(57)【要約】  式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、及びＲ６は、本明細書に定義される通りである）を有する化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である。また開示されるのは、ＨＣＶ感染症を治療して、ＨＣＶ複製を阻害するための組成物及び方法である。
2012524752.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012524752.tif 000029
［式中：
Ｒ１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル、及び２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はＣ１−６アルコキシによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルからなる群より選択される（ヘテロ）アリール基であり、前記（ヘテロ）アリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３の置換基で独立して置換されていてもよくて、ｎは０〜３であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、又はシアノであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲンであるか、又はＲ４とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、
（ｉ）独立しているとき、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンより独立して選択される、又は
（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ５ａとＲ５ｂは、一緒に、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、又はハロゲンである、又は
（ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ４のいずれか一方とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成して、Ｒ５ｂとＲ５ｃは、Ｃ１−３アルキルである；
Ｒ６は、水素、フッ素であるか、又は
Ｒ６とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；そして
ＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、又はＣ１−３ジアルキルカルバモイルである］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；
Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、そしてＲａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；そして
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであるか又は、Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；
Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、そしてＲａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換される、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルであり；
Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ｔｒａｎｓ−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ｃｉｓ−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（４−｛２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療することへの使用。
【請求項６】
少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療することへの請求項５の使用。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療するための医薬品の製造への使用。
【請求項８】
少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療するための医薬品の製造への請求項７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を送達することによって細胞中でのＨＣＶの複製を阻害するための方法。
【請求項１０】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療することを必要とする患者へ請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤を同時投与することをさらに含んでなる、請求項１０の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
本明細書に記載のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である、非ヌクレオシド化合物とそのある種の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染症の治療に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎ウイルス感染症の治療に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界全体で慢性肝疾患の主因である（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。世界保健機構（ＷＨＯ）の推定では、世界の１億７０００万人より多く（又は世界人口の約３％）が一本鎖リボ核酸（ＲＮＡ）ＨＣＶに感染されている（G.M.Lauer, B.D. Walker, N. Engl. J. Med. 2001 345: 41-52）。ＨＣＶでの慢性被感染患者のうちほぼ１／５は、最終的に肝硬変を発症して、肝不全と肝細胞癌が含まれる、重大な罹病及び致死に悩まされる（T.J. Liang et al. Ann. Intern. Med. 2000132: 296-305; N. Engl. J. Med. 347: 975-982）。ＨＣＶ感染症は、米国での肝移植の第一の適応症である（「NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C（Ｃ型肝炎の管理に関するＮＩＨ共同声明）」2002; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14768714）。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス科のウイルスメンバーとして分類されて、これには、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、及びＣ型肝炎ウイルスが含まれるヘパシウイルス属が含まれる（Fields 「Virology（ウイルス学）」監修者：B. N. Fields, D. M. Knipe 及び P. M. Howley, リッピンコット−ラヴェン・パブリッシャーズ、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、第30章、931-959 中、Rice, C. M.「Flaviviridae: The viruses and their replication（フラビウイルス科：ウイルスとその複製）」（1996）。ＨＣＶは、ほぼ９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープウイルスである。このウイルスゲノムは、高度に保存された５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、ほぼ３０１１のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い３’ＵＴＲからなる。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝子解析により、ＤＮＡ配列の３０％以上が多様化する、６つの主要な遺伝子型が同定された。３０より多いサブタイプが識別されている。米国では、被感染個体のほぼ７０％が１ａ型及び１ｂ型の感染を有する。アジアでは、１ｂ型が最も蔓延したサブタイプである（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3: 693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:  41-63）。残念ながら、１型の感染は、２型又は３型いずれかの遺伝子型より治療へ抵抗性である（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13: 223-235）。
【０００５】
ＨＣＶゲノムは、３０１０〜３０３３のアミノ酸のポリタンパク質をコードする（Q. L. Choo, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88: 2451-2455; N. Kato et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990 87: 9524-9528; A. Takamizawa et al., J. Virol. 1991 65: 1105-1113）。ウイルスの構造タンパク質には、ヌクレオカプシドコアタンパク質（Ｃ）と２つのエンベロープ糖タンパク質、Ｅ１及びＥ２が含まれる。ＨＣＶはまた、２つのプロテアーゼ、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼとＮＳ３領域でコードされるセリンプロテアーゼをコードする。ＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼは、大多数のウイルス酵素のプロセシングを助けるセリンプロテアーゼであるので、ウイルスの複製及び感染性に不可欠であるとみなされている。これらのプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質を成熟ペプチドにする特異領域の切断に必要とされる。非構造タンパク質５、ＮＳ５Ｂのカルボキシル側の半分は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。
【０００６】
現在、ＨＣＶ感染の治療には、限られた数の承認治療法が利用可能である。ＨＣＶ感染を治療して、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新規及び既存の治療アプローチが概説されている：R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19: 5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3): 247-253; P. Hoffmann et al, Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11): 1707-1723; M. P. Walker et al., Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8): 1269-1280; S.-L. Tan et al., Nature Rev. Drug Discov. 2002 1: 867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Curr. Drug Targ -Infect. Dis. 2003 3(3): 207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））は、合成、非インターフェロン誘導性、広域スペクトルの抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、フラビウイルス科が含まれる、数種のＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対する in vitro 活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。リバビリンは、単独療法において、４０％の患者で血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常へ抑えるが、それは、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない。リバビリンはまた、有意な毒性を示して、貧血を引き起こすことが知られている。ビラミジンは、リバビリンのプロドラッグであり、肝細胞中のアデノシンデアミナーゼによってリバビリンへ変換される（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1): 33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、ほぼ１０年の間、慢性肝炎の治療に利用されてきた。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって産生される糖タンパク質である。２つの別種のインターフェロンが認められている：１型には、数種のインターフェロンαと１種のインターフェロンβが含まれ、２型には、インターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは、主に被感染細胞によって産生されて、近隣細胞を新たな感染から防護する。ＩＦＮは、ＨＣＶが含まれる多くのウイルスのウイルス複製を阻害して、Ｃ型肝炎感染の単独治療薬として使用されるとき、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能レベルへ抑制する。加えるに、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的である。治療を止めると７０％の再発率を生じて、正常な血清アラニントランスフェラーゼレベルを伴う持続的なウイルス学的応答を示すのは、１０〜１５％にすぎない（Davis, Luke-Bakaar, 同上）。
【０００９】
現行では、治療未経験ＨＣＶ患者への標準治療法は、リバビリンとインターフェロンαでのＨＣＶの組合せ療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（下記参照）を組み合わせると、１型ＨＣＶの患者の５４〜５６％において、治療の完了後２４週間、検出不能なＣ型肝炎ウイルスリボ核酸（ＨＣＶ  ＲＮＡ）として定義される持続的なウイルス応答（ＳＶＲ）を生じる（Fried MW, et al. N. Engl. J. Med. 2002 347:975-982）。２型及び３型のＨＣＶでは、ＳＶＲが８０％に近づく（Walker, 同上）。さらに、ＰＥＧ−ＩＦＮは注射によって投与されて、ＰＥＧ−ＩＦＮとＲＢＶの血液学的毒性と体質性の毒性は、多くの患者で、必要とされる長い（４８週までの）治療期間の間、忍容することが困難である。現行では、再発した患者、又はＰＥＧ−ＩＦＮ／ＲＢＶ療法へ応答しなかった患者（不応答者）へのＳＯＣ治療法はない。全世界でＣＨＣ疾患の罹患率が高いこと、現行のＳＯＣで治療の失敗率が高いことと、そして現行のＳＯＣでの忍容性の課題に照らせば、上記の患者集団への治療選択肢を改善及び拡大することへの実質的な未充足の医療ニーズがある。宿主防御の効力は、宿主の免疫応答を混乱させてそれに侵入して拮抗するＨＣＶの能力によって妨害されて、継続的なウイルス感染が確実となるだけでなく、ＩＦＮ療法の抗ウイルス作用は、ごく頻繁に抵抗される（M.Gale, Jr., E.M. Foy, Nature 2005. 436:939-945）。故に、ウイルスそのものを標的にする戦略には、現行の治療選択肢と比較して、治療の結果を改善させる可能性がある。
【００１０】
現在、限定されないが、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、及びＮＳ５Ｂポリメラーゼが含まれる、抗ＨＣＶ治療薬としての医薬開発への可能性があるいくつかの新たな分子標的が同定されている。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖、ポジティブセンスのＲＮＡゲノムの複製に絶対不可欠である。この酵素は、医化学者の間で重大な関心を引き起こしてきた。
【００１１】
現行では、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の予防治療法はなく、現行で承認された療法は、ＨＣＶに対してのみ存在するが、限られている。新しい医薬化合物の設計及び開発が不可欠である。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2012524752.tif 000003
【００１４】
［式中：
Ｒ１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イル、及び２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はＣ１−６アルコキシによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルからなる群より選択される（ヘテロ）アリール基であり、前記（ヘテロ）アリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３の置換基で独立して置換されていてもよくて、ｎは０〜３であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、又はシアノであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲンであるか、又はＲ４とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、
（ｉ）独立しているとき、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンより独立して選択される、又は
（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ５ａとＲ５ｂは、一緒に、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、又はハロゲンである、又は
（ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ４のいずれか一方とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成して、Ｒ５ｂとＲ５ｃは、Ｃ１−３アルキルである；
Ｒ６は、水素、フッ素であるか、又は
Ｒ６とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；そして
ＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、又はＣ１−３ジアルキルカルバモイルである］による化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる疾患を治療することを必要とする患者へ式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することによってそれを治療するための方法を提供する。該化合物は、単独で投与しても、他の抗ウイルス化合物又は免疫調節剤と同時投与してもよい。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉによる化合物をＨＣＶを阻害するのに有効な量で投与することによって細胞中でのＨＣＶの複製を阻害するための方法を提供する。
