(57)【要約】  下記式（Ｉ）の化合物：2012512839.tif 000023式中、Ｒ１〜Ｒ１５及びｎは、ガンの治療における使用のために許容される意味をとる。
2012512839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉの化合物、又はその医薬として許容可能な、塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【化１】
2012512839.tif 000020
式中、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択され；
Ｒ２は、水素、-ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１６、及び-ＣＨ(ＯＲ１７)ＣＯＮＨＲ１８から選択され；
Ｒ３は、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１９及び-ＣＨ(ＯＲ２０)ＣＨ３から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１７、及びＲ２０のそれぞれは独立に、水素、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｒａ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、及びＲ１９のそれぞれは独立に、水素、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１３のそれぞれは独立に、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは独立に、水素、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ(＝ＮＲａ)ＮＲａＲｂ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒ１２及びＲ１５のそれぞれは独立に、ＯＲｃ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ(＝ＮＲａ)ＮＲａＲｂ、ハロゲン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択され；
ｎは３又は４であり；
Ｒｃは、水素、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｒａ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立に、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択される。
【請求項２】
Ｒ１が、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニルから選択され、これらは分岐又は非分岐であってよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、置換Ｃ７〜Ｃ１４アルキル及び置換Ｃ７〜Ｃ１４アルケニルから選択され、それらが独立に、ＯＲ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ３Ｒ’、ハロゲン、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ(Ｒ’)２、ＣＯＮＨＲ’、及びＣＯＮ(Ｒ’)２から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、２−ヒドロキシ−１，３，５−トリメチルへキシル及び２−ヒドロキシ−１，３，５，７−テトラメチルオクチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１６、及び−ＣＨ(ＯＲ１７)ＣＯＮＨＲ１８から選択され、式中、Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して、水素、及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１７は、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲａ、及びＣＯＯＲａから選択され、式中、Ｒａは、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１６であり、式中、Ｒ１６は、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＣＨ(ＯＲ１７)ＣＯＮＨＲ１８であり、式中、Ｒ１７は、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲａ、及びＣＯＯＲａから選択され、式中、Ｒａは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ１８は、水素、及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、及び−ＣＨ(ＯＨ)ＣＯＮＨ２から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１９、及び−ＣＨ(ＯＲ２０)ＣＨ３から選択され、式中、Ｒ１９が水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ２０が、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲａ、及びＣＯＯＲａから選択され、式中、Ｒａが、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、及び−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８がそれぞれ独立に、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲａ、及びＣＯＯＲａから選択され、式中、Ｒａが置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６及びＲ１４がそれぞれ独立に、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６及びＲ１４が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これは分岐又は非分岐であってよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７がメチル及び１，２−ジメチルプロピルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立に、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、及びＣ(＝ＮＲａ)ＮＲａＲｂから選択され、式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９及びＲ１０が水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１及びＲ１３がそれぞれ独立に置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１及びＲ１３がそれぞれ独立にメチル及びエチルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２及びＲ１５がそれぞれ独立に、ＮＲａＲｂ及びＯＲｃから選択され、式中、Ｒｃは、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲａ、及びＣＯＯＲａから選択されることが好ましく、式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２及びＲ１５がＯＨ及びＮＨ２から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが３である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが４である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
