(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル    【化１】2012519678.tif 000084［式中、Ｒ１は−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ１１であり；Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル又は縮合ヘテロアリール−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは置換されていてもよく；各Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく；各Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは置換されていてもよい］に関する。本発明のさらなる態様は、それを含む医薬組成物、並びにがん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症及びアルツハイマー病から選択される障害を治療又は予防するための方法に関する。本発明の別の態様は、何らかの異常なキナーゼ活性によって引き起こされる、それに関連する、又はそれを伴う障害であって、該キナーゼがＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ、ＩＫＫイプシロン及びそれらの組合せから選択される障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
2012519678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル
【化１】
2012519678.tif 000082
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ１１であり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル又は縮合ヘテロアリール−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル基が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく；且つ、各Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＡから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基を含有していてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６−アルキルであり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ７ＣＯＯＲ７、−ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ６及び−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
各Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル及び酸素、硫黄、窒素及びカルボニル（化合物）から選択される１又は２以上の基をさらに含有していいてもよく、且つ１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、且つ１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよい、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＯＲ６、−ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ６及びＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であってよく、且つＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｒ１０及び−ＮＲ８Ｒ９から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、水素及びＣ１−６−アルキルから独立に選択され、前記Ｃ１−６−アルキル基は、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、或いは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子をさらに含有していてもよいＣ４−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記Ｃ４−６−ヘテロシクロアルキル環は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、且つ
各Ｒ１０は、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、Ｒ１０がＣ１−６−アルキルであり、２以上のＲ１０基が同じ炭素原子に結合している場合、前記Ｒ１０基は連結してスピロアルキル基を形成してよく、且つ
各Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＨＣＯ−Ｃ３−７−シクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＮＨＣＯ−シクロブチル、ＮＨＣＯ−チエニル、ＮＨＣＯ−シクロペンチル、ＮＨＣＯ−ピラジニル、ＮＨＣＯＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＯ−ｓｅｃ−ブチル、ＮＨＣＯ−テトラヒドロフラニル、ＮＨＣＯ−チアゾリル、ＮＨＣＯ−シクロプロピル、ＮＨＣＯ−イソプロピル、ＮＨＣＯ−シクロヘキシル、ＮＨＣＯＣＨ２−シクロペンチル及びＮＨＣＯ−ｎ−プロピルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＮＨＣＯ−シクロブチル及びＮＨＣＯ−シクロペンチル、ＮＨＣＯ−シクロヘキシル及びＮＨＣＯ−チエン−２−イルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル基が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル基及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく；且つ、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル基は、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基を含有していてもよく、１又は２以上のアルキル又はＡ基によって置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアリール又はヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、ハロ、置換されていてもよいＣ３−７−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＨＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル及びＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル又はＡ基によって置換されていてもよく、且つ前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロ又はＮＲ４Ｒ５基によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フェニル、ピリジン−３−イル、ピラゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、キノリニル、キノキサリニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択され、そのそれぞれが置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
（ｉ）ハロ、置換されていてもよいＣ３−７−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＨＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル又はＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル［ここで、前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＣＯＲ６基によって置換されていてもよく、且つ前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロ又はＮＲ４Ｒ５基によって置換されていてもよい］
によって置換されていてもよいフェニル、
（ii）Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル［ここで、前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいピリジニル、
（iii）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル又はＣ３−７−ヘテロシクロアルキル［ここで、前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されているピラゾリル、
（iv）Ｃ１−６−アルキルによって置換されていてもよいインダゾリル、
（ｖ）キノリニル、
（vi）キノキサリニル、
（vii）ピラゾロピリジニル、
（viii）イミダゾピリジニル、及び
（ix）テトラヒドロイソキノリニル
から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
（ｉ）Ｆ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ＣＨ２−ＮＭｅ２、ＣＨ２−ピロリジニル、オキサゾリル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、ＮＨＣＯＭｅ、２−オキソピロリジン−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル−メチル、４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル−メチル又は１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イルによって置換されていてもよいフェニル、
（ii）モルホリニル又は４−メチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルによって置換されていてもよいピリジニル、
（iii）Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル又は１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルによって置換されていてもよいピラゾリル、及び
（iv）Ｍｅによって置換されていてもよいインダゾリル
から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−オキサゾール−５−イル−フェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノメチルフェニル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル−カルボキシアミノ）−フェニル、４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニル）、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニル）、キノキサリン−６−イル、キノリン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−５−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピペリジン−１−イル−メチルフェニル、（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−（４−メチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル−メチル−フェニル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４−オキサゾール−５−イル−フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（４−メトキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル及び４−（１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）−フェニルから選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｈ、ハロ及びＣＮから選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから選択され、より好ましくはＨである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
以下から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［４］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［６］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［７］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［８］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［９］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１０］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１１］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１２］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１３］；
ピロリジン−１−カルボン酸［３−（７−｛３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド［１４］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［１５］；
シクロペンタンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１６］；
ピラジン−２−カルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１７］；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アセトアミド［１８］；
３−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−ブチルアミド［１９］；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２０］；
チアゾール−５−カルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２１］；
シクロプロパンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２２］；
Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−イソブチルアミド［２３］；
シクロヘキサンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２４］；
２−シクロペンチル−Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アセトアミド［２５］；
Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−ブチルアミド［２６］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２７］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２８］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［２９］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３０］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［３１］；
シクロペンタンカルボン酸｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３２］；
シクロペンタンカルボン酸｛３−［２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３３］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３４］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−クロロ−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３５］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３６］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−シアノ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３７］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３８］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［３９］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４０］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４１］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（４−１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４２］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４３］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４４］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４５］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（キノキサリン−６−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４６］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４７］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４８］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４９］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（キノリン−６−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５０］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５１］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５２］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５３］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５４］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［６−（４−メチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５５］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５６］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５７］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５８］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５９］及び；
シクロブタンカルボン酸［３−（２−｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニルアミノ｝−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド［６０］
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
医療において使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症及びアルツハイマー病から選択される障害を治療又は予防するのに使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症及びアルツハイマー病から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
任意の異常なキナーゼ活性によって引き起こされる、それに関連する、又はそれを伴う障害であって、前記キナーゼがＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ、ＩＫＫイプシロン及びそれらの組合せから選択される障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ、及びＩＫＫイプシロンから選択されるキナーゼの阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項２１】
ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及びＩＫＫイプシロンから選択される１又は２以上のキナーゼを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２２】
（ｉ）５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ｉ）を式IIのアミンと反応させて、式IIIの化合物を得るステップ、
（ii）前記式IIIの化合物をエトキシビニルスズと反応させて、式IVの化合物を得るステップ、
（iii）前記式IVの化合物を環化して、式Ｖの化合物を形成するステップ、及び
（iv）前記式Ｖの化合物を式VIのアミンと反応させて、式VIIの化合物を得るステップ
を含む、式VIIの化合物を調製するための方法
【化２】
2012519678.tif 000083
［式中、Ｒ１１及びＲ２は、請求項１において定義されている通りである］。
【請求項２３】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
【請求項２４】
第二の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１又は２以上のキナーゼを阻害することができるピロロピリミジン化合物に関する。該化合物は、がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ，Primary open Angle Glaucoma）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、及び／又はアルツハイマー（Alzheimers）病等の神経変性疾患を含む様々な障害の治療における用途が見出されている。
【背景技術】
【０００２】
ピロロピリミジン及びそのアナログは、例えば、（認知機能障害の治療のためのプロリントランスポーター阻害剤（国際公開第０７／０２４７８９号パンフレット）；がんの治療のためのタンパク質キナーゼ阻害剤国際公開第０５／０８０３９３号パンフレット）及び（国際公開第０７／１４０２２２号パンフレット）等、活性成分として既に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０７／０２４７８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／０８０３９３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０７／１４０２２２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的の１つは、特定のキナーゼに対して高度の活性及び／又は特異性を表し、したがって、薬物候補として、又はさらなる誘導体化及びキナーゼ阻害の研究のための出発点として役立ち得る化合物を提供することである。
【０００５】
本発明のさらなる目的は、がん、敗血性ショック、炎症性疾患、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）及び／又はアルツハイマー病を治療するための薬物候補としての潜在的使用のための化合物を提供することである。
