(57)【要約】構造式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、血管新生の有効な阻害剤である：2012524778.tif 000090
2012524778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2012524778.tif 000076
式中、
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで各々は、単環式または二環式であり得、またここで、各々は、任意にＲ３で表される１つ〜３つの基、またはフェニルもしくはシクロアルキルによって置換されており、ここでＡｒで表されるフェニルおよびシクロアルキルは、−［（ＣＨ２）０〜６］−Ｎ（Ｒ４）２で置換されており、任意にＲ３で表される１つまたは２つの基によって置換されており；
【化２】
2012524778.tif 000077
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して（ａ）水素；または（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、アリール（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルであり、各々は、任意にＲ３で表される１つまたは２つ以上の基で置換されており；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、任意にハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２およびオキソから選択された１つまたは２つ以上の基によって置換されている単環式ヘテロシクリルを形成し；および
各々のＲ３は、独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
各々のＲ４は、独立して、水素および任意にハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択され；
各々のＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシから選択され、ここでアルキルは、任意にハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されており；
Ｒ６は、水素、メチルまたはエチルであり；および
ｙは、０、１、２または３である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
化合物が、以下の構造式：
【化３】
2012524778.tif 000078
式中、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである、またはその薬学的に許容し得る塩で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が：
【化４】
2012524778.tif 000079
またはその薬学的に許容し得る塩から選択される構造式で表される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルであり、各々が、任意にＲ３で表される１つもしくは２つ以上の基で置換されており；あるいは、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素と共に、任意にハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２およびオキソから選択された１つまたは２つ以上の基によって置換されている単環式ヘテロシクリルを形成し；および
Ａｒが、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意にＲ３で表される１つ〜３つの基によって置換されている、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、ピリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、各々が、任意にＲ３で表される１つ〜３つの基によって置換されており、またはここで、ＡｒがＰｈ−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２であり；
Ｐｈが、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２に加えて、任意にＲ３で表される１つまたは２つの基で置換されているフェニルであり；および
ｘが、０〜３の整数である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が：
【化５】
2012524778.tif 000080
式中、ｎは、０〜３の整数である；から選択された構造式で表される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；および
各々のＲ３が、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が：
【化６】
2012524778.tif 000081
【化７】
2012524778.tif 000082
【化８】
2012524778.tif 000083
から選択される構造式で表される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がメチルであり；およびｎが０または１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が：
【化９】
2012524778.tif 000084
から選択される構造式で表される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；および
各々のＲ３が、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が：
【化１０】
2012524778.tif 000085
から選択される構造式から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２がメチルであり；およびｎが０または１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が：
【化１１】
2012524778.tif 000086
から選択される構造式から選択され、ここで（ＣＨ２）ＸＮ（Ｒ４）２が、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に結合した環炭素原子に対してメタまたはパラであり；およびｎが１、２または３である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
各々のＲ３が、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が各々メチルであり、各々のＲ４が独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；ｘが１であり；およびｎが１または２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；および
各々のＲ３が、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２が各々メチルであり；およびｎが０または１である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、以下の構造式：
【化１２】
2012524778.tif 000087
【化１３】
2012524778.tif 000088
【化１４】
2012524778.tif 000089
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
医薬組成物であって：ｉ）薬学的に許容し得る担体または希釈剤；およびｉｉ）請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２１】
血管新生の阻害を必要としている哺乳動物対象において血管新生を阻害する方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を当該対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
哺乳動物対象がヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物対象が、コンパニオンアニマル、家畜または実験動物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
対象が、黄斑変性、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、再狭窄または癌について処置されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物対象における血管新生と関連する疾患または障害を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
哺乳動物対象における黄斑変性を処置する方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権情報
本出願は、２００９年４月２２日に出願された米国仮特許出願、U.S.S.N. 61/214,327に対して、35 U.S.C. § 119(e)の下で優先権を主張し、その全内容は、参照によって本明細書中に包含される。
政府支持
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたＲＯ１  ＣＡ５５８３３およびＰＯ１  ＣＡ４５５４８の下で米国政府支持を伴ってなされた。米国政府は、本発明においてある権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、内皮細胞増殖ならびに管形成細胞の増殖および遊走によって特徴づけられる、血管を以前から既存の血管から発生させることを伴う生理学的プロセスである。血管新生は、成長および発育における、ならびに創傷治癒における通常のプロセスである。血管新生は、有害な結果、例えば固形腫瘍の成長および転移、ならびに血管腫などを伴う異常であり、所望されないプロセスであり得る。異常な血管新生によって、ある病理学的状態、例えば死亡、盲目および変形がもたらされ得る。
【０００３】
血管新生阻害剤を用いて、とりわけ加齢に関連する黄斑変性（以下「ＡＲＭＤ」）、糖尿病性網膜症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎および癌を含む、増強されたかまたは異常な毛細血管の成長から生じる種々の「血管新生依存性」疾患を処置することができる。ＡＲＭＤは、５０歳またはそれより年長の人々において視力喪失を生じ得る斑（網膜中心）の変性の状態である。その有病率は、年齢に伴って増大する。ＡＲＭＤは、網膜に栄養を与える動脈の硬化に起因する。
【０００４】
これによって、感受性の網膜組織から、網膜が機能し、成長するために必要な酸素および栄養分が奪われる。その結果、中心視力は悪化する。黄斑変性に罹った患者の約１０％は、湿式のＡＲＭＤを有する。このタイプは、新たな血管が血管新生によって形成して、酸素が欠乏した網膜組織への血液供給を改善する際に発生する。しかし、新たな血管は極めて壊れやすく、容易に破壊され、出血および周囲組織に対する損傷を生じる。血管新生阻害剤を用いて、新たな血管のこの有害な形成を阻害することができる。
【０００５】
糖尿病性網膜症をまた、血管新生阻害剤で処置することができる。糖尿病性網膜症は、糖尿病の合併症であり、盲目の主要な原因である。それは、糖尿病によって網膜の内側の小血管（tiny blood vessel）が損傷された際に発生する。糖尿病性網膜症のこの最も初期の時期において、毛細血管瘤は発生する。これらは、網膜の小血管における風船状の腫脹の小領域である。疾患が進行するに伴って、網膜に栄養を与える一部の血管は遮断され、網膜の一部の領域からそれらの血液供給が奪われる。網膜のこれらの領域は、身体にシグナルを伝送して、栄養付与のための新たな血管を成長させる。この進行した段階において、網膜によって栄養付与のために伝送されたシグナルは、新たな血管の成長を誘発する。この状態は、増殖性網膜症と呼ばれる。これらの新たな血管は異常であり、損傷を受けやすい。それらは、網膜に沿って、および眼の内側を満たす透明で硝子体ゲルの表面に沿って成長する。
【０００６】
それら自体によっては、これらの血管は、徴候または視力喪失を生じない。しかし、それらは薄く、損傷を受けやすい壁を有する。それらから血液が漏出した場合には、重篤な視力喪失およびさらに盲目が結果として発生し得る。体液は、黄斑、即ちはっきりした、まっすぐな（straight-ahead）視界が発生する眼部分の中心の中に漏出し得る。体液は黄斑を膨張させ、視界を不鮮明にする。この状態は、黄斑浮腫と呼ばれる。血管新生阻害剤を用いて、これらの異常であり、損傷を受けやすい血管の形成を阻害することができる。
【０００７】
乾癬をまた、血管新生阻害剤で処置することができる。乾癬は、世界人口の約３％において発生する慢性皮膚疾患である。それは、表皮角化細胞の過度の成長、炎症性細胞蓄積および過度の皮膚血管新生によって特徴づけられる。皮膚の血管形成における変化は、乾癬の顕著な特徴である。したがって、血管新生阻害剤を用いて、この疾患を有する対象を処置することができる。
【０００８】
血管新生阻害剤を用いて、動脈硬化プラーク形成、内膜過形成および血管の再狭窄を（治療的にまたは予防的に）処置することができると考えられている。これは、再狭窄を低減するためのＶＥＧＦシグナル伝達を阻害する有用性を支持する多数の研究に基づく：ａ）Shojima and Walsh, "The Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Restenosis," Circulation 110: 2283-2286 (2004)；（ｂ）Moulton et al., "Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice," Circulation 99: 1726-1732 (1999)；（ｃ）Khurana et al., "Angiogenesis-dependent and independent phases of intimal hyperplasia," Circulation 110: 2436-2443 (2004)；（ｄ）Ohtani et al., "Blockade of vascular endothelial growth factor suppresses experimental restenosis after intraluminal injury by inhibiting recruitment of monocyte lineage cells," Circulation 110: 2444-2452 (2004)。
【０００９】
関節リウマチもまた、血管新生阻害剤で処置することができる。関節リウマチ（ＲＡ）における関節の滑膜層の拡張ならびに下部の軟骨および骨のパンヌスによるその後の侵入には、酸素および栄養分への増大した要求に対処するために、滑膜への血管供給の増大を必要とする。新たな血管の形成は、ＲＡにおけるパンヌスの形成および持続における重要な事象である。このパンヌスは、高度に血管新生化されている。新たな血管の形成の途絶は、栄養分の炎症部位への送達を妨げるのみならず、また血管退縮および場合によっては疾患の逆転をもたらし得る(Angiogenesis inhibition suppresses collagen arthritis. Peacock DJ, Banquerigo ML, Brahn E. J Exp Med. 1992 Apr 1;175(4):1135-8)。開示した血管新生阻害剤を用いて、この疾患を有する対象における新たな血管の形成を途絶させることができる。
【００１０】
血管新生は、癌の発達における重要な役割を果たす。１〜２立方ミリメートルより小さい固形腫瘍は、血管新生化されない。それらが２立方ミリメートルの臨界容積に到達した後に、酸素および栄養分は、腫瘍の中心における細胞に拡散することが困難となり、細胞の低酸素状態を生じ、それは、腫瘍血管新生の発現を示す。新たな血管の発達は、腫瘍進行における重要なプロセスである。それは、過形成から新形成への移行、即ち細胞増殖の状態から腫瘍細胞に特有の無制御な増殖の状態への移行を促進する。新血管新生はまた、癌細胞の身体全体への散在に影響し、最終的には転移形成に至る。固形腫瘍の血管新生化レベルは、その転移の可能性の優れた指標であると考えられている。
【００１１】
血管新生阻害剤は、悪性組織からその酸素および栄養分の供給を奪う；さらに、それは、代謝廃棄物を除去することができない。これは次に、最も進行した癌を併発する腫瘍進行および転移性進行を阻害する。血管新生阻害剤を、癌の処置としてのこれらの目的に用いることができる。
前述の状態および他の血管新生に関連する疾患または障害を処置するための新規な血管新生阻害剤についての必要性がある。
【発明の概要】
【００１２】
毛細血管細胞の成長、遊走および毛細血管形成をインビトロで阻害する新規な化学的部位が見い出され、それは、動物およびヒトにおける抗血管新生活性の指標であることが見い出された。さらに、それらは、生網膜において血管新生を直接インビボで阻害することが示された。これらの化合物は小さく、容易に合成され、インビトロで、またはインビボで顕著な毒性を示す様相を呈しない。それらは、ＶＥＧＦの血管新生効果を阻害することが見出された。複数種の化合物は、多くの血管新生因子に対する細胞感受性を阻害する能力を示す。さらなる詳細を、本明細書中に記載した生物学的例において提供する。
【００１３】
本発明の１つの態様は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2012524778.tif 000003
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１４】
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで各々は、単環式、二環式または多環式であり、またここで、各々は、任意にＲ３で表される１つ〜３つの基、またはアリール（例えばフェニル）もしくはシクロアルキルによって置換されており、ここでＡｒで表されるアリールおよびシクロアルキルは、−［（ＣＨ２）０〜６］−Ｎ（Ｒ４）２で置換されており、任意にＲ３で表される１つまたは２つの基によって置換されている。
【化２】
2012524778.tif 000004
は、単結合または二重結合である。ある態様において、
【化３】
2012524778.tif 000005
は、単結合である。ある態様において、
【化４】
2012524778.tif 000006
は、二重結合である。
【００１５】
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、窒素保護基、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、アリール（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ０〜Ｃ６）アルキルであり、各々は、任意にＲ３で表される１つまたは２つ以上の基で置換されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素またはメチルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、共にメチルである。
【００１６】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、任意にハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２およびオキソから選択された１つまたは２つ以上の基によって置換されている単環式のヘテロシクリル部分を形成してもよい。
【００１７】
各々のＲ３は、独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｙ−ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｙ−ＳＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５および−（ＣＨ２）ｙ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から選択される。
【００１８】
各々のＲ４は、独立して、水素および任意にハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
各々のＲ５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択され、ここでアルキルまたはアルコキシは、任意にハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されている。
【００１９】
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ６は、水素またはメチルである。ある態様において、Ｒ６は水素である。他の態様において、Ｒ６はメチルである。
ｙは、０、１、２または３である。ある態様において、本発明の化合物は、血管新生を阻害し、異常であるかまたは所望されない血管新生と関連する疾患の処置において有用であり得る。
【００２０】
ある態様において、構造式（Ｉ）で表される化合物の立体化学は、構造式（Ｉ’）：
【化５】
2012524778.tif 000007
に示す通りである。
【００２１】
本発明の他の態様は、血管新生の阻害を必要としている哺乳動物の対象において血管新生を阻害する方法であって、本明細書中に開示した血管新生阻害剤の有効量を対象に投与することを含む、前記方法である。
本発明の他の態様は、本明細書中に開示した血管新生阻害剤および薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物である。
【００２２】
本発明の他の態様は、薬物療法において用いるための本明細書中に開示した血管新生阻害剤である。
本発明の他の態様は、そのような処置を必要としている哺乳動物の対象において血管新生を阻害するための医薬の製造のための、本明細書中に開示した血管新生阻害剤の使用である。
【００２３】
本発明の他の態様は、そのような処置を必要としている哺乳動物の対象において血管新生を阻害するための、本明細書中に開示した血管新生阻害剤である。
本発明の他の態様は、哺乳動物の対象における血管新生と関連する疾患または障害を処置する方法であって、本明細書中に開示した血管新生阻害剤の有効量を対象に投与することを含む、前記方法である。
特許明細書、公開された特許出願および刊行物を含む本明細書中で引用したすべての参考文献は、それらの全体において参照によって包含される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、ＥＪＣ−１、ＥＪＣ−２およびＥＪＣ−３を５０ｎＭ、２００ｎＭ、１０００ｎＭおよび２０００ｎＭの濃度にて含む、５％  ＦＢＳ／ＥＧＭ２培地中のヒト臍帯静脈内皮（ＨＵＶＥ）細胞の培養の写真である。細胞の形態変化は、２４時間の培養期間にわたって見られない。
【００２５】
【図２】図２は、ＥＪＣ−４、ＥＪＣ−５およびＥＪＣ−６を５０ｎＭ、２００ｎＭ、１０００ｎＭおよび２０００ｎＭの濃度にて含む、５％  ＦＢＳ／ＥＧＭ２培地中のヒト臍帯静脈内皮（ＨＵＶＥ）細胞の培養の写真である。細胞の形態変化は、２４時間の培養期間にわたって見られない。
【００２６】
【図３Ａ】図３Ａは、ＥＪＣ−１〜ＥＪＣ−２が５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）取り込みを１μＭにて阻害することを示すグラフである。ＢｒｄＵ取り込みの減少は、ＥＪＣ−１およびＥＪＣ−２がＨＵＶＥ細胞の成長を阻害することを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、０、２００、１０００および２０００ｎＭにおけるＢｒｄＵ取り込みに対するＥＪＣ−１およびＥＪＣ−２の効果を示すグラフである。ＢｒｄＵ取り込みの減少は、ＥＪＣ−１およびＥＪＣ−２がＨＵＶＥ細胞の成長を阻害することを示す。
【００２７】
【図４】図４は、成長因子（ＧＦ）の不存在下での、またはＶＥＧＦ、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦの存在下での、ＥＪＣ−１０のＨＵＶＥ細胞の成長に対する効果を示す棒グラフである。ＥＪＣ−１０のＩＣ５０は、外因性成長因子が存在しない培地中で５７．６ｎＭであった。ＥＪＣ−１０のＩＣ５０は、それぞれＶＥＧＦ、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦの存在下で１６．７、６４．０７および７９．４８ｎＭであった。
【００２８】
【図５】図５は、ＧＦの不存在下での、またはＶＥＧＦ、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦの存在下での、ＥＪＣ−１４のＨＵＶＥ細胞の成長に対する効果を示す棒グラフである。ＥＪＣ−１４は、ＶＥＧＦによって誘発されたＨＵＶＥ細胞成長を阻害したが、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦによって誘発されたＨＵＶＥ細胞成長を阻害しなかった。
【００２９】
【図６】図６は、ＧＦの不存在下での、またはＶＥＧＦの存在下での、ＥＪＣ−１６〜ＥＪＣ−２０のＨＵＶＥ細胞の成長に対する効果を示す棒グラフである。ＥＪＣ−１６〜ＥＪＣ−２０は、ＶＥＧＦによって誘発された細胞成長を１０００ｎＭにて半分阻害する。
【００３０】
【図７Ａ】図７Ａは、１μＭの試験化合物および２０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦの存在下での、ＨＵＶＥ細胞の遊走に対するＥＪＣ−１〜ＥＪＣ−６の効果を、トランスウェル(transwell)遊走アッセイを用いて示す棒グラフである。ＥＪＣ−１およびＥＪＣ−２は、１μＭにてＨＵＶＥ細胞遊走を阻害する。
【００３１】
【図７Ｂ】図７Ｂは、２００、１０００および２０００ｎＭの試験化合物ならびに２０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦの存在下での、ＥＪＣ−１およびＥＪＣ−２のＨＵＶＥ細胞の遊走に対する効果を、トランスウェル遊走アッセイを用いて示す棒グラフである。ＥＪＣ−１は、ＨＵＶＥ細胞遊走を２０００ｎＭにて阻害する。ＥＪＣ−２は、ＨＵＶＥ遊走を１０００ｎＭにて阻害する。
【００３２】
【図８】図８は、５０ｎＭの試験化合物および２０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦの存在下での、ＥＪＣ−７〜ＥＪＣ−１０のＨＵＶＥ細胞の遊走に対する効果を、トランスウェル遊走アッセイを用いて示す棒グラフである。ＥＪＣ−８およびＥＪＣ−１０は、ＨＵＶＥ細胞遊走を５０ｎＭにて阻害する。
【図９】図９は、ＥＪＣ−１０についての７０．７ｎＭの細胞遊走阻害ＩＣ５０を計算するために用いたプロットである。
【００３３】
【図１０】図１０は、５０ｎＭの試験化合物および２０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦの存在下での、ＥＪＣ−１１〜ＥＪＣ−１５のＨＵＶＥ細胞の遊走に対する効果を、トランスウェル遊走アッセイを用いて示す棒グラフである。ＥＪＣ−１２およびＥＪＣ−１４は、ＨＵＶＥ細胞遊走を５０ｎＭにて阻害する。
【００３４】
【図１１】図１１は、５０または２００ｎＭの試験化合物および２０ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦの存在下での、ＥＪＣ−１６〜ＥＪＣ−２０のＨＵＶＥ細胞の遊走に対する効果を、トランスウェル遊走アッセイを用いて示す棒グラフである。ＥＪＣ−１６〜ＥＪＣ−２０は、ＨＵＶＥ細胞遊走を２００ｎＭにて阻害する。
