(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩について記載する。それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び細菌感染症の治療におけるそれらの使用についても記載する。環Ａは、式（ａ）、（ｂ）、又は（ｂ’）より選択される。
2012511561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012511561.tif 000159
［式中：
Ｒ１は、クロロ又はシアノであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
環Ａは、式（ａ）、（ｂ）又は（ｂ’）：
【化２】
2012511561.tif 000160
｛式中：
「＊」は、チアゾリル環への付加点であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ６、又はＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの出現について、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ８、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも１つの窒素環員を含み、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ９で置換されていてもよく、そして１以上の環窒素上で、Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ６’は、水素又はＲ６であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、−ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、及び複素環より独立して選択される１以上で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、１以上の炭素原子上で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより独立して選択される１以上で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｃ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ９は、それぞれの出現について、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノより独立して選択され；
Ｒ１０は、それぞれの出現について、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＯＨ、複素環、及びＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここで該複素環は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく；そして
ｎは、０、１、２、又は３である｝より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが式（ａ）によって表される、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＣＲ６’である、請求項２の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＮである、請求項２の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル又は１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される、請求項２の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが式（ｂ）によって表される、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ＸがＣＨ又はＣＲ６である、請求項６の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ＸがＮである、請求項６の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａが、３−フルオロピリジン−２−イル又はピラジン−２−イルからなる群より選択される、請求項６の化合物、又はその医薬的に許容される塩、
【請求項１０】
ｎが１であり、そしてＲ６が、ピペリジノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ、又はモルホリノである、請求項６の化合物。
【請求項１１】
ｎが１であり、そしてＲ６が、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンアミノ、２−（２−オキソ−ピロリジノ）エチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（４−フルオロピペリジノ）エチルアミノ、１−（１，３−ジオキサン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミノ、Ｎ−（１−メトキシメチル−２−メトキシエチル）アミノ、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−エチルアミノ、２−（２−メトキシエトキシ）−エチルアミノ、４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリノエチルアミノ、又は２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチルアミノより選択される、請求項６の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がクロロである、請求項１〜１１のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２がクロロである、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシより選択される、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ４がメチル又はエチルである、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物、又はその医薬的に許容される塩
【請求項１８】
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、又はピラジン−２−イルである、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｃ）：
【化３】
2012511561.tif 000161
［式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである］である、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【化４】
2012511561.tif 000162
［式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ６は、ハロである］より選択される、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【化５】
2012511561.tif 000163
［式中：
Ｒ６は、−ＯＲ８又は−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ８は、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、２−（２−オキソ−ピロリジノ）エチル、２−メトキシエチル、２−（４−フルオロピペリジノ）エチル、１−（１，３−ジオキサン−４−イル）−Ｎ−メチルメチル、１−メトキシメチル−２−メトキシエチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−エチル、２−（２−メトキシエトキシ）−エチル、２−モルホリノエチル、又は２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチルからなる群より選択される］より選択される、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【化６】
2012511561.tif 000164
［式中：
Ｒ６は、ピペリジノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ、又はモルホリノである］より選択される、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１とＲ２がともにクロロであり；そして、Ｒ３は、メトキシである、請求項２１又は２２の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル；
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸からなる群より選択される化合物と、その医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２６】
細菌ＤＮＡジャイレース及び／又は細菌トポイソメラーゼＩＶを阻害するような治療を必要とする温血動物においてそれを阻害する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２７】
抗菌効果を産生するような治療を必要とする温血動物においてそれを産生する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２８】
細菌感染症を治療することを必要とする温血動物においてそれを治療する方法であって、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２９】
細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症からなる群より選択される、請求項２８の方法。
【請求項３０】
温血動物がヒトである、請求項２６〜２９のいずれか１項の方法。
【請求項３１】
請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造への使用。
【請求項３２】
請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬品の製造への使用。
【請求項３３】
請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造への使用。
【請求項３４】
細菌感染症が、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌からなる群より選択される、請求項３３の使用。
【請求項３５】
温血動物がヒトである、請求項３１〜３４のいずれか１項の方法。
【請求項３６】
温血動物における抗菌効果の産生に使用の、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
温血動物における細菌感染症の治療に使用の、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、又はバンコマイシン耐性腸球菌の治療に使用の、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
式（Ｉ）：
【化７】
2012511561.tif 000165
［式中：
Ｒ１は、クロロ又はシアノであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
環Ａは、式（ａ）又は（ｂ）：
【化８】
2012511561.tif 000166
｛式中：
「＊」は、チアゾリル環への付加点であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ６、又はＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの出現について、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも１つの窒素環員を含み、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ９で置換されていてもよく、そして１以上の環窒素上で、Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、１以上の独立して選択される−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、及び複素環で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、１以上の炭素原子上で、１以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は＝Ｏで置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｃ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ９は、それぞれの出現について、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノより独立して選択され；
Ｒ１０は、それぞれの出現について、Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；そして
ｎは、０、１、２、又は３である｝より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって：
方法ａ）式（ＩＩ）：
【化９】
2012511561.tif 000167
の化合物又はその活性化酸誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2012511561.tif 000168
の化合物と反応させる工程、又は
方法ｂ）式（ＩＶ）：
【化１１】
2012511561.tif 000169
の化合物を式（Ｖ）：
【化１２】
2012511561.tif 000170
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させる工程；又は
方法ｃ）Ｒ４がＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物を製造するには、式（ＶＩ）：    
【化１３】
2012511561.tif 000171
の化合物である、式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩ）：
Ｒ４ａ−ＯＨ    （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ４ａは、Ｃ１−４アルキルである］の化合物と反応させる工程；又は
方法ｄ）Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を製造するには、式（ＶＩＩＩ）：
【化１４】
2012511561.tif 000172
［式中、Ｐｇは、カルボン酸保護基である］の化合物を脱保護化する工程を含んでなり；
そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成する工程；及び／又は
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物をキラル精製する工程を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その内容全体が、その全体において参照により本明細書に明白に組み込まれる、米国仮特許出願番号６１／１２１９５３、代理人整理番号１０３５９６−１Ｌ（２００８年１２月１２日出願）に対する優先権を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、抗菌活性を明示する化合物、それらの製造の方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及び、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に有用な化合物に、より特別には、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が無効になる菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類され得る。グラム陽性とグラム陰性の両方の病原体に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。
【０００４】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、及びマイコバクテリウムは、処置することが難しいだけでなく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現の故に、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００５】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置の最後の手段に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性が含まれる様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis が含まれるある種のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性発現も増加しつつある。
【０００６】
必然的に、広まった多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新たな抗生物質、特に新規の作用機序及び／又は新たな薬作用発生基（pharmacophoric groups）のいずれかを含有するものを開発することへの現行のニーズがある。
【０００７】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼのＩＩ型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。ＩＩ型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解からの自由エネルギーを使用して、一過性の二本鎖切れ目をＤＮＡ中に導入し、切れ目の鎖通過を触媒して、ＤＮＡを再結合させることによって、ＤＮＡのトポロジーを改変する。ＤＮＡジャイレースは、細菌において必須の保存酵素であり、負の超らせんをＤＮＡへ導入するその能力において、トポイソメラーゼの中で独特である。この酵素は、ｇｙｒＡ及びｇｙｒＢによりコードされる２つのサブユニットからなり、Ａ２Ｂ２四量体の複合体を形成する。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断及び再結合に関与して、鎖通過の間にＤＮＡへ一過性の共有連結を形成する保存チロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒して、Ａサブユニットと相互作用して、加水分解からの自由エネルギーを酵素中のコンホメーション変化へ翻訳して、鎖通過とＤＮＡ再結合を可能にする。
【０００８】
トポイソメラーゼＩＶと呼ばれる、細菌中の別の保存された必須のＩＩ型トポイソメラーゼは、主に、複製時に産生される、連結した閉環状の細菌染色体を分離することに責任がある。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連して、ＧｙｒＡ及びＧｙｒＢに相同なサブユニットより形成される同様の四量体構造を有する。ジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの間の全体的な配列同一性は、様々な細菌種において高い。故に、細菌のＩＩ型トポイソメラーゼを標的にする化合物には、既存のキノロン抗菌薬の場合のように、細胞中の２つの標的、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害するポテンシャルがある（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。
【０００９】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン類やクマリン類が含まれる、十分に検証された抗菌薬の標的である。キノロン類（例、シプロフロキサシン）は、該酵素のＤＮＡ切断及び再結合活性を阻害して、ＤＮＡと共有複合したＧｙｒＡサブユニットを捕捉する、広域スペクトル抗菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗菌薬のメンバーもトポイソメラーゼＩＶを阻害して、結果として、これら化合物の主要標的は、種間で異なる。キノロン類は成功した抗菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶ）中の突然変異により産生される耐性は、黄色ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌が含まれる、いくつかの微生物においてますます問題となっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。その上、ある化学品クラスとしてのキノロン類では、小児でのその使用を妨げる関節症が含まれる、有毒な副作用が悩ましい（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。さらに、ＱＴｃ間隔の延長により予測される、心毒性のポテンシャルは、キノロン類の毒性懸念として特記されてきた。
【００１０】
ＧｙｒＢサブユニットへの結合についてＡＴＰと競合する、ＤＮＡジャイレースの天然産物阻害剤がいくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン類は、ストレプトマイセス属（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン、及びクメルマイシンＡ１である。これらの化合物はＤＮＡジャイレースの強力な阻害剤であるが、それらの治療有用性は、真核生物における毒性とグラム陰性菌における乏しい透過のために限定されている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的にする別の天然産物クラスの化合物は、Streptomyces filipensis より単離される、シクロチアリジンである（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対する強力な活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、一部の真性細菌種にしか活性を示さない、弱い抗菌剤である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１１】
当該技術分野では、ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットとトポイソメラーゼＩＶに標的指向する合成阻害剤が知られている。例えば、特許出願番号ＷＯ９９／３５１５５にはクマリン含有化合物が記載され、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９には５，６−二環系複素芳香族化合物が記載され、特許出願ＷＯ０１／５２８４５（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７）にはピラゾール化合物が記載されている。アストラゼネカ社はまた、抗菌化合物について記載するいくつかの特許出願：ＷＯ２００５／０２６１４９、ＷＯ２００６／０８７５４４、ＷＯ２００６／０８７５４８、ＷＯ２００６／０８７５４３、ＷＯ２００６／０９２５９９、及びＷＯ２００６／０９２６０８を公開している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
我々は、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するのに有用である新たなクラスの化合物を発見した。本発明の化合物は、グラム陽性病原体と一部のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされる。
【００１３】
本発明により、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2012511561.tif 000003
【００１５】
［式中：
Ｒ１は、クロロ又はシアノであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
環Ａは、式（ａ）、（ｂ）又は（ｂ’）：
【００１６】
【化２】
2012511561.tif 000004
【００１７】
｛式中：
「＊」は、チアゾリル環への付加点であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ６、又はＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの出現について、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ８、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも１つの窒素環員を含み、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ９で置換されていてもよく、そして１以上の環窒素上で、Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ６’は、水素又はＲ６であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、−ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、及び複素環より独立して選択される１以上で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、１以上の炭素原子上で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシより独立して選択される１以上で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｃ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ９は、それぞれの出現について、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノより独立して選択され；
Ｒ１０は、それぞれの出現について、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＯＨ、複素環、及びＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルより独立して選択され、ここで該複素環は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく；そして
ｎは、０、１、２、又は３である｝より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１８】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
2012511561.tif 000005
【００２０】
［式中：
Ｒ１は、クロロ又はシアノであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
環Ａは、式（ａ）又は（ｂ）：
【００２１】
【化４】
2012511561.tif 000006
【００２２】
｛式中：
「＊」は、チアゾリル環への付加点であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ６、又はＮであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、それぞれの出現について、ハロ、−ＮＲ７Ｒ８、及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも１つの窒素環員を含み、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ９で置換されていてもよく、そして１以上の環窒素上で、Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ６’は、水素又はＲ６であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキルは、１以上の独立して選択される−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、及び複素環で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、１以上の炭素原子上で、１以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｃ１−４アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ９は、それぞれの出現について、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノより独立して選択され；