【０００６】
さらなる目的は、下記キナーゼ：ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及び／又はＩＫＫイプシロンの１又は２以上に対する有意な阻害効果を表す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル
【０００８】
【化１】
2012519678.tif 000003
（Ｉ）
【０００９】
［式中、
Ｒ１は−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ１１であり、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル又は縮合ヘテロアリール−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基（substitutents）によって置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル基が、今度は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく；且つ、各Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＡから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基を含有していてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ又はＣ１−６−アルキルであり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ７ＣＯＯＲ７、−ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ６及び−ＳＯ２ＣＨ３から選択され、
各Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル及び酸素、硫黄、窒素及びカルボニル（化合物）から選択される１又は２以上の基をさらに含有していいてもよく、且つ１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環から独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、且つ１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよい、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＯＲ６、−ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ６及びＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であってよく、且つＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｒ１０及び−ＮＲ８Ｒ９から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、水素及びＣ１−６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル基は、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、或いは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子をさらに含有していてもよいＣ４−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ４−６−ヘテロシクロアルキル環は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、且つ
各Ｒ１０は、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、ここで、Ｒ１０がＣ１−６−アルキルであり、２以上のＲ１０基が同じ炭素原子に結合している場合、前記Ｒ１０基は連結してスピロアルキル基を形成してよく、且つ
各Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］
に関する。
【００１０】
以下の実施例の項において実証されるように、本発明の代表的化合物をそれらのキナーゼ阻害活性について試験すると、ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及び／又はＩＫＫイプシロンに対して有意な効能を示した。したがって、これらの化合物は、これらのキナーゼの１又は２以上の活性を阻害することが有益である疾患又は障害の治療における用途を有する。
【００１１】
本発明の第二の態様は、少なくとも１の上述した通りの化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明の第三の態様は、医療において使用するための、上述した通りの化合物に関する。
【００１３】
本発明の第四の態様は、がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症及びアルツハイマー病から選択される障害を治療するための、上述した通りの化合物に関する。
【００１４】
本発明の第五の態様は、がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症及びアルツハイマー病から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の第六の態様は、何らかの異常なキナーゼ活性によって引き起こされる、それに関連する、又はそれを伴う障害であって、該キナーゼがＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ、ＩＫＫイプシロン及びそれらの組合せから選択される障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明の第七の態様は、哺乳動物に、治療有効量の上述した通りの化合物を投与するステップを含む、ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及びＩＫＫイプシロンから選択されるキナーゼの阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法に関する。
【００１７】
本発明の第八の態様は、ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及びＩＫＫイプシロンから選択される１又は２以上のキナーゼを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の第九の態様は、
（ｉ）５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ｉ）を式IIのアミンと反応させて、式IIIの化合物を得るステップと、
（ii）前記式IIIの化合物をエトキシビニルスズと反応させて、式IVの化合物を得るステップと、
（iii）前記式IVの化合物を環化して、式Ｖの化合物を形成するステップと、
（iv）前記式Ｖの化合物を式VIのアミンと反応させて、式VIIの化合物を得るステップと
を含む、式VIIの化合物を調製するための方法
【００１９】
【化２】
2012519678.tif 000004
【００２０】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義した通りである］
に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「アルキル」は、本明細書において、直鎖状又は分岐状アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルとして定義される。
【００２２】
「シクロアルキル」は、本明細書において、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル等の単環式アルキル環として定義される。
【００２３】
「ハロゲン」は、本明細書において、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードとして定義される。
【００２４】
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、Ｃ６−１２芳香族基を指し、これは、ベンゾ縮合した、例えばフェニル又はナフチルであってよい。
【００２５】
「ヘテロアリール」は、本明細書において、酸素、窒素又は硫黄等の（同じであっても異なっていてもよい）１又は２以上のヘテロ原子を含む単環式又は二環式Ｃ２−１２芳香族環として定義される。適切なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等、及びベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル等のそのベンゾ誘導体；又は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等、及びキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等のそのベンゾ誘導体を含む。
【００２６】
「ヘテロシクロアルキル」は、環中で１若しくは２以上の−（ＣＯ）−基によって中断されていてもよく、且つ／又は環中に１若しくは２以上の二重結合を含有していてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含有する環式脂肪族基を指す。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、より好ましくはＣ３−６−ヘテロシクロアルキルである。代替として、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、より好ましくはＣ４−６−ヘテロシクロアルキルである。
【００２７】
上記で述べた通り、式Ｉの化合物について、Ｒ１はＮＲ７（ＣＯ）Ｒ１１である。
【００２８】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ３−７−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２９】
より好ましい実施形態において、Ｒ１はＮＨＣＯ−Ｃ３−７−シクロアルキルである。
【００３０】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＮＨＣＯ−シクロブチル、ＮＨＣＯ−シクロペンチル、ＮＨＣＯ−シクロヘキシル及びＮＨＣＯ−チエニルから選択される。
【００３１】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＮＨＣＯ−シクロブチル、ＮＨＣＯ−チエニル（より好ましくは、ＮＨＣＯ−チエン−２−イル）、ＮＨＣＯ−シクロペンチル、ＮＨＣＯ−ピラジニル、ＮＨＣＯＣＨ２−シクロプロピル、ＮＨＣＯ−ｓｅｃ−ブチル、ＮＨＣＯ−テトラヒドロフラニル（より好ましくは、ＮＨＣＯ−テトラヒドロフラン−２−イル）、ＮＨＣＯ−チアゾリル（より好ましくは、ＮＨＣＯ−チアゾール−５−イル）、ＮＨＣＯ−シクロプロピル、ＮＨＣＯ−イソプロピル、ＮＨＣＯ−シクロヘキシル、ＮＨＣＯＣＨ２−シクロペンチル及びＮＨＣＯ−ｎ−プロピルから選択される。
【００３２】
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル又は縮合ヘテロアリール−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル基が、今度は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく；且つ、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル基は、アルキル及びＡから選択される１又は２以上の基によって置換されていてもよく、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基を含有していてもよい。好ましくは、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル基は、１又は２以上のアルキル又はＣＯＲ６基によって置換されていてもよい。
【００３３】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ２はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル基が、今度は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル基及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく；且つ、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル基は、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基を含有していてもよく、１又は２以上のアルキル又はＡ基によって置換されていてもよい。
【００３４】
より好ましい実施形態において、Ｒ２はアリール又はヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、ハロ、置換されていてもよいＣ３−７−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＨＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル及びＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル又はＡ基によって置換されていてもよく、且つ前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロ又はＮＲ４Ｒ５基によって置換されていてもよい。
【００３５】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ピリジン−３−イル、ピラゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、キノリニル、キノキサリニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択され、そのそれぞれは置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ２は、フェニル、ピリジン−３−イル、ピラゾール−４−イル、インダゾール−５−イル及びインダゾール−６−イルから選択される。
【００３６】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、置換されていてもよいＣ３−７−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＨＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル又はＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル［ここで、前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、ＣＯＲ６基によって置換されていてもよく、且つ前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロ又はＮＲ４Ｒ５基によって置換されていてもよい］
によって置換されていてもよいフェニル、
（ii）Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル［ここで、前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいピリジニル、
（iii）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル又はＣ３−７−ヘテロシクロアルキル［ここで、前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されているピラゾリル、
（iv）Ｃ１−６−アルキルによって置換されていてもよいインダゾリル、
（ｖ）キノリニル、
（vi）キノキサリニル、
（vii）ピラゾロピリジニル、
（viii）イミダゾピリジニル、及び
（ix）テトラヒドロイソキノリニル
から選択される。
【００３７】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、
（ｉ）ハロ、置換されていてもよいＣ３−７−ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＨＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル又はＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル［ここで、前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル又はＣＯＲ６基によって置換されていてもよく、且つ前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロ又はＮＲ４Ｒ５基によって置換されていてもよい］
によって置換されていてもよいフェニル、
（ii）Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいピリジニル、
（iii）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル又はＣ３−７−ヘテロシクロアルキルによって置換されているピラゾリル、
（iv）Ｃ１−６−アルキルによって置換されていてもよいインダゾリル
から選択される。
【００３８】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、
（ｉ）Ｆ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ＣＨ２−ＮＭｅ２、ＣＨ２−ピロリジニル、オキサゾリル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、ＮＨＣＯＭｅ、２−オキソピロリジン−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル−メチル、４−シアノ−１−メチルピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル−メチル又は１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イルによって置換されていてもよいフェニル、
（ii）モルホリニル又は４−メチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルによって置換されていてもよいピリジニル、
（iii）Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル又は１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルによって置換されていてもよいピラゾリル、
（iv）Ｍｅによって置換されていてもよいインダゾリル
から選択される。
【００３９】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、
（ｉ）Ｆ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ＣＨ２−ＮＭｅ２、ＣＨ２−ピロリジニル、オキサゾリル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨＣＯ−ピロリジニル、ＣＯ−モルホリニル、ＮＨＣＯＭｅ、２−オキソピロリジン−１−イルによって置換されていてもよいフェニル、
（ii）モルホリニルによって置換されていてもよいピリジニル、
（iii）Ｍｅ又はＣＨ２ＣＨ２−モルホリニルによって置換されていてもよいピラゾリル、
（iv）Ｍｅによって置換されていてもよいインダゾリル
から選択される。
【００４０】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル及び６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルから選択される。
【００４１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、１−Ｍｅ−１Ｈ−インダゾール−５−イル及び１−Ｍｅ−１Ｈ−インダゾール−６−イルから選択される。
【００４３】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−Ｍｅ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、３−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−オキサゾール−５−イル−フェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノメチルフェニル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル−カルボキシアミノ）−フェニル、４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニル）、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニル）、キノキサリン−６−イル、キノリン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｂ］ピリジン−５−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピペリジン−１−イル−メチルフェニル、（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、６−（４−メチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル−メチル−フェニル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４−オキサゾール−５−イル−フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（４−メトキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル及び４−（１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）−フェニルから選択される。
【００４４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、３−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−オキサゾール−５−イル−フェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノメチルフェニル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−ピロリジン−１−イル−メチルフェニル、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル、４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル及び３−（ピロリジン−１−イル−カルボキシアミノ）−フェニルから選択される。
【００４５】
好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ及びＣＮから選択される。より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される。
【００４６】
好ましい実施形態において、Ｒ７はＨ及びＣ１−６−アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ７はＨである。
【００４７】
１つの非常に好ましい実施形態において、本発明の化合物は下記から選択される。
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［４］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［６］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［７］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［８］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［９］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１０］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１１］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１２］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１３］；
ピロリジン−１−カルボン酸［３−（７−｛３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−アミド［１４］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［１５］；
シクロペンタンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１６］；
