(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：2012517468.tif 000434の化合物、および該化合物を用いる組成物ならびに方法を包含する。化合物はＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）に対する活性を有し、ＨＣＶに感染した患者の治療に有用である。
2012517468.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−（アミノカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−，エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［５−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−，エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［５−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−メトキシ-；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［［（２Ｒ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［(５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−，エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［５−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；および
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ出芽阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択されるＨＣＶの治療に有益な別の化合物をさらに１つまたはそれ以上含む請求項２の組成物。
【請求項４】
治療上有効量の請求項１の化合物を患者に投与することを特徴とするＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法。
【請求項５】
インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ出芽阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択されるＨＣＶの治療に有益な別の化合物をさらに１つまたはそれ以上投与することを特徴とする請求項４の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）はヒトに対する主要な病原体であり、世界中で１億７千万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス１型の感染者数の約５倍に相当する数字である。これらのＨＣＶ感染者の大部分が、肝硬変および肝細胞癌などの深刻な進行性肝疾患を発症する(Lauer, G. M.； Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52)。
【０００２】
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。５’非翻訳領域の推定アミノ酸配列の比較および広範囲における類似性の比較から、ＨＣＶはフラビウイルス科の独立した属に分類されてきた。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一で連続した翻訳領域から翻訳される全て既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む、エンベロープに覆われたウィルス粒子を有する。
【０００３】
塩基およびコードされるアミノ酸配列におけるかなりの不均一性がＨＣＶゲノム全体に見られる。少なくとも６個の主要な遺伝子型が特徴付けられ、５０を超えるサブタイプに関する記述が存在する。ＨＣＶの主要な遺伝子型は世界中の分布において異なっており、病原性および治療に対して遺伝子型が及ぼし得る効果に関する数多くの研究が存在するにもかかわらず、ＨＣＶの遺伝子的多型の臨床的意義は解明されていないままである。
【０００４】
１本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、全長に約９５００個の核酸を含み、約３０００アミノ酸からなる１つの大きなポリタンパク質をコードする翻訳領域（ＯＲＦ）を１つ有する。感染した細胞では、このポリタンパク質が細胞およびウィルスのプロテアーゼにより複数の箇所で切断され、構造タンパク質および非構造タンパク質が産生される。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の産生は２つのウィルスプロテアーゼにより行われる。一つ目はメタロプロテアーゼと考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３の連結部位で切断する；二つ目はセリンプロテアーゼでＮＳ３のＮ−末端領域に含まれており（ＮＳ３プロテアーゼとも呼ばれる）、ＮＳ３の下流の全ての切断、すなわちＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位における切断（シス）、および残るＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ切断部位における切断（トランス）を行う。ＮＳ４Ａタンパクは、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用すること、およびおそらくはＮＳ３ならびに別のウィルスレプリカーゼの構成因子の膜への局在を補助することにより、多様な機能を発現すると考えられる。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体の形成は切断に必要と考えられ、全ての切断部位におけるタンパク分解効率を上昇させる。ＮＳ３タンパクはまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも呼ばれる）は、ＨＣＶ複製に関与するＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパクに関しては、「Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides」(Bressanelli； S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492；およびDefrancesco， Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242)に述べられている。
【０００５】
現在、最も有効なＨＣＶ治療はアルファ−インターフェロンおよびリバビリンを用いるものであり、患者の４０％において持続的に効果を挙げている（Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432）。最近の臨床結果により、単剤療法においてペグ化アルファ−インターフェロンが非修飾アルファ−インターフェロンより優れていることが示された（Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672）。しかしながら、ペグ化アルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせに関する実験的な治療レジメンによっても、大部分の患者において持続的なウィルス量の減少が得られない。故に、ＨＣＶ感染の治療に効果的な治療方法の開発の、明確かつ重要な必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明の態様の１つは、式（Ｉ）：
【化１】
2012517468.tif 000003
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり、オキソ、アミノ、アルキルチオ、アルキル、ならびにハロアルキルから選択される０から２個の置換基、およびＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ならびにＣＯＲ１３から選択される１個の置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはアルキルであり；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、０から１個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１２は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルであり；
Ｒ１３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、アルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１１、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ１１）アルキル、またはＣＯ２Ｒ５から選択される０から３個の置換基で置換されるか；
Ｒ１３は
【化２】
2012517468.tif 000004
であるか；
Ｒ１３は
【化３】
2012517468.tif 000005
であるか；
Ｒ１３は１個の窒素原子を介してカルボニルに結合した［４．３．０］または［３．３．０］二環式ジアミンであり、０から２個のＲ８置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ１３は
【化４】
2012517468.tif 000006
であり；
Ｒ１４は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１５は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであるか；あるいは
ＮＲ１４Ｒ１５は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１６は水素またはアルキルであり；
Ｒ１７は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｘはメチレン、結合、または不存在である］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００７】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり、オキソ、アミノ、アルキル、ならびにハロアルキルから選択される０から２個の置換基、およびＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ならびにＣＯＲ１３から選択される１個の置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはアルキルであり；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、０から１個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ１２は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルであり；
Ｒ１３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、アルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１１、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（Ｒ１１）アルキル、またはＣＯ２Ｒ５から選択される０から３個の置換基で置換されるか；
Ｒ１３は
【化５】
2012517468.tif 000007
であるか；
Ｒ１３は
【化６】
2012517468.tif 000008
であるか；
Ｒ１３は１個の窒素を介してカルボニルに結合した［４．３．０］または［３．３．０］二環式ジアミンであり、０から２個のＲ８置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ１３は
【化７】
2012517468.tif 000009
であり；
Ｒ１４は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１５は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであるか；あるいは
ＮＲ１４Ｒ１５は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１６は水素またはアルキルであり；
Ｒ１７は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｘはメチレン、結合、または不存在である］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００８】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はフラニル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルであり、オキソ、アミノ、ならびにアルキルから選択される０から２個の置換基、およびＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ならびにＣＯＲ１３から選択される１個の置換基で置換され；
Ｒ３は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ４はシクロアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであり；
Ｒ６は水素、アルキル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２、または（Ｒ１１）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；
Ｒ８は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；
Ｒ１０は水素またはアルキルであり；
Ｒ１１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１２は水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルであり；
Ｒ１３はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはホモモルホリニルであり、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ１１、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、または（Ｒ１１）アルキルから選択される０から３個の置換基で置換されるか；
Ｒ１３は
【化８】
2012517468.tif 000010
【化９】
2012517468.tif 000011
であるか；
Ｒ１３は
【化１０】
2012517468.tif 000012
であるか；
Ｒ１３は１個の窒素を介してカルボニルに結合した［４．３．０］または［３．３．０］二環式ジアミンであり、０から２個のＲ８置換基で置換されているか；あるいは
Ｒ１３は
【化１１】
2012517468.tif 000013
であり；
Ｒ１４は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ１５は水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、またはベンジルであるか；あるいは
ＮＲ１４Ｒ１５は一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−（アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり；
Ｒ１６は水素またはアルキルであり；
Ｒ１７は水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｘはメチレン、結合、または不存在である］の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１はＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６はアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ７は水素である］の化合物である。
【００１０】
本発明の態様の別の１つは、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００１１】
本発明の態様の別の１つは、Ｒ３がメトキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
本発明の態様の別の１つは、Ｒ４がシクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物である。
【００１３】
本発明の態様の別の１つは、Ｒ６がアルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳＯ２または（Ｒ１１）ＳＯ２である式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ２はアルキルならびにハロアルキルから選択される２個の置換基、および１個のＣＯＲ１３置換基（Ｒ１３は
【化１２】
2012517468.tif 000014
である）で置換されたピラゾリルであり；
Ｒ８は水素またはアルキルであり；
Ｒ１６は水素またはアルキルであり；
Ｒ１７はアルキルである］の化合物である。
【００１５】
本発明の態様の別の１つは、Ｘがメチレンである式（Ｉ）の化合物である。
【化１３】
2012517468.tif 000015
【００１６】
本発明の態様の別の１つは、Ｘが結合である式（Ｉ）の化合物である。
【化１４】
2012517468.tif 000016
【００１７】
本発明の態様の別の１つは、Ｘが不存在である式（Ｉ）の化合物である。
【化１５】
2012517468.tif 000017
【００１８】
本発明の態様の別の１つは、以下の立体化学を有する式（Ｉ）の化合物である。
【化１６】
2012517468.tif 000018
【００１９】
本発明の態様の別の１つは、以下の立体化学を有する式（Ｉ）の化合物である。
【化１７】
2012517468.tif 000019
【００２０】
本発明の態様の別の１つは、以下の立体化学を有する式（Ｉ）の化合物である。
【化１８】
2012517468.tif 000020
【００２１】
本発明の態様の別の１つは、以下の立体化学を有する式（Ｉ）の化合物である。
【化１９】
2012517468.tif 000021
【００２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＸを含むいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。
【００２３】
特に断らない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は１から６個の炭素を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は２から６個の炭素を含み少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は３から７個の炭素を含む単環式環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換されたアルキル部分を含む別の用語は、アルキル部分に１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の異性体を包含する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」はモノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルの全てのハロゲン化された異性体を包含する。「アリール」は炭素環およびヘテロ環式芳香族置換基を包含する。括弧でくくられた用語および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に結合関係を明確にする意図を有する。例えば、（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されているようなアルキル置換基を意味する。
【００２４】
本発明は化合物の全ての医薬的に許容される塩の形態を包含する。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、塩そのものが医薬的に同等なものとして機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて一般的な有機化学的技術により製造され得る。陰イオン塩の形態は、例えば酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩である。陽イオン酸塩の形態は、例えばアンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛である。
【００２５】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する（例えば、以下の化合物を参照）。本発明は全ての立体異性体の形態、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ体などの立体異性体の混合物を包含する。いくつかの立体異性体は、当業者に周知の方法により製造することができる。立体異性体の混合物および関連する中間体は、当業者に周知の方法により個々の異性体に分離することができる。
【化２０】
2012517468.tif 000022
【００２６】
合成方法
本発明の化合物は、例えば以下に記載される当業者に周知の方法を用いて製造されてもよい。いくつかの試薬および中間体は当業者に周知である。別の試薬および中間体は市販の物質を用いて製造されてもよい。該化合物の合成の記載に用いられる変数（例えば、番号が付けられた置換基「Ｒ」）は、化合物の合成方法を説明するためだけに用いられるよう意図され、請求項または本明細書の別のセクションで用いられる変数と混同するよう意図されるものではない。スキームで用いられる略語は当業者の間で一般的に用いられるものに従うものとする。
【００２７】
以下に示すスキームは中間体および化合物の製造に用いられ得る方法を説明する。
【化２１】
2012517468.tif 000023
あるいは、反応順序は以下のように変更することもできる。
【化２２】
2012517468.tif 000024
【００２８】
【化２３】
2012517468.tif 000025
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−，ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
３−シクロヘキシル−２−（２-ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（６．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８．０ｍｌ）およびＢＥＭＰ（７．９７ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）溶液にフェニルビニルスルホン（２７．６ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密閉チューブ内でマイクロ波照射下、１２０℃で１５分間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより表題化合物６．３６ｇ（７９％）を黄色の油状物として得た。
MS m/z 584 (MH+). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.18-1.33 (1 H, m), 1.3４−1.45 (2 H, m), 1.49-57 (1 H, m), 1.64 (9 H, s.), 1.7４−1.82 (2 H, m), 1.90-2.09 (4 H, m), 2.73 (1 H, m,), 3.93 (3 H, s), 4.38 (1 H, broad d), 5.08 (1 H, br. d), 7.09 (1 H, d, J=2.75 Hz), 7.1２−7.18 (3 H, m), 7.22 (1 H, d, J=7.45 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.55, 1.22 Hz), 7.61 (2 H, m), 7.67 (1 H, d, J=8.55), 8.01 (1 H, s). 
【００２９】
【化２４】
2012517468.tif 000026
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−，１，１−ジメチルエチルエステル．１，１−ジメチルエチル １３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−（トリブチルスタンニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（１．００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を２６ｍＬのベンゼンにビス（トリブチルスズ）（２．８ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（１３６μＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）と共に溶解した。溶液に約１０分間窒素をスパージし、２，２’−ビスアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（９６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下で２時間加熱還流した。反応液を以下のＨＰＬＣ条件によるＬＣ−ＭＳで分析した：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを用いた島津分析ＨＰＬＣ：％Ａ＝５％アセトニトリル、９５%水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム、％Ｂ＝９５%アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分間；実行時間＝１０分間；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ,３ｍｍｘ５０ｍｍ,Ｓ７。
反応液に水素化トリブチルスズ（０．４５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間加熱還流し、反応の進行を分析した。ＡＩＢＮ（９９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を反応物に加え、タイマーを用い反応物をさらに６時間加熱還流した。反応の進行をＬＣ−ＭＳで分析し、水素化トリブチルスズ（１．０ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間２０分間加熱還流した。混合物をＬＣ−ＭＳで分析し、ＡＩＢＮ（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を窒素下で１時間加熱還流し、冷却し、ＬＣ−ＭＳで分析した。揮発性物質を反応液から減圧除去し、混合物をＣ１８パッキング（１９０ｇのＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−Ａ、１２０Ａ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ７５ μＭ）を用いたカラムクロマトグラフィにより精製した。混合物残渣（６．６７ｇ、黄色の油状物）を最少量のジクロロメタンに溶解し、溶液を１０％ジクロロメタン／アセトニトリルでパックした逆相カラムにアプライした。最初の溶出を１０％ジクロロメタン／アセトニトリルで行い、次いで１５％ジクロロメタン／アセトニトリルで行った。クロマトグラフィをＷｈａｔｍａｎ ＭＫＣ１８Ｆ 逆相１「ｘ３」 ２００μＭの厚さのＴＬＣプレートを用い、１５％ジクロロメタン／アセトニトリルで溶出するＴＬＣでもにたーした。この観察はＵＶランプ（２５４ｎｍ）およびＴＬＣプレートのヨード染色により行った。生成物を含むフラクションを回収し、揮発性物質を減圧除去し、６４７ｍｇ（５２％）を淡黄色の泡状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.71 - 0.83 (m, 9 H) 0.85 - 0.96 (m, 3 H) 0.95 - 1.08 (m, 6 H) 1.15 - 1.27 (m, 7 H) 1.27 - 1.49 (m, 11 H) 1.53 (s, 5 H) 1.60 - 1.67 (m, 9 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 1.96 - 2.16 (m, 3 H) 2.74 - 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.16 - 4.40 (m, 1 H) 4.82 - 5.03 (m, 1 H) 6.72 - 6.90 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 
ＬＣ−ＭＳ：島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；実行時間＝１０分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ, ３ｍｍ ｘ ５０ｍｍ， Ｓ７；保持時間＝４．２分．
MS m/z 734(MH+).
【００３０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−，１，１−ジメチルエチルエステル.１，１−ジメチルエチル １３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−(トリブチルスタンナニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート.
アルゴンバブラー、還流冷却器および滴定漏斗を取り付けた三つ口フラスコを火炎乾燥し、アルゴン気流下で冷却した。次いでフラスコにベンゼン（５ｍｌ）および７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（フェニルスルホニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル  １（５００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）をチャージした。得られた混合物をアルゴン下で５分間超音波処理し（酸素を除去するため）、加熱還流した。次いで、水素化トリ−Ｎ−ブチルスズ（０.４５９ｍＬ、１．７１３ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２-メチルプロピオニトリル）（５２．０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の脱気したベンゼン（５ｍｌ）溶液を滴定漏斗から加えた。約３０分間かけて約２．５ｍＬのこの溶液を滴下して加え、得られた溶液を還流下で１．５時間加熱した。残っていた溶液をゆっくりと約３０分間かけて滴下して加え、さらに１．５時間加熱を続けた。次いで混合物を減圧下でエバポレートし、揮発性物質を除去した。残渣をヘキサンでスラリー化し、シリカゲルｂｉｏｔａｇｅカートリッジにアプライし、１００％ヘキサンで平衡化したシリカゲルカラムにロードした。生成物を酢酸エチル−ヘキサン：０−１００％、次いで２−９８％、次いで５−９５％のグラジエントで溶出した。均一なフラクションを合わせ、エバポレートし、黄色の油状物を得た。これを終夜高真空下に置き、表題化合物を粘稠性の黄色の油状物として得た（３７３ｍｇ、５７％）。生成物を窒素下で冷蔵保存した。
【００３１】
【化２５】
2012517468.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（４−（エトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート.
１，１−ジメチルエチル １３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−６−(トリブチルスタンナニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（２６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３.４ｍＬの１,４−ジオキサンに２ドラム式バイアル内で溶解した。エチル２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレート（８３.４ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を反応液に溶解し、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１７．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で反応物をキャップし、油浴中１００℃で１７時間加熱し、反応物を冷却し、反応の進行をＬＣ−ＭＳで分析した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。窒素下で混合物をキャップし、１００℃でさらに５時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルに吸着させた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタンから２％酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントで溶出）で精製し、２３３ｍｇの黄色の固形物である生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.13 - 1.37 (m, 4 H) 1.37 - 1.44 (m, 4 H) 1.46 - 1.55 (m, 1 H) 1.64 (s, 9 H) 1.68 - 1.81 (m, 2 H) 1.83 - 1.98 (m, 3 H) 1.98 - 2.13 (m, 3 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.34 - 4.48 (m, 3 H) 5.84 - 6.00 (m, 1 H) 7.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H); 
ＬＣ−ＭＳ：島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００； グラジエント＝３分；実行時間＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０；保持時間＝３．４分、MS m/z 583(MH+).
【００３２】
【化２６】
2012517468.tif 000028
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−２−オキサゾリル]−３−メトキシ−．
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（４−（エトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を反応液に加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した。揮発性物質を除去し、生成物を減圧乾燥し、１０２ｍｇの黄色の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.11 - 1.37 (m, 4 H) 1．４2 (t, J=7.02 Hz, 4 H) 1.48 - 1.62 (m, 1 H) 1.77 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.86 - 2.13 (m, 4 H) 2.73 - 2.90 (m, 1 H) 2.98 - 3.39 (m, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.30 - 4.53 (m, 3 H) 5.87 - 6.03 (m, 1 H) 7.02 (d, J=2．４4 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.79 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H)； 
ＬＣ−ＭＳ：島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝ ５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；％Ｂ＝９５％アセトニトリル、 ５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０； 終了％Ｂ＝１００； グラジエント＝２分；実行時間＝３分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０； 保持時間＝１．７分、MS m/z 525(MH-).
【００３３】
【化２７】
2012517468.tif 000029
エチル ２−（１３−シクロヘキシル−１０−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート.
エチル２−（１３−シクロヘキシル−１０−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート.７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−２−オキサゾリル]−３−メトキシ−（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を窒素下、室温で１時間２０分間撹拌し、次いで窒素下で４５分間加熱還流した。混合物を冷却し、ジメチルスルファミド（１８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）（ＤＢＵ）を加えた。混合物を窒素下、５５℃で１６時間加熱した。混合物をジクロロメタンおよび０．１Ｍモノナトリウムリン酸塩で分液処理した。ジクロロメタン抽出物を０．１Ｍモノナトリウムリン酸塩で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を減圧除去し、１６７ｍｇの黄色の粗生成物を得た。粗生成物の１／２をアセトニトリルおよびメタノールの混合物に溶解し、以下の条件の逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した：島津プレパラティブＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用: ％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ ；％Ｂ＝９０％ アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝５０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント=１２分；実行時間＝１７分；流速=２５ｍｌ／分；波長=２２０ｎｍ；カラム＝ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍ.生成物の保持時間＝１２．２５分から１７分（溶解性によるテーリング）。２５．２ｍｇの無定形の黄色の固形物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.34 - 1．４6 (m, 5 H) 1．４7 - 1.62 (m, 1 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 1.86 - 2.21 (m, 4 H) 2.72 - 2.92 (m, 1 H) 3.07 (s, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 - 4.34 (m, 2 H) 4．４1 (q, J=7.22 Hz, 3 H) 5.75 - 5.99 (m, 1 H) 7.02 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7．４5 - 7.65 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.36 (s, 1 H)； 
ＬＣ−ＭＳ：島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝ ５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；％Ｂ＝９５％アセトニトリル、 ５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０； 終了％Ｂ＝１００； グラジエント＝２分；実行時間＝４分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０； 保持時間＝１．９分、MS m/z 631 (MH-)、m/z 633(MH+).
【００３４】
【化２８】
2012517468.tif 000030
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（(ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（４−((３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
エチル ２−(１３−シクロヘキシル−１０−（（（ジメチルアミノ）スルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３５．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を２ドラム式バイアル内において０．６ｍｌのＴＨＦに溶解した。テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１７０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を１Ｍ  メタノール溶液として反応液に加えた。反応液をキャップし、室温で３時間撹拌した。反応液を１Ｎ  塩酸およびジクロロメタンで分液処理した。有機相を１Ｎ  塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。物質を濃縮して乾燥させ、減圧乾燥し、さらに精製することなく用いた。加水分解産物（０．０５６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下、室温で約５０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（３７．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、次いで３−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンジヒドロクロリド（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で４時間反応が完了するまで撹拌し、２０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、５０ｍｇの粗生成物を得た。生成物を以下の条件によるＰｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した：島津プレパラティブＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝１０％アセトニトリル,９０％水,０．１％ＴＦＡ％Ｂ＝９０％アセトニトリル,１０％水,０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；実行時間＝２０分；流速＝２５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ ｘ １００ｍM, 成物保持時間＝６．１分。生成物フラクションを減圧濃縮し、３０．５ｍｇの表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 1 H) 1.31 - 1.61 (m, 3 H) 1.68 - 1.85 (m, 2 H) 1.87 - 2.20 (m, 5 H) 2.26 - 2．４4 (m, 2 H) 2.51 - 2.66 (m, 1 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 2.91 - 3.01 (m, 3 H) 3.04 (s, 6 H) 3.12 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 3.78 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.24 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4．４3 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 5.13 - 5．４7 (m, 1 H) 5.85 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.02 (s, 1 H) 7.03 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.56 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 11.72 (s, 1 H)；
ＬＣ−ＭＳ：島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝５％アセトニトリル、 ９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；％Ｂ＝９５% アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０； 終了％Ｂ＝１００； グラジエント＝２分；実行時間＝３分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０ 保持時間＝１．７分、MS m/z 711 (MH )、 m/z 713(MH+).
【００３５】
【化２９】
2012517468.tif 000031
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（(ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（４−((３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド.
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−３−メトキシ−６−（４−((３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド（２６．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、０．３ｍＬのメタノール、次いで１０ｍｇの１０％パラジウム炭素を加えた。反応物を１気圧（バルーン）の水素下に置き、室温で１８時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅプラグを通して反応物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。揮発性物質を濾液から減圧除去し、残渣をアセトニトリルに溶解し、以下の条件によるＰｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した：島津プレパラティブＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝１０％アセトニトリル,９０％水,０．１％ＴＦＡ、％Ｂ＝９０％アセトニトリル,１０％水,０．１％ＴＦＡ； 開始％Ｂ＝３０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分；実行時間＝１７分；流速＝ ２５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ ｘ １００ｍＭ、生成物保持時間＝５．３ 分。表題化合物をＴＦＡ塩として単離した（１７．６ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 1.1H) 1.33 - 1.54 (m, 2.1 H) 1.65 (t, J=10.99 Hz, 1.1 H) 1.74 - 1.86 (m, 1.9 H) 1.89 - 2.11 (m, 5.6 H) 2.11 - 2．４4 (m, 3.0H) 2.71 - 2.86 (m, 3.2 H) 2.87 - 2.98 (m, 2.9 H) 2.98 - 3.10 (m, 7.7 H) 3.08 - 3.45 (m, 6.1 H) 3.72 - 3.83 (m, 0.9 H) 3.82 - 3.93 (m, 3.1 H) 3.92 - 4.00 (m, 0.8 H) 4.05 (dd, J=14.80, 5.65 Hz, 0.8 H) 4.55 - 5.12 (m, 2.6 H) 5.60 (d, J=12.82 Hz, 0.3 H) 6.64 - 7.12 (m, 2.0 H) 7.29 - 7.62 (m, 1.8 H) 7.77 - 7.97 (m, 1.2 H) 7.97 - 8．43 (m, 1.2 H) 8.55 - 9.33 (m, 0.7 H) 11.70 (s, 0.5 H).
ＬＣ−ＭＳ：島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；実行時間＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｇｅｍｉｎｉ ４．６ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ５； 保持時間＝２．２分、MS m/z 715(MH+)、 m/z 713(MH-).
【００３６】
【化３０】
2012517468.tif 000032
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−(メトキシカルボニル）−３−チエニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル.
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−,１，１−ジメチルエチルエステル（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２ｍＬの１，４−ジオキサンにメチル３−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と共に２ドラム式バイアル内において溶解した。混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（９．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で反応物をキャップし、１００℃で４．５時間加熱した。反応物を冷却し、０．４５μＭナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、揮発性物質を減圧除去し、２２６ｍｇの黄色の油状物を得た。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（３０％ヘキサン／ジクロロメタンで溶出）で精製し、７３ｍｇ（６６％）の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.92 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 1.24 - 1.44 (m, 6 H) 1.57 (s, 9 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.77 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.17 (m, 3 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.71 (s, 1 H) 5.10 (s, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.83 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H)；
ＬＣ−ＭＳ：島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝０； 終了％Ｂ＝１００； グラジエント＝２分；実行時間＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０； 保持時間＝２．９５分、MS m/z 584(MH+).
【００３７】
【化３１】
2012517468.tif 000033
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシ−３−チエニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−，１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル.
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［２−(メトキシカルボニル）−３−チエニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ドラム式バイアル内において１ｍＬのＴＨＦに溶解した。この溶液に１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）／メタノールを加えた。この溶液をキャップし、室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣでモニターした。さらに１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．１０ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）／メタノールを反応液に加え、反応液をキャップした状態でさらに２１時間、室温で撹拌した。反応液をジクロロメタンおよび０．１Ｍクエン酸で分液処理した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を減圧除去し、７２ｍｇの粗生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ： 島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０； 終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；実行時間＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０； 保持時間＝２．５０分、MS m/z 570(MH+).
【００３８】
【化３２】
2012517468.tif 000034
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−[（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル]−３−メトキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル.
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシ−３−チエニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−，１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を０．７ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、ＴＢＴＵ（３６．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で１．５時間撹拌した。ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応液に溶解し、ジエチルアミン（２６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下において反応液をキャップし、２１時間、室温で撹拌した。反応液に１５ｍＬの水を加え、水性の懸濁液をジクロロメタンで抽出した。有機相を０．１Ｍクエン酸、水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、琥珀色の油状物を得た。
ＬＣ−ＭＳ： 島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝５０； 終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝５分；実行時間＝６分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０； 保持時間＝４．６４分、MS m/z 625(MH+)、647(M+Na)+.
【００３９】
【化３３】
2012517468.tif 000035
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル]−３−メトキシ−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル]−３−メトキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。反応生成物を繰り返しベンゼンに溶解し、揮発性物質を減圧除去して残存ＴＦＡの除去を補助した。重量３９ｍｇの生成物を無定形の固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ： 島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０； 終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；実行時間＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０； 保持時間＝２．３１分、MS m/z 569(MH+).
【００４０】
【化３４】
2012517468.tif 000036
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル]−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−３−チエニル]−３−メトキシ−（３６．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。窒素雰囲気下、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を６０℃で１．５時間加熱し、冷却し、ジメチルスルファミド（５５ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（１３．３μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下でキャップし、６５℃から７０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、ジクロロメタンおよび１Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４で順に洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質 を減圧除去し、４７ｍｇを褐色の膜状物質として得た。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用いて（ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により波長２２０ｎｍでモニター）精製した。溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント（グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒系）である。生成物を含むフラクションから溶媒を減圧除去し、１８．１ｍｇの無定形の黄色の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.53 (br.s, 3 H) 0.96 (br.s, 3 H) 1.04 - 1.44 (m, 4 H) 1.51 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=9．46 Hz, 2 H) 1.88 - 2.13 (m, 4 H) 2.40 - 2.52 (m, 1 H) 2.80 - 2.97 (m, 3 H) 3.05 (s, 6 H) 3.57 (br.s, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.49 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.20 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.02 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H)； ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.19分； 673 m/z  (MH-).
ＬＣデータは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕＣ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着した島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により波長２２０ｎｍでモニター）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分（溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５%Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム）である。ＭＳデータはエレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍで記録した。
【００４１】
【化３５】
2012517468.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−(４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート.
２ドラム式バイアル内で、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、６−（２−カルボキシ−３−チエニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（３３．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３４．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍｌ）に溶解し、透明な黄色の溶液を得た。窒素雰囲気下で反応液をキャップし、室温で１時間２０分間撹拌した。ＤＭＡＰ（２８．９ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を室温で上の溶液に溶解し、モルホリン（１０．５μｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で反応液をキャップし、室温で２日間撹拌した。反応液を１５ｍＬの水に注いだ。淡黄色の沈殿が生じた。ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を０．１Ｍクエン酸水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで逆抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、１ｘ水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を減圧除去し、４５ｍｇの表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ： 島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝５０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント=６分；実行時間＝６分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０； 保持時間＝４．３８分、MS m/z 639(MH+).
【００４２】
【化３６】
2012517468.tif 000038
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−(４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸．
２ドラム式バイアル内で、ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−(４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（３７．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロメタン（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）に溶解した。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１．５時間撹拌した。洗浄にベンゼンを用い、反応液を２５ｍＬのナシフラスコに移した。揮発性物質を減圧除去した。生成物をベンゼンに溶解し、微量のＴＦＡを除去するためにロータリーエバポレートした。４１ｍｇの表題化合物を黄褐色の膜状物質として得た。ＬＣ−ＭＳで生成物を確認し、さらに精製することなく次に用いた。
ＬＣ−ＭＳ： 島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝ ５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；％Ｂ＝９５％アセトニトリル、 ５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０； 終了％Ｂ＝１００； グラジエント＝３分；実行時間＝５分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ， ３ｍｍ ｘ ５０ｍｍ， Ｓ７、保持時間＝１．７３ 分、MS m/z 583(MH+)、 m/z 581(M-H）−．
【００４３】
【化３７】
2012517468.tif 000039
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（２−(４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
２ドラム式バイアル内で、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（２−(４−モルホリニルカルボニル）−３−チエニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（３８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を１ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、ＣＤＩ（１９．０３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。窒素雰囲気下で反応液をキャップし、室温で約１時間撹拌した。窒素下、キャップした状態で反応液を６５℃で１時間加熱し、室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（４４．３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（１３．８μｌ、０．０９２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をキャップし、窒素下、６５℃で終夜加熱した。この一部分をＬＣ−ＭＳで分析したところ、反応が不完全であることが示された。反応液にさらにジメチルスルファミド（１９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１３．８μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６９℃で３．２５時間加熱した。反応液をＬＣ−ＭＳで分析したところ、反応が完了したことが示された。反応液をジクロロメタンおよび１Ｎ塩酸水溶液で分液処理した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ塩酸水溶液、次いで０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を減圧除去し、黄色の油状物／膜状物質を得た。粗表題化合物を室温で終夜減圧乾燥した。重量４３ｍｇの粗生成物を黄色／褐色の固形物として得た。これをアセトニトリルおよびＤＭＦの混合物に溶解し、以下の条件による逆相クロマトグラフィで精製した:島津プレパラティブＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェア使用、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ：開始％Ｂ＝５０； 終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝１５分；実行時間＝２５分；流速＝２５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍ（生成物の回収時間＝９．７２分から１０．４９分）。生成物フラクションから揮発性物質 を減圧除去し、１４．２ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.17 - 1.30 (m, 1 H) 1.32 - 1.50 (m, 2 H) 1.55 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.90 - 2.16 (m, 4 H) 2.42 - 2.58 (m, 1 H) 2.60 - 2.86 (m, 4 H) 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 2.95 - 3.04 (m, 2 H) 3.06 (s, 6 H) 3.10 - 3.30 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.56 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.59 (s, 1 H). 
ＬＣ−ＭＳ： 島津分析ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝５％アセトニトリル、９５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；％Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％水、１０ｍｍｏｌ酢酸アンモニウム；開始％Ｂ＝０； 終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝３分；実行時間＝４分；流速＝５ｍｌ／分；波長＝２２０ｎｍ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ， ３ｍｍ ｘ ５０ｍｍ， Ｓ７. 保持時間＝２．０５分、MS m/z 689 (MH+)、 m/z 687 (M-H）−．
【００４４】
【化３８】
2012517468.tif 000040
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−２−(メチルチオ）−５−チアゾリル]−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（２０３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．７ｍｌ）に、２−５ｍＬの先細にしたマイクロ波管内でマグネティックスターラーバーを用いて溶解した。反応液にエチル ５−ブロモ−２−（メチルチオ）チアゾール−４−カルボキシレート（１７１ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１４．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、１００℃で１７．５時間加熱した。反応液のＨＰＬＣ分析により、４５％の開始物質しか変換されていないことが示された。さらに触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（５．７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、反応液を１１０℃で２３時間加熱した。揮発性物質を減圧下で反応混合物から除去し、粗反応混合物を８ｍｌのＤＭＦ／アセトニトリル混合物に溶解し、２ｍＬインジェクションを４回行うことによる逆相ＨＰＬＣで精製した。試料を島津高圧液体クロマトグラフィ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０ＡオートサンプラーおよびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリルおよびＤＭＦに溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器（検出波長２２０ｎｍ）でモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、グラジエント４０％ 溶媒Ａ／６０％ 溶媒Ｂから０％ 溶媒Ａ／１００％ 溶媒Ｂ、グラジエント１５分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％ アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒系である（生成物保持時間＝２６．６分）。生成物フラクションから揮発性物質を中温加熱設定のスピードバックを用いて減圧除去した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.16 - 1.26 (m, 1 H) 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.33 - 1.56 (m, 3 H) 1.60 (s, 10 H) 1.63 - 1.83 (m, 5 H) 1.94 (br.s, 1 H) 1.98 - 2.16 (m, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 4.53 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 5.52 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=1.22 Hz, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 3.08分； 645m/z  (MH+).  
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０μ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５%Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００４５】
下に示すスキームは、中間体および化合物の製造に用いられ得る方法を説明する。
【化３９】
2012517468.tif 000041
【００４６】
【化４０】
2012517468.tif 000042
１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−カルボン酸．
１０−（１，１−ジメチルエチル） ６−メチル １３−シクロヘキシル−３−（メチルオキシ）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６，１０−ジカルボキシレート（５．５３ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に加熱して溶解し、溶解性を保つためにＤＭＦ（２０ｍｌ）を加え、室温に冷却し、１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（３３．１ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）／メタノールを加えた。室温で２時間反応液を撹拌し、０．１Ｎ  塩酸水溶液、次いで０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を加えた。相を分離し、有機層を１．０Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で順に洗浄した。酢酸エチル（１ｘ）を用いて逆抽出した。酢酸エチルフラクションを合わせ、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４およびブラインで順に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、明黄色の固形物を得た。生成物を室温で減圧下し、５．２１g（９７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.12 - 1.28 (m, 2 H) 1.28 - 1.45 (m, 2 H) 1.46 - 1.60 (m, 2 H) 1.63 (s, 9 H) 1.66 - 1.96 (m, 4 H) 1.96 - 2.16 (m, 3 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.18 (br.s., 1 H) 5.66 (br.s, 1 H) 7.00 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.47分； 486 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕＣ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間２分、ホールド時間１分、分析時間３分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００４７】
【化４１】
2012517468.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(メトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート．
１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−カルボン酸（１．００ｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．６２４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、次いでメチルイソシアノアセテート（０．２４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で約５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（０．５ｍＬ、２．３２０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて反応液にゆっくりと加えた。窒素雰囲気下、反応液を０℃で撹拌し、一晩かけてゆっくりと室温に昇温させた。反応液を１００ｍｌのベンゼン／酢酸エチル（１：１）で希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を合わせ、０．１Ｍクエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、揮発性物質を減圧除去した。４３．４ｇのシリカゲルスラリー（５％酢酸エチル／ジクロロメタンでパック）によるクロマトグラフィで精製した（溶出：５％酢酸エチル／ジクロロメタン）。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性物質を減圧除去し、２１５ｍｇの黄色の無定形の結晶を得た。より低純度のフラクションも合わせ、さらに１８９ｍｇの生成物を９２％以上の純度で得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.11 - 1.29 (m, 2 H) 1.30 - 1.48 (m, 3 H) 1.57 (s, 2 H) 1.61 (s, 10 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.86 - 1.98 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 4 H) 2.76 - 2.90 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.47 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.75分； m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕＣ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間０分、分析時間３分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００４８】
【化４２】
2012517468.tif 000044
５−（１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸．
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(メトキシカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１．１ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）（１．０Ｍ／メタノール）を反応液に加えた。反応液をキャップし、室温で２時間撹拌した。０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液、次いで０．１Ｎ  塩酸水溶液を反応液に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を０．１Ｎ塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液、ブラインで順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物の溶液を濾過し、溶媒を除去し、減圧乾燥し、１９１ｍｇの黄色の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.77 - 0.94 (m, 1 H) 1.12 - 1.31 (m, 3 H) 1.30 - 1.59 (m, 5 H) 1.62 (s, 9 H) 1.76 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 1.87 - 2.18 (m, 4 H) 2.76 - 2.90 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.45 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.21 (d, J=5.80 Hz, 2 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間：1.86分； m/z 553 (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００４９】
【化４３】
2012517468.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート.
５−（１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２ｍｌ）に溶解し、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート（１９３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をキャップし、室温で２５分間撹拌し、ＤＭＡＰ（１６３ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）を反応液に溶解し、モルホリン（０．０５８ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をキャップし、室温で終夜撹拌した。反応液を３０ｍｌの水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を０．１Ｍクエン酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。試料を濾過し、揮発性物質を除去し、試料を減圧乾燥し、２２７ｍｇの無定形の橙色の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.16 - 1.50 (m, 7 H) 1.53 - 1.61 (m, 6 H) 1.62 (s, 10 H) 1.76 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.83 - 2.15 (m, 5 H) 3.40 - 3.84 (m, 7 H) 3.83 - 3.95 (m, 5 H) 4.40 (d, J=11.60 Hz, 1 H) 5.64 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.77 - 7.86 (m, 2 H) 7.97 - 8.04 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.64分；m/z 624 (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間２分、分析時間５分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００５０】
【化４４】
2012517468.tif 000046
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸．
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、２５℃で２時間反応液をキャップした。反応液の揮発性物質を減圧除去し、残渣を８０ｍＬの酢酸エチルに加熱して溶解した。溶液を１Ｎ  塩酸水溶液（２ｘ４０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物の溶液を濾過し、揮発性物質を除去し、試料を室温で終夜減圧乾燥し、１７９ｍｇ（９７％）の黄色の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.74 - 1.03 (m, 4 H) 1.06 - 1.31 (m, 6 H) 1.32 - 1.50 (m, 3 H) 1.56 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 1.77 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.86 - 2.18 (m, 5 H) 2.83 - 2.91 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.64 - 3.89 (m, 4 H) 3.88 - 3.93 (m, 4 H) 3.95 - 4.08 (m, 1 H) 4.43 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 5.64 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間1.65分； 568 m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００５１】
【化４５】
2012517468.tif 000047
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド.
２ドラム式バイアル内で、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（２３．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。溶液を窒素雰囲気下、キャップし、室温で１時間撹拌した。次いで反応液を６０℃で１時間加熱し、冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（４６．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．０１４ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６０℃で終夜（１６時間）加熱した。反応をＨＰＬＣでモニターし、さらにＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（２２．９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０１５ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、７０℃で５時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  塩酸水溶液およびジクロロメタンで分液処理した。有機相を１Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、４６ｍｇの粗生成物を得た。表題化合物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１２分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.05 - 1.28 (m, 1.2 H) 1.29 - 1.62 (m, 3.7 H) 1.64 - 1.84 (m, 4.0 H) 1.84 - 2.20 (m, 4.6 H) 2.47 (d, J=14.04 Hz, 0.1 H) 2.78 - 2.88 (m, 1.1 H) 3.04 (s, 5.9 H) 3.10 (s, 0.9 H) 3.35 - 3.89 (m, 9.0 H) 3.91 (s, 3.0 H) 4.09 (s, 0.4 H) 4.18 (d, J=1.83 Hz, 0.9 H) 4.41 (d, J=15.56 Hz, 0.9 H) 4.55 (d, J=16.48 Hz, 0.1 H) 5.59 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 6.62 (d, J=14.34 Hz, 0.1 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1.0 H) 7.07 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.36 (m, 0.3 H) 7.46 - 7.54 (m, 1.9 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 0.9 H) 7.75 (d, J=7.93 Hz, 0.1 H) 7.82 (s, 1.0 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.9 H) 8.15 (s, 0.1 H) 8.28 - 8.35 (m, 0.2 H) 8.44 (s, 0.9 H) 8.94 (d, J=9.16 Hz, 0.1 H) 9.43 (s, 0.9 H) 9.88 (s, 0.1 H) 12.11 (s, 0.1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.40分； 672 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、ホールド時間１分、分析時間３分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００５２】
【化４６】
2012517468.tif 000048
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド.
