(57)【要約】  本発明は、有効成分６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ[ｃ]クロメン−３−イルスルファメートを含む固体医薬組成物に関する。本発明は又、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ[ｃ]クロメン−３−イルスルファメート化合物の多形体にも関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ[ｃ]クロメン−３−イルスルファメートを有効成分として含み且つ少なくとも一種類の製薬上許容しうる賦形剤を含む固体の医薬組成物。
【請求項２】
経口投与のための固体形態がゼラチンカプセルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
固体形態が錠剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
錠剤が、組成物の全重量に対して、１〜３０％の有効成分；４０〜９２％の希釈剤；０．１〜２０％の崩壊剤；０．１〜８％の結合剤；０．１〜３％の滑剤；及び０．５〜３％の潤滑剤を含み、並びに被覆錠剤の全重量に対して約４．８％の被覆溶液を成分として含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
希釈剤が、次の賦形剤から選択される、請求項４に記載の医薬組成物：マンニトール、ラクトース若しくはラクトース一水和物、澱粉、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、又はマルトデキストリン。
【請求項６】
崩壊剤が、次の賦形剤から選択される、請求項４に記載の医薬組成物：澱粉、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、又はクロスポビドン。
【請求項７】
結合剤が、次の賦形剤から選択される、請求項４に記載の医薬組成物：ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（即ち、コポビドン）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アルファ澱粉、又はメチルセルロース。
【請求項８】
潤滑剤が、次の賦形剤から選択される、請求項４に記載の医薬組成物：ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸カルシウム又は水素化植物油。
【請求項９】
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）及び／若しくはコポビドン又は微結晶性セルロース（ＭＣＣ）及び／若しくはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の何れかを含む、請求項１及び２〜８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤の形態の、錠剤の全重量に対して、８〜２０％の有効成分；２０〜４０％のラクトース及び２５〜５０％の微結晶性セルロース（希釈剤として使用）；２〜８％のコポビドン（結合剤として使用）；１〜５％の澱粉グリコール酸ナトリウム（崩壊剤として使用）；０．２〜１．４％の流動剤；及び０．５〜２％の潤滑剤を含む、請求項１及び３〜９の一つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートが、１〜２０μｍの粒子サイズを有する、請求項１〜１０いずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートが、１〜１５μｍの粒子サイズを有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
即時的放出のためであることを特徴とする、請求項１〜１２いずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３いずれか一つに記載の医薬組成物であって、非被覆錠剤は、８００ｍｇの総重量を、好ましくは４００ｍｇの総重量を超えない当該医薬組成物。
【請求項１５】
６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートから出発する請求項１〜１４いずれか一つに記載の固体医薬組成物の製造方法であって、有効成分の粒子サイズを減じる段階を含むことを特徴とする当該製造方法。
【請求項１６】
粒子サイズを微粉化により減じる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
下記の段階を含む、請求項１〜１４いずれか一つに記載の固体医薬組成物の製造方法であって、混合物が、粉末に加えられた場合にその流動性を改善することを可能にする物質、滑剤等を含むことができる当該製造方法：
・ これらの成分をふるいにかけること
・ これらの成分の湿式造粒とその後の混合及び圧縮
・ コーティング溶液の製造。
【請求項１８】
滑剤が、二酸化ケイ素のコロイド溶液である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
湿式造粒段階において、有効成分及び予め混合した結合剤、希釈剤及び崩壊剤の全質量に対する水の質量が、約１０〜３０％である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
湿式造粒段階後に、これらの顆粒が、３％未満の残留水分が得られるまで乾燥される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
０．１〜２０μｍの粒子サイズの６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートの多形性化合物であって、Ｘ線粉末回折を用いて、角度(°２シータ)で表される特徴的ピーク(±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１３．１；１７．７；１９．０を示す当該多形性化合物。
【請求項２２】
粒子サイズが１〜１５μｍである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
粒子サイズが３〜７μｍである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
５μｍ±１μｍのサイズを有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ線粉末回折により、角度（°２シータ）で表される次の特徴的ピークを示す、請求項２１〜２４の一つに記載の化合物(±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１３．１；１５．０；１５．８；１７．０；１７．７；１９．０；２２．５。
【請求項２６】
１６０℃まで加熱してから１８〜２５℃の温度に戻した後に行なわれるＸ線粉末回折により、角度（°２シータ）で表される次の特徴的ピークを示す、請求項２１〜２５の一つに記載の化合物(±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１３．１；１７．７；１９．０（１６０℃への加熱中に生成された型に対応する更なるピークを含まない）。
【請求項２７】
５℃／分の温度勾配のＤＳＣを用いて、吸熱性溶融ピークを１７０℃±５℃に示し且つ吸熱性ピークを１８０℃±２℃に示し、１８０℃でのピークは、１７０℃での溶融中に交換されたエンタルピーの最大で１０％を表すと理解される、請求項２１〜２５の一つに記載の化合物。
【請求項２８】
ＤＳＣを用いて、１４０〜１５５℃で吸熱事象を示さない、請求項１〜７の一つに記載の化合物。
【請求項２９】
赤外線分光法を用いて、ｃｍ-1で表される次の特徴的なピークを示す、請求項１〜８の一つに記載の化合物（±５ｃｍ-1）：３３１０；３１６７；３０５９；８９１；７９８；７３３；６７９；４５５。
【請求項３０】
Ｘ線粉末回折を用いて、角度(°２シータ)で表される次の特徴的なピーク(±０．１°２シータ)：８．６；１１．３；２８．６を示す、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートの多形性化合物。
【請求項３１】
Ｘ線粉末回折を用いて、角度(°２シータ)で表される次の特徴的なピークを示す、請求項３０に記載の化合物(±０．１°２シータ)：８．６；１１．３；１２．０；１６．６；２０．９；２３．０；２８．６。
【請求項３２】
単結晶Ｘ線回折を利用して、下記のセルパラメーターを示し：
【表１】
2012517988.tif 000049
下記の換算座標（×１０4）及び同等の等方性の運動パラメーター（Å2×１０3）を示す、請求項３０又は３１の一つに記載の化合物：
【表２】
2012517988.tif 000050
【請求項３３】
５℃／分までのＤＳＣを用いて、１８０℃±２℃の吸熱性溶融ピークを示す、請求項３０〜３２いずれか一つに記載の化合物。
【請求項３４】
赤外線分光分析を用いて、ｃｍ-1で表される次の特徴的なピークを示す（±５ｃｍ-1）：３４０６；３２１７；１６７８；１０１１；５６３、請求項３０〜３３の一つに記載の化合物。
【請求項３５】
赤外線分光分析を用いて、ｃｍ-1で表される次の特徴的なピークを示す（±５ｃｍ-1）：３４０６；３２１７；３０８２；２９２４；１６７８；１３８５；１２６９；１１３４；１０１１；９３４；８４５；６０１；５６３；５３６、請求項３４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ[ｃ]クロメン−３−イルスルファメートを有効成分として含む固体医薬組成物に関するものである。この発明は又、この医薬組成物の製法、その医薬、特にある種の癌の治療のための医薬（酵素ステロイドスルファターゼを標的とする化合物１）としての利用にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
化合物６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ[ｃ]クロメン−３−イルスルファメート（以後、化合物１とも称する）を有効成分として含むこの発明による組成物は、安定な経口投与用医薬組成物であって、適当な生物学的利用能を提供するという利点を有する。
【０００３】
下記の構造：
【化１】
2012517988.tif 000002
の化合物１は、特許ＥＰ８８０５１４に記載されている。今日では、この化合物への注目は、L.W. Woo等（Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91）により記載されたようなそのスルファターゼ阻害活性及びこれが包含する治療用途のために増大している。ステロイド硫酸エステルの加水分解を担う酵素であるステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）の阻害は、例えば、ホルモン依存性乳癌を有する閉経後の患者に対する将来有望な新規な治療を代表する（Clin. Cancer Res. 2006; 12(5)）。
【０００４】
原則として、錠剤などの医薬組成物は、３通りの工程、湿式造粒法、乾式造粒法及び直接圧縮法によって製造することができる。
【０００５】
化合物１は、G. Amidonにより提案された生物薬剤学的分類システム即ちＢＣＳ（G.L. Amidon等、「A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the correlation of in vitro drug dissolution and in vivo bioavailability」、Pharm. Res. 12 (1995) 413-420参照）のクラス２に属する。そうして、その吸収、及びそれ故、その生物学的利用能は、投与される医薬形態の溶解速度に強く依存する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第８８０５１４号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】L.W. Woo等、Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91
【非特許文献２】Clin. Cancer Res. 2006; 12(5)
【非特許文献３】G.L. Amidon等、Pharm. Res. 12 (1995) 413-420
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来技術で公知の水相を用いる工程及び製剤、例えばクラス２の化合物の溶解度を増大させるために標準的様式において用いられる自己乳化性製剤（「自己乳化性薬物送達システム」）は、用いる賦形剤及び水相が化合物１と相容性でなく、製造段階において化学的劣化へと導くので、適当でない。
【０００９】
化合物１の安定性及び低い溶解度の問題のために、経時的に十分に安定であって且つ十分な濃度の有効成分を含んでいる錠剤の製造を可能にする配合物を得ることは困難であった。その上、圧縮性の乏しい組成物は、乾式プレス中の破砕並びに余りに遅い溶解プロファイルを生じた。水の存在下で容易に加水分解されうる化合物１の不安定性のために、湿式造粒法を想定することは困難であった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
予想外にも、化合物１の乾燥経口投与用形態を湿式造粒法により得ることを可能にする配合物が得られた。
湿式造粒法の場合には、成分を混合して、湿潤相中で結合剤を用いて造粒する。この結合剤は、湿潤相に溶解することができ又は造粒すべき粉末の混合物に取り込まれうる。次いでそれらの湿潤顆粒をふるいにかけ、乾燥させて、適宜粉砕した後に、錠剤に成形するために圧縮する。
【００１１】
予想外にも、化合物１の新規な固体の医薬組成物が見出され、経口経路による投与が意図されてきており、これは、この有効成分に特異的な問題を解決すること及びそれを湿式造粒法により得ることを可能にする。
【００１２】
この錠剤又はゼラチンカプセルの形態の経口投与用組成物は、固体形態の急速な溶解に安定であり、それ故、有効な生物学的利用能を伴う即時的放出を与える。
【００１３】
以上より、本発明の主題は、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ[ｃ]クロメン−３−イルスルファメートを有効成分として含み且つ少なくとも一種類の製薬上許容しうる賦形剤を含む固体の医薬組成物である。
【００１４】
本発明の主題は又、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ[ｃ]クロメン−３−イルスルファメートを有効成分として含み且つ少なくとも一種類の製薬上許容しうる賦形剤を含む、経口投与用の、好ましくは即時的に放出される経口投与用の固体の医薬組成物でもある。
【００１５】
本発明の主題は又、経口経路による投与のための、化合物１を有効成分として含み且つ少なくとも一種類の崩壊剤並びに一種以上の水分に対する保護剤を含む固体の医薬組成物でもある。
【００１６】
それ故、かかる薬剤は、有効成分を、加水分解に対して保護し、そうしてその劣化を防止する。好ましくは、化合物１は微粉化される。