下記の構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容可能な、塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【化２】
2012512839.tif 000021
【化３】
2012512839.tif 000022
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な、塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体と、医薬として許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
医薬として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な、塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体。
【請求項２９】
ガンを治療するための医薬の製造における、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な、塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは立体異性体の使用。
【請求項３０】
ガンに罹患した患者の治療方法であって、治療の必要な前記の罹患した患者に、請求項１〜２６のいずれか一項に記載した化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は新規な抗腫瘍性化合物、それらを含む医薬組成物、及び抗ガン剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状デプシペプチドは、海洋生物からの生物活性物質の非常に重要な群として浮上している。これらの環状デプシペプチドのいくつかは、細胞毒性、抗ウイルス性、及び／又は抗菌性を有することが開示されている。特に、ネアムファミドＡ(Neamphamide A)は、カイメンであるネアムフィウス・ハクスレイ（Neamphius huxleyi）から単離され、抗ウイルス活性を示したことが開示された（Okuら, J. Nat. Prod. 2004, 67(8), 1407-1411）。
【０００３】
【化１】
2012512839.tif 000003
【０００４】
特に、ネアムファミドＡの抗ＨＩＶ活性が、ＨＩＶ−１ＲＦを感染させたヒトＴ細胞株ＣＥＭ−ＳＳを用いて、ＸＴＴに基づく細胞生存アッセイで評価された。６日のインキュベーション期間の後、ネアムファミドＡは２０ｎＭのＥＣ５０でＨＩＶ−１感染の細胞変性効果を有効に阻害した。
【０００５】
１９９９年に、Fordらは、カイメンであるテオネラ・ミラビリス（Theonella mirabilis）及びテオネラ・スウィンホエイ（Theonella swinhoei）から、パプアミド（Papuamide）Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤと名付けられた４種の新規な環状デプシペプチドの単離を開示した。加えて、パプアミドＡのジアセテート誘導体の合成が開示された（Fordら, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(25), 5899-5909）。
【０００６】
【化２】
2012512839.tif 000004
【０００７】
パプアミドＡ及びＢは、約４ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０でインビトロにおいてＨＩＶ−１ＲＦによるヒトＴリンパ芽細胞の感染を阻害したことが発見された。加えてパプアミドＡは、７５ｎｇ／ｍＬの平均ＩＣ５０で、ヒトのガン細胞株群のパネルに対して細胞毒性であることが発見された。
【０００８】
最後に、Zampellaらも、抗ＨＩＶ活性をもつさらなるデプシペプチドを報告した。特に、彼らは、カイメンであるホモフィミア種（Homophymia sp.）からホモフィミン(Homophymine)Ａを単離し、これは細胞に基づくＸＴＴアッセイで７５ｎＭのＩＣ５０でＨＩＶ−１感染に対する細胞保護活性を示した（Zampellaら, J. Org. Chem. 2008, 73, 5319-5327）。
【０００９】
【化３】
2012512839.tif 000005
【００１０】
ガンは動物及びヒトの死亡の主要な原因であるので、ガンに罹患した患者に投与するために活性且つ安全な抗ガン治療法を得るためにいくつもの努力がなされており、且つなおも行われている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Okuら, J. Nat. Prod. 2004, 67(8), 1407-1411
【非特許文献２】Fordら, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121(25), 5899-5909
【非特許文献３】Zampellaら, J. Org. Chem. 2008, 73, 5319-5327
【非特許文献４】Burger「Medical Chemistry and Drug Discovery 6th ed.」(Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)
【非特許文献５】「Design and Applications of Prodrugs」（H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers）
【非特許文献６】March’s Advanced Organic Chemistry 第６版 2007年, Wiley Interscience
【非特許文献７】Skehanら, J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112
【非特許文献８】Fairclothら, Methods in Cell Science, 1988, 11(4), 201-205
【非特許文献９】Mosmannら, Journal of Immunological Methods, 1983, 65(1-2), 55-63
【非特許文献１０】Boyd MR及びPaull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明が解決すべき課題は、ガンの治療に有用である化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一つの側面では、本発明は一般式Ｉの化合物、又はその医薬として許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体を目的とする。
【００１４】
【化４】
2012512839.tif 000006
【００１５】
上記式中、
Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択され；
Ｒ２は、水素、-ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１６、及び-ＣＨ(ＯＲ１７)ＣＯＮＨＲ１８から選択され；
Ｒ３は、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１９及び-ＣＨ(ＯＲ２０)ＣＨ３から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１７、及びＲ２０のそれぞれは独立に、水素、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｒａ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、及びＲ１９のそれぞれは独立に、水素、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒ７、Ｒ１１、及びＲ１３のそれぞれは独立に、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０のそれぞれは独立に、水素、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ(＝ＮＲａ)ＮＲａＲｂ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒ１２及びＲ１５のそれぞれは独立に、ＯＲｃ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ(＝ＮＲａ)ＮＲａＲｂ、ハロゲン、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択され；