本発明はまた、式Ｉによる化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で使用する不定冠詞「a」、「an」が付されたもの（entity）の句は、１以上のそのものを意味し；例えば、化合物（a compound）は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。このように、「１つ（a）」（又は「１つ（an）」）、「１以上（one or more）」、及び「少なくとも１つ（at least one）」という用語は、本明細書において交換可能的に使用し得る。
【００１８】
「本明細書において上記に定義されるような」という句は、本発明の「概要」又は最も広義の特許請求項において提供される、各基についての最も広い定義に言及する。下記に提供する他のすべての態様において、それぞれの態様に存在し得ても明白には定義されない置換基は、「発明の概要」に提供される最も広い定義を保持する。
【００１９】
本明細書において使用されるように、移行句の中にあっても、特許請求項の本文の中にあっても、「含む」及び「含んでなる」という用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義的に解釈されたい。製造法の文脈で使用されるとき、「含んでなる」という用語は、この製造法に少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程が含まれてよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用されるとき、「含んでなる」という用語は、この化合物又は組成物に少なくとも引用の特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれてよいことを意味する。
【００２０】
「独立して」という用語は、本明細書において、ある可変物（variable）が、同じか又は異なる定義を有する同じ化合物内の可変物の存在又は非存在に関わることなく、どの例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して炭素又は窒素」であると定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【００２１】
どの可変物（例、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１、又はＨｅｔ）も、本発明において利用されるか又は特許請求される化合物を図示して記載するどの部分又は式においても１回より多く出現するとき、それぞれの出現に関するその定義は、他のどの出現でのその定義から独立している。また、そのような化合物が安定した化合物を生じるのであれば、置換基及び／又は変数の複数の組合せが許容される。
【００２２】
結合の末端にある「＊」という記号、又は結合の中を通って引かれる「------」という記号は、官能基又は他の化学部分のそれが一部である分子の残りへの付加点をそれぞれ意味する。従って、例えば：
【００２３】
【化２】
2012524752.tif 000004
【００２４】
（明確な頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへも付加してよいことを示す。
本明細書で使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が起きてよいが起こる必要はないこと、そしてその記載には、その事象又は状況が起こる事例とそれが起こらない事例が含まれることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
【００２５】
「約」という用語は、本明細書において、「概ね」、「の範囲において」、「およそ」又は「〜付近」を意味するために使用される。「約」という用語がある数的範囲とともに使用されるとき、それは、示した数値の上及び下の境界を拡げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、述べた値の上及び下の数値を２０％の分散により修飾するために使用される。
【００２６】
本明細書で使用するように、変数の数的範囲の引用は、本発明がその範囲内の値のいずれにも等しい変数で実施し得ることを伝えるために企図される。従って、本来的に離散量である変数では、その変数は、数的範囲の末端を含めて、その範囲のどの整数値にも等しくなり得る。同様に、本来的に連続量である変数では、その変数は、数的範囲の末端を含めて、その範囲のどの実数値にも等しくなり得る。１例として、０と２の間の数値を有すると記載される変数は、本来的に離散量である変数では、０、１、又は２であり得て、そして本来的に連続量である変数では、０．０、０．１、０．０１、０．００１、又は他のどの実数値でもよい。
【００２７】
式Ｉの化合物は、互変異性を明示する。互変異性の化合物は、２以上の相互変換可能な分子種として存在し得る。プロトトロピック（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間での移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存している。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優勢である一方で、フェノール類では、エノール形が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール
【００２８】
【化３】
2012524752.tif 000005
【００２９】
アミド／イミド酸
【００３０】
【化４】
2012524752.tif 000006
【００３１】
及びアミジン
【００３２】
【化５】
2012524752.tif 000007
【００３３】
互変異性体が含まれる。終わりの２つはヘテロアリール及び複素環の環において特に一般的であり、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
当業者には、式Ｉの化合物の中には１以上のキラル中心を含有して、それ故に２以上の立体異性型で存在し得るものがあると理解されよう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体、及び１つのエナンチオマーが濃縮された混合物、並びに２つのキラル中心がある場合のジアステレオマー、そして特定のジアステレオマーが一部濃縮した混合物が本発明の範囲内にある。当業者には、トロパン環の置換がｅｎｄｏ又はｅｘｏ配置のいずれでもよく、本発明には両方の配置が含まれることがさらに理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物の個々の立体異性体（例、エナンチオマー）、ラセミ混合物、又は一部分割混合物と、適宜、それらの個々の互変異性型がすべて含まれる。
【００３４】
ラセミ体は、そのまま使用しても、その個々の異性体へ分割してもよい。分割は、立体化学的に純粋な化合物、又は１以上の異性体が濃縮した混合物をもたらすことができる。異性体の分離の方法は、よく知られていて（「Topics in Stereochemistry（立体化学の話題）」第６巻、ウィリー・インターサイエンス（1971）中、Allinger N. L. and Eliel E. L. を参照のこと）、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーのような物理的な方法が含まれる。個々の異性体は、キラル前駆体よりキラル形で製造することができる。あるいは、個々の異性体は、１０−カンファースルホン酸、カンファー酸、α−ブロモカンファー酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸、等の個々のエナンチオマーのようなキラル酸とジアステレオマー塩を形成させること、この塩を分別結晶させること、そして次いで分割した塩基の一方又は両方を解放すること、この方法を任意選択的に繰り返すことによって、混合物より化学的に分離させて、他方を実質的に含まずに（即ち、９５％より高い光学純度を有する形態で）一方又は両方を入手することができる。あるいは、ラセミ体をキラル化合物（補助剤）へ共有結合させてジアステレオマーを生成することができて、これをクロマトグラフィーによるか又は分別結晶によって分離することができて、この時間の後でキラル補助剤を化学的に除去して、純粋なエナンチオマーを得る。
【００３５】
式Ｉの化合物は、酸性又は塩基性の官能基を含有し得る。好適な酸付加塩は、塩基中心の酸でのプロトン化によって生成される。酸性中心の塩基による脱プロトン化でも塩が生成される。塩生成は、非塩型には存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に付与する場合があり、有効成分の身体中での治療活性に関するその薬力学にプラスの影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに生成される酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに生成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換わるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに生成される塩が含まれる。好適な塩に関する概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 197766: 1-19 と G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50: 6665 を参照のこと。
【００３６】
本明細書において使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明する標準参考書には、「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（グッドマン・ギルマンの薬理書）」第10版、マクグローヒルカンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。上記の化合物を製造するときに使用する出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者から入手可能であるか、又は参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方法によって製造される。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。一般的な合成手順は、「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis（フィーザーの有機合成試薬）」ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1-21 巻；R. C. LaRock「Comprehensive Organic Transformations（有機変換総説）」、第2版、ウィリー−ＶＣＨ、ニューヨーク（1999）;「Comprehensive Organic Synthesis（有機合成総説）」B. Trost and I. Fleming（監修)、1-9 巻、ペルガモン、オックスフォード（1991）；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry（複素環式化学総説）」 A. R. Katritzky and C. W. Rees（監修）、ペルガモン、オックスフォード（1984）、1-9 巻；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II（複素環式化学総説ＩＩ）」A. R. Katritzky and C. W. Rees（監修）、ペルガモン、オックスフォード（1996）、1-11 巻；及び、「Organic Reactions（有機反応）」ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1991）、1-40 巻のような専門書に記載されていて、当業者には馴染みのものであろう。
【００３７】
本発明の１つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎが本明細書で上記に記載される通りである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００３８】
本発明の第二の態様において、Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、及び２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジニルであり；そしてＲ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、（ｉ）独立して、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルである、又は（ｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００３９】
本発明の第三の態様において、Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、及び２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、Ｒａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；そして、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、（ｉ）独立して、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであるか又は（ｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４０】
本発明の第四の態様において、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、Ｒａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；そして、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、（ｉ）独立して、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであるか又は（ｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４１】
本発明の第五の態様において、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、Ｒａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；そしてＲ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、メチルである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４２】
本発明の第六の態様において、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、Ｒａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；そしてＲ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４３】
本発明の第七の態様において、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、Ｒａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；そして、Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、又はクロロである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４４】
本発明の第八の態様において、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、Ｒａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルであり；Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；そして、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、メチルである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４５】
本発明の第九の態様において、Ｒ１が、置換されていてもよい３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、Ｒａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；そして、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、（ｉ）独立して、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであるか又は（ｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４６】
本発明の第十の態様において、Ｒ１が、置換されていてもよい３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル又は２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、Ｒａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルであり；Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；そして、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、（ｉ）独立して、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであるか又は（ｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４７】
本発明の第十一の態様において、Ｒ１が、置換されていてもよい２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−オン−５−イルであり；Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、Ｒａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６スルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；そして、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、（ｉ）独立して、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであるか又は（ｉｉ）Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、式Ｉによる化合物を提供する。
【００４８】
本発明の第十二の態様において、表ＩのＩ−１〜Ｉ−５より選択される化合物を提供する。
本発明の第十三の態様において、式Ｉ（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、ＨＣＶ感染症を治療することを必要とする患者においてそれを治療する方法を提供する。
【００４９】
本発明の第十四の態様において、式Ｉ（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量と、少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤を同時投与することを含んでなる、ＨＣＶ感染症を治療することを必要とする患者においてそれを治療する方法を提供する。
【００５０】