ピラジン−２−カルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［１７］；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アセトアミド［１８］；
３−メチル−Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−ブチルアミド［１９］；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２０］；
チアゾール−５−カルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２１］；
シクロプロパンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２２］；
Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−イソブチルアミド［２３］；
シクロヘキサンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２４］；
２−シクロペンチル−Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アセトアミド［２５］；
Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−ブチルアミド［２６］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２７］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［２８］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［２９］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３０］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［３１］；
シクロペンタンカルボン酸｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３２］；
シクロペンタンカルボン酸｛３−［２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３３］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３４］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−クロロ−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３５］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３６］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−シアノ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３７］；
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［３８］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［３９］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４０］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４１］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（４−１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４２］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４３］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４４］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４５］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（キノキサリン−６−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４６］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４７］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４８］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［４９］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（キノリン−６−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５０］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５１］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５２］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５３］；
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド［５４］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［６−（４−メチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５５］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５６］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５７］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５８］；
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド［５９］及び；
シクロブタンカルボン酸［３−（２−｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニルアミノ｝−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド［６０］。
【００４８】
本発明の１つの非常に好ましい実施形態において、化合物は、ＴＢＫ１に対する１０μＭ以下のＩＣ５０値を有する。より好ましくは、ＩＣ５０値は１μＭ〜１０μＭであり、一層より好ましくは１００ｎＭ〜１μＭであり、さらに一層好ましくは１００ｎＭ未満である。
【００４９】
１つのとりわけ好ましい実施形態において、本発明の化合物は、上記で説明した通りの化合物［１］〜［８］、［１０］、［１５］、［１６］、［２０］、［２７］、［２８］、［３０］、［３３］〜［３６］、［３９］〜［５４］及び［５６］〜［６０］から選択される。
【００５０】
本発明のさらなる態様は、医療において使用するための、上述した通りの化合物に関する。
【００５１】
治療用途
本発明の別の態様は、がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される障害を治療するのに使用するための、上述した通りの化合物に関する。
【００５２】
別の態様は、がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００５３】
好ましくは、化合物は、ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及びＩＫＫイプシロンから選択されるキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される。
【００５４】
また別の態様は、何らかの異常なキナーゼ活性によって引き起こされ、それに関連し、又はそれを伴い、該キナーゼがＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ、ＩＫＫイプシロン及びそれらの組合せから選択される障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、本発明の化合物の使用に関する。
【００５５】
好ましくは、キナーゼは、ＴＢＫ１、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及びＩＫＫイプシロン、並びにそれらの組合せから選択される。
【００５６】
より好ましくは、キナーゼは、ＴＢＫ１、ＩＫＫイプシロン及びＭＡＲＫ３から選択される。
【００５７】
一層より好ましくは、キナーゼはＴＢＫ１である。
【００５８】
好ましくは、障害は、がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）を含む目の疾患、過形成、関節リウマチ、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、線維症、子宮内膜症、慢性炎症、及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患から選択される。
【００５９】
自然免疫系において、ＴＢＫ１は、トール様受容体４（ＴＬＲ４，Toll-like receptor 4）のＬＰＳ認識(engagement)又はＴＬＲ３の二本鎖ＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡウイルス由来）認識に応答して活性化される。ＴＢＫ１はまた、炎症促進性サイトカインＴＮＦ及びＩＬ−１に応答して活性化される。一旦活性化されたＴＢＫ１は、インターフェロン調節因子３（ＩＲＦ３，interferon-regulatory factor 3）、インターフェロンベータの産生をトリガーする転写因子、並びにインターロイキン−８（ＩＬ−８，interleukin-8）及びＲＡＮＴＥＳのようなケモカインをリン酸化及び活性化する。これらの物質は、細菌及びウイルスによる感染に対する宿主防衛を媒介する上で中心的な役割を果たす。インターフェロンベータ又はＩＲＦ３も発現しないマウスは、ＬＰＳ誘発性敗血性ショックに耐性がある。これらの所見は、ＴＢＫ１を阻害する薬物が、敗血性ショックの治療／予防、及び／又は炎症性疾患の治療への有効性を有し得ることを示唆している。
【００６０】
ＴＢＫ１はまた、低酸素状態に応答して活性化され、ＶＥＧＦ及びＩＬ−１等の血管新生促進因子の産生を刺激する。ＴＢＫ１の発現は、ＶＥＧＦの発現における増加と同様に、低酸素状態の２４時間後、２．５〜３倍に増す。低酸素状態が誘発したＶＥＧＦ発現の増加は、ＴＢＫ１のｓｉＲＮＡ「ノックダウン」によって消失させることができる。ＴＢＫ１  ｍＲＮＡ及びタンパク質のレベルは、悪性結腸及び乳がん細胞において上昇する（Korherr et al (2006) PNAS 103, 4240-4245及びその中の参考文献を参照）。ＴＢＫ１はまた、ＲａｌＢ／Ｓｅｃ５エフェクター複合体によって補充及び活性化され、がん細胞において、慢性的ＲａｌＢ活性化を介するこの経路の構成的関与は、アポトーシスプログラムの開始を制限する（Chien et al (2006) Cell 127, 157-170及びその中の参考文献）。これらの理由により、ＴＢＫ１を阻害する薬物は、がんの治療への有効性を有し得る。
【００６１】
１つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の治療において有用である。
【００６２】
原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、世界中で３５００万の人々が患っている不可逆的失明の主要原因である。該疾患は遺伝的に異質であり、タンパク質オプチニューリン（ＯＰＴＮ，optineurin）における突然変異は、正常眼圧緑内障（ＮＴＧ，Normal Tension Glaucoma）又は低眼圧緑内障（ＬＴＧ，Low Tension Glaucoma）と呼ばれる正常眼圧に関連するＰＯＡＧの形態に関連する（Rezaie, T., Child, A., Hitchings, R., Brice, G., Miller, L., Coca-Prados, M., Heon, E., Krupin, T., Ritch, R., Kreutzer, D., Crick, R.P. and Sarfarazi, M. (2002) Adult-onset primary open-angle glaucoma caused by mutations in optineurin.  Science 295, 1077-1079、Sarfarazi, M. and Rezaie, T. (2003) Optineurin in primary open angle glaucoma.  Ophthalmol Clin North Am 16, 529-541）。常染色体優性成人発症緑内障の５４家族の研究において、１７％がＯＰＴＮにおける４つの配列変異の１つを有しており、最も蔓延しているのはＯＰＴＮ［Ｅ５０Ｋ］変異体であった。ＯＰＴＮにおけるこの突然変異がいかにしてＰＯＡＧを引き起こし得るのかは不明である。しかしながら、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα，tumour necrosis factor α）は、ＰＯＡＧ及びＬＴＧ対象の視神経頭における損傷の重症度を増加させることが報告されている（Tezel, G. and Wax, M.B. (2000) Increased production of tumour necrosis factor-alpha by glial cells exposed to stimulated ischemia or elevated hydrostatic pressure induces apoptosis in cocultured retinal ganglion cells.  J Neurosci 20, 8693-8700、Yuan, L. and Neufeld, A.H. (2000) Tumor necrosis factor-alpha: a potentially neurodestructive cytokine produced by glia in the human glaucomatous optic nerve head.  Glia 32, 42-50）。その上、ＴＮＦα（Schwamborn, K., Weil, R., Courtois, G., Whiteside, S.T. and Israel, A. (2000) Phorbol esters and cytokines regulate the expression of the NEMO-related protein, a molecule involved in a NF-kappa B-independent pathway. J Biol Chem 275, 22780-22789）への暴露は、オプチニューリンのデノボ発現を誘発する。これらの観察は、いくつかの形態のＰＯＡＧが、このサイトカインに対する異常応答によって引き起こされ得ることを示唆している（11. Morton, S., Hesson, L., Peggie, M. and Cohen, P. (2008) Enhanced binding of TBK1 by an optineurin mutant that causes a familial form of primary open angle glaucoma. FEBS Letters 582, 997-1002）。したがって、本明細書において記載されている化合物は、ＰＯＡＧ及び／又はオプチニューリン活性に関連する疾患を治療する上での使用を見出すことができる。
【００６３】
本発明の別の態様は、ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及びＩＫＫイプシロンに関係する疾患又は障害を治療する方法に関する。本発明のこの態様による方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の以上に記載した通りの本発明の化合物を、それ自体で、又は、より好ましくは、例えば、以後詳述するように薬学的に許容される担体と混合された医薬組成物の一部としてのいずれかで投与することによって実現される。
【００６４】
本発明のまた別の態様は、哺乳動物に、治療有効量の本発明による化合物を投与するステップを含む、ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及びＩＫＫイプシロンから選択されるキナーゼの阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法に関する。
【００６５】
好ましくは、病状は、ＴＢＫ１、ＭＡＲＫ３又はＩＫＫイプシロン、より好ましくはＴＢＫ１又はＩＫＫイプシロン、一層より好ましくはＴＢＫ１の阻害によって軽減される。
【００６６】
好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００６７】
用語「方法」は、化学、薬理学、生物学、生化学及び医学技術分野の実務家に公知であるか、又は該実務家によって公知の様式、手段、技術及び手順から容易に開発されるかのいずれかである様式、手段、技術及び手順を含むがこれらに限定されない、所与の作業を遂行するための様式、手段、技術及び手順を指す。
【００６８】
用語「投与すること」は、本明細書において使用される場合、化合物が、直接的に；すなわち、キナーゼ自体と相互作用することによって、又は間接的に；すなわち、キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用することによって、キナーゼの酵素活性に影響を及ぼし得るような様式で、本発明の化合物と標的キナーゼとを結びつけるための方法を指す。本明細書において使用される場合、投与は、インビトロ、すなわち試験管内、又はインビボ、すなわち生体の細胞若しくは組織内のいずれかで遂行され得る。
【００６９】
本明細書において、用語「治療すること」は、疾患若しくは障害の進行を、抑止し、実質的に阻害し、遅らせ、若しくは逆行させること、疾患若しくは障害の臨床症状を実質的に寛解させること、又は疾患若しくは障害の臨床症状の出現を実質的に予防することを含む。
【００７０】
本明細書において、用語「予防すること」は、生物が障害又は疾患を獲得することを最初の段階で阻止するための方法を指す。
【００７１】
用語「治療有効量」は、治療されている疾患又は障害の症状の１又は２以上をある程度緩和するであろう、投与される化合物の量を指す。
【００７２】
本発明において使用されるいかなる化合物についても、本明細書において治療有効用量とも称される治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。例えば、動物モデルにおいて、細胞培養において決定された通りのＩＣ５０又はＩＣ１００を含む循環濃度範囲を達成するように用量を処方することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。初期投薬量は、インビボデータから推定することもできる。これらの初期ガイドラインを使用して、当業者はヒトにおける有効投薬量を決定することができる。
【００７３】
その上、本明細書において記載されている化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えばＬＤ５０及びＥＤ５０を決定することによって決定され得る。毒性効果と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表現できる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物研究から取得されるデータは、ヒトにおける使用のための毒性でない投薬量範囲を処方するのに使用され得る。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんど又はまったくないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路及び投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、Fingl et al, 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1を参照）。
【００７４】
投薬量及び間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿中レベルを提供するために、個々に調整され得る。経口投与のための通常の患者投薬量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、一般に約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。好ましくは、治療有効血清中レベルは、複数回用量を毎日投与することによって達成される。局所投与又は選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度と関係ないことがある。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく治療有効局所投薬量を最適化することができよう。
【００７５】
本明細書において使用される場合、「キナーゼに関係する疾患又は障害」は、本明細書において定義される通りの不適切なキナーゼ活性又はキナーゼの過活性を特徴とする疾患又は障害を指す。不適切な活性は、（ｉ）あるキナーゼを通常は発現しない細胞における前記キナーゼ発現、（ii）望ましくない細胞増殖、分化及び／若しくは成長につながるキナーゼ発現の増加、又は（iii）細胞増殖、分化及び／若しくは成長における望ましくない低減につながるキナーゼ発現の減少のいずれかを指す。キナーゼの過活性は、特定のキナーゼをコードする遺伝子の増幅、又は細胞増殖、分化及び／若しくは成長障害と相関し得るレベルのキナーゼ活性の産生（すなわち、キナーゼのレベルが増加するにつれて、細胞障害の１又は２以上の症状の重症度が増加する）のいずれかを指す。過活性は、リガンド結合を司るキナーゼ断片の欠失等の突然変異の結果としての、リガンド非依存性又は構成的活性化の結果でもあり得る。
【００７６】
予防、治療及び／又は研究するのに本明細書において記載されている化合物が有用となり得る好ましい疾患又は障害は、細胞増殖性障害、とりわけ、乳頭腫、ブラストグリオーマ（blastoglioma）、カポジ肉腫、黒色腫、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮細胞癌、星状膠細胞腫、頭部がん、頸部がん、皮膚がん、肝がん、膀胱がん、乳がん、肺がん、子宮がん、前立腺がん、精巣癌、結腸直腸がん、甲状腺がん、膵がん、胃がん、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病及びバーキット病等のがんであるがこれらに限定されない。
【００７７】
予防、治療及び／又は研究するのに本明細書において記載されている化合物が有用となり得る別の状態は、敗血性ショックである。
【００７８】
予防、治療及び／又は研究するのに本明細書において記載されている化合物が有用となり得る別の状態は、炎症性疾患である。
【００７９】
P. Cohen et alは、ＴＢＫ１が、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の形態を引き起こすオプチニューリンの突然変異型と増強された様式で結合しているのを観察した（11. Morton, S., Hesson, L., Peggie, M. and Cohen, P. (2008) Enhanced binding of TBK1 by an optineurin mutant that causes a familial form of primary open angle glaucoma. FEBS Letters 582, 997-1002）。したがって、本明細書において記載されている化合物は、ＰＯＡＧ及び／又はオプチニューリン活性に関連する疾患を治療する上での使用を見出すことができる。
【００８０】
さらなる態様は、ＰＯＡＧ及び／又はＯＰＴＮの突然変異型とのＴＢＫ１結合を阻害し若しくは低減させることが望ましいと思われる疾患を治療するための薬剤の製造のための、ＯＰＴＮの突然変異型とのＴＢＫ１の結合を阻害することができる化合物の使用に関する。１つのそのような変異体は、ＯＰＴＮ（Ｅ５０Ｋ）変異体である。適切な化合物は、本明細書において同定される化合物を含み得る。
【００８１】
さらなる態様において、対象に、ＰＯＡＧに関連するＴＢＫ１とＯＰＴＮの突然変異型との間の相互作用を阻害することができる有効量の化合物を投与するステップを含む、ＰＯＡＧに罹患している患者を治療する方法が提供される。適切な化合物は、式Ｉによる化合物を含む。
【００８２】
さらなる態様において、対象に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、異常な細胞増殖に関連する疾患に罹患している患者を治療する方法が提供される。
【００８３】
さらなる態様において、対象に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、敗血性ショックに罹患している患者を治療する方法が提供される。
【００８４】
