(57)【要約】  一般的炎症、関節炎、リウマチ疾患、変形性関節炎、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定性膀胱障害、炎症性要素型皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血等の自己免疫疾患を含むがそれらに限定されない慢性炎症性病態、過敏症の全ての形態を含むアレルギー病態の治療のための、置換された二環式ヘテロアリールおよびそれらを含有する組成物。また、本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫等の白血病、および乳癌等の固形腫瘍を含むが、それらに限定されない、ｐ１１０δ活性により媒介される、ｐ１１０δ活性に依存する、またはｐ１１０δ活性に関連する癌を治療するための方法も可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2012531435.tif 000087
【化２】
2012531435.tif 000088
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩であって、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個以上のＯまたはＳ原子を含有しない、直接結合、Ｃ１−４ａｌｋ結合、ＯＣ１−２ａｌｋ結合、Ｃ１−２ａｌｋＯ結合、Ｎ(Ｒａ) 結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつこの環は、それらの全てが０、１、２、または３個の独立したＲｂ基によってさらに置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ４は、独立して、夫々において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、２個以上のＯもしくはＳを含有せず、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、
Ｒ５は、独立して、夫々において、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される１、２、または３個の置換基によって置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、またはＣ１−６ａｌｋであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６ｓｐｉｒｏａｌｋを共に形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨ、シアノ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、およびＣ１−６ａｌｋから選択され、前記Ｃ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつ前記Ｃ１−６ａｌｋは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個以上のＯまたはＳを含有しない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、前記環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、およびＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、２個以上のＯもしくはＳを含有しない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、前記環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６ａｌｋであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、またはシアノであり、
Ｒａは、独立して、夫々において、ＨまたはＲｂであり、かつ
Ｒｂは、独立して、夫々において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、化合物またはその薬学的に許容される任意の塩。
【請求項２】
前記化合物は、
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
４−アミノ−６−（（１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、
６−メチル−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６−メチル−３−（２−メチルフェニル）−２−（（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、または
７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素型皮膚疾患、慢性炎症性病態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性病態および過敏症を治療する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性により媒介される、ｐ１１０δ活性に依存する、またはｐ１１０δ活性に関連する癌を治療する方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年６月２５日に出願された米国仮出願第６１／２２０，４８４号の利益を主張するものであり、この仮出願は、参照によりこれによって組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素、ならびにより詳細にはＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびかかる物質を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３′−リン酸化ホスホイノシチドを介してシグナル伝達する細胞は、多様な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関与している（概説については、Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）を参照されたい）。これらのリン酸化シグナル伝達産物を生成することに関与する酵素である、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３Ｋ）は、元々、ウイルス発癌タンパク質、ならびにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびイノシトール環の３′−ヒドロキシルにおけるリン酸化誘導体に関連する活性として特定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０（１９９２））。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼ活性の一次産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）のレベルは、多様な刺激で細胞を処理すると増加する。これは、成長因子の大部分、ならびに多くの炎症性刺激、ホルモン、神経伝達物質、および抗原に対する受容体を通じるシグナル伝達を含み、したがってＰＩ３Ｋの活性は、最も一般的ではなくとも、哺乳類細胞表面受容体活性に関連する１つのシグナル伝達事象を表す（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７（２００２）；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１））。したがって、ＰＩ３キナーゼ活性は、細胞増殖、遊走、分化、およびアポトーシスを含む広範な細胞応答に関与する（Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）、Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３キナーゼ活性に続いて生み出されるリン酸化脂質の下流標的は、十分に特徴付けられていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質は、種々のホスファチジルイノシトール脂質に結合すると活性化されることが知られる（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）、Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７））。免疫細胞シグナル伝達の文脈で、ＰＨドメイン含有ＰＩ３Ｋエフェクターの２つの群、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーのメンバーおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼが研究されている。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対して明らかな選択性を有するＰＨドメインを含有するＴｅｃファミリーのメンバーには、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、およびＥｔｋが含まれる。Ｔｅｃファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性には、ＰＨのＰＩＰ３への結合が必須である（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００））。ＰＩ３Ｋによって制御されるＡＧＣファミリーメンバーには、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも称される）、ならびにタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのある種のアイソフォームが含まれる。ＡＫＴのアイソフォームは３つあり、ＡＫＴの活性は、ＰＩ３Ｋ依存性増殖および生存シグナルに強く関連する。ＡＫＴの活性は、ＰＤＫ１によるリン酸化に依存し、ＰＤＫ１もまた、それがＡＫＴと相互作用する膜にそれを集めるための３−ホスホイノシチド選択的ＰＨドメインを有する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４））。体外では、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の幾つかのアイソフォームは、ＰＩＰ３によって直接に活性化される。（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０２（１９９５））。
【０００５】
現在、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーは、それらの基質特異性に基づき３つのクラスに分類されている。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を産生することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化する一方で、クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼの最初の精製および分子クローン化により、それがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが明らかとなった（Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１）、Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２））。それ以降、４つの特有のクラスＩ  ＰＩ３Ｋが特定されており、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと指定され、各々が特有の１１０ｋＤａ触媒サブユニッおよび調節サブユニットからなる。より具体的には、触媒サブユニットのうちの３つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δは、各々、同一の調節サブユニットｐ８５と相互作用する一方で、ｐ１１０γは、特有の調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。後述の通り、ヒト細胞および組織中のこれらのＰＩ３Ｋの各々の発現パターンもまた特有である。ＰＩ３キナーゼ全般の細胞機能について、近年、豊富な情報が蓄積されているが、個々のアイソフォームが果たす役割は完全には理解されていない。
【０００７】
ウシｐ１１０αのクローン化が説明されている。このタンパク質は、液胞タンパク質プロセシングに関与するタンパク質である、出芽酵母タンパク質：Ｖｐｓ３４ｐに関連するとして特定された。また、組み換えｐ１１０α産物は、ｐ８５αに関連して、トランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞中でＰＩ３Ｋ活性を生み出すことが示された。Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０，４１９−２９（１９９２）を参照されたい。
【０００８】
ｐ１１０βと指定される、第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローン化がＨｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３：７６７７−８８（１９９３）に記載される。ｐ１１０βｍＲＮＡが、多数のヒトおよびマウス組織に、ならびにヒト臍帯静脈内皮細胞、ジャーカットヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胎児由来腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞中に見出されているのと同様に、このアイソフォームは、細胞中のｐ８５に関連し、遍在的に発現されると言われる。かかる広範な発現は、このアイソフォームが、シグナル伝達経路に幅広く重要であることを示唆する。
【０００９】
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの特定は、Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７）に記載される。ヒトｐ１１０δアイソフォームが組織制限様式で発現されることが観察された。それは、リンパ球およびリンパ系組織中で、高レベルで発現され、免疫系のＰＩ３キナーゼ媒介型シグナル伝達において主要な役割を果たすことが示されている（Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．ＪＩ  １７８：２３２８−２３３５（２００７）、Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，１７７：５１２２−５１２８（２００６）；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６））。また、Ｐ１１０δは、乳房細胞、メラニン形成細胞、および内皮細胞中でより低いレベルで発現されることが示されており（Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６）、それ以降、乳癌細胞に選択的遊走特性を与えることに関与している（Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３））。また、Ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５，８５８，７５３号、第５，８２２，９１０等、および第５，９８５，５８９号にも見出すことができる。また、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９４：４３３０−５（１９９７）、および国際公開第ＷＯ９７／４６６８８号も参照されたい。
【００１０】
ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプの各々において、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインの、標的タンパク質中のリン酸化チロシン残基（適切な配列前後関係で存在する）との相互作用によって、ＰＩ３キナーゼを形質膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５））。３つの遺伝子によってコードされる、ｐ８５の５つのアイソフォームが特定されている（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α、およびｐ５０α）。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の代替的な転写物は、ｐ８５α、ｐ５５α、およびｐ５０αタンパク質をコードする（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：５６３−５９８（２００４））．ｐ８５αは、遍在的に発現される一方で、ｐ８５βは、主に脳およびリンパ系組織に見出される（Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２））。ｐ８５サブユニットとＰＩ３キナーゼｐ１１０α、β、またはδ触媒サブユニットとの会合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要とされると思われる。加えて、Ｒａｓタンパク質の結合もまた、ＰＩ３キナーゼ活性を上方制御する。
【００１１】
ｐ１１０γのクローン化は、酵素のＰＩ３Ｋファミリー内のさらなる複雑性を明らかにした（Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５））。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βに密接に関連するが（触媒ドメインにおいて４５〜４８％の同一性）、指摘の通り、標的サブユニットとしてｐ８５を活用しない。代わりに、ｐ１１０γは、それもまたヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットに結合するｐ１０１制御サブユニットに結合する。ＰＩ３Ｋガンマに対するｐ１０１制御サブユニッは、元々はブタにおいてクローン化され、ヒト相同分子種は後に特定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域と、ｐ１１０γのＮ末端領域との間の相互作用は、Ｇβγを通じてＰＩ３Ｋγを活性化することが知られる。近年、ｐ１０１−相同体である、ｐ１１０γに結合するｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が特定されている（Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６）、Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγに結合する領域においてｐ１０１と相同であり、またＧタンパク質結合受容体のｐ１１０γ下流の活性を媒介する。ｐ１０１と異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは、心臓において高度に発現され、ＰＩ３Ｋγ心機能に必須であり得る。
【００１２】
構造的に活性なＰＩ３Ｋポリペプチドは、国際公開第９６／２５４８８号に記載される。この刊行物は、その中でインターＳＨ２（ｉＳＨ２）領域として知られるｐ８５の１０２残基フラグメントがマウスｐ１１０のＮ末端に対するリンカー領域を通じて融合される、キメラ融合タンパク質の調製を開示する。ｐ８５ｉＳＨ２ドメインは、外見上、無傷ｐ８５に匹敵する様態でＰＩ３Ｋ活性を活性化することができる（Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４））。
【００１３】
したがって、ＰＩ３キナーゼは、それらのアミノ酸同一性によって、またはそれらの活性によって特定することができる。この増大する遺伝子ファミリーの追加的なメンバーは、出芽酵母のＶｐｓ３４ＴＯＲ１およびＴＯＲ２を含む、より遠縁の脂質およびタンパク質キナーゼ（ならびにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲ等のそれらの哺乳類相同体）、血管拡張性失調症遺伝子産物（ＡＴＲ）、ならびにＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットを含む。一般的には、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）を参照されたい。
【００１４】
また、ＰＩ３キナーゼは、白血球活性の幾つかの態様にも関与する。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性は、抗原に応答したＴ細胞の活性に重要な同時刺激分子である、ＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４）、Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８を通じるＴ細胞の活性は、抗原による活性に対する閾値を低下させ、増殖反応の大きさおよび期間を増加させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含む幾つかの遺伝子の転写の増加に関連する（Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：３１３−１６（１９９１））。それがＰＩ３キナーゼともはや相互作用できないようなＣＤ２８の突然変異は、Ｔ細胞活性におけるＰＩ３キナーゼの必須の役割を示唆する、ＩＬ２産生を開始する機能の不全をもたらす。
【００１５】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広範に使用されている。しかしながら、これらの化合物は、それらがクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの４つのメンバーを識別しないため、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの各々に対するウォルトマンニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲にある。同様に、これらのＰＩ３キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８））。したがって、個々のクラスＩ  ＰＩ３キナーゼの役割を研究する際の、これらの化合物の実用性が限定される。
【００１６】
ウォルトマンニンを用いる研究に基づき、ＰＩ３キナーゼ機能がまた、Ｇタンパク質結合受容体を通じる白血球シグナル伝達の幾つかの態様に必要とされるという証拠が存在する（Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４））。さらに、ウォルトマンニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球遊走およびスーパーオキシド放出を遮断することが示されている。しかしながら、これらの化合物がＰＩ３Ｋの種々のアイソフォーム間を識別しないために、これらの研究からは、どの特定のＰＩ３Ｋアイソフォームまたはアイソフォームがこれらの現象に関与し、概して正常組織および病変組織の両方において、どの機能を異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素が果たすのかは依然として不明確である。ほとんどの組織中の複数のＰＩ３Ｋアイソフォームの同時発現は、近年まで、各酵素の活性を分離する取り組みを混乱させてきた。
【００１７】
種々のＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、近年、アイソフォーム特異的ノックアウトマウスおよびキナーゼデッドノックインマウスの研究を可能にした遺伝子操作されたマウスの開発、ならびに異なるアイソフォームの一部に対するより選択的な阻害剤の開発により進歩している。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが作出されており、双方とも胚性致死であり、これらのマウスからｐ１１０アルファおよびベータの発現および機能についての情報はほとんど得ることができない（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２）；Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９））。より近年では、キナーゼ活性を損なうが、変異体ｐ１１０αキナーゼ発現を維持する、ＡＴＰ結合ポケット（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）のＤＦＧモチーフ中に単一点突然変異を有するｐ１１０αキナーゼデッドノックインマウスが作出された。ノックアウトマウスと対照的に、ノックインアプローチは、シグナル複合体化学量論、足場機能を保存し、ノックアウトマウスよりも現実的に小分子アプローチを模倣する。ｐ１１０αＫＯマウスに類似して、ｐ１１０αＤ９３３Ａ同型接合マウスは胚性致死である。しかしながら、異型接合マウスは、生存可能および繁殖可能であるが、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリンの主要なメディエーター、インスリン様成長因子−１、およびレプチン作用を介して著しく鈍化したシグナル伝達を示す。これらのホルモンに対する欠陥応答性は、異型接合体における、高インスリン血症、耐糖能障害、過食症、脂肪症の増加、および全体的成長の低下につながる（Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６））。これらの研究は、他のアイソフォームによって代替されない、ＩＧＦ−１、インスリンおよびレプチンシグナル伝達における中間体としての、ｐ１１０αの明確な非重複の役割を明らかにした。このアイソフォームの機能をさらに理解するためには、ｐ１１０βキナーゼ−デッドノックインマウスの説明を待つ必要があるだろう（マウスは作製されているが、未だに公開されていない；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
【００１８】
Ｐ１１０γノックアウトおよびキナーゼ−デッドノックインマウスは、双方とも作出されており、自然の免疫系の細胞の遊走における主要な欠陥およびＴ細胞の胸腺発達における欠陥を有する、同様のおよび軽度の表現型を全体的に示す（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００）、Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００）、Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４））。
【００１９】
ｐ１１０γに類似して、ＰＩ３Ｋデルタノックアウトおよびキナーゼ−デッドノックインマウスが作製され、それらは生存可能であり、軽度で同様の表現型を有する。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体ノックインマウスは、辺縁帯Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出不可能であり、Ｂ細胞発達および機能、ならびにＢ細胞およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達におけるデルタの重要な役割を示した（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）；Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは、広範に研究されており、デルタが免疫系において果たす多様な役割を解明している。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞独立性免疫応答は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて著しく弱められ、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が損なわれる（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：５１２２−５１２８（２００６））。また、ｐ１１０δにおける突然変異を有するヒト患者も近年記載されている。以前は原因不明であった原発性Ｂ細胞免疫不全およびガンマ−低グロブリン血症を有する台湾人男児は、ｐ１１０δのエクソン２４中のコドン１０２１において、ｍ．３２５６ＧからＡへの単一塩基対置換を呈した。この突然変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメインに位置するコドン１０２１においてミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）をもたらした。この患者は、他の特定された突然変異は有さず、彼の表現型は、研究されている範囲ではマウスにおけるｐ１１０δ欠損と一致している（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６））。
【００２０】
アイソフォーム選択的な小分子化合物が開発されており、全てのクラスＩ  ＰＩ３キナーゼアイソフォームに対して効果が様々である（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。ｐ１１０αにおける突然変異が複数の固形腫瘍において特定されたため、アルファに対する阻害剤は望ましく、例えば、アルファの増幅突然変異は、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、および乳癌の５０％に関連し、活性化突然変異が腸癌の５０％超および乳癌の２５％において説明されている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５））。山之内製薬株式会社は、アルファおよびデルタを等効力で阻害し、ベータおよびガンマに対してそれぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発した（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
【００２１】
Ｐ１１０βは、血栓形成に関与し（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５））、このアイソフォームに特異的な小分子阻害剤は、凝固障害を含む適応症用に考慮される（ベータ上で０．００７μＭ、デルタに対して１４倍選択的であり、ガンマおよびアルファに対して５００倍超選択的である）（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
【００２２】
ｐ１１０γに対する選択的な化合物は、複数のグループによって、自己免疫疾患用の免疫抑制剤として開発されている（Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６））。注目すべきことに、ＡＳ６０５２４０は、リウマチ性関節炎のマウスモデルにおいて有効であること（Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５））、および全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させること（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２０５））が示されている。
