(57)【要約】本発明は、新規なロカグラオール誘導体、及び抗腫瘍剤の心毒性を予防するためか又は制限するための、特にかかる薬剤によって誘導される心筋細胞のアポトーシスを予防するためか又は制限するためのロカグラオール誘導体の使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリン、より好ましくはドキソルビシンの心毒性を予防するか又は制限するための使用のための、式（II）：
【化１３】
2012509923.tif 000023
［式中、
Ｒ１１は、場合により置換されているアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素であるか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシル、オキソ基、−ＯＣＯＲ２０（ここで、Ｒ２０は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより選択される）、＝Ｎ−ＯＲ２６（Ｒ２６は、Ｈ又はメチルである）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｍｅより選択される）、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）より選択され；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは、２、３又は４であり、ここで、
Ｒ２１及びＲ２３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより独立して選択され、Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、場合により基ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されている５原子ヘテロ環を形成する）より選択されるか；
又はＲ１４、Ｒ１５ならびにＲ１４及びＲ１５を有する炭素（α）及び（β）は、一緒になって、下記：
【化１４】
2012509923.tif 000024
（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）を形成し；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより選択され；
Ｒ１７は、Ｒ１６のオルト位にあり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びヒドロキシルより選択されるか、又はＲ１７と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びハロゲンからなる群より、好ましくはＨ、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌ、より好ましくはＨ又はＦより独立して選択される］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（II）のロカグラオール誘導体が、以下の特徴：
ａ）Ｒ１２が、Ｈであり、Ｒ１１が、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１が、メトキシである；
ｂ）Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシである；
ｃ）Ｒ１４が、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０であり、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）より選択される；
ｄ）Ｒ１５が、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される；
ｅ）Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより、より好ましくは水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシより、さらに好ましくは臭素及びメトキシより選択される；
ｆ）Ｒ１７が、水素である；
ｇ）Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９が、水素である；
の一つ又はいくつかを有する、請求項１記載のロカグラオール誘導体。
【請求項３】
ロカグラオール誘導体が、式（IIa）又は（IIb）：
【化１５】
2012509923.tif 000025
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の定義は、請求項１又は２と同様である］を呈する、請求項１又は２記載のロカグラオール誘導体。
【請求項４】
ロカグラオール誘導体が、式（IIa）を有し、Ｒ１４が、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素及び水素、メチル及びエチルより選択される）及び＝Ｎ−ＯＲ２６（Ｒ２６は、Ｈ又はメチルである）より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体。
【請求項５】
Ｒ１１が、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２が、水素であり；Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシであり；Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；Ｒ１６が、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシから、より好ましくは臭素及びメトキシなる群より選択され；Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり；そして、Ｒ１７及びＲ１９が、水素である、請求項４記載のロカグラオール誘導体。
【請求項６】
ロカグラオール誘導体が、式（IIb）を有し、Ｒ１４が、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０であり、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）である、請求項１〜３のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体。
【請求項７】
Ｒ１１が、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２が、水素であり；Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシであり、さらに好ましくは、Ｒ１３が、メトキシであり；Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され、より好ましくは、水素であり；Ｒ１６が、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシからなる群より選択され、より好ましくは、塩素、臭素又はフッ素であり、さらに好ましくは臭素であり；そして、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、水素である、請求項６記載のロカグラオール誘導体。
【請求項８】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より、より好ましくはＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３及びＦＬ２５からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化１６】
2012509923.tif 000026
［式中、
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２であり；
そして、式中、
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群より、好ましくは水素及びメトキシより選択され；そして、
Ｒ４は、ハロゲン、好ましくは、臭素、クロリド、ヨーダイド、より好ましくは、臭素であるか、
あるいは、
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であり；そして、
Ｒ４は、水素及びアルコキシからなる群より選択されるか、
あるいは、
Ｒ１は、置換アルコキシ、好ましくは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシであり；そして
Ｒ４は、水素及びアルコキシからなる群より選択されるか、
あるいは、式中、
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルである）であり；
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ４は、水素、メトキシ及びハロゲンからなる群より選択されるか；
あるいは、式中、
Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ４は、臭素であり、
そして式中、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシであり、そして、
Ｒ３は、水素であるか、
あるいは、
Ｒ２は、水素であり、そして、
Ｒ３は、水素、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルからなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）からなる群より選択される］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＨ２（ここで、Ｒ５は、メチルである）からなる群より選択され；そして
Ｒ４が、ハロゲン又はメトキシ、好ましくは臭素又はメトキシである、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシ又は水素からなる群より選択され；
Ｒ３が、−ＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ４が、ハロゲン、好ましくは臭素である、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が、メトキシであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、臭素である、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１が、メトキシであり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、水素、−ＣＯＯ（ＣＨ３）及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；Ｒ４が、臭素である、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１４】
Ｒ３が、ＣＯＯＭｅであり、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ４が、水素、メトキシ及び臭素からなる群より選択され、好ましくはメトキシ又は臭素である、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ４が、臭素であり、ここで、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、水素であるか、又はＲ２が、水素であり、Ｒ３が、水素、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択されるかのいずれかである、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１６】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９及びＦＬ１４からなる群より選択される、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１７】
式（II）：
【化１７】
2012509923.tif 000027
［式中、
Ｒ１１は、場合により置換されているアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素であるか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより選択され；
Ｒ１４は、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）より選択される）であり；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは、２、３又は４であり、ここで
Ｒ２１及びＲ２３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより独立して選択され、Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、場合により基ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されている、５原子ヘテロ環を形成する）より選択され；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより選択され；
Ｒ１７は、Ｒ１６のオルト位にあり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びヒドロキシルより選択されるか、又はＲ１７と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びハロゲンからなる群より、好ましくはＨ、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌ、より好ましくはＨ又はＦより独立して選択される］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（II）のロカグラオール誘導体が、以下の特徴：
ａ）Ｒ１１が、アルコキシであり、Ｒ１２が、水素である；
ｂ）Ｒ１３が、水素及びメトキシより選択される；
ｃ）Ｒ１４が、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ、メチル又はエチルである）より選択される）である；
ｄ）Ｒ１５が、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される；
ｅ）Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより、より好ましくは水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシより、さらに好ましくは臭素及びメトキシより選択される；
ｆ）Ｒ１７が、水素である；
ｇ）Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９が、水素である；
の一つ又はいくつかを有する、請求項１７記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１９】
ロカグラオール誘導体が、式（IIa）又は（IIb）：
【化１８】
2012509923.tif 000028
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の定義は、請求項１５又は１６と同様である］を呈する、請求項１７又は１８記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２０】
ロカグラオール誘導体が、式（IIb）を有し、Ｒ１４が、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）である、請求項１７〜１９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２１】
Ｒ１１が、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２が、水素であり；Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシであり、さらに好ましくは、Ｒ１３が、メトキシであり；Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され、より好ましくは、水素であり；Ｒ１６が、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシからなる群より選択され、より好ましくは、塩素、臭素又はフッ素であり、さらに好ましくは、臭素であり；そして、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、水素である、請求項１７〜２０のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２２】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択され、好ましくはＦＬ２３又はＦＬ２５である、請求項１７記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２３】
式（IIa）：
【化１９】
2012509923.tif 000029
［式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１１は、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシであり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；
Ｒ１４は、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）であり；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；さらに好ましくは、Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１６は、塩素、臭素又はフッ素、好ましくは臭素であり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９は、水素である］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１１及びＲ１３が、メトキシであり、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１８及びＲ１９が、水素であり、Ｒ１６が、臭素である、請求項２３記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２５】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ１９、ＦＬ２０及びＦＬ２１からなる群より選択される、請求項２３記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２６】
式（IIa）：
【化２０】
2012509923.tif 000030
［式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１１は、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシであり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；
Ｒ１４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ１８は、パラ位にあり、フッ素であり、Ｒ１９は、水素であり、
そして式中、
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；そして、
Ｒ１６は、臭素であり、Ｒ１７は、水素であるか；
あるいは、
Ｒ１５は、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；そして、
Ｒ１６は、メトキシであり、Ｒ１７は、水素である］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１１及びＲ１３が、メトキシであり、Ｒ１２が、水素であり、Ｒ１６が、臭素であり、Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される、請求項２６記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２８】
Ｒ１１及びＲ１３が、メトキシであり、Ｒ１２が、水素であり、Ｒ１６が、メトキシであり、Ｒ１５が、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される、請求項２６記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２９】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ１６、ＦＬ１７又はＦＬ１８である、請求項２８記載のロカグラオール誘導体。
【請求項３０】
医薬としての、請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体。
【請求項３１】
請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体ならびに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体及び抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリンを含む、医薬組成物。
【請求項３３】
癌の処置における、同時、分離、又は逐次使用のための、複合製剤としての、請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体及び抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリンを含む、生成物。
【請求項３４】
ロカグラオール誘導体が、請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体である、請求項１記載のロカグラオール誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な心臓保護剤を用いることによる抗腫瘍剤の心毒性の予防に関する。加えて、本発明はまた、新規な抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
発明の背景
心毒性は、例えば、アントラサイクリン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、リツキシマブ、シスプラチン、グリーベック又はハーセプチンを含む様々な抗腫瘍剤の主要な副作用である（Pai et al., 2000）。その中で、アントラサイクリンは、例えば、白血病、リンパ腫ならびに乳癌、子宮癌、卵巣癌及び肺癌を含む広い範囲の癌を処置するために用いられる、化学療法剤のクラスである。それでもなお、アントラサイクリンの抗癌剤、特にドキソルビシンの治療上の有用性は、ミトコンドリア損傷及び心筋細胞アポトーシスに関連する進行性の毒性心筋症によって制限される（Swain et al., 2003）。この心毒性は、しばしば、心電図の変化及び不整脈として、又はうっ血性心不全に至る心筋症として、時に処置後の長年存在し（Steinherz et al., 1995）、患者の累積的な生涯服用量に関係する。近年のいくつかの研究は、ドキソルビシンの累積投与量が７００mg/m２に達すると、うっ血性心不全を発症する危険が４８％にまで劇的に増加することを明らかにした（Swain et al., 2003）。その結果、この服用量は処置の間に算出され、アントラサイクリンの処置は、特定のアントラサイクリンの最大累積投与量に到達すると、通常、停止されるか又は再評価される。
【０００３】
重要な研究が、アントラサイクリンの心毒性を予防又は制限することができる方法又は薬剤を同定するために行われてきた（Wounters et al., 2005）。いくつかの方略が調査されてきた（例えば、US 2007-834799、US 2007-711490、WO 2006/063091又はWO 2007/101925）が、デキソラゾクサン（Zinecard（登録商標）、Cardioxane（登録商標））の使用が、臨床証明された有効性を有する唯一のもののままである。デキソラゾクサンは、それゆえ通常、アントラサイクリン化学療法の心毒性副作用の危険を減少させるための心臓保護剤として、ドキソルビシンとともに用いられる。デキソラゾクサンは、ＥＤＴＡの誘導体として鉄とキレートをつくるが、それが心臓を保護する正確な機構は知られていない。
【０００４】
にもかかわらず、デキソラゾクサンの使用は心臓への損傷に対する十分な保護を提供せず、またいくつかの研究はそれで処置した患者はアントラサイクリン処置に対してより低い抗腫瘍応答速度を有するであろうことを明らかにした（Van Dalen, et al., 2005; Van Dalen, et al., 2008）。さらに、デキソラゾクサンの子供への有効性は未だ確立されていない。
【０００５】
したがって、アントラサイクリン又は他の抗腫瘍剤の心毒性を、抗腫瘍応答上のいかなる有害な効果もなしに、効果的に予防することができる心臓保護剤に強い要求がある。この要求は、これらの薬剤の心毒性に、より影響を受けやすい子供にとって未だ強い。
【０００６】
発明の要約
本発明の目的は、新規な心臓保護剤を提供することである。本発明者らは、ロカグラオール及びいくつかのその誘導体が、抗腫瘍剤の心毒性によって誘導されるアポトーシスを、これらの薬剤の抗腫瘍活性上のいかなる有害な効果もなしに、予防するか又は制限することができることを示した。
【０００７】
第一の態様では、本発明は、抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリン、より好ましくはドキソルビシンの心毒性を予防するか又は制限するための使用のための、式（II）：
【化１】
2012509923.tif 000002
［式中、
Ｒ１１は、場合により置換されているアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素であるか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシル、オキソ基、−ＯＣＯＲ２０（ここで、Ｒ２０は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより選択される）、＝Ｎ−ＯＲ２６（Ｒ２６は、Ｈ又はメチルである）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｍｅより選択される）、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）より選択され；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは、２、３又は４であり、ここで、
Ｒ２１及びＲ２３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより独立して選択され、Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、場合により基ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されている５原子ヘテロ環を形成する）より選択されるか；
又はＲ１４、Ｒ１５ならびにＲ１４及びＲ１５を有する炭素（α）及び（β）は、一緒になって、下記：
【化２】
2012509923.tif 000003
（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素、好ましくは水素及びメチルからなる群より独立して選択される）を形成し；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより選択され；
