(57)【要約】  本発明は、痛みの治療のためのブラジキニンＢ１レセプター（Ｂ１Ｒ）インヒビターとしての式（Ｉ）のピリミジン誘導体及びトリアジン誘導体に関する。
2012506396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、並びにそれぞれのその塩基及び／又は生理学的認容性の塩の形態の、一般式Ｉの化合物
【化１】
2012506396.tif 000150
［  式中、
ａは、０、１又は２を表し；
ｂは、０、１又は２を表し；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ（アリール）２又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載された定義であり：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか；又はＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；
又は
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、これらと結合する基−Ｎ−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ａ−ＣＨ−と一緒になって複素環を形成し、前記複素環は１つ以上のその炭素環原子に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロ−アルキル、アリール及びヘテロアリールからなるグループから相互に無関係に選択される１つ以上の基で置換されている及び／又はアリール又はヘテロアリールと縮合されていてもよく及び／又はその２つの炭素環原子はＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を介して相互に結合されている、
その際、前記複素環は、飽和であるか又は少なくとも１箇所不飽和であるが、芳香族ではなく、４員、５員、６員又は７員であり、基Ｒ２が結合しているＮヘテロ原子の他に、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２からなるグループから相互に無関係に選択される１つ以上のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有することができ；その際、基Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、かつＲ５１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｖは、Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、ＮＲ６ｃ、Ｏ又は単結合を表し
その際、Ｒ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールのグループからなる基を表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表すか；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルケニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；及びＲ６ａ及びＲ６ｂは、さらに一緒になって＝Ｏを意味することができ；
及び／又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらと結合するＣ原子と一緒になって飽和環を形成し、前記飽和環は非置換であるか又はその１つ以上の、例えば１、２、３又は４つの炭素環原子に、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、アリール及びヘテロアリールからなるグループから相互に無関係に選択される１つ以上の、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されていて、その際、前記環は３員、４員、５員又は６員であり、かつ場合により１つ以上の、例えば１又は２つの酸素原子を有していてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−ＣＦ３のグループからなる置換基を表し；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は、相互に無関係に、Ｎ又はＣＲ６０を表し、ただし、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３のうち少なくとも２つはＮを表し、かつＲ６０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又は−Ｏ−ＣＦ３を表し；
ｓは、０又は１であり、
ｔは、０、１、２又は３であり、
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ａは、Ｎ又はＣＨを表し、
ただし、ｓが１を表しかつｔが０を表す場合、ＡはＣＨを表し；及び
ただし、ｓ及びｔがそれぞれ０を表す場合、ＡはＮを表すものとし；
基Ｒ１０及びＲ１１は、Ａを含めて、一般式ＩＩ又はＩＩＩのスピロ環式基又は環式基を表し、
【化２】
2012506396.tif 000151
その際、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｕ及びｖは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２７は、それぞれ相互に無関係に、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は０〜４つの置換基Ｒ２７のそれぞれ２つは、一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレン鎖を表し、そのため一般式ＩＩＩ中に表された環は二環式に架橋した形を取り；
及び／又は０〜４つの置換基Ｒ１３の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
及び／又は０〜４つの置換基Ｒ２７の隣接する２つは、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
Ｙは、ＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７又はＯを表し；
ただし、ＹがＮＲ１７を表す場合には、ＸはＮＲ１５を表さないものとし；及び
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＯを表さないものとし；
その際、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し、
及び／又はそれぞれＲ１４ａ及びＲ１４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ及び／又はそれぞれＲ１６ａ及びＲ１６ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式ＩＩ中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９又はＯを表し；
又は
Ｚは、一般式ＩＩ中で、ＸがOを表しかつｆが０を表す場合に、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を表し、その際、
Ｒ１２４及びＲ１２５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合されていないアリール又はヘテロアリールを形成するか；又は
Ｚは、一般式ＩＩ中で、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を表し、その際、前記Ｎ原子は、前記Ｏ原子と単結合していて、及び
Ｒ１２６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式ＩＩＩ中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、
その際、
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ１８ａは、一般式ＩＶの基を表し
【化３】
2012506396.tif 000152
式中、
ｉ及びｊは、それぞれ相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし、
Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表すか；
又は、Ｒ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、５員又は６員のアリール又はヘテロアリールを形成するか；
又はＲ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、一般式Ｖの飽和複素環を形成し、
【化４】
2012506396.tif 000153
その際、
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し、ただし、ＥがＣＨを表す場合に、ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さないものとし；
Ｒ３６は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＳＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ３６は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＳＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
その際、
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）；（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）；アリール又はヘテロアリール；Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンを介して結合したアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ１８ｂは、一般式ＶＩの基を表し、
【化５】
2012506396.tif 000154
式中、
ｋは、０又は１を表し；
Ｒ３９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；
又は
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが結合するＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基と一緒になって、一般式ＶＩＩの環を形成し、
【化６】
2012506396.tif 000155
式中、
ｌは、０、１又は２を表し、
及び、Ｒ４１及びＲ４２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
その際、Ｒ１９は、Ｈ；又は（Ｐ）ｚ−Ｒ２２を表し、
その際、
ｚは、０又は１を表し；
Ｐは、（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）を表し；その際、基Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）中のＮ原子は、Ｒ２２と結合されていて；その際、
Ｒ２４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｒ２２は、一般式ＶＩＩＩの基を表し、その際
【化７】
2012506396.tif 000156
ｎは、０、１又は２を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｗは、０又は１を表し、
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
ただし、ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表しかつｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；及び
ただし、ｚ及びｗが同時に０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
Ｒ４３は、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は０〜４つの基Ｒ４３の隣接する２つは一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；
又は、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ４５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
その際、上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基で１箇所以上置換されていてもよく；上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン及びＣ２〜Ｃ６−アルキニレンは、それぞれ分枝又は非分枝であってもよい］。
【請求項２】
Ｗ１及びＷ３はＮを表し、かつＷ２はＣＲ６０を表すか；又は
Ｗ１及びＷ２はＮを表し、かつＷ３はＣＲ６０を表すか；又は
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３はＮを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＶはＯを表す、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）；ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、（ジベンゾチエニル）又はＣＨ（フェニル）２を、有利にフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル又はジベンゾフラニルを、特に有利にフェニル又はナフチルを表し、これらのそれぞれは非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じ又は異なる置換基で置換されていて、前記置換基は有利に−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チアゾリル、チエニル及びピリジニルから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
一般式Ｉにおいて部分構造（ＡｃＩ）：
【化８】
2012506396.tif 000157
は、
【化９】
2012506396.tif 000158
を表し、
式中、
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルキル、有利にＦ又はＣＦ３から相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表すか、又は基Ｒ２００の２つは一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を表し；
Ｒ２１０は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニル、有利にメチル、メトキシ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基を表す
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はアリールを、特にＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニル又はピリジニルを表し；これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じ又は異なる置換基で置換されていて；
及び
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はアリールを表すか、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリールを表し；これらはそれぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基で１箇所もしくは数箇所置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ａ＋ｂ＝１である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
（ａ１）一般式ＩＩは、次の部分構造ＩＩａを表す：
【化１０】
2012506396.tif 000159
又は
（ａ２）一般式IIIは、次の部分構造ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの一方を表す：
【化１１】
2012506396.tif 000160
請求項１から７のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項９】
（ａ１）一般式ＩＩａの部分構造は、次の部分構造ＩＩｂを表す：
【化１２】
2012506396.tif 000161
又は
（ａ２）式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの部分構造は、次の部分構造ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ又はＩＩＩｅの一つを表す：
【化１３】
2012506396.tif 000162
請求項８に記載の置換された化合物。
【請求項１０】
（ａ１）一般式ＩＩａの部分構造は、部分構造ＩＩｂを表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し、かつ
Ｒ９ａ及びＲ９ｂはそれぞれＨを表し；
及び／又は
（ａ２）式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの部分構造は、部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄの一つを表し、かつｓ及びｔは、それぞれ０を表し；
及び／又は
（ａ３）式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの部分構造は、部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄの一つを表し、置換基Ｒ２７の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を表すので、部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄ中に示された環は、二環式に架橋された形を表し、かつ
ｓ及びｔは、それぞれ０であり；
及び／又は
（ａ４）式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの部分構造は、部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｅの一つを表し、ｓは１を表し、ｔは１、２又は３を表し、かつＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている；
請求項９に記載の置換された化合物。
【請求項１１】
（ａ１）部分構造ＩＩｂは、次の部分構造ＩＩｃを表し：
【化１４】
2012506396.tif 000163
かつ、その際、ｓ及びｔは、それぞれ０を意味し；
及び／又は
（ａ２）部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄは、次の部分構造ＩＩＩｆ又はＩＩＩｇの一方を表し、
【化１５】
2012506396.tif 000164
式中、
Ｒ２７は、Ｈ又はメチルを表し及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ２７は、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し；
及び／又は
（ａ３）前記化合物において、部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄは、次の基Ａ〜Ｈを表し、
【化１６】
2012506396.tif 000165
及び／又は
（ａ４）前記化合物において、部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｅは、式ＩＩＩｈ又はＩＩＩｉの一方による基を表し、
【化１７】
2012506396.tif 000166
及びＲ９ａ及びＲ９ｂはそれぞれＨを表す、
請求項１０に記載の置換された化合物。
【請求項１２】
（ａ１）部分構造ＩＩｃにおいて、基Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれＨを表すか、又は一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ１３は、アリール又はヘテロアリールを表し及び／又は置換基Ｒ１３の２つは、一緒になって＝Ｏを形成し
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ１３は、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し；
及び／又は
（ａ２）部分構造ＩＩＩｆ又はＩＩＩｇにおいて、
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている）；−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている）を表すか；
又は
Ｒ１８ａは、一般式ＶＩＩａ
【化１８】
2012506396.tif 000167
による基を表し、その際、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈは、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し；ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ１８ｂは、；Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル又はチアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル又はチアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）０〜１を介して結合したＣ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル又はイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表すか；
又は、一般式ＶＩＩＩａ
【化１９】
2012506396.tif 000168
による基を表し、その際、
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じ又は異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ４５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し、
及び／又は
（ａ３）前記化合物において、部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄは、次の基Ａ〜Ｈを表し、
【化２０】
2012506396.tif 000169
かつ、その際
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
及び／又は
（ａ４）部分構造ＩＩＩｈ又はＩＩＩｉにおいて、
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；−（Ｏ）０/１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、又はトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表す；
請求項１１に記載の置換された化合物。
【請求項１３】
（ａ１）式ＩＩｃの部分構造は次の部分構造ＳＰ１〜ＳＰ３４を表すことができる：
【化２１】
2012506396.tif 000170
2012506396.tif 000171
その際、
Ｒ１３は、Ｈ又はフェニル（それぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；及び／又は置換基Ｒ１３の２つは一緒になって＝Ｏを形成し、
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ１３は、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１６ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；−（Ｏ）０/１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１２０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；；ＯＨ；ＯＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニルを表し、これらは非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されていて；
Ｒ１２６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表す、
請求項１２に記載の置換された化合物。
【請求項１４】
一般式Ｉにおいて、部分構造（Ｂ）
【化２２】
2012506396.tif 000172
は次の
【化２３】
2012506396.tif 000173
2012506396.tif 000174
2012506396.tif 000175
から選択され、
前記式中、
ｈ＝０又は１；
ｇ＝０又は１；
ｍ＝０又は１；
ｎ＝０又は１；
ｏ＝０、１、２又は３；
ｒ＝１、２又は３、特に１又は２；
ｓ＝０又は１；
ｔ＝０、１、２又は３、特に０、１又は２、ただし、ｓが０を表す場合に、ｔは同様に０を表し；
ｚ１＝０、１、２又は３を表し、特に１を表し；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は、それぞれ相互に無関係に、Ｎ又はＣＨを表すことができ、その際、Ｍ１、Ｍ２及びＭ３からの１つの変数はＮを表し、かつ他の２つはＣＨを表し；
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）から選択され；
Ｒ３４及びＲ３５は、有利にそれぞれ無関係に、メチル又はエチルであるか、又はこれらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル−；ピロリジニル−、ピペリジニル−、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル−基を形成し；これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されていて；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し；
Ｒ３９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）から選択され；及び
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し、
Ｒ１９０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３又はＣＮから相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表す、請求項１から１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
次に示す一般式Ｃ１〜Ｃ２１：
【化２４】
2012506396.tif 000176
2012506396.tif 000177
2012506396.tif 000178
2012506396.tif 000179
により表され、
かつ、その際
ｑは、０又は１を表し、
ａは、０、１又は２を表し；
ａｘは、０、１、２又は３を表し；
ａｙは、０、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表し；
ただし、ａ＋ａｘ＋ａｙ＋ｑ  ≧  ２であり；
Ｑは、ＣＨ２、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
かつ、他の全ての基、変数及び添え字は、請求項１から１３に記載された意味を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が次のもの：
2012506396.tif 000180
2012506396.tif 000181
2012506396.tif 000182
2012506396.tif 000183
2012506396.tif 000184
2012506396.tif 000185
2012506396.tif 000186
2012506396.tif 000187
2012506396.tif 000188
2012506396.tif 000189
2012506396.tif 000190
2012506396.tif 000191
2012506396.tif 000192
2012506396.tif 000193
2012506396.tif 000194
2012506396.tif 000195
2012506396.tif 000196
から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、場合により含まれる適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１８】
痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛、及び／又は慢性痛、炎症性痛、偏頭痛、糖尿病、気道の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血症ショック、再灌流症候群、肥満症の治療のための及び血管形成阻害剤としての医薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたピリミジン誘導体及びトリアジン誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための置換されたピリミジン誘導体及びトリアジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２レセプター（Ｂ２Ｒ）の構成性発現とは反対に、ブラジキニン１レセプター（Ｂ１Ｒ）はたいていの組織中で発現されないか又は弱く発現されるだけである。もちろん、前記Ｂ１Ｒの発現は多様な細胞で誘導可能である。例えば、炎症反応の進行において、ニューロン細胞でも、多様な周辺の細胞、例えば線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージ及びリンパ球でもＢ１Ｒの急速でかつ顕著な誘導が行われる。従って、炎症反応の進行において、関与する細胞でのＢ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り換えが生じる。主にこのＢ１Ｒアップレギュレーションにはサイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）が関与している（Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847）。特異的なリガンドで活性化された後に、Ｂ１Ｒを発現する細胞は、引き続き自身で炎症を促進するサイトカイン、例えばＩＬ−６及びＩＬ−８を分泌することができる（Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458）。これにより、他の炎症細胞、例えば好中性顆粒球の移行が生じる（Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145）。このメカニズムを介して、ブラジキニン−Ｂ１Ｒ−システムは疾患の慢性化に寄与することができる。このことは、多くのバイオアッセイ試験が証明している（概要はLeeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77及びPesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。ヒトに関しても、例えば炎症性腸疾患の患者の該当する組織内での腸粘膜細胞及びマクロファージについて（Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366）又は多発性硬化症の患者のＴ−リンパ球について（Pratet al.著, Neurology. 1999;53,2087-2092）のＢ１Ｒの強化された発現又は黄色ブドウ球菌（Staphyloccocus aureus）の感染の進行においてブラジキニン−Ｂ２Ｒ−Ｂ１Ｒシステムの活性化（Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063）が示される。黄色ブドウ球菌の感染は、皮膚の表面感染から敗血症性ショックまでの疾患像についての原因である。
【０００３】
この示された病態生理学的関係に基づいて、急性及び特に慢性の炎症性疾患においてＢ１Ｒアンタゴニストの使用について治療的な大きな能力が明らかになる。これには、気道の疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、膵嚢胞性線維症等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病等）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性疾患等）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症等）及び粘膜の炎症（ベーチェット病、腎盂炎、前立腺炎等）、リューマチ性疾患（リューマチ性関節炎、変形性関節炎等）、敗血症ショック及び再灌流障害（心筋梗塞後、卒中発作後）が属する。
【０００４】
