(57)【要約】本出願は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、本出願中に記載のものと同義である］を提供する。本出願はまた、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有する、又は有する恐れがある哺乳動物におけるその感染症の処置において、医薬として単独で又は他の抗ウイルス薬と一緒に、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物を使用する方法を提供する。
2012504556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６３】
2012504556.tif 000092
｛式中、
Ｘは、存在せず、かつＹは、Ｏであるか；又は
Ｙは、存在せず、かつＸは、Ｏであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、シアノ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＳＯ−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして 
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２より各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ３−７）シクロアルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７（ここで、Ｒ７及びＲ８は、上記と同義である）より独立に選択されるか；あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合しているＮと一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳより各々独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により更に含有している、４員〜７員複素環を形成するよう結合し、ここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよく；
ここで、該複素環は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり；各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−Ｒ５３より各々独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ５３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり、前記アリール及びＨｅｔは、場合により、（Ｃ１−６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されており；
ここで、Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール又は−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔであり；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール及び−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔの各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキルは、場合により、ＯＨで置換されており；あるいは、
Ｒ５１とＲ５２は、それらが結合しているＮと一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳより各々独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により更に含有している、４員〜７員複素環を形成するよう結合し、ここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよく；
ここで、該複素環は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり；場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル及び−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は、上記と同義である）より各々独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；そして
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳより各々独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４員〜７員の飽和、不飽和又は芳香族複素環であるか、あるいは、Ｏ、Ｎ及びＳより各々独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を可能な任意の位置で有する、７員〜１４員の飽和、不飽和又は芳香族複素多環であり；ここで、各Ｎヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に酸素原子に結合してＮ−オキシド基を形成するような酸化状態で存在してもよく、並びにここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよい｝で示される化合物、又はその塩若しくはエステル。
【請求項２】
式：
【化６４】
2012504556.tif 000093
［式中、Ｒ２、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化６５】
2012504556.tif 000094
［式中、Ｒ２、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＳＯ−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル，
−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２より各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ及び（Ｃ１−６）アルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記と同義である）より独立に選択される］より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ及び（Ｃ１−６）アルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記と同義である）より独立に選択される］より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９又は−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
Ｒ８は、Ｈであり；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記と同義である）より独立に選択される］より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及びＯ−Ｒ５３より各々独立に選択される１〜２の置換基で置換されており；ここで、Ｒ５３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；そしてＲ５２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルである、
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；各々は、場合により、（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルより各々独立に選択される１〜２の置換基で置換されており；Ｒ５１は、（Ｃ１−４）アルキルであり；そしてＲ５２は、（Ｃ１−４）アルキルである、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、場合により、ハロ、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、（Ｃ５−６）シクロアルキル、−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ５−６）シクロアルキル、フェニル又はＨｅｔであり；ここで、Ｈｅｔは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、不飽和又は芳香族複素環である、
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、場合により、ハロ、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロペンチル又はピリジンである、
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、場合により、ハロ、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、シクロヘキシル又は−ＣＨ２−シクロペンチルである、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
医薬としての、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル；及び１種以上の薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
更に少なくとも一種の他の抗ウイルス薬を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有する、又は有する恐れがある哺乳動物におけるその感染症の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は、参照により本明細書に組み入れられる、２００８年１０月３日出願の米国特許出願第６１／１０２，５９３号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼの新規な阻害剤、かかる化合物を含有する医薬組成物及びＨＣＶ感染症の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
世界中で少なくとも１億７千万の人がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染していると推定される。急性ＨＣＶ感染症が多数の症例で慢性感染症に進行し、そして一部の感染者では、慢性感染症が肝硬変及び肝細胞癌のような重篤な肝臓疾患を引き起こす。
【０００４】
近年、慢性Ｃ型肝炎感染症の標準的処置は、リバビリンと併用のベグインターフェロン−αの投与を含む。しかし、この治療法は、多くの感染患者でＨＣＶ ＲＮＡを検出不能なレベルまで引き下げることに有効ではなく、そして多くの場合、耐え難い副作用、例えば熱及び他のインフルエンザ様症状、鬱病、血小板減少症並びに溶血性貧血に関連している。更に、一部のＨＣＶ感染患者は、この処置が禁忌の共存疾患を有する。
【０００５】
したがって、Ｃ型肝炎ウイルス感染症のための代替処置の必要性が存在する。この要望に取り組む一つの可能な戦略は、ウイルス複製に不可欠であるウイルス又は宿主細胞因子を不活性化させる有効な抗ウイルス薬の開発である。
【０００６】
ＨＣＶは、フラビウイルス科ヘパシウイルス属のエンベロープを有するプラス鎖ＲＮＡウイルスである。一本鎖ＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、およそ９５００ヌクレオチド長であり、かつ５’及び３’非翻訳領域により隣接されている、単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。ＨＣＶ５’非翻訳領域は、３４１ヌクレオチド長であり、キャップ−非依存的翻訳開始のための内部リボソーム侵入部位として機能する。オープンリーディングフレームは、約３０００個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードし、これは細胞プロテアーゼ及びウイルスプロテアーゼにより多数の部位で開裂されて、成熟構造及び非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、及びＮＳ５Ｂ）を生成する。ウイルスＮＳ２／３プロテアーゼは、ＮＳ２−ＮＳ３接合部を開裂する；一方、ウイルスＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ開裂部位においてＮＳ３の下流の開裂を仲介する。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びＲＮＡヘリカーゼ活性も示す。ＮＳ４Ａタンパク質は、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、そしてまたＮＳ３及び他のウイルスレプリカーゼ成分の膜への局在を助けることができる。ＮＳ４Ｂ及びＮＳ５Ａリン酸化タンパク質はまた、おそらくレプリカーゼの成分だと思われるが、それらの明確な役割は知られていない。ＮＳ５Ｂタンパク質は、ＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性を有するＨＣＶレプリカーゼの伸長サブユニットである。
【０００７】
新規かつ特異的な抗−ＨＣＶ処置の開発は最優先であり、そして複製に必須のウイルス特異的機能は、薬物開発のために最も魅力的な標的である。非ヒト哺乳類にＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼが存在しないこと、及びこの酵素がウイルス複製にとって必須であろうという事実は、ＮＳ５Ｂポリメラーゼが抗−ＨＣＶ治療にとって理想的な標的であるということを示唆する。最近、チンパンジーモデルにおいてＮＳ５Ｂ活性を破壊する突然変異がＲＮＡの感染力を消滅させるということが証明された（Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051）。
【０００８】
ＷＯ２００７／０８７７１７及びＷＯ２００８／００１９４７７は、一般式（Ａ）：
【０００９】
【化１】
2012504556.tif 000003
［式中、Ｒ２は、場合により置換されているアリール又はＨｅｔである］で示される、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の処置に有用な化合物を開示する。
【００１０】
発明の概要
本発明は、ＨＣＶポリメラーゼに対して阻害活性を有する新規な一連の化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、ＨＣＶのＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡ合成、特にＨＣＶによりコードされる酵素ＮＳ５Ｂを阻害する。本発明により提供される化合物の更なる利点は、他のポリメラーゼに対するそれらの低い〜非常に低い、あるいは非有意ですらある活性である。本発明の更なる目的は、当業者にとって下記の詳細な説明及び実施例から得られる。
【００１１】
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化２】
2012504556.tif 000004
｛式中、
Ｘは、存在せず、かつＹは、Ｏであるか；又は
Ｙは、存在せず、かつＸは、Ｏであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、シアノ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＳＯ−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２より各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ３−７）シクロアルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７（ここで、Ｒ７及びＲ８は、上記と同義である）より独立に選択されるか；あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合しているＮと一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳより各々独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により更に含有する、４員〜７員複素環を形成するよう結合し、ここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよく；
ここで、該複素環は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり；各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−Ｒ５３より各々独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ５３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり、前記アリール及びＨｅｔは、場合により、（Ｃ１−６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されており；
ここで、Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール又は−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔであり；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール及び−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔの各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキルは、場合により、ＯＨで置換されており；あるいは、
Ｒ５１とＲ５２は、それらが結合しているＮと一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳより各々独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により更に含有する、４員〜７員複素環を形成するよう結合し、ここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよく；
ここで、該複素環は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり；場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル及び−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（ここで、Ｒ８及びＲ９は、上記と同義である）より各々独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；そして
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ及びＳより各々独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４員〜７員の飽和、不飽和又は芳香族複素環であるか、あるいは、Ｏ、Ｎ及びＳより各々独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を可能な任意の位置で有する、７員〜１４員の飽和、不飽和又は芳香族複素多環であり；ここで、各Ｎヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に酸素原子に結合してＮ−オキシド基を形成するような酸化状態で存在してもよく、並びにここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよい｝で示される化合物、又はその塩若しくはエステルを提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、医薬としての式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステル；及び１種以上の薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
本態様の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、少なくとも一種の他の抗ウイルス薬を更に含む。
【００１６】
本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有する、又は有する恐れがある哺乳動物におけるその感染症の処置のための、本明細書に上記の医薬組成物の使用を提供する。
【００１７】
本発明の更なる態様は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有する、又は有する恐れがある哺乳動物におけるその感染症を処置する方法であって、本明細書に上記の治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその組成物を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有する、又は有する恐れがある哺乳動物におけるその感染症を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルと、少なくとも一種の他の抗ウイルス薬の組み合わせ；又はその組成物を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００１９】
またＣ型肝炎ウイルス感染症を有する、又は有する恐れがある哺乳動物におけるその感染症の処置のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの使用は、本発明の範囲内である。
【００２０】
本発明の別の態様は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有する、又は有する恐れがある哺乳動物におけるその感染症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの使用を提供する。
【００２１】
本発明の更なる態様は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を処置するのに有効な組成物；及びその組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染症を処置するために使用することができることを示すラベルを含む包装材料を含む、製造品に言及し；ここで、該組成物は、本発明の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを含む。
【００２２】
更に本発明の別の態様は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスの複製が阻害される条件下で、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルに該ウイルスを曝露することを含む方法に関する。
【００２３】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの使用は、本発明の範囲に更に含まれる。
【００２４】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で使用するとき、特記のない限り、以下の定義を適用する：
【００２５】
本明細書中で使用される「置換基」という用語は、特記のない限り、炭素原子、ヘテロ原子、又は分子の一部若しくはそのフラグメントを形成し得る任意の他の原子に結合し得る（これはそうでなければ、少なくとも１個の水素原子に結合しているであろう）、原子、ラジカル又は基を意味することを意図する。特定の分子若しくはそのフラグメントの文脈において意図する置換基は、当業者に認められているような化学的に安定な化合物を生じるようなものである。
【００２６】
本明細書中で使用される「（Ｃ１−ｎ）アルキル」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することを意図し、そして非限定的に、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−メチルプロピル（sec−ブチル）、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（tert−ブチル）、ペンチル及びヘキシルを含む。略語Ｍｅは、メチル基を意味し；Ｅｔは、エチル基を意味し、Ｐｒはプロピル基を意味し、ｉＰｒは、１−メチルエチル基を意味し、Ｂｕは、ブチル基を意味し、そしてｔＢｕは、１，１−ジメチルエチル基を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用される「（Ｃ１−ｎ）アルキレン」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖の二価アルキル基を意味することを意図し、そして非限定的に、下記：
【００２８】
【化３】
2012504556.tif 000005
を含む。
【００２９】
本明細書中で使用される「（Ｃ２−ｎ）アルケニル」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、２〜ｎ個の炭素原子（そのうちの少なくとも２個は二重結合により互いに結合されている）を含有する不飽和、非環式の直鎖又は分岐鎖の基を意味することを意図する。かかる基の例には、非限定的に、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、及び１−ブテニルを含む。特記のない限り、用語「（Ｃ２−ｎ）アルケニル」という用語は、可能な場合、個々の立体異性体（非限定的に、（Ｅ）及び（Ｚ）異性体を含む）及びその混合物を包含することが理解される。（Ｃ２−ｎ）アルケニル基が置換されている場合、それは、特記のない限り、置換が当業者に認められているような化学的に安定な化合物を生じるように、その任意の炭素原子で置換されている（これは、そうでなければ、水素原子を保有しているであろう）と理解される。
【００３０】
本明細書中で使用される「（Ｃ２−ｎ）アルキニル」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、２〜ｎ個の炭素原子（そのうちの少なくとも２個は三重結合により互いに結合されている）を含有する不飽和、非環式の直鎖又は分岐鎖の基を意味することを意図する。かかる基の例には、非限定的に、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、及び１−ブチニルを含む。（Ｃ２−ｎ）アルキニル基が置換されている場合、それは、特記のない限り、置換が当業者に認められているような化学的に安定な化合物を生じるように、その任意の炭素原子で置換されている（これは、そうでなければ、水素原子を保有しているであろう）と理解される。
【００３１】
本明細書中で使用される「（Ｃ３−ｍ）シクロアルキル」（ここで、ｍは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、３〜ｍ個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味することを意図し、そして非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロペプチルを含む。
【００３２】
本明細書中で使用される「−（Ｃ１−ｎ）アルキル−（Ｃ３−ｍ）シクロアルキル」（ここで、ｎ及びｍは、両方とも整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、それ自体は、シクロアルキル基（上記と同義の３〜ｍ個の炭素原子を含有する）で置換されているアルキル基（上記と同義の１〜ｎ個の炭素原子を有する）を意味することを意図し、そして非限定的に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル及び２−シクロヘキシルエチルを含む。（Ｃ３−ｍ）シクロアルキル−（Ｃ１−ｎ）アルキル−基が置換されている場合、それは、特記のない限り、置換基がそのシクロアルキル若しくはアルキル部分のいずれか又はその両方に結合していてもよいことが理解される。
【００３３】
本明細書中で使用される「アリール」という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基（これは、第二の５員又は６員炭素環式基（これは、芳香族、飽和又は不飽和であり得る）に更に縮合されていてよい）を意味することを意図する。アリールには、非限定的に、フェニル、インダニル、インデニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルを含む。
【００３４】
本明細書中で使用される「−（Ｃ１−ｎ）アルキル−アリール」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、上記と同義のアリール基で置換されている、それ自体上記と同義の１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することを意図する。アリール−（Ｃ１−ｎ）アルキル−の例には、非限定的に、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルを含む。アリール−（Ｃ１−ｎ）アルキル−基が置換されている場合、それは、特記のない限り、置換基がそのアリール若しくはアルキル部分のいずれか又はその両方に結合していてもよいことが理解される。
