(57)【要約】  Ｌ１、Ａ１、Ｒ１ｇ、ｚ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、本明細書において定義される通りである、式（Ｉ）のカンナビノイド受容体リガンドが本明細書に開示される。そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法もまた提示される。2012512253.tif 000023
2012512253.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2012512253.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩［式中、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒｂｘ）であり；ここで、Ｒｂｘは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、単環式シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；ならびに
Ａ１は、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；または
Ｌ１とＡ１は一緒になってＮ＝Ｎ（ＲＣＸ）であり；ここで、Ｒｃｘは、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｐは、水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｑは、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；または
ＲｐとＲｑは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換された単環式シクロアルキルおよび単環式複素環からなる群から選択される五、六、七または八員環を形成し；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−Ｒｊまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（アルキル）であり；
ＲａおよびＲｃは、各出現時に、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ｒｂは、各出現時に、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、単環式シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ２−（単環式シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒｄは、各出現時に、独立してアルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ｒｊは、水素、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ａ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｈ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−ＯＲｈまたは−Ｎ（Ｒｈ）２であり；
Ｇ１ａ、Ｇ１ｂおよびＧ１ｃは、各出現時に、それぞれ独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇ１ｅは、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールであり；
ここで、Ｇ１ａによって表される環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており；
ここで、Ｇ１ｂおよびＧ１ｃによって表される環は、Ｇ１ｄ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｇ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ、任意に置換されており；
ここで、Ｇ１ｅによって表される環は、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｇ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており；
Ｇ１ｄは、各出現時に、独立して単環式複素環、単環式ヘテロアリール、フェニル、単環シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニルであり；この各々は、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されており；
ＲｅおよびＲｉは、各出現時に、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｆは、各出現時に、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｇ、単環式シクロアルキル、または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
ＲｇおよびＲｈは、各出現時に、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
ここで、単環式シクロアルキルは、Ｒｂｘ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの置換基または置換基の一部として、各出現時に、独立して、置換されていないかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−（ＣＲ２ｃＲ２ｄ）ｑ５−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｅ）Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＣＮであり；
Ｇ２ａは、各出現時に、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇ２ｂは、シクロアルキル、シクロアルケニル、チエン−２−イルまたはチエン−３−イルであり；
ここで、Ｇ２ａおよびＧ２ｂによって表される環はそれぞれ、オキソ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４は同一であり異なり、それぞれ独立してＧ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈ、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｒｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）であり；または
Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環原子として１または２個の窒素原子を任意に含有する０、１または２個の追加の二重結合を含む四、五、六または七員単環式環を形成し；単環式環の隣接しない２個の原子が、２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン橋で、または、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン橋で任意に連結し、単環式環は、置換されていないかまたはオキソ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；前記単環式環の同一炭素原子上の２個の置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三、四、五または六員単環シクロアルキル環を任意に形成し、ここで、単環式シクロアルキル環は、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で任意に置換されており；
Ｇ３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、これらの各々は、置換されていないかまたは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｈ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）および−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２からなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で独立して置換されており；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現時に、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ１ｂは、各出現時に、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；
Ｒ１ｇは、各出現時に、Ｇ１ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮであり；
ｑ１およびｑ２は、各出現時に、それぞれ独立して１、２、３または４であり；
ｑ３は、各出現時に、独立して１、２または３であり；
ｑ４は、各出現時に、独立して２、３、４または５であり；
ｑ５およびｑ６は、各出現時に、それぞれ独立して１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｚは、０、１、２、３または４であり、
ただし、
Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）であり、ここで、Ｒｂｘが水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；ならびに
Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、ここで、Ｒａが複素環、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、ここで、ＲｂおよびＲｃが水素またはアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＣＮ、または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂであり、ここで、Ｇ２ｂがシクロアルキルである場合、
Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−ＯＨまたは複素環ではなく；
さらには、
Ｌ１がＳ（Ｏ）２であり；ならびに
Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、ここで、Ｒａが、単環式複素環、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、ここで、ＲｂおよびＲｃが、水素またはアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＣＮ、または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂであり、ここで、Ｇ２ｂがシクロアルキルである場合、
Ａ１は、複素環、Ｎ（Ｈ）２、Ｎ（Ｈ）（アルキ（ａｌｋｙ））またはＮ（アルキル）２ではない。］
。
【請求項２】
Ｒ２がＣ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−ハロアルキル、または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである、
請求項１に記載の化合物（ｃｏｍｎｐｏｕｎｄ）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、それぞれ独立してＧ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）、または−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、０、１または２個の追加の二重結合を含み、環原子として１または２個の窒素原子を任意に含む、四、五、六または七員単環式環を形成し；単環式環の隣接しない２個の原子が、２、３または４個の炭素原子のアルケニレン橋によって任意に連結され、または１、２、３または４個の炭素原子のアルキレン橋によって任意に連結され、単環式環は置換されていないかまたはオキソ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；前記単環式環の同一の炭素原子上の２個の置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三、四、五または六員単環式シクロアルキル環を任意に形成し、ここで、単環式シクロアルキル環は、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で任意に置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項５】
Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）またはＯである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項６】
Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）またはＯであり；ならびに
Ａ１が、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、およびそれぞれ独立してＧ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）または−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈであり；
Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）またはＯであり；
Ａ１が、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；ならびに
Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−ハロアルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、およびそれぞれ独立してＧ３、水素、またはアルキルであり；
Ｌ１がＯであり；
Ａ１が、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり；ならびに
Ｒ２が、ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、およびそれぞれ独立してＧ３、水素またはアルキルであり；
Ｌ１がＯであり；
Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；ならびに
Ｒ２が、ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、およびそれぞれ独立してＧ３、水素またはアルキルであり；
Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）であり；
Ｒｂｘが水素またはアルキルであり；
Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；ならびに
Ｒ２が、ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１１】
式（ＩＡ）を有する請求項１に記載の化合物、
【化２】
2012512253.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の一つは、Ｎであり、他はＣＨであり；
ｕは０、１、２、または３であり；
各Ｒｘはいずれかの置換可能な炭素原子上の任意の置換基であり、およびアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される。］
。
【請求項１２】
式（ＩＡ）を有する請求項１に記載の化合物、
【化３】
2012512253.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩［式中、
Ｘ２はＮであり；
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４はＣＨであり；
ｕは０、１、２、または３であり；
各Ｒｘはいずれかの置換可能な炭素原子上の任意の置換基であり、およびアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される。］
。
【請求項１３】
式（ＩＡ）を有する請求項１に記載の化合物、
【化４】
2012512253.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩［式中、
Ｘ４はＮであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＨであり；
ｕは０、１、２、または３であり；
各Ｒｘはいずれかの置換可能な炭素原子上の任意の置換基であり、およびアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される。］
。
【請求項１４】
Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）またはＯであり；ならびに
Ａ１が、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である、
請求項１１、１２および１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１５】
Ｒ２がＣ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−ハロアルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである、
請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１６】
Ｌ１がＯであり；
Ａ１が、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり；ならびに
Ｒ２が、ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである、
請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１７】
Ｌ１がＯであり；
Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；ならびに
Ｒ２が、ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである、
請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１８】
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−フリルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−（オキセタン−２−イルメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアミド；
２−［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブタ−３−イニル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブタ−２，３−ジエニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
メチル（２Ｚ）−３−ブチル−２−｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミノ｝−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート；
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−（ピリジン−３−イルカルボニル）ヒドラジノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−イソニコチノイルヒドラジノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１９】
治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項２０】
治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を哺乳動物に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物の疼痛を治療する方法。
【請求項２１】
治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を哺乳動物に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物の炎症性障害、免疫障害、神経学的障害、免疫系の癌、呼吸器系障害、肥満症、糖尿病または心血管障害を治療する方法。
【請求項２２】
治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を哺乳動物に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物の神経保護を与える方法。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）の化合物、
【化５】
2012512253.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩［式中、
Ｒ２ｖは、ハロゲン、アルキルスルホナート、ハロアルキルスルホナートまたはアリールスルホナートであり、ここで、アリール部分は、１、２または３個のアルキル基で任意に置換されており；
Ｒ１ｇは、各出現時に、それぞれ独立してＧ１ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮであり；
Ｒｅは、各出現時に、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｆは、各出現時に、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｇ、単環式シクロアルキル、または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｇは、各出現時に、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−（ＣＲ２ｃＲ２ｄ）ｑ５−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｅ）Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＣＮであり；
Ｇ２ａは、各出現時に、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、Ｇ２ａによって表される環の各々は、オキソ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており；
ＲａおよびＲｃは、各出現時に、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−ＯＲｈ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｎ（Ｒｈ）２、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ｒｂは、各出現時に、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、単環式シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ２−（単環式シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒｄは、各出現時に、独立してアルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−ＯＲｈ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｎ（Ｒｈ）２、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ｇ１ｄは、各出現時に、独立して単環式複素環、単環式ヘテロアリール、フェニル、単環式シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニルであり；これらの各々は−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されており；
Ｒｈは、各出現時に、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり、
ここで、単環式シクロアルキルは、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの置換基または置換基の一部として、各出現時に、独立して、置換されていないかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
ｑ２は、各出現時に、独立して１、２、３または４であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、各出現時に、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
ｑ３は、各出現時に、独立して１、２または３であり；
ｑ４は、各出現時に、独立して２、３、４または５であり；
ｑ５は、各出現時に、独立して１、２、３、４、５または６であり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり；
ｕは、０、１、２または３であり；ならびに
各Ｒｘは、いずれかの置換可能な炭素原子上の任意の置換基であり、およびアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される。］。
【請求項２４】
Ｒ２ｖがハロゲンである、請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２５】
Ｒ２ｖがトリフルオロメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナートである、請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２６】
Ｒ２がハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ａである、請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２７】
Ｘ２がＮであり；ならびにＸ１、Ｘ３およびＸ４がＣＨである、請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２８】
Ｘ４がＮであり；ならびにＸ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである、請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２９】
Ｘ２がＮであり；
Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がＣＨであり；
Ｒ２が、ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ａであり；ならびに
Ｒ２ｖがハロゲンである、
請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１２月１６日に出願された米国特許出願第６１／１２２，９５９号明細書、および、２００９年７月９日に出願された米国特許出願第６１／２２４，２０２号明細書の優先権を主張し、これらを参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
技術分野および背景
カンナビノイド受容体リガンドである化合物、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法が、本明細書において開示される。
【背景技術】
【０００３】
マリファナの主な精神活性成分、（−）−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、２種のカンナビノイド（ＣＢ）受容体亜型、ＣＢ１およびＣＢ２とその相互作用によって広範囲の効果を及ぼす。ＣＢ１受容体は、中枢神経系に強く発現し、心血管系と消化管系の様々な組織の周辺ではそれより発現程度が低い。対照的に、ＣＢ２受容体は、脾臓、胸腺、扁桃腺、骨髄、膵臓および肥満細胞を含む免疫系の複数のリンパ器官および細胞で最も豊富に発現する。
【０００４】
Δ９−ＴＨＣおよび他の非選択的ＣＢアゴニストにより引き起こされる向精神性効果は、ＣＢ１受容体によって媒介される。多幸症、鎮静作用、体温低下、強硬症および不安などの、これらのＣＢ１受容体媒介作用は、非選択的ＣＢアゴニストの開発と臨床的有用性を制限してきた。最近の研究で、ＣＢ２調節剤は、ＣＢ１受容体活性化に関連する有害な副作用を引き起こさず、侵害受容性および神経障害性疼痛の前臨床的モデルにおいて鎮痛性であることが明らかになった。したがって、ＣＢ２受容体を選択的に標的にする化合物は、新規の鎮痛剤を開発するための魅力的な方法である。
【０００５】
疼痛は、疾患の最も一般的な症候であり、患者が医師に示す最も頻繁な病訴である。疼痛は一般に、期間（急性対慢性）、強度（軽度、中程度および重度）、および種類（侵害受容性対神経障害性）によって分けられる。侵害受容性疼痛は最も知られている種類の疼痛であり、損傷部位で侵害受容器によって検出される組織傷害により引き起こされる。損傷後、その部位は継続的な疼痛および圧痛の発生源になる。この疼痛および圧痛は「急性」侵害受容性疼痛と考えられる。この疼痛および圧痛は、治癒が進行するにつれて徐々に軽減し、治癒が完了すると消失する。急性侵害受容性疼痛の例には、外科手術（術後痛）および骨折が含まれる。たとえ永久的な神経損傷がなくとも、疼痛が６カ月を越えて続く一部の状態からは、「慢性の」侵害受容性疼痛が生じる。慢性侵害受容性疼痛の例には、変形性関節症、関節リウマチと筋骨格の状態（例えば背部痛）、癌性疼痛、などが含まれる。
【０００６】
神経障害性疼痛は、国際疼痛学会（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）により、「神経系の一次損傷または機能不全によって開始または発生する疼痛」と定義される。神経障害性疼痛は侵害刺激に伴わないが、最終的に脳によって疼痛として知覚される神経インパルスの通過は、侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛の両方で同じである。神経障害性疼痛という用語は、多様な病因の広範囲の疼痛症候群を包含する。最も一般に診断される神経障害の性質の３種類の疼痛は、糖尿病性神経障害、癌性神経障害およびＨＩＶ疼痛である。さらに、神経障害性疼痛は、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経痛、線維筋痛、幻肢を含む広範囲の他の障害、ならびに原因が不明または未知である多数の他の障害を有する患者において診断される。
【０００７】
疼痛病因の範囲を管理することは、依然、公衆衛生上の主要な問題であり、患者と臨床医の両方が、効果的に疼痛を管理する改善された戦略を追求している。現在利用可能な治療または薬物で、全種類の侵害受容性および神経障害性の疼痛状態を、効果的に治療するものは存在しない。本明細書で提示される化合物は、侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛を含む疼痛の治療において有用な、新規のＣＢ２受容体調節剤である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
免疫細胞の表面のＣＢ２受容体の位置は、免疫調節および炎症におけるこれら受容体の役割を示唆している。最近の研究で、ＣＢ２受容体リガンドが免疫調節および抗炎症の特性を持つことが明らかになった。したがって、ＣＢ２受容体と相互に作用する化合物は、免疫障害と炎症性障害の治療のための独特の薬物療法を与える。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
概要
式（Ｉ）の化合物、
【００１０】
【化１】
2012512253.tif 000003
または薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩［式中、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒｂｘ）であり；ここで、Ｒｂｘは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、単環式シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；
Ａ１は、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；または
Ｌ１とＡ１は一緒になってＮ＝Ｎ（ＲＣＸ）であり；ここで、Ｒｃｘは、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｐは、水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｑは、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；または
ＲｐとＲｑは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換された単環式シクロアルキルおよび単環式複素環からなる群から選択される五、六、七または八員環を形成し；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｏ−Ｒｊまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（アルキル）であり；
ＲａおよびＲｃは、各出現時に、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ｒｂは、各出現時に、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、単環式シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ２−（単環式シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒｄは、各出現時に、独立してアルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ｒｊは、水素、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ａ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｈ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−ＯＲｈまたは−Ｎ（Ｒｈ）２であり；
