(57)【要約】  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｄ、Ｚ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｐが、請求項１に示されている意味を有する式（Ｉ）の化合物は、腫瘍を治療するために使用することができる。
2012509916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2012509916.tif 000165
［式中、
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔ1を示し、
Ｈｅｔ1は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、ＯＨおよびまたは＝Ｏにより一置換、二置換または三置換されていてよい、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｒ1はそれぞれ相互に独立に、一置換または多置換されていてよいＨ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、Ａ、フェニルまたはＣＮを示し、
Ｈｅｔ2は、非置換であるか、または＝Ｏにより一置換もしくは二置換されていてよい１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、
Ｒ4はそれぞれ相互に独立に、一置換または多置換されていてよいＨ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、Ａを示し、
Ｘ、Ｙはそれぞれ相互に独立に、存在しないか、または−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−を示し、ここで、前記基ＸまたはＹの一方のみが、存在しなくてもよく、
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ相互に独立に、Ｒを示し；Ｒ2およびＲ3は一緒に、２〜６個のＣ原子を有し、加えて、１個のＣＨ2基がＯ、ＮＨまたはＮＡ’により置き換えられていてよいアルキル鎖も示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子からなるアルキルまたはＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯ（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ2、（ＣＨ2）nＮＡ2もしくはＣｙｃを示し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＡまたはＡを示し、
Ｒは、単置換または多置換されているＨ、Ａ、Ｃｙｃ、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを示し、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−ＣＨ（ＣＯＮＨＡ）ＮＨ−、ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−を示すか、または存在せず、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子からなる環式アルキルを示し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＯＲ、ＣＮ、ＮＲ2、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてよく、および／または１個または２個の非隣接ＣＨ2基がＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2により、および／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてよい１〜１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルまたは３〜７個のＣ原子からなる環式アルキルを示し、
Ａｒは、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＲ2）nＯＲ、Ｏ（ＣＲ2）nＡｒ2、（ＣＲ2）nＮＲ2、ＳＲ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、（ＣＲ2）nＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ2）nＮＲ2、Ｏ（ＣＲ2）nＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ2、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ2）nＨｅｔ、ＣＲ＝ＣＲＡｒ2、ＳＯ2Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＨｅｔ、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＨｅｔ、ＣＯＮＲ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＣＯＮＲ（ＣＲ2）nＨｅｔおよび／またはＣＯＡにより一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ａｒ2、Ｏ（ＣＲ2）nＡｒ2、（ＣＲ2）nＯＲ、（ＣＲ2）nＮＲ2、ＳＲ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）qＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ2、（ＣＲ2）nＨｅｔ2、Ｏ（ＣＲ2）nＮＲ2、Ｏ（ＣＲ2）nＨｅｔ2、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ2、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ2）nＨｅｔ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＨｅｔ2、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＨｅｔ2、ＣＯ−Ｈｅｔ2、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏにより一置換、二置換または三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｍは、０、１、２、３、４または５を示し、
ｐは、１、２、３または４を示す］
ならびに医薬的に有用なその塩および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、フェニル、ＯＡまたはＯＨを示す、請求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｒ4が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨを示す、請求項１または２に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、および立体異性体。
【請求項４】
Ｒ5が、Ｈを示す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩および立体異性体。
【請求項５】
Ｒ2、Ｒ3が一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、１−エチル−４−メチルピペラジニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、１−メチル−４−プロピルピペラジニル、１−シクロペンチル−４−メチルピペラジニル、１−ベンジル−４−メチル−１，４−ジアゼパニルまたは１−ベンジル−４−メチルピペラジニルを示す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその塩および立体異性体。
【請求項６】
Ｈｅｔ1が特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＡおよび／または（ＣＨ2）nＡｒにより一置換、二置換または三置換されているピペラジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアジリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニルまたはテトラゾリルを示す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔ2が特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａおよび／または＝Ｏにより一置換または二置換されているピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを示す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、フェニル、ＯＡまたはＯＨを示し；
Ｒ4が、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨを示し；
Ｒ5が、Ｈを示し、
Ｒ2、Ｒ3が一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、１−エチル−４−メチルピペラジニル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル、１−メチル−４−プロピルピペラジニル、１−シクロペンチル−４−メチルピペラジニル、１−ベンジル−４−メチル−１，４−ジアゼパニルまたは１−ベンジル−４−メチルピペラジニルを示し、
Ｈｅｔ1が特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＡおよび／または（ＣＨ2）nＡｒにより一置換、二置換または三置換されているピペラジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアジリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニルまたはテトラゾリルを示し、
Ｈｅｔ2が特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａおよび／または＝Ｏにより一置換または二置換されているピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを示す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその塩および立体異性体。
【請求項９】
【表１−１】
2012509916.tif 000166
【表１−２】
2012509916.tif 000167
【表１−３】
2012509916.tif 000168
【表１−４】
2012509916.tif 000169
【表１−５】
2012509916.tif 000170
【表１−６】
2012509916.tif 000171
【表１−７】
2012509916.tif 000172
【表１−８】
2012509916.tif 000173
【表１−９】
2012509916.tif 000174
【表１−１０】
2012509916.tif 000175
【表１−１１】
2012509916.tif 000176
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびに医薬的に有用なその塩および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩および立体異性体。
【請求項１０】
式Ｉの化合物ならびに医薬的に有用なその塩および立体異性体を調製する方法であって、
式ＩＩの化合物
【化２】
2012509916.tif 000177
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｐは、請求項１に示されている意味を有する］
を式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物と反応させ、
【化３】
2012509916.tif 000178
［式中、Ｒ1、ｍ、Ｄ、Ｚ、ＸおよびＹは、請求項１に示されている意味を有し、Ｌは、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートである］
および／または式Ｉの塩基または酸をその塩のいずれかに変換することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその塩および立体異性体と、場合によって、添加剤および／またはアジュバントとを含む薬剤。
【請求項１２】
ホスホジエステラーゼまたはリゾホスホリパーゼオータキシンの阻害、制御および／または調節が役割を有する疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
【請求項１３】
癌疾患を治療および予防するための薬剤を調製するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記癌疾患が、扁平上皮の、膀胱の、胃の、腎臓の、頭頸部の、食道の、子宮頸部の、甲状腺の、腸の、肝臓の、脳の、前立腺の、尿生殖路の、リンパ系の、胃の、咽頭のおよび／または肺の腫瘍の群に由来する腫瘍に関連する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌、神経グリア芽細胞腫および乳癌および結腸癌の群に由来する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記治療される疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍を治療するための薬剤を調製するための請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容されるその塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物を、放射線療法および１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）他の血管形成阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明のベースは、価値のある特性を有する新規な化合物、詳細には、医薬品を調製するために使用することができる化合物を発見するという目的に基づいていた。
【０００２】
本発明は、リゾホスファチド酸レベルの上昇に伴う疾患を治療するための、化合物および化合物の使用、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
詳細には、本発明は、リゾホスファチド酸（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）(または略してＬＰＡ)レベルを制御および／または調節する１種または複数の酵素を好ましくは阻害する、式Ｉの化合物と、これらの化合物を含む組成物と、血管形成、癌、腫瘍形成、増殖および伝播、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植拒絶などの疾患および愁訴を治療するためのその使用方法とに関する。特定すると、本発明による化合物は、癌疾患を治療または予防するために適している。
【背景技術】
【０００４】
オートタキシン（ａｕｔｏｔａｘｉｎ）（ＡＴＸ）は、腹水および血漿中のリゾホスファチド酸レベルの上昇の原因である酵素である（Ｘｕら、１９９５年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１、１２２３頁およびＸｕら、１９９５年、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.Ｖｏｌ−３０９、９３３頁）。ＡＴＸは、リゾファチジルコリン(lysophatidylcholine)(ＬＰＣ)をリゾホスファチド酸に変換し（Ｔｏｋｕｍｕｒａら、２００２年、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.、Ｖｏｌ２７７、３９４３６頁およびＵｍｅｚｕ−Ｇｏｚｏら、２００２年、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.、Ｖｏｌ.１５８、２２７頁）、ＬＰＡは、例えば平滑筋収縮、血栓凝集およびアポトーシスなどの多様な生物学的および生化学的プロセスに影響を及ぼす細胞間脂質媒介物質である（Ｔｉｇｙｉら、２００３年、Ｐｒｏｇ.Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ.Ｖｏｌ ４２、４９８頁およびＭｉｌｌｓら、２００３年、Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｃａｎｃｅｒ Ｖｏｌ.３、５８２頁およびＬｙｎｃｈら、２００１年、Ｐｒｏｓｔ．Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄ. Ｖｏｌ.６４、３３頁）。加えて、ＬＰＡは、初期および後期の卵巣癌患者の血漿および腹水中に高い濃度で見出され得る。ＬＰＡはそこで、腫瘍細胞増殖および隣接組織へのその侵襲において役割を果たし、転移をもたらし得る（Ｘｕら、１９９５年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ.１、１２２３頁およびＸｕら、１９９５年、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.Ｖｏｌ− ３０９、９３３頁）。これらの生物学的およびファト生物学的(phatobiological)プロセスは、Ｇタンパク質共役受容体のＬＰＡによる活性化によりスイッチが入る(Ｃｏｎｔｏｓら、２０００年、Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ５８、１１８８頁）。
