(57)【要約】本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターとして有用な式（Ｉａ）の大環状化合物、それらの合成、およびＨＣＶ感染を治療または予防するためのそれらの使用に関する。本発明は、新規大環状化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造的３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染の症状の１つまたは複数の予防または治療において、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物のいずれかとして、あるいは医薬組成物成分として有用である。
2012512878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物：
【化８１】
2012512878.tif 000083
［Ｒ１は
【化８２】
2012512878.tif 000084
であり、
ＭＭはＣＯまたは結合であり；
ＸＸは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、結合またはＣＨ２であり；
Ｈｅｔ１は複素環であり、ＷＷまたはＲ５から独立に選択される最大１０個の基で置換されていてよく；ＲｆはＡ３であり；
各ＷＷは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＲ７７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ７７、ＣＯ２Ｒ７７、ＣＯＮ（Ｒ７７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７７）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ７７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７７）２、ＮＨＣＯＯＲ７７、ＮＨＣＯＮＨＲ７７、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；２つの隣接するＷＷ部分は、場合により、それらが結合した原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和、不飽和非芳香族または芳香族環式環を形成し；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（０Ａ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立に選択され、
ここで、各Ａ３は、
Ｒ１１１で場合により置換された、１から４個の
−Ｒ１１１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）もしくはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミド
で場合により置換されていてよく；
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから独立に選択され、ここで、各Ａ２はＡ３で場合により置換されており；
Ｒ１１１は、１個または複数のＡ３で場合により置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、１〜３個のハロで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＨｅｔであり、ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、かつ該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環であり、ここで、該環は、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２から選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、かつ該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；該シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、場合により置換されているか、ヘテロアリールであり、またはヘテロシクリルは１から２個のＷ置換基で場合により置換されており；各アリールは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつ各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｒ７７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１から２個のＷ’置換基で場合により置換されており；各アリールは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつ各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗ’は、独立に、ハロ、ＯＲ１００、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１００、ＣＯ２Ｒ１００、ＣＯＮ（Ｒ１００）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１００）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ１００、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）２、ＮＨＣＯＯＲ１００、ＮＨＣＯＮＨＲ１００、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；２つの隣接するＷ’部分は、場合により、それらが結合した原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和、不飽和非芳香族または芳香族環式環を形成し；
各Ｒｒは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニルであり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２またはＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｙ１は、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり；
ＺはＣ（Ｒ１０）２またはＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンであり、ここで、該アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）およびアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基で場合により置換されており、さらに該Ｍは最大９個のハロによって置換されていてよく；Ｍの２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成し；場合によりＭの１個の置換基は、Ｍ内の環原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環系を形成してよく、ここで、該３〜６員の環系は、大環状環系と縮合しており；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）アリル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１から２個のＷ置換基で場合により置換されており；各アリールは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつ各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗは、独立に、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｒ１０は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１００は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｒは０から６であり；
ｍは０から６である］。
【請求項２】
式（Ｉｂ）
【化８３】
2012512878.tif 000085
［式中、
ｐおよびｑは、独立に、１または２である］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｃ）
【化８４】
2012512878.tif 000086
［Ｒ５５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７７）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１００ＯＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；該シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成し；
Ｒ６６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１から２個のＷ’置換基で場合により置換されており；各アリールは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつ各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
ＡＡはＣ（Ｒ１１０）またはＮであり；
Ｒ５５がＨ以外である場合、Ｒ１１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ１００、ＳＲ１００またはＮ（Ｒ１００）２であり；
Ｒ５５がＨである場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１００、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７７）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ６６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６６、ＮＨＣＯＲ６６、ＮＨＣＯＮＨＲ６６、ＣＯ２Ｒ１００、Ｃ（Ｏ）Ｒ１００およびＣＯＮ（Ｒ１００）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；該シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成し；
あるいは、Ｒ５５およびＲ１００は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和、不飽和非芳香族または芳香族環式環を形成する］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｆが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、Ｗは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されており；
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；かつ
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはアリールであり、これは１個もしくは複数のハロで場合により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｆが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；
ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されており；
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；かつ
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはアリールであり、これは１個もしくは複数のハロで場合により置換されている、
請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｆが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されており；
各ＲｈおよびＲは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；かつ
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはアリールであり、これは１個もしくは複数のハロで場合により置換されている、
請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｆが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｆが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｆが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；
各ＲｈおよびＲは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｆが、アルキル、アリール、シクロアルキルであり、該Ｒｆは、アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数のＲｇで場合により置換されており、ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｆが、アルキル、アリール、シクロアルキルであり、該Ｒｆは、アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数のＲｇで場合により置換されており、ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｆが、アルキル、アリール、シクロアルキルであり、該Ｒｆは、アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数のＲｇで場合により置換されており、ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｆが、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１から３個のＡ３で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｆが、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１から３個のＡ３で場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｆが、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１から３個のＡ３で場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｆがシクロプロピルであり、該Ｒｆは、最大４個のＡ３によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｆがシクロプロピルであり、該Ｒｆは、最大４個のＡ３によって場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｆがシクロプロピルであり、該Ｒｆは、最大４個のＡ３によって場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｆがシクロプロピルであり、該Ｒｆは、最大３個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｆがシクロプロピルであり、該Ｒｆは、最大３個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｆがシクロプロピルであり、該Ｒｆは、最大３個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｆが、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｆが、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−メチルシクロプロピル（ｎｉｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｆが、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−メチルシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｆがシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｆがシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｆがシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒｆが１−メチルシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｆが１−メチルシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒｆが１−メチルシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩ：
【化８５】
2012512878.tif 000087
［式中、ｐおよびｑの和が≦３である］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がＣ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、ハロおよびＯＲ１０から選択される１から３個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されているＣ５〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＹがＣ＝Ｏである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｚが、Ｏ、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｍが、非置換Ｃ４〜Ｃ８アルキレンまたは非置換Ｃ４〜Ｃ８アルケニレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物ＩＩＩ−ＩからＩＩＩ−２５２［式中、Ｒ９９は、Ｈ、メチル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキルである］：
【化８６】
2012512878.tif 000088
【化８７】
2012512878.tif 000089
【化８８】
2012512878.tif 000090
【化８９】
2012512878.tif 000091
【化９０】
2012512878.tif 000092
【化９１】
2012512878.tif 000093
【化９２】
2012512878.tif 000094
