(57)【要約】  スフィンゴシン１リン酸１（Ｓ１Ｐ１）受容体アゴニストとして有用な、式（Ｉ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物、及びＳ１Ｐ１受容体により媒介される様々な障害の治療におけるそれらの使用が開示される。
2012530082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
2012530082.tif 000122
（式中、Ａは、以下のものから選択される芳香環であり：
【化２】
2012530082.tif 000123
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルコキシ又はＣ（１−６）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ又はＣＦ３であり；
Ｂは、以下のものから選択される二環式環であり：
【化３】
2012530082.tif 000124
Ｒ３は、水素又はＣ（１−３）アルキルであり； 
Ｒ４は、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルが挿入されていてもよく、Ｎ又はＯが挿入されていてもよく、さらにはＯ、シクロプロピル、ハロゲン又はメチルによって置換されていてもよいＣ（０−６）アルキル−ＣＯＯＨである）。
【請求項２】
Ａが（ａ）又は（ｂ）であり；
Ｒ１がＣ（１−３）アルコキシであり；
Ｒ２がクロロ又はシアノであり；
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり； 
Ｂが（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）である場合、Ｒ４はＣ（０−３）アルキル−ＣＯＯＨであり、Ｂが（ｈ）又は（ｉ）である場合、Ｒ４はＣ（２）アルキル−ＣＯＯＨ又はＯ−Ｃ（１−３）アルキル−ＣＯＯＨである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【請求項３】
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸、
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸、
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸、
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸、
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸、
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸、
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸、
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸、
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸、
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸、
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸、
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸、
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸、
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸、
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸、
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸、
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸、
｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝酢酸、
４−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ブタン酸、
｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸、
４−｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸、
｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸、
４−｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸、
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸、
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸、
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸、
及びその塩から選択される化合物。
【請求項４】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５】
前記病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記病態が多発性硬化症である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において用いるための薬剤を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
前記病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記病態が多発性硬化症である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳動物の病態又は障害の治療方法。
【請求項１２】
前記病態が多発性硬化症である、請求項１１に記載の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規化合物、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する医薬組成物及び様々な障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化によって形成される生理活性脂質メディエーターであり、血液中に高レベルで見られる。これは、血小板や肥満細胞などの造血起源のものを包含する多くの細胞型によって産生され、分泌される（Ｏｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ  １９９８  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３（４２）：２７１０４；  Ｓａｎｃｈｅｚ  ａｎｄ  Ｈｌａ  ２００４，  ＪＣｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９２：９１３）。これは、細胞増殖、分化、運動性、血管新生、ならびに炎症細胞及び血小板の活性化の調節をはじめとする広範囲の生物学的作用を有する（Ｐｙｎｅ  ａｎｄ  Ｐｙｎｅ  ２０００，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ３４９：３８５）。Ｓ１Ｐ反応性受容体の５つのサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）、及びＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されており、受容体のＧタンパク質共役内皮分化遺伝子ファミリーの一部を形成する（Ｃｈｕｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５４：２６５，  Ｓａｎｃｈｅｚ  ａｎｄ  Ｈｌａ  ２００４  Ｊ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ９２：９１３）。これらの５つの受容体は様々なｍＲＮＡ発現を示し、Ｓ１Ｐ１−３は広範囲に発現され、Ｓ１Ｐ４はリンパ様組織及び造血組織上で発現され、そしてＳ１Ｐ５は主に脳において、そして程度は低いが脾臓で発現される。それらは、Ｇタンパク質の様々なサブセットを経てシグナルを送り、様々な生物学的反応を促進する（Ｋｌｕｋ  ａｎｄ  Ｈｌａ  ２００２  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５８２：７２，  Ｓａｎｃｈｅｚ  ａｎｄ  Ｈｌａ  ２００４，  Ｊ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ９２：９１３）。
【０００３】
Ｓ１Ｐ１受容体について提案されている役割としては、リンパ球輸送、サイトカイン誘導／抑制及び内皮細胞に対する影響が挙げられる（Ｒｏｓｅｎ  ａｎｄ  Ｇｏｅｔｚｌ  ２００５  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ５：５６０）。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストは、誘発された疾患の重症度を軽減するために、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルをはじめとする多くの自己免疫及び移植動物モデルで用いられてきた（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００３  ＪＢＣ  ２７７：２１４５３；  Ｆｕｊｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００３  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０５：７０；  Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １５３：１０８；  Ｒａｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０：１６）。この活性は、リンパ系中を通るリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１アゴニストの影響が関与することが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストで治療すると、動物モデルにおける可逆性末梢リンパ球減少症をはじめとするリンパ節などの二次リンパ様器官内でリンパ球の排出（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）が起こる（Ｃｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ  １９９８，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６０：５０３７，  Ｆｏｒｒｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０９：７５８；  Ｓａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  ＪＢＣ  ２７９：１３８３９）。アゴニストに関して公開されたデータは、化合物処理によって、インターナリゼーションにより細胞表面からのＳ１Ｐ１受容体の損失が誘発され（Ｇｒａｌｅｒ  ａｎｄ  Ｇｏｅｔｚｌ  ２００４  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １８：５５１；  Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７：３５５；  Ｊｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  １２：７０３）、免疫細胞上のＳ１Ｐ１受容体のこのような減少が、リンパ節から血流中へと戻るＴ細胞の移動が減る一因となることを示唆する。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１遺伝子欠失は胚の死を引き起こす。リンパ球遊走及び輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べる実験は、標識されたＳ１Ｐ１欠損Ｔ細胞の野生型マウス中への養子移入を含む。これらの細胞は、二次リンパ様器官からの放出が減少していた（Ｍａｔｌｏｕｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｎａｔｕｒｅ  ４２７：３５５）。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１は、内皮細胞接合調節における役割にも起因する（Ａｌｌｅｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００３  １０２：３６６５，  Ｂｌｏｏｄ  Ｓｉｎｇｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ    ２００５  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １９：１６４６）。この内皮作用に関して、Ｓ１Ｐ１アゴニストは単離されたリンパ節に対して影響を及ぼし、免疫不全の調節における役割に関与し得ることが報告されている。Ｓ１Ｐ１アゴニストは、リンパ節を排液させたり、リンパ球の放出を防止したりするリンパ洞の内皮ストロマ「ゲート」を閉じさせた（Ｗｅｉ  ｗｔ  ａｌ  ２００５，  Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６：１２２８）。
【０００６】
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物及び人間において循環性リンパ球を減少させ、免疫不全の動物モデルにおいて疾患調節活性を有し、そして再発寛解型多発性硬化症の寛解率を低下させることが証明されている（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  ＪＢＣ  ２７７：２１４５３，  Ｍａｎｄａｌａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：３４６，  Ｆｕｊｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００３  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３０５：４５６５８，  Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ４：１０１９，  Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １５３：１０８，  Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  ＥｕｒＪ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３５：３５７０，  Ｃｈｉｂａ  ２００５  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １０８：３０８，  Ｋａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００３，  移植  ７６：１０７９，  Ｋａｐｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００６  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３３５：１１２４）。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによってインビボでリン酸化されて、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４及びＳ１Ｐ５受容体でアゴニスト活性を有する分子を得る、プロドラッグである。臨床試験は、ＦＴＹ７２０での治療の結果、治療の最初の２４時間で徐脈が起こることを示している（Ｋａｐｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００６  Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３３５：１１２４）。徐脈は、多くの細胞ベース及び動物実験に基づいて、Ｓ１Ｐ３受容体でのアゴニズムによると考えられている。これらは、Ｓ１Ｐ３ノックアウト動物の使用を含み、これらは野生型マウスと異なり、ＦＴＹ７２０投与及びＳ１Ｐ１選択性化合物の使用の後に徐脈を示さない。（Ｈａｌｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４：３５０１，  Ｓａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２００４  ＪＢＣ  ２７９：１３８３９，  Ｋｏｙｒａｋｈ  ｅｔ  ａｌ  ２００５  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５：５２９）。
【０００７】
それ故、徐脈を誘発する傾向が低減されていると予想されるＳ１Ｐ３を上回る選択性を有するＳ１Ｐ１受容体アゴニスト化合物が必要とされている。
【０００８】
以下の特許出願は、Ｓ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール誘導体を記載している：ＷＯ０３／１０５７７１、ＷＯ０５／０５８８４８、ＷＯ０６／０４７１９５、ＷＯ０６／１００６３３、ＷＯ０６／１１５１８８、ＷＯ０６／１３１３３６、ＷＯ０７／０２４９２２及びＷＯ０７／１１６８６６。
【０００９】
以下の特許出願は、抗ピコルナウイルス剤としてのインドール−オキサジアゾール誘導体を記載している：ＷＯ９６／００９８２２。以下の特許出願は、それぞれロイコトリエン受容体アンタゴニスト、殺虫剤及び農業用殺真菌剤としてのインドール−カルボン酸誘導体を記載している：ＷＯ０６／０９０８１７、ＥＰ０４３９７８５及びＤＥ３９３９２３８。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０８／０７４８２１及びＷＯ０８／７６３５６はＳ１Ｐ１アゴニストとしてのオキサジアゾール−インドール誘導体を記載している。
【発明の開示】
【００１１】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニストを提供する、構造的に新規な化合物のクラスが見いだされた。
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2012530082.tif 000003
（式中、Ａは、以下のものから選択される芳香環であり：
【化２】
2012530082.tif 000004
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルコキシ又はＣ（１−６）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ又はＣＦ３であり；
Ｂは、以下のものから選択される二環式環であり：
【化３】
2012530082.tif 000005
Ｒ３は、水素又はＣ（１−３）アルキルであり；
Ｒ４は、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルが挿入されていてもよく（optionally interrupted by）、Ｎ又はＯが挿入されていてもよく（optionally interrupted by）、さらにはＯ、シクロプロピル、ハロゲン又はメチルによって置換されていてもよいＣ（０−６）アルキル−ＣＯＯＨである）の化合物又はその塩を提供する。
【００１３】
本発明の、一実施形態では、Ｒ１はＣ（１−３）アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１はイソプロポキシである。
【００１４】
一実施形態では、Ｒ２はクロロ又はシアノである。
【００１５】
本発明の一実施形態では、Ａは、（ａ）又は（ｂ）である。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ３は水素、メチル又はエチルである。
【００１７】
本発明の一実施形態では、Ｂが（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）である場合、Ｒ４はＣ（０−３）アルキル−ＣＯＯＨである。
【００１８】
一実施形態では、Ｂが（ｈ）又は（ｉ）である場合、Ｒ４は、Ｃ（０−６）アルキル−ＣＯＯＨ又はＯＣ（１−３）アルキル−ＣＯＯＨである。別の実施形態では、Ｂが（ｈ）又は（ｉ）である場合、Ｒ４はＣ（２）アルキル−ＣＯＯＨ又はＯＣ（１−３）アルキル−ＣＯＯＨである。
【００１９】
本発明の一実施形態では、
Ａは、（ａ）又は（ｂ）であり
Ｒ１はＣ（１−３）アルコキシであり；
Ｒ２はクロロ又はシアノであり；
Ｒ３は水素、メチル又はエチルであり； 
Ｂが（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）である場合、Ｒ４はＣ（０−３）アルキル−ＣＯＯＨである。
【００２０】
本発明の一実施形態では、
Ａは、（ａ）又は（ｂ）であり；
Ｒ１はイソプロポキシであり；
Ｒ２はクロロ又はシアノであり；
Ｒ３は、水素、メチル又はエチルであり； 
Ｂが（ｅ）、（ｆ）又は（ｇ）である場合、Ｒ４はＣ（０−３）アルキル−ＣＯＯＨである。
【００２１】
本発明の一実施形態では、
Ａは、（ａ）又は（ｂ）であり；
Ｒ１はＣ（１−３）アルコキシであり；
Ｒ２はクロロ又はシアノであり；
Ｒ３は水素、メチル又はエチルであり；
Ｂが（ｈ）又は（ｉ）である場合、Ｒ４はＯ−Ｃ（１−３）アルキル−ＣＯＯＨである。
【００２２】
本発明の一実施形態では、
Ａは、（ａ）又は（ｂ）であり；
Ｒ１はイソプロポキシであり；
Ｒ２はクロロ又はシアノであり；
Ｒ３は水素、メチル又はエチルであり； 
Ｂが（ｈ）又は（ｉ）である場合、Ｒ４はＯ−Ｃ（１−３）アルキル−ＣＯＯＨである。
【００２３】
「アルキル」という用語は、１つの基として又はたとえばアルコキシ若しくはヒドロキシアルキルなどの基の一部として、あらゆる異性体形態における直線状又は分枝アルキル基を指す。「Ｃ（１−６）アルキル」という用語は、少なくとも１個で最高６個までの炭素原子を含む、前記定義のアルキル基を指す。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、ブトキシ、イソブトキ、ｓｅｃ−ブトキシシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）を指し、「ハロ」という用語は、ハロゲン：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）及びヨード（−Ｉ）を指す。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む不飽和の環を表す。５又は６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。
【００２６】
ある式（Ｉ）の化合物では、置換基の性質に応じて、キラル炭素原子が存在し、したがって式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在してもよい。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、例えばラセミ体をはじめとする式（Ｉ）の化合物の立体異性体形態などのあらゆる光学異性体に及ぶ。異なる立体異性体形態は、通常の方法によって互いに分離若しくは分割することができるか、又は任意の所定の異性体は、通常の立体選択的若しくは不斉合成によって得ることができる。
【００２７】
本発明のいくつかの化合物は、様々な互変異性型で存在することができ、本発明は全てのそのような互変異性型を包含すると理解されるべきである。
【００２８】
式（Ｉ）の好適な化合物は：
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸；
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸；
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸；
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸；
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸；
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸；
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸；
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸；
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸；
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸；
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸；
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸；
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸；
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸；
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸；
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸；
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸；
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸；
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸；
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸；
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸；
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸；
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸；
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸；
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸；
｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝酢酸；
４−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ブタン酸；
｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸；
４−｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸；
｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸；
４−｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸；
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸；
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸；
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸；
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸；
