(57)【要約】  セロトニン媒介性の疾患及び障害を治療する化合物、組成物及び方法が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012504642.tif 000041
（式中、
ＸはＣ又はＮであり、
Ａは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｌ１は−（ＣＲ２）ｍ−であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
各Ｒ２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
ｍは０又は１である）
を有するＴＰＨ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2012504642.tif 000042
（式中、
各Ｒ３は独立して、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、アルキル−複素環又はヘテロアルキル−複素環であり、
ｎは０〜４である）
を有する、請求項１に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項２に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項２に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項５】
少なくとも１つのＲ３がアルコキシである、請求項２に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項６】
ｍが０である、請求項２に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項７】
ｍが１である、請求項２に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項８】
式：
【化３】
2012504642.tif 000043
を有する、請求項２に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項９】
式：
【化４】
2012504642.tif 000044
（式中、
Ｘ１はＮ、ＮＲ４、Ｏ、ＣＨＲ５又はＣＲ５であり、
Ｘ２はＮ、ＮＲ４、Ｏ、ＣＨＲ５又はＣＲ５であり、
Ｘ３はＮ、ＮＲ４、Ｏ、ＣＨＲ５又はＣＲ５であり、
各Ｒ４は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、アルキル−複素環若しくはヘテロアルキル−複素環であり、
各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、アルキル−複素環若しくはヘテロアルキル−複素環である）
を有する、請求項８に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項１０】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３が両方ともＣＨＲ５である、請求項９に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である、請求項１０に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項１２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮＲ４であり、Ｘ３がＣＨＲ５である、請求項９に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項１３】
Ｒ４が必要に応じて（optinally）置換されたアルキル又はヘテロアルキルであり、Ｒ５が、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである、請求項１０又は１１に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項１４】
式：
【化５】
2012504642.tif 000045
（式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり、
Ｘ２はＮ又はＣＲ４であり、
Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり、
各Ｒ４は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、アルキル−複素環若しくはヘテロアルキル−複素環である）
を有する、請求項８に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項１５】
式：
【化６】
2012504642.tif 000046
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｃは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｌ１は−（ＣＲ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＲ２）ｍ−であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
各Ｒ２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
各ｍは独立して０又は１である）
を有するＴＰＨ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式：
【化７】
2012504642.tif 000047
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｃは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｌ１は−（ＣＲ２）ｍ−であり、
Ｌ２は−（ＣＲ２）ｍ−であり、
Ｌ３は−（ＣＲ２）ｍ−又は−Ｏ−であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
各Ｒ２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、
各ｍは独立して０又は１である）
を有するＴＰＨ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式：
【化８】
2012504642.tif 000048
（式中、
Ａは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｂは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｃは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｄは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１は独立して、ハロ、ヒドロキシル又は低級アルキルであり、
Ｌ１は結合又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、
Ｌ２は結合又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｍは０〜４であり、
各ｎは独立して０〜２である）
を有するＴＰＨ阻害剤、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａが必要に応じて置換されたイミダゾールである、請求項１７に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項１９】
Ｂが必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１７に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項２０】
Ｃが必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１７に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項２１】
Ｄが必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１７に記載のＴＰＨ阻害剤。
【請求項２２】
式：
【化９】
2012504642.tif 000049
（式中、
各Ｒ２は独立して、ハロ、ヒドロキシル又は低級アルキルであり、
各Ｒ３は独立して、ハロ、ヒドロキシル又は低級アルキルであり、
ｐは０〜５であり、
ｑは０〜５である）
を有する、請求項１７に記載のＴＰＨ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、多環式化合物、該化合物を含む組成物、並びに疾患及び障害の治療、予防及び管理におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
本願は、２００８年１０月３日付けで出願された米国仮出願第６１／１０２，３９１号（その全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２．  背景
神経伝達物質セロトニン［５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）］は、複数の中枢神経ファセットの気分調整、並びに睡眠、不安、アルコール依存、薬物乱用、食物摂取、及び性行動の調節に関与する。末梢組織において、セロトニンは、血管緊張、腸運動性、一次止血及び細胞媒介性免疫応答の調節に関与することが報告されている（非特許文献１）。
【０００４】
酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）は、セロトニンの生合成の律速工程を触媒する。ＴＰＨの２つのアイソフォーム、すなわち末梢（主に胃腸（ＧＩ）管）において発現されるＴＰＨ１、及びセロトニンニューロンにおいて発現されるＴＰＨ２が報告されている（同上）。アイソフォームＴＰＨ１はｔｐｈ１遺伝子によりコードされ、ＴＰＨ２はｔｐｈ２遺伝子によりコードされる（同上）。
【０００５】
ｔｐｈ１遺伝子が遺伝的に欠損したマウス（「ノックアウトマウス」）が報告されている。報告によると、１つのケースでは、このマウスは古典的なセロトニン作動性の脳領域では正常な量のセロトニンを発現したが、末梢ではセロトニンをほとんど欠いていた（同上）。別のケースでは、ノックアウトマウスが異常な心臓の活動を示し、このことは末梢セロトニンの欠失に起因していた（非特許文献２）。
【０００６】
ＴＰＨを阻害する化合物、及び該化合物の使用方法が開示されている。例えば特許文献１及び特許文献２を参照されたい。セロトニンは非常に多くの生化学的プロセスに関与するため、末梢セロトニンに媒介される疾患及び障害を治療するさらなる化合物及び方法に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願第１１／６３８，６７７号
【特許文献２】米国特許出願第１１／９５４，０００号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Walther, D. J., et al., Science 299:76 (2003)
【非特許文献２】Cote, F., et al., PNAS 100(23): 13525-13530 (2003)
【発明の概要】
【０００９】
３．  発明の概要
本発明は、１つには、式：
【００１０】
【化１】
2012504642.tif 000002
【００１１】
を有する化合物に関し、その置換基は本明細書中で規定される。本発明は、式：
【００１２】
【化２】
2012504642.tif 000003
【００１３】
を有する化合物も包含し、その置換基は本明細書中で規定される。式：
【００１４】
【化３】
2012504642.tif 000004
【００１５】
を有する化合物も包含され、その置換基は本明細書中で規定される。
【００１６】
本発明の特定の化合物（すなわち、本明細書中に記載される化合物）は、ＴＰＨ（例えばＴＰＨ１）活性を阻害する。
【００１７】
本発明は、様々な疾患及び障害を治療、予防及び管理する薬学的組成物及び方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
４．  詳細な説明
本発明は、ＴＰＨ（例えばＴＰＨ１）を阻害し、末梢セロトニンにより媒介される疾患及び障害を治療、管理又は予防するために使用することができる化合物の発見に基づく。
【００１９】
４．１．  定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素原子を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−Ｏ（シクロペニル（cyclopenyl））及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられる。
【００２２】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２３】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２４】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分に結合したアルキル部分を意味する。
【００２５】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００２６】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環若しくは部分芳香環の系を意味する。アリール部分は共に結合又は縮合した複数の環を含んでいても良い。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられる。
【００２７】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したアリール部分を意味する。