【０００５】
この理由により、腫瘍患者を治療するために、ＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。このことは、例えば、オータキシンなどのＬＰＡ生合成に関与している酵素を阻害することにより達成することができる（ＡＴＸ、Ｓａｎｏら、２００２年、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ. Ｖｏｌ.２７７、２１１９７頁およびＡｏｋｉら、２００３年、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ. Ｖｏｌ.２７７、４８７３７頁）。オータキシンは、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリーに属しており（Ｇｏｄｉｎｇら、１９９８年、Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｖ．Ｖｏｌ.１６１、１１頁）、抗腫瘍療法における重要な出発点である（Ｍｉｌｌｓら、２００３年、Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｃａｎｃｅｒ Ｖｏｌ.３、５８２頁およびＧｏｔｏら、２００４年、Ｊ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｖｏｌ.９２、１１１５頁）。それというのも、これは、腫瘍において大規模に発現され、腫瘍細胞増殖および隣接組織への侵襲を起こし、転移形成をもたらし得るためである（Ｎａｍら、２０００年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、Ｖｏｌ.１９、２４１頁）。加えて、オータキシンは他の血管形成因子と一緒に、血管形成の過程において血管形成をもたらす（Ｎａｍら、２００１年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ. Ｖｏｌ.６１、６９３８頁）。血管形成は、腫瘍増殖において重要なプロセスであり、これは、腫瘍への栄養素の供給を保証する。この理由で、血管形成の阻害は、癌および腫瘍療法における重要な出発点であり、このことにより、腫瘍をある程度まで飢餓状態にすることができる（Ｆｏｌｋｍａｎ、２００７年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｖｏｌ.６、２７３〜２８６頁）。
【０００６】
意外にも、本発明による化合物は、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリー、特にオータキシンの特異的阻害をもたらすことが判明した。本発明による化合物は好ましくは、例えば本明細書に記載の試験において容易に検出され得る有利な生物学的活性を示す。この種の試験では、本発明による化合物は好ましくは、適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50値により通常は記録される阻害作用を示し、それをもたらす。
【０００７】
一般に、例えば、単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、咽頭、卵巣の癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を包含する肺の癌などの全ての充実性および非充実性腫瘍は、式Ｉの化合物を用いて治療することができる。さらなる例には、前立腺、膵臓および乳房の癌が包含される。
【０００８】
本明細書で検討されている通り、本発明による化合物の作用は、様々な疾患に関連している。したがって、本発明による化合物は、１種または複数のヌクレオチドピロホスファターゼおよび／またはホスホジエステラーゼ、特にオータキシンの阻害により影響を受ける疾患を予防および／または治療する際に有用である。
【０００９】
したがって本発明は、前記疾患を治療および／または予防する際の医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物と、前記疾患を治療および／または予防するための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用と、１種または複数の本発明による化合物を、そのような投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患を治療する方法とに関する。
【００１０】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて有利な作用を有することが示され得る。
【００１１】
受容者または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類、特定するとヒト；マウス、ラットおよびハムスターを包含する齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属してよい。動物モデルは、実験調査のために重要であり、この場合これらはヒト疾患を治療するためのモデルを提供する。
【００１２】
本発明による化合物での治療に対するある種の細胞の感受性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの試験により決定することができる。典型的には、活性剤が細胞死をもたらすか、または細胞移動を阻害するか、または血管形成促進物質の細胞分泌をブロックし得るのに十分な時間、通常は約１時間から１週間、細胞培養を、様々な濃度の本発明による化合物と混合する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験するために、生検試料に由来する培養細胞を使用することができる。次いで、処置の後にも残った生存細胞をカウントする。
【００１３】
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変動する。典型的には、治療用量は、標的組織における望ましくない細胞集団をかなり低減するが、患者の生存力を維持すれば十分である。かなりの低減が、例えば、細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで、一般には治療を継続し、望ましくない細胞が体内で本質的に検出され得なくなるまで継続することができる。
【００１４】
従来技術
オータキシンを阻害し得る化合物が、Ｐｅｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１７、２００７年、１６３４〜１６４０頁）に記載されている。そこに記載の化合物は、脂質類似体であり、これは、本発明による化合物と共通する構造的特徴は何ら有していない。
【００１５】
他のナフチリジン誘導体が、欧州特許第０９９７４６２号明細書（特許文献１）に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】欧州特許第０９９７４６２号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｐｅｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１７、２００７年、１６３４〜１６４０頁）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式Ｉの化合物ならびにあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその塩および立体異性体に関する
【００１９】
【化１】
2012509916.tif 000003
【００２０】
［式中、
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔ1を示し、
Ｈｅｔ1は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、Ａｒ、ＯＨおよびまたは＝Ｏにより一置換、二置換または三置換されていてよい、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｒ1はそれぞれ相互に独立に、一置換または多置換されているＨ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、Ａ、フェニル、Ｈｅｔ2またはＣＮを示し、
Ｈｅｔ2は、非置換であるか、または＝Ｏにより一置換もしくは二置換されていてよい１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、
Ｒ4はそれぞれ相互に独立に、一置換または多置換されているＨ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＯＨ、Ａを示し、
Ｘ、Ｙはそれぞれ相互に独立に、存在しないか、または−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＯ−または−ＣＨＯＨ−を示し、ここで、前記基ＸまたはＹの一方のみが、存在しなくてもよく、
Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ相互に独立に、Ｒを示し；Ｒ2およびＲ3は一緒に、２〜６個のＣ原子を有し、加えて、１個のＣＨ2基がＯ、ＮＨまたはＮＡ’により置き換えられているアルキレン鎖も示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子をからなるアルキルまたはＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯ（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＡｒ、（ＣＨ2）nＨｅｔ2、（ＣＨ2）nＮＡ2もしくはＣｙｃを示し、
Ｒ5は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨ2、ＯＨ、ＯＡまたはＡを示し、
Ｒは、単置換または多置換されているＨ、Ａ、Ｃｙｃ、（ＣＨ2）nＡｒまたは（ＣＨ2）nＨｅｔを示し、
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、−ＣＨ（ＣＯＮＨＡ）ＮＨ−、ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−を示すか、または存在せず、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子からなる環式アルキルを示し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＯＲ、ＣＮ、ＮＲ2、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてよく、および／または１個または２個の非隣接ＣＨ2基がＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2により、および／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてよい１〜１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルまたは３〜７個のＣ原子からなる環式アルキルを示し、
Ａｒは、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＲ2）nＯＲ、Ｏ（ＣＲ2）nＡｒ2、（ＣＲ2）nＮＲ2、ＳＲ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ、（ＣＲ2）nＨｅｔ、Ｏ（ＣＲ2）nＮＲ2、Ｏ（ＣＲ2）nＨｅｔ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ2、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ2）nＨｅｔ、ＣＲ＝ＣＲＡｒ2、ＳＯ2Ｈｅｔ、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＨｅｔ、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＨｅｔ、ＣＯＮＲ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＣＯＮＲ（ＣＲ2）nＨｅｔおよび／またはＣＯＡにより一置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、Ａｒ2、Ｏ（ＣＲ2）nＡｒ2、（ＣＲ2）nＯＲ、（ＣＲ2）nＮＲ2、ＳＲ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＮＲＣＯＡ、ＮＲＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）qＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ2、（ＣＲ2）nＨｅｔ2、Ｏ（ＣＲ2）nＮＲ2、Ｏ（ＣＲ2）nＨｅｔ2、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＲ2、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＮＨＣＯＯ（ＣＲ2）nＨｅｔ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＨｅｔ2、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＮＲ2、ＯＣＯＮＨ（ＣＲ2）nＨｅｔ2、ＣＯ−Ｈｅｔ2、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一置換、二置換または三置換されていてよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｍは、０、１、２、３、４を示すか、または
ｐは、１、２、３または４を示す］。
【００２１】
式Ｉの化合物はまた、これらの化合物の医薬的に有用なその誘導体、光学活性な形態（立体異性体）、互変異性体、多形体、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびに水和物および溶媒和物を意味する。化合物の溶媒和物という用語は、その相互引力により形成される不活性溶媒分子と化合物との付加物（ａｄｄｕｃｔｉｏｎｓ）を意味するために用いられている。溶媒和物は例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２２】
医薬的に有用な誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩、また、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するために用いられている。
【００２３】
プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されていて、生体内で迅速に分解されて、本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するために用いられている。
【００２４】
これらはまた、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ．、１１５巻、６１〜６７頁(１９９５年)に記載されている通りの本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。
【００２５】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師が求めているか、または望んでいる生物学的または医学的応答をもたらす医薬品または医薬的に活性な成分の量を示す。
【００２６】
加えて、「治療的有効量」という表現は、その量を受けていない対応する対象と比較して、次の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは除去の改善またはさらに、疾患、愁訴もしくは障害の進行の軽減を有する量を示す。
【００２７】
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量を包含する。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオ異性体の例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での混合物の使用に関する。
【００２９】
これらは、立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。
【００３０】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩と、特許請求項による式Ｉの化合物ならびに医薬的に有用なその塩および立体異性体を調製する方法とに関し、これらは、
式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物
【００３１】
【化２】
2012509916.tif 000004
【００３２】
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｐは、請求項１に示されている意味を有する］
を式ＩＩＩまたはＩＶの化合物
【００３３】
【化３】