【００２３】
また、デルタ選択的な阻害剤も近年記載されている。最も選択的な化合物は、キナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）を含む。ＩＣ８７１１４は高ナノモル範囲（３桁）内のｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに対して１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対して５２倍選択的であるが、ｐ１１０γに対する選択性を欠く（約８倍）。この化合物は、試験されたいかなるタンパク質キナーゼに対しても活性を示さない（Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６））。デルタ選択的な化合物または遺伝子操作されたマウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を使用して、ＢおよびＴ細胞活性化において主要な役割を果たすことに加えて、デルタは好中球遊走および感作された好中球の呼吸バーストにも部分的に関与しており、抗原ＩｇＥ媒介型のマスト細胞脱顆粒の部分的ブロックにつながることが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４４０（２００５）、Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））。したがって、ｐ１１０δは、自己免疫疾患およびアレルギーを含むが、それらに限定されない異常な炎症病態に関与することも知られている多くの主要な炎症反応の重要なメディエーターとして出現している。この概念を支持するために、遺伝子ツールおよび薬理学的薬剤の両方を使用した研究に由来する、増大しつつある一連のｐ１１０δ標的検証データがある。したがって、デルタ選択的な化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを使用して、Ａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））は、デルタがアレルギー性疾患のマウスモデルにおいて必須の役割を果たすことを実証した。機能的なデルタの非存在下で、受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）は有意に減少し、アレルゲンＩｇＥ誘発性のマスト細胞活性化および脱顆粒の減少に起因し得る。加えて、ＩＣ８７１１４によるデルタの阻害は、オボアルブミン誘発性気道炎症を使用した喘息のマウスモデルにおける炎症および疾患を有意に寛解させることが示された（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、異なるグループによるアレルギー性気道炎症の同一のモデルを使用したｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体マウスにおいて裏付けられた（Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７））。
【００２４】
炎症性および自己免疫性状況におけるＰＩ３Ｋδ機能のさらなる特性化に対する必要性が存在する。さらに、ＰＩ３Ｋδに関する我々の理解は、その制御サブユニットおよび細胞中の他のタンパク質の両方によるｐ１１０δの構造的相互作用のさらに詳細な説明を必要とする。また、アイソザイムｐ１１０アルファ（インスリンシグナリング）およびベータ（血小板活性化）に対する活性に関連する潜在的毒性を回避するために、ＰＩ３Ｋデルタのより強力なおよび選択的または特異的な阻害剤の必要性も依然として存在する。特に、ＰＩ３Ｋδの選択的または特異的な阻害剤は、このアイソザイムの役割をさらに探求するために、およびアイソザイムの活性を調節するための優れた医薬品の開発のために望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【特許文献５】国際公開第９６／２５４８８号
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０（１９９２）
【非特許文献３】Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７（２００２）
【非特許文献４】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１）
【非特許文献５】Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）
【非特許文献６】Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５）
【非特許文献７】Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）
【非特許文献８】Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７）
【非特許文献９】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００）
【非特許文献１０】Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４）
【非特許文献１１】Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０２（１９９５）
【非特許文献１２】Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１）
【非特許文献１３】Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２）
【非特許文献１４】Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３：７６７７−８８（１９９３）
【非特許文献１５】Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７）
【非特許文献１６】Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．ＪＩ  １７８：２３２８−２３３５（２００７）
【非特許文献１７】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，１７７：５１２２−５１２８（２００６）
【非特許文献１８】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６）
【非特許文献１９】Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６）
【非特許文献２０】Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３）
【非特許文献２１】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９４：４３３０−５（１９９７）
【非特許文献２２】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５）
【非特許文献２３】Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２）
【非特許文献２４】Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５）
【非特許文献２５】Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９）
【非特許文献２６】Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６）
【非特許文献２７】Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５）
【非特許文献２８】Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４）
【非特許文献２９】Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）
【非特許文献３０】Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４）
【非特許文献３１】Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６）
【非特許文献３２】Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：３１３−１６（１９９１）
【非特許文献３３】Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８）
【非特許文献３４】Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４）
【非特許文献３５】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２）
【非特許文献３６】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９）
【非特許文献３７】Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６）
【非特許文献３８】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００）
【非特許文献３９】Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００）
【非特許文献４０】Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４）
【非特許文献４１】Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）
【非特許文献４２】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２）
【非特許文献４３】Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６）
【非特許文献４４】Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７）
【非特許文献４５】Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５）
【非特許文献４６】Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５）
【非特許文献４７】Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６）
【非特許文献４８】Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５）
【非特許文献４９】Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２００５）
【非特許文献５０】Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６）
【非特許文献５１】Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４  ４０（２００５）
【非特許文献５２】Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２）
【非特許文献５３】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６）
【非特許文献５４】Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７）
【発明の概要】
【００２７】
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物活性を阻害するために有用な、一般式
【化１】
2012531435.tif 000002
を有する新規クラスの化合物を含む。本発明の別の態様は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して比較的低い阻害能を有しながら、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特徴付ける方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それによってＰＩ３Ｋδ機能不全によって媒介された疾患の医学的治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の一態様は、構造
【化２】
2012531435.tif 000003
【化３】
2012531435.tif 000004
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩であって、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個以上のＯまたはＳ原子を含有しない、直接結合、Ｃ１−４ａｌｋ結合、ＯＣ１−２ａｌｋ結合、Ｃ１−２ａｌｋＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつこの環は、それらの全てが０、１、２、または３個の独立したＲｂ基によってさらに置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０または１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ４は、独立して、夫々において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、２個以上のＯもしくはＳを含有せず、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、
Ｒ５は、独立して、夫々において、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される１、２、または３個の置換基によって置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、またはＣ１−６ａｌｋであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６ｓｐｉｒｏａｌｋを共に形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨ、シアノ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、およびＣ１−６ａｌｋから選択され、このＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつこのＣ１−６ａｌｋは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個以上のＯまたはＳを含有しない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、およびＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、２個以上のＯもしくはＳを含有しない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６ａｌｋであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、またはシアノであり、
Ｒａは、独立して、夫々において、ＨまたはＲｂであり、かつ
Ｒｂは、独立して、夫々において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される。
【００２９】
本発明の別の態様は、構造
【化４】
2012531435.tif 000005
を有する化合物またはその薬学的に許容される任意の塩であって、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、独立して、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個以上のＯまたはＳ原子を含有しない、直接結合、Ｃ１−４ａｌｋ結合、ＯＣ１−２ａｌｋ結合、Ｃ１−２ａｌｋＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択され、
Ｒ４は、独立して、夫々において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、２個以上のＯもしくはＳを含有せず、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、
Ｒ５は、独立して、夫々において、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される１、２、または３個の置換基によって置換された、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、またはＣ１−６ａｌｋであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４ａｌｋ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、およびＮ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されたＣ３−６ｓｐｉｒｏａｌｋを共に形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、およびＣ１−６ａｌｋから選択され、このＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつこのＣ１−６ａｌｋは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個以上のＯまたはＳを含有しない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、およびＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、２個以上のＯもしくはＳを含有しない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６ａｌｋであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６ａｌｋ、またはＣ１−４ｈａｌｏａｌｋであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、またはシアノであり、
Ｒａは、独立して、夫々において、ＨまたはＲｂであり、かつ
Ｒｂは、独立して、夫々において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６ａｌｋであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ａｌｋ、Ｃ１−３ｈａｌｏａｌｋ、−ＯＣ１−４ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４ａｌｋ、および−Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される。
【００３０】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、化合物は、構造
【化５】
2012531435.tif 000006
を有し、式中、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａ、およびＣ１−６ａｌｋから選択され、このＣ１−６ａｌｋは、ハロ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつこのＣ１−６ａｌｋは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個以上のＯまたはＳを含有しない、０または１個の飽和、部分飽和、または不飽和の５、６、または７員の単環式環によって追加的に置換され、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、およびＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される。
【００３１】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、化合物は、構造
【化６】
2012531435.tif 000007
を有し、式中、Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａから選択される。
【００３２】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、化合物は、構造
【化７】
2012531435.tif 000008
を有し、式中、Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、２個以上のＯもしくはＳを含有しない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換される。
【００３３】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ１は、Ｎである。
【００３４】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）である。
【００３５】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、各々Ｃである。
【００３６】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ２は、Ｎである。
【００３７】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ３は、Ｎである。
【００３８】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ４は、Ｎである。
【００３９】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ５は、Ｎである。
【００４０】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｙは、Ｎ（Ｒ８）である。
【００４１】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個以上のＯまたはＳ原子を含有せず、独立して、ハロ、Ｃ１−６ａｌｋ、Ｃ１−４ｈａｌｏａｌｋ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６ａｌｋＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６ａｌｋＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４ａｌｋ結合、ＯＣ１−２ａｌｋ結合、Ｃ１−２ａｌｋＯ結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。
【００４２】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、または４個の原子を含有するが、２個以上のＯまたはＳ原子を含有しない、直接結合、炭素結合、または酸素結合された、飽和、部分飽和、または不飽和の、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、または２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、この環は、０または１個のＲ２置換基によって追加的に置換され、かつこの環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、およびＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから独立してから選択される０、１、２、または３個の置換基によって追加的に置換される。
【００４３】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、０、１、または２個のＮ原子を含有し、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ａｌｋ、ＯＣ１−４ｈａｌｏａｌｋ、ＮＨＣ１−４ａｌｋ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）Ｃ１−４ａｌｋ、およびＣ１−４ｈａｌｏａｌｋから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換された、直接結合の不飽和の、６員の単環式環である。
【００４４】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ２は、Ｈである。
【００４５】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ６は、ＮＨＲ９である。
【００４６】
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ６は、ＮＨ２である。
【００４７】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ媒介型病態または障害を治療する方法に関する。
【００４８】
ある種の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓崩壊性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓閉塞、および冠動脈疾患から選択される。また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、癌、結腸癌、膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖性疾患、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、２型糖尿病から選択される。また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介型の病態または障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある種の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００４９】
本発明の別の態様は、上の実施形態のいずれかに従った化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、または自己免疫疾患の治療に関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、上または下の実施形態のいずれかに従った化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素型皮膚疾患、慢性炎症性病態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性病態および過敏症の治療に関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、記または下記実施形態のいずれかによる化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性により媒介される、ｐ１１０δ活性に依存する、またはｐ１１０δ活性に関連する癌の治療に関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、上または下の実施形態のいずれかに従った化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍、および乳癌から選択される癌の治療に関する。
【００５３】
本発明の別の態様は、上の実施形態のいずれかに従った化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物に関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、薬剤として上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療用の薬剤の製造における、上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【００５６】
本発明の化合物は、概して複数の不斉中心を有してもよく、典型的にラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図されている。
【００５７】
特に指示がない限り、次の定義は、本明細書および特許請求の範囲において見出される用語に当てはまる。
「Ｃα−βａｌｋ」は、分枝、環状、もしくは直線関係における最小のαおよび最大のβ炭素原子、または３つの任意の組み合わせを含むａｌｋ基を意味し、ここでαおよびβは、整数を表す。また、本項に記載されるａｌｋ基は、１個または２個の二重結合または三重結合を含有してもよい。Ｃ１−６ａｌｋの例としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：
【化８】
2012531435.tif 000009
「ベンゾ基」は、単独で、または組み合わせて、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、それは隣接して別の環に結合されるとき、ベンゼン様の環−−例えば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。
【００５８】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、基＝Ｏ（カルボニルの場合）および＝Ｓ（チオカルボニルの場合）を表す。
【００５９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００６０】
「ＣＶ−Ｗｈａｌｏａｌｋ」は、上述の通り、ａｌｋ基を意味し、ここでａｌｋ鎖に結合される任意の数（少なくとも１つ）の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換される。
【００６１】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見出され得る複素環の例としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：
【化９】
2012531435.tif 000010
【００６２】
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、２個の単結合（例えば、ピペリジン）によって結合されて、例えば、ＨまたはＣＨ３による置換のために外部結合を利用可能にする窒素原子である。
【００６３】
「薬学的に許容される塩」は、従来の手段によって調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容される塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩基塩が含まれる。本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に適切な薬学的に許容される陽イオン対は、当業者に周知であり、アルカリ陽イオン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン等を含む。「薬学的に許容される塩」のさらなる例については、以下およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００６４】