Ｒ１７は、Ｒ１６のオルト位にあり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びヒドロキシルより選択されるか、又はＲ１７と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びハロゲンからなる群より、好ましくは水素、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌより独立して選択され、より好ましくは水素又はＦである］で示されるロカグラオール誘導体、あるいはその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
別の態様においては、本発明はまた、対象中の抗腫瘍剤の心毒性を予防又は制限する方法であって、治療上有効量の上記記載のとおりの式（II）のロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む方法に関する。本発明は、さらに、抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリン、より好ましくはドキソルビシンの心毒性を予防又は制限するための医薬を調製するための、上記式（II）のロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０００９】
好ましくは、式（II）のロカグラオール誘導体は、以下の特徴：
ａ）Ｒ１２が、Ｈであり、Ｒ１１が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシである；
ｂ）Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシである；
ｃ）Ｒ１４が、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０であり、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ、メチル又はエチル、より好ましくはＨ又はメチルである）である）より選択される；
ｄ）Ｒ１５が、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される；
ｅ）Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより、より好ましくは水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシより、さらに好ましくは臭素及びメトキシより選択される；
ｆ）Ｒ１７が、水素である；
ｇ）Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９が、水素である；
の一つ又はいくつかを有する。
【００１０】
特定の態様において、ロカグラオール誘導体は、式（IIa）又は（IIb）：
【化３】
2012509923.tif 000004
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の定義は、上記のとおりである］を呈する。
【００１１】
より詳細には、該ロカグラオール誘導体は、式（IIa）を有し、Ｒ１４が、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより選択される）及び＝Ｎ−ＯＲ２６（Ｒ２６は、Ｈ又はメチルである）より選択される。好ましくは、Ｒ１４は、ヒドロキシル及び−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）より選択される。より好ましくは、Ｒ１１が、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２が、水素であり；Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；Ｒ１６が、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシから、より好ましくは臭素及びメトキシからなる群より選択され；Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり；そして、Ｒ１７及びＲ１９が、水素である。
【００１２】
あるいは、ロカグラオール誘導体は、式（IIb）を有し、Ｒ１４が、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０であり、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）である。特に、Ｒ１１が、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２が、水素であり；Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシであり、さらに好ましくは、Ｒ１３が、メトキシであり；Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され、より好ましくは、水素であり；Ｒ１６が、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシからなる群より選択され、より好ましくは、塩素、臭素又はフッ素であり、さらに好ましくは臭素であり；そして、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、水素である。
【００１３】
特に好ましい実施態様では、ロカグラオール誘導体は、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より、より好ましくはＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３及びＦＬ２５からなる群より選択される。
【００１４】
第二の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2012509923.tif 000005
［式中、
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２であり；
そして、式中、
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群より、好ましくは水素及びメトキシより選択され；そして、
Ｒ４は、ハロゲン、好ましくは、臭素、クロリド、ヨーダイド、より好ましくは、臭素であるか、
あるいは、
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であり；そして、
Ｒ４は、水素及びアルコキシからなる群より選択されるか、
あるいは、
Ｒ１は、置換アルコキシ、好ましくは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシであり；そして
Ｒ４は、水素及びアルコキシからなる群より選択されるか、
あるいは、式中、
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルである）であり；
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ４は、水素、メトキシ及びハロゲンからなる群より選択されるか；
あるいは、式中、
Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ４は、臭素であり，
そして式中、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシであり、そして、
Ｒ３は、水素であるか、
あるいは、
Ｒ２は、水素であり、そして、
Ｒ３は、水素、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルからなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）からなる群より選択される］で示される新規のロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
好ましい実施態様において、Ｒ１は、メトキシからなる群より選択され；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＨ２（ここで、Ｒ５は、メチルである）からなる群より選択され；そして、Ｒ４は、ハロゲン又はメトキシ、好ましくは臭素又はメトキシである。
【００１６】
他の好ましい実施態様において、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、メトキシ又は水素からなる群より選択され；Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２であり；そして、Ｒ４は、ハロゲン、好ましくは臭素である。
【００１７】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、メトキシであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、臭素である。
【００１８】
さらなる好ましい実施態様において、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素、−ＣＯＯ（ＣＨ３）及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；そして、Ｒ４は、臭素である。
【００１９】
他の好ましい実施態様において、Ｒ３は、ＣＯＯＭｅであり、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ４は、水素、メトキシ及び臭素からなる群より選択され、好ましくはメトキシ又は臭素である。
【００２０】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ４は、臭素であり、ここで、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、水素であるか、又はＲ２が、水素であり、Ｒ３が、水素、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択されるかのいずれかである。
【００２１】
特に、ロカグラオール誘導体は、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９及びＦＬ１４からなる群より選択される。
【００２２】
本発明は、さらに、式（II）：
［式中、
Ｒ１１は、場合により置換されているアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素であるか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより選択され；
Ｒ１４は、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅより選択される）、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）であり；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは、２、３又は４であり、ここで、
Ｒ２１及びＲ２３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより独立して選択され、Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、場合により基ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されている５原子ヘテロ環を形成する）より選択されるか；
又はＲ１４、Ｒ１５ならびにＲ１４及びＲ１５を有する炭素（α）及び（β）は、一緒になって、下記：
【００２３】
【化５】
2012509923.tif 000006
（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素、好ましくは水素及びメチルからなる群より独立して選択される）を形成し；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより選択され；
Ｒ１７は、Ｒ１６のオルト位にあり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びヒドロキシルより選択されるか、又はＲ１７と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びハロゲンからなる群より、好ましくはＨ、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌ、より好ましくはＨ又はＦより独立して選択される］で示される新規なロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
好ましい実施態様では、式（II）の新規なロカグラオール誘導体は、以下の特徴：
ａ）Ｒ１１が、アルコキシであり、Ｒ１２が、水素である；
ｂ）Ｒ１３が、水素及びメトキシより選択される；
ｃ）Ｒ１４が、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ、メチル又はエチルである）より選択される）である；
ｄ）Ｒ１５が、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される；
ｅ）Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより、より好ましくは水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシより、さらに好ましくは臭素及びメトキシより選択される；
ｆ）Ｒ１７が、水素である；
ｇ）Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９が、水素である；
の一つ又はいくつかを有する。
【００２５】
特に、ロカグラオール誘導体は、式（IIa）又は（IIb）を呈することができる。より好ましくは、ロカグラオール誘導体は、式（IIb）を有し、Ｒ１４が、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）である。
【００２６】
好ましい実施態様では、Ｒ１１が、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２が、水素であり；Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシであり、さらに好ましくは、Ｒ１３が、メトキシであり；Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され、より好ましくは、水素であり；Ｒ１６が、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシからなる群より選択され、より好ましくは、塩素、臭素又はフッ素であり、さらに好ましくは、臭素であり；そして、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、水素である。
【００２７】
特定の実施態様において、ロカグラオール誘導体は、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択され、好ましくは、ＦＬ２３又はＦＬ２５である。
【００２８】
加えて、本発明は、式（IIa）：
［式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１１は、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシであり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；
Ｒ１４は、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）であり；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；さらに好ましくは、Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１６は、塩素、臭素又はフッ素、好ましくは臭素であり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９は、水素である］の新規なロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
より好ましくは、Ｒ１１及びＲ１３は、メトキシであり、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１８及びＲ１９は、水素であり、そして、Ｒ１６は、臭素である。
【００３０】
特定の実施態様において、ロカグラオール誘導体は、ＦＬ１９、ＦＬ２０及びＦＬ２１からなる群より選択される。
【００３１】
さらに、本発明は、式（IIa）、
［式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１１は、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシであり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；
Ｒ１４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ１８は、パラ位にあり、フッ素であり、Ｒ１９は、水素であり、
そして式中、
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；そして、
Ｒ１６は、臭素であり、Ｒ１７は、水素であるか；
あるいは、
Ｒ１５は、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；
Ｒ１６は、メトキシであり、Ｒ１７は、水素である］の新規なロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
より好ましくは、Ｒ１１及びＲ１３は、メトキシであり、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１６は、臭素であり、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される。別の好ましい実施態様において、Ｒ１１及びＲ１３は、メトキシであり、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１６は、メトキシであり、Ｒ１５は、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される。場合により、Ｒ１１及びＲ１３は、メトキシであり、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１５は、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される。
【００３３】
特定の態様において、ロカグラオール誘導体は、ＦＬ１６、ＦＬ１７又はＦＬ１８である。
【００３４】
第二の態様において、本発明は、医薬としての、本発明に従う新規なロカグラオール誘導体に関する。
【００３５】
他の態様において、本発明は、本発明に従う新規なロカグラオール誘導体ならびに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明はまた、本発明に従う新規なロカグラオール誘導体及び抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリンを含む、医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明はさらに、癌の処置における、同時、分離、又は逐次使用のための複合製剤としての、本発明に従う新規なロカグラオール誘導体及び抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリンを含有する生成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ラセミのブロモ−デメトキシ−ロカグラオール（ＦＬ３）の合成の略図を表す。
【図２】ラセミのロカグラオール（ＦＬ１）及びその類似体（ＦＬ２〜ＦＬ４）の合成の略図を表す。
【図３】ラセミのフラバグリンＦＬ５〜ＦＬ１１の合成の略図を表す。
【図４】ラセミのフラバグリンＦＬ５〜ＦＬ１０及びＦＬ１２〜ＦＬ１８の合成の略図を表す。反応剤及び条件：（ａ）ｈν、（Ｅ）−ＰｈＣＨ＝ＣＨＣＯＯＭｅ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、０℃、１５ｈ；（ｂ）ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＨ、６０℃、２０分；（ｃ）ＬｉＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＳＯ、１００℃、１２ｈ；（ｄ）Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、ＣＨ３ＣＮ；（ｅ）（ｉ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、４５℃、１２ｈ、（ii）Ｍｅ２ＮＨ．ＨＣｌ又はＭｅＮＨ２．ＨＣｌ、ＥＣＤＩ、ＨＯＢＴ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１２ｈ；ｆ）ＮＨ３、ＭｅＯＨ、１００℃、３６ｈ；（ｇ）ｈｎ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、０℃、１５ｈ；（ｈ）ｈν、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、０℃、１５ｈ。
【図５】ラセミのフラバグリンＦＬ１９〜ＦＬ２３の合成の略図を表す。反応剤及び条件：（ｉ）ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＨＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３６ｈ；（ｊ）（Ｒ３ＣＯ）２Ｏ、ＤＭＡＰ、ｐｙｒ、室温、６ｈ；（ｋ）Ｈ２ＮＯＨ．ＨＣｌ、ｐｙｒ、ＥｔＯＨ、７０℃、４ｈ；（ｌ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、４５℃、３ｈ；（ｍ）ＨＣＯＯＥｔ、ＴＨＦ、還流、１２ｈ。
【図６】ラセミのフラバグリンＦＬ２２〜ＦＬ２５の合成の略図を表す。反応剤及び条件：（ｋ）Ｈ２ＮＯＭｅ．ＨＣｌ、ｐｙｒ、ＥｔＯＨ、７０℃、４ｈ；（ｌ）ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、４５℃、３ｈ；（ｍ）ＨＣＯＯＥｔ、ＴＨＦ、還流、１２ｈ又はＭｅＳＯ２Ｃｌ、Ｎ−メチルモルホリン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温。
【図７】１５０nM ドキソルビシンを有するか又は有さない、ＦＬ１及びＦＬ３に曝されたＨｅｐＧ２細胞の細胞増殖の阻害を表したグラフである。ＨｅｐＧ２細胞は、ＦＬ１（□）又はＦＬ３（◇）単独又はドキソルビシンと共に（ＦＬ１：■、ＦＬ３：◆）７２時間処理し、細胞増殖をＭＴＳアッセイにより測定した。実験は二重に実施した（ｎ＝３）。
【図８Ａ】Ｈ９ｃ２カーディオブラスト細胞中のドキソルビシン（1μM）により誘導されるアポトーシスへのＦＬ１の心臓保護の効果を表す。このグラフは、ビヒクルを用いて得られた結果と比較しての、ドキソルビシン単独で又はＦＬ１と組み合わせて用いて得られた相対的な総アポトーシス細胞を表す。
【図８Ｂ】Ｈ９ｃ２カーディオブラスト細胞中のドキソルビシン（1μM）により誘導されるアポトーシスへのＦＬ３の心臓保護の効果を表す。このグラフは、ビヒクルを用いて得られた結果と比較しての、ドキソルビシン単独で又はＦＬ３と組み合わせて用いて得られた相対的な総アポトーシス細胞を表す。
【図９】異なる濃度における、Ｈ９ｃ２細胞中のドキソルビシン（１μM）により誘導されるアポトーシスへのＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７及びＦＬ８の心臓保護効果を表す。
【図１０Ａ】ドキソルビシンがＦＬ３（１nM）（列３）により遮断されたカスパーゼ−３活性（列２）を誘導することを示したウエスタンブロット解析を表す。ＦＬ３（列４）及びビヒクル（列１）ではカスパーゼ−３活性が誘導されないことに留意されたい。
【図１０Ｂ】ウエスタンブロット定量及びＧＡＰＤＨを用いた正規化に従うカスパーゼ−３活性のヒストグラムである。
【図１１】血清飢餓に対するＨ９ｃ２心筋細胞のＦＬ３による保護を示す。Ｈ９ｃ２は、１％血清中、ビヒクル又はＦＬ３（２０nM）存在下で培養した。アポトーシスは、ＦＡＣＳアッセイにより測定した。
【図１２Ａ】ＦＬ３は、ドキソルビシン及びKRIBB3に誘導されたアポトーシスを防止する。Ｈ９ｃ２心筋細胞は、ＦＬ３（１００nM）の存在下又は非存在下で、ドキソルビシン（１μM）又はＨＳＰ２７阻害剤KRIBB3（１μM）で１時間処理し、次にアネキシンＶ及びＦＡＣＳ解析用ＰＩで標識した。
【図１２Ｂ】ウエスタンブロット解析は、ＦＬ３が、Ｈ９ｃ２細胞において総ＨＳＰ２７レベル（下側のバンド）を変換することなしに、１時間でＨＳＰ２７リン酸化（上側のバンド）を最大限に誘導することを明らかにした。
【図１３】Ｈ９ｃ２細胞における、ドキソルビシン（１mM）により誘導されるアポトーシスへの１０（左）又は１００（右）nM でのＦＬ１〜１０及びＦＬ１２〜１８の心臓保護効果を表す。
【００３９】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、本発明者らは、フラバグリン、特にロカグラオール及びいくつかのその誘導体が、心臓保護剤として作用することができることを見出した。これらの化合物は、アントラサイクリンのような抗腫瘍剤の心毒性によって誘導されるアポトーシスを防止又は制限する一方、これらの分子の抗腫瘍効能を増強することができることが見出された。
【００４０】
フラバグリンは、Aglaia属のアジアの植物から抽出した、例えば、ロカグラオール、ロカグラミド又はシルベストロールを含む、天然化合物のファミリーである（Kim et al., 2006及びProksch et al., 2001）。これらのいくつかの分子は、細胞静止作用（Hausott et al., 2004）又は細胞毒性作用（Kim et al., 2007及びMi et al., 2006）のいずれかにより、正常細胞にいかなる有意な毒性を示すことなく、低ナノモル範囲で腫瘍細胞の増殖を阻害することが知られている。今まで、フラバグリンは抗癌、免疫抑制、神経保護（Fahrig et al., 2005）、抗真菌殺虫及び抗炎症（EP 1 693 059）特性を示すことのみが知られていた。
【００４１】
本発明は、新規な心臓保護剤である、式（Ｉ）：
【００４２】
【化６】
2012509923.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくはメトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群より、好ましくは水素及びメトキシより選択され；
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＨ２（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルである）からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、ハロゲン、好ましくは臭素、クロリド、ヨーダイド、より好ましくは臭素であるか、
あるいは、
式中、
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシ、好ましくはメトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＨ２（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルである）からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、水素、ハロゲン及びアルコキシ、好ましくは水素又はアルコキシからなる群より選択されるか、
