(57)【要約】式（Ｉ）［式中、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシより選択され、そしてＺは、カルボキシまたはその模擬体または生物同配体（bioisostere）、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたは−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され、この（１−４Ｃ）アルキル基は、カルボキシまたはその模擬体または生物同配体で置換されていてもよい］を有するＤＧＡＴ−１阻害剤化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、医薬組成物、それらを製造する方法および例えば、肥満症を処置する場合のそれらの使用と一緒に記載する。2012512860.tif 000073【選択図】図１
2012512860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012512860.tif 000068
［式中、ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシより選択され、そして
Ｚは、カルボキシまたはその模擬体または生物同配体（bioisostere）、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたは−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され、この（１−４Ｃ）アルキル基は、カルボキシまたはその模擬体または生物同配体で置換されていてもよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
2012512860.tif 000069
（式中、ｎおよびＲは、請求項１に記載の通りである）
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）
【化３】
2012512860.tif 000070
（式中、ｎおよびＲは、請求項１に記載の通りである）
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ｎが、２または３であり、そしてＲが、フルオロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
化合物であって、
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，４ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸および
（１ｓ，４ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸；または
いずれかこれらの薬学的に許容しうる塩
より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＤ）
【化４】
2012512860.tif 000071
を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
式（ＩＤ）
【化５】
2012512860.tif 000072
を有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸。
【請求項８】
約２θ＝１６．２°および２７．６°に特異的ピークを有するＸ線粉末回折図形を特徴とする、請求項１に記載の化合物（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸。
【請求項９】
次のｄ値：
（ａ）１７．３、５．２および３．６６オングストローム；
（ｂ）５．５、１３．３、３．５０、３．３３および６．６オングストローム；
（ｃ）４．７２、５．１、３．４５、３．４３および１５．６オングストローム；
（ｄ）４．７８、３．３８、４．１２、５．２９、６．２、３．７および２１．６オングストローム；
（ｅ）３．７５、４．４３および１４．２オングストロームまたは
（ｆ）１３．８、５．５、３．４８および３．２２オングストローム
に特異的ピークを有するＸ線粉末回折図形を特徴とする形より選択される形の、請求項１に記載の化合物（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸。
【請求項１０】
薬剤として用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する薬剤として用いるための、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物でのＤＧＡＴ−１活性の阻害の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１４】
真性糖尿病および／または肥満症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物、それらの製造方法、それらを活性成分として含有する医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に関連した疾患状態の処置方法、薬剤としてのそれらの使用、およびヒトなどの温血動物でのＤＧＡＴ１の阻害に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトなどの温血動物のII型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損および肥満症の処置に有用な化合物、より具体的には、ヒトなどの温血動物のII型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損および肥満症の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソーム画分中に見出される。それは、細胞中のトリグリセリド合成の主要経路であると考えられるグリセロールリン酸経路における最終反応を、ジアシルグリセロールと脂肪アシルＣｏＡとの結合を促進することによって触媒して、トリグリセリドの形成をもたらす。ＤＧＡＴが、トリグリセリド合成について律速しているかどうかは不明であるが、それは、その経路においてこのタイプの分子を生じることを委ねられている唯一の工程を触媒している［Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201］。
【０００３】
二つのＤＧＡＴ遺伝子が、クローン化され且つ特性決定された。双方のコードされたタンパク質は、同じ反応を触媒するが、それらは、配列相同性を共有していない。ＤＧＡＴ１遺伝子は、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子へのその類似性ゆえに、配列データベース検索により識別された。［Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞を含めた多くの哺乳動物組織中で見出された。
【０００４】
従来の分子プローブの不足ゆえに、ＤＧＡＴ１の調節についてはほとんど知られていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞分化の際に有意にアップレギュレーションされることが知られている。
【０００５】
遺伝子ノックアウトマウスでの研究は、ＤＧＡＴ１の活性のモジュレーターが、II型糖尿病および肥満症の処置に価値があると考えられるということを示した。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、正常空腹時血清トリグリセリドレベルおよび正常脂肪組織組成によって示されるように、生存可能であり且つトリグリセリドを合成可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、ベースラインにおいて野生型マウスよりも少ない脂肪組織を有し、しかも食事性肥満症に抵抗性である。代謝率は、Ｄｇａｔ１−／−マウスの場合、普通食および高脂肪食双方で、野生型マウスの場合より約２０％高い［Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90］。Ｄｇａｔ１−／−マウスにおける増加した身体活動は、それらの増加したエネルギー消費を部分的に説明する。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、更に、増加したインスリン感受性と、グルコース廃棄率の２０％増加を示す。レプチンレベルは、Ｄｇａｔ１−／−マウスの場合、脂肪質量の５０％減少と一致して、５０％減少する。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスを、ｏｂ／ｏｂマウスと交雑させた場合、これらマウスは、ｏｂ／ｏｂ表現型を示して［Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055］、Ｄｇａｔ１−／−表現型は、無傷のレプチン経路を必要とするということを示している。Ｄｇａｔ１−／−マウスを、アグーチ（Agouti）マウスと交雑させた場合、体重の減少が、正常グルコースレベルで認められ、そして野生型、アグーチまたはｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−のマウスと比較して、インスリンレベルが７０％減少する。
【０００７】
Ｄｇａｔ１−／−マウスから野生型マウスへの脂肪組織の移植は、これらマウスに食事性肥満症への抵抗性および改善されたグルコース代謝を与える［Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715-1722］。
【０００８】
国際出願ＷＯ２００６／０６４１８９号は、ＤＧＡＴ−１を阻害する特定のオキサジアゾール化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際出願ＷＯ２００６／０６４１８９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201
【非特許文献２】Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023
【非特許文献３】Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90
【非特許文献４】Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055
【非特許文献５】Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715-1722
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、望ましい性質、例えば、薬物動態学的／薬力学的および／または物理化学的および／または毒物学的なプロフィールおよび／またはＤＧＡＴ１に選択的な活性などを有する更なるＤＧＡＴ１阻害剤への要求は、依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2012512860.tif 000003
【００１４】
［式中、ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシより選択され、そして
Ｚは、カルボキシまたはその模擬体または生物同配体（bioisostere）、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたは−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され、この（１−４Ｃ）アルキル基は、カルボキシまたはその模擬体または生物同配体で置換されていてもよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１５】
更に提供されるのは、式（Ｉ）を有する化合物のカルボン酸模擬体または生物同配体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：Form A  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図２】図２は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：Form B  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図３】図３は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：Form C  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図４】図４は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：Form D  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図５】図５は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：Form E  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図６】図６は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：Form F  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図７】図７は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：ナノサスペンジョン Form B  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図８】図８は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：ナノサスペンジョン Form D  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図９】図９は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：ナノサスペンジョン Form F  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図１０】図１０は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：ナトリウム塩  のＸ線粉末回折図形を示す。
【図１１】図１１は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸：マグネシウム塩  のＸ線粉末回折図形を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書中で用いられる、カルボン酸模擬体または生物同配体の意味には、The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G. Ed.: Academic Press: New York, 1996, p203 に定義の基が含まれる。このような基の具体的な例には、−ＳＯ-３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および下の部分式（ａ）〜（ｉ’）
【００１８】
【化２】
2012512860.tif 000004
【００１９】
【化３】
2012512860.tif 000005
【００２０】
を有する基が含まれ、式中、ｐは、１または２であり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＨＣＮ、ハロゲンおよびトリハロメチルより選択され、ここにおいて、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、−ＯＲ３４、（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３またはトリハロメチルであり、Ｒ３２およびＲ３３は、独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｒ３４および−ＣＯＲ３５より選択され、ここにおいて、Ｒ３５は、（１−６Ｃ）アルキルまたはトリハロメチルであり、そしてＲ３４は、水素、（１−６Ｃ）アルキルまたはトリハロメチルであり、そしてＲ１３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（（１−３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）カルバモイル、ハロ（（１−６Ｃ）アルキル）（トリフルオロメチルなど）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルまたは（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルより選択される。Ｒ２７またはＲ２８の具体的な例は、ヒドロキシである。
【００２１】
カルボン酸模擬体または生物同配体の基の更に具体的な例には、次が含まれる。
【００２２】
【化４】
2012512860.tif 000006
【００２３】
具体的なカルボン酸模擬体または生物同配体は、部分式（ｂ）を有するテトラゾール基および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅである。
【００２４】
本明細書中において、「アルキル」という用語は、特に断らない限り、直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含し、そして「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。特に断らない限り、「アルキル」という用語は、好都合には、１〜１０個の炭素原子、好適には、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。
【００２５】
本明細書中において、「アルコキシ」という用語は、酸素原子に連結した本明細書中の前に定義のアルキル基を意味する。
【００２６】
具体的な意味には、線状（１−３Ｃ）アルキルについて、メチル、エチルおよびプロピル；（１−４Ｃ）アルキルについて、メチル、エチル、プロピルおよびブチル；（２−３Ｃ）アルケニルについて、エテニル；（２−３Ｃ）アルキニルについて、エチニル；（１−２Ｃ）アルコキシについて、メトキシおよびエトキシ；（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシについて、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
【００２７】
具体的な意味には、３個までのフルオロ原子で置換されていてもよい線状の（１−３Ｃ）アルキル基、（１−２Ｃ）アルコキシ基、（１−４Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルコキシ基中のいずれかの炭素原子について、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどの基が含まれる。
【００２８】
疑わしさを免れるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義の（hereinbefore defined または defined hereinbefore）」によって限定されている場合、この基は、最初に存在する且つ最も広範な定義、更には、その基についての各々のおよび全ての具体的な定義を包含するということは理解されるはずである。
【００２９】
他のところに述べられていないとしても、具体的な基に適する任意の置換基は、本明細書中の類似の基について述べられているものである。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸性または塩基性の塩を形成することができ、このような場合、塩としての化合物の投与が適当でありうるし、そして薬学的に許容しうる塩は、次に記載のものなどの慣用的な方法によって製造することができる。
【００３１】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、（Ｉ）群（アルカリ金属）塩；（II）群（アルカリ土類）金属塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン；およびリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、二つ以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。
【００３２】
適する薬学的に許容しうる塩には、更に、例えば、Berge et al. (J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19) および／または Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002) に挙げられているものが含まれる。
