(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの合成、及び特に患者におけるアミロイド沈着物の検出のためのそれらの使用に関する。2012502070.tif 000107【選択図】なし
2012502070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は、医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグを含有する診断用組成物：
【化１】
2012502070.tif 000099
（式中、
−Ｙは：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、18Ｆ、19Ｆ、76Ｂｒ、123Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、3Ｈ、13Ｎ、15Ｏ；
脱離基、トシル、ブロシル、ノシル、トリフラート、スルホネート、置換スルホネート、メシラート、及びノナフレート；並びに
芳香族Ｃ原子に直接結合される場合は、ヨードニウム−アリールＩ+−アリール、トリアルキルアンモニウム、好ましくはトリメチルアンモニウム、及びＮＯ2
からなる群から選択され；
−Ａｒは、置換又は非置換の、単環、二環又は三環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され；
−Ｂは、直接結合、１〜１０個のＣ原子からなる分枝又は非分枝のアルキル又はアルキレン鎖からなる群から選択され；
−Ａは、直接結合、及びＣＯ−ＮＨ、ＣＳ−ＮＨからなる群から選択され；
−Ａｒ’は、置換又は非置換の、単環又は二環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され；
−Ｘは、直接結合、又は、置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ3アルキル鎖からなる群から選択され；
−Ａｒ”は、置換又は非置換の、単環又は二環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｙが、18Ｆである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
式Ｉの化合物、又は、医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ：
【化２】
2012502070.tif 000100
（式中、
−Ｙは：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、18Ｆ、19Ｆ、76Ｂｒ、123Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、3Ｈ、13Ｎ、15Ｏ；
脱離基、トシル、ブロシル、ノシル、トリフラート、スルホネート、置換スルホネート、メシラート、及びノナフレート；並びに
芳香族Ｃ原子に直接結合される場合は、ヨードニウム−アリールＩ+−アリール、トリアルキルアンモニウム、好ましくはトリメチルアンモニウム、及びＮＯ2
からなる群から選択され；
−Ａｒは、置換又は非置換の、単環、二環又は三環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され；
−Ｂは、直接結合、１〜１０個のＣ原子からなる分枝又は非分枝のアルキル又はアルキレン鎖からなる群から選択され；
−Ａは、直接結合、及びＣＯ−ＮＨ、ＣＳ−ＮＨからなる群から選択され；
−Ａｒ’は、置換又は非置換の、単環又は二環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され；
−Ｘは、直接結合、又は、置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ3アルキル鎖からなる群から選択され；
−Ａｒ”は、置換又は非置換の、単環又は二環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され、
但し、Ａ及び／又はＢが直接結合である場合、直接結合された残基Ａｒ又はＡｒ’は、６員の芳香環系である）。
【請求項４】
式Ｉの化合物、又は、医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ：
【化３】
2012502070.tif 000101
（式中、
−Ｙは：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、18Ｆ、19Ｆ、76Ｂｒ、123Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、3Ｈ、13Ｎ、15Ｏ；
脱離基、トシル、ブロシル、ノシル、トリフラート、スルホネート、置換スルホネート、メシラート、及びノナフレート；並びに
芳香族Ｃ原子に直接結合される場合は、ヨードニウム−アリールＩ+−アリール、トリアルキルアンモニウム、好ましくはトリメチルアンモニウム、及びＮＯ2
からなる群から選択され；
−Ａｒは、１又は２個のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基により置換された、単環、二環又は三環式の芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され；
−Ｂは、直接結合、１〜１０個のＣ原子からなる分枝又は非分枝のアルキル又はアルキレン鎖からなる群から選択され；
−Ａは、直接結合、及びＣＯ−ＮＨ、ＣＳ−ＮＨからなる群から選択され；
−Ａｒ’は、１又は２個のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基により置換された単環又は二環式芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され、ここで該単環、二環又は三環式の芳香環又は芳香族複素環系は、芳香族Ｃ原子に直接結合された電子求引基により更に置換されており；
−Ｘは、直接結合、又は、置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ3アルキル鎖からなる群から選択され；
−Ａｒ”は、置換又は非置換の、単環又は二環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択される）。
【請求項５】
前記式中、
−Ａｒ、Ａｒ’及びＡｒ”のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基が、オキソ又はヒドロキシルからなる群から選択され、
Ａｒ、Ａｒ’及びＡｒ”のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、１〜５個の酸素原子により隔てられており、好ましくはこれらの置換基はポリエチレングリコール部分であり、
更にＡｒ、Ａｒ’及びＡｒ”のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基が、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル部分を含み、ここでＡｒ、Ａｒ’及びＡｒ”の任意の電子求引基が、−ＣＮ又はＣＦ3からなる群から選択され；
−Ｂが、直接結合、ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＯ、ＣＯ−（ＣＨ2）2ＣＯ、（ＣＨ2）nＣＯ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ（但しn＝１〜１０）、（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ、
【化４】
2012502070.tif 000102
からなる群から選択され；
−Ｘが、直接結合、ＯＣＨ2、ＮＨＣＯ、ＣＨ2Ｏ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＳ、又はＣＳＮＨからなる群から選択される、請求項３又は４記載の化合物。
【請求項６】
前記式中、
−Ａｒが、プロピルピリミジン−２−イル、エトキシフェニル、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、Ｎ−アルキルインドリル、及びアルキルピリジル、
【化５】
2012502070.tif 000103
からなる群から選択され；
−Ａｒ’が、プロピルピリミジン−２−イル、エトキシフェニル、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、Ｎ−アルキルインドリル、フェニル、ベンゾフラニル、インドリル及びアルキルピリジルからなる群から選択され；
−Ａｒ”が、フェニル、１−フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びそれらに対応する複素環全てからなる群から選択される、請求項３〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記からなる群から選択される、化合物：
【化６】
2012502070.tif 000104
【化７】
2012502070.tif 000105
【化８】
2012502070.tif 000106
【請求項８】
Ｆが、18Ｆを意味する、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
放射性核種又は蛍光標識等の検出可能な標識を含む、請求項３、４、５又は６記載の化合物。
【請求項１０】
検出可能な標識が、18Ｆである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
診断用化合物としての、請求項３〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬品としての、請求項３〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイドーシスからなる群から選択される疾患のための診断用化合物としての、請求項８、９又は１０記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイドーシスからなる群から選択される疾患の治療のための医薬品としての、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
請求項３〜１０の何れか一項に記載のフッ素化された化合物、又は、請求項１若しくは２記載の組成物に使用される請求項１若しくは２記載の化合物を調製する方法であって、好適な前駆分子をフッ素化剤と反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
哺乳動物におけるアルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイドーシスからなる群から選択される障害を治療又は予防する方法であって、請求項３〜７及び１２の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を、該哺乳動物へ投与することを含む、方法。
【請求項１７】
哺乳動物におけるアルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイドーシスからなる群から選択される疾患の治療における請求項３〜７及び１２の何れか一項に記載の化合物の使用であって、該化合物の治療的有効量が該哺乳動物へ投与される、使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイドーシスからなる群から選択される疾患を哺乳動物において診断する方法であって、請求項８〜１１の何れか一項に記載の化合物又は請求項１若しくは２記載の組成物を該哺乳動物へ投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記方法が、該哺乳動物を造影すること、及び造影シグナルを検出することを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記造影が、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲスペクトル分析法、及びＭＲ−断層撮影法からなる群から選択される造影方法を用いて実行される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
療法の作用がモニタリングされる、請求項１８〜２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物におけるアルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイドーシスからなる群から選択される疾患を診断又は療法をモニタリングする方法であって、該方法が、該哺乳動物の試料をインビトロにおいて分析することを含み、ここで該哺乳動物又は試料が、請求項３〜１１の何れか一項に記載の化合物若しくは請求項１又は２記載の組成物により処理されることを含む、方法。
【請求項２３】
試料が脳脊髄液である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
密封バイアル中に、請求項３〜１４の何れか一項に記載の化合物、又は、請求項１若しくは２記載の組成物を備える、キット。
【請求項２５】
Ｆが脱離基により置換されている、請求項７記載の化合物。
【請求項２６】
脱離基が、トシル、ブロシル、ノシル、トリフラート、スルホネート、置換スルホネート、メシラート、ノナフレート；並びに、芳香族Ｃ原子に直接結合される場合は、ヨードニウム−アリールＩ+−アリール、トリアルキルアンモニウム、及びＮＯ2からなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
請求項２５又は２６記載の対応する化合物をフッ素化剤と反応させることを含む、請求項７又は８記載の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイド沈着物に結合しかつ造影するのに有用な新規化合物、並びにアルツハイマー病及びアミロイドーシスの検出又は治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知、及び行動の安定性の喪失により特徴付けられる進行性神経変性障害である。ＡＤは、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の線維状沈着物により構成される細胞外老人斑及び過剰リン酸化されたタウの対らせん状細線維（ＰＨＦ）により構成された神経原線維変化（ＦＴ）により、病理学的に定義される。Ａβペプチドを構成している３９〜４３個のアミノ酸は、より大きいアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来している。アミロイド形成経路において、Ａβペプチドは、ＡＰＰからβ−及びγ−セクレターゼの逐次タンパク質分解により、切断される。Ａβペプチドは、可溶性タンパク質として放出され、かつ正常な加齢脳内の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で低レベルで検出されることができる。ＡＤの進行時に、Ａβペプチドは凝集し、かつ脳の実質及び脈管構造内にアミロイド沈着物を形成し、これは組織学的試験において、びまん性老人斑及び血管アミロイドとして、剖検時に検出され得る（最新の総説については、Blennowら、Lancet., 368(9533): 387-403 (2006年7月29日)を参照のこと）。
【０００３】
アルツハイマー病は、世界中で、大きい健康上及び社会経済学上の問題となり始めている。本疾患の早期検出及び有効治療に関する技術及び方法を開発するために、膨大な努力が成されている。現在、記憶障害クリニックの専門的状況(academic setting)においてＡＤの診断は、およそ８５〜９０％の精度である(Petrella JRら、Radiology, 226:315-36 (2003))。これは、同様の症状を引き起こす様々な疾患の排除、並びに慎重な神経学的及び精神医学的検査、更には神経心理学的試験を基にしている。しかし依然、脳の剖検時組織検査がこの疾患の唯一の確定診断である。従って本疾患のひとつの病理学的特徴―脳内のアミロイド凝集物の沈着―のインビボ検出は、ＡＤの早期検出及び他の認知症からの識別に大きい影響を有すると考えられる。加えて開発中のほとんどの疾患修飾療法は、脳内のアミロイド負荷の軽減を目的としている。従って脳内のアミロイド負荷の造影は、患者階層化及び治療モニタリングにとって必須のツールを提供することができる。
【０００４】
加えてアミロイド沈着物は、アミロイドーシスにおいて役割を果たすこともわかっており、ここではアミロイドタンパク質が、様々な臓器及び／又は組織内に異常に沈着され、疾患を引き起こす。最近の総説については、Chitiらの論文、Annu Rev Biochem., 75:333-66 (2006)を参照のこと。
【０００５】
脳内のアミロイド凝集物の可視化のための可能性のあるリガンドは、アミロイドへの高い結合親和性を示さなければならず、かつ血液脳関門を超えなければならない。ＡＤ患者の脳内でのトレーサーの結合パターンに関してヒトにおいて既に研究されているＰＥＴトレーサーは、［Ｆ−１８］ＦＤＤＮＰ(Shoghi-Jadidら、Am J Geriatr Psychiatry, 10:24-35 (2002))、［Ｃ−１１］ＰＩＢ(Klunkら、Ann Neurol. 55:306-319 (2004))、［Ｃ−１１］ＳＢ−１３(Verhoeffら、Am J Geriatr Psychiatry, 12:584-595 (2004)；［Ｆ−１８］Ｂａｙ９４−９１７２(Roweら、Lancet Neurol, 7:129-135 (2008))；［Ｃ−１１］ＢＦ２２７(Kudoら、J Nucl. Med, 49:554-561 (2007))；及び、［Ｆ−１８］ＰＩＢ(Farrarら、Turku PET Symposium, Abstract 49(2007))がある。最近の総説については、Lockhardtの論文、Drug Discov Today, 11:1093-1099 (2006)、Henriksenらの論文、Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, (2007)、Cohenの論文、Mol. Imaging Biol. 9:204-2162007、Nordbergの論文、Curr. Opin Biol., 20:398-402 (2007)、Smallらの論文、Neurology 7:161-172 (2008)、Nordbergの論文、Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 35, S46-S50(2008)を参照されたい。
【０００６】
現在最も有望なＰＥＴトレーサーは、脳内のアミロイド沈着物へのそれらの特異的結合に加え、特にＡＤ患者の白質脳領域内に加え海馬(ＨＣ)において、不都合な非特異的蓄積を示す。概して非特異的バックグラウンド結合は、画質に干渉し、かつ例えばアミロイドの定量及び本疾患の極初期の診断を損なう場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
すなわち、本発明の前提となる課題は、本疾患患者におけるアミロイド沈着物を、高い特異性で、アミロイド関連疾患の初期の段階で検出するのに適した化合物を提供することであった。
【０００８】
本発明は、アミロイドβへの親和性が高く、脳から非特異的シグナルが迅速に排除される、新規トレーサーを提供することにより、本課題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、アミロイド沈着物に結合し、かつ血液脳関門を通過することができ、従って患者のアルツハイマー病及びアミロイドーシスを、好ましくは該疾患の初期において、診断するのに有用な化合物に関する。
【００１０】
一態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、及び医薬として許容し得るその塩又はプロドラッグに関する。
【化１】
2012502070.tif 000003
（式中、
−Ｙは：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、
18Ｆ、19Ｆ、76Ｂｒ、123Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、3Ｈ、13Ｎ、15Ｏ等の検出可能な標識；
トシル、ブロシル、ノシル、トリフラート、スルホネート、置換スルホネート、メシラート、及びノナフレートなどの脱離基；並びに
芳香族Ｃ原子に直接結合される場合は、ヨードニウム−アリールＩ+−アリール、トリアルキルアンモニウム、好ましくはトリメチルアンモニウム、及びＮＯ2からなる群から選択され；
−Ａｒは、１又は２個のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基により任意に置換されていてもよい、単環、二環又は三環式の芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され；
ここで、該アルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、任意に置換されていてもよく、ここで該置換基は、好ましくはオキソ又はヒドロキシルから選択され、
該アルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、１〜５個の酸素原子、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−基により隔てられていてもよく、好ましくは、該置換基はポリエチレングリコール部分であり、
該アルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル部分を含んでいてもよく、
該単環、二環又は三環式の芳香環又は芳香族複素環系は、芳香族Ｃ原子に直接結合されている電子求引基により更に置換されていてもよく、好ましい電子求引基は、−ＣＮ又は−ＣＦ3であり；
好ましくは、Ａｒは、フェニル、２−、３−、又は４−ピリジル、ピリミジル、ピラジル、プロピルピリミジン−２−イル、エトキシフェニル、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、Ｎ−アルキルインドリル、及びアルキルピリジルからなる群から選択され、
更に好ましい実施形態によれば、
【化２】
2012502070.tif 000004
であり；
−Ｂは、直接結合、１〜１０個のＣ原子からなる分枝又は非分枝のアルキル又はアルキレン鎖からなる群から選択され、ここで該アルキレン鎖は、１又は２個の不飽和結合を含んでいてもよく、
該アルキル又はアルキレン鎖は、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＯにより任意に隔てられていてもよく、
該アルキル又はアルキレン鎖は、オキソ又は−ＯＨにより任意に置換され；
好ましくは、Ｂは、直接結合、ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＯ、ＣＯ−（ＣＨ2）2ＣＯ、（ＣＨ2）nＣＯ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ（但しｎ＝１〜１０）、及び（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯからなる群から選択され、
