(57)【要約】  本発明は、ＲＯＣＫ２に対して選択的であり得る、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害剤、ならびにかかる化合物の薬物動態的特性および／または薬力学的特性を調節する方法に関する。また、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２を阻害する方法も提供する。また、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２の阻害剤をスタチンと組み合わせる治療も提供する。【選択図】図１１
2012519732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体重減少の促進または体重増加の防止を必要とする哺乳動物において、体重減少を促進するか、または体重増加を防止するための方法であって、前記哺乳動物に有効量のＲＯＣＫ２選択的化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｉ：
【化１】
2012519732.tif 000313
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、０〜３個のヘテロ原子を含み得る、５員または６員芳香族環であり、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基から独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、かつ、
ｐは、０および１から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｉa：
【化２】
2012519732.tif 000314
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、かつ、
ｐは、０および１から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式中、Ｒ1は、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15から成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式中、Ｒ4およびＲ5は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＩもしくはＩＩＩ：
【化３】
2012519732.tif 000315
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、およびｍは、前記式Ｉの化合物のとおりである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＩａもしくはＩＩＩａ：
【化４】
2012519732.tif 000316
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｎ、およびｐは、前記式Ｉの化合物のとおりである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＶ：
【化５】
2012519732.tif 000317
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＶa：
【化６】
2012519732.tif 000318
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｖ：
【化７】
2012519732.tif 000319
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｖa：
【化８】
2012519732.tif 000320
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得る、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩ：
【化９】
2012519732.tif 000321
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩa：
【化１０】
2012519732.tif 000322
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩ：
【化１１】
2012519732.tif 000323
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩa：
【化１２】
2012519732.tif 000324
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化１３】
2012519732.tif 000325
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｘは、共有結合であり、Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ8アルキルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩＩa：
【化１４】
2012519732.tif 000326
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＸ：
【化１５】
2012519732.tif 000327
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｃは、２〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｘ：
【化１６】
2012519732.tif 000328
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩ：
【化１７】
2012519732.tif 000329
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、
−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、
−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩ：
【化１８】
2012519732.tif 000330
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、かつ、
ｐは、０および１から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩa：
【化１９】
2012519732.tif 000331
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ1は、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｒ12、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、および−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩb：
【化２０】
2012519732.tif 000332
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ7は、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、およびＸ−Ｒ15から成る群から選択され、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタノン、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（プロプ２−イニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
３−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−１，１−ジメチル尿素、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド、
メチル２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ酢酸、
１−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−４−カルボキサミド、
２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
２−［（３−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−２−（３−（フェニル）フェニル）キナゾリン−４−アミン、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−（（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、および
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミドから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
哺乳動物のインスリン耐性に関連する疾患を防止または治療するための方法であって、前記哺乳動物に有効量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｉ：
【化２１】
2012519732.tif 000333
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、０〜３個のヘテロ原子を含み得る、５員または６員芳香族環であり、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、