【００３５】
【図１２】図１２は、ＨＵＶＥ細胞による管形成の平均の管の長さに対するＥＪＣ−７〜ＥＪＣ−１２のインビトロでの効果を示す棒グラフである。５０ｎＭにおけるＥＪＣ−９およびＥＪＣ−１０は、ＶＥＧＦと共に基本ＥＢＭ２培地中で培養した場合に管形成を阻害する。
【００３６】
【図１３】図１３は、生後６日（ｐ６）の生後仔のマウスの眼における、５００ｐｍｏｌのＥＪＣ−１０の単一用量の注射によって、マウスの網膜において形成した血管の密度が、対照マウスの網膜と比較して減少することを示す棒グラフである。
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、血管新生阻害剤であり得る新規な化合物に、および有益な臨床的効果を、血管新生を阻害することによって達成することができる、障害を処置するにあたってのそれらの使用に関する。黄斑変性は、このタイプの障害の例である。癌は、他の例である。
【００３８】
本発明の化合物は、構造式（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る塩で表される。あるいはまた、当該化合物は、構造式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）：
【化６】
2012524778.tif 000008
またはその薬学的に許容し得る塩で表される。構造式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）における変化形についての可能性の第１の組は、構造式（Ｉ）について上記で定義した通りである。あるいはまた、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）についての変化形についての可能性の第２の組は、以下のように規定される：
【００３９】
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素；または任意にＲ３で表される１つもしくは２つ以上の基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共に、任意にハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２およびオキソからなる群から選択された１つまたは２つ以上の基によって置換されている単環式ヘテロシクリルを形成し；および
【００４０】
Ａｒは、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、任意にＲ３で表される１つ〜３つの基によって置換されている。好ましくは、Ａｒは、ピリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルであり、各々は、任意にＲ３で表される１つ〜３つの基によって置換されており、あるいはここで、Ａｒは、−Ｐｈ−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２であり；Ｐｈは、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２に加えて任意にＲ３で表される１つまたは２つの基で置換されているフェニルであり；および、ｘは、０〜３の整数であり；および
Ｒ３〜Ｒ６およびｙは、構造式（Ｉ）について上記で定義した通りである。
【００４１】
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）における変化形についての値の第３の組は、以下のように定義される：
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、ヒドロキシルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクリルであり；および
【００４２】
各々のＲ３は、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；および
Ｒ６およびＡｒは、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）についての値の第２の組において上記で定義した通りである。
【００４３】
構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）についての可能性の３つの組について、Ｒ１およびＲ２は、好ましくはメチルである。
ある態様において、Ｒ６は水素である。ある態様において、Ｒ６はメチルである。ある態様において、Ｒ６はエチルである。ある態様において、Ｒ６はプロピルである。ある態様において、Ｒ６はブチルである。
【００４４】
他の選択肢において、本発明の化合物は、構造式（ＩＶ）〜（ＸＸＩＶ）：
【化７】
2012524778.tif 000009
【００４５】
【化８】
2012524778.tif 000010
【００４６】
【化９】
2012524778.tif 000011
から選択される構造式またはその薬学的に許容し得る塩で表される。
【００４７】
構造式（ＩＶ）〜（ＸＸＩＶ）中の「ｎ」は、０〜３の整数であり、構造式（ＩＶ）〜（ＸＸＩＶ）中の変数の残余は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中の変数についての可能性の３つの組のいずれか１つにおいて記載した通りである。
【００４８】
構造式（ＩＶ）〜（ＸＸＩＶ）中の変数についての可能性の第２の組は、以下の通りである：
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、オキソ、ヒドロキシルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクリルであり；
【００４９】
各々のＲ３は、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；および
ｎは、０〜３の整数である。
【００５０】
構造式（ＩＶ）〜（ＸＸＩＶ）中の変数についての値の第３の組は、以下の通りである：
Ｒ１およびＲ２は、メチルであり；
各々のＲ３は、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；および
ｎは、０または１である。
【００５１】
他の選択肢において、本発明は、構造式（ＸＸＶ）〜（ＸＸＶＩ）：
【化１０】
2012524778.tif 000012
から選択される構造式で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、ここで、−（ＣＨ２）ＸＮ（Ｒ４）２は、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に結合した環炭素原子に対してメタまたはパラであり；ｎは、１、２または３であり；およびＲ１〜４、Ｒ６およびｘについての値は、構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中の変数についての値の３つの組のいずれか１つにおいて記載した通りである。構造式（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）中の変数についての値の他の組は、以下のように定義される：
【００５２】
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、オキソ、ヒドロキシルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクリルであり；
各々のＲ３は、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキルであり；
【００５３】
各々のＲ４は、独立して、水素および、任意にハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
（ＣＨ２）ＸＮ（Ｒ４）２は、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に結合した環炭素原子に対してメタまたはパラであり；
ｎは、１、２または３であり；および
ｘは、０〜３の整数である。
【００５４】
構造式（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）中の変数についての値の第２の組は、以下のように定義される：
Ｒ１およびＲ２は、各々メチルであり；
各々のＲ３は、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
各々のＲ４は、独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
【００５５】
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
（ＣＨ２）ＸＮ（Ｒ４）２は、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に結合した環炭素原子に対してメタまたはパラであり；
ｎは、１または２であり；および
ｘは、１である。
【００５６】
本発明の血管新生阻害剤のある例を、以下に示す。
【化１１】
2012524778.tif 000013
【００５７】
【化１２】
2012524778.tif 000014
【００５８】
【化１３】
2012524778.tif 000015
またはその薬学的に許容し得る塩。
【００５９】
本発明の血管新生阻害剤の代替の例は、３β−ジメチルアミノ基が３β−ピロリジノまたは３β−モルホリノ基によって置き換えられている化合物
【化１４】
2012524778.tif 000016
またはその薬学的に許容し得る塩を含む。
【００６０】
本発明はまた、構造式：
【化１５】
2012524778.tif 000017
式中、Ｒ６およびＡｒは、本明細書中で定義した通りである、
で表される化合物を提供する。アジド化合物は、血管新生阻害剤自体または本明細書中に記載した化合物の合成への中間体であり得る。
【００６１】
本明細書中で用いる「血管新生」の用語は、内皮細胞増殖ならびに管形成細胞の増殖および遊走によって特徴づけられる、血管を既存の血管から発生させることを指す。血管新生は、ある病的状態、例えば固形腫瘍の成長および転移などによって誘発され得る。血管新生は、例えば創傷治癒における良好かつ必要なプロセスであり得、またはそれは、例えば固形腫瘍の成長および転移などの有害な結果、ならびに血管腫を伴う異常であり、所望されないプロセスであり得る。異常な血管新生によって、ある病的状態、例えば死亡、盲目および変形などがもたらされ得る。
【００６２】
本明細書中で用いる「血管新生に関連する疾患または障害」の用語は、異常な血管増殖（例えば糖尿病性網膜症および血管腫）または所望されないか、もしくは病理学的血管増殖（例えば癌および腫瘍成長の場合における）の直接的な結果である疾患または障害を指す。当該用語はまた、病理学的進行が良好な血液供給ひいては血管増殖に依存する疾患または障害を指す。
【００６３】
例は、異常な血管増殖、腹水産生、乾癬、加齢に関連する黄斑変性、甲状腺過形成、子癇前症、関節リウマチおよび骨関節炎、アルツハイマー病、肥満、胸水、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、糖尿病性／他の網膜症、例えば血管新生緑内障および角膜血管新生などの眼性血管新生を含む。用語「血管新生に関連する疾患または障害」および「血管新生疾患または障害」を、本明細書中で代替可能に用いる。
【００６４】
対象が、有益な治療的または予防的効果を当該対象において全身的に、または局所的に血管新生を阻害することによって達成することができる疾患または状態を有する場合に、対象は、血管新生を阻害する処置を必要とする。このタイプの対象の例は、黄斑変性（例えば湿式黄斑変性）、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、再狭窄または癌を処置する目的のために血管新生を阻害するために処置されている対象である。本発明は、哺乳動物の対象における血管新生に関連する疾患または障害を処置する方法であって、対象に、本明細書中に開示した血管新生阻害剤の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００６５】
血管新生を阻害することによって処置することができる癌の例は、ヒト肉腫および癌腫、例えば線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンファンギオ内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらには限定されない。
【００６６】
増大した骨髄（ＢＭ）血管新生が血液悪性腫瘍において例証されたため、開示した血管新生阻害剤が、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性またはリンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）ならびに骨髄異形成症候群を処置することにあたって有効であると考えられている。
【００６７】
Vacca et al. "Bone Marrow Angiogenesis and Progression in Multiple Myeloma Br J Haematol, 87:503-8 (1994)；Aguayo et al., "Angiogenesis in Acute and Chronic Leukaemia and Myelodysplastic Syndromes.  Blood 96:2240-5 (2000)；Hussong et al., "Evidence of Increased Angiogenesis in Patients with Acute Myeloid Leukaemia, Blood 95:309-13 (2000)；Perez-Atayde et al., "Spectrum of Tumor Angiogenesis in the Bone Marrow of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia, Am J Pathol 150:815-21 (1997)；Molica et al., "Prognostic Value of Enhanced Bone Marrow Angiogenesis in Early B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia, Blood 100:3344-51 (2002)；およびCheson et al., "National Institute-Sponsored Working Group Guidelines for Chronic Lymphocytic Leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment, Blood 87:4990-7 (1996)を参照。
【００６８】
開示された血管新生阻害剤で処置することができる他の疾患および状態は、角膜移植片拒絶反応；血管新生緑内障；後水晶体線維増殖症；流行性角結膜炎；ビタミンＡ欠乏；コンタクトレンズ過剰装着(overwear)；アトピー性角膜炎；上輪部角膜炎；翼状片乾性角膜炎；シェーグレン；にきび；酒さ；疣贅水疱性炎症(wartsphylectenulosis)；脂質変性；化学熱傷；テリエン辺縁変性（Terrien’s marginal degeneration）；
【００６９】
辺縁表皮剥奪；関節リウマチ；多発動脈炎；ヴェゲナーのサルコイドーシス；強膜炎；スティーブンス・ジョンソン病；類天疱瘡；放射状角膜切開；角膜グラフ拒絶反応；鎌状赤血球貧血；サルコイド；弾力線維性仮性黄色腫；パジェット病；静脈閉塞；頸動脈の閉塞性疾患；慢性ブドウ膜炎／硝子体炎；イールズ病；ベーチェット病；網膜炎または脈絡膜炎を生じる感染症；
【００７０】
推定眼ヒストプラスマ症候群；ベスト病；近視；視窩；シュタルガルト病；毛様体扁平部炎；慢性網膜剥離；過粘稠度症候群；ルベオーシスと関連する疾患（角度の新血管新生）；骨関節炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；バルトネラ症；オスラー・ウェーバー・ランデュ病；遺伝性出血性毛細血管拡張症；肺毛細血管腫症；子癇前症；肝臓の、および腎臓の線維症；発生異常（器官形成）；
【００７１】
皮膚変色（例えば血管腫、焔状母斑または単純母斑(nevus simplex)）；肥厚性瘢痕、即ちケロイド；創傷肉芽；血管癒着；ネコ引っかき病（Rochele ninalia quintosa）；角結膜炎；歯肉炎；歯肉腫；扁桃炎；肥満；喉頭炎；気管炎；細気管支炎；肺水腫；神経皮膚炎；甲状腺炎；甲状腺腫脹；糸球体腎炎；胃炎；炎症性骨および軟骨破壊；血栓塞栓性疾患；アルツハイマー病；肥満；子宮内膜症；およびバージャー病を含む。
【００７２】
「処置」または「処置すること」は、治療処置および予防処置の両方を指す。
【００７３】
「有効量」は、処置を必要としている対象に化合物を投与する際に有益な臨床的結果（予防的または治療的なもの）が達成される血管新生阻害剤の量である。関節リウマチまたは乾癬の処置について、「有益な臨床的結果」は、処置がない場合と比較しての、疾患と関連する症状（例えば疼痛および炎症など）の重篤度の低減および／または疾患と関連する症状の発症の遅延を含む。癌の処置について、有益な臨床的結果は、処置がない場合と比較しての、腫瘍質量の低減、腫瘍成長の速度の低減、転移の低減、癌と関連する症状の重篤度の低減および／または対象の寿命の増大を含む。
【００７４】
眼疾患について、「有益な臨床的結果」は、眼における異常な血管の形成および漏出ならびに、視力の喪失を含むそれと関連する症状の低減を含む。対象に投与される血管新生阻害剤の正確な量は、疾患または状態のタイプおよび重篤度に、ならびに対象の特徴、例えば全般的健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性に依存する。それはまた、疾患または状態の程度、重篤度およびタイプに依存する。当業者は、これらの、および他の要因に依存して適切な薬用量を決定することができる。開示した化合物の有効量は、典型的には、１日あたり約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１日あたり約１０００ｍｇ／体重１ｋｇ、および好ましくは１日あたり１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１日あたり１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。
【００７５】
本明細書中に記載した血管新生阻害剤およびその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と組み合わせて医薬製剤において用いることができる。好適な薬学的に許容し得る担体は、不活性固体充填剤または希釈剤および無菌の水溶液または有機溶液を含む。血管新生阻害剤は、そのような医薬組成物中に、本明細書中に記載した範囲内の所望される薬用量を提供するのに十分な量で存在する。本発明の化合物の処方および投与のための手法は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 第１９版、Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)に記載されている。
【００７６】
本明細書中に開示した血管新生阻害剤は、それらが低分子量であり、水溶性であるため、経口投与に適する。経口投与のために、血管新生阻害剤またはその塩を、好適な固体または液体の担体または希釈剤と混ぜ合わせて、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【００７７】
錠剤、丸剤、カプセルなどは、約１〜約９９重量％の活性成分および結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；例えばリン酸二カルシウムなどの賦形剤；例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑油；および例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤を含む。投薬単位の形態がカプセルである場合には、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含んでいてもよい。
【００７８】
種々の他の材料は、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤を、セラック、糖または両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料ならびに例えばサクランボまたはオレンジ風味などの香味料を含んでいてもよい。
【００７９】
非経口投与のために、開示した血管新生阻害剤またはその塩を、無菌の水性媒体または有機媒体と混ぜ合わせて、注射可能な溶液または懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマまたはピーナッツ油、水性プロピレングリコールなどに溶解した溶液を、当該化合物の水溶性の薬学的に許容し得る塩の水溶液と同様に用いることができる。分散体をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中の混合物中に調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、防腐剤を含んで、微生物の成長を防止する。２０％までのヒドロキシプロピル $−シクロデクストリンを有する水溶液を、一般的に用いる。
【００８０】
以前に記載されている処方物に加えて、化合物をまた、長時間作用する処方物、例えばデポー製剤として処方してもよい。そのような長時間作用する処方物を、移植によって、または例えば皮下に筋肉内注射によって投与してもよい。デポー処方物を、合成ヒドロゲル、例えば米国特許第5,410,016号；6,177,095号；および6,632,457号などに開示されているものから調製してもよい；その教示全体は、本明細書中に参照によって包含される。ある用途において、長時間作用する処方物を、局所的に疾患の発現の部位にて、例えば罹患した器官または組織付近、その上またはその近位に移植する。
【００８１】
本発明の医薬組成物を、鼻エアゾールまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物を、医薬製剤の分野において周知の手法によって調製し、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当該分野において知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水に溶解した溶液として調製してもよい。本明細書中に参照によって包含される、例えばAlexza Molecular Delivery Corporationに譲渡されたRabinowitz, JDおよびZaffaroni, AC、米国特許第6,803,031号を参照。
【００８２】
眼の疾患、例えば黄斑変性などを処置するために、血管新生阻害剤が眼の細胞に接触するようにする投与の方法が、好ましい。そのように、血管新生阻害剤を、注射、洗眼薬、点眼薬、軟膏、移植などの形態で適切に処方し、投与することができる。血管新生阻害剤を、例えば全身的に、局所的に、結膜下に、眼内に、眼球後に、眼周囲に、網膜下に、または脈絡膜上に適用することができる。
【００８３】
局所的処方物は、当業者に周知である。そのような製剤は、本発明の背景において、皮膚への適用のために適する。パッチ、角膜保護物（本明細書中に参照によって包含される、例えば米国特許第5,185,152号を参照）および点眼液（本明細書中に参照によって包含される、例えば米国特許第5,710,182号を参照）および軟膏、例えば点眼薬の使用はまた、当該分野の範囲内である。発現ベクターをまた、無針注射デバイス、例えばBioject, Incから入手できるBiojector 2000 Needle-Free Injection Management System.RTMなどを用いて、非侵襲的に投与することができる。
【００８４】
血管新生阻害剤を、制御された放出または徐放を可能にするデバイス、例えば眼のスポンジ（ocular sponge）、網、機械的容器または機械的移植片から投与することができる。移植片（例えば米国特許第5,443,505号、4,853,224号および4,997,652号を参照）、デバイス（その各々が、本明細書中に参照によって包含される、例えば米国特許第5,554,187号、4,863,457号、5,098,443号および5,725,493号を参照；）、例えば植え込み型デバイス、例えば機械的容器、眼内デバイスもしくは眼球内導管を有する眼球外デバイス、またはポリマー組成物から構成される移植片もしくはデバイスは、血管新生阻害剤の眼への投与のために特に有用である。血管新生阻害剤をまた、徐放処方物の形態で投与することができ（例えば米国特許第5,378,475号を参照；本明細書中に参照によって包含される）、それは、例えばゼラチン、コンドロイチン硫酸、ポリホスホエステル(polyphosphoester)、例えばビス−２−ヒドロキシエチル−テレフタレート（ＢＨＥＴ）またはポリ乳酸−グリコール酸を含む。
【００８５】
あるいはまた、血管新生阻害剤を、侵襲的手順、例えば任意に硝子体切徐が先行する硝子体内注射または網膜下注射を用いて投与することができる。網膜下注射を、眼の種々の区画、即ち前房に対して施すことができる。眼内注射が好ましい一方、注射可能な組成物をまた、筋肉内に、静脈内に、および腹腔内に投与することができる。注射可能な組成物のための薬学的に許容し得る担体は、通常の当業者に周知である（Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers編、２３８〜２５０頁(1982)およびASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 第４版、６２２〜６３０頁(1986)を参照）。
【００８６】
好ましくは、これらの化合物を含む開示した血管新生阻害剤または医薬製剤は、哺乳動物の対象に対する投与のための単位剤形にある。本明細書中で用いる用語「対象」および「患者」を、区別せずに用いてもよく、処置を必要としている哺乳動物、例えばコンパニオンアニマル（例えばイヌ、ネコなど）、家畜（例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えばラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的に、対象は、処置を必要としているヒトである。
【００８７】
単位剤形は、例えばカプセル、ＩＶ袋、錠剤またはバイアルを含む、当該分野において知られているあらゆる単位剤形であり得る。組成物の単位用量中における血管新生阻害剤の量は、有効量であり、伴うある処置によって変化し得る。患者の年齢および状態に依存して薬用量に対して常習的な変化をもたらすことが必要であり得ることが、理解され得る。薬用量はまた、経口、エアゾール、直腸内、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および鼻腔内を含む種々の経路によるものであり得る投与の経路に依存する。
【００８８】
１つの態様において、本発明の方法は、本発明の医薬組成物を単独で投与する単独療法である。したがって、この態様において、本発明の化合物は、医薬組成物中の唯一の薬学的活性成分または対象に投与される唯一の薬学的活性成分である。
【００８９】
他の態様において、本発明の方法は、所望される疾患または徴候を処置するための、当該分野において知られている１種または２種以上の他の治療効果のある薬物または療法との併用療法である。１つの例において、１種または２種以上の他の抗増殖療法または抗癌療法を、本発明の化合物と組み合わせる。他の例において、本明細書中に開示した化合物を、当該分野において知られている１種または２種以上の他の抗癌薬物と同時投与する。
