(57)【要約】  有効な尿酸塩低減療法による痛風結節の負担の縮小を評価するシステムおよび方法を開発した。痛風結節の反応を評価するコンピュータ支援の方法の最初の応用には、独立した読取機および盲検の中央読取機のパラダイムによる、規格化されたデジタル写真撮影法、コンピュータ支援の痛風結節の測定および解析が含まれた。デジタル写真をコンピュータ支援解析する方法の痛風結節の大きさの縮小を定量化する能力は、結節性痛風の治療における尿酸塩低減療法の監視ツールとしてそれが実行可能であることを示している。
2012531441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)尿酸塩低減治療前におけるそれぞれのベースラインの痛風結節、および前記治療後におけるそれぞれの痛風結節の写真を得るステップと、
b)前記治療の前および後の前記痛風結節の最長寸法および垂直寸法を測定するステップと、
c)前記最長寸法および前記垂直寸法を掛け合わせることにより、前記治療の前および後の前記痛風結節の面積を計算するステップと、
d)前記尿酸塩低減治療の前および後の痛風結節の面積を比較するステップと、
e)痛風結節の面積における前記ベースラインからの変化が、治療有効性と相関することを示すステップと
を含む、患者における尿酸塩低減療法中の痛風結節の反応を評価および/または定量する方法。
【請求項２】
尿酸塩低減療法を必要とする患者に施される尿酸塩低減療法が、ペグ化ウリカーゼ療法である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ペグ化ウリカーゼが、2週ごとに8mgの投与量で投与される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
ペグ化ウリカーゼが、4週ごとに8mgの投与量で投与される、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
痛風結節の写真が、25週のペグ化ウリカーゼ治療の後に撮影される、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
痛風結節の写真が、19週のペグ化ウリカーゼ治療の後に撮影される、請求項2に記載の方法。
【請求項７】
痛風結節の写真が、13週のペグ化ウリカーゼ治療の後に撮影される、請求項2に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が痛風を患う、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記痛風が従来的な療法に不応性である、請求項9に記載の方法。
【請求項１０】
前記痛風が、慢性または結節性である、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
痛風結節の面積における少なくとも75%のベースラインからの減少が、ペグ化ウリカーゼ療法に対する著しい反応と相関する、請求項2に記載の方法。
【請求項１２】
痛風結節の面積における100%のベースラインからの減少が、ペグ化ウリカーゼ療法に対する完全な反応と相関する、請求項2に記載の方法。
【請求項１３】
痛風結節の面積における少なくとも75%のベースラインからの減少が、ペグ化ウリカーゼ療法に対する著しい反応と相関する、請求項2に記載の方法。
【請求項１４】
痛風結節の面積における少なくとも50%のベースラインからの減少が、ペグ化ウリカーゼ療法に対する部分的な反応と相関する、請求項2に記載の方法。
【請求項１５】
痛風結節の面積における少なくとも25%のベースラインからの増加が、進行性疾患と相関する、請求項2に記載の方法。
【請求項１６】
痛風結節が測定可能として特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
痛風結節が非測定として特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2009年6月25日に出願した米国仮出願第61/269669号、2009年10月5日に出願した米国仮出願第61/248680号、2009年11月16日に出願した米国仮出願第61/261589号の優先権および利益を主張する。
【０００２】
本発明は、結節性痛風における尿酸塩低減療法中の痛風結節の除去を評価する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本願を通じて、様々な刊行物が文中において参照される。これらの刊行物の開示は、本願において説明および特許請求される本発明の日付現在において当業者に知られている当技術分野の状態をより完全に説明するために、これによりそれら全体が本願に参照により組み込まれる。
【０００４】
