(57)【要約】本発明はリナクロチドの結晶形、ならびにその結晶形の調製および使用のためのさまざまな方法およびプロセスに関する。本発明は、アモルファスリナクロチドに比べて、たとえば安定性の増強または増加など、驚くほど、かつ予想外に増強された特性を有する、リナクロチドの新しい結晶形または多形に関する。加えて、こうしたリナクロチドの結晶形は、アモルファスリナクロチドに比べて増強された保存安定性および化学的分解に対する増強された安定性を有し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リナクロチドのα結晶形。
【請求項２】
約７．８および約２３．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
約６．２、約７．８および約２３．９＋／−０．５度２θのピークを有するＸ線粉体回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
約６．２、約７．８、約１９．５、約２２．６、および約２３．９＋／−０．５度２θのピークを有するＸ線粉体回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
実質的に図２に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
約５．７、約７．７および約２３．８＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する、リナクロチドの結晶形。
【請求項７】
前記Ｘ線粉体回折パターンは、約１９．４＋／−０．５度２θのピークおよび／または約２２．５＋／−０．５度２θのピークをさらに含む、請求項６に記載の結晶形。
【請求項８】
前記Ｘ線粉体回折パターンは、約１９．４および約２２．５＋／−０．５度２θのピークをさらに含む、請求項６に記載の結晶形。
【請求項９】
約３．７、約１１．５、および約１５．５＋／−０．５オングストロームのｄ間隔ピークをさらに含むＸ線粉体回折パターンを有する、請求項６に記載の結晶形。
【請求項１０】
請求項１に記載の結晶形を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項６に記載の結晶形を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
リナクロチドのα結晶形を調製するためのプロセスであって、リナクロチドを結晶化してリナクロチドのα結晶形を形成するステップと、任意にリナクロチドの前記α結晶形を単離するステップとを含む、プロセス。
【請求項１３】
胃腸障害を処置する方法であって、処置を必要とする患者に請求項１に記載の結晶形を投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記胃腸障害は便秘優位型過敏性大腸症候群である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記胃腸障害は慢性便秘である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
胃腸障害を処置する方法であって、処置を必要とする患者に請求項６に記載の結晶形を投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
前記胃腸障害は便秘優位型過敏性大腸症候群である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記胃腸障害は慢性便秘である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１１月１９日出願の米国仮特許出願第６１／１１６，１５６号の利益を主張し、この全体の内容が本明細書中で参照として援用される。
【０００２】
本発明は、リナクロチドの新規のα結晶形、ならびにα結晶形の調製のためのプロセス、α結晶形を含む組成物、およびα結晶形の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１は、胃腸障害の処置に対するグアニル酸シクラーゼＣ（ｇｕａｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ  Ｃ：ＧＣ−Ｃ）受容体のアゴニストとして作用するペプチドを開示している。そこに開示される特定のペプチドの１つはリナクロチドであり、これは次のアミノ酸配列からなる：Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ。
【０００４】
特許文献１および特許文献２は、リナクロチドおよび関連ペプチドの調製のための方法を開示している。特許文献１および特許文献２の内容は、本明細書においてその全体にわたって引用により援用される。
【０００５】
当該技術分野においては、改善された特性を有する改善された形のリナクロチドに対する要求が今なおある。
【０００６】
本発明は、アモルファスリナクロチドに比べて、たとえば安定性の増強または増加など、驚くほど、かつ予想外に増強された特性を有する、リナクロチドの新しい結晶形または多形に関する。加えて、こうしたリナクロチドの結晶形は、アモルファスリナクロチドに比べて増強された保存安定性および化学的分解に対する増強された安定性を有し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，３０４，０３６号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３７１，７２７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、リナクロチドの新規のα結晶形に関する。この結晶形の調製および使用のためのさまざまな方法およびプロセスも本明細書に記載される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、アモルファスリナクロチドのＸ線粉体回折パターンを示す。
【図２】図２は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【図３】図３は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【図４】図４は、リナクロチドのα結晶形のフーリエ変換赤外スペクトルを示す。
【図５】図５は、リナクロチドのα結晶形の示差走査熱量測定（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図６】図６は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【図７】図７は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【図８】図８は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【図９】図９は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【図１０】図１０は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【図１１】図１１は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【図１２】図１２は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【図１３】図１３は、リナクロチドのα結晶形のＸ線粉体回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、リナクロチドの結晶形を提供する。米国特許第７，３０４，０３６号および第７，３７１，７２７号に開示されるとおりの調製方法は、アモルファス状態のリナクロチドをもたらす。アモルファスリナクロチドのＸ線粉体回折パターンを図１に示す。
【００１１】
１つの局面において、本発明はリナクロチドの結晶形、特定的にはリナクロチドのα結晶形（α形リナクロチド）に関する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約６．２＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００１３】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約７．８＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００１４】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約８．６＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００１５】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約９．７＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００１６】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約１０．３＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００１７】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約１１．４＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００１８】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約１４．３＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００１９】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約１６．０＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２０】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約１７．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２１】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約１９．５＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２２】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約２０．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２３】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約２１．６＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２４】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約２２．６＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２５】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約２３．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２６】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約２４．４＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２７】
特定の実施形態において、α形リナクロチドは、約２５．２＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２８】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約６．２、約７．８、約１１．４、約１６．０、約１９．５、および約２３．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００２９】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約６．２、約７．８、約８．６、約９．７、約１０．３、約１１．４、約１４．３、約１６．０、約１７．９、約１９．５、約２０．９、約２１．６、約２２．６、約２３．９、約２４．４、および約２５．２＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００３０】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約６．２および約７．８＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約７．８および約２３．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約６．２、約７．８および約２３．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００３１】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約６．２、約７．８、約１９．５および約２３．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約６．２、約７．８、約２２．６および約２３．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００３２】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約６．２、約７．８、約２３．９＋／−０．５度２θのピークと、任意には約１９．５＋／−０．５度２θおよび／または約２２．６＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークとを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００３３】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約６．２、約７．８、約１９．５、約２２．６および約２３．９＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００３４】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図２または図３に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００３５】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、表１に提供されるとおりの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約５．７、約７．７、約２３．８＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークと、任意には約７．０、約８．５、約９．６、約１０．２、約１１．３、約１２．６、約１３．７、約１４．３、約１５．５、約１６．４、約１７．１、約１７．９、約１８．５、約１９．４、約２０．８、約２１．５、約２２．５、約２３．１、約２４．５、約２５．５、約２６．１、約２７．５、約２８．２、約２８．８および／または約２９．６＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークとを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。別様に示されない限り、本明細書において用いられる「１つまたはそれ以上のピーク」という語句は、（ｉ）この語句の前に列挙されるすべてのピーク値におけるＸＲＤピークを有する結晶形、（ｉｉ）この語句の前に列挙されるピーク値のうち１つのみにおけるＸＲＤピークを有する結晶形、および（ｉｉｉ）この語句の前に列挙されるピーク値の２つ以上（例、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ以上）におけるＸＲＤピークを有する結晶形を包含すると理解されるべきである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約５．７および約７．７＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約５．７、約７．７および約２３．８＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００３７】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約５．７、約７．７、約２３．８＋／−０．５度２θのピークと、任意には約１９．４＋／−０．５度２θおよび／または約２２．５＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークとを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００３８】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約５．７、約７．７、約１９．４および約２３．８＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００３９】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約５．７、約７．７、約２２．５および約２３．８＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約５．７、約７．７、約１９．４、約２２．５および約２３．８＋／−０．５度２θのピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００４０】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図６に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、表２に提供されるとおりの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は、約５．７、約７．７および約２３．８＋／−０．５度２θのピークと、任意には約６．３、約８．４、約９．５、約１０．５、約１１．７、約１２．４、約１３．６、約１４．７、約１５．４、約１７．０、約１７．８、約１９．６、約２０．６、約２１．３、約２２．５、約２４．４、約２５．１、約２６．５、約２７．１、約２７．７、および／または約２８．７＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークとを含むＸ線粉体回折パターンを有する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図７に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は表３に提供されるとおりの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は、約５．８、約７．７および約２３．９＋／−０．５度２θのピークと、任意には約６．４、約８．４、約９．４、約１０．５、約１１．５、約１２．９、約１３．６、約１４．９、約１５．９、約１７．４、約１８．２、約１８．８、約１９．４、約２０．４、約２２．５、約２３．３および／または約２５．７＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークとを含むＸ線粉体回折パターンを有する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図８に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は表４に提供されるとおりの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は、約５．６、約７．７、約２３．８の１つまたはそれ以上のピークと、任意には約８．４、約９．５、約１０．１、約１１．０、約１１．８、約１２．２、約１４．１、約１４．９、約１５．４、約１６．３、約１７．０、約１７．８、約１８．７、約１９．４、約２０．７、約２１．５、約２２．５、約２４．４および／または約２５．４＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークとを含むＸ線粉体回折パターンを有する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図９に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は表５に提供されるとおりの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は、約７．７、約２３．８＋／−０．５度２θのピークと、任意には約５．６、約９．５、約１０．１、約１１．０、約１１．８、約１２．５、約１４．１、約１４．９、約１５．９、約１７．０、約１７．８、約１９．４、約２０．２、約２０．７、約２１．１、約２１．５、約２２．５、約２３．１、約２４．４、約２５．４、および／または約２７．１＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークとを含むＸ線粉体回折パターンを有する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図１０に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は表６に提供されるとおりの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は、約５．６および約７．７＋／−０．５度２θのピークと、任意には約８．５、約１０．２、約１１．２、約１２．３、約１３．７、約１６．０、約１７．９、約１９．５、約２０．４、約２２．５、約２３．８、約２５．５、約２７．３、および／または約２７．６＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークとを含むＸ線粉体回折パターンを有する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図１１に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は表７に提供されるとおりの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は、約５．６、約６．０、約６．３、約７．７、約８．１、約８．４、約９．５、約１０．１、約１１．０、約１１．２、約１１．８、約１２．２、約１２．５、約１３．６、約１４．２、約１４．９、約１５．４、約１５．９、約１６．３、約１７．０、約１７．８、約１８．９、約１９．４、約２０．２、約２０．７、約２１．４、約２２．４、約２３．８、約２４．４および／または約２５．４＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図１２に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は表８に提供されるとおりの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は、約５．６、約６．３、約７．７、約８．５、約９．５、約１０．６、約１１．２、約１２．１、約１３．６、約１４．６、約１５．４、約１６．３、約１７．０、約１７．８、約１９．３、約２０．７、約２１．５、約２２．５、約２３．１、約２３．７および／または約２５．３＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図１３に示されるとおりのＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は表９に提供されるとおりの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、リナクロチドの結晶形が提供され、この結晶形は、約５．６、約７．０、約７．７、約８．４、約９．５、約１０．１、約１１．２、約１２．４、約１３．６、約１４．６、約１５．８、約１６．６、約１８．０、約１８．９、約１９．７、約２０．７、約２１．４、約２２．４、約２３．０、約２４．１および／または約２５．０＋／−０．５度２θの１つまたはそれ以上のピークを含むＸ線粉体回折パターンを有する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約３．７、約１１．５、および約１５．５＋／−０．５オングストローム（Å）のｄ間隔値を有するピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約３．７、約４．５、約１１．５、および約１５．５＋／−０．５オングストローム（Å）のｄ間隔値を有するピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本明細書で特定の実施形態に対して列挙されるＸ線粉体回折ピークは、±０．４度２θ、±０．３度２θ、±０．２度２θ、または±０．１度２θだけ変動してもよい。たとえばいくつかの実施形態においては、約５．７、約７．７および約２３．８＋／−０．３度２θのピークを含むＸ線粉体（ｐｏｗｅｒ）回折パターンを有するリナクロチドの結晶形が提供される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約１．４、約１．１、約１．０、約０．９、約０．８、約０．６、約０．５および約０．４＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を有するピークを含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００５１】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、約１．４、約１．１、約０．８、約０．６、約０．５および約０．４＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００５２】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約１．４＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００５３】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約１．１＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００５４】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約１．０＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００５５】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約０．９＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００５６】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約０．８＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００５７】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約０．６＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００５８】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約０．５＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００５９】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、約０．４＋／−３％ｎｍのｄ間隔値を含むＸ線粉体回折パターンを特徴とする。