【００９０】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい抗癌療法は、手術、放射線療法（ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線治療、小線源治療および全身性放射性同位体を含むがこれらには限定されない）ならびに内分泌療法を含む。本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい抗癌剤は、生物反応修飾物質（インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含むがこれらには限定されない）、温熱療法および寒冷療法、あらゆる副作用を軽減するための剤（例えば制吐剤）、ならびに他の承認された化学療法薬物（例えばタキソールおよびその類似物）を含む。
【００９１】
開示した血管新生阻害剤と同時投与することができる抗癌剤の例は、アバレリクス、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生(BCG Live)、  ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、
【００９２】
ダーベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エリオットＢ液、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクシウリジン（動脈内）、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒステレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、
【００９３】
イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、二トシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、ＣＣＮＵ、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード、酢酸メゲストロール、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（Nofetumomab）、オプレルベキン、
【００９４】
オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロン酸、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタットおよびゾレドロン酸を含む。
【００９５】
他の例において、本明細書中に開示した化合物を、当該分野において知られている１種または２種以上の他の抗血管新生薬物と同時投与する。本発明の化合物と同時投与することができる抗血管新生剤は、ダルテパリン、スラミン、ＡＢＴ−５１０、コンブレタスタチンＡ４リン酸、レナリドマイド、ＬＹ３１７６１５（エンザスタウリン）、大豆イソフラボン（ゲニステイン；大豆タンパク質単離物）、サリドマイド、ＡＭＧ−７０６、抗ＶＥＧＦ抗体（ベバシズマブ；アバスチン（登録商標））、ＡＺＤ２１７１、Bay 43-9006（トシル酸ソラフェニブ）、ＰＩ−８８、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（バタラニブ）、ＳＵ１１２４８（リンゴ酸スニチニブ）、ＶＥＧＦトラップ、ＸＬ１８４、ＺＤ６４７４、ＡＴＮ−１６１、ＥＭＤ  １２１９７４（シレンギチド（Cilenigtide））、セレコキシブ、アンジオスタチン、エンドスタチン、レグラネクス、アプリグラフ（Apligraf）、パクリタキセル、テトラサイクリン、クラリスロマイシン、ラシックス、カプトプリル、アスピリン、ビタミンＤ３類似体、レチノイド、イミキモド、インターフェロンアルファ２ａ、ミノサイクリン、銅ペプチド含有包帯剤、ルセンティスＴＭ、ＡＴＧ００２、ペガプタニブナトリウム、トリプトファニル−ｔＲＮＡ合成酵素、乳酸スクアラミン、酢酸アネコルタブ、ＡｄＰＥＤＦ、Ａｇ−０１３９５８、ＪＳＭ６４２７、ＴＧ１００８０１、ベグリン（Veglin）、アスコルビン酸エーテル（およびそれらの類似体）ならびにパミドロン酸を含む。
【００９６】
本発明の化合物を他の抗癌薬物と組み合わせる場合には、それらを、同時に投与することができる。本明細書中で用いる「同時に投与する」は、２種の物質を、それらが共に対象において同時に生物学的に活性であるように対象に投与することを意味する。投与の正確な詳細は、互いの存在下での２種の物質の薬物動態学に依存し、薬物動態学が好適である場合には、互いのある期間内に、例えば他方の投与の２４時間以内に１種の物質を投与することを含むことができる。好適な投与計画の設計は、当業者にとって常習的である。ある態様において、２種の物質を、実質的に同時に、即ち互いに数分以内に、または両方の物質を含む単一の組成物において投与する。あるいはまた、当該２種の剤を、１種のみが対象において同時に生物学的に活性であるように、別個に投与することができる。
【００９７】
定義
ある官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素を、元素の周期律表、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics、第７５版、内表紙に従って特定し、ある官能基は、その中に記載されているように一般的に定義されている。さらに、有機化学の一般的原理ならびにある官能性部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999に記載されており、その内容全体は、本明細書中に参照によって包含される。
【００９８】
本発明のある化合物は、ある幾何学的または立体異性の形態において存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ体混合物ならびにそれらの他の混合物を含むすべてのそのような化合物を熟慮し、それらは本発明の範囲内にある。追加の不斉炭素原子が、置換基、例えばアルキル基中に存在してもよい。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明中に包含されることを意図する。
【００９９】
すべての種々の異性体比率を含む異性体混合物を、本発明に従って用いてもよい。例えば、２種のみの異性体を組み合わせる場合には、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１または１００：０の異性体比率を含む混合物は、すべて本発明によって熟慮される。通常の当業者は、類似する比率がより複雑な異性体混合物について熟慮されることを容易に理解する。
【０１００】
例えば、本発明の化合物のある鏡像異性体が所望される場合には、それを、不斉合成によって、またはキラル補助基での誘導によって調製してもよく、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望の鏡像異性体を提供する。あるいはまた、分子が、例えばアミノなどの塩基性官能基、または例えばカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合には、ジアステレオマー塩が、適切な光学的に活性な酸または塩基と共に生成し、続いて当該分野において周知である分別結晶またはクロマトグラフィー手段によってこのようにして生成したジアステレオマーを分割し、その後純粋な鏡像異性体を回収する。
【０１０１】
通常の当業者は、合成方法が、本明細書中に記載したように種々の保護基を用いることを理解する。本明細書中で用いる「保護基」の用語によって、ある官能性部分、例えばＯ、ＳまたはＮを一時的にブロックして、反応を多官能性化合物中の他の反応性部位にて選択的に行うことができるようにすることを意味する。ある態様において、保護基は、良好な収率において選択的に反応して、予想される反応に対して安定である保護された基質を生成する；保護基は、容易に入手可能な、好ましくは他の官能基を攻撃しない無毒性試薬によって、良好な収率において選択的に除去可能でなければならない；保護基は、容易に分離可能な誘導体（より好ましくは新たな立体中心の発生を伴わない）を形成し；保護基は、反応の他の部位を回避するための最小の付加的な官能性を有する。本明細書中に詳述するように、酸素、硫黄、窒素および炭素保護基を用いてもよい。
【０１０２】
ヒドロキシル保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、
【０１０３】
３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
【０１０４】
ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、
【０１０５】
４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、
【０１０６】
ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、
【０１０７】
アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、
【０１０８】
２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ）を含む。
【０１０９】
１，２−または１，３−ジオールを保護するために、保護基は、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、
【０１１０】
α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネートおよびフェニルボロネートを含む。
【０１１１】
アミノ保護基は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート  （Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、
【０１１２】
１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、
【０１１３】
８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、
【０１１４】
［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、
【０１１５】
３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、
【０１１６】
１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、
【０１１７】
ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、
【０１１８】
３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、
【０１１９】
５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、
【０１２０】
Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロムまたはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、
【０１２１】
アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホラミデート、ジベンジルホスホラミデート、ジフェニルホスホラミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、
【０１２２】
２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドを含む。
【０１２３】
例示的な保護基を、本明細書中に詳述する。しかし、本発明がこれらの保護基に限定されることを意図しないことが理解される；むしろ、種々の追加の等価な保護基を、上記の基準を用いて容易に確認し、本発明の方法において用いることができる。さらに、種々の保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、Greene, T.W. and Wuts, P.G.編、John Wiley & Sons, New York: 1999に記載されており、その内容全体は、参照によって本明細書中に包含される。
【０１２４】
本明細書中に記載した化合物があらゆる数の置換基または官能性部分で置換されていてもよいことが理解される。一般的に、用語「任意に」が先行するか否かとは無関係に用語「置換されている」、および本発明の式中に含まれる置換基は、所定の構造中の水素ラジカルのある置換基のラジカルでの置換を指す。あらゆる所定の構造中の１か所より多い位置が、ある基から選択された１つより多い置換基で置換されていてもよい場合には、置換基は、位置毎に同一であっても異なっていてもよい。本明細書中で用いる「置換されている」の用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むことを熟慮する。
【０１２５】
広範な観点において、許容可能な置換基は、有機化合物の非環状および環状の、分枝状および非分枝状の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。例えば窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中に記載した有機化合物のあらゆる許容可能な置換基を有していてもよい。さらに、本発明は、いかなる方法においても有機化合物の許容可能な置換基によって限定されることを意図しない。本発明によって想定される置換基と変数との組み合わせは、好ましくは、例えば感染性疾患または増殖性障害の処置において有用な安定な化合物の生成をもたらすものである。本明細書中で用いる「安定である」の用語は、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出するのに十分な期間にわたって、また好ましくは本明細書中で詳述した目的のために有用であるのに十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１２６】
「アルキル」の用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するアルキル基を意味し；および「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有するアルキル基を意味する。
【０１２７】
「シクロアルキル」の用語は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどを含む。
【０１２８】
本明細書中で用いる「アミノ」の用語は、第一（−ＮＨ２）、第二（−ＮＨＲｘ）、第三（−ＮＲｘＲｙ）または第四級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミンを指し、ここでＲｘ、ＲｙおよびＲｚは独立して、本明細書中で定義したように脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリールまたはヘテロアリール部分である。アミノ基の例は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノを含むが、これらには限定されない。
【０１２９】
「アルキルアミノ」の用語は、構造−ＮＨＲ’を有する基を指し、ここでＲ’は、本明細書中で定義したように脂肪族である。ある態様において、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。ある他の態様において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。尚他の態様において、本発明において用いる脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。尚他の態様において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。尚他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどを含むが、これらには限定されない。
【０１３０】
「ジアルキルアミノ」の用語は、構造−ＮＲＲ’を有する基を指し、ここでＲおよびＲ’は、各々、本明細書中で定義したように脂肪族基である。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分で同一であっても異なっていてもよい。ある態様において、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。ある他の態様において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。尚他の態様において、本発明において用いる脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。尚他の態様において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。尚他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。
【０１３１】
ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどを含むが、これらには限定されない。ある態様において、ＲおよびＲ’は、結合して環状構造を形成する。得られた環状構造は、芳香族または非芳香族であり得る。環状ジアミノアルキル基の例は、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリルおよびテトラゾリルを含むが、これらには限定されない。
【０１３２】
「アリール」の用語は、６〜１４個の環原子を有する炭素環式芳香族基、例えばフェニル基、ナフチル基、インダニル基またはテトラヒドロナフタレン基などを意味する。置換されている場合には、アリール基は、任意に１〜４個の置換基で置換され得る。例示的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミドおよびＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを含む。アリール基についての代替の置換基は、Ｒ３で表される基を含む。
本明細書中で用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【０１３３】
「ヘテロアリール」の用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜１２員環の単環式または二環式の複素芳香族ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、任意に飽和の、または不飽和の非芳香族環に縮合していてもよい。ヘテロアリールの例は、例えば２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−、４−または５−イミダゾリルなどを含む。
【０１３４】
置換されている場合には、ヘテロアリールは、任意に１〜４個の置換基で置換され得る。例示的な置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミドおよびＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドを含むか、またはオキソによってＮ−オキシドを形成する。ヘテロアリール基についての代替の置換基は、Ｒ３で表される基を含む。
【０１３５】
「ヘテロシクリル」の用語は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４、５、６および７員環の飽和の、または部分的に不飽和の複素環を意味する。例示的なヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、２−ピリドン、４−ピリドン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オン、ピリミジン−４−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシドおよびイソチアゾリジン１，１−ジオキシドを含む。置換されている場合には、ヘテロシクリルは、任意に１〜４個の置換基で置換され得る。例示的な置換基は、アルキル、ハロアルキルおよびオキソを含む。ヘテロシクリルについての代替の置換基は、Ｒ３で表される基を含む。
【０１３６】
ある開示した化合物は、種々の立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間的配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的にはそれらがキラル中心としての役割を果たす不斉置換された炭素原子を含むため、鏡像が重ね合わせ可能ではない立体異性体の対である。「鏡像異性体」は、互いに鏡像であり、重ね合わせ可能ではない分子の対の一方を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的にはそれらが２個または３個以上の不斉置換された炭素原子を含むため、鏡像として関連しない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個または２個以上のキラルな炭素原子の周囲の置換基の配置を表す。したがって、「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、１個または２個以上のキラルな炭素原子の周囲の置換基の相対的な配置を示す。
【０１３７】
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２種の鏡像異性体の等モル量の化合物を意味し、ここでこのような混合物は、光学活性を示さない；即ちそれらは、偏光の平面を回転させない。
【０１３８】
「幾何学的異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、または架橋された二環式系との関連における置換基原子の配向において異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の両側上の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基は同一の側上に配向する）配置であり得る。
【０１３９】
本発明の化合物を、個別の異性体として、異性体特異合成によって調製しても、異性体混合物から分割してもよい。慣用の分割手法は、光学的に活性な酸を用いて異性体対の各々の異性体の遊離塩基の塩を生成するか（続いて遊離塩基を分別結晶し、再生する）、光学的に活性なアミンを用いて異性体対の各々の異性体の酸形態の塩を生成するか（続いて遊離酸を分別結晶し、再生する）、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを用いて異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミドを生成するか（続いてクロマトグラフィー分離し、キラル補助基を除去する）、または種々の周知のクロマトグラフィー法を用いて出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。
【０１４０】
開示した化合物の立体化学を構造によって命名するかまたは示す場合には、命名したかまたは示した立体異性体は、他の立体異性体と相対して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９重量％純粋（weight pure）である。単一の鏡像異性体を構造によって命名するかまたは示す場合には、示したかまたは命名した鏡像異性体は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９重量％光学的に純粋（weight optically pure）である。光学的な純度の重量によるパーセントは、鏡像異性体の重量の、鏡像異性体の重量とその光学異性体の重量との合計に対する比率である。
【０１４１】
開示した化合物を、立体化学を示さずに構造によって命名するかまたは示し、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合には、名称または構造が、対応する光学異性体を有しない化合物の１種の鏡像異性体、化合物のラセミ混合物およびその対応する光学異性体と相対して１種の鏡像異性体が高濃度で含まれる混合物を包含することを理解するべきである。
【０１４２】
開示した化合物を、立体化学を示さずに構造によって命名するかまたは示し、少なくとも２つのキラル中心を有する場合には、名称または構造が、他のジアステレオマーを有しないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を有しないジアステレオマーの対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、１種のジアステレオマーが他のジアステレオマー（１種または２種以上）と相対して高濃度で含まれるジアステレオマーの混合物および１種のジアステレオマー対が他のジアステレオマー対（１種または２種以上）と相対して高濃度で含まれるジアステレオマー対の混合物を包含することを理解するべきである。
【０１４３】
開示した化合物が複数のキラル中心を有し、キラル中心のいくつかのみにおける配置を名称または構造によって示す場合には、配置を表示していないキラル中心（１つまたは２つ以上）の名称または構造が１種の配置、等量の両方の配置または不等量の両方の配置を含むことを理解するべきである。
【０１４４】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在し得る。医薬において用いるために、本発明の化合物の塩は、無毒性の「薬学的に許容し得る塩」を指す。薬学的に許容し得る塩形態は、薬学的に許容し得る酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩を含む。
【０１４５】
薬学的に許容し得る酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グリセプテート(glyceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート(hydroxynaphthoate)、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムケート(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエチルヨウ化物塩(triethiodide)を含む。
【０１４６】
薬学的に許容し得る塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタノールアミン塩を含む。
本発明を、いかなる方法においても限定することを意図しない以下の例によって例証する。
【０１４７】
例示
合成方法の例
例の化合物および所要の中間体の合成のための代表的な方法を、以下に示す。合成を記載していない中間体は、商業的に入手できたかまたは文献の方法によって調製した。
【０１４８】
スキーム１：化合物１〜７の合成：
【化１６】
2012524778.tif 000018
【０１４９】
スキーム２：化合物８、９、１０および１１の合成：
【化１７】
2012524778.tif 000019
【０１５０】
スキーム３：代替の調製１１：
【化１８】
2012524778.tif 000020
【０１５１】
スキーム４：化合物７、１１〜１３、ＥＪＣ−０１およびＥＪＣ−０２の合成：
【化１９】
2012524778.tif 000021
【０１５２】
スキーム５：ＥＪＣ−０７、ＥＪＣ−０８およびＥＪＣ−０９の合成：
【化２０】
2012524778.tif 000022
【０１５３】
スキーム６：ＥＪＣ−１０、ＥＪＣ−１１およびＥＪＣ−１２の合成：