あるいは、
式中、
Ｒ１は、置換されているアルコキシ、好ましくは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）であり；
Ｒ２は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群より、好ましくは水素及びメトキシより選択され；より好ましくは、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＨ２（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルである）からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、水素、ハロゲン及びアルコキシ、より好ましくは水素又はアルコキシからなる群より選択される］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
一つの実施態様では、Ｒ１は、メトキシ又はＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここで、ｎは、１、２又は３である）からなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＨ２（ここで、Ｒ５は、メチルである）からなる群より選択され；そして、Ｒ４は、ハロゲン又はメトキシ、好ましくは臭素又はメトキシである。特に、ロカグラオール誘導体は、ＦＬ５、ＦＬ７及びＦＬ９でありうる。
【００４４】
もう一つの実施態様では、Ｒ１は、置換されているアルコキシの−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１０は、ヒドロキシルである）であり；Ｒ２は、水素又はメトキシ、好ましくは水素であり；Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＨ２（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルである）からなる群より選択され；そして、Ｒ４は、ハロゲン又はメトキシ、好ましくは臭素又はメトキシである。
【００４５】
特定の実施態様において、Ｒ１は、置換されているアルコキシの−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは２であり、Ｒ１０はヒドロキシルである）であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、メチルである）であり；そしてＲ４は、メトキシである。
【００４６】
他の特定の実施態様において、Ｒ１は、置換されているアルコキシの−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは３であり、Ｒ１０はヒドロキシルである）であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、メチルである）であり；そしてＲ４は、メトキシである。
【００４７】
特定の実施態様において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２である。この実施態様において、１）Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシ、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；Ｒ２は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群より、好ましくは水素及びメトキシより選択され；そして、Ｒ４は、ハロゲン、好ましくは、臭素、クロリド、ヨーダイド、より好ましくは、臭素であるか；あるいは、２）Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシ、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；Ｒ２は、水素であり；そして、Ｒ４は、水素、ハロゲン及びアルコキシ、好ましくは水素又はアルコキシからなる群より選択されるか；あるいは、３）Ｒ１は、置換されているアルコキシ、好ましくは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）であり；Ｒ２は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群より、好ましくは水素及びメトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシであり；そしてＲ４は、水素、ハロゲン及びアルコキシ、より好ましくは水素又はアルコキシからなる群より選択される。特に、ロカグラオール誘導体は、ＦＬ９及びＦＬ１４でありうる。
【００４８】
他の特定の実施態様において、Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルである）である。この実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシ、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；Ｒ２は、水素であり；そしてＲ４は、水素、メトキシ及びハロゲンからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ３は、ＣＯＯＭｅであり、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ４は、水素、メトキシ及び臭素からなる群より選択され、好ましくは、メトキシ又は臭素である。特にロカグラオール誘導体は、ＦＬ５又はＦＬ７でありうる。
【００４９】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、メトキシ又は水素からなる群より選択され；Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＨ２（ここで、Ｒ５は、メチルである）からなる群より選択され；そして、Ｒ４は、ハロゲン、好ましくは臭素である）の化合物に関する。
【００５０】
特定の実施態様において、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ４は臭素である（ＦＬ９）。
【００５１】
他の好ましい実施態様において、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、メチルである）であり；そして、Ｒ４は、ハロゲン又はメトキシ、好ましくは、臭素又はメトキシである。特定の実施態様において、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、メチルである）であり；そしてＲ４は、臭素である（ＦＬ５）。
【００５２】
他の特定の実施態様において、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、メチルである）であり；そしてＲ４は、メトキシである（ＦＬ７）。
【００５３】
他の態様において、本発明はまた、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メトキシであり；
Ｒ２は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群より、好ましくは水素及びメトキシより選択され；
Ｒ３は、水素、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルであり、そして
Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルからなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、臭素である］で示される新規なロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００５４】
好ましくは、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、メトキシであり；そしてＲ４は、臭素であり、
そして式中、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシであり、そして、
Ｒ３は、水素であるか、
あるいは、
Ｒ２は、水素であり、そして、
Ｒ３は、水素、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルからなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）からなる群より選択される］で示されるロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００５５】
好ましい実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、メトキシであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、臭素である（ＦＬ３）。
【００５６】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、メトキシであり、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ４は、臭素である（ＦＬ１４）。
【００５７】
もう一つの実施態様では、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素、−ＣＯＯ（ＣＨ３）及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から、好ましくは水素及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；そして、Ｒ４は、臭素である。好ましい実施態様では、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４は、臭素である（ＦＬ８）。他の好ましい実施態様において、Ｒ１は、メトキシであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、臭素である（ＦＬ６）。
【００５８】
さらなる態様において、本発明はまた、式（II）：
［式中、
Ｒ１１は、場合により置換されているアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素であるか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより選択され；
Ｒ１４は、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）より選択される）であり；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは、２、３又は４であり、ここで、
Ｒ２１及びＲ２３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより独立して選択され、Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、場合により基ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されている５原子ヘテロ環を形成する）より選択されるか；
又はＲ１４、Ｒ１５ならびにＲ１４及びＲ１５を有する炭素（α）及び（β）は、一緒になって、下記：
【００５９】
【化７】
2012509923.tif 000008
（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）を形成し；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより選択され；
Ｒ１７は、Ｒ１６のオルト位にあり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びヒドロキシルより選択されるか、又はＲ１７と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びハロゲンからなる群より、好ましくはＨ、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌ、より好ましくはＨ又はＦより独立して選択される］で示される新規なロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
この実施態様において、式（II）のロカグラオール誘導体は、下記の特徴：
ａ）Ｒ１１が、アルコキシであり、Ｒ１２が、水素である；
ｂ）Ｒ１３が、水素及びメトキシより選択される；
ｃ）Ｒ１４が、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ、メチル又はエチルである）より選択される）である；
ｄ）Ｒ１５が、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される；
ｅ）Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより、より好ましくは水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシより、さらに好ましくは臭素及びメトキシより選択される；
ｆ）Ｒ１７が、水素である；
ｇ）Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９が、水素である；
の好ましくは１つ又はいくつかを有する。
【００６１】
場合により、式（II）のロカグラオール誘導体は、１つの特徴、２つの特徴［例えば、ａ）及びｂ）；ａ）及びｃ）；ａ）及びｄ）；ａ）及びｅ）；ａ）及びｆ）；ａ）及びｇ）；ｂ）及びｃ）；ｂ）及びｄ）；ｂ）及びｅ）；ｂ）及びｆ）；ｂ）及びｇ）；ｃ）及びｄ）；ｃ）及びｅ）；ｃ）及びｆ）；ｃ）及びｇ）；ｄ）及びｅ）；ｄ）及びｆ）；ｄ）及びｇ）；ｅ）及びｆ）；ｅ）及びｇ）；ｆ）及びｇ）］、３つの特徴［例えば、ａ）、ｂ）及びｃ）；ａ）、ｂ）及びｄ）；ａ）、ｂ）及びｅ）；ａ）、ｂ）及びｆ）；ａ）、ｂ）及びｇ）；ａ）、ｃ）及びｄ）；ａ）、ｃ）及びｅ）；ａ）、ｃ）及びｆ）；ａ）、ｃ）及びｇ）；ａ）、ｄ）及びｅ）；ａ）、ｄ）及びｆ）；ａ）、ｄ）及びｇ）；ａ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｅ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）及びｄ）；ｂ）、ｃ）及びｅ）；ｂ）、ｃ）及びｆ）；ｂ）、ｃ）及びｇ）；ｃ）、ｄ）及びｅ）；ｃ）、ｄ）及びｆ）；ｃ）、ｄ）及びｇ）；ｄ）、ｅ）及びｆ）；ｄ）、ｅ）及びｇ）；ｅ）、ｆ）及びｇ）］、４つの特徴［ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）；ａ）、ｂ）、ｃ）及びｅ）；ａ）、ｂ）、ｃ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｃ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｄ）及びｅ）；ａ）、ｂ）、ｄ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｄ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）；ａ）、ｃ）、ｄ）及びｆ）；ａ）、ｃ）、ｄ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｅ）及びｆ）、ａ）、ｃ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｄ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｆ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｇ）；ｂ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ｂ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ｂ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ｃ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）］、５つの特徴［例えば、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｄ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｄ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｂ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）］、６つの特徴［ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）］又は７つ全ての特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）を満たす。
【００６２】
特に、ロカグラオール誘導体は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の定義が上記と同様である、式（IIa）又は（IIb）を呈してもよい。
【００６３】
好ましい実施態様では、ロカグラオール誘導体は、式（IIb）を有し、Ｒ１４は、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）である。
【００６４】
より好ましくは、Ｒ１１は、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２は、水素であり；Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり、さらに好ましくは、Ｒ１３は、メトキシであり；Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され、より好ましくは、水素であり；Ｒ１６は、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシからなる群より選択され、より好ましくは、塩素、臭素又はフッ素であり、さらに好ましくは、臭素であり；そして、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、水素である。好ましい実施態様では、式（IIb）のロカグラオールは、例えば、Ｒ１１及びＲ１３が、メトキシであり、Ｒ１５が、水素であり、Ｒ１６が、臭素であり、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、水素である場合などである。この特に好ましい実施態様において、Ｒ１４は、−ＮＨＣＨＯ（ＦＬ２３）又は−ＮＨＳＯ２Ｍｅ（ＦＬ２５）でありうる。あるいは、式（IIa）のロカグラオールは、例えば、Ｒ１１及びＲ１３が、メトキシであり、Ｒ１５が、水素であり、Ｒ１６が、臭素であり、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、水素であり、Ｒ１４が、−ＮＨＣＨＯ（ＦＬ２２）又は−ＮＨＳＯ２Ｍｅ（ＦＬ２４）でありうる場合などである。
【００６５】
さらなる態様において、本発明はまた、式（II）：
［式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１１は、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシであり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；
Ｒ１４は、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）であり；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；さらに好ましくは、Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１６は、塩素、臭素又はフッ素、好ましくは臭素であり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９は、水素である］で示される新規なロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００６６】
より好ましくは、Ｒ１１及びＲ１３は、メトキシであり、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１８及びＲ１９は、水素であり、Ｒ１６は、臭素である。さらに好ましくは、Ｒ１４は、−ＯＣＨＯ（ＦＬ１９）、−ＯＣＯＭｅ（ＦＬ２０）又は−ＯＣＯＥｔ（ＦＬ２１）である。
【００６７】
本発明は、最終的に、式（IIa）：
［式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１１は、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシであり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；
Ｒ１４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ１８は、パラ位にあり、フッ素であり、Ｒ１９は、水素であり、
そして式中、
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；
Ｒ１６は、臭素であり、Ｒ１７は、水素であるか；
あるいは、
Ｒ１５は、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；そして、
Ｒ１６は、メトキシであり、Ｒ１７は、水素である］で示される新規なロカグラオール誘導体、又はその薬学的に許容される任意の塩を提供する。
【００６８】
より好ましくは、この実施態様において、Ｒ１１及びＲ１３は、メトキシであり、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１６は、臭素であり、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１５は、ＣＯＯＭｅ（ＦＬ１７）又はＣＯＮＨ２（ＦＬ１８）である。別の好ましい実施態様において、Ｒ１１及びＲ１３は、メトキシであり、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１６は、メトキシであり、Ｒ１５は、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１５は、ＣＯＯＭｅ（ＦＬ１６）である。
【００６９】
場合により、Ｒ１１及びＲ１３は、メトキシであり、Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１５は、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される。
【００７０】
本明細書で使用する、「心臓保護剤」は、心筋細胞を損傷、特にアポトーシスから保護する薬剤である。
【００７１】
本明細書で使用する、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−（エーテル）結合によって分子と結合しているアルキル基に対応する。（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシを含む。
【００７２】
本明細書で使用する、用語「アルキル」は、鎖中に配列された炭素及び水素原子のみを含む一価の基を表す。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを含む。本明細書で使用する用語「Ｍｅ」は、メチル基を表す。本明細書で使用する用語「Ｅｔ」は、エチル基を表す。
【００７３】
本明細書で使用する、用語「モルホリン」は、アミン及びエーテル官能基の両方を有する、式−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨのヘテロ環を表す。
【００７４】
本明細書で使用する、用語「ヘテロ環」は、１つ以上の硫黄、酸素又は窒素のようなヘテロ原子を含有する、環構造を含む基を表す。５原子ヘテロ環は、例えば、フラン、ピロール及びオキサゾールを含む。
【００７５】
用語「薬学的に許容される塩」は、患者にとって非毒性であり、治療薬の安定性を保つために適切であり、該薬剤を標的細胞又は組織に運搬することができる塩を表す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である（Berge et al., 1977）。これらの塩は、ロカグラオール誘導体の最終的な単離及び精製の間にインサイチューで、又は遊離塩基の官能基を適切な有機酸と反応させることによって分離して調製することができる。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸のような有機酸と形成する、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチナート（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、などを含む。
【００７６】
本発明はまた、医薬としての、特に心臓保護剤としての、より具体的には抗腫瘍剤の心毒性に対する心臓保護剤としての、上記記載のとおりの本発明に従う式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体に関する。特に、該誘導体はＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１４、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択される。
【００７７】
これらの誘導体は、また、腫瘍細胞に対する有利な細胞毒性を証明した。したがって、本発明は、さらに癌の処置のための使用のための、本発明に従う式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体に関する。また、癌の処置のための医薬を調製するための、本発明に従う式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体に関する。最終的に、治療上活性な量の本発明に従う式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体を投与することを含む、それを必要とする対象における癌の処置のための方法に関する。この特定の態様は、また、式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体、及び特にＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１４、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択される誘導体についての上記記載された好ましい態様に関する。
【００７８】
これらのロカグラオール誘導体は、当業者にとって公知の任意の方法によって合成することができる。そのような方法は、例えば、特許出願DE 19934952及びWO 2005/092876又はDiedrichs et al.（Diedrichs et al., 2005）、Gerard et al.（Gerard et al., 2004）及びDobler et al.（Dobler et al., 2001）の文献に記載されている。説明に役立つ実例として、ブロモ−デメトキシ−ロカグラオール（ＦＬ３）及びメチルブロモ−ジデメトキシ−ロカグラート（ＦＬ５）を含むこれら２３種のロカグラオール誘導体の合成は、本出願の実施例１、２及び３に詳述している。
【００７９】