【００６０】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図４に示されるとおりのフーリエ変換赤外スペクトルを特徴とする。
【００６１】
いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは、実質的に図５に示されるとおりのＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
【００６２】
別の局面において、本発明は、本明細書に記載されるリナクロチドのα結晶形を調製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、胃腸障害の処置に有用なα形リナクロチドを含む薬物を製造するための方法が提供される。たとえば、いくつかの実施形態においては、リナクロチドを結晶化してα形リナクロチドを形成し、任意にはそのα形リナクロチドを単離することによってα形リナクロチドを生成する。いくつかの実施形態においては、水性酸溶液中でリナクロチドを結晶化し、任意にはリナクロチドのα結晶形を単離することによってα形リナクロチドを調製する。これに関して、たとえばさまざまな強度または濃度のあらゆる酸の水溶液など、あらゆる好適な水性酸溶液が用いられてもよい。こうした酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸、酢酸、乳酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸、グルタミン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、マレイン酸およびコハク酸を含んでもよいがそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、水性酸溶液は塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、酢酸、乳酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸およびコハク酸から選択される。
【００６３】
リナクロチドのα結晶形は、あらゆる好適な態様でアモルファスリナクロチドから同定、識別、および分離されてもよく、その態様はたとえばこれらの異なる形のリナクロチドの回折特性、熱特性および／または分光学的特性の違いに基づくものなどであってもよい。好適なこうした方法はたとえば、Ｘ線粉体回折法、毛細管融点決定、熱重量分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）、および／または分光学的方法論（たとえばラマン分光法および／または赤外（ｉｎｆｒａｒｅｄ：ＩＲ）分光法など）などを含む。
【００６４】
Ｘ線粉体回折によって得られたピークの相対強度および位置は、とりわけサンプル調製技術、サンプル取付手順、および使用される特定の機器によって変動し得ることを当業者は理解するであろう。たとえば、付加的な実施形態において、リナクロチドの結晶形に対して列挙されたＸ線粉体回折パターンピークは約＋／−０．２度２θである。
【００６５】
α形リナクロチドは、調製物中の他の物質または成分に対してあらゆる所望の純度を有してもよい。実施形態の１つにおいて、本発明は実質的に純粋な、たとえば調製物中の他の物質または成分に対する純度が４０％より上、５０％より上、６０％より上、７０％より上、８０％より上、８５％より上、９０％より上、９５％より上、９６％より上、９７％より上、９８％より上、９９％より上、９９．２％より上、９９．４％より上、９９．６％より上、９９．６％より上、または９９．９％より上などであるリナクロチドのα結晶形を提供する。
【００６６】
例示的な実施形態において、α形リナクロチドは、調製物中の他の物質または成分に対して約４５％から９５％の純度、たとえば約５０％から９５％の純度、約５５％から９０％の純度、約６０％から９５％の純度、または約７０％から９９％の純度などである。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは約９５％から９９％の純度である。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは約９０％から９５％の純度である。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは約８５％から９０％の純度である。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは約８０％から８５％の純度である。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは約７５％から８０％の純度である。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは約７０％から７５％の純度である。特定の実施形態において、α形リナクロチドは約６５％から７０％の純度である。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは約６０％から６５％の純度である。他の実施形態において、α形リナクロチドは約５５％から６０％の純度である。さらに他の実施形態において、α形リナクロチドは約５０％から５５％の純度である。いくつかの実施形態において、α形リナクロチドは約４５％から５０％の純度である。
【００６７】
組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、α形リナクロチドと、たとえばリナクロチドと相互作用する１つまたはそれ以上のイオン種などの任意の付加的な成分、添加剤および／または種とを含む組成物、調合物または剤形を提供する。
【００６８】
こうした付加的な成分、添加剤および／または種は、単独で投与されてもよいし、組成物、調合物または剤形の活性成分として投与されてもよい。さらに、付加的な成分、添加剤および／または種は、α形リナクロチドより前、後、および／またはそれと同時に投与されてもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態において、付加的な成分、添加剤および／または種は、α形リナクロチドとは別に（例、別の調合物または剤形において）患者または対象に投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、任意の付加的な成分、添加剤および／または種は、調合物の活性成分を含む。
【００７１】
いくつかの実施形態において、任意の成分は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容できる担体および／または賦形剤を含む。
【００７２】
１つの局面において、本発明は、α形リナクロチドと、たとえば加水分解産物、アセチル化産物、ホルミル化産物、酸化産物、水の介在する分解産物（ｗａｔｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、および／または脱アミド産物などの分解産物とを含む組成物を提供する。
【００７３】
組成物は、加水分解産物（単数または複数）に対するあらゆる所望の純度を含んでもよい。例示的な実施形態において、組成物は組成物の総重量に対して約１０重量％未満の加水分解産物（単数または複数）を含み、たとえば約７．５ｗｔ．％未満、約５ｗｔ．％未満、または約２ｗｔ．％未満の加水分解産物（単数または複数）を含む。いくつかの実施形態において、組成物は約０．０５重量％から約５重量％の加水分解産物（単数または複数）を含む。特定の実施形態において、組成物は約０．０５重量％から約２重量％の加水分解産物（単数または複数）を含む。特定の実施形態において、組成物は約０．１重量％から約２重量％の加水分解産物（単数または複数）を含んでもよい。
【００７４】
代替的または付加的に、組成物はアセチル化産物（単数または複数）に対するあらゆる所望の純度を含んでもよい。例示的な実施形態において、アセチル化産物は組成物の１０重量％未満を構成してもよい。例示的な実施形態において、アセチル化産物は組成物の７．５重量％未満を構成してもよい。例示的な実施形態において、アセチル化産物は組成物の５重量％未満を構成してもよい。いくつかの実施形態において、アセチル化産物は組成物の２重量％未満を構成してもよい。他の実施形態において、アセチル化産物は組成物の１重量％未満を構成してもよい。さらに他の実施形態において、アセチル化産物は組成物の０．５重量％未満を構成してもよい。いくつかの実施形態において、アセチル化産物は組成物の約０．０５重量％から約５重量％を構成してもよい。いくつかの実施形態において、アセチル化産物は組成物の約０．０５重量％から約２重量％を構成してもよい。他の実施形態において、アセチル化産物は組成物の約０．１重量％から約２重量％を構成してもよい。さらに他の実施形態において、アセチル化産物は組成物の約０．１重量％から約２重量％を構成してもよい。
【００７５】
代替的または付加的に、組成物はホルミル化産物（単数または複数）に対するあらゆる所望の純度を含んでもよい。例示的な実施形態において、ホルミル化産物は組成物の１０重量％未満を構成してもよい。例示的な実施形態において、ホルミル化産物は組成物の７．５重量％未満を構成してもよい。例示的な実施形態において、ホルミル化産物は組成物の５重量％未満を構成してもよい。いくつかの実施形態において、ホルミル化産物は組成物の２重量％未満を構成してもよい。他の実施形態において、ホルミル化産物は組成物の約０．０５重量％から約５重量％を構成してもよい。いくつかの実施形態において、ホルミル化産物は組成物の約０．０５重量％から約２重量％を構成してもよい。他の実施形態において、ホルミル化産物は組成物の約０．１重量％から約２重量％を構成してもよい。