【００３３】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩は、薬学的に許容しうるにせよ、し得ないにせよ、好適でありうる。
【００３４】
本発明中において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の図式は、可能性のある互変異性体の一つの形だけを示すことがありうるということは、理解されるはずである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害する互変異性体のいずれの形も包含し、図式中に利用されたいずれか一つの互変異性体形にのみ制限されるわけではないということは、理解されるはずである。更に包含されるのは、特定の原子の同位体、例えば、水素原子の代わりのジュウテリウム原子である。
【００３５】
更に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグおよびそれらの塩も、本発明の範囲内である。
【００３７】
いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【００３８】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００３９】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物の in vivo 開裂可能エステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メチルまたはエチル；（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそれらのモノ−またはジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）変型、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルが含まれ；そしてそれは、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in vivo 開裂可能エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で開裂して親ヒドロキシ基を生じる薬学的に許容しうるエステルである。ヒドロキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル、例えば、アセチルエステル；およびベンゾイルエステルであって、フェニル基が、アミノメチルまたはＮ−置換されたモノ−またはジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていてよいもの、例えば、４−アミノメチルベンゾイルエステルおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルが含まれる。
【００４０】
具体的なプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のカルボン酸（carboxyclic acid）の（１−４Ｃ）アルキルエステルである。
【００４１】
式（Ｉ）を有する特定の化合物が、不斉置換された炭素および／または硫黄原子を含有し、したがって、光学活性な形およびラセミ体の形で存在することがありうるし且つ単離されることがありうるということは、当業者に理解されるであろう。式（Ｉ）を有するいくつかの化合物は、多形を示すことがありうる。本発明が、ラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体の形、またはそれらの混合物であって、ＤＧＡＴ１活性の阻害に有用な性質を有する形をいずれも包含するということは理解されるはずであり、光学活性な形を製造する方法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成による、酵素的分割による、バイオトランスフォーメーションによる、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）、および以下に記載の標準試験によってＤＧＡＴ１活性の阻害について効力を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００４２】
式（Ｉ）を有する特定の化合物およびそれらの塩が、溶媒和の形、更には、非溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００４３】
前述のように、本発明者は、十分なＤＧＡＴ１阻害活性を有する一定範囲の化合物を発見した。それらは、概して、十分な物理的および／または薬物動態学的性質を有する。次の化合物は、特に、望ましい性質、例えば、薬物動態学的／薬力学的および／または毒物学的なプロフィールおよび／またはＤＧＡＴ１に選択的な活性などを有する。
【００４４】
一つの側面において、式（Ｉ）の化合物中の、定義のフルオロ基および定義のＺ（例えば、カルボキシ）基（またはその適する代替基）を有するフェニル環は、シクロヘキシル環をはさんで互いに cis−配置かまたは trans−配置であるということは理解されるであろう。適所において、本発明は、cis−および trans−双方の異性体を包含する。このような異性体の分離技法は、当該技術分野において周知である。
【００４５】
したがって、一つの側面に置いて、定義のフルオロ基および定義のカルボキシ基を有するフェニル環は、シクロヘキシル環をはさんで cis−立体配置であり、式（ＩＡ）
【００４６】
【化５】
2012512860.tif 000007
【００４７】
（式中、可変部分は、本明細書中の前にまたは以下に定義の通りである）
を有する化合物を生じる。
【００４８】
したがって、別の側面に置いて、定義のフルオロ基および定義のカルボキシ基を有するフェニル環は、シクロヘキシル環をはさんで trans−立体配置であり、式（ＩＢ）
【００４９】
【化６】
2012512860.tif 000008
【００５０】
（式中、可変部分は、本明細書中の前にまたは以下に定義の通りである）
を有する化合物を生じる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の本明細書中の前のまたは以下の意味は、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物にも当てはまると解釈される。
【００５２】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物の塩、具体的には、薬学的に許容しうる塩を提供する。もう一つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物のプロドラッグ、具体的には、in-vivo 開裂可能エステルを提供する。もう一つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物のプロドラッグの塩、具体的には、薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５３】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）および式（ＩＢ）の化合物中の置換基の具体的な意味は、次の通りである（このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義の他の意味、定義、請求の範囲または態様のいずれかについて適所で用いることができる）。
【００５４】
（ａ）ｎは、１、２または３である；
（ｂ）ｎは、２または３である；
（ｃ）ｎは、２である；
（ｄ）ｎは、３である；
（ｅ）Ｒは、フルオロまたはクロロである；
（ｆ）Ｒは、フルオロである；
（ｇ）ｎは、２または３であり、そしてＲは、フルオロである；
（ｈ）ｎは、１であり、そしてＲは、トリフルオロメチル（trifloromethyl）である；
（ｉ）ｎは、１であり、そしてＲは、ジフルオロメトキシ（difloromethoxy）である；
（ｊ）ｎは、１であり、そしてＲは、トリフルオロメトキシ（trifloromethoxy）である；
（ｋ）Ｚは、カルボキシである。
【００５５】
一つの態様において、本発明は、下の式（ＩＣ）
【００５６】
【化７】
2012512860.tif 000009
【００５７】
（式中、ｎは、２または３であり、そしてＲは、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシより選択される）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、ｎが、２または３であり、そしてＲが、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシより選択される式（Ｉ）または式（ＩＣ）の化合物を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、ｎが、２または３であり、そしてＲが、フルオロである式（Ｉ）または式（ＩＣ）の化合物を提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、ｎが、２または３であり、そしてＲが、フルオロである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、式（ＩＢ）
【００６２】
【化８】
2012512860.tif 000010
【００６３】
（式中、ｎは、２または３であり、そしてＲは、フルオロである）
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＢ）
【００６５】
【化９】
2012512860.tif 000011
【００６６】
（式中、ｎは、２または３であり、そしてＲは、フルオロである）
を有する化合物を提供する。
【００６７】
本発明の追加の具体的な化合物は、各々の実施例であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。もう一つの側面において、本発明は、更に、いずれか具体的な実施例の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩（例えば、ナトリウム塩、マグネシウム塩、tert−ブチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、エタノールアンモニウム塩、メチルエタノールアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩またはニコチンアミド塩など）を含む。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供される。
【００６９】
もう一つの側面において、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を、次の方法、実施例の方法および類似の方法（ここにおいて、可変部分は全て、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）によって製造することができ、そしてその後、必要ならば、保護基をいずれも除去することができるおよび／または適当な塩を形成することができるということを提供する。定義のカルボン酸基はいずれも、適宜、それらの模擬体または生物同配体によって置き換えられてよい。
【００７０】
本発明の側面として更に包含されるのは、本明細書中に記載のいずれかの方法によって入手可能な化合物である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているいずれかの方法によって製造することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供される。
【００７２】
もう一つの側面において、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを、次の（ａ）〜（ｃ）の方法（ここにおいて、可変部分は全て、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りであり、そしてここにおいて、cis−または trans−化合物は、適当な中間体化合物の使用によって製造することができるし、そして異なったＺ基を有する化合物は、適当な化合物の使用によって製造することができる）によって製造することができるということを提供する。
【００７３】
（ａ）式（Ｉ）の別の化合物を形成するための式（Ｉ）の化合物の反応；
（ｂ）式（２）
【００７４】
【化１０】
2012512860.tif 000012
【００７５】
（式中、Ｒｘは、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルである）
を有するアミンエステルと、式（３）
【００７６】
【化１１】
2012512860.tif 000013
【００７７】
を有するカルボン酸塩との反応の後、脱保護（Ｒｘ＝メチルまたはエチルの場合は塩基加水分解、そしてＲｘ＝ｔ−ブチルの場合は酸性脱保護を用いる）；
（ｃ）式（４）
【００７８】
【化１２】
2012512860.tif 000014
【００７９】
（式中、Ｘ＝ＳまたはＯ；Ｒｘは、例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチルである）
を有する化合物の環化、
そしてその後、必要ならば、保護基をいずれも除去すること、および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを形成すること。
【００８０】
本明細書中の構造およびスキーム中において、Ｒおよびｎは、上に定義の通りである。
【００８１】
方法（ａ）
当業者に周知の、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換の例には、加水分解（具体的には、エステル加水分解）、酸化または還元（酸のアルコールへの還元など）などの官能基相互変換または酸のアミドへの変換、および／または標準的な反応による追加の官能基付加が含まれる。
【００８２】
方法（ｂ）
式（２）の化合物は、下のスキーム１および実施例に示されるような、当該技術分野において周知の標準的な合成法の適用によって製造することができる。
【００８３】
【化１３】
2012512860.tif 000015
【００８４】
キラル中心を有することがありうるまたは cis／trans 異性体などの異なった異性体形で存在することがありうる式（２）の化合物は、適宜、個々の異性体として製造することができる。
【００８５】
スキーム１において、適当な立体化学は、クロマトグラフィーまたは再結晶などの標準的な手順による所望の異性体の分離によって得ることもできる。クロマトグラフィーまたは再結晶は、スキーム１に示された最後の二つの化合物のどちらかで行うことができる。式（２）の化合物は、再結晶を助ける塩（塩酸塩など）として製造することができる。
【００８６】
スキーム１において、基Ｒｘは、加水分解により、例えば、ＫＯＨを用いて除去することができる。
【００８７】
式（３）の化合物は、公表された手順（J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388）を用いて製造されるエステル（３ａ）のアルカリ性加水分解によって製造することができる。エステル（３ａ）は、式（４）の化合物について方法（ｃ）に記載されたのと同様に、式（３ｂ）の化合物の環化によって製造することができる。
【００８８】
【化１４】
2012512860.tif 000016
【００８９】
式（３ａ）の化合物を製造する別の方法を、下に示す。
【００９０】
【化１５】
2012512860.tif 000017
【００９１】
式（２）の化合物は、アミド結合の形成について標準的な条件下において、式（３）の化合物とカップリングさせることができる。例えば、ＥＤＡＣで行われるカルボジイミドカップリング反応などの適当なカップリング反応を、場合により、ＤＭＡＰの存在下、ＤＣＭ、クロロホルムまたはＤＭＦなどの適する溶媒中において室温で用いること。
【００９２】
方法（ｃ）
ＸがＳである式（４）および式（３ｂ）の化合物は、アミノカルボニルアシルヒドラジンまたはエトキシカルボニルアシルヒドラジンと、チオイソシアネートまたはアミノチオカルボニルイミダゾールなどのチオイソシアネート均等物との反応により、ＤＭＦまたはＭｅＣＮなどの適する溶媒中において０〜１００℃の温度で製造することができる。アミノカルボニルアシルヒドラジンのアニリンからのおよびエトキシカルボニルアシルヒドラジンの製造は、当該技術分野において周知である。例えば、アニリンとクロロオキソ酢酸メチルとの、ピリジンの存在下におけるＤＣＭなどの適する溶媒中での反応後、エタノールなどの適する溶媒中において０〜１００℃の温度でのヒドラジンとの反応。
【００９３】
次に、式（４）の化合物を、例えば、カルボニルジイミダゾールまたは塩化トシルなどの試剤および適する塩基（トリエチルアミンなど）を用いて、当該技術分野において知られている条件下で環化することができる。
【００９４】
ＸがＯである式（４）および式（３ｂ）の化合物は、適当なイソシアネートの同様の使用によって製造することができる。
【００９５】
方法（ｃ）の一例を、スキーム２に示す。
【００９６】
【化１６】
2012512860.tif 000018
【００９７】
キラル中心を有することがありうるまたは cis／trans 異性体などの異なった異性体形で存在することがありうるスキーム２中の化合物は、適宜、個々の異性体として製造することができる。
【００９８】
スキーム２において、基Ｒｙは、適当な脱保護技法によって除去することができる。
【００９９】
イソ（チオ）シアネートＲ１−ＮＣＸ（式中、Ｘは、ＯまたはＳである）は、商業的に入手可能であるし、または酸塩化物Ｒ１−ＮＨ２と、例えば、（チオ）ホスゲンまたは（チオ）ホスゲン均等物との反応後、適する塩基（トリエチルアミンなど）との反応によって製造することができる。
【０１００】
式（４）の化合物は、式（２）の化合物から製造することができる。
【０１０１】
本発明の化合物中の特定のいろいろな環置換基Ｒは、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるし、または慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応は、式（Ｉ）の一つの化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換することができる。例えば、一つのＺ基の別のＺ基への相互変換。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。
【０１０２】
商業的に入手不能である場合、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法、既知の構造的に似ている化合物の合成に類似の技法、上に与えられた参考文献に記載されているまたは詳しく説明されている技法、または上記の手順または実施例に記載の手順に類似の技法より選択される手順によって製造することができる。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001 を参照する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物へのいくつかの中間体も、新規であり、そしてこれらは、本発明の別個の独立した側面として提供されるということは理解されるであろう。
【０１０４】
更に、本明細書中に述べられているいくつかの反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【０１０５】
保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは当化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１０６】
したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、本明細書中に述べられているいくつかの反応においてその基を保護することは望まれることがありうる。
【０１０７】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルまたはＳＥＭなどのシリル基は、例えば、フッ化物によってまたは水性酸によって除去することができる；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１０８】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基または tert−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１０９】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１１０】
樹脂も、保護基として用いることができる。
【０１１１】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができる、またはそれらは、後方の反応工程または処理中に除去することができる。
【０１１２】