【００１７】
この劣化は、主として、この医薬組成物の製造中に起き、特に、湿式造粒法の段階において起きるということが認められた。予想外にも、当分野で結合剤及び希釈剤としての性質の故に用いられる賦形剤の添加が有効成分を保護する効果を与えるということが示された。
【００１８】
本発明の主題は又、下記するような医薬組成物の製造方法でもある。従って、この発明の方法を、湿式造粒法を使用する錠剤の製造のための標準型の補助剤及び賦形剤を用いて実施することが可能である。
【００１９】
「即時的放出を伴う経口投与」又は「即時的放出を伴う経口投与用形態」又は「即時的放出を伴う組成物」とは、この発明においては、化合物１用に開発された適当なイン・ビトロ溶解試験によって、４５分以内に、好ましくは３０分以内に有効成分の少なくとも８０重量％のイン・ビトロでの溶解を与える投与又は経口投与用組成物を意味する。この試験は、パドル溶解装置を用いて、３７℃で、１００ｒｐｍで攪拌しながら、米国薬局方の基準に従って塩酸緩衝溶液（ｐＨ１．２）中で行なわれ、該装置は、０．１％界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムブロミドを含み、これは、有効成分の試験媒質中での十分な溶解度を得ることを可能にする。このアッセイは、紫外（ＵＶ）／可視光線の吸光度測定により、波長３１１ｎｍで行なわれる。
【００２０】
この発明により用いられる用語「滑剤（gliding agent）」又は「流動剤（flow agent）」とは、補助剤及び賦形剤をも意味し、ときには、潤滑剤及び顆粒の流動性及び流れを改善する薬剤と呼ばれる。
【００２１】
この発明による用語「百分法配合」とは、組成物の全重量に対する、有効成分又は賦形剤の重量％での所与の割合を意味する。
【００２２】
用語「結合剤」又は結着剤は、この発明によれば、生薬形態の構造及び結合力を維持するために用いられる補助剤又は賦形剤を示す。それらは、造粒段階における成分の顆粒形態での集合を可能にし、圧縮後の生薬形態の凝集を確実にする特性を有している。
【００２３】
用語「崩壊剤」は、この発明によれば、液体環境、例えば水中又は胃液中での錠剤の崩壊を促進するために配合物に加えることのできる賦形剤又は補助剤を示す。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は、多くの利点を、特に、下記の組合せで示す：
・増大した安定性及び
・この医薬形態の即時的溶解（３０分以内に少なくとも８０％）にリンクした増大した生物学的利用能。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】化合物１の組成物の、時間及び組成物中の有効成分の微粉化の影響の関数としての比較用溶解曲線を示す図である。各曲線は、異なる微粉化の化合物１を含む固体組成物に対応している。
【図２】化合物１の種々の組成物の、時間の関数としての比較用溶解曲線を示す図である。各曲線は、異なる崩壊剤を含む固体組成物に対応している。
【図３】化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の推定されたＸ線回折ダイヤグラムを示す図である。
【図４】化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の実験によるＸ線粉末回折ダイヤグラムを示す図である。
【図５】化合物１の種類(variety)Ｉの推定されたＸ線粉末回折ダイヤグラムを示す図である。
【図６】化合物１の種類Ｉの実験によるＸ線粉末回折ダイヤグラムを示す図である。
【図７】化合物１の種類ＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図８】化合物１の種類ＩのＩＲスペクトルを示す図である。
【図９】化合物１の種類Ｉの固体のＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１０】化合物１の１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の推定されたＸ線回折ダイヤグラムを示す図である。
【図１１】化合物１の１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の実験によるＸ線粉末回折ダイヤグラムを示す図である。
【図１２】化合物１の３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の推定されたＸ線回折ダイヤグラムを示す図である。
【図１３】化合物１の３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の実験によるＸ線粉末回折ダイヤグラムを示す図である。
【図１４】化合物１の多形相(polymorphic form)IIIの推定されたＸ線回折ダイヤグラムを示す図である。
【図１５】化合物１の多形相IIIの実験によるＸ線粉末回折ダイヤグラムを示す図である。
【図１６】化合物１の多形相IIIのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１７】化合物１の多形相IIIのＩＲスペクトルを示す図である。
【図１８】化合物１の多形相IIIの固体のＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１９】化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物（hemisolvate）の推定されたＸ線回折ダイヤグラムを示す図である。
【図２０】化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の実験によるＸ線粉末回折ダイヤグラムを示す図である。
【図２１】化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物のＴＧ−ＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２２】化合物１の多形相ＩＩの実験によるＸ線粉末回折ダイヤグラムを示す図である。
【図２３】化合物１の多形相ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図２４】化合物１の多形相ＩＩのＩＲスペクトルを示す図である。
【図２５】化合物１の多形相ＩＩの固体のＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
図１及び２は、賦形剤の効果並びに固体組成物のイン・ビトロでの振舞いを示している。
【００２７】
好ましくは、この発明による錠剤の製造のために用いられる方法は、錠剤の形成段階の前に湿式造粒段階を通過する。
【００２８】
事実、予想外にも、水相中での化合物１の低い安定性にもかかわらず、この錠剤は、湿式造粒段階を含む工程によって製造することができることが示された。この工程による錠剤の生産は、適切な賦形剤の存在下での化合物１の水相における安定化の恩恵を受ける。
【００２９】
この発明の第一の特徴によれば、化合物１は、０．１〜２０μｍの粒子サイズを得るために、適当な処理により得られる。優先的に、化合物１は、１〜１５μｍの、一層優先的には、２〜１０μｍの粒子サイズを有する。尚一層優先的には、化合物１は、５μｍ±２μｍのサイズを有する。
【００３０】
この発明の医薬組成物の製造に適した製薬上許容しうる賦形剤は、例えば、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分的に架橋されたポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）又はクロスポビドン、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー（又はコポビドン）例えばコリドンＶＡ６４共重合体、カルボキシメチルセルロース、アルファ化澱粉、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ピロリドン−２、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸カルシウム、糖類、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ワックスであってよく、又は水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール並びにこれらの変化する割合の混合物（水を伴うか又は伴わない）であってもよい。これらの賦形剤は、有効成分に添加されるが、下記の機能を有している：
−  希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース又はラクトース一水和物、澱粉、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、又はマルトデキストリン；
−  崩壊剤、例えば、澱粉、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、又はクロスポビドン；
−  結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（又はコポビドン）、カルボキシメチルセルロース、アルファ化澱粉、又はメチルセルロース；
−  流動剤又は滑剤、例えば、コロイドシリカ、又はタルク；
−  潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又は水素化植物油；
−  可溶化剤、例えば、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ポリグリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリジオール、ピロリドン−２、又はポリビニルピロリドン；
−  界面活性剤(又は表面活性剤)、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム。
【００３１】
本発明の主題は又、有効成分としての化合物１の経口経路による投与のための固体医薬組成物であって、化合物１及び少なくとも一の崩壊剤、一種以上の希釈剤及び一種以上の結合剤を含むことを特徴とする当該固体医薬組成物でもある。好ましくは、この化合物は、微粉化される。
【００３２】
好ましくは、この発明による医薬組成物は、経口投与のための固体形態であり、ゼラチンカプセルである。好ましくは、この発明による医薬組成物は、経口投与のための固体形態であり、錠剤である。
【００３３】
下記の組成物において、各種の賦形剤は、単独又は混合物であってよい。従って、「ｘ％の結合剤」は、ｘ％の単独の結合剤又は結合剤の混合物を意味する。
【００３４】
この発明による組成物は、次の百分法の配合に従って、ゼラチンカプセル中に配合することができる：１〜３０％の、好ましくは５〜２０％の有効成分；４０〜９２％の、好ましくは６５〜９２％の、非常に優先的には７５〜９０％の希釈剤；０〜１０％の結合剤、（好ましくは、０〜８％）；０〜３０％の崩壊剤（好ましくは、０〜２０％）；０〜５％の界面活性剤（好ましくは、０％）；０〜５％の可溶化剤（好ましくは、０％）；０．１〜３％の流動剤（好ましくは、０．９〜１．４％）；０．５〜３％の潤滑剤（好ましくは、０．６〜２．８％）。
【００３５】
優先的には、この医薬組成物は、上で規定したように、ゼラチンカプセルであり；一層優先的には、５〜３０％の有効成分；４０〜９２％の希釈剤；０〜８％の結合剤（好ましくは、０〜５％）；０〜３０％の崩壊剤；０〜５％の界面活性剤；０〜５％の可溶化剤；０．１〜３％の流動剤；及び０．５〜３％の潤滑剤を含む百分法配合のゼラチンカプセルである。
【００３６】
これらのゼラチンカプセルを配合するための好適な製薬上許容しうる賦形剤は、マンニトール、ラクトース、トウモロコシ澱粉、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムであり、一層特には、マンニトール、ラクトース、コロイドシリカ、及びステアリン酸マグネシウムである。
【００３７】
この発明による組成物は又、組成物の全重量に対して１〜３０重量％の好ましくは５〜２０重量％の、非常に優先的には８〜２０重量％の有効成分；４０〜９２％の、好ましくは６５〜９２％の、非常に優先的には７０〜８５％の希釈剤；０．１〜２０％の、好ましくは０．１〜１０％の、非常に優先的には１〜５％の崩壊剤；０．１〜８％の、好ましくは２〜５％の結合剤；０．１〜３％の滑剤（好ましくは、０．５〜１．４％）；０．２〜３％の潤滑剤（好ましくは、０．５〜２．８％）を含む百分法配合の錠剤（好ましくは、フィルムコート錠）中に配合することもできる。
【００３８】
これらの錠剤の配合に好適な賦形剤は、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース又はラクトース一水和物、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、カルボキシメチルセルロース、コロイドシリカ、ナトリウムステアリルフマレート、及びステアリン酸マグネシウムであり、一層特には、微結晶性セルロース、ラクトース、澱粉グリコール酸ナトリウム、コポビドン、コロイドシリカ、及びステアリン酸マグネシウムである。
【００３９】
やはり好ましくは、上で規定した医薬組成物は、錠剤の全重量に対して、８〜２０％の有効成分；７０〜８５％の希釈剤；１〜５％の崩壊剤；２〜５％の結合剤；０．５〜１．４％の流動剤；及び０．５〜２．８％の潤滑剤を含み、並びに、コート剤の全重量に対して約４．５〜５％、好ましくは４．８％の被覆溶液を含む百分法配合の錠剤（好ましくは、フィルムコート錠）である。
【００４０】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、次の賦形剤から選択される希釈剤を含む：マンニトール、ラクトース若しくはラクトース一水和物、澱粉、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、又はマルトデキストリン。
【００４１】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、次の賦形剤から選択される崩壊剤を含む：澱粉、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、又はクロスポビドン。
【００４２】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、次の賦形剤から選択される結合剤を含む：ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー（コポビドン）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、アルファ澱粉、又はメチルセルロース。
【００４３】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、次の賦形剤から選択される潤滑剤を含む：ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸カルシウム又は水素化植物油。