Ｇ１ａ、Ｇ１ｂおよびＧ１ｃは、各出現時に、それぞれ独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇ１ｅは、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールであり；
ここで、Ｇ１ａによって表される環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており；
ここで、Ｇ１ｂおよびＧ１ｃによって表される環は、Ｇ１ｄ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｇ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基でそれぞれ任意に置換されており；
ここで、Ｇ１ｅによって表される環は、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｇ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており；
Ｇ１ｄは、各出現時に、独立して単環式複素環、単環式ヘテロアリール、フェニル、単環シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニルであり；この各々は、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されており；
ＲｅおよびＲｉは、各出現時に、それぞれ独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｆは、各出現時に、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｇ、単環式シクロアルキル、または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
ＲｇおよびＲｈは、各出現時に、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
ここで、単環式シクロアルキルは、Ｒｂｘ、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの置換基または置換基の一部として、各出現時に、独立して、置換されていないかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−（ＣＲ２ｃＲ２ｄ）ｑ５−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｅ）Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＣＮであり；
Ｇ２ａは、各出現時に、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇ２ｂは、シクロアルキル、シクロアルケニル、チエン−２−イルまたはチエン−３−イルであり；
ここで、Ｇ２ａおよびＧ２ｂによって表される環はそれぞれ、オキソ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立してＧ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈ、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｒｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）であり；または
Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、環原子として１または２個の窒素原子を任意に含有する０、１または２個の追加の二重結合を含む四、五、六または七員単環式環を形成し；単環式環の隣接しない２個の原子が、２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン橋で、または、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン橋で任意に連結し、単環式環は、置換されていないかまたはオキソ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；前記単環式環の同一炭素原子上の２個の置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三、四、五または六員単環シクロアルキル環を任意に形成し、ここで、単環式シクロアルキル環は、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で任意に置換されており；
Ｇ３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、これらの各々は、置換されていないかまたは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｈ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）および−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２からなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で独立して置換されており；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現時に、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ１ｂは、各出現時に、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；
Ｒ１ｇは、各出現時に、Ｇ１ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｑ１およびｑ２は、各出現時に、それぞれ独立して１、２、３または４であり；
ｑ３は、各出現時に、独立して１、２または３であり；
ｑ４は、各出現時に、独立して２、３、４または５であり；
ｑ５およびｑ６は、各出現時に、それぞれ独立して１、２、３、４、５または６であり；
ｚは、０、１、２、３または４であり、
ただし、
Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）であり、ここで、Ｒｂｘが水素、アルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、ここで、Ｒａが複素環、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、ここで、ＲｂおよびＲｃが水素またはアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＣＮ、または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂであり、ここで、Ｇ２ｂがシクロアルキルである場合、
Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−ＯＨまたは複素環ではなく；
さらには、
Ｌ１がＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒａであり、ここで、Ｒａが、単環式複素環、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、ここで、ＲｂおよびＲｃが、水素またはアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＣＮ、または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂであり、ここで、Ｇ２ｂがシクロアルキルである場合、
Ａ１は、複素環、Ｎ（Ｈ）２、Ｎ（Ｈ）（アルキ（ａｌｋｙ））またはＮ（アルキル）２ではない。］
が本明細書において開示される。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物、
【００１２】
【化２】
2012512253.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を提供する。この式（ＩＩＩ）において、Ｒ２ｖは、ハロゲン、アルキルスルホナート、ハロアルキルスルホナートまたはアリールスルホナートであり、ここで、アリール部分は、１、２または３個のアルキル基で任意に置換されており；
Ｒ１ｇは、各出現時に、それぞれ独立してＧ１ｄ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮであり；
Ｒｅは、各出現時に、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｆは、各出現時に、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｇ、単環式シクロアルキル、または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｇは、各出現時に、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−（ＣＲ２ｃＲ２ｄ）ｑ５−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲｅ）Ｒａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＳＯ２−Ｒｄ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ａ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−ＣＮであり；
Ｇ２ａは、各出現時に、独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、Ｇ２ａによって表される環の各々は、オキソ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されており；
ＲａおよびＲｃは、各出現時に、それぞれ独立して水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−ＯＲｈ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｎ（Ｒｈ）２、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ｒｂは、各出現時に、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、単環式シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ２−（単環式シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒｄは、各出現時に、独立してアルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−ＯＲｈ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｎ（Ｒｈ）２、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｇ１ｄであり；
Ｇ１ｄは、各出現時に、独立して単環式複素環、単環式ヘテロアリール、フェニル、単環式シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニルであり；これらの各々は−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されており；
Ｒｈは、各出現時に、独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり、ここで、単環式シクロアルキルは、Ｒｂ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈの置換基または置換基の一部として、各出現時に、独立して、置換されていないかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
ｑ２は、各出現時に、独立して１、２、３または４であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、各出現時に、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
ｑ３は、各出現時に、独立して１、２または３であり；
ｑ４は、各出現時に、独立して２、３、４または５であり；
ｑ５は、各出現時に、独立して１、２、３、４、５または６であり；
ｚは、０、１、２、３、または４であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり；
ｕは、０、１、２または３であり；
各Ｒｘは、いずれかの置換可能な炭素原子上の任意の置換基であり、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００１３】
好ましくは、本発明の一態様において、Ｒ２ｖがハロゲンである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または溶媒和物の塩。さらに別の態様において、Ｒ２ｖはトリフルオロメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナートである。さらに、別の態様において、Ｒ２はハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ａである。一態様において、式（ＩＩＩ）で、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４はＣＨである。別の態様において、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＨである。さらに一実施形態において、式（ＩＩＩ）は、Ｘ２がＮであり；Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がＣＨであり；Ｒ２がハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ａであり；Ｒ２ｖがハロゲンである化合物を含む。
【００１４】
別の態様は、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせた、治療有効量の、本明細書に記載される１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を含む薬剤組成物に関する。このような組成物は、カンナビノイド（ＣＢ）受容体亜型ＣＢ２に関連する状態および障害の治療または予防のための治療計画の一部として典型的には本明細書に記載された方法によって、投与することができる。より詳しくは、本方法は、これらに限定されないが、慢性的疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、骨関節炎の疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、下背疼痛、術後疼痛および眼痛などの疼痛；炎症性障害、免疫障害、神経学的障害、免疫系の癌、呼吸器系障害、肥満症、糖尿病、心血管障害に関係する状態を治療する、または神経保護を提供するのに有用である。
【００１５】
さらに、本明細書で提供されるのは、上記の疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、単独での、または特に、これらに限定されないが、慢性的疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、骨関節炎の疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、下背疼痛、術後疼痛および眼痛またはこれらの組合せなどの疼痛を治療するための、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせた、本化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩の使用である。
【００１６】
化合物、および化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または溶媒和物の塩を含む組成物、ならびに化合物またはその組成物の投与によって状態および障害を治療または予防する方法が、本明細書にさらに記載される。
【００１７】
これらの目的および他の目的は、以下の段落においてさらに記載される。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるものではないと考えるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
式（Ｉ）の化合物
【００１９】
【化３】
2012512253.tif 000005
［式中、Ａ１、Ｌ１、Ｒ１ｇ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｚは、上の概要および下の詳細な説明において定義される通りである。］が開示される。さらに、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、
【００２０】
【化４】
2012512253.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または溶媒和物の塩もまた提供する。この式（ＩＩＩ）において、Ｒ２ｖ、Ｒ１ｇ、Ｒ２、Ｒｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｕおよびｚは、上の概要および下の詳細な説明において定義される通りである。この種の化合物を含む組成物、およびこの種の化合物および組成物を使用して、状態および障害を治療する方法も開示される。
【００２１】
様々な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、任意の置換基、または記載される化合物または本明細書中の他の式中に２回以上現れる可変項を含んでいてもよい。各出現時の可変項の定義は、別の出現時のその定義とは独立している。さらに、可変項の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ、許される。安定した化合物とは、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００２２】
ａ．定義
本明細書および添付された特許請求の範囲において使用される場合、反対に規定されない限り、以下の用語は下記に示す意味を有する。
【００２３】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」という用語は、２から４個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例は、ブタ−２，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルを含む。
【００２４】
用語「アルケニレン」は、２から４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味し、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含む。アルケニレンの代表的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるアルキル基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチロキシおよびヘキシロキシを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの非限定的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含む。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む飽和の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ１０アルキル」は、２から１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１から４の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子の、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルキレンの例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」という用語は、２から４個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合しているフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合しているフェニルである。アリール基の非限定的な例は、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルを含む。アリール基は置換されていなくてもまたは置換されていてもよく、二環式アリールは、二環式環系内に含まれるいずれかの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合されている。
【００３１】
本明細書において使用される「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは３から８個の炭素原子を含み、ヘテロ原子と二重結合は含まない炭素環式環系である。単環式環系の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。二環式シクロアルキルは単環式シクロアルキル環に縮合している単環式シクロアルキルである。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合している二環式シクロアルキルによって例示される。単環式または二環式シクロアルキル環は１または２個のアルキレン橋を含んでいてもよく、各々は１、２または３個の炭素原子からなり、各々は環系の２個の隣接しない炭素原子と連結している。そのような架橋シクロアルキル環系の非限定的な例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）、およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）を含む。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、置換されていないかまたは置換されていてもよく、環系内に含まれるいずれかの置換可能な原子を介して親分子部分に結合されている。
【００３２】
本明細書において使用される「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、単環式または二環式の炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７または８個の炭素原子を含みヘテロ原子は含まない。四員環系は１個の二重結合を有し、五または六員環系は１または２個の二重結合を有し、七または八員環系は１、２または３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表的な例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含むが、これらに限定されない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合している単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合している単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式シクロアルケニル環は、１または２個のアルキレン橋を含んでいてもよく、各々は１、２または３個の炭素原子からなり、各々は環系の２個の隣接しない炭素原子と連結している。二環式シクロアルケニル基の代表的な例は、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンを含むが、これらに限定されない。単環式および二環式シクロアルケニルは、環系内に含まれるいずれかの置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができ、置換されていないかまたは置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００３４】
本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンと置き換えられた、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンと置き換えられた、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル（例えば、これに限定されないが、４，４，４−トリフルオロブチル）およびトリフルオロプロピル（例えば、これに限定されないが、３，３，３−トリフルオロプロピル）を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンと置き換えられた、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。本明細書において使用される「Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンと置き換えられた、本明細書で定義されるＣ１−Ｃ４アルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの非限定的な例は、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシを含む。
【００３６】
本明細書において使用される「ハロアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義されるハロアルコキシ基を意味する。
【００３７】
本明細書において使用される「複素環」または「複素環式の」という用語は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、三、四、五、六、七または八員環である。三または四員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。五員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。六員環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。七または八員環は、０、１、２または３個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の非限定的な例は、アゼチジニル（アゼチジン−２−イルを含むが、これに限定されない）、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル，１，３−ジオキソラニル，１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル（オキセタン−２−イルを含むが、これに限定されない）、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル（ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イルを含むが、これらに限定されない）、テトラヒドロフラニル、（テトラヒドロフラン−３−イルを含むが、これに限定されない）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルを含む。二環式複素環は、フェニル基に縮合している単環式複素環、単環式シクロアルキルに縮合している単環式複素環、単環式シクロアルケニルに縮合している単環式複素環、または単環式複素環に縮合している単環式複素環である。二環式複素環の非限定的な例は、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルを含む。三環式複素環は、フェニル基に縮合している二環式複素環、単環式シクロアルキルに縮合している二環式複素環、単環式シクロアルケニルに縮合している二環式複素環、または単環式複素環に縮合している二環式複素環によって例示される。単環式および二環式複素環は、各橋が環系の２個の隣接しない原子を連結する、２、３または４個の炭素原子のアルケニレン橋または、または１、２、３または４個の炭素原子の１または２個のアルキレン橋、またはこれらの組合せを含んでいてもよい。そのような架橋複素環の非限定的な例は、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アドマンタン（ａｚａ−ａｄｍａｎｔａｎｅ）（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、およびオキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）を含む。単環式、二環式および三環式複素環は、置換されていないかまたは置換されていてもよく、環内に含まれるいずれかの置換可能な炭素原子またはいずれかの置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。複素環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。
【００３８】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、五または六員環である。五員環は２個の二重結合を含む。五員環は、ＯまたはＳ；または１、２、３または４個の窒素原子および任意に、１個の酸素または１個の硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい。六員環は３個の二重結合および１、２、３または４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、フラニル（フラン−２−イルを含むが、これに限定されない）、イミダゾリル（１Ｈ−イミダゾール−１−イルを含むが、これに限定されない）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル（例えばピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル（チエン−２−イル、チエン−３−イルを含むが、これらに限定されない）、トリアゾリルおよびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合している単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の非限定的な例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルを含む。単環式および二環式ヘテロアリール基は置換されていてもまたは置換されていなくてもよく、環系内に含まれるいずれかの置換可能な炭素原子またはいずれかの置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。
【００３９】
本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００４０】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を意味する。
【００４１】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は＝Ｏ基を意味する。
【００４２】
ｂ．化合物
式（Ｉ）の化合物は上に記載された通りである。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の具体的な値は以下の通りである。そのような値は、上文または下文に定義される他の値、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかと共に、適切な場合に使用することができる。
【００４４】
特定の実施形態において、−Ｌ１−Ａ１官能基はフェニル環のオルト位炭素原子に位置する。したがって、一実施形態は、式（ＩＩ）の一群の化合物
【００４５】
【化５】
2012512253.tif 000007
［式中、Ａ１、Ｌ１、Ｒ１ｇ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｚは、上の概要において定義され、以下の実施形態および実施形態の組合せに詳述される通りである。］を対象とする。
【００４６】
Ｒ３およびＲ４は概要に一般に記載される値を有する。
【００４７】
特定の実施形態は式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｇ３、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈ、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｒｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）である。］の一群の化合物を対象とする。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｇ３、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）または−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈである。さらに他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｇ３、水素またはアルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。これらの実施形態において、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈは、概要および本明細書中に記載される通りである。Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、例えば、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、これに限定されないが、メチル）である。ｑ６は例えば、１または２である。Ｒｈは例えば、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル）である。特定の実施形態において、Ｒｈは水素である。特定の実施形態において、Ｇ３は、概要に概論的に記載されたように任意に置換した、単環式シクロアルキル（例えば、これに限定されないが、シクロプロピル）である。特定の実施形態において、Ｇ３は例えば、１−メチルシクロプロピルである。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の例は、Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、それぞれ独立して水素またはアルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である化合物であるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はアルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、それぞれＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル）である。
【００４８】