さらに好ましくは、
【化３】
2012502070.tif 000005
であり；
−Ａは、直接結合、及びＣＯ−ＮＨ、ＣＳ−ＮＨからなる群から選択され；
−Ａｒ’は、１又は２個のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基により任意に置換されていてもよい、単環又は二環式芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され；
該アルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、任意に置換されていてもよく、該置換基は、好ましくはオキソ又はヒドロキシルから選択され、
該アルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、１〜５個の酸素原子により隔てられていてもよく、好ましくは、該置換基は、ポリエチレングリコール部分であり、
該アルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル部分を含んでいてもよく；
好ましくは、Ａｒ’は、フェニル、２−、３−、又は４−ピリジル、ピリミジル、ピラジル、プロピルピリミジン−２−イル、エトキシフェニル、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、Ｎ−アルキルインドリル、フェニル、ベンゾフラニル、インドリル及びアルキルピリジルからなる群から選択され、
より好ましくは、Ａｒ’は、フェニル、ベンゾフラニル、及びインドリルからなる群から選択され、
さらに好ましくは、
【化４】
2012502070.tif 000006
であり；
最も好ましくは、Ａｒ’は、フェニルであり；
−Ｘは、直接結合、又は好ましくは非限定的にオキソ若しくはチオである１若しくは２個の置換基により任意に置換されていてもよい、Ｃ1−Ｃ3アルキル鎖からなる群から選択され；
該アルキル鎖は、１〜２個のＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2基により隔てられていてもよく；
好ましくは、Ｘは、直接結合、ＯＣＨ2、ＮＨＣＯ、ＣＨ2Ｏ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＳ、又はＣＳＮＨからなる群から選択され；
−Ａｒ”は、１又は２個のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基により任意に置換されていてもよい、単環又は二環式芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され、
該アルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、任意に置換されていてもよく、該置換基は、好ましくはオキソ又はヒドロキシルから選択され、
該アルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、１〜５個の酸素原子により隔てられていてもよく、好ましくは、該置換基は、ポリエチレングリコール部分であり、
該アルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル部分を含んでいてもよく、
より好ましくはＡｒ”は、フェニル、１−フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びそれらに対応する複素環全てからなる群から選択され、
更に好ましくは、
【化５】
2012502070.tif 000007
である。
【００１１】
Ａｒ’並びにＡｒ”は：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、
18Ｆ、19Ｆ、76Ｂｒ、123Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、3Ｈ、13Ｎ、15Ｏ等の検出可能な標識；
トシル、ブロシル、ノシル、トリフラート、スルホネート、置換スルホネート、メシラート、及びノナフレートなどの脱離基；並びに
芳香族Ｃ原子に直接結合される場合は、ヨードニウム−アリールＩ+−アリール、トリアルキルアンモニウム、好ましくはトリメチルアンモニウム、及びＮＯ2
により、任意に置換されていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及びＡβプラークを伴わない対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭型認知症）の皮質由来の凍結切片への３ｇの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【図２】図２は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及びＡβプラークを伴わない対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭型認知症）の皮質由来の凍結切片への実施例１０ｅの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【図３】図３は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及びＡβプラークを伴わない対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭型認知症）の皮質由来の凍結切片への実施例１１ｃの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【図４】図４は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及びＡβプラークを伴わない対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭型認知症）の皮質由来の凍結切片への実施例１２ｃの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【図５】図５は、ＡＤ患者由来の脳ホモジネートを使用する競合アッセイにおいて測定された、選択された化合物の［ｎＭ］でのＩＣ５０値を示す。
【図６】図６Ａ及び図６Ｂは、実施例１４の化合物のＨＰＬＣ分析を示す。
【図７】図７Ａ及び図７Ｂは、実施例１５の化合物のＨＰＬＣ分析を示す。
【図８】図８は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及び健常対照（ＨＣ）の皮質由来の凍結切片への１４ｆの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【図９】図９は、ＡＤ患者由来の脳ホモジネートを使用する競合アッセイにおいて測定された、選択された化合物の［ｎＭ］でのＩＣ５０値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
インビトロ及びインビボ双方の診断目的には、放射性核種又は蛍光標識等の検出可能な標識を含んでなり、又はそれらを有する式Ｉの化合物が好ましい。インビトロ使用の場合、新鮮凍結試料又はパラフィン試料等の組織切片が分析され得る。
【００１４】
式Ｉの化合物の好ましい実施形態は以下に示すとおりであるが、これらを化合物１ｄ／ｅ、２ｄ／ｅ、３ｇ／ｈ、４ｆ／ｇ、５ｂ／ｃ、６ｆ、７ｄ、８ｇ、９ｄ／ｅ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１及び２２と称する。これらの好ましい実施形態は、例えば式Ｉの記号Ｙ、Ａｒ、Ｂ、Ａ、Ａｒ’、Ｘ、及びＡｒ”により表される様々な基の例でもある。
【００１５】
「アルキル」とは、炭素及び水素のみからなり、１〜８個の炭素原子を有し、不飽和部位を含まない、直鎖又は分枝鎖の基をいう。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、ｎ−ヘプチル等が挙げられる。「アルコキシ」とは、−Ｏアルキル基という式で表される基である。ここでアルキルは先に定義されるとおりである。
【００１６】
本発明との関連において好ましい塩は、医薬として許容し得る本発明の化合物の塩である。本発明は、それ自体は医薬適用に適していないが、例えば本発明の化合物の単離又は精製等に使用できる塩も含む。
【００１７】
本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、無機酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩を含む。
【００１８】
本発明の化合物の医薬として許容し得る塩の例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、並びにアンモニア、又は炭素原子１〜１６個を有する有機アミン、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びＮ−メチルピペリジンなどに由来したアンモニウム塩などの、慣例的塩基の塩も含む。
【００１９】
更に本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、それらの化合物の一部に関してそれらは生物学的に活性又は不活性であるが、それらが体内で消費される間に本発明の化合物に転換される（例えば、代謝又は加水分解により）化合物を含む。
【００２０】
特に本発明は、式（Ｉ）のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体も含む。これらは、生理的媒体において、特にインビボにおいて、酵素的又は化学的手段により加水分解され、遊離カルボン酸を生じることができるエステルであると理解される。このようなエステルは好ましくは、アルキル基がヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ及び／又はジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−アミノにより置換されてよい、直鎖又は分枝された（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルエステルである。特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のメチルエステル又はエチルエステルである。
【００２１】
本発明の文脈において、他に特定されない限りは、置換基は下記の意味を有する。
本発明の文脈において、アルキルは、各場合に言及された炭素原子数を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを表す。下記のラジカルは、一例として及び好ましいものとして言及されている：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル及び１，４，４−トリメチルペンチル。
【００２２】
本発明の文脈において、シクロアルキルは、炭素原子３〜７個を有する、単環の飽和されたアルキルラジカルを表す。下記のラジカルは、一例として及び好ましいものとして言及されている：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル。
【００２３】
本発明の文脈において、アルコキシは、炭素原子１〜４個を有する、直鎖又は分枝されたアルコキシラジカルを表す。下記のラジカルは、一例として及び好ましいものとして言及されている：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロパオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ。
本発明の文脈において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。好ましいのはフッ素である。
【００２４】
本発明の化合物のラジカルが置換されている場合、これらのラジカルは、他に特定されない限りは、単−又は多置換されることができる。本発明の文脈において、２回以上出現する全てのラジカルの意味は、互いに独立している。１、２又は３個の同一又は異なる置換基による置換が、好ましい。とりわけ好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００２５】
本発明の化合物又は医薬として許容し得るその塩は、それらの構造内に不斉炭素原子を有することができる。従って本発明の化合物及び医薬として許容し得るその塩は、単独のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及びエナンチオマーとジアステレオマーの混合物として存在してよい。そのような単独のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内である。
【００２６】
先に及び本明細書において説明された化合物は、本発明の好ましい実施形態において、Ａβペプチドへ結合される。
【００２７】
本発明の別の態様は、特にヒトなどの哺乳動物における、患者のアルツハイマー病及び／又はアミロイドーシスを診断及び／又は治療するための先に及び本明細書において説明された式Ｉの化合物の使用である。
【００２８】
アルツハイマー病及び／又はアミロイドーシスの患者の治療は、好ましくは、放射性標識を有さないが、Ｙが例えば水素である、式Ｉの本発明の化合物により実施されることができる。
【００２９】
好ましくは、この診断における本発明の化合物の使用は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴（ＭＲ）スペクトル分析法又は断層撮影法を使用し実行される。
【００３０】
本発明の別の態様は、アミロイド沈着物の造影方法に関する。そのような方法は、ａ）検出可能な標識を含む先に及び本明細書において説明された化合物を、哺乳動物へ投与すること、及びｂ）アミロイド沈着物に特異的に結合されている本化合物から発生する(steming)シグナルを検出することを含む。この特異的結合は、本発明の化合物のアミロイド沈着物への高い結合親和性の結果である。
【００３１】
更なる態様において、本発明は、アルツハイマー病又はアミロイドーシスの患者を診断する方法に関する。この方法は、ａ）先に及び本明細書に説明されたヒトにおける本化合物の検出のための検出可能な標識を伴う本発明の化合物を、そのような診断が必要なヒトへ投与すること、及びｂ）本化合物のヒトへの投与から生じる、検出可能な標識からのシグナルを、好ましくはγ線カメラの使用、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、又は単光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）により、測定することを含む。
【００３２】
本発明の更なる実施形態は、本発明の化合物を患者へ投与すること、及び本発明の造影方法を適用することを含む、患者におけるアルツハイマー病の除外を含む、アルツハイマー病のような他の神経学的障害の診断方法を含む。
【００３３】
本発明の更なる態様は、放射標識された式Ｉの化合物を含有する、アミロイド沈着物の造影のための診断用組成物に関する。
【００３４】
本発明の診断方法は、剖検時診断方法においても使用することができる。
【００３５】
更に本発明の診断方法は、アルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイドーシスの療法のモニタリングに使用することもできる。
【００３６】
更に本発明の診断方法は、アルツハイマー病を除外することにより、アルツハイマー病以外の神経学的障害を診断するためにも使用することができる。
【００３７】
本発明の更なる態様において、本発明は、本明細書に説明されたような式Ｉの化合物を、そのような治療を必要とするヒトに投与することを含む、アミロイドーシス又はアルツハイマー病を治療又は予防する方法を含む。
【００３８】
本発明の更なる態様は、本明細書に説明されたような本発明の化合物を、任意に好適な担体及び／又は添加剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。
【００３９】
更に、本発明の化合物は、例えば、ハイスループットスクリーニング法及びインビトロアッセイなどの、スクリーニングにおけるツールとして使用されることもできる。
【００４０】
本発明は、本明細書に説明されたような式Ｉの本発明の化合物を合成する方法にも関する。本発明の化合物の全般的合成方法は、以下である。
【００４１】
Ｆ−１８放射標識
本発明の更なる態様は、式Ｉの化合物をフッ素化剤と反応させる工程を含む、放射標識された式Ｉの化合物を製造するための、式Ｉの化合物の放射性フッ素化の方法に関する。有用な放射性フッ素化法は、当業者に周知である。
【００４２】
好ましい実施形態において、前記フッ素化剤は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫ18Ｆ（クラウンエーテル塩クリプトフィックスＫ18Ｆ）、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、ＫＨ18Ｆ2又は18Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩である。より好ましいフッ素化剤は、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、又はＫＨ18Ｆ2である。
【００４３】
使用される溶媒は、ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＭｅＣＮ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＡ、ＤＭＡＡなどであり、好ましくはＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦである。これらの溶媒は、先に記した溶媒の混合物であることもできる。
【００４４】
［Ｆ−１８］放射標識手順は、当業者に周知である。例えば、放射標識は、以下に説明されたように実行されることができる。
【００４５】
［Ｆ−１８］フッ化物は、18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ反応のために［Ｏ−１８］水が充填された銀標的（１ｍＬ）を使用するサイクロ（登録商標）トロン内における陽子衝撃により生成されることができる。この水性［Ｆ−１８］フッ化物は、カートリッジ（例えば、ＱＭＡ樹脂カートリッジ、Waters社、Sep Pak Light QMA部品番号：WAT023525)を通過させることができる。次に捕獲された［Ｆ−１８］フッ化物は、例えばクリプトフィックスＫ２．２．２／Ｋ2ＣＯ3溶液の添加により、カートリッジから溶離されることができる（クリプトフィックスは４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンである）。この前駆体の求核置換は、ＮＢｕ4ＯＨ、（ＮＢｕ4）2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、高温で働くことが好ましい。クリプトフィックス（Ｋ２．２．２）などのクラウンエーテルの添加は、特に塩基としてのＫ2ＣＯ3の存在下で、この反応に正に影響を及ぼすことができる。
【００４６】
フッ化カリウムクリプトフィックス錯体は、アセトニトリルの逐次添加による、繰り返しの共沸蒸留により好ましくは乾燥される。アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒は、反応溶媒として使用されることができる。この標識生成物は、カートリッジを使用する固相抽出により精製されることができる。好ましいカートリッジは、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020515)である。このカートリッジは、水によりすすぐことができ、かつこの化合物は、アセトニトリルにより溶離されることができる。溶離された化合物は、水により希釈されることができ、かつ次に分取HPLC精製に供されることができる。好ましいＨＰＬＣカラムは、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)などの、逆相カラムである。緩衝溶液、酸、水などの、アセトニトリル、メタノール、エタノールなどの有機溶媒との混合液は、移動相として使用されることができる。
【００４７】
その後この溶液は、例えば濃縮及び溶媒交換のために、カートリッジを通過される水により希釈されることができる。
【００４８】
Ｆ−１８化合物：アルキル−Ｆ及び（ヘテロ）アリール−Ｆの全般的合成
一般式Ｉのアルキル−Ｆ−１８化合物（式ＩでＹ＝18Ｆ）の前駆体は、例えばトシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、トリフラート、ノナフレートなど（式ＩでＹ＝脱離基）であり、これらは当該技術分野において公知の方法に従い各ヒドロキシ化合物から合成されることができる(J. March、Advanced Organic Chemistry、第4版、1992、John Wiley & Sons社、352ff頁)。追加の方法は、実施例３ｆ、４ｅ及び５ａに説明されており、かつ例えばＴｓＯ−（ＣＨ2）n−ＯＴｓのような、好適なビス（トシラート）などによる合成を含む。
【００４９】
一般式Ｉのアルキル−Ｆ−１８化合物（式ＩでＹ＝18Ｆ）のその他の前駆体は、例えばヨウ化物及び臭化物などであり、かつそれらの各フッ化物への転化も当該技術分野において公知である(J. March、前記参照）。
【００５０】
一般式Ｉのアリール−Ｆ−１８化合物の前駆体は、例えば、当該技術分野において公知の方法により本発明の各Ｆ−１８化合物へ転換されることができる、アリール又はヘテロアリールブロミド、ニトロ化合物、トリアルキルアンモニウム、アリールヨードニウムである(L. Cai、S. Lu、V. Pike、Eur. J. Org. Chem, 2853-2873 (2008))。これらの前駆体のための出発材料は市販されているか、又は当該技術分野において公知の方法により合成されることができる(R.C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers社、1989)。
【００５１】
トシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、トリフラート、ノナフレートなどのための出発材料としてのヒドロキシ化合物の合成は、以下を含む。
【００５２】
・ＯＨ−保護基の脱保護。非常に多用途な保護基のひとつとして、アセチル保護基が挙げられる。多くのその他のものが、当該技術分野において公知であり、例えばT.W. Greene及びP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、1999年、John Wiley & Sons社、17ff頁を参照し、同じく例えば実施例３ｄ及び４ｃも参照されたい。
【００５３】
・実施例１ｂ及び２ｂに示すような、Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉである、
【化６】
2012502070.tif 000008
の、Ｐｄ触媒された置換による、ヒドロキシアルキル基の導入。
【００５４】
・実施例６ｄに示すような、Ｂ’が−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨであるヒドロキシ化合物ＨＯ−Ａｒ−Ｂ’は、フリーデル・クラフツアシル化により合成することができる。