又はそれらの塩である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される誘導体には、受容者に投与されると、（直接的若しくは間接的に）式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を提供することができる任意の式（Ｉ）の化合物の任意の医薬的に許容される塩、エステル又はそのようなエステルの塩が含まれる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができる。医薬における使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容されなければならないことは言うまでもない。好適な医薬的に許容される塩は当業者には明らかであり、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，  ６６，  １−１９に記載されているもの、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの無機酸；及びコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩などを包含する。いくつかの式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成することができる。本発明は、その範囲内にあらゆる可能な化学量論的形態及び非化学量論的形態を包含する。塩は、無機塩基及び有機塩基をはじめとする医薬的に許容される塩基から調製することもできる。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基由来の塩としては、第１、第２、及び第３アミン；天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン；及び環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬的に許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を包含する医薬的に許容される酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非結晶形態で調製することができ、結晶性である場合は、水和又は溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲内に化学量論的水和物又は溶媒和物ならびに様々な量の水及び／又は溶媒を含む化合物を包含する。
【００３２】
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の全ての塩、溶媒和物、水和物、複合体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体及び光学異性体である。
【００３３】
医薬的に許容される塩は、適切な酸又は酸誘導体との反応によって、通常通りに調製することができる。
【００３４】
Ｓ１Ｐ１受容体についての本発明の化合物の効力及び有効性は、本明細書中に記載する様なヒトクローン化受容体に関して実施されるＧＴＰγＳアッセイ又はＳ１Ｐ１Ｔａｎｇｏアッセイによって決定することができる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に記載する機能的アッセイを用いて、Ｓ１Ｐ１受容体でアゴニスト活性を示した。式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩はしたがってＳ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において有用である。特に、式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病の治療において有用である。
【００３６】
したがって、式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、多発性硬化症の治療に有用である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、ポリグルタミン伸長障害、血管性認知症、ダウン症候群、ＨＩＶ認知症、認知症、緑内障を含む眼性疾患、加齢黄斑変性、白内障、外傷性眼損傷、糖尿病性網膜症、外傷性脳損傷、脳卒中、タウオパシー及び難聴の治療においても有用であり得る。
【００３８】
本明細書中で用いられる「治療」とは、確立された症状の予防並びに緩和を包含すると理解されるべきである。
【００３９】
したがって、本発明は、治療物質として、特に、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において用いられる式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩も提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病の治療において治療物質として用いられる式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩も提供する。本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトをはじめとする哺乳動物における病態又は障害の治療法であって、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を更に提供する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、多発性硬化症の治療において治療物質として有用である。
【００４１】
別の態様では、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態又は障害の治療において用いられる薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００４２】
本発明は、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む多発性硬化症の治療法を更に提供する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩を療法において使用するために、それらは通常、標準的な薬務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００４４】
さらなる態様では、本発明は、医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体又は賦形剤を混合することを含む。
【００４５】
好適には周囲温度及び大気圧で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口又は直腸投与に適応され、よって、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、再構成可能な粉末、注射可能若しくは注入可能な溶液若しくは懸濁液又は坐剤の形態であってよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
【００４６】
経口投与用錠剤及びカプセルは、単位投与形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）；錠剤成形用潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；及び許容可能な湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００４７】
経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形態であってもよいし、或いは、水又は他の好適なビヒクルで使用前に再構成される乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分別植物油を包含し得る）、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）、及び所望により、通常の香味料又は着色剤、緩衝塩及び甘味料を必要に応じて含んでもよい。経口投与用製剤は、活性化合物の制御放出をもたらすために好適に処方することができる。
【００４８】
非経口投与に関して、流体単位投与形態は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩及び無菌ビヒクルを用いて調製される。注射用処方は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される誘導体及び無菌ビヒクルを利用し、防腐剤を添加してもよく、例えばアンプル中で単位投与形態において、又は複数回投与量で提供することができる。組成物は、油性若しくは水性ビヒクル中懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの処方剤を含んでもよい。或いは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）水で構成される粉末形態であってよい。化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるか、又は溶解することができるかのいずれかである。溶液を調製する際に、化合物を注射用に溶解させることができ、好適なバイアル又はアンプル中に充填し、密封する前にろ過滅菌することができる。有利には、局部麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解させる。安定性を増すために、バイアル中に充填し、水を真空下で除去した後に、組成物を凍結することができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌をろ過によって行うことができない以外は、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露することよって滅菌することができる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含めて、化合物の均一な分配を促進する。
【００４９】
ローションは、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含むであろう。滴剤は、１以上の分散剤、安定剤、可溶化剤又は懸濁剤も含む水性又は非水性基剤を配合することができる。それらは防腐剤を含んでもよい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、例えば、カカオバター又は他のグリセリド等の通常の坐剤基剤を含む、坐剤又は停留浣腸などの直腸組成物に処方することもできる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、デポ製剤として処方することもできる。そのような長時間作用性処方は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）によるか、又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば許容される油中エマルジョンとして）又はイオン交換樹脂を配合してもよいし、或いはやや難溶性の誘導体として、例えばやや難溶性の塩として処方してもよい。
【００５２】
鼻内投与に関して、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、好適な定量若しくは単位投与装置による投与用溶液として、或いは好適な送達装置を用いた投与に適した担体を含む粉末ミックスとして、処方することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、経口、頬側、非経口、局所（眼及び鼻を包含する）、デポ若しくは直腸投与用、又は吸入若しくは吹送（口若しくは鼻のいずれかを通して）による投与に適した形態で処方することができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアゾル又は滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤、若しくは点鼻剤）の形態で局所投与用に処方することができる。軟膏及びクリームは、例えば水性又は油性を用い、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して処方することができる。眼投与用軟膏は、滅菌された成分を用いて無菌的に製造することができる。
【００５４】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性材料を含むことができる。前記障害の治療において用いられる化合物の用量は、障害の重症度、患者の体重、及び他の同様の因子によって通常どおりに変化するであろう。しかし、一般的指針として、好適な用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇ又は１．０〜２００ｍｇであってよく、そのような単位用量を、１日２回以上、例えば１日２回又は３回投与することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩を、組み合わせた配合剤で用いることができる。例えば、本発明の化合物を、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ｓｔｅｒｉｏｄｓ、ラパマイシン、炎症誘発性サイトカイン阻害剤、生物学的製剤若しくは他の治療活性化合物を含む免疫調節薬と組み合わせて用いることができる。
【００５６】
本発明は、１以上の原子が自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている以外は、式Ｉ及び以下で記載するものと同じである、同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
【００５７】
前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及び前記化合物の医薬的に許容される塩は本発明の範囲内に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられるものは、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の簡便性及び検出可能性のために特に好適である。１１Ｃ及び８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピューター断層撮影法）で特に有用である（全て脳画像化において有用である）。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換によって、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の低減のためにある治療的利点が得られ、それ故、状況によっては好ましい可能性がある。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物及び本発明の以下のものは、一般的に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することにより、下記実施例で開示される手順を実施することによって調製することができる。
【００５８】
本明細書中で引用される特許及び特許出願を包含するが、これらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかのごとく具体的かつ個別に本明細書中に参照することによって組み入れられるように表示されているかのごとく本明細書中に組み入れられる。
【実施例】
【００５９】
以下の説明及び実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。
【００６０】
略語：
ｇ          グラム
ｍｇ          ミリグラム
ｍｌ          ミリリットル
ｍｉｎ          分
ｕｌ          マイクロリットル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＡＤ          アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＥ          １，２−ビス（メチルオキシ）エタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣｌ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ          イソプロピルアルコール
ＮＣＳ          Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ｄｂａ          ジベンジリデンアセトン
ＲＴ          室温
℃          セ氏温度
Ｍ          モル濃度
Ｈ          プロトン
ｓ          一重項
ｄ          二重項
ｔ          三重項
ｑ          四重項
ＭＨｚ          メガヘルツ
ＭｅＯＤ          重水素化メタノール
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＣ／ＭＳ          液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＳ          質量分析法
ＥＳ          エレクトロスプレー
ＭＨ＋          質量イオン＋Ｈ＋
ＭＤＡＰ          質量分離自動化分収液体クロマトグラフィー．
ｓａｔ．          飽和
クロマトグラフィー
他に示さない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを使用して行った。
【００６１】
一般化学  
実施例の調製のための中間体は、必ずしも記載された前駆体の特定のバッチから調製されなくてもよい。
【００６２】
Ｄ１の説明
４，７−ジブロモ−１Ｈ−インドール（Ｄ１）
【化４】
2012530082.tif 000006
【００６３】
窒素雰囲気下、−４０℃〜−５０℃で、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（１４．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、ブロモ（エテニル）マグネシウム（２６．２ｇ）（２００ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）に２０分で滴下して添加した。結果として得られた混合物を−４０℃〜−５０℃で２．５時間撹拌し、この反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をＩＳＣＯシリカゲルカラムによって１０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し、４，７−ジブロモ−１Ｈ−インドール（Ｄ１）８．０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８Ｈ５Ｂｒ２Ｎの計算値２７３．０（７９Ｂｒ），２７５．０（８１Ｂｒ）；実測値２７５．８（Ｍ＋Ｈ＋，７９Ｂｒ），２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋，８１Ｂｒ）．
【００６４】
Ｄ２Ａ及びＤ２Ｂの説明
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ２Ａ）
【化５】
2012530082.tif 000007
【００６５】
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（Ｄ２Ｂ）
【化６】
2012530082.tif 000008
【００６６】
マイクロ波バイアル中の４，７−ジブロモ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣＮ（０．４９ｇ）を添加した。バイアルをマイクロ波で１７０℃で１時間加熱した。次いで、溶媒を真空中で濃縮し黒色の残留物を得た。次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー５％ＥｔＯＡｃ／石油によって精製し４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ２Ａ）９０ｍｇ及び７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（Ｄ２Ｂ）４０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ５ＢｒＮ２の計算値２２０．０（７９Ｂｒ），２２２．０（８１Ｂｒ）；実測値２２１．０（Ｍ＋Ｈ＋，７９Ｂｒ），２２３．１（Ｍ＋Ｈ＋，８１Ｂｒ）．
【００６７】
Ｄ３の説明
４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ３）
【化７】
2012530082.tif 000009
【００６８】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１．０ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（７．６ｍＬ）及びＤＭＡＰ（５５ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．５９ｇ）を一度に添加した。添加が完了した後、混合物を２５℃で終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ分画を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、灰色の固体として４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（Ｄ３）（１．０５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値３７４．１（７９Ｂｒ），３７６．０（８１Ｂｒ）；実測値３７５．０（Ｍ＋Ｈ＋，７９Ｂｒ），３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋，８１Ｂｒ）
【００６９】
Ｄ４の説明
３−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ４）
【化８】
2012530082.tif 000010
【００７０】
４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（４００ｍｇ）、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（５２５ｍｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（６１ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下に、８５℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を混合物に添加した。撹拌は１５分間継続した。無機物をろ別し、結果として得られたろ液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として３−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−ｙｌ｝プロパン酸エチル（Ｄ４）（１８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値３９６．１；実測値３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００７１】
Ｄ５の説明
４−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ５）
【化９】
2012530082.tif 000011
【００７２】
４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１．０ｇ）、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（１．０ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８５℃で窒素雰囲気下に終夜撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を混合物に添加した。撹拌は１５分間継続した。無機物をろ別し、結果として得られたろ液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として４−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ５）（６８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４１０；実測値４１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００７３】
Ｄ６の説明
３−｛７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ６）
【化１０】
2012530082.tif 000012
【００７４】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（９５ｍｇ）、３−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（１８０ｍｇ）、及び炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）、のエタノール（２ｍＬ）中混合物を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で初期標準を使用して１２０℃に６０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、３−｛７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ６）（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４２９；実測値４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００７５】
Ｄ７の説明
４−｛７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ７）
【化１１】
2012530082.tif 000013
【００７６】
４−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（７６０ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９３ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（４６７ｍｇ）のエタノール（１５ｍＬ）中混合物を、８５℃で６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却しろ過した。ろ液を真空中で濃縮し４−｛７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ７）（７６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４４３；実測値４４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００７７】
Ｄ８の説明
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ８）
【化１２】
2012530082.tif 000014
【００７８】