−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、かつ、
ｐは、０および１から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｉa：
【化２２】
2012519732.tif 000334
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、
ｐは、０および１から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ1は、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15から成る群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ4およびＲ5は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＩもしくはＩＩＩ：
【化２３】
2012519732.tif 000335
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、およびｍは、式Ｉの化合物のとおりである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＩａもしくはＩＩＩａ：
【化２４】
2012519732.tif 000336
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、ｎ、およびｐは、前記式Ｉの化合物のとおりである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＶ：
【化２５】
2012519732.tif 000337
または、その薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＶa：
【化２６】
2012519732.tif 000338
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｖ：
【化２７】
2012519732.tif 000339
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｖa：
【化２８】
2012519732.tif 000340
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得る、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩ：
【化２９】
2012519732.tif 000341
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩa：
【化３０】
2012519732.tif 000342
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩ：
【化３１】
2012519732.tif 000343
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩa：
【化３２】
2012519732.tif 000344
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化３３】
2012519732.tif 000345
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、
−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４３】
Ｘは、共有結合であり、Ｒ15は、Ｃ1−Ｃ8アルキルである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＶＩＩＩa：
【化３４】
2012519732.tif 000346
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＩＸ：
【化３５】
2012519732.tif 000347
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｃは、２〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式Ｘ：
【化３６】
2012519732.tif 000348
または、その薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、
−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩ：
【化３７】
2012519732.tif 000349
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩ：
【化３８】
2012519732.tif 000350
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
またはＲ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、
ｐは、０および１から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩa：
【化３９】
2012519732.tif 000351
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ1は、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｒ12、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、および−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、式ＸＩＩb：
【化４０】
2012519732.tif 000352
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有し、式中、
Ｒ7は、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、およびＸ−Ｒ15から成る群から選択され、
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
ｎは、０〜４から選択され、かつ、
ｍは、０〜３から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＲＯＣＫ２選択的化合物は、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−モルホリノエタノン、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（シアノメチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロブチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソブチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−ネオペンチルアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（プロプ２−イニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
３−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−１，１−ジメチル尿素、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−メトキシアセトアミド、
メチル２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ酢酸、
１−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−４−カルボキサミド、
２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
２−（３−フルオロ−４−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル］−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
２−［（３−（フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−２−（３−（フェニル）フェニル）キナゾリン−４−アミン、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−（（２−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−［（３−フェニル）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−６−イルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−４−アミン、
２−［（３−フェニル）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）−２−モルホリノアセトアミド、
２−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）−キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（２−オキソピロリジン１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミド、および
