(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：2012504601.tif 000073〔式中、記号は定義した通りである。〕のイソキノリノン誘導体；その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
2012504601.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2012504601.tif 000071
〔式中：
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、これは、場合によりさらに−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、および−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、Ｒ３は、場合により独立して１個以上の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ２、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシで置換されていてよく；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
ヘテロシクロアルキルはＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環であり、それは、Ｃ結合しているとき１個または２個のＮＲ７原子、または１個のＮＲ７原子と１個のＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含み、そしてＮ結合しているとき、１個のＮ原子、または１個のＮ原子と１個のＮＲ７原子、または１個のＮ原子と１個のＳまたはＯ原子を含み、そして、このＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環は、可能であれば、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のＳ原子は場合によりＳＯまたはＳＯ２に酸化されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく；
Ｒ２がＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり；
Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立して１個以上の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシで置換されていてよく；
Ｙがヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｄが０、１、２または３であり；
ｅが０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５が独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
ヘテロシクロアルキルはＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環であり、それは、Ｃ結合しているとき１個または２個のＮＲ７原子、または１個のＮＲ７原子と１個のＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含み、そしてＮ結合しているとき、１個のＮ原子、または１個のＮ原子と１個のＮＲ７原子、または１個のＮ原子と１個のＳまたはＯ原子を含み、そして、このＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環は、可能であれば、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のＳ原子は場合によりＳＯまたはＳＯ２に酸化されていてよく；
Ｒ７がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルで置換されていてよい；
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｒ１が、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、それは場合により独立して１個以上のメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシおよび−メチル−メトキシで置換されていてよく、そしてＹがヘテロシクロアルキルである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
式(ＩＡ)
【化２】
2012504601.tif 000072
〔式中、
Ｒ１は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして１個のチルＲ１置換基は他のメチルＲ１置換基と縮合してシクロプロピル環を形成してもしなくてもよく；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立してメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシ、−メチル−メトキシおよびアミノから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄは１であり；そしてＹはピペリジン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるヘテロシクロアルキルである。〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項６】
Ｒ１が、場合によりメチルおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいプロピルであり；
Ｒ３が(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立してメチル、および−メチル−ヒドロキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄが１であり；そしてＹがピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるＮ結合ヘテロシクロアルキルである；
請求項５に記載の式(ＩＡ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項７】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項８】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(１−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項９】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{１−[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]エチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項１０】
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドの使用。
【請求項１３】
喘息の処置に使用するための医薬の製造における請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドの使用。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはそのその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである第一活性剤、および：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤；
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  モケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・  プロテアーゼ阻害剤；
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；
・  抗コリン剤；および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリノン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺の本来的機能は、その脆弱な構造を、汚染物質、微生物、アレルゲンおよび発癌物質を含む環境へ限りなく暴露することを必要とする。ライフスタイルの選択と遺伝的素因の相互作用によって形成される宿主因子がこの暴露に対する応答に影響する。肺の損傷または感染は、広範囲の呼吸器系疾患(または呼吸器疾患)を発症させ得る。多くのこれらの疾患は、公衆保健上極めて重要である。呼吸器疾患は、急性肺傷害、急性呼吸器窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、職業性肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息を含む。
【０００３】
呼吸器疾患の中で最も一般的なものは喘息である。喘息は、一般に間欠的な呼吸気流閉塞が原因の臨床症状を伴う気道の炎症性障害として定義される。それは発作性の喘鳴、呼吸困難および咳により臨床的に特徴付けられる。それは、患者数および重症度が上昇しているように思われる、慢性機能障害性の疾患である。先進国における子供の１５％および成人の５％が喘息に罹病していると推計される。故に、治療は、通常の生活が可能となり、同時に基礎疾患である炎症の処置の基礎をもたらすような症状の抑制を目的とすべきである。
【０００４】
ＣＯＰＤは、正常な呼吸を阻害し得る広汎な肺疾患群に用いられる病名である。現在の臨床ガイドラインは、ＣＯＰＤを、完全に可逆性ではない気道通過制限によって特徴付けられる疾病状態と定義している。気道通過制限は、通常進行性で、かつ有害粒子またはガスに対する肺の異常炎症性応答と関係する。このような粒子およびガスに対する最重要寄与源は、少なくとも西側諸国ではタバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は咳、息切れ、および痰の過剰分泌を含む種々の症状を呈し、このような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮細胞を含む多くの細胞群の機能障害に由来する。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な症状は慢性気管支炎および肺気腫である。
【０００５】
慢性気管支炎は、気管支の長期にわたる炎症であり、これは粘膜形成の増大およびその他の変化をもたらす。患者の症状は、咳および痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁で重篤な呼吸器感染、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および呼吸不能に至り得る。
【０００６】
肺気腫は、肺胞および／または小気管支の末端に影響する慢性肺疾患である。肺はその弾力性を失い、そのために、肺の当該領域は拡張する。当該拡張領域は古い空気を滞留させ、それを新鮮な空気と効率的に交換しない。その結果呼吸困難をもたらし、そして血中への酸素の供給不足を生じる。肺気腫患者の主症状は息切れである。
【０００７】
呼吸器疾患の処置に使用される処置剤は、コルチコステロイド剤を含む。コルチコステロイド剤(グルココルチコステロイド剤またはグルココルチコイド剤としても知られる)は、強力な抗炎症剤である。正確な作用機序は明らかではないが、コルチコステロイド剤処置の結果は、炎症細胞の数、活性および気管支粘膜下層への移動の減少があり、気道反応性の低下をもたらす。コルチコステロイド剤はまた気管支上皮内層脱落、血管透過性、および粘液分泌の減少も起こし得る。コルチコステロイド剤処置は重要な利点を提供し得るが、これらの薬剤効果は、特にＣＯＰＤにおいて満足にはほど遠い。さらに、ステロイド剤の使用は治療効果をもたらし得るが、恒常的投与に関連し得る望ましくない副作用の発生率および重症度を最小化するためにステロイド剤をできるだけ低用量で使用することが望まれる。最近の研究では、呼吸器疾患を有する患者でのステロイド剤耐性の問題も強調されている。例えば、喘息の喫煙者は、短時間作用型吸入コルチコステロイド治療に非感受性であるが、喫煙者と非喫煙者の間の応答格差は高投与量吸入コルチコステロイド剤で減少することが判明している(Tomlinson et al., Thorax 2005;60:282-287)。
【０００８】
呼吸器疾患の処置に使用される他の治療剤群は気管支拡張剤である。気管支拡張剤は、気管支平滑筋を弛緩させ、気道閉塞を軽減させ、肺過吸入を減少させ、そして息切れを軽減させることにより、呼吸器疾患の症状を軽減するために使用し得る。臨床で使用されている気管支拡張剤のタイプは、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アンタゴニストおよびメチルキサンチン類を含む。気管支拡張剤は、主に症状軽減のために処方され、呼吸器疾患の経過を変えるとは考えられていない。
【０００９】
セリン／スレオニンキナーゼであるｐ３８は、ストレスおよびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼファミリー(ＳＡＰＫ／ＭＡＰＫ)のメンバーであり、炎症過程に関連する多くの応答に関与する細胞内シグナル伝達カスケードに関与する。ｐ３８キナーゼの４種のアイソフォームが存在することが知られ、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δとして同定されている。
【００１０】
ｐ３８経路はストレス(タバコの煙、感染症または酸化物を含む)および炎症誘発性サイトカイン類(例えばＩＬ−１またはＴＮＦ−α)により活性化され、細菌リポポリサッカライド(ＬＰＳ)によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびマトリックスメタロプロテアーゼのようなサイトカイン類の誘導に関与する。活性化ループに位置するｔｈｒ１８０およびｔｙｒ１８２の二重リン酸化によるｐ３８のリン酸化は、２種の二重特異性上流ＭＡＰキナーゼキナーゼ(ＭＫＫ)；ＭＫＫ３およびＭＫＫ６により達成される。続いて、ｐ３８が他のキナーゼ類および転写因子を含む多くの標的をリン酸化する。転写に対する作用に加えて、ｐ３８は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−３、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む数種のサイトカイン類のｍＲＮＡ安定性の制御に関与する。このようにこの経路を通って、ｐ３８キナーゼは、炎症誘導性遺伝子の誘導と、その後の細胞からのＴＮＦ−αのような炎症誘導性サイトカイン類の放出を担う転写および翻訳の制御に顕著な役割を有すると考えられる。この機構は、慢性炎症および関節炎に対するｐ３８キナーゼ酵素阻害の効果の試験により確認されている(Kumar et al, Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725)。特に、ｐ３８キナーゼ阻害剤はリウマチ性関節炎の処置のための薬剤の可能性があると記載されている。
【００１１】
ｐ３８活性化と慢性炎症や関節炎との繋がりに加えて、気道疾患、特にＣＯＰＤおよび喘息の病因におけるｐ３８の役割を示唆するデータがある。ストレス刺激(タバコの煙、感染症または酸化物を含む)は、肺環境内に炎症を起こし得る。ｐ３８の阻害剤は、ＬＰＳおよびオブアルブミン誘導気道ＴＮＦ−α、ＩＬ−１−β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を阻害することが示されている(Haddad et al Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715; Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan et al., 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571; Escott et al Br J Pharmacol., 2000, 131, 173; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281)。さらに、それらはＬＰＳ、オゾンまたはタバコの煙のモデルにおける好中球増加症およびＭＭＰ−９放出を顕著に阻害する。肺に関連するｐ３８キナーゼの阻害による利益の可能性に注目する相当多数の前臨床データもある(Lee et al. Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200)。それ故に、ｐ３８活性化の治療的阻害は気道炎症の制御に重要であり得る。ｐ３８キナーゼ阻害剤を局所的に(例えば吸入および肺内送達を介して)または全身経路(例えば、経口、静脈内および皮下送達)により肺に投与したとき、有効性が期待できる。
【００１２】
本発明の特定の面は、ここに記載した化合物を肺に局所投与できるように製剤された医薬組成物に関する。かかる吸入薬物送達に関連する利点は、投与量を吸収するための大きな肺表面積；速い薬物吸収、速い作用発現；胃腸管および初回通過代謝の回避、低投与量および少ない副作用を含む。
【００１３】
既知ｐ３８キナーゼ阻害剤は、G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733, J Hynes et al Current Topics in Medicinal chemistry 2005, 5, 967-985, C Dominguez et al in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005, 15, 801-816により総括されている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2012504601.tif 000003
〔式中：
Ｒ１は場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、これは、場合によりさらに−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、および−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は、場合により独立して１個以上の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ２、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシで置換されていてよく；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
ヘテロシクロアルキルはＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環であり、それは、Ｃ結合しているとき１個または２個のＮＲ７原子、または１個のＮＲ７原子と１個のＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含み、そしてＮ結合しているとき、１個のＮ原子、または１個のＮ原子と１個のＮＲ７原子、または１個のＮ原子と１個のＳまたはＯ原子を含み、そして、このＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環は、可能であれば、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のＳ原子は場合によりＳＯまたはＳＯ２に酸化されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００１５】
他の面において本発明は、ここに定義した式(Ｉ)の化合物のプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
さらに別の面において本発明は、ここに定義した式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシド、またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
ある種の本発明の化合物は溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形態で存在し得ることは当然である。本発明は全てのかかる溶媒和された形態を含むことは当然である。ある種の本発明の化合物は、他の分子との共結晶として存在でき、本発明は該共結晶を包含することも当然である。
【００１８】
ある種の式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは当然である。互変異性体およびそれらの混合物はまた本発明の一つの面を形成する。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｄおよびｅのさらなる意味は以下の通りである。かかる意味は、適当であれば、上にまたは下に記載する全ての定義、請求または態様と共に使用し得る。
【００２０】
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、これは、場合によりさらに置換されていてよい。
【００２１】
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよい。
【００２２】
Ｒ１は場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、それは場合によりさらに置換されていてよい。
【００２３】
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよい。
【００２４】
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、そして１個のメチルＲ１置換基は、他のメチルＲ１置換基に縮合してシクロプロピル環を形成する。
【００２５】
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、そして１個のメチルＲ１置換基は、他のエチルＲ１置換基に縮合してシクロブチル環を形成する。
【００２６】
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして１個のメチルＲ１置換基は、他のメチルＲ１置換基に縮合してシクロプロピル環を形成する。
【００２７】
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして、１個のメチルＲ１置換基が他のエチルＲ１置換基と縮合してシクロブチル環を形成する。
【００２８】
Ｒ１は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして１個のメチルＲ１置換基は、他のメチルＲ１置換基に縮合してシクロプロピル環を形成する。
【００２９】
Ｒ１は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルである。
【００３０】
Ｒ１は、場合によりメチルおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいプロピルであり、そして１個のメチルＲ１置換基は、他のメチルＲ１置換基に縮合してシクロプロピル環を形成する。
【００３１】
Ｒ１は、場合によりメチル、エチルおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいプロピルであり、そして１個のメチルＲ１置換基は、他のエチルＲ１置換基に縮合してシクロブチル環を形成する。
【００３２】
Ｒ１は、場合によりメチルおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいプロピルである。
【００３３】
Ｒ１は、
【化２】
2012504601.tif 000004
である。
【００３４】
Ｒ２はＨ、ハロ、メチルおよびメトキシである。
Ｒ２はＨおよびハロである。
Ｒ２はＨである。
【００３５】
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、それは場合により独立して１個以上の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシで置換されていてよい。
【００３６】
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、それは場合により独立して１個以上のメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシ(すなわち−ＣＨ２ＯＨ)、−メチル−メトキシ(すなわち−ＣＨ２ＯＣＨ３)およびアミノで置換されていてよい。
【００３７】
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、それは場合により独立して１個以上のメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシおよび−メチル−メトキシで置換されていてよい。
【００３８】
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、それは場合により独立して１個以上のメチル、−メチル−ヒドロキシおよび−メチル−メトキシで置換されていてよい。
【００３９】
Ｒ３は
【化３】
2012504601.tif 000005
である。
【００４０】
Ｒ３は
【化４】
2012504601.tif 000006
である。
【００４１】
Ｒ３は
【化５】
2012504601.tif 000007
である。
【００４２】
Ｒ３は
【化６】
2012504601.tif 000008
である。
【００４３】
Ｒ３は
【化７】
2012504601.tif 000009
である。
【００４４】
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルおよびＳ−(Ｏ)ｅ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される。
Ｙはヘテロシクロアルキルである。
【００４５】
ＹはＳ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルである。
Ｙはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリンまたはチオモルホリンである。
【００４６】
ＹはＳ−(Ｏ)ｅ−ピロリジン、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ピペリジン、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ホモピペリジン、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ピペラジンおよびＳ−(Ｏ)ｅ−ホモピペラジンである。
ＹはＳ−(Ｏ)ｅ−ホモピペラジンである。
【００４７】
Ｙはピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジンまたはホモピペラジンである。
Ｙはピペリジン、ピペラジンまたはホモピペラジンである。
Ｙはピペリジンである。
【００４８】
ｄは０、１、２および３から選択される。
ｄは０である。
ｄは１である。
ｄは２である。
【００４９】
ｄは３である。
ｄは０、１または２である。
ｄは１または２である。
【００５０】
ｅは０、１または２である。
ｅは０である。
ｅは１である。
ｅは２である。
【００５１】
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、メチル、エチル、メトキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択される。
Ｒ４およびＲ５は独立してメチル、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択される。
Ｒ４およびＲ５は独立してメチルおよびハロから選択される。
Ｒ４およびＲ５は独立してメチルおよびフルオロから選択される。
【００５２】
Ｒ４はメチルである。
Ｒ５はフルオロである。
【００５３】
Ｒ６はＨ、メチル、メトキシおよびハロから選択される。
Ｒ６はＨ、メチル、およびハロから選択される。
Ｒ６はＨである。
Ｒ６はメチルである。
Ｒ６はハロである。
【００５４】
Ｒ７はＨおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。
Ｒ７はＨおよびメチルである。
Ｒ７はＨである。
Ｒ７はメチルである。
【００５５】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよい；
Ｒ２はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、Ｒ３は場合により独立して１個以上の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシで置換されていてよく；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｄは０、１、２および３またはであり；
ｅは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
ヘテロシクロアルキルはＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環であり、それは、Ｃ結合しているとき１個または２個のＮＲ７原子、または１個のＮＲ７原子と１個のＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含み、そしてＮ結合しているとき、１個のＮ原子、または１個のＮ原子と１個のＮＲ７原子、または１個のＮ原子と１個のＳまたはＯ原子を含み、そして、このＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環は、可能であれば、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく、そして該非芳香族環中の任意のＳ原子は場合によりＳＯまたはＳＯ２に酸化されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルで置換されていてよい；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００５６】
一つの態様において、本発明は：
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、それは場合によりさらに置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立して１個以上の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシで置換されていてよく；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
ヘテロシクロアルキルは１〜２個のＮＲ７原子、または１個のＮＲ７原子と１個のＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含むＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環であり；場合により、可能であれば１個または２個の二重結合を含んでよく、そして、ヘテロシクロアルキル基中の任意のＳ原子は、場合によりＳＯまたはＳＯ２に酸化されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルで置換されていてよい；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００５７】
上記態様において、Ｒ１が、別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、場合によりさらに置換されていてよい飽和炭素環を形成する−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基で置換されているとき、該飽和炭素環は、例えば−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、および−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。さらに、上記態様において、ヘテロシクロアルキルが、１〜２個のＮＲ７原子を含むＮ結合３〜７員非芳香族環であるとき、ＮＲ７原子の１個が、式(Ｉ)の構造に結合するＮ環原子であり、そしてこのＮ原子では基Ｒ７がないことは当然である。
【００５８】
他の態様において、本発明は、
Ｒ１は、場合により−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ８)アルキルであり、１個の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基は、場合により別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、飽和炭素環を形成してよく、これは、場合によりさらに置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、Ｒ３は場合により独立して１個以上の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヒドロキシおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシで置換されていてよく；
Ｙはヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｓ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択され；
ｄは０、１、２または３であり；
ｅは０、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮから選択され；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロから選択され；
ヘテロシクロアルキルは１〜２個のＮＲ７原子、または１個のＮＲ７原子と１個のＳまたはＯ原子、または１個のＳ原子、または１個のＯ原子を含むＣまたはＮ結合３〜７員非芳香族環であり；場合により、可能であれば１個または２個の二重結合を含んでよく、そして、ヘテロシクロアルキル基中の任意のＳ原子は、場合によりＳＯまたはＳＯ２に酸化されていてよく；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル２または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、ハロおよび(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルで置換されていてよい；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００５９】
上記態様において、Ｒ１が、別の−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基と縮合して、場合によりさらに置換されていてよい飽和炭素環を形成する−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルＲ１置換基で置換されているとき、該飽和炭素環は、例えば−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＨＮ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、および−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。さらに、上記態様において、ヘテロシクロアルキルが１〜２個のＮＲ７原子を含むＮ結合３〜７員非芳香族環であるとき、ＮＲ７原子の１個が、式(Ｉ)の構造に結合するＮ環原子であり、そしてこのＮ原子では基Ｒ７がないことは当然である。
【００６０】
一つの態様において、本発明は式(ＩＡ)
【化８】
2012504601.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして１個のメチルＲ１置換基は他のメチルＲ１置換基と縮合してシクロプロピル環を形成してもしなくてもよく；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立してメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシ、−メチル−メトキシおよびアミノから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄは１であり；そしてＹはピペリジン、ピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるヘテロシクロアルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００６１】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ１は、場合によりメチルおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいプロピルであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立してメチル、および−メチル−ヒドロキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄは１であり；そしてＹはホモピペラジンであるＮ結合ヘテロシクロアルキルである；
式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００６２】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ１は、場合によりメチルおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいプロピルであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立してメチル、および−メチル−ヒドロキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄは１であり；そしてＹはピペラジンであるＮ結合ヘテロシクロアルキルである；