2012509916.tif 000005
【００３４】
［式中、Ｒ1、ｍ、Ｄ、Ｚ、ＸおよびＹは、請求項１に示されている意味を有し、Ｌは、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートである］
と反応させ、および／または式Ｉの塩基または酸をその塩のいずれかに変換することを特徴とする。
【００３５】
Ａは、アルキルを示し、好ましくは非分枝鎖（直鎖）または分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。アルキルは好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
【００３６】
アルキルは、きわめて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを示す。アルキルはまた、シクロアルキルを示す。
【００３７】
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シロペンチル(cylopentyl）、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００３８】
Ａｌｋは好ましくは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキレンを示し、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを示す。
【００３９】
Ａｒは好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２，６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、２,５−ジメチル−４−クロロフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示す。
【００４０】
Ａｒは好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、２,５−ジメチル−４−クロロフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示す。
【００４１】
Ａｒはさらに好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／または(ＣＲ2)nＯＲにより一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニル置換フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを示す。
【００４２】
Ａｒ2は好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、さらに好ましくは２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２,５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４３】
さらなる置換に関わりなく、Ｈｅｔ1は例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−−５−イル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４４】
複素環式基はまた、一部または全部水素化されていてもよい。
【００４５】
さらなる置換に関わりなく、Ｈｅｔはまた、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはさらに３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを示し得る。
【００４６】
Ｈｅｔ1はさらに好ましくは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を示す。
【００４７】
Ｈｅｔ1は特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＡおよび／または(ＣＨ2)nＡｒにより一置換、二置換または三置換されているピペラジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアジリル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニルまたはテトラゾリルを示す。
【００４８】
Ｈｅｔ1はさらに、ピペラジン、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンにより置換されていてよい飽和または芳香族複素環を示す。
【００４９】
さらなる置換に関わりなく、Ｈｅｔは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２,４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−−５−イル、２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００５０】
複素環式基はまた、一部または全部水素化されていてもよい。
【００５１】
さらなる置換に関わりなく、したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは２,３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)−フェニルまたは、さらに３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２,３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１,３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリルも示し得る。
【００５２】
Ｈｅｔはさらに好ましくは、非置換であるか、またはＡ、ＡＲ2、(ＣＲ2)nＨｅｔ2および／または(ＣＲ2)nＯＲにより一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の単環式複素環を示す。
【００５３】
Ｈｅｔはきわめて特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＡ、Ａｒ2、(ＣＲ2)nＨｅｔ2および／または(ＣＲ2)nＯＲにより一置換もしくは二置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを示す。
【００５４】
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしさらにＩ、特に好ましくは、ＢｒまたはＣｌを示す。
【００５５】
指数は、次の好ましい意味を有する
ｍ  １または２
ｎ  ０、１、２、３、４または５
ｐ  １、２、３または４。
【００５６】
本発明を通して、例えばＲなどの１回より多く登場する基は全て、同一であってもまたは異なってもよく、即ち相互に独立している。
【００５７】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で生じ得る。式Ｉはこれら全ての形態を包含する。
【００５８】
したがって、本発明は詳細には、前記基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味のいずれかを有する式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
一部の好ましい化合物群を、式Ｉに合致する下記のサブ式ＩａからＩｅ（ここで、より詳細に示されていない基は、式Ｉに関して示された意味を有するが、
Ｉａでは、Ｒ1は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、フェニル、ＯＡまたはＯＨを示し；
Ｉｂでは、Ｒ4は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡまたはＯＨを示し；
Ｉｃでは、Ｒ5は、Ｈを示し；
Ｉｄでは、Ｒ2、Ｒ3は一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、１−エチル−４−メチルピペラジニル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−エチル、１−メチル−４−プロピルピペラジニル、１−シクロペンチル−４−メチルピペラジニル、１−ベンジル−４−メチル−１,４−ジアゼパニルまたは１−ベンジル−４−メチルピペラジニルを示し；
Ｉｅでは、Ｈｅｔ1は特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＡおよび／または(ＣＨ2)nＡｒにより一置換、二置換または三置換されているピペラジル、モルホリニル、プペリジニル(pperidinyl)、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアジリル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニルまたはテトラゾリルを示す。
【００６０】
Ｉｆでは、Ｈｅｔ2は特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａおよび／または＝Ｏにより一置換または二置換されているピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを示す。
【００６１】
Ｉｇでは、Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、フェニル、ＯＡまたはＯＨを示し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡまたはＯＨを示し；
Ｒ5は、Ｈを示し、
Ｒ2、Ｒ3は一緒に、モルホリニル、ピペラジニル、１−メチルピペラジニル、１−エチル−４−メチルピペラジニル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−エチル、１−メチル−４−プロピルピペラジニル、１−シクロペンチル−４−メチルピペラジニル、１−ベンジル−４−メチル−１,４−ジアゼパニルまたは１−ベンジル−４−メチルピペラジニルを示し、
Ｈｅｔ1は特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＡおよび／または(ＣＨ2)nＡｒにより一置換、二置換または三置換されているピペラジル、モルホリニル、プペリジニル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアジリル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニルまたはテトラゾリルを示し、
Ｈｅｔ2は特に好ましくは、それぞれ非置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａおよび／または＝Ｏにより一置換または二置換されているピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを示す）、
ならびに医薬的に有用なその塩および立体異性体であり、あらゆる比でのこれらの混合物を包含する塩および立体異性体により表すことができる。
【００６２】
式Ｉの化合物、およびそれらを調製するための出発物質も、加えて、文献に（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作に）記載されている通りに、自体公知の方法により、正確には、公知であり、前記反応に適している反応条件下に調製される。また、より詳細には本明細書に述べられていない自体公知の変法を使用することもできる。
【００６３】
望ましい場合には、出発物質をその場で形成して、反応混合物からそれを単離せずに、代わりに直ちに、式Ｉの化合物へとさらに変換することもできる。
【００６４】
好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００６５】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日間であり、反応温度は約−３０°から１４０°、通常は−１０°から９０°、特に約０°から７０°である。
【００６６】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは前記溶媒の混合物である。
【００６７】
特に好ましいのは、ピリジン、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００６８】
式ＩＩ、ＩＩおよびＩＶの出発化合物は一般に、知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それ自体知られている方法により調製することができる。出発物質は一般にまた、市販もされている。
【００６９】
本発明による前記化合物は、その最終の非塩形態で使用することができる。他方で、本発明はまた、当分野で公知の手順により様々な有機および無機の酸および塩基に由来してよいその薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩形態は大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、その適切な塩の１種を形成することができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。式Ｉのある種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの対応するその塩ならびにエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホンネートなどのアルキル−およびモノアリールスルホネート、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの対応するその塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、薬学的に許容される式Ｉの化合物の酸付加塩には、下記が包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(Galacterate)(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が包含されるが、これは、制限を表すものではない。
【００７０】
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(ＩＩＩ)、鉄(ＩＩ)、リチウム、マグネシウム、マンガン(ＩＩＩ)、マンガン(ＩＩ)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。上述の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウムならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、第１級、第２級および第３級アミン、天然に生じる置換アミンも包含する置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換体樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノール−アミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【００７１】
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して、塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物を第４級化することができる。このような塩を使用して、本発明による水溶性および油溶性化合物の両方を調製することができる。
【００７２】
好ましい上述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【００７３】
慣用の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩の形成を誘発することにより、塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生させることができる。ある種の点で、遊離塩基形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが；本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離塩基形態に対応する。
【００７４】
前述の通り、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７５】
慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩の形成を誘発することにより、本発明による酸性化合物の塩基付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生させることができる。ある種の点で、遊離酸形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性において異なるが；本発明の目的では、塩は、他の点では個々のその遊離酸形態に対応する。
【００７６】
本発明による化合物が、この種の薬学的に許容される塩を形成することができる基を１つより多く含有する場合、本発明はまた、複塩を包含する。典型的な複塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が包含されるが、これは、制限を表すことを意図されていない。
【００７７】