本発明の第十五の態様において、式Ｉ（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量と、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、又はコロニー刺激因子より選択される少なくとも１つの免疫系モジュレーターを同時投与することを含んでなる、ＨＣＶによって引き起こされる疾患を治療することを必要とする患者においてそれを治療する方法を提供する。
【００５１】
本発明の第十六の態様において、式Ｉ（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量と、インターフェロン又は化学的に誘導したインターフェロンを同時投与することを含んでなる、ＨＣＶ感染症を治療することを必要とする患者においてそれを治療する方法を提供する。
【００５２】
本発明の第十七の態様において、式Ｉ（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）による化合物の治療有効量と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、及びＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択される別の抗ウイルス化合物を同時投与することを含んでなる、ＨＣＶ感染症を治療することを必要とする患者においてそれを治療する方法を提供する。
【００５３】
本発明の第十八の態様において、式Ｉ（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）の化合物の治療有効量を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合して送達することによって、細胞中でのウイルス複製を阻害するための方法を提供する。
【００５４】
本発明の第十九の態様において、式Ｉ（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎは、本明細書において上記に定義される通りである）の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合して含んでなる組成物を提供する。
【００５５】
さらなる態様において、上記に定義されるような式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療することへの使用を提供する。
さらなる態様において、上記に定義されるような式Ｉの化合物と少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤の、ＨＣＶ感染症を治療することへの使用を提供する。
【００５６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療するための医薬品の製造への使用を提供する。
さらなる態様において、上記に定義されるような式Ｉの化合物と少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤の、ＨＣＶ感染症を治療するための医薬品の製造への使用を提供する。
【００５７】
本明細書でさらなる制限なしに使用する「アルキル」という用語は、単独で、又は他の基と組み合わせて、１〜１０の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖、飽和、一価の炭化水素基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６の炭素より構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる低級アルキル基と、オクチルが含まれる。
【００５８】
本明細書に記載の定義を付け加えて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、等のような、化学的に関連した組合せを形成してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に呼称される基より選択される１又は２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１又は２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書で使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘテロ）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００５９】
本明細書で使用する「アルキレン」という用語は、他に示さなければ、１〜１０の炭素原子の二価で飽和の直鎖炭化水素基（例、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０の炭素原子の分岐鎖、飽和の二価炭化水素基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。Ｃ０−４アルキレンは、１〜４の炭素原子を含んでなる、直鎖又は分岐鎖、飽和の二価炭化水素基を意味するか、又はＣ０の場合、アルキレン基は省略される。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１、１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００６０】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体も含まれる。本明細書で使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基のあるアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
【００６１】
本明細書で使用する「ハロアルキル」という用語は、１、２、３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、上記に定義されるような、非分岐鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１  ２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書で使用する「フルオロアルキル」という用語は、フッ素がハロゲンである、ハロアルキル部分を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」という用語は、基：−ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなハロアルキルである）を意味する。本明細書で使用する「ハロアルキルチオ」という用語は、基：−ＳＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなハロアルキルである）を意味する。
【００６３】
本明細書で使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３の水素原子がそれぞれヒドロキシル又はアルコキシ基によって置き換えられている、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分は、１〜３の水素原子がＣ１−３アルコキシによって置き換えられているＣ１−６アルキル置換基を意味して、このアルコキシの付加点は、酸素原子である。
【００６４】
本明細書で使用する「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
【００６５】
本明細書で使用する「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素へ連結した炭素、即ち、−Ｃ≡Ｎを意味する。本明細書で使用する「ニトロ」という用語は、基：−ＮＯ２を意味する。本明細書で使用する「カルボキシ」という用語は、基：−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００６６】
オキソという用語は、は、二重結合した酸素（＝Ｏ）、即ち、カルボニル基を意味する。
本明細書で使用する「アシル」（又は「アルカノイル」）という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書で使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシル又は「アルカノイル」という用語は、１〜６の炭素原子を含有する基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が非分岐であるヘキサノイルを意味する。本明細書で使用する「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アリール基である）の基を意味し；本明細書で使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである、「アリールカルボニル」又は「アロイル」基を意味する。
【００６７】
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。本明細書で使用するＣ１−３アルキルスルホニルアミドという用語は、基：ＲＳＯ２ＮＨ−（ここでＲは、本明細書に定義されるようなＣ１−３アルキル基である）を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルという用語は、化合物：Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、及びＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである）を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用する「スルファモイル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を意味する。本明細書で使用する「Ｎ−アルキルスルファモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル」という用語は、基：−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、水素と低級アルキルであり、Ｒ’とＲ”は、それぞれ独立して、低級アルキルである）を意味する。Ｎ−アルキルスルファモイル置換基の例には、限定されないが、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルが含まれる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル置換基の例には、限定されないが、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピル−メチルアミノスルホニルが含まれる。
【００７０】
本明細書で使用する「カルバモイル」という用語は、基：−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭辞の「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、基：ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’及びＲ”基は、独立して、本明細書に定義されるようなアルキルである）をそれぞれ意味する。接頭辞のＮ−アリールカルバモイルは、基：ＣＯＮＨＲ’（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなアリール基である）を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する「（ヘテロ）アリール」という用語は、芳香族環又は芳香族複素環のいずれかである環を意味する。本明細書で使用する「１，２−ジアリールシクロプロパン」という用語は、請求項１に制限なく含まれるすべての化合物に言及する。
【００７２】
「ピリジン」（「ピリジニル」）という用語は、１つの窒素原子がある６員の芳香族複素環を意味する。「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」）、及び「ピリダジン」（「ピリダジニル」）という用語は、２つの窒素原子が、それぞれ１，３、１，４、及び１，２の関係で配置された６員の非縮合芳香族複素環を意味する。それぞれの基名は、括弧にある。
【００７３】
本明細書で使用する、（ｉ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、（ｉｉ）３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル、（ｉｉｉ）６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル、（ｉｖ）６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イル、（ｖ）２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル、及び（ｖｉ）２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルという用語は、以下の部分：
【００７４】
【化６】
2012524752.tif 000008
【００７５】
を意味する。
Ａｒ１に関連した、「少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄによって置換される」という句は、単に、その環が（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄによって置換されるが、特許請求の範囲内にある他の追加の任意選択の置換が許容されることを示す。
【００７６】
１つの態様において、本発明の式Ｉによる化合物は、ＨＣＶウイルス感染症のある患者を治療するための他の有効な治療成分又は薬剤と組み合わせて使用される。本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される有効な治療成分は、本発明の化合物と組み合わせて使用されるときに治療効果を有するどの薬剤でもよい。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性薬剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、及びＨＣＶを治療するための他の薬物、又はこれらの混合物であり得る。
【００７７】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、限定されないが、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４及びＩＤＸ１０２（Idenix）、ＢＩＬＢ  １９４１が含まれる。
【００７８】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例には、限定されないが、ＨＣＶ−７９６（ViroPharma 及びワイス）、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１（メルク）、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９（ViroChem）、ＧＳＫ６２５４３３及びＧＳＫ６２５４３３（グラクソ）、ＰＦ−８６８５５４（ファイザー）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３及びＡ８４８８３７（アボットラボラトリーズ）、ＡＮＡ５９８（Anadys Pharmaceuticals）；ＧＬ１００５９７（GNLB/NVS）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）、ベンゾイミダゾール誘導体（H. Hashimoto et al. ＷＯ０１／４７８３３、H. Hashimoto et al. ＷＯ０３／０００２５４、P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／０２０２４０Ａ２；P. L. Beaulieu et al. ＵＳ６，４４８，２８１Ｂ１； P. L. Beaulieu et al. ＷＯ０３／００７９４５Ａ１)、ベンゾ−１，２，４−チアジン誘導体（D. Dhanak et al. ＷＯ０１／８５１７２Ａ１、２００１年５月１０日出願；D. Chai et al., ＷＯ２００２０９８４２４、２００２年６月７日出願、D. Dhanak et al. ＷＯ０３／０３７２６２Ａ２、２００２年１０月２８日出願；K. J. Duffy et al. ＷＯ０３／０９９８０１Ａ１、２００３年５月２３日出願、M. G. Darcy et al. ＷＯ２００３０５９３５６、２００２年１０月２８日出願； D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１２，２００４年６月２４日出願、D.Chai et al. ＷＯ２００４０５２３１３、２００３年１２月１３日出願；D. M. Fitch et al. ＷＯ２００４０５８１５０、２００３年１２月１１日出願；D. K. Hutchinson et al. ＷＯ２００５０１９１９１、２００４年８月１９日出願； J. K. Pratt et al. ＷＯ２００４／０４１８１８Ａ１、２００３年１０月３１日出願)、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体（J. F. Blake et al. 米国特許公開公報ＵＳ２００６０２５２７８５）、及び１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物（J. F. Blake et al. 米国特許公開公報２００６０４０９２７）が含まれる。
【００７９】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤も、ＨＣＶの治療に潜在的に有用であると確かめられてきた。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤には、ＶＸ−９５０（テラプレビル、Vertex）、ＳＣＨ５０３０３４（ブロセプレビル、シェーリング）、ＴＭＣ４３５３５０（Tibotec/Medivir）及びＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれる。より早い開発段階にある他のプロテアーゼ阻害剤には、ＭＫ７００９（メルク）、ＢＭＳ−６０５３３９及びＢＭＳ−７９００５２（ブリストルマイヤーズ・スクイブ）、ＶＢＹ−３７６（Virobay）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（Idenix）、ＢＩ１２２０２及びＢＩＬＮ−２０６５（ベーリンガー・インゲルハイム）、ＶＸ−５００（Vertex）、ＰＨＸ１７６６（Phenomix）が含まれる。
【００８０】
インターフェロンの例には、限定されないが、ペグ化（pegylated）ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（インファーゲン）、フェロン、リアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮβ、インファーゲン及びアクチミューン、ＩＦＮ−ω及びＤＵＲＯＳ、アルブフェロン、ロクテロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｒｅｂｉｆ、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、及びペグ化ＩＦＮ−βが含まれる。
【００８１】
検討されている抗ＨＣＶ療法の他の標的には、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤、ニタゾキサニド、Ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ（Migenix）、α−グルコシダーゼ−１の阻害剤、カスパーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、及びＺａｄａｘｉｎ（SciClone）のような免疫刺激薬が含まれる。
【００８２】
リバビリン類似体とリバビリンプロドラッグのビラミジン（タリバビリン）は、ＨＣＶを制御するためにインターフェロンとともに投与されている。