【００４４】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）及び／若しくはコポビドン又は微結晶性セルロース（ＭＣＣ）及び／若しくはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の何れかを含む。好ましくは、このＣＭＣは、４〜６％のレベルである。非常に優先的には、本発明による医薬組成物は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含む。非常に優先的には、本発明による医薬組成物は、コポビドンを含む。やはり非常に優先的には、本発明による医薬組成物は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）及びコポビドンを含む。非常に優先的には、本発明による医薬組成物は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含む。非常に優先的には、本発明による医薬組成物は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む。非常に優先的には、本発明による医薬組成物は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含む。
【００４５】
やはり好ましくは、選択される流動剤は、コロイドシリカ（即ち二酸化ケイ素のコロイド溶液）である。
【００４６】
やはり好ましくは、選択される潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。これらの錠剤の配合物に賦形剤として加えられる崩壊剤は、溶解速度を増大させ、高い凝集力を有する錠剤を用いても、即時的溶解を達成することを可能にする。文献（例えば、J. Balasubramaniam, T. Bee, Pharmaceutical Technology Europe, Vol. 21, Number 9, 2009, p 44-49）によれば、最も有効な崩壊剤は、クロスポビドンＡ型及びＢ型と、その後のクロスカルメロースナトリウムである。
【００４７】
好ましくは、本発明による錠剤の配合物において、用いられる崩壊剤は、澱粉グリコール酸ナトリウムであり、優先的には、１〜５％のレベルであり、非常に優先的には、３〜４％のレベルである。
【００４８】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、錠剤の全重量に対して、８〜２０％の化合物１；２０〜４０％のラクトース及び２５〜５０％の微結晶性セルロース（希釈剤として使用）；２〜８％のコポビドン（結合剤として使用）；１〜５％の澱粉グリコール酸ナトリウム（崩壊剤として使用）；０．２〜１．４％の流動剤；及び０．５〜２％の潤滑剤を含む錠剤であり、
非常に優先的には、錠剤の全重量に対して、８〜１５％の化合物１；３０〜４０％のラクトース及び４０〜５０％の微結晶性セルロース（希釈剤として使用）；２〜５％のコポビドン（結合剤として使用）；３〜４．５％の澱粉グリコール酸ナトリウム（崩壊剤として使用）；０．２〜１．４％の流動剤；及び０．５〜２％の潤滑剤を含む。
【００４９】
やはり非常に優先的には、上記のように、この医薬組成物は、錠剤の全重量に対して、約１０％の化合物１；３６．５％のラクトース；４５％の微結晶性セルロース；３％のコポビドン；４％の澱粉グリコール酸ナトリウム；０．５％のコロイドシリカ；１％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤である。用語「約」は、±０．５％を意味する。
【００５０】
この発明の変形物によれば、この組成物は、コーティング又はフィルムコーティングを含むことができる。
【００５１】
好ましくは、かかるコーティングは、有効成分の即時的放出に有意の影響を有さず、即ち、有効成分のイン・ビボでの放出速度論は、変化しない。
【００５２】
やはり好ましくは、このコーティングは、有効成分の味をマスクするという利点を有し、固体組成物の錠剤の携帯での処理のための安全な取扱いを可能にする。
【００５３】
この発明に記載された錠剤のために利用することのできるコーティング工程は、当業者に周知である。
【００５４】
この錠剤がコーティングを含む場合には、後者は、好ましくは、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）により構成される群から選択されるポリマーを含むが、これらに限られない。特に、ポリエチレングリコール（マクロゴール）及び既に配合されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコーティング混合物を、Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩホワイトの名称でColorcon社により市販されているもの（ラクトース一水和物、ヒプロメロース、二酸化チタン（Ｅ１７１）、トリアセチン）などの固体の経口投与用医薬形態の水性フィルムコーティングに利用することが可能である。Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩホワイトは、水に可溶性であり、錠剤の形態で経口投与された医薬組成物の即時的崩壊を可能にする。
【００５５】
好ましくは、本発明による固体医薬組成物は、錠剤の形態で与えられる。この発明は又、即時的溶解性の錠剤並びにコーティング又はフィルムでカバーされた錠剤にも関係する。
【００５６】
医薬組成物は、例として記載されており、決して、この発明の範囲を制限するものではない。
【００５７】
従って、この発明の主題は又、上記したようなこの発明の化合物の、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートからの製造方法でもあり、粒子サイズを減じる段階を含むことを特徴とする。
【００５８】
優先的には、これらの粒子のサイズは、非プロトン性溶媒媒質中で、又は乾燥経路により、微粉状にすることにより低減される。
【００５９】
やはり優先的には、これらの粒子のサイズは、非プロトン性有機溶媒を用いる湿式粉砕によって低減される。
【００６０】
この発明は又、下記の段階を特徴とする、この発明の固体医薬組成物の製造方法にも関係する：
・ これらの成分をふるいにかけること；
・ コーティングを有しない錠剤の製造（湿式造粒法、混合及び圧縮）；
・ コーティング溶液の製造。
【００６１】
好ましくは、本発明による方法によって、湿式造粒段階において、有効成分及び予め混合した結合剤、希釈剤及び崩壊剤の全質量に対する水の質量は、約１０〜３０％である。
【００６２】
好ましくは、この発明による方法によって、湿式造粒段階後に、これらの顆粒は、３％未満の残留水分が得られるまで乾燥される。
【００６３】
この組成物は、この製造工程のすべての段階において、当業者に公知の慣用の装置によって製造される。
【００６４】
本発明による配合物は、次の工程によって、製造することができる：第一の混合物を製造し、それは、有効成分により構成され、それは、先ず、結合剤、及び一種以上の希釈剤並びに崩壊剤を含む組成物に含まれるある種の賦形剤と同時にふるいにかけられる。
【００６５】
このふるいかけ段階は、マニュアルシーブなどの適当なデバイスにて、ふるいを用いて行なわれる。
【００６６】
これらのふるい分けした物質を、次いで、攪拌式造粒機に導入して、約５分間混合する。混合速度は、選択した装置による。
【００６７】
次いで、この造粒のための水のマスを、造粒すべき固相に対するその割合が優先的に約１０〜３０％となるように調製する。造粒すべき固相とは、結合剤のマスに加えた有効成分及び予め混合された賦形剤の全マスを意味する。
【００６８】
この造粒のための結合剤は、粉末形態で又は優先的には、造粒溶液を構成するために、あるかさの水に溶解されて混合物に添加される。
【００６９】
この工程の出発時に得られる混合物を、次いで、好ましくは「高剪断力」型の攪拌造粒機にて、造粒溶液を用いる湿式経路によって造粒する。この造粒すべき溶液の添加後の造粒時間は、１０分未満であり、優先的には、５分未満である。
【００７０】
この最後の段階から生じる顆粒を、次いで、慣用の装置例えば流動層乾燥器で乾燥させることができる。好ましくは、これらの顆粒は、３％未満の残留水分が達成されるまで乾燥される。こうして乾燥された顆粒は、慣習的に錠剤の内相と呼ばれる部分を構成する。次いで、それらは、研摩によって調整される。
【００７１】
予め得られた調整された顆粒及び、崩壊剤の一部分、粉末の流動性を改善することを可能にする流動剤、及び最後に潤滑剤により構成されるいわゆる外相により構成される第２の混合物を製造する。
【００７２】
この外相の賦形剤は、先ず、マニュアルシーブなどの適当なデバイスにて、ふるいにかけられる。
【００７３】
これらの顆粒、崩壊剤及び流動剤を、次いで、混合してから、潤滑剤を導入する。
【００７４】
錠剤の形態の配合物の製造のために、最終生成混合物を、次いで、例えばロータリー式のプレスを用いて錠剤にすることができる。
【００７５】
４００ｍｇの錠剤の硬さは、６〜１２ｋパスカル（ｋＰａ）であってよい。１００ｍｇの錠剤の硬さは、４〜８ｋＰａであってよい。
【００７６】
これらの錠剤を、次いで、フィルムコーティングタービンにて、予め、好ましくは、純水に１６％のＯｐａｄｒｙＩＩ（商標）を添加することにより、用意した被覆用懸濁液をスプレーすることにより被覆することができる。
【００７７】
フィルムコーティング中、製品の温度は、３５〜５５℃とする。
【００７８】
好ましくは、乾燥後の錠剤の質量の増加は、フィルムコーティング前の錠剤の質量の４〜６％である。
【００７９】
これらの錠剤は、パッケージに入れて、ブリスターパック又は瓶入りで保存することができる。
【００８０】
この発明によれば、非被覆錠剤は、好ましくは、８００ｍｇの総重量を、好ましくは、４００ｍｇの総重量を超えない。
【００８１】
この発明は、最終的には、前記のように、癌、優先的にはホルモン依存性の癌及びやはり優先的に乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌又は卵巣癌を治療するための、この発明の医薬組成物の利用に関係する。
【００８２】
本願は又、化合物６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメート（即ち、スルファミン酸６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−６−オキソベンゾ［ｂ］シクロヘプタ［ｄ］ピラン−３−イルエステル即ち化合物１）の多形体にも関係する。この発明は又、これらの多形相の製法、それらの有効成分としての利用、一層特にある種の癌の治療のための有効成分としての利用にも関係する。この発明は又、これらの多形相を有効成分として含む医薬組成物とも関係する。
【００８３】
Wooにより簡潔に記載されて、以後種類Ｉと呼ばれる形態は、特徴的な赤外吸収バンドを生成する。出願人は、構造の完全な特性決定のために適当な大きさと品質の単結晶を得た。
【００８４】
従来技術において得られた結晶は、良好な生物学的利用能を与えず、それらの調製物は、産業的規模に移行することができない。
【００８５】
その上、出願人は、化合物１の結晶を、産業的過程により得た。顕微鏡観察は、結晶の進行性の不透明化を約１４０〜１４５℃で観察することを可能にする。この現象は、不可逆的であり：結晶は、ゆっくりした又は急速な冷却後に、その最初の外観を回復しない。ＤＳＣにおいては、固−固転移に対応する吸熱現象が、１４０℃から観察される。第２の吸熱のピークは、未変換の種類Ｉの溶融に対応する１７０℃で観察される。第３の吸熱のピークは、１８０℃で観察される。この第３のピークは、固−固転移中に生成された他の多形相の溶融に対応する。連続的に１６０℃まで加熱してから１８〜２５℃にまで冷却されたこの化合物に対して行なわれたＸ線粉末回析により、化合物１の種類Ｉのこれらの特性に加えて、幾つかのピークが観察され、これらのピークは、加熱中に生成した他の多形相に対応している。
【００８６】
従って、産業的条件下で得られた結晶は、ＤＳＣにより及び／又は１６０℃への加熱後のＸ線粉末回折により検出された不均質性を示す。この不均質性は、化合物の加熱中のグレーン成長及び他の結晶形の成長を与え、これは、加熱中の生成物を不安定にする。
【００８７】
不均質性とは、ここでは、変色又はポリタイプを含む結晶中又は結晶上の欠陥を意味し、これは、慣用の光学顕微鏡又は偏光装置を備えた顕微鏡によって及び／又は示差エンタルピー分析及び／又はＸ線粉末回折により及び／又は共焦点ラマン顕微鏡観察によって検出することができる。従って、結晶中のかかる不均質性の存在は、有効成分の保存中に、又は錠剤、ゼラチンカプセル、クリーム、又は他の生薬形態の製造工程中に、多くの問題へと導く。例えば、相対湿度ストレスは、医薬有効成分に対して許容しえない挙動へと導きうる。その上、Y. Mnyukh Fundamentals of solid-state phase transitions, ferromagnetism and ferroelectricity (2001)により示されたように、これらの欠陥は、固−固転換をある機構（グレーン成長）によってプレコード化（pre-code）しうる。
【００８８】
現在、この分子の臨床的開発のためには、ある結晶形を選択し、産業的条件下でのその生産を達成することが必要であり、鍵となる因子は、その熱安定性及び生物学的利用能である。
【００８９】
それ故、出願人が解決することを提案する技術的課題は、化合物１の、産業的規模で用いうる条件下で安定で且つ生物学的利用能のある形態である。
【００９０】
当業者には、機械的処理による粒子サイズの低減を目的とした処理は、結晶化相に、欠陥、残留ストレス、多形転移、部分的又は全体的非晶質化（状況によっては、化学分解を伴う）を生じうることは公知である（Jet-milling; from a particle perspective predicting particle fracture based on mechanical material properties Onno M. de Vegt; PhD thesis University of Groningen; 19 October 2007; Garnier, S.; Petit, S.J Mallet, F.; Petit, M.-N.; Lemarchand, D.; Coste, S.; Lefebvre, J.; Coquerel, G., Influence of aging, grinding and preheating on the thermal behaviour of α-lactose monohydrate. Int. J. Pharm. 2008, 361, 131-140）。
【００９１】
化合物の、一つより多くの結晶形で存在する能力は、用語「多形性」により規定され、その異なる結晶形は、「多形種類（polymorphic varieties）」又は「多形体（他形相）」として知られる。多形性は、固体状態の有効成分の多くの特性に影響を与えうる。一の物質の種々の多形性は、例えばそれらの溶解度に直接影響しうるそれらの物性により、互いに、相当に異なることがありうる。多形性は、多くの有機化合物について示されている。
【００９２】