式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００６３】
一つの態様において、本発明は、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。この態様の一つの面で、本化合物はＲおよびＳ鏡像体のラセミ混合物である。さらなる面において、本化合物はＳ鏡像体、すなわちＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである。他の面において、本化合物はＲ鏡像体、すなわちＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである。
【００６４】
一態様において本発明はＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００６５】
他の態様において、本発明はＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドアセテートである化合物を提供する。この態様の一つの面で、アセテート対Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドの化学量論比は１：１である。
【００６６】
上記態様の他の面においてアセテート対Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドの化学量論比は、ある状況下で、各分子が、構成成分が分子間相互作用を利用して結合し、結晶性物質となる共結晶を形成できるため、変わり得る。共結晶が存在するとき、アセテート対Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドの化学量論比は、例えば１：３〜３：１であり、一つの面ではその比は３：２である。共結晶が存在するとき、アセテートおよびＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド分子の全てが共結晶として結合していてよく、あるいは本物質は共結晶とアセテート塩の混合物を含んでよい。
【００６７】
他の態様において、本発明は、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドジヒドロブロマイドである化合物を提供する。
【００６８】
一つの態様において、本発明は、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(１−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。この態様の一つの面で、本化合物はＲおよびＳ鏡像体のラセミ混合物である。さらなる面において、本化合物はＳ鏡像体、すなわちＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−[(１Ｓ)−１−ピペラジン−１−イルエチル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミドである。他の面において、本化合物はＲ鏡像体、すなわちＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−[(１Ｒ)−１−ピペラジン−１−イルエチル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミドである。
【００６９】
一態様において本発明は、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{１−[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]エチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。この態様の一つの面で、本化合物はＳＲおよびＲＲジアステレオ異性体の混合物である。さらなる面において、本化合物はＳＲジアステレオ異性体、すなわちＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{(１Ｓ)−１−[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]エチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである。他の面において、本化合物はＲＲジアステレオ異性体、すなわちＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{(１Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]エチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである。
【００７０】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ１は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、１個のメチルＲ１置換基が他のメチルＲ１置換基と縮合してシクロプロピル環を形成してよく；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は独立して場合により独立してメチル、メトキシ、−メチル−ヒドロキシ、−メチル−メトキシ、アミノから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄは０であり；
ＹはＳ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルはピペラジンおよびホモピペラジンから選択されるＮ結合ヘテロ環であり；そして
ｅは２である、
式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００７１】
一つの態様において、本発明はＮ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００７２】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ１は、場合によりメチルおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいプロピルであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立してメチルおよび−メチル−ヒドロキシから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄは０であり；ＹはＳ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルであいｒ、ここで、ヘテロシクロアルキルはＮ結合ピペリジンまたはピロリジンであり、該ピペリジンまたはピロリジンは、さらにアミノ、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル２、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＨ２、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される置換基で置換されており；そして
ｅは２である；
式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００７３】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ１は、場合によりメチル、エチル、メトキシ、エトキシおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいエチル、プロピルまたはブチルであり、そして１個のメチルＲ１置換基が他のメチルＲ１置換基と縮合してシクロプロピル環を形成してよく；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−Ｙであり、そしてＲ３は場合により独立してメチル、−メチル−ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル２、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＨ２、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく；
ｄは０であり；ＹはＳ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルはピペリジンおよびピロリジンから選択されるＣ結合ヘテロシクロアルキルであり；そして
ｅは０、１または２である；
式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００７４】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ１は、場合によりメチルおよび−ＯＨから独立して選択される１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよいプロピルであり；
Ｒ３は(ＣＨ２)ｄ−ＹそしてＲ３は場合により独立してから選択される１個以上の基で置換されていてよくメチル、−メチル−ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル２、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＨ２、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
ｄは０であり；ＹはＳ−(Ｏ)ｅ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルはピペリジンおよびピロリジンから選択されるＣ結合ヘテロシクロアルキルであり；そして
ｅは０、１または２である；
式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００７５】
一つの態様において、本発明は、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００７６】
一つの態様において、本発明は、次のものから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する：
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−(((３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２−(３−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシプロピル)−４−(((３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(２−ヒドロキシエチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(２−ヒドロキシエチル)−４−(((３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(２−ヒドロキシエチル)−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(４−ヒドロキシブチル)−４−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシブチル]−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−(((３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−４−(((３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
【００７７】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２−(((３Ｒ)−３−メトキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−４−(((３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−４−(((２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−(((３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−[(２Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルメチル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
【００７８】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド；
３−[４−{[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]メチル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル}−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドヒドロクロライド；
３−[４−{[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]メチル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
３−{４−[(４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)メチル]−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロピル]−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
【００７９】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−[２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(１−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドラセミ体；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−[(１Ｓ)−１−ピペラジン−１−イルエチル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−[(１Ｒ)−１−ピペラジン−１−イルエチル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
３−{４−[１−(４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)エチル]−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−[４−{１−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]エチル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{４−[１−(１,４−ジアゼパン−１−イル)エチル]−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{(１Ｓ)−１−[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]エチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{(１Ｒ)−１−[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]エチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
【００８０】
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−{２−(シクロプロピルメチル)−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]スルホニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
３−{４−[(４−アミノピペリジン−１−イル)スルホニル]−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−４−(１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−４−{[４−(メチルアミノ)ピペリジン−１−イル]スルホニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
３−[４−{[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
３−[４−{[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
３−[４−{[(２Ｒ)−２−(アミノメチル)ピロリジン−１−イル]スルホニル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
【００８１】
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]スルファモイル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルメチル)−２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−４−{[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]スルファニル}−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルスルファニル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド；および
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｓ,４Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イル]スルファニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド；
またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【００８２】
本明細書において、化合物が特定の立体化学配置を有すると記載されているとき、その記載された立体異性体は、その化合物が形成し得る１個以上の他の立体異性体との混合物として存在し得ることは当然である。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は、光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物を提供する。本明細書において用語光学的に純粋は、存在する各鏡像体／ジアステレオ異性体の量とこれらの合計量の差異から計算され、パーセンテージとして表される鏡像体過剰率(ｅ.ｅ.)、およびジアステレオマー過剰率(ｄ.ｅ.)の点で定義する。説明として、９５％の一方の鏡像体および５％の他方の鏡像体を含む製剤は、９０％の鏡像体過剰率(ｅ.ｅ.)である[すなわち(９５−５)／(９５＋５)×１００]。ジアステレオ異性体過剰率は鏡像体過剰率に準じて定義される。本発明の光学的に純粋な化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.を有する。本発明の一態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は少なくとも９８％のｅ.ｅ.を有する。本化合物がジアステレオ異性体を有するとき、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.と、少なくとも９０％のジアステレオ異性体過剰率(ｄ.ｅ.)を有する。本発明の一態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.と、少なくとも９５％のｄ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９８％のｅ.ｅ.と、少なくとも９８％のｄ.ｅ.を有する。
【００８４】
一つの態様において、本発明は、光学的に(opical)純粋なＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。
【００８５】
定義
本明細書の文脈において、ある基が場合により１個以上の置換基で置換されてよいと記載されているとき、該基は置換されていなくても置換されていてもよい；置換されているとき、該基は一般に１個、２個、３個または４個の置換基で置換される。
【００８６】
特にことわらない限り、ハロはＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである；
特にことわらない限り、シクロアルキルは、必要な数の炭素原子を含み、場合により、可能であれば最大３個までの二重結合を含んでよく、場合により(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮおよびハロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい(各置換基は同一でも異なってもよい)非芳香族性炭素環である。適当なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテン、シクロペンタ−１,３−ジエン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサ−１,４−ジエン(場合により上記の通り置換されていてよい)を含む。
【００８７】
適当なヘテロシクロアルキル基の例は、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、アゼピニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル(場合により上記の通り置換されていてよい)を含む。
【００８８】
特にことわらない限り、必要な数の炭素原子を含むアルキル基およびアルコキシ基は分枝していても分枝していなくてもよい。適当なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。適当なアルコキシ基の例は、メトキシ(−ＯＣＨ３)、エトキシ(−ＯＣＨ２ＣＨ３)、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００８９】
特にことわらない限り、−Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基のアルキル基は同一でも異なってもよい。
誤解を避けるため、Ｒ３基上の置換基はＹ部分の上にあっても、Ｒ３基の(ＣＨ２)ｄ−部分の上にあってよい。
【００９０】
“Ｃ結合ヘテロシクロアルキル”におけるような“Ｃ結合”なる用語は、ヘテロシクロアルキル基が環炭素原子を介して結合していることを意味する。
“Ｎ結合ヘテロシクロアルキル”または“Ｎ結合３〜７員非芳香族環”におけるような“Ｎ結合”なる用語は、ヘテロシクロアルキル基が環窒素原子を介して結合していることを意味する。
【００９１】
“薬学的に許容される塩”は、生理学的にまたは毒物学的に耐容性の塩であることを意味し、適当であれば、薬学的に許容される塩基付加塩類および薬学的に許容される酸付加塩類を含む。例えば(ｉ)本発明の化合物が１個以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含むとき、形成できる薬学的に許容される塩基付加塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩、または有機アミン類、例えば、ジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンまたはアミノ酸類(例えばリシン)などとの塩類を含む；(ii)本発明の化合物が塩基性基、例えばアミノ基を含むとき、形成できる薬学的に許容される酸付加塩類は、塩酸塩類、臭化水素酸類、硫酸塩類、リン酸塩類、酢酸塩類、クエン酸塩類、乳酸塩類、酒石酸塩類、メシル酸塩類、トシル酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、マレイン酸塩類、フマル酸塩類、キシナホ酸塩類、ｐ−アセトアミド安息香酸塩類、コハク酸塩類、アスコルビン酸塩類、オレイン酸塩類、重硫酸塩類、フロ酸塩類、プロピオン酸塩類、ステアリン酸塩類、イセチオン酸塩類などを含む。
【００９２】
一つの態様において、薬学的に許容される塩類は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カミシル酸塩、クエン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、シクロペンタン酸塩、２,５−ジクロロベシル酸塩、ジグルコン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パントテン酸塩、パモン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、ピバル酸塩、サッカリン、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｔｒａｎｓ−ケイヒ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、キシル酸塩(ｐ−キシレン−２−スルホン酸)、ウンデカン酸を含み、これらに限定されない薬学的に許容される有機酸類、特にカルボン酸およびスルホン酸の塩類；
および、無機酸類、例えば臭化水素酸(例えば一臭化水素酸塩および二臭化水素酸)、塩酸塩(例えば一塩酸塩および二塩酸塩)、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸との塩類を含み得る。
【００９３】
薬学的に許容されない塩類も、中間体としてなお価値がある可能性がある。
酸および塩基のヘミ塩類はまた、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成できる。
【００９４】
適当な塩類のレビューのために、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
【００９５】
“プロドラッグ”は、インビボで代謝手段(例えば加水分解、還元または酸化)により本発明の化合物に変換可能な化合物を言う。プロドラッグを形成するための適当な基は、‘The Practice of Medicinal Chemistry’, 2nd Ed. pp561-585 (2003)およびF. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987)に記載されている。
【００９６】
本発明の化合物は溶媒和されていないおよび溶媒和された形態の両方で存在できる。用語“溶媒和物”は、ここでは、本発明の化合物および化学量論量の１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分枝複合体を述べるために使用する。用語“水和物”は、溶媒が水であるとき使用する。
【００９７】
本発明の化合物が１個以上の幾何、光学異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態で存在できるとき、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態、Ｅ−およびＺ−形態、Ｒ−、Ｓ−およびメソ−形態、ケト−、およびエノール−形態を含み、これらに限定されない。特にことわらない限り、特定の化合物の記載は、ラセミ体および他のそれらの混合物を含む、全てのかかる異性体形態を含む。適当であればかかる異性体を、既知法(例えばクロマトグラフィー法および再結晶法)の適用または応用により混合物から分離できる。適当であればかかる異性体を既知方法の適用または応用により製造できる(例えば不斉合成)。
【００９８】
当業者は、本発明の化合物を、種々の方法で、既知の手段により製造し得ることを認識する。以下の経路は式(Ｉ)の化合物の合成に用いることができるいくつかの方法の単なる説明である。
【００９９】
【化９】
2012504601.tif 000011
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が先に定義した通りである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下のスキーム１に示す通り製造し得る。
【化１０】
2012504601.tif 000012
【０１００】
スキーム１工程ｉ)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は先に式(Ｉ)で定義した通りであり、Ｗは脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(III)の化合物を、式(II)の化合物を、式Ｒ１Ｔの化合物で、不活性溶媒中、塩基の存在下、−２０〜１５０℃の温度で処理することにより製造できる。
【０１０１】
典型的に、本反応を、Ｔがアイオダイド、ブロマイド、クロライド、メシレートまたはトシレートであり、Ｗが脱離基、例えばハライド、例えばブロマイドまたはアイオダイドであり、そして塩基が水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで行い、本反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、１００℃で行う。
【０１０２】
スキーム１工程ii)
Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＷは上に記載した通りである式(IV)の化合物を、Ｒ３がＨである式(III)の化合物から、最初にホルムアミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−フェニル−Ｎ−メチルホルムアミドと活性化剤、例えばオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルを、溶媒中、−２０〜８０℃の温度で反応させ、続いて、式(III)の化合物で、２５〜１００℃の温度で処理することにより製造し得る。好ましくは本反応は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃で行い、その後(III)の存在下８０℃まで加熱して行う。あるいは本反応を、(クロロメチレン)ジメチル塩化アンモニウムを使用して、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、８０℃で(III)の存在下行い得る。
【０１０３】
スキーム１工程iii)
式(III)の化合物から式(IV)の化合物を製造する過程で、Ｒ１内のヒドロキシルおよび保護されたヒドロキシル置換基(例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護)の同時の塩素化が起こり得ることは当業者には理解されよう。続いて、これらの化合物を、例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムで、２５〜１５０℃の温度で溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯまたは１−メチル−２−ピロリジノン中処理して、Ｏ−アセテートの形の保護されたアルコールをＲ１内に形成する。例えば、Ｒ１＝ＣＨ２Ｃ(Ｍｅ)２ＣＨ２ＯＳｉＭｅ２ｔＢｕを、スキーム１工程ii)でＲ１＝ＣＨ２Ｃ(Ｍｅ)２ＣＨ２Ｃｌに変換し、そうしてスキーム１工程iii)において、これをＲ１＝ＣＨ２Ｃ(Ｍｅ)２ＣＨ２ＯＡｃに変換する。
【０１０４】
スキーム１工程iv)
式(Ｖ)の化合物を、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＷが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(IV)の化合物を、Ｒ４およびＲ５が先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＸが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(Ａ)の化合物で処理することにより製造し得る。本反応は、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)の存在下、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、０〜１５０℃の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下行い得る。
【０１０５】
典型的に、本反応は、Ｗがブロマイドであり、そしてＸがＢ(ＯＨ)２または４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランであり、７０〜８０℃の温度で、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)の存在下で行う。
【０１０６】
スキーム１工程ｖ)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が先に定義した通りである式(Ｉ)の化合物を、式(Ｖ)の化合物と１級または２級アミンＨＹの還元的アミノ化反応により製造し得る。還元的アミノ化は、適当な還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウムの存在下、非希釈でまたは溶媒、例えばメタノール、エタノール、１,２−ジクロロエタンまたはジクロロメタン中のいずれかで行う。本反応は、単独でまたは酢酸またはチタン(IV)イソプロポキシドとの組合せで進行し得る。典型的に、本反応はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用して、室温で行う。
【０１０７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が先に定義した通りである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、スキーム２に示す通り製造し得る。
【化１１】
2012504601.tif 000013
【０１０８】
スキーム２工程ｉ)
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が先に式(Ｉ)で定義した通りであり、Ｗが先に上に定義した通りであり、そしてＰＧが適当な保護基、例えばフェニルスルホニルである式(VI)の化合物は、式(II)の化合物を保護基の導入のために適当な反応材、例えばＰｈＳＯ２Ｃｌで、不活性溶媒塩基の存在下、−２０〜１５０℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、Ｗが脱離基、例えばハライド、例えばブロマイドまたはアイオダイドであり、そして塩基が水素化ナトリウムまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびＰｈＳＯ２ＣｌをＰＧ＝ＰｈＳＯ２の導入に使用するとき行い、本反応はＴＨＦ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエン中で、室温〜１１０℃の温度で行う。
【０１０９】
スキーム２工程ii)
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６が先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＷおよびＰＧが先に上で定義した通りであり、ここでＨａｌがハロゲン、例えばクロロ、ブロモまたはヨードである式(VI)の化合物は、Ｒ３＝アルキル、例えばメチルである式(VI)の化合物を、ハロゲン化剤、例えばＮ−ハロスクシンイミドで、不活性溶媒、例えばベンゼンまたはクロロホルム中、触媒、例えばジベンゾイルペルオキシドまたは塩化ジルコニウム(IV)の存在下、室温〜１５０℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に本反応は、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびベンゾイルペルオキシドを、ベンゼン中、８０℃で２−３時間使用して行う。
【０１１０】
スキーム２工程iii)
Ｒ２およびＲ６が先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＷ、ＰＧが先に上で定義した通りである式(VII)の化合物は、Ｒ３＝ＣＨ２Ｈａｌである式(VI)の化合物を、Ｙが式(Ｉ)について先に定義したヘテロシクロアルキル基であるアミンＨＹで処理することにより製造し得る。本反応は、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中、０〜１５０℃の温度で行い得る。本反応には、さらなる塩基、例えばヒューニッヒ塩基(ｉＰｒ２ＥｔＮ)が含まれ得る。
【０１１１】
スキーム２工程iv)
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹが先に式(Ｉ)で定義した通りであり、ＰＧが先に上に定義した通りである式(VIII)の化合物は、Ｗが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(VII)の化合物を、Ｘが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(Ａ)の化合物で処理することによるカップリング反応を使用して、製造し得る。本反応は、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)の存在下、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、０〜１５０℃の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下行い得る。典型的に、本反応は、Ｗがブロマイドであり、そしてＸがＢ(ＯＨ)２または４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランであり、８０℃の温度で、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)および炭酸カリウムの存在下で行い得る。