【化２１】
2012524778.tif 000023
【０１５４】
スキーム７：ＥＪＣ−１３、ＥＪＣ−１４およびＥＪＣ−１５の合成：
【化２２】
2012524778.tif 000024
【０１５５】
スキーム８：化合物１６〜２１の合成：
【化２３】
2012524778.tif 000025
【０１５６】
スキーム９：ＥＪＣ−１６、ＥＪＣ−１７、ＥＪＣ−１８、ＥＪＣ−１９およびＥＪＣ−２０の合成：
【化２４】
2012524778.tif 000026
【０１５７】
スキーム１０：ＥＪＣ−２１およびＥＪＣ−２２の合成：
【化２５】
2012524778.tif 000027
【０１５８】
スキーム１１：ＥＪＣ−２３およびＥＪＣ−２４の合成：
【化２６】
2012524778.tif 000028
【０１５９】
スキーム１２：７−トリブチルスタンニルキノリンの合成
【化２７】
2012524778.tif 000029
【０１６０】
材料および方法
他に述べない限り、反応を、火で乾燥したガラス器具中で、アルゴンの正の圧力下で、新たに蒸留した乾燥溶媒を用いて行った。以下に示す場合を除いて、商用グレードの試薬および溶媒を、さらに精製せずに用いた。ＭｅＯＨを、ＣａＳＯ４上で蒸留した。ジクロロメタンおよび１，２−ジクロロエタンを、水素化カルシウムから蒸留した。トルエン、Ｅｔ２ＯおよびＴＨＦを、Ｓｅｃｏ溶媒系によって精製した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、E. Merck silica gel 60 F254プレコートプレート（０．２５ｍｍ）を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーを、Bakerシリカゲル（粒径４０μｍ）を用いて行った。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury 400（４００ＭＨｚ）またはUnity/INOVA 500（５００ＭＨｚ）分光計上で記録し、化学シフトを、ｐｐｍ単位で、溶媒共鳴を有するテトラメチルシランから、内部標準として報告する（ＣＤＣｌ３についてδ  ７．２６ｐｐｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、プロトンデカップリングを有するVarian Mercury 400（１００ＭＨｚ）またはUnity/INOVA 500（１２６ＭＨｚ）分光計上で記録した。化学シフトを、ｐｐｍ単位で、内部としての溶媒を有するテトラメチルシランから報告する（ＣＤＣｌ３についてδ  ７７．１６ｐｐｍ）。ＩＲスペクトルを、Avatar 360 FT-IR分光計上で記録した。低解像度および高解像度の質量スペクトル解析を、Harvard University Mass Spectrometry Centerにて行った。旋光度を、Perkin-Elmer 241旋光計を用いて、示した温度にて、ナトリウムランプ（Ｄ線、５８９ｎＭ）を用いて測定した。融点（ｍ．ｐ．）は、未修正であり、Buchi毛細管融点装置上で記録した。
【０１６２】
エノールエーテル（＋）−２の調製。
【化２８】
2012524778.tif 000030
丸底３つ首フラスコに、ドライアイスコンデンサーおよびマグネチックスターラーを装備した。フラスコを、Ａｒ雰囲気下で火で乾燥し、−７８℃に冷却した。コンデンサーを、ドライアイスおよびアセトンで満たし、アンモニア（３０ｍＬ）を、−７８℃にて凝縮させた。ＮＨ３（ｌ）に、ワイヤー状のＬｉ（５．２１ｃｍ、２３４ｍｇ、３３ｍｍｏｌ、５当量）を、５回に分割して４５分にわたって加えた。Ｌｉ／ＮＨ３（ｌ）を、−３３℃に放温し、さらに３５分間撹拌した。化合物１（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＨ（３．１５ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。
【０１６３】
この溶液を、Ｌｉ／ＮＨ３（ｌ）溶液にカニューレで挿入した。反応混合物を、−３３℃にて２４時間撹拌した。その後、反応混合物を、−３３℃にて水で極めて慎重に反応停止し、室温に放温した。ＮＨ３（ｌ）の蒸発の後、Ｅｔ２Ｏを加え（３０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、生成物（２．１ｇ、９５％）を提供し、それを、さらに精製せずに次の段階において用いることができた。化合物２は、以前に文献中に報告された。
【０１６４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 4.64 (s, 1H), 4.04-3.79 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.00-2.77 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.52 (ddd, J = 18.91, 9.35, 7.00 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 14.46, 11.60, 2.62 Hz, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 8.90, 5.61 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 8.82, 5.46 Hz, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 1H), 0.87 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 152.8, 128.1, 125.1, 119.6, 90.8, 65.4, 64.7, 54.0, 49.4, 46.4, 45.3, 39.3, 34.5, 34.3, 31.2, 30.7, 28.5, 26.6, 25.4, 22.4, 14.6.
【０１６５】
エノン（＋）−３の調製。
【化２９】
2012524778.tif 000031
化合物２（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨＣｌ３（２７．５ｍＬ）に溶解し、（ＣＯＯＨ）２・２Ｈ２Ｏ（８２４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を、室温にて１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＣＨＣｌ３（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ（２７ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＮａ（１．４５ｇ、２７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。
【０１６６】
反応混合物を、室温にて４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え（５ｍＬ）、ＭｅＯＨを蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを加え（２５ｍＬ）、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２上で、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１．７２ｇ、６２％）を生成した。化合物３は、以前に文献中に報告された。
【０１６７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 5.78 (s, 1H), 4.03-3.68 (m, 4H), 2.43 (ddd, J = 14.65, 3.76, 2.46 Hz, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 4.82, 3.85 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.19 (t, J = 5.42, 5.42 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 11.52, 7.96 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J = 14.53, 11.68, 3.15 Hz, 1H), 1.88-1.72 (m, 3H), 1.65 (dddd, J = 12.66, 9.91, 7.09, 3.14 Hz, 1H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 4H), 1.03 (ddd, J = 25.08, 13.27, 4.04 Hz, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.86-0.79 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 200.0, 166.8, 124.7, 119.3, 65.4, 64.7, 49.5, 49.2, 46.0, 42.7, 40.8, 36.7, 35.6, 34.2, 30.6, 30.5, 26.8, 26.1, 22.6, 14.5.
【０１６８】
アルコール（＋）−５の調製。
【化３０】
2012524778.tif 000032
丸底３つ首フラスコに、ドライアイスコンデンサーおよびマグネチックスターラーを装備した。フラスコを、Ａｒ雰囲気下で火で乾燥し、−７８℃に冷却した。コンデンサーを、ドライアイスおよびアセトンで満たし、アンモニア（３３ｍＬ）を、−７８℃にて凝縮させた。ＮＨ３（ｌ）に、ワイヤー状のＬｉ（５．６ｃｍ、２５４ｍｇ、３６ｍｍｏｌ、１０当量）を、５回に分割して４５分にわたって加え、さらに３５分間撹拌した。化合物３（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＨ（３．４４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。
【０１６９】
この溶液を、Ｌｉ／ＮＨ３（ｌ）溶液にカニューレで挿入した。反応混合物を、−７８℃にて４時間撹拌した。その後、ＥｔＯＨ（２．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、１０当量）を、極めて慎重に加え、反応混合物を、さらに１時間撹拌した。反応混合物を、−７８℃にて水で反応停止し、室温に放温した。ＮＨ３（ｌ）の蒸発の後、Ｅｔ２Ｏを加え（３０ｍＬ）、続いて過剰の水（２０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、生成物（１．０５ｇ、８７％）を提供し、さらに精製せずに次の段階において用いることができた。
【０１７０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 4.11-3.69 (m, 4H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.11-1.85 (m, 4H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.29-1.11 (m, 3H), 1.10-0.94 (m, 4H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.75-0.54 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 119.7, 70.7, 65.3, 64.7, 49.7, 48.0, 46.4, 46.2, 43.6, 41.7, 41.3, 36.0, 34.3, 33.7, 30.9, 30.5, 28.6, 25.6, 22.6, 14.5. IR (neat, cm-1) 3389 (bs), 2969 (w), 2909 (s), 2819 (m), 1447(w), 1309 (w), 1165 (w), 1099 (w), 1051 (m), 1027 (w); ［α］Ｄ２０= +5.4 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）  Ｃ２０Ｈ３３ＮＯ３についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３２１．２４２４、観測値  ３２４．２４４０。
【０１７１】
アジ化物（＋）−６の調製。
【化３１】
2012524778.tif 000033
ＰＰｈ３（４７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３０６μＬ、１．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃にて加え、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物５（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。１０分間撹拌した後に、ジフェニルホスホリルアジド（４８３μＬ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温に放温し、１０時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２上で、ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（５１６ｍｇ、８８％）を生成した。
【０１７２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 4.08-3.63 (m, 4H), 1.97 (ddd, J = 14.58, 11.69, 3.16 Hz, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.83-1.60 (m, 5H), 1.61-1.40 (m, 5H), 1.37 (ddd, J = 12.54, 4.03, 2.80 Hz, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 4H), 1.16-0.89 (m, 5H), 0.84 (s, 3H), 0.78-0.65 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 119.7, 65.4, 64.7, 58.1, 49.6, 47.9, 47.0, 46.2, 41.7, 37.6, 36.9, 34.3, 33.5, 30.8, 30.3, 30.0, 25.2, 24.6, 22.6, 14.5; IR (neat, cm-1) 2914  (s), 2862  (m), 2092  (s), 1298 (w), 1257 (w), 1170 (w), 1106 (w), 1035 (w);［α］Ｄ２０= +5.4 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）  Ｃ２０Ｈ３２ＮＯ３についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３４６．２４８９、観測値  ３４６．２４８７。
【０１７３】
ジメチルアミン（＋）−７のケタールの調製。
【化３２】
2012524778.tif 000034
丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ、１０％）およびＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）を投入した。スラリーに、Ｈ２ガスを５分間パージした。化合物６（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２．２ｍＬ）に溶解した溶液を加え、反応混合物を、室温にてＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。その後、水（６６０μＬ、２０当量）に溶解した３７％ＨＣＨＯ溶液を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。混合物を、Celiteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、さらに精製せずに次の段階において用いた。
【０１７４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 4.05-3.67 (m, 4H), 3.06-2.85 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.94 (ddd, J = 14.50, 11.70, 3.10 Hz, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.55-1.47 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H), 1.27-1.07 (m, 3H), 1.07-0.92 (m, 4H), 0.89-0.83 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.80-0.71 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 119.7, 65.3, 64.7, 62.2, 49.5, 48.0, 47.5, 46.2, 46.2, 43.7, 41.9, 36.2, 34.4, 33.9, 30.8, 30.2, 29.0, 25.3, 24.2, 22.6, 14.5; IR (neat, cm-1) 2908  (s), 2868  (m), 1677  (w), 1537 (w), 1549 (w), 1502 (w), 1450 (w), 1160 (w) 1030 (w);［α］Ｄ２０= +1.6 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）  Ｃ２２Ｈ３８ＮＯ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３４８．２８９７、観測値  ３４８．２９００。
【０１７５】
ジメチル化のための代替法（方法Ｂ）：粗製のアミン（０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２．６ｍＬ）に溶解し、３７％水性ホルムアルデヒド（２．３ｍＬ、１２０当量）を加え、続いて３０％ＡｃＯＨ水溶液（３９０μＬ、７．７当量）を加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４．５当量）を、３回に分割して３時間にわたって加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、Ｅｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、さらに精製せずに次の段階において用いた。
【０１７６】
ジメチルアミノケトン（＋）−７の調製。
【化３３】
2012524778.tif 000035
前の反応からの粗生成物（０．４４ｍｍｏｌ）を、アセトン（４．４ｍＬ）に溶解し、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を、室温にて３０分間撹拌した。アセトンを蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）に溶解した。水相を、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理し、ｐＨを１１に調整した。水相を、ベンゼン（４×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の１％Ｅｔ３Ｎで前処理したＳｉＯ２上で、ＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（１１６ｍｇ、３段階について８７％）を生成した。
【０１７７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 2.42 (ddd, J = 19.10, 8.83, 0.82 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.92 (ddd, J = 12.40, 9.06, 3.26 Hz, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 12.40, 9.06, 3.26 Hz, 1H), 1.36-1.13 (m, 4H), 1.13-0.99 (m, 5H), 0.86 (s, 4H), 0.91-0.78 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 221.7, 61.4, 50.9, 48.4, 48.1, 48.0, 44.0, 41.1, 37.4, 36.4, 36.0, 33.9, 31.8, 30.0, 29.6, 25.0, 24.4, 21.8, 14.0; IR (neat, cm-1) 2914 (s), 2850 (m), 2763 (w), 1724 (s), 1648 (w), 1549 (w), 1456 (w), 1263 (w);［α］Ｄ２０= +60.5 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）  Ｃ２０Ｈ３４ＮＯ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３０４．２６３４、観測値  ３０４．２６１７。
【０１７８】
トリフラート（＋）−１２の調製。
【化３４】
2012524778.tif 000036
ケトン７（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解し、ＫＨＭＤＳ（１．３７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦに溶解した０．５Ｍ溶液を、０℃にて加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（１．３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦに溶解した０．５Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温に放温し、１０時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の１％Ｅｔ３Ｎで前処理したＳｉＯ２上で、ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（１１１ｍｇ、７５％）を生成した。
【０１７９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 5.54 (dd, J = 3.20, 1.63 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.19 (ddd, J = 14.95, 6.38, 3.35 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.96 (ddd, J = 14.93, 11.25, 1.59 Hz, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 12.56, 4.30, 2.32 Hz, 1H), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.52-1.45 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.12 (dd, J = 30.24, 13.36 Hz, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.93-0.76 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 159.7, 118.7 (q), 114.5, 61.4, 53.9, 48.6, 48.1, 45.2, 44.0, 39.5, 37.4, 36.5, 33.8, 32.9, 30.0, 29.6, 28.5, 25.1, 24.2, 15.5; IR (neat, cm-1) 2921 (s), 2853 (m), 1490 (w), 1416 (w), 1370 (w), 1262 (w), 1205 (s), 1142 (s), 1062 (w);［α］Ｄ２０= +25.5 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２１Ｈ３３Ｆ３ＮＯ３Ｓについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４３６．２１２７、観測値  ４３６．２１１０。
【０１８０】
（＋）−ＥＪＣ−０１の調製。
【化３５】
2012524778.tif 000037
シュレンク管に、攪拌棒を装備し、Ｎ２雰囲気下で火で乾燥した。それに、トリフラート１２（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）、火で乾燥したＬｉＣｌ（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、６当量）、ＣｕＣｌ（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．５ｍｇ、０．００４８、１０ｍｏｌ％）を投入した。シュレンク管を排気し、Ｎ２で２回再充填し、ＤＭＳＯ（１．９ｍＬ）を加え、続いて７−トリブチルスタンニルイソキノリン（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を、凍結ポンプ融解プロセス（３サイクル、−７８℃〜室温）によって脱ガスし、室温にて１時間撹拌した。その後、それを６０℃に加温し、この温度にて２０時間保持した。反応混合物を、ブライン（８．６ｍＬ）およびＮＨ３水（５％、１．４ｍＬ）上に注いた。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、分取ＴＬＣ（５００μｍ、ｗ／ＵＶ２５４；０．３％ＮＨ３水を含むＣＨＣｌ３中１％のＭｅＯＨ）上で精製して、生成物（１３ｍｇ、６７％）を生成した。
【０１８１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.21 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 2.90, 1.62 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.26 (ddd, J = 15.70, 6.66, 3.40 Hz, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 15.60, 11.88, 1.33 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 32.21, 25.98 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 18.79, 8.05 Hz, 3H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.97-0.80 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 153.9, 151.5, 140.8, 137.2, 135.3, 131.4, 129.9, 128.5, 126.5, 124.2, 121.3, 64.0, 56.4, 47.8, 47.5, 46.9, 43.0, 42.7, 40.0, 35.5, 34.6, 33.6, 31.6, 30.2, 27.3, 25.8, 23.4, 16.9; IR (neat, cm-1) 3028 (w), 2927 (s), 2856 (m), 1639 (w), 1593 (w), 1452 (m), 1396 (w), 1250 (w), 1209 (w), 1169 (w), 1113 (w), 1030 (w);［α］Ｄ２０= +29.7 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４１５．３１０７、観測値  ４１５．３１０５。