Ｒ１０は、それぞれの出現について、Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；そして
ｎは、０、１、２、又は３である｝より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２３】
式（Ｉ）のある態様では、ｎが、１、２、又は３である。
【００２４】
式（Ｉ）のある態様では、Ｒ６が、それぞれの出現について、−ＮＲ７Ｒ８及び複素環より独立して選択され、ここで前記複素環は、少なくとも１つの窒素環員を含み、１以上の炭素原子上で、１以上のＲ９で置換されていてもよく、そして１以上の環窒素上で、Ｒ１０で置換されていてもよく；そしてＲ６’は、Ｒ６である。
【００２５】
式（Ｉ）のある態様では、−ＯＲ８が、水素及び−ＯＣ２−６アルキルからなる群より選択され、ここで前記アルキル部分は、−ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、及び複素環より独立して選択される１以上で置換されていてもよく、ここで前記複素環は、１以上の炭素原子上で、１以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシで置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｃ１−４アルキルによって置換されていてもよい。特別な態様において、−ＯＲ８は、上記に記載のように置換されていてもよいエトキシである。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、細菌ＤＮＡジャイレース及び／又は細菌トポイソメラーゼＩＶを阻害するような治療を必要とする温血動物においてそれを阻害する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００２８】
別の態様において、本発明は、抗菌効果を産生するような治療を必要とする温血動物においてそれを産生する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００２９】
別の態様において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。１つの態様において、細菌感染症は、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、及び、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌のような薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症からなる群より選択される。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造への使用を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に使用の医薬品の製造への使用を提供する。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩の、温血動物における細菌感染症の治療に使用の医薬品の製造への使用を提供する。１つの態様において、細菌感染症は、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、及びバンコマイシン耐性腸球菌からなる群より選択される。特別な態様において、温血動物は、ヒトである。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、温血動物での抗菌効果の産生における使用に提供する。  別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、温血動物での細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、温血動物での細菌感染症の治療における使用に提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物又はその医薬的に許容される塩を、市中肺炎、院内肺炎、皮膚及び皮膚構造の感染症、慢性気管支炎の急性増悪、急性副鼻腔炎、急性中耳炎、カテーテル関連敗血症、熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染症、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌、又はバンコマイシン耐性腸球菌の治療における使用に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書において、「アルキル」という用語には、完全に飽和している、直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素が含まれる。アルキル基又はアルコキシ基のような基の前の「Ｃ１−６」若しくは「Ｃ１−４」は、その基中の炭素原子の数を示す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基である。同様に、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基である。「Ｃ１−４アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、イソブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。プロピルのような個々のアルキル基への言及は、他に特定されなければ、直鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の一般用語へ適用される。
【００３７】
任意選択の置換基が１以上の基より選択される場合、この定義には、特定基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定基の２以上より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環又は二環系の環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシド（複数）を形成してもよい。本発明の１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５若しくは６の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環系の環であり、それは、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得て、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられていてもよく、環イオウ原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。本発明のさらなる側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５若しくは６の原子を含有する、不飽和、炭素連結、単環系の環である。「ヘテロシクリル」という用語の好適な意義の例は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、１，３−ジオキサニル、及び２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、２−オキソ−イミダゾリジニルである。「ヘテロシクリル」という用語に適した意義のさらなる例には、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルが含まれる。
【００３９】
「アルコキシ」は、別の部分へ−Ｏ−を介して連結するアルキル基である。「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが含まれる。
【００４０】
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基である。
【００４１】
「アルコキシアルコキシ」は、別のアルコキシ基で置換されたアルコキシ基であり、ここでこれらのアルコキシ基は、同数の炭素原子を有しても、異なる数の炭素原子を有してもよい。
【００４２】
「アミノ」基は、−ＮＨ２である。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」は、１つの水素がＣ１−４アルキル基に置き換わったアミノ基である。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」基の例には、メチルアミノとエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ」は、両方の水素が同じか又は異なるＣ１−４アルキル基で置き換わったアミノ基である。「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、安定した酸性塩又は塩基性塩を形成してよく、そのような場合、塩としての化合物の投与が適正であり得て、以下に記載するような慣用法によって、医薬的に許容される塩を作製してよい。
【００４４】
好適な医薬的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、トシラート、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び臭化水素酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸と生成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）塩、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸）塩のような塩基性塩である。荷電官能基の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１より多いカチオン又はアニオンが存在する場合がある。本発明の１つの側面において、医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００４５】
しかしながら、製造の間の塩の単離を容易にするには、医薬的に許容されるかどうかに拘らず、選択される溶媒にさほど溶けない塩を利用してよい。
【００４６】
本発明内では、式（Ｉ）の化合物又はその塩が互変異性の現象を明示する場合があること、そして本明細書内の式図が可能な互変異性型の１つしか表し得ないことを理解されたい。本発明にはＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するどの互変異性型も含まれ、式図内で利用するどの１つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。本明細書内の式図は、可能な互変異性型の１つしか表し得ず、本明細書には、本明細書で図示的に示すことが可能であった形態だけでない、図示化合物のすべての可能な互変異性型が含まれると理解されたい。同じことが化合物名に適用される。
【００４７】
当業者には、式（Ｉ）に描かれる２つの不斉炭素に加えて、式（Ｉ）の化合物が追加の不斉置換炭素（複数）及びイオウ原子（複数）を含有し、それ故に、この追加の不斉置換炭素（複数）及びイオウ原子（複数）に関する限りにおいて、その位置での光学活性型及びラセミ型で存在して、単離され得ることが理解されよう。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に有用な特性を保有する、あらゆる追加の不斉置換炭素（複数）及びイオウ原子（複数）での、あらゆるラセミ、光学活性、多形、又は立体異性の形態、又はこれらの混合物が含まれると理解される。
【００４８】
光学活性型は、当該技術分野で知られた手順によって、例えば、ラセミ型の再結晶技術による分割によって、光学活性の出発材料からの合成によって、キラル合成によって、酵素分割によって、バイオ変換によって、又はキラル定常相を使用するクロマトグラフィー分離によって製造してよい。
【００４９】
多形を明示し得る化合物もある。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害に有用な特性を保有する、あらゆる多形の形態、又はその混合物が含まれると理解されたい。
【００５０】
式（Ｉ）のある種の化合物とその塩は、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害するすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００５１】
明確化のために言えば、本発明の化合物には、式（Ｉ）と本明細書に開示する実施例又は態様のいずれにも存在する原子のすべての同位体が含まれる。例えば、Ｈ（又は水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる、水素のあらゆる同位体形態（isotopic form）を表し；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃが含まれる、炭素のあらゆる同位体形態を表し；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏが含まれる、酸素のあらゆる同位体形態を表し；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎ、及び１５Ｎが含まれる、窒素のあらゆる同位体形態を表し；Ｐは、３１Ｐ及び３２Ｐが含まれる、リンのあらゆる同位体形態を表し；Ｓは、３２Ｓ及び３５Ｓが含まれる、イオウのあらゆる同位体形態を表し；Ｆは、１９Ｆ及び１８Ｆが含まれる、フッ素のあらゆる同位体形態を表し；Ｃｌは、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、及び３６Ｃｌが含まれる、塩素のあらゆる同位体形態を表す、等である。好ましい態様において、式（Ｉ）によって表される化合物は、その中の原子の同位体をその天然に存在する存在比で含む。しかしながら、ある事例では、１以上の原子を、通常ならばより少ない存在比で存在する特別な同位体で濃縮することが望ましい。例えば、１Ｈは、通常ならば、９９．９８％より多い存在比で存在する；しかしながら、本発明の化合物は、Ｈが存在する１以上の位置で、２Ｈ又は３Ｈで濃縮することができる。１つの態様において、本発明の化合物が放射活性同位体、例えば、３Ｈ及び１４Ｃで濃縮されるとき、それらは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。本発明には、ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害する、すべてのそのような同位体形態が含まれると理解されたい。
【００５２】
本発明の別の態様は、「実施例」のセクションにおいて記載される化合物のあらゆる１以上からなる群より選択される化合物、又はその塩（例、医薬的に許容される塩）を提供する。さらに、そのような化合物が塩として表されるならば、本発明には、これらの特別な化合物の遊離塩基、遊離酸、又は代替塩（alternative salts）が含まれると企図される。追加の態様は、それら（上記の遊離塩基、遊離酸、又は代替塩が含まれる）を含有する組成物及び医薬品、並びに、そのような化合物、組成物、及び医薬品の製造の方法と使用を含む。さらに、これらの化合物及びその塩のいずれも、別々の態様であると企図されるので、この点で、「実施例」において収載されるそれぞれの種とその塩は、個々の態様であるとみなされるべきであると留意されたい。
【００５３】
さらに、本発明には、本明細書に記載されるあらゆる新規の化合物又は医薬組成物が含まれると企図されると理解されるべきである。
【００５４】
本明細書に言及するある種の置換基及び基に特別で適した意義を以下に続ける。これらの意義は、上記又は下記に開示する定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。疑念の回避のために言えば、それぞれ述べられる種は、本発明の特別で独立した側面を表す。他に述べなければ、下記に記載する特別な態様における意義は、式（Ｉ）について定義される。
【００５５】
Ｒ１は、クロロである。
【００５６】
Ｒ１は、シアノである。
【００５７】
Ｒ２は、水素である。
【００５８】
Ｒ２は、クロロである。
【００５９】
Ｒ２は、シアノである。
【００６０】
Ｒ３は、ハロである。
【００６１】
Ｒ３は、フルオロである。
【００６２】
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。
【００６３】
Ｒ３は、メチルである。
【００６４】
Ｒ３は、エチルである。
【００６５】
Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシである。
【００６６】
Ｒ３は、メトキシである。
【００６７】
Ｒ３は、エトキシである。
【００６８】
Ｒ３は、アリルオキシである。
【００６９】
Ｒ３は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシである。
【００７０】
Ｒ３は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシである。
【００７１】
Ｒ４は、水素である。
【００７２】
Ｒ４は、メチルである。
【００７３】
Ｒ４は、エチルである。
【００７４】
環Ａは、式（ａ）：
【００７５】
【化５】
2012511561.tif 000007
【００７６】
によって表される。
【００７７】
環Ａは、式（ａ）によって表されて、Ｘは、ＣＲ６’である。
【００７８】
環Ａは、式（ａ）によって表されて、Ｘは、Ｎである。
【００７９】
環Ａは、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。
【００８０】
環Ａは、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである。
【００８１】
環Ａは、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル又は１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルからなる群より選択される。
【００８２】
環Ａは、式（ｃ）：
【００８３】
【化６】
2012511561.tif 000008
【００８４】
である。
【００８５】
Ｒ５は、水素である。
【００８６】
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルである。
【００８７】
Ｒ５は、メチルである。
【００８８】
Ｒ５は、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである。
【００８９】
Ｒ５は、メトキシエチルである。
【００９０】
環Ａは、式（ｂ）：
【００９１】
【化７】
2012511561.tif 000009
【００９２】
によって表される。
【００９３】
環Ａは、式（ｂ）によって表されて、Ｘは、ＣＨ又はＣＲ６である。
【００９４】
環Ａは、式（ｂ）によって表されて、Ｘは、Ｎである。
【００９５】
環Ａは、３−フルオロピリジン−２−イルである。
【００９６】
環Ａは、ピラジン−２−イルである。
【００９７】
環Ａは、３−フルオロピリジン−２−イル又はピラジン−２−イルからなる群より選択される。
【００９８】
Ｒ６は、ピペリジノである。
【００９９】
Ｒ６は、ピペラジニルである。
【０１００】
Ｒ６は、Ｎ−メチルピペラジノである。
【０１０１】
Ｒ６は、モルホリノである。
【０１０２】
Ｒ６は、ピペリジノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ、又はモルホリノである。
【０１０３】
Ｒ６は、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンアミノである。
【０１０４】
Ｒ６は、２−（２−オキソ−ピロリジノ）エチルアミノである。
【０１０５】
Ｒ６は、２−メトキシエチルアミノである。
【０１０６】
Ｒ６は、２−（４−フルオロピペリジノ）エチルアミノである。
【０１０７】
Ｒ６は、１−（１，３−ジオキサン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミノである。
【０１０８】
Ｒ６は、Ｎ−（１−メトキシメチル−２−メトキシエチル）アミノである。
【０１０９】
Ｒ６は、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−エチルアミノである。
【０１１０】
Ｒ６は、２−（２−メトキシエトキシ）−エチルアミノである。
【０１１１】
Ｒ６は、２−モルホリノエチルアミノである。
【０１１２】
Ｒ６は、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチルアミノである。
【０１１３】
Ｒ６’は、水素である。
【０１１４】
Ｒ６’は、Ｒ６である。
【０１１５】
環Ａは、式（ｂ）によって表され、Ｘは、ＣＨ又はＣＲ６であり、Ｒ６は、ピペリジノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ、又はモルホリノである。
【０１１６】
環Ａは、式（ｂ）によって表され、Ｘは、Ｎであり、Ｒ６は、ピペリジノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ、又はモルホリノである。
【０１１７】
環Ａは、式（ｂ）によって表され、Ｘは、ＣＨ又はＣＲ６であり、ｎは、１であり、そしてＲ６は、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンアミノ、２−（２−オキソ−ピロリジノ）エチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（４−フルオロピペリジノ）エチルアミノ、１−（１，３−ジオキサン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミノ、Ｎ−（１−メトキシメチル−２−メトキシエチル）アミノ、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−エチルアミノ、２−（２−メトキシエトキシ）−エチルアミノ、２−モルホリノエチルアミノ、又は２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチルアミノより選択される。
【０１１８】
環Ａは、式（ｂ）によって表され、ｎは、１であり、そしてＲ６は、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンアミノ、２−（２−オキソ−ピロリジノ）エチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（４−フルオロピペリジノ）エチルアミノ、１−（１，３−ジオキサン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミノ、Ｎ−（１−メトキシメチル−２−メトキシエチル）アミノ、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−エチルアミノ、２−（２−メトキシエトキシ）−エチルアミノ、４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−モルホリノエチルアミノ、又は２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチルアミノより選択される。
【０１１９】
環Ａは、式（ｄ）：
【０１２０】
【化８】
2012511561.tif 000010
【０１２１】
によって表される。
【０１２２】
環Ａは、式（ｅ）：
【０１２３】
【化９】
2012511561.tif 000011
【０１２４】
によって表される。
【０１２５】
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【０１２６】
【化１０】
2012511561.tif 000012
【０１２７】
より選択される。
【０１２８】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、又はピラジン−２−イルである、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１２９】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｃ）：
【０１３０】
【化１１】
2012511561.tif 000013
【０１３１】
［式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである］である、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１３２】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【０１３３】
【化１２】
2012511561.tif 000014
【０１３４】
［式中：
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ６は、ハロである］より選択される、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１３５】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【０１３６】
【化１３】
2012511561.tif 000015
【０１３７】
［式中：
Ｒ６は、−ＯＲ８又は−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ８は、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、２−（２−オキソ−ピロリジノ）エチル、２−メトキシエチル、２−（４−フルオロピペリジノ）エチル、１−（１，３−ジオキサン−４−イル）−Ｎ−メチルメチル、１−メトキシメチル−２−メトキシエチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−エチル、２−（２−メトキシエトキシ）−エチル、２−モルホリノエチル、又は２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチルからなる群より選択される］より選択される、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１３８】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【０１３９】
【化１４】
2012511561.tif 000016
【０１４０】
［式中：
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ８は、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、２−（２−オキソ−ピロリジノ）エチル、２−メトキシエチル、２−（４−フルオロピペリジノ）エチル、１−（１，３−ジオキサン−４−イル）−Ｎ−メチルメチル、１−メトキシメチル−２−メトキシエチル、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−エチル、２−（２−メトキシエトキシ）−エチル、２−モルホリノエチル、又は２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチルからなる群より選択される］より選択される、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１４１】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、エトキシ、又はアリルオキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【０１４２】
【化１５】
2012511561.tif 000017
【０１４３】
［式中：
Ｒ６は、ピペリジノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ、又はモルホリノである］より選択される、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１４４】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メトキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【０１４５】
【化１６】
2012511561.tif 000018
【０１４６】
［式中：