【０１１２】
当業者は、カップリング反応に使用する条件が、ＰＧ基の部分的なまたは完全な除去に至り得ることを認識するであろう(得にＰＧ＝ＰｈＳＯ２であるとき、スキーム２工程ｖの必要なしに直接式(IX)の化合物を提供する)。
【０１１３】
スキーム２工程ｖ)
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹが先に式(Ｉ)で定義した通りである式(IX)の化合物は、式(VIII)の化合物を塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはＴＨＦから選択される溶媒混合物中、０〜１５０℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に本反応は、水酸化ナトリウム(１当量)の水性メタノール溶液で室温で、または炭酸カリウム(１当量)のメタノール溶液で室温で行う。
【０１１４】
スキーム２工程vi)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹが先に式(Ｉ)で定義した通りである式(Ｉ)の化合物は、式(IX)の化合物を、式Ｒ１Ｔの化合物で、不活性溶媒中、塩基の存在下、−２０〜１５０℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、Ｔがアイオダイド、ブロマイド、クロライド、メシレートまたはトシレートであり、そして塩基が水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで行い、そして本反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、１００℃で行う。
【０１１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が先に定義した通りである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、スキーム３に示す通り製造し得る。
【化１２】
2012504601.tif 000014
【０１１６】
スキーム３工程ｉ)
Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６が先に定義した通りである式(Ｘ)の化合物は、式(VII)の化合物を塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはＴＨＦから選択される溶媒混合物中、０〜１５０℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に本反応は、水酸化ナトリウム(１当量)の水性メタノール溶液を用いて室温で、または炭酸カリウム(１当量)のメタノール溶液を用いて室温で行う。
【０１１７】
スキーム３工程ii)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６およびＷが先に定義した通りである式(XI)の化合物は、式(Ｘ)の化合物を、式Ｒ１Ｔの化合物で、不活性溶媒中、塩基の存在下、−２０〜１５０℃の温度で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、Ｔがアイオダイド、ブロマイド、クロライド、メシレートまたはトシレートであり、そして塩基が水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで行い、そして本反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、１００℃で行う。
【０１１８】
スキーム３工程iii)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が先に記載した通りである式(Ｉ)の化合物は、Ｗが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(XI)の化合物を、Ｘが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステル)またはボロン酸エステルまたはボロン酸である式(Ａ)の化合物で処理することによるカップリング反応により製造し得る。本反応は、遷移金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)の存在下、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、０〜１５０℃の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に行い得る。典型的に、本反応は、Ｗがブロマイドであり、そしてＸがＢ(ＯＨ)２または４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランであり、７０〜８０℃の温度で、１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)および炭酸カリウムの存在下に行う。
【０１１９】
Ｘがボロン酸エステルまたはボロン酸である式(Ａ)の化合物は文献に記載の方法で製造でき、例えばＷＯ０７０００３３９、ＷＯ０６１３４３８２、ＷＯ０６１１８２５６、ＷＯ０６１１０１７３、ＷＯ０６１０４８８９、ＷＯ０６１０４９１５、ＷＯ０６１０４９１７、J. Med. Chem. 2006, 49, 5671、ＷＯ０５０７３２１７、ＷＯ０５０７３１８９、ＷＯ０５０１４５５０またはＷＯ０３６８７４７を参照のこと。式Ｒ１Ｔの化合物およびアミン類ＨＹは市販されているか、または既知実験法により製造する。
【０１２０】
式(II)の化合物は、式(XII)の化合物からスキーム４に記載の通り製造でき、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＷは脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である。
【化１３】
2012504601.tif 000015
【０１２１】
典型的に、酸(XII)は、塩化オキサリルで不活性溶媒、例えばジクロロメタン中処理することにより酸クロライドに変換することにより活性化する。典型的に、酸クロライドを無機アジド例えばナトリウムアジドで、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン／水中処理する。典型的に、転位／環化を、不活性溶媒、例えばジクロロベンゼン中、１９０℃で行う。
式(XII)の化合物は市販されているか、または既知実験法により製造する。
【０１２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が先に定義した通りである式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、以下のスキーム５−７に示す通り製造し得る。
【化１４】
2012504601.tif 000016
【０１２３】
スキーム５工程ｉ)
Ｒ１がピバル酸エステルとして保護されたアルコールを含む、例えばＲ１＝ＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＣＭｅ３であり、Ｒ２およびＲ６が先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＷは上に記載した通りである式(IV)の化合物は、Ｒ３がＨである式(III)の化合物から、ホルミル化反応により製造し得る。ホルムアミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−フェニル−Ｎ−メチルホルムアミドを活性化剤、例えばオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルと、溶媒中、−２０℃〜８０℃の温度で反応させ、この混合物を式(III)の化合物と２５〜１００℃の温度で反応させる。好ましくは本反応を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中予め形成させたＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの混合物を、(III)に０℃で添加し、その後７５℃に加熱することにより行う。Ｒ１中のピバル酸エステルをこの反応中維持して、望まない塩素化(スキーム１工程iii)を避ける。
【０１２４】
Ｒ１がピバル酸エステルで保護されたアルコールである式(IV)の化合物は、ピバル酸保護基を好都合に挿入および除去することが可能であり、式(Ｉ)の化合物の製造に使用するさらなる反応工程の範囲で一般に安定であることが判明したため、価値のある合成中間体である。この点で、このピバル酸保護基は他のアルコール保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルに勝る。特に、このピバル酸保護基は、Ｒ１がＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＯＨである式(Ｉ)の化合物の製造に便利に使用できる。従って、本発明は、さらに、Ｒ１がＣＨ２ＣＭｅ２ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＣＭｅ３であり；Ｒ２およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＷが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である式(IV)の化合物を提供する。一つの態様において、式(IV)の化合物は３−(６−ブロモ−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルプロピルピバレートである。
【０１２５】
スキーム５工程ii)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＷが先に定義した通りである式(XI)の化合物は、式(IV)の化合物と、Ｙが上に定義したＹの範囲内の窒素含有基であり、そしてＨＹのＨが窒素原子に結合しているアミンＨＹとの還元的アミノ化反応により製造し得る。還元的アミノ化は、適当な還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウムの存在下、非希釈で、または溶媒、例えばメタノール、エタノール、１,２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたは２−メチルテトラヒドロフラン中行う。好ましくは本反応は２−メチルテトラヒドロフラン中、硫酸マグネシウム、トリエチルアミンおよびクロロトリメチルシラン(好ましくはＫ２ＣＯ３から新たに蒸留し、窒素下に貯蔵した)の存在下で行う。
【０１２６】
好ましくは、アミンＨＹを、最初にクロロトリメチルシランと硫酸マグネシウムおよびトリエチルアミンの存在下、０℃の温度で反応させる。室温(２３℃)に温めた後、濾過した混合物を、式(IV)の化合物、トリエチルアミンおよび硫酸マグネシウムの混合物に一度に添加する。さらにクロロトリメチルシランを一度に添加する。反応完了後(〜１時間)、還元剤、好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加して工程を完了させる。場合により、水素化ホウ素ナトリウムを添加して未反応の(IV)を減らし、精製を助けることができる。
【０１２７】
式(XI)の化合物を、スキーム１−３に準じる方法を使用して、式(Ｉ)の化合物に変換し得る。
【０１２８】
【化１５】
2012504601.tif 000017
スキーム６工程ｉ)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が先に定義した通りである式(XIII)の化合物を、式(Ｖ)の化合物(スキーム１)から、還元反応(Ｇ＝Ｈ)または付加反応(Ｇ＝アルキル、例えばメチル)のいずれかを使用して製造できる。典型的に還元反応は、水素化ホウ素ナトリウムをアルコール溶媒、例えばエタノール中、−２０〜４０℃の温度で使用して行う。典型的に、付加反応は、グリニャール試薬(ＧＭｇＸであって、Ｘはハロゲンであり、そしてＧはアルキル基である、例えばメチルマグネシウムクロライド)を使用して、テトラヒドロフラン中、０℃で行う。
【０１２９】
スキーム６工程ii)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹが先に式(Ｉ)で定義した通りである式(Ｉ)の化合物は、式(XIII)の化合物を、Ｒ３中のアルコールを脱離基に変換する反応材(例えばメタンスルホン酸エステルまたはハロゲン)で処理し、続いてＹが式(Ｉ)において先に定義したヘテロシクロアルキル基であるアミンＨＹで処理することにより製造し得る。
【０１３０】
典型的に、(XIII)をメタンスルホニルクロライドと、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、−２０〜４０℃の温度で反応させる。続いて、この混合物をＹが式(Ｉ)において先に定義したヘテロシクロアルキル基アミンＨＹで直接処理する。本反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、０〜５０℃の温度で行い得る。
【０１３１】
【化１６】
2012504601.tif 000018
スキーム７工程ｉ)
Ｒ２およびＲ６が先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＷが上に記載した通りであり、そしてＲ３＝ＳＯ２Ｃｌである式(XIV)の化合物を、クロロスルホニル化反応によりＲ３＝Ｈである式(II)の化合物から製造し得る。典型的にこれを、クロロスルホン酸を、０〜１５０℃の温度、好ましくは９０℃で使用して行う。
【０１３２】
スキーム７工程ii)
Ｒ２、Ｒ６およびＹが先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＷが上に記載した通りである式(XV)の化合物を、式(XIV)の化合物を、Ｙが式(Ｉ)において先に定義したヘテロシクロアルキル基アミンＨＹで処理することにより製造し得る。典型的に本反応を、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、−２０〜４０℃の温度で行う。
【０１３３】
スキーム７工程iii)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＹが先に式(Ｉ)で定義した通りであり、そしてＷが上に記載した通りである式(XVI)の化合物を、式(XV)の化合物を、式Ｒ１Ｔの化合物で、不活性溶媒中、塩基の存在下、−２０〜１５０℃の温度で処理することにより製造し得る。
【０１３４】
典型的に、本反応は、Ｔがアイオダイド、ブロマイド、クロライド、メシレートまたはトシレートであり、Ｗが脱離基、例えばハライド、例えばブロマイドまたはアイオダイドであり、そして塩基が炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで行い、そして本反応はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノン中、１１０℃で行う。
【０１３５】
スキーム７工程iv)
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹが先に記載した通りである式(Ｉ)の化合物を、Ｗが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である式(XVI)の化合物を、Ｘが脱離基、例えばボロン酸エステルまたはボロン酸である式(Ａ)の化合物で処理することによる、カップリング反応により製造し得る。典型的に、本反応は、遷移金属触媒、例えば１,１−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Ｐｄ−１１８)の存在下、不活性溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０〜１５０℃の温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で行う。典型的に、本反応は、Ｗがブロマイドであり、そしてＸがＢ(ＯＨ)２または４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランであり、７０〜８０℃の温度である。
【０１３６】
本発明の方法において、出発物質または中間体化合物中のある種の官能基、例えばヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基またはラクタム基を保護基により保護する必要があるかもしれないことは、当業者には当然である。それ故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、ある段階での１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)および‘Protecting Groups’, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。
【０１３７】
本発明の化合物は、医薬として、特にｐ３８キナーゼ阻害剤としての活性を有する。本化合物により処置し得る疾患および状態は以下のものを含む：
１. 呼吸器：以下のものを含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症状態および分泌状態に関連する慢性咳および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；感冒、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【０１３８】
２. 骨および関節：原発性、および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の骨関節症／骨関節症に関連する、またはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)を含む若年性関節炎および随伴症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインに関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【０１３９】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【０１４０】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物性および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫性皮膚癌および他の形成異常性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
【０１４１】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染症；
【０１４２】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【０１４３】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【０１４４】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【０１４５】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植または輸血の後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【０１４６】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢または末梢起源の急性、間欠性または永続性のもの)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【０１４７】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【０１４８】
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【０１４９】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤合併症を含む静脈炎および血栓症を含む近位および末梢静脈の障害；
【０１５０】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【０１５１】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【０１５２】
従って、本発明は、さらに、治療に使用するための上に定義した式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０１５３】
他の面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上に定義した式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１５４】
他の面において、本発明は、医薬として使用するための上に定義した式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０１５５】
本明細書の文脈で、用語“治療”はまた相反する具体的指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに従って解釈すべきである。
【０１５６】
本発明のさらなる面は、疾患を有する、またはリスクのある哺乳動物における疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の上に定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５７】
本発明はまた、上に定義した式(Ｉ)の化合物の慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置に使用するための医薬の製造における使用を提供する。
【０１５８】
本発明はまた、上に定義した式(Ｉ)の化合物の喘息の処置に使用するための医薬の製造における使用を提供する。
【０１５９】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置のための上に定義した式(Ｉ)の化合物も提供する。
【０１６０】
本発明はまた、喘息の処置のための上に定義した式(Ｉ)の化合物も提供する。
【０１６１】
本発明は、さらに、温血動物、例えばヒトの慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の上に定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６２】
本発明は、さらに、温血動物、例えばヒトにおける喘息の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の上に定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１６３】
温血動物、例えばヒトの治療的処置に化本発明の合物を使用するために、該成分は、通常標準薬務に従い医薬組成物に製剤する。
【０１６４】
それ故、他の面において、本発明は、上に定義した本発明の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方式によって、医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【０１６５】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態に対する標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚に)、経口、直腸または非経腸投与で投与してよい。これらの目的で、本発明の化合物を当分野で既知の手段により、例えば、エアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性または油性溶液または懸濁液、(脂肪)エマルジョン、分散性粉末剤、坐薬、軟膏剤、クリーム剤、滴剤および滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤し得る。
【０１６６】
適当な本発明の医薬組成物は、０.１mg〜１ｇの活性成分を含む単位投与形態の経口投与に適当なもの、例えば錠剤またはカプセル剤である。
【０１６７】
他の面において本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適当なものである。各患者に、例えば、０.０１mgkg−１〜１００mgkg−１、例えば０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の本発明化合物の静脈内、皮下または筋肉内投与量を投与してよく、本組成物は１日１〜４回投与する。静脈内、皮下および筋肉内投与はボーラス注射の手段により行う。あるいは静脈内投与を一定時間にわたる連続輸液により投与してよい。あるいは各患者に、１日非経腸投与量とおおよそ同等の経口投与量を投与してよく、本組成物は１日１〜４回投与する。
【０１６８】
他の適当な本発明の医薬組成物は、吸入投与に適するものであり、吸入は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息のような呼吸器疾患を処置するとき、本発明の化合物の特に有用な投与方法である。吸入により投与するとき、本発明の化合物はμg範囲、例えば０.１〜５００μg、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μg、０.１〜１０μg、５〜１０μg、５〜５０μg、５〜４０μg、５〜３０μg、５〜２０μg、５〜１０μg、１０〜５０μg、１０〜４０μg、１０〜３０μg、または１０〜２０μgの活性成分の投与量で有効に使用し得る。
【０１６９】
本発明の一つの態様において、吸入投与用に製剤された、前記で定義の本発明の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１７０】
吸入により投与するとき、定量吸入器を、適当な噴射剤中に、エタノール、界面活性剤、平滑剤または安定化剤のようなさらなる賦形剤を伴い、または伴わず分散されている、活性成分の投与に使用してよい。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、またはそのような噴射剤の混合物である。好ましい噴射剤は、Ｐ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて使用してよい。噴霧可能水性懸濁液または、好ましくは、溶液も、適当なｐＨおよび／または調整を伴い、または伴わず、単位投与量または多回投与量製剤として用いてよい。
【０１７１】
乾燥粉末吸入器は、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分の投与に使用してよく、後者の場合、粉砕された粉末として、または、秩序(ordered)混合物としてである。乾燥粉末吸入器は１回投与量または多回投与量であってよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用し得る。
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入器は既知であり、種々のそのような装置が利用可能である。
【０１７２】
本発明は、さらに、記載の状態の１種以上の処置のために、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の１種または複数種の治療剤と同時にまたは連続して、または、組み合わせ製剤として投与することを含む、組み合わせ治療に関する。
【０１７３】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と組み合わせ得る。
【０１７４】
局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【０１７５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたはアナキンラのような阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストならびに低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインもしくはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するもの、例えばＳＯＣＳシステムのモジュレーター)の組み合わせに関する。
【０１７６】
加えて、本発明は、本発明の化合物と、Ｂリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【０１７７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１７８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の組み合わせに関する。
【０１７９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【０１８０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１８１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１８２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用される；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１８３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１８４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１８５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【０１８６】
本発明は、さらに本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
【０１８７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロール、またはインダカテロールまたはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。
【０１８８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【０１８９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
【０１９０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組み合わせに関する。
【０１９１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
【０１９２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１９３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせとの組み合わせに関する。
【０１９４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【０１９５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【０１９６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【０１９７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１９８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【０１９９】
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
【０２００】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞サイクルに関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ１.−またはＢ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ１またはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の機能を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；または(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳの組み合わせに関する。
【０２０１】
本発明の化合物は癌の治療のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【０２０２】
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻止するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０２０３】
さらなる態様において、本発明は、先に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである第一成分および：−
・  ホスホジエステラーゼ阻害剤
・  β２アドレナリン受容体アゴニスト
・  モケモカイン受容体機能のモジュレーター
・  プロテアーゼ阻害剤
・  ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・  抗コリン剤、および
・  非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも１個のさらなる活性成分を、組み合わせて含む、１個の医薬品を提供する。
【０２０４】
この態様の医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む、医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与するのに適当な別々の医薬製剤で含み得る。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置に特に有用である。
【０２０５】
この態様の医薬品に使用し得るホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＰＤＥ４阻害剤、例えばアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤を含む。例は、化合物
(Ｚ)−３−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−２−[４−(２−インダニルオキシ−５−メトキシ−２−ピリジル]プロペンニトリル、
Ｎ−[９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(CI-1044)
３−(ベンジルオキシ)−１−(４−フルオロベンジル)−Ｎ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
(１Ｓ−ｅｘｏ)−５−[３−(ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルオキシ)−４−メトキシフェニル]テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(アチゾラム)、
Ｎ−(３,５,ジクロロ−４−ピリジニル)−２−[１−(４−フルオロベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミド(AWD-12-281)、
β−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−１,３−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド(CDC-801)、
Ｎ−[９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３,４,６,７−テトラヒドロピロロ[３,２,１−ｊｋ][１,４]ベンゾジアゼピン−３(Ｒ)−イル]ピリジン−４−カルボキサミド(CI-1018)、
ｃｉｓ−[４−シアノ−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサン−１−カルボン酸(シロミラスト)
８−アミノ−１,３−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−ピリジニル)−８−メトキシ−５−キノリンカルボキサミド(Ｄ−４４１８)、
５−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン)−２−イミノチアゾリジン−４−オン(Darbufelone)、
２−メチル−１−[２−(１−メチルエチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル]−１−プロパノン(イブジラスト)、
メタンスルホン酸２−(２,４−ジクロロフェニルカルボニル)−３−ウレイドベンゾフラン−６−イル(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(Ｒ)−５−(４−メトキシ−３−プロポキシフェニル)−５−メチルオキサゾリジン−２−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−ｃｉｓ−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１,２,３,４,４ａ,１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−(４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[ｃ][１,６]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
３−(シクロプロピルメトキシ)−Ｎ−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−４−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのＮ−オキシド、
５,６−ジエトキシベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸(Tibenelast)