「飽和、部分飽和、または不飽和の」は、水素で飽和されている置換基、水素でまったく飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和されている置換基を含む。
【００６５】
「脱離基」は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。かかる脱離基は、当該技術分野において周知である。かかる脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示される。
【００６６】
「保護基」は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基が、求核、求電子、酸化、還元等の望ましくない反応を経ることを防止するために使用される、当該技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル、および置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等挙げられるが、それらに限定されない。アラルキルの例としては、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等と置換され得る、ベンジル、オルソ−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニウムおよびアンモニウム塩等の塩類が挙げられるが、それらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有する、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、それらに限定されない。適切なアシル基、アルコキシカルボニル基、およびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物は、同一のアミノ基を保護するために使用でき、例えば、第一級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護することができる。また、アミノ保護基は、それらが結合された窒素と共に、複素環式環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、この場合、これらの複素環式基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環式基は、ニトロフタルイミジル等のように、一置換、二置換、または三置換されてもよい。また、アミノ基は、酸化等の望ましくない反応に対し、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を通じて保護されてもよい。また、アミノ保護基の多くは、カルボキシ基、ヒドロキシ基、およびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、ａｒａｌｋ基である。また、Ａｌｋ基も、ｔｅｒｔ−ブチル等の、ヒドロキシ基およびメルカプト基を保護するのに好適な基である。
【００６７】
シリル保護基は、任意に、１個以上のａｌｋ基、アリール基、およびａｒａｌｋ基により置換される、ケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれるが、それらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノ−またはジ−シリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、個別の反応ステップとしてまたはアルコール基との反応中にインサイツでのいずれかにおいて、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬による処理によって容易に遂行される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはイミダゾールもしくはＤＭＦとそれらの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体の、対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルからの調製方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の技術分野に精通する者に周知である。
【００６８】
保護基は、分子の残部に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の適切な溶媒系中でパラジウム炭素を利用する水素化分解による、ベンジルオキシカルボニル基の除去等の、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の適切な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去することができる。得られたアミノ塩を容易に中和して遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解下で除去することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、環式および非環式のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性形態で存在し得る基を含有し得ることに留意すべきであり、それらは次の例
【化１０】
2012531435.tif 000011
に例証され、本明細書においては１つの形態が命名され、記載され、表示され、および／または特許請求されているが、全ての互変異性形態は、かかる命名、記載、表示および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図されている。
【００７０】
また、本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後、加水分解、代謝等の体内の生理作用を通して本発明の化合物に化学的に変化する、活性もしくは不活性化合物である。プロドラッグを作製することおよび使用することに関与する適合性および技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸塩陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の、多様なエステルが挙げられる。アミンは、エステラーゼによって開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、および使用を開示している。
【００７１】
本明細書および特許請求の範囲は、「．．．および．．．から選択される」および「は、．．．または．．．である」という用語を使用する種の列挙（時にマーカッシュグループと称される）を含有する。本用語が、本出願に使用される場合、特に記載のない限り、グループ全体、またはその任意の単一メンバー、またはその任意のサブグループを含むことが意図される。本用語の使用は、簡略化目的にすぎず、個々の要素またはサブグループの必要に応じた除去を限定することを決して意図されていない。
【００７２】
また、本発明は、自然界で通常見出される原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する原子によって、１つ以上の原子が置換されるという事実を除いて、本明細書に列挙される化合物と同一である、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ等である、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００７３】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物が、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布検定に有用である。トリチウム同位体、すなわち３Ｈ、および炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃは、それらの調製および検出の容易性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされるある種の治療的利点、例えば、体内での半減期の延長または必要投与量の低減を提供することができ、故に状況によっては好ましい可能性がある。本発明の同位体標識された化合物は、概して、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることによって調製することができる。
【００７４】
実験
次の略号が使用される：
ａｑ−                  水溶液
ＢＩＮＡＰ−            ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｃｏｎｃｄ−            濃縮
ＤＣＭ−                ジクロロメタン
ＤＩＥＡ−              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ−                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ−               ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−            酢酸エチル
ＥｔＯＨ−              エチルアルコール
ｈ−                    時間（複数可）
ｍｉｎ−                分
ＭｅＯＨ−              メチルアルコール
ＭｓＣｌ                メタンスルホニルクロリド
ｒｔ−                  室温
ｓａｔｄ−              飽和
ＴＦＡ−                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−                テトラヒドロフラン
【００７５】
概要
下で使用される試薬および溶媒は、商業的供給源から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークは、次の順に作表されている：多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒｓ、広域一重項）、ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数（複数可）およびプロトン数。質量分析結果は、質量電荷比、続いて、各イオンの相対存在量として報告した（括弧内）。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析をＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で行った。全ての化合物は、アセトニトリル：０．１％ギ酸を含む水を送達溶媒として用いる陽ＥＳＩモードで分析され得る。逆相分析用ＨＰＬＣは、固定相としてＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズを用いて、アセトニトリル：０．１％ＴＰＡを含む水で溶出して行った。逆相半分取ＨＰＬＣは、固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）上のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを用いて、アセトニトリル：０．１％ＴＦＡを含む水で溶出して行った。
【００７６】
実施例１：３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
２−（クロロメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１１】
2012531435.tif 000012
２−アミノ−６−メチルピリジン（１０．００ｇ、９２．４７ｍｍｏｌ）、４−クロロアセト酢酸エチル（１６．２４ｍＬ、１２０．２ｍｍｏｌ）、およびポリリン酸（５０．００ｇ）の混合物を１２５℃で撹拌した。５．５時間後、混合物を熱から除去した。冷却した混合物に氷水（２００ｍＬ）を添加し、２  Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）でｐＨ６〜７に中和した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（約４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、暗褐色の固体として、２−（クロロメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．８Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、４．５８（２Ｈ、ｓ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０８．９（Ｍ＋１）。
【００７７】
３−ブロモ−２−（クロロメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１２】
2012531435.tif 000013
２−（クロロメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３．５６４８ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．３５ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）、および酢酸（４８．２ｍＬ、８４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。４．５時間後、混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、オレンジ色の固体を得た。オレンジ色の固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体として、３−ブロモ−２−（クロロメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ）、７．４７〜７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．０４〜７．０９（１Ｈ、ｍ）、４．７１（２Ｈ、ｓ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８８．９（Ｍ＋１）。
【００７８】
（３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチル
【化１３】
2012531435.tif 000014
３−ブロモ−２−（クロロメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４．５３２２ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３２０ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６０．０ｍＬ）の混合物を４０℃で撹拌した。３．５時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物に水（１００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、茶色の固体として、（３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．８Ｈｚ）、７．０２〜７．０８（１Ｈ、ｍ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１０．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３１３．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【００７９】
３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１４】
2012531435.tif 000015
（３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチル（４．２４４４ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、濃縮ＨＣｌ（３．８７ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３９．０ｍＬ）の不均一混合物を７０℃で撹拌しながら加熱した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを２８％水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）で１０に調節した。沈殿物をろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、褐色の固体として、３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．８Ｈｚ）、７．０１〜７．０６（１Ｈ、ｍ）、５．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６８．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２７１．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【００８０】
３−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１５】
2012531435.tif 000016
アセトニトリル−水（３：１）（４ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．０９４５０ｇ、０．３５１２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．０９８２７ｇ、０．７０２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０２９ｇ、０．０１７５６ｍｍｏｌ）、および無水炭酸ナトリウム（０．１８６１ｇ、１．７５６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で撹拌した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ、２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として１４分間にわたってヘキサン中０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ、次いで２０分間で１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として、３−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８５．１（Ｍ＋１）。
【００８１】
２−（（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１６】
2012531435.tif 000017
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の３−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．０５１１０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１４１ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．０７９３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１０６ｍＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として１４分間にわたってヘキサン中０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ、および１５分間で５０％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として、２−（（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１４．１（Ｍ＋１）。
【００８２】
２−（アミノメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１７】
2012531435.tif 000018
ＥｔＯＨ（３．５９ｍＬ）中の２−（（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０７４３０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン、無水物（０．０５６４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で撹拌した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として１４分間にわたってＤＣＭ中０％〜５０％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１５分間で５０％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色いシロップ状の固体として、２−（アミノメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．７Ｈｚ）、７．４１〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．２６（３Ｈ、ｍ）、６．９１〜６．９６（１Ｈ、ｍ）、３．４４（２Ｈ、ｓ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、１．９９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８４．２（Ｍ＋１）。
【００８３】
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化１８】
2012531435.tif 000019
１−ブタノール（２．０００ｍＬ）中の、６−ブロモプリン（０．０２０４０ｇ、０．１０２５ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．０２４２０ｇ、０．０８５４２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４４６４ｍＬ、０．２５６３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で撹拌した。１８時間後、混合物を熱から除去し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、溶出液として４０分間にわたって水（０．１％のＴＦＡ）中２０〜７０％勾配のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）を用いる、逆相半分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリルを減圧下で濃縮し、残った酸性の水層に飽和ＮａＨＣＯ３を添加してＴＦＡ塩を中和した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄して、明るい黄色の固体として、３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８７（１Ｈ、ｓ）、８．０７〜８．１６（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．３９〜７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．２３（１Ｈ、ｍ）、６．９２〜７．００（１Ｈ、ｍ）、４．５１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．９２（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）。
【００８４】
実施例２：２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
２−（クロロメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩
【化１９】
2012531435.tif 000020
クロロホルム（８．３７３ｍＬ）中の３−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．７１４１ｇ、２．５１２ｍｍｏｌ、実施例１で調製された）の溶液を、ＳＯＣｌ２（０．９１３９ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）で０℃、液滴で処理し、反応混合物を撹拌しながら室温まで温めさせた。１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで３回共蒸着させ、高真空下で乾燥させて、茶色の固体として、２−（クロロメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０３．０（Ｍ＋１）。
【００８５】
２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２０】
2012531435.tif 000021
１０ｍＬのＤＭＦ中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６５６０ｇ、２．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油（０．２０１０ｇ、５．０２６ｍｍｏｌ）中６０％分散である０℃の水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で撹拌した。１０分後、混合物を、５ｍＬのＤＭＦ中の２−（クロロメチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（０．８５２４ｇ、２．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄して明るい黄色の固体を得た。明るい黄色の固体を、溶出液として１４分間にわたってＤＣＭ中０％〜１００％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで６分間で１００％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、明るい黄色の固体として所望の生成物を得た。明るい黄色の固体をＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、ろ過して、２−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ）、７．２７〜７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．８Ｈｚ）、７．０８〜７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．００〜７．０７（１Ｈ、ｍ）、６．９２〜６．９８（１Ｈ、ｍ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５２７．８（Ｍ＋１）。
【００８６】
実施例３：３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンｅ−２−カルバルデヒド
【化２１】
2012531435.tif 000022
トルエン（４６．９１ｍＬ）中の３−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．０００５ｇ、７．０３７ｍｍｏｌ、実施例１で調製された）および酸化マンガン（ＩＶ）（６．１１８ｇ、７０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流させた。３時間後、混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドを通してろ過した。パッドをＤＣＭ（２００ｍＬ）ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。オレンジ色の固体をヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、超音波で分解し、ろ過して、黄色の固体として、３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンｅ−２−カルバルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７７（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．０Ｈｚ）、７．１８〜７．６８（５Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８３．０（Ｍ＋１）。
【００８７】
３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２２】
2012531435.tif 000023
ＴＨＦ（４８．０６ｍＬ）中の３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンｅ−２−カルバルデヒド（１．３５６７ｇ、４．８０６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（２．４０３ｍＬ、７．２１０ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウム３Ｍを０℃で滴加し、混合物を室温まで温めさせ、室温で撹拌した。５時間後、反応物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ、１回）、ブライン（５０ｍＬ、１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗赤色のシロップを得た。暗赤色のシロップを、溶出液として２５分にわたってヘキサン中０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ、次いで１０分間でヘキサン中５０％均一濃度のＥｔＯＡｃ、１０分間にわたってヘキサン中５０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ、次いで１０分間で１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として、３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ）、７．４１〜７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．１２〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、６．８８〜６．９６（１Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．４２〜４．５１（１Ｈ、ｍ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９８．９（Ｍ＋１）。