【００２８】
特に明示のない限り、「生加水分解性（biohydrolyzable）アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性ホスフェート」という用語は、それぞれ、１）化合物の生物活性を妨げず、取り込み、作用の持続時間、若しくは作用の開始等のｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な特性を化合物に付与することができる、又は２）生物学的に不活性であるがｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換される、或る化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド又はホスフェートを意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが挙げられる。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキル−カルボニルアミドが挙げられる。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン及び複素芳香族アミン並びにポリエーテルアミンが挙げられる。
【００２９】
特に明示のない限り、「末梢セロトニンにより媒介される疾患又は障害」及び「末梢セロトニンにより媒介される疾患及び障害」という語句は、その重症度が末梢セロトニンレベルの影響を受ける１つ又は複数の症状を有する疾患及び／又は障害を意味する。
【００３０】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００３１】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアルキル部分（例えば直鎖、分岐鎖又は環式の）を表す。
【００３２】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。
【００３３】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００３４】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に縮合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを含む。特定の複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素環〜１３員複素環である。他の複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員複素環〜１０員複素環である。複素環の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。
【００３５】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分に結合した複素環部分を表す。
【００３６】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００３７】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分（moeity）に結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００３８】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、既に特定の疾患若しくは障害に罹患した患者において、疾患若しくは障害の、若しくはその症状の１つ若しくは複数の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解を保つ時間を長期化することを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。
【００３９】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられる。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。特定の非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものが当該技術分野において既知である。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００４０】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、疾患若しくは障害の、又はその症状の１つ若しくは複数の重症度を抑制又は低減する、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行われる行為を意図する。これらの用語は予防法を包含する。
【００４１】
特に明示のない限り、「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で開示される化合物の薬学的に許容されるエステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルを包含する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分を含む化合物（例えば生加水分解性アミド、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性エステル、生加水分解性ホスフェート又は生加水分解性ウレイド類似体）が挙げられる。本明細書中で開示される化合物のプロドラッグは当業者により容易に構想及び調製される。例えば、Design of Prodrugs（Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985）、Bundgaard, hours.著 Design and Application of Prodrugs（A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and hours. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191）及びBundgaard, hours.著 Advanced Drug Delivery Review（1992, 8, 1-38）を参照されたい。
【００４２】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独の又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量である。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００４３】
特に明示のない限り、化学反応を受ける分子の一部分を表すのに使用される場合、「保護性基（protecting group）」又は「保護基（protective group）」という用語は、この化学反応の条件下で反応性を有さず、これらの条件下で反応性を有する部分をもたらすために取り除くことができる化学的部分を意味する。保護性基は当該技術分野で既知である。例えば、Greene, T. W. and Wuts, P.G.M.著Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、John Wiley & Sons: 1999）、Larock, R. C.著Comprehensive Organic Transformations（第２版、John Wiley & Sons:1999）を参照されたい。幾つかの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びフタルイミドが挙げられる。
【００４４】
特に明示のない限り、化合物の「立体異性体的に豊富な組成物」という用語は、特定の化合物をその立体異性体（複数可）よりも多く含有する、特定の化合物とその立体異性体（複数可）との混合物を表す。例えば、（Ｓ）−ブタン−２−オールの立体異性体的に豊富な組成物は、例えば約６０／４０、約７０／３０、約８０／２０、約９０／１０、約９５／５及び約９８／２の比の（Ｓ）−ブタン−２−オールと（Ｒ）−ブタン−２−オールとの混合物を包含する。
【００４５】
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に豊富な混合物を包含する（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）。
【００４６】
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約３重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を超える化合物の１つの立体異性体と約１重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含む。
【００４７】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を記載するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（しかしこれらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換されている、誘導体を表す。特定の置換基は、アルキル、アルキル−カルバミル、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニル（例えばメチルスルホニル、トシル）及びチオールである。
【００４８】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利益をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量である。「治療的に有効な量」という用語は、療法全体を改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含し得る。
【００４９】
特に明示のない限り、「ＴＰＨ阻害剤」という用語は、約１０μＭ未満のＴＰＨ１＿ＩＣ５０又はＴＰＨ２＿ＩＣ５０を有する化合物を表す。特定のＴＰＨ阻害剤は、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．１μＭ未満又は約０．０５μＭ未満のＴＰＨ１＿ＩＣ５０を有する。
【００５０】
特に明示のない限り、「ＴＰＨ１＿ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイを使用して決定されるようなＴＰＨ１に対する化合物のＩＣ５０である。
【００５１】
特に明示のない限り、「ＴＰＨ２＿ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイを使用して決定されるようなＴＰＨ２に対する化合物のＩＣ５０である。
【００５２】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害、若しくは１つ若しくは複数のその症状の重症度を低減するか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している時に行われる行為を意図する。
【００５３】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられる（include）」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかしこれらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００５４】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞の各々を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル（alky）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル（alky）、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００５５】
より大きな化合物の一部分を形成する化学的部分は、該部分が単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合している部分を記載するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
【００５６】
構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。同様に、その中心の立体化学が特定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、図で示された原子価が満たされていない任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行した一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重結合の両方（例えば芳香族結合）を包含する。
【００５７】
４．２．  化合物
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
【００５８】
【化４】
2012504642.tif 000005
【００５９】
（式中、ＸはＣ又はＮであり、Ａは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｂは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１は−（ＣＲ２）ｍ−であり、Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各Ｒ２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、ｍは０又は１である）を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【００６０】