本発明は、また、本発明に従う式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）の心臓保護剤のロカグラオール誘導体ならびに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。この特定の態様はまた、式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体、及び特にＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１４、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択される誘導体について上記開示された好ましい実施態様に関する。
【００８０】
本発明に従う式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体、例えば、特にこれらの好ましい態様及び化合物ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１４、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５を含む医薬組成物は、当業者に公知の標準的な薬務に従って処方される（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkを参照されたい）。
【００８１】
可能な医薬組成物は、経口的、直腸、局所（経皮、頬側及び、舌下を含む）、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適しているそれらを含む。これらの製剤のために、従来の賦形剤を、当業者によって周知の技術に従って用いることができる。
【００８２】
非経口投与のための組成物は、一般的に、場合により固体又は凍結乾燥された形から使用の直前に調製することができる、生理的に適合した滅菌溶液又は懸濁液である。局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤のような佐剤はビヒクルに溶解することができ、界面活性剤又は湿潤剤を、活性成分の均一な分配を促進するために組成物に含むことができる。
【００８３】
経口投与のために、組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒及び液状製剤（例えばシロップ、エリキシル及び濃縮滴）のような従来の経口剤形に処方することができる。非毒性の固体担体又は希釈液を用いることができ、これは例えば、医薬等級の、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、炭酸塩などを含む。
【００８４】
圧縮錠剤のために、バインダ（粉末物質に結合力を与える剤である）がまた必要である。例えば、デンプン、ゼラチン、糖（例えばラクトース又はデキストロース）及び天然又は合成ゴムを、バインダとして用いることができる。崩壊剤は、また、錠剤の崩壊を促進するために、錠剤において必要である。崩壊剤は、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム及び架橋ポリマーを含む。さらに、滑沢剤及び流動促進剤は、また、製造プロセスにおいて表層と錠剤材料の付着を予防し、製造の間、粉材の流動率を改良するために錠剤に含まれる。コロイド性二酸化ケイ素は流動促進剤として最も一般的に用いられ、タルク又はステアリン酸のような化合物は滑沢剤として最も一般的に用いられる。
【００８５】
経皮投与のために、組成物は軟膏、クリーム又はゲルの形に処方されることができ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドのような適切な浸透剤又は洗剤を、浸透を促進するために用いることができる。
【００８６】
経粘膜的な投与のために、鼻内噴霧、直腸又は膣の坐薬を用いることができる。活性化合物は、当技術分野において公知の方法によって、公知の坐剤基剤のいずれかに組み込むことができる。この種の基材の例は、融解点又は溶解速度を修正するための、ココアバター、ポリエチレングリコール（カーボワックス）、ポリエチレンソルビタンモノステアラート及び他の適合性の材料を有するそれらの混合物を含む。
【００８７】
好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は非経口投与に適している。
【００８８】
本発明に従う医薬組成物は、活性な薬剤を投与後実質的に即座に又は投与後任意の所定の時間又は期間後に放出するように、処方することができる。
【００８９】
本発明に従う医薬組成物は、１つ以上の心臓保護剤のロカグラオール誘導体を、薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を伴って含むことができる。これらの賦形剤及び／又は担体は、上記記載された投与の形態に従って選択される。他の活性な化合物は、また、本発明のロカグラオール誘導体を伴うことができ、例えば、他の心臓保護剤の分子又はアントラサイクリン、好ましくはドキソルビシンのような抗腫瘍剤である。
【００９０】
本発明はまた、癌の処置における同時、分離又は逐次使用のための、複合製剤としての、本発明に従う式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体、例えば、好ましい実施態様及び化合物ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１４、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５、ならびに抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリンを含む生成物に関する。
【００９１】
本発明はまた、抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリン、より好ましくはドキソルビシンの心毒性を予防するか又は制限するための使用のための、式（II）：
【００９２】
【化８】
2012509923.tif 000009
［式中、
Ｒ１１は、場合により置換されているアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素であるか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシル、オキソ基、−ＯＣＯＲ２０（ここで、Ｒ２０は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより選択される）、＝Ｎ−ＯＲ２６（Ｒ２６は、Ｈ又はメチルである）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｍｅより選択される）、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）より選択され；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは、２、３又は４であり、ここで、
Ｒ２１及びＲ２３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより独立して選択され、Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、場合により基ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されている５原子ヘテロ環を形成する）より選択されるか；
又はＲ１４、Ｒ１５ならびにＲ１４及びＲ１５を有する炭素（α）及び（β）は、一緒になって、下記：
【００９３】
【化９】
2012509923.tif 000010
（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）を形成し；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより選択され；
Ｒ１７は、Ｒ１６のオルト位にあり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びヒドロキシルより選択されるか、又はＲ１７と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びハロゲンからなる群より、好ましくはＨ、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌ、より好ましくはＨ又はＦより独立して選択される］で示されるロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００９４】
好ましくは、式（II）のロカグラオール誘導体は、以下の特徴：
ａ）Ｒ１２が、Ｈであり、Ｒ１１が、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシである；
ｂ）Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシである；
ｃ）Ｒ１４が、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０であり、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）より選択される；
ｄ）Ｒ１５が、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される；
ｅ）Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより、より好ましくは水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシより、さらに好ましくは臭素及びメトキシより選択される；
ｆ）Ｒ１７が、水素である；
ｇ）Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９が、水素である；
の１つ又はいくつかを有する。
【００９５】
場合により、式（II）のロカグラオール誘導体は、１つの特徴、２つの特徴［例えば、ａ）及びｂ）；ａ）及びｃ）；ａ）及びｄ）；ａ）及びｅ）；ａ）及びｆ）；ａ）及びｇ）；ｂ）及びｃ）；ｂ）及びｄ）；ｂ）及びｅ）；ｂ）及びｆ）；ｂ）及びｇ）；ｃ）及びｄ）；ｃ）及びｅ）；ｃ）及びｆ）；ｃ）及びｇ）；ｄ）及びｅ）；ｄ）及びｆ）；ｄ）及びｇ）；ｅ）及びｆ）；ｅ）及びｇ）；ｆ）及びｇ）］、３つの特徴［例えば、ａ）、ｂ）及びｃ）；ａ）、ｂ）及びｄ）；ａ）、ｂ）及びｅ）；ａ）、ｂ）及びｆ）；ａ）、ｂ）及びｇ）；ａ）、ｃ）及びｄ）；ａ）、ｃ）及びｅ）；ａ）、ｃ）及びｆ）；ａ）、ｃ）及びｇ）；ａ）、ｄ）及びｅ）；ａ）、ｄ）及びｆ）；ａ）、ｄ）及びｇ）；ａ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｅ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）及びｄ）；ｂ）、ｃ）及びｅ）；ｂ）、ｃ）及びｆ）；ｂ）、ｃ）及びｇ）；ｃ）、ｄ）及びｅ）；ｃ）、ｄ）及びｆ）；ｃ）、ｄ）及びｇ）；ｄ）、ｅ）及びｆ）；ｄ）、ｅ）及びｇ）；ｅ）、ｆ）及びｇ）］、４つの特徴［ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）；ａ）、ｂ）、ｃ）及びｅ）；ａ）、ｂ）、ｃ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｃ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｄ）及びｅ）；ａ）、ｂ）、ｄ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｄ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）；ａ）、ｃ）、ｄ）及びｆ）；ａ）、ｃ）、ｄ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｅ）及びｆ）、ａ）、ｃ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｄ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｆ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｇ）；ｂ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ｂ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ｂ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ｃ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）］、５つの特徴［例えば、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｄ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｄ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｂ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）］、６つの特徴［ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ａ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）；ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）］又は７つ全ての特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）を満たす。
【００９６】
場合により、Ｒ１８は、ハロゲンであり、パラ、オルト又はメタ位にあり、Ｒ１９は、水素である。好ましくは、Ｒ１８は、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、より好ましくはＦ又はＢｒであり、さらにより好ましくは、Ｆである。好ましくは、Ｒ１８は、パラ位にある。場合により、Ｒ１８及びＲ１９は、共にハロゲンであり、好ましくは、同じハロゲンであり、Ｒ１８及びＲ１９は、パラ及びオルト位、オルト及びメタ位、パラ及びメタ位又は共にオルト位にある。好ましくは、Ｒ１８及びＲ１９は、共にＦ、Ｃｌ又はＢｒ、より好ましくはＦである。
【００９７】
特定の実施態様において、ロカグラオール誘導体は式（IIa）又は（IIb）：
【００９８】
【化１０】
2012509923.tif 000011
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の定義は、式（II）についてと同じであり、同じ好ましい特徴がまた、式（IIa）又は（IIb）の化合物に適用される］を呈する。
【００９９】
特に好ましい実施態様において、ロカグラオール誘導体は、式（IIa）を有し、Ｒ１４は、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより選択される）及び＝Ｎ−ＯＲ２６（Ｒ２６は、Ｈ又はメチルである）より選択される。好ましくは、Ｒ１４は、ヒドロキシル及び−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）より選択される。
【０１００】
この特定の実施態様の好ましい実施態様では、
Ｒ１１は、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；
Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；
Ｒ１６は、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシから、より好ましくは、臭素及びメトキシからなる群より選択され；
Ｒ１８は、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり；そして、
Ｒ１７及びＲ１９は、水素である。
【０１０１】
場合により、ロカグラオール誘導体は、式（III）：
【０１０２】
【化１１】
2012509923.tif 000012
［式中、
Ｒ１１は、場合により置換されているアルコキシであり、Ｒ１２は、水素であるか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群より、好ましくは、水素及びメトキシより選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシル、オキソ基及び−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素より、好ましくは水素及びメチルより選択される）からなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは、２、３又は４であり、ここで、
Ｒ２１及びＲ２３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより、好ましくは水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より、好ましくは水素、メチル及びメトキシより選択されるか、又は
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、場合により基ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されている５原子ヘテロ環を形成する）からなる群より選択されるか；
又はＲ１４、Ｒ１５ならびにＲ１４及びＲ１５を有する炭素（α）及び（β）は、一緒になって、下記：
【０１０３】
【化１２】
2012509923.tif 000013
（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）を形成し；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ１７は、Ｒ１６のオルト位にあり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びヒドロキシルからなる群より選択されるか、又はＲ１７と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成する］又はその任意の薬学的に許容される塩を有する。
【０１０４】
他の特に好ましい実施態様において、ロカグラオール誘導体は、式（IIb）を有し、Ｒ１４は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０であり、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）である。
【０１０５】
この特定の実施態様の好ましい実施態様では、
Ｒ１１は、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；
Ｒ１２は、水素であり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり、さらにより好ましくは、Ｒ１３は、メトキシであり；
Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され、より好ましくは、水素であり；
Ｒ１６は、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシからなる群より選択され、より好ましくは、塩素、臭素又はフッ素であり、さらにより好ましくは、臭素であり；そして、
Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、水素である。
【０１０６】
適切な式（II）のロカグラオール誘導体の例は、以下の文献：WO07/139749；EP1693059；WO05/113529；WO05/092876；WO03/045375；US 6,518,274；US 6,420,393；DE19934952に開示されている。
【０１０７】
本発明はまた、抗腫瘍剤の心毒性を予防又は制限するための、上記記載されたとおりの式（Ｉ）、（II）、（IIa）、（IIb）及び（III）のロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、この特定の態様は、また、式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体について上記開示された好ましい実施態様、及び特に、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より、より好ましくは、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３及びＦＬ２５からなる群より選択される誘導体に関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、対象中の抗腫瘍剤の心毒性を予防又は制限するための方法であって、該対象に治療有効量の、上記記載されたとおりの式（Ｉ）、（II）、（IIa）、（IIb）及び（III）のロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。この特定の態様はまた、式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体ならびに特に、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択され、より好ましくはＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３及びＦＬ２５からなる群より選択される誘導体について上記開示された好ましい実施態様に関する。該対象は、任意の哺乳類、好ましくはヒトである。
【０１０９】
特定の実施態様において、抗腫瘍剤の心毒性を予防又は制限するための本発明の方法は、０．０１〜１０mg/kg体重/日の、上記記載されたとおりの式（Ｉ）、（II）、（IIa）、（IIb）及び（III）のロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含む。好ましくは、本発明の方法は、０．１〜５mg/kg体重/日の、上記記載されたとおりの式（Ｉ）、（II）、（IIa）、（IIb）及び（III）のロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含む。この特定の態様はまた、式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体ならびに特に、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択され、より好ましくはＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３及びＦＬ２５からなる群より選択される誘導体について上記開示された好ましい実施態様に関する。
【０１１０】
用語「心毒性」「心血管系毒性」又は「心毒性副作用」は、軽度の血圧変動、血栓症、心電図上の（ＥＣＧ）変化、心律動異常（arrthymias）、心筋炎、心外膜炎、心筋梗塞（ＭＩ）、心筋症、心不全（左心室機能異常又は不全）及びうっ血性心不全（ＣＨＦ）のような心臓事象を含むがこれらに限定されない心臓への毒性の効果を有することを意味する。抗腫瘍剤の心毒性を考慮すると、これらの副作用は、本質的にそのような薬剤により誘導される心筋細胞のアポトーシスに起因する。
【０１１１】
「抗腫瘍剤」は、癌性細胞又は未成熟の前癌性細胞の成長を阻害又は停止し、癌性細胞又は未成熟の前癌性細胞を殺し、癌性又は前癌性細胞の他の抗腫瘍剤への感受性を増加させ、及び／又は癌性細胞の転移を阻害する、抗癌活性を有する薬剤である。これらの薬剤は、化学薬品及び生物剤を含んでもよい。アントラサイクリン、シクロホスファミド、パクリタキセル、フルオロウラシル、リツキシマブ、亜ヒ酸、トラスツズマブ、サリドマイド、エトポシド、ビンカアルカロイド、ペンタスタチン、シタラビン、インターフェロン、ブスルファン及びシスプラチンのような様々な抗腫瘍剤が、心血管系毒性を引き起こしうる。
【０１１２】
好ましくは、抗腫瘍剤は、アントラサイクリンの群に属する。本出願において、「アントラサイクリン」は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、デトルビシン、カルミノマイシン、エピルビシン、モルホリノドキソルビシン、モルホリノダウノリビシン、メトキシモルホルニルドキソルビシン、代替物、誘導体及びそれらの１つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない。より好ましくは、アントラサイクリン分子は、ドキソルビシンである。
【０１１３】
本明細書で使用する用語「心毒性を予防又は制限する」は、対象に投与された抗腫瘍剤の心毒性副作用を阻害又は減少すること、特に、心筋細胞のアポトーシスを阻害又は減少することを意味する。心筋細胞のアポトーシスへの、ロカグラオール誘導体の効果は、当業者に公知の任意の方法によって見積もることができる。例えば、実施例の部において、本発明に従う化合物の効果は、抗腫瘍剤の存在及び非存在下、ならびに抗腫瘍剤と本発明のロカグラオール誘導体の組み合わせにおいて、Ｈ９ｃ２心筋細胞のアポトーシスを測定及び比較することによって見積もっている。結果はアポトーシス細胞のパーセンテージで表現している。好ましくは、本発明のロカグラオール誘導体の存在下での心筋細胞のアポトーシスは、少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも２５％減少する。
【０１１４】
本発明はまた、上記記載されたとおりの式（Ｉ）、（II）、（IIa）、（IIb）及び（III）のロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩の、抗腫瘍剤としての使用に関する。この特定の態様は、また、式（Ｉ）、（II）、（IIa）及び（IIb）のロカグラオール誘導体ならびに特に、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択され、より好ましくはＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３及びＦＬ２５からなる群より選択される誘導体について上記開示された好ましい実施態様に関する。
【０１１５】
好ましくは、ロカグラオール誘導体は、本明細書において記載されたとおりの、本発明に従う式（Ｉ）、（II）、（IIa）、（IIb）の一つである。
【０１１６】
特定の実施態様において、ロカグラオール誘導体は、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択され、より好ましくはＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３及びＦＬ２５からなる群より選択される。
【０１１７】
本発明の心臓保護剤のロカグラオール誘導体の投与される量は、当業者に周知の標準的手順によって決定されなければならない。患者の生理学的データ（例えば、年齢、サイズ及び体重）及び投与の経路を、適切な投与量を決定するために考慮しなければならない。心臓保護剤の本発明のロカグラオール誘導体は、単回量又は複数回で投与することができる。好ましい実施態様では、医薬組成物は、治療有効量の本発明のロカグラオール誘導体を含む。
【０１１８】
「治療有効量」は、患者に投与される心臓保護剤の本発明のロカグラオール誘導体の、心臓保護の効果を提供するために十分な、すなわち、心筋細胞を損傷から、特にアポトーシスから保護するために十分な量を意味する。
【０１１９】
この治療有効量は、１nMから１μMまで、好ましくは１５nMから１００nMまで、又は１８nMから９０nMまで、より好ましくは２０nMから７０nMまで、最も好ましくは２３nMから５０nMまで、もっとも好ましくは２５nMから３０nMまでの範囲内の血漿濃度を含む。その結果、本発明のロカグラオール誘導体の総量は、患者の血漿の体積に依存して変化できることが理解される。治療有効量を決定するための適切な意味及び測定が、当業者に利用可能である。
【０１２０】