２,３,６,７−テトラヒドロ−２−(メシチルイミノ)−９,１０−ジメトキシ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−４−オン(trequinsin)および
３−[[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]−メチル]−Ｎ−エチル−８−(１−メチルエチル)−３Ｈ−プリン−６−アミン(V-11294A)
を含む。
【０２０６】
この態様の医薬品において使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(TA 2005、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として同定、また、Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、そして米国特許４,５７９,８５４にも記載)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１およびＵＳ２００５／２２２１４４に記載のインドール誘導体、および化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444およびGSK 678007を含む。
【０２０７】
この態様の医薬品において使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
【０２０８】
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはＭＭＰ１２の阻害剤を含む。
【０２０９】
この態様の医薬品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストは、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボナートとして)、エチプレドノール(例えばジクロアセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に従うステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイド、またはステロイドGSK 870086、GSK 685698およびGSK 799943を含む。
【０２１０】
この態様の医薬品において使用し得る抗コリン剤の例は、例えばムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えばＭ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム(例えば臭化物として)、オキシトロピウム(例えば臭化物として)、トルテロジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、グリコピロニウムブロマイド(例えばＲ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドまたはＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドの混合物)；メペンソレート(例えば臭化物として)、ＵＳ２００３／００５５０８０に記載のキヌクリジン誘導体、例えば３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、ＷＯ２００３／０８７０９６およびＷＯ２００５／１１５４６７およびＤＥ１００５０９９５に記載のキヌクリジン誘導体；またはGSK 656398またはGSK 961081を含む。
【０２１１】
この態様の医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストのモジュレーターは、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載のものを含み得る。
【０２１２】
式(Ｉ)の化合物がｐ３８キナーゼを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを使用して決定し得る：
【０２１３】
ｐ３８アルファ酵素アッセイ
酵素アッセイを、ポリプロピレン９６ウェルプレートで行った。以下の溶液を各ウェルに添加した；１％(ｖ／ｖ)  ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液(２０mM  酢酸マグネシウム、０.００５％(ｗ／ｖ)  Ｔｗｅｅｎ−２０、１０mM  ＤＴＴを含む２０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)中の１０μLの化合物希釈、または１％(ｖ／ｖ)  ＤＭＳＯのみを含むアッセイ緩衝液、３６nM基質(ビオチニル化−ＡＴＦ２)を含む７０μLのアッセイ緩衝液および１０μLのヒト活性組み換えｐ３８α−６Ｈｉｓタグ付加の適当な希釈。ｐ３８のバッチによって、適当な希釈は、典型的に０.５nMの最終酵素濃度を得るために５nM溶液であった。この段階で、バックグラウンド対照ウェルにまた５０μLのAlphaScreen消光緩衝液(１００mM  ＥＤＴＡ、０.２％(ｗ／ｖ)  ウシ血清アルブミン含有１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４)を添加した。プレートを覆い、４時間、３７℃でプレインキュベートし、酵素反応を１０μL  １mM  ＡＴＰの添加により開始させた。さらに４５分間、３７℃でインキュベーション後、反応を５０μL消光試薬の添加により停止させ、５０μLの消光させた反応混合物を、不透明な、白色９６ウェルプレートに移した。検出試薬である１００mM  ＥＤＴＡ、０.２％(ｗ／ｖ)  ウシ血清アルブミン、０.３nM抗ホスホＡＴＦ２抗体および２５μg／mLの‘AlphaScreenタンパク質Ａアクセプターおよびドナービーズ’(PerkinElmer Inc.)を含む２５μLの１０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.４を暗室で全ウェルに添加し、プレートを密閉し、暗所に少なくとも５時間静置し、AlphaScreen読み取りをPerkin Elmer EnVisionリーダーを使用して取った。合計の、阻害されていない活性を、各アッセイプレートで行ったアッセイから決定した。ｐ３８活性非存在下での平均対照を各ウェルから引いた。データを、式１を使用して、総活性の阻害パーセントとして表した。
阻害パーセント＝１００×(１−試験／対照)      式１
〔式中、
試験＝化合物存在下のｐ３８キナーゼ活性
対照＝化合物非存在下のｐ３８キナーゼ活性。〕。
【０２１４】
ｐＩＣ５０を、総ｐ３８キナーゼ活性の５０％低下に必要な化合物濃度の逆数の対数として定義する。
このアッセイを使用して、本発明の化合物は、全て、ｐＩＣ５０で表して、８.０より大きい有効性を示す。有効性の値を以下の表に示す。
【０２１５】
【表１】
2012504601.tif 000019
【０２１６】
ｐ３８酵素阻害アッセイの標準偏差は、０.２〜０.３対数単位である。上の表のｐＩＣ５０値は、互いに２×ＳＤ(９５％信頼区間)の範囲内であった繰り返し測定の平均である。
【０２１７】
ＬＰＳ攻撃アッセイ
以下は、Han Wistar(ＨＷ)ラットにおけるリポポリサッカライド(ＬＰＳ)でのエアロゾル攻撃後の気道への好中球遊走に対する化合物活性の評価に使用し得るアッセイの記載である。
【０２１８】
ＨＷラットへのＬＰＳ攻撃は、炎症細胞の肺への流入を引き起こした。ラットを、０.９％ｗ／ｖ食塩水または０.９％食塩水中０.５mg／mL  ＬＰＳのエアロゾルのいずれかで３０分間攻撃した。ラットに媒体または試験化合物を、実験プロトコルによって攻撃前の種々の時点で鼻のみの吸入投与により投与した。試験化合物群は、異なる投与量の同じ化合物であるか、または異なる化合物の一投与量であった。試験化合物を、入手可能であれば、適当な、すなわち経口でまたは吸入により投与した適当な参照化合物と比較した。
【０２１９】
ラットを、試験の性質によって攻撃後の種々の時点で、しかし典型的にＬＰＳ攻撃４時間後に２００mgペントバルビトンナトリウムで麻酔した。気管切開を行い、カニューレを挿入した。続いて気道を３mL滅菌Isoton(Beckman Coulter)を使用して、室温で洗浄した。Isotonを気道に１０秒間置き、その後氷上の１５mL遠心管に移した。この工程をさらに２回繰り返し、ＢＡＬ液を第二の遠心管に入れた。各ラットからの２回のＢＡＬ洗浄液試験管を１８００rpmで１０分間、４℃で遠心し、最初の試験管からの洗浄液上清を残し、可能性のあるサイトカイン分析のために、−８０℃で貯蔵した。第二の試験管からの洗浄液上清を廃棄し、２個の細胞ペレットを合わせ、１mL  Isotonに再懸濁し、最終容積５mLとした。一定量のＢＡＬ液を採り、Sysmex XT2000Vet自動細胞カウンター(Sysmex UK, Milton Keynes)で計数した。結果を細胞／Ｌ×１０９で表した。細胞を好酸球、好中球または単核細胞(単核細胞は単球、マクロファージおよびリンパ球を含む)に分類し、全細胞数のパーセンテージとして表した。
【０２２０】
化合物は、ＬＰＳ−誘発ＢＡＬ好中球増加症の統計学的に有意な(すなわちｐ＜０.０５)阻害が観察されたとき、活性であると採点した。
ＬＰＳ攻撃アッセイで試験したとき、実施例２６の化合物は、ＬＰＳ攻撃０.５時間前に投与したとき、＜１mg／mLのネブライザー濃度で活性であった。
【０２２１】
インビトロ小核アッセイ
以下は、マウスリンパ腫Ｌ５１７８Ｔ細胞を使用した化合物の遺伝毒性の評価に使用し得るアッセイの記載である。
【０２２２】
インビトロ小核アッセイ(ＩＶＭ)は、小さい細胞内膜結合ＤＮＡフラグメントの形成を測定することによる染色体損傷を誘発する化学物質を検出する。AstraZenecaで、Ｌ５１７８Ｙ細胞を、これらの細胞が後続の規制された哺乳動物細胞インビトロ遺伝毒性スクリーニングのための最適な細胞であるため、使用する。本試験系は実施するのが簡単であり、結果が速く出る。ＩＶＭは、化合物選択前の予備的遺伝毒性スクリーニングアッセイとして適当である。
【０２２３】
１mmol／Ｌまでまたは化学物質の溶解限界までの広範囲の試験化学物質濃度を試験する。クアドロプリケート溶媒対照培養、デュプリケート陽性対照培養および一試験化学物質培養を使用する。対照または試験化学物質溶液を、細胞培養に１％ｖ／ｖの濃度で添加する。処置暴露は、外的代謝系(アロクロール誘発Ｓ９混合物)の存在下または非存在下で３時間行う。可能であれば、処置暴露２０時間後、許容されるレベルの毒性(２日相対浮遊細胞増殖率で測定して、１０％より大きい生存率)の少なくとも３濃度を、小核細胞の分析に選択する。選択した培養について、２×１０４細胞をCytospin 3(Shandon)遠心分離機(８００rpmで８分間)で撹拌し、９０％メタノールで固定することにより顕微鏡スライドを準備する。スライドをＤＡＰＩで染色する。スライドを最初にZeiss Axioplan Imager Z1を含む、MetaSystems' Metafer 4を使用して走査して小核細胞を見つける。全ての同定された小核を別個であり、細胞質内にあること、完全な細胞質膜を有すること、そして主核の直径の１／３より小さいことを肉眼で確認する。可能であれば、合計で培養あたり少なくとも１０００細胞を採点する。
【０２２４】
任意の濃度で、小核細胞の数の増加は、増加が同時の溶媒対照の少なくとも２倍であり、小核細胞の数が採点した１０００細胞あたり８個より多いとき、有意であると見なす。
小核アッセイで使用したとき、実施例２６の化合物は不活性であった。
【０２２５】
本発明を、以下の非限定的実施例によりさらに説明する。
実施例中、ＮＭＲスペクトルをVarian Unity Inova分光計で、３００MHzまたは４００MHzのプロトン周波数で測定した。マイクロ波照射により照射した反応は、CEM Discoverマイクロ波を使用して行った。キラル中心を有する実施例化合物は、ＮＭＲで回転異性体混合物であるように見えた。ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D分光計またはHewlett Packard HP1100 MSD G1946A分光計で測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標)またはXbridgeカラムまたはPhenomenex Gemini(登録商標)で、記載した溶離剤を使用して行った。化合物名は、化学物質命名ソフトウェアパッケージIUPAC Name(ACD) v10.06を症して作成した。
【０２２６】
以下の略語を使用している：−
【表２】
2012504601.tif 000020
【実施例】
【０２２７】
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化１７】
2012504601.tif 000021
ａ)  ４−ブロモ−２−[(Ｅ)−２−(ジメチルアミノ)エテニル]ベンゾニトリル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン(２.１１ml)に溶解した４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(１.０ｇ)の溶液を、１４０℃で２時間撹拌した(フラスコはｔ−ブタノールを蒸発させるために開けた)。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３５０mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をイソヘキサンで一夜摩砕して、副題化合物(０.７５ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 5.29 (d, 1H), 2.94 (s, 6H)
【０２２８】
ｂ)  ６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
４−ブロモ−２−[(Ｅ)−２−(ジメチルアミノ)エテニル]ベンゾニトリル(実施例１ａ、１.０ｇ)の３３％臭化水素酸の酢酸溶液(１０mL)中の溶液を、窒素下、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、褐色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物(０.７０ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.43 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H)
【０２２９】
ｃ)  ６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
ＮＭＰ(１５mL)に溶解した６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１ｂ、１.５ｇ)を、炭酸カリウム(１.４８ｇ)および(３−ブロモ−２,２−ジメチルプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(２.２６ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を７０℃で１０時間撹拌し(低変換)、加熱を１００℃で１０時間続けた。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３００mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、２０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(１.３０ｇ)を油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 424/6 (M+H)＋。
【０２３０】
ｄ)  ６−ブロモ−２−(３−クロロ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド
オキシ塩化リン(２.５７mL)を、冷却したＤＭＦ(１０mL)溶液に添加し、反応を室温で２時間撹拌し、６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１ｃ、１.３ｇ)のＤＭＦ(１０mL)溶液で、窒素下、処理した。得られた溶液を７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水(３００mL)で希釈し、酢酸エチル(３００mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、５０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(０.４５ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)
【０２３１】
ｅ)  ３−(６−ブロモ−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルプロピルアセテート。
６−ブロモ−２−(３−クロロ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド(実施例１ｄ、０.４５ｇ)のジメチルスルホキシド(１０mL)溶液を、酢酸ナトリウム(０.３４３ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(１当量)を添加し、反応を１２０℃で３０時間加熱した。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、固体を濾取し、乾燥させて、副題化合物(０.２５ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 9.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.07 (s, 6H)
【０２３２】
ｆ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−ホルミル−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
３−(６−ブロモ−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルプロピルアセテート(実施例１ｅ、０.２５ｇ)のＤＭＦ(１０mL)溶液を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.２８ｇ)、Ｐｄ−１１８(０.０２４ｇ)および炭酸カリウム(０.３１ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。メタノール(１０mL)を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３００mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１００％酢酸エチルで溶出)、副題化合物(０.３０ｇ)を油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 451 (M+H)+。
【０２３３】
ｇ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−ホルミル−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１ｆ、０.１５ｇ)のＤＣＥ(５mL)溶液を、１−Ｂｏｃ−ピペラジン(０.１９ｇ)およびチタン(IV)イソプロポキシド(０.３０mL)で、窒素下、処理した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２８ｇ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＦＡ(５mL)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固した。混合物を１０％水性アンモニア(５mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Phenomenex Geminiカラム溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(０.０６５ｇ)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 521 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 7H), 0.84 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H)
【０２３４】
実施例２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
【化１８】
2012504601.tif 000022
ａ)  ６−ブロモ−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
ＮＭＰ(２０mL)に溶解した６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１ｂ、２.５ｇ)を炭酸セシウム(７.２７ｇ)および３−ブロモ−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(２.７５mL)で、窒素下、処理した。得られた混合物を１００℃で８時間撹拌した。さらに炭酸セシウム(１当量)、３−ブロモ−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(１当量)および水(５mL)を添加し、得られた混合物を１３０℃で１０時間撹拌した。不完全な反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をＮＭＰ(２０mL)に溶解し、炭酸セシウム(７.２７ｇ)および３−ブロモ−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(２.７５mL)およびヨウ化ナトリウム(０.１６７ｇ)で、窒素下、処理し、１３０℃で１０時間加熱した。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３００mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、６０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(０.９３ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 8.30 (d, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.09 (d, 2H), 1.02 (s, 6H)
【０２３５】
ｂ)  ６−ブロモ−２−(３−クロロ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド
ＤＭＦ(５ml)に溶解した６−ブロモ−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例２ａ、０.９２ｇ)を(クロロメチレン)ジメチル塩化アンモニウム(１.９０ｇ)で、封管中、処理した。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水(２００mL)で希釈し、酢酸エチル(３００mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、５０％ジエチルエーテルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(０.５０ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)
【０２３６】
ｃ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−ホルミル−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
ＮＭＰ(５mL)に溶解した６−ブロモ−２−(３−クロロ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド(実施例２ｂ、０.５０ｇ)を、酢酸カリウム(０.１７ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を１３０℃で２０時間撹拌した。混合物をＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.６３ｇ)、Ｐｄ−１１８(０.０４６ｇ)および炭酸カリウム(０.４３ｇ)で、窒素下、処理し、８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後メタノール(１０mL)を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２５０mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１００％酢酸エチルで溶出)、副題化合物(０.５５ｇ)を油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 9.84 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 6.39 - 6.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 3H), 1.09 (s, 6H), 0.91 - 0.83 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H)
【０２３７】
ｄ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−ホルミル−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例２ｃ、０.２０ｇ)およびチタン(IV)イソプロポキシド(２mL)の混合物に、１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.１７mL)を、窒素下、添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３８ｇ)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ(５mL)を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌し、蒸発乾固した。混合物を１０％水性アンモニア(５ml)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して(Phenomenex Geminiカラム溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(０.０５５ｇ)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 549 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.02 - 2.52 (m, 12H), 2.17 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 0.81 (s, 6H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H)
【０２３８】
以下の実施例３〜９(表１)は、６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１ｂ)から、適当なアルキル化剤(Ｒ１について)および適当な(保護)アミン(Ｙについて)を使用して、実施例１および２に記載の方法に準じる方法を使用して、製造した：
【０２３９】
実施例３
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−(((３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２−(３−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２４０】
実施例４
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシプロピル)−４−(((３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２４１】
実施例５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(２−ヒドロキシエチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２４２】
実施例６
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(２−ヒドロキシエチル)−４−(((３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２４３】
実施例７
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(２−ヒドロキシエチル)−４−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２４４】
実施例８
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(４−ヒドロキシブチル)−４−[(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
【０２４５】
実施例９
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシブチル]−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
【０２４６】
【表３】
2012504601.tif 000023
【表４】
2012504601.tif 000024
【０２４７】
実施例１０
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化１９】
2012504601.tif 000025
ａ)  ６−ブロモ−２−(３−クロロプロピル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
ＮＭＰ(２０mL)に溶解した６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１ｂ)(２ｇ)を、炭酸カリウム(１.９７４ｇ)および１−ブロモ−３−クロロプロパン(８.８３ml)で、窒素下、処理した。得られた混合物を７０℃で１０時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物で溶出)、副題化合物を得た(１.７０ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.12 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 6.62 (1H, d), 4.10 - 4.03 (2H, m), 3.67 (1H, t), 3.54 (1H, t), 2.30 - 2.08 (2H, m)
【０２４８】
ｂ)  ６−ブロモ−２−(３−クロロプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド
オキシ塩化リン(２.３７mL)を、ＤＭＦ(１０mL)に０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を２時間にわたり室温に温め、６−ブロモ−２−(３−クロロプロピル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１０ａ、０.８５ｇ)のＤＭＦ(１０mL)溶液で処理した。得られた溶液を８０℃で１０時間加熱した。冷却した反応を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を得た(０.９１ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) d 9.74 (s, 1H), 9.27 - 9.22 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H)
【０２４９】
ｃ)  ３−(６−ブロモ−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)プロピルアセテート
６−ブロモ−２−(３−クロロプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド(実施例１０ｂ、０.９０ｇ)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液を、酢酸ナトリウム(０.４５ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を７０℃で１０時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２５０mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(０.９１ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 9.80 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.27 (d,1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 4H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)
【０２５０】
ｄ)  ３−{６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル}プロピルアセテート
３−(６−ブロモ−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)プロピルアセテート(実施例１０ｃ、０.９０ｇ)、炭酸カリウム(１.０６ｇ)、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.８２ｇ)およびＰｄ−１１８(０.０５０ｇ)のＤＭＦ(１０ml)溶液を、窒素下、７０℃で１２時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、酢酸エチルで溶出)、副題化合物を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.38 (d,1H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 4.23 - 4.02 (m, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
【０２５１】
ｅ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[４−ホルミル−２−(３−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
３−(６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)プロピルアセテート(実施例１０ｄ、０.７５ｇ)をメタノール(１５mL)および炭酸カリウム(０.２５ｇ)で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(０.６７ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 2H), 8.38 (d,1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 4.65 (t,1H), 4.18 (t,2H), 3.50 (q,2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.93 (t, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
【０２５２】
ｆ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−ホルミル−２−(３−ヒドロキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド(実施例１０ｅ、０.３４ｇ)および１−Ｂｏｃ−ピペラジン(０.３０ｇ)を、ＤＣＥ(１０ml)中で撹拌し、反応を氷酢酸の滴下によりｐＨ６に調節にした。混合物を２４時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５１ｇ)を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ジオキサンのＨＣｌ溶液(５mLの４Ｍ)を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、蒸発乾固し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して(Phenomenexカラム、溶離剤として勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(０.１１ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 493 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.36 - 2.28 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.61 - 0.52 (m, 2H)
【０２５３】
実施例１１
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−(((３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２０】
2012504601.tif 000026
ａ)(Ｅ)−３−(３−ブロモフェニル)ブト−２−エノイック酸