痛風は、関節の内部および周辺における尿酸塩結晶の付着を一部特徴とする疾患であり、何人かの患者において、視認可能、触診可能および測定可能である結節性の腫瘤性病変を生じる。痛風は、人間において最も蔓延している形態の関節炎であり、両性のより高齢な人の間で発生率および罹患率が上昇している。高尿酸血症が十分に管理されず尿酸塩量が飽和量を超えたままの慢性痛風は、最長約10日続く頻繁で急性で極めて有痛性の痛風の発赤、慢性的で有痛性の痛風性関節炎、および慢性関節症を臨床的に特徴とする進行性疾患の深刻なアウトカムと、破壊的な痛風結節と、障害性のクオリティオブライフと、慢性障害とをもたらすことがある。
【０００５】
進行した性質の結節性痛風は、尿酸塩結晶の沈着を逆行させるために、結節性腫瘤を含む痛風性の徴候および症状を最終的に消滅させる、痛風の医学的管理の歴史的目標を追求することに変更が求められる。痛風結節の回復は、重要な目標であり、尿酸塩をより可溶性の代謝産物アラントインに迅速に変換する作用の様式を有するウリカーゼ療法等の薬剤により加速され得る。アラントインは、尿酸塩より容易に尿中で体から排出され、この提案された機構により尿酸塩の総身体負担量が低減される。
【０００６】
上昇した血清尿酸量は、痛風についての明らかな危険要因である。ほとんどの動物と違い、ヒトは、尿酸をより可溶性の代謝産物アラントインに変換するウリカーゼ酵素を発現しないので、痛風に罹りやすい。持続的に上昇した血漿尿酸(PUA)または血清尿酸(SUA)の量は、関節および柔軟な組織の中における尿酸の沈着をもたらす。尿酸の総身体負担量が増加した際に、結果として生じる慢性的な疼痛/炎症を伴う痛風結節の進展と、結果的な物理的機能の喪失とを含む、痛風の徴候および症状が生じる。
【０００７】
有効な尿酸塩低減療法は、血液中を循環する尿酸塩の量を減少させることにより機能し、そのことにより、痛風をもつ患者における特徴の高尿酸血症を是正する。尿酸塩低減療法には、例えばキサンチンオキシダーゼの阻害剤であるアロプリノールの、尿酸代謝経路を妨害する薬剤が含まれる。プロベネシド等の尿酸排泄薬として知られている他の尿酸塩低減療法は、尿中の尿酸を排出する速度を上昇させることにより機能する。
【０００８】
ペグ化ウリカーゼ、モノメトキシ-ポリ(エチレングリコール)(PEG)の共有結合により修飾された組換え型の哺乳動物のウリカーゼは、尿酸塩低減療法の間で独特であり、細胞外液中でわずかに可溶性である尿酸塩を、アラントイン、腎臓により容易に排出されるより可溶性な最終生成物に変換する。ペグ化ウリカーゼの治療は、溶解度の限界未満(SUAまたはPUA <6mg/dL)に尿酸の血中濃度を低減および維持するように計画される。長期間にわたるペグ化ウリカーゼの使用により、可溶性および不溶性(結晶)の細胞外の尿酸塩溜まりが、組織の貯蔵と血管内の尿酸塩との間の誘導された濃度勾配の結果として減少することが期待される。
【０００９】
血清尿酸に対する尿酸塩低減療法の薬力学的な効果に基づいて、結節性痛風の集団における臨床的な利益が、完全な回復または痛風結節数の減少と、疾患活動性、疼痛、物理的機能、および健康に関するクオリティオブライフの患者報告の包括的評価の改善とにより観測されることが期待された。痛風結節の反応を、尿酸量の持続的な低減が臨床的に意味のある改善を伴うことを示すために、最も重要な副次的なアウトカムの測定の1つとして選択した。このように、痛風結節の除去を評価し、痛風結節の反応をペグ化ウリカーゼ療法に相関させるための定量的な方法が当技術分野において必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第5458135号
【特許文献２】米国特許第5653974号
【特許文献３】国際出願PCT/US2006/013660号
【特許文献４】米国仮出願第60/670573号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Patton, J S、(1996) Adv Drug Delivery Rev 19、3〜36
【非特許文献２】Gennaro, A R (編) (1990) Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版  ペンシルベニア州イーストンMack Publishing Co.
【非特許文献３】Kelly S J他  J Am Soc Nephrol 2001、12、1001〜1009
【非特許文献４】Ganson N J他  Arthritis Res Ther 2005、8(1)、R12
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、a)治療前に測定可能なベースラインの痛風結節の写真を得ることと、b)  治療後に測定可能なベースラインの痛風結節の写真を得ることと、c)前記の痛風結節の最長寸法および垂直寸法を測定することと、d) 前記の最長寸法、および前記の垂直寸法を掛け合わせることにより、前記の痛風結節の面積を計算することと、e)治療の前および後の痛風結節の面積を比較することと、治療後の痛風結節の面積におけるベースラインからの変化が、治療有効性と相関することを示すこととを含む、患者における尿酸塩低減療法中の痛風結節の反応を評価および/または定量する方法を提供する。