当有機化学者は、上の参考文献およびそれらの実施例、そして更に、本明細書中の実施例中に含まれる且つ論じられている情報を用い且つ適応して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。
【０１１３】
いずれかの保護基の除去および薬学的に許容しうる塩の形成は、標準的な技法を用いて当有機化学者の技術の範囲内である。更に、これら工程の詳細は、本明細書中の前に与えられた。
【０１１４】
本発明の化合物の光学活性な形が必要とされる場合、それは、（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性出発物質を用いて上の手順の一つを行うことによって；または標準法を用いたラセミ体形の化合物または中間体の分割によって；または（生成された場合の）ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０１１５】
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋なレギオ異性体を用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１１６】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉または液状エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１１８】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１１９】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１２０】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、水、またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１２１】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１２２】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上記のものなどの甘味剤および着香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１２３】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性の散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１２５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１２６】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１２７】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができるが、そのエアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１２８】
本発明の化合物、例えば、本明細書中に記載の実施例は、例えば、次のような、ポリビニルピロリドン／Aerosol ＯＴのビヒクル中の、例えば、ナノサスペンジョン（nanosuspension）（典型的に、＜１μｍの平均粒度を有する）として製剤化することができる。
【０１２９】
典型的なビヒクル製造（例えば、１００ｍｌ）：
０．６７グラムのポリビニルピロリドン（Kollidon ２５グレード、例えば、ＢＡＳＦ）および０．０３３グラムのAerosol ＯＴ−１００（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、例えば、Cydex Industries）を、１００ｍｌ容量フラスコ中に秤量する。約７０ｍｌの脱イオン水を加え、そして溶液が形成されるまで、フラスコを音波処理する。脱イオン水で容量として、脱イオン水中にポリビニルピロリドン（０．６７％ｗ／ｖ）／Aerosol ＯＴ（０．０３３％ｗ／ｖ）を含有する溶液を生じる。
【０１３０】
ナノサスペンジョン製造：
懸濁液中の薬物の最終濃度を生じるのに必要な量の化合物を、適する予備容量を印した容器中に秤量する。
【０１３１】
少量のビヒクルを化合物に加え且つ混合して化合物を湿潤させ、スラリーを形成する。次に、そのスラリーを、ビヒクルで容量とする。
【０１３２】
次に、そのように形成されたスラリーを、８００ｒｐｍで回転する Fritsch Ｐ７遊星形マイクロミル上において、０．６〜０．８ｍｍ直径ジルコニア微粉砕用ビーズが入っているジルコニア微粉砕用ポット中でビーズ微粉砕する。微粉砕時間は、通常は、４ｘ３０分の微粉砕運転で、各々の運転の間に１５分の冷却時間を含む。微粉砕後、微粉砕用ポットを室温に冷却させ、そして、ナノサスペンジョンをビーズから分離する。
【０１３３】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１３４】
一つまたはそれを超える賦形剤と組み合わされて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１３５】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３６】
本発明者は、本発明の化合物が、ＤＧＡＴ１活性を阻害し、したがって、それらの血中グルコース低下作用について興味深いということを発見した。
【０１３７】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【０１３８】
好都合には、これは、ヒトなどの温血動物にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる（薬剤として用いる）ための、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【０１３９】
具体的には、これは、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する（薬剤として用いる）ための、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグである。
【０１４０】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＤＧＡＴ１活性の阻害の生成に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１４１】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１４２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１４３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１４４】
本発明のもう一つの特徴により、ＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物にＤＧＡＴ１活性の阻害を生じる方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１４５】
本発明のもう一つの特徴により、真性糖尿病および／または肥満症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の真性糖尿病および／または肥満症を処置する方法であって、この動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）および／または式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１４６】
上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。別の態様において、１日用量は、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲内である。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定することができる。
【０１４７】
上述のように、本発明中に定義の化合物は、ＤＧＡＴ１の活性を阻害するそれらの能力について興味深い。したがって、本発明の化合物は、真性糖尿病、より具体的には、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）およびそれに由来する合併症（例えば、網膜症、ニューロパシーおよび腎症）、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）、空腹時グルコース減損の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝障害性症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症および肥満関連障害（末梢血管疾患（間欠性跛行を含めた）、心不全および特定の心筋障害、心筋虚血、脳虚血および再灌流、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症および多嚢胞性卵巣症候群を含めたもの）を含めた一定範囲の疾患状態の予防、遅延または処置に有用でありうる；本発明の化合物は、更に、筋脱力感、ざ瘡などの皮膚疾患、種々の免疫調節性疾患（乾癬など）、ＨＩＶ感染、炎症性腸症候群、およびクローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患にも有用でありうる。
【０１４８】
具体的には、本発明の化合物は、真性糖尿病および／または肥満症および／または肥満関連障害の予防、遅延または処置について興味深い。一つの側面において、本発明の化合物は、真性糖尿病の予防、遅延または処置に用いられる。別の側面において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延または処置に用いられる。もう一つの側面において、本発明の化合物は、肥満関連障害の予防、遅延または処置に用いられる。
【０１４９】
本明細書中に記載のＤＧＡＴ１活性の阻害は、単独療法として適用されてよいし、または処置されている適応症のための一つまたはそれを超える他の物質および／または処置との組合せで適用されてよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別個の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤中であってよいしまたは別個の錠剤中であってよい。例えば、このような共同処置は、代謝症候群［腹部肥満（人種および性別特異的カットポイントに対する腰囲で測定される）に、次のいずれか二つを加えたものとして定義される。高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性については＜４０ｍｇ／ｄｌまたは＜１．０３ｍｍｏｌ／ｌ、そして女性については＜５０ｍｇ／ｄｌまたは１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）または低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の処置中；高血圧症（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ  ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）または高血圧症の処置中；および高血糖症（空腹時血漿グルコース≧１００ｍｇ／ｄｌまたは５．６ｍｍｏｌ／ｌまたはグルコース寛容減損または既存の真性糖尿病）−International Diabetes Federation およびＩＡＳ／ＮＣＥＰより入力］の処置に有益でありうる。
【０１５０】
このような共同処置には、次の主な部類が含まれてよい。
【０１５１】
（１）抗肥満療法であって、オルリスタト（orlistat）、シブトラミン（sibutramine）等のような、摂食、栄養吸収またはエネルギー消費への作用によって体重減少を引き起こすものなど。
【０１５２】
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する物質（例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する物質；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする物質（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼアクチベーター）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）などのもの；
（１０）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）などのもの；
（１１）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンなどのもの；
（１２）グルカゴンの作用に拮抗する物質；および
（１３）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などのもの。
【０１５３】
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＧＡＴ１活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１５４】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の具体的な且つ好ましい態様も当てはまる。本明細書中に記載の本発明の別の具体的な且つ好ましい態様は、更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグに当てはまる。
【０１５５】
上に示されたように、全てのそれら化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる塩は、ＤＧＡＴ１を阻害する場合に有用である。ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる（酸付加）塩の能力は、次の酵素検定を用いて示すことができる。
【０１５６】
ヒト酵素検定
例えば、国際出願ＷＯ２００５／０４４２５０号を参照されたい。
【０１５７】
ＤＧＡＴ１阻害剤を同定する in vitro 検定は、昆虫細胞膜中で発現されるヒトＤＧＡＴ１を酵素源として用いる（Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 13018-13023）。簡単にいうと、ｓｆ９細胞に、ヒトＤＧＡＴ１コーディング配列を含有するリコンビナントバキュロウイルスを感染させ、４８時間後に採取した。細胞を、音波処理によって溶解させ、そして膜を、４１％スクロース勾配上、４℃において２８０００ｒｐｍで１時間遠心分離することによって単離した。界面にある膜画分を集め、洗浄し、液体窒素中で貯蔵した。
【０１５８】
ＤＧＡＴ１活性を、Coleman（Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102）によって記載された方法の変法によって検定した。化合物を０．００００２５６μＭ〜３３μＭ（最終濃度）（典型的に、１０μＭ）で、９６ウェルプレート中の２００μｌの全検定容量中において、（１０％の最終検定濃度のアセトンで、アセトン中に溶解させた）４μｇ／ｍｌ（最終濃度）の膜タンパク質、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１００μＭ  １，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールと一緒にインキュベートした。その反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を加えることによって開始させ、室温で３０分間インキュベートした。その反応を、２００μｌの７：１の２−プロパノール：ヘプタンを加えることによって止めた。放射性トリオレイン生成物を、３００μｌのヘプタンおよび１００μｌの０．１Ｍ炭酸緩衝液ｐＨ９．５を加えることによって、有機相中に分離した。ＤＧＡＴ１活性を、上部ヘプタン層のアリコートを液体シンチログラフィーで計数することによって定量した。
【０１５９】
この検定を用いると、化合物は、概して、１０μＭ未満のＩＣ５０、好ましくは、１０μＭ未満（すなわち、ＩＣ５０＜１０μＭ）、好ましくは、＜１μＭ、より好ましくは、＜０．１μＭ、具体的には、＜０．０５μＭ、そしてより具体的には、＜０．０１μＭで活性を示す。示された数字は、通常は、標準的な慣例にしたがった多数の測定値（通常は、２測定値）の平均である。
【０１６０】
実施例１〜８は、それぞれ、ＩＣ５０＝０．０１６μＭ；０．０２８μＭ；０．０１１μＭ；０．０１２μＭ；０．００５５μＭ；０．００３７μＭ；０．００９２μＭおよび０．００４７μＭを示した。
【０１６１】
ＤＧＡＴ１を阻害するそれら式（Ｉ）の化合物およびそれらの該当する薬学的に許容しうる（酸）塩の能力は、次の全細胞検定を用いて、更に示すことができる。
【０１６２】
ＨｕＴｕ８０細胞中のトリグリセリド合成の測定
ＨｕＴｕ８０細胞を、６ウェルプレート中においてウシ胎仔血清を含有する最少必須培地中で密集するまで培養した。実験用に、その培地を、血清不含培地へと変更し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物（０．１％の最終濃度）と一緒に３０分間プレインキュベートした。de novo 脂質生合成を、各々のウェルへの０．１２ｍＭオレイン酸ナトリウム＋０．０３ｍＭ  ＢＳＡに錯体形成した１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃ−オレイン酸ナトリウムの添加によって更に２時間測定した。それら細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水中で洗浄し、そして１％ドデシル硫酸ナトリウム中に溶解させた。Lowry（J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275）の方法に基づくタンパク質推定キット（Perbio）を用いたタンパク質決定用に、アリコートを取り出した。脂質は、Coleman（Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104）の方法にしたがって、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）混合物、次に水およびヘプタンのアリコートを用いて有機相中に抽出した。その有機相を集め、溶媒を窒素流下で蒸発させた。抽出物を、イソヘキサン：酢酸（９９：１）中に溶解させ、そして脂質を、Silversand and Haux（1997）の方法にしたがって、順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Lichrospher ジオール−５、４ｘ２５０ｍｍカラム、およびイソヘキサン：酢酸（９９：１）およびイソヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配溶媒系、１ｍＬ／分の流速を用いて分離した。トリグリセリド画分中への放射性標識の取込みを、ＨＰＬＣ試験機に連通した Radiomatic Flo-one Detector（Packard）を用いて分析した。
【実施例】
【０１６３】
次の実施例は、説明目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。各々示されている化合物は、本発明の具体的な且つ独立した側面である。次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、減圧下においてロータリーエバポレーションによって行ったし、処理手順は、乾燥剤などの残留固体の濾過による除去後に行った；
（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で、そして概して、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（iv）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次のように、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線，ｑｕｉｎ，五重線と示されている；
（ｖ）中間体は、概して、十分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vi）フラッシュクロマトグラフィーは、シリカ上において、特に断らない限り、Biotage Silica カラムを用いた Biotage ＳＰ１またはＳＰ４計測器で行われるフラッシュクロマトグラフィー精製で行った；
（vii）質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを装備した Finnigan ＬＣＱ Duo イオントラップ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）で、またはＬＣ−Agilent １１００ＬＣシステムを用いた Waters ＺＱから成るＬＣ−ＭＳシステムで記録した；