【化９３】
2012512878.tif 000095
【化９４】
2012512878.tif 000096
【化９５】
2012512878.tif 000097
【化９６】
2012512878.tif 000098
【化９７】
2012512878.tif 000099
【化９８】
2012512878.tif 000100
【化９９】
2012512878.tif 000101
【化１００】
2012512878.tif 000102
【化１０１】
2012512878.tif 000103
【化１０２】
2012512878.tif 000104
【化１０３】
2012512878.tif 000105
【化１０４】
2012512878.tif 000106
【化１０５】
2012512878.tif 000107
【化１０６】
2012512878.tif 000108
【化１０７】
2012512878.tif 000109
【化１０８】
2012512878.tif 000110
【化１０９】
2012512878.tif 000111
【化１１０】
2012512878.tif 000112
【化１１１】
2012512878.tif 000113
【化１１２】
2012512878.tif 000114
【化１１３】
2012512878.tif 000115
【化１１４】
2012512878.tif 000116
【化１１５】
2012512878.tif 000117
【化１１６】
2012512878.tif 000118
【化１１７】
2012512878.tif 000119
【化１１８】
2012512878.tif 000120
【化１１９】
2012512878.tif 000121
【化１２０】
2012512878.tif 000122
【化１２１】
2012512878.tif 000123
【化１２２】
2012512878.tif 000124
【化１２３】
2012512878.tif 000125
【化１２４】
2012512878.tif 000126
【化１２５】
2012512878.tif 000127
【化１２６】
2012512878.tif 000128
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターからなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害することを必要とする被験体においてＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害するための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
ＨＣＶによる感染を予防または治療することを必要とする被験体においてＨＣＶによる感染を予防または治療するための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
前記薬剤が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種の第２の治療剤をさらに含む、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターからなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項４４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターとして有用な大環状化合物、それらの合成、およびＨＣＶ感染を治療または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、肝硬変および肝細胞癌等の慢性肝疾患につながる重大な健康問題であり、相当な数の感染者のうち、米国疾病管理センターによれば、米国単独で、感染者に感染している人の数のほぼ５倍であり、世界人口の２〜１５％と推定される。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は推定で３９０万である。世界保健機関によれば、世界中で１億７０００万人を超える感染者がおり、毎年少なくとも３００万から４００万人の人々が感染している。一度感染すると、約２０％の人々はウイルスを排出するが、残りの人々は生涯にわたりＨＣＶを潜伏させる。慢性感染者の１０から２０％は、肝臓を破壊する肝硬変またはがんを最終的に発症する。ウイルス性疾患は、汚染された血液および血液製剤、汚染された注射針によって非経口的に、または性的に、ならびに感染母体もしくはキャリア母体からその子孫へ垂直伝染する。
【０００３】
ＨＣＶ感染の現在の治療は、組換え型インターフェロン−ａを単独でまたはヌクレオシド類似体リバビリンと組み合わせて用いる免疫療法に制限されており、臨床的有益性が限られている。その上、ＨＣＶについては確立されたワクチンがない。そのため、慢性ＨＣＶ感染と有効に闘う改善された治療剤が緊急に必要である。ＨＣＶ感染の治療における現在の最先端技術については、下記の参考文献において論じられている：非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；ならびに非特許文献７。
【０００４】
メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む数種のウイルスによってコードされた酵素は、治療的介入の推定標的である。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメインに位置し、ＮＳ３／４Ａ部位において分子内開裂を、ならびにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ接合部において下流分子内プロセッシングを司るため、主要な薬物標的とみなされる。先行研究では、ＮＳ３プロテアーゼを阻害する際の活性度を示した特許文献１、特許文献２および特許文献３において論じられている、ヘキサペプチドおよびトリペプチド等のペプチドのクラスが同定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２２９８１８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００２２９７７６号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋら、「Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１巻：７９〜９６頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｈ．Ｒｏｓｅｎら、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ、５巻：３９３〜３９９頁（１９９９年）
【非特許文献３】Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．、１１巻：１１８９〜１２０２頁（１９９９年）
【非特許文献４】Ｒ  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ、「Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ、４０巻：３７８〜３９３頁（１９９７年）
【非特許文献５】Ｇ．Ｍ．ＬａｕｅｒおよびＢ．  Ｄ  Ｗａｌｋｅｒ、「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、３４５巻：４１〜５２頁（２００１年）
【非特許文献６】Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、６巻：１３〜４２頁（２００１年）
【非特許文献７】Ｃ．Ｃｒａｂｂ、「Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６〜５０７頁（２００１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対する活性を呈するさらなる化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の新規大環状化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物に関する。これらの化合物は、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造的３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染の症状の１つまたは複数の予防または治療において、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（適切な場合）のいずれかとして、あるいは医薬組成物成分として、他のＨＣＶ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節薬、抗生物質またはワクチンと組み合わせるか否かにかかわらず、有用である。より詳細には、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物：
【０００９】
【化１】
2012512878.tif 000003
［Ｒ１は
【００１０】
【化２】
2012512878.tif 000004
であり、
ＭＭはＣＯまたは結合であり；
ＸＸは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、結合またはＣＨ２であり；
Ｈｅｔ１は複素環であり、ＷＷまたはＲ５から独立に選択される最大１０個の基で置換されていてよく；
ＲｆはＡ３であり；
各ＷＷは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＲ７７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ７７、ＣＯ２Ｒ７７、ＣＯＮ（Ｒ７７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７７）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ７７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７７）２、ＮＨＣＯＯＲ７７、ＮＨＣＯＮＨＲ７７、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；２つの隣接するＷＷ部分は、場合により、それらが結合した原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和、不飽和非芳香族または芳香族環式環を形成し；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立に選択され、
ここで、各Ａ３は、
Ｒ１１１で場合により置換された、１から４個の
−Ｒ１１１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）もしくはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミド
で場合により置換されていてよく；
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから独立に選択され、ここで、各Ａ２はＡ３で場合により置換されており；
Ｒ１１１は、１個または複数のＡ３で場合により置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択される］
【００１１】
【化３】
2012512878.tif 000005
［式中、
Ｒ５５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７７）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ａｌｋｙ１））Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１００ＯＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｔｙｌ）またはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成し；
Ｒ６６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１から２個のＷ’置換基で場合により置換されており；各アリールは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつ各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
ＡＡはＣ（Ｒ１１０）またはＮであり；
Ｒ５５がＨ以外である場合、Ｒ１１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ１００、ＳＲ１００またはＮ（Ｒ１００）２であり；
Ｒ５５がＨである場合、Ｒ１００は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１００、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７７）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（ｈａｌｏａｋｒｙｌ）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ６６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６６、ＮＨＣＯＲ６６、ＮＨＣＯＮＨＲ６６、ＣＯ２Ｒ１００、Ｃ（Ｏ）Ｒ１００およびＣＯＮ（Ｒ１００）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成し；
あるいは、Ｒ５５およびＲ１１０は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和、不飽和非芳香族または芳香族環式環を形成し；
各Ｒ７７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１から２個のＷ’置換基で場合により置換されており；各アリールは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつ各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗ’は、独立に、ハロ、ＯＲ１００、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１００、ＣＯ２Ｒ１００、ＣＯＮ（Ｒ１００）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、Ｎ（Ｒ１００）Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１００）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１００ＳＯ２Ｒ１００、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１００）２、ＮＨＣＯＯＲ１００、ＮＨＣＯＮＨＲ１００、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；２つの隣接するＷ’部分は、場合により、それらが結合した原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５から６員の飽和、不飽和非芳香族または芳香族環式環を形成する］に関する。
【００１２】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されており；
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；かつ
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜１０）アルキルまたはアリールであり、これは１個もしくは複数のハロで場合により置換されている。
【００１３】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、アルキル、アリール、シクロアルキルであり、該Ｒｆは、アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数のＲｇで場合により置換されており、ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されている。
【００１４】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１から３個のＡ３で場合により置換されている。
【００１５】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆはシクロプロピルであり、該Ｒｆは、最大４個のＡ３によって場合により置換されている。
【００１６】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆはシクロプロピルであり、該Ｒｆは、１個のＡ３によって場合により置換されている。
【００１７】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ（ｉｎｔｒｏ）、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロまたはシアノで場合により置換されており；かつ各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである。
【００１８】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により選択されており；各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである。
【００１９】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−メチルシクロプロピルである。
【００２０】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆはシクロプロピルである。
【００２１】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは１−メチルシクロプロピルである。
【００２２】
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、−Ｃ（Ａ２）３、−Ｃ（Ａ２）２−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）Ａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＡ２、−Ｏ（Ａ２）、−Ｎ（Ａ２）２、−Ｓ（Ａ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＳＲｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立に選択され、
ここで、各Ａ３は、
Ｒ１１１で場合により置換された、１から４個の
−Ｒ１１１、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｙ１）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）もしくはＰ（Ｙ１）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、アリールチオ、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたはアルコキシアリールスルホンアミド
で場合により置換されていてよく；
Ａ２は、ＰＲＴ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホンアミドまたはアリールスルホンアミドから独立に選択され、ここで、各Ａ２はＡ３で場合により置換されており；
Ｒ１１１は、１個または複数のＡ３で場合により置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−から独立に選択され；
ｐおよびｑは、独立に、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは、１〜３個のハロで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＨｅｔであり、ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、かつ前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環であり、ここで、前記環は、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２から選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、かつ前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキルまたはアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの２つの隣接する置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１から２個のＷ置換基で場合により置換されており；各アリールは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつ各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｒｒは、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニルであり；
Ｙ１は、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ａ３）、Ｎ（Ｏ）（Ａ３）、Ｎ（ＯＡ３）、Ｎ（Ｏ）（ＯＡ３）またはＮ（Ｎ（Ａ３）（Ａ３））であり；
ｒは０から６であり；
ｍは０から６であり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２またはＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１０）２、ＯまたはＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）およびアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１または２個の置換基で場合により置換されており、さらに前記Ｍは最大９個のハロによって置換されていてよく；Ｍの２個の置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成し；場合によりＭの１個の置換基は、Ｍ内の環原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環系を形成してよく、ここで、前記３〜６員の環系は、前記大環状環系と縮合しており；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１から２個のＷ置換基で場合により置換されており；各アリールは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつ各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｗは、独立に、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；
各Ｒ１００は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびそのような医薬組成物を調製する方法も含む。本発明は、ＨＣＶ感染の１つまたは複数の症状を治療または予防する方法をさらに含む。
【００２４】
本発明の他の実施形態、態様および特色は、次の記述、実施例および添付の請求項においてさらに説明され、またはそれらから明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、上記の式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および／または水和物を含む。これらの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および／または水和物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター（例えばＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター）である。本発明は、式ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃおよびＩＩＩ−ｄの化合物［式中、すべての変数は式Ｉについて定義された通りである］も含む。
【００２６】
【化４】
2012512878.tif 000006
【００２７】
【化５】
2012512878.tif 000007
本発明の第１の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、
ＲｆはＡ３であり；
ｍは０から６である］である。
【００２８】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；
各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されており；
各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；かつ
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたはアリールであり、これは１個もしくは複数のハロで場合により置換されている。
【００２９】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、アルキル、アリール、シクロアルキルであり、該Ｒｆは、アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄまたはトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数のＲｇで場合により置換されており、ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロ、アルコキシまたはシアノで場合により置換されている。
【００３０】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロプロピルであり、該Ｒｆは、１から３個のＡ３で場合により置換されている。
【００３１】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆはシクロプロピルであり、該Ｒｆは、最大４個のＡ３によって場合により置換されている。
【００３２】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆはシクロプロピルであり、該Ｒｆは、１個のＡ３によって場合により置換されている。
【００３３】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；ここで、Ｒｇの各アルキルは、１個または複数のハロまたはシアノで場合により置換されており；かつ各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである。
【００３４】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該Ｒｆは、１個または複数のＲｇで場合により置換されており；各Ｒｇは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ＮＲｈＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈＲｉであり、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシで場合により置換されており；各ＲｈおよびＲｉは、独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである。
【００３５】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは、フェニル、シクロプロピル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−メチルシクロプロピルである。
【００３６】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆはシクロプロピルである。
【００３７】
本発明の具体的な実施形態において、Ｒｆは１−メチルシクロプロピルである。
【００３８】
本発明の第３の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。第３の実施形態の第１の態様において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第３の実施形態の第２の態様において、Ｒ２はＣ２〜Ｃ４アルケニルであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第３の実施形態の第２の態様の特色において、Ｒ２はビニルであり；他の変数はすべて、第２の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第３の実施形態の第３の態様において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第３の実施形態の第３の態様の特色において、Ｒ２はエチルであり；他の変数はすべて、第３の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。
【００３９】
本発明の第４の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｈｅｔ；またはハロおよびＯｌｅから選択される１から３個の置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。第４の実施形態の第１の態様において、Ｒ３は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または１から３個のハロ置換基で場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり；他の変数はすべて、第４の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第４の実施形態の第２の態様において、Ｒ３は、１から３個のハロ置換基で場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；他の変数はすべて、第４の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第４の実施形態の第３の態様において、Ｒ３はプロピルまたはブチルであり；他の変数はすべて、第４の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第４の実施形態の第３の態様の特色において、Ｒ３は、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルであり；他の変数はすべて、第４の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第４の実施形態の第４の態様において、Ｒ３はシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；他の変数はすべて、第４の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第４の実施形態の第５の態様において、Ｒ３はＣＨ２ＣＦまたはＣＨ２ＣＨＦ２であり；他の変数はすべて、第４の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第４の実施形態の第６の態様において、Ｒ３は、１から３個のハロ置換基で場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＨｅｔまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第４の実施形態の第７の態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または１から３個のＯｌｅ置換基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第４の実施形態の第８の態様において、Ｒ３は、メチルで置換されているシクロヘキシルであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第４の実施形態の第９の態様において、Ｒ３はＣＨ２Ｏ−ｔ−Ｂｕであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。
【００４０】
本発明の第５の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、Ｒ５はＨまたはハロであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。第５の実施形態の一態様において、Ｒ５は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；他の変数はすべて、第５の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。
【００４１】
本発明の第６の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、アリールはフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５または６員の芳香族環であり、かつヘテロシクリルは、環炭素または窒素を介して結合した、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５から７員の飽和または不飽和非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはチオアルキルは、ハロ、Ｏｌｅ、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。
【００４２】
第６の実施形態の一態様において、Ｒ５はアリールであり、ここで、アリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シクロアルコキシＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１から４個の置換基で場合により置換されており；他の変数はすべて、第６の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第６の実施形態の第２の態様において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６チオアルキル、
【００４３】
【化６】
2012512878.tif 000008
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＮＨＲ１２またはＮＨＣＯＯＲ１２であり、かつ各Ｒ１２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；他の変数はすべて、第６の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。第６の実施形態の第３の態様において、Ｒ５は、
【００４４】
【化７】
2012512878.tif 000009
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＮＨＲまたはＮＨＣＯＯＲ１２であり、かつ各Ｒ１２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；他の変数はすべて、第６の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。
【００４５】
第６の実施形態の第４の態様において、Ｒ５は非置換フェニルであり；他の変数はすべて、第６の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。
【００４６】
本発明の第７の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシまたはＮ（Ｒ７）２であり、ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。第７の実施形態の一態様において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；他の変数はすべて、第７の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第７の実施形態の第２の態様において、Ｒ５はメトキシであり；他の変数はすべて、第７の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。
【００４７】
本発明の第８の実施形態は、式Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ１もしくはＩＩＩ’の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、すべての変数は、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。
【００４８】
【化８】
2012512878.tif 000010
本発明の第９の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、ＹはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。第９の実施形態の一態様において、ＹはＣ＝Ｏであり；他の変数はすべて、第９の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。
【００４９】
本発明の第１０の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、Ｚは、Ｏ、Ｃ（Ｒ１０）２、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。第１０の実施形態の一態様において、Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり；他の変数はすべて、第１０の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第１０の実施形態の別の態様において、ＺはＮ（ｉ−Ｐｒ）またはＮ（ｎ−Ｐｒ）であり；他の変数はすべて、第１０の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。