撹拌している６０％水素化ナトリウム(２.０１ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１００mL)中の混合物に、トリエチルホスホノアセテート(１０.１mL)を０℃で、窒素下、添加した。得られた混合物を、１−(３−ブロモフェニル)エタノン(１０.０ｇ)のＴＨＦ(１００mL)溶液に還流で滴下し、反応を一夜加熱還流した。反応混合物を水(３００mL)で希釈し、ジクロロメタン(３５０mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。油状物をメタノール(１００mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(６.０３ｇ)および水(５０mL)を添加し、混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させて水性溶液を残し、それを２回ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を廃棄した。水性溶液を水性２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル(３００mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１１.７０ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 7.75 - 7.14 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)
【０２５４】
ｂ)  ６−ブロモ−４−メチルイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
０℃に冷却し、(Ｅ)−３−(３−ブロモフェニル)ブト−２−エノイック酸(実施例１１ａ、１１.７０ｇ)のＤＣＭ(１００mL)およびＤＭＦ(数滴)中の懸濁液に、塩化オキサリル(６.７７mL)のＤＣＭ(１００mL)溶液をゆっくり添加し、反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジオキサン(５０mL)に取り込んだ。０℃に冷却後ナトリウムアジド(９.４７ｇ)の水(３０mL)溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温に温め、２時間撹拌した。反応を水(３００ml)で希釈し、酢酸エチル(２×３００ml)で抽出し、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(３００ml)および水(３００ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。有機溶液を濾過し、１,２−ジクロロベンゼン(５０mL)を添加し、溶液を一定容積になるまで真空下で濃縮した[注意  −  完全に乾固するまで濃縮しないこと]。１,２−ジクロロベンゼン中のアシルアジド溶液(〜５０mL)を３０分間にわたりヨウ素(０.９０ｇ)の１,２−ジクロロベンゼン(５０mL)溶液に１２０℃(内部温度)で滴下した。反応完了後、暗色溶液を１９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、イソヘキサン(５００mL)を添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、副題化合物(５.５０ｇ)をベージュ色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.30 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.26 (s, 3H)
【０２５５】
ｃ)  ６−ブロモ−４−メチル−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
ＴＨＦ(１０mL)に溶解した６−ブロモ−４−メチルイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１１ｂ、５.４ｇ)の溶液を、６０％水素化ナトリウム(１.００ｇ)で処理し、１時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、ベンゼンスルホニルクロライド(３.２２mL)を、窒素下、添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製した(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、５０％ＤＣＭのイソヘキサン溶液で溶出)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物(４.６５ｇ)を黄色固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 8.18 - 8.03 (m, 3H), 7.79 - 7.42 (m, 6H), 2.33 (s, 3H)
【０２５６】
ｄ)  ６−ブロモ−４−(ブロモメチル)−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
６−ブロモ−４−メチル−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１１ｃ、４.５５ｇ)のベンゼン(４０mL)溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３.００ｇ)およびベンゾイルペルオキシド(０.２９１ｇ)で、窒素下、処理した。得られた溶液を８０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発乾固した。精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、６０％ＤＣＭのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(３.４０ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.29 - 7.19 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.74 - 7.54 (m, 4H), 4.61 (s, 2H)
【０２５７】
ｅ)  ｔｅｒｔ−ブチル−(２Ｒ)−４−((６−ブロモ−１−オキソ−２−(フェニルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
６−ブロモ−４−(ブロモメチル)−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１１ｄ、１.７５ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルエチル(１−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロパン−２−イル)カルバメート(０.９８ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.８０mL)で、窒素下、処理した。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水(３００mL)で希釈し、酢酸エチル(２５０mL×２)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。ジエチルエーテル／イソヘキサン(１：１)で摩砕して、副題化合物を得た(２.３０ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 8.16 - 8.10 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.33 - 2.09 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)
【０２５８】
ｆ)  ｔｅｒｔ−ブチル−(２Ｒ)−４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−(２Ｒ)−４−((６−ブロモ−１−オキソ−２−(フェニルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例１１ｅ、２.３ｇ)のＤＭＦ(２０mL)溶液をＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(１.２４ｇ)、Ｐｄ−１１８(０.０８ｇ)および炭酸カリウム(０.８６ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を水(３００mL)で希釈し、酢酸で酸性化し(〜ｐＨ５に)、酢酸エチル(３００mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物。精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１％ＡｃＯＨの酢酸エチル溶液で溶出)、副題化合物(０.６０ｇ)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+。
【０２５９】
ｇ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−(((３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
ＮＭＰ(３mL)に溶解した(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例１１ｆ、０.１５ｇ)を、炭酸セシウム(０.４３ｇ)および３−ブロモ−２,２−ジメチルプロパン−１−オール(０.２２ｇ)で、窒素下、処理し、反応を１００℃で８時間加熱した。反応混合物を水(２００mL)で希釈し、酢酸エチル(２００mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ：ＴＦＡ(１：１、５mL)で処理し、室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。粗物質をメタノール(５mL)に溶解し、酢酸(１mL)で酸性化し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに載せた。カートリッジをメタノール(５０mL)(廃棄)、続いて２０％８８０アンモニアのメタノール溶液(５０mL)で溶出して、関連フラクションを蒸発させて、副題生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して(Phenomenex Geminiカラム溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(０.０５５ｇ)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 551 (M+H)+。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.92 - 2.53 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (t, 1H), 0.82 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.61 - 0.52 (m, 2H)。
【０２６０】
以下の実施例１２〜２５(表２)は、６−ブロモ−４−(ブロモメチル)−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１１ｄ)を使用して、適当なアミン(Ｙについて)、適当なアルキル化剤(Ｒ１について)を使用して、実施例１１に記載の方法に準じる方法を使用して、製造した。
【０２６１】
実施例１２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−４−(((３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２６２】
実施例１３
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(４−((３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２−(((３Ｒ)−３−メトキシプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２６３】
実施例１４
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２６４】
実施例１５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−４−(((３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２６５】
実施例１６
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−((１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−４−(((２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２６６】
実施例１７
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−(((３Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０２６７】
実施例１８
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−[(２Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
【０２６８】
実施例１９
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【０２６９】
実施例２０
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
【０２７０】
実施例２１
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【０２７１】
実施例２２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【０２７２】
実施例２３
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルメチル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０２７３】
実施例２４
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)メチル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
【０２７４】
実施例２５
３−[４−{[(３Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル]メチル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０２７５】
【表５】
2012504601.tif 000027
【表６】
2012504601.tif 000028
【表７】
2012504601.tif 000029
【表８】
2012504601.tif 000030
【０２７６】
実施例２６
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化２１】
2012504601.tif 000031
ａ)  ６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン(４７.９mL)に溶解した４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル(２６ｇ)の溶液を、１４０℃で２時間撹拌した(フラスコはｔ−ブタノールを蒸発させるために開けた)。反応混合物を室温に冷却し、水(６００mL)で希釈し、酢酸エチル(５００mL)で抽出した。水性物をさらに酢酸エチル(２５０mL)で抽出し、合わせた有機物を水(５００mL)、塩水(１５０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残存油状物をエタノール(２５０mL)に８０℃で溶解し、溶液を維持する速粗で３７％塩酸(２５０mL)で処理した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水(６００mL)で希釈し、得られた懸濁液を２時間撹拌し、濾過した。濾過した固体をジエチルエーテル(４００mL)中で２時間スラリー化し、濾過し、乾燥させて、副題化合物(２６.４ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.43 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H)
【０２７７】
ｂ)  ６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
炭酸セシウム(５３.３ｇ)および(３−ブロモ−２,２−ジメチルプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(２７.６２ｇ)を、６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例２６ａ、１８.３３ｇ)のＤＭＦ(１２５mL)溶液に、室温で撹拌しながら、窒素下に添加した。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌し、水(３００mL)で希釈し、ジエチルエーテル(３００mL×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。
残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、０−８％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(２４.８ｇ)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 424/6 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.20 (d,1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (dd,1H), 7.19 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), 0.02 (s, 6H)
【０２７８】
ｃ)  ６−ブロモ−２−(３−クロロ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド
オキシ塩化リン(１０４mL)を、氷冷却したＤＭＦ(１８０mL)溶液に１時間にわたり添加し、得られた混合物を室温で１.５時間撹拌し、６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例２６ｂ、３１.７ｇ)のＤＭＦ(７０mL)溶液を、窒素下、滴下した。得られた溶液を８５℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷／水(２Ｌ)に注ぎ、１時間撹拌した。
上清を傾捨し、残存固体をＤＣＭ(１Ｌ)に溶解し、有機層を残存水から分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(２００mL)で１時間摩砕し、濾過し、乾燥させて、副題化合物(２２.７ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)
【０２７９】
ｄ)  ６−ブロモ−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド
６−ブロモ−２−(３−クロロ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド(実施例２６ｃ、２０ｇ)のＤＭＳＯ(１４０mL)溶液を、酢酸ナトリウム(５５ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を１３５℃で４８時間撹拌し、その間に、さらに酢酸ナトリウムを６時間(５５ｇ)、２４時間(５５ｇ)、そして３０時間(２２.５ｇ)後に添加した。
反応混合物を１００℃に冷却し、水(２Ｌ)に注ぎ、ＤＣＭ(３×６００mL)で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をメタノール(１２０mL)に懸濁し、炭酸カリウム(７.７ｇ)で処理した。１時間、室温で撹拌後この混合物をシリカ(３０ｇ)で処理し、蒸発乾固した。この残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、０〜８％メタノールのＤＣＭ溶液で溶出)、副題化合物(１２.７ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.73 (s,1H), 9.12 (d,1H), 8.35 (s,1H), 8.20 (d,1H), 7.80 (dd, 1H), 4.89 (t,1H), 4.02 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 0.87(s, 6H)
【０２８０】
ｅ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[４−ホルミル−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
６−ブロモ−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド(実施例２６ｄ  １６.８ｇ)、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(２０.６１ｇ)、Ｐｄ−１１８(１.６１９ｇ)および炭酸カリウム(１７.１６ｇ)のＤＭＦ(１４０mL)溶液を、７０℃で４時間窒素下に加熱した。混合物を冷却し、水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３００mL)で抽出した。分離した有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、５０〜１００％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で溶出)、固体を得て、それをイソヘキサン１：１  ジエチルエーテル(２００mL)で１時間摩砕した。懸濁液を濾過し、乾燥させて、副題化合物を得た(１４.５ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.81(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 7.72 -7.62 (m, 3H), 4.94 -4.87 (m, 1H), 4.11(s, 2H), 3.24 -3.17 (m, 2H), 2.89 -2.82 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.94(s, 6H), 0.73 -0.65 (m, 2H), 0.60 -0.53 (m, 2H)
【０２８１】
ｆ)  ３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−ホルミル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[４−ホルミル−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例２６ｅ、１４.５４ｇ)のＤＭＦ(１２０mL)溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(４.８６ｇ)およびイミダゾール(２.１９ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(１.２ｇ)を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水(３００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２５０mL×２)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１００％ジエチルエーテルで溶出)、副題化合物(１５.２０ｇ)をガム状物として得た。
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 9.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.95 (s, 6H), 0.89 (s, 2H), 0.66 - 0.60 (m, 2H), 0.11 (d, 6H)
【０２８２】
ｇ)  ３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(ヒドロキシメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
水素化ホウ素ナトリウム(０.８０４ｇ)を、撹拌している３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−ホルミル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例２６ｆ、８ｇ)のエタノール(８０mL)溶液に、室温で、窒素下に添加した。５分間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３(４０mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出した。有機層を水で洗浄した(４０mL)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、５−５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物(５.７２ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.19 (d, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.88 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.08 (s, 6H)
【０２８３】
ｈ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
メタンスルホニルクロライド(０.５５mL)を、３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(ヒドロキシメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例２６ｇ、３.６５ｇ)およびトリエチルアミン(１.７９mL)のＤＣＭ(１０mL)溶液に−２０℃で添加した。３０分間後、溶液を０℃に温め、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(２.５８ｇ)を添加した。反応を１８時間、室温で撹拌し、蒸発させ、残留物を精製した(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、２０〜８０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)。生成物含有フラクションを蒸発させ、ＴＨＦ(１００mL)に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(５mL)で処理し、室温で６０時間撹拌し、蒸発乾固し、残留物を精製し(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、５〜１０％７Ｎ  ＮＨ３／メタノールのＤＣＭ溶液で溶出)、表題化合物(１.５３ｇ)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.09 - 1.05 (m, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H)
【０２８４】
実施例２７
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル}−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化２２】
2012504601.tif 000032
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−１−オキソ−２−(フェニルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート
副題化合物を６−ブロモ−４−(ブロモメチル)−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１１ｄ)およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートから、実施例１１ｄの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 563 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.15 - 8.11 (m, 4H), 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
【０２８５】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−１−オキソ−２−(フェニルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例２７ａ、１.３５ｇ)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、水酸化ナトリウム(０.２９ｇ)の水(５mL)溶液を添加した。反応を室温で２時間撹拌した。反応を５０℃で２時間加熱した。揮発物を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル(１００mL)および水(１００mL)に分配した。水性物をさらに酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルで摩砕して、副題化合物を白色固体として得た(０.２９ｇ)。
1H NMR δ (DMSO) 11.36 (d, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 2.35 (t, 4H), 1.39 (s, 9H)
【０２８６】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−２−{[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ(５mL)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例２７ｂ、０.１７１ｇ)を、炭酸セシウム(０.２６４ｇ)および[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチルメタンスルホネート[Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2005, 338 (11), 522-7](０.１８７ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を７０℃で７時間撹拌した。反応を水(３００mL)で希釈し、ジエチルエーテル(３００mL×３)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、６−１２％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(０.１５３ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.18 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 6H), 2.33 - 2.26 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
【０２８７】
ｄ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−[(２−{[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル}−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−２−{[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例２７ｃ、０.１５３ｇ)のＤＭＦ(４mL)溶液を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.０７７ｇ)、Ｐｄ−１１８(４.７１mg)および炭酸カリウム(０.０６７ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を７５℃で８時間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび水に分配した。水性物を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、有機物を水(３×１００mL)および塩水(３×１００mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、副題化合物(０.０９９ｇ)を油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 747 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.51 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.25 (d, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.11 (s, 6H)
【０２８８】
ｅ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル}−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルメチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
トリフルオロ酢酸(３mL、３８.９４mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−[(２−{[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロブチル]メチル}−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例２７ｄ  ０.０９９ｇ)のＤＣＭ(９mL)溶液に、室温で添加した。反応を３０分間撹拌し、トルエン(３×１０mL)と共沸蒸留した。残留物をメタノールで溶出しで不純物を除去し、〜０.７Ｎ  メタノール性アンモニアで生成物を溶出するＳＣＸ樹脂を通し、それを分取ＨＰＬＣで精製した(Sunfireカラム、溶離剤として９５−３０％勾配の０.３％水性アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)。溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(０.０２２ｇ)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.42 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 4H), 2.50 - 2.41 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H)
【０２８９】
実施例２８
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化２３】
2012504601.tif 000033
表題化合物を、実施例２６ｈに準じる方法で、３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(ヒドロキシメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(０.５４ｇ)、およびｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.１９１ｇ)を使用して製造した。分取ＨＰＬＣにより精製して(Waters Xbridgeカラム溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(０.０７２ｇ)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.22 - 3.76 (m, 4H), 3.24 - 2.59 (m, 6H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 6H), 0.88 (s, 6H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H)
【０２９０】
実施例２９
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドヒドロクロライド
【化２４】
2012504601.tif 000034
副題生成物を３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(ヒドロキシメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例２６ｇ、１９０mg)から、メタンスルホニルクロライド(５７μL)およびｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(２４０mg)の、実施例２６ｈに準じる方法を使用した連続反応により製造して、表題化合物(５８mg)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.09 - 7.78 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.88 - 3.42 (m, 8H), 3.17 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 0.89 (s, 6H), 0.73 - 0.59 (m, 4H)
【０２９１】
実施例３０
３−[４−{[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]メチル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２５】
2012504601.tif 000035