（viii）１Ｈ  ＮＭＲ測定は、３００および４００の１Ｈ周波数で操作する Varian Mercury ＶＸＲ３００および４００スペクトロメーターで、および４００、５００および６００の１Ｈ周波数でそれぞれ操作する Varian ＵＮＩＴＹプラス４００、５００および６００スペクトロメーターで行った。化学シフトは、内部標準としての溶媒についてｐｐｍで与えられている。ＮＨおよびＯ-Ｈプロトンなどのヘテロ原子上のプロトンは、ＮＭＲで検出された場合にのみ報告されているので、欠いていることがありうる。
【０１６４】
（ix）ＨＰＬＣ分離は、Waters ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱＳ−３、１２０オングストローム、３ｘ５００ｍｍで、または Kromasil Ｃ８、１０μｍカラムを用いた Waters Delta Prep Systems で行った。酸性ＨＰＬＣは、移動相Ａ：１００％ＡＣＮおよび移動相Ｂ：５％ＡＣＮ＋９５％Ｈ２Ｏ＋０．２％ＦＡの勾配を用いて行った。中性ＨＰＬＣは、移動相Ａ：１００％ＡＣＮおよび移動相Ｂ：５％ＡＣＮ＋９５％０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃの勾配を用いて行った。
【０１６５】
（ｘ）マイクロ波オーブン中で行われた反応は、Biotage Initiator Instrument 中で行った。
【０１６６】
（xi）Struc=Name/CambridgeSoft ＥＬＮを、化合物の命名に用いた。ＡＣＤＮａｍｅ；ＡＣＤＬａｂｓ Name: Release ９：００、製品バージョン９．０４などの他の化学命名法ソフトウェアパッケージを用いることができる。
【０１６７】
本明細書中の実施例などの本発明の化合物の物理的性質は、下記のものなどのいろいろな技法によって測定することができる。
【０１６８】
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶質の試料を、Siemens 単ケイ素結晶（ＳＳＣ）ウェファーマウント上に固定し、そしてその試料を顕微鏡スライドによって薄層中に広げることによって決定した。試料を、（計数統計値を改善するために）３０回転／分で回転させ、そして４０ｋＶおよび４０ｍＡにおいて１．５４０６オングストロームの波長で操作する銅ロングファインフォーカス管によって発生するＸ線を照射した。平行Ｘ線源を、Ｖ２０で設定された自動可変発散スリットを介して通過させ、そして反射した放射線を、２ｍｍ散乱防止スリットおよび０．２ｍｍ検出器スリットによって方向付けた。試料を、θ−θモードにおいて２°〜４０°または５０°２θの範囲にわたって、０．０２°２θ増分につき１秒間暴露した（連続走査モード）。計測器には、検出器としてシンチレーション計数計を装備した。対照およびデータ捕捉は、Diffract＋ソフトウェアで操作する Dell Optiplex ６８６ＮＴ４．０ Workstation によった。当Ｘ線粉末回折業者は、ピークの相対強度が、例えば、試料の分析に影響するかもしれない３０ミクロンを超えるサイズの粒子および非ユニタリ（non-unitary）アスペクト比によって影響されることがありうるということを理解するであろう。当業者は、更に、反射の位置が、回折計中において試料が位置する正確な高さおよび回折計のゼロ検定によって影響されることがありうるということを理解するであろう。試料表面の平坦さも、僅かに作用するかもしれない。したがって、示された回折図形データを絶対値とみなすべきではない。
【０１６９】
測定条件（用いられる装置または機械など）に依存して、一つまたはそれを超える測定誤差を有するＸ線粉末回折図形を得るかもしれないということは知られている。具体的には、概して、Ｘ線粉末回折図形の強度が、測定条件に依存して変動するかもしれないということが知られている。
【０１７０】
当Ｘ線粉末回折業者は、ピークの相対強度が、例えば、試料の分析に影響するかもしれない３０ミクロンを超えるサイズの粒子および非ユニタリアスペクト比によって影響されることがありうるということを理解するであろう。当業者は、更に、反射の位置が、回折計中において試料が位置する正確な高さおよび回折計のゼロ検定によって影響されることがありうるということを理解するであろう。試料表面の平坦さも、僅かに作用するかもしれない。したがって、示された回折図形データを絶対値とみなすべきではない。（Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures）。
【０１７１】
概して、Ｘ線粉末ディフラクトグラム中の回折角の測定誤差は、約±０．５°２θであり、このような程度の測定誤差は、Ｘ線粉末回折データを考える場合に考慮されるはずである。更に、強度が、実験条件および試料製造（選択配向）に依存して変動するかもしれないということは理解されるはずである。
【０１７２】
次の定義を用いた。
【０１７３】
【表１】
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【０１７４】
本発明が、結晶形に関するということが述べられている場合、結晶化度は、好都合には、約６０％より大、より好都合には、約８０％より大、具体的には、約９０％より大、そしてより具体的には、約９５％より大である。最も具体的には、結晶化度は、約９８％より大である。
【０１７５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
熱的イベントは、示差走査熱量測定により、ＴＡ  ＤＳＣ  Ｑ１０００またはＱ２０００計測器で分析した。典型的に、５ｍｇ未満の材料を、ピンホール付きの標準的なアルミニウム製密閉カップ中に、（例えば、ＴＡ  ＤＳＣ  Ｑ１０００を用いて）５℃または１０℃／分の一定加熱速度で２５℃〜３４０℃の温度範囲にわたって入れた。窒素を用いたパージガスを用いた（１００ｍｌ／分の流速）。
【０１７６】
本明細書中で用いられていることがありうる略語のリスト：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ａｑ  水性
Ｂｏｃ  tert−ブチルオキシカルボニル
Ｂｒｉｎｅ  水中の飽和塩化ナトリウム溶液
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＥ  ジエチルエーテル
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＡ  ギ酸
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＷＥ  Horner-Wadsworth-Emmons
Ｈｚ  ヘルツ
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ｉＰｒ  イソプロピル
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ｍ−ＣＰＢＡ  メタクロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍＬ  ミリリットル
ＭＳ  質量スペクトル
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピペラジン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＯＡｃ  アセテート
Ｐｈ  フェニル
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＲＯＰ  ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ  室温
ｓａｔ  飽和
ＴＥＡ  トリエチルアミン
Ｔｆ  トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ  ｐ−トルエンスルホニル。
【０１７７】
実施例１：（１ｒ，４ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０１７８】
【化１７】
2012512860.tif 000020
【０１７９】
水酸化ナトリウム（２Ｍ；３．５６ｍＬ，７．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体１−１（７４１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水性残留物（２０ｍＬ）を、２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ２へ調整した。その懸濁液を濾過し、乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、ＥｔＯＨからの結晶化によって精製して、標題化合物（３７．０ｍｇ，５．２８％）を白色結晶性固体として与えた。
【０１８０】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.55 (4H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.05 (2H, m), 2.20 - 2.30 (1H, m), 2.40 - 2.60 (1H, m), 7.10 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 7.45 (1H, t), 7.78 (4H, dd), 10.70 (1H, s), 11.43 (1H, s), 12.02 (1H, s)
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．３９。
【０１８１】
中間体１−１：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（３−フルオロ−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０１８２】
【化１８】
2012512860.tif 000021
【０１８３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１−２（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（３４７ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０１８４】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．４６。
【０１８５】
中間体１−２：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（３−フルオロ−４−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０１８６】
【化１９】
2012512860.tif 000022
【０１８７】
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の中間体１−３（３．５５ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．５３９ｍＬ，１１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で７０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体として生じた。濾液を蒸発乾固させて、追加の生成物を与え、それを、濾過した固体と一緒にして、標題化合物（３．０１ｇ，８５％）を白色固体として与えた。
【０１８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.18 (3H, t), 1.40 - 1.53 (4H, m), 1.79 - 1.84 (2H, m), 1.97 - 2.02 (2H, m), 2.31 - 2.37 (1H, m), 2.51 - 2.55 (1H, m), 4.06 (2H, q), 4.61 (2H, s), 7.06 - 7.08 (1H, m), 7.14 - 7.18 (1H, m), 7.57 (1H, t), 10.07 (1H, s), 10.29 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５２。
【０１８９】
中間体１−２の別の製造
ヒドラジン一水和物（９．４２ｍＬ）を、エタノール（９３０ｍＬ）中の中間体１−３（６２ｇ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた濃厚スラリーを、２０℃で２時間撹拌し、そしてスラリーを濾過し、エタノールで洗浄し、真空オーブン中において４５℃で一晩乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（３−フルオロ−４−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）フェニル）−シクロヘキサンカルボキシレート（５５．０ｇ，８９％）を白色固体として得た。
【０１９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (3H, t), 1.39-1.58 (4H, m), 1.84 (2H, d), 1.99 (2H, d), 2.30-2.40 (1H, m), 2.51-2.60  (1H, m), 4.07 (2H, q), 4.65 (2H, s), 7.08 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 7.56 (1H, t), 10.15 (1H, s), 10.35 (1H, s)。
【０１９１】
中間体１−３：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）−フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０１９２】
【化２０】
2012512860.tif 000023
【０１９３】
クロロオキソ酢酸メチル（１．２０８ｍＬ，１３．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体１−４（３．０５ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７９６ｍＬ，２２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与え、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の０〜２０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物（３．５５ｇ，１００％）を白色固体として与えた。
【０１９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.38 - 1.48 (2H, m), 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.95 - 1.99 (2H, m), 2.09 - 2.14 (2H, m), 2.29 - 2.37 (1H, m), 2.47 - 2.55 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.14 (2H, q), 6.97 - 7.03 (2H, m), 8.24 (1H, t), 9.00 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５２。
【０１９５】
中間体１−３の別の製造
クロロオキソ酢酸メチル（２２．０８ｍＬ）を、ＤＣＭ（８０２ｍＬ）中の中間体１−４（５３．５ｇ）およびピリジン（３１．５ｍＬ）に窒素下において２０℃で１０分間にわたって滴加した。得られた溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（５３５ｍＬ）で希釈後、逐次的に、水（５３５ｍＬ）および飽和ブライン（５３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキシレートを与え、それを、次の段階に直接的に用いた。
【０１９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.33-1.48 (2H, m), 1.48-1.64 (2H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.43-2.56 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.13 (2H, q), 6.97 (2H, dd), 8.22 (1H, t), 9.00 (1H, s)。
【０１９７】
中間体１−４：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
【０１９８】
【化２１】
2012512860.tif 000024
【０１９９】
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１７．８１ｍＬ，７１．２３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１−５（５．２ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌し、その溶液が、この時間で固体になった後、周囲温度で一晩放置した。反応混合物を蒸発させ、粗製固体を、沸騰ＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）で研和して固体を生じ、それを、濾過によって集め、真空下で乾燥させて、標題化合物（３．１０ｇ）をベージュ色固体として生じた。追加収量の固体（２５５ｍｇ）を、濾液から得、濾過し、乾燥後、最初の収量と一緒にして、標題化合物（３．３６ｇ，７８％）を与えた。
【０２００】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.18 (3H, t), 1.38 - 1.49 (4H, m), 1.79 - 1.81 (2H, m), 1.93 - 1.98 (2H, m), 2.28 - 2.36 (2H, m), 4.05 (2H, q), 6.97 - 6.99 (1H, m), 7.08 - 7.14 (2H, m)；ＮＨ２は認められない；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２６６。
【０２０１】
中間体１−４の別の製造
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２８０ｍＬ）を、ジオキサン（８２０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（８２ｇ）に窒素下において２０℃で加えた。得られた溶液を、２０℃で５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物を、ＥｔＯＡｃ（８２０ｍＬ）で研和し、そして固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（５３．５ｇ，７９％）をクリーム色固体として生じた。
【０２０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.18 (3H, t), 1.38 - 1.54 (4H, m), 1.75 -1.86 (2H, m), 1.91 - 2.02 (2H, m), 2.26 - 2.40 (1H, m), 2.51 - 2.56 (1H, m), 4.06 (2H, q), 7.07 (1H, dd), 7.20 (1H, dd), 7.31 (1H, t)。
【０２０３】
中間体１−５：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（trans）および中間体１−６：（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（cis）
【０２０４】
【化２２】
2012512860.tif 000025