上述のことに関して、本明細書に関連した「薬学的に許容される塩」という表現は、詳細には、活性成分の遊離形態または以前に使用されていた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、その塩形態が、活性成分に対して改良された薬物動態特性を付与する場合に、式Ｉの化合物をその塩のいずれかの形態で含む活性成分を意味するために用いられていることが分かり得る。また、活性成分の薬学的に許容される塩形態は、この活性成分に初めて、当初は有さなかった望ましい薬物動態特性を与え、体内でのその治療効力に関して、活性成分の薬物動態にプラスの影響さえ有し得る。
【００７８】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその塩および立体異性体と、任意選択で、添加剤および／またはアジュバントを含む医薬品に関する。
【００７９】
医薬製剤を、用量単位当たり予め決定された量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。このような単位は、治療される状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、本発明による化合物０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含み得るか、または医薬製剤を、用量単位当たり予め決定された量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。好ましい用量単位配合物は、上記で示された通りの活性成分の１日用量もしくは部分用量またはその対応する一部を含むものである。さらに、医薬分野で一般に知られている方法を使用して、この種類の医薬製剤を調製することができる。
【００８０】
医薬製剤を、例えば、経口(頬または舌下を包含する)、直腸、鼻、局所(頬、舌下または経皮を包含する)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含)の方法による任意の所望の適切な方法を介しての投与に適合させることができる。例えば、活性成分を添加剤またはアジュバントと組み合わせることによる、医薬分野で公知の全ての方法を使用して、このような配合物を調製することができる。
【００８１】
経口投与に適した医薬製剤は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤；粉末剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用泡もしくは泡食品；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤などの別々の単位として投与することができる。
【００８２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分を、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で薬学的に許容される不活性添加剤と組み合わせることができる。化合物を適切な微細なサイズまで粉砕し、それを、同様の方法で粉砕された例えば、デンプンまたはマンニトールなどの例えば食用炭水化物などの薬学的添加剤と混合することにより、粉末剤を調製する。同様に、香味剤、保存剤、分散剤および染料が存在してもよい。
【００８３】
上記の通りに粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシェルに充填することにより、カプセル剤を製造する。例えば、固体形態の高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に、充填操作の前に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に、カプセルを摂取後の医薬品の利用率を改良するために加えてもよい。
【００８４】
加えて、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、さらに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、例えば、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが包含される。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより製剤する。粉末混合物は、適切な方法で粉砕された化合物を、賦形剤または上述した基剤と、および任意選択で、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第４級塩などの吸収促進剤および／または例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、ふるいを通して圧縮することによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤成形機に通して、非均一な形状の塊を得ることができ、これらを分解して顆粒を形成する。顆粒は、錠剤鋳込型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮すると、錠剤が得られる。本発明による化合物をまた、易流動性の不活性添加剤と組み合わせ、次いで直接圧縮すると、顆粒化または乾燥圧縮ステップを実施せずに錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与単位を区別することができるように、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【００８５】
例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤などの経口液体は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適切な香味剤を伴う水溶液中に溶解させることにより調製することができ、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより製剤化することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加物、または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
【００８６】
経口投与用の投与単位製剤は、所望の場合にはマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子材料をコーティングまたは包埋することなどにより、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【００８７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、例えば、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【００８８】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが包含され得る。化合物をさらに、医薬品の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーの群、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【００８９】
経皮投与に適合した医薬製剤は、受容者の表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３(６)、３１８頁(１９８６年)に一般的に記載されているイオントフォレシスにより硬膏剤から送達することができる。
【００９０】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤またはオイル剤として製剤化することができる。
【００９１】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、局所軟膏剤またはクリーム剤として適用されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤化の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤と共に使用することができる。別法では、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリーム剤が得られるように製剤化することができる。
【００９２】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が包含され、この場合、活性成分を、適切な担体、詳細には水性溶媒に溶解または懸濁させる。
【００９３】
口内の局所適用に適合した医薬製剤には、ロゼンジ剤、香錠および口内洗浄剤が包含される。
【００９４】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００９５】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これは嗅剤が取り込まれる方法で、即ち、鼻の近くに保持された粉末含有容器から鼻腔通路を介しての急速な吸入により投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤には、活性成分の水性または油性溶液が包含される。
【００９６】
吸入による投与に適合した医薬製剤には、微細粒子状粉塵またはミストが包含され、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーにより生じさせることができる。
【００９７】
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として投与することができる。
【００９８】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を治療される受容者の血液と等張性にする溶質を含む水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が包含される。製剤は、単回用量または多回投与用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与することができ、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管することができる。処方に従って調製される注射液および懸濁液は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【００９９】
言うまでもなく、上記で詳細に述べられた成分に加えて、製剤はまた、個々の種類の製剤に関して、当分野で通常である他の薬剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
【０１００】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質ならびに投与方法を包含するいくつかの要因に左右され、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかしながら、新生物増殖、例えば、結腸癌または乳癌を治療するための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、受容者(哺乳動物)の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物での１日当たりの実際量は、通常７０から７００ｍｇであり、この場合、この量を、１日当たりの単一用量として、またはより通常、全１日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量(例えば、２、３、４、５または６回など)として投与することができる。その塩もしくは溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上記で述べられた他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
【０１０１】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１種のさらなる医薬品活性成分とを含む医薬品に関する。
【０１０２】
本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と
（ｂ）有効量のさらなる医薬品活性成分と
の個別パックからなる、セット（キット）に関する。
【０１０３】
このセットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは例えば、有効量の式Ｉの化合物および／またはあらゆる比でのその混合物を包含する医薬的に有用なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる医薬品活性成分とを溶解形態または凍結乾燥形態でそれぞれ含有する別々のアンプルを含むことができる。
【０１０４】
排他的ではないが、表１からの医薬品を好ましくは、式Ｉの化合物と組み合わせる。式Ｉと表Ｉからの医薬品との組み合わせをまた、式ＶＩの化合物と組み合わせることもできる。
【０１０５】
【表１−１】
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【０１０６】
【表１−２】
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【０１０７】
【表１−３】
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【０１０８】
【表１−４】
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【０１０９】
【表１−５】
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【０１１０】
【表１−６】
2012509916.tif 000011
【０１１１】
【表１−７】
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【０１１２】
【表１−８】
2012509916.tif 000013
【０１１３】
【表１−９】
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【０１１４】
【表１−１０】
2012509916.tif 000015
【０１１５】
【表１−１１】
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【０１１６】
【表１−１２】
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【０１１７】
【表１−１３】
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【０１１８】
式Ｉの化合物を好ましくは、既知の抗癌剤と組み合わせる。
【０１１９】
これらの公知の抗癌剤には下記が包含される：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤。本化合物は特に、放射線療法と同時に投与するのに適している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦの阻害の相乗効果は、当分野で記載されている（ＷＯ００/６１１８６を参照されたい）。
【０１２０】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限られないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）フェニル、２,２−ジメチルプロパノエート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が包含される。
【０１２１】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが包含される。
【０１２２】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機序にかかわらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。このようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シスーレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが包含される。
【０１２３】
「細胞毒性薬」は、主として細胞機能に直接作用して細胞死をもたらすか、または細胞有糸分裂を阻害もしくは妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が包含される。
【０１２４】
細胞毒性薬の例には、これらに限られないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００(トランス,トランス,トランス)ビス−ミュー−(ヘキサン−１,６−ジアミン)−ミュー−［ジアミン−プラチナ(ＩＩ)］ビス［ジアミン(クロロ)プラチナ(ＩＩ)］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル)−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００/５００３２を参照されたい）が包含される。
【０１２５】
微小管阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカリューコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が包含される。