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（４０．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で５０分間撹拌し、油浴中６０℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（４６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．０２２ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６５℃で終夜（１６時間）加熱した。反応液をジクロロメタンおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。有機層を１Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、５０ｍｇの無定形の黄色の固形物を得た。表題化合物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１２分、実行時間１５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。溶媒を除去し、減圧下で乾燥し、２８．３ｍｇの黄色の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.15 - 1.28 (m, 1.2 H) 1.29 - 1.60 (m, 10.9 H) 1.59 - 1.85 (m, 6.7 H) 1.86 - 2.15 (m, 4.7 H) 2.78 - 2.87 (m, 1.0 H) 3.37 - 3.50 (m, 1.4 H) 3.51 - 3.89 (m, 7.3 H) 3.91 (s, 3.3 H) 4.02 - 4.12 (m, 1.5 H) 4.15 - 4.26 (m, 0.9 H) 4.42 (d, J=13.73 Hz, 0.9 H) 4.54 (d, J=15.26 Hz, 0.1 H) 5.54 (d, J=14.65 Hz, 0.9 H) 6.57(d, J=14.04Hz, 0.1H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 0.9 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1.0 H) 7.28 - 7.35 (m, 0.3 H) 7.48 - 7.54 (m, 2.0 H) 7.62 - 7.67 (m, 1.0 H) 7.75 (d, J=7.93 Hz, 0.1 H) 7.82 (s, 1.0 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1.0 H) 8.21 (s, 0.9 H) 8.31 (s, 0.2 H) 8.48 (s, 1.0 H) 8.94 (d, J=9.15 Hz, 0.1 H) 9.46 (s, 0.9 H) 9.86 (s, 0.1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.26分； 671 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、ホールド時間１分、分析時間３分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００５３】
【化４７】
2012517468.tif 000049
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド.
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（４０．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で５０分間撹拌し、次いで油浴中６０℃で１．５時間加熱した。反応液を冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（４６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．０２２ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６５℃で終夜（１６時間）撹拌した。反応液をジクロロメタンおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。有機層を１Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、５０ｍｇの無定形の黄色の固形物を得た。表題化合物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１２分、実行時間１５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。溶媒を除去し、減圧乾燥し、２８．３ｍｇの黄色の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.15 - 1.28 (m, 1.3 H) 1.30 - 1.46 (m, 2.4 H) 1.48 - 1.61 (m, J=16.48 Hz, 1.2 H) 1.77 (d, J=9.77 Hz, 2.3 H) 1.87 - 2.15 (m, 4.8 H) 2.22 - 2.52 (m, 4.6 H) 2.78 - 2.90 (m, 1.1 H) 3.37 - 3.72 (m, 8.9 H) 3.76 (s, 6.2 H) 3.80 - 3.89 (m, 3.2 H) 3.91 (s, 3.6 H) 4.08 (s, 0.3 H) 4.13 - 4.23 (m, 1.0 H)  4.42 (d, J=13.73 Hz, 0.9 H) 4.65 (d, J=14.95 Hz, 0.1 H) 5.55 (d, J=14.04 Hz, 1.0 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1.0 H) 7.07 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.33 (m, 0.2 H) 7.38 (s, 0.1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2.0 H) 7.60 (d, J=9.77 Hz, 1.0 H) 7.78 (d, J=8.24 Hz, 0.1 H) 7.83 (s, 1.0 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.07 (s, 0.1 H) 8.10 (d, J=4.27 Hz, 0.1 H) 8.31 (d, J=8.54 Hz, 0.1 H) 8.42 (s, 0.9 H) 8.94 (d, J=9.16 Hz, 0.1 H) 9.55 (s, 0.9 H) 9.60 (s, 0.1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.63分；714 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００５４】
【化４８】
2012517468.tif 000050
１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（４−(４−モルホリニルカルボニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（２６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間５０分撹拌し、次いで油浴中６５℃で１時間１０分加熱した。反応液を冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（４８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．０２２ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、６８℃で終夜（１８時間）加熱した。反応液をジクロロメタンおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。有機層を１Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で分液処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、６２ｍｇの無定形の黄色の固形物を得た。表題化合物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。溶媒を除去し、減圧乾燥し、３０．８ｍｇの表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.99 - 1.28 (m, 4.0 H) 1.29 - 1.45 (m, 3.9 H) 1.47 - 1.68 (m, 7.9 H) 1.75 (m, 2.3 H) 1.84 - 2.17 (m, 4.5 H) 2.77 - 2.88 (m, 1.0 H) 3.14 - 3.23 (m, 1.2 H) 3.33 - 3.89 (m, 8.3 H) 3.91 (s, 3.3 H) 4.09 (s, 0.5 H) 4.17 (s, 0.9 H) 4.42 (d, J=14.34 Hz, 0.9 H) 5.54 (d, J=15.56 Hz, 0.9 H) 6.60 (d, 0.1 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1.0 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1.0 H) 7.27 - 7.35 (m, 0.3 H) 7.49 (s, 1.0 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1.0 H) 7.64 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1.0 H) 7.75 (d, J=7.94 Hz, 0.2 H) 7.82 (s, 1.0 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1.0 H) 8.21 (s, 0.1 H) 8.31 - 8.36 (m, 0.3 H) 8.43 (d, J=1.53 Hz, 1.0 H) 8.95 (d, J=9.16 Hz, 0.2 H) 9.61 (s, 1.0 H) 9.82 (s, 0.1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.59分； 669 m/z  (MH-).  
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００５５】
下に示すスキームは、中間体および化合物の製造に用いられ得る方法を説明する。
【化４９】
2012517468.tif 000051
【００５６】
中間体および化合物の合成に用いられ得る方法論における改変は、下のスキームにより示される。
【化５０】
2012517468.tif 000052
【００５７】
さらに中間体および化合物の合成に用いられ得る方法論におけるさらなる改変は、下のスキームにより示される。
【化５１】
2012517468.tif 000053
【００５８】
【化５２】
2012517468.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル ６−アセチル−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート.
２０ｍｌのマイクロ波管内で、ｔｅｒｔ−ブチル ３−シクロヘキシル−２−（２-ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のジオキサン（９．２ｍｌ）懸濁液に２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジ−メチルペルヒドロジアザホスホリン（２．００ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いでブタ−３−エン−２−オン（０．７５６ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この不均一な反応液を窒素下においてキャップし、マイクロ波照射により１２０℃で４０分間加熱した。この反応を上記のスケールにおいて２回以上繰り返し、最後はジオキサン（１１．５ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル ３−シクロヘキシル−２−（２-ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２．５１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を用い、ＢＥＭＰ（２．５ｍｌ、８．６４ｍｍｏｌ）、次いでブタ−３−エン−２−オン（０．９５ｍｌ、１１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。各反応セグメントに関し、その次の順序のものがマイクロ波照射されている間にワークアップを行った。ワークアップは、２５０ｍｌの分液漏斗により、反応液を酢酸エチルおよび１Ｎ  塩酸水溶液で分液処理して行った。水相は酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合わせ、１Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、およびブラインで順に洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムを含んだ１Ｌの三角フラスコ内で溶液を先のワークアップによる産物と合わせた。これを濾過し、揮発性物質を除去し、室温で終夜減圧乾燥し、１０．６７ｇの黄−橙色の泡状物質を得た。ジクロロメタンを用いて粗生成物を２５ｇのシリカゲルに吸着させ、揮発性物質を減圧除去した。２９９ｇのシリカゲルスラリー（２０％酢酸エチル／ヘキサンでパック、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によるクロマトグラフィを行った。純粋な生成物を含むクロマトグラフィのフラクションを合わせ、溶媒を減圧除去した。残渣をベンゼンに溶解し、減圧除去し、残存した微量の酢酸エチルの除去を補助した。黄色の泡状物質／無定形の固形物である表題化合物を室温で終夜減圧乾燥し、６．８３ｇ（７１．７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.12 - 1.29 (m, 1 H) 1.30 - 1.61 (m, 4 H) 1.64 (s, 10 H) 1.67 - 2.00 (m, 4 H) 1.98 - 2.19 (m, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 3.85 - 4.01 (m, 4 H) 5.86 (s, 1 H) 7.00 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1.8 H, ベンゼン) 7.69 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 3.28分； m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、３０％溶媒Ａ／７０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、ホールド時間１分、分析時間６分、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸である。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００５９】
【化５３】
2012517468.tif 000055
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−プロパン酸、１３−シクロヘキシル−１０−［(１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−メトキシ−ベータ−オキソ−、エチルエステル.
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、６−アセチル−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（２.５０g、５．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍｌ）溶液に１Ｍ  ＬＨＭＤＳ（５．４１ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃で加え、１５分間撹拌した。シアノギ酸エチル（０．５１０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を得られた溶液に−７８℃で加え、撹拌を３０分間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）水溶液を加え、水層をＣＨＣｌ３（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ（２：１  塩化メチレン：ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．７５ｇ、６１％）を黄色の油状物として得た。
MS m/z 558 (MH+).
上記の反応と同様にして先に反応を行い、開始物質である７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、６−アセチル−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルが残存していたので、反応物を以下の条件で分離した：この工程は、ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（目的生成物）の開始物質ケトン、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アセチル−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレートからの分離についての記載である。物質の推定総重量は２．６ｇである。３．９ｇの試料混合物（橙色の油状物）をジクロロメタンに溶解し、１０ｇのシリカゲルに吸着させた。ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を減圧除去した。シリカゲルに吸着させた試料を２９４ｇのシリカゲルカラム（３０％  ジエチルエーテル／ヘキサンでパックしたスラリー）にアプライした。溶媒Ａの添加を補助するために、吸着させた試料の上部に砂によるベッドを設置した。シリカゲルカラムパッキングの大体の大きさは、直径７５ｍｍ ｘ 高さ１７５ｍｍであった。生成物を３０％ジエチルエーテル／ヘキサン−３５％ジエチルエーテル／ヘキサン−４０％ジエチルエーテル／ヘキサンのグラジエントで溶出した。約１Ｌの３０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで溶出し、次いで１Ｌの３５％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、最後に４０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンを用いた。回収したフラクションの体積は約１２５ｍｌから１５０ｍｌであった。生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性物質を除去し、表題のケト−エステルを減圧乾燥し、１．６３ｇの黄−橙色の無定形の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.12 (t, J=7.02 Hz, 2.5 H) 1.15 - 1.28 (m, 1.6 H) 1.32 (q, J=7.12 Hz, 1.0 H) 1.35 - 1.43 (m, 1.5 H) 1.59 (s, 1.5 H) 1.61 - 1.69 (m, 9.4 H) 1.72 - 1.82 (m, 2.0 H) 1.94 (s, 1.2 H) 2.04 (s, 2.9 H) 2.76 - 2.85 (m, 1.0 H) 3.64 - 3.79 (m, 0.8 H) 3.88 (s, 0.7 H) 3.90 (s, 0.7 H) 3.92 (s, 2.6 H) 3.94 - 4.06 (m, 0.7 H) 4.12 (q, J=7.22 Hz, 1.9 H) 4.21 - 4.33 (m, 0.7 H) 4.39 (q, J=7.12 Hz, 0.2 H) 5.67 (s, 0.2 H) 5.71 - 5.90 (m, 0.7 H) 6.95 - 7.02 (m, 1.0 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.2 H) 7.12 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 0.82 H) 7.46 - 7.57 (m, 1.2 H) 7.64 (s, 0.8 H) 7.69 (d, J=8.55 Hz, 0.9 H) 7.76 - 7.85 (m, 0.9 H) 8.14 (s, 0.2 H) 8.22 (s, 0.8 H) 12.40 (s, 0.1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.78分； 556 m/z  (MH-).  
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００６０】
【化５４】
2012517468.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート.
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（１．６３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．０ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）に５０ｍｌ丸底フラスコ内で溶解した。反応液を窒素雰囲気下に保ち、油浴中還流条件下（１１０℃）で２．７５時間加熱した。次いで反応液を窒素雰囲気下で冷却し、揮発性物質を減圧下でエバポレートし、橙色の泡状物質を得た。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ２プレート、溶出：５０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により、反応が完了していることを確認した。この物質を室温で終夜減圧乾燥し、１．８７ｇのエナミン中間体を橙−琥珀色の泡状物質として得、さらに精製することなく次に用いた。
中間体エナミンのLC-MS：ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.81分； 613 m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、ホールド時間１分、分析時間３分、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸である。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００６１】
【化５５】
2012517468.tif 000057
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルおよび７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル．
中間体エナミン、ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（１．８３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解した。エタノールへの溶解から数分以内に微細な黄／橙色の沈殿物が生じ、溶液は不均一なものとなった。メチルヒドラジン（０．１７３ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を反応物に加え、冷却器と共に窒素雰囲気下に置いた。反応物を８０℃に加熱したが、８０℃では不均一なままであった。無水エタノールをさらに５ｍｌ加え、反応物を８０℃で１５分間撹拌した。反応物は不均一なままであり、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を加えると、ゆっくりと均一なものとなった。反応物を２時間加熱し、冷却し、揮発性物質を減圧除去し、橙−琥珀色の泡状物質を得た。残渣をベンゼンに溶解し、揮発性物質を減圧除去し、試料を室温で終夜減圧乾燥し、１．７９ｇの黄色の無定形の固形物／泡状物質を得た。ＬＣ−ＭＳ分析により、２つの存在可能な異性体生成物の存在が示唆された。１０２ｍｇの粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（４ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍでモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、２５％溶媒Ａ／７５％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１０分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。最初に溶出された生成物は７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（保持時間１１．７分）であり、次は少量の生成物７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（保持時間１４．５分）であった。
【００６２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル．
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.13 - 1.27 (m, 1 H) 1.30 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.34 - 1.55 (m, 3 H) 1.58 (s, 9 H) 1.61 - 1.84 (m, 3 H) 1.85 - 2.00 (m, 1 H) 1.99 - 2.18 (m, 3 H) 2.86 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.27 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 4.71 (s, 1 H) 4.97 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.79 - 7.88 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 3.92分； 596 m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、ホールド時間１分、分析時間６分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００６３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル．
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 1 H) 1.30 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.33 - 1.60 (m, 3 H) 1.61 (s, 9 H) 1.64 - 1.83 (m, 3 H) 1.91 (s, 2 H) 1.98 - 2.16 (m, 3 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.20 - 4.30 (m, 2 H) 4.41 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 5.76 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 4.26分； 596 m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、ホールド時間１分、分析時間６分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。試料の残り（１．６１５ｇ）を４ｇのシリカゲルにジクロロメタンを用いて吸着させ、５０ｇのシリカゲルスラリー（２％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてパック、２％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）を用いてクロマトグラフィを行った。最初に溶出されたのは少量の生成物である７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル、１７９ｍｇであった。第２の成分は、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルで、これは溶出の主成分であり９６６ｍｇを得た。
【００６４】
【化５６】
2012517468.tif 000058
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（５３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をベンゼンに溶解し、得られた溶液を減圧下でエバポレートし、残存するＴＦＡを除去した。この工程を再度繰り返した。これにより、表題化合物を黄色の固形物として得た（４６．２ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.12 - 1.26 (m, 1 H) 1.31 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.40 (s, 2 H) 1.51 - 1.89 (m, 3 H) 1.87 - 2.23 (m, 4 H) 2.87 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.27 (br.s, 2 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.36 (br.s, 2 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.84 分； 538 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、ホールド時間０分、分析時間５分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００６５】
【化５７】
2012517468.tif 000059
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（９８１ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍｌ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（６４９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で４５分間撹拌し、１時間加熱還流した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（１１６４ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．５４８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。次いで、反応液を８０℃の油浴に窒素雰囲気下で浸し、７０−８０℃で終夜加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を１．０Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４およびブラインで順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、黄色の泡状物質を得、これを室温で終夜減圧乾燥し、１．１７０ｇの無定形の固形物を得た。プロトンＮＭＲ分析により、プロパン−２−スルホンアミド(1.41ppm, d, 500MHz, CDCl3)が試料中に存在することが分かった。粗試料を約２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１２５ｍｌの水（２ｘ）、次いで１Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（２ｘ）、再度１Ｎ  塩酸水溶液で順に洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を除去し、生成物を室温で終夜減圧乾燥し、表題化合物１．０４６ｇ（８９％）を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 1 H) 1.20 - 1.27 (m, 4 H) 1.30 (t, J=7.02 Hz, 4 H) 1.32 - 1.43 (m, 3 H) 1.46 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.53 - 1.64 (m, 3 H) 1.79 (d, J=9.77 Hz, 3 H) 1.85 - 2.13 (m, 5 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 4.71 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 2 H) 8.26 (br.s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.79分； 643 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００６６】
【化５８】
2012517468.tif 000060
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（１．０４４ｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍｌ）に加熱して溶解した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、混合物を緩やかに加熱し、溶解させた。次いで、混合物を室温に冷却し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（６．５ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）（１．０Ｍ／メタノール）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で２．５時間撹拌し、反応の進行をＬＣ−ＭＳでモニターした。結果は、主にメチルおよびエチルエステルであった。次いで混合物をさらに３時間撹拌し、さらに２．０ｍＬ（２ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１．０Ｍ／メタノール）を加え、反応物を窒素下、室温でさらに２日間撹拌した。続く分析により、反応が進行し約２２％の目的の酸生成物への変換が行われたことが示された。揮発性物質（メタノール、エタノール、ＴＨＦ）を反応物からロータリーエバポレーターを用いて減圧除去（３０℃）した。反応物に２００μＬの１０Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液および４ｍｌのＴＨＦを加えた。反応物をロータリーエバポレーターに置くことにより混合し、緩やかに加熱し（２５℃、３時間）、次いで約６ｍｌのＤＭＦを加え、３５℃で３時間加熱し、加水分解から生じた揮発性物質の除去には家庭用掃除機を用いた。反応物をＬＣ−ＭＳで分析することにより、約８３％の酸生成物への変換が行われたことが示された。反応物を室温で終夜撹拌し、続くによりさらなる変換は行われなかったことが分かった。さらに４．０ｍｌの１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウムヒドロキシド／メタノールを反応物に加えた。反応物をロータリーエバポレーター上に置き、揮発性物質を減圧除去し、反応物の加熱を４０−４５℃で約６時間続けた。次いで、１Ｎ  塩酸水溶液（１００ｍｌ）を反応物に加え、混合物を酢酸エチルを用いて５００ｍｌ分液漏斗に洗いこむ（有機相の体積が約２００ｍｌとなった）ことによるワークアップを行った。酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液により混合物を分液処理した。有機層を３ｘ（各〜３００ｍｌ）の１．０Ｎ  塩酸水溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、１．０３ｇの黄色の膜状物質の泡状物質を得た。試料を室温で減圧乾燥し、０．９２ｇ（９２％）の表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.48分； 615 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００６７】
表題化合物を製造する別の工程を以下に示す。
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（１．０４４ｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）を前もって混合したＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に溶解した。反応物は均一であり、反応物を窒素雰囲気下、室温で２６時間撹拌し、浴温２０℃のロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮した。反応物を１Ｎ  塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を室温で減圧乾燥し、１．６８ｇの橙−琥珀色の固形物を得た。粗生成物をクロロホルム（約５０ｍｌ）に加熱して溶解し、ヘキサンを物質が沈殿し始めるまで添加し、回転させてこれを再溶解した（約１０−１２ｍｌのヘキサン）。混合物をゆっくりと室温に冷却し、数時間室温で放置した。ブフナー漏斗を用いて極微粒子状の黄色の沈殿物を濾過し、室温で減圧乾燥し、８１９ｍｇ（４５％）の精製生成物を明黄色の無定形の固形物として得た。表題化合物４．６ｍｇをＣＤＣｌ３（２ｍｌ）に約５滴のＣＤ３ＯＤを加えて溶解を補助することにより溶解し、１Ｈ  ＮＭＲを行った。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D / CD3OD) δ ppm 1.11 - 1.39 (m, 3 H) 1.41 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.47 - 1.65 (m, 1 H) 1.75 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.82 - 2.27 (m, 13 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.66 (s, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.81 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.39分； 615 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００６８】
【化５９】
2012517468.tif 000061
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１７６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、反応物を窒素雰囲気下に置き、次いでトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温で２時間２０分間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧除去した。生成物をベンゼンおよびジクロロメタンの混合物に溶解し、揮発性物質を減圧除去した。ベンゼンならびにジクロロメタンへの溶解および揮発性物質の除去を繰り返し、残存するトリフルオロ酢酸の除去を助けた。表題化合物を室温で減圧乾燥し、１６４ｍｇの黄色の無定形の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.01 - 1.29 (m, 3 H) 1.32 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.35 - 1.53 (m, 2 H) 1.52 - 1.85 (m, 3 H) 1.86 - 2.20 (m, 4 H) 2.79 - 2.95 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 4.41 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.08分； 538 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、ホールド時間１分、分析時間６分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００６９】
【化６０】
2012517468.tif 000062
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−（６０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、次いでカルボニルジイミダゾール（４２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を７０℃で１時間加熱し、冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（７０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．０３４ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下で再度キャップし、７０℃で１６．５時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液および再度１．０Ｎ  塩酸水溶液、最後にブラインで順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、生成物を室温で減圧乾燥し、７０ｍｇの無定形の黄色の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H) 1.12 - 1.26 (m, 5 H) 1.32 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.38 (s, 2 H) 1.51 - 1.61 (m, 4 H) 1.67 - 1.81 (m, 3 H) 1.87 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.11 (m, 3 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.06 (s, 6 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.26 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 4.42 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.89 - 7.96 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.36 (br.s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.34分； 644 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００７０】
【化６１】
2012517468.tif 000063
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（６６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ  テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．４１ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）のメタノール用液を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳで分析した。反応液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、１ｍｌのＴＨＦを反応液に加え、反応液を再度窒素雰囲気下でキャップした。反応液を４０℃の水浴内に置き、終夜撹拌した。水浴による終夜の加熱が失敗し、翌朝、反応液の温度が室温となっていることがあった。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了していることが示された。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液、次いで再度１．０Ｎ  塩酸水溶液、最後にブラインで順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。表題化合物を減圧乾燥し、６３ｍｇの無定形の黄色の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.81 - 0.97 (m, 3 H) 1.18 - 1.30 (m, 4 H) 1.30 - 1.65 (m, 6 H) 1.66 - 1.83 (m, 3 H) 1.84 - 2.10 (m, 6 H) 2.84 - 2.92 (m, 3 H) 3.04 (s, 6 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.43 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.71 (s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間1.58分； 616 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００７１】
【化６２】
2012517468.tif 000064
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（５７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（５５．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌し、ＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、次いでモルホリン（１６μｌ、０．１８４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。表題化合物を室温で終夜減圧乾燥し、６３ｍｇの黄色の無定形の固形物を得た。表題化合物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。
試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（総体積２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、６０％溶媒Ａ／４０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１２分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。試料１ｍｌのインジェクションは２回行い、ＨＰＬＣを実行した。２回目のＰｒｅｐ  ＨＰＬＣの実行時間は、１回目のデータに基づき、１５分間に短縮した。生成物を含むフラクション（保持時間＝８．７５分）を合わせ、溶媒を減圧除去した。化合物を室温で減圧乾燥し、３８ｍｇの表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.23 (q, J=12.21 Hz, 1 H) 1.30 - 1.56 (m, 3 H) 1.77 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.90 - 2.14 (m, 4 H) 2.54 - 2.81 (m, 4 H) 2.82 - 2.95 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 2 H) 3.07 (s, 6 H) 3.09 - 3.39 (m, 5 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.45 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 9.13 (br.s, 1 H). ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.82分； 685 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【００７２】
【化６３】
2012517468.tif 000065
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０．９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１１４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１３０６μＬ、７．５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−／ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを含む反応液１ｍＬを１−イソプロピルピペラジン（３６．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を含んだ１６ｘ１００ｍｍのウィトン（wheaton）バイアルに移した。反応液をキャップし、室温で終夜振盪した。反応液を９６ウェルプレートに移し、反応バイアルをＤＭＦ（８００μＬ）で洗浄し、最終反応液体積は１．８００ｍＬとなった。反応混合物を以下の条件の逆相ＨＰＬＣで精製した。Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣをＤｉｏｎｅｘ Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ ６．７０ ｓｐ１ ＬＣソフトウェアで制御した（Ｖａｒｉａｎ ａ ｐｒｏｓｔａｒ バイナリーポンプ、揚程５０ｍｌ／分を使用、フラクション回収用にＳｅｄｅｘ ７５ ＥＬＳ検出器による検出を利用）。Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶＤ３４０Ｕ ＵＶ分光計をＨＰＬＣ実行時のＵＶ追跡に用いた。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １９ｍｍ ｘ ２５ｍｍ １０ｕを、Ａ＝水および２０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリルの溶媒系による単離に用いた。以下のグラジエントを用いた：８０％Ａおよび２０％Ｂでホールド３分間、次いで５％Ａから９５％Ｂで１９分間のグラジエント、終了時５％Ａおよび９５％Ｂでホールド５分間。精製の流速は２０ｍｌ／分とした。目的のフラクションを回収し、Ｚｙｍａｒｋ Ｔｕｒｂｏ Ｖａｐエバポレーターにより濃縮乾燥した。目的のピークをＮＭＲで分析した（分析保持時間：５．６９分および６．３０分)。ＮＭＲ分析により、表題化合物のピークは保持時間６．３０分のものであることが分かった（回転異性体）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.17 (s, 0.5 H) 0.91 (t, J=6.87 Hz, 3.3 H) 1.10 (t, J=14.95 Hz, 1.2 H) 1.17 - 1.32 (m, 2.6 H) 1.33 - 1.59 (m, 13.1 H) 1.68 - 1.83 (m, 3.5 H) 1.88 - 2.18 (m, 8.7H) 2.20 - 2.67 (m, 7.8 H) 2.76 - 3.05 (m, 3.3 H) 3.23 (d, J=10.99 Hz, 1.3 H) 3.29 - 3.53 (m, 1.6 H) 3.63 - 3.86 (m, 2.7 H) 3.88 - 3.98 (m, 6.0 H) 4.02 - 4.10 (m, 1.0 H) 4.61 (d, J=14.65 Hz, 1.3 H) 4.89 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 6.76 - 6.86 (m, 0.8 H) 6.91 - 7.00 (m, 1.9 H) 7.06 - 7.13 (m, 1.3 H) 7.51 - 7.57 (m, 1.4 H) 7.57 - 7.66 (m, 1.6 H) 7.66 - 7.75 (m, 1.9 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1.5 H).
ＬＣＭＳ分析では、ＭａｓｓＬｙｎｘ ４．０ ＳＰ４ ＬＣ−ＭＳソフトウェア、ＣＴＣーＬｅａｐ ＨＴＳーＰＡＬオートサンプラー、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００バイナリーポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００フォトダイオードアレイＵＶ検出器、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂ ２１００ ＥＬＳ検出器（温度＝４５℃、ネブライザー温度３５℃）、およびＷａｔｅｒｓ ＺＱ Ｗｉｔｈ ＥＳＣｉ質量分析計を用いた。分析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ４．６ｘ １５０ｍｍ Ｃ１８ ３ｕカラム、移動相システム（Ａ＝水および２０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル、流速１．０ｍｌ／分、７０％Ａならびに ３０％Ｂで開始、終了組成５％Ａならびに９５％Ｂのグラジエント、グラジエント時間１１分、ホールド時間２分、実行時間１３分）を用いて行った。
保持時間 = 6.63 分、m/z= 725 (MH+).
【００７３】
以下の化合物は、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−および７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−の記載と同様の方法により製造された。以下の実施例の分析ＬＣＭＳデータは、以下のカラムおよび条件で得られた。方法１:グラジエント:３分；流速：５ｍｌ／分；停止時間：グラジエント時間＋１分；溶出液Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ／９５%Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶出液Ｂ：９５%ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；開始％Ｂ＝３０；終了％Ｂ＝１００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ， ３ｍｍ ｘ ５０ｍｍ， Ｓ７。方法２：グラジエント：３分；流速：５ｍｌ／分；停止時間：グラジエント時間＋１分；溶出液Ａ＝１０％メタノール／９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；％Ｂ＝９０％メタノール／１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝４０；終了％Ｂ＝１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３．０ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ１０。
【００７４】
【化６４】
2012517468.tif 000066
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［メチル（１−メチル−３−ピロリジニル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 756 (M+H),保持時間：2.30 分．
【００７５】
【化６５】
2012517468.tif 000067
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−1,４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 756 (M+H),保持時間：2.10 分．
【００７６】
【化６６】
2012517468.tif 000068
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−． 
LCMS: m/e 756 (M+H),保持時間：2.40 分．
【００７７】
【化６７】
2012517468.tif 000069
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 729 (M+H),保持時間：2.60 分．
【００７８】
【化６８】
2012517468.tif 000070
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［２−[(ジメチルアミノ）メチル］−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 787 (M+H),保持時間：2.40 分．
【００７９】
【化６９】
2012517468.tif 000071
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 757 (M+H),保持時間：2.80 分．
【００８０】
【化７０】
2012517468.tif 000072
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 768 (M+H),保持時間：2.40 分．
【００８１】
【化７１】
2012517468.tif 000073
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（1,４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 768 (M+H),保持時間：2.10 分．
【００８２】
【化７２】
2012517468.tif 000074
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｒ，４Ｒ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 768 (M+H),保持時間：2.30 分．
【００８３】
【化７３】
2012517468.tif 000075
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、6-［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 739 (M+H),保持時間：3.10 分．
【００８４】
【化７４】
2012517468.tif 000076
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 742 (M+H),保持時間：2.30 分．
【００８５】
【化７５】
2012517468.tif 000077
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−． 
LCMS: m/e 771 (M+H),保持時間：2.40 分．
【００８６】
【化７６】
2012517468.tif 000078
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 771 (M+H),保持時間：2.20 分．
【００８７】
【化７７】
2012517468.tif 000079
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 768 (M+H),保持時間：2.60 分．
【００８８】
【化７８】
2012517468.tif 000080
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８ーメチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 768 (M+H),保持時間：2.60 分．
【００８９】
【化７９】
2012517468.tif 000081
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 797 (M+H),保持時間：2.40 分．
【００９０】
【化８０】
2012517468.tif 000082
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［２−（１−ピペリジニルメチル）−１−ピロリジニル]カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 811 (M+H),保持時間：2.50 分．
【００９１】
【化８１】
2012517468.tif 000083
１−ピペラジンカルボン酸、４−［［５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［(４−モルホリニルスルホニル）アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル］−、エチルエステル．
LCMS: m/e 800 (M+H),保持時間：2.60 分．
【００９２】
【化８２】
2012517468.tif 000084
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２-メトキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 759 (M+H),保持時間：2.80 分．
【００９３】
【化８３】
2012517468.tif 000085
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［［２−(ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 744 (M+H),保持時間：2.20 分．
【００９４】
【化８４】
2012517468.tif 000086
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 797 (M+H),保持時間：2.30 分．
【００９５】
【化８５】
2012517468.tif 000087
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 773 (M+H),保持時間：2.60 分．
【００９６】
【化８６】
2012517468.tif 000088
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［(３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 784 (M+H),保持時間：2.70 分．
【００９７】
【化８７】
2012517468.tif 000089
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 771 (M+H),保持時間：2.30 分．
【００９８】
【化８８】
2012517468.tif 000090
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−．
LCMS: m/e 771 (M+H),保持時間：2.60 分．
【００９９】
【化８９】
2012517468.tif 000091
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 686 (M+H),保持時間：3．49分（方法2）.
【０１００】
【化９０】
2012517468.tif 000092
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 725 (M+H),保持時間：2.99分（方法2）.
【０１０１】
【化９１】
2012517468.tif 000093
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 725 (M+H),保持時間：3.11分（方法2）.
【０１０２】
【化９２】
2012517468.tif 000094
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、6-［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 696 (M+H),保持時間：3.32分（方法2）.
【０１０３】
【化９３】
2012517468.tif 000095
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 699 (M+H),保持時間：3.05分（方法2）.
【０１０４】
【化９４】
2012517468.tif 000096
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 727 (M+H),保持時間：3.19分（方法2）.
【０１０５】
【化９５】
2012517468.tif 000097
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２-メトキシエチル）（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 716 (M+H),保持時間：3.37分（方法2）.
【０１０６】
【化９６】
2012517468.tif 000098
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 753 (M+H),保持時間：3.22分（方法2）.
【０１０７】
【化９７】
2012517468.tif 000099
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
LCMS: m/e 730 (M+H),保持時間：3.51分（方法2）.
【０１０８】
【化９８】
2012517468.tif 000100
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［(３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 740 (M+H),保持時間：2.53分（方法2）.
【０１０９】
【化９９】
2012517468.tif 000101
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 727 (M+H),保持時間：2.26分（方法2）.
【０１１０】
【化１００】
2012517468.tif 000102
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 727 (M+H),保持時間：3.50分（方法2）.
【０１１１】
【化１０１】
2012517468.tif 000103
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 712 (M+H),保持時間：2.65分（方法1）.
【０１１２】
【化１０２】
2012517468.tif 000104
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
LCMS: m/e 740 (M+H),保持時間：2.84分（方法1）.
【０１１３】
【化１０３】
2012517468.tif 000105
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 756 (M+H),保持時間：2.79分（方法1）.
【０１１４】
【化１０４】
2012517468.tif 000106
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
LCMS: m/e 753 (M+H),保持時間：2.41分（方法1）.
【０１１５】
【化１０５】
2012517468.tif 000107
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
LCMS: m/e 751 (M+H),保持時間：2.51分（方法1）.
【０１１６】
【化１０６】
2012517468.tif 000108
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
LCMS: m/e 751 (M+H),保持時間：2.29分（方法1）.
【０１１７】
【化１０７】
2012517468.tif 000109
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−［［エチル（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
LCMS: m/e 712 (M+H),保持時間：2.45分（方法1）.
【０１１８】
【化１０８】
2012517468.tif 000110
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 751 (M+H),保持時間：2.36分（方法1）.
【０１１９】
【化１０９】
2012517468.tif 000111
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 753 (M+H),保持時間：2.39分（方法1）.
【０１２０】
【化１１０】
2012517468.tif 000112
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
LCMS: m/e 754 (M+H),保持時間：2.87分（方法1）.
【０１２１】
【化１１１】
2012517468.tif 000113
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロペンチルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 752 (M+H),保持時間：2.92分（方法1）.
【０１２２】
以下の化合物は、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−および７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−の記載と同様の方法により製造された。以下の実施例の分析ＬＣＭＳデータは、以下のカラムおよび条件を用いて得られた：グラジエント：６分；流速：４ｍｌ／分；停止時間：６分；溶出液Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶出液Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；開始％Ｂ＝０；終了％Ｂ＝１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ４．６ｍｍ ｘ ５０ｍｍ Ｓ５。
【０１２３】
１３−シクロヘキシル−６−（１−エチル−４−（(（２Ｒ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド：
LCMS: m/e 745 (M+H),保持時間：4.90 分．
【化１１２】
2012517468.tif 000114
【０１２４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
LCMS: m/e 741 (M+H),保持時間：5.80 分．
【化１１３】
2012517468.tif 000115
【０１２５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
LCMS: m/e 713 (M+H),保持時間：4.81 分．
【化１１４】
2012517468.tif 000116
【０１２６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
LCMS: m/e 742 (M+H),保持時間：4.64 分．
【化１１５】
2012517468.tif 000117
【０１２７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
LCMS: m/e 740 (M+H),保持時間：5.25 分．
【化１１６】
2012517468.tif 000118
【０１２８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
LCMS: m/e 740 (M+H),保持時間：4.44 分．
【化１１７】
2012517468.tif 000119
【０１２９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−:
LCMS: m/e 780 (M+H),保持時間：5.49 分．
【化１１８】
2012517468.tif 000120
【０１３０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−:
LCMS: m/e 796 (M+H),保持時間：5.12 分．
【化１１９】
2012517468.tif 000121
【０１３１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−:
LCMS: m/e 766  (M+H),保持時間：5.40 分．
【化１２０】
2012517468.tif 000122
【０１３２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−:
LCMS: m/e 767 (M+H),保持時間：4.86 分．
【化１２１】
2012517468.tif 000123
【０１３３】
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド:
LCMS: m/e 740 (M+H),保持時間：5.17 分．
【化１２２】
2012517468.tif 000124
【０１３４】
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド:
LCMS: m/e 754 (M+H),保持時間：5.94 分．
【化１２３】
2012517468.tif 000125
【０１３５】
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド:
LCMS: m/e 726 (M+H),保持時間：4.96 分．
【化１２４】
2012517468.tif 000126
【０１３６】
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−４−（(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド:
LCMS: m/e 727 (M+H),保持時間：4.61 分．
【化１２５】
2012517468.tif 000127
【０１３７】
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−３−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド:
LCMS: m/e 754 (M+H),保持時間：5.20 分．
【化１２６】
2012517468.tif 000128
【０１３８】
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−３−メチル−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド:
LCMS: m/e 740 (M+H),保持時間：5.10 分．
【化１２７】
2012517468.tif 000129
【０１３９】
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−３−メチル−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド:
LCMS: m/e 767 (M+H),保持時間：5.70 分．
1H NMR (500 MHz, DMSO/CHLOROFORM-D) δ ppm 1.10-1.57 (m, 17 H) 1.75 - 2.16 (m, 9 H) 2.35 (s, 3 H) 2.65 (m, 2 H) 2.91 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.24 (m, 4 H) 3.9２−3.95 (m, 5 H)  4.67 (br d, 1 H) 5.02 (br d, 1 H) 7.10 (br m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.24 Hz,1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H).
【化１２８】
2012517468.tif 000130
【０１４０】
１３−シクロヘキシル−６−（４−（（５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド:
LCMS: m/e 767 (M+H),保持時間：4.44 分．
1H NMR (500 MHz, DMSO/CHLOROFORM-D) δ ppm 1.10-1.57 (m, 18 H) 1.75 - 2.16 (m, 9 H) 2.29 (m, 4 H) 2.91 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.24 (m, 4 H) 3.92−3.96 (m, 5 H)  4.66 (br d, 1 H) 5.05 (br d, 1 H) 7.10 (br m, 1 H) 7.30 (m, 2 H) 7.58 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 (br m, 1 H) 7.95 (br d,1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.14 (br s, 1 H).
【化１２９】
2012517468.tif 000131
【０１４１】
【化１３０】
2012517468.tif 000132
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２ＨＣｌ（１４．２１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、濃縮し、表題化合物を褐色の固形物として得た（３６．３ｍｇ、０．０４３ ｍｍｏｌ、収率８９％）。
MS m/z 739(MH+), 保持時間: 2.070 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.18 - 2.19 (m, 14 H) 2.24 - 2.37 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.81 - 3.28 (m, 7 H) 3.45 - 3.52 (m, 2 H) 3.63 - 3.83 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.61 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.90 - 4.94 (m, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 3 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.81 (s, br, 2 H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 1 H).
【０１４２】
【化１３１】
2012517468.tif 000133
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ＨＣｌ（１１．６７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮した。表題化合物を褐色がかった固形物として得た（２９．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率８４％）。
MS m/z 738(M-H-), 保持時間: 1.928 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.04 - 2.40 (m, 23 H) 2.72 - 3.05 (m, 3 H) 3.41 - 4.02 (m, 12 H) 4.61 - 4.69 (m, br, 1 H) 4.99 - 5.08 (m, br, 1 H) 7.09 - 7.25 (m, 3 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.85 - 8.03 (m, 2 H).