特定の化合物は、式：
【００６１】
【化５】
2012504642.tif 000006
【００６２】
（式中、各Ｒ３は独立して、必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、アルキル−複素環又はヘテロアルキル−複素環であり、ｎは０〜４である）を有する。
【００６３】
本明細書中において上で及び他の箇所で示される様々な式に関して、特定の化合物は、Ｒ１が水素であるようなものである。特定の化合物では、Ｒ２が水素である。幾つかの化合物では、少なくとも１つのＲ３がアルコキシである。幾つかの化合物ではｍが０であり、他の化合物ではｍが１である。
【００６４】
特定の化合物は、式：
【００６５】
【化６】
2012504642.tif 000007
【００６６】
を有する。
【００６７】
幾つかの化合物は、式：
【００６８】
【化７】
2012504642.tif 000008
【００６９】
（式中、Ｘ１はＮ、ＮＲ４、Ｏ、ＣＨＲ５又はＣＲ５であり、Ｘ２はＮ、ＮＲ４、Ｏ、ＣＨＲ５又はＣＲ５であり、Ｘ３はＮ、ＮＲ４、Ｏ、ＣＨＲ５又はＣＲ５であり、各Ｒ４は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、アルキル−複素環若しくはヘテロアルキル−複素環であり、各Ｒ５は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、アルキル−複素環若しくはヘテロアルキル−複素環である）を有する。
【００７０】
本明細書中において上で及び他の箇所で示される様々な式に関して、特定の化合物は、Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３が両方ともＣＨＲ５であるようなものである。幾つかの化合物では、Ｒ５が水素である。幾つかの化合物では、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮＲ４であり、Ｘ３がＣＨＲ５である。幾つかの化合物では、Ｒ４が必要に応じて（optinally）置換されたアルキル又はヘテロアルキルであり、Ｒ５が、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルである。
【００７１】
特定の化合物は、式：
【００７２】
【化８】
2012504642.tif 000009
【００７３】
（式中、Ｘ１はＮ又はＣＲ４であり、Ｘ２はＮ又はＣＲ４であり、Ｘ３はＮ又はＣＲ４であり、各Ｒ４は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環、アルキルアリール、ヘテロアルキル−アリール、アルキル−複素環若しくはヘテロアルキル−複素環である）を有する。
【００７４】
特定の化合物は、式：
【００７５】
【化９】
2012504642.tif 000010
【００７６】
（式中、Ａは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｂは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｃは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ１は−（ＣＲ２）ｍ−であり、Ｌ２は−（ＣＲ２）ｍ−であり、Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各Ｒ２は独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、各ｍは独立して０又は１である）を有する。幾つかの化合物は、式：
【００７７】
【化１０】
2012504642.tif 000011
【００７８】
（式中、Ｄは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｌ３は−（ＣＲ２）ｍ−又は−Ｏ−であり、各ｍは独立して０又は１である）を有する。
【００７９】
本発明の一実施形態は、式ＩＩ：
【００８０】
【化１１】
2012504642.tif 000012
【００８１】
（式中、Ａは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｂは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｃは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｄは必要に応じて置換されたアリール又はヘテロアリールであり、各Ｒ１は独立して、ハロ、ヒドロキシル又は低級アルキルであり、Ｌ１は結合又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｌ２は結合又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｍは０〜４であり、各ｎは独立して０〜２である）を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩を包含する。
【００８２】
本明細書中において上で及び他の箇所で示される様々な式に関して、特定の化合物は、Ａが必要に応じて置換されたイミダゾールであるようなものである。幾つかの化合物では、Ｂが必要に応じて置換されたフェニルである。幾つかの化合物では、Ｃが必要に応じて置換されたフェニルである。幾つかの化合物では、Ｄが必要に応じて置換されたフェニルである。
【００８３】
特定の化合物は、式：
【００８４】
【化１２】
2012504642.tif 000013
【００８５】
（式中、各Ｒ２は独立して、ハロ、ヒドロキシル又は低級アルキルであり、各Ｒ３は独立して、ハロ、ヒドロキシル又は低級アルキルであり、ｐは０〜５であり、ｑは０〜５である）を有する。
【００８６】
本発明の特定の化合物は、ＴＰＨ阻害剤である。
【００８７】
本発明は、それらの立体異性体的に純粋な化合物、及び立体異性体的に豊富な組成物を包含する。立体異性体は、キラルカラム、キラル分割剤又は酵素分割等の標準的な技法を使用して非対称的に合成又は分割され得る。例えば、Jacques, J., et al.著Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）、Wilen, S. hours., et al.著Tetrahedron（33: 2725（1977））、Eliel, E. L.著Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw Hill, NY, 1962）及びWilen, S. hours.著Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
【００８８】
４．３．  化合物の合成
本発明の化合物を、当該技術分野において既知の方法により、及び本明細書中に記載される方法により、調製することができる。例えば、式Ｉの化合物を、以下のスキーム１に示すアプローチに従って調製することができる。
【００８９】
【化１３】
2012504642.tif 000014
【００９０】
このアプローチにおいては、アルデヒド化合物１及びアミン置換複素環ハライド２を典型的な還元的アミノ化条件下で反応させて化合物３を得る。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール及びオルトギ酸トリメチルが挙げられる。好適な還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、好適な酸触媒としては、酢酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。その後、化合物３を鈴木カップリング条件下で所望のボロン酸４とカップリングさせ、式Ｉの化合物を得る。従来の加熱及びマイクロ波照射の両方を、カップリング反応に使用することができる。この反応のための好適な触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ−ＥｎＣａｔ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４が挙げられる。好適な塩基としては、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ及びＣｓ２ＣＯ３、ＫＦが挙げられ、好適な溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エタノール、ＭｅＯＨ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ及び水が挙げられる。
【００９１】
式Ｉの化合物を、上に記載したものと同様の反応条件を使用して、スキーム２において以下に示すアプローチにより調製することもできる。
【００９２】
【化１４】
2012504642.tif 000015
【００９３】
一般的には式ＩＩの化合物を、スキーム３において以下に示すアプローチを使用して、調製することができる。
【００９４】
【化１５】
2012504642.tif 000016
【００９５】
このアプローチにおいては、置換ピペリジン（piperdine）１０をアミド結合形成条件（condtions）下でカルボン酸１１とカップリングさせて、式ＩＩの化合物を得る。典型的なカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ（dicylo）ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）／ＨＯＢｔ、ポリマー結合ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）／ヒューニッヒ塩基、ＰｙＢＯＰ／ヒューニッヒ塩基及びＯ−（７−アザベノトリアゾール（Azabenotriazol）−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。
【００９６】
当該技術分野で既知の方法を使用して、本明細書中に記載される合成アプローチは、広範な化合物を得るように容易に修正される。例えば、キラルクロマトグラフィ及び当該技術分野で既知の他の技法を、最終生成物の立体異性体を分離するために使用することができる。例えば、Jacques, J., et al.著Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）、Wilen, S . hours., et al.著Tetrahedron（33: 2725 （1977））、Eliel, E. L.著Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw Hill, NY, 1962）及びWilen, S. hours.著Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 （E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。さらに、合成にキラル出発物質を利用して、立体異性体的に豊富な生成物、又は立体異性体的に純粋な生成物を得ることができる。
【００９７】
４．４．  使用方法
本発明は、ＴＰＨを阻害する方法であって、ＴＰＨを本発明の化合物（すなわち、本明細書中で開示される化合物）と接触させることを含む、方法を包含する。特定の一方法では、ＴＰＨはＴＰＨ１である。別の方法では、ＴＰＨはＴＰＨ２である。特定の一方法では、阻害はｉｎ  ｖｉｔｒｏのものである。別の方法では、阻害はｉｎ  ｖｉｖｏのものである。
【００９８】
本発明は、末梢セロトニンにより媒介される疾患及び障害を治療、予防及び管理する方法であって、このような治療、予防又は管理を必要とする患者に、治療的に有効な量又は予防的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。
【００９９】
特定の疾患及び障害は、胃腸（ＧＩ）管に関連する。特定の疾患及び障害の例としては、不安症、胆汁酸下痢症、カルチノイド症候群、セリアック病、クローン病、うつ病、糖尿病、甲状腺の髄様癌に関連した下痢症及び／又は腹痛症、エンテロトキシン誘導性分泌性下痢症、機能性腹痛症、機能性消化不良、突発性便秘症、便秘症及び／又は下痢症の医原性の原因、突発性下痢症（例えば突発性分泌性下痢症）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、乳糖不耐症、Ｉ型及びＩＩ型ＭＥＮ、オギルビー症候群、膵臓コレラ症候群、膵不全症、褐色細胞腫（pheochromacytoma）、強皮症、身体化障害、旅行者下痢症、潰瘍性大腸炎、並びにゾリンジャー・エリソン症候群が挙げられる。他の例としては、機能性肛門直腸障害、機能性鼓腸症、並びに機能性胆嚢障害及びオディ括約筋障害が挙げられる。
【０１００】
他の例は、急性及び慢性の高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺塞栓症（例えば気管支収縮、及び肺塞栓症後の肺高血圧）、肺高血圧（例えば門脈圧亢進症に関連した肺高血圧）、並びに放射線肺炎（肺高血圧を発症させる又は肺高血圧に寄与するものを含む）等の心血管系及び肺の疾患及び障害である。
【０１０１】
さらなる他の例としては、腹性片頭痛、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、カルチノイドクリーゼ、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、強指症、毛細血管拡張症）、ジルベール症候群、嘔気、セロトニン症候群、及びくも膜下出血が挙げられる。
【０１０２】
４．５．  薬学的組成物