Ｎ−（３−（４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−６−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）エトキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル）フェニル）ブチルアミドから選択される、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＣＫ２とも称されるＲｈｏキナーゼ２阻害剤、ＲＯＣＫ２阻害剤の薬学的組成物、およびＲＯＣＫ２阻害剤を投与することによって疾患を治療または防止する方法に関する。好ましい実施形態では、ＲＯＣＫ２の阻害剤は、ＲＯＣＫ２の選択的阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｈｏ関連キナーゼは、細胞骨格の動態および細胞運動性の主要な細胞内調節因子である。Ｒｈｏキナーゼは、リン酸化を介して、例えば、ミオシン軽鎖、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニット、およびＬＩＭキナーゼ２を含む、いくつかのＲｈｏＡの下流標的を調節する。平滑筋細胞では、Ｒｈｏキナーゼは、カルシウム感作および平滑筋収縮を媒介する。Ｒｈｏキナーゼの阻害は、５−ＨＴおよびフェニレフリン作動薬が誘発する筋肉収縮を妨げる。非円滑筋細胞内に導入されると、Ｒｈｏキナーゼは、張線維形成を誘発し、ＲｈｏＡによって媒介される細胞形質転換に必要とされる。Ｒｈｏキナーゼは、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化、張線維形成、アデュシン活性化を含むが、これらに限定されない、種々の細胞過程に関与する。Ｒｈｏキナーゼは、血管収縮、気管支平滑筋狭窄、血管平滑筋および内皮細胞増殖、血小板凝集、ならびにその他等の生理学的過程に関係する。
【０００３】
動物モデルにおけるＲｈｏキナーゼ活性の阻害は、ヒトの疾患の治療のためのＲｈｏキナーゼ阻害剤のいくつかの利点を呈した。これらには、高血圧症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、心肥大、高眼圧症、大脳虚血、大脳血管攣縮、陰茎勃起不全、中枢神経障害（神経変性および脊髄損傷等）等の心臓血管疾患モデルが含まれ、Ｒｈｏキナーゼ活性の阻害が腫瘍細胞成長および転移を阻害することが示されている新生物では、新血管形成、動脈血栓疾患（血小板凝集および白血球凝集等）、喘息、眼圧の調節、および吸収のモデルが含まれる。患者におけるＲｈｏキナーゼ活性の阻害は、くも膜下出血後の大脳血管攣縮および虚血を制御するために有益である。
【０００４】
Ｒｈｏキナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼファミリーの成員であり、細胞形態、運動性、および分裂の調節に関与する汎在性酵素である。組み換えまたは精製ペプチドの使用によって、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２のためのいくつかの基質の計数が可能になった。ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＬＣＰ）、エズリン・ラディキシン・モエシン（ＥＲＭ）タンパク質、アクチン脱重合コフィリン、ならびにＦＡＫおよびＬＩＭキナーゼを含むこれらの基質は、細胞骨格形成および細胞運動性の調整に関与する。
【０００５】
哺乳動物では、Ｒｈｏキナーゼは、ＲＯＣＫ１（Ｒｈｏキナーゼ１、ＲＯＣＫβ、ｐ１６０−ＲＯＣＫ）およびＲＯＣＫ２（Ｒｈｏキナーゼ２、ＲＯＣＫα）の２つのアイソフォームから成る。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、異なって発現され、特定組織内で調節される。例えば、ＲＯＣＫ１は、相対的に高レベルで偏在的に発現されるが、ＲＯＣＫ２は、心臓組織および脳組織中で、かつ発生段階に特異的な様式で優先的に発現される。ＲＯＣＫ１は、アポトーシス中のカスパーゼ３による切断のための基質であるが、ＲＯＣＫ２はそうではない。平滑筋特異的塩基性カルポニンは、ＲＯＣＫ２によってのみリン酸化される。
【０００６】
さらに、これらのタンパク質の生理学的役割がはっきりと異なると思われる。例えば、ＲＯＣＫ１／＋ハプロ不全マウスと、野生型同腹子を比較する近年の研究は、種々の病理学的状態に応じて、ＲＯＣＫ１が、心臓線維症の発症に重要であることを示したが、心肥大には重要ではなく、心臓の肥大性および前線維性反応をもたらすシグナル伝達経路が異なるということを示唆する。別の近年の報告は、ＲＯＣＫ１阻害が、前線維形成性であり得ることを示唆する。しかしながら、ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２に特異的な阻害剤の欠如は、別様に区別されるべきそれらの各役割を妨げている。
【０００７】
故に、アイソフォーム特異的である、キナーゼ阻害剤を含む、改善されたＲＯＣＫ特異的キナーゼ阻害剤に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、本発明は、ＲＯＣＫ２阻害剤である化合物を提供する。本発明のある実施形態では、阻害剤は、ＲＯＣＫ２に対して選択的であり、実質的に、ＲＯＣＫ１を阻害しない。別の実施形態では、本発明は、所望の薬理動態的プロファイルおよび薬力学的プロファイルを有するＲＯＣＫ２阻害剤を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、Ｒｈｏキナーゼを阻害する化合物で細胞を培養することによって、細胞内のＲｈｏキナーゼを阻害する方法を提供する。本発明のある実施形態では、阻害剤は、ＲＯＣＫ２に対して選択的であり、実質的に、ＲＯＣＫ１を阻害しない。別の実施形態では、本発明は、所望の薬理動態的プロファイルおよび薬力学的プロファイルを有するＲＯＣＫ阻害剤を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、有効量のＲＯＣＫ阻害剤の投与を含む、疾患に介入する方法を提供する。疾患の介入は、疾患またはその影響もしくは症状を防止するか、疾患またはその影響もしくは症状を停止もしくは妨げるか、または疾患またはその影響もしくは症状の経過を逆転することができる。一実施形態では、疾患は、アテローム性動脈硬化である。別の実施形態では、疾患は、リピドーシスである。好ましい実施形態では、阻害剤は、ＲＯＣＫ２に対して選択的である。
【００１１】
本発明はさらに、ＲＯＣＫ２を選択的に標的とする際に特定の利点を示す。本発明のある実施形態では、ＲＯＣＫ２の選択的阻害を用いて、体重減少の促進、および／または体重増加を防止または制限する。故に、本発明は、肥満を防止、治療、または改善する方法を提供し、それは、ＲＯＣＫ２を阻害するが、実質的に、ＲＯＣＫ１を阻害しない、有効量の化合物の投与を含む。
【００１２】
本発明はさらに、ＲＯＣＫ阻害剤を投与することによって、疾患または疾患の発達に伴う生理学的変化を低減または阻害する方法を提供する。好ましい実施形態では、阻害剤は、ＲＯＣＫ２に対して選択的である。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、有効量の選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の投与を含む、インスリン耐性に関連する障害を防止または治療する方法を提供する。本発明のこの実施形態では、選択的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、インスリン耐性を低減または防止するか、またはインスリン感作を回復する。故に、ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、インスリン依存性グルコース摂取を促進または回復する。故に、本発明のある実施形態では、ＲＯＣＫ２特異的阻害剤を用いて、グルコース耐性を促進または回復する。さらなる実施形態では、有効量のＲＯＣＫ阻害剤を投与することによって、２型糖尿病を治療する方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、代謝症候群を治療する。別の実施形態では、ＲＯＣＫ２特異的阻害剤を用いて、高インスリン血症を低減する。本発明のＲＯＣＫ２特異的化合物を用いて、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）のインスリン媒介弛緩を促進または回復する。
【００１５】
本発明に従う、有用な化合物は、式Ｉ：
【化１】
2012519732.tif 000003
【００１６】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有する化合物を含み、式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、０〜３個のヘテロ原子を含み得る、５員または６員芳香族環であり、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
【００１７】
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
【００１８】
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００１９】
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
【００２０】
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
【００２１】
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００２２】
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
【００２３】