【０１４３】
【化１３２】
2012517468.tif 000134
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（９．００ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、スピードバックで濃縮した。表題化合物のＴＦＡ塩を褐色がかった固形物として得た（３５．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率８８％）。
MS m/z 737 (M-H-), 保持時間: 1.722 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.19 - 2.23 (m, 14 H) 2.26 - 2.40 (m, 1 H) 2.88 - 3.05 (m, 1 H) 3.11 - 3.58 (m, 11 H) 3.72 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.60-4.70 (m, br, 1 H) 5.00 - 5.16 (m, br, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H) 7.58 - 7.64 (m, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１４４】
【化１３３】
2012517468.tif 000135
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［シス−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。シス−１，２，６−トリメチルピペラジン（９．１５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮した。表題化合物のＴＦＡ塩を褐色がかった固形物として得た（３９．１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率９６％）。
MS m/z 739 (M-H-), 保持時間: 1.723 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.21 - 1.65 (m, 10 H) 1.77 - 2.22 (m, 6 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.54 - 3.05 (m, 8 H) 3.51 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.03 - 4.42 (m, br, 2 H) 4.59 - 4.70 (m, br, 1 H) 5.01 - 5.12 (m, br, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.16 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１４５】
【化１３４】
2012517468.tif 000136
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ， ４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、（１Ｓ，４Ｓ）−２−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２ＴＦＡ（２５．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が進行し完了したことが示された。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮した。表題化合物のＴＦＡ塩を褐色の固形物として得た（３５．３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率８７％）。
MS m/z 737(M-H-), 保持時間: 1.850 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.15 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.21 - 2.22 (m, 15 H) 2.25 - 2.39 (m, 1 H) 2.89 - 3.02 (m, 1 H) 3.05 - 3.80 (m, 12 H) 3.95 (s, 3 H) 4.09 - 4.48 (m, 1 H) 4.57 - 4.70 (m, 1 H) 4.99 - 5.12 (m, 1 H) 6.97 - 7.08 (s, br, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１４６】
【化１３５】
2012517468.tif 000137
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。モルホリン（６．２２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が進み完了したことが示された。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（２８．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率８５％）。
MS m/z 698(M-H-), 保持時間: 1.618 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.21 - 1.36 (m, 1 H) 1.40 - 1.64 (m, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 1.94 - 2.25 (m, 4 H) 2.27 - 2.41 (m, 1 H) 2.70 - 3.12 (m, 9 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.69 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１４７】
【化１３６】
2012517468.tif 000138
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［cis−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。シス−２，６−ジメチルモルホリン（８．２２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が進行し完了したことが示された。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを回収し、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た２９．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率８５％）。
MS m/z 726(M-H-), 保持時間: 1.753 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.50 - 2.56 (m, 23 H) 2.68 - 3.06 (m, 2 H) 3.21 - 3.63 (m, 7 H) 3.83 - 4.02 (m, 6 H) 4.67 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 7.11 - 7.25 (m, 3 H) 7.56 - 7.69 (m, 3 H) 7.93 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０１４８】
【化１３７】
2012517468.tif 000139
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン、ＨＣｌ（１１．９６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（２８．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率８１％）。
MS m/z 742(M-H-), 保持時間: 1.598 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.22 - 1.65 (m, 4 H) 1.75 - 2.24 (m, 6 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.88 - 3.63 (m, 15 H) 3.81 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 5.02 - 5.14 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.96 - 8.03 (m, 1 H).
【０１４９】
【化１３８】
2012517468.tif 000140
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン、２ＨＣｌ（１４．３５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が進み完了したことが示された。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを回収し、減圧濃縮した。表題化合物のＴＦＡ塩を黄色の固形物として得た（３６．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率８９％）。
MS m/z 739(M-H-), 保持時間: 1.810 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.22 - 1.64 (m, 6 H) 1.75 - 2.24 (m, 8 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 2.46 - 3.13 (m, 11 H) 3.51 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.16 (s, br, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, br, 1 H) 5.00 - 5.12 (m, br, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.01 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０１５０】
【化１３９】
2012517468.tif 000141
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２２．９１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４２ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（９．２１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を次いで加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、開始物質の４０％しか反応していないことが示された。さらに２当量のＴＢＴＵを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ＬＣ／ＭＳにより反応が進行し完了したことが示された。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮し、表題化合物を薄黄色の固形物として得た（２６．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率７６％）。
MS m/z 740(M-H-), 保持時間: 1.887 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.21 - 1.64 (m, 4 H) 1.71 - 3.15 (m, 10 H) 3.43 - 3.88 (m, 13 H) 3.96 (s, 3 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 5.01 - 5.11 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１５１】
【化１４０】
2012517468.tif 000142
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル）−、エチルエステル．
ＣＤＩ（４５１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−(７５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加え、得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、ブタン−２−スルホンアミド（５７２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．４１９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終夜加熱し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｘ２０ｍｌ）、ブライン（３ｘ２０ｍｌ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。残渣を島津プレパラティブＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ、Ｘｔｅｒｒａカラム（３０ｍｍ ｘ １００ｍｍ）、グラジエント１５分間；開始濃度：１０％Ｂ；終了濃度：１００％Ｂ）で精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧乾燥し、表題化合物を薄黄色の固形物として得た（４５０ｍｇ、４９％）。
ESI-MS m/e 659 (MH+).
【０１５２】
【化１４１】
2012517468.tif 000143
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−．
ＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍｌ）を１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（２５０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物（１：１）（１０ｍｌ）溶液に加え、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、得られた混合物を減圧下でエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃの溶解し、ブライン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、表題化合物を黄色の固形物（２３５ｍｇ、９８％）として得た。
ESI-MS m/e 631 (MH+).
【０１５３】
関連する例に記載される一般的なアミドカップリング条件を用い、以下の実施例は製造された。
【０１５４】
【化１４２】
2012517468.tif 000144
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−．
ESI-MS m/e 739 (MH+). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.08 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.16 - 1.56 (m, 9 H) 1.58 - 1.85 (m, 4 H) 1.90 - 2.24 (m, 6 H) 2.48 - 2.62 (m, 3 H) 2.81 - 2.99 (m, 3 H) 3.15 - 3.45 (m, 3 H) 3.73 - 4.05 (m, 5 H) 3.94 (s, 3 H) 4.58 - 4.69 (m, 1 H) 4.80 - 5.02 (m, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 2 H) 7.13 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.53 - 7.82 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.14 (s, 1 H).
【０１５５】
【化１４３】
2012517468.tif 000145
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−．
ESI-MS m/e 740 (MH+). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.00 - 1.57 (m, 12 H) 1.68 - 1.84 (m, 3 H) 1.91 - 2.48 (m, 9 H) 2.81 - 2.94 (m, 1 H) 3.03 - 3.16 (m, 1 H) 3.18 - 3.72 (m, 5 H) 3.76 - 4.02 (m, 7 H) 4.53 - 4.68 (m, 1 H) 4.94 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 6.81 - 6.91 (m, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.62 - 7.85 (m, 3 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H).
【０１５６】
【化１４４】
2012517468.tif 000146
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−．
ESI-MS m/e 742 (MH+). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.02 - 1.13 (m, 3 H) 1.15 - 1.27 (m, 1 H) 1.31 - 1.56 (m, 6 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.92 - 2.39 (m, 6 H) 2.62 - 2.70 (m, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 1 H) 3.25 (s, 1 H) 3.30 - 3.49 (m, 3 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 3 H) 3.80 - 3.86 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.63 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.08 - 10.26 (m, 1 H).
【０１５７】
【化１４５】
2012517468.tif 000147
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−．
ESI-MS m/e 739 (MH+). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.85 - 1.56 (m, 15 H) 1.58 - 2.39 (m, 8 H) 2.68 - 2.96 (m, 4 H) 3.03 - 3.38 (m, 3 H) 3.55 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 3.72 - 4.03 (m, 5 H) 4.05 - 4.43 (m, 2 H) 4.51 - 5.04 (m, 3 H) 6.68 - 6.86 (m, 1 H) 6.88 - 7.18 (m, 2 H) 7.49 - 7.97 (m, 5 H) 8.17 - 8.28 (m, 1 H).
【０１５８】
【化１４６】
2012517468.tif 000148
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−．
ESI-MS m/e 739 (MH+)1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.00 - 1.13 (m, 3 H) 1.21 - 1.58 (m, 7 H) 1.59 - 1.85 (m, 4 H) 1.90 - 2.49 (m, 11 H) 2.80 - 2.99 (m, 2 H) 3.34 - 3.88 (m, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 4.76 - 5.00 (m, 1 H) 6.83 - 6.94 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 1 H) 7.48 - 7.68 (m, J=35.71 Hz, 3 H) 7.75 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H).
【０１５９】
【化１４７】
2012517468.tif 000149
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−．
ESI-MS m/e 700 (MH+)1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.02 - 1.14 (m, 3 H) 1.16 - 1.30 (m, 1 H) 1.49 (dd, J=20.91, 6.87 Hz, 6 H) 1.34 - 1.45 (m, 1 H) 1.93 - 2.40 (m, 7 H) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 2.77 - 2.97 (m, 4 H) 3.04 - 3.25 (m, 2 H) 3.35 - 3.65 (m, 2 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.61 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.20 - 10.44 (m, 1 H).
【０１６０】
【化１４８】
2012517468.tif 000150
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−．
ESI-MS m/e 728 (MH+)1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.98 - 1.13 (m, 3 H) 1.14 - 1.31 (m, 2 H) 1.34 - 1.59 (m, 6 H) 1.70 - 1.86 (m, 3 H) 1.88 - 2.32 (m, 12 H) 2.81 - 2.98 (m, 1 H) 2.95 - 3.14 (m, 1 H) 3.13 - 3.34 (m, 2 H) 3.36 - 3.67 (m, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.61 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.51 - 7.81 (m, 4 H) 7.92 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 10.33 - 10.59 (m, 1 H).
【０１６１】
【化１４９】
2012517468.tif 000151
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
ESI-MS m/e 741 (MH+).1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.85 - 2.25 (m, 25 H) 2.27 - 2.64 (m, 3 H) 2.93 (s, 1 H) 3.28 - 3.69 (m, 4 H) 3.71 - 3.87 (m, 5 H) 3.94 (s, 3 H) 4.53 - 4.69 (m, 1 H) 4.83 - 5.01 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.50 - 7.66 (m, 3 H) 7.79 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.93 (d, 1 H).
【０１６２】
【化１５０】
2012517468.tif 000152
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−．
ESI-MS m/e 741 (MH+).  1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 3 H) 1.19 - 1.61 (m, 7 H) 1.64 - 2.28 (m, 15 H) 2.41 - 2.76 (m, 5 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 3.35 - 3.83 (m, 3 H) 3.78 - 3.91 (m, 3 H) 3.90 - 3.98 (m, 3 H) 4.19 - 4.40 (m, 1 H) 4.54 - 4.71 (m, 1 H) 4.78 - 4.98 (m, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 1 H) 6.95 - 7.01 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.87 (m, 3 H) 7.90 - 7.99 (m, 1 H) 10.02 - 10.36 (m, 1 H).
【０１６３】
【化１５１】
2012517468.tif 000153
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルプロピル）スルホニル］−
ESI-MS m/e 744 (MH+) 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 2 H) 1.23 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 1.33 - 1.59 (m, 5 H) 1.70 - 2.31 (m, 13 H) 2.36 - 2.53 (m, 1 H) 2.83 - 3.49 (m, 10 H) 3.81 - 3.93 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.60 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.79 - 5.00 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 - 7.81 (m, 4 H) 7.86 - 7.99 (m, 1 H) 10.29 - 10.54 (m, 1 H).
【０１６４】
【化１５２】
2012517468.tif 000154
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル．
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．７ｍｌ）に溶解し、エチルヒドラジン、シュウ酸塩（１００ｍｇ、０．６６４ｍｇ)を室温で反応液に加えた。反応液を８０℃で３時間加熱した。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、以下の条件におけるｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した：島津 プレパラティブＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用：％Ａ=１０％アセトニトリル,９０％水,０．１％ＴＦＡ；％Ｂ=９０％アセトニトリル,１０％水,０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ=３０；終了％Ｂ=１００；グラジエント＝１２分；実行時間＝２０分；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ ｘ １００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペーストとして得た（２６５ｍｇ、７２％）。
MS m/z 610 (MH+).
【０１６５】
【化１５３】
2012517468.tif 000155
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル．
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）、トリエチルアミン（８２．０μＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）および２−プロピルヒドラジン塩酸塩（３６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に溶解した。反応液をマイクロ波照射下、１６０℃で２時間加熱し、濃縮した。得られた混合物を以下の条件におけるプレパラティブＨＰＬＣで精製した：島津 プレパラティブＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用:％Ａ＝１０％アセトニトリル,９０％水,０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル,１０％水,０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；終了％Ｂ＝１００； グラジエント＝１２分間；実行時間＝２０分間；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ ｘ １００ｍｍ Ｓ５。均一なフラクションを合わせ、減圧下でエバポレートし、表題化合物を黄色のペーストとして得た（１２７ｍｇ、６９％）。
MS m/z 624 (MH+).
【０１６６】
【化１５４】
2012517468.tif 000156
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、６−（４−カルボキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（２５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのメタノール／ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、１Ｍ塩酸水溶液で希釈し、生成物をクロロホルムで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物を得（２５１ｍｇ、１００％）、さらに精製することなく次に用いた。
MS m/z 612 (MH+).
【０１６７】
【化１５５】
2012517468.tif 000157
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、６−（４−カルボキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−、１０−（１，１−ジメチルエチル）エステル（１２０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液（６０℃）にカルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。モルホリン（３６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液で希釈し、得られた混合物をクロロホルムで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧濃縮し、表題化合物を定量的収率で得た。
MS m/z 651 (MH+).
【０１６８】
【化１５６】
2012517468.tif 000158
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（６１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残存するトリフルオロ酢酸をベンゼンとの共沸により除去し、最終生成物を減圧乾燥し、表題化合物を得（５６ｍｇ、１００％）、さらに精製することなく用いた。
MS m/z 595 (MH+).
【０１６９】
【化１５７】
2012517468.tif 000159
モルホリン、４−［［１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−イル］カルボニル］−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．９ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。窒素雰囲気下、室温に冷却し、モルホリン（４０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０１２ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を以下の条件におけるプレパラティブＨＰＬＣで精製した：島津プレパラティブＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用：％Ａ＝１０％アセトニトリル,９０％水,０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル,１０％水,０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分間；実行時間＝２０分間；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ ｘ １００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペーストとして得た（３１ｍｇ、５１％）。
MS m/z 664 (MH+).
【０１７０】
以下の化合物は、上の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−における記載と同様の工程により製造された。
【０１７１】
【化１５８】
2012517468.tif 000160
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
MS m/z 581 (MH+).
【０１７２】
【化１５９】
2012517468.tif 000161
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
MS m/z 620 (MH+).
【０１７３】
【化１６０】
2012517468.tif 000162
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
MS m/z 609 (MH+).
【０１７４】
【化１６１】
2012517468.tif 000163
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、（５６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．９ｍｌ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を６０℃で反応液に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。プロパン−２−スルホンアミド（５７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物をさらに１時間加熱し、次いで室温で１８時間加熱した。得られた混合物を濾過し、濾液を以下の条件におけるｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した：島津プレパラティブＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用：％Ａ＝１０％アセトニトリル,９０％水,０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル,１０％水,０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分間；実行時間＝２０分間；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ ｘ １００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色の固形物として得た（４０ｍｇ、６１％）。
MS m/z 700 (MH+).
【０１７５】
以下の化合物は、上の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−における記載と同様の方法を用いて製造された。
【０１７６】
【化１６２】
2012517468.tif 000164
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−ピロリジニルスルホニル）−．
MS m/z 740 (MH+).
【０１７７】
【化１６３】
2012517468.tif 000165
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
MS m/z 713 (MH+).
【０１７８】
【化１６４】
2012517468.tif 000166
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−（１−ピロリジニルスルホニル）−．
MS m/z 727 (MH+).
【０１７９】
【化１６５】
2012517468.tif 000167
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［１−エチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
MS m/z 701 (MH+).
【０１８０】
【化１６６】
2012517468.tif 000168
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
MS m/z 687 (MH+).
【０１８１】
【化１６７】
2012517468.tif 000169
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
MS m/z 726 (MH+).
【０１８２】
【化１６８】
2012517468.tif 000170
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
MS m/z 723 (MH+).
【０１８３】
【化１６９】
2012517468.tif 000171
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（１−ピロリジニルスルホニル）−．
MS m/z 752 (MH+).
【０１８４】
【化１７０】
2012517468.tif 000172
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
MS m/z 715 (MH+).
【０１８５】
【化１７１】
2012517468.tif 000173
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−1−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（２.００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（６．４１ｍｌ）に溶解し、反応液を窒素雰囲気下に置き、次いでトリフルオロ酢酸（６．４１ｍｌ）を加えた。反応液を室温、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、反応生成物をベンゼンに溶解、減圧除去し、微量のＴＦＡの除去を補助した。ベンゼンへの溶解および減圧除去を繰り返した。室温で試料を減圧乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１．９２ｇ、収率１００％）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.48 (br s, 3H) 1.12 - 1.65 (m, 9 H) 1.72 - 2.19 (m, 7 H) 2.87 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.22 (m, 1 H) 4.32 (br.s, 2 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H). LCMS 566 m/z  (MH-).
【０１８６】
【化１７２】
2012517468.tif 000174
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−１−（１−メチルエチル）−、エチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１．００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．８７ｍｌ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（８５７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で４５分間撹拌し、１時間加熱還流した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（８６８ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．７９７ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、８０℃の油浴に浸し、７０−８０℃で終夜加熱した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）に希釈し、有機層を１．０Ｎ  塩酸水溶液（５０ｍｌ）、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、黄色の泡状物質を得、これを室温で終夜減圧乾燥し、１．０３ｇ（１．５７ｍｍｏｌ、８７％）の表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.40 (br s, 3H) 1.12 - 1.70 (m, 15 H) 1.72 - 2.18 (m, 7 H) 2.84 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.11 (m, 1 H) 4.26 (m, 3 H) 4.66 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H). LCMS 671 m/z (MH-).
【０１８７】
【化１７３】
2012517468.tif 000175
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−、エチルエステル（１．２０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５．０ｍｌ）に溶解し、メタノール（１５．０ｍｌ）、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍｌ）を反応液に加えた。窒素雰囲気下で反応液をキャップし、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２５．０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１．１５ｇ、１００％）。
MS m/z 645 (MH+).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.46 (br s, 3H) 1.12 - 1.70 (m, 12 H) 1.72 - 2.15 (m, 7 H) 2.85 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.26 (m, 1 H) 4.62 (br.s, 1 H) 4.99 (br.s, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.50 (m, 2 H) 7.80 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 9.09 (br s , 1 H).
【０１８８】
【化１７４】
2012517468.tif 000176
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−（１２５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．９４ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（１２４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、モルホリン（６８ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。フラクションを回収し、終夜スピードバックで濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（８２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率５９％）。
MS m/z 714 (M-H+).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (m, 1 H) 1.32 - 1.65 (m, 15 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.63 - 3.24 (m, 7 H) 3.50 (br m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.58 (m, 2 H) 4.90 (m, br, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 7.71 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.15 (s, br, 1H).
【０１８９】
以下の化合物は、上記の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−と類似の方法により合成された。
【０１９０】
【化１７５】
2012517468.tif 000177
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.92 (m, 6 H) 1.23 (m, 1 H) 1.35 - 1.70 (m, 15 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.88 (m, 1 H) 3.12-3.70 (m, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.09 (m, 1 H) 4.58 (m, 2 H) 4.91 (m, br, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.68 (m, 2 H) 7.75 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.10 (s, br, 1H). LCMS: m/e 742 (M+H).
【０１９１】
【化１７６】
2012517468.tif 000178
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (m, 2 H) 0.82 (m, 2 H) 1.20-1.82 (m, 16 H) 1.91 - 2.18 (m, 6 H) 2.39-2.70 (m, 4H) 2.88 (m, 1 H) 2.96-3.59 (m, 5 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.62 (m, 2 H) 4.85 (m, br, 1 H) 6.92 (m, 2  H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.69 (m, 3 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.10 (s, br, 1H). LCMS: m/e 753 (M+H).
【０１９２】
【化１７７】
2012517468.tif 000179
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.02 (m, 1 H) 1.10-1.59 (m, 19 H) 1.91 - 2.49 (m, 8 H) 2.80-3.69 (m, 4H) 2.88 (m, 1 H) 3.81-4.41 (s, 7 H) 4.62 (m, 2 H) 4.90 (m, br, 1 H) 6.97 (m, 2 H) 7.10 (m, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 2 H) 7.71-7.95 (m, 3 H) 10.20 (s, br, 1H). LCMS: m/e 753 (M+H).
【０１９３】
【化１７８】
2012517468.tif 000180
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17-1.85 (m, 15 H) 1.90 - 2.18 (m, 9 H) 2.59-2.99 (m, 6 H) 3.35-4.10 (m, 8 H) 4.66-5.00 (m, 3 H) 6.92 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 - 7.69 (m, 3 H) 7.75-8.01 (m, 2 H) 10.00 (s, br, 1H). LCMS: m/e 739 (M+H).
【０１９４】
【化１７９】
2012517468.tif 000181
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８-メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.021 (m, 2 H) 0.81 (m, 2 H) 1.20-1.86 (m, 16 H) 1.91 - 2.17 (m, 6 H) 2.41-2.71 (m, 4 H) 2.88 (m, 1 H) 2.97-3.70 (m, 5 H) 3.94 (s, 3 H) 4.08 (m, 1 H) 4.62 (m, 2 H) 4.85 (m, br, 1 H) 6.94 (m, 2  H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 3 H) 7.80-7.95 (m, 2 H) 10.10 (s, br, 1H).  LCMS: m/e 753 (M+H).
【０１９５】
【化１８０】
2012517468.tif 000182
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20-1.82 (m, 22 H) 1.91 - 2.18 (m, 6 H) 2.50 (br s, 3H) 2.90 (m, 1 H) 3.3５−3.69 (m, 7 H) 3.92 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 4.61 (br m, 1 H) 4.93 (br m, 1 H) 6.80 (br s , 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.51 - 7.65 (m, 3 H) 7.80 (br s, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.20 (s, br, 1H). LCMS: m/e 755 (M+H).
【０１９６】
【化１８１】
2012517468.tif 000183
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15-1.82 (m, 19 H) 1.91 - 2.18 (m, 3 H) 2.88 (m, 1 H) 3.12-3.80 (m, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.40 (m, 2 H) 4.61 (br d, 1 H) 4.92 (br d, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.91 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.77 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.10 (s, br, 1H). LCMS: m/e 756 (M+H).
【０１９７】
【化１８２】
2012517468.tif 000184
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm -0.25 (m, 1 H) 0.52 (m, 1 H) 1.04 (s, 3 H) 1.15-1.82 (m, 24 H) 1.91 - 2.18 (m, 4 H) 2.89 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.62 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.54-4.71 (m, 2 H) 5.00 (br d, 1 H) 6.82 (br s, 1 H) 6.91 (d, J=2.75 Hz, 1 H)  7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 7.70 (m, 1 H) 7.80-7.95 (m, 2 H) 10.20 (s, br, 1H).  LCMS: m/e 768 (M+H),保持時間：2.75分（方法1）.
【０１９８】
【化１８３】
2012517468.tif 000185
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
m/e 750 (M+H),保持時間：2.89分（方法1）.
【０１９９】
【化１８４】
2012517468.tif 000186
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］− １−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (m, 1 H) 1.32 - 1.70 (m, 15 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.72-3.47 (m, 8 H) 3.88-4.17 (m, 10 H) 4.61 (m, 1 H) 4.95 (m, br, 1 H) 6.80 (br d, 1 H) 6.93 (br s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 7.71-7.96 (m, 3 H) 10.15 (s, br, 1H).
LCMS: m/e 758 (M+H).
【０２００】
【化１８５】
2012517468.tif 000187
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 728 (M+H),保持時間：3.59分（方法2）.
【０２０１】
【化１８６】
2012517468.tif 000188
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 756 (M+H),保持時間：3.71分（方法2）.
【０２０２】
【化１８７】
2012517468.tif 000189
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロピル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 767 (M+H),保持時間：3.35分（方法2）.
【０２０３】
【化１８８】
2012517468.tif 000190
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 767 (M+H),保持時間：3.31分（方法2）.
【０２０４】
【化１８９】
2012517468.tif 000191
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 767 (M+H),保持時間：3.38分（方法2）.
【０２０５】
【化１９０】
2012517468.tif 000192
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
LCMS: m/e 769 (M+H),保持時間：3.32分（方法2）.
【０２０６】
【化１９１】
2012517468.tif 000193
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 770 (M+H),保持時間：3.65分（方法2）.
【０２０７】
【化１９２】
2012517468.tif 000194
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 772 (M+H),保持時間：3.61分（方法2）.
【０２０８】
【化１９３】
2012517468.tif 000195
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
LCMS: m/e 764 (M+H),保持時間：3.69分（方法2）.
【０２０９】
【化１９４】
2012517468.tif 000196
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル．
ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（１．２０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（６．５３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３９６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、および（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン（０．２４６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に溶解した。反応液をマイクロ波により１６０℃で２時間加熱し、濃縮した。得られた固形物を以下の条件によるｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した：島津ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用：％Ａ＝１０％アセトニトリル,９０％水,０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル,１０％水,０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝３０；終了％Ｂ＝１００；グラジエント＝１２分間；実行時間＝２０分間；流速＝４０ｍｌ／分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０ ｘ １００ｍｍ Ｓ５。これにより、表題化合物を黄色のペーストとして得た（１．０９ｇ、８４％）。
MS m/z 664 (MH+).
【０２１０】
【化１９５】
2012517468.tif 000197
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１．２０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３．６２ｍｌ）に溶解し、反応液を窒素雰囲気下に置き、次いでトリフルオロ酢酸（３．６２ｍｌ）を加えた。窒素雰囲気下、溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、反応生成物をベンゼンに溶解、減圧除去し、微量のＴＦＡの除去を補助した。ベンゼンへの溶解および減圧除去を繰り返した。試料を室温で減圧乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た（０．９２３ｇ、収率１００％）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ   ppm 1.20 - 1.62 (m, 7 H) 1.70 - 2.19 (m, 6 H) 2.87 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.12-4.45 (m, 4 H) 4.76 (br.s, 1 H) 4.97 (br.s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.90 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H). LCMS 608 m/z (MH+).
【０２１１】
【化１９６】
2012517468.tif 000198
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（２，２，２-トリフルオロエチル）、エチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（８００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．３９ｍｌ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（６４０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で４５分間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。反応液を窒素雰囲気下において冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（６４９ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．５９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下において８０℃の油浴に浸し、終夜７０−８０℃で加熱した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を１．０Ｎ  塩酸水溶液（５０ｍｌ）、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、黄色の泡状物質を得、これを室温で終夜減圧乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た（９４９ｍｇ、１００％)。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.20 - 1.62 (m, 13 H) 1.70 - 2.18 (m, 6 H) 2.87 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.10-4.40 (m, 4 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.99 (br.s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.45 (br d, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.80 (br s , 1 H) 7.88 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.60 (br s, 1 H).  LCMS 713 m/z  (MH+).
【０２１２】
【化１９７】
2012517468.tif 000199
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）、エチルエステル（０．８１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．８６ｍｌ）に溶解し、メタノール（２．８６ｍｌ）、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（２．２９ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下においてキャップし、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２５．０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（０．７８４ｇ、１００％）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.20 - 1.62 (m, 10 H) 1.70 - 2.18 (m, 6 H) 2.87 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (m, 1 H) 4.27 (br m, 2 H) 4.73 (br.s, 1 H) 4.99 (br.s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.45 (br d, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.80 (br s , 1 H) 7.88 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.60 (br s, 1 H). LCMS 685 m/z (MH+).
【０２１３】
【化１９８】
2012517468.tif 000200
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）（９０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．３１ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（８４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、モルホリン（４６ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。フラクションを回収し、スピードバックにより終夜濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（５３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５３％）。
MS m/z 754 (M-H+)；
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.22 (m, 1 H)1.33 - 1.57 (m, 9 H) 1.70 - 2.18 (m, 6 H) 2.59 (br m, 1 H) 2.70-2.95 (m, 6 H) 3.05-3.21 (m, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.73 (br.d, 1 H) 4.76 (br m, 2 H) 4.86 (br.d, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H).
【０２１４】
以下の化合物は、上記の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−と類似の方法を用いて合成された。
【０２１５】
【化１９９】
2012517468.tif 000201
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（２，２，２-トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.64-0.90 (m, 5 H) 1.16-1.28 (m, 2 H) 1.33 - 1.57 (m, 9 H) 1.73 - 2.18 (m, 8 H) 2.30 (br m, 1 H) 2.87 (m, 2 H) 3.05-3.29 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.58 (br.d, 1 H) 4.72 (br m, 2 H) 4.93 (br.d, 1 H) 6.87-6.96 (m, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.52-7.68 (m, 2 H) 7.72-7.85 (m, 2 H) 7.93 (m, 1 H) 8.48 (br s , 1 H). LCMS: m/e 782 (M+H).
【０２１６】
【化２００】
2012517468.tif 000202
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（２，２，２-トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.19 (br s, 1 H) 0.80 (br s, 1 H) 1.25-1.62 (m, 11 H) 1.76 - 2.18 (m, 7 H) 2.48 (br m, 1 H) 2.62 (br s, 3 H) 2.88 (m, 2 H) 2.95-3.50 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.59 (br.d, 1 H) 4.86 (br m, 3 H) 6.93 (s, 1 H) 7.05 (br s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.96 (m, 2 H) 10.0 (br s, 1 H). LCMS: m/e 793 (M+H).
【０２１７】
【化２０１】
2012517468.tif 000203
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.10-1.59 (m, 14 H) 1.70 - 2.18 (m, 7 H) 2.38 (m, 1 H) 2.80-3.85 (m, 8 H) 3.95 (s, 3 H) 4.03 (m, 1 H) 4.58 (br.d, 1 H) 4.98 (br.m, 3 H) 6.87-6.96 (m, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.52-7.68 (m, 2 H) 7.72-7.85 (m, 2 H) 7.93 (m, 1 H) 8.48 (br s , 1 H). LCMS: m/e 793 (M+H).
【０２１８】
【化２０２】
2012517468.tif 000204
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［（８-メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１−（２，２，２-トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.18 (br s, 1 H) 0.81 (br s, 1 H) 1.26-1.62 (m, 11 H) 1.80 (m, 2 H) 1.94 - 2.18 (m, 5 H) 2.44 (br m, 1 H) 2.62 (br s, 3 H) 2.90 (m, 2 H) 2.95-3.55 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.06 (m, 1 H) 4.59 (br.d, 1 H) 4.86 (br m, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 7.03 (br s, 1 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.58-7.65 (m, 1 H) 7.86 (br s, 1 H) 7.96 (m, 2 H) 10.0 (br s, 1 H). LCMS: m/e 793 (M+H).
【０２１９】
【化２０３】
2012517468.tif 000205
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（２，２，２-トリフルオロエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−:
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.05 - 1.57 (m, 15 H) 1.70 - 2.12 (m, 7 H) 2.30-2.99 (m, 6 H) 3.20-3.65 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.03 (m, 1 H) 4.60 (br.d, 1 H) 4.65-4.98 (br.m, 3 H) 6.95 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.82 (br s, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H). LCMS: m/e 795 (M+H).
【０２２０】
【化２０４】
2012517468.tif 000206
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−:
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.12-1.53 (m, 13 H) 1.70 - 2.40 (m, 9 H) 2.87 (m, 1 H) 3.03-3.62 (m, 6 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.73 (br.d, 1 H) 4.76 (br m, 2 H) 4.86 (br.d, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.85 Hz, 1 H). LCMS: m/e 794 (M+H).
【０２２１】
【化２０５】
2012517468.tif 000207
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
1H NMR (500 MHz, CDCl3）  δ  ppm - 0.25 (m, 1 H) 0.52 (m, 1 H) 1.06 (s, 3 H) 1.15 - 1.82 (m, 18 H) 1.91 - 2.18 (m, 4 H) 2.88 (m, 1 H) 3.32 (m, 1 H) 3.60 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.56 (br d, 1 H) 4.82 (m, 2 H) 4.97 (br d, 1 H) 6.82 (br s, 2 H) 7.16 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.55 Hz , 1 H) 7.70 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.84-7.92 (m, 3 H). LCMS: m/e 808 (M+H).
【０２２２】
【化２０６】
2012517468.tif 000208
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−:
1H NMR (500 MHz, CDCl3）  δ  ppm 1.21 (m, 1 H) 1.32 - 1.70 (m, 9 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.72-3.40 (m, 13 H) 3.92 (m, 3 H) 4.10 (m, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 4.82 (m, br, 3 H) 6.85-6．96 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.72 (m, 3 H) 7.80-7.96 (m, 2 H).LCMS: m/e 798 (M+H).
【０２２３】
【化２０７】
2012517468.tif 000209
メチル ５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のベンゼン（５．８３ｍｌ）およびメタノール（２．９２ｍｌ）溶液（室温）に２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（８．７５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧除去し、表題化合物を白色の固形物として得た（１．０６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、収率１００％）。
MS m/z 243(MH+). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 3.82 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H).
【０２２４】
【化２０８】
2012517468.tif 000210
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル．
マイクロ波チューブに、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（１．００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、メチル ５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４９７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉し、脱気し、窒素をフラッシュした。１，４−ジオキサン（６．８３ｍｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃で３時間加熱した。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（８ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムで精製した（ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍをモニター）。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、２５％溶媒Ａ／７５％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１０分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物を含むフラクションを回収し、濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（５４７ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、収率６１％）。
MS m/z 650 (MH+). 
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.06 - 2.29 (m, 19 H) 2.85 (m, 1 H)  3.30 (s, br, 3 H) 3.78 (s, br, 3H) 3.91 (s, 3 H) 4.76 (m, br, 1 H) 4.97 (m, br, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H).
【０２２５】
【化２０９】
2012517468.tif 000211
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（５４７ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、表題化合物を褐色の濃厚な油状物である粗生成物として得た（５００ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、収率１００％）。
MS m/z 594(MH+). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.06 - 2.28 (m, 10 H) 2.86 (m, 1 H)  3.30 (s, br, 3 H) 3.78 (s, br, 3H) 3.91 (s, 3 H) 4.75 (m, br, 1 H) 4.96 (m, br, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).
【０２２６】
【化２１０】
2012517468.tif 000212
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−、メチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（４８０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．７０ｍｌ）溶液にカルボニルジイミダゾール（３９３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、冷却した。プロパン−２−スルホンアミド（３９８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３６６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物を橙色の油状物として得た。この物質をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを回収し、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（４９２ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、収率８７％）。
MS m/z 699 (MH+). 
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.16 - 1.61 (m, 10 H) 1.69 - 2.21 (m, 6 H) 2.86 (m, 1 H) 3.34 (s, br, 3H) 3.67 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H)  4.70 (m, br, 1 H) 4.97 (m, br, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H).
【０２２７】
【化２１１】
2012517468.tif 000213
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−、メチルエステル（０．３００ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０７ｍｌ）に溶解し、メタノール（１．０７ｍｌ）、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（０．９００ｍｌ）水溶液を加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（５０．０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ塩酸水溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターにより減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（２８２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、９６％）。
MS m/z 685(MH+). 
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.16 - 1.61 (m, 10 H) 1.69 - 2.21 (m, 6 H) 2.86 (m, 1 H) 3.34 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H)  4.70 (m, br, 1 H) 4.99 (m, br, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H).
【０２２８】
【化２１２】
2012517468.tif 000214
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．４４４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、モルホリン（３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを回収し、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（６７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率８１％）。
MS m/z 754 (M-H+).
1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 1.18 - 1.52 (m, 10 H) 1.75 - 2.25 (m, 6 H) 2.63 - 3.26 (m, 9 H) 3.50 (s, br, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.64 (d, br, 1 H) 4.98 (m, br, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.80 (s, br, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.30 (s, br, 1H).
【０２２９】
以下の化合物は、上記の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−と同様の方法を用いて製造された。
【０２３０】
【化２１３】
2012517468.tif 000215
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
MS m/z 782 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 0.71 (s, br, 3H), 0.75 (s, br, 3H) 1.18 - 1.52 (m, 10 H) 1.75 - 2.21 (m, 9 H) 2.35 (m, 1 H) 2.83 - 3.21 (m,  3 H) 3.50 (s, br, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.64 (d, br, 1 H) 5.02 (d, br, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.80 (s, br, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.50 (s, br, 1 H).
【０２３１】
【化２１４】
2012517468.tif 000216
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
MS m/z 793 (M-H+). 1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 1.16 - 2.20 (m, 20 H) 2.40-2.99 (m, 7 H) 3.22-3.71 (m, 3H) 3.90-4.11 (m, 7 H) 4.63 (m, br, 1 H) 4.98 (m, br, 1 H) 6.98 (m, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.23 (m, 1H) 7.52 - 7.73 (m, 3 H) 7.82 (s, br, 1 H) 10.10 (s, br, 1H).
【０２３２】
【化２１５】
2012517468.tif 000217
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
MS m/z 795 (M-H+). 
1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 1.10 - 1.51 (m, 16 H) 1.71 - 2.50 (m, 11 H) 2.59-2.94  (m, 5 H) 3.50 (s, br, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.63 (m, br, 2 H) 4.95 (m, br, 1 H) 6.93 (m, 2 H) 7.13 (m, 1 H) 7.49 - 7.65 (m, 2 H) 7.82 (s, br, 1 H) 7.93 (m, 1 H) 10.10 (s, br, 1H).
【０２３３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
【化２１６】
2012517468.tif 000218
MS m/z 780 (M-H+).
1H NMR （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ０．７０  （ｍ，  １Ｈ）  １．２１  −  １．５２  （ｍ，  １３  Ｈ）  １．７５  −  ２．２０  （ｍ，  ８  Ｈ）  ２．３０  （ｍ，  １Ｈ）  ２．７９  ？  ２．９８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ）  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ）  ３．９８  （ｓ，  ｂｒ，  ３  Ｈ）  ４．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．６１  （ｄ，  ｂｒ，  １  Ｈ）  ４．８９  （ｍ，  ｂｒ，  １  Ｈ）  ６．８5 - 6.98 (m, 2 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.70 (m, 2 H) 7.8４−8.03 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.45 (s, br, 1H).
【０２３４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
【化２１７】
2012517468.tif 000219
MS m/z 798 (M-H+).
1H NMR (500 MHz, CDCl3）  δ  ppm 1.11 - 1.61 (m, 10 H) 1.75 - 2.52 (m, 10 H) 2.81 - 3.60 (m, 9 H) 3.95 (s, br, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 4.65 (d, br, 1 H) 5.01 (m, br, 1 H) 6.85 (br s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 - 7.71 (m, 2 H) 7.79-7.93 (m,2 H) 10.40 (s, br, 1H).
【０２３５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
【化２１８】
2012517468.tif 000220
MS m/z 767 (M-H+).
1H NMR  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １．１３  −  １．５８  （ｍ，  １０  Ｈ）  １．７５  −  ２．１２  （ｍ，  ６  Ｈ）  ２．２０  ？  ２．９７  （ｍ，  ５  Ｈ）  ３．１９−３．７９  （ｍ，  ７Ｈ）  ３．９５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９９  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９５  −  ４．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．５０  （ｍ，  ｂｒ，  １  Ｈ）  ４．９２  （ｍ，  ｂｒ，  １  Ｈ）  6.87 - 7.01 (m, 2 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.59-7.80 (m, 2 H) 7.91 (br s, 1 H) 10.50 (s, br, 1H).
【０２３６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［（８-メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２１９】
2012517468.tif 000221
MS m/z 793 (M-H+).
1H NMR (500 MHz, CDCl3）  δ  ppm 0.37 (br m, 1H) 0.83 (br m, 1H) 1.14 - 1.70 (m, 11 H) 1.75-2.16 (m, 7H) 2.35-2.70 (m, 4 H) 2.86 (m, 2 H) 3.20-3.79 (m, 4H) 3.90-4.11 (m, 7 H) 4.63 (d, br, 1 H) 4.94 (m, br, 1 H) 6.95-7.10 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 - 7.70 (m, 3 H) 7.81 (s, br, 1 H) 10.10 (s, br, 1H).
【０２３７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
【化２２０】
2012517468.tif 000222
MS m/z 793 (M-H+).
1H NMR (500 MHz, CDCl3）  δ  ppm 0.55 (br m, 1H) 1.14 - 1.70 (m, 13 H) 1.75-2.16 (m, 7H) 2.52-3.70 (m, 9 H) 3.89-4.11 (m, 7 H) 4.69 (d, br, 1 H) 5.00 (m, br, 1 H) 6.95-7.15 (m, 3 H) 7.50-7.81 (m, 4 H) 10.20 (s, br, 1H).
