(57)【要約】式Ｉの化合物は、ＰＧＤ２受容体であるＣＲＴＨ２の拮抗薬であり、したがって喘息などのＣＲＴＨ２介在疾患の治療および／または予防に有用である。
2012502927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2012502927.tif 000071
およびその医薬的に許容される塩（式中：
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ
（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ
１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３
アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選
択され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ））ｎ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ
）−Ｏ−であり、ｎは、０、１または２であり；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリールまたは場合によりベンゼンに縮合されたＣ３−６シ
クロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒｃから独立して選択される１〜４個の基によっ
て場合により置換され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルキルから選択さ
れ；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６ア
ルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリー
ルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびフェニル部で１〜３個のハロゲンによって場合に
より置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルもしく
はハロＣ１−６アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらの両方が結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル環
を形成し；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する隣接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル
環を形成し；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＲｆＲｇ、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１
−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６
シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒｃから独立して選択される１〜３
個の基によって場合により置換されたアリール、およびＮＲｆＲｇから選択され；または
Ｒｄ、Ｒｅは、それらの両方が結合する炭素原子と共に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（
Ｏ）Ｒｆ）−および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ環を場合により有し、１〜３
個のＣ１−３アルキル基によって場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成し
；または
隣接する炭素原子に結合するＲｄ、Ｒｅは、それらの両方が結合する炭素原子と共に、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｆ）−および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ
原子を場合により有し、１〜３個のＣ１−３アルキル基によって場合により置換されたＣ
３−６シクロアルキルを形成し；および
ＲｆおよびＲｇは独立して、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され；また
は
Ｒｆ、Ｒｇは、それらの両方が結合する原子と共に、３〜６員環を形成する）。
【請求項２】
ＣｙがＲｃから独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニ
ルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
部分−Ｚ−Ｃｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−フェニルを表し、フェニルがハロ
ゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して
選択される１〜２個の基によって場合により置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−ＮＲ３−Ｚ−Ｃｙが結合しているキラル炭素が（Ｒ）立体配置を有する、請求項１に
記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2012502927.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｃは、請求項１で定義した通りである）。
【請求項７】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物：
【化３】
2012502927.tif 000073
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、請求項１で定義した通りである
）。
【請求項８】
Ｒｄ、Ｒｅおよびそれらの両方が結合する炭素が共に、１または２個のＣ１−３アルキ
ル基によって場合により置換されたＣ３−６炭素環を形成する、請求項７に記載の化合物
。
【請求項９】
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ
］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
；
｛（７Ｒ）−７−［［（４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛（４−フルオロベンジル）［（４−フルオロフェニル）アセチル］
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
｝酢酸；
［（７Ｒ）−７−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝
アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
］酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メ
チル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）ア
ミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝
−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）ア
ミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝
酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチ
ル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インド
ール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチ
ル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インド
ール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルボニル）（メ
チル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１
０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［４−（ジフルオロメチル）−３−ヨードベンゾイル］（メチル）
アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０−イ
ル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパノイル］（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル）酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（４−フルオロベンゾイル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９
−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（シクロプロピルカルボニル）（メチル）アミノ］−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（シクロペンチルカルボニル）（メチル）アミノ］−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
）酢酸；
（７Ｒ）−７−［［（４−クロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−ｌ０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−
１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ））−７−［メチル（フェノキシアセチル）アミノ］−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル（フェニルアセチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル（２−ナフトイル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイル）（メチル）アミ
ノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢
酸；
［（７Ｒ）−７−（メチル｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミ
ノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢
酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル（１−ナフチルアセチル）アミノ］−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル［２−フェニルプロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル）酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルアセ
チル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イン
ドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）ア
ミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝
酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロ
ピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２
−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［−２−メトキシ−２−フェニルアセチル］（メチル）アミノ］−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−アミノ］−６
，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（２−チオフェン−３−イル−アセチル）−アミノ］−６
，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−メチ
ル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］−インドール−１
０−イル）−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アセチル
］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル）−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセ
チル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イン
ドール−１０−イル）−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［２−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−メ
チル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル）−酢酸；
｛｛７Ｒ）−７−｛［３−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピ
オニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イ
ンドール−１０−イル｝−酢酸；
［（７Ｒ）−７−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル］（メチ
ル）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０
−イル］酢酸；
［（７Ｒ）−７−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル］（メチ
ル）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０
−イル］酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛エチル−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル）−酢酸；
［（７Ｒ）−７−（メチル｛［２−（ピリジン−４−イル）シクロプロピル］カルボニ
ル｝アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０
−イル］酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イ
ルカルボニル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−
α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イルアセチル）（メチル
）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル｝酢酸；
［（７Ｓ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−
カルボニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（２−メトキシ−２−フェニル−アセチル）−メチル−アミノ］−
６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
；
［（７Ｒ）−７−｛メチル［（２Ｒまたは２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル］アミノ
｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢酸
；
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カル
ボニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセチル］−メチル−
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル）−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（２−シクロペンチル−アセチル）−メチル−アミノ］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル）−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−アミノ］−
６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
；および
（（７Ｒ）−４−フルオロ−７−｛［（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［
１，２−α］インドール−１０−イル）−酢酸；
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩
。
【請求項１０】
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ
］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
；
（（７Ｒ）−７−｛（４−フルオロベンジル）［（４−フルオロフェニル）アセチル］
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
）酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メ
チル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−
１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル［２−フェニルプロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル）酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル｝酢酸；および
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロ
ピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２
−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩
。
【請求項１１】
請求項１の化合物の治療的有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＲＴＨ２介在疾患の治療または予防のための医薬品の製造における請求項１の化合物
の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ代謝産
物である。ＰＧＤ２は、免疫攻撃に応答して肥満細胞およびＴＨ２細胞から放出され、睡
眠応答およびアレルギー応答など各種の生理学的事象で役割を果たすことに関与してきた
。
【０００２】
ＰＧＤ２の受容体は、ＴＨ２細胞（「ＣＲＴＨ２」）で発現される化学誘引物質受容体
相同分子である「ＤＰ」受容体、および「ＦＰ」受容体を含む。これらの受容体は、ＰＧ
Ｄ２により活性化されたＧタンパク質共役受容体である。ＣＲＴＨ２受容体ならびにヒト
Ｔヘルパー細胞、好塩基球、および好酸球を含む各種の細胞でのその発現は、Ａｂｅ，ｅ
ｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  ２２７：７１−７７，１９９９に記載され、Ｎａｇａｔａ，ｅｔ  
ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５９：１９５−１９９，１９９９、およびＮａｇａ
ｔａ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６２：１
２７８−１２８６，１９９９は、ＣＲＴＨ２受容体について記載している。Ｈｉｒａｉ，
ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１，２００１は、ＣＲＴＨ２が
ＰＧＤ２の受容体であることを指摘している。
【０００３】
ＷＯ２００７０１９６７５は、式：
【化１】
2012502927.tif 000003
【０００４】
のＣＲＴＨ２拮抗薬を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００７０１９６７５
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｂｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  ２２７：７１−７７，１９９９
【非特許文献２】Ｎａｇａｔａ，ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５９：１９５−１９９，１９９９
【非特許文献３】Ｎａｇａｔａ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６２：１２７８−１２８６，１９９９