通常使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカル・アブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、sat'd．（飽和）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞のノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びネオ（ｎｅｏ−）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるときにその通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney,「Nomenclature in Organic Chemistry（有機化学の命名法）」ＩＵＰＡＣ１９７９，ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
【００８３】
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を表Ｉに提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法は、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするために提供する。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単にその例示で代表的なものとみなすべきである。本発明の化合物は、以下に示して記載する例示の合成反応スキームにおいて図示される多様な方法によって作製することができる。上記の化合物を製造するときに使用する出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者から入手可能であるか、又は「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis（フィーザーの有機合成試薬）」ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1-21 巻；R. C. LaRock「Comprehensive Organic Transformations（有機変換総説）」、第2版、ウィリー−ＶＣＨ、ニューヨーク（1999）;「Comprehensive Organic Synthesis（有機合成総説）」B. Trost and I. Fleming（監修)、1-9 巻、ペルガモン、オックスフォード（1991）；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry（複素環式化学総説）」 A. R. Katritzky and C. W. Rees（監修）、ペルガモン、オックスフォード（1984）、1-9 巻；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II（複素環式化学総説ＩＩ）」A. R. Katritzky and C. W. Rees（監修）、ペルガモン、オックスフォード（1996）、1-11 巻；及び、「Organic Reactions（有機反応）」ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1991）、1-40 巻のような参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方法によって製造する。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を単に例示するのであって、当業者には、本出願に含まれる開示を参考にして、これらの合成反応スキームへの様々な修飾が示唆されて、それを行うことができよう。
【００８４】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望されるならば、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等が含まれる慣用の技術を使用して、単離して精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータが含まれる、慣用の手段を使用して特性決定することができる。
【００８５】
反対に特定されなければ、本明細書に記載の反応は、好ましくは、大気圧での不活性な雰囲気下に、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくて簡便には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行う。
【００８６】
以下のスキーム中のいくつかの化合物は、一般化した置換基のあるマーカッシュ構造として図示されるが、当業者は、特許請求項に定義されるようなＲ基の特性が付帯の特許請求項に定義されるように変化して、本発明において考慮される様々な化合物を提供し得ることをすぐに理解されよう。さらに、この反応条件は例示であって、過当な実験なしに代わりの条件を確定することができる。以下の実施例における反応順序は、特許請求項に示すような本発明の範囲を制限するものではない。
【００８７】
一般に、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造へ付与される名称の間に矛盾があれば、図示した構造がより重視されるべきである。加えるに、ある構造又はある構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されなければ、その構造又はその構造の部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【００８８】
本発明によって含まれて、本発明の範囲内にある代表的な化合物の例を以下の表に提示する。以下に続くこれらの実施例及び製法は、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするために提供する。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単にその例示で代表的なものとみなすべきである。
【００８９】
表Ｉ
【００９０】
【表１】
2012524752.tif 000009
【００９１】
本発明によって含まれる１，２−ジアリールシクロプロパン（例、Ａ−８）は、（Ａ−２）より製造することができる［（Ａ−２）は、３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Ａ−１ａ）より、５位の臭素元素での臭素化と後続のフェノールの塩基性条件下でのアルキル化によって（Ａ−２）を得て、容易に入手可能である］。フェノールのアルキル化は、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＤＣＭ、及びＤＣＥのような溶媒において、０℃と１００℃の間の温度で行う。典型的に使用される塩基は、Ｋ２ＣＯ３、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、及びカリウムヘキサメチルジシラジドである。ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、及びアルキルトリフレートのようなアルキル化剤によって、（Ａ−２）を得る。
【００９２】
【化７】
2012524752.tif 000010
【００９３】
不顕性ピリドン（又は本発明の範囲内の他のヘテロアリール基）とアリール環のカップリングを Suzuki（鈴木）カップリングによって達成する。スキームＡは、２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（Ａ−３、工程３）のカップリングを図示する。後続のＯ−Ｍｅ結合の切断（工程６）によって、所望のピリドンを得る。
【００９４】
Suzuki 反応は、アリール又はビニルのハロゲン化物又はトリフレートとボロン酸のパラジウム触媒化カップリングである。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２が含まれる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いれば、一級アルキルボラン化合物をアリール又はビニルのハロゲン化物又はトリフレートへβ−脱離を伴わずにカップリングすることができる。この反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及びＭｅＣＮが含まれる多様な有機溶媒、水性溶媒において、二相性の条件の下で行うことができる。反応は、典型的には、ほぼ室温〜約１５０℃で実施する。添加剤（例、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ、及びＫＯＨ）は、このカップリングを頻繁に加速させる。Suzuki 反応には、特定のパラジウム触媒、リガンド、添加剤、溶媒、温度といった数多くの構成要素があるが、数多くのプロトコールが確定されてきた。きわめて活性な触媒について記載されている（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41): 9550-9561、及び A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17): 4020-4028 を参照のこと）。このカップリングは、２−アルコキシ−ピリジニル−３−ボロン酸だけでなく、Ｂ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル）−ボロン酸、Ｂ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）−ボロン酸、及びＢ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ピリダジニル）−ボロン酸でも行うことができる。当業者は、過当な実験なしに、満足すべきプロトコールを確定することができよう。
【００９５】
ベンジル−トリフェニル−λ５−ホスファン又はその置換類似体でのウィッティヒ同族体化を利用して、（Ａ−４）よりスチルベン中間体（例、Ａ−５）を製造する（工程４）。ウィッティヒ反応とは、トリフェニルホスホニウムイリドとアルデヒド又はケトンの反応であり、アルケンと酸化トリフェニルホスフィンを得る（A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270-490；A. W. Carruthers「Some Modern Methods of Organic Synthesis（最新の有機合成法）」ケンブリッジ大学出版局、ケンブリッジ、ＵＫ（1971）81-90 頁）。ウィッティヒ反応は、アルデヒド又はケトンを単一置換ホスフィンイリドへ縮合するために最もよく使用される。ウィッティヒ試薬は、通常、ホスホニウム塩［これは、Ｐｈ３Ｐのハロゲン化アルキルでのアルキル化によって製造される］より製造される。ウィッティヒ試薬（イリド）を生成するには、ホスホニウム塩をＥｔ２Ｏ又はＴＨＦのような溶媒に懸濁させて、フェニルリチウム又はｎ−ブチルリチウムのような強塩基を加える。単純なイリドでは、生成物は、通常、主にＺ−異性体であるが、より少量のＥ−異性体もしばしば生成される。これは、ケトンを使用するときに特にそうである。この反応をＤＭＦ中でＬｉＩ又はＮａＩの存在下に実施すれば、生成物は、ほとんど独占的にＺ−異性体である。Ｅ−異性体が所望の生成物であれば、シュローサー（Schlosser）改良法を使用してよい。
【００９６】
あるいは、ホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応（B. E. Maryanoff and A. B. Reitz, Chem Rev. 1989 89:863-927）は、Ｅ−アルケンを優勢的に生成する。ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（ＨＷＥ反応）は、安定化したホスホン酸カルバニオンのアルデヒド（又はケトン）との縮合である。ウィッティヒ反応で使用されるホスホニウムイリドとは対照的に、ホスホン酸−安定化カルバニオンは、より求核性でより塩基性である。
【００９７】
Ａｒが置換されている、本発明により含まれる化合物は、すぐに入手可能なハロゲン化ベンジルより容易に製造され得る、ベンジルイリド又はベンジルホスホン酸ジエチルより製造することができる。特許請求の範囲内に含まれるスルホンアミドは、（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチルエステルと（Ａ−４）のＨＷＥ縮合によって製造される。ニトロ置換基の後続の還元によってアミンを得て、これを塩化メシルと、又は塩化シクロアルキルスルホニル又は塩化ハロアルキルスルホニルのような他のすぐに利用可能なスルホンアミドと協奏反応させてスルホンアミドにすることができる。ニトロ基を対応のアミンへ変換するのに適した還元剤には、反応不活性溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、又はこれらの混合物中の例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、Ｓｎ、又はＺｎが含まれる。所望されるならば、還元試薬が、Ｆｅ、Ｓｎ、又はＺｎであるとき、この反応は、酸性条件の下で水の存在下に行う。生じるアミンのスルホニル化又はアシル化は、所望されるならば、このアミンを活性化カルボン酸又はハロゲン化スルホニルで処理することによって行う。
【００９８】
シクロプロピル環は、（Ａ−５）のジアゾメタンでの酢酸パラジウム触媒化シクロプロパン化（工程５）によって導入する（R Paulssen et al., Tetrahedron Lett. 1972 1465; M. Suda et al., Synthesis 1981 714）。スキームＡに図示する工程の順序は決定的ではなく、当業者は、それらを変更して、製造される個々の化合物や利用可能な合成中間体へ適用し得ることを理解されよう。
【００９９】
【化８】
2012524752.tif 000011
【０１００】
２位で置換された本発明の化合物の製造は、（Ｂ−１）より始まる類似の順序によって製造することができる。Ｒ１がヒドロキシル基であるとき、この酸性フェノールは、簡便には、ベンジルエーテルとして保護化する。不顕性ピリドンのベンジルオキシ−ピリジンとしての取込みにより、２つのベンジルエーテルの同時除去とオレフィンの還元が可能になる。あるいは、不顕性ピリドンのメトキシ−ピリジンとしての取込みにより、段階的な脱ベンジル化及び脱メチル化が可能になる（例えば、実施例７を参照のこと）。当業者は、所望されるならば、他の官能基を使用し得ることを理解されよう。Ｒ１がアルコキシ又は置換アルコキシである、本発明の範囲内の他の化合物は、このフェノールを工程２に先立って好適なアルキル化剤でアルキル化することによって製造することができる。（Ｂ−３）の最終生成物への変換は、スキームＡに図示されるように行う。
【０１０１】
Ｒ１がシアノである本発明の化合物は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジブロモ−アニリン（ＣＡＳＲＮ  １０５４６−６７−５）より、サンドマイヤー（Sandmeyer）反応によってシアノ置換基を導入して製造することができる。（Ａ−３）（又は本発明の範囲内の別のヘテロアリール化合物）と適正に置換された４，４，６−トリメチル−２−（（Ｅ）−スチリル）−［１，３，２］ジオキサボリナン（Ａ−９）（A. P. Lightfoot et al., Tetrahedron Lett. 200344: 7645; Synlett. 2005 529; N. Praveen Ganesh et al., J. Org Chem. 2007 72(12) 4510）との連続 Suzuki カップリングによってスチルベン誘導体を得て（スキームＡ−工程７）、これをスキームＡ中の手順によって、本発明の化合物へ導くことができる。
【０１０２】
【化９】
2012524752.tif 000012
【０１０３】
当業者は、ボロン酸（又はボロン酸エステル）を担う中間体と脱離基が相互交換し得ることを理解されよう。従って、例えば、（Ａ−２）をボロン酸（エステル）（Ｃ−１）へ変換して、（Ｃ−２）（置換２−アルコキシ−ピリジン（Ｃ−２）、又はＸが、ハロ、トリフルオロスルホニルオキシ、又はトルエンスルホニルオキシである、３−ハロ−２−アルコキシピラジン）との Suzuki クロスカップリングへ処して、（Ｃ−３）を得る。最適の経路は、必須な出発材料の入手可能性によって決定されることが多い。
【０１０４】
【化１０】
2012524752.tif 000013
【０１０５】
本発明における１，２−ジアリールシクロプロパンへの代替経路は、スキームＤに図示されるように、１−［ジブチル−（（Ｅ）−２−トリブチルスタンナニル−ビニル）−スタンナニル］−ブタン（Ｄ−７）との Stille（スティル）パラジウム触媒化クロスカップリングを利用する。本明細書に記載の条件下での（Ｄ−１）とピリジニル−ボロン酸のカップリングにより、（Ｄ−２ａ）を得る（例えば、Ｒ１とＲ３が水素である場合は、実施例３５を参照のこと）。（Ｄ−７）との連続 Stille 型カップリング（工程２）により、初めに（Ｄ−３）を得て、これを引き続き２−ヨード−５−ニトロ−ピリジンのような置換ハロ−（ヘテロ）アリール化合物とカップリングさせて（工程４）１，２−ジアリール−エテン（Ｄ−４）を得て、これを対応するシクロプロパンへ変換することができる。最後から２番目の標的がスルホンアミドであるとき、標準の方法論を使用して、ニトロ基をアミンへ還元してスルホニル化する。あるいは、実施例３に記載のように、このアルデヒドを対応するアセチレン（Ｄ−２，Ｒ＝Ｃ≡ＣＨ）へ変換して、ヒドロスタンニル化することができる。
【０１０６】
他のヘテロアリール環は、６−ブロモ−ピリダジン−３−イルアミン（ＣＡＳＲＮ  ８８４９７−２７−２）、２−ブロモ−５−ニトロ−ピラジン（ＣＡＳＲＮ  １１７１０３−５３−４）、及び２−アミノ−５−ヨード−ピリミジン（ＣＡＳＲＮ  １４４５−３９−２）のような中間体とのカップリングによって導入することができる。
【０１０７】
Stille クロスカップリング反応は、アリール又はビニルスタンナンのハロゲン化アリール又はビニル、又は−スルホニルオキシ化合物とのパラジウム触媒化カップリングである（J. K. Stille  Angew. Chem. Int. Ed. 1986 25: 508-524; A. F. Littke and G. C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38: 2411-2413）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、及びＰｄ２（ｄｂａ）３が含まれる、市販のＰｄ試薬を使用することができる。ホスフィンリガンドは、パラジウム触媒の構成成分でなければ、有用な速度促進剤である。電子供与が相対的に乏しいリガンドには、最大の速度促進をもたらす傾向がある（V. Farina and B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 1991 113: 9585-9595）。速度促進をもたらすために、ＣｕＩが含まれる添加剤が取り込まれた（V. Farina et al. J. Org. Chem. 1994 59:5905-5911）。この反応は、典型的には、非プロトン溶媒において上昇温度で行う。
【０１０８】
抗ウイルス活性