【０２３８】
【化２２１】
2012517468.tif 000223
メチル ５−ヨード−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート．
メチル １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液（−７８℃）に、２Ｍ  ＢｕＬｉ（０．５５０ｍＬ、１．１００ｍｍｏｌ）のペンタン溶液を滴下して加えた。反応混合物を−４５℃に加熱し、１時間撹拌した。それを−７８℃に冷却し、ヨウ素（２７９ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、１時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を褐色の濃厚な油状物として得た。この物質をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。懸濁物を次いで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートし、表題化合物を白色の固形物として得た（１３７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、収率４６．０％）。
MS m/z 281(MH+), 保持時間: 1.107 分．(basic). 
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 2.45 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H).
【０２３９】
【化２２２】
2012517468.tif 000224
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、メチル ５−ヨード−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３８．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）クロリド（４．７９ｍｇ、６．８２μｍｏｌ）を標準的なマイクロ波チューブに加えた。次いで管を密閉し、脱気し、窒素をフラッシュした。１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波条件、１２０℃で２時間加熱した。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを回収し、減圧濃縮し、表題化合物を橙色の固形物として得た（９．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２１．２６％）。
MS m/z 596 (MH+), 保持時間: 2.893 分．(basic). 
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.06 - 2.28 (m, 19 H) 2.47 (s, 3 H) 2.77 - 2.93 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.53 - 3.83 (s, br, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.58 - 4.73 (m, br, 1 H) 4.86 - 5.03 (m, br, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H).
【０２４０】
【化２２３】
2012517468.tif 000225
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（６０１ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡをエバポレートし、褐色の濃厚な油状物を得た（６５０ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ、収率１１３％）。この粗生成物の１０ｍｇをＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（３．５ｍｇ、３５％回収）。
MS m/z 540(MH+), 保持時間: 1.925 分． (basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 1.15 - 1.59 (m, 4 H) 1.68 - 2.24 (m, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.84 - 2.97 (m, 1 H) 3.11 - 3.50 (m, br, 6 H) 3.90 (s, 3 H) 4.55 - 4.69 (m, br, 1 H) 4.94 - 5.06 (m, br, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.07 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H).
注：粗生成物の残りは、さらに精製することなく次に用いた。
【０２４１】
【化２２４】
2012517468.tif 000226
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（２２５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（１０１ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（１７２ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１２６ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液のエバポレートにより、生成物を橙色の油状物として得た。この物質をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（４６．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率１６．１２％）。
MS m/z 659(MH+), 保持時間: 2.197 分． (basic).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.14 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.19 - 1.60 (m, 4 H) 1.70 - 2.15 (m, 6 H) 2.34 - 2.43 (m, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.12 - 3.75 (m, 8 H) 3.91 (s, 3 H) 4.63 - 4.74 (m, br, 1 H) 4.85 - 4.99 (m, br, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H).
【０２４２】
【化２２５】
2012517468.tif 000227
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（２２５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（１０１ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。プロパン−２−スルホンアミド（１５４ｍｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.１２６ｍＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、生成物を酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒のエバポレートにより、生成物を橙色の濃厚な油状物として得た。この物質をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（４２．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率１５．８１％）。
MS m/z 645(MH+), 保持時間: 2.105 分． (basic).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.16 - 1.61 (m, 10 H) 1.69 - 2.21 (m, 6 H) 2.48 (s, 3 H) 2.81 - 2.92 (m, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.66 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 4.63 - 4.75 (m, br, 1 H) 4.84 - 4.98 (m, br, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H).
【０２４３】
【化２２６】
2012517468.tif 000228
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、 メチルエステル． 
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（１２０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（５４．１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（８３ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０６７ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で終夜加熱した。１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、生成物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒をエバポレートし、粗生成物を橙色の濃厚な油状物として得た。この物質を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮し、表題化合物を橙色の固形物として得た（３１．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率２１．８７％）。
MS m/z 646(MH+), 保持時間: 2.245分． (basic).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.18 - 1.60 (m, 4 H) 1.70 - 2.14 (m, 6 H) 2.49 (s, 3 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 (s, 6 H) 3.24 (s, 3 H) 3.68 (s, br, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.64 - 4.74 (m, br, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, br, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H).
【０２４４】
【化２２７】
2012517468.tif 000229
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル（４４．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２．０００ｍｌ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５３７ｍＬ、０．５３７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、開始物質のエステルのわずか〜２５％の加水分解しか行われていないことが分かった。さらに０．５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えた。次いで反応混合物を室温でさらに３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液をエバポレートし、生成物を粘稠性の橙色の油状物として得た。この物質を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを回収し、減圧濃縮し、表題化合物を薄黄色の固形物とし得た（１２．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２８．２％）。
MS m/z 645(MH+), 保持時間: 1.847 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6）  δ  ppm 1.02 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.08 - 1.53 (m, 4 H) 1.64 - 2.09 (m, 6 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.71 - 2.85 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.45 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.42 - 4.62 (m, br, 1 H) 4.96 - 5.18 (m, br, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 11.76 (s, 1 H) 12.37 (s, br, 1 H).
【０２４５】
【化２２８】
2012517468.tif 000230
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル（２９．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５００ｍｌ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．３６４ｍＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、わずか〜４０％のエステルしか加水分解されていないことが分かった。０．５ｍＬのさらなる１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて残渣を酸性化した。次いで生成物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液をエバポレートし、粗生成物を橙色の油状物として得た。この物質をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮し、表題化合物を薄黄色の固形物として得た（９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３３．０％）。
MS m/z 632(MH+), 保持時間: 1.853 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6）  δ  ppm 1.06 - 1.53 (m, 4 H) 1.58 - 2.07 (m, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.74 - 2.83 (m, 1 H) 2.87 (s, 6 H) 3.02 - 3.16 (s, br, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.41 - 4.61 (m, br,1 H) 4.96 - 5.20 (m, br, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 11.51 (s, 1 H) 12.35 (s, br, 1 H).
【０２４６】
【化２２９】
2012517468.tif 000231
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−．
丸底フラスコ内の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−、メチルエステル（８０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（ＴＭＳＯＫ）（３１．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、開始物質の４０％しか反応していないことが分かった。さらに２当量のＴＭＳＯＫを加え、撹拌を４８時間続けた。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。黄色の固形物を単離し（８５ｍｇ)、その物質の１０ｍｇを、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（７．６ｍｇ、７６％回収）。
MS m/z 631(MH+), 保持時間: 1.648 分． (basic).
1H NMR (500 MHz, アセトン）  δ  ppm 1.11 - 1.61 (m, 10 H) 1.63 - 2.21 (m, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.83 - 3.97 (m, 4 H) 4.54 - 4.72 (m, br, 1 H) 5.09 - 5.29 (m, br, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.11 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H).
注：上記の粗生成物はさらに精製することなく、本明細書中のカルボキシアミド例の製造に用いた。
【０２４７】
【化２３０】
2012517468.tif 000232
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［１，３−ジメチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（９．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（９．６６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。モルホリン（１．９６５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率７４．４％）。
MS m/z 699 (M-H-), 保持時間: 1.990 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 1.18 - 1.64 (m, 4 H) 1.73 - 2.26 (m, 9 H) 2.59 - 3.09 (m, 15 H) 3.85 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.67 (d, J=14.96 Hz, 1 H) 5.02 - 5.15 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０２４８】
【化２３１】
2012517468.tif 000233
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（２-メチルプロピル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（２-メチルプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（９．９６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。モルホリン（１．３５１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを回収し、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１０．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率９５％）。
MS m/z 712(M-H-), 保持時間: 1.895 分．(basic).
1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 1.16 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.20 - 1.64 (m, 4 H) 1.73 - 2.27 (m, 9 H) 2.29 - 2.43 (m, 1 H) 2.56 - 3.14 (m, 9 H) 3.49 - 3.55 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.67 (d, J=14.96 Hz, 1 H) 4.98 - 5.16 (m, br, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.15 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０２４９】
【化２３２】
2012517468.tif 000234
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２０．３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。モルホリン（４．１４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物を、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮した。表題化合物を黄色の固形物として得た（１６．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率７４．２％）。
MS m/z 698(M-H-), 保持時間: 1.798 分． (basic). 
1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 1.18 - 1.62 (m, 10 H) 1.72 - 2.25 (m, 9 H) 2.53 - 3.23 (m, 9 H) 3.84 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 4.64 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 5.00 - 5.15 (m, br, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.14 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０２５０】
【化２３３】
2012517468.tif 000235
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２０．３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２ＨＣｌ（９．４７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。粗反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮し、表題化合物のＴＦＡ塩を黄色の固形物として得た（１９．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率７１．４％）。
MS m/z 737(M-H-), 保持時間: 2.040 分． (basic). 
1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 1.16 - 1.67 (m, 14 H) 1.74 - 2.25 (m, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 2.51 - 2.66 (m, 1 H) 2.72 (s, 3 H) 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 3.16 - 3.39 (m, 5 H) 3.84 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 3.98 - 4.05 (m, 1 H) 4.59 - 4.71 (m, br, 1 H) 4.94 - 5.05 (m, br, 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 3 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.00 (d, J=8.54 Hz, 1 H).
【０２５１】
【化２３４】
2012517468.tif 000236
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［［シス−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１，３−ジメチル−（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（１３．２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、シス−２，６−ジメチルモルホリン（３．５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。粗反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。均一なフラクションを合わせ、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１０．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率６７．３％）。
MS m/z 326(M-H-), 保持時間: 1.958 分． (basic).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.57 - 2.33 (m, 25 H) 2.81 - 3.60 (m, 5 H) 3.77 - 3.99 (m, 8 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 4.57 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.76 - 4.94 (m, 1 H) 6.75 - 6.88 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.50 - 7.67 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
【０２５２】
以下の化合物は、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［［cis−２，６−ジメチル- ４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−の記載と類似の方法を用いて製造された。
【０２５３】
【化２３５】
2012517468.tif 000237
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
MS m/z 726(M+H).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.70 - 2.32 (m, 23 H) 2.75 - 3.69 (m, 5 H) 3.81 - 3.99 (m, 8 H) 4.03  (m, 1 H) 4.55 (br d, 1 H) 4.90 (br d, 1 H) 6.75  (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.51 - 7.65 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.12 (br s, 1 H).
【０２５４】
【化２３６】
2012517468.tif 000238
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
MS m/z 744 (M+H). 
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.19 - 2.52 (m, 21 H) 2.85 - 3.59 (m, 11 H) 3.85 - 3.95 (m, 6 H) 4.07  (m, 1 H) 4.60 (br d, 1 H) 4.93 (br d, 1 H) 6.86  (br s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.16 (m, 1 H) 7.53 - 7.69 (br m, 2 H) 7.22 (br m, 1 H) 7.94 (br m, 1 H) 10.20 (br s, 1 H).
【０２５５】
【化２３７】
2012517468.tif 000239
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−．
MS m/z 713 (M+H).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.13 - 2.26 (m, 19 H) 2.39 - 3.71 (m, 12 H) 3.75 - 3.86 (m, 6 H) 4.03  (m, 1 H) 4.61 (br d, 1 H) 4.83 (br d, 1 H) 6.96 (m, 2 H) 7.13 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.61 - 7.82 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.20 (br s, 1 H).
【０２５６】
メチル １−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化２３８】
2012517468.tif 000240
１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５．９ｍｌ）およびメタノール（７．９３ｍｌ）溶液（室温）に２Ｍ  トリメチルシリルジアゾメタン（２３．８ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去し、表題化合物を白色の固形物として得た（２．１７ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、収率１００％）。
MS m/z 183(MH+).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.49 (d, 6H) 2.48 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.42 (m, 1H) 7.86 (s, 1H).
【０２５７】
メチル ５−ヨード−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化２３９】
2012517468.tif 000241
メチル １−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２２．０ｍｌ）溶液（−７８℃）に、２Ｍ  ブチルリチウム（６．０４ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）のペンタン溶液を滴下して加えた。反応混合物を−４５℃に昇温し、１時間撹拌した。次いで、それを−７８℃に冷却し、ヨウ素（３．０６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温に昇温し、１時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒をエバポレートし、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（３．３８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、粗収率１００％）。
MS m/z 309 (MH+)； 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.41 (d, 6H) 2.47 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.77 (m, 1H).
【０２５８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２４０】
2012517468.tif 000242
マイクロ波チューブに、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（６１１ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、メチル ５−ヨード−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（５８．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉し、脱気し、窒素をフラッシュした。１，４−ジオキサン（４．１７ｍｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下、１６０℃で１時間加熱した。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（８ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、２５％溶媒Ａ／７５％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１０分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物を含むフラクションを回収し、濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１５６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、収率３０％）。
MS m/z 624 (MH+)； 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.41 (br s, 3H) 1.18 - 1.59 (m, 16 H) 1.72 - 2.20 (m, 6 H) 2.49 (s, 3 H) 2.86 (m, 1 H) 3.68 (m, 1 H) 3.85 (br s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.69 (br.d, 1 H) 4.97 (br.d, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.55 Hz 1 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H).
【０２５９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−1（１−メチルエチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２４１】
2012517468.tif 000243
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−、１，１−ジメチルエチルエステル（１５６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、表題化合物を褐色がかった濃厚な油状物である粗生成物として得た（１４２ｍｇ、０．８２５０ｍｍｏｌ、収率１００％）。
MS m/z 568(MH+).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.41 (br s, 3H) 1.18 - 1.59 (m, 7 H) 1.72 - 2.20 (m, 6 H) 2.52 (s, 3 H) 2.87 (m, 1 H) 3.63 (m, 1 H) 3.85 (br s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.71 (br.d, 1 H) 4.96 (br.d, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H).
【０２６０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１（１−メチルエチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２４２】
2012517468.tif 000244
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１（１−メチルエチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（１１０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６４６ｍｌ）溶液にカルボニルジイミダゾール（９４．０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。プロパン−２−スルホンアミド（９５ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０８８ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）溶液で希釈し、酢酸エチル（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、橙色の油状物を粗生成物として得た。それをＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。フラクションを回収し、スピードバックで１６時間濃縮した。黄色の固形物を表題化合物として得た（１１４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率８７％）。
MS m/z 673 (MH+).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.41 (br s, 3H) 1.18 - 1.52 (m, 13 H) 1.70 - 2.20 (m, 6 H) 2.51 (s, 3 H) 2.85 (m, 1 H) 3.59 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 4.73 (br.d, 1 H) 4.97 (br.d, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.40-7.62 (m, 2 H) 7.78-7.84 (m, 2 H), 9.00 (br s, 1 H).
【０２６１】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−
【化２４３】
2012517468.tif 000245
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−１（１−メチルエチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−（１１０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２７２ｍｌ）に溶解し、メタノール（０．２７２ｍｌ）、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６００ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２５．０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１０７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１００％）。
MS m/z 659(MH+)
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.39 (br s, 3H) 1.18 - 1.52 (m, 13 H) 1.70 - 2.20 (m, 6 H) 2.48 (s, 3 H) 2.83 (m, 1 H) 3.51 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 4.02 (m, 1 H) 4.72 (br.d, 1 H) 4.98 (br.d, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.41-7.60 (m, 2 H) 7.79-7.83 (m, 2 H), 8.96 (br s, 1 H).
【０２６２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２４４】
2012517468.tif 000246
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−３−メチル−（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３８ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（２４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、モルホリン（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。フラクションを回収し、スピードバックで終夜濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（２４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、８１％）。
MS m/z 728 (M-H+)
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.18 - 1.70 (m, 16 H) 1.75 - 2.16 (m, 6 H) 2.30 (s, 3 H) 2.60-3.31 (m, 9 H) 3.94 (m, 3 H) 4.04 (m, 1 H) 4.56 (br.m, 2 H) 4.93 (br.d, 1 H) 6.79 (br s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz 1 H) 7.66 (br s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 10.20 (br s, 1 H).
【０２６３】
以下の化合物は、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−の記載と同様の方法を用いて合成された。
【０２６４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２４５】
2012517468.tif 000247
MS m/z 756 (M-H+)
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.70-0.91 (br m, 6 H)1.02 - 1.81 (m, 16 H) 1.86 - 2.16 (m, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 2.85-3.29 (m, 5 H) 3.96 (s, 3 H) 4.12 (br m, 3 H) 4.55 (br.m, 2 H) 4.92 (br.d, 1 H) 6.73 (br s, 1 H) 6.94 (br s, 1 H) 7.16 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.51-7.72 (m, 2 H) 7.76-7.98 (m, 2 H), 10.50 (br s, 1 H).
【０２６５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−［(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２４６】
2012517468.tif 000248
MS m/z 741 (M-H+)
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.15 - 1.81 (m, 18 H) 1.86 - 2.12 (m, 4 H) 2.21-2.45 (m, 5 H) 2.6１−3.05 (m, 6 H) 3.10-3.75 (m, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 4.04 (m, 1 H) 4.61 (br.m, 2 H) 4.90 (br.d, 1 H) 6.86 (br s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.14 (br m, 1 H) 7.59-7.83 (m, 3 H) 7.93 (br s, 1 H), 10.10 (br s, 1 H).
【０２６６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２４７】
2012517468.tif 000249
MS m/z 769 (M-H+)
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.21 (br s, 1 H) 1.02 (br s, 3 H) 1.15-1.60 (m, 17 H) 1.69 - 2.12 (m, 8 H) 2.28 (m, 4 H) 2.69-3.60 (m, 6 H) 3.96 (s, 3 H) 4.08 (br m, 3 H) 4.60 (br.m, 2 H) 4.88 (br.m, 1 H) 6.82 (br s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.15 (br m, 1 H) 7.55-7.74 (m, 2 H) 7.78-7.99 (m, 2 H), 10.12 (br s, 1 H).
【０２６７】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−メチル−３−（１−メチルエチル）−、エチルエステル
【化２４８】
2012517468.tif 000250
エチル ４−メチル−３−オキソペンタノエート（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３７．７ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去し、橙色の油状物を得た。３．００グラムのこの油状物をエタノール（４６．９ｍｌ）に再溶解した。トリエチルアミン（２．８５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（０．７１３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた溶液を２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で希釈し、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。得られた油状物をシリカゲルカラムにより、５：１  ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、黄色の油状物を得た（２．４０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）。
MS m/z 197 (MH+).
【０２６８】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−ヨード−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−、エチルエステル
【化２４９】
2012517468.tif 000251
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−メチル−３−（１−メチルエチル）−、エチルエステル（２．１４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２１．８ｍｌ）溶液（−７８℃）に、１．４Ｍ  ｓｅｃ−ブチルリチウム（８．５７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のヘプタン溶液を滴下して加えた。次いで、反応混合物を−４５℃に昇温し、１時間撹拌した。それを−７８℃に冷却し、ヨウ素（３．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に昇温し、１時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒をエバポレートし、固形物を得、それをＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。フラクションを回収し、スピードバックで終夜濃縮し、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（０．８４３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、粗収率２４％）。
MS m/z 323 (MH+)
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.25 (d, 6 H) 1.37 (t, 3H) 3.52 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.31 (q, 2H).
【０２６９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化２５０】
2012517468.tif 000252
マイクロ波チューブに、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（８００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−ヨード−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−、エチルエステル（４２２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２３１ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（４５４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（７７．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉し、脱気し、窒素をフラッシュした。１，４−ジオキサン（５．４６ｍｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下、１６０℃で１時間加熱した。次いで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（８ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、２５％溶媒Ａ／７５％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１０分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物を含むフラクションを回収し、濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（２８６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、収率４１％）。
MS m/z 638 (MH+)
【０２７０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化２５１】
2012517468.tif 000253
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（２８６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、表題化合物を褐色の濃厚な油状物である粗生成物として得た（２６０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、収率１００％）。
MS m/z 582(MH+)
【０２７１】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−、エチルエステル
【化２５２】
2012517468.tif 000254
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１４０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８０２ｍｌ）にカルボニルジイミダゾール（１１７ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。プロパン−２−スルホンアミド（１１９ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１０９ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）溶液で希釈し、クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、橙色の油状物を粗生成物として得た。これをシリカゲル（９０／９／１  塩化メチレン／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨを溶出液として使用）で精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１６０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、収率９７％）。
MS m/z 687 (MH+)
【０２７２】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−
【化２５３】
2012517468.tif 000255
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−、エチルエステル（１６０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５８２ｍｌ）に溶解し、メタノール（０．５８２ｍｌ）、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３２ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１２０時間撹拌した。反応液をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１５３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１００％）。
MS m/z 659(MH+)
【０２７３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２５４】
2012517468.tif 000256
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７６０ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（４９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、モルホリン（２６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。フラクションを回収し、スピードバックで終夜濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４７％）。
MS m/z 728 (M-H+)
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.15 - 1.62 (m, 16 H) 1.72 - 2.25 (m, 7 H) 2.53 - 3.36 (m, 9 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.07 (m, 1 H) 4.60 (br d, 1 H) 4.94 (br d, 1 H) 6.82 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.14 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.64 (m, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.56 (br s, 1 H).
【０２７４】
以下の化合物は、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−の記載と同様の方法を用いて合成された。
【０２７５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化２５５】
2012517468.tif 000257
MS m/z 756 (MH+).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.70 (m, 6 H) 1.05 - 1.62 (m, 16 H) 1.72 - 2.28 (m, 7 H) 2.83 - 3.21 (m, 5 H) 3.90-3.94 (m, 8 H) 4.08 (m, 1 H) 4.59 (br d, 1 H) 4.96 (br d, 1 H) 6.79 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.14 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.69 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.70 (br s, 1 H).
【０２７６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−［(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２５６】
2012517468.tif 000258
MS m/z 741 (MH+).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.12- 1.70 (m, 16 H) 1.70 - 2.12 (m, 7 H) 2.33 (br s, 3 H) 2.70 - 3.32 (m, 7 H) 3.45-4.07 (m, 9 H) 4.61 (br s, 1 H) 4.97 (br s, 1 H) 6.89 (br s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.13 (br m, 1 H) 7.50-7.86 (br m, 3 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.30 (br s, 1 H).
【０２７７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
【化２５７】
2012517468.tif 000259
MS m/z 769 (MH+).
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.05 (m, 6 H) 1.05 - 1.62 (m, 16 H) 1.72 - 2.13 (m, 7 H) 2.28 (br s, 3 H) 2.83 - 3.48 (m, 5 H) 3.79-4.11 (m, 9 H) 4.62 (br d, 1 H) 4.99 (br d, 1 H) 6.86 (br s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.18 (br s, 1 H) 7.60-7.81 (br m, 3 H) 7.95 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.32 (br s, 1 H).
【０２７８】
【化２５８】
2012517468.tif 000260
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル（１．０４４ｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）を前もって混合したＴＨＦ（２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に溶解した。反応液は均一なものであり、窒素雰囲気下、室温で２６時間撹拌し、次いで浴温２０℃のロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮した。反応液を１Ｎ  塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで終夜乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を室温で減圧乾燥し、１．６８ｇの橙色の無定形の固形物を得た。粗生成物をクロロホルム（約５０ｍｌ）に加熱して溶解し、ヘキサンを物質が沈殿し始めるまで加え、その沈殿を回転して再溶解した（約１０−１２ｍｌのヘキサン）。混合物をゆっくりと室温に冷却し、室温で数時間放置した。ブフナー漏斗を用いて極微細な粒子状の黄色の沈殿物を濾過し、室温で減圧乾燥し、８１９ｍｇ（４５％）の精製生成物を明黄色の無定形の固形物として得た。表題化合物４．６ｍｇをＣＤＣｌ３（２ｍｌ）に約５滴のＣＤ３ＯＤ（溶解を補助するため）を加えて溶解し、１Ｈ ＮＭＲの測定を行った。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D / CD3OD）  δ  ppm 1.11 - 1.39 (m, 3 H) 1.41 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.47 - 1.65 (m, 1 H) 1.75 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.82 - 2.27 (m, 13 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.66 (s, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.81 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.39分； 615 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２７９】
【化２５９】
2012517468.tif 000261
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
２ドラム式バイアル内で、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０．０９Ｍ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１９Ｍ、０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦを含む９００μＬのストック溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで撹拌し、次いでアミン試薬３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンジヒドロクロリド（３５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を室温で減圧乾燥し、６３ｍｇの無定形の黄色の膜状物質／泡状物質を得た。試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。試料を２回のＨＰＬＣインジェクションにより精製し、生成物を含むフラクションを合わせ（保持時間＝５．５分）、揮発性物質を減圧除去した。試料を室温で減圧乾燥し、４４．４ｍｇの表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.10 - 1.31 (m, 1 H) 1.33 - 1.57 (m, 10 H) 1.80 (s, 2 H) 1.89 - 2.16 (m, 5 H) 2.57 (s, 4 H) 2.74 (s, 9 H) 2.84 - 3.12 (m, 4 H) 3.27 (s, 2 H) 3.32 - 3.72 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 3.94 (s, 4 H) 4.00 - 4.14 (m, 1 H) 4.63 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.81分； 723 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８０】
【化２６０】
2012517468.tif 000262
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
２ドラム式バイアル内で、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０．０９Ｍ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１９Ｍ、０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦを含む９００μＬのストック溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで撹拌し、次いでアミン試薬Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミンジヒドロクロリド（３４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を室温で減圧乾燥し、６７ｍｇを黄色の膜状物質として得た。試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。
生成物フラクション（保持時間＝５．０３分）を合わせ、揮発性物質を減圧除去し、室温で減圧乾燥し、表題化合物２６．２ｍｇを無定形の黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.04 - 1.18 (m, 1 H) 1.18 - 1.45 (m, 6 H) 1.48 (d, J=6.71 Hz, 7 H) 1.80 (d, J=8.55 Hz, 3 H) 1.86 - 2.26 (m, 5 H) 2.37 - 2.99 (m, 20 H) 3.12 - 3.72 (m, 4 H) 3.85 (s, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 3.98 - 4.08 (m, 1 H) 4.23 (s, 0.4 H) 4.60 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 6.82 - 7.02 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58 - 7.88 (m, 3 H) 7.94 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.05 (s, 0.6H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間1.54分； 725 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８１】
【化２６１】
2012517468.tif 000263
１３−シクロヘキシル−６−（４−(（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
２ドラム式バイアル内で、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−(０．０８７Ｍ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１８Ｍ、０．１６８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦを含む９３２μＬのストック溶液を窒素雰囲気下、室温で１．７５時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで撹拌し、次いでアミン試薬（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン(０．０３０ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜撹拌した（１９時間）。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を室温で減圧乾燥し、６５ｍｇの黄色の膜状物質を得た。試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである（生成物保持時間＝１２．８３分）。試料は２回のインジェクション（各１ｍｌ）で精製し、２回目の実行においては実行時間を２０分、グラジエント（同じ）時間を１５分に短縮した。生成物フラクションを合わせ、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去し、次いで試料を室温で減圧乾燥し、２６．１ｍｇの表題化合物をくすんだ黄色の固形物／無定形の膜状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.60 - 0.93 (m, 6 H) 1.16 - 1.29 (m, 2 H) 1.30 - 1.58 (m, 9 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.92 (s, 14 H) 2.05 - 2.27 (m, 3 H) 2.88 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 3.13 - 3.31 (m, 2 H) 3.46 (br.s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.02 - 4.13 (m, 1 H) 4.60 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.83 (br. s, 1 H) 6.95 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 1 H) 7.49 - 7.80 (m, 4 H) 7.93 (s, 1 H) 10.12 (br.s, 0.2 H) 10.47 (br.s, 0.6 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.90分； 712 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８２】
【化２６２】
2012517468.tif 000264
１３−シクロヘキシル−６−（４−(ジメチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
２ドラム式バイアル内において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−(０．０８７Ｍ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ(０．１８Ｍ、０．１６８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦを含む９３２μＬのストック溶液を窒素雰囲気下、室温で１．７５時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４１．８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで撹拌後、アミン試薬ジメチルアミンヒドロクロリド(１７．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜撹拌した(１９時間）。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を室温で減圧乾燥し、５７ｍｇを黄色の泡状物質／無定形の固形物／膜状物質として得た。試料を島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラム（ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍをモニター）で精製した用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである（生成物保持時間＝１２．０５分）。試料は２回のインジェクション（各１ｍｌ）により精製した。生成物フラクションを合わせ、揮発性物質をロータリーエバポレーターで減圧除去し、試料を室温で減圧乾燥し、３７．６ｍｇ(６８％)を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.15 - 1.30 (M, 1 H) 1.33 - 1.45 (M, 2 H) 1.49 (br.s, 7 H) 1.79 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.91 - 2.17 (M, 7 H) 2.32 (br.s, 9 H) 2.45 (br.s, 3 H) 2.78 - 2.91 (M, 1 H) 3.50 (br.s, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.01 - 4.10 (M, 1 H) 4.60 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.99 (br.s,1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間：1.74分；642 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８３】
【化２６３】
2012517468.tif 000265
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［(１Ｒ,５Ｓ)−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
２ドラム式バイアル内において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０．０９Ｍ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ(０．１９Ｍ、０．１７１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦを含む９００μＬのストック溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ(４１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで撹拌し、次いでアミン試薬(１Ｒ，５Ｓ)−８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンジヒドロクロリド(３０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を窒素下でキャップし、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を室温で減圧乾燥し、７０ｍｇを得た。試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。
生成物の保持時間は５．５６分であり、揮発性物質／溶媒を減圧除去した。１回目のＰｒｅｐ  ＨＰＬＣにおいては、％Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６．８、水／アセトニトリル(９５％／５％)；％Ｂ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６．８、水／アセトニトリル(５％／９５％)溶媒システムを用い、試料に不純物が含まれていることが示された。試料をさらに島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料を０．５ｍｌ  ＤＭＦ／１．５ｍｌアセトニトリルに溶解し、Ｐｈｅｎｏｎｅｍｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ３０ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速４０ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６．８、水／アセトニトリル(９５％／５％)；％Ｂ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６．８、水／アセトニトリル(５％／９５％)溶媒システムである。生成物の溶出時間は９．７分から１１．７分であった。生成物フラクションを合わせ、揮発性物質を除去し、減圧乾燥した。精製生成物をジクロロメタンに溶解し、１０μＬのトリフルオロ酢酸を加え、揮発性物質を減圧除去することにより表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を作成した。室温で減圧乾燥し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を２３．６ｍｇ(３５％)の黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.11 - 1.29 (M, 1 H) 1.32 - 1.45 (M, 3 H) 1.49 (dd, J=11.14, 6.87 Hz, 6 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.89 - 2.13 (M, 4 H) 2.28 - 2.73 (M, 15 H) 2.84 - 2.95 (M, 1 H) 3.25 (s, 2 H) 3.39 (s, 2 H) 3.76 - 3.92 (M, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.01 - 4.12 (M, 1 H) 4.63 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 4.87 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 7.13 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.06 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.73分； 723 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８４】
【化２６４】
2012517468.tif 000266
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、6-［４−［［［２−[ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
２ドラム式バイアル内において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−(５２．１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(０．９ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ(５６．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ(４６ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで撹拌後、アミン試薬Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリイソプロピルエチレンジアミン(５５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下においてキャップし、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を室温で減圧乾燥し、８４ｍｇを黄色のガラス状物質／膜状物質として得た。
試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである（生成物保持時間＝６分）。生成物フラクションを合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を減圧除去し、次いで試料を室温で減圧乾燥し、３６．０ｍｇ(４７％)を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.05 (s, 6 H) 1.18 - 1.43 (M, 15 H) 1.46 (d, J=7.02 Hz, 8 H) 1.78 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.87 - 2.12 (M, 4 H) 2.62 (s, 14 H) 2.80 - 2.90 (M, 1 H) 3.12 (s, 2 H) 3.24 - 3.70 (M, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 3.97 - 4.06 (M, 1 H) 4.19 (s, 1 H) 4.55 (s, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (M, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 9.33 (s, 1 H) 10.12 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.80分；783 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８５】
【化２６５】
2012517468.tif 000267
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［［（２-メトキシフェニル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
２ドラム式バイアル内において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−(５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(８１１μＬ）に溶解し、ＴＢＴＵ(５１．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で１．３時間撹拌した。ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶回数ｒまで撹拌後、アミン試薬Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパン−２−アミンヒドロクロリド(３６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を室温で減圧乾燥し、７５ｍｇを黄色の膜状物質として得た。
試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである（生成物保持時間＝１４．７分）。ロータリーエバポレーターを用いて生成物フラクションから揮発性物質を減圧除去し、試料を減圧乾燥し４５．４ｍｇ(７２％)を黄色の無定形の固形物として得た。プロトンＮＭＲは回転異性的性質を示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.34 - 1.03 (M, 6.3 H) 1.04 - 1.32 (M, 3.4 H) 1.29 - 1.66 (M, 7.6 H) 1.78 (d, 2.2 H) 1.90 - 2.24 (M, 4.3 H) 2.52 (s, 3.6 H) 2.87 (s, 1.1 H) 3.36 - 3.71 (M, 2.1 H) 3.71 - 3.88 (M, 5.5 H) 3.92 (s, 3.4 H) 4.00-4.06 (M, 0.8 H) 4.13 - 4.39 (M, 1.1 H) 4.63 (d, J=12.21 Hz, 1.0 H) 5.08 (d, J=14.04 Hz, 0.9 H) 6.54 - 6.83 (M, 2.5 H) 6.86 - 6.99 (M, 2.6 H) 7.02 - 7.20 (M, 2.1 H) 7.34 - 7.71 (M, 3.1 H) 7.74 - 7.99 (M, 2.0 H) 9.39 (br.s, 0.4 H) 9.85 (br.s, 0.5 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.99分；776 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間２分、分析時間５分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８６】
【化２６６】
2012517468.tif 000268
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［［(５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
２ドラム式バイアル内において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−(５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(８１１μＬ）に溶解し、ＴＢＴＵ(５１．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ(４３．２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで撹拌後、アミン試薬Ｎ−（(５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）プロパン−２−アミン(４７．３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を０．２ｍｌのＤＭＦに溶解したものを反応液に加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜撹拌した。反応液を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。
反応液を２ｍｌの体積のアセトニトリルで希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物の保持時間は１１．４５分であった。生成物フラクションを合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を減圧除去し、次いで室温で試料を減圧乾燥し、４７．８ｍｇを黄色の無定形の固形物／膜状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.07 - 1.24 (M, 5 H) 1.27 (t, J=7.48 Hz, 4 H) 1.38 (d, J=5.49 Hz, 8 H) 1.56 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 1.78 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.88 - 1.99 (M, 1 H) 2.00 - 2.17 (M, 3 H) 2.55 - 2.82 (M, 4 H) 2.83 - 2.94 (M, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.97 - 4.08 (M, 1 H) 4.15 - 4.80 (M, 4 H) 5.22 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (M, 2 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.31 (br.s, 1 H) 9.62 (br.s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.75分；766 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８７】
【化２６７】
2012517468.tif 000269
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[10-［［(シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−(６５３ｍｇ、１．２１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ(１２ｍｌ）に５０ｍｌ丸底フラスコ内で溶解した。カルボニルジイミダゾール(１．３０８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。フラスコに冷却器を装着し、それを窒素雰囲気下に置き、反応液を室温で１時間撹拌し、次いで５０分間還流した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、シクロブタンスルホンアミド(８２５ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ(０．３８３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、７０℃で終夜加熱し、ＬＣ−ＭＳにより、主にイミダゾリドが存在するが生成物はわずかであることが示されたため、シクロブチルスルホンアミド(７００ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ(０．３８３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、３．５時間加熱還流し、ＬＣ−ＭＳにより反応の進行を再チェックした。さらにシクロブチルスルホンアミド(３５７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(０．３８３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ)を反応液に加え、反応液を３．２５時間加熱還流した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液で２回洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、１．０Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、再度１．０Ｎ  塩酸水溶液、最後にブラインで順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、９４９ｍｇの粗生成物を黄色の固形物として得た。粗生成物を２．６ｇのシリカゲルに吸着させ、２８．７ｇのシリカゲルスラリー（２％メタノール／ジクロロメタンを用いてパック）によるクロマトグラフィを行い、２％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出した。純粋な生成物のフラクションを合わせ、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去し、４６５ｍｇ(５９％)の表題化合物を無定形の黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.20 (M, 1 H) 1.30 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.33 - 1.48 (M, 2 H) 1.55 (br.s, 4 H) 1.78 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.87 - 2.14 (M, 6 H) 2.32 - 2.42 (M, 2 H) 2.55 - 2.69 (M, 2 H) 2.79 - 2.92 (M, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.25 (br.s, 2 H) 4.53 - 4.63 (M, 1 H) 4.71 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.78分； 655 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８８】
【化２６８】
2012517468.tif 000270
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[10-［［(シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１０−[［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−、エチルエステル(４６３ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(６．８ｍｌ）に溶解し、加熱してメタノール(６．８ｍｌ）で希釈し、混合物を室温に冷却した。ＴＨＦ／メタノールによる反応懸濁液に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液を加えると、反応物は透明で均一な溶液となった。反応液を窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターにより室温の恒温槽（２０℃）を用いて減圧濃縮した。２００ｍｌの酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。酢酸エチルで水相を抽出した。有機相を合わせ、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を濾液から減圧除去し、４５７ｍｇの表題化合物を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD）  δ  ppm 0.83 (br.s, 1 H) 1.11 - 1.29 (M, 3 H) 1.30 - 1.60 (M, 4 H) 1.74 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 1.87 (br.s, 1 H) 1.94 - 2.07 (M, 5 H) 2.25 - 2.35 (M, 2 H) 2.50 - 2.60 (M, 2 H) 2.78 - 2.87 (M, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.46 - 4.55 (M, 1 H) 4.67 (br.s, 1 H) 4.99 (br.s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.42分； 627m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２８９】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１０−［［(シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−におけるアミドカップリングの一般的方法
【化２６９】
2012517468.tif 000271
２ドラム式バイアル内に、室温で１．２５時間、前もって混合した１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［(シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０．６３９ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．６３９ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）のストック溶液６３９μｌを入れた。反応混合物にＤＭＡＰ（０．２３９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液２３９μｌを加え、次いでアミン試薬（０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下でキャップし、、室温で終夜撹拌した。試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。アセトニトリルを用いて試料を２ｍｌ（または４ｍｌ）に希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物フラクションの揮発性物質 を、加熱しながらスピードバックを用いて終夜減圧除去した。
【０２９０】
【化２７０】
2012517468.tif 000272
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.13 - 1.30 (M, 1 H) 1.31 - 1.56 (M, 4 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.88 - 2.15 (M, 7 H) 2.37 (s, 4 H) 2.54 (s, 4 H) 2.67 (d, J=9.16 Hz, 4 H) 2.83 - 2.96 (M, 2 H) 3.05 - 3.64 (M, 5 H) 3.89 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.54 - 4.69 (M, 2 H) 4.88 (s, 1 H) 6.95 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=6.71 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.17 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.55分； 735m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２９１】
【化２７１】
2012517468.tif 000273
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
一般的アミドカップリングの方法を参照。試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。アセトニトリルを用いて試料を２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物の保持時間＝８．３分。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0.99 - 1.32 (M, 7 H) 1.32 - 1.66 (M, 3 H) 1.80 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.88 - 2.13 (M, 6 H) 2.35 (s, 2 H) 2.54 (s, 2 H) 2.66 (s, 2 H) 2.92 (s, 2 H) 3.02 - 3.71 (M, 10 H) 3.80 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.08 (s, 1 H) 4.49 - 4.67 (M, 2 H) 4.92 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 6.97 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (M, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.71 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間1.49分；737 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２９２】
【化２７２】
2012517468.tif 000274
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
一般的アミドカップリングの方法を参照。
アセトニトリルを用いて試料を４ｍｌに希釈した。試料をアセトニトリルに完全に溶解するには２ｍｌ以上の体積が必要であり、前述の試料に比べて溶解度が低いことが示唆された。
試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。アセトニトリルを用いて試料を４ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。精製は２回のインジェクション（２ｍｌ）として行った。生成物保持時間＝１３．９分。揮発性物質を生成物フラクションから、加熱下、スピードバックを用いて終夜減圧除去した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.85 (M, 1 H) 1.21 (M, 2 H) 1.31 - 1.57 (M, 6 H) 1.77 (d, J=8.24 Hz, 3 H) 1.89 - 2.14 (M, 6 H) 2.15 - 2.24 (M, 1 H) 2.30 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 2.34 - 2.43 (M, 2 H) 2.57 - 2.79 (M, 2 H) 2.86 (t, J=10.53 Hz, 1 H) 2.94 - 3.41 (M, 9 H) 3.51 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 3.86 (s, 1 H) 3.93 (s, 5 H) 4.51 - 4.68 (M, 2 H) 4.83 - 5.06 (M, 1 H) 6.78 - 6.89 (M, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (M, 1 H) 7.58 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.66 - 7.81 (M, 2 H) 7.90 (t, J=9.16 Hz, 1 H) 10.19 (s, 0.2 H) 10.44 (s, 0.7 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.62分； 736m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２９３】
【化２７３】
2012517468.tif 000275
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
一般的アミドカップリングの方法を参照。
試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。アセトニトリルを用いて試料を２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物保持時間＝１３．５分。揮発性物質を生成物フラクションから、加熱下、スピードバックを用いて終夜減圧除去した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.68 (br.s, 3 H) 0.78 (M, 1 H) 0.81 - 0.91 (M, 1 H) 1.12 - 1.32 (M, 2 H) 1.32 - 1.50 (M, 3 H) 1.79 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 1.90 - 2.01 (M, 3 H) 2.01 - 2.16 (M, 5 H) 2.18 - 2.27 (M, 1 H) 2.28 - 2.36 (M, 1 H) 2.35 - 2.46 (M, 1 H) 2.60 - 2.82 (M, 3 H) 2.83 - 3.11 (M, 5 H) 3.12 - 3.31 (M, 2 H) 3.42 (s, 1 H) 3.81 - 3.94 (M, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.51 - 4.70 (M, 2 H) 4.90 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 6.79 - 6.90 (M, 1 H) 6.95 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=24.57, 8.39 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.03 (s, 0.3 H) 10.42 (s, 0.7 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間1.85分； 724m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間２分、分析時間５分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２９４】
【化２７４】
2012517468.tif 000276
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
２ドラム式バイアル内に、前もって室温で１．２５時間混合した１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［(シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０．６３９ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．６３９ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）のストック溶液６３９μｌを入れた。反応混合物にＤＭＡＰ（０．２３９ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液２３９μｌを加え、次いでアミン試薬３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンヒドロクロリド（３８．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、反応物をキャップし、室温で撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳで分析することにより、微量の生成物しか存在しないことが示された。反応物をキャップした状態で室温で３日間置き、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をキャップして室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが分かった。反応物を室温でさらに２日間撹拌した（週末）。
試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。アセトニトリルを用いて反応物を２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物の保持時間は、分裂したピークとして１０．７２分および１１．０３分に観察された。揮発性物質を生成物フラクションから、加熱下、スピードバックを用いて終夜減圧除去した。
各生成物フラクションの１Ｈ ＮＭＲ分析によるＮＭＲスペクトルは同一であった。生成物フラクションを１つのバイアルに合わせ、室温で減圧乾燥し、３４．５ｍｇ（６５％）の表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.11 - 1.27 (M, 1 H) 1.31 - 1.52 (M, 3 H) 1.71 - 1.83 (M, J=8.85 Hz, 2 H) 1.92 - 2.15 (M, 6 H) 2.31 (s, 1 H) 2.38 (s, 1 H) 2.55 - 2.77 (M, 3 H) 2.81 - 2.91 (M, 1 H) 3.25 (s, 1 H) 3.33 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 3.42 (s, 2 H) 3.55 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.62 - 3.80 (M, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.23 (s, 3 H) 4.53 - 4.66 (M, 2 H) 4.93 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.54, 2.75 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.09 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.50分； 738 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２９５】
【化２７５】
2012517468.tif 000277
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
２ドラム式バイアルに、前もって室温で１．２５時間混合した１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−［［（シクロブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（０．０９１Ｍ）（０．７８７ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．２１３Ｍ）（０．７８７ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を含むストック溶液７８７μｌを入れた。反応混合物にＤＭＡＰ（４８．０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加え、次いでアミン試薬、この場合（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリンヒドロクロリド（３０．４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で反応物をキャップし、室温で終夜撹拌した。反応物をアセトニトリルで希釈し、逆相Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.19 (M, 1 H) 1.31 - 1.54 (M, 3 H) 1.79 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.90 - 2.20 (M, 7 H) 2.23 - 2.55 (M, 3 H) 2.58 - 2.82 (M, 4 H) 2.82 - 3.13 (M, 6 H) 3.11 - 3.49 (M, 5 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.51 - 4.67 (M, 2 H) 4.78 - 4.96 (M, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.63 - 7.74 (M, 2 H) 7.90 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 10.09 (s, 0.3 H) 10.41 (s, 0.6 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間1.62分； 740 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間２分、分析時間５分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２９６】
以下の実施例は同様の方法により製造され得る。
【０２９７】
【化２７６】
2012517468.tif 000278
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
ＨＰＬＣ方法：試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。アセトニトリルを用いて反応混合物を２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物保持時間＝５．７１分。揮発性物質を生成物フラクションから、加熱下、スピードバックを用いて終夜減圧除去した。
この試料のプロトンＮＭＲは回転異性的性質を示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 0.49 (s, 0.3 H) 0.96 - 1.29 (M, 2.2 H) 1.30 - 1.59 (M, 3.3 H) 1.79 (d, J=11.60 Hz, 1.8 H) 1.86 - 2.17 (M, 3.8 H) 2.19 - 2.46 (M, 2.1 H) 2.49 - 3.74 (M, 6.4 H) 3.76 - 4.21 (M, 5.1 H) 4.24 - 4.39 (M, 0.8 H) 4.43 - 4.70 (M, 1.4 H) 4.73 - 5.07 (M, 1.0 H) 5.23 (s, 0.1 H) 6.73 (d, J=29.30 Hz, 0.4 H) 6.88 - 7.00 (M, 0.8 H) 7.0４−7.13 (M, 0.7 H) 7.44 - 7.60 (M, 0.9 H) 7.58 - 7.96 (M, 2.0 H) 8.19 (s, 0.1 H) 10.43 (d, J=81.79 Hz, 0.4 H) 11.20 (d, J=87.28 Hz, 0.5 H) 12.46 (s, 0.6 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間1.60分；737 m/z (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２９８】
【化２７７】
2012517468.tif 000279
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル]カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
ＨＰＬＣ方法：試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応物をアセトニトリルおよび極めて少量のメタノールを用いて４ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物保持時間は５．３７分であった。化合物は２回のインジェクション（２ｍｌ）で精製した。プロトンＮＭＲのピークは概して、分子における回転が制限されていることの特徴であるブロードなものであった。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.13 - 1.32 (M, 2 H) 1.32 - 1.59 (M, 5 H) 1.79 (s, 3 H) 1.89 - 2.18 (M, 7 H) 2.36 (s, 2 H) 2.48 - 2.76 (M, 8 H) 2.88 (s, 1 H) 3.51 (s, 1 H) 3.60 - 3.91 (M, 7 H) 3.93 (s, 3 H) 4.24 (s, 0.6 H) 4.47 - 4.68 (M, 2 H) 4.84 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 6.86 - 6.98 (M, 1 H) 7.07 - 7.17 (M, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58 - 7.84 (M, 2 H) 7.93 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.56分； 739m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０２９９】
【化２７８】
2012517468.tif 000280
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
ＨＰＬＣ方法：試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応混合物をアセトのトリルを用いて４ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。化合物は２回のインジェクション（２ｍｌ）で精製した。
揮発性物質を生成物フラクションから、加熱下、スピードバックを用いて終夜減圧除去した。ジクロロメタンを用いて生成物フラクションを合わせ、溶媒を減圧除去し、３５．４ｍｇ（７１％）の表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.22 (M, 1 H) 1.33 - 1.55 (M, 3 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.91 - 2.21 (M, 7 H) 2.37 (d, J=29.60 Hz, 3 H) 2.56 - 2.79 (M, 4 H) 2.78 - 2.96 (M, 4 H) 3.12 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.53 - 4.65 (M, 2 H) 4.89 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.93 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 10.24 (s, 1 H).