【非特許文献４】Ｈｉｒａｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１，２００１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬である新規化合物を提供する。本発明の化合物は、
各種のプロスタグランジン介在疾患および障害の治療に有用である；したがって本発明は
、本明細書に記載する新規化合物、ならびにそれを含有する医薬組成物を使用する、プロ
スタグランジン介在疾患の治療の方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2012502927.tif 000004
【０００９】
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中：
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ
（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ
１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３
アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選
択され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ））ｎ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ
）−Ｏ−であり、ｎは、０、１または２であり；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリールまたは場合によりベンゼンに縮合されたＣ３−６シ
クロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒｃから独立して選択される１〜４個の基によっ
て場合により置換され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルキルから選択さ
れ；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６ア
ルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリー
ルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびフェニル部で１〜３個のハロゲンによって場合に
より置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルもしく
はハロＣ１−６アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらの両方が結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル環
を形成し；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する隣接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル
環を形成し；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＲｆＲｇ、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１
−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｆＲｇ、および場合により置換された１
〜３個の基によって独立して場合により置換されたアリールから選択され；または
Ｒｄ、Ｒｅは、それらの両方が結合する炭素原子と共に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（
Ｏ）Ｒｆ）−および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ原子を場合により有し、１〜
３個のＣ１−３アルキル基によって場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成
し；または
隣接する炭素原子に結合するＲｄ、Ｒｅは、それらが結合する炭素原子と共に、−Ｏ−
、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｆ）−および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ原子を
場合により有し、１〜３個のＣ１−３アルキル基によって場合により置換されたＣ３−６
シクロアルキルを形成し；および
ＲｆおよびＲｇは独立して、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；または
Ｒｆ、Ｒｇは、それらの両方が結合する原子と共に、３〜６員環を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
式Ｉのサブセットの１つには、ＣｙがＲｃから独立して選択される１〜３個の基によっ
て場合により置換されたフェニルである化合物がある。その一実施形態において、Ｃｙは
、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独
立して選択される１〜２個の基によって場合により置換されたフェニルである。
【００１１】
式Ｉの別のサブセットには、Ｙが−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−である化合物がある。その一
実施形態において、Ｙはメチレンである。
【００１２】
式Ｉの別のサブセットには、−ＮＲ３−Ｚ−Ｃｙが結合しているキラル炭素が（Ｒ）立
体配置を有する化合物がある。
【００１３】
式Ｉの別のサブセットには、式Ｉａの化合物がある：
【化３】
2012502927.tif 000005
【００１４】
式Ｉの別のサブセットには、式Ｉｂの化合物がある：
【化４】
2012502927.tif 000006
【００１５】
一実施形態において、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１つが水素以外である。別の実施形
態において、Ｒｄ、Ｒｅおよびそれらの両方が結合する炭素が共に、１または２個のＣ１
−３アルキル基によって場合により置換されたＣ３−６炭素環を形成する。別の実施形態
において、Ｒ３は水素以外である。その１つの基では、Ｒ３はメチルである。
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および式Ｉの化合物を使用するプロス
タグランジン介在疾患の治療または予防の方法も含む。
【００１７】
本発明を、別途指摘しない限り以下の定義を使用して説明する。
【００１８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含む。
【００１９】
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖
を指す。アルキル基の非制限的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００２０】
「ハロアルキル」は、上述したように、水素原子すべてのハロ基による完全置換まで、
１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。Ｃ１−６ハ
ロアルキルは例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３などを含む。
【００２１】
「アルコキシ」は、示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖のアルコ
キシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシなどを含む。
【００２２】
「ハロアルコキシ」は、上述したように、水素原子すべてのハロ基による完全置換まで
、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味する。Ｃ１−
６ハロアルコキシは例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３などを含
む。
【００２３】
「アリール」は、１〜３個のベンゼン環を含む６〜１４員炭素環式芳香族環を意味する
。２個以上の芳香環が存在する場合、ここで環は共に縮合されるので、隣接する環は共通
の結合を共有する。例はフェニルおよびナフチルを含む。
【００２４】
「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）という用語は、本明細書で使用する場合、１個の環また
は２個の縮合環、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１
０員芳香環系を表す。Ｈｅｔは、これに限定されるわけではないが、フラニル、イミダゾ
リル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリ
アジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン
、ピロロピリジン、フロピリジンおよびチエノピリジンを含む。
【００２５】
「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている、組織、系、
動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する、薬物または医薬品の量を意味す
る。
【００２６】
「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害に関連する徴候および
症状を軽減すること、改善すること、緩和することまたははそうでなければ低減すること
を含む。
【００２７】
「組成物」という用語は、医薬組成物で使用される場合、活性成分、および担体を構成
する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含む生成物、ならびに任意の２つ以上の
成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１つ以上の成分の解離から、または１つ以
上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物
を含むことを意図する。したがって本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、および医薬的
に許容される賦形剤を混合することによって作製された任意の組成物を含む。
【００２８】
「場合により置換された」という用語は、「非置換または置換」を意味し、したがって
本明細書に記載する一般構造式は、規定された任意の置換基を含有する化合物ならびに任
意の置換基を含有しない化合物を含む。例えば「Ｒｃから独立して選択された１〜４個の
基によってそれぞれ場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール」という句は、
非置換アリールまたはヘテロアリール、およびＲｃから選択される１、２、３または４個
の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを含む；同じ句は、「Ａｒ−
（Ｒｃ）０−４」という等価表現によっても表すことができる。
【００２９】
各可変基は、それが一般構造式の定義に出現するときに毎回独立して定義される。例え
ば「Ａｒ−（Ｒｃ）０−４」に１個以上のＲｃがある場合、各Ｒｃは各出現において独立
して選択され、各Ｒｃは、相互に同じまたは異なることができる。別の例において、−Ｏ
Ｃ（Ｃ１−３アルキル）２−という用語は、２個のアルキル置換基が同じまたは異なる鎖
長である化合物を含む。さらなる例として、−（Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ））ｎ−では、ｎが２
であるとき、ＲｄおよびＲｅの各出現は、ＲｄおよびＲｅの他方の出現とそれぞれ同じま
たは異なることができる；例えば−（Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ））２−は、−ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ２）４ＣＨ２−などであることができる。
【００３０】
本明細書の目的のために、以下の省略形は、示された意味を有する。Ａｃ＝アセチル；
ＡＤＤ＝アゾジカルボン酸ジピペリジド；ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＤＣＭ＝ジ
クロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルア
ミノ）−ピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテ
ル；ＮＡＤ＝β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド；ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−
トルエンスルホナート；ＲＴまたはｒｔ＝室温；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド；ＴＢＤＭＳｉ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦ
Ａ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。アルキル基の省略形は：Ｍｅ＝メ
チル；Ｅｔ＝エチル；ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ｃ−Ｐｒ
＝シクロプロピル；ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル；ｉ−Ｂｕ＝イソブチル；ｃ−Ｂｕ＝シク
ロブチル；ｓ−Ｂｕ＝２級ブチル；ｔ−Ｂｕ＝３級ブチルを含む。
【００３１】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有し、したがってラセミ化合物およびラセミ
混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマ
ーとして出現することができる。本発明は、式Ｉの化合物のこのような異性形すべてを理
解することを意味する。
【００３２】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、２重結合を含有し、別途規定しない限り、Ｅ
およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００３３】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を備えて存在し得、互変
異性体と呼ばれる。このような例は、ケトンおよびケト−エノール互変異性体として公知
のそのエノール形であり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は、式Ｉの化合物に
含まれる。
【００３４】
式Ｉの化合物は、例えば好適な溶媒、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはその
混合物からの例えば分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離さ
れ得る。このように得られたエナンチオマーの対は、従来の方法によって、例えば分割剤
としての光学活性酸の使用によって、個々の立体異性体に分離され得る。
【００３５】
または、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な開始物質または
立体配置が既知の試薬を使用する立体特異的合成によって得られることがある。
【００３６】
塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容
される非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、ア
ンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン
、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩などを含む。特に好ましいのは、アン
モニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬的に
許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、１級、２級、および３級アミン、天然型置換
アミンを含む置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニ
ン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチル
アミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン
、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグル
カミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、
テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロ
メタミンなどの塩を含む。
【００３７】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容さ
れる非毒性酸から調製され得る。このような酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安
息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、
グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデ
ル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、
硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいのは、クエン酸、臭化
水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００３８】
別途規定しない限り、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物、そのサブセット、
その実施形態、ならびに特定の化合物への言及は、医薬的に許容される塩を含むことも意
味することが理解されるであろう。
【００３９】
さらに、本発明の化合物の結晶形のいくつかは多形として存在することがあり、そのた
めすべての形が本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明の化合物のいくつか
は、水（水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和
物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
有用性
式Ｉの化合物がプロスタグランジン受容体と相互作用する能力により、化合物は哺乳動
物、特にヒト対象においてプロスタグランジンによって引き起こされる望ましくない症状
を予防または逆行させるのに有用となっている。プロスタグランジン作用のこのような模
倣または拮抗は、化合物およびその医薬組成物が哺乳動物および特にヒトにおいて：呼吸
器状態、アレルギー状態、疼痛、炎症状態、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、生殖能力
障害、血液凝固障害、視覚異常ならびに免疫疾患および自己免疫疾患を治療、予防、また
は改善するのに有用であることを示す。加えてこのような化合物は、細胞の腫瘍性形質転
換および転移性腫瘍増殖を抑制し得、したがって癌の治療に使用することができる。式Ｉ
の化合物は、糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生で発生し得るようなプロスタグランジン
介在増殖障害の治療および／または予防でも有用であり得る。式Ｉの化合物は、収縮性プ
ロスタノイドの拮抗または弛緩性プロスタノイドの模倣によってプロスタノイド誘発性平
滑筋収縮を阻害し得、したがって月経困難症、早産および好酸球関連障害の治療で使用さ
れ得る。さらに詳細な式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体の拮抗薬、ＣＲＴ
Ｈ２である。
【００４１】
したがって、本発明の別の態様は、プロスタグランジン介在疾患を治療または予防する
方法を提供し、本方法は、このような治療が必要な哺乳動物患者に、式Ｉの化合物を前記
プロスタグランジン介在疾患を治療または予防するのに有効である量で投与する工程を含
む。プロスタグランジン介在疾患は、これに限定されるわけではないが、アレルギー性鼻
炎、鼻詰まり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギー性喘息を含む喘息、慢性閉塞性肺疾
患および他の形の肺炎症；睡眠障害および睡眠・覚醒周期障害；月経困難症および早産に
関連するプロスタノイド誘発性平滑筋収縮；好酸球関連障害；血栓症；緑内障および視覚
障害；閉塞性血管疾患；うっ血性心不全；傷害後または術後治療などの、抗凝固の治療を
必要とする疾患または状態；炎症；壊疽；レイノー病；細胞保護を含む粘膜分泌障害；疼
痛および片頭痛；骨形成および再吸収の制御を必要とする疾患、例えば骨粗しょう症；シ
ョック；発熱を含む熱調節；ならびに免疫調節が所望である免疫障害または状態を含む。
さらに詳細には治療される疾患は、プロスタグランジンＤ２が介在する疾患、例えば鼻詰