【００８８】
２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化２３】
2012531435.tif 000024
３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．６５００ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６８５８ｇ、２．６１５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．３８４７ｇ、２．６１５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１４．５３ｍＬ）の溶液を室温で５分間撹拌して、全ての反応物を溶解させた。次いで混合物を０℃まで冷却し、冷却した均一混合物に、０℃のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５１４８ｍＬ、２．６１５ｍｍｏｌ）を３分間にわたって滴加した。反応混合物を室温まで温めさせ、室温で撹拌した。５時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として２５分にわたってヘキサン中０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ、および１０分間で５０％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鮮やかな黄色の固体として、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７５〜７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．７４（３Ｈ、ｍ）、７．３５〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、７．１３〜７．２４（１Ｈ、ｍ）、６．９０〜７．０１（４Ｈ、ｍ）、５．４３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２７．９（Ｍ＋１）。
【００８９】
２−（１−アミノエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２４】
2012531435.tif 000025
ＥｔＯＨ（３１．６５ｍＬ）中の２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．６７６４ｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（０．７６７６ｍＬ、１５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で撹拌した。１時間後、混合物をろ過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として１４分間にわたってＤＣＭ中０％〜５０％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで２５分間でＤＣＭ中５０％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色いシロップ状の固体として、２−（１−アミノエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．７Ｈｚ）、７．３８〜７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．１３〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、６．８６〜６．９３（１Ｈ、ｍ）、３．６６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、１．８２（２Ｈ、ｓ）、１．１５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９８．０（Ｍ＋１）。
【００９０】
３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２５】
2012531435.tif 000026
１−ブタノール（１４．４５ｍＬ）中の、６−ブロモプリン（０．３１６４ｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）、２−（１−アミノエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．４２９７ｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．７５５２ｍＬ、４．３３６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で撹拌した。１７時間後、混合物を熱から除去し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（５０ｍＬ、１回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の液体を得た。黄色の液体を、溶出液として２５分にわたってＤＣＭ中０〜５０％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで２５分間でＤＣＭ中５０％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得た。黄色の固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）中に懸濁させ、ろ過して、褐色の固体として、３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８５（１Ｈ、ｓ）、８．１３（２Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ）、７．４２〜７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．１８〜７．３３（４Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ、ｓ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．９（Ｍ＋１）。ラセミ混合物を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離して、次の２つの留分を得た：
【００９１】
ＡＤ−Ｈカラム上の第１溶出鏡像異性体：黄色の固体として、３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．２１（１Ｈ、ｓ）、８．０７〜８．１６（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ）、７．４３〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．１７〜７．３３（４Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ、ｓ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．９（Ｍ＋１）。
【００９２】
ＡＤ−Ｈカラム上の第２溶出鏡像異性体：茶色の固体として、３−（３−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３９（１Ｈ、ｓ）、８．０４〜８．１７（２Ｈ、ｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ）、７．４１〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．１７〜７．３４（４Ｈ、ｍ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ、ｓ）、２．８９（３Ｈ、ｓ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．９（Ｍ＋１）。
【００９３】
実施例４：７−フルオロ−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および７−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
２−（クロロメチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２６】
2012531435.tif 000027
２−アミノ−５−フルオロピリジン（５．１６７３ｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）、４−クロロアセト酢酸エチル（８．０９７ｍＬ、５９．９２ｍｍｏｌ）、およびポリリン酸（８０．００ｇ）の混合物を１１０℃で撹拌した。４時間後、混合物を熱から除去した。冷却した混合物を水（１００ｍＬ）中に懸濁させ、ｐＨ７になるまで混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（５５０ｍＬ）で中和した。得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（１Ｌ）で洗浄し、一晩空気乾燥させて、茶色の固体として、２−（クロロメチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．９Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．１、２．９Ｈｚ）、７．７９〜７．８６（１Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１２．９（Ｍ＋１）。
【００９４】
３−ブロモ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２７】
2012531435.tif 000028
２−（クロロメチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８．３１０ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．０５５ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ）、および酢酸（１１０．３ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。６時間後、混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、茶色の固体として、３−ブロモ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９７（１Ｈ、ｔｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．１、２．９Ｈｚ）、７．８６〜７．９４（１Ｈ、ｍ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９２．９（Ｍ＋１）。
【００９５】
（３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチル
【化２８】
2012531435.tif 000029
３−ブロモ−２−（クロロメチル）−７−フルオロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０．６０ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．２８３ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１３８．５ｍＬ）の混合物を４０℃で撹拌した。３時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物に水（２００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、茶色の固体として、（３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．１、２．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、５．４Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１５．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３１６．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【００９６】
３−ブロモ−７−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化２９】
2012531435.tif 000030
（３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチル（７．７５３９ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（６．９７２ｍＬ、８３．６７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（７０．３１ｍＬ）の不均一混合物を７０℃で撹拌の下に加熱した。４時間後、混合物を室温まで冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨが中性になるまで２８％水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）で処理した。沈殿物をろ過し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、茶色の固体として、３−ブロモ−７−フルオロ−２−（ヒドロキシｌメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、２．８、０．７Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．１、２．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、５．４、０．７Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．６０（２Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７３．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２７４．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【００９７】
３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
【化３０】
2012531435.tif 000031
トルエン（１３７．６ｍＬ）中の３−ブロモ−７−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５．６３５９ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１７．９４ｇ、２０６．４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流させた。３時間後、混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドを通してろ過した。パッドをＤＣＭ（１Ｌ）ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して、鮮やかな黄色の固体として、３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（２．４７４７ｇ、４４．２４％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１３（１Ｈ、ｓ）、９．０３〜９．０６（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．１、２．７Ｈｚ）、８．００〜８．０５（１Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７０．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２７３．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【００９８】
３−ブロモ−７−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３１】
2012531435.tif 000032
ＴＨＦ（８６．９１ｍＬ）中の３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（２．３５５５ｇ、８．６９１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（４．３４５ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウム３Ｍを０℃で滴加した。混合物を９℃まで１．５時間にわたって温めさせた。１．５時間後、反応物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ、１回）、ブライン（１００ｍＬ、１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、赤色のシロップを得た。赤色のシロップを、溶出液として２５分にわたってヘキサン中０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ、および４分間でヘキサン中１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として、３−ブロモ−７−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９２〜８．９７（１Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．１、２．９Ｈｚ）、７．８３〜７．９０（１Ｈ、ｍ）、５．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝６．５、６．３Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８６．９［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２８９．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【００９９】
２−（１−（３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化３２】
2012531435.tif 000033
３−ブロモ−７−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．２３８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３５７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．７６１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２８．７ｍＬ）の溶液を室温で５分間撹拌して全ての反応物を溶解させた。次いで混合物を０℃まで冷却し、冷却した均一混合物に、０℃のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．０１９ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を３分間にわたって滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。不溶性の固体をろ過し、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体として、所望の生成物２−（１−（３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９２〜９．００（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．１、２．９Ｈｚ）、７．８２〜７．９２（４Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．５Ｈｚ）、５．５６〜５．６６（１Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１６．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４１８．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。ろ液にブライン（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として粗物質を得た。黄色の固体を、溶出液として２５分にわたってヘキサン中０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ、および１０分間で５０％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明るい黄色の固体として、所望の生成物２−（１−（３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝３．１、１．６Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．１、２．９Ｈｚ）、７．８３〜７．９３（４Ｈ、ｍ）、７．７１〜７．７９（１Ｈ、ｍ）、５．５７〜５．６５（１Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１６．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４１８．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０１００】
２−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノキサリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化３３】
2012531435.tif 000034
１，４−ジオキサン（１１．７５ｍＬ）中の、２−（１−（３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．５８７ｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．７６１ｍＬ、２．１１５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６３ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で撹拌した。２２時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、黒色の液体を得た。黒色の液体を、溶出液として１４分間にわたってヘキサン中０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ、次いで１４分間で１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として、２−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノキサリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．１（Ｍ＋１）。
【０１０１】
２−（１−アミノエチル）−７−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３４】
2012531435.tif 000035
ＥｔＯＨ（２８．２ｍＬ）中の２−（１−（７−フルオロ−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．５８４ｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン、一水和物（０．６８４ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で撹拌した。１時間後、混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、次いでそれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に再溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、１回）で抽出した。組み合わせた有機層を３Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）水溶液で処理した。分離した水層をＤＣＭ（５０ｍＬ、２回）で洗浄して有機不純物を除去し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）で約ｐＨ１３まで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色のシロップ状の固体として、２−（１−アミノエチル）−７−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９３〜８．９８（１Ｈ、ｍ）、８．６５〜８．７１（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．１、２．９Ｈｚ）、７．８１〜７．９３（２Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．７Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８５．１（Ｍ＋１）。
【０１０２】
７−フルオロ−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および７−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３５】
2012531435.tif 000036
ブタン−１−オール（４．０８ｍＬ）中の、６−クロロプリン（０．０６３ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、２−（１−アミノエチル）−７−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１１６ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２１３ｍＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で撹拌した。１７時間後、混合物を熱から除去し、減圧下で濃縮して、茶色のシロップを得た。茶色のシロップを、溶出液として１４分間にわたってＤＣＭ中０〜５０％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間でＤＣＭ中５０％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間にわたってＤＣＭ中５０〜１００％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間で１００％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得た。黄色の固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）中に懸濁させ、ろ過して、黄色の固体として、７−フルオロ−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．９７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝３．１、１．６Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．６Ｈｚ）、８．０７〜８．２３（２Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．９１（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１９〜７．４９（２Ｈ、ｍ）、５．４５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。ラセミ混合物を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離して、次の２つの留分を得た：
【０１０３】
ＡＤ−Ｈカラム上の第１溶出鏡像異性体：黄色の固体として、７−フルオロ−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０〜９．０３（１Ｈ、ｍ）、８．７１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．９８〜８．２４（３Ｈ、ｍ）、７．８４〜７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７〜７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．４４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。
【０１０４】
ＡＤ−Ｈカラム上の第２溶出鏡像異性体：黄色の固体として、７−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５、２．９Ｈｚ）、８．６６〜８．７６（１Ｈ、ｍ）、８．００〜８．２２（３Ｈ、ｍ）、７．８４〜７．９７（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７〜７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．４３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。
【０１０５】
実施例５：７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
２−（１−（７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチルカルバモイル）安息香酸
【化３６】
2012531435.tif 000037