【００５５】
Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ、ＨＯ、保護基−Ｏ−である、一般式Ｉの化合物は、下記により合成されることができる。
【化７】
2012502070.tif 000009
【００５６】
・任意の位置及び配列順での−ＣＯ−ＮＨ−基を確立するための、アミドカップリング。
又は
【００５７】
・実施例１ａ及び２ａに説明されたように、任意に、尿素結合（−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−）を構築するための、ホスゲン又はホスゲン同等物の使用による、ピペラジン誘導体の、好適なアミノ成分との反応による。
【００５８】
アリール−ピペラジンは、市販されているか、又は文献に従い、例えばKlaparsらの文献(Journal of the American Chemical Society, 124, 7421-28 (2002))及びそこに引用された文献に従い、合成されることができる。
【００５９】
本発明の更なる態様は、本発明の放射標識されない化合物を備えるキットに言及しており、この化合物は任意に、乾燥状態であるか、又は不活性の医薬として許容し得る担体及び／若しくは溶媒及び／若しくは補助物質が添加されている。好ましい実施形態において、本キットは、該キットの化合物を含む、１個又は複数の密閉容器を備えている。好ましい実施形態において、本キットは、Ｙが、トシル、ブロシル、ノシル、トリフラート、スルホネート、置換スルホネート、メシラート、ノナフレート、ヨードニウム−アリールＩ+−アリール、トリアルキルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、又はＮＯ2などの脱離基である、本明細書に説明された式Ｉの化合物を備えている。
【００６０】
更に別の本発明の態様は、哺乳動物において、アミロイドの形成を阻害するか、又はアミロイドの病原性を調節する方法に関する。この方法は、式Ｉの化合物が、アミロイドの形成を阻害するか、又はアミロイドの病原性を調節する上で有効である量で投与されることを含む。
【００６１】
発明の好ましい化合物
本発明の種々の態様によれば、特定の式Ｉの化合物が好ましい。斯かる好ましい化合物を以下に示す。化合物に付した記号は、対応する化合物の合成を示す実施例を表す。
【００６２】
【化８】
2012502070.tif 000010
【００６３】
【化９】
2012502070.tif 000011
【００６４】
【化１０】
2012502070.tif 000012
【００６５】
より一層好ましい本発明の実施形態は、各Ｆ−１８化合物である。
【００６６】
本発明の化合物は、アミロイドβに高親和性を持ち、かつ非特異的シグナルが脳から迅速に排泄される、新規トレーサーを表している。
【００６７】
特に本発明は、以下に関する：
【００６８】
（１）式Ｉの化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ：
【化１１】
2012502070.tif 000013
（式中、
−Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、18Ｆ、19Ｆ、76Ｂｒ、123Ｉ、125Ｉ、11Ｃ、3Ｈ、13Ｎ、15Ｏ；
脱離基、トシル、ブロシル、ノシル、トリフラート、スルホネート、置換スルホネート、メシラート、及びノナフレート；並びに、芳香族Ｃ原子に直接結合される場合は、ヨードニウム−アリールＩ+−アリール、トリアルキルアンモニウム、好ましくはトリメチルアンモニウム、及びＮＯ2からなる群から選択され；
−Ａｒは、置換又は非置換の、単環、二環又は三環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され；
−Ｂは、直接結合、１〜１０個のＣ原子からなる分枝又は非分枝のアルキル又はアルキレン鎖からなる群から選択され；
−Ａは、直接結合、及びＣＯ−ＮＨ、ＣＳ−ＮＨからなる群から選択され；
−Ａｒ’は、置換又は非置換の、単環又は二環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択され；
−Ｘは、直接結合、又は、置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ3アルキル鎖からなる群から選択され；
−Ａｒ”は、置換又は非置換の、単環又は二環式の、芳香環又は芳香族複素環系からなる群から選択される）。
【００６９】
（２）１番の化合物、式中：
−Ａｒの芳香族複素環又は芳香環系は、１又は２個のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基により任意に置換されており；
−単環、二環又は三環式の芳香環又は芳香族複素環系は、芳香族Ｃ原子に直接結合された電子求引基により更に置換されてよく；
−Ｂのアルキレン鎖は、１又は２個の不飽和結合を含んでいてもよく、ここでアルキル又はアルキレン鎖は、任意にＮ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＯにより隔てられ、ここでアルキル又はアルキレン鎖は、オキソ又は−ＯＨにより任意に置換されており；
−Ａｒ’の芳香族複素環又は芳香環系は、１又は２個のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基により任意に置換されていてもよく、ここで単環、二環又は三環式の芳香環又は芳香族複素環系は、芳香族Ｃ原子に直接結合された電子求引基により更に置換されてよく；
−ＸのＣ1−Ｃ3アルキル鎖は、オキソ又はチオであってよい１又は２個の置換基により任意に置換され、ここでアルキル鎖は、１〜２個のＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2基により隔てられていてもよく；
−Ａｒ”の芳香族複素環又は芳香環系は、１又は２個のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基により任意に置換され、ここで単環、二環又は三環式の芳香環又は芳香族複素環系は、芳香族Ｃ原子に直接結合された電子求引基により更に置換されてよい。
【００７０】
（３）１番又は２番の化合物、式中：
−Ａｒ、Ａｒ’及びＡｒ”の任意のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、オキソ又はヒドロキシルからなる群から選択され；
Ａｒ、Ａｒ’及びＡｒ”のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、１〜５個の酸素原子により隔てられていてもよく、好ましくはこの置換基はポリエチレングリコール部分であり；
更にＡｒ、Ａｒ’及びＡｒ”のアルキル、アルキレン、アルキン置換基及び／又はアルコキシ置換基は、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル部分を含んでいてもよく、ここでＡｒ、Ａｒ’及びＡｒ”の任意の電子求引基は、−ＣＮ又はＣＦ3からなる群から選択され；
−Ｂは、直接結合、ＣＯＮＨ−ＣＨ2ＣＯ、ＣＯ−（ＣＨ2）2ＣＯ、（ＣＨ2）nＣＯ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ（但しn＝１〜１０）、（ＣＨ＝ＣＨ）ＣＯ、
【化１２】
2012502070.tif 000014
からなる群から任意に選択され；
−Ｘは、直接結合、ＯＣＨ2、ＮＨＣＯ、ＣＨ2Ｏ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＳ、又はＣＳＮＨからなる群から任意に選択される。
【００７１】
（４）１番−３番の化合物、式中：
−Ａｒは、プロピルピリミジン−２−イル、エトキシフェニル、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、Ｎ−アルキルインドリル、及びアルキルピリジル、
【化１３】
2012502070.tif 000015
からなる群から任意に選択され；
−Ａｒ’は、プロピルピリミジン−２−イル、エトキシフェニル、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）3フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、Ｎ−アルキルインドリル、フェニル、ベンゾフラニル、インドリル及びアルキルピリジルからなる群から任意に選択され；
−Ａｒ”は、フェニル、１−フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びそれらに対応する複素環全てからなる群から任意に選択される。
【００７２】
（５）下記からなる群から選択される化合物：
【化１４】
2012502070.tif 000016
【化１５】
2012502070.tif 000017
【化１６】
2012502070.tif 000018
【００７３】
（６）Ｆが、18Ｆの意味を有する、５番の化合物。
【００７４】
（７）放射性核種又は蛍光標識などの、検出可能な標識を含む、１番、２番、３番又は４番の化合物。
【００７５】
（８）検出可能な標識が、18Ｆである、７番の化合物。
【００７６】
（９）診断用化合物としての、１番−８番の化合物。
【００７７】
（１０）医薬品としての、１番−５番又は７番の化合物。
【００７８】
（１１）アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイドーシスからなる群から選択される疾患のための診断用化合物としての、８番の化合物。
【００７９】
（１２）アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイドーシスからなる群から選択される疾患の治療のための医薬品としての、１０番の化合物。
【００８０】
（１３）好適な前駆分子をフッ素化剤と反応させることを含む、１番−８番に従う、フッ素化された化合物の調製方法。
【００８１】
（１４）１番−５番又は７番の化合物の治療的有効量を、哺乳動物へ投与することを含む、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイドーシスからなる群から選択される障害の治療又は予防の方法。
【００８２】
（１５）１番−５番又は７番の化合物の治療的有効量が、哺乳動物へ投与される、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイドーシスからなる群から選択される疾患の治療における１番−５番又は７番の化合物の使用。
【００８３】
（１６）６番又は８番の化合物を、哺乳動物へ投与することを含む、アルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイドーシスからなる群から選択される該哺乳動物における疾患を診断する方法。
【００８４】
（１７）前記哺乳動物を造影し、かつ造影シグナルを検出することを含む、１６番の方法。
【００８５】
（１８）前記造影が、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲスペクトル分析法、及びＭＲ−断層撮影法からなる群から選択される造影方法を用いて実行される、１７番の方法。
【００８６】
（１９）療法の作用がモニタリングされる、１６番−１８番の方法。
【００８７】
（２０）前記方法が、哺乳動物の試料をインビトロにおいて分析することを含み、ここで該哺乳動物又は試料が、６番又は８番の化合物により処理される、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイドーシスからなる群から選択される疾患を診断又は療法をモニタリングする方法。
【００８８】
（２１）試料が脳脊髄液である、２０番の方法。
【００８９】
（２２）１番−８番の化合物を備えるキット。
【００９０】
本キットは、１番−８番の化合物を含む、１個又は複数の密封バイアルを備えることができる。
【００９１】
本発明は更に、１番−８番の化合物を含有する医薬組成物又は診断用組成物、好ましくは放射標識された化合物を含有するそのような組成物、より一層好ましくはＦ−１８により標識された化合物を含有するそのような組成物に関する。
【００９２】
本発明は更に、Ａ及びＢが直接結合である場合、Ａｒ又はＡｒ’は、６員の芳香環系であることを条件とする、１番の化合物に関する。
【００９３】
本発明は更に、Ａ又はＢが直接結合である場合、Ａｒ又はＡｒ’は、６員の芳香環系であることを条件とする、１番の化合物に関する。
【００９４】
本発明は更に、Ａ又はＢが直接結合である場合、この直接結合した残基Ａｒ又はＡｒ’は、６員の芳香環系であることを条件とする、１番の化合物に関する。
【００９５】
本発明の放射標識された化合物及び診断用組成物は、βアミロイド造影に有用である。
【実施例】
【００９６】
これらの組成物を合成及び標識する方法は、下記実施例においてより十分に例示されている。これらの実施例は、前述の方法のある態様及び有利な結果を例示しており、かつこれらは例証として示されているが限定として示されているものではない。
【００９７】
実施例１
ａ）４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド
【化１７】
2012502070.tif 000019
ジクロロメタン１０ｍＬ中の４−ベンジルオキシ−フェニルアミン塩酸塩(Aldrich社)７０７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．１３ｍＬ（６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン１０ｍＬ中のトリホスゲン２９７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。この反応混合液を、０℃で１５分間攪拌し、その後ジクロロメタン１０ｍＬ中の５−ブロモ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン０．７３ｇ（３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．１３ｍＬ（６．６ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。０℃で３０分間及び室温で一晩経過後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：０．９３ｇ（６６％）
元素分析：
理論値：C 56.42、H 4.73、Br 17.06、N 14.95
実測値：C 56.11、H 4.83、Br 16.94、N 14.77
【００９８】
ｂ）４−［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ベンジルオキシフェニル）−アミド
【化１８】
2012502070.tif 000020
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）９ｍＬ中のアリルアルコール０．２１ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中の９−ボラビシクロ−（３．３．１）−ノナン０．５Ｍ溶液１８ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合液を、０℃で更に１５分間、室温で５時間攪拌した（＝溶液Ａ）。
ブロモ誘導体化合物１ａの０．７０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ  １０ｍＬ中に懸濁し、かつテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．３５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）及び３Ｍ炭酸カリウム水溶液４ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を添加した（＝懸濁液Ｂ）。
溶液Ａを、懸濁液Ｂに添加し、６５℃で一晩攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１１０ｍｇ（１６％）
元素分析：
理論値：C 67.10、H 6.53、N 15.65
実測値：C 66.92、H 6.41、N 15.88
【００９９】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−プロピルエステル
【化１９】
2012502070.tif 000021
無水ピリジン３ｍＬ中のヒドロキシ誘導体１ｂの０．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、無水ピリジン２ｍＬ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。３０分間攪拌した後、この混合液を、蒸発乾固させ、かつその残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３７９ｍｇ（６３％）
元素分析：
理論値：C 63.88、H 5.86、N 11.64、S 5.33
実測値： C 63.67、H 5.97、N 11.48、S 5.02
【０１００】
ｄ）４−［５−（３−［Ｆ−１８］フルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド
【化２０】
2012502070.tif 000022
［Ｆ−１８］フッ化物を、18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ反応のために［Ｏ−１８］水が充填された低容積、定圧、銀標的（１ｍＬ）を使用するサイクロ（登録商標）トロン内における陽子衝撃により生成した。この水性［Ｆ−１８］フッ化物（約１ｍＬ）は、ＱＭＡ樹脂カートリッジ(Waters社、Sep Pak Light QMA部品番号：WAT023525)を通過させた。捕獲された［Ｆ−１８］フッ化物を、クリプトフィックスＫ２．２．２／Ｋ2ＣＯ3溶液（Ｋ２．２．２  ５ｍｇ／アセトニトリル１．５ｍＬ＋Ｋ2ＣＯ3  １ｍｇ／水０．５ｍＬ）の添加により、カートリッジから溶離させた。この混合物を、アセトニトリル１ｍＬを逐次添加しながら、繰り返しの（２×）共沸蒸留により乾燥させた。このトシラート前駆体１ｃを、無水ジメチルホルムアミド（１００μＬ）及びアセトニトリル（４００μＬ）中に溶解し、乾燥カリウム／クリプトフィックス／フッ化物錯体に添加した。この溶液を、１１０℃で６分間加熱し、その後室温で５分間冷却した。この溶液を、水で希釈し、最終容積１０ｍＬとし、かつＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020515)を通過させた。このカートリッジを、水（２０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により溶離させた。溶離された化合物を水で希釈し、５ｍＬを得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)を、固定相として使用した。水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の３／７混合液を、流量３ｍＬ／分の移動相として、使用した。
この溶液を、水で希釈し、最終容積２０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)を通過させた。このカートリッジを、水（１０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をエタノール（０．５ｍＬ）により溶離させた。最終生成物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×４．６ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-E0)ＨＰＬＣカラム上で、アイソクラティックな水／アセトニトリル（２／８；ｖ／ｖ）混合液を、流量１ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣにより特徴決定した。保持時間（ｔR）：４．８分。衝撃の最後に減衰補正（ｄ．ｃ．）した放射化学的収率（ＲＣＹ）：４４％。放射化学的純度（ＲＣＰ）：９８％。
【０１０１】
ｅ）４−［５−（３−フルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド（ＨＰＬＣ標準）
【化２１】
2012502070.tif 000023
ジクロロメタン１０ｍＬ中のヒドロキシ誘導体化合物１ｂの６７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）へ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）４８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分後、水を添加し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その有機溶媒を蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：４０ｍｇ（６０％）
元素分析：
理論値：C 66.80、H 6.28、F 4.23、N 15.58
実測値：C 66.54、H 6.49、F 4.06、N 15.77
【０１０２】
実施例２
ａ）４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル）−アミド
【化２２】
2012502070.tif 000024
ジクロロメタン２０ｍＬ中の２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルアミン塩酸塩(ChemBridge社、サンディエゴ、米国)６２８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１．１３ｍＬ（６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン１０ｍＬ中のトリホスゲン２９７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。この反応混合液を、０℃で３０分間攪拌し、その後ジクロロメタン２０ｍＬ中の５−ブロモ−２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン０．７３ｇ（３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．５６ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）の混合液を添加した。０℃で１時間及び室温で一晩経過後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：０．８１ｇ（５６％）
元素分析：
理論値：C 57.75、H 4.21、Br 16.70、N 14.64
実測値：C 57.43、H 4.37、Br 16.11、N 14.45
【０１０３】
ｂ）４−［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル）−アミド
【化２３】
2012502070.tif 000025