【０１８２】
ケトン（＋）−８の調製。
【化３６】
2012524778.tif 000038
丸底３つ首フラスコに、ドライアイスコンデンサーおよびマグネチックスターラーを装備した。フラスコを、Ａｒ雰囲気下で火で乾燥し、−７８℃に冷却した。コンデンサーを、ドライアイスおよびアセトンで満たし、アンモニア（５．３ｍＬ）を、−７８℃にて凝縮させた。ＮＨ３（ｌ）に、ワイヤー状のＬｉ（０．１７ｃｍ、７．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．１当量）を、２回に分割して１５分にわたって加えた。Ｌｉ／ＮＨ３（ｌ）を、さらに３０分間撹拌した。化合物３（１７６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＨ（１０６μＬ、１．１ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。
【０１８３】
この溶液を、Ｌｉ／ＮＨ３（ｌ）溶液にカニューレで挿入した。反応混合物を、−７８℃にて３０分間撹拌した。その後、反応混合物を、イソプレンで慎重に反応停止し、室温に放温した。ＮＨ３（ｌ）の蒸発の後、Ｅｔ２Ｏを加え（５ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２上で、ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１２６ｍｇ、７１％）を生成した。
【０１８４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 4.08-3.64 (m, 4H), 2.49-2.31 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 3H), 2.06 (t, J = 13.51, 13.51 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.55 (dt, J = 13.03, 13.00, 4.27 Hz, 1H), 1.49-1.31 (m, 3H), 1.31-1.02 (m, 6H), 0.93 (ddd, J = 16.58, 13.31, 3.83 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (ddd, J = 13.60, 10.08, 4.06 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 211.9, 119.5, 65.4, 64.7, 49.5, 48.8, 47.7, 46.2, 46.0, 43.8, 41.5, 41.5, 34.3, 34.1, 30.8, 30.7, 30.1, 25.8, 22.6, 14.5. IR (neat, cm-1) 2957 (s), 2921 (s), 2861 (m), 1711 (s), 1447 (w), 1375 (w), 1303 (w), 1171 (w), 1105 (w), 1051 (w);［α］Ｄ２０= +17.8 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２０Ｈ３４ＮＯ３についての計算値［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］  ３３６．２５３３、観測値  ３３６．２５３５。
【０１８５】
アルコール（−）−９の調製。
【化３７】
2012524778.tif 000039
化合物８（１１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解し、溶液を、−７８℃に冷却した。K-Selectride（１Ｍ、４４０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（水中２Ｍ、１ｍＬ）を加え、続いてＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温に放温し、４時間撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ溶液（水中２Ｍ）を加えた。混合物を１２時間撹拌した。その後、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。生成物を、ＭＰＬＣクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、生成物（１０１ｍｇ、８８％）を提供した。
【０１８６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 4.19-4.01 (m, 1H), 3.96-3.76 (m, 4H), 2.48-2.10 (m, 1H), 1.96 (ddd, J = 14.60, 11.70, 3.14 Hz, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.58-1.31 (m, 5H), 1.30-1.08 (m, 4H), 1.10-0.86 (m, 4H), 0.84 (s, 3H), 0.75-0.68 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 119.7, 66.6, 65.3, 64.7, 49.7, 48.1, 47.3, 46.2, 41.7, 40.8, 36.2, 34.3, 33.8, 33.2, 30.9, 30.4, 25.3, 23.9, 22.6, 14.5; IR (neat, cm-1) 3486, 2978 (m), 2908 (s), 2862 (m), 1380 (w), 1304 (w), 1246 (s), 1100 (s), 1047 (w);［α］Ｄ２０= -1.5 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２０Ｈ３３Ｏ３についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３２１．２４２４、観測値  ３２１．２４３３。
【０１８７】
アジ化物（−）−１０の調製。
【化３８】
2012524778.tif 000040
ＰＰｈ３（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（７０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃にて加え、溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の化合物８（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。１０分間撹拌した後に、アジ化ジフェニルホスホリル（１０９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温に放温し、１０時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２上で、ヘキサン中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（９３ｍｇ、８７％）を生成した。
【０１８８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 4.14-3.59 (m, 4H), 3.32-3.14 (m, 1H), 1.98 (m, 3H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.52 (dt, J = 13.16, 13.01, 4.26 Hz, 1H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H), 1.14-0.99 (m, 5H), 0.99-0.84 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.67 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 119.6, 65.3, 64.7, 60.0, 49.6, 47.9, 46.3, 46.2, 41.6, 41.6, 39.4, 34.3, 33.5, 32.1, 30.8, 30.3, 28.8, 25.5, 22.6, 14.5; IR (neat, cm-1) 2926 (s), 2850 (s), 2092 (s), 1450 (w), 1304 (w), 1211 (w), 1158 (w), 1094 (w), 1030 (w);［α］Ｄ２０= -7.8 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２０Ｈ３２Ｎ３Ｏ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３４６．２４８９、観測値  ３４６．２４９４。
【０１８９】
ジメチルアミノケトン（＋）−１１のケタールの調製。
【化３９】
2012524778.tif 000041
丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（９．６ｍｇ、１０％）およびＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）を投入した。スラリーに、Ｈ２ガスを５分間パージした。化合物１０（９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＡｃ（１．３ｍＬ）に溶解した溶液を加え、反応混合物を、室温にてＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。その後、水（３９５μＬ、２０当量）に溶解した３７％ＨＣＨＯ溶液を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、さらに精製せずに次の段階において用いた。
【０１９０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 4.05-3.67 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 2.06-1.89 (m, 3H), 1.87-1.70 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.53 (dt, J = 13.06, 13.04, 4.27 Hz, 1H), 1.45-1.29 (m, 3H), 1.27-1.13 (m, 3H), 1.11-0.96 (m, 5H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.73-0.56 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 119.6, 65.3, 64.7, 63.6, 49.6, 48.0, 46.8, 46.2, 42.0, 41.6, 40.9, 35.6, 34.3, 33.8, 30.8, 30.1, 29.2, 28.3, 25.5, 22.6, 14.5; IR (neat, cm-1) 2911 (w), 2854 (w), 1596 (w), 1442 (w), 1377 (w), 1307 (w), 1168 (w), 1108 (w), 1054 (w), 1034 (w);［α］Ｄ２０= +17.8 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２２Ｈ３８ＮＯ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３４８．２８９７、観測値  ３４８．２８９５。
【０１９１】
あるいはまた、化合物１１のケタールを、ケトン８からオキシム生成によって調製することができた。化合物８（７３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＨ２ＮＯＨ・ＨＣｌ（２６４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．６当量）をピリジン（７．３ｍＬ）に溶解した溶液を、１６時間還流した。完了の際に、反応混合物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥し、生成物（６９４ｍｇ、９１％）を得た。生成物をイソプロパノール（４５ｍＬ）に溶解した溶液を、加熱還流させ、金属Ｎａ（４．１４ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１００当量）を、分割して４時間にわたって加えた。水を加え、イソプロパノールを蒸発させた。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、生成物を提供した（収率：９０％）。その後、粗生成物を、化合物７について記載したように、手順（方法Ｂ）の後にジメチル化した（収率：８２％）。
【０１９２】
ジメチルアミノケトン（＋）−１１の調製。
【化４０】
2012524778.tif 000042
前の反応からの粗生成物アミン（０．２６ｍｍｏｌ）をアセトン（２．６ｍＬ）に溶解し、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。反応混合物を、室温にて３０分間撹拌した。アセトンを蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）に溶解した。水相を、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理し、ｐＨを１１〜１２に調整した。水相を、ベンゼン（４×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の１％Ｅｔ３Ｎで前処理したＳｉＯ２上で、ＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（８５ｍｇ、３段階について９６％）を生成した。
【０１９３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 2.42 (dd, J = 19.23, 8.74 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.87 Hz, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.53 Hz, 1H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.65 (d, J = 12.32 Hz, 1H), 1.49 (td, J = 21.23, 10.53, 10.53 Hz, 1H), 1.33-1.18 (m, 5H), 1.17-1.04 (m, 2H), 0.96 (dd, J = 41.78, 11.29 Hz, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.84-0.76 (m, 1H), 0.75-0.53 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 221.6, 63.5, 50.8, 48.5, 48.1, 47.0, 42.2, 41.8, 40.9, 36.5, 36.0, 33.8, 31.7, 30.1, 29.4, 28.9, 25.3, 21.8, 14.0; IR (neat, cm-1) 2916 (s), 2855 (m), 1737 (s), 1711 (w), 1694 (w), 1650 (w), 1555(w), 1537(w), 1468 (w), 1450 (w), 1333 (w)；［α］Ｄ２０=+36.1 (c 0.26, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２０Ｈ３４ＮＯについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３０４．２６３４、観測値  ３０４．２６４８。
【０１９４】
ケトン（＋）−１３のジメチルアミノトリフラートの調製。
【化４１】
2012524778.tif 000043
ケトン１１（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＫＨＭＤＳ（１．０５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦに溶解した０．５Ｍ溶液を、０℃にて加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（０．７８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦに溶解した０．５Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温に放温し、１０時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の１％Ｅｔ３Ｎで前処理したＳｉＯ２上で、ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（９８ｍｇ、８７％）を生成した。
【０１９５】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 5.56 (dd, J = 3.16, 1.64 Hz, 1H), 2.90-2.66 (m, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.19 (ddd, J = 15.02, 6.38, 3.50 Hz, 1H), 2.06-1.91 (m, 3H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 3H), 1.42 (dt, J = 12.79, 12.77, 4.39 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.17-1.07 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.88-0.75 (m, 1H), 0.75-0.57 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 159.4, 118.6 (q), 114.6, 64.3, 53.6, 48.3, 46.3, 45.1, 41.7, 40.2, 39.2, 34.4, 33.2, 32.8, 31.1, 29.7, 28.5, 26.9, 25.2, 15.4; IR (neat, cm-1) 2910 (s), 2860 (m), 2768 (w), 1625 (w), 1454 (w), 1413 (w), 1208 (s), 1143 (s), 1067 (w), 1043 (w);［α］Ｄ２０= +10.6 (c 0.63, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２１Ｈ３３Ｆ３ＮＯ３Ｓについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４３６．２１２７、観測値  ４３６．２１３０。
【０１９６】
（＋）−ＥＪＣ−０２の調製。
【化４２】
2012524778.tif 000044
ＥＪＣ−０２を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した。（収率＝６８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.21 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.47 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.61 (d, J = 5.45 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.14-2.90 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 4H), 1.91-1.70 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.38 (dd, J = 22.49, 10.22 Hz, 1H), 1.34-1.13 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.10-1.01 (m, 1H), 1.00-0.72 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 154.0, 152.2, 143.6, 141.7, 136.6, 135.6, 130.9, 129.6, 126.5, 124.2, 120.8, 65.0, 56.9, 48.1, 47.8, 46.3, 41.8, 39.8, 39.6, 35.6, 34.0, 33.3, 31.7, 30.7, 28.4, 26.6, 26.0, 16.9; IR (neat, cm-1) 3027 (w), 2926 (s), 2865 (m), 1729 (w), 1674  (w), 1593  (w), 1466 (m), 1451 (m), 1411 (w), 1375 (w), 1254 (w), 1213 (w), 1092 (w);［α］Ｄ２０= +18.8 (c 0.8, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４１５．３１０７、観測値  ４１５．３１２０。
【０１９７】
化合物（＋）−ＥＪＣ−０７の調製。
【化４３】
2012524778.tif 000045
化合物ＥＪＣ−０２（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１：１、４８０μＬ）およびＫＯＯＣＮ＝ＮＣＯＯＫ（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２０当量）に溶解し、ＡｃＯＨ（５４μＬ、０．９４ｍｍｏｌ、４０当量）を、０℃にて３回に分割して２時間にわたって加えた。混合物を室温に放温し、２４時間撹拌した。ブラインを加え、混合物をＥｔ２Ｏ（５×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、分取ＴＬＣ（５００μｍ、ｗ／ＵＶ２５４；０．５％のＮＨ３水を含むＣＨＣｌ３中の５％のＭｅＯＨ、次に０．５％のＮＨ３水を含むＣＨＣｌ３中の２％のＭｅＯＨ）上で精製して、生成物（１３ｍｇ、６５％）を生成した。
【０１９８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.22 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=5.3Hz), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.62 (d, 1H, J=5.5Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.5Hz), 2.90 (t, 1H, J=9.7Hz), 2.30 (s, 6H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.93 (d, 1H, J=12.6Hz), 1.86 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.67 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=12.6Hz), 1.60 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.13 (m, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.51 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 152.5, 142.5, 141.0, 134.7, 132.6, 128.8, 126.2, 125.6, 120.3, 63.6, 57.5, 55.7, 48.5, 47.1, 45.1, 42.3, 42.0, 41.7, 38.1, 36.5, 34.1, 31.3, 29.9, 29.5, 29.0, 26.3, 25.8, 24.6, 13.1; IR (neat, cm-1) 2919 (w), 2852  (s), 2770 (w), 1733 (w), 1683  (w), 1592  (w), 1448 (m), 1378 (m), 1335 (w), 1261 (w), 1208 (w), 1104 (w), 1033(w);［α］Ｄ２０= +13.8 (c 1, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４１７．３２６４、観測値  ４１７．３２５８。
【０１９９】
化合物（＋）−ＥＪＣ−０９の調製。
【化４４】
2012524778.tif 000046
化合物ＥＪＣ−０２（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２５０μＬ）に溶解し、３７％水性ホルムアルデヒド（１７０μＬ、１２０当量）を加え、続いて３０％ＡｃＯＨ水溶液（４１μＬ、７．７当量）を加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、５当量）を、３回に分割して室温にて１時間にわたって加えた。反応を４時間撹拌した。完了の際に、飽和ＮａＨＣＯ３水を加えた。水相をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、粗生成物（７４％）を提供した。
【０２００】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.10 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.01 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.54 (s, 2H),  2.88 (t, 2H, J=5.7Hz), 2.67 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.44 (s, 3H),2.16 (ddd, 1H, J=3.4Hz, J=6.6Hz, J=15.5Hz), 1.99 (m, 4H), 1.86 (d, 1H, J=8.4Hz), 1.78 (d, 1H, J=11.2Hz), 1.72 (dd, 1H, J=2.9Hz, J=12.3Hz), 1.65 (m, 2H),1.54 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.07 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.71 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 154.9, 134.9, 134.5, 132.5, 129.0, 128.5, 124.8, 124.7, 64.2, 58.3, 56.9, 53.1, 48.3, 47.6, 46.7, 46.2, 42.0, 40.6, 39.9, 35.7, 35.0, 33.7, 31.4, 30.9, 29.9, 28.8, 27.7, 26.1, 16.9. IR (neat, cm-1) 2923 (w), 2849  (s), 2770 (w),  1651 (m), 1488  (w), 1480  (w), 1375 (w), 1290 (m), 1256 (w), 1199 (w), 1156 (w), ［α］Ｄ２０= +7.8 (c 1, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ３０Ｈ４５Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４３３．３５７７、観測値  ４３３．３５７９。