【００１３】
本発明は、患者へのペグ化ウリカーゼ療法の実行も提供する。ある実施形態において、ペグ化ウリカーゼは、2週ごとに8mgの投与量で患者に投与される。別の実施形態において、ペグ化ウリカーゼは、4週ごとに8mgの投与量で患者に投与される。なお別の実施形態において、ペグ化ウリカーゼは、3週ごとに8mgの投与量で患者に投与される。
【００１４】
本発明の方法は、25週のペグ化ウリカーゼ治療の後に撮影される痛風結節の写真を含む。ある実施形態において、痛風結節の写真は、13週のペグ化ウリカーゼ治療の後に撮影される。なお別の実施形態において、痛風結節の写真は、ペグ化ウリカーゼ治療の19週後に撮影される。
【００１５】
本発明の方法は、結節性痛風を患う患者に関する。
【００１６】
本発明の方法は、ペグ化ウリカーゼ療法に対する患者の完全な反応を示す、痛風結節の面積における100%のベースラインからの減少をもたらす。ある実施形態において、痛風結節の面積における少なくとも75%のベースラインからの減少は、ペグ化ウリカーゼ療法に対する著しい反応と相関する。別の実施形態において、痛風結節の面積における少なくとも50%のベースラインからの減少は、ペグ化ウリカーゼ療法に対する部分的な反応と相関する。最後に、痛風結節の面積における少なくとも25%のベースラインからの増加は、進行性疾患と相関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】手および足の写真を撮影するために用いられる、カメラおよびテンプレートをもつ照明スタンドを表す図である。
【図２】手および足以外の解剖学的な部位について用いられる校正の定規を表す図である。
【図３Ａ】測定される手の痛風結節の2つの最長直径(直角の線)を測定する電子式カリパスの使用を表す図である。
【図３Ｂ】測定される肘の痛風結節の2つの最長直径(直角の線)を測定する電子式カリパスの使用を表す図である。
【図４Ａ】ベースラインにおける患者の連続写真を示す図である。
【図４Ｂ】痛風結節の回復を表す、ペグ化ウリカーゼ治療13週における患者の連続写真を示す図である。
【図４Ｃ】痛風結節の回復を表す、ペグ化ウリカーゼ治療19週における患者の連続写真を示す図である。
【図４Ｄ】痛風結節の回復を表す、ペグ化ウリカーゼ治療25週における患者の連続写真を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
驚くべきことに、3次元の結節性病変が、非侵襲的な2次元の画像化技術を用いて系統的および定量的に測定され得ることを見出した。
【００１９】
定義
この詳細な説明によれば、以下の略語および定義が適用される。本明細書において用いられる際に、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈により別に明確に示されなければ、複数の指示対象を含むことを注意しなければならない。
【００２０】
本明細書で用いられる「治療有効性」の用語は、特定の治療法の有効性を指す。具体的には、治療有効性は、約6mg/dl以下の血清尿酸量を達成することとして定義される。これには、有効性、毒性(例えば、製剤または投与量の単位の副作用および患者の耐性)、および患者の順守等のバランスが含まれる。
【００２１】
「治療する」および「治療」等の用語は、所望の薬理学的および生理学的な効果を得ることを指すために、本明細書において用いられる。その効果は、疾患、症状もしくはそれらの状態を防止するもしくは部分的に防止する点で予防的であり得る、および/または疾患、状態、症状、もしくは疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒の点で治療的であり得る。「治療」の用語は、本明細書において用いられる際に、ヒト等の哺乳動物における疾患の任意の治療を対象とし、(a)疾患に罹り得るがまだそれを有すると診断されていない患者に疾患が生じることを防止すること、すなわち、疾患に罹り得るがまだ疾患の症状を経験していないもしくは示していない患者において、疾患の臨床的な症状を進展させないことと、(b)疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床的な症状の進展を阻止または低減することと、(c)疾患を緩和すること、すなわち、疾患、および/またはその症状もしくは状態を後退させることとを含む。
【００２２】
病理学的な炎症に関連した疾患を患う患者を治療することを考える。長期間にわたる病理学的な炎症に起因する、および/または長期間にわたり生体系の中に存在する不適切な炎症に対する生理反応により引き起こされる有害作用を防止、阻害もしくは緩和することも考える。
【００２３】
CAPERの用語は、写真の画像化により記録される痛風結節の反応の分類上のスコア化を提供するために作り出された(リウマチ学におけるコンピュータ支援写真評価(Computer- Assisted Photographic Evaluation in Rheumatology))を指す。