【０２０５】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１−７（８．３ｇ，２２．８４ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（１．２１５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下において周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体Ａを生じた。その濾液を濃縮し、そして残留物を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）から再結晶させて、cis 異性体（１．３９ｇ）を得た。その母液を、約５０％まで濃縮後、純粋な cis 異性体の僅かな結晶と一緒に周囲温度で９０分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、追加の cis 化合物を白色固体（１３１ｍｇ）として与えた。濾液を濃縮して、僅かに濁った淡黄色ガム（２．１８ｇ）を残し、それを、無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に再溶解させ、そして少量の純粋な cis 化合物と一緒に周囲温度で３時間撹拌し、一晩放置した。沈殿を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、純粋な cis 化合物を与えた。濾液を濃縮して、trans 異性体を与えた。濾過した固体Ａを、ＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて、３．０２ｇの純粋な cis 異性体を与えた。cis 異性体の全回収率＝４．６１ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、５５．２％。trans 異性体の全回収率＝２．０４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、２４．４％。
【０２０６】
（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 1.52 (9H, s), 1.57 - 1.67 (4H, m), 1.70 - 1.78 (2H, m), 2.21 - 2.28 (2H, m), 2.46 - 2.52 (1H, m), 2.66 - 2.69 (1H, m), 4.18 (2H, q), 6.58 (1H, s), 6.87 - 6.93 (2H, m), 7.91 (1H, t)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋３８８。
【０２０７】
（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 - 1.32 (3H, m), 1.35 - 1.47 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.55 - 1.63 (2H, m), 1.92 - 1.97 (2H, m), 2.07 - 2.12 (2H, m), 2.27 - 2.35 (1H, m), 2.42 - 2.50 (1H, m), 4.10 - 4.17 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.87 - 6.91 (1H, m), 6.92 - 6.94 (1H, m), 7.93 (1H, t)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋３８８。
【０２０８】
中間体１−５および１−６の別の製造
エタノール（２０００ｍＬ）中の中間体１−７（２００ｇ）、炭素上５％ｗｔ白金（５０％湿潤）ＪＭ型１２８Ｍ（４０ｇ）を、水素雰囲気下において５バールおよび４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＨ（１８００ｍＬ）からの結晶化によって精製して、（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１１７ｇ，５４％）を白色固体として与えた。その母液を蒸発させ、そしてその物質をエタノール（１５０ｍＬ）から再結晶させて、（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（９．５ｇ，５％）を与えた。母液を蒸発乾固させて、黄色油状物（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（７２．０ｇ，３５．８％）を与えた。
【０２０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t), 1.27 - 1.58 (13H, m), 1.82 - 1.92 (2H, m), 1.95 - 2.08 (2H, m), 2.19 - 2.30 (1H, m), 2.33 - 2.50 (1H, m), 3.98 - 4.18 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.84 (2H, dd), 7.87 (1H, s)。
【０２１０】
中間体１−４を生じる cis／trans 異性体化および脱保護方法
カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（８７ｇ）を、tert−ブタノール（１３１０ｍＬ）中の中間体１−６（１３０．６ｇ）に窒素下で一度に加えた。４時間後、飽和水性塩化アンモニウム（１３００ｍＬ）を加え、水性層のｐＨを、濃ＨＣｌを用いて１に調整し、そして水性層を、酢酸エチル（２ｘ６５０ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、酢酸エチル（１３００ｍＬ）中に入れ、合わせた有機層を、２Ｍ  ＨＣｌ（１３００ｍＬ）、飽和水性ブライン（１３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗製 trans 異性体（１３６ｇ）を得、それを、エタノール（１３１０ｍＬ）中に溶解させ、そしてジオキサン中の４Ｍ塩化水素（４４８ｍＬ）を加えた。得られた黄色溶液を、２０℃で３日間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして粗製残留物を、ＥｔＯＡｃ（１３１０ｍＬ）で研和して固体を生じ、それを、濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（９９ｇ，９２％）を白色固体として生じた。
【０２１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.18 (3H, t), 1.38 - 1.54 (4H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.91 - 2.02 (2H, m), 2.26 - 2.40 (1H, m), 2.51 - 2.56 (1H, m), 4.06 (2H, q), 7.07 (1H, dd), 7.20 (1H, dd), 7.31 (1H, t)。
【０２１２】
中間体１−７：４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル
【０２１３】
【化２３】
2012512860.tif 000026
【０２１４】
１，２−ジメトキシエタン（１７８ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の中間体１−８（６．８５ｇ，２３．６０ｍｍｏｌ）および中間体１−９（６．９９ｇ，２３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を１０分間通気することによって脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．９７１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．１５ｇ，５９．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱し、８５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させた後、蒸発させて、有機溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解させ、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出し、有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（８６％）を淡黄色ガムとして与えた。
【０２１５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t), 1.52 (9H, s), 1.77 - 1.88 (1H, m), 2.14 - 2.20 (1H, m), 2.36 - 2.51 (4H, m), 2.55 - 2.63 (1H, m), 4.17 (2H, q), 6.05 - 6.08 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.06 - 7.13 (2H, m), 7.99 (1H, t)；
ｍ／ｚ（Ｍ−ｔＢｕ）＋３０８。
【０２１６】
中間体１−７の別の製造
Ｐｄ−１１８［ＰｄＣｌ２（ｄｂｐｆ）］（１７．９４ｇ）に、アセトニトリル（７６９ｍＬ）を加え、そのスラリーを５分間撹拌後、炭酸カリウム（１５２ｇ）、水（７６９ｍＬ）を加えた後、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（１６２ｇ）を加え、更に５分後、４−ブロモ−２−フルオロフェニルカルバミン酸 tert−ブチル（１５９ｇ）を加え、その反応を８０℃に加熱した。２時間後、反応を周囲温度に冷却し、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製して、４−（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（１６７ｇ，８４％）を黄色油状物として与え、それは、放置すると凝固した。
【０２１７】
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t), 1.45 (9H, s), 1.76 (1H, d), 2.08 - 2.12 (1H, m), 2.34 - 2.39 (4H, m), 2.50 - 2.53 (1H, m), 4.09 (2H, q), 6.00 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.98 - 7.02 (1H, m), 7.03 - 7.06 (1H, m), 7.92 (1H, s)。
【０２１８】
中間体１−８：４−ブロモ−２−フルオロフェニルカルバミン酸 tert−ブチル
【０２１９】
【化２４】
2012512860.tif 000027
【０２２０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（９．５ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）の氷水冷却された溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１００ｍＬ，９９．９９ｍｍｏｌ）を窒素下において３０分間にわたって加えた（内部温度５℃）。得られた深青色溶液を、周囲温度に１０分間にわたって暖めた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−tert−ブチル（１０．９１ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、得られた混合物を、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）上に注ぎ、エーテル（３ｘ５００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を一緒にし、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−ブロモ−２−フルオロフェニルカルバミン酸 tert−ブチル（１２．４３ｇ，８６％）を赤色固体として与えた。
【０２２１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 6.66 (1H, s), 7.21 - 7.25 (2H, m), 8.01 (1H, t)；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）Ｍ＋Ｎａ  ３１３。
【０２２２】
中間体１−９：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル
【０２２３】
【化２５】
2012512860.tif 000028
【０２２４】
ジオキサン（３００ｍＬ）中の中間体１−１０（１６．７ｇ，５５．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を１５分間通気することによって脱酸素処理した。酢酸カリウム（１６．２７ｇ，１６５．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５．４３ｇ，６０．７７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．５４８ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（II）（２．２７３ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却させ、蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に再溶解させ、そして飽和ブライン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（６．９９ｇ，４５．２％）を無色ガムとして与えた。
【０２２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.26 (12H, s), 1.58 - 1.65 (1H, m), 1.98 - 2.04 (1H, m), 2.07 - 2.18 (1H, m), 2.24 - 2.36 (3H, m), 2.47 - 2.56 (1H, m), 4.14 (2H, q), 6.53 - 6.55 (1H, m)。
【０２２６】
中間体１−９の別の製造
４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（３２５ｇ）を、脱気したジオキサン（３２５０ｍＬ）中の溶液として、ジオキサン（２１７８ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（３００ｇ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（II）アセトン付加物（４４．２ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３０．１ｇ）、酢酸カリウム（３１７ｇ）に窒素下において２０℃で加えた。その赤色懸濁液を、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル（４５５０ｍＬ）および水（６５０ｍＬ）中に入れ、飽和水性ブライン（２ｘ３２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製褐色油状物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（１９０ｇ，６３．１％）を黄色油状物として与えた。
【０２２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 1.22 (15H, m), 1.46 - 1.61 (1H, m), 1.88 - 1.99  (1H, m), 2.13 - 1.99 (1H, m), 2.15 - 2.31 (3H, m), 2.39 - 2.50 (1H, m), 4.02 - 4.11 (2H, m), 6.48 (1H, s)。
【０２２８】
中間体１−１０：４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル
【０２２９】
【化２６】
2012512860.tif 000029
【０２３０】
無水トリフルオロメタンスルホン酸（５１６ｍＬ）を、ジクロロメタン（３５００ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３５０ｇ）、２，６−ルチジン（３５９ｍＬ）に、窒素下において２０℃で１時間にわたって滴加した。得られた溶液を、周囲温度で１５分間撹拌した；追加の無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７２ｍＬ）を滴加し、１時間後、追加の無水トリフルオロメタンスルホン酸（３４ｍＬ）を加え、赤色反応混合物を蒸発乾固させ、そして粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製して、４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（４２５ｇ，６８．４％）を黄色油状物として与えた。
【０２３１】
1H NMR (400.132 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t), 1.87 - 1.98 (1H, m), 2.09 - 2.18 (1H, m), 2.38 - 2.49 (4H, m), 2.55 - 2.64 (1H, m), 4.16 (2H, q), 5.75 - 5.79 (1H, m)
実施例２：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０２３２】
【化２７】
2012512860.tif 000030
【０２３３】
水酸化ナトリウム（２Ｍ；３．５６ｍＬ，７．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体２−１（７３８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水性残留物（２０ｍＬ）を、２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ２へ調整した。その懸濁液を濾過し、乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、ＡｃＯＨからの結晶化によって精製して、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（３２０ｍｇ，４５．８％）を白色結晶性固体として与えた。
【０２３４】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.55 (4H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.05 (2H, m), 2.20 - 2.30 (1H, m), 2.40 - 2.60 (1H, m), 7.06 - 7.25 (5H, m), 7.45 (1H, t), 7.62 (2H, dd), 10.63 (1H, s), 11.04 (1H, s), 12.02 (1H, s)
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．４１。
【０２３５】
中間体２−１：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０２３６】
【化２８】
2012512860.tif 000031
【０２３７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１−２（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ジフルオロメトキシ）−４−イソチオシアナトベンゼン（０．２５８ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０２３８】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ−Ｈ）−＝５１７．４６。
【０２３９】
実施例３：（１ｒ，４ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０２４０】
【化２９】
2012512860.tif 000032
【０２４１】
水酸化ナトリウム（２Ｍ；３．５６ｍＬ，７．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体３−１（７６３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水性残留物（２０ｍＬ）を、２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ２へ調整した。その懸濁液を濾過し、乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、ＡｃＯＨからの結晶化によって精製して、標題化合物（titile compound）（３９３ｍｇ，５４．３％）を白色結晶性固体として与えた。
【０２４２】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.55 (4H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.05 (2H, m), 2.20 - 2.30 (1H, m), 2.40 - 2.60 (1H, m), 7.10 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 7.40 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.45 (1H, t), 7.69 (2H, dd), 10.66 (1H, s), 11.19 (1H, s), 12.02 (1H, s)