【００７６】
代替的または付加的に、組成物は酸化産物（単数または複数）に対するあらゆる所望の純度を含んでもよい。いくつかの実施形態において、酸化産物は組成物の１０重量％未満を構成してもよい。いくつかの実施形態において、酸化産物は組成物の７．５重量％未満を構成してもよい。いくつかの実施形態において、酸化産物は組成物の５重量％未満を構成してもよい。他の実施形態において、酸化産物は組成物の２重量％未満を構成してもよい。さらに他の実施形態において、酸化産物は組成物の約０．０５重量％から約５重量％を構成してもよい。例示的な実施形態において、酸化産物は組成物の約０．０５重量％から約２重量％を構成してもよい。さらに他の実施形態において、酸化産物は組成物の約０．１重量％から約２重量％を構成してもよい。
【００７７】
代替的または付加的に、組成物は水の介在する分解産物（単数または複数）に対するあらゆる所望の純度を含んでもよい。いくつかの実施形態において、水の介在する分解産物（単数または複数）は組成物の１０重量％未満を構成してもよい。いくつかの実施形態において、水の介在する分解産物（単数または複数）は組成物の７．５重量％未満を構成してもよい。いくつかの実施形態において、水の介在する分解産物（単数または複数）は組成物の５重量％未満を構成してもよい。他の実施形態において、水の介在する分解産物（単数または複数）は組成物の２重量％未満を構成してもよい。さらに他の実施形態において、水の介在する分解産物（単数または複数）は組成物の約０．０５重量％から約５重量％を構成してもよい。例示的な実施形態において、水の介在する分解産物（単数または複数）は組成物の約０．０５重量％から約２重量％を構成してもよい。さらに他の実施形態において、水の介在する分解産物（単数または複数）は組成物の約０．１重量％から約２重量％を構成してもよい。
【００７８】
代替的または付加的に、組成物は脱アミド産物（単数または複数）に対するあらゆる所望の純度を含んでもよい。いくつかの実施形態において、脱アミド産物は組成物の１０重量％未満を構成してもよい。いくつかの実施形態において、脱アミド産物は組成物の７．５重量％未満を構成してもよい。いくつかの実施形態において、脱アミド産物は組成物の５重量％未満を構成してもよい。他の実施形態において、脱アミド産物は組成物の２重量％未満を構成してもよい。さらに他の実施形態において、脱アミド産物は組成物の約０．０５重量％から約５重量％を構成してもよい。例示的な実施形態において、脱アミド産物は組成物の約０．０５重量％から約２重量％を構成してもよい。さらに他の実施形態において、脱アミド産物は組成物の約０．１重量％から約２重量％を構成してもよい。
【００７９】
別の局面において、本発明は、α形リナクロチドと、組み合わされた総量の１０ｗｔ．％未満（たとえば８ｗｔ．％未満、６ｗｔ．％未満、５ｗｔ．％未満、４ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満、２ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、０．５ｗｔ．％未満、または０．２５ｗｔ．％未満など）の分解産物、たとえば加水分解産物、ホルミル化産物、酸化産物、水の介在する分解産物、および／または脱アミド産物などとを含む組成物を提供する。
【００８０】
別の局面において、本発明は、α形リナクロチドと、２０ｗｔ．％未満（たとえば１８ｗｔ．％未満、１６ｗｔ．％未満、１４ｗｔ．％未満、１２ｗｔ．％未満、１０ｗｔ．％未満、８ｗｔ．％未満、６ｗｔ．％未満、５ｗｔ．％未満、４ｗｔ．％未満、３ｗｔ．％未満、２ｗｔ．％未満、１ｗｔ．％未満、０．５ｗｔ．％未満、または０．２５ｗｔ．％未満など）の組み合わされた総量の分解産物、たとえば加水分解産物、アセチル化産物、ホルミル化産物、酸化産物、水の介在する分解産物、および／または脱アミド産物などとを含む組成物を提供する。
【００８１】
１つの局面において、本発明は、α形リナクロチドと多量体とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、ジスルフィド結合によって多量体が形成されてもよい。いくつかの実施形態においては、非ジスルフィド結合によって多量体が形成されてもよい。いくつかの実施形態において、組成物は多量体に対するあらゆる所望の純度を含んでもよい。いくつかの実施形態において、組成物は約２０ｗｔ．％未満の多量体、たとえば約１８ｗｔ．％未満、約１６ｗｔ．％未満、約１４ｗｔ．％未満、約１２ｗｔ．％未満、約１０ｗｔ．％未満、約８ｗｔ．％未満、約６ｗｔ．％未満、約５ｗｔ．％未満、約４ｗｔ．％未満、約３ｗｔ．％未満、約２ｗｔ．％未満、約１ｗｔ．％未満、約０．５ｗｔ．％未満、または約０．１ｗｔ．％未満などの多量体を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態においては、組成物はα形リナクロチドと二量体とを含んでもよい。いくつかの実施形態において、組成物は約２０ｗｔ．％未満の二量体、たとえば約１８ｗｔ．％未満、約１６ｗｔ．％未満、約１４ｗｔ．％未満、約１２ｗｔ．％未満、約１０ｗｔ．％未満、約８ｗｔ．％未満、約６ｗｔ．％未満、約５ｗｔ．％未満、約４ｗｔ．％未満、約３ｗｔ．％未満、約２ｗｔ．％未満、約１ｗｔ．％未満、約０．５ｗｔ．％未満、または約０．１ｗｔ．％未満などの二量体を含む。
【００８３】
別の局面において、本発明は、α形リナクロチドと異性体とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は約２０ｗｔ．％未満の異性体、たとえば約１８ｗｔ．％未満、約１６ｗｔ．％未満、約１４ｗｔ．％未満、約１２ｗｔ．％未満、約１０ｗｔ．％未満、約８ｗｔ．％未満、約６ｗｔ．％未満、約５ｗｔ．％未満、約４ｗｔ．％未満、約３ｗｔ．％未満、約２ｗｔ．％未満、約１ｗｔ．％未満、約０．５ｗｔ．％未満、または約０．１ｗｔ．％未満などの異性体を含む。
【００８４】
１つの局面において、本発明は、α形リナクロチドと、約４０ｗｔ％未満、たとえば約３０ｗｔ．％未満、約２０ｗｔ．％未満、約１５ｗｔ．％未満、約１０ｗｔ．％未満、約８ｗｔ．％未満、約６ｗｔ．％未満、約５ｗｔ．％未満、約４ｗｔ．％未満、約３ｗｔ．％未満、約２ｗｔ．％未満、約１ｗｔ．％未満、約０．５ｗｔ．％未満、約０．１ｗｔ．％未満、または約０．０１ｗｔ．％未満などのアモルファスリナクロチドとを含む組成物を提供する。
【００８５】
例示的な実施形態において、本発明は、約５０：５０から９９：１のα形リナクロチド対アモルファスリナクロチド、たとえば約５５：４５から９５：５のα形リナクロチド対アモルファスリナクロチド、約６０：４０から９０：１０のα形リナクロチド対アモルファスリナクロチド、約７０：３０から８５：１５のα形リナクロチド対アモルファスリナクロチド、または約７５：２５から９９：１のα形リナクロチド対アモルファスリナクロチドなどを含む組成物を提供する。
【００８６】
本明細書に記載されるα形リナクロチドを含む調合物および調製物は、たとえばｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（現行版）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ＬａｃｈｍａｎおよびＳｃｈｗａｒｔｚ、編集者）現行版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．発行、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ、編集者），１５５３−１５９３（現行版）に記載されるものなど、あらゆる好適な態様で調製されてもよい。
【００８７】
本発明の投与は、患者の必要性に従って、たとえば経口、経鼻、非経口（例、皮下、静脈内、筋内、胸骨内、および／または注入）、吸入、直腸内、経膣、局所、および／または眼内投与など、あらゆる好適な態様で行なわれてもよい。
【００８８】
本発明を投与するために、たとえばあらゆる好適な経口剤形（例、固体経口剤形）など、さまざまな剤形が用いられてもよい。特に、たとえば本発明は錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、トローチ剤、および原薬粉末の形で投与されてもよい。α形リナクロチドは単独で投与されてもよいし、当該技術分野において公知のさまざまな医薬的に許容できる担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）および賦形剤と組み合わされてもよく、その担体、希釈剤および賦形剤は、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香料、潤滑剤などを含むがそれに限定されない。徐放性カプセル、錠剤およびゲルも、本発明の化合物を投与するのに有利である。
【００８９】
水性および非水性溶液、エマルション、懸濁液、シロップ、ならびにエリキシル剤を含むさまざまな液体経口剤形も、α形リナクロチドを投与するために用いられ得る。こうした剤形は、当該技術分野において公知の好適な不活性希釈剤、たとえば水および当該技術分野において公知の好適な賦形剤、たとえば保存剤、湿潤剤、甘味料、香料など、ならびに本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための薬剤なども含み得る。α形リナクロチドは、たとえば等張性の無菌溶液の形で静脈内に注射されてもよい。
