(57)【要約】  本発明は、特に、ある種の4‐[1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)‐エチル]‐2,3‐置換ピリジン化合物およびその製薬組成物の、選択的サブタイプアルファ2アドレナリンレセプター調節に関連する疾患を治療するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する化合物、並びに鏡像体(RおよびS)の双方およびヒドロキシル、アミノまたはチオール部位でのプロドラッグまたはこれらの任意の組合せ、或いは製薬上許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形、プロアイソマー、プロドラッグ、互変体、鏡像体およびジアステレオマー：
【化１】
2012517433.tif 000009
(式中、R1およびR2は、個々に、H、CH2OR3、CH2SR3、CH2N(R4)(R5)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、CF3、CN、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニルであり；
R3は、H、C1〜C4アルキルであり；
R4およびR5は、個々に、H、アルキルであり；
R1およびR2は、縮合して、飽和環‐CH2‐X‐(CH2)n‐CH2‐を形成し得；
X = O、S、CH2、NR3であり；
n = 0、1、2である)。
【請求項２】
前記R1がCH2OR3であり、R2がHである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R3がHである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1がCH2OR3であり、R2がCH3である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1がHであり、R2がCH2OHである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R1がCH3であり、R2がCH2OHである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【化２】
2012517433.tif 000010
【化３】
2012517433.tif 000011
【請求項８】
請求項１記載の化合物をアルファ2Bまたはアルファ2Cレセプターに投与することによる哺乳類におけるアルファ2Bまたはアルファ2Cレセプターの活性化方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物を投与することによる哺乳類における疼痛の治療方法。
【請求項１０】
前記化合物をアルファ2Bまたはアルファ2Cレセプターに結合させる、請求項９記載の疼痛の治療方法。
【請求項１１】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記慢性疼痛が神経因性疼痛である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記慢性疼痛が線維筋痛である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記疼痛が内臓痛である、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
本出願は、2009年2月6日に出願された米国仮特許出願第61/150,448号および2009年2月13日に出願された米国仮特許出願第61/152,398号の権利を主張する；両出願の開示全体を、この明確な参照によって本明細書に合体させる。
【０００２】
本発明は、一般に、アルファ2Bおよびアルファ2Cアドレナリンレセプターの選択的サブタイプ調節に関連する疾患を治療するための化合物および方法に関する。本発明は、さら詳細には、4‐[1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)‐エチル]‐2,3‐置換ピリジン化合物およびその製薬組成物の、選択的サブタイプアルファ2Bおよび2Cアドレナリンレセプター調節に関連する疾患を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトアドレナリンレセプターは、２つの広いクラス、即ち、アルファおよびベータアドレナリンレセプターに分類されている内在性膜タンパク質である。両タイプは、カテコールアミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合時の末梢交感神経系の活動を介在する。
ノルエピネフリンは、アドレナリン作動性神経終末によって産生され、一方、エピネフリンは、副腎髄質によって産生される。これらの化合物に対するアドレナリンレセプターの結合親和性は、分類の１つの根拠をなしている：アルファレセプターは、エピネフリンよりも強く、また、合成化合物イソプロテレノールよりもはるかに強くノルエピネフリンに結合する性向を有する。これらのホルモン類の上記の好ましい結合親和性は、ベータレセプターにおいては逆である。多くの組織においては、アルファレセプター活性化によって誘発される平滑筋収縮のような機能的反応は、ベータレセプター結合によって誘発される反応と反対である。
【０００４】