さらに、このブラジキニン（レセプター）システムは血管形成の調節にも関与し（ガン並びに目の黄斑変性の場合の血管形成阻害剤としての能力）及びＢ１Ｒノックアウトマウスは特に脂肪分の多い飼料による体重過多の誘導に対して保護する（Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126）。Ｂ１Ｒアンタゴニストは、従って、肥満の治療のためにも適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒアンタゴニストは、特に痛みの治療、特に炎症性痛及び神経障害性痛の治療（Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16）のために、この場合特に糖尿病によるニューロパシーの治療（Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143）のために適している。さらに、これは偏頭痛の治療のために適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレータの開発の際に、ヒトＢ１レセプターとラットＢ１レセプターとの間には、ヒトレセプターに関する良好なＢ１Ｒモジュレータである多くの化合物が、ラットレセプターに対して親和性が悪いか又は親和性を示さないように著しく異なっているという問題がある。このことは、動物薬理学試験をかなり困難にしている、それというのも多くの試験は通常ではラットで実施されているためである。しかしながら、ラットレセプターに関して有効性が存在しない場合に、ラットに関して作用も副作用も試験できない。このことは、既に、ヒトＢ１レセプターを有するトランスジェニック動物を動物薬理学的試験のために作成したことを誘導した（Hess et al.著, Biol. Chem 2006; 387(2):195-201）。しかしながら、このトランスジェニック動物を用いた研究も、操作されていない動物を用いた研究よりも費用がかかる。
【０００７】
国際公開第２００８／０４０４９２号パンフレット及び国際公開第２００８／０４６５７３号パンフレットの特許明細書において、インビトロアッセイにおいてヒトＢ１レセプターにもラットのＢ１レセプターにも拮抗作用を示す化合物が記載されている。
【０００８】
国際公開第２００７／１４０３８３号パンフレット及び国際公開第２００７／１０１００７号パンフレットの特許明細書において、インビトロアッセイにおいてマカクＢ１レセプターに拮抗作用を示す化合物が記載されている。ヒトＢ１レセプター又はラットのＢ１レセプターに関する活性についての実験データは開示されていない。
【０００９】
さらに、ラットレセプターにもヒトレセプターにも結合し、特別な利点を提供する新規Ｂ１Ｒモジュレータの必要性が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４０４９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０４６５７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１４０３８３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１０１００７号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Passos et al.著、J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847
【非特許文献２】Hayashi et al.著, Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458
【非特許文献３】Pesquero et al.著, PNAS 2000, 97, 8140-8145
【非特許文献４】Leeb-Lundberg et al.著, Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77
【非特許文献５】Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献６】Stadnicki et al.著, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366
【非特許文献７】Pratet al.著, Neurology. 1999;53,2087-2092
【非特許文献８】Bengtson et al.著, Blood 2006, 108, 2055-2063
【非特許文献９】Pesquero et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献１０】Calixto et al.著, Br. J. Pharmacol 2004, 1-16
【非特許文献１１】Gabra et al.著, Biol. Chem. 2006, 387, 127-143
【非特許文献１２】Hess et al.著, Biol. Chem 2006; 387(2):195-201
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の課題は、特に、医薬において、有利に、少なくとも部分的にＢ１Ｒレセプターにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬において薬理有効物質として適した新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題は、本発明による置換されたピリミジン誘導体及びトリアジン誘導体により解決される。
【００１４】
本発明の主題は、従って、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー、ラセミ体、複数のエナンチオマー、複数のジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、並びにそれぞれのその塩基及び／又は生理学的認容性の塩の形態の一般式Ｉの化合物であり、
【化１】
2012506396.tif 000003
前記式中、
ａは、０、１又は２を表し；
ｂは、０、１又は２を表し；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ２及びＲ３は、（ｉ）又は（ｉｉ）に記載された定義であり：
（ｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；又はＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか；又はＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；
又は
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３は、これらと結合する基−Ｎ−（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ａ−ＣＨ−と一緒になって複素環を形成し、前記複素環は１つ以上のその炭素環原子に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロ−アルキル、アリール及びヘテロアリールからなるグループから相互に無関係に選択される１つ以上の基で置換されている及び／又はアリール又はヘテロアリールと縮合されていてもよく及び／又はその２つの炭素環原子はＣ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を介して相互に結合されている、
その際、前記複素環は、飽和であるか又は少なくとも１箇所不飽和であるが、芳香族ではなく、４員、５員、６員又は７員であり、基Ｒ２が結合しているＮヘテロ原子の他に、Ｎ、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２からなるグループから相互に無関係に選択される１つ以上のヘテロ原子又はヘテロ原子団を有することができ；その際、基Ｒ５０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５１、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、かつＲ５１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｖは、Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、ＮＲ６ｃ、Ｏ又は単結合を表し
その際、Ｒ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールのグループからなる基を表すか、又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールを表すか；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルケニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；及びＲ６ａ及びＲ６ｂは、さらに一緒になって＝Ｏを意味することができ；
及び／又は
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらと結合するＣ原子と一緒になって飽和環を形成し、前記飽和環は非置換であるか又はその１つ以上の、例えば１、２、３又は４つの炭素環原子に、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、アリール及びヘテロアリールからなるグループから相互に無関係に選択される１つ以上の、例えば１、２、３又は４つの置換基で置換されていて、その際、前記環は３員、４員、５員又は６員であり、かつ場合により１つ以上の、例えば１又は２つの酸素原子を有していてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、−Ｏ−ＣＦ３のグループからなる置換基を表し；
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は、相互に無関係に、Ｎ又はＣＲ６０を表し、ただし、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３のうち少なくとも２つはＮを表し、かつＲ６０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又は−Ｏ−ＣＦ３を表し；
ｓは、０又は１であり、
ｔは、０、１、２又は３であり、
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
Ａは、Ｎ又はＣＨを表し、
ただし、ｓが１を表しかつｔが０を表す場合、ＡはＣＨを表すものとし；及び
ただし、ｓ及びｔがそれぞれ０を表す場合、ＡはＮを表すものとし；
基Ｒ１０及びＲ１１は、Ａを含めて、一般式ＩＩ又はＩＩＩのスピロ環式基又は環式基を表し、
【化２】
2012506396.tif 000004
その際、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｕ及びｖは、それぞれ相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２７は、それぞれ相互に無関係に、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又はそれぞれ２つの置換基Ｒ２７は、一緒になって１つのＣ１〜Ｃ３−アルキレン鎖を表し、そのため一般式ＩＩＩ中に表された環は二環式に架橋した形を取り；
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ１３は、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ２７は、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５又はＯを表し；
Ｙは、ＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７又はＯを表し；
ただし、ＹがＮＲ１７を表す場合には、ＸはＮＲ１５を表さないものとし；及び
ただし、Ｘ及びＹは、同時にＯを表さないものとし；
その際、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、
及び／又はそれぞれＲ１４ａ及びＲ１４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ及び／又はそれぞれＲ１６ａ及びＲ１６ｂ一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式ＩＩ中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９又はＯを表し；
Ｚは、一般式ＩＩ中で、ＸがOを表しかつｆが０を表す場合に、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を表し、その際、
Ｒ１２４及びＲ１２５は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合されていないアリール又はヘテロアリールを形成するか；
又は
Ｚは、一般式ＩＩ中で、ＸがＯを表しかつｆが０を表す場合に、
＝Ｎ−（ＣＲ１２６）−を表し、その際、Ｎ原子はＯ原子に単に結合されていて、及び
Ｒ１２６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｚは、一般式ＩＩＩ中で、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、
その際、
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；
又は、Ｒ１８ａは、一般式ＩＶの基を表し
【化３】
2012506396.tif 000005
前記式中、
ｉ及びｊは、それぞれ相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、
ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合、ＥはＣＨを表し；
Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表すか；又は
Ｒ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、５員又は６員のアリール又はヘテロアリールを形成するか；
又はＲ３４及びＲ３５は、Ｅを含めて、一般式Ｖの飽和複素環を形成し、
【化４】
2012506396.tif 000006
その際、
ｈ及びｇは、相互に無関係に、０、１又は２を表し；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し、ただし、ＥがＣＨを表す場合に、ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さないものとし；
Ｒ３６は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＳＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ３６は一緒になって、１つの縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＳＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
その際、
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）；（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル）；アリール又はヘテロアリール；Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンを介して結合したアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール又はＯ−ヘテロアリールを表し；
又は、Ｒ１８ｂは、一般式ＶＩの基を表し、
【化５】
2012506396.tif 000007
前記式中、
ｋは、０又は１を表し；
Ｒ３９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；
又は
Ｒ３９及びＲ４０は、これらが結合するＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基と一緒になって、一般式ＶＩＩの環を形成し、
【化６】
2012506396.tif 000008
前記式中、
ｌは、０、１又は２を表し、
及び、Ｒ４１及びＲ４２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを形成するか；
その際、Ｒ１９は、Ｈ；又は（Ｐ）ｚ−Ｒ２２を表し、
その際、
ｚは、０又は１を表し；
Ｐは、（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）を表し；その際、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）−基の窒素原子は、Ｒ２２と結合されていて；
Ｒ２４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し、
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリールを表すか；又は
Ｒ２２は、一般式ＶＩＩＩの基を表し、その際
【化７】
2012506396.tif 000009
ｎは、０、１又は２を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
ｗは、０又は１を表し、
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
ただし、ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表しかつｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；及び
ただし、ｚ及びｗが同時に０を表す場合に、ＭはＣＨを表すものとし；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
Ｒ４３は、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからそれぞれ相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表し；
及び／又は２つの隣接する基Ｒ４３は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリールを表し；
Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表すか；
又は、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは一緒になって、＝Ｏを表すことができ；
Ｒ４５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリール、ヘテロアリール又はＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表し；
その際、上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基で１箇所以上置換されていてもよく；上記基のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン及びＣ２〜Ｃ６−アルキニレンは、それぞれ分枝又は非分枝であってもよい。
【００１５】
上記に使用された一般式ＩＶにおいて、Ｅ及び基Ｒ３４及びＲ３５の間に示された結合は、単結合として解釈されるだけではなく、芳香族系の一部であることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の範囲内で、「ハロゲン」の概念は、有利に基Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表し、特に基Ｆ及びＣｌを表す。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基（この基は分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は１箇所もしくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所同じ又は異なる基で置換されていてもよい）を有する。有利に、このアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル及びヘキシルからなるグループから選択することができる。特に有利なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなるグループから選択することができる。
【００１８】
「Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル」の表現は、本発明の範囲内で、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する非環式の不飽和炭化水素基（この基は分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は１箇所もしくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所同じ又は異なる基で置換されていてもよい）を有する。この場合、アルケニル基は少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する。有利に、アルケニル基は、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブト−１，３−ジエニル、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−２−エン−２−イル、ブト−１−エン−２−イル、ペンテニル及びヘキセニルからなるグループから選択される。特に有利なアルケニル基は、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブト−１，３−ジエニル、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−２−エン−２−イル及びブト−１−エン−２−イルからなるグループから選択される。
【００１９】
本発明の範囲内で、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」の表現は、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式の飽和炭化水素基（この基は非置換であるか又は１つ又は複数の環員が１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５つの同じ又は異なる置換基で置換されている）である。有利に、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルからなるグループから選択される。
【００２０】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されていてもよい。それぞれのアリール基は、非置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５箇所置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。有利に、アリールは、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルからなるグループから選択することができ、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５つの基により置換されていてもよい。
【００２１】
「ヘテロアリール」の表現は、本発明の範囲内で、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５、６又は７員の環式の芳香族基を表し、その際、このヘテロ原子は同じ又は異なることができ、このヘテロアリールは非置換であるか又は１箇所又は数箇所、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されていてもよい。これらの置換基は、それぞれこのヘテロアリールの任意でかつ可能な位置で結合されていてもよい。複素環は、二環又は多環の、特に単環、二環又は三環の系の一部であることができ、これは全体で７員より大きく、有利に１４員までであることができる。有利なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなるグループから選択される。有利に、前記ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル（ピリミジル）、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル及びオキサジアゾリルからなるグループから選択されることができ、特にチエニル（チオフェニル）、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル及びオキサジアゾリルからなるグループから選択されることができ、その際、一般構造Ｉとの結合は、前記へテロアリール基のそれぞれ任意の可能な環原子を介して行うことができる。特に有利に、前記へテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾイル、チエニル、チアゾリル及びトリアゾリルからなるグループから選択することができる。
【００２２】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基」又は「Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基」の表現は、本発明の範囲内で、１、２もしくは３個の又は１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非環式の飽和炭化水素基を有し、前記基は、分枝又は直鎖（非分枝）並びに非置換又は１箇所以上、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されていてもよく、かつこの一つの相応する基は上位の一般構造と結合される。有利に、アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなるグループから選択することができる。特に有利に、アルキレン基は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなるグループから選択することができる。
【００２３】
「−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基」の表現は、本発明の範囲内で、上記のＣ１〜Ｃ６−アルキレン基の他に、さらにこの基が１つの酸素原子を介して上位の構造と結合しているような基を有する。
【００２４】
「Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の、１箇所以上、例えば２、３又は４箇所不飽和の、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する炭化水素基を有し、前記基は分枝又は直鎖（非分枝）の、並びに非置換又は１箇所以上、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されていてもよく、かつ相応する基の一つは上位の一般構造と結合している。この場合、前記アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する。有利に、アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなるグループから選択することができる。
【００２５】
「Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン基」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の、１箇所以上、例えば２、３又は４箇所不飽和の、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する炭化水素基を有し、前記基は分枝又は直鎖（非分枝）の、並びに非置換又は１箇所以上、例えば２、３、４又は５箇所、同じ又は異なる基で置換されていてもよく、かつ相応する基の一つは上位の一般構造と結合している。この場合、前記アルキニレン基は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を有する。有利に、前記アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなるグループから選択することができる。
【００２６】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したアリール又はヘテロアリール」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン基並びにアリール又はヘテロアリールが上記定義の意味を有し、かつ前記アリール又はヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して上位の一般構造と結合していることを意味する。例示的に、ベンジル、フェネチル及びフェニルプロピルが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン基、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが上記の定義された意味を有し、かつＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはＣ１〜Ｃ３−アルキレン基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルキニレン基を介して上位の一般構造と結合していることを意味する。
【００２８】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素原子のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、又はベンジルによる置換であると解釈され、その際、複数箇所置換された基とは、異なるか又は同じ原子に複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されている基、例えば３箇所同じＣ原子が置換されている基、例えばＣＦ３又はＣＨ２ＣＦ３であるか、又は異なる箇所で置換されている基、例えばＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２であると解釈される。この複数箇所置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。特に、この場合、この置換は１つ以上の水素原子のＦ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｏ−ＣＦ３又はＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメトキシによる置換であると解釈される。
【００２９】
「アリール」及び「ヘテロアリール」に関して、本発明の範囲内で、「置換された」とは、１箇所又は数箇所、例えば２、３、４及び５箇所、相応する環系の同じ又は異なる原子に結合する１つ又は複数の水素原子の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−Ａｒｙｌ１、Ｎ（Ａｒｙｌ１）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）Ａｒｙｌ１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル；（Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン）−アゼチジニル、−ピロリニル又は−ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル；ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル；ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、チアゾリニル、−Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン−Ａｒｙｌ１、ベンジル、チエニル、フリルによる置換であると解釈され、その際、Ａｒｙｌ１は、フェニル、チアゾリル、チエニル又はピリジニルを表し、その際、上記の置換基は、他に記載のない限り、場合によりそれ自体上記の置換基により置換されていてもよい。アリール及びヘテロアリールのこの多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。アリール及びヘテロアリールについての有利な置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＨ２−アゼチジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、フェニル、ナフチル、チアゾリル、チエニル及びピリジニルからなるグループから、特にＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３；ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、及び−ＣＨ２−アゼチジニルからなるグループから選択することができる。
【００３０】
本発明の化合物を記載するためにここで使用された化学構造式において、１つ又は複数の置換パターンの記載のために「
【化８】
2012506396.tif 000010
」の記号も使用し、この場合、この基は所定の原子との結合を表すのとは反対に、この化学構造式の中の所定の原子には結合されていない（Ｒａは、この場合例示的に、変数「ａ」により表される番号を有する置換基Ｒを表す）。
【００３１】
これは、例示的に、上記の一般式ＩＩＩからの基「
【化９】
2012506396.tif 000011
」について説明する：Ｒ２７についてのこの定義は、Ｒ２７は、０〜４個の置換基を表すことができるとしている。Ｒ２７は、つまり存在しないか、又は一般式ＩＩＩにより表された部分構造においてＣ結合水素原子の１、２、３又は４つが、Ｒ２７についての定義において予定された置換基により置き換えられていることができ、その際、それぞれの置換基は相互に無関係に選択することができる、つまり異なる意味を有することができ、かつ１つ又は複数のＣ原子に結合するＣ結合水素原子を置き換えることができる。Ｒ２７の定義において説明したように、置換基Ｒ２７のそれぞれ２つは一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン架橋又は縮合されたアリールもしくはヘテロアリール（縮合アリールもしくはヘテロアリール又は縮合／縮合されたアリール基もしくはヘテロアリール基とも言われる）を表すこともできるため、一般式ＩＩＩ中のＲ２７は、次に例示的に示す意味も有し、その際、Ｒ２７はそれぞれ異なるＣ原子の２つの置換基を表し、これらの置換基は、この単なる例示的な場合において、一緒になってＣ２アルキレン架橋又は縮合したベンゾ基を形成し、かつ第２の例の場合には、変数ｕは１を表す：
【化１０】
2012506396.tif 000012
【００３２】
本発明の範囲内で、式中に使用された
【化１１】
2012506396.tif 000013
の記号は、それぞれ上位の一般構造との相応する基の結合を表す。
【００３３】
当業者は、異なる置換基の定義について使用された同様の基は、それぞれ相互に無関係であることが解る。
【００３４】
「生理学的に許容性の塩」の概念とは、本発明の範囲内で有利に、生理学的に、特にヒト及び／又はほ乳類に適用する場合に許容性である無機酸又は有機酸と本発明による化合物との塩であると解釈される。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸である。特に有利に、塩酸の塩（塩酸塩）並びにクエン酸の塩（クエン酸塩）である。
【００３５】