ｎは３又は４であり；
Ｒｃは、水素、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ３Ｒａ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルから選択され；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立に、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択される。
【００１６】
別の側面では、本発明は、医薬としての使用、特にガンを治療するための医薬として用いるための式Ｉの化合物、その医薬として許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体を目的とする。
【００１７】
さらなる側面では、本発明はまた、式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩、互辺異性体、プロドラッグ、又は立体異性体の、ガン治療における、あるいは医薬の製造における、好ましくはガンの治療のための医薬の製造における使用も目的とする。本発明の別の側面は、治療方法、及びそれらの方法に用いるための化合物である。したがって、本発明は、ガンに罹患した患者、特にガンに罹患したヒトを治療する方法をさらに提供し、これは治療の必要な前記の罹患した患者に、上で定義した化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００１８】
なおさらなる側面では、本発明はまた、抗ガン剤として用いるための、式Ｉの化合物、又はその医薬として許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体も目的とする。
【００１９】
別の側面では、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体を、医薬として許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物を目的とする。
【００２０】
本発明は、リチスチダ（Lithistida）目、ネオペルチダエ（Neopeltidae）族、ホモフィミア（Homophymia）属、ホモフィミア・ラメロサ（Homophymia lamellosa）種のカイメン（Vacelet & Vasseur, 1971）からの式Ｉの化合物の単離、及びその単離した化合物からの誘導体の生成にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
［本発明の詳細な説明］
本発明は、上で定義した一般式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
これらの化合物において、基は以下の指針にしたがって選択できる。
【００２３】
アルキル基は分岐又は非分岐であってよく、好ましくは１〜約１８の炭素原子を有する。アルキル基の一つのより好ましい群は、１〜約１２の炭素原子、なおさらに好ましくは１〜約６の炭素原子を有する。１、２、３、４、又は５個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。メチル、エチル、n−プロピル、iso-プロピル、及びブチルは、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。アルキル基の別の好ましい群は、７〜約１４の炭素原子、なおさらに好ましくは、８、９、１０、１１、１２、又は１３の炭素原子を有する。本明細書で用いるように、別に記載がない限り、「アルキル」の用語は、環式及び非環式の基の両方をいうが、環式基は少なくとも３つの炭素環構成原子を含む。
【００２４】
本発明の化合物における好ましいアルケニル及びアルキニル基は、分岐又は非分岐であってよく、１つ以上の不飽和結合と２〜約１８の炭素原子をもっていることができる。アルケニル及びアルキニル基の一つのより好ましい群は、２〜約１２の炭素原子、なおより好ましくは２〜約６の炭素原子を有する。２、３、４、又は５個の炭素原子を有するアルケニル及びアルキニル基は特に好ましい。アルケニル及びアルキニルの別の好ましい群は、７〜約１４の炭素原子、なおより好ましくは８、９、１０、１１、１２、又は１３の炭素原子を有する。「アルケニル」及び「アルキニル」の用語は本明細書で用いるように、環式及び非環式基の両方をいうが、環式基は少なくとも３つの炭素環構成原子を含む。
【００２５】
本発明の化合物における好適なアリール基には、分離した及び／又は縮合したアリール基を含む多環式化合物を含めて、単環及び多環式化合物が含まれる。典型的なアリール基は、１〜３の分離した及び／又は縮合した環を含み、６〜約１８の炭素環原子を含む。アリール基は６〜約１０の炭素環原子を含むことが好ましい。特に好ましいアリール基には、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ナフチル、置換又は非置換ビフェニル、置換又は非置換フェナントリル、及び置換又は非置換アントリルが含まれる。
【００２６】
好適なヘテロ環式基には、１〜３の分離した及び／又は縮合した環を含み、５〜約１８の環原子を含むヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式基が含まれる。好ましいヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式基は、５〜約１０の環原子を含む。本発明の化合物中の好適なヘテロ芳香族基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子から選択された１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含み、例えば、８−クマリニルを含むクマリニル、８−キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルが含まれる。本発明の化合物中の好適なヘテロ脂環式基は、Ｎ、Ｏ、又はＳ原子から選択される１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を含み、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］へキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルが含まれる。
【００２７】
上述した基は、１つ以上の可能な位置で、１つ以上の好適な基によって置換されていてもよく、その基は例えば、ＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ３Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨＲ’、Ｎ(Ｒ’)２、＝Ｎ−Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)ＣＯＲ’、Ｎ(ＣＯＲ’)２、Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝ＮＲ’)Ｎ(Ｒ’)Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ(Ｒ’)２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ(Ｒ’)２、ＣＯＮ(Ｒ’)ＯＲ’、ＣＯＮ(Ｒ’)ＳＯ２Ｒ’、ＰＯ(ＯＲ’)２、ＰＯ(ＯＲ’)Ｒ’、ＰＯ(ＯＲ’)(Ｎ(Ｒ’)Ｒ’)、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環式基であり、式中、Ｒ’基のそれぞれは独立に、水素、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯＯＨ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環式基である。そのような基が、それら自体が置換されている場合は、その置換基は上に列挙したものから選択することができる。