まり、肺うっ血、およびアレルギー性喘息を含む喘息である。
【００４２】
本発明の一実施形態は、プロスタグランジン介在疾患を治療または予防する方法であっ
て、本方法はこのような治療が必要な哺乳動物患者に式Ｉの化合物をプロスタグランジン
介在疾患を治療または予防するのに有効な量で投与する工程を含み、プロスタグランジン
介在疾患は、鼻詰まり、アレルギー性鼻炎および通年性鼻炎を含む鼻炎、ならびにアレル
ギー性喘息を含む喘息である。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療または予防する方法
であって、本方法はこのような治療が必要な哺乳動物患者に式Ｉの化合物をプロスタグラ
ンジンＤ２介在疾患を治療または予防するのに有効な量で投与する工程を含み、前記プロ
スタグランジンＤ２介在疾患は、鼻詰まりまたは喘息である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、このような治療が必要な患者における鼻詰まりの治療の方法
であって、本方法は前記患者に式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００４５】
本発明のまた別の実施形態は、このような治療が必要な患者におけるアレルギー性喘息
を含む喘息の治療の方法であって、本方法は前記患者に式Ｉの化合物の治療的有効量を投
与する工程を含む。
【００４６】
用量の範囲
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量の大きさはもちろん、治療される状態の性質お
よび重症度によって、ならびに式Ｉの特定の化合物およびその投与経路によって変化する
であろう。用量は、個々の患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、排
出速度、薬物併用および応答を含む、多様な因子によっても変化するであろう。一般に１
日用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋ
ｇ当り０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇに及ぶ。これに対して、いくつかの場合ではこの範囲外
の投薬量を使用する必要があり得る。
【００４７】
単回投薬形を産生するために担体物質と組合され得る活性成分の量は、治療される宿主
および特定の投与方式に応じて変化するであろう。例えばヒトの経口投与を意図する製剤
は、全組成物の約５〜約９９．９５パーセントで変化し得る担体物質の適切および好都合
な量と配合された活性剤０．０５ｍｇ〜５ｇを含有し得る。投薬単位形は一般に、活性成
分約０．１ｍｇ〜約０．４ｇ、通例０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２
５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇを含有する。
【００４８】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物を
提供する。プロスタノイド介在疾患のいずれかの治療のために、式Ｉの化合物は、従来の
非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤
中で、経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、非経口的に、または経直腸的に投与
され得る。「非経口の」という用語は、本明細書で使用する場合は、皮下注射、静脈内、
筋肉内、胸骨内注射または輸液技法を含む。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、
ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、ヒトの治療に有効である。
【００４９】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に好適な形、例えば錠剤、トローチ剤、ロ
ゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散型粉剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カ
プセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であり得る。経口用途を意図する組成
物は、医薬組成物の製造の分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成
物は、医薬的に洗練された味のよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤お
よび保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造
に好適である医薬的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。賦形剤は例え
ば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアル
ギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムならびに潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティング
され得ないか、または錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによりより長
期にわたる持続作用を提供するために、公知の技法によってコーティングされ得る。例え
ばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が使
用され得る。錠剤は、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成するために、ＵＳ４，２５６，
１０８；４，１６６，４５２；および４，２６５，８７４に記載の技法によってもコーテ
ィングされ得る。
【００５０】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン
酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活
性成分が水混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、もしく
は油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブと混合されている
軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００５１】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に好適な賦形剤と混合された活性物質を含有する。こ
のような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピ
ロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり得て；分散化剤または湿潤剤は、
天然型ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール
との縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシド
と脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシト
ール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノ
オレアートであり得る。水性懸濁物は、１つ以上の保存料、例えばエチル、またはｎ−プ
ロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以
上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含有し得る。
【００５２】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくは
ヤシ油に、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって製剤され得る。
油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有
し得る。上に示した甘味剤などの甘味剤、および着香剤を添加すると、味の良い経口調製
物が提供され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤添加によって保
存され得る。
【００５３】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性粉剤および顆粒剤は、分散化剤または
湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存料と混合された活性成分を提供する。好適な分散
化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上述したものによって例示されている。追加
の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在し得る。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリ
ーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物
であり得る。好適な乳化剤は、天然型ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに
脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビ
タンモノオレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤は、甘味剤および着香
剤も含有し得る。
【００５５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコー
ル、ソルビトールまたはスクロールによって製剤され得る。このような製剤は、粘滑薬、
保存料ならびに着香剤および着色剤も含有し得る。医薬組成物は、滅菌注射用水性または
油性懸濁剤の形でもあり得る。この懸濁剤は、上で挙げた好適な分散化剤または湿潤剤お
よび懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤され得る。滅菌注射用調製物は、非経口
的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタ
ンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水
、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコー
ルまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用され得る。加えて滅菌固定油は、溶
媒または懸濁化媒体として従来使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグ
リセリドを含む任意の無刺激性固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸
が注射用剤の調製に利用される。
【００５６】
式Ｉの化合物は、薬物の経直腸投与のために坐剤の形でも投与され得る。これらの組成
物は、薬物を周囲温度にて固体であるが、直腸温度にて液体であり、したがって直腸で溶
融して薬物を放出する好適な無刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ
る。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００５７】
局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁
剤が使用される。（この利用目的のためには、局所利用はマウスウォッシュおよびうがい
薬を含み得る）。局所製剤は一般に、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存料
系、および皮膚軟化薬からなり得る。
【００５８】
他の薬物との併用
プロスタグランジン介在疾患の治療および予防のために、式Ｉの化合物は、他の治療剤
と同時投与され得る。したがって別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の治療
的有効量および１つ以上の他の治療剤を含む、プロスタグランジン介在疾患を治療するた
めの医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との併用療法に好適な治療剤は：（１）ＤＰ受
容体拮抗薬、例えばＳ−５７５１；（２）コルチコステロイド、例えばトリアムシノロン
アセトニド；（３）β作動薬、例えばサルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、
メタプロテレノール、アルブテロールなど；（４）ロイコトリエン受容体拮抗薬、例えば
モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、または５−リポオキシゲナーゼ阻
害薬およびＦＬＡＰ（５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害薬、例えばジロー
トンを含むリポオキシゲナーゼ阻害薬を含む、ロイコトリエン修飾薬；（５）抗ヒスタミ
ン薬、例えばブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ト
リプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミ
ン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプ
ロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジ
ン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど
；（６）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン（ｐｓｅ
ｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメ
タゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリン含む、うっ血除去薬
；（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンテン、またはデキストロ
メトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）を含む鎮咳薬；（８）プロスタグラ
ンジンＦ作動薬、例えばラタノプロスト；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロ
スチル、オルノプロスチル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）またはロサプロストルを含む別の
プロスタグランジンリガンド；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡ
ＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロ
クス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビ
プロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナ
プロキセン、オキサプロジン、ピプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプ
ロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン
、アクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸
、フェンチアザク、フルフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（ｏｘｐ
ｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、
フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およ
びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル
）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム）、
サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）ならびにピラゾロン（アパゾン
、ベンズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オ
キシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）クロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−
２）阻害薬、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ；（１２）ホスホジエステラーゼ
ＩＶ型阻害薬（ＰＤＥ−ＩＶ）、例えばアリフロ、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン
受容体の拮抗薬、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；（１４）コレステロ
ール降下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン
およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、ならびに他のスタチン）、
捕捉剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導
体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラー
ト）、およびプロブコール；（１５）抗糖尿病剤、例えばインスリン、スルホニル尿素、
ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタ
ゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）；（１
６）インターフェロンベータの調製物（インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロ
ンベータ−１ｂ）；（１７）抗コリン作動薬、例えばムスカリン拮抗薬臭化イプラトロピ
ウムおよび臭化チオトロピウム）、ならびに選択的ムスカリンＭ３拮抗薬；（１８）ステ
ロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン
、およびヒドロコルチゾン；（１９）片頭痛の治療で一般に使用されるトリプタン、例え
ばスミトリプタンおよびリザトリプタン；（２０）アレンドロネートおよび骨粗しょう症
のための他の治療剤；（２１）他の化合物、例えば５−アミノサリチル酸およびそのプロ
ドラッグ、抗代謝産物、例えばアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、細胞傷害性
癌化学治療剤、ブラジキニン（ＢＫ２）拮抗薬、例えばＦＫ−３６５７、ＴＰ受容体拮抗
薬、例えばセラトロダスト、ニューロキニン拮抗薬（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４拮抗
薬、例えばＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、Ｗ
Ｏ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６
４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載
されているものを含む。加えて本発明は、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療する方
法を含み、本方法は：このような治療が必要な患者への、すぐ上で挙げたようなこのよう
な成分の１つ以上と場合により同時投与される、式Ｉの化合物の非毒性治療的有効量の投
与を含む。
【００５９】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、以下のスキームで概説する合成経路によって、および本明細
書に記載する方法に従うことにより調製できる。
【００６０】
スキームＩでは、アミン１をＮａＨなどの塩基の存在下で例えばヨウ化アルキルによっ
てアルキル化して、２を得ることができる。または１に還元的アミノ化条件を受けさせて
、２を得ることができる。化合物１および２を、カップリング剤としてのＨＡＴＵをカル
ボン酸と共に使用して対応するアミドに変換するか、または塩化アシルによってアシル化
することができ、得られた生成物を周知のプロセスを使用して加水分解して、式Ｉの化合
物を得ることができる。
【化５】
2012502927.tif 000007
【００６１】
Ｙがメチレン以外である式Ｉの化合物は、関連部分が参照により本明細書に組み入れら
れているＷＯ２００７０１９６７５に概説された一般手順に従って調製され得る。
【００６２】
以下の例は、本発明を例証するためだけに与えられており、本発明の範囲をいかなる方
法によっても制限するものとして解釈されるべきではない。
【００６３】
中間体の調製