【００９０】
たとえばカカオバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールなどの好適な賦形剤と化合物とを混合することによって、α形リナクロチドの直腸内投与のための座薬を調製してもよい。
【００９１】
局所投与に対して、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への投与に好適なクリーム、軟膏、リニメント、ローション、エマルション、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、および液滴の形であってもよい。局所投与は、経皮パッチなどの手段による経皮投与も含み得る。
【００９２】
吸入による投与に好適なエアロゾル調合物が作られてもよい。たとえば、気道の障害の処置に対しては、粉末（例、微粒子化）の形または微粒化溶液もしくは懸濁液の形の吸入によって、本発明に従う化合物が投与されてもよい。エアロゾル調合物は、加圧された許容可能な噴霧剤の中に入れられてもよい。
【００９３】
処置の方法
本発明は、１つまたはそれ以上の胃腸障害（たとえば過敏性大腸症候群、便秘優位型過敏性大腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘発性便秘および／または消化不良など）と診断された患者（例、哺乳動物またはヒト）における胃腸障害を処置する方法を提供し、この方法は、前記患者に有効量のα形リナクロチド（または前記α形リナクロチドと、本明細書に記載される任意の付加的な成分、添加剤および／もしくは種とを含む組成物）を投与するステップを含む。
【００９４】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドと、医薬的に許容できる担体および／または賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【００９５】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドと分解産物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【００９６】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドと加水分解産物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【００９７】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドとアセチル化産物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【００９８】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドと酸化産物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【００９９】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドとホルミル化産物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１００】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドと脱アミド産物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１０１】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドと多量体産物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１０２】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドと二量体産物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１０３】
例示的な実施形態において、この方法は、α形リナクロチドと異性体産物とを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１０４】
対象の所望の結果（所望の処置および／または症状緩和など）を達成するために必要なα形リナクロチドの有効量は、たとえば処置される障害の同一性および深刻度、ならびに処置される患者の年齢、体重などのいくつかの分かっている要素に依存する。
【０１０５】
治療的化合物の投与が疾患または障害の有効な治療法となるような対象または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の状況における実験動物を含むあらゆる動物であってもよい。よって、通常の当業者に容易に認識され得るとおり、本発明の方法、化合物および組成物は、あらゆる動物、特に哺乳動物であって、ヒト、飼育動物、たとえばネコまたはイヌの対象など、家畜、たとえばウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタの対象などであるがそれに限定されない動物、野生動物（野生のものまたは動物園にいるもの）、研究用動物、たとえばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど、鳥種、たとえばニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽などを含むが決してそれに限定されない動物への投与、すなわち獣医学的使用に特に好適である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は単独療法として投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は併用療法の部分として投与される。たとえば、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の処置／予防／抑制および／または改善に用いられる他の薬物または療法と組み合わせて使用されてもよい。
【０１０７】
こうした他の薬物（単数または複数）は、通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時または逐次的に投与されてもよい。本発明の化合物が１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に用いられるとき、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬単位剤形が用いられてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分をも含有する医薬組成物を含む。
【０１０８】
以下の実施例は本発明を単に例示するものであって、いかなる態様でも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。なぜなら、本開示を読むことによって当業者には本発明に包含される多くの変形物および同等物が明らかになるためである。
【実施例】
【０１０９】
（実施例１）
リナクロチドのα結晶形の調製
実施例１Ａ：
１００ｍｇのリナクロチドを、１０ｍｌの水性酸溶液（たとえば０．１Ｎの塩酸など）に加えた。マグネチックスターラを用いて、混合物を室温にて３０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れ、濾液を室温条件下で保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図２はリナクロチドのα結晶形のＸ線回折パターンを示す。
【０１１０】
実施例１Ｂ：
１００ｍｇのリナクロチドを、１０ｍｌの水性酸溶液（たとえば０．１Ｎの塩酸など）に加えた。マグネチックスターラを用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて１０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れ、濾液を室温条件下で保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドの結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。
【０１１１】
実施例１Ｃ：
１００ｍｇのリナクロチドを、１０ｍｌの水性酸溶液（たとえば０．１Ｎの塩酸など）に加えた。マグネチックスターラを用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて１０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れ、濾液を４℃にて保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドの結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。
【０１１２】
実施例１Ｄ：
１００ｍｇのリナクロチドを、１０ｍｌの水性酸溶液（たとえば０．１Ｎの塩酸など）に加えた。マグネチックスターラを用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて１０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れた。秤量された量の塩（たとえば塩化ナトリウムなど）を濾液に加え、室温条件下で保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドの結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。