特定の実施形態は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、０、１または２個の追加の二重結合を含み、環原子として１または２個の窒素原子を任意に含む、四、五、六または七員単環式環を形成し；単環式環の隣接しない２個の原子が、２、３または４個の炭素原子のアルケニレン橋によって任意に連結され、または１、２、３または４個の炭素原子のアルキレン橋によって任意に連結され、単環式環は置換されていないかまたはオキソ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；前記単環式環の同一の炭素原子上の２個の置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三、四、五または六員単環式シクロアルキル環を任意に形成し、ここで、単環式シクロアルキル環は、アルキルおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で任意に置換されている。］の一群の化合物を対象とする。例えば、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、２個の追加の二重結合を含み、環内に１個の窒素原子を含む、六員単環式環を形成し；単環式環は置換されていないかまたはオキソ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で、置換されている。したがって、一実施形態は式（ＩＡ）の一群の化合物
【００４９】
【化６】
2012512253.tif 000008
を対象とする。
【００５０】
特定の実施形態は式（ＩＩＡ）の一群の化合物
【００５１】
【化７】
2012512253.tif 000009
を対象とする。
【００５２】
式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の化合物の群の内では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり、ｕは０、１、２または３であり、各Ｒｘは、いずれかの置換可能な炭素原子上の任意の置換基であり、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立して選択され；Ｒ２、Ｒ１ｇ、ｚおよびＡ１は、概要および本明細書において以下の実施形態に記載される通りである。式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の化合物の特定の実施形態において、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４はＣＨである。特定の実施形態において、Ｘ４はＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＨである。
【００５３】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物の特定の群において、Ａ１は−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；ここで、Ａ２、Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｄ、ｑ１、Ｇ１ｃおよびＧ１ｅは概要および本明細書において以下の実施形態に記載される通りである。
【００５４】
特定の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ａ１は−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。］の一群の化合物を対象とする。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）および（ＩＩＡ）の化合物の特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）および（ＩＩＡ）の化合物の特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。さらに他の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ１、Ｇ１ｃおよびＧ１ｅは、概要および本明細書において以下の実施形態に記載される通りである。
【００５５】
特定の実施形態は、式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ａ１は−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂであり；またＧ１ａおよびＧ１ｂは、概要および本明細書において実施形態に記載される通りである。］の一群の化合物を対象とする。例えば、Ｇ１ａは単環式シクロアルキルであり、Ｇ１ｂは単環式複素環または単環式ヘテロアリールであり；またはＧ１ａは単環式複素環または単環式ヘテロアリールであり、Ｇ１ｂは、単環式シクロアルキル、単環式複素環または単環式ヘテロアリールであり；Ｇ１ａおよびＧ１ｂによって表される各環は、独立して置換されていないかまたは概要に概論的に記載された通り、置換されている。
【００５６】
特定の実施形態は、式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１およびＧ１ｃは本明細書において概要および実施形態に記載される通りである。］の一群の化合物を対象とする。例えば、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ独立して水素またはこれに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素であり、ｑ１は例えば、１または２である。Ｇ１ｃは、例えば、アリール（例えばフェニル）、複素環（例えば、これらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル；ピペリジニル；テトラヒドロフラニル；モルホリニル；ピペラジニル；オキセタニルなどの単環式複素環）であり、またはヘテロアリール、（例えば、これらに限定されないが、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニルなどの単環式ヘテロアリール）であり、これらのそれぞれは、独立して置換されていないかまたは概要および以下の本明細書に記載される通り、置換されている。
【００５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）の化合物の特定の実施形態において、Ａ１は、Ｇ１ｅが本明細書において概要および実施形態に開示された通りであるＧ１ｅである。Ｇ１ｅの例は、これらに限定されない、シクロアルキル（例えば、これらに限定されないが、シクロプロピルおよびシクロブチルなどの単環式シクロアルキル）、および複素環（例えば、これらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニルなどの単環式複素環）を含み、これらのそれぞれは、概要および以下の本明細書に記載される通り、任意に置換されている。
【００５８】
Ｇ１ｅおよびＧ１ｃの任意の置換基の例は、存在する場合、概要に記載された通りであり、例えば、アルキル（例えば、これに限定されないが、メチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、ハロゲン、オキソおよびハロアルキルを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
特定の実施形態は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり、またＲ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１およびＡ２は、本明細書において概要および実施形態に記載される通りである。］の一群の化合物を対象とする。Ａ２は、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＲｊまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（アルキル）である。特定の実施形態において、Ａ２は−Ｏ−Ｒｊである。Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｊおよびＲａは、概要および本明細書において開示される通りである。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＲｂおよびＲｃは、例えばそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル）である。Ｒａは例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル）であり、ｑ１は例えば、１、２または３である。Ｒｊは例えば、水素またはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒｊは水素である。
【００６０】
特定の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ａ１は、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、ＲａおよびＲｂは、概要および本明細書において記載される通りである。］の一群の化合物を対象とする。例えば、Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル）である。Ｒａは、例えば、Ｇ１ｄ（例えば、これに限定されないが、任意に置換したピリジニルなどの、任意に置換した単環式ヘテロアリール）である。
【００６１】
特定の実施形態は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、ＲｂおよびＲｃは概要および本明細書に記載される通りである。］の一群の化合物を対象とする。例えば、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）である。特定の実施形態において、Ａ１はＲｂが水素であり、ＲｃがＣ１−Ｃ４アルキル（例えばイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）である−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。
【００６２】
Ｌ１は、概要において述べた値を有する。例えば、特定の実施形態は式（Ｉ）（ＩＩ）（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ｌ１はＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり、Ｒｂｘは本明細書において概要および実施形態に定義される通りである。］の一群の化合物を対象とする。さらに特定の実施形態は、Ｌ１がＯである一群の化合物を対象とする。特定の実施形態は、Ｌ１がＳである一群の化合物を対象とする。さらなる実施形態は、Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）であり、Ｒｂｘが、本明細書において概要および実施形態に定義される通りである、一群の化合物を対象とする。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の特定の種類の化合物は、Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）であり、Ｒｂｘが、水素、アルキル（例えばメチル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）である一群の化合物である。特定の実施形態において、Ｌ１はＮＨである。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｌ１およびＡ１は一緒になって、Ｒｃｘが本明細書において概要および実施形態に述べられる通りであるＮ＝Ｎ（ＲＣＸ）になる。例えば、特定の種類の化合物は、Ｌ１およびＡ１が一緒になってＮ＝Ｎ（ＲＣＸ）になり、Ｒｃｘがアルキル（例えば、これに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である一群の化合物を対象とする。
【００６４】
Ｒ２は概要に概論的に記載された通りの値を有する。特定の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＡ）［式中、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピルなどのＣ３−Ｃ４アルキル）、アルケニル（例えばブタ−２，３−ジエニル）、アルキニル（例えばブタ−３−イニル）、ハロアルキル（例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル）、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−ハロアルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである。］の一群の化合物を対象とする。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル）、ハロアルキル（例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル）、または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである。特定の実施形態において、Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル）またはハロアルキル（例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル）である。他の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ１０アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル）または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである。これらの全実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｑ４、ｑ５およびＧ２ｂは、概要および本明細書に記載される通りである。例えば、Ｇ２ｂは、シクロアルキル、シクロアルケニル、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、任意に置換した単環式環である。特定の実施形態において、Ｇ２ｂは任意に置換した単環式シクロアルキル（例えば、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）である。Ｇ２ｂのこれらの各環は、独立して置換されていないかまたは概要および本明細書に中に記載される通り、置換されている。例えば、それぞれは、置換されていないかまたは、これに限定されないが、Ｃ１−Ｃ４（例えばメチル）などのアルキル、ハロゲン（例えばＦ）、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ（ＯＣＨ３を含むが、これに限定されない）、およびハロアルコキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよい。Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、例えば、それぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル）である。特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素である。ｑ４は例えば、２または３である。ｑ５は例えば、１、２、または３である。特定の実施形態において、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素であり、ｑ５は１である。
【００６５】
Ｒ１ｇおよびｚは、概要中に概論的に記載された通りの値を有する。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１ｇは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、またはＲｆは概要および本明細書に開示される通りである−ＯＲｆである。特定の実施形態において、Ｒ１ｇは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）または−ＣＮである。特定の実施形態において、ｚは０、１、または２である。さらに他の実施形態において、ｚは０または１である。
【００６６】
本発明が、具体的で、より具体的で好ましい実施形態を含む上記実施形態を組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）および（ＩＩＡ）の化合物を企図することは認識される。
【００６７】
したがって、一態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｇ３、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈであり、Ａ１は−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。］の一群の化合物を対象とする。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。さらに他の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。Ｇ３、Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ１ｅ、Ｇ１ｃ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ１、ｑ６、Ａ２およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。
【００６８】
別の態様は式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＧ３、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈであり、Ａ１は−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂであり；ここで、Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｇ３、ｑ６およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００６９】
なお、別の態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｇ３、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈであり、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃであり、ここで、Ｇ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｇ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ１、ｑ６およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００７０】
さらなる態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＧ３、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈであり、Ａ１はＧ１ｅであり、ここで、Ｇ３、Ｇ１ｅ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００７１】
なお別の態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｇ３、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、または−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈであり、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり、ここで、Ｇ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ１、ｑ６、Ａ２およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００７２】
別の態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＧ３、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈであり、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；ここで、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、ｑ６およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００７３】
別の態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＧ３、水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、または−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈであり、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；ここで、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ６およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００７４】
上に記載された化合物の各群の内で、具体的な実施形態は、Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、それぞれ独立して水素、アルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）、または本明細書において上で概要および実施形態に開示された通りであるＧ３であるものを含むが、これらに限定されない。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、それぞれ独立して水素またはアルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。別の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はアルキル（例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−Ｃ４アルキル）である。さらに別の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。なおさらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４は同一または異なり、それぞれＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル）である。
【００７５】
さらなる態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に記載された環を形成し、Ａ１は、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅであり、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。］の一群の化合物を対象とする。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。さらに他の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ１ｅ、Ｇ１ｃ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ１およびＡ２は、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。
【００７６】
別の態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に記載された環を形成し、Ａ１は−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂであり；ここで、Ｇ１ａおよびＧ１ｂは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００７７】
なお別の態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に記載された環を形成し、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃであり、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１およびＧ１ｃは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００７８】
さらなる態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に記載された環を形成し、Ａ１はＧ１ｅであり、ここで、Ｇ１ｅは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００７９】
なお別の態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に記載された通りである環を形成し、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１およびＡ２は、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００８０】
別の態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された環を形成し、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；ここで、ＲａおよびＲｂは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００８１】
別の態様は式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである環を形成し、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；ここで、ＲｂおよびＲｃは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。
【００８２】
別の態様は、式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり、Ａ１は、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａまたは−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；Ｒｘ、ｕ、ｚ、Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ１ｃ、Ｇ１ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ１およびＡ２は、概要および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。例えば、ｕは０または１である。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。さらに他の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。特定の実施形態において、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃである。さらに他の実施形態において、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である。特定の実施形態において、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。Ｇ１ｅ、Ｇ１ｃ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ１、ｑ６、Ａ２およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。
【００８３】
別の態様は、式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ｘ２はＮ、Ｘ１、Ｘ３であり、Ｘ４はＣＨであり、Ａ１は、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；Ｒｘ、ｕ、ｚ、Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ１ｃ、Ｇ１ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ１およびＡ２は、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。例えば、ｕは０または１である。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。さらに他の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。特定の実施形態において、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃである。さらに他の実施形態において、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である。特定の実施形態において、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。Ｇ１ｅ、Ｇ１ｃ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ１、ｑ６、Ａ２およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。
【００８４】
別の態様は、式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）［式中、Ｘ４はＮ、Ｘ１、Ｘ２であり、Ｘ３はＣＨであり、Ａ１は、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１Ｇ１ｃ、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；Ｒｘ、ｕ、ｚ、Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ１ｃ、Ｇ１ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ１およびＡ２は、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。］の一群の化合物を対象とする。例えば、ｕは０または１である。特定の実施形態において、Ａ１は、−Ｇ１ｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。さらに他の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である。特定の実施形態において、Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。特定の実施形態において、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃである。さらに他の実施形態において、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である。特定の実施形態において、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である。Ｇ１ｅ、Ｇ１ｃ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｑ１、ｑ６、Ａ２およびＲｈは、概要、および本明細書において上に記載された実施形態に概論的に記載された通りである。
【００８５】
先の段落に記載された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の化合物の各群の内で、Ｌ１、ｚ、Ｒ１ｇおよびＲ２は、本明細書の概要および実施形態に記載された通りである。
【００８６】
したがって、本明細書の上に記載された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の化合物の各群の内で、部分群の例は、ここで、Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピルなどのＣ３−Ｃ４アルキル）、アルケニル（例えばブタ−２，３−ジエニル）、アルキニル（例えばブタ−３−イニル）、ハロアルキル（例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル）、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−ハロアルキル、または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂであり、ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｑ４、ｑ５およびＧ２ｂは、本明細書の概要および実施形態に記載される通りであるものを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
部分群の他の例は、Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ１０アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピルなどのＣ３−Ｃ４アルキル）、ハロアルキル（例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル）または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂであり、ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｑ５およびＧ２ｂは本明細書の概要および実施形態に記載された通りであるものを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
部分群のさらに他の例は、Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ１０アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピルなどのＣ３−Ｃ４アルキル）または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂであり、ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｑ５およびＧ２ｂは、本明細書の概要および実施形態に記載された通りであるものを含むが、これらに限定されない。
【００８９】