３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(ヒドロキシメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例２６ｇ、３９０mg)およびトリエチルアミン(０.１９２mL)のＤＣＭ(１５mL)溶液を、メタンスルホニルクロライド(０.０５９mL)で、０℃で、窒素下、処理した。３０分間後、水(１５mL)を添加し、混合物を激しく撹拌し、室温に温めた。層を分離し、有機層を固体Ｎａ２ＳＯ４のプラグを通すことにより乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトニトリル(５mL)に溶解し、この一定量をさらに精製せずに直接使用して、実施例３０および３１を製造した。
【０２９２】
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバメート(２００mg)を、上記貯蔵溶液(２mL)で、室温で、窒素下に処理した。混合物を１８時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ(３mL)に溶解し、４Ｍ  塩酸のジオキサン溶液(１.９mL)で処理した。メタノール(３mL)を添加して、溶液を得た。１０分間後、溶液を蒸発させ、残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０mL)およびＤＣＭ(３０mL)に分配した。層を分離し、水性物をＤＣＭ(２×３０mL)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、０−７％７Ｎ  ＮＨ３／メタノールのＤＣＭ溶液で溶出)、表題化合物(６３mg)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.51 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 2.24 (d, 3H), 2.32 - 2.06 (m, 1H), 1.83 - 1.19 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H)
【０２９３】
実施例３１
３−{４−[(４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)メチル]−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化２６】
2012504601.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル(４−メチルピペリジン−４−イル)カルバメート(１０７mg)を、一定量の実施例３０に記載した貯蔵溶液(２mL)で、室温で、窒素下処理した。混合物を１８時間撹拌し、蒸発させた。残留物(２４０mg)をＤＣＭ(３mL)に溶解し、４Ｍ  塩酸のジオキサン溶液(１.９mL)で処理した。メタノール(３mL)を添加して、溶液を得た。１０分間後溶液を蒸発させ、残留物飽和水性ＮａＨＣＯ３(２０mL)およびＤＣＭ(３０mL)に分配した。層を分離し、水性物をＤＣＭ(２×３０mL)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、０−７％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)、表題化合物(８６mg)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 550 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.52 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.90 (octet, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.25 (d, 3H), 1.65 - 1.39 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H)
【０２９４】
実施例３２
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化２７】
2012504601.tif 000037
ａ)  ６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−１−イル]メチル}イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
６−ブロモ−４−(ブロモメチル)−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１１ｄ、１.０ｇ)、３−ピペラジン−１−イルプロパン−１−オール(０.３１５ｇ)およびトリエチルアミン(０.３０５mL)を、ＴＨＦ(２０mL)と共に、室温で３時間撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ(３mL)を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酸性化し(２Ｍ  ＨＣｌ)、酢酸エチルで抽出し、水性層を塩基性化し(飽和水性ＮａＨＣＯ３)、酢酸エチルで抽出し(３×２０mL)、合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、酸セシウム(０.４９ｇ)および(３−ブロモ−２、２−ジメチルプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(０.２６９ｇ)で処理した。得られた混合物を８０℃で、窒素下、７２時間撹拌し、冷却し、飽和塩水(３０mL)で洗浄し、酢酸エチルで抽出し(３×３０mL)、合わせた抽出物を塩水で洗浄し(３×３０mL)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(０.３ｇ)。
MS: APCI (+ve) 580/581 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 8H), 2.43 - 2.25 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (s, 2H), 0.05 (s, 6H)
【０２９５】
ｂ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[４−(３−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−１−イル]メチル}イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例３２ａ、１.０ｇ)、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.１６５ｇ)、炭酸カリウム(０.１４３ｇ)およびＰｄ−１１８(０.０３４ｇ)の溶液を、ＤＭＦ(１０mL)中、８０℃で、窒素下、２時間撹拌した。反応を冷却し、飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(３×３０mL)、合わせた抽出物を塩水で洗浄し(３×３０mL)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３mL)で処理し、室温で３時間撹拌し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製し(Waters Xbridgeカラム溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(０.０５２ｇ)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 579 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d,1H), 8.35 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.98 - 4.79 (m,1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 7H), 2.30 (t, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H)
【０２９６】
実施例３３
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２８】
2012504601.tif 000038
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
６−ブロモ−４−(ブロモメチル)−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１１ｄ、２.０ｇ)、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.９４６ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.１４３mL)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、室温で、窒素下、１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール(１０mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(０.３５ｇ)で処理し、室温で１時間撹拌し、水(２００mL)を添加し、反応混合物酢酸エチル(２５０mL)で抽出した。分離した有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、酢酸エチルで溶出)、副題化合物を得た(０.７５ｇ)を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.35 (d,1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (dd,1H), 7.67 - 7.62 (m,1H), 7.16 (d,1H), 4.01 (d, 1H), 3.50 (d,1H), 3.45 - 2.97 (m, 5H), 2.25 - 1.97 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (d, 3H)
【０２９７】
ｂ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(実施例３３ａ、０.７５ｇ)、[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチルメタンスルホネート(０.５６ｇ)および炭酸セシウム(１.６８ｇ)を、ＤＭＦ(１５mL)と、８０℃で２時間窒素下撹拌し、冷却し、水(１００mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し(３×２０mL)、合わせた有機物を飽和塩水(３×２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＦ(１０mL)に溶解し、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.１６５ｇ)、炭酸カリウム(０.１４３ｇ)およびＰｄ−１１８(０.０３４ｇ)で処理し、得られた混合物を８０℃で、窒素下、２時間で撹拌し、冷却し、飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(３×３０mL)、合わせた抽出物を塩水で洗浄し(３×３０mL)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３mL)で処理し、室温で３時間撹拌し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製し(Waters Xbridgeカラム溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(０.０５７ｇ)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 4H), 3.04 (d, 1H), 2.91 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.07 (d, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 1H), 0.76 - 0.62 (m, 4H), 0.59 - 0.53 (m, 2H), 0.46-0.38 (m, 2H)
【０２９８】
実施例３４
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化２９】
2012504601.tif 000039
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−４−{[６−ブロモ−１−オキソ−２−(フェニルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]メチル}−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
副題化合物を実施例１１ｅの方法により、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび６−ブロモ−４−(ブロモメチル)−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１１ｄ)を使用して製造した。
1H NMR δ (CDCl3) 10.03 - 9.90 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.86 - 2.62 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)
【０２９９】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ(２０mL)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−４−{[６−ブロモ−１−オキソ−２−(フェニルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]メチル}−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(実施例３４ａ、３.２ｇ)溶液を、水酸化ナトリウム(０.４４４ｇ)の水(２０mL)で、窒素下、処理した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(２５mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製した(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１００％ジエチルエーテルで溶出)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物(０.７８０ｇ)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 438 (M+H)+
【０３００】
ｃ)  [１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メタノール
エチレングリコールジメチルエーテル(５０mL)に溶解したシクロプロパン−１,１−ジイルジメタノール(３.７ｇ)を、６０％水素化ナトリウム(１.４４９ｇ)で、０℃で、窒素下、処理した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(５.４６ｇ)で処理し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製した(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１００％ＤＣＭで溶出)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を得た(５.５０ｇ)を油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 3.65 - 3.51 (m, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 0.96 - 0.82 (m, 9H), 0.54 - 0.40 (m, 4H), 0.14 - 0.03 (m, 6H)
【０３０１】
ｄ)  [１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ(２０mL)に溶解した[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メタノール(実施例３４ｃ、５.３７ｇ)溶液を、トリエチルアミン(６.９２mL)で、０℃で、処理し、メタンスルホニルクロライド(２.３２１mL)を、窒素下、添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ(２５０mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製した(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、５０％イソヘキサンのジエチルエーテル溶液で溶出)。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物(５.３７ｇ)を油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)
【０３０２】
ｅ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
ＤＭＦ(５mL)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(実施例３４ｂ、０.２６ｇ)の溶液を、[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチルメタンスルホネート(実施例３４ｄ、０.３５１ｇ)および炭酸セシウム(０.５８２ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を７５℃で３時間撹拌した。混合物をＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.２６６ｇ)およびＰｄ−１１８(０.０１９ｇ)で処理し、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、酢酸エチル(２５０mL)で抽出した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製した(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１００％酢酸エチルで溶出)。[ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−４−[(６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル]−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート]の純粋フラクションを蒸発乾固した。混合物をトリフルオロ酢酸／ＤＣＭ(１：１、１０mL)で処理し、１時間、室温で撹拌した。混合物を蒸発乾固し、粗物質をアセトニトリル(２５mL)に溶解し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物をアセトニトリル(５０mL)で洗浄し、廃棄した。生成物を１Ｎ  メタノール性アンモニア(１００mL)で溶出し、真空で蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣで精製した(XBridgeカラム、溶離剤として９５−４０％勾配の水性０.１％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)。フラクションを蒸発させて、表題化合物(０.０５０ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.11 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.48 - 2.12 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.14 (t, 1H), 0.47 (d, 3H), 0.31 - 0.24 (m, 4H), 0.18 - 0.11 (m, 2H), 0.05 -0.02 (m, 2H)
【０３０３】
以下の実施例３５〜３７(表３)は、６−ブロモ−４−(ブロモメチル)−２−(フェニルスルホニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例１１ｄ)、適当なアミン(Ｙについて)、適当なアルキル化剤(Ｒ１について)を使用して、実施例３４に記載の方法に準じる方法を使用して、製造した。
【０３０４】
実施例３５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロピル]−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０３０５】
実施例３６
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０３０６】
実施例３７
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−[２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]−４−{[(３Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【０３０７】
【表９】
2012504601.tif 000040
【０３０８】
実施例３８
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(１−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドラセミ体
【化３０】
2012504601.tif 000041
ａ)  ６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(１−ヒドロキシエチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
メチルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中３Ｍ)(０.８９mL)を、６−ブロモ−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド(実施例２６ｄ、１.１０ｇ)のＴＨＦ(１５mL)溶液に０℃で滴下した。反応を冷却浴から外し、１時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液(１０mL)でクエンチし、酢酸エチル(３０mL)および水(３０mL)に分配した。有機物を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題生成物(１.１０ｇ)を黄色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.90 (quintet, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.37 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.79 (d, 6H), 0.00 (s, 6H)
【０３０９】
ｂ)  ６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(１−ヒドロキシエチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
メタンスルホニルクロライド(０.２２mL)を、６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(１−ヒドロキシエチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例３８ａ、１.１０ｇ)およびトリエチルアミン(０.８２mL)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、０℃で添加した。溶液を１０分間、０℃および１時間、室温で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.８８ｇ)を添加し、反応を３時間撹拌し、揮発物を減圧下除去した。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１０〜２０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(０.５１ｇ)を白色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.57 (q, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.91 (d, 6H), 0.09 (s, 6H)
【０３１０】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−{２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(１−ヒドロキシエチル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例３８ｂ、０.５０ｇ)をＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.３０１ｇ)を、実施例２６ｅの方法により反応させて、副題化合物(０.３０ｇ)を黄色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 8.52 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 0.97 (d, 9H), 0.95 (d, 6H), 0.87 (td, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.10 (t, 6H)。
【０３１１】
ｄ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(１−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドラセミ体
ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−{２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例３８ｃ、８０mg)の４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)およびエタノール(３mL)中の溶液を、一夜、室温で撹拌し、揮発物を真空で除去した。粗物質をメタノール(２mL)に溶解し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物をメタノール(５０mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を１Ｎ  メタノール性アンモニア(５０mL)で溶出し、真空で蒸発させて、表題生成物(５８mg)を得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
【０３１２】
実施例３９および実施例４０
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(１−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド−鏡像体１および鏡像体２
【化３１】
2012504601.tif 000042
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(１−ピペラジン−１−イルエチル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドラセミ体(実施例３８、４９mg)を、超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)(２５０×２０mm  Chiralpak IAカラム、４０℃で４０％イソプロパノールを超臨界ＣＯ２中使用：０.１％ジエチルアミンを５０mL／分(１３５bar)で１４分ランタイム)により分離して、分離したそれぞれの表題化合物鏡像体１(１０mg)および鏡像体２(１０mg)を白色固体として得た。
【０３１３】
異性体１：
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.14 (dd, 2H), 2.85 (dsextet, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 4H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
【０３１４】
異性体２：
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.14 (dd, 2H), 2.85 (dq, 1H), 2.70 - 2.30 (m, 8H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)。
【０３１５】
実施例４１
３−{４−[１−(４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)エチル]−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化３２】
2012504601.tif 000043
ａ)  ３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−ホルミル−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例２６ｆ、１.１０ｇ)を、メチルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中３Ｍ)(１.６２mL)と、実施例３８ａの方法により反応させて、副題化合物(１.１０ｇ)を黄色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 581 (M+H)+
【０３１６】
ｂ)  ３−{４−[１−(４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)エチル]−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
メタンスルホニルクロライド(０.１８mL)を、３−[２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−４−(１−ヒドロキシエチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例４１ａ、１.１ｇ)およびトリエチルアミン(０.６６mL)のＤＣＭ(９mL)溶液に０℃で添加した。溶液(総容積１１mL)を１０分間、続いて１時間、室温で撹拌して、貯蔵溶液(１１mL)を得た。この一定量をさらに精製せずに使用して、実施例４１−４５を製造した。
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチル(４−メチルピペリジン−４−イル)カルバメート(７４mg)のＤＣＭ(１mL)を、１mL量の上記貯蔵溶液に添加し、反応を２０時間撹拌した。４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)を添加し、反応をさらに２０時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、粗物質をメタノール(２mL)に溶解し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物をメタノール(７５mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を１Ｎ  メタノール性アンモニア(７５mL)で溶出し、真空で蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製して(Gemini-NX C18カラム、溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％アンモニアのメタノール溶液を使用)、表題生成物(１０mg)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 563 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.94 (dd, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.85 (sextet, 1H), 2.60 - 2.32 (m, 4H), 2.23 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)
【０３１８】
実施例４２
３−[４−{１−[(３Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル]エチル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化３３】
2012504601.tif 000044
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバメート(６９mg)および１mL量の貯蔵溶液(実施例４１ｂ)から、実施例４１ｂの方法により製造して、表題生成物(７mg)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 549 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (t, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.22 (t, 3H), 2.15 (t, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.89 (t, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)
【０３１９】
実施例４３
Ｎ−シクロプロピル−３−{４−[１−(１,４−ジアゼパン−１−イル)エチル]−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化３４】
2012504601.tif 000045
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(６９mg)および１mL量の貯蔵溶液(実施例４１ｂ)から、実施例４１ｂの方法により製造して、表題生成物(１３mg)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 549 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.19 (q, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 5H), 2.21 (d, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 0.88 (d, 6H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H)
【０３２０】
実施例４４(ジアステレオマー１)および４５(ジアステレオマー２)
【化３５】
2012504601.tif 000046
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{１−[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]エチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.４１ｇ)を、８mL量の貯蔵溶液(実施例４１ｂ)と、実施例４１ｂの方法により反応させて、粗生成物をラセミ体として得た(６０mg)。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Chiralpak AD(１０×２５０mm)カラム、溶離剤として９０：１０  イソヘキサン：エタノールと０.１％ジエチルアミンを使用)または分取ＳＦＣ(Chiralpak IA(２０×２５０mm)カラム、溶離剤として３０％イソプロピルアミンと０.１％ジエチルアミンを使用)のいずれかにより精製した。関連フラクションを蒸発乾固して、分離した表題生成物：ジアステレオマー１(１６mg)およびジアステレオマー２(１０mg)を、それぞれ白色固体として得た。
【０３２１】
ジアステレオマー１：
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 4H), 2.24 (d, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.31 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
【０３２２】
ジアステレオマー２：
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.24 (d, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 0.87 (d, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
【０３２３】
実施例４６
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化３６】
2012504601.tif 000047
ａ)  ６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホニルクロライド
６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(１０ｇ)のクロロ硫酸(２９.９mL)溶液を、９０℃で２時間加熱した。クロロ硫酸(２９.９mL)を添加し、反応混合物を氷に注いだ(注意)。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空(２５℃)で乾燥させて、副題化合物をベージュ色固体として得た(１２.３１ｇ)。