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）９ｍＬ中のアリルアルコール０．２１ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中の９−ボラビシクロ−（３．３．１）−ノナン０．５Ｍ溶液１８ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合液を、０℃で更に１５分間、室温で５時間攪拌した（＝溶液Ａ）。
化合物２ａの０．７２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ  １０ｍＬ中に懸濁し、かつテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．３５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）及び３Ｍ炭酸カリウム水溶液４ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を添加した（＝懸濁液Ｂ）。
溶液Ａを、懸濁液Ｂに添加し、６５℃で一晩攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：８５ｍｇ（１２％）
元素分析：
理論値：C 68.25、H 5.95、N 15.31
実測値：C 68.05、H 6.12、N 15.20
【０１０４】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸３−｛２−［４−（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−プロピルエステル
【化２４】
2012502070.tif 000026
無水ピリジン３ｍＬ中のヒドロキシ誘導体２ｂの０．４６ｇ（１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、無水ピリジン２ｍＬ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。３０分間攪拌した後、この混合液を、蒸発乾固させ、かつその残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：４３４ｍｇ（７１％）
元素分析：
理論値：C 64.80、H 5.44、N 11.45、S 5.24
実測値：C 64.66、H 5.23、N 11.74、S 4.97
【０１０５】
ｄ）４−［５−（３−［Ｆ−１８］フルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル）−アミド
【化２５】
2012502070.tif 000027
トシラート前駆体２ｃを、無水ジメチルホルムアミド（１００μＬ）及びアセトニトリル（４００μＬ）中に溶解し、乾燥カリウム／クリプトフィックス／フッ化物錯体に添加した（上記参照）。この溶液を、１１０℃で６分間加熱し、その後室温で５分間冷却した。この溶液を、水で希釈し、最終容積１０ｍＬとし、かつＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020515)を通過させた。このカートリッジを、水（２０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により溶離させた。溶離された化合物を水で希釈し、５ｍＬを得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)を、固定相として使用した。水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の３／７混合液を、流量３ｍＬ／分の移動相として、使用した。
【０１０６】
この溶液を、水で希釈し、最終容積２０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)を通過させた。このカートリッジを、水（１０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をエタノール（０．５ｍＬ）により溶離させた。最終生成物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×４．６ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-E0)ＨＰＬＣカラム上で、アイソクラティックな水／アセトニトリル（２／８；ｖ／ｖ）混合液を、流量１ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣにより特徴決定した。
保持時間（ｔR）：４．１分。ＲＣＹ（ｄ．ｃ．）：３８％。ＲＣＰ：９７％。
【０１０７】
ｅ）４−［５−（３−フルオロ−プロピル）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル）−アミド（ＨＰＬＣ標準）
【化２６】
2012502070.tif 000028
ジクロロメタン１０ｍＬ中のヒドロキシ誘導体化合物２ｂの６９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）へ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）４８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分後、水を添加し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その有機溶媒を蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１５ｍｇ（２２％）
元素分析：
理論値：C 67.96、H 5.70、F 4.13、N 15.24
実測値：C 67.67、H 5.96、F 3.96、N 15.22
【０１０８】
実施例３
ａ）（３−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−酢酸ベンジルエステル
【化２７】
2012502070.tif 000029
グリシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸３０．４ｇ（９０ｍｍｏｌ）を、二相システムのジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に蒸発させた。
遊離アミン１３．０９ｇ（７９．２５ｍｍｏｌ）を得、これを更に精製することなく、引き続きのカップリング反応において使用した。
【０１０９】
ＴＨＦ  １５０ｍＬ及びトリエチルアミン１１ｍＬ（７９．２５ｍｍｏｌ）中の３−アセトキシ−安息香酸１４．２８ｇ（７９．２５ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液に、クロロギ酸イソブチル１１．３９ｍＬ（８７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を、この温度で更に１５分間維持した。その後この冷溶液へ、ＴＨＦ  ５０ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬ中のグリシンベンジルエステル１３．０９ｇ及びトリエチルアミン１１ｍＬ（７９．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、更に１５分間その温度を１０℃未満に維持し、その後室温とした。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：２４．６ｇ（９５％）。
元素分析：
理論値：C 66.05、H 5.23、N 4.28
実測値：C 65.84、H 5.43、N 4.16
【０１１０】
ｂ）（３−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−酢酸
【化２８】
2012502070.tif 000030
メタノール３００ｍＬ中のベンジルエステル３ａの１９．６４ｇ（６０ｍｍｏｌ）の溶液に、チャコール上に担持されたＰｄ（１０％）３ｇを添加し、この懸濁液を水素下、室温で一晩攪拌した。触媒を濾過除去し、溶媒を蒸発させた。
収量：１４．２ｇ（定量的）。
元素分析：
理論値：C 55.70、H 4.67、N 5.90
実測値：C 55.66、H 4.49、N 5.77
【０１１１】
ｃ）１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン
【化２９】
2012502070.tif 000031
ガラス器具は全て、１００℃で乾燥した。トルエン６０ｍＬ中のピペラジン４．３２ｇ（５０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）４５９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）４２３ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その後ＴＨＦ  ４０ｍＬ中の４−ベンジルオキシ−ブロモベンゼン１２ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、引き続きＴＨＦ中のナトリウムｔ−ブチラート６．５６ｇ（６８．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。
【０１１２】
この反応混合物を、３時間還流し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１２．２ｇ（４５．７％）。
元素分析：
理論値：C 76.09、H 7.51、N 10.44
実測値：C 75.91、H 7.76、N 10.20
【０１１３】
ｄ）酢酸３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−フェニルエステル
【化３０】
2012502070.tif 000032
ＴＨＦ  ７０ｍＬ及びトリエチルアミン０．４０ｍＬ（２．８７ｍｍｏｌ）中の（３−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−酢酸３ｂの６５４ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液へ、クロロギ酸イソブチル０．３９６ｍＬ（３．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を、この温度で更に１５分間維持した。その後この冷溶液へ、ＴＨＦ  ３０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬ中の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン３ｃの７４０ｍｇ及びトリエチルアミン１．７ｍＬ（１２．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、更に１５分間その温度を１０℃未満に維持し、その後室温とした。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３９０ｍｇ（３０％）。
元素分析：
理論値：C 68.98、H 6.00、N 8.62
実測値：C 69.09、H 5.81、N 8.42
【０１１４】
ｅ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−ヒドロキシ−ベンズアミド
【化３１】
2012502070.tif 000033
酢酸塩３ｄの２３０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール３０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。３Ｎ  ＮａＯＨ  １．５ｍＬを添加した後、この溶液を１時間攪拌し、そのｐＨがｐＨ７を下回るまで、氷酢酸を添加し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、エタノールから結晶化した。
収量：２００ｍｇ（９５％）。
元素分析：
理論値：C 70.10、H 6.11、N 9.43
実測値：C 69.88、H 6.27、N 9.20
【０１１５】
ｆ）トルエン−４−スルホン酸２−（３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−フェノキシ）−エチルエステル
【化３２】
2012502070.tif 000034
ＤＭＦ  １０ｍＬ中のＮ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−ヒドロキシ−ベンズアミド（３ｅ）８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム６２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び１，２ビス（トシルオキシ）エタン１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）(Aldrich社)を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：５６ｍｇ（４８％）。
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、Ｆ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１１６】
ｇ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（２−［Ｆ−１８］フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
【化３３】
2012502070.tif 000035
トシラート前駆体３ｆを、無水ジメチルホルムアミド（１００μＬ）及びアセトニトリル（４００μＬ）に溶解し、乾燥カリウム／クリプトフィックス／フッ化物錯体（前記参照）に添加した。この溶液を１１０℃で６分間加熱し、次に室温で５分間冷却した。この溶液を、水で希釈し、最終容積１０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020501)を通過させた。このカートリッジを、水（２０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により溶離させた。溶離された化合物を水で希釈し、５ｍＬを得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)を、固定相として使用した。水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の３／７混合液を、流量３ｍＬ／分で移動相として使用した。
【０１１７】
この溶液を水で希釈し、最終容積２０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)を通過させた。このカートリッジを、水（１０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をエタノール（０．５ｍＬ）により溶離させた。最終生成物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×４．６ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-E0)ＨＰＬＣカラム上で、アイソクラティックな水／アセトニトリル（２／８；ｖ／ｖ）混合液を、流量１ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣにより特徴決定した。保持時間（ｔR）：４．３分。ＲＣＹ（ｄ．ｃ．）：３８％。ＲＣＰ：９９％。
【０１１８】
ｈ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド（ＨＰＬＣ標準）
【化３４】
2012502070.tif 000036
ＤＭＦ  ５ｍＬ中のＮ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−ヒドロキシ−ベンズアミド（３ｅ）５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ブロモエタン(ABCR社、独国)１０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、６０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３０ｍｇ（５４％）。
元素分析：
理論値：C 68.42、H 6.15、F 3.86、N 8.55
実測値：C 68.17、H 6.28、F 3.64、N 8.71
【０１１９】
実施例４
ａ）酢酸３−｛２−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−フェニルエステル
【化３５】
2012502070.tif 000037
ＤＭＦ  １００ｍＬ中の（３−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−酢酸（３ｂ）３．４３ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）及び１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン(Aldrich社)２．０ｇ（９．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）５．０ｇ（９．６５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン５ｍＬを添加し、かつこの反応混合液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１．２ｇ（２９．２％）。
元素分析：
理論値：C 59.15、H 5.20、N 13.14
実測値：C 59.38、H 5.01、N 13.25
【０１２０】
ｂ）酢酸３−｛２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−フェニルエステル
【化３６】
2012502070.tif 000038
メタノール／ジクロロメタン（１：１）５０ｍＬ中のニトロ化合物４ａ  ８５３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液へ、触媒量のチャコール上に担持されたＰｄ（１０％）を添加し、この懸濁液を、水素下、室温で一晩攪拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。
収量：７９５ｍｇ（定量的）。この生成物は、更に精製することなく次工程において使用した。
【０１２１】
ｃ）酢酸３−｛２−［４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−フェニルエステル
【化３７】
2012502070.tif 000039
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の酢酸３−｛２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−フェニルエステル（４ｂ）  ３９６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び安息香酸１３４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ５９０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．３５ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：０．３１ｇ（６２．１％）。
元素分析：
理論値：C 67.19、H 5.64、N 11.19
実測値：C 66.94、H 5.88、N 11.02
【０１２２】
ｄ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−ヒドロキシ−ベンズアミド
【化３８】
2012502070.tif 000040
酢酸塩４ｃの２３５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール３０ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。３Ｎ  ＮａＯＨ  １．５ｍＬの添加後、この溶液を１時間攪拌し、そのｐＨがｐＨ７を下回るまで氷酢酸を添加し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をエタノールから結晶化した。
収量：１７７ｍｇ（８２％）。
元素分析：
理論値：C 68.11、H 5.72、N 12.22
実測値：C 67.91、H 5.60、N 12.00
【０１２３】
ｅ）トルエン−４−スルホン酸２−（３−｛２−［４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−フェノキシ）−エチルエステル
【化３９】
2012502070.tif 000041
ＤＭＦ  １０ｍＬ中のＮ−｛２−［４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−ヒドロキシ−ベンズアミド（４ｄ）８３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム６２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び１，２ビス（トシルオキシ）エタン(Aldrich社)１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。室温で一晩攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：６０ｍｇ（５１％）。
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、かつＦ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１２４】
ｆ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（２−［Ｆ−１８］フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
【化４０】
2012502070.tif 000042
トシラート前駆体４ｅを、無水ジメチルホルムアミド（１００μＬ）及びアセトニトリル（４００μＬ）中に溶解し、乾燥カリウム／クリプトフィックス／フッ化物錯体（前記参照）に添加した。この溶液を、１１０℃で６分間加熱し、その後室温で５分間冷却した。この溶液を、水で希釈し、最終容積１０ｍＬとし、かつＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020515)を通過させた。このカートリッジを、水（２０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により溶離させた。溶離された化合物を水で希釈し、５ｍＬを得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)を、固定相として使用した。水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の３／７混合液を、流量３ｍＬ／分の移動相として、使用した。
【０１２５】