その後、アルファレセプターとベータレセプターの機能的差異は、種々の動物および組織源からのこれらのレセプターの薬理学的特性決定によってさらに強調され、精緻化された。結果として、アルファおよびベータアドレナリンレセプターは、α1、α2、β1およびβ2サブタイプにさらに細分類された。α1およびα2レセプター間の機能的差異は、認識されており、これらの２つのサブタイプ間で選択的結合性を示す化合物が開発されている。即ち、公開された国際特許出願WO 92/0073号においては、テラゾシンのR(＋)鏡像体のα1サブタイプのアドレナリンレセプターに選択的に結合する選択的能力が報告されている。この化合物のα1/α2選択性は、α2レセプターの作用薬刺激がエピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌を抑制すると言われており、一方、α2レセプターの拮抗作用がこれらのホルモン類の分泌を増大させると言われていることから、有意であると開示されている。従って、フェノキシベンザミンおよびフェントラミンのような非選択性αアドレナリン遮断薬の使用は、血漿カテコールアミン濃度上昇のそれらα2アドレナリンレセプター介在誘発および付随する生理学的後遺症(心拍上昇および平滑筋収縮)によって制約を受けると言われていた。αアドレナリンレセプターに関するさらなる一般的背景については、Robert R. Ruffolo, Jr., α‐Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) が注目される；この文献においては、α1/α2細分類の根拠、分子生物学、シグナル伝達、作用薬構造・活性関係、レセプター機能、およびαアドレナリンレセプター親和性を示す化合物についての治療用途を探究している。
【０００５】
動物組織からのαレセプターサブタイプのクローニング、シークエンシングおよび発現は、α1アドレナリンレセプターのα1A、α1Bおよびα1Dサブタイプへの細分類をもたらしている。同様に、α2アドレナリンレセプターもα2A、α2Bおよびα2Cレセプターサブタイプに分類されている。各α2レセプターサブタイプは、それら独自の薬理および組織特異性を示すようである。これらのサブタイプの１種以上に対して一定の特異性を有する化合物は、α2レセプターパンアゴニスト(薬物クロニジンのような)またはパンアンタゴニストよりも所定の適応症に対するより特異的な治療薬であり得る。
【０００６】
緑内障、高血圧、性機能障害およびうつ病の治療のような他の適応症においては、α2アドレナリンレセプター作用薬活性を有するある種の化合物が、既知の鎮痛薬である。しかしながら、そのような活性を有する多くの化合物は、α2アドレナリンレセプターが介在する障害を治療するときに望ましい活性および特異性を示さない。例えば、疼痛の治療において有効な薬剤であると判明している多くの化合物は、全身的に有効な投与量における低血圧および鎮静の発症のような望ましくない副作用を有することが頻繁に判明している。これらの望ましくない副作用を発生させないで疼痛の緩和をもたらす新たな薬物が求められている。さらに、疼痛、特に、慢性神経因性疼痛および内臓痛のような慢性疼痛に対して活性を示す薬剤が求められている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の化合物は、下記のとおりであり、さらに、その鏡像体(RおよびS)の双方およびヒドロキシル、アミノまたはチオール部位でのプロドラッグまたはこれらの任意の組合せ、或いは製薬上許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形、プロアイソマー(proisomer)、プロドラッグ、互変体、鏡像体およびジアステレオマーである：
【化１】
2012517433.tif 000002
(式中、R1およびR2は、個々に、H、CH2OR3、CH2SR3、CH2N(R4)(R5)、C1〜C4アルキル、ハロゲン、CF3、CN、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニルであり；
R3は、H、C1〜C4アルキルであり；
R4およびR5は、個々に、H、アルキルであり；
R1およびR2は、縮合させて、飽和環‐CH2‐X‐(CH2)n‐CH2‐を形成し得；
X = O、S、CH2、NR3であり；
n = 0、1、2である)。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
特に断らない限り、化合物に関する言及は、示した構造式または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物および非共有複合体を包含するものと広く解釈すべきである。
製薬上許容し得る塩とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
【０００９】
酸性官能基の製薬上許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。特に興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、特に、モノ‐、ジ‐およびトリ‐アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
【００１０】
“プロドラッグ”は、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、特に意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が、1〜6個の炭素原子を有し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、sec‐ブチル、イソ‐ブチル、t‐ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等を包含するC1‐6アルキルエステルは、特に有用である。
【００１１】
互変体は、互いに急速平衡にある異性体である。互変体は、多くの場合(必然的ではなく)、プロトン、水素原子または水素化物イオンの移動を含む。例えば、本発明における構造体は、限定するものではないが、下記に示す互変型を含むものとする。
【００１２】
【化２】
2012517433.tif 000003
【００１３】
立体化学を明確に示さない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中の双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
【００１４】