故に、本発明は、ＴＢＫ１及び／又はＩＫＫイプシロンを阻害することが望ましい疾患の治療用の薬剤の製造のための、本明細書において定義される通りの化合物の使用をさらに提供する。そのような疾患は、結腸及び乳がん、敗血性ショック並びに／又はＰＯＡＧを含む。若干数の論文（Perry et al (J Exp Med 199, 1651-1658, 2004) compared the role of TBK1 in interferon responses induced by a number of stimuli. TBK-/- mice were deficient in their ability to up regulate IFN beta production、McWhirter et al (PNAS 101, 233 238, 2004) Demonstrate that induction of type I interferon and related genes depends on TBK1. They also show that IKKepsilon and TBK1 directly phosphorylate serine residues that are critical for IRF3 activation、Hemmi et al (J Exp Med 199, 1641-1650, 2004) indicate that TBK1 and IKK are essential for the activation of IFN beta and IFN inducible genes）が、ＴＢＫ１及びＩＫＫイプシロンは、炎症促進性サイトカインの誘導に影響を及ぼすことなく、インターフェロン及びインターフェロン誘導遺伝子の発現を変調すると記載している。これは、本明細書において開示されている化合物が、敗血性ショック又はウイルス感染を治療／予防する上での用途を見出すことができることを示している。インターフェロンベータ又はＩＲＦ３も発現しないマウスはリポ多糖誘発性敗血性ショックに耐性があるため、ＴＢＫ１の阻害剤は同様の効果を有すると予測すべきである。
【００８５】
医薬組成物（COMPOSTIONS）
本発明による使用のために、本明細書において記載されている化合物、又はその生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体は、化合物、又はその生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体を、１又は２以上の薬学的に許容される担体、したがって並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬製剤として提示され得る。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなくてはならない。医薬組成物は、ヒト又はヒトにおける動物用法、及び獣医学のためのものであってよい。
【００８６】
本明細書において記載されている医薬組成物の種々の異なる形態に適するそのような添加剤の例は、"Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerにおいて見ることができる。
【００８７】
治療的使用に許容される担体又は希釈剤は薬学技術分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)において記載されている。
【００８８】
適切な担体の例は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等を含む。適切な希釈剤の例は、エタノール、グリセロール及び水を含む。
【００８９】
医薬担体、添加剤又は希釈剤の選択は、意図されている投与経路及び標準的な医薬実務に関連して選択され得る。医薬組成物は、担体、添加剤又は希釈剤として、又はそれに加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、滑沢剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）、緩衝剤（複数可）、香味剤（複数可）、表面活性剤（複数可）、増粘剤（複数可）、保存剤（複数可）（酸化防止剤を含む）等、及び製剤を意図されているレシピエントの血液と等張にすることを目的として含まれる物質を含み得る。
【００９０】
適切な結合剤の例は、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、ベータ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールを含む。
【００９１】
適切な滑沢剤の例は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。
【００９２】
保存剤、安定剤、染料、さらには香味剤が医薬組成物中に提供され得る。保存剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを含む。酸化防止剤及び懸濁化剤を使用してもよい。
【００９３】
医薬製剤は、経口、局所（真皮、口腔及び舌下を含む）、直腸又は非経口（皮下、皮内、筋肉内及び静脈内を含む）、例えば吸入による経鼻及び経肺投与に適するものを含む。製剤は、適切な場合には、好都合なことに不連続投薬単位で提示されてよく、薬学技術分野において周知である方法のいずれかによって調製できる。いずれの方法も、活性化合物を液体担体若しくは微粉化した固体担体又は両方と混在させるステップと、次いで、必要ならば、生成物を望ましい製剤に成形するステップとを含む。
【００９４】
担体が固体である経口投与に適する医薬製剤は、最も好ましくは、それぞれ所定量の活性化合物を含有するボーラス剤、カプセル剤又は錠剤等の単位用量製剤として提示される。錠剤は、場合により１又は２以上の副成分を用い、圧縮又は成形によって作製できる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤（lubricant）、不活性賦形剤、滑沢剤（lubricating agent）、表面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒等の易流動性形態の活性化合物を適切なマシン内で圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、活性化合物を不活性液体賦形剤とともに成形することによって作製できる。錠剤は、コーティングされていてもよく、コーティングされていないならば、切込み線が入れられていてもよい。カプセル剤は、活性化合物を、単独で又は１若しくは２以上の副成分と混和してのいずれかでカプセル殻に充填し、次いでそれらを通常の様式で密封することによって調製できる。カシェ剤はカプセル剤に類似しており、ここでは、任意の副成分（複数可）と一緒になった活性化合物がライスペーパー外皮内に密封される。活性化合物を、例えば投与前に水に懸濁させるか又は食品に振りかけることができる分散性顆粒剤として製剤化してもよい。顆粒剤は、例えば小袋内に包装されていてよい。担体が液体である経口投与に適する製剤は、水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型液体乳剤として提示され得る。
【００９５】
経口投与用の製剤は、制御放出剤形、例えば、活性化合物が適切な放出制御マトリックス中で製剤化されている、又は適切な放出制御フィルムでコーティングされている錠剤を含む。そのような製剤は、予防的使用に特に好都合となり得る。
【００９６】
担体が固体である直腸投与に適する医薬製剤は、最も好ましくは単位用量坐剤として提示される。適切な担体は、ココアバター及び当技術分野において一般に使用される他の材料を含む。坐剤は、好都合なことに、活性化合物と軟化又は融解された担体（複数可）との混和、続いて低温化及び鋳型内での成形によって形成され得る。
【００９７】
非経口投与に適する医薬製剤は、水性又は油性媒体中の活性化合物の滅菌液剤又は懸濁剤を含む。
【００９８】
注射用調製物は、ボーラス注射又は持続注入に適応し得る。そのような調製物は、好都合なことに、製剤の導入後から使用が必要になるまで密封されている単位用量又は複数回用量容器内で提示される。代替として、活性化合物は、滅菌パイロジェンフリー水等の適切な媒体を用いて使用前に構成される粉末形態であってよい。
【００９９】
活性化合物は、筋肉内注射によって、又は植え込みによって、例えば皮下に若しくは筋肉内に投与され得る、長時間作用型デポー調製物として製剤化されてもよい。デポー調製物は、例えば、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料、又はイオン交換樹脂を含み得る。そのような長時間作用型製剤は、予防的使用に特に好都合である。
【０１００】
口腔を介する経肺投与に適する製剤は、活性化合物を含有し且つ望ましくは０．５〜７ミクロンの範囲内の直径を有する粒子が、レシピエントの気管支樹中を送達されるようなものが提示される。
【０１０１】
１つの可能性として、そのような製剤は、好都合なことに、吸入デバイスにおける使用のための、例えば適宜ゼラチン製の貫通可能なカプセル中で、又は、活性化合物、適切な液体若しくはガス状噴射剤、及び場合により界面活性剤及び／若しくは固体賦形剤等の他の成分を含む自己噴射式製剤としてのいずれかで提示され得る、細かく破砕された粉末の形態である。適切な液体噴射剤はプロパン及びクロロフルオロカーボンを含み、適切なガス状噴射剤は二酸化炭素を含む。活性化合物が液剤又は懸濁剤の液滴の形態で分注される場合、自己噴射式製剤を用いてもよい。
【０１０２】
そのような自己噴射式製剤は、当技術分野において公知の製剤に類似しており、確立した手順によって調製できる。適宜、製剤は、望ましい噴射特性を有する手動操作式又は自動機能式弁のいずれかが備わっている容器内で提示され、有利なことに、弁は、その各操作時に、固定体積、例えば２５〜１００マイクロリットルを送達する定量型のものである。
【０１０３】
さらなる可能性として、活性化合物は、加速気流又は超音波撹拌を用いて吸入用の微細液滴ミストを産生するアトマイザー又はネブライザーにおいて使用するための液剤又は懸濁剤の形態であってよい。
【０１０４】
経鼻投与に適する製剤は、経肺投与について上述したものと概して同様の調製物を含む。分注される際、そのような製剤は、望ましくは鼻腔における滞留を可能にするために１０〜２００ミクロンの範囲内の粒径を有するべきであり、これは、必要に応じて、適切な粒子サイズの粉末の使用又は適切な弁の選択によって達成され得る。他の適切な製剤は、鼻に接近して保持した容器から鼻孔を経由する急速吸入による投与のための、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤、及び水性又は油性の液剤又は懸濁剤中０．２〜５％ｗ／ｖの活性化合物を含む点鼻剤を含む。
【０１０５】
薬学的に許容される担体は、当業者に周知であり、０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液又は０．８％の生理食塩水を含むがこれらに限定されない。加えて、そのような薬学的に許容される担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液又は乳液であってよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール性／水性の溶液、生理食塩水及び緩衝培地を含む乳液、又は懸濁液を含む。非経口媒体は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液又は固定油を含む。保存剤及び他の添加物、例えば抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガス等が存在してもよい。
【０１０６】
局所製剤に適する製剤は、例えばゲル剤、クリーム剤又は軟膏剤として提供され得る。そのような調製物は、例えば、創傷若しくは潰瘍の表面に直接塗布されるか、又は治療される領域にそれを覆って適用され得る絆創膏、ガーゼ、メッシュ等の適切な支持体上に担持されるかのいずれかで、創傷又は潰瘍に適用され得る。
【０１０７】
治療される部位、例えば創傷又は潰瘍に直接スプレーするか又は撒き散らすことができる液体又は粉末製剤も提供され得る。代替として、絆創膏、ガーゼ、メッシュ等の担体に製剤をスプレーするか又は撒き散らし、次いで、治療される部位に適用してもよい。
【０１０８】
本発明のさらなる態様によれば、活性化合物（複数可）を、例えば混和によって担体と混在させるステップを含む、上述した通りの医薬又は獣医学組成物の調製のための過程が提供される。
【０１０９】
概して、製剤は、活性剤を液体担体若しくは微粉化した固体担体又は両方と均一且つ密接に混在させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を薬学的に又は獣医学的に許容される担体又は媒体と併合又は混在させるステップを含む、医薬組成物を調製する方法にまで及ぶ。
【０１１０】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬学的に及び獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在し得る。
【０１１１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、その適切な酸付加塩又は塩基塩を含む。適切な薬学的塩についての総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)において見ることができる。塩は、例えば、無機強酸［鉱酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸及びヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸サルフェート、ビサルフェート、ヘミサルフェート、チオシアネート、ペルサルフェート、並びにスルホン酸等］と；有機強カルボン酸［酢酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸等］と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；或いは、有機スルホン酸［メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸等］と形成される。薬学的に又は獣医学的に許容されない塩であっても、中間体として価値のあるものとなり得る。
【０１１２】
好ましい塩は、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩（proprionate）、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（pivolate）、カンファー酸、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩；メタンスルホネート、エタンスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、カンファースルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−クロロベンゼンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネート等の有機スルホン酸；並びに、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、サルフェート、ビサルフェート、ヘミサルフェート、チオシアネート、ペルサルフェート、リン酸及びスルホン酸等の無機酸を含む。
【０１１３】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物のいずれかを使用して形成される。有機酸は、カルボン酸［酢酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている１〜１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸等］を；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；或いは、有機スルホン酸［メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸等］とともに含む。適切な水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の無機水酸化物を含む。アルコールは、置換されていない若しくは例えばハロゲンによって置換されていてもよい１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールを含む。
【０１１４】
鏡像異性体／互変異性体
先に論じた本発明の全ての態様において、本発明は、適切な場合、本発明の化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び互変異性体を含む。当業者であれば、光学的性質（１又は２以上のキラル炭素原子）又は互変異性特性を保有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野において公知の方法によって単離／調製できる。
【０１１５】
鏡像異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴づけられ、the R- and S-sequencing rules of Cahn, Ingold and Prelogによって記載されている。そのような慣習は、当技術分野においては周知である（例えば、'Advanced Organic Chemistry', 3rd edition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985を参照）。
【０１１６】
キラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物として使用され得、鏡像異性的に富化された混合物、つまり該ラセミ混合物を、周知の技術を使用して分離することができ、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。
【０１１７】
立体及び幾何異性体
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得、例えば、該化合物は、１又は２以上の不斉及び／又は幾何中心を保有し得るため、２以上の立体異性及び／又は幾何形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体全て、並びにそれらの混合物の使用を企図している。請求項において使用される用語は、これらの形態が（必ずしも同程度までとは限らないが）適切な機能的活性を保持する限り、前記形態を包含する。
【０１１８】
本発明は、作用物質又は薬学的に許容されるその塩の全ての適切な同位体変化物も含む。本発明の作用物質又は薬学的に許容されるその塩の同位体変化物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子数を有するが自然界において通常みられる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。作用物質及び薬学的に許容されるその塩に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ等の、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。作用物質及び薬学的に許容されるその塩のある特定の同位体変化物、例えば、３Ｈ又は１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている変化物は、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性によって特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等の同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。例えば、本発明は、任意の水素原子が重水素原子によって置き換えられた一般式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の作用物質及び本発明の薬学的に許容されるその塩の同位体変化物は、概して、適切な試薬の適切な同位体変化物を使用し、従来の手順によって調製され得る。
【０１１９】
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）による活性親薬物をインビボで放出する共有結合化合物をさらに含む。そのようなプロドラッグは、概して、ヒト又は哺乳類対象への投与時に修飾を入れ替えられるように１又は２以上の適切な基が修飾された本発明の化合物である。入れ替え（reversion）は通常、そのような対象において自然に存在する酵素によって実施されるが、入れ替えをインビボで実施するために、そのようなプロドラッグと一緒に第二の作用物質を投与することが可能である。そのような修飾の例は、エステル（例えば、上述したもののいずれか）を含み、ここで、入れ替えはエステラーゼ等によって行われ得る。他のそのようなシステムは、当業者には周知であろう。
【０１２０】
溶媒和物
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物形態も含む。請求項において使用される用語は、これらの形態を包含する。
【０１２１】
多形
本発明は、その種々の結晶形態、多形形態及び（無）水和形態である本発明の化合物にさらに関する。そのような化合物の合成的調製において使用される精製及び又は溶媒からの単離の方法をわずかに変更することにより、化学化合物がそのような形態のいずれかで単離され得ることは、製薬業界内で十分に確立されている。
【０１２２】
投与
本発明の医薬組成物は、直腸、経鼻、気管支内、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内及び皮内を含む）、腹腔内又は髄腔内投与に適応し得る。好ましくは、製剤は、経口投与される製剤である。製剤は、好都合なことに、単位剤形で、すなわち、単位用量、又は単位用量の複数若しくはサブユニットを含有する不連続部分の形態で提示され得る。例として、製剤は、錠剤及び持続放出カプセル剤の形態であってよく、薬学技術分野において周知である任意の方法によって調製され得る。
【０１２３】
本発明における経口投与用の製剤は、それぞれ所定量の活性剤を含有するカプセル剤、ジェル剤（gellules）、点滴剤、カシェ剤、丸剤又は錠剤等の不連続単位として；散剤又は顆粒剤として；水性液体又は非水性液体中の活性剤の液剤、乳剤又は懸濁剤として；或いは、水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤として；或いはボーラス剤等として提示され得る。好ましくは、これらの組成物は、１用量当たり１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１２４】
経口投与用の組成物（例えば錠剤及びカプセル剤）では、用語「許容される担体」は、一般的な添加剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン等の媒体；充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；並びに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロールステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、油及びコロイド状シリカ等の滑沢剤を含む。ペパーミント、冬緑油、サクランボ香味剤等の香味剤を使用してもよい。容易に識別可能な剤形を作製するために、着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤は、当技術分野において周知の方法によってコーティングしてもよい。
【０１２５】
錠剤は、場合により１又は２以上の副成分を用い、圧縮又は成形によって作製できる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒等の易流動性形態の活性化合物を適切なマシン内で圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性液体賦形剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切なマシン内で成形することによって作製できる。錠剤は、コーティングされていても切込み線が入れられていてもよく、活性剤の緩徐又は制御放出を提供するように製剤化され得る。
【０１２６】
経口投与に適する他の製剤は、香味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に活性剤を含むパステル剤；並びに、適切な液体担体中に活性剤を含む洗口剤を含む。
【０１２７】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注射され得、滅菌溶液又は滅菌可能な溶液から調製できる、液剤又は乳剤を含む。注射用形態は、典型的には、１用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤又は撒布剤の形態であってもよい。
【０１２９】
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチ剤の使用によるものである。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳剤からなるクリーム剤に組み込んでよい。活性成分を、１〜１０重量％の濃度で、必要となり得るような安定剤及び保存剤と一緒に白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏剤に組み込んでもよい。
【０１３０】
投薬量
当業者であれば、対象に投与する本組成物の１つの適切な用量を、必要以上の実験をすることなく簡単に決定することができるであろう。典型的には、医師は、個々の患者に最も適するであろう実際の投薬量を決定し、該投薬量は、用いられる特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与モード及び投与時期、排泄率、薬物組合せ、特定の状態の重症度、並びに療法を受けている個体を含む様々な要因によって決まることになる。本明細書において開示されている投薬量は、平均的事例の例示である。当然ながら、より高い又は低い投薬量範囲がふさわしい個々の場合があり得、それらは本発明の範囲内である。
【０１３１】