この溶液を、水で希釈し、最終容積２０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)を通過させた。このカートリッジを、水（１０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をエタノール（０．５ｍＬ）により溶離させた。最終生成物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×４．６ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-E0)ＨＰＬＣカラム上で、アイソクラティックな水／アセトニトリル（２／８；ｖ／ｖ）混合液を、流量１ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣにより特徴決定した。保持時間（ｔR）：４．１分。ＲＣＹ  （ｄ．ｃ．）：３２％。ＲＣＰ：９９％。
【０１２６】
ｇ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド（ＨＰＬＣ標準）
【化４１】
2012502070.tif 000043
ＤＭＦ  ５ｍＬ中のＮ−｛２−［４−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−ヒドロキシ−ベンズアミド（４ｄ）５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ブロモエタン(ABCR社、独国)１０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３４ｍｇ（６２％）。
元素分析：
理論値：C 66.65、H 5.79、F 3.77、N 11.10
実測値：C 66.43、H 5.89、F 3.41、N 11.31
【０１２７】
実施例５
ａ）トルエン−４−スルホン酸２−｛２−［２−（３−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステル
【化４２】
2012502070.tif 000044
ＤＭＦ  １０ｍＬ中のＮ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−ヒドロキシ−ベンズアミド（３ｅ）８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム６２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及びジ−ｐ−トルエンスルホン酸トリ（エチレングリコール）(Aldrich社)１２４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、６０℃で３時間加熱した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：５４ｍｇ（４１％）。
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、かつＦ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１２８】
ｂ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−｛２−［２−（２−［Ｆ−１８］フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−ベンズアミド
【化４３】
2012502070.tif 000045
トシラート前駆体５ａを、無水ジメチルホルムアミド（１００μＬ）及びアセトニトリル（４００μＬ）中に溶解し、乾燥カリウム／クリプトフィックス／フッ化物錯体（前記参照）に添加した。この溶液を、１１０℃で６分間加熱し、その後室温で５分間冷却した。この溶液を、水で希釈し、最終容積１０ｍＬとし、かつＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020515)を通過させた。このカートリッジを、水（２０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により溶離させた。溶離された化合物を水で希釈し、５ｍＬを得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)を、固定相として使用した。水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の３／７混合液を、流量３ｍＬ／分の移動相として、使用した。
【０１２９】
この溶液を、水で希釈し、最終容積２０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)を通過させた。このカートリッジを、水（１０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をエタノール（０．５ｍＬ）により溶離させた。最終生成物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×４．６ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-E0)ＨＰＬＣカラム上で、アイソクラティックな水／アセトニトリル（２／８；ｖ／ｖ）混合液を、流量１ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣにより特徴決定した。保持時間（ｔR）：４．２分。ＲＣＹ  （ｄ．ｃ．）：４２％。ＲＣＰ：９９％。
【０１３０】
ｃ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−ベンズアミド（ＨＰＬＣ標準）
【化４４】
2012502070.tif 000046
トシラート前駆体５ａの７３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２ｍＬ中に溶解した。アセトニトリル１ｍＬ中のフッ化カリウム６．８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及びクリプトフィックス４４．４ｍｇを添加し、１００℃で１０分間インキュベーションした。この反応を、分析用ＨＰＬＣによりチェックした。この反応が完了した後、混合物を蒸発させ、かつ残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：２８ｍｇ（４９％）。
元素分析：
理論値：C 66.31、H 6.61、F 3.28、N 7.25
実測値：C 66.07、H 6.73、F 3.11、N 7.38
【０１３１】
実施例６
ａ）酢酸４−｛４−［４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチリル｝−フェニルエステル
【化４５】
2012502070.tif 000047
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の４−（４−アセトキシフェニル）−４−オキソ酪酸(Arch. Pharm.社(ワインハイム、独国) 284；292(1951))１．１８ｇ（５ｍｍｏｌ）及び１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン(Aldrich社)１．０４ｇ（５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．７１ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）及びヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）１．９ｇ（５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合液を、室温で４時間攪拌し、その後溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１．５３ｇ（７２％）。
元素分析：
理論値：C 62.11、H 5.45、N 9.88
実測値：C 61.89、H 5.54、N 9.61
【０１３２】
ｂ）酢酸４−｛４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチリル｝−フェニルエステル
【化４６】
2012502070.tif 000048
メタノール／ＤＭＦ（３：１）５０ｍＬ中のニトロ化合物６ａの８５１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液へ、触媒量のチャコール上に担持されたＰｄ（１０％）を添加し、この懸濁液を、水素下、室温で一晩攪拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。
収量：７９１ｍｇ（定量的）。この生成物は、更に精製することなく次工程において使用した。
【０１３３】
ｃ）酢酸４−［４−（４−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチリル］−フェニルエステル
【化４７】
2012502070.tif 000049
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の酢酸  ４−｛４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチリル｝−フェニルエステル（６ｂ）３９５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び２−ナフタレンカルボン酸(Aldrich社)１９０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ５９０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．３５ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３７４ｍｇ（６８％）。
元素分析：
理論値：C 72.12、H 5.69、N 7.65
実測値：C 72.30、H 5.61、N 7.42
【０１３４】
ｄ）ナフタレン−２−カルボン酸（４−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド
【化４８】
2012502070.tif 000050
酢酸塩６ｃの２４２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を、エタノール／ＤＭＦ（１：１）３０ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。２Ｎ  ＮａＯＨ  ２．２ｍＬの添加後、この溶液を３０分間攪拌し、次にそのｐＨがｐＨ７を下回るまで氷酢酸を添加し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水から結晶化し、真空下４０℃で乾燥した。
収量：２２３ｍｇ（定量的）。
元素分析：
理論値：C 73.35、H 5.76、N 8.28
実測値：C 73.10、H 5.91、N 8.25
【０１３５】
ｅ）トルエン−４−スルホン酸２−｛４−［４−（４−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチリル］−フェノキシ｝−エチルエステル
【化４９】
2012502070.tif 000051
ＤＭＦ  １０ｍＬ中のナフタレン−２−カルボン酸（４−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド（６ｄ）９１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム６２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び１，２ビス（トシルオキシ）エタン(Aldrich社)１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：５７ｍｇ（４６％）。
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、かつＦ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１３６】
ｆ）ナフタレン−２−カルボン酸［４−（４−｛４−［４−（２−［Ｆ−１８］フルオロ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブチリル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化５０】
2012502070.tif 000052
トシラート前駆体６ｅを、無水ジメチルホルムアミド（１００μＬ）及びアセトニトリル（４００μＬ）中に溶解し、乾燥カリウム／クリプトフィックス／フッ化物錯体（前記参照）に添加した。この溶液を、１１０℃で６分間加熱し、その後室温で５分間冷却した。この溶液を、水で希釈し、最終容積１０ｍＬとし、かつＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020515)を通過させた。このカートリッジを、水（２０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により溶離させた。溶離された化合物を水で希釈し、５ｍＬを得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)を、固定相として使用した。水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の３／７混合液を、流量３ｍＬ／分の移動相として、使用した。
【０１３７】
この溶液を、水で希釈し、最終容積２０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)を通過させた。このカートリッジを、水（１０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をエタノール（０．５ｍＬ）により溶離させた。最終生成物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×４．６ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-E0)ＨＰＬＣカラム上で、アイソクラティックな水／アセトニトリル（２／８；ｖ／ｖ）混合液を、流量１ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣにより特徴決定した。保持時間（ｔR）：５．６分。ＲＣＹ  （ｄ．ｃ．）：３５％。ＲＣＰ：９８％。
【０１３８】
実施例７
ａ）酢酸４−［４−（４−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチリル］−フェニルエステル
【化５１】
2012502070.tif 000053
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の酢酸４−｛４−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−ブチリル｝−フェニルエステル（６ｂ）３９５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び１−ナフタレンカルボン酸(Aldrich社)１９０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ  ５９０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．３５ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を添加し、かつこの反応混合液を、室温で攪拌した。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３３６ｍｇ（６１％）。
元素分析：
理論値：C 72.12、H 5.69、N 7.65
実測値：C 71.94、H 5.77、N 7.59
【０１３９】
ｂ）ナフタレン−１−カルボン酸（４−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド
【化５２】
2012502070.tif 000054
酢酸塩７ａの２４２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を、エタノール／ＤＭＦ（１：１）３０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。２Ｎ  ＮａＯＨ  ２．２ｍＬを添加した後、この溶液を３０分間攪拌し、次にそのｐＨがｐＨ７を下回るまで、氷酢酸を添加し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水から結晶化し、真空下４０℃で乾燥した。
収量：２２３ｍｇ（定量的）。
元素分析：
理論値：C 73.35、H 5.76、N 8.28
実測値：C 73.21、H 5.62、N 8.11
【０１４０】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸２−｛４−［４−（４−｛４−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−ブチリル］−フェノキシ｝−エチルエステル
【化５３】
2012502070.tif 000055
ＤＭＦ  １０ｍＬ中のナフタレン−１−カルボン酸（４−｛４−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド（７ｂ）  ９１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム６２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び１，２ビス（トシルオキシ）エタン(Aldrich社)１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：６３ｍｇ（５１％）。
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、かつＦ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１４１】
ｄ）ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−｛４−［４−（２−［Ｆ−１８］フルオロ−エトキシ）−フェニル］−４−オキソ−ブチリル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化５４】
2012502070.tif 000056
トシラート前駆体７ｃを、無水ジメチルホルムアミド（１００μＬ）及びアセトニトリル（４００μＬ）中に溶解し、乾燥カリウム／クリプトフィックス／フッ化物錯体（前記参照）に添加した。この溶液を、１１０℃で６分間加熱し、その後室温で５分間冷却した。この溶液を、水で希釈し、最終容積１０ｍＬとし、かつＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020515)を通過させた。このカートリッジを、水（２０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により溶離させた。溶離された化合物を水で希釈し、５ｍＬを得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)を、固定相として使用した。水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の３／７混合液を、流量３ｍＬ／分の移動相として、使用した。
【０１４２】
この溶液を、水で希釈し、最終容積２０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)を通過させた。このカートリッジを、水（１０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をエタノール（０．５ｍＬ）により溶離させた。最終生成物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×４．６ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-E0)ＨＰＬＣカラム上で、アイソクラティックな水／アセトニトリル（２／８；ｖ／ｖ）混合液を、流量１ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣにより特徴決定した。保持時間（ｔR）：６．０分。ＲＣＹ  （ｄ．ｃ．）：３２％。ＲＣＰ：９７％。
【０１４３】
実施例８
ａ）酢酸４−｛４−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソブチリル｝−フェニルエステル
【化５５】
2012502070.tif 000057
ＴＨＦ  ７０ｍＬ及びトリエチルアミン０．４０ｍＬ（２．８７ｍｍｏｌ）中の４−（４−アセトキシフェニル）−４−オキソ酪酸(Arch. Pharm.社(ワインハイム、独国) 284； 292 (1951))６５２ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液へ、クロロギ酸イソブチル０．３９６ｍＬ（３．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を更に１５分間この温度で維持した。次にこの冷溶液へ、ＴＨＦ  ３０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬ中の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン３ｃ  ７４０ｍｇ及びトリエチルアミン１．７ｍＬ（１２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その温度を１０℃未満に更に１５分間維持し、その後室温とした。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、かつ残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：２１９ｍｇ（４５％）。
元素分析：
理論値：C 71.59、H 6.21、N 5.76
実測値：C 71.33、H 6.46、N 5.60
【０１４４】
ｂ）１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ブタン−１，４−ジオン
【化５６】
2012502070.tif 000058
酢酸塩８ａの２２９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール３０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。３Ｎ  ＮａＯＨ  １．５ｍＬの添加後、この溶液を１時間攪拌し、そのｐＨがｐＨ７を下回るまで、氷酢酸を添加し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をエタノールから結晶化した。
収量：１８６ｍｇ（８９％）。
元素分析：
理論値：C 72.95、H 6.35、N 6.30
実測値：C 72.78、H 6.27、N 6.41
