５４
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
【化１７０】
2012530108.tif 000174
ＤＭＦ（２ｍ１）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシンアミド（３０ｍｇ、０．１７ミリモル）とＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２１ミリモル）にＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．４０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（プロピルアミノ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製１４２）（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）を混合物に加え、室温にてさらに１５分間撹拌した。窒素の流れのもとで溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の間で分割した。相を分離し、水性相をさらにＤＣＭで抽出した（２×５ｍｌ）。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素の流れのもとで乾燥するまで溶媒を蒸発させて淡茶色の固形物（１７０ｍｇ、２４２％）として１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメートを得たが、さらに精製することなくその後の反応（実施例１５１）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３５分、ＭＨ＋＝５３２
【０４６４】
調製１５５
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１７１】
2012530108.tif 000175
ＤＣＭ（９ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製１３４）（１ｇ、２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．０４ｍｌ、６ミリモル）の撹拌された混合物にＤＣＭ（１ｍｌ）中の臭化ブロモアセチル（１７０μｌ、２ミリモル）の溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマト文化うし（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）、明茶色の固形物（３００ｍｇ）として５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２６分、ＭＨ＋＝５０９／５１１
【０４６５】
調製１５６
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
【化１７２】
2012530108.tif 000176
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−メチルプロパノエート（調製１５７）（１２０ｍｇ、０．２３ミリモル）の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンから再蒸発させ（×２）、ジエチルエーテルで残留物を粉末化して、無色の固形物（１１０ｍｇ）として２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝４６１
【０４６６】
調製１５７
１，１−ジメチルエチル２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−メチルプロパノエート
【化１７３】
2012530108.tif 000177
アセトニトリル（５ｍｌ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（２５０ｍｇ、０．６１ミリモル）と２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル（１２５μｌ、０．６７ミリモル）と炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ミリモル）の混合物を５０℃にて２４時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、反応混合物を１４０℃で６時間加熱した（マイクロ波）。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（×２）及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ（酢酸エチル／イソヘキサン、４０％）によって浅黄色の油（１２０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−メチルプロパノエートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０８分、ＭＨ＋＝５１７
【０４６７】
調製１５８
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパン酸トリフルオロアセテート
【化１７４】
2012530108.tif 000178
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパノエート（調製１５９）（２５０ｍｇ、０．５ミリモル）の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンから再蒸発させた（×２）。ジエチルエーテルで残留物を粉末化して、無色の固形物（２５０ｍｇ）として２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパン酸トリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９１分、ＭＨ＋＝４４７
【０４６８】
調製１５９
１，１−ジメチルエチル２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパノエート
【化１７５】
2012530108.tif 000179
アセトニトリル（５ｍｌ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（２５０ｍｇ、０．６１ミリモル）と２−ブロモプロピオン酸ｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．６７ミリモル）と炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８ミリモル）の混合物を５０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、混合物を濾過した。濾液から溶媒を蒸発させ、残留物をクロマト分画（酢酸エチル／イソヘキサン、２０％）して、固化する無色の油（２５０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパノエートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．１４分、ＭＨ＋＝５０３
【０４６９】
調製１６０
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸
【化１７６】
2012530108.tif 000180
メチル（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパノエート（調製１６１）（２１０ｍｇ）とエタノール（２ｍｌ）と水酸化ナトリウム（２Ｍ、２ｍｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、氷酢酸で酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させた。ジエチルエーテルによる残留物の粉末化によって無色の固形物（１５０ｍｇ）として（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９１分、ＭＨ＋＝４６３
【０４７０】
調製１６１
メチル（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパノエート
【化１７７】
2012530108.tif 000181
アセトニトリル（５ｍｌ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（２００ｍｇ、１．５ミリモル）とメチル２−（Ｒ）−グリシデート（６０ｍｇ、０．５９ミリモル）とＤＩＰＥＡ（２５５μｌ、１．５ミリモル）の混合物を４０℃にて４日間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト分画（メタノール／ＤＣＭ、０〜３％）して無色のゴムとしてメチル（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパノエートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８５分、ＭＨ＋＝４７７
【０４７１】
調製１６２
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート
【化１７８】
2012530108.tif 000182
０℃にてＤＣＭ（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製１６３）（６２０ｍｇ、１．３ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５２ｍｌ、６．７ミリモル）を加え、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、得られた固形物をジエチルエーテルで粉末化し（２×５ｍｌ）、濾過によって固形物を単離して無色の固形物（６３０ｍｇ）として２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝３６２
【０４７２】
調製１６３
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１７９】
2012530108.tif 000183
窒素のもと室温にてトルエン（８ｍｌ）とピリジン（８ｍｌ）における１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製１６４）（６４０ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液に塩化５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニル（調製９８）（５２０ｍｇ、２．３ミリモル）を加え、混合物を室温にて２０分間撹拌し、次いで１２０℃にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（３×１５ｍｌ）の間で分割した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカのカートリッジに適用した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜５０％）によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて無色の泡状物として１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（６９０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５４分、［２Ｍ＋Ｈ］＋＝９２３
【０４７３】
調製１６４
１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１８０】
2012530108.tif 000184
エタノール（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製１６５）（２．１７ｇ、８．４ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（４．２３ｇ、５０ミリモル）の懸濁液に塩酸ヒドロキシルアミン（３．５０ｇ、５０ミリモル）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を蒸発させて無色の泡状物（２．７８ｇ）として１，１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．７０分、ＭＨ＋＝２９２
【０４７４】
調製１６５
１，１−ジメチルエチル６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１８１】
2012530108.tif 000185
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボニトリル（調製１６６）（１．３８ｇ、８．７ミリモル）とトリエチルアミン（３．６５ｍｌ、２６ミリモル）の混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｍｌ、９．６ミリモル）を加え、２５℃にて室温で６０分間撹拌した。溶液を水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカのカートリッジに負荷した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（１０〜５０％）によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて無色の固形物として１，１−ジメチルエチル６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（２．１７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．１７分、ＭＨ＋＝２５９
【０４７５】
調製１６６
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボニトリル
【化１８２】
2012530108.tif 000186
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．８６ｇ、１２ミリモル、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ）とシアン化亜鉛（１．７６ｇ、１５ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３３ｇ、１．２ミリモル）の混合物を２つのマイクロ波バイアルに分け、１３０℃で６０分間加熱した（マイクロ波）。混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカのカートリッジに負荷した。メタノール／ＤＣＭにおける２Ｍアンモニアの勾配（５〜１０％）によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて無色の固形物とし１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリンカルボニトリル（１．４１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．３６分、ＭＨ＋＝１５８
【０４７６】
調製１６７
１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１８３】
2012530108.tif 000187
１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（７０ｇ、３５０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）とピロリジン（４３．６ｍｌ、５３０ミリモル）をトルエンに溶解し、得られた混合物をディーンスターク条件下で２４時間還流し、真空で濃縮した。残留物を無水トルエンに溶解し、ヒドロキノン（０．４０ｇ）と１−ペンタン−３−オン（２９．６ｇ、３５０ミリモル）で処理した。得られた溶液を２４時間還流し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。混合物を塩酸（０．５Ｎ、５００ｍｌ）で洗浄し、水性相を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカカートリッジ（１．５ｋｇ）におけフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって静置すると結晶化する浅黄色の油として１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（５５．２ｇ、５９．２％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０４分、ＭＨ＋＝２６６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ４．１６−４．０２（２Ｈ，ｂｍ），３．０８−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．００（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．５９−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）
【０４７７】
調製１６８
１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１８４】
2012530108.tif 000188
−６３℃にてＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製６７）（５４．４ｇ、２１０ミリモル）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｍ、２４６ｍｌ、２５０ミリモル）を一滴ずつ加え、添加の間、反応温度を−６０℃未満に維持して、混合物を３０分間撹拌した。クロロ（トリメチル）シラン（３１．４ｍｌ、２５０ミリモル）を加え、得られた混合物を−７０℃で２時間撹拌した。２０分間かけて反応物を室温に温め、ジエチルエーテル（８００ｍｌ）で希釈した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液に加え、相を分離した。水性相をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をアセトニトリル（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６．０ｇ、２１０ミリモル）を加えた。得られた混合物を冷却し（水槽）反応温度を３５℃未満に維持して一晩撹拌した。セライト（商標）を介して反応物を濾過し、残留物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）ですすいだ。シリカゲルの１”パッドを介して濾液をさらに濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍｌ）で処理した。得られた混合物を３０分間静置し、塩酸（０．５Ｎ、３００ｍｌ）及び１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜６０％）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィによる残留物の精製によって白色固形物として１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（２９．９ｇ、５５．４％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０７分、ＭＨ＋＝２６２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ６．８２（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），４．９６（１Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ），２．７３（２Ｈ，ｔ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）
【０４７８】
調製１６８：代替法
１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１８５】
2012530108.tif 000189
以前の実験で調製したトルエン中の１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製１７２）（約５５Ｌ）の溶液をトルエン（１１５Ｌ）で希釈し、溶液を約６５Ｌの残留容積に希釈した。残留物を無水２−メチルテトラヒドロフラン（１１５Ｌ）で希釈し、混合し、２つの等しい部分に分けた。
窒素のもとでこの溶液の一方の部分に、２−メチルテトラヒドロフラン（５４Ｌ）と塩化トリエチルシリル（７．５７ｋｇ）を加え、混合物を＜１５℃に冷却した。反応温度を＜２０℃に維持しながら、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中２４％、４５．６ｋｇ）を１．５時間かけて加え、添加の完了後、反応物を２０±３℃で３０分間維持した。反応物に水（５４ｋｇ）を加え、混合物を２０±３℃で１０分間撹拌した。水性層を分離し、２０±３℃で有機層を１０分間水（５４ｋｇ）で洗浄した。真空下での蒸留によって有機層を約２２Ｌまで濃縮した。残留物に無水２−メチルテトラヒドロフラン（１２０Ｌ）を加え、真空下での蒸留によって混合物を約３０Ｌに濃縮した後、２０±３℃に冷却した。残留物に無水２−メチルテトラヒドロフラン（１７８Ｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．５ｋｇ）を加えた。無水２−メチルテトラヒドロフラン（１．７ｋｇ）で触媒を洗い流し、反応温度を２０±５℃に維持しながら混合物を蟻酸カリウム水溶液（２９％、２０．２ｋｇ）で処理した。反応物を２０±５℃で２時間撹拌し、次いで週末にかけて保持した。反応物にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、２０．４ｋｇ）を加え、反応物を２０±３℃で約１．５時間撹拌し、次いで濾過した。固形物を２−メチルテトラヒドロフランで洗浄した（２×２４Ｌ）。合わせた濾液から水性相を分離し、洗浄液と有機相を水（６０ｋｇ）、次いで塩化ナトリウム水溶液（１％、６０ｋｇ）で洗浄した。真空下での蒸留によって有機相を約３６Ｌに濃縮し、冷却した残留物を２−メチルテトラヒドロフラン（１８０Ｌ）で希釈し、３６Ｌの残留容積に再蒸留した。ヘプタン（０．５Ｌ）中の１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１２ｇ）のスラリーを残留溶液に加え、混合物を２０±３℃で１．５時間撹拌した。ヘプタン（０．５Ｌ）中のスラリー化した１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（１２ｇ）のさらなる部分を加え、混合物を５分間撹拌し、２０±３℃にて２時間かけてヘプタン（１１６ｋｇ）を混合物に加えた。真空下で混合物を３６Ｌに濃縮し、冷却し、残留物を３０分間かけてヘプタン（１４４Ｌ）で希釈した。混合物を濾過し、固形物をヘプタン（２×３６Ｌ）で洗浄し、４５±５℃にて真空下で乾燥させて１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（５．７ｋｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ６．８０（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），５．３５（１Ｈ，ｂｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）
【０４７９】
調製１６９
塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル
【化１８６】
2012530108.tif 000190
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１０．７ｇ、５２ミリモル、Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社）に塩化オキサリル（６．３９ｍｌ、７３ミリモル）を加え、次いでＤＭＦ（０．０４４ｍｌ、０．５７ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシクロヘキサンと共に同時蒸発させて（２×５０ｍｌ）、静置すると固化する浅黄色の油として塩化３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾイル（調製１６９）（１１．７ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δＨ８．３６（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），４．８１（１Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｄ）
【０４８０】
調製１７０
１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１８７】
2012530108.tif 000191
調製１７１からの酢酸エチル中の１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートの溶液と反応器の洗浄液を合わせ、真空蒸留のもとで３１Ｌに減量し、次いで２０±３℃に冷却した。酢酸エチル（４７Ｌ）を加え、真空蒸留を繰り返した。冷却した残留物にＤＭＦ（７４ｋｇ）を加え、温度を＜７５℃に維持しながら混合物を再び３１Ｌに蒸留した。冷却した残留物にＤＭＦ（７４ｋｇ）を加え、溶液を２つの等しい部分に分けた。
ＤＭＦ溶液の一方の部分を窒素でパージし（×３）、９０±５℃に２．５時間温め、ＤＭＦ（５．３ｋｇ）で希釈し、窒素パージを繰り返した（×３）。混合物を７０±５℃に冷却し、シアン化亜鉛（３．０１ｋｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２６ｋｇ）を加え、混合物を窒素でパージした（×６）。窒素のもと反応物を１０５±３℃に温め、この温度を１５分間維持した後、１２０±３℃で５時間加熱した。反応物を５０±５℃に冷却し、窒素でパージし（×６）、次いで２０±５℃に冷却した。反応物にトルエン（７８Ｌ）と水（７８Ｌ）を加え、４５分間撹拌し、セライト（商標）（６．５ｋｇ）を介して混合物を濾過し、残留物をトルエン（５５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を１５分間撹拌し、水性相を除き、ブライン（水（１４９Ｌ）における塩化ナトリウム（２５．９ｋｇ）の溶液８６．４ｋｇ）で１５分間、水（７８ｋｇ）で１５分間有機相を順に洗浄してトルエン溶液として１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートを得た。
ＤＭＦ溶液の第２の部分を窒素パージしたＤＭＦ（５．３ｋｇ）で希釈し（×３）、９０±５℃で２時間１０分温めた。混合物を７０±５℃に冷却し、シアン化亜鉛（３．０１ｋｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．２６ｋｇ）を加え、混合物を窒素でパージした（×６）。窒素のもと反応物を１０５±３℃に温め、この温度を１５分間維持した後、１２０±３℃で５時間加熱した。反応物を５０±５℃に冷却し、窒素でパージし（×６）、次いで２０±５℃に冷却した。反応物にトルエン（７８Ｌ）と水（７８Ｌ）を加え、４５分間撹拌し、セライト（商標）（６．５ｋｇ）を介して混合物を濾過し、残留物をトルエン（５５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を１５分間撹拌し、水性相を除き、ブライン（水（１４９Ｌ）における塩化ナトリウム（２５．９ｋｇ）の溶液の残り）で１５分間、水（７８ｋｇ）で１６分間有機相を順に洗浄してトルエン溶液として１，１−ジメチルエチル６−シアノ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートを得た。
トルエンにおける所望の生成物の２つの溶液を合わせ、４０±３℃に温め、２０±３℃に冷却した。この溶液をその後の反応にそのまま使用した（調製２３代替法）
【０４８１】
調製１７１
１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１８８】
2012530108.tif 000192
０±３℃でのピリジン（２８ｋｇ）中の１，１−ジメチルエチル６−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製１６８）（３．１６ｇ、１２ミリモル）の溶液に、反応温度を５〜１５℃に維持しながら無水トリフリン酸（１４．３ｋｇ）を加えた。反応物に酢酸エチル（１１１Ｌ）と水（５５Ｌ）を加え、水性相を酢酸エチル（３３Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を４０±３℃にて塩酸（１Ｍ、６８ｋｇ）、次いで塩酸（１Ｍ、２×６６ｋｇ）で洗浄した。３５±３℃にて有機相をさらに炭酸ナトリウム水溶液（水５２Ｌに２．７６ｋｇ）及び水（５５ｋｇ）で洗浄して酢酸エチルの溶液として１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（９９．１ｋｇ）を得た。反応容器を酢酸エチルで洗浄し、１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートのこの溶液もその後の実験（調製１６８代替法）での使用のために保持した。
【０４８２】
調製１７２
１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１８９】
2012530108.tif 000193
窒素のもとで、１，１−ジメチルエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１９．７６ｋｇ）をトルエン（８７Ｌ）に加え、トルエン（２ｋｇ）で洗浄し、得られた溶液をピロリジン（１０．９ｋｇ）で処理し、ディーンスターク条件下で２時間加熱還流し、次いで６０±３℃に冷却した。反応混合物を沸騰するまで加熱し、蒸留によって濃縮した（７０ｋｇの揮発物を除いた）。残留物を２０±３℃に冷却し、トルエン（７０ｋｇ）を加え、次いでトルエン（０．３Ｌ）中のヒドロキノン（６４ｇ）のスラリーを加えた。反応温度を＜４０℃に維持しながら、エチルビニルケトン（８．３ｋｇ）を加え、発熱がいったん鎮まったら混合物を４０±３℃んい１時間加熱した。物質を第２の反応容器に移し、トルエン（５Ｌ）で洗浄し、反応物を１０５±３℃で１２時間加熱し、５５±３℃に冷却し、次いでさらに６時間１０５±３℃で加熱した。反応物を２０±３℃に冷却し、塩化アンモニウム（２８．４ｋｇ）の水（７５Ｌ）溶液、次いで水（９６ｋｇ）で洗浄した。一晩静置した後、蒸留によってトルエン溶液を約５５Ｌに濃縮し、１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートのトルエン溶液を得た。この溶液から試料（９５．４５ｇ）を取り出し、その後の反応（調製１６８代替法）に残りをそのまま使用した。
試料（９５．４５ｇ）を真空で乾燥するまで減量し、残留物を約４０℃で週末の間乾燥させて、静置すると固化する黄色／橙色の粘性油（４３．６５ｇ）として１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−オキソ−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートを得た。
【０４８３】
調製１７３
５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化１９０】
2012530108.tif 000194
無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート（調製１６２）（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（２０５ｍｇ、１．６ミリモル）の撹拌された懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３４ｍｇ、１．６ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を慎重に加え、混合物を激しく３０分間撹拌した。相を分離した。水性相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）によって浅黄色の固形物として５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９８分、ＭＨ＋＝４７６
【０４８４】
調製１７４
［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸トリフルオロアセテート
【化１９１】
2012530108.tif 000195
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（調製１７５）（７１０ｍｇ、１．５  ミリモル）の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンから再蒸発させた（×２）。ジエチルエーテルによる粉末化によって無色の固形物（６９０ｍｇ）として［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸トリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８５分、ＭＨ＋＝４１９
【０４８５】
調製１７５
１，１−ジメチルエチル［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート
【化１９２】
2012530108.tif 000196
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製２５）（９５０ｍｇ、２ミリモル）と炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６ミリモル）とブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３１ｍｌ、２．１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（２×１０ｍｌ）。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、２５％）によって、固化する無色の油（７１０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０９分、ＭＨ＋＝４７５
【０４８６】
調製１７６
［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸トリフルオロアセテート
【化１９３】
2012530108.tif 000197
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（調製１７７）（４８０ｍｇ、０．９８ミリモル）の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンから再蒸発させた（×２）。残留物をジエチルエーテルによる粉末化することによって無色の固形物（３７０ｍｇ）として［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸トリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９２分、ＭＨ＋＝４３４
【０４８７】
調製１７７
１，１−ジメチルエチル［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート
【化１９４】
2012530108.tif 000198
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセテート（調製３）（４９０ｍｇ、１ミリモル）ととブロモ酢酸ｔ−ブチル（１５５μｌ、１．１ミリモル）と炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３ミリモル）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、２５％）によって、固化する無色の油（４８０ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．１０分、ＭＨ＋＝４９０
【０４８８】
調製１７８
塩酸２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【化１９５】
2012530108.tif 000199
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１７９）（１．３ｇ、２．７ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に懸濁し、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、１０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈した。濾過によって固形物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄して無色の固形物（１．０５ｇ）として塩酸２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８３分、ＭＨ＋＝３８９
【０４８９】
調製１７９
１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート
【化１９６】
2012530108.tif 000200
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（調製１２２）（１ｇ、４．９ミリモル）とＮ−エチルモルフィン（１．２３ｍｌ、９．８ミリモル）とＨＡＴＵ（２．２２ｇ、５．９ミリモル）と１，１−ジメチルエチル７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレート（調製１３６）（１．８７ｇ、５．９ミリモル）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。残留物をトルエン（４０ｍｌ）とピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、２０％）によって無色の固形物（１．３１ｇ）として１，１−ジメチルエチル７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．５１分、ＭＨ＋＝４８９
【０４９０】
調製１８０
塩酸２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【化１９７】
2012530108.tif 000201
窒素のもと室温にて１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製１８１）（５１９ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液に１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、６ｍｌ、２４ミリモル）をゆっくり加え、得られた混合物を室温にて約６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。固形残留物をジエチルエーテルと共に同時蒸発させ、真空下で乾燥させて白色固形物として塩酸２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（４４８ｍｇ、１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２２分、ＭＨ＋＝３７５（弱い）
【０４９１】
調製１８１
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化１９８】
2012530108.tif 000202
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（調製１２２）（５００ｍｇ、２．４ミリモル）の懸濁液に塩化オキサリル（０．２７７ｍｌ、３．２ミリモル）を加え、次いでＤＭＦ（１０μｌ、０．１２ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をトルエンと共に同時蒸発させ（×２）、次いで真空下で１時間乾燥させた。トルエン（５ｍｌ）とピリジン（３ｍｌ）における１−ジメチルエチル６−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製２３）（６７０ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液に残留物をゆっくり加えた。６０分後、混合物を１２０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。真空でほとんどの溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと塩酸（２Ｎ）の間で分割した。水性相を抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィによる残留物の精製によって浅黄色の泡状物として１，１−ジメチルエチル６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（５１９ｍｇ、４４．９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ法）：保持時間：１．５５分、［２Ｍ＋Ｈ］＋＝９４９
【０４９２】
調製１８２
５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１９９】
2012530108.tif 000203
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製９１）（４００ｍｇ、０．８４ミリモル）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．５０ｍｇ、４．２ミリモル）の撹拌された懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３６ｍｇ、２．５ミリモル）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を反応混合物に加え、１０分間激しく撹拌した。水（２０ｍｌ）とＤＣＭ（３×２０ｍｌ）を用いて反応混合物を抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させた。残留油をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（１０ｇ）に負荷し、メタノール／ＤＣＭの勾配（０〜５％）によってそれを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて黄色の油として５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（４６３ｍｇ、１１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９４分、ＭＨ＋＝４７５
【０４９３】
調製１８３
［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸トリフルオロアセテート
【化２００】
2012530108.tif 000204
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（調製１８４）（６０４ｍｇ、１．３ミリモル）の撹拌された溶液にトリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ）を加えた。溶液を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させて茶色の油を得、それをトルエンから再蒸発させた（２×１０ｍｌ）。得られた油をジエチルエーテルによって粉末化して黄色の固形物（５００ｍｇ）として［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸トリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８７分、ＭＨ＋＝４１９
【０４９４】
調製１８４
１，１−ジメチルエチル［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート
【化２０１】
2012530108.tif 000205
アセトニトリル（１３ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製９１）（４８６ｍｇ、１．０ミリモル）の撹拌された溶液に炭酸カリウム（４２５ｍｇ、３．１ミリモル）とブロモ酢酸１，１−ジメチルエチル（２２０ｍｇ、０．１７ミリモル）を加えた。溶液を３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分割し、有機物を乾燥させた（疎水性フリット）。得られた溶液を減圧下で蒸発させた。残留油をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（２５ｇ）に負荷し、メタノール／ＤＣＭの勾配（０〜５％）によってカートリッジを溶出した。適切な分画を合わせ、真空下で蒸発させて黄色の固形物として１，１−ジメチルエチル［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（６０ｍｇ、１．２７ミリモル、１２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０４分、ＭＨ＋＝４７５
【０４９５】
調製１８５
５−｛５−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２０２】
2012530108.tif 000206
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製３４）（７９５ｍｇ、１．６ミリモル）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．５６ｍｇ、４．７ミリモル）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６７ｇ、７．９ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加え、室温にて１５分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗精製化合物をメタノール／ＤＣＭの勾配２〜５％）で溶出するシリカカートリッジ（２５ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮して黄色の固形物として５−｛５−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（８２４ｍｇ）を得た。さらに精製することなくこの物質をその後の反応（実施例１８４）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．８９分、ＭＨ＋＝５０５（弱い）
【０４９６】
調製１８６
１，１−ジメチルエチル［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセテート
【化２０３】
2012530108.tif 000207