部分群のさらに他の例は、Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ１０アルキル（例えば、これらに限定されないが、イソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピルなどのＣ３−Ｃ４アルキル）、またはハロアルキル（例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル）であるものを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
部分群のさらなる例は、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂであり、また、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｑ５およびＧ２ｂが本明細書の概要および実施形態に記載された通りであるものを含むが、これらに限定されない。
【００９１】
部分群のなおさらなる例は、Ｒ２が−（ＣＨ２）−Ｇ２ｂでありＧ２ｂが本明細書の概要および実施形態に概論的に記載されたものを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
記載された化合物の上記の群および部分群のそれぞれに対して、Ｇ２ｂは、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、任意に置換した単環式環である。特定の実施形態において、Ｇ２ｂは任意に置換した単環式シクロアルキル（例えば、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル）である。概要に記載されたように、Ｇ２ｂのこれらの例示の環のそれぞれは独立して置換されていないかまたは置換されている。例えば、それぞれは置換されていないかまたはこれらに限定されないが、Ｃ１−Ｃ４（例えばメチル）などのアルキル、ハロゲン（例えばＦ）、ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ（ＯＣＨ３を含むが、これらに限定されない）、およびハロアルコキシから選択される１または２個の基で置換されていてもよい。Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、例えば水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル）である。
【００９３】
本明細書において上に記載された化合物の各群および部分群の内で、Ｒ１ｇおよびｚは本明細書の概要および実施形態中で上に概論的に記載された値を有する。特定の実施形態において、Ｒ１ｇは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、またはＲｆが概要において開示された通りである−ＯＲｆであり、また、ｚは０、１または２である。特定の実施形態において、Ｒ１ｇは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）または−ＣＮであり、また、ｚは０または１である。
【００９４】
本明細書において上に記載された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の化合物の各群および部分群の内で、Ｌ１は、本明細書の概要および実施形態に上に概論的に記載された値を有する。特定の実施形態において、Ｌ１は、Ｒｂｘが本明細書において概要および実施形態で上に記載されたＮ（Ｒｂｘ）またはＯである。特定の実施形態において、Ｌ１はＯである。他の実施形態において、Ｌ１は、Ｒｂｘが本明細書において概要および実施形態で上に記載されたＮ（Ｒｂｘ）である。
【００９５】
企図された化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立してＧ３、水素、またはアルキルであり；Ｌ１はＯであり；Ａ１は、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり；Ｒ２はハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである。］の化合物を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
これらに限定されないが、含まれるものはまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、それぞれ独立してＧ３、水素またはアルキルであり；Ｌ１はＯであり；Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；Ｒ２は、ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである。］の化合物である。
【００９７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の他の例示の化合物は、Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、それぞれ独立してＧ３、水素またはアルキルであり；Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）であり、Ｒｂｘが水素またはアルキルでり；Ａ１がＮ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；Ｒ２がハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである化合物を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の例示の化合物は、Ｌ１がＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒｂｘが水素またはアルキルであり；Ａ１がＮ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり；Ｒ２がハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである化合物を含むが、これらに限定されない。
【００９９】
式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の他の例示の化合物は、Ｌ１がＯであり；Ａ１が、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり；Ｒ２が、ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の化合物のさらなる例は、Ｌ１がＯであり；Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；Ｒ２がハロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２ｂである化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
上の２つの段落中に記載された式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）の化合物のそれぞれに関して、１つの部分群は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨである化合物を含む。他の部分群は、Ｘ２はＮであり、また、Ｘ１、Ｘ３およびＸ４がＣＨである化合物を含む。さらに別の部分群は、Ｘ４がＮであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである化合物を含む。
【０１０２】
Ｇ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｑ５、Ｇ２ｂ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｘ、ｕ、Ｒ１ｇ、ｚおよびＡ２が、本明細書の概要および実施形態において上に定義された通りである。
【０１０３】
例示の化合物は、
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−フリルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−（オキセタン−２−イルメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアミド；
２−［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸エチル；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブタ−３−イニル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブタ−２，３−ジエニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
メチル（２Ｚ）−３−ブチル−２−｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミノ｝−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート；
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−（ピリジン−３−イルカルボニル）ヒドラジノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−イソニコチノイルヒドラジノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
本出願の化合物は、不斉中心すなわちキラル中心が存在する、立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、不斉炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書において使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３−３０において定義されるような配置である。
【０１０５】
本出願は様々な立体異性体およびその混合物を企図し、これらは、本出願の範囲内に具体的に含まれている。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を含む。個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物を調製し、続いて当業界で周知の分割によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶またはクロマトグラフィーによって得られたジアステレオマー混合物の分離および光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離により例示される。
【０１０６】
本発明の化合物において幾何異性体が存在し得る。炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置から生じる種々の幾何異性体およびこれらの混合物が企図される。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合周囲の置換基はＺまたはＥ配置と称され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基はシスまたはトランス配置と称される。
【０１０７】
本明細書において開示される化合物は、互変異性の現象を示すことがある。
【０１０８】
したがって、本明細書内の式の図は、考えられる互変異性体形態または立体異性体形態の１種のみを表すことができる。本発明はあらゆる互変異性体形態または立体異性体形態およびこれらの混合物を包含し、化合物または式の図の名称の範囲内で利用されるいずれか１種の互変異性体形態または立体異性体形態のみに限定されるものではないと理解されるべきである。
【０１０９】
本発明の化合物は、自然界で最も多く見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１種以上の原子を含有する、同位元素の標識形態または濃縮形態で存在し得る。同位元素は放射性または非放射性の同位元素であり得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位元素は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これらおよび／または他の原子の他の同位元素を含む化合物は本発明の範囲内である。
【０１１０】
別の実施形態において、同位元素標識化合物は重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）または１４Ｃ同位元素を含む。本発明の同位元素標識化合物は、当分野において周知の一般法によって調製することができる。そのような同位元素標識化合物は、非標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位元素標識試薬に置き換えることにより、実施例およびスキームの部分で開示される手順を行うことによって都合よく調製することができる。ある事例では、化合物は同位元素標識試薬を用いて処理し、通常の原子をその同位元素と交換してもよく、例えば水素は、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素を含む酸の作用によって重水素と交換することができる。上記に加えて、関連する手順および中間体は、以下に開示されており、その方法は、参照により本明細書に組み込む。例えば：Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊら、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ、２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂら、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ公開国際公開第１９９７０１０２２３号、国際公開第２００５０９９３５３号、国際公開第１９９５００７２７１号、国際公開第２００６００８７５４号；米国特許第７５３８１８９号；同第７５３４８１４号；同第７５３１６８５号；同第７５２８１３１号；同第７５２１４２１号；同第７５１４０６８号；同第７５１１０１３号；米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同第２００９０１３１４８５号；同第２００９０１３１３６３号；同第２００９０１１８２３８号；同第２００９０１１１８４０号；同第２００９０１０５３３８号；同第２００９０１０５３０７号；同第２００９０１０５１４７号；同第２００９００９３４２２号；同第２００９００８８４１６号および同第２００９００８２４７１号。
【０１１１】
本発明の同位元素標識化合物は、結合アッセイにおいてＣＢ２リガンドの有効性を求める標準として使用することができる。同位元素非標識親化合物の作用機序および代謝経路の評価によって化合物のインビボ代謝経路を調べるために、同位元素含有化合物は薬学研究において使用されてきた。（Ｂｌａｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４、３、３６７−３９１（１９７５））。そのような代謝の検討は安全で有効な治療薬の設計において重要であるが、それは患者に投与されたインビボ活性化合物、または、親化合物から産生される代謝物質が有毒または発癌性と分かるからである。（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４巻、ｐｐ．２−３６、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５；Ｋａｔｏら、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ、３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７、７９−８８（１９９９））。
【０１１２】
さらに、「重い薬物」と呼ばれる重水素化薬物などの非放射性同位元素を含有する薬物は、ＣＢ２活性に関連する疾患および状態の治療に使用することができる。その天然存在度を超えて化合物に存在する同位元素量を増加させることは、濃縮と呼ばれる。濃縮量の例は約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６、から約１００モル％を含む。通常の原子の最大約１５％を重同位元素へ交換することは、げっ歯動物およびイヌを含む哺乳動物で数日間から数週間の間、達成され維持されており、観察された悪影響は最小限である。（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  ＭおよびＦｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ、Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。１５％−２３％ものヒト流体を重水素に短期交換しても、有毒でないことが見出された。（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎら「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ、Ｓｏｌａｒｅｓ  ＧおよびＨａｒｌｉｎｇ  Ｏ編１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【０１１３】
薬物の安定同位元素の標識は、ｐＫａおよび脂質溶解度などの物理化学的性質を変えることができる。同位体の置換がリガンド受容体相互作用に伴う領域に影響する場合、これらの作用および変化が、薬物分子の薬力学の反応に影響することがある。安定同位元素標識分子の物性のいくつかは非標識分子のものと異なるが、化学的および生物学的な特性は同じである。ただし１つの例外は、安定同位元素の増加した質量のために、安定同位元素および別の原子を含むいかなる結合も、軽同位元素およびその原子の間の同一の結合より強くなることである。したがって、代謝または酵素の変換の部位での同位元素の組込みは、非同位体化合物と比較して前記反応物を遅くし、薬物動態プロファイルまたは有効性を可能性として変える。
【０１１４】
ｃ．生物学的データ
（ｉ）インビトロ法−ＣＢ２およびＣＢ１放射性リガンド結合アッセイ：
本明細書に記載のＣＢ１およびＣＢ２放射性リガンド結合アッセイは、ＣＢ１受容体と比較した、本出願の化合物のＣＢ２への結合の選択性を確認するために使用される。
【０１１５】
ヒトＣＢ２受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、コンフルエントな単層が形成されるまで増殖させた。すなわち、細胞を採取し、プロテアーゼ阻害剤の存在下でポリトロンを用いて２×１０秒のバーストを行いＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で均質化し、次いで４５，０００×ｇで２０分間遠心分離した。最終的な膜ペレットを、保存緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％スクロース）中で再均質化し、使用時まで−７８℃で冷凍した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中に［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｔｏｃｒｉｓから市販されている非選択的ＣＢアゴニスト）を含有する深ウェルプレートのウェル内に、膜調製物（ヒトＣＢ２につきタンパク質濃度５μｇ／ウェル）を、添加することにより、飽和結合反応を開始した。３０℃で９０分間温置した後、３００μＬ／ウェルの冷アッセイ緩衝液の添加により結合反応を停止し、次いでＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ中に２時間予備浸漬しておいたもの）に通して迅速に真空濾過した。結合活性をＴｏｐＣｏｕｎｔでＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を使用してカウントした。飽和実験を０．０１ｎＭから８ｎＭの範囲の１２種の濃度の［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０を用いて実施した。競合実験を０．５ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０と、５種の濃度（０．０１ｎＭから１０μＭ）の置換リガンドを用いて実施した。１０μＭの未標識ＣＰ−５５９４０（Ｔｏｃｒｉｓ、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ＭＯ）を添加することで、非特異的結合を評価した。
【０１１６】
ラットＣＢ２受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、コンフルエントな単層が形成されるまで増殖させた。すなわち、細胞を採取し、プロテアーゼ阻害剤の存在下でポリトロンを用いて２×１０秒のバーストを行いＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で均質化し、次いで４５，０００×ｇで２０分間遠心分離した。最終的な膜ペレットを、保存緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％スクロース）中で再均質化し、使用時まで−７８℃で冷凍した。膜調製物（ラットＣＢ２につきタンパク質濃度２０μｇ／ウェル）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｔｏｃｒｉｓから市販されている非選択的ＣＢアゴニスト）を含有する深ウェルプレートのウェル内に添加することにより、飽和結合反応を開始した。３０℃で４５分間温置した後、３００μＬ／ウェルの冷アッセイ緩衝液の添加により結合反応を停止し、次いでＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ中に２時間予備浸漬しておいたもの）に通して迅速に真空濾過した。結合活性をＴｏｐＣｏｕｎｔでＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を使用してカウントした。飽和実験を０．０１ｎＭから８ｎＭの範囲の１２種の濃度の［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０を用いて実施した。競合実験を０．５ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０と、０．０１ｎＭから１０μＭの範囲から選択された５種の濃度の置換リガンドを用いて実施した。１０μＭの未標識ＣＰ−５５９４０（Ｔｏｃｒｉｓ、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ＭＯ）を添加することで、非特異的結合を評価した。
【０１１７】
上記のアッセイで実験した特定の化合物は、約１，０００ｎＭ未満（例えば約４００ｎＭ未満、または約２００ｎＭ未満、または約１００ｎＭ未満）の平衡解離定数（Ｋｉ）を有する。
【０１１８】
ＨＥＫ２９３ヒトＣＢ１膜をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。膜（１ウェルあたり８−１２μｇ）を［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）および十分な容量のアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）を含有するウェル（Ｓｃｉｅｎｃｅｗａｒｅ  ９６−ｗｅｌｌ  Ｄｅｅｐ  Ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ、ＶＷＲ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）中に添加して合計容量を２５０μＬにすることにより、結合を開始した。温置（３０℃で９０分間）後、結合を１ウェル当たり３００μＬの冷アッセイ緩衝液の添加およびＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）（０．３％のＰＥＩに少なくとも３時間予備浸漬しておいたもの）を通す迅速な真空濾過（ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）により停止し、次いで冷アッセイ緩衝液を用いて５回洗浄した。結合活性は、ＴｏｐＣｏｕｎｔでＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（いずれもＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡから）を使用してカウントした。競合実験は、１ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０および５種の濃度（１ｎＭから１０μＭ）の置換用リガンドを用いて実施した。１０μＭの未標識ＣＰ−５５９４０（Ｔｏｃｒｉｓ、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ＭＯ）を添加することで非特異的結合を評価した。試験化合物は、ＣＢ２受容体に対してよりもＣＢ１受容体に対して、約１０倍−１００Ｏ倍弱い結合親和性を示す。これらの結果は、本出願の化合物がＣＢ２受容体に好ましく結合し、したがってＣＢ２受容体についての選択的リガンドであることを示している。
【０１１９】
インビトロ方法−ＣＢ２およびＣＢ１シクラーゼ機能アッセイ：
シクラーゼ機能アッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）からのＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（商標）ｃＡＭＰアッセイキットを用いて販売業者のプロトコルに従って実行した。すなわち、ＣＢ２またはＣＢ１受容体（ラットまたはヒト）を発現させるＨＥＫ細胞を、細胞解離緩衝剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて分離し、分散させ、アッセイ前の９６ウェルプレート内の１ウェル当たり１０，０００細胞の懸濁液に導入した。細胞懸濁液を、可変濃度の試験リガンドを用いておよび／または１０μＭのＣＰ５５，９４０を正の対照として用いて、ウシ血清アルブミン（最終濃度０．０１％）を補ったＤｕｌｂｅｓｃｃｏリン酸塩−緩衝生食水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中の固定濃度のフォルスコリン（ラットＣＢ２には１８μＭ、ラットＣＢ１には３７μＭ）の存在下で、３７℃で２０分間温置した。この反応は溶解緩衝液の添加によって終了させ、ルミネセンスを製造業者の説明書による手順に従って検出した。ＥＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）からのＳ字状用量−反応曲線の当てはめを使用して算定した。試験化合物は、ラットＣＢ２の活性化において、記載されたシクラーゼアッセイのラットＣＢ１受容体に対し約１００倍から約１０，０００倍を超えて強力である。
【０１２０】
【表１】
2012512253.tif 000010
2012512253.tif 000011
【０１２１】
ｉｉ）インビボデータ  動物
オス成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０−３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）を使用する。動物の取扱および実験プロトコルは、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにおける施設内動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＡＣＵＣ）が承認したものである。すべての外科手術のため、動物をイソフルラン麻酔（誘導に４−５％、維持に１−３％）下に維持し、切開部位を術前術後に１０％のポビドン−ヨウ素溶液を使用して消毒する。
【０１２２】
術後疼痛の切開モデル
術後疼痛の皮膚切開モデルを既報の手順を使用して作製した（Ｂｒｅｎｎａｎら、１９９６、Ｐａｉｎ、６４、４９３）。すべてのラットに、イソフルオラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）をノーズコーンを介して送達させて麻酔を施した。右後肢切開を消毒手順後に実施する。左後肢の肢底面を無菌プラスチック製ドレープの孔部に通して配置した。縦方向１ｃｍの切開を、後肢の肢底面の皮膚および筋膜にかけて行い、踵の近位縁部から０．５ｃｍのところから始め、指先方向に伸ばし、肢底筋を持ち上げ、縦方向に切開し、筋肉の起始部および付着点は無傷で残す。次いで、２本のマットレス縫合糸（５−０ナイロン）で皮膚を縫合する。手術後、動物を２時間回復させ、この時点で触覚異痛を下記の通り評価する。抗侵害受容効果を評価するため、動物にビヒクルまたは試験化合物を皮膚切開から９０分後に腹腔内投与し、化合物投与３０分後に触覚異痛を評価する。
【０１２３】
触覚異痛は、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．、Ｆ．Ｗ．Ｂａｃｈ、Ｊ．Ｍ．Ｐｏｇｒｅｌ、Ｊ．Ｍ．ＣｈｕｎｇおよびＴ．Ｌ．Ｙａｋｓｈ、１９９４、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５に記載の通り、較正したｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を使用して計測できる。吊り下げたワイヤーメッシュ格子上の反転させた個々のプラスチックケージ（２０×１２．５×２０ｃｍ）内にラットを配置し、試験室に２０分間馴致させることができる。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントをケージの下方からワイヤーメッシュ床の開口部に通して切開の１−３ｍｍ以内の領域（直接隣接）に直接、垂直方向に適用し、次いでフィラメントがわずかに曲がるのに十分な力により約８秒間この位置に保持する。陽性反応は、刺激からの後肢の突然の引込みまたは刺激除去直後のたじろぎ行動を含むものである。５０％引込み閾値を上げ下げ法を使用して求めることができる（Ｄｉｘｏｎ，Ｗ．Ｊ．、１９８０、Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０、４４１）。
【０１２４】
神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデル
本化合物を試験するために、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇによる初報の脊髄神経結紮により誘発される（ＳＮＬモデル）神経障害性疼痛のモデル（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＪ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ、１９９２、Ｐａｉｎ  ５０、３５５）を使用した。ラットの左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を脊柱直前で分離し、ＤＲＧに対して遠位で５−０絹縫合糸を用いて強く結紮し、Ｌ４脊髄神経を損傷しないように留意した。擬似ラットについて同手順を行ったが、神経結紮は行わなかった。すべての動物を少なくとも１週間回復させておき、３週間以内に触覚異痛の評価を行った。
【０１２５】
触覚異痛は、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．、Ｆ．Ｗ．Ｂａｃｈ、Ｊ．Ｍ．Ｐｏｇｒｅｌ、Ｊ．Ｍ．ＣｈｕｎｇおよびＴ．Ｌ．Ｙａｋｓｈ、１９９４、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５に記載の通り、較正したｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を使用して計測した。吊り下げたワイヤーメッシュ格子上の反転させた個々のプラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）内にラットを配置し、試験室に２０分間馴致させた。選択した後肢底面に対して垂直方向にｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを設け、次いでフィラメントがわずかに曲がるだけの力で約８秒間この位置に保持した。陽性反応は、刺激からの後肢の急激な引込みまたは刺激除去直後のたじろぎ行動を含むものであった。５０％逃避閾値を上げ下げ法を使用して測定した（Ｄｉｘｏｎ，Ｗ．Ｊ．、１９８０、Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０、４４１）。本試験においては基準閾値評点が４．２５ｇ未満であるラットのみを使用し、運動障害を示す動物は除外した。触覚異痛閾値は、実験未使用動物、擬似手術および生理食塩水注入動物を含むいくつかの対照群、ならびに神経損傷ラットの対側肢においても査定した。試験化合物は、約３００マイクロモル／ｋｇ未満で、例えば、約１００マイクロモル／ｋｇ未満で、生理食塩水ビヒクルと比較して脚の逃避潜時に統計的に有意な変化を示した。
【０１２６】
カプサイシンにより誘発される二次的機械的過敏症：
ラットを試験室に１時間馴致させた。次いで、ラットを短時間拘束し、１０μｌのビヒクル（１０％エタノールおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）中のカプサイシン１０μｇを、右後肢中央部に肢底内注射により投与した。二次的機械的過敏症は、カプサイシンに次いで１８０分後に注射部位から離れた踵において計測した（Ｊｏｓｈｉら２００６、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １４３、５８７−５９６）。化合物を、試験３０分前（カプサイシン後１５０分）に投与（腹腔内または経口）した。
【０１２７】
触覚異痛は、上述のように計測した。試験化合物は、約３００マイクロモル／ｋｇ未満、例えば約１００マイクロモル／ｋｇ未満で、生理食塩水ビヒクルと比較して脚の引込み待ち時間に統計学上有意な変化を示した。
【０１２８】
ヨード酢酸ナトリウム−変形性膝関節症疼痛誘発モデル
軽いイソフルラン麻酔下のラットにおいて、ヨード酢酸ナトリウム（滅菌等張食塩水０．０５ｍＬ中３ｍｇ）を、２６Ｇ針を用いる右膝関節腔への単回の関節内注射によって、一側性の変形性膝関節症を誘発した。ヨード酢酸ナトリウム（３ｍｇ／関節内注射）の投与量は、予備研究から得られた結果に基づいて選択され、最適な疼痛行動がこの投与量で観察された。後肢把持力の疼痛行動評価を、市販の把持力測定システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）で、後肢緊張ゲージ装置上で及ぼした最大圧縮力を記録することによって行った。各動物に関して、把持力データを最大後肢累積圧縮力（ＣＦｍａｘ）（グラム重量）／ｋｇ体重に変換した。試験化合物の鎮痛効果は、ヨード酢酸ナトリウムの関節内注射後２０日と判明した。試験されている各化合物のビヒクル対照群は０％とする一方、年齢適合未処置群は１００％（正常）であるとした。次いで、各用量群の％効果を、未処置群と比較した正常への％回復として表した。化合物は、経口または腹腔内のいずれかで投与した。通常、試験化合物の鎮痛効果の評価は、経口投与後約１時間と約５時間との間で随時行われる。試験化合物の鎮痛効果の評価は、通常、腹腔内投与後約０．５時間と約２時間との間で随時行われる。試験化合物の鎮痛効果を測定するための好ましい時点の選択は、ラットにおける試験化合物の個々の薬物動態学的特徴の考慮に基づいている。試験化合物の血漿濃度を低くすることが知られているまたは予期される時点より、濃度を高くすることが知られているまたは予期される時点が選ばれた。試験化合物の鎮痛効果の評価は、単回投与後に続いて、または投薬頻度が毎日１回から２回である試験化合物の反復投薬後に続いて行うことができる。こうした毎日反復投薬の持続期間は、１日より長い時間持続することができる。連日反復投与の通常の持続期間は、約５日から約１２日である。