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ８は、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、２−（２−オキソ−ピロリジノ）エチル、２−メトキシエチル、２−（４−フルオロピペリジノ）エチル、１−（１，３−ジオキサン−４−イル）−Ｎ−メチルメチル、１−メトキシメチル−２−メトキシエチル、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−エチル、２−（２−メトキシエトキシ）−エチル、２−モルホリノエチル、又は２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチルからなる群より選択される］より選択される、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１４７】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、水素、クロロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、メトキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【０１４８】
【化１７】
2012511561.tif 000019
【０１４９】
［式中：
Ｒ６は、ピペリジノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ、又はモルホリノである］より選択される、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１５０】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、クロロであり；
Ｒ３は、メトキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【０１５１】
【化１８】
2012511561.tif 000020
【０１５２】
［式中：
Ｒ６は、−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ８は、１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル、２−（２−オキソ−ピロリジノ）エチル、２−メトキシエチル、２−（４−フルオロピペリジノ）エチル、１−（１，３−ジオキサン−４−イル）−Ｎ−メチルメチル、１−メトキシメチル−２−メトキシエチル、２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−エチル、２−（２−メトキシエトキシ）−エチル、２−モルホリノエチル、又は２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチルからなる群より選択される］より選択される、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１５３】
故に、本発明のさらなる側面において、
Ｒ１が、クロロであり；
Ｒ２は、クロロであり；
Ｒ３は、メトキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルであり；
環Ａは、式（ｄ）又は（ｅ）：
【０１５４】
【化１９】
2012511561.tif 000021
【０１５５】
［式中：
Ｒ６は、ピペリジノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ、又はモルホリノである］より選択される、式（Ｉ）（上記に図示するような）の化合物を提供する。
【０１５６】
本発明の特別な化合物は、「実施例」の化合物であり、そのそれぞれが本発明のさらに独立した側面を提供する。さらなる側面において、本発明はまた、「実施例」のどの２以上の化合物も含む。
【０１５７】
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
【０１５８】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供する。
【０１５９】
このように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩が以下のような方法によって製造することができることを提供する（ここで可変基は、他に述べなければ、上記に定義される通りである）。
【０１６０】
方法ａ）式（ＩＩ）：
【０１６１】
【化２０】
2012511561.tif 000022
【０１６２】
の化合物又はその活性化酸誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【０１６３】
【化２１】
2012511561.tif 000023
【０１６４】
の化合物と反応させる工程、又は
方法ｂ）式（ＩＶ）：
【０１６５】
【化２２】
2012511561.tif 000024
【０１６６】
の化合物を式（Ｖ）：
【０１６７】
【化２３】
2012511561.tif 000025
【０１６８】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させる工程；又は
方法ｃ）Ｒ４がＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物では、式（ＶＩ）又は（ＶＩ’）：
【０１６９】
【化２４】
2012511561.tif 000026
【０１７０】
の化合物である、式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩ）：
Ｒ４ａ−ＯＨ    （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ４ａは、Ｃ１−４アルキルである］の化合物と反応させる工程；又は
方法ｄ）Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物では、式（ＶＩＩＩ）：
【０１７１】
【化２５】
2012511561.tif 000027
【０１７２】
［式中、Ｐｇは、Ｃ１−４アルキルのようなカルボン酸保護基である］の化合物を脱保護化する工程；
そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成する工程；及び／又は
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物をキラル精製する工程。
【０１７３】
Ｌは、置換可能基である。Ｌに適した意義には、ハロ、例えば、クロロ及びブロモ、ペンタフルオロフェノキシ、及び２，５−オキソピロリジン−１−イルオキシが含まれる。
【０１７４】
Ｐｇは、カルボン酸保護基である。Ｐｇに適した意義は、本明細書において下記に定義される。
【０１７５】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
【０１７６】
方法ａ）式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、好適なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングさせてよい。当該技術分野で知られた標準的なペプチドカップリング試薬を好適なカップリング試薬として利用することができて、また例えば、カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、及びジシクロヘキシル−カルボジイミドを、ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下であってもなくても、塩基、例えば、Ｎ−メチル−モルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキルピリジンの存在下であってもなくても、利用することができる。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施し得る。
【０１７７】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）と活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）が含まれる。当該技術分野では、この種の化合物のアミンとの反応がよく知られていて、例えば、それらは、上記に記載のような塩基の存在下に、そして上記に記載のような好適な溶媒中で、反応させることができる。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施し得る。
【０１７８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１：
【０１７９】
【化２６】
2012511561.tif 000028
【０１８０】
［式中、ＰＧは、本明細書において下記に規定するような窒素保護基であり；そしてＬは、本明細書において上記に規定したような置換可能基である］に従って製造することができる。
【０１８１】
式（ＩＩ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献において知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【０１８２】
方法ｂ）式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、又はＮ−メチル２−ピロリジノンのような好適な溶媒中で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下であってもなくても、５０〜１００℃の間の温度範囲で一緒に加熱する。
【０１８３】
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２：
【０１８４】
【化２７】
2012511561.tif 000029
【０１８５】
［式中、ＰＧは、本明細書において下記に規定するような窒素保護基である］に従って製造することができる。式（ＩＶ）の化合物はまた、カルボン酸誘導体（ＩＶｄ）とアミン誘導体（ＩＶｂ）より、上記に記載のような標準のペプチドカップリング試薬を使用して、製造することができる（スキーム３を参照のこと）。
【０１８６】
【化２８】
2012511561.tif 000030
【０１８７】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム４：
【０１８８】
【化２９】
2012511561.tif 000031
【０１８９】
［式中、ＦＧＩは、ＮＨ２基の、必要となる「Ｌ」への官能基転換である］に従って製造することができる。例えば、氷酢酸及び濃ＨＣｌ中の式（Ｖｄ）の化合物を亜硝酸ナトリウムで処理して、このアミノ基をクロロ基へ変換することができる。
【０１９０】
方法ｃ）メタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒中の式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物を、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、又は水酸化バリウムのような塩基の存在下に、２５〜１００℃の温度範囲で反応させる。
【０１９１】
式（ＶＩ）の化合物を本明細書に記載の反応の好適な修飾法によって製造して、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を作製することができる。
【０１９２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献において知られているか、又はそれらは、当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
【０１９３】
方法ｄ）好適な脱保護化条件について、下記に記載する。
【０１９４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を本明細書に記載の反応の好適な修飾法によって製造して、式（Ｉ）の化合物を作製することができる。
【０１９５】
医薬的に許容される塩の生成は、標準技術を使用する、通常の有機化学者の技量内にある。
【０１９６】
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記に述べた方法に先立って、又はそのすぐ後で、標準の芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾により生成してもよく、それ自体が本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。そのような環置換基を導入するために使用する試薬は、市販されているか、又は当該技術分野で知られた方法によって作製する。
【０１９７】
置換基の環への導入により、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換してよい。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。そのような手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応に続くチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１９８】
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯の実施例、そしてまた本明細書の実施例に含まれて参考になる情報を使用及び採用して、必要な出発材料と生成物を入手することができよう。市販されていなければ、上記に記載のような手順に必要な出発材料は、標準の有機化学技術、既知の構造的に似た化合物の合成に類似した技術、又は上記に記載の手順又は実施例に記載の手順に類似している技術より選択される手順によって作製してよい。上記に記載のような合成法の出発材料の多くは、市販されている、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告された方法の適用を使用して、市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件及び試薬に関する一般ガイダンスとして「先端有機化学（Advanced Organic Chemistry）第４版」Jerry March 著、出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1992）がさらに参考になる。
【０１９９】
本明細書に述べた反応の中には、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい事例は、そのような保護化に適した方法と同様に、当業者に知られている。標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示については、T. M. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。
【０２００】
ヒドロキシ基に適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化によって外してよい。
【０２０１】
アミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理によって外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理によって外してよい。
【０２０２】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって外してよい）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって外してよい）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化によって外してよい）、又は、例えばアリル基（例えば、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の使用によって外してよい）である。
【０２０３】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階で外してもよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に外してもよい。
【０２０４】
本発明の化合物の光学活性型は、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉誘導によって生成する）を使用して上記手順の１つを行うことによって、又は標準手順を使用する化合物又は中間体のラセミ型の分割によって、又はジアステレオ異性体（生成される場合）のクロマトグラフィー分離によって入手してよい。光学活性のある化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術が有用な場合もある。
【０２０５】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用して上記の手順の１つを行うことによって、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手してよい。
【０２０６】
酵素力価試験法
大腸菌（E.coli）ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、大腸菌ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験することができる。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．６μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、４００ｐＭ  大腸菌ＧｙｒＡ、４００ｐＭ  大腸菌ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有する３０μｌ反応物において実施することができる。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応物を急冷することができる。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができて、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応物を０％阻害として、そしてＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応物を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出する。１０種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のＩＣ５０測定値を定量することができる。
【０２０７】
大腸菌トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：化合物について、先の３０μｌ反応物が以下：２０ｍＭ  ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ８）、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５、５μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、５００ｐＭ  大腸菌ＰａｒＣ、５００ｐＭ  大腸菌ＰａｒＥ、１６０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有すること以外は、大腸菌ＧｙｒＢについて上記に記載したようにして、大腸菌トポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験することができる。１０種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のＩＣ５０測定値を定量することができる。
【０２０８】
S. aureus（黄色ブドウ球菌）ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性：化合物について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出アッセイ（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を使用して、S. aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害を試験することができる。アッセイは、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、８．０ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１．０ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１．０μｇ／ｍｌ剪断サケ精子ＤＮＡ、２５０ｐＭ  大腸菌ＧｙｒＡ、２５０ｐＭ  S. aureus ＧｙｒＢ、２５０μＭ  ＡＴＰ、及び化合物をジメチルスルホキシドに含有する３０μｌ反応物において実施することができる。１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍ塩酸を含有する３０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬で反応物を急冷することができる。プレートを吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読取り、ジメチルスルホキシド（２％）含有反応物を０％阻害として、そしてＥＤＴＡ含有（２．４μＭ）反応物を１００％阻害対照として使用して、阻害百分率の値を算出することができる。１０種の異なる化合物濃度の存在下に実施する反応より、各化合物の化合物力価のＩＣ５０測定値を定量することができる。
【０２０９】
本発明の化合物について、S. aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害を測定するために、上記に記載のアッセイに実質的に類似したアッセイにおいて試験した。（他に示さなければ）１μＭの化合物濃度での S. aureus ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼの阻害百分率を以下の表に開示する：
【０２１０】
【表１−１】
2012511561.tif 000032
【０２１１】
【表１−２】
2012511561.tif 000033
【０２１２】
【表１−３】
2012511561.tif 000034
【０２１３】
細菌感受性試験法
化合物について、液体培地中の感受性試験によって抗微生物活性を試験することができる。化合物をジメチルスルホキシドに溶かして、１０回の倍々希釈液において、感受性アッセイで試験してよい。アッセイに使用する微生物を好適な寒天培地上で一晩増殖させてから、その微生物の増殖に適した液体培地に懸濁させてよい。この懸濁液は、０．５マクファーランド（McFarland）であり得て、同じ液体培地でさらに１０倍希釈して、最終の微生物懸濁液を１００μＬで調製することができる。プレートを適切な条件下に３７℃で２４時間インキュベートしてから読み取ることができる。増殖を８０％以上抑制することが可能な最低の薬物濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定してよい。
【０２１４】
上記と同等のアッセイにおいて、実施例２３は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）に対して０．７８μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。
【０２１５】
本発明のさらなる特徴により、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒト又は動物の身体の療法による治療の方法における使用に提供する。
【０２１６】
我々は、本発明の化合物が細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故に、その抗菌効果が興味深いことを見出した。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼＩＶを阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。本発明の１つの側面において、本発明の化合物は、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶをともに阻害して、それ故にその抗菌効果が興味深い。
【０２１７】
本発明の化合物は、細菌感染症を治療するのに有用であることが期待される。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、婦人科系感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、気道感染症（ＲＴＩ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、性的伝染病を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、尿路感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、急性中耳炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、急性副鼻腔炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、カテーテル関連敗血症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、軟性下疳を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミジアを意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、市中肺炎（ＣＡＰ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、単純性皮膚及び皮膚構造感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、心内膜炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、有熱性好中球減少症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、淋菌性子宮頚管炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、淋菌性尿道炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、院内肺炎（ＨＡＰ）を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、骨髄炎を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、敗血症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、梅毒を意味する。
【０２１８】