【００５０】
本発明の第１１の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、ＭはＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）から選択される１または２個の置換基で場合により置換されており；Ｍの２つの隣接する置換基は、場合により一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成し；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである］である。第１１の実施形態の第１の態様において、ＭはＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）から選択される１または２個の置換基で場合により置換されており；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第１１の実施形態の第１の態様の第１の特色において、Ｍは、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンまたは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニレンであり；他の変数はすべて、第１１の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第１１の実施形態の第１の態様の第２の特色において、Ｍは、非置換Ｃ４アルキレンまたは非置換Ｃ４アルケニレンであり；他の変数はすべて、第１１の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第１１の実施形態の第１の態様の第３の特色において、Ｍは、非置換Ｃ８アルキレンまたは非置換Ｃ８アルケニレンであり；他の変数はすべて、第１１の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第１１の実施形態の第１の態様の第４の特色において、Ｍは、非置換Ｃ６アルキレンまたは非置換Ｃ６アルケニレンであり；他の変数はすべて、第１１の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第１１の実施形態の第１の態様の第５の特色において、Ｍは、非置換Ｃ８アルキレンまたは非置換Ｃ８アルケニレンであり；他の変数はすべて、第１１の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第１１の実施形態の第１の態様の第６の特色において、Ｍは、非置換Ｃ８アルキレンまたは非置換Ｃ８アルケニレンであり；他の変数はすべて、第１１の実施形態において定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第１１の実施形態の第１の態様の第７の特色において、Ｍは、
【００５１】
【化９】
2012512878.tif 000011
である。
【００５２】
第１１の実施形態の第１の態様の第８の特色において、Ｍは、
【００５３】
【化１０】
2012512878.tif 000012
である。
【００５４】
第１１の実施形態の第２の態様において、ＭはＣ１〜Ｃ８アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、ここで、前記アルキレンまたはアルケニレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８アルキル）またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）から選択される１または２個の置換基で場合により置換されており；Ｍの２つの隣接する置換基は、一緒になって、ヘテロ原子を含有しない３〜６員の環式環を形成し；他の変数はすべて、本来定義されている通りまたは前述の実施形態のいずれか１つにおいて定義されている通りである。第１１の実施形態の第２の態様の特色において、Ｍは
である。
【００５５】
本発明の第１２の実施形態は、化合物ＩＩＩ−ＩからＩＩＩ−２５２からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物［式中、Ｒ９９は、Ｈ、メチル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキルである］である。
【００５６】
【化１１】
2012512878.tif 000013
【００５７】
【化１２】
2012512878.tif 000014
【００５８】
【化１３】
2012512878.tif 000015
【００５９】
【化１４】
2012512878.tif 000016
【００６０】
【化１５】
2012512878.tif 000017
【００６１】
【化１６】
2012512878.tif 000018
【００６２】
【化１７】
2012512878.tif 000019
【００６３】
【化１８】
2012512878.tif 000020
【００６４】
【化１９】
2012512878.tif 000021
【００６５】
【化２０】
2012512878.tif 000022
【００６６】
【化２１】
2012512878.tif 000023
【００６７】
【化２２】
2012512878.tif 000024
【００６８】
【化２３】
2012512878.tif 000025
【００６９】
【化２４】
2012512878.tif 000026
【００７０】
【化２５】
2012512878.tif 000027
【００７１】
【化２６】
2012512878.tif 000028
【００７２】
【化２７】
2012512878.tif 000029
【００７３】
【化２８】
2012512878.tif 000030
【００７４】
【化２９】
2012512878.tif 000031
【００７５】
【化３０】
2012512878.tif 000032
【００７６】
【化３１】
2012512878.tif 000033
【００７７】
【化３２】
2012512878.tif 000034
【００７８】
【化３３】
2012512878.tif 000035
【００７９】
【化３４】
2012512878.tif 000036
【００８０】
【化３５】
2012512878.tif 000037
【００８１】
【化３６】
2012512878.tif 000038
【００８２】
【化３７】
2012512878.tif 000039
【００８３】
【化３８】
2012512878.tif 000040
【００８４】
【化３９】
2012512878.tif 000041
【００８５】
【化４０】
2012512878.tif 000042
【００８６】
【化４１】
2012512878.tif 000043
【００８７】
【化４２】
2012512878.tif 000044
【００８８】
【化４３】
2012512878.tif 000045
【００８９】
【化４４】
2012512878.tif 000046
【００９０】
【化４５】
2012512878.tif 000047
【００９１】
【化４６】
2012512878.tif 000048
【００９２】
【化４７】
2012512878.tif 000049
【００９３】
【化４８】
2012512878.tif 000050
【００９４】
【化４９】
2012512878.tif 000051
【００９５】
【化５０】
2012512878.tif 000052
【００９６】
【化５１】
2012512878.tif 000053
【００９７】
【化５２】
2012512878.tif 000054
本発明の他の実施形態は、下記を含む：
（ａ）有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）該ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターからなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物ならびに（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤である医薬組合せであって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物および第２の治療剤が、該組合せを、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害するため、またはＨＣＶによる感染を治療もしくは予防するために有効にする量でそれぞれ用いられる組合せ。
（ｅ）該ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターからなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ。
（ｆ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害することを必要とする被験体においてＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法であって、該被験体に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物を投与するステップを含む方法。
（ｇ）ＨＣＶによる感染を予防または治療することを必要とする被験体においてＨＣＶによる感染を予防または治療する方法であって、該被験体に、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、Ｉｌｌ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物を投与するステップを含む方法。
（ｈ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１種の第２の治療剤と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法。
（ｉ）該ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターからなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法。
（ｊ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害することを必要とする被験体においてＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法であって、該被験体に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物、または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与するステップを含む方法。
（ｋ）ＨＣＶによる感染を予防または治療することを必要とする被験体においてＨＣＶによる感染を予防または治療する方法であって、該被験体に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物、または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与するステップを含む方法。
【００９８】
本発明は、（ｉ）（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する、または（ｂ）ＨＣＶによる感染を予防もしくは治療するのに使用するための、（ｉｉ）（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する、または（ｂ）ＨＣＶによる感染を予防もしくは治療するための薬剤として使用するための、あるいは（ｉｉｉ）（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する、または（ｂ）ＨＣＶによる感染を予防もしくは治療するための薬剤の調製において使用するための、本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、場合により、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される１種または複数種の第２の治療剤と組み合わせて用いられ得る。
【００９９】
本発明の追加の実施形態は、上記（ａ）〜（ｋ）において説明した医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに前段落において説明した使用を含み、ここで、その中で用いられる本発明の化合物は、上述した化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラスまたは特色の１つの化合物である。これらの実施形態すべてにおいて、化合物は、場合により、薬学的に許容される塩または水和物の形態で適宜使用され得る。
【０１００】
本明細書において記載されている化合物が、複数の同じ指定基、例えば「Ｒ１１１」または「Ａ３」で置換されている場合は常に、該基は同じであっても異なっていてもよい、すなわち、各基が独立に選択されることが理解されよう。
【０１０１】
限定ではなく例として、ある特定の実施形態において、Ａ３、Ａ２およびＲ１１１はすべて再帰的置換基（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）である。典型的には、これらのそれぞれは、所与の実施形態において、独立に、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０回出現し得る。より典型的には、これらのそれぞれは、所与の実施形態において、独立に、１２回以下出現し得る。本明細書において記載されている化合物が、複数の同じ指定基、例えば「Ｒ１１１」または「Ａ３」で置換されている場合は常に、該基は同じであっても異なっていてもよい、すなわち、各基が独立に選択されることが理解されよう。波線は、隣接する基、部分または原子との共有結合付着部位を表す。
【０１０２】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに対する阻害活性を有する。意外にも、下記の式のアシルスルファメート基：
【０１０３】
【化５３】
2012512878.tif 000055
を持つ化合物は、生理学的条件下で適切に安定であることが分かった。加えて、このスルファメート基を持つ代表的化合物は、意外にもＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの強力インヒビターであることが判明した。
【０１０４】
国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０１６４４１号、同第ＷＯ２００８／０５１５１４号、同第ＷＯ２００６／１１９０６１号の全内容および米国特許出願第ＵＳ２００７／００２７０７１号の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。特に、その中の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物を調製するための適切な合成経路に関する情報は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、指定領域内の数の炭素原子を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。故に、例えば、「Ｃ１〜６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、またｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルのすべてを指す。別の例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを指す。
【０１０６】
用語「ハロアルキル」は、水素がハロゲンによって置き換えられたアルキル基を指す。用語「アルコキシ」は「アルキル−Ｏ−」基を指す。
【０１０７】
用語「アルキレン」は、指定領域内の数の炭素原子を有する任意の直鎖または分枝鎖アルキレン基（または「アルカンジイル」）を指す。故に、例えば、「−Ｃ１〜６アルキレン−」は、Ｃ１からＣ６直鎖または分枝鎖アルキレンのいずれかを指す。本発明に関して特に興味深いアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１〜６−であり、特に興味深いサブクラスは、−（ＣＨ２）１〜４−、−（ＣＨ２）１〜３−、−（ＣＨ２）１〜２−および−ＣＨ２−を含む。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３−も興味深い。
【０１０８】
用語「シクロアルキル」は、指定領域内の数の炭素原子を有するアルカンまたはアルケンの任意の環式環を指す。故に、例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル」（またはシクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。用語「シクロアルコキシ」は「シクロアルキル−Ｏ−」基を指す。
【０１０９】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（代替的にフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードとも称される）を指す。
【０１１０】
「複素環」は、本明細書において使用される場合、限定ではなく例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に１、３、４、６、７および９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在）、特に１３、１４、１６、１９および２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６頁において記載されているこれらの複素環を含む。本発明の１つの具体的な実施形態において、「複素環」は、１個または複数（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられた、本明細書において定義されている通りの「炭素環」を含む。
【０１１１】
複素環の例は、限定ではなく例として、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【０１１２】
【化５４】
2012512878.tif 000056
を含む。
【０１１３】
限定ではなく例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５または６位、ピリダジンの３、４、５または６位、ピリミジンの２、４、５または６位、ピラジンの２、３、５または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７または８位で結合している。さらに一層典型的には、炭素結合複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルを含む。
【０１１４】
限定ではなく例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール（ｉｔｎｉｄａｚｏｌｅ）、イミダゾリジン、２−イミダゾリン（ｉｎａｉｄａ７ｏｌｉｎｅ）、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合している。さらに一層典型的には、窒素結合複素環は、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルを含む。