18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
【００２４】
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
【００２５】
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
【００２６】
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
【００２７】
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
【００２８】
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
【００２９】
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
【００３０】
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００３１】
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
【００３２】
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
【００３３】
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
【００３４】
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００３５】
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
【００３６】
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００３７】
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
【００３８】
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
【００３９】
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
【００４０】
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００４１】
または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
【００４２】
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００４３】
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
【００４４】
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
【００４５】
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、
ｐは、０および１から選択される。
【００４６】
本発明は、本発明の化合物、ならびに薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む薬学的組成物を含む。
【００４７】
本発明は、本発明の実質的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは水和物、ならびに薬学的に許容される賦形剤および／もしくは希釈剤を含む薬学的組成物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１−１】図１−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【図１−２】図１−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【００４９】
【図２−１】図２−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【図２−２】図２−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【００５０】
【図３−１】図３−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【図３−２】図３−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【００５１】
【図４−１】図４−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【図４−２】図４−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【００５２】
【図５−１】図５−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【図５−２】図５−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【００５３】
【図６−１】図６−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【図６−２】図６−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【００５４】
【図７−１】図７−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【図７−２】図７−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【００５５】
【図８−１】図８−１は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【図８−２】図８−２は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【００５６】
【図９】図９は、本発明の実施形態を表す様々な化合物を示す。
【００５７】
【図１０】図１０は、実施例８２および２０１の化合物によるＲＯＣＫ２の選択的阻害を示す。阻害は、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の両方を阻害する、Ｙ２７６３２およびファスジルと比較される。
【００５８】
【図１１】図１１は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置した正常なＣ５７ＢＬ／６マウスの体重増加を、高脂肪食餌を消費する処置されていないマウス、および正常食餌を消費する対照マウスと比較する。
【００５９】
【図１２】図１２は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置した正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量を、高脂肪食餌を消費する処置されていないマウス、および正常食餌を消費する対照マウスと比較する。
【００６０】
【図１３】図１３は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置した正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量を、高脂肪食餌を消費する処置されていないマウス、および正常食を消費する対照マウスと比較し、体重増加の関数としてカロリー摂取量を示す。
【００６１】
【図１４】図１４は、［食事となるもの］を摂取した後の絶食Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血糖値を示す。図は、高脂肪食餌で維持され、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したマウスを、高脂肪食餌で維持される処置されていないマウス、および正常食餌で維持される対照マウスと比較する。
【００６２】
【図１５】図１５は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したＡｐｏＥ（−／−）マウスの体重増加を、高脂肪食餌を消費する処置されていないＡｐｏＥ（−／−）マウスの体重増加と比較する。また、同じ食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスの体重増加も示す。
【００６３】
【図１６】図１６は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したＡｐｏＥ（−／−）マウスのカロリー摂取量を、高脂肪食餌を消費する処置されていないＡｐｏＥ（−／−）マウスのカロリー摂取量と比較する。また、同じ食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
【００６４】
【図１７】図１７は、カロリー摂取量（下パネル）、ならびに高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したＡｐｏＥ（−／−）マウス、および同じ食餌を消費する処置されていないＡｐｏＥ（−／−）マウスの体重増加の関数として、カロリー摂取量（上パネル）を示す。また、同じ食餌を消費する処置した、および処置されていないＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
【００６５】
【図１８】図１８は、絶食ＡｐｏＥ（−／−）およびＣ５７ＢＬ／６マウスのインスリン値（上パネル）および血糖値（下パネル）を比較する。マウスは、高脂肪食餌で維持された。試験群は、示されるように、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置された。
【００６６】