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、in vivo 及び in vitro アッセイが含まれる、当業者に知られた好適な方法のいずれによっても測定してよい。例えば、式Ｉの化合物のＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 1996 15: 12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249: 108-118 及び Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75: 8615-8623 に記載の標準アッセイ手順を使用して定量することができる。他に述べなければ、本発明の化合物は、このような標準アッセイにおいて、in vitro ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性を実証した。本発明の化合物のために使用するＨＣＶポリメラーゼアッセイ条件については、実施例３に記載する。非構造タンパク質がＨｕｈ７細胞においてサブゲノムのウイルスＲＮＡを安定的に複製する、ＨＣＶ用の細胞ベースのレプリコン系が開発された（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 and K. J. Blight et al., Science 2000 290: 1972）。本発明の化合物のために使用する細胞ベースのレプリコンアッセイ条件については、実施例４に記載する。ウイルスの非構造タンパク質と宿主タンパク質からなる、精製された機能性ＨＣＶレプリカーセがないので、フラビウイルス科のＲＮＡ合成についての我々の理解は、活性な組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを使用する研究成果と、ＨＣＶレプリコン系におけるこれらの研究成果の検証に由来する。in vitro の生化学アッセイにおける、組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの化合物での阻害は、他のウイルスポリペプチドと細胞ポリペプチドが適正な化学量論比で会合したレプリカーゼ複合体の内部にポリメラーゼが存在する、このレプリコン系を使用して検証することができる。ＨＣＶ複製の細胞ベースの阻害の実証は、in vitro の生化学アッセイにおけるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性の実証よりも、in vivo 機能をより予測させる可能性がある。
【０１０９】
剤形と投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体において製剤化することができる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときに有効である。一般的には、好ましい投与手段は、苦痛の度合いと有効成分への患者の応答に従って調整することができる、簡便な毎日の投薬レジメンを使用する経口投与である。
【０１１０】
本発明の単数又は複数の化合物は、その医薬品として使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態の中へ入れることができる。医薬組成物と単位剤形は、慣用の比率での慣用の成分より、追加の活性化合物又は成分の有り無しで構成されてよくて、単位剤形は、企図される１日投与量範囲に釣り合った有効成分を利用するのに適したどの有効量も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固形剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用の充填カプセル剤のような液剤として、又は直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口使用のための注射可能な無菌溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５〜約９５（ｗ／ｗ）％の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤がともに含まれると企図されて、当業者は、標的臓器又は組織に、そして所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物において存在し得ることを理解されよう。
【０１１１】
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与し得るが、一般的には、企図される投与経路と標準の医薬実践に関連して選択される、１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与される。
【０１１２】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するときに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用に受け容れられることが含まれる。
【０１１３】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、細分化された活性成分との混合物である、細分化された固形物である。錠剤では、一般的に、必要な結合能力を有する担体と活性成分を好適な比率で混合して、所望される形状及び大きさに圧縮する。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固形調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び合成甘味料、分散剤、濃化剤、安定化剤、等を含有してよい。
【０１１４】
液体製剤も経口投与に適していて、液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調製物へ変換されるように企図された固形調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製し得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してよい。水溶液剤は、活性成分を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、細分化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤のような粘稠な材料とともに水に分散させることによって調製することができる。
【０１１５】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してよく、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態において、又は保存剤を加えた多用量容器において提示してよい。この組成物は、油性又は水性の媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体（vehicle）の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤，及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的な単離によって入手されるか、又は好適な媒体（例、無菌の発熱性物質除去水）で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥による粉末形態であり得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤とともに、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中での局所投与に適した製剤には、香味基剤（通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）に活性薬剤を含んでなる口内錠、ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に有効成分を含んでなる香錠、及び好適な液体担体に有効成分を含んでなる含嗽剤が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリド又はココア脂の混合物のような低融点ワックスを最初に融かして、活性成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型の中へ注ぎ、そのまま冷やして、固まらせる。
【０１１８】
本発明の化合物は、有効成分に加えて、当該技術分野で適正であると知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤として、膣内投与用に製剤化してよい。本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーで、鼻腔へ直接適用される。この製剤は、単回用量又は多用量の形態で提供してよい。後者の点眼器又はピペットの場合、これは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、目盛の付いた微粒化スプレーポンプの手段によって達成され得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、特に、気道への鼻腔内投与が含まれる、エアゾール投与用に製剤化してよい。一般に、本化合物は、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するものである。このような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の好適なガスのような好適な推進剤付きの加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、目盛付きの栓によって制御され得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを生成する。粉末組成物は、例えば、そこからその粉末が吸入器の手段によって投与され得る、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック中の単位用量形態で提示してよい。
【０１２０】
所望される場合、製剤は、有効成分の持続又は制御放出投与に適用される腸溶コーティング剤とともに調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンでの患者コンプライアンスがきわめて重要であるときに有利である。経皮送達系では、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付けることが多い。関心対象の化合物はまた、浸透エンハンサー、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系を、手術又は注射によって皮下層の中へ皮下的に挿入する。この皮下インプラントは、脂溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）の中に化合物を被包化する。
【０１２１】
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤とともに、「Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy（レミントン：製剤の科学及び実践）」E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（1995）、第19版、ペンシルヴェニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内の製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路のために数多くの製剤を提供することができよう。
【０１２２】
本発明の化合物を例えば水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当業者によく知られたわずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更して、本発明の化合物の薬物動態を患者において最大限に有益な効果のために管理することも、当該技術分野の通常の技量の範囲内にある。
【０１２３】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形態、関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い範囲内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び／又は組合せ療法において、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が適正であるべきである。好ましい１日投与量は、１日につき約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、そして最も好ましくは、１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には１日につき１回と５回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者への最適効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示を信頼して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１２４】
本発明の態様において、活性化合物又は塩は、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、別の非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、又はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のような別の抗ウイルス剤と組み合わせて、投与することができる。活性化合物又はその誘導体又は塩を別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与するとき、その活性は、親化合物に優って増加する場合がある。治療法が組合せ療法であるとき、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して、同時又は連続であり得る。従って、本明細書で使用する「同時投与」には、薬剤の同時の投与又は異なる時間での投与が含まれる。２以上の薬剤の同時の投与は、２以上の有効成分を含有する単一製剤によって、又は単一の活性薬剤を有する２以上の剤形の実質的に同時の投与によって達成することができる。
【０１２５】
本明細書での治療への言及は、既存の状態の治療だけでなく、予防へも拡張されると理解されよう。さらに、本明細書で使用する、ＨＣＶ感染症の「治療」という用語には、ＨＣＶ感染症に伴うか又はそれにより媒介される疾患又は状態、又はその臨床症状の治療又は予防も含まれる。
【０１２６】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形態、関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い範囲内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び／又は組合せ療法において、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が適正であるべきである。好ましい１日投与量は、１日につき約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、そして最も好ましくは、１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には１日につき１回と５回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者への最適効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示を信頼して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１２７】
本発明の化合物と、任意選択的に１以上の追加の抗ウイルス剤の治療有効量は、ウイルス負荷を低下させるか又は治療への持続的なウイルス応答を達成するのに有効な量である。持続応答に有用な指標には、ウイルス負荷に加えて、限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、及び肝臓での壊死性炎症性の活性が含まれる。マーカーの１つの一般例（これは例示であって、限定するものではない）は、標準的な臨床アッセイによって測定される、血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）である。本発明のいくつかの態様において、有効な治療ドメインは、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ（血清）未満へ低下させるものである。
【０１２８】
本発明の化合物を例えば水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当業者によく知られたわずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更して、本発明の化合物の薬物動態を患者において最大限に有益な効果のために管理することも、当該技術分野の通常の技量の範囲内にある。
【０１２９】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製造と生物学的評価を例示する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明瞭に理解して実践することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものでなく、単にそれを例示して代表するものであるとみなすべきである。
【実施例】
【０１３０】
実施例１
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１）
【０１３１】
【化１１】
2012524752.tif 000014
【０１３２】
工程１−０℃へ冷やしたＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．３８ｇ，９．４６ミリモル）及び１５−クラウン−５（０．１７ｇ，０．７９ミリモル）のスラリーへ（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチル（２．５８ｇ，９．４６ミリモル）及びＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。生じる溶液を０℃で、発泡が止むまで撹拌した。０℃に維持した生じる溶液へ（２０）（１．９０ｇ，７．８８ミリモル）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。この反応物を０℃で２０分間撹拌してから、Ｈ２Ｏで冷ました。この溶液をＥｔ２Ｏで抽出して、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。この粗生成物を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２．６４ｇの（２２）を黄色の固形物として得た。
【０１３３】
エーテル性ジアゾメタン溶液−０℃へ冷やしたＫＯＨ（４ｇ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液へＮ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（４ｇ）を少量ずつ加えた。生じる溶液を０℃で１時間撹拌してから−７８℃へ冷やして、ジアゾメタンのエーテル性溶液からなる上層を使用した。
【０１３４】
工程２−０℃へ冷やした（２２）（１．０ｇ，２．７７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０ｇ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液へジアゾメタン（１０当量）のエーテル性溶液を滴下した。発泡が止んだ後で、この反応物をＨＯＡｃ（１０当量）で冷まして、生じる溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。この粗生成物を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．９８６ｇの（２４）を黄色のオイルとして得た。
【０１３５】
工程３−マイクロ波バイアルに（２４）（０．１６ｇ，０．４２７ミリモル）、２−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（２３，０．１３ｇ，０．８５５ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｇ，１．２２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ，０．０４ミリモル）と、ＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物を入れ、密封して、マイクロ波合成機において、１１５℃で３５分間照射した。この溶液を冷やし、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．１４ｇの（２６ａ）を得た。