【００２４】
現行の尿酸塩低減管理は、非薬理学的な戦略と薬理学的な戦略とを含む。非薬理学的な戦略は、食事の構成および量の変更、体重の減少、アルコールの消費の低減、ならびにビタミンC等による食事性のサプリメント等の、生活様式の変更による尿酸塩低減を目指している。痛風患者のための生活様式の主導は、SUAを低減することによるだけでなく、痛風患者における併存症に寄与する危険要因を扱うことによっても有益である。
【００２５】
しかし、生活様式の変更が順守され得る際でさえ、それらは確立された痛風を制御するのに十分な尿酸塩低減を滅多に提供せず、薬理学的な管理は最終的に示される。
【００２６】
腎臓の尿酸排出を促進するための尿酸排泄性の薬剤、すなわちはるかにより一般的には、プリン類似体のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるアロプリノールによる、尿酸の産生を低減するための治療は、薬理学的な尿酸塩低減戦略のうちのものである。非プリン類似体のキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるフェブキソスタット、およびペグ化ウリカーゼは、新しい薬理学的な薬剤のうちのものである。
【００２７】
痛風結節の写真撮影法は、この試みにおけるペグ化ウリカーゼの有効性を評価する際の基本的な手順である。したがって、写真を作成する際だけでなく、写真データを含有するデジタルメディアストレージカード(Digital Media Storage Card)を処理する際にも特別な注意が払われている。以下の組立および準備のステップ、すなわち、1)平坦なテーブル上に基台を置き、2)基部の上で照明器具ブラケットと照明アセンブリブラケットとに支柱を押し通し、3)基台上の四角い置き場の上方で支柱および照明ブラケットを中央に合わせ、4)照明アセンブリ搭載アームを照明アセンブリブラケットに固定し、5)直立した支柱の上方にカメラホルダーをスライドさせ、ホルダーが18”の標識にくるようにそれを下にスライドさせ、6)ホルダー上のネジ山をカメラの基部上のネジ穴と合わせることによりカメラホルダーにカメラを接続し、7)電球をねじ込み、照明を試験して、それらが機能することを確実にすることが、好ましくは、写真を撮る前に行われる。照明を消し、照明器具をスライドさせれば、それらはカメラと一列になる。
【００２８】
患者は、1つまたは複数の痛風結節の病変を有することがある。痛風結節は、測定可能と非測定とに分類され、ここで、非測定は、線寸法の正確な測定というよりむしろ変化の半定量的な評価を指す。測定可能とみなすためには、痛風結節は、好ましくはベースラインにおける最長寸法が≧5mmであり、向けられた中央読取機に識別可能な境界を有しなければならない。ベースラインにおいて、写真中で、好ましくは手および足からの、5箇所以下の測定可能な痛風結節が選択され、中央読取機により二次元的に測定される。選択された5箇所を超えるすべての測定可能な痛風結節は、非測定とみなされ得る。患者の痛風結節の負担を代表するが、正確に測定され得ない(例えば、場所、形状、または他の要因による)2箇所以下の痛風結節は、検討中に追跡調査される。
【００２９】
非測定の痛風結節は、好ましくは、読取機が定量的な変化を確実に評価できるように、ベースラインにおいて約10mm以上である。患者の痛風結節の負担を代表するが、正確に測定され得ない(例えば、場所、形状、または他の要因による)、または「測定可能」な痛風結節として選択された最初の5箇所を超える、2箇所以下の痛風結節は、追跡調査され得る。
【００３０】
選択された痛風結節は、好ましくは、患者の総体的な痛風の負担を代表する。ベースラインの写真は、結節性疾患の部位を将来的に確認するために用いられる。測定可能な痛風結節として選択されなかったすべての他の部位は、上記に定義されたように非測定の痛風結節として特徴付けられる。測定可能な痛風結節は、好ましくは手および足から選択されるが、これらの領域の写真がより容易に規格化されるからである。任意の時点における任意の測定可能な痛風結節について、測定は、二次元的に行われ記録される。最長寸法(LD)が、好ましくは最初に記録される。垂直の測定は、好ましくは2番目に行われる。それぞれの測定可能な痛風結節の二次元的な測定値は掛け合わせられて、それぞれの測定可能な痛風結節の面積が得られる。それぞれの測定可能な痛風結節のベースラインの面積は、それぞれの測定可能な痛風結節の目的の反応を特徴付けるための参照として用いられる。測定可能な痛風結節は、それぞれの時点において測定される。測定可能な痛風結節が確認されない際には、写真の評価は非測定の痛風結節に基づく。
【００３１】
測定は、コンピュータ画面上で見られるデジタル画像上で電子式カリパスを用いて行われ得る。測定(LD、幅および面積)は、データベース中に保存される。痛風結節は、ミリメートルで測定および報告され得る。
【００３２】