【図１９】図１９は、低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加を、低脂肪食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加と比較する。また、同じ食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスの体重増加も示す。
【００６７】
【図２０】図２０は、低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量を、低脂肪食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量と比較する。また、同じ食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
【００６８】
【図２１】図２１は、カロリー摂取量（下パネル）、ならびに低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスおよび同じ食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加の関数としてカロリー摂取量（上パネル）を示す。また、同じ食餌を消費する処置した、および処置されていないＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
【００６９】
【図２２】図２２は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加を、高脂肪食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加と比較する。また、対照食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスの体重増加も示す。
【００７０】
【図２３】図２３は、高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量を、高脂肪食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量と比較する。また、対照食餌を消費する正常なＣ５７ＢＬ／６マウスのカロリー摂取量も示す。
【００７１】
【図２４】図２４は、カロリー摂取量（下パネル）、ならびに高脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したレプチン欠乏（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスおよび同じ食餌を消費する処置されていない（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスの体重増加の関数としてカロリー摂取量（上パネル）を示す。また、対照（低脂肪）食餌を消費する（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのカロリー摂取量も示す。
【００７２】
【図２５】図２５は、絶食（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのインスリン値（上パネル）および血糖値（下パネル）を比較する。マウスは、示されるように、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤を補充した高脂肪または対照（低脂肪）食餌で維持された。
【００７３】
【図２６】図２６は、絶食（ｏｂ-／ｏｂ-）マウスのインスリン値（上パネル）および血糖値（下パネル）を比較する。マウスは、示されるように、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤を補充した低脂肪（対照）食餌で維持された。また、同じ食餌で維持された正常Ｃ５７ＢＬ／６マウスも示す。
【００７４】
【図２７】図２７は、低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したラットの体重増加を、同じ食餌を消費する処置されていないラットと比較する。
【００７５】
【図２８】図２８は、低脂肪食餌を消費し、特異的ＲＯＣＫ−２阻害剤で処置したラットのカロリー摂取量を、同じ食餌を消費する処置されていないラットと比較する。
【００７６】
【図２９】図２９は、腫瘍異種移植片モデルの体重の変化を比較する。試験マウスは、２つのＲＯＣＫ−２特異的阻害剤のうちのいずれかで処置された。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
本発明は、ＲＯＣＫ２（ＲＯＣＫα）の選択的阻害による疾患の防止、治療、または改善に関する。具体的には、本発明は、実質的にＲＯＣＫ１を阻害しない、ＲＯＣＫ２の阻害剤を提供する。疾患の介入のための選択的ＲＯＣＫ２阻害剤の望ましさはさらに、ＲＯＣＫ１阻害に現在起因する場合がある、所望されない生理学的効果の欠如により、明らかになる。
【００７８】
本発明に従い、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、体重減少に影響を及ぼす、および／または体重増加を制限する。本明細書において例示するとおり、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤は、正常な動物における体重減少を促進し、肥満になりやすい動物（例えば、ＡｐｏＥ欠乏およびレプチン欠乏動物）における体重増加を制限することが分かっている。
【００７９】
本発明のある実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、インスリン耐性を低減もしくは防止するか、またはインスリン感作を回復する。故に、一実施形態では、本発明の化合物を用いて、インスリン依存性グルコース摂取を促進または回復する。故に、本発明のある実施形態では、ＲＯＣＫ２特異的阻害剤を用いて、グルコース耐性を促進または回復する。本発明の別の実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤を用いて、代謝症候群を治療する。別の実施形態では、ＲＯＣＫ２特異的阻害剤を用いて、高インスリン血症を低減または防止する。本発明のＲＯＣＫ２特異的化合物もまた用いて、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）のインスリン媒介弛緩を促進または回復する。
【００８０】
本発明の阻害剤は、種々の方法および送達経路によって投与することができる。本明細書に例示するとおり、本発明の特定の特異的ＲＯＣＫ２阻害剤は、栄養補助食品として提供される。別の実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤は、注射によって投与される。別の実施形態では、特異的ＲＯＣＫ２阻害剤は、皮膚パッチによって送達される。
【００８１】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2012519732.tif 000004
【００８２】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を有する化合物に関し、式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、０〜３個のヘテロ原子を含み得る、５員または６員芳香族環であり、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
【００８３】
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
【００８４】
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００８５】
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
【００８６】
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００８７】
または、Ｒ15は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ＣＯ2Ｒ18、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され、
【００８８】
Ｒ16およびＲ17は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００８９】
または、Ｒ16およびＲ17は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
【００９０】
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
【００９１】
ｘは、０〜６から選択され、
ｙは、０〜６から選択され、
ｚは、２〜６から選択され、
各Ｒ2は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
【００９２】
各Ｒ3は、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、およびペルフルオロ低級アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｙ−Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ＣＯ2Ｒ42、−Ｏ−（ＣＨ2）a−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）a−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）a−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−Ｏ−（ＣＨ2）c−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ45、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）a−ＮＲ43Ｒ44から選択され、