特定の実施態様において、本発明に従う医薬組成物は、０．１mgから１ｇの本発明のロカグラオール誘導体を含む。他の特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、０．７から７００mgの本発明のロカグラオール誘導体を、好ましくは０．７から３５０mgの本発明のロカグラオール誘導体を含む。
【０１２１】
本発明の心臓保護剤のロカグラオール誘導体は、他の心臓保護分子又は抗腫瘍剤と組み合わせて使用することができる。この場合において、ロカグラオール誘導体及び他の活性分子は、同時に又は連続的に投与することができる。
【０１２２】
したがって、本発明は、式（II）、好ましくは式（Ｉ）のロカグラオール誘導体及び抗腫瘍剤を含む医薬組成物を開示する。また、これは癌の処置における同時、分離又は連続的使用のための、複合製剤としての式（II）、好ましくは式（Ｉ）のロカグラオール誘導体及び抗腫瘍剤を含む生成物に関する。好ましい実施態様において、抗腫瘍剤は、アントラサイクリン、特にドキソルビシンである。
【０１２３】
以下の実施例は、例示のために与えられ、限定を意図しない。
【０１２４】
実施例
【０１２５】
実施例１：ブロモ−デメトキシ−ロカグラオール（ＦＬ３）の合成
ブロモ−デメトキシ−ロカグラオール（ＦＬ３）の合成は、図１に示した。以下に、異なる工程を記載する。
【０１２６】
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，６−ジメトキシ−２−（４−ブロモフェニル）−３−オキソベンゾフラン−２−イル）−３−フェニルプロパナール（３ｃ）
ｔ−ＢｕＯＨ（３００ml）中のベンゾフラノン１ｃ（４．７ｇ、１３．５mmol）の懸濁液を、アルゴン下、５０℃に加熱した。ＭｅＯＨ中の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０％、３０６μL、０．７３mmol）及び、その直後にシンナムアルデヒド２ａ（３．４０ml、２７．０mmol）を加えた。混合物を、５０℃で２時間撹拌し、室温に冷まし（室温）、濃縮してＨＣｌ １M（３０ml）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた黄色の固体残留物を、クロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ−ペンタン  ６：４）で精製し、ケトアルデヒド３ｃ  １．９４ｇ（３３％）を、白色の固体として得た：Ｒｆ０．４（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｐｔ  ９：１）。NMR 1H (300 MHz, CDCl3): 2.61 (1H, ddd, J = 0.9, 4.0, 17.3 Hz), 3.07 (1H, ddd, J = 2.30, 10.9, 17.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.19 (1H, dd, J = 4.0, 10.9 Hz), 5.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08-7.17 (3H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.49, 7.63 (4H, AA’BB’, J = 8.7 Hz), 9.41 (1H, d, J = 1.1 Hz)。NMR 13C (75 MHz, CDCl3): 44.0; 46.8; 55.9; 55.9; 88.4; 93.0; 103.7; 122.6; 126.9; 127.5; 128.2; 129.5; 131.8; 132.0; 135.6; 136.3; 159.1; 169.9; 174.1; 194.1; 200.0。IR (薄膜): 2725, 1720, 1699, 1617, 1590, 1154, 747 cm-1。ＨＲ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＬｉＯ５の計算値：４８７．０７３２；実測値：４８７．０７２７（−０．０２ppm）。
【０１２７】
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−４，６−ジメトキシ−２−（４−ブロモフェニル）−３−オキソベンゾフラン−２−イル）−３−フェニル−２−［（トリメチルシリル）オキシ］−プロパンニトリル（４ｃ）
アルゴン下、室温でアルデヒド３ｃ（１．２ｇ、２．５mmol）にアセトニトリル（１２mL）を加えた。シアン化トリメチルシリル（７４４mg、７．５mmol）を滴下し、直後にヨウ化亜鉛（１０mg）を、アルゴン下、室温で加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。シアノヒドリン４ｃ（１．７４ｇ）を、次の工程に精製することなく用いた。Ｒｆ０．５（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｐｔ  ８：２）。NMR 1H (300 MHz, CDCl3): 7.47-7.60 (4H, m); 7.13-1.23 (5H, m) ; 6.21 (1H, t, J = 2.3 Hz); 5.79 (1H, t, J = 2.3 Hz); 3.87-3.89 (1H, m); 3.83 (3H, s); 3.70-3.76 (1H, m); 3.66 (3H, s); 2.30-2.38 (2H, m); -0.01 (9H, d, J= 4.5 Hz)。
【０１２８】
三環式ケトン（５ｃ）
ＬＤＡ（２．７mmol、０．６M)を、乾燥ＴＨＦ（１２mL）中、保護したシアノヒドリン４ｃ（１．４３g、２．４６mmol）の溶液に、−７８℃、アルゴン下で滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、溶液を１０分間かけて−５０℃に温めた。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５mL）を加えてクエンチした。標準的な抽出の後処理（ＣＨ２Ｃｌ２）により、黄色の固体（１．４９ｇ）を得た。この固体を、室温で、乾燥ＴＨＦ（１０mL）中、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２．７mL、ＴＨＦ中１M）を滴下し、直接処理した。溶液を４時間撹拌し、メタノールを加えてクエンチした。標準的な抽出の後処理（ＡｃＯＥｔ）及びフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ）による精製によって、三環式ケトン５ｃ（２４０mg、２０％）を白色の固体として得た：Ｒｆ０．３５（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｐｔ  ８：２）。NMR 1H (300 MHz, CDCl3): 2.96-3.09 (2H, m), 3.21 (1H, br s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 10.2, 12.1 Hz), 6.1 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.89-6.94 (4H, m), 7.10-7.12 (3H, m), 7.24-7.27 (2H, m)。NMR 13C (75 MHz, CDCl3): 39.6; 48.6; 55.6; 55.7; 88.6; 89.7; 92.8; 100.8; 106.2; 121.7; 127.1; 127.8; 128.0; 128.3; 130.7; 133.0; 136.6; 158.4; 160.9; 164.8; 210.3。IR (薄膜): 3477, 2942, 2841, 1750, 1621, 1597, 1149 cm-1。ＨＲ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１Ｂｒ１Ｎａ１Ｏ６の計算値：５０３．０４７０；実測値：５０３．０４６５（−０．９９ppm）。
【０１２９】
ラセミのブロモ−デメトキシ−ロカグラオール（ＦＬ３）
アセトニトリル（１．８mL）を、室温でアルゴン下、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（８２８mg、３．１５mmol）に加え、続いて氷酢酸（１．８mL）を加えた。３０分間室温で撹拌した後、乾燥アセトニトリル（４．５mL）中のケトン５ｃ（１７０mg、０．３５４mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０mL）を加えてクエンチした。標準的な抽出の後処理（ＡｃＯＥｔ）及びフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ）による精製により、ＦＬ３（１０３mg、６０％）を白色の固体として得た：Ｒｆ．２５（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｐｔ  ８：２）。
【０１３０】
実施例２：メチルブロモ−ジデメトキシ−ロカグラート（ＦＬ５）の合成
図３及び４に表している、メチルブロモ−ジデメトキシ−ロカグラート（ＦＬ５）の合成は、Porcoの方略（Gerard et al., 2004）に基づいている。以下には、異なる工程を記載する。
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（図３（８）：Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｂｒ）
【０１３１】
メタノール１５０mL中の２’−ヒドロキシ−４’−メトキシアセトフェノン１０．２ｇ（０．０６２mol）の溶液に、水酸化カリウム１３．８ｇ（４当量、０．２５mol）及び４−ブロモベンズアルデヒド１１．４ｇ（１当量、０．０６２mol）を連続して加えた。溶液を６０℃で一晩加熱し、氷浴中０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過し、水１００mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて、カルコン（図３の８）２０．４ｇ（９９％）を得た。NMR 1H (300 MHz, CDCl3): 3.83 (3H, s,), 6.45 (2H, m), 7.50 (5H, m), 7.77 (2H, m), 13.33 (1H, s)。 NMR 13C (75 MHz, CDCl3): 55.8, 101.3, 108.1, 114.2 , 121.1, 125.1, 130.0, 131.4, 132.4, 133.9, 143.1, 166.6, 167.0, 191.7。
【０１３２】
２−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン（図３（９）：Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｂｒ）
メタノール１００mL中のカルコン（図３の８）１０．０ｇ（１当量、０．０３０mmol）の溶液に、水酸化カリウム１０．１ｇ（６当量、０．１８mol）を加えた。溶液を６０℃に加熱し、溶液が赤色になったら、過酸化水素１２．３mL（４当量、０．１２mol）をゆっくりと加えた。溶液を１５分間室温で撹拌し、氷浴中０℃に冷却した。混合物を次に濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過し、水１００mLで洗浄し、減圧下で乾燥させ、３−ヒドロキシフラボン（図３の９）７．３０ｇ（７０％）を黄色の固体として得た。NMR 1H (300 MHz, CDCl3):  3.92 (3H, s2), 6.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.2; 8.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (3H, m)。NMR 13C (75 MHz, CDCl3): 56.0, 100.2, 114.7, 115.1, 122.9, 126.0, 129.1, 130.6, 131.4, 139.1, 143.2, 156.4, 163.7, 172.3。
【０１３３】
シクロペンタ［ｂｃ］ベンゾピラン（図３（１０）：Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｂｒ）又は２−（４−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−２，５−メタノ−８−メトキシ−１０−オキソ−３−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（図４の４ｂ）
パイレックスチューブ中、ジクロロメタン／メタノール（３／１）の混合物９０mL中の３−ヒドロキシフラボン（図３の９又は図４の３ｂ）（１ｇ、１当量、３mmol）及び桂皮酸メチル（５．１５ｇ、１０当量、３０mmol）の溶液を、アルゴンで５分間脱ガスし、Iwasaki ４００Ｗ水銀灯を用いて０℃で１５時間光照射した。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０／６０  ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）によって精製して、シクロペンタ［ｂｃ］ベンゾピラン５６０mgを白色の固体として得て、これをＡｃＯＥｔ  ２０mL中、６５℃で４時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、シクロペンタ［ｂｃ］ベンゾピラン１０  ５６０mg（３８％）を、白色の固体として得た。NMR 1H (300 MHz, CDCl3): 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, m), 3.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.56 (2H, m), 7.19-7.40 (9H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz)。NMR 13C (75 MHz, CDCl3): 52.8, 54.4, 55.8, 60.9, 88.6, 97.8, 97.3, 101.9, 108.4, 117.0, 122.5, 125.7, 127.4, 128.5, 130.0, 130.8, 134.7, 139.3, 152.6, 161.7, 171.5, 191.5。
【０１３４】
シクロペンタ［ｂ］テトラヒドロベンゾフラン（図３（１１）：Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｂｒ）又は３ａ−（４−ブロモフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（図４の５ｂ）
ＭｅＯＨ（７５mL）中のシクロペンタ［ｂｃ］ベンゾピラン（図３の１０又は図４の４ｂ）（４００mg、１当量、０．８mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（５mL）中のＮａＨ  ７８mg（２，５当量、２．０mmol）を０℃で加えた。得られた溶液を６０℃で２０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、ＡｃＯＥｔ  ４０mLを次に加え、有機層を水（２ｘ２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗ケトール３７０mg（９３％）を白色の固体として得て、これをさらに精製しないで用いた。NMR 1H (300 MHz, CDCl3): 3.67 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.11 (1H, s), 4.54 (1H, s, H6), 6.64 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90-7.40 (10H, m)。NMR 13C (CDCl3): 51.8, 53.2, 55.8, 55.9, 87.7, 96.9, 100.6, 108.4, 115.3, 118.0, 126.0, 127.8, 128.3, 128.4, 128.7, 129.0, 132.8, 138.5, 145.0, 159.9, 172.2, 203.9。
【０１３５】
メチルブロモ−ジデメトキシ−ロカグラート又は３ａ−（４−ブロモフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（図４の６ｂ）（ＦＬ５）
ＣＨ３ＣＮ  ２０mL中の、Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３  ６２０mg（６当量、２．３５mmol）及び酢酸０．２３mL（１０当量、３．９３mmol）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ  １０mL中の粗ケトール生成物（図４の５ｂ）２００mg（１当量、０．３９mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２０mLでクエンチした。溶液を次に、酒石酸ナトリウム／カリウムの３M 水溶液１０mLで処理し、３０分間撹拌した。水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣによる生成で、対応するendo生成物１００mg（５０％）を白色の固体として得た。
【０１３６】
実施例３：ロカグラオール誘導体ＦＬ６〜ＦＬ２５の合成及びＮＭＲ特性評価
ＦＬ１０の合成
２−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−２，５−メタノ−１０−オキソ−３−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（図４の４ａ）。
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）９０mL中のヒドロキシフラボン（図４の３ａ）（１．０ｇ、２．７mmol）及び桂皮酸メチル（３．４３ｇ、２１mmol）の溶液を、パイレックスチューブ中アルゴンで１０分間脱ガスした。この混合物を、次に３０時間、０℃、アルゴン雰囲気下で光照射した（４５０Ｗ Iwasaki ＵＶランプ）。この溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜４：６）により精製し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）中で４時間加熱還流し、減圧下で濃縮して、図４の４ａ  ４００mg（２９％）を白色の固体として得た。NMR 1H (CDCl3): 3.56 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.90-7.20 (5H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.1 Hz)。NMR 13C (CDCl3): 51.9, 52.4, 53.5, 54.6, 55.4, 55.6, 56.0, 56.3, 57.2, 62.3, 81.0, 81.3, 83.8, 87.5, 92.9, 93.9, 94.6, 98.0, 103.7, 104.7, 121.9, 122.1, 126.9, 127.5, 128.1, 128.5, 128.9, 129.0, 129.3, 129.8, 130.4, 130.5, 130.7, 131.3, 132.6, 134.8, 137.5, 139.4, 152.7, 153.5, 158.2, 158.6, 161.5, 162.2, 170.6, 171.7, 202.9。
【０１３７】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（図４の５ａ）
ＭｅＯＨ（１５mL）中の、図４の４ａ（１２０mg、０．２mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（０．１M、５mL）を０℃で加えた。得られた溶液を２０分間６０℃で撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２０mL）で抽出し、有機層を水（２ｘ２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗β−ケトエステル、図４の５ａ  １２０mgを白色の固体として得て、これを更に精製しないで用いた。NMR 1H (CDCl3): 3.65 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.24 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.47 (1H, s), 6.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.90-7.20 (5H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz)。NMR 13C (CDCl3): 51.9, 53.1, 55.7, 55.8, 56.9, 88.5, 89.2, 92.7, 99.1, 105.9, 122.0, 127.0, 127.8, 128.2, 128.5, 130.9, 134.3, 135.1, 158.7, 160.7, 165.1, 170.0, 203.1。
【０１３８】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（ＦＬ１０又は図４の６ａ）。
氷酢酸（１２８mL、２．２２mmol）をＣＨ３ＣＮ（３mL）中のＭｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３（３５１mg、１．３３mmol）の溶液に加えた。５分間室温で撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の、図４の５ａ（１２０mg、０．２２mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５mL）及び酒石酸ナトリウム／カリウムの３M 水溶液（３mL）でクエンチし、３０分間撹拌した。水溶液をＡｃＯＥｔ（２ｘ３０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（Symetry shield RP18、７μm、１９×３００mm、流速１０mL/min、水（０．１％ ＴＦＡ）からＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）への５０分間の勾配を用いる）による精製で、図４のジオール６ａ（６０mg、５０％)を白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１３９】
ＦＬ６（図４の１ｂ）の合成
３ａ−（４−ブロモフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン。
塩化リチウム（１３mg、０．３mmol）及び水（１１μL、０．６mmol）を、ＤＭＳＯ中の、図４の５ｂ（１００mg、０．２mmol）の溶液に加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷まし、水１０mLで希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。白色の固体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜４：６）で精製し、減圧下で濃縮して、標記ケトン４０mg（２２％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 3.05 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.67 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87-6.94 (4H, m), 7.10-7.14 (3H, m), 7.24-7.27 (3H, m)。13C NMR (CDCl3): 39.5, 52.8, 55.6, 88.7, 90.1, 92.6, 100.8, 106.2, 121.4, 126.5, 126.8, 127.8, 128.0, 128.8, 130.7, 133.8, 137.3, 160.9, 164.8, 210.5。
【０１４０】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−８−メトキシ−３−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ（１Ｈ）−ジオール（ＦＬ６、図４の１ｂ）。
氷酢酸（５１μL、０．８９mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（３mL）中のＭｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０mg、０．５３mmol）の溶液に加えた。５分間室温で撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（２ml）中の前回の化合物（４０mg、０．０９mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を３時間室温で撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５mL）及び酒石酸ナトリウム／カリウムの３M 水溶液（３mL）でクエンチし、３０分間撹拌した。水溶液をＡｃＯＥｔ（２ｘ３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（Symetry shield RP18、７μm、１９×３００mm、流速１０mL/min、水（０．１％ ＴＦＡ）からＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）への５０分間の勾配を用いる）による精製で、図４のジオール１ｂ（ＦＬ６）（２０mg、５０％）を白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１４１】
ＦＬ７（図４の６ｃ）の合成
５−ヒドロキシ−２，５−メタノ−８−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１０−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（図４の４ｃ）。
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）９０mL中の図４のヒドロキシフラボン３ｃ（１．０ｇ、３．４mmol）及び桂皮酸メチル（５．１５ｇ、３４mmol）の溶液を、パイレックスチューブ中、アルゴンで１０分間脱ガスした。この混合物を次に、１５時間、０℃で、アルゴン雰囲気下で光照射した（４５０Ｗ Iwasaki ＵＶランプ）。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ４：６）により精製し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）中４時間加熱還流し、減圧下で濃縮して、図４の付加物４ｃ  ４４０mg（２９％）を、白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 3.62 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.68 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.60 (2H, m), 7.10-7.40 (8H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.9 Hz)。13C NMR (CDCl3): 50.7, 52.8, 54.4, 55.8, 55.9, 88.4, 98.0, 101.7, 108.2, 117.3, 125.5, 127.3, 128.6, 130.2, 130.9, 134.6, 139.1, 152.8, 161.6, 162.6, 171.4, 191.4。