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９．４３。
【０２４３】
中間体３−１：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（３−フルオロ−４−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０２４４】
【化３０】
2012512860.tif 000033
【０２４５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１−２（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．２７７ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０２４６】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７．４７。
【０２４７】
実施例４：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０２４８】
【化３１】
2012512860.tif 000034
【０２４９】
水酸化ナトリウム（２Ｍ；３．５６ｍＬ，７．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体４−１（６９３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水性残留物（２０ｍＬ）を、２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ２へ調整した。その懸濁液を濾過し、乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、ＡｃＯＨからの結晶化によって精製して、標題化合物（３０３ｍｇ，４６．４％）を白色結晶性固体として与えた。
【０２５０】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 - 1.55 (4H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 1.90 - 2.05 (2H, m), 2.20 - 2.30 (1H, m), 2.40 - 2.60 (1H, m), 7.11 (2H, ddd), 7.18 (1H, dd), 7.41 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.50 (1H, dq), 7.73 (1H, t), 10.67 (1H, s), 11.22 (1H, s), 12.02 (1H, s)。
【０２５１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．４６。
【０２５２】
中間体４−１：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−（５−（３−クロロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０２５３】
【化３２】
2012512860.tif 000035
【０２５４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１−２（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−３−イソチオシアナトベンゼン（０．２２４ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０２５５】
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ−Ｈ）−＝４８５．４３。
【０２５６】
実施例５：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０２５７】
【化３３】
2012512860.tif 000036
【０２５８】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の中間体５−１（３．６３ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１８．５８ｍＬ，３７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を、１Ｎクエン酸でｐＨ４へ調整し、そして懸濁液を蒸発させて、有機溶媒を除去した。沈殿を、濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物を白色固体として与え、これを、水（９０ｍＬ）中において周囲温度で３時間スラリーにした。その懸濁液を、濾過によって集め、水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして自然乾燥後、真空オーブン中において５０℃で２日間にわたって乾燥させて、標題化合物（３．３０ｇ，９６％）を白色固体として与えた。
【０２５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 - 1.54 (4H, m), 1.77 - 1.90 (2H, m), 1.92 - 2.08 (2H, m), 2.23 - 2.30 (1H, m), 2.51 - 2.59 (1H, m), 7.09 - 7.11 (1H, m), 7.17 - 7.20 (1H, m), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.43 - 7.51 (2H, m), 7.66 - 7.71 (1H, m), 10.67 (1H, s), 11.23 (1H, s), 12.02 (1H, s)；
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−４５９。
【０２６０】
実施例５のＸ線粉末回折スペクトルは、その物質が、２８６．２℃（開始）の融点を有し、結晶性であることを示した。この物質を、Form Ａと称する。追加の測定値は、その物質が、２７０〜３００℃（開始）の融点を有し、結晶性であることを示した。Form ＡのＤＳＣ分析は、損失重量による融解前の初期イベントを示した。
【０２６１】
Form Ａと称される物質は、本研究によれば、表Ａに示される１０の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図１を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０２６２】
【表２】
2012512860.tif 000037
【０２６３】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、Form Ａのディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０２６４】
実施例５Ｂ
実施例５物質をメタノール中でスラリーにすることによって、もう一つの形（Form Ｂ）を製造した。約２０ｍｇの物質を、マグネチックフリー（magnetic flea）を含むバイアル中に入れ、約２ｍｌのメタノールを加えた後、バイアルをキャップで堅く密封し、そしてマグネチックスターラープレート上で撹拌させた。３日後、試料をプレートから除去し、キャップを外し、そしてスラリーを周囲条件下で乾燥させた後、それをＸＲＰＤおよびＤＳＣで分析した。この形（Form Ｂ）は、２８８．６℃（開始）の融点を有し、ＸＲＰＤにより結晶性であることを確認した。
【０２６５】
ＣｕＫａ放射線：６．２および２７．６を用いて、Form ＢのＸ線粉末回折図形を、表Ｂ−１に示される１０の最も顕著なピークについて得た。
【０２６６】
【表３】
2012512860.tif 000038
【０２６７】
本発明により、約２θ＝１６．２°および２７．６°に少なくとも二つの特異的ピークを有し、ここにおいて、これら値は、±０．５°２θであってよいＸ線粉末回折図形を有する結晶形 Form Ｂを提供する。
【０２６８】
本発明により、２θ１６．２°、２７．６°、２５．５°、２０．２°、６．６°、２６．７°、９．８°、２７．０°、３１．５°、２３．９°に特異的ピークを有し、ここにおいて、これら値は、±０．５°２θであってよいＸ線粉末回折図形を有する結晶形 Form Ｂを提供する。
【０２６９】
Form ＢのＤＳＣ分析は、２０９．９℃で開始および２１９．０℃でピークの初期イベント後、２８８．６℃で開始および２９３．４℃でピークの引き続きのメルトを示した。Form Ｂの追加のＤＳＣ分析は、損失重量による融解前の初期イベント後、２８０〜３１０℃（開始）の開始での引き続きのメルトを示した。
【０２７０】
この物質（Form Ｂ）は、本研究によれば、表Ｂ−２に示される１０の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図２を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０２７１】
【表４】
2012512860.tif 000039
【０２７２】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、Form Ｂのディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０２７３】
実施例５の別の製造
水酸化ナトリウム（５８７ｍＬ）を、エタノール（２３００ｍＬ）中の中間体５−１（１１４．７ｇ）に２０℃で３０分間にわたって滴加した。得られた溶液を、２０℃で２４時間撹拌した。１Ｍクエン酸を、ｐＨ４まで加え、そのスラリーを濾過し、水（３０００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中においてＰ２Ｏ５上、５０℃で恒量まで乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＨからの結晶化によって精製し、固体を濾過し、真空オーブン中において４５℃で４８時間乾燥させて、５５．５ｇの所望の生成物を、ＸＲＰＤによって示される多形結晶形の混合物として与えた。この物質を、メタノール（５５０ｍＬ）中において、Form Ｂ（上を参照されたい）の種結晶の存在下で週末にわたってスラリーにして、それを全てこの形へと変換した。そのクリーム色スラリーを濾過し、そして固体を真空オーブン中において４０℃で４８時間乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（５４．５ｇ）をクリーム色固体として与えた。
【０２７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ   1.37 -1.58 (4H, m), 1.75 - 1.91 (2H, m), 1.93 - 2.09 (2H, m), 2.20 - 2.36 (1H, m), 2.51 - 2.63 (1H, m), 7.06 - 7.15 (1H, m), 7.16 - 7.25 (1H, m), 7.30 - 7.39 (1H, m), 7.39 - 7.55 (2H, m), 7.65 -7.76 (1H, m), 10.75 (1H, s), 11.29 (1H, s), 12.10 (1H, s)。
【０２７５】
注意されたい。化合物（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（実施例５を参照されたい）は、或いは、
trans−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸、または
trans−４−｛４−［（｛５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝シクロヘキサンカルボン酸と命名することができる。
【０２７６】
中間体５−１：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０２７７】
【化３４】
2012512860.tif 000040
【０２７８】
ＤＭＦ（１３４ｍＬ）中の中間体１−２（３．０１ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（１．７６０ｇ，１０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３８１ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１４０ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、標題化合物（３．６３ｇ，８７％）をクリーム色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０２７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.19 (3H, t), 1.42 - 1.55 (4H, m), 1.81 - 1.86 (2H, m), 1.98 - 2.00 (2H, m), 2.31 - 2.39 (1H, m), 2.51 - 2.55 (1H, m), 4.07 (2H, q), 7.08 - 7.11 (1H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.33 - 7.36 (1H, m), 7.43 - 7.51 (2H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 10.67 (1H, s), 11.23 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９。
【０２８０】
中間体５−１の別の製造
１，２−ジフルオロ−４−イソチオシアナトベンゼン（５０．１ｇ）を、ＤＭＦ（１２７５ｍＬ）中の中間体１−２（８５．７ｇ）に２０℃で滴加した。得られた溶液を、４５℃で３０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６７．８ｇ）を加え、その反応を、８５℃に加熱した。３０分後、反応を周囲温度に冷却した。水（１７２０ｍＬ）を滴加し、沈殿を濾過によって集め、水（３０００ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中において、Ｐ２Ｏ５上、５０℃で恒量まで乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１１１ｇ，９３％）を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０２８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (3H, t), 1.40 - 1.59 (4H, m), 1.78 - 1.91 (2H, m), 1.93 - 2.06 (2H, m), 2.30 - 2.41 (1H, m), 2.51 - 2.62 (1H, m), 4.07 (2H, q), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.20 (1H, dd), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.41 - 7.56 (2H, m), 7.70 (1H, ddd), 10.76 (1H, s), 11.29 (1H, s)。
【０２８２】
実施例５の別の製造：実施例５Ｃ
ＭｅＯＨ（７００ｍｌ）中の中間体５−１（６．９８ｇ，１４．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（３５．７ｍｌ，７１．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、周囲温度で２４時間撹拌した。その反応は不完全であったので、追加の２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を加え、その混合物を、周囲温度で更に２日間撹拌した。反応混合物を、１Ｎクエン酸でｐＨ５へ調整し、そして懸濁液を蒸発させて、有機溶媒を除去した。その懸濁液を、１Ｎクエン酸でｐＨ４へ調整し、そして沈殿を濾過によって集め、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、自然乾燥させて、粗生成物を与えた。その粗製固体を、ＡＣＮ（６０ｍｌ）中に懸濁させ、１００℃に１０分間加熱し、そして懸濁液を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、不純生成物（５．３８ｇ）を白色固体として生じた。このプロセスを、ＡＣＮ（７０ｍｌ）で繰り返し、その懸濁液を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．０８ｇ，７７％）を白色固体として生じた。
【０２８３】
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 - 1.53 (4H, m), 1.77 - 1.90 (2H, m), 1.92 - 2.08 (2H, m), 2.23 - 2.30 (1H, m), 2.51 - 2.59 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.66 - 7.71 (1H, m), 10.67 (1H, s), 11.23 (1H, s)
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４５９。
【０２８４】
この形（Form Ｃ）は、ＸＲＰＤによって結晶性であることを確認した。Form ＣのＤＳＣ分析は、損失重量による融解前の初期イベント後、２６０〜３９０℃（開始）の開始での引き続きのメルトを示した。この物質（Form Ｃ）は、本研究によれば、表Ｃに示される１２の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図３を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０２８５】
【表５】
2012512860.tif 000041
【０２８６】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、Form Ｃのディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０２８７】
実施例５の別の製造：実施例５Ｄ
下のスキームＤを参照されたい。
【０２８８】
【化３５】
2012512860.tif 000042
【０２８９】
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体５−１（１０ｇ，２０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４．３４ｇ）の溶液を２５℃で１５分間にわたって加えた。得られた混合物を、同温度で２時間撹拌した。反応完了後、その混合物を、水（１００ｍｌ）中のクエン酸（１０．４３ｇ）の溶液で酸性にし、１時間撹拌した。クリーム状白色固体を濾過し、水（１００ｍｌ）中において２５℃で１時間スラリーにした。その固体を濾過し、真空オーブン中において５０℃で１２時間乾燥させて、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（８．６ｇ，９１％）を白色固体として生じた。その固体のＸＲＰＤは、Form Ｄを示した。その物質を、イソプロパノール（１００ｍｌ）で７５℃において５時間スラリーにすることによって更に精製した。得られた懸濁液を、２５℃に冷却し、濾過した。その物質を、真空オーブン中において５０℃で１２時間乾燥させて、７．７ｇのクリーム状白色固体を与えたが、そのＸＲＰＤは、Form Ｄと一致した。Form ＤのＤＳＣ分析は、損失重量による融解前の初期イベントを示さなかったが、２６０〜３１０℃（開始）の開始でメルトを示した。この物質（Form Ｄ）は、本研究によれば、表Ｄに示される１２の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図４を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０２９０】
【表６】
2012512860.tif 000043
【０２９１】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、Form Ｄのディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０２９２】
実施例５の別の製造：実施例５Ｅ