【０１４５】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸２−（４−｛４−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソブチリル｝−フェノキシ）−エチルエステル
【化５７】
2012502070.tif 000059
ＤＭＦ  １０ｍＬ中の１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ブタン−１，４−ジオン（８ｂ）８０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム６２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び１，２ビス（トシルオキシ）エタン(Aldrich社)１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：６０ｍｇ（５２％）。
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、かつＦ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１４６】
ｄ）１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−［４−（２−［Ｆ−１８］フルオロ−エトキシ）−フェニル］−ブタン−１，４−ジオン
【化５８】
2012502070.tif 000060
トシラート前駆体８ｃを、無水ジメチルホルムアミド（１００μＬ）及びアセトニトリル（４００μＬ）中に溶解し、乾燥カリウム／クリプトフィックス／フッ化物錯体（前記参照）に添加した。この溶液を、１１０℃で６分間加熱し、その後室温で５分間冷却した。この溶液を、水で希釈し、最終容積１０ｍＬとし、かつＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020515)を通過させた。このカートリッジを、水（２０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により溶離させた。溶離された化合物を水で希釈し、５ｍＬを得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)を、固定相として使用した。水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の３／７混合液を、流量３ｍＬ／分の移動相として、使用した。
【０１４７】
この溶液を、水で希釈し、最終容積２０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)を通過させた。このカートリッジを、水（１０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をエタノール（０．５ｍＬ）により溶離させた。最終生成物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×４．６ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-E0)ＨＰＬＣカラム上で、アイソクラティックな水／アセトニトリル（２／８；ｖ／ｖ）混合液を、流量１ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣにより特徴決定した。保持時間（ｔR）：４．７分。ＲＣＹ  （ｄ．ｃ．）：４５％。ＲＣＰ：９９％。
【０１４８】
実施例９
ａ）酢酸３−［２−（４−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−フェニルエステル
【化５９】
2012502070.tif 000061
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の酢酸３−｛２−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−フェニルエステル（４ｂ）３９６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び２−ナフタレンカルボン酸(Aldrich社)１９０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ５９０ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．３５ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を添加し、かつこの反応混合液を、室温で攪拌した。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：０．２５ｇ（４３．９％）。
元素分析：
理論値：C 69.80、H 5.49、N 10.18
実測値：C 69.55、H 5.61、N 10.03
【０１４９】
ｂ）ナフタレン−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド
【化６０】
2012502070.tif 000062
酢酸塩９ａの２４０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を、エタノール／ＤＭＦ（１：１）３０ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。２Ｎ  ＮａＯＨ  ２．２ｍＬの添加後、この溶液を３０分間攪拌し、次にそのｐＨがｐＨ７を下回るまで、氷酢酸を添加し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水から結晶化し、真空中で４０℃で乾燥した。
収量：２２０ｍｇ（定量的）。
元素分析：
理論値：C 70.85、H 5.55、N 11.02
実測値：C 70.53、H 5.77、N 10.85
【０１５０】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸２−｛３−［２−（４−｛４−［（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−フェノキシ｝−エチルエステル
【化６１】
2012502070.tif 000063
ＤＭＦ  １０ｍＬ中のナフタレン−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド（９ｂ）９２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム６２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及び１，２ビス（トシルオキシ）エタン(Aldrich社)１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：５８ｍｇ（４６％）。
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、かつＦ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１５１】
ｄ）ナフタレン−２−カルボン酸［４−（４−｛２−［３−（２−［Ｆ−１８］フルオロ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化６２】
2012502070.tif 000064
トシラート前駆体９ｃを、無水ジメチルホルムアミド（１００μＬ）及びアセトニトリル（４００μＬ）中に溶解し、乾燥カリウム／クリプトフィックス／フッ化物錯体（前記参照）に添加した。この溶液を、１１０℃で６分間加熱し、その後室温で５分間冷却した。この溶液を、水で希釈し、最終容積１０ｍＬとし、かつＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT020515)を通過させた。このカートリッジを、水（２０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をアセトニトリル（３ｍＬ）により溶離させた。溶離された化合物を水で希釈し、５ｍＬを得、これを分取ＨＰＬＣ精製に供した。Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×１０ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-N0)を、固定相として使用した。水（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）の３／７混合液を、流量３ｍＬ／分の移動相として、使用した。
【０１５２】
この溶液を、水で希釈し、最終容積２０ｍＬとし、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)を通過させた。このカートリッジを、水（１０ｍｌ）ですすぎ、本化合物をエタノール（０．５ｍＬ）により溶離させた。最終生成物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ５μ  Ｃ１８  １１０Å、２５０×４．６ｍｍ(Phenomenex社、00G-4435-E0)ＨＰＬＣカラム上で、アイソクラティックな水／アセトニトリル（２／８；ｖ／ｖ）混合液を、流量１ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣにより特徴決定した。保持時間（ｔR）：４．６分。ＲＣＹ  （ｄ．ｃ．）：３９％。ＲＣＰ：９９％。
【０１５３】
ｅ）ナフタレン−２−カルボン酸［４−（４−｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（ＨＰＬＣ−標準）
【化６３】
2012502070.tif 000065
ＤＭＦ  ５ｍＬ中のナフタレン−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド（９ｂ）５６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ブロモエタン(ABCR社、独国)１０μＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジメチルスルホキシドに溶かし、水／アセトニトリル勾配を使用し、ＲＰ−１８上で２回クロマトグラフィーにかけた。
収量：２４ｍｇ（４０％）。
元素分析：
理論値：C 69.30、H 5.63、F 3.43、N 10.10
実測値：C 69.15、H 5.81、F 3.22、N 10.28
【０１５４】
実施例１０
ａ）｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2012502070.tif 000066
ＴＨＦ  ８００ｍＬ及びトリエチルアミン８ｍＬ（５７．７１ｍｍｏｌ）中のｔ−ブトキシカルボニル−グリシン(Aldrich社)７．７ｇ（４３．９７ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液に、クロロギ酸イソブチル５．７５ｍＬ（４３．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を、この温度で更に１５分間維持した。次にこの冷溶液へ、ＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１）３００ｍＬ中の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン（３ｃ）１１．８ｇ及びトリエチルアミン２９ｍＬ（２１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その温度を、１０℃未満に更に１５分間維持し、次に室温とした。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、かつ残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を、水性炭酸ナトリウム、水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液により連続して洗浄し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後蒸発させた。この残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１５．５１ｇ（８２．９％）。
元素分析：
理論値：C 67.74、H 7.34、N 9.87
実測値：C 67.33、H 7.47、N 9.62
【０１５５】
ｂ）２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル−アンモニウムクロリド
【化６５】
2012502070.tif 000067
｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ａ）１７．０ｇ（３９．９５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ  ３００ｍＬ中で懸濁し、かつ室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空中４０℃で乾燥した。
収量：１４．５ｇ（定量的）。この生成物は、更に精製することなく次工程において使用した。
【０１５６】
ｃ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−ブロモ−ニコチンアミド
【化６６】
2012502070.tif 000068
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の２−ブロモ−５−ピリジンカルボン酸(Aldrich社）２０２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び２−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル−アンモニウムクロリド（１０ｂ）３９８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ６２４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．６１ｍＬを添加し、この反応混合液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１８３ｍｇ（３５．９％）。
元素分析：
理論値：C 58.95、H 4.95、Br 15.69、N 11.00
実測値：C 58.66、H 5.18、Br 15.20、N 11.36
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、かつＦ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１５７】
ｄ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−フルオロ−ニコチンアミド
【化６７】
2012502070.tif 000069
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の２−フルオロ−５−ピリジンカルボン酸(Aldrich社)１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び２−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル−アンモニウムクロリド（１０ｂ）３９８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ６２４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．６１ｍＬを添加し、この反応混合液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３０２ｍｇ（６７．３％）。
元素分析：
理論値：C 66.95、H 5.62、F 4.24、N 12.49
実測値：C 66.84、H 5.97、F 3.95、N 12.52
【０１５８】
ｅ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−６−［Ｆ−１８］−フルオロ−ニコチンアミド
【化６８】
2012502070.tif 000070
水性［18Ｆ］フッ化物（５．１ＧＢｑ）を、ＱＭＡカートリッジ(Waters社、Sep Pak Light QMA、部品番号：WAT023525)上に捕獲し、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル（５ｍｌ）中へ、ＭｅＣＮ  ０．９５ｍｌ中Ｋ2.2.2  ５ｍｇ＋水５０μｌ中Ｋ2ＣＯ3  １ｍｇにより溶離させた。この溶媒を、１２０℃で１０分間、窒素流れ下で加熱することにより、除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、前述のように蒸発させた。無水ＤＭＳＯ  ７００μｌ中の前駆体１０ｃ（５ｍｇ）の溶液を添加した。１８０℃で３０分間加熱した後、粗反応混合物を総容積まで水で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した：ＡＣＥ  ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ、Advanced Chromatography Technologies社；カタログ番号：ACE 321-2510；アイソクラチック、０．１％トリフルオロ酢酸中３５％アセトニトリル、流量：４ｍｌ／分；ｔR＝１８分。収集されたＨＰＬＣ画分を、水４０ｍｌで希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)上に固定し、これを水５ｍｌで洗浄し、エタノール１ｍｌで溶離し、生成物１０１５ＭＢｑを送り出した（３６％、減衰補正；放射化学的純度＞９９％）。所望の生成物を、分析用ＨＰＬＣ：Agilent社 ZORBAX 300SB-C18 250×4.6mm；5μm Agilent社；PN 880995-902上での、非−放射性Ｆ−１９フルオロ標準との同時注入により、特徴付けた；Ａ）：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ）：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、０分〜１０分、３５％Ｂ；１０分〜１０分３０秒、３５％Ｂから１００％Ｂ；１ｍＬ／分（ｔR＝７．６分）、ＲＣＰ：９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１５９】
実施例１１
ａ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−ブロモ−イソニコチンアミド
【化６９】
2012502070.tif 000071
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸(Alfa社）２０２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び２−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル−アンモニウムクロリド（１０ｂ）３９８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ６２４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．６１ｍＬを添加し、この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を収集し、酢酸エチルから再結晶化した。
収量：１６５ｍｇ（３２．４％）。
元素分析：
理論値：C 58.95、H 4.95、Br 15.69、N 11.00
実測値：C 58.32、H 5.09、Br 15.11、N 10.73
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、かつＦ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１６０】
ｂ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フルオロ−イソニコチンアミド
【化７０】
2012502070.tif 000072
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の２−フルオロ−４−ピリジンカルボン酸(Aldrich社)１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び２−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル−アンモニウムクロリド（１０ｂ）３９８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ６２４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．６１ｍＬを添加し、この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３２６ｍｇ（７２．７％）。
元素分析：
理論値：C 66.95、H 5.62、F 4.24、N 12.49
実測値：C 66.58、H 5.81、F 4.03、N 12.68
【０１６１】
ｃ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［Ｆ−１８］−フルオロ−イソニコチンアミド
【化７１】
2012502070.tif 000073
水性［18Ｆ］フッ化物（４．９ＧＢｑ）を、ＱＭＡカートリッジ(Waters社、Sep Pak Light QMA、部品番号：WAT023525)上に捕獲し、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル（５ｍｌ）中へ、ＭｅＣＮ  ０．９５ｍｌ中Ｋ2.2.2  ５ｍｇ＋水５０μｌ中Ｋ2ＣＯ3  １ｍｇにより溶離させた。この溶媒を、１２０℃で１０分間、窒素流れ下で加熱することにより、除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、前述のように蒸発させた。無水ＤＭＳＯ  ７００μｌ中の前駆体１１ａ（５ｍｇ）の溶液を添加した。１８０℃で３０分間加熱した後、粗反応混合物を総容積５ｍＬまで水で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した：ＡＣＥ  ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ、Advanced Chromatography Technologies社；カタログ番号：ACE 321-2510；アイソクラチック、０．１％トリフルオロ酢酸中３５％アセトニトリル、流量：４ｍｌ／分；ｔR＝１８分。収集されたＨＰＬＣ画分を、水４０ｍｌで希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)上に固定し、これを水５ｍｌで洗浄し、エタノール１ｍｌで溶離し、生成物１２９３ＭＢｑを送り出し（４４％、減衰補正）、これは分析用ＨＰＬＣ：Agilent社 ZORBAX 300SB-C18 50×4.6mm；5μm Agilent社；PN 880995-902を使用する、非−放射性Ｆ−１９フルオロ標準との同時注入により、特徴付け、かつ再確認した；Ａ）：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ）：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、０分〜１０分、３５％Ｂ；１０分〜１０分３０秒、３５％Ｂから１００％Ｂ；１ｍＬ／分（ｔR＝７．５分）、ＲＣＰ：＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１６２】