【０１４２】
８ｂ−ヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（図４の５ｃ）。
ＭｅＯＨ（１００mL）中の図４のアグライン４ｃ（９００mg、０．８mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（０．４M、５mL）を０℃で加えた。得られた溶液を２０分間６０℃で撹拌し、室温に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔ（４０mL）で抽出し、有機層を水（２ｘ２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗β−ケトエステル、図４の５ｃ  ３７０mgを、白色の固体として得て、これを更に精製しないで用いた。1H NMR (CDCl3): 3.69 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.16 (1H, s), 4.57 (1H, s), 6.75 (2H, m), 6.90-7.20 (8H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz)。13C NMR (CDCl3): 50.9, 51.9, 53.4, 55.6, 56.0, 87.6, 96.7, 100.9, 108.6, 115.5, 117.9, 127.8, 128.2, 128.3, 128.8, 129.1, 132.7, 138.3, 145.3, 160.1, 162.5, 172.2, 203.9。
【０１４３】
１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（ＦＬ７、図４の６ｃ）。
氷酢酸（２４８mL、４．３３mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（３０mL）中のＭｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３（６８６mg、２．６１mmol）の溶液を加えた。室温で５分間撹拌し、ＣＨ３ＣＮ（１０ml）中の図４のケトン５ｃ（２００mg、０．４３mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を３時間室温で撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）及び酒石酸ナトリウム／カリウムの３M 水溶液（１０mL）でクエンチし、３０分間撹拌した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（Symetry shield RP18、７μm、１９×３００mm、流速１０mL/min、水（０．１％ ＴＦＡ）からＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）への５０分間の勾配を用いる）による精製で、図４のジオール６ｃ（１００mg、５０％）を白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１４４】
ＦＬ９、ＦＬ１２、ＦＬ１３及びＦＬ１４（図４の７ａ、８ａ、９ａ及び９ｂ）の合成
３ａ−（４−ブロモフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＦＬ１２、図４の７ａ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の、図４の酸６ａ（３０mg、０．０６mmol）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（６mg、０．０７mmol）及びＤＭＡＰ（８mg、０．０７mmol）を加えた。０℃で、ＥＤＣＩ（１３mg、０．０７mmol）を５分間かけて分割して加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌し、次にトリエチルアミン（９μL、０．０７mmol）を加えた。溶液を０℃で１時間、そして室温で１５時間撹拌し、１N ＨＣｌ  １mLでクエンチし、５mlの水で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５mL）で抽出した。回収した有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ３Ｎ  ７８：２０：２〜５８：４０：２）により精製し、減圧下で濃縮して、図４のアミド７ａ（ＦＬ１２）２０mg（６３％）を白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１４５】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＦＬ１３、図４の８ａ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の、図４の酸６ａ（３０mg、０．０６mmol）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（５mg、０．０７mmol）及びＤＭＡＰ（８mg、０．０７mmol）を加えた。０℃で、ＥＤＣＩ（１３mg、０．０７mmol）を５分間かけて分割して加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌し、次にトリエチルアミン（９μL、０．０７mmol）を加えた。溶液を１時間０℃で、そし１５時間室温で撹拌した。混合物を１N ＨＣｌ  １mLでクエンチし、水５mLで希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５mL）で抽出した。回収した有機層を、ブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ／Ｅｔ３Ｎ  ６８：３０：２〜５８：４０：２）で精製し、減圧下で濃縮して、図４のアミド８ａ（ＦＬ１３）２６mg（８４％）を、白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１４６】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＦＬ１４、図４の９ａ）。
図４のエステル６ａ（５０mg、０．０９mmol）を、メタノール（５mL）中のアンモニア飽和溶液に、密閉管中で加えた。溶液を次に１００℃で３６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９５：５）で精製し、図４のアミド９ａ（ＦＬ１４）１５mg（３０％）を白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１４７】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＦＬ９、図４の９ｂ）。
ＭｅＯＨ中の飽和アンモニア溶液５mLに、エステル、図４の６ｂ（７０mg、０．１４mmol）を密閉管中で加えた。溶液を次に１００℃で３６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮した。純粋な、図４のアミド９ｂのサンプル（１６mg、１６％）を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Symetry shield RP18、７μm、１９×３００mm、流速１０mL/min、水（０．１％ ＴＦＡ）からＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）への５０分間の勾配を用いる）によって単離した。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１４８】
ＦＬ８（図４の７ｂ）の合成
２−（４−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−２，５−メタノ−８−メトキシ−１０−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（図４の１１）。
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）９０mL中の図４のヒドロキシフラボン３ｂ（１．０ｇ、３mmol）及び図４のジメチル桂皮酸アミド１０（５．１０ｇ、３０mmol）の溶液を、アルゴンを用いてパイレックスチューブ中１０分間脱ガスした。この混合物を次に２５時間、０℃、アルゴン雰囲気下で光照射した（４５０Ｗ Iwasaki ＵＶランプ）。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ４：６）で精製し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）中４時間加熱還流し、減圧下で濃縮して、図４の付加物１１  ５６０mg（１８％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 2.87 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.80 (3H, m), 3.90 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.99 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.55 (2H, m), 6.80-7.20 (10H, m)。13C NMR (CDCl3): 36.4, 37.8, 51.4, 55.6, 60.6, 88.3, 97.9, 101.3, 108.1, 118.2, 121.1, 125.1, 127.6, 128.2, 130.0, 130.9, 134.6, 137.5, 152.8, 161.9, 171.9, 191.7。
【０１４９】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１５mL）中の、図４のアグライン１１（１５０mg、０．３mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（０．４M、２mL）を０℃で加えた。得られた溶液を２０分間６０℃で撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔ（１５mL）で抽出した。有機層を水（２ｘ２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記β−ケトエステル１４０mgを白色の固体として得て、これを次の工程に更に精製しないで用いた。1H NMR (CDCl3): 2.88 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.83 (4H, m), 4.37 (1H, s), 6.58 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.83 (2H, m), 7.10 (3H, m), 7.30 (5H, m)。13C NMR (CDCl3): 36.5, 37.4, 51.6, 55.5, 56.1, 88.3, 96.7, 100.8, 108.4, 115.6, 118.5, 126.1, 127.3, 128.4, 128.5, 128.9, 129.3, 133.0, 138.8, 160.2, 172.3, 203.6。
【０１５０】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＦＬ８、図４の７ｂ）。
氷酢酸（１４２mL、２．４９mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（１５mL）中のＭｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３（３９０mg、１．４９mmol）の溶液に加えた。５分間室温で撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（５mL）中の図４のケトン５ｂ（１３０mg、０．２５mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を、３時間室温で撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）及び酒石酸ナトリウム／カリウムの３M 水溶液（１０mL）でクエンチし、３０分間撹拌した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（Symetry shield RP18、７μm、１９×３００mm、流速１０mL/min、水（０．１％ ＴＦＡ）からＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）への５０分間の勾配を用いる）による精製で、図４のジオール７ｂ（６０mg、４６％）を白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１５１】
２−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−２，５−メタノ−１０−オキソ−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（図４の４ｄ）。
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）９０mL中の図４のヒドロキシフラボン３ａ（１．０ｇ、３．７mmol）及び（Ｅ）−３−フルオロ桂皮酸メチル（２．５８ｇ、１６mmol）の溶液を、アルゴンを用いて１０分間、パイレックスチューブ中で脱ガスした。この混合物を次に４０時間、０℃、アルゴン雰囲気下で光照射した（４５０Ｗ Iwasaki ＵＶランプ）。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８：２〜６：４）により精製し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）中４時間加熱還流し、減圧下で濃縮して、図４の付加物４ｄ  ２２５mg（１６％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 3.56 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.72 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.15 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.68 (1H, m), 6.90 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz)。13C NMR (CDCl3): 51.7, 54.3, 55.1, 55.4, 56.0, 88.5, 92.5, 94.9, 98.5, 104.1, 112.6, 114.0, 116.7, 125.6, 127.8, 129.1-129.2 (d, 7.9 Hz), 130.5, 142.5-142.6 (d, 7.5 Hz), 153.9, 158.5, 158.9, 166.1-164.3 (d, 245.0 Hz), 161.3, 171.3, 172.2。
【０１５２】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−フルオロフェニル）−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（図４の５ｄ）。
ＭｅＯＨ（５０mL）中の図４のアグライン４ｄ（５００mg、０．９mmol）に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（０．４M、５mL）を０℃で加えた。得られた溶液を、２０分間、６０℃で撹拌し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔ（４０mL）で抽出し、有機層を水（２ｘ２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗β−ケトエステル、図４の５ｄ  ３７０mgを、白色の固体として得て、これを更に精製しないで用いた。1H NMR (CDCl3): 3.67 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.23 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.66 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz)。13C NMR (CDCl3): 51.8, 53.4, 55.9, 56.0, 56.3, 88.6, 89.4, 90.2, 93.5, 105.7, 114.2, 115.4, 120.7, 128.5, 129.3, 129.9-130.0 (d, 8.1 Hz), 131.2, 132.5, 137.8-137.9 (d, 7.3 Hz), 158.2, 160.6-162.9 (d, 232.9 Hz), 164.1, 165.4, 168.1, 202.7。
【０１５３】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−１−オキソ−３−（３−フルオロフェニル）−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（ＦＬ１７、図４の６ｄ）。
氷酢酸（５２０μL、４．３３mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（８０mL）中のＭｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４２ｇ、５．３８mmol）の溶液に加えた。５分間室温で撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の、図４のケトン５ｄ（５００mg、０．９０mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を３時間室温で撹拌し、続けて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）及び酒石酸ナトリウム／カリウムの３M 水溶液（２０mL）でクエンチし、３０分間撹拌した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ  ９５：５）により精製して、図４のジオール６ｄ（２６５mg、５３％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 3.56 (1H, s, OH), 3.66 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.8 (4H, m), 4.33 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.98 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.66 (2H, m), 6.77 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz)。13C NMR (CDCl3):50.5, 52.2, 54.8, 55.8, 79.6, 89.6, 93.0, 93.8, 101.5, 107.3, 113.7-113.9(d, J = 21.3 Hz), 114.9-115.1 (d, J = 21.6 Hz), 121.9, 123.2, 129.4-129.5 (d, J = 8.8 Hz), 129.5, 130.5, 133.7, 139.4-139.5 (d, J = 7.3 Hz), 157.0, 160.6, 161.3-163.7 (d, J = 245.4 Hz), 164.3, 170.2。
【０１５４】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−１−オキソ−３−（３−フルオロフェニル）−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（ＦＬ１８）。
エステル（５０mg、０．０９mmol）を、メタノール中のアンモニア飽和溶液（５mL）に密閉管中で加えた。溶液を次に１００℃で３６時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により精製し、アミドＦＬ１８  ７mg（１４％）を白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１５５】
２−（４−メトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−２，５−メタノ−１０−オキソ−３−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸メチル（図４の４ｅ）。
ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３：１）９０mL中の、図４のヒドロキシフラボン３ｄ（１．０ｇ、３．０mmol）及び（Ｅ）−３−フルオロ桂皮酸メチル（３．２９ｇ、１８mmol）の溶液を、パイレックスチューブ中、アルゴンを用いて１０分間脱ガスした。この混合物を次に、４０時間、０℃、アルゴン雰囲気下で光照射した（４５０Ｗ Iwasaki ＵＶランプ）。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ７：３〜６：４）により精製し、ＥｔＯＡｃ（２０mL）中で４時間加熱還流し、減圧下で濃縮して、図４の付加物４ｅ  ４００mg（２６％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 3.57 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.68 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.66 (3H, m), 6.98 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.9 Hz)。13C NMR (CDCl3): 52.0, 54.3, 55.1, 55.4, 56.0, 62.8, 87.7, 92.8, 94.6, 98.1, 103.6, 112.9, 113.4-113.7 (d, 21.0 Hz), 116.5-116.8 (d, 22.1 Hz), 125.8, 127.7, 129.2-129.3 (d, 7.7 Hz), 130.2, 142.8-142.9 (d, 7.7 Hz), 153.7, 158.6, 158.9, 160.9-164.1 (d, 244.4 Hz), 161.4, 171.3, 171.8。
【０１５６】
３ａ−（４−メトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−フルオロフェニル）−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（図４の５ｅ）。
ＭｅＯＨ（３０mL）中の、図４のアグライン４ｅ（３００mg、０．６mmol）を、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの溶液（０．４M、５mL）に０℃で加えた。得られた溶液を、２０分間６０℃で撹拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３ｘ２０mL）で抽出し、有機層を水（２ｘ２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗β−ケトエステル、図４の５ｅ  ３００mgを白色の固体として得て、これを更に精製しないで用いた。1H NMR (CDCl3): 3.63 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.19 (1H, d, J = 13.3 Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.51 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.66 (3H, m), 6.80 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz)。13C NMR (CDCl3): 51.8, 53.1, 55.2, 55.7, 55.8, 56.4, 88.6, 90.0, 93.1, 99.3, 112.3, 113.4, 114.1-114.3 (d, 21.6 Hz), 115.0-115.2 (d, 22.4 Hz), 125.3, 127.9, 128.1, 129.5-129.6 (d, 9.2 Hz), 138.3-138.4 (d, 6.6 Hz), 158.7, 159.5-161.9 (d, 244.7 Hz), 161.0, 163.8, 165.1, 167.2, 202.7。
【０１５７】
３ａ−（４−メトキシフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−１−オキソ−３−（３−フルオロフェニル）−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（ＦＬ１６、図４の６ｅ）。
氷酢酸（１１０μL、２．０mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（２０mL）中のＭｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３（３１０mg、１．１８mmol）の溶液に加えた。５分間室温で撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（５mL）中の、図４のケトン５ｅ（１００mg、０．２０mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を３時間室温で撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）及び酒石酸ナトリウム／カリウムの３M 水溶液（１０mL）でクエンチし、３０分間撹拌した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ  ９５：５）により精製し、ジオール６（ＦＬ）（８５mg、８５％）を白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１５８】
３ａ−（４−メトキシフェニル）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３−（３−フルオロフェニル）−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン。
塩化リチウム（１３mg、０．３mmol）及び水（１１μL、０．６mmol）を、ＤＭＳＯ（２mL）中の、図４のケト−エステル５ｅ（１００mg、０．２mmol）の溶液に加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷まし、水１０mLで希釈し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記ケトン７５mg（８４％）を白色の固体として得て、これを更に精製しないで用いた。1H NMR (CDCl3): 2.95 (2H, m), 3.67 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.81 (4H, m), 6.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (3H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (1H, m)。13C NMR (CDCl3): 41.0, 48.4, 55.3, 55.7, 55.9, 88.9, 89.9, 92.9, 101.2, 106.5, 113.4, 113.7-113.9 (d, J = 26.9 Hz), 115.1-115.3 (d, J = 22.0 Hz), 123.6, 125.7, 128.2, 129.4-129.5 (d, J = 7.7 Hz), 140.1-140.2 (d, J = 7.3 Hz),158.6, 159.0, 161.2, 161.4-163.8 (d, J = 245.0 Hz), 164.9, 210.2。