【０１２９】
単回投与後の骨関節性疼痛のヨード酢酸塩誘発モデルにおいて、単回投与（例えば、約５０マイクロモル／ｋｇ未満）に続いて、試験化合物は、骨関節性疼痛のヨード酢酸塩誘発モデルにおいて約３００μモル／ｋｇ未満で後肢把持力に生理食塩水ビヒクルと比較して統計的に有意な変化を示した。５から１２日の連日反復投与後の骨関節性疼痛のヨード酢酸塩誘発モデルにおいて、例えば５マイクロモル／ｋｇ未満の５から１２日の連日反復投与の後、試験化合物はまた、骨関節性疼痛のヨード酢酸塩誘発モデルにおいて約３０μモル／ｋｇ未満で後肢把持力に生理食塩水ビヒクルと比較して統計的に有意な変化を示した。
【０１３０】
神経障害性疼痛の慢性絞縮傷モデル
慢性絞縮傷に誘発された（ＣＣＩ）神経障害性疼痛のモデルを、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（Ｐａｉｎ、１９８８、３３：８７）の方法に従って、ラットに発生させた。殺菌および麻酔処置の後、１．５ｃｍの切開を骨盤の背側に行い、大腿二頭筋および浅臀筋（右側）を分離した。右の総坐骨神経を露出させ単離し、止血剤およびピンセットを用いて、１ｍｍ未満の間隔のあるクロム腸（５−０）の４本の結紮糸によって緩く結紮した。傷を縫合した（６．０吸収性縫合糸で筋肉層を閉じ、創傷クリップまたは組織接着剤で皮膚を閉じた。）。加熱プレート上で動物を回復させ、単独で歩行可能になったときにそれらのホームケージ（軟質床）に戻した。ラットの坐骨神経の緩い結紮によって、２週間以内に神経障害性疼痛の発症をもたらす。化合物を、外科手術２または３週後、動物で試験した。
【０１３１】
触覚刺激実験において、触覚異痛症は、前に記載した較正したｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を使用して測定した。吊り下げたワイヤーメッシュ格子の上に反転した個々のプラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、２０分間テスト室で馴致させた。異なる曲変形力のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（最小からまず始め次第に増加させる）を、選択した後肢底面に対して垂直方向に設け、次いでフィラメントがわずかに曲がるだけの力で約８秒間この位置に保持した。陽性反応は、刺激によって後肢の急激な引込みまたは刺激の除去の直後にたじろぎ行動を含んでいた。神経障害性疼痛のＣＣＩモデルにおいて試験化合物は、約３００マイクロモル／ｋｇ未満、例えば約１００マイクロモル／ｋｇ未満で、足引込み反応待ち時間に、生理的食塩水ビヒクルに対して、統計的に有意な変化を示した。
【０１３２】
ｄ．化合物を使用する方法
一実施形態は、そのような治療を必要性とする哺乳動物（ヒトを含む）の疼痛、例えば炎症性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容の疼痛、骨関節炎の疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、下背疼痛、眼痛を治療する方法を提供する。本方法は、単独でまたは１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載される１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を哺乳動物に投与することを含む。さらなる方法は、単回投与としての本化合物の投与を含む。本方法はまた、日、週、月またはより長い期間にわたる本化合物の反復または長期投与を含む。特定の実施形態において、本方法は、１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）もしくは他の鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン、オピオイド）またはこれらの組合せと組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載される化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を哺乳動物に投与することを含む。
【０１３３】
別の実施形態は、そのような治療を必要性とする哺乳動物の炎症性障害、免疫障害、神経学的障害、免疫系の癌、呼吸器系障害および心血管障害からなる群から選択される障害を治療する方法を与える。本方法は、単独でまたは１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載される１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を哺乳動物に投与することを含む。
【０１３４】
なお別の実施形態は、そのような処理を必要とする哺乳動物の神経保護を提供する方法に関する。これらの方法は、単独でまたは１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の、本明細書に記載される１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を哺乳動物に投与することを含む。
【０１３５】
別の実施形態は、日、週または月にわたる本明細書において記載される化合物の、反復または長期投与による治療有効性または効能を増加させる方法を提供する。
【０１３６】
本明細書に含まれるデータに加えて、いくつかの証拠は、ＣＢ２受容体が痛覚脱失の役割を果たすという主張を支持する。ＨＵ−３０８は、持続痛のラットホルマリンモデルの抗侵害受容応答を誘発すると確認された最初の高選択性のＣＢ２アゴニストの１種である（Ｈａｎｕｓ，Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、１９９９、９６、１４２２８−１４２３３）。ＣＢ２選択的なカンナビニオド（ｃａｎｎａｂｉｎｉｏｄ）のリガンドＡＭ−１２４１は、急性熱痛（Ｍａｌａｎ，Ｔ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００１、９３、２３９−２４５；Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、２００５、１０２（８）、３０９３−３０９８）、持続痛（Ｈｏｈｍａｎｎ，Ａ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００４、３０８、４４６−４５３）、炎症性疼痛（Ｎａｃｋｌｅｙ，Ａ．Ｇ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、１１９、７４７−７５７；Ｑｕａｒｔｉｌｈｏ，Ａ．ら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００３、９９、９５５−６０）、および神経障害性疼痛（Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、２００３、１００、１０５２９−１０５３３）の動物モデルにおいて強力な鎮痛性の効能を示す。Ｌ７６８２４２としても知られているＣＢ２選択性部分アゴニストＧＷ４０５８３３は、神経障害性疼痛、切開疼痛、ならびに慢性および急性両方の炎症疼痛のげっ歯類モデルに効果がある（Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，Ｋ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５、４８、６５８−６７２およびＣｌａｙｔｏｎ，Ｎ．ら、Ｐａｉｎ、２００２、９６、２５３−２６０）。
【０１３７】
ＣＢ２調節剤がオピオイド節約効果を有する可能性が存在する。モルヒネの鎮痛効果と非選択性ＣＢアゴニストΔ９−ＴＨＣとの間の相乗作用は裏づけされている（Ｃｉｃｈｅｗｉｃｚ，Ｄ．Ｌ．、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００４、７４、１３１７−１３２４）。したがって、ＣＢ２リガンドは、より低い用量のモルヒネまたは他のオピオイドと組み合わせて使用される場合、追加鎮痛効果または相乗鎮痛効果を有し、鎮痛効能を犠牲にすることなく、耐性、便秘症および呼吸抑制などの有害オピオイド事象を低減するための戦略を提供する。
【０１３８】
ＣＢ２受容体は、免疫機能に関連する組織および細胞型に存在し、ＣＢ２受容体ｍＲＮＡは、ヒトＢ細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、好中球およびＴ細胞によって発現する。（Ｇａｌｉｅｇｕｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９５、２３２、５４−６１）。ＣＢ２ノックアウトマウスの研究により、免疫系の調節におけるＣＢ２受容体の役割が示唆された（Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｎ．Ｅ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、３９６、１４１−１４９）。ノックアウト動物および野生型動物において、免疫細胞の発生および分化は似ているが、ＣＢ２受容体ノックアウトマウスには、Δ９−ＴＨＣの免疫抑制効果が存在せず、免疫調節におけるＣＢ２受容体の関与に関する証拠を提供している。このように、選択性ＣＢ２調節剤は、これらに限定されないが、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性ループス、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、過敏性腸症候群、乾癬、乾癬性関節炎および肝炎を含めた自己免疫疾患、ならびにこれらに限定されないが、臓器移植における組織拒絶、グルテン過敏性腸症（セリアック病）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およびシェーグレン症候群を含めた免疫関連障害の治療に有用であり得る。
【０１３９】
ミクログリア細胞は、これらが免疫応答の開始および進行を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）の免疫細胞であると考えられる。ミクログリア上でのＣＢ２受容体の発現は、休止しているまたは十分活性化されたミクログリアと比べると、刺激され、増殖し、遊走するミクログリアにおいて見られるＣＢ２のより高い濃度を持つ炎症状態に依存している（Ｃａｒｌｉｓｌｅ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２、２、６９）。神経炎症はミクログリア細胞形態において多くの変化を誘発し、ＣＢ２受容体およびエンドカンナビノイド系の他の成分の上方制御がある。神経炎症はいくつかの神経変性疾患において発生し、ミクログリアＣＢ２受容体の誘発が認められた（Ｃａｒｒｉｅｒ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００５、４、６５７−６６５）。したがって、ＣＢ２リガンドは、神経炎症の治療のために臨床的に有用であり得る。
【０１４０】
多発性硬化症は、インパルスを伝導する神経細胞の能力が脱髄および軸索損傷によって損なわれる、ＣＮＳの一般的免疫媒介性の疾患である。脱髄は慢性炎症という結果を招き、最終的に、予測不可能に変動し、一般に年齢とともに悪化する広範囲の臨床症候に至る。これらとして、有痛性筋攣縮、振戦、運動失調、運動脱力、括約筋機能不全および発話困難が挙げられる。（Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２、９５、１６５−１７４）。ＣＢ２受容体は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）中の活性化ミクログリア細胞上で高進する（Ｍａｒｅｓｚ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００５、９５、４３７−４４５）。ＣＢ２受容体の活性化は、白血球などの炎症細胞をＣＮＳに動員することを阻止し（Ｎｉ，Ｘ．ら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、２００４、１０、１５８−１６４）、実験的進行性脱髄において予防的役割を果たし（Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３、２３（７）、２５１１−２５１６）、これらは多発性硬化症の発生において重大な特徴である。したがって、ＣＢ２受容体調節剤は、脱髄病状のための独特の治療を提供することができる。
【０１４１】
アルツハイマー病は、高齢者認知症の最も一般的形態を占める慢性神経変性疾患である。近年の研究により、ＣＢ２受容体の発現は、アルツハイマー病患者の脳由来の神経突起プラーク関連ミクログリアにおいて上方制御されることが明らかになった（Ｂｅｎｉｔｏ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３、２３（３５）、１１１３６−１１１４１）。インビトロにおいて、ＣＢ２アゴニストＪＷＨ−１３３を用いる治療により、ＣＢ２アンタゴニストＳＲ１４４５２８によって遮断することができる効果であるβアミロイド誘導ミクログリア活性化および神経毒性を抑制する（Ｒａｍｉｒｅｚ，Ｂ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５、２５（８）、１９０４−１９１３）。ＣＢ２調節剤は、抗炎症作用および神経保護作用の両方を有することができ、したがって、神経炎症を治療し、アルツハイマー病の発生に伴う神経保護を提供する上で臨床的有用性を有する。
【０１４２】
上皮ＣＢ２受容体発現濃度の増加が、ヒト炎症性腸疾患組織に見られる。（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｋ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００５、１２９、４３７−４５３）。ＣＢ２受容体の活性化により、内毒素炎症がラットにおいて誘発された後の正常の胃腸通過が再確立された。（Ｍａｔｈｉｓｏｎ，Ｒ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２、１２４７−１２５４）、ヒト結腸上皮株化細胞におけるＣＢ２受容体の活性化により、ＴＮＦα誘発性インターロイキン８（ＩＬ−８）の放出が阻害された（Ｉｈｅｎｅｔｕ，Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３、４５８、２０７−２１５）。好中球化学誘引物質ＩＬ−８などの、上皮から放出されるケモカインは、炎症性腸疾患において上方制御される。（Ｗａｒｈｕｒｓｔ、Ａ．Ｃ．ら、Ｇｕｔ、１９９８、４２、２０８−２１３）したがって、ＣＢ２受容体調節剤の投与は、これらに限定されないが、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、分泌性下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病および胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）を含めた、消化管の炎症および障害を治療するための新規の手法の代表例でもある。
【０１４３】
肝線維症は、慢性肝損傷への応答として発生し、最終的に、門脈高血圧症、肝不全および肝細胞癌腫の重度の合併症を伴うため、主要な世界的健康問題である肝硬変に至る（Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ，Ｓ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ、２００５、４５、６０５−６２８）。ＣＢ２受容体は、正常なヒト肝臓において検出不可能であったが、ＣＢ２受容体は、肝硬変を持つ患者由来の肝生検組織において発現した。培養した肝臓の筋線維芽細胞中のＣＢ２受容体の活性化により、強力な抗線維形成効果が生み出された（Ｊｕｌｉｅｎ，Ｂ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００５、１２８、７４２−７５５）。さらに、ＣＢ２ノックアウトマウスは、四塩化炭素の長期投与後、野生型マウスと比して増強した肝線維症を発生した。ＣＢ２受容体調節剤の投与は、肝線維症を治療するための独特の手法を代表することができる。
【０１４４】
咳は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ウイルス感染症および肺線維症を含めた、多くの炎症性肺疾患の顕性および持続性症状である（Ｐａｔｅｌ，Ｈ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００３、１４０、２６１−２６８）。近年の研究により、気道において神経細胞のＣＢ２受容体が存在する証拠が提供され、咳抑制におけるＣＢ２受容体活性化のための役割が実証された（Ｐａｔｅｌ，Ｈ．Ｊ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００３、１４０、２６１−２６８およびＹｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００４、１７０、９４１−９４６）。外因性および内因性カンナビノイドリガンドの両方が、ＣＢ２受容体を介してＣ線維の活性化を阻害し、気道組織における神経原性炎症反応を低減する（Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５、９８（１）、７７−８２；Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．ら、Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００５、１３８、８０−８７）。したがって、ＣＢ２選択性調節剤は、肺炎症、慢性の咳、およびこれらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺線維症を含めた様々な気道炎症性疾患を治療するための鎮咳薬として有用性を持ち得る。
【０１４５】
骨質量密度に対して実質的な遺伝的寄与があり、ＣＢ２受容体遺伝子はヒト骨粗鬆症に伴う（Ｋａｒｓａｋ，Ｍ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００５、１４（２２）、３３８９−３３９６）。破骨細胞および骨芽細胞は、骨の再吸収および合成に関与する再構築と呼ばれる過程を介して、骨の構造および機能を維持するのに大きな責任を担っている（Ｂｏｙｌｅ，Ｗ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００３、４２３、３３７−３４２）。ＣＢ２受容体の発現は、破骨細胞および骨芽細胞前駆細胞上で検出され、マウスにおけるＣＢ２アゴニストの投与は、骨形成において用量依存的な増加をもたらした（Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ，Ｆ．およびＭｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ，Ｋ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、２００３、４（１２）、２３６７−２３７１）。ＣＢ２選択性逆アゴニストＳＲ１４４５２８を含めたカンナビノイド逆アゴニストは、破骨細胞活性を阻害し、閉経後骨粗鬆症のモデルである、マウスにおける卵巣摘出誘発骨減少を逆転することが示された（Ｒａｌｓｔｏｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００５、１１、７７４−７７９）。したがって、ＣＢ２調節剤は、骨粗鬆症、変形性関節症および骨障害の治療および予防に有用であり得る。
【０１４６】
アテローマ性動脈硬化症（Ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）は慢性炎症性疾患であり、心疾患および脳卒中の主要な原因である。ＣＢ２受容体は、ヒトおよびマウスの両方の動脈硬化性プラークにおいて検出された。アポリポタンパクＥのノックアウトマウスにおけるＴＨＣの低用量投与によりアテローム性動脈硬化性病変部の進行が遅延し、これらの効果はＣＢ２選択性アンタゴニストＳＲ１４４５２８によって阻害された（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ，Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００５、４３４、７８２−７８６）。したがって、ＣＢ２受容体で活性を持つ化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療に臨床的に有用であり得る。
【０１４７】
ＣＢ２受容体は免疫系の悪性細胞上で発現し、ＣＢ２受容体を標的にしてアポトーシスを誘発することで、免疫系の悪性腫瘍を治療する新規の手法を構成することができる。選択性ＣＢ２アゴニストは、悪性神経膠腫（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１、６１、５７８４−５７８９）、皮膚癌（Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｍ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００３、１１１、４３−５０）、およびリンパ腫（ＭｃＫａｌｌｉｐ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２００２、１５（２）、６３７−６３４）の後退を誘発する。したがって、ＣＢ２調節剤は、免疫起源の腫瘍に対する抗癌剤として有用性を有し得る。
【０１４８】
ＣＢ２受容体の活性化は、虚血および血流再開の有害作用から心臓を保護することが実証された（Ｌｅｐｉｃｉｅｒ，Ｐ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００３、１３９、８０５−８１５；Ｂｏｕｃｈａｒｄ，Ｊ．−Ｆ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３、７２、１８５９−１８７０；Ｆｉｌｉｐｐｏ，Ｃ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．２００４、７５、４５３−４５９）。したがって、ＣＢ２調節剤は、循環器疾患および心筋梗塞発生の治療または予防に有用性を有し得る。
【０１４９】
本薬剤組成物の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与方法にとって所望の治療反応を達成するのに有効である活性化合物（複数可）の量を得るために様々であり得る。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与の経路、治療期間、治療する状態の重症度ならびに治療する患者の状態および前病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要とされるのより低い濃度で該化合物の用量を開始すること、および所望効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することは、当分野の範囲内である。特定の病状の治療において、所望の治療反応を達成するのに、本化合物の反復投与または長期投与が必要な場合がある。「反復投与または長期投与」は、日々（すなわち毎日）または数日、数週、数カ月もしくはそれ以上の期間をかけて断続的に（すなわち毎日ではない）化合物を投与することを指す。特に、慢性疼痛状態の治療は、本明細書において記載される化合物のこうした反復投与または長期投与が必要であると予測される。本化合物は、反復投与または長期投与で、より有効的になることがあるので、反復投与または長期投与での治療有効量は、単一投与の治療有効量より低いことがある。
【０１５０】
本化合物は、１種以上種の薬学的に許容される担体と組み合わせて、対象の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を含む薬剤組成物として投与することもできる。化合物の「治療有効量」という語句は、任意の医学的治療に適用可能である合理的な恩恵／リスク比で、障害を治療するのに十分な量を意味する。本化合物および組成物の総１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることを理解されよう。任意の特定の患者に対する特定の治療有効投与量は、治療する障害および障害の重症度；用いる特定化合物の活性；用いる特定組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事療法；用いる特定化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続期間；用いる特定化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医療技術においてよく知られている要因などを含めて、様々な要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるのより低い濃度で本化合物の用量を開始すること、および所望効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することは、当業者に明らかである。
【０１５１】
本化合物は、単独で、または本明細書に記載される１つ以上の他の化合物と組み合わせて、または１種以上種の追加の医薬品と組み合わせて（つまり同時投与で）投与することができる。例えば、１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または溶媒和物の塩は、１種以上の鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン、モルヒネなどのオピオイド）、または１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはこれらの組合せと組み合わせて投与することができる。ＮＳＡＩＤの非限定的な例は、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はイブプロフェンである。併用療法として、１種以上の本化合物および１種以上種の追加の医薬品を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに本化合物およびこれ自体が別々の医薬投与製剤における各追加医薬品の投与が挙げられる。例えば、本明細書に記載される１種以上の化合物および１種以上種の追加の医薬品は、錠剤もしくはカプセルなど固定比率の各活性成分を有する単一経口投与組成物中で、一緒に患者に投与することができる、または各薬剤は、別々の経口投与製剤で投与することができる。
【０１５２】
別々の投与製剤が使用される場合、本化合物および１種以上の追加の医薬品は、本質的に同じ時に（例えば同時に）または別々にずらしたときに（例えば順次に）投与することができる。
【０１５３】
ヒトまたは他の動物に投与される本化合物の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重から約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。所望であれば、有効な日用量は、投与の目的により、複数回用量に分割することができる。その結果として、単回用量の組成物は、こうした量または日用量を構成するこの約数量を含有することができる。有効な日用量が治療の持続期間によって様々であり得ることは理解されよう。
【０１５４】
ｅ．薬剤組成物
本明細書においてさらに提供されるのは、本明細書に記載される１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を含み、１種以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される薬剤組成物である。
【０１５５】
別の態様は、本明細書に記載される１種以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含み、単独で、または１種以上の鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン）と組み合わせて、または１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはこれらの組合せと組み合わせて、１種以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される薬剤組成物を提供する。
【０１５６】
本薬剤組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、（散剤、軟膏剤または点滴剤による）局所、頬側に、または経口もしくは経鼻スプレーとして、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。
【０１５７】
本明細書において使用される「非経口的に」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与方法を指す。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の無毒の不活性な固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、封入材料または製剤助剤を意味する。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例は、これらに限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；これらに限定されないが、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；これらに限定されないが、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；これらに限定されないが、カカオ脂および坐薬ワックスなどの賦形剤；これらに限定されないが、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；グリコール；そのようなプロピレングリコール；これらに限定されないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；これらに限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張の食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにこれらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤であり、防腐剤および抗酸化剤も、製剤者の判断に従って本組成物に存在することができる。
【０１５８】
非経口注射用の薬剤組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前の滅菌した注射可能な溶液または分散液中への再構成用滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、（グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなどの）ポリオール、（オリーブ油などの）植物油、（オレイン酸エチルなどの）注射可能な有機エステルおよび適切なこれらの混合物が挙げられる。適当な流動性は、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１５９】
これらの組成物は、また防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗かび剤、例えばパラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸（ｐｈｅｎｏｌ  ｓｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）などを含有することによって確実にすることができる。例えば糖および塩化ナトリウムなどの等張剤を含めるのが望ましい場合もある。注射可能な薬剤形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらすことができる。
【０１６０】
一部の例では、薬物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶質または非晶質の材料の液状懸濁液を使用することによって達成することができる。薬物吸収の速度はこの溶解の速度に依存し、溶解の速度は結晶サイズおよび結晶形に依存することがある。代替として、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、オイルビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
【０１６１】
注射可能な蓄積形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および用いられる具体的なポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射可能な製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって調製される。
【０１６２】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を取り込むことによって滅菌することができる。
【０１６３】
経口投与の固体剤形として、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。こうした固体剤形において、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）充填剤またはデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤ならびにこれらの混合物と、活性化合物を混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤も含むことができる。
【０１６４】
類似したタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの担体を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中に充填剤として使用することができる。
【０１６５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、および医薬品製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは任意に乳白剤を含有してよく、これらが活性成分（複数可）だけを放出する、または腸管の特定の部分に優先的に、任意に遅延する方法で放出するような組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１６６】
活性化合物は、適当であれば、１種以上の上記の担体を用いるマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１６７】
経口投与のための液体剤形は薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有することができる。
【０１６８】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味剤および香料剤などの補助剤を含むことができる。
【０１６９】