実施例１２
ａ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−ブロモ−ニコチンアミド
【化７２】
2012502070.tif 000074
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の２−ブロモ−ニコチン酸(Aldrich社)２０２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び２−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル−アンモニウムクロリド（１０ｂ）３９８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ６２４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．６１ｍＬを添加し、この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：２１０ｍｇ（４１．２％）。
元素分析：
理論値：C 58.95、H 4.95、Br 15.69、N 11.00
実測値：C 59.11、H 4.75、Br 15.39、N 11.03
この化合物は、ＨＰＬＣにより純度＞９５％を有し、かつＦ−１８標識化の前駆体として適している。
【０１６３】
ｂ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フルオロ−ニコチンアミド
【化７３】
2012502070.tif 000075
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の２−フルオロ−ニコチン酸(Aldrich社)１４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び２−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル−アンモニウムクロリド（１０ｂ）３９８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ６２４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．６１ｍＬを添加し、この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３２６ｍｇ（７２．７％）。
元素分析：
理論値：C 66.95、H 5.62、F 4.24、N 12.49
実測値：C 66.71、H 5.79、F 3.88、N 12.30
【０１６４】
ｃ）Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［Ｆ−１８］−フルオロ−ニコチンアミド
【化７４】
2012502070.tif 000076
水性［18Ｆ］フッ化物（７ＧＢｑ）を、ＱＭＡカートリッジ(Waters社、Sep Pak Light QMA、部品番号：WAT023525)上に捕獲し、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル（５ｍｌ）中へ、ＭｅＣＮ  ０．９５ｍｌ中Ｋ2.2.2  ５ｍｇ＋水５０μｌ中Ｋ2ＣＯ3  １ｍｇにより溶離させた。その溶媒を、１２０℃で１０分間、窒素流れ下で加熱することにより、除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、前述のように蒸発させた。無水ＤＭＳＯ  ７００μｌ中の前駆体１２ａ（５ｍｇ）の溶液を添加した。１８０℃で３０分間加熱した後、粗反応混合物を、総容積５ｍＬまで水で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した：ＡＣＥ  ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ、Advanced Chromatography Technologies社；カタログ番号：ACE 321-2510；アイソクラチック、０．１％トリフルオロ酢酸中３５％アセトニトリル、流量：４ｍｌ／分；ｔR＝１９分。収集されたＨＰＬＣ画分を、水４０ｍｌで希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｌｉｇｈｔ  Ｃ１８カートリッジ(Waters社、WAT023501)上に固定し、これを水５ｍｌで洗浄し、エタノール１ｍｌで溶離し、生成物２０１５ＭＢｑを送り出し（４９％、減衰補正）、これは分析用ＨＰＬＣ：Agilent ZORBAX 300SB-C18 50×4.6mm；5μm Agilent；PN 880995-902を使用する、非−放射性Ｆ−１９フルオロ標準との同時注入により、特徴付け、かつ再確認した；Ａ）：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ）：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、０分〜１０分、３５％Ｂ；１０分〜１０分３０秒、３５％Ｂから１００％Ｂ；１ｍＬ／分（ｔR＝７．８分）、ＲＣＰ：＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１６５】
実施例１３：生物学的データ
ａ）方法
ヒト脳ホモジネートを使用する結合試験
トリチウム標識されたアミロイドリガンドとの競合アッセイを、９６−ウェルプレート(Greiner bio-one社；カタログ番号651201；ロット番号06260130)において、ＡＤ患者由来の脳ホモジネートを使用し行った。ホモジネートは、ＡＤ患者の灰白質及び白質を含む解離した前頭皮質を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズすることにより(Ultra-Turrax、設定２、３０秒間、２４０００ｒｐｍ）調製した。このホモジネートは、濃度１００ｍｇ湿組織／ｍｌとし、３００μｌアリコートに分割し、−８０℃で貯蔵した。
【０１６６】
様々な濃度の標識されない被験物質を、ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡ中で、１００μｇ／ｍｌホモジネート及び１０ｎＭトリチウム標識されたリガンドと共に（最終容積２００μｌ）、室温で３時間インキュベーションした。引き続き、この結合混合物を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６収集器(Packard社)を使用し、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルター（ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡで湿らせたもの）を通して濾過した。その後フィルターを、ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡで２回洗浄し、かつシンチレーター４０μｌを各ウェルに添加し、その後結合した放射活性を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ装置(Perkin Elmer社)を用いて測定した。非特異的結合は、この反応混合物へ、トリチウム標識されたリガンドの１０００倍のアクセス(access of 1000x)を添加することにより、評価した。最後にＩＣ５０値を、好適な解析ソフトウェアの助けを借りて算出した。
【０１６７】
オートラジオグラフィー解析
アルツハイマー型認知症患者、前頭側頭型認知症患者及び年齢が合致した対照からの前頭葉の新鮮凍結切片に加え、パラフィン包埋切片を、本試験に使用した。
クライオスタット(Leica社、独国)上で厚さ１８μｍにスライスした凍結切片、及び滑走式ミクロトーム(Leica社)上で厚さ６μｍにスライスしたパラフィン切片を、スライドガラス(Superfrost Plus, Fa.Menzel社, ブラウンシュバイク、独国)上に搭載した。凍結切片は、−２０℃で数晩にわたりスライドに接着させた。パラフィン切片は、慣習的組織学的方法を用いて、脱パラフィンした。結合試験のために、切片を、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．４、０．１％（ＢＳＡ）中に希釈された、１０Ｂｑ／μｌのＦ−１８標識された被験化合物（２００〜３００μｌ／スライド）と一緒に、室温で１．５時間、加湿チャンバー内でインキュベーションした。ブロック試験のために、このインキュベーション混合物に、非標識の被験物質の１０００倍アクセスを添加した。ハイブリダイゼーション後、切片を、Ｈｅｐｅｓ緩衝液、０．１％ＢＳＡにより４回（又は代わりに４０％エタノールで２回）洗浄し、最後に蒸留水に１０秒間２回浸した。風乾した切片を、造影プレートに曝し、シグナルを放射線画像解析装置(Fuji BAS5000)により検出した。
【０１６８】
生体内分布
生体内分布試験及び排泄試験は、雄のＮＭＲＩマウス（体重約３０ｇ；１時点につき動物３匹）で行った。これらの動物は、通常の実験室条件下、温度２２±２℃及び１２時間の暗／明リズムで飼育した。飼料及び水は、自由に摂取させた。試験開始前少なくとも３日間の馴化期間の間に、動物は、臨床的に試験し、異常な臨床徴候が存在しないことを確認した。本被験化合物の１００μｌ中約１５０ｋＢｑの尾静脈からの静脈内注射の２、５、３０、６０、２４０分後に、尿及び糞便を定量的に収集した。同時点で、動物を、イソフルラン麻酔下で断頭により屠殺し、以下の臓器及び組織を、γ線カウンターを使用する放射活性測定のために摘出した：脾臓、肝臓、腎臓、肺、大腿、心臓、脳、脂肪、甲状腺、筋肉、皮膚、血液、尾部、胃（内容物なし）、精巣、腸（内容物なし）、膵臓、副腎、及び生体残存部。解析のために、組織重量当たりの注射された投与量の減衰補正率（％ＩＤ／ｇ±標準偏差）を算出した。
【０１６９】
ｂ）結果
【表１】
2012502070.tif 000077
【０１７０】
オートラジオグラフィー
図１は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及びＡβプラークを伴わない対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭型認知症）の皮質由来の凍結切片への３ｇの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【０１７１】
【表２】
2012502070.tif 000078
【０１７２】
オートラジオグラフィー
図２は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及びＡβプラークを伴わない対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭型認知症）の皮質由来の凍結切片への実施例１０ｅの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【０１７３】
【表３】
2012502070.tif 000079
【０１７４】
オートラジオグラフィー
図３は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及びＡβプラークを伴わない対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭型認知症）の皮質由来の凍結切片への実施例１１ｃの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【０１７５】
【表４】
2012502070.tif 000080
【０１７６】
オートラジオグラフィー
図４は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及びＡβプラークを伴わない対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭型認知症）の皮質由来の凍結切片への実施例１２ｃの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【０１７７】
選択された化合物のＩＣ５０値
図５は、ＡＤ患者由来の脳ホモジネートを使用する競合アッセイにおいて測定された、選択された化合物の［ｎＭ］でのＩＣ５０値を示す。
【０１７８】
実施例１４
ａ）５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ピリジン
【化７５】
2012502070.tif 000081
ＤＭＦ  ４００ｍＬ中の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン１０．０ｇ（５７．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、臭化ベンジル１４．７５ｇ（８６．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２３．８２ｇ（１７２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、６０℃で６時間及び室温で一晩攪拌した。この懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１４．８２ｇ（９６．７％）。
MS(ESIpos)：m/z=264, 266 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CHCl3-d): δ [ppm]=5.10 (s, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.32-7.47 (m, 6H), 8.14 (d, 1H)。
【０１７９】
ｂ）１−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
【化７６】
2012502070.tif 000082
ガラス製品は全て、１００℃で乾燥した。トルエン１８０ｍＬ中のピペラジン５．２７ｇ（６１．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）  ５６１ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）５２０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。その後ＴＨＦ中の５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ピリジン（実施例１４ａ）１４．７ｇ（５５．６６ｍｍｏｌ）の溶液、引き続きＴＨＦ中のナトリウムｔ−ブチラート８．０２ｇ（８３．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。この反応混合物を、６時間還流し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：７．１２ｇ（４７．０％）。
MS (ESIpos)：m/z=270 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CHCl3-d): δ [ppm]=2.97-3.07 (m, 4H), 3.36-3.46 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.29-7.48 (m, 5H), 8.00 (d, 1H)。
【０１８０】
ｃ）（２−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７７】
2012502070.tif 000083
ＴＨＦ  ５００ｍＬ及びトリエチルアミン（３５．８７ｍｍｏｌ）５ｍＬ中のｔ−ブトキシカルボニル−グリシン(Aldrich社)４．６３ｇ（２６．４３ｍｍｏｌ）の−１５℃の溶液へ、クロロギ酸イソブチル３．４３ｍＬ（２６．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を、この温度で更に１５分間維持した。その後、この冷溶液へ、ＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１）２００ｍＬ中の１−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（１４ｂ）７．１２ｇ及びトリエチルアミン１８ｍＬ（１２９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その温度を−１０℃以下に更に１５分間維持し、その後室温とした。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を、水性炭酸ナトリウム、水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後蒸発させた。この残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：８．０４ｇ（７０．６％）。
MS (ESIpos)：m/z=427 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CHCl3-d): δ [ppm]=1.46 (s, 9H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.51 (br. s., 4H), 3.70-3.81 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.53 (br. s., 1H), 6.65 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.30-7.48 (m, 5H), 8.00 (d, 1H)。
【０１８１】
ｄ）Ｎ−（２−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−フルオロピリジン−４−カルボキサミド
【化７８】
2012502070.tif 000084
（２−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｃ）８．０ｇ（１８．７６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中２Ｎ  ＨＣｌの１６０ｍＬ中に懸濁し、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥した。
収量：７．４ｇ（定量的）。この生成物は、更に精製することなく次工程において使用した。
MS (ESIpos)：m/z=327 [M+H]+
【０１８２】
ＤＭＦ  ４０ｍＬ中の２−フルオロピリジン−４−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社）１７７ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）及び前述のように調製した塩酸塩５０１ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ７８４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン０．８０ｍＬを添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３１５ｍｇ（５０．２％）。
MS (ESIpos)：m/z=449 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.37 (br. s., 2H), 3.44 (br. s., 2H), 3.52-3.66 (m, 4H), 4.22 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.27-7.47 (m, 6H), 7.53 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.01 (t, 1H)。
【０１８３】
ｅ）Ｎ−（２−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−ブロモピリジン−４−カルボキサミド
【化７９】
2012502070.tif 000085
（２−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｃ）８．０ｇ（１８．７６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中２Ｎ  ＨＣｌの１６０ｍＬ中で懸濁し、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥した。
収量：７．４ｇ（定量的）。この生成物は、更に精製することなく次工程において使用した。
MS (ESIpos)：m/z=327 [M+H]+
【０１８４】
ＤＭＦ  １６０ｍＬ中の２−ブロモピリジン−４−カルボン酸(Aldrich社)１．０１ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）及び前述のように調製した塩酸塩２．０ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  ３．１３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン２．７５ｍＬを添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：７３９ｍｇ（２７．７％）。
MS (ESIpos)：m/z=510, 512 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=2.72 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 4.21 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.25-7.48 (m, 6H), 7.81 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.06 (s, 1H)。
【０１８５】
ｆ）［18Ｆ］−Ｎ−（２−｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−フルオロピリジン−４−カルボキサミド
【化８０】
2012502070.tif 000086