プロピル（［７Ｒ］−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル）アセテート
工程１：エチル３−（６−オキソ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリ
ダジン−３−イル）プロパノアート
ディーン・スターク・トラップを装着した３口フラスコで、フェニルヒドラジンヒドロ
クロリドおよびジエチル４−オキソヘプタンジオアート（１当量）をトルエン（１．１５
Ｍ）中で合せた。懸濁物を還流下で４８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真
空下で濃縮して、所望の物質を褐色油として得、これを次の工程でそのまま使用した。
【００６４】
工程２：プロピル３−［３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−イル］プロパノアート
メタンスルホン酸（１．１５当量）を、工程１からのエチル３−（６−オキソ−１−フ
ェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）］プロパノアートのｎ−
プロパノール（１．１Ｍ）による撹拌溶液に添加した。次に混合物を８０℃にて一晩撹拌
した。混合物を室温まで冷却して、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１当量）で中和した。最終混
合物を真空下で濃縮して、トルエンで希釈し、再度濃縮した。残留物を自動化勾配ポンプ
システムＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を使用して、シリカ
ゲルによるカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサン（０：１００〜６０：４０
）によって溶離させて精製し、表題化合物（７９％）を褐色油として得た。
【００６５】
工程３：３−［３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−
イル］プロパン酸
８Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１．０５当量）を、工程２によるプロピル３−［３−（２−オキ
ソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアートのｎ−プロ
パノール（０．５Ｍ）による撹拌溶液に添加した。混合物を５０℃にて４時間撹拌した。
反応混合物を室温まで冷却して、酢酸（１．２当量）によって反応停止させ、濃縮した。
残留物をＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９／１）、そして最後にＣＨ２
Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８８／１０／２）を使用してシリカゲルのパッドで精製
し、揮発物質の蒸発後に所望の物質（６８％）を黄色油として得た。
【００６６】
工程４：プロピル［２−（４−ジアゾ−３−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−３−
イル］アセテート
Ｎ−メチルモルホリン（１．１当量）を、ＴＨＦ（０．４Ｍ）中の工程３による３−［
３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパン酸
およびエチルクロロホルメート（１．１１当量）の撹拌された０℃の混合物に１時間にわ
たって滴加した。添加の間に反応温度を厳密に監視して、＋２℃を超えないようにした。
混合物を０℃にてさらに３０分間撹拌した。白色沈殿が急速に形成された。ジアゾメタン
（Ｅｔ２Ｏ中０．３Ｍ、１．８当量）を添加して、最終混合物を０℃にて２時間撹拌した
。混合物を濾過して、上清を真空下で濃縮した（ＡｃＯＨを真空トラップに入れて過剰な
ジアゾメタンを反応停止させた）。残留物を自動化勾配ポンプシステムＣｏｍｂｉＦｌａ
ｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を使用して、シリカゲルによるカラムクロマト
グラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０〜６０：４０）によって溶離させて精製
し、表題化合物（６３％）を黄色固体として得た。
【００６７】
工程５：プロピル（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］
インドール−１０−イル）アセテート
オクタン酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（ｄｉｍｍｅｒ）（０．１当量）を工程４による
プロピル［２−（４−ジアゾ−３−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセ
テートのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．０２Ｍ）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して
、次に濃縮した。残留物を自動化勾配ポンプシステムＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌ
ｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーでＥｔ
ＯＡｃ／ヘキサン（２：９８〜１０：９０）によって溶離させて精製し、表題化合物（６
４％）を黄色固体として得た。
【００６８】
工程６：プロピル（［７Ｒ］−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１
，２−α］インドール−１０−イル）アセテート
リン酸水素ナトリウム（３．８当量）およびギ酸ナトリウム（２６６当量）をＤ−アラ
ニン（３８当量）の水溶液に添加した。ｐＨは７．６として測定された。ＮＡＤ（０．０
４当量）、ピリドキサール−５−ホスフェート（０．１１当量）、乳酸デヒドロゲナーゼ
（ＬＤＨ）（１当量）、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）（１当量）、およびアミン−ト
ランスアミナーゼＡＴＡ１１７（１当量）を撹拌しながら添加して、ゆっくり溶解させた
。ｐＨは７．３として測定された。混合物を２２℃にて１時間エージングした。フラスコ
を窒素で洗浄して、工程５によるプロピル（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド［１，２−α］−インドール−１０−イル）アセテートをＤＭＳＯ（０．０６Ｍ）
溶液として添加した。反応物をｐＨ７．２に調整して、窒素雰囲気下で３０℃にて一晩エ
ージングした。ＨＰＬＣによって判定された反応の完了時に、反応物のｐＨを６Ｎ  ＨＣ
ｌによってｐＨ４．０に調整して、セライト（Ｌ当り２０ｇ）を添加した。１時間撹拌し
た後、反応物をセライト床で濾過して、濾過ケークを０．１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄した。
合せた水性濾液をＭＴＢＥ  １体積で抽出した。有機層はアミンを含有しておらず、廃棄
した。水層を等体積のＭＴＢＥで希釈して、混合物のｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐ
Ｈ９．５に調整した。２相を分離して、水層をＭＴＢＥで抽出した。使用済みの水層は検
出可能なアミンを有さず、廃棄した。合せた有機層を希炭酸ナトリウムで洗浄して、Ｎａ
２ＳＯ４で脱水した。揮発物質の蒸発により、粗表題化合物（８０％）を得た。ＳＦＣア
ッセイにより、ｅｅを９９％として決定した。
【００６９】
中間体の調製−一般的手順
タイプ１および２の化合物をスキームＩＩおよびＩＩＩに概説した手順に従って調製す
ることができる。スキームＩＩにおいて、アスパラギン酸ジメチルエステルＩＩ−ｉをト
リエチルアミンの存在下でＴＨＦ中の塩化スルホニルＩＩ−ｉｉによって処理して、スル
ホニルアミドジエステルＩＩ−ｉｉｉを得る。ジエステルＩＩ−ｉｉｉの例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムによる還元によってジオールＩＩ−ｉｖが得られ、これからミツノブ（Ｍ
ｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下でアジリジンＩＩ−ｖが得られる。ＩＩ−ｖの１級アルコール
をシリルエーテル基で保護して、保護アジリジンＩＩ−ｖｉを得ることができる。
【化６】
2012502927.tif 000008
【００７０】
スキームＩＩＩにおいて、インドールＩＩＩ−ｉを水素化ナトリウムの存在下でアジリ
ジンＩＩ−ｖｉによって濃縮してＩＩＩ−ｉｉを得る。シリル基をＴＢＡＦによって除去
して、続いてＤＭＳＯまたはデス・マーチン試薬によって酸化して対応するアルデヒドを
得、これをＰＰＴＳの存在下でトルエン中で加熱すると、対応する環化化合物ＩＩＩ−ｉ
ｖを得る。化合物ＩＩＩ−ｉｖの水素化によって、スルホンアミドＩＩＩ−ｖが得られる
。スルホンアミドＩＩＩ−ｖをメタノール中でマグネシウムによって処理すると（スルホ
ンアミド開裂の例について、Ｍｏｎｉｋａ  Ｆｉｔｚ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙ
ｍｍｅｔｒｙ  ２００５，１６，３６９０を参照）、アミンＩＩＩ−ｖｉが得られる。
【化７】
2012502927.tif 000009
【００７１】
式Ｉの化合物は、適切な物質を使用して、本明細書のスキームおよび実施例に記載した
手順に従って調製することができ、以下の詳細な実施例によってさらに例示される。しか
し例示された化合物は、いかなる方法でも本発明の範囲を制限するものとして解釈される
べきではない。実施例はさらに、本発明の化合物の調製に関する詳細事項を例証する。当
業者は、保護基の、試薬の、ならびに以下の調製手順の条件およびプロセスの、公知の変
形を使用してこれらの化合物を調製できることをただちに理解するであろう。化学試薬が
市販されていない場合は常に、このような化学試薬は、下記または文献に記載された公知
の方法の改変のどちらかによって、当業者によってただちに調製できることも理解される
。すべての温度は、別途記載しない限り、摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、
エレクトロスプレーイオン−質量分析法（ＥＳＭＳ）または大気圧化学イオン化質量分析
法（ＡＰＣＩ）のどちらかによって測定した。
【実施例１】
【００７２】
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ
］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化８】
2012502927.tif 000010
【００７３】
工程１：プロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド［１，２−α］インドール−１０−イルアセテート
プロピル［（７Ｒ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル］アセテート（２．５ｇ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ）をＭｅ
ＯＨ  ８７ｍＬに溶解させた。Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ）をＭｅＯＨ  １０ｍＬに添加して
、混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去して、プロピル｛（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］イ
ンドール−１０−イル｝アセテートをシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
プロピル｛（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝アセテート（３．１５
ｇ）をＤＭＦ（８１ｍＬ）に溶解させた。混合物を氷浴で冷却して、ＭｅＩ（３．４７ｇ
）を、続いてＮａＨ（３４２ｍｇ、鉱油中６０％ｗ／ｗ）を添加した。氷浴を０．５時間
後に外し、混合物を室温にて１時間撹拌した。反応を１／２（飽和）塩化アンモニウム水
溶液で反応停止させた。ワークアップは、水層のエーテル（２×）による抽出からなって
いた。合せた有機画分を水および塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下
で蒸発させ、プロピル｛（７Ｒ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）
アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
｝アセテートをシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。｛（７Ｒ）−７−［（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ
ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝アセテートおよびアニソール（２．２ｇ
）をＤＣＭ  ６６ｍＬに溶解させた。ＴＦＡ  ６６ｍＬを添加して、混合物を１時間撹拌
した。次に混合物をトルエンによって数回ストリッピングした。ワークアップは、炭酸ナ
トリウム水溶液からのジクロロメタン（３×）による抽出からなっていた。合せた有機画
分を塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、プロピル［（７
Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］イン
ドール−１０−イル］アセテートを、シリカゲルでの精製後に得た（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）
。
【００７４】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸の調製
メチル（４−フルオロフェニル）アセテート（０．５ｇ）をＤＭＦ（８１ｍＬ）に溶解
させた。混合物を氷浴で冷却して、ＮａＨ（１３１ｍｇ、鉱油中６０％ｗ／ｗ）を添加し
た。混合物を室温にて１時間撹拌して、再度氷浴で冷却してから、ＭｅＩ（６３３ｍｇ）
を添加した。混合物を室温まで加温して、反応を１／２（飽和）塩化アンモニウム水溶液
で反応停止させた。ワークアップは、水層のエーテル（２×）による抽出からなっていた
。合せた有機画分を水および塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸
発させ、メチル２−（４−フルオロフェニル）プロパノアートをシリカゲル（酢酸エチル
／ヘキサン）で精製した。メチル２−（４−フルオロフェニル）］プロパノアート（４２
０ｍｇ）をＴＨＦ  １２ｍＬおよびＭｅＯＨ  ６ｍＬに溶解させた。ＫＯＨ（２Ｍ）６ｍ
Ｌを添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、有機溶媒を除去した。塩
基を氷冷塩酸（１Ｎ）で反応停止させて、ＤＣＭを添加し、相を相分離器によって分離し
た。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【００７５】
工程３：（方法Ａ）
２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（３３ｍｇ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ）を
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添
加して、混合物を１分間撹拌してから、ＤＭＦ  １ｍＬ中のプロピル［（７Ｒ）−７−（
メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル］アセテート（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空
下で除去して、残留物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られたジア
ステレオ異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（２０％  ｉＰｒＯＨ／ヘキサン、０
．２５％  ＨＣＯＯＨ）で分離した。工程２に記載したのと類似の手順を使用して、プロ
ピルエステルを加水分解してその対応する酸とした。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．
【実施例２】
【００７６】
｛（７Ｒ）−７−［［（４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化９】
2012502927.tif 000011
【００７７】
（方法Ｂ）
プロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［
１，２−α］インドール−１０−イル］アセテート（実施例１）（２０．０ｍｇ）をＤＣ
Ｍ（２．０ｍＬ）に溶解させ、次にＤＭＡＰ（０．４４９ｍｇ）、（４−フルオロフェニ
ル）アセチルクロリド（１６．０μＬ）およびトリエチルアミン（１０．２４μＬ）を窒
素雰囲気下で溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌して、次に１／２（飽和）
塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）を添加して、相分離器
を使用して２相を分離した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（酢酸エチル
／ヘキサン）でカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をＴＨＦ（２
．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させ、次に水酸化ナトリウム（１．３２
ｍＬ）を溶液に添加した。反応物を室温にて２．５時間撹拌して、次にＨＣｌ（１Ｎ）に
よって反応停止させた。ＤＣＭを添加して、相分離器によって２相を分離した。有機層を
減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５．２。
【実施例３】
【００７８】
（（７Ｒ）−７−｛（４−フルオロベンジル）［（４−フルオロフェニル）アセチル］
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
）酢酸
【化１０】
2012502927.tif 000012
【００７９】
４−フルオロベンズアルデヒド（４３．０μＬ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させ
て、次にＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のプロピル［（７Ｒ）−７−アミノ−６，７，８，９
−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテート（２３１ｍｇ
）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０．６ｍｇ）および酢酸（９２．０μＬ）を添加
した。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、次にＮａＯＨ（１Ｎ）で反応停止させた。水
相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン）でカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。得られたベンジルアミン（４８．０ｍｇ）をＤ
ＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させて、次にＤＭＡＰ（０．７４３ｍｇ）、（４−フルオロフ
ェニル）アセチルクロリド（３２．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（１７．０μＬ）を
窒素雰囲気下で溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌して、次に１／２（飽和
）塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）を添加して、相分離
器を使用して２相を分離した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（酢酸エチ
ル／ヘキサン）でカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油とし
て得た。得られた物質をＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ
、次にＮａＯＨ（０．２８３ｍＬ、１Ｎ）を溶液に添加した。反応物を室温にて２．５時
間撹拌して、次にＨＣｌ（１Ｎ）で反応停止させた。ＤＣＭを添加して、２相を相分離器
によって分離した。有機層を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：４８９。
【実施例４】
【００８０】
［（７Ｒ）−７−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝
アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
］酢酸
【化１１】
2012502927.tif 000013
【００８１】
表題化合物は、１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸およびプロピ
ル［（７Ｒ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インド
ール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用
して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５。
【実施例５】
【００８２】
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸
【化１２】
2012502927.tif 000014
【００８３】
表題化合物は、１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸およびプロピ
ル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−
α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の
手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９。
【実施例６】
【００８４】
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メ
チル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル｝酢酸
【化１３】
2012502927.tif 000015
【００８５】
表題化合物は、２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸およびプロピル
［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手
順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３。
【実施例７】
【００８６】
｛（７Ｒ）−７−［［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化１４】
2012502927.tif 000016
【００８７】
表題化合物は、（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−
（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製
した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３。
【実施例８】
【００８８】
｛（７Ｒ）−７−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）ア
ミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝
酢酸
【化１５】
2012502927.tif 000017
【００８９】
表題化合物は、（２−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸およびプロピル［（７Ｒ）
−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドー
ル−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用し
て調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９。
【実施例９】
【００９０】
｛（７Ｒ）−７−［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）ア
ミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝
酢酸
【化１６】
2012502927.tif 000018
【００９１】
表題化合物は、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸およびプロピル［（７Ｒ）
−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドー
ル−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用し
て調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９。
【実施例１０】
【００９２】
｛（７（Ｒ））−７−［｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ア
セチル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イ
ンドール−１０−イル｝酢酸
【化１７】
2012502927.tif 000019
【００９３】
表題化合物は、［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸およびプ
ロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，
２−α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類
似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３。
【実施例１１】
【００９４】
｛（７Ｒ）−７−［｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチ
ル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インド
ール−１０−イル｝酢酸
【化１８】
2012502927.tif 000020
【００９５】
表題化合物は、［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸およびプ
ロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，
２−α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類
似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３。
【実施例１２】
【００９６】
｛（７Ｒ）−７−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルボニル）（メ
チル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１
０−イル｝酢酸
【化１９】
2012502927.tif 000021
【００９７】
表題化合物は、インダン−１−カルボン酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］
アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ
（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３。
【実施例１３】
【００９８】
｛（７Ｒ）−７−［［４−（ジフルオロメチル）−３−ヨードベンゾイル］（メチル）
アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０−イ
ル｝酢酸
【化２０】
2012502927.tif 000022
【００９９】
表題化合物は、４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード安息香酸およびプロピル［（７
Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］イン
ドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使
用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９。
【実施例１４】
【０１００】
｛（７Ｒ）−７−［［（２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパノイル］（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル｝酢酸
【化２１】
2012502927.tif 000023
【０１０１】
表題化合物は、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパン酸およびプロピル
［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手
順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７。
【実施例１５】
【０１０２】
｛（７Ｒ）−７−［（４−フルオロベンゾイル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９
−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化２２】
2012502927.tif 000024
【０１０３】
表題化合物は、４−フルオロベンゾイルクロリドよびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチ
ルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用して調製した。
ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１。
【実施例１６】
【０１０４】
｛（７Ｒ）−７−［（シクロペンチルカルボニル）（メチル）アミノ］−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化２３】
2012502927.tif 000025
【０１０５】
表題化合物は、シクロペンタンカルボン酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］
アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ
（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５。
【実施例１７】
【０１０６】
｛（７Ｒ）−７−［（シクロプロピルカルボニル）（メチル）アミノ］−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化２４】
2012502927.tif 000026
【０１０７】
表題化合物は、シクロプロパンカルボン酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］
アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ
（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７。
【実施例１８】
【０１０８】
（（７Ｒ）−７−｛メチル［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
）酢酸
【化２５】
2012502927.tif 000027
【０１０９】
表題化合物は、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルクロリドおよびプロピル
［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手
順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８。
【実施例１９】
【０１１０】
（７Ｒ）−７−［［（４−クロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
【化２６】
2012502927.tif 000028
【０１１１】
表題化合物は、（４−クロロフェニル）アセチルクロリドおよびプロピル［（７Ｒ）−
７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用して
調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１。
【実施例２０】
【０１１２】
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−
１０−イル｝酢酸
【化２７】
2012502927.tif 000029
【０１１３】
表題化合物は、１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンカルボニルクロリドおよび
プロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１
，２−α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された
類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７。
【実施例２１】
【０１１４】
｛（７Ｒ）−７−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
【化２８】
2012502927.tif 000030
【０１１５】
表題化合物は、（４−メトキシフェニル）アセチルクロリドおよびプロピル［（７Ｒ）
−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［ｌ，２−α］インドー
ル−１０−イル］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用し
て調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７。
【実施例２２】
【０１１６】
｛（７Ｒ））−７−［メチル（フェノキシアセチル）アミノ］−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化２９】
2012502927.tif 000031
【０１１７】
表題化合物は、フェノキシアセチルクロリドおよびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチル
アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用して調製した。Ｍ
Ｓ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３。
【実施例２３】
【０１１８】
｛（７Ｒ）−７−［メチル（フェニルアセチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化３０】
2012502927.tif 000032
【０１１９】
表題化合物は、フェニルアセチルクロリドおよびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］
アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ
（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７。
【実施例２４】
【０１２０】
｛（７Ｒ）−７−［メチル（２−ナフトイル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化３１】
2012502927.tif 000033
【０１２１】
表題化合物は、２−ナフトイルクロリドおよびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミ
ノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］ア
セテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（
＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３。
【実施例２５】
【０１２２】
｛（７Ｒ）−７−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化３２】
2012502927.tif 000034
【０１２３】
表題化合物は、（３，４−ジフルオロフェニル）アセチルクロリドおよびプロピル［（
７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］イ
ンドール−１０−イル］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を
使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３。
【実施例２６】
【０１２４】
｛（７Ｒ）−７−［（２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイル）（メチル）アミ
ノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢
酸
【化３３】
2012502927.tif 000035
【０１２５】
表題化合物は、２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイルクロリドおよびプロピル
［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手
順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９。
【実施例２７】
【０１２６】
［（７Ｒ）−７−（メチル｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミ
ノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢
酸
【化３４】
2012502927.tif 000036
【０１２７】
表題化合物は、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸およびプロピル［（７Ｒ
）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インド
ール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用
して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５。
【実施例２８】
【０１２８】
｛（７Ｒ）−７−［メチル（１−ナフチルアセチル）アミノ］−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化３５】
2012502927.tif 000037
【０１２９】
表題化合物は、１−ナフチル酢酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテー
トから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ：４２７。
【実施例２９】
【０１３０】
｛（７Ｒ）−７−［メチル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化３６】
2012502927.tif 000038
【０１３１】
表題化合物は、３−フェニルプロパン酸、およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］
アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ
（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１。
【実施例３０】
【０１３２】
（（７Ｒ）−７−｛メチル［２−フェニルプロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル）酢酸
【化３７】
2012502927.tif 000039
【０１３３】
表題化合物は、ヒドロアトロパ酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテー
トから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ：３９１。
【実施例３１】
【０１３４】
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸
【化３８】
2012502927.tif 000040
【０１３５】
表題化合物は、１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸およびプロピ
ル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−
α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の
手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２１。
【実施例３２】
【０１３６】
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル｝酢酸
【化３９】
2012502927.tif 000041
【０１３７】
表題化合物は、１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸およびプロピル
［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手
順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５。
【実施例３３】
【０１３８】
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルアセ
チル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イン