窒素雰囲気下で、３−｛７−［（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（１４１ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸エチル（１４１ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１８９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、酢酸エチル中に溶解し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物の黄色の油状物３−｛７−［（Ｚ）−｛［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル２０５ｍｇが得られた。ＴＢＡＦ（８６ｍｇ）を３−｛７−［（Ｚ）−｛［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（２０５ｍｇ）のＴＨＦ中溶液に添加した。反応混合物を昇温し、３時間還流した。溶媒を除去した後、残留物は酢酸エチル及び水間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ：石油＝１：１０で溶出して精製し、５８ｍｇの３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４５３．１；実測値４５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００７９】
Ｄ９の説明
エチル３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパノアート（Ｄ９）
【化１３】
2012530082.tif 000015
【００８０】
３−｛７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（８０ｍｇ）、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（４０ｍｇ）、ＥＤＣ（７１ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６５ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固形物として３−｛７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ７Ｓの計算値６２６；実測値６２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００８１】
３−｛７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル及びＴＢＡＦ（２２９ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８５℃で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物はＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し黄色の油状物として３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ９）（３０ｍｇ）を得た。
【００８２】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４５４；実測値４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００８３】
Ｄ１０の説明
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ１０）
【化１４】
2012530082.tif 000016
【００８４】
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチルエチル（２１０ｍｇ）、炭酸ジメチル（８３２ｍｇ）及びＤＡＢＣＯ（１０４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下で１２０℃で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油状物として３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ１０）（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４６８；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００８５】
Ｄ１１の説明
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ１１）
【化１５】
2012530082.tif 000017
【００８６】
３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパノアート（７９０ｍｇ）、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸エチル（３７７ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６４１ｍＬ）、ＥＤＣ（７０５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５６．３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機分画は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、黄色の油状物として３−｛７−［（Ｚ）−｛［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ７Ｓの計算値６１６；実測値６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００８７】
３−｛７−［（Ｚ）−｛［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（１１３４ｍｇ）、ＴＢＡＦ（１９２３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を８５℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し黄色の油状物として３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ１１）（５１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値４４４；実測値４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００８８】
Ｄ１２の説明
３−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１２）
【化１６】
2012530082.tif 000018
【００８９】
３−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（８５０ｍｇ）及びＴＢＡＦ（１６８２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８５℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空下で濃縮し、黄色の油状物として３−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１２）（５２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値２４２；実測値２４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９０】
Ｄ１３の説明
３−（７−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１３）
【化１７】
2012530082.tif 000019
【００９１】
３−（７−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸エチル（５１９ｍｇ）、ＫＯＨ（３６１ｍｇ）、Ｍｅ２ＳＯ４（０．５１２ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し白色の油状物として３−（７−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１３）（４２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値２５６；実測値２５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９２】
Ｄ１４の説明
３−｛７−［（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ１４）
【化１８】
2012530082.tif 000020
【００９３】
３−（７−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸エチル（４２０ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４２ｍｇ）、重炭酸ナトリウム（４１３ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で終夜撹拌した。無機物をろ過によって除去した。ろ液は真空下に濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し白色の油状物として３−｛７−［（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ１４）（２３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値２８９；実測値２９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９４】
Ｄ１５の説明
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ１５）
【化１９】
2012530082.tif 000021
【００９５】
３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（２３０ｍｇ）、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（１６３ｍｇ）、ＥＤＣ（３０５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２７７ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し黄色の油状物として３−｛７−［（Ｅ）−｛［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（３８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ５の計算値４７６；実測値４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
３−｛７−［（Ｅ）−｛［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル｝プロパン酸エチル（３７９ｍｇ）及びＴＢＡＦ（８３２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を８５℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し白色固形物として３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ１５）（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４の計算値４５８；実測値４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９６】
Ｄ１６の説明
４−｛７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ１６）
【化２０】
2012530082.tif 000022
【００９７】
４−｛７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタノエート（４００ｍｇ）、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１０６ｍｇ）、ＥＤＣ（１４３ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１２５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し白色固形物として４−｛７−［｛［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ７Ｓの計算値６３９；実測値６４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９８】
４−｛７−［｛［（｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（４００ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液で１１０℃で６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として４−｛７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ１６）（１７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ６Ｓの計算値６２１；実測値６２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【００９９】
Ｄ１７の説明
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（Ｄ１７）
【化２１】
2012530082.tif 000023
【０１００】
４−｛７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（８０ｍｇ）及びＴＢＡＦ（８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し黄色の油状物として４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（Ｄ１７）（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４６７；実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０１】
Ｄ１８の説明
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（Ｄ１８）
【化２２】
2012530082.tif 000024
【０１０２】
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチルエチル（１１０ｍｇ）、炭酸ジメチル（４２３ｍｇ）及びＤＡＢＣＯ（２６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下で１２０℃で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の油状物として４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（Ｄ１８）（１１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４８１；実測値４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０３】
Ｄ１９の説明
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（Ｄ１９）
【化２３】
2012530082.tif 000025
【０１０４】
４−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（２７０ｍｇ）、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１５１ｍｇ）、ＥＤＣ（２６８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（１７７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し粗生成物４−｛７−［（Ｚ）−｛［（｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ブタン酸エチル（４４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ７Ｓの計算値６４０；実測値６４１．２（Ｍ＋Ｈ＋），６６３．２（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１０５】
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（４４８ｍｇ）及び、ＴＢＡＦ（９１３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を８５℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の油状物として４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（Ｄ１９）（１８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４６８；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０６】
Ｄ２０の説明
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（Ｄ２０）
【化２４】
2012530082.tif 000026
【０１０７】
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチルエチル（１２０ｍｇ）、炭酸ジメチル（４６１ｍｇ）及びＤＡＢＣＯ（２８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下で１２０℃で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の油状物として４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（Ｄ２０）（８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４８２；実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０８】
Ｄ２１の説明
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（（Ｄ２１））
【化２５】
2012530082.tif 000027
【０１０９】
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（３００ｍｇ）、炭酸ジメチル（２４４５ｍｇ）及びＤＡＢＣＯ（１５２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（９ｍＬ）中混合物を、１２０℃に１時間昇温した。溶媒及び過剰炭酸ジメチルを除去した後、残留物を酢酸エチル中に溶解し、水及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ残留物をＩＳＣＯで５％（ＥｔＯＡｃ：石油）で溶出して精製し、２７５ｍｇの７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ７ＢｒｌＮ２の計算値２３４．０（７９Ｂｒ），２３６．１（８１Ｂｒ）；実測値２３５．１（Ｍ＋Ｈ＋，７９Ｂｒ），２３７．２（Ｍ＋Ｈ＋，８１Ｂｒ）．。
【０１１０】
Ｄ２２の説明
７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（（Ｄ２２））
【化２６】
2012530082.tif 000028
【０１１１】
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２５０ｍｇ）、ブロモエタン（０．８４ｍＬ）及び水酸化カリウム（１９０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中混合物を、２時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニターし、出発物質が残っていないことを示した。混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ：石油＝１５％）によって精製し、固体として２６０ｍｇの７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２の計算値２４８．０（７９Ｂｒ），２５０．１（８１Ｂｒ）；実測値２４９．１（Ｍ＋Ｈ＋，７９Ｂｒ），２５１．２（Ｍ＋Ｈ＋，８１Ｂｒ）．
【０１１２】
Ｄ２３の説明
７−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（Ｄ２３）
【化２７】
2012530082.tif 000029
【０１１３】
窒素下に、０−５℃で、水素化ナトリウム（９８ｍｇ）を７−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（３００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に添加した。１０分間撹拌した後、ＴｓＣｌ（５１７ｍｇ）を混合物に添加した。混合物を２時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターし、出発物質（ＳＭ）が残っていないこと及び所望の生成物が生成されたことを示した。氷水に注いだ後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物をＩＳＣＯで１０％ＥｔＯＡｃ；石油で溶出することにより精製し生成物７−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（Ｄ２３）４４０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値３７４．１（７９Ｂｒ），３７６．０（８１Ｂｒ）；実測値３７５．０（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），３７７．１（Ｍ＋１，８１Ｂｒ
【０１１４】
Ｄ２４の説明
３−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパン酸エチル（Ｄ２４）
【化２８】
2012530082.tif 000030
【０１１５】
窒素雰囲気下で、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２０１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５６ｍｇ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（４９ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ）及びブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（１０５３ｍｇ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物を１１０℃（油浴）に１時間昇温した。この反応物をＬＣＭＳによってモニターした。出発物質が消滅した後、反応混合物を室温に冷却し水に注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下に蒸発させた。残留物をＩＳＣＯで１２ｇのシリカゲルカラムを使用して、３０％（ＥｔＯＡＣ／石油）で溶出して精製し生成物３−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパン酸エチル（Ｄ２４）１８０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１６ｌＮ２Ｏ２の計算値２５６．１；実測値２５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１６】
Ｄ２５の説明
４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタン酸エチル（Ｄ２５）
【化２９】
2012530082.tif 000031
【０１１７】
窒素雰囲気下で、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（９１４ｍｇ）を７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２７５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１４ｍｇ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（６７．８ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５２ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に添加した。結果として得られた混合物を８０℃に昇温し、この温度で３０分間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニターし、出発物質が残っていないことを示した。室温に冷却した後、混合物をろ過しパラジウム及び塩基を除去した。水をろ液に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上ＩＳＣＯによって２０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタン酸エチル（Ｄ２５）３０５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ１８ｌＮ２Ｏ２の計算値２７０．１；実測値２７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１１８】
Ｄ２６の説明
３−｛４−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ２６）
【化３０】
2012530082.tif 000032
【０１１９】
窒素下、室温で、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（７８８ｍｇ）を７−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（４００ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９５ｍｇ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（６２ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に添加した。結果として得られた混合物を還流するまで１時間昇温した。反応物をＬＣＭＳによってモニターし、出発物質が残っていないことを示した。パラジウムをろ過によって除去し、ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、塩水で洗浄し、蒸発乾固させて、残留物をＩＳＣＯにより１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し生成物３−｛４−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ２６）２６８ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値３９６．１；実測値３９７．１（Ｍ＋１）．
【０１２０】
Ｄ２７の説明
４−｛４−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ２７）
【化３１】
2012530082.tif 000033
【０１２１】
窒素下、室温で、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（１０４１ｍｇ）を、７−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（５００ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４４ｍｇ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（７７ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に添加した。結果として得られた混合物を還流するまで３０分間昇温した。反応物をＬＣＭＳによってモニターし、出発物質が残っていないことを示した。パラジウムをろ過によって除去し、ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、蒸発乾固して、残留物をＩＳＣＯにより１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し、生成物４−｛４−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ２７）２９０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値４１０；実測値４１１．１（Ｍ＋１）．