【００３５】
本明細書中で使用される「Ｈｅｔ」という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、Ｏ、Ｎ及びＳより各々独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４員〜７員の飽和、不飽和又は芳香族複素環、あるいは、Ｏ、Ｎ及びＳより各々独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を可能な任意の位置で有する、７員〜１４員の飽和、不飽和又は芳香族複素多環を意味することを意図する；ここで、特記のない限り、各Ｎヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に酸素原子に結合してＮ−オキシド基を形成するような酸化状態で存在してもよく、並びにここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよい。Ｈｅｔ基が置換されている場合、それは、特記のない限り、置換基がその任意の炭素原子又はヘテロ原子に結合していてもよいこと（これは、そうでなければ、水素原子を保有しているであろう）が理解される。
【００３６】
本明細書中で使用されかつ特記のない限り「−（Ｃ１−ｎ）アルキル−Ｈｅｔ」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、上記と同義のＨｅｔ置換基で置換されている、それ自体上記と同義の１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することを意図する。Ｈｅｔ−（Ｃ１−ｎ）アルキル−の例には、非限定的に、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、キノリニルプロピル等を含む。Ｈｅｔ−（Ｃ１−ｎ）アルキル−基が置換されている場合、それは、特記のない限り、置換基がそのＨｅｔ若しくはアルキル部分のいずれか又は両方に結合していてもよいことが理解される。
【００３７】
本明細書中で使用される「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮを意味することを意図する。
【００３８】
本明細書中で使用されかつ特記のない限り「複素環」という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、Ｏ、Ｎ及びＳより各々独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の飽和、不飽和又は芳香族複素環；あるいは、そこから水素原子の除去により誘導された一価基を意味することを意図する。かかる複素環の例には、非限定的に、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、１，４−ジオキサン、４−モルホリン、４−チオモルフィン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、及び下記複素環：
【００３９】
【化４】
2012504556.tif 000006
並びにその飽和、不飽和及び芳香族誘導体が含まれる。
【００４０】
本明細書中で使用されかつ特記のない限り「複素多環」という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、炭素環、複素環又は任意の他の環を含む１個以上の他の環に縮合している、上記と同義の複素環；あるいは、そこから水素原子の除去により誘導された一価基を意味することを意図する。かかる複素多環の例には、非限定的に、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、及び下記複素多環：
【００４１】
【化５】
2012504556.tif 000007
並びにその飽和、不飽和及び芳香族誘導体が含まれる。
【００４２】
本明細書中で使用される「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードより選択されるハロゲン置換基を意味することを意図する。
【００４３】
本明細書中で使用される「（Ｃ１−ｎ）ハロアルキル」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、上記と同義の１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基（ここで、１個以上の水素原子は、ハロ置換基で各々置き換えられている）を意味することを意図する。（Ｃ１−ｎ）ハロアルキルの例には、非限定的に、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルが含まれる。
【００４４】
本明細書中で互換可能に使用される「−Ｏ−（Ｃ１−ｎ）アルキル」又は「（Ｃ１−ｎ）アルコキシ」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、上記と同義の１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合している酸素原子を意味することを意図する。−Ｏ−（Ｃ１−ｎ）アルキルの例には、非限定的に、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、エトキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−）、プロポキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、１−メチルエトキシ（イソ−プロポキシ；（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｏ−）及び１，１−ジメチルエトキシ（tert−ブトキシ；（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−）が含まれる。−Ｏ−（Ｃ１−ｎ）アルキル基が置換されている場合、それは、その（Ｃ１−ｎ）アルキル部分で置換されていると理解される。
【００４５】
本明細書中で互換可能に使用される「−Ｓ−（Ｃ１−ｎ）アルキル」又は「（Ｃ１−ｎ）アルキルチオ」（ここで、ｎは、整数である）という用語は、単独で又は別の基と組み合わされて、上記と同義の１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合している硫黄原子を意味することを意図する。−Ｓ−（Ｃ１−ｎ）アルキルの例には、非限定的に、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）、エチルチオ（ＣＨ３ＣＨ２Ｓ−），プロピルチオ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）、１−メチルエチルチオ（イソプロピルチオ；（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｓ−）及び１，１−ジメチルエチルチオ（tert−ブチルチオ；（ＣＨ３）３Ｃ−Ｓ−）が含まれる。−Ｓ−（Ｃ１−ｎ）アルキル基、又はその酸化誘導体、例えば−ＳＯ−（Ｃ１−ｎ）アルキル基又は−ＳＯ２−（Ｃ１−ｎ）アルキル基が、置換されている場合、各々はその（Ｃ１−ｎ）アルキル部分で置換されていると理解される。
【００４６】
本明細書中で使用される「オキソ」という用語は、二重結合により置換基として炭素原子に結合している酸素原子（＝Ｏ）を意味することを意図する。
【００４７】
本明細書中で使用される「チオキソ」という用語は、二重結合により置換基として炭素原子に結合している硫黄原子（＝Ｓ）を意味することを意図する。
【００４８】
本明細書中で使用される「イミノ」という用語は、二重結合により置換基として炭素原子に結合しているＮＨ基（＝ＮＨ）を意味することを意図する。
【００４９】
本明細書中で使用される「シアノ」又は「ＣＮ」という用語は、三重結合により炭素原子に結合している窒素原子（Ｃ≡Ｎ）を意味することを意図する。
【００５０】
本明細書中で使用される「ＣＯＯＨ」という用語は、カルボキシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）を意味することを意図する。カルボキシル基が官能基等価物により置換され得ることが当業者には周知である。本発明において意図されるかかる官能基等価物の例には、非限定的に、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、Ｎ−アシルスルファミド（ＲＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２）、及びＮ−アシルスルホンアミド（ＲＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）が含まれる。
【００５１】
本明細書中で使用される「官能基等価物」という用語は、同様の電子、混成又は結合特性を有する別の原子又は基を置き換え得る、原子又は基を意味することを意図する。
【００５２】
本明細書中で使用される「保護基」という用語は、合成変換中に使用することができる保護基を意味することを意図し、本明細書において参照により組み入れられる、Greene著"Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981)、及びその最新版に列挙されている例を非限定的に含む。
【００５３】
下記：
【００５４】
【化６】
2012504556.tif 000008
で示される記号は、定義された分子の残りの部分に結合している結合を示す下位の式中で使用される。
【００５５】
本明細書中で使用される「その塩」という用語は、本発明の化合物の任意の酸及び／又は塩基付加塩（非限定的に、その薬学的に許容しうる塩を含む）を意味することを意図する。
【００５６】
本明細書中で使用される「薬学的に許容しうる塩」という用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒトや下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な効果対リスク比に見合っており、一般には水溶性若しくは油溶性又は水分散性若しくは油分散性であり、そしてその使用目的に有効な、本発明の化合物の塩を意味する。この用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩及び薬学的に許容しうる塩基付加塩を包含する。適切な塩の一覧は、例えば、S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に見られ、これは、参照により本明細書に組み入れられる。
【００５７】
本明細書中で使用される「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、遊離塩基の生物学的有効性や性質を保持し、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない塩であって、無機酸［非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などを含む］と、及び有機酸［非限定的に、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、カンフルスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などを含む］と、形成されるこのような塩を意味することを意図する。
【００５８】
本明細書中で使用される「薬学的に許容しうる塩基付加塩」という用語は、遊離酸の生物学的有効性や性質を保持し、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない塩であって、無機塩基［非限定的に、アンモニア、又はアンモニウム若しくは金属カチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなど）の水酸化物、炭酸塩、若しくは重炭酸塩などを含む］と、形成されるこのような塩を意味することを意図する。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる有機の非毒性塩基から得られる塩は、非限定的に、第１級、第２級、及び第３級アミン類、第４級アミン化合物、置換アミン類（天然に存在する置換アミン類を含む）、環状アミン類、並びに塩基性イオン交換樹脂であり、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などの塩を包含する。特に好ましい有機の非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
【００５９】
本明細書中で使用される「そのエステル」という用語は、分子の−ＣＯＯＨ置換基のいずれかが−ＣＯＯＲ置換基で置き換えられている、本発明の化合物の任意のエステルを意味することを意図し、ここで、エステルのＲ部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、非限定的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルを含み、これらの各々は、場合により、更に置換されている。「そのエステル」という用語は、非限定的に、その薬学的に許容しうるエステルを含む。
【００６０】
本明細書中で使用される「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、分子のＣＯＯＨ置換基のいずれかが、−ＣＯＯＲ置換基で置き換えられている本発明の化合物のエステルを意味することを意図し、ここで、エステルのＲ部分は、アルキル（非限定的に、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、ブチルを含む）；アルコキシアルキル（非限定的に、メトキシメチルを含む）；アシルオキシアルキル（非限定的に、アセトキシメチルを含む）；アリールアルキル（非限定的に、ベンジルを含む）；アリールオキシアルキル（非限定的に、フェノキシメチルを含む）；及び場合により、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ１−４）アルコキシで置換されているアリール（非限定的に、フェニルを含む）より選択される。他の適切なエステル類は、Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)に見い出すことができ、参照により本明細書に組み入れられる。かかる薬学的に許容しうるエステルは、通常、哺乳動物に注射したときインビボで加水分解され、本発明の化合物の酸の形態に変換される。上記のエステルに関して、特記のない限り、存在する任意のアルキル部分は、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する。かかるエステルに存在する任意のアリール部分は、好ましくはフェニル基を含む。特に、エステルは、（Ｃ１−１６）アルキルエステル、非置換ベンジルエステル、又はベンジルエステル（少なくとも１個のハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されている）であり得る。
【００６１】
本明細書中で使用される「哺乳動物」という用語は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染に感受性の高いヒト及び非ヒト哺乳動物を包含することを意図する。非ヒト哺乳動物には、非限定的に、飼育動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウス、並びに非飼育動物が含まれる。
【００６２】
本明細書中で使用される「処置」という用語は、Ｃ型肝炎疾患の症状を緩和する又は除去するために、及び／又は患者におけるウイルス負荷を減少させるための本発明の化合物又は組成物の投与を意味することを意図する。「処置」という用語はまた、個人のウイルスへの曝露後に、しかし疾患の症状が出現する前に、及び／又は血液中のウイルスの検出前に、疾患の症状の出現を予防するため及び／又はウイルスが血中の検出可能レベルに達するのを予防するための、本発明の化合物又は組成物の投与を包含する。
【００６３】
本明細書中で使用される「抗ウイルス薬」という用語は、非限定的に、哺乳動物においてウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機序のいずれかに干渉する薬剤を含む、哺乳動物においてウイルスの生成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤を意味することを意図する。
【００６４】
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与されるとき、その化合物が有用性を有する病状、症状、又は障害の処置を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を意味する。かかる量は、研究者又は臨床家が求める、組織系又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに充分であろう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、処置期間、処置される病状又は障害のタイプ及びその重篤度、本発明の化合物と併用又は同時使用される薬剤、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食生活のような因子に応じて変化するであろう。かかる治療有効量は、通常の技量を持つ当業者であれば、彼ら自身の知識、先行技術、及び本開示を考慮してごく普通に決定することができる。
【００６５】
好ましい実施態様
下記の好ましい実施態様において、式（Ｉ）：
【００６６】
【化７】
2012504556.tif 000009
で示される化合物の基及び置換基は、詳細に記載されている。
【００６７】
コア：
コア−Ａ：  一つの実施態様において、コアは、下記：
【００６８】
【化８】
2012504556.tif 000010
［式中、
Ｒ２、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、本明細書と同義であり；そして
Ｘ及びＹは、下記のように定義されている：
Ｘ、Ｙ−Ａ：  一つの実施態様において、Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、存在しない。
Ｘ、Ｙ−Ｂ：  一つの実施態様において、Ｙは、Ｏであり、そしてＸは、存在しない］である。
【００６９】
本明細書に記載されているＸ、Ｙの任意かつ各個々の定義は、本明細書に記載されているｎ、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の任意かつ各個々の定義と組み合わせることができる。
【００７０】
コア−Ｂ：  別の実施態様において、コアは、下記：
【００７１】
【化９】
2012504556.tif 000011
［式中、Ｒ２、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、本明細書と同義である］である。
【００７２】
コア−Ｃ：  別の実施態様において、コアは、下記：
【００７３】
【化１０】
2012504556.tif 000012
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書と同義である］である。
【００７４】
コア−Ｄ：  別の実施態様において、コアは、下記：
【００７５】
【化１１】
2012504556.tif 000013
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書と同義である］である。
【００７６】
コア−Ｅ：  別の実施態様において、コアは、下記：
【００７７】
【化１２】
2012504556.tif 000014
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書と同義である］である。
【００７８】
コア−Ｆ：  別の実施態様において、コアは、下記：
【００７９】
【化１３】
2012504556.tif 000015
［式中、Ｒ２、ｎ、Ｒ５及びＲ６は、本明細書と同義である］である。
【００８０】
コア−Ｇ：  別の実施態様において、コアは、下記：
【００８１】
【化１４】
2012504556.tif 000016
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書と同義である］である。
【００８２】
コア−Ｈ：  一つの実施態様において、コアは、下記：
【００８３】
【化１５】
2012504556.tif 000017
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書と同義である］である。
【００８４】
コア−Ｉ：  一つの実施態様において、コアは、下記：
【化１６】
2012504556.tif 000018
［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は、本明細書と同義である］である。
【００８５】
本明細書に記載されているコアの任意かつ各個々の定義は、本明細書に記載されているｎ、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の任意かつ各個々の定義と組み合わせることができる。
【００８６】
Ｒ２：
Ｒ２−Ａ：  一つの実施態様において、
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、シアノ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＳＯ−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２より各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ３−７）シクロアルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７（ここで、Ｒ７及びＲ８は、上記と同義である）より独立に選択されるか；あるいは、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合しているＮと一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳより各々独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により更に含有している、４員〜７員複素環を形成するよう結合し、ここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよく；
ここで、該複素環は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］より選択される。
【００８７】
Ｒ２−Ｂ：  別の実施態様において、
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＳＯ−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして 
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２より各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ３−７）シクロアルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７（ここで、Ｒ７及びＲ８は、上記と同義である）より独立に選択される］より選択される。
【００８８】
Ｒ２−Ｃ：  別の実施態様において、
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＳＯ−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２より各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ及び（Ｃ１−６）アルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７及びＲ８は、上記と同義である）より独立に選択される］より選択される。
【００８９】
Ｒ２−Ｄ：  別の実施態様において、
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＳＯ−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２より各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ及び（Ｃ１−６）アルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記と同義である）より独立に選択される］より選択される。
【００９０】
Ｒ２−Ｅ：  別の実施態様において、
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして 
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ及び（Ｃ１−６）アルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記と同義である）より独立に選択される］より選択される。
【００９１】
Ｒ２−Ｆ：  別の実施態様において、
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）ハロアルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９又は−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、−（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、−（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、各場合において、Ｈ及び（Ｃ１−６）アルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記と同義である）より独立に選択される］より選択される。
【００９２】
Ｒ２−Ｇ：  別の実施態様において、
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９又は−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
Ｒ８は、Ｈであり；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記と同義である）より独立に選択される］より選択される。
【００９３】
Ｒ２−Ｈ：  別の実施態様において、
Ｒ２は、下記［
ａ）ハロ、ニトロ又はＳＯ３Ｈ；
ｂ）Ｒ７、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｏ−Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｓ−Ｒ７又は−（Ｃ１−６）アルキレン−ＳＯ２−Ｒ７；
ここで、Ｒ７は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール及びＨｅｔより独立に選択され；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、及び（Ｃ１−６）アルキレンは、場合により、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＯＨ、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（アリール）、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、−Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔより各々独立に選択される１又は２個の置換基で置換されており；そして
ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、下記：
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４）アルキル；
ii）（Ｃ１−６）アルキル（場合により、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている）；及び
iii）アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔ（ここで、該アリール及びＨｅｔの各々は、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル又はＮＨ２で置換されている）
より各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；並びに
ｃ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９，−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９又は−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９；
Ｒ８は、Ｈであり；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、上記と同義である）より独立に選択され；
ここで、Ｈｅｔは、下記：
【００９４】
【化１７】
2012504556.tif 000019
のように定義される］より選択される。
【００９５】
Ｒ２−Ｉ：  別の実施態様において、
Ｒ２は、下記：
【００９６】
【化１８】
2012504556.tif 000020
2012504556.tif 000021