非常に予想外なことに、出願人は、今や、粒子サイズの低減を目的とする産業的条件下で得られる化合物１の適当な処理が、有効成分の配合物と適合する粒子サイズを有する化合物１の種類Ｉを生成することができ、同時に、結晶中の異成分の濃度を付随的に低減させ、そうして、化合物１の安定で生物学的利用能のある形態を産業的規模で用いることのできる条件下で与えることを見出した。実験部に記載したＤＳＣ及びＸ線粉末回折分析は、こうして得られた種類Ｉが増大した安定性を有することを示すことを可能にする。
【００９３】
従って、この発明の主題である低粒子サイズの種類Ｉは、種々の分析法例えば固体のＸ線粉末回折、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、ラマン分光法、赤外線分光法又はＮＭＲによって特性決定することができる。
【００９４】
この発明の主題は、化合物１の結晶ＤＭＳＯの２型の溶媒和化合物でもあり、これは、Ｘ線粉末回折を利用して、角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示す(±０．１°２シータ)：７．６；１８．７；２４．２；２９．９。
【００９５】
非常に予想外なことに、出願人は、今や、グレーン成長及び他の結晶の成長を与える異成分を有する産業的条件下で得られたＩ型の結晶が、化合物の加熱中に、高温で安定なIII型を形成することを見出した。本発明の主題は、この化合物１の新規なIII型である。このIII型は、１４５℃より高温で、熱力学的に安定であるという利点を有している。
【００９６】
この発明のIII型の化合物１に対する幾つかの合成経路があり、その一つは、ＩＩ型と呼ばれる化合物１の他の新規な結晶形の中間体を経由するものである。
【００９７】
化合物１の種類Ｉは、Ｘ線粉末回折により特性決定することができ、回折ダイヤグラムは、特に、角度(°２シータ)で表される特徴的ピークを有する(約±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１３．１；１７．７；１９．０。
【００９８】
これらの±０．１°２シータの誤差を伴う角度(°２シータ)は、Braggの法則による反射角、即ち、試料へのＸ線の入射角を表す。
【００９９】
粒子サイズの低減前の化合物１の種類Ｉは、単結晶のＸ線分析によって特性決定することができる。
【０１００】
低減された粒子サイズの化合物１の種類Ｉは、Ｘ線粉末回折ダイヤグラムによって特性決定することができる（図６）。
【０１０１】
化合物１の種類Ｉは、上記のように、ＤＳＣサーモグラムによって特性決定することもできる（図７）。
【０１０２】
化合物１の種類Ｉは、上記のように、赤外線スペクトルによって特性決定することもできる（図８）。
【０１０３】
化合物１の種類Ｉは、上記のように、固体のＮＭＲスペクトルによって特性決定することもできる（図９）。
【０１０４】
それ故、出願人は、適当な処理により得られた化合物１の種類Ｉを、０．１〜２０μｍの粒子サイズを得るために提供する。
【０１０５】
本発明は、多くの利点を、特に、増大した安定性及び生物学的利用能に有する。
【０１０６】
それ故、本発明の主題は、０．１〜２０μｍの粒子サイズの６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートの多形性化合物であり、これは、Ｘ線粉末回折により、角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示す(±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１３．１；１７．７；１９．０。
【０１０７】
優先的に、この発明の化合物は、１〜１５μｍの粒子サイズを有する。
【０１０８】
一層優先的には、この発明の化合物は、３〜７μｍの粒子サイズを有する。
【０１０９】
尚一層優先的には、この発明による化合物は、５μｍ±１μｍのサイズを有する。
【０１１０】
好ましくは、上で規定した化合物は、Ｘ線粉末回折により、角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示す(±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１３．１；１５．０；１５．８；１７．０；１７．７；１９．０；２２．５。
【０１１１】
やはり優先的に、上で規定した化合物は、１６０℃まで加熱してから１８〜２５℃に戻した後に行なわれるＸ線粉末回折により、角度（°２シータ）で表される次の特徴的ピークを示す(±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１３．１；１７．７；１９．０（１６０℃への加熱中に生成された型に対応する更なるピークを含まない）。
【０１１２】
非常に優先的には、上で規定した化合物は、５℃／分の温度勾配を有するＤＳＣを用いて、吸熱性溶融ピークを１７０℃±５℃に示し且つ吸熱性ピークを１８０℃±２℃に示し、１８０℃でのピークは、１７０℃での溶融中に交換されたエンタルピーの最大で１０％を表すということが理解される。
【０１１３】
やはり非常に優先的には、上で規定した化合物は、ＤＳＣを用いて、１４０〜１５５℃で吸熱事象を示さない。
【０１１４】
尚一層優先的には、上で規定した化合物は、赤外線分光法を用いて、ｃｍ-1で表される特徴的なピークを示し（±５ｃｍ-1）：３３１０；３１６７；３０５９；８９１；７９８；７３３；６７９；４５５；尚一層優先的には、次の特徴的なピークを示した（±５ｃｍ-1）：３３１０；３１６７；３０５９；２９２８；２８５８；１６９０；１６０５；１４５４；１３８５；１２６１；１１８８；１１２６；９４１；８９１；８５３；７９８；７３３；６７９；５９８；５４４；４５５。
【０１１５】
一変形によれば、この発明は、上で医薬として規定した化合物に関係する。
【０１１６】
この発明による化合物は、様々な医薬組成物に配合することができる。固体形態の場合には、それは、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬であってよい。液体形態の場合には、それは、例えば、溶液、乳濁液、懸濁液又はシロップであってよい。この発明の化合物の投与は、例えば、局所経路、経口経路により、筋肉注射、皮下注射により、そして特に、ゼラチンカプセル、錠剤、パッチ又はクリームの形態で行なうことができる。
【０１１７】
適当な支持体又は賦形剤は、例えば、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニル−ポリピロリドン（又はクロスポビドン）、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、アルファ澱粉、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリジオール、ピロリドン−２、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸カルシウム、糖類、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ワックスであってよく、又は水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール類、それらの割合を変化させた混合物でもよい（水を伴っても伴わなくてもよい）。有効成分に添加されるこれらの支持体は、下記するように役立つ：
− 希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、澱粉、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、又はマルトデキストリン；
− 崩壊剤、例えば、澱粉、ナトリウムクロスカルメロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、又はクロスポビドン；
− 結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、アルファ澱粉、又はメチルセルロース；
− 流動剤、例えば、コロイドシリカ、又はタルク；
− 潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸カルシウム又は水素化植物油；
− 可溶化剤、例えば、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリジオール、ピロリドン−２、又はポリビニルピロリドン；
− 界面活性剤(又は、表面活性剤)、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム。
【０１１８】
この発明の組成物は、ゼラチンカプセル中に、次のように配合することができる：５〜３０％の有効成分（優先的には、６〜１３％）；４０〜９２％の希釈剤（優先的には、６５〜９２％；非常に優先的には８５〜９０％）；０〜３０％の崩壊剤（優先的には、０〜２２％；非常に優先的には０％）；０〜５％の界面活性剤（優先的には、０％）；０〜５％の可溶化剤（優先的には、０％）；０．１〜３％の流動剤（優先的には、０．９〜１．４％）；０．５〜３％の潤滑剤（優先的には、０．６〜２．８％）。
【０１１９】
これらのゼラチンカプセルを配合するための好適な賦形剤は、マンニトール、ラクトース、トウモロコシ澱粉、ステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムであり、一層特には、マンニトール、ラクトース、コロイドシリカ、及びステアリン酸マグネシウムである。
【０１２０】
この発明による組成物は又、５〜３０％の有効成分（優先的には、７〜１５％、非常に優先的には１０〜１５％）；４０〜９２％の希釈剤（優先的には、３４〜８９％、非常に優先的には７０〜８５％）；０〜４０％の崩壊剤（優先的には、０〜２０％、非常に優先的には、３〜５％）；０〜８％の結合剤（優先的には、２〜５％）；０．１〜３％の流動剤（０．５〜１．４％）；０．５〜３％の潤滑剤（優先的には、０．５〜２．８％）を含む錠剤中に配合することもできる。
【０１２１】
これらの錠剤を配合するのに適した賦形剤は、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、コロイドシリカ、マグネシウムステアリルフマレート、及びステアリン酸マグネシウムであり、一層特には、微結晶性セルロース、ラクトース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、コロイドシリカ、及びステアリン酸マグネシウムである。
【０１２２】
変形物によれば、この発明は、有効成分として、０．１〜２０μｍの粒子サイズの６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートを、少なくとも一種の製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物に関係し；優先的には、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートは、１〜１５μｍの粒子サイズを有し；一層優先的には、３〜７μｍのの粒子サイズを有し、更に優先的には、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートは、５μｍ±１μｍのサイズを有する。
【０１２３】
優先的には、この医薬組成物は、上記のように、有効成分として、前に規定したように、種類Ｉの化合物１を含む。
【０１２４】
非常に優先的には、この医薬組成物は、上で規定したように、ゼラチンカプセルであり；一層優先的には、５〜３０％の有効成分；４０〜９２％の希釈剤；０〜３０％の崩壊剤；０〜５％の界面活性剤；０〜５％の可溶化剤；０．１〜３％の流動剤；及び０．５〜３％の潤滑剤を含むゼラチンカプセルでもある。
【０１２５】
やはり非常に優先的には、この医薬組成物は、上で規定したように、錠剤であり、一層優先的には、５〜３０％の有効成分；４０〜９２％の希釈剤；０〜４０％の崩壊剤；０〜８％の結合剤；０．１〜３％の流動剤；及び０．５〜３％の潤滑剤を含む錠剤でもある。
【０１２６】
化合物１の合成経路は、特許ＥＰ８８０５１４に記載されたように又はL.W. Woo等、Chemistry & Biology, 2000, 7, 773-91によって、従来技術において構想されている。
【０１２７】
出願人は、今や、この化合物が２つの化学段階にて合成されうることを見出した。その第一段階は、強酸（例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸）中での、２−カルベトキシシクロヘプタノンのレゾルシノールとの縮合よりなり、中間体３−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−６（７Ｈ）−オンが、アルコール／水混合物を用いる（例えば、エタノールを加えてから水を加える）沈澱により単離される。第二段階においては、スルホニルイソシアネートクロリドが、トルエン溶液中で、蟻酸の作用により、変換されて、スルファモイルクロリドとなり、次いで、溶剤例えばＤＭＡ中に溶解された前記の中間体と縮合される。この反応媒質を水で処理し、有機溶媒（好ましくは、２−メチルテトラヒドロフラン：ＭｅＴＨＦ）により抽出し、次いで、粗化合物１が、貧溶媒(antisolvent)(好ましくは、メチルシクロヘキサン)を添加することにより、有機相から沈澱される。最後に、純粋な化合物１が、アセトン又は酢酸エチルへの高温での溶解及び貧溶媒（好ましくは、メチルシクロヘキサン）添加による沈澱による粗生成物の再結晶化によって得られる。
【０１２８】
結果として、この発明の主題は又、下記の段階を含むことを特徴とする、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートの製造方法でもある：
−  ２−カルベトキシシクロヘプタノンの、強酸中でのレゾルシノールとの縮合、
−  こうして得られた３−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−６（７Ｈ）−オンの、アルコール／水混合物を用いる沈澱による単離、
−  ３−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−６（７Ｈ）−オンの、非プロトン性溶媒中でのクロリドスルファモイルとの縮合、
−  得られた粗生成物の高温アセトン又は酢酸エチル中への溶解及び貧溶媒例えばメチルシクロヘキサンの添加による再結晶。
【０１２９】
この発明の化合物は、前に記載のように、化合物１から、粒子サイズの低減を目的とした処理によって、種類Ｉの形態で得られる。
【０１３０】
従って、この発明の主題は又、上記のこの発明の化合物の、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートからの、粒子サイズの低減の段階を含むことを特徴とする製造方法でもある。
【０１３１】
優先的には、これらの粒子のサイズは、微粉状にすることにより低減される。
【０１３２】
やはり優先的には、これらの粒子のサイズは、湿式研削により、有機非プロトン性溶媒を用いて低減される。
【０１３３】