【０１２２】
Ｄ２８の説明
７−ブロモ−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシミドアミド（Ｄ２８）
【化３２】
2012530082.tif 000034
【０１２３】
７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（２６０ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４５ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（２６３ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、還流するまで昇温し、２５時間撹拌し、追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（１４５ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（２６３ｍｇ）をワンポットで添加した。この反応物をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去し、エタノール及びＴＨＦで成功裡に洗浄した。ろ液を減圧下に蒸発させ粗生成物７−ブロモ−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシミドアミド（Ｄ２８）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１２４】
Ｄ２９の説明
３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ２９）
【化３３】
2012530082.tif 000035
【０１２５】
３−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパン酸エチル（１８０ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９８ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（１７７ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を、還流するまで昇温し、２５時間撹拌して、追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（９８ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（１７７ｍｇ）を２ポットで添加した。この反応物をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去し、エタノール及びＴＨＦで成功裡に洗浄した。ろ液を減圧下に蒸発させ粗生成物３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ２９）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１２６】
Ｄ３０の説明
４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ３０）
【化３４】
2012530082.tif 000036
【０１２７】
４−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタン酸エチル（３１６ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６２ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（２９５ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、還流するまで６時間昇温した。この反応物を室温に冷却し、ろ過によって固体を除去した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をＩＳＣＯにより５０％ＥｔＯＡｃ：石油で溶出して精製し、生成物４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ３０）が得られた。
【０１２８】
Ｄ３１の説明
３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ３１）
【化３５】
2012530082.tif 000037
【０１２９】
３−｛４−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（２６８ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９４ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、還流するまで１９時間昇温した。ろ過によって固体を除去した後、この反応物を室温に冷却し、溶媒は減圧下に蒸発させ、残留物をＩＳＣＯにより５０％ＥｔＯＡｃ：石油で溶出して精製し、３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ３１）２０２ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４２９；実測値４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３０】
Ｄ３２の説明
４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ３２）
【化３６】
2012530082.tif 000038
【０１３１】
４−｛４−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（２９０ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９６ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（２９７ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、還流するまで８時間昇温した。この反応物を室温に冷却し、ろ過によって固体を除去した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をＩＳＣＯにより５０％ＥｔＯＡｃ：石油で溶出して精製し、４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（Ｄ３２）２１０ｍｇが得られた。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値４４３；実測値４４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３２】
Ｄ３３の説明
７−ブロモ−４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール（Ｄ３３）
【化３７】
2012530082.tif 000039
【０１３３】
窒素雰囲気下に、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２５８ｍｇ）、ＥＤＣ（２８８ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。７−ブロモ−１−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシミドアミド（２８２ｍｇ）を室温で添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＢＡＦ（７８４ｍｇ）を添加し、混合物を還流するまで４８時間昇温した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。室温に冷却した後、混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ、残留物はシリカゲル上ＩＳＣＯによって塩化メチレンで溶出して精製し、所望の生成物７−ブロモ−４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール（Ｄ３３）４０１ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２の計算値４５９．０；実測値４６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３４】
Ｄ３４の説明
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３４）
【化３８】
2012530082.tif 000040
【０１３５】
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（６０ｍｇ）、ＥＤＣ（６７ｍｇ）及びＨＯＢＴ（５３ｍｇ）の混合物を窒素下で室温で１時間撹拌した。次いで、３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（１００ｍｇ）を添加し１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。ＴＢＡＦ（１８３ｍｇ）を添加し、混合物を還流するまで４８時間昇温した。室温に冷却した後、混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させて、残留物をシリカゲル上ＩＳＣＯによって１５％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し、３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３４）６５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４５３．１；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３６】
Ｄ３５の説明
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３５）
【化３９】
2012530082.tif 000041
【０１３７】
窒素雰囲気下に、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（８９ｍｇ）、ＥＤＣ（９９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（７９ｍｇ）及び３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（７０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＴＢＡＦ（２７１ｍｇ）を添加し、混合物を還流するまで４８時間昇温した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。室温に冷却した後、混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させて、残留物をシリカゲル上ＩＳＣＯによって塩化メチレンで溶出して精製し所望の生成物３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３５）６５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４６７．１；実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３８】
Ｄ３６の説明
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３６）
【化４０】
2012530082.tif 000042
【０１３９】
窒素下で、ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（２６７ｍｇ）を７−ブロモ−４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（１２ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に添加した。結果として得られた混合物を８０℃に昇温し、この温度で１時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニターし、出発物質が残っていないことを示した。室温に冷却した後、混合物をろ過しパラジウム及び塩基を除去し、水をろ液に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下に蒸発させて、残留物をＩＳＣＯシリカゲルカラムによって２０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ３６）９３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４８１．１；実測値４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４０】
Ｄ３７の説明
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３７）
【化４１】
2012530082.tif 000043
【０１４１】
ＥＤＣ（６４ｍｇ）及びＨＯＢＴ（５１ｍｇ）を３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（５８ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。１時間撹拌した後、４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（１００ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、ＴＢＡＦ（２９５ｍｇ）を添加し、混合物を終夜還流しながら撹拌した。この反応物をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルカラムに直接装填して、ＩＳＣＯにより３０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し、所望の生成物４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３７）７０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４６７．１；実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４２】
Ｄ３８の説明
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３８）
【化４２】
2012530082.tif 000044
【０１４３】
窒素雰囲気下に、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（６７ｍｇ）、ＥＤＣ（７６ｍｇ）及びＨＯＢＴ（６０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（８０ｍｇ）を添加し、この混合物は室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。ＴＢＡＦ（２０７ｍｇ）を添加し、混合物を還流するまで２４時間昇温した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。室温に冷却した後、混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させて、残留物をシリカゲル上ＩＳＣＯによって塩化メチレンで溶出して精製し、白色固形物として４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３８）１００ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４８１．１；実測値４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４４】
Ｄ３９の説明
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３９）
【化４３】
2012530082.tif 000045
【０１４５】
窒素下で、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（２８３ｍｇ）を７−ブロモ−４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（１２ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に添加した。結果として得られた混合物は８０℃に昇温し、この温度で１時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニターし、出発物質が残っていないことを示した。室温に冷却した後、混合物をろ過しパラジウム及び塩基を除去して、水をろ液に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上ＩＳＣＯによって２０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し生成物４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ３９）７５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４９５．１；実測値４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４６】
Ｄ４０の説明
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸メチル（Ｄ４０）
【化４４】
2012530082.tif 000046
【０１４７】
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（７０ｍｇ）、炭酸ジメチル（２９５ｍｇ）及びＤＡＢＣＯ（２７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を１００℃に昇温し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を水３０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を飽和塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で蒸発させ、黄色の油状物として粗生成物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅカラムに添加し、５０％で溶出し生成物３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸メチル（Ｄ４０）５５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４５４．１；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１４８】
Ｄ４１の説明
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ４１）
【化４５】
2012530082.tif 000047
【０１４９】
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（７０ｍｇ）、ブロモエタン（０．１２２ｍＬ）及び固体水酸化カリウム（４６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１５０】
Ｄ４２の説明
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ４２）
【化４６】
2012530082.tif 000048
【０１５１】
ＥＤＣ（１２３ｍｇ）及びＨＯＢＴ（９８ｍｇ）を５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１１１ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。３０分間撹拌した後、４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（１９０ｍｇ）を添加し、１時間撹拌した。ＴＢＡＦ（３３６ｍｇ）を添加し、混合物を還流しながら終夜撹拌した。この反応物をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物をシリカゲルカラムに直接装填して、ＩＳＣＯにより３０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し所望の生成物４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ４２）１５０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４６８．１；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５２】
Ｄ４３の説明
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ４３）
【化４７】
2012530082.tif 000049
【０１５３】
５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（１０９ｍｇ）、ＥＤＣ（１２１ｍｇ）及びＨＯＢＴ（９７ｍｇ）のＴＨＦ中混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、４−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル｝ブタン酸エチル（１２８ｍｇ）を混合物に一度に添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、ＴＢＡＦ（３３１ｍｇ）を添加し、混合物を還流するまで終夜昇温した。室温に冷却した後、混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させて、残留物をシリカゲル上ＩＳＣＯによって１５％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し、所望の生成物４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ４３）１８０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４８２．１；実測値４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５４】
Ｄ４４の説明
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ４４）
【化４８】
2012530082.tif 000050
【０１５５】
窒素下で、ブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（２８３ｍｇ）を、７−ブロモ−４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（１２ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に添加した。結果として得られた混合物を８０℃に昇温し、この温度で１時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニターし、出発物質が残っていないことを示した。室温に冷却した後、混合物をろ過しパラジウム及び塩基を除去して、水をろ液に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上ＩＳＣＯによって２０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し生成物に４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（Ｄ４４）７５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４９５．１；実測値４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５６】
Ｄ４５の説明
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ４５）
【化４９】
2012530082.tif 000051
【０１５７】
３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（２３５ｍｇ）、ＥＤＣ（２７５ｍｇ）及びＨＯＢＴ（２１９ｍｇ）の混合物を窒素下で室温で１時間撹拌した。次いで、３−｛４−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝プロパン酸エチル（４１０ｍｇ）を添加し１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。ＴＢＡＦ（７４９ｍｇ）を添加し、混合物Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波で１２０℃に１．５時間昇温した。室温に冷却した後、混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上ＩＳＣＯによって１５％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し所望の生成物３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ４５）２３０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値４４４．１；実測値４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１５８】
Ｄ４６の説明
２−ブロモ−５−メトキシ−フェノール（Ｄ４６）
【化５０】
2012530082.tif 000052
【０１５９】
３−メトキシ−フェノール（３０ｇ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（４３ｇ）を添加した。この混合物を撹拌し終夜還流した。ＴＬＣは、３−メトキシ−フェノールの完全な消費を示した。混合物を水によってクエンチした。有機層を水で洗浄し蒸発させて、粗生成物を得、これはシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって（ＥＡ：ＰＥ＝１：１００）で溶出して精製し２−ブロモ−５−メトキシ−フェノール（Ｄ４６）（３３．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ７ＢｒＯ２の計算値２０３；実測値２０４．１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６０】
Ｄ４７の説明
１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゼン（Ｄ４７）
【化５１】
2012530082.tif 000053
【０１６１】
２−ブロモ−５−メトキシ−フェノール（２３．５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２４ｇ）及びＤＭＦの混合物に、０℃で２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（２７．３ｇ）を滴下して添加した。次いで、この混合物を１２０℃で終夜加熱した。この混合物を冷却し、ＥＡで希釈して、水で洗浄した。有機層を蒸発させ１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゼン（４３ｇ、粗製）を得、次のステップのためにさらに精製をしなかった。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＯ４の計算値３１９；実測値３４２．１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０１６２】