2012504556.tif 000022
2012504556.tif 000023
である。
【００９７】
本明細書に記載されているＲ２の任意かつ各個々の定義は、本明細書に記載されているコア、ｎ、Ｒ５及びＲ６の任意かつ各個々の定義と組み合わせることができる。
【００９８】
ｎ：
ｎ−Ａ：  一つの実施態様において、ｎは、０、１、２、３又は４である。
ｎ−Ｂ：  別の実施態様において、ｎは、０、１、２又は３である。
ｎ−Ｃ：  別の実施態様において、ｎは、０、１又は２である。
ｎ−Ｄ：  別の実施態様において、ｎは、０又は１である。
【００９９】
本明細書に記載されているｎの任意かつ各個々の定義は、本明細書に記載されているコア、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の任意かつ各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１００】
Ｒ５：
Ｒ５−Ａ：  一つの実施態様において、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり；各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−Ｒ５３より各々独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ５３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり、前記アリール及びＨｅｔは、場合により、（Ｃ１−６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されており；
ここで、Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール又は−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔであり；
該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール及び−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔの各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキルは、場合により、ＯＨで置換されており；あるいは、
Ｒ５１とＲ５２は、それらが結合しているＮと一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ及びＳより各々独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により更に含有している、４員〜７員複素環を形成するよう結合し、ここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよく；
ここで、該複素環は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１０１】
Ｒ５−Ｂ：  別の実施態様において、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり；各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−Ｒ５３より各々独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ５３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり、前記アリール及びＨｅｔは、場合により、（Ｃ１−６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されており；
ここで、Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール又は−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔであり；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール及び−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔの各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキルは、場合により、ＯＨで置換されている。
【０１０２】
Ｒ５−Ｃ：  別の実施態様において、
Ｒ５は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり；各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−Ｒ５３より各々独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ５３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり、前記アリール及びＨｅｔは、場合により、（Ｃ１−６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されており；
ここで、Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール又は−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔであり；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール及び−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔの各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキルは、場合により、ＯＨで置換されている。
【０１０３】
Ｒ５−Ｄ：  別の実施態様において、
Ｒ５は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ｈｅｔ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−Ｒ５３より各々独立に選択される１〜４個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ５３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり、前記アリール及びＨｅｔは、場合により、（Ｃ１−６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルで置換されており；
ここで、Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；そして
Ｒ５２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール又は−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔであり；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−（Ｃ１−３）アルキル−アリール及び−（Ｃ１−３）アルキル−Ｈｅｔの各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、該（Ｃ１−６）アルキルは、場合により、ＯＨで置換されている。
【０１０４】
Ｒ５−Ｅ：  一つの実施態様において、Ｒ５は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；各々は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−Ｒ５３より各々独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ５３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル又は−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；Ｒ５１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；そしてＲ５２は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルである。
【０１０５】
Ｒ５−Ｆ：  一つの実施態様において、Ｒ５は、（Ｃ１−６）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；各々は、場合により、（Ｃ１−４）アルキル、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ５１は、Ｈ又は（Ｃ１−４）アルキルであり；そしてＲ５２は、Ｈ又は（Ｃ１−４）アルキルである。
【０１０６】
Ｒ５−Ｇ：  別の実施態様において、Ｒ５は、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；各々は、場合により、（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２及び−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキルより各々独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ５１は、（Ｃ１−４）アルキルであり；そしてＲ５２は、（Ｃ１−４）アルキルである。
【０１０７】
Ｒ５−Ｈ：  別の実施態様において、
Ｒ５は、下記：
【０１０８】
【化１９】
2012504556.tif 000024
である。
【０１０９】
本明細書に記載されているＲ５の任意かつ各個々の定義は、本明細書に記載されているコア、ｎ、Ｒ２及びＲ６の任意かつ各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１１０】
Ｒ６：
Ｒ６−Ａ：  一つの実施態様において、
Ｒ６は、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり；場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル及び−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９より各々独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；
ここで、Ｒ８は、各場合において、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ３−７）シクロアルキルより独立に選択され；そして
Ｒ９は、各場合において、Ｒ７、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−（Ｃ１−６）アルキレン−Ｒ７、−ＳＯ２−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ７（ここで、Ｒ７及びＲ８は、上記と同義である）より独立に選択されるか；あるいは、
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合しているＮと一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳより各々独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により更に含有している、４員〜７員複素環を形成するよう結合し、ここで、各Ｓヘテロ原子は、独立にかつ可能な場合、それが更に１又は２個の酸素原子に結合して基ＳＯ又はＳＯ２を形成するような酸化状態で存在してもよく；
ここで、該複素環は、場合により、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１１１】
Ｒ６−Ｂ：  その上に別の代替実施態様において、Ｒ６は、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−（Ｃ１−６）アルキル−アリール、Ｈｅｔ又は−（Ｃ１−６）アルキル−Ｈｅｔであり、場合により、ハロ、（Ｃ１−６）アルキル及び（Ｃ１−６）ハロアルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１１２】
Ｒ６−Ｃ：  更に別の実施態様において、Ｒ６は、（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、フェニル又はＨｅｔ（場合により、ハロ、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり；
ここで、Ｈｅｔは、下記：
【０１１３】
【化２０】
2012504556.tif 000025
より選択される。
【０１１４】
Ｒ６−Ｄ：  別の代替実施態様において、Ｒ６は、（Ｃ５−６）シクロアルキル、−（Ｃ１−３）アルキル−（Ｃ５−６）シクロアルキル、フェニル又はＨｅｔ（場合により、ハロ、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）であり、；ここで、Ｈｅｔは、１〜３個の窒素ヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、不飽和又は芳香族複素環である。
【０１１５】
Ｒ６−Ｅ：  更に別の実施態様において、Ｒ６は、フェニル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロペンチル又はピリジン（場合により、ハロ、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）である。
【０１１６】
Ｒ６−Ｆ：  更に別の実施態様において、Ｒ６は、フェニル（場合により、ハロ及び（Ｃ１−４）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）である。
【０１１７】
Ｒ６−Ｇ：  更に別の実施態様において、Ｒ６は、ピリジン（場合により、ハロ及び（Ｃ１−４）アルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）である。
【０１１８】
Ｒ６−Ｈ：  更に別の実施態様において、Ｒ６は、シクロヘキシル又は−ＣＨ２−シクロペンチル（場合により、ハロ、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）ハロアルキルより各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）である。
【０１１９】
Ｒ６−Ｉ：  更に別の実施態様において、Ｒ６は、下記：
【０１２０】
【化２１】
2012504556.tif 000026
である。
【０１２１】
本明細書に記載されているＲ６の任意かつ各個々の定義は、本明細書に記載されているコア、ｎ、Ｒ２及びＲ５の任意かつ各個々の定義と組み合わせることができる。
【０１２２】
本発明の好ましい準包括的な実施態様の例は、下記表に記載されており、ここで、各実施態様の各置換基は、上記の定義により定義される。
【０１２３】
【表１】
2012504556.tif 000027
2012504556.tif 000028
【０１２４】
本発明の最も好ましい化合物の例は、下記表１〜３に列挙している各単一の化合物である。
【０１２５】
一般に、具体的な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中で具体的に記載されない限り、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びにそれらの混合物は、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、アトロプ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、あるいは化学構造又は化合物の前述の形態のいずれかの混合物を意図する。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形又はラセミ形態で単離することができる。
【０１２６】
ある化合物の生物活性及び薬理活性は、その化合物の立体化学に影響を受けることは周知である。即ち、例えば、鏡像異性体は、多くの場合、驚くほど異なる生物活性（代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態特性、及び現れる活性のタイプ、活性の程度、毒性などを含む薬理学的性質の差異を含む）を示す。即ち、当業者であれば、もう一方の鏡像異性体に対して一方の鏡像異性体をより多く含むとき、又はもう一方の鏡像異性体から分離されているとき、活性がより高いか、又は有効な作用を示すことがあることを理解するであろう。更に、本開示と先行技術の知識から、当業者であれば、どのように本発明の化合物の鏡像異性体を分離するか、より多く含むか、又は選択的に調製するかを承知しているであろう。
【０１２７】
純粋な立体異性体、例えば鏡像異性体及びジアステレオマー、又は所望の鏡像体過剰率（ee）若しくは鏡像異性体純度の混合物の調製は、（ａ）鏡像異性体の分離若しくは分割、又は（ｂ）当業者に公知のエナンチオ選択的合成、あるいはこれらの組合せの多くの方法の１種以上により達成される。これらの分割法は一般に、キラル認識に依存しており、そして例えば、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト複合体形成、キラル助剤を使用する分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割、又はエナンチオ選択的自然分晶を包含する。かかる方法は、一般に、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000に開示されており、参照により本明細書に組みいれられる。更に、鏡像異性体過剰率又は純度の定量のための同様に周知の方法、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、又はＮＭＲがあり、絶対配置及びコンフォメーションの割り当てには、例えば、ＣＤ、ＯＲＤ、Ｘ線結晶解析、又はＮＭＲがある。
【０１２８】
本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂ ＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤であり、したがってＣ型肝炎ウイルスＲＮＡの複製を阻害するために使用することができる。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、実験用試薬又は研究用試薬として使用することができる。例えば、本発明の化合物は、アッセイ（非限定的に、代理細胞をベースとするアッセイ及びインビトロ又はインビボウイルス複製アッセイを含む）を検証するために陽性対照として使用することができる。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼを研究する（非限定的に、ポリメラーゼの活性の機序、種々の条件下でポリメラーゼによって受けられる立体構造変化、及びポリメラーゼに結合する、又はさもなければポリメラーゼと相互作用する実体との相互作用を含む）ためにプローブとして使用することができる。
【０１３１】
プローブとして使用される本発明の化合物は、検出され、測定され、定量化されることができるように、化合物の直接的又は間接的認識ができるようにラベルを用いて標識化することができる。本発明の化合物に使用するために考察されるラベルには、非限定的に、蛍光ラベル、化学発光ラベル、比色ラベル、酵素マーカー、放射性同位元素、親和性タグおよび光反応基が含まれる。
【０１３２】
プローブとして使用される本発明の化合物はまた、親和性タグを用いて標識化することができ、受容体に対するその強力な親和性を使用して、溶液からリガンドが結合している実体を抽出することができる。親和性タグには、非限定的に、ビオチン又はその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖成分又は特異的な抗体により認識可能な定義済みエピトープを含む。
【０１３３】
更に、プローブとして使用される本発明の化合物は、光により活性化されると不活性基からフリーラジカルのような反応種に変換される光反応基で標識化することができる。光反応基には、非限定的に、ベンゾフェノン及びアジド基のような光親和性ラベルを含む。
【０１３４】
更に、本発明の化合物は、材料のウイルス汚染を処置又は予防するために使用することができ、したがってこの種の材料(例えば、血液、組織、手術器具及び衣類、実験室機器及び衣類、並びに血液採取装置および材料)と接触する検査技師若しくは医療従事者又は患者のウイルス感染症の危険を軽減することができる。
【０１３５】
医薬組成物
本発明の化合物は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩又はエステル；並びに１種以上の従来の非毒性の薬学的に許容しうる担体、佐剤又は溶媒を含む医薬組成物として、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の処置を必要とする哺乳動物に投与することができる。組成物の特定の製剤化は、化合物の溶解性及び化学的性質、投与の選択された経路及び標準的薬剤慣例により決定される。本発明の医薬組成物は、経口投与又は全身投与することができる。
【０１３６】
経口投与のために、化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルは、非限定的に、水性懸濁剤及び水性液剤、カプセル剤、粉剤、シロップ剤、エリキシル剤又は錠剤を含む任意の経口的に許容しうる投与剤形に製剤化することができる。全身投与のために、非限定的に、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内の注射または点滴技術による投与を含み、薬学的に許容しうる無菌水性溶媒中で化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルの溶液を使用することが好ましい。
【０１３７】
薬学的に許容しうる担体、佐剤、溶媒、賦形剤及び添加剤、並びに投与の種々の様式のための医薬組成物の製剤化の方法は当業者に周知であり、参照により本明細書に組み入れられる、医薬書籍、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005;及びL.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004に記載されている。
【０１３８】
投与される用量は、非限定的に、用いる特定の化合物の活性及び薬力学的特性、並びに投与のその様式、時間及び経路；レシピエントの年齢、食事、性別、体重および全身の健康状態；症状の性質及び程度；感染の重篤度及び経過；同時処置の種類；処置の頻度；所望の効果；処置する医師の判断を含む、公知の要因に応じて変化するであろう。一般に、化合物は、いかなる危険な又は有害な副作用も引き起こさずに一般的に抗ウイルス的に有効な結果をもたらす用量レベルで最も望ましく投与される。
【０１３９】
活性成分の１日の用量は、体重１kg当たり約０．０１〜約２００mgであると予想することができ、好ましい用量は約０．１〜約５０mg／kgである。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日約１〜約５回、又は代替的には、連続注入として投与される。かかる投与は、慢性又は急性療法として使用することができる。担体物質と合わせて単一投与剤形を生じる得る活性成分の量は、処置されるホスト及び投与の特別な様式に応じて変化する。典型的な製剤は、約５％〜約９５％活性化合物（w/w）を含有する。好ましくは、かかる製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１４０】
併用療法
本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを、少なくとも１種の追加的な抗ウイルス薬と同時投与される、併用療法が意図される。追加的な薬剤は、本発明の化合物と合わせて単一投与剤形を作ることができる。あるいは、これらの追加的薬剤は、多投与剤形の一部として、別々に、同時に、又は逐次投与されてもよい。
【０１４１】
本発明の医薬組成物が、本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくはエステルと、１種以上の追加的な抗ウイルス薬の組み合わせを含む場合、化合物及び追加的な薬剤の両方は、単剤療法投与計画において通常投与される用量の約１０〜１００％、そしてより好ましくは約１０〜８０％の間の用量レベルで存在すべきである。本発明の化合物と追加的な抗ウイルス薬との間の相乗的相互作用の場合、組み合わせにおける活性薬剤のいくつか又は全ての用量は、単剤療法投与計画における通常投与される用量に比べて減少させることができる。
【０１４２】
かかる併用療法における使用が意図される抗ウイルス薬には、哺乳動物におけるウイルスの生成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられ、非限定的に、哺乳動物におけるウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機序のいずれかに干渉する薬剤を含む。かかる薬剤は、別の抗ＨＣＶ薬；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；及びＨＢＶ阻害剤より選択することができる。
【０１４３】
他の抗ＨＣＶ薬には、Ｃ型肝炎関連症状又は疾患の進行を低下させる又は阻止するために有効なそれらの薬剤を含む。かかる薬剤には、非限定的に、免疫調節薬、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤、ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的の阻害剤及び他の抗ＨＣＶ薬（非限定的に、リバビリン、アマンタジン、レボビリン及びビラミジンを含む）が挙げられる。
【０１４４】
免疫調節薬には、哺乳動物における免疫系応答を増進又は強化するために有効であるそれらの薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。免疫調節薬には、非限定的に、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、ＶＸ−４９７（メリメポジブ、Vertex Pharmaceuticals）、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロン、ペグ化インターフェロン及び結合型インターフェロン（ヒトアルブミンを非限定的に含む、他のタンパク質と共役しているインターフェロンを非限定的に含む）が挙げられる。クラスＩインターフェロンは、受容体タイプＩに全て結合するインターフェロン（天然産及び合成で生成されたクラスＩインターフェロンの両方を含む）のグループであり、一方、クラスＩＩインターフェロンは全て受容体タイプＩＩに結合する。クラスＩインターフェロンの例には、非限定的に、α−、β−、δ−、ω−、及びτ−インターフェロンが挙げられ、一方、クラスＩＩインターフェロンの例には、非限定的に、γ−インターフェロンが挙げられる。一つの好ましい態様において、他の抗−ＨＣＶ薬は、インターフェロンである。好ましくは、インターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａ及びリンパ芽球様インターフェロンからなる群より選択される。一つの好ましい態様において、組成物は、本発明の化合物、インターフェロン及びリバビリンを含む。
【０１４５】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、哺乳動物におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、例えば、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ００／０９５５８、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ０３／０６４４１６、ＷＯ０３／０６４４５５、ＷＯ０３／０６４４５６、ＷＯ２００４／０３９９７０、ＷＯ２００４／０３７８５５、ＷＯ２００４／０３９８３３、ＷＯ２００４／１０１６０２、ＷＯ２００４／１０１６０５、ＷＯ２００４／１０３９９６、ＷＯ２００５／０２８５０１、ＷＯ２００５／０７０９５５、ＷＯ２００６／００００８５、ＷＯ２００６／００７７００、ＷＯ２００６／００７７０８、ＷＯ２００７／００９２２７、ＷＯ２００４／０９３９１５、ＷＯ２００４／００９１２１（全てBoehringer Ingelheimによる）、ＷＯ２００６／１２２１８８、ＷＯ２００６／０８６３８１、ＷＯ２００７／０４４９３３、ＷＯ２００７／０５６１２０、ＷＯ２００８／０５７８７５、ＵＳ２００４／０７７５５１、ＷＯ２００７／００８６５７、ＷＯ２００８／０６４０６１、ＷＯ２００８／０６４０５７、ＷＯ２００８／００８７７６、ＵＳ２００４／００４８８０２、ＷＯ２００８／０６４０６６、ＷＯ２００８／０６０９２７、ＷＯ２００８／０５７８７１、ＷＯ２００８／０５７８７３、ＵＳ２００２／０１７７７２５、ＷＯ０２／４８１５７、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ２００７／００１４０６、ＷＯ２００６／１０１５３８、ＷＯ０２／０８２５１、ＷＯ０１／０２４２４、ＷＯ０１／４０２６２、ＷＯ０１／０７４０７、ＷＯ０１／６４６７８、ＷＯ０２／１８３６９、ＷＯ９８／４６５９７、ＵＳ２００５／０１５３８７７、ＷＯ０２／０６０９２６、ＷＯ０３／０５３３４９、ＷＯ０３／０９９２７４、ＷＯ０３／０９９３１６、ＷＯ２００４／０３２８２７、ＷＯ２００４／０４３３３９、ＷＯ２００４／０９４４５２、ＷＯ２００５／０４６７１２、ＷＯ２００５／０５１４１０、ＷＯ２００５／０５４４３０（全てBMSによる）、ＵＳ２００８／００３２９３６、ＷＯ２００８／０２１９６０、ＷＯ２００８／００２９２４、ＷＯ２００７／１４６６９５、ＷＯ２００７／１４３６９４、ＷＯ２００８／０２１７３３、ＷＯ２００８／０１９２８９、ＷＯ２００８／０２２００６、ＷＯ２００８／０２１９５６、ＷＯ２００８／０１９２６６、ＷＯ２００８／０１９３０３、ＷＯ２００４／０７２２４３、ＷＯ２００４／０９３７９８、ＷＯ２００４／１１３３６５、ＷＯ２００５／０１００２９（全てEnantaによる）、ＷＯ２００５／０９５４０３、ＷＯ２００８／００５５１１、ＷＯ２００７／０１５８２４、ＷＯ２００７／０４４８９３、ＷＯ２００５／０３７２１４（Intermune）、ＷＯ０１／５８９２９、ＵＳ５９９０２７６、ＷＯ９７／４３３１０、ＷＯ０１／７７１１３、ＷＯ２００６／１３０６２８、ＵＳ２００３／０２１６３２５、ＵＳ２００５／０１７６６４８、ＵＳ２００５／０２０９１６４、ＷＯ０１／７７１１３、ＷＯ０１／８１３２５、ＷＯ０２／０８１８７、ＷＯ０２／０８１９８、ＷＯ０２／０８２４４、ＷＯ０２／０���２５６、ＷＯ０２／４８１７２、ＷＯ０３／０６２２２８、ＷＯ０３／０６２２６５、ＷＯ２００５／０２１５８４、ＷＯ２００５／０３０７９６、ＷＯ２００５／０５８８２１、ＷＯ２００５／０５１９８０、ＷＯ２００５／０８５１９７、ＷＯ２００５／０８５２４２、ＷＯ２００５／０８５２７５、ＷＯ２００５／０８７７２１、ＷＯ２００５／０８７７２５、ＷＯ２００５／０８７７３０、ＷＯ２００５／０８７７３１、ＷＯ２００５／１０７７４５及びＷＯ２００５／１１３５８１（全てScheringによる）、ＷＯ２００８／０５７２０９、ＷＯ２００８／０５１４７５、ＷＯ２００６／１１９０６１、ＷＯ２００７／０１６４４１、ＷＯ２００７／０１５８５５、ＷＯ２００７／０１５７８７（全てMerckによる）、ＷＯ２００６／０４３１４５（Pfizer）に記載されているそれらの化合物（これらの全ては参照により本明細書に組み入れられる）；並びに、候補品ＶＸ−９５０、ＳＣＨ−５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１、ＴＭＣ４３５３５０、及びＭＫ７００９が挙げられる。