1H NMR δ (DMSO-d6) 9.68 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H)
【０３２４】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルホニル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(０.６２１ｇ)およびトリエチルアミン(０.８６４mL)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホニルクロライド(実施例４６ａ、１ｇ)のＴＨＦ(２０mL)溶液を滴下した。反応を室温で２０分間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させて、副題化合物(１.０９７ｇ)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
MS: APCI (-ve) 486/8 (M-H)-
【０３２５】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルホニル}−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ(２mL)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルホニル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(実施例４６ｂ、０.０８２ｇ)の溶液を、炭酸セシウム(０.１１０ｇ)および(３−ブロモ−２,２−ジメチルプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(０.０５７ｇ)で、窒素下、処理した。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(３００mL)で希釈し、ジエチルエーテル(３００mL×３)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、３０％ジエチルエーテル／イソヘキサン、５０％ＤＣＭ／イソヘキサンで溶出)副題化合物を黄色固体(８３mg)を得て、それをさらに分析することなく次工程に使用した。
【０３２６】
ｄ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルホニル}−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(実施例４６ｃ、８３mg)のＤＭＦ(２mL)溶液を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(３９mg)、Ｐｄ−１１８(２.４mg)および炭酸カリウム(３３mg)で、窒素下、処理した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性物を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機物を水(３×１００mL)、塩水(３×１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(０.０５５ｇ)。
MS: APCI (+ve) 699/700/701 (M+H-BOC)+
【０３２７】
ｅ)  Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(実施例４６ｄ、０.０５５ｇ)のＤＣＭ(４mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加し、反応を室温で一夜撹拌した。トルエン(６mL)を添加し、揮発物を真空で除去した(３回反復)。残留物をメタノールに溶解し、メタノール(不純物)で流し、生成物を０.７Ｎ  メタノール性アンモニアで溶出するＳＣＸで精製した。分取ＨＰＬＣにより精製して(Phenomenex Geminiカラム、溶離剤として５％勾配の０.２％水性トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を使用)、溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(０.０１１ｇ)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 585 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.54 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 2.88 (dquintet, 1H), 2.27 (d, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.05 (t, 3H), 1.01 (s, 6H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H)
【０３２８】
実施例４７
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化３７】
2012504601.tif 000048
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルホニル]ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.６７ｇ)およびトリエチルアミン(１.０mL)のＴＨＦ(２０mL)溶液を、６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホニルクロライド(実施例４６ａ、１.１６ｇ)のＴＨＦ(３０mL)溶液に滴下した。反応を室温で２０分間撹拌した。これを別の類似反応(規模：０.１１９ｇのスルホニルクロライド)と合わせ、得られた溶液を減圧下濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせた、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させて、副題化合物を得た(１.７０ｇ)。
MS: APCI (-ve) 470/4 (M-H)-
【０３２９】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルホニル}ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルホニル]ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例４７ａ、１.７０ｇ)の１−メチル−２−ピロリジノン(１０mL)溶液を、(ブロモメチル)シクロプロパン(０.４１mL)および炭酸カリウム(０.７９６ｇ)で処理した。得られた混合物を７０℃で一夜撹拌した。冷却した反応混合物を水(２５０mL)および酢酸エチルに分配した。有機物を分離し、水性物をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水(２×２００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮乾固した。残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１０％酢酸エチル／イソヘキサン、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、副題化合物(０.８９０ｇ)を薄黄色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 426 (M+H-BOC)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.34 - 8.30 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 1.47 - 1.41 (m, 10H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.47 - 0.42 (m, 2H)
【０３３０】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−({６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルホニル}ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例４７ｂ、０.８９０ｇ)のＤＭＦ(１０mL)溶液を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.４９１ｇ)、Ｐｄ−１１８(０.０３０ｇ)および炭酸カリウム(０.４２５ｇ)で処理した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(３×１００mL)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１０％酢酸エチル／ＤＣＭで溶出)、副題化合物(０.７１３ｇ)をベージュ色泡状物として得て、それをさらに分析せずに使用した。
【０３３１】
ｄ)  Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
ＤＣＭ(１０mL)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−({６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例４７ｃ、０.１４１ｇ)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.５mL)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応をメタノール(不純物)で流し、生成物を０.７Ｎ  メタノール性アンモニアで溶出するＳＣＸで精製した。分取ＨＰＬＣにより精製して(Xbridgeカラム、溶離剤として９５−５％勾配の水性アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、減圧下濃縮して、白色固体を得た。これを別の反応由来の物質(規模：０.０９７ｇの出発物質)と合わせて、表題化合物(０.０３４ｇ)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 539 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 4.05 (d, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 4H), 2.91 - 2.70 (m, 5H), 2.28 - 2.18 (m, 3H), 1.46 - 1.27 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H), 0.87 - 0.74 (m, 2H), 0.71 - 0.57 (m, 4H), 0.56 - 0.46 (m, 2H)
【０３３２】
実施例４８
Ｎ−シクロプロピル−３−{２−(シクロプロピルメチル)−４−[(４−メチルピペラジン−１−イル)スルホニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化３８】
2012504601.tif 000049
酢酸(３滴)を、Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペラジン−１−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド(実施例４７ｄ、０.０４７ｇ)およびパラホルムアルデヒド(７.９mg)の１,２−ジクロロエタン(１mL)中の混合物に添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１８.５mg)を添加し、反応を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ(１０mL)を添加し、溶液を水(３×１０mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し(Xbridgeカラム、９５−５％勾配の水性トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液を使用)、蒸発乾固した。生成物をイオン交換カラム(StratoSpheres TM SPE PL-HCO3 MP SPE by Polymer Laboratories、メタノールで溶出)を通し、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(０.０３２ｇ)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 553 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.40 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.54 (dd, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.20 (t, 4H), 2.92 (dsextet, 1H), 2.41 (t, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (d, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.84 (td, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 4H), 0.49 - 0.43 (m, 2H)
【０３３３】
実施例４９
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]スルホニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化３９】
2012504601.tif 000050
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルホニル]−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.４７９ｇ)およびトリエチルアミン(０.６１８mL)のＴＨＦ(６mL)溶液に、６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホニルクロライド(実施例４６ａ、０.７１５ｇ)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下した。反応を室温で２０分間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。酢酸エチルでの摩砕により、副題化合物を得た(０.８５５ｇ)。
MS: APCI (-ve) 500/504 (M-H)-
1H NMR δ (CDCl3) 8.34 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.84 (td, 2H), 1.44 (s, 9H)
【０３３４】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−{[６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルホニル}−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート]
ＤＭＦ(２０mL)に溶解したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルホニル]−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例４９ａ、０.８５５ｇ)溶液を、(３−ブロモ−２,２−ジメチルプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(０.７１８ｇ)および炭酸セシウム(１.１０９ｇ)で処理した。反応を１１０℃で１０７時間加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機物を塩水で洗浄し(×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これを精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１００％ＤＣＭ、１０−５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(０.５８０ｇ)。
MS: APCI (+ve) 602 (M+H-BOC)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.31 (d, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 6H), 3.70 (d, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.14 (td, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.93 (s, 6H), 0.10 (s, 4H)。
【０３３５】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−{[６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルホニル}−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例４９ｂ、０.５８ｇ)のＤＭＦ(１０mL)溶液を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.２６３ｇ)、Ｐｄ−１１８(０.０１６ｇ)および炭酸カリウム(０.２２８ｇ)で処理した。得られた混合物を７５℃で６時間撹拌した。冷却した反応を減圧下濃縮し、精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、ＤＣＭに充填、イソヘキサン(１００mL)、ＤＣＭ(２００mL)、１０−１００％勾配の酢酸エチル／イソヘキサンでフラッシュ)、副題化合物を得た(０.５３７ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.53 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.22 (d, 3H), 2.08 (dd, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.24 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H), 0.11 (s, 6H)
【０３３６】
ｄ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−{[(８ａＲ)−３−オキソテトラヒドロ[１,３]オキサゾロ[３,４−ａ]ピラジン−７(１Ｈ)−イル]スルホニル}−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｒ)−４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(実施例４９ｃ、０.５３７ｇ)をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３mL)で処理した。反応混合物をトルエン(５mL)で希釈し、減圧下蒸発させた。
MS: APCI (+ve) 627 (M+H)+
【０３３７】
ｅ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(３Ｒ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−イル]スルホニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
２Ｎ  水性ＮａＯＨ溶液(２mL)を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−{[(８ａＲ)−３−オキソテトラヒドロ[１,３]オキサゾロ[３,４−ａ]ピラジン−７(１Ｈ)−イル]スルホニル}−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例４９ｄ、０.２９１ｇ)のメタノール(２mL)溶液に添加し、混合物を９０℃で４５分間撹拌した。反応を酢酸で中和し、揮発物を減圧下除去し、水およびＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水性さらに抽出し(２×)、合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をＳＣＸ(メタノールで溶出して不純物を除去し、メタノール性アンモニアで流して生成物を溶出)で精製した。さらに分取ＨＰＬＣにより精製して(Xbridgeカラム、９５−５％勾配の０.３％水性アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、溶媒を減圧下蒸発させ、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(０.０５９ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 601 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.53 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.03 (d, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.04 (d, 6H), 0.89 (d, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H)
【０３３８】
以下の中間体スルホンアミド類(表４)を、６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホニルクロライド(実施例４６ａ)および適当なアミンから、実施例４６ｂの方法を使用して製造した。
【０３３９】
【表１０】
2012504601.tif 000051
【表１１】
2012504601.tif 000052
【０３４０】
以下の中間体(表５)は、実施例４６−４９に記載の方法を使用して製造した。
【表１２】
2012504601.tif 000053
【表１３】
2012504601.tif 000054
【表１４】
2012504601.tif 000055
【０３４１】
以下の中間体(表６)は、実施例４６−４９に記載の方法を使用して製造した。
【化４０】
2012504601.tif 000056
【表１５】
2012504601.tif 000057
【表１６】
2012504601.tif 000058
【表１７】
2012504601.tif 000059
【０３４２】
以下の実施例５０〜５６(表７)は、上記中間体から、実施例４７−４９に記載の方法に準じる方法を使用して製造した：
【０３４３】
実施例５０
３−{４−[(４−アミノピペリジン−１−イル)スルホニル]−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０３４４】
実施例５１
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−４−(１,４−ジアゼパン−１−イルスルホニル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０３４５】
実施例５２
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−４−{[４−(メチルアミノ)ピペリジン−１−イル]スルホニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０３４６】
実施例５３
３−[４−{[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０３４７】
実施例５４
３−[４−{[(３Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−イル]スルホニル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０３４８】
実施例５５
３−[４−{[(２Ｒ)−２−(アミノメチル)ピロリジン−１−イル]スルホニル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０３４９】
実施例５６
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]スルファモイル}−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【０３５０】
【表１８】
2012504601.tif 000060
【表１９】
2012504601.tif 000061
＊実施例５５  ＲＰＨＰＬＣによる最終精製が、望まないトリフルオロアセトアミド形成を除去するための水性トリフルオロ酢酸溶離剤を避けるために必要である。
＊＊実施例５６  最終鈴木カップリングを非シリル化中間体上で直接行った(表５)。
【０３５１】
実施例５７
Ｎ−シクロプロピル−３−[４−(１,４−ジアゼパン−１−イルメチル)−２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化４１】
2012504601.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルホニル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート(実施例４６ｂ、０.４０ｇ)、[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチルメタンスルホネート(０.２４ｇ)および炭酸セシウム(０.５３６ｇ)を、ＤＭＦ(２０mL)中、１１０℃で７２時間窒素下撹拌し、室温に冷却し、水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和塩水(３×２０mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１０％酢酸エチルのＤＣＭ溶液で溶出)、(ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−２−{[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルホニル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシレート)を固体として得た。これをＤＭＦ(１０mL)に溶解し、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.０８９ｇ)、炭酸カリウム(０.０７７ｇ)およびＰｄ−１１８(０.００６ｇ)で処理し、得られた混合物を７０℃で、窒素下、１時間撹拌した。室温に冷却後、飽和塩水で希釈し、酢酸エチル(３×３０mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し(３×３０mL)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３mL)で処理し、室温で３時間撹拌し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して(Waters Xbridgeカラム、溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、表題化合物(０.０１９ｇ)を固体として得た。
MS: APCI (+ve) 583 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d,1H), 8.41 (d,1H), 8.30 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.18 (d, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 0.95 - 0.78 (m, 1H), 0.74 - 0.63 (m, 4H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H)。
【０３５２】
実施例５８
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化４２】
2012504601.tif 000063
ａ)  ６−ブロモ−４−スルファニルイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホニルクロライド(実施例４６ａ、１ｇ)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(２.８５ｇ)を添加した。５分間後、水(０.４８mL)、ＤＭＦ(０.６mL)を添加し、反応を１時間撹拌した。酢酸エチルおよび２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を添加し、混合物を激しく振盪した。固体を濾取し、さらに水および酢酸エチルで洗浄し、真空で、室温で２時間乾燥させて、副題化合物を得た(０.２ｇ)。
MS: APCI (-ve) 254/258 (M-H)-
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.61 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.87 (s, 1H)
【０３５３】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]ピペリジン−１−カルボキシレート
６−ブロモ−４−スルファニルイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例５８ａ、０.６２ｇ)に、ｔｅｒｔ−ブチル４−[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン−１−カルボキシレート(０.６７６ｇ)および炭酸カリウム(０.７６９ｇ)を添加した。窒素を徹底的に流した後、ＤＭＦ(６mL)を添加し、反応を室温で３０分間撹拌した。さらにＤＭＦ(９mL)を添加し、反応を４０℃で１時間撹拌した。さらにＤＭＦ(１０mL)を添加し、反応を５０℃で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび水に分配した。水性物をさらに酢酸エチル(３×)で抽出し、合わせた有機物を飽和塩水(３×１００mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。ＤＣＭを添加し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、最小容積のＤＣＭに溶解し、精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、５０％−１００％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出、酢酸エチルフラッシュ)、副題化合物を得た(０.３５３ｇ)。
MS: APCI (-ve) 437/441 (M-H)-
1H NMR δ (CDCl3) 10.20 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.99 - 2.76 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.92 - 0.78 (m, 2H)
【０３５４】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルファニル}ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例５８ｂ、０.３５３ｇ)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を、(３−ブロモ−２,２−ジメチルプロポキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(０.４５２ｇ)および炭酸セシウム(０.７８５ｇ)で処理した。混合物を８０℃で１６時間、９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後反応混合物を水(２５０mL)および酢酸エチルに分配した(３×２５０mL)。合わせた有機物を水(３×２００mL)および塩水(３×１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物を最少量のＤＣＭに溶解し、精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、最初にイソヘキサン、続いて２５％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(０.２４８ｇ)。
MS: APCI (+ve) 640 (M+H)+
【０３５５】
ｄ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルファニル}ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例５８ｃ、０.２４８ｇ)のＤＭＦ(４mL)溶液を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.１２４ｇ)、Ｐｄ−１１８(０.００７ｇ)および炭酸カリウム(０.１０７ｇ)で処理した。反応を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性物を酢酸エチル(２×１００mL)で抽出し、合わせた有機物を水(３×１００mL)および塩水(３×１００mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１０−５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(０.１２３ｇ)。
MS: APCI (-ve) 750 (M-H)-
1H NMR δ (CDCl3) 8.50 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 6.24 - 6.20 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 - 1.23 (m, 7H), 0.98 (s, 9H), 0.90 - 0.84 (m, 4H), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.12 (s, 5H), 0.07 (s, 8H)
【０３５６】
ｅ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
トリフルオロ酢酸(１mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例５８ｄ、０.１２３ｇ)のＤＣＭ(３mL)溶液に添加した。反応を室温で３０分間撹拌した。トルエン(５mL)を添加し、揮発物を減圧下除去した。残留物をＭｅＯＨ(１mL)／ＤＭＦ(１mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して(Xbridgeカラム、９５−５％勾配の０.２％水性アンモニアのアセトニトリル溶液を使用)、溶媒除去後、残留物をジエチルエーテルで摩砕した。これをメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した(Sunfire C18カラム、９５−３０％勾配の０.１％水性ギ酸のメタノール溶液を使用し、１６分間ラン)。関連フラクションを凍結乾燥させて、固体をメタノールに溶解し、Stratospheres PL-HCO3カートリッジを通した。溶媒を得られた濾液から減圧下除去して、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(０.０３５ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 538 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.46 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 2H), 2.25 (d, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H)
【０３５７】
実施例５９
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化４３】
2012504601.tif 000064
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルフィニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｍＣＰＢＡ(０.０２５ｇの７７％Ｍａｘ)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例５８ｄ、０.１ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に添加した。反応を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３×５mL)、塩水(３×５mL)で洗浄した。有機層を減圧下濃縮して、副題化合物を得た(０.０６０ｇ)。
MS: APCI (+ve) 768 (M+H)+
【０３５８】
ｂ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
トリフルオロ酢酸(１mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例５９ａ、０.０６ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に添加し、反応を室温で３０分間撹拌した。トルエン(１０mL)を添加し、揮発物を減圧下除去した(３回反復)。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して(Phenomenex Geminiカラム、９５−５％勾配の０.１％水性ＮＨ３のアセトニトリル溶液を使用)、溶媒除去し、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(０.０１ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 554 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.54 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (dq, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.88 - 1.59 (m, 5H), 1.02 (s, 6H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H)。