一般式Ｉにより表される本発明による化合物の有利な実施態様の場合には、Ｗ１及びＷ３はＮを表し、Ｗ２はＣＲ６０を表す。これとは別に、Ｗ１及びＷ２はＮを表し、Ｗ３はＣＲ６０を表す。本発明による化合物の他の実施態様の場合に、Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は全てＮを表す。Ｒ６０は、特にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル、特にメチルを表すことができる。
【００３６】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様の場合には、ＶはＯを表す。別の有利な実施態様の場合には、ＶはＮＲ６ｃを表す。Ｒ６ｃは、特にＨ、メチル又はシクロプロピルを表すことができる。
【００３７】
本発明による化合物の他の有利な実施態様の場合には、ＶはＣＲ６ａＲ６ｂを表す。Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、特にＨを表すことができる。
【００３８】
Ｒ１は、本発明による化合物において、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）；ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、キノリニル、イソキノリニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したフェニル又はナフチル、又はＣＨ（フェニル）２、有利にフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル又はチエニル、特に有利にフェニル、ナフチル又はベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）を表し、これらは、それぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じ又は異なるように置換されていて、その際、この置換基は、特に−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル及びピリジニルから選択され、その際、上記のアルキレン基はそれぞれ非置換であるか、又は１箇所もしくは数箇所、同じ又は異なるように置換されていて、その際、この置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニル、及びピリジニルからなるグループから相互に無関係に選択される。
【００３９】
基Ｒ１は、特にフェニル又はナフチルを表し、その際、このフェニル又はナフチルは非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ及びＣｌから選択される同じ又は異なる基で置換されている。
【００４０】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様の場合に、基Ｒ１は、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、１，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチル−１−ナフチル、２−クロロ−１−ナフチル、２−フルオロ−１−ナフチル、６−メトキシ−２−ナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル；特に４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル及び２−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される。
【００４１】
一般式Ｉによる本発明による化合物の同様に有利な実施態様の場合に、次に表す部分構造Ａｃ  Ｉは
【化１２】
2012506396.tif 000014
一般式Ａｃ  Ｉ．ａによる基を表し、
【化１３】
2012506396.tif 000015
その際、
ａは、０又は１を表し；
ａｘは、０、１、２又は３を表し；
ａｙは、０、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表し；
ただし、ａ＋ａｘ＋ａｙ＋ｑ  ≧  ２であり；
Ｑは、ＣＨ２、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；及び
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルキルから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基、特にＦ又はＣＦ３を表すか、又は基Ｒ２００の２つは一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を表す。これがＮ含有複素環の構造を許容する場合には、Ｒ２００は、従って、ヘテロ環に縮合した２つのアリール、特にベンゾ基を表すことができる。所定の実施態様の場合に、Ｒ２００は０個の置換基であり、つまり存在しない。
【００４２】
特に、この部分構造Ａｃ  Ｉは、次に記載するグループの１つを表すことができる：
【化１４】
2012506396.tif 000016
式中、
Ｒ２００は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ１〜Ｃ６−アルキルから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基、特にＦ又はＣＦ３を表す、及び／又は隣接する２つの基Ｒ２００は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し；
Ｒ２１０は、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル及びピリジニルから相互に無関係に選択される０〜４個の置換基、特にメチル、メトキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＯＣＦ３を表す。
【００４３】
本発明による化合物の所定の実施態様の場合に、Ｒ２００及び／又はＲ２１０は０個の置換基を表し、つまりそれぞれ存在しない。
【００４４】
特に、この部分構造Ａｃ  Ｉは、次に記載するグループの１つを表すことができる：
【化１５】
2012506396.tif 000017
その際、基Ｒ２００及びＲ２１０は、有利に上記の意味を表す。
【００４５】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様の場合に、Ｒ２は、有利に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はアリールを表し；それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基で１箇所もしくは数箇所置換されている。特に、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルを表すことができ、それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３から選択される同じ又は異なる基で１箇所もしくは数箇所置換されていることができる。又は、Ｒ２は、フェニル又はピリジニルを表し、これらは非置換であるか又はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＳＨ、特にメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３から選択される同じ又は異なる基で１箇所もしくは数箇所置換されていて、その際、フェニル及びピリジニルはＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合されていてもよい。
【００４６】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様の場合に、Ｒ３は、有利に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したアリールを表し；それぞれ非置換であるか又は同じ又は異なる基で１箇所もしくは数箇所置換されている。特に、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メトキシ又はエトキシを表すことができ、それぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３から選択される同じ又は異なる基で１箇所もしくは数箇所置換されている。又は、Ｒ３は、フェニル又はベンジルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ及びＳＨ、特にメチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＯＣＦ３から選択される同じ又は異なる基で１箇所もしくは数箇所置換されている。
【００４７】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様は、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ３６、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂが、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；−ＣＦ３Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル；アリール又はヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択されるようなものである。
【００４８】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様の場合に、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及び／又はＲ６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、又はＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にＨ又はＦ、殊にＨを表す。
【００４９】
本発明による化合物の有利な実施態様の場合に、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール；又はＣ１〜Ｃ６−アルキレン基又はＣ２〜Ｃ６−アルケニレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表す。
【００５０】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様の場合に、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、これらが結合するＣ原子と一緒になって、飽和Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特にシクロプロピル又はシクロブチルを形成する。これらは、非置換であるか、又は１つもしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４つのその炭素環原子が、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ＯＣＦ３、アリール及びヘテロアリールからなるグループから相互に無関係に選択される１つもしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４つの置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
さらに有利な実施態様の場合に、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ又はＣＨ３を表す。
【００５２】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様は、ａ＋ｂ＝１の条件を満たし、特にａ＝０、ｂ＝１又はａ＝１、ｂ＝０の条件を満たす化合物である。この化合物の同様に有利な実施態様の場合には、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及び／又はＲ６ｂは、存在する場合に、相互に無関係に、Ｈ又はＦ、特にＨを表す。
【００５３】
本発明による化合物の他の有利な実施態様の場合に、Ｒ７は、有利にＨ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、このアルキルはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている、特にＨ、ＣＦ３又はメチルを表す。
【００５４】
一般式Ｉによる本発明による化合物の同様に有利な実施態様の場合に、次に表す部分構造Ａｃ  ＩＩは、
【化１６】
2012506396.tif 000018
次の部分構造Ａｃ  ＩＩ．ａ〜Ａｃ  ＩＩ．ｈを表し、その際、それぞれの基、変数及び添え字は上記の意味を有する：
【化１７】
2012506396.tif 000019
【００５５】
上記の部分構造Ａｃ  ＩＩが、次に示す式Ａｃ  ＩＩ．ｉ．及びＡｃ  ＩＩ．ｊ．による構造を示す本発明による化合物の実施態様も同様に有利である。
【００５６】
【化１８】
2012506396.tif 000020
【００５７】
これらの式においても、それぞれの基、変数及び添え字は、上記の意味を有する。
【００５８】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様は、Ｒ８が、有利にＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている化合物である。特に、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル又はシクロプロピルを表す。
【００５９】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様は、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；メチル；エチル、ｉｓｏ−プロピル、ＣＦ３、メトキシ；シクロプロピル；フェニル；ベンジル、フェニルエチル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したシクロアルキル又は−ＣＦ３を表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている化合物である。特に、Ｒ９ａ及びＲ９ｂはＨを表す。
【００６０】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様は、上記の一般式ＩＩが次の部分構造ＩＩａを示す化合物である：
【化１９】
2012506396.tif 000021
【００６１】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様は、上記の一般式ＩＩＩが次の部分構造ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを示す化合物である：
【化２０】
2012506396.tif 000022
【００６２】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様は、上記の一般式ＩＩａによる部分構造が次の部分構造ＩＩｂを示す化合物である：
【化２１】
2012506396.tif 000023
【００６３】
その際、本発明による化合物の所定の実施態様の場合に、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、これらのそれぞれは非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる基で置換されていて、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれＨを表す。
【００６４】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様は、上記の式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂによる部分構造が、次の部分構造ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ又はＩＩＩｅを示す化合物である：
【化２２】
2012506396.tif 000024
【００６５】
この本発明による化合物の所定の実施態様において、ｓ及びｔは、それぞれ０を表す。
【００６６】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様は、上記の式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの部分構造が上記の部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄの一つを示し、置換基Ｒ２７の２つは、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン架橋を表し、部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄ中に示された環は二環式に結合した形を示す化合物である。この化合物の所定の実施態様の場合に、ｓ及びｔはそれぞれ０である。
【００６７】
本発明の化合物の同様に有利な実施態様は、上記の式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの部分構造が、同様に上記の部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｅの一つを示し、ｓは１を表し、ｔは１、２又は３を表す化合物である。この本発明による化合物の所定の実施態様の場合に、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている。この本発明による化合物のさらに所定の実施態様の場合に、Ｒ９ａ及びＲ９ｂはＨを表す。
【００６８】
本発明による化合物の他の有利な実施態様は、上記の一般式ＩＩｂによる部分構造が次の部分構造ＩＩｃを示す化合物である：
【化２３】
2012506396.tif 000025
【００６９】
式中、この化合物の所定の実施態様の場合に、ｓ及びｔはそれぞれ０を意味する。
【００７０】
本発明による化合物の他の有利な実施態様の場合に、式ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄによる上記の部分構造は、次の部分構造ＩＩＩｆ又はＩＩＩｇの一つを示し、
【化２４】
2012506396.tif 000026
その際、この化合物の所定の実施態様の場合に、Ｒ２７は、Ｈ又はメチルを表し、及び／又は置換基Ｒ２７の２つは、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成する。
【００７１】
さらに、本発明による化合物の有利な実施態様は、上記の部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄが次の基Ａ〜Ｈの一つ、特にＧ及びＨの一つである化合物である。
【００７２】
【化２５】
2012506396.tif 000027
【００７３】
当業者は、基Ａ〜Ｈについて選択された表示は、これらの基のそれぞれ可能な全ての立体異性を含むと解釈する。
【００７４】
本発明による化合物の他の有利な実施態様は、上記の部分構造ＩＩＩｃ又はＩＩＩｅが式ＩＩＩｈ又はＩＩＩｉによる基の一つを表す化合物であり、
【化２６】
2012506396.tif 000028
及びＲ９ａ及びＲ９ｂはそれぞれＨを表す。この化合物の所定の実施態様の場合に、ｕ及びｖはそれぞれ相互に無関係に０又は１を表す。特に、ｕ及びｖは両方とも１を表す。
【００７５】
本発明による化合物の他の有利な実施態様は、上記の部分構造ＩＩｃにおいて、基Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれＨを表すか又は一緒になって＝Ｏを形成し；Ｒ１３は、Ｈ、アリール又はヘテロアリールを表し及び／又は置換基Ｒ１３の２つは一緒になって＝Ｏを形成し及び／又は隣接する２つの基Ｒ１３は一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている化合物である。
【００７６】
本発明による化合物の他の有利な実施態様は、式ＩＩＩｆ又はＩＩＩｇによる上記の部分構造において；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている）、−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている）を表すか；又は
Ｒ１８ａは、一般式ＶＩＩａ
【化２７】
2012506396.tif 000029
による基を表し、その際、
ｉは、０又は１を表し；
ｊは、０又は１を表し；
ｈは、０又は１を表し；
Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し、ただし、ｉが１を表しかつｊが０を表す場合に、ＥはＣＨを表すものとし；
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂ又はＮＲ３８を表し；
その際、Ｒ３７ａ及びＲ３７ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し；
Ｒ３８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジル、特にピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルを表し；及び
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル、Ｏ−フェニル、又はＯ−ピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じ又は異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じ又は異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）０〜１を介して結合したＣ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表すか；
又は、Ｒ１９は、一般式ＶＩＩＩａ
【化２８】
2012506396.tif 000030
による基を表し、その際、 
ｗは、０又は１を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０又は１を表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、ただし、ｗが０を表す場合に、ＭはＣＨを表し；
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ又はＮＲ４５を表し；
その際、Ｒ４４ａ及びＲ４４ｂは、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じ又は異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ４５は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表す化合物である。
【００７７】
本発明による化合物の他の有利な実施態様は、式ＩＩＩｃ又はＩＩＩｄによる上記の部分構造が次の基Ａ〜Ｈの一つ、特にＧ及びＨの一つである化合物であり：
【化２９】
2012506396.tif 000031
かつ、その際
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
新たに、当業者は、基Ａ〜Ｈについて選択された表示が、これらの基の可能な全ての立体異性を含むと解釈する。
【００７８】
本発明による化合物の他の有利な実施態様は、式ＩＩＩｈ又はＩＩＩｉによる上記の部分構造において；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；−（Ｏ）０/１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表す化合物である。
【００７９】
本発明による化合物の他の有利な実施態様は、式ＩＩｃによる上記の部分構造が次の部分構造ＳＰ１〜ＳＰ３４を示すことができる化合物である：
【化３０】
2012506396.tif 000032
2012506396.tif 000033
その際、
Ｒ１３は、Ｈ又はフェニル（非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；及び／又は置換基Ｒ１３の２つは一緒になって＝Ｏを形成し、
及び／又は２つの隣接する置換基Ｒ１３は、一緒になって、縮合したアリール又はヘテロアリール、特にベンゾ基（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を形成し、
Ｒ１５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１６ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；−（Ｏ）０/１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）；アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基又は（Ｃ＝Ｏ）−基を介して結合したフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１２０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；ＣＦ３、フェニルを表し、これらは非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されていて；
Ｒ１２６は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル；Ｃ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表す。
【００８０】
本発明による化合物の他の有利な実施態様は、上記の一般式Ｉにおいて次に示す部分構造（Ｂ）
【化３１】
2012506396.tif 000034
が、次のＢ．１．〜Ｂ．４５の部分構造の一つから選択されている化合物である。
【００８１】
【化３２】
2012506396.tif 000035
2012506396.tif 000036
2012506396.tif 000037
【００８２】
式中、
ｈ＝０又は１；
ｇ＝０又は１；
ｎ＝０又は１；
ｍ＝０又は１；
ｏ＝０、１、２又は３；
ｒ＝１、２又は３、特に１又は２；
ｓ＝０又は１；
ｔ＝０、１、２又は３、特に０、１又は２、ただし、ｓが０を表す場合に、ｔは同様に０を表す；
ｚ１＝０、１、２又は３、特に１；
Ｍ１、Ｍ２及びＭ３は、相互に無関係に、それぞれＮ又はＣＨを表し、変数Ｍ１、Ｍ２及びＭ３の常に一つだけはＮを表し、かつそれぞれ他の二つはＣＨを表すことが条件である；（そのため、変数Ｍ１、Ｍ２及びＭ３で記載された複素環は、２−ピリジニル、３−ピリジニル及び４−ピリジニルを表すことができる）。
【００８３】
上記の基Ｂ４２及びＢ４３において、ｚ１は、特に１を表すことができる。
【００８４】
Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）を表し、
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）から選択される。
【００８５】
Ｒ３４及びＲ３５は、有利にそれぞれ無関係に、メチル又はエチルであるか、又はこれらが結合するＮ原子と一緒になって、アゼチジニル−；ピロリジニル−、ピペリジニル−、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル−基を形成し；これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジニル（ピリジル）を表し、
Ｒ３９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されている）から選択され；及び
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はピリジルを表し、
Ｒ１９０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３又はＣＮから相互に無関係に選択される０〜４つの置換基を表す。
【００８６】
上記の部分構造Ｂ．１．〜Ｂ．４５．の一つを有する本発明による化合物の所定の実施態様の場合に、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１９及びＲ３９は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ又はメチルである。
【００８７】
上記の部分構造Ｂ．５．、Ｂ．６．、Ｂ．７．、Ｂ．８．、Ｂ．１３．、Ｂ．１４．、Ｂ．２０．、Ｂ．２１．、Ｂ．２４．、Ｂ．２５．及びＢ．２６．の場合に、ｏは、有利に０又は１であり、その部分構造Ｂ．５、Ｂ．６、Ｂ．７、Ｂ．８及びＢ．１３の場合に、ｏは、有利に１であり、部分構造Ｂ．２６の場合に、有利に０である。部分構造Ｂ．２７．及びＢ．２８．の場合に、ｏは、１又は２を表す。
【００８８】
上記の部分構造Ｂ．１．〜Ｂ．４５．の場合に、Ｒ１９０は、この基がフェニル基に結合している場合に、有利に、Ｆ又はＣＦ３から選択される基を表し、かつ有利にこのフェニル基の３位又は４位に結合している。
【００８９】
本発明による化合物の他の実施態様は、次に示す一般式Ｃ１〜Ｃ２１により表される化合物である：
【化３３】
2012506396.tif 000038
2012506396.tif 000039
2012506396.tif 000040
2012506396.tif 000041
かつ、その際
ｑは、０又は１を表し、
ａは、０、１又は２を表し；
ａｘは、０、１、２又は３を表し；
ａｙは、０、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表し；
ただし、ａ＋ａｘ＋ａｙ＋ｑ  ≧  ２であり；
Ｑは、ＣＨ２、ＮＲ５０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）２を表し；
及び、他の全ての基、変数及び添え字は、本発明による化合物及びその有利な実施態様との関係で上記に記載された意味を有する。
【００９０】
本発明による化合物の有利な実施態様の場合に、上記の一般式Ｃ１〜Ｃ２１による化合物であり、
その際、それぞれの一般式中に存在する限り、
ａは、０、１又は２を表し；
ａｘは、０、１又は２を表し；
ａｙは、０、１又は２を表し；
ｑは、０又は１を表し；
ただし、ａ＋ａｘ＋ａｙ＋ｑ  ≧  ２であり；
Ｑは、ＣＨ２、ＮＲ５０又はＯを表し、
Ｖは、Ｏを表し；
ｃ、ｄ、ｅ及びｆは、それぞれ相互に無関係に、０又は１を表し、
ｓは、１を表し、
ｔは、１、２又は３を表し、
ｕ及びｖは、相互に無関係に、０又は１を表し；
Ｗ１及びＷ３はＮを表し、かつＷ２はＣＨを表すか、又は
Ｗ２及びＷ３はＮを表し、かつＷ１はＣＨを表すか、又は
Ｗ１及びＷ２はＮを表し、かつＷ３はＣＨを表し；
Ｒ１は、フェニル又はナフチルを表し、その際、このフェニル又はナフチルは非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、例えば２、３、４又は５箇所、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される同じもしくは異なる基で置換されていて；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル又はフェニルを表し；これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる基で置換されていて；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＯＨ、メトキシ、メチル又はフェニル又はベンジルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる基で置換されていて；
Ｒ７は、Ｈ又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、特にＨ又はメチルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されていて；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、又はＣ１〜Ｃ３アルキレン基を介して結合したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されていて；
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；メチル；メトキシ；シクロプロピル；フェニル；ベンジル、フェニルエチル又はＣ１〜Ｃ３−アルキレン基を介して結合したＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されていて；
Ｒ１２は、存在しないか又は０〜４個のＦ又はメチルを表し；
Ｒ１３及びＲ２７は、存在しないか又は１〜４個のＦもしくはメチルを表すか、又は縮合した、非置換又は１箇所もしくは数箇所、同じもしくは異なる置換基で置換されたベンゾ基を表し；
Ｒ１８ａは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）；−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したＮ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、アゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ピペラジニル；フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている）を表し；
Ｒ１８ｂは、Ｈ；ＯＨ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル、Ｏ−フェニル又はＯ−ピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）を表し；
Ｒ１９は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、又は（Ｃ＝Ｏ）０〜１を介して結合したＣ１〜Ｃ６−アルキル；フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン基を介して結合したフェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている）を表す。
【００９１】
本発明による化合物の同様に有利な実施態様の場合、式Ｃ１〜Ｃ２１による化合物中で次の組み合わせが満たされている、つまり
ａは０を表し、ａｘは２を表し、ｑは１を表し、ａｙは１を表し及びＱはＣＨ２を表す；
ａは０を表し、ａｘは２を表し、ｑは１を表し、ａｙは１を表し及びＱはＯを表す；
ａは０を表し、ａｘは２を表し、ｑは１を表し、ａｙは１を表し及びＱはＮＲ５０を表す；
ａは１を表し、ａｘは１を表し、ｑは１を表し、ａｙは１を表し及びＱはＣＨ２を表す；
ａは２を表し、ａｘは１を表し、ｑは１を表し、ａｙは０を表し及びＱはＣＨ２を表す；
ａは０を表し、ａｘは１を表し、ｑは１を表し、ａｙは１を表し及びＱはＣＨ２を表す；