【０２０１】
化合物（＋）−ＥＪＣ−０８の調製。
【化４５】
2012524778.tif 000047
化合物ＥＪＣ−０８を、ＥＪＣ−７から、化合物ＥＪＣ−０９について記載した一般的手順に従って調製した。1H NMR (500 MHz) d 7.01 (dd, 2H, J=7.7Hz, J=18.5Hz), 6.86 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 6H),  2.23 (m, 1H),  2.00 (m, 4H),  1.78 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.32 (m, 2H),  1.27 (s, 3H),  1.02 (m, 4H), 0.88 (m, 4H), 0.71 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 138.7, 133.8, 131.3, 128.5, 126.9, 126.7, 63.8, 58.2, 57.0, 55.4, 53.2, 48.8, 48.3, 46.9, 46.2, 43.8, 42.1, 41.9, 37.9, 35.8, 34.0, 32.1, 29.3, 28.3, 26.3, 25.8, 24.5, 22.9, 12.9; IR (neat, cm-1) 2959 (s), 2920  (s), 2855 (w),  1731 (w) 1669 (w), 1507  (w), 1466  (w), 1259 (m), 1086 (m); 1256 (w), 1199 (w), 1156 (w), ［α］Ｄ２０= +6 (c 0.3, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ３０Ｈ４７Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４３５．３７３３、観測値  ４３５．３７２８。
【０２０２】
イソキノリン結合生成物（＋）−ＥＪＣ−１０の調製。
【化４６】
2012524778.tif 000048
ＥＪＣ−１０を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝５３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.71 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.42 (dd, J = 19.26, 8.81 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J = 15.89, 6.46, 3.30 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.01 (m Hz, 1H), 1.87-1.67 (m, 3H), 1.63 (dt, J = 11.52, 11.45, 6.53 Hz, 1H), 1.49 (dt, J = 12.77, 12.60, 3.87 Hz, 1H), 1.45-1.12 (m, 5H), 1.09 (s, 3H), 0.96-0.66 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 154.3, 152.2, 143.4, 139.3, 136.1, 130.4, 127.7, 127.4, 127.2, 123.0, 120.7, 64.5, 56.9, 50.7, 48.2, 47.7 46.5, 41.9, 40.2, 39.8, 35.6, 33.5, 31.7, 30.8, 28.6, 27.3, 26.0, 16.9; IR (neat, cm-1) 2922 (s), 2855 (s), 1734 (m), 1635 (w), 1625 (w), 1558 (w), 1489 (w), 1199 (w);［α］Ｄ２０= +26.9 (c 1.0, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４１５．３１０７、観測値  ４１５．３１０６。
【０２０３】
（＋）−ＥＪＣ−１１の調製。
【化４７】
2012524778.tif 000049
ＥＪＣ−１１を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝６０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.86 (dd, J = 4.08, 1.35 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.24, 4.21 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.28 (ddd, J = 15.75, 6.51, 3.30 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.34, 3.65, 2.44 Hz, 1H), 2.13-1.95 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 12.34, 2.99 Hz, 1H), 1.67 ( m, 2H), 1.53 (dt, J = 12.99, 12.82, 4.44 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J = 15.41, 12.31, 3.55 Hz, 1H), 1.34-1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10-0.99 (m, 3H), 0.94-0.81 (m, 2H), 0.82-0.70 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 154.4, 150.0, 147.7, 136.2, 135.7, 129.5, 129.2, 129.2, 128.4, 124.4, 121.4, 63.8, 57.1, 48.6, 47.9, 47.1, 42.3, 41.3, 40.0, 36.0, 35.8, 33.9, 31.7, 31.1, 29.2, 28.6, 26.2, 17.0; IR 2921, 2852, 1736, 1497, 1454, 1375, 1290, 1261, 1249, 1202, 1155, 1115, 1030 (neat, cm-1);［α］Ｄ２０= +33.5 (c 0.7, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４１５．３１０７、観測値  ４１５．３１０４。
【０２０４】
（＋）−ＥＪＣ−１２の調製。
【化４８】
2012524778.tif 000050
ＥＪＣ−１２を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝６４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.23 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.69 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.95, 7.31 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.11, 0.93 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.38 (s, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 16.66, 7.48 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 1.86-1.63 (m, 4H), 1.50 (dt, J = 12.73, 12.63, 4.27 Hz, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.33-1.02 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 0.94-0.73 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 152.8, 151.5, 143.0, 135.6, 135.3, 130.9, 129.6, 129.2, 129.2, 126.7, 126.5, 119.4, 64.1, 56.9, 50.0, 48.7, 46.9, 42.2, 40.9, 40.3, 35.3, 33.8, 32.3, 31.1, 29.0, 28.1, 26.0, 16.7; IR (neat, cm-1) 2921 (s), 2851 (s), 1735 (w), 1460 (m), 1446 (m), 1377 (m), 1030;［α］Ｄ２０= +21.2 (c 1.0, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４１５．３１０７、観測値  ４１５．３１１０。
【０２０５】
（＋）−ＥＪＣ−１３の調製。
【化４９】
2012524778.tif 000051
ＥＪＣ−１３を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝６０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.88 (d, J = 3.79 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.79, 7.79 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.19 (dd, J = 14.98, 11.75 Hz, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.89-1.66 (m, 6H), 1.47 (dt, J = 12.58, 12.47, 4.34 Hz, 1H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.30-0.99 (m, 6H), 0.97 (s, 3H), 0.92-0.70 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 151.9, 150.2, 148.7, 136.5, 135.2, 130.8, 128.7, 128.4, 128.1, 126.0, 120.8, 63.9, 57.0, 50.0, 48.8, 47.0, 42.3, 41.2, 40.4, 35.9, 35.3, 33.9, 32.3, 31.2, 29.1, 28.4, 26.0, 16.6; IR (neat, cm-1) 2921 (s), 2852 (s), 2771 (s), 1734 (m), 1570 (w), 1494 (w), 1456 (s), 1373 (w), 1261 (w), 1156 (w);［α］Ｄ２０= +34.3 (c 0.6, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４１５．３１０７、観測値  ４１５．３１０３。
【０２０６】
（＋）−ＥＪＣ−１４の調製。
【化５０】
2012524778.tif 000052
ＥＪＣ−１４を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝６４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J = 3.53 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.93, 1.73 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.76, 4.79 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.43 (s, 6H), 2.25 (ddd, J = 15.76, 6.47, 3.25 Hz, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.62 (dt, J = 11.49, 11.46, 6.52 Hz, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.41-1.19 (m, 5H), 1.21-1.04 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 0.96-0.81 (m, 2H), 0.82-0.70 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 152.0, 148.1, 148.0, 133.8, 129.3, 123.2, 110.9, 70.8, 64.0, 57.0, 48.5, 47.8, 46.9, 42.2, 41.1, 40.0, 35.7, 35.6, 33.8, 31.7, 31.0, 29.1, 28.3, 26.0, 16.8; IR (neat, cm-1) 2928 (s), 2821 (s), 1733 (w), 1651 (m), 1556 (m), 1456 (m), 1372 (w), 1260 (w), 1104 (w), 1020;［α］Ｄ２０= +12.0 (c 0.5, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２５Ｈ３７Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３６５．２９５１、観測値  ３６５．２９４３。
【０２０７】
（＋）−ＥＪＣ−１５の調製。
【化５１】
2012524778.tif 000053
ＥＪＣ−１５を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝７１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.51 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 0.97 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.25 (ddd, J = 16.18, 6.57, 3.34 Hz, 1H), 2.16-2.03 (m, 4H), 1.97 (d, J = 10.10 Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.60 (dt, J = 11.51, 11.46, 6.55 Hz, 1H), 1.45 (dt, J = 12.71, 12.57, 4.09 Hz, 1H), 1.41-1.22 (m, 4H), 1.22-1.07 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99-0.70 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 152.8, 149.9, 144.7, 131.5, 121.3, 64.3, 56.9, 48.3, 47.6, 46.7, 42.0, 40.6, 39.8, 35.4, 35.1, 33.6, 31.7, 30.9, 28.8, 27.7, 26.0, 16.9; IR (neat, cm-1) 2958 (s), 2916 (s), 2831 (s), 1734 (s), 1585 (s), 1537(m), 1478 (m), 1446 (m), 1413 (m), 1371 (m), 1104 (w);［α］Ｄ２０= +7.0 (c 0.6, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２５Ｈ３７Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３６５．２９５１３、観測値  ３６５．２９４３。
【０２０８】
化合物（＋）−１７の調製。
【化５２】
2012524778.tif 000054
化合物１７を、９について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝６５％）。化合物の分光学的データは、報告されたデータと整合していた。
【０２０９】
化合物（＋）−１８の調製。
【化５３】
2012524778.tif 000055
化合物１８を、化合物１０について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝８７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 4.03-3.74 (m, 4H), 3.27 (tt, J = 11.91, 11.91, 4.65, 4.65 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 14.55, 11.67, 3.14 Hz, 1H), 1.87-1.74 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.62-1.43 (m, 3H), 1.38 (m, 4H), 1.34-1.18 (m, 3H), 1.13 (m, 1H), 0.99 (dt, J = 13.78, 13.46, 3.81 Hz, 1H), 0.92 (ddd, J = 24.39, 12.79, 5.19 Hz, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.77 (dd, J = 18.41, 10.06 Hz, 1H), 0.70 (ddd, J = 13.85, 10.01, 3.85 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 119.6, 65.4, 64.7, 60.7, 54.3, 50.5, 46.1, 45.4, 37.4, 35.9, 35.7, 34.4, 34.2, 31.4, 30.8, 28.6, 27.8, 22.8, 20.7, 14.6, 12.4; IR (neat, cm-1) 2937 (s), 2856 (s), 2163 (m), 2083 (s), 1639 (br), 1454 (m), 1378 (w), 1303 (s), 1263 (m), 1208 (m), 1167 (s), 1102 (m), 1064 (w), 1036 (w), 963 (m);［α］Ｄ２０= +6.8 (c 1, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２１Ｈ３４Ｎ３Ｏ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３６０．２６４５、観測値  ３６０．２６４０。
【０２１０】
化合物（＋）−２０の調製。
【化５４】
2012524778.tif 000056
化合物２０を、化合物１１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝３段階について７９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 2.44 (dd, J = 19.31, 8.10 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.17 (tt, J = 11.71, 11.71, 3.97, 3.97 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 19.19, 9.08, 9.08 Hz, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 3H), 1.43-1.18 (m, 7H), 1.11 (tt, J = 12.25, 12.25, 3.30, 3.30 Hz, 1H), 1.04-0.89 (m, 2H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.70 (dt, J = 12.00, 11.76, 3.90 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 221.0, 64.0, 54.5, 51.5, 48.6, 48.1, 45.7, 41.4, 37.7, 36.1, 36.0, 35.2, 31.7, 31.0, 30.6, 28.7, 24.0, 21.9, 20.6, 14.0, 12.5; IR (neat, cm-1) 2927 (s), 2855 (m), 2767 (w), 1740 (s), 1545 (m), 1376 (w), 1256 (w), 1198 (w), 1162 (w), 1118 (w), 1100 (w), 1061 (m), 1032 (m);［α］Ｄ２０= +6.2 (c 1, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２１Ｈ３６ＮＯについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３１８．２７９１、観測値  ３１８．２７８９。
あるいはまた、ジメチルアミン２０のケタールを、化合物１１について記載したようにオキシム生成を介して調製することができた。
【０２１１】
化合物（＋）−２１の調製。
【化５５】
2012524778.tif 000057
ケトン２０（１００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（２．１５ｍＬ）に溶解し、ＬＨＭＤＳ（６３０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ、２当量）をＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液を、０℃にて加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、その後ＰｈＮ（ＳＯ２ＣＦ３）２（４７２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温に放温し、１時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の１％Ｅｔ３Ｎで前処理したＳｉＯ２上で、ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、生成物（１２８ｍｇ、７４％）を生成した。
【０２１２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 5.56 (s, 1H), 2.87 (ddd, J = 12.28, 8.08, 3.42 Hz, 1H), 2.69 (s, 6H), 2.20 (ddd, J = 14.82, 5.38, 3.46 Hz, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.77 (td, J = 13.43, 3.47, 3.47 Hz, 1H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.46-1.15 (m, 6H), 1.10 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.87-0.70 (m, 2H), 0.68 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 159.3, 117.2 (q), 114.7, 65.3, 54.4, 54.2, 45.5, 45.0, 40.2, 36.7, 35.8, 33.5, 32.7, 30.6, 29.0, 28.6, 22.4, 21.2, 20.6, 15.4, 12.1;  IR (neat, cm-1) 3031 (w), 2938 (s), 2858 (m), 1737 (w), 1627 (m), 1592 (m), 1489 (s), 1419 (s), 1297 (s), 1202 (s), 1144 (s), 1047 (m), 1006 (m);［α］Ｄ２０= 15.3 (c 1, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２２Ｈ３５Ｆ３ＮＯ３Ｓについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４５０．２２８４、観測値  ４５０．２３０１。
【０２１３】
（＋）−ＥＪＣ−１６の調製。
【化５６】
2012524778.tif 000058
ＥＪＣ−１６を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝５３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.22 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.38 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.51 (s, 6H), 2.29 (ddd, J = 15.63, 5.03, 2.98 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 26.77, 17.55, 8.76 Hz, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.42-1.22 (m, 5H), 1.18 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.82 (t, J = 11.14 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 154.2, 152.8, 142.9, 142.9, 136.5, 134.9, 130.4, 129.4, 129.0, 126.4, 124.1, 64.8, 57.7, 54.7, 47.8, 45.9, 41.2, 41.0, 37.4, 36.1, 36.0, 35.8, 34.2, 32.0, 31.9, 28.9, 21.4, 17.0, 12.5;  IR (neat, cm-1) 2919 (s), 2848 (m), 1731 (m), 1590 (w), 1466 (m), 1446 (m), 1378 (w), 1296 (w); 1260 (m), 1196 (w), 1155 (m), 1102 (m), 1020 (w);［α］Ｄ２０= +12.75 (c 0.8, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４２９．３２６４、観測値  ４２９．３２６２。
【０２１４】
（＋）−ＥＪＣ−１７の調製。
【化５７】
2012524778.tif 000059