【０１３６】
工程４−（２６ａ）（０．１４ｇ，０．３４８ミリモル）及び水性ＭｅＯＨ（６ｍＬ  １：１）の懸濁液を還流で加熱した。この懸濁液へＮＨ４Ｃｌ（０．１９ｇ，３．４７８ミリモル）に続いてＦｅ粉末（０．１０ｇ１．７３９ミリモル）を加えた。この溶液を還流で２時間加熱し、冷やして、濾過した。濾液を真空で濃縮した。この濾液をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ２Ｏと塩水で連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。この粗生成物を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．１０ｇ（７７％）の（２６ｂ）を得た。
【０１３７】
工程５−（２６ｂ）（０．１０ｇ，０．２６８ミリモル）のピリジン（３ｍＬ）溶液へ塩化メシル（３１μＬ，０４０２ミリモル）を加えて、生じる溶液を１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、ＣｕＳＯ４水溶液、２Ｎ  ＨＣｌ、及び飽和ＮａＨＣＯ３で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．１４ｇの（２６ｃ）を得た。
【０１３８】
工程６−（２６ｃ）（０．１４ｇ，０．３０ミリモル）、ＨＯＡｃ（３ｍＬ）、及びＨＢｒ（１０５μＬ）の溶液を５０℃で２日間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏと飽和ＮａＨＣＯ３で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０：１０：１）の溶液の勾配（７０〜２０％  ＤＣＭ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇの（Ｉ−１）を得た。
【０１３９】
実施例２
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２）
【０１４０】
【化１２】
2012524752.tif 000015
【０１４１】
工程１−（２８ａ）（５．００ｇ，ＣＡＳＲＮ  ２４６２３−６５−２）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液へＢｒ２（１．４５ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を０℃で３０分の時間にわたり滴下した。この添加が完了した後で、この反応物を１時間撹拌して、その後で有機揮発物質を減圧下に除去して、７．２３ｇの（２８ｂ）を淡黄色がかった固形物として得た。
【０１４２】
工程２−ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２８ｂ）（３．８３ｇ）、ＭｅＩ（２．３２ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３（６．１８ｇ）の混合物を５０℃で１時間加熱してから室温へ冷やして、エーテルと水で希釈した。有機層を水に次いで塩水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮して、３．９９ｇの（３０）を黄色の固形物として得た。
【０１４３】
工程３−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に（３０）（１．０８ｇ）、（２３）（０．９１ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０５ｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６０ｍｇ）を含有する密封管に、マイクロ波反応機において１２０℃で３０分間照射した。有機揮発物質を減圧下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３００ｍｇの（３２）を得た。
【０１４４】
（３２）の（Ｉ−２）への変換（工程４〜９）を実施例１の工程１〜６に記載の手順に従って行なって、（Ｉ−２）をｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として得た。
実施例３
Ｎ−（６−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−ピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−４）
【０１４５】
【化１３】
2012524752.tif 000016
【０１４６】
２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（３４）：２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ピリジン（２．５０ｇ，９．４７ミリモル）、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２（２３２ｍｇ，２８ミリモル）、ＫＯＡｃ（２．３２ｇ，２３．６７ミリモル）、ビス−（ピナコラート）ジボラン（２．９５ｇ，１１．３６ミリモル）及びＤＭＥ（７５ｍＬ）の溶液を７０℃で２６時間加熱した。この反応混合物を冷やして、Ｅｔ２Ｏと水の間で分配した。有機相を分離させ、乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、少量のビス−（ピナコラート）ジボランを含有する、１．８１ｇの（３４）を得た。
【０１４７】
工程１−ＭｅＯＨ及びＤＣＭからなる２相系において（３６ａ）を臭化ベンジルと水酸化テトラブチルアンモニウムで処理して、３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３６ａ）の臭化ベンジルでのベンジル化を達成して、２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアルデヒド（３６ｂ）を得る。
【０１４８】
工程２−マイクロ波バイアルに（３６ｂ）（１．５ｇ，４．３１ミリモル）、（３４）（１．２８ｇ，５．６０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ，０．４３ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（１．３７ｇ，１２．９３ミリモル）を入れ、アルゴンで充たして、密封した。この管へＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）とＤＣＭ（７．５ｍＬ）を加えて、生じる混合物を１２０℃まで３５分間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（３８ａ）を得た。
【０１４９】
工程３：−７８℃へ冷やした（３８ａ）（１．１１ｇ，２．４６ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へナトリウムメトキシドの溶液（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ，９．８４ｍＬ，４．９２ミリモル）を加えて、１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（６１０ｍｇ，４．９２ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液の滴下を続けた。生じる反応混合物を室温へ徐々に温めて、一晩撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で冷ました。有機揮発物質を減圧下に除去した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（３８ｂ）を得た。
【０１５０】
工程４−丸底フラスコに（３８ｂ）（２ｇ，４．４７ミリモル）、ＡＩＢＮ（０．２９ｇ）、及びベンゼン（２０ｍＬ）を入れてから、アルゴンで充たし、次いで水素化トリブチルスズ（１．５６ｍＬ，５．８１ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で３時間加熱し、冷やして、真空で濃縮した。この粗生成物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（３８ｃ）を得た。
【０１５１】
工程５−Ａｒ雰囲気下に維持したＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１０４ｇ，０．１１ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液へトリス−（２−フリル）ホスフィン（０．１０６ｇ，０．４５ミリモル）を加えた。この溶液を１０分間撹拌後、この溶液を（３８ｃ）（２．８ｇ，３．７９ミリモル）、２−ヨード−５−ニトロ−ピリジン（１．１４ｇ，４．５５ミリモル）、ＬｉＣｌ（０．３２９ｇ，７．５８ミリモル）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液へ加えて、これをＡｒ雰囲気下に維持した。生じる溶液を９０℃で一晩加熱し、冷やしてから、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（４０）を得た。
【０１５２】
工程６−（４０）のシクロプロパン化を実施例１の工程２に記載の手順に従って行った。この粗生成物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（４２ａ）を得た。
【０１５３】
工程７−（４２ａ）（０．０８０ｇ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液へラネー・ニッケル（約０．３ｍＬの水性スラリー）を加えて、生じる溶液をＨ２雰囲気（Ｈ２バルーン）下に１時間撹拌した。この溶液を濾過して、濾液を真空で濃縮し、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、（４２ｂ）を得た。
【０１５４】
工程８−（４２ｂ）のメタンスルホンアミド（４２ｃ）への変換を実施例１の工程５に記載の手順に従って行った。
工程９−（４２ｃ）の（Ｉ−４）への変換を実施例１の工程６に記載の手順に従って行った。この反応物を６５℃で一晩加熱した。この粗生成物を１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取用ＳｉＯ２  ＴＬＣプレートで精製して、（Ｉ−４）を得た。
【０１５５】
実施例３に図示するような、スティルカップリングを利用したピリジン環の取込みは、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジン環の導入へ適用することができる。
実施例４
Ｎ−（４−｛２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３）
【０１５６】
【化１４】
2012524752.tif 000017
【０１５７】
工程１−０℃へ冷やした１５−クラウン−５のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へＮａＨ（１．５６ｇ，３．９ミリモル、６０％鉱油分散液）に続いて（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホン酸ジエチル（１０．６５ｇ，３．９ミリモル）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を加えた。１０分間撹拌後、（３６ａ）（５．０ｇ，１９．５ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。０℃で１０分後、この反応物を室温へ温めてから、還流で６時間加熱した。この反応物を室温へ冷やしてから、１Ｎ  ＨＣｌで冷まして、生じる溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過して蒸発させた。この粗生成物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（４４ａ）を収率６５％で得た。
【０１５８】
工程２−０℃へ冷やした（４４ａ）（０．４６０ｇ，１．２２ミリモル）及びＡｃＣｌ（９６．３μＬ，１．３５ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（２２０μＬ，１．３当量）を滴下した。室温で２時間後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（４４ｂ）を得た。
【０１５９】
工程３−（４４ｂ）のシクロプロパン化を実施例１の工程２に記載の手順に従って行った。この粗生成物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（４６）を得た。
【０１６０】
工程４−（４６）（０．３７０ｇ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液へ２Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、この反応物を１Ｎ  ＨＣｌへ注いで、生じる溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物を５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（４８ａ）を得た。
【０１６１】
工程５−（４８ａ）（０．３４０ｇ，０．８７ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液へＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．９８ｇ，４．３７ミリモル）を加えた。生じる溶液を還流で２．５時間加熱してから冷やして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液へ注いだ。生じる溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（４８ｂ）を得た。
【０１６２】
工程６−（４８ｂ）のメタンスルホンアミド（４８ｃ）への変換を実施例１の工程５に記載の手順に従って行った。
工程７−（４８ｃ）の（５０）への変換を実施例１の工程３に記載の手順に従って行った。この粗生成物を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。
【０１６３】
工程８−（５０）の（Ｉ−３）への変換を実施例１の工程６に記載の手順に従って行った。この粗生成物を７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに続いて５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取用ＳｉＯ２  ＴＬＣプレートによって精製した。
【０１６４】
実施例５
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（５６ｃ）
【０１６５】
【化１５】
2012524752.tif 000018
【０１６６】
Ｂ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ピリダジニル）−ボロン酸（５２ｂ）−１Ｌの丸底フラスコへ４−クロロ−５−ヒドラジニル−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５２ａ，８．０ｇ，５０ミリモル）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２６．１２ｇ，１０．５ミリモル）、及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を入れて、この混合物を撹拌して、還流で一晩加熱した。この反応物を０℃へ冷やして、ｐＨが４になるまで、ＮａＯＨ水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（各５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。残る水相を３７％  ＨＣｌで２のｐＨへ調整して、この溶液をＥｔＯＡｃで６回抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させて、４．７５ｇの４−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５２ｂ）を得た。
【０１６７】
工程２−マイクロ波バイアルに（５２ｂ）（０．４００ｇ，３ミリモル）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（０．９３４ｇ，４ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ，０．０５８ｇ，０．１２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ，０．０６１ミリモル）、及びＫＯＡｃ（０．９０２ｇ，９ミリモル）を入れて、このフラスコを真空にし、Ａｒで逆充填して、密封した。ジオキサン（６ｍＬ）を加えて、この反応物を１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。この粗生成物をＥｔ２Ｏで摩砕して、０．２１７ｇの（５４）を得た。
【０１６８】
工程３−マイクロ波バイアルに（２４）、（５４）（２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．８当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１当量）とＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物を入れ、密封して、マイクロ波合成機において１１５℃で３５分間照射する。この溶液を冷やしてから濾過して、真空で濃縮する。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、（５６ａ）を得る。
【０１６９】
生じるアミンのニトロ基の還元とスルホニル化を、実施例１の工程４及び５に記載の手順に従って行なって、（５６ｃ）を得る。
本実施例の工程３に記載の手順に従った（５４）及び（４８ｃ）の Suzuki カップリングによって、Ｎ−（４−｛２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（５８）を製造する。
【０１７０】
実施例６
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（６０）
【０１７１】
【化１６】
2012524752.tif 000019
【０１７２】
表題化合物（６０）は、実施例１の工程３に記載の手順に従って、（２４）及び（６２）（ＣＡＳＲＮ  ７０５２３−２２−７）の Suzuki カップリングによって製造する。
実施例７
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（７４）
【０１７３】
【化１７】
2012524752.tif 000020
【０１７４】
工程１−ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の（３０）（０．６０ｇ，ＣＡＳＲＮ  ４１７７１５−８７８）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（３１，０．６９ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５４ｍｇ）、及びＫＯＡｃ（５４２ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃で１４時間、次いで９０℃でさらに７時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、水とエーテルで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜１２％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、少量の（３１）が混在した４７８ｍｇの（６２）を得た。