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の塩酸２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製４３）（１ｇ、２．４ミリモル）とブロモ酢酸ｔ−ブチル（３９６μｌ、２．７ミリモル）と炭酸カリウム（８４１ｍｇ、６．１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発させた。残留物をクロマト分画（酢酸エチル／イソヘキサン、２０％）して固化する無色の油（９１２ｍｇ）として１，１−ジメチルエチル［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０２分、ＭＨ＋＝４８９
【０４９７】
調製１８７
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２０４】
2012530108.tif 000208
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製１４）（４００ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（４５０μｌ、２．６ミリモル）の撹拌された溶液に臭化ブロモアセチル（２０８ｍｇ、１．０ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマト分画（酢酸エチル／イソヘキサン、５〜２０％）して浅黄色の固形物として５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．３６分、ＭＨ＋＝５０９／５１１
【０４９８】
調製１８８
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート
【化２０５】
2012530108.tif 000209
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシン（６０ｍｇ、０．３４ミリモル）とＮ−エチルモルフォリン（８６μｌ、０．６８ミリモル）とヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６２ｍｇ、０．４１ミリモル）とＥＤＣ（７８ｍｇ、０．４１ミリモル）と塩酸５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製６）（１８５ｍｇ、０．４１ミリモル）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）の間で分割した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマト分画（メタノール／ＤＣＭ、０〜４％）して無色の油として１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート（１６３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２４分、ＭＨ＋＝５７２
【０４９９】
調製１８９
メチル［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート
【化２０６】
2012530108.tif 000210
無水アセトニトリル（３０ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製２５）（２ｇ、４．１ミリモル）と炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０ミリモル）の撹拌された混合物にブロモ酢酸メチル（３７７μｌ、４．１ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（×２）及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させて無色の固形物としてメチル［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセテート（１．６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９６分、ＭＨ＋＝４４７
【０５００】
調製１９０
５−｛５−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２０７】
2012530108.tif 000211
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製４７）（１６０ｍｇ、０．３２ミリモル）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．１１ｍｇ、０．９５ミリモル）の懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３６ｍｇ、１．６ミリモル）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、混合物を１５分間撹拌した。相を分離し、水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粘性黄色の油として５−｛５−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（２４９ｍｇ）を得たが、さらに精製することなくその後の反応（実施例１９９）に使用した。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９４分、ＭＨ＋＝５０５
【０５０１】
調製１９１
５−｛５−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２０８】
2012530108.tif 000212
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（調製４７）（２５０ｍｇ、０．５０ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ、１．２ミリモル）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）に溶解し、窒素のもと一滴ずつ加えられるＤＣＭ（１ｍｌ）の溶液としての臭化ブロモアセチル（０．０４３ｍｌ、０．５０ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に再溶解した。溶液を水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。メタノール／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出するシリカカートリッジにおけるクロマトグラフィによって残留物を精製して茶色の固形物（１２８ｍｇ、５０％）として５−｛５−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．２１分、ＭＨ＋＝５１１／５１３
【０５０２】
調製１９２
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート
【化２０９】
2012530108.tif 000213
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製１９３）（４７３ｍｇ、０．９５ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ、０．９５ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間静置した。減圧下で蒸発によって溶媒を取り除き、粗生成物をトルエンに再溶解し、再蒸発させた（×２）。ジエチルエーテルによって残留物を粉末化して黄色の固形物（５０４ｍｇ、１００％）として６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：０．９４分、ＭＨ＋＝４００
【０５０３】
調製１９３
１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
【化２１０】
2012530108.tif 000214
１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物に１，１−ジメチルエチル５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート（調製３２）（２．０６ｇ、５．５ミリモル）と５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製２）（２．０ｇ、６．０ミリモル）を溶解し、窒素雰囲気下で室温にて１０分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１．７６ｇ、１７ミリモル）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ錯体（０．４５１ｇ、０．５５ミリモル）を反応混合物に加え、それを１０５℃で３時間、次いで一晩加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分割した。有機相を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに再溶解し、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜１００％）で溶出するシリカカートリッジ（１００ｇ）におけるクロマトグラフィによって精製した。透明な生成物を含有する分画を合わせ、蒸発によって溶媒を取り除いた。不純物を混入した生成物を含有する分画を酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配（０〜１００％）で溶出するシリカカートリッジ（１００ｇ）におけるクロマトグラフィによって精製した。透明な生成物を含有する分画を以前の透明な生成物と合わせ、減圧下で溶媒を取り除いた。不純物を混入した生成物を含有する分画をＭＤＡＰ（蟻酸法）によって精製し、次いで透明な生成物に加えた。蒸発によって溶媒を取り除いて１，１−ジメチルエチル６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．６１分、ＭＨ＋＝５００／５０２
【０５０４】
調製１９４
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２１１】
2012530108.tif 000215
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセテート（調製１９２）（１３５ｍｇ、０．２６ミリモル）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（０．０９４ｍｇ、０．７９ミリモル）の懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８ｍｇ、１．３ミリモル）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１５分間撹拌した。相を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した（×３）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して粘性黄色の油として６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（蟻酸法）：保持時間：１．０２分、ＭＨ＋＝５１４／５１６
【０５０５】
調製１９５
１，３−ジブロモ−２−エチルベンゼン
【化２１２】
2012530108.tif 000216
三口丸底フラスコをアルゴンでパージし、ＴＨＦ（６０ｍｌ）と１，３−ジブロモベンゼン（９．５ｇ、４０．２７ミリモル）とヨウ化エチル（８．８ｇ、５６．３８ミリモル）を充填した。混合物を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ［４０ｍｌのＴＨＦ中８ｍｌのｉＰｒ２ＮＨと１０ｍｌのＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ）から構成される］を−７０℃でゆっくり加えた。２時間撹拌した後、１００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に反応物を注ぎ、２０分間激しく撹拌し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物を得、ヘキサンによるカラムクロマトグラフィによってそれを精製して１，３−ジブロモ−２−エチルベンゼン（８．５ｇ、７９．９％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．０１（２Ｈ，ｑ），１．１２（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ８Ｂｒ２、要求値：２６４；観察値：２６５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５０６】
調製１９６
３−ブロモ−２−エチル−ベンズアルデヒド
【化２１３】
2012530108.tif 000217
窒素のもとで、ＴＨＦ（３００ｍｌ）（Ｄ１９５）中の１，３−ジブロモ−２−エチルベンゼン（２４ｇ、９０．９２ミリモル）（調製１９５）の溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、９０．９２ミリモル）を加えた。−７８℃で混合物を２時間撹拌した。ＤＭＦ（１２ｇ、１６３．６６ミリモル）を加え、２時間撹拌した後、３００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に反応物を注ぎ、２０分間激しく撹拌し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物を得、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２０）で溶出するカラムクロマトグラフィによってそれを精製して３−ブロモ−２−エチル−ベンズアルデヒド（７．６ｇ、収率：３９．２２％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１０．２５（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｑ），１．２０（３Ｈ，ｑ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ９Ｈ９ＢｒＯ、要求値：２１３；観察値：２１４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５０７】
調製１９７
１−ブロモ−２−エチル−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン
【化２１４】
2012530108.tif 000218
２００ｍｌのＣＨ３ＮＯ２中の３−ブロモ−２−エチル−ベンズアルデヒド（６５．０ｇ、３０７ミリモル）（調製１９６）とＮＨ４ＯＡｃ（１２．０ｇ、１５４ミリモル）の混合物を３時間還流した。溶媒を濃縮し、シリカゲルで精製して所望の生成物を得た（６６．９ｇ、収率８８．５％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９３（４Ｈ，ｑ），１．１２（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯ２、要求値：２５６；観察値：２５７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５０８】
調製１９８
２−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）エチルアミン
【化２１５】
2012530108.tif 000219
０℃にてＬｉＢＨ４（１１．０ｇ，５００ミリモル）と３００ｍｌのＴＨＦの混合物にＴＭＳＣｌ（１０８ｇ、１モル）を加えた。０℃にて反応物を１０分間撹拌し、次いで１００ｍｌのＴＨＦ中の１−ブロモ−２−エチル−３−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２５．５ｇ、１００ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間還流した。室温に冷却した後、４０ｍｌのＭｅＯＨを慎重に加えた。溶媒を濃縮し、３００ｍｌのＥｔＯＡｃと１００ｍｌの水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た（１９．０ｇ、収率８４．０％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８９（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１９（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮ、要求値：２２７；観察値：２２８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５０９】
調製１９９
Ｎ−［２−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化２１６】
2012530108.tif 000220
２−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）エチルアミン（１９．０ｇ、８３．７ミリモル）（調製１９８）と無水ＤＣＭ（２００ｍｌ）の混合物を０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（３５．２ｇ、１６７．４ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加えた。反応物をＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍｌ）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で精製を行って所望の生成物を得た（２５．７９、収率９５．４％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４５（２Ｈ，ｄ），６．９０−７．１０（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．９５（４Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦ３ＮＯ、要求値：３２３；観察値：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１０】
調製２００
１−（６−ブロモ−５−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化２１７】
2012530108.tif 000221
氷酢酸（１００ｍｌ）と濃硫酸（４０ｍｌ）とＮ−［２−（３−ブロモ−２−エチルフェニル）エチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２５．０ｇ、７７．４ミリモル）と（ＣＨ２Ｏ）ｎ（２．５ｇ）の混合物を７０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を２００ｍｌの冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で精製を行って所望の生成物を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．４１（２Ｈ，ｄ），６．８１（２Ｈ，ｄ），４．６６（２Ｈ，ｄ），３．８３−３．８６（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦ３ＮＯ、要求値：３３５；観察値：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１１】
調製２０１
１−［５−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化２１８】
2012530108.tif 000222
１−（６−ブロモ−５−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６．０ｇ、１７．９ミリモル）（調製２００）と４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−ｏオクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（５．４６ｇ、２１．５ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３１ｇ、１．７９ミリモル）とＣＨ３ＣＯＯＫ（３．５ｇ、３５．８ミリモル）と１５０ｍＬの１，４−ジオキサンの混合物を１０時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して所望の生成物を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５７（２Ｈ，ｄ），６．９１（２Ｈ，ｄ），４．６６（２Ｈ，ｄ），３．７９−３．８２（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９５（４Ｈ，ｍ），１．２５（１２Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１９Ｈ２５ＢＦ３ＮＯ３、要求値：３８３；観察値：３８４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１２】
調製２０２
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル
【化２１９】
2012530108.tif 000223
０℃にてＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）中の２−ヒドロキシベンゾニトリル（２０ｇ、０．１６８モル）の溶液にＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１６．５ｍｌ）を一滴ずつ加え、次いで０℃にてＮＩＳ（４５．４ｇ、０．２０１モル）を加えた。溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した（８００ｍｌ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製を行い、３０ｇの２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル（収率７３．２％）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５８（１Ｈ，ｄ），６．６７−６．６５（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋：Ｃ７Ｈ４ＩＮＯ、要求値：２４５；観察値：２４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１３】
調製２０３
５−ヨード−２−イソプロピルベンゾニトリル
【化２２０】
2012530108.tif 000224
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル（４２ｇ、０．１７３モル）（調製２０２）とｉＰｒｌ（５８．７ｇ、０．３４５モル）とＫ２ＣＯ３（４７．７ｇ。０．３４５モル）とＣＨ３ＣＮ（４２０ｍＬ）の混合物を一晩還流して撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（３００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して４８．５ｇの５−ヨード−２−イソプロピルベンゾニトリル（収率９７．６％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．７９（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．７３（１Ｈ，ｄ），６．７４−６．７２（１Ｈ，ｄ），４．６２−４．５９（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．３７（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１０Ｈ１０ＩＮＯ、要求値：２８７；観察値：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１４】
調製２０４
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２１】
2012530108.tif 000225
窒素のもと９０℃にて５−ヨード−２−イソプロピルベンゾニトリル（１５ｇ、０．０５２モル）（調製２０３）とＰｉｎ２Ｂ２（１５．９ｇ、０．０６２７モル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．３ｇ、５．２ミリモル）とＫＯＡｃ（１５．３ｇ、０．１５６モル）とジオキサン（１５０ｍｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１）によって精製を行い、１３．８ｇの２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（収率９２％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．９−８．０（１Ｈ，ｄ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｄｄ），６．９２−６．９０（１Ｈ，ｄ），４．６５−４．７４（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．３７（６Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ３、要求値：２８７；観察値：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１５】
調製２０５
２−イソプロポキシ−５−チアゾール−２−イルベンゾニトリル
【化２２２】
2012530108.tif 000226
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５ｇ、１７．４ミリモル）（調製２０４）と２−ブロモ−チアゾール（３．４３ｇ、２０．９ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．７４ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（３．７ｇ、３４．８ミリモル）とＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、１：１）の混合物を窒素のもとで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで抽出した（３００ｍｌ×３）。有機層を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製を行い、２ｇの２−イソプロポキシ−５−チアゾール−２−イルベンゾニトリル（収率４７．１％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１７（１Ｈ，ｄ），７．８３−７．８２（１Ｈ，ｄ），７．３２−７．３１（１Ｈ，ｄ），７．０３−７．００（１Ｈ，ｄ），４．７３−４．７０（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４１（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２ＯＳ、要求値：２４４；観察値：２４５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１６】
調製２０６
５−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化２２３】
2012530108.tif 000227
０℃にて２−イソプロポキシ−５−チアゾール−２−イルベンゾニトリル（１．８８ｇ、７．７ミリモル）（調製２０５）とＤＭＦ（１９ｍｌ）の混合物にＮＢＳ（２．７４ｇ、１５．４ミリモル）を加えた。添加の後、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍｌ×３）、水で洗浄した（１００ｍｌ×３）。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製を行い、１．９ｇの５−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（収率７６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２ＯＳ、要求値：３２２；観察値：３２３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１７】
調製２０７
５−［５−（５−エチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化２２４】
2012530108.tif 000228
５−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．２４ミリモル）（調製２０６）と１−［５−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン（５７０ｍｇ、１．４９ミリモル）（調製２０１）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１２４ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、２．４８ミリモル）とＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、１：１）の混合物を窒素のもとで一晩還流して撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍｌ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって精製を行い、２６０ｍｇの５−［５−（５−エチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２−イソプロポキシベンゾニトリル（収率５２．２％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１５−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０８（２Ｈ，ｄ），７．２８−７．２６（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．０１（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｓ），４．１０−４．０８（１Ｈ，ｄ），３．５４（１Ｈ，１），３．２５−３．２３（２Ｈ，ｄ），２．８５−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．６９（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．４３（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．１０（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３ＯＳ、要求値：４０１；観察値：４０２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１８】
調製２０８
５−［５−（５−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化２２５】
2012530108.tif 000229
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の５−［５−（５−エチル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．６２ミリモル）とＮａＢＨ４（７０ｍｇ，１．２４ミリモル）の溶液を２時間還流して撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって精製を行い、１００ｍｇの５−［５−（５−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２−イソプロポキシベンゾニトリル（収率４０％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．０９（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．２６（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．０６（６Ｈ，ｍ），２．７５−２．６８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．４４（６Ｈ，ｓ），１．１４−１．１０（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３ＯＳ、要求値：４０３；観察値：４０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１９】
調製２０９
５−（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化２２６】
2012530108.tif 000230
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）中の２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１ｇ、３．４８ミリモル）（調製２０４）と２，５−ジブロモ−［１，３，４］チアジアゾール（１．０２ｇ、４．１８ミリモル）とＰｄ（Ｐｈ３）４（４００ｍｇ、０．３４８ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（７４０ｍｇ、６．９６ｍミリモル）の混合物を窒素のもとで一晩還流して撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで抽出した（６０ｍｌ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製を行い、４００ｍｇの５−（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（収率４７．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ３ＯＳ、要求値：３２３；観察値：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５２０】
調製２１０
５−エチル−６−［５−（３−シアノ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２２７】
2012530108.tif 000231
５−（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．０７ミリモル）（調製２０９）と１−［５−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン（４９０ｍｇ、１．２８ミリモル）（調製２０１）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．１０７ミリモル）とＮａ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、２．１４ミリモル）とＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、１：１）の混合物を窒素のもとで一晩還流して撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍｌ×３）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって精製を行い、１００ｍｇの５−エチル−６−［５−（３−シアノ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２２−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．４６（１Ｈ，ｄ），７．１１−７．０８（２Ｈ，ｄ），４．７９−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．４０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），２．９０−２．８５（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．４５（６Ｈ，ｄ），１．２４−１．１９（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４ＯＳ、要求値：４０４；観察値：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５２１】
実施例１
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド
【化２２８】
2012530108.tif 000232
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩（調製物２７）（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（３７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴアンモニウム塩（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ０〜５％）により精製して、３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド（１５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４４６
【０５２２】
実施例２
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化２２９】
2012530108.tif 000233
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩（調製物２７）（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（３７μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１３０μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ溶液（２ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（４０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４７４
【０５２３】
実施例３
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセトアミド
【化２３０】
2012530108.tif 000234
［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸ナトリウム塩（調製物２９）（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（６４μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴアンモニウム塩（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌してから、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させて、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）により精製して、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］アセトアミド（７５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４３２
【０５２４】
実施例４
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタンアミド
【化２３１】
2012530108.tif 000235
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタン酸ナトリウム塩（調製物３１）（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（３６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴアンモニウム塩（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ０〜５％）により精製して、４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタンアミド（２２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４６０
【０５２５】
実施例５
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルブタンアミド
【化２３２】
2012530108.tif 000236
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタン酸ナトリウム塩（調製物３１）（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（３６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１３０μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ０〜５％）により精製して、４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルブタンアミド（１４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４７４
【０５２６】
実施例６
５−｛３−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２３３】
2012530108.tif 000237
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物２５）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン溶液（３ｍｌ）に氷酢酸（１２μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＬ−グリセルアルデヒド（９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。混合物を室温で１時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩攪拌して、混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部（１００ｍｇ）添加した。反応物を２４時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部（１００ｍｇ）添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの最終添加から６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加して、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、１５％）により精製して、５−｛３−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（６０ｍｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋未測定。
【０５２７】
実施例７
５−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２３４】
2012530108.tif 000238
炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物２５）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（１０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ攪拌溶液（２ｍｌ）に添加した。反応混合物を８０℃で６時間攪拌して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２回）、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、５−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３３ｍｇ、６４％）を無色発泡体として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９１分、ＭＨ＋＝４１９
【０５２８】
実施例８
５−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２３５】
2012530108.tif 000239
炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物２５）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン−１−オール（１２μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ攪拌溶液（２ｍｌ）に添加した。反応混合物を８０℃で６時間攪拌して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２回）、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、５−｛３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（４８ｍｇ、９０％）を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４３３
【０５２９】
実施例９
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛５−メチル−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化２３６】
2012530108.tif 000240
炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物２５）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルジエチルエーテル（１３μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ攪拌溶液（２ｍｌ）に添加した。反応混合物を８０℃で６時間攪拌して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２回）、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛５−メチル−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（３８ｍｇ、７１％）を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９７分、ＭＨ＋＝４３３