さらに、それぞれの個々の測定可能な痛風結節についての反応の評価は、ベースラインにおける測定可能な痛風結節の面積と比較され、以下の通りに定義される。すなわち、痛風結節の面積における100%の減少は、完全な反応であり、痛風結節の面積における少なくとも75%の減少は、著しい反応であり、痛風結節の面積における少なくとも50%の減少は、部分的な反応であり、測定可能な痛風結節の面積における50%の減少も25%の増加もないことを、安定疾患と呼ぶ。痛風結節の面積における25%以上の増加を、進行性疾患と呼ぶ。評価することができない痛風結節は、UE(評価不可能)として捉えられる。
【００３３】
非測定の痛風結節について、2箇所以下の非測定の痛風結節がそれぞれの時点において半定量的に評価される評価が行われる。それぞれの個々の非測定の痛風結節についての反応の評価は、ベースラインにおける非測定の痛風結節の半定量的な評価と比較され、以下の通りに定義される。すなわち、完全な反応(CR)---痛風結節の完全な消失、改善(I)---痛風結節の大きさにおける約50%以上の減少、安定疾患(SD)---改善(I)も進行(PD)も測定され得ない、進行性疾患(PD)---痛風結節の大きさにおける約50%以上の増加、および評価不可能(UE)---所与の時点において任意の理由のために評価できない。
【００３４】
本発明の尿酸塩低減療法は、哺乳動物、好ましくはヒトの体液および組織の中の尿酸量を低減するために有用であるので、痛風、痛風結節、腎不全、臓器移植および悪性疾患を含む状態を伴う上昇した尿酸量の治療のために用いられ得る。具体的には、ペグ化ウリカーゼ抱合体が、静脈、皮下、皮内、筋肉内および腹腔内の経路を含むいくつかの経路のいずれかにより、過剰な尿酸量を有する哺乳動物の中に注射され得る。あるいは、それらは、エアロゾル化または吸入され得る。Patton, J S、(1996) Adv Drug Delivery Rev 19、3〜36および米国特許第5458135号を参照されたい。
【００３５】
尿酸塩低減療法による治療の有効な用量および期間は、尿酸の抑制水準と、尿酸塩の身体負担量とに依存し得る。好ましい実施形態において、有効な尿酸塩低減剤、ペグ化ウリカーゼは、2週ごとに8mgで、薬学的に許容される添加剤および賦形剤の中で投与される。別の実施形態において、ペグ化ウリカーゼは、4週ごとに8mgで投与され得る。なお別の実施形態において、ペグ化ウリカーゼは、3週ごとに8mgで投与され得る。
【００３６】
ペグ化ウリカーゼを含有する医薬製剤は、例えばGennaro, A R (編) (1990) Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版  ペンシルベニア州イーストンMack Publishing Co.に記載のような、従来的な技術により調製され得る。注射可能な溶液の調製に適切な添加剤には、例えば、リン酸緩衝食塩水、乳酸加リンゲル液、水、ポリオールおよびグリセロールが挙げられる。非経口の注射のための医薬組成物には、薬学的に許容される無菌の水性もしくは非水性の液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液の中に再構成するための無菌の粉末が含まれる。これらの製剤は、例えば、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、抗酸化剤および賦形剤等の追加の成分を含有することができる。
【００３７】
ペグ化ウリカーゼを、体液中の上昇した尿酸量を継続的に制御するために、個体の中に移植するための徐放性の組成物として用意することもできる。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、再生されたコラーゲン、ポリ-L-リジン、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、キトサン、アガロース、多重膜リポソーム、および多くの他の従来的なデポ製剤は、生物学的に活性な製剤とともに配合され得る生体侵食性または生分解性の材料を構成する。これらの材料は、移植または注射された際に、徐々に崩壊し、周囲の組織に活性材料を放出する。例えば、ペグ化ウリカーゼをカプセル封入する一方法には、これにより参照により組み込まれる米国特許第5653974号に開示されている方法が含まれる。生体侵食性で、生分解性の、他のデポ製剤は、本発明において明白に考慮される。
【００３８】
ペグ化ウリカーゼ中において用いられるウリカーゼは、アミノ末端もしくはカルボキシ末端、またはアミノ末端およびカルボキシ末端の両方において、約1〜13個のアミノ酸で切断された、哺乳動物のウリカーゼアミノ酸配列を含むことができ、約46位におけるアミノ酸置換をさらに含むことができる。切断されたウリカーゼは、これにより本明細書に参照によりそれら全体が組み込まれる同時係属の国際出願PCT/US2006/013660号および米国仮出願第60/670573号に記載のように、アミノ末端のアミノ酸がアラニン、グリシン、プロリン、セリンまたはトレオニンである、アミノ末端のアミノ酸をさらに含むことができる。