【０１１５】
「炭素環」は、最大約２５個の炭素原子を有する飽和、不飽和または芳香族環を指す。典型的には、炭素環は、約３から７個の炭素原子を単環として、約７から１２個の炭素原子を二環として、および最大約２５個の炭素原子を多環として有する。単環式炭素環は、典型的には、３から６個の環原子、さらに一層典型的には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、典型的には、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置された７から１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置された９もしくは１０個の環原子を有する。炭素環という用語は、飽和または不飽和炭素環である「シクロアルキル」を含む。単環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルを含む。
【０１１６】
用語「ＰＲＴ」は、本明細書において定義されている通りの用語「プロドラッグ部分」および「保護基」から選択される。
【０１１７】
本明細書において使用される立体化学的定義および規則は、概して、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに準ずる。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在する、すなわち、該化合物は、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際、そのキラル中心（複数可）周囲の分子の絶対配置を示すために接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳが使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するために用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付された化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特異的な立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ体と称し、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択も立体特異性もなかった場合に出現し得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性のない２つの鏡像異性種の等モル混合物を指す。本発明は、本明細書において記載されている化合物のすべての立体異性体を含む。
【０１１８】
特に矛盾する記載がない限り、本明細書において挙げられるすべての領域は包括的である。例えば、「１から３個までのヘテロ原子」を含有するとして記載されているヘテロアリール環は、該環が１、２または３個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。本明細書において挙げられる任意の領域は、その領域内のサブ領域すべてをその範囲内に含むことも理解されたい。ヘテロ原子ＮおよびＳの酸化型も本発明の範囲内に含まれる。
【０１１９】
任意の変数（例えば、ｆｅおよびＦｅ’）が、任意の構成要素中に、または式（ｆｏｒｍｉｌｌａ）Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃもしくはＩＩＩ−ｄ中に、または本発明の化合物を描写し記述する任意の他の式中に複数回出現する場合、各出現時におけるその定義は、その他すべての出現時におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。
【０１２０】
特に矛盾する記載がない限り、命名された置換基による置換は、そのような環置換が化学的に許容され、かつ安定化合物をもたらす場合に限り、環（例えば、アリール、芳香族複素環、または飽和複素環）中の任意の原子上で容認される。「安定」化合物は、調製および単離され得、かつ、その構造および特性が、本明細書において記載されている目的（例えば、被験体への治療的または予防的投与）のための化合物の使用を可能にするのに十分な期間にわたって、本質的に不変のままである、または本質的に不変のままにさせることができる化合物である。
【０１２１】
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明の化合物のある特定のものは、不斉中心を有し得、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくは鏡像異性体として出現し得る。これらの化合物の異性形態はすべて、単離されているか混合物中であるかにかかわらず、本発明の範囲内である。
【０１２２】
当業者には認識されるであろうように、本発明の化合物のある特定のものは、互変異性体として存在し得る。本発明の目的のために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物への言及は、化合物自体への、またはその互変異性体のいずれか１つ自体への、または２つ以上の互変異性体の混合物への言及である。
【０１２３】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えばＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ）の阻害およびＨＣＶによる感染の予防または治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、針刺し事故、または手術中の患者血液への暴露等によるＨＣＶへの過去の疑わしい暴露の後のＨＣＶによる感染を治療するのに有用である。
【０１２４】
本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物のための優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するために有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、ＨＣＶプロテアーゼとの他の抗ウイルス薬の結合部位を確立するまたは決定するのに有用である。故に、本発明の化合物は、これらの目的のために販売される市販製品である。
【０１２５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の有効性を持ち、かつ生物学的にも別様にも望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントに対して毒性ではなく別様に有害でもない）塩を指す。適切な塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸等の薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩を含む。本発明の化合物の多くは、酸性部分を担持し、その場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および第四級アンモニウム塩等の適切な有機配位子と形成される塩を含み得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合には、化合物の溶解性または加水分解特性を修正するために薬学的に許容されるエステルが用いられ得る。
【０１２６】
用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、本発明の化合物への言及において、化合物または化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが、１種または複数種の他の活性剤（例えば、ＨＣＶ感染を治療するために有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形は、それぞれ、化合物または塩（または水和物）および他の作用物質の同時発生的または順次的な提供を含むものと理解される。
【０１２７】
本明細書において使用される場合、用語「組成物」は、指定された成分を含む生成物、および指定された成分を組み合わせることに直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含することが意図されている。
【０１２８】
「薬学的に許容される」が意味するのは、医薬組成物の成分が、互いに適合性でなくてはならず、かつそのレシピエントに対して有害であってはならないことである。
【０１２９】
用語「被験体」（本明細書においては、代替的に「患者」とも称される）は、本明細書において使用される場合、治療、観察または実験の目的体となってきた動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１３０】
用語「有効量」は、本明細書において使用される場合、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘発する、活性化合物または医薬剤の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療されている疾患または状態の症状の緩和のための「治療有効量」である。別の実施形態において、有効量は、予防されている疾患または状態の症状の予防のための「予防有効量」である。該用語は、本明細書において、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害し、それによって求められている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量への言及は、該化合物の遊離酸または遊離塩基形態への言及である。
【０１３１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害し、ＨＣＶ感染を予防または治療する目的のために、場合により塩または水和物の形態である本発明の化合物は、活性剤とその作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって投与され得る。これらの化合物は、個々の治療剤として、または治療剤と組み合わせてのいずれかで、医薬品と併用して利用可能な任意の従来の手段によって投与され得る。単独で投与されることもあるが、典型的には、選択した投与経路（ｍｕｔｅ）および標準的な医薬実務に基づいて選択された医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は、例えば、経口的に、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内（ｉｎｔｒａｓｔｅｍａｌ）注射または注入技術を含む）、吸入噴霧によって、または経直腸的に、有効量の化合物ならびに従来の非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する医薬組成物の単位投薬量の形態で投与され得る。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等）は、当技術分野において公知の技術に従って調製でき、水、グリコール、油、アルコール等（ａｎｄ  ｔｈｅ  ｂｌｃｅ）の通常の媒質いずれを用いてもよい。経口投与に適した固形製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、当技術分野において公知の技術に従って調製でき、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体添加剤を用いてよい。非経口組成物は、当技術分野において公知の技術に従って調製でき、典型的には担体として滅菌水を、場合により、溶解性助剤等の他の成分を用いてよい。注射用溶液は、当技術分野において公知の方法に従って調製でき、ここで、担体は、生理食塩溶液、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。
【０１３２】
本発明の医薬組成物を調製する際に使用するのに適した方法および前記組成物において使用するのに適した成分についてのさらなる記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０年において提供されている。
【０１３３】
本発明の化合物は、単回用量または分割用量で、１日当たり哺乳動物（例えばヒト）の体重１ｋｇにつき０．００１から１０００ｍｇの投薬量範囲にて経口的に投与され得る。１つの好ましい投薬量範囲は、単回用量または分割用量で経口的に、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１から５００ｍｇである。別の好ましい投薬量範囲は、単回または分割用量で経口的に、１日当たり体重１ｋｇにつき０．１から１００ｍｇである。経口投与では、組成物は、治療すべき患者への投薬量の症候性調整のために、１．０から５００ミリグラムの活性成分、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供され得る。任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投薬頻度は変わり得、用いられる特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与モードおよび投与時期、排泄率、薬物組合せ、特定の状態の重症度、ならびに療法を受けている宿主を含む様々な要因によって決まることになる。
併用療法
１種または複数種の本発明の化合物と１種または複数種の追加の薬学的活性剤との組合せは、本発明の実践において、ＨＣＶ感染を有するヒトを治療するために使用され得る。ＨＣＶ感染を治療するために有用な活性治療剤は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｌｉｎ）インヒビター、ＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、および薬物動態エンハンサーを含む。
【０１３４】
より具体的には、ＨＣＶを治療するための他の活性治療成分または活性治療剤は、
（１）ペグｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ペグｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン、アルファナチブ、マルチフェロン、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン）、インターフェロンアルファ−ｎ１（ウェルフェロン）、インターフェロンアルファ−ｎ３（アルフェロン）、インターフェロン−ベータ（アボネックス、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、ａｌｂインターフェロンアルファ−２ｂ（アルブフェロン）、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグインターフェロンラムダ−１（ペグＩＬ−２９）、ベレロフォンおよびそれらの混合物からなる群から選択されるインターフェロン、
（２）リバビリン（レベトール、コペガス）、タリバビリン（ビラミジン）およびそれらの混合物からなる群から選択されるリバビリンおよびその類似体、
（３）ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ−４３５３５０、ＢＩ−１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、ＩＴＭＮ−１９１およびそれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、
（４）セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、ＵＴ−２３１Ｂおよびそれらの混合物からなる群から選択されるアルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、
（５）ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、シリビニン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、ＭｉｔｏＱおよびそれらの混合物からなる群から選択される肝臓保護剤、
（６）Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、１ＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＭＫ−０６０８およびそれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチドインヒビター、
（７）ＰＦ−８６８５５４、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＧＳ−９１９０およびそれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、
（８）ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、Ａ−６８９およびそれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビター、
（９）ＡＮＡ−９７５、ＳＭ−３６０３２０およびそれらの混合物からなる群から選択されるＴＬＲ−７アゴニスト、
（１０）ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、ＮＩＭ８１１およびそれらの混合物からなる群から選択されるシクロフィリンインヒビター、
（１１）ＭＣＩ−０６７からなる群から選択されるＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビター、
（１２）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）およびそれらの混合物からなる群から選択される薬物動態エンハンサー、ならびに
（１３）チモシンアルファ１（ザダキシン）、ニタゾキサニド（アリニア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド、ＶＸ−４９７（メリメポジブ）およびそれらの混合物からなる群から選択されるＨＣＶを治療するための他の薬物
を含む。
【０１３５】
故に、さらなる実施形態において、本発明は、
ａ）本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および
ｂ）ＨＣＶを治療するのに有効な第２の薬学的活性剤（または薬学的に許容されるその塩）
を含む組合せ医薬組成物を提供する。
【０１３６】
また別の実施形態において、本出願は、ＨＣＶ感染を治療するための方法を提供し、該方法は、それを必要とするヒトに、治療有効量の本発明の化合物と、ＨＣＶを治療するために有効な本明細書において記載されている追加の活性剤の１種または複数とを共投与するステップを含む。
【０１３７】
本発明のこの態様の実践において、典型的には、本発明の化合物および１種または複数種の追加の治療剤の量は個々に治療量であるが、本発明の化合物（「化合物」と称される）および１種または複数種の追加の治療剤の量がそれら自体は治療量以下であり、しかし、本発明の化合物と１種または複数種の追加の治療剤との組合せが治療量であることは、本発明の範囲内である。
【０１３８】