【０１４６】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤には、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。かかる阻害剤には、非限定的に、ＮＳ４Ａ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド及びヌクレオシド阻害剤が挙げられる。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例には、非限定的に：ＷＯ０３／００７９４５、ＷＯ０３／０１０１４０、ＷＯ０３／０１０１４１、ＵＳ６，４４８、２８１、ＷＯ０２／０４４２５、ＷＯ２００８／０１９４７７、ＷＯ２００７／０８７７１７、ＷＯ２００６／００７６９３、ＷＯ２００５／０８０３８８、ＷＯ２００４／０９９２４１、ＷＯ２００４／０６５３６７、ＷＯ２００４／０６４９２５（全てBoehringer Ingelheimによる）、ＷＯ２００６／０９３８０１、ＵＳ２００５／０１０７３６４、ＷＯ２００５／０１９１９１、ＵＳ２００４／０１６７１２３，ＷＯ２００４／０４１８１８、ＷＯ２００８／０１１３３７（全てAbbott Laboratoriesによる）、ＷＯ０１／３２１５３（Biochem Pharma Inc.）、ＷＯ０１／６０３１５（Biochem Pharma Inc.）、ＵＳ２００４／０１３８１７０、ＷＯ２００４／１０６３５０、ＷＯ２００６／０５０１６１、ＷＯ２００６／１０４９４５、ＷＯ２００６／００２２３１、ＵＳ２００５／０８００５３、ＵＳ２００４／０２４２５９９、ＵＳ２００４／０２２９８３９、ＷＯ０３／０８７２９８、ＷＯ０２／０６９９０３（全てBiocryst Pharmaceuticals, Inc.による）、ＷＯ２００６／０９４３４７（Biota, Inc.）、ＷＯ２００５／０２１５６８（Biota, Inc.）、ＷＯ２００８／０５１６３７、ＷＯ２００７／１５０００１、ＷＯ２００６／０６６０７９（全てAnadys Pharmaceuticalsによる）、ＷＯ２００７／０３３０３２、ＷＯ２００７／０３３１７５、ＷＯ０３／０２６５８７、ＷＯ２００７／１４３５２１、ＷＯ２００７／１４０１０９、ＷＯ２００７／１４０２００、ＷＯ２００７／１４０２５４、ＷＯ２００７／１３６９８２、ＷＯ２００７／０９２０００、ＷＯ２００７／０９２８８８、ＷＯ２００６／０２００８２、ＵＳ２００５／０１１９３１８、ＷＯ２００５／０３４８５０（全てBristol-Myers Squibbによる）、ＷＯ２００７／０３４１２７（Arrow Therapeutics Limited）、ＷＯ２００５／０６３７３４（Bayer）、ＷＯ０３／０９３２９０、ＷＯ２００５／０１２２８８、ＷＯ２００８／０１１５２１、ＷＯ２００８／００８９０７、ＷＯ２００８／００８９１２、ＷＯ２００７／０８４１５７、ＷＯ２００７／０１９３９７、ＷＯ２００６／１３８７４４、ＷＯ２００６／１２１４６８、ＷＯ２００６／１１６５５７、ＷＯ２００６／１０２５９４、ＷＯ２００６／０７６５２９、ＷＯ２００６／０７５９９３、ＵＳ２００６／０１１１３１１、ＷＯ２００５／０５４２６８、ＷＯ２００５／０４２５５６、ＵＳ２００５／００９０４６３、ＷＯ２００４／１０８６８７、ＷＯ２００４／０２８４８１、ＷＯ２００６／０９３９８６、ＷＯ２００６／０９３９８７（全てGenelabs Technologiesによる）、ＷＯ２００６／１１７３０６、ＷＯ２００４／０４６１５９、ＷＯ２００７／１１３１５９、ＷＯ２００７／０９３５４１、ＷＯ２００７／０６８６１５、ＷＯ２００７／０６５８２９、ＷＯ２００７／０２０１９３、ＷＯ２００６／０２１３４１、ＷＯ��００６／０２１３４０、ＷＯ０２／１００４１５、ＷＯ０２／０９４２８９、ＷＯ０２／１８４０４（全てF. Hoffmann-La Rocheによる）、ＷＯ２００７／０３９１４２、ＷＯ２００７／０３９１４５、ＷＯ２００７／０３９１４４、ＷＯ２００６／０４５６１３、ＷＯ２００６／０４５６１５、ＷＯ２００５／１０３０４５、ＷＯ２００５／０９２８６３、ＷＯ２００５／０７９７９９、ＷＯ２００４／０９６７７４、ＷＯ２００４／０９６２１０、ＷＯ２００４／０７６４１５、ＷＯ２００４／０６０８８９、ＷＯ２００４／０３７８１８、ＷＯ２００４／００９５４３、ＷＯ０３／０９７６４６、ＷＯ０３／０３７８９３、ＷＯ０３／０３７８９４、ＷＯ０３／０３７８９５、ＷＯ０３／０００７１３（全てGlaxo Groupによる）、ＷＯ２００７／１４４６８６、ＷＯ２００６／０００９２２、ＷＯ２００４／０４６３３１、ＷＯ２００４／００２４２２、ＷＯ２００４／００２９９９、ＷＯ２００４／００３０００、ＷＯ２００５／００９４１８、ＷＯ０３／０２６６７５、ＷＯ０３／０２６５８９、ＷＯ２００７／０２５０４３（全てIdenixによる）、ＵＳ０３／０５０３２０、ＷＯ２００７／１１９８８９、ＷＯ２００６／０５２０１３、ＷＯ２００５／０８０３９９、ＷＯ２００５／０４９６２２、ＷＯ２００５／０１４５４３、ＥＰ １ １６２ １９６、ＷＯ０１／４７８８３（全てJapan Tobaccoによる）、ＷＯ２００７／０９５２６９、ＷＯ２００７／０５４７４１、ＷＯ０３／０６２２１１、ＷＯ００／０６５２９、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ２００６／１１９９７５、ＷＯ２００６／０４６０３０、ＷＯ２００６／０４６０３９、ＷＯ２００５／０３４９４１、ＷＯ２００５／０２３８１９、ＷＯ２００４／１１０４４２、ＷＯ２００４／０８７７１４、ＷＯ２００７／０６５８８３、ＷＯ０２／０６２４６、ＷＯ２００７／１２９１１９、ＷＯ２００７／０２９０２９、ＷＯ２００７／０２８７８９、ＷＯ２００６／０２９９１２、ＷＯ２００６／０２７６２８、ＷＯ２００６／００８５５６（全てIstituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti SPAによる）、ＷＯ２００８／００５５４２、ＷＯ２００６／０９１９０５、ＷＯ２００５／０６３７５１、ＷＯ２００４／００５２８６（全てGilead Sciencesによる）、ＷＯ２００８／０４３７０４（Medivir）、ＷＯ２００５／１２３０８７、ＷＯ２００７／０２１６１０、ＷＯ２００６／０６５３３５、ＷＯ２００６／０１２０７８、ＷＯ２００４／００３１３８、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０３／１０５７７０、ＷＯ０３／０２０２２２、ＷＯ２００５／０８４１９２、ＷＯ２００４／００９０２０、ＷＯ２００４／００７５１２、ＷＯ０２／０５７４２５、ＷＯ０２／０５７２８７、ＷＯ２００７／０２２０７３、ＵＳ２００４／０２２９８４０（全てMerck and Co.による）、ＷＯ２００６／０１８７２５、ＷＯ２００４／０７３５９９、ＷＯ２００４／０７４２７０、ＷＯ０３／０９５４４１、ＷＯ０３／０８２８４８（全てPfizerによる）、ＵＳ２００５／００１５４０５６、ＷＯ２００４／００２９７７、ＷＯ２００４／００２９４４、ＷＯ２００４／００２９４０（全てPharmacia & Upjohn Companyによる）、ＷＯ００／０４１４１（Ribozyme）、ＷＯ２００６／０５００３５（Schering）、ＷＯ２００６／０５００３４（Schering）、ＵＳ２００３／０２０３９４８（Shionogi）、ＷＯ０２／２０４９７（Shionogi）、ＷＯ２００５／１２１１３２（Shionogi）、ＥＰ １３２１４６３（Shire Biochem）、ＷＯ０２／１００８５１（Shire Biochem）、ＷＯ０２／１００８４６（Shire Biochem）、ＷＯ０３／０６１３８５、ＷＯ０３／０６２２５６、ＷＯ０３／０６２２５５、ＵＳ６，９０６，１９０、ＷＯ２００４／０８０４６６（全てRibapharmによる）、ＷＯ２００７／０２６０２４（Tibotec）、ＷＯ２００６／０６５５９０（XTL Biopharmaceuticals）、ＷＯ２００８／０５１２４４、ＷＯ２００７／０９２５５８、ＷＯ２００６／０３４３３７、ＷＯ０３／０９９２７５、ＷＯ０３／０９９８２４（全てWyethによる）、ＷＯ０３／０５９３５６、ＷＯ０１／８５１７２、ＷＯ０１／８５７２０、ＷＯ０３／０３７２６２、ＷＯ２００８／０５９０４２、ＷＯ２００８／０４３７９１、ＷＯ２００８／０１７６８８、ＷＯ２００７／１４７７９４、ＷＯ２００７／０８８１４８、ＷＯ２００７／０７１４３４、ＷＯ２００７／０３９１４６、ＷＯ２００６／１００１０６、ＷＯ２００４／０５８１５０、ＷＯ２００４／０５２３１２、ＷＯ２００４／０５２３１３、ＷＯ０３／０９９８０１、ＷＯ０２／０９８４２４（全てSmithkline Beechamによる）、ＷＯ２００７／０２７２４８（Valeant）、ＷＯ２００８／０５８３９３、ＷＯ２００６／１１９６４６、ＷＯ２００４／０５２８７９、ＷＯ２００４／０５２８８５、ＷＯ００／１８２３１、ＷＯ００／１３７０８、ＷＯ００／１０５７３、ＷＯ２００４／０４１２０１、ＷＯ０３／０９０６７４（全てViropharmaによる）に記載されているそれらの化合物（これらの全ては参照により本明細書に組み入れられる）；並びに、候補品ＨＣＶ７９６（ViroPharma/Wyeth）、Ｒ−１６２６、Ｒ−１６５６及ビＲ−７１２８（Roche）、ＮＭ２８３（Idenix/Novartis）、ＶＣＨ−７５９及ビＶＣＨ−９１６（Virochem）、ＧＳ９１９０（Gilead）、ＧＬ６０６６７（Genelabs/Novartis）、ＭＫ−６０８（Merck）及ビＰＦ８６８５５４（Pfizer）が挙げられる。
【０１４７】
本明細書中で使用される「ＨＣＶライフサイクル中の別の標的の阻害剤」という用語は、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するというよりも、哺乳動物におけるＨＣＶの生成及び／又は複製を阻害するのに有効である、薬剤（化合物又は又は生物学的薬剤）を意味する。これには、ＨＣＶライフサイクルに必要な宿主又はＨＣＶウイルス標的のいずれかに干渉する薬剤、あるいは未決定又は完全には決定されない機序によりＨＣＶ細胞培養アッセイで特異的に阻害する薬剤を含む。ＨＣＶライフサイクル中の別の標的の阻害剤には、例えば、ウイルス標的、例えば、コア、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２／３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、ＨＣＶ侵入及びＨＣＶ集合又は宿主標的、例えばシクロフィリンＢ、ホスファチジルイノシトール４−キナーゼＩＩＩα、ＣＤ８１、ＳＲ−Ｂ１、クローディン１、ＶＡＰ−Ａ、ＶＡＰ−Ｂを阻害する薬剤が挙げられる。ＨＣＶライフサイクル中の別の標的の阻害剤の具体的な例として、ＩＳＩＳ−１４８０３（ISIS Pharmaceuticals）、ＧＳ９１９０（Gilead）、ＧＳ９１３２（Gilead）、Ａ−８３１（AstraZeneca）、ＮＭ−８１１（Novartis）、及びＤＥＢＩＯ−０２５（Debio Pharma）が挙げられる。
【０１４８】
患者が、Ｃ型肝炎ウイルス及び１種以上の他のウイルス（非限定的に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））に同時感染し得ることが起こることがある。したがってまた、本発明の化合物とＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤及びＨＢＶ阻害剤の少なくとも１種を同時投与することにより、かかる同時感染を処置する併用治療が意図される。
【０１４９】
ＨＩＶ阻害剤には、ＨＩＶの生成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は又は生物学的薬剤）が挙げられる。これには、非限定的に、哺乳動物におけるＨＩＶの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機序のいずれかに干渉する薬剤が含まれる。ＨＩＶ阻害剤には、非限定的に、以下のものが挙げられる：
・ＮＲＴＩ（ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素阻害剤）：非限定的に、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、エムトリシタビン、アバカビルコハク酸塩、エルブシタビン、アデホビルジピボキシル、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ロデノシン（ＦｄｄＡ）及びテノホビル（テノホビルジソプロキシル及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む）、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（３ＴＣ及びＡＺＴを含有）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル、３ＴＣ及びＡＺＴを含有）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビル及びエムトリシタビンを含有）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（アバカビル及び３ＴＣを含有）が挙げられる；
・ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）：非限定的に、ネビラピン、デラビラジン、エファビレンツ、エトラビリン及びリルピビリンが挙げられる；
・プロテアーゼ阻害剤：非限定的に、リトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ダルナビル、ラシナビル、ブレカナビル、ＶＸ−３８５及びＴＭＣ−１１４が挙げられる；
・侵入阻害剤には、非限定的に、以下のものが挙げられる：
・ＣＣＲ５アンタゴニスト（非限定的に、マラビロク、ビクリビロック、ＩＮＣＢ
９４７１及びＴＡＫ−６５２が挙げられる）、
・ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（非限定的に、ＡＭＤ−１１０７０が挙げられる）、
・融合阻害剤（非限定的に、エンフビルチド（Ｔ−２０）、ＴＲ１−１１４４及び
ＴＲ１−９９９が挙げられる）及び
・他（非限定的に、ＢＭＳ−４８８０４３が挙げられる）；
・インテグラーゼ阻害剤（非限定的に、ラルテグラビル（ＭＫ−０５１８）、ＢＭＳ−７０７０３５及びエルビテグラビル（ＧＳ９１３７）が挙げられる）；
・ＴＡＴ阻害剤；
・成熟阻害剤（非限定的に、ベリビマット（ＰＡ−４５７）が挙げられる）；
・免疫調節薬（非限定的に、レバミソールが挙げられる）；並びに
・他の抗ウイルス薬（ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２及びペンサフシドが挙げられる）。
【０１５０】
ＨＡＶ阻害剤には、ＨＡＶの生成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は又は生物学的薬剤）が挙げられる。これには、非限定的に、哺乳動物におけるＨＡＶの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機序のいずれかに干渉する薬剤が含まれる。ＨＡＶ阻害剤には、非限定的に、Ａ型肝炎ワクチンが挙げられる。
【０１５１】
ＨＢＶ阻害剤には、哺乳動物におけるＨＢＶの生成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は又は生物学的薬剤）が挙げられる。これには、非限定的に、哺乳動物におけるＨＢＶの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機序のいずれかに干渉する薬剤が含まれる。ＨＢＶ阻害剤には、非限定的に、ＨＢＶウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する薬剤及びＨＢＶワクチンが含まれる。
【０１５２】
したがって一つの実施態様によると、本発明の医薬組成物は、追加的に治療有効量の１種以上の抗ウイルス薬を含む。
【０１５３】
更なる実施態様は、１種以上の抗ウイルス薬が少なくとも１種の他の抗ＨＣＶ薬を含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【０１５４】
本発明の医薬組成物のより特定な実施態様によると、少なくとも１種の他の抗ＨＣＶ薬は、少なくとも１種の免疫調節薬を含む。
【０１５５】
本発明の医薬組成物の別のより特定な実施態様によると、少なくとも１種の他の抗ＨＣＶ薬は、ＨＣＶポリメラーゼの少なくとも１種の他の阻害剤を含む。
【０１５６】
本発明の医薬組成物の更に別のより特異的な実施態様によると、少なくとも１種の他の抗ＨＣＶ薬は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの少なくとも１種の阻害剤を含む。
【０１５７】
本発明の医薬組成物のなお別のより特定な実施態様によると、少なくとも１種の他の抗ＨＣＶ薬は、ＨＣＶライフサイクルの別の標的の少なくとも１種の阻害剤を含む。
【０１５８】
実施例
本発明の他の特徴は、例として、本発明の原理を説明する下記の非限定的実施例から明らかになる。当業者に周知であるように、反応成分を空気又は水分から保護する必要がある場合、反応は不活性雰囲気（非限定的に、窒素又はＡｒが挙げられる）中で実施される。本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定されることができる。保護基の化学は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981)、及びその最新版に見出すことができる。温度は、摂氏温度（℃）で示す。溶液パーセント及び比は、特記のない限り、容積対容積の関係を表す。フラッシュクロマトグラフィーは、W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923の手順にしたがってシリカゲル（ＳｉＯ２）で実施する。質量スペクトル解析は、エレクトロスプレー質量分析法を使用して記録する。CombiFlashによる精製は、Isco Combiflash（カラムカートリッジＳｉＯ２）を使用して実施する。特記のない限り、分取ＨＰＬＣは精製法である。分取ＨＰＬＣは、SunFire（登録商標）Prep C18 OBD ５μM 逆相カラム、１９×５０mm及び線形勾配（２０〜９８％）（溶媒として０．１％ ＴＦＡ／アセトニトリル及び０．１％ ＴＦＡ／水を用いる）を使用する標準条件下に実施する。化合物は、適用できる場合、ＴＦＡ塩として単離する。分析ＨＰＬＣは、Combiscreen（登録商標）ODS-AQ C18逆相カラム、YMC、５０×４．６mm（内径）、５μM、１２０Å（２２０nMにおける）、下記表に記載されている線形勾配を用いる溶離（溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０６％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ中の０．０６％ ＴＦＡ）を使用する標準条件下に実施する：
【０１５９】
【表２】
2012504556.tif 000029
【０１６０】
本明細書で使用される略語又は記号には、以下のものが挙げられる:
Ａｃ：アセチル；
ＡｃＯＨ：酢酸；
Ｂｎ：ベンジル（フェニルメチル）；
ＢＯＣ又はＢｏｃ：tert−ブチルオキシカルボニル；
Ｂｕ：ブチル；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＣＥ：ジクロロエタン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＣ５０：５０％有効濃度；
Ｅｔ：エチル；
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
Ｈｅｘ：ヘキサン；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＩＣ５０：５０％阻害濃度；
ｉＰｒ又はｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソ−プロピル）；
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＭｅＩ：ヨードメタン；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭＳ：質量分析（ＥＳ：エレクトロスプレー）；
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｒ：ｎ−プロピル；
Ｐｓｉ：１平方インチ当たりポンド；
Ｒｐｍ：１分間当たり回転数；
ＲＴ：室温（およそ１８℃〜２５℃）；
ｔ−ＢＭＥ：tert−ブチルメチルエーテル
tert−ブチル又はｔ−ブチル：１，１−ジメチルエチル；
tert−ＢｕＯＨ又はｔ−ＢｕＯＨ： tert−ブタノール；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１６１】
実施例１Ａ：  化合物１００４
【０１６２】
【化２２】
2012504556.tif 000030
【０１６３】
工程１：
無水炭酸カリウム（４．８３ｇ、３４．９mmol）を、ＤＭＳＯ（３０mL）中のクロロ−ニトロアレーン（１ａ１、４．９８ｇ、２３．１mmol）と２−ブロモフェノール（１ａ２、３．４mL、２９．３mmol）の混合物に加え、８０℃で約６時間加熱した。混合物を室温にし、室温で更に約１６時間放置した。混合物を水（１５０mL）で希釈し、ｔ−ＢＭＥ（３×１００mL）で抽出した。有機部分を合わせ、１N ＮａＯＨ（水溶液、２×５０mL）、水（５０mL）、及ブライン（５０mL）で連続して洗浄した。続いて無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させて、（１ａ３）を得た。
【０１６４】
工程２：
（１ａ３）（７．００ｇ、１９．９mmol）を、ＥｔＯＨ（８０mL）、水（１１mL）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１１mL）からなる混合物に溶解した。鉄粉（３．３３ｇ、５９．６mmol）を一度に加え、８０℃で約７時間加熱した。鉄粉のもう一つの部分（２．３０ｇ、４１．２mmol）を混合物に加え、加熱を更に約９時間続けた。ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾過した。濾液を回収し、揮発物を蒸発させた。得られた粗物質をｔ−ＢＭＥに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで連続して洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させた。得られた物質をＥｔ２Ｏ（５５mL）に溶解し、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（７．５mL、３０mmol）を加えた。固体を濾過し、乾燥させて、（１ａ４）を得た。
【０１６５】
工程３：
ＤＣＭ（５０mL）中の（１ａ４）（６．３５ｇ、１７．７mmol）の懸濁液に、２−メトキシプロペン（７．００mL、７３．１mmol）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（７．９７ｇ、３７．６mmol）を加えた。混合物を室温で約２．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、有機部分を水及びブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させた。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ａ５）を得た。
【０１６６】
工程４：
参照：  Keith Fagnou et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 7578-7584．
酢酸カリウム（６８０mg、５．０２mmol）及びパールマン触媒（１１６mg、０．１７mmol）を、ＤＭＡ（１０mL）中の（１ａ５）（５０３mg、１．３８mmol）に加え、１４５℃に約１８時間加熱した。ＡｃＯＨ（３mL）含有のｔ−ＢＭＥで希釈し、水で洗浄した。有機部分を濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた物質を０．７M ジアゾメタン／エーテル溶液に溶解し、次に揮発物を蒸発させた。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ａ６）を得た。
【０１６７】
工程５：
trans−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１ａ７）（３．００ｇ、２１．１mmol）をＤＣＭ（２０mL）に溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（２．８mL、３１．６mmol）を、次にＤＭＦ（１０μL）を加えた。約１時間撹拌し、室温に温め、更に約３時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をペンタンで希釈した。固体を濾過し、濾液を回収した。濾液を一定質量まで蒸発させて、（１ａ８）を得た。
【０１６８】
工程６：
無水ピリジン（３mL）中の（１ａ６）（１０６mg、０．３７mmol）の混合物に、Ａｒ雰囲気下、ＤＭＡＰ（１６．８mg、０．１４mmol）及び（１ａ８）（２５０mg、１．５６mmol）を加えた。混合物を６０℃に約１７時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ（水溶液）、水及びブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ａ９）を得た。
【０１６９】
工程７：
１N ＮａＯＨ（水溶液、０．４mL）を、ＤＭＳＯ（０．４mL）中の（１ａ９）（２５mg、０．０６１mmol）の混合物に加え、５０℃に加熱した。続いて、ＭｅＯＨ（０．４mL）を加えた。約５．５時間の後、ｐＨがおよそ＜２になるまで、過剰量のＴＦＡを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１００４）を得た。
【０１７０】
実施例１Ｂ：  化合物１００５
【０１７１】
【化２３】
2012504556.tif 000031
【０１７２】
工程１：
（１ａ６）（３０mg、０．１１mmol）を、濃硫酸（０．４mL）に加え、超音波処理浴に約３０分間、浸漬した。水（４．６mL）を加え、固体を濾過して、（１ｂ１）を得た。
【０１７３】
工程２：
無水ピリジン（２mL）中の（１ｂ１）（２１mg、０．０５８mmol）の混合物に、Ａｒ雰囲気下、ＤＭＡＰ（１mg、０．００７mmol）及び（１ａ８）（５７mg、０．３５mmol）を加えた。６０℃に約２５時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（１mL）に溶解した。５N ＮａＯＨ（水溶液、０．２mL）を加え、５０℃に約１．６時間加熱し、次に室温で約１８時間放置した。ｐＨがおよそ＜２になるまで、過剰量のＴＦＡを加えた。精製により、（１００５）を得た。
【０１７４】
実施例１Ｃ：  化合物１０１２
【０１７５】
【化２４】
2012504556.tif 000032
【０１７６】
工程１：
ＤＭＳＯ（２．８mL）中の３−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（１ｃ１、２４５mg、１．１２mmol）と（１ｃ２）（ＷＯ２００７／０８７７１７に記載の手順に従って合成）（２６４mg、０．７９mmol）の混合物に、無水炭酸カリウム（１５４mg、１．１１mmol）を加え、８５℃で約２．５時間撹拌した。混合物をｔ−ＢＭＥで希釈し、１N ＮａＯＨ（水溶液）、水及びブラインで連続して洗浄した。続いて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｃ３）を得た。
【０１７７】
工程２：
参照：  Keith Fagnou et al., J.Am. Chem. Soc. 2006, 128, 581-590.