【００２８】
本発明の化合物における好適なハロゲン基又はハロゲン置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩが含まれる。
【００２９】
「医薬として許容可能な塩、プロドラッグ」の用語は、患者に投与した場合に、本明細書に記載した化合物を（直接的又は間接的に）もたらすことができる全ての医薬として許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、あるいは任意の他の化合物をいう。しかし、医薬として許容されない塩類も本発明の範囲に属すると理解され、なぜならそれらは医薬として許容可能な塩を製造するのに有用でありうるからである。塩及びプロドラッグの調製は、当分野で公知の方法によって行うことができる。
【００３０】
例えば、本明細書に提供されている化合物の医薬として許容可能な塩は、塩基性又は酸性部分を含む母体化合物から、従来の化学的方法によって合成される。一般に、そのような塩は、例えば、フリーの酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸を水又は有機溶媒中又は両者の混合物中で反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、２−プロパノール、又はアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。酸付加塩の例には、無機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、及び有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩が含まれる。アルカリ付加塩の例には、無機塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びアンモニウム塩、並びに有機アルカリ塩、例えば、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、及び塩基性アミノ酸塩が含まれる。トリフルオロ酢酸塩は、本発明の化合物の好ましい医薬として許容可能な塩類の１つである。
【００３１】
本発明の化合物は、フリー化合物として又は溶媒和物（例えば、水和物、アルコール和物、特にメタノール和物）としてのいずれかの結晶形態であってもよく、両方の形態とも本発明の範囲に入ることを意図している。溶媒和の方法は当業者に広く知られている。本発明の化合物は様々な結晶多形体で存在することができ、本発明は全てのそのような形態を包含することを意図している。
【００３２】
式Ｉの化合物のプロドラッグである全ての化合物は、本発明の範囲に入る。「プロドラッグ」の用語は、その最も広い意味で用いており、インビボで本発明の化合物に変換されるその誘導体を包含する。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物の誘導体及び代謝産物（これは生物加水分解性（biohydrolyzable）の基、例えば、生物加水分解性のアミド、生物加水分解性のエステル、生物加水分解性のカルバメート、生物加水分解性のカーボネート、生物加水分解性のウレイド、及び生物加水分解性のホスフェートアナログ類を含む）が含まれるがそれらに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基をもつ化合物のプロドラッグは、そのカルボン酸の低級アルキルエステルである。このカルボキシレートエステルは、その分子に存在するカルボキシル基のいずれかをエステル化することによって都合良く形成される。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Burger「Medical Chemistry and Drug Discovery 6th ed.」(Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)及び「Design and Applications of Prodrugs」（H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers）に記載されている方法を用いて調製することができる。
【００３３】
本明細書で言及した全ての化合物は、そのような具体的な化合物並びにいくらかの変形物又は形態を表すことを意図している。特に、本明細書で言及した化合物は、不斉中心を有することができ、したがって、様々なエナンチオマー又はジアステレオマーの形態で存在する。したがって、本明細書で言及された任意の所定の化合物は、ラセミ体、１つ以上の光学異性体（エナンチオマー）の形態、１つ以上のジアステレオマーの形態、及びそれらの混合物を表すことを意図している。同様に、立体異性、又は二重結合についての幾何異性も可能であり、したがって、いくつかの場合には、その分子は（Ｅ）異性体又は（Ｚ）異性体（トランス及びシス異性体）として存在することができる。分子がいくつかの二重結合を含む場合には、各二重結合はそれ自体の立体異性をもち、その分子の別の二重結合の立体異性と同じであるか又は異なることができる。さらに、本明細書で言及した化合物は、アトロプ異性体(atropoisomers)として存在してもよい。本明細書で言及した化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、及びアトロプ異性体を含めた全ての異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲に入ると考える。
【００３４】
さらに、本明細書で言及した全ての化合物は、互変異性体として存在してもよい。特に、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、且つ１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される、化合物の２つ以上の構造異性体のうちの１つをいう。一般的な互変異性の対は、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。加えて、本明細書で言及した化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１つ以上の同位体富化された原子の存在について異なる化合物として存在することもできる。例えば、少なくとも１つの水素原子が重水素又は三重水素で置換されていること、又は少なくとも１つの炭素が１３Ｃ又は１４Ｃで富化された炭素で置換されていること、又は少なくとも１つの窒素原子が１５Ｎで富化された窒素で置換されていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に入る。
【００３５】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に示した定量的な表現のいくつかは「約」の用語を用いて定量化されていない。「約」の用語が明示して用いられているか否かにかかわらず、本明細書に示した全ての量は、実際に示した値をいい、そしてそれはさらに、技術常識に基づいて合理的に推論されるそのような所定の値の近似値をもいい、そのような所定の値に対する実験条件及び／又は測定条件による概算値及び当量値を含む。
【００３６】
一般式Ｉの化合物において、Ｒ１は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１８アルキル及び置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル（これらは分岐又は非分岐であってよい）から選択されることが好ましい。
【００３７】