ａは１を表し、ａｘは１を表し、ｑは０を表し、ａｙは１を表す；
ａは０を表し、ａｘは０を表し、ｑは１を表し、ａｙは２を表し及びＱはＯを表す；
ａは１を表し、ａｘは０を表し、ｑは１を表し、ａｙは１を表し及びＱはＯを表す；
ａは１を表し、ａｘは０を表し、ｑは１を表し、ａｙは０を表し及びＱはＣＨ２を表す；又は
ａは０を表し、ａｘは０を表し、ｑは１を表し、ａｙは１を表し及びＱはＣＨ２を表す。
【００９２】
同様に本発明による化合物の有利な実施態様は、次のものから選択される化合物である：
2012506396.tif 000042
2012506396.tif 000043
2012506396.tif 000044
2012506396.tif 000045
2012506396.tif 000046
2012506396.tif 000047
2012506396.tif 000048
2012506396.tif 000049
2012506396.tif 000050
2012506396.tif 000051
2012506396.tif 000052
2012506396.tif 000053
2012506396.tif 000054
2012506396.tif 000055
2012506396.tif 000056
2012506396.tif 000057
2012506396.tif 000058
2012506396.tif 000059
2012506396.tif 000060
【００９３】
本発明による化合物の個々の実施態様の上記に使用された番号は、本発明の次の説明において、特に実施例の記載において維持されている。
【００９４】
本発明の観点によると、本発明による化合物は、有利にヒトＢ１Ｒレセプター又はラットのＢ１Ｒレセプターにアンタゴニスト作用を有する。本発明の有利な実施態様の場合に、本発明による化合物は、ヒトＢ１Ｒレセプター（ｈＢ１Ｒ）にも、ラットのＢ１Ｒレセプター（ｒＢ１Ｒ）にもアンタゴニスト作用を有する。
【００９５】
本発明による有利な実施態様の場合に、本発明による化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて１０μＭの濃度で、ヒトＢ１Ｒレセプター及び／又はラットのＢ１Ｒレセプターに対して、少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％又は９０％の阻害率を有する。１０μＭの濃度でのヒトＢ１Ｒレセプター及びラットのＢ１Ｒレセプターに対する阻害率が、少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、特に有利に少なくとも９０％である化合物がさらに特に有利である。
【００９６】
これらの物質のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して異所性に発現するセルライン（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を用いて及びＣａ２＋敏感染料（Ｆｌｕｏ−４）を用いて、光イメージングプレートリーダー（FLIPR）を用いて定量化することができる。活性化率を％で示すデータは、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（０．５ｎＭ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１００ｎＭ）の投与後のＣａ２＋シグナルに関する。アンタゴニストにより、アゴニストの添加後のＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率％を記載する。
【００９７】
有利に、本発明による物質は、例えば多様な疾患との関連で重要なＢ１Ｒレセプターに作用するため、この物質は医薬中の製剤学的有効物質として適している。本発明による他の主題は、従って、少なくとも１種の本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬である。
【００９８】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明によるピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、この医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体を遅延放出することができる。本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体は、腸管外の長時間デポー形状で、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形で適用することもできる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の有効物質が添加されていてもよい。
【００９９】
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、有利に０．０１〜５ｍｇ／ｋｇが適用される。この医薬の有利な形態の場合には、本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する。
【０１００】
Ｂ１Ｒは、特に痛みの症状に関与している。従って、本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体は、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療のための医薬の製造のために使用することができる。
【０１０１】
本発明の他の主題は、少なくとも１種の本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体を含有する医薬である。
【０１０２】
同様に、本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体の医薬としての使用も本発明の主題である。
【０１０３】
本発明の他の主題は、従って、痛み、特に急性痛、内臓性痛、神経障害性痛又は慢性痛を治療するための医薬の製造のための、本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体の使用である。本発明の所定の実施態様は、少なくとも１種の本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体の、炎症性痛の治療のための医薬の製造のための使用である。
【０１０４】
本発明の他の主題は、本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体の、糖尿病、気道の疾患、例えば気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患又は嚢胞性線維症；炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病；神経疾患、例えば多発性硬化症又は神経変性疾患；皮膚の炎症、例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、細菌性感染症、リューマチ性疾患、例えばリューマチ性関節炎又は変形性関節炎；敗血症ショック；再灌流障害、例えば心筋梗塞後、卒中発作後の再灌流障害、肥満症の治療のための医薬の製造のための；及び脈管形成阻害剤としての医薬の製造のための使用である。
【０１０５】
その際、前記の使用のひとつにおいて、使用された本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する場合が有利であることができる。
【０１０６】
本発明の他の主題は、特に、痛み、特に慢性痛の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの前記された適応症のひとつを、治療上有効な用量の本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体又は本発明による医薬を投与することによる治療方法である。
【０１０７】
本発明の他の主題は、特に次の記載、実施例及び特許請求の範囲に記載されたような本発明による置換されたピリミジン誘導体及び／又はトリアジン誘導体の製造方法である。
【０１０８】
【化３４】
2012506396.tif 000061
反応式１
【０１０９】
本発明による方法は、反応式１に示されている。この場合、一般構造Ｅｄ１の少なくとも１種の化合物は、溶剤並びに塩基の存在で、一般構造Ｅｄ２の化合物と反応させて、本発明による生成物Ｐにされる。特に適当な溶剤、塩基並びにその他の反応条件は、次に反応式２中の工程３との関連で示された本発明による方法の特別な実施態様に記載されている。
【実施例】
【０１１０】
次に、実施例を用いて本発明を説明するが、一般的な発明思想を制限するものではない。
【０１１１】
一般的な合成方法
次の実施例において、次の省略形を使用する：
ＡＡＶ＝一般的な作業手順
Ａｅｑｕｉｖ.＝当量
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ＝ブチル
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＩＰＡ＝イソプロピルアミン
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣ−Ｍｓ＝液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ＝メチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１１２】
当業者には、いくつかの場合に、反応工程の順序は場合により変更可能であることは明らかである。
【０１１３】
ジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの分離は、当業者に公知の通常の方法、例えば再結晶、クロマトグラフィー又は特にＨＰＬＣクロマトグラフィーもしくは場合によりキラルの酸又は塩基を用いた晶析及び前記塩の分離又はキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Fogassy et al.著、Optical Resolution Methods, Org. Biomol. Chem 2006, 4, 3011-3030）により行われる。
【０１１４】
使用された化学薬品及び溶剤は、市場で慣用の供給元（例えばAcros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI等）から入手したか又は当業者に公知の方法により合成したか又は次に記載する方法で合成した。
【０１１５】
カラムクロマトグラフィー用の固定相として、市販の材料、例えばＡｌ２Ｏ３又はシリカゲルを使用した［例えば、E. Merck社, Darmstadt,ドイツ国］。薄層クロマトグラフィーによる試験は、市販のＨＰＴＬＣ用製品プレート（例えば、シリカゲル６０  Ｆ  ２５４、E. Merck社、Darmstadt）を用いて実施した。
【０１１６】
溶剤、展開剤又はクロマトグラフィー試験のための混合比は、他に記載がない限り、体積／体積で記載されている。
【０１１７】
この分析は、他に記載がない限り、質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）によって行った。
【０１１８】
目的構造Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪを製造するための一般的方法
本発明による化合物の有利な製造方法は、次の反応式２に記載されている：
【化３５】
2012506396.tif 000062
反応式２：目的構造Ｇ及びＨの合成
【０１１９】
一般式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物から、反応式２に記載されているように、式（Ｇ）及び（Ｈ）の化合物を製造することができる。この場合、反応式２で使用された、それぞれの化合物の記載について使用された基、変数及び添え字は、本発明による化合物との関連で既に上記に記載されたのと同様の意味を有する。基Ｌ*は、反応基を表し、この基はヘテロ芳香族核への結合の過程で脱離される。ＶがＯを表すかＮＲ６ｃを表す場合に、Ｌ*はＨ又は金属イオン、特にＨを表すことができる。
【０１２０】
工程１では、一般式（Ａ）のスルホニルクロリドを少なくとも１種の溶剤、有利にジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤中で、化合物（Ｂ）、例えばアミノアルコールと、少なくとも１種の無機塩基、有利に炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなるグループから選択される少なくとも１種の無機塩基、又は有機塩基、有利にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンからなるグループから選択される有機塩基の存在で、かつ場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加下で、有利に−１５℃〜５０℃の温度で、一般式（Ｃ）で示される化合物に反応させる。
【０１２１】
工程２では、一般式（Ｃ）で示される化合物、例えばスルホニル化されたアミノアルコールを、少なくとも１種の溶剤、有利にジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフランからなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤中で、２，４−ジクロロピリミジンと、少なくとも１種の無機塩基、有利に水素化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなるグループから選択される少なくとも１種の無機塩基の存在で、又は有機塩基、有利に２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミドール［１，２−ａ］アゼピン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びジメチルアミノピリジンからなるグループから選択される有機溶剤の存在で、有利に−２５℃〜１００℃の温度で、一般式（Ｄ）及び（Ｅ）で示される化合物に反応される。
【０１２２】
一般式（Ｄ）及び（Ｅ）の化合物は、更なる合成において混合物としても、又は例えばカラムクロマトグラフィーによる分離により個別に使用することができる。
【０１２３】
工程３において、一般式（Ｄ）及び（Ｅ）のピリミジン構成単位は、少なくとも１種の溶剤、有利にジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなるグループから選択される少なくとも１種の溶剤中で、アミン（Ｆ）と、少なくとも１種の無機塩基、有利に炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなるグループから選択される少なくとも１種の無機塩基の存在で、又は有機塩基、有利に２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミドール［１，２−ａ］アゼピン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンからなるグループから選択される有機塩基の存在で、かつ場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加下で、有利に０℃〜１００℃の温度で、一般式（Ｇ）及び（Ｈ）で示される化合物に反応される。
【０１２４】
下記に示されたタイプ（Ｉ）の４−、６−置換ピリミジン誘導体を得るために、工程２において、２−、４−ジクロロピリミジンの代わりに、４−、６−ジクロロピリミジンを使用することができる。同様に、工程２中で、２−、４−ジクロロピリミジンの代わりに、２−、４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを使用する場合にトリアジン誘導体（Ｊ）を得ることができる。
【０１２５】
【化３６】
2012506396.tif 000063
ＶがＣＲ６ａＲ６ｂ−基を表す（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）又は（Ｊ）のタイプの化合物を得るために、ヘテロ芳香族核との結合は、B.Scheiper et al.著、J.Org. Chem. 2004, 69, 3943-3949に記載された方法と同様に、グリニャール反応を用いて行うことができる。Ｌ*は、この場合にハロゲン原子を表し、グリニャール反応の過程で化合物（Ｃ）から脱離される。
【０１２６】
構成単位合成
１）スルホニルクロリドＡの合成
スルホニルクロリドＡ−０１：４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル−１−スルホニルクロリド
３，５−ジメチルアニソール（１．６３２ｇ、１１．９８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（１．８３ｍｌ、２．３当量）を２０分にわたり０℃で滴加した。引き続きこの反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を氷水（３ｍｌ、クロロスルホン酸に対して５当量）に添加し、この水相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。
収量：２．６ｇ（９２％）。
【０１２７】
スルホニルクロリドＡ−０３：例えばAldrichで市販されているナフタリン−２−スルホニルクロリド［９３−１１−８］。スルホニルクロリドＡ−０４：例えばAldrichで市販されている２−（トリフルオロメチル）フェニル−１−スルホニルクロリド［７７６−０４−５］。スルホニルクロリドＡ−０５：例えばFluorochemで市販されている２−クロロ−６−メチルフェニル−１−スルホニルクロリド［２５３００−３７−２］。
【０１２８】
スルホニルクロリドＡ−０６：２，６−ジクロロ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
塩酸（２４０ｍｍｏｌ、４当量）及び氷酢酸（１０．８ｍｍｏｌ、１．８当量）からなる溶液に、２，６−ジクロロ−３−メチルアニリン（１０．５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この懸濁液を−１０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶液（６５ｍｍｏｌ、１．０８当量、水３６０ｍｍｏｌ、６当量）を３０分間にわたり滴加した。一定の温度で更に４５分間撹拌した。この反応混合物を、二酸化硫黄で飽和した酢酸（１０８０ｍｍｏｌ、１８当量）に少しずつ添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、氷／蒸留水（２００ｍｌ）に注ぎ、生じた油状物を分離した。この水相をエーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を蒸留水（１×５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）及び新たに蒸留水（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製した。
収量：９．１ｇ（５８％）。
【０１２９】
２）アミノアルコールＢの合成
アミノアルコールＢ−０１：例えばAldrichで市販されている２−（メチルアミノ）エタノール［１０９−８３−１］。アミノアルコールＢ−０２：例えばABCRで市販されているピペリジン−２−イルメタノール［３４３３−３７−２］。アミノアルコールＢ−０３：例えばAcrosで市販されているピペリジン−３−オール［６８５９−９９−０］。アミノアルコールＢ−０４：例えばACROSで市販されている（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール［２３３５６−９６−９］。アミノアルコールＢ−０５：例えばAldrichで市販されているアゼチジン−３−オール［１８６２１−１８−６］。アミノアルコールＢ−０６：例えばAldrichで市販されている（Ｓ）−インドリン−２−イルメタノール［２７６４０−３３−１］。
【０１３０】
アミノアルコールＢ−０７：２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタノール
（ｉ）フェニルグリシン（１３２ｍｍｏｌ、１当量）の１Ｎ苛性ソーダ液中の０℃に冷却した溶液に炭酸ナトリウム（６６ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、３０分間撹拌した。エチルクロロホルマート（１３２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンを添加し、室温で更に１時間撹拌した。相を分離し、この水相を希塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。この合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この所望の生成物が７１％の収率で得られた。
【０１３１】
（ｉｉ）こうして得られた生成物（８９．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶かし、水素化リチウムアルミニウム（３５８ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ中の０℃に冷却した溶液に滴加し、この場合、０〜５℃の反応温度に維持した。この反応混合物を室温で１５分間、引き続き還流下で１２時間撹拌した。後処理のために０℃に冷却し、１５％ＮａＯＨ溶液（約４０ｍｌ）を添加した。苛性ソーダ液約２０ｍｌの添加の後に、ＴＨＦ２５０ｍｌで希釈し、振盪させながら残りの２０ｍｌの苛性ソーダ液を添加した。室温で１時間撹拌した後に、沈殿物を濾別し、酢酸エチルで後洗浄した。この溶剤を、減圧下で濃縮し、所望の生成物を黄色の油状物として収率８８％で得た。
【０１３２】
アミノアルコールＢ−０８：２−（シクロプロピルアミノ）エタノール臭化水素酸塩
シクロプロピルアミン（７ｍｌ、１００．８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（５ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（４７ｍｌ）中で５０℃で１６時間撹拌した。この溶剤を真空中で除去し、残留物をトルエン（３×４０ｍｌ）中に収容し、真空中で乾燥した。収量：６．９９ｇ（９５％）。
【０１３３】
アミノアルコールＢ−０９：（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩
（ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１ｍｌ）中に溶かし、冷却し、０℃でゆっくりと臭化水素−テトラヒドロフラン−錯体（１ｍｏｌ／ｌ、１２．８７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、ゆっくりと室温に加熱し、３０分間撹拌した後に、これを再び０℃に冷却した。水（３．９ｍｌ）をゆっくりと滴加し、引き続き炭酸カリウム（２ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で３０分間撹拌した。これを水（１０ｍｌ）で希釈し、この相を分離した。この水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／ジクロロメタン／ヘキサン、２：１：１）で精製した。収量：１．５ｇ（８０％）。
【０１３４】
（ｉｉ）こうして得られた（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロピロリジン−２−イル−メタノール（１．５ｇ、６．８４５ｍｍｏｌ）をメタノール中の塩化水素（２７ｍｌ、１．２５ｍｏｌ／ｌ）を添加し、還流させた。３０分後に、室温に冷却し、真空中で濃縮した。この残留物をエタノール（１０ｍｌ）中に収容し、アセトン（２０ｍｌ）を添加し、氷浴中で３０分間撹拌した。この沈殿物を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、所望の目的化合物を得た。収量：０．９３ｇ（８７％）。
【０１３５】
アミノアルコールＢ−１０：例えばAldrichで市販されている２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール［１２４−６８−５］
アミノアルコールＢ−１１：３−（シクロプロピルアミノ）プロパン−１−オール
３−ブロモプロパノール（２６．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）をシクロプロピルアミン（５２．５３ｍｍｏｌ、２．０当量）のエタノール（１５０ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を１４時間還流させた。この溶剤を減圧下で濃縮し、こうして得られた粗製生成物をさらに精製することなしに次の工程で使用した。
【０１３６】
アミノアルコールＢ−１２：（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール
ＢＨ３−ＤＭＳ（６２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で（２Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を１４時間還流させた。この溶剤を減圧下で濃縮し、引き続きＭｅＯＨ（４０ｍｌ）を０℃で滴加した。濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を反応混合物に添加し、更に２時間還流させた。この溶剤を濃縮し、残留物を１５分間ＤＣＭ中のイソプロパノール１０％中で撹拌し、濾過した。この濾液を乾燥するまで濃縮し、白色の固体を得た。
収率：８０％。
【０１３７】
３）スルホン化されたアミノアルコールＣの合成：
スルホン化されたアミノアルコールＣの合成のための一般的方法
【化３７】
2012506396.tif 000064
図１：スルホン化されたアミノアルコールＣの合成。
【０１３８】
一般的な作業手順ＡＡＶ  Ｉ：アミノアルコール（Ｂ）（５当量）のジクロロメタン中の溶液に、室温でスルホニルクロリド（Ａ）（１当量）のジクロロメタン中の溶液を添加した。この得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、引き続き５％のＨＣｌ溶液で３回洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして得られたスルホン化されたアミノアルコール（Ｃ）を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３９】
一般的な作業手順ＡＡＶ  ＩＩ：アミノアルコール（Ｂ）（１当量）とトリエチルアミン（２．５当量）のジクロロメタン中の０℃の冷たい溶液に、３０分後にスルホニルクロリド（Ａ）（１当量）のジクロロメタンの溶液を添加した。この得られた反応混合物を、室温で１〜６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、引き続き１Ｎ  ＨＣｌ溶液及び水で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この得られたスルホニル化されたアミノアルコール（Ｃ）を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４０】
一般的な作業手順ＡＡＶ  ＩＩＩ：このアミノアルコール（Ｂ）の塩酸塩または臭化水素塩（１当量）を、ジクロロメタン及びトリエチルアミン（２当量）中に溶かし、１５分間撹拌し、この場合に氷浴で冷却した。引き続き、ジクロロメタン中に溶かしたこのスルホニルクロリド（Ａ）（１．５当量）を０℃でゆっくりと添加した。この氷浴を取り去り、この反応混合物を１５時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、相を分離した。この水相を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この得られたスルホニル化されたアミノアルコール（Ｃ）を、場合によりカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。次の表Ｉ中に、この一般的な作業手順により合成されたスルホン化されたアミノアルコール（Ｃ）を記載した。
【０１４１】
アミノアルコールＣ−１５の合成：Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホンアミド
工程−１：メチル１−アミノシクロブタンカルボキシラート
濃縮されたＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロブタン−１−カルボン酸（９．２９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の溶液に０℃で添加し、この反応物を０℃で２時間還流させた。この溶剤を減圧下で除去した。この残留物を蒸留水に収容し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８〜９に調節し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、蒸留水（２×１５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶剤を減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
収率：７５％。
【０１４２】
工程−２：メチル１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）シクロブタンカルボキシラート
メチル１−アミノシクロブタンカルボキシラート（６．９７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタンｐ．ａ．（２０ｍｌ）中の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、この混合物を１０分間に撹拌した。ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニルスルホニルクロリド（８．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ゆっくりと同じ温度で滴加し、この混合物を２５℃で４時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、蒸留水（２×５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶剤を濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
収率：６６％。
【０１４３】
工程−３：Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホンアミド（Ｃ−１５）
メチル１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド）シクロブタンカルボキシラート（４．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＨＦ  ｐ．ａ．（４０ｍｌ）中に溶かし、窒素下で０℃でＬｉＡｌＨ４（１１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ  ｐ．ａ．（２０ｍｌ）中の懸濁液にゆっくりと滴加した。この反応混合物を、２５℃で１時間撹拌し、その後で飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を添加し、セライトで濾別した。この濾液を濃縮し、所望の生成物を白色固体としてヘキサンから沈殿させた。
収率：９２％。
【０１４４】
【表１】
2012506396.tif 000065
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表１：スルホン化されたアミノアルコールＣの合成
（ａ）３当量のＬ−プロリノールを使用してＡＡＶ（Ｉ）により合成した。
（ｂ）カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０１４５】
４）ピリミジン構造単位Ｄ及びＥの合成：
ピリミジン構造単位Ｄ及びＥの合成のための一般的方法
【化３８】
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図２：ピリミジン構造単位Ｄ及びＥの合成。
【０１４６】
一般的作業手順ＡＡＶ  ＩＶａ：スルホン化されたアミノアルコール（Ｃ）（１当量）のテトラヒドロフラン中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．１当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。引き続き、この反応混合物に、２，４−ジクロロピリミジン（１当量）のテトラヒドロフラン中の溶液を添加し、室温で２〜６時間撹拌した。後処理のために、この反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン）の後に、両方の位置異性体（Ｄ及びＥ）が十分な純度で得られた。
【０１４７】
一般的作業手順ＡＡＶ  ＩＶｂ：このスルホン化されたアミノアルコール（Ｃ）（１当量）を、保護ガス下でテトラヒドロフラン中に溶かし、冷却した。０℃で水素化ナトリウム（１．１当量）を添加し、同じ温度で３０分間撹拌し、引き続きテトラヒドロフラン中に溶かした２，４−ジクロロピリミジン（１当量）をゆっくりと滴加した。この反応混合物を１５時間撹拌し、この場合に室温に温めた。薄層クロマトグラフィー検査の後に、場合により更に２時間４０℃で撹拌し、場合により引き続き更に２２時間室温で再度撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加し、この相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し、この場合、ピリミジン構造単位の両方の位置異性体（Ｄ及びＥ）は、両方が沈殿した場合、少なくとも部分的に分離した。
【０１４８】
一般的作業手順ＡＡＶ  Ｖａ：このスルホン化されたアミノアルコール（Ｃ）（１当量）を、保護ガス下で乾燥したテトラヒドロフラン中に溶かし、冷却した。０℃で、水素化ナトリウム（２当量）を添加し、同じ２５℃で３０分間撹拌し、引き続き−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中に溶かした４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１当量）を、ゆっくりと１時間にわたり滴加した。この反応混合物を２５℃に温め、水で急冷した。これを酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水（２回）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２回）で抽出した。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。このピリミジン構造単位（Ｄ）の粗製生成物を、次の工程で直接使用した。
【０１４９】