（１ｃ３）（７５０mg、１．４１mmol）、炭酸カリウム（５８２mg、４．２１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（１０８mg、０．２８mmol）及びＤＭＡ（７mL）からなる混合物を、Ａｒガスを混合物に約１５分間泡立て入れながら、室温で撹拌した。静的Ａｒガス雰囲気を維持しながら、酢酸パラジウム（II）（６８mg、０．２９mmol）を加え、１３０℃に予備加熱した油浴中に反応容器を浸漬した。約３０分後、反応物を室温に冷ました。混合物をｔ−ＢＭＥで希釈し、水で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｃ４）を得た。
【０１７８】
工程３：
ＭｅＯＨ（１０mL）中の（１ｃ４）（１５６mg、０．３４mmol）とパールマン触媒（６０mg）の混合物を、１気圧の水素ガス雰囲気下で約２時間撹拌した。固体を濾過し、揮発物を蒸発させて、（１ｃ５）を得た。
【０１７９】
工程４：
実施例１Ａ、工程７に記載されているプロトコルを使用して、（１ｃ５）（２０mg、０．０４７mmol）をＴＦＡ塩として（１０１２）に変換した。
【０１８０】
実施例１Ｄ：  化合物１００６
【０１８１】
【化２５】
2012504556.tif 000033
【０１８２】
工程１：
冷濃硫酸（２mL）中の（１ａ６）（９７mg、０．３４mmol）に、ＫＮＯ３（３６mg、０．３６mmol）を加え、混合物を０℃で約１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。この二相性混合物に、水性部分が塩基性になるまで、ＮａＯＨ（固体）及びＮａ２ＣＯ３（固体）を加えた。有機部分を分離して、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｄ１）を得た。
【０１８３】
工程２：
実施例１Ｂ、工程２）に記載されているプロトコルを使用して、（１ｄ１）（１４mg、０．０４４mmol）を１００６に変換した。
【０１８４】
実施例１Ｅ：  化合物１００７
【０１８５】
【化２６】
2012504556.tif 000034
【０１８６】
工程１：
カルボニルジイミダゾール（３．６８ｇ、２２．７mmol）を、ＤＭＦ（２５mL）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１ｅ１）（２．５１ｇ、１１．５mmol）の混合物に加え、室温で約１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（５．７mL、５９．４mmol）を加えた。次にＤＢＵ（１．９mL、１２．６mmol）を滴下した。混合物が室温に温まるにまかせ、約２１時間撹拌した。混合物をｔ−ＢＭＥで希釈し、１０％クエン酸（水溶液）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させて、（１ｅ２）を得た。
【０１８７】
工程２：
無水炭酸セシウム（３６７mg、１．１３mmol）を、ＤＭＳＯ（４mL）中の（１ｅ２）（３１０mg、１．１３mmol）及び（１ｃ２）（２５５mg、０．７６mmol）の混合物に加え、５０℃で約１８時間撹拌した。混合物をｔ−ＢＭＥで希釈し、１０％クエン酸（水溶液）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｅ３）を得た。
【０１８８】
工程３：
参照：  Keith Fagnou et al., J.Am. Chem. Soc. 2006, 128, 581-590.
（１ｅ３）（６３mg、０．１１mmol）、炭酸カリウム（６３mg、０．４８mmol）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（６．５mg、０．０１７mmol）及びＤＭＡ（１mL）からなる混合物を、Ａｒガスを混合物中に約１５分間泡立て入れながら、室温で撹拌した。静的Ａｒガス雰囲気を維持しながら、酢酸パラジウム（II）（１５mg、０．０３２mmol）を加え、１３０℃に予備加熱した油浴中に反応容器を浸漬した。約１５時間後、反応物を室温に冷まし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＡｃＯＨ（５００μL）を加え、固体を濾過した。濾液を回収し、水及びブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させた。残留物をＴＦＡ（１mL）に溶解し、次に蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１mL）に溶解し、５N ＮａＯＨ（水溶液、０．２mL）を加えた。５０℃で約２時間撹拌した。ｐＨがおよそ＜２になるまで、過剰量のＴＦＡを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１００７）を得た。
【０１８９】
実施例１Ｆ：  化合物１０１８
【０１９０】
【化２７】
2012504556.tif 000035
【０１９１】
工程１：
（１ｃ３）（実施例１Ｃ、工程１）の生成に関する方法と同様の方法で、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１ｆ１）（１．５０ｇ、７．３９mmol）を（１ｃ２）（１．５０ｇ、４．５mmol）と、炭酸セシウム（２．２０ｇ、６．７５mmol）の存在下で混ぜ合わせて、（１ｆ２）を得た。
【０１９２】
工程２：
１ｃ４（実施例１Ｃ、工程２）の生成に関する方法と同様の方法で、（１ｆ２）（２．１５ｇ、４．１６mmol）を、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５mmol）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（３２０mg、０．８４mmol）、ＤＭＡ（１００mL）及び酢酸パラジウム（II）（２００mg、０．８７mmol）と１３０℃で約９０分間混ぜ合わせて、（１ｆ３）を得た。
【０１９３】
工程３：
（１ｆ３）（１４mg、０．０３３mmol）を、ＭｅＯＨ（０．２mL）とＴＨＦ（０．２mL）の混合物に室温で溶解した。ＮａＢＨ４（１０mg、０．２６mmol）を加え、約１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（１．５mL）に溶解した。５N ＮａＯＨ（水溶性、０．２mL）加え、４５℃に約４５分間加熱した。過剰量のＡｃＯＨを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０１８）を得た。
【０１９４】
実施例１Ｇ：  化合物１０５４、１０５５及び１０５６
【０１９５】
【化２８】
2012504556.tif 000036
【０１９６】
工程１：
（１ｆ３）（１．００ｇ、２．２９mmol）を無水ＤＣＭ（１００mL）に溶解し、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸ベンジル（１．０７ｇ、２．５４mmol）を加えた。この混合物を室温で約２日間撹拌した。揮発物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１ｇ１）を得た。
【０１９７】
工程２：
１N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）をＤＭＳＯ（１mL）中の（１ｇ１）（３０mg、０．０８８mmol）の混合物に加え、５０℃に加熱した。室温で約２時間後、過剰量のＴＦＡを加え、ｐＨをおよそ＜２に調整した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０５４）を得た。
【０１９８】
工程３：
（１ｆ３）（１００ｇ、０．２３mmol）を無水ＴＨＦ（２mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ中の１．４M ＣＨ３Ｌｉの溶液（２５０μL、０．３４mmol）を滴下した。次に水（１００μL）を加え、揮発物を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（３mL）に溶解し、５N ＮａＯＨ（水溶液、０．５mL）を加えた。室温で約１時間撹拌した。ｐＨがおよそ＜４になるまで、過剰量のＡｃＯＨを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０５５）を得た。
【０１９９】
工程４：
（１０５５）（３７mg、０．０８５mmol）をＴＨＦ（１mL）に溶解し、０．７M ジアゾメタン／ｔ−ＢＭＥ溶液（２．５mL）を加えた。揮発物を蒸発させ、残留物を無水ＤＭＦ（１mL）に溶解した。ＭｅＩ（２７μL、０．４２mmol）を、続いて６０％ＮａＨ／鉱油（６．８mg、０．１７mmol）を加えた。室温で約２時間撹拌した。ＤＭＳＯ（１mL）及び１N ＮａＯＨ（水溶液、０．５mL）を加え、室温で約２時間撹拌した。ｐＨがおよそ＜４になるまで、過剰量のＡｃＯＨを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０５６）を得た。
【０２００】
実施例１Ｈ：  化合物１０５７、１０５８及び１１４０
【０２０１】
【化２９】
2012504556.tif 000037
【０２０２】
工程１：
固体カリウムｔ−ブトキシド（１１２mg、１．００mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３５７mg、１．００mmol）の懸濁液に−７８℃で加えた。混合物を０℃に約１時間かけてゆっくりと温めた。懸濁液に、ＴＨＦ（５mL）に溶解した（１ｆ３）（２１８mg、０．５００mmol）を加えた。約１時間撹拌した。ＡｃＯＨ（５０μL）を加え、揮発物を蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｈ１）を得た。
【０２０３】
工程２：
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（４６μL、０．４６mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中の（１ｈ１）（１００mg、０．２３mmol）の溶液に−７８℃で加えた。混合物がゆっくりと室温に温まるにまかせた。３０％Ｈ２Ｏ２（水溶液、０．５mL）を、続いて１N ＮａＯＨ（水溶液、０．５mL）をゆっくりと加えた。室温で約２４時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ＡｃＯＨ及びＤＭＳＯで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１４０）を得た。
【０２０４】
工程３：
アセトン（５mL）中の（１ｈ１）（１００mg、０．２３mmol）の溶液に、室温で、６０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド水溶液（８０μL、０．４６mmol）を、続いてｔ−ＢｕＯＨ中の２．５％（w/w）ＯｓＯ４の溶液（２９０μL、０．０２３mmol）を加えた。約２時間撹拌し、次に揮発物を蒸発させた。トルエン（４mL）を加え、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｈ３）を得た。
【０２０５】
工程４：
実施例１Ａ、工程７に記載されているプロトコルを使用して、（１ｈ３）（３０mg、０．０６４mmol）を（１０５７）に変換した。
【０２０６】
工程５：
（１ｈ３）（６０mg、０．１２８mmol）を無水ＤＭＦ（２mL）に溶解し、ＭｅＩ（６５μL、１．０３mmol）を、続いて６０％ＮａＨ／鉱油（２８mg、０．７０mmol）を加えた。室温で約３時間撹拌し、次にＤＭＳＯ（２mL）を加えた。１N ＮａＯＨ（水溶液、０．４mL）を加えた。室温で約１８時間撹拌した。ｐＨがおよそ＜４になるまで、過剰量のＡｃＯＨを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０５８）を得た。
【０２０７】
実施例１Ｉ：  化合物１１３６及び１１３９
【０２０８】
【化３０】
2012504556.tif 000038
【０２０９】
工程１：
Tetrahedron, 2000, 56(2), pp 275-283に概説されている手順に従い、ＫＨ（４０mg、１．００mmol）を無水ＤＭＳＯ（２mL）に溶解した。この溶液を、無水ＤＭＦ（３mL）中の気体のＣＦ３Ｈ（１００mg、１．４３mmol）の混合物に、−４０〜−５０℃で加え、約４０分間撹拌した。ＤＭＦ（２mL）中の（１ｆ３）（１４４mg、０．３３mmol）を加えた。混合物を−５０℃で約２時間、次に室温で約３日間撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＳＯに溶解した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１３６）を得た。
【０２１０】
工程２：
JOC, 1987, 52(12), pp2481-2490に概説されている手順に従って、気体のＣＦ３ＣＦ２Ｉ（６３５mg、２．５８mmol）及びＥｔ２Ｏ（１０mL）を含有しているフラスコに、Ｅｔ２Ｏの溶液中（１０mL）の（１ｆ３）（１５０mg、０．３４mmol）を加え、−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ中の１．４M ＣＨ３Ｌｉ．ＬｉＢｒ錯体（４４５μL、０．６２mmol）を少しずつ加えた。約１０〜１５分後、１０％クエン酸（水溶液、４mL）を加え、次に混合物が室温に温まるにまかせた。層を分離し、有機部分をExtrelut（登録商標）の小さいパッドを通した。濾液を回収し、蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｉ２）を不純な固体として得た。
【０２１１】
工程３：
実施例１Ａ、工程７に記載されているプロトコルを使用して、（１ｉ２）（３５mg、０．０６３mmol）を（１１３９）に変換した。
【０２１２】
実施例１Ｊ：  化合物１１４１及び１１４２
【０２１３】
【化３１】
2012504556.tif 000039
【０２１４】
工程１：
（１ｃ５）（２７４mg、０．５５mmol）をＭｅＣＮ（２．５mL）に溶解し、ＴＦＡ（５mL）を加えた。混合物を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム水溶液（６７mg／０．５mL、０．９７mmol）を滴下し、約１時間撹拌した。ＭｅＣＮ（２．５mL）と水（２mL）の混合物中の臭化第二銅（４３４mg、１．９５mmol）を加えた。固体の臭化第一銅（２７９mg、１．９５mmol）を固体のまま加え、約１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ｔ−ＢＭＥで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｊ１）を得た。
【０２１５】
工程２：
（１ｊ１）（３５mg、０．０７２mmol）、３−フランボロン酸（２０mg、０．１８mmol）、トルエン（１．５mL）、ＥｔＯＨ（１．５mL）、水（１mL）、ＬｉＣｌ（９mg、０．２２mmol）、及びＮａ２ＣＯ３（２７mg、０．２５mmol）からなる混合物に、Ａｒガス雰囲気下、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（８mg、０．００７mmol）を加え、９０℃に約２０時間加熱した。揮発物を蒸発させ、次にＤＭＳＯ（２mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加えた。混合物を５０℃で約４時間撹拌し、次にＴＦＡでｐＨおよそ＜２に酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１４２）を得た。
【０２１６】
工程３：
実施例１Ｊ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（１ｊ１）（３５mg、０．０７２mmol）を２−フランボロン酸（２４mg、０．２２mmol）で、（１１４１）に変換した。
【０２１７】
実施例１Ｋ：  化合物１０１０
【０２１８】
【化３２】
2012504556.tif 000040
【０２１９】
工程１：
ＤＭＳＯ（１．５mL）中の（１ｃ５）（２８mg、０．０６６mmol）、ＴＥＡ（４６μL、０．３３mmol）、ＴＢＴＵ（２７mg、０．０８４mmol）、１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８mg、０．１３mmol）の混合物を、約１８時間撹拌した。５N ＮａＯＨ（水溶液、０．２mL）を加え、４５℃に約１時間加熱した。ＴＦＡでｐＨおよそ＜２に酸性化し、精製し、揮発物を凍結乾燥させて、（１０１０）を得た。
【０２２０】
実施例１Ｌ：  化合物１０３１及び１０５９
【０２２１】
【化３３】
2012504556.tif 000041
【０２２２】
工程１：
塩化トリフェニル（２−ピリジルメチル）ホスホニウム塩酸塩を試薬として、かつ実施例１Ｈ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（１ｆ３）（２１８mg、０．５００mmol）を（１ｌ１）に変換した。
【０２２３】
工程２：
パールマン触媒を含有している、ＭｅＯＨ（１５mL）中の（１ｌ１）（４５mg、０．０８８mmol）を、水素ガス雰囲気（１atm）に約３時間曝露した。固体を濾過し、揮発物を蒸発させた。ＤＭＳＯ（１mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．２mL）を加え、室温で約１８時間撹拌した。ＴＦＡでｐＨおよそ＜２に酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０５９）をＴＦＡ付加物として得た。
【０２２４】
工程３：
（１ｆ３）（２５mg、０．５７mmol）、モルホリン（３０μL）、ＭｅＯＨ（５００μL）及びＡｃＯＨ（３０μL）を５０℃で約１時間撹拌した。室温に冷まし、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．０mg、０．０７９mmol）を加えた。約１８時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、１０mL）に加えると、すぐに沈殿物が形成した。固体を濾過により回収し、次にＤＭＳＯ（１mL）及び２．５N ＮａＯＨ（水溶液、０．１mL）に溶解した。混合物を室温で約１８時間撹拌した。ＴＦＡでｐＨがおよそ＜２になるまで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０３１）をＴＦＡ塩として得た。
【０２２５】
実施例１Ｍ：  化合物１１０９
【０２２６】
【化３４】
2012504556.tif 000042
【０２２７】
工程１：