【０５３０】
実施例１０
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド
【化２３７】
2012530108.tif 000241
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩（調製物３６）（１３０ｍｇ）、トリエチルアミン（７８μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴアンモニウム塩（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩、次いで４０℃で８時間攪拌した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド（６２ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４６２
【０５３１】
実施例１１
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化２３８】
2012530108.tif 000242
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩（調製物３６）（１３０ｍｇ）、トリエチルアミン（７８μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２８０μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩、次いで４０℃で８時間攪拌した。反応混合物を次いで室温に冷却して、酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド（３０ｍｇ）を黄色油として得て、これを固体化した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４７６
【０５３２】
実施例１２
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化２３９】
2012530108.tif 000243
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩（調製物３６）（１３０ｍｇ）、トリエチルアミン（７８μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）ＨＯＢＴ（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２８０μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩、次いで４０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（４６ｍｇ）を黄色油として得て、これを固体化して、静置した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４９０
【０５３３】
実施例１３
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタンアミド
【化２４０】
2012530108.tif 000244
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタン酸ナトリウム塩（調製物３８）（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（５８μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴアンモニウム塩（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌してから、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続洗浄して、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、淡褐色生成物を得て、これをＭＤＡＰ（方法：ギ酸）によりさらに精製して、４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタンアミド（７１ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝４７６
【０５３４】
実施例１４
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルブタンアミド
【化２４１】
2012530108.tif 000245
４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］ブタン酸ナトリウム塩（調製物３８）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を氷酢酸（１１μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理して５分間攪拌して、０℃に冷却して、Ｎ−エチルモルホリン（５０μｌ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてイソブチルクロロギ酸（２８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１５分間攪拌した。水性メチルアミン（４０％ｗ／ｗ、１ｍｌ）を添加して、反応混合物を室温で１時間、次いで１２０℃で１時間攪拌した（マイクロ波）。混合物を水で希釈して、酢酸エチル（５ｍｌ）で２回抽出した。併合有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製して、４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルブタンアミド（１８ｍｇ、２０％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４９０．２５
【０５３５】
実施例１５
５−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２４２】
2012530108.tif 000246
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物３４）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１８μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を６０℃で一晩攪拌して、室温に冷却して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を水（２回）、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製してから、ジエチルエーテルで粉砕して、５−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（２５ｍｇ、２５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４３５
【０５３６】
実施例１６
５−｛５−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２４３】
2012530108.tif 000247
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物３４）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（２３μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を６０℃で一晩攪拌して、室温に冷却して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を水（２回）、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）により精製してから、ジエチルエーテルで粉砕して、５−｛５−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（４６ｍｇ、４４％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４４９
【０５３７】
実施例１７
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛５−メチル−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化２４４】
2012530108.tif 000248
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物３４）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルジエチルエーテル（２４μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を６０℃で一晩攪拌して、室温に冷却して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を水で２回、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン：５０％）により精製してから、ＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製して残渣を得て、これをジエチルエーテルに溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．１ｍｌ）で処理した。生成物を濾過して、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛５−メチル−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、２６％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４４９
【０５３８】
実施例１８
５−｛５−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２４５】
2012530108.tif 000249
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物３４）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン溶液（３ｍｌ）に氷酢酸（１４ｍｇ、１４μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＬ−グリセルアルデヒド（１２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。混合物を室温で１時間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部（１００ｍｇ）添加して、攪拌を２４時間継続した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部（１００ｍｇ）添加して、攪拌を６時間継続した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、１５％）により精製してから、ジエチルエーテルで粉砕して、５−｛５−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３３ｍｇ、３０％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、［Ｍ−Ｈ］−＝４６３（弱性）
【０５３９】
実施例１９
５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２４６】
2012530108.tif 000250
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１００ｍｇ）、２−ヨードエタノール（０．０２５ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させて、反応混合物を８０℃で１時間半攪拌した。水（１５ｍｌ）を添加して、混合物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で２回抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：０〜１０％勾配）により精製して、５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（２６ｍｇ）を褐色油として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法、５分）：保持時間１．９９分、ＭＨ＋＝４１９
【０５４０】
実施例２０
５−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２４７】
2012530108.tif 000251
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１１０ｍｇ）、３−ヨード−１−プロパノール（０．０３１ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間半攪拌した。水（１５ｍｌ）を添加して、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製して、５−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝４３３
【０５４１】
実施例２１
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化２４８】
2012530108.tif 000252
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１１０ｍｇ）、２−ブロモエチルメチルジエチルエーテル（０．０３８ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間半攪拌した。水（１５ｍｌ）を添加して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（６２ｍｇ）を褐色油として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９６分、ＭＨ＋＝４３３
【０５４２】
実施例２２
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパンアミド
【化２４９】
2012530108.tif 000253
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−プロペンアミド（２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１２ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させて、反応混合物を８０℃で１時間攪拌して、真空濃縮した。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈して、混合物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で２回抽出した。併合有機相を濃縮して、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパンアミド（１１０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４４６
【０５４３】
実施例２３
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化２５０】
2012530108.tif 000254
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１２ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させて、反応混合物を８０℃で１時間加熱して、真空濃縮した。残渣を水で希釈して、混合物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で２回抽出した。併合有機相を濃縮して、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（８４ｍｇ、６６％）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９１分、ＭＨ＋＝４７４
【０５４４】
実施例２４
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド
【化２５１】
2012530108.tif 000255
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩（調製物４５）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６９ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、０．２５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４５．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させて、室温で２４時間攪拌し、４０℃でさらに２４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド（３１ｍｇ、２６％）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝４７４
【０５４５】
実施例２５
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタンアミド
【化２５２】
2012530108.tif 000256
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩（調製物４５）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６９ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴアンモニウム塩（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させて、２４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタンアミド（７５ｍｇ、６６％）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝４６０
【０５４６】
実施例２６
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド
【化２５３】
2012530108.tif 000257
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸ナトリウム塩（調製物４５）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６９ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液、０．２４８ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させて、室温で２４時間攪拌し、４０℃でさらに２４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミド（１５ｍｇ、１３％）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９９分、ＭＨ＋＝４８８
【０５４７】
実施例２７
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２５４】
2012530108.tif 000258
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン溶液（３ｍｌ）に氷酢酸（１５μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＬ−グリセルアルデヒド（１２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をこの順で添加して、反応混合物を室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素（２５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を外気温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素をさらに一部（１００ｍｇ）添加して、混合物を２４時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素の３回目の一部（１００ｍｇ）を添加して、攪拌を６時間継続した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、１５％）により精製してから、ジエチルエーテルで粉砕して、５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（５３ｍｇ、４９％）を淡褐色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９４分、ＭＨ＋＝４４９（弱性）
【０５４８】
実施例２８
５−｛５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化２５５】
2012530108.tif 000259
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物４７）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．０１３ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１．５ｍｌ）の混合物を９０℃（マイクロ波）で２０分間攪拌して、濾過し、真空濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ上に負荷して、メタノール、次いで１０％ｗ／ｗ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶出した。併合メタノール画分を濃縮して、残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させてから、塩化水素のジエチルエーテル溶液（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を濃縮して、５−｛５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（２５ｍｇ、４２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８１分、ＭＨ＋＝４３５
【０５４９】
実施例２９
５−｛５−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２５６】
2012530108.tif 000260
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物４７）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．０１６ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１．５ｍｌ）の混合物を９０℃（マイクロ波）で２０分間攪拌して、濾過し、濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）上に負荷して、メタノール、次いで１０％ｗ／ｗアンモニアのメタノール溶液で溶出した。併合メタノール画分を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−｛５−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（２５ｍｇ、４２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８０分、ＭＨ＋＝４４９
【０５５０】
実施例３０
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化２５７】
2012530108.tif 000261
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物４７）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルジエチルエーテル（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１．５ｍｌ）の混合物を９０℃（マイクロ波）で２０分間攪拌して、濾過し、濃縮した。残渣をＳＣＸ（５ｇ）カートリッジ上に負荷して、メタノール、次いで１０％ｗ／ｗアンモニアのメタノール溶液で溶出した。併合メタノール画分を濃縮して、残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を濃縮して、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛３−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、５２％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８２分、ＭＨ＋＝４４９
【０５５１】
実施例３１
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセトアミド
【化２５８】
2012530108.tif 000262
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物５２）（６９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１．５ｍｌ）の混合物を９０℃（マイクロ波）で２０分間攪拌して、冷却した混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をメタノール（１ｍｌ）中で攪拌し、形成された沈殿物を濾過して乾燥させて、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］アセトアミド（３５ｍｇ、５７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４３２
【０５５２】
実施例３２
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパンアミド
【化２５９】
2012530108.tif 000263
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物５２）（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパンアミド（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１．５ｍｌ）の混合物を９０℃（マイクロ波）で２０分間攪拌して、冷却した反応物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をメタノール（１ｍｌ）中で攪拌し、形成された沈殿物を濾過して乾燥させて、３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパンアミド（３３ｍｇ、５１％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４４６
【０５５３】
実施例３３
５−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２６０】
2012530108.tif 000264
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物５２）（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．０１２ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１．５ｍｌ）の混合物を９０℃（マイクロ波）で２０分間攪拌して、冷却した反応物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ上に負荷して、メタノール、次いでアンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶出した。併合メタノール性アンモニア画分を濃縮して、５−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３０ｍｇ、５０％）を無色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝４３３
【０５５４】
実施例３４
５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２６１】
2012530108.tif 000265
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物５２）（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．０１４ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１．５ｍｌ）の混合物を９０℃（マイクロ波）で２０分間攪拌して、冷却した反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ上に負荷して、メタノール、次いでアンモニアのメタノール溶液で溶出した。併合メタノール性アンモニア画分を濃縮して、５−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３３ｍｇ、６１％）を無色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８２分、ＭＨ＋＝４１９
【０５５５】
実施例３５
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化２６２】
2012530108.tif 000266
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物５２）（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＬ−グリセルアルデヒド（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５時間攪拌した。ＤＬ−グリセルアルデヒド（１２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸（８μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を５時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一晩攪拌してから、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（２Ｍアンモニアのメタノール／ＤＣＭ溶液、１５〜３０％）上で精製して、併合した生成物の画分を濃縮して、鈍黄色発泡体を得た。これをメタノール（１ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．２ｍｌ）で処理した。溶媒を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（４０ｍｇ、４７％）を鈍黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４４９
【０５５６】
実施例３６
５−｛５−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２６３】
2012530108.tif 000267
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物５６）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を３−ヨード−１−プロパノール（０．０１７ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物を８０℃で２時間半攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル（メタノール／シクロヘキサン、０〜５％）上で精製して、５−｛５−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（９ｍｇ、１７％）を橙色油として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８３分、ＭＨ＋＝４３５
【０５５７】
実施例３７
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６４】
2012530108.tif 000268
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物５６）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を１−ブロモ−２−（メチルオキシ）エタン（０．０１７ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／シクロヘキサン、０〜５％）により精製して、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（５−｛２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、７５％）を橙色油として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４３５
【０５５８】
実施例３８
５−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２６５】
2012530108.tif 000269
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物５６）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を２−ヨードエタノール（０．０１４ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を８０℃で２時間攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／メタノール：０〜５％勾配）により精製して、５−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３６ｍｇ、７１％）を透明な油として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４２１
【０５５９】
実施例３９
５−［３−（２−β−アラニル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化２６６】
2012530108.tif 000270
１，１−ジメチルエチル｛３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソプロピル｝カルバメート（調製物５７）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍｌ）で処理して、反応物を室温で７時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加して、混合物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、５−［３−（２−β−アラニル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（９９ｍｇ、７５％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝４４６
【０５６０】
実施例４０
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（Ｎ−メチル−β−アラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
【化２６７】
2012530108.tif 000271
１，１−ジメチルエチル｛３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソプロピル｝メチルカルバメート（調製物５８）（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍｌ）で処理して、混合物を室温で７時間攪拌した。エーテル（１０ｍｌ）を添加して、混合物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（Ｎ−メチル−ｂ−アラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩（１０３ｍｇ、９７％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９７分、ＭＨ＋＝４６０
【０５６１】
実施例４１
５−｛３−［２−（４−アミノブタノイル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化２６８】
2012530108.tif 000272
１，１−ジメチルエチル｛４−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−４−オキソブチル｝カルバメート（調製物５９）（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍｌ）で処理して、混合物を室温で７時間攪拌した。エーテル（１０ｍｌ）を添加して、混合物を３０分間攪拌した。沈殿物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、５−｛３−［２−（４−アミノブタノイル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（９６ｍｇ、９８％）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９４分、ＭＨ＋＝４６０
【０５６２】
実施例４２
５−［３−（２−グリシル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化２６９】
2012530108.tif 000273
１，１−ジメチルエチル｛２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物６０）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（３ｍｌ）に室温、窒素下で塩酸（４Ｎ、３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をこの温度で５時間攪拌してから、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、真空乾燥させて、５−［３−（２−グリシル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１５９ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１０分、ＭＨ＋＝４３２
【０５６３】
実施例４３
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化２７０】
2012530108.tif 000274
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパン酸ナトリウム塩（調製物２７）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（８１μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。メチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ、２回）およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣を部分的にクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、１０％）により精製して、単離生成物をＭＤＡＰ（ギ酸方法）によりさらに精製して、３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミドを無色固体（３０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４６０
【０５６４】
実施例４４
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−エチルブタンアミド
【化２７１】
2012530108.tif 000275
４−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］ブタン酸塩酸塩（調製物４５）（２００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ攪拌溶液（５ｍｌ）に、Ｎ−エチルモルホリン（１００ｍｇ、１１０μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）、イソブチルクロロギ酸（６８μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。反応混合物を室温で５分間攪拌してから、水性エチルアミン（７０％、１ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。ＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製して、必要な化合物を無色ガラス状物質（２４ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９８分、ＭＨ＋＝４８８
【０５６５】
実施例４５
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化２７２】
2012530108.tif 000276
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物５６）（４０ｍｇ）、Ｎ−メチル−２−プロペンアミド（１２ｍｇ）およびＤＢＵ（０．０４４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解させて、１時間８０℃に加熱した。アセトニトリル（１ｍｌ）を真空除去した。水（１０ｍｌ）を添加して、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を２回用いて混合物を抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）を用いて生成物を精製して、３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−メチルプロパンアミドを黄色固体（２７ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４６２
【０５６６】
実施例４６
３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化２７３】
2012530108.tif 000277
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物５６）（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド（１８ｍｇ）およびＤＢＵ（０．０５５ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解させて、１時間８０℃に加熱した。アセトニトリル（１ｍｌ）を真空蒸発させた。水（１０ｍｌ）を添加して、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を２回用いて混合物を抽出した。３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを褐色固体（２７ｍｇ）として単離した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４７６
【０５６７】
実施例４７
３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミド
【化２７４】
2012530108.tif 000278
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル（調製物６１）（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびアクリルアミド（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させた。シリカゲル（５００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６０℃、窒素下で６時間加熱して、混合物を室温に一晩冷却した。混合物をＤＣＭ、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄しながらセライト（商標）カラムに通して濾過した。この有機混合物を蒸発させた。残渣をメタノール／ＤＭＳＯ（１：１、１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。溶媒を蒸発させて、３−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］プロパンアミドをオフ淡褐色固体（３３ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８３分、ＭＨ＋＝４４８
【０５６８】
実施例４８
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート
【化２７５】
2012530108.tif 000279
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物６５）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）に添加して、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をメタノールのＤＣＭ溶液（１０％）で洗浄しながら、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ギ酸方法）により精製した。溶媒を真空蒸発させて、５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（１１６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４３２
【０５６９】
実施例４９
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
【化２７６】
2012530108.tif 000280