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口投与、経粘膜（例えば鼻、舌下、膣、頬側又は直腸）投与、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、又は動脈内）投与又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；キャプレット；軟ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ（cachets：カプセル）；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば鼻用スプレー又は吸入器）；ジェル；懸濁液（例えば水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシルを含む患者への経口投与又は経粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる無菌固体（例えば結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられる。
【０１０３】
配合物は、投与方式に合わせる必要がある。例えば、胃で分解しやすい化合物の経口投与は、腸溶性コーティングを使用して達成され得る。同様に、配合物は作用部位への活性成分（複数可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から該化合物を保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を通るこれらの送達を達成するために、リポソーム配合物で投与され得る。
【０１０４】
同様に、難溶性化合物は、シクロデキストリン（例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）及びＥｎｃａｐｓｉｎ（商標）（例えば、Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3: 1023-1034 （2004）を参照されたい））、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）、ｃｒｅｍａｆｏｒ等（しかしこれらに限定されない）の可溶化剤、乳化剤及び界面活性剤、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生体適合性油（例えば綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物（例えばＤＭＳＯ：トウモロコシ油）等（しかしこれらに限定されない）の非水性溶媒を用いて、液体剤形（及び再構成に最適な剤形）中に組み込むことができる。
【０１０５】
難溶性化合物は、当該技術分野で既知の他の技法を使用して懸濁液中に組み込むこともできる。例えば、化合物のナノ粒子を液体に懸濁し、ナノ懸濁液を提供することができる（例えば、Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3: 785-796 （2004）を参照されたい）。本明細書に記載の化合物のナノ粒子形態は、米国特許出願公開第２００４−０１６４１９４号、同第２００４−０１９５４１３号、同第２００４−０２５１３３２号、同第２００５−００４２１７７号、同第２００５−００３１６９１号、及び米国特許第５，１４５，６８４号、同第５，５１０，１１８号、同第５，５１８，１８７号、同第５，５３４，２７０号、同第５，５４３，１３３号、同第５，６６２，８８３号、同第５，６６５，３３１号、同第５，７１８，３８８号、同第５，７１８，９１９号、同第５，８３４，０２５号、同第５，８６２，９９９号、同第６，４３１，４７８号、同第６，７４２，７３４号、同第６，７４５，９６２号（これらの各々の全体が参照により本明細書に援用される）に記載の方法により調製することができる。一実施形態では、ナノ粒子形態は、平均粒径が約２０００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、又は約５００ｎｍ未満である粒子を含む。
【０１０６】
剤形の組成、形状及び種類は、典型的には用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、該剤形に含まれる活性成分の１つ又は複数を、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よりも大量に含有し得る。同様に、非経口剤形は、該剤形に含まれる活性成分の１つ又は複数を、同じ疾患を治療するために使用される経口剤形よりも小量含有し得る。このような差異を明らかにする方法は、当業者には明らかである。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990））を参照されたい。
【０１０７】
４．５．１．  経口剤形
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤（例えばチュアブル錠）、キャプレット、カプセル及び液体（例えば香り付きシロップ）等（しかしこれらに限定されない）の個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法により調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990））を参照されたい。
【０１０８】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態を取ることができる。
【０１０９】
投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形である。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によりコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬法により調製することができる。一般に、薬学的組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体又は両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形に形成することにより調製する。崩壊剤は、固体剤形に組み込んで、迅速な溶解を容易にする（facility）ことができる。また、滑沢剤を組み込んで、剤形（例えば錠剤）の製造を容易にすることができる。
【０１１０】
４．５．２．  非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路により患者に投与することができる。典型的にはそれらの投与は汚染物質に対する患者の自然の防御を迂回するため、非経口剤形は特に無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌することができるものである。非経口剤形の例としては、すぐに注入できる溶液、注入のために薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁することができる乾燥産物、すぐに注入できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。
【０１１１】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に既知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル液等の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等の非水性ビヒクルが挙げられる。
【実施例】
【０１１２】
５．  実施例
５．１．  ３−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの合成
【０１１３】
【化１６】
2012504642.tif 000017
【０１１４】
ジクロロエタン（dicholoroethane）（２０ｍＬ）中における３−アミノ−５−ブロモピリジン（０．６４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（０．９７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。塩化メチレン（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、該混合物をそれぞれ１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。塩化メチレン層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により１．２９ｇの淡黄色固体を粗生成物として得て、該粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１１５】
上記の粗生成物（４３．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（１６．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及び水（１．７８ｍＬ）を、マイクロ波支援反応用のバイアル中で混合した。炭酸ナトリウム（０．２２ｍＬ、１Ｍ水溶液）を混合物に添加し、Personal Chemistryのマイクロ波反応器において１５０℃で５分間該混合物に照射した。粗反応混合物を検査し（worked up）、分取ＨＰＬＣにより精製して、９．５ｍｇの３−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを得た（収率：２１％）。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；６．９５（ｍ，３Ｈ）；４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，６Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝３ｍｌ／分で４分かけて２０％から９０％へ。ＵＶ検出器：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ；ＲＴ＝２．７４分。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００。
【０１１７】
５．２．  Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンの合成
【０１１８】
【化１７】
2012504642.tif 000018
【０１１９】
酢酸（９００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬジクロロエタン中における３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、５−ヨードピリジン−２−アミン（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を水で急冷した。生成物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより精製して、１．２ｇのＮ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−５−ヨードピリジン−２−アミンを得た。収率：６４％。
【０１２０】
マイクロ波バイアル（２ｍＬ）に、Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−５−ヨードピリジン−２−アミン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−イルボロン酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を投入した。その後アセトニトリル（１ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ、１Ｍ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を検査し、分取ＨＰＬＣにより精製して８ｍｇのＮ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−３，３’−ビピリジン−６−アミンを得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：９．００（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２．０ｍｌ／分で５分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．２３２分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６。
【０１２２】
５．３．  Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−３，３’−ビピリジン−５−アミンの合成
【０１２３】
【化１８】
2012504642.tif 000019
【０１２４】
酢酸（４１４ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、室温で３０ｍｌのＤＣＥ中における３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（５０８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成した混合物を６０℃まで加温し、４時間撹拌した。反応混合物を水で急冷した。生成物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより精製して３５０ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミンを得た。収率：４１％。
【０１２５】
マイクロ波バイアル（２ｍＬ）に、５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−イルボロン酸（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を投入した。その後、アセトニトリル（１ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を検査し、分取ＨＰＬＣにより精製して、８ｍｇのＮ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−３，３’−ビピリジン−５−アミンを得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２．０ｍｌ／分で５分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．３５８分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６。