より好ましいアルキル及びアルケニル基（これらは分岐又は非分岐であってよい）は、７〜約１４の炭素原子、なおより好ましくは８、９、１０、１１、１２、又は１３の炭素原子を有するものである。アルキル及びアルケニル基が１つ以上の好適な置換基で置換されていることが特に好ましく、その置換基は、ＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ３Ｒ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ３Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨＲ’、Ｎ(Ｒ’)２、＝Ｎ−Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)ＣＯＲ’、Ｎ(ＣＯＲ’)２、Ｎ(Ｒ’)ＳＯ２Ｒ’、Ｎ(Ｒ’)Ｃ(＝ＮＲ’)Ｎ(Ｒ’)Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ(Ｒ’)２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮ(Ｒ’)２、ＣＯＮ(Ｒ’)ＯＲ’、ＣＯＮ(Ｒ’)ＳＯ２Ｒ’、ＰＯ(ＯＲ’)２、ＰＯ(ＯＲ’)Ｒ’、ＰＯ(ＯＲ’)(Ｎ(Ｒ’)Ｒ’)、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環式基であり、式中、Ｒ’基のそれぞれは独立に、水素、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯアルキル、ＣＯＯＨ、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環式基から選択されることが好ましい。そのような基において、それら自体が置換されている場合は、その置換基は上に列挙したものから選択することができる。さらに好ましくは、上述したアルキル及びアルケニル基への置換基は、ＯＲ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ３Ｒ’、ハロゲン、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮ(Ｒ’)２、ＣＯＮＨＲ’、及びＣＯＮ(Ｒ’)２から選択され、式中、Ｒ’基のそれぞれは独立に、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロ環式基から成る群から選択され、この置換基はＯＨであることがさらに好ましい。最も好ましいＲ１は、８、９、１０、１１、１２、又は１３の炭素原子を有する置換アルキル基であり、２−ヒドロキシ−１，３，５−トリメチルへキシル、及び２−ヒドロキシ−１，３，５，７−テトラメチルオクチルが最も好ましい。
【００３８】
特に好ましいＲ２は、水素、−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１６、及び−ＣＨ(ＯＲ１７)ＣＯＮＨＲ１８から選択され、式中、Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立して、水素、及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、Ｒ１７は、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲａ、及びＣＯＯＲａから選択され、式中、Ｒａは、水素、及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。特に好ましいＲａは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、及びブチル（n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、及びiso-ブチルを含む）がさらに好ましい。Ｒ１７は水素であることがさらに好ましい。さらに好ましくは、Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立に、水素、及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。なおさらに好ましくは、Ｒ１６及びＲ１８はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、及びブチル（n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、及びiso-ブチルを含む）から選択され、水素が最も好ましい基である。
【００３９】
特に好ましいＲ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１９、及び−ＣＨ(ＯＲ２０)ＣＨ３から選択され、式中、Ｒ１９は水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、Ｒ２０は、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲａ、及びＣＯＯＲａから選択され、式中、Ｒａは、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。特に好ましいＲａは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、及びブチル（n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、及びiso-ブチルを含む）がさらに好ましい。さらに好ましくは、Ｒ２０は水素である。さらに好ましくは、Ｒ１９は水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。なおさらに好ましくは、Ｒ１９は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、及びブチル（n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、及びiso-ブチルを含む）から選択され、水素が最も好ましい基である。
【００４０】
特に好ましいＲ４、Ｒ５、及びＲ８はそれぞれ独立に、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲａ、及びＣＯＯＲａから選択され、式中、Ｒａは、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。特に好ましいＲａは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、及びブチル（n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、及びiso-ブチルを含む）がさらに好ましい。さらに好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ８は水素である。
【００４１】
特に好ましいＲ６及びＲ１４はそれぞれ独立に、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ６及びＲ１４はそれぞれ独立に、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。なおさらに好ましくは、Ｒ６及びＲ１４はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、及びブチル（n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、及びiso-ブチルを含む）から選択され、水素が最も好ましい基である。
【００４２】
Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、及びＲ１９は、本発明の化合物において同じ意味をもつことが好ましい。
【００４３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１７、及びＲ２０は、本発明の化合物において同じ意味をもつことが好ましい。
【００４４】
特に好ましいＲ７は、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これは分岐又は非分岐であってよい。さらに好ましいアルキル基（これは分岐又は非分岐であってよい）は、１、２、３、４、又は５個の炭素原子を有するものであり、メチル及び１，２−ジメチルプロピルが最も好ましい。
【００４５】
特に好ましいＲ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、及びＣ(＝ＮＲａ)ＮＲａＲｂから選択され、式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。特に好ましいＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、さらに好ましくはそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、及びブチル（n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、及びiso-ブチルを含む）から選択される。Ｒ９及びＲ１０が水素であることがさらに好ましい。