本発明の主題は又、Ｘ線粉末回折を用いて、角度(°２シータ)で表される特徴的なピーク(±０．１°２シータ)：８．６；１１．３；２８．６を示す、６−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］クロメン−３−イルスルファメートの多形性化合物でもある（III型の化合物）。好ましくは、この化合物のIII型は、角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示す(±０．１°２シータ)：８．６；１１．３；１２．０；１６．６；２０．９；２３．０；２８．６。
【０１３４】
この発明の一層特別の主題は、上で規定したIII型の化合物であり、それは、単結晶Ｘ線回折を利用して、下記のセルパラメーターを示し：
【表１】
2012517988.tif 000003
下記の換算(reduced)座標（×１０4）及び同等の等方性の運動パラメーター（Å2×１０3）を示し：
【表２】
2012517988.tif 000004
下記の水素原子の座標（×１０4）及び同等の等方性転置パラメーター（Å2×１０3）（Ｕ（ｅｑ）は、直交テンソルＵijの値の３分の１に等しい）を示し：
【表３】
2012517988.tif 000005
下記の格子面間隔を示す：
【表４】
2012517988.tif 000006
【０１３５】
優先的には、この発明の主題は、上で規定したような、５℃／分でのＤＳＣを用いて、１８０℃±２℃の吸熱性溶融ピークを示す化合物（IIII型）である。
【０１３６】
好ましくは、この発明による化合物（III型）は、上で規定したように、赤外線分光分析を用いて、次のｃｍ-1で表される特徴的なピークを示す（±５ｃｍ-1）：３４０６；３２１７；１６７８；１０１１；５６３；
【０１３７】
そして、非常に優先的には、次のｃｍ-1で表される特徴的なピークを示す（±５ｃｍ-1）：３４０６；３２１７；３０８２；２９２４；１６７８；１３８５；１２６９；１１３４；１０１１；９３４；８４５；６０１；５６３；５３６。
【０１３８】
変形物によれば、この発明の主題は、医薬として、上で規定したように、III型の化合物である。
【０１３９】
この発明の主題は又、有効成分として、上で規定したようなIII型の化合物を、少なくとも一の製薬上許容しうる支持体と共に含む医薬組成物でもある。
【０１４０】
やはり、この発明の主題は、化合物１の１型の結晶ＤＭＳＯ溶媒和化合物でもあり、これは、Ｘ線粉末回折を用いて、角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示す(±０．１°２シータ)：６．６；１０．９；１３．１；１４．３；１５．７；１６．７；１７．４；１８．３；１９．６；２０．８；２１．９；２２．６；２３．０；２４．７；２４．９；２５．２；２５．５；２５．８；２６．６；２６．９；２７．２；２８．３。
【０１４１】
やはり、この発明の主題は、化合物１の３型の結晶ＤＭＳＯ溶媒和化合物でもあり、これは、Ｘ線粉末回折を用いて、角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示す(±０．１°２シータ)：９．８；１３．９；１６．０；１７．７；１９．１；２２．１。
【０１４２】
更に、この発明の主題は又、化合物１の結晶１，４−ジオキサン半溶媒和化合物でもあり、これは、Ｘ線粉末回折を用いて、角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示す(±０．１°２シータ)：９．８；１０．０；１０．８；１３．６；１３．９；１４．１；１５．９；１６．１；１８．０；１８．３；１９．０；１９．６；２０．０；２０．１；２０．２；２０．６；２１．４；２１．７；２１．８；２２．０；２２．２；２２．３；２３．４；２３．９；２４．３；２４．４；２４．９；２５．３；２５．４；２６．２；２７．０；２７．１；２７．３；２７．５；２８．２；２８．４；２８．５；２８．７；２９．１；２９．４。
【０１４３】
その上さらに、この発明の主題は、化合物１の多形化合物、ＩＩ型化合物でもあり、これは、Ｘ線粉末回折を用いて、角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示し(±０．１°２シータ)：９．４；１０．７；１２．８；１８．２；１８．９；１９．７；２０．４；２３．２；優先的には、角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示す(±０．１°２シータ)：９．４；１０．７；１２．２；１２．８；１５．１；１８．２；１８．９；１９．７；２０．４；２１．１；２２．０；２３．２。
【０１４４】
優先的には、このＩＩ型の化合物は、５℃／分でのＤＳＣを用いて、１６５℃±５℃の吸熱性溶融ピークを示し；一層優先的には、それは、赤外線分光法を用いて、特徴的なピークを示し（ｃｍ-1〜±５ｃｍ-1で表示）：３３５６；３３２１；３１８６；１５０４；８７２；７８７；尚一層優先的には、特徴的なピーク（ｃｍ-1〜±５ｃｍ-1で表示）：３３５６；３３２１；３１８６；３０７８；２９３２；２８５１；１６９３；１６０９；１５０４；１４６２；１３７７；１２６５；１１９２；１１２３；９３７；８７２；８３７；７８７；５９４を示す。
【０１４５】
この発明による化合物は、上記のように、化合物１から、更なる段階により得られ、それは、下記のものであってよい：
−  水中の１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の脱溶媒、
−  水中の３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の脱溶媒、
−  エタノール中での噴霧化、
−  アセトン中での噴霧化、
−  還流下でのクメン中での再糊状化、
−  熱処理と、その後の噴霧化と、その後の第二の熱処理、又は
−  ＩＩ型の熱処理。
【０１４６】
こうして、変形物によれば、この発明の主題は、上で規定したようなIII型の化合物の、化合物１から出発する製造方法であって、下記の方法の一つによる方法である：
−  ａ）上で規定したような１型の結晶ＤＭＳＯ溶媒和化合物へと導くための攪拌及びＤＭＳＯからの沈澱（この化合物は、次いで、水に溶解される）；
−  ｂ）上で規定したような３型の結晶ＤＭＳＯ溶媒和化合物へと導くための攪拌及びＤＭＳＯからの沈澱（この化合物は、次いで、水に溶解される）；
−  ｃ）エタノール中での噴霧化；
−  ｄ）アセトン中での噴霧化；
−  ｅ）還流下でのクメン中での再糊状化；
−  ｆ）１５５〜１６５℃の温度での、１０〜２０分間の熱処理と、その後の噴霧化と、その後の１５５〜１６５℃で１０〜２０分間の第二の熱処理、
−  ｇ）上で規定したようなＩＩ型の化合物の処理、そして：
−  １，４−ジオキサン中での化合物１の噴霧化により、
−  又は、上で規定したような結晶ＤＭＳＯ半溶媒和化合物へ導くための化合物１の攪拌及び１，４−ジオキサンからの沈澱により得られ、この化合物は、次いで、不活性気流中で５℃／分で２０〜８０℃に加熱することにより脱溶媒される、
この処理は、１５５〜１６５℃で６〜１０分間の熱処理よりなる。
【０１４７】
優先的には、この発明による方法は、上で規定したような１型の結晶ＤＭＳＯ溶媒和化合物の脱溶媒を、水中で完了する。
【０１４８】
優先的には、この発明による方法は、上で規定したような３型の結晶ＤＭＳＯ溶媒和化合物の脱溶媒を、水中で完了する。
【０１４９】
やはり優先的には、この発明による方法は、噴霧化を、エタノール中で完了する。
【０１５０】
やはり優先的には、この発明による方法は、噴霧化を、アセトン中で完了する。
【０１５１】
非常に優先的には、この発明による方法は、再糊状化を、還流下でクメン中で完了する。
【０１５２】
尚一層優先的には、この発明による方法は、１５５〜１６５℃で１０〜２０分間の熱処理と、その後の微粉化と、その後の１５５〜１６５℃で１０〜２０分間の第二の熱処理を完了し；
そして優先的には、これらの熱処理は、１６０℃±１℃で１５分間行なわれる。
【０１５３】
やはり尚一層優先的には、この発明による方法は、上で規定したように、II型の化合物の熱処理を、１５５〜１６５℃で６〜１０分間で完了し；
そして優先的には、この熱処理は、１６０℃±１℃で７．５分間行なわれる。
【０１５４】
やはり好ましくは、このII型の化合物は、上で規定したように、１，４−ジオキサン中での化合物１の噴霧化により得られ；又はII型の化合物は、上で規定したように、結晶１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の脱溶媒により得られる。
【０１５５】
変形物によれば、この発明の主題は、上で規定したような１型の結晶ＤＭＳＯ溶媒和化合物の製造方法であって、化合物１から出発して、攪拌及びＤＭＳＯからの沈澱による、当該製造方法である。
【０１５６】
変形物によれば、この発明の主題は、上で規定したような３型の結晶ＤＭＳＯ溶媒和化合物の製造方法であって、化合物１から出発して、攪拌及びＤＭＳＯからの沈澱による、当該製造方法である。
【０１５７】
変形物によれば、この発明の主題は、上で規定したような結晶１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の製造方法であって、化合物１から出発して、攪拌及び１，４−ジオキサンからの沈澱による、当該製造方法である。
【０１５８】
上記のＩＩ型について、それは、２つの合成経路によって得られうる：
−  直接に、１，４−ジオキサン中での噴霧化による
−  予め１，４−ジオキサンからの沈澱により得られた化合物１の１−４−ジオキサン半溶媒和化合物の脱溶媒による。
【０１５９】
やはり、他の変形によれば、この発明の主題は、上記のＩＩ型の化合物の製造方法であって、化合物１から出発し、下記の方法の一つによる、当該製造方法である：
−  １，４−ジオキサン中での噴霧化；
−  上記の結晶１，４−ジオキサン半溶媒和化合物を導くための、攪拌及び１，４−ジオキサンからの沈澱、該化合物は、次いで、不活性気流中での２０〜８０℃で５℃／分の加熱による脱溶媒に付される。
【０１６０】
好ましくは、上記のＩＩ型の化合物の製造方法は、上記の結晶１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の脱溶媒を経る。
【０１６１】
やはり好ましくは、上記のＩＩ型の化合物の製造方法は、１，４−ジオキサン中での噴霧化を経る。
【０１６２】
或は、この発明の主題は、上で規定した、種類Ｉの又はIII型の化合物の、癌；優先的にホルモン依存性の癌、やはり優先的には乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌又は卵巣癌から選択される癌を治療することを意図した医薬を製造するための利用である。
【０１６３】
後述の実験部は、上記の手順を説明するために与えられるものであり、この発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【０１６４】
別途規定しない限り、本願で用いられる技術的及び科学的用語は、当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。その上、すべての特許（又は特許出願）並びに他の参照を、参考として援用する。
【実施例】
【０１６５】
実験部：
１．この発明による組成物
実施例１ａ：
錠剤の形態であって、化合物１を有効成分として含む組成物を下記の表１に示した。かかる組成物は、５ｋｇのバッチ及び４０ｍｇの投与量につき、下記のダイヤグラムに従って、湿式造粒法により製造することができる。
【０１６６】
【表５】
2012517988.tif 000007
【０１６７】
【表６】
2012517988.tif 000008
【０１６８】
４０ｍｇの錠剤に塗布されたコーティングは、Opadry(商標)IIホワイト(Colorcon)よりなり；これは、即時放出型錠剤に用いるための市販されているコーティングの混合物である。このコーティングの主な目的は、薬物の悪い味をマスクすることである。それは又、強い有効成分を含む錠剤の包装作業中の取扱いに関連したリスクをも低減させる。
【０１６９】
実施例１ｂ：
ゼラチンカプセルの形態であって、化合物１を有効成分として含む組成物を下記の表２に示した。
【０１７０】
【表７】
2012517988.tif 000009
【０１７１】
２．崩壊剤の溶解プロファイルに対する効果
すべての賦形剤を、欧州薬局方集成に従って、分析する。
【０１７２】
崩壊剤の効果は、下記の第三節に記載した組成物２と１７の、澱粉グリコール酸ナトリウムなしでの、３０分での解散価値(dissolution values)の比較により見えてくる。
【０１７３】
崩壊剤の添加の、溶解プロファイルに対する効果について、種々の試験が行なわれてきており、錠剤の崩壊時間が研究された。澱粉グリコール酸ナトリウムＡ型(Explotab(商標))とアルファ化トウモロコシ澱粉(Starch 1500 (商標))の２種の崩壊剤の効果を研究するために、４つの組成の錠剤を生成した。
【０１７４】
【表８】
2012517988.tif 000010
【０１７５】
これらの得られた結果は、崩壊剤の添加が錠剤の溶解プロファイルを加速して、参照用カプセルに近いものとしていることを示している(図２参照)。
【０１７６】
３．湿式造粒工程中の有効成分に対する結合剤の保護効果
結合剤及び／又は希釈剤(微結晶性セルロース、コポビドン、カルボキシメチルセルロース)の保護効果を示す研究が、最終的な不純物のレベル並びにこれらの配合物の製造中の挙動の比較により行なわれた。湿式造粒法により得られた種々の固体組成物を、Waters社製の2487 UV 検出器を有するAlliance 2695システムにて、下記の表(表４)に記載された条件にしたがってＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）により分析した。
【０１７７】
【表９】
2012517988.tif 000011
【０１７８】
【表１０】
2012517988.tif 000012
【０１７９】
４．ブリスターパック内における６カ月及び１２カ月での、貯蔵条件の関数としての、５ｍｇ錠剤及び４０ｍｇ錠剤の安定性
ある錠剤形態(実施例１ａの百分法配合)は、一次包装後にブリスターパック内で安定であった。
【０１８０】
この目的は、この形態の、６カ月及び１２カ月の期間にわたる安定性をチェックすることである。
【０１８１】
推奨される通常の貯蔵条件は、２５℃及び６０％相対湿度(２５℃／６０％ＲＨ)であり、これらの条件下で生成されたデータを、それぞれ、５ｍｇ錠剤及び４０ｍｇ錠剤について、表６及び７に示してある。
【０１８２】
更に、他の貯蔵条件(例えば、４０℃／７５％ＲＨ)も又、６カ月安定性期間の最後まで調べて、生成されたデータを、それぞれ、５ｍｇ錠剤及び４０ｍｇ錠剤について、表８及び９に示した。
【０１８３】
【表１１】
2012517988.tif 000013
【０１８４】
表６は、複雑なアッセイを規定しており、不純物、及び５ｍｇの有効成分を含み、ブリスターパックに包装されて、２５℃／６０％ＲＨで貯蔵された錠剤の安定性研究からの溶解試験結果を与えるものである。
【０１８５】
【表１２】
2012517988.tif 000014
【０１８６】
表７は、複雑なアッセイを規定し、不純物、及び４０ｍｇの有効成分を含み、ブリスターパックに包装されて、２５℃／６０％ＲＨで貯蔵された錠剤の安定性研究からの溶解試験結果を与えるものである。
【０１８７】
【表１３】