アセトニトリル（６．１０ｍＬ）および水（２．０３３ｍＬ）の混合物中の、２−（１−（３−ブロモ−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．４０６１ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、実施例４で調製された）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．２０５ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、および水炭酸ナトリウム（０．５１７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で撹拌した。２０時間後、混合物を室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。水層（ｐＨ１０〜１１）をＤＣＭ（５０ｍＬ、２回）で洗浄して、副生成物を除去した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ、２回）、ブライン（５０ｍＬ、１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、明るい黄色の固体として、２−（１−（７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチルカルバモイル）安息香酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．７Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．１、２．９Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ）、７．４１〜７．６０（４Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．３５（３Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５０．１（Ｍ＋１）。
【０１０６】
２−（１−アミノエチル）−７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３７】
2012531435.tif 000038
ＥｔＯＨ（５．４８ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）中の２−（１−（７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチルカルバモイル）安息香酸（０．２４６２ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃縮ＨＣｌ（０．４５７ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で撹拌した。２５時間後、混合物を室温まで冷却した。混合物に氷水（５０ｍＬ）を添加した。酸性混合物水溶液（ｐＨ約１．５）をＤＣＭ（５０ｍＬ、２回）で洗浄して、有機不純物を除去した。次いで混合物水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ、１回）およびブライン（５０ｍＬ、１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の泡沫状固体として、２−（１−アミノエチル）−７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８８〜８．９３（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．１、２．９Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．７Ｈｚ）、７．４７〜７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．１７〜７．２８（３Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．９３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０２．０（Ｍ＋１）。
【０１０７】
７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化３８】
2012531435.tif 000039
ブタン−１−オール（４．５９ｍＬ）中の、６−クロロプリン（０．０７１ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、２−（１−アミノエチル）−７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１３８３ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２４０ｍＬ、１．３７７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で撹拌した。２０時間後、混合物を熱から除去し、室温で放置した。混合物を減圧下で濃縮して、茶色のシロップを得た。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を水（３０ｍＬ、２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色のシロップを得た。茶色のシロップを、溶出液として１４分間にわたってＤＣＭ中０〜５０％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間でＤＣＭ中５０％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、明るい黄色の固体を得た。明るい黄色の固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で共蒸着させ、次いでＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）中に懸濁させ、ろ過して、灰白色の固体として、７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ］（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．７Ｈｚ）、８．０５〜８．１９（３Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．３Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２２〜７．４５（４Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）。ラセミ混合物を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離して、次の２つの留分を得た：ＡＤ−Ｈカラム上の第１溶出鏡像異性体：褐色の固体として、７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．７Ｈｚ）、８．０６〜８．１８（３Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．３Ｈｚ）、７．４９〜７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．４６（４Ｈ、ｍ）、５．３１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）。ＡＤ−Ｈカラム上の第２溶出鏡像異性体：灰白色の固体として、７−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（１Ｒ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．８９〜８．９６（１Ｈ、ｍ）、８．０５〜８．１９（３Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．３Ｈｚ）、７．４８〜７．５８（１���、ｍ）、７．２１〜７．４５（４Ｈ、ｍ）、５．３０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）。
【０１０８】
実施例６：６−メチル−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
【化３９】
2012531435.tif 000040
トルエン（６７．９ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．７４２１ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、実施例１で調製された）および酸化マンガン（ＩＶ）（８．８６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流させた。３時間後、混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、鮮やかな黄色の固体として、３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒドを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０７（１Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．８Ｈｚ）、７．１０〜７．１５（１Ｈ、ｍ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２６８．９［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０１０９】
３−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４０】
2012531435.tif 000041
ＴＨＦ（５３．０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１．４１６２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（２．６５ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウム３Ｍを０℃で滴加し、混合物を９℃まで２時間にわたって温めさせた。２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ、１回）、ブライン（５０ｍＬ、１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。オレンジ色の固体を、溶出液として２５分にわたってヘキサン中０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ、および４分間でヘキサン中１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、鮮やかな黄色の固体として、３−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝６．５、６．３Ｈｚ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８３．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および２８５．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０１１０】
２−（１−（３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化４１】
2012531435.tif 000042
３−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．９０９ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０１０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．５６７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２１．３９ｍＬ）の溶液を室温で５分間撹拌して、全ての反応物を溶解させた。次いで混合物を０℃まで冷却し、冷却した均一混合物に、０℃のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７５８ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を３分間にわたって滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として粗物質を得た。黄色の固体を、２５分にわたってヘキサン中０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ、および２５分間でヘキサン中５０％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明るい黄色の固体として、所望の生成物２−（１−（３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８２〜７．９２（４Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．８Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６．８、１．４、１．２Ｈｚ）、５．４７〜５．５７（１Ｈ、ｍ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、１．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および４１４．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０１１１】
２−（１−（６−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化４２】
2012531435.tif 000043
１，４−ジオキサン（１８．９７ｍＬ）中の、２−（１−（３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．９３８６ｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．０９８ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６３ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を、オーバーヘッド撹拌器を用いて１１０℃で撹拌した。２０時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、黒色の液体を得た。黒色の液体を、２５分にわたってヘキサン中０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ、次いで２５分間で１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として、２−（１−（６−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た：質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１１．１（Ｍ＋１）。
【０１１２】
２−（１−アミノエチル）−６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４３】
2012531435.tif 000044
ＥｔＯＨ（４５．５ｍＬ）中の２−（１−（６−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．９３４ｇ、２．２７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン、一水和物（１．１０４ｍＬ、２２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で撹拌した。１時間後、混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に再溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、１回）で抽出した。組み合わせた有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）水溶液で処理した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で洗浄して、有機不純物を除去し、次いで１０  Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で約ｐＨ１３まで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ、１回）、ブライン（１００ｍＬ、１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色のシロップ状の固体として、所望の生成物を得た。組み合わせた水層は、依然として所望の生成物を含有した．。組み合わせた水層をＮａＣｌで飽和させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を、上の黄色のシロップ状の固体と組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の泡沫状固体として、２−（１−アミノエチル）−６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、２．０、１．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、１．４、０．７Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．２Ｈｚ）、６．８９〜６．９５（１Ｈ、ｍ）、３．７０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、１．８８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８１．０（Ｍ＋１）。
【０１１３】
６−メチル−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４４】
2012531435.tif 000045
ブタン−１−オール（３．００ｍＬ）中の、６−クロロプリン（０．０４６ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、２−（１−アミノエチル）−６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．０８４ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で撹拌した。２１時間後、混合物を熱から除去し、減圧下で濃縮して、シロップを得た。シロップを、溶出液として１４分間にわたってＤＣＭ中０〜５０％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間でＤＣＭ中５０％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間にわたってＤＣＭ中５０〜１００％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間で１００％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色の固体として、６−メチル−２−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９０（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．０７（２Ｈ、ｓ）、７．８０〜７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ）、７．４９〜７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．３２〜７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９９．１（Ｍ＋１）。
【０１１４】
実施例７：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド
【化４５】
2012531435.tif 000046
ＤＭＦ（６４ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）の混合物を０℃で１時間撹拌し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（５０．０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌し、次いで不均一混合物を３時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を氷水中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで６回抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、結晶化（ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）させて、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７７（Ｍ＋１）。
【０１１５】
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム
【化４６】
2012531435.tif 000047
ＥｔＯＨ（３２０ｍＬ）中の、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（８．００ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３．７ｇ、１．０当量）、およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．１ｇ、１．０当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、シリカゲル（乾式充填、最初にＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１／９）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドオキシムを得た。
【０１１６】
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４７】
2012531435.tif 000048
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム（８ｇ）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中に溶解させ、ＳＯＣｌ２（６ｍＬ）で、室温で２時間処理した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解させた。固体をろ過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲル（乾式充填、ＤＣＭ／ヘキサン、３／１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
【０１１７】
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４８】
2012531435.tif 000049
白色の固体、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル（５．８２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコ中のＴＨＦ（６６．９ｍＬ）中に溶解させ、撹拌しながら１０分間隔で３分間、混合物をアンモニアガス（０．５７０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）に通して発泡させた。５０分後、白色の沈殿物（塩化アンモニウム）をろ過し、固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液にシリカゲルを添加し、減圧下で濃縮した。混合物を、溶出液として２７分間にわたってヘキサン中０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ、次いで２０分間でヘキサン中１００％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、１２０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラムでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルを得た。灰白色の固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１、２０ｍＬ）中に懸濁させ、ろ過し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９１〜８．７７（３Ｈ、ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５４．９（Ｍ＋１）。
【０１１８】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化４９】
2012531435.tif 000050
ブタン−１−オール（９．６６ｍＬ）中の、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．１４９ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、２−（１−アミノエチル）−６−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２７０７ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、実施例６で調製された）、およびＤＩＥＡ（０．５０５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で撹拌した。３．５時間後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を、溶出液として１４分間にわたってＤＣＭ中０〜５０％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間でＤＣＭ中５０％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として、４−アミノ−６−（（１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８、０．９Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、０．７Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．２Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．９、１．１Ｈｚ）、５．２３〜５．３３（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝７．０、７．０、６．８、６．６Ｈｚ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９９．１（Ｍ＋１）。ラセミ混合物を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離して、次の２つの留分を得た：
【０１１９】
ＡＤ−Ｈカラム上の第１溶出鏡像異性体：黄色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７、１．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．２Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９９〜７．０４（１Ｈ、ｍ）、５．２３〜５．３２（１Ｈ、ｍ、Ｊ＝７．０、７．０、６．８、６．６Ｈｚ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９９．１（Ｍ＋１）。
【０１２０】
ＡＤ−Ｈカラム上の第２溶出鏡像異性体：黄色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７、１．０Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、５．０、１．２Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．９、１．２Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝７．０、６．７Ｈｚ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９９．１（Ｍ＋１）。
【０１２１】
実施例８：６−メチル−３−（２−メチルフェニル）−２−（（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
（６−メチル−４−オキソ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルメタンスルホネート
【化５０】
2012531435.tif 000051
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ｏ−トリル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（３−（３−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製のための手順に従った、０℃の６ｍｌ  ＤＣＭ中の、３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンから調製した）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３０ｍＬ、２．２当量）を添加し、続いてＭｓＣｌ（２３９ｍｇ、２．１ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水性処理を行い、粗（６−メチル−４−オキソ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルメタンスルホネートを次のステップで使用した。
【０１２２】
２−（（９Ｈ−プリン−６−イル）メチル）−６−メチル−３−ｏ−トリル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５１】
2012531435.tif 000052
２ｍＬ  ＤＭＦ中の、（６−メチル−４−オキソ−３−ｏ−トリル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−チオール（５１ｍｇ、１．２当量）、およびＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、１．２当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、得られた固体を水で洗浄し、戸外で乾燥させた。白色の固体として、６−メチル−３−（２−メチルフェニル）−２−（（９Ｈ−プリン−６−イルスルファニル）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．４９（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３〜７．１９（４Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５（Ｍ＋１）。
【０１２３】
実施例９：２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製
【化５２】