【０１２７】
５．４．  Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−６’−モルホリノ−３，３’−ビピリジン−５−アミンの合成
【０１２８】
【化１９】
2012504642.tif 000020
【０１２９】
マイクロ波バイアル（２ｍＬ）に、５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び６−モルホリノピリジン−３−イルボロン酸（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を投入した。その後、アセトニトリル（１ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を検査し、分取ＨＰＬＣにより精製して６ｍｇのＮ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−６’−モルホリノ−３，３’−ビピリジン−５−アミンを得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２．０ｍｌ／分で５分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．５６８分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。
【０１３１】
５．５．  Ｎ−（３，４−ジイソプロポキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−アミンの合成
【０１３２】
【化２０】
2012504642.tif 000021
【０１３３】
酢酸（３６０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、室温で３０ｍｌのＤＣＥ中における３，４−ジイソプロポキシベンズアルデヒド（４４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−アミン（３４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８４ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。形成した混合物を、６０℃まで加温し、４時間撹拌した。反応混合物を水で急冷した。生成物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより精製して、２５０ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジイソプロポキシベンジル）ピリジン−３−アミンを得た。収率：３４％。
【０１３４】
マイクロ波バイアル（２ｍＬ）に、５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジイソプロポキシベンジル）−ピリジン−３−アミン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピロール−３−イルボロン酸（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を投入した。その後、アセトニトリル（１ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、混合物中に添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６ｍｇのＮ−（３，４−ジイソプロポキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−アミンを得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，１２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ４．６ｍｍ×３３ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝３．０ｍｌ／分で５分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．８２６分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
【０１３６】
５．６．  Ｎ−（３，４−ジイソプロポキシベンジル）−５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−アミンの合成
【０１３７】
【化２１】
2012504642.tif 000022
【０１３８】
マイクロ波バイアル（２ｍＬ）に、５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジイソプロポキシ−ベンジル）ピリジン−３−アミン（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピロール−３−イルボロン酸（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を投入した。その後、アセトニトリル（１ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５ｍｇのＮ−（３，４−ジイソプロポキシベンジル）−５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−アミンを得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｔ，１２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２．０ｍｌ／分で５分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝３．０２分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
【０１４０】
５．７．  Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル（nemzyl））−６−（フラン−３−イル）ピラジン−２−アミンの合成
【０１４１】
【化２２】
2012504642.tif 000023
【０１４２】
酢酸（６００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、室温で３０ｍＬのジクロロエタン中における３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、６−クロロピラジン−２−アミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を６０℃まで加温し、４時間撹拌した。反応混合物を水で急冷した。生成物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより精製して、１００ｍｇの６−クロロ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピラジン−２−アミンを得た。収率：１５％。
【０１４３】
マイクロ波バイアル（２ｍＬ）に、６−クロロ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピラジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）及び炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、１Ｍ）を投入した。その後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を検査し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１．９ｍｇのＮ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−６−（フラン−３−イル）ピラジン−２−アミンを得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝３．０ｍｌ／分で５分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝３．６３５分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
【０１４５】
５．８．  Ｎ−（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ピラジン−２−アミンの合成
【０１４６】
【化２３】
2012504642.tif 000024
【０１４７】
アセトニトリル／水（３：１）溶液（２．５ｍＬ）中における（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール（carazol）−３−イルメチル）−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾチアゾール（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１０％から９５％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＮＨ４ＯＡｃを含む）により精製して、所望の生成物を得た（１１ｍｇ、１９％）。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．１６〜７．２２（ｍ，Ｊ＝８．０８，７．０７，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．４７（ｍ，Ｊ＝８．０８，７．０７，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．５５，３．２８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．０。
【０１４９】
５．９．  Ｎ−（３−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【０１５０】
【化２４】
2012504642.tif 000025
【０１５１】
マイクロ波バイアルに、５−ブロモピリジン−３−アミン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸（１．４９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、ＣｓＦ（１．６９ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８０℃で１５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、溶媒としてメタノール中における１％〜５％のジクロロメタンを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−（３−（５−アミノピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た（１．１４ｇ、収率７６％）。
【０１５２】
３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（０．０４６ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（５−アミノピリジン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（０．０５６ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン（５ｍＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０８９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ容丸底フラスコ中に取り、２５℃で６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより分離して、５ｍｇのＮ−（３−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）を得た。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝メタノール１０％−水９０％中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝メタノール９０％−水１０％中における０．１％ＴＦＡ。Ｂ（％）：流量＝３ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．５６０分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８。
【０１５４】
５．１０．  Ｎ−｛３−［５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミドの合成
【０１５５】
【化２５】
2012504642.tif 000026
【０１５６】
窒素下で５０ｍＬ容丸底フラスコに、２０ｍｌのジクロロエタン中における５−ブロモピリジン−３−アミン（３４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌し、その後酢酸（２４０ｍｇ、２２８ｕｌ、４ミリモル）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応が終了した後、溶液を水で急冷し、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルを使用するISCOのＳｉＯ２クロマトグラフィにより粗生成物を精製して、３２０ｍｇの純粋な化合物を得た。収率：４３％。