【００４６】
特に好ましいＲ１１及びＲ１３はそれぞれ独立に、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、これは分岐しているか又は非分岐であってよい。さらに好ましいアルキル基（これは分岐していても非分岐であってもよい）は、１、２、３、又は４個の炭素原子を有するものであり、メチル及びエチルが最も好ましい。Ｒ１１及びＲ１３は、本発明の化合物中で異なる意味を有することが好ましい。
【００４７】
特に好ましいＲ１２及びＲ１５はそれぞれ独立に、ＮＲａＲｂ及びＯＲｃから選択され、式中、Ｒｃは、水素、置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲａ、及びＣＯＯＲａから選択されることが好ましく、式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。特に好ましいＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、水素及び置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、さらに好ましくはそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、及びブチル（n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、及びiso-ブチルを含む）から選択される。Ｒｃが水素であることがさらに好ましい。Ｒ１２及びＲ１５はＯＨ及びＮＨ２から選択され、本発明の化合物中で同じ意味をもつことが好ましい。
【００４８】
追加の好ましい態様では、異なる置換基について上述した好ましいものが組み合わされる。本発明は、上の式（Ｉ）における好ましい置換基のそのような組み合わせも目的とする。
【００４９】
本明細書の記載及び定義中、本発明の化合物中に存在するいくつかの基Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃがある場合は、明示してそのように記載していない限り、それらは与えられた定義の中でそれぞれが独立して異なることができることが理解されるべきであり、即ち、Ｒａは、本発明の与えられた化合物中で同時に同じ基を必ずしも表すものではない。
【００５０】
本発明の特に好ましい化合物は以下のものである。
【００５１】
【化５Ａ】
2012512839.tif 000007
【化５Ｂ】
2012512839.tif 000008
又はそれらの医薬として許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体。
【００５２】
ピペコリデプシン（Pipecolidepsin）Ａ、Ｂ、及びＣは、リチスチダ（Lithistida）目、ネオペルチダエ（Neopeltidae）族、ホモフィミア（Homophymia）属、ホモフィミア・ラメロサ（Homophymia lamellosa）種のカイメン（Vacelet & Vasseur, 1971）から単離された。このカイメンは、マダガスカルのセントマリー島（Saint Marie Island）（１７°０７．４３６’Ｓ／４９°４７．５２５’Ｅ）にて、３〜７ｍの範囲の深さでスキューバダイビングによって手で採集した。
【００５３】
このカイメンの説明：
数個の多かれ少なかれ独立しているが融合したものからなる、丸みを帯びた輪郭をもつ厚い層状のカイメンであって（高さ６ｃｍ、幅１０ｃｍ、厚さ２ｃｍ）、上部に位置する別個の小さな小孔（２〜３ｍｍの直径）をもつ。
主大骨片（Megascleras）: 擬葉状体(Pseudophyllotrianes)の大きさは２００〜４２０μｍ。デスマ（Desma、海綿の不規則に分岐した骨片）は約２５０〜３５０μｍの大きさであり、テトラクロン(tetraclone)に似ているが単軸(モノクレピジアル、monocrepidial)である。その他のコアノソーム主大骨片(choanosomal megascleres)は、３８０〜５６０μｍの長さと２．５〜５μｍの厚みがあり、ストロンギレス(strongyles)／タイロート(tylotes)への大きな軸針である。
微小骨片（Microscleres）：これは長く細い筋をもつ微小棘星状体であり、軸洞とコアノソームの(choanosomal)溝の表面に非常に豊富である。それらは１２．２〜１６．２５μｍの長さと６．２５〜１２．５μｍの幅である。
このカイメン（海綿）の地理学的分布：マダガスカル、ニュージーランド、レユニオン島
【００５４】
加えて、本発明の化合物は、様々な化学反応を用いることによって、天然資源から既に得られたものを修飾することによって、あるいは既に修飾したものをさらに修飾することによって得ることができる。したがって、ヒドロキシル基は、標準のカップリング又はアシル化法によって、例えばピリジン中で酢酸、塩化アセチル、又は無水酢酸を用いるなどによって、アシル化することができる。ギ酸エステル基は、ギ酸中でヒドロキシル前駆体を加熱することによって得ることができる。カルバメートは、ヒドロキシル前駆体をイソシアネートとともに加熱することによって得ることができる。ヒドロキシル基は、ヨウ化物、臭化物、塩化物のためには中間体スルホネートを通って、あるいはフッ素化物のためには三フッ化硫黄（サルファートリフルオライド）を用いることによって直接、ハロゲン基に変換することができる。あるいは、ヒドロキシル基は中間体のスルホネートの還元によって水素に還元することができる。ヒドロキシル基は、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、又はアルキルスルホネートを用いるアルキル化によってアルコキシ基へ、あるいは例えば保護した２-ブロモエチルアミンを用いることによってアミノ低級アルコキシ基へ変換することもできる。アミド基は、標準的なアルキル化又はアシル化法によって、例えば、それぞれＫＨ及びヨウ化メチル、あるいはピリジン中の塩化アセチルなどを用いることによってアルキル化又はアシル化することができる。エステル基は、カルボン酸に加水分解し、あるいはアルデヒド又はアルコールに還元することができる。カルボン酸は、標準のカップリング又はアシル化法によってアミンと結合させてアミドをもたらすことができる。必要な場合には、適切な保護基を置換基に対して用いて、反応性基が影響を受けないように確実にすることができる。これらの誘導体を調製するために必要な方法及び試薬は当業者に公知であり、一般的な教科書、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry 第６版 2007年, Wiley Interscienceに見ることができる。
【００５５】
上述した式Ｉの化合物の重要な特徴は、それらの生物活性、特に、ガン細胞に対するそれらの細胞毒性活性である。したがって、本発明によって、我々は、一般式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体の医薬組成物（これは細胞毒性を有する）、及び抗ガン剤としてのそれらの使用を提供する。本発明はさらに、式Ｉの化合物又はその医薬として許容可能な塩、互変異性体、プロドラッグ、又は立体異性体を、医薬として許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
医薬組成物の例には、経口、局所、又は非経口投与のための任意の固形（錠剤、丸薬、カプセル、顆粒など）又は液体（溶液、懸濁液、又は乳化液）の組成物が含まれる。
【００５７】
本発明の化合物又は組成物の投与は、任意の好適な方法、例えば、静脈内注入、経口製剤、並びに腹腔内及び静脈内投与によるものであってよい。２４時間以下、好ましくは１〜１２時間、最も好ましくは１〜６時間の注入時間を用いることが好ましい。病院での夜通しの滞在なしで治療を行うことを可能にする短い注入時間が特に好ましい。しかし、注入は１２〜２４時間、あるいは必要であればさらに長くさえなりうる。注入は、例えば１〜４週間の適切な間隔で行うことができる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、持続放出処方で、あるいはその他の標準的な送達手段によって、リポソーム又はナノスフェアカプセル封入によって送達してもよい。