本発明に従って、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与して、特定の状態又は疾患に関与するキナーゼを阻害することができる。当然ながら、この投薬量は、化合物の投与の種類によってさらに修正されることになる。例えば、急性療法のための「有効量」を達成するためには、一般式（Ｉ）の化合物の非経口投与が好ましい。水若しくは生理食塩水中５％デキストロース中の化合物、又は適切な添加剤を加えた同様の製剤の静脈内注入が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である。典型的には、非経口用量は、血漿中の薬物濃度を、キナーゼを阻害するのに有効な濃度に維持するための様式で、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇとなる。化合物は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日の総日用量を達成するレベルで、１日１〜４回投与され得る。治療上有効である発明化合物の正確な量及びそのような化合物を投与するのに最適な経路は、作用物質の血中レベルを、治療効果を有するために必要とされる濃度と比較することにより、当業者によって容易に決定される。
【０１３２】
本発明の化合物を、本明細書において開示されている治療指標の１又は２以上を達成するために薬物濃度が十分であるような様式で、患者に経口投与してもよい。典型的には、化合物を含有する医薬組成物は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で、患者の状態に合致する様式にて投与される。好ましくは、経口用量は約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇであろう。
【０１３３】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は予測されない。本発明の化合物は、良好なバイオアベイラビリティを有し得、所与の薬理学的作用を有するために必要とされる化合物濃度を決定するための数種の生物学的アッセイの１つにおいて試験され得る。
【０１３４】
組合せ
特に好ましい実施形態において、１又は２以上の本発明の化合物は、１又は２以上の他の活性剤、例えば、市場に流通している既存の薬物と組み合わせて投与される。そのような事例では、本発明の化合物は、１又は２以上の他の活性剤と連続的に、同時に又は順次に投与され得る。
【０１３５】
概して、薬物は組み合わせて使用するとより有効である。特に、主要な毒性、作用機序及び耐性機序（複数可）の重複を回避するために、併用療法が望ましい。さらに、ほとんどの薬物を、その最大忍容用量で、そのような用量の時間間隔を最小にして投与することが望ましい場合もある。化学療法薬物を組み合わせることの主要な利点は、生化学的相互作用により相加作用又は考えられる相乗作用を促進し得ること、また耐性の発生を減少させ得ることである。
【０１３６】
有益な組合せは、特定の障害の治療において価値があることが公知の又は疑われる作用物質を用い、試験化合物の阻害活性を研究することによって示唆され得る。この手順を使用して、作用物質の投与順序、すなわち、送達の前か、同時か、後かを決定することもできる。そのようなスケジューリングは、本明細書において同定される全ての活性剤の特色となり得る。
【０１３７】
アッセイ
本発明のさらなる態様は、ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及びＩＫＫイプシロンから選択される１又は２以上のキナーゼを阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、上述した通りの化合物の使用に関する。
【０１３８】
好ましくは、アッセイは競合的結合アッセイである。
【０１３９】
より好ましくは、競合的結合アッセイは、本発明の化合物を、ＴＢＫ１、ＥＲＫ８、ＣＤＫ２、ＭＡＲＫ３、ＹＥＳ１、ＶＥＧ−ＦＲ及びＩＫＫイプシロンから選択されるキナーゼ、及び候補化合物と接触させること、並びに、本発明による化合物とキナーゼとの相互作用におけるいかなる変化も検出することを含む。
【０１４０】
好ましくは、候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ修飾によって生成される。
【０１４１】
本明細書において使用される場合、用語「従来のＳＡＲ修飾」は、化学誘導体化を利用して所与の化合物を変化させるための、当技術分野において公知である標準的な方法を指す。
【０１４２】
故に、一態様において、同定された化合物は、他の化合物の開発のためのモデル（例えばテンプレート）として作用し得る。そのような試験において用いられる化合物は、溶液中で遊離している、固体支持体に付着している、細胞表面上にある、又は細胞内に位置しているものであってよい。活性の消失、又は化合物と試験される作用物質との間における結合複合体の形成を測定することができる。
【０１４３】
本発明のアッセイはスクリーニングであってよく、これによって若干数の作用物質を試験する。一態様において、本発明のアッセイ方法はハイスループットスクリーニングである。
【０１４４】
本発明は、中和抗体が、化合物と結合するための試験化合物と特異的に競合する化合物と結合することができる、競合的薬物スクリーニングアッセイの使用も企図している。
【０１４５】
スクリーニングのための別の技術は、物質に対する適切な結合親和性を有する作用物質のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ，high throughput screening）を提供し、国際公開第８４／０３５６４号パンフレットにおいて詳細に記述されている方法に基づく。
【０１４６】
本発明のアッセイ方法は、試験化合物の小規模及び大規模スクリーニングの両方、並びに定量的アッセイに適することが予測される。
【０１４７】
好ましくは、競合的結合アッセイは、本発明の化合物をキナーゼと、前記キナーゼの公知の基質の存在下で接触させること、及び、前記キナーゼと前記公知の基質との相互作用におけるいかなる変化も検出することを含む。
【０１４８】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）リガンドをキナーゼと、前記キナーゼの公知の基質の存在下で接触させるステップと、
（ii）前記キナーゼと前記公知の基質との相互作用におけるいかなる変化も検出するステップとを含み、
ここで、前記リガンドは本発明の化合物である、
キナーゼとのリガンドの結合を検出する方法を提供する。
【０１４９】
本発明の一態様は、
（ａ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）ある分量の前記１又は２以上のリガンドを調製するステップと
を含む過程に関する。
【０１５０】
本発明の別の態様は、
（ａ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）前記１又は２以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含む過程を提供する。
【０１５１】
本発明の別の態様は、
（ａ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合することができる前記１又は２以上のリガンドを修飾するステップと、
（ｄ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｅ）前記１又は２以上のリガンドを含む医薬組成物を場合により調製するステップと
を含む過程を提供する。
【０１５２】
本発明は、以上に記載した方法によって同定されるリガンドにも関する。
【０１５３】
本発明のまた別の態様は、以上に記載した方法によって同定されるリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１５４】
本発明の別の態様は、がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）を含む目の疾患、過形成、関節リウマチ、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、線維症、子宮内膜症及び慢性炎症から選択される１又は２以上の障害の治療において使用するための医薬組成物の調製における、以上に記載した方法によって同定されるリガンドの使用に関する。
【０１５５】
上記の方法を使用して、１又は２以上のキナーゼの阻害剤として有用なリガンドをスクリーニングすることができる。
【０１５６】
一般式（Ｉ）の化合物は、研究室のツールとして及び治療剤としての両方で有用である。研究室において、本発明のある特定の化合物は、公知の又は新たに発見されたキナーゼが、病状の定着又は進行中に、決定的な又は少なくとも有意な生化学的機能に寄与するのかを確認する、一般に「ターゲットバリデーション」と称される過程において有用である。
【０１５７】
合成
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（Ｉ）を式IIのアミンと反応させて、式IIIの化合物を得るステップと、
（ii）前記式IIIの化合物をエトキシビニルスズと反応させて、式IVの化合物を得るステップと、
（iii）前記式IVの化合物を環化して、式Ｖの化合物を形成するステップと、
（iv）前記式Ｖの化合物を式VIのアミンと反応させて、式VIIの化合物を得るステップと
を含む、式VIIの化合物を調製するための過程
【０１５８】
【化３】
2012519678.tif 000005
【０１５９】
［式中、Ｒ１１及びＲ２は、上記で定義した通りである］
に関する。
【０１６０】
スキーム１は、式Ｉを有する化合物の、式VIIを有する化合物［式中、Ｒ１１及びＲ２は、上記で定義した通りである］への変換を例証するものである。式（II）の化合物及び式（VI）の化合物は、市販されているか、文献において公知であるか、又は標準的な化学的手順に準じることにより、当業者によって容易に入手可能である。
【０１６１】
スキーム１
【０１６２】
【化４】
2012519678.tif 000006
【０１６３】
ステップ（ａ）
このステップは、好ましくは適切な溶媒（イソプロパノール又はジオキサン等）中、好ましくは有機塩基（トリエチルアミン等）の存在下、好ましくは０〜８０℃の範囲内の温度で、最大２４時間の反応時間にわたる、式（III）を有する化合物を得るための、式（II）のアミノ基による式（Ｉ）中のクロリドの置換を伴う。
好ましい条件：１当量の式（Ｉ）、１．２当量の式（II）、５当量のトリエチルアミン、ジオキサン中室温で６時間。
【０１６４】
（ステップ（ｂ）
このステップは、式（IV）を有する５−（２−エトキシビニル）ピリミジンを得るための、式（IIIａ）を有するエトキシビニルスタンナンと式（III）を有する５−ブロモピリミジンとのクロスカップリングを伴う。反応は、好ましくは適切な溶媒（例えばトルエン）中、好ましくは適切なパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、好ましくは溶媒の還流温度を最大とする温度で、不活性雰囲気（例えば窒素又はアルゴン）下にて行われる。
好ましい条件：１当量の式（III）、１．２当量の式（IIIａ）、０．０５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４、トルエン中還流温度で１８時間。
【０１６５】
ステップ（ｃ）
このステップは、式（Ｖ）を有する化合物を得るための、式（IV）を有する化合物の分子内環化を伴う。反応は、好ましくは、ブレンステッド酸（氷酢酸等）の存在下、適切な溶媒中、好ましくは最大で溶媒の還流温度に加熱して為される。この反応には、氷酢酸が溶媒として使用され得る。
好ましい条件：式（IV）を氷酢酸中で１時間加熱還流する。
【０１６６】
ステップ（ｄ）
このステップは、好ましくは、パラジウム源（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３）、適切なリガンド（例えばビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び適切な塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、好ましくは適切な溶媒（例えばジオキサン）中での、式（VII）を有する化合物を得るための、式（Ｖ）を有する２−クロロ−ピロロピリミジン誘導体と式（VI）を有するアミンとの反応を伴う。反応は、好ましくは、溶媒の還流温度前後で、不活性雰囲気下にて行われる。
好ましい方法：１当量の式（Ｖ）、１．３当量のアミン（VI）、０．０５当量のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．０８当量のビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２．８当量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジオキサン中１０５℃で２時間。
【０１６７】
スキーム２
【０１６８】
【化５】
2012519678.tif 000007
【０１６９】
代替として、式（VII）の化合物は、スキーム２に従って調製でき、式中、ＰＧは保護基（ベンジルオキシカルボニル等であるがこれに限定されない）を表し、Ｑは、ハロゲン等の脱離基又は−ＯＨ基を指し、Ｒ１１及びＲ２は先に定義した通りである。
【０１７０】
ステップ（ｅ）
式（IX）の化合物は、水素化条件下、好ましくは適切な触媒（１０％パラジウム炭素等）の存在下で、式（VIII）を有する化合物（式中、ＰＧはベンジルオキシカルボニルである）から調製できる。水素源は、水素ガスであってよく、又は水素源へと転換される試薬（transfer hydrogenation reagent）（ギ酸アンモニウム等）を使用してインサイチュで生成され得る。
好ましい条件：
式（VIII）を、酢酸エチル／エタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下にて、室温で１８時間撹拌する。
【０１７１】
ステップ（ｆ）
式（VII）を有する化合物は、式（IX）を式（Ｘ）と反応させることによって調製できる。当業者には、式（Ｘ）がカルボン酸であるこの種の転換を行う多くの方法があることが理解されよう。例えば、ＯＨ基は、混合無水物の形態で、又はＤＣＣ若しくはＨＡＴＵ等の多くのカップリング試薬の１つを使用して、インサイチュで活性化され得る。
好ましい条件：
１．２当量の式（Ｘ）のカルボン酸を、１．３当量のトリエチルアミンの存在下、ＤＭＦ中、室温で１５分間、１．３当量のクロロギ酸イソブチルで処理した。次いで、１当量の式（IX）を添加し、室温で３時間撹拌を続けた。
【０１７２】
下記の非限定的な例を利用して、本発明についてさらに記述する。
［実施例］
【０１７３】
材料及び方法
キナーゼの供給源及び精製
全てのタンパク質キナーゼは、別段の指示がない限り、ヒト由来のコードされた完全長タンパク質とした。タンパク質キナーゼを、大腸菌（Escherichia Coli）においてグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ，glutathione S-transferase）融合タンパク質として、又は昆虫Ｓｆ２１細胞においてヘキサヒスチジン（Ｈｉｓ６，hexahistidine）タグタンパク質としてのいずれかで発現させた。ＧＳＴ融合タンパク質をグルタチオン−セファロースにおける親和性クロマトグラフィーによって、Ｈｉｓ６タグタンパク質をニッケル／ニトリロアセテート−アガロースにおける親和性クロマトグラフィーによって精製した。本明細書において使用されるタンパク質キナーゼのいくつかを発現するための手順は、先に詳述されている（Davies, S. P., Reddy, H., Caivano, M. and Cohen, P. (2000) Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors. Biochem J 351, 95-105、Bain, J., McLauchlan, H., Elliott, M. and Cohen, P. (2003) The specificities of protein kinase inhibitors: an update. Biochem J 371, 199-204）。下記の項は、これまでに報告されていないタンパク質キナーゼを発現し精製するために合成されるＤＮＡベクター及び使用される手順について概説するものである。
【０１７４】
大腸菌における発現
下記のタンパク質を大腸菌において発現させた：−ＣＨＫ２［５〜５４３］、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ２（ＣＤＫ２，cyclin-dependent protein kinase 2）、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ２（ＭＮＫ２，MAP kinase-interacting kinase 2）、細胞外シグナル調節キナーゼ１（ＥＲＫ１，extra-cellular signal-regulated kinase 1）。
【０１７５】
Ｓｆ２１細胞における発現
下記のキナーゼをＳｆ２１細胞において発現させた：オーロラＢ及びオーロラＣ、細胞外シグナル調節キナーゼ８（ＥＲＫ８，extra-cellular signal-regulated kinase 8）、微小管親和性調節キナーゼ３（ＭＡＲＫ３，microtubule affinity regulating kinase 3）、タンパク質キナーゼＢα［１１８〜４８０］［Ｓ４７３Ｄ］、タンパク質キナーゼＢβ（ＰＫＢβ，protein kinase Bβ［１２０〜４８１］［Ｓ４７４Ｄ］、３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１［５２〜５５６］
（ＰＤＫ１，phosphoinositide-dependent protein kinase-1［５２−５５６］、ＩＫＫε、ＴＢＫ１、
【０１７６】
タンパク質キナーゼの活性化
オーロラＢ及びオーロラＣの活性型を産生するために、昆虫Ｓｆ２１細胞をタンパク質ホスファターゼ阻害剤オカダ酸（５０ｎＭ）とともに１時間インキュベートした。ＪＮＫアイソフォームを、ＭＫＫ４及びＭＫＫ７、ｐ３８αＭＡＰキナーゼを加えたＭＮＫ２；ＰＫＢα、ＰＤＫ１を加えたＰＫＢβ、並びにＭＫＫ１を加えたＥＲＫ１で活性化させた。ＣＤＫ２を活性化させるために、サイクリンＡ２及びＣＤＫ２を発現している細菌ペレットを一緒に混合し、溶解させ、グルタチオンセファロースにおいて精製した。PreScissionプロテアーゼを用いる開裂によってＧＳＴタグを除去し、ＣＤＫ２−サイクリンＡ２複合体をＳＰ−セファロース上でのクロマトグラフィーによって精製した。次いで、これをＣＡＫ１／ＣＤＫ７で活性化し、続いてニッケル−ニトリロトリアセテートアガロース上でのクロマトグラフィーによりＣＡＫ１／ＣＤＫ７を除去し、そのＣ末端Ｈｉｓ６タグによってこのカラムに結合させる。他のタンパク質キナーゼは全て、発現した際に活性であった。
【０１７７】
タンパク質キナーゼアッセイ
全てのアッセイ（２５．５μｌ）を室温（２１℃）で行い、使用される条件下における時間及び酵素濃度に対して線形とした。アッセイは、Multidrop Micro試薬分注器（Thermo Electron Corporation社製、Waltham、MA 02454、USA）を９６ウェルフォーマットで使用して３０分間実施した。アッセイにおける酢酸マグネシウムの濃度は１０ｍＭとし、各酵素についてＡＴＰのＫｍ以下とするために、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（８００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）を指示通りに５、２０又は５０μＭで使用した。５μＭのＡＴＰでアッセイしたタンパク質キナーゼは、ＥＲＫ１、ＥＲＫ８、ＰＫＢα、ＭＡＲＫ３、オーロラＣであった。２０μＭのＡＴＰでアッセイしたタンパク質キナーゼは、ＪＮＫ１、ＰＤＫ１、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＤＫ２及びオーロラＢであった。５０μＭのＡＴＰでアッセイしたタンパク質キナーゼは、ＭＮＫ２、ＩＫＫイプシロン及びＴＢＫ１であった。
【０１７８】
アッセイは、ＭｇＡＴＰを用いて開始し、５μｌの０．５Ｍオルトリン酸の添加によって停止し、unifilterハーベスター（PerkinElmer社製、Boston、MA 02118、USA）を使用してP81フィルタープレート上にスポットした。１０の異なる濃度で各化合物のアッセイを行った後、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。
【０１７９】
ＥＲＫ１及びＥＲＫ８は、いずれもミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ，myelin basic protein、０．３３ｍｇ／ｍｌ）に対してアッセイした。ＭＡＲＫ３はペプチドKKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR（３００μＭ）に対して、ＭＮＫ２はｅＩＦ４Ｅタンパク質（０．５ｍｇ／ｍｌ）に対してアッセイした。ＰＫＢβは、ペプチドGRPRTSSFAEGKK（３０μＭ）に対してアッセイした。ＴＢＫ１は、（AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR）（３００μＭ）に対してアッセイした。他のタンパク質キナーゼに使用される基質は、先に記載されている（Davies, S. P., Reddy, H., Caivano, M. and Cohen, P. (2000) Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors. Biochem J 351, 95-105、Bain, J., McLauchlan, H., Elliott, M. and Cohen, P. (2003) The specificities of protein kinase inhibitors: an update. Biochem J 371, 199-204）。
【０１８０】
別段の規定がない限り、酵素は、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１％（ｖ／ｖ）の２−メルカプトエタノール中で希釈し、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％（ｖ／ｖ）の２−メルカプトエタノール中でアッセイした。
【０１８１】
化合物合成のための一般的手順
クロマトグラフィー
分取高圧液体クロマトグラフィーは、Agilent社製の装置を使用して行った。該装置は、クロマトグラフィー（カラム：３０×１００ｍｍ（１０μｍ）のC-18 Phenomenex社製Geminiカラム、流速５０ｍｌ／分、又は２１．２×１００ｍｍ（５μｍ）のC-18 Phenomenex社製Geminiカラム流速、２０ｍｌ／分のいずれか）が、直列につながれた多波長ＵＶ検出器（G1365B、Agilent社製）及びＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ質量分析計（G-1956A、Agilent社製）によってモニターされ、適正基準が満たされれば、自動画分収集器（G1364B、Agilent社製）によって試料が収集されるように構成されている。収集は、ＵＶ若しくは質量分析の任意の組合せによってトリガーされ得、又は時間に基づいてよい。分離過程のための典型的な条件は、下記の通りである。勾配は、１０分間にわたって実行する（開始時の勾配：１０％メタノール及び９０％水、終了時の勾配：１００％メタノール及び０％水；緩衝液として、０．１％トリフルオロ酢酸を水に添加する（低ｐＨ緩衝液）、又は重炭酸アンモニウム（１０ｍｍｏｌ／ｌ）及び３５％水酸化アンモニウム（１．６ｍｌ／ｌ）を水に添加する（高ｐＨ緩衝）のいずれか。当業者には、例えば、開始時又は終了時の溶媒組成を変更すること、溶媒又は緩衝液を修正すること、実行時間を変更すること、或いは流速を変更することにより、各特定化合物について条件を修正することが必要な又は望ましい場合があることが理解されよう。
【０１８２】
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、SP4 MPLCシステム（Biotage社製）、プレパックシリカゲルカートリッジ（Biotage社供給）を使用して、又は従来のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して行われる。
【０１８３】
分析方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ，Nuclear magnetic resonance）分光法は、別段の規定がない限り、ECX400質量分析計（JEOL社製）を使用し、規定溶媒中、室温前後で行った。いずれの場合も、ＮＭＲデータは推定構造に合致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略号：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｂｒ、広域を使用して、パーツパーミリオンで得る。質量スペクトルは、ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ質量分析計（G-1956A、Agilent社製）を使用して記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ，thin layer chromatography）が使用された場合、それは、シリカゲルMK6F ６０Åプレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を、溶媒が移動した距離で割ったものである。
【０１８４】
化合物調製