【０１７５】
工程２−バイアルに（６２）（０．３６５ｇ１．４８ミリモル）、２−クロロ−３−メトキシ−ピラジン（０．１９８ｇ，１．３７０ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．１０６ｇ，０．０９２ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３１３ｇ，２．９５３ミリモル）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）を入れ、密封して、マイクロ波合成機において１１５℃で３０分間照射した。この反応混合物を室温へ冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２〜１０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．２７５ｇの（６４）を得た。
【０１７６】
工程３−０℃へ冷やした臭化４−ニトロ−ベンジルホスホニウム（１．２３ｇ，２．５７３ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液へＮａＨ（０．２１１ｇ，５．２７５ミリモル、６０％鉱油分散液）を加えた。この溶液を３０分間撹拌してから、（６４）（０．２５１ｇ，０．８５７ミリモル）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を加えて、生じる溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）の添加によって冷まして、生じる溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。このＥｔＯＡｃ溶液を分離させて塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（５〜１０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３１７ｍｇの２−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−３−メトキシ−ピラジン（６６ａ）を得た。
【０１７７】
（６６ａ）の２−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−［２−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−フェニル｝−３−メトキシ−ピラジン（６６ｂ，工程４）への変換を、実施例１の工程２に従って、ジアゾメタンとＰｄ（ＯＡｃ）２を用いて行う。
【０１７８】
アミンの還元（工程５）、このアミンのメタンスルホンアミドへの変換（工程６）を実施例１の工程４及び５に従って行って、Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（６６ｃ）を得る。
【０１７９】
（６６ｃ）の表題化合物への変換（工程７）を実施例１の工程６に従って行う。
実施例８
Ｎ−（４−｛２−［２−メトキシ−３−（１−メチル−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（７８）
【０１８０】
【化１８】
2012524752.tif 000021
【０１８１】
工程１−２−（１−メチルシクロプロピル）フェノール（７０，０．５５ｇ，３．４ミリモル；ＣＡＳＲＮ４３３６８４−７７−６）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）溶液へパラホルムアルデヒド（０．６８ｇ，２３ミリモル）、ＭｇＣｌ２（０．４８ｇ，０．０５１ミリモル）、及びＴＥＡ（１．３ｇ，１３ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌して、還流で５時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をＤＣＭと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の間で分配して、有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．３４ｇ（５８％）の２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）−ベンズアルデヒド（７２）を淡黄色のオイルとして得た。
【０１８２】
工程２：（７２）（０．３４ｇ，１．９ミリモル）のＤＣＭ−ＭｅＯＨ（３：２，２０ｍＬ）溶液へ三臭化テトラブチルアンモニウム（０．９８ｇ，２．０ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で７５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．４５ｇ（９１％）の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（７４ａ）を淡黄色の固形物として得た。
【０１８３】
工程３−（７４ａ）（０．４４ｇ，１．７ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（０．６０ｇ，４．４ミリモル）とヨードメタン（０．３２ｇ，２．３ミリモル）を加えた。生じる混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、水とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、０．４７ｇ（９６％）の５−ブロモ−２−メトキシ−３−（１−メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（７４ｂ）を淡黄色の固形物として得た。
【０１８４】
工程４：水素化ナトリウム（６０％分散液、０．１０ｇ，２．６ミリモル）と１５−クラウン−５（０．０３８ｇ，０．１７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）へ０℃で加えて、５分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ（４−ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチル（０．５２ｇ，１．９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５分にわたり滴下して、撹拌を０℃で５分間続けた。次いで、この反応混合物へ（７６）（０．４７ｇ，１．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分にわたり滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で９０分間撹拌した。水を慎重に加えて、この混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．６７ｇ（９４％）の５−ブロモ−２−メトキシ−１−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）ビニル］ベンゼン（７５）（０．６７ｇ，９４％）を黄色の固形物として得た。
【０１８５】
工程５−５−ブロモ−２−メトキシ−１−（１−メチル−シクロプロピル）−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ベンゼン（７６）を得るためのシクロプロピル基の導入を実施例１の工程２に記載の手順に従って行う。
【０１８６】
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ボロン酸（８０）の製造−−７６℃へ冷やした３−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン（３．３ｇ，１９ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液へ１５分にわたりＴＭＥＤＡ（６．５ｇ，５６ミリモル）に続いてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，５８ミリモル）を滴下した。生じる混合物を−７６℃で１５分間撹拌してから、室温へ温めた。１９℃の内部温度に達したらすぐに、この反応混合物を０℃へ冷やして、Ｂ（ＯＭｅ）３（４．０ｇ，３９ミリモル）を１５分にわたり滴下した。この添加が完了した後で、この反応混合物を室温へ温めて、１５時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃へ冷やして、少量の氷に続いて２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを減圧下に除去して、この水溶液をＤＣＭで２回洗浄した。ｐＨ５に達するまで濃ＮａＯＨ水溶液をゆっくり加えると、沈殿が生成した。この混合物を０℃へ冷やして、１０分間撹拌した。固形物を濾過によって採取し、冷水で洗浄、真空下に乾燥させて、１．８３ｇ（６９％）の（８０）を黄色の固形物として得た。
【０１８７】
このアミンの還元（工程６）、このアミンのメタンスルホンアミドへの変換（工程７）を実施例１の工程４及び５に従って行って、Ｎ−（４−｛２−［５−ブロモ−２−メトキシ−３−（１−メチル−シクロプロピル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（６６ｃ）を得る。（８０）と（６６ｃ）の表題化合物へのパラジウム触媒化クロスカップリング（工程８）を実施例１の工程３に従って行って、表題化合物を得る。
【０１８８】
実施例９
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３，３−ジメチル−７−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（１００）
【０１８９】
【化１９】
2012524752.tif 000022
【０１９０】
工程１−（８０）（２．４５７ｇ，１４ミリモル）及びアセトン（７５ｍＬ）の溶液へＫ２ＣＯ３（４．９０７ｇ，３６ミリモル）と３−ブロモ−２−メチルプロペン（２．０ｍＬ，２０ミリモル）を加えて、生じる溶液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を冷やして、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏと塩水で連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜５％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３．３４ｇ（９８．５％）の（８２）を得た。
【０１９１】
工程２−乾燥フラスコ中の（８２）（３．３３ｇ，１５ミリモル）及びベンゼン（１５０ｍＬ）の溶液へＢｕ３ＳｎＨ（６．６２５ｇ，２２ミリモル）とＡＩＢＮ（０．２４１ｇ）を連続的に加えて、生じる溶液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、１０％  ＫＦ溶液を加えて、生じる二相の混合物を２時間激しく撹拌した。相を分離させて、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）と塩水で連続的に洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。この粗生成物をＤＣＭ／ヘキサン勾配（０〜１０％  ＤＣＭ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１．８５５ｇ（８５％）の（８４）を得た。
【０１９２】
工程３−ヨウ素（２．０５５ｇ，８ミリモル）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の溶液へ硫酸銀（２．５２５ｇ，８ミリモル）の溶液と（８４）（１．２００ｇ，８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この茶褐色の溶液を室温で２．５時間撹拌した。生じる懸濁液をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、このパッドをＥｔＯＨで濯いで、濾液を濃縮した。この粗生成物をＤＣＭ／ヘキサン勾配（０〜１０％  ＤＣＭ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２．００１ｇ（９０．５％）の（８６）を得た。
【０１９３】
工程４−０℃へ冷やした乾燥フラスコ中の（８６）（２．００ｇ，７ミリモル）及びＨＯＡｃ（１８ｍＬ）の溶液へＢｒ２を１０分にわたり滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。過剰の臭素を１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）で失活させて、ＨＯＡｃを蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで抽出して、この有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＥｔ２Ｏで逆抽出して、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサン勾配（０〜１０％  ＤＣＭ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１．５９６０ｇ（７１．５％）の（８８）を得た。
【０１９４】
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（３，３，５−トリメチル−２，６−ジオキソ−ボリナン−１−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（８９）−Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７６ｇ）及びトリス−（オルト−トリル）−ホスフィン（０．２４６ｇ，１ミリモル）及びトルエン（１６ｍＬ）の溶液へＮ−（４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（２．００ｇ，７ミリモル、ＣＡＳＲＮ  １０２２９４−５９−７）、トリブチルアミン（１．９２ｍＬ）、及び４，４，６−トリメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボリナン（１．２４４ｇ，８ミリモル）を連続的に加えて、この反応物を還流で７２時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の間で分配した。水層を吸引して、Ｅｔ２Ｏで再抽出した。有機相をＨ２Ｏと塩水で連続的に洗浄した。この抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１．４ｇ（５８％）の（８９）を得た。
【０１９５】
工程５−マイクロ波管に（８８）（０．０６８ｇ）、（８９）（０．０７８ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０６４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ）、ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）、及びＤＣＭ（０．６ｍＬ）を入れた。この管をアルゴンで充たし、密封して、マイクロ波合成機において１２５℃で４０分間照射した。この反応混合物を冷やして、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出した。この有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して蒸発させた。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．１７５ｇ（１８％）の（９０）を得た。
【０１９６】
工程６−実施例１の工程２に記載の手順に従ってシクロプロピル基の導入を行って、（９２）を得る。実施例５の工程３の手順に従った（５４）及び（９２）のカップリングによってピリダジノン環の導入（工程７）を達成して、（１００）を得る。
【０１９７】
実施例１０
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性は、放射標識ヌクレオチド一リン酸塩の酸不溶性ＲＮＡ産物への取込みとして測定した。取り込まれなかった放射標識基質を濾過によって除去して、放射標識されたＲＮＡ産物を含有する、洗浄及び乾燥済みの濾過プレートへシンチラントを加えた。この反応の最後にＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１によって産生されたＲＮＡ産物の量は、シンチラントによって放射される光の量に正比例していた。
【０１９８】
ＨＣＶ  Ｃｏｎ１株、遺伝子型１ｂ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）に由来するＮ末端６−ヒスチジンタグ付きＨＣＶポリメラーゼは、完全長のＨＣＶポリメラーゼに比べてＣ末端で２１アミノ酸の欠失を含有して、大腸菌（E. coli）株、ＢＬ２１（ＤＥ）ｐＬｙｓＳより精製された。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  Ｃｏｎ１のコーディング配列を含有する構築体（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＡＪ２４２６５４）を、Ｔ７プロモーター発現カセットの下流で、プラスミド構築体ｐＥＴ１７ｂの中へ挿入して、大腸菌へ形質転換した。単一のコロニーを出発培養物として一晩増殖させて、その後、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補充した１０ＬのＬＢ培地への接種に３７℃で使用した。この培地の６００ｎｍでの光学密度が０．６と０．８の間になったときに０．２５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加によってタンパク発現を誘導して、３０℃で１６〜１８時間後に細胞を採取した。Ｎｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−セファロースＨＰ、及びＳｕｐｅｒｄｅｘ  ７５樹脂での後続のカラムクロマトグラフィーが含まれる３段階のプロトコールを使用して、ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１を均質になるまで精製した。
【０１９９】
それぞれ５０μｌの酵素反応物は、配列内リボソーム進入部位の相補配列（ｃＩＲＥＳ）に由来する２０ｎＭ  ＲＮＡ鋳型、２０ｎＭ  ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μＣｉのトリチウム化ＵＴＰ（パーキン・エルマー、カタログ番号：ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／ミリモル；７．５ｘ１０−５Ｍ〜２０．６ｘ１０−６Ｍのストック溶液濃度）、それぞれ１μＭのＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＧＴＰ、４０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及びＤＭＳＯで連続希釈した５μｌの化合物を含有した。９６ウェル濾過プレート（カタログ番号：ＭＡＤＶＮ０Ｂ，ミリポア社）中で反応混合物を組み立てて、３０℃で２時間インキュベートした。最終１０％（ｖ／ｖ）のトリクロロ酢酸の添加によって反応を止めて、４℃で４０分間インキュベートした。反応物を濾過し、８反応容量の１０（ｖ／ｖ）％トリクロロ酢酸、４反応容量の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、空気乾燥させて、各反応ウェルへ２５μｌのシンチラント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０，パーキン・エルマー）を加えた。
【０２００】
シンチラントより放出される光の量を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（登録商標）プレートリーダー（パーキン・エルマー、エネルギー範囲：低、効率モード：通常、計数時間：１分、バックグラウンド除去：なし、クロストーク低減：オフ）で、カウント毎分（ＣＰＭ）へ変換した。