一般的作業手順ＡＡＶ  Ｖｂ：このスルホン化されたアミノアルコール（Ｃ）（１当量）を、保護ガス下で乾燥したテトラヒドロフラン中に溶かし、冷却した。０℃で、水素化ナトリウム（２当量）を添加し、２５℃で３０分〜１時間撹拌し、引き続き−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中に溶かした４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１当量）を、ゆっくりと４５分間にわたり滴加した。次いで、この反応混合物を水で急冷し、２５℃に温め、引き続き酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後に、ピリミジン構造単位（Ｄ）が十分な純度で得られた。
【０１５０】
一般的作業手順ＡＡＶ  Ｖｃ：このスルホン化されたアミノアルコール（Ｃ）（１当量）を、保護ガス下で乾燥したテトラヒドロフラン中に溶かし、冷却した。０℃で、水素化ナトリウム（２当量）を添加し、２５℃で３０分間撹拌し、引き続き−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中に溶かした４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１当量）を、ゆっくりと滴加した。この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で急冷し、引き続き酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後に、ピリミジン構造単位（Ｄ）が十分な純度で得られた。
【０１５１】
一般的作業手順ＡＡＶ  Ｖｄ：このスルホン化されたアミノアルコール（Ｃ）（１当量）を、保護ガス下で乾燥したテトラヒドロフラン中に溶かし、冷却した。０℃で、水素化ナトリウム（２当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌し、引き続き−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中に溶かした４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１当量）を、ゆっくりと滴加した。この混合物を−３０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷で急冷し、引き続き酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後に、ピリミジン構造単位（Ｄ）が十分な純度で得られた。
【０１５２】
次の表２中に、上記の一般的作業手順により製造されたピリミジン構造単位が記載されている。
【０１５３】
【表２】
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表２：ピリミジン構造要素Ｄ及びＥの合成
（ａ）この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を完全にするために、５０℃で１２時間加熱した。
（ｂ）この合成は、ＮａＨ２．５当量を使用しながら実施した。
（ｃ）この位置化学を、この合成工程及び／又は次の合成工程に関して１Ｈ  ＮＭＲにより分類した。
（ｄ） 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.26 - 0.34 (m, 2 H) 0.53 - 0.62 (m, 2 H) 2.58 - 2.63 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 3.81 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 8.60 (d, J=5.02 Hz, 1 H)。
（ｅ） 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.20 - 0.34 (m, 2 H) 0.59 (dd, J=7.03, 2.01 Hz, 2 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 3.80 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 4.61 (t, J=5.52 Hz, 2 H) 6.95 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 2 H) 8.48 (d, J=5.52 Hz, 1 H)
（ｅ）生成物Ｄ−０６及びＥ−０６は、カラムクロマトグラフィーにより分離できなかった。
【０１５４】
５）アミン構造単位Ｆの合成：
次に、表３において、本発明による化合物の特別な実施態様の合成のために使用されたアミン構造単位Ｆを記載し、並びに、これが市販されている限り、その製造元を記載した。
【０１５５】
【表３】
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表３：アミン構造単位Ｆ
【０１５６】
アミンＦ−０１：例えばAldrichで市販されている１−メチルピペラジン［１０９−０１−３］。アミンＦ−０２：例えばFlukaで市販されている１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン［２３９９５−８８−２］。アミンＦ−０３：例えばABCRで市販されている４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン［１４７５９−０８−１］。アミンＦ−０４：例えばAldrichで市販されている１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン［１６１４１−９０−５］。アミンＦ−０５：例えばAldrichで市販されている２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン［２０９８０−２２−７］。アミンＦ−０６：例えばABCRで市販されている１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン［４３６０９９−９０−０］。アミンＦ−０７：例えばOtavaで市販されている１１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン［７３５２６２−４６−１］。
【０１５７】
アミンＦ−０８：６−（アゼチジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩
（ｉ）：２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルバルデヒド（２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（５３２ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３７ｍｌ）中に装入し、ナトリウムトリアセトキシブロモヒドリド（２．３１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５時間撹拌し、引き続きジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。相分離した後にこの水相をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール／ヘキサン、３００：１００：２０：１０）で精製した。
収量：１．５５ｇ（６６％）。
【０１５８】
（ｉｉ）：１−（６−（アゼチジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．５４ｇ、５．１６２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２１ｍｌ）中に装入し、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。この溶剤を、引き続き真空下で除去し、この残留物をジクロロメタンに収容し、水で洗浄した。この水相を、ジクロロメタンで抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を、エタノール／ジエチルエーテル混合物中に収容し、ジエチルエーテル中の塩化水素（４当量、２ｍｏｌ／ｌ）で塩酸塩を沈殿させ、これを真空下で分離して乾燥した。
収量：１．０３ｇ（７２％）。
【０１５９】
アミンＦ−０９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−フェニルピペリジン−４−アミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル（メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバマート６．５ｇ（１．５当量）のメタノール６０ｍｌ中の溶液に、少しずつＮ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン７ｇ（１当量）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３．９７ｇ（２．５当量）を少しずつ添加し、引き続き室温で１０分間撹拌した。この得られた反応混合物を、酢酸でｐＨ約５に調節し、室温で１２時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。この反応がまだ完全でなかったため、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇ及び酢酸を添加し、この反応混合物を更に３０〜４５分間撹拌した。
【０１６０】
こうして完全に反応した後にメタノールを留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌを添加し、得られた混合物をクロロホルム（２×２００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物８ｇ（６４％）が油状物の形で得られた。
【０１６１】
工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル）−４−フェニルピペリジン−４−アミン  トリス塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル（メチル）カルバマート９ｇ（１当量）のＣＨ３Ｃｌ６００ｍｌの溶液にＨＣｌガスを３０分間導通した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に、ＨＣｌガスを更に３０分間導通し、この完了した反応をもう一度薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。こうして反応が完了した後に、溶剤を減圧下で除去し、所望の生成物７．２ｇ（９６％）が白色固体の形で得られた。この塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、これをジクロロメタンで抽出した後に、この遊離塩基が得られた。
【０１６２】
アミンＦ−１０：４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−オール
（ｉ）チオフェン（１０ｇ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶かし、−７８℃に冷却し、ゆっくりとｎ−ＢｕＬｉ（６６ｍｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、引き続きＴＨＦ５０ｍｌ中のＮ−Ｃｂｚ−４−ピペリドン（２５ｇ）を添加した。この得られた反応混合物を１時間撹拌し、室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍｌ）で急冷した。この相を分離し、この水相を酢酸エステルで３回抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。この得られた固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで洗浄した。生成物２２．４ｇ（６６％）が無色の固体の形で得られた。
【０１６３】
（ｉｉ）同様に得られた固体（１０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中の溶液に、ＫＯＨ（２．７ｇ）の水（１０ｍｌ）中の溶液を添加し、この得られた反応混合物を２４時間加熱還流させた。反応が完了した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、水３０ｍｌを添加し、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で４回抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。生成物３．２ｇ（５５％）が淡青色の固体の形で得られた。
【０１６４】
アミンＦ−１１：２−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペリジン−４−イル）エチルカルバマート（０．２ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジニウムクロリド（０．１９７ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．３７ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍｌ）中で１５時間還流させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（２５％水性）４００：１００：５０：１）で精製した。
収量：８０ｍｇ（３０％）。
【０１６５】
（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エチルカルバマート（０．１２ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、室温で塩化水素（メタノール中の１．２５Ｍ溶液、１．２５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を１時間還流させた。この溶剤を真空下で除去し、残留物を乾燥させた。
収率：定量的。
【０１６６】
アミンＦ−１２：３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、３．９３１ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジニウムクロリド（１．７６５ｇ、１１．７９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．７２５ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（５０ｍｌ）中で１５時間還流させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（８０ｍｌ）を添加し、相を分離し、水相を酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／アンモニア（２５％水性）４００：４０：４０：１）で精製した。
収量：０．５２ｇ（３９％）。
【０１６７】
［この反応は、１−ブタノールの代わりに溶剤として部分的に２−プロパノール中で実施し、９０℃で１５時間撹拌した。］
（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（０．５２ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）に、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、６．３ｍｌ）を添加し、１時間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、この残留物をエタノール（３ｍｌ）中に収容し、冷却した。アセトン（８０ｍｌ）を添加し、氷浴中で３０分間撹拌した。この沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥した。
収量：０．４ｇ（８３％）。
【０１６８】
アミンＦ−１３：例えばFluorochemで市販されている１，４’−（エタン−１，２−ジイル）ジピペリジン［１４７５９−０９−２］。アミンＦ−１４：例えばFluorchemで市販されているピペラジン−１−イル（ピリジン−３−イル）メタノン［３９６４０−０８−９］。アミンＦ−１５：例えばABCRで市販されている１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン［１００８−９１−９］。
【０１６９】
アミンＦ−１６：４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
（ｉ）（装置：窒素バルーンを備えた１リットル−三口フラスコ）マグネシウム（５．７ｇ）を無水エーテル（１２５ｍｌ）中に装入し、１，１−ジブロモメタン（０．５ｇ）及び塩化イソプロピル（１７．３ｍｌ）を滴加し、マグネシウムを開始させるために、１５分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（２５ｇ）からなる溶液を、４０℃で２０分間にわたり滴加し、次いで２時間還流させた。最終的に、４０℃で２０分間にわたり、１−ベンジルピペリジン−４−オン（３０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液を滴加し、室温で一晩中撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる検査：クロロホルム中の１０％のメタノール。この反応混合物を、水（５０ｍｌ）で０℃で加水分解し、セライトで濾過した。これをジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ  中性）によりクロロホルム中の５％のメタノールで精製した。
収量：８．２ｇ（１９．３％）。
【０１７０】
（ｉｉ）（装置：冷却器を備えた１リットルの三口フラスコ）１−ベンジル−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（３２ｇ）のメタノール（２２０ｍｌ）中の溶液に、炭上のパラジウム（１０％、触媒量）を添加し、ギ酸アンモニウム溶液（水５０ｍｌ中の２２．７ｇ）を続けて添加した。この反応混合物を６８℃で一晩中還流させた。薄層クロマトグラフィーによる検査：クロロホルム中の２０％のメタノール。これをセライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄し、所望の化合物が清浄化されて得られた。
収量：１７．３ｇ（８１．３％）。
【０１７１】
アミンＦ−１７：例えばASW MedChemにより市販されている２−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（MDL No．：MFCD05861564）。アミンＦ−１８：例えばASW MedChemにより市販されている４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩。アミンＦ−１９：例えばChem Impexにより市販されている３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］［３８３０９−６０−３］。アミンＦ−２０：例えばAldrichにより市販されている３Ｈ  ５−クロロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン［５３７８６−２８−０］。アミンＦ−２１：例えばABCRにより市販されている１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン［１０２１−２５−６］。アミンＦ−２２：例えばASW MedChemにより市販されている４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（MDL No：MFCD08460813）。アミンＦ−２３：例えばASW MedChem.により市販されている２−（４−フルオロベンジル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（MDL No：MFCD08461093）。アミンＦ−２４：例えばASW MedChemにより市販されている２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（MDL No：MFCD02179153）。アミンＦ−２５：例えばTygerにより市販されている２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（MDL No：MFCD04115133）。
【０１７２】
アミンＦ−２６：２−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩
（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５ｇ、２５．２１４ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−カルバルデヒド（２．９７ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６５０ｍｌ）中に装入し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｇ、５０．４３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１４ｍｌ、２．５２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。引き続き、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で加水分解し、相を分離し、水相をジエチルエーテルで２回抽出した：この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール）。
収率：５．８ｇ、７９％。
【０１７３】
（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−４−イルメチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（５．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶かし、氷浴中で冷却し、塩化アセチル（７．１ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌し、引き続き減圧下で濃縮した。この残留物を水中に収容し、この水相をジクロロメタンで２回洗浄し、凍結させ、水を凍結乾燥により除去した。収量：５．２ｇ、９９％。
【０１７４】
次の表中に記載されたアミンＦ−２７は、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートから、相応するアルデヒドとの反応及び引き続く保護基の脱離によりアミンＦ−３８と同様に製造した。
【０１７５】
2012506396.tif 000090
【０１７６】
アミンＦ−２８：Ｎ−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド二塩酸塩
（ｉ）Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５．５７ｍｌ、５０．２ｍｍｏｌ）、水（１．１８ｍｌ、６５．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（３．１８ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中の混合物を、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。ＫＣＮ（３．４４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応バッチを室温で撹拌した。３０分後に固体が沈殿した。この反応混合物に、ＮＨ４ＯＨ水溶液（３５％、３００ｍｌ）及び氷（１００ｇ）を添加した。この固体を濾過し、乾燥し、さらに後処理することなくさらに使用した。
【０１７７】
（ｉｉ）ＬＡＨ溶液（ジエチルエーテル中で１．０Ｍ、３４．６ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中に溶かした工程（ｉ）からの生成物を滴加した。引き続き、０℃で２時間撹拌した。引き続き、０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを、ガス発生がもはや確認されなくなるまで添加した。この反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。この溶剤を除去し、この粗製生成物を更に精製せずに更に使用した。
【０１７８】
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）からの粗製生成物（最大９．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍｌ）中の溶液に、室温でトリエチルアミン（４．２ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）及び塩化イソニコチノイル塩酸塩（１．２０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチを室温で３時間撹拌し、引き続き乾燥するまで濃縮した。この粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ、メタノール中の７Ｍ  ＮＨ３、９５：５）。
【０１７９】
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）からの生成物（４９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．３５ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。この溶剤を除去し、この粗製生成物を更に精製せずに更に使用した。
【０１８０】
アミンＦ−３１：４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩
（ｉ）４−ヒドロキシピリジン（３ｇ、３１．５４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（６．３４８ｇ、３１．５４６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０．２５６ｇ、３９．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート（７．６６ｍｌ、３９．４３２ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を次いで５５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（４×８０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。引き続き、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、４：１）で精製した。
収量：４．１１ｇ（４６％）。
【０１８１】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．１ｇ、１４．７２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、室温で塩化水素（４７ｍｌ、５９ｍｍｏｌ、メタノール中の１．２５Ｍ溶液）を添加し、この反応混合物を３０分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物をわずかなエタノール中に収容し、ジエチルエーテルを添加した。引き続き、氷浴中で３０分間冷却し、生じた固体を濾別し、乾燥した。
収量：３．４６ｇ（９３％）。
【０１８２】
アミンＦ−３７：３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩
（ｉ）３−ブロモピリジン（７．９４ｇ、１当量）の乾燥したＴＨＦ（１６００ｍｌ）中の溶液に、−７０℃でｎ−ブチルリチウム（２当量）を添加し、この温度で１時間撹拌した。引き続き、−７０℃でＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１０ｇ、１当量）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中の溶液を添加し、この温度で２時間撹拌した（ＤＣ検査）。反応が完了した後に、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、引き続きゆっくりと室温に温めた。これを酢酸エチルで希釈した。この有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９：１）で精製した。
【０１８３】
（ｉｉ）このアルコール（２ｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中に溶かし、２５℃でナトリウムアミド（１０当量）を添加し、この温度で１５分間撹拌した。引き続き１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１．２当量）を添加し、還流で１６時間加熱した。反応が完了した後に（ＤＣ検査）０℃に冷却し、氷で加水分解した。この水相を酢酸エチルで抽出した。この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶剤を回転蒸発器で除去し、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール、９５：５）で精製した。
【０１８４】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２．７ｇ、３３．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）中に溶かし、氷浴中で冷却し、塩化アセチル（１２ｍｌ、１６９．１ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、この反応をＤＣ検査（ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により完了させ、この溶剤を真空中で除去し、この残留物を水／ジクロロメタン中に収容した。相を分離し、水相をジクロロメタンで（２回）洗浄し、凍結乾燥で乾燥した。
収率：定量的。
【０１８５】
アミンＦ−３８：２−（ピリジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン
この製造を、アミンＦ−１２の合成と同様に２工程で、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシラート及び４−クロロピリジニウムクロリドから行った。
【０１８６】
アミンＦ−３９：９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．２５ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中に装入し、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３日間撹拌し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。相分離した後にこの水相をジクロロメタン（２回）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア（２５％水性）１００／１０／１）で精製した。
収量：１ｇ（８９％）。
【０１８７】
（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（アゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）に、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、１５．５ｍｌ）を添加し、４５分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を少量のエタノール中に溶かした。引き続き、アセトンを添加することにより固体を沈殿させ、最後にジエチルエーテルを添加し、生じた沈殿物を除去した。
収量：０．８７ｇ（９５％）。
【０１８８】
アミンＦ−４０：９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
工程（ｉ）：１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のピペリジン−４−カルボン酸（２５ｇ）に水（７５ｍｌ）を添加し、次に炭酸水素ナトリウム溶液（３０．８ｇ）を添加した。この混合物を０℃にまで冷却し、塩化Ｃｂｚ（３８．９ｍｌ）を添加した。引き続きこの反応混合物を室温で５時間撹拌した（ＤＣ検査）。完全に反応した後に、この有機溶剤を留去し、残留物を水（２００ｍｌ）中に収容し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。この水相を希釈したＨＣｌ水溶液で酸性に調節し、酢酸エチルで抽出した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。収量：４８．５ｇ（９６％）。
【０１８９】
工程（ｉｉ）：１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
メタノール（４８５ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４８．５ｇ）を０℃に冷却し、塩化チオニル（１３．３４ｍｌ）を滴加した。この混合物を、引き続き２０分間還流させた（ＤＣ検査）。完全に反応した後にメタノールを留去し、残留物を水（１５ｍｌ）中に収容し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。
収量：３８ｇ（６７％）。
【０１９０】
工程（ｉｉｉ）：ベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート
１−ベンジル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（１０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）中の溶液を窒素下で−７８℃で冷却した。引き続き、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６０．９ｍｌ）を−７８℃で滴加し、この混合物をこの温度で１時間撹拌した（ＤＣ検査）。不完全な反応のために、更にＤＩＢＡＬ−Ｈ０．２当量を添加し、更に３０分間撹拌した（ＤＣ検査：例えば出発材料及び相応するアルコールを認識することができた）。この反応混合物に、ゆっくりと−７８℃でメタノール（４０ｍｌ）を、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を添加した。この混合物をセライトで濾過し、溶剤を真空中で除去した。この残留物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：４．３ｇ（４９％）。
【０１９１】
工程（ｉｖ）：ベンジル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデセ−７−エン−３−カルボキシラート