本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterbaumanii（アシネトバクター・バウマニ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterhaemolyticus（アシネトバクター・ヘモリティカス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacter junii（アシネトバクター・ジュニイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacterjohnsonii（アシネトバクター・ジョンソニイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Acinetobacter lwoffi（アシネトバクター・ルオフィイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Bacteroides bivius（バクテロイデス・ビビウス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Bacteroides fragilis（バクテロイデス・フラギリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Burkholderia cepacia（バークホルデリア・セパシア）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Campylobacter jejuni（カンピロバクター・イェユニ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydia pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydia urealyticus（クラミジア・ウレアリティカス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Chlamydophila pneumoniae（クラミドフィラ・ニューモニエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterobacter aerogenes（エンテロバクター・エロゲネス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterobacter cloacae（エンテロバクター・クロアカエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterococcus faecalis（エンテロコッカス・フェカーリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Enterococcus faecium（エンテロコッカス・フェシウム）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Escherichia coli（大腸菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Gardnerella vaginalis（ガルドネレラ・バジナリス）によって引き起こされる感染症を意味��る。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Haemophilus parainfluenzae（パラインフルエンザ菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Helicobacter pylori（ヘリコバクター・ピロリ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Klebsiella pneumoniae（クレブシエラ・ニューモニエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Legionella pneumophila（レジオネラ・ニューモフィラ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Morganella morganii（モルガネラ・モルガニイ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Neisseria gonorrhoeae（淋菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペニシリン感受性肺炎連鎖球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus magnus（ペプトストレプトコッカス・マグヌス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus micros（ペプトストレプトコッカス・ミクロス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus anaerobius（ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus asaccharolyticus（ペプトストレプトコッカス・アサッカロリティカス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus prevotii（ペプトストレプトコッカス・プレボティ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus tetradius（ペプトストレプトコッカス・テトラディウス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発���の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Peptostreptococcus vaginalis（ペプトストレプトコッカス・バジナリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Proteus mirabilis（プロテウス・ミラビリス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、キノロン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella typhi（チフス菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella paratyphi（パラチフス菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella enteritidis（腸炎菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Salmonella typhimurium（ネズミチフス菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Serratia marcescens（セラチア・マルケセンス）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcusepidermidis（表皮ブドウ球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Staphylococcus saprophyticus（腐生ブドウ球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptoccocus agalactiae（ストレプトコッカス・アガラクチエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptoccocus agalactiae（ストレプトコッカス・アガラクチエ）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Streptococcus pyogenes（化膿連鎖球菌）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Stenotrophomonas maltophilia（ステノトロホモナス・マルトフィリア）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、Ureaplasma urealyticum（ウレアプラズマ・ウレアリチカム）によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムによって引き起こされる感染症を意���する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカーリスによって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バンコマイシン耐性表皮ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を意味する。
【０２１９】
本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、アシネトバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バクテロイデス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、バークホルデリア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、カンピロバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミジア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クラミドフィラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クロストリジウム属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エンテロバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エンテロコッカス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、エシェリヒア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ガルドネレラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ヘモフィルス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ヘリコバクター属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、クレブシエラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、レジオネラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、モラクセラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、モルガネラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、マイコプラズマ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ナイセリア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ペプトストレプトコッカス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、プロテウス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、シュードモナス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、サルモネラ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、セラチア属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ブドウ球菌属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、連鎖球菌属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ステノトロホモナス属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、ウレアプラズマ属の細菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、好気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、偏性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、通性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム陽性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、グラム不定菌によって引き起こされる感染症を意味する。本発明の１つの側面において、「感染症」又は「細菌感染症」は、非定型呼吸器病原体によって引き起こされる感染症を意味する。
【０２２０】
本発明のさらなる側面により、抗菌効果を産生するような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを産生するための方法を提供し、該方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２２１】
本発明のさらなる側面により、細菌ＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害のような治療を必要とする、ヒトのような温血動物におけるその阻害のための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２２２】
本発明のさらなる側面により、細菌感染症の治療のような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２２３】
本発明のさらなる側面により、細菌感染症を予防するような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを予防する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２２４】
本発明のさらなる特徴により、婦人科系感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症、及び／又は梅毒より選択される細菌感染症の治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを治療する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２２５】
本発明のさらなる特徴により、婦人科系感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症、及び／又は梅毒より選択される細菌感染症を予防するような治療を必要とする、ヒトのような温血動物においてそれを予防する方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２２６】
本発明のさらなる特徴は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩である。好適には、医薬品は、抗菌剤である。
【０２２７】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０２２８】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０２２９】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【０２３０】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における細菌感染症の予防用医薬品の製造における使用を提供する。
【０２３１】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症、及び／又は梅毒より選択される細菌感染症の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【０２３２】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症、及び／又は梅毒より選択される細菌感染症の予防用医薬品の製造における使用を提供する。
【０２３３】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における抗菌効果の産生における使用に提供する。
【０２３４】
本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供する。
【０２３５】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０２３６】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における細菌感染症の予防における使用に提供する。
【０２３７】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症、及び／又は梅毒より選択される細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０２３８】
このように、本発明のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症、及び／又は梅毒より選択される細菌感染症の予防における使用に提供する。
【０２３９】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトが含まれる哺乳動物の療法（予防が含まれる）治療に、特に感染症を治療するのに使用するために、それは、標準の製剤実践に従って、医薬組成物として通常製剤化される。
【０２４０】
故に、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２４１】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物において抗菌効果を産生することの使用に提供する。
【０２４２】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌のＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害における使用に提供する。
【０２４３】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物をヒトのような温血動物における細菌感染症の治療における使用に提供する。
【０２４４】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される賦形剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を、ヒトのような温血動物における、婦人科系感染症、気道感染症（ＲＴＩ）、性的伝染病、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬剤耐性菌によって引き起こされる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚及び皮膚構造感染症、単純性皮膚及び皮膚構造感染症、心内膜炎、有熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症、及び／又は梅毒の治療における使用に提供する。
【０２４５】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０２４６】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順によって入手してよい。このように、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
【０２４７】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０２４８】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
【０２４９】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、香味剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０２５０】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤を含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
【０２５１】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０２５２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤、及び保存剤も含有してよい。
【０２５３】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０２５４】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤の１以上を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０２５５】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾール剤か又は液体の小滴として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０２５６】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０２５７】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０２５８】
本明細書に記載される本発明の化合物は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。このような併用治療は、この治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与によって達成することができる。投与が連続的又は分離的である場合、第二成分を投与するときの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるほどであってはならない。好適な群及び物質は、以下の１以上より選択することができる：
ｉ）他の抗菌剤、例えば、マクロライド（例、エリスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシン）；キノロン（例、シプロフロキサシン又はレボフロキサシン）；β−ラクタム（例、ペニシリン、アモキシシリン、又はピペラシリン）；セファロスポリン（例、セフトリアキソン又はセフタジジム）；カルバペネム（例、メロペネム又はイミペネム、等）；アミノグリコシド（例、ゲンタマイシン又はトブラマイシン）；又はオキサゾリジノン；及び／又は
ｉｉ）抗感染剤，例えば、抗真菌薬のトリアゾール（例、アンホテリシン）；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク治療剤（例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）流出ポンプ阻害剤。
【０２５９】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と：
ｉ）１以上の追加の抗菌剤；及び／又は
ｉｉ）１以上の抗感染剤；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク治療剤、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）１以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤を提供する。
【０２６０】
別の態様において、本発明は、ヒトのような動物において細菌感染症を治療する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と：
ｉ）１以上の追加の抗菌剤；及び／又は
ｉｉ）１以上の抗感染剤；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク治療剤、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）１以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤の有効量を該動物へ投与することを含んでなる。
【０２６１】
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、治療される病気の重症度、並びに、本発明の化合物と組み合わせて追加の化学療法剤を投与するかどうかに依って必然的に変動する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用する。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特別な投与経路、並びに治療される病気の重症度、及び本発明の化合物と組み合わせて追加の化学療法剤を投与するかどうかに依って必然的に変動するものである。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している医療実施者によって決定され得る。
【０２６２】
上記に述べたように、本発明の１つの態様は、細菌感染症によって引き起こされる疾患を治療又は予防することへ向けられ、ここで細菌は、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ又はトポイソメラーゼＩＶ  ＡＴＰアーゼ酵素を含む。「細菌感染症のある被検者を治療すること」には、以下の１以上を部分的又は実質的に達成することが含まれる：その感染症の進行、重症度、及び／又は期間の抑制又は改善、感染症の広がりを阻止すること、感染症に関連した臨床症状又は指標（組織又は血清成分のような）を改善又は向上させること、及び感染症の再発を予防すること。
【０２６３】
本明細書に使用するように、「細菌感染症を予防すること」という用語は、その感染症を獲得するリスクの低下、又はその感染症の再発の抑制又は阻害を意味する。好ましい態様では、患者、好ましくはヒトへの予防手段として、該患者へ外科手技を実施する前に、感染を防ぐために本発明の化合物を投与する。
【０２６４】
本明細書に使用するように、「有効量」という用語は、感染症の発現を予防する、感染症の重症度、期間、又は進行を低下又は改善させる、感染症の進行を予防する、感染症の退縮を引き起こす、感染症に関連した症状の再発、進展、発現、又は進行を予防する、又は別の療法の予防又は治療効果（複数）を増強又は改善するのに十分である、細菌感染症を治療又は予防するための本発明の化合物の量を意味する。
【０２６５】
治療医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな療法剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＤＮＡジャイレース及び／又はトポイソメラーゼＩＶの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０２６６】
上記の他の医薬組成物、方法、手法、使用、及び医薬品製造の特徴には、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの特別な態様も適用される。
【０２６７】
組合せ
本明細書に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。このような併用治療は、この治療の個別成分の同時、連続、又は分離投与によって達成することができる。投与が連続的又は分離的である場合、第二成分を投与するときの遅れは、この組合せの有益な効果を失わせるほどであってはならない。好適な群及び物質は、以下の１以上より選択することができる：
ｉ）他の抗菌剤、例えば、マクロライド（例、エリスロマイシン、アジスロマイシン、又はクラリスロマイシン）；キノロン（例、シプロフロキサシン又はレボフロキサシン）；β−ラクタム（例、ペニシリン、アモキシシリン、又はピペラシリン）；セファロスポリン（例、セフトリアキソン又はセフタジジム）；カルバペネム（例、メロペネム又はイミペネム、等）；アミノグリコシド（例、ゲンタマイシン又はトブラマイシン）；又はオキサゾリジノン；及び／又は
ｉｉ）抗感染剤、例えば、抗真菌薬のトリアゾール（例、アンホテリシン）；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク治療剤（例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）流出ポンプ阻害剤。
【０２６８】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と：
ｉ）１以上の追加の抗菌剤；及び／又は
ｉｉ）１以上の抗感染剤；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク治療剤、例えば、抗体、サイトカイン、殺菌性／透過亢進タンパク（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）１以上の流出ポンプ阻害剤より選択される化学療法剤を提供する。
【実施例】
【０２６９】
これから本発明を以下の「実施例」により例示するが、本発明はそれに制限されない。ここで、他に述べなければ：
（ｉ）蒸発操作は、真空中のロータリーエバポレーションにより行って、残留固形物の濾過による除去の後で、後処理操作を行った；
（ｉｉ）各種操作は、通常は、典型的には１８〜２６℃の範囲にある周囲温度で、他に述べなければ、又は当業者が他のやり方で不活性気体の下で作業しなければ、空気を排除せずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、化合物を精製するために使用して、他に述べなければ、Merck Kieselgel シリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は、例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖ）一般に、本発明の最終生成物の構造は、ＮＭＲ及び質量スペクトルの技術によって確定した；プロトン磁気共鳴スペクトルを引用して、他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計を使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６において概して決定した。化学シフトを内部標準（δスケール）としてのテトラメチルシランから下方磁場の百万分率で報告して、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項，ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉ）一般に、高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ分光計（供給元：Micromass）をエレクトロスプレーで作動させて使用して入手し、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収するか、又はＳｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤを大気圧化学イオン化モードで作動させて使用して、適宜、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを回収した；質量スペクトルは、直接曝露プローブを使用する化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示す場合、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）、又は電子スプレー（ＥＳＰ）によってイオン化を実効した；ｍ／ｚの数値を示す；一般に、親質量を示すイオンだけを報告する；