2012517988.tif 000015
【０１８８】
表８は、複雑なアッセイを規定しており、不純物、及び５ｍｇの有効成分を含み、ブリスターパックに包装されて、種々の貯蔵条件下で貯蔵された錠剤の安定性研究からの溶解試験結果を与えるものである。
【０１８９】
【表１４】
2012517988.tif 000016
【０１９０】
表９において、アッセイ、不純物及び、４０ｍｇの有効成分を含みブリスターパックに包装されて種々の貯蔵条件化で貯蔵された錠剤の安定性研究の溶解の試験が一緒に分類されている。
【０１９１】
２５℃／６０％ＲＨでの１２カ月の貯蔵の後、このアッセイ及び溶解について、何らの有意の変化は認められなかった。
【０１９２】
９５％の信頼区間での回帰線により得られる結果の統計的分析は、少なくとも３年間の製品品質規格との一致を約束する。
【０１９３】
４０℃の温度及び７５％相対湿度(４０℃／７５％ＲＨ)での促進された安定性は、製品品質規格と一致して結果を示す。
【０１９４】
最も厳しい条件下での製品の安定性は、２５℃／６０％ＲＨで貯蔵された錠剤につき行なわれた計画において信頼を強化する。
【０１９５】
５．化合物１種類Ｉの製造
５．１ 化合物１の合成
実施例５： 第一段階は、メタンスルホン酸中での、２−カルベトキシシクロヘプタノンのレゾルシノールとの縮合からなり、この反応は、４時間にわたって、２５℃に達する。こうして形成された中間体の３−ヒドロキシ−８，９，１０，１１−テトラヒドロシクロヘプタ[ｃ]クロメン−６(７Ｈ)−オンは、エタノールを添加してから水を添加することにより沈澱し、それは、濾過により単離され、真空下で６０℃で乾燥されて、７８％の収率が得られる。第二段階において、スルホニルイソシアネートクロリドが、トルエン溶液中で、蟻酸の作用によって、スルファモイルクロリドに転化され、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド(ＤＭＡ)中に溶解された前記中間体と縮合される。この反応媒質を、水で処理して、２−メチルテトラヒドロフラン(２−ＭｅＴＨＦ)で抽出する。次いで、有機相にメチルシクロヘキサンを加えることにより得られた沈澱の濾過により、粗化合物１が得られる。最後に、純水な化合物１が、熱いアセトンに溶解させてメチルシクロヘキサンを加えることによる沈澱による、粗生成物の再結晶により得られる(貧溶媒メチルシクロヘキサンの添加は、収率の増大を主な目的としている)。
【０１９６】
化合物１は、こうして、収率６５％で得られ、以下に供せられる。
【０１９７】
こうして得られた実施例１を、粒子サイズの低減を目的とした適当な処理例えば微粉化(ポイント５．３未満)又は湿式粉砕(ポイント５未満)にかけることができる。
【０１９８】
５．２ 水中の化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の脱溶媒
実施例５ａ：化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物
１ｍＬのＤＭＳＯ(沸点＝１８９℃)を丸薬容器に注ぎ、次いで、１ｇの化合物１(実施例１)を加える。その溶液を、マグネチックスターラーバー及びマグネチックスターラーを用いて攪拌する。固体を溶液中に急速に通す。１ｇの化合物１を、再び、マグネチックスターラーで攪拌しながら加える。固体が部分的に溶解してから、ケーキングが認められる。このケーキングの試料を、まだ湿っている間に、Ｘ線粉末回折により分析する。この分析は、以下で与えるが、これが化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物であることを示す(実施例５ａ)。
【０１９９】
実施例５ｂ：
この化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物(実施例５ｂ)を冷水に浸し、周囲温度で５分間にわたって攪拌し続ける。その懸濁液を、次いで、濾過して乾燥させる。
【０２００】
こうして、化合物１が、５０％の収率で得られ、以下に供せられる。
【０２０１】
こうして得られた実施例５ｂを、粒子サイズの低減を目的とする適当な処理例えば微粉化又は湿式粉砕にかけることができる。
【０２０２】
５．３ 微粉化
微粉化は、エアジェット超微粉砕機を利用して、１８〜２５℃の温度で行なわれる。使用する圧搾空気の特性は、以下の通りである：
− ＣＯ：＜５ ｐｐｍ、
− ＣＯ2：＜５００ ｐｐｍ、
− 炭水化物：＜０．５ ｍｇ．ｍ-3、
− １立方フィート(０．３０４８ｍ)当りの粒子数＞０．５μ：＜１００００、
− 最大性能：１３バール（１３×１０6ダイン／ｃｍ2）で、２３００ ｃｆｍ(立方フィート(０．３０４８ｍ)／分)、
− 最大運転作業圧：１３バール(１０6ダイン／ｃｍ2)。
【０２０３】
実施例５ｃ：粒子サイズ３μｍを有する化合物１の種類Ｉ
２４９ｇの化合物１(実施例１)を、エアジェット超微粉砕機を利用して微粉化する。この微粉化のパラメーターは、８０ｐｓｉ(０．０７０３ｋｇ／ｃｍ2)のベンチュリ圧、１１０ｐｓｉ(０．０７０３ｋｇ／ｃｍ2)の超微粉砕機圧及び１２ｋｇ／時の供給速度である。
【０２０４】
実施例３−１は、こうして、９７％の収率で得られる。
【０２０５】
実施例５ｄ：粒子サイズ５μｍを有する化合物１の種類Ｉ
１６．５ｋｇの化合物１(実施例５)を、圧搾エアジェット超微粉砕機を用いて微粉化する。微粉化パラメーターは、８０ｐｓｉ(０．０７０３ｋｇ／ｃｍ2)のベンチュリ圧、３２ｐｓｉ(０．０７０３ｋｇ／ｃｍ2)の超微粉砕機圧及び１４．４ｋｇ／時の供給速度である。
【０２０６】
実施例５ｄは、こうして、９８％の収率で得られて、以下に供される。
【０２０７】
実施例５ｅ：粒子サイズ９μｍを有する化合物１の種類Ｉ
１５０ｇの化合物１(実施例５１)を、圧搾エアジェット超微粉砕機を用いて微粉化する。微粉化パラメーターは、５０ｐｓｉ(０．０７０３ｋｇ／ｃｍ2)のベンチュリ圧、６０ｐｓｉ(０．０７０３ｋｇ／ｃｍ2)の超微粉砕機圧及び１５ｋｇ／時の供給速度である。
【０２０８】
実施例５ｅは、こうして、９８％の収率で得られる。
【０２０９】
実施例５ｆ：粒子サイズ１５μｍを有する化合物１の種類Ｉ
３９ｇの化合物１(実施例５)を、圧搾エアジェット超微粉砕機を用いて微粉化する。微粉化パラメーターは、３０ｐｓｉ(０．０７０３ｋｇ／ｃｍ2)のベンチュリ圧、１０ｐｓｉ(０．０７０３ｋｇ／ｃｍ2)の超微粉砕機圧及び１５分間に４０ｇの供給速度である。
【０２１０】
実施例５ｆは、こうして、７４％の収率で得られる。
【０２１１】
５．４ 湿式粉砕
実施例５ｇ：０．６９ｇの化合物１(実施例５)を、０．０６８ｇのメチルシクロヘキサンと共に、Fritsch型遊星モデルＰ４ボールミル中で粉砕する。
【０２１２】
湿式粉砕のパラメーターは、直径１０ｍｍの７個のめのうボール、１００−１００ｒｐｍの粉砕トルクΩ(ディスクの回転速度)−ω(フラスコの回転速度)、７２回の「１０分間の粉砕−５分間の休止」シーケンスに対応する全１８時間中での有効な１２時間、１４．１のボールの質量／溶質質量比；２２℃の温度及び９％の化合物１の質量／メチルシクロヘキサン質量比である。
【０２１３】
実施例３は、こうして、収率９９％で得られて、以下に供される。
【０２１４】
６．得られた結晶の説明
６．１ 用いた装置
６．１．１ Ｘ線粉末及び単結晶回折
ジーメンスＤ５００５回折計、シンチレーション検出器
・ 波長：１．５４０５６ Ｃｕ，電圧４０ＫＶ、強度４０ｍＡ
・ 測定レンジ：３°−３０°２シータ
・ 間隔：０．０４°２シータ
・ 間隔の持続期間：４秒
・ 固定スロット：１．６ｍｍ
・ Ｋβフィルター(Ｎｉ)
・ 内部参照なし
・ データ処理のためのＥＶＡソフトウェア(ｖ１２．０)
【０２１５】
Ｓｍａｒｔ Ａｐｅｘ Ｂｒｕｋｅｒ回折計、２次元検出器
・ 結晶マトリクスのパラメーター及び配向の決定のためのＳＭＡＲＴソフトウェア
・ データ積分及び処理のためのＳＡＩＮＴソフトウェア
・ 空間群の決定及び構造分解能のためのＷｉｎＧＸソフトウェア
【０２１６】
６．１．２ ＤＳＣ
・ Ｎｅｔｚｓｃｈ ＤＳＣ ２０４Ｆ１
・ アルミニウムるつぼ及び穴をあけたふた
・ 大気：ヘリウム
・ 初期温度：２０℃
・ 最終温度：２００℃
・ 温度勾配：５℃／分
【０２１７】
６．１．３ ＩＲ
・ ＫＢｒペレット
・ Ｂｒｕｋｅｒ ＩＦＳ２８型分光計
・ スペクトル範囲：４００〜４０００ｃｍ-1
【０２１８】
６．１．４ 固体のＮＭＲ
・ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ ＭＨｚ分光計
・ ＭＡＳ(マジック角回転)４ｍｍプローブ
・ Ｂｒｕｋｅｒ ＸｗｉｎＮＭＲソフトウェア
・ ＶＡＣＰ(可変振幅直交偏波)及びＭＡＳ(１１ｋＨｚ)及びプロトン分離(スピナル６４、６５ｋＨｚ)
・ 外部参照：アダマンタン
【０２１９】
６．１．５ 粒子サイズの分布
・ Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓレーザー粒度計
・ 試料のサイズ：３０〜５０ｍｇ
・ 分散媒：０．５０％(ｍ／ｖ)Ｎｏｎｉｄｅｔ(水中)
・ 相対的インデックスとして：粒子ＲＩ＝１．５５；虚のＲＩ＝１．００を用いるＭｉｅ理論
・ 超音波処理時間：６０秒
・ 超音波処理エネルギー：５０〜６０Ｈｚ
・ 再循環時間：３０秒／２０００ｒｐｍ
・ あいまい化：１５〜２５％
【０２２０】
６．２． 実施例の特性表示
６．２．１ ５及び５ｂの実施例
単結晶を、エタノール中の飽和溶液の４℃で２日間にわたる、ゆっくりとした蒸発によって単離することは、可能となっている。これらの単結晶は、これらの単結晶は、、化合物１の種類Ｉの完全な構造を、Ｘ線回折により明らかにすることを可能にした。
【０２２１】
Ｘ線による単結晶の結晶回折：化合物１種類Ｉの結晶構造は、解明されており、下記のセルパラメーターに示してある：
【表１５】
2012517988.tif 000017
【０２２２】
化合物１の種類Ｉの換算座標(×１０4)及び同等の等方性位置パラメーター(Å2×１０3)は、次の通りである：
【表１６】
2012517988.tif 000018
【０２２３】
化合物１の種類Ｉの換算座標(×１０4)は、次の通りである：
【表１７】
2012517988.tif 000019
【０２２４】
化合物１の種類Ｉの格子面間隔は、次の通りである：
【表１８】
2012517988.tif 000020
【０２２５】
６．２．２  実施例５ａ
単結晶を、周囲温度で、ＤＭＳＯの飽和溶液からのゆっくりとした蒸発によって単離することは可能であった。これらの単結晶は、化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の完全な構造をＸ線回折によって解明することを可能にした。
【０２２６】
単結晶Ｘ線回折：化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の結晶構造を解明し、セルパラメーターを下記に示した：
【表１９】
2012517988.tif 000021
【０２２７】
この化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物のセル中の原子の原子座標(×１０4)及び同等の等方性転置パラメーター(Å2×１０3)(Ｕ(ｅｑ)は、直交テンソルＵｉｊの値の３分の１に等しい)は、下記の通りである：
【表２０】
2012517988.tif 000022
【０２２８】
化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の水素原子の座標(×１０4)及び同等の等方性転置パラメーター(Å2×１０3)(Ｕ(ｅｑ)は、直交テンソルＵijの値の３分の１に等しい)は、下記の通りである：
【表２１】
2012517988.tif 000023
【０２２９】
化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の格子面間隔は、下記の通りである：
【表２２】
2012517988.tif 000024
【０２３０】
化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物のＸ線粉末回折ダイヤグラムは、ある角度(°２シータ)で表される次の特徴的ピークを示す(約±０．１°２シータ)：(図３及び４)。７．６；１８．７；２４．２；２９．９。
【０２３１】
６．２．３ 実施例５ｃ − ５ｇ
６．２．３．１ Ｘ線粉末回折(図５及び６)
微粉化後又は湿式粉砕後の化合物１の種類ＩのＸ線粉末回折ダイヤグラムは、次の角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示す(約±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１１．７；１３．１；１４．６；１５．０；１５．８；１７．０；１７．３；１７．５；１７．７；１７．９；１９．０；１９．９；２０．０；２１．４；２１．８；２２．５；２３．５；２３．９；２４．７；２４．９；２５．５；２５．９；２６．２；２６．４；２６．６；２７．２；２７．４；２７．６；２７．８；２８．２；２８．８；２９．０；２９．４；２９．８。
【０２３２】
微粉化又は湿式粉砕後に１６０℃に加熱した後の化合物１の種類ＩのＸ線粉末回折ダイヤグラムは、次の角度(°２シータ)で表される特徴的なピークを示し(約±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１１．７；１３．１；１４．６；１５．０；１５．８；１７．０；１７．３；１７．５；１７．７；１７．９；１９．０；１９．９；２０．０；２１．４；２１．８；２２．５；２３．５；２３．９；２４．７；２４．９；２５．５；２５．９；２６．２；２６．４；２６．６；２７．２；２７．４；２７．６；２７．８；２８．２；２８．８；２９．０；２９．４；２９．８、１６０℃までの加熱の際に生成された新規な形態に対応する更なるピークはない。
【０２３３】
６．２．３．２ ＤＳＣ（図７）
ＤＳＣを利用して、微粉化又は湿式粉砕後の化合物１の種類Ｉの、５℃／分で得られたサーモグラムは、種類Ｉの溶融ピーク(１７０℃±５℃で開始)及び、適宜、分析中(１８０℃±２℃で開始)に生成される新規な多形の小さい溶融ピークを含み、それは、種類Ｉの溶融ピーク中に交換されるエンタルピーの１０％未満を表し、１４０〜１５５℃では如何なる吸熱事象(又は、０．５Ｊ／ｇ未満)をも示さない。
【０２３４】
６．２．３．３ ＩＲ(図８)
微粉化又は湿式粉砕後の化合物１の種類ＩのＩＲスペクトルは、次の特徴的なピークを示す(ほぼ±５ｃｍ-1で、ｃｍ-1で表示)：３３１０；３１６７；３０５９；２９２８；２８５８；１６９０；１６０５；１４５４；１３８５；１２６１；１１８８；１１２６；９４１；８９１；８５３；７９８；７３３；６７９；５９８；５４４；４５５。
【０２３５】
６．２．３．４ 固体のＮＭＲ(図９)
微粉化又は湿式粉砕後の化合物１の種類Ｉの、固体のＮＭＲにより得られるスペクトルは、次の特徴的なピークを示す(ほぼ±０．２ｐｐｍまでのｐｐｍで表示)１６３．１；１５６．１；１５３．８；１５３．１；１３０．４；１２７．６；１０７．６；３５；２５。
【０２３６】
６．２．３．５ 粒子サイズ
実施例２−２による微粉化後の化合物１の種類Ｉの粒子サイズ分布は、次の通りである：Ｄ１０（％）＝１．２μｍ；Ｄ５０(％)＝５．２μｍ及びＤ９０(％)＝１１．０μｍ。
【０２３７】