【００３９】
治療に失敗した痛風におけるペグ化ウリカーゼの3相の検討と、痛風結節の反応を評価するためのデジタル写真のコンピュータ支援解析の最初の適用とを、実施例1に記載のように行った。
【００４０】
尿酸の<6.0mg/dLへの正常化を、ペグ化ウリカーゼの薬力学的な効果を反映するための主要なアウトカムの測定として選択した。持続的に上昇した血漿尿酸(PUA)または血清尿酸(SUA)の量は、関節および柔軟な組織の中における尿酸の沈着をもたらすことが知られている。尿酸の総身体負担量が増加した際に、再発性で有痛性の痛風の発赤を特徴とする関節炎と、結果として生じる慢性的な疼痛/炎症を伴う痛風結節および関節変形の進展と、結果的な物理的機能の喪失とを含む、痛風の徴候および症状を生じる。
【００４１】
SUAに対するペグ化ウリカーゼの薬力学的な効果に基づいて、結節性痛風の集団における臨床的な利益が、尿酸塩低減療法の開始に伴う発赤の初期的な増加の後に時間とともに、痛風結節、圧痛のあるまたは腫大した関節の減少、痛風の発赤がより少なくなることと、疾患活動性、疼痛、物理的機能(HAQにより測定される)、および健康に関するクオリティオブライフ(HRQOL、SF-36による)の患者報告の包括的評価の改善とにより観測されることが期待された。これらは、尿酸量の持続的な低減が臨床的に意味のある改善を伴うことを示すために、重要な副次的なアウトカムの測定として選択された。
【実施例１】
【００４２】
臨床的検討の材料、方法および計画。
III相の有効性の結果
治験薬
この実施例において用いられるペグロチカーゼ、ペグ化ウリカーゼは、組換え型の哺乳動物のウリカーゼ(主にブタのもの、ヒヒのウリカーゼからのC末端配列をもつ)からなり、テトラマー酵素の1サブユニットあたり平均分子量10kDa(10K mPEG)のモノメトキシPEGの複数の鎖と抱合されている(Kelly S J他  J Am Soc Nephrol 2001、12、1001〜1009およびGanson N J他  Arthritis Res Ther 2005、8(1)、R12)。それは、Savient Pharmaceuticals, Inc.(ニュージャージー州、イーストブランズウィック)により製造され、リン酸緩衝剤1mL中にペグロチカーゼ12.9mg(233単位、以下に記載の通りに検定)を含有してバイアル中で供給された。
【００４３】
基本的な計画の態様
これらの反復した検討の主要な目的は、3箇月および6箇月の間の少なくとも80%の時間の間において血清尿酸濃度<6mg/dLを達成した際に、プラセボを受け入れた患者と比較して、ペグロチカーゼを受け入れた患者の数の統計的な有意性を示すことであった。副次的なアウトカムには、4箇月から6箇月の間における痛風結節の負担の縮小および痛風の発赤の発生率/頻度、圧痛のあるまたは腫大した関節の数、疾患活動性および患者報告のアウトカムの臨床的な包括的評価、疾患進行性、疼痛、物理的機能の包括的評価が挙げられた。
【００４４】
これらは、従来の療法が禁忌を示したまたは無効であった、高尿酸血症および症候性痛風をもつ患者の中に静脈内注入により投与された、2つの、反復しランダム化され、多施設で、二重盲検で、3群平行治療群の、ペグロチカーゼのプラセボ対照試験であった。患者は、治験薬を受け入れる前の少なくとも1週間、すべての尿酸低減剤を中止し、検討中を通じてそのような薬剤を用いることを控えなければならなかった。痛風の発赤を防止するためのコルヒチンまたは非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)の予防法をまだ受けていない患者は、医学的に禁忌を示さなければ、スクリーニングの来診の際にそのような治療を開始した。検討を完了した後に、患者は、オープンラベル延長(OLE)プロトコルに入ることにより、さらに最大24箇月の間、活動的な治療を続ける選択を有し(奨励され)ていた。
【００４５】
主要な有効性のエンドポイント
主要な有効性のエンドポイントは、あらかじめ定義されたレスポンダー解析を用い、血漿尿酸(PUA)濃度の<6mg/dLへの正常化、すなわち、3箇月および6箇月の治療中の≧80%の時間の間、血漿尿酸(PUA)濃度<6mg/dLをもつ患者の割合であった。
【００４６】
副次的な有効性のエンドポイント
両方の同一の3相のRCTのあらかじめ定義されたプール解析に基づいて、以下の副次的な有効性のエンドポイントを評価した。
【００４７】
すなわち、デジタル写真撮影法を用いた、評価可能な痛風結節をもつ患者、すなわち「痛風結節評価可能集団」における、痛風の負担の縮小、治療の4箇月から6箇月の間における痛風の発赤の発生率および頻度、圧痛のある、および/または腫大した関節の数、疾患活動性および患者報告アウトカム(PRO)の臨床医包括的評価である。
【００４８】