Ｄ４８の説明
７−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾフラン（Ｄ４８）
【化５２】
2012530082.tif 000054
【０１６３】
ＰＰＡ（５４ｇ）及びクロロベンゼン（２００ｍＬ）の混合物に、１−ブロモ−２−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゼン（５１ｇ）のクロロベンゼン（１００ｍＬ）中溶液を８０℃で滴下して添加した。この混合物を８０℃で終夜撹拌し、次いで、１２０℃に２時間加熱した。この混合物を冷却し、ＮａＯＨ（２Ｎ）で中和して、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を蒸発させ粗生成物を得た。これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって（ＥＡ：ＰＥ＝１：２００から１：１００から１：５０）で溶出して精製し７−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾフラン（Ｄ４８）（２５．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ７ＢｒＯ２の計算値２２７；実測値２２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６４】
Ｄ４９の説明
４−メトキシ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（Ｄ４９）
【化５３】
2012530082.tif 000055
【０１６５】
７−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾフラン（２５．４ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５２ｇ）及びＤＭＦ（８００ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５．４ｇ）をＮ２下に添加した。この混合物を８０℃で終夜加熱した。次いで、この混合物を冷却し、ろ過して、溶媒を蒸発させ、残留物はシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって（ＥＡ：ＰＥ＝１：２００から１：１００から１：５０）で溶出し精製して４−メトキシ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（Ｄ４９）（１０．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１０Ｈ７ＮＯ２の計算値１７３．１；実測値１７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６６】
Ｄ５０の説明
４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（Ｄ５０）
【化５４】
2012530082.tif 000056
【０１６７】
４−メトキシ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（１０ｇ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中混合物に、ＢＢｒ３（１１６ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）を、−７８℃で滴下して添加し、次いで、１日間室温で撹拌した。ＢＢｒ３（１１６ｍＬ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）の追加の４バッチをそれぞれ４日で混合物に添加した。ＴＬＣは、４−メトキシ−ベンゾフラン−７−カルボニトリルの完全な消費を示した。この混合物を−７８℃で水を添加することによりクエンチした。有機層を蒸発させ、残留物を（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）から再結晶し、４−ヒドロキシ−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（Ｄ５０）（５．３３ｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：６．７３（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ９Ｈ５ＮＯ２の計算値１５９．１；実測値１６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１６８】
Ｄ５１の説明
２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ブロモ−１−メトキシベンゼン（Ｄ５１）
【化５５】
2012530082.tif 000057
【０１６９】
６０％のＮａＨ／鉱油（１１．８ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に５−ブロモ−２−メトキシフェノール（５０．０ｇ）を窒素雰囲気下で０℃で分割して添加し、水素ガスを注意深く制御した。３０分間撹拌した後、（２−ブロモ−１−エトキシエトキシ）エタン（７２．７ｇ）を添加し、反応物を還流して６時間加熱した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。精製をシリカゲルカラムによって行い、黄色の油状物（６９．１ｇ）として所望の生成物（Ｄ５１）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２１（６Ｈ，ｍ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．０２（２Ｈ，ｍ）．
【０１７０】
Ｄ５２の説明
４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（Ｄ５２）
【化５６】
2012530082.tif 000058
【０１７１】
ＰＰＡ（７９．５ｇ）及びクロロベンゼン（６０ｍＬ）を合わせ、還流するまで加熱した。還流している混合物に、２−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−ブロモ−１−メトキシベンゼンを滴下して添加した。これをクロロベンゼン（６０ｍＬ）中に５０分にわたり溶解した。反応混合物の加熱による還流は２時間継続し、次いで、室温に冷却した。１ＮのＮａＯＨを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な油状物（３０．６ｇ）として所望の生成物（Ｄ５２）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：３．９７（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．７８（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）．
【０１７２】
Ｄ５３の説明
７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ｄ５３）
【化５７】
2012530082.tif 000059
【０１７３】
４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（４５．０ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７．４ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．９ｇ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下に１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応体を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。不溶性固体はセライトを使用してろ別した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物（Ｄ５３）（１９．１７ｇ）として所望の生成物を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：４．０５（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
【０１７４】
Ｄ５４の説明
７−ヒドロキシベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ｄ５４）
【化５８】
2012530082.tif 000060
【０１７５】
７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニトリル（１０．０ｇ）のＤＣＭ３５ｍＬ中溶液に、−７８℃でＤＣＭ（１．０Ｍ）４０ｍＬ中ＢＢｒ３を滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温に暖め、７２時間撹拌した。次いで、この反応物を０℃で水を添加し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。精製をシリカゲルカラムによって行い、白色固形物（Ｄ５４）（７．６４ｇ）として純生成物を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，，４００ＭＨｚ）：６．８５（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ），，１１．３６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ，）．
【０１７６】
Ｄ５５の説明
４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（Ｄ５５）
【化５９】
2012530082.tif 000061
【０１７７】
窒素雰囲気下で、ＳＥＭＣｌ（０．３６８ｍＬ）を、４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（３００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．８２３ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に滴下して添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。この混合物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムでＩＳＣＯにより１０％ＥｔＯＡＣ／石油で溶出して精製し、５０８ｍｇの４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリルを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３Ｓｉの計算値２８９．１；実測値２９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７８】
Ｄ５６の説明
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシミドアミド（Ｄ５６）
【化６０】
2012530082.tif 000062
【０１７９】
４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボニトリル（５０８ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４８８ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（８８５ｍｇ）のエタノール（２５ｍＬ）中混合物を、８０−９０℃に昇温し、この温度で４時間撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩及び重炭酸ナトリウムを２分割して２時間ごとに添加した。ろ過によって固体を除去した後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムで４０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して精製し、生成物Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシミドアミド（Ｄ５６）５４０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓｉの計算値３２２．１；実測値３２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８０】
Ｄ５７の説明
５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−｛４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５７）
【化６１】
2012530082.tif 000063
【０１８１】
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（４３１ｍｇ）、ＥＤＣ（４８２ｍｇ）及びＨＯＢＴ（３８５ｍｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシミドアミド（５４０ｍｇ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＬＣＭＳはＳＭが残っていないことを示した。ＴＢＡＦ（１３１４ｍｇ）を添加し、混合物を還流するまで４８時間昇温した。混合物をシリカゲルカラムに直接装填し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出して５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−｛４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ５７）６７９ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓｉの計算値５００．１；実測値５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８２】
Ｄ５８の説明
７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−オール（Ｄ５８）
【化６２】
2012530082.tif 000064
【０１８３】
室温で、ＴＢＡＦ（３５４ｍｇ）を５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−｛４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−７−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール（６７９ｍｇ）のＨＭＰＡ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムで反応をクエンチした後、塩化メチレン（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させオフホワイト色の固体として粗生成物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅカラムに添加し、７０％石油／ＥｔＯＡｃで溶出し、７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−オール（Ｄ５８）２６０ｍｇを得た。
【０１８４】
Ｄ５９の説明
｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝酢酸エチル（Ｄ５９）
【化６３】
2012530082.tif 000065
【０１８５】
室温で、窒素下で、ブロモ酢酸エチル（６７ｍｇ）及び炭酸カリウム（５６ｍｇ）を７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−オールの無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。溶媒としてメタノールをＬＣＭＳ分析に使用したので、メチルエステルのみが現われ、エチルエステルは微量であった。３０ｍＬ水を系に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を飽和塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して真空中で蒸発させた。黄色の油状物として粗生成物（Ｄ５９）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ６の計算値４５６．１；実測値４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８６】
Ｄ６０の説明
４−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６０）
【化６４】
2012530082.tif 000066
【０１８７】
室温で、窒素下で、４−ブロモブタン酸エチル（１５８ｍｇ）及び炭酸カリウム（１１２ｍｇ）を７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−オール（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。溶媒としてメタノールをＬＣＭＳ分析に使用したので、エチルエステルだけでなくメチルエステルも現われた。水３０ｍＬを系に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を飽和塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得、ＩＳＣＯで３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、白色固形物として生成物４−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６０）１２０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ６の計算値４８４．１；実測値４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８８】
Ｄ６１の説明
７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ｄ６１）
【化６５】
2012530082.tif 000067
【０１８９】
７−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−４−カルボニトリル（２．０ｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンエチル［ビ（１−メチルエチル）］アミン（２．４ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で室温で撹拌した。次いで、｛２−［（クロロメチル）オキシ］エチル｝（トリメチル）シラン（２．３ｇ）を滴下して添加した。水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を１時間後添加した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し、黄色の油状物として７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボニトリル（Ｄ６１）（３．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３Ｓｉの計算値２８９；実測値２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１９０】
Ｄ６２の説明
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシミドアミド（Ｄ６２）
【化６６】
2012530082.tif 000068
【０１９１】
７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボニトリル（３．６ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１６１ｇ）、重炭酸ナトリウム（２．６１ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を８５℃で５時間撹拌した。固体はろ過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し黄色の固体としてＮ−ヒドロキシ−７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシミドアミド（Ｄ６２）（３．４５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓｉの計算値３２２；実測値３２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１９２】
Ｄ６３の説明
５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−｛７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ６３）
【化６７】
2012530082.tif 000069
【０１９３】
３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（３５９ｍｇ）、ＥＤＣ（４０１ｍｇ）及びＨＯＢＴ（３２１ｍｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシミドアミド（４５０ｍｇ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳはＳＭが残っていないことを示した。ＴＢＡＦ（１０９５ｍｇ）を添加し、混合物を還流するまで４８時間昇温した。混合物をシリカゲルカラムに直接装填し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油で溶出し、５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−｛７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ６３）４４２ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓｉの計算値５００．１；実測値５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１９４】
Ｄ６４の説明
４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−オール（Ｄ６４）
【化６８】
2012530082.tif 000070
【０１９５】
室温で、ＴＢＡＦ（１３０ｍｇ）を５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−３−｛７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｍｇ）のＨＭＰＡ（５ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムで反応をクエンチした後、塩化メチレン（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して真空中で蒸発させ、油状物として粗生成物を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅカラムに添加し、７０％石油／ＥｔＯＡｃで溶出し４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−オール（Ｄ６４）３０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ４の計算値３７０．１；実測値３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１９６】
Ｄ６５の説明
｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸エチル（Ｄ６５）
【化６９】
2012530082.tif 000071
【０１９７】
室温で、窒素雰囲気下で、ブロモ酢酸エチル（５４ｍｇ）及び炭酸カリウム（４４ｍｇ）を４−｛５−［３−クロロ−４−（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ベンゾフラン−７−オール（４０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。溶媒としてメタノールをＬＣＭＳ分析に使用したので、メチルエステルが主に現われ、エチルエステルは微量であった。水３０ｍＬを系に添加しＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を飽和塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、黄色の油状物として粗生成物（Ｄ６５）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１９８】
Ｄ６６の説明
４−｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６６）
【化７０】
2012530082.tif 000072
【０１９９】
室温で、窒素下で、４−ブロモブタン酸エチル（７９ｍｇ）及び炭酸カリウム（５６ｍｇ）を４−｛５−［３−クロロ−４−（エチルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ベンゾフラン−７−オール（５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を、室温で８時間撹拌した。この反応は、ＤＭＦ中よりＴＨＦ中ではるかに遅い。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。溶媒としてメタノールをＬＣＭＳ分析に使用したので、メチルエステルのみが現われ、エチルエステルは微量であった。水３０ｍＬを系に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を飽和塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させ、黄色の油状物として粗生成物（Ｄ６６）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２００】
Ｄ６７の説明
Ｎ−［（｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝カルボニル）オキシ］−７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシミドアミド（Ｄ６７）
【化７１】
2012530082.tif 000073
【０２０１】
Ｎ−ヒドロキシ−７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシミドアミド（３．４５ｇ）、５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（２．３０７ｇ）、ＥＤＣ（４．１０ｇ）、ＨＯＢＴ（０．３２８ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３．７３ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、有機溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し黄色の油状物としてＮ−［（｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝カルボニル）オキシ］−７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシミドアミド（Ｄ６７）（５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ６Ｓｉの計算値５１９；実測値５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０２】