【０１５７】
５ｍＬ容マイクロ波反応容器に、アセトニトリル／水（４ｍＬ）中における５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、３−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩（２８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３ｍｇ、４．２７μモル、０．０３２当量）及び炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を添加した。容器を封止し、混合物をマイクロ波照射下１５５℃で５分間加熱した。その後混合物を水／塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通して濾過した。その後溶媒を除去することにより４２ｍｇの粗生成物を得て、該粗生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。収率：７９％。
【０１５８】
［５−（３−アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（２０ｍｇ、４９．７μモル）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。塩化メタンスルホニル（６．８ｍｇ、５９．７μモル、１．２当量）及びピリジン（１０μｌ、９９．４μモル、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。その後反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．２ｍｇの生成物を得た。収率：１７％。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｍ，３Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｓ，２Ｈ）；４．１８（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，６Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−３ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９５／５）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝３．２１分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２。
【０１６０】
５．１１．  （３−シクロペンチルオキシ）４−メトキシベンジル）−［５−（３−メチルスルホニル）フェニル））ピリジン−３−アミンの合成
【０１６１】
【化２６】
2012504642.tif 000027
【０１６２】
５ｍＬ容マイクロ波反応容器に、（５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４４当量）、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２当量）及びアセトニトリル／水（１：１）（４ｍＬ）を添加した。封止した容器をマイクロ波照射下１４５℃で５分間加熱した。その後反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通して濾過した。溶媒を除去することにより粗生成物を得て、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して８．４ｍｇの生成物を得た。収率：１３％。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−３ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９５／５）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．７５１分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３。
【０１６４】
５．１２．  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−（５−フラン−３−イル）ピリジン−３−アミンの合成
【０１６５】
【化２７】
2012504642.tif 000028
【０１６６】
５ｍＬ容マイクロ波反応容器に、５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、フラン−３−イル（yll）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４４当量）、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、２当量）及びアセトニトリル／水（１：１）（４ｍＬ）の溶液を添加した。バイアルをマイクロ波照射下１５５℃で７分間加熱した。その後混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通して濾過した。溶媒を除去することにより粗生成物を得て、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して１４．１ｍｇのＮ−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−（５−フラン−３−イル）ピリジン−３−アミンを得た。収率：２９％。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｍ，２Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；１．８８（ｍ，６Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−３ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９５／５）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝３．５５分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
【０１６８】
５．１３．  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ）４−メトキシベンジル）−（１Ｈ−ピロール）ピリジン−３−アミンの合成
【０１６９】
【化２８】
2012504642.tif 000029
【０１７０】
５ｍＬ容マイクロ波反応容器に、５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−（トリイソプロピルシリル）１Ｈ−ピロール−３−イルボロン酸（４９．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４４当量）、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２当量）及びアセトニトリル／水＝１／１（４ｍｌ）を添加した。封止した容器をマイクロ波照射下１５５℃で７分間加熱した。その後混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。その後有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通して濾過した。溶媒を除去することにより粗生成物を得て、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して８．０２ｍｇの所望の生成物を得た。収率：１７％。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，６Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−３ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９５／５）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．８６０分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４。
【０１７２】
５．１４．  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−５−（１−（トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−アミンの合成
【０１７３】
【化２９】
2012504642.tif 000030
【０１７４】
５ｍＬ容マイクロ波反応容器に、５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−トシル−１Ｈ−インドール−３−ボロン酸（５４ｍｇ、０．１７２ミリモル、１．３当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０４４当量）、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２当量）及びアセトニトリル／水（１／１）（４ｍｌ）を添加した。封止した容器をマイクロ波照射下１５５℃で７分間加熱した。その後溶液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通して濾過した。溶媒を除去することにより粗生成物を得て、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して９．１２ｍｇの所望の生成物を得た。収率：１２％。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．８９（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，３Ｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−３ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９５／５）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝３．８１８分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８。
【０１７６】
５．１５．  ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−１−オールの合成
【０１７７】
【化３０】
2012504642.tif 000031
【０１７８】
１０ｍｌのクロロホルム中における５−ブロモ−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応の完了後、混合物を水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去することにより１０１ｍｇの生成物を得て、該生成物をさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。収率：９７％。
【０１７９】
５ｍｌ容マイクロ波反応容器に、３−ブロモ−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリジン−１−オール（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（１／１）マイクロ波バイアル（４ｍＬ）を添加した。バイアルを１４５℃で５分間加熱した。その後溶液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通して濾過した。溶媒を除去することにより粗生成物を得て、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して８．１２ｍｇの所望の生成物を得た。収率：１３．７％。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７６９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−３ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９５／５）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．９７８分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９。
【０１８１】
５．１６．  ５−（３−メチルスルホニル）フェニル−Ｎ−ナフタレン−２−イルメチル（methy））ピリジン−３−アミンの合成
【０１８２】
【化３１】
2012504642.tif 000032
【０１８３】
５−ブロモピリジン−３−アミン（３４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）をナフトアルデヒド（３１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）と２０ｍＬのＤＣＥ中において１０分間混合し、酢酸（２４０μＬ、４ｍｍｏｌ、２当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。その後混合物を水で急冷し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去することにより粗生成物を得て、ヘキサン／酢酸エチルを使用するISCOのＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより該組成物を精製して、３２０ｍｇの所望の生成物を得た。収率：５１％。