非共有複合体は、上記化合物と１種以上のさらなる化学種間で形成され得、上記化合物と上記さらなる化学種との間において共有結合相互作用を含まない複合体である。これらの非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
【００１５】
下記に示すような構造を有する化合物を意図する：
【化３】
2012517433.tif 000004
【００１６】
【化４】
2012517433.tif 000005
【００１７】
上記化合物は、限定するつもりはないが、虚血性神経障害、視神経症、疼痛、内臓痛、角膜痛、頭痛、片頭痛、癌性疼痛、背痛、過敏性腸症候群性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する筋肉痛および疼痛、糖尿病性網膜症の治療、他の網膜変性症状、卒中、認知障害、精神神経異常症状、薬物依存および中毒、離脱症状、強迫神経症、肥満、インスリン耐性、ストレス関連疾患、下痢、利尿、鼻閉、痙性、注意力欠陥障害、精神病、不安神経症、抑鬱症、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALSおよび他の神経変性病の治療のような、アルファ2B、2C活性化によって緩和される症状および疾患の範囲でもってヒトのような哺乳類の治療において有用である。
【００１８】
アルファ1A、アルファ1B、アルファ1D、アルファ2A、アルファ2Bおよびアルファ2Cのようなアルファ2アドレナリンレセプターは、分子および薬理学的方法によって特性決定している。これらのアルファレセプター活性化は、薬理学的応答を誘発させる。本発明において開示するアドレナリン作動性モジュレーター化合物は、アルファ2Bおよびアルファ2Cレセプターの片方または双方を活性化し、有用な治療作用をもたらす。
【００１９】
上記化合物を合成し、レセプター選択および増幅技術(Receptor Selection and Amplification Technology) (RSAT)アッセイ法 (Messier et. al., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76, pp. 308-311) を使用してアルファアドレナリン活性について試験した。各々のアルファ2アドレナリンレセプターのみを発現する細胞を化合物１と一緒にインキュベートし、レセプター介在増殖応答を測定した。化合物活性は、標準の完全作用薬と比較した相対的効果として示した(下記の表参照)。本発明の化合物は、アルファ2Bおよびアルファ2Cレセプターを活性化させている。
【００２０】
慢性疼痛(癌、関節炎および多くの神経損傷に由来する疼痛)および急性疼痛(組織の切断、圧迫、刺傷または圧壊のような直接の機械的刺激によって生じた疼痛のような)が、種々の神経線維および神経レセプター或いはこれらの神経機能の慢性刺激時の再配列または修正のいずれかが大きく介在する明白な神経学的現象であることは知られている。急性疼痛の痛覚は、主として、機械的、熱的および化学的刺激対して通常高閾値を有するC線維と称する求心性神経線維によって全く急速に伝達される。慢性疼痛のメカニズムは完全には理解されていないものの、急性組織損傷は、最初の刺激後の数分または数時間以内で、疼痛反応を誘発させるのに必要な刺激強度の局所的低下のような二次症状をもたらし得る。この現象は、原初刺激部位から発生する領域(原初刺激部位よりも大きい)において典型的に発生し、痛覚過敏と言われている。上記の二次応答は、機械的または熱的刺激に対して大いに増強された感受性をもたらし得る。
【００２１】
A求心性線維は、C線維よりも低い閾値において刺激され得、慢性疼痛の痛覚に関与しているようである。例えば、正常な状態においては、これら線維の低閾値刺激(例えば、軽度のブラシ掛けまたはくすぐり)は痛みを伴わない。しかしながら、神経損傷後のまたは帯状疱疹として知られるヘルペスウィルス介在症状における症状のようなある種の症状においては、そのような軽度の接触でさえの適用或いは衣類のブラシ掛けは、極めて痛みを伴い得る。この症状は、異痛症と称され、A求心性線維が少なくとも部分的に介在しているようである。また、C線維は慢性疼痛の痛覚にも関与し得るが、そうである場合、ニューロンの持続的始動が、時間とともに、慢性疼痛の痛覚を直ちに生じるある種の変化をもたらすことは明白なようである。
【００２２】
“急性疼痛”とは、切傷、圧壊、熱傷のような損傷によって或いは唐辛子の活性成分であるカプサイシンへの暴露時に経験する刺激のような化学的刺激によってもたらされる直後の通常高閾値の疼痛を意味する。
“慢性疼痛”とは、限定することなしに、神経因性疼痛、内臓痛(クローン病および過敏性腸症候群(IBS)によってもたらされる疼痛のような)および関連痛のような急性疼痛以外の疼痛を意味する。
【００２３】
本開示の目的においては、“治療する(treat)”“治療(treating)”または“治療(treatment)”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治癒、緩和、治療、予防における使用を称する。
【００２４】
これらの化合物は、当該技術において既知の方法を使用して、固体、液体または他のタイプの投与剤形として製剤化し得る。投与剤形の製剤化および治療上有効な投与量の決定は、ともに、当業者であれば一般的な方法を使用してなし得ることである。
【００２５】
上記化合物を得るため一般的方法
反応スキームAは、本発明の化合物を得るための一般的な方法を示す：
【化５】
2012517433.tif 000006
【００２６】
2,3‐ジメチルピリジン(A)は、商業的に入手可能である。文献：S. Hibino; E. Sugino; J. Heterocyclic Chem. 27, 1751, 1990。
【００２７】
2,3‐ジメチルピリジン 1‐オキシド (B)：