（ｖｉｉ）一般に、各中間体は、後続の段階に求められる標準まで精製し、十分詳しく特性決定して、帰属した構造が正しいことを確かめた；高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、又はＮＭＲによって純度を評価して、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法により同一性を適宜決定した；
（ｖｉｉｉ）以下の略語を使用する場合がある：
ＣＤＣｌ３は、重水素クロロホルムであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；
ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ＨＡＴＵは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシドであり；
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＭＳは、質量分析法であり；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；
ＳＭは、出発材料であり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；そして
（ｖｉｉｉ）温度は、℃として引用する。
【０２７０】
実施例１
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０２７１】
【化３０】
2012511561.tif 000035
【０２７２】
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３０，９０ｍｇ，０．１６２ミリモル）及び２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、生じる残渣を水に溶かし、これを２Ｎ塩酸（２ｍＬ）でｐＨ３へ酸性化した。生じる固形物を濾過によって採取して乾燥させて、２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４０ｍｇ，７２％）を固形物として得た。
【０２７３】
LCMS: m/z 540.1 (M+H)。
【０２７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
【０２７５】
実施例２〜３０
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例１に記載の手順によって製造した。
【０２７６】
【表２−１】
2012511561.tif 000036
【０２７７】
【表２−２】
2012511561.tif 000037
【０２７８】
【表２−３】
2012511561.tif 000038
【０２７９】
【表２−４】
2012511561.tif 000039
【０２８０】
【表２−５】
2012511561.tif 000040
【０２８１】
【表２−６】
2012511561.tif 000041
【０２８２】
【表２−７】
2012511561.tif 000042
【０２８３】
【表２−８】
2012511561.tif 000043
【０２８４】
【表２−９】
2012511561.tif 000044
【０２８５】
実施例３０
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０２８６】
【化３１】
2012511561.tif 000045
【０２８７】
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体２０，１００ｍｇ，３．０２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６２ｍＬ，０．０６ｍＭ）のＮ−メチル２−ピロリジノン（１．５ｍＬ）溶液へ２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体２，７７．９１ｍｇ，３．０２ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、水（２０ｍＬ）へ注いだ。生じる固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（９０ｍｇ，７０％）を固形物として得た。
【０２８８】
LCMS: m/z 553 (M+H)。
【０２８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.80 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 12.14 (s, 1H)。
【０２９０】
実施例３１〜５８
以下の実施例は、示す出発材料（ＳＭ）より、実施例３０に記載の手順によって製造した。
【０２９１】
【表３−１】
2012511561.tif 000046
【０２９２】
【表３−２】
2012511561.tif 000047
【０２９３】
【表３−３】
2012511561.tif 000048
【０２９４】
【表３−４】
2012511561.tif 000049
【０２９５】
【表３−５】
2012511561.tif 000050
【０２９６】
【表３−６】
2012511561.tif 000051
【０２９７】
【表３−７】
2012511561.tif 000052
【０２９８】
【表３−８】
2012511561.tif 000053
【０２９９】
実施例５９
４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３００】
【化３２】
2012511561.tif 000054
【０３０１】
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＷＯ２００６０８７５４３，１２７ｍｇ，０．４１５８ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９．６ｍｇ，１．２４７ｍＭ）のＮ−メチル２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）溶液へ２−ブロモ−４−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体４７，１２０ｍｇ，０．３９６０ｍＭ）を加えて、生じる反応混合物を５０〜５５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、水（４０ｍＬ）へ注いだ。生じる固形物を濾過によって採取して乾燥させて、４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１４０ｍｇ，９０％）を灰白色の固形物として得た。
【０３０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.22-3.60 (m, 7H), 4.12 (q, 2H), 4.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)。
【０３０３】
MASS (APCI) m/z 573.0 (M+H)。
【０３０４】
実施例６０
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３０５】
【化３３】
2012511561.tif 000055
【０３０６】
１−メチルピペラジン（８７．９３ｍｇ，０．８７４ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７．１２ｍｇ，０．５２４４ｍＭ）のＮ−メチル２−ピロリジノン（１．５ｍＬ）溶液へ４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例５９，１００ｍｇ，０．１７４８ｍＭ）を加えて、生じる反応混合物を８０〜９０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を水（４０ｍＬ）へ注いで、得られる固形物を濾過して乾燥させて、２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（９２ｍｇ，８２％）を灰白色の固形物として得た。
【０３０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 3.22-3.60 (m, 7H), 3.64 (m, 4H), 4.12 (q, 2H), 4.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 8.37 (s, 2H), 12.18 (s, 1H)。
【０３０８】
MASS (APCI) m/z 637 (M+H)。
【０３０９】
実施例６１
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０３１０】
【化３４】
2012511561.tif 000056
【０３１１】
２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例６０，９２ｍｇ，０．１４４ｍＭ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした。これへ２Ｎ水酸化ナトリウム（７ｍＬ）を加えて、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。メタノールを完全に蒸発させて、水（２０ｍＬ）を加えた。水層をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、水層を２Ｎ塩酸（１．０ｍＬ）でｐＨ６へ酸性化した。溶液から析出した固形物を濾過して乾燥させて、２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ，８２％）を灰白色の固形物として得た。
【０３１２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.75 (s, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.41 (m, 4H), 3.26 - 3.53 (m, 5H), 3.62 (m, 4H), 3.88 (br s, 1H), 4.24 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)。
【０３１３】
LC_MS: m/z 609.4 (M+H)。
【０３１４】
実施例６２
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピラジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０３１５】
【化３５】
2012511561.tif 000057
【０３１６】
２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（０．１０２ｍＬ，０．８７２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）撹拌溶液へ水素化ナトリウム（７０ｍｇ，１．７７１ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を８０℃まで加熱した。１０分後、この反応混合物へ４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例５９，２５０ｍｇ，０．４３６ミリモル）を８０℃で加えて、８０℃で１０分間さらに維持した。反応の完了後、この反応混合物を冷やして、氷片を加えることによって、注意深く冷ました。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出して、あらゆる有機不純物を取り除いて、捨てた。２Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して水層をｐＨ＝２へ酸性化して、１０％メタノール／ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させて、減圧下に濃縮して、生成物を得た。得られた生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ）において撹拌した。この固形物を濾過して乾燥させて、１２０ｍｇ（４５％）の２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピラジン−２−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を黄色の固形物として得た。
【０３１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.72-1.77 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.96 (m, 3H), 3.34-3.39 (m, 5H), 3.57 (t, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 1H), 4.50-4.53(m, 3H), 7.16-7.18 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。      
【０３１８】
LC-MS: m/z 623(M+H)。
【０３１９】
実施例６３〜６５
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例６２に記載の手順に従って製造した。
【０３２０】
【表４】
2012511561.tif 000058
【０３２１】
実施例６６
４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３２２】
【化３６】
2012511561.tif 000059
【０３２３】
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体２６，６５０ｍｇ，２．０３ミリモル）及び２−ブロモ−４−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体４７，６３６ｍｇ，１．８２８ミリモル）のＮ−メチルピロリジン撹拌溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えて、６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷水の上へ注いだ。沈殿を濾過によって採取して乾燥させて、９５０ｍｇ（７９％）の４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを得た。
【０３２４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.21-1.31 (m, 6H), 1.95-2.11 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.80 (m, 1 H), 4.20 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.01 (s, 1H)。
【０３２５】
LC-MS:m/z 587 (M+H)。
【０３２６】
実施例６７
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３２７】
【化３７】
2012511561.tif 000060
【０３２８】
４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例６６，１２０ｍｇ，０．２０４ミリモル）及びピペリジン（８７ｍｇ，１．０２３ミリモル）のＮ−メチルピロリジン撹拌溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えてから、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷冷水の上へ注いだ。沈殿した生成物を濾過によって採取して乾燥させて、１２０ｍｇ（９２％）の２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを得た。
【０３２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.75 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.61 (m, 5H), 4.21 (m, 5H), 4.42 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.29 (m, 1H)。
【０３３０】
LC-MS:m/z 636.47 (M+H)。
【０３３１】
実施例６８〜８５
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例６７の手順に従って製造した。
【０３３２】
【表５−１】
2012511561.tif 000061
【０３３３】
【表５−２】
2012511561.tif 000062
【０３３４】
【表５−３】
2012511561.tif 000063
【０３３５】
【表５−４】
2012511561.tif 000064
【０３３６】
【表５−５】
2012511561.tif 000065
【０３３７】
実施例８６
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０３３８】
【化３８】
2012511561.tif 000066
【０３３９】
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例６７，１２０ｍｇ，０．１８８ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を０℃で滴下式に加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、減圧下で濃縮乾固させた。生じる残渣を水（２０ｍＬ）で希釈して酢酸エチルで抽出して、あらゆる有機不純物を除去した。水層をセライトベッドに通過させて、２Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を濾過によって採取して乾燥させて、３５ｍｇ（３１．８％）の２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−イル］−４−［５−（ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を黄色の固形物として得た。
【０３４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04 (t, 3H), 1.58 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.75 (m, 8H), 4.27 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 16.86 (s, 1H)。
【０３４１】
LC-MS:m/z 608.45 (M+H)。
【０３４２】
実施例８７〜１０４
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例８６に記載の手順に従って製造した。
【０３４３】
【表６−１】
2012511561.tif 000067
【０３４４】
【表６−２】
2012511561.tif 000068
【０３４５】
【表６−３】
2012511561.tif 000069
【０３４６】
【表６−４】
2012511561.tif 000070
【０３４７】
【表６−５】
2012511561.tif 000071
【０３４８】
実施例１０５〜１２３
以下の実施例は、表に収載する出発材料より、実施例６０に記載の手順に従って製造した。
【０３４９】
【表７−１】
2012511561.tif 000072
【０３５０】
【表７−２】
2012511561.tif 000073
【０３５１】
【表７−３】
2012511561.tif 000074
【０３５２】
【表７−４】
2012511561.tif 000075
【０３５３】
【表７−５】
2012511561.tif 000076
【０３５４】
実施例１２４〜１４２
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例６１に記載の手順に従って製造した。
【０３５５】
【表８−１】
2012511561.tif 000077
【０３５６】
【表８−２】
2012511561.tif 000078
【０３５７】
【表８−３】
2012511561.tif 000079
【０３５８】
【表８−４】
2012511561.tif 000080
【０３５９】
【表８−５】
2012511561.tif 000081
【０３６０】
実施例１４３
４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３６１】
【化３９】
2012511561.tif 000082
【０３６２】
２−ブロモ−４−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体４７，１．８ｇ，５．１４２ミリモル）及び３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体３９，１．４７ｇ，５．１４２ミリモル）のＮ−メチル２−ピロリジノン（１ｍＬ）撹拌溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，１０．２８４ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を５０℃まで５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（６０ｍＬ）を加え、沈殿した生成物を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、２．２ｇ（７８％）の４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを得た。
【０３６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.93 (m, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.07 (s, 4H), 3.60 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 4.25 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 12.03 (s, 1H);
LC-MS: m/z 557(M+H)。
【０３６４】
実施例１４４〜１６３
以下の実施例は、示す出発材料より、実施例６０に記載の手順に従って製造した。
【０３６５】
【表９−１】
2012511561.tif 000083
【０３６６】
【表９−２】
2012511561.tif 000084
【０３６７】
【表９−３】
2012511561.tif 000085
【０３６８】
【表９−４】
2012511561.tif 000086
【０３６９】
【表９−５】
2012511561.tif 000087
【０３７０】
実施例１６４〜１８３
以下の実施例は、表中の出発材料より、実施例６１に記載の手順に従って製造した。
【０３７１】
【表１０−１】
2012511561.tif 000088
【０３７２】
【表１０−２】
2012511561.tif 000089
【０３７３】
【表１０−３】
2012511561.tif 000090
【０３７４】
【表１０−４】
2012511561.tif 000091
【０３７５】
【表１０−５】
2012511561.tif 000092
【０３７６】
実施例１８４
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０３７７】
【化４０】
2012511561.tif 000093
【０３７８】
２−クロロ−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体６７，３０ｍｇ，０．０８ミリモル）のＮ−メチルピロリジノン（０．５ｍＬ）撹拌溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍｇ，０．１８ミリモル）と３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（ＷＯ２００６０８７５４３，２７ｍｇ，０．０９モル）を室温で加えた。上記の反応混合物を９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（５ｍＬ）で希釈して、１時間撹拌した。得られた固形物を濾過によって採取して乾燥させて、２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（３５ｍｇ，６６％）を得た。
【０３７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51( bs, 4H), 1.63 ( s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.28b(m, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 12.12 (br s, 1H)。
【０３８０】
LC-MS: m/z 608.45 (M+H)。
【０３８１】
実施例１８５〜１８８
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例１８４に記載の手順に従って製造した。
【０３８２】
【表１１】
2012511561.tif 000094
【０３８３】
実施例１８９
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０３８４】
【化４１】
2012511561.tif 000095
【０３８５】
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例１８４，３５ｍｇ．０．０６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化リチウム（９．６ｍｇ，０．２３ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させた。生じる残渣を水（２ｍＬ）で希釈して、水層をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ４〜５へ酸性化し、得られた固形物を濾過して乾燥させて、２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２７ｍｇ，７９％）を得た。
【０３８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51-1-82 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 3.18-3.84 (m, 12H), 4.25 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 12.15 (bs, 1H)。
【０３８７】
D2O: 1.66 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.85 (m, 5H), 4.42 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.28 (d, 1H)。
【０３８８】
LC-MS: m/z 594.40 (M+H)。
【０３８９】
実施例１９０〜１９３
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例１８９に記載の手順に従って製造した。
【０３９０】
【表１２】
2012511561.tif 000096
【０３９１】
実施例１９４
４−｛５−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０３９２】
【化４２】
2012511561.tif 000097
【０３９３】
１−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）メタンアミン（ＥＰ７４８８０７，４０７ｍｇ，２．８８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．８８ミリモル）のＮ−メチル２−ピロリジノン（５ｍＬ）溶液へ４−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例５９，３３０ｍｇ，０．５７ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（４０ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中０〜３０％メタノール）によって精製して、８０ｍｇ（２０．５％）の４−｛５−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを灰白色の固形物として得た。