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製物６６）（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）およびＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）にＤＬ−グリセルアルデヒド（１１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１５ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を用いて反応混合物を急冷してから、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル（７３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝４４８
【０５７０】
実施例５０
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル
【化２７７】
2012530108.tif 000281
２−（プロピルアミノ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製物７０）（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）にＤＬ−グリセルアルデヒド（７１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および酢酸（１０μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で急冷して、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル（７６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４４８。
【０５７１】
実施例５１
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルオキシ）ベンゾニトリル
【化２７８】
2012530108.tif 000282
２−（プロピルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製物７２）（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）にＤＬ−グリセルアルデヒド（６１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および酢酸（８μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部（１４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）添加して、反応混合物を室温で４時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をさらに添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を用いて反応混合物を急冷してから、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機物を併合して、（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルオキシ）ベンゾニトリル（３６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４４９
【０５７２】
実施例５２
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル
【化２７９】
2012530108.tif 000283
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）アミノ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物７４）（１３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．６ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を直接アミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）上に負荷して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ベンゾニトリル（５８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４３１
【０５７３】
実施例５３
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル
【化２８０】
2012530108.tif 000284
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルアミノ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（調製物７５）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．６ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を直接アミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）上に負荷して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル（５２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４３１
【０５７４】
実施例５４
２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化２８１】
2012530108.tif 000285
１，１−ジメチルエチル（２−｛７−［５−（３−シアノ−４−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル｝−２−オキソエチル）カルバメート（調製物７６）（１６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．６ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を直接アミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）上に負荷して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（９９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８１分、ＭＨ＋＝４６８
【０５７５】
実施例５５
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル
【化２８２】
2012530108.tif 000286
２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製物７９）（３８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）にＤＬ−グリセルアルデヒド（４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および酢酸（６μｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）添加して、反応混合物を室温で４時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をさらに添加して、反応物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部（１００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）添加して、反応混合物を室温で４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を用いて反応混合物を急冷し、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）ベンゾニトリル（８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４４８
【０５７６】
実施例５６
５−［３−（２−Ｄ−アロトレオニル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２８３】
2012530108.tif 000287
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−アロトレオニン（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させて、混合物を室温で３０分間攪拌後、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物２５）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて真空乾燥させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−［３−（２−Ｄ−アロトレオニル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを黄色固体（１１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．０９分、ＭＨ＋＝４７６
【０５７７】
実施例５７
２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化２８４】
2012530108.tif 000288
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（調製物８１）（１５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．６ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をアミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）に適用して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いて溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、２−（３−フルオロ−１−ピロリジニル）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（１３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８４分、ＭＨ＋＝４６１
【０５７８】
実施例５８
５−［３−（３−Ｄ−アロトレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２８５】
2012530108.tif 000289
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｄ−アロトレオニン（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させて、混合物を室温で３０分間攪拌後、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて真空乾燥させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−［３−（３−Ｄ−アロトレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを白色固体（５１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１０分、ＭＨ＋＝４７６
【０５７９】
実施例５９
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（３−Ｌ−トレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化２８６】
2012530108.tif 000290
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−トレオニン（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させて、混合物を室温で３０分間攪拌後、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて真空乾燥させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（３−Ｌ−トレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルを白色固体（５１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１０分、ＭＨ＋＝４７６
【０５８０】
実施例６０
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル
【化２８７】
2012530108.tif 000291
２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製物７７）（１５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ）（１．５ｍｌ）にＤＬ−グリセルアルデヒド（１６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２２ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをさらに一部（３９２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）添加して、反応混合物を室温で４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を用いて反応混合物を急冷し、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝ベンゾニトリル（６３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．７７分、ＭＨ＋＝４８５
【０５８１】
実施例６１
２−（エチルオキシ）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化２８８】
2012530108.tif 000292
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（調製物８２）（２５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．６ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をアミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）に適用して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させ、２−（エチルオキシ）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（７８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８４分、ＭＨ＋＝４１８
【０５８２】
実施例６２
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルオキシ）ベンゾニトリル
【化２８９】
2012530108.tif 000293
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［３−シアノ−４−（プロピルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（調製物８５）（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．６ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をアミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）に適用して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルオキシ）ベンゾニトリル（６５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９１分、ＭＨ＋＝４３２
【０５８３】
実施例６３
５−｛３−［３−（４−アミノブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２９０】
2012530108.tif 000294
４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸（５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解させて、混合物を室温で３０分間攪拌後、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて真空乾燥させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（４−アミノブタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（６５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１３分、ＭＨ＋＝４６０
【０５８４】
実施例６４
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２９１】
2012530108.tif 000295
不純な５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物８６）（２７７ｍｇ、最大０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（６ｍｌ）に塩酸（３Ｍ、６ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル（４ｍｌ）で３回抽出した。水相を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）で４回粉砕した。併合酢酸エチルおよびＤＣＭ有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカカートリッジ（２０ｇ）上で、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜２０％メタノール）で溶出して精製した。必要な画分を併合して、窒素流下で蒸発させて残渣を得て、これをＭＤＡＰ（ギ酸方法）によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを白色のカリカリした発泡体（１２７ｍｇ、６３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４４９
【０５８５】
実施例６５
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２９２】
2012530108.tif 000296
５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物８６）（３５．８ｇ、７３ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）および塩酸（２Ｍ、５０ｍｌ）の混合物を室温で一晩静置した。ＴＨＦを蒸発させた。水酸化ナトリウム（２Ｍ）を一部分ずつ添加して残渣をｐＨ１０に塩基性化した。混合物を２０分間室温で攪拌して、沈殿した固体を濾過により回収して、水（１００ｍｌ）で洗浄した。湿潤固体を部分的に４０℃で真空乾燥させて、エタノール（６００ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を攪拌して、沸点に加熱し、透明な淡黄色溶液を得た。これを室温にゆっくりと冷却させて、氷浴中に入れて、３０分かけて５℃に冷却した。固体を濾過により回収して、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄してから、一晩４５℃で真空乾燥させて、５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３０．７ｇ、９３％）を淡クリーム色結晶固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１１分、ＭＨ＋＝４４９
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δＨ  ８．４７（１Ｈ、ｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）７．５４（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、４．９６（１Ｈ、ｍ）、４．３８（２Ｈ、ｍ）、３．９１（２Ｈ、ｓ）、３．６４〜３．５３（４Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｔ）、２．７４〜２．６６（３Ｈ、ｍ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｄ）。
【０５８６】
実施例６６
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化２９３】
2012530108.tif 000297
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（実施例２）（１５．１ｇ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に懸濁させて、塩化水素のイソプロパノール溶液（約４Ｍ、１２ｍｌ）を滴下して、反応物を３０分間攪拌した。エーテル（３００ｍｌ）を添加して、生成した泥膏を濾過した。無色固体をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄して、４５℃で週末にかけて乾燥させて、５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１６．０ｇ、４５％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１２分、ＭＨ＋＝４４９
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δＨ  １０．５８（１Ｈ、ｂｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、５．５３（２Ｈ、ｂｓ）、４．９７（１Ｈ、ｍ）、４．７８〜４．７２（１Ｈ、ｍ）、４．６０〜４．５６（１Ｈ、ｍ）、３．９０（５Ｈ、ｍ）、３．５６（１Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、水により一部不明瞭）、３．２２〜３．０８（２Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｄ）。
【０５８７】
実施例６７
５−｛３−［３−（Ｎ−メチル−ｂ−アラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２９４】
2012530108.tif 000298
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン（５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解させて、混合物を室温で３０分間攪拌後、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）で洗浄しながら、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（Ｎ−メチル−ｂ−アラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを黄色ゴム（６６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１６分、ＭＨ＋＝４６０
【０５８８】
実施例６８
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２９５】
2012530108.tif 000299
不純な５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物８７）（２８６ｍｇ、最大０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（６ｍｌ）に塩酸（２Ｍ、６ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル（４ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカカートリッジ（２０ｇ）上で、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜２０％メタノール）で溶出して精製した。必要な画分を併合して、窒素流下で蒸発させて残渣を得て、これをＭＤＡＰ（ギ酸方法）によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルをクリーム色のカリカリした発泡体（６６ｍｇ、３４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４４９
【０５８９】
実施例６９
５−［３−（３−β−アラニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２９６】
2012530108.tif 000300
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−ｂ−アラニン（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０７７ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解させて、混合物を室温で３０分間攪拌後、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）で洗浄しながら、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して濾過した。適切な画分を併合して、還元させて真空乾燥させて、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−［３−（３−β−アラニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを白色固体（７２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１２分、ＭＨ＋＝４４６
【０５９０】
実施例７０
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（エチルオキシ）ベンゾニトリル
【化２９７】
2012530108.tif 000301
２−（エチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製物８３）（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）にＤＬ−グリセルアルデヒド（１０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１４ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をさらに添加して、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加して急冷し、これを酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を試料に添加して、窒素流下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させて、シリカカートリッジ（４０ｇ）に適用し、これを２Ｍアンモニアのメタノール／ＤＣＭ溶液勾配（０〜８％２Ｍアンモニアのメタノール溶液）で溶出し、続いて２Ｍアンモニアのメタノール／ＤＣＭ溶液（８％）でさらに溶出した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。試料をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（エチルオキシ）ベンゾニトリル（４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１０分、ＭＨ＋＝４３５
【０５９１】
実施例７１
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化２９８】
2012530108.tif 000302
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物２５）（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤ−グリセルアルデヒド（９２２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。添加完了後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を添加して、反応混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離して、水相をＤＣＭ（１５ｍｌ）で２回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜６％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（６５４ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４４９
【０５９２】
実施例７２
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化２９９】
2012530108.tif 000303
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、窒素下で攪拌したＤ−（＋）−グリセルアルデヒド（１２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を二部添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物にさらに酢酸（０．０３９ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｄ−（＋）−グリセルアルデヒド（１２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、３０分後にさらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ溶液（５ｍｌ）を添加した。攪拌を室温でさらに２３時間継続した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をさらに添加して、攪拌をさらに６時間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を混合物に添加して、これを次いで激しく１５分間攪拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル（４ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカカートリッジ（２０ｇ）上で、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜２０％）で溶出して精製した。必要な画分を併合して、窒素流下で蒸発させて残渣を得て、これをＭＤＡＰ（ギ酸方法）によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを白色のカリカリした発泡体（９４ｍｇ、４６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４４９
【０５９３】
実施例７３
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３００】
2012530108.tif 000304
Ｌ−グリセルアルデヒド（１．８４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物２５）（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を室温で２０分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３４ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を約半容量に濃縮して、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）で３回洗浄した。有機相を分離して、ブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、５％）にかけた。生成物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（１．０ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８４分、ＭＨ＋＝４４９
【０５９４】
実施例７４
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化３０１】
2012530108.tif 000305
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、窒素下で攪拌したＬ−（−）−グリセルアルデヒド（１２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸（０．０３９ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。混合物を室温で２０時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をさらに添加して、攪拌を７２時間継続した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加して、混合物を激しく３０分間攪拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル（４ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを白色のカリカリした発泡体（１４０ｍｇ、６９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４４９
【０５９５】
実施例７５
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩
【化３０２】
2012530108.tif 000306
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（（２Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）アセトアミド（調製物８８）（１２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、１ＮのＴＨＦ溶液）（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応混合物をこの温度で１時間１０分攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで希釈して、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して沈殿物を得て、これを濾過により単離して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩を白色固体（４２ｍｇ、４０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１９分、ＭＨ＋＝４９０
【０５９６】
実施例７６
５−｛３−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化３０３】
2012530108.tif 000307
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物９１）（０．４７４ｇ，１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）およびＴＨＦ溶液（５ｍｌ）の攪拌した懸濁液にＤＬ−グリセルアルデヒド（０．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６３ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で攪拌した。約２４時間攪拌後、ＤＬ−グリセルアルデヒド（０．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６３ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。溶液を３日間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）をゆっくりと混合物に添加した。反応混合物を水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３×３０ｍｌ）間に分配した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧濃縮した。生成油をＤＣＭに溶解させて、シリカカートリッジ（２５ｇ）上に負荷して、このカートリッジをメタノール／ＤＣＭ勾配（０〜５％）で溶出した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、５−｛３−［２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（８９ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８２分、ＭＨ＋＝４３５
【０５９７】
実施例７７
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（３−Ｌ−トレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化３０４】
2012530108.tif 000308
塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ、０．１２６ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］カルボニル｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（調製物９５）（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）に０℃で滴下して、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残った固体をジエチルエーテル（１ｍｌ）で粉砕した。溶媒をデカンテーションして、残渣を真空乾燥させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（３−Ｌ−トレオニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（５０ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９４分、ＭＨ＋＝４７７
【０５９８】
実施例７８
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩
【化３０５】
2012530108.tif 000309
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）アセトアミド（調製物９９）（１２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＮのＴＨＦ溶液、０．４ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理して、生成した淡黄色混合物を室温で１時間半攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。溶媒を除去して、ジエチルエーテルで粉砕して沈殿物を得て、これを濾過により単離して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩を白色固体（７１ｍｇ、６８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．２０分、ＭＨ＋＝４９０
【０５９９】
実施例７９
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−２−Ｌ−トレオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化３０６】
2012530108.tif 000310
塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．０６３ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］カルボニル｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（調製物１００）（２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（０．５ｍｌ）に０℃で滴下して、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテル（１ｍｌ）を用いて粉砕した。溶媒をデカンテーションして、残渣を真空乾燥させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−２−Ｌ−トレオニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体（１８ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９７分、ＭＨ＋＝４７７
【０６００】
実施例８０
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩
【化３０７】
2012530108.tif 000311
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）アセトアミド（調製物１０１）（１２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に室温、窒素下でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、１ＮのＴＨＦ溶液、０．４ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。溶媒を除去して、ジエチルエーテルで粉砕して沈殿物を得て、これを濾過により単離して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩を白色固体（６７ｍｇ、６４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．２０分、ＭＨ＋＝４９０
【０６０１】
実施例８１
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（２−メチル−Ｌ−セリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【化３０８】
2012530108.tif 000312
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−Ｌ−セリン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）と併合した。混合物を室温で２時間攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）によりＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。適切な画分をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通してメタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いて濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（２−メチル−Ｌ−セリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリルを白色固体（１２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１６分、ＭＨ＋＝４７６
【０６０２】
実施例８２
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（２−メチル−Ｌ−セリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【化３０９】
2012530108.tif 000313
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−Ｌ−セリン（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物２５）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）と併合した。混合物を室温で３時間攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）によりＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。適切な画分を窒素流下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。適切な画分をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通してメタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いて濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（２−メチル−Ｌ−セリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリルを白色固体（５０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１６分、ＭＨ＋＝４７６
【０６０３】
実施例８３
５−（３−｛３−［４−（メチルアミノ）ブタノイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化３１０】
2012530108.tif 000314
４−［｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］ブタン酸（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）と併合した。混合物を室温で３時間攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）によりＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［４−（メチルアミノ）ブタノイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを黄色ゴム（８２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１６分、ＭＨ＋＝４７４