74814-024-aのLCMS：ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.61分；696 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３００】
【化２７９】
2012517468.tif 000281
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、Ｎ−（シクロブチルスルホニル）−１３−シクロヘキシル−６−［４−［（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
ＨＰＬＣ方法：試料を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応混合物をアセトニトリルおよび微量のメタノールにより４ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物保持時間＝５．７２分。
化合物は２回のインジェクション（２ｍｌ）で精製した。揮発性物質を生成物フラクションから、加熱下、スピードバックを用いて終夜減圧除去した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D）  δ  ppm 1.24 (s, 1 H) 1.30 - 1.45 (M, 2 H) 1.31 - 1.45 (M, 2 H) 1.58 (none, 2 H) 1.78 (s, 4 H) 1.88 - 2.24 (M, 9 H) 2.34 (s, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.74 - 3.18 (M, 3 H) 3.18 - 3.87 (M, 9 H) 3.89 - 3.96 (M, 3 H) 3.96 - 4.35 (M, 3 H) 4.45 - 4.68 (M, 2 H) 4.76 - 5.00 (M, 1 H) 6.80 - 6.95 (M, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.05 - 7.15 (M, J=8.24 Hz, 1 H) 7.47 - 7.68 (M, 3 H) 7.68 - 7.81 (M, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 9.94 (s, 1 H) 12.54 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.61分；735 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。  
【０３０１】
【化２８０】
2012517468.tif 000282
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−［［（１−メチルエチル）［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］アミノ］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
２ドラム式バイアル内において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（５１．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８２９μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（６６．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で１．２時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４１．５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで撹拌後、アミン試薬、イソプロピル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン（３６μｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素下でキャップし、室温で１７時間撹拌した。注：アミン試薬の推定密度は１ｇ／ｃｃであり、重要な事項は化学量論的に当量のではなく過剰のアミンが存在することである。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（２ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物保持時間＝１３．３分。生成物フラクションを採取し、ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を減圧除去した。表題化合物を無定形の固形物として単離した（４７．４ｍｇ、７７％)。プロトンＮＭＲは制限された回転の特徴を示した（ブロードおよび回転異性体のピーク）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0.61 (s, 1.6 H) 0.80 - 1.11 (M, 5.1 H) 1.23 (s, 2.7 H) 1.31 - 1.57 (M, 10.7 H) 1.76 (s, 4.0 H) 1.87 - 2.13 (M, 5.9 H) 2.20 (s, 2.4 H) 2.38 - 2.75 (M, 0.7 H) 2.78 - 2.92 (M, 1.2 H) 3.06-3.25 (M, 1.3 H) 3.37 - 3.82 (M, 6.9 H) 3.91 (s, 3.9 H) 3.97 - 4.27 (M, 2.0 H) 4.56 (d, J=12.82 Hz, 0.9 H) 4.93 - 5.23 (M, 0.9 H) 6.87 (s, 1.0 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1.0 H) 7.07 (d, J=7.93 Hz, 1.0 H) 7.51 (d, J=7.93 Hz, 1.1 H) 7.57 (s, 2.2 H) 7.81 - 8.01 (M, 2.1 H) 9.48 - 9.81 (M, 0.6 H) 9.98 (s, 0.5 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.76分；740 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３０２】
【化２８１】
2012517468.tif 000283
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−
２ドラム式バイアル内において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−メチル−（５０．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８２４μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７２．２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４１．８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、溶解するまで撹拌後、アミン試薬８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド（３０．６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下でキャップし、室温で終夜撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液を酢酸水溶液で酸性化し、アセトニトリルで２ｍｌに希釈し、０．４５μＭシリンジフィルターを用いて濾過した。濾液をＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は１３．９９分から１４．７０分の間の単一のピークとして回収された。揮発性物質を生成物フラクションから、中温設定の加熱下、スピードバックを用いて終夜減圧除去した。
表題化合物を黄色の無定形の油状物として単離した（４６．０ｍｇ、収率７８％）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.26 - 1.05 (M, 1.2 H) 1.14 - 1.32 (M, 1.9 H) 1.33 - 1.45 (M, 2.3 H) 1.49 (dd, J=14.04, 6.71 Hz, 7.1 H) 1.53 - 1.72 (M, 3.4 H) 1.79 (d, J=9.77 Hz, 2.2 H) 1.97 (d, J=10.99 Hz, 1.2 H) 2.02 - 2.15 (M, 3.1 H) 2.27 (d, J=11.29 Hz, 0.7 H) 2.86 (t, J=11.60 Hz, 1.6 H) 3.02 (d, J=8.85 Hz, 1.5 H) 3.16 (s, 3.9 H) 3.32 (d, J=11.60 Hz, 1.1 H) 3.73 - 3.87 (M, 2.1 H) 3.90 (s, 2.8 H) 3.92 - 3.97 (M, 3.4 H) 4.00 - 4.11 (M, 1.4 H) 4.59 (d, J=15.26 Hz, 1.0 H) 4.86 (d, J=14.34 Hz, 0.8 H) 5.04 (s, 0.3 H) 6.86 (s, 1.0 H) 6.95 (s, 1.0 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1.0 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 1.2 H) 7.57 - 7.77 (M, 2.7 H) 7.80 - 8.02 (M, 1.3 H) 9.74 (s, 0.2 H) 10.11 (s, 0.7 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.61分；710 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３０３】
【化２８２】
2012517468.tif 000284
１３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸
５０ｍｌの丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（５３８ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、次いでＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。ＴＦＡを加えると、反応混合物は暗赤色に変わった。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で２．２５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を減圧除去し、油状の赤色の残渣をジクロロメタン/ベンゼンに溶解し、ロータリーエバポレーターにより揮発性物質を減圧除去した。得られた赤色の油状物を酢酸エチルに溶解し、１．０Ｎ  塩酸水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、赤−橙色の油状物を得、それをベンゼンに溶解し、揮発性物質を減圧除去し、５１９ｍｇの表題化合物を赤−橙色の泡状物質として得た。化合物をさらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.86分； 555 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３０４】
【化２８３】
2012517468.tif 000285
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−（１０１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をエタノール（７２６μＬ）およびジオキサン（１８１μＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５９μｌ、０．４２３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、次いでヒドラジン試薬、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンヒドロクロリド（２３．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、マイクロ波により１６０℃で４５分間加熱した。ロータリーエバポレーターを用いて反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１．０Ｎ  塩酸水溶液次いでブラインで順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、９１ｍｇの黄色の無定形の固形物を得た。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ混合物に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。
上の主要な異性体生成物の保持時間は１８．５４分であった。少量の位置異性体のアルキル化ピラゾールは保持時間２０．５４分で回収された。
揮発性物質を生成物から減圧除去し、２９．８ｍｇの表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.09 (s, 9 H) 1.18 - 1.56 (M, 8 H) 1.63 (d, 1 H) 1.78 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.88 - 2.22 (M, 5 H) 2.89 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.27 (s, 2 H) 4.84 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.90 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.20分； 580 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３０５】
【化２８４】
2012517468.tif 000286
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−、エチルエステル
２ドラム式バイアル内において、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１３９ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．４ｍｌ）に溶解し、プロパン−２−スルホンアミド（９８ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（７０．３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間撹拌した。反応をＨＰＬＣでモニターし、窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌を続けた。
これに続くＨＰＬＣ分析により、最後の２４時間で反応物組成において識別可能な変化が起こっていないことが示された。ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を反応液から減圧除去し、反応残渣を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液および１．０Ｎ  塩酸水溶液次いでブラインで順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。生成物を室温で減圧乾燥し、１６５ｍｇの生成物を無定形の黄色の固形物として得た。生成物をさらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.03分； 685m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３０６】
【化２８５】
2012517468.tif 000287
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−、エチルエステル（１６４ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（３．００ｍｌ）に溶解し、次いで１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で２５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて反応液を加熱せずに減圧乾燥し、酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。酢酸エチル層を１Ｎ  塩酸水溶液で洗浄し、水層を合わせ、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターにより溶媒を減圧除去した。生成物を室温で減圧乾燥し、１５８．４ｍｇの黄色の無定形の固形物を得た。生成物をさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.54分； 657 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３０７】
【化２８６】
2012517468.tif 000288
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−（６０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９１１μＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（８１．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１．２５時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４５．９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、次いでアミン試薬、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（３４μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、酢酸水溶液を２滴滴下し、次いでＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物の保持時間は１８．５分だった。生成物フラクションを合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を減圧除去した。試料を室温で減圧乾燥し、３２．５ｍｇを黄色の無定形の膜状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲの結果は、制限された回転の特徴であるブロードで分裂したピークを示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.66 (d, J=6.10 Hz, 2.4 H) 0.71 (d, J=6.10 Hz, 2.3 H) 0.78 (dd, J=11.29, 6.10 Hz, 1.8 H) 1.10 (s, 1.2 H) 1.25 (dd, J=13.73, 6.71 Hz, 3.0 H) 1.35 - 1.44 (M, 2.5 H) 1.46 (t, J=7.02 Hz, 4.7 H) 1.54 (d, J=6.71 Hz, 3.7 H) 1.67 (s, 0.6 H) 1.71 (s, 6.8 H) 1.72 - 1.75 (M, 2.7 H) 1.79 (d, J=11.90 Hz, 2.5 H) 1.83 - 1.92 (M, 1.0 H) 1.98 (d, J=12.51 Hz, 2.2 H) 2.02 - 2.21 (M, 7.9 H) 2.21 - 2.30 (M, 1.4 H) 2.80 - 2.95 (M, 2.3 H) 3.04 (d, J=42.42 Hz, 0.6 H) 3.23 (d, J=13.73 Hz, 0.3 H) 3.34 (d, J=12.82 Hz, 0.8 H) 3.92 (d, J=4.88 Hz, 0.5 H) 3.95 (s, 3.0 H) 4.04 - 4.13 (M, 1.1 H) 4.49 - 4.58 (M, 1.0 H) 4.79 (d, J=14.65 Hz, 0.3 H) 4.86 (d, J=15.26 Hz, 0.7 H) 6.78 (s, 0.8 H) 6.85 (s, 0.3 H) 6.87 (d, J=2.75 Hz, 0.8 H) 6.91 (s, 0.3 H) 7.14 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1.0 H) 7.55 - 7.60 (M, 0.9 H) 7.60 - 7.64 (M, 2.3 H) 7.64 - 7.68 (M, 1.0 H) 7.83 - 7.95 (M, 1.3 H) 10.32 (s, 0.3 H) 10.60 (s, 0.7 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.10分； 754m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３０８】
【化２８７】
2012517468.tif 000289
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−（４８．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７４１μＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（６５．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（５３．８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、次いでアミン試薬、（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジンジヒドロクロリド（３４．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１８時間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。酢酸水溶液を数滴滴下して反応液を酸性化し、アセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間２５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は８．１４分から９．４５分の間に回収された。生成物フラクションを合わせ、揮発性物質を減圧除去し、最終的に１１．１ｍｇの表題化合物を黄色の無定形の膜状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.93 - 1.34 (M, 9.7 H) 1.37 - 1.52 (M, 9.5 H) 1.56 - 1.68 (M, 1.6 H) 1.68 - 1.83 (M, 9.2 H) 1.87 - 2.20 (M, 5.4 H) 2.28 - 2.52 (M, 2.0 H) 2.55 - 3.01 (M, 9.4 H) 3.19 (d, J=40.59 Hz, 0.8 H) 3.63 (d, J=134.28 Hz, 2.4 H) 3.83 - 4.04 (M, 4.0 H) 4.54 (d, J=14.65 Hz, 0.8 H) 4.76 (d, J=14.34 Hz, 0.8 H) 6.72 - 6.97 (M, 2.0 H) 7.08 (d, J=7.32 Hz, 1.0 H) 7.36 - 7.76 (M, 3.4 H) 7.88 (s, 1.2 H) 10.86 (s, 0.5 H) 11.26 (s, 0.4 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.81分；767 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３０９】
【化２８８】
2012517468.tif 000290
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−１，３−ジオキソプロピル]−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
２５０ｍｌの丸底フラスコ内において、ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（３．１３ｇ、５．６１ｍｍｏｌをトルエン（５６ｍｌ）に溶解し、シス−２，６−ジメチルモルホリン（２．６ｍＬ、２０．９９ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、９時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルおよび１．０Ｍ  クエン酸水溶液で分液処理した。有機層を１．０Ｍ  クエン酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、およびブラインで順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、３．０１ｇの粗生成物を橙−琥珀色の泡状物質として得た。該粗生成物をジクロロメタンに溶解し、８．２ｇのシリカゲルに吸着させた。粗生成物を９０ｇのシリカゲルスラリー（５％酢酸エチル／ジクロロメタンでパック、５％酢酸エチル／ジクロロメタンから１０％酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントで溶出）のクロマトグラフィで精製した。純粋な生成物のフラクションを合わせ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧除去し、黄色の無定形の固形物を得、これをさらに室温で減圧乾燥し、１．２８ｇの表題化合物を得た。より低純度のフラクションから、別の０．４８ｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ分析により目的生成物の質量と一致する２つのピークが得られた。２つの該ピークを以下の条件にＰｒｅｐ  ＨＰＬＣで分割することにより、分離後分析の際に相互変換されるピークを得た：島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）。試料７６８１６−０３５−ａ（６３ｍｇ）をアセトニトリル／ＤＭＦ混合物（２：１、２ｍｌ）に溶解し、Ｐｈｅｎｏｎｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ３０ ｘ １００ｍｍ １０ｕカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速４０ｍＬ／分、６０％溶媒Ａ／４０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１５分、実行時間２５分、％Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６．８、水／アセトニトリル(９５％／５％)；％Ｂ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ＝６．８、水／アセトニトリル(５％／９５％)溶媒システムである。試料から２つのピークが分離された：第１のピーク：保持時間＝１６．３分。２つの試料は分離後同一のＨＰＬＣスペクトルを示したので、相互変換されることが示唆された。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.89 (s, 2.0 H) 1.01 (s, 3.3 H) 1.19 (d, J=26.25 Hz, 3.5 H) 1.30 - 1.47 (M, 4.5 H) 1.55 (s, 4.2 H) 1.60 (s, 3.6 H) 1.63 (s, 9.0 H) 1.76 (d, J=8.24 Hz, 3.1 H) 1.93 (d, J=9.46 Hz, 1.9 H) 1.98 - 2.15 (M, 4.2 H) 2.23 (s, 1.2 H) 2.39 (s, 0.4 H) 2.56 - 2.72 (M, 1.6 H) 2.74 - 2.86 (M, 1.6 H) 2.91 (s, 0.8 H) 3.47 - 3.65 (M, 2.8 H) 3.74 - 3.85 (M, 1.6 H) 3.90 (s, 1.4 H) 3.91 (s, 3.1 H) 3.93 - 4.04 (M, 1.8 H) 4.19 (d, J=12.82 Hz, 0.5 H) 4.26 (d, J=14.65 Hz,0.5 H) 4.39 (s, 0.5 H) 4.47 (d, J=11.29 Hz, 0.4 H) 5.18 (s, 0.3 H) 5.71 - 5.92 (M, 1.1 H) 7.01 (d, J=2.75 Hz, 0.4 H) 7.03 - 7.06 (M, 1.4 H) 7.11 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1.0 H) 7.47 - 7.51 (M, 0.9 H) 7.52 (s, 0.5 H) 7.57 (s, 0.4 H) 7.65 (d, J=1.53 Hz, 0.2 H) 7.68 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1.2 H) 7.80 (s, 0.6 H) 7.80 - 7.82 (M, 0.7 H) 7.84 (s, 0.2 H) 7.91 (s, 0.4 H) 8.04 (s, 0.5 H) 8.19 (s, 0.3 H) 8.21 (d, J=1.22 Hz, 1.0 H) 15.15 (d, J=23.80 Hz, 0.4 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 4.21分(88%)； 625m/z  (MH-)および5.23分(12%)； 625m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、ホールド時間２分、分析時間７分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３１０】
【化２８９】
2012517468.tif 000291
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−１，３−ジオキソプロピル]−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１０ｍＬ）に溶解した。反応液に冷却槽を取り付け、窒素雰囲気下に置いた。反応液を３時間加熱還流し、冷却し、次いで揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去し、室温で減圧乾燥し、無定形の橙色の固形物を得た（５１７ｍｇ、８６％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 4.60分；682 m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、ホールド時間２分、分析時間７分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３１１】
【化２９０】
2012517468.tif 000292
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ-
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルを１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、２．５時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより反応液から減圧除去し、赤味がかった油状物を得た。生成物をベンゼン／ジクロロメタンに溶解し、揮発性物質を再度減圧除去し、赤色の泡状物質を得た。生成物を酢酸エチルに溶解し、１．０Ｎ  塩酸水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶液を濾過し、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去し、琥珀−橙色の泡状物質を得た。生成物を室温で減圧乾燥し、３８８ｍｇの無定形の琥珀−橙色の固形物を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.83分； 624 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、ホールド時間２分、分析時間７分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３１２】
【化２９１】
2012517468.tif 000293
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
２５ｍｌの丸底フラスコ内において、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−（３８５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．２ｍｌ）に溶解し、プロパン−２−スルホンアミド（２３３ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（１７７ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で１８．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液で洗浄した。水相を合わせ、酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧除去し、無定形の橙色の固形物／泡状物質を得、これを減圧乾燥し、４１５ｍｇの粗生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 3.00分； 729m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間５分、ホールド時間２分、分析時間７分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。粗生成物をさらに精製することなくこれに続くピラゾール合成に用いた。
【０３１３】
【化２９２】
2012517468.tif 000294
以下の類似体は以下に記載の一般的方法により製造可能である。
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−オキソ−２−プロペニル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をエタノール（５４７μＬ）およびジオキサン（１３７μＬ）に溶解した。０．５−２ｍＬ  マイクロ波反応管内でヒドラジン試薬（０．１４６ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（５８．２μｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。管を窒素雰囲気下でキャップし、１６０℃で４５分間加熱した。反応液をＤＭＦ／アセトニトリルで希釈し、生成化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０３１４】
【化２９３】
2012517468.tif 000295
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
この化合物を、以下および方法Ｂｉｎ＃ １６のグラジエントを用いた逆相ＨＰＬＣにより単離した。
Dionex APS-3000: Chromeleon 6.70 sp1 LC ソフトウェア； Thermo-Finnigan Xcalibur MS ソフトウェア； Dionex P680 分析用バイナリーポンプ； Dionex PP150 バイナリーポンプ装置； Dionex UVD340U UV 分光計； Polymer Labs PL-ELS 1000 ELS 検出器； Thermo-Finnigen MSQ Surveyor Plus 質量分析計.
ＬＣ条件:カラム：Waters Xbridge 19x200mm 5 um C18； ガードカラム：Waters Xbridge 19x10mm 5 um C18； 移動相：A=水, 20 mM NH4OH； B=CAN． LC-MS保持時間：5.47分； 756.87m/z (MH+).
ＬＣデータはＨａｒｎｅｙ ４−ｐｏｒｔインジェクションモジュールを装着したＣＴＣ−Ｌｅａｐ ＨＴＳ−ＰＡＬオートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ １５２５バイナリーポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２４８８ ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂ １０００ ＥＬＳ検出器（エバポレーター温度＝９０℃、ネブライザー温度＝８０℃）およびＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計（４ ｗａｙ ＭＵＸ ｓｏｕｒｃｅ．を装備）を装備したＭａｓｓｌｙｎｘ ４．０ ＳＰ４を用いて記録した。試料はＡｓｃｅｎｔｉｓ ４．６ｘ５０ｍｍ ５ｕＭ Ｃ１８カラムを用いて分析した。用いた溶出条件は、流速２ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間８分間、ホールド時間１分間、分析時間９分間であり、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。Ｗａｔｅｒｓ ＬＣＴ質量分析計におけるＭＳイオン化はＥＳＩ−ｐｏｓｉｔｉｖｅモードにおいて行った。
【０３１５】
【化２９４】
2012517468.tif 000296
メチル １−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート, and  メチル １−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
メチル ２−((ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタノエート（１．７１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃においてジエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁した。エチルヒドラジンオキサレート（１．６５１ｇ、１１ｍｍｏｌ）／ジエチルエーテル（１３ｍｌ）、トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）およびエタノール（６ｍｌ）を加えた。得られた混合物はさらにゆっくりと均一になり、撹拌を０℃で４０分間続け、氷浴を取り外し、混合物をさらに１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１．０Ｎ  塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、黄色の油状物を得、これをベンゼンが入った小さなナシフラスコに移し、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去した。試料をロータリーエバポレーターにより簡単に減圧乾燥し、１．５４９ｇの黄色の液体／油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲにより、５３:４６の比における異性体の混合物であることが示された。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.40 (t, J=7.32 Hz, 3.01 H) 1.46 (t, J=7.32 Hz, 3.56 H) 2.44 (s, 3.45 H) 2.52 (s, 2.99 H) 3.79 (s, 3.49 H) 3.79 (s, 2.79 H) 4.05 - 4.13 (M, 4.44 H) 7.80 (s, 1.09 H) 7.82 (s, 0.86 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 0.80分； 169m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３１６】
【化２９５】
2012517468.tif 000297
メチル １−エチル−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
１００ｍｌの丸底フラスコ内において、メチル １−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびメチル １−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート混合物（１．５３９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４４ｍｌ）に溶解した。反応液を窒素雰囲気下に置き、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（５．４９ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）２．０Ｍ／ペンタンを滴下して加えた。−７８℃の橙色の溶液を次いで−４４℃のアセトニトリル／ＣＯ２浴に１時間浸した。反応液を−７８℃に冷却し、ヨウ素（２．５５ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液をカニューレにより約１０分間かけて加えた。ヨウ素の添加後、反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、冷却槽を取り外し、反応液を１時間かけて室温に昇温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。反応液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分液処理し、硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、再度飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。生成物溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去した。粗生成物を琥珀色の油状物として単離した（約２．１ｇ）。表題化合物（Ｒｆ＝０．６６、５０％酢酸エチル／ヘキサン、Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｕｎｉｐｌａｔｅ シリカゲル ＧＨＬＦ ２５０ ミクロンＴＬＣプレート）をシリカゲルクロマトグラフィにより単離した。粗反応物を５．５ｇのシリカゲルにジクロロメタンを用いて吸着させ、５５．９ｇのシリカゲルスラリー（１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムにパック）でクロマトグラフィを行った。１０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、最終７０％（酢酸エチル／ヘキサン）の段階的グラジエントで溶出し、精製された生成物および分離された粗反応成分を得た。
表題化合物（４２４ｍｇ、３０％）をほぼ無色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.40 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.24 (q, J=7.32 Hz, 2 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間1.19分；295 m/z (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３１７】
【化２９６】
2012517468.tif 000298
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
２０ｍｌマイクロ波管に、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（３００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、メチル １−エチル−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１６９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２９．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１ｇの活性化３Ａモレキュラーシーブをチャージした。反応管をキャップし、減圧し、３サイクルで窒素を満たした。ジオキサンを反応物に加え、試薬を室温で溶解した。反応物を密閉し、１２０℃で１７時間加熱した。酢酸エチルを反応物に加え、反応物を０．４５ｕＭ Ｗｈａｔｍａｎ ａｕｔｏｖｉａｌフィルターで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、揮発性物質を濾液から減圧除去し、５０８ｍｇの黄色の油状物を得た。スズの匂いのする粗生成物を１３ｍｌのジオキサンに溶解し、フッ化カリウム水溶液と共に２時間撹拌した。溶液の濾過は失敗し、水性／有機懸濁液を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し揮発性物質を減圧除去し、４４６ｍｇの琥珀色の油状物を得たが、未だスズの匂いがした。粗生成物を１．１ｇのシリカゲルにジクロロメタンを用いて吸着させ、１５．０ｇのシリカゲルカラムスラリー（ジクロロメタンでロード）で精製した。カラムをジクロロメタンから２％酢酸エチル／ジクロロメタンの段階的グラジエントで溶出し、最後に５％酢酸エチル／ジクロロメタンをフラッシュした。生成物フラクションを合わせ、溶媒を減圧除去し、表題化合物（１５２ｍｇ、６１％）を無定形の黄色の固形物として得た。化合物はほのかにスズの匂いがし、微量のスズが存在していることが示唆された。該生成物をさらに精製することなく次に用いた
１Ｈ ＮＭＲにより、試料が不純物としてブチルスズを含んでいることが示された。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.64 (s, 3 H) 0.81 - 0.89 (M, 2 H) 0.91 (t, J=7.32 Hz, 2.5 H, Sn 化合物?) 1.20 - 1.31 (M, 7 H) 1.31 - 1.41 (M, 3 H) 1.43 - 1.55 (M, 3 H) 1.56 (s, 5 H) 1.58 (s, 8 H) 1.60 - 1.68 (M, 2 H) 1.77 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.94 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 2.03 (s, 0.9 H, EtOAc) 2.07 (s, 2 H) 2.45 (s, 0.4 H) 2.47 (s, 3 H) 2.53 (s, 0.3 H) 2.85 (t, J=11.90 Hz, 1 H) 3.50 (d, J=54.93 Hz, 3 H) 3.73 - 3.85 (M, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.08 - 4.14 (M, 0.8 H, EtOAcおよび不純物) 4.59 (q, J=7.22 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.78 - 7.83 (M, 1 H) 7.85 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.74分； 610 m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３１８】
【化２９７】
2012517468.tif 000299
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ-
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１５１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２．０００ｍｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を反応液から減圧除去し、橙／琥珀色の油状物を得た。油性の生成物をジクロロメタンおよびベンゼンの混合物に溶解し、揮発性物質を減圧除去し、黄色の無定形の固形物を得た。該固形物をベンゼン−ジクロロメタンに懸濁し、再度揮発性物質を減圧除去した。生成物を室温で減圧乾燥し、１５１ｍｇの黄色の固形物（かすかにスズに匂いがする）を得た。生成物をさらに１．５から２ｍｌのジクロロメタンおよび数ミリリットルのヘキサンでトリチュレートした。懸濁液を加熱還流し、冷却した。生成物を淡黄色の無定形の固形物として得、それを濾過し、ヘキサンで洗浄し、室温で減圧乾燥し、１１４．７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.60 (s, 3 H) 0.88 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 1.19 - 1.33 (M, 3 H) 1.34 - 1.58 (M, 3 H) 1.79 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.96 (s, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 2.86 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 3.41 - 3.71 (M, 3 H) 3.73 - 3.89 (M, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.49 (s, 6 H) 4.70 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間1.87分；552 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３１９】
【化２９８】
2012517468.tif 000300
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、メチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１０９．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に懸濁し、プロパン−２−スルホンアミド（８２ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７７．８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。ＤＭＡＰを添加すると、反応物は均一な黄色の溶液となった。ＥＤＣ（５７．７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、１２８ｍｇの生成物を黄色の泡状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲにより酢酸エチルおよび約０．２４当量のプロパン−２−スルホンアミド試薬が存在していることが示された。該物質をさらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.84分； 657m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.66 (s, 2 H) 0.79 - 0.94 (M, 2 H) 1.28 - 1.39 (M, 2 H) 1.45 - 1.49 (M, 6 H) 1.50 - 1.56 (M, 1 H) 1.79 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.96 (s, 2 H) 2.05 - 2.11 (M, 2 H) 2.26 (s, 7 H, H2O ピーク) 2.49 (s, 3 H) 2.81 - 2.91 (M, 1 H) 3.38 - 3.71 (M, 4 H) 3.74 - 3.88 (M, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.01 - 4.08 (M, 1 H) 4.69 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H).