【０３９４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (t, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 7H), 2.44 (m, 4H), 2.81-2.93 (m, 5H), 2.98-3.01 (m, 4H), 4.25 (m, 2 H), 4.30 (m, 4 H), 7.29 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 8.33 (d, 2H)
LC-MS: m/z 678.48(M+H)。
【０３９５】
実施例１９５
４−｛５−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０３９６】
【化４３】
2012511561.tif 000098
【０３９７】
４−｛５−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１９４，１００ｍｇ，０．１４ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム一水和物（１８ｍｇ，０．４４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。メタノールを完全に蒸発させた。生じる粗生成物を水（２０ｍＬ）に取り、２Ｎ塩酸（１．０ｍＬ）でｐＨ６へ酸性化した。水層を濃縮して残渣とし、これを分取用薄層クロマトグラフィーによって精製して、６４ｍｇ（６６．８％）の４−｛５−［（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
【０３９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16-1.23 (m, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 5H), 2.19-2.43 (m, 3H), 2.50-2.89 (m, 5H), 3.06 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.25-4.39 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)
LC-MS: m/z 650.51 (M+H)。
【０３９９】
実施例１９６
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０４００】
【化４４】
2012511561.tif 000099
【０４０１】
４−クロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−プロポキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体７４，８０ｍｇ，０．２６７ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ，０．８０２５ミリモル）のＮ−メチル２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）溶液へ２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体２，６８ｍｇ，０．２６７ミリモル）を加えて、生じる反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、水（３０ｍＬ）中へ注いだ。生じる固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）でよく洗浄して乾燥させて、２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（８０ｍｇ，５７．１％）を固形物として得た。
【０４０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)。
【０４０３】
LCMS: m/z 522.3 (M+H)。
【０４０４】
実施例１９７〜１９９
以下の実施例は、表に記載の出発材料より、実施例１９６に記載の手順に従って製造した。
【０４０５】
【表１３】
2012511561.tif 000100
【０４０６】
実施例２００
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０４０７】
【化４５】
2012511561.tif 000101
【０４０８】
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例１９６，８０ｍｇ，０．１５３ミリモル）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍＬ）を加えて、室温で４時間撹拌した。メタノールを完全に蒸発させて、水（２０ｍＬ）を加えた。水層をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、水層を２Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）でｐＨ３へ酸性化した。得られる固形物を濾過して乾燥させて、２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ，７５％）を固形物として得た。
【０４０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.73 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.63 (s, 1H)。
【０４１０】
LCMS: m/z 508.2 (M+H)。
【０４１１】
実施例２０１〜２０３
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例２００に記載の手順に従って製造した。
【０４１２】
【表１４】
2012511561.tif 000102
【０４１３】
実施例２０４〜２０７
以下の実施例は、表に記載の出発材料より、実施例１９６に記載の手順に従って製造した。
【０４１４】
【表１５】
2012511561.tif 000103
【０４１５】
実施例２０８〜２１１
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例２００に記載の手順に従って製造した。
【０４１６】
【表１６】
2012511561.tif 000104
【０４１７】
実施例２１２〜２１４
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例１９６に記載の手順に従って製造した。
【０４１８】
【表１７】
2012511561.tif 000105
【０４１９】
実施例２１５〜２１７
以下の実施例は、表に示す出発材料より、実施例２００に記載の手順に従って製造した。
【０４２０】
【表１８】
2012511561.tif 000106
【０４２１】
中間体１
２−クロロ−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０４２２】
【化４６】
2012511561.tif 000107
【０４２３】
２−アミノ−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体５；０．５５ｇ，２．２ミリモル）を氷酢酸（２０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）に懸濁させた。この溶液を０℃へ冷やして、これへ亜硝酸ナトリウムの水（１５ｍｌ）溶液を滴下した。０℃で１０分間撹拌後、この反応物を室温へゆっくり冷やして、１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって完了とされたらすぐに、尿素（０．２５ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を滴下した。室温で３０分間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃで分配した。ＥｔＯＡｃ（ｘ３）での抽出、ＭｇＳＯ４での乾燥、及び濃縮によって橙色のオイル（０．２０ｇ）を得て、これを精製せずに使用した。MS (ES) (M+H)+: C11H12ClN3O3S に対して 302；NMR: 3.34 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 7.24 (s, 2H)。
【０４２４】
中間体２〜４
以下の中間体は、下記の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体ＷＷに類似した方法によって合成した。
【０４２５】
【表１９】
2012511561.tif 000108
【０４２６】
中間体５
２−アミノ−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０４２７】
【化４７】
2012511561.tif 000109
【０４２８】
４００ｍｌ  ＥｔＯＡｃ中の７．５２ｇ（４１ミリモル）の３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−オキソプロパン酸メチル（中間体１０）と７．５ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂の混合物へＮ−ヨードスクシンイミド（９．３ｇ，４１ミリモル）を加えて、続けて室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過して除いて、ＥｔＯＡｃで濯いだ。溶媒を濾液より除去して、残渣をジエチルエーテルに取った。不溶性の材料を濾過して除いて、追加のエーテルで濯いだ。溶媒を濾液より除去して、残渣を２００ｍｌ  ＭｅＯＨに溶かした後で、４．７ｇ（６２ミリモル）のチオ尿素を加えた。この混合物を還流で１時間加熱した。溶媒を除去して、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液に取った。不溶性の材料を濾過によって採取して、水でよく濯いだ。この固形物を真空で乾燥させて、４．５１ｇの生成物を得た：MS (ES) (M+H)+: C11H14N4O3S に対して 283。
【０４２９】
NMR: 3.22 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 7.91 (s, 2H), 8.41 (s, 2H)。
【０４３０】
中間体６〜８
以下の中間体は、下記の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体５に類似した方法によって合成した。
【０４３１】
【表２０】
2012511561.tif 000110
【０４３２】
中間体９
３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソプロパン酸メチル
【０４３３】
【化４８】
2012511561.tif 000111
【０４３４】
６．１８ｇ（３４．５ミリモル）の１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン（Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.;Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31）の１００ｍｌ炭酸ジメチル溶液へＮａＨ（オイル中６０％分散液の７．８４ｇ，１９６ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を９０℃まで２時間加熱すると、濃厚なスラリーを形成した。室温へ冷却後、この混合物を氷上で１Ｎ  ＨＣｌへゆっくり移した。この混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３で約７にした後にＮａＣｌで飽和させて、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。このＥｔＯＡｃを乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮してオイルを得て、これをシリカゲルでクロマトグラフ処理（１００％  ＤＣＭに続く、ＤＣＭ中５０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）した。生成物（５．３ｇ）をオイルとして得た。NMR: 3.78 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 7.94 (s, 1H)。
【０４３５】
中間体１０〜１２
以下の中間体は、下記の表に示す出発材料（ＳＭ）より、中間体９に類似した方法によって合成した。
【０４３６】
【表２１】
2012511561.tif 000112
【０４３７】
中間体１３
１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタノン
【０４３８】
【化４９】
2012511561.tif 000113
【０４３９】
ドライアイス−アセトン浴に冷やした２００ｍｌ  ＴＨＦ中８．４８ｇ（６１．３ミリモル）の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００３０５５８７６Ａ１）溶液ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液の３０ｍｌ（７５ミリモル）をゆっくり加えた。１時間撹拌後、８ｍｌ（７５ミリモル）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを速やかに加えて、この溶液をそのまま室温へ３０分にわたり温めた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で冷ました後で、この混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃで２回抽出し、これを塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮してオイルを得て、これをシリカゲルでクロマトグラフ処理（１００％  ＤＣＭに続く、ＤＣＭ中５０％  ＥｔＯＡｃへの勾配溶出）した。生成物（８．５ｇ）を流動性のオイルとして得た。MS (ES) (M+H)+: C8H12CN2O2に対して 169。
【０４４０】
NMR: 2.69 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)。
【０４４１】
中間体１４
３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２中１ｇ（５．３ミリモル）の４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（ＷＯ２００６０８７５４３）及び０．８ｍｌ（５．７ミリモル）Ｅｔ３Ｎの溶液へ臭素（０．５６ｍｌ，１１ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌後、ＮａＨＳＯ３水溶液を加えてＣＨ２Ｃｌ２を除去して、水性の残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を分離させて、塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を除去して、１．５ｇの生成物を固形物として得た。MS (ES) (MH+): C8H9BrClNO2に対して 240; NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 12.3 (s, 1H)。
【０４４２】
中間体１５
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
１５ｍｌ  ＤＭＦ中の１．４ｇ（５．２５ミリモル）の３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体１４）、４７０ｇ（４モル）Ｚｎ（ＣＮ）２、２５０ｍｇ（０．２６ミリモル）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、及び３０２ｍｇ（０．２６ミリモル）ｄｐｐｆの混合物に窒素ガスを１５分間泡立てて通した。この混合物を１３０℃で１時間加熱した。追加のＺｎ（ＣＮ）２（１ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５００ｍｇ）、及びｄｐｐｆ（６０４ｍｇ）を加えた。Ｎ２を１５分間泡立てて通して、１３０℃で２時間加熱した後で、追加のＺｎ（ＣＮ）２（０．５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５０ｍｇ）、及びｄｐｐｆ（３０２ｍｇ）を加えた。加熱を１３０℃で２時間続けた。溶媒を除去して残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。ＥｔＯＡｃを分離させて、塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで再び抽出し、これを塩水で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＣＨ２Ｃｌ２に続く、ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＭｅＯＨへの勾配溶出）によって精製して、７５０ｍｇの生成物を固形物として得た。MS (ES) (MH+): C9H9ClN2O2に対して 213 ; NMR (d6-DMSO): 1.3 (t, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.3 (q, 2H), 13.1 (s, 1H)。
【０４４３】
中間体１６
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０４４４】
【化５０】
2012511561.tif 000114
【０４４５】
６７０ｍｇ（３．２ミリモル）の４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体１５）及び３．２ｍｌ（３．２ミリモル）の１Ｎ  ＮａＯＨの２０ｍｌ  ＭｅＯＨ溶液をマイクロ波反応機において１００℃で２時間加熱した。この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。合わせた水層を濃ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、それぞれの抽出物を塩水で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、５３５ｍｇの生成物を固形物として得た。MS (ES) (M-H-): C7H5ClN2O2に対して 183 ; NMR (d6-DMSO): 2.2 (s, 3H), 12.9 (s, 1H), 13.3 (s, 1H)。
【０４４６】
中間体１７
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４４７】
【化５１】
2012511561.tif 000115
【０４４８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムと溶出液としてのメタノールを使用して、Ｃｉｓ（±）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（１５ｇ）（ＷＯ２００６０８７５４３）に対してキラルＨＰＬＣ精製を実施して、６．３ｇの表題化合物を得た。
【０４４９】
MS (ES)(M+H): C16H28N2O5 に対して 329；NMR: 1.28 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 2.88 (brt, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.00-4.45 (m, 3H), 4.10 (q, 2H), 4.92 (brs, 1H), 5.20 (m, 2H), 5.86 (m, 1H)。
【０４５０】
中間体１８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４５１】
【化５２】
2012511561.tif 000116
【０４５２】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体１７，５ｇ，１２．７ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（９．７９ｍＬ，１２７ミリモル）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ  約８）で塩基性にして、層を分離させた。水層をジクロロメタンで抽出し；有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、２．７ｇ（９３．２４％）を得た。MS (ES) (M+H): C11H20N2O3に対して 228。
【０４５３】
中間体１９
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４５４】
【化５３】
2012511561.tif 000117
【０４５５】
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６８７５４３，２．２７ｇ，１１．８ミリモル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体１８，２．７ｇ，１１．８ミリモル）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液へＨＯＢｔ（１．８５ｇ，１１．８ｍＭ）とＮ−メチルモルホリン（３．８ｍＬ，３５．４３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．０７ｇ，２１．３ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）の添加によって処理して、生じる層を蒸発させた。有機層を重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中３５％酢酸エチル）による精製によって、３．５ｇ（７３．６％）を茶褐色の固形物として得た。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 4.21 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.87 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 12.10 (s, 1H)。
【０４５６】
中間体２０
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０４５７】
【化５４】
2012511561.tif 000118
【０４５８】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体１９，２．５ｇ，６．２０ミリモル）のトルエン（４５０ｍＬ）溶液へヨウ素（６．３１ｇ，２４．８ミリモル）に続いてヘキサメチルジシラン（１０．３４ｍＬ，４９．６２ミリモル）を加えて、この反応混合物を３０時間還流させた。この反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム（３００ｍＬ）で処理して、層を分離させた。水層をトルエンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中４％メタノール）による精製によって、７５０ｍｇ（３６．５４％）の３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを得た。
【０４５９】
LC-MS: m/z 331 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 3.07 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 5.14 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.12 (d, 1H)。
【０４６０】
中間体２１
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４６１】
【化５５】
2012511561.tif 000119
【０４６２】
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１６，５６２ｍｇ，３．０７ミリモル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体１８，７００ｍｇ，３．０７ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液へＨＯＢｔ（４７０ｍｇ，３．０７ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（１．０１ｍＬ，９．２１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０５ｇ，５．５２ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中３５％酢酸エチル）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．１ｇ，９０％）を茶褐色の固形物として得た。
【０４６３】
LC-MS: m/z 395 (M+H)。
【０４６４】
中間体２２
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０４６５】
【化５６】
2012511561.tif 000120
【０４６６】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２１，１．１ｇ，２．７９ミリモル）のトルエン（１９０ｍＬ）溶液へヨウ素（２．９ｇ，１１．１６ミリモル）に続いてヘキサメチルジシラン（４．６５ｍＬ，２２．３３ミリモル）を加えた。この反応混合物を加熱して３０時間還流させてから、室温へ冷やした。この反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で処理して、層を分離させた。水層をトルエンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中４％メタノール）による精製によって、３００ｍｇ（３３％）の４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを得た。
【０４６７】
LC-MS: m/z 323 (M+H)。
【０４６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.52 (br s, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.50 (d, 1H)。
【０４６９】
中間体２３
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルアミノ−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４７０】
【化５７】
2012511561.tif 000121
【０４７１】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムと溶出液としてのメタノールを使用して、Ｃｉｓ（±）４−［ベンジルアミノ］−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（２１ｇ）（ＷＯ２００６０８７５４３）に対してキラルＨＰＬＣ精製を実施して、１１ｇの表題化合物を得た。
【０４７２】
MS (ES) MH+: C17H26N2O3 に対して 307；NMR: 1.08 (t, 3H); 1.15 (t, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.75 (br s, 1H); 2.65 (br s, 1H); 2.92 (m, 2H); 3.47 (br s, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.71 (m, 3H); 3.88 (br s, 1H); 3.98-4.05 (m, 2H); 7.18-7.34 (m 5H)。
【０４７３】
中間体２４
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４７４】
【化５８】
2012511561.tif 000122
【０４７５】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２３，２．４ｇ，６．８７ミリモル）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かして、５０ｐｓｉの水素圧下に室温で２時間、１０％パラジウム担持カーボン（１．５ｇ）で水素化した。次いで、この反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、１．３３ｇ（８９．６２％）の（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルを液体として得た。