ＥＪＣ−１７を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝７３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.57, 1.51 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 3.10, 1.75 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.76, 6.35, 3.33 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 8.17, 2.34 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.80 (ddd, J = 11.69, 10.81, 5.82 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.41 (s, 2H), 1.66 ( m, 4H), 1.49 (dd, J = 12.94, 5.03 Hz, 2H), 1.33 ( m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.82 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 154.4, 152.2, 143.4, 139.5, 136.1, 130.5, 127.4, 127.3, 123.0, 120.8, 64.6, 57.8, 54.8, 47.9, 46.0, 41.3, 37.5, 36.1, 35.7, 34.2, 32.0, 32.0, 30.6, 29.0, 24.1, 21.3, 17.0, 14.0, 12.5;  IR (neat, cm-1) 2925 (s), 2584 (m), 2769 (w), 1736 (m), 1674 (w), 1626 (m), 1596 (w), 1488 (w), 1451 (m), 1406 (w), 1378 (m), 1261 (w), 1213 (w), 1148 (w), 1102 (w), 1034 (m), 830 (m), 751 (m), 687 (w);［α］Ｄ２０= +10.12 (c 0.08, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４２９．３２６４、観測値  ４２９．３２６２。
【０２１５】
（＋）−ＥＪＣ−１８の調製。
【化５８】
2012524778.tif 000060
ＥＪＣ−１８を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝６４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.23 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.73 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 16.40, 6.97 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.40 (ddd, J = 15.36, 6.13, 3.06 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 15.24, 11.18 Hz, 1H), 1.75 (m, 6H), 1.58 (m, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.14 (m, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 152.8, 151.4, 143.1, 135.6, 135.3, 130.9, 129.6, 126.7, 126.5, 119.4, 110.9, 64.8, 57.6, 55.0, 49.9, 46.0, 41.2, 37.4, 36.1, 35.3, 34.6, 32.4, 32.1, 30.4, 29.0, 23.9, 21.2, 16.7, 12.5; IR (neat, cm-1) 2928 (s), 2852 (m), 2769 (w), 1735 (m), 1613 (w), 1579 (w), 1485 (m), 1452 (m), 1380 (m), 1298 (w), 1264 (m), 1200 (m), 1155 (m), 1097 (w), 1034 (m), 957 (w), 832 (m), 808 (w), 756 (s), 672 (m);［α］Ｄ２０= +16.6 (c 1.8, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４２９．３２６４、観測値  ４２９．３２６８。
【０２１６】
（＋）−ＥＪＣ−１９の調製。
【化５９】
2012524778.tif 000061
ＥＪＣ−１９を、ＥＪＣ−０１について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝６０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.62 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.86, 1.82 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.84, 4.94 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 3.07, 1.69 Hz, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.25 (ddd, J = 15.72, 6.36, 3.27 Hz, 2H), 2.03 ( m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.17 (ddd, J = 12.05, 10.08, 3.00 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.80 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 152.0, 148.1, 148.0, 133.8, 129.3, 123.2, 64.7, 57.6, 54.7, 47.7, 46.0, 41.2, 37.4, 37.4, 36.1, 35.5, 34.2, 32.0, 31.9, 30.4, 28.9, 23.9, 21.3, 16.9, 12.5;IR (neat, cm-1) 3036 (w), 2927 (s), 2852 (m), 2769 (w), 1736 (w), 1599 (w), 1473 (m), 1449 (m), 1409 (w), 1377 (m), 1296 (w), 1157 (m), 1024 (w), 926 (w), 798 (m), 755 (w), 708 (m);［α］Ｄ２０= +13.4 (c 1.0, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３７９．３１０８、観測値  ３７９．３１１３。
【０２１７】
（＋）−ＥＪＣ−２０の調製。
【化６０】
2012524778.tif 000062
ＥＪＣ−２０を、ＥＪＣ−０７について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝６３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.21 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.03 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.62 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 9.65, 9.65 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.52 (s, 6H), 2.25 (ddd, J = 24.75, 11.30, 2.81 Hz, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.35 (td, J = 34.52, 11.43, 11.43 Hz, 5H), 1.21-0.96 (m, 5H), 0.96-0.77 (m, 3H), 0.79-0.66 (m, 2H), 0.51 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 152.2, 144.4, 143.1, 135.9, 129.5, 127.8, 126.8, 125.2, 120.5, 64.2, 57.7, 55.7, 48.2, 46.7, 45.3, 42.0, 41.8, 40.6, 38.0, 35.2, 33.8, 31.1, 29.0, 27.8, 26.3, 25.7, 24.5, 13.1;［α］Ｄ２０= 14.0 (c 0.5, CHCl3) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２９Ｈ４１Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４１７．３２６４、観測値  ４１７．３２６４。
【０２１８】
（＋）−Ｓ２の調製。
【化６１】
2012524778.tif 000063
Ｓ１（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解した溶液に、１，４−ジブロモブタン（５３μＬ、９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ディーン−スターク条件下で２４時間還流させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をアセトン（１．５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸を加えた。混合物を、２０分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、水および溶液をエーテル（２×１ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理し、ｐＨを１２に調整した。水相を、ベンゼン（４×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、生成物（１０１ｍｇ、２段階について８２％）を生成した。
【０２１９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3)?? d 2.58 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.91 (m, 5H), 1.79 (m, 6H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.27 (m, 5H), 1.12 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.83 (m, 1H), 0.69 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)?? 221.8, 63.6, 52.4, 50.7, 48.5, 46.6, 41.7, 40.9, 40.1, 36.0, 33.7, 32.4, 31.8, 30.1, 29.1, 25.3, 23.8, 23.4, 21.8, 14.0,  d; IR (neat, cm-1) 2920 (s), 2855 (m), 2779 (w), 1738 (s), 1451 (w), 1406 (w), 1374 (w), 1259 (w);［α］Ｄ２０= +49.3 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２２Ｈ３６ＮＯについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３３０．２７９１、観測値  ３３０．２８１５。
【０２２０】
（＋）−Ｓ２のトリフラートの調製。
【化６２】
2012524778.tif 000064
Ｓ２のトリフラートを、化合物１３について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝５１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 5.57 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=3.1Hz), 2.66 (bs, 4H), 2.48 (m, 1H), 2.21 (ddd, 1H, J=3.3Hz, J=6.3Hz, J=14.9Hz), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.84 (m, 5H), 1.69 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.43 (dt, 1H, J=4.4Hz, J=12.7Hz), 1.27 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.76 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 159.7, 120.2 (q), 114.5, 63.7, 53.9, 51.8, 48.8, 46.7, 45.2, 41.8, 39.5, 39.3, 33.5, 32.9, 30.0, 28.8, 28.6, 25.3, 23.8, 23.4, 15.5; IR (neat, cm-1) 2925 (s), 2858 (m), 2778 (w), 1717 (w), 1628 (w), 1593 (w), 1489 (w), 1212 (s) 1142 (s);［α］Ｄ２０= +20.7 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ３Ｆ３Ｓについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４６２．２２８４、観測値  ４６２．２２９５。
【０２２１】
（＋）−ＥＪＣ−２１の調製。
【化６３】
2012524778.tif 000065
ＥＪＣ−２１を、ＥＪＣ−０２について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝５５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.22 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J=5.4Hz), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.61 (d, 1H, J=5.6Hz), 6.11 (dd, 1H, J=1.7Hz, J=3.1Hz), 3.17 (bs, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.27 (ddd, 1H, J=3.3Hz, J=6.5Hz, J=15.8Hz), 2.17 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 2.00 (dd, 1H, J=2.1Hz, J=12.3Hz), 1.85 (m, 1H), 1.78 (ddd, 1H, J=3.1Hz, J=6.1Hz, J=12.6Hz), 1.66 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.33 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.91 (m, 3H), 0.73 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 154.2, 152.8, 142.9, 136.4, 134.9, 130.3, 129.3, 129.0, 126.4, 124.1, 120.3, 64.2, 57.0, 56.9, 51.2, 48.3, 47.9, 47.9, 46.0, 41.7, 39.7, 35.7, 33.4, 31.7, 30.9, 28.6, 26.0, 23.5, 17.0; IR (neat, cm-1) 2923 (s), 2854 (m), 2675 (w), 2578 (w), 2481 (w), 1732 (w), 1592 (w), 1451 (w), 1374 (w), 1247 (w) 1149 (w);［α］Ｄ２０= 12.0 (c 0.5, CHCl3) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４４１．３２６４、観測値  ４４１．３２６５。
【０２２２】
（＋）−ＥＪＣ−２２の調製。
【化６４】
2012524778.tif 000066
ＥＪＣ−２２を、化合物ＥＪＣ−０２について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝５３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J=1.4Hz, J=8.6Hz), 7.60 (d, 1H, J=5.5Hz), 6.14 (s, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.27 (ddd, 1H, J=3.2Hz, J=6.3Hz, J=15.8Hz), 2.08 (m, 7H), 1.63 (m, 8H), 1.31 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.89 (m, 3H), 0.73 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 154.4, 152.2, 143.5, 139.4, 136.2, 131.8, 130.4, 127.4, 127.2, 123.0, 120.8, 64.2, 57.0, 51.2, 48.3, 47.8, 46.0, 41.8, 39.8, 36.7, 35.6, 33.3, 31.8, 30.8, 29.7, 28.5, 26.0, 23.4, 17.0; IR (neat, cm-1) 2925 (s), 2855 (m), 2669 (w), 2575 (w), 2483 (w), 2366 (w), 1734 (w), 1625 (w), 1487 (w), 1452 (w), 1376 (w), 1275 (w), 1159 (w);［α］Ｄ２０ = +13.0 (c 0.7, CHCl3) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４４１．３２６４、観測値  ４４１．３２６６。
【０２２３】
（＋）−Ｓ３の調製。
【化６５】
2012524778.tif 000067
Ｓ１（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解した溶液に、２−ブロモエチルエーテル（５２μＬ、９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ディーン−スターク条件下で２４時間還流させた。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をアセトン（１．５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸を加えた。混合物を、２０分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、水および溶液をエーテル（２×１ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理し、ｐＨを１２に調整した。水相を、ベンゼン（４×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、生成物（９０ｍｇ、２段階について８５％）を生成した。
【０２２４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 3.72 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.44 (dd, 1H, J=8.9Hz, J=19.2Hz) ppm 2.22 (tt, 1H, J=3.2Hz, J=11.0Hz) ppm 2.07 (td, 1H, J=9.1Hz, J=19.3Hz) ppm 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.27 (m, 3H), 1.13 (m, 3H), 0.99 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.82 (m, 2H), 0.68 (td, 2H, J=15.4 Hz, J=30.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 221.6, 67.6, 63.5, 50.8, 50.1, 48.5, 48.1, 47.1, 42.2, 40.9, 36.6, 36.0, 33.8, 31.8, 30.1, 29.5, 28.9, 25.3, 21.8, 14.0,; IR (neat, cm-1) 2918 (s), 2852 (m), 1738 (s), 1449 (w), 1406 (w), 1266 (w), 1117 (m);［α］Ｄ２０= +56.6 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２２Ｈ３６ＮＯ２についての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ３４６．２７４０、観測値  ３４６．２７６３。
【０２２５】
（＋）−Ｓ３のトリフラートの調製。
【化６６】
2012524778.tif 000068
Ｓ３のトリフラートを、化合物１３について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝６９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 5.56 (dd, 1H, J=1.6Hz, J=3.1Hz), 3.73 (m, 4H), 2.57 (s, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.59 (dt, 1H, J=6.5 Hz, J=11.4 Hz), 1.43 (dt, 1H, J=4.5 Hz, J=12.8 Hz), 1.26 (m, 1H), 1.16 (m, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.83 (m, 1H), 0.73 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 159.6, 118.7 (q), 114.6, 67.6, 63.5, 53.9, 50.0, 48.8, 47.1, 45.2, 42.3, 39.3, 36.5, 33.7, 33.0, 30.0, 29.2, 28.8, 28.6, 25.4, 15.5; IR (neat, cm-1) 2921 (s), 2808 (m), 1738 (s), 1627 (w), 1449 (w), 1420 (m), 1212 (s) 1142 (m);［α］Ｄ２０= +22.0 (c 1.00, CHCl3)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２３Ｈ３５Ｆ３ＮＯ３Ｓについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４７８．２２３３、観測値  ４７８．２２３８。
【０２２６】
（＋）−ＥＪＣ−２３の調製。
【化６７】
2012524778.tif 000069
ＥＪＣ−２３を、ＥＪＣ−０２について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝５５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.26 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.90 (s, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.51 (s, 1H), 2.28 (ddd, 1H, J=3.3Hz, J=6.4Hz, J=15.8Hz), 2.17 (d, 1H, J=12.2Hz), 2.08 (m, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.87 (d, 1H, J=11.2Hz), 1.77 (dd, 1H, J=2.8Hz, J=12.5Hz), 1.70 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (dt, 1H, J=3.7Hz, J=12.6Hz), 1.33 (m, 4H), 1.19 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.82 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 161.4, 158.6, 154.3, 152.7, 142.8, 136.6, 134.9, 130.3, 129.3, 126.4, 124.1, 66.3, 64.4, 57.1, 49.6, 48.5, 47.8, 46.9, 42.2, 39.9, 35.8, 35.7, 33.8, 31.7, 31.0, 29.0, 28.0, 26.1, 17.0; IR (neat, cm-1) 2921 (s), 2851 (m), 2533.3 (w), 1733 (s), 1625 (w), 1594 (w), 1448 (m), 1267 (w), 1117 (s);［α］Ｄ２０= 25.6 (c 0.6, CHCl3) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ２Ｏについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４５７．３２１３、観測値  ４５７．３２１４。
【０２２７】
ＥＪＣ−２４の調製。
【化６８】
2012524778.tif 000070
ＥＪＣ−２４を、ＥＪＣ−０２について記載した一般的手順に従って調製した（収率＝４４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.20 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H, J=1.2Hz, J=8.5Hz), 7.61 (d, 1H, J=5.4Hz), 6.15 (s, 1H), 3.94 (s, 4H), 2.85 (m, 5H), 2.29 (ddd, 1H, J=3.3Hz, J=6.4Hz, J=16.0Hz), 2.13 (m, 5H), 1.86 (d, 1H, J=13.7Hz), 1.76 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.58 (d, 1H, J=29.5Hz), 1.51 (m, 1H) 1.30 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.76 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 154.4, 152.2, 143.4, 139.4, 136.1, 132.0, 130.4, 127.4, 127.3, 123.0, 120.8, 68.2, 65.0, 57.0, 49.3, 48.3, 47.9, 46.6, 42.1, 39.8, 35.7, 33.6, 31.7, 30.7, 29.5, 28.9, 27.1, 26.1, 17.0;［α］Ｄ２０= +5.3 (c 0.6, CHCl3) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２Ｏについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４５７．３２１３、観測値  ４５７．３２１２。