Ｄ６８の説明
４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−オール（Ｄ６８）
【化７２】
2012530082.tif 000074
【０２０３】
Ｎ−［（｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝カルボニル）オキシ］−７−［（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）オキシ］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシミドアミド（２．３９ｇ）、ＴＢＡＦ（６．０１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で８５℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し白色固形物として４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−オール（Ｄ６８）（７３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値３７１；実測値３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０４】
Ｄ６９の説明
｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸エチル（Ｄ６９）
【化７３】
2012530082.tif 000075
【０２０５】
ブロモ酢酸エチル（０．０４３ｍＬ），４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−オール（１２０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１３４ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物は水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し黄色の油状物として｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸エチル（Ｄ６９）（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ６の計算値４５７；実測値４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０６】
Ｄ７０の説明
４−｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７０）
【化７４】
2012530082.tif 000076
【０２０７】
４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−オール（１００ｍｇ）、４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−オール（１００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１２ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を真空中で濃縮し黄色の油状物として４−｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７０）（１３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ６の計算値４８５；実測値４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２０８】
Ｄ７１の説明
４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（Ｄ７１）
【化７５】
2012530082.tif 000077
【０２０９】
４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−オール（２５０ｍｇ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２６５ｍｇ）及び、ＤＩＰＥＡ（０．２３６ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下で２５℃で終夜撹拌した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を水（２×６ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ７１）（２９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値５０２；実測値５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１０】
Ｄ７２の説明
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ７２）
【化７６】
2012530082.tif 000078
【０２１１】
４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（２９５ｍｇ）トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（１７．０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．９ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下で室温で撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（２８９ｍｇ）を迅速に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で１１５℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ７１）（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５の計算値４５４；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１２】
Ｄ７３の説明
４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ７３）
【化７７】
2012530082.tif 000079
【０２１３】
４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−オール（６００ｍｇ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（６３４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２３ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、２５℃で終夜撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し黄色の固体として４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ７３）（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値５０３；実測値５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１４】
Ｄ７４の説明
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ７４）
【化７８】
2012530082.tif 000080
【０２１５】
４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ）、トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスファン（１７ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の中混合物を、窒素雰囲気下で室温で撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中ブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（２９３ｍｇ）を迅速に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で１１５℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を合わせた。合わせた溶液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥溶液を濃縮した。結果として得られた残留物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（石油中の２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸エチル（Ｄ７４）（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ５の計算値４５５；実測値４５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１６】
（Ｄ７５）の説明
エチル３−｛７−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパノアート（Ｄ７５）
【化７９】
2012530082.tif 000081
【０２１７】
窒素雰囲気下で、４−ブロモ−７−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（１７ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８ｍｇ）及びブロモ［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロピル］亜鉛（４３３ｍｇ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃（油浴）に１時間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。出発物質が消滅した後、反応混合物を室温に冷却し、水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残留物をＩＳＣＯで４０ｇのシリカゲルカラムを使用して、３０％（ＥｔＯＡＣ／石油）で溶出して精製し、３−｛７−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ７５）１７３ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値４０６．０；実測値４０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２１８】
Ｄ７６の説明
３−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ７６）
【化８０】
2012530082.tif 000082
【０２１９】
３−｛７−クロロ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（２２０ｍｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（９７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物をマイクロ波で１８０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応がうまく進んだことを示した。この混合物を２０％ＮＨ４ＯＨへ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（１２ｇ）上ＩＳＣＯによって１０％ＥＡ／ＰＥで溶出して精製し、３−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ７６）１２０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値３９７．１；実測値３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２２０】
Ｄ７７の説明
エチル３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパノアート（Ｄ７７）
【化８１】
2012530082.tif 000083
【０２２１】
３−｛７−シアノ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（１２０ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２６ｍｇ）、モレキュラーシーブ（３００ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（１５２ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を還流するまで昇温し、３時間撹拌した。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩（９８ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（１７７ｍｇ）を２ポットで添加した。この反応物をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去し、エタノール及びＴＨＦで成功裡に洗浄した。ろ液を減圧下に蒸発させ粗生成物を得、これは、１２グラムシリカゲル上ＩＳＣＯによって６０％ＥＡ／ＰＥで溶出して精製し３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ７７）８５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値４３０．１；実測値４３１．２（Ｍ＋）．
【０２２２】
Ｄ７８の説明
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ７８）
【化８２】
2012530082.tif 000084
【０２２３】
窒素雰囲気下に、３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（４７ｍｇ）、ＥＤＣ（５７ｍｇ）及びＨＯＢＴ（４５ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の中混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで３−｛７−［（Ｚ）−（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（８５ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。ＴＢＡＦ（２５８ｍｇ）を添加し、混合物をｂｉｏｔａｇｅマイクロ波で１時間撹拌しながら１２０℃に昇温した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。室温に冷却した後、混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させて、残留物をシリカゲル上ＩＳＣＯによって塩化メチレンで溶出して精製し３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ７８）３５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４５４．１；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２２４】
Ｄ７９の説明
３−｛７−［｛［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（Ｄ７９）
【化８３】
2012530082.tif 000085
【０２２５】
３−｛７−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（７０ｍｇ）、３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸（４０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５ｍｇ）、ＥＤＣ（６２ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５７ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。混合物をＥＡ及び水間で分配し、有機層を真空中で濃縮し粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２２６】
Ｄ８０
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ８０）
【化８４】
2012530082.tif 000086
【０２２７】
３−｛７−［｛［（｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）オキシ］アミノ｝（イミノ）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝プロパン酸エチル（１００ｍｇ）及び、ＴＢＡＦ（２１２ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を８５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。ＥＡ及び水間で混合物を分配し、有機層を真空中で濃縮し、ＩＳＣＯ（ＰＥ／ＥＡ、３／１）によって精製し３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸エチル（Ｄ８０）３０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ４の計算値４４５．１；実測値４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２２８】
実施例１
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ１）
【化８５】
2012530082.tif 000087
【０２２９】
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（５８ｍｇ）、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）（１ｍＬ、５％水溶液）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、７０℃に１時間昇温した。室温に冷却した後、混合物をは１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６−７に中和した。この混合物を減圧下に蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下に蒸発させ、残留物をＭＤＡＰによって精製して３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ１）２０ｍｇを得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５（６Ｈ，ｄ），２．８６（２Ｈ，ｔ），３．３４（２Ｈ，ｔ），４．７１（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ），８．１０−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），９．８８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４２５．１；実測値４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２３０】
実施例２
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ２）
【化８６】
2012530082.tif 000088
【０２３１】
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（５５ｍｇ）、炭酸ジメチル（２１８ｍｇ）及びＤＡＢＣＯ（１３ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、１２０℃に５時間昇温した。溶媒及び過剰炭酸ジメチルを除去した後、残留物を酢酸エチル中に溶解し、水及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパノアート５６ｍｇを得た。３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（５６ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１４５ｍｇ）（３ｍＬ、５％水溶液）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、７０℃に１時間昇温した。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６−７に中和した。この混合物を減圧下に蒸発させて、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に蒸発させ、残留物をＭＤＡＰによって精製し３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ２）４５ｍｇを得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５（６Ｈ，ｄ），２．８３（２Ｈ，ｔ），３．３０（２Ｈ，ｔ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４３９．２；実測値４４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２３２】
実施例３
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ３）
【化８７】
2012530082.tif 000089
【０２３３】
室温で窒素下で、水酸化カリウム（３０ｍｇ）を、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（５０ｍｇ）及びブロモエタン（１２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、インドール環窒素のアルキル化が完了したことを示した。この混合物に６ｍＬ水及び５ｍＬエタノールを添加し、結果として得られた混合物を撹拌しながら６５℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターし、加水分解が完了したことを示した。反応混合物を０℃で濃ＨＣｌでｐＨ５−６に中和した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をＭＤＡＰによって精製し化合物３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ３）３０ｍｇを得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．４４（６Ｈ，ｄ），２．８４（２Ｈ，ｔ），３．３１（２Ｈ，ｔ），４．２７（２Ｈ，ｑ），４．７１（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４５３．１；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２３４】
実施例４
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ４）
【化８８】
2012530082.tif 000090
【０２３５】
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（３０ｍｇ）、ＮａＯＨ（２６ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液は水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し、白色固形物として３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ４）（１０ｍｇ）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．３６（２Ｈ，ｔ），５．５２（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｔ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．４１（１Ｈ，ｔ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４２６；実測値４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２３６】
実施例５
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ５）
【化８９】
2012530082.tif 000091
【０２３７】
３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ）、ＮａＯＨ（９ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し、白色固形物として３−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ５）（４０ｍｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６４（２Ｈ，ｔ），３．１５（２Ｈ，ｔ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４４０；実測値４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２３８】
実施例６
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ６）
【化９０】
2012530082.tif 000092
【０２３９】
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（２００ｍｇ）、ＮａＯＨ（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を７０℃で２時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し有機分画を合わせ真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し、白色固形物として３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ６）（１０７ｍｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），２．６６（２Ｈ，ｔ），３．１７（２Ｈ，ｔ），５．００（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１１．１４（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の計算値４１６；実測値４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２４０】
実施例７
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ７）
【化９１】
2012530082.tif 000093
【０２４１】
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ）、ＮａＯＨ（１３ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中混合物を、７０℃で１時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し、白色固形物として３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸（Ｅ７）（１００ｍｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．６４（２Ｈ，ｔ），３．１５（２Ｈ，ｔ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１２．１８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の計算値４３０；実測値４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２４２】