既知の Form Ｂの近似量の（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（約１０ｍｇ）を、粉末ｘ線回折計に装着された温度室中において２４２℃に１時間加熱した。得られた固体のＰＸＲＤは、Form Ｅを示し、それは、２６０〜３００℃の融解開始を有した。反復実験は、同形が、その固体を２４０℃を超える温度に加熱した場合に得られることを示した。この物質（Form Ｅ）は、本研究によれば、表Ｅに示される１０の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図５を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０２９３】
【表７】
2012512860.tif 000044
【０２９４】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、Form Ｅのディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０２９５】
実施例５の別の製造：実施例５Ｆ
水酸化ナトリウム（５８５０ｍｌ，１１７００．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０容量％）（２２８６０ｍｌ）中の中間体５−１（１１４３ｇ，２３４０．０１ｍｍｏｌ）に２０℃で３０分間にわたって滴加した。得られた黄／緑色溶液を、２０℃で２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質を示さなかったので、その黄色溶液に、１Ｍクエン酸をｐＨ４．７まで加えて（１００００ｍｌ）、反応温度を２０℃で保持し、そしてスラリーを濾過し、エタノール（４５００ｍｌ，４容量）、水（２８０００ｍｌ，２５容量）で洗浄した。白色固体を、真空オーブン中において、Ｐ２Ｏ５上、５０℃で恒量まで乾燥させた。（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（９６９ｇ，９０％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析は、９９．３％で純度を示した。得られた固体のＰＸＲＤは、Form Ｆを示し、それは、２８０〜３１０℃の融解開始を有した。ＸＲＰＤ分析は、この物質が、本研究によれば、表Ｆに示される１４の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図６を参照されたい）を与えることで特性決定されていることを示した。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０２９６】
【表８】
2012512860.tif 000045
【０２９７】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、Form Ｆのディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０２９８】
実施例５Ｇ：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸ナノサスペンジョン
Form Ｂのナノサスペンジョンの製造に用いられたビヒクルは、脱イオン水中のポリビニルピロリドン（０．６７％ｗ／ｖ）／Aerosol ＯＴ（０．０３３％ｗ／ｖ）／マンニトール（５％ｗ／ｖ）であった。用いられるビヒクルは、典型的に、次のように製造する（例えば、１００ｍｌ）。ポリビニルピロリドン（０．６７ｇ，Kollidone ２５グレード、例えば、ＢＡＳＦ）、Aerosol ＯＴ−１００（０．０３３ｇ，スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、例えば、Cydex Industries）およびマンニトール（５ｇ）を、容量フラスコ中に秤量した。脱イオン水（約７０ｍｌ）を加え、そして溶液が形成されるまで音波処理した。その容量を、脱イオン水で調製して、脱イオン水中にポリビニルピロリドン（０．６７％ｗ／ｖ）、Aerosol ＯＴ（０．０３３％ｗ／ｖ）およびマンニトール（５％ｗ／ｖ）を含有する溶液を生じた。
【０２９９】
懸濁液中の薬物の最終濃度を生じるのに必要な量の化合物を、適する容器中に秤量し、そして少量のビヒクルを加えて、化合物を湿潤させた。得られたスラリーを、音波処理を用いて混合した。Form Ｂのナノサスペンジョンを、本明細書中に記載の方法（ナノサスペンジョン製造）にしたがって微粉砕した。得られたナノサスペンジョンのＸＲＰＤ分析は、本研究によれば、表Ｇに示される１０の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図７を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０３００】
【表９】
2012512860.tif 000046
【０３０１】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、このナノサスペンジョンのディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０３０２】
別の製造：実施例５Ｈ
Form Ｄのナノサスペンジョンの製造に用いられたビヒクルは、脱イオン水中のポリビニルピロリドン（０．６７％ｗ／ｖ）／Aerosol ＯＴ（０．０３３％ｗ／ｖ）／マンニトール（５％ｗ／ｖ）であった。ビヒクル製造指示については、実施例５Ｇを参照されたい。懸濁液中の薬物の最終濃度を生じるのに必要な量の化合物を、適する容器中に秤量し、そして少量のビヒクルを加えて、化合物を湿潤させた。得られたスラリーを、音波処理を用いて混合した。Form Ｄのナノサスペンジョンを、本明細書中に記載の方法（ナノサスペンジョン製造）にしたがって微粉砕した。得られたナノサスペンジョンのＸＲＰＤ分析は、本研究によれば、表Ｈに示される１０の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図８を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０３０３】
【表１０】
2012512860.tif 000047
【０３０４】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、このナノサスペンジョンのディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０３０５】
別の製造：実施例５Ｉ
Form Ｆのナノサスペンジョンの製造に用いられたビヒクルは、脱イオン水中のポリビニルピロリドン（０．６７％ｗ／ｖ）／Aerosol ＯＴ（０．０３３％ｗ／ｖ）／マンニトール（５％ｗ／ｖ）であった。ビヒクル製造指示については、実施例５Ｇを参照されたい。懸濁液中の薬物の最終濃度を生じるのに必要な量の化合物を、適する容器中に秤量し、そして少量のビヒクルを加えて、化合物を湿潤させた。得られたスラリーを、音波処理を用いて混合した。Form Ｆのナノサスペンジョンを、本明細書中に記載の方法（ナノサスペンジョン製造）にしたがって微粉砕した。得られたナノサスペンジョンのＸＲＰＤ分析は、本研究によれば、表Ｉに示される１０の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図９を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０３０６】
【表１１】
2012512860.tif 000048
【０３０７】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、このナノサスペンジョンのディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０３０８】
実施例５Ｊ：水中における（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸 Form Ｂの微粉砕
Form Ｂのナノサスペンジョンの製造に用いられたビヒクルは、純粋な脱イオン水であった。懸濁液中の薬物の最終濃度を生じるのに必要な量の化合物を、適する容器中に秤量し、そして少量のビヒクルを加えて、化合物を湿潤させた。得られたスラリーを、音波処理を用いて混合した。Form Ｂのナノサスペンジョンを、本明細書中に記載の方法（ナノサスペンジョン製造）にしたがって微粉砕した。得られた懸濁液のＸＲＰＤ分析は、本研究によれば、表Ｊに示される１０の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０３０９】
【表１２】
2012512860.tif 000049
【０３１０】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、この懸濁液のディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０３１１】
実施例５Ｋ：水中における（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸 Form Ｄの微粉砕
Form Ｄの懸濁液の製造に用いられたビヒクルは、純粋な脱イオン水であった。懸濁液中の薬物の最終濃度を生じるのに必要な量の化合物を、適する容器中に秤量し、そして少量のビヒクルを加えて、化合物を湿潤させた。得られたスラリーを、音波処理を用いて混合した。Form Ｄの懸濁液を、本明細書中に記載の方法（ナノサスペンジョン製造）にしたがって微粉砕した。得られた懸濁液のＸＲＰＤ分析は、本研究によれば、表Ｋに示される１０の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０３１２】
【表１３】
2012512860.tif 000050
【０３１３】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、この懸濁液のディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０３１４】
実施例５Ｌ：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩の製造
バイアルに、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．７ｍｇ）を加え、ＴＨＦ（４ｍｌ）を加えた。水酸化ナトリウムを、１：１の塩：物質比で加えた。得られた溶液を、乾燥物質が得られるまで、撹拌したまま放置した。ラマン顕微鏡検査での分析、熱分析および粉末Ｘ線回折は、塩形成中を示した。得られた物質のＸＲＰＤ分析は、本研究によれば、表Ｌに示される１５の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図１０を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０３１５】
【表１４】
2012512860.tif 000051
【０３１６】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、この塩のディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０３１７】
実施例５Ｍ：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸のマグネシウム塩の製造
バイアルに、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．７ｍｇ）を加え、ＴＨＦ（４ｍｌ）を加えた。水酸化マグネシウムを、１：１の塩：物質比で加えた。得られた溶液を、乾燥物質が得られるまで、撹拌したまま放置した。ラマン顕微鏡検査での分析、熱分析および粉末Ｘ線回折は、塩形成中を示した。得られた物質のＸＲＰＤ分析は、本研究によれば、表Ｍに示される１０の最も顕著なピークについて次のｄ値および強度を実質的に示すＸ線粉末回折図形（図１１を参照されたい）を与えることで特性決定されている。ピークの相対強度は、試験中の試料の配向によっておよび用いられる計測器のタイプおよび設定で異なることがありうるので、本明細書中に包含されるＸ線粉末回折トレース中の強度は、代表するものであり、絶対比較に用いるためのものではないということは理解されるであろう。
【０３１８】
【表１５】
2012512860.tif 000052
【０３１９】
Bragg 式および強度から計算されるｄ値で識別されるピークは、この塩のディフラクトグラムから抽出した。相対強度は、発散スリット変換を全く伴うことなく算定しており、可変スリットで測定されたディフラクトグラムに由来する。
【０３２０】
実施例６：（１ｒ，４ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３２１】
【化３６】
2012512860.tif 000053
【０３２２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体６−１（０．４００ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．９７５ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水性残留物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ調整した。沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を与えた。その粗生成物を、沸騰氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）から再結晶させて精製して、標題化合物（０．１５７ｇ，４１．５％）を白色固体として与えた。
【０３２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.39 - 1.53 (4H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 1.97 - 2.02 (2H, m), 2.23 - 2.31 (1H, m), 2.51 - 2.57 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.66 - 7.73 (1H, m), 8.11 - 8.20 (1H, m), 10.68 (1H, s), 11.06 (1H, s), 12.01 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７９。
【０３２４】
中間体６−１：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（３−フルオロ−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３２５】
【化３７】
2012512860.tif 000054
【０３２６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１−２（２７８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（１５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物（４０１ｍｇ，１００％）を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０３２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.18 (3H, t), 1.44 - 1.52 (4H, m), 1.82 - 1.87 (2H, m), 1.96 - 2.02 (2H, m), 2.31 - 2.40 (1H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 4.06 (2H, q), 7.10 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.65 - 7.73 (1H, m), 8.11 - 8.19 (1H, m), 10.68 (1H, s), 11.04 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０７。
【０３２８】
実施例７：（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３２９】
【化３８】
2012512860.tif 000055
【０３３０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体７−１（０．３６１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．８５０ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして水性残留物を、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２へ調整した。その懸濁液を濾過し、乾燥させて、所望の生成物を与えた。これを、沸騰氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）から再結晶させ、その溶液を徐々に冷却させ、そして懸濁液を濾過し、乾燥させて、標題化合物（０．１５０ｇ，４４．０％）を白色固体として与えた。
【０３３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.51 - 1.64 (4H, m), 1.67 - 1.73 (2H, m), 2.06 - 2.12 (2H, m), 2.58 - 2.64 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.31 - 7.36 (1H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.65 - 7.71 (1H, m), 10.66 (1H, s), 11.23 (1H, s), 12.07 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６１。
【０３３２】
中間体７−１：（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３３３】
【化３９】
2012512860.tif 000056
【０３３４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体７−２（２６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（１５２ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５℃で４５分間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却させ、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過によって集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、自然乾燥させて、所望の生成物（３６１ｍｇ，１００％）を黄色固体として与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０３３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.21 (3H, t), 1.45 - 1.75 (6H, m), 2.07 - 2.12 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 2.69 - 2.72 (1H, m), 4.12 (2H, q), 7.04 - 7.13 (2H, m), 7.31 - 7.36 (1H, m), 7.43 - 7.51 (2H, m), 7.65 - 7.71 (1H, m), 10.67 (1H, s), 11.22 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８９。
【０３３６】
中間体７−２：（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（３−フルオロ−４−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）フェニル）−シクロヘキサンカルボキシレート
【０３３７】
【化４０】
2012512860.tif 000057
【０３３８】
エタノール（３０ｍＬ）中の中間体７−３（７５５ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１１５ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で６０分間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させて、標題化合物（７５５ｍｇ，１００％）を黄色固体として与えた。