酢酸 (50.0ml)中のA (5.00ml、0.0436モル)と過酸化水素 (水中15%、7.5ml)の溶液を、100℃で3.5時間加熱した。TLC分析は、若干の残存Aを示した。過酸化水素(水中30%、3ml)を反応溶液に添加し、反応溶液を100℃にさらに10時間保った。溶液を室温に冷却した。酢酸を除去し、残留物を炭酸ナトリウム(適量)でpH7辺りに塩基性化した。水性層を、クロロホルム/イソプロパノール (3：1)の溶液によって、全てのUV活性物質が有機層中に存在するまで抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の3〜4%アンモニアメタノール)によって調製して、2,3‐ジメチルピリジン1‐オキシド(B)を白色固形物として得た。
【００２８】
2,3‐ジメチルイソニコチノニトリル (C)：
THF/DMF (9：1)中の(B) (4.38g、0.0355モル)の溶液に、硫酸メチル(3.70ml、0.0388モル)を添加した。溶液を室温で１夜撹拌した。EtOH/水(1：1、66ml)中の青酸カリウム(2.84g、0.0423モル)の溶液を上記溶液に添加し、得られた溶液を室温で１夜撹拌した。THFを除去した。残留物に水を添加し、クロロホルムで抽出した。プールした有機層を２回水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(20%酢酸エチル、80%ヘキサン)によって調製して、2,3‐ジメチルイソニコチノニトリル (C)を得た。
【００２９】
(2,3‐ジメチルピリジン‐4‐イル)(1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタノン (D)：
無水ジクロロメタン(50.0mL)中の4‐ヨード‐1‐トリチル‐1H‐イミダゾール (5.20g、0.0119モル)の溶液に、臭化エチルマグネシウム (ジエチルエーテル中3.0M、4.00ml、0.0120モル)を滴下して添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。ジクロロメタン中のC (0.780 g、0.00590 モル)を、反応混合物に、添加漏斗によって添加した。反応混合物を室温で１夜撹拌し、塩化アンモニウム(飽和)で失活させた。水性層をジクロロメタンで抽出した。プールした有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。ジクロロメタンを除去し、THF/MeOH中の残留物にHCl (1N)を添加した。得られた混合物を室温で１夜撹拌した。THFを除去し、水性層をNaOH (2N)でpH7以上に塩基性化した。水性層をクロロホルム/イソプロパノール(3：1)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中4〜5%NH3 MeOH)によって精製して、粗(2,3‐ジメチルピリジン‐4‐イル)(1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタノン (D)を白色固形物として得、これを次の工程において使用した。
【００３０】
(2,3‐ジメチルピリジン‐4‐イル)(1‐(メチルスルホニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタノン (E)：
ジオキサン中のD (0.590g、0.00293モル)にトリエチルアミン (3.30ml、0.0236モル)を添加し、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル (0.570ml、0.00736モル)を添加し、得られた混合物を5.5時間撹拌した。TLC分析は、若干の残存出発物質を示した。メタンスルホニルクロリド(0.30ml、0.00388 モル)を添加し、反応混合物を室温で１夜撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残留物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー (ジクロロメタン中2%NH3 MeOH)によって精製して、(2,3‐ジメチルピリジン‐4‐イル)(1‐(メチルスルホニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタノン (E)を白色固形物として得た。
【００３１】
1‐(2,3‐ジメチルピリジン‐4‐イル)‐1‐(1‐(メチルスルホニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)エタノール (F)：
0℃のTHF中のE (0.560g、0.00201モル)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、1.40ml、0.0042モル)を添加した。得られた混合物を１夜撹拌した。THFを除去した。残留物に塩化アンモニウム(飽和)を添加し、クロロホルム/イソプロパノール(3：1)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3〜5%NH3 MeOH)によって精製して、1‐(2,3‐ジメチルピリジン‐4‐イル)‐1‐(1‐(メチルスルホニル)‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)エタノール (F)を得た。
【００３２】
4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)ビニル)‐2,3‐ジメチルピリジン (G)：
ジクロロメタン中のF (0.300g、0.00102モル)の溶液に、トリエチルアミン (1.15ml、0.00825モル)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.240ml、0.00310モル)を添加した。反応混合物を室温で１夜撹拌した。反応混合物を水で失活させ、クロロホルム/イソプロパノール(3：1)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%NH3 MeOH)によって精製して、4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)ビニル)‐2,3‐ジメチルピリジン (G)を白色固形物として得た。
【００３３】