2012531435.tif 000053
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−６−メチル−３−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを上の手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、７．３２〜７．２６（４Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８（Ｍ＋１）。
【０１２４】
一般的手順
鈴木カップリングのための一般的手順
１，４−ジオキサン−水（４：１）中の、２−（１−（３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例１０で調製された、１．０当量）、対応するボロン酸（１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）（０．１当量）、およびＫ２ＣＯ３（２．０当量）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによってモニターし、反応の完了後、反応質量を室温まで冷却した。不溶性の固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液としてヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する生成物を得た。
【０１２５】
スティルカップリングのための一般的手順Ｂ
１，４−ジオキサン中の、２−（１−（３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１当量）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによってモニターし、反応が完了したとき、反応質量を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、黒色の油を得た。黒色の油を、溶出液としてヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、対応する生成物を得た。
【０１２６】
ヒドラジン分解のための一般的手順Ｃ
ＥｔＯＨ中の、対応するフタルイミドで保護された反応物（１当量）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（５．０当量）を添加した。混合物還流状態で３時間を撹拌し、その時点で、ＴＬＣによって反応が完了したことが示された。減圧下で濃縮した後、残留物をＤＣＭ−Ｅｔ２Ｏ（３：７）中に再溶解させた。不溶性の固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、対応する生成物を得た
【０１２７】
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルによる最終カップリングステップのための一般的手順Ｄ
１−ブタノール中の、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１当量）、対応する２−（１−アミノエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１当量）、およびＤＩＥＡ（３．０当量）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、それを室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、撹拌した。沈殿した固体をろ過し、ＤＣＭ−エーテル（０．１：１）の混合物で洗浄して、対応する生成物を得た。
【０１２８】
実施例１０：４−アミノ−６−（（１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５３】
2012531435.tif 000054
２−アミノピリジン（１０．０ｇ、１．０当量）およびポリリン酸（５０ｇ）の混合物に、室温の４−クロロ酢酸エチル（１．０当量）を撹拌しながら徐々に添加し、添加の完了後、反応混合物を１２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣによって主に生成物が示された。混合物を室温まで冷却し、それに２００ｍＬの氷水を添加した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）でｐＨ６〜７まで中和し、次いで得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、茶色の固体を得、固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色の固体として、所望の生成物２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｄ，１Ｈ）、７．９〜８．０（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）。
【０１２９】
３−ブロモ−２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５４】
2012531435.tif 000055
２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３．５６４ｇ、１．０当量）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．０当量）、および酢酸（４８．２ｍＬ）の混合物を室温で４．５時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳによって反応が完了したことが示された。混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、オレンジ色の固体を得た。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体として、所望の３−ブロモ−２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得、さらなる精製を行わずにそれを次に進めた：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４〜８．９７（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）。
【０１３０】
３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチル
【化５５】
2012531435.tif 000056
３−ブロモ−２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４．５３ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５当量）、およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物を４０℃で３．５時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳによって反応が完了した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物に水（１００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ過によって収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、茶色の固体として、（３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチルを得、さらなる精製を行わずにそれを次に進めた：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６〜８．９８（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５６】
2012531435.tif 000057
（３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）酢酸メチル（４．２４ｇ、１．０当量）、濃縮ＨＣｌ（８．０当量）および１，４−ジオキサン（３９ｍＬ）の不均一混合物を７０℃で３時間撹拌しながら加熱した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２８％水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）でｐＨ１０まで処理した。沈殿物をろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、褐色の固体として、３−ブロモ−２−（ヒドロキシｌメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。さらなる精製を行わずに使用：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６〜８．９８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０３〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｔ，１Ｈ）、４．６（ｄ，２Ｈ）。
【０１３２】
３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
【化５７】
2012531435.tif 000058
ＤＣＭ中の３−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１当量）およびＮａＨＣＯ３（６当量）の懸濁液に、室温のデス−マーチンペルヨージナン（１．５当量）を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＭＳおよびＴＬＣによってモニターした。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗物質を、溶出液としてヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色がかった固体として、３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒドを得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）、９．００〜９．０１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
３−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化５８】
2012531435.tif 000059
ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（２．１４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、５．６４ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を９℃まで４．５時間にわたって温めさせ、そのとき反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２回、５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗褐色の固体を得、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってそれを精製して、黄色の固体として、所望の生成物３−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４〜８．９９（ｄｄ，１Ｈ）、８．００〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）。
【０１３４】
２−（１−（３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５９】
2012531435.tif 000060
５００ｍＬの丸底フラスコを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．７６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（０．５０４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（０．８９９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）で充填し、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６７５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによってモニターした反応の完了後、反応質量を真空下で濃縮し、ヘキサン中５〜３５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明るい黄色の固体として、２−（１−（３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５〜８．９６（ｄｄ，１Ｈ）、８．００〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｓ，４Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｑ，１Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）。
【０１３５】
２−（１−（３−（２−（メチルチオ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６０】
2012531435.tif 000061
ＤＭＥ（１２．３５ｍＬ）中の、２−（１−（３−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．９８３６ｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）フェニルボロン酸（０．６２３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．０２４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で撹拌した。２５．５時間後、混合物に２−（メチルチオ）フェニルボロン酸（０．６２３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．０２４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で撹拌した。４日および２１時間後、混合物を室温まで冷却した。不溶性の固体をろ過し、固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ブライン（５０ｍＬ、２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として１４分間にわたってヘキサン中０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ、次いで２０分間で５０％均一濃度のＥｔＯＡｃを用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色のシロップとして、２−（１−（３−（２−（メチルチオ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６、０．８Ｈｚ）、７．９８〜８．０５（１Ｈ、ｍ）、７．７７〜７．８４（２Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７５（３Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．５Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．９Ｈｚ）、７．１８〜７．２４（１Ｈ、ｍ）、６．７９〜６．８５（１Ｈ、ｍ）、６．７０〜６．７６（１Ｈ、ｍ）、５．３６〜５．４４（１Ｈ、ｍ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、１．６４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４２．１（Ｍ＋１）。
【０１３６】
２−（１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化６１】
2012531435.tif 000062
ＴＨＦ（７．２７ｍＬ）および水（２．４２２ｍＬ）中の、２−（１−（３−（２−（メチルチオ）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．４２７８ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）の混合物に、オキソン（１．４８９ｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。２４時間後、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）およびＨＰＬＣによって、反応が完了し、反応物が残っていないことが示された。２６時間後、混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄して、白色の固体として、２−（１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、０．８Ｈｚ）、８．０１〜８．１１（２Ｈ、ｍ）、７．６９〜７．８６（５Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．４Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、５．３７〜５．４６（１Ｈ、ｍ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、１．６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅの主なピーク＝４７４．１（Ｍ＋１）。
【０１３７】
２−（１−アミノエチル）−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化６２】
2012531435.tif 000063
ＥｔＯＨ（１２．５２ｍＬ）中の２−（１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２９６ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン、一水和物（０．１５２ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で撹拌した。１時間後、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）によって反応が完了したことが示された。１．５時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として１４分間にわたってＤＣＭ中０％〜５０％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間でＤＣＭ中５０％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間にわたってＤＣＭ中５０％〜１００％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで５分間で１００％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、２−（１−アミノエチル）−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、１．５、０．８Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、６．７、１．６Ｈｚ）、７．６８〜７．８５（３Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．１Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．４Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、１．８１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋１）。
【０１３８】
４−アミノ−６−（（１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化６３】
2012531435.tif 000064
ブタン−１−オール（５．８２ｍＬ）中の、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０９０ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、２−（１−アミノエチル）−３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１９９９ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３０４ｍＬ、１．７４６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で撹拌した。３時間後、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）によって反応がほぼ完了したことが示された。４時間後、混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体をろ過し、ＥｔＯＨ−エーテル（１：１、２５ｍＬ）の混合物で洗浄して、白色の固体を得た。白色の固体（０．２００１ｇ）を、溶出液として１４分間にわたってＤＣＭ中０％〜５０％勾配のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）、次いで１４分間でＤＣＭ中５０％均一濃度のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８９：９：１）を用いる、４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（商標）カラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、４−アミノ−６−（（１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、１．５、０．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ）、８．００〜８．０８（１Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７５〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．４Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝６．８、６．７Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６２．０（Ｍ＋１）。
【０１３９】
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化６４】
2012531435.tif 000065
ラセミ混合物を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離して、次の２つの留分を得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＳ−ＨおよびＡＤ−Ｈカラム上の第１のピーク：明るい黄色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６、０．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、６．７、１．６Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７５〜７．８２（２Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．４Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６２．１（Ｍ＋１）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＳ−ＨおよびＡＤ−Ｈカラム上の第２のピーク：明るい黄色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．１、１．５、０．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、６．７、１．６Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７５〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．６９〜７．７５（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．４Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ４６２．１（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例１１：４−アミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４−アミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化６５】
2012531435.tif 000066
一般的手順Ａ〜Ｄに従って調製して、４−アミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｂｓ、２Ｈ）、７．０８〜７．１０（ｄ、１Ｈ）、５．１５〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２７〜１．２９（ｄ、３Ｈ）。
【０１４１】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化６６】
2012531435.tif 000067
ラセミ混合物を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって精製して、次の２つの留分を得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第１のピーク：灰白色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９０〜８．０６（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２２〜７．５５（８Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）］  ｍ／ｅ＝３８４．１（Ｍ＋１）。ＡＤ−Ｈカラム上の第２のピーク：灰白色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．９３〜８．０５（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２５〜７．５３（８Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８４．１（Ｍ＋１）。
【０１４２】
実施例１２：４−アミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４−アミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化６７】
2012531435.tif 000068
一般的手順Ａ〜Ｄに従って調製して、４−アミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｂｓ、２Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、５．１５〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０１４３】
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化６８】
2012531435.tif 000069
ラセミ混合物を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって精製して、次の２つの留分を得た：ＳＦＣ  ＯＪカラム上の第１のピーク、およびＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第２のピーク：褐色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、７．０、１．５Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４８〜７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．３Ｈｚ）、７．２０〜７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）。ＳＦＣ  ＯＪカラム上の第２のピーク、およびＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第１のピーク：褐色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、０．６Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．９、１．６Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４７〜７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．３Ｈｚ）、７．２０〜７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例１３：４−アミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４−アミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化６９】
2012531435.tif 000070
一般的手順Ａ〜Ｄに従って調製して、４−アミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８〜７．９（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、３Ｈ）、５．３（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０１４５】
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化７０】
2012531435.tif 000071