実施例８
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸（Ｅ８）
【化９２】
2012530082.tif 000094
【０２４３】
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（８０ｍｇ）、ＮａＯＨ（２６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、７０℃で３時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し、白色固形物として４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸（Ｅ８）（５０ｍｇ）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５８（６Ｈ，ｄ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ），３．０７（２Ｈ，ｔ），４．７４（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４３９；実測値４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２４４】
実施例９
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸（Ｅ９）
【化９３】
2012530082.tif 000095
【０２４５】
４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（１１３ｍｇ）、ＮａＯＨ（９４ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し、白色固形物として４−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸（Ｅ９）（６０ｍｇ）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．０７（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４５３；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２４６】
実施例１０
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸（Ｅ１０）
【化９４】
2012530082.tif 000096
【０２４７】
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（６０ｍｇ）、ＮａＯＨ（５ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し、白色固形物として４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸（Ｅ１０）（５１ｍｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．９４（２Ｈ，ｔ），５．４６（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔ），７．０３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｔ），７．８７（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ），１１．０９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４４０；実測値４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２４８】
実施例１１
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸（Ｅ１１）
【化９５】
2012530082.tif 000097
【０２４９】
４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸エチル（８５ｍｇ）、ＮａＯＨ（７ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を、７０℃で０．５時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し、白色固形物として４−［７−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］ブタン酸（Ｅ１１）（１８ｍｇ）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（６Ｈ，ｄ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ），３．０４（２Ｈ，ｔ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４５４；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５０】
実施例１２
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１２）
【化９６】
2012530082.tif 000098
【０２５１】
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（６５ｍｇ）及び、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）（２０％溶液、０．２５ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、６０℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物をｐＨ＝６−７に１ＮのＨＣｌによって中和した。溶媒は減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をＭＤＡＰによって精製し、化合物３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１２）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３５（６Ｈ，ｄ），２．６８（２Ｈ，ｔ），３．１８（２Ｈ，ｔ），４．８７（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ），１１．５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），１２．１（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４２５．１；実測値４２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５２】
実施例１３
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１３）
【化９７】
2012530082.tif 000099
【０２５３】
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（６５ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）中懸濁液に２０％水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）０．２ｍＬを添加した。結果として得られた混合物を６０℃に１時間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物はｐＨ＝６−７に１ＮＨＣｌによって中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をＭＤＡＰによって精製し３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１３）４３ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６），４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｔ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．１１−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ），１２．２８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４３９．２；実測値４４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５４】
実施例１４
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１４）
【化９８】
2012530082.tif 000100
【０２５５】
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（９３ｍｇ）の懸濁液に２０％水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）０．２ｍＬを添加した。結果として得られた混合物を６０℃に１時間昇温した。この反応物をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝６−７に中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をＭＤＡＰによって精製し３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１４）７４ｍｇを得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３＋１滴のＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．４５−１．４９（９Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ），３．４０−３．４４（２Ｈ，ｔ），４．４２（２Ｈ，ｑ），４．７２（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４５３．１；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５６】
実施例１５
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ１５）
【化９９】
2012530082.tif 000101
【０２５７】
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（６５ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（５６ｍｇ）（２０％溶液、０．２５ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、６０℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物はｐＨ＝６−７に１ＮのＨＣｌによって中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒除去した後、残留物をＭＤＡＰによって精製し２５ｍｇの４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｔ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），１１．４８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），１２．０４（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４３９．１；実測値４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２５８】
実施例１６
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ１６）
【化１００】
2012530082.tif 000102
【０２５９】
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（１００ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）（２０％溶液、０．２５ｍＬ）のエタノール及びＴＨＦ中混合物を、還流するまで３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝６−７に中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をＭＤＡＰによって精製し４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ１６）６５ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｔ），３．１４（２Ｈ，ｔ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），１２．１４（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４５３．１；実測値４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６０】
実施例１７
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ１７）
【化１０１】
2012530082.tif 000103
【０２６１】
４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（７５ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）中懸濁液に、２０％水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）０．２ｍＬを添加した。結果として得られた混合物を６０℃に１時間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝６−７に中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物はＭＤＡＰによって精製した。４−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ１７）５０ｍｇを得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３＋１滴のＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．４５（９Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｑ），４．７０（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４の計算値４６７．１；実測値４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６２】
実施例１８
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１８）
【化１０２】
2012530082.tif 000104
【０２６３】
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（５０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）（２０％溶液、０．２５ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、６０℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝６−７に中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をＭＤＡＰによって精製し３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１８）１５ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６８（２Ｈ，ｔ），３．１８（２Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ），１１．５５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），１２．１６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４２６；実測値４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６４】
実施例Ｅ１９
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１９）
【化１０３】
2012530082.tif 000105
【０２６５】
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸メチル（５０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（４４ｍｇ）（２０％溶液（０．２５ｍＬ））のメタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、６０℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝６−７に中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をＭＤＡＰ（ＤＭＦ中に溶解した）によって精製し３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ１９）１５ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．４１（２Ｈ，ｔ），４．１０（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｄ），１２．２８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４４０；実測値  ４４１．２  （Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６６】
実施例２０
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ２０）
【化１０４】
2012530082.tif 000106
【０２６７】
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸エチル（４０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（４０ｍｇ）（２０％溶液（０．２ｍＬ））のメタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、５５℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝６−７に中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をＭＤＡＰ（ＴＨＦ中に溶解した）によって精製し３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ２０）２５ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（９Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．３３（２Ｈ，ｔ），４．４３（２Ｈ，ｑ），５．４５（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｄ），１２．３０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４５４．１；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６８】
実施例２１
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ２１）
【化１０５】
2012530082.tif 000107
【０２６９】
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチルの（５５ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（５６ｍｇ）（２０％溶液（０．２５ｍＬ））のエタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、６０℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝６−７に中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をＭＤＡＰによって精製し４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ２１）１４ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３９（６Ｈ，ｄ），１．９３（２Ｈ，ｔ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），１２．０４（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４４０．１；実測値４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７０】
実施例２２
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ２２）
【化１０６】
2012530082.tif 000108
【０２７１】
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（１８０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）（２０％溶液（０．２５ｍＬ））のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、還流するまで３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターした。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝６−７に中和した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。溶媒を除去した後、残留物をＭＤＡＰによって精製し、化合物４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ２２）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），１．８９（２Ｈ，ｔ），２．３７（２Ｈ，ｔ），３．１４（２Ｈ，ｔ），４．０８（３Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｄ），１２．１４（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４５４．１；実測値４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７２】
実施例２３
４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ２３）
【化１０７】
2012530082.tif 000109
【０２７３】
室温で窒素下で、水酸化カリウム（２９．９ｍｇ）を４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸エチル（５０ｍｇ）及びブロモエタン（０．０８ｍＬ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、インドール環窒素のアルキル化が完了したことを示した。この混合物に水６ｍＬ及びエタノール５ｍＬを添加し、結果として得られた混合物を６５℃に３０分間撹拌しながら昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターし加水分解が完了したことを示した。反応混合物を０℃で濃ＨＣｌでｐＨ  ５−６に中和した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＭＤＡＰによって精製し４−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−イル］ブタン酸（Ｅ２３）２５ｍｇを得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５（９Ｈ，ｔ），２．０９（２Ｈ，ｔ），２．５１（２Ｈ，ｔ），３．１４（２Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｑ），５．４９（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．９０（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４６８．１；実測値４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７４】
実施例２４
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ２４）
【化１０８】
2012530082.tif 000110
【０２７５】
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（５８ｍｇ）、水酸化ナトリウム（２０７ｍｇ）（１ｍＬ、２０％水溶液）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、７０℃に１時間昇温した。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６−７に中和した。この混合物を減圧下に蒸発させ、酢酸エチルで抽出して、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下に蒸発させて残留物をＭＤＡＰによって精製して３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ２４）１７５ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３７（６Ｈ，ｄ），２．６８（２Ｈ，ｔ），３．１７（２Ｈ，ｔ），４．９６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ），１１．５６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），１２．１９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の計算値４１６．１；実測値４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７６】
実施例２５
３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ２５）
【化１０９】
2012530082.tif 000111
【０２７７】