メチルビニルケトン（１．６４ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を、ベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ）に添加した。引き続き、この混合物を、水酸化カリウム（０．２２ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中の沸騰した溶液に添加し、残留した反応混合物を１時間還流させた（ＤＣ検査）。完全に反応させた後に、この混合物を水（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）。収量：２．８ｇ（４６％）。
【０１９２】
工程（ｖ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
Ｂｏｃ無水物（９．４ｍｌ）及び炭酸カリウム（７．５６ｇ）を、ＥｔＯＨ／水（９：１）（２００ｍｌ）中のベンジル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデセ−７−エン−３−カルボキシラート（８．２ｇ）を添加した。引き続き、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加し、８０ｐｓｉで４時間加水分解した（ＤＣ検査）。完全に反応した後に、この混合物をセライトで濾過し、エタノール及び酢酸エチルで後洗浄した。この濾液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。この残留物を酢酸エチル及び水中に収容し、水相を酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：２．９２ｇ（４０％）。
【０１９３】
工程（ｖｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１．５ｇ）をＴＨＦ（７．５ｍｌ）中に溶かし、−５℃に冷却した。引き続き、ＮａＢＨ４（０．２１２ｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した（ＤＣ検査）。完全に反応させた後に、この混合物に酢酸を添加し、メタノールを引き続き留去した。この残留物を水（５０ｍｌ）に収容し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：１．２ｇ（８０％）。
【０１９４】
工程（ｖｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．８９ｇ）に４−クロロピリジン塩酸塩（１．３ｇ）を添加し、この混合物１０分間撹拌した。引き続き、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−ヒドロキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（２．０ｇ）をゆっくりと添加し、この混合物を一晩中撹拌した（ＤＣ検査：転化率約３０〜３５％）。触媒量のヨウ化ナトリウムを添加し、この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した（ＤＣ検査）。この反応混合物にメタノール及びＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで抽出し、再びＮａＨＣＯ３溶液及び冷水で洗浄した。この有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。こうして得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、７０％酢酸エチル／ヘキサン）。
収量：１．０ｇ（４０％）。
【０１９５】
工程（ｖｉｉｉ）：９−ピリジン−４−イルオキシ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル９−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１ｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶かし、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、１１．５ｍｌ）を添加し、３０分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を少量のエタノール中に溶かした。引き続き、アセトン（約２５ｍｌ）を添加し、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、引き続き生じた固体を分離した。
収量：０．９６ｇ（＞９９％）。
【０１９６】
アミンＦ−４１：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
この製造を、アミンＦ−３９の合成と同様に２工程で、ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩から、トリエチルアミン（１当量）添加下で又は次のように行った：
工程（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．４８４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（工程（ｉｖ）アミンＦ−４０）（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、引き続きアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、相分離後に水相をジクロロメタン（２回）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．２６ｇ（９８％）。
【０１９７】
工程（ｉｉ）：９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル９−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（１．２６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）に、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、２９ｍｌ）中に溶かし、４５分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、残留物を少量のエタノール中に溶かした。引き続きアセトンの添加により固体が沈殿した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでジエチルエーテルを添加し、さらに室温で３０分間撹拌した。この生じた沈殿物を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：１．１ｇ（９５％）。
【０１９８】
アミンＦ−４２：８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩
この製造を、アミンＦ−１２の合成と同様に２工程で、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート及び４−クロロピリジニウムクロリドから又は次のように行った：
工程（Ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（１０．４０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（４１．６０８ｍｍｏｌ、４当量）を、２−プロパノール（２０ｍｌ）中に装入した。４−クロロピリジン（３１．２０６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を添加し、相を分離した。この水相を酢酸エチルで抽出し（４×５０ｍｌ）、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ／メタノール／アンモニア（２５％水性）、１００：１００：２５：１）による精製により、所望の生成物が黄色の油状物として得られた。
収量：１．８ｇ（５５％）。
【０１９９】
工程（ＩＩ）：８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル８−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（５．６７１ｍｍｏｌ、１当量）をエタノールｐ．ａ．（２０ｍｌ）中に装入した。次いで、塩化アセチル（２８．３５５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加し、生じた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この溶剤を真空中で濃縮し、残留物を真空中で乾燥し、所望の生成物が得られた。
収量：１．４８ｇ（９０％）。
【０２００】
アミンＦ−４３：６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（アゼチジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩
（ｉ）：６−（アゼチジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩（Ｆ−０８）（０．７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−３−アゼチジオン（４３３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に装入し、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５時間撹拌し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。相分離した後にこの水相をジクロロメタン（２回）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／アンモニア（２５％水性）、６００：１００：１００：５）で精製した。
収量：０．７４ｇ（８１％）。
【０２０１】
（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（アゼチジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．７３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、メタノール中の塩化水素（１．２５ｍｏｌ／ｌ、１６ｍｌ）を添加し、３０分間還流させた。この溶剤を真空中で除去し、この残留物をエタノール／アセトン（２０ｍｌ）中に収容した。引き続き、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、生じた沈殿物を除去した。
収量：０．７６ｇ（＞９９％）。
【０２０２】
これとは別に、この製造を次のように行うことができる：
工程（ｉ）：１−［６−（アゼチジン−１−イル−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルバルデヒド（７．７７６ｍｍｏｌ、１当量）及びアゼチジン（９．３３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１，２−ジクロロエタン（３７ｍｌ）中に溶かし、この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．８９ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素トリウム溶液（５０ｍｌ）を添加し、この相を分離し、水相をジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサン／メタノール／アンモニア（２５％水性）、３０：１０：１０：２：０．０２）で精製した。
収量：１．５５ｇ（６７％）。
【０２０３】
工程（ｉｉ）：６−（アゼチジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩
１−［６−（アゼチジン−１−イル−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５．１６２ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（２０ｍｌ）中に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１０．３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。メタノールを真空中で濃縮し、この残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に収容し、蒸留水（５ｍｌ）で洗浄した。この水相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。精製のために、この粗製生成物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に溶かし、ジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液（３当量）で、塩酸塩を沈殿させた。これを濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、所望の生成物が得られた。
収量：１．０３ｇ（７３％）。
【０２０４】
工程（ｉｉｉ）：３−［６−（アゼチジン−１−イル−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（アゼチジン−１−イル−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン二塩酸塩（２．４５５ｍｍｏｌ、１当量）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（５．０８８ｍｍｏｌ、２当量）中に溶かし、１−Ｂｏｃ−３−アゼチジン（２．５４４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。５分後に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６５２ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、この反応混合物を窒素下で室温で１６時間撹拌した。この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／アンモニア（２５％水性）、６０：１０：１０：０．１）で精製した。
収率：８１％。
【０２０５】
工程（ｉｖ）：６−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−（アゼチジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン三塩酸塩
３−［６−（アゼチジン−１−イル−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４２ｍｍｏｌ、２当量）を、メタノール中の塩化水素（１．２５Ｍ、１０当量、１６ｍｌ）中に溶かし、沸点で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによる検査の後にメタノールを分離し、残留物をエタノール／アセトン（１：５、２０ｍｌ）中に溶かした。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で塩酸塩を沈殿させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。所望の生成物が得られた。
収率：１００％。
【０２０６】
アミンＦ−４４：３−ピリジン−３−イル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
工程−１：３−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イル−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモピリジン（１４．９ｍｍｏｌ、１当量）をエーテル（５０ｍｌ）中に溶かし、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉからの溶液（１６．５ｍｍｏｌ、エーテル中の１．１７Ｍ溶液、１．１当量）中に滴加した。この混合物を２０分間撹拌した。引き続き、ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（工程（ｉｖ）アミンＦ−４０）（７．４９ｍｍｏｌ）をエーテル（９０ｍｌ）中に溶かし、ゆっくりと滴加した。この反応混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。蒸留水を添加し、この混合物を２５℃に解凍した。この相を分離し、この有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この粗製生成物を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に収容し、ヘキサン（３０ｍｌ）で固体を沈殿させた。これを濾別し、真空中で乾燥し、所望の生成物が得られた。
収率：５０％。
【０２０７】
工程−２：３−ピリジン−３−イル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−３−ピリジン−３−イル−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８６７ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、乾燥ＫＯＨ粉末（４．３３ｍｍｏｌ、５当量）及び触媒量の１８−クラウン−６のトルエン（２０ｍｌ）中の混合物を、沸点で１６時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、蒸留水（１０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。引き続き、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製した。
収率：３４％。
【０２０８】
工程−３：３−ピリジン−３−イル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン
３−ピリジン−３−イル−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶かした。０℃でトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶剤を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）に収容し、乾燥し、所望の生成物が得られた。
【０２０９】
アミンＦ−４５：SynChem Inc.で市販される４−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−モルホリン二塩酸塩、［ＭＦＣＤ０９７４３６９０］。アミンＦ−４６：Fluorochemで市販される５−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール、［２７６２３７−０３−７］。アミンＦ−４７：ACB Blocksで市販される２−（ピロリジン−２−イル−メチル）−ピリジン、［ＭＦＣＤ０４９６６８８９］。アミンＦ−４８：ABCRで市販されるジメチル−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−アミン、［８７７−９６−３］。アミンＦ−４９：Matrixで市販される１−（ピリジン−２−イル−メチル）−［１，４］ジアゼパン、［２４７１１８−０６−５］。アミンＦ−５０：Interchim BBで市販される２−ピペリジン−４−イルオキシ−ピリジン二塩酸塩、［２８０３３−３７−６］。アミンＦ−５１：Interchim BBで市販される２−ピペリジン−４−イルオキシ−ピラジン二塩酸塩、［ＭＦＣＤ０３８４０１２２］。
【０２１０】
アミンＦ−５２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−ピリジン−４−イルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
工程１：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
ノルトロピン（９．０９９ｇ、７１．５４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４０ｍｌ）中に装入し、この溶液を０℃に冷却した。この温度で、トリエチルアミン（１９．８２ｍｌ、１４３．０８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１８．７３ｇ、８５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温でゆっくりと加熱し、１５時間撹拌した。水を用いた加水分解の後に相を分離し、この有機相を飽和クエン酸溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物はさらに精製せずに使用した。
収量：１４．３６ｇ、８８％。
【０２１１】
工程２：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（０．６１ｇ、２．６８５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピリジン（２５５ｍｇ、２．６８５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８７３ｍｇ、３．３５７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１１ｍｌ）中に装入し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．６５ｍｌ、３．３５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５５℃に温め、この温度で１５時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶かし、塩化水素溶液（１ｍｏｌ／ｌ、２×３０ｍｌ）で洗浄した。この水相を、希釈された苛性ソーダ液でアルカリ性にし（ｐＨ＝８）、酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。この有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により酢酸エチル／ヘキサン３／１で精製した。
収量：０．４５ｇ、５５％。
【０２１２】
工程３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−ピリジン−４−イルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート（４．６ｇ、１５．１２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３７ｍｌ）中に溶かし、氷浴中で冷却し、塩化アセチル（５．３６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水及びジクロロメタン中に収容し、この相を分離し、水相をジクロロメタン（２回）洗浄し、凍結乾燥により乾燥した。
収量：３．４７ｇ、９５％。
【０２１３】
アミンＦ−５３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−ピリジン−３−イルオキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩
この合成を、Ｆ−５２と同様に、３−ピリジノールの使用下で実施した。
【０２１４】
アミンＦ−５４：メチル−［２−（４−ピリジン−４−イルオキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミン二塩酸塩
工程１：４−ヒドロキシピリジン（１．８９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の乾燥したＴＨＦ７０ｍｌ中の溶液に、室温でＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。トリフェニルホスフィン（６．４９ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、４．９１ｍｌ）を添加し、この反応混合物を５５℃で１２時間加熱し、引き続き減圧下で濃縮した。この残留物に１Ｍ  ＨＣｌ  ３０ｍｌを添加し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を１Ｍ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。この合わせた水相を、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調節し、ジクロロメタンで抽出した。この合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をペンタン／エーテル３：１から再結晶させた。
収率：５０％。
【０２１５】
工程２：工程１で今しがた得られた生成物（５０ｇ）のジクロロメタン４００ｍｌ中の溶液に、０℃でＴＦＡ１００ｍｌを添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。引き続きこの溶剤を留去し、残留物をエタノール中に収容し、アンバーリスト（Amberlyst A21）樹脂（２５ｇ）を添加した。この樹脂を濾別し、溶剤を減圧下で除去し、所望のアミンが得られた。
【０２１６】
工程３：今しがた得られたアミンのジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２当量）、酢酸（３当量）及びトリアセトキシホウ水素（３当量）を添加し、室温で１２時間撹拌し、引き続きジクロロメタンで希釈した：この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン中の１０％メタノール）。
【０２１７】
工程４：今しがた得られた生成物のメタノール中の溶液に０℃で塩化アセチル１０当量を添加した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に溶剤を減圧下で除去し、所望の生成物が固体の形で得られた。
【０２１８】
アミンＦ−５５：ABCRで市販されている４−ピリジン−４−イル−ピペリジン−４−オール、［２３３２６１−７５−１］。アミンＦ−５６：Apolloで市販されている４−ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−オール、［５０４６１−５６−８］。
【０２１９】
アミンＦ−５７：１−（２−メチルアミノ−エチル）−４−ピリジン−３−イル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
【化３９】
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【０２２０】
工程１：Ｆ−１６のジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２当量）、酢酸（３当量）及びトリアセトキシホウ水素（３当量）を添加し、室温で１２時間撹拌し、引き続きジクロロメタンで希釈した：この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン中の１０％メタノール）。
【０２２１】
工程２：今しがた得られた生成物のメタノール中の溶液に０℃で塩化アセチル１０当量を添加した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に溶剤を減圧下で除去し、所望の生成物が固体の形で得られた。
【０２２２】
アミンＦ−５８：ジメチル−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−アミン二塩酸塩
工程１：１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン
マグネシウム３４．５ｇ（３．５当量）及び乾燥したジエチルエーテル１００ｍｌの混合物に、まず若干のヨウ素及び引き続き１０分間の時間にわたり、ブロモベンゼン１０ｇ（０．１５当量）を添加し、更に１０分間撹拌した。この反応が開始した後に、ジエチルエーテル５００ｍｌ中に溶かしたブロモベンゼン１８３ｇ（２．８５当量）を２時間の時間にわたり滴加し、１５分間後撹拌した。今しがた製造されたグリニャール試薬に、２時間の時間にわたり、ジエチルエーテル９００ｍｌ中に溶かした１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル１００ｇ（１当量）を添加し、引き続き８０℃で１２時間加熱した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２２３】
反応が完了した後に、この反応溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し（３×３００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物３０ｇ（３５％）が黄色の固体の形で得られた。
【０２２４】
工程２：ベンジルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン５０ｇ（１当量）に１時間の期間にわたりＣｂｚ−クロリド５００ｍｌ（１０当量）を滴加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性に調節し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ３００ｍｌで３回抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。生成物１２ｇ（２１％）が油状物の形で得られた。
【０２２５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン
ベンジルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン１２ｇ（１当量）のエタノール１２０ｍｌ中の溶液に、ＫＯＨ１２．２ｇを添加し、この反応混合物を４８時間還流で加熱した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２２６】
反応が完了した後に、溶剤を完全に留去し、この残留物を酢酸エチル中に懸濁し、濾別し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でこの溶剤を除去した後に、粗製生成物をジオキサンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びＢｏｃ−無水物１１．９ｇ（１．５当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後に、この反応混合物を酢酸エチル３×２００ｍｌで抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製生成物８．５ｇ（７７％）が無色の固体の形で得られた。
【０２２７】
工程４：ジメチル−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジンのメタノール中の溶液に、０℃で塩化アセチル１０当量を添加した。
【０２２８】
この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に溶剤を減圧下で除去し、生成物が固体の形で得られた。
【０２２９】
アミンＦ−５９：ジメチル−［１−（２−メチルアミノ−エチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩
ＡＭＮ−０９を参照。
【０２３０】
アミンＦ−６０：ジメチル−［１−（３−メチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−アミン二塩酸塩１１ｇ（１当量）のメタノール１１０ｍｌ中の溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−オキソプロピル）カルバマート１１．１ｇ（１．３当量）を添加し、この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。引き続きシアノホウ水素化ナトリウム６．２ｇ（３当量）を少しずつ添加し、室温で３０分間撹拌した。この得られた反応混合物を、酢酸でｐＨ５〜６に調節し、室温で１２時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。この反応はまだ完全ではなかったために、シアノホウ水素化ナトリウム２．４ｇを添加し、得られた反応混合物を酢酸でｐＨ５〜６に調節し、室温で６０分間撹拌した。
【０２３１】
こうして完全に反応した後にメタノールを留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性に調節し、得られた混合物をクロロホルム（３×１００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製した。生成物９ｇ（６０％）が得られた。
【０２３２】
工程２：ジメチル−［１−（３−メチルアミノ−プロピル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバマート９ｇ（１当量）のクロロホルム１００ｍｌの０℃に冷却した溶液にＨＣｌガスを１時間導通した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２３３】
反応が完了した後に、溶剤を減圧下で除去し、生成物１０ｇ（１００％）がジエチルエーテルと一緒に擦った後に、白色の固体の形で得られた。
【０２３４】
アミンＦ−６１：（４−ブチル−ピペリジン−４−イル）−ジメチル−アミン
工程１：１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
１−ベンジルピペリジン−４−オン１５０ｇ（１当量）のメタノール３００ｍｌ中の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩２０８ｇ（３当量）、水１５４ｍｌ中のシアン化カリウム１５４ｇ（３当量）及び４０％の水性ジエチルアミン溶液１０５０ｍｌ（７当量）を添加し、０℃に冷却した。引き続き、０℃で濃塩酸７５ｍｌ（０．５当量）を添加し、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２３５】
反応が完了した後に生じた固体を濾別し、氷水（４リットル）で洗浄した。得られた固体を、引き続き酢酸エチル中に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製生成物１６５ｇ（８５％）が固体の形で得られた。
【０２３６】
工程２：１−ベンジル−４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