【０１１３】
実施例１Ｅ：
１００ｍｇのリナクロチドを、１０ｍｌの水性酸溶液（たとえば０．１Ｎの塩酸など）に加えた。マグネチックスターラを用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて１０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れた。秤量された量の塩（たとえば塩化ナトリウムなど）を濾液に加え、４℃にて保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドの結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。
【０１１４】
実施例１Ｆ：
１００ｍｇのリナクロチドを、既知の量のポリマー（たとえばポリビニルピロリドンなど）を含有する１０ｍｌの水性酸溶液（たとえば０．１Ｎの塩酸など）に加えた。回転振とう機を用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて６〜４８時間振とうした。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れた。秤量された量の塩（たとえば塩化ナトリウムなど）を濾液に加え、４℃にて保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドの結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。
【０１１５】
実施例１においては、広角ベンチトップＸ線回折計（ＭｉｎｉＦｌｅｘ，Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ  Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）を用いて、サンプルのＸ線粉体（ｐｏｗｅｒ）回折パターンを定めた。サンプルをゼロバックグラウンドホルダにロードして、ＣｕＫα放射線（３０ｋＶ×１５ｍＡ）に露出させた。機器をステップ−スキャンモードで、０．０５°２θの増分にて動作した。角度範囲は５から４０°２θであり、スキャン速度は０．１°２θ／ｍｉｎであった。商業的に入手可能なソフトウェア（ＪＡＤＥ，バージョン７．１，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）によってデータ回収および分析を行なった。
【０１１６】
（実施例２）
リナクロチドのα結晶形のＸＲＰＤ分析
この実施例においては、実施例１Ａ〜１Ｆで調製されたリナクロチドのα結晶形を調製して、第２の広角ベンチトップＸ線回折計（Ｍｏｄｅｌ  Ｄ８，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を用いて分析した。広角ベンチトップＸ線回折計（Ｍｏｄｅｌ  Ｄ８，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）において、少量のサンプルをゼロバックグラウンドホルダにロードして、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ×４０ｍＡ）に露出させた。機器をステップ−スキャンモードで、０．０５°２θの増分にて動作した。角度範囲は５から３０°２θであり、スキャン速度は０．０５〜０．１°２θ／ｍｉｎの範囲であった。商業的に入手可能なソフトウェア（ＪＡＤＥ，バージョン７．１，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）によってデータ回収および分析を行なった。
【０１１７】
実施例２Ａ：
１００ｍｇのリナクロチドを、０．１Ｎの塩酸と混合した。マグネチックスターラを用いて、混合物を室温にて３０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れ、濾液を室条件下で保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図３はリナクロチドの結晶形に対するＸ線粉体回折パターンを示す。ＸＲＤに対するピーク位置が表１に提供されている。
【０１１８】
【表１】
2012509281.tif 000002
α形リナクロチドの小さいサンプル（約１ｍｇ）をＤｕｒａｓｃｏｐｅ（商標）ダイアモンドステージにロードし、減衰全拡散反射率（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ｔｏｔａｌ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ：ＡＴＲ）モードを用いるＦＴ−ＩＲ分光計においてそれをＩＲビームに露出させることによって、α形リナクロチドのフーリエ変換赤外分光法による分析も行なった。すべてのスペクトルは、４０００〜５２５ｃｍ−１の波数、３００スキャンおよび２ｃｍ−１の分解能にて実行された。α形リナクロチドに対するフーリエ変換赤外スペクトルを図４に示す。
【０１１９】
冷蔵冷却付属物を有する示差走査熱量計（ＭＤＳＣ  Ｑ１０００，ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を用いたα形リナクロチドの分析も行なった。この機器をインジウムの純粋なサンプルによって較正した。開いた非気密性の蓋付きアルミニウムパンにおいて約２〜５ｍｇのサンプルを秤量し、乾燥窒素パージ（流速５０ｍｌ／ｍｉｎ）の下で１０℃／ｍｉｎにて加熱した。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を用いてデータを分析した。α形リナクロチドのＤＳＣサーモグラムを図５に示す。
【０１２０】
実施例２Ｂ：
１００ｍｇのリナクロチドを、０．１Ｎの塩酸と混合した。マグネチックスターラを用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて１０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れ、濾液を室温条件下で保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図６はリナクロチドの結晶形に対するＸ線粉体回折パターンを示す。ＸＲＤに対するピーク位置が表２に提供されている。
【０１２１】
【表２】
2012509281.tif 000003
実施例２Ｃ：
１００ｍｇのリナクロチドを、０．１Ｎの塩酸と混合した。マグネチックスターラを用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて１０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れ、濾液を４℃にて保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図７はリナクロチドの結晶形に対するＸ線粉体回折パターンを示す。ＸＲＤに対するピーク位置が表３に提供されている。
【０１２２】
【表３】
2012509281.tif 000004
実施例２Ｄ：
１００ｍｇのリナクロチドを、０．１Ｎの塩酸と混合した。マグネチックスターラを用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて１０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れた。秤量された量の塩化ナトリウムを濾液に加え、室条件下で保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図８はリナクロチドの結晶形に対するＸ線粉体回折パターンを示す。ＸＲＤに対するピーク位置が表４に提供されている。
【０１２３】
【表４】
2012509281.tif 000005
実施例２Ｅ：
１００ｍｇのリナクロチドを、０．１Ｎの塩酸と混合した。マグネチックスターラを用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて１０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れた。秤量された量の塩化ナトリウムを濾液に加え、４℃にて保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図９はリナクロチドの結晶形に対するＸ線粉体回折パターンを示す。ＸＲＤに対するピーク位置が表５に提供されている。
【０１２４】
【表５】
2012509281.tif 000006
実施例２Ｆ：
１００ｍｇのリナクロチドを、既知の量のポリマー（たとえばポリビニルピロリドンなど）を含有する０．１Ｎの塩酸と混合した。回転振とう機を用いて、混合物を２０℃から６５℃の範囲の温度にて６〜４８時間振とうした。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れた。秤量された量の塩化ナトリウムを濾液に加え、４℃にて保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図１０はリナクロチドの結晶形に対するＸ線粉体回折パターンを示す。ＸＲＤに対するピーク位置が表６に提供されている。
【０１２５】
【表６】
2012509281.tif 000007