【０１５９】
３ａ−（４−メトキシフェニル）−６，８−ジメトキシ−３−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ（１Ｈ）−ジオール（ＦＬ１５）。
氷酢酸（９０μL、１．５５mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（８mL）中のＭｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３（２４５mg、０．９３mmol）の溶液に加えた。５分間室温で撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（２mL）中の前回の化合物（７０mg、１．５５mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を３時間室温で撹拌し、続けて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５mL）及び酒石酸ナトリウム／カリウムの３M 水溶液（３mL）でクエンチし、３０分間撹拌した。水溶液をＡｃＯＥｔ（２ｘ３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ  ９５：５）により精製して、ジオールＦＬ１５（３５mg、５０％）を白色の固体として得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１６０】
ＦＬ１９、ＦＬ２０及びＦＬ２１の合成
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−３−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ（１Ｈ）−ジオール  １−ホルマート（ＦＬ１９、図５の８ａ）。
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のＦＬ３（５０mg、０．１０mmol）の溶液に、ＤＣＣ（２４mg、０．１１mmol）及びＤＭＡＰ（１mg、０．０１mmol）を続けて加えた。５分間撹拌した後、ギ酸（４μL、０．１１mmol）を０℃でゆっくりと加えた。溶液を３６時間室温で撹拌した。次に、反応物をペンタンで希釈して濾過した。固体をペンタン（２ｘ５mL）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、図５のギ酸エステル８ａ（ＦＬ１９）１５mgを得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１６１】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−３−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ（１Ｈ）−ジオール  １−アセタート（ＦＬ２０、図５の８ｂ）。
無水ピリジン（１mL）中のＦＬ３（５０mg、０．１０mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（３mg、０．０３mmol）及び無水酢酸（６７μL、０．５０mmol）を加えた。溶液を完全に溶解するまで超音波処理し、室温で６時間撹拌した。混合物を次に減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、図５のエステル８ｂ（ＦＬ２０）４２mg（８４％）を得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１６２】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−３−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ（１Ｈ）−ジオール  １−プロピオナート（ＦＬ２１、図５の８ｃ）。
無水ピリジン（１mL）中のＦＬ３（５０mg、０．１０mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（３mg、０．０３mmol）及び無水プロピオン酸（６７μL、０．５０mmol）を加えた。溶液を完全に溶解するまで超音波処理し、室温で６時間撹拌した。混合物を次に減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、図５のエステル８ｃ（ＦＬ２１）４９mg（９８％）を得た。ＮＭＲデータ：下記を参照されたい。
【０１６３】
ＦＬ２２及びＦＬ２３（図５の１２ａ及び１２ｂ）の合成
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オンオキシム（図５の１０）。
ピリジン−ＥｔＯＨ（１：１）１０mL中の、図５のケトン９（３７５mg、０．７８mmol）及び塩化ヒドロキシルアンモニウム（２７０mg、３．８９mmol）の溶液を、７０℃で４時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を続けて１N ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル６０（エーテル）上で精製して、図５のケトン１０  ３３０mgを、白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 11.15 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 3H), 6.99-6.97 (m, 4H), 6.39 (d, J=2Hz, 1H), 6.18 (d, J=2Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (dd, J=12.4Hz 及び J=9.8Hz, 1H), 3.07-2.90 (m, 2H)。13C NMR (100MHz, DMSO-d6): 163.2, 159.5, 158.4 (X2), 137.9, 134.8, 130.0, 128.8, 127.7, 127.6, 126.5, 120.0, 109.2, 101.3, 92.7, 89.6, 86.8, 55.5, 55.4, 48.8, 29.0。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：精密質量（Ｃ２５Ｈ２２ＢｒＮＯ５）＝４９５．０７；実測値：４９６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６４】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ（１Ｈ）−ホルムアミド（ＦＬ２２及びＦＬ２３、１２ａ及び１２ｂ）
ＴＨＦ（３mL）中の、図５のオキシム１０（２８０mg、０．５６４mmol）の溶液を、ＴＨＦ（５mL）中のＬｉＡｌＨ４（６５mg、１．６９mmol）の溶液に加えた。混合物を３時間４５℃で撹拌し、０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１M ＮａＯＨ（１０mL）の滴下によってクエンチし、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥した。シリカゲル６０（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜０：１００）上のクロマトグラフィーによる精製で、所望の第一級１００mgを白色の固体として得た。酢酸１滴を、ギ酸エチル（１．１mL）及びＴＨＦ（２mL）中の、このアミン（４０mg、０．０８３mmol）の溶液に加えた。混合物を２時間撹拌し、一晩還流して、濃縮し、クロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ）により精製して、ホルムアミド、図５の１２ａ（ＦＬ２２、１０mg）及び１２ｂ（ＦＬ２３、２３mg）を得た。これらの化合物は、さらにＨＰＬＣ（Symetry shield RP18、７μm、１９×３００mm、流速１０mL/min、水（０．１％ ＴＦＡ）からＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＴＦＡ）への５０分間の勾配を用いる）で精製し、純粋なホルムアミド、図５の１２ａ（Ｒｔ＝２５．５分）及び図５の１２ｂ（Ｒｔ＝２８分）のサンプルを得た。
【０１６５】
ＦＬ２２及びＦＬ２３（図６の１２ａ及び１２ｂ）の代替的合成及びＦＬ２４及びＦＬ２５（図６の１２ｃ及び１２ｄ）の合成
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−２，３−３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−（Ｏ−メチルオキシム）（図６の１０）。
ピリジン／ＥｔＯＨ（１：１）４０mL中の、図６のケトン９（５００mg、１．０４mmol）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４３０mg、５．２mmol）の溶液を、３時間７０℃で撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を続いて１N ＨＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、図６のオキシム１０  ５３８mgを僅かに黄色の固体として定量的に得た。
【０１６６】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ（１Ｈ）−ホルムアミド（ＦＬ２２及びＦＬ２３、図６の１２ａ及び１２ｂ）
図６のオキシム１０（５３８mg、１．０４mmol）を、ＴＨＦ中のＢＨ３の溶液（１M、２０mL）に０℃で溶解した。混合物を還流下で４時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応物を３M ＮａＯＨ（３０mL）の滴下によってクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機相を続けて水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾燥した。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ７０：３０）上のクロマトグラフィーにより精製して、アミン、図６の１１ａ及び１１ｂの混合物２２１mgを、白色の固体として得た（４４％）。酢酸１滴を、ギ酸エチル（０．３５mL、４．３１mmol）及びＴＨＦ（６mL）中の、このアミン、図６の１１ａ及び１１ｂの混合物（１３０mg、０．２６９mmol）の溶液に加えた。混合物を一晩還流、撹拌し、濃縮し、シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ、６０：４０）上のクロマトグラフィーにより数回精製して、ホルムアミド、図６の１２ａ（ＦＬ２２、１１mg）及び図６の１２ｂ（ＦＬ２３、６０mg）を得た。
【０１６７】
３ａ−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジメトキシ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ（１Ｈ）−メタンスルホンアミド（ＦＬ２４及びＦＬ２５、１２ｃ及び１２ｄ）
Ｎ−メチルモルホリン（１１４μL、１０．４mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のアミン、図６の１１ａ及び１１ｂ（１００mg）の溶液に０℃で加えた。０℃で１０分間の後、塩化メシル（６４μL、０．８２mmol）を滴下し、溶液を次に４時間室温で撹拌した。混合物を１N ＨＣｌ ５mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３の溶液（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ、９５：５）で精製し、図６の１２ｃ（ＦＬ２４、５mg、４％）及び図６の１２ｄ（ＦＬ２５、７０mg、６０％）を得た。
【０１６８】
【表１】
2012509923.tif 000014
2012509923.tif 000015
2012509923.tif 000016
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【０１６９】
実施例４：ロカグラオール及びその誘導体の、ヒト癌細胞の生存能力及びドキソルビシンの心毒性への効果
【０１７０】
ラセミのロカグラオール及びその誘導体の合成
ラセミのロカグラオール（ＦＬ１）及びその誘導体（ＦＬ２−４）は、Dobler及び共同研究者（Dobler et al., 2001）（図２及び３）により開発された手法により合成した。ＦＬ３及びＦＬ５の合成は、実施例１及び２に詳述している。ＦＬ６〜ＦＬ２３の合成は、実施例３に詳述している。ロカグラオール誘導体ＦＬ５〜１１は、Porco及び共同研究者の方略（Gerard et al., 2004）（図３）に従って合成した。ロカグラオール誘導体ＦＬ５〜ＦＬ１０及びＦＬ１２〜ＦＬ１８は、図４の方略に従って合成した。ロカグラオール誘導体ＦＬ１９〜ＦＬ２５は、図５及び６の方略に従って合成した。
【０１７１】
物質
KRIBB3及びドキソルビシンは、Sigma-Aldrich（Sigma-Aldrich, Saint-Quentin Fallavier, France）から購入した。ウサギ多クローン性抗ホスホ−ＨＳＰ２７（ｓｅｒ８２）抗体、ウサギ多クローン性抗−ＨＳＰ２７抗体及びセイヨウワサビペルオキシダーゼ共役二次ヤギ抗ウサギＩｇＧは、Santa Cruz（Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA）から購入した。酵素−結合化学発光は、Amersham（Amersham Biosciences, Indianapolis, IN, USA）から購入した。他の全ての化学物質は、Becton Dickinson（Becton Dickinson Biosciences, Le Pont De Claix, France）から購入した。
【０１７２】
細胞株
ヒト細胞株ＫＢ（類表皮癌）及びＨｅｐＧ２（肝癌）は、ECACC（Salisbury, UK）から得て、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤ−ＭＥＭ培地中で、ペニシリン、ストレプトマイシン及びファンギゾン存在下で、５％ＣＯ２下の７５cm２フラスコ中で培養した。
【０１７３】
ヒト細胞株ＨＣＴ１１６（大腸腺癌）、ＰＣ３（前立腺癌）及びＨＣＴ１５（大腸腺癌）は、ECACC（Wiltshire, UK）から得た。
【０１７４】
ヒト細胞株ＨＬ６０（前骨髄球性白血病)、ＭＤＡ４３５（乳管癌腫；ATCC reference HBT129）及びＭＤＡ２３１（乳腺癌；ATCC reference HBT26）は、ATCCより得た。ＭＣＦ７（乳腺癌）は、University of Bonn in GermanyのDr Kassackより得た。ＳＫ−ＯＶ３細胞（又はＯＶ３、ATCC reference HTB77）は、NCI（Frederick, MD）より善意で提供された。
【０１７５】
細胞株ＨＣＴ１１６、ＨＣＴ１５、ＭＣＦ７、ＭＤＡ４３５、ＭＤＡ２３１、ＰＣ３、ＯＶ３、ＨＬ６０Ｒ及びＨＬ６０は、ＲＰＭＩ培地、特に１０％ウシ胎仔血清を添加して、ペニシリン、ストレプトマイシン及びファンギゾン存在下で、５％ＣＯ２下、７５cm２フラスコ中で培養した。抵抗性ＨＬ６０細胞は、ドキソルビシン（５０μg/L培地）を用いた長期処理によって得た。
【０１７６】
抵抗性ＭＣＦ７（ＭＣＦ７Ｒ）細胞は、ドキソルビシンを用いた長期処理によって得た。
【０１７７】
Ｈ９ｃ２細胞（ラット心臓筋芽細胞）は、ＡＴＣＣより得て、１０％ウシ胎仔血清を添加した、Ｄ−ＭＥＭ培地中で３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地は、２〜３日ごとに取り替えた。
【０１７８】
細胞増殖の阻害の測定方法：ＭＴＳアッセイ
細胞は２００μl培地の９６−ウェル組織培養プレートに置き、２４時間の間培養して、Biomek 2000又は3000（Beckman）を用いてＤＭＳＯに溶解した化合物（０．５nM〜１０μMの範囲の化合物濃度）で処理した。対照は同じ体積のＤＭＳＯ（最終体積の１％）を入れた。７２時間の曝露後、ＭＴＳ試薬（Promega）を加え、３７℃で３時間インキュベートした。次に吸収を４９０nmにおいて観測し、結果は、細胞増殖の阻害の割合に対応する値［１−（ＯＤ４９０処理／ＯＤ４９０対照）×１００］で表現した。ＩＣ５０の決定（細胞増殖の５０％阻害）について、実験は分離して二重に実施した。
【０１７９】
心毒性の測定方法
Ｈ９ｃ２細胞は、０．７×１０４細胞/cm2で１００mmペトリ皿中に２４時間置いた。次に、細胞を洗浄し、１％ウシ胎仔血清のみを補充した、グルコースが含まれていない培地（Gibco、DMEM ｗ− Ｌ−グルタミン、ｗ／ｏ Ｄ−グルコース、ピルビン酸ナトリウム）中で１２時間培養した。細胞を次にフラバグリン誘導体又はそのビヒクルで１２時間処理し、次にドキソルビシンでさらに１４時間処理した。Kribb3（１μM）を１時間プレインキュベートし、心筋細胞中でフラバグリン及びドキソルビシンで処理した。細胞を洗浄し、続いてＦＡＣＳ解析を実施した。
【０１８０】
アポトーシスは、蛍光活性化細胞分類解析（FACS-Calibur, Becton-Dickinson Biosciences）により解析した。０．５×１０６個の細胞を収穫し、アネキシン結合緩衝液（０．０１M ＨＥＰＥＳ、０．１４M ＮａＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２）で洗浄し、アネキシンＶ（１：５０希釈）及びヨウ化プロピジウム（６．７μg/ml）で標識した。全てのアッセイは少なくとも三重に実施し、結果はBD Cell Quest Proソフトウェア（Becton-Dickinson Biosciences, Le Pont De Claix, France）によって解析した。
【０１８１】
ウエスタンブロッティング  −  Ｈ９Ｃ２細胞を、１．５×１０４cells/cm2で６０mmペトリ皿に２４時間置いた。次に、細胞を洗浄し、１％ウシ胎仔血清のみを補充した、グルコースが含まれていない培地（Gibco、DMEM ｗ− Ｌ−グルタミン、ｗ／ｏ Ｄ−グルコース、ピルビン酸ナトリウム）中で１２時間培養した。細胞を次にＦＬ３又はビヒクルを用いて１時間又は４時間インキュベートし、適切な処理の後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。細胞を溶解緩衝液（５０mM トリス−Ｈｃｌ、１mM ＥＤＴＡ、１００mM ＮａＣｌ、０．１％ ＳＤＳ、１％ ＮＰ−４０、１mM Ｎａ３ＶＯ４、１μg/mL アプロチニン、１μg/mL ペプスタチン、１μg/mL ロイペプチン、ｐＨ＝７）を用いて収穫した。全細胞溶解物は、１２０００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離した。上澄み（２０μg）は、ローディングバッファーと混合し、１００℃で３分間変性させ、変性条件下、１２％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥで電気泳動し、ポリビニリデンジフルオリド膜に移した。ブロットは次にTweenを加えたＰＢＳ（０．５％Tween 20）（ＰＢＳ−Ｔ）中、５％無脂肪乳粉末を含む遮断溶液を用いて室温で１時間インキュベートした。１０分間隔でＰＢＳ−Ｔを用いて３回洗浄した後、ブロットを一晩、４℃で、０．５％無脂肪乳粉末を含むＰＢＳ−Ｔで希釈した各々の一次抗体（ウサギ多クローン性抗ホスホ−ＨＳＰ２７（１：５００）；ウサギ多クローン性抗−ＨＳＰ２７（１：５００））と一緒に、穏に揺らしながらインキュベートした。ＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した後、膜を１時間、室温で、０．５％無脂肪乳粉末を含むＰＢＳ−Ｔ中のセイヨウワサビペルオキシダーゼ共役二次ヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：１，０００希釈）と一緒に、穏に揺らしながらインキュベートした。予測されたバンドは、インキュベーションの後に５分間の酵素結合化学発光で視覚化し、対応するタンパク質の総量へ正規化する走査レーザー濃度測定によって定量化した。
【０１８２】
ヒト癌細胞の生存能力に対するロカグラオール（ＦＬ１）及びその誘導体（ＦＬ２、ＦＬ３及びＦＬ４）の効果
ロカグラオール及びその誘導体の効果は、ヒト癌細胞株についてＭＴＳアッセイにより７２時間の処理の後で決定した。表１に示すように、ＦＬ１（ラセミのロカグラオール）はヒト癌細胞株のパネル上で、細胞増殖及び生存能力を、抗癌剤ドキソルビシンより効果的に減少させた。効果は低ナノモル範囲で観察された。環Ａ上に存在するメトキシ基の除去は、有効性を１０００倍以上も減少させた（化合物ＦＬ２）。反対に、環Ａ上のメトキシ基を臭素原子に置換すると、これら全ての癌細胞株への細胞毒性が向上した（化合物ＦＬ３）。活性のランク（Ｈ＜＜ＭｅＯ＜Ｂｒ）は、環Ａのパラ位にある疎水性置換基についての好ましさを示唆している。それに対して、環Ｂのパラ位にメトキシを導入することは、細胞毒性に不利である（ＦＬ４）。
【０１８３】
【表２】
2012509923.tif 000019
【０１８４】
ＦＬ３化合物に加えて、新しく合成したフラバグリン、ＦＬ５〜１６及びＦＬ１８のインビトロの細胞毒性も、鼻咽頭（ＫＢ）、好中球（ＨＬ６０及びＨＬ６０Ｒ）、大腸（ＨＣＴ１１６）、胸部（ＭＤＡ４３５及びＭＤＡ２３１）、卵巣（ＯＶ３）及び前立腺（ＰＣ３）−誘導腫瘍からの様々なヒト癌細胞株で、ＭＴＳアッセイにより評価した。結果は比較のために示したタキソテール、ドキソルビシン及びビンブラスチンの値とともに表２にまとめている。
【０１８５】
【表３】
2012509923.tif 000020
【０１８６】
本発明者らは、ＦＬ３はＨＬ６０及びＭＣＦ７細胞株へのその細胞毒性を、これらがドキソルビシンに対して抵抗性になったときでさえ保ったことを観察した。
【０１８７】
本発明者らは、それらの構造−活性の関係の研究を、エステル又はアミド部位をＦＬ３の２−位に導入することで開始した。メチルエステルＦＬ１０は、化合物ＦＬ３がするより僅かな細胞毒性の減少を示した。反対に、第三級アミドの導入（ＦＬ１２）は、細胞毒性を有意に強化した。この効果は、第二級アミドＦＬ１３及び第一級アミドＦＬ１４で、大抵の細胞株においてより表された。しかしながら、ＦＬ１３及びＦＬ１４の両方は、多剤耐性（ＭＤＲ１）遺伝子によりエンコードされた原形質膜タンパク質であるＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現による、化学療法に対して耐性を有するＨＬ６０Ｒ細胞において、参照化合物ＦＬ３より低活性であった。
【０１８８】
次に、本発明者らは癌細胞への細胞毒性についての８−メトキシ基の必要性を検討した。８−デメトキシ化合物、ＦＬ６、ＦＬ５、ＦＬ８及びＦＬ９は、同族の化合物、ＦＬ３、ＦＬ１０、ＦＬ１２及びＦＬ１３より有意に低活性であり（ＥＤ５０、４〜２０倍高い）、細胞毒性に対しての８−位にあるメトキシ基の必要性は好ましいが絶対ではないことを示している。この８−デメトキシ系列では、Ｃ−２でのアミドの導入は、また、ＨＬ６０Ｒへの細胞毒性を減少させた。
【０１８９】
ＦＬ１０の４’位にある臭素のメトキシ（ＦＬ７）による置換は、以前にＦＬ３及びロカグラオールで観察されたとおり、細胞毒性活性には不利である。
【０１９０】
ロカグラオール（ＦＬ１）及びロカグラオール誘導体（ＦＬ２、ＦＬ３及びＦＬ４）はドキソルビシンの心毒性へいかなる有害な効果も有さない
ＦＬ１又はＦＬ３のドキソルビシンとの組み合わせの細胞毒性効果を試験するために、本発明者らは、臨床的に用いられる抗癌剤に対して低い感度を示す、肝細胞癌のＨｅｐＧ２細胞を選択した。
【０１９１】
ＦＬ１、ＦＬ３又はドキソルビシン単独による、及びＦＬ１又はＦＬ３を併用したドキソルビシンによるＨｅｐＧ２細胞増殖の阻害は、図７に示している。これらの結果は、ロカグラオール又はロカグラオール誘導体が、ドキソルビシンの細胞毒性へのいかなる有害な効果も有さず、反対に、これらが癌細胞に対しての活性を強めたことを示した。
【０１９２】
ドキソルビシンの心毒性へのロカグラオール及びその誘導体の効果
アポトーシスは、Ｈ９ｃ２心筋細胞中でドキソルビシンによって誘導され、アネキシン及びＰＩで細胞を標識した後ＦＡＣＳ解析によって検出した。これらのラット心臓から誘導された心筋新生細胞は、インビトロでのドキソルビシンの心毒性の確立されたモデルを表している。１μMドキソルビシンを用いての、１４時間の細胞のインキュベーションは、３２％のアポトーシス（総アポトーシスを起こした細胞）を誘導した。異なる濃度のロカグラオール及びその誘導体を用いた、Ｈ９ｃ２細胞のプレインキュベーションはドキソルビシンによって誘導されたアポトーシスの有意に減少させたことが観察された（図８及び９）。
【０１９３】
最も活性な化合物、ＦＬ３は、濃度の最大が１nMに到達する濃度依存様式においてドキソルビシン−誘導アポトーシスを阻害した（図８Ｂ）。この濃度で、ＦＬ３は、１μMドキソルビシンにより誘導されるアポトーシスを７０％減少させた（図１０Ａ）。図１３は、ロカグラオール誘導体の１０又は１００nMの異なる濃度での、Ｈ９ｃ２細胞中ドキソルビシンによって誘導されるアポトーシスにおける、ＦＬ１〜１０及びＦＬ１２〜１８の心臓保護効果を示す。
【０１９４】
カスパーゼ３（Chemicon International, ref AB3623）の活性形態に対して特異的な抗体を用いたウエスタンブロット解析は、ＦＬ３がドキソルビシン−媒介カスパーゼ−３活性を減少させたことを明らかにした。実際に、１μM ドキソルビシンに加えて１nM ＦＬ３で１４時間インキュベートしたＨ９ｃ２心筋細胞はカスパーゼ３中のプロカスパーゼ３の開裂を活性化することに失敗した（図１０Ｂ）。ＦＬ３は、ＡＩＦ及びカスパーゼ−１２経路の活性化を介して、癌細胞の死を誘導しうる（Thuaud et al, 2009, J. Med. Chem, 52, 5176-5187）。従って、カスパーゼ−３、−７、−８及び−９とは独立にアントラサイクリンと相乗的に作用するため、抗腫瘍剤として重要な有用性を示し、これらのカスパーゼの活性化では効果がない細胞内でその活性を保つであろうことを示唆している。薬剤耐性及び副作用が癌化学療法の有効性を制限する２つの主要な障害であることを考慮すると、本発明のロカグラオール誘導体は、癌の処置に対する相当な可能性を保持している。
【０１９５】
ＦＬ３は血清飢餓に対して心筋細胞を保護する
フラバグリンの心臓保護の範囲をさらに調査するために、本発明者らは、ＦＬ３がＨ９ｃ２心筋細胞を血清飢餓（１％血清）に起因するストレスから保護することができるかを研究した。ＦＬ３（２０nM）は、７２時間の血清飢餓処置により誘導されるアポトーシスを強く減少した（図１１）。
【０１９６】
ＦＬ３はマウスにおけるドキソルビシン心毒性を軽減する
本発明者らは、ＦＬ３がいくつかの心臓保護を示すかをインビボで調査した。ＦＬ３の投与（０．１mg/kg 腹腔内、２x/day ４日間）は、ドキソルビシン（２０mg/kg 腹腔内）により誘導される心毒性からマウスを保護した：ＦＬ３を投与されたマウスに対して７０％の生存率を観察した。ビヒクルを投与されたマウスの生存率は、僅か３０％であった（表３を参照されたい）。このデータは、また、ＦＬ３が確かな生物学的利用能を示すことを意味している。
【０１９７】
【表４】
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【０１９８】
ＦＬ３心臓保護はＨＳＰ２７リン酸化を通して媒介される