【０３２０】
【化２９９】
2012517468.tif 000301
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル-
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、メチルエステル（１２７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、メタノール（３ｍｌ）を溶液に加えた。水酸化ナトリウム（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、１．０Ｎ水溶液）を均一な黄色の溶液に加えた。水酸化ナトリウム溶液を加え終わると、溶液はバラ−赤色の濁った色に変わった。溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌し、最終的に溶液は透明なバラ色のものとなった。窒素雰囲気下、溶液を室温で撹拌した。４０時間後、ＨＰＬＣ分析により、生成物への変換が７８％完了したことが示された。水酸化ナトリウム（１．０ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ、１．０Ｎ水溶液）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でさらに２４時間撹拌した。周囲温度の浴槽のロータリーエバポレーターを用いて反応液を減圧濃縮して乾燥した。ピンク色の固形物である残渣を酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、黄色の固形物を得、これを室温で減圧乾燥し、１０８ｍｇの表題化合物を無定形の黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.71 (s, 3 H) 0.81 - 0.94 (M, 2 H) 0.96 - 1.20 (M, 3 H) 1.23 - 1.27 (M, 3 H) 1.27 - 1.37 (M, 3 H) 1.41 (t, J=7.17 Hz, 6 H) 1.45 - 1.53 (M, 2 H) 1.60 - 1.73 (M, 1 H) 1.77 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 1.86 - 2.02 (M, 2 H) 2.04 - 2.08 (M, 1 H) 2.47 (s, 2 H) 2.77 - 2.89 (M, 1 H) 3.43 - 3.69 (M, 4 H) 3.70 - 3.86 (M, 2 H) 3.99 - 4.06 (M, 2 H) 4.61 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (M, 1 H) 7.42 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (M, 1 H) 7.79 - 7.91 (M, 2 H) 8.76 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.50分； 643 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３２１】
【化３００】
2012517468.tif 000302
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−（６１．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９４８μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（３６．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を反応液に加え、次いでアミン試薬（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（３５．２μｌ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。透明な黄色の溶液を窒素雰囲気下でキャップし、反応液を室温で４２時間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルにより２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１２分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物保持時間は１６．１６から１７．４７分であった。生成物フラクションを合わせ、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去した。表題化合物を室温で減圧乾燥し、３６．３ｍｇを黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.68 (s, 4 H) 0.75 - 0.93 (M, 2 H) 1.05 (s, 1 H) 1.30 - 1.45 (M, 6 H) 1.51 (dd, J=21.82, 6.26 Hz, 7 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.89 - 2.02 (M, 3 H) 2.03 - 2.16 (M, 3 H) 2.26 (s, 12 H) 2.88 (t, J=10.68 Hz, 1 H) 2.95 - 3.31 (M, 3 H) 3.34 - 3.75 (M, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.03 - 4.11 (M, 1 H) 4.17 (s, 2 H) 4.57 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.87 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.74 - 6.86 (M, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.12 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.90 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.66 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.93分； 740m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３２２】
【化３０１】
2012517468.tif 000303
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−（４５．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７１０μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（６２．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（３７．１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を反応液に加え、次いでアミン試薬８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド（２３．３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再度窒素雰囲気下でキャップし、室温で４２時間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２５分、実行時間３５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物の保持時間は１４．７７から１５．５７分であった。揮発性物質を生成物フラクションからロータリーエバポレーターにより減圧除去した。表題化合物を室温で減圧乾燥し、２８．２ｍｇを黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.68 (s, 1 H) 1.14 - 1.30 (M, 2 H) 1.32 - 1.55 (M, 11 H) 1.55 - 1.72 (M, 3 H) 1.80 (t, J=10.68 Hz, 2 H) 1.90 - 2.02 (M, 2 H) 2.11 (s, 12 H) 2.19 - 2.34 (M, 4 H) 2.85 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.98 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.13 (s, 1 H) 3.25 - 3.68 (M, 2 H) 3.74 - 3.91 (M, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.00 - 4.10 (M, 1 H) 4.19 (d, J=27.77 Hz, 2 H) 4.55 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 5.03 (s, 0.15 H) 6.82 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.81 - 8.01 (M, 1 H) 10.51 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.79分； 738 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３２３】
【化３０２】
2012517468.tif 000304
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（２．０２５ｇ、２．７６４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌマイクロ波反応管にマグネティックスターラーバー、塩化銅（Ｉ）（１．３６８ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１９ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．９２６ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）（ＬｉＣｌ、火炎乾燥後終夜減圧）と共にチャージした。反応管をキャップし、窒素で３回脱気／充填した。反応管に１−エチル−５−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．０２２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１３．５ｍｌ）溶液を加えた。反応液に窒素を約３分間スパージし、次いで油浴により１２０℃で加熱した。開始溶液は暗色であったが、窒素スパージ後はＣｕＣｌの薄緑色となった。反応液を１２０℃で４時間加熱した。反応液を約４００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。ジエチルエーテルで濃青色の水層を逆抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、セライトプラグを通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧除去した。反応液から２．８３ｇの粗生成物を黄色の油状物として得た。粗生成物を先の反応の２．０４ｇと合わせ、１４．８ｇのシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタンでパックした１８６ｇのシリカゲルスラリーによるカラムクロマトグラフィで精製した。カラムを１５００ｍｌのジクロロメタン、次いで２％酢酸エチル／ジクロロメタン（＞３Ｌ）、次いで５％酢酸エチル／ジクロロメタン、最後に１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出した。
生成物フラクション（ＴＬＣ（２％酢酸エチル／ジクロロメタン)によると純粋な生成物である）を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去し、黄色の無定形の固形物を得、室温で減圧乾燥し、２．１４９ｇ（収率７１％）の純粋な生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.65 (s, 3 H) 1.21 - 1.44 (M, 7 H) 1.44 - 1.54 (M, 2 H) 1.56 (s, 3 H) 1.58 (s, 9 H) 1.77 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.94 (s, 1 H) 1.99 - 2.15 (M, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.80 - 2.90 (M, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 3.54 (s, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.19 - 4.36 (M, 2 H) 4.65 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.92 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H)
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.98分； 624m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３２４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ-
【化３０３】
2012517468.tif 000305
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（２．１３４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１７ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１７ｍｌ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を反応液からロータリーエバポレーターにより減圧除去した。橙−琥珀色の残渣をジクロロメタンに溶解し、ベンゼンを加えた。溶媒および残存するＴＦＡをロータリーエバポレーターにより減圧除去した。生成物を室温で減圧乾燥し、２．３０９ｇの無定形の黄色の固形物を得た。生成物の１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲにより、ＴＦＡがまだ存在していることが示された。次いで生成物を酢酸エチルに溶解し、１．０Ｎ  塩酸水溶液で洗浄した。水相を合わせ、酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、黄色の泡状物質を得、それをジクロロメタンおよびベンゼンに溶解し、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより再度減圧除去した。薄黄色の無定形の固形物として得た生成物を減圧乾燥し、１．９６２ｇの生成物を得た。生成物はさらに精製することなく用いるに足る純度であった。
１Ｈ ＮＭＲにおいてブロードなベースラインのシフト（４．５から５ｐｐＭ、水、酸性官能基からのＨ＋）が見られ、橋かけメチレン水素における積分値の上昇の原因であった。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.63 (s, 3 H) 1.12 - 1.60 (M, 9 H) 1.78 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 1.95 (s, 1 H) 2.00 - 2.19 (M, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 2.86 (t, J=11.90 Hz, 1 H) 3.51 (d, J=34.79 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.19 - 4.40 (M, 2 H) 4.68 (d, J=14.65 Hz, 2 H) 4.96 (d, J=12.21 Hz, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間2.94分； 568m/z (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５ｕ ４．６ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間２分、分析時間５分、溶媒Ａ：１０％アセトニトリル／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％Ｈ２Ｏ／１０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３２５】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステル
【化３０４】
2012517468.tif 000306
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１．９６５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解した。プロパン−２−スルホンアミド（１．４１５ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．３５５ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）を反応液に加え、次いでＥＤＣ（１．０４６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下で２日間撹拌した。
揮発性物質／溶媒を反応液からロータリーエバポレーターにより減圧除去した。反応液を酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。有機層を１．０Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｎ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、黄色の泡状物質を得、それを室温で減圧乾燥し、２．１２ｇの粗生成物を琥珀−橙色の泡状物質として得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、５．３ｇのシリカゲルに吸着させた。生成物を２％メタノール／ジクロロメタンでロードした７１ｇのシリカゲルスラリーによるカラムクロマトグラフィで精製した。生成物を２％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、１８ｘ１５０ｍｍフラクションチューブ４０本分回収後、３％メタノール／ジクロロメタンで溶出した。純粋な生成物のフラクションを合わせ、ロータリーエバポレーターにより溶媒を減圧除去した。表題化合物（１．４８２ｇ）を無定形の黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.66 (s, 3 H) 1.12 - 1.44 (M, 6 H) 1.46 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.49 - 1.55 (M, J=19.99, 6.56 Hz, 1 H) 1.55 - 1.63 (M, 4 H) 1.78 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 1.87 - 2.17 (M, 4 H) 2.48 (s, 3 H) 2.80 - 2.92 (M, 1 H) 3.37 - 3.66 (M, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.99 - 4.09 (M, 1 H) 4.15 - 4.35 (M, 1 H) 4.68 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.02分； 671m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３２６】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−（アミノカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステル
【化３０５】
2012517468.tif 000307
表題化合物を上記実施例１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステルの生成物における少量の不純物として単離した。１Ｈ ＮＭＲにより、反応物プロパン−２−スルホンアミドに不純物として含まれた塩化アンモニウムが表題化合物の形成に関与している可能性が最も高いことが示された。上記の条件のクロマトグラフィにおいて、表題化合物、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−（アミノカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステル、エステルが反応の主生成物、４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステルに続いた。表題化合物（１５３ｍｇ）を薄黄色の固形物として単離した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.64 (s, 2 H) 0.80 - 0.97 (M, 1 H) 1.13 - 1.57 (M, 7 H) 1.60 (s, 3 H) 1.78 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.95 (s, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.80 - 2.92 (M, 1 H) 3.50 (d, J=39.67 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.28 (s, 2 H) 4.67 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.01 (s, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
ＤＭＳＯ中の試料におけるＮＭＲの結果は芳しいものではなかった。全てのピークはプロードであった（溶媒のピークも含む）。同様にアセトニトリルを用いたＮＭＲにおいてもブロードなピーク型を示した。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-D3) δ ppm 0.55 (s, 2 H) 0.78 - 1.00 (M, 1 H) 1.10 - 1.35 (M, 4 H) 1.38 - 1.58 (M, 3 H) 1.69 - 1.83 (M, 2 H) 2.03 - 2.13 (M, 5 H) 2.15 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.78 - 2.92 (M, 1 H) 3.48 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.21 (d, J=30.21 Hz, 2 H) 4.62 (s, 1 H) 5.01 (s, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.05 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.24 Hz, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.19分； 567 m/z (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３２７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３０６】
2012517468.tif 000308
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−（４０．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６３３μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４９．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（３９．２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、次いでアミン試薬、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンジヒドロクロリド（２９．５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１９時間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルにより２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２５分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物保持時間は４．３４分であった。揮発性物質を生成物フラクションから中温加熱設定のスピードバックにより減圧除去した。生成物をバイアル内のアセトニトリルに移し、溶媒を窒素スィープにより除去し、室温で減圧乾燥し、３２．３ｍｇの表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲは塩形成および／または制限された回転の特徴であるブロードなピークを示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.87 (s, 0.2 H) 1.24 (s, 2 H) 1.32 - 1.63 (M, 9 H) 1.79 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.88 - 2.15 (M, 4 H) 2.19 - 2.75 (M, 12 H) 2.80 - 2.99 (M, 2 H) 3.11 (s, 2 H) 3.42 (d, J=70.19 Hz, 3 H) 3.80 - 3.90 (M, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.03 (s, 1 H) 4.20 (s, 2 H) 4.57 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.16 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間2.04分； 751m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３２８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３０７】
2012517468.tif 000309
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−（３９．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６１７μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４７．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、ＤＭＡＰ（４７．７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、次いでアミン試薬、（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジンジヒドロクロリド（２９．４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１９時間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２５分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物保持時間は８．０８分であった。中温加熱設定のスピードバックを用いて揮発性物質を生成物フラクションから終夜減圧除去した。生成物フラクションをアセトニトリルにより合わせ、バイアルに移し、溶媒を窒素スィープにより除去した。生成物を室温で終夜減圧乾燥し、３２．５ｍｇの表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.27 (s, 1.5 H) 1.04 (s, 6 H) 1.21 - 1.46 (M, 6 H) 1.50 (s, 6 H) 1.81 (d, J=9.77 Hz, 2 H) 1.90 - 2.13 (M, 4 H) 2.25 (s, 3 H) 2.36 (s, 2 H) 2.92 (s, 8 H) 3.08 - 3.65 (M, 5 H) 3.84 (s, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.00 - 4.10 (M, 1 H) 4.15 (s, 2 H) 4.60 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.72 - 4.98 (M, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.61 - 7.88 (M, 2 H) 7.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間1.26分； 753 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２分、ホールド時間１分、分析時間３分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３２９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３０８】
2012517468.tif 000310
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−（４１．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６４７μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４９．８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、ＤＭＡＰ（５３．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、次いでアミン試薬（１Ｓ，４Ｓ）−（+）−２−アザ−５−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプタンヒドロクロリド（２２．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１９時間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび数滴の水により２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２５分、実行時間３５分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物保持時間は１８．９分であった。中温加熱設定のスピードバックを用いて揮発性物質を生成物フラクションから終夜減圧除去した。生成物フラクションをジクロロメタンに溶解し、バイアルに移し、窒素スィープにより溶媒を除去した。生成物を終夜減圧乾燥し、３１．０ｍｇの表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲデータは制限された回転に特徴的なブロードかつ分裂したいくつかのピークを示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.15 (s, 0.6 H) 0.94 (s, 0.4 H) 1.08 - 1.34 (M, 2.6 H) 1.34 - 1.60 (M, 12.4 H) 1.79 (d, J=10.38 Hz, 2.1 H) 1.97 (d, J=9.77 Hz, 1.3 H) 2.00 - 2.16 (M, 3.0 H) 2.29 (s, 3.0 H) 2.71 (d, J=6.71 Hz, 0.2 H) 2.81 - 2.94 (M, 1.4 H) 3.03 (d, J=11.90 Hz, 1.0 H) 3.09 - 3.67 (M, 8.7 H) 3.83 - 4.02 (M, 4.4 H) 4.01 - 4.11 (M, 1.4 H) 4.13 - 4.31 (M, 2.2 H) 4.53 - 4.65 (M, 1.0 H) 4.92 (dd, J=15.26, 5.49 Hz, 0.9 H) 6.84 (d, J=18.62 Hz, 0.6 H) 6.89 - 6.97 (M, 1.5 H) 7.12 (t, J=8.09 Hz, 1.0 H) 7.55 (q, J=7.73 Hz, 1.0 H) 7.59 - 7.66 (M, 0.8 H) 7.67 - 7.76 (M, 0.9 H) 7.83 (s, 0.3 H) 7.86 - 7.99 (M, 1.0 H) 10.41 - 10.82 (M, 0.8 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.71分； 724 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３３０】
以下の化合物は上の実施例と同一のカップリング方法により合成された。
【０３３１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３０９】
2012517468.tif 000311
ＨＰＬＣ精製方法：
生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび２滴のＴＦＡならびに水で２ｍｌに希釈し、０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は６．６２分および８．８１分の間に回収された。
表題化合物を黄色の無定形の固形物として単離した（８６．７ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲは制限された回転および／または塩形成の特徴である分裂／ブロードなピーク（おそらくは回転異性的）を示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.29 - 0.58 (M, 0.5 H) 0.87 (s, 0.2 H) 0.96 - 1.07 (M, 0.2 H) 1.17 (s, 2.1 H) 1.23 - 1.34 (M, 1.2 H) 1.34 - 1.57 (M, 10.7 H) 1.58 - 1.74 (M, 1.0 H) 1.81 (d, J=9.46 Hz, 1.9 H) 1.96 (d, J=14.34 Hz, 1.1 H) 2.04 (d, J=8.55 Hz, 2.8 H) 2.19 - 2.34 (M, 3.1 H) 2.60 - 2.98 (M, 8.3 H) 3.03 - 3.57 (M, 3.7 H) 3.59 - 3.87 (M, 1.9 H) 3.94 (s, 3.0 H) 4.03 (s, 0.8 H) 4.09 - 4.36 (M, 2.3 H) 4.58 (t, J=15.26 Hz, 1.0 H) 4.78 (d, J=14.34 Hz, 0.9 H) 6.90 - 7.23 (M, 3.0 H) 7.45 - 7.67 (M, 2.6 H) 7.92 (d, J=7.63 Hz, 0.9 H) 8.32 (s, 0.1 H) 9.29 (s, 0.1 H) 9.92 - 10.87 (M, 0.95 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.73分； 751m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３３２】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３１０】
2012517468.tif 000312
ＨＰＬＣ精製方法：
生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび２滴のＴＦＡならびに水で２ｍｌに希釈し、０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は６．７９分および８．６９分の間に回収された。
表題化合物を黄色の無定形の固形物として単離した（８０．０ｍｇ）。
１ＮＭＲは制限された回転および／または塩形成の特徴を示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.87 (s, 2.0 H) 1.23 (s, 2.2 H) 1.30 - 1.62 (M, 10.5 H) 1.76 (s, 2.7 H) 1.86 - 2.10 (M, 5.5 H) 2.14 - 2.47 (M, 4.6 H) 2.55 - 2.93 (M, 7.7 H) 3.14 - 3.86 (M, 5.2 H) 3.85 - 3.94 (M, 3.6 H) 3.98 (dd, J=12.67, 6.56 Hz, 1.8 H) 4.08 - 4.40 (M, 1.4 H) 4.44 - 5.09 (M, 2.0 H) 6.95 (s, 1.5 H) 7.01 - 7.14 (M, 1.2 H) 7.50 (d, J=7.63 Hz, 1.0 H) 7.58 (d, J=7.93 Hz, 1.0 H) 7.66 - 7.82 (M, 0.7 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1.0 H) 8.24 (s, 0.1 H) 8.67 (s, 0.1 H) 10.18 (s, 0.6 H)
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.80分； 751m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３３３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３１１】
2012517468.tif 000313
ＨＰＬＣ精製方法：
生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび数滴のＴＦＡならびに水で２ｍｌに希釈し、０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は１５．６２分および１６．６６分の間に回収された。
表題化合物を黄色の無定形の固形物として単離した（６７．０ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.14 - 1.29 (M, 1 H) 1.34 - 1.46 (M, 5 H) 1.51 (dd, J=22.89, 6.71 Hz, 7 H) 1.79 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.91 - 2.01 (M, 2 H) 2.02 - 2.20 (M, 7 H) 2.27 (s, 3 H) 2.50 - 2.77 (M, 2 H) 2.78 - 2.93 (M, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.01 - 4.09 (M, 1 H) 4.11 - 4.24 (M, 2 H) 4.57 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.60 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.83分； 712 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３３４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３１２】
2012517468.tif 000314
ＨＰＬＣ精製方法：
生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび数滴のＴＦＡならびに水で２ｍｌに希釈し、０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は１８．６５分および１９．７５分の間に回収された。
表題化合物を黄色の無定形の固形物として単離した（６３．２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲは制限された回転の特徴である分裂したいくつかのピーク（回転異性的）を示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.14 - 1.27 (M, 2.0 H) 1.28 - 1.51 (M, 12.8 H) 1.51 - 1.58 (M, J=6.56, 6.56 Hz, 3.3 H) 1.68 (t, J=13.73 Hz, 0.9 H) 1.77 (d, J=10.38 Hz, 2.0 H) 1.90 - 2.27 (M, 8.6 H) 2.30 (s, 3.2 H) 2.32 - 2.45 (M, 1.1 H) 2.83 - 2.92 (M, 1.0 H) 3.05 (d, J=9.16 Hz, 0.7 H) 3.16 (s, 0.8 H) 3.23 (s, 0.8 H) 3.32 (d, J=10.99 Hz, 1.2 H) 3.43 - 3.80 (M, 1.2 H) 3.94 (s, 3.0 H) 3.99 - 4.09 (M, 1.1 H) 4.10 - 4.26 (M, 2.0 H) 4.58 (d, J=15.26 Hz, 1.0 H) 4.89 (d, J=14.95 Hz, 0.7 H) 4.95 (d, J=14.65 Hz, 0.3 H) 6.75 - 6.85 (M, 1.0 H) 6.91 (d, J=2.14 Hz, 1.0 H) 7.08 - 7.14 (M, 1.0 H) 7.57 (t, J=8.70 Hz, 1.0 H) 7.65 (d, J=8.24 Hz, 1.0 H) 7.74 (s, 0.7 H) 7.81 (s, 0.3 H) 7.89 (t, J=8.24 Hz, 1.0 H) 10.86 (s, 0.8 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.15分； 752 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３３５】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３１３】
2012517468.tif 000315
ＨＰＬＣ精製方法：
生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび数滴のＴＦＡならびに水で２ｍｌに希釈し、０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は１５．５８分および１６．７６分の間に回収された。
表題化合物を黄色の無定形の固形物として単離した（６５．１ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲは制限された回転の特徴である分裂したいくつかのピーク（回転異性的）を示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.15 - 1.30 (M, 1.3 H) 1.31 - 1.46 (M, 4.9 H) 1.49 (d, J=6.41 Hz, 3.9 H) 1.53 (d, J=6.41 Hz, 3.3 H) 1.79 (d, J=9.77 Hz, 2.4 H) 1.83 - 2.03 (M, 4.9 H) 2.02 - 2.18 (M, 3.1 H) 2.26 (s, 3.0 H) 2.29 - 2.52 (M, 1.3 H) 2.68 (s, 0.5 H) 2.80 - 3.02 (M, 3.8 H) 3.05 (s, 1.9 H) 3.12 - 3.30 (M, 3.3 H) 3.29 - 3.51 (M, 1.4 H) 3.94 (s, 2.9 H) 4.00 - 4.10 (M, 1.1 H) 4.10 - 4.24 (M, 1.9 H) 4.56 (d, J=15.26 Hz, 1.0 H) 4.74 - 4.92 (M, 0.9 H) 6.81 (d, J=17.09 Hz, 1.0 H) 6.92 (s, 1.0 H) 7.11 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1.0 H) 7.50 - 7.77 (M, 3.0 H) 7.89 (t, J=9.00 Hz, 1.0 H) 10.74 (s, 0.6 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間1.88分； 756 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３３６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化３１４】
2012517468.tif 000316
２０ｍｌのマイクロ波管内において、ｔｅｒｔ−ブチル １３−シクロヘキシル−６−（（２Ｅ，Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（エトキシカルボニル）−２−プロペノイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシレート（２.０５６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をエタノール（９ｍｌ）およびジオキサン（２.２ｍｌ）に懸濁した。反応液にエチルヒドラジンオキサレート（０.５３３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、マイクロ波を用いて１６０℃で４０分間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで１．０Ｎ  塩酸水溶液、次いでブラインで順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、２．０２ｇの粗生成物を得た。ジクロロメタンを用いた類似の反応で得た５００ｍｇの粗生成物をこの粗生成物と合わせ、６．３ｇのシリカゲルに吸着させた。表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（８９ｇのスラリー、ジクロロメタンでロード、ジクロロメタン、次いで２％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）で精製した。第１の主要なＵＶ吸収スポットは位置−エチル ピラゾール異性体、ＴＬＣにおける第２の大きなスポットは表題化合物のものであった。
純粋な生成物のフラクションを集め、溶媒を減圧除去し、１．００６ｇの表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.70 (s, 3 H) 1.28 - 1.51 (M, 7 H) 1.57 (s, 9 H) 1.77 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 1.94 (s, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 2.79 - 2.94 (M, 1 H) 3.53 - 3.71 (M, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.21 - 4.33 (M, 2 H) 4.69 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.79 - 7.84 (M, 2 H) 7.93 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間2.91分； 610m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。
用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３３７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化３１５】
2012517468.tif 000317
上の化合物は７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステルの実験における反応混合物の少量の成分として単離され、文中では位置−エチルピラゾール異性体と表される。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.17 - 1.27 (M, 2 H) 1.31 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 1.34 - 1.51 (M, 3 H) 1.51 - 1.57 (M, 7 H) 1.61 (s, 9 H) 1.61 - 1.66 (M, 1 H) 1.75 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 1.93 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 1.97 - 2.16 (M, 3 H) 2.81 - 2.91 (M, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.13 - 4.31 (M, 4 H) 4.39 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 6.96 - 7.06 (M, 2 H) 7.51 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 3.06分； 610m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３３８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化３１６】
2012517468.tif 000318
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（０.９８４ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１０．００ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で３．５時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去した。生成物を酢酸エチルに溶解し、１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。表題化合物を減圧乾燥し、９７８ｍｇの黄色の無定形の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.69 (s, 3 H) 1.14 - 1.28 (M, 2 H) 1.28 - 1.39 (M, 4 H) 1.37 - 1.61 (M, 3 H) 1.78 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.95 (s, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 2.80 - 2.95 (M, 1 H) 3.65 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.19 - 4.36 (M, 2 H) 4.73 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.03分； 552m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３３９】
エチル ５−(１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化３１７】
2012517468.tif 000319
１００ｍｌの丸底フラスコ内で、１３−シクロヘキシル−６−（４−(エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸（９５０ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（６５２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６５５ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６．８ｍｌ）に溶解した。反応液にＥＤＣ（５０８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で６４時間撹拌した。
ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧除去し、反応液を酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。有機抽出物を１．０Ｎ  塩酸水溶液およびブラインで順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機抽出物から硫酸マグネシウムを濾過して除去し、酢酸エチルで洗浄し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を減圧除去した。生成物を室温で減圧乾燥し、１．００９ｇの表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.69 (s, 3 H) 1.18 - 1.36 (M, 6 H) 1.41 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 1.45 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.48 - 1.61 (M, 2 H) 1.79 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.90 - 2.15 (M, 4 H) 2.46 (s, 4 H) 2.82 - 2.93 (M, 1 H) 3.66 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.00 - 4.08 (M, 1 H) 4.26 (dd, J=13.73, 6.71 Hz, 2 H) 4.72 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.94 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.39, 1.98 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.95分； 657m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３４０】
５−(１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化３１８】
2012517468.tif 000320
エチル ５−(１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートをＴＨＦ（１４ｍｌ）およびメタノール（１４ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）（１．０Ｎ水溶液）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、室温で１６．５時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーター（浴温は２６℃以下）により減圧濃縮し、酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶液を濾過し、溶媒を減圧除去し、室温で減圧乾燥後、琥珀−橙色の固形物（９０２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.79 (s, 3 H) 1.12 - 1.21 (M, 1 H) 1.28 - 1.38 (M, 2 H) 1.41 (d, J=6.71 Hz, 6 H) 1.43 - 1.57 (M, 2 H) 1.66 - 1.83 (M, 2 H) 1.87 - 2.07 (M, 4 H) 2.77 - 2.89 (M, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.07 (M, 1 H) 4.63 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.94 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.80 - 7.87 (M, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.35分； 629m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３４１】
１３−シクロヘキシル−６−（４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化３１９】
2012517468.tif 000321
５−(１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をキャップし、室温で１．５時間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（４４．３ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびアミン試薬（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０.０４４ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２日間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび２滴の水（溶解性を上げるため）で２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は１７．３９および１８．２０分の間に溶出された。生成物フラクションから揮発性物質を中温加熱設定のスピードバックにより終夜減圧除去した。表題化合物（５４．３ｍｇ）を黄色の無定形の固形物として単離した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.69 (s, 4 H) 0.82 (d, J=33.57 Hz, 2 H) 1.15 - 1.31 (M, 1 H) 1.31 - 1.59 (M, 12 H) 1.79 (d, J=10.68 Hz, 2 H) 1.88 - 2.32 (M, 13 H) 2.88 (t, J=11.14 Hz, 1 H) 2.96 - 3.31 (M, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.04 - 4.12 (M, 1 H) 4.22 (s, 2 H) 4.60 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.77 - 6.86 (M, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.10 - 7.17 (M, 1 H) 7.61 (dd, J=27.62, 7.17 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=19.23 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 10.49 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.93分； 726m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３４２】
以下の化合物は、５−(１３−シクロヘキシル−１０−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から、上記の実施例１３−シクロヘキシル−６−（４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造に用いられたものと同一のカップリング方法を用いて製造された。
【０３４３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３２０】
2012517468.tif 000322
ＨＰＬＣ精製方法：
生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび数滴の水（溶解させるために加えた）で２ｍｌに希釈した。次いで、試料を０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は１６．３０分および１７．１１分の間に回収された。
表題化合物を黄色の無定形の固形物として単離した（６１．７ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.24 (dd, J=21.67, 10.38 Hz, 2 H) 1.39 (s, 4 H) 1.46 (d, J=5.80 Hz, 6 H) 1.52 - 1.72 (M, 4 H) 1.78 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.90 - 2.03 (M, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 2.27 (s, 1 H) 2.85 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 2.97 - 3.13 (M, 1 H) 3.31 (s, 1 H) 3.86 (s, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.98 - 4.09 (M, 2 H) 4.22 (s, 2 H) 4.57 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 4.81 - 5.07 (M, 1 H) 6.71 - 6.92 (M, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.82 - 8.02 (M, 1 H) 9.63 - 10.11 (M, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.80分；724 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３４４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３２１】
2012517468.tif 000323
ＨＰＬＣ精製方法：
生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）で４ｍｌに希釈し、ＴＦＡを２滴加え、試料を０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、濾液のインジェクションを２回行い、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％メタノール、９０％水、０．１％トリフルオロ酢酸；％Ｂ＝９０％メタノール、１０％水、０．１％トリフルオロ酢酸の溶媒システムである。
表題化合物を黄−緑色の無定形の固形物として単離した（５５．５ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) d ppm 0.74 (s, 3 H) 1.12 - 1.29 (M, 2 H) 1.30 - 1.41 (M, 4 H) 1.42 - 1.57 (M, 4 H) 1.77 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 1.86 - 2.10 (M, 4 H) 2.18 (s, 1 H) 2.24 - 2.50 (M, 2 H) 2.78 - 2.95 (M, 4 H) 3.03 (s, 5 H) 3.73 (s, 1 H) 3.81 - 3.88 (M, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.93 (s, 1 H) 3.99 - 4.08 (M, 2 H) 4.10 - 4.37 (M, 3 H) 4.40 - 4.69 (M, 3 H) 6.90 (s, 1 H) 6.96 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (M, 2 H) 7.57 - 7.65 (M, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.64 (s, 1 H) 11.24 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.74分；737m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３４５】
エチル ５−(１３−シクロヘキシル−１０−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化３２２】
2012517468.tif 000324
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（０.６０３ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．６ｍｌ）にＤＭＡＰ（０.４１７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）と共に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド（０.３９４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＥＤＣ（０.３３６ｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で４０時間加熱した。溶媒を反応液からロータリーエバポレーターにより減圧除去した。残渣を酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。有機相を１．０Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２Ｐ０４／１．０Ｎ  塩酸水溶液の混合物、再度１．０Ｎ  塩酸水溶液、最後にブラインで順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧除去した。得られた黄色の無定形の固形物を室温で減圧乾燥し、６６９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.53 - 0.90 (M, 3 H) 1.15 - 1.46 (M, 7 H) 1.47 - 1.66 (M, 4 H) 1.78 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 1.91 - 2.15 (M, 4 H) 2.48 (s, 3 H) 2.86 (t, J=16.02 Hz, 1 H) 3.04 (s, 6 H) 3.52 (d, J=38.76 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.26 (s, 2 H) 4.67 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 4.95 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.93 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H)
ＬＣ−ＭＳ保持時間2.23分； 672 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３４６】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−
【化３２３】
2012517468.tif 000325
１００ｍｌの丸底フラスコ内において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステル（６５２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびメタノール（１０．００ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）の１．０Ｎ水溶液を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で７日間撹拌した。
反応液をロータリーエバポレーター（水浴温度を２５℃またはそれ以下に保った）を用いて濃縮した。残った反応溶液を酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧除去した。無定形の膜状物質をジクロロメタンに溶解し、溶媒および揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去した。黄色の無定形の固形物をさらに細かい固形物に破砕し、室温で減圧乾燥し、６００ｍｇの表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.71 (s, 3 H) 0.86 (s, 1 H) 1.10 - 1.58 (M, 6 H) 1.69 (s, 1 H) 1.76 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 1.86 - 2.15 (M, 5 H) 2.47 (s, 3 H) 2.84 (t, J=11.90 Hz, 1 H) 3.00 (s, 6 H) 3.59 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.64 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.77 - 7.86 (M, 2 H) 8.68 (s, 1 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.75分； 644 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３４７】
１３−シクロヘキシル−６−（４−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド
【化３２４】
2012517468.tif 000326
ＣＡＳ番号７７７７８−０６２（１２６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．９５１ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をキャップし、室温で１．５時間撹拌し、次いでＤＭＡＰ（７２．１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、次いでアミン試薬（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（７２．５μｌ、０．５８５ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２日間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび数滴の水（溶解させるために加えた）で４ｍｌに希釈し、試料を０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は１６．３０分および１７．１１分の間に回収された。生成物フラクションを回収し、揮発性物質を中温加熱設定のスピードバックにより終夜減圧除去した。生成物フラクションをＬＣＭＳで分析し、純粋なフラクションをジクロロメタンで合わせ、バイアルに移した。溶媒を窒素スィープにより除去し、生成物を室温で減圧乾燥し、８９．２ｍｇの表題化合物を無定形の黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.68 (s, 3 H) 0.73 - 1.08 (M, 3 H) 1.15 - 1.29 (M, 1 H) 1.31 - 1.54 (M, 6 H) 1.79 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.88 - 2.18 (M, 6 H) 2.26 (s, 3 H) 2.58 - 2.99 (M, 7 H) 3.07 (s, 5 H) 3.10 - 3.27 (M, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.19 (s, 2 H) 4.57 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=15.26 Hz, 1 H) 6.70 - 6.88 (M, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.12 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.45 - 7.67 (M, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.61 (s, 1 H)
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.13分； 741m/z  (MH-)．
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３４８】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステル．
【化３２５】
2012517468.tif 000327
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−（１１０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０.６４６ｍｌ）に溶解した。カルボニルジイミダゾール（９４ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下に置き、６０℃で１時間加熱した。反応液を窒素雰囲気下で冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（９４ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．０８８ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下で６０℃に油浴に浸し、６０℃で終夜加熱した。反応液をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を１．０Ｎ  塩酸水溶液（５０ｍｌ）、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧除去し、黄色の泡状物質を得、それを室温で終夜減圧乾燥し、１３０ｍｇ（０．１９４ｍｍｏｌ、９０％、未精製）の表題化合物を黄色の無定形の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.67 (br.M, 3H) 1.12 - 1.59 (M, 9 H) 1.62 - 2.16 (M, 8 H) 2.49 (s, 3 H) 2.87 (M, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.11 (M, 2 H) 4.27 (M, 3 H) 4.69 (br.d, 1 H) 4.97 (br.d, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.07 (dd, J=8.55, 2.14 Hz,1 H) 7.37 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.24 Hz,1 H) 8.59 (br. s, 1 H). LCMS 671 m/z  (MH+).
【０３４９】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［(シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−．
【化３２６】
2012517468.tif 000328
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［(シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステル（１３０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．９６９ｍｌ）に溶解し、メタノール（０．９６９ｍｌ）、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９４ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で７２時間撹拌した。反応液をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターにより減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１２５ｍｇ、１００％、未精製）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.72 (br.M, 3H) 1.12 - 1.59 (M, 6 H) 1.62 - 2.16 (M, 8 H) 2.51 (s, 3 H) 2.87 (M, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.12 (M, 1 H) 4.69 (br.d, 1 H) 5.01 (br.d, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.08 (dd, J=8.55, 2.14 Hz,1 H) 7.41 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.88 (M, 2 H) 8.92 (br. s, 1 H).  MS m/z 643 (MH+).
【０３５０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−
【化３２７】
2012517468.tif 000329
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［(シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−をＤＭＦ（１．９ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌し、ＤＭＡＰ（７０．７ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（７１．１μｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１７時間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび数滴の水（溶解させるために加えた）で４ｍｌに希釈し、次いで０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い（２ｘ２ｍｌインジェクション）、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。
表題化合物を室温で減圧乾燥し、７１．８ｍｇの黄色の無定形の固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.68 (s, 4 H) 0.81 (d, J=33.27 Hz, 2 H) 0.93 - 1.18 (M, 3 H) 1.20 - 1.30 (M, 1 H) 1.33 - 1.48 (M, 6 H) 1.50 - 1.61 (M, 1 H) 1.79 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.97 (d, J=9.77 Hz, 3 H) 2.04 - 2.17 (M, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.88 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.05 - 3.29 (M, 3 H) 3.53 (s, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.20 (s, 2 H) 4.57 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 6.75 - 6.87 (M, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (M, 1 H) 7.63 - 7.77 (M, 2 H) 7.86 - 7.99 (M, 1 H) 10.72 (s, 1 H)
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.50分； 738m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ７ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間０分、分析時間３分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３５１】
メチル １−イソプロピル−５（３）−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化３２８】
2012517468.tif 000330
メチル ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．３７５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．４７１ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）(９５％／ミネラル油）を窒素下で少量ずつ加えた。反応液を約１０分間撹拌し、２−ヨードプロパン（１．８６１ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した（２３時間）。溶媒をロータリーエバポレーターにより反応液から減圧除去した。橙色の残渣を１．０Ｎ  塩酸水溶液（〜３０ｍｌ）および酢酸エチルで分液処理した。黄色の水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。塩酸水溶液で洗浄し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ〜４に中和し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液を塩基性化した。塩基性の水溶液を合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、黄色の油状物を得た（４．４ｇ）。黄色の油状物をベンゼンに溶解し、ロータリーエバポレーター（浴温＝４０℃）を用いて揮発性物質を減圧除去し、黄色の油状物（重量＝２．９６４ｇ）を得た。該物質を少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラム（１０５ｇ、ジクロロメタンでパックしたスラリー）にアプライした。生成物をジクロロメタンで溶出し、異性体の混合物を黄色の油状物として得た（１．７３６ｇ）。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.46 (s, 2.29 H) 1.47 (s, 5.08 H) 1.48 (s, 3.03 H) 2.45 (s, 3.00 H) 2.54 (s, 1.99 H) 3.79 (s, 3.15 H) 3.79 (s, 1.91 H) 4.34 - 4.49 (M, 1.80 H) 7.83 (s, 1.02 H) 7.85 (s, 0.65 H).
【０３５２】
メチル ３（５）−ヨード−１−イソプロピル−５（３）−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化３２９】
2012517468.tif 000331
Vasilevskii, S.F.； Gerasimov,V.A.； Shvartsbert, M.S.； Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Science (English Translation), 30 (4) 683-685 (1981), ISSN: 0568-5230； Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, 4, 902-904 (1981).
２５ｍｌのフラスコ内において、メチル １−イソプロピル−３（５）−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート混合物（５５０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を酢酸（３．２ｍｌ）に溶解し、硫酸（１．２２ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ）（３０％ｗ／ｗ）、次いでヨウ素（６２０ｍｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）およびヨウ素酸（２５０ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、９５℃で約２１時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸ナトリウム（７５０ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。酢酸エチルを含んだ分液漏斗に反応液を移し、１０％硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。飽和炭酸水素ナトリウムを含んだエルレンマイヤーフラスコ内で有機層を洗浄した（注：ＣＯ２が発生）。有機相をデカントし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧除去し、生成物を黄色の油状物として得た（５９８ｍｇ）。粗混合物をさらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.4分、分割されないピーク；309m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５ｕ ４．６ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した
【０３５３】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−， １，１−ジメチルエチルエステル
【化３３０】
2012517468.tif 000332
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（６７９ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）を塩化銅（Ｉ）（４６８ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０６．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（３１２ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）（塩化リチウムは火炎乾燥し、室温で終夜、減圧下で貯蔵した）を含んだ２０ｍｌのマイクロ波管にチャージし、テフロン（登録商標）ラインセプタでキャップし、窒素で３回バックフィルした。メチル ３（５）−ヨード−１−イソプロピル−５（３）−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３５６ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（６．２ｍｌ）混合物を反応管に加えた。反応液に約２分間窒素をスパージし、室温で５分間撹拌し、油浴を用いて１２０℃で５時間加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５％水酸化アンモニウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。水層をジエチルエーテルで逆抽出した。有機抽出物を合わせ、水、次いでブラインで順に洗浄した。有機層の細かい沈殿懸濁物を濾過して除き、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過し、揮発性物質を除去し、粗反応生成物を黄色の油状物として得た（８２５ｍｇ）。粗生成物を２ｇのシリカゲルにジクロロメタンを用いて吸着させ、３０％ヘキサン／ジクロロメタンでロードした２５．８ｇのシリカゲルスラリーを用いたカラムクロマトグラフィで精製した。生成物を３０％ヘキサン／ジクロロメタンからジクロロメタンのグラジエントでカラムから溶出し、１％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出を続け、最後は５％酢酸エチル／ジクロロメタンへのグラジエントで溶出した。純粋な表題化合物を含むフラクションをを合わせ、揮発性物質を除去し、表題化合物（１６５ｍｇ）を黄色の膜状物質として得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 3.91分； 624m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５ｕ ４．６ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間３分、分析時間６分、溶媒Ａ：１０％アセトニトリル／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％Ｈ２Ｏ／１０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
１Ｈ ＮＭＲによりいくらかの不純物が混在していることが示された。該物質をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.91 (t, J=7.48 Hz, 1.2 H) 1.16 - 1.41 (M, 5.6 H) 1.44 (d, J=6.71 Hz, 2.2 H) 1.46 - 1.53 (M, 4.5 H) 1.55 (s, 6.8 H) 1.60 (s, 9.2 H) 1.61 - 1.67 (M, 1.7 H) 1.69 - 1.81 (M, 2.3 H) 1.93 (d, J=10.99 Hz, 1.2 H) 2.06 (s, 3.1 H) 2.48 - 2.50 (s, 0.7 H) 2.51 (s, 2.8 H) 2.77 - 2.83 (M, 0.4 H) 2.83 - 2.92 (M, 1.0 H) 3.70 (s, 2.9 H) 3.80 (s, 0.6 H) 3.90 (s, 3.0 H) 4.35 - 4.53 (M, 2.2 H) 5.59 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1.0 H) 6.99 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 1.0 H) 7.36 (s, 1.0 H) 7.50 (d, J=8.55 Hz, 1.1 H) 7.64 (dd, J=8.39, 1.37 Hz, 1.0 H) 7.80 (d, J=8.55 Hz, 1.0 H) 8.19 (s, 0.9 H).