血清が尿酸塩により過飽和になった際に、その物質は組織中に沈着し始める。何人かの患者について、これは、尿酸塩の増加した組織の貯蔵につながるだけでなく、再発性の痛風の発赤につながることもあるが、他の患者において、これは、関節周囲の組織中、伸筋の表面上、骨膜下の空間中、滑液包の中、耳の周囲、またはよりまれに、脊髄、脳の中、もしくは臓器の中に位置する痛風結節（複数可）の進展につながることがある広範な組織の沈着につながることがあった。
【００４９】
これらの痛風結節の回復は、利用可能な尿酸塩低減療法単独により、またはランダム化された対照治験における尿酸排泄剤と組み合わせて示されていない。
【００５０】
手および足、ならびに写真撮影され得るベースラインの痛風結節病変の他の部位(2箇所以下の他の代表的な部位)、例えば、肘および膝のベースラインの写真を、規格化された方法で薬剤投与の最初の検討をする前にそれぞれの患者において取得し、デジタルイメージングベンダー(digital imaging vendor)に送った。これらの実験のために、以下の規格化された設備、すなわち、カメラ(校正済みで、あらかじめ設定済み)およびメディアカード、照明スタンドおよび照明、標準の位置に手および足を置くためにあらかじめ印刷されたテンプレート、電子式カリパスを用いて痛風結節の写真のレンダリング中に線寸法を校正できるようにするあらかじめ印刷された定規、ラベル、ならびに練習のマニュアルおよびビデオを用いた。登録商標済みのソフトウェア、MedStudio(商標)を、電子的な測定、および電子画像の文書管理のために用いた。写真を撮影するための、カメラを備えた照明スタンド、ならびに手および足のためのテンプレートを図1に示す。さらに、図2に、校正の定規がどのように手および足以外の解剖学的な部位について用いられるかを示す。それぞれの間隔において2または3枚の写真を撮影して、許容される写真が撮影されることを確実にした。
【００５１】
さらに、CAPER (リウマチ学におけるコンピュータ支援写真評価)を、写真の画像化により記録される痛風結節の反応の分類上のスコア化を提供するために作り出した。これらの実験について、二次元の測定が、一次元のRECISTの手法より本用途に適切であると考えた。図3Aおよび3Bに、測定される痛風結節の2つの最長直径(直角の線)を測定する電子式カリパスの使用を示し、楕円は、識別不可能な境界をもつ末端の指節間(DIP)の関節における痛風結節を示す。
【００５２】
評価した痛風結節を、写真中において識別可能な境界の存在の中央読取機の評価に基づき、「測定」および「非測定」として分類した。これらの実験のために、写真中において識別可能な境界をもち、ベースラインにおける最長寸法≧5mmの、5箇所以下の測定可能な痛風結節を、療法の過程にわたって評価するために中央読取機により選択した。さらに、正確に測定することができない(例えば、場所、形状、または他の要因による)痛風結節の負担を代表する2箇所以下の痛風結節も、その検討中に追跡調査し、これらの半定量的に評価した痛風結節は、大きさの変化の確かな評価を可能にするために、ベースラインにおいて約≧10mmでなければならなかった。
【００５３】
これらの実験のために、中央読取機により痛風結節の縁を確認し、写真撮影された定規に従ってカリパスの校正を設定し、最長直径の端に電子式カリパスを置いた。さらに、中央読取機により、最長の垂直直径の縁を確認し、端に電子式カリパスを置いた。最後に、コンピュータにより、電子式カリパスを置くことにより設定された2つの直径の長さを測定し、面積を計算した。
【００５４】
個々の分類上のスコアを、それぞれの測定された標的の痛風結節について以下の通りに決定した。すなわち、
完全な反応(CR):  痛風結節の面積における100%のベースラインからの減少、
著しい反応(MR):  痛風結節の面積における少なくとも75%のベースラインからの減少,
部分的な反応(PR):  痛風結節の面積における少なくとも50%のベースラインからの減少、
安定疾患(SD):  測定可能な痛風結節の面積における50%の減少も25%の増加もないことを示すことができる、
進行性疾患(PD):  痛風結節の面積における25%以上のベースラインからの増加、および
評価不可能(UE):  標的の痛風結節を、ベースラインの後におけるいずれかの時間の間隔において測定または評価することができない場合(例えば、失敗または低品質の写真のため)に、それをその間隔についてUEとみなした。
【００５５】
非測定の痛風結節について、個々の分類上のスコアを、以下の通りに決定した。すなわち、
完全な反応(CR):  痛風結節の消失、
改善(I):  約50%以上のベースラインからの減少、
安定疾患(SD):  ベースラインからの改善も進行も測定することができない、
進行性疾患(PD):  痛風結節の面積における約50%以上の増加。
【００５６】
追跡調査の写真を、13週、19週および25週、最後の来診、または早期の終了における痛風結節について得た。それぞれの時点において、ベースラインにおいて明らかでなかった新しく現れた痛風結節を含むこれらを、盲検の中央読取機により評価し、ベースラインと比較した。写真を、読取機が前の評価を変更することを禁じるソフトウェアによりプログラム的に制御された「逐次的固定読み取り(sequential locked read)」のフォーマットで読み取った。