【０２０１】
Ｅｘｃｅｌ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標））及びＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）（ｉｄｂｓ（登録商標））でデータを解析した。酵素の非存在下での反応物を使用してバックグラウンドシグナルを定量し、これを酵素反応物より差し引いた。化合物の非存在下で陽性対照反応を実施して、これよりバックグラウンド補正活性を１００％ポリメラーゼ活性として設定した。すべてのデータをこの陽性対照の百分率として表した。ＲＮＡ合成の酵素触媒化率を５０％低下させる化合物濃度（ＩＣ５０）は、等式（ｉ）：
【０２０２】
【化２０】
2012524752.tif 000023
【０２０３】
［式中、「Ｙ」は、相対酵素活性（％）に対応し、「％Ｍｉｎ」は、飽和化合物濃度での残余相対活性であり、「％Ｍａｘ」は、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」は化合物濃度に対応して、「Ｓ」は、ヒル係数（又は傾き）である］をデータへ適合することによって計算した。
【０２０４】
実施例１１
ＨＣＶレプリコンアッセイ
本アッセイは、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製を阻害する式Ｉの化合物の能力と、それ故にＨＣＶ感染症の治療へのその潜在的な有用性について測定する。本アッセイは、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの簡略な読み出しとしてレポーターを利用する。Renilla luciferase 遺伝子を、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列のすぐ後で、遺伝子型１ｂレプリコン構築体ＮＫ５．１（N. Krieger et al., J. Virol. 200175 (10): 4614）の第一のオープンリーディングフレーム中へ導入して、口蹄疫ウイルス由来の自己切断ペプチド２Ａ（M. D. Ryan & J. Drew, EMBO 199413 (4): 928-933）を介してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合した。in vitro 転写の後で、このＲＮＡをヒト肝細胞腫Ｈｕｈ７細胞の中へエレクトロポレーションして、Ｇ４１８抵抗性のコロニーを単離して増殖させた。安定的に選択される細胞系、２２０９−２３は、複製のＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有して、このレプリコンによって発現される Renilla luciferase の活性は、細胞中でのそのＲＮＡレベルを反映する。本アッセイは、同一２検体のプレート（一方は乳白色で、他方は透明）で行って、化学化合物の抗ウイルス活性と細胞傷害性を並行して測定して、観測される活性が細胞増殖の減少によるのでも細胞死によるのでもないことを確実にする。
【０２０５】
Renilla luciferase レポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ，Invitrogen カタログ番号：１００８２−１４７）を含むダルベッコＭＥＭ（Invitrogen カタログ番号：１０５６９−０１０）において培養して、ウェルにつき５０００細胞で９６ウェルプレート上へプレート培養して、一晩インキュベートした。２４時間後、化学化合物の増殖培地での異なる希釈物をこの細胞へ加えてから、これを３７℃で３日間さらにインキュベートした。このインキュベーション時間の最後に、白色プレート中の細胞を採取して、R. luciferase アッセイ系（プロメガ、カタログ番号：Ｅ２８２０）を使用することによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。以下のパラグラフに記載されるすべての試薬は製造業者のキットに含まれて、試薬の調製については、製造業者の指示書に従った。この細胞をウェルにつき１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄して、室温で２０分間のインキュベーションに先立って、２０μｌの１ｘ R. luciferase アッセイ溶解緩衝液で溶解させた。次いで、このプレートをＣｅｎｔｒｏ  ＬＢ  ９６０マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）へ挿入して、１００μｌの R. luciferase アッセイ緩衝液を各ウェルへ注入して、２秒遅延、２秒測定のプログラムを使用して、シグナルを測定した。ＩＣ５０（レプリコンレベルを未処理細胞対照値に対して５０％低下させるのに必要とされる薬物の濃度）は、上記に記載のように、「ルシフェラーゼ活性の低下百分率」対「薬物濃度」のプロットから計算することができる。
【０２０６】
細胞傷害性アッセイには、ロシュ・ジアグノスティク（Roche Diagnostic）からのＷＳＴ−１試薬（カタログ番号：１６４４８０７）を使用した。培地単独をブランクとして含有するウェルを含めて、透明プレートの各ウェルへ１０マイクロリットルのＷＳＴ−１試薬を加えた。次いで、細胞を３７℃で２時間インキュベートして、MRX Revelation マイクロタイタープレートリーダー（Lab System）を４５０ｎｍ（６５０ｎｍでの基準フィルタ）で使用して、ＯＤ値を測定した。ここでも、ＣＣ５０（細胞増殖を未処理細胞対照値に対して５０％低下させるのに必要とされる薬物の濃度）は、上記に記載のように、「ＷＳＴ−１値の低下百分率」対「薬物濃度」のプロットから計算することができる。
【０２０７】
表ＩＩは、代表的な化合物のレプリコンデータを含有する。
【０２０８】
【表２】
2012524752.tif 000024
【０２０９】
実施例１２
いくつかの経路を介して投与する、本発明の化合物の医薬組成物を本実施例に記載のように製造した。
【０２１０】
【表３】
2012524752.tif 000025
【０２１１】
成分を混合して、約１００ｍｇをそれぞれ含有するカプセルへ調合すると、１つのカプセル剤は、全１日投与量に近いはずである。
【０２１２】
【表４】
2012524752.tif 000026
【０２１３】
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次いで、この製剤を乾燥させて、適正な打錠機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）へ成形する。
【０２１４】
【表５】
2012524752.tif 000027
【０２１５】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤とする。
【０２１６】
【表６】
2012524752.tif 000028
【０２１７】
有効成分をある分量の注射用水に溶かす。次いで、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、この溶液を等張にする。残りの注射用水でこの溶液の重量を調整して、０．２ミクロンの膜フィルターに通して濾過して、無菌条件下で包装する。
【０２１８】
上述の記載又は以下の特許請求項に開示されて、その具体的な形態で、又は開示される機能を実施するための手段により表現される特徴、又は開示される結果を達成するための方法又は製造法は、別々に、又はそのような特徴のあらゆる組合せにおいて、本発明をその多様な形態で実現するために適宜利用してよい。
【０２１９】
上述の発明について、明確化と理解の目的で、例示と実施例によりやや詳しく記載してきた。当業者には、付帯の特許請求項の範囲内で種々の変更及び修飾を実践し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例示であることを企図するのであって、限定することを企図しないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定してはならず、むしろ、以下の付帯の特許請求項、並びにそのような特許請求項により権利化される均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０２２０】
本明細書で言及される特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確定させて、その全体において、それぞれが具体的かつ個別に参照により組み込まれるように示されるのと同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用する参考文献と本明細書の具体的な教示の間のどんな抵触も、後者に有利なように解決される。同様に、当該技術分野で理解されている単語又は句の定義と、本明細書において具体的に教示されるような単語又は句の定義との間のどんな抵触も、後者に有利なように解決される。
【手続補正書】
【提出日】平成24年2月29日(2012.2.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012524752.tif 000030
［式中：
Ｒ１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、及び３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はＣ１−６アルコキシによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルからなる群より選択される（ヘテロ）アリール基であり、前記（ヘテロ）アリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３の置換基で独立して置換されていてもよくて、ｎは０〜３であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、又はシアノであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲンであるか、又はＲ４とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、
（ｉ）独立しているとき、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンより独立して選択される、又は
（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ５ａとＲ５ｂは、一緒に、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、又はハロゲンである、又は
（ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ４のいずれか一方とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成して、Ｒ５ｂとＲ５ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６は、水素、フッ素であるか、又は
Ｒ６とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；そして
ＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、又はＣ１−３ジアルキルカルバモイルである］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；
Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、そしてＲａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；そして
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであるか又は、Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；
Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、そしてＲａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換される、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルであり；
Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ｔｒａｎｓ−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ｃｉｓ−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（４−｛２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療することへの使用。
【請求項６】
少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療することへの請求項５の使用。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項８】
少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療するための医薬品の製造における請求項７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を送達することによって細胞中でのＨＣＶの複製を阻害するための方法。
【請求項１０】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療することを必要とする患者へ請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤を同時投与することをさらに含んでなる、請求項１０の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
本明細書に記載のような発明。
【手続補正書】
【提出日】平成24年6月29日(2012.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012524752.tif 000031
［式中：
Ｒ１は、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−イル、及び３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、又はＣ１−６アルコキシによって置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルからなる群より選択される（ヘテロ）アリール基であり、前記（ヘテロ）アリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３の置換基で独立して置換されていてもよくて、ｎは０〜３であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、又はシアノであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ハロゲンであるか、又はＲ４とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、
（ｉ）独立しているとき、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンより独立して選択される、又は
（ｉｉ）一緒になるとき、Ｒ５ａとＲ５ｂは、一緒に、Ｃ２−４メチレンであり、そしてＲ５ｃは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、又はハロゲンである、又は
（ｉｉｉ）Ｒ６又はＲ４のいずれか一方とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成して、Ｒ５ｂとＲ５ｃは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６は、水素、フッ素であるか、又は
Ｒ６とＲ５ａは、一緒にＣＨ２−Ｏであって、それらが付く原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；そして
ＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルファモイル、Ｃ１−３ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、又はＣ１−３ジアルキルカルバモイルである］による化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；
Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、そしてＲａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換されるフェニル又はピリジニルであり；そして
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであるか又は、Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒に（ＣＨ２）２であって、Ｒ５ｃは、Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３ハロアルキル、又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル又は３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルであり；
Ｒ２は、少なくとも（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ここでｎは、０又は１であり、そしてＲａは水素であって、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル−スルホニル、又はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルである）によって置換される、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルであり；
Ｒ３は、水素又はヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ５ｃは、メチルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ｔｒａｎｓ−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ｃｉｓ−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（４−｛２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−シクロプロピル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療用の医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つのＨＣＶ感染症治療用の抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を投与するための、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項８】
少なくとも１つの免疫系モジュレーター、及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１つの抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の、ＨＣＶ感染症を治療するための医薬品の製造における請求項７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、細胞中でのＨＣＶの複製の阻害に用いられる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【国際調査報告】
2012524752.tif 000032
2012524752.tif 000033