【０６０４】
実施例８４
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（２−メチル−Ｄ−セリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【化３１１】
2012530108.tif 000315
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−Ｄ−セリン（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物４３）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）と併合した。混合物を室温で３時間攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）によりＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（２−メチル−Ｄ−セリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリルを無色ゴム（６７ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１６分、ＭＨ＋＝４７６
【０６０５】
実施例８５
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（２−メチル−Ｄ−セリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル
【化３１２】
2012530108.tif 000316
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−Ｄ−セリン（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物２５）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１４９ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）と併合した。混合物を室温で３時間攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌して、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）によりＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＴＦＡ方法）により精製した。適切な画分をアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）によりＳＰＥを洗浄しながら濾過した。適切な画分を併合して真空蒸発させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［５−メチル−２−（２−メチル−Ｄ−セリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル（６７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１６分、ＭＨ＋＝４７６
【０６０６】
実施例８６
５−（３−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３１３】
2012530108.tif 000317
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１０２）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に室温、窒素下で炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、次いでエタノールアミン（０．０１３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で３０分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させて分層した。水相を酢酸エチルで２回抽出して、併合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製した。生成した薄灰色発泡体を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に懸濁させて、これに塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、０．５ｍｌ）を添加した。溶媒を除去し、共蒸発後にジエチルエーテルで粉砕して白色固体を得て、これを濾過により単離して、真空乾燥させて、５−（３−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１５ｍｇ、１５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４７６
【０６０７】
実施例８７
５−［３−（２−グリシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３１４】
2012530108.tif 000318
１，１−ジメチルエチル｛２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物１０３）（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍｌ）および塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．５ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。エーテル（１０ｍｌ）を添加した。１５分間攪拌後、沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、５−［３−（２−グリシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（１０２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４１８
【０６０８】
実施例８８
５−［３−（２−β−アラニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３１５】
2012530108.tif 000319
１，１−ジメチルエチル｛３−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−３−オキソプロピル｝カルバメート（調製物１０４）（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍｌ）および塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．５ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。エーテル（１０ｍｌ）を添加した。１５分間攪拌後、沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、５−［３−（２−β−アラニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（１０６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４３２
【０６０９】
実施例８９
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２−Ｌ−セリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３１６】
2012530108.tif 000320
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバメート（調製物１０５）（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍｌ）および塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．５ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。エーテル（１０ｍｌ）を添加した。１５分間攪拌後、沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２−Ｌ−セリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（８６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４４８
【０６１０】
実施例９０
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２−Ｄ−セリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３１７】
2012530108.tif 000321
１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバメート（調製物１０６）（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍｌ）および塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．５ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。エーテル（１０ｍｌ）を添加した。１５分間攪拌後、沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２−Ｄ−セリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（９１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４４８
【０６１１】
実施例９１
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（４−モルホリニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩
【化３１８】
2012530108.tif 000322
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１０２）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に室温、窒素下で炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、次いでモルホリン（０．０３５ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で２０分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させて分層した。水相を酢酸エチルで２回抽出して、併合有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ）で処理して、混合物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで共蒸発させてから、ジエチルエーテルで粉砕した。形成された白色固体を濾過により単離して、真空乾燥させた。固体をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ）で処理して、混合物を真空濃縮して、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛３−［３−（４−モルホリニルアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体（３５ｍｇ、３３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．２３分、ＭＨ＋＝５０２
【０６１２】
実施例９２
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛３−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【化３１９】
2012530108.tif 000323
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸（調製物８９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）に室温でＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０７６ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、２分後にモルホリン（０．０２６ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０７６ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０２６ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）をさらに一部添加して、反応混合物を１６時間攪拌してから、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ）で処理して、混合物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで共蒸発させてから、ジエチルエーテルで粉砕した。白色固体を濾過により単離して、真空乾燥させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（３−｛３−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（４４ｍｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．２７分、ＭＨ＋＝５０２
【０６１３】
実施例９３
５−（３−｛３−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３２０】
2012530108.tif 000324
粗５−（３−｛３−［２−（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１０７）（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＮのＴＨＦ溶液、０．１０５ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物を１時間攪拌してから、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理してから、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離した。固体をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）によりさらに精製した。残渣を１，４−ジオキサンに溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ）で処理してから、真空濃縮して、５−（３−｛３−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体（２２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１２分、ＭＨ＋＝４８８
【０６１４】
実施例９４
２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル
【化３２１】
2012530108.tif 000325
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製物１０８）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁させて、ＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を室温で２時間攪拌して、ＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、ＤＣＭに溶解させて、アミノプロピルＳＰＥ（１０ｇ）に適用し、これをメタノールのＤＣＭ溶液（１０％）で溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に３回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を真空蒸発させて、２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルを灰色固体（８２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．０４分、ＭＨ＋＝４４７
【０６１５】
実施例９５
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３２２】
2012530108.tif 000326
不純な５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１１０）（２３０ｍｇ、最大０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（６ｍｌ）に塩酸（２Ｍ、６．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発させて、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間に分配した。水相を酢酸エチル（４ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリルを白色のカリカリした発泡体（７７ｍｇ、３７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝４５０
【０６１６】
実施例９６
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３２３】
2012530108.tif 000327
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、窒素下で攪拌したＬ−（−）−グリセルアルデヒド（２７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート（調製物９６）（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸（０．０４３ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。混合物を室温で１１５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加して、反応物を激しく１５分間攪拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間に分配した。水相を酢酸エチル（４ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法、長期実行）によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリルを白色固体（６３ｍｇ、２８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝４５０
【０６１７】
実施例９７
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３２４】
2012530108.tif 000328
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、窒素下で攪拌したＤ−（＋）−グリセルアルデヒド（２７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート（調製物９６）（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、酢酸（０．０４３ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をこの順で添加した。混合物を室温で１１５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加して、反応物を激しく１５分間攪拌した。混合物を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間に分配した。水相を酢酸エチル（４ｍｌ）で３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法、長期実行）によりさらに精製した。必要な画分を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリルを透明なゴム（８６ｍｇ、３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４５０
【０６１８】
実施例９８
５−［３−（３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３２５】
2012530108.tif 000329
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１０２）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に室温、窒素下で炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．０７８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）をこの順で添加して、反応混合物を６０℃で２０分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、ほとんどの溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。精製物質を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、５−［３−（３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（２７ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１４分、ＭＨ＋＝４９０
【０６１９】
実施例９９
５−［３−（３−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３２６】
2012530108.tif 000330
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１０２）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に室温、窒素下で炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（１５ｍｇ）をこの順で添加して、反応混合物を６０℃で２０分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、ほとんどの溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。精製物質を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、５−［３−（３−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（３２ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１４分、ＭＨ＋＝４９０
【０６２０】
実施例１００
メチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝カルバメート
【化３２７】
2012530108.tif 000331
５−｛３−［３−（２−アミノエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物１１１）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）の混合物に溶解させた。溶液を室温で攪拌して、クロロギ酸メチル（０．０２４ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間攪拌した。溶媒を真空除去して、水（１０ｍｌ）を残渣に添加した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を３回用いて混合物を抽出した。酢酸エチルを乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて真空乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、２ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製して、これにより、メチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝カルバメートをオフホワイト色固体（２３ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝４７６
【０６２１】
実施例１０１
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝アセトアミド
【化３２８】
2012530108.tif 000332
５−｛３−［３−（２−アミノエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物１１１）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）の混合物に溶解させた。溶液を室温で攪拌して、塩化アセチル（０．０１９ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、水（１０ｍｌ）を残渣に添加した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を３回用いて混合物を抽出した。酢酸エチルを乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて真空乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、２ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製して、これにより、Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝アセトアミドをオフホワイト色固体（２５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８３分、ＭＨ＋＝４６０
【０６２２】
実施例１０２
メチル｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝カルバメート
【化３２９】
2012530108.tif 000333
５−｛３−［３−（３−アミノプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物１１３）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）とピリジン（２ｍｌ）の混合物に溶解させて、室温で攪拌した。クロロギ酸メチル（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２０分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。水（１０ｍｌ）を残渣に添加して、酢酸エチル（８ｍｌ）を３回用いて混合物を抽出した。酢酸エチルを乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、１ｍｌ）の混合物に溶解させて、ＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製して、これにより、メチル｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝カルバメートを褐色固体（４９ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４９０
【０６２３】
実施例１０３
ギ酸−Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝プロパンアミド（１：１）
【化３３０】
2012530108.tif 000334
５−｛３−［３−（３−アミノプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１１３）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）とピリジン（２ｍｌ）の混合物に溶解させて、室温で攪拌した。クロロギ酸メチル（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２０分間攪拌した。揮発性物質を真空蒸発させた。水（１０ｍｌ）を残渣に添加して、酢酸エチル（８ｍｌ）を３回用いて混合物を抽出した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製して、ギ酸−Ｎ−｛３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロピル｝プロパンアミド（１：１）を暗色褐色固体（１１６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９７分、ＭＨ＋＝４８８
【０６２４】
実施例１０４
５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）ベンゾニトリル
【化３３１】
2012530108.tif 000335
２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリル（調製物１０８）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロキシプロパナール（３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）と併合して、酢酸（０．０１８ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。２，３−ジヒドロキシプロパナール（８１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をさらに一部添加して、混合物を一晩攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を約３日間攪拌した。反応物をＤＣＭ（２×５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた（一部の生成物はプロセス中に失われた）。残った固体をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（３−フルオロ−１−アゼチジニル）ベンゾニトリル（５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．０８分、ＭＨ＋＝４６４
【０６２５】
実施例１０５
Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝−Ｎ′−エチル尿素
【化３３２】
2012530108.tif 000336
５−｛３−［３−（２−アミノエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物１１１）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０２ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させて、室温で攪拌した。イソシアナトエタン（０．０２３ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を３０分間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加して、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を３回用いて混合物を抽出した。有機抽出物を併合して、乾燥させた（疎水性フリット）。揮発性物質を真空除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％勾配）により精製して、Ｎ−｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］エチル｝−Ｎ′−エチル尿素を無色固体（７８ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝４８９
【０６２６】
実施例１０６
５−（３−｛３−［（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）アセチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３３３】
2012530108.tif 000337
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１０２）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−アゼチジノール塩酸塩（４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物にアセトニトリル（３ｍｌ）を添加して、この混合物を窒素下、６０℃で約３０分間攪拌した。３−アゼチジノール塩酸塩（８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２０ｍｇ）をさらに一部添加して、加熱を１時間継続した。反応物を室温に冷却して、濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を還元させて真空乾燥させて、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性分を抽出して、併合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製して、単離残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）アセチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１６ｍｇ、１５％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１０分、ＭＨ＋＝４８８
【０６２７】
実施例１０７
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化３３４】
2012530108.tif 000338
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（調製物１１５）（３１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２００μｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応物を直接アミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）に適用して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）でＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。試料をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル（７２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９７分、ＭＨ＋＝４３３
【０６２８】
実施例１０８
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化３３５】
2012530108.tif 000339
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（調製物１２０）（８２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（７１６μｌ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（２０ｍｌ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で２回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させて、溶液を２Ｍ塩酸（２Ｍ、５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１０分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜６％勾配）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体（２７５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．７９分、ＭＨ＋＝４４９
【０６２９】
実施例１０９
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化３３６】
2012530108.tif 000340
５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１２４）（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に塩酸水溶液（２Ｍ、３ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を窒素流下で濃縮して、残渣をＤＣＭ／酢酸エチル（１：１、３×１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間に分配した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル（８２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝４５０
【０６３０】
実施例１１０
２−（エチルオキシ）−５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル
【化３３７】
2012530108.tif 000341
５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（エチルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１２５）（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍｌ）に塩酸水溶液（２Ｍ、３ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を窒素流下で濃縮して、残渣をＤＣＭ／酢酸エチル（１：１、３×１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間に分配した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、２−（エチルオキシ）−５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル（３８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝４３６
【０６３１】
実施例１１１
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド塩酸塩
【化３３８】
2012530108.tif 000342
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸（調製物８９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に室温でＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後にエタノールアミン（０．０１８ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。生成溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性分を抽出して、併合した有機物をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ）で処理した。溶媒を除去して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド塩酸塩を白色固体（４３ｍｇ、４２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１５分、ＭＨ＋＝４７６
【０６３２】
実施例１１２
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３３９】
2012530108.tif 000343
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物１２８）（３１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２００μｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をアミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）に適用して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）でＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル（４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９１分、ＭＨ＋＝４３２
【０６３３】
実施例１１３
２−（エチルオキシ）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３４０】
2012530108.tif 000344
１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［５−シアノ−６−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（調製物１２９）（２３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２００μｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をアミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）に適用して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、２−（エチルオキシ）−５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４１９
【０６３４】
実施例１１４
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３４１】
2012530108.tif 000345
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１２０）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）にＤ−グリセルアルデヒド（１２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１６ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。Ｄ−グリセルアルデヒド（１２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をさらに一部添加して、攪拌を室温で２４時間継続した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を２４時間継続した。反応物を水（１０ｍｌ）で急冷して、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル（３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝４４９
【０６３５】
実施例１１５
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化３４２】
2012530108.tif 000346
２−（プロピルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１１６）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）にＤ−グリセルアルデヒド（１２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１６ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。Ｄ−グリセルアルデヒド（１２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をさらに添加して、反応混合物を２４時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物をさらに２４時間攪拌した。メタノールを数滴添加して、反応混合物を室温で３時間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水（１０ｍｌ）で急冷して、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル（６１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝４５０
【０６３６】
実施例１１６
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（エチルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化３４３】
2012530108.tif 000347
２−（エチルオキシ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１２６）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ溶液（１．５ｍｌ）にＤ−グリセルアルデヒド（１２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１７ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。Ｄ−グリセルアルデヒド（１２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をさらに添加して、反応混合物を室温で２４時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。メタノールを数滴添加して、反応混合物を室温で３時間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水（１０ｍｌ）で急冷して、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（エチルオキシ）−３−ピリジンカルボニトリル（３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４３６