ラセミ混合物を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって精製して、次の２つの留分を得た：ＳＦＣ  ＯＪカラム上の第１のピーク、およびＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第２のピーク：明るい黄色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．００〜９．０４（１Ｈ、ｍ）、８．７０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．１、０．８Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．９、１．４Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８７〜７．９１（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３７〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．３４（３Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋１）。ＳＦＣ  ＯＪカラム上の第２のピーク、およびＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第１のピーク：明るい黄色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−オキソ−３−（２−ピリジニル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、０．６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．９、１．４Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８７〜７．９１（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３７〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．３４（３Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．０（Ｍ＋１）。
【０１４６】
実施例１４：４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化７１】
2012531435.tif 000072
一般的手順Ａ〜Ｄに従って調製して、４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｄ，１Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｍ、３Ｈ）、５．１５〜５．１９（ｍ、１Ｈ），１．２（ｄ、３Ｈ）。
【０１４７】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化７２】
2012531435.tif 000073
ラセミ混合物を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって精製して、次の２つの留分を得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第１のピーク：灰白色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４〜８．９９（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．９、１．７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．７１〜７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．２Ｈｚ）、７．２２〜７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．１１〜７．２０（３Ｈ、ｍ）、５．１８（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第２のピーク：灰白色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４〜９．００（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．９、１．６Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６．９、１．３Ｈｚ）、７．２２〜７．３６（３Ｈ、ｍ）、７．１０〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、５．１８（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）］  ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）。
【０１４８】
実施例１５：４−アミノ−６−（（１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４−アミノ−６−（（１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化７３】
2012531435.tif 000074
一般的手順Ａ〜Ｄに従って調製して、４−アミノ−６−（（１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｄ，１Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）、５．３（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
【０１４９】
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化７４】
2012531435.tif 000075
ラセミ混合物（０．１３ｇ）を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離して、次の２つの留分を得た：ＳＦＣ  ＯＪカラム上の第１のピーク、およびＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第２のピーク：明るい黄色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９〜９．０３（１Ｈ、ｍ）、８．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、０．４Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．９、１．６Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．８、１．１Ｈｚ）、７．４１〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．３４（４Ｈ、ｍ）、５．３６（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９９．１（Ｍ＋１）。ＳＦＣ  ＯＪカラム上の第２のピーク、およびＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ−Ｈカラム上の第１のピーク：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１明るい黄色の固体として、−（３−（４−メチル−２−ピリジニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９〜９．０３（１Ｈ、ｍ）、８．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、０．４Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．９、１．６Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．８、１．１Ｈｚ）、７．４１〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．２１〜７．３４（４Ｈ、ｍ）、５．３６（１Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９９．１（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例１６：４−アミノ−６−（（１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル、および４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
２−（１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化７５】
2012531435.tif 000076
水（０．５ｍＬ）およびジオキサン（９ｍＬ）の混合物中の、フェニルボロン酸（０．１７７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２−（１−（３−ブロモ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例６で調製された、０．４０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４０２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０４０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を窒素大気下で添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いでシリカゲル上に充填し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨの勾配で溶出）によって精製して、黄色の固体として、２−（１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．１（Ｍ＋１）。
【０１５１】
２−（１−アミノエチル）−６−メチル−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化７６】
2012531435.tif 000077
ＥｔＯＨ（１４．７ｍＬ）中の２−（１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．３６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に充填し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０〜１００％（１：１０：９０ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶液）の勾配で溶出）によって精製して、明るい黄色の発泡体として、２−（１−アミノエチル）−６−メチル−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８０．３（Ｍ＋１）。
【０１５２】
４−アミノ−６−（（１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化７７】
2012531435.tif 000078
ブタン−１−オール（４ｍＬ）中の２−（１−アミノエチル）−６−メチル−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１７８ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）および４，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル（０．０９０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で３時間撹拌した後、溶液をシリカゲル上に充填し、ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨの勾配で溶出）によって精製して、灰白色の固体として、４−アミノ−６−（１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．９１（ｓ、３Ｈ）５．０９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．３５〜７．５０（ｍ、６Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、６．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８．１（Ｍ＋１）。ラセミ混合物（０．２１０ｇ）を、ＳＦＣを用いるキラル分離によって分離して、次の２つの留分を得た．ＡＤ−Ｈカラム上の第１溶出鏡像異性体：明るい黄色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（ｄ、３Ｈ）２．９０（ｓ、３Ｈ）５．０９（ｑｄ、Ｊ＝６．８９、６．７２Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．３５〜７．５０（ｍ、６Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．９３、６．９７Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８．１（Ｍ＋１）。ＡＤ−Ｈカラム上の第２溶出鏡像異性体：生成物留分の濃縮により、固体を得、それを水中で粉砕し、ろ過して、明るい黄色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−メチル−４−オキソ−３−フェニル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９８．１（Ｍ＋１）。
【０１５３】
実施例１７：４−アミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−６−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化７８】
2012531435.tif 000079
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、２−エチル−６−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（４．００ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｉ２（１０．６２ｇ、２．０当量）、およびＮａ２ＣＯ３（３．３３ｇ、１．５当量）の撹拌した混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、２分後、得られた混合物をろ過し、水で洗浄し、空気中で乾燥させて、２−エチル−６−フルオロ−３−ヨードキノリン−４（１Ｈ）−オンとして、白色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋１）。アセトニトリル／水（１５ｍＬ／５ｍＬ）中の、２−エチル−６−フルオロ−３−ヨードキノリン−４（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（３９８ｍｇ、２．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４０１ｍｇ、３．０当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３ｍｇ、０．０５当量）の混合物を、Ｎ２でパージし、加熱還流させた。一晩の後、反応混合物を室温で冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ、２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１：２）上でのコンビフラッシュによって精製して、白色の固体として、３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−６−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋１）。
【０１５４】
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
【化７９】
2012531435.tif 000080
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−６−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮａＨ（６０％、１．５当量、５５．３ｍｇ）で処理した。３０分後、ＭｅＩ（０．１２ｍＬ、２．０当量）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水で反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を組み合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／２）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として、３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋１）。
【０１５５】
２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化８０】
2012531435.tif 000081
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−６−フルオロ−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７６ｍｇ、０．７当量）を四塩化炭素（５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物に過酸化ベンゾイル（９．２ｍｇ、０．１当量）を添加し、混合物を還流状態で３時間加熱した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として、２−（１−ブロモエチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７（Ｍ＋１）。黄色の固体をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、フタルイミドカリウム塩（１４０ｍｇ、２．０当量）で、６０℃で４時間処理した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ、２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ヘキサン、０／１〜１／１）上でのコンビフラッシュによって精製して、白色の固体として、２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋１）。
【０１５６】
４−アミノ−６−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化８１】
2012531435.tif 000082
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０．２ｍＬヒドラジンで、９０℃で一晩処理した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得、それをｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２６．７ｍｇ、１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（３６μＬ、１．２当量）で、１３０℃で一晩処理した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＴＦＡ塩として、４−アミノ−６−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋１）。
【０１５７】
実施例１８：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルの調製
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化８２】
2012531435.tif 000083
上の化合物４−アミノ−６−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと類似した様態で、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを、（Ｓ）−２−（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンから合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、５．０１〜５．０６（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３７（Ｍ＋１）。
【０１５８】
生物学的検定
ＰＩ３Ｋの組み換え発現
ポリＨｉｓタグによりＮ末端で標識化された、ＰＩ３ｋα、β、およびδの完全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞中のバキュロウイルス発現ベクターと共に、ｐ８５と共発現さ背た。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、連続的なＮｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーによって精製した。精製したα、β、およびδアイソザイムを、２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  Ｎａコール酸塩中で、−２０℃で保管した。ポリＨｉｓタグによりＮ末端で標識化された、切断されたＰＩ３Ｋγ、残基１１４〜１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞中のバキュロウイルスと共に発現させた。γアイソザイムを、連続的なＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーによって精製した。γアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール中で、−８０℃で凍結保管した。
【０１５９】
【表１】
2012531435.tif 000084
【０１６０】
体外ＰＩ３Ｋ酵素検定
ＰＩ３ＫＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）検定（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、４つのホスホイノシチド３−キナーゼ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδのパネルの活性を測定した。滅菌水（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）ならびに５０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７、１４ｍＭｍｇＣｌ２、２ｍＭナトリウムコール酸塩、および１００ｍＭ  ＮａＣｌを用いて、酵素反応緩衝剤を調製した。実験の当日に２ｍＭ  ＤＴＴを新たに添加した。滅菌水、ならびに１０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１０％Ｔｗｅｅｎ２０、および３０ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ緩衝剤を作製した。実験の当日に１ｍＭ  ＤＴＴを新たに添加した。この検定に使用した化合物ソースプレートは、５ｍＭの試験化合物を含有し、２２の濃縮物にわたって１：２に希釈した３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ透明ポリプロピレンプレートであった。カラム２３および２４は、これらのウェルがそれぞれ陽性および陰性対照を含んだため、ＤＭＳＯのみを含有した。０．５μＬ／ウェルを３８４ウェルのオプティプレート中に移すことによってソースプレートを複製した（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）。
【０１６１】
各ＰＩ３Ｋアイソフォームを酵素反応緩衝剤中で２倍作業用ストックに希釈した。ＰＩ３Ｋαを１．６ｎＭまで希釈し、ＰＩ３Ｋβを０．８ｎＭまで希釈し、ＰＩ３Ｋγを１５ｎＭまで希釈し、ＰＩ３Ｋδを１．６ｎＭまで希釈した。ＰＩ（４，５）Ｐ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）を１０μＭまで希釈し、ＡＴＰを２０μＭまで希釈した。この２倍ストックをＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβについての検定で使用した。ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの検定については、ＰＩ（４，５）Ｐ２を１０μＭまで希釈し、ＡＴＰを８μＭまで希釈して、類似した２倍作業用ストックを調製した。抗ＧＳＴ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からのビーズを用いて、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ反応溶液を作製した。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ試薬の２つの４倍作業用ストックをＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ反応緩衝剤中で作製した。１つのストックでは、ビオチン化−ＩＰ４（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）を４０ｎＭまで希釈し、ストレプトアビジンドナービーズを８０μｇ／ｍＬまで希釈した。第２のストックには、ＰＩＰ３−結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）を４０ｎＭまで希釈し、抗ＧＳＴアクセプタービーズを８０μｇ／ｍＬまで希釈した。陰性対照として、＞＞Ｋｉ（４０μＭ）濃度の参照阻害剤を、陰性（１００％阻害）対照としてカラム２４に含めた。
【０１６２】
３８４ウェルのマルチドロップ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）を用いて、１０μＬ／ウェルの２倍酵素ストックを、各アイソフォーム用の検定プレートのカラム１−２４に添加した。次いで１０μＬ／ウェルの適切な基質２倍ストック（ＰＩ３Ｋαおよびβ検定について２０μＭ  ＡＴＰならびにＰＩ３Ｋγおよびδ検定について８μＭを含有）を全てのプレートのカラム１−２４に添加した。次いでプレートを室温で２０分間インキュベートした。所で、１０μＬ／ウェルのドナービーズ溶液をプレートのカラム１−２４に添加して、酵素反応を反応停止させた。プレートを室温で３０分間インキュベートした。引き続き暗所で、１０μＬ／ウェルのアクセプタービーズ溶液をプレートのカラム１−２４に添加した。次いでプレートを暗所で１．５時間インキュベートした。６８０ｎｍ励起フィルターおよび５２０〜６２０ｎｍ発光フィルターを用いて、プレートをエンビジョンマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上で読み取った。
【０１６３】
代替的な体外酵素検定。
白色のポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３５５）中に上記の最終濃度を有する２５μＬの構成成分中で検定を行った。ホスパチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２  Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のものであった。アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰアーゼ活性は、これらの条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によってあまり刺激されなかったため、これらのアイソザイムの検定から省略した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、３倍連続希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応物に対する阻害を酵素ありおよび酵素なしで決定した。室温での検定インキュベーション後、反応を停止させ、残留ＡＴＰを、製造業者の指示に従って等体積の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ）の添加によって決定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ照度計を用いて検出した。
【０１６４】
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血液からＰＢＭＣを単離する。ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコールおよびＢ細胞単離キットＩＩを用いることによってヒトＢ細胞を単離する。ＡｕｔｏＭａｃｓ（商標）カラムを用いることによってヒトＢ細胞を精製した。
【０１６５】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを用いて、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール）中にプレートする；１５０μＬの培地に２５０ｎｇ／ｍＬ  ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組み換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬ抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ  Ｌａｂ．番号１０９−００６−１２９）を含有させ、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する５０μＬ  Ｂ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを用いて細胞を採取する。
【０１６６】
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞を単離する：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血液からヒトＰＢＭＣを単離する。Ｍｉｌｔｅｎｙｉプロトコール−Ｂ細胞単離キットを用いてヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞は、ＡｕｔｏＭａｃｓ．カラムによって精製した。