【０１８４】
５ｍＬ容マイクロ波反応容器に、（５−ブロモ−Ｎ−（ナフタレン（naphtalen）−２−イルメチル）ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル／水（１：１）（４ｍＬ）を添加した。バイアルをマイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。その後溶液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通して濾過した。溶媒を除去することにより粗生成物を得て、該組成物を分取ＨＰＬＣにより精製して８．４ｍｇの生成物を得た。収率：１１％。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，３Ｈ）；７．７９（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｍ，４Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，３Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−３ｍｍ×５０ｍｍ、５ｕｍ；溶媒Ａ＝水中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９５／５）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝３．８７分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９。
【０１８６】
５．１７．  Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−アミンの合成
【０１８７】
【化３２】
2012504642.tif 000033
【０１８８】
ビフェニル−２−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピラジン−２−アミン（１．５９ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を酢酸（２．０ｍＬ）及びＤＣＥ（５．０ｍＬ）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９１ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１．０Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインのそれぞれで洗浄した。その後有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより精製して、１．５ｇのＮ−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ブロモピラジン−２−アミンを得た。収率：４８％。
【０１８９】
Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−ブロモピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−Ｈ−ピラゾール（３４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフェニルホスフィンジクロリド（６ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．３２３ｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を５ｍＬ容マイクロ波バイアル中に投入し、その後マイクロ波装置中で撹拌しながら１５０℃で５分間加熱した。混合物を冷却し、シリンジフィルターを通して濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：１２分かけて０％から１００％へ；Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０ｍｍ×５０ｍｍ；ＵＶ：２２０ｎｍ）により精製して、１．５ｍｇの標題の化合物、Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−５−（１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−アミンを得た。収率：３．１％。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，７Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），４，４７（ｓ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＳｈｉｍＰａｃｋ  ＶＰ  ＯＤＳ−４．６ｍｍ×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝３．５ｍｌ／分で２分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．７６分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８。
【０１９１】
５．１８．  Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−アミンの合成
【０１９２】
【化３３】
2012504642.tif 000034
【０１９３】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ethtane）（ＤＣＥ）中における３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモピリジン−３−アミン（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。酢酸（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、その後１０ｍＬのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することにより、６０ｍｇの粗５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミンを得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０１９４】
５ｍｌ容マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を投入した。炭酸ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ、１Ｍ）及び水（０．８４ｍＬ）を上記の溶液に添加し、その後５ｍｏｌ％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を検査し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３．２ｍｇのＮ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−アミンを得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．５７分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５。
【０１９６】
５．１９．  ２−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドの合成
【０１９７】
【化３４】
2012504642.tif 000035
【０１９８】
５ｍｌ容マイクロ波反応バイアルに、５−ブロモ−Ｎ−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．１６ｍＬ、１Ｍ）及び水（０．８４ｍＬ）を投入した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を検査し、分取ＨＰＬＣにより精製して、６ｍｇの２−（４−（５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドを得た。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．３９分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２。
【０２００】
５．２０．  ５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）ピリジン−３−アミンの合成
【０２０１】
【化３５】
2012504642.tif 000036
【０２０２】
１−（ナフタレン−２−イル）エタノール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（３５１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、その後塩化メタンスルホニル（１９８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、形成したトリエチルアミン塩を濾過により除去した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することにより２７０ｍｇの粗１−（ナフタレン−２−イル）エチルメタンスルホネートを得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
【０２０３】
５−ブロモピリジン−３−アミン（６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中における水素化ナトリウム（３３ｍｇ、鉱油中６０％、０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（２ｍＬ）中における１−（ナフタレン−２−イル）エチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却後、水２滴を添加して反応を停止した。テトラヒドロフランを真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去することにより１００ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）ピリジン−３−アミンを得た。収率：７３％。
【０２０４】
マイクロ波反応バイアルに、５−ブロモ−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）ピリジン−３−アミン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（５ｍｏｌ％）、アセトニトリル（１ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ、１Ｍ）及び水（０．７６ｍＬ）を投入した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させて乾燥させた。残渣を２．５ｍＬのメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１．６ｍｇの５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（１−（ナフタレン−２−イル）エチル）ピリジン−３−アミンを得た。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝８，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝３．０８分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５。
【０２０６】
５．２１．  ５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピリジン−３−アミンの合成
【０２０７】
【化３６】
2012504642.tif 000037
【０２０８】
２０ｍＬ容マイクロ波バイアルに、５−ブロモピリジン−３−アミン（３４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（４４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸ナトリウム（６ｍＬ、１Ｍ）及び水（０．７６ｍＬ）を投入した。反応容器を封止し、マイクロ波照射下１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去することにより粗生成物を得て、該粗生成物をISCOのＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより精製して、２００ｍｇの５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−アミンを得た。収率６２％。
【０２０９】
ナトリウムトリアセトキシル（triacetoxyl）−ボロヒドリド（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの１，２−ジクロロエタン中における５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び４−メチル−ベンズアルデヒド（１９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。酢酸（９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、その後５ｍＬのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーター（rotovap）により除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．４ｍｇの５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）ピリジン−３−アミンを得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．２６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：カラム＝ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．７０分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５。