【００５７】
ほとんどの痛風結節を、二次元的に(最長直径とその直径に垂直な最長直径とを用い)正確に評価し、それぞれの個々の痛風結節の反応を、それぞれの来診におけるそれぞれの痛風結節の面積におけるベースラインからの変化により分類した。いくつかの痛風結節は、それらの縁を正確に定義することができなかったので、正確に定量することができなかった。これらの痛風結節を、包括的な変化について評価した。Table 1(表1)に、それぞれの個々の痛風結節の決定を要約する。
【００５８】
【表１】
2012531441.tif 000003
【００５９】
Table 2(表2)に示すように、患者についての総体的な反応は、その患者についてのすべての痛風結節(測定および非測定)のうちで最も良好な反応に基づいた。個々のおよび総体的な痛風結節の反応を来診により要約し、任意の痛風結節が回復した患者の数と、痛風結節の回復のための時間とを、治療群単位で要約した。
【００６０】
【表２】
2012531441.tif 000004
【００６１】
CRの総体的な痛風結節の反応をもつ患者(すなわちレスポンダー)の数を、フィッシャーの直接確率検定を用い、プラセボ群に対して、それぞれのペグロチカーゼ投与群の間で比較した。さらに、CR、PR、SDまたはPD等の総体的な痛風結節の反応を、1、2、3または4の順序のスコアを割り当て、2試料のウィルコクソン検定を用いて、痛風結節の評価のために、プラセボ群に対して、それぞれのペグロチカーゼ投与群の間で比較した。
【００６２】
痛風結節の回復のための時間を、完全な回復が、1つの標的の痛風結節において示された最も早い時間として定義した。痛風結節の回復がない患者を、この解析から排除した。カプラン-マイヤーのプロットを上述の時点についての治療により表した。
【００６３】
Table 3(表3)に示すように、q2週ペグロチカーゼ8mgによる治療により、プラセボに比べて、痛風結節の負担の統計的に著しい縮小が、時間とともに示された。13週における最初の痛風結節の反応評価の来診において、患者の22%が、標的の痛風結節の完全な反応を経験し(p=0.011)、6箇月(25週)のq2週ペグロチカーゼ8mgの治療の後に、45%がCRを経験した(p=0.002)。
【００６４】
【表３】
2012531441.tif 000005
【００６５】
さらに、図4A〜4Dに、2週(q2)の間ペグロチカーゼを受け入れ、完全な痛風結節の回復があった患者を例示する。具体的には、図4Aに、ベースラインにおける患者の手の写真を表し、図4Bに、13週における同じ手の写真を表し、図4Cに、19週における同じ手の写真を表し、図4Dに、25週における同じ手の写真を表す。中手指節(MCP)関節における2つの標的の痛風結節は19週までに完全に回復し、すべての観測された非標的の痛風結節も同様であったことに注意されたい。さらに、25週は、完全な回復を最適に示すクローズアップである。2つの二重盲検のRCTにおいて、最終的な来診における総体的なCRを有していたのは、プラセボ群の患者43人のうち2人(5%)であった。これは、ペグロチカーゼに対する痛風結節の反応を測定するためにCAPER法を用いた、誤った陽性の反応が低率であることを示している。
【００６６】
OLEにおいて継続されたペグロチカーゼにより、痛風結節のさらなる回復が示された。Table 4(表4)に示すように、OLEの検討からの暫定データにより、ペグロチカーゼによる継続された治療により、ペグロチカーゼを受け入れたさらに12人の患者が、OLEの検討において初めて総体的な痛風結節の反応でCRを示すことが示された。
【００６７】
【表４】
2012531441.tif 000006
【００６８】
さらに、Table 4(表4)に示すように、OLEの検討におけるペグロチカーゼの治療に切り替えた、以前はプラセボ治療の患者のうちで、CRの総体的な痛風結節の反応を示した8人の患者がいた。上記に示した結果に基づいて、2週ごと(q2)のペグロチカーゼによる治療は、プール解析、およびプラセボと比較した両方のRCEにおいて、統計的に著しくより多くの痛風結節の完全なレスポンダーを伴うことが結論付けられた。さらに、総体的な完全な痛風結節の反応をもつ患者の数は、ペグロチカーゼの持続を増やすことにより増加した。
【図１】
2012531441.tif 000007
【図２】
2012531441.tif 000008
【図３Ａ】
2012531441.tif 000009
【図３Ｂ】
2012531441.tif 000010
【図４Ａ】
2012531441.tif 000011
【図４Ｂ】
2012531441.tif 000012
【図４Ｃ】
2012531441.tif 000013
【図４Ｄ】
2012531441.tif 000014
【国際調査報告】
2012531441.tif 000015