ドール−１０−イル｝酢酸
【化４０】
2012502927.tif 000042
【０１３９】
表題化合物は、（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−１−イル）酢酸およびプロピ
ル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−
α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の
手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８。
【実施例３４】
【０１４０】
｛（７Ｒ）−７−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）ア
ミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝
酢酸
【化４１】
2012502927.tif 000043
【０１４１】
表題化合物は、（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸およびプロピル［（７Ｒ）
−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドー
ル−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用し
て調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３。
【実施例３５】
【０１４２】
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロ
ピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２
−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化４２】
2012502927.tif 000044
【０１４３】
表題化合物は、１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］から、実施例１（方法Ｂ）に記載した
類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９。
【実施例３６】
【０１４４】
｛（７Ｒ）−７−［［−２−メトキシ−２−フェニルアセチル］（メチル）アミノ］−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化４３】
2012502927.tif 000045
【０１４５】
表題化合物は、メトキシ（フェニル）酢酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］
アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ
（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７。
【実施例３７】
【０１４６】
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−アミノ］−６
，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
【化４４】
2012502927.tif 000046
【０１４７】
表題化合物は、チオフェン−２−イル酢酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］
アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ
（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３。
【実施例３８】
【０１４８】
｛｛７Ｒ）−７−［メチル−（２−チオフェン−３−イル−アセチル）−アミノ］−６
，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
【化４５】
2012502927.tif 000047
【０１４９】
表題化合物は、チオフェン−３−イル酢酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］
アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ
（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８３。
【実施例３９】
【０１５０】
（（７Ｒ）−７−｛［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−メチ
ル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル）−酢酸
【化４６】
2012502927.tif 000048
【０１５１】
表題化合物は、ビス（４−フルオロフェニル）酢酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（
メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製し
た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９。
【実施例４０】
【０１５２】
｛（７Ｒ）−７−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化４７】
2012502927.tif 000049
【０１５３】
表題化合物は、ジフェニルアセチルクロリドおよびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチル
アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用して調製した。Ｍ
Ｓ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３。
【実施例４１】
【０１５４】
｛（７Ｒ）−７−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
【化４８】
2012502927.tif 000050
【０１５５】
表題化合物は、２−フェニルブタノイルクロリドおよびプロピル［（７Ｒ）−７−（メ
チルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−
イル］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された類似の手順を使用して調製した
。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５。
【実施例４２】
【０１５６】
（（７Ｒ）−７−｛メチル−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アセチル
］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル）−酢酸
【化４９】
2012502927.tif 000051
【０１５７】
表題化合物は、（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸およびプロピル［
（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］
インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順
を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８。
【実施例４３】
【０１５８】
（（７Ｒ）−７−｛［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセ
チル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イン
ドール−１０−イル）−酢酸
【化５０】
2012502927.tif 000052
【０１５９】
表題化合物は、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）酢酸およびプロピル
［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手
順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６。
【実施例４４】
【０１６０】
（（７Ｒ）−７−｛［２−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−メ
チル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル）−酢酸
【化５１】
2012502927.tif 000053
【０１６１】
表題化合物は、２−エチル−２−（４−フルオロフェニル）ブタノイルクロリドおよび
プロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１
，２−α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例２（方法Ｂ）に記載された
類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１。
【実施例４５】
【０１６２】
（（７Ｒ）−７−｛［３−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピ
オニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イ
ンドール−１０−イル）−酢酸
【化５２】
2012502927.tif 000054
【０１６３】
表題化合物は、３−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸および
プロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１
，２−α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された
類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９。
【実施例４６】
【０１６４】
［（７Ｒ）−７−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル］（メチ
ル）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−
イル］酢酸
【化５３】
2012502927.tif 000055
【０１６５】
表題化合物は、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸およびプロピル［
（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］
インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順
を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７。
【実施例４７】
【０１６６】
［（７Ｒ）−７−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル］（メチ
ル）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０
−イル］酢酸
【化５４】
2012502927.tif 000056
【０１６７】
表題化合物は、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパン酸およびプロピル［
（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］
インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順
を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７。
【実施例４８】
【０１６８】
（（７Ｒ）−７−｛エチル−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル）−酢酸
【化５５】
2012502927.tif 000057
【０１６９】
工程１：プロピル［（７Ｒ）−７−（エチルアミノ）６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテート
本化合物は、スキームＩＩＩで概説した一般手順に従って得た。
【０１７０】
工程２：（（７Ｒ）−７−｛エチル−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロ
パンカルボニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イ
ンドール−１０−イル）−酢酸
表題化合物は、１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸およびプロピ
ル［（７Ｒ）−７−（エチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−
α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の
手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５。
【実施例４９】
【０１７１】
［（７Ｒ）−７−（メチル｛［２−（ピリジン−４−イル）シクロプロピル］カルボニ
ル｝アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−
イル］酢酸
【化５６】
2012502927.tif 000058
【０１７２】
表題化合物は、２−（ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸およびプロピ
ル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−
α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の
手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４。
【実施例５０】
【０１７３】
｛（７Ｒ）−７−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イ
ルカルボニル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル｝酢酸
【化５７】
2012502927.tif 000059
【０１７４】
表題化合物は、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン
酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記
載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８９。
【実施例５１】
【０１７５】
｛（７Ｒ）−７−［（イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イルアセチル）（メチル
）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル｝酢酸
【化５８】
2012502927.tif 000060
【０１７６】
表題化合物は、イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル酢酸およびプロピル［（７
Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］イン
ドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使
用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７。
【実施例５２】
【０１７７】
［（７Ｓ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢酸
【化５９】
2012502927.tif 000061
【０１７８】
工程１：メチル［７−｛［４−フルオロフェニル）スルホニル（メチル）アミノ）−６
，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテート
本化合物は、ＷＯ２００７０１９６７５に概説された一般手順に従って調製され得る。
【０１７９】
工程２：メチル［（７Ｓ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル
）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル］アセテート
メチル［７−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７
，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝アセテートをＣ
ｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムを使用して、２０％ＥｔＯＨ／２０％ｉＰｒＯＨ／６０％Ｈ
ｅｘの混合物によって溶離させてキラルＨＰＬＣによって分割して、等量のメチル［（７
Ｓ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−６，７，８
，９−テトラヒドロピリド［ｌ，２−α］インドール−１０−イル］アセテート（保持時
間＝５．９０分（＞９９％ｅｅ））およびメチル［（７Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフ
ェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，
２−α］インドール−１０−イル］アセテート（保持時間＝１３．３１分（＞９９％ｅｅ
））を得た。
【０１８０】
工程３：メチル［（７Ｓ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピ
リド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテート
スキームＩＩＩで概説した一般手順に従って、アミンの脱保護を行った（スルホンアミ
ド開裂の例については、Ｍｏｎｉｋａ  Ｆｉｔｚ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍ
ｅｔｒｙ  ２００５，１６，３６９０を参照）。
【０１８１】
工程４：［（７Ｓ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ
｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢酸
表題化合物は、（４−フルオロフェニル）酢酸およびメチル［（７Ｓ）−７−（メチル
アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。Ｍ
Ｓ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５。
【実施例５３】
【０１８２】
（（７Ｒ）−７−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−
カルボニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル）−酢酸
【化６０】
2012502927.tif 000062
【０１８３】
表題化合物は、４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カル
ボン酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）
に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５。
【実施例５４】
【０１８４】
｛（７Ｒ）−７−［（２−メトキシ−２−フェニル−アセチル）−メチル−アミノ］−
６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
【化６１】
2012502927.tif 000063
【０１８５】
表題化合物は、メトキシ（フェニル）酢酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルア
ミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］
アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ
（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７。
【実施例５５】
【０１８６】
［（７Ｒ）−７−｛メチル［（２Ｒまたは２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル］アミノ
｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢酸
【化６２】
2012502927.tif 000064
【０１８７】
表題化合物は、２−フェニルプロパン酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミ
ノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］ア
セテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。得られ
たジアステレオ異性体の分離は、エステル段階にて、キラルＨＰＬＣで４．６×２５０ｍ