【０１２６】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３,４,５−ｋｌ］アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ、１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ[３',４'：ｂ,７]インドリジノ［１,２ｂ］キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル］−(２０Ｓ)カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−(ジメチルアミノ)エチル］−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−［２−［Ｎ−［２−(ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル］−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキサヒドロフロ(３'，４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［(２−アミノエチル)アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル)−６Ｈ−ピラゾロ［４,５,１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２(ジエチルアミノ)エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−(ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２,１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１２７】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−［５−(２,３−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル］−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５,４−ｂ］−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ−(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が包含される。「抗増殖剤」にはまた、トラスツズマブなどの「血管形成阻害剤」で挙げられたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体および組換えウイルスを媒介する遺伝子導入により送達できるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子も包含される（例えば、米国特許第６０６９１３４号を参照されたい）。
【０１２８】
腫瘍疾患を治療および予防するための本発明による化合物の使用が、特に好ましい。
【０１２９】
腫瘍は好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１３０】
腫瘍はさらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌腫、神経膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌腫の群から選択される。
【０１３１】
さらに、血液および免疫系の腫瘍を治療するための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を治療するための使用が好ましい。
【０１３２】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を抗増殖剤と組み合わせて投与することによる、癌などの新生物を有する患者の治療を包含する。適切な抗増殖剤には、表１に示されているものが包含される。
【０１３３】
上記および下記において、温度は全て℃で示されている。下記の例では、「慣用の後処理」は：必要な場合には水を加え、必要な場合にはｐＨを、最終生成物の構造に応じて２から１０の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで、および／または結晶化により精製することを意味する。ＨＰＬＣにより、記載の溶離剤を使用して、Ｒｔ値を決定する。
【０１３４】
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）+
ＬＣ／ＭＳ方法：
溶媒Ａ：水＋０．１％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＨＣＯＯＨ
流速：２．４ｍｌ／分
勾配：０．０分は４％のＢ
２．６分は１００％のＢ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４．６ｍｍ
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ：水＋０．１％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＨＣＯＯＨ
流速：１．５ｍｌ／分
勾配：
０．０〜０．５分は、１００％のＡ
０．５〜３．５分で、１００％のＢへ
３．５〜４．５分は、１００％のＢ
４．５〜４．６分で、１００％のＡへ
４．６〜５．０分は、１０００％のＡ
カラム：Ｓｉ−ＲＯＤ（登録商標）ＵＭ９４２３／１００、３ｍｍ。
【実施例】
【０１３５】
例１
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ１」、ｒｔ［分］２．４５）の合成を、下記のスキームと同様に実施する。
【０１３６】
【化４】
2012509916.tif 000019
【０１３７】
ａ．  １  ０．４８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ０．７０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かし、５分間撹拌する。次いで、メチルピペラジン１．６７ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温（ＲＴ）で２時間撹拌する。溶媒を回転蒸発器で除去し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＡで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。分取ＨＰＬＣにより精製すると、２  ０．２９ｇ（４８．３％）が無色の非晶質生成物として得られる。
【０１３８】
ｂ．  ２  ０．２６ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かし、メタノール２ｍｌおよび酢酸（１００％）０．３ｍｌ、５％Ｐｄ／Ｃ０．３ｇを加え、混合物を室温で３２時間水素化する。次いで、触媒を濾別し、溶媒を真空蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、出発物質３  ７６ｍｇ（３７．７％）が非晶質生成物として得られる。
【０１３９】
ｃ．  ５−クロロ−２−メトキシフェニルアミン０．７９ｇ（５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５０ｍｌに溶かす。トリエチルアミン０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を加える。次いで、氷冷却しながら、塩化ブロモアセチル０．４２ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を滴加する。次いで、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を水で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、溶媒を真空蒸発させる。出発物質（４、１．２ｇ、８６％）を精製することなく、さらに反応させる。
【０１４０】
ｄ．  ３  ７２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、４  ６５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム７６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌ中で１８時間撹拌する。次いで、水をバッチに加え、次いでこれを、氷酢酸で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、物質「Ａ１」５４ｍｇ（４６％）が非晶質生成物として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ１」のｄ［ｐｐｍ］
２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜３．５７（ｍ，９Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，５Ｈ）、４．４６〜４．８５（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．８３〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）*。
【０１４１】
下記の化合物を、例１と同様に、対応する前駆体（３および４）を使用して調製する：
（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノン（「Ａ２」、ｒｔ［分］１．６３）
【０１４２】
【化５】
2012509916.tif 000020
【０１４３】
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ２３」、ｒｔ［分］２．３７）
【０１４４】
【化６】
2012509916.tif 000021
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ２３」のｄ［ｐｐｍ］
１．２５（ｍ，３Ｈ）、２．９７〜４．０５（３ｍ，１７Ｈ）、４．４３〜４．８８（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜８．１０（３ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）*
化合物Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ２４」、ｒｔ［分］２．３７）
【０１４６】
【化７】
2012509916.tif 000022
【０１４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ２４」のｄ［ｐｐｍ］
２．１１〜３．９２（９ｍ，２２Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄｔ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）
４−｛２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニルカルバモイル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボニル｝ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（「２５」、ｒｔ［分］４．０８）
【０１４８】
【化８】
2012509916.tif 000023
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ２５」のｄ［ｐｐｍ］
３．１１（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．９９（ｍ，７Ｈ）、４．５５  ｄｄ，２Ｈ）、４．７０（ｄｄ，２Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．１５  ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）*
２−［１０−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（「Ａ２６」、ｒｔ［分］２．８３）
【０１５０】
【化９】
2012509916.tif 000024
【０１５１】
化合物Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ２７」、ｒｔ［分］２．３７）
【０１５２】
【化１０】
2012509916.tif 000025
【０１５３】
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ２８」、ｒｔ［分］２．６４）
【０１５４】
【化１１】
2012509916.tif 000026
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ２８」のｄ［ｐｐｍ］
１．４３〜２．１１（４ｍ，１２Ｈ）、２．７２〜３．９６（６ｍ，１２Ｈ）、４．４３〜４．８５（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）*
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（４−プロピルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ２９」、ｒｔ［分］２．４８）
【０１５６】
【化１２】
2012509916.tif 000027
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ２９」のｄ［ｐｐｍ］
０．８７（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．９７（５ｍ，１７Ｈ）、４．４７〜４．８２（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）*
２−［１０−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（「Ａ３０」、ｒｔ［分］３．０１）
【０１５８】
【化１３】
2012509916.tif 000028
【０１５９】
｛２−［（５−クロロベンゾフラン−７−イルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−１０−イル｝−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（「Ａ５７」、ｒｔ［分］２．４０）
【０１６０】
【化１４】
2012509916.tif 000029
【０１６１】
４−クロロ−２−（｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イルメチル｝アミノ）ベンゾニトリル（「Ａ５８」、ｒｔ［分］２．２７）
【０１６２】
【化１５】
2012509916.tif 000030
【０１６３】
４−クロロ−２−（｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イルメチル｝アミノ）安息香酸メチルエステル（「Ａ５９」、ｒｔ［分］２．７５）
【０１６４】
【化１６】
2012509916.tif 000031
【０１６５】
Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ６０」、ｒｔ［分］２．８８）
【０１６６】
【化１７】
2012509916.tif 000032
【０１６７】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝−アセトアミド（「Ａ６１」、ｒｔ［分］２．１６）
【０１６８】
【化１８】
2012509916.tif 000033
【０１６９】
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ６２」、ｒｔ［分］２．２４）
【０１７０】
【化１９】
2012509916.tif 000034
【０１７１】
４−クロロ−２−（２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセチルアミノ）安息香酸（「Ａ６３」、ｒｔ［分］２．２７）
【０１７２】
【化２０】
2012509916.tif 000035
【０１７３】
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝−アセトアミド（「Ａ６４」、ｒｔ［分］１．９５）
【０１７４】
【化２１】
2012509916.tif 000036
【０１７５】
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝−アセトアミド（「Ａ６５」、ｒｔ［分］１．８７）
【０１７６】
【化２２】
2012509916.tif 000037
【０１７７】
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ６６」、ｒｔ［分］２．６１）
【０１７８】
【化２３】
2012509916.tif 000038
【０１７９】
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（Ａ「６７」、ｒｔ［分］２．５３）
【０１８０】
【化２４】
2012509916.tif 000039
【０１８１】
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ６８」、ｒｔ［分］２．４８）