【００９３】
Ｒ42は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
【００９４】
Ｒ43およびＲ44は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得るか、
【００９５】
または、Ｒ43およびＲ44は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され、
【００９６】
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨ、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ45は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−ＣＯ2Ｒ48、−Ｏ−（ＣＨ2）b−ＣＯ2Ｒ48、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から成る群から選択され、
【００９７】
Ｒ46およびＲ47は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【００９８】
または、Ｒ46およびＲ47は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
【００９９】
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ46Ｒ47、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
【０１００】
ａは、０〜６から選択され、
ｂは、０〜６から選択され、
ｃは、２〜６から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）d−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ55、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）d−ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され、
【０１０１】
Ｒ53およびＲ54は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【０１０２】
または、Ｒ53およびＲ54は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
【０１０３】
Ｒ55は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−ＣＯ2Ｒ58、−Ｏ−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ58、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から成る群から選択され、
【０１０４】
Ｒ56およびＲ57は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【０１０５】
または、Ｒ56およびＲ57は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
【０１０６】
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ56Ｒ57、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換され得、
【０１０７】
ｄは、０〜６から選択され、
ｅは、０〜６から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ65、および−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）r−ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され、
【０１０８】
Ｒ63およびＲ64は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【０１０９】
または、Ｒ63およびＲ64は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
【０１１０】
Ｒ65は、Ｈ、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−ＣＯ2Ｒ68、−Ｏ−（ＣＨ2）s−ＣＯ2Ｒ68、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から成る群から選択され、
【０１１１】
Ｒ66およびＲ67は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ1−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【０１１２】
または、Ｒ66およびＲ67は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され、
【０１１３】
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ66Ｒ67、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得、
【０１１４】
ｒは、０〜６から選択され、
ｓは、０〜６から選択され、
ｎは、０〜４から選択され、
ｍは、０〜３から選択され、
ｐは、０および１から選択される。
【０１１５】
環Ａは、好ましくは、フェニルおよびピリジル環から選択され、最も好ましくは、フェニルである。
【０１１６】
特定の好ましい実施形態では、本発明は、ＲＯＣＫ２阻害剤である、式Ｉa
【化３】
2012519732.tif 000005
【０１１７】
または薬学的に許容される塩もしくは水和物を有する化合物に関し、式中、
Ｒ1は、アリール、−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｘ−Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＯ2Ｒ12、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）y−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ2）y−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−Ｏ−（ＣＨ2）z−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−Ｒ15、−ＮＨ−（ＣＨ2）y−ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され、
【０１１８】
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３員〜１２員複素環式環から成る群から選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１個〜３個の置換基によって、１個または複数個の炭素原子において任意に置換され得、
【０１１９】
Ｒ13およびＲ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、最大３個のヘテロ原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から独立して選択され、それらのそれぞれは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１〜３個の置換基によって、任意に置換され得るか、
【０１２０】
または、Ｒ13およびＲ14は、合一して、最大３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員複素環式環を形成し得、それは、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6、アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される、１胣鎼胥꺁뷧鮏鿥ꮁ苣ꎁ臣뮻蓦ꮁ뷧鮏臣貂胣㲁牢ਾ†郥뢼臣膀藥覜뗧袐胣꾼胣꺼볯膀臣袂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂胣ઁ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔱⼼畳㹰臣膀볯膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀鳦Ꞥ볯讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ鳦馁苣鎼胣醼볯ꆓꓨꂴ鋧込鋧讁苣邈苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁苣覂臣鶁苣麁苣꾁胣较菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣랂苣躃胣誁苣뎁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵骃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂胣醼胣鎼胥꺁뷧鮏鿥ꮁ苣ꎁ臣膀믤辄臣꺽迦閁苣鞾苣讁胣㲁牢ਾ臣龁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯灵꾁胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣覼裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹰胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹰胣銈볯銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹢裢ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯灵膀臣袂臣銈볯袼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂胣ઁ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯���ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵꾁胣ꢼ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵ꊂ菣궂菣ꮃ胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯膀苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀鳦Ꞥ볯讀臣颃菣궃軥邭苣ꮐ鳦馁苣鎼胣醼볯ꆓꓨꂴ鋧込鋧讁苣邈苣꒾臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂胣鶁苣覂臣鶁苣麁苣꾁胣较菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵膀苣ꮃ苣讃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣躃胣랂苣躃胣誁苣뎁볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵骃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂胣醼胣鎼胥꺁뷧鮏鿥ꮁ苣ꎁ臣膀믤辄臣꺽迦閁苣鞾苣讁胣ઁ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘱⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵꾁胣袐룤鞁臣膀鳦Ꞥ볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂胣鎼胣醼볯ꆓꓨꂴ鋧込鋧銂뷥邈臣膀臣貂臣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣膀苣궂苣膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀苣ꊂ菣膀臣袂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣ꮃ菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣膀볯鲀볯讀臣꺽迦몟臣袂臣ꚁ믤辄臣꺽迦閁苣膀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰸猯灵꾁胣ꢼ胣ꊂ菣벃菣膀苣���菣궂菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣覼裢꾼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣覼胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ볯銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯灵膀裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣覼裢꾼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣覼裢꾼裢袼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ꊂ菣궂菣覼臣覂裦讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣貂苣꺁臣貂臣貂臣膀菣궃胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣膀苣龃菣膀苣ꊂ菣膀臣袂臣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣ꮃ菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣膀볯鲀볯讀臣꺽迦몟臣袂臣ꚁ믤辄臣꺽迦閁苣鞾胣ઁ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뷯꾁胣邼胣隼臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ†뷯꾁胣邼胣隼臣覂臩麊臣貂胣㲁牢ਾ†뷯꾁胣銼胣隼臣覂臩麊臣貂胣ઁ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†郥늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀뷤骴苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ볯膀菣궃胣銃菣궃苣랂胣躽듧ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣躃胣誁苣뎁菣ꮃ菣ꮃ苣궃뷤骴苣ꮃ苣ꮃ臣覂裦讂뻧讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣膀戼㹲 蒐볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣躽듧ꊂ菣궂菣膀볯꺼胣较菣膀菣覃菣궂苣膀뷤骴苣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣膀臣袂臣骃菣閃菣ꪂ菣躽듧ꊂ菣궂菣讁苣邈苣꒾臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂胣ઁ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁胣銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰愾⼼畳㹢裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌴⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐴⼼畳㹰胣銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈴⼼畳㹰胣銈볯銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰愾⼼畳㹢裢ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰���㰲猯灵膀裢꾼裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱡猯扵銈볯袼볯꾼볯꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌴⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐴⼼畳㹰胣銈볯銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰愾⼼畳㹢裢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣銈볯銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰愾⼼畳㹢裢랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯銈볯袼볯꾼볯銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰愾⼼畳㹢裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌴⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐴⼼畳㹰胣銈볯銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹢裢꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌴⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐴⼼畳㹰胣銈볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱡猯扵銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰳猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰴猯灵膀裢꺼볯銈볯袼볯꾼볯銈볯銈볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔴⼼畳㹰胣銈볯ꢼ裢ꎼ볯鶼볯覼裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱡猯扵銈볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰳猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰴猯灵讁苣뢁諦閁苣膀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾㰲猯灵꾁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷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