出発材料の調製について記載されていない場合、これらは市販されているか、文献において公知であるか、又は標準的手順を使用して当業者によって容易に入手可能である。化合物が前の実施例又は中間体と同様にして調製されたと述べられている場合、当業者には、反応時間、試薬の当量数及び温度は特定の反応ごとに修正され得ること、並びに異なるワークアップ又は精製技術を用いることが必要な又は望ましい場合があることが理解されよう。反応がマイクロ波照射を使用して行われる場合、使用されるマイクロ波は、Biotage社によって供給されるInitiator 60である。実際に供給される出力は、一定温度を維持するために、反応経過中に変動する。
【０１８５】
略号
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣＩ＝１，３−プロパンジアミン−Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル塩酸塩
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｒｍ＝反応混合物
ｒｔ＝室温
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＩＰＡ＝イソプロパノール
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＳＭＳＣｌ＝Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＮＨ３＝アンモニア
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＬＣＭＳ＝質量分析指向性高圧液体クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
ＳＣＸ＝強カチオン交換
【０１８６】
中間体１
シクロブタンカルボン酸［３−（２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド
【０１８７】
【化６】
2012519678.tif 000008
【０１８８】
ステップ１
シクロブタンカルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド塩酸塩
【０１８９】
【化７】
2012519678.tif 000009
【０１９０】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いでシクロブタンカルボニルクロリド（１．５７ｍＬ、１３．７７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。０℃で１時間後、反応物を室温に加温させ、６時間撹拌した。次いで、これを水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して粗生成物を得、これを４Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に再溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒の真空濃縮により、生成物を粘性油（２．５５ｇ）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．０３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（五重線，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２〜１．６３（ｍ，８Ｈ）。
【０１９１】
ステップ２
シクロブタンカルボン酸［３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル］−アミド
【０１９２】
【化８】
2012519678.tif 000010
【０１９３】
ジオキサン（５０ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド塩酸塩（２．５５ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（９．２２ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン（２．５１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６時間撹拌した。ジオキサンを真空除去し、残留物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物を水（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。Biotage社製SP4を使用するフラッシュクロマトグラフィー（４０〜６０％石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配）による精製により、生成物を白色固体（２．７１ｇ、７１％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（五重線，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜１．５９（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３４７／３４９／３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ステップ３
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド
【０１９５】
【化９】
2012519678.tif 000011
【０１９６】
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｚ）−１−エトキシ−２−（トリブチルスタンニル）エタン（１．６２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びシクロブタンカルボン酸［３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル］−アミド（１．３０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気し、次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、窒素で再充填（３サイクル）し、次いで１８時間加熱還流した。シリカ上へ直接の真空濃縮及びBiotage社製SP4を使用するフラッシュクロマトグラフィー（４０〜６０％石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  １：１勾配）による精製により、生成物を淡黄色固体（５８２ｍｇ、４６％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、６．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（二重五重線，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４〜１．８３（ｍ，８Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ステップ４
シクロブタンカルボン酸［３−（２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド
【０１９８】
【化１０】
2012519678.tif 000012
【０１９９】
氷酢酸（６ｍＬ）中の、ステップ３において記載したシクロブタンカルボン酸｛３−［２−クロロ−５−（（Ｅ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−アミド（２６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間撹拌還流した。次いで、酢酸を真空除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、Biotage社製SP4を使用するフラッシュクロマトグラフィー（SP4−１２Ｍ−石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、１：１勾配）によって精製して、生成物（１３１ｍｇ、５７％）を無色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８〜１．８８（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２９３／２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
中間体２
シクロペンタンカルボン酸［３−（２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド
【０２０１】
【化１１】
2012519678.tif 000013
【０２０２】
ステップ１においてシクロペンタンカルボニルクロリドを使用したことを除き、中間体１と同様にして調製した。生成物を白色固体として単離した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．３０（見かけｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（五重線，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４〜１．６０（ｍ，１０Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３０７／３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体３
チオフェン−２−カルボン酸［３−（２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド
【０２０４】
【化１２】
2012519678.tif 000014
【０２０５】
ステップ１においてチオフェン−２−カルボニルクロリドを使用したことを除き、中間体１と同様にして調製した。生成物を白色固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ  ｐｐｍ  １．９８〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．０４，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．０４，０．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３２１／３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
中間体４
シクロブタンカルボン酸［３−（２，５−ジクロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド
【０２０７】
【化１３】
2012519678.tif 000015
【０２０８】
室温のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体１（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＣＳ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。混合物をシリカ上で直接真空濃縮し、Biotage社製SP4を使用するフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル  沸点４０〜６０℃／ＥｔＯＡｃ勾配）による精製により、生成物を白色固体（６０ｍｇ、９６％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（二重五重線，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２〜１．８３（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３２７／３２９／３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体５
チオフェン−２−カルボン酸［３−（２，５−ジクロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド
【０２１０】
【化１４】
2012519678.tif 000016
【０２１１】
中間体３（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から中間体４と同様にして調製し、生成物をクリーム色の固体（４５ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ２．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１２】
中間体６
シクロブタンカルボン酸［３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド
【０２１３】
【化１５】
2012519678.tif 000017
【０２１４】
室温のＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（１．１当量、０．１９ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）で処理し、１．５時間撹拌した。混合物をシリカ上で直接真空濃縮し、Biotage社製SP4を使用するフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル  沸点４０〜６０℃／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、生成物を白色固体（６０ｍｇ、９４％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２〜１．８０（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）：３７１／３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
中間体７
［７−（３−アミノ−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
【０２１６】
【化１６】
2012519678.tif 000018
【０２１７】
ステップ１
［３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２１８】
【化１７】
2012519678.tif 000019
【０２１９】
イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）中の（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１０．７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロピルアルコール（１６０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３０．５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−５−ブロモピリミジン（１０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に氷冷しながら添加した。反応物を室温に加温させ、次いで６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗材料を、Biotage社製SP4におけるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜６％メタノールの勾配溶離）によって精製して、所望生成物をクリーム色の固体（１７．３ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．６３〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．２７〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ２
｛３−［２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２２１】
【化１８】
2012519678.tif 000020
【０２２２】
トルエン（１２０ｍＬ）中のトリブチル−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−スタンナン（９．７９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）及び［３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（ステップ１）、（９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、窒素で再充填（３サイクル）し、次いで１８時間加熱還流した。シリカ上へ直接の真空濃縮及びBiotage社製SP4におけるフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１５〜８０％酢酸エチルの勾配溶離）による精製により、所望生成物を黄色油（５．３７ｇ、６１％）として得た。ＮＭＲは約１０％の不純物を示し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．４１（ｍ，７Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ステップ３
［３−（２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２２４】
【化１９】
2012519678.tif 000021
【０２２５】
氷酢酸（６０ｍＬ）中の｛３−［２−クロロ−５−（（Ｚ）−２−エトキシ−ビニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５．３７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）溶液を、１時間撹拌還流した。次いで、酢酸を真空除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）とＤＣＭ（８０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、１２〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配）で溶離するBiotage社製SP4におけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、所望生成物を黄色油（２．９５ｇ、６２％）として得た。ＮＭＲは約８％の不純物を示し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ  ｐｐｍ  ２．０３〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．４１（ｍ，６Ｈ）、８．８２〜８．８６（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ４
｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２２７】
【化２０】
2012519678.tif 000022
【０２２８】
［３−（２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．１３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミン（７０４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（４４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．１９ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）と合わせ、密封し、次いで窒素ガスでパージした。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。混合物を排気し、次いで、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、所望生成物を薄褐色固体（１．０５ｇ、６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．８８〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、４．０８〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ５
［７−（３−アミノ−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
エタノール（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中の、ステップ４において記載した通りの｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で１８時間撹拌し、これにより部分反応物を得た。混合物をCeliteに通して濾過し、さらなる酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させ、次いでエタノール／酢酸エチル（２．５：１）に再溶解し、新鮮な１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下でさらに１８時間撹拌した。混合物を再度Celiteに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカに予め吸着させ、次いで、ＤＣＭ中０〜５％の（メタノール中０．１％アンモニア）の勾配のプレパックシリカカートリッジ（１０ｇ）に通して溶離することによって精製して、オフホワイトの固体（２３０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．７９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．５３（ｍ，６Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、４．１４〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
中間体８
（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【０２３１】
【化２１】
2012519678.tif 000023
【０２３２】
ステップ１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のモルホリン（７３μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を蒸発させ、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で分配し、層を分離した。水層をさらなるＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、希釈ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄色油を得、これをさらに精製することなくステップ２において使用した。
【０２３３】
ステップ２
ステップ１において記載した通りの［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び４Ｍの塩化水素ジオキサン溶液（３×ｍＬ）を合わせ、室温で３時間撹拌した。揮発性化合物を蒸発させ、水を残留物に添加し（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調整した。次いで、得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、所望生成物を黄色油（１５９ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ３．４６〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、５．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体９
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
【０２３５】
【化２２】
2012519678.tif 000024
【０２３６】
ステップ１
４−［２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−エチル］−モルホリン
【０２３７】
【化２３】
2012519678.tif 000025
【０２３８】
Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリンＨＣｌ塩（２．１ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．２４ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に小分けにして添加した。混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却させた。ＥｔＯＡｃ及び水で希釈後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、５０：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル（１００ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色油（９８７ｍｇ、４９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ２．３０〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋  ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ２