マグネシウム１７．７ｇ（６当量）及び乾燥したエーテル５０ｍｌとからなる混合物に、まずいくらかのヨウ素を、引き続き１時間の期間にわたり乾燥したエーテル１００ｍｌ中に溶かしたブロモブタン１００ｇ（６当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。今しがた得られたグリニャール試薬を２０分の期間にわたり、乾燥したＴＨＦ２１０ｍｌ中に溶かした１−ベンジル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル３０ｇ（１当量）の溶液に添加し、得られた反応混合物を引き続き室温で１２時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２３７】
反応が完了した後に、この反応溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、セライトで濾過し、酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（酸化アルミニウム  中性；ヘキサン）により精製した。生成物１８．２ｇ（５３％）が油状物の形で得られた。
【０２３８】
工程３：４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンビス塩酸塩
１−ベンジル−４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン１０ｇ（１当量）のＭｅＯＨ１００ｍｌ中の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  １．５ｇ及びギ酸アンモニウム６．９５ｇ（３当量）を添加した。この得られた反応混合物を３０分間還流に加熱した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２３９】
反応が完了した後に、この反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、メタノールで後洗浄した。このメタノールを留去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン中に収容し、溶剤をデカンテーションすることで除去し、トルエンを添加した。こうして得られた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン１５０ｍｌ中に収容した。ジクロロメタン溶液にＨＣｌガスを２０分間導通させ、この溶剤を留去し、生成物７ｇ（７４％）が白色固体として得られた。この塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、これをジクロロメタンで抽出した後に、この遊離塩基が得られた。
【０２４０】
アミンＦ−６２：［４−ブチル−１−（２−メチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン三塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル（メチル）カルバマート
４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンビス塩酸塩７ｇ（１当量）のメタノール５０ｍｌ中の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバマート４．７３ｇ（１当量）のメタノール２０ｍｌ中の溶液を添加し、こうして得られた反応混合物を室温で５０分間撹拌した。この反応混合物にシアノホウ水素化ナトリウム３．４３ｇ（２当量）を少しずつ添加し、引き続き室温で１２時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２４１】
反応が完了した後に、この反応混合物を０℃に冷却し、酢酸を用いてｐＨ約５に調節した。もう一度、ｔｅｒｔ−ブチルホルミルメチルメチルカルバマート２ｇ及びシアノホウ水素化ナトリウム１．７ｇを添加し、この反応混合物を室温で更に６０分間撹拌した。引き続きメタノールを留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍｌを添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製生成物１０．５ｇが淡黄色の油状物の形で得られた。
【０２４２】
工程２：４−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−アミントリス塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブチル−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル（メチル）カルバマート１０．５ｇ（１当量）のクロロホルム１０００ｍｌの０℃に冷却した溶液にＨＣｌガスを約１時間導通した。引き続きこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２４３】
反応が完了した後に、この溶剤を減圧下で除去し、この残留物をヘキサン（３×５０ｍｌ）及び酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。生成物９ｇ（８７％）が白色の固体の形で得られた。
【０２４４】
アミンＦ−６３：４−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン
工程１：１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
１−ベンジルピペリジン−４−オン５０ｇ（１当量）のエタノール２５０ｍｌ中の溶液に、ピロリジン１００ｇ（５当量）を添加し、室温で１０分間撹拌した。引き続きこの反応混合物に１０分間の期間にわたり塩酸２５ｍｌ（０．５当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に水２５０ｍｌ中に溶かしたシアン化カリウム５５ｇ（３当量）を添加し、室温で３日間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で検査した。
【０２４５】
反応が完了した後に生じた固体を濾別し、氷水（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を、引き続き酢酸エチル中に懸濁させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製生成物７０ｇが固体の形で得られた。
【０２４６】
工程２：１−ベンジル−４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン
マグネシウム３１．２ｇ（５当量）及び乾燥したＴＨＦ１００ｍｌの混合物に、まず若干のヨウ素及び引き続き１０分間の時間にわたり、ブロモベンゼン１０ｇ（０．２５当量）を添加し、更に１０分間撹拌した。この反応が開始した後に、ＴＨＦ５００ｍｌ中に溶かしたブロモベンゼン１９４．２ｇ（４．７５当量）を２時間の時間にわたり滴加し、１５分間後撹拌した。今しがた製造されたグリニャール試薬を、２時間の時間にわたり、ＴＨＦ４５０ｍｌ中に溶かした１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル７０ｇ（１当量）を添加し、引き続き８０℃で１２時間加熱した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２４７】
反応が完了した後に、この反応溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製生成物３３ｇ（４０％）が油状物の形で得られた。
【０２４８】
工程３：ベンジルオキシカルボニル−４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン
１−ベンジル−４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン３３ｇ（１当量）のクロロホルム３３０ｍｌ中の溶液に、Ｃｂｚ−クロリド６０ｇ（３．５当量）を１０分間の期間にわたり滴加し、この得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で検査した。
【０２４９】
反応が完了した後に、この溶剤を完全に留去し、残留物を１０％ＨＣｌ溶液で約ｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃ１００ｍｌで３回洗浄した。氷浴中でこの水溶液をＮａＯＨ溶液で約ｐＨ９に調節し、引き続きクロロホルム１００ｍｌで３回抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。生成物１１ｇ（２９％）が黄色の固体の形で得られた。
【０２５０】
工程４：４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン
ベンジルオキシカルボニル−４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン７．３ｇ（１当量）のエタノール１００ｍｌ中の溶液に、ＫＯＨ１１ｇを添加し、この反応混合物を２４時間還流で加熱した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２５１】
反応が完了した後に、この溶剤を完全に留去し、残留物に水１００ｍｌを添加し、ＣＨＣｌ３  １００ｍｌで３回抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製生成物７ｇが油状物の形で得られた。
【０２５２】
工程５：４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンビス塩酸塩
４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン９ｇ（１当量）をクロロホルム１８０ｍｌ中の溶液に、この反応混合物がｐＨ約２に達するまでＨＣｌガスを約３０分間導通した。
【０２５３】
この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に、この溶剤を減圧下で除去し、この残留物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。生成物９ｇ（７６％）が固体の形で得られた。
【０２５４】
アミンＦ−６４：ジメチル−（４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−アミン二塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−オキソピペリジン５０ｇ（１当量）のメタノール１００ｍｌ中の溶液に、ジメチルアミン溶液５００ｍｌ（１０当量）及び塩酸ジメチルアミン１０９．９ｇ（５当量）を添加し、５℃に冷却した。引き続きこの反応混合物に１０分間の期間にわたり塩酸５ｍｌ（０．１当量）を滴加し、室温で６０分間撹拌した。この反応混合物に、少しずつシアン化カリウム４８．９ｇ（３当量）を室温で２４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２５５】
反応が完了した後に、この反応混合物に水１５０ｍｌを添加し、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後に粗製生成物が得られ、これをヘキサンから再結晶させた。生成物５７ｇ（９０％）が無色の固体の形で得られた。
【０２５６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン
マグネシウム５．６ｇ（３当量）及び乾燥したジエチルエーテル２０ｍｌの混合物に、まず若干のヨウ素及び引き続き１０分間の時間にわたり、２−ブロモチオフェン５ｇを添加し、更に１０分間撹拌した。この反応が開始した後に、ジエチルエーテル８０ｍｌ中に溶かした２−ブロモチオフェン３３．５ｇ（２．６当量）を滴加し、２時間の期間にわたり室温で撹拌した。今しがた製造したグリニャール試薬をｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−シアノ−４−（ジメチルアミノ）ピペリジン２０ｇ（１当量）のＴＨＦ２００ｍｌ中に溶かした溶液に滴加し、室温で一晩中撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２５７】
反応が完了した後に、この反応溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し（３×１００ｍｌ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（Alox  中性；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物６．１ｇ（２５％）が白色の固体の形で得られた。
【０２５８】
工程３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）ピペリジン１０ｇ（１当量）のクロロホルム中の０℃に冷却した溶液に、ＨＣｌガスを約１時間導通した。
【０２５９】
この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で検査した。
【０２６０】
反応が完了した後に、この反応混合物に水２００ｍｌを添加し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約８に調節し、引き続き１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、生成物６ｇ（８９％）が白色固体の形で得られた。
【０２６１】
アミンＦ−６５：メチル−［２−（４−フェニル−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−アミン三塩酸塩
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル−メチル（２−オキソエチル）カルバマート４．４ｇ（１．１当量）のメタノール７０ｍｌ中の溶液に、窒素雰囲気下で４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンビス塩酸塩７ｇ（１当量）を添加し、この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。引き続きシアノホウ水素化ナトリウム３．６２ｇ（２．５当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この得られた反応混合物を、酢酸でｐＨ５〜６に調節し、室温で１４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２６２】
こうして完全に反応した後にメタノールを留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、この得られた混合物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。生成物８ｇ（８９％）が赤色の油状物の形で得られた。
【０２６３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバマートトリス塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバマート８ｇ（１当量）のクロロホルム１６０ｍｌ中の０℃に冷却した溶液に、この反応混合物がｐＨ約２に達するまでＨＣｌガスを約３０分間導通した。引き続きこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。
【０２６４】
反応が完了した後に溶剤を減圧下で除去し、生成物８ｇ（９７％）が白色の固体の形で得られた。
【０２６５】
アミンＦ−６６：１−［４−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］−４−メチル−ピペラジン二塩酸塩
【化４０】
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【０２６６】
工程１：相応するグリニャール試薬（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で、今しがた工程１で得られた、乾燥したＴＨＦ中に溶かしたベンゾトリアゾール付加物を添加し、この得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。引き続き０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ジクロロメタン中の２％メタノール）。
【０２６７】
工程２：今しがた得られた生成物のメタノール中の溶液に０℃で塩化アセチル１０当量を添加した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で検査した。反応が完了した後に溶剤を減圧下で除去し、所望の生成物が固体の形で得られた。
【０２６８】
アミンＦ−６７：２−（ピペリジン−１−イル−メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩
工程１：エチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート塩酸塩（１．０９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に、最初にＤＭＡＰ（０．７５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．３４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチを室温で１８時間撹拌した。この反応は未だに完全ではなかったので、さらにＢｏｃ２Ｏ（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、新たに一晩中撹拌した。反応が完了した後に、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）で洗浄し、この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製した。収量：３００ｍｇ、２１％。
【０２６９】
工程２：７−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，７（８Ｈ）−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ２雰囲気下でゆっくりとＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中で１Ｍ、２．０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応バッチをこの温度で１時間撹拌し、引き続き、ガス発生がもはや観察されなくなるまでＮａ２ＳＯ４×１０Ｈ２Ｏを添加した。さらに硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、残留物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で洗浄した。この濾液を濃縮し、得られた粗製生成物（４５０ｍｇ）を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０２７０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（４００ｍｇ、最大で０．９１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１５８μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍｌ）中に溶かし、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応バッチを室温で２時間撹拌し、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で加水分解した。この相を分離し、水相を新たにＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。収量：２６０ｍｇ、第２工程にわたり９０％。
【０２７１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペリジン−１−イルメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（２３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．８３ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３〜４時間撹拌した（ＤＣ検査）。反応が完了した後に、まず溶剤を除去し、ＤＣＭを添加し、新たに乾燥するまで濃縮した。この生成物を、さらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【０２７２】
アミンＦ−６８：４−（３−フルオロフェニル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン二塩酸塩
工程−１：３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１５．０７５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）のＴＨＦ中の溶液に、０℃でＮ−ｂｏｃピペリドン（１０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。添加が完了した後に、この反応を同じ温度で２時間（ＤＣ検査）撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、最後に真空中で濃縮し、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により濃縮した。
収率：４０％。
【０２７３】
工程−２：工程−１で得られたピリジン誘導体（９．８４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２００ｍＬ）に乾燥した粉末状のＫＯＨ（９．９ｇ）、１８−クラウン−６（１．０６ｇ）及び２−クロロエチルピロリジン塩酸塩（１．５当量）を添加し、生じた混合物を１６時間還流させた。次いで、２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を真空中で濃縮して粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）により精製した。
収率：５０％。
【０２７４】
工程３：この今しがた得られた生成物をメタノール中に溶かし、０℃で塩化アセチル（３当量）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。この後、この溶剤を減圧下に除去し、残留物を高真空中で乾燥させた。
【０２７５】
アミンＦ−６９：３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン二塩酸塩
工程−１：酢酸３−ピリジル（２ｇ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液に、２５℃でビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｅｑｖ）、ＮａＨ（３ｅｑｖ）、１８−クラウン−６（０．２ｅｑｖ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を添加し、この生じた反応混合物をこの温度で４時間（ＤＣ検査）撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、突き砕いた氷でクエンチ、酢酸エチルで希釈した。この有機相を連続して水及び飽和ＮａＣＬ溶液でクエンチし、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を真空中で濃縮して粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：２５％。
【０２７６】
工程−２：ＬＡＨ（１．２ｅｑｖ）のＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の冷たい（０℃の）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で工程−１からのエステル（１ｅｑｖ）のＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を滴加した。添加が完了した後、この反応混合物を２時間撹拌し、この時間の完了後に出発物質を完全に反応させ（ＤＣ検査）、この温度で撹拌した。この反応を注意深く飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチし、セライトで濾過した。この残留物を酢酸エチルで洗浄し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗製アルコールを得て、これをさらに精製することなしに次の工程で直接使用した。
収率：９０％。
【０２７７】
工程−３：塩化オキサリル（１．１ｅｑｖ）のジクロロメタン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下でＤＭＳＯ（２ｅｑｖ）を添加し、この得られた反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。この冷たい反応混合物に、工程−２で得られたアルコールをジクロロメタン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶かして滴加し、これを更に１時間この温度で撹拌した。次いで、トリエチルアミン（５ｅｑｖ）をこの反応物に添加し、この混合物をゆっくりと室温にもたらし、この温度で１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、この有機相を連続して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４水溶液で乾燥した。この有機相を真空中で濃縮し、粗製生成物が生じ、これを更に精製することなしに次の工程で直接使用した。
収量：９０％（粗製）。
【０２７８】
工程−４：６０％ＮａＨ（１．１ｅｑｖ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の冷たい懸濁液（０℃）に、ゆっくりとトリエチルホスホノアセタート（１．１ｅｑｖ）のＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の溶液を添加し、この生じた反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶かした工程−３からのアルデヒドをこの同様に保持した温度で滴加し、この反応混合物を次いで２５℃で１６時間撹拌した（この時間の後に出発材料は完全に反応した）。氷及び飽和ＮａＣｌ溶液でクエンチし、この水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を連続して水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により濃縮した。
収率：５０％。
【０２７９】
工程−５：工程−４から得られたエステル（１ｅｑｖ）のメタノール（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を、アルゴンで１５分間脱気し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（５０質量％）を添加し、この生じた反応混合物を大気圧下で１時間水素化した（ＬＣＭＳにより監視）。これをセライトで濾別し、この残留物をメタノールで洗浄し、この合わせた有機相を完全に濃縮し、粗製生成物を得て、これを更に精製することなしに次の工程で直接使用した。
収率：９５％（粗製）。
【０２８０】
工程−６：ＬＡＨ（１．２ｅｑｖ）のＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の冷たい（０℃の）懸濁液に、アルゴン雰囲気下でＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶かした工程−５からの得られたエステルを滴加した。添加が完了した後、この反応混合物をこの温度で２時間撹拌した（この時間の完了後に出発物質を完全に反応させた→ＤＣ検査）。この反応を注意深く飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチし、セライトで濾過した。この残留物を酢酸エチルで洗浄し、この合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、粗製アルコールを得て、これをさらに精製することなしに次の工程で直接使用した。
収率：９０％。
【０２８１】
工程−７：工程−６からのアルコール（５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＥＡ（２１．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この得られた反応混合物をこの温度で２時間撹拌した（ＤＣ検査）。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和ＮａＣｌで連続して洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機相を真空中で濃縮し、粗製生成物が生じ、これを次の工程で直接使用した。
収率：定量的。
【０２８２】
工程−８：工程−７からのメシル誘導体のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２６．５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この生じた反応混合物を１６時間還流させた。次いで、これを２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後に、この有機相を真空中で濃縮し、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）により濃縮した。
収率：５０％。
【０２８３】
個別の物質の合成
６ａ）ピリミジン誘導体Ｇ及びＨの合成：
ピリミジン誘導体Ｇ及びＨの合成のための一般的方法
【化４１】
2012506396.tif 000093
図３：ピリミジン誘導体Ｇ及びＨの合成
【０２８４】
一般的な作業手順ＡＡＶ  ＶＩ：ピリミジン構造単位（Ｄ及びＥ）（１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）のイソプロパノール中の溶液に、相応するアミン（Ｆ）（１．５当量）を添加し、２〜５時間還流で加熱した。
【０２８５】
後処理のために、この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製（Alox−中性；酢酸エチル／ヘキサン）した後に、所望の生成物（Ｇ及びＨ）が得られた。アミン−塩酸塩（Ｆ＋ｎＨＣｌ）の使用の際に、このジイソプロピルアミンの量は１．５当量＋ｎ当量に高めた。
【０２８６】
一般的な作業手順ＡＡＶ  ＶＩＩ：このピリミジン構造単位（Ｄ及びＥ）（１当量）を２−プロパノール中に溶かし、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１．５〜４当量）及びアミン（Ｆ）（１．５当量）を、場合により相応する塩酸塩（×ＨＣｌ）の形で添加し、この混合物を１５時間還流させた。引き続きこの反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加し、この相を分離した。この水相を、酢酸エチルで抽出し、この合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、本発明による化合物（Ｇ及びＨ）が得られた。
【０２８７】
一般的な作業手順ＡＡＶ  ＶＩＩＩ：このピリミジン構造単位（Ｄ及びＥ）（１当量）を１，４−ジオキサン中に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）及びアミン（Ｆ）（１．５当量）を、場合により相応する塩酸塩（×ＨＣｌ）の形で添加し、この混合物を１６時間還流させた。引き続きこの反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加し、この相を分離した。この水相を酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機相を、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、本発明による化合物（Ｇ及びＨ）が得られた。
【０２８８】
次に示す表４及び５中に、この一般的な作業手順により製造された、本発明による化合物の特別な実施態様が列挙されている。
【０２８９】
表６中にタイプ（Ｉ）の化合物についての相応するデータが示されている。
【０２９０】
【表４】
2012506396.tif 000094
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表４：ピリミジン誘導体Ｇの合成
表４についてのコメント：
（ａ）この反応混合物を後処理の前に１２時間還流で加熱した。
（ｂ）この最終生成物（Ｇ）は塩化水素、有利にジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（４当量まで）の作用下で、有機溶剤又は溶剤混合物中で、有利にアセトン／ジエチルエーテル中で相応する塩酸塩に変換した。
（ｃ）この立体化学をＮＭＲによって決定した： 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.28 - 0.36 (m, 2 H) 0.53 - 0.60 (m, 2 H) 1.47 - 1.54 (m, 4 H) 1.53 - 1.60 (m, 4 H) 2.57 - 2.63 (m, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.33 - 3.41 (m, 4 H) 3.55 - 3.67 (m, 4 H) 3.71 - 3.77 (m, 3 H) 4.44 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H) 7.96 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=6.80 Hz, 2 H)。
（ｄ）出発材料として、Ｄ−０６／Ｅ−０６からなる混合物を使用し、異性体の分離はカラムクロマトグラフィー及び分別ＨＰＬＣにより行った：［１５％  Ｇ−０１８］、［８％  Ｈ−００７］、［１８％  Ｇ−０１８、Ｈ−００７で汚染］。
【０２９１】
【表５】
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表５：ピリミジン誘導体Ｈの合成
（ａ）この立体化学をＮＭＲによって決定した：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.24 - 0.33 (m, 2 H) 0.51 - 0.65 (m, 2 H) 1.43 - 1.53 (m, 4 H) 1.53 - 1.61 (m, 4 H) 2.64 (s, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 4 H) 3.73 - 3.77 (m, 6 H) 4.51 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 5.97 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 7.37 - 7.41 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H) 8.07 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=6.04 Hz, 2 H)。