4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐2,3‐ジメチルピリジン (H)：
TFA中のG (0.0700g、0.000352モル)に酸化白金 (40.0mg)を添加した。混合物を344.74kPa (50psi)で3時間水素化した。混合物を濾過して酸化白金を除去した。TFAを真空下に除去した。残留物をNaOH (2N)で塩基性化し、クロロホルム/イソプロパノール(3：1)で抽出した。プールした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中3%NH3 MeOH)によって精製して、4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐2,3‐ジメチルピリジン (H)を白色固形物として得た。
1H NMR (300MHz、CDCl3) δ 8.14 (d、J = 5.1Hz、1H)、7.46 (s、1H)、6.88 (d、J = 5.4Hz、1H)、6.72 (s、1H)、4.35 (q、J = 6.9Hz、1H)、2.47 (s、3H)、2.22 (s、3H)、1.55 (d、J = 6.9Hz、3H)。
【００３４】
反応スキームBは、本発明の化合物を得るための一般的な方法を示す：
【化６】
2012517433.tif 000007
【００３５】
キノリン‐4‐カルバルデヒド (I)は、商業的に入手可能である。
キノリン‐4‐イル(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタノール (J)：
IをDの合成方法において使用して、キノリン‐4‐イル(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタノール (J)を生成させる。
【００３６】
キノリン‐4‐イル(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタノン (K)：
ジオキサン(100ml)中のJ (6.14g、0.0131モル)と活性化酸化マンガン(85%、13.4g、0.131モル)の混合物を5時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、セライト床によって濾過した。溶媒を真空下に除去して、キノリン‐4‐イル(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)メタノン (K)を白色固形物として得た。
4‐(1‐(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)ビニル)キノリン (M)：
Kを、FおよびGのそれぞれを合成方法において使用して、4‐(1‐(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐4‐イル)ビニル)キノリン (M)を生成させた。
【００３７】
4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)ビニル)キノリン (N)：
TFA中のM (3.30g、0.00710モル)にパラジウム (10%、0.48g)を添加した。混合物を275.79kPa (40psi)で１夜水素化した。反応混合物をセライト床によって濾過し、パラジウム触媒を除去した。TFAを除去し、残留物をメタノール中のアンモニア(7N)によって塩基性化した。溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、シリカゲルを添加した。溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜3%NH3 MeOH)によって精製して、4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)ビニル)キノリン (N)および4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)キノリン (O)を得た。
【００３８】
4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐5,6,7,8‐テトラヒドロキノリン (P)：
344.74kPa (50psi)で水素化を行うことを除いたNの合成方法においてＮ使用して、4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐5,6,7,8‐テトラヒドロキノリン (P)を透明な油状物として生成させた。
【００３９】
4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐5,6,7,8‐テトラヒドロキノリンフマレート (Q)：
THF中のP (0.260g、0.00114モル)の溶液に、エタノール中のフマル酸 (0.130g、0.00111モル)の溶液を添加した。得られた溶液を真空下に除去した。固形残留物をTHF/MeOH中で再結晶化させて、1対1.13のイミダゾール対フマル酸比を有する4‐(1‐(1H‐イミダゾール‐4‐イル)エチル)‐5,6,7,8‐テトラヒドロキノリンフマレート (Q)を得た。
1H NMR (300MHz、DMSO‐d6)：δ 8.16 (d、J = 5.1Hz、1H)、7.61 (s、1H)、6.91 (d、J = 5.1Hz、1H)、6.83 (s、1H)、6.60 (s、2.27H)、4.23 (q、J = 6.9Hz、1H)、2.82〜2.74 (m、4H)、1.84〜1.70 (m、4H)、1.43 (d、J = 6.9Hz、3H)。
【００４０】
本発明の幾つかの典型的な化合物によるRSATアッセイの結果を、下記の表１にこれらの典型的な化合物の化学式と一緒に開示する。EC50値はナノモルである。
【００４１】
表１：生体外データ
2012517433.tif 000008
【国際調査報告】
2012517433.tif 000012
2012517433.tif 000013
2012517433.tif 000014