懸濁液は、この活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含有することができる。
【０１７０】
直腸投与または腟内投与のための組成物は、適切な非刺激性担体、もしくはカカオ脂、ポリエチレングリコールなどの担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤であり、または室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸もしくは膣腔中で融解し、活性化合物を放出する坐薬ワックスであるのが好ましい。
【０１７１】
本化合物（ｏｍｐｏｕｎｄ）はまた、リポソームの形態で投与することができる。当業界で知られているように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散した単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、無毒で生理学的に許容される代謝可能な任意の脂質を使用することができる。リポソーム形態における本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤および賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別々または一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１７２】
リポソームを形成する方法は当分野において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．１９７６年、ｐ．３３以下を参照。
【０１７３】
本発明の化合物の局所投与のための剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる防腐剤、緩衝剤または必要とされる場合の噴霧剤と混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、散剤および溶液もまた本発明の範囲であると企図される。
【０１７４】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがないヒトおよびより下等の動物の組織と接触して使用するのに適当であり、合理的な恩恵／リスク比に見合う塩を意味する。
【０１７５】
薬学的に許容される塩は当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは薬学的に許容される塩を詳細に記載している（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１以下を参照）。この塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と別々に反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩は、これらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；これらに限定されないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキル他などの薬剤で四級化することができる。水または油溶性もしくは分散性の生成物は、それらによって得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１７６】
塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、これらに限定されないが、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと、カルボン酸含有部分を反応させることによって調製することができる。薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など、これらに限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミンなどを含む無毒性の第四級アンモニア陽イオンおよびアミン陽イオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどが挙げられる。
【０１７７】
本化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物などの水和した形態を含む溶媒和した形態で存在することができる。一般に、とりわけ水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
【０１７８】
ｆ．一般的合成
本明細書に記載される化合物は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって調製される場合、本出願の範囲内に包含される。代謝プロセスによる本化合物の調製には、ヒトもしくは動物の体（インビボ）において起こるプロセス、またはインビトロで起こるプロセスを含む。
【０１７９】
本化合物は、この種類の化合物の調製に周知の様々なプロセスによって調製することができる。例えば、Ａ１、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１ｇおよびｚが、別段の指定がない限り、概要の項で述べた意味を有する本発明の化合物は、スキーム１−６に示されるように合成することができる。
【０１８０】
スキームおよび実施例の記載に使用される略語は以下の通りである：ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＥｔＯＨはエタノール、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン、ＫＯｔ−Ｂｕはカリウムｔ−ブトキシド、ＭｅＯＨはメタノール、およびＴＨＦはテトラヒドロフラン。
【０１８１】
【化８】
2012512253.tif 000012
スキーム１に示されるように、当分野で公知のカップリング条件の下で、アミン基を含有する式（１）の化合物を、Ｘがクロロまたは−ＯＨである式（２）の化合物で処理した場合、式（３）の化合物が得られる。Ｘがクロロである式（２）の化合物と式（１）の化合物との反応のための典型的な条件は、これらに限定されないが、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはこれらの混合物などの溶媒中で、これに限定されないが、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、約０℃から約３０℃の範囲の温度で約８−２４時間、これらの化合物のほぼ等モルの混合物を撹拌することを含むが、これに限定されない。Ｘが−ＯＨである式（２）の化合物と式（１）の化合物との酸カップリング条件は、これらに限定されないが、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロロホルムまたはこれらの混合物などの溶媒中で、カップリング試薬を用いて、任意にカップリング助剤と共に、塩基が存在するまたは存在しない状態で、これらの化合物のほぼ等モルの混合物を撹拌することを含む。典型的な反応は約０℃から約６５℃の範囲の温度で行うことができ、またはカップリングを容易にするためにマイクロ波反応器で行われてもよい。カップリング試薬の例は、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー支持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、および１−プロパンホスホン酸環状無水物を含むが、これらに限定されない。限定されないカップリング助剤の例は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）を含む。塩基の好適例は、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンを含むが、これらに限定されない。
【０１８２】
【化９】
2012512253.tif 000013
スキーム２において示されるように、式（３）の化合物は一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。典型的な条件は、これらに限定されないが、約０℃からほぼ常温の範囲の温度で、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムで式（３）の化合物を処理し、続いてＹがクロロ、ブロモ、ヨード、メシラートまたはトリフラートであるＲ２−Ｙなどの試薬を添加することを含む。代替として、ＴＨＦおよびＤＭＦの混合物中で、水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの他の塩基と（３）を反応させ、その後Ｒ２−Ｙで処理することでも一般式（Ｉ）の化合物を得る。化合物（３）は、相間移動条件を使用して、例えばトルエン中で式Ｒ２−Ｙの化合物と共に化合物（３）を還流することにより、炭酸カリウムのような塩基、およびこれらに限定されないが、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウムなどの相間移動剤の存在下で、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１８３】
【化１０】
2012512253.tif 000014
代替として、一般式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に略述された方法に従って調製することができる。式（１）の化合物は、ＤＭＦ中で約０℃で水素化ナトリウムを用いて処理し、続いてＹがクロロ、ブロモ、ヨード、トシラート、メシラートまたはトリフラートであるＲ２−Ｙなどの試薬を添加した場合、式（４）の化合物を得る。代替として、式（１）の化合物は、混合を容易にするために式Ｒ２−Ｙの化合物と共に、そのままでまたは最小限の量の溶媒の存在下で加熱し、式（４）の化合物を得ることができる。式（４）の化合物は塩または遊離塩基として単離することができる。スキーム１に略述されるように、カップリング条件下で、式（４）の化合物を、Ｘがクロロまたは−ＯＨである式（２）の化合物を用いて処理すると、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【０１８４】
【化１１】
2012512253.tif 000015
式（４）の化合物はスキーム４に略述された順序に従って調製することができる。これらに限定されないが、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはこれらの混合物などの溶媒中で、これに限定されないが、４Åモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下で、カルボニル化合物（５）をアミノ化合物（６）と、ほぼ室温で約１−２４時間反応させ、続いてチオシアン酸カリウムおよびヨウ素を添加し約５０℃で約４−２４時間加熱し、化合物（４）を得ることができる。
【０１８５】
【化１２】
2012512253.tif 000016
式（７）の化合物はスキーム１−４において説明された方法に従って調製することができる。これらに限定されないが、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、これらに限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基と共に、Ｌ１がＯ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（アルキル）である式ＨＬ１−Ａ１０の適切なアルコールまたはアミンを用いる反応によって、式（８）の化合物を式（７）の化合物から調製することができる。ただし、Ａ１０は、Ａ１またはＡ１に存在する官能基に結合した適切な保護基を含むＡ１の誘導体である。保護基を含む基Ａ１０について、そのような基は、当業者に周知の化学的手法を使用して、除去することができる。その例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができる。何らかの保護基の除去の後、アルキル化、アシル化、還元アミノ化、スルホニル化、酸化、還元などの当業者に周知の標準的な化学的手法を使用して、分子を本発明の化合物にさらに変換することができる。
【０１８６】
【化１３】
2012512253.tif 000017
Ａ１０が上に定義された通りである式（１３）の化合物は、スキーム６に略述される順序に従って調製することができる。Ｘがクロロまたは−ＯＨである式（９）の化合物を、当業界で公知のカップリング条件下で、カリウムチオシカナート（ｔｈｉｏｃｙｃａｎａｔｅ）を用いて処理し、式（１０）の化合物を得ることができる。ＹがＣｌ、ＢｒまたはＩである式（１０）の化合物を、式（１１）の化合物を用いて処理し（例えば、当業界で公知の条件下で市販のヘテロアリールアミンのアルキル化または還元アミノ化によって調製し）、式（１２）の化合物を得ることができる。スキーム５中に記載された反応条件を使用すると、式（１３）の化合物は、式（１２）の化合物から調製することができる。
【０１８７】
式（１）のある種の化合物は市販供給源から入手可能である、または以下の参考文献中に記載されている方法に従って調製することができる：Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ  ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、１８１（７）、１６６５−１６７３（２００６）；Ｒｅｖｉｓｔａ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｉｅ，５６（６）、６５９−６６２（２００５）；Ａｃｔｅｓ  ｄｕ  Ｃｏｌｌｏｑｕｅ  Ｆｒａｎｃｏ−Ｒｏｕｍａｉｎ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｉｅ  Ａｐｐｌｉｑｕｅｅ、第３版、Ｂａｃａｕ、Ｒｏｍａｎｉａ、Ｓｅｐｔ．２２−２６、１１７−１２０（２００４）；Ｒｅｖｉｓｔａ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｉｅ、５５（１１）、８８９−８９３（２００４）；Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．３５３３３３１；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  Ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１１９（３）および３３３−９（１９８８）；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２６（３）、６８９−９７（１９８７）。
【０１８８】
実施例の項で説明される合成スキームおよび特定の実施例は、例示であって、添付の特許請求の範囲において定義される、本発明の範囲を限定するものではないことが認識されるであろう。合成法および特定の実施例の代替、修正および等価物はすべて、特許請求の範囲の内に包含されている。
【０１８９】
個々の段階それぞれについて、最適の反応条件および反応時間は、使用する具体的な反応体、および使用する反応体に存在する置換基に依存して変動してもよい。別段の定めがない限り、当業者は、溶媒、温度および他の反応条件を容易に選択することができる。具体的な手順は実施例の項において示す。反応物は、従来の手法、例えば残渣から溶媒を除去することによって後処理し、これらに限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーなどの、当分野において一般に公知の方法によってさらに精製することができる。他に記載されない限り、出発物質および試薬は市販である、または当業者であれば化学文献に記載された方法を使用して、市販の物質から調製することができる。
【０１９０】
反応条件、試薬および一連の合成経路の適切な操作を含むルーチン実験、反応条件と適合し得ない任意の化学官能基の保護、この方法の反応順序の適切な時点での脱保護は、本発明の範囲に包含される。適切な保護基、およびそのような適切な保護基を使用して、異なる置換基を保護し脱保護する方法は、当業者に周知であり、その例はＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見られ、その全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の合成は、上記に記載された合成スキームおよび具体的な実施例中に記載されていたものと類似した方法によって遂行されてもよい。
【０１９１】
市販でなければ出発物質は、標準有機化学手法から選択される手順、構造上類似する公知の化合物の合成と類似する手法、または上記のスキームまたは合成実施例の項に記載される手順に類似する手法によって調製することができる。
【０１９２】
本発明の化合物の光学活性形態は、それが必要となる場合、光学活性な出発物質を使用して（例えば、適切な反応段階の不斉誘導によって調製し）、または標準的手順（クラマト分離、再結晶または酵素的分割など）を使用し化合物または中間体の立体異性体混合物を分割することによって、本明細書において記載される手順の１つを行うことにより得ることができる。
【０１９３】
同様に、本発明の化合物の高純度の幾何異性体は、それが必要となる場合、出発物質として高純度の幾何異性体を使用し、または、クラマト分離などの標準的手順を使用し化合物または中間体の幾何異性体混合物の分割によって、上記の手順の１つを行うことにより得ることができる。
【実施例】
【０１９４】
実施例１
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド
実施例１Ａ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチルチアゾール−２（３Ｈ）−イミン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３，３−ジメチルブタナール（１４．５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（１０．５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（８−１２メッシュビーズ）１０ｇの混合物を、常温で１６時間撹拌した。この物質はアセトニトリル（追加の５０ｍＬ）を用いてセライトを通して濾過し、次いで、チオシアン酸カリウム（１３．５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、この混合物を５０℃に温めた。ヨウ素（５３．１ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。この混合物を常温に冷却し、次いで、層が分離する１時間の間メタ重亜硫酸ナトリウム（２０％水溶液の２００ｍＬ）と共に撹拌した。水層はＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで９：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、表題化合物（２１．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例１Ｂ
５−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド
ＳＯＣｌ２（１１．８ｇ、９９ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に温め、２時間撹拌した。混合物を常温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。トルエンを用いるこの希釈および濃縮を、さらに２回繰り返して過剰ＳＯＣｌ２を除去した。粗酸塩化物は精製または特性評価なしで続けた。
【０１９６】
実施例１Ｃ
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロベンズアミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）、続いて実施例１Ｂ（約５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に温め、１６時間撹拌した。混合物は常温に冷却し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層はＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中の６０％ヘキサン）によって精製し、表題化合物（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１３、４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例１Ｄ
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド
常温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（０．４６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で２０分間撹拌し、次いで、１０ｍＬＴＨＦ中の実施例１Ｃ（０．８０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の生成物を、カニューレを経由して添加した。混合物は常温で２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を用いてクエンチしＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層は分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで９：１：０．１のＥｔＯＡｃ：ＣＨ３ＯＨ：Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、表題化合物（０．７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５０８、５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例１Ｅ
（Ｓ，Ｚ）−５−ブロモ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチルチアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアミドｐ−トルエンスルホン酸
３ｍＬ  ＥｔＯＡｃ中の実施例１Ｄ（０．４０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に、ＥｔＯＡｃ１ｍＬ中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。沈殿物は形成されなかったのでこの物質を減圧下で濃縮し、表題化合物（０．３９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．２６−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．０４−４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．３３−４．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５０８，５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ３４ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３の計算値：Ｃ，５４．７０；Ｈ，６．２２；Ｎ，６．１７。実測値：Ｃ，５４．８６；Ｈ，６．４６；Ｎ，６．１６。
【０１９９】
実施例２
２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロベンズアミド
実施例２Ａ
５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−アミン
ディーンスタークトラップを装備したフラスコにシクロヘキサン（７０ｍＬ）中の３，３−ジメチルブタナール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）を添加した。この混合物は加熱し３時間還流して、水を除去し、有機相は減圧下で濃縮した。残渣はメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。硫黄（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（５ｍＬ）中のシアナミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を常温に温め、１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノール）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例２Ｂ
５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロリド
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（０．９４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）の混合物を、温め還流し、２時間撹拌した。その混合物は常温に冷却し、減圧下で濃縮し、１０ｍＬトルエンを用いて希釈した。この物質は、減圧下でもう一度濃縮し、１０ｍＬトルエンを用いてもう一度希釈した。この濃縮および希釈はもう一度繰り返し、粗物質はさらなる精製または特性評価なしで続けた。
【０２０１】
実施例２Ｃ
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の実施例２Ａ（０．９４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に実施例２Ｂ（１．２３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は６０℃で１４時間撹拌し、次いで、常温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０−１００％の酢酸エチル）を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例２Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
無水トルエン（６０ｍＬ）中の、実施例２Ｃ（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−ヨードブタン（９２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間還流した。次いで、混合物を水、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン１：１）のクロマトグラフィーで分離し、６５０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例２Ｅ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−メトキシベンゼンカルボチオアミド
トルエン（５０ｍＬ）中の実施例２Ｄ（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ラヴェッソン試薬（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３０分間還流した。室温に冷却した後に、混合物はＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３の１０％溶液で洗浄し、また塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し表題化合物が得られた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例２Ｆ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンカルボチオアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の実施例２Ｅ（２１２ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３を添加し、室温で３時間反応物を温めた。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、有機層は分離し、塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例２Ｇ
２−（２−｛［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモチオイル｝−４−クロロフェノキシ）アセトアミド
実施例２Ｆからの生成物（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、結果として得られた混合物を２−ブロモアセトアミド（７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて５０℃で７２時間処理した。次いで、混合物は水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層は水、塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：２）によって精製し、６０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例２Ｈ
２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロベンズアミド
実施例２Ｇからの生成物（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）はジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、溶液は酢酸水銀（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、加熱し４８時間還流した。次いで、混合物は減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製し、３８ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０−１．４１（ｍ，１１Ｈ）、１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例３
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−フラニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中の実施例１Ａ（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は常温で３時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２回）、塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣は、６００ｍＬを超えるヘキサン中の０％から３０％の酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、表題化合物を得た（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、５６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例３Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−フラニルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
テトラヒドロフラン中のフラン−２−イルメタノール（０．７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．７ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加し、５分間撹拌した。実施例３Ａ（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間常温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて混合物を希釈し、水（２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、６００ｍＬを超えるヘキサン中の０％から３０％の酢酸エチルの勾配、次いで３００ｍＬの定組成を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、表題化合物を得た（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．１３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．６６；Ｎ，５．８３。実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，５．７７；Ｎ，５．８１。
【０２０９】
実施例４
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−（オキセタン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
実施例４Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに５−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えて実施例３Ａに記載された手順に従って調製した。（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、２．１９−２．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３１，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７３，３．９７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．７４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例４Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−（オキセタン−２−イルメトキシ）ベンズアミド
テトラヒドロフラン０．５ｍＬ中のオキセタン−２−イルメタノール（６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（０．７ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加し、常温で５分間撹拌した。実施例４Ａ（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）を添加し、酢酸エチルを用いて混合物を希釈し、水（２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣は、６００ｍＬを超えるヘキサン中の０％から５０％の酢酸エチルの勾配、次いで３００ｍＬの定組成を使用して、シリカゲルでクロマトグラフィー分離し、表題化合物を得た。（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、８８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，６．６９；Ｎ，６．４１。実測値：Ｃ，６０．６１；Ｈ，６．９２；Ｎ，６．３２。