【０１８２】
【化２５】
2012509916.tif 000040
【０１８３】
Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ６９」、ｒｔ［分］２．５３）
【０１８４】
【化２６】
2012509916.tif 000041
【０１８５】
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジン−４−イル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝−エタノン（「Ａ７０」、ｒｔ［分］２．２１）
【０１８６】
【化２７】
2012509916.tif 000042
【０１８７】
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ７１」、ｒｔ［分］２．３８）
【０１８８】
【化２８】
2012509916.tif 000043
【０１８９】
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ７２」、ｒｔ［分］２．３１）
【０１９０】
【化２９】
2012509916.tif 000044
【０１９１】
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ７３」、ｒｔ［分］２．４４）
【０１９２】
【化３０】
2012509916.tif 000045
【０１９３】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ７４」、ｒｔ［分］２．４３）
【０１９４】
【化３１】
2012509916.tif 000046
【０１９５】
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ７５」、ｒｔ［分］２．４２）
【０１９６】
【化３２】
2012509916.tif 000047
【０１９７】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ７６」、ｒｔ［分］２．５２）
【０１９８】
【化３３】
2012509916.tif 000048
【０１９９】
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ７７」、ｒｔ［分］２．３８）
【０２００】
【化３４】
2012509916.tif 000049
【０２０１】
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ７８」、ｒｔ［分］２．３５）
【０２０２】
【化３５】
2012509916.tif 000050
【０２０３】
Ｎ−（５−クロロベンゾオキサゾール−７−イル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ７９」、ｒｔ［分］２．２１）
【０２０４】
【化３６】
2012509916.tif 000051
【０２０５】
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ８０」、ｒｔ［分］２．４６）
【０２０６】
【化３７】
2012509916.tif 000052
【０２０７】
Ｎ−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−７−イル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝−アセトアミド（「Ａ８１」、ｒｔ［分］２．１１）
【０２０８】
【化３８】
2012509916.tif 000053
【０２０９】
Ｎ−（６−クロロ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ａ８２」、ｒｔ［分］２．１４）
【０２１０】
【化３９】
2012509916.tif 000054
【０２１１】
例２
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ７」）の合成を、下記のスキームと同様に実施する。
【０２１２】
【化４０】
2012509916.tif 000055
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ７」のｄ［ｐｐｍ］
３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｄｔ，２Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ，５Ｈ）、４．５０〜４．６４（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，２Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）*
下記の化合物を、例２と同様に、対応する前駆体（８）を使用して調製する：
（２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル）モルホリン−４−イルメタノン（「Ａ８」、ｒｔ［分］１．８０）
【０２１４】
【化４１】
2012509916.tif 000056
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ８」のｄ［ｐｐｍ］）
２．８９〜３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．３８〜３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．９３（ｍ，５Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，２Ｈ）、４．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄｔ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）*
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ９」、ｒｔ［分］２．９６）
【０２１６】
【化４２】
2012509916.tif 000057
【０２１７】
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ１０」、ｒｔ［分］２．８５）
【０２１８】
【化４３】
2012509916.tif 000058
【０２１９】
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ１１」、ｒｔ［分］３．０７）
【０２２０】
【化４４】
2012509916.tif 000059
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ１１」のｄ［ｐｐｍ］）
２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．９７（ｍ，８Ｈ）、４．５５（ｄｄ，２Ｈ）、４．７２（ｄｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，２Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）*
Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ１２」、ｒｔ［分］３．０７）
【０２２２】
【化４５】
2012509916.tif 000060
【０２２３】
Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ１３」、ｒｔ［分］３．３９）
【０２２４】
【化４６】
2012509916.tif 000061
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ１３」のｄ［ｐｐｍ］）
３．０７（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．９９（ｍ，５Ｈ）、４．４７〜４．７９（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）*
Ｎ−（４−メトキシビフェニル−３−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ１４」、ｒｔ［分］３．７１）
【０２２６】
【化４７】
2012509916.tif 000062
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ１４」のｄ［ｐｐｍ］）
３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．４６〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜４．００（ｍ，７Ｈ）、４．５８  ｄｄ，２Ｈ）、４．７３（ｄｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）*
Ｎ−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ４１」）
【０２２８】
【化４８】
2012509916.tif 000063
【０２２９】
Ｎ−（５−ブロモベンゾフラン−７−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ４３」、ｒｔ［分］３．３６）
【０２３０】
【化４９】
2012509916.tif 000064
【０２３１】
２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（「Ａ４４」、ｒｔ［分］３．９２）
【０２３２】
【化５０】
2012509916.tif 000065
【０２３３】
Ｎ−ベンゾフラン−７−イル−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ４５」、ｒｔ［分］２．８０）
【０２３４】
【化５１】
2012509916.tif 000066
【０２３５】
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ４６」、ｒｔ［分］２．６１）
【０２３６】
【化５２】
2012509916.tif 000067
【０２３７】
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ４７」、ｒｔ［分］２．７５）
【０２３８】
【化５３】
2012509916.tif 000068
【０２３９】
Ｎ−（５−クロロベンゾフラン−７−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ４８」、ｒｔ［分］３．３３）
【０２４０】
【化５４】
2012509916.tif 000069
【０２４１】
Ｎ−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ４９」、ｒｔ［分］３．８１）
【０２４２】
【化５５】
2012509916.tif 000070
【０２４３】
Ｎ−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ５０」、ｒｔ［分］２．４０）
【０２４４】
【化５６】
2012509916.tif 000071
【０２４５】
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ５１」、ｒｔ［分］３．０９）
【０２４６】
【化５７】
2012509916.tif 000072
【０２４７】
Ｎ−（５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ５２」、ｒｔ［分］３．５２）
【０２４８】
【化５８】
2012509916.tif 000073
【０２４９】
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ５３」、ｒｔ［分］２．９９）
【０２５０】
【化５９】
2012509916.tif 000074
【０２５１】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ５４」、ｒｔ［分］２．８３）
【０２５２】
【化６０】
2012509916.tif 000075
【０２５３】
下記の化合物を、例２と同様に、対応する前駆体（７および８）を使用して調製する：
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［７−クロロ−１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ１５」、ｒｔ［分］３．９５）
【０２５４】
【化６１】
2012509916.tif 000076
【０２５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ１５」のｄ［ｐｐｍ］
３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．９７（ｍ，９Ｈ）、４．５１〜４．８５（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）*
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［６−クロロ−１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ１６」、ｒｔ［分］３．８７）
【０２５６】
【化６２】
2012509916.tif 000077
【０２５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ１６」のｄ［ｐｐｍ］
３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９７（ｍ，６Ｈ）、４．４８〜４．８２（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）*
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［７−エチル−１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ１７」、ｒｔ［分］３．６０）
【０２５８】
【化６３】
2012509916.tif 000078
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ１７」のｄ［ｐｐｍ］
１．３０（ｔ，３Ｈ）、２．９１（ｄｄ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．９６（５ｍ，１３Ｈ）、４．４９〜４．７９（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）*
３−｛２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］−２−オキソエチルアミノ｝ベンゾニトリル（「Ａ２１」、ｒｔ［分］３．３３）
【０２６０】
【化６４】
2012509916.tif 000079
【０２６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ２１」のｄ［ｐｐｍ］
３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．９３（ｍ，１２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）
２−［６−ブロモ−１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（「Ａ４０」）
【０２６２】
【化６５】
2012509916.tif 000080
【０２６３】
２−［７−ブロモ−１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−２−イル］−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（「Ａ４２」、ｒｔ［分］３．８４）
【０２６４】
【化６６】
2012509916.tif 000081
【０２６５】
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］エタノン（「Ａ８３」、ｒｔ［分］２．６７）
【０２６６】
【化６７】
2012509916.tif 000082
【０２６７】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］エタノン（「Ａ８４」、ｒｔ［分］２．５２）
【０２６８】
【化６８】
2012509916.tif 000083
【０２６９】
１−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−オキサジン−４−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］エタノン（「Ａ８５」、ｒｔ［分］２．３７）
【０２７０】
【化６９】
2012509916.tif 000084
【０２７１】
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ８６」、ｒｔ［分］２．５１）
【０２７２】
【化７０】
2012509916.tif 000085
【０２７３】
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ａ８７」、ｒｔ［分］２．４６）
【０２７４】
【化７１】
2012509916.tif 000086
【０２７５】
例３
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［１０−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］プロパン−１−オン（「Ａ３１」、ｒｔ［分］２．７５）の合成