本発明の化合物と１種または複数種の他の活性剤との共投与は、概して、化合物および１種または複数種の他の活性剤の同時または順次投与を指し、そのため化合物および１種または複数種の他の活性剤の両方が患者の体内に存在する。化合物および１種または複数種の追加の治療剤の同時投与は、例えば、化合物および１種または複数種の追加の治療剤を、錠剤または注射用溶液等の単一剤形中で混合する（ｍｉｍｉｎｇ）ことによって達成できる。さらにまた例として、化合物および１種または複数種の追加の治療剤の同時投与は、例えばブリスターパック中に、化合物および少なくとも１種の他の治療剤を共包装することによって達成でき、そのため、患者は、個々の用量の化合物および他の治療剤を取り出し、消費することができる。
【０１３９】
共投与は、１種または複数種の他の活性剤の単位投薬量の投与前または後の、化合物の単位投薬量の投与、例えば、１種または複数種の他の活性剤の投与後、数秒、数分または数時間以内の化合物の投与を含む。例えば、単位用量の化合物を最初に投与し、数秒または数分以内に続いて単位用量の１種または複数種の他の活性剤を投与してよい。代替として、単位用量の１種または複数種の他の活性剤を最初に投与し、数秒または数分以内に続いて単位用量の化合物を投与してよい。いくつかの事例では、単位用量の化合物を最初に投与し、数時間（例えば１〜１２時間）後に、続いて単位用量の１種または複数種の他の活性剤を投与することが望ましい場合がある。他の事例では、単位用量の１種または複数種の他の活性剤を最初に投与し、数時間（例えば１〜１２時間）後に、続いて単位用量の化合物を投与することが望ましい場合がある。
【０１４０】
またさらに別の実施形態において、本出願は、ＨＣＶ感染を治療するための薬剤の調製のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１４１】
本化合物のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は、当技術分野において公知のアッセイを使用して試験できる。１つのそのようなアッセイは、実施例５６において記載されている通りのＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。そのようなアッセイの他の例は、例えば、国際特許公開第Ｗ０２００５／０４６７１２号において記載されている。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターとして有用な化合物は、５０［ｔＭ未満、より好ましくは１０［ｔＭ未満、なお一層好ましくは１００ｎＭ未満のＫｉを有するであろう。
【０１４２】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｄの化合物を作製するための方法も含む。本発明の化合物は、下記の反応スキームおよび実施例またはそれらの修正形態に従い、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を使用して、容易に調製できる。これらの反応において、それ自体が当業者に公知である変形を活用することも可能であるが、これ以上詳細には言及しない。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、下記の反応スキームおよび実施例を考慮して、当業者には容易に明らかとなるであろう。別段の指示がない限り、すべての変数は上記で定義した通りである。下記の反応スキームおよび実施例は、本発明およびその実践を例証する役割を果たしているにすぎない。実施例は、本発明の範囲または趣旨に対する限定として解釈されるべきではない。
合成の一般的記述：
本発明の化合物は、一般的スキーム１から３において概説される通りに合成できる。
【０１４３】
【化５５】
2012512878.tif 000057
スキーム１（ｎ＝０〜９）は、代表的な分子の合成を概説するものである。適切に保護された４−ヒドロキシプロリン誘導体（例えば、カルバメート保護された窒素およびエステル保護された酸は、カルボニルジイミダゾールまたは同等の試薬と反応し、次いで、適切に置換されたイソインドリンまたはテトラヒドロイソキノリンと反応することができる。この段階または後の段階で、クロリド、ブロミドおよびヨージド等のハライド置換基またはトリフレート等の他の官能基と、ビニルまたはアリルトリアルキルスズ（ａｌｌｙｌｔｉａｌｋｙｌｔｉｎ）等の有機金属試薬とのパラジウム触媒反応によって、アルケニル官能基を導入してよい。代替として、保護プロリノールとの反応の前にアルケニル官能基を導入してもよい。
【０１４４】
スキーム２は、オレフィン含有アミノ酸部の合成について記述するものである。酸官能基がエステルとして保護されている（例えば、Ｒ＝メチル）アミノ酸（市販されている、または当技術分野において公知の方法を使用して容易に調製できる）は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵ等、当業者に公知である広範なペプチドカップリング剤を利用してオレフィンカルボン酸をカップリングすることにより、アミドＡに変換され得る。スルホンアミドＢの調製は、スカベンジャーとしてアミン塩基を加えた有機溶媒（例えばＴＨＦ）中における適切なスルホニルクロリドとの反応によって遂行できる。尿素誘導体Ｃは、アミノエステルをカルボニルジイミダゾール等の試薬と反応させて、中間体イソシアネート（Ｃａｔａｌａｎｏら、ＷＯ０３／０６２１９２）を形成し、続いて第２のオレフィン含有アミンを添加することによって調製できる。代替として、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンをカルボニルジイミダゾールの代わりに使用してもよい。シアノグアニジン誘導体Ｄは、有機溶媒中におけるアミノ酸エステルとジフェニルＣ−シアノカルボンイミデートとの反応、続いて第２のオレフィン含有アミンの添加によって調製できる。カルバメート誘導体Ｂは、オレフィン含有アルコールを、カルボニルジイミダゾール（またはホスゲン、トリホスゲンもしくはジホスゲン）と有機溶媒中において反応させ、続いてアミノエステルを添加することによって調製できる。
【０１４５】
【化５７】
2012512878.tif 000058
スキーム３は、ハロ置換オレフィン含有アミノ酸を産出するためにスキーム２において記載されているシーケンスで利用され得るハロ置換オレフィンアルコールを取得するための合成経路について記述するものである。２−メチル−２−トリフルオロメチルシクロヘキサノンから出発し、ＴＦＰＡとＴＦＡとの混合物を使用し、Ｍｉｋａｍｉおよび同僚らによる、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２００３年、２５巻、４８０３頁に記載されている方法と同様にバイヤー−ビリガー酸化を実施し得る。酸性開環エステル化に続いて、末端ヒドロキシルの適切な脱離基（トシレート、メシレート、ハライドまたは当技術分野において公知の他のもの等）への活性化により、ＬＤＡもしくはＬｉＴＭＰまたは当技術分野において公知の他のもの等の適切な立体的に遮蔽された動力学的塩基（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｂａｓｅ）を使用する脱離が可能となる。次いで、ＬＡＨまたは同様の還元剤を使用する徹底的な還元を介し、必要なアルコールを現す（ｒｅｖｅａｌｅｄ）ことができる。この化合物または同様の化合物への代替経路は、当業者には周知であろう。
【０１４６】
【化５８】
2012512878.tif 000059
スキーム４は、ハロ置換オレフィン含有アミノ酸を産出するためにスキーム２において記載されているシーケンスで利用され得るハロ（ｈｏａｌ）置換オレフィンアルコールを取得するための代替合成経路について記述するものである。１，１−ビス（トリフルオロメチル）酢酸メチルから出発し、Ｍｕｒａｈａｓｈｉおよび同僚らによる、Ａｎｇｅｗ，  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．、２００９年、４８巻、２０４７頁に記載されている通りにイリジウム触媒Ｃ−Ｈ結合活性化／アルキル化を実施して、５−オキソ−ビス（トリフルオロメチル）酢酸メチルを取得することができる。水素化ホウ素ナトリウムまたは同様の試薬を使用する５−オキソ基の化学選択的還元に続いて、ヒドロキシルの適切な脱離基（トシレート、メシレート、ハライドまたは当技術分野において公知の他のもの等）への活性化により、ＬＤＡもしくはＬｉＴＭＰまたは当技術分野において公知の他のもの等の適切な立体的に遮蔽された動力学的塩基を使用する脱離が可能となる。次いで、ＬＡＨまたは同様の還元剤を使用する徹底的な還元を介し、必要なアルコールを取得することができる。この化合物または同様の化合物への代替経路は、当業者には周知であろう。
【０１４７】
【化５９】
2012512878.tif 000060
スキーム５は、スルファメート含有部の合成について記述するものである。スルファミン酸エステルは、ギ酸によるイソシアン酸クロロスルホニルのクロロスルホニルアミドへの還元から出発し、２ステップのプロセスを介して調製される。次いで、クロロスルホニルアミドに、適切な有機溶媒（ＮＭＰ等）中のアルコールによるエステル化を受けさせて、対応するスルファミン酸エステル（スルファメート）を形成することができ、これは結晶化またはクロマトグラフィーによって容易に単離され得る。次いで、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ等の適切な有機塩基を使用し、スルファメートをＮ保護シクロプロピルアミノ酸と直接カップリングして、Ｎ保護シクロプロピルアミノアシルスルファメートを形成することができる。次いで、ジオキサン中におけるＨＣｌ等の酸による処理によって保護基を除去して、さらなるペプチドカップリングに適したアミン基のＨＣｌ塩を生成することができる。
【０１４８】
【化６０】
2012512878.tif 000061
アミンの官能化に続いて、当業者に公知である種々の塩基性条件下でエステルを加水分解することができる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）。
【０１４９】
プロリン部上のカルバメート保護基の脱保護は、当業者に公知である様々な方法によって行われ得る（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年）。
【０１５０】
本発明の化合物の合成を完了するために、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵ等の広範なペプチドカップリング試薬を介して、アミノ酸誘導体をプロリン誘導体とカップリングしてよい（スキーム１参照）。次いで、この目的のために文献において記載されてきた種々の触媒を使用するオレフィンメタセシスによって、大環状化を達成する。この段階で、閉環メタセシスにおいて生じたオレフィン結合を、場合により水素化して飽和結合を得てよく、またはシクロプロパン化等の代替的手法で官能化してよい。次いで、プロリンエステルを塩基性条件下で加水分解し、シクロプロピルアミノ酸エステル（分子の適切なアルケニルまたはアルキルシクロプロパン部は、前述の通りに調製できる（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、米国特許第６，３２３，１８０号））とカップリングし、追加の塩基性加水分解ステップに供する。最終化合物は、第２の塩基性加水分解ステップの生成物と所望のスルファメートとの間でのアミドカップリングを介してもたらされ、アシルスルファメート部分を含有する最終化合物を生成する。プロリンエステルを加水分解し、適切に官能化されたシクロプロピルアミノ酸アシルスルファメートと直接カップリングして、最終化合物を生成することもできる。
【０１５１】
オレフィンメタセシス触媒は、下記のルテニウムベースの種を含む：Ｆ：Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ、１９９６年、１１８巻、９６０６頁；Ｇ：Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ、１９９９年、１２１巻、７９１頁；Ｈ：Ｓｃｈｏｌｌら、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、１９９９年、１巻、９５３頁；Ｈｏｖｅｙｄａら、１１５２００２／０１０７１３８；Ｋ  Ｆｕｒｓｔｎｅｒら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ、１９９９年、６４巻、８２７５頁。閉環メタセシスにおけるこれらの触媒の有用性は、文献において周知である（例えば、ＴｒｎｋａおよびＧｒｕｂｂｓ、Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．、２００１年、３４巻、１８頁）。
【０１５２】
【化６１】
2012512878.tif 000062
略号一覧
ＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ１））−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ  臭化水素酸
ＨＣｌ  塩酸
Ｈｅｘ  ヘキサン
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＰＤＣ  重クロム酸ピリジニウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｈＭｅ  トルエン
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ＲＴ  室温
ＴＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎ）
【実施例】
【０１５３】
（実施例１）
（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピル］−１５，１５−ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙ１）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｈｅｎｉｃｏｓｉｎｅ）−７−カルボキサミド［ＩＩＩ−２０５（Ｒ９９＝ＣＨ３）］
【０１５４】
【化６２】
2012512878.tif 000063
ステップ１：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン
【０１５５】
【化６３】
2012512878.tif 000064
室温のクロロベンゼン（９Ｌ）中の３−ブロモ−ｏ−キシレン（９９９ｇ、５．４０ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１６２０ｇ、９．１ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素下で１８時間撹拌した。反応混合物を７０℃に冷却し、追加分のＮＢＳ（３０２ｇ、１．７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、窒素下で２２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ヘプタン（６Ｌ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをヘプタン（４Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。粗生成物をヘプタン（２Ｌ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させ、塩基性アルミナ（５００ｇ）に通して濾過した。アルミナパッドをヘプタン（４Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１７６０ｇ、粗製重量）を得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）。
【０１５６】
ステップ２：２−ベンジル（ｂｅｎｚｙ１）−４−ブロモイソインドリンヒドロクロリド
【０１５７】
【化６４】
2012512878.tif 000065
重炭酸カリウム（６５７ｇ、６．５６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１７Ｌ）に懸濁させ、混合物を８０℃に加熱した。粗製の１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（９００ｇ、１ＬのＭｅＣＮ中２．６３ｍｏｌ）およびベンジルアミン（２８１ｇ、１ＬのＭｅＣＮ中２．６３ｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介し２時間かけて同時に添加した。反応混合物を７７℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、１６時間撹拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、蒸発によって溶媒を除去した。反応物を水（６Ｌ）とＥｔＯＡｃ（２Ｌ）とに分配した。１ＭのＫ２ＣＯ３の添加によってｐＨを９超に調整し、層を分離し、水相を追加分のＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗油をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。メタノールＨＣｌを混合物が酸性になるまで添加し、、続いてＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を加えた後、混合物を音波処理し、次いで１５時間撹拌した。ＭＴＢＥ（１Ｌ）を添加し、混合物を濾過し、ＭＴＢＥ中２０％のＥｔＯＨ、続いてＭＴＢＥで洗浄した。固体を風乾させて、２−ベンジル−４−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（２１１ｇ）を得た。追加分の生成物（８６ｇ）を、母液の濃縮によって単離した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８９［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮの計算値：２８９］。
【０１５８】
ステップ３：４−ブロモイソインドリン
【０１５９】
【化６５】
2012512878.tif 000066
２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の２−ベンジル−４−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（１１ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて油とし、これをトルエン（５０ｍＬ）と１回共沸させた。油をクロロベンゼン（５０ｍＬ）に溶解させ、４Ａ分子篩（５ｇ）を撹拌溶液に添加した。１０分後、１−クロロエチルクロロホルメート（５．６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を９０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。固体をクロロベンゼン（５ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を７０℃に１時間加熱し、冷却させ、室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、クロロベンゼン（２ｍＬ）およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、６．８４ｇの表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １９８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ８Ｈ９ＢｒＮの計算値：１９８．０）。
【０１６０】