【０２１１】
実施例５
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例３Ｂ中に記載された手順に従ってフラン−２−イルメタノールの代わりに（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールに置き換え、調製した。（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７４−２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８９−４．００（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，６．８９；Ｎ，８．４４。実測値：Ｃ，６０．３６；Ｈ，６．９３；Ｎ，８．２１。
【０２１２】
実施例６
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例３Ｂ中に記載された手順に従ってフラン−２−イルメタノールの代わりに２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノールに置き換えて調製した。（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）４．２９−４．３５（ｍ，２Ｈ）４．３９−４．４５（ｍ，２Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，５８．２８；Ｈ，５．９１；Ｎ，１１．３３。実測値：Ｃ，５８．３９；Ｈ，５．９７；Ｎ，１０．９８。
【０２１３】
実施例７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例３Ｂ中に記載された手順に従ってフラン−２−イルメタノールの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタノールに置き換えて調製した。（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）１．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ）２．１７−２．４４（ｍ，１Ｈ）２．５８−２．８２（ｍ，４Ｈ）２．９５−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，６．９９；Ｎ，８．２５。実測値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，６．６４；Ｎ，８．００。
【０２１４】
実施例８
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）イリデン］−２−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例３Ｂ中に記載された手順に従って、フラン−２−イルメタノールの代わりにテトラヒドロフラン−３−イル）メタノールに置き換えて調製した。（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、８０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）１．７０−１．８７（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．９６（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８３−３．９３（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）４．００−４．１２（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６４（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５９．４９；Ｈ，６．４５；Ｎ，５．７８。実測値：Ｃ，５９．６０；Ｈ，６．５９；Ｎ，５．５７。
【０２１５】
実施例９
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例９Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｆｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−アミン（１．９３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４４ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（アルファ、１．８７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で６時間撹拌した。反応物混合物は塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチル）を使用して精製し表題化合物（３ｇ、７１％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例９Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
無水トルエン（５０ｍＬ）中の実施例９Ａ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタン（２２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間還流した。次いで、その混合物は室温に冷却し、水、塩水を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０−６０％酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（２００ｍｇ、５０％収率）を得た。
【０２１７】
実施例９Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（１０９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ−ブトキシド（０．９５ｍＬ、０．９４４ｍｍｏｌ））の１Ｍ溶液を用いて処理し、１５分間撹拌した。実施例９Ｂ（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液は反応混合物に添加し、６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いてクエンチし、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと塩水の間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中の０−１５％メタノール）を使用して精製し、表題化合物（１７５ｍｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７−１．４２（ｍ，１１Ｈ）、１．４９−１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．８２−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８３−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，６．９９；Ｎ，８．４４。実測値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，７．０９；Ｎ，８．４０。
【０２１８】
実施例１０
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の実施例１Ｄ（０．３６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の生成物の溶液を、毎回Ｎ２の逆流置換で３回脱気した。Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は、Ｎ２の逆流置換でもう一度脱気し、次いで、混合物を水素（風船）の雰囲気下に置いた。混合物は、次いで７０時間常温で撹拌し、毎回Ｎ２の逆流置換で３回脱気した。物質をセライトを通して濾過し、濾液は減圧下で濃縮した。粗物質はＨＰＬＣ（ＨＰＬＣは、Ｈｉｔａｃｈｉ  ７０００シリーズＨＰＬＣ装置で塩基性条件（ＣＨ３ＣＮの１０％から９０％勾配を１５分にわたり緩衝剤（０．１Ｍ水性ＮＨ４ＨＣＯ３、ＮＨ４ＯＨでｐＨ１０に調節）中でＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５ｍ、２５０Ｘ４．６ｍｍカラム（１ｍＬ／分）で実施した）によって精製し、表題化合物（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．８４（ｍ，３Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６９−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（不明，１Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：  Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：計算値：Ｃ，６７．１０；Ｈ，８．２１；Ｎ，９．７８；実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，８．１０；Ｎ，９．８２。
【０２１９】
実施例１１
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１１Ａ
１−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イミノチアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）シクロブタノール
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、１−（アミノメチル）シクロブタノール（７．２ｇ、７１ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００６／１００２０８号に記載されているようにシクロブタノンから調製した）、３，３−ジメチルブタナール（９．８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１０ｇ、８−１２メッシュビーズ）、チオシアン酸カリウム（９．２ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を実施例１Ａに記載されるように処理し、表題化合物（５．５ｇ、２３ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例１１Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１１Ａの生成物（０．５６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、続いて２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．３５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物は５０℃に温め、２時間撹拌し、次いで常温で１４時間撹拌した。その混合物は、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層は分離し、水層はＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中の６０％ヘキサン）によって精製し、表題化合物（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例１１Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（１−ヒドロキシシクロブチルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕ／ＴＨＦ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を常温で添加した。混合物は２０分間常温で撹拌し、次いで、５ｍＬ  ＴＨＦ中の実施例１１Ｂの生成物（０．２６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、カニューレを経由して添加した。混合物は常温で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層はＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＥｔＯＡｃ、次いで９：１：０．１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、ＥｔＯＡｃとヘキサン（約１：１）中で静置すると結晶化した表題化合物を得た（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．９９−２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：計算値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，６．５２；Ｎ，７．９９；実測値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，６．５２；Ｎ，７．８５。
【０２２２】
実施例１２
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１２Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に実施例１Ａの生成物（２．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．８５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）、続いて２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に温め、１６時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層はＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質はカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中の６０％ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ、８７％収率）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例１２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラート（Ａｃｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから入手可能、０．５５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔ−Ｂｕ（０．６６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を常温で添加した。混合物を常温で２０分間撹拌し、次いで、実施例１２Ａの生成物（０．７９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物は１時間常温で撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層はＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製しなお低純度の表題化合物（１．４ｇ）を得たが、さらなる精製なしで次に続けた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例１２Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ホルムアルデヒド（２ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）およびギ酸（４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）中の実施例１２Ｂの生成物（０．４５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に温め、２時間撹拌し、次いで常温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃ１２から９：１：０．１のＣＨ２Ｃ１２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。遊離のアミンをＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸−Ｈ２Ｏ（１ｅｑ）を添加した。表題化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩（０．２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、４８％収率）を、濾過によって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．９８−４．１８（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７３−４．８０（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：計算値：Ｃ，５６．４７；Ｈ，６．１８；Ｎ，６．３７；実測値：Ｃ，５６．１９；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．３８。
【０２２５】
実施例１３
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジノール（０．１５ｍＬ、１．４９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を常温で添加した。混合物は常温で２０分間撹拌し、次いで、実施例１２Ａの生成物（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は常温で１６時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層はＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（０．２４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、６７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．８８−５．００（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：計算値：Ｃ，５９．６１；Ｈ，６．６７；Ｎ，８．６９；実測値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．５９。
【０２２６】
実施例１４
２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃ１２（４ｍＬ）中の実施例１２Ｂの生成物（０．３３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を常温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃ１２から９：１：０．１のＣＨ２Ｃ１２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。物質は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、１ｍＬ  ＥｔＯＡｃ中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の１当量を添加した。固体が直ちに沈澱し、表題化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩を、濾過によって単離した（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ０．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５８−２．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０４−４．２０（ｍ，４Ｈ）、４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ・１．５Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・１．２Ｈ２Ｏの計算値：計算値：Ｃ，５３．６９；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．６１；実測値：５３．３８；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．９１。
【０２２７】
実施例１５
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド
実施例１５Ａ
５−クロロ−２−シクロプロポキシ安息香酸
メチル５−クロロ−２−シクロプロポキシベンゾアートを、Ｍａｌｉｇｒｅｓ，Ｐ．Ｅ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２、６７、１０９３−１１０１）が記載したようにしてメチル−５−クロロサリチラートから得た。このメチルエステルをＥｔＯＨ中の４０％水性ＫＯＨを用いて加水分解した。
【０２２８】
実施例１５Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−クロロ−２−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例１５Ａ（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．６ｍＬ、ジクロロメタン中の２Ｍ）、続いてジメチルホルムアミド２０μＬを添加した。この混合物は常温で１時間撹拌した。溶媒は減圧下で除去し、残渣をトルエンを用いて処理し、２回蒸発させた。残渣（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）はＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、実施例１Ａ（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は常温で１時間撹拌し、酢酸エチル１００ｍＬを添加し、有機相は水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒は減圧下で除去した。残渣は、５００ｍＬを超えるヘキサンからヘキサン中５０％の酢酸エチルの勾配、次いで３００ｍＬの定組成を使用して、クロマトグラフィー分離し、表題化合物を得た。（０．８９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、７１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．７５−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、２．１９−２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例１６
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアミド
実施例１６Ａ
３−ブロモ−４−シクロブトキシベンゾニトリル
ブロモシクロブタン（２．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５ｍＬ中で混合し、６０℃で７２時間反応させた。混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、５００ｍＬを超えるヘキサンからヘキサン中３０％の酢酸エチルの勾配を使用して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）分離し、表題化合物を得た。（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、８６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例１６Ｂ
メチル５−シアノ−２−シクロブトキシベンゾアート
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例１６Ａ（２．２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物は一酸化炭素（６０ｐｓｉ）で加圧し、１００℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。この残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１）に溶解し、シリカ栓を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物が得られた。（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ、８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６７−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．７１−４．８１（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例１６Ｃ
５−シアノ−２−シクロブトキシ安息香酸
実施例１６Ｂ（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ  ６ｍＬに溶解し、２ＮＬｉＯＨ  ３ｍＬを添加し、混合物は６時間常温で撹拌した。混合物を２ＮＨＣｌ  ５ｍＬで希釈し、酢酸エチルを添加し、有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、７１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．７７−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例１６Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアミド
塩化オキサリル（１．７ｍＬ、ジクロロメタン中の２Ｍ）、続いてジメチルホルムアミド１０μＬをジクロロメタン２ｍＬ中の実施例１６Ｃ（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を常温で１時間撹拌した。溶媒は減圧下で除去し、残渣をトルエンで処理し２回蒸発させた。残渣（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ  ２ｍＬに溶解し、実施例１Ａ（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を常温で１時間撹拌した。混合物は酢酸エチルを用いて希釈し、水、塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣は、６００ｍＬを超えるヘキサンからヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を使用して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）分離し、表題化合物を得た。（０．２９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、７２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．４３−２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１−４．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，７．１０；Ｎ，１０．２１。実測値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．４２；Ｎ，１０．１０。
【０２３３】
実施例１７
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアミド
実施例１７Ａ
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
乾燥アセトニトリル９ｍＬ中の、３，３−ジメチルブタナール（０．６４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ）（０．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、４Å（８−１２メッシュビーズ）モレキュラーシーブ２ｇおよびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、常温で２０時間撹拌した。混合物はセライトを通して濾過し、アセトニトリル８ｍＬを用いて洗浄した。チオシアン酸カリウム（０．７８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃に混合物を温めた。ヨウ素（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は５０℃で６時間撹拌した。この混合物に、２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ５  １０ｍＬを添加し、３０分間撹拌を継続した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。結果として得られた固体はさらに精製しないで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ−Ｄ３）δｐｐｍ  １．３０（ｓ，９Ｈ）、２．７２−２．８４（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例１７Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアミド
塩化オキサリル（１．７ｍＬ、ジクロロメタン中の２Ｍ）、続いてジメチルホルムアミド１０μＬを、ジクロロメタン２ｍＬに溶解した実施例１６Ｃ（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加し、常温で１時間この混合物を撹拌した。溶媒は減圧下で除去し、この残渣をトルエンで処理し２回蒸発させた。残渣（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）はＴＨＦ  ２ｍＬに溶解し、実施例１７Ａ（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を常温で１時間撹拌した。その混合物は酢酸エチルを用いて希釈し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣は、５００ｍＬを超えるヘキサンからヘキサン中４０％の酢酸エチルの勾配、次いで６００ｍＬの定組成を使用して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）分離し、表題化合物を得た。（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）、２．７０−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．１９；Ｈ，５．４９；Ｎ，９．０９。実測値：Ｃ，５７．１９；Ｈ，５．３４；Ｎ，９．０１。
【０２３５】
実施例１８
２−［２−（［｛（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン｝アミノ］カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチルアセタート
カリウムｔ−ブトキシド（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を、ＴＨＦ  １．２ｍＬに溶解した、酢酸２−ヒドロキシエチル（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に添加し、常温で５分間混合物を撹拌した。実施例３Ａ（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は常温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２ｍＬを添加し、この混合物は水を用いて希釈し、分液漏斗に移し相を分離した。有機層は水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し減圧下で溶媒を除去した。残渣は、５００ｍＬを超えるヘキサンからヘキサン中６０％の酢酸エチルの勾配、次いで３００ｍＬの定組成を使用して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）分離し、表題化合物を得た。（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．４４−４．４９（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５６．７８；Ｈ，６．０１；Ｎ，５．７６。実測値：Ｃ，５６．８５；Ｈ，６．０７；Ｎ，５．６６。
【０２３６】
実施例１９
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物は副生成物として実施例１８から単離した。（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）２．２１−２．３５（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，２Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）４．３２−４．３６（ｍ，２Ｈ）５．２６（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例２０
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２０Ａ
２−フルオロ−Ｎ−（チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．）（１．３５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．２３ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中の５０％）（６．８２ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。混合物は室温で１２時間撹拌した。この反応混合物はＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。この残渣はＥｔ２Ｏおよびヘキサンを用いて粉末にし、茶色の固体として表題化合物（２．２ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．６６（ｔ，Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．１０，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）９．０７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋１）＋。