１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−［２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−エチル］−モルホリン（９６４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１１７ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下、室温で終夜撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮して、赤色油（７７５ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ２．３０〜２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋  ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体１０
１−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン
【０２４１】
【化２４】
2012519678.tif 000026
【０２４２】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−メチル−１，４−ジアゼパン（１．５７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２．２０ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、生成物を黄色／橙色固体（２．８２ｇ、９５％）として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ  ｐｐｍ  ２．０８〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．６５〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．６２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
中間体１１
６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−アミン
【０２４４】
【化２５】
2012519678.tif 000027
【０２４５】
丸底フラスコに、エタノール（５０ｍＬ）中の１−メチル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン（２．８２ｇ）及び１０％パラジウム炭素（２８２ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をceliteに通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物を暗紫色油（２．４ｇ、９８％収率）として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．７９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体１２
４−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール
【０２４７】
【化２６】
2012519678.tif 000028
【０２４８】
磁気撹拌器、温度計及び添加漏斗を備えた三口丸底フラスコに、マグネシウム切削屑（２．１０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）を投入した。１，４−ジブロモベンゼン（２０ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１８０ｍＬ）に溶解し、添加漏斗に入れた。数ｍＬのこの溶液を反応混合物に添加し、続いて、反応を開始するために、ヨードエタン（６５μｌ、０．０００８１ｍｏｌ）及び数粒のヨウ素を添加した。ホットエアガンによって局部加熱を行い、反応物が還流を維持できるようになったら、１，４−ジブロモベンゼン溶液の残りを滴下添加した。添加完了後、次いで混合物を３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷却させた後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−メチルピペリジン−４−オン（１０．４ｍＬ、０．０８４８ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させた。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウムの溶液（水溶液）に注ぎ入れた。混合物を濃縮した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）を使用して残留物を塩基性化した。次いで、ＤＣＭを使用して混合物を抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、粗黄色固体を生じさせた。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、生成物を淡黄色固体（５．２６ｇ、２３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．５０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
中間体１３
４−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン−４−オール
【０２５０】
【化２７】
2012519678.tif 000029
【０２５１】
ジオキサン（６０ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．４９ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．２４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３４３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４０７ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の混合物を、丸底フラスコに入れた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、１００℃で終夜撹拌及び加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。混合物をＳｉＯ２のプラグに通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮して、粗赤色固体を生じさせた。ＤＣＭを残留物に添加し、不溶物を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて、赤色／橙色固体を得た。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、生成物を橙色固体（２．１８ｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ  ｐｐｍ  １．７６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．６７〜６．７２（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，８Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体１４
４−（４−アミノフェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール
【０２５３】
【化２８】
2012519678.tif 000030
【０２５４】
メタノール（８０ｍＬ）中の、４−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン−４−オール（２．１８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．１６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（７３６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ及び０．１ＭのＮａＯＨ（水溶液）で希釈した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、粗橙色固体を生じさせた。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、生成物を淡黄色固体（５５８ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．４８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
中間体１５
４−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチルピペリジン
【０２５６】
【化２９】
2012519678.tif 000031
【０２５７】
ステップ１
４−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール（４．０８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（７．９８ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを−７８℃で６時間撹拌した。混合物を室温に加温させ、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）及びＤＣＭで希釈した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）によって精製して粗生成物（３．７９ｇ）を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２５８】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物に、AD-mix α（１１．５ｇ）を室温で添加した。混合物を０℃に冷却し、ステップ１の生成物（３．７９ｇ）を反応混合物に添加し、これを０℃で２４時間撹拌した。固体亜硫酸ナトリウム（１１．５ｇ）を反応混合物に添加し、次いでこれを室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４５０ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、不溶物を濾過によって除去した。次いで、濾液を蒸発させた。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、表題化合物を淡黄色固体（２．２７ｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．７２〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．２４（ｍ，５Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
中間体１６
ベンズヒドリリデン−［４−（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
【０２６０】
【化３０】
2012519678.tif 000032
【０２６１】
ジオキサン（７０ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−メチルピペリジン（２．２７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．６８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．１６ｇ、２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８６ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、丸底フラスコに入れた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、１００℃で終夜撹拌及び加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。混合物をＳｉＯ２のプラグに通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。ＤＣＭを残留物に添加し、不溶物を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて、粗赤色固体を得た。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、所望生成物（２．８３ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．６８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．０６〜２．３３（ｍ，５Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７．３２〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
中間体１７
４−（４−メトキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン
【０２６３】
【化３１】
2012519678.tif 000033
【０２６４】
メタノール（１２５ｍＬ）中の、ベンズヒドリリデン−［４−（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミン（２．８３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（９５２ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、黄色固体（６００ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ  ｐｐｍ  １．８７〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜３．０５（ｍ，５Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．０６Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体１８
４−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【０２６６】
【化３２】
2012519678.tif 000034
【０２６７】
水素化ナトリウム、油中６０％分散（２．８７ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメクロレタミン塩酸塩（３．８８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモフェニルアセトニトリル（３．５２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に小分けにして添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮して、粗赤色固体を生じさせた。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、所望生成物（４．５３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．９０〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．３９（ｍ，５Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６８】
中間体１９
４−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル
【０２６９】
【化３３】
2012519678.tif 000035
【０２７０】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（４．５３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３．２６ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（７４９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８８８ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の混合物を、丸底フラスコに入れた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、１００℃で終夜撹拌及び加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。混合物をＳｉＯ２のプラグに通して濾過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、所望生成物（１．５３ｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．６６〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．３４（ｍ，５Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．３６〜７．６６（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体２０
４−（４−アミノフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【０２７２】
【化３４】
2012519678.tif 000036
【０２７３】
メタノール（７５ｍＬ）中の、４−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル（１．５３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７９４ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５０４ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒除去、続いてBiotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、所望生成物を橙色／褐色油（７７１ｍｇ、８９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．７６〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．３４（ｍ，５Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
中間体２１
２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール
【０２７５】
【化３５】
2012519678.tif 000037
【０２７６】
乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（２．０１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモエタノール（６８７μｌ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮した。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、生成物を淡黄色／橙色油（１．２９ｇ、５３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．５８〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
中間体２２
１−（２−フルオロ−エチル）−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
【０２７８】
【化３６】
2012519678.tif 000038
【０２７９】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノール（６４０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（８１１μｌ、６．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌させた。混合物をＤＣＭ及び２ＮのＮａＯＨ（水溶液）で希釈した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、生成物を褐色／橙色油（２００ｍｇ、３１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．６０〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
中間体２３
４−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニルアミン
【０２８１】
【化３７】
2012519678.tif 000039
【０２８２】
丸底フラスコに、エタノール（７ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−エチル）−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（２００ｍｇ）及び１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をceliteに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を橙色油として生じさせた。Biotage社製SP4を使用するカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０．２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ勾配）による精製により、所望生成物を橙色固体（１０６ｍｇ、６０％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．４７〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２１〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４４〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．７９〜４．８６（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
[実施例１]
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０２８４】
【化３８】
2012519678.tif 000040
【０２８５】
中間体１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍｌ）と合わせ、密封し、次いで窒素ガスでパージした。反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、蒸発させ、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶離するシリカプラグに通して精製した。粗生成物を分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ緩衝液）によってさらに精製した。次いで、得られたＴＦＡ塩を、９：１  ＤＣＭ：メタノールの１ｇのIsolute-NH2カートリッジに通して溶離して、遊離塩基を白色固体（２９ｍｇ、４３％）として遊離させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．６３〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．００〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１１〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
[実施例２−９]
実施例２〜９は、実施例１と同様にして調製した（一般構造を以下に、続いて表にまとめた実施例を示す）。
【０２８７】
【化３９】
2012519678.tif 000041
【０２８８】
【表１】
2012519678.tif 000042
2012519678.tif 000043
【０２８９】
[実施例１０−１４]
実施例１０〜１４は、中間体３及び適切なアミンから実施例１と同様にして調製した（一般構造を以下に、続いて表にまとめた実施例を示す）。
【０２９０】
【化４０】
2012519678.tif 000044
【０２９１】
【表２】
2012519678.tif 000045
【０２９２】
[実施例１５]
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド
【０２９３】
【化４１】
2012519678.tif 000046
【０２９４】