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］プロパン酸エチル（５８ｍｇ）、水酸化ナトリウム（５０ｍｇ）（１ｍＬ、５％水溶液）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、６５℃に１時間昇温した。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６−７に中和した。この混合物を減圧下に蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下に蒸発させ、３−［４−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル］プロパン酸（Ｅ２５）２６０ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３２（６Ｈ，ｄ），２．６０（２Ｈ，ｔ），３．３５（２Ｈ，ｔ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），１２．３３（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の計算値４３０．１；実測値４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７８】
実施例２６
｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝酢酸（Ｅ２６）
【化１１０】
2012530082.tif 000112
【０２７９】
｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝酢酸エチルの（４５ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（４ｍｇ）（２０％水溶液）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターし、加水分解が完了したことを示した。０℃で濃ＨＣｌで反応混合物をｐＨ５−６に中和した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＭＤＡＰによって精製し白色固形物として４０ｍｇの｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝酢酸を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），４．８４−４．９２（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ６の計算値４２８．１；実測値４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８０】
実施例２７
４−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ２７）
【化１１１】
2012530082.tif 000113
【０２８１】
４−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ブタン酸エチル（１２０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（９９ｍｇ）（２０％水溶液）のエタノール（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を５０℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターし、加水分解が完了したことを示した。０℃で濃ＨＣｌで反応混合物をｐＨ＝５−６に中和した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＭＤＡＰによって精製し、４−｛［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ２７）６０ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．０５（２Ｈ，ｔ），２．４４（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ），１２．１８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ６の計算値４５６．１；実測値４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８２】
実施例２８
｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸（Ｅ２８）
【化１１２】
2012530082.tif 000114
【０２８３】
｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸エチル（６０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（５２ｍｇ）（２０％水溶液）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃に昇３０分間温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターし、加水分解が完了したことを示した。０℃で濃ＨＣｌで反応混合物をｐＨ５−６に中和した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＭＤＡＰによって精製し｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸
（Ｅ２８）５０ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），４．８８（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２１（２Ｈ，ｍ），１３．２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ６の計算値４２８．１；実測値４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８４】
実施例２９
４−｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ２９）
【化１１３】
2012530082.tif 000115
【０２８５】
４−｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸エチル（５０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（４１ｍｇ）（２０％水溶液）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃に３０分間昇温した。その反応をＬＣＭＳによってモニターし、加水分解が完了したことを示した。０℃で濃ＨＣｌで反応混合物をｐＨ５−６に中和した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物をＭＤＡＰによって精製し４−｛［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ２９）２５ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．０５（２Ｈ，ｔ），２．４５（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．１１−８．２１（３Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ６の計算値４５６．１；実測値４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８６】
実施例３０
｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸（Ｅ３０）
【化１１４】
2012530082.tif 000116
【０２８７】
｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸エチル（１４７ｍｇ）及び、エタノール（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（１６０ｍｇ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の混合物を、６５℃で２時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた混合物を水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し白色固形物として｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝酢酸（Ｅ３０）（５４ｍｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），１３．２２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ６の計算値４２９；実測値４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８８】
実施例３１
４−｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ３１）
【化１１５】
2012530082.tif 000117
【０２８９】
４−｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸エチル（１３１ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＮａＯＨ（２１６ｍｇ）、エタノール（２ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物を６５℃で２時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し白色固形物として４−｛［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ３１）（７３ｍｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．０５（２Ｈ，ｔ），２．４５（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ６の計算値４５７；実測値４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９０】
実施例３２
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸（Ｅ３２）
【化１１６】
2012530082.tif 000118
【０２９１】
３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸エチル（１２０ｍｇ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中ＮａＯＨ（８０ｍｇ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を６５℃で１時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を合わせ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し白色固形物として３−［４−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸（Ｅ３２）（３６ｍｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．１８（２Ｈ，ｔ），４．９０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．２３（２Ｈ，ｍ），１２．２５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５の計算値４２６；実測値４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９２】
実施例３３
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸（Ｅ３３）
【化１１７】
2012530082.tif 000119
【０２９３】
３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ）、エタノール（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（５２ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、６５℃で２時間撹拌した。有機物を真空下に除去し、結果として得られた溶液を水性ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し有機分画を合わせ真空下に濃縮した。結果として得られた残留物をＭＤＡＰによって精製し白色固形物として３−［４−（５−｛５−クロロ−６−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］プロパン酸（Ｅ３３）（５７ｍｇ）を得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３８（６Ｈ，ｄ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．１９（２Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５の計算値４２７；実測値４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９４】
実施例３４
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸（Ｅ３４）
【化１１８】
2012530082.tif 000120
【０２９５】
３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸エチル（１２０ｍｇ）及びメタノール（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０６ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。水性ＨＣｌで混合物を酸性化し、ＥＡでそれを抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残留物をＭＤＡＰによって精製し続いて凍結乾燥し、３−［７−（５−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸（Ｅ３４）５０ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３１（６Ｈ，ｄ），２．６７（２Ｈ，ｔ），３．１６（２Ｈ，ｔ），４．８５（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），１１．８２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４の計算値４２６．１；実測値４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９６】
実施例３５
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸（Ｅ３５）
【化１１９】
2012530082.tif 000121
【０２９７】
３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸エチル（３０ｍｇ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）中ＮａＯＨ（２７ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。水性ＨＣｌで混合物を酸性化し、生成物をＭＤＡＰによって精製して、３−［７−（５−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル］プロパン酸（Ｅ３５）５ｍｇを得た。
δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１．３３（６Ｈ，ｄ），２．６５（２Ｈ，ｔ），３．１５（２Ｈ，ｔ），４．９５（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ），８．８１（１Ｈ，ｄ），１１．６８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）．ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４の計算値４１７．１；実測値４１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９８】
Ｓ１Ｐ１  Ｔａｎｇｏアッセイ−９６ウェルフォーマット
組換えＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（ＴＥＶプロテアーゼ部位に結合したヒト内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）及びＴａｎｇｏ  ＧＰＣＲ−ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ親細胞系中に安定して組み入れられたＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子を含む）を、３１２，５００個のセル／ｍｌの密度でアッセイ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｕｍ）中に懸濁させた。Ｃｏｒｎｉｎｇの黒色ウェル透明底９６ウェルプレート中で、１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を無細胞対照ウェル（１２列）に加え、１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液を試験化合物ウェル（２−８行、１−１０列）に、非刺激対照ウェル（ＤＭＳＯ）（１１列）に、刺激対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（１行、１−１０列）に加える。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で４４〜４８時間インキュベートした。
試験化合物ウェルに、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中の試験化合物の５倍ストック溶液を２５μｌ、刺激化合物ウェルに０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中のアゴニスト（Ｓ１Ｐ）の５倍ストック溶液を２５μｌ、非刺激対照ウェル及び無細胞対照ウェルにアッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯの５倍ストック溶液２５μｌを加える。  
３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートした後、２５μｌの６倍基質混合物（６μｌの溶液Ａ（９１２μｌのＤＭＳＯ中の１ｍｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ））プラス６０μｌの溶液Ｂプラス９３４μｌの溶液Ｃ）を各ウェルに加え、室温で２時間暗所でインキュベートした。最後に、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎで２つの発光チャネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）で読み取った。  
１対５の希釈ステップを用いて、全ての試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％のＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。ＤＭＳＯ濃度が全アッセイのプレート全体で確実に一定にしつつ、希釈物をアッセイプレートに移した。
バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を各ウェルについて計算する。用量反応曲線はＳ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを各プレート上の正の対照の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。
【０２９９】
本発明の例示の化合物はｐＥＣ５０＞６．０を有していた。
【０３００】
Ｓ１Ｐ１  Ｔａｎｇｏアッセイ−３８４ウェルフォーマット
組換えＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（ＴＥＶプロテアーゼ部位に結合したヒト内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）及びＴａｎｇｏ  ＧＰＣＲ−ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ親細胞系中に安定して組み入れられたＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子を含む）を成長培地から収集し、アッセイ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｕｍ）中に継代させた。細胞を２４時間３７℃、５％ＣＯ２で欠乏させ、収集し、アッセイ培地中に〜２００，０００細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。  
全ての試験化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、１００％のＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。Ｂｒａｖｏ（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ１１）によって調製した試験化合物を２〜１１及び１３〜２２列のウェルに添加し；ＤＭＳＯを非刺激対照として１２及び２３列のカラムに添加し、アッセイ培地を１及び２４列のウェルに無細胞対照として添加した。Ｓ１Ｐ１アゴニストを２行、２〜１１列のウェルに刺激対照として添加し、試験化合物を２行、１３〜２２列及び３〜１５行、２〜１１／１３〜２２列のウェルに添加した（１及び１６は空で使用しなかった）。溶液中の化合物を、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ）用量反応プログラム（５０ｎｌ／ウェル）を用いてアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０９０）に添加した。非刺激対照及び無細胞対照に５０ｎｌ／ウェルの純粋ＤＭＳＯを負荷して、ＤＭＳＯ濃度が全てのアッセイについてプレート全体にわたって一定であることを確実にした。
【０３０１】
５０μｌの細胞懸濁液をプレートの２〜２３列の各ウェルに添加した（１ウェルあたり〜１０，０００細胞）。５０μｌのアッセイ培地を無細胞対照の各ウェル（１及び２４列）に添加した。細胞を一晩３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。  
１０μｌの６ｘ基質混合物（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）Ｃａｔ＃Ｋ１０９６、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｉｎｃ．製）を、Ｂｒａｖｏを用いて各ウェルに添加し、プレートを室温で２時間、暗所にてインキュベートした。プレートを最終的にＥｎＶｉｓｉｏｎで、１つの励起チャンネル（４０９ｎｍ）及び２つの発光チャンネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）を用いて読み取った。
【０３０２】
バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を各ウェルについて計算した。用量反応曲線はＳ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを各プレート上の正の対照の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。
【０３０３】
本発明の例示の化合物はｐＥＣ５０＞７．０を有していた。
【０３０４】
Ｓ１Ｐ３ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒアッセイ
ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ  ＥＤＧ３−Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ヒト内皮分化Ｇタンパク質共役受容体３（ＥＤＧ３）及びＮＦＡＴ反応エレメントの制御下のベータ−ラクタマーゼレポーター遺伝子及びＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ  Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ細胞系中に安定して組み入れられた乱交雑（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇタンパク質（Ｇａ１５）を含む）をアッセイ培地（９９％のＤＭＥＭ、１％の透析ＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を３１２，５００細胞／ｍｌの密度で懸濁させた。Ｃｏｒｎｉｎｇ黒色ウェル透明底９６ウェルプレート中、１００μｌ／ウェルのアッセイ培地を無細胞対照ウェル（１２列）に添加し、１００μｌ／ウェルの細胞懸濁液を試験化合物ウェル（２〜８行、１〜１０列）、非刺激対照ウェル（ＤＭＳＯ）（１１列）、及び刺激対照ウェル（Ｓ１Ｐ）（１行、１〜１０列）に添加した。
【０３０５】
細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。  
２５μｌの、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中試験化合物のストック溶液（５ｘ）を試験化合物ウェルに添加し、２５μｌの、０．５％ＤＭＳＯを含むアッセイ培地中アゴニスト（Ｓ１Ｐ）のストック溶液（５ｘ）を刺激化合物ウェルに添加し、２５μｌの、アッセイ培地中０．５％ＤＭＳＯのストック溶液（ｘ５）を非刺激対照及び無細胞対照ウェルに添加する。  
３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベーションした後、２５μｌの６ｘ基質混合物（６μｌ溶液Ａ（９１２μｌＤＭＳＯ中１ｍｇのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ））＋６０μｌ溶液Ｂ＋９３４μｌ溶液Ｃ）を各ウェルに添加し、室温で２時間、暗所にてインキュベートした。プレートを最終的にＥｎＶｉｓｉｏｎで２つの発光チャンネル（４６０ｎｍ及び５３０ｎｍ）について読み取った。
【０３０６】
全ての試験化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解させ、１／５希釈ステップ（１  ｉｎ  ５  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｓｔｅｐ）を用いて１００％ＤＭＳＯ中で調製して、１０点用量反応曲線を得た。希釈物をアッセイプレートに移し、全てのアッセイについてプレート全体にわたってＤＭＳＯ濃度が一定であることを確実にした。
【０３０７】
バックグラウンドを差し引いた青色発光値を、バックグラウンドを差し引いた緑色発光値で割ることによって、各ウェルについての青／緑発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）を計算する。用量反応曲線は、Ｓ字型用量反応モデルに基づく。全ての比データを、各プレート上の正の対照（Ｓ１Ｐ）の最大発光比及び負の対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づいて正規化した。各化合物の内因活性（ＩＡ）は、曲線適合後のその最大反応の正規化されたパーセンテージである。  
上記アッセイの少なくとも１つで試験した本発明の例示の化合物は、ｐＥＣ５０＜６を有していた。
【国際調査報告】
2012530082.tif 000125
2012530082.tif 000126
2012530082.tif 000127
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