ＣＨ３Ｌｉ／Ｅｔ２Ｏの１．４M 溶液（３００μL、０．４２mmol）を、無水ＴＨＦ（２mL）中の（１ｆ３）（１００mg、０．２３mmol）に−７８℃で加え、約３０分間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（２５μL）でクエンチし、蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、粗（１ｍ１）を得て、これを続く反応でそのまま使用した。
【０２２８】
工程２：
ＴＨＦ（２mL）中の粗（１ｍ１）（７０mg）に、二酸化マンガン（１５９mg、１．５５mmol）を室温で加え、約３時間撹拌した。固体を濾過し、揮発物を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（２mL）に溶解し、５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加えた。室温で約１時間撹拌し、次に過剰量のＴＦＡを加えて、ｐＨをおよそ＜２に調整した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１０９）を得た。
【０２２９】
実施例１Ｎ：  化合物１０５０
【０２３０】
【化３５】
2012504556.tif 000043
【０２３１】
工程１：
パールマン触媒（１００mg）を含有しているＭｅＯＨ（３０mL）中の（１ｇ１）（２３５mg、０．４１mmol）を、水素ガス雰囲気（１atm）に約１４時間曝露した。固体を濾過し、揮発物を蒸発させて、（１ｎ１）を得た。
【０２３２】
工程２：
（１ｎ１）（５０mg、０．１０mmol）、ＤＩＰＥＡ（９４μL、０．５４mmol）、アセトアミドオキシム（９．５mg、０．１３mmol）、ＴＢＴＵ（４１mg、０．１３mmol）及びＤＭＦ（２mL）からなる混合物を室温で１８時間撹拌した。ｔ−ＢＭＥで希釈し、水で洗浄し、次に有機部分をEXTRELUT（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を回収し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（２mL）で希釈し、１M ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１００μL、０．１０mmol）を加えた。混合物を室温で約２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（１mL）に溶解した。５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加え、室温で約２時間撹拌した。ｐＨがおよそ＜４になるまで、過剰量のＡｃＯＨを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０５０）を得た。
【０２３３】
実施例１Ｏ：  化合物１１７３、１１７４及び１１７６
【０２３４】
【化３６】
2012504556.tif 000044
【０２３５】
工程１：
１．６M 臭化ビニルマグネシウム／ＴＨＦ（４００μL、０．６３mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中の（１ｆ３）（２５０mg、０．５４mmol）に０℃で加え、約１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｏ１）を得た。
【０２３６】
工程２：
ヨードメタン（２００μL）及び６０％（w/w）ＮａＨ／鉱油（９mg、０．２２mmol）を、ＴＨＦ（１mL）中の（１ｏ１）（５０mg、０．１１mmol）に０℃で加えた。混合物を４０℃に約１８時間温め、次に混合物を室温に冷ました。ＭｅＯＨで希釈し、次に１N ＮａＯＨ（水溶液）を加えた。室温で約２４時間撹拌した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１７３）を得た。
【０２３７】
工程３：
臭化アリル（３８０μL、０．３８mmol）及び９５％ＮａＨ（１１mg、０．４６mmol）を、ＴＨＦ（３mL）中の（１ｏ１）（１３５mg、０．２９mmol）に０℃で加えた。混合物を室温に温め、約１４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｏ３）を得た。
【０２３８】
工程４：
（１ｏ３）（６０mg、０．１２mmol）を脱気したトルエン（３０mL）に溶解し、ホベイダ−グラブス（Hoveyda-Grubb’s）第２世代触媒（７mg、０．００８mmol）を加えた。８０℃に設定し予熱した油浴中で混合物を約３０分間加熱し、次に室温に冷ました。シリカゲルを加え、濾過した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。残留物を濾過し、蒸発させて、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ及び１N ＮａＯＨ（水溶液）に取った。この混合物を室温で約１８時間撹拌した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１７６）を得た。
【０２３９】
工程５：
実施例１Ａ、工程７に記載されているプロトコルを使用して、（１ｏ１）（５０mg、０．１１mmol）を（１１７４）に変換した。
【０２４０】
実施例１Ｐ：  化合物１１７５
【０２４１】
【化３７】
2012504556.tif 000045
【０２４２】
工程１：
２M 臭化アリルマグネシウム／ＴＨＦ（４４μL、０．８８mmol）を、ＴＨＦ（７mL）中の（１ｆ３）（３５０mg、０．８０mmol）に−７８℃でゆっくりと加え、次に０℃に温まるにまかせた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１ｐ１）を得た。
【０２４３】
工程２：
実施例１Ｏ、工程３に記載されているプロトコルを使用して、（１ｐ１）（５３mg、０．１１mmol）を（１ｐ２）に変換した。
【０２４４】
工程３：
実施例１Ｏ、工程４に記載されているプロトコルを使用して、（１ｐ２）（２３mg、０．０４４mmol）を（１１７５）に変換した。
【０２４５】
実施例１Ｑ：  化合物２００２
【０２４６】
【化３８】
2012504556.tif 000046
【０２４７】
工程１：
Chemistry Letters, 1988, pp395-398に概説されている手順に従って、固体のメタンスルホン酸無水物（４２６mg、２．４５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（２００μL、２．２６mmol）を、固体（１ａ９）（１００mg、０．２５mmol）の混合物に加え、約８０℃に約１時間加熱した。この混合物を水（２０mL）に加え、次にＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機部分と混ぜ合わせ、蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（４mL）に溶解し、５N ＮａＯＨ（水溶液、０．５mL）を加えた。室温で約１８時間撹拌し、次にｐＨがおよそ＜２になるまで、過剰量のＴＦＡを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（２００２）を得た。
【０２４８】
実施例２Ａ：  化合物１０２５
【０２４９】
【化３９】
2012504556.tif 000047
【０２５０】
工程１：
クロロスルホン酸（４００μL、５．９９mmol）を、ＤＣＭ（１０mL）中の（１ａ９）（２５０mg、０．６１mmol）に加え、室温で約１８時間撹拌した。ｔ−ＢＭＥで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（２ａ１）を得た。
【０２５１】
工程２：
ＤＣＭ（２mL）中の３−ヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩（２１mg、０．１２mmol）に、ＴＨＦ（１mL）中のＴＥＡ（１００μL、０．７２mmol）及び（２ａ１）（３０mg、０．０５９mmol）を加えた。室温で約２時間撹拌し、次に揮発物を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（１mL）に溶解した。１N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加え、室温で約１８時間撹拌した。ｐＨがおよそ＜２になるまで、過剰量のＴＦＡを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０２５）を得た。
【０２５２】
実施例３Ａ：  化合物１０２４
【０２５３】
【化４０】
2012504556.tif 000048
【０２５４】
工程１：
（１ｅ３）（５７３ｇ、０．９７mmol）を、炭酸カリウム（４０４ｇ、２．９２mmol）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（５４mg、０．１５mmol）、ＤＭＡ（１０mL）及び酢酸パラジウム（II）（２２mg、０．０９７mmol）と１３０℃で約９０分間混ぜ合わせた。ｔ−ＢＭＥで希釈し、過剰量のＡｃＯＨ（０．４mL）を加えた。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をｔ−ＢＭＥ（５mL）に溶解し、ｔ−ＢＭＥ中の０．７M ジアゾメタン溶液（１０mL）を加えた。揮発物を蒸発させて、残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（３ａ１）を得た。
【０２５５】
工程２：
（３ａ１）（４４５mg、０．８８mmol）をＴＦＡ（４mL）に溶解し、室温で約２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、次にトルエンと共蒸発させた。ヘキサンでトリチュレートして、（３ａ２）を得た。
【０２５６】
工程３：
ＤＭＳＯ（１mL）中の（３ａ２）（３０mg、０．０６６mmol）、ＴＥＡ（９２μL、０．６６mmol）、ＴＢＴＵ（４３mg、０．１３mmol）及び３−ヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩（２３mg、０．１３mmol）の混合物を、約２時間撹拌した。５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加え、室温で約１８時間撹拌した。ｐＨがおよそ＜２になるまで、ＴＦＡで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０２４）を得た。
【０２５７】
実施例３Ｂ：  化合物１０５２
【０２５８】
【化４１】
2012504556.tif 000049
【０２５９】
工程１：
（３ａ２）（６５mg、０．１４mmol）、ＤＩＰＥＡ（１２５μL、０．７２mmol）、アセトアミドオキシム（１３mg、０．１８mmol）、ＴＢＴＵ（５５mg、０．１７mmol）及びＴＨＦ（２mL）からなる混合物を、室温で約３時間撹拌した。更なるアセトアミドオキシム（２６mg）及びＴＢＴＵ（２７５mg）を加え、次に約１８時間撹拌した。ｔ−ＢＭＥで希釈し、水で洗浄し、次に有機部分をEXTRELUT（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を回収し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（２mL）で希釈し、１M ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１００μL、０．１０mmol）を加え、室温で約２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（１mL）に溶解した。５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加え、室温で約２時間撹拌した。ｐＨがおよそ＜４になるまで、過剰量のＡｃＯＨを加えた。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０５２）を得た。
【０２６０】
実施例４Ａ：  化合物１０６０、１０６３及び１０６６
【０２６１】
【化４２】
2012504556.tif 000050
【０２６２】
工程１：
（１ｆ３）（３．００ｇ、６．８９mmol）、ＭｅＯＨ（１５０mL）及び水素化ホウ素ナトリウム（３００mg、７．９３mmol）の混合物を、室温で約１時間撹拌した。反応物を過剰量の４N ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、約３０分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（４ａ１）を得た。
【０２６３】
工程２：
無水ＤＣＭ（１５０mL）及びＤＭＦ（０．３mL）中の粗（４ａ１）（３．００ｇ、６．８６mmol）の混合物に、室温で、塩化チオニル（１．５０mL、２１．０mmol）を加え、約２０分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、部分的に精製された物質を得た。生成物を、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ及びヘキサンの混合物により沈殿させ、固体を濾過して、（４ａ２）を得た。
【０２６４】
工程３：
Ｃｓ２ＣＯ３（１９mg、０．０５８mmol）、ＫＩ（２．５mg、０．０１５mmol）、３−アミノピリジン（５．０mg、０．０５３mmol）及びＭｇＳＯ４（２０mg）の混合物に、ＤＭＦ（５００μL）中の４ａ２（２０mg、０．０４２mmol）の溶液を加えた。７０℃で約４時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、次にフィルターをＤＭＳＯ（５００μL）で洗浄した。濾液を洗浄液と混ぜ合わせ、５N ＮａＯＨ（水溶液、１００μL）を加えた。室温で約３時間撹拌した。過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０６３）をＴＦＡ塩として得た。
【０２６５】
工程４：
実施例４Ａ、工程３に記載されているプロトコルを使用して、（４ａ２）（３５mg、０．０７２mmol）を３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール（５．４mg、０．０５３mmol）で、（１０６０）に変換した。
【０２６６】
工程５：
実施例４Ａ、工程３に記載されているプロトコルを使用して、（４ａ２）（３５mg、０．０７２mmol）を２−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（８．６mg、０．０５３mmol）で、（１０６６）に変換した。
【０２６７】
実施例４Ｂ：  化合物１０３８
【０２６８】
【化４３】
2012504556.tif 000051
【０２６９】
工程１：
化合物（４ａ１）（２０mg、０．０４５mmol）を、ＤＭＦ（０．５mL）中の６０％（w/w）ＮａＨ／鉱油（６．０mg、０．１５mmol）の混合物に加え、室温で約１５〜３０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（１１６μL、１．１８mmol）を少しずつ加え、約３日間撹拌した。ＤＭＳＯ（１mL）で希釈し、過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０３８）を得た。
【０２７０】
実施例４Ｃ：  化合物１０４０、１０５３及び１１２９
【０２７１】
【化４４】
2012504556.tif 000052
【０２７２】
工程１：
ＫＩ（１４mg、０．０８４mmol）と１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロール（１２．５mg、０．１０mmol）の混合物に、ＤＭＳＯ（０．５mL）中の６０％（w/w）ＮａＨ／鉱油（５．０mg、０．１２mmol）（８０℃で約１時間予備混合し、次に室温に冷ました）を加えた。約１０分間撹拌し、次にＤＭＳＯ（０．５mL）中の（４ａ２）（２０mg、０．０４４mmol）を加えた。室温で約７２時間撹拌した。５N ＮａＯＨ（水溶液、１００μL）を加え、約２時間撹拌した。ＡｃＯＨを用いて１．５mLの容量まで希釈した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１２９）を得た。
【０２７３】
工程２：
ＤＭＦ（０．５mL）中の６０％（w/w）ＮａＨ／鉱油（４．０mg、０．１０mmol）の混合物に、化合物（４ａ２）（２０mg、０．０４３mmol）を、続いてベンジルアルコール（１０μL、０．０９６mmol）を加えた。室温で約１時間撹拌し、次にＤＭＳＯ（１mL）で希釈し、過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０４０）を得た。
【０２７４】
工程３：
カリウムｔ−ブトキシド（１５mg、０．１３mmol）を、ＫＩ（２２mg、０．１３mmol）、ＤＭＦ（１mL）及び２−フェニルエタノール（２０μL、０．１６mmol）の混合物に、室温で加えた。約５〜１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１mL）に溶解した（４ａ２）（３０mg、０．０６６mmol）を加え、約３時間撹拌した。更なる部分のカリウムｔ−ブトキシド（１５mg、０．１３mmol）を加え、約１８時間撹拌した。過剰量のＴＦＡで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１０５３）を得た。
【０２７５】
実施例５Ａ：  化合物１１６６
【０２７６】
【化４５】
2012504556.tif 000053
【０２７７】
工程１：
６０％（w/w）ＮａＨ／鉱油（１００mg、２．５０mmol）を、１００mLの丸底フラスコに入れ、ヘキサン（２０mL）で洗浄した。無水ＤＭＳＯ（１０mL）を加え、８０℃に約１時間加熱し、次に冷ました。４−ヨードベンジルアルコール（２４６mg、１．０５mmol）及びＫＩ（２８０mg、１．６９mmol）を加え、約１０分間撹拌した。（４ａ２）（４００mg、０．８８mmol）を加え、室温で約１８時間撹拌した。混合物を１N ＨＣｌ（水溶液、２００mL）に加えると、すぐに沈殿物が形成した。固体を濾過した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（６mL）に溶解し、ＤＢＵ（１１６μL、０．７７mmol）及びヨードメタン（２００μL、３．２２mmol）を約８時間かけて少しずつ加えた。室温で約１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及び１N ＨＣｌ（水溶液）及びブラインで連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（５ａ１）を得た。
【０２７８】
工程２：
参照：  Immaculada Dinares et al., Eur. J. Org. Chem. 2005, 1637-1643.