【０３５４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−
【化３３１】
2012517468.tif 000333
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（１５２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより反応液から減圧除去した。残渣をジクロロメタンおよびベンゼンに溶解し、揮発性物質をロータリーエバポレーターにより減圧除去し、これらを繰り返した。得られた黄色の泡状物質をジクロロメタンに溶解し、重量を計測した丸底フラスコに移した。揮発性物質を得られた泡状物質から除去し、室温で減圧乾燥し、１４７ｍｇの表題化合物を得た。該物質をさらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.24分； 566m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３５５】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−、メチルエステル
【化３３２】
2012517468.tif 000334
２ドラム式バイアル内において、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に懸濁した。微細な黄色の懸濁液である反応物にプロパン−２−スルホンアミド（９６．７ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０５ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＡＰを加えた際、反応物は均一な黄色の溶液となった。ＥＤＣ（７７ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で２９時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧除去し、反応残渣を酢酸エチルおよび１．０Ｎ  塩酸水溶液で分液処理した。有機層を１．０Ｎ  塩酸水溶液、０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液および１．０Ｎ  塩酸水溶液、次いでブラインで順に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去し、黄色の無定形の固形物を得た。生成物を室温で減圧乾燥し、１５４ｍｇの表題化合物を無定形の黄色の固形物として得た。該生成物をさらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 3.14分； 673m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５ｕ ４．６ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間２分、分析時間５分、溶媒Ａ：１０％アセトニトリル／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％Ｈ２Ｏ／１０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡであった。ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.16分；671 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間０分、分析時間３分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３５６】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−
【化３３３】
2012517468.tif 000335
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−、メチルエステル（１５３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２ｍｌ）およびメタノール（２．２ｍｌ）に溶解した。透明な橙／琥珀色の溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物はバラ／赤色になり、わずかに濁ったが２４時間以内に透明になった。反応液を窒素雰囲気下、室温で１４日間撹拌した。反応の進行は、数日毎にアリコート１５μｌを採取し、アセトニトリルで溶解し、１から２滴の水を加えて塩を溶解し、ＬＣＭＳで分析することにより測定した。
反応液を１．０Ｎ  塩酸水溶液および酢酸エチルで分液処理した。水相を酢酸エチルで１回抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧除去し、橙色の無定形の固形物を得た。粗生成物を室温で減圧乾燥し、１５１ｍｇの琥珀−橙色の固形物を得た。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.85分； 659m/z  (MH+).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５ｕ ４．６ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：１０％アセトニトリル／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％Ｈ２Ｏ／１０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３５７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３３４】
2012517468.tif 000336
２ドラム式バイアル内において、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５９μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌し、ＤＭＡＰ（３０．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、次いでアミン試薬（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（２８．２μｌ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で反応液をキャップし、室温で終夜撹拌した（１６時間）。
生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルで２ｍｌに希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、５０％溶媒Ａ／５０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。揮発性物質を保持時間１５．９分の生成物フラクションから減圧除去し、表題化合物を室温で減圧乾燥し、２５．９ｍｇを黄色の無定形の固形物として得た。
試料の１Ｈ ＮＭＲは制限された回転の特徴を示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.80 (s, 1.2 H) 0.96 (d, J=4.58 Hz, 0.4 H) 1.07 (d, J=5.80 Hz, 2.3 H) 1.17 - 1.29 (M, 1.2 H) 1.31 - 1.40 (M, 1.1 H) 1.39 - 1.45 (M, 1.1 H) 1.46 - 1.54 (M, 9.9 H) 1.56 (d, J=12.51 Hz, 0.6 H) 1.61 (d, J=6.41 Hz, 0.8 H) 1.65 (d, J=6.10 Hz, 0.5 H) 1.72 (t, J=6.41 Hz, 2.0 H) 1.78 (d, J=10.99 Hz, 2.0 H) 1.89 - 2.02 (M, 2.0 H) 2.02 - 2.17 (M, 2.8 H) 2.20 (s, 0.9 H) 2.27 (s, 2.0 H) 2.30 - 2.44 (M, 1.5 H) 2.49 (d, J=13.12 Hz, 0.5 H) 2.71 (br.s, 4.2 H) 2.81 - 3.01 (M, 2.3 H) 3.15 (s, 0.4 H) 3.27 (d, J=12.82 Hz, 0.5 H) 3.35 - 3.43 (M, 0.7 H) 3.47 - 3.57 (M, 0.5 H) 3.90 (d, J=4.58 Hz, 3.0 H) 4.01 - 4.15 (M, 1.1 H) 4.32 (dd, J=20.29, 14.19 Hz, 0.7 H) 4.38 - 4.55 (M, 2.0 H) 5.15 (d, J=15.56 Hz, 0.2 H) 5.46 (d, J=15.26 Hz, 0.1 H) 5.80 (d, J=14.34 Hz, 0.4 H) 5.93 (d, J=14.34 Hz, 0.3 H) 6.75 (s, 0.4 H) 6.83 - 6.93 (M, 0.6 H) 6.94 - 7.01 (M, J=22.89 Hz, 1.0 H) 7.03 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1.0 H) 7.39 (t, J=7.17 Hz, 0.7 H) 7.52 (d, J=8.55 Hz, 1.1 H) 7.60 (d, J=8.24 Hz, 0.2 H) 7.82 - 7.98 (M, 1.5 H) 8.02 - 8.11 (M, 0.4 H) 8.34 (d, J=19.84 Hz, 0.6 H) 9.17 (s, 0.1 H) 10.02 (s, 0.2 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 1.96分； 754m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３５８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［５−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−
【化３３５】
2012517468.tif 000337
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５９μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（５９．６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下で５５分間撹拌し、ＤＭＡＰ（５２．０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、次いでアミン試薬３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンジヒドロクロリド（３７．８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で６３時間撹拌した。生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび２滴のトリフルオロ酢酸で２ｍｌに希釈した。次いで、シリンジフィルターを通して試料を濾過し、濾液をＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間３０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物の保持時間は８．８４分であった。ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質／溶媒を生成物フラクションから減圧除去し、生成物を室温で減圧乾燥し、２７．４ｍｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲは制限された回転および／または塩形成の特徴であるブロードなピークおよび複数のピークのセットを示し、積分値は四捨五入して整数値にした。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.59 (s, 1 H) 0.89 (s, 1 H) 1.22 (d, J=20.14 Hz, 1 H) 1.29 - 1.66 (M, 12 H) 1.77 (d, J=10.38 Hz, 4 H) 1.87 - 2.14 (M, 5 H) 2.16 - 2.48 (M, 4 H) 2.79 - 3.07 (M, 3 H) 3.10 - 3.81 (M, 7 H) 3.90 (s, 3 H) 4.04 (d, J=39.06 Hz, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 4.99 (d, J=94.00 Hz, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 6.70 - 6.97 (M, 2 H) 7.04 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.34 - 7.63 (M, 2 H) 7.76 - 7.94 (M, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H)
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.01分；765 m/z  (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３５９】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−
【化３３６】
2012517468.tif 000338
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、３−［１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−（４６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６９８μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（６１．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をキャップし、６８分間室温で撹拌し、ＤＭＡＰ（４４．５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、次いで（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジンジヒドロクロリド（３５．９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で１７時間撹拌した。
生成物を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。反応液をアセトニトリルおよび２滴のトリフルオロ酢酸（プロトン化を確実にするため）で２ｍｌに希釈した。次いで、試料を０．４５ｕＭシリンジフィルターを通して濾過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １５０ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、７０％溶媒Ａ／３０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間２０分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物は１６．３０分および１７．１１分の間に回収された。
揮発性物質を中温加熱設定のスピードバックにより終夜減圧除去した。ジクロロメタンを用いて生成物フラクションを合わせ、溶媒を減圧除去し、生成物を室温で減圧乾燥し、２７．０ｍｇの表題化合物を褐色−黄褐色の無定形の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲは制限された回転または塩形成の特徴を示した。
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0 - 0.61 (M, 2.7 H) 0.91 (t, J=7.32 Hz, 0.8 H) 0.98 - 1.14 (M, 2.6 H) 1.17 - 1.44 (M, 5.9 H) 1.48 (s, 10.7 H) 1.57 - 1.86 (M, 5.3 H) 1.88 - 2.12 (M, 4.2 H) 2.13 - 2.38 (M, 5.0 H) 2.40 - 2.82 (M, 9.1 H) 2.84 - 3.06 (M, 1.9 H) 3.09 - 3.80 (M, 2.7 H) 3.91 (d, J=10.07 Hz, 3.0 H) 4.07 (d, J=10.99 Hz, 1.3 H) 4.22 - 4.40 (M, 0.6 H) 4.42 - 4.51 (M, 1.0 H) 4.55 (d, J=13.73 Hz, 0.3 H) 4.68 (dd, J=30.98, 14.80 Hz, 0.5 H) 5.04 (d, J=15.87 Hz, 0.3 H) 5.83 (d, J=15.26 Hz, 0.3 H) 6.01 (d, J=15.56 Hz, 0.2 H) 6.68 - 6.78 (M, 0.3 H) 6.91 (d, J=27.47 Hz, 0.7 H) 6.96 - 7.11 (M, 1.9 H) 7.38 (dd, J=15.26, 7.93 Hz, 0.6 H) 7.48 - 7.58 (M, 1.0 H) 7.72 (d, J=7.93 Hz, 0.3 H) 7.86 (d, J=8.24 Hz, 0.8 H) 7.93 (s, 0.9 H) 8.08 (s, 0.3 H) 8.37 (d, J=33.57 Hz, 0.5 H) 9.94 (s, 0.3 H) 11.49 (s, 0.4 H).
ＬＣ−ＭＳ保持時間 2.04分；767 m/z (MH-).
ＬＣデータは島津ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８ ３．０ｘ５０ｍｍカラムを装着、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、検出波長２２０ｎｍ）で記録した。用いた溶出条件は、流速５ｍｌ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間３分、ホールド時間１分、分析時間４分、溶媒Ａ：５％アセトニトリル／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウムであった。ＭＳデータは、エレクトロスプレー方式のＬＣ用Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて決定した。
【０３６０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−５−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル
【化３３７】
2012517468.tif 000339
マイクロ波管内において、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）−、１，１−ジメチルエチルエステル（１．１０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、メチル ４−ブロモ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(４８２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（１０５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３１８ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（６２４ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。それを密閉し、次いで窒素をフラッシュした。１，４−ジオキサンを加えた。反応混合物をマイクロ波下、１２０℃で１時間加熱した。それを濾過し、濾液を濃縮した。残渣を島津高圧液体クロマトグラフィシステム（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰソフトウェアを使用、インターフェース：ＳＣＬ−１０Ａコントローラー、ＳＩＬ−１０Ａオートサンプラー、およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクター）で精製した。試料をアセトニトリル／ＤＭＦ（１：１）（８ｍｌ）に溶解し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕＭ １９ｍｍ ｘ １００ｍｍカラムを用い、ＳＰＤ−１０ＡＶ ＵＶ−Ｖｉｓ検出器により検出波長２２０ｎｍをモニターして精製した。用いた溶出条件は、流速２５ｍＬ／分、２５％溶媒Ａ／７５％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間１０分、実行時間２０分、％Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％水、０．１％ＴＦＡ；％Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．１％ＴＦＡ溶媒システムである。生成物含有フラクションを回収し、濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（９１６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率４０％）。
MS m/z 610 (MH+).
【０３６１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−５−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−
【化３３８】
2012517468.tif 000340
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−５−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル（２９０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．９５１ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．９５１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターにより除去し、表題化合物を褐色の濃厚な油状物である粗生成物として得た（２６３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、収率１００％）。
MS m/z 568(MH+).
【０３６２】
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、４−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、メチルエステル
【化３３９】
2012517468.tif 000341
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−５−（メトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−（２６０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５７ｍｌ）溶液にカルボニルジイミダゾール（２２８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。プロパン−２−スルホンアミド
（２３１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２１２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）溶液で希釈し、クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、橙色の油状物を粗生成物として得た。それをシリカゲルを通して（９０／９／１  塩化メチレン／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨを溶出液として使用）精製し、表題化合物（２６９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、収率８７ ％）を黄色の油状物として得た。
MS m/z 659 (MH+).
【０３６３】
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、４−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−
【化３４０】
2012517468.tif 000342
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、４−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、メチルエステル（２６０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．９７ｍｌ）に溶解し、メタノール（１．９７ｍｌ）、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．９５ｍｌ）を反応液に加えた。反応液を窒素雰囲気下でキャップし、室温で７２時間加熱した。反応液をクロロホルム（５０．０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ  塩酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターにより減圧濃縮し、黄色の固形物（２５２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
MS m/z 645 (MH+).
【０３６４】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３４１】
2012517468.tif 000343
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、４−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−（３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５４ｍｌ）溶液に、ＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでモルホリン（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡを溶媒系として用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。フラクションを集め、終夜スピードバックで濃縮し、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率８１％）。
MS m/z 714 (MH+)
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.19 - 1.62 (M, 13 H) 1.76 - 2.30 (M, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.60 (M, 1 H) 2.77 - 3.22 (M, 8 H) 3.94 (s, 3 H) 4.13 (M, 2 H) 4.30 (M, 1 H) 4.63 (br d, 1 H) 4.83 (br d, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.6５−7.70 (M, 3 H) 7.98 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.38 (s, 1 H).
【０３６５】
以下の化合物は、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−の記載と同様の方法により合成された。
【０３６６】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［５−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３４２】
2012517468.tif 000344
MS m/z 742 (MH+). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 0.75 (M, 6 H) 1.05 - 1.62 (M, 13 H) 1.76 - 2.26 (M, 6 H) 2.33 (M, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.81 - 3.29 (M, 4 H) 3.70-4.01 (M, 5 H) 4.14 (M, 2 H) 4.27 (M, 1 H) 4.63 (br d, 1 H) 4.83 (br d, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.18 (br d, 1 H) 7.65-7.81 (M, 3 H) 7.96 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.49 (s, 1 H).
【０３６７】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−［(４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３４３】
2012517468.tif 000345
MS m/z 727 (MH+). 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.22 - 1.62 (M, 13 H) 1.76 - 2.20 (M, 6 H) 2.39 (br s, 6 H)  2.78 - 3.90 (M, 9 H) 3.96 (s, 3 H) 4.08-4.25 (M, 3 H) 4.63 (br d, 1 H) 4.73 (br d, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.12 (br d, 1 H) 7.62-7.82 (M, 3 H) 7.98 (br d, 1 H) 10.02 (br s, 1 H).
【０３６８】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
【化３４４】
2012517468.tif 000346
MS m/z 755 (MH+). 1H NMR (500  ＭＨｚ，  ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．０４  （Ｍ，  ６  Ｈ）  １．２５  −  １．６２  （Ｍ，  １３  Ｈ）  １．７６  −  ２．１３  （Ｍ，  ６  Ｈ）  ２．３１  （ｂｒ  ｓ，  ３  Ｈ）  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ）    ２．９９−３．１２  （Ｍ，  ３  Ｈ）  ３．３５  ？  ３．５２  （Ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９０−３．９９  （Ｍ，  ４  Ｈ）  ４．０5-4.25 (M, 4 H) 4.64 (br d, 1 H) 4.85 (br d, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.82 (M, 2 H) 8.00 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
【０３６９】
【化３４５】
2012517468.tif 000347
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−プロパン酸、 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−ベータ−オキソ−、エチルエステル．
撹拌した７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−（４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にＣＤＩ（１．１５１ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で０．５時間加熱し、冷却し、塩化マグネシウム（１．４１９ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）およびマロン酸エチルカリウム（２．５４ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に移した。さらにＴＨＦ（４０ｍｌ）を加え、残っていた沈殿物を溶解した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、６０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥した（Ｍｇ２ＳＯ４）。粗生成物をＴｈｏｍｓｏｎ １６０ｇカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０から２５％）で精製し、生成物を赤色の固形物として得た（３．８ｇ、８４％）。
ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ  ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間 ３．４１８分、m/z 607 (MH+).
【０３７０】
【化３４６】
2012517468.tif 000348
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−、エチルエステル．
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−プロパン酸、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−ベータ−オキソ−、エチルエステル（０．８ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液にプロパン−２−アミン（０．６２４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）およびトシル酸（１０．０３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、１，２−ジブロモ酢酸エチル（０．３３７ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、水素化ナトリウム（０．０５１ｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。混合物を６０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷ＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５−１００％）で精製し、化合物をベージュ色の泡状物質として得た（０．２６ｇ、３５％）。
ＬＣ／ＭＳ方法：開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．６３１分、m/z 672 (MH+).
【０３７１】
【化３４７】
2012517468.tif 000349
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−．
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−（１−メチルエチル）−、エチルエステル（８０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液にカリウムトリメチルシラノレート（４５．８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で３０分間撹拌し、カリウムトリメチルシラノレート（１００ｍｇ)をさらに加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、該酸をベージュ色の固体として得た（７１ｍｇ、８８%）。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.80 (1 H, br. s.), 7.81 - 7.89 (1 H, m), 7.76 (1 H, s), 7.45 - 7.52 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=6.29 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.93 (1 H, d, J=2.27 Hz), 6.47 - 6.76 (3 H, m), 4.98 (1 H, d, J=13.85 Hz), 4.61 (1 H, d, J=14.60 Hz), 3.97 - 4.07 (1 H, m), 3.89 (1 H, s), 3.34 - 3.52 (1 H, m), 2.73 - 2.89 (1 H, m), 1.87 - 2.12 (4 H, m), 1.66 - 1.84 （2 H, m), 0.81 - 1.55 (19 H, m). 
ＬＣ／ＭＳ方法: 開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速:４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．５０３分、m/z 644 (MH+).
【０３７２】
【化３４８】
2012517468.tif 000350
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−３−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.87 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.66 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.02 - 7.09 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.83 (1 H, br. s.), 6.69 (1 H, br. s.), 6.48 (1 H, br. s.), 4.91 (1 H, d, J=15.36 Hz), 4.55 (1 H, d, J=15.61 Hz), 4.48 (1 H, br. s.), 4.01 - 4.13 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 3.58 (1 H, br. s.), 3.12 (1 H, br. s.), 2.78 - 2.92 (1 H, m), 1.70 - 2.34 (14 H, m), 1.13 - 1.68 (16 H, m), 1.05 (1 H, br. s.), 0.52 (1 H, br. s.), -0.30 (1 H, br. s.). 
ＬＣ／ＭＳ方法： 開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．３３１分、m/z 752 (MH+).
【０３７３】
【化３４９】
2012517468.tif 000351
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−３−（４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）− ７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.87 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.53 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.05 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.90 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.78 (1 H, br. s.), 6.68 (1 H, s), 6.32 (1 H, d, J=2.27 Hz), 4.91 (1 H, d, J=14.60 Hz), 4.55 （2 H, d, J=14.86 Hz), 3.99 - 4.50 （2 H, m), 3.95 - 4.32 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 2.70 - 3.19 (5 H, m), 1.86 - 2.16 (8 H, m), 1.67 - 1.84 （2 H, m), 1.09 - 1.64 (18 H, m), 0.65 - 0.83 (3 H, m). 
ＬＣ／ＭＳ方法: 開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速: 4 ｍｌ／分； 波長:２２０； 溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．３３０分、m/z 754 (MH+).
【０３７４】
【化３５０】
2012517468.tif 000352
１３−シクロヘキシル−６−（３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.87 - 7.93 (1 H, m), 7.75 (1 H, br. s.), 7.44 - 7.66 （2 H, m), 7.01 - 7.12 (1 H, m), 6.90 (1 H, br. s.), 6.83 (1 H, br. s.), 6.64 (1 H, br. s.), 6.37 (1 H, br. s.), 4.90 (0 H, d, J=14.86 Hz), 4.57 (1 H, s), 4.31 - 4.50 (1 H, m), 4.05 - 4.16 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 3.85 - 3.92 (1 H, m), 2.70 - 3.74 (5 H, m), 1.84 - 2.25 (7 H, m), 1.66 - 1.84 （2 H, m), 0.97 - 1.66 （20 H, m), 0.53 - 0.93 (5 H, m)；
ＬＣ／ＭＳ方法: 開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分； 波長:２２０； 溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ /９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．５５０分、m/z 741 (MH+).
【０３７５】
【化３５１】
2012517468.tif 000353
１３−シクロヘキシル−６−（１−イソプロピル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 10.21 (1 H, br. s.), 7.92 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.61 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.56 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.90 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.82 (1 H, br. s.), 6.69 (1 H, s), 6.36 (1 H, d, J=2.52 Hz), 4.94 (1 H, d, J=14.86 Hz), 4.56 (1 H, d, J=15.11 Hz), 4.38 (1 H, br. s.), 4.02 - 4.12 (1 H, m), 3.94 (3 H, s), 3.58 - 4.14 （2 H, m), 2.53 - 3.28 (6 H, m), 1.95 (1 H, br. s.), 1.88 - 2.30 (4 H, m), 1.72 - 1.85 （2 H, m), 1.08 - 1.64 (16 H, m).
【０３７６】
【化３５２】
2012517468.tif 000354
３−フランカルボン酸、２−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−、エチルエステル
１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、２−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−、エチルエステル
開始物質である７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−プロパン酸、 １３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−ベータ−オキソ−、エチルエステル（１．２００ｇ、１．９７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に１，２−ジブロモ酢酸エチル／ＴＨＦ（０．２６Ｍ、９．１３ｍＬ、２．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。ＮＨ３を１０分間混合物にバブルし、反応物をアンモニア下（１気圧）に終夜保った。次いで混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷０．５Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ）およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０％から１００％）で精製し、黄色の固形物を得、さらにプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物フラン（６５ｍｇ、５％）および表題化合物ピロール（１４５ｍｇ、１１％）を得た。
フラン生成物: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.10 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.49 - 7.63 (3 H, m), 7.05 - 7.18 （2 H, m), 6.86 (1 H, d, J=2.01 Hz), 5.93 (1 H, d, J=14.35 Hz), 4.28 - 4.47 (3 H, m), 3.94 - 4.02 (1 H, m), 3.92 (3 H, s), 2.79 - 2.96 (1 H, m), 1.86 - 2.23 (4 H, m), 1.69 - 1.84 （2 H, m), 1.44 (6 H, d, J=6.80 Hz), 1.35 (3 H, t, J=7.05 Hz), 1.27 - 1.60 (4 H, m).
ＬＣ／ＭＳ方法: 開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分； 波長:２２０； 溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．７３６分、m/z 631 (MH+).
ピロール生成物: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 11.02 (1 H, br. s.), 8.03 (1 H, br. s.), 7.84 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.47 - 7.56 （2 H, m), 7.01 - 7.11 （2 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.58 - 6.64 （2 H, m), 5.44 (1 H, d, J=17.63 Hz), 4.51 (1 H, d, J=14.10 Hz), 4.18 - 4.35 （2 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.81 - 3.97 (1 H, m), 2.82 - 2.95 (1 H, m), 1.86 - 2.20 (4 H, m), 1.68 - 1.84 （2 H, m), 1.12 - 1.55 (13 H, m). 
ＬＣ／ＭＳ方法: 開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分； 波長:２２０； 溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．４７５分、m/z 630 (MH+).
【０３７７】
【化３５３】
2012517468.tif 000355
３−フランカルボン酸、２−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−．
３−フランカルボン酸、２−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−、エチルエステル（６３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（１２８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（２ｍｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、冷１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、酸（４８ｍｇ、８０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ方法: 開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分； 波長:２２０； 溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．５５８分、m/z 603 (MH+).
【０３７８】
【化３５４】
2012517468.tif 000356
１３−シクロヘキシル−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フラン−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.08 (1 H, d, J=1.01 Hz), 7.86 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.44, 1.38 Hz), 7.49 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.40 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.04 (1 H, dd, J=8.56, 2.77 Hz), 6.96 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.48 (1 H, d), 5.23 (1 H, d), 4.40 (1 H, d), 3.99 - 4.18 （2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.79 - 3.95 (1 H, m), 3.67 - 3.78 （2 H, m), 3.42 - 3.51 （2 H, m), 3.33 - 3.41 (1 H, m), 3.19 - 3.31 (1 H, m), 2.75 - 2.88 (1 H, m), 1.86 - 2.13 (4 H, m), 1.14 - 1.83 (12 H, m)；
ＬＣ／ＭＳ方法: 開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分； 波長:２２０； 溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．２７６分、m/z 711 (MH+).
【０３７９】
【化３５５】
2012517468.tif 000357
１３−シクロヘキシル−６−（３−（３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド．
ＬＣ／ＭＳ方法: 開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分； 波長:２２０； 溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム: ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５． ＬＣ／ＭＳ：保持時間３．５０３分、m/z 644 (MH+).
【０３８０】
【化３５６】
2012517468.tif 000358
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［(ジメチルアミノ）カルボニル］−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−．
エタンジアミン、Ｎ’−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１９．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）混合物（０℃、Ｎ２下）に五塩化リン（２０．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、アセチルヒドラジン（７．２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で２１時間撹拌した。混合物にさらにアセチルヒドラジン１４．５ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、エバポレートして乾燥し、ＰｈＣＨ３(１ｍｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、エバポレートした。残渣をＭｅＯＨで希釈し、島津−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物のＴＦＡ塩を得た。以下の分離方法を用いた:溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝６０、終了％Ｂ＝９０、グラジエント時間＝１０分間、停止時間＝１２分間、流速＝３０ｍｌ／分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕ ５−ｘ５０ｍＭ、フラクション回収：７．０２−７．６２分。ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
ＬＣ／ＭＳは島津−ＶＰ装置（ＵＶ検出：２２０ｎｍ）およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行った。
ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝０、終了％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、停止時間＝３分、流速＝５ｍｌ/分、カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３．０ ｘ ５０ｍｍ；
(ES+) m/z (M+H)+ = 648.41、ＨＰＬＣ保持時間＝１．７８７分．
ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；開始％Ｂ＝０、終了％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、停止時間＝３分、流速＝５ｍｌ／分,カラム: Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｉｎａ Ｃ１８ ５ｕｍ ３．０ ｘ ５０ｍｍ； (ES+) m/z (M+H)+ = 648.38、ＨＰＬＣ保持時間＝１．２６０分．
分析ＨＰＬＣは島津−ＶＰ装置（ＵＶ検出：２５４ｎｍおよび２５６ｎｍ）を用いて行われた。
分析ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝１０、終了％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１０分、停止時間＝２０分、流速＝１ｍｌ／分、カラム: Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８， ４．６ ｘ １５０ ｍＭ， ３．５ ｕｍ； 保持時間＝１０．４６分；カラム: Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｐｈｅｎｙｌ ４．６ ｘ １５０ ｍＭ， ３．５ ｕｍ；保持時間＝９．４２分．
【０３８１】
【化３５７】
2012517468.tif 000359
５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［３−［(ジメチルアミノ）カルボニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６，７−ジヒドロ−３−メトキシ−．
この試料は、ホルミルヒドラジンをカップリングパートナーとして用いることにより、上記と同様にして製造された。島津−ＶＰプレパラティブ逆相ＨＰＬＣを以下の分離方法において用い、生成物のＴＦＡ塩を得た：溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；開始％Ｂ＝４０、終了％Ｂ＝９０、グラジエント時間＝１０分、停止時間＝１２分、流速＝３０ｍｌ／分、カラム: Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕ ３０ｘ５０ｍＭ、フラクション回収：９．５７−９．９９分（ＵＶ検出：２２０ｎｍ）。ＬＣ／ＭＳは島津−ＶＰ装置（ＵＶ検出：２２０ｎｍ）およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓを用いて行われた。ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ=１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／０％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝０、終了％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝２分、停止時間＝３分、流速＝５ｍｌ／分、カラム: Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ Ｓ７ ３．０ ｘ ５０ｍｍ；(ES+) m/z (M+H)+ = 634.45、ＨＰＬＣ保持時間＝１．７８５分。
分析ＨＰＬＣは島津−ＶＰ装置（ＵＶ検出：２５４ｎｍおよび２５６ｎｍ）を用いて行われた。分析ＨＰＬＣ方法：溶媒Ａ=５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ、開始％Ｂ＝１０、終了％Ｂ＝１００、グラジエント時間＝１０分、停止時間＝２０分、流速＝１ｍｌ／分、カラム: Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８， ４．６ ｘ １５０ ｍＭ， ３．５ ｕｍ；保持時間＝１０．３３分；カラム:Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ｐｈｅｎｙｌ ４．６ ｘ １５０ ｍＭ， ３．５ ｕｍ；保持時間＝９．４４分。
【０３８２】
全てのＰｒｅｐ  ＨＰＬＣは、各工程中で指定された別の条件を除き、以下の条件で行われた。
溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ:９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；カラム:ＸＴＥＲＲＡ ３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５.
ＬＣＭＳ方法：全てのＬＣＭＳ分析条件として、各工程で指定された場合を除き、以下が用いられた。
方法１：開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長:２２０；溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム:ＸＢｒｉｄｇｅ  ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５；
方法２：開始％Ｂ：０；終了％Ｂ：１００；グラジエント時間：３分； 停止時間:５分；流速：４ｍｌ／分；波長:２２０；溶媒Ａ:１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％Ｈ２Ｏ／９０％ＭｅＯＨ／０．１％トリフルオロ酢酸；カラム:ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６ ｘ ５０ ｍｍ Ｓ５.
【０３８３】
化合物１：１３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３５８】
2012517468.tif 000360
工程１：化合物１−１の製造
エチル２−アミノ−２−シアノアセテート（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液にトリエトキシメタン（２．７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。透明な褐色の溶液を１時間還流し、溶媒を減圧除去し、残渣を得た。密閉チューブ内の上の残渣およびシクロプロパンアミン（１．２ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）混合物を５０℃で０．５時間、および８５℃で３時間加熱し、冷却し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、化合物１−１をベージュ色の固形物として得た（１．８ｇ、６２％）。粗生成物を直接次の反応に用いた。
【０３８４】
工程２：化合物１−２の製造
硝酸イソペンチル（３．７０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｉ２（１０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）溶液に化合物１−１（１．８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を９０℃（浴温）で５分間かけて滴下して加え、５ｍｌ  ＣＨＣｌ３をフラスコの洗浄に用いて移送を完了させた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌後、溶媒を部分的に除去し、残った混合物をＴｈｏｍｓｏｎ ８０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０から１００％）で精製し、化合物１−２を赤色の半−固形物（０．７１ｇ、２５％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 1.682分； MS m/z 307 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.69 (1 H, s), 4.39 （2 H, q, J=7.05 Hz), 3.12 - 3.27 (1 H, m), 1.41 (3 H, t, J=7.18 Hz), 1.16 - 1.26 （2 H, m), 0.96 - 1.07 （2 H, m).
【０３８５】
工程３：化合物１−４の製造
化合物１−２（０．６ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．１５８ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６０ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）および化合物１−３（１ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。管をキャップし、減圧し、窒素で満たした。ジオキサン（５ｍｌ）を加え、混合物を減圧し、再度窒素を満たした。反応混合物を油浴中１２０℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＴｈｏｍｓｏｎ ８０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０から８０％）で精製し、化合物１−４を淡黄色の固形物として得た（０．２４ｇ、２８％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.603分； MS m/z 622 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.78 - 7.84 （2 H, m), 7.37 - 7.70 （2 H, m), 7.04 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.92 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.82 (1 H, s), 5.09 (1 H, d, J=14.35 Hz), 4.70 (1 H, d, J=15.61 Hz), 4.38 (1 H, q, J=7.05 Hz), 3.89 (3 H, s), 2.77 - 2.91 （2 H, m), 1.99 - 2.17 （2 H, m), 1.85 - 1.98 (1 H, m), 1.67 - 1.83 （2 H, m), 1.57 (9 H, s), 1.39 (3 H, t, J=7.05 Hz), 1.12 - 1.65 (7 H, m), 0.70 (1 H, br. s.), 0.59 (1 H, br. s.), 0.03 (1 H, br. s.), -0.66 (1 H, br. s.).
【０３８６】
工程４：化合物１−５の製造
化合物１−３（０．２４ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、化合物１−５を褐色の泡状物質（０．２１８ｇ、１００％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.300分； MS m/z 566 (M+H)+.
【０３８７】
工程５：化合物１−６の製造
化合物１−４（０．２１８ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１２５ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２ｍＬ、１．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間周囲温度で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）、ブラインで洗浄し、溶媒を除去し、Ｔｈｏｍｓｏｎ ２５ｇカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０から２５％）で精製し、化合物１−６（０．１３６ｇ、５３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.208分； MS m/z 671 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.12 (1 H, br. s.), 7.89 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.52 （2 H, d, J=8.55 Hz), 7.32 (1 H, br. s.), 7.06 (1 H, dd, J=8.70, 2.59 Hz), 6.93 (1 H, d, J=2.44 Hz), 6.82 (1 H, s), 5.23 (1 H, d, J=14.65 Hz), 4.71 (1 H, d, J=14.34 Hz), 4.29 （2 H, br. s.), 3.97 - 4.06 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 2.78 - 2.93 （2 H, m), 1.86 - 2.23 (4 H, m), 1.12 - 1.84 (15 H, m), 0.72 (1 H, br. s.), 0.59 (1 H, br. s.), 0.03 (1 H, br. s.), -0.50 (1 H, br. s.).
【０３８８】
工程６：化合物１−７の製造
化合物１−５（０．１３６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を除去し、化合物１−７を黄色の固形物（０．１０２ｇ、７８％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.055分； MS m/z 643 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.23 (1 H, br. s.), 7.84 （2 H, br. s.), 7.37 - 7.47 (1 H, m), 7.08 (1 H, br. s.), 6.97 (1 H, dd, J=8.69, 2.39 Hz), 6.71 - 6.84 (1 H, m), 5.81 (1 H, d, J=14.60 Hz), 4.68 (1 H, d, J=15.11 Hz), 3.89 - 3.97 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 2.85 （2 H, br. s.), 1.12 - 2.22 (17 H, m), 0.74 (1 H, br. s.), 0.46 (1 H, br. s.), -0.12 (1 H, br. s.), -0.30 (1 H, br. s.).
【０３８９】
工程７：化合物１の製造
化合物１−６（０．０８２ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（０．０６０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の混合物を３時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物１を一ＴＦＡ塩として単離した（０．０３６１ｇ、３１％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.170分； MS m/z 740 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.88 (1 H, br. s.), 7.89 - 8.11 （2 H, m), 7.72 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.54 - 7.65 (1 H, m), 7.05 - 7.19 （2 H, m), 7.00 (1 H, br. s.), 5.03 - 5.19 (1 H, m), 4.62 (1 H, d, J=14.35 Hz), 4.01 - 4.12 (1 H, m), 3.97 (3 H, s), 3.02 - 3.61 (4 H, m), 2.85 - 2.99 (1 H, m), 1.65 - 2.55 (9 H, m), 0.97 - 1.63 (14 H, m), 0.89 - 0.97 (1 H, m), 0.73 - 0.86 (3 H, m), 0.66 （2 H, br. s.).
【０３９０】
化合物２：１３−シクロヘキシル−６−［１−シクロプロピル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３５９】
2012517468.tif 000361
化合物１−６（０．０２０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、モルホリン（０．０１ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（０．０３０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで溶媒を除去した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物２を一ＴＦＡ塩として単離した（０．００７２ｇ、２８％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.071分； MS m/z 712 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.69 (1 H, br. s.), 7.88 - 7.97 （2 H, m), 7.63 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.56, 2.52 Hz), 7.06 (1 H, s), 6.96 (1 H, d, J=2.52 Hz), 5.06 (1 H, d, J=14.60 Hz), 4.61 (1 H, d, J=15.36 Hz), 3.95 - 4.05 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 2.71 - 3.55 (10 H, m), 2.44 (1 H, br. s.), 1.89 - 2.21 (4 H, m), 1.71 - 1.85 （2 H, m), 1.14 - 1.63 (10 H, m), 0.92 - 1.11 (4 H, m).
【０３９１】
化合物３：６−［１−シクロブチル−４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６０】
2012517468.tif 000362
工程１：化合物３−１の製造
シクロブタンアミン（１．４ｍＬ、１６．４０ｍｍｏｌ）をシクロプロパンアミン（１．８ｇ、６２％）の代わりに用いたことを除き、化合物１−１の合成の記載と同様の方法を用いて化合物３−１を製造した。粗生成物を直接次の反応に用いた。
【０３９２】
工程２：化合物３−２の製造
硝酸イソペンチル（３．２６ｍＬ、２４．３７ｍｍｏｌ）のジヨードメタン（１０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）溶液にエチル ５−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を９０℃（浴温）で５分間かけて滴下して加え、５ｍｌのＣＨＣｌ３をフラスコの洗浄に用いて溶液の移送を完了した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を部分的に除去し、Ｔｈｏｍｓｏｎ １１０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０から１００％）で精製し、赤色の油状物を得、Ｔｈｏｍｓｏｎ ９０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン:０から１００％）で再精製し、化合物３−２を褐色の固形物として得た（０．８ｇ、３１％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 1.888分； MS m/z 321 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.83 (1 H, s), 4.58 - 4.71 (1 H, m), 4.37 （2 H, q, J=7.22 Hz), 2.56 - 2.68 （2 H, m), 2.25 - 2.42 （2 H, m), 1.88 - 2.00 （2 H, m), 1.39 (3 H, t, J=7.18 Hz).
【０３９３】
工程３：化合物３−３の製造
マイクロ波バイアルに、エチル １−シクロブチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．７ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．１５８ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６０ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）および化合物１−３（１ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。管をキャップし、減圧し、窒素を満たした。ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、混合物を減圧し、再び窒素を満たした。反応混合物を油浴中１２０℃で４時間加熱し、濃縮し、残渣をＴｈｏｍｓｏｎ ８０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０から１００％）で精製し、化合物３−３をベージュ色の固形物として得た（０．２２ｇ、２５％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.636分； MS m/z 636 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.77 - 7.83 （2 H, m), 7.57 - 7.70 (1 H, m), 7.41 - 7.56 (1 H, m), 7.04 (1 H, dd, J=8.56, 2.77 Hz), 6.90 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.68 (1 H, s), 5.02 (1 H, d, J=14.10 Hz), 4.68 (1 H, d, J=14.35 Hz), 4.37 （2 H, br. s.), 3.89 - 4.00 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 2.76 - 2.93 (1 H, m), 2.26 - 2.43 (1 H, m), 1.65 - 2.21 (9 H, m), 1.58 (9 H, s), 0.84 - 1.52 (10 H, m).
【０３９４】
工程４：化合物３−４の製造
化合物３−３（０．２４ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去し、化合物３−４を褐色の泡状物質として得た（０．２１９ｇ、１００％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.320分； MS m/z 580 (M+H)+.
【０３９５】
工程５：化合物３−５の製造
化合物３−４（０．２１９ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１２２ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、冷却し、プロパン−２−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２ｍＬ、１．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（０．１Ｎ）、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をＴｈｏｍｓｏｎ ２５ｇカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０から２５％）で精製し、化合物３−５（０．０８７ｇ、３４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.230分； MS m/z 685 (M+H)+； 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.30 (1 H, br. s.), 7.89 (1 H, d, J=8.55 Hz), 7.54 (1 H, br. s.), 7.52 (1 H, d, J=8.85 Hz), 7.28 - 7.36 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=8.55, 2.44 Hz), 6.92 (1 H, d, J=2.44 Hz), 6.70 (1 H, s), 5.24 (1 H, br. s.), 4.69 (1 H, d, J=14.04 Hz), 4.29 （2 H, br. s.), 3.91 - 4.07 （2 H, m), 3.91 (3 H, s), 2.82 - 2.94 (1 H, m), 1.88 - 2.24 (6 H, m), 1.00 - 1.85 (19 H, m).
【０３９６】
工程６：化合物３−６の製造
化合物３−５（０．０８７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（０．２Ｎ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去し、化合物３−６を黄色の固形物として得た（０．０７９ｇ、９５％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.108分； MS m/z 657 (M+H)+.
【０３９７】
工程７：化合物３の製造
化合物３−６（０．０５９ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）およびＴＢＴＵ（０．０６０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）でクエンチし、溶媒を除去し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物３を一ＴＦＡ塩として単離した（０．０３１１ｇ、３７％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.181分； MS m/z 754 (M+H)+；  1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 9.04 (1 H, br. s.), 7.87 - 8.12 （2 H, m), 7.74 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.61 (1 H, br. s.), 7.18 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.98 （2 H, br. s.), 5.01 - 5.17 (1 H, m), 3.99 (3 H, s), 3.94 - 4.78 (8 H, m), 3.05 - 3.54 （2 H, m), 2.83 - 2.97 (1 H, m), 2.34 - 2.75 (5 H, m), 1.73 - 2.24 (9 H, m), 1.16 - 1.67 (10 H, m), 0.65 - 1.07 (4 H, m).
【０３９８】
化合物４：６−［１−シクロブチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６１】
2012517468.tif 000363
化合物３−６（０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を室温で５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）でクエンチし、溶媒を除去し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物４を一ＴＦＡ塩として単離した（０．００４６ｇ、１７％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.100分； MS m/z 726 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.87 (1 H, br. s.), 8.03 (1 H, br. s.), 7.97 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.70 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.93 - 7.00 （2 H, m), 5.08 (1 H, d, J=14.10 Hz), 4.52 - 4.66 （2 H, m), 3.99 - 4.09 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 2.27 - 3.46 (14 H, m), 1.73 - 2.25 (8 H, m), 1.13 - 1.68 (10 H, m).
【０３９９】
化合物５：１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６２】
2012517468.tif 000364
工程１：化合物５−１の製造
エチル ２−アミノ−２−シアノアセテート（３．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液にトリエトキシメタン（５．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。透明な褐色の溶液を５０分間還流し、溶媒を減圧除去し、褐色の残渣を得た。残渣およびプロパン−２−アミン（２．５６ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、密閉したチューブ内において５０℃で３０分間、次いで８５℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。得られた残渣をＤＣＭ（〜５ｍｌ）に溶解し、生成物を沈殿させるに十分なヘキサンを加え、沈殿を濾過し、化合物５−１を褐色の固形物として得た（１．６ｇ、３０％）。粗生成物を直接次の工程に用いた。
【０４００】
工程２：化合物５−２の製造
硝酸イソペンチル（３．２５ｍＬ、２４．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｉ２（３０ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ）に、化合物５−１（１．６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍｌ）溶液を９０℃（浴温）で５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、濃縮し、Ｔｈｏｍｓｏｎ １１０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン:０から１００％）で精製し、Ｔｈｏｍｓｏｎ ９０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン:０から１００％）で再精製し、化合物５−２を褐色の固形物として得た（１．１８ｇ、４７％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 1.677分； MS m/z 309 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.81 (1 H, s), 4.45 - 4.60 (1 H, m), 4.40 （2 H, q, J=7.13 Hz), 1.53 (6 H, d, J=6.80 Hz), 1.42 (3 H, t, J=7.18 Hz).