【０１６７】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを用いて、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）中にプレートする。培地（１５０μＬ）に２５０ｎｇ／ｍＬ  ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組み換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ番号２０４−ＩＬ−０２５）を含有させ、化合物を含有する５０  １５０μＬ  Ｂ細胞培地と混合し、３７℃のインキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩約１８時間パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを用いて細胞を採取する。
【０１６８】
特異的なＴ抗原（破傷風トキソイド）によって誘発されたヒトＰＢＭＣ増殖検定
ヒトＰＢＭＣは冷凍ストックから調製するか、またはそれらはフィコール勾配を用いて新鮮ヒト血液から精製する。９６ウェル丸底プレートを用いて、培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）により２×１０５ＰＢＭＣ／ウェルをプレートする。ＩＣ５０決定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を、１０μＭから０．００１μＭまで、半対数増加でおよび３通りに試験した。破傷風トキソイド、Ｔ細胞特異的抗原（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬで添加し、３７℃のインキュベーターで６日間インキュベートした。上清をＩＬ２  ＥＬＩＳＡ検定のために６日後に収集し、次いで細胞に３Ｈ−チミジンを約１８時間パルスして増殖を測定した。
【０１６９】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋの阻害を検出するためのＧＦＰ検定
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）を、分裂促進因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦ等）によって活性化されたクラスＩａ  ＰＩ３Ｋによって制御する。分裂促進刺激に応答して、ＡＫＴ１はサイトゾルから形質膜に転座する。フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）はＡＫＴ１のための基質である。それは、ＡＫＴによってリン酸化（生存／増殖）されると細胞質になる。ＡＫＴの阻害（静止／アポトーシス）−核へのフォークヘッド転座。ＦＹＶＥドメインはＰＩ（３）Ｐに結合する。大部分はＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構造的作用によって生成される。
【０１７０】
ＡＫＴ膜ラッフリング検定（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞を検定緩衝剤で洗浄する。検定緩衝剤中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。室温で１０分後に固定し、撮像する。
【０１７１】
フォークヘッド転座アッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
細胞を増殖培地中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。
【０１７２】
クラスＩＩＩ  ＰＩ（３）Ｐ検定（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞を検定緩衝剤で洗浄する。検定緩衝剤中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。
３つ全ての検定用の対照は１０μＭワートマニンである：
ＡＫＴは細胞質である
フォークヘッドは核である
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる
【０１７３】
バイオマーカー検定：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化されたヒト全血を１０μｇ／ｍＬ抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号９０３０−０１）により刺激した。次いで９０μＬの刺激された血液を、９６ウェルプレートのウェルごとにアリコートし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で希釈した１０μＬの種々の濃度のブロッキング化合物（１０〜０．０００３μＭ）で処理した。試料を３７℃で４時間（ＣＤ６９発現の場合）〜６時間（Ｂ７．２発現の場合）共にインキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、各１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４０７１９）、およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４１６５２）で抗体染色するために、９６ウェルのディープウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の５０μＬの処理された血液を、各１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５５６６６）で抗体染色するために、第２の９６ウェルのディープウェルプレートに移した。全ての染色は、室温の暗所で１５〜３０分間行った。次いで血液を溶解させ、４５０μＬのＦＡＣＳ溶解溶液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４９２０２）を用いて室温で１５分間固定させた。次いで試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄した後、ＦＡＣＳ分析を行った。試料は、ＣＤ６９染色のためにＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞に、またはＣＤ８６染色のためにＣＤ１９陽性細胞上のいずれかにゲートをかけた。
【０１７４】
ガンマカウンタースクリーニング：ホスホＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。刺激の１日前に、血球計上でトリパンブルー排除を用いて細胞をカウントし、１×１０６細胞／ｍＬ培地の濃度で懸濁させた。次いで１００μＬの細胞および培地（１×１０５細胞）を４つの９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）のウェルごとにアリコートし、８つの異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を３７℃で１０分間、細胞に添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、番号２７９−ＭＣ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。事前に加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝剤（３７℃のもの１ｍＬ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いでプレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭｅＯＨを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いでプレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかによりインキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号４０５８Ｌ）を、振とうしながら室温で１時間、各試料に添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号Ａ２１２４５）を、振とうしながら室温で、３０分間で添加した。次いで細胞を緩衝剤中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１５０μＬの緩衝剤中に懸濁させた。細胞は、フローサイトメーターを操作する前に、ピペッティングによって非常によく分散される必要がある。細胞をＬＳＲＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけて、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
【０１７５】
ガンマカウンタースクリーニング：マウス骨髄におけるホスホＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿骨を５匹のメスＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から切開切除し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に収集した。マウス骨髄を、大腿骨の端部を切断することによって、および２５ゲージ針を用いて１ｍＬの培地でフラッシュすることによって除去した。次いで２１ゲージ針を用いて骨髄を培地中に分散させた。培地体積を２０ｍＬまで増加させ、血球計上でトリパンブルー排除を用いて細胞をカウントした。次いで細胞懸濁液を７．５×１０６細胞／ｍＬ培地まで増加させ、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を４つの９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）中にウェルごとにアリコートし、８つの異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静置した後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を３７℃で１０分間、骨髄細胞に添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、番号４７９−ＪＥ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。３７℃の事前に加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８０４９）１ｍＬを各ウェルに添加した。次いでプレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いでプレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかによりインキュベートした後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。次いでＦｃブロック（２μＬ、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、番号５５３１４０）を室温で１０分間ウェルごとに添加した。ブロック後、緩衝剤中で希釈した５０μＬの一次抗体；１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８４５５）、および１：１００のウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号４０５８Ｌ）を、振とうしながら室温で１時間、各試料に添加した。洗浄緩衝剤を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号Ａ２１２４５）を、振とうしながら室温で３０分間、添加した。次いで細胞を緩衝剤中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１００μＬの緩衝剤中に懸濁させた。細胞をＬＳＲＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞にゲートをかけて、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
【０１７６】
ｐＡＫＴ体内検定
ビヒクルおよび化合物を、強制飼養（Ｏｒａｌｇａｖａｇｅ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ、ＮＹ）によってマウス（トランスジェニック系３７５１、メス、１０〜１２週齢、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）に、抗ＩｇＭ  ＦＩＴＣ（５０μｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔｇｒｏｖｅ，ＰＡ）の静脈注射（０．２ｍｌｓ）の１５分前に経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ、２５ｇシリンジ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を介して採り、１５ｍＬ円錐バイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に移す。血液を６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）により直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に配置する。脾臓の半分を除去し、０．５ｍＬのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を含有するエッペンドルフ管に移す。脾臓を、組織グラインダー（Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｅｓｔｌｅ，Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）を用いて破砕し、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液により直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に配置する。一旦、組織を収集すると、マウスを頸椎脱臼させ、死体を処分する。１５分後、１５ｍＬ円錐バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に配置する。破砕した脾臓を７０μｍ細胞ろ過器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）に通して別の１５ｍＬ円錐バイアル中にろ過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾臓細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転（冷却）させ、緩衝剤を吸引する。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％ＭｅＯＨ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）中に再懸濁させる。円錐バイアルを急速にボルテックスしながら、メタノールを徐々に添加する。次いで組織を、ＦＡＣＳ分析のために細胞が染色可能になるまで、−２０℃で保管する。
【０１７７】
複数回投与ＴＮＰ免疫付与
免疫付与前０日目、眼窩後出血によって７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃメスマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から血液を収集した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）中にアリコートし、ＥＬＩＳＡが行われるまで−７０℃で保管した。マウスに、免疫付与前および分子寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。次いでマウスを、５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｆ−１３００）、または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０６０）のいずれか、加えてＰＢＳ中の１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、番号３５０１）により免疫付与した。免疫付与の１時間前に、１０分ごとに３〜５回、混合物を穏やかに反転させることによって、ＴＮＰ−ＫＬＨおよびミョウバン溶液を調製した。最後の処置後５日目に、マウスをＣＯ２屠殺し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管中にアリコートし、さらなる分析が行われるまで−７０℃で保管した。次いで血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、およびＩｇＭレベルを、ＥＬＩＳＡを介して測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０５０）を使用して、ＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を使用して、３８４ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）を一晩コーティングした。次いでプレートを洗浄し、１０％ＢＳＡ  ＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を用いて１時間ブロックした。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／標準物を連続的に希釈し、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ共役二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ番号１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ番号１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ番号１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ番号１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬ製ＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＴＭＢ）を使用して、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析したＩｇに応じて約５〜２０分、ＴＭＢ溶液中で発達させた。反応を２Ｍ硫酸により停止し、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
【０１７８】
下の化合物は、ＰＩ３ＫδＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）検定からの関連するデータを示す：
【０１７９】
【表２】
2012531435.tif 000085
2012531435.tif 000086
【０１８０】
リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等のＰＩ３Ｋδ媒介型疾患の治療のために、本発明の化合物は、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、経直腸的に、または局所的に投与することができる。本明細書に使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内を含む。
【０１８１】
本明細書の疾病および疾患の治療は、例えば、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等、予防的治療を必要とすると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）への、本発明の化合物、その薬学的塩、またはいずれかの本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのいずれかの薬学的組成物の予防的投与を含むことも意図される。
【０１８２】
ＰＩ３Ｋδ媒介型疾患、癌、および／または高血糖を治療するための、本発明の化合物および／または本発明の組成物による投薬レジメンは、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、病状、病態の重症度、投与経路、および用いられる特定の化合物を含む種々の要因に基づく。したがって、投与法は、幅広く変動し得るが、日常的に標準的な方法を使用することにより決定され得る。１日当りの体重のキログラム当り約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与レベルが、本明細書に開示される使用の全ての方法において有用である。
【０１８３】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するために、従来の調剤方法に従って加工することができる。
【０１８４】
経口投与について、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってよい。薬学的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。例えば、これらは約１〜２０００ｍｇの活性成分の量、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの活性成分の量を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物のための好適な１日用量は、患者の病態および他の要因に依存して大いに異なり得るが、再び、規定の方法を用いて決定され得る。
【０１８５】
また、活性成分は、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体との組成物として、注射によって投与されてもよい。毎日非経口投与法は、総体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０１８６】
減菌注射用の水性または油性懸濁液等の注射用調製物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の方法に従って製剤化することができる。減菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射用の溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、減菌の固定油は、溶媒または懸濁化媒体として、従来通りに用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。
【０１８７】
薬物の直腸投与用の坐薬は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０１８８】
本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、１日１回〜４回、好ましくは１回〜２回投与される、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与について、活性成分は、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤の１重量％〜２重量％を含んでもよいが、１０％ｗ／ｗと同程度、しかし、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％を含んでもよい。
【０１８９】
局所投与に好適な製剤には、皮膚を通じた浸透に好適な液体または半液体調製物（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）および目、耳、または鼻への投与に好適な液滴を含む。
【０１９０】
投与のために、本発明の化合物は、通常、指示された投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混和されてもよく、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。代替的に、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々の緩衝剤中に溶解されてもよい。他のアジュバントおよび投与モードは、薬学技術分野で周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独でもしくはワックス、または当該技術分野で周知の他の物質と共に含んでもよい。
【０１９１】
薬学的組成物は、固体形態（顆粒、粉末、または坐薬を含む）でまたは液体形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルション）で構成されてもよい。薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に付されてもよくおよび／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含有してもよい。
【０１９２】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含んでもよい。かかる固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混和されてもよい。また、かかる剤形は、通常の実務と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングでさらに調製することができる。
【０１９３】
経口投与用の液体剤形は、水等の当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでもよい。また、かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および着香剤等のアジュバントを含んでもよい。
【０１９４】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、ならびにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の行程に従ったラセミ混合物の分解によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸が挙げられ、次いで結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なる行程は、鏡像異性体の分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合したジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。光学的に活性な本発明の化合物は、同様に、活性な出発物質を用いることによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。
【０１９５】
同様に、本発明の化合物は、異性体として、存在してもよく、つまり、同一の分子式であるが、その中の原子が互いに対して異なって配置されている化合物として、存在してもよい。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右へ読まれるこれらの基の各々の定義において指示される通りに、分子中に配置および挿入される。しかしながら、当業者であれば、ある種の場合において、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であると理解するであろう。つまり、挿入される置換基は、分子中に逆配向で挿入されることを除き、上述のものと同一であってよい。当業者であれば、本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲内に包含されるものとして、解釈されるべきであることを理解するであろう。
【０１９６】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。この塩は、以下のものを含むが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、塩化、臭化、およびヨウ化エチル、塩化、臭化、およびヨウ化プロピル、ならびに塩化、臭化、およびヨウ化ブチル等のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、塩化、臭化、およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化、およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化、およびヨウ化ステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等のアラルキルハロゲン化物、およびその他等の薬剤で四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。
【０１９７】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。
【０１９８】
また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇を引き起こすことができ、化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される時には活性型の分子ではないが、代謝、例えば、酵素的または加水分解性開裂等の、何らかの体内活性または生体内変換後に、治療的に活性になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸塩陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の多様なエステルが挙げられる。アミンは、エステラーゼによって開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとして、マスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の好適なエステルを含んでもよい。代謝的に不安定なエステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルが含まれてもよい。
【０１９９】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として、存在してもよい。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物、および／または水和物として存在してもよい。かかる形態の全ては、同様に、本発明の範囲内に入るものとして解釈されるべきである。
【０２００】
本発明の化合物が単独の活性薬剤として投与できる一方で、これらの化合物はまた、１つ以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として製剤化できるか、または治療剤は、単一の組成物として与えることができる。
【０２０１】
前述は、本発明の例証にすぎず、本発明を開示されている化合物に限定することを意図されていない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内であることを意図されている。
【０２０２】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を為すことができる。
【国際調査報告】
2012531435.tif 000089
2012531435.tif 000090
2012531435.tif 000091
2012531435.tif 000092