小熱ショックタンパク質ＨＳＰ２７（又はそのマウス同族体ＨＳＰ２５）のリン酸化は、ドキソルビシン心毒性を含む多数のストレスからの心筋細胞を保護する、イベントのカスケードを誘導する。このタンパク質がＦＬ３心臓保護に関与するかを研究するために、本発明者らは、この効果が、ＨＳＰ２５／２７リン酸化を阻害する合成分子KRIBB3によって遮断されるかを試験した。興味深いことに、Ｈ９ｃ２心筋細胞のKRIBB3（1μM）による１時間の処理は、ＦＬ３（１００nM）を用いた共処理（co-treatment）によって有意に軽減された細胞毒性を誘導し、ＦＬ３の効果がKRIBB3の効果と反対であることを示した。予想通り、KRIBB3はドキソルビシンの細胞毒性を悪化させたが、しかし再び、この効果はＦＬ３によって逆転された：ドキソルビシン、KRIBB3及びＦＬ３で処理した細胞は全て一緒にドキソルビシン単独で処理した細胞と同じレベルのアポトーシスを示した。これらの結果は、本発明者らに、ＦＬ３がＨＳＰ２７リン酸化を誘導するか研究することを促した（図１２Ｂ）。ウエスタンブロット解析は、実際に、１時間の処理後高いレベルのリン酸化を示し、これは４時間後有意に減少した。
【０１９９】
結論
これらの実験は、本発明に従うロカグラオール及びその誘導体が、心筋細胞のアポトーシス、特にドキソルビシンによって誘導されるアポトーシスを阻害又は制限することを示した。
【０２００】
実際に、本発明者らは、ロカグラオール及びその誘導体が、Ｈ９ｃ２心筋細胞をドキソルビシン及び血清飢餓により誘導されるアポトーシスから保護することを示した。興味深いことに、これらの２つのストレスは、性質が異なっている：ドキソルビシンは酸化的ストレスを誘導し、一方で血清飢餓は細胞の生存に必須である成長因子シグナリングを妨害する。
【０２０１】
ドキソルビシン、エピルビシン及びダウノルビシンのようなアントラサイクリンは、用量依存性であり、蓄積し、且つ不可逆であるそれらの急性及び慢性の心毒性にもかかわらず、化学療法において最もよく用いられる抗癌剤である。最終的には、これらの心筋機能障害はうっ血性心不全につながりうる。幸いなことに、抗癌効果及び心毒性は、同じ機構によって仲介されていない。前者はトポアイソメラーゼIIの阻害に起因する一方、後者はＮＡＤＰＨによるアントラサイクリンの可逆的還元及び酸素による再酸化を含む酸化還元サイクルによって生成する反応性酸素種（ＲＯＳ）により引き起こされる。鉄のキレート化剤であるデキソラゾクサンは、アントラサイクリン化学療法を受けている癌患者において、証明された有効性を有する唯一の心臓保護剤である。しかしながら、この有用性は限定されており、生存上の効果は確立することに失敗していた。
【０２０２】
興味深いことに、心臓保護に対する活性の相対的順序（ＦＬ２〜ＦＬ４＜＜ＦＬ１＜ＦＬ３）は、癌細胞に対する細胞毒性についてのそれと類似しており、これらの化合物は恐らく同じ標的分子を通して作用していることが示唆される。驚くべきことに、５０nMのＦＬ３は、２０倍多いドキソルビシンの濃度により誘導されるアポトーシスを６１％軽減した。この効果は、同時に起こるドキソルビシンによるカスパーゼ−３の誘導の抑制に付随して起こる。同じ傾向が、他のロカグラオール誘導体についても観察された。実際に、ＦＬ５、ＦＬ８〜１０及びＦＬ１２〜１８は、細胞毒性及び心臓保護の活性を示し、ＦＬ６、ＦＬ７及びＦＬ１１は、そのような活性は弱いか又は見られなかった（図１３）。
【０２０３】
本発明者らは、この心臓保護がＨＳＰ２７リン酸化反応によって媒介されることを示した。アントラサイクリンの心毒性を軽減する心臓保護剤についてのここ３０年間の研究は、あったとしても、臨床上の有効性が限定された薬剤を導いてきた。アントラサイクリンは最も広範に用いられている抗癌剤であることを考慮すると、新しいクラスの心臓保護剤の発見は、臨床上傑出して重要である。ロカグラオール誘導体とアントラサイクリンの会合の利益は三重でありうる：フラバグリンはアントラサイクリンの殺腫瘍剤効果を強化することができ、化学耐性の発展を遅らせ、そしてアントラサイクリンの主要な副作用、心毒性を軽減する。これら全ての属性を有する薬剤は、現在の処置を大きく発展させるであろう。
【０２０４】
【表５】
2012509923.tif 000022
【図６】
2012509923.tif 000031
【図１２Ｂ】
2012509923.tif 000032
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
2012509923.tif 000043
【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年7月26日(2011.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリン、より好ましくはドキソルビシンの心毒性を予防するか又は制限するための使用のための、式（II）：
【化１３】
2012509923.tif 000047
［式中、
Ｒ１１は、場合により置換されているアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素であるか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシル、オキソ基、−ＯＣＯＲ２０（ここで、Ｒ２０は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより選択される）、＝Ｎ−ＯＲ２６（Ｒ２６は、Ｈ又はメチルである）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０又は１であり、Ｒ２７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｍｅより選択される）、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）より選択され；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは、２、３又は４であり、ここで、
Ｒ２１及びＲ２３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより独立して選択され、Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、場合により基ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されている５原子ヘテロ環を形成する）より選択されるか；
又はＲ１４、Ｒ１５ならびにＲ１４及びＲ１５を有する炭素（α）及び（β）は、一緒になって、下記：
【化１４】
2012509923.tif 000048
（式中、Ｒ２４及びＲ２５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）を形成し；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより選択され；
Ｒ１７は、Ｒ１６のオルト位にあり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びヒドロキシルより選択されるか、又はＲ１７と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びハロゲンからなる群より、好ましくはＨ、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌ、より好ましくはＨ又はＦより独立して選択される］で示されるロカグラオール誘導体又はその任意の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
式（II）のロカグラオール誘導体が、以下の特徴：
ａ）Ｒ１２が、Ｈであり、Ｒ１１が、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１が、メトキシである；
ｂ）Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシである；
ｃ）Ｒ１４が、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０であり、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）より選択される；
ｄ）Ｒ１５が、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される；
ｅ）Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより、より好ましくは水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシより、さらに好ましくは臭素及びメトキシより選択される；
ｆ）Ｒ１７が、水素である；
ｇ）Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９が、水素である；
の一つ又はいくつかを有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ロカグラオール誘導体が、式（IIa）又は（IIb）：
【化１５】
2012509923.tif 000049
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の定義は、請求項１又は２と同様である］を呈する、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ロカグラオール誘導体が、式（IIa）を有し、Ｒ１４が、ヒドロキシル、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素及び水素、メチル及びエチルより選択される）及び＝Ｎ−ＯＲ２６（Ｒ２６は、Ｈ又はメチルである）より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１１が、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２が、水素であり；Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシであり；Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；Ｒ１６が、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシから、より好ましくは臭素及びメトキシからなる群より選択され；Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり；そして、Ｒ１７及びＲ１９が、水素である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ロカグラオール誘導体が、式（IIb）を有し、Ｒ１４が、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２７（ここで、ｍは、０であり、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）である、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１１が、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２が、水素であり；Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシであり、さらに好ましくは、Ｒ１３が、メトキシであり；Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され、より好ましくは、水素であり；Ｒ１６が、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシからなる群より選択され、より好ましくは、塩素、臭素又はフッ素であり、さらに好ましくは臭素であり；そして、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、水素である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より、より好ましくはＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ８、ＦＬ９、ＦＬ１０、ＦＬ１２、ＦＬ１３、ＦＬ１４、ＦＬ１５、ＦＬ１６、ＦＬ１７、ＦＬ１８、ＦＬ１９、ＦＬ２０、ＦＬ２１、ＦＬ２２、ＦＬ２３及びＦＬ２５からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化１６】
2012509923.tif 000050
［式中、
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２であり；
そして、式中、
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群より、好ましくは水素及びメトキシより選択され；そして、
Ｒ４は、ハロゲン、好ましくは、臭素、クロリド、ヨーダイド、より好ましくは、臭素であるか、
あるいは、
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であり；そして、
Ｒ４は、水素及びアルコキシからなる群より選択されるか、
あるいは、
Ｒ１は、置換アルコキシ、好ましくは基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシであり；そして
Ｒ４は、水素及びアルコキシからなる群より選択されるか、
あるいは、式中、
Ｒ３は、−ＣＯＯＲ５（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルである）であり；
Ｒ１は、場合により置換されているアルコキシであり、好ましくは、メトキシ及び基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０（ここで、ｎは、１、２、３又は４であり、Ｒ１０は、ヒドロキシル、−ＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＭｅ２、−ＯＣＯＮＨ２及びモルホリンからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素であり；そして
Ｒ４は、水素、メトキシ及びハロゲンからなる群より選択されるか；
あるいは、式中、
Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ４は、臭素であり、
そして式中、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、好ましくはメトキシであり、そして、
Ｒ３は、水素であるか、
あるいは、
Ｒ２は、水素であり、そして、
Ｒ３は、水素、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ６及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルからなる群より、好ましくは水素及びメチルより独立して選択される）からなる群より選択される］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、−ＣＯＯＲ５及び−ＣＯＮＨ２（ここで、Ｒ５は、メチルである）からなる群より選択され；そして
Ｒ４が、ハロゲン又はメトキシ、好ましくは臭素又はメトキシである、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシ又は水素からなる群より選択され；
Ｒ３が、−ＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ４が、ハロゲン、好ましくは臭素である、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が、メトキシであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、臭素である、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１が、メトキシであり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、水素、−ＣＯＯ（ＣＨ３）及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；Ｒ４が、臭素である、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１４】
Ｒ３が、ＣＯＯＭｅであり、Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ４が、水素、メトキシ及び臭素からなる群より選択され、好ましくはメトキシ又は臭素である、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１が、メトキシであり、Ｒ４が、臭素であり、ここで、Ｒ２が、メトキシであり、Ｒ３が、水素であるか、又はＲ２が、水素であり、Ｒ３が、水素、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ３）及び−ＣＯＮ（ＣＨ３）２からなる群より選択されるかのいずれかである、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１６】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ３、ＦＬ５、ＦＬ６、ＦＬ７、ＦＬ８、ＦＬ９及びＦＬ１４からなる群より選択される、請求項９記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１７】
式（II）：
【化１７】
2012509923.tif 000051
［式中、
Ｒ１１は、場合により置換されているアルコキシであり；
Ｒ１２は、水素であるか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシより選択され；
Ｒ１４は、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルである）より選択される）であり；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３及び−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは、２、３又は４であり、ここで
Ｒ２１及びＲ２３は、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルより独立して選択され、Ｒ２２は、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び水素からなる群より選択されるか、又は
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、場合により基ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されている、５原子ヘテロ環を形成する）より選択され；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより選択され；
Ｒ１７は、Ｒ１６のオルト位にあり、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びヒドロキシルより選択されるか、又はＲ１７と一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−単位を形成し；
Ｒ１８及びＲ１９は、水素及びハロゲンからなる群より、好ましくはＨ、Ｆ、Ｂｒ及びＣｌ、より好ましくはＨ又はＦより独立して選択される］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（II）のロカグラオール誘導体が、以下の特徴：
ａ）Ｒ１１が、アルコキシであり、Ｒ１２が、水素である；
ｂ）Ｒ１３が、水素及びメトキシより選択される；
ｃ）Ｒ１４が、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ、メチル又はエチルである）より選択される）である；
ｄ）Ｒ１５が、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される；
ｅ）Ｒ１６が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ及びハロゲンより、より好ましくは水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシより、さらに好ましくは臭素及びメトキシより選択される；
ｆ）Ｒ１７が、水素である；
ｇ）Ｒ１８が、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９が、水素である；
の一つ又はいくつかを有する、請求項１７記載のロカグラオール誘導体。
【請求項１９】
ロカグラオール誘導体が、式（IIa）又は（IIb）：
【化１８】
2012509923.tif 000052
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９の定義は、請求項１５又は１６と同様である］を呈する、請求項１７又は１８記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２０】
ロカグラオール誘導体が、式（IIb）を有し、Ｒ１４が、−ＮＨ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、−ＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＲ２８（Ｒ２８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、好ましくはＨ又はメチルである）である）である、請求項１７〜１９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２１】
Ｒ１１が、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシであり；Ｒ１２が、水素であり；Ｒ１３が、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３が、水素又はメトキシであり、さらに好ましくは、Ｒ１３が、メトキシであり；Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され、より好ましくは、水素であり；Ｒ１６が、水素、塩素、臭素、フッ素及びメトキシからなる群より選択され、より好ましくは、塩素、臭素又はフッ素であり、さらに好ましくは、臭素であり；そして、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、水素である、請求項１７〜２０のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２２】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ２２、ＦＬ２３、ＦＬ２４及びＦＬ２５からなる群より選択され、好ましくはＦＬ２３又はＦＬ２５である、請求項１７記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２３】
式（IIa）：
【化１９】
2012509923.tif 000053
［式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１１は、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシであり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；
Ｒ１４は、−ＯＣＯＲ２０（Ｒ２０は、水素、メチル及びエチルより選択される）であり；
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；さらに好ましくは、Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１６は、塩素、臭素又はフッ素、好ましくは臭素であり；
Ｒ１７は、水素であり；
Ｒ１８は、パラ位にあり、Ｈ又はフッ素であり、Ｒ１９は、水素である］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１１及びＲ１３が、メトキシであり、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１８及びＲ１９が、水素であり、Ｒ１６が、臭素である、請求項２３記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２５】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ１９、ＦＬ２０及びＦＬ２１からなる群より選択される、請求項２３記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２６】
式（IIa）：
【化２０】
2012509923.tif 000054
［式中、
Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１１は、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、メトキシであり；
Ｒ１３は、水素、メトキシ及びエトキシより選択され、より好ましくは、Ｒ１３は、水素又はメトキシであり；
Ｒ１４は、ヒドロキシルであり；
Ｒ１８は、パラ位にあり、フッ素であり、Ｒ１９は、水素であり、
そして式中、
Ｒ１５は、水素、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；そして、
Ｒ１６は、臭素であり、Ｒ１７は、水素であるか；
あるいは、
Ｒ１５は、−ＣＯＯＲ２１及び−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３（ここで、Ｒ２１及びＲ２３は、水素及びメチルより独立して選択され、Ｒ２２は、水素、メチル及びメトキシからなる群より選択される）より選択され；より好ましくは、Ｒ１５は、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択され；そして、
Ｒ１６は、メトキシであり、Ｒ１７は、水素である］で示されるロカグラオール誘導体、又はその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１１及びＲ１３が、メトキシであり、Ｒ１２が、水素であり、Ｒ１６が、臭素であり、Ｒ１５が、水素、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される、請求項２６記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２８】
Ｒ１１及びＲ１３が、メトキシであり、Ｒ１２が、水素であり、Ｒ１６が、メトキシであり、Ｒ１５が、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ及びＣＯＮＭｅ２より選択される、請求項２６記載のロカグラオール誘導体。
【請求項２９】
ロカグラオール誘導体が、ＦＬ１６、ＦＬ１７又はＦＬ１８である、請求項２８記載のロカグラオール誘導体。
【請求項３０】
医薬としての、請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体。
【請求項３１】
請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体ならびに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体及び抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリンを含む、医薬組成物。
【請求項３３】
癌の処置における、同時、分離、又は逐次使用のための、複合製剤としての、請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体及び抗腫瘍剤、好ましくはアントラサイクリンを含む、生成物。
【請求項３４】
ロカグラオール誘導体が、請求項９〜２９のいずれか一項記載のロカグラオール誘導体である、請求項１記載のロカグラオール誘導体。
【国際調査報告】
2012509923.tif 000055
2012509923.tif 000056
2012509923.tif 000057