実施例３による湿式粉砕後の化合物１の種類Ｉの粒子サイズ分布は、次の通りである：Ｄ１０（％）＝０．６μｍ；Ｄ５０(％)＝３．１μｍ及びＤ９０(％)＝１３．７μｍ。
【０２３８】
７．配合物
７．１ ゼラチンカプセル形態の配合物
この発明による化合物１の種類Ｉは、５〜３０％の有効成分(好ましくは、６〜１３％)、４０〜９２％の希釈剤(好ましくは、６５〜９２％、非常に好ましくは８５〜９０％)、０〜３０％の崩壊剤(好ましくは、０〜２２％、非常に好ましくは、０％)、０〜５％の界面活性剤(好ましくは、０％)、０〜５％の可溶化剤(好ましくは、０％)、０．１〜３％の流動剤(好ましくは、０．９〜１．４％)、０．５〜３％の潤滑剤(好ましくは、０．６〜２．８％)を含むゼラチンカプセルに配合することができる。
【０２３９】
これらのゼラチンカプセルを配合するための好適な賦形剤は、マンニトール、ラクトース、トウモロコシ澱粉、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、及びラウリル硫酸ナトリウムであり、一層特には、マンニトール、ラクトース、コロイドシリカ、及びステアリン酸マグネシウムである。
【０２４０】
下記のゼラチンカプセルを、粉末を、当業者に公知の標準的技術によって混合することにより作成した。
【表２３】
2012517988.tif 000025
Ｍ＝マンニトール； Ｌ＝ラクトース； ＣＳ＝トウモロコシ澱粉； ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム； ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール； ＣＳ＝コロイドシリカ； ＭＳ＝ステアリン酸マグネシウム
【０２４１】
実施例７ｊ：ゼラチンカプセル７ｊの実施例は、実施例５(４０ｍｇの化合物１を２６０ｍｇのラクトースと混合して、ゼラチンカプセルに入れる)の化合物１から製造される。
【０２４２】
実施例７ｋ：ゼラチンカプセル７ｋの実施例は、有効成分として実施例５ｄの代わりに実施例５ｃを用いる配合７ｇにより製造される。
【０２４３】
実施例７ｌ：ゼラチンカプセル７ｌの実施例は、７．２％の実施例５ｄ、３１．９％のマンニトール、５９．４％のラクトース及び１．５％のコロイドシリカを用いて製造される。
【０２４４】
実施例７ｍ：ゼラチンカプセル７ｍの実施例は、配合７ｇにより、実施例５ｄを有効成分として用いて製造される。
【０２４５】
実施例７ｎ：ゼラチンカプセル４ｎの実施例は、配合４ｇにより、実施例５ｅを実施例５ｄの代わりに有効成分として用いて製造される。
【０２４６】
実施例７ｏ：ゼラチンカプセル４ｏの実施例は、有効成分として、実施例５ｆ(４０ｍｇの実施例５ｆを、２６０ｍｇのラクトースと混合して、ゼラチンカプセル内に入れる)を用いて製造される。
【０２４７】
７．２ 錠剤の形態の配合物
この発明による化合物１の種類Ｉは、以下を含む錠剤に配合することができる：５〜３０％の有効成分(好ましくは、７〜２０％、非常に好ましくは、１０〜１５％)、４０〜９２％の希釈剤(好ましくは、３４〜８９％、非常に好ましくは、７０〜８５％)、０〜４０％の崩壊剤(好ましくは、０〜２０％、非常に好ましくは、３〜５％)、０〜８％の結合剤(好ましくは、２〜５％)、０．１〜３％の流動剤(好ましくは、０．５〜１．４％)、０．５〜３％の潤滑剤(好ましくは、０．５〜２．８％)。
【０２４８】
これらのゼラチンカプセルの配合のための好適な賦形剤は、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、コロイドシリカ、フマル酸ステアリルマグネシウム、及びステアリン酸マグネシウム、一層特には、微結晶性セルロース、ラクトース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、コロイドシリカ、及びステアリン酸マグネシウムである。
【０２４９】
下記の錠剤は、当業者に公知の標準的技術により、湿式造粒法によって製造したものである。
【表２４】
2012517988.tif 000026
【０２５０】
８．物理化学的及び生物学的特性
８．１ 溶解速度論
溶解速度論(時間の関数として溶解した化合物１のパーセンテージとして表示)は、当業者に公知の標準的技術によって測定され、下記の表に与えてある。
【表２５】
2012517988.tif 000027
【０２５１】
上記の溶解結果は、理論強度のパーセンテージとして表されている。ゼラチンカプセル４ｊ〜４ｎの理論強度は、有効成分の４０ｍｇである。これらの実施例は、実験的なものであり、有効成分の重量測定時の僅かな過多はありうることであり、最終溶解点における１００％より大きいパーセンテージを説明する。
【０２５２】
８．２ 生物学的利用能
化合物１の比較用の生物学的利用能を、イヌにおいて、２つのゼラチンカプセルの経口経路による単一投与後に研究した。投与後、１；１．５；２；４；６；９；１２；２４；３０及び４８時間で、血液試料を採取する。曲線下領域(ＡＵＣ)は、これらのイヌからの血漿試料において測定される薬物速度論的パラメーターの一つである。得られた結果を下記の表に与える。
【表２６】
2012517988.tif 000028
【０２５３】
８．３ 化学的安定性
安定性の研究を１００℃で、化合物１のＩ型と特許ＥＰ８８０５１４に記載された化合物１との間で行なった。化合物１の化学的安定性は、異なるスコアのＨＰＬＣを用いて研究される。
【０２５４】
ＨＰＬＣ法の操作条件は、次の通りである：
・  カラム：Interchim UP3HDO-15XS, 150×4.6ｍｍ、
・  溶離剤Ａ：        −水                  ２５００
−トリフルオロ酢酸    ０．５
・  溶離剤Ｂ：        −アセトニトリル
・  勾配：
【表２７】
2012517988.tif 000029
・  検出：２０５ｎｍ、
・  注入：２０マイクロリットル、
・  温度：４０℃、
・  注入した溶液：０．５ｍｇ.ｍＬ-1(アセトニトリル)
【表２８】
2012517988.tif 000030
【０２５５】
９．III型の化合物１の製造
本願に記載したように化合物１のIII型は、化合物１(実施例５)の合成の段階と、その後の更なる段階により得られ、それは、下記であってよい：
−  水中での１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の脱溶媒：実施例９ａ、
−  水中での３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の脱溶媒：実施例９ｂ、
−  エタノール中での微粒化：実施例９ｃ、
−  アセトン中での微粒化：実施例９ｄ、
−  クメン中での、還流下での再糊状化：実施例９ｅ、
−  熱処理と、その後の微粒化と、その後の第二の熱処理：実施例９ｆ、
−  ＩＩ型の熱処理：実施例９ｇ。
【０２５６】
９．１ １型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の水中での脱溶媒
実施例９ａａ：化合物１の１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物
１ｍＬのＤＭＳＯ(沸点＝１８９℃)を、丸薬容器に注ぎ、次いで、１ｇの化合物１(実施例５)を加える。この溶液を、マグネチックスターラーバー及びマグネチックスターラーを用いて攪拌する。この固体は、溶液中へと急速に消え去る。１ｇの化合物１を、再び、やはりマグネチックスターラーで攪拌しながら加える。この固体は、部分的に溶解し、その後、ケーキングが認められる。このケーキングの試料を、未だ湿気があるうちに、Ｘ線粉末回折により分析する。この分析は、以下に与えるが、これが化合物１の１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物(実施例９ａａ)であることを示す。
【０２５７】
実施例９ａ：
この化合物１の２型のＤＭＳＯ溶媒和化合物(実施例９ａａ)を、冷水に浸し、攪拌下に、周囲温度で５分間置く。その懸濁液を、次いで、濾過して乾燥する。
こうして、III型の化合物１は、収率５０％で得られ、以下に供せられる。
【０２５８】
９．２ ３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の水中での脱溶媒
実施例９ｂａ：化合物１の３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物
１ｍＬのＤＭＳＯ(沸点＝１８９℃)を、丸薬容器に注ぎ、次いで、１ｇの化合物１(実施例１)を加える。この溶液を、マグネチックスターラーバー及びマグネチックスターラーを用いて攪拌する。固体は、急速に、溶液中に消え去る。この溶液を、マグネチックスターラーによる攪拌下に２４時間放置する。次いで、ケーキングが認められる。ケーキングの試料を、未だ湿気のあるうちに、Ｘ線粉末回折により分析する。この分析は、以下で与えるが、これが化合物１の３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物(実施例９ｂａ)であることを示す。
【０２５９】
実施例９ｂ：
化合物１の３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物(実施例３ｂａ)を、冷水に浸し、攪拌しながら周囲温度で５分間放置する。次いで、上清を濾過して乾燥させる。
こうして、III型の化合物１が、収率５０％で、得られ、以下に供せられる。
【０２６０】
９．３ エタノール中での微粒化
実施例９ｃ：
得られた生成物は、Buchi 190 スプレードライヤーを用いて生成される。２ｇの化合物１(実施例５)を、２００ｍＬのエタノール(沸点＝７８℃)に溶解させる。乾燥空気入口温度は、３バール(３×１０6ダイン／ｃｍ2)の圧力で、９０℃に調節される。出口温度は、微粒化中、３８℃で測定される。出口での流量は、７００Ｎｌ／時に調節される。５７０ｍｇの乾燥粉末が回収され、Ｘ線粉末回折により分析される。この分析は、これが、化合物１のIII型であり、それが、構造的に純粋であることを、解明された単結晶構造から計算されたダイヤグラムとの比較により示す。
こうして、III型の化合物１は、収率２９％で得られ、以下に供せられる。
【０２６１】
９．４ アセトン中での微粒化
実施例９ｄ：
得られた生成物は、不活性ループを含むBuchi 290 スプレードライヤーを用いて生成される。２ｇの化合物１(実施例１)を１００ｍＬのアセトン(沸点＝５６℃)に溶解させる。乾燥空気入口温度を、７０℃に調節する。出口温度は、微粒化中、５０℃にて測定する。出口流量は、７６００Ｎｌ／時に調節する。１ｇの乾燥粉末を、回収してＸ線粉末回折により分析する。この分析は、これが、化合物１のIII型であり、それが、構造的に純粋であることを、解明された単結晶構造から計算されたダイヤグラムとの比較により示す。
こうして、III型の化合物１が、収率５０％で得られ、以下に供せられる。
【０２６２】
９．５ 還流下でのクメン中での再糊状化
実施例９ｅ：
１０ｇの化合物１(実施例５)を、１００ｍＬのクメン(沸点＝１５２℃)中に懸濁させる。この混合物を、攪拌下に、還流させ、次いで、周囲温度まで冷却する。回収されて乾燥された粉末の分析は、それが、化合物１のIII型であることを示す。
こうして、III型の化合物１が、収率９９％で得られ、以下に供せられる。
【０２６３】
９．６ 熱処理と、その後の微粉化と、その後の第二の熱処理
実施例９ｆ：
１５０ｇの化合物１を、通風式オーブン中で、１６０℃で１５分間加熱する。そうして加熱した生成物を、次いで、圧搾エアジェット超微粉砕機を用いて微粉化する。微粉化パラメーターは、第一の関門としての、８０ｐｓｉ(５．６２４ｋｇ／ｃｍ2)のベンチュリ圧、１２０ｐｓｉ(８．４３６ｋｇ／ｃｍ2)の超微粉砕機の圧力及び１．２ｋｇ／時の供給速度及び第二の関門としての、５０ｐｓｉ(３．５１５ｋｇ／ｃｍ2)のベンチュリ圧、５０ｐｓｉ(３．５１５ｋｇ／ｃｍ2)の超微粉砕機の圧力及び１．２ｋｇ／時の供給速度である。微粉化の収率は、６９％である。こうして得られた１５ｇの生成物を、１６０℃で１５分間、通風式オーブン中で加熱する。
こうして、III型の化合物１が、収率６９％で得られ、以下に供せられる。
【０２６４】
９．７ ＩＩ型の熱処理
９．７．１ ＩＩ型の獲得
化合物１のＩＩ型は、２つの合成経路によって得ることができる：
−  予め１，４−ジオキサンからの沈澱により得られた化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の脱溶媒；
−  １，４−ジオキサンにおける直接的微粉化。
【０２６５】
実施例９ｈ：化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物
１，４−ジオキサン中の化合物１(実施例５)の溶液を、周囲温度で調製し、攪拌下に、２４時間置いた。攪拌中、有意の沈澱が認められた。次いで、その固体を濾過して、Ｘ線粉末回折により分析した。この段階の最後で得られた生成物は、化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物である。
こうして、化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物が、収率８０％で得られ、以下に供せられる。
【０２６６】
実施例９ｉ：ＩＩ型の化合物１
第一の合成経路に従って、化合物１(実施例９ｈ)の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物を、不活性ガス流中で、２０℃から８０℃まで、５℃／分で加熱し、脱溶媒により、化合物１のＩＩ型を生成する(Ｘ線回折パターンにより特性決定)。
こうして、ＩＩ型の化合物１が、収率９９％で得られ、以下に供せられる。
【０２６７】
第二の合成経路に従って、ＩＩ型の化合物１を次のように得ることができる：１ｇの化合物１(実施例５)を１００ｍＬの１，４−ジオキサン(沸点＝１０１℃)に溶解させた。入口温度：無塵の乾燥空気を、３バール(３×１０6ダイン／ｃｍ2)の圧力で、１３０℃に調節した。出口温度を、微粉化中、８８℃で測定した。出口流量を、７００Ｎｌ／時に調節した。この段階の最後に得られた生成物は、ＩＩ型である。
こうして、ＩＩ型の化合物１が、収率５０％で得られ、以下に供せられる。
【０２６８】
９．７．２ III型の獲得
実施例９ｇ：
ＩＩ型の化合物１(実施例９ｉ)の回収された乾燥粉末を、１６０℃のオーブン中に、６〜１０分間、好ましくは７．５分間置いた。この処理の後に回収され、Ｘ線粉末回折により分析された粉末は、化合物１のIII型であり、これは、解明された単結晶構造から得られる計算されたダイヤグラムとの比較により構造的に純粋である。
こうして、III型の化合物１が、収率９９％で得られ、以下に供せられる。
【０２６９】
１０．得られた固相の特性決定
１０．１ 使用する機器
１０．１．１ Ｘ線粉末回折及び単結晶回折
シーメンスＤ５００５回折計、シンチレーション検出器
−  波長：１．５４０５６ Ｃｕ、電圧 ４０ ＫＶ、電流の強さ ４０ ｍＡ
−  測定レンジ：３° - ３０°２シータ
−  ０．０４°２シータ
−  間隔：０．０４°２シータ
−  間隔の持続時間：４秒
−  固定スロット：１．６ｍｍ
−  Ｋβフィルター（Ｎｉ）
−  内部標準なし
−  データ処理用ＥＶＡソフトウェア(ｖ１２．０)
【０２７０】