ＤＭＦ（５００μL）中の（５ａ１）（１９mg、０．０２９mmol）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（２４mg、０．０７４mmol）、ヨウ化第一銅（１．８mg、０．００９mmol）及び２−メチルイミダゾール（３．０mg、０．０３６mmol）の混合物に加えた。Ａｒガスの雰囲気下に置き、trans−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（３．０mg、０．０２１mmol）を加えた。１００℃で約３６時間撹拌し、室温に冷まし、次に５N ＮａＯＨ（水溶液、７２μL）を加えた。５５℃で約２時間撹拌した。ＡｃＯＨで１．５mLの容量まで希釈した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１６６）をＴＦＡ塩として得た。
【０２７９】
実施例５Ｂ：  化合物１１３７及び１１３８
【０２８０】
【化４６】
2012504556.tif 000054
【０２８１】
工程１：
ＴＨＦ（２mL）中の（４ａ２）（７５mg、０．１６mmol）に、室温で、ナトリウムメチルチオラート（１４mg、０．２０mmol）を加え、約３時間撹拌した。ＤＭＦ（２mL）を加え、７０℃に約１６時間加熱した。更なる部分のナトリウムメチルチオラート（１０mg、０．１４mmol）を加え、約３時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ｔ−ＢＭＥで希釈した。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（５ｂ１）を得た。
【０２８２】
工程２：
実施例１Ａ、工程７に記載されているプロトコルを使用して、（５ｂ１）（１５mg、０．０３２mmol）を（１１３７）に変換した。
【０２８３】
工程３：
Oxone（登録商標）（１５０mg、０．２４mmol）を、（５ｂ１）（２８mg、０．０６０mmol）、アセトン（６mL）及び水（２mL）の混合物に室温で加えた。約４時間撹拌した。アセトンを蒸発させ、ＥｔＯＨ（３mL）と共蒸発させた。ＤＭＳＯ（３mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、１mL）を、残留物に加え、室温で約３０分間撹拌した。過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１３８）を得た。
【０２８４】
実施例６Ａ：  化合物１８０及び１１９０
【０２８５】
【化４７】
2012504556.tif 000055
【０２８６】
工程１：
１M／ＴＨＦ ２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（６９０μL、０．６７mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中の（１ｆ３）（１００mg、０．２３mmol）に０℃で加え、約１時間撹拌した。１N ＨＣｌ（水溶液、１００μL）を加え、ｔ−ＢＭＥで希釈した。１N ＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を無水ＤＭＦ（２mL）に溶解し、ヨウ化メチル（７３μL、１．１５mmol）を、続いて６０％ＮａＨ／鉱油（４６mg、１．１５mmol）を加えた。室温で約１時間撹拌し、次に水（１００μL）、ＤＭＳＯ（２mL）、及び５N ＮａＯＨ（水溶液、１mL）を加えた。５０℃で約３０分間撹拌した。室温に冷まし、過剰量のＡｃＯＨ（５００μL）を加えた。約４５分間撹拌した。この混合物を水（１５mL）に加えると、すぐに灰色の沈殿物が形成した。固体を濾過により回収し、固体をＤＭＳＯ（４．５mL）に溶解した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１９０）を得た。
【０２８７】
工程２：
０．５M ／ＴＨＦシクロプロピルマグネシウムブロミド（３００μL、０．１５mmol）を、ＴＨＦ（２mL）中の（１ｆ３）（５０mg、０．１２mmol）の溶液に０℃で加え、約１時間撹拌した。水（１００μL）を加え、揮発物を蒸発させた。ＤＭＳＯ（１．５mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加え、室温で約１〜２時間撹拌した。過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（１１８０）を得た。
【０２８８】
実施例７Ａ：  化合物１１８９
【０２８９】
【化４８】
2012504556.tif 000056
【０２９０】
工程１：
（７ａ１）（１９．９ｇ、９０．９mmol）を濃硫酸（１５０mL）に室温で懸濁し、ＫＮＯ３（９．６５ｇ、９５．４mmol）を少しずつ加えた。混合物を約１８時間撹拌し、次に氷１．８kgにゆっくりと注いだ。氷が融解するまで撹拌し、次に固体を濾過した。水で洗浄し、室温及び周囲湿度で乾燥させた。得られた固体をｔ−ＢＭＥに溶解し、中間体の酸がＲＰ−ＨＰＬＣにより検出されなくなるまで、調製したばかりのジアゾメタン／ｔ−ＢＭＥ溶液を加えた。ＡｃＯＨを加えて、過剰量のジアゾメタンをクエンチし、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（７ａ２）を得た。
【０２９１】
工程２：
実施例１Ｃ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（７ａ２）（１．００ｇ、３．６０mmol）及びヒドロキノンモノベンジルエーテル（７５６mg、３．７８mmol）を、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．５０mmol）の存在下で撹拌して、（７ａ３）を得た。
【０２９２】
工程３：
１Ｃ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（７ａ３）（１．４１ｇ、３．０７mmol）を、炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．２１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（２３６mg、０．６２mmol）、ＤＭＡ（１０mL）及び酢酸パラジウム（II）（１４７mg、０．２２mmol）と１３０℃で約３０分間混ぜ合わせて、（７ａ４）を得た。
【０２９３】
工程４：
（７ａ４）（８７４mg、２．３２mmol）、塩化第１スズ（２．１９ｇ、１１．６mmol）及びＭｅＯＨ（５０mL）からなる混合物を、７０℃で約６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４００mL）で希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、４００mL）を加えた。二層性混合物を約２日間撹拌した。固体を濾過し、次に濾液を回収した。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を２５％ｔ−ＢＭＥ／ヘキサンの混合物でトリチュレートし、濾過し、ヘキサンで洗浄して、（７ａ５）を得た。
【０２９４】
工程５：
４M ＨＣｌ／ジオキサン（３６３μL、１．４５mmol）、２−メトキシプロペン（１．１１mL、１１．６mmol）及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（７７０ｇ、３．６４mmol）を、ＤＣＭ（３０mL）中の（７ａ５）（５０５mg、１．４５mmol）の混合物に加えた。室温で約２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、約３０分間撹拌した。ｔ−ＢＭＥで希釈し、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（７ａ６）を得た。
【０２９５】
工程６：
（７ａ６）（１０４mg、０．２７mmol）、（１ａ８）（５１mg、０．３０mmol）、ピリジン（１０８μL、１．３４mmol）及びＤＣＥ（２mL）からなる混合物を、１５０℃にて２０分間マイクロ波中で加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した。１M ＨＣｌ（水溶液）及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（７ａ７）を得た。
【０２９６】
工程７：
実施例１Ｎ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（７ａ７）（８０mg、０．１６mmol）を（７ａ８）に変換した。
【０２９７】
工程８：
実施例１Ａ、工程７に記載されているプロトコルを使用して、（７ａ８）（２０mg、０．０４７mmol）を（１１８９）に変換した。
【０２９８】
実施例７Ｂ：  化合物２０２５
【０２９９】
【化４９】
2012504556.tif 000057
【０３００】
工程１：
実施例７Ａ、工程６に記載されているプロトコルを使用して、（７ａ６）（１０２mg、０．２６mmol）を（７ｂ１）に変換した。
【０３０１】
工程２：
（７ｂ１）（６０mg、０．１２mmol）、ＭｅＯＨ（３０mL）、ＴＦＡ及びパールマン触媒の混合物を、撹拌しながら、水素雰囲気（１atm）に約２時間曝露した。触媒を濾過し、揮発物を蒸発させた。ＤＭＳＯ（１．５mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加え、室温で約３０分間撹拌した。過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（２０２５）を得た。
【０３０２】
実施例８Ａ：  化合物２００３、２００５、２００６及び２０２２
【０３０３】
【化５０】
2012504556.tif 000058
【０３０４】
工程１：
塩化チオニル（４０mL、０．５５mol）を、ＭｅＯＨ（５００mL）中の５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（８ａ１）（５０．０ｇ、０．２７０mol）に滴下した。７６℃に約２時間加熱した。更なる部分の塩化チオニル（２０mL、０．２７mol）を滴下し、加熱を約１８時間続けた。最後の部分の塩化チオニル（２０mL、０．２７mol）を加え、加熱を約１時間続けた。混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ及びヘキサンで結晶化して、（８ａ２）を得た。
【０３０５】
工程２：
（８ａ２）（５１．２ｇ、０．２６mol）、炭酸カリウム（１５０ｇ、１．０９mol）、臭化ベンジル（３９mL、０．３３mol）及びアセトンからなる混合物を室温で約１８時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を回収し、濃縮した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。水で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンを用いて結晶化して、（８ａ３）を得た。
【０３０６】
工程３：
実施例１Ａ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（８ａ３）（６８．４ｇ、０．２４mol）を、元素鉄（２２５ｇ、４．０mol）、酢酸（９５mL）及びＥｔＯＨ（１．２Ｌ）で処理した。処理に続き、加熱還流して固体を得て、ＤＣＭ及びヘキサンから結晶化した。この固体をＥｔ２Ｏ（４００mL）に溶解し、次に２M ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１８０mL）を加え、約２時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、（８ａ４）を得た。
【０３０７】
工程４：
実施例１Ａ、工程３に記載されているプロトコルを使用して、（８ａ４）（１０５．２ｇ、０．３６mol）を変換して、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンからの結晶化により、（８ａ５）を得た。
【０３０８】
工程５：
（８ａ５）（９．３ｇ、３１．１mmol）、ＥｔＯＡｃ（２００mL）、ＭｅＯＨ（２００mL）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ）からなる混合物を、Ｈ２（ｇ）３０psiで約６〜８時間室温で水素化した。固体を濾過し、濃縮して、油状物を得た。ヘキサンでトリチュレートして、（８ａ６）を得た。
【０３０９】
工程６：
実施例１Ｃ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（８ａ６）（４．８０ｇ、２２．９mmol）を（８ａ７）に変換した。
【０３１０】
工程７：
実施例１Ｃ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（８ａ７）（１．５０ｇ、３．８２mmol）を（８ａ８）に変換した。
【０３１１】
工程８：
（８ａ８）（６０mg、０．１９mmol）、塩化ｐ−トルオイル（５１μL、０．３８mmol）及びピリジン（１mL）の混合物を、７０℃に約５時間加熱した。更なる部分の塩化ｐ−トルオイル（５１μL、０．３８mmol）を加え、加熱を更に約３時間続けた。揮発物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。１０％クエン酸（水溶液）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機部分をEXTRELUT（登録商標）のパッドを通し、濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（８ａ９）を得た。
【０３１２】
工程９：
実施例１Ｆ、工程３に記載されているプロトコルを使用して、（８ａ９）（４０mg、０．０９３mmol）を（２００５）に変換した。
【０３１３】
工程１０：
実施例４Ａ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（８ａ８）（１．７９ｇ、５．７５mmol）を（８ａ１１）に変換した。
【０３１４】
工程１１：
ＤＭＦ（９mL）中の（８ａ１１）（６００mg、１．９２mmol）の溶液を、６０％（w/w）ＮａＨ／鉱油（９２mg、２．３０mmol）、ＤＭＦ（９mL）及びヨードメタン（１８０μL、２．８８mmol）の混合物に、−１０℃で滴下した。約２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、粗（８ａ１２）を得た。
【０３１５】
工程１２：
粗（８ａ１２）（４５mg、０．１４mmol）、塩化ｐ−トルオイル（３６μL、０．２７mmol）及びピリジン（１．５mL）の混合物を、７０℃に約５時間加熱した。揮発物を蒸発させ、ＤＭＳＯ（１mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加えた。室温で約３時間撹拌した。過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（２００６）を得た。
【０３１６】
工程１３：
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５５mg、０．２５mmol）を塩化チオニル（５００μL）に懸濁し、ＤＭＦ（１０μL）を加えた。室温で約１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、次にトルエンと共蒸発させた。残留物をピリジン（１mL）に溶解し、固体（８ａ８）（６０mg、０．１９mmol）を加えた。室温で約３時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。１０％クエン酸（水溶液）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機部分を、EXTRELUT（登録商標）のパッドを通し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（８ａ１４）を得た。
【０３１７】
工程１４：
実施例１Ｆ、工程３に記載されているプロトコルを使用して、（８ａ１４）（４５mg、０．０８８mmol）を（２００３）に変換した。
【０３１８】
工程１５：
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（３９mg、０．１８mmol）を塩化チオニル（６００μL）に懸濁し、ＤＭＦ（１０μL）を加えた。７０℃で約１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、次にＤＣＥと共蒸発させた。残りの残留物に、ＤＣＥ中の（８ａ１２）（２０mg、０．０６mmol）を加え、ピリジン（２５μL、０．３１mmol）を加えた。１５０℃に１５分間マイクロ波中で加熱した。ＴＨＦで希釈し、ポリスチレン−トリスアミンで室温にて約２時間処理した。固体を濾過し、濾液を回収し、濃縮した。ＤＭＳＯ（１mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．１５mL）を加え、室温で約３時間撹拌した。過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（２０２２）を得た。
【０３１９】
実施例９Ａ：  化合物２０１８
【０３２０】
【化５１】
2012504556.tif 000059
【０３２１】
工程１：
実施例８Ａ、工程１５に記載されているプロトコルを使用して、（１ａ６）（２０mg、０．０７１mmol）を（２０１８）に変換した。
【０３２２】
実施例１０Ａ：  化合物２００９、２０１１及び２０１２
【０３２３】
【化５２】
2012504556.tif 000060
【０３２４】
工程１：
Tetrahedron Letters, 2002, 43, pp 3585-3587に概説されている手順を使用して、６０％（w/w）ＮａＨ／鉱油（１．８０ｇ、４５mmol）を、（７ａ２）（５．００ｇ、１８．０mmol）、２−（メチルスルホニル）エタノール（３．３５ｇ、２７mmol）及びＤＭＦ（３５mL）に、４等分に分けて約２０分間かけて加えた。室温で約１時間撹拌した後、更なる部分の６０％（w/w）ＮａＨ／鉱油（３００mg）を加え約３０分間撹拌した。ＡｃＯＨでクエンチし、水で希釈し、ｔ−ＢＭＥで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１０ａ１）を得た。
【０３２５】
工程２：
（１０ａ１）（４．２７ｇ、１５．５mmol）を、ＭｅＯＨ（１００mL）及び塩化第１スズ（１１．７ｇ、６１．９mmol）と混ぜ合わせて、処理に続き、固体を得た。この固体をｔ−ＢＭＥ（１００mL）に溶解し、２M ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２０mL）を加え、約１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をｔ−ＢＭＥ及びヘキサンでトリチュレートして、（１０ａ２）を得た。
【０３２６】
工程３：
実施例１Ａ、工程３に記載されているプロトコルを使用して、（１０ａ２）（３．９６ｇ、０．１４mmol）を変換し、続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（１０ａ３）とした。
【０３２７】
工程４：
実施例１Ｃ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、２−メチル−４−フルオロベンズアルデヒド（１０ａ４）（３６５mg、２．６４mmol）を、（１０ａ３）（６１０mg、２．１２mmol）と、炭酸セシウム（１．２０ｇ、７．７０mmol）の存在下、８０℃で混ぜ合わせて、（１０ａ５）を得た。
【０３２８】
工程５：
実施例１Ｃ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（１０ａ５）（４７０mg、１．１６mmol）を（１０ａ６）に変換した。
【０３２９】
工程６：
実施例７Ａ、工程６に記載されているプロトコルを使用して、（１０ａ６）（２００mg、０．６２mmol）を（１０ａ７）に変換した。
【０３３０】
工程７：
実施例４Ａ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（１０ａ７）（１７３mg、０．３８mmol）を（１０ａ８）に変換した。
【０３３１】
工程８：
実施例１Ａ、工程７に記載されているプロトコルを使用して、（１０ａ８）（２０mg、０．０４４mmol）を（２００９）に変換した。
【０３３２】
工程９：
実施例１Ｈ、工程５に記載されているプロトコルを使用して、（１０ａ８）（３０mg、０．０６６mmol）を（２０１１）に変換した。
【０３３３】
工程１０：
実施例１Ｈ、工程５に記載されているプロトコルを使用して、（１０ａ８）（５０mg、０．１１mmol）を、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２４mg、０．１７mmol）の存在下で変換して、（２０１２）を得た。
【０３３４】
実施例１１Ａ：  化合物２０１４、２０１５、２０２０及び２０２１
【０３３５】
【化５３】
2012504556.tif 000061
【０３３６】
工程１：
実施例１Ｃ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（７ａ２）（２．００ｇ、７．２１mmol）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１１ａ１）（９７２mg、７．６０mmol）を、炭酸セシウム（２．８４ｇ、８．６３mmol）の存在下で撹拌して、（１１ａ２）を得た。
【０３３７】
工程２：
実施例１Ｃ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（１１ａ２）（２．３３ｇ、６．１０mmol）を、炭酸カリウム（２．５２ｇ、１８．３mmol）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（４６８mg、１．２３mmol）、ＤＭＡ（３５mL）及び酢酸パラジウム（II）（２９２mg、１．２７mmol）と１３０℃で約３０分間混ぜ合わせて、（１１ａ３）を得た。
【０３３８】
工程３：
実施例１Ｎ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（１１ａ３）（８４０mg、２．８１mmol）を変換し、続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（１１ａ４）とした。
【０３３９】
工程４：
実施例７Ａ、工程５に記載されているプロトコルを使用して、（１１ａ４）（３４０mg、１．２３mmol）を（１１ａ５）に変換した。
【０３４０】
工程５：
（１１ａ５）（２５mg、０．０８０mmol）、（１ａ８）（３２mg、０．２０mmol）、ピリジン（６５μL、０．８０mmol）及びＤＣＥ（０．５mL）からなる混合物を加熱し、１５０℃にて２０分間マイクロ波中で加熱した。揮発物を蒸発させ、ＤＭＳＯ（１．５mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３mL）を加え、室温で約２時間撹拌した。過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（２０１４）を得た。
【０３４１】
工程６：
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４４mg、０．２０mmol）を塩化チオニル（３００μL）に懸濁し、ＤＭＦ（１０μL）を加え、次に室温で約２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、次にトルエンと共蒸発させた。残留物をＤＣＥ（０．５mL）に溶解し、ピリジン（６５μL、０．８０mmol）を、次に（１１ａ５）（２５mg、０．０８０mmol）を加え、１５０℃にて２０分間マイクロ波中で加熱した。揮発物を蒸発させ、ＤＭＳＯ（１．５mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３０mL）を加え、室温で約２時間撹拌した。過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（２０１５）を得た。
【０３４２】
工程７：
（１１ａ５）（１２６mg、０．４０mmol）、（１ａ８）（１６１mg、１．０１mmol）、ピリジン（３２５μL、４．２１mmol）及びＤＣＥ（６mL）からなる混合物を加熱し、１５０℃にて２０分間マイクロ波中で加熱した。揮発物を蒸発させ、ＤＭＳＯ（３mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．５mL）を加え、室温で約１時間撹拌した。混合物を０．５M ＫＨＳＯ４（水溶液、２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をｔ−ＢＭＥに溶解し、次に調製したばかりのジアゾメタン／エーテル溶液を加えた。特徴的な黄色が持続するまで滴定した。蒸発及び残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１１ａ８）を得た。
【０３４３】
工程８：
実施例１０Ａ、工程１０に記載されているプロトコルを使用して、（１１ａ８）（４０mg、０．０９１mmol）を（２０２１）に変換した。
【０３４４】
工程９：
実施例１Ｈ、工程５に記載されているプロトコルを使用して、（１１ａ８）（３０mg、０．０６９mmol）を（２０２０）に変換した。
【０３４５】
実施例１２Ａ：  化合物２０２７及び２０２９
【０３４６】
【化５４】
2012504556.tif 000062
【０３４７】
工程１：
塩化チオニル（１．９mL、２６．１mmol）を、ＭｅＯＨ（５０mL）中の２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸、（１２ａ１）（２．００ｇ、１３．１mmol）の溶液に加えた。７０℃で約４８時間撹拌した。更なる部分の塩化チオニル（１．９mL、２６．１mmol）を加え、加熱を約７２時間続けた。濃縮乾固し、次に固体をｔ−ＢＭＥに懸濁した。約２４時間撹拌し、次に濾過し、自然乾燥させて、（１２ａ２）を得た。
【０３４８】
工程２：
実施例１Ｃ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１ｆ１）（２．５３ｇ、１２．５mmol）を（１２ａ２）（２．３１ｇ、１１．３mmol）と、炭酸セシウム（７．３７ｇ、２２．７mmol）の存在下で、混ぜ合わせて（１２ａ３）を得た。
【０３４９】
工程３：
実施例１１Ａ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（１２ａ３）（１．７７ｇ、５．０６mmol）を（１２ａ４）に変換した。
【０３５０】
工程４：
（１２ａ４）（２００mg、０．７４mmol）、２−ブロモエチルメチルエーテル（７００μL、７．４３mmol）、ＫＩ（６１６mg、３．７１mmol）、ＤＩＰＥＡ（１３００μL、７．４３mmol）及びＤＭＦ（５mL）からなる混合物を、１２０℃で約１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＮａＯＨ（水溶液）、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１２ａ５）を得た。
【０３５１】
工程５：
実施例７Ａ、工程６に記載されているプロトコルを使用して、（１２ａ５）（７５mg、０．２３mmol）を（１２ａ６）に変換した。
【０３５２】
工程６：
実施例４Ａ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（１２ａ６）（７５mg、０．１７mmol）を（１２ａ７）に変換した。
【０３５３】
工程７：
実施例１Ｈ、工程５に記載されているプロトコルを使用して、（１２ａ７）（２５mg、０．０５５mmol）を（２０２７）に変換した。
【０３５４】
工程８：
実施例１０Ａ、工程１０に記載されているプロトコルを使用して、（１２ａ７）（４７mg、０．１０mmol）から、（２０２９）を得た。
【０３５５】
実施例１３Ａ：  化合物２０２８及び２０３０
【０３５６】
【化５５】
2012504556.tif 000063
【０３５７】
工程１：
４ａ１（実施例４Ａ、工程１）の生成に関する方法と同様の方法で、（１２ａ４）（５８０mg、２．１５mmol）を変換して、（１３ａ１）を得た。
【０３５８】
工程２：
（１３ａ１）（５７０mg、２．１０mmol）、ＤＭＦ（５mL）、イミダゾール（４２９mg、６．３０mmol）及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（６３３mg、４．２０mmol）の混合物を、室温で約１時間撹拌した。ｔ−ＢＭＥで希釈し、１０％クエン酸（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水及びブラインの少量ずつで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１３ａ２）を得た。
【０３５９】
工程３：  ＷＯ０６／１１９６４６のｐ．６０〜６１に記載されているものと同様のプロトコルに従う
（１３ａ２）（２００mg、０．５２mmol）、シクロブタノン（７７μL、１．０４mmol）、塩化ジブチルスズ（８mg、０．０２６mmol）、フェニルシラン（７０μL、０．５７mmol）及びＴＨＦ（５mL）からなる混合物を７０℃で約２４時間撹拌した。更なる部分のシクロブタノン（７７μL、１．０４mmol）、塩化ジブチルスズ（８mg、０．０２６mmol）及びフェニルシラン（７０μL、０．５７mmol）を加え、加熱を約２４時間続けた。ｔ−ＢＭＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、（１３ａ３）を得た。
【０３６０】
工程４：
（１３ａ３）（１６５mg、０．３７mmol）、（１ａ８）（１２０mg、０．７５mmol）、ピリジン（１５２μL、１．８８mmol）及びＤＣＥ（２．５mL）からなる混合物を、１５０℃にて２０分間マイクロ波中で加熱した。ｔ−ＢＭＥ及び１M ＨＣｌ（水溶液）で希釈し、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（５mL）に溶解し、１M ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１mL）を加えた。約１時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ＭｅＯＨ（５mL）、ＤＭＳＯ（２mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、１mL）を加えた。５０℃で約３時間、次に室温で約１８時間撹拌した。ｔ−ＢＭＥ及び１M ＨＣｌ（水溶液）で希釈し、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をｔ−ＢＭＥに溶解し、過剰量の調製したばかりのジアゾメタン／エーテル溶液を加えた。濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１３ａ４）を得た。
【０３６１】
工程５：
実施例１Ｈ、工程５に記載されているプロトコルを使用して、（１３ａ４）（２５mg、０．０５６mmol）を（２０２８）に変換した。
【０３６２】
工程６：
実施例１０Ａ、工程１０に記載されているプロトコルを使用して、（１３ａ４）（５０mg、０．１１mmol）を（２０３０）に変換した。
【０３６３】
実施例１４Ａ：  化合物１０１７
【０３６４】
【化５６】
2012504556.tif 000064
【０３６５】
実施例１Ａ、工程１〜７に記載されているプロトコルを使用して、４−メチル−２−ブロモフェノールから開始して、（１０１７）を合成した。
【０３６６】
実施例１５Ａ：  化合物３００２
【０３６７】
【化５７】
2012504556.tif 000065
【０３６８】
工程１：
実施例１２Ａ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（１５ａ１）（２５ｇ、１３５mmol）を（１５ａ２）に変換した。
【０３６９】
工程２：
実施例１Ａ、工程１〜７に記載されているプロトコルを使用して、２−ブロモフェノール及び１５ａ２から開始して、（３００２）を合成した。
【０３７０】
実施例１６Ａ：  化合物３００１
【０３７１】
【化５８】
2012504556.tif 000066
【０３７２】
工程１：
参照： L. W. Lawrence Woo et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 3540-3560.