【０２２８】
７−ブロモイソキノリンＳ６の調製。
【化６９】
2012524778.tif 000071
Ｓ６を、７−クロロイソキノリンの調製の記載をわずかに変更した手順を用いて合成した；Brown, E. V. J. Org. Chem. 1977, 42, 3208-3209を参照。その教示は、参照によって本明細書中に包含される。
【０２２９】
ディーン−スタークアダプター、還流コンデンサーおよびＰＴＦＥで被覆した撹拌棒を装備した１Ｌの丸底フラスコに、３−ブロモベンズアルデヒド（５０．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、１当量）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２８．４２ｇ、１当量）およびベンゼン（２７０ｍＬ）を投入した。得られた溶液は、２分以内に濁り、約５ｍＬの水がディーン−スタークアダプター中に採集されるまで（〜７時間）還流にて加熱した。溶媒を、次に蒸発させて、ｍ−ブロモベンザルアミノアセタールを明るい黄色の粘性液体（〜７５ｇ）として生成し、それを、以降の環化段階において直接用いた。
【０２３０】
機械撹拌機および添加漏斗を装備した５００ｍＬの丸底３つ首フラスコ中で、五酸化リン（６０．０ｇ）および濃硫酸（１５ｍＬ）を混合し、濃ベージュ色の粘性物質が生成するまで撹拌した。次に、ｍ−ブロモベンザルアミノアセタール（３０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１当量）を、低温の（５℃）濃硫酸（１５０ｍＬ）に溶解し、上記で調製したＰ２Ｏ５およびＨ２ＳＯ４の混合物にゆっくりと加えた。得られた暗色の反応混合物を激しく撹拌し、１６０℃にて３０分間加熱した。室温に冷却した後、暗茶色の粘性の反応混合物を、氷水（１．５Ｌ）中に激しく撹拌しながら慎重に注いだ。
【０２３１】
ｐＨを、１０Ｎ  ＮａＯＨを用いて７に調整し、黒色のタール状沈殿物を濾過した。ｐＨを、次に１０Ｎ  ＮａＯＨを用いて９にさらに上昇させた。この塩基性の水相を、Ｅｔ２Ｏ（３×４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、１１．５ｇの茶色油を生成した。粗生成物に、次にカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１→２：１）を施して、８．５ｇ（３７％）の淡黄色固体を生成し、それは、それぞれ７−ブロモイソキノリンと５−ブロモイソキノリンとの３：２混合物である。
【０２３２】
位置異性体の分離：
ＰＴＦＥで被覆した撹拌棒を備えた１Ｌの丸底フラスコ中に、７−ブロモイソキノリンおよび５−ブロモイソキノリン（８．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）、ＴＭＳＢｒ（１２．２ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｅＯＨ（２．３ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を投入した。反応混合物を、室温にて１０分間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、イソキノリンＨＢｒ塩（１１．５ｇ）の粗混合物を、褐色を帯びた黄色結晶として得た。粗ＨＢｒ塩を、最小量のＥｔＯＨ（２１０ｍＬ、２００プルーフ）に還流にて溶解した。
【０２３３】
次に、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、還流を、溶液が透明になるまで（〜１０分）継続した。溶液を、次に１２時間にわたって室温に放冷した。得られた小さな結晶を濾過して、純粋な７−ブロモイソキノリンＨＢｒ塩（４．５ｇ）を生成した。このＨＢｒ塩を水（１５０ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、２Ｎ  ＮａＯＨを用いて１０に設定した。水相を、ＣＨＣｌ３（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、純粋な７−ブロモイソキノリンを黄色固体（３．２ｇ）として生成した。ｍ．ｐ．＝７８〜７９℃。
【０２３４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.19 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.71, 2.00 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.79 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 151.6, 143.7, 134.4, 134.1, 129.9, 129.7, 128.4, 121.0, 120.4. IR (neat, cm-1) 3017（極めて弱い）, 1706 (s), 1627 (m), 1435 (m), 1356 (w), 1331 (m), 1295 (s), 1236 (m), 1156 (m), 1095 (m), 1032 (w), 966 (w)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ９Ｈ７ＢｒＮについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ２０７．９７５６４、観測値  ２０７．９７５８８。
【０２３５】
７−トリブチルスタンニルイソキノリン（Ｓ７）の調製。
【化７０】
2012524778.tif 000072
ＰＴＦＥで被覆した撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、７−ブロモイソキノリン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を投入した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉをＴＨＦ（６９２μＬ、１．２当量）に溶解した２．５Ｍ溶液を、１分にわたって加えた。褐色を帯びた黄色の反応混合物を、次に２５分間撹拌した。次に、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（５８７μＬ、１．５当量）を、シリンジを介して１分にわたって加えた。Ｂｕ３ＳｎＣｌの添加の際に、反応混合物の茶色は、明るい黄色に変化した。反応混合物を、次に室温に放温し（１．５時間）、Ｅｔ２Ｏ／脱イオン水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）の混合物中に注いだ。水相をＥｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物（〜８００ｍｇ）に、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）を施して、生成物（５１０ｍｇ、８５％）を無色の粘性液体として生成した。
【０２３６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 1.63-1.49 (m, 6H), 1.42-1.29 (m, 6H), 1.16 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.33, 7.33 Hz, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 152.5, 143.0, 142.3, 137.7, 136.3, 135.7, 128.6, 125.4, 120.5, 29.3, 27.5, 13.8, 9.9; IR (neat, cm-1) 3048 (m), 2922 (br, s), 2636 (m), 2362 (w), 1926 (w), 1732 (w), 1699 (w), 1619 (s), 1576 (s), 1463 (s), 1417 (m), 1376 (s), 1337 (m), 1273 (m), 1145 (m), 1074 (s), 1031 (s), 960 (m)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２１Ｈ３４ＮＳｎについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４２０．１７０７７、観測値  ４２０．１７０９０。
【０２３７】
６−トリブチルスタンニルキノリンＳ９の調製。
【化７１】
2012524778.tif 000073
６−トリブチルスタンニルキノリンを、７−トリブチルスタンニルキノリンについて記載したように調製した（収率＝７０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.87 (dd, 1H, J=1.7Hz, J=4.2Hz), 8.10 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.06 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.91 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H, J=1.0Hz, J=8.2Hz), 7.35 (dd, 1H, J=4.2Hz, J=8.2Hz), 1.58 (m, 6H), 1.35 (m, 6H), 1.15 (m, 6H), 0.89 (t, 9H, J=7.3Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 150.4, 148.5, 141.3, 136.9, 136.4, 135.8, 128.4, 128.3, 121.1, 29.3, 27.5, 13.8, 9.9; IR (neat, cm-1) 3048 (w), 2927 (s), 2852 (m), (w), 1608 (w), 1564 (w), 1488 (w), 1463 (w), 1417 (w), 1376 (w), 1339 (w), 1291 (w), 1148 (w), 1058 (w), 1031 (w), 960 (w)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２１Ｈ３４ＮＳｎについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４２０．１７０７、観測値  ４２０．１７１８。
【０２３８】
５−トリブチルスタンニルキノリンＳ１０の調製。
【化７２】
2012524778.tif 000074
５−トリブチルスタンニルキノリンを、７−トリブチルスタンニルキノリンについて記載したように調製した（収率＝９６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.91 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=4.2Hz), 8.08 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H, J=4.2Hz, J=8.4Hz), 1.54 (m, 6H), 1.33 (m, 6H), 1.21 (m, 6H), 0.86 (t, 9H, J=7.3Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 149.9, 149.1, 144.0, 138.2, 135.9, 134.0, 130.0, 129.0, 120.8, 29.3, 27.5, 13.8, 10.7; IR (neat, cm-1) 3065 (w), 2956 (s), 2870 (s), 2852 (s), 1942 (w), 1880 (w), 1554 (m), 1489 (s), 1463 (s), 1418 (w), 1376 (w), 1376 (w), 1303 (w), 1123 (w), 1072 (w)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２１Ｈ３４ＮＳｎについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４２０．１７０７、観測値  ４２０．１７３８。
【０２３９】
５−トリブチルスタンニルイソキノリンＳ１１の調製。
【化７３】
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５−トリブチルスタンニルイソキノリンを、７−トリブチルスタンニルキノリンについて記載したように調製した（収率＝８８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.23 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=5.8Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.83 (dd, 1H, J=1.3Hz, J=6.7Hz), 7.55 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.34 (m, 6H), 1.22 (m, 6H), 0.87 (t, 9H, J=7.3Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) d 153.7, 143.1, 142.2, 141.7, 139.6, 129.1, 128.0, 126.9, 122.9, 29.3, 27.5, 13.8, 10.6; IR (neat, cm-1) 3055 (w), 2959 (s), 2925 (s), 2870 (s), 2852 (w), 1613 (m), 1575 (w), 1463 (m), 1373 (m), 1259 (w)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）Ｃ２１Ｈ３４ＮＳｎについての計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］  ４２０．１７０７、観測値  ４２０．１７０９。
【０２４０】
インビトロおよびインビボでの機能実験のための方法
化合物を、当業者に知られているインビトロでのヒト臍帯静脈内皮（ＨＵＶＥ）細胞成長、遊走および血管新生アッセイを用いた二重盲検方式において試験した。
【０２４１】
ＨＵＶＥ細胞における化合物毒性
ＨＵＶＥ細胞を、標準的な組織培養皿上で、ＥＪＣ１〜６の存在下で、ある範囲の濃度（５０〜２０００ｎＭ）にわたって２４時間培養した。ＨＵＶＥ細胞の６つの組のいずれも、２４時間後にいかなる形態変化をも示さず、これは、これらの化合物が細胞毒性を生じないことを示唆している。（図１および２）。
【０２４２】
ＨＵＶＥ細胞成長
５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取り込みは、活発に増殖する細胞中のＤＮＡ複製を検出するために用いられる一般的方法である。細胞成長の阻害は、細胞中へのＢｒｄＵ取り込みの減少によって推測される。ＥＪＣ−１、ＥＪＣ−２、ＥＪＣ−１０、ＥＪＣ−１４およびＥＪＣ−１６〜２０のＨＵＶＥ細胞の成長に対する効果を、当該分野において知られている手順によって検出されるように、ＢｒｄＵのＤＮＡ中への核取り込みを示す細胞の百分率を決定することによって測定した。アッセイを、例えばＶＥＧＦ、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦなどの成長因子の存在下または不存在下で行うことができる。このアッセイを、Huang S, Chen CS, Ingber DE.  “Control of cyclin D1, p27(Kip1), and cell cycle progression in human capillary endothelial cells by cell shape and cytoskeletal tension.” Mol Biol Cell. 1998, 9:3179-93に記載されている手順によって行い、その教示は、参照によって本明細書中に包含される。
【０２４３】
ＥＪＣ−１およびＥＪＣ−２は、それぞれ１μＭおよび２００ｎＭより大きい用量にてＢｒｄＵ取り込みを阻害した（図３Ａおよび３Ｂ）。ＥＪＣ−１０は、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦによって誘発された細胞成長を阻害した。ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦによって誘発された細胞成長についてのＥＪＣ−１０のＩＣ５０は、これらの成長因子の各々に対して個別に試験した場合に、それぞれ１６．７、６４．１および７９．５ｎＭであった（図４）。ＥＪＣ−１４は、ＶＥＧＦによって誘発された細胞成長を５０ｎＭ濃度にて阻害したが、ｂＦＧＦおよびＰＤＧＦによって誘発された成長をより高い濃度にてのみ阻害した（図５）。ＥＪＣ−１６〜２０は、ＶＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）によって誘発された細胞成長を２００ｎＭにて阻害しなかった。ＥＪＣ−１６〜２０は、細胞成長を半分、１０００ｎＭにて阻害した（図６）。
【０２４４】
トランスウェル遊走アッセイを用いたＨＵＶＥ細胞遊走の阻害
細胞遊走は、血管新生の重要な側面である。ＶＥＧＦによって刺激されたＨＵＶＥ細胞運動性に対する試験化合物の効果を、トランスウェル遊走アッセイを用いて試験した。このアッセイを、Shimizu A, Mammoto A, Italiano JE Jr, Pravda E, Dudley AC, Ingber DE, Klagsbrun M. “ABL2/ARG tyrosine kinase mediates SEMA3F-induced RhoA inactivation and cytoskeleton collapse in human glioma cells.” J. Biol. Chem. 2008, 283:27230-8に記載されている同様の手順によって行い、その教示は、参照によって包含される。
【０２４５】
要するに、トランスウェル膜(Coster, NY)を、０．５％ゼラチンで被覆し、細胞を、０．３％  ＦＢＳ／ＥＢＭ２と共に播種した（１０５個の細胞／１００μｌ）。試験化合物を、チャンバの両側に加えた。細胞を、１６時間後にギムザ溶液で染色し、１０の確率場（×４００）において計数した。
【０２４６】
ＥＪＣ−１、ＥＪＣ−２およびＥＪＣ−７〜２０の、ＶＥＧＦによって刺激されたＨＵＶＥ細胞の遊走に対する効果を、トランスウェル遊走アッセイを用いて試験した。ＥＪＣ−１およびＥＪＣ−２は、ＨＵＶＥ細胞遊走を１μＭにて阻害した（図７Ａおよび７Ｂ）。ＥＪＣ−８および１０は、ＨＵＶＥ細胞遊走を５０ｎＭにて阻害した（図８）。ＥＪＣ−１０のＩＣ  ５０は、７０．７ｎＭであった（図９）。ＥＪＣ−１２およびＥＪＣ−１４は、ＨＵＶＥ細胞遊走を５０ｎＭにて阻害した（図１０）。ＥＪＣ−１６〜２０は、細胞遊走を２００ｎＭにて阻害した（図１１）。これらの細胞遊走アッセイによって、ＥＪＣ−１０、ＥＪＣ−１２およびＥＪＣ−１４が５０ｎＭの濃度にて阻害活性を示し、一方ＥＪＣ−１１およびＥＪＣ−１３がこの濃度にて中程度に活性であり、ＥＪＣ−１５が不活性であったことが明らかになった。ＥＪＣ−０１およびＥＪＣ−０２は、２００ｎＭ濃度にて阻害活性を示した。ＥＪＣ−０７は、２００ｎＭにて活性であった。ＥＪＣ−０９は、５０または２００ｎＭ濃度にて活性ではなかった。ピロリジンおよびモルホリン誘導体（ＥＪＣ−２１、ＥＪＣ−２２、ＥＪＣ−２３およびＥＪＣ−２４）は、細胞遊走を５０ｎＭ濃度にて阻害しなかった。
【０２４７】
管形成の阻害
ＨＵＶＥ細胞の管形成に対する剤の効果を、Grant DS, Kinsella JL, Kibbey MC, LaFlamme S, Burbelo PD, Goldstein AL, Kleinman HK “Matrigel induces thymosin beta 4 gene in differentiating endothelial cells.” J Cell Sci. 1995, 108:3685-94に記載されている手順によって決定し、その教示は、参照によって包含される。
【０２４８】
要するに、ＨＵＶＥ細胞（１０４個の細胞／１５０μｌのＥＢＭ−２）を、Matrigel（登録商標）(BD biosciences)上に蒔き、ＶＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）および試験化合物の存在下で１２〜１６時間インキュベートした。管形成を、１０の確率場（４×）において評価した。
【０２４９】
ＥＪＣ−１〜１０は、成長因子（例えばｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ）を２００ｎＭの濃度にて含む５％ＦＢＳ／ＥＧＭ２培地において管形成を阻害しなかった。ＥＪＣ−２は、基本ＥＢＭ２培地中で２００ｎＭにてＶＥＧＦと共に培養した場合に管形成を阻害した。ＥＪＣ−１およびＥＪＣ−２は、管形成を２μＭにて阻害した。ＥＪＣ−９およびＥＪＣ−１０は、基本ＥＢＭ２培地中で５０ｎＭにてＶＥＧＦと共に培養した場合に、管形成の顕著な阻害を生じた。形成した平均の管の長さを、ＨＵＶＥ培養物の撮影した顕微鏡写真において測定した。形成した平均の管の長さの定量的分析によって、ＥＪＣ−９およびＥＪＣ−１０が、基本ＥＢＭ２培地中でＶＥＧＦと共に培養した場合に、管形成を５０ｎＭにて阻害したことが確認された（図１２）。
【０２５０】
網膜血管新生の阻害剤についてのインビボスクリーニングアッセイ
血管の形成は、身体における器官形成のために重要である。ある組織タイプ内の血管新生を阻害する化合物は、治療可能性を有する。例えば、網膜において有効な化合物を、多くのタイプの盲目および他の眼疾患の処置のために用いてもよい。したがって、生きた新生仔のマウスの眼において発育している全網膜内で成長している血管ネットワークを阻害する化合物をスクリーニングするインビボ方法が、開発された。
【０２５１】
新生仔のマウス網膜の発育している脈管構造は、血管ネットワークパターンがレクチン染色および顕微鏡分析によって容易に評価されるため、毛細血管の発育の分子的および遺伝子的機構の分析のための優れたモデルであることが示された。網膜血管新生の阻害剤についてインビボで眼においてスクリーニングするために、本発明者らは、Mammoto, A., Connor, K.M., Mammoto, T., Yung, C.W., Huh, D., Aderman, C.M., Mostoslavsky, G., Smith, L.E.H., & Ingber, D.E. A mechanosensitive transcriptional mechanism that controls angiogenesis. Nature 457, 1103-1108 (2009)；およびShih, S.C., Ju, M., Liu, N. & Smith, L.E. Selective stimulation of VEGFR-1 prevents oxygen-induced retinal vascular degeneration in retinopathy of prematurity. J. Clin. Invest. 112, 50-7 (2003)に記載されているシステムを適応させ、修正し、両方の教示は、参照によって本明細書中に包含される。このアッセイを、Chen J, Connor KM, Aderman CM, Smith LE. “Erythropoietin deficiency decreases vascular stability in mice.” J. Clin. Invest. 2008, 118:526-33に記載されている手順によって行い、その教示は、参照によって本明細書中に包含される。
【０２５２】
要するに、培養した内皮細胞を有するインビトロモデルにおいて血管新生阻害活性を有することが見出された化合物を、生後６または１４日にて（それぞれＰ６およびＰ１４）、新生仔マウスにおいて眼中に種々の用量（５００ｐｍｏｌ〜１０ｎｍｏｌ／０．３〜０．５μｌ）にて注射した。
【０２５３】
アベルチン（１２５〜２４０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射の後、マウスの眼瞼を、微小な無菌の平滑末端化した（blunt）鉗子を用いることによって穏やかな方式で開けた。試験化合物を、マウスの一方の眼の硝子体中に注射し、ビヒクルを、Ｐ６またはＰ１４のいずれかの同一のマウスの他方の眼中に注射した。Exmireマイクロシリンジ(MS-NE05, ITO Corp. Fuji, Japan)を、角膜縁に対して１ｍｍ後部の硝子体中に挿入することによって、注射を行った。瞳孔を、１％トロピカミドで拡張させた。挿入および注射（０．３〜０．５μＬ溶液）を、操作している顕微鏡によって直接視認し、レンズまたは網膜を損傷しないように注意した。
【０２５４】
硝子体内注射のための時点を、これらの時期が血管ネットワーク形成の間の特異的な発育の時期を表すため、Ｐ６およびＰ１４に設定した。血管は、早期の時点（Ｐ４〜Ｐ６）にて網膜組織の表面にわたって拡張を開始し、次にこれらの分布した血管は、より後期の時点（Ｐ６〜Ｐ１４）にて、網膜のより深い層中に移動を開始して、３次元血管ネットワークを形成する。したがって、このアプローチを用いて、早期における血管新生の開始の阻害剤についてスクリーニングすること、およびより後期の時点にて既存の毛細血管の退縮を誘発する剤を、特定することができる。
【０２５５】
注射の後、眼瞼を、バシトラシン眼抗菌性軟膏で処置し、眼瞼を、当該手順の後に自然に再形成させた。網膜における血管ネットワーク形成を、平坦にマウントした、フルオレセイン結合イソレクチン染色および免疫組織化学的分析を用いて、注射の２日後に評価した。血管密度の定量を、Adobe Photoshopを用いて行った。
【０２５６】
ＥＪＣ−２は、形態学的分析に基づく網膜血管新生を阻害すると見られたが、標本数は低く、顕著な効果はこの用量（単一の注射において５〜１０ｎｍｏｌ）にて観察されなかった。５００ｐｍｏｌのＥＪＣ−１０の単一の注射によって、ｐ６マウスにおいて網膜血管新生が阻害された。５ｎｍｏｌのＥＪＣ−１０の単一の注射によっては、ｐ６またはｐ１４マウスのいずれにおいても網膜血管形成は完全には阻害されなかった。ＥＪＣ−１０で処置したｐ６マウスの眼の撮影した顕微鏡写真の定量的分析は、対照と比較して血管密度の減少を示した（図１３）。ＥＪＣ−１４は、ｐ６またはｐ１４マウスのいずれにおいても網膜血管形成を阻害しなかった（５ｎｍｏｌ）。
【０２５７】
本発明を、その例態様を参照して特定的に示し、記載した一方、形態および詳細における種々の変更を、添付した特許請求の範囲によって包含されている本発明の範囲を逸脱せずに当該態様において行ってもよいことは、当業者によって理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
2012524778.tif 000101
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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