【０６３７】
実施例１１７
５−｛３−［３−（２−メチルアラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化３４４】
2012530108.tif 000348
１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物１３０）（１２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２００μｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をアミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）に適用して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）でＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、還元させて窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に２回溶解させて、ＭＤＡＰ（２回、ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−｛３−［３−（２−メチルアラニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９７分、ＭＨ＋＝４６０
【０６３８】
実施例１１８
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩
【化３４５】
2012530108.tif 000349
［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物２９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に懸濁させて、加温してから、室温に冷却した。懸濁液にＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４時間攪拌した。アセトニトリル（１ｍｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）およびＮＭＰ（２ｍｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を継続した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、攪拌を３０分間継続した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理して、混合物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩を淡黄色固体（２８ｍｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１８分、ＭＨ＋＝４９０
【０６３９】
実施例１１９
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩
【化３４６】
2012530108.tif 000350
細かく粉砕した［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物２９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した濃黄色混合物を１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５分間攪拌して、（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理して、さらに約２０分間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル間に分配して、水性分を２回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩を白色固体（４６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１９分、ＭＨ＋＝４９０
【０６４０】
実施例１２０
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩
【化３４７】
2012530108.tif 000351
細かく粉砕した［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物２９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に（２Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（０．０２３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した濃黄色混合物を１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵをさらに一部（２００ｍｇ）添加して、攪拌を２０分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を２回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製して残渣を得て、これを１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１８分、ＭＨ＋＝４９０
【０６４１】
実施例１２１
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩
【化３４８】
2012530108.tif 000352
細かく粉砕した［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物２９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に（２Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した濃黄色混合物を１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵをさらに一部（２００ｍｇ）添加して、攪拌を２０分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を２回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製して残渣を得て、これを１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩（３２ｍｇ、３０％）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１７分、ＭＨ＋＝４９０
【０６４２】
実施例１２２
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド塩酸塩
【化３４９】
2012530108.tif 000353
細かく粉砕した［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物２９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後にエタノールアミン（０．０１８ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した濃黄色混合物を１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵをさらに一部（２００ｍｇ）添加して、攪拌を２０分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を２回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製して残渣を得て、これを１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド塩酸塩（２２ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１５分、ＭＨ＋＝４７６
【０６４３】
実施例１２３
５−（３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３５０】
2012530108.tif 000354
細かく粉砕した［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物２９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に３−アゼチジノール塩酸塩（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した濃黄色混合物を１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、５分後に３−アゼチジノール塩酸塩（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵをさらに一部（３０ｍｇ）添加して、攪拌を４０分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を２回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製して残渣を得て、これを１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、５−（３−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−２−オキソエチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（４１ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１１分、ＭＨ＋＝４８８
【０６４４】
実施例１２４
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩
【化３５１】
2012530108.tif 000355
細かく粉砕した［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物２９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に（２Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した濃黄色混合物を１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加して、５分後（２Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵをさらに一部（３０ｍｇ）添加して、攪拌を４０分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を２回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製して残渣を得て、これを１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩（５３ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１０分、ＭＨ＋＝５０６
【０６４５】
実施例１２５
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド塩酸塩
【化３５２】
2012530108.tif 000356
細かく粉砕した［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物２９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を加温してから、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に２−アミノ−１，３−プロパンジオール塩酸塩（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した濃黄色混合物を１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加して、５分後に２−アミノ−１，３−プロパンジオール塩酸塩（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵをさらに一部（３０ｍｇ）添加して、攪拌を４０分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水相を２回抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製して残渣を得て、これを１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで共蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド塩酸塩（４３ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．０８分、ＭＨ＋＝５０６
【０６４６】
実施例１２６
５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３５３】
2012530108.tif 000357
Ｓ−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５−｛３−［２−（ブロモアセチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１３１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を濾液から蒸発させて、残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、５〜１５％）にかけた。生成物をメタノール（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を淡黄色固体（３２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝５０６
【０６４７】
実施例１２７
５−［３−（２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３５４】
2012530108.tif 000358
セリノール塩酸塩（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５−｛３−［２−（ブロモアセチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１３１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）にかけた。生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−［３−（２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイト色固体（２１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９１分、ＭＨ＋＝５０６
【０６４８】
実施例１２８
ギ酸−５−［３−（２−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１：１）
【化３５５】
2012530108.tif 000359
Ｒ−２−アミノ−１−プロパノール（７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５−｛３−［２−（ブロモアセチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１３１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）にかけた。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）によりさらに精製した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、ギ酸−５−［３−（２−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１：１）をオフホワイト色固体（２１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９６分、ＭＨ＋＝４９０
【０６４９】
実施例１２９
５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３５６】
2012530108.tif 000360
Ｒ−１−アミノ−２−プロパノール（７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５−｛３−［２−（ブロモアセチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１３１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）にかけた。生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイト色固体（２１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４９０
【０６５０】
実施例１３０
５−［３−（２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化３５７】
2012530108.tif 000361
Ｓ−２−アミノ−１−プロパノール（Ｌ−アラニノール）（７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５−｛３−［２−（ブロモアセチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１３１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）にかけた。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）によりさらに精製した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、ギ酸−５−［３−（２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１：１）をオフホワイト色固体（２０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９７分、ＭＨ＋＝４９０
【０６５１】
実施例１３１
ギ酸−５−（３−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１：１）
【化３５８】
2012530108.tif 000362
２−アミノエタノール（６１μｌ、１ｍｍｏｌ）を５−｛３−［２−（ブロモアセチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１３１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）にかけた。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）によりさらに精製した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、ギ酸−５−（３−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（１：１）をオフホワイト色固体（２５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９４分、ＭＨ＋＝４７６
【０６５２】
実施例１３２
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３５９】
2012530108.tif 000363
Ｄ−グリセルアルデヒド（１３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート（調製物３）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）にかけて、５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリルを無色固体（５６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４５０。
【０６５３】
実施例１３３
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３６０】
2012530108.tif 000364
Ｌ−グリセルアルデヒド（１３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート（調製物３）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）にかけて、５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル（８０ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４５０
【０６５４】
実施例１３４
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化３６１】
2012530108.tif 000365
５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル（調製物５）（３６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）に塩酸水溶液（２Ｍ，６．０ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を還元させて窒素流下で乾燥させた。酢酸エチル（２５ｍｌ）を残渣に添加して、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で処理した。フリットを介してこれら２層を濾過し、残った不溶性物質を除去した。有機物を分離して、減圧濃縮して、ベージュ色固体を得た。固体を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．６ｍｌ）で処理して、５分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（１３２ｍｇ）をベージュ色粉末として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４５０
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δＨ  １０．２４（１Ｈ、ｂｓ）、９．２２（１Ｈ、ｄ）、９．００（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、５．５４〜５．４８（３Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、３．８９（５Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｍ、水により一部不明瞭）、３．１４（２Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、１．４２（６Ｈ、ｄ）。
濾過による残渣を乾燥させ、メタノール／ＤＣＭに溶解させて、シリカカートリッジ（５０ｇ）に適用した。カートリッジを真空乾燥させてから、メタノール／ＤＣＭ勾配（０〜１５％）で溶出した。生成物の画分を併合して、真空濃縮した。残った固体を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．４ｍｌ）で処理して、５分間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩をベージュ色粉末（４１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４５０
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δＨ  １０．２２（１Ｈ、ｂｓ）、９．２２（１Ｈ、ｄ）、９．００（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、５．５４〜５．４８（３Ｈ、ｍ）、４．７３（１Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、３．８９（５Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．１４（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、１．４１（６Ｈ、ｄ）。
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩の２つのバッチを併合した（１７３ｍｇ）。
【０６５５】
実施例１３５
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化３６２】
2012530108.tif 000366
Ｄ−グリセルアルデヒド（１５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（調製物６）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％メタノール）にかけて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリルを無色固体（７７ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４８９
【０６５６】
実施例１３６
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド塩酸塩
【化３６３】
2012530108.tif 000367
細かく粉砕した［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物１０）（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）およびＮＭＰ（２．０ｍｌ）の混合物に懸濁させた。溶液を加温してから、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後にエタノールアミン（０．０１８ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１５分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出して、併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残った固体のＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）による精製を試み、この過程中に生成物が一部結晶化した。これをジエチルエーテルで粉砕して、濾過により単離した。固体を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を１２時間真空乾燥させて、２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド塩酸塩（１７ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．３１分、ＭＨ＋＝４８５
ＭＤＡＰによる精製物質をＤＣＭに懸濁させて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を１２時間真空乾燥させて、２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド塩酸塩（３８ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．３１分、ＭＨ＋＝４８５
【０６５７】
実施例１３７
５−［３−（２−グリシル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化３６４】
2012530108.tif 000368
塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を１，１−ジメチルエチル｛２−［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物１３）（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。エーテル（１０ｍｌ）を添加して、混合物を２０分間攪拌した。固体を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、５−［３−（２−グリシル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体（１００ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９５分、ＭＨ＋＝４３３
【０６５８】
実施例１３８
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化３６５】
2012530108.tif 000369
Ｄ−グリセルアルデヒド（１３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物１４）（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを無色固体（５５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４６３
【０６５９】
実施例１３９
２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）エタノール塩酸塩
【化３６６】
2012530108.tif 000370
２−（ブロモアセチル）−６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製物１３２）（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍｌ）を室温で添加して、反応混合物をエタノールアミン（０．０６０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）で処理してから、２時間攪拌した。炭酸カリウム（３５ｍｇ）およびエタノールアミン（０．０３０ｍｌ）を添加して、混合物を３０分間攪拌した。ほとんどの溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性分を抽出して、有機相を併合して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して残渣を得て、これをＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。残渣をＤＣＭに溶解させて、乾燥させ（疎水性フリット）、溶媒を真空除去した。残渣を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）エタノール塩酸塩（１５ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．２６分、ＭＨ＋＝４８５
【０６６０】
実施例１４０
５−［３−（３−グリシル−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３６７】
2012530108.tif 000371
塩化水素の１，４ジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍｌ）を１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物１３３）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩静置した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−［３−（３−グリシル−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（７６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９５分、ＭＨ＋＝４４６
【０６６１】
実施例１４１
｛２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミン
【化３６８】
2012530108.tif 000372
１，１−ジメチルエチル｛２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物１３９）（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（２００μｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物をアミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）に適用して、メタノールのＤＣＭ溶液（１０％）を用いてＳＰＥを溶出した。適切な画分を併合して、窒素流下で乾燥させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、必要な生成物である｛２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミン（３８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間１．０７分、ＭＨ＋＝４４２／４４４
【０６６２】
実施例１４２
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化３６９】
2012530108.tif 000373
Ｄ−（＋）−グリセルアルデヒド（１９５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液）（３ｍｌ）に窒素下で酢酸（０．０３１ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いて２−（プロピルアミノ）−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１４２）（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６５時間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加して、混合物を激しく１５分間攪拌した。分相して、水相をＤＣＭ（４ｍｌ）で３回抽出した。水相をさらに酢酸エチル（４ｍｌ）で３回抽出した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、約２ｍｌ）により水相をｐＨ１２に塩基性化してから、ＤＣＭ（４ｍｌ）でさらに３回抽出した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、および溶媒を窒素流下で蒸発させて残渣を得て、これをＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。必要な画分を真空蒸発させて、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリルを淡褐色ゴム、（６１ｍｇ、３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４４９
【０６６３】
実施例１４３
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化３７０】
2012530108.tif 000374
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル（実施例１４２）（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液（３ｍｌ）に塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．６８ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間静置後、窒素流下で蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕してから、真空乾燥させて、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩をクリーム色固体（６３ｍｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝４４９
【０６６４】
実施例１４４
２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１，３−プロパンジオール
【化３７１】
2012530108.tif 000375
６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製物１４７）（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に塩酸水溶液（２Ｍ、２ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、残渣をＤＣＭ／酢酸エチル（１：１、３×１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）間に分配した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で蒸発させた。試料をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、２−［６−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１，３−プロパンジオール（９４ｍｇ、５４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間１．０２分、ＭＨ＋＝４５９／４６１
【０６６５】
実施例１４５
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化３７２】
2012530108.tif 000376
５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート（調製物１４８）（９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．０ｍｌ）およびＤＣＭ溶液（３ｍ）にＤ−グリセルアルデヒド（１１４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１５ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加して、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機物を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させた。試料をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を真空蒸発させて、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリルを白色固体（３６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４６３
【０６６６】
実施例１４６
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド
【化３７３】
2012530108.tif 000377
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物１５０）（１３０ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（７４μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（２７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。併合抽出物を塩酸（１Ｍ）、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜８％）により、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（２０ｍｇ）を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルで粉砕した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４９０
【０６６７】
実施例１４７
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
【化３７４】
2012530108.tif 000378
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物１５０）（１３０ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（７４μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール（３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。併合抽出物を塩酸（１Ｍ）、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜８％）により、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド（４０ｍｇ）を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルで粉砕した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝５０４
【０６６８】
実施例１４８
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド
【化３７５】
2012530108.tif 000379
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物１５０）（１３０ｍｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（７４μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。併合抽出物を塩酸（１Ｍ）、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、０〜８％）により、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アセトアミド（２２ｍｇ）を無色油として得て、これを固体化して、ジエチルエーテルで粉砕した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝５０４
【０６６９】
実施例１４９
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化３７６】
2012530108.tif 000380
５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１５２）（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に塩酸水溶液（２Ｍ、２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて、残渣をＤＣＭ／酢酸エチル（１：１、３×１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）間に分配した。有機相を併合して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空蒸発させて、黄色固体を得た。固体をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解させて、ＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。溶媒を窒素流下で蒸発させて、５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル（１２ｍｇ）をクリーム色／黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４６３
【０６７０】
実施例１５０
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩
【化３７７】
2012530108.tif 000381
不純な５−｛３−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１５３）（１７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（４ｍｌ）に塩酸（２Ｍ、４．０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８５分間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発させて、残渣を飽和水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）間に分配した。分相して、水相を酢酸エチル（４ｍｌ）で３回、ＤＣＭ（４ｍｌ）で４回抽出した。併合有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下で蒸発乾燥させた。残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。必要な画分を真空蒸発させて、５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリルをクリーム色固体、（８０ｍｇ、４８９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４４９
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液（６ｍｌ）に塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．９０ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間静置後、窒素流下で蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕してから、真空乾燥させて、５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩をクリーム色固体、（８６ｍｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝４４９
【０６７１】
実施例１５１
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル
【化３７８】
2012530108.tif 000382