【０２７６】
【化７２】
2012509916.tif 000087
【０２７７】
３（合成は例１に記載されている）０．１７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニルプロピオン酸０．１１ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド９６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０７ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶かし、室温で２０時間撹拌する。次いで、溶媒を回転蒸発器で蒸発させる。残渣をＮａ2ＣＯ3水溶液およびＥＡに入れ、振盪により抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾別し、乾燥するまで蒸発させる。残渣を１ｎのＨＣｌに溶かし、凍結乾燥させると、６  ０．１８ｇ（６６％）が無色の非晶質生成物として得られる。
【０２７８】
下記の化合物を、例３と同様に、対応する前駆体（９）を使用して調製する：
１−［１０−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−２−イル］−２−フェニルアミノエタノン（「Ａ３」、ｒｔ［分］２．１１）
【０２７９】
【化７３】
2012509916.tif 000088
【０２８０】
２−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−１−［１０−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］エタノン（「Ａ４」、ｒｔ［分］２．５３）
【０２８１】
【化７４】
2012509916.tif 000089
【０２８２】
４−｛２−［１０−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−２−イル］−２−オキソエチルアミノ｝ベンゾニトリル（「Ａ５」、ｒｔ［分］２．１１）
【０２８３】
【化７５】
2012509916.tif 000090
【０２８４】
３−｛２−［１０−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−２−イル］−２−オキソエチルアミノ｝ベンゾニトリル（「Ａ６」、ｒｔ［分］２．２１）
【０２８５】
【化７６】
2012509916.tif 000091
【０２８６】
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−［１０−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］プロパン−１−オン（「Ａ３２」、ｒｔ［分］２．２７）
【０２８７】
【化７７】
2012509916.tif 000092
【０２８８】
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［１０−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］プロパン−１−オン（「Ａ３３」、ｒｔ［分］２．５９）
【０２８９】
【化７８】
2012509916.tif 000093
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ３３」のｄ［ｐｐｍ］
２．７４〜２．９５（ｍ，８Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．５２（ｍ，６Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜５．０２（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｔ，１Ｈ）、７．９９〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）*
例４
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］プロパン−１−オン（「Ａ３５」、ｒｔ［分］３．８１）の合成
【０２９１】
【化７９】
2012509916.tif 000094
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ３５」のｄ［ｐｐｍ］
２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．４１〜３．６０（ｍ，３Ｈ）３．６９〜４．０９（ｍ，６Ｈ）、４．６９〜４．９５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｔ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）*
下記の化合物を、例４と同様に、対応する前駆体（１０）を使用して調製する：
３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］プロパン−１−オン（「Ａ３４」、ｒｔ［分］３．６３）
【０２９３】
【化８０】
2012509916.tif 000095
【０２９４】
１−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］−２−フェニルアミノエタノン（「Ａ１８」、ｒｔ［分］３．０４）
【０２９５】
【化８１】
2012509916.tif 000096
【０２９６】
４−｛２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］−２−オキソエチルアミノ｝ベンゾニトリル（「Ａ１９」、ｒｔ［分］３．０４）
【０２９７】
【化８２】
2012509916.tif 000097
【０２９８】
３−｛２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］−２−オキソエチルアミノ｝ベンゾニトリル（「Ａ２０」、ｒｔ［分］３．１５）
【０２９９】
【化８３】
2012509916.tif 000098
【０３００】
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］プロパン−１−オン（「Ａ２２」、ｒｔ［分］３．６５）
【０３０１】
【化８４】
2012509916.tif 000099
【０３０２】
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］プロパン−１−オン（「Ａ３６」、ｒｔ［分］３．２０）
【０３０３】
【化８５】
2012509916.tif 000100
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ３６」のｄ［ｐｐｍ］
２．６９〜２．８５（ｍ，５Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．５８（ｍ，５Ｈ）、３．５９〜３．７７（ｍ，６Ｈ）、３．７７〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、４．６４〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、６．６３〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）*
３−（３−クロロフェニル）−１−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］プロパン−１−オン（「Ａ３７」、ｒｔ［分］３．５５）
【０３０５】
【化８６】
2012509916.tif 000101
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ３７」のｄ［ｐｐｍ］
２．８３〜２．９８（ｍ，５Ｈ）、３．１１〜３．２４（ｍ，３Ｈ）、３．４１〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜４．１０（ｍ，６Ｈ）、４．７１〜４．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．９６（ｔ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｔ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）*
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］プロパン−１−オン（「Ａ３８」、ｒｔ［分］３．７１）
【０３０７】
【化８７】
2012509916.tif 000102
【０３０８】
１−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（「Ａ３９」、ｒｔ［分］３．２０）
【０３０９】
【化８８】
2012509916.tif 000103
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：「Ａ３９」のｄ［ｐｐｍ］
２．７６〜２．９３（ｍ，５Ｈ）、３．０４〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．６３〜４．０４（ｍ，６Ｈ）、４．６４〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｔ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）*
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］−２−オキソアセトアミド（「Ａ５５」、ｒｔ［分］３．７３）
【０３１１】
【化８９】
2012509916.tif 000104
【０３１２】
下記の化合物は、当業者であれば、上記の方法と同様に調製することができる：
ＨＰＬＣ方法：
溶媒Ａ：水＋０．０５％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
流速：２．０ｍｌ／分
勾配：
０．０〜０．５分は、９９％のＡ
０．２〜３．８分で、１００％のＢへ
３．８〜４．４分は、１００％のＢ
４．４〜５．０分で、１００％のＡへ
カラム：Ｓｉ−ＲＯＤ（登録商標）ＵＭ９４２３／１００．３ｍｍ。
【０３１３】
２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（「Ｂ１」、ｒｔ［分］２．０８）
【０３１４】
【化９０】
2012509916.tif 000105
【０３１５】
２−（４−クロロフェニル）−２−（２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセチルアミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（「Ｂ２」、ｒｔ［分］２．０３）
【０３１６】
【化９１】
2012509916.tif 000106
【０３１７】
２−（２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（「Ｂ３」、ｒｔ［分］１．６６）
【０３１８】
【化９２】
2012509916.tif 000107
【０３１９】
Ｎ−（５−クロロ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ｂ４」、ｒｔ［分］２．７５）
【０３２０】
【化９３】
2012509916.tif 000108
【０３２１】
Ｎ−（５−クロロ−２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ｂ５」、ｒｔ［分］３．７３）
【０３２２】
【化９４】
2012509916.tif 000109
【０３２３】
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニルカルバモイル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ２２」、ｒｔ［分］４．１９）
【０３２４】
【化９５】
2012509916.tif 000110
【０３２５】
｛２−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル｝モルホリン−４−イルメタノン（「Ｂ２３」、ｒｔ［分］３．２８）
【０３２６】
【化９６】
2012509916.tif 000111
【０３２７】
Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ｂ２４」、ｒｔ［分］３．７１）
【０３２８】
【化９７】
2012509916.tif 000112
【０３２９】
Ｎ−（４’−アミノ−５−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ｂ３５」、ｒｔ［分］３．０７）
【０３３０】
【化９８】
2012509916.tif 000113
【０３３１】
下記のＨＰＬＣ方法を、下記の化合物に適用する：
溶媒Ａ：水＋０．０５％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
流速：２．０ｍｌ／分
勾配：
０．０〜０．５分は、９９％のＡ
０．２〜３．８分で、１００％のＢへ
３．８〜４．４分は、１００％のＢ
４．４〜５．０分で、１００％のＡへ
カラム：Ｓｉ−ＲＯＤ（登録商標）ＵＭ９４２３／１００．３ｍｍ
｛２−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル｝−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（「Ｂ６」、ｒｔ［分］３．３９）
【０３３２】
【化９９】
2012509916.tif 000114
【０３３３】
［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル］−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（「Ｂ７」、ｒｔ［分］２．０８）
【０３３４】
【化１００】
2012509916.tif 000115
【０３３５】
Ｎ−（５−クロロベンゾチアゾール−７−イル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ｂ８」、ｒｔ［分］２．２０）
【０３３６】
【化１０１】
2012509916.tif 000116
【０３３７】
酢酸４−クロロ−２−（２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセチルアミノ）ベンジルエステル（「Ｂ９」、ｒｔ［分］２．３３）
【０３３８】
【化１０２】
2012509916.tif 000117
【０３３９】
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ｂ１０」、ｒｔ［分］２．２０）
【０３４０】
【化１０３】
2012509916.tif 000118
【０３４１】
｛２−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル｝−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（「Ｂ１１」、ｒｔ［分］２．３０）
【０３４２】
【化１０４】
2012509916.tif 000119
【０３４３】
２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド（「Ｂ１２」、ｒｔ［分］２．０４）
【０３４４】
【化１０５】
2012509916.tif 000120
【０３４５】
２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝−Ｎ−（２−トリフルオロメチルスルファニルフェニル）アセトアミド（「Ｂ１３」、ｒｔ［分］２．３６）
【０３４６】
【化１０６】
2012509916.tif 000121
【０３４７】
｛２−［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル｝−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（「Ｂ１４」、ｒｔ［分］２．２１）
【０３４８】
【化１０７】
2012509916.tif 000122
【０３４９】
［２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル］−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン（「Ｂ１５」、ｒｔ［分］２．１２）
【０３５０】
【化１０８】
2012509916.tif 000123
【０３５１】
１−（４−クロロベンジル）−３−｛２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］エチル｝尿素（「Ｂ１６」、ｒｔ［分］２．３７）
【０３５２】
【化１０９】
2012509916.tif 000124
【０３５３】
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルスルファニルフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ｂ１７」、ｒｔ［分］２．４２）
【０３５４】
【化１１０】
2012509916.tif 000125
【０３５５】
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−［２−（５−メチルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル］メタノン（「Ｂ１８」、ｒｔ［分］２．０３）