（ｂ）出発材料として、Ｄ−０６／Ｅ−０６からなる混合物を使用し、異性体の分離はカラムクロマトグラフィー及び分別ＨＰＬＣにより行った：［１５％  Ｇ−０１８］、［８％  Ｈ−００７］、［１８％  Ｇ−０１８、Ｈ−００７で汚染］。
【０２９２】
６ｂ）ピリミジン誘導体Ｉの合成：
実施例Ｉ−００１：Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−（６−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2012506396.tif 000114
【０２９３】
（ｉ）４，６−ジクロロピリミジン（１．３５ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン中の溶液に、炭酸カリウム（４当量）を添加し、続いて３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（Ｆ−１２、遊離塩基）（１当量）を添加した。この生じた溶液を一晩中還流させ、引き続きこの溶剤を真空下で除去した。この残留物をジクロロメタン中に収容し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（Alox−中性）により精製した。
収率：４９％。
【０２９４】
（ｉｉ）水素化ナトリウム（７．２８ｍｍｏｌ、１０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の懸濁液に、０℃でＮ−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホンアミド（Ｃ−１０）（０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いて３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩中撹拌し、引き続き水を添加し、酢酸エチルで希釈した。この有機相を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（Alox−中性）。
収率：７％
Rt = 3.4 min; m/z = 607.5 [MH]+。
【０２９５】
実施例Ｉ−００２：Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［２−［メチル−［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−アミノ］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−００２）
【化４３】
2012506396.tif 000115
【０２９６】
ジメチルメトキシスルホニルクロリド（３２．２ｇ；１３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の溶液に、０℃で７−１２Ａ及びトリエチルアミン（４０．２ｍｌ、２８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の溶液を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。７−１２Ｂ（３３．３ｇ、９５％）が得られた。
【０２９７】
【化４４】
2012506396.tif 000116
【０２９８】
ＰＰｈ３（１２．３３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（８．２２ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。引き続きＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１２Ｃ（４．９４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中の７−１２Ｂ（６．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ（約５００ｇ）；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１）により精製した。
収率：１０．８１ｇ。
【０２９９】
【化４５】
2012506396.tif 000117
【０３００】
７−１２Ｄ（１０．８１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２→９５：５）により精製した。７−１２Ｅ（６．３５ｇ、８６％）が得られた。
【０３０１】
【化４６】
2012506396.tif 000118
【０３０２】
Ｆ−１２（１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５１ｍｌ、８．６５ｍｍｏｌ）に、７−９Ａ（０．７０８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の溶液に添加し、７０℃で５時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２→９：１）により精製した。
収量：３１９ｍｇ（２１％）。
【０３０３】
【化４７】
2012506396.tif 000119
【０３０４】
７−９Ｂ（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び７−１２Ｅ（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶かし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（４４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで１０分間すすいだ。引き続き１００℃に加熱し、この温度で１０分間撹拌し、室温に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後にセライトで濾過し、この濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９５：５→９６．５：３．５）により精製し、続いて分取ＬＣ−ＭＳを行った。生じたこのフラクションを集め、凍結乾燥し、ＤＣＭ中に収容し、濃縮（２回）し、ＤＣＭ中に収容し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
収量：１３７ｍｇ（１９％）。
【０３０５】
実施例Ｉ−００３：Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［２−［メチル−［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミノ］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−００３）
【化４８】
2012506396.tif 000120
【０３０６】
７−１１Ａ（０．４７７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び７−１２Ｅ（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ （２．５ｍＬ）中の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８３９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩中撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過し、２−プロパノールで洗浄し、乾燥した。
収量：０．８９３ｇ（６６％）。
【０３０７】
【化４９】
2012506396.tif 000121
【０３０８】
トルエン（５ｍｌ）中に、連続して７−１１Ｂ（４００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、Ｆ−１２（２１８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を溶かし、アルゴンで１０分間すすいだ。この反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で１０分間撹拌し、室温で冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で一晩中１００℃で撹拌した。室温に冷却した後に、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２→９５：５）により精製した。収量：１９２ｍｇ（３３％）。
【０３０９】
実施例Ｉ−００４：Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［２−［メチル−［２−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミノ］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−００４）
【化５０】
2012506396.tif 000122
【０３１０】
７−１３Ａ（０．４７７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び７−１２Ｅ（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ （２．５ｍＬ）中の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８３９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩中撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、７−１３Ｂ（８８９ｍｇ、６５％）及び７−１３Ｃ（清浄化されていない）を分離した。７−１３Ｃを新たにカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１）で精製した（１１４ｍｇ、８％）。
収量：０．８８９ｇ；（６５％）：７−１３Ｂ、
０．１１４ｇ；８％；７−１３Ｃ。
【０３１１】
【化５１】
2012506396.tif 000123
【０３１２】
トルエン（５ｍｌ）中に、連続して７−１３Ｂ（４００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、Ｆ−１２（２１８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を溶かし、アルゴンで１０分間すすいだ。この反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で１０分間撹拌し、室温で冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で一晩中１００℃で撹拌した。室温に冷却した後に、減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３中に収容し、濾過し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２→９５：５）により精製した。
収量：３０８ｍｇ（５３％）。
【０３１３】
実施例Ｉ−００５：Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［２−［メチル−［４−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミノ］−エチル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−００５）
【化５２】
2012506396.tif 000124
【０３１４】
トルエン（１ｍｌ）中に、連続して７−１３Ｃ（１６５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｆ−１２（３８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を溶かし、アルゴンで１０分間すすいだ。この反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で１０分間撹拌し、室温で冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で一晩中１００℃で撹拌した。室温に冷却した後に、減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＤＣ（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９５：５）により精製した。
収量：５１ｍｇ（５０％）。
【０３１５】
実施例Ｉ−００６：Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［３−［６−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−プロピル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−００６）
【化５３】
2012506396.tif 000125
【０３１６】
Ｆ−１２（７．６１ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．７５ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロピラジン（７−９Ａ、４．９０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、一晩中還流で加熱した。引き続き、もう一度、２，６−ジクロロピラジン７−９Ａ（１．１７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、更に４時間還流させた。この反応溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２）により精製した。
収量：５．６ｇ（５０％）。
【０３１７】
【化５４】
2012506396.tif 000126
【０３１８】
７−９Ｂ（４．７０ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）３（４８３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （２００ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）マグネシウムブロミド（７−９Ｄ、ＴＨＦ中で０．５Ｍ  １３７ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物をゆっくりと室温に加熱し、３時間撹拌し、新たに−７８℃に冷却した。（２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル）マグネシウムブロミド（７−９Ｄ、ＴＨＦ中で０．５Ｍ、８２ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を、後で滴加し、この混合物を再度室温にゆっくりと加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（６００ｍＬ）を添加し、この反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、この合わせた水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）中で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中で７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２）により精製した。
収量：４．９２ｇ、８５％  ７−９Ｆ。
【０３１９】
【化５５】
2012506396.tif 000127
【０３２０】
ＴＦＡ（１４８ｇ、１．３ｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のアセタール７−９Ｆ（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、引き続き乾燥するまで濃縮した。この残留物を、それぞれＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、トルエン（２×５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）中に収容し、再び濃縮した。この粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に収容し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。
収量：７６１ｍｇ（８８％）。
【０３２１】
【化５６】
2012506396.tif 000128
【０３２２】
アルデヒド７−９Ｇ（７６１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液を、シクロプロピルアミン（５８７μｌ、８．３３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２）により精製した。
収量：３１３ｍｇ（３７％）。
【０３２３】
【化５７】
2012506396.tif 000129
【０３２４】
アミン７−９Ｈ（３１３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２６８μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）中の溶液に、スルホニルクロリド１−３Ｆ（２７１ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９９：１）により精製した。
収量：４１７ｍｇ（９０％）。
【０３２５】
実施例Ｉ−００７：Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−［３−［２−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−プロピル］−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−００７）
【化５８】
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【０３２６】
７−１０Ａ（１．９０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、Ｆ−１２（１．９２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の乾燥したトルエン（５０ｍｌ）中の溶液に、連続してＣｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１０ｍｇ、４９９μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３０４ｍｇ、３３２μｍｏｌ）を添加し、１５分間アルゴンですすいだ。この反応混合物を１００℃に加熱し、この温度で３時間撹拌し、一晩中室温に冷却した。この反応混合物を硫酸ナトリウムで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２）により精製した。
収量：７５０ｍｇ（２１％）。
【０３２７】
【化５９】
2012506396.tif 000131
【０３２８】
ＴＦＡ（５０ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のアセタール７−１０Ｃ（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、引き続き乾燥するまで濃縮した。この残留物を、それぞれジクロロメタン（２×５０ｍＬ）、トルエン（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）中に収容し、再び濃縮した。この粗製生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に収容し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で濃縮した。
収量：７８０ｍｇ（１００％）。
【０３２９】
【化６０】
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【０３３０】
アルデヒド７−１０Ｄ（７８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の溶液に、シクロプロピルアミン（１．２５ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を少量の硫酸ナトリウムで濾過し、この濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２）により精製した。
収量：３１３ｍｇ（３７％）。
【０３３１】
【化６１】
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【０３３２】
アミン７−１０Ｅ（４６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３９４μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホン酸クロリド（３９８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の溶液を添加し、一晩中室温で撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９８：２）により精製した。
収量：３２５ｍｇ（４８％）。
【０３３３】
実施例Ｉ−００８：Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［２−（９−ピリジン−４−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−プロピル］−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホン酸アミド（Ｉ−００８）
【化６２】
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【０３３４】
アミン７−１０Ｅ（１３８ｍｇ、３３９μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１８μＬ、８４９μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で３−（トリフルオロメチル）フェニル−１−スルホニルクロリド（８２μＬ、５０９μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）、９９：１）により精製した。
収量：６１ｍｇ（３０％）。
【０３３５】
【表６】
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2012506396.tif 000136
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表６：誘導体Ｉの合成
【０３３６】
パラレル合成
７）ピリミジン誘導体Ｇ＿ＣＣ及びＨ＿ＣＣのパラレル合成
ピリミジン誘導体Ｇ＿ＣＣ及びＨ＿ＣＣの合成のための並行方法
【化６３】
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反応式３：ピリミジン誘導体Ｇ＿ＣＣ及びＨ＿ＣＣのパラレル合成。
【０３３７】
上記の図に従って、ピリジン構造単位Ｄも、ピリジン構造単位Ｅも、アミンＦとのパラレル合成により反応させてピリジン誘導体Ｇ＿ＣＣ及びＨ＿ＣＣにした。生成物の試薬及び構成単位に対する相関関係は合成マトリックスから推測される。
【０３３８】
このパラレル合成の粗製生成物は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより分析し、引き続き逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。生成物の同定は、分析ＨＰＬＣ−ＭＳ測定により検出することができた。これは、位置異性体ＤからＦとの反応によりピリミジン−位置異性体Ｇ＿ＣＣが得られることを基礎とした。同様のことが位置異性体Ｅのピリミジン−位置異性体Ｈ＿ＣＣへの変換についても通用する。このパラレル合成の範囲内で、Ｇ＿ＣＣとＨ＿ＣＣとからなる混合物が得られた場合（例えばパラレル合成において出発材料としてＤ及びＥ混合物の使用に基づいて）、Ｇ＿ＣＣは常により短い滞留時間を有する位置異性体であると仮定した。
【０３３９】
パラレル合成：
ピリミジン誘導体Ｇ＿ＣＣ及びＨ＿ＣＣの製造のための合成手順
クロロピリミジンＤ（又はＥ）（１２５μＭ）のイソプロパノール１ｍｌ中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８７μＭ）のイソプロパノール１ｍｌ中の溶液を添加し、室温で１５分間振盪させた。引き続き、このアミンＦ（１８７μＭ）のイソプロパノール１ｍｌ中の溶液を滴加し、この反応混合物を１０時間〜１５時間６０℃で振盪させた。アミン−塩酸塩（Ｆ＋ｎＨＣｌ）の使用の際に、このジイソプロピルアミンの量は１．５当量＋ｎ当量に高めた。後処理のために、このバッチに２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌ、飽和塩化ナトリウム溶液１ｍｌ及び酢酸エチル１ｍｌを添加した。更なる後処理を、Myriad-Allex後処理システム（Mettler-Toledo社）で行った。十分に混合した後に、この有機相を分離し、水相を酢酸エチル３ｍｌで２回抽出し、この有機相を合わせた。この溶剤の除去を真空下で真空遠心分離器（GeneVac社）中で行った。最終的な精製をＨＰＬＣ−ＭＳで行った。この最終的分析はＬＣ−ＭＳを用いて実施した。
【０３４０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための機器及び方法：
パラレル合成法：ＨＰＬＣ：PDA Waters 996を備えたWaters Alliance 2795；  ＭＳ：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detektor; カラム:Atlantis  dC18 30 x 2.1  mm,  3 μm; カラム温度:４０℃、  溶離剤Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸；勾配：２．３分でＢ０％からＢ１００％、０．４分でＢ１００％、０．０１分でＢ１００％からＢ０％、０．８分でＢ０％；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；メークアップ：１００μＬ／ｍｉｎ  ７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０３４１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ精製のための機器及び方法：Ｐｒｅｐポンプ：Waters２５２５；メークアップポンプ：Waters５１５；補助検出器：WatersＤＡＤ２４８７；ＭＳ検出器：Waters Micromass ZQ；インジェクタ／フラクションコレクター：Waters Sample Manager 2767; 勾配:最初：５０％水／５０％メタノール→２〜２０ｍｉｎ：０％水  １００％メタノール：流量：３５ｍｌ／ｍｉｎ  カラム：Phenomenex Gemini、Ｃ１８、１００×２１．２ｍｍ、Axia、１１０Ａ、５μ。
【０３４２】
次の表７中に、上記のパラレル合成によって製造された化合物、並びにこのために使用した合成構造単位が記載されている。
【０３４３】
【表７】
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表７：パラレル合成による化合物。
【０３４４】
１  ブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関する官能性の試験
物質のアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用は、ヒト及びラットの種のブラジキニンレセプター１（Ｂ１Ｒ）に関して次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによりこのチャンネルを通過するCa2+流入を、Ca2+敏感性染料（Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV,ライデン、オランダ国）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA）で定量化する。
【０３４５】
２  方法：
安定にヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ−細胞）又はラットＢ１Ｒ遺伝子（（ｒＢ１Ｒ−細胞）をトランスフェクションしたチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を使用する。官能性の試験のために、前記細胞を透明な底部を備えた黒色９６ウェルプレート（BD Biosciences,ハイデルベルク、ドイツ国又はGreiner,フリッケンハオゼン,ドイツ国）上に２００００〜３５０００細胞／ウェルの密度で採取する。一晩中前記細胞を３７℃でかつ５％のＣＯ２で、ＦＢＳ（ウシ胎児血清、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はPAN Biotech GmbH社、アイベンバッハ、ドイツ国）１０体積％を有する培養基（ｈＢ１Ｒ細胞：Nutrient Mixture Ham’s F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国又はDMEM、Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国；ｒＢ１Ｒ−細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中で放置する。
【０３４６】
翌日、前記細胞に、ブロベネシド（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）２．５ｍＭ及びＨＥＰＥＳ（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）１０ｍＭを有するＨＢＳＳ緩衝液（Hank's緩衝食塩水、Gibco Invitrogen GmbH社、カールスルーエ、ドイツ国）中のＦｌｕｏ−４（Molecular Probes Europe BV社、ライデン、オランダ国）２．１３μＭを３７℃で６０分間添加する。引き続き、前記プレートをＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄し、付加的にＢＳＡ（ウシ血清；Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）０．１％、グルコース５．６ｍＭ及びゼラチン（Merck KGaA社、ダルムシュタッド、ドイツ国）０．０５％を含有するＨＢＳＳ緩衝液を添加する。室温でさらに２０分間インキュベーションした後、前記プレートをＦＬＩＰＲ中でのＣａ２＋測定のために使用する。
【０３４７】
これとは別に、緩衝液Ａ（ＨＥＰＥＳ  １５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８０ｍＭ、ＫＣｌ  ５ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．２ｍＭ、ＭｇＳＯ４  ０．７ｍＭ、グルコース２ｇ／Ｌ、プロベネシド２．５ｍＭ）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４  ２．５μＭ及びPluronic F127（Sigma-Aldrich社、タウフキルヒェ、ドイツ国）０．０２５％を混合した緩衝液Ａを添加する。その後で、前記細胞を緩衝液Ａで２回洗浄し、付加的にＢＳＡ０．０５％及びゼラチン０．０５％を含有する緩衝液Ａと一緒に室温で３０分間インキュベートし、その後でＦＬＩＰＲ中でＣａ２＋測定のために使用する。
【０３４８】
この場合、Ｃａ２＋依存性の蛍光を物質の添加の前及び後で測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。この定量化は、時間当たりの最大の蛍光強度（ＦＣ、Fluorescence Counts）の測定により行う。
【０３４９】
３  ＦＬＩＰＲアッセイ：
このＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加からなる。まず、試験物質（１０μＭ）を細胞にピペットで添加し、Ｃａ２＋流入を対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン＞＝５０ｎＭ；ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン１０μＭ）と比較する。このことから、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（１０μＭ）の投与後のＣａ２＋シグナルに関する活性化率を％で示すデータが明らかになる。
【０３５０】
１０〜２０分間のインキュベーション後に、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）又はＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）を、ＥＣ８０の濃度で適用し、同様にＣａ２＋の流入を測定する。
【０３５１】
アンタゴニストによりこのＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。最大で達成可能な阻害率と比較した阻害率を計算する。
【０３５２】
ＩＣ５０値の測定のために、前記物質を異なる濃度で添加する。２倍又は３倍の測定（ｎ＝２又はｎ＝３）を実施し、少なくとも１つの他の無関係な試験を繰り返す（Ｎ＞＝２）。
【０３５３】
有利に、これらの化合物は、ヒトレセプター及び／又はラットレセプターに関してＢ１Ｒ拮抗作用を示す。例示的に、次の表８において次のデータを記載する：この場合、「％Ｉｎｈ．（ｒａｔ  Ｂ１Ｒ）１０μＭ」は、１０μＭでのラットＢ１Ｒの阻害率％を表し、「％Ｉｎｈ．（ｈｕｍ．Ｂ１Ｒ）１０μＭ」は、１０μＭでのヒトＢ１Ｒの阻害率％を表す。
【０３５４】
【表８】
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表８：ラットのＢ１Ｒ並びにヒトＢ１Ｒ（１０μＭ）に関する阻害率％
［*］及び［**］：パラレル合成からの化合物についてのデータだけがこの表に記載されている。個々の合成からの化合物について、このデータは表４、５及び６に記載されている。
【国際調査報告】
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2012506396.tif 000199
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