ｍ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを使用して１ｍＬ／分および２５４ｎｍにて３０％
ｉＰｒＯＨ、６９．７５％ヘキサンおよび０．２５％ＨＣＯＯＨによって溶離させて行っ
た。保持時間＝５．０および８．１分。２種類の得られたエステルを別個に加水分解して
、実施例５５．１および５５．２をそれぞれ得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１。
【実施例５６】
【０１８８】
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カル
ボニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝−酢酸
【化６３】
2012502927.tif 000065
【０１８９】
表題化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸およびプロ
ピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２
−α］インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似
の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７。
【実施例５７】
【０１９０】
（（７Ｒ）−７−｛［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセチル］−メチル−
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル）−酢酸
【化６４】
2012502927.tif 000066
【０１９１】
表題化合物は、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］酢酸およびプロピル［（７Ｒ）−
７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して
調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０。
【実施例５８】
【０１９２】
｛（７Ｒ）−７−［（２−シクロペンチル−アセチル）−メチル−アミノ］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
【化６４】
2012502927.tif 000067
【０１９３】
表題化合物は、シクロペンチル酢酸およびプロピル［（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテ
ートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調製した。ＭＳ（＋Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ：３６９。
【実施例５９】
【０１９４】
（（７Ｒ）−７−｛メチル−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル）−酢酸
【化６１】
2012502927.tif 000068
【０１９５】
表題化合物は、３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸およびプロピル［｛
（７Ｒ）−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］
インドール−１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順
を使用して調製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０。
【実施例６０】
【０１９６】
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−アミノ］−
６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
【化６７】
2012502927.tif 000069
【０１９７】
表題化合物は、２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸およびプロピル［（７Ｒ）−７
−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−
１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調
製した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２。
【実施例６１】
【０１９８】
（（７Ｒ）−４−フルオロ−７−｛［（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［
１，２−α］インドール−１０−イル）−酢酸
【化６８】
2012502927.tif 000070
【０１９９】
工程１：７−フルオロインドール
本化合物は、プロピル（［７Ｒ］−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド
［１，２−α］インドール−１０−イル）アセテートについて概説された手順に従って、
２−フルオロ−フェニルヒドラジンから調製した。
【０２００】
工程２：プロピル［（７Ｒ）−４−フルオロ−７−（メチルアミノ）−６，７，８，９
−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］アセテート：
本化合物は、実施例１に概説した一般手順（工程１および２）に従って７−フルオロイ
ンドールから調製した。
【０２０１】
工程３：（（７Ｒ）−４−フルオロ−７−｛［（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−フルオ
ロ−フェニル）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−
ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル）−酢酸
表題化合物は、２−フェニルプロパン酸およびプロピル［（７Ｒ）−４−フルオロ−７
−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−
１０−イル］アセテートから、実施例１（方法Ａ）に記載された類似の手順を使用して調
製した。得られた異性体のキラル分離は、キラルＨＰＬＣで４．６×２５０ｍｍ  Ｃｈｉ
ｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを使用して、１ｍＬ／分および２５４ｎｍにて１０％ｉＰｒＯ
Ｈ、８９．７５％ヘキサンおよび０．２５％Ｅｔ３Ｎによって溶離させて行った。保持時
間＝９．７および１３．４分。２種類の得られたエステルを別個に加水分解して、実施例
６１．１および６１．２をそれぞれ得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９。
【０２０２】
生物学的アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ。放射性リガンド結合アッセイは、室温にて、最終体積０
．２ｍｌ中の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含有
する１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．７ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２（ＮＥＮ、１７１Ｃｉｍｍｏｌ
−１）で行った。競合リガンドを１％（ｖ／ｖ）の最終インキュベーション体積で一定に
維持されたジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）で希釈した。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２株化
細胞から調製した膜タンパク質８〜２０μｇの添加によって、反応を開始させた。１０μ
Ｍ  ＰＧＤ２の非存在下および存在下それぞれで、全結合および非特異的結合を判定した
。これらの条件下で、放射性リガンドの受容体への特異的結合（全結合−非特異的結合）
は５０分以内に平衡に達し、１８０分まで安定であった。反応を通常通りに室温にて６０
分間行って、Ｔｏｍｔｅｃ  ＭａｃｈＩＩＩ半自動収集装置（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２のた
めの）を使用して、予め湿潤させたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ  ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）
を通じた急速濾過によって停止させた。次にフィルタを同じ緩衝液４ｍｌで洗浄し、フィ
ルタに結合した残留放射線リガンドを、２５μｌ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ（商標）（Ｕ
ｎｉｆｉｌｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ）での平衡化の後の液体シンチレーション計数によ
って決定した。本発明の代表的な化合物のＫｉ（ｎＭ）の値は次の通りである：５以下：
実施例１、３、５、６、２０、３０、３１、３２、３５；５を超え１０以下：実施例２、
２６、２９；１０を超え５０以下：実施例９、１９、２１、２３、２５、３６；５０を超
え１００以下：実施例７、３４。
【０２０３】
ｉ［ｃＡＭＰ］測定。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を８０〜９０％コンフルエントまで増
殖させた。アッセイの日に、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞解離緩衝液中で２分間インキュ
ベーションして、５分間の室温にて３００ｇの遠心分離によって収集し、２０ｍＭ  ＨＥ
ＰＥＳ  ｐＨ７．４および０．７５ｍＭ  ＩＢＭＸ（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ）
を含有するハンクス平衡塩溶液中で１．２５ｅ１０６細胞ｍｌ−１にて再懸濁させた。ア
ッセイは３８４プレート形式で、１２５００細胞および各種の濃度の試験化合物７５ｎｌ
を含有するウェル当りＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ  ０．０１ｍｌを用いて行った。
試験化合物を用いた３７℃での細胞の１０分間のプレインキュベーションの後、ＨＢＳＳ
２０ｍＭ  ＨｅｐｅｓによるＦｏｒｓｋｏｌｉｎ／ＤＫ−ＰＧＤ２希釈物０．００５ｍ
ｌをそれぞれ１０ｕＭおよび１５０ｎＭの最終濃度で添加して、反応を開始させた。３７
℃での１０分間のインキュベーションの後、ｃＡＭＰ  ＸＳ＋ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ化学発
光アッセイを使用してｃＡＭＰ含有量を定量した。（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ９０
−００７５）。阻害％は、Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ対照およびＥＣ８５  ＤＫ−ＰＧＤ２対照
を使用して計算した。
【０２０４】
ヒト全血中での好酸球の急激な形状変化のアッセイ。ＥＤＴＡを含有するバキュテナー
に血液を採取した。拮抗薬を血液に添加して、室温にて１０分間インキュベートした。次
にＤＫ−ＰＧＤ２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２）を、流
水浴内３７℃にて４分間にわたって添加した。次に、７５％（ｖ／ｖ）ＰＢＳ中の０．２
５％（ｖ／ｖ）冷パラホルムアルデヒドの存在下で氷上にて１分間固定化した。固定され
た血液１７５μＬを１５５ｍＭ  ＮＨ４Ｃｌ冷溶解溶液８７０μＬ中に移し、４℃にて少
なくとも４０分間インキュベートした。次に溶液を４３０ｇにて５分間遠心分離して、上
清を廃棄した。遠心分離した細胞をＦＡＣｓ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメータ（Ｂｅ
ｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）によって分析した。フローサイトメトリの生データは、
好酸球を好中球からその高い自己蛍光に基づいて単離して、ＦＳＣ−Ｈ値の上昇した全好
酸球のパーセントを決定することによって、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて分析した
。最大（１００％）および最小（０％）形状変化を１０μＭ  ＤＫ−ＰＧＤ２およびＰＢ
Ｓそれぞれの存在下で決定した。ＤＫ−ＰＧＤ２を用いた用量応答曲線を各アッセイで行
って、各血液ドナーのＥＣ５０を決定した。化合物は３０ｎＭ  ＤＫ−ＰＧＤ２の存在下
で１０の用量滴定曲線で試験を行って、拮抗薬ＩＣ５０を決定した。
【０２０５】
本発明のいくつかの化合物は、ＤＰ受容体よりもＣＲＴＨ２受容体に対して選択的であ
る。ＤＰならびに他のプロスタノイドに対するアッセイは、ＷＯ２００３／０６２２０に
記載されている。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成23年11月21日(2011.11.21)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2012502927.tif 000074
およびその医薬的に許容される塩（式中：
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ
（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ
１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３
アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選
択され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ））ｎ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ
）−Ｏ−であり、ｎは、０、１または２であり；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリールまたは場合によりベンゼンに縮合されたＣ３−６シ
クロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒｃから独立して選択される１〜４個の基によっ
て場合により置換され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルキルから選択さ
れ；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６ア
ルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリー
ルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびそのフェニル部分で１〜３個のハロゲンによって場合により置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルもしく
はハロＣ１−６アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらの両方が結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル環
を形成し；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する隣接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル
環を形成し；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＲｆＲｇ、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１
−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６
シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒｃから独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたアリール、およびＮＲｆＲｇから選択され；または
Ｒｄ、Ｒｅは、それらの両方が結合する炭素原子と共に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（
Ｏ）Ｒｆ）−および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ原子を場合により有し、１〜３個のＣ１−３アルキル基によって場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成し
；または
隣接する炭素原子に結合するＲｄ、Ｒｅは、それらの両方が結合する炭素原子と共に、
−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｆ）−および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ
原子を場合により有し、１〜３個のＣ１−３アルキル基によって場合により置換されたＣ
３−６シクロアルキルを形成し；および
ＲｆおよびＲｇは独立して、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され；また
は
Ｒｆ、Ｒｇは、それらの両方が結合する原子と共に、３〜６員環を形成する）。
【請求項２】
ＣｙがＲｃから独立して選択される１〜３個の基によって場合により置換されたフェニ
ルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
部分−Ｚ−Ｃｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−フェニルを表し、フェニルがハロ
ゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して
選択される１〜２個の基によって場合により置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−ＮＲ３−Ｚ−Ｃｙが結合しているキラル炭素が（Ｒ）立体配置を有する、請求項１に
記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物：
【化２】
2012502927.tif 000075
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲｃは、請求項１で定義した通りである）。
【請求項７】
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物：
【化３】
2012502927.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、請求項１で定義した通りである
）。
【請求項８】
Ｒｄ、Ｒｅおよびそれらの両方が結合する炭素が共に、１または２個のＣ１−３アルキ
ル基によって場合により置換されたＣ３−６炭素環を形成する、請求項７に記載の化合物
。
【請求項９】
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ
］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
；
｛（７Ｒ）−７−［［（４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛（４−フルオロベンジル）［（４−フルオロフェニル）アセチル］
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
｝酢酸；
［（７Ｒ）−７−（｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝
アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
］酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メ
チル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）ア
ミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝
−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）ア
ミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝
酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチ
ル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インド
ール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチ
ル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インド
ール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルボニル）（メ
チル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１