【０３３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (3H, t), 1.46 - 1.72 (6H, m), 2.05 - 2.11 (2H, m), 2.54 - 2.62 (1H, m), 2.66 - 2.73 (1H, m), 4.12 (2H, q), 7.03 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.56 (1H, t)；ＮＨプロトンは認められない。
【０３４０】
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５２。
【０３４１】
中間体７−３：（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）フェニル）−シクロヘキサンカルボキシレート
【０３４２】
【化４１】
2012512860.tif 000058
【０３４３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体７−４（６７４ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２４６ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）およびメチルオキサリルクロリド（０．３０４ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（７５５ｍｇ，８５％）を黄色ガムとして与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０３４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 1.60 - 1.80 (6H, m), 2.22 - 2.27 (2H, m), 2.50 - 2.58 (1H, m), 2.67 - 2.70 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.19 (2H, q), 6.97 - 7.02 (2H, m), 8.22 (1H, t), 8.99 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋３７４。
【０３４５】
中間体７−４：（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３４６】
【化４２】
2012512860.tif 000059
【０３４７】
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１５．０２ｍＬ，６０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１−６（４．３９ｇ，１２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、周囲温度で９０分間撹拌した。その反応は不完全であったので、追加のジオキサン中の４Ｍ塩化水素（６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を周囲温度で更に５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、その混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０へ調整し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（３．１９ｇ，１００％）を褐色ガムとして与えた。
【０３４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 1.52 - 1.66 (4H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.41 - 2.47 (1H, m), 2.64 - 2.66 (1H, m), 3.57 (2H, s), 4.18 (2H, q), 6.67 - 6.71 (1H, m), 6.75 - 6.84 (2H, m)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２６６。
【０３４９】
実施例８：（１ｓ，４ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸
【０３５０】
【化４３】
2012512860.tif 000060
【０３５１】
ＴＦＡ（１００ｍＬ）を、中間体８−１（７．１５ｇ，１３．３８ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を、０℃で５分間撹拌後、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をエーテル（１００ｍＬ）でスラリーにし、その混合物を濃縮して、粗生成物を与えた。その粗製固体を、沸騰ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中に懸濁させ、その懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させて、４．８３ｇの所望の化合物を白色固体として生じた。液状物を濃縮し、そしてフラッシュシリカクロマトグラフィー、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を、蒸発乾固させた後、沸騰ＭｅＣＮ（約７ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、乾燥させて、更に４８７ｍｇの所望の化合物を白色固体として与えた。それら試料を一緒にして、（１ｓ，４ｓ）−４−（３−フルオロ−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボン酸（８３％）を与えた。
【０３５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.50 - 1.64 (4H, m), 1.70 - 1.76 (2H, m), 2.06 - 2.10 (2H, m), 2.59 - 2.65 (2H, m), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.66 - 7.73 (1H, m), 8.12 - 8.19 (1H, m), 10.69 (1H, s), 11.05 (1H, s), 12.12 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７８。
【０３５３】
中間体８−１：（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（３−フルオロ−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３５４】
【化４４】
2012512860.tif 000061
【０３５５】
２，４，５−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（２．８４ｇ，１４．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（３−フルオロ−４−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（４．７４ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、４５℃で４５分間撹拌し、そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．４７ｇ，１８．１１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８５℃で６０分間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却させ、水（７０ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（３−フルオロ−４−（５−（２，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド）フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（６．０９ｇ，９１％）を黄色固体として与えた。
【０３５６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.44 (9H, s), 1.46 - 1.63 (4H, m), 1.68 - 1.73 (2H, m), 2.04 - 2.07 (2H, m), 2.59 - 2.63 (2H, m), 7.03 - 7.10 (2H, m), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.65 - 7.73 (1H, m), 8.12 - 8.19 (1H, m), 10.69 (1H, s), 11.03 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５３５。
【０３５７】
中間体８−２：（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（３−フルオロ−４−（２−ヒドラジニル−２−オキソアセトアミド）−フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３５８】
【化４５】
2012512860.tif 000062
【０３５９】
ヒドラジン一水和物（１．０４４ｍＬ，１３．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５０ｍＬ）中の中間体８−３（４．７５ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で６０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（１．９８ｇ）を白色固体として与え、その濾液を、３分の２まで蒸発させ、そして懸濁液を、再度濾過し、最初の収量と一緒にし、乾燥させて、標題化合物（４．７４ｇ，１００％）を白色固体として与えた。
【０３６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.40 - 1.43 (9H, m), 1.46 - 1.61 (4H, m), 1.67 - 1.70 (2H, m), 2.03 - 2.06 (2H, m), 2.55 - 2.59 (2H, m), 4.61 (2H, s), 7.00 - 7.08 (2H, m), 7.57 (1H, t), 10.08 (1H, s), 10.29 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３７８。
【０３６１】
中間体８−３：（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（３−フルオロ−４−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）フェニル）−シクロヘキサンカルボキシレート
【０３６２】
【化４６】
2012512860.tif 000063
【０３６３】
メチルオキサリルクロリド（１．１９０ｍＬ，１２．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体８−４（２．９２ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９６５ｍＬ，１１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、逐次的に、１Ｎクエン酸（１００ｍＬ）、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性相を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（３．７８ｇ，１００％）を淡褐色油状物として与え、それは、放置すると凝固した。
【０３６４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.58 - 1.68 (4H, m), 1.70 - 1.78 (2H, m), 2.18 - 2.21 (2H, m), 2.50 - 2.55 (1H, m), 2.60 - 2.62 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.96 - 7.02 (2H, m), 8.23 (1H, t), 9.00 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋４０２。
【０３６５】
中間体８−４：（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３６６】
【化４７】
2012512860.tif 000064
【０３６７】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の中間体８−５（４．８５ｇ，１１．３４ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（palldium）（４００ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を、水素で（３サイクル）真空排気後、水素バルーン下において周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、標題化合物（２．９２ｇ，８８％）を無色油状物として与え、それは、放置すると凝固した。
【０３６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.55 - 1.67 (4H, m), 1.71 - 1.73 (2H, m), 2.15 - 2.19 (2H, m), 2.35 - 2.45 (1H, m), 2.56 - 2.58 (1H, m), 6.67 - 6.71 (1H, m), 6.75 - 6.78 (1H, m), 6.80 - 6.84 (1H, m)；ＮＨ２は認められない；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２９４。
【０３６９】
中間体８−５：（１ｓ，４ｓ）−tert−ブチル４−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０３７０】
【化４８】
2012512860.tif 000065
【０３７１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（１５．５８ｍＬ，６５．１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）中の中間体８−６（６．０５ｇ，１６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、８５℃で３時間撹拌した。その反応は不完全であったので、追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（６ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を８５℃で更に１６時間（一晩）撹拌し、追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（３ｍＬ）を加えた後、周囲温度で一晩撹拌させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物を与え、それを、フラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物（４．１５ｇ，５９．６％）を淡黄色ガムとして与えた。
【０３７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.50 - 1.66 (4H, m), 1.68 - 1.76 (2H, m), 2.17 - 2.23 (2H, m), 2.46 - 2.51 (1H, m), 2.58 - 2.60 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.88 - 6.91 (1H, m), 6.94 - 6.96 (1H, m), 7.31 - 7.42 (5H, m), 7.90 - 7.98 (1H, m)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋１８）４４５。
【０３７３】
中間体８−６：（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【０３７４】
【化４９】
2012512860.tif 000066
【０３７５】
６Ｍ塩酸（２０．６５ｍＬ，１２３．９２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８５ｍＬ）中の中間体８−７（９．９０ｇ，２４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、冷却させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物（６．２２ｇ，６７．６％）を白色固体として与え、それを、更に、真空下において一晩乾燥させた。
【０３７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.46 - 1.61 (4H, m), 1.65 - 1.70 (2H, m), 2.05 - 2.08 (2H, m), 2.54 - 2.61 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.95 - 7.01 (2H, m), 7.30 - 7.42 (5H, m), 7.48 (1H, t), 9.28 (1H, s), 12.10 (1H, s)；
ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３７０。
【０３７７】
中間体８−７：（１ｓ，４ｓ）−エチル４−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェニル）−シクロヘキサンカルボキシレート
【０３７８】
【化５０】
2012512860.tif 000067
【０３７９】
クロロギ酸ベンジル（４．６３ｍＬ，３２．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５２ｍＬ）中の中間体７−４（８．８９ｇ，２９．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．２６ｍＬ，５８．９２ｍｍｏｌ）に窒素下において周囲温度で加えた。得られた溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして逐次的に、飽和ブライン（７５ｍＬ）、１Ｎクエン酸（７５ｍＬ）および飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を与えた。その粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、イソヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配によって精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物（９．９０ｇ，８４％）を淡黄色油状物として与え、それは、放置すると凝固した。
【０３８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t), 1.57 - 1.67 (4H, m), 1.71 - 1.77 (2H, m), 2.19 - 2.25 (2H, m), 2.47 - 2.53 (1H, m), 2.66 - 2.67 (1H, m), 4.18 (2H, q), 5.21 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.88 - 6.92 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.31 - 7.42 (5H, m), 7.95 (1H, t)；
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋４２２。
【図１】
2012512860.tif 000074
【図２】
2012512860.tif 000075
【図３】
2012512860.tif 000076
【図４】
2012512860.tif 000077
【図５】
2012512860.tif 000078
【図６】
2012512860.tif 000079
【図７】
2012512860.tif 000080
【図８】
2012512860.tif 000081
【図９】
2012512860.tif 000082
【図１０】
2012512860.tif 000083
【図１１】
2012512860.tif 000084
【国際調査報告】
2012512860.tif 000085
2012512860.tif 000086