不純な１，１−ジメチルエチル［２−（７−｛５−［５−シアノ−６−（プロピルアミノ）−３−ピリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（調製物１５４）（１７２ｍｇ、最大０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液（２ｍｌ）に塩酸（２Ｍ、２．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で蒸発乾燥させて、残渣をＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。必要な画分を真空蒸発させて、５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリルをクリーム色固体（４１ｍｇ、３０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４３２
【０６７２】
実施例１５２
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩
【化３７９】
2012530108.tif 000383
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル（実施例１５１）（４１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のメタノール攪拌溶液（２ｍｌ）に塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間静置後、窒素流下で蒸発させて、ジエチルエーテルで粉砕してから、真空乾燥させて、５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩をクリーム色固体（４５ｍｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４３２
【０６７３】
実施例１５３
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３８０】
2012530108.tif 000384
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物１３４）（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤ−グリセルアルデヒド（２７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜４％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（２７０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４６３
【０６７４】
実施例１５４
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３８１】
2012530108.tif 000385
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物１３４）（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＬ−グリセルアルデヒド（２６９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜４％メタノール）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（２１０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４６３
【０６７５】
実施例１５５
５−（３−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化３８２】
2012530108.tif 000386
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１５５）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）にかけて、５−（３−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを無色油として得て、これを固体化してジエチルエーテル（５８ｍｇ）で粉砕した。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９９分、ＭＨ＋＝４９０
【０６７６】
実施例１５６
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化３８３】
2012530108.tif 000387
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物１３４）（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（３８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（１０ｍｌ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させて、溶液を塩酸（２Ｍ、３ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、混合物を１０分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜６％メタノール）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を無色固体（２００ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４６３
【０６７７】
実施例１５７
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
【化３８４】
2012530108.tif 000388
３−アミノ−１−プロパノール（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物８９）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、水（２０ｍｌ、２回）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミドをオフホワイト色固体（４１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４９０
【０６７８】
実施例１５８
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【化３８５】
2012530108.tif 000389
Ｌ−アラニノール（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物１５０）（８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６２μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、水（２０ｍｌ、２回）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％メタノール）にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミドをオフホワイト色固体（５１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝５０４
【０６７９】
実施例１５９
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【化３８６】
2012530108.tif 000390
Ｄ−アラニノール（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物１５０）（８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６２μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、水（２０ｍｌ、２回）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％メタノール）にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミドをオフホワイト色固体（４２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝５０４
【０６８０】
実施例１６０
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
【化３８７】
2012530108.tif 000391
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセタート（調製物１５６）（６０ｍｇ）、エタノールアミン（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％メタノール）にかけた。生成物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロパンアミド塩酸塩を無色固体（３３ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝５０４
【０６８１】
実施例１６１
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド塩酸塩
【化３８８】
2012530108.tif 000392
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパン酸トリフルオロアセタート（調製物１５８）（１００ｍｇ）、エタノールアミン（１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）にかけた。生成物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド塩酸塩を無色固体（９６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４９０
【０６８２】
実施例１６２
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］プロパンアミド塩酸塩
【化３８９】
2012530108.tif 000393
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］プロパン酸トリフルオロアセタート（調製物１５８）（１００ｍｇ）、（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％メタノール）にかけた。生成物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］プロパンアミド塩酸塩を無色固体（１０６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９１分、ＭＨ＋＝５０４
【０６８３】
実施例１６３
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
【化３９０】
2012530108.tif 000394
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセタート（調製物１５６）（６０ｍｇ）、（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％メタノール）にかけた。生成物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−メチルプロパンアミド塩酸塩を無色固体（３９ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９４分、ＭＨ＋＝５１８
【０６８４】
実施例１６４
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド塩酸塩
【化３９１】
2012530108.tif 000395
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸（調製物１６０）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％メタノール）にかけた。生成物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド塩酸塩を無色固体（４６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝５０６
【０６８５】
実施例１６５
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］プロパンアミド塩酸塩
【化３９２】
2012530108.tif 000396
（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシプロパン酸（調製物１６０）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）にかけた。残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、（２Ｒ）−３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］プロパンアミド塩酸塩を無色固体（４５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝５２０
【０６８６】
実施例１６６
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３９３】
2012530108.tif 000397
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート（調製物１６２）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＬ−グリセルアルデヒド（１４２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の攪拌した懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を添加して、混合物を激しく３０分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で２回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）により、ジエチルエーテルで粉砕後に５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリルを無色固体（２６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８４分、ＭＨ＋＝４３６
【０６８７】
実施例１６７
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化３９４】
2012530108.tif 000398
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリルトリフルオロアセタート（調製物１６２）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤ−グリセルアルデヒド（１４２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を慎重に添加して、混合物を激しく３０分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で２回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）により、ジエチルエーテルで粉砕後に５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリルを無色固体（７６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４３６
【０６８８】
実施例１６８
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化３９５】
2012530108.tif 000399
５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル（調製物１７３）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）および塩酸（２Ｍ、２ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合抽出物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）により精製した。生成物の画分を蒸発させて、酢酸エチル（２ｍｌ）に再溶解させた。溶液を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を淡黄色固体（９０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４３６
【０６８９】
実施例１６９
２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド
【化３９６】
2012530108.tif 000400
［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物１７４）（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（１１９μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニノール（４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）により、２−［６−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミドを無色固体（１２８ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４７６
【０６９０】
実施例１７０
２−［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩
【化３９７】
2012530108.tif 000401
［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物１７６）（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（８３μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニノール（３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機物を水およびブラインで洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、２−［６−（５−｛５−シアノ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩を無色固体（１１０ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４９１
【０６９１】
実施例１７１
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化３９８】
2012530108.tif 000402
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（調製物１２０）（４１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＬ−グリセルアルデヒド（２７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出して、併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜６％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体（２５９ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．７９分、ＭＨ＋＝４４９
【０６９２】
実施例１７２
５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化３９９】
2012530108.tif 000403
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（調製物１７８）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＬ−グリセルアルデヒド（１９１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜６％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体（８９ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８３分、ＭＨ＋＝４６３
【０６９３】
実施例１７３
５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化４００】
2012530108.tif 000404
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（調製物１７８）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤ−グリセルアルデヒド（１９１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜６％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。試料をＭＤＡＰ（２回、ギ酸方法）により精製して、生成物をクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ、４〜８％）によりさらに精製した。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８８分、ＭＨ＋＝４６３
【０６９４】
実施例１７４
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化４０１】
2012530108.tif 000405
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（調製物１８０）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＬ−グリセルアルデヒド（１３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜６％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体（８９ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８１分、ＭＨ＋＝４４９
【０６９５】
実施例１７５
５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化４０２】
2012530108.tif 000406
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（調製物１７８）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（２５３μｌ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（１０ｍｌ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で２回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させて、溶液を塩酸（２Ｍ、５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で週末にかけて静置した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、混合物を１０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出した。併合有機物を水で洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜８％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体（１８１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４６３
【０６９６】
実施例１７６
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化４０３】
2012530108.tif 000407
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（調製物１８０）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（１７４μｌ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（１０ｍｌ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で２回抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させて、溶液を塩酸（２Ｍ、５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で週末にかけて静置した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加して、混合物を１０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出して、併合有機物を水で洗浄して、蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜８％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体（２６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４４９
【０６９７】
実施例１７７
５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
【化４０４】
2012530108.tif 000408
２−［（１−メチルエチル）アミノ］−５−［３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩（調製物１８０）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤ−グリセルアルデヒド（１３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）を添加して、混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。併合有機物を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜６％）にかけた。併合した生成物の画分を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛２−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル塩酸塩を無色固体（７７ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８０分、ＭＨ＋＝４４９
【０６９８】
実施例１７８
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４０５】
2012530108.tif 000409
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物９１）（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（７ｍｌ）にＤ−グリセルアルデヒド（３８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍｌ）を添加した。溶液を１０分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、溶液を１５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を慎重に反応混合物に添加して、これを水（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）間に分配して、水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で２回再抽出した。生成した有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧蒸発させた。生成固体をメタノール／ＤＭＳＯ（１：１）に溶解させて、沈殿物を濾過した。次いで残渣と濾液をＤＣＭに溶解させて、溶媒を窒素流下で２４時間かけて蒸発させた。生成固体をＤＣＭに溶解させて、クロマトグラフィーにより、シリカカートリッジ（１０ｇ）上で勾配メタノール／ＤＣＭ（０〜５％）で溶出して精製した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。生成油をメタノールに溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．５ｍｌ）を溶液に添加して、溶液を１０分間攪拌して、ジエチルエーテル（約１０ｍｌ）で希釈して、溶液に添加した。オフホワイト色の固形沈殿物を濾過により単離して乾燥させて、５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体（７５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８９分、ＭＨ＋＝４３５
【０６９９】
実施例１７９
５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４０６】
2012530108.tif 000410
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物９１）（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ攪拌溶液（７ｍｌ）に（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパナール（３８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍｌ）を添加した。溶液を１０分間攪拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、反応物を１５時間攪拌した。反応混合物に約５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくりと添加した。水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３×３０ｍｌ）を用いて反応混合物を抽出した。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、生成溶液を減圧蒸発させた。生成固体をメタノール／ＤＭＳＯ（１：１、４ｍｌ）に溶解させて、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（４回、ギ酸方法）により精製した。溶媒を真空蒸発させて、白色固体をＤＣＭに溶解させて、シリカカートリッジ（１０ｇ）上に負荷して、勾配メタノール／ＤＣＭ（０〜５％）で溶出した。適切な画分を併合して、真空蒸発させた。生成固体をメタノール（約２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１ｍｌ）で処理した。溶液を１０分間攪拌して、ジエチルエーテル（約３０ｍｌ）で希釈して、沈殿した固体を濾過により単離した。乾燥させて、５−（３−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体（９６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝４３５
【０７００】
実施例１８０
５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４０７】
2012530108.tif 000411
５−｛３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１８２）（４６３ｍｇ）のＴＨＦ攪拌溶液（１５ｍｌ）に塩酸（２Ｍ、１５ｍｌ）を添加して、溶液を一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させて、残渣に水を添加し、混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を添加して中和した。固体を濾過により単離して、固体をメタノール／ＤＣＭ（１０％）に溶解させた。生成溶液を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧濃縮した。生成固体をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１ｍｌ）で処理した。溶液を１０分間攪拌して、ジエチルエーテル（約３０ｍｌ）で希釈した。生成した沈殿物を濾過により単離して乾燥させて、５−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体（２３３ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８４分、ＭＨ＋＝４３５
【０７０１】
実施例１８１
５−（５−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４０８】
2012530108.tif 000412
Ｌ−グリセルアルデヒド（１５３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物４７）（１７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）間に分配した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフにかけてシリカカラム（２０ｇ）上でメタノール／ＤＣＭ勾配（４〜６％）で溶出した。生成物を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１ｍｌ）で処理して、５−（５−｛３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１０５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．０８分、ＭＨ＋＝４６５
【０７０２】
実施例１８２
５−（５−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４０９】
2012530108.tif 000413
Ｄ−グリセルアルデヒド（１９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させて、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリ２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物４７）（１７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）間に分配した。有機相をブライン（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフにかけてシリカカートリッジ（２０ｇ）上でメタノール／ＤＣＭ勾配（４〜６％）により溶出して、５−（５−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．０８分、ＭＨ＋＝４６５
【０７０３】
生成物を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１ｍｌ）で処理することによりこれを塩酸塩である５−（５−｛３−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩に白色固体（９１ｍｇ）として変換した。
【０７０４】
実施例１８３
２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩
【化４１０】
2012530108.tif 000414
［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物１８３）（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍｌ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジン（４ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）の攪拌溶液にＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．０７ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を反応混合物に添加して、この混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、生成溶液を減圧濃縮した。生成油をメタノール（２ｍｌ）、さらにメタノール／ＤＭＳＯ（１：１、４ｍｌ）に溶解させて、５等分してＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。溶媒を真空蒸発させて、２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミドの２つのバッチを得た。第１バッチをメタノール（約２ｍｌ）に溶解させて、この溶液に塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１ｍｌ）を添加して１０分間攪拌し、この溶液にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。溶液を減圧蒸発させて、生成固体をメタノール（約２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２．５ｍｌ）を添加して、１０分間攪拌して、減圧蒸発させて無色油を得た。第２バッチをメタノール（約２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、２．５ｍｌ）を添加して、溶液を１０分間攪拌した。溶液をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈して、減圧蒸発させた。２つのバッチを併合して、２−［５−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アセトアミド塩酸塩（３０ｍｇ）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８７分、ＭＨ＋＝４７６
【０７０５】
実施例１８４
５−（５−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４１１】
2012530108.tif 000415
５−｛５−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１８５）（８２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）に塩酸（２Ｍ、１５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌して、真空濃縮して、トルエンで２回共蒸発させた。生成固体残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、５−（５−｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（５０２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８０分、ＭＨ＋＝４６５
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δＨ  １０．２９（１Ｈ、ｂｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｄｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、５．５０（２Ｈ、ｂｓ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｍ）、３．９０（５Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｂｍ、水により一部不明瞭）、３．１３（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、１．３８（６Ｈ、ｄ）。
【０７０６】
実施例１８５
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド
【化４１２】
2012530108.tif 000416
３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）を［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物８９）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、水（２０ｍｌ、２回）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をメタノール／ＤＣＭ（０〜５％）を用いてクロマトグラフにかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミドをオフホワイト色固体（４５ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝５４４
【０７０７】
実施例１８６
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド
【化４１３】
2012530108.tif 000417
セリノール塩酸塩（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸・トリフルオロアセタート（調製物１５０）（８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６２μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、水（２０ｍｌ、２回）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を蒸発乾燥させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜５％）にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミドをオフホワイト色固体（４６ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８５分、ＭＨ＋＝５２０
【０７０８】
実施例１８７
５−（３−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）グリシル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化４１４】
2012530108.tif 000418
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１５５）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ラセミ−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）にかけて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）グリシル］−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（４３ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９３分、ＭＨ＋＝５２０
【０７０９】
実施例１８８
５−（３−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）グリシル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化４１５】
2012530108.tif 000419
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１８７）（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）にかけて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−（３−｛３−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）グリシル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリルを無色油（６１ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間１．０２分、ＭＨ＋＝５２０
【０７１０】
実施例１８９
５−［３−（３−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化４１６】
2012530108.tif 000420
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１５５）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、セリノール塩酸塩（１２５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、０〜１０％）にかけた。ジエチルエーテルで粉砕して、５−［３−（３−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（４４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９９分、ＭＨ＋＝５２０
【０７１１】
実施例１９０
２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−１，３−プロパンジオール塩酸塩
【化４１７】
2012530108.tif 000421
２−（ブロモアセチル）−６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製物１３２）（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物にアセトニトリル（３ｍｌ）を室温で添加して、反応混合物を２，２′−イミノジエタノール（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理してから、室温で２時間攪拌した。２，２′−イミノジエタノール（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ）を添加して、攪拌を３時間継続した。反応物を濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性分を抽出して、併合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して残渣を得て、これをＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。残渣をＤＣＭに溶解させて、乾燥させ（疎水性フリット）、溶媒を真空除去した。残渣をジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過により単離して、２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（８ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．２１分、ＭＨ＋＝５１５／５１７