０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［４−（ジフルオロメチル）−３−ヨードベンゾイル］（メチル）
アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０−イ
ル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロパノイル］（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル）酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（４−フルオロベンゾイル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９
−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（シクロプロピルカルボニル）（メチル）アミノ］−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（シクロペンチルカルボニル）（メチル）アミノ］−６，７，８，
９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
）酢酸；
（７Ｒ）−７−［［（４−クロロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−６，７，
８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−ｌ０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−
１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（４−メトキシフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ））−７−［メチル（フェノキシアセチル）アミノ］−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル（フェニルアセチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒ
ドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル（２−ナフトイル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒド
ロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（３，４−ジフルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ］
−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（２，２−ジメチル−３−フェニルプロパノイル）（メチル）アミ
ノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢
酸；
［（７Ｒ）−７−（メチル｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミ
ノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢
酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル（１−ナフチルアセチル）アミノ］−６，７，８，９−テト
ラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル［２−フェニルプロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル）酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イルアセ
チル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イン
ドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）ア
ミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝
酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロ
ピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２
−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［−２−メトキシ−２−フェニルアセチル］（メチル）アミノ］−
６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−アミノ］−６
，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（２−チオフェン−３−イル−アセチル）−アミノ］−６
，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−メチ
ル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］−インドール−１
０−イル）−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テ
トラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アセチル
］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル）−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセ
チル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イン
ドール−１０−イル）−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［２−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−メ
チル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル）−酢酸；
｛｛７Ｒ）−７−｛［３−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロピ
オニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イ
ンドール−１０−イル｝−酢酸；
［（７Ｒ）−７−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル］（メチ
ル）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０
−イル］酢酸；
［（７Ｒ）−７−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル］（メチ
ル）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０
−イル］酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛エチル−［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカル
ボニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル）−酢酸；
［（７Ｒ）−７−（メチル｛［２−（ピリジン−４−イル）シクロプロピル］カルボニ
ル｝アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］−インドール−１０
−イル］酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イ
ルカルボニル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−
α］インドール−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イルアセチル）（メチル
）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル｝酢酸；
［（７Ｓ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］（メチル）アミノ｝−６，
７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−
カルボニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α
］インドール−１０−イル）−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（２−メトキシ−２−フェニル−アセチル）−メチル−アミノ］−
６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
；
［（７Ｒ）−７−｛メチル［（２Ｒまたは２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル］アミノ
｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル］酢酸
；
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カル
ボニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アセチル］−メチル−
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル）−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［（２−シクロペンチル−アセチル）−メチル−アミノ］−６，７，
８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イ
ル）−酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−アミノ］−
６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝−酢酸
；および
（（７Ｒ）−４−フルオロ−７−｛［（２Ｒまたは２Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−プロピオニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［
１，２−α］インドール−１０−イル）−酢酸；
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩
。
【請求項１０】
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ
］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル｝酢酸
；
（（７Ｒ）−７−｛（４−フルオロベンジル）［（４−フルオロフェニル）アセチル］
アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル
）酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メ
チル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０
−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール−
１０−イル｝酢酸；
（（７Ｒ）−７−｛メチル［２−フェニルプロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−
テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１０−イル）酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝
（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］インドール
−１０−イル｝酢酸；
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（
メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−α］インドール−１
０−イル｝酢酸；および
｛（７Ｒ）−７−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロ
ピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２
−α］インドール−１０−イル｝酢酸；
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩
。
【請求項１１】
請求項１の化合物の治療的有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＲＴＨ２介在疾患の治療または予防のための医薬品の製造における請求項１の化合物
の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中：
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ
（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ
１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３
アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選
択され；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ））ｎ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｆ）（Ｒｇ
）−Ｏ−であり、ｎは、０、１または２であり；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリールまたは場合によりベンゼンに縮合されたＣ３−６シ
クロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒｃから独立して選択される１〜４個の基によっ
て場合により置換され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルキルから選択さ
れ；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６ア
ルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリー
ルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびそのフェニル部分で１〜３個のハロゲンによって場合により置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルもしく
はハロＣ１−６アルキルであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらの両方が結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル環
を形成し；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する隣接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル
環を形成し；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＲｆＲｇ、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１
−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｆＲｇ、および場合により置換された１
〜３個の基によって独立して場合により置換されたアリールから選択され；または
Ｒｄ、Ｒｅは、それらの両方が結合する炭素原子と共に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（
Ｏ）Ｒｆ）−および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ原子を場合により有し、１〜
３個のＣ１−３アルキル基によって場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルを形成
し；または
隣接する炭素原子に結合するＲｄ、Ｒｅは、それらが結合する炭素原子と共に、−Ｏ−
、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｆ）−および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ原子を
場合により有し、１〜３個のＣ１−３アルキル基によって場合により置換されたＣ３−６
シクロアルキルを形成し；および
ＲｆおよびＲｇは独立して、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；または
Ｒｆ、Ｒｇは、それらの両方が結合する原子と共に、３〜６員環を形成する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３２】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、オレフィン２重結合を含有し、別途規定しない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４９】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に好適な形、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散型粉剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であり得る。経口用途を意図する組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、医薬的に洗練された味のよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。賦形剤は例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングされ得ないか、または錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによりより長期にわたる持続作用を提供するために、公知の技法によってコーティングされ得る。例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が使用され得る。錠剤は、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成するために、ＵＳ４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；および４，２６５，８７４に記載の技法によってもコーティングされ得る。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９２】
｛（７Ｒ）−７−［｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ア
セチル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［１，２−α］イ
ンドール−１０−イル｝酢酸
【化１７】
2012502927.tif 000077
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０４】
ヒト全血中での好酸球の急激な形状変化のアッセイ。ＥＤＴＡを含有するバキュテナーに血液を採取した。拮抗薬を血液に添加して、室温にて１０分間インキュベートした。次にＤＫ−ＰＧＤ２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２）を、流水浴内３７℃にて４分間にわたって添加した。次に、血液細胞を７５％（ｖ／ｖ）ＰＢＳ中の０．２５％（ｖ／ｖ）冷パラホルムアルデヒドの存在下で氷上にて１分間固定化した。固定された血液１７５μＬを１５５ｍＭ  ＮＨ４Ｃｌ冷溶解溶液８７０μＬ中に移し、４℃にて少なくとも４０分間インキュベートした。次に溶液を４３０ｇにて５分間遠心分離して、上清を廃棄した。遠心分離した細胞をＦＡＣｓ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメータ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）によって分析した。フローサイトメトリの生データは、好酸球を好中球からその高い自己蛍光に基づいて単離して、ＦＳＣ−Ｈ値の上昇した全好酸球のパーセントを決定することによって、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて分析した。最大（１００％）および最小（０％）形状変化を１０μＭ  ＤＫ−ＰＧＤ２およびＰＢＳそれぞれの存在下で決定した。ＤＫ−ＰＧＤ２を用いた用量応答曲線を各アッセイで行って、各血液ドナーのＥＣ５０を決定した。化合物は３０ｎＭ  ＤＫ−ＰＧＤ２の存在下で１０の用量滴定曲線で試験を行って、拮抗薬ＩＣ５０を決定した。
【国際調査報告】
2012502927.tif 000078
2012502927.tif 000079