【０４７６】
MASS (ES +v): m/z 217 (M+H)。
【０４７７】
中間体２５
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４７８】
【化５９】
2012511561.tif 000123
【０４７９】
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６８７５４３，１．１８ｇ，６．１５ミリモル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２４，１．３３ｇ，６．１５ミリモル）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液へＨＯＢｔ（９４１ｍｇ，６．１５ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（２．０２ｍＬ，１８．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．１１ｇ，１１．０７ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）の添加で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中３５％酢酸エチル）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．９ｇ，４９％）を固形物として得た。
【０４８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.37 (t, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 7.07 (d, 1H), 12.10 (s, 1H)。
【０４８１】
LC-MS: m/z 391 (M+H)。
【０４８２】
中間体２６
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０４８３】
【化６０】
2012511561.tif 000124
【０４８４】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２５，１．９ｇ，４．８５ミリモル）、水酸化カリウム（１．９ｇ，３４．０１ミリモル）、及びヒドラジン水和物（１．７１ｍＬ，３４．０１ミリモル）のエチレングリコール（１５０ｍＬ）溶液を１２０℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を水（１２０ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これを水（３０ｍＬ）で摩砕して、３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．０ｇ，６５％）を固形物として得た。
【０４８５】
LC-MS: m/z 320.11 (M+H)。
【０４８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.84 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 7.10 (d, 1H)。
【０４８７】
中間体２７
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０４８８】
【化６１】
2012511561.tif 000125
【０４８９】
水酸化リチウム水溶液（２Ｍ，４ｍｌ）を５０℃へ温めて、４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２８，０．３０ｇ，１．６０ミリモル）のＭｅＯＨ溶液をそれへ加えた。この反応物を８０℃まで加熱して、２時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去して、この水溶液を０℃へ冷やして、３０％  ＨＣｌで酸性化した。沈殿した生成物（０．２３ｇ，９２％）を濾過して、乾燥させた。MS (ES): C6H6ClNO2 に対して 160 (M+1)；NMR (CDCl3): 2.25 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 8.98 (brs, 1H)。
【０４９０】
中間体２８
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（中間体２９，０．６５ｇ，４．２３ミリモル）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（０．６７ｇ，５．０８ミリモル）を加えた。この反応物を４０℃へ温めて４時間撹拌してから、２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を含有するビーカーへ０℃で注いだ。層を分離させて、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生じる灰白色の固形物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１６：１）によって精製して、表題生成物（０．３ｇ，３８％）を白色の固形物として得た。MS (ES): C8H10ClNO2 に対して 188 (M+1) ; NMR (CDCl3): 1.34 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H)。
【０４９１】
中間体２９
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
ナトリウム（２．７９ｇ，０．１２１ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶かしてから、２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体３０，２２．５ｇ，０．０９９ミリモル）を少量ずつ加えた。この濃褐色の溶液を室温で３０分間撹拌してから、少量になるまで真空下に濃縮した。この混合物を氷浴に冷やして、３Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えてから、この混合物をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。このエーテル抽出物を１０％  ＮａＨＣＯ３、水、及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１５．０４ｇ）を茶褐色の固形物として得た。NMR: 1.32 (t, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.371 (q, 2H), 5.96 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 11.67 (s, 1H)。
【０４９２】
中間体３０
２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
塩化トリクロロアセチル（２９ｇ，０．１６ミリモル）の無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）撹拌溶液へ無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の２−メチル−１Ｈ−ピロール（中間体３１，１０ｇ，０．１２３ミリモル）を１時間にわたり滴下した。この混合物をさらに１時間撹拌してから、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ／３０ｍｌ）を滴下漏斗よりゆっくり加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、室温で３０分間、脱色チャコール（３ｇ）で処理した。生じる紫色の溶液を濃縮してｎ−ヘキサンで摩砕して、表題化合物（１６．７２ｇ）を紫色の固形物として得た。NMR (CDCl3): 2.36 (s, 3H), 6.04 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 10.344 (s, 1H)。
【０４９３】
中間体３１
２−メチル−１Ｈ−ピロール
エチレングリコール（７５０ｍｌ）及び１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（５０ｇ，０．５３ミリモル）の溶液へ水酸化カリウム（５０ｇ，０．８９ミリモル）を加えた。ヒドラジン水和物（３７ｍｌ，０．７４５ミリモル）を１５分にわたりゆっくり加えた。この反応混合物を９０℃で９０分間還流させた。この混合物を室温へ冷やして、冷水（２５０ｍｌ）を加えた。この水性混合物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。クーゲルロール（Kugelrohr）蒸留によって、表題化合物（２９．７５ｇ）を無色澄明の液体として得た。NMR: 2.1 (s, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.9 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 10.54 (s, 1H)。
【０４９４】
中間体３２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０４９５】
【化６２】
2012511561.tif 000126
【０４９６】
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１６，１．０１ｇ，５．５５ミリモル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２４，１．２ｇ，５．５５ミリモル）のジクロロメタン（４８０ｍＬ）溶液へＨＯＢｔ（８５０ｍｇ，５．５５ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（１．８２ｍＬ，１６．６６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９ｇ，９．９９ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２Ｎ塩酸（１２０ｍＬ）で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中３５％酢酸エチル）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．５ｇ，７１％）を固形物として得た。
【０４９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 12.69 (s, 1H)
LCMS: m/z 383 (M+H)。
【０４９８】
中間体３３
４−クロロ−３−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０４９９】
【化６３】
2012511561.tif 000127
【０５００】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体３２，１．５ｇ，３．９２ミリモル）、水酸化カリウム（１．５４ｇ，２７．４８ミリモル）、及びヒドラジン水和物（１．３８ｍＬ，２７．４８ミリモル）のエチレングリコール（２００ｍＬ）溶液を１２０℃で６０時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して粗生成物を得て、これを水（１５０ｍＬ）で摩砕して、４−クロロ−３−シアノ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６７０ｍｇ，５５％）を固形物として得た。
【０５０１】
LCMS: m/z 311 (M+H)。
【０５０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (t, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.01 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 7.41 (d, 1H)。
【０５０３】
中間体３４
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０５０４】
【化６４】
2012511561.tif 000128
【０５０５】
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体２７，０．８７ｇ，５．５５モル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２４，１．２ｇ，５．５５ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液へＨＯＢｔ（８５０ｍｇ，０．５５ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（１．８２ｍＬ，１．６６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９ｇ，９．９９ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）の添加で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中３５％酢酸エチル）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（１．６ｇ，８０％）を茶褐色の固形物として得た。
【０５０６】
LCMS: m/z 358 (M+H)。
【０５０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.46 (d, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 4.03 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 11.58 (s, 1H)。
【０５０８】
中間体３５
４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０５０９】
【化６５】
2012511561.tif 000129
【０５１０】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体３４，１．６ｇ，４．４８ミリモル）、水酸化カリウム（１．７６ｇ，３１．３７ミリモル）、及びヒドラジン水和物（１．６ｍＬ，３１．３７ミリモル）のエチレングリコール（１８０ｍＬ）溶液を１２０℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を水（１２０ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これを水（３０ｍＬ）で摩砕して、４−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−エトキシピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（４８０ｍｇ，３７％）を固形物として得た。
【０５１１】
LCMS: m/z 285 (M+H)。
【０５１２】
中間体３６
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルアミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
【０５１３】
【化６６】
2012511561.tif 000130
【０５１４】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムと溶出液としてのメタノールを使用して、Ｃｉｓ（±）４−ベンジルアミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（Helvetica Chimica Acta, 1969, 52, 629-639, ２０ｇ）に対するキラルＨＰＬＣ精製を実施して、９ｇの表題化合物を得た。
【０５１５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (br s, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (s, 3H)。
【０５１６】
中間体３７
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
【０５１７】
【化６７】
2012511561.tif 000131
【０５１８】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルアミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（８．０ｇ，０．０２モル）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かして、パラジウム担持カーボン（２．５ｇ）の存在下に、５０ｐｓｉの水素圧下で、室温で２時間水素化した。次いで、この溶液を濾過して減圧下に濃縮して、（３．５ｇ，９２％）の（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチルを液体として得た。
【０５１９】
MASS (APCI): m/z 173.3 (M+H)。
【０５２０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (d, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.80 (br s, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (s, 3H)。
【０５２１】
中間体３８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
【０５２２】
【化６８】
2012511561.tif 000132
【０５２３】
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体２７，２．５ｇ，１５．８２ミリモル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（中間体３７，２．７２ｇ，１５．８２ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液へＨＯＢｔ（２．４２ｇ，１５．８２ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（５．２ｍＬ，４７．４６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．４３ｇ，２８．４７ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を２Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）の添加で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中３５％酢酸エチル）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（２．２ｇ，４６％）を茶褐色の固形物として得た。
【０５２４】
Mass (APCI): m/z 314.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.83 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 11.56 (s, 1H)。
【０５２５】
中間体３９
４−クロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０５２６】
【化６９】
2012511561.tif 000133
【０５２７】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（中間体３８，２．２ｇ，７．０５ミリモル）、水酸化カリウム（２．７６ｇ，４９．３５ミリモル）、及びヒドラジン水和物（２．５ｍＬ，４９．３５ミリモル）のエチレングリコール（１５０ｍＬ）溶液を１２０℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を水（１２０ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これを水（３０ｍＬ）で摩砕して、４−クロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（９５０ｍｇ，５２％）を茶褐色の固形物として得た。
【０５２８】
MASS (APCI): m/z 256.0 (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.88 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.68 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 11.52 (s, 1H)。
【０５２９】
中間体４０
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
【０５３０】
【化７０】
2012511561.tif 000134
【０５３１】
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６０８７５４３．２．８ｇ，１４．５３ミリモル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（中間体３７，２．５ｇ，１４．５３ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液へＨＯＢｔ（２．２２ｇ，１４．５３ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（４．８２ｍＬ，４３．６０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．１２ｇ，２６．１６ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２Ｎ塩酸（１２０ｍＬ）で冷ました。有機層を重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中３５％酢酸エチル）による精製によって、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．４ｇ，６７％）を茶褐色の固形物として得た。
【０５３２】
MASS (APCI): m/z 348.0 (M+H)。
【０５３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (d, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 12.01 (s, 1H)。
【０５３４】
中間体４１
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０５３５】
【化７１】
2012511561.tif 000135
【０５３６】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（中間体４０，３．４ｇ，９．７９ミリモル）、水酸化カリウム（３．８４ｇ，６８．５８ミリモル）、及びヒドラジン水和物（３．６ｍＬ，６８．５８ミリモル）のエチレングリコール（１８０ｍＬ）溶液を１２０℃で６０時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して粗生成物を得て、これを水（１５０ｍＬ）で摩砕して、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．８ｇ，６３％）を固形物として得た。
【０５３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (d, 3H), 1.88 (br s, 1H), 2.01 (br s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 4.11 (br s, 2H), 6.90 (d, 1H)。
【０５３８】
中間体４２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル
【０５３９】
【化７２】
2012511561.tif 000136
【０５４０】
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１６，２．１２ｇ，０．０２モル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（中間体３７，２．０ｇ，０．０２モル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液へＨＯＢｔ（１．７７ｇ，０．０２モル）とＮ−メチルモルホリン（３．８ｍＬ，０．０３モル）を加えてから、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物へＥＤＣ・ＨＣｌ（３．９８ｇ，０．０２０８モル）を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）へ加えた。有機層を重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（３．３ｇ，７２％）を白色の固形物として得た。
【０５４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84 (d, 3H), 1.63 (br s, 2H), 2.00 (br s, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (s, 9H), 4.13 (br s, 1H), 7.78 (d, 1H), 12.55 (s, 1H)。
【０５４２】
LC-MS: m/z 338.9 (M+H)。
【０５４３】
中間体４３
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０５４４】
【化７３】
2012511561.tif 000137
【０５４５】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸メチル（中間体４２，３．３ｇ，８．３９ミリモル）、水酸化カリウム（３．３ｇ，５８．７７ミリモル）、及びヒドラジン水和物（２．９７ｍＬ，５８．７７ミリモル）のエチレングリコール（２００ｍＬ）溶液を１２０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）中へ注いでから、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して粗生成物を得て、これを水（１００ｍＬ）で摩砕して、４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．５ｇ，６３％）を固形物として得た。
【０５４６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (d, 3H), 1.67 (br s, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 4.09 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H)。
【０５４７】
MASS (APCI): 281.0 (M+H)。
【０５４８】
中間体４４
５−クロロピラジン−２−カルボン酸
【０５４９】
【化７４】
2012511561.tif 000138
【０５５０】
５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸（１．０ｇ，０．００７モル）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に取り、この溶液へジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加えて、これを加熱して１６時間還流させた。この時間の後で、過剰の塩化チオニルを蒸留除去して粗製化合物を得て、これを氷（２０ｇ）へ加えて、酢酸エチル（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して茶褐色の固形物を得て、これをジエチルエーテル（３０ｍＬ）で摩砕して、６００ｍｇ（７５％）の５−クロロピラジン−２−カルボン酸を得た。
【０５５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.92 (s, 1H)。
【０５５２】
Mass (APCI): m/z 157.0 (M-H)。
【０５５３】
中間体４５
３−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル
【０５５４】
【化７５】
2012511561.tif 000139
【０５５５】