ステップ４：１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（１１（４−ブロモ−１，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニルオキシ（ｃａｒｂｏｎｙｌｌｏｘｙ）｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（ｄｉｃａｒｂｏｉｃｙｌａｔｅ）
【０１６１】
【化６６】
2012512878.tif 000067
０℃のＤＭＦ（９６０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ＢＯＣ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１２６．３ｇ、５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８３．５１ｇ、５１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。４−ブロモイソインドリンヒドロクロリド（１２０ｇ、５１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９６．３ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に６時間加熱し、次いで室温に冷却させ、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）と１０％ＫＨＳＯ４水溶液（６Ｌ）とに分配し、水性物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で再抽出し、合わせた有機相を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、泡状物（２３９ｇ）とした。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７１．０［（Ｍ＋Ｈ）＊；Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ６の計算値：４７１．１］。
【０１６２】
ステップ５：１−ｔ−ブチル２−メチル（２５，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル（ｖｉｎｙ１）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール（ｉｓｏｉｎｄｏ１）−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【０１６３】
【化６７】
2012512878.tif 000068
エタノール（２００ｍＬ）中の１−ｔ−ブチル２−メチル（２５，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニルオキシ］ピロリジン（ｃａｒｂｏｎｙｌｌｏｘｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）−１，２−ジカルボキシレート（１０．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビニルトリフルオロボレート（４．２８ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）、続いてジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン付加物（１７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、室温に冷却し、１０％ＫＦＩＳＯ４水溶液で希釈し、エタノールを蒸発によって真空（ｉｎ  ｍａｗ）除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、蒸発後、表題化合物（８．１８ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ２Ｏ６の計算値：４１７．２］。
【０１６４】
ステップ６：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートヒドロクロリド
【０１６５】
【化６８】
2012512878.tif 000069
１−ｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１８．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（４３．２ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間（ｆｏｒ  ２１１）撹拌した。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、続いてＥｔ２Ｏからの濃縮により、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｃｌｉｎ）−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートヒドロクロリドをオフホワイトの固体（１５ｇ）として得、これをさらに精製（ｐｕｒｉｆｃａｔｉｏｎ）することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＴ）  ｍ／ｚ  ３１７［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４の計算値：３１７］。
【０１６６】
ステップ７：メチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキサ−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル（ｏｘｙｌｃａｒｂｏｎｙ１）｝−３−メチル−Ｌ−バリル（ｖａｌｙ１）−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
【０１６７】
【化６９】
2012512878.tif 000070
室温のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，５５）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレートヒドロクロリド（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキサ−５−エニル）オキシ］カルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ１））−３−メチル−Ｌ−バリン（４．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏに注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌ（ＨＣ１）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＯ、水、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカ上で精製（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）して、４．２ｇの表題化合物を濃厚な油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５８４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４６Ｎ３Ｏ７の計算値：５８４．３］。
【０１６８】
ステップ８：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル（ｂｕｔｙ１）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ（ｔｒｉａｘｏ）−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキシレート
【０１６９】
【化７０】
2012512878.tif 000071
脱気（３０分間窒素通気）したＤＣＭ（１４１０ｍＬ）中のメチルＮ−｛［（２，２−ジメチルヘキサ−５−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート（４．７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ、ＲＣ−３０３、Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）（０．５９１ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２雰囲気下室温で撹拌した。１９時間後、反応が完了し、ＤＭＳＯ（５７ｎＬ、０．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、混合物を約７０ｍＬに真空濃縮した。次いで、粗生成物をシリカ上で直接精製（勾配溶離、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）して、４．４ｇの表題化合物を油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ４２Ｎ３Ｏ７の計算値：５５６．３］。
【０１７０】
ステップ９：メチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル（ｄｉｒｎｅｔｈｙ  １）−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，１８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキシレート
【０１７１】
【化７１】
2012512878.tif 000072
ＥｔＯＡｃ（７９ｍＬ）中のメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ，１８Ｅ）−１０−ｔｅｒｔブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキシレート（４．４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４２１ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｈ２バルーンを反応フラスコ上に置いた。フラスコを手早く排気し、Ｈ２を充填した。１７時間後、反応が完了したことがＬＣ−ＭＳによって決定された。Ｐｄ／Ｃをグラスウールに通して濾過し、粗生成物をシリカ上で精製（勾配溶離、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）して、４．０１ｇの表題（ｔｉｄｅ）化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ４４Ｎ３Ｏ７の計算値：５５８．３］。
【０１７２】
ステップ１０：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボン酸
【０１７３】
【化７２】
2012512878.tif 000073
室温の、ＴＨＦ（４１．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４１．３ｍＬ）および水（２０．７ｍＬ）中のメチル（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキシレート（５．７６ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４．３３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。完全変換（４５分）がＬＣ−ＭＳによって判定された後、反応物をＥｔ２Ｏと１Ｎ  ＨＣｌとに分配することによる後処理をした。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空除去して５．５３ｇの表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２９Ｈ４２Ｎ３Ｏ２の計算値：５４４．３］。
【０１７４】
ステップ１１：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−［メチルカルボキシレート］−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキサミド
【０１７５】
【化７３】
2012512878.tif 000074
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボン酸（３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（１．１９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．１５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。３時間後、反応溶液をＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌ溶液とに分配する（各５０ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。得られた油を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーを介して精製して、２．３７ｇ（６４％）の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−［メチルカルボキシレート］−２−エチルシクロプロピル（ｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙ１））−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキサミドを褐色泡状物として生成する。（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６８．９（Ｍ＋））。
【０１７６】
ステップ１２：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−［カルボキシ］−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキサミド
【０１７７】
【化７４】
2012512878.tif 000075
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（各１４．２ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ、２Ｒ）−１−［メチルカルボキシレート］−２−エチルシクロプロピル］−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｒｎｉｄｅ）（２．３７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７．１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１．４９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。得られた溶液を４０℃に３時間加温する。溶液を冷却させ、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌの滴下添加によってｐＨ３に酸性化する。分離およびＥｔＯＡｃによる抽出に続いて、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、定量的回収率の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−［カルボキシ］−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキサミドをオフホワイトの泡状物として生成し、これをさらに精製することなく利用する。（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５５．１８（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０１７８】
ステップ１３：（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４（（１Ｒ，２Ｒ）−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピル］−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキサミド（ＩＩＩ−２０５；Ｒ９９＝ＣＨ３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−［カルボキシ］−２−エチルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキサミド（０．８５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、ＤＢＵ（０．３９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステル（０．２９５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で終夜熟成させる。次いで、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４１５ｍｇ（４０％）の（５Ｒ，７Ｓ，１０Ｓ）−１０−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−［２−エチル（ｅｔｈｙ１）−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）−シクロプロピル］−１５，１５−ジメチル−３，９，１２−トリオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７，１８，１９−ドデカヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−２，２３：５，８−ジメタノ−４，１３，２，８，１１−ベンゾジオキサトリアザシクロヘニコシン−７−カルボキサミドを非晶質黄色固体として得る。（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５５．１８（Ｍ＋Ｈ）＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２１（ｔ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｑ，２Ｈ）；４．５９（ｑ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｄ，１Ｈ）；４．１９（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｄ，１Ｈ）；３．２６（ｄ，１Ｈ）；２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．５１（ｍ，１Ｈ）；１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．３２（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｉｎ，１Ｈ）；１．０４（ｓ，９Ｈ）；１．００（ｓ，３Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ）；０．８０（ｓ，３Ｈ）；０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステルの調製