【０４０１】
工程３：化合物５−３の製造
化合物５−２（０．２９０ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．０９５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、化合物１−３（０．６００ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０３ｇ）をマイクロ波バイアルに加え、キャップし減圧し、窒素を満たした。ジオキサン（３．５ｍｌ）を加え、混合物を減圧し、再び窒素を満たし、油浴中１２０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＴｈｏｍｓｏｎ ９０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５から１００％）で精製し、化合物５−３（０．３１ｇ、６１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.573分； MS m/z 624 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.75 - 7.85 （2 H, m), 7.59 - 7.70 (1 H, m), 7.41 - 7.57 （2 H, m), 7.04 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.93 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.67 (1 H, s), 4.98 (1 H, d, J=14.10 Hz), 4.67 - 4.77 (1 H, m), 4.31 - 4.46 （2 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.45 - 3.61 (1 H, m), 2.72 - 2.90 (1 H, m), 1.05 - 2.23 （25 H, m), 0.89 - 0.93 (3 H, m).
【０４０２】
工程４：化合物５−４
化合物５−３（０．４３０ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、化合物５−４（０．３９１ｇ、１００％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.278分； MS m/z 568 (M+H)+.
【０４０３】
工程５：化合物５−５の製造
化合物５−４（０．３９１ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（０．２５５ｇ、２．０６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５８９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．１８０ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物を室温で３日間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、混合物を０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｔｈｏｍｓｏｎ ２５ｇカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０から２５％）で精製し、化合物５−５を黄色のガラス状物質として得た（０．２５５ｇ、５５％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.191分； MS m/z 673 (M+H)+.
【０４０４】
工程６：化合物５−６の製造
化合物５−５（０．２５ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）およびＮａＯＨ（１．５ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、化合物５−６を黄色の固形物として得た（０．１７２ｇ、７２％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.070分； MS m/z 645 (M+H)+.
【０４０５】
工程７：化合物５の製造
化合物５−６（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０４ｍＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３９８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製し、化合物５を黄色の固形物として得、一ＴＦＡ塩として単離した（０．０１３５ｇ、２４％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.060分； MS m/z 714 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.04 (1 H, br. s.), 7.92 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.64 (1 H, d, J=7.05 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.12 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.95 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.92 (1 H, br. s.), 5.08 (1 H, d, J=14.86 Hz), 4.58 (1 H, d, J=15.36 Hz), 4.26 (1 H, br. s.), 3.94 - 4.03 (1 H, m), 3.93 (3 H, s), 2.75 - 3.79 (8 H, m), 1.87 - 2.18 (4 H, m), 1.69 - 1.84 （2 H, m), 1.08 - 1.60 (18 H, m).
【０４０６】
化合物６：１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６３】
2012517468.tif 000365
化合物５−６(０．０４６g、０．０７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２ＨＣｌ（０．０２０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製し、化合物６をその二ＴＦＡ塩として単離した（０．０２３ｇ、３２％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.056分； MS m/z 753 (M+H)+.
【０４０７】
工程７：１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６４】
2012517468.tif 000366
化合物５−６（０．０４６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン、２ＨＣｌ（０．０３０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製し、化合物６をその二ＴＦＡ塩として単離した（０．０２６４ｇ、３６％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.035； MS m/z 755 (M+H)+.
【０４０８】
工程８：１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６５】
2012517468.tif 000367
化合物５−６（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．０４ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合物に（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．０４ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３９８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製し、化合物８を黄色の固形物として得、一ＴＦＡ塩として単離した（０．０１０５ｇ、１９％）。
【０４０９】
化合物９：１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−５−(４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６６】
2012517468.tif 000368
工程１：化合物９−１の製造
エチル Ｎ−シアノホルムイミデート（１．０９５ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液にエチル ２−(イソプロピルアミノ）アセテート（１．６２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣にＥｔＯＨ（１０．００ｍｌ）およびカリウムエトキシド（１．１２７ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去し、黄褐色の固形物を得た（１．９ｇ、８６％）。粗生成物を次の工程に用いた。
【０４１０】
工程２：化合物９−２の製造
硝酸イソペンチル（３．８６ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｉ２（２０ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）溶液にクロロホルム（８ｍｌ）中のエチル ４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１．９ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を９０℃で５分間かけて加えた。添加を完了するために、ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）を固形物の洗い込みに用いた。反応混合物を１時間撹拌後、溶媒を部分的に除去し、Ｔｈｏｍｓｏｎ ９０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０から６０％）で精製し、化合物９−２を褐色の固形物として得た（０．７３９ｇ、２５％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 2.098分； MS m/z 309 (M+H)+； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.65 (1 H, s), 5.22 - 5.30 (1 H, m), 4.36 （2 H, q, J=7.22 Hz), 1.47 (6 H, d, J=6.80 Hz), 1.43 (3 H, t, J=7.18 Hz).
【０４１１】
工程３：化合物９−３の製造
マイクロ波バイアルにエチル ４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（０．３８９ｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．１４２ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３ｇ）および化合物１−３（０．９ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、減圧し、窒素を満たした。ジオキサン（３．５ｍｌ）を加えた減圧し、窒素を満たした。反応混合物を油浴中１２０℃で２時間加熱した。冷却、溶媒を除去し、残渣をＴｈｏｍｓｏｎ ８０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０から８０％）で精製し、化合物９−３を淡黄色の固形物として得た（０．３６４ｇ、４７％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.588分； MS m/z 624 (M+H)+.
【０４１２】
工程４：化合物９−４の製造
化合物９−３（０．３６４ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物を室温で０．５時間撹拌し、過剰のＴＦＡおよび溶媒を減圧除去し、化合物９−４を黄色の固形物として得た（０．３３１ｇ、１００％)。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.265分； MS m/z 568 (M+H)+.
【０４１３】
工程５：化合物９−５の製造
化合物９−４（０．３３１ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．２２ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４９９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２２ｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）混合物を室温で３日間撹拌し、１ｍｌのＭｅＯＨでクエンチし、５分間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をＴｈｏｍｓｏｎ ４０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５から１００％）で精製し、化合物９−５をＤＭＡＰ塩として得た（０．４２ｇ、９０％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.221分； MS m/z 674 (M+H)+.
【０４１４】
工程６：化合物９−６の製造
化合物９−５（０．４２ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）および水酸化ナトリウム（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ４の緩衝液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、化合物９−６を黄色の固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 2.981分； MS m/z 646 (M+H)+.
【０４１５】
工程７：化合物７の製造
化合物９−６（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ） 混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で希釈し、溶媒を除去し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物９を黄色の固形物として得、一ＴＦＡ塩として得た（０．００９１ｇ、１８％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.061分； MS m/z 715(M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.50 (1 H, br. s.), 8.25 (1 H, br. s.), 7.88 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.67 (1 H, br. s.), 7.48 - 7.56 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J=8.56, 2.52 Hz), 7.01 (1 H, br. s.), 6.92 (1 H, br. s.), 5.51 (1 H, d, J=14.35 Hz), 4.59 - 4.71 （2 H, m), 4.53 (1 H, d, J=13.35 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.74 - 3.83 (1 H, m), 3.42 （2 H, br. s.), 3.21 - 3.30 (1 H, m), 3.03 (6 H, s), 2.83 - 2.95 (1 H, m), 2.28 (1 H, br. s.), 1.86 - 2.20 (7 H, m), 1.73 - 1.83 （2 H, m), 1.09 - 1.72 (9 H, m).
【０４１６】
化合物１０：１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［５−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６７】
2012517468.tif 000369
化合物９−６（０．０４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物１０を黄色の固形物として得、一ＴＦＡ塩として単離した（０．０１１ｇ、１９％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.188分； MS m/z 743 (M+H)+；
化合物１０は１Ｈ ＮＭＲで観察されたように回転異性体として存在する；
主要な回転異性体：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.21 - 8.44 （2 H, m), 7.82 - 7.92 (1 H, m), 7.61 - 7.74 (1 H, m), 5.47 - 5.68 (1 H, m), 4.62 - 4.83 (1 H, m), 4.24 - 4.56 (1 H, m), 3.84 - 3.89 (3 H, m), 3.20 - 3.79 (7 H, m), 3.03 (6 H, s), 2.74 - 2.96 （2 H, m), 2.28 - 2.56 (1 H, m), 1.89 - 2.17 (4 H, m), 1.11 - 1.81 (15 H, m), 0.63 - 1.05 (3 H, m), -0.04 (1 H, d, J=5.79 Hz).
【０４１７】
化合物１１：１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６８】
2012517468.tif 000370
工程１：化合物１１−１の製造
２−アジドプロパン（０．５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にプロピオール酸メチル（０．６３１ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加え、ＴＥＡ（０．９８３ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。一塩化ヨウ素（１．１４５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加え（３ｍＬのＴＨＦで洗浄し、添加を完了した）、粉末ヨウ化銅（Ｉ）（１．３４３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を−３０℃（浴温）で加えた。反応混合物をー３０℃で５分間撹拌し、冷却槽を取り外し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、直接Ｔｈｏｍｓｏｎ ８０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０から８０％）で精製し、化合物１０−１を黄色の固形物として得た（０．２５７ｇ、１５％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 1.727分； MS m/z 296 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4.71 - 4.90 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 1.63 (6 H, d, J=6.80 Hz).
【０４１８】
工程２：化合物１１−２の製造
粉末３Ａモレキュラーシーブ（０．７５ｇ）を２０ｍｌのマイクロ波バイアルに加え、減圧下で火炎乾燥し、Ｎ２を再充填し、冷却した。化合物１−３（０．６８２ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、メチル ５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（０．２２９ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、減圧し、窒素を充填した。ジオキサン（５ｍｌ）を加え、混合物を減圧し、窒素を充填し、油浴により１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、溶媒を除去し、残渣をＴｈｏｍｓｏｎ ２５ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０から１００％）で精製し、化合物１０−２を暗褐色の固形物として得た（０．２６９ｇ、５７％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.743分； MS m/z 611 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.81 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.64 (1 H, dd, J=8.56, 1.26 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=8.56, 2.77 Hz), 6.93 (1 H, d, J=2.77 Hz), 4.87 - 5.00 (1 H, m), 4.79 - 4.87 (1 H, m), 4.67 - 4.78 (1 H, m), 3.96 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 2.76 - 2.87 (0 H, m), 1.98 - 2.17 (3 H, m), 1.86 - 1.98 (1 H, m), 1.69 - 1.84 （2 H, m), 1.63 (6 H, d, J=6.80 Hz), 1.56 (9 H, s), 1.13 - 1.70 (6 H, m).
【０４１９】
工程３：化合物１１−３の製造
化合物１１−２（０．２６９ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、化合物１０−３（０．２４４ｇ、１００％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.575分； MS m/z 555 (M+H)+.
【０４２０】
工程４：化合物１１−４の製造
化合物１１−１（０．２４４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（０．１６３ｇ、１．３２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３７６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．１８０ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷０．１Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、Ｔｈｏｍｓｏｎ １２ｇカラム［ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９−１）／ヘキサン：５から１００％］で精製し、化合物１０−４をガラス状物質（０．１５０ｇ、５２％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.310分； MS m/z 660 (M+H)+.
【０４２１】
工程５：化合物１１−５の製造
化合物１１−４（０．１５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）、ＮａＯＨ（０．９０９ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）混合物を室温で２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、化合物１０−５を黄色の固形物として得た（０．１３４ｇ、９１％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.233分； MS m/z 646 (M+H)+.
【０４２２】
工程６：化合物１１の製造
化合物１１−５（０．０４４６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．００８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（０．０２２ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製し、化合物１１を黄色の固形物として得た（０．０１２２ｇ、２３％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.273分； MS m/z 743 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.89 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.41 - 7.59 （2 H, m), 7.08 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.94 (1 H, d, J=2.27 Hz), 6.74 (1 H, s), 4.91 - 5.13 (1 H, m), 4.53 - 4.74 (1 H, m), 3.96 - 4.35 （2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.34 - 3.60 (1 H, m), 2.40 - 2.99 (11 H, m), 1.89 - 2.17 (4 H, m), 1.67 - 1.84 （2 H, m), 0.66 - 1.56 (18 H, m).
【０４２３】
化合物１２：１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３６９】
2012517468.tif 000371
化合物１１−５（０．０４４６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン（０．０１２４ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０３１ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製し、化合物１２を黄色の固形物（０．０１２９ｇ、２１％）として得、一ＴＦＡ塩として単離した。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.081分； MS m/z 756 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.76 - 7.92 （2 H, m), 7.41 - 7.56 （2 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=8.69, 2.39 Hz), 6.98 (1 H, br. s.), 6.75 (1 H, s), 5.33 (1 H, br. s.), 5.02 (1 H, br. s.), 4.66 (1 H, d, J=13.85 Hz), 3.99 (1 H, br. s.), 3.89 (3 H, s), 2.63 - 3.78 (10 H, m), 1.00 - 2.21 （28 H, m).
【０４２４】
化合物１３：１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３７０】
2012517468.tif 000372
工程１：化合物１３−１の製造
化合物１１−３（０．２９６ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１６９ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．１２９ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．４ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度において終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、ＤＣＭ（５ｍｌ）ならびにＤＭＡＰ（０．２５０ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．１４０ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮し、直接Ｔｈｏｍｓｏｎ ４０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５から１００％)で精製した。回収したフラクションをＥｔＯＡｃに溶解し、冷ＨＣｌ（１Ｎ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、化合物１３−１を黄色の固形物として得た（０．２４０ｇ、６８％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.250分； MS m/z 661 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 9.06 (1 H, br. s.), 8.21 (1 H, br. s.), 7.90 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.48 - 7.57 (1 H, m), 7.19 (1 H, br. s.), 7.09 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.95 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.75 (1 H, s), 5.21 (1 H, br. s.), 4.76 (1 H, br. s.), 3.93 - 4.02 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 2.92 (6 H, s), 2.81 - 2.89 (1 H, m), 1.09 - 2.27 (16 H, m).
【０４２５】
工程２：化合物１３−２の製造
化合物１３−１（０．２４ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）、ＮａＯＨ（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）混合物を室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、褐色の固形物を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.220分； MS m/z 647 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.51 (1 H, br. s.), 7.89 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.65 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.99 (1 H, d, J=9.32 Hz), 6.93 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.77 (1 H, s), 5.47 (1 H, br. s.), 4.66 (1 H, d, J=14.86 Hz), 3.91 - 4.00 (1 H, m), 3.80 (3 H, s), 2.83 (6 H, s), 1.04 - 2.24 (16 H, m).
【０４２６】
工程３：化合物１３の製造
化合物１３−２（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０２ｍｌ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物にＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０２８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、モルホリン（０．０２ｍｌ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０２８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の別の一部を加え１時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物を得、それをｐｒｅｐ  ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：２から１０％）で再精製し、化合物１３をガラス状物質として得た（０．００２８ｇ、６％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.198分； MS m/z 716 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.87 (1 H, d, J=8.06 Hz), 7.75 (1 H, br. s.), 7.50 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.36 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.04 - 7.09 (1 H, m), 6.93 (1 H, br. s.), 6.70 (1 H, s), 5.04 (1 H, d, J=18.63 Hz), 4.66 - 4.78 (1 H, m), 4.27 (1 H, br. s.), 4.11 (1 H, br. s.), 3.90 - 4.01 (1 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.50 - 3.75 (4 H, m), 3.02 (6 H, s), 2.83 (1 H, br. s.), 2.67 （2 H, br. s.), 1.86 - 2.14 (4 H, m), 0.74 - 1.82 (12 H, m).
【０４２７】
化合物１４：１３−シクロヘキシル−６−［４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３７１】
2012517468.tif 000373
化合物１３−２（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、ＨＣｌ（０．０２５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物にＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０２８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、ＨＣｌ（０．０２５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０２８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の別の一部を加え、１時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製し、化合物１４（０．０２２３ｇ、４１．５％）を黄色の固形物として得、一ＴＦＡ塩として単離した。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.086分； MS m/z 755 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.66 (1 H, br. s.), 7.87 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.79 (1 H, br. s.), 7.46 - 7.56 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.08 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.92 (1 H, br. s.), 6.69 (1 H, br. s.), 5.81 (1 H, br. s.), 5.10 (1 H, d, J=15.36 Hz), 4.82 - 5.04 （2 H, m), 4.71 (1 H, d, J=14.86 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.64 - 3.84 (3 H, m), 3.57 (1 H, d, J=11.58 Hz), 3.01 (6 H, s), 2.70 - 3.28 (5 H, m), 1.87 - 2.59 (8 H, m), 1.71 - 1.85 （2 H, m), 1.03 - 1.58 (6 H, m), 0.39 - 0.88 （2 H, m).
【０４２８】
化合物１５：１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３７２】
2012517468.tif 000374
化合物１３−２（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．０２ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物にＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０２７８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製し、化合物１５を黄色の固形物として得た（０．０１９３ｇ、４１％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.253分； MS m/z 744 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.89 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.78 (1 H, br. s.), 7.35 - 7.56 （2 H, m), 7.09 (1 H, d, J=8.56 Hz), 6.93 (1 H, br. s.), 6.74 (1 H, br. s.), 4.94 - 5.09 (1 H, m), 4.67 (1 H, d, J=14.60 Hz), 3.94 - 4.36 （2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.43 - 3.64 (1 H, m), 3.02 (6 H, s), 2.51 - 3.38 (7 H, m), 1.87 - 2.19 (4 H, m), 1.78 （2 H, d, J=9.32 Hz), 0.70 - 1.56 (14 H, m).
【０４２９】
化合物１６：１３−シクロヘキシル−６−［４−［（６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３７３】
2012517468.tif 000375
化合物１３−２（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼパン、ヒドロブロミド（０．０２６８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物をにＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０２７８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．０６ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）を反応混合物にインジェクトし、室温で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物を得、それをｐｒｅｐ  ＴＬＣで再精製し、化合物１６をガラス状物質として得た（０．００７３ｇ、１５％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.076分； MS m/z 779 (M+H)+.
【０４３０】
化合物１７：１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３７４】
2012517468.tif 000376
化合物１３−２（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，６−トリメチルピペラジン、２ＨＣｌ（０．０２５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）混合物にＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０２８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０２８ ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の別の一部を加え、１時間撹拌した。ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物１７を黄色の固形物として得、その一ＴＦＡ塩として単離した（０．０２９３ｇ、５４％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.060分； MS m/z 757 (M+H)+.
【０４３１】
化合物１８：１３−シクロヘキシル−６−［５−シクロプロピル−３−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−４−イソオキサゾリル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３７５】
2012517468.tif 000377
工程１：化合物１８−１の製造
５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸（０．５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍｌ）溶液に塩化ヨウ素（０．６９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）／ＣＨＣｌ３（６ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエタノール（５ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、Ｔｈｏｍｓｏｎ ２５ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０から１００％）で精製し、化合物１８−１を油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 2.502分； MS m/z 309 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4.43 （2 H, q, J=7.22 Hz), 2.10 - 2.21 (1 H, m), 1.41 (3 H, t, J=7.05 Hz), 1.11 - 1.21 (4 H, m).
【０４３２】
工程２：化合物１８−２の製造
マイクロ波バイアルにエチル ５−シクロプロピル−４−ヨードイソオキサゾール−３−カルボキシレート（０．３６０ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．０９５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０３ｇ）および化合物１−３（０．６００ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、減圧し、窒素を充填した。ジオキサン（３．５ｍｌ）を加え、混合物を減圧し、窒素を充填した。反応混合物を油浴中１２０℃で２時間加熱した。冷却し、溶媒を除去した。残渣をＴｈｏｍｓｏｎ ４０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５から１００％)で精製し、化合物１８−２（０．０９４ｇ、１８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 4.04分； MS m/z 623 (M+H)+ （方法2）；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.85 (1 H, d, J=1.26 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=8.44, 1.38 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=8.56, 2.77 Hz), 6.90 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.74 (1 H, s), 4.85 - 5.02 (1 H, m), 4.51 - 4.65 (1 H, m), 4.34 - 4.42 （2 H, m), 3.89 (3 H, s), 2.78 - 2.91 (1 H, m), 1.86 - 2.17 (3 H, m), 1.74 (1 H, d, J=3.27 Hz), 1.58 (9 H, s), 1.37 (3 H, t, J=7.05 Hz), 0.49 - 1.67 (11 H, m).
【０４３３】
工程３：化合物１８−３の製造
化合物１８−２（０．０９４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、化合物１８−３を褐色の泡状物質（０．０８６ｇ、１００％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.548分； MS m/z 567 (M+H)+.
【０４３４】
工程４：化合物１８−４の製造
化合物１８−３（０．０８６ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）混合物にＣＤＩ（０．０５０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で０．５時間撹拌し、冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．０４０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度において終夜撹拌し、直接Ｔｈｏｍｓｏｎ ２５ｇカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：０から２５％）にロードし、化合物１８−４を黄色のガラス状物質として得た（０．０８６ｇ、８４％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.438分； MS m/z 673 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 8.44 (1 H, br. s.), 7.87 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.82 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.48 - 7.54 (1 H, m), 7.33 - 7.38 (1 H, m), 7.03 (1 H, dd, J=8.56, 2.77 Hz), 6.91 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.75 (1 H, s), 4.92 (1 H, br. s.), 4.63 (1 H, br. s.), 4.23 - 4.45 （2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.03 (6 H, s), 2.82 - 2.90 (1 H, m), 1.11 - 2.16 (14 H, m), 0.46 - 0.94 (4 H, m).
【０４３５】
工程５：化合物１８−５の製造
化合物１８−４（０．０８６ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＮａＯＨ（１ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）懸濁液を終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ４．０の緩衝液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、化合物１８−５を黄色の固形物として得た（０．０８３ｇ、１００％）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.331分； MS m/z 645 (M+H)+.
【０４３６】
工程６：化合物１８の製造
化合物１８−５（０．０３９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）混合物を３時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、化合物１８（０．０１５９ｇ、３４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.271分； MS m/z 742 (M+H)+.
【０４３７】
化合物１９：１３−シクロヘキシル−６−［５−シクロプロピル−３−（４−モルホリニルカルボニル）−４−イソオキサゾリル］−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミドの製造
【化３７６】
2012517468.tif 000378
化合物１８−５（０．０３９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５Ｍ、０．１０７６ｍｍｏｌＬ）、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）混合物を３時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、固形物を得、それをさらにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（溶媒Ａ:１０ｍＭ酢酸アンモニウム、９５：５Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ；１０ｍＭ酢酸アンモニウム、５：９５  Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ；開始Ｂ％＝３０、終了Ｂ％＝１００、グラジエント時間＝１６分；終了時間＝２０分、カラム：ＸＴＥＲＲＡ ３０ｘ１００ｍｍ Ｓ５）で再精製し、化合物１９を黄色の固形物（０．００４８ｇ、１１％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ保持時間: 3.190分； MS m/z 714 (M+H)+；
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 7.91 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.80 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=8.56, 1.51 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.05 (1 H, dd, J=8.69, 2.64 Hz), 6.89 (1 H, d, J=2.77 Hz), 6.86 (1 H, s), 4.96 (1 H, d, J=15.86 Hz), 4.58 (1 H, d, J=14.86 Hz), 3.91 (3 H, s), 3.13 - 3.30 （2 H, m), 3.06 （2 H, s), 2.78 - 3.10 (6 H, m), 2.66 (1 H, br. s.), 1.84 - 2.28 (7 H, m), 1.68 - 1.82 （2 H, m), 1.00 - 1.55 (10 H, m).
【０４３８】
（生物学的方法）
以下のＨＣＶ  ＲｄＲｐアッセイで見出されたように、本発明の化合物はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂに対する活性を示した。
【０４３９】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐのクローニング、発現、および精製
遺伝子型１ｂのＨＣＶのＮＳ５ＢタンパクをコードするｃＤＮＡをｐＥＴ２１ａ発現ベクターにクローニングした。溶解度を上昇させるために、タンパク質のＣ末端側１８アミノ酸を切断したものを発現した。Ｅ． ｃｏｌｉコンピテントセルラインＢＬ２１（ＤＥ３）をタンパク質の発現に用いた。培養物の６００ｎｍにおける吸光度が２．０になるまで、〜４時間、３７℃で細胞を培養した。培養物を２０℃に冷却し、１ｍＭ  ＩＰＴＧで発現を誘導した。新しいアンピシリンを最終濃度５０μｇ／ｍｌとなるよう加え、細胞を終夜２０℃で培養した。
細胞ペレット（３Ｌ）を精製用に溶解し、１５−２４ｍｇの精製ＮＳ５Ｂを得た。溶解バッファーは２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０％グリセロール、０．５ｍｇ／ｍｌリゾチーム、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５μｇ／ｍｌ  デオキシリボヌクレアーゼＩ、およびＣｏｍｐｌｅｔｅ ＴＭ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔａｂｌｅｔｓ （Ｒｏｃｈｅ）を含む。溶解バッファー添加後、組織ホモジナイザーを用いて凍結した細胞ペレットを再懸濁した。試料の粘性を減弱させるために、Ｂｒａｎｓｏｎソニケーターに装着したマイクロチップを用いて、溶解液の一定分量を氷上で超音波処理した。超音波処理した溶解液を１００，０００  ｘ  ｇ、４℃で１時間遠心し、０．２μｍのフィルターユニット（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を通して濾過した。
タンパク質を３つの連続したクロマトグラフィ過程により精製した：Ｈｅｐａｒｉｎ ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＣＬ−６Ｂ、ｐｏｌｙＵ ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ、およびＨｉｔｒａｐ ＳＰ ｓｅｐｈａｒｏｓｅ （Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。クロマトグラフィバッファーは溶解バッファーと同一であるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ２またはプロテアーゼ阻害剤を含まず、バッファーのＮａＣｌ濃度はタンパク質をカラムにチャージする際の要求に従って調整した。各カラムを、カラムのタイプに依存する５−５０カラム体積の長さのＮａＣｌグラジエントにより溶出した。クロマトグラフィ過程の終了後、得られた酵素の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析によると＞９０％であった。酵素を一定量ずつ分注し、−８０℃で保存した。
【０４４０】
スタンダードＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ酵素アッセイ
ＨＣＶ  ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂアッセイを最終体積６０μｌ、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３９１２）で行った。アッセイバッファーの組成は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１．６Ｕ  ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｎ２５１５）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒ３９６１）、および２％グリセロールである。全ての化合物をＤＭＳＯで段階希釈し（３−倍）、ＤＭＳＯの最終濃度が２％になるようさらに水で希釈した。ＨＣＶ  ＲｄＲｐ  遺伝子型１ｂ酵素を最終濃度２８ｎＭで用いた。ポリＡ鋳型を６ｎＭで用い、ビオチン化オリゴ−ｄＴ１２プライマーを最終濃度１８０ｎＭで用いた。鋳型は市販（Ａｍｅｒｓｈａｍ ２７−４１１０）のものである。ビオチン化プライマーはＳｉｇｍａ Ｇｅｎｏｓｙｓにより調製されたものである。３Ｈ−ＵＴＰを０．６ｍＣｉ（総ＵＴＰ：０．２９ｍＭ）で用いた。反応を酵素の添加により開始し、３０℃で６０分間インキュベートし、ＳＰＡビーズ（４ｍｇ／ｍｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮＱ ０００７）を含む２５ｍｌの５０ｍＭ  ＥＤＴＡで停止した。＞１時間室温でインキュベート後、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴで測定した。
【０４４１】
改変ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ酵素アッセイ
改変酵素アッセイは、以下を除き、原則としてスタンダード酵素アッセイの記載に従って行われた：プライマーとビーズをアッセイバッファー中で混合し室温で１時間プレインキュベートすることにより、ビオチン化オリゴｄＴ１２プライマーをストレプトアビジンでコートしたＳＰＡビーズに予め結合させた。結合しなかったプライマーを遠心後除去した。プライマー結合ビーズを２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．５）に再懸濁し、プライマーの最終濃度２０ｎＭ、ビーズ０．６７ｍｇ／ｍｌで用いた。アッセイにおける添加の順序：酵素（１４ｎＭ）を加えて化合物を希釈し、鋳型（０．２ｎＭ）、３Ｈ−ＵＴＰ（０．６ｍＣｉ、０．２９ｍＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を加え、反応を開始した；上述の濃度は最終濃度である。反応を３０℃で４時間進行させた。
化合物のＩＣ５０値を７個の異なる［Ｉ］から求めた。ＩＣ５０値は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いて阻害から算出した。
【０４４２】
ＦＲＥＴアッセイの準備
ＨＣＶ  ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを行うため、９６−ウェル細胞培養用プレートを用いた。ＦＲＥＴペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ， Ｉｎｃ．）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は蛍光ドナーＥＤＡＮＳをペプチドの末端に、アクセプターＤＡＢＣＹＬをもう片側の末端に含む。ペプチドの蛍光はドナーとアクセプター間の分子間共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）により消光されるが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断すると生成物がＲＥＴ消光から開放され、ドナーの蛍光が観察される。アッセイ試薬を以下のようにして調製した：５ｘ細胞ルシフェラーゼ細胞培養物溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ１５３Ａ）をｄＨ２Ｏにより１ｘに希釈し、ＮａＣｌを最終濃度１５０ｍＭとなるよう加え、ＦＲＥＴペプチドをストック（２ｍＭ）から最終濃度２０μＭとなるよう希釈した。
プレートを準備するため、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むＨＣＶレプリコン細胞または含まない細胞をトリプシン処理し、９６−ウェルプレートの各ウェルに、列３から１２は用量設定された試験化合物と共に、；列１および２はコントロール化合物（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）と共に播種し、一番下の行には化合物を添加せずに細胞を播種した。次いで、プレートをＣＯ２インキュベーター（３７℃）内に置いた。
【０４４３】
アッセイ
上記の試験化合物の添加（ＦＲＥＴアッセイの準備）に続き、様々なタイムポイントでプレートを取り出し、Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ用液（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃００−１００）をウェル毎に加え、細胞毒性を測定した。Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ ４０００装置（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で測定後、プレートをＰＢＳで洗浄し、ウェル毎に上記（ＦＲＥＴアッセイの準備）のＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬を３０μＬ加え、ＦＲＥＴアッセイに用いた。プレートをＣｙｔｏｆｌｏｕｒ ４０００装置（励起３４０ｎｍ、蛍光４９０ｎｍ、２０サイクルの自動モードに設定）に設置し、プレートをキネティックモードで測定した。典型的には、測定後のエンドポイント分析を用いたシグナル−ノイズ比は少なくとも３倍であった。あるいは、Ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ測定後、プレートをＰＢＳで洗浄し、５０μＬのＤＭＥＭ（高グルコース、フェノールレッド不含）を加え、プレートをＰｒｏｍｅｇａ Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍを用いたルシフェラーゼに使用した。
化合物の分析は、相対的ＨＣＶレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により行った。細胞毒性値の算出においては、コントロールウェルのＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ蛍光の平均値を１００％毒性無しとした。各試験化合物ウェルの個々のシグナルをコントロールの平均値で割り、１００％を掛け、パーセント細胞毒性を算出した。ＨＣＶレプリコン阻害値の算出において、バックグランド値の平均を、最高濃度のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を含む２つのウェルのアッセイ時間の終点における値から求めた。これらの値はナイーブＨｕｈ−７細胞から求めたものと同様であった。
バックグランド値をコントロールウェルから得たシグナルの平均値から引き、それを１００％活性とした。各試験化合物の個々のシグナルをコントロールの平均値（バックグランドを差し引いたもの）で割り、１００％を掛け、パーセント活性を算出した。プロテアーゼ阻害剤の用量設定のＥＣ５０値は、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性において５０％の減弱を引き起こす濃度として算出された。化合物プレートから得られた２つの値、パーセント細胞毒性およびパーセント活性を、さらなる分析の対象化合物の決定に用いた。
【０４４４】
いくつかの化合物の代表的なデータを表１で報告する。
【表１−１】
2012517468.tif 000379
【表１−２】
2012517468.tif 000380
【表１−３】
2012517468.tif 000381
【表１−４】
2012517468.tif 000382
【表１−５】
2012517468.tif 000383
【表１−６】
2012517468.tif 000384
【表１−７】
2012517468.tif 000385
【表１−８】
2012517468.tif 000386
【表１−９】
2012517468.tif 000387
【表１−１０】
2012517468.tif 000388
【表１−１１】
2012517468.tif 000389
【表１−１２】
2012517468.tif 000390
【表１−１３】
2012517468.tif 000391
【表１−１４】
2012517468.tif 000392
【表１−１５】
2012517468.tif 000393
【表１−１６】
2012517468.tif 000394
【表１−１７】
2012517468.tif 000395
【表１−１８】
2012517468.tif 000396
【表１−１９】
2012517468.tif 000397
【表１−２０】
2012517468.tif 000398
【表１−２１】
2012517468.tif 000399
【表１−２２】
2012517468.tif 000400
【表１−２３】
2012517468.tif 000401
【表１−２４】
2012517468.tif 000402
【表１−２５】
2012517468.tif 000403
【表１−２６】
2012517468.tif 000404
【表１−２７】
2012517468.tif 000405
【表１−２８】
2012517468.tif 000406
【表１−２９】
2012517468.tif 000407
【表１−３０】
2012517468.tif 000408
【表１−３１】
2012517468.tif 000409
【表１−３２】
2012517468.tif 000410
【表１−３３】
2012517468.tif 000411
【表１−３４】
2012517468.tif 000412
【表１−３５】
2012517468.tif 000413
【表１−３６】
2012517468.tif 000414
【表１−３７】
2012517468.tif 000415
【表１−３８】
2012517468.tif 000416
【表１−３９】
2012517468.tif 000417
【表１−４０】
2012517468.tif 000418
【表１−４１】
2012517468.tif 000419
【表１−４２】
2012517468.tif 000420
【表１−４３】
2012517468.tif 000421
【表１−４４】
2012517468.tif 000422
【表１−４５】
2012517468.tif 000423
【表１−４６】
2012517468.tif 000424
【表１−４７】
2012517468.tif 000425
【表１−４８】
2012517468.tif 000426
【表１−４９】
2012517468.tif 000427
【表１−５０】
2012517468.tif 000428
【表１−５１】
2012517468.tif 000429
【表１−５２】
2012517468.tif 000430
【０４４５】
（医薬組成物および治療方法）
該化合物がＨＣＶ  ＮＳ５Ｂに対する活性を有し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染の治療に有効であることが示された。故に、本発明の態様の１つは、該化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【０４４６】
本発明の別の態様の１つは、さらに抗−ＨＣＶ活性を有する化合物を含む組成物である。
【０４４７】
本発明の別の態様の１つは、抗−ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様の１つは、該インターフェロンがインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウ（lymphoblastoid interferon tau）から選択される組成物である。
【０４４８】
本発明の別の態様の１つは、抗−ＨＣＶ活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様の１つにおいて、該シクロスポリンはシクロスポリンＡである。
【０４４９】
本発明の別の態様の１つは、抗−ＨＣＶ活性を有する化合物がインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される組成物である。
【０４５０】
本発明の別の態様の１つは、抗−ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ出芽、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク、ＩＭＰＤＨ、および核酸アナログから選択される標的の機能のＨＣＶ感染の治療のための阻害に有効である組成物である。
【０４５１】
本発明の別の態様の１つは、該化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【０４５２】
本発明の別の態様の１つは、該化合物またはその医薬的に許容される塩がＨＣＶレプリコンと接触することを特徴とする、ＨＣＶレプリコン機能の阻害方法である。
【０４５３】
本発明の態様の別の１つは、化合物またはその医薬的に許容される塩がＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパクと接触することを特徴とする、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク機能の阻害方法である。
【０４５４】
本発明の態様の別の１つは、治療上有効量の該化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、該患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。本発明の実施態様の別の１つにおいて、該化合物はＨＣＶレプリコン機能の阻害に有効である。本発明の実施態様の別の１つにおいて、化合物は該ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク機能の阻害に有効である。
【０４５５】
本発明の態様の別の１つは、治療上有効量の該化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物との組み合わせで（前、後、または同時に）患者に投与することを特徴とする、該患者におけるＨＣＶ感染の治療方法である。
【０４５６】
本発明の態様の別の１つは、抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物がインターフェロンである該方法である。
【０４５７】
本発明の態様の別の１つは、該インターフェロンがインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される該方法である。
【０４５８】
本発明の態様の別の１つは、抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物がシクロスポリンである該方法である。
【０４５９】
本発明の態様の別の１つは、該シクロスポリンがシクロスポリンＡである該方法である。
【０４６０】
本発明の態様の別の１つは、抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される該方法である。
【０４６１】
本発明の態様の別の１つは、抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物が、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ出芽、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク、ＩＭＰＤＨ、および核酸アナログからなる群より選択される標的の機能のＨＣＶ感染の治療のための阻害に有効である該方法である。
【０４６２】
本発明の態様の別の１つは、抗−ＨＣＶ活性を有する別の化合物がＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク以外のＨＣＶの生活環における標的の阻害に有効である該方法である。
【０４６３】
「治療上有効」は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における医師に明らかなように、有意義な患者利益の提供に必要な薬物量を意味する。
【０４６４】
「患者」は、肝炎ならびにＨＣＶ感染の分野の医師に明らかなように、ＨＣＶに感染し、療法に適したヒトを意味する。
【０４６５】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「ＨＣＶ感染」および関連用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における医師に明らかなように用いられる。
【０４６６】
本発明の化合物は、通常治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、一般的な賦形剤を含んでいてもよい。治療上有効量は、有意義な患者利益の提供に必要な量である。医薬的に許容される担体は、許容される安全なプロファイルを有する周知の担体である。組成物は全ての一般的な固体および液体形、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤、および粉剤ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および溶剤を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、一般的な賦形剤（例えば結合剤や湿潤剤）および媒体（例えば水やアルコール類）が一般的に組成物に用いられる。
【０４６７】
固形組成物は通常投与単位で製剤化され、投与にあたり約１から１０００ｍｇの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量の例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。通常、別の薬剤は臨床でそれらの種類の薬剤が用いられるのと同様の範囲で投与単位に存在する。典型的には、これは０．２５−１０００ｍｇ／投与単位である。
【０４６８】
液体組成物は、通常投与単位範囲内である。一般的に、液体組成物は投与単位範囲１−１００ｍｇ／ｍＬである。投与量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。通常、別の薬剤は臨床でそれらの種類の薬剤が用いられるのと同様の範囲で投与単位に存在する。典型的には、これは１−１００ｍｇ／投与単位である。
【０４６９】
本発明は全ての一般的な投与方法を包含する；経口および非経口投与方法が好ましい。一般的に、投与レジメンは臨床的に用いられる別の薬剤と同様である。典型的には、１日当たりの投与量は１−１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的に、経口ではより多くの薬物が必要であり、非経口では少量である。しかしながら、具体的な投与レジメンは、正確な医学的判断を用いて医師により決定される。
【０４７０】
本発明はまた、該化合物を組み合わせの療法で投与する方法も包含する。すなわち、該化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染の治療に有用な別の薬剤との組み合わせで、しかし別々に投与され得る。これらの組み合わせの方法において、該化合物は通常１日当たり１−１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量において別の薬剤と共に投与される。別の薬剤は、治療に用いられる量において通常投与される。しかしながら、具体的な投与レジメンは、正確な医学的判断を用いて医師により決定される。
【０４７１】
組成物および方法に適切な化合物の例を表２に挙げる。
【表２−１】
2012517468.tif 000431
【表２−２】
2012517468.tif 000432
【表２−３】
2012517468.tif 000433
【手続補正書】
【提出日】平成24年1月30日(2012.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１，３−ジメチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−、エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−５−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−［１０−（アミノカルボニル）−１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−，エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−、１，１−ジメチルエチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−メトキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［５−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−［４−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−，エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［５−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−メトキシ-；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−；
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−１０−［［［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［（６，６−ジフルオロヘキサヒドロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ−［(ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［［（２Ｒ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−メチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［１−メチル−３−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−［１−（１−メチルエチル）−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［３−メチル−４−［(３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［４−［(５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−［４−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−６−［５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−，エチルエステル；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［５−［［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］カルボニル］−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−５−［［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、５−[１３−シクロヘキシル−１０−［［［(ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−６−イル］−１−エチル−３−メチル−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［(５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−［（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−３−メチル−４−（３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−；および
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−１０−カルボキシアミド、１３−シクロヘキシル−６−［１−エチル−４−［［（２Ｓ）−２−(メトキシメチル）−４−モルホリニル］カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−メトキシ−Ｎ−［（１−メチルエチル）スルホニル］−
からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３】
インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ出芽阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択されるＨＣＶの治療に有益な別の化合物をさらに１つまたはそれ以上含む請求項２の組成物。
【請求項４】
請求項１の化合物を含むＣ型肝炎ウイルス感染の治療剤。
【請求項５】
インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、ＨＣＶ出芽阻害剤、ＨＣＶ放出阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク阻害剤、およびＨＣＶレプリコン阻害剤からなる群より選択されるＨＣＶの治療に有益な別の化合物をさらに１つまたはそれ以上含む請求項４の治療剤。
【国際調査報告】
2012517468.tif 000435
2012517468.tif 000436