５−クロロピラジン−２−カルボン酸（中間体４４，２１ｇ，０．１３２モル）を塩化チオニル（１００ｍＬ）に取り、これを加熱して２時間還流させて、過剰の塩化チオニルを減圧下に蒸留除去して残渣を得て、これを乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした。別の丸底フラスコにおいてマロン酸水素エチル（１５．８ｇ，０．１３２モル）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かし、これを０℃へ冷やした。生じる溶液へ臭化マグネシウムメチル（８８ｍＬ，０．２６５Ｍ）を加えて撹拌して、この反応混合物を３０分間撹拌した後で、トリエチルアミン（３９．９ｇ，０．３９６Ｍ）を加えた。この反応混合物へ上記に製造した酸クロリド混合物を加え、室温で２時間撹拌して、テトラヒドロフランをこの反応混合物より蒸発させて、水（５００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、１６．０ｇ（５３．１６％）の３−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチルを白色の固形物として得た。
【０５５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 4.18 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.30 (q, 2H), 6.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 12.35 (s, 1H)。
【０５５７】
Mass (APCI): m/z 227 (M-H)。
【０５５８】
中間体４６
２−アミノ−４−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０５５９】
【化７６】
2012511561.tif 000140
【０５６０】
３−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（中間体４５，２．０ｇ，８．７７ｍＭ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、これへａｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂（２．０ｇ）とＮ−ヨードスクシンアミド（２．１ｇ，９．６４ｍＭ）を加えて、室温で１時間撹拌した。この樹脂を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをメタノール（２５ｍＬ）に溶かした。この反応混合物へチオ尿素（０．９９ｇ，１３．１５ｍＭ）を加えて、この反応混合物を加熱して２時間還流させた。メタノールを減圧下に濃縮して、生じる残渣を重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）との間で分配して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％までの酢酸エチル／石油エーテルの勾配）によって精製して、５００ｍｇ（２０．０６％）の２−アミノ−４−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを灰白色の固形物として得た。
【０５６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 8.02 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。
【０５６２】
Mass (APCI): m/z 285.0 (M+H)。
【０５６３】
中間体４７
２−ブロモ−４−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０５６４】
【化７７】
2012511561.tif 000141
【０５６５】
臭化銅（２３８ｍｇ，１．０５６ｍＭ）の０℃アセトニトリル（３０ｍＬ）溶液へ亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７ｍｇ，０．８４５ｍＭ）を加えて、この反応混合物を３０分間撹拌して、２−アミノ−４−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体４６，２００ｍｇ，０．７０４ｍＭ）の添加を続けた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物より蒸留によってアセトニトリルを除去してから、水（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％までの酢酸エチル／石油エーテルの勾配）によって精製して、５０ｍｇ（２０．４％）の２−ブロモ−４−（５−クロロピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルを灰白色の固形物として得た。
【０５６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)。
【０５６７】
Mass (APCI): m/z 349.9 (M+H)。
【０５６８】
中間体４８
２−ヒドロキシプロパン酸エチル
【０５６９】
【化７８】
2012511561.tif 000142
【０５７０】
２−ヒドロキシプロパンニトリル（５０ｇ，７０４ミリモル）のジエチルエーテル（３００ｍＬ）撹拌溶液へ乾燥エタノール（５１ｍＬ，７７４ミリモル）を加えた。上記の反応混合物へＨＣｌガスを−５℃で２時間通して、室温で１６時間撹拌した。生じる固形物を濾過によって採取してジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄して、２−ヒドロキシプロパン酸エチル（７５ｇ，９０％）を白色の固形物として得た。
【０５７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (t, 3H), 4.49 (q, 1H), 6.55 (br s, 1H)。
【０５７２】
MASS (APCI +ve Scan): m/z 117 (M+H)。
【０５７３】
中間体４９
２−ヒドロキシプロパンアミド
２−ヒドロキシプロパン酸エチル（中間体４８，２３７ｇ，１５４９ミリモル）の乾燥エタノール（１０００ｍＬ）撹拌溶液へアンモニアガスを−５℃で９０分間通して、室温でさらに１６時間撹拌した。生じる固形物を濾過によって採取してジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄して、２−ヒドロキシプロパンアミド（１４５ｇ，７５％）を白色の固形物として得た。
【０５７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.35 (d, 3H), 4.49 (q, 1H), 6.25 (br s, 1H), 8.60 (br s, 3H)。
【０５７５】
MASS (APCI +ve Scan): m/z 89 (M+H)。
【０５７６】
中間体５０
２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５７７】
【化７９】
2012511561.tif 000143
【０５７８】
３−オキソプロパン酸エチル（中間体４９，３．４ｇ，２４．１８ミリモル）の水（４ｍＬ）撹拌溶液へ２−ヒドロキシプロパンアミド（１ｇ，８．０６ミリモル）の水（４ｍＬ）溶液を１０℃で滴下して、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やして、酢酸（３ｍＬ）を使用してｐＨを７へ調整した。水層をｎ−ブタノール（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させて減圧下に濃縮して、２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．７５ｇ，６６．９％）を得た。
【０５７９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (d, 3H), 4.50 (q, 2H), 6.10 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０５８０】
中間体５１
２−アセチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０５８１】
【化８０】
2012511561.tif 000144
【０５８２】
２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体５０，５ｇ，３５．７１ミリモル）のジクロロエタン（２００ｍＬ）撹拌溶液へ二酸化マンガン（３１ｇ，３５７．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃まで５時間加熱した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過して、ジクロロエタン（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、１．６ｇ（３２．６％）の２−アセチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。
【０５８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50 (s, 3H), 6.50 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 12.60 (s, 1H)。
【０５８４】
LC-MS: m/z 138 (M+H)。
【０５８５】
中間体５２
１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］エタノン
【０５８６】
【化８１】
2012511561.tif 000145
【０５８７】
０℃へ冷やした２−アセチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体５１，５００ｍｇ，３．６２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液へピリジン（８６０ｍｇ，１０．８７ミリモル）を加えて、０℃で１０分間撹拌して、塩化スルホニルメタン（８３０ｍｇ，７．２３ミリモル）の０℃での添加を続けた。上記の反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。粗製の残渣をアセトニトリルに溶かし；ピペリジン（６１６ｍｇ，７．２４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して；水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］エタノン（２００ｍｇ，４６．８％）を得た。
【０５８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 6.56 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
【０５８９】
LC-MS: m/z 204 (M+H)。
【０５９０】
中間体５３〜５６
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体５２に記載の手順に従って製造した。
【０５９１】
【表２２】
2012511561.tif 000146
【０５９２】
中間体５７
３−オキソ−３−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン酸メチル
【０５９３】
【化８２】
2012511561.tif 000147
【０５９４】
１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］エタノン（中間体５２，０．６ｇ，２．９２ミリモル）の炭酸ジメチル（１０ｍＬ）撹拌溶液へ水素化ナトリウム（０．２８１ｇ，１１．７ミリモル，６０％）を０〜５℃で１０分の時間にわたり少量ずつ加えた。この反応混合物を９０℃まで４時間加熱した。この反応混合物を氷水を加えることによって冷ました。水層のｐＨを希ＨＣｌで中性に調整し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル及び石油エーテル）によって精製して、３−オキソ−３−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン酸メチル（０．４ｇ，５２％）を得た。
【０５９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65 (m, 6H), 3.67 (bs, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.06 (s, 3H) 6.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H)。
【０５９６】
MASS (APCI +ve Scan): m/z 264 (M+H)。
【０５９７】
中間体５８〜６１
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体５７に記載の手順に従って製造した。      
【０５９８】
【表２３】
2012511561.tif 000148
【０５９９】
中間体６２
２−アミノ−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
３−オキソ−３−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン酸メチル（中間体５７，０．４ｇ，１．５２ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍＬ）撹拌溶液へＮ−ヨードスクシンアミド（０．３７４ｇ，１．６７２ミリモル）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ樹脂−１５（０．４０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で３０〜４０分間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を濃縮乾固させた。得られる粗製物（ヨード化合物）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かして、チオ尿素（０．１３８ｇ，１．８５２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性にした。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて濃縮して粗製物を得て、これを分取用ＨＰＬＣによって精製して、２−アミノ−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．０８０ｇ，１６．５％）を得た。
【０６００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.61 (d, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.84 (bs, 4H), 7.22 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.35 (d, 1H)。
【０６０１】
LC-MS: m/z 320 (M+H)。
【０６０２】
中間体６３〜６６
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体６２に記載の手順に従って製造した。      
【０６０３】
【表２４】
2012511561.tif 000149
【０６０４】
中間体６７
２−クロロ−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【０６０５】
【化８３】
2012511561.tif 000150
【０６０６】
２−アミノ−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体６２，０．０７０ｇ，０．２１９ミリモル）の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）撹拌溶液へ水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０４５ｇ，０．６５８ミリモル）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を５〜１０℃へ冷やして、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で塩基性にした。水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し、乾燥させて減圧下に濃縮して、２−クロロ−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．０４０ｇ，５４％）を得た。
【０６０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60 (d, 6H), 3.62 (bs, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 8.27 (d, 1H)。
【０６０８】
MASS (APCI +ve Scan): m/z 339 (M+H)。
【０６０９】
中間体６８〜７１
以下の中間体は、表に示す出発材料より、中間体６７に記載の手順に従って製造した。      
【０６１０】
【表２５】
2012511561.tif 000151
【０６１１】
中間体７２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（プロピオキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０６１２】
【化８４】
2012511561.tif 000152
【０６１３】
Ｃｉｓ（±）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（プロピオキシピペリジン−１−カルボン酸エチルのキラルＨＰＬＣ精製（ＷＯ２００６０８７５４３，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，７０％ヘキサン／３０％  １：１エタノール：メタノール／０．１％ジエチルアミン、流速１２０ｍＬ／分）によって、２ｇの所望生成物を得た。
【０６１４】
NMR: 0.94 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 6.5 (d, 1H)。
【０６１５】
中間体７３
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０６１６】
【化８５】
2012511561.tif 000153
【０６１７】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（プロピオキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体７２，３ｇ）をＴＦＡ（５ｍＬ）で３０分間処理して、減圧下に濃縮した。生じる残渣を、４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体２７，１．４５ｇ，９．１３ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．６７６ｇ，１０．９５ミリモル）、及びＮ−メチルモルホリン（２．７６ｇ，２７．３９ミリモル）とともにジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（３．０２ｇ，１６．４３ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で冷まして、層を分離させた。有機層を重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）そして最後に塩水で連続的に洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（２．８ｇ，８４％）を固形物として得た。
【０６１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 0.95 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.65 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.4 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 9.91 (s, 1H)。
【０６１９】
LC-MS: m/z 372.3 (M+H)。
【０６２０】
中間体７４
４−クロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−プロポキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０６２１】
【化８６】
2012511561.tif 000154
【０６２２】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体７３，２．８ｇ，７．５４７ミリモル）、水酸化カリウム（４．２ｇ，７５．４７ミリモル）、及びヒドラジン水和物（３．６ｍＬ，７５．４７ミリモル）のエチレングリコール（１００ｍＬ）溶液を１２０℃で６０時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、４−クロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−プロポキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（６５０ｍｇ，３０％）を固形物として得た。
【０６２３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, 3H), 1.62 (m, 4H), 2.21 (t, 3H), 2.61 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.4 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０６２４】
LC-MS: m/z 300.2 (M+H)。
【０６２５】
中間体７５
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０６２６】
【化８７】
2012511561.tif 000155
【０６２７】
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１６，２ｇ，８．６９ミリモル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体７３を参照のこと、１．５９ｇ，８．６９５ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液へＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６ｇ，１０．４３ｍＭ）とＮ−メチルモルホリン（２．６３ｇ，２６．０８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２．８７ｇ，１５．６ｍＭ）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で冷まして、層を分離させた。有機層を重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、そして最後に塩水で連続的に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（２．６ｇ，７６％）を固形物として得た。
【０６２８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.75 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.97 (m, 3H), 3.49 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 11.19 (s, 1H)。
【０６２９】
MASS: m/z 397.1 (M+H)。
【０６３０】
中間体７６
４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−プロポキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０６３１】
【化８８】
2012511561.tif 000156
【０６３２】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体７５，２．６ｇ，６．５６ミリモル）、水酸化カリウム（３．６７ｇ，６５．６．ミリモル）、及びヒドラジン水和物（３．２８ｇ，６５．６ミリモル）のエチレングリコール（１００ｍＬ）溶液を１２０℃で６０時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（７５ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、４−クロロ−３−シアノ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−プロポキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．５ｇ，７１％）を固形物として得た。
【０６３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t, 3H), 1.75 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 7.19 (m, 1H)。
【０６３４】
LC-MS: m/z 325.2(M+H)。
【０６３５】
中間体７７
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０６３６】
【化８９】
2012511561.tif 000157
【０６３７】
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６０８７５４３，１．７７ｇ，９．１３ミリモル）及び（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体７３を参照のこと、２．１ｇ，９．１３ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液へＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６７ｇ，１０．９５ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（２．７６ｇ，２７．３９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（３．０２３ｇ，１６．４３ミリモル）を加えた。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で冷まして、層を分離させた。有機層を重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、そして最後に塩水で連続的に洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（３．３ｇ，８９．１．％）を固形物として得た。
【０６３８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 4.41 (m, 1H).7.21 (d, 1H), 9.91 (m, 1H)。
【０６３９】
LCMS: m/z 407.3 (M+H)。
【０６４０】
中間体７８
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−プロポキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０６４１】
【化９０】
2012511561.tif 000158
【０６４２】
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−プロポキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体７７，３．３ｇ，８．１２ミリモル）、水酸化カリウム（４．５５ｇ，８１．２ミリモル）、及びヒドラジン水和物（４．０６ｇ，８１．２ミリモル）のエチレングリコール（１００ｍＬ）溶液を１２０℃で６０時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、水（３００ｍＬ）中へ注いで、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−プロポキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．５ｍｇ，６２．５％）を固形物として得た。
【０６４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (t, 3H), 1.59 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 7.05 (d, 1H)。
【０６４４】
LC-MS: m/z 334.2 (M+H)。
【国際調査報告】
2012511561.tif 000173
2012511561.tif 000174
2012511561.tif 000175