Ｓｍａｒｔ Ａｐｅｘ Ｂｒｕｋｅｒ回折計、二次元検出器
−  結晶マトリクスのパラメーター及び配向の決定のためのＳＭＡＲＴソフトウェア
−  データの積分及び処理のためのＳＡＩＮＴソフトウェア
−  空間群の決定及び構造解明のためのＷｉｎＧＸソフトウェア
【０２７１】
１０．１．２ ＤＳＣ
−  ＮｅｔｚｓｃｈＤＳＣ２０４Ｆ１
−  アルミニウム製るつぼ及び穴の開いた蓋
−  大気：ヘリウム
−  初期温度：２０℃
−  最終温度：２００℃
−  温度勾配：５℃／分
【０２７２】
１０．１．３ ＴＧ−ＤＳＣ
−  ＮｅｔｚｓｃｈＳＴＡ４４９Ｃ
−  アルミニウム製るつぼ及び穴の開いた蓋
−  大気：ヘリウム
−  初期温度：２５℃
−  最終温度：２００℃
−  温度勾配：５℃／分
【０２７３】
１０．１．４ ＩＲ
−  ＫＢｒペレット
−  Ｂｒｕｋｅｒ ＩＦＳ２８型分光計
−  スペクトル範囲：４００〜４０００ｃｍ-1
【０２７４】
１０．１．５ 固体のＮＭＲ
−  Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚ分光計
−  ＭＡＳ(Magic Angle Spinning) ４ｍｍプローブ
−  Ｂｒｕｋｅｒ ＸｗｉｎＮＭＲソフトウェア
−  ＶＡＣＰ(Variable Amplitude Cross-Polarization)及びＭＡＳ(１１ｋＨｚ)及びプロトン分離(スピナル６４、６５ｋＨｚ)
−  外部標準：アダマンタン
【０２７５】
１０．２ これらの実施例の特性決定
１０．２．１ 化合物１のＩ型
化合物１のＩ型のＸ線粉末回折ダイヤグラムは、角度(°２シータ)で表される次の特徴的なピークを示す(約±０．１°２シータ)：７．５；１０．９；１１．７；１３．１；１４．６；１５．０；１５．８；１７．０；１７．３；１７．５；１７．７；１７．９；１９．０；１９．９；２０．０；２１．４；２１．８；２２．５；２３．５；２３．９；２４．７；２４．９；２５．５；２５．９；２６．２；２６．４；２６．６；２７．２；２７．４；２７．６；２７．８；２８．２；２８．８；２９．０；２９．４；２９．８。
【０２７６】
１０．２．２ 化合物１の１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物
単結晶を、ＤＭＳＯの飽和溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることによって単離することは可能であった。これらの単結晶は、化合物１の１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の完全な構造をＸ線回折により解明することを可能にした。
【０２７７】
単結晶のＸ線回折：化合物１の１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の結晶構造は、下記のセルパラメーターを示す。
【表２９】
2012517988.tif 000031
【０２７８】
セル中の原子(×１０4)の原子座標及び同等の等方性置換パラメーター(Å2×１０3)(Ｕ(ｅｑ)は、直交テンソルＵijの値の３分の１に等しい)は、下記の通りである：
【表３０】
2012517988.tif 000032
【０２７９】
これらの水素原子(×１０4)の座標及び同等の等方性置換パラメーター(Å2×１０3)(Ｕ(ｅｑ)は、直交テンソルＵijの値の３分の１に等しい)は、下記の通りである：
【表３１】
2012517988.tif 000033
【０２８０】
ＤＭＳＯ溶媒和化合物１型の格子面間隔は、下記の通りである：
【表３２】
2012517988.tif 000034
【０２８１】
化合物１の１型のＤＭＳＯ溶媒和化合物のＸ線粉末回折ダイヤグラムは、角度(°２シータ)で表される下記の特徴的ピークを示す(約±０．１°２シータ)：６．６；１０．９；１３．１；１４．３；１５．７；１６．７；１７．４；１８．３；１９．６；２０．８；２１．９；２２．６；２３．０；２４．７；２４．９；２５．２；２５．５；２５．８；２６．６；２６．９；２７．２；２８．３(図１及び２)。
【０２８２】
２．２．３ 化合物１の３型のＤＭＳＯ溶媒和物化合物
単結晶を、ＤＭＳＯの飽和溶液を周囲温度でゆっくりと蒸発させることにより単離することが可能であった。これらの単結晶は、化合物１の３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物を、Ｘ線回折により、完全な構造を解明することを可能にした。
【０２８３】
単結晶のＸ線回折：化合物１の３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物の結晶構造を、解明して、下記のセルパラメーターを示す：
【表３３】
2012517988.tif 000035
【０２８４】
これらの水素原子(×１０4)の座標及び同等の等方性置換パラメーター(Å2×１０3)(Ｕ(ｅｑ)は、直交テンソルＵijの値の３分の１に等しい)は、下記の通りである：
【表３４】
2012517988.tif 000036
【０２８５】
これらの水素原子(×１０4)の座標及び同等の等方性置換パラメーター(Å2×１０3)(Ｕ(ｅｑ)は、直交テンソルＵijの値の３分の１に等しい)は、下記の通りである：
【表３５】
2012517988.tif 000037
【０２８６】
ＤＭＳＯ溶媒和化合物３型の格子面間隔は、次の通りである：
【表３６】
2012517988.tif 000038
【０２８７】
化合物１の３型のＤＭＳＯ溶媒和化合物のＸ線粉末回折ダイヤグラムは、角度(°２シータ)で表される下記の特徴的ピークを示す(約±０．１°２シータ)：(図３及び４)。９．７；１３．９；１６．０；１７．８；１９．１；２２．１。
【０２８８】
２．２．４ III型の単結晶のＸ線回折
アセトン／ｎ−ヘプタン混合物(５０％ ｖ／ｖ)中の化合物１の飽和溶液を周囲温度でゆっくり蒸発させることにより、Ｘ線回折により化合物１のIII型の完全な構造を解明することを可能にした単結晶を単離することが可能であった。
【０２８９】
単結晶Ｘ線回折：III型の化合物１の結晶構造を解明して、下記のセルパラメーターを示す。
【表３７】
2012517988.tif 000039
【０２９０】
III型の化合物１の換算座標(×１０4)及び同等の等方性位置パラメーター(Å2×１０3)は、次の通りである：
【表３８】
2012517988.tif 000040
【０２９１】
これらの水素原子の座標(×１０4)及び同等の等方性転置パラメーター(Å2×１０3)(Ｕ(ｅｑ)は、直交テンソルＵijの値の３分の１に等しい)は、下記の通りである：
【表３９】
2012517988.tif 000041
【０２９２】
格子面間隔は、下記の通りである：
【表４０】
2012517988.tif 000042
【０２９３】
１０．２．５ 実施例９ａ〜９ｇ：III型の化合物１
この固体のＸ線粉末回折、単結晶Ｘ線回折、ＤＳＣ、ＩＲ及びＮＭＲによる分析は、実施例９ａが実施例９ｂ、実施例９ｃ、実施例９ｄ、実施例９ｅ、実施例９ｆ及び実施例９ｇと等しいことを示している。
【０２９４】
１０．２．５．１ Ｘ線粉末回折
化合物１のIII型のＸ線粉末回折は、角度(°２シータ)で表される次の特徴的ピークを示す(約±０．１°２シータ)：８．６；１１．３；１２．０；１６．７；１７．４；１７．９；２０．９；２２．６；２３．０；２３．４；２３．８；２５．７；２８．６(図５及び６)。
【０２９５】
１０．２．５．２ ＤＳＣ
ＤＳＣにおいて、化合物１のIII型のサーモグラムは、III型の溶融ピーク(１８０℃±２℃で開始)を含む(図７)。
【０２９６】
１０．２．５．３ ＩＲ
化合物１のIII型のＩＲスペクトルは、ｃｍ-1で現される特徴的ピークを示す(約±５ｃｍ-1)：３４０６；３２１７；３０８２；２９２４；１６７８；１３８５；１２６９；１１３４；１０１１；９３４；８４５；６０１；５６３；５３６(図８)。
【０２９７】
１０．２．５．４ 固体のＮＭＲ
この固体のＮＭＲにより得られたIII型のスペクトルは、次のｐｐｍで表される特徴的ピークを示す(約±０．２ｐｐｍ)：１６２．９；１５６．４；１５１．３；１２６．１；１２４．７；１１８．８；１１７．１；１１２．９；３５；２０(図９)。
【０２９８】
１０．２．６ 実施例９ｈ：化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物
１０．２．６．１ 単結晶のＸ線回折
１，４−ジオキサン中の化合物１の飽和溶液を周囲温度でゆっくりと蒸発させることにより、化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の完全な構造をＸ線回折によって解明することを可能にする単結晶を単離することが可能であった。
【０２９９】
化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の結晶構造は、下記のセルパラメーターを示す：
【表４１】
2012517988.tif 000043
【０３００】
化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の換算座標(×１０4)及び同等の等方性運動パラメーター(Å２×１０3)は、下記の通りである：
【表４２】
2012517988.tif 000044
【０３０１】
化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の水素の座標(×１０4)及び同等の等方性転置パラメーター(Å2×１０3)は、下記の通りである：
【表４３】
2012517988.tif 000045
【０３０２】
１，４−ジオキサン半溶媒和化合物の格子面間隔は、下記の通りである：
【表４４】
2012517988.tif 000046
【０３０３】
１０．２．６．２ Ｘ線粉末回折
化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物のＸ線粉末回折ダイヤグラムは、角度(°２シータ)で表される次の特徴的ピークを示す(約±０．１°２シータ)：９．８；１０．０；１０．８；１３．６；１３．９；１４．１；１５．９；１６．１；１８．０；１８．３；１９．０；１９．６；２０．０；２０．１；２０．２；２０．６；２１．４；２１．７；２１．８；２２．０；２２．２；２２．３；２３．４；２３．９；２４．３；２４．４；２４．９；２５．３；２５．４；２６．２；２７．０；２７．１；２７．３；２７．５；２８．２；２８．４；２８．５；２８．７；２９．１；２９．４(図１０及び１１)。
【０３０４】
１０．２．６．２ ＴＧ−ＤＳＣ
ＴＧ−ＤＳＣを用いて、化合物１の１，４−ジオキサン半溶媒和化合物のサーモグラムは、この溶媒和化合物が、化合物１のＩＩ型を生成するために、７５℃から、１，４−ジオキサンを放出し始めていることを示している(図２１)。
【０３０５】
１０．２．７ 実施例９ｉ：ＩＩ型の化合物１
１０．２．７．１ Ｘ線粉末回折
化合物１のＩＩ型のＸ線粉末回折ダイヤグラムは、角度(°２シータ)で表される次の特徴的ピークを示す(約±０．１°２シータ)：９．４；１０．７；１２．２；１２．８；１４．３；１５．１；１５．９；１６．９；１８．２；１８．９；１９．４；１９．７；２０．４；２１．１；２１．４；２１．８；２２．０；２２．７；２３．０；２３．２；２３．７；２３．９；２４．４；２４．８；２５．５；２６．８；２７．１；２７．４；２８．１；２８．３；２９．５(図１２及び１３)。
【０３０６】
１０．２．７．２ ＤＳＣ
ＤＳＣを用いて、化合物１のＩＩ型のサーモグラムは、吸熱現象を含み、これは、ＩＩ型の１６５℃±５℃での準安定性溶融と、その後の他の型への再結晶化と、それに続く別の溶融に対応している(図２３)。
【０３０７】
１０．２．７．３ ＩＲ
化合物１のＩＩ型のＩＲスペクトルは、ｃｍ-1で表される特徴的ピークを示す(約±５-1)：３３５６；３３２１；３１８６；３０７８；２９３２；２８５１；１６９３；１６０９；１５０４；１４６２；１３７７；１２６５；１１９２；１１２３；９３７；８７２；８３７；７８７；５９４(図１４及び１５)。
【０３０８】
１０．２．７．４ 固体のＮＭＲ
この固体のＮＭＲにより得られたＩＩ型のスペクトルは、次のｐｐｍで表される特徴的ピークを示す(約±０．２ｐｐｍ)：１６３．０；１５４．５；１５３．５；１５１．６；１２８．６；１１８．５；１１１．４；１０８．２；３５；２５(図１６)。
【０３０９】
１１． 物理化学的及び生物学的特性
１１．１ 転化実験
出願人は、化合物１の種々の多形相間での転化実験を行なっており、これは、III型が高温(Ｔ＞１４５℃)で安定な型であることを示している。この有意の特性は、極微量の溶媒を真空下での加熱により除去することを可能にする(Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley 2006, Hilfiker編; Wiley, ISBN: 978-3-527-31146-0)。周囲温度に戻すことにより、化合物１のIII型は、不変のままであり、これも又、製薬産業における主たる利点を構成する。
【０３１０】
１１．２ 化学的性
安定性の研究を、III型の化合物１と特許ＥＰ８８０５１４に記載された化合物１との間で、１５０℃で行なった。この化合物１の化学的安定性は、ＨＰＬＣを用いて行なった。
【０３１１】
ＨＰＬＣ法の操作条件は、下記の通りである：
・カラム：Interchim UP3HDO-15XS, 150 × 4.6 mm、
・ 溶離液Ａ：  −水 ..................    ２５００
−トリフルオロ酢酸 ...     ０．５
・溶離液Ｂ：  −アセトニトリル ..........
・ 勾配：
【表４５】
2012517988.tif 000047
・検出：２０５ｎｍ、
・注入：２０マイクロリットル、
・ 温度：４０℃、
・注入される溶液：０．５ｍｇ．ｍＬ-1(アセトニトリル)
【表４６】
2012517988.tif 000048
【図１】
2012517988.tif 000051
【図２】
2012517988.tif 000052
【図３】
2012517988.tif 000053
【図４】
2012517988.tif 000054
【図５】
2012517988.tif 000055
【図６】
2012517988.tif 000056
【図７】
2012517988.tif 000057
【図８】
2012517988.tif 000058
【図９】
2012517988.tif 000059
【図１０】
2012517988.tif 000060
【図１１】
2012517988.tif 000061
【図１２】
2012517988.tif 000062
【図１３】
2012517988.tif 000063
【図１４】
2012517988.tif 000064
【図１５】
2012517988.tif 000065
【図１６】
2012517988.tif 000066
【図１７】
2012517988.tif 000067
【図１８】
2012517988.tif 000068
【図１９】
2012517988.tif 000069
【図２０】
2012517988.tif 000070
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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