中間体１（２３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、中間体８（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）と合わせ、密封し、次いで窒素ガスでパージし、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶離するシリカプラグに通して精製した。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によるさらなる精製により、所望生成物を白色固体（１１３ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．６６〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜２．００（ｍ，５Ｈ）、２．０２〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．１２〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
[実施例１６]
シクロペンタンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０２９６】
【化４２】
2012519678.tif 000047
【０２９７】
室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸（１８μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（２６μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（２４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で分配し、分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、所望生成物をクリーム色の固体（３５ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．４０〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、４．０８〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
[実施例１７]
ピラジン−２−カルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０２９９】
【化４３】
2012519678.tif 000048
【０３００】
室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（２６μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（２４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、所望生成物を黄色固体（４１ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ２．０３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、３．６７〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．１１〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２〜９．０７（ｍ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０１】
[実施例１８]
２−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アセトアミド
【０３０２】
【化４４】
2012519678.tif 000049
【０３０３】
室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のシクロプロピル酢酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（２６μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（２４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、次いで分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ緩衝液）によって精製した。得られたギ酸塩を、９：１  ＤＣＭ：メタノールの０．５ｇのIsolute-NH2カートリッジに通して溶離して、遊離塩基を白色固体（１７ｍｇ、２７％）として遊離させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ０．０４〜０．０９（ｍ，２Ｈ）、０．３６〜０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、２．９９〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ，４Ｈ）、４．０９〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
[実施例１９−２２]
実施例１９〜２２は、実施例１８と同様にして調製した（一般構造を以下に、続いて表にまとめた実施例を示す）。
【０３０５】
【化４５】
2012519678.tif 000050
【０３０６】
【表３】
2012519678.tif 000051
【０３０７】
[実施例２３−２６]
実施例２３〜２６は、実施例１８と同様にして調製した（一般構造を以下に、続いて表にまとめた実施例を示す）。
【０３０８】
【化４６】
2012519678.tif 000052
【０３０９】
【表４】
2012519678.tif 000053
【０３１０】
[実施例２７]
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３１１】
【化４７】
2012519678.tif 000054
【０３１２】
４ｍＬのChromacol社製チューブに、中間体１（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を投入した。３−フルオロアニリン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）を添加し、溶液を窒素で２分間パージし、次いで１０５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、シリカのショートパッド（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９：１で溶離）に通して濾過し、濾液を真空濃縮した。分取ＬＣＭＳによる精製により、生成物を淡黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（五重線，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２〜１．６９（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
[実施例２８−３１]
実施例２８〜３１は、中間体１及び適切なアミンから実施例２７と同様にして調製した。
【０３１４】
[実施例２８]
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３１５】
【化４８】
2012519678.tif 000055
【０３１６】
淡黄色固体；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．８９（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．６８（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
[実施例２９]
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド
【０３１８】
【化４９】
2012519678.tif 000056
【０３１９】
オフホワイトの固体；δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，ｂｒ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（五重線，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０〜１．７８（ｍ，１２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
[実施例３０]
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３２１】
【化５０】
2012519678.tif 000057
【０３２２】
淡黄色固体；δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（五重線，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９〜１．７７（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
[実施例３１]
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド
【０３２４】
【化５１】
2012519678.tif 000058
【０３２５】
淡黄色固体；δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（五重線，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６〜２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜１．７７（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４９（［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
[実施例３２、実施例３３]
実施例３２、実施例３３は、中間体２及び適切なアミンから実施例２７と同様にして調製した。
【０３２７】
[実施例３２]
シクロペンタンカルボン酸｛３−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３２８】
【化５２】
2012519678.tif 000059
【０３２９】
淡黄色固体；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０〜１．４４（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
[実施例３３]
シクロペンタンカルボン酸｛３−［２−（３−アセチルアミノ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３３１】
【化５３】
2012519678.tif 000060
【０３３２】
淡黄色固体；δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．８７（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（五重線，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９０（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．４２（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
[実施例３４]
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３３４】
【化５４】
2012519678.tif 000061
【０３３５】
中間体４及び３−フルオロアニリンから実施例２７と同様にして調製して、淡黄色固体を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｑｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｔｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜１．７７（ｍ，１０Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４０２／４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
[実施例３５]
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−クロロ−２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３３７】
【化５５】
2012519678.tif 000062
【０３３８】
中間体４及び６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミンから実施例２７と同様にして調製して、オフホワイトの固体を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜１．７７（ｍ，１０Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４７０／４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
[実施例３６]
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３４０】
【化５６】
2012519678.tif 000063
【０３４１】
中間体６及び３−フルオロアニリンから実施例２７と同様にして調製して、生成物を淡黄色固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｔｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜１．６５（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４６／４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
[実施例３７]
シクロブタンカルボン酸｛３−［５−シアノ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３４３】
【化５７】
2012519678.tif 000064
【０３４４】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のブロミド実施例３６（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．５ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、１分間脱気し、次いで、１８０℃で３０分間マイクロ波加熱しながら撹拌した。Celiteのショートパッドに通す濾過、真空濃縮、及び分取ＬＣＭＳによる精製により、真空蒸発後にＴＦＡ塩を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９：１に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、９：１で溶離する５００ｍｇのアミノプロピルカートリッジに通過させて、遊離塩基（７ｍｇ、５３％）を無色固体として遊離させた。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２，（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０〜１．６８（ｍ，８Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
[実施例３８]
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［５−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３４６】
【化５８】
2012519678.tif 000065
【０３４７】
中間体５及び３−フルオロアニリンから実施例２７と同様にして調製して、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  ２．０３（２  Ｈ，ｍ）、３．２１（２  Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ）、４．１７（２  Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ）、６．６２〜６．６９（１  Ｈ，ｍ）、７．０８（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０４，３．６６Ｈｚ）、７．１６〜７．２４（１  Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５５（１  Ｈ，ｍ）、７．５６（１  Ｈ，ｓ）、７．６６（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８９，１．１４Ｈｚ）、７．６９（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０４，１．３７Ｈｚ）、７．８１（１  Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４８，２．２３Ｈｚ）、８．５０（１  Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ）、８．７０（１  Ｈ，ｓ）、９．８４（１  Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３０／４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
[実施例３９]
シクロブタンカルボン酸（３−｛２−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピル）−アミド
【０３４９】
【化５９】
2012519678.tif 000066
【０３５０】
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、中間体１（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（２９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を、密封したChromacol社製チューブに投入した。内容物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。混合物を撹拌し、１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固させた。残留物を５：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルのプラグに通過させ、濃縮乾固させた。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ緩衝液）によって精製して、生成物（２１ｍｇ、３５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．６６〜１．７５（ｍ，１Ｈ）１．７９〜１．９９（ｍ，５Ｈ）２．０１〜２．１２（ｍ，４Ｈ）２．４４〜２．４８（ｍ，２Ｈ）２．９０〜２．９５（ｍ，１Ｈ）２．９９〜３．０６（ｍ，２Ｈ）３．７９〜３．８４（ｍ，２Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝３．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３〜７．５７（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３〜７．８７（ｍ，２Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
[実施例４０]
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３５２】
【化６０】
2012519678.tif 000067
【０３５３】
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の、中間体１（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（４４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（７８μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したマイクロ波反応器バイアルに投入した。反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１５０℃で４０分間照射した。混合物を濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、生成物（８．５ｍｇ、１６％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．６４〜１．７３（ｍ，１Ｈ）１．７５〜１．８３（ｍ，１Ｈ）１．８７〜１．９９（ｍ，４Ｈ）２．００〜２．１２（ｍ，２Ｈ）２．８５〜２．９２（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｑ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７〜７．７３（ｍ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）９．３９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
[実施例４１−５３]
【化６１】
2012519678.tif 000068
【０３５５】
下記の表にまとめた実施例は、中間体１及び適切なアミンから実施例４０と同様にして合成した。
【０３５６】
【表５】
2012519678.tif 000069
2012519678.tif 000070
【０３５７】
[実施例５４]
シクロブタンカルボン酸｛３−［２−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル｝−アミド
【０３５８】
【化６２】
2012519678.tif 000071
【０３５９】
シクロブタンカルボン酸［３−（２−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−アミド（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミン（２６．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９．４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を、密封したchromacol社製チューブ中でジオキサン（１．５ｍＬ）と合わせ、脱気し、次いで窒素ガスでパージした。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却させ、濃縮し、ＤＣＭ／メタノールで溶離するシリカプラグに通して精製した。残留物を質量トリガー分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ緩衝液）によって精製した。精製した材料をアミノプロピルカートリッジに通過させて、生成物を白色固体（１９ｍｇ、３４％）として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ  ｐｐｍ  １．６３〜１．８８（ｍ，２Ｈ）１．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）１．９９〜２．１５（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）６．４２〜６．４７（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．５６〜７．７５（ｍ，３Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）９．６７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
[実施例５５−６０]
実施例５５〜６０は、中間体１及び適切なアミンから実施例５４と同様にして調製した（一般構造を以下に、続いて表にまとめた実施例を示す）。
【０３６１】
【化６３】
2012519678.tif 000072
【０３６２】
【表６】
2012519678.tif 000073
【０３６３】
結果
以下に例示する全ての化合物は、ＴＢＫ１に対して１０μＭ以上のＩＣ５０値を有する。表２は、各化合物についての効能スコアを示す（＊＊＊＝ＴＢＫ１  ＩＣ５０  １００ｎＭ未満；＊＊＝ＴＢＫ１  ＩＣ５０  １００ｎＭ〜１μＭ；＊＝ＴＢＫ１  ＩＣ５０  １μＭ〜１０μＭ）。
【０３６４】
【表７】
2012519678.tif 000074
2012519678.tif 000075
2012519678.tif 000076
2012519678.tif 000077
2012519678.tif 000078
【０３６５】
【表８】
2012519678.tif 000079
2012519678.tif 000080
2012519678.tif 000081
【０３６６】
（参考文献）
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2012519678.tif 000085
2012519678.tif 000086
2012519678.tif 000087