【００５８】
本化合物の正しい用量は、具体的な配合、応用形態、及び治療される具体的な部位、ホスト、及び腫瘍によって変わりうる。年齢、体重、性別、食餌、投与時間、排出速度、ホストの状態、薬物の組み合わせ、反応の感度、及び疾患の重篤度などのその他の因子も考慮に入れなければならない。投与は、最大の耐量内で連続して又は定期的に行うことができる。
【００５９】
本明細書で用いるように、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」の用語には、腫瘍又は原発性、局所的、又は転移性のガン細胞又は組織の根絶、除去、変性、又は制御、及びガンの広がりを最小化又は遅延することが含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、いくつかのガンに対する抗ガン活性を有し、それには肺ガン、結腸ガン、及び乳ガンが含まれるがこれらに限定されない。
【００６１】
したがって、本発明の別の態様では、上で定義した式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、肺ガン、結腸ガン、又は乳ガンの治療のためのものである。
【実施例】
【００６２】
［例１：海洋生物及び採集場所の記載］
ホモフィミア・ラメロサ（Homophymia lamellosa）(Vacelet & Vasseur, 1997)を、マダガスカルのセントマリー島（Saint Marie Island）（１７°０７．４３６’Ｓ／４９°４７．５２５’Ｅ）にて、３〜７ｍの範囲の深さでスキューバダイビングによって手で採集した。
【００６３】
［例２：ピペコリデプシンＡの単離］
例１の凍結試料（８２ｇ）をさいの目に切り、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出し、次にＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５０：５０、３×３００ｍＬ）の混合物で室温にて抽出した。一緒にした水及び有機抽出液を別々に濃縮して、それぞれ２．８２ｇ及び７００ｍｇの残留物を得た。
【００６４】
水抽出物を、リクロプレップ(Lichroprep)ＲＰ−１８で、Ｈ２ＯからＣＨ３ＯＨへと段階的に勾配をつけてＶＬＣにかけた。ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）で溶出させた画分（５８．７ｍｇ）を、準分取逆相ＨＰＬＣにかけた（シンメトリープレップ(SymmetryPrep)Ｃ１８、７μｍ、７．８×１５０ｍｍ、勾配をつけたＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＨ＋０．１％ＴＦＡ（２２分で２５から４０％ＣＨ３ＣＮへ、次に６分で４０から１００％へ）、ＵＶ検出、流量２．５ｍＬ／分）。このクロマトグラフィーの２０〜２６分の保持時間の画分を、準分取逆相ＨＰＬＣ（Atlantis dC18、１０μｍ、１０×１５０ｍｍ、定組成のＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＨ＋０．１％ＴＦＡ（６４：３６）、ＵＶ検出、流量２．５ｍＬ／分）によってさらに精製して、ピペコリデプシンＡ（３ｍｇ、保持時間３１．４５分）を得た。
【００６５】
上記の有機抽出物をリクロプレップ(Lichroprep)ＲＰ−１８で、Ｈ２ＯからＣＨ３ＯＨへと段階的に勾配をつけてＶＬＣにかけた。ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）で溶出させた画分（１４．１ｍｇ）を、準分取逆相ＨＰＬＣにかけて（シンメトリープレップ(SymmetryPrep)Ｃ１８  ７μｍ、７．８×１５０ｍｍ、勾配をつけたＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＨ＋０．１％ＴＦＡ（２５分で２２から４２％ＣＨ３ＣＮへ、次に７分で４２から１００％へ）、ＵＶ検出、流量２．５ｍＬ／分）、さらなる量のピペコリデプシンＡ（２ｍｇ、保持時間２３．８４分）を得た。
【００６６】
ピペコリデプシンＡ：非晶質白色固体。（＋）ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ  ｍ／ｚ１６５５．９０９１８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ７４Ｈ１２７Ｎ１６Ｏ２６に対する計算値  １６５５．９１０２０）。１Ｈ（５００ＭＨｚ）及び１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）は表１を参照されたい。
【００６７】
【表１Ａ】
2012512839.tif 000009
【表１Ｂ】
2012512839.tif 000010
ａ  重なっている
ＨＴＭＨＡ：３-ヒドロキシ-２，４，６-トリメチルヘプタン酸；  ＤＡＤＨＯＨＡ：４，７-ジアミノ-２，３-ジヒドロキシ-７-オキソヘプタン酸；  ＡＨＤＭＨＡ：２-アミノ-３-ヒドロキシ-４，５-ジメチルヘキサン酸
【００６８】
【化６】
2012512839.tif 000011
【００６９】
［例３：ピペコリデプシンＢ及びＣの単離］
例１の試料の第二の群（３８２．５ｇ）を２-プロパノールとともに磨り潰し、徹底的に抽出した（４×４００ｍＬ、２×３００ｍＬ）。一緒にした抽出物を濃縮して１３．１９ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を３００ｍＬのＨ２Ｏに溶かし、ヘキサン（３×３００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）、及びｎ-ブタノール（３×１００ｍＬ）で抽出した。
【００７０】
ｎ-ブタノール抽出液を蒸発させて５．８６ｇの粗生成物を得て、これをリクロプレップ(Lichroprep)ＲＰ−１８で、Ｈ２ＯからＣＨ３ＯＨへ、次にＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５０：５０）へと段階的に勾配をつけてＶＬＣにかけた。ＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（７５：２５）及びＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（８５：１５）で溶出させた画分を貯めて５９２．５ｍｇの画分を得て、これをＨ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨ（３５：６５）からＣＨ３ＯＨへ段階的に勾配をつけてＲＰ−１８カラムクロマトグラフィーにかけた。Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＯＨ（３０：７０）で溶出した画分（２２３．４ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（シンメトリー(Symmetry) Ｃ１８、７μｍ、１９×１５０ｍｍ、勾配をつけたＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＨ＋０．１％ＴＦＡ（２５分で２２から４２％ＣＨ３ＣＮへ、次に７分で４２から１００％へ）；流量：１５ｍＬ／分、ＵＶ検出）にかけて、ピペコリデプシンＡ及びＢ（２４．２から２６．２分の保持時間）の混合物を含む画分を得た。この画分を、準分取ＨＰＬＣ（Ｘブリッジプレップ(X-Bridge Prep)Ｃ１８、５μｍ、１０×１５０ｍｍ、定組成Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（６５：３５）、流量：２．３ｍＬ／分、ＵＶ検出）によってさらに精製して、純粋ではないピペコリデプシンＡ（３９．９ｍｇ、保持時間：２６．４９分）と純粋なピペコリデプシンＢ（１３．６ｍｇ、保持時間：２４．９９分）を得た。ピペコリデプシンＡ（１４．９ｍｇ）の最終的な精製は、準分取ＨＰＬＣ（クロマジル(Kromasil)１００Ｃ８、１０μｍ、１０×１５０ｍｍ、勾配をつけたＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（３０分で３０から４５％へ）、流量：２．５ｍＬ／分、ＵＶ検出、保持時間：２０．７０分）によって行った。
【００７１】