３−ヒドロキシ安息香酸（１６ａ１）（１８．２０ｇ、１３０．４mmol）を酢酸（１８０mL）に溶解し、０℃に冷却した。酢酸中の溶液として臭素（２１．３４ｇ、１３３．２mmol）を約３０分間かけて滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させて、湿潤固体塊を得た。水（２００mL）を加え、始めは室温で撹拌し、次に絶えず撹拌しながらゆっくりと８０℃に温めた。均質になった混合物を０℃にゆっくりと冷却すると、すぐに固体が形成された。更なる部分の水（２００mL）を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。濾過し、固体を乾燥させて、（１６ａ２）を得た。
【０３７３】
工程２：
参照：  Ulrich Widmer, Synthesis, 1983, 135-136.
（１６ａ２）（４．５５ｇ、２０．９７mmol）を無水トルエン（２０mL）に溶解し、８０℃に加熱した。ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（１０mL、４２．７mmol）を約２時間かけて少しずつ加えた。混合物を室温に冷ました。揮発物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１６ａ３）を得た。
【０３７４】
工程３：
（１ｃ３）（実施例１Ｃ、工程１）の生成に関する方法と同様の方法で、（１５ａ２）（５８５mg、２．９５mmol）を（１６ａ３）（７２９mg、２．６７mmol）と、炭酸セシウム（９９６mg、３．０３mmol）の存在下で混ぜ合わせて、（１６ａ４）を得た。
【０３７５】
工程４：
（１ｃ４）（実施例１Ｃ、工程２）の生成に関する方法と同様の方法で、（１６ａ４）（７７９mg、１．７２mmol）を、炭酸カリウム（７２４mg、５．２４mmol）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボラート（１２８mg、０．３５mmol）、ＤＭＡ（５mL）及び酢酸パラジウム（II）（８０mg、０．３５mmol）と、１３０℃で約２４時間混ぜ合わせた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５M ＫＨＳＯ４（水溶液）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１６ａ５）を得た。
【０３７６】
工程５：
（１ｎ１）（実施例１Ｎ、工程１）の生成に関する方法と同様の方法で、（１６ａ５）（２５０mg、０．６７mmol）を変換して、（１６ａ６）を得た。
【０３７７】
工程６：
実施例７Ａ、工程５に記載されているプロトコルを使用して、（１６ａ６）（２４０mg、０．７０mmol）を（１６ａ７）に変換した。
【０３７８】
工程７：
（１６ａ７）（２５mg、０．０６５mmol）、（１ａ８）（２１mg、０．１３mmol）、ピリジン（４２μL、０．５２mmol）及びＤＣＥ（７００mL）からなる混合物を、１５０℃にて２０分間マイクロ波中で加熱した。揮発物を蒸発させた。ＴＦＡ（１mL）を加え、室温で約１時間撹拌し、次に蒸発させた。ＤＭＳＯ（１．５mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．３０mL）を加え、室温で約２時間撹拌した。過剰量のＡｃＯＨで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（３００１）を得た。
【０３７９】
実施例１７Ａ：  化合物３００３及び３００４
【０３８０】
【化５９】
2012504556.tif 000067
【０３８１】
工程１：
（１ｃ２）の生成に関して記載されているプロトコルを使用して、（１７ａ１）を（１７ａ２）に変換した。
【０３８２】
工程２：
実施例１Ｃ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（１７ａ２）（２７０ｇ、０．７８mmol）及び２−フルオロ−３−ブロモベンズアルデヒド（１７ａ３）（２４５mg、１．２１mmol）を、炭酸セシウム（３８０mg、１．１７mmol）の存在下で撹拌して、（１７ａ４）を得た。
【０３８３】
工程３：
実施例１１Ａ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（１７ａ４）（１００ｇ、０．１９mmol）を（１７ａ５）に変換した。
【０３８４】
工程４：
実施例１Ｆ、工程３に記載されているプロトコルを使用して、（１７ａ５）（６５mg、０．１４mmol）を（３００３）に変換した。
【０３８５】
工程５：
ＴＨＦ（１mL）中の（３００３）（２５mg、０．０５９mmol）の混合物に、調製したばかりのジアゾメタン／ｔ−ＢＭＥの溶液を加えた。ＴＨＦを蒸発させ、ＤＭＦ（２mL）、６０％（w/w）ＮａＨ／鉱油（１０mg）及びヨードメタン（２０μL）を加えた。室温で約１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（１mL）及び５N ＮａＯＨ（水溶液、０．５mL）を加え、室温で約１時間撹拌した。過剰のＴＦＡで酸性化した。精製及び揮発物の凍結乾燥により、（３００４）を得た。
【０３８６】
実施例１８Ａ：  化合物２０３３
【０３８７】
【化６０】
2012504556.tif 000068
【０３８８】
工程１：
炭酸カリウム（４００mg、２．８９mmol）を、フッ化アリール（１８ａ１）（４３８mg、２．４mmol）及び（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（８５８mg、９．６３mmol）のＤＭＳＯ（４．０mL）溶液に加えた。混合物を７０℃で約２０時間加熱し、室温に冷まし、水で希釈した。次に混合物を酸性にするために濃ＨＣｌを加えた。溶液を室温で約１時間撹拌し、２．５N ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１８ａ２）を次の工程で直接使用した。
【０３８９】
工程２：
過酸化水素（３７４μL、３．３mmol）を、アルデヒド（１８ａ２）及び硫酸（１８０μL、２．９mmol）の０℃のＭｅＯＨ（３．０mL）溶液に加えた。溶液を０℃で約２時間撹拌し、２．５N ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、フェノール（１８ａ３）を得た。
【０３９０】
工程３：
実施例１Ｃ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（１８ａ３）（１５０mg、０．６３mmol）を（１ｆ１）（１４０mg、０．６９mmol）と、炭酸セシウム（４０７mg、１．２５mmol）存在下で混ぜ合わせて、（１８ａ４）を得た。
【０３９１】
工程４：
実施例１１Ａ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（１８ａ４）（２２５mg、０．５３mmol）を（１８ａ５）に変換した。
【０３９２】
工程５：
実施例７Ａ、工程６に記載されているプロトコルを使用して、（１８ａ５）（１３５mg、０．３９mmol）を（１８ａ６）に変換した。
【０３９３】
工程６：
実施例６Ａ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（１８ａ６）（５５mg、０．１２mmol）を１M ２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ（１５０μL、０．１５mmol）で、（２０３３）に変換した。
【０３９４】
実施例１９Ａ：  化合物２０３２
【０３９５】
【化６１】
2012504556.tif 000069
【０３９６】
工程１：
ＭｅＯＨ（２Ｌ）中の（８ａ４）（６０ｇ、０．２０４mol）の混合物に、１，３−ジヒドロキシアセトン（１１３ｇ、１．２５mol）を加え、室温で約１５分間撹拌した。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（６４．１ｇ、１．０２mol）をＭｅＯＨ中の溶液（２００mL）として加え、室温で約２〜３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５００mL）を加え、ＭｅＯＨを蒸発させた。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１９ａ１）を得た。
【０３９７】
工程２：
（１９ａ１）（５０ｇ、１８１mmol）、ＤＭＦ（２００mL）及びヨウ化メチル（７７ｇ、５４２mmol）の混合物に、ＤＭＦ（２００mL）中のＮａＨ（７ｇ、２８９mmol）の懸濁液を室温で加えた。一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、２００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１９ａ２）を得た。
【０３９８】
工程３：
（１９ａ２）（１０．０ｇ、２７．８mmol）、トルエン（２００mL）、ピリジン（１１．０ｇ、１３９mmol）及び（１ａ８）（６．７ｇ、４１．７mmol）の混合物を約２日間還流した。室温に冷まし、固体を濾過し、廃棄した。濾液を回収し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１９ａ３）を得た。
【０３９９】
工程４：
（１９ａ３）（１２．６３ｇ、２６．１mmol）、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＥｔＯＡｃ（７５mL）及びＭｅＯＨ（７５mL）の混合物を１０psi Ｈ２（ｇ）雰囲気下、約１８時間振盪した。混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、濾液を回収し、濃縮した。粗物質をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、固体を乾燥させた。物質を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２００mL）の５０％混合物に溶解し、活性炭（１０ｇ）を加え、約１時間還流した。濾過し、蒸発させて、（１９ａ４）を得た。
【０４００】
工程５：
（１ｃ３）（実施例１Ｃ、工程１）の生成に関する方法と同様の方法で、（１９ａ４）（１５０mg、０．３８mmol）を（１ｆ１）（８５mg、０．４２mmol）と、炭酸セシウム（２４８mg、０．７６mmol）存在下で混ぜ合わせて、（１９ａ５）を得た。
【０４０１】
工程６：
実施例１１Ａ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（１９ａ５）（１８０mg、０．３１mmol）を（１９ａ６）に変換した。
【０４０２】
工程７：
実施例６Ａ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（１９ａ６）（５８mg、０．１２mmol）を１M ２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ（１５０μL、０．１５mmol）で、（２０３２）に変換した。
【０４０３】
実施例２０Ａ：  化合物２０３１
【０４０４】
【化６２】
2012504556.tif 000070
【０４０５】
工程１：
参照：  WO06/119646, pp.60-61.
（８ａ４）（１２ｇ、３２mmol）を水（１００mL）に溶解し、混合物が僅かに塩基性になるまで、１M ＮａＯＨ（水溶液）を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体を無水ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、１，４−シクロヘキサジオンモノエチレンケタール（５ｇ、３２mmol）及び二塩化ジブチルスズ（０．４８ｇ、１．５８mmol）を加えた。室温で約１０分間撹拌した。フェニルシラン（４．３０mL、３４．７mmol）を加え、約３日間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（２０ａ１）を得た。
【０４０６】
工程２：
実施例１９Ａ、工程３に記載されているプロトコルを使用して、（２０ａ１）を（２０ａ２）に変換した。
【０４０７】
工程３：
（２０ａ２）、トルエン（４０mL）、ＴＦＡ（４０mL）及び水（１．１mL）の混合物を約２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（２０ａ３）を得た。
【０４０８】
工程４：
実施例４Ａ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（２０ａ３）を（２０ａ４）に変換した。
【０４０９】
工程５：
実施例１９Ａ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（２０ａ４）を（２０ａ５）に変換した。
【０４１０】
工程６：
実施例１９Ａ、工程４に記載されているプロトコルを使用して、（２０ａ５）を（２０ａ６）に変換した。
【０４１１】
工程７：
実施例１Ｃ、工程１に記載されているプロトコルを使用して、（２０ａ６）（１５３mg、０．３８mmol）を（１ｆ１）（８５mg、０．４２mmol）と、炭酸セシウム（２４８mg、０．７６mmol）の存在下で混ぜ合わせて、（２０ａ７）を得た。
【０４１２】
工程８：
実施例１１Ａ、工程２に記載されているプロトコルを使用して、（２０ａ７）（１８５mg、０．３１mmol）を（２０ａ８）に変換した。
【０４１３】
工程９：
（１１８０）の生成について記載されているプロトコルを使用して、（２０ａ８）（５６mg、０．１２mmol）を１M ２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ（１５０μL、０．１５mmol）で、（２０３１）に変換した。
【０４１４】
実施例２１Ａ
細胞をベースとするルシフェラーゼ・レポーターＨＣＶ ＲＮＡ複製アッセイ
ＷＯ２００５／０２８５０１（参照により本明細書に組み入れられる）中に記載されているアッセイを使用して、安定なサブゲノムＨＣＶレプリコンを発現している細胞中で、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ複製の阻害剤としての活性について、本発明の代表的な化合物を試験した。
【０４１５】
化合物の表
下記表は、本発明の代表的な化合物を列挙する。下記表１〜３に列挙された代表的な化合物は、実施例２１Ａのアッセイで試験され、４０μＭ未満のＥＣ５０値を有することが見出された。
【０４１６】
各化合物に関する保持時間（ｔＲ）を、実施例に記載された標準的分析ＨＰＬＣ条件を使用して測定した。当業者に周知であるように、保持時間値は、特定の測定条件に影響を受けやすい。したがって、溶媒、流速、線形勾配等の同一条件が使用されるとしても、例えば、異なるＨＰＬＣ装置で測定する場合、保持時間値が異なり得る。同じ装置で測定する場合でさえも、例えば、異なる個々のＨＰＬＣカラムを使用して測定する場合、値は異なり得、又は、同じ装置かつ同じ個々のカラムで測定する場合、値は、例えば、異なる機会に計られた個々の測定値の間で異なり得る。表１〜３の各化合物を生成するために使用する合成方法は、表中で確認される。当業者は、表１〜３に列挙された特定の化合物の各々を生成するために、合成方法に対して明白な改変が必要であることを理解するであろう。
【０４１７】
【表３】
2012504556.tif 000071
2012504556.tif 000072
2012504556.tif 000073
2012504556.tif 000074
2012504556.tif 000075
2012504556.tif 000076
2012504556.tif 000077
2012504556.tif 000078
2012504556.tif 000079
2012504556.tif 000080
2012504556.tif 000081
2012504556.tif 000082
2012504556.tif 000083
2012504556.tif 000084
【０４１８】
【表４】
2012504556.tif 000085
2012504556.tif 000086
2012504556.tif 000087
2012504556.tif 000088
2012504556.tif 000089
2012504556.tif 000090
【０４１９】
【表５】
2012504556.tif 000091
【０４２０】
本出願に記載されている全ての特許、特許出願及び刊行物を含む参考文献の各々は、それらの各々が個々に組み入れられているように、全体として参照により本明細書に組み入れられる。更に、本発明の上記の教示において、当業者は、本発明に一定の変更又は改変を加えることができることが理解され、これらの等価物は更に、本出願の添付の特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内にあるであろう。
【国際調査報告】
2012504556.tif 000095
2012504556.tif 000096
2012504556.tif 000097