【０２１１】
５．２２．  ５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミンの合成
【０２１２】
【化３７】
2012504642.tif 000038
【０２１３】
ナトリウムトリアセトキシル−ボロヒドリド（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの１，２−ジクロロエタン中における５−（フラン−３−イル）ピリジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び４−イソプロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。酢酸（９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、その後５ｍｌのＤＣＥを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１ｍｇの５−（フラン−３−イル）−Ｎ−（４−イソプロポキシ−３−メトキシベンジル）ピリジン−３−アミンを得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  ３．０ｍｍ×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝水／ＭｅＯＨ（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ／水（９０／１０）中における０．１％ＴＦＡ；Ｂ（％）：流量＝２ｍｌ／分で４分かけて０％から１００％へ。ＲＴ＝２．６８分。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９。
【０２１５】
５．２３．  １−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノンの合成
【０２１６】
【化３８】
2012504642.tif 000039
【０２１７】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中における４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−フェニルピペリジン（８０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２−ジフェニル酢酸（０．２８８ｍｍｏｌ、６１ｍｇ、１当量）、ポリマー結合ＤＣＣ（２３４ｍｇ、負荷量（loading）：１．２３ｍｍｏｌ／ｇ、３当量）及びＨＯＢｔ（０．１４４ｍｍｏｌ、１９．５ｍｇ、０．５当量）の混合物を、５０℃で終夜撹拌した。反応の完了後、ポリマー試薬を濾過し、ＴＨＦ（５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、該粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４５ｍｇの１−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノンを得た。収率：３６％。
【０２１８】
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．２（ｄ，１Ｈ），２．４（ｄ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１〜７．５（ｍ，１６Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ）。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ２．９３、（純度９９％）Ｍ＋１：４３６（ＲＴ：１．５６）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６。
【０２１９】
５．２４．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害アッセイ
ヒトＴＰＨ１、ＴＰＨ２、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＨ）を全て、それぞれ以下のアクセッション番号を有する遺伝子を使用して生成した：Ｘ５２８３６、ＡＹ０９８９１４、Ｘ０５２９０及びＵ４９８９７。
【０２２０】
ヒトＴＰＨ１の全長コード配列を細菌発現ベクターｐＥＴ２４（Novagen, Madison, WI, USA）中にクローニングした。発現ベクターを保有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞の単一コロニーを５０ｍｌのＬブロス（ＬＢ）−カナマイシン培地に接種し、振盪しながら３７℃で終夜増殖させた。その後培養物の半分（２５ｍｌ）を、１．５％の酵母抽出物、２％のＢａｃｔｏ  Ｐｅｐｔｏｎｅ、０．１ｍＭのトリプトファン、０．１ｍＭの硫酸第一鉄アンモニウム、及び５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を含有する３Ｌの培地中に移し、酸素を４０％で供給し、ｐＨを７．０に維持し、グルコースを添加して３７℃でＯＤ６００＝６となるまで増殖させた。２５℃で１０時間かけて１５％のＤ−ラクトースを用いてＴＰＨ１の発現を誘導した。細胞を遠沈し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した。
【０２２１】
プテリンとの結合に基づき、アフィニティクロマトグラフィにより、ＴＰＨ１を精製した。細胞ペレットを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ７．６）、０．５ＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、２ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、プロテアーゼ阻害剤混合物（Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA）、及び１ｍＭのフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有する溶解緩衝液（１００ｍｌ／２０ｇ）に再懸濁し、細胞をミクロフルイダイザーで溶解した。溶解物を遠心分離し、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、２ＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、及び２ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液で平衡化したプテリン結合セファロース４Ｂカラム上に上清を装荷した(loaded)。カラムを５０ｍｌのこの緩衝液で洗浄し、３０ｍＭのＮａＨＣＯ３（ｐＨ１０．５）、０．５ＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、及び１０％のグリセロールを含有する緩衝液でＴＰＨ１を溶出した。溶出した酵素を、２００ｍＭのＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．０）、０．５ＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、及び１０％のグリセロールで即座に中和し、−８０℃で保存した。
【０２２２】
ヒトのＩＩ型トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ２）、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）を、増殖中にＴＨに関してはチロシンを、及びＰＡＨに関してはフェニルアラニンを細胞に供給したことを除いて本質的に同じ方法で発現させ精製した。
【０２２３】
５０ｍＭの４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．０）、６０μＭのトリプトファン、１００ｍＭの硫酸アンモニウム、１００ｕＭの硫酸第一鉄アンモニウム、０．５ｍＭのＴｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、０．３ｍＭの６−メチルテトラヒドロプテリン、０．０５ｍｇ／ｍｌのカタラーゼ、及び０．９ｍＭのＤＴＴを含有する反応混合物において、ＴＰＨ１活性及びＴＰＨ２活性を測定した。ＴＰＨ１を７．５ｎＭの最終濃度まで添加することにより、反応を開始させた。３６０ｎｍ（励起波長＝３００ｎｍ）での蛍光の変化を追跡することにより、反応の初速度を決定した。様々な化合物濃度でのこれらの活性を測定することにより、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２の阻害を決定し、式：
【０２２４】
【数１】
2012504642.tif 000040
【０２２５】
（式中、ｖは所定の化合物濃度Ｃでの初速度であり、ｖ０はＣ＝０のときのｖであり、ｂはバックグラウンドシグナルであり、Ｄはヒルの傾き（およそ１に等しい）であり、ＩＣ５０は最大の酵素活性の半分を阻害する化合物の濃度である）を使用して、所定の化合物の効力を算出した。
【０２２６】
ヒトのＴＨ活性及びＰＡＨ活性を、それぞれＬ−［３，４−３Ｈ］−チロシン及びＬ−［４−３Ｈ］−フェニルアラニンを使用して生成された３Ｈ２Ｏの量を測定することにより決定した。初めに酵素（１００ｎＭ）を０．１ｍＭのその基質と共に約１０分間インキュベートし、５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１００ｍＭの硫酸アンモニウム、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０、１．５ｍＭのＴＣＥＰ、１００ｕＭの硫酸第一鉄アンモニウム、０．１ｍＭのチロシン又はフェニルアラニン、０．２ｍＭの６−メチルテトラヒドロプテリン、０．０５ｍｇ／ｍｌのカタラーゼ、及び２ｍＭのＤＴＴを含有する反応混合物に添加した。反応を１０分間〜１５分間進行させ、２ＭのＨＣｌを添加することにより停止させた。その後混合物を活性炭を通して濾過し、濾液の放射活性をシンチレーション計測により決定した。ＴＨ及びＰＡＨに対するＬＸ１０３１の活性を、このアッセイを使用して決定し、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２に対する場合と同じ方法で算出した。
【０２２７】
５．２５．  細胞ベースの阻害アッセイ
２つの種類の細胞株をスクリーニングに使用した：ＲＢＬ２Ｈ３は、ＴＰＨ１を含有し自発的に５−ヒドロキシトリプタミン（trypotamine）（５ＨＴ）を産生するラット肥満細胞腫細胞株であり、ＢＯＮは、ＴＰＨ１を含有し５−ヒドロキシトリプトファン（５ＨＴＰ）を産生するヒトカルチノイド細胞株である。ＣＢＡを９６ウェルプレート形式で行った。ＨＰＬＣで使用した移動相は、１００ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）を９７％、及びアセトニトリルを３％含有するものであった。WatersのＣ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）をWatersのＨＰＬＣ（モデル２７９５）と共に使用した。多チャンネル蛍光光度計（モデル２４７５）を使用して、励起波長として２８０ｎｍ、及び発光波長として３６０ｎｍを設定することにより、通過液をモニタリングした。
【０２２８】
ＲＢＬ  ＣＢＡ：細胞を３時間〜４時間完全培地（５％のウシ血清を含有する）で増殖させ、細胞をプレートウェル（７Ｋ細胞／ウェル）に接着させた。その後化合物を０．０１６μＭ〜１１．３６μＭの濃度範囲で各ウェルに添加した。対照は、化合物が全く存在しない完全培地中の細胞であった。３７℃で３日間のインキュベート後に細胞を回収した。化合物が存在しない場合の細胞の集密度は９５％を超えていた。培地をプレートから除去し、細胞を等量の０．１ＮのＮａＯＨで溶解した。細胞溶解物の大部分を等量の１ＭのＴＣＡと混合することにより処理した後、ガラス繊維を通して濾過した。５ＨＴ濃度を分析するために、濾液を逆相ＨＰＬＣに装荷した。また、細胞溶解物をごくわずか採取して、使用した濃度での化合物の細胞毒性を反映する細胞のタンパク質濃度を測定した。ＢＣＡ法を使用することにより、タンパク質濃度を測定した。
【０２２９】
化合物で処理していない細胞における平均５ＨＴレベルを、上記の式に従ったＩＣ５０導出において最大値として使用した。５ＨＴの最小値は、０に設定されるか、又は細胞毒性がない最大濃度の化合物で処理した細胞から求められる。
【０２３０】
ＢＯＮ  ＣＢＡ：５％ウシ血清を含む等量のＤＭＥＭ及びＦ１２Ｋ中において３時間〜４時間細胞を増殖させ（２０Ｋ細胞／ウェル）、化合物を０．０７μＭ〜５０μＭの濃度範囲で添加した。細胞を３７℃で終夜インキュベートした。その後５０μＭの培養上清を５ＨＴＰ測定のために採取した。上清を等量の１ＭのＴＣＡと混合した後、ガラス繊維を通して濾過した。５ＨＴＰ濃度測定のために、濾液を逆相ＨＰＬＣに装荷した。PromegaのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイで残存細胞を処理することにより、細胞生存率を測定した。その後ＲＢＬ  ＣＢＡと同じ方法で化合物の効力を算出した。
【０２３１】
上記で開示された全ての刊行物（例えば特許及び特許出願）はその全体が、参照により本明細書中に援用される。
【国際調査報告】
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