ＣＨ３ＯＨ及びＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５０：５０）で溶出した、リクロプレップ(Lichroprep)ＲＰ−１８でのＶＬＣからの画分を貯めて、分取ＨＰＬＣ（シンメトリー(Symmetry) Ｃ１８、７μｍ、１９×１５０ｍｍ、勾配をつけたＨ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＨ＋０．１％ＴＦＡ（２５分で２２から４２％ＣＨ３ＣＮへ、次に７分で４２から１００％へ）、流量１５ｍＬ／分、ＵＶ検出）にかけて、純粋なピペコリデプシンＣ（１８．９ｍｇ）をそのトリフルオロ酢酸塩の形態で得た。
【００７２】
ピペコリデプシンＢ：非晶質白色固体。（＋）ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ  ｍ／ｚ１６７１．８９９５４［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ７４Ｈ１２７Ｎ１６Ｏ２７に対する計算値  １６７１．９０５１１）。１Ｈ（５００ＭＨｚ）及び１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）、表２を参照されたい。
【００７３】
ピペコリデプシンＣ：非晶質白色固体。（＋）ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ  ｍ／ｚ１５４１．８７４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ６９Ｈ１２１Ｎ１６Ｏ２３に対する計算値  １５４１．８７８５０）。１Ｈ（５００ＭＨｚ）及び１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ）、表３を参照されたい。
【００７４】
【表２Ａ】
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【表２Ｂ】
2012512839.tif 000013
ａ  溶媒のもとで
ｂ  これらの位置＆（δＣ  １７４．７、１７４．４、１７４．２、１７３．８、１７０．６、及び１７０．４ｐｐｍ）におけるカルボニルシグナルは１Ｈ-１３Ｃロングレンジ結合を得ることができなかったのでシグナルの帰属をしなかった。３つのカルボニルシグナルは重なっており／検出されていない。
ｃ  メチルシグナルは重なっている。
ｄ  ＮＨ及びＮＨ２シグナルは重なっている。
ｅ  これらの位置＄（δＨ  ７．５４ｄ／６．８１、７．５０／６．９６、７．５３ｄ／７．３０、及び７．１６／６．７９ｐｐｍ）におけるＮＨ２のシグナル帰属は交換可能である。
ｆ  シグナル帰属は交換可能である。
ＨＴＭＨＡ：３-ヒドロキシ-２，４，６-トリメチルヘプタン酸；  ＤＡＤＨＯＨＡ：４，７-ジアミノ-２，３-ジヒドロキシ-７-オキソヘプタン酸；  ＡＨＤＭＨＡ：２-アミノ-３-ヒドロキシ-４，５-ジメチルヘキサン酸。
【００７５】
【化７】
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【００７６】
【表３Ａ】
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【表３Ｂ】
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ｃ  これらの位置＆（δＣ  １７６．０、１７４．１、１７３．９、１７３．６、及び１７０．０ｐｐｍ）におけるカルボニルシグナルは１Ｈ-１３Ｃロングレンジ結合を得ることができなかったのでシグナルの帰属をしなかった。
ｂ  これらの位置＄（δＨ  ６．７５／７．２２、及び６．７６／７．５４ｐｐｍ）におけるＮＨ２のシグナル帰属は交換可能である。
ｄ  溶媒の元で
ｅ  シグナル帰属は交換可能である。
ＨＴＭＮＡ：３-ヒドロキシ-２，４，６，８-テトラメチルノナン酸；  ＡＴＨＨＡ：４-アミノ-２，３，５-トリヒドロキシヘキサン酸、ＡＭＨＡ：２-アミノ-４-メチルヘキサン酸。
【００７７】
【化８】
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【００７８】
［例４：  抗腫瘍活性の検出のためのバイオアッセイ］
このアッセイの目的は、試験する試料のインビトロでの細胞増殖抑制（腫瘍細胞増殖を遅延又は阻む能力）又は細胞毒性（腫瘍細胞を殺す能力）活性を評価することである。
【００７９】
【表４】
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【００８０】
〔ＳＢＲ比色試験を用いた細胞毒性活性の評価〕
細胞の増殖及び生存の定量的測定をするために、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）反応を用いる比色試験が採用されてきている（Skehanら, J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112に記載された方法にしたがった）。
【００８１】
この形態のアッセイは、ＳＢＳ-標準９６ウェル細胞培養マイクロプレートを用いる（Fairclothら, Methods in Cell Science, 1988, 11(4), 201-205; Mosmannら, Journal of Immunological Methods, 1983, 65(1-2), 55-63）。この試験で使用した細胞株の全ては、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection (ATCC)）から入手し、様々なタイプのヒトのガンに由来する。
【００８２】
細胞は、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ-グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、及び１００Ｕ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）で、３７℃、５％ＣＯ２、及び９８％湿度で維持した。試験のためには、細胞はトリプシン処理を用いて未密集(subconfluent)培養物から採取し、計数及びプレーティングする前に新しい培地に再懸濁させた。
【００８３】
細胞を９６ウェル微量滴定プレートに、１ウェル当たり１５０μＬの分注物（アリコート）中の５×１０３細胞をまき、薬物を含まない培地中で１８時間（夜通し）プレート表面に接触させておいた。その後、各細胞株の１つの対照（未処理）プレートを（以下に記載するように）固定し、ゼロ時間の参照値のために用いた。培養皿を次に、１０の段階希釈物（１０から０．００２６２μｇ／ｍＬの範囲の濃度）と３通りの培養物（ＤＭＳＯの１％最終濃度）を用いて、試験化合物（完全な培地＋４％ＤＭＳＯ中の４×原液の５０μＬアリコート）で処理した。７２時間の処理の後、抗腫瘍効果を、ＳＲＢ法を用いて測定した。手短に言えば、細胞をＰＢＳで２回洗い、室温にて１％グルタルアルデヒド中で１５分間固定し、ＰＢＳ中で２回洗い、０．４％ＳＲＢ溶液中で３０分間室温にて染色した。次に細胞を１％酢酸溶液で数回すすぎ、室温で空気乾燥させた。次にＳＲＢを１０ｍＭのトリス塩基(trizma base)に抽出し、自動分光光度プレートリーダー中で４９０ｎｍにて吸光度を測定した。細胞の増殖及び生存は、ＮＣＩアルゴリズムを適用することによって見積もった（Boyd MR及びPaull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104）。
【００８４】
三通りの培養物の平均±ＳＤを用いて、用量応答曲線を、非線形回帰分析を用いて自動的に作り出した。３つの参照パラメータを、自動補間法によって計算した（ＮＣＩアルゴリズム）：ＧＩ５０＝対照培養物と比較して５０％細胞増殖阻害を引き起こす化合物濃度；ＴＧＩ＝対照培養物と比較して完全な細胞増殖阻害（細胞静止作用）；及びＬＣ５０＝５０％の正味の細胞の死を引き起こす化合物濃度（細胞毒性効果）。
【００８５】
表４は、本発明の化合物の生物活性のデータを示している。
【００８６】
【表５】
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【国際調査報告】
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