【０２３８】
実施例２０Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
トルエン（３０ｍＬ）中の実施例２０Ａからの生成物（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（５．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１−ヨードブタン（２４１μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流した。反応混合物は常温に冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチル）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８９ｍｇ、３２％）を得た。
【０２３９】
実施例２０Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−メチルブタン−１，３−ジオール（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％）（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で室温で２０分間処理した。０−５℃に冷却した上記混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例２０Ｂからの生成物（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応物混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチル）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、８７ｍｇの表題化合物（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．３６（ｓ，６Ｈ）１．４７−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例２１
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２１Ａ
２−メチルプロパン−１，２−ジオール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＬｉＡｌＨ４（９５％）（２．０３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸メチル（３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物は室温で１２時間撹拌し、水（２．５ｍＬ）次いで１５％ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）、続いて水（７．５ｍＬ）を用いて注意深くクエンチした。沈殿物はセライトに通して濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液は無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチル）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．５６ｇの表題化合物（６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０３（ｓ，６Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｓ，１Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例２１Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例２１Ａからの生成物（９１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％）（４０．３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で室温で２０分間処理した。上記混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例２０Ｂからの生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチル）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、８２．４ｍｇの表題化合物（３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｓ，６Ｈ）１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例２２
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例２１Ａの代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンに置き換えて、実施例２１Ｂに記載された手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｓ，６Ｈ）１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）７．６３−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例２３
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ジエチルエーテル中の市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミンアセタートを飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮して白色固形物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミンが得られた。ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を用いて処理し、１５分間撹拌した。実施例９Ｂ（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、４０℃で１８時間撹拌した。反応物混合物は水を用いてクエンチし、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、塩水を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４−１．１９（ｍ，９Ｈ）、１．２１−１．４２（ｍ，１１Ｈ）、１．６５−１．８８（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：  Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，６．８４；Ｎ，８．９１。実測値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，６．９６；Ｎ，８．７７。
【０２４４】
実施例２４
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２４Ａ
（Ｓ）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に水素化ナトリウム（１．９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（５．５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。室温で３時間撹拌の後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を用いてクエンチした。水層は酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層は、塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮し、１２．０ｇの表題化合物（１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例２４Ｂ
（Ｓ）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
エタノール（５０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１２．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水１５ｍＬを添加し、次いで、４０℃に温めた。次いで、上記反応混合物に５０％水酸化ナトリウム（７．８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて５０％過酸化水素（７．３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）は４分割し、１時間毎に１部分ずつ添加した。反応混合物は４０℃でさらに４時間加熱した。その反応物はＬＣ／ＭＳによってモニターした。ニトリルがほぼすべてアミドに変換された後、水酸化ナトリウム（６．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）、続いて水１０ｍＬを添加した。８０℃で１２時間撹拌の後、反応混合物は減圧下で濃縮し、エタノールを除去し、水１００ｍＬを用いて希釈した。結果として得られた溶液はジエチルエーテルを用いて洗浄した（２×２５ｍＬ）。水溶液は６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ７に中和し、減圧下で濃縮し乾燥した。残渣はジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、この溶液を６０℃に加熱し濾過した。このプロセスは、３回繰り返した。合わせた濾液は、減圧下で濃縮し、トルエンと共に共沸させ、１０．２ｇの表題化合物（８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例２４Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロプロピルメチル）−４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４，５−ジメチルチアゾール−２−アミン（０．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（０．６３ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、８５℃で１６時間加熱した。反応物混合物を室温に冷却し、エーテルを用いて粉末にし、粗中間体の、（シクロプロピルメチル）−４，５−ジメチルチアゾール−２（３Ｈ）−イミンの臭化水素酸塩が得られた。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の上記中間体の溶液に、実施例２４Ｂ（０．７１、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸（０．５４、２．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。水層は酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中５−１００％のトリエチルアミン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０．１／１／１０））を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、１６０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．３２−０．６９（ｍ，４Ｈ）、１．１４−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７８−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９２−４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例２５
２−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例２１Ａの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミドに置き換えて、実施例２１Ｂ中に記載された手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０５（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．８７−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｑ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，２Ｈ）４．２８（ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．４７−４．７４（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，２．４４Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，２Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例２６
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２６Ａ
（Ｚ）−Ｎ−（３−（シクロブチルメチル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１−ヨードブタンの代わりに（ブロモメチル）シクロブタンに置き換えて、実施例２０Ｂ中に記載されたように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例２６Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（シクロブチルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２０Ｂの代わりに実施例２６Ａに置き換えて、実施例２１Ｂ中に記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３８（ｓ，６Ｈ）１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ）２．０９−２．１９（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．０６（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ）８．５１（ｄ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例２７
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２７Ａ
（Ｚ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−（４，４，４−トリフルオロブチル）チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１−ヨードブタンの代わりに４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタンに置き換えて、実施例２０Ｂ中に記載されたように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例２７Ｂ
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２０Ｂの代わりに実施例２７Ａに置き換えて、実施例２１Ｂに記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３８（ｓ，６Ｈ）２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，７．９３Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）４．４８（ｔ，１Ｈ）４．６２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．７７（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例２８
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−メチルブタン−１，３−ジオールの代わりに（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオールに置き換えて、実施例２０Ｃに記載されたように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）１．４４−１．５９（ｍ，３Ｈ）１．８６−２．０１（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．２６−４．４０（ｍ，２Ｈ）４．５４−４．６３（ｍ，４Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．８２（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，２Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例２９
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−プロパン−１，２−ジオール（５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％分散液；２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で室温で２０分間処理した。この混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例２０Ｂ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。混合物は飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を用いて希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣はＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ２８０（商標）（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０−１００％酢酸エチル）を使用して精製し、１９ｍｇの表題化合物（１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）４．５１−４．５９（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．１４Ｈｚ，２Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例３０
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブタ−３−イニル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３０Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブタ−３−イニル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の、３−（ブタ−３−イニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２（３Ｈ）−イミンｐ−トルエンスルホナート（ＵＳ２００８０２４２６５４中に記載されているように調製された）（２．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）および、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．５５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を用いて０℃で滴下して処理した。混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。次いで、混合物は水、塩水で洗浄しＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて溶出し、２．５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例３０Ｂ
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブタ−３−イニル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、実施例３０Ａからの生成物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔブトキシドの１Ｎ溶液を添加し、結果として得られた混合物は室温で１時間撹拌した。酢酸をｐＨ５に酸性度を調整するために添加し、混合物は減圧下で濃縮した。残渣は飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いて処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エステル抽出物は塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（１７：３）を用いて溶出し、１４０ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１２（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、２．６６−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４−７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，５９．０８Ｈ，６．０４  Ｎ，８．９９。実測値：Ｃ，５９．０９Ｈ，６．０４  Ｎ，８．８５。
【０２５６】
実施例３１
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブタ−２，３−ジエニル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物は実施例３０Ｂの反応副生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１２（ｓ，９Ｈ）、１．２９−１．３５（ｍ，９Ｈ）、４．７５−４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．８７−４．９６（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．８３（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例３２
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２０Ｂの代わりに実施例９Ｂに置き換えて、実施例２１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．３４（ｓ，６Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）１．３６−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）４．１９（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例３３
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２１Ａの代わりに（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールに置き換えて、実施例２１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．４４−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）１．８８−１．９４（ｍ，３Ｈ）２．０５−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｓ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｓ，１Ｈ）４．４３−４．６３（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．７６（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例３４
メチル（２Ｚ）−３−ブチル−２−｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミノ｝−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
実施例３４Ａ
メチル５−イソプロピル−２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の、市販のメチル２−アミノ−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキシラート（１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を用いて０℃で滴下して処理した。混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。次いで、混合物は水、塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて溶出し、１．８ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例３４Ｂ
メチル（２Ｚ）−３−ブチル−２−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミノ｝−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
トルエン（４０ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の、実施例３４Ａ（１．５９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、１−ヨードブタン（２．２５ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラエチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して１６時間還流した。室温に冷却した後、混合物を水、塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて溶出し、１．３ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例３４Ｃ
メチル（２Ｚ）−３−ブチル−２−｛［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］イミノ｝−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、実施例３４Ｂ（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン（８７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｎ溶液を添加し、結果として得られた混合物は室温で１時間撹拌した。酢酸を添加してｐＨ５に酸性度を調整し、混合物は減圧下で濃縮した。残渣は飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いて処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物は塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（２：１）を用いて溶出し、３５ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）、１．２１−１．３７（ｍ，８Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．９５（ｍ，３Ｈ）、４．３４−４．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５５．９１Ｈ，６．２６  Ｎ，８．１５。実測値：Ｃ，５６．１６Ｈ，６．２９  Ｎ，７．９６。
【０２６２】
実施例３５
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３５Ａ
２−フルオロ−Ｎ−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンの代わりにチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンに置き換えて、実施例２０Ａに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例３５Ｂ
（Ｚ）−Ｎ−（１−ブチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２０Ａの代わりに実施例３５Ａに置き換えて、実施例２０Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例３５Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２０Ｂの代わりに実施例３５Ｂに置き換えて、実施例２１Ｂに記載されているように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．２５（ｓ，６Ｈ）１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｓ，２Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）４．６６（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．２１（ｍ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．４７−８．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例３６
Ｎ−［（２Ｚ）−１−ブチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−メチルブタン−１，３−ジオールの代わりに（Ｓ）−プロパン−１，２−ジオールに置き換えて、実施例２０Ｂの代わりに実施例３５Ｂに置き換えて、実施例２０Ｃに記載されているように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．９６（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｔ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）４．４１−４．５２（ｍ，２Ｈ）４．８５（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．４１−８．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例３７
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−（ピリジン−３−イルカルボニル）ヒドラジノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２０ｍＬバイアルに、実施例９Ｂ（２４１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、固体炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６ｍＬ）を添加した。固体ニコチン酸ヒドラジド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られたスラリーは８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物はジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し茶色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０−２５％酢酸エチル）によって９３．０ｍｇの表題化合物（３０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｊ６）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）、１１．１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例３８
Ｎ−［（２Ｚ）−３−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（２−イソニコチノイルヒドラジノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ニコチノドラジド（ｎｉｃｏｔｉｎｏｄｒａｚｉｄｅ）の代わりにイソニコチノドラジド（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｄｒａｚｉｄｅ）に置き換えて、実施例３７中に記載されているように、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１０．６７（ｓ，１Ｈ）、１１．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，５．０６；Ｎ，１３．５３。実測値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，５．４３；Ｎ，１３．４８。
【０２６８】
前述の詳細な説明および添付の実施例は単に例証であり、添付された特許請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ定義される本発明の範囲の限定として取るべきではないことが理解される。開示された実施形態に対する、様々な変更および修正は当業者に明白であろう。本発明の化学構造、代替物、派生物、中間体、合成、製剤および／または使用の方法に関するものを限定されず含む、変更および修正は、本発明の精神および範囲から離れずに行うことができる。
【国際調査報告】
2012512253.tif 000024
2012512253.tif 000025
2012512253.tif 000026