水性［18Ｆ］フッ化物３８．７ＧＢｑを、ＱＭＡカートリッジ(Waters社)上に捕獲し、反応器中へ、ＴＢＡＯＨ溶液２ｍＬ（ＭｅＣＮ  １．５ｍＬ、Ｈ2Ｏ  ０．３ｍＬ＋ＴＢＡＯＨ溶液（４０％）８μＬ）により溶離させた。その溶媒を、１２０℃で１０分間、窒素流れ下で加熱することにより、除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、前述のように蒸発させた。無水ＤＭＳＯ  ５００μｌ中の前駆体１４ｅ（５ｍｇ）の溶液を添加した。１８０℃で２０分間加熱した後、粗反応混合物を水／ＭｅＣＮ（５０：５０）４ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した：ＡＣＥ  ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ；アイソクラチック、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２５％アセトニトリル、流量：４ｍｌ／分；ｔR＝〜２２分。収集されたＨＰＬＣ画分を、水４０ｍｌで希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｐｌｕｓ  ｓｈｏｒｔ  ｔＣ１８カートリッジ(Waters社)上に固定し、これを水５ｍｌで洗浄し、エタノール１ｍｌで溶離し、ＥｔＯＨ  １０００μｌ中、Ｆ−１８標識された生成物３．５ＧＢｑを送り出し（再結晶収率１５．５％、減衰補正；＞９６％  ＨＰＬＣ）、全体の合成時間は８０分間未満であった。望ましいＦ−１８標識された生成物１４ｆ（ｔR＝３．２分）を、分析用ＨＰＬＣを用い分析した：ＡＣＥ３−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒勾配：出発時５％アセトニトリルから、７分間で０．１％トリフルオロ酢酸中９５％アセトニトリル、流量：２ｍＬ／分、及びこの分析用ＨＰＬＣ上での、対応する非−放射性Ｆ−１９フルオロ標準１４ｄ（ｔR＝３．１分）との同時注入により、確認した。
ＨＰＬＣ分析は、図６Ａ及び図６Ｂに示されている。
【０１８６】
実施例１５
ａ）２−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチルアセテート
【化８１】
2012502070.tif 000087
ＴＨＦ  ３００ｍＬ及びトリエチルアミン７．５ｍＬ（５４．３ｍｍｏｌ）中のアセトキシ酢酸１．４２ｇ  （１２ｍｍｏｌ）(Aldrich社)の−１５℃溶液へ、クロロギ酸イソブチル１．７３ｍＬ（１３．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、かつこの溶液を、この温度で更に１５分間維持した。その後、この冷溶液へ、ＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１）２４０ｍＬ中の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン（３ｃ）３．２３ｇ（１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．７４ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その温度を−１０℃以下に更に１５分間維持し、その後室温とした。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を、水性炭酸ナトリウム、水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後蒸発させた。この残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１．１２ｇ（２５．２％）。
MS (ESIpos)：m/z=369 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CHCl3-d): δ [ppm]=2.21 (s, 3H), 3.02-3.14 (m, 4H), 3.55 (br. s., 2H), 3.78 (br. s., 2H), 4.78 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.83-7.00 (m, 4H), 7.29-7.48 (m, 5H)。
【０１８７】
ｂ）１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン
【化８２】
2012502070.tif 000088
酢酸エステル１５ａの２４６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を、エタノール４０ｍＬ中に溶解し、０℃に冷却した。３Ｎ  ＮａＯＨ  ２．１ｍＬの添加後、この溶液を１時間攪拌し、そのｐＨがｐＨ７を下回るまで、氷酢酸を添加し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をエタノールから結晶化した。
収量：１１６ｍｇ（５２．７％）。
MS (ESIpos)：m/z=327 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CHCl3-d): δ [ppm]=3.01-3.14 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.63 (t, 1H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.83-7.00 (m, 4H), 7.29-7.49 (m, 5H)。
【０１８８】
ｃ）２−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル  ２−フルオロピリジン−４−カルボキシラート
【化８３】
2012502070.tif 000089
ＴＨＦ  ５ｍＬ及びトリエチルアミン２９μＬ（０．２ｍｍｏｌ）中の２−フルオロピリジン−４−カルボン酸(Aldrich社) ２８．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液へ、クロロギ酸イソブチル３１．６μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を、この温度で更に１５分間維持した。その後、この冷溶液へ、ＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１）  ５ｍＬ中の１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（１５ｂ）６５．２８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１２５μＬ（０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その温度を−１０℃以下に更に１５分間維持し、その後室温とした。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を、水性炭酸ナトリウム、水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後蒸発させた。この残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：３０ｍｇ（３３．４％）。
MS (ESIpos)：m/z=450 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, CHCl3-d): δ [ppm]=3.03-3.18 (m, 4H), 3.61 (br. s., 2H), 3.81 (br. s., 2H), 5.06 (d, 4H), 6.87-6.99 (m, 4H), 7.29-7.47 (m, 5H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.83 (dt, 1H), 8.40 (d, 1H)。
【０１８９】
ｄ）２−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル２−ブロモピリジン−４−カルボキシラート
【化８４】
2012502070.tif 000090
ＴＨＦ  ２５ｍＬ及びトリエチルアミン０．２ｍＬ（１．４４ｍｍｏｌ）中の２−ブロモピリジン−４−カルボン酸(Aldrich社)１８５．７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液へ、クロロギ酸イソブチル１３２．３μＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を、この温度で更に１５分間維持した。その後、この冷溶液へ、ＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１）２４ｍＬ中の１−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（１５ｂ）３００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．６ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その温度を−１０℃以下に更に１５分間維持し、その後室温とした。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を、水性炭酸ナトリウム、水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後蒸発させた。この残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：１４５ｍｇ（３０．６％）。
MS (ESIpos)：m/z=510, 512 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, CHCl3-d): δ [ppm]=3.11 (d, 4H), 3.60 (br. s., 2H), 3.80 (br. s., 2H), 5.05 (d, 4H), 6.86-6.99 (m, 4H), 7.29-7.48 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.56 (d, 1H)。
【０１９０】
ｅ）［18Ｆ］−２−｛４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル２−フルオロピリジン−４−カルボキシラート
【化８５】
2012502070.tif 000091
水性［18Ｆ］フッ化物１９ＧＢｑを、ＱＭＡカートリッジ(Waters社)上に捕獲し、反応器中へ、ＴＢＡＯＨ溶液２ｍＬ（ＭｅＣＮ  １．５ｍＬ、Ｈ2Ｏ  ０．３ｍＬ＋ＴＢＡＯＨ溶液（４０％）８μＬ）により溶離させた。その溶媒を、１２０℃で１０分間、窒素流れ下で加熱することにより、除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、前述のように蒸発させた。無水ＤＭＳＯ  ５００μｌ中の前駆体１５ｄ（５ｍｇ）の溶液を添加した。１８０℃で２０分間加熱した後、粗反応混合物を水／ＭｅＣＮ（５０：５０）４ｍＬで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した：ＡＣＥ  ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ；アイソクラチック、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中４０％アセトニトリル、流量：４ｍｌ／分；ｔR＝〜２４分。収集されたＨＰＬＣ画分を、水４０ｍｌで希釈し、Ｓｅｐ−Ｐａｋ  ｐｌｕｓ  ｓｈｏｒｔ  ｔＣ１８カートリッジ(Waters社)上に固定し、これを水５ｍｌで洗浄し、エタノール１ｍｌで溶離し、ＥｔＯＨ  １０００μｌ中、Ｆ−１８標識された生成物１５ｅ  ０．２ＧＢｑを送り出し（再結晶収率２％、減衰補正；＞９８％  ＨＰＬＣ）、全体の合成時間は８０分未満であった。望ましいＦ−１８標識された生成物１５ｅ（ｔR＝４．３分）を、分析用ＨＰＬＣを用い分析し：ＡＣＥ３−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒勾配：出発時５％アセトニトリルから、７分間で０．１％トリフルオロ酢酸中９５％アセトニトリル、流量：２ｍＬ／分、及びこの分析用ＨＰＬＣ上での、対応する非−放射性Ｆ−１９フルオロ標準１５ｃ（ｔR＝４．２分）との同時注入により、確認した。
ＨＰＬＣ分析は、図７Ａ及び図７Ｂに示されている。
【０１９１】
実施例１６
ａ）２−フルオロ−Ｎ−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−４−カルボキサミド
【化８６】
2012502070.tif 000092
メタノール７０ｍＬ中のＮ−｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フルオロ−イソニコチンアミド（１１ｂ）２８０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上に担持されたパラジウム（１０％）１００ｍｇを添加し、この懸濁液を水素大気下で一晩室温で攪拌した。その後これを、触媒から濾過除去し、その溶液を真空中で蒸発させた。生成物は、更に精製することなく、次工程において使用した。
収量：１７５ｍｇ（５４．８％）。
MS (ESIpos)：m/z=359 [M+H]+。
【０１９２】
ｂ）４−（４−｛Ｎ−［（２−フルオロピリジン−４−イル）カルボニル］グリシル｝ピペラジン−１−イル）フェニルベンゾエート
【化８７】
2012502070.tif 000093
ＴＨＦ  １０ｍＬ及びトリエチルアミン９０μＬ（０．６５ｍｍｏｌ）中の安息香酸５７．９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の−１５℃溶液へ、クロロギ酸イソブチル６２．０６μＬ（０．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を、この温度で更に１５分間維持した。その後この冷溶液へ、ＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１）２０ｍＬ中の先に調製した実施例１６ａ  １７０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン０．４ｍＬ（２．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、更に１５分間その温度を−１０℃未満に維持し、その後室温とした。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルに溶かした。この溶液を、水性炭酸ナトリウム、水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後蒸発させた。この残渣を、ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：２３ｍｇ（９．５％）。
MS (ESIpos)： m/z=463 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.15 (br. s., 2H), 3.22 (br. s., 2H), 3.66 (br. s., 4H), 4.24 (d, 2H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.50-7.66 (m, 3H), 7.68-7.82 (m, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.03 (t, 1H)。
【０１９３】
ｃ）｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８８】
2012502070.tif 000094
メタノール１００ｍＬ中の｛２−［４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ａ）２．５ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上に担持されたパラジウム（１０％）１ｇを添加し、この懸濁液を水素大気下で一晩室温で攪拌した。その後これを、触媒から濾過除去し、その溶液を真空中で蒸発させた。生成物は、更に精製することなく、次工程において使用した。
収量：１．９２ｇ（９５．９％）。
MS (ESIpos)：m/z=336 [M+H]+。
【０１９４】
ｄ）２−ブロモ−Ｎ−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−４−カルボキサミド
【化８９】
2012502070.tif 000095
｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｃ）１．８ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ  ６０ｍＬ中に懸濁し、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空中４０℃で乾燥した。
収量：１．８ｇ（定量的）。生成物は、更に精製することなく、次工程において使用した。
【０１９５】
ＤＭＦ  ６０ｍＬ中の２−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸(Alfa社)３３８ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）及び先に調製した塩酸塩５００ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｙＢＯＰ  １．０４５ｇ（２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン２．８６ｍＬ（１６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を収集し、かつ酢酸エチルから再結晶化した。
収量：２８４ｍｇ（４０．５％）。
MS (ESIpos)：m/z=419, 421 [M+H]+
1H-NMR (300MHz, CH3OH-d4): δ [ppm]=1.49 (dt, 4H), 2.17 (dt, 4H), 2.76 (s, 2H), 5.11-5.22 (m, 2H), 5.29-5.40 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H), 6.43-6.50 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H)。
【０１９６】
ｅ）４−（４−｛Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）カルボニル］グリシル｝ピペラジン−１−イル）フェニルベンゾエート
【化９０】
2012502070.tif 000096
ＤＭＦ  ４５ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝ピリジン−４−カルボキサミド（１６ｄ）２１８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド２１４．５６ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２０ｍｇを添加し、室温で４０分間攪拌した。その後安息香酸１２７ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、この温度で３日間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／エタノール勾配を使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。
収量：２２２ｍｇ（８１．６％）。
MS (ESIpos)：m/z=523, 525 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=3.25 (br. s., 4H), 3.65 (br. s., 4H), 4.23 (d, 2H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 2H), 7.67-7.77 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.99-8.06 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.05 (t, 1H)。
【０１９７】
ｆ）［18Ｆ］−４−（４−｛Ｎ−［（２−フルオロピリジン−４−イル）カルボニル］グリシル｝ピペラジン−１−イル）フェニルベンゾエート
【化９１】
2012502070.tif 000097
水性［18Ｆ］フッ化物１ＧＢｑを、ＱＭＡカートリッジ(Waters社)上に捕獲し、反応器中へ、ＴＢＡＯＨ溶液２ｍＬ（ＭｅＣＮ  １．５ｍＬ、Ｈ2Ｏ  ０．３ｍＬ＋ＴＢＡＯＨ溶液（４０％）８μＬ）により溶離させた。その溶媒を、１２０℃で１０分間、窒素流れ下で加熱することにより、除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、前述のように蒸発させた。無水ＤＭＳＯ  ５００μｌ中の前駆体１６ｅ（５ｍｇ）の溶液を添加した。１８０℃で２０分間加熱した後、粗反応混合物を分析用ＨＰＬＣを用い分析し：ＡＣＥ３−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒勾配：出発５％アセトニトリルから、７分間で０．１％トリフルオロ酢酸中の９５％アセトニトリル、流量：２ｍＬ／分、かつこの分析用ＨＰＬＣ上での、対応する非−放射性Ｆ−１９フルオロ標準１５ｃとの同時注入により、確認した（ｔR＝３．７分）。粗生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製することができる：ＡＣＥ  ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ；アイソクラチック、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中３５％アセトニトリル、流量：４ｍｌ／分。
【０１９８】
実施例１７：生物学的データ
実施例１４及び１５の化合物の生物学的データを、実施例１３に説明したように得た。
【０１９９】
図８は、アルツハイマー病患者（ＡＤ）及び健常対照（ＨＣ）の皮質由来の凍結切片への１４ｆの結合のオートラジオグラフィー分析を示す。ＡＤ試料の斑豊富領域における特異的結合を矢印で示す。
【０２００】
図９は、ＡＤ患者由来の脳ホモジネートを使用する競合アッセイにおいて測定された、選択された化合物の［ｎＭ］でのＩＣ５０値を示す。
【０２０１】
【表５】
2012502070.tif 000098
【図１】
2012502070.tif 000108
【図２】
2012502070.tif 000109
【図３】
2012502070.tif 000110
【図４】
2012502070.tif 000111
【図５】
2012502070.tif 000112
【図６】
2012502070.tif 000113
【図６Ｂ】
2012502070.tif 000114
【図７】
2012502070.tif 000115
【図７Ｂ】
2012502070.tif 000116
【図８】
2012502070.tif 000117
【図９】
2012502070.tif 000118
【国際調査報告】
2012502070.tif 000119
2012502070.tif 000120
2012502070.tif 000121
2012502070.tif 000122
2012502070.tif 000123
2012502070.tif 000124