【０３５６】
【化１１１】
2012509916.tif 000126
【０３５７】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（４−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ１９」、ｒｔ［分］２．０２）
【０３５８】
【化１１２】
2012509916.tif 000127
【０３５９】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ２０」、ｒｔ［分］２．３５）
【０３６０】
【化１１３】
2012509916.tif 000128
【０３６１】
Ｎ−ビフェニル−３−イル−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（「Ｂ２１」、ｒｔ［分］２．３７）
【０３６２】
【化１１４】
2012509916.tif 000129
【０３６３】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ２５」、ｒｔ［分］２．０５）
【０３６４】
【化１１５】
2012509916.tif 000130
【０３６５】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ２６」、ｒｔ［分］２．３５）
【０３６６】
【化１１６】
2012509916.tif 000131
【０３６７】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ２７」、ｒｔ［分］２．３５）
【０３６８】
【化１１７】
2012509916.tif 000132
【０３６９】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ２８」、ｒｔ［分］２．１１）
【０３７０】
【化１１８】
2012509916.tif 000133
【０３７１】
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ２９」、ｒｔ［分］２．３３）
【０３７２】
【化１１９】
2012509916.tif 000134
【０３７３】
［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル］−［２−（｛２−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボニル｝アミノ）エチル］ジメチルアンモニウム（「Ｂ３０」、ｒｔ［分］２．５７）
【０３７４】
【化１２０】
2012509916.tif 000135
【０３７５】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ３１」、ｒｔ［分］２．６８）
【０３７６】
【化１２１】
2012509916.tif 000136
【０３７７】
Ｎ−エチル−２−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ３２」、ｒｔ［分］２．７１）
【０３７８】
【化１２２】
2012509916.tif 000137
【０３７９】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ３３」、ｒｔ［分］２．３１）
【０３８０】
【化１２３】
2012509916.tif 000138
【０３８１】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−｛２−［Ｎ’−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ３４」、ｒｔ［分］２．１０）
【０３８２】
【化１２４】
2012509916.tif 000139
【０３８３】
（２−｛２−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル）モルホリン−４−イルメタノン（「Ｂ３６」、ｒｔ［分］２．５１）
【０３８４】
【化１２５】
2012509916.tif 000140
【０３８５】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（２−アミノ−５−クロロフェニルカルバモイル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ３７」、ｒｔ［分］２．０３）
【０３８６】
【化１２６】
2012509916.tif 000141
【０３８７】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ３８」、ｒｔ［分］２．４２）
【０３８８】
【化１２７】
2012509916.tif 000142
【０３８９】
２−［５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ３９」、ｒｔ［分］２．５５）
【０３９０】
【化１２８】
2012509916.tif 000143
【０３９１】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ４０」、ｒｔ［分］２．５１）
【０３９２】
【化１２９】
2012509916.tif 000144
【０３９３】
５−クロロ−２−メトキシベンジル１０−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキシレート（「Ｂ４１」、ｒｔ［分］２．４４）
【０３９４】
【化１３０】
2012509916.tif 000145
【０３９５】
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニルカルバモイル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ４２」、ｒｔ［分］２．７４）
【０３９６】
【化１３１】
2012509916.tif 000146
【０３９７】
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニルカルバモイル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ４３、ｒｔ［分］２．６８）
【０３９８】
【化１３２】
2012509916.tif 000147
【０３９９】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ４４」、ｒｔ［分］２．１４）
【０４００】
【化１３３】
2012509916.tif 000148
【０４０１】
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（「Ｂ４５」、ｒｔ［分］２．４２）
【０４０２】
【化１３４】
2012509916.tif 000149
【０４０３】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（（Ｓ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ４６」、ｒｔ［分］２．２３）
【０４０４】
【化１３５】
2012509916.tif 000150
【０４０５】
Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニルカルバモイル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ４７」、ｒｔ［分］２．５８）
【０４０６】
【化１３６】
2012509916.tif 000151
【０４０７】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（６−クロロクロマン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ４８」ｒｔ［分］２．２３）
【０４０８】
【化１３７】
2012509916.tif 000152
【０４０９】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ４９」、ｒｔ［分］２．２３）
【０４１０】
【化１３８】
2012509916.tif 000153
【０４１１】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（６，８−ジクロロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ５０」、ｒｔ［分］２．４９）
【０４１２】
【化１３９】
2012509916.tif 000154
【０４１３】
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−［１０−（モルホリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル］エタノン（「Ｂ５１」、ｒｔ［分］２．５０）
【０４１４】
【化１４０】
2012509916.tif 000155
【０４１５】
［２−（２−クロロピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル］モルホリン−４−イルメタノン（「Ｂ５２」、ｒｔ［分］１．８７）
【０４１６】
【化１４１】
2012509916.tif 000156
【０４１７】
Ｎ−ピペリジン−３−イル−２−［（５−クロロ−２−メトキシフェニルカルバモイル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ５３」、ｒｔ［分］２．３５）
【０４１８】
【化１４２】
2012509916.tif 000157
【０４１９】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ５４」、ｒｔ［分］２．３１）
【０４２０】
【化１４３】
2012509916.tif 000158
【０４２１】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−［２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）チアゾール−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ５５」、ｒｔ［分］２．５６）
【０４２２】
【化１４４】
2012509916.tif 000159
【０４２３】
｛２−［２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−イル｝モルホリン−４−イルメタノン（「Ｂ５６」、ｒｔ［分］２．６０）
【０４２４】
【化１４５】
2012509916.tif 000160
【０４２５】
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド（「Ｂ５７」、ｒｔ［分］２．４５）
【０４２６】
【化１４６】
2012509916.tif 000161
【０４２７】
薬理学的データ
オータキシン阻害（酵素試験）
【０４２８】
【表２−１】
2012509916.tif 000162
【０４２９】
【表２−２】
2012509916.tif 000163
【０４３０】
【表３】
2012509916.tif 000164
【０４３１】
例Ａ：オータキシン試験（酵素試験）
試験の明細
オータキシン活性を、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬を使用して間接的に測定する。Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄをこの場合には、形成されるＨ2Ｏ2の蛍光指示薬として測定する。詳細には、オータキシンは、基質であるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をホスホコリンおよびリゾホスファチド酸（ＬＰＡ）に変換する。この反応の後に、ホスホコリンをアルカリホスファターゼと反応させて、無機ホスフェートおよびコリンを得る。次のステップで、コリンオキシダーゼにより、コリンを酸化させて、ベタインをＨ2Ｏ2の形成と共に得る。ペルオキシダーゼ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）の存在下で、Ｈ2Ｏ2をＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬と、１：１の化学量論比で反応させると、高度に蛍光性のレゾルフィンが形成する。蛍光を反応依存性運動モードで測定して、反応に関与せずに生じ得る他の蛍光物質からの蛍光シグナルを補正除去するようにする。
【０４３２】
試験手順
最大７．７％のＤＭＳＯを伴う２０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．２に溶かした標準溶液または個々の濃度の試験物質（名称Ａ(ｎ)の物質）１．５μｌを高度に精製した組換えオータキシン１０μｌ（１６ｎｇ）と共に、３８４ウェルを備えた黒色マイクロタイタープレート中、２２℃で３０分間予備インキュベーションする。次いで、Ｌ−α−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）５μｌを加えることにより、反応を開始するが、この際、ＬＰＣの最終濃度は７５μＭである。混合物を３７℃で９０分間インキュベーションする。インキュベーションの後に、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬、ペルオキシダーゼ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）およびコリンオキシダーゼを加え、蛍光を６１２ｎｍで、４８５ｎｍの励起で、「Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ  ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ」リーダーで直ちに測定する。オータキシンの活性を、形成したＨ2Ｏ2の検出を介して間接的に算出する。
【０４３３】
材料：
マイクロタイタープレート：ＰＳマイクロプレート、３８４ウェル、小容量、黒色、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃３６７７
タンパク質：組換えオータキシン（バキュロウイルスＨｉ５発現）
基質：Ｌ−α−リゾホスファチジルコリン（鶏卵））；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  ＃８３００７１  Ｐ
標準：Ｃ１４  ＬＰＡ、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ、Ｃａｔ＃８５７１２０Ｐ
検出試薬：Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ａ１２２２２；ＤＭＳＯ１．９２３ｍｌに溶解、
Ｓｉｇｍａ製  ＃Ｐ６７８２のペルオキシダーゼＶＩ−Ａ型（ホースラディッシュ）；試験緩衝液７．４５ｍｌに溶解、
コリンオキシダーゼ；Ｓｉｇｍａ  ＃Ｃ５８９６；試験緩衝液２．４７ｍｌに溶解。
【０４３４】
検出試薬ミックス：  １：１００希釈のＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄと試験緩衝液
試験緩衝液：２００ｍＭのトリスＨＣｌ、Ｍｅｒｃｋ、Ｃａｔ＃１．０８２１９、ｐＨ７．９、０．１％のＢＳＡ、脂質不含、Ｒｏｃｈｅ  Ｃａｔ＃７７５８３５。
【０４３５】
下記の例は、医薬品に関する。
【０４３６】
例Ｂ：注射バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの２回蒸留水３ｌ中の溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有する。
【０４３７】
例Ｃ：坐剤
式Ｉの活性成分２０ｇと、ソーヤレシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解し、型に注ぎ、冷却する。各坐剤は、活性成分２０ｍｇを含有する。
【０４３８】
例Ｄ：液剤
式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、２回蒸留水９４０ｍｌ中で、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１ｌにし、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
【０４３９】
例Ｅ：軟膏剤
無菌条件下で、式Ｉの活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと混合する。
【０４４０】
例Ｆ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように従来の方法で圧縮して、錠剤を得る。
【０４４１】
例Ｇ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅと同様に圧縮し、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを従来の方法でコーティングする。
【０４４２】
例Ｈ：カプセル剤
各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように、式Ｉの活性成分２ｋｇを従来方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０４４３】
例Ｉ：アンプル剤
式Ｉの活性成分１ｋｇの２回蒸留水６０ｌ溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
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