【０１８０】
【化７５】
2012512878.tif 000076
１−メチル−シクロプロパノールは、既に公開されている手順（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、３巻、２３４頁）に従って合成する。収率を向上させ、不要な副産物を最小化するために、後処理手順の改変を要する。反応物の酸性クエンチ後、分離した有機層を、シリカ上のＰＤＣ（２０％充填）、および塩基性アルミナの上で１０分間激しく撹拌する。次いで、ＭｇＳＯ４を添加して有機物をさらに乾燥させ、混合物をシリカゲルプラグに通して濾過する。溶媒の除去後、残った淡黄色の液体をさらに精製することなく下記のエステル化において直接使用する。
【０１８１】
還流冷却器を備えた三口丸底に、イソシアン酸クロロスルホニル（５．２５ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を投入し、０℃に冷却する。ギ酸（２．２５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を急速に撹拌しながら滴下添加すると、急速なガス発生が観察される。ギ酸の添加が完了したら、反応物を室温に加温させておく。２時間後、得られた固体スルファモイルクロリドを含有する反応槽を０℃に冷却し、ＮＭＰ（２５ｍＬ）に溶解した１−メチルシクロプロパノール（２ｇ、約０．０２ｍｏｌ）を、添加用漏斗を介して滴下添加する。反応物を室温に加温する。３時間撹拌後、反応混合物を冷飽和ＮａＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。分離した有機溶媒の除去後、粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステル（１．６ｇ、５３％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．８３（ｂｓ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルヒドロクロリドの調製
【０１８３】
【化７６】
2012512878.tif 000077
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【０１８４】
【化７７】
2012512878.tif 000078
室温のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（Ｗａｎｇら、ＷＯ２００３／０９９２７４；１１．４４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｒｈ／アルミナ（６．８６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。バルーンを使用して雰囲気をＨ２に置き換え、反応物を２．５時間激しく撹拌する。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離するＳｉＯ２上で精製して、７．０４ｇ（６１％）の（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを無色油として得る。（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋）。
【０１８５】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルヒドロクロリド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４．４４ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４５．５ｍＬ、１８２．５ｍｍｏｌ）を添加する。２時間後、溶液を濃縮乾固して、定量的収率の（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルヒドロクロリドを白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．８５（ｓ，３Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｑ，２Ｈ）；０．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボニル）−スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステルヒドロクロリドの調製
【０１８７】
【化７８】
2012512878.tif 000079
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチルシクロプロパンカルボン酸
【０１８８】
【化７９】
2012512878.tif 000080
ＴＨＦ（４０ｍＬ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）との混合物中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（４．９５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、５当量）を添加する。溶液を４５℃（外部温度）に５時間加熱した後、室温に冷却する。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、揮発物を真空除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−シクロプロパン−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．３８−１．２２（ｍ，１Ｈ）；０．９９（ｔ，３Ｈ）。
【０１８９】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−［２−エチル−１−（１−メチルシクロプロポキシスルホニルアミノカルボニル）シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９０】
【化８０】
2012512878.tif 000081
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−シクロプロパン−カルボン酸（２．０２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、スルファミン酸１−メチルシクロプロピルエステル（２．０ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．６８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．０ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で２回およびブラインで１回洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製スルファメートをカラムクロマトグラフィー（２０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノ−カルボニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９７５（ｔ，３Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボニル）−スルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステルヒドロクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−［２−エチル−１−（１−メチル−シクロプロポキシスルホニルアミノ−カルボニル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１７．３ｍＬ、６９．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。３時間後、揮発物を真空除去して、定量的（ｑｕａｎｔｉｔｉｖｅ）収率の（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボニル）−スルファミン酸１−メチル−シクロプロピルエステルヒドロクロリドを無色シロップとして得る。（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６２．６５（Ｍ＋））；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ３−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．８４（ｔ，１Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｍ，２Ｈ）；１．０２（ｔ，３Ｈ）；０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
生物学的アッセイ
ＮＳ３酵素効力：
精製ＮＳ３プロテアーゼをＮＳ４Ａペプチドと複合体形成させ、次いで、化合物の連続希釈物（ＤＭＳＯを溶媒として使用）とともにインキュベートする。二重標識ペプチド基質の添加によって反応を開始させ、得られた蛍光の速度論的増大を測定する。速度データの非線形回帰を実施して、ＩＣ５０を算出する。最初に遺伝子型１ｂプロテアーゼに対する活性を試験する。遺伝子型１ｂに対して取得された効力に応じて、追加の遺伝子型（１ａ、２ａ、３）およびまたはプロテアーゼインヒビター抵抗性酵素（Ｄ１６８Ｙ、Ｄ１６８ＶまたはＡ１５６Ｔ突然変異体）を試験してよい。すべてのアッセイ中、ＢＩＬＮ−２０６１を対照として使用する。本発明の代表的化合物をこのアッセイにおいて評価し、典型的には約１μｍ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。
【０１９３】
レプリコンの効力および細胞毒性：
Ｈｕｈ−ｌｕｃ細胞（バルテンシュラガー（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ）のＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ遺伝子型１ｂレプリコンを安定に複製する）を、化合物の連続希釈物（ＤＭＳＯを溶媒として使用）で７２時間処理する。
【０１９４】
レプリコンのコピー数を生体発光によって測定し、非線形回帰を実施してＥＣ５０を算出する。同じ薬物希釈物で処理した同時進行の板を、細胞毒性についてＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存アッセイを使用してアッセイする。１ｂレプリコンに対して達成された効力に応じて、遺伝子型１ａレプリコンおよび／またはＤ１６８ＹもしくはＡ１５６Ｔ変異をコードするインヒビター抵抗性レプリコンに対して化合物を試験してよい。すべてのアッセイ中、ＢＩＬＮ−２０６１を対照として使用する。本発明の代表的化合物をこのアッセイにおいて評価し、典型的には約５μｍ未満のＥＣ５０値を有することが分かった。
【０１９５】
レプリコンの効力に対する血清タンパク質の影響
レプリコンアッセイは、生理学的濃度のヒト血清アルブミン（４０ｍｇ／ｍＬ）またはα−酸性糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）を補足した通常細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中で行う。ヒト血清タンパク質の存在下でのＥＣ５０を、通常培地中でのＥＣ５０と比較して、効力におけるシフトの倍数を決定する。
【０１９６】
酵素（Ｅｎｙｚｍａｔｉｃ）選択性：
ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト白血球エラスターゼ、プロテアーゼ３およびカテプシンＤを含む哺乳動物プロテアーゼの阻害は、各酵素に対するそれぞれの基質についてのＫｍで測定する。各酵素のＩＣ５０をＮＳ３  １ｂプロテアーゼで取得されたＩＣ５０と比較して、選択性を算出する。本発明の代表的化合物は活性を示した。
【０１９７】
ＭＴ−４細胞の細胞毒性：
ＭＴ４細胞を、化合物の連続希釈物で５日間にわたって処理する。処理期間の終了時にＰｒｏｍｅｇａＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用して細胞生存を測定し、非線形回帰を実施してＣＣ５０を算出する。
【０１９８】
ＥＣ５０における細胞に関連する化合物濃度：
Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養液を、ＥＣ５０に等しい濃度の化合物とともにインキュベートする。複数の時点（０〜７２時間）において、細胞を冷培地で２回洗浄し、８５％アセトニトリルで抽出し、各時点における培地の試料も抽出する。細胞および培地抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、各画分中における化合物のモル濃度を決定する。本発明の代表的化合物は活性を示した。
【０１９９】
溶解度および安定性：
溶解度は、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液のアリコートを取り、総ＤＭＳＯ濃度１％の試験培地溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４および０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．５）中に化合物を最終（ｆｍａｌ）濃度１００μＭで調製することによって決定する。試験培地溶液を室温で振とうしながら１時間インキュベートする。次いで、溶液を遠心分離し、回収された上清をＨＰＬＣ／ＵＶでアッセイする。規定試験溶液中で検出された化合物の量を、同じ濃度のＤＭＳＯ中で検出された量と比較することにより、溶解度を算出する。ＰＢＳとともに３７℃で１時間インキュベートした後の化合物の安定性も決定する。
【０２００】
凍結保存ヒト、イヌおよびラット肝細胞中での安定性：
各化合物を、肝細胞懸濁液（１００μＬ、１ウェル当たり８０，０００細胞）中３７℃で最大１時間インキュベートする。凍結保存肝細胞を無血清インキュベーション培地中で再構成する。懸濁液を９６ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に移す。化合物をインキュベーション培地中で２μＭに希釈し、次いで肝細胞懸濁液に添加して、インキュベーションを開始する。インキュベーションの開始後０、１０、３０および６０分で試料を採取し、９０％アセトニトリル／１０％水中の０．３％ギ酸からなる混合物で反応物をクエンチする。各試料中における化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。濃度−時間データを単相指数方程式に当てはめることにより、肝細胞懸濁液中における化合物の消失半減期を決定する。データをスケールアップして、内因性肝クリアランスおよび／または全肝クリアランスも表す。
【０２０１】
ヒト、イヌおよびラット由来の肝Ｓ９画分中での安定性：
各化合物を、Ｓ９懸濁液（５００μＬ、３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中３７℃で最大１時間インキュベートする（ｎ＝３）。化合物をＳ９懸濁液に添加して、インキュベーションを開始する。インキュベーションの開始後０、１０、３０および６０分で試料を採取する。各試料中における化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析する。濃度−時間データを単相指数方程式に当てはめることにより、Ｓ９懸濁液中における化合物の消失半減期を決定する。
【０２０２】
Ｃａｃｏ−２透過性：
受託サービス（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）を介して化合物をアッセイする。化合物はブラインド方式で受託業者に提供される。順方向（ＡからＢへ）および逆方向（ＢからＡへ）両方の透過性を測定する。Ｃａｃｏ−２単層を、１２ウェルＣｏｓｔａｒ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）プレート内のコラーゲンコーティングした微孔性ポリカーボネート膜上でコンフルエントになるまで成長させる。化合物を、順方向透過性（ＡからＢへ）については頂端側に、逆方向透過性（ＢからＡへ）については基底側に投薬する。細胞を、加湿インキュベーター内、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。インキュベーションの開始時ならびにインキュベーション１時間および２時間後に、レシーバーチャンバーから２００μＬアリコートを取り、新鮮なアッセイ緩衝液に置き換える。各試料中における化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。見かけの透過率Ｐａｐｐが算出される。
【０２０３】
血漿タンパク結合：
血漿タンパク結合は平衡透析によって測定する。各化合物を、最終濃度２μＭでブランク血漿にスパイクする。スパイクした血漿およびリン酸緩衝液を、会合した透析細胞の反対側に入れ、次いでこれを３７℃の水浴中でゆっくり回転させる。インキュベーションの終了時に、血漿およびリン酸緩衝液中における化合物の濃度を決定する。下記の方程式を使用して、非結合率を算出する。
【０２０４】
【数１】
2012512878.tif 000082
式中、ＣｆおよびＣｂは、それぞれ透析後緩衝液濃度および血漿濃度として決定された遊離濃度および結合濃度である。
【０２０５】
ＣＹＰ４５０プロファイリング：
各化合物を、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９を含む５つの組換えヒトＣＹＰ４５０酵素のそれぞれとともに、ＮＡＤＰＨの存在下および不在下でインキュベートする。インキュベーション開始時ならびにインキュベーションの開始後５、１５、３０、４５および６０分で、インキュベーション混合物から連続試料を採取する。インキュベーション混合物中における化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定する。各時点でインキュベーション後に残っている化合物のパーセンテージを、インキュベーションの開始時におけるサンプリングと比較することによって算出する。
【０２０６】
ラット、イヌ、サルおよびヒト血漿中における安定性
化合物を、血漿（ラット、イヌ、サルまたはヒト）中３７℃で最大２時間インキュベートする。化合物を、最終濃度１および１０μｇ／ｍＬで血漿に添加する。化合物を添加後０、５、１５、３０、６０および１２０分でアリコートを取る。各時点における化合物および主要な代謝産物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定する。
【０２０７】
すべての刊行物、特許および特許文献は、参照により個々に組み込まれるかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。多様な具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して本発明について記述してきた。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内にとどまりながら、多くの変形および修正が為され得ることを理解すべきである。
【国際調査報告】
2012512878.tif 000129
2012512878.tif 000130