実施例２Ｇ：
１００ｍｇのリナクロチドを、０．１Ｎの硝酸と混合した。マグネチックスターラを用いて、混合物を室温にて３０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れ、濾液を室温条件下で保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図１１はリナクロチドの結晶形に対するＸ線粉体回折パターンを示す。ＸＲＤに対するピーク位置が表７に提供されている。
【０１２６】
【表７】
2012509281.tif 000008
実施例２Ｈ：
１００ｍｇのリナクロチドを、０．１Ｎのメタンスルホン酸と混合した。マグネチックスターラを用いて、混合物を室温にて３０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れ、濾液を室温条件下で保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図１２はリナクロチドの結晶形に対するＸ線粉体回折パターンを示す。ＸＲＤに対するピーク位置が表８に提供されている。
【０１２７】
【表８】
2012509281.tif 000009
実施例２Ｉ：
１００ｍｇのリナクロチドを、０．１Ｎの臭化水素酸と混合した。マグネチックスターラを用いて、混合物を室温にて３０〜６０分間撹拌した。懸濁液を注意深く濾過してガラス容器に入れ、濾液を室条件下で保存した。好適な形成期間の後、リナクロチドのα結晶形を注意深く単離し、洗浄し、乾燥して、粉体Ｘ線回折法を用いて分析した。図１３はリナクロチドの結晶形に対するＸ線粉体回折パターンを示す。ＸＲＤに対するピーク位置が表９に提供されている。
【０１２８】
【表９】
2012509281.tif 000010
（実施例３）
リナクロチドの含有量および純度の測定
逆相高速液体クロマトグラフィ（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ）を用いて、アモルファスおよび結晶リナクロチドの相対化学純度および安定性を調べた。逆相高速液体クロマトグラフィと質量分析法（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）とを組み合わせたもの（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を用いて、化学的同定を行なった。質量分光分析は、増強（Ｅｎｈａｎｃｅ）ＭＳスキャン（ＥＭＳ）モードで、正のイオン化および６００〜１６００のスキャン範囲（ｍ／ｚ）にて行なわれた。
【０１２９】
方法
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００  ＬＣ機器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×３．０ｍｍ，３μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）とともに用いた。カラム温度を４０℃に設定し、ペルチェトレイを用いて自動サンプラの温度を４℃に維持した。注入体積は５０μｌであった。以下の２つの溶剤で構成される勾配法（０．６ｍｌ／分）を用いた；Ａ（９７．９％の水、２％のアセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸）およびＢ（９４．９％のアセトニトリル、５％の水、０．１％のトリフルオロ酢酸）。勾配は表１０に記載されるスキームに従って設定された。ＵＶ検出器を用いて、２２０ｎｍにて溶出物を検出した。
【０１３０】
【表１０】
2012509281.tif 000011
高速液体クロマトグラフィ−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００  ＬＣ−ＭＳ機器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を、Ｐｕｒｓｕｉｔ  ＸＲ  Ｃ１８カラム（１５０×２ｍｍ、３μｍ）とともに用いた。カラム温度を４０℃に設定し、ペルチェトレイを用いて自動サンプラの温度を４℃に維持した。注入体積は５μｌであった。以下の２つの溶剤で構成される勾配法（０．２５ｍｌ／分）を用いた；Ａ（水中の０．１％トリフルオロ酢酸）およびＢ（アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸）。勾配は表１１に記載されるスキームに従って設定された。ＵＶ検出器を用いて、２２０ｎｍにて溶出物を検出した。質量分光分析は、増強ＭＳスキャン（ＥＭＳ）モードで、正のイオン化および６００〜１６００のスキャン範囲（ｍ／ｚ）にて行なわれた。
【０１３１】
【表１１】
2012509281.tif 000012
結果
実施例１Ａおよび２Ａにおいて調製された沈殿物は、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析に基づきリナクロチドとして化学的に同定された。沈殿物の純度は９５％から１００％の範囲であることが見出された。
【０１３２】
次いで、リナクロチドのα結晶形の固体化学的安定性をアモルファス形リナクロチドのものと比較した。既知量のテスト材料を４５ｃｃの高密度ポリエチレン瓶に入れた。瓶を誘導密封し、４０℃／７５％ＲＨ安定性チャンバに入れた。次いで、２週間、１ヵ月、２ヵ月、および３ヵ月の時点で２本の瓶を取出し、アッセイのために適切に希釈した後分析した。基準化したアッセイの結果を表１２に示す。
【０１３３】
【表１２】
2012509281.tif 000013
アモルファスおよびα形のリナクロチドの残りそれぞれ１９．２％および４．１％は、多量体を含んでいる可能性がある。
【０１３４】
表１２に示されるとおり、この研究条件下で、リナクロチドのα結晶形はアモルファスリナクロチドよりも実質的に良好な安定性プロファイルを有することが見出された。加えて、示されるとおり、リナクロチドのα結晶形は分解産物の濃度が有意に低く、さらに多量体形成が有意に少なかった。
【０１３５】
表１３に示されるとおり、誘導密封された４５ｃｃの高密度ポリエチレン瓶中で４０℃／７５％ＲＨにて３ヵ月間保存された後、リナクロチドのα結晶形は、アモルファスリナクロチドに比べて低濃度の分解産物（水の介在する脱アミドおよび加水分解）および非ジスルフィド結合多量体を有することも見出された。他方で、酸誘導加水分解は結晶形において顕著であった。
【０１３６】
【表１３】
2012509281.tif 000014
（実施例４）
リナクロチド加水分解産物の単離および調製
位置７のＡｓｎをＡｓｐに転換することによって、リナクロチド加水分解産物を調製した（リナクロチドの番号付けはＮ末端Ｃｙｓの１から始まる）。固相ペプチド合成技術を用いて、リナクロチド加水分解産物を合成した。リナクロチド加水分解産物の構造を下に示す。
【０１３７】
【化１】
2012509281.tif 000015
リナクロチド加水分解産物は、当該技術分野において公知のその他の方法、たとえばクロマトグラフィ技術を用いたリナクロチド調製物からの単離、またはリナクロチド加水分解産物（ＣＣＥＹＣＣＤＰＡＣＴＧＣＹ）をコードする核酸の組換え発現、および任意にはその後のシステイン残基の酸化によるジスルフィド結合の形成などによって調製されてもよい。
【０１３８】
本発明の例示的な実施形態を参照して本発明を示し、説明したが、こうした参照は本発明に対する制限を意味するものではなく、こうした制限が推測されるべきではない。この開示の利益を有する関連技術分野の通常の当業者が考えつくとおり、本発明は、形および機能のかなりの修正、変更および同等物が可能である。
【０１３９】
実施例において示され、かつ本出願において考察されるとおり、リナクロチドのこの結晶形は、アモルファスリナクロチドおよび／またはリナクロチドの他の結晶形に比べて、驚くほどの予想外の物理的特性（例、安定性特性）を有する。さらにリナクロチドのこの結晶形は、他の活性または不活性成分との相乗作用を有することによって、本発明の１つまたはそれ以上の結晶形を含む医薬組成物の性能特徴または特性を増強してもよい。
【０１４０】
示され説明された本発明の実施形態は単に例示的なものであって、本発明の範囲を網羅するものではない。したがって本発明は、添付の請求項の趣旨および範囲によってのみ制限されることが意図され、すべての点における同等性に対する完全な認識を与える。
【０１４１】
本明細書において引用されるすべての参考文献は、その全体にわたって引用により援用される。
【図１】
2012509281.tif 000016
【図２】
2012509281.tif 000017
【図３】
2012509281.tif 000018
【図４】
2012509281.tif 000019
【図５】
2012509281.tif 000020
【図６】
2012509281.tif 000021
【図７】
2012509281.tif 000022
【図８】
2012509281.tif 000023
【図９】
2012509281.tif 000024
【図１０】
2012509281.tif 000025
【図１１】
2012509281.tif 000026
【図１２】
2012509281.tif 000027
【図１３】
2012509281.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月20日(2011.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2012509281000001.app
【国際調査報告】
2012509281.tif 000029