【０７１２】
実施例１９１
５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４１８】
2012530108.tif 000422
塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１ｍｌ）を１，１−ジメチルエチル｛２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−２−オキソエチル｝カルバメート（調製物１８８）（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。エーテル（１０ｍｌ）を添加して、混合物を２０分間攪拌した。固体を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させて、５−［３−（３−グリシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（１３２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９１分、ＭＨ＋＝４７２
【０７１３】
実施例１９２
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩
【化４１９】
2012530108.tif 000423
ＤＭＦ（２ｍｌ）とＮＭＰ（２ｍｌ）の混合物中で細かく粉砕した［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物１０）（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加温してから、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に（２Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ）をこの順で添加し、５分後に（２Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１３ｍｇ）を添加して、攪拌を１５分間継続した。反応物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出して、併合有機物を飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残った固体のＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）による精製を試み、この過程中に生成物が一部結晶化した。
ＭＤＡＰ精製による残渣をＤＣＭに溶解させて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を１２時間真空乾燥させて、２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩（１５ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．２６分、ＭＨ＋＝５１５／５１７
【０７１４】
ＭＤＡＰ実験中に粉砕した残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離した。固体を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣を１２時間真空乾燥させて、２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩（１４ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．２６分、ＭＨ＋＝５１５／５１７
【０７１５】
実施例１９３
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド塩酸塩
【化４２０】
2012530108.tif 000424
ＤＭＦ（２ｍｌ）とＮＭＰ（２ｍｌ）の混合物中で［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］酢酸（調製物１０）（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を細かく粉砕した。溶液を加温して、室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、さらに部分的ＨＡＴＵ（３８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍｌ）を添加してから、５分後にアミンを添加した。１５分後、反応物を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出して、併合有機物を飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残った油をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。残渣をＤＣＭに溶解させて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、真空下で一晩乾燥させ、２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド塩酸塩（３８ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．２５分、ＭＨ＋＝５１５／５１７
【０７１６】
実施例１９４
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩
【化４２１】
2012530108.tif 000425
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸（調製物８９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に室温でＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に（２Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した黄色溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。適切な画分を真空濃縮して、残渣をＤＣＭに溶解させた。この溶液を乾燥させ（疎水性フリット）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ）で処理した。溶媒を除去して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アセトアミド塩酸塩（３７ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１０分、ＭＨ＋＝５０６
【０７１７】
実施例１９５
２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド塩酸塩
【化４２２】
2012530108.tif 000426
［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］酢酸（調製物８９）（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に室温でＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）をこの順で添加し、５分後に２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した黄色溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配して、水性分を抽出した。併合有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。適切な画分を真空濃縮して、残渣をＤＣＭに溶解させた。この溶液を乾燥させ（疎水性フリット）、真空濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ）で処理した。溶媒を除去して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、２−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アセトアミド塩酸塩（４１ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．１０分、ＭＨ＋＝５０６
【０７１８】
実施例１９６
５−［３−（３−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４２３】
2012530108.tif 000427
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１０２）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に室温、窒素下で炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（９１ｍｇ）をこの順で添加して、反応混合物を６０℃で２０分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、ほとんどの溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配した。水性分を抽出して、併合有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して残渣を得て、これをＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、５−［３−（３−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（２１ｍｇ、１９％）を灰色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．０６分、ＭＨ＋＝５０６
【０７１９】
実施例１９７
５−［３−（３−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４２４】
2012530108.tif 000428
５−｛３−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１０２）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に室温、窒素下で炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をこの順で添加して、反応混合物を６０℃で２０分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。併合濾液および洗浄液を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水性分を酢酸エチルで抽出して、併合有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製して、残渣を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍｌ）で処理した。混合物を真空濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、固体を濾過により単離して、５−［３−（３−｛Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］グリシル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（２０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＨｐＨ方法）：保持時間１．０６分、ＭＨ＋＝５０６
【０７２０】
実施例１９８
５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４２５】
2012530108.tif 000429
５−｛３−［２−（ブロモアセチル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１３１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）の攪拌混合物にＳ−１−アミノ−２−プロパノール（７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、溶媒を濾液から蒸発させた。残渣をクロマトグラフ（メタノール／ＤＣＭ、５〜１０％）にかけた。生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させて、塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．３ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、５−［３−（２−｛Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］グリシル｝−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩（２２ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９２分、ＭＨ＋＝４９０
【０７２１】
実施例１９９
５−（５−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩
【化４２６】
2012530108.tif 000430
５−｛５−［３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１９０）（２４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．５ｍｌ）に塩酸（２Ｍ、２．５ｍｌ）を添加した。生成した二相混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残渣をトルエンに溶解させてから、２回濃縮し、続いて残渣をジエチルエーテルで粉砕して、濾過後、５−（５−｛３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイト色固体（１２５ｍｇ）として得た
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８２分、ＭＨ＋＝４６５
【０７２２】
実施例２００
５−（５−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化４２７】
2012530108.tif 000431
５−｛５−［３−（ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（調製物１９１）（１２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させてから、２−アミノエタノール（０．０７６ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧除去して、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄して、併合有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄して、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。生成物を含む画分を併合して、溶媒を減圧蒸発させた。得られた物質をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解させて、さらにＭＤＡＰによりＸｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄカラム（１９×１５０ｍｍ内径、５μｍ包装直径）上で勾配０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸のメタノール溶液で１分当たり２０ｍｌで２０分かけて溶出して精製した（ｕｖ検出：平均２１０〜４００ｎｍ、ＭＳ検出：エレクトロスプレー、＋ｖｅ／−ｖｅ切り替え、１００〜１０００ａｍｕ、中心モード）。窒素流下、外気温で溶媒を適切な画分から蒸発させて、５−（５−｛３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３ｍｇ、２．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８４分、ＭＨ＋＝４９２
【０７２３】
実施例２０１
５−（５−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化４２８】
2012530108.tif 000432
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンゾニトリルトリフルオロアセタート（調製物３４）（２６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍｌ）をブロモアセチルブロミド（５０μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理して、反応物を窒素下で１０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（６ｍｌ）で希釈して、塩酸（０．５Ｍ、１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で連続洗浄した。有機物を乾燥させ（疎水性フリット）、溶媒を真空蒸発させた。生成した発泡体に炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４ｍｌ）をこの順で添加した。懸濁液をエタノールアミン（１５０μｌ、２．５ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を窒素下、室温で１５時間半攪拌した。反応混合物を真空蒸発させて、生成固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）間に分配した。有機物を分離して、乾燥させた（疎水性フリット）。溶媒を真空除去して、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた。溶液をシリカカートリッジ（５０ｇ）上に負荷して、このカートリッジを勾配メタノール／ＤＣＭ（０〜７０％）で溶出した。適切な画分を併合して、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）によりさらに精製した。適切な画分を併合して、溶媒を真空蒸発させて、５−（５−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）グリシル］−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（５９ｍｇ、２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．８６分、ＭＨ＋＝４９２
【０７２４】
実施例２０２
２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）エタノール
【化４２９】
2012530108.tif 000433
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリントリフルオロアセタート（調製物１９２）（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍｌ）をブロモアセチルブロミド（１１μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理して、窒素下、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を塩酸（０．５Ｍ、２ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）で連続洗浄した。有機物を乾燥させ（疎水性フリット）、溶媒を真空蒸発させた。生成したゴムに炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）をこの順で添加した。懸濁液をエタノールアミン（３４μｌ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を室温、窒素下で２時間半攪拌した。反応混合物を真空蒸発させて、固体を水（２ｍｌ）に懸濁させてから、これをＤＣＭ（２ｍｌ）で３回抽出した。併合有機物を乾燥させ（疎水性フリット）、溶媒を真空除去した。残ったゴムをＭＤＡＰ（ギ酸方法）により精製した。適切な画分を真空蒸発させて、２−（｛２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−２−オキソエチル｝アミノ）エタノールを透明なゴム（１８ｍｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９６分、ＭＨ＋＝５０１／５０３
【０７２５】
実施例２０３
２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩
【化４３０】
2012530108.tif 000434
６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（調製物１９４）（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）に塩酸（２Ｍ、１．５ｍｌ）を添加して、反応物を室温で１時間半攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗残渣をＭＤＡＰ（ＨｐＨ方法）により精製した。適切な画分を併合して、真空濃縮した。残渣を塩化水素のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、１ｍｌ）で処理して、形成された沈殿物を濾過により単離して、ジエチルエーテルで洗浄して、真空乾燥させて、２−［６−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］−１，３−プロパンジオール塩酸塩（７１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸方法）：保持時間０．９０分、ＭＨ＋＝４７４／４７６
【０７２６】
実施例２０４
５−（５−｛５−エチル−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｅ２０４）
【化４３１】
2012530108.tif 000435
空中攪拌した５−［５−（５−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−チアゾール−２−イル］−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）（Ｄ２０８）およびＥｔ３Ｎ（０．０４０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（３７．７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を一部添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加して、反応物をさらに４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、ＥＡで抽出して、水およびブラインで洗浄した。蒸発後、残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で１時間攪拌して、高真空下で蒸発させて、ＭＤＡＰのためにＴＨＦに溶解させて、４０ｍｇの５−（５−｛５−エチル−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３５％収率）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．２２〜８．２０（１Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．０９〜７．０７（１Ｈ、ｍ）、６．９２〜６．９１（１Ｈ、ｍ）、４．８４〜４．８２（１Ｈ、ｍ）、４．３０〜４．２９（２Ｈ、ｍ）、３．８２〜３．８１（２Ｈ、ｍ）、３．５３〜３．４９（３Ｈ、ｍ）、２．８８〜２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．７５〜２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．６０〜２．５６（２Ｈ、ｍ）、１．２９（６Ｈ、ｄ）、１．００（３Ｈ、ｔ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓの理論値４７７；測定値４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２７】
実施例２０５
５−（５−｛５−エチル−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル
【化４３２】
2012530108.tif 000436
空中攪拌した５−エチル−６−［５−（３−シアノ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）（Ｄ２１０）およびＥｔ３Ｎ（０．０４１ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（３８．１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を一部添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物をさらに４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、ＥＡで抽出して、水およびブラインで洗浄した。蒸発後、残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させて、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌して、高真空下で蒸発させて、ＭＤＡＰのためにＴＨＦに溶解させて、３５ｍｇの５−（５−｛５−エチル−２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−イソキノリニル｝−２−ピリミジンイル）−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（３６％収率）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．６２〜８．５８（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．１３〜７．１２（１Ｈ、ｍ）、５．３９〜５．３７（１Ｈ、ｍ）、４．９０〜４．８４（１Ｈ、ｍ）、４．５５〜４．５１（２Ｈ、ｍ）、３．７８〜３．７７（４Ｈ、ｍ）、３．１５〜３．０６（４Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．４９（２Ｈ、ｍ）、１．３２（６Ｈ、ｄ）、０．９０（３Ｈ、ｔ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの理論値４７８；測定値４７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７２８】
Ｓ１Ｐ１ＧＴＰγＳアッセイの膜の調製
全工程は４℃で実施した。２００ｍｌの緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのリューペプチン、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、２μＭのペプスタチンＡ）にてガラス製のＷａｒｉｎｇブレンダー内で１５秒間を２バーストで細胞をホモジネートした。最初のバースト後５分間及び最後のバースト後１０〜４０分間ブレンダーを氷に突っ込んで泡を分散させた。次いで材料を５００ｇで２０分間遠心し、上清を４８，０００ｇで３６分間遠心した。上記と同じだが、ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まない緩衝液にペレットを再浮遊させた。次いで材料を０．６ｍｍの針に強引に通し、必要な体積（普通、元々の細胞ペレットの×４の体積）にし、等分して−８０℃で凍結保存した。
【０７２９】
Ｓ１Ｐ１ＧＴＰγＳアッセイ
２３Ｇの針に通すことによってＳ１Ｐ１を発現しているＲＨ７７７７の膜（１．５μｇ／ウェル）をホモジネートした。次いでこれらを、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ，ＮａＣｌ：１００ｍＭ及び５ＭのＫＯＨを用いてｐＨを７．４に調整した）にてＷＧＡ−被覆したＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に付着させた。ＧＤＰ１０μＭＦＡＣ及びサポニン９０μｇ／ｍｌＦＡＣも加えた。
氷上での３０分間の予備カップリング後、０．１μｇの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４穴プレート（５μｌ／ウェル）にビーズと膜の懸濁液を分配した。アッセイ緩衝液で作製した５μｌ／ウェルの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終的な放射性リガンド濃度、Ｓ１Ｐ１について０．５ｎＭ又はＳ１Ｐ３について０．３ｎＭ）を次いでプレートに加えた。次いで最終的なアッセイカクテル（１０．１μｌ）を密封し、遠心機で遠心し、Ｖｉｅｗｌｕｘ機器で直ちに読み取った。
【０７３０】
このアッセイでは（５．７のｐＥＣ５０を持った実施例１８とデータを読み取れなかった実施例３６を除いて）、本発明の実施例１〜４２は＞６のｐＥＣ５０を有した。
【０７３１】
或いは、氷上での３０分間の予備カップリング後、ビーズと膜の懸濁液を１：１の比率で、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ，ＮａＣｌ：１００ｍＭ及び５ＭのＫＯＨを用いてｐＨを７．４に調整した）における［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳと混合した。１００％ＤＭＳＯにおける試験化合物の０．１μｌ溶液を含有する白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン低容積３８４穴プレート（１０μｌ／ウェル）に、ビーズと膜と放射性リガンドの懸濁液を分配した。次いで最終的なアッセイカクテル（１０．１μｌ）を密封し、遠心機で遠心し、Ｖｉｅｗｌｕｘ機器で直ちに読み取った。
上記Ｓ１Ｐ１アッセイの１つで調べた場合、実施例１８、４５、１０４及び１２９を除いて実施例はすべて≧５のｐＥＣ５０を有した。実施例１３、１４、１６、１７、２８〜３２、３８、４６、４７、５５、５７、６４、６５、７７、７８、８２〜８４、９１、９４、１０２、１０６、１０７、１０９、１１０、１１２〜１１７、１３２、１４３、１４５、１４９、１５０及び１９６は≧６のｐＥＣ５０を有した。実施例１〜１２、１５、１９〜２２、２４〜２７、３３〜３５、３９〜４２、４４、４９〜５４、５６、５８〜６３、６６〜７５、７９〜８１、８５、８６、８７、９７、１１１、１１８、１２３〜１２５、１３３〜１３５、１４０、１４６〜１４８、１５３、１５４、１５６、１５８、１５９、１８６、１８７、１８９、１９４、１９５、１９７は≧７のｐＥＣ５０を有した。実施例４３、４８、７６、８７、９０、９２、９３、９５、９６、９８〜１０１、１０５及び１１９〜１２２は≧８のｐＥＣ５０を有した。実施例８９と１５５は≧９のｐＥＣ５０を有した。実施例３６、１０３、１０８、１２６〜１２８、１３０、１３１、１３６〜１３９、１４１、１４２、１４４、１５２、１５７、１６０〜１８５、１８８、１９０〜１９３及び１９８〜２０３についてはデータが得られなかった。
【０７３２】
Ｓ１Ｐ１Ｔａｎｇｏアッセイ−３８４穴方式
組換えＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ（ＴａｎｇｏＧＰＣＲ−ｂｌａＵ２ＯＳ親細胞に安定的に統合されたＴＥＶプロテアーゼ部位及びＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子に結合されたヒトの内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）を含有する）を増殖培地から回収し、アッセイ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、フリースタイル発現培地）に移した。３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間細胞を飢餓状態に置き、回収し、約２００，０００個／ｍｌの細胞密度でアッセイ培地に再浮遊させた。
試験化合物はすべて１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、１００％ＤＭＳＯで調製して１０点の用量反応曲線を提供した。Ｂｒａｖｏ（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ１１）によって調製した試験化合物を２〜１１及び１３〜２２のカラムのウェルに加え、非刺激対照としてＤＭＳＯを１２と２３のカラムのウェルに加え、無細胞対照としてアッセイ培地を１と２４のカラムのウェルに加えた。Ｓ１Ｐ１作動薬は、列２、刺激対照としてのカラム２〜１１に加え、試験化合物は、列２、カラム１３〜２２、及び列３〜１５、カラム１１／１３〜２２に加えた（列１と１６は空で使用しなかった）。Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ）用量反応プログラム（５０ｎｌ／ウェル）を用いて溶液における化合物をアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８１０９０）に加えた。非刺激及び無細胞の対照は、５０ｎｌ／ウェルの純粋なＤＭＳＯで負荷され、ＤＭＳＯの濃度が全アッセイについてプレートで一定であるようにした。
５０μｌの細胞浮遊液をプレートのカラム２〜２３の各ウェルに加えた（約１０，０００個／ウェル）。５０μｌのアッセイ培地を無細胞対照（カラム１と２４）の各ウェルに加えた。３７℃、５％ＣＯ２に細胞を一晩インキュベートした。
Ｂｒａｖｏを用いて各ウェルに、１０μｌの６×基質混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社からのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）、カタログ＃Ｋ１０９６）を加え、プレートを室温にて暗所で２時間インキュベートした。励起チャンネル（４０９ｎｍ）１つと放射チャンネル２つ（４６０ｎｍと５３０ｎｍ）を用いてＥｎＶｉｓｉｏｎにてプレートを最終的に読み取った。
バックグランドを差し引いた青色放射の値を、バックグランドを差し引いた緑色放射の値で割ることによって各ウェルについて青色／緑色の放射比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を算出した。用量反応曲線はＳ字用量反応モデルに基づく。各プレートにおける陽性対照の最大放射比と陰性対照（ＤＭＳＯ）の最小放射比に基づいて比率データをすべて正規化した。各化合物の固有の活性（ＩＡ）は、曲線適合後の最大反応の正規化された比率である。
【０７３３】
このアッセイでは実施例２０４は＞６のｐＥＣ５０を有した。このアッセイでは実施例２０５は＞７のｐＥＣ５０を有した。
【０７３４】
Ｓ１Ｐ３ＧＴＰγＳアッセイ
Ｓ１Ｐ３を発現しているＲＢＬ膜（１．５μｇ／ウェル）を２３Ｇの針を通すことによってホモジネートした。次いでこれらは、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ，ＮａＣｌ：１００ｍＭ及び５ＭのＫＯＨを用いてｐＨを７．４に調整した）にてＷＧＡ−被覆したＳＰＡビーズ（０．１２５ｍｇ／ウェル）に付着した。ＧＤＰ１０μＭＦＡＣ及びサポニン９０μｇ／ｍｌＦＡＣも加えた。
氷上での３０分間の予備カップリング後、０．１μｇの化合物を含有する白色ＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンＬＶ３８４穴プレート（５μｌ／ウェル）にビーズと膜の懸濁液を分配した。アッセイ緩衝液で作製した５μｌ／ウェルの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終的な放射性リガンド濃度、Ｓ１Ｐ１について０．５ｎＭ又はＳ１Ｐ３について０．３ｎＭ）を次いでプレートに加えた。次いで最終的なアッセイカクテル（１０．１μｌ）を密封し、遠心機で遠心し、Ｖｉｅｗｌｕｘ機器で直ちに読み取った。
【０７３５】
このアッセイで実施例１〜４２は＜６のｐＥＣ５０を有した。
【０７３６】
Ｓ１Ｐ３ＧＴＰγＳアッセイの代替の膜の調製
全工程は４℃で実施した。２００ｍｌの緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのリューペプチン、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、２μＭのペプスタチンＡ）にてガラス製のＷａｒｉｎｇブレンダー内で１５秒間を２バーストで細胞をホモジネートした。最初のバースト後５分間及び最後のバースト後１０〜４０分間ブレンダーを氷に突っ込んで泡を分散させた。次いで材料を５００ｇで２０分間遠心し、上清を４８，０００ｇで３６分間遠心した。ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まないが、１０％ｗ／ｖのスクロースを含有する同じ緩衝液に、得られたペレットを再浮遊させた。ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まないが、１０％ｗ／ｖのスクロースを含有する緩衝液の上に膜浮遊液を重層し、１００，０００ｇで６０分間遠心した。２つのスクロース層の間の濁った界面を取り出し、ＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まない緩衝液に再浮遊させた。材料を４８，０００ｇで４５分間遠心した。得られた細胞ペレットをＰＭＳＦとペプスタチンＡを含まない緩衝液に必要な体積で再浮遊させ（普通、元々の細胞ペレットの×４の体積）、等分して−８０℃で凍結保存した。
【０７３７】
代替のＳ１Ｐ３精製膜ＧＴＰγＳアッセイ
スクロース勾配を介して精製したＳ１Ｐ３を発現しているＲＢＬ膜（０．４４μｇ／ウェル）を２３Ｇの針を通すことによってホモジネートした。次いでこれらは、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ，ＮａＣｌ：１００ｍＭ及び５ＭのＫＯＨを用いてｐＨを７．４に調整した）にてＷＧＡ−被覆したＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、０．５ｍｇ／ウェル）に付着した。２μｇ／ウェルのサポニンを加えた。
氷上での３０分間の予備カップリング後、５μＭのＧＤＰ最終アッセイの濃度をビーズと膜の浮遊液に加えた。ビーズと膜とサポニンとＧＤＰの浮遊液をアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ：２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ，ＮａＣｌ：１００ｍＭ及び５ＭのＫＯＨを用いてｐＨを７．４に調整した）で作製した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終的な放射性リガンド濃度、０．３ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）と混合した。１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物の０．５μｌ溶液を含有する白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４穴プレート（４５μｌ／ウェル）にビーズと膜と放射性リガンドの浮遊液を分配した。次いで最終的なアッセイカクテル（４５．５μｌ）を密封し、遠心機で遠心し、次いで室温での３時間のプレートのインキュベートの後Ｖｉｅｗｌｕｘ機器で読み取った。
【０７３８】
上記Ｓ１Ｐ３アッセイの１つで調べた場合、実施例１〜２０３は＜６のｐＥＣ５０を有した（実施例１４２は調べなかった）。
【０７３９】
Ｓ１Ｐ３遺伝子Ｂｌａｚｅｒアッセイ
ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒＥＤＧ３−Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒＧａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａＨＥＫ２９３Ｔ細胞株に安定的に統合されたＮＦＡＴ応答要素と偶然のＧタンパク質、Ｇａ１５の制御のもとでヒトの内皮分化Ｇタンパク質共役受容体３（ＥＤＧ３）とβラクタマーゼリポーター遺伝子を含有する）をアッセイ培地（９９％のＤＭＥＭ、１％の透析ＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）にて３１２，５００個／ｍｌの密度で浮遊させた。１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を、Ｃｏｒｎｉｎｇ黒色ウェル透明底の９６穴プレートの無細胞対照ウェル（カラム１２）に加え、１００μｌ／ウェルの細胞浮遊液を試験化合物のウェル（列２〜８、カラム１〜１０）、非刺激対照ウェル（ＤＭＳＯ）（カラム１１）及び刺激対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（列１、カラム１〜１０）に加えた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした。
０．５％のＤＭＳＯを伴ったアッセイ培地中の試験化合物の５×ストック溶液２５μｌを試験化合物のウェルに加え、０．５％のＤＭＳＯを伴ったアッセイ培地中の作動薬（Ｓ１Ｐ）の５×ストック溶液２５μｌを刺激化合物のウェルに加え、アッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯの５×ストック溶液２５μｌを非刺激対照及び無細胞のウェルに加えた。
３７℃、５％ＣＯ２にて５時間インキュベートした後、２５μｌの６×基質（９１２μ１のＤＭＳＯ中１ｍｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒTM−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）に加えて６０μｌの溶液Ｂと９３４μｌの溶液Ｃ）を各ウェルに加え、暗所にて室温で２時間インキュベートした。２つの放射チャンネル（４６０ｎｍと５３０ｎｍ）について最終的にＥｎＶｉｓｉｏｎでプレートを読み取った。
試験化合物はすべて１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、５つの希釈工程の１つを用いて１００％のＤＭＳＯで調製して１０点の用量反応曲線を提供した。希釈をアッセイプレートに移し、ＤＭＳＯ濃度がアッセイすべてを通して一定であるようにした。
バックグランドを差し引いた青色放射の値を、バックグランドを差し引いた緑色放射の値で割ることによって各ウェルについて青色／緑色の放射比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を算出した。用量反応曲線はＳ字用量反応モデルに基づく。各プレートにおける陽性対照（Ｓ１Ｐ）の最大放射比と陰性対照（ＤＭＳＯ）の最小放射比に基づいて比率データをすべて正規化した。各化合物の固有の活性（ＩＡ）は、曲線適合後の最大反応の正規化された比率である。
【０７４０】
このアッセイで実施例２０４及び２０５は＜５のｐＥＣ５０を有した。
【０７４１】
Ｓ１Ｐ−１βアレスチン動員アッセイ
化学発光検出アッセイにてＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＣＨＯ−Ｋ１  ＥＤＧ１β−アレスチン細胞株（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いてβアレスチン動員アッセイを実施した。この細胞株は、アレスチン動員の際、会合して機能的なβ−ガラクトシダーゼ酵素を形成するβ−ガラクトシダーゼの相補部分に融合したβ−アレスチン及びＳ１Ｐ１（それぞれ「ＥＡ」及び「プロ−リンク」）を安定的に発現する。
【０７４２】
増殖培地（１０％熱非働化ＵＳＡＦＢＳ、１％のＬ−グルタマックス、８００μｇ／ｍｌのゲンタシン及び３００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを補完したＦ１２栄養ＨＡＭＳ）にて８０％集密に細胞を増殖させた。無酵素細胞解離緩衝液（Ｇｉｂｃｏ）を用いてフラスコから細胞を回収し、Ｏｐｔｉｍｅｎ溶液（Ｇｉｂｃｏ）でフラスコから洗い出した。次いで細胞を１０００ｒｐｍで２〜３分間遠心し、アッセイ緩衝液（２０ｍｌ／ＬのＨＥＰＥＳ、４．７ｍｌ／ＬのＮａＨＣＯ３、０．１％プルロン酸Ｆ−６８溶液、０．１％のＢＳＡで補完し、水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に調整した）にて１×１０６個／ｍｌで再浮遊させた。化合物（１００％ＤＭＳＯでの試験化合物の溶液１０ｎｌ／ウェル）を含有するアッセイプレートに１×１０４個／ウェルで分配し、３７℃、５％ＣＯ２にて９０分間、次いで室温にて１５分間インキュベートした。５μｌの検出ミックス（１部のＧａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ、５部のＥｍｅｒａｌｄＩＩ、１９部のアッセイ緩衝液；ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）をウェル当たり加え、室温でプレートを６０分間インキュベートした。Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーを用いて発光を定量した。
【０７４３】
実施例５７、９４、１０４及び１８２を除いて実施例はすべて≧６のｐＥＣ５０を有した。実施例１４２、２００及び２０２についてはデータが記録されなかった。実施例２、９、１１〜２１、２３、２７〜２９、３２〜３５、３７、４７、４９〜５３、５６、５８〜６３、６７〜６８、７０、７１、７４、７７、７８、８１、８２、８４〜８６、８８、９０、９２、９５〜９９、１０１〜１０３、１０５、１０６、１０８、１１２、１１４、１１６、１３２、１３３、１３５、１３７〜１４０、１４４、１５３、１５４、１６１、１６２、１６６〜１６９、１７４〜１７６、１８３〜１８５、１９０、１９６及び２０３は≧７のｐＥＣ５０を有した。実施例１、３〜７、８、１０、２２、２４〜２６、３９、４０〜４４、４８、５４、６４〜６６、６９、７２、７３、７５、７６、７９、８０、８７、８９、９３、１００、１１１、１１８、１１９、１２２〜１３１、１３４、１３６、１４６〜１４８、１５５〜１５９、１６４、１６５、１７０、１７８〜１８０、１８６、１８７、１８９、１９１〜１９５、１９７及び２００は≧８のｐＥＣ５０を有した。
【国際調査報告】
2012530108.tif 000443
2012530108.tif 000444