【０３５９】
実施例６０
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化４４】
2012504601.tif 000065
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ｍＣＰＢＡ(０.０２３ｇの７７％マックス)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例５８ｄ、０.０９３ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に添加した。反応を室温で１時間撹拌した。さらにｍＣＰＢＡ(０.０３０ｇ)を添加し、反応を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３×５mL)、塩水(３×５mL)で洗浄した。有機物を減圧下濃縮して、副題化合物を得た(０.１１６ｇ)。
MS: APCI (+ve) 684/685/686 (M+H-BOC)+
【０３６０】
ｂ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
トリフルオロ酢酸(１mL)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６０ａ、０.１１６ｇ)のＤＣＭ(２mL)溶液に添加し、反応を室温で３０分間撹拌した。反応をトルエン(３×１０mL)と共沸蒸留し、残留物メタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した(Phenomenex Geminiカラム、９５−５％勾配の０.２％水性ＮＨ３のＭｅＣＮ溶液を使用)。溶媒を除去し、ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(０.０２６ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 570 (M+H)+
1H NMR δ (CDCl3) 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 2.89 (dq, 1H), 2.56 (td, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.98 (d, 2H), 1.71 (qd, 4H), 1.03 (s, 6H), 0.87 (td, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H)
【０３６１】
実施例６１
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化４５】
2012504601.tif 000066
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルファニル}ピペリジン−１−カルボキシレート
副題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例５８ｂ)およびシクロプロピルメチルブロマイドから、実施例５８ｃの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 393/395 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.22 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 5H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
【０３６２】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−({６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
副題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−{[６−ブロモ−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルファニル}ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６１ａ)から、実施例５８ｄの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 506 (M+H-BOC)+
【０３６３】
ｃ)  Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−({６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６１ｂ)から、実施例５８ｅの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 506 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.41 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 3.94 (d, 2H), 2.99 (dt, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (dquintet, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.48 (ddd, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 0.78 (td, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 4H), 0.49 - 0.43 (m, 2)
【０３６４】
実施例６２
Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
【化４６】
2012504601.tif 000067
ａ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−({６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート
副題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−({６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルファニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６１ｂ)から、実施例６０ａの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 538 (M+H-BOC)+
【０３６５】
ｂ)  Ｎ−シクロプロピル−３−[２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルホニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−５−フルオロ−４−メチルベンズアミド
表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル４−({６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−２−(シクロプロピルメチル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルホニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６２ａ)から、実施例６０ｂの方法を使用して製造した。
MS: APCI (+ve) 538 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.46 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 4.04 (d, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.52 (dd, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 4H), 0.54 - 0.47 (m, 2H)
【０３６６】
実施例６３
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−４−{[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]スルファニル}−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
【化４７】
2012504601.tif 000068
ａ)  ４,４’−ジスルファンジイルビス(６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン)
６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホニルクロライド(実施例４６ａ、３.０ｇ)のＴＨＦ(３５mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(８.５４ｇ)を添加した。５分間後、水(１.５mL)、ＤＭＦ(２mL)を添加し、反応を３時間撹拌した。酢酸エチルおよび２Ｍ  ＨＣｌを添加し、混合物を激しく撹拌した。固体を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄し、室温で２０時間真空下で乾燥させて、副題生成物(２.０５ｇ)を黄褐色固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 11.76 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H)
【０３６７】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
メタンスルホニルクロライド(０.４８mL)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１.１０ｇ)およびトリエチルアミン(１.４２mL)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃で、窒素下、添加した。反応を２時間撹拌し、ＤＣＭ(２００mL)および水(１００mL)に分配した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、副題生成物(１.２０ｇ)を黄色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 4.14 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37 - 1.27 (m, 1H)
【０３６８】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]メチル}−ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素を、４,４’−ジスルファンジイルビス(６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン)(実施例６３ａ、１４０mg)のエタノール(１５mL)懸濁液を通して２０分間バブリングした。水素化ホウ素ナトリウム(２４mg)を室温で添加し、混合物を１０分間撹拌し、４５℃で１時間加熱して、オレンジ色溶液を得た。脱気したｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６３ｂ、１７７mg)のアセトニトリル溶液(３mL)溶液を、一度に４５℃で添加し、反応を２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留物をＤＣＭに懸濁し、濾過した。濾液を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、溶出勾配１０〜５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(１９０mg)をオレンジ色ガム状物として得た。
MS: APCI (-ve) 452 (M-H)+
【０３６９】
ｄ)  ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[(６−ブロモ−２−{[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]メチル}−ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６３ｃ、１９０mg)を、[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メチルメタンスルホネート(１３６mg)と実施例５８ｃの方法により反応させて、副題化合物(１１０mg)を、無色油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 652 (M+H)+。
【０３７０】
ｅ)  ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−{[(２−{[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−シクロプロピル]メチル}−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−{[(６−ブロモ−２−{[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６３ｄ、１０９mg)を、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(４５mg)と、実施例５８ｄの方法により反応させて、副題化合物を得た(１１０mg)を、無色油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 665 (M+H-Boc)+
【０３７１】
ｆ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−(２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−４−{[(３Ｒ)−ピペリジン−３−イルメチル]スルファニル}−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル)−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｒ)−３−{[(２−{[１−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−シクロプロピル]メチル}−６−[５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]メチル}ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６３ｅ、１１０mg)の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)およびエタノール(３mL)中の溶液を２０時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をメタノール(２mL)に溶解し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物をメタノール(５０mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を１Ｎ  メタノール性アンモニア(５０mL)で溶出し、真空で蒸発させて、表題生成物(６３mg)を白色固体として得た。
MS: APCI (+ve) 550 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.37 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.74 - 0.62 (m, 4H), 0.59 - 0.53 (m, 2H), 0.45 (s, 2H)
【０３７２】
以下の実施例６４〜６６(表８)を、４,４’−ジスルファンジイルビス(６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン)(実施例６３ａ)から、適当なアルキル化剤(Ｒ１について)および適当な(保護)アミン(Ｙについて)を使用して、実施例６３に記載の方法に準じる方法を使用して、製造した：
【０３７３】
実施例６４
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【０３７４】
実施例６５
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−４−[(３Ｒ)−ピロリジン−３−イルスルファニル]−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
【０３７５】
実施例６６
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−{２−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]−１−オキソ−４−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル}−４−メチルベンズアミド
【０３７６】
【表２０】
2012504601.tif 000069
【０３７７】
実施例６７
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｓ,４Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イル]スルファニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
【化４８】
2012504601.tif 000070
ａ)(１Ｓ,５Ｒ)−２−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]−６−オキサ−２−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−７−オン
グリオキシル酸(７.４３mL)を、(Ｒ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)ブト−３−エン−１−アミン(７.８０ｇ)のテトラヒドロフラン(３０mL)溶液に、６０℃で１.５時間にわたり滴下した。反応を６０℃でさらに７時間加熱した。水(３０mL)および塩水(３０mL)を添加し、ｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に調節した。水性物を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出し、有機物を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、オレンジ色油状物を得た(９.５ｇ)。精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、溶出勾配２５％酢酸エチルのイソヘキサンを使用)、副題生成物(３.１０ｇ)をオレンジ色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.41 - 7.23 (m, 5H), 4.77 (t, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.47 (td, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.33 (d, 3H)
【０３７８】
ｂ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
(１Ｓ,５Ｒ)−２−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]−６−オキサ−２−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−７−オン(実施例６７ａ、３.１０ｇ)のメタノール(３０mL)溶液を、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３.３５mL)で処理し、２０％水酸化パラジウム炭素(０.５０ｇ)のメタノール(５mL)中のペーストに添加し、水素の雰囲気(３bar)下、２０時間撹拌した。反応を濾過し、固体をメタノール(３×２０mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ(７０mL)に懸濁し、トリエチルアミン(２.８０mL)で処理した。ＢＯＣ−無水物(３.４２mL)を溶液に室温で添加し、２０時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、溶出勾配５０〜８０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(３.４０ｇ)を、無色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 4.87 - 4.62 (m, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 - 3.24 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 1.91 (ddd, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)
【０３７９】
ｃ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム(３.２８ｇ)を、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６７ｂ、３.４０ｇ)のエタノール(２００mL)溶液に、少しずつ０℃で添加した。１時間後に冷却浴を外し、反応を２０時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液(２５mL)を添加した。混合物を真空で濃縮した。水および酢酸エチルを添加し、有機層(およびさらに２回の抽出液)を乾燥させ、揮発物を真空で除去した。精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、溶出勾配５０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液)、無色油状物(２.３１ｇ)を得て、それをＤＭＦ(４０mL)で希釈した。ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ(３.６０mL)およびイミダゾール(２.０４ｇ)をこの溶液に室温で添加し、反応を２０時間撹拌し、蒸発乾固した。精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、溶出勾配３５％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(３.５０ｇ)を、無色油状物として得た。
MS: APCI (+ve) 370 (M+H-Boc)+
【０３８０】
ｄ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｒ)−２−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−４−[(メチルスルホニル)−オキシ]ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６７ｃ、１.０ｇ)を、メタンスルホニルクロライド(０.５０mL)と、実施例６３ｂの方法を使用して反応させて、副題化合物(１.１０ｇ)を黄色油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.66 (ddd, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 6H), 5.06 (t, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (quintet, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 9H)。
【０３８１】
ｅ)  ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]−２−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム(９７mg)を、脱気した６−ブロモ−４−スルファニルイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(実施例５８ａ、０.５４ｇ)のエタノール(２０mL)溶液に室温で添加し、発泡した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、８５℃に加熱した。脱気したｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｒ)−２−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−４−[(メチルスルホニル)−オキシ]ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６７ｄ、１.１７ｇ)のエタノール(３mL)溶液および炭酸カリウム(０.３５３ｇ)をオレンジ色溶液に添加し、反応を１時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮した。精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、溶出勾配２５％〜４０％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出)、副題生成物(０.６８ｇ)を白色泡状物として得た。
MS: APCI (-ve) 705, 707 (M-H)+
【０３８２】
ｆ)  Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｓ,４Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−４−イル]スルファニル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｓ)−４−[(６−ブロモ−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)スルファニル]−２−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(実施例６７ｅ、０.６８ｇ)および３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジメチルプロピルメタンスルホネート(０.３１５ｇ)を、実施例５８ｃの方法により反応させて、粗ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｓ)−４−{[６−ブロモ−２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル]スルファニル}−２−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.８７ｇ)を、無色油状物として得た。これをＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(０.３０６ｇ)と、実施例５８ｄの方法により反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ,４Ｓ)−４−({２−(３−{[ｔｅｒｔ−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２,２−ジメチルプロピル)−６−[５−(シクロ−プロピル(ropyl)カルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル]−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル}スルファニル)−２−({[ｔｅｒｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た。これをエタノール(３mL)で希釈し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１mL)で処理し、室温で２０時間撹拌した。揮発物を真空で除去した。粗物質をメタノール(２mL)に溶解し、１０ｇ  ＳＣＸカートリッジに載せた。不純物をメタノール(５０mL)で洗い流し、廃棄した。生成物を１Ｎ  メタノール性アンモニア(７５mL)で溶出し、溶媒を真空で蒸発させた。分取ＨＰＬＣにより精製して(Gemini-NX C18カラム、溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％アンモニアのメタノール溶液を使用)、表題化合物(３２mg)を白色固体として得た。
MS: APCI (-ve) 568 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (d, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.75 - 1.40 (m, 4H), 0.87 (s, 6H), 0.70 (dd, 2H), 0.57 (dd, 2H)。
【０３８３】
塩形態および物理的データ
【図面の簡単な説明】
【０３８４】
【図１】実施例２６遊離塩基形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【図２】実施例２６遊離塩基形態ＢのＸ線粉末回折パターン
【図３】実施例２６遊離塩基形態ＣのＸ線粉末回折パターン
【図４】実施例２６酢酸塩形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【図５】実施例２６二臭化水素酸塩形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【図６】実施例２６遊離塩基形態ＤのＸ線粉末回折パターン
【０３８５】
装置詳細：
ＸＲＰＤを、特にことわらない限りPANalytical CubiX PRO機で得た。
XRPD - PANalytical CubiX PRO
データを、PANalytical CubiX PRO機で、ｑ−２ｑ配置で２°〜４０°  ２ｑの走査範囲にわたり、０.０２°増分あたり１００秒間暴露で回収した。Ｘ線を、４５kVおよび４０mAで操作する銅長高精度焦点チューブで発生させた。銅Ｘ線波長は１.５４１８Åであった。データをゼロ背景ホルダー上に回収し、そこに〜２mgの化合物を置いた。データを、〜２mgの化合物を置くゼロバックグラウンドホルダーに集めた。ホルダーはシリコンの一結晶から成り、それは非回折平面に沿って切断され、光学的に平らな仕上げに磨いた。この表面に入射されたＸ線は、Bragg励起により打ち消された。
【０３８６】
記載するとき、ＸＲＰＤデータはまたPANalytical X'pert機を使用しても集めた。
XRPD - PANalytical X'pert
データを、PANalytical X'Pert機でｑ−２ｑ配置で、０.０２°増分あたり１００秒間暴露で、２°〜４０°  ２ｑの走査範囲にわたり行った。Ｘ線を、４５kVおよび４０mAで操作する銅長高精度焦点チューブで発生させた。銅Ｘ線の波長は１.５４１８Åであった。データを、〜２mgの化合物が入ったゼロ・バックグラウンド・ホルダー上で集めた。ホルダーはシリコンの一結晶から成り、それは、非回折平面に沿って切断し、その後磨いて光学的に平に仕上げた。この表面上へのＸ線投射は、Bragg消光により打ち消された。
【０３８７】
実施例２６遊離塩基の製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド結晶形態Ａ
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド形態Ａの結晶サンプルを、非晶質Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例２６ｈから得られる)を、一定範囲の溶媒群に種々の温度でスラリー化させることにより得て、ＸＲＰＤにより分析した。
【０３８８】
多形Ａの製造に使用したスラリー条件は次の通りであった：
約６０μlのアセトニトリル／ジブチルエーテル溶媒混合物(１：４混合物)を約９mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約６０μlのアセトニトリル／ジブチルエーテル溶媒混合物(１：４混合物)を約１１mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を４０℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約３０μlのメタノール／ジブチルエーテル溶媒混合物(１：４混合物)を約９mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約３０μlのメタノール／ジブチルエーテル溶媒混合物(１：４混合物)を約９mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を４０℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約８０μlのエタノール／ジブチルエーテル溶媒混合物(１：４混合物)を約９mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約８０μlのエタノール／ジブチルエーテル溶媒混合物(１：４混合物)を約９mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を４０℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
【０３８９】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド結晶形態Ａの大規模製造
非晶質Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド(実施例２６ｈに記載の方法を使用して製造した２.２ｇ)を、４：１ジブチルエーテル：アセトニトリル(４０mL)中、室温で３日間スラリー化した。固体を濾取し、ヘプタン(４０mL)に再懸濁し、室温で３日間撹拌し、濾取し、真空で４０℃で乾燥させて、表題化合物(１.２２ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.09 - 1.05 (m, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H)
実施例２６遊離塩基結晶形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンは図１に示す。
【０３９０】
実施例２６遊離塩基の製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド結晶形態Ｂ
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド形態Ｂの結晶サンプルを、実施例２６ｈから得られる非晶質Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドを酢酸エチルに種々の温度でスラリー化することにより得て、ＸＲＰＤにより分析した。
【０３９１】
形態Ｂを製造するスラリー条件は次の通りであった：
約２０μlの酢酸エチルを約９mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約１５μlの酢酸エチルを約９mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を４０℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
実施例２６遊離塩基結晶形態ＢのＸＲＰＤ回折パターンは図２に示す。
【０３９２】
実施例２６遊離塩基の製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド結晶形態Ｃ
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド形態Ｃの結晶サンプルを、実施例２６ｈから得られる非晶質Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドを２−ブタノン中、種々の温度でスラリー化することにより得て、ＸＲＰＤにより分析した。
【０３９３】
形態Ｃを形成するスラリー条件は、以下の通りであった：
約１０μlの２−ブタノンを約９mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約１０μlの２−ブタノンを約９mgの非晶質化合物(実施例２６ｈ)に添加し、混合物を４０℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
実施例２６遊離塩基結晶形態ＣのＸＲＰＤ回折パターンは図３に示す。
【０３９４】
実施例２６酢酸塩の製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドアセテート結晶形態Ａ
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド１(０.１０ｇ)をメタノール(２mL)に溶解し、酢酸(０.１１mL)で処理し、揮発物を真空で除去した。トルエン(５−１０mL)を添加し、揮発物を真空で除去し、この工程をさらに３回繰り返して、固体を得て、それをアセトン(３mL)中、室温で７日間摩砕し、濾取し、真空で４０℃で４８時間乾燥させて、表題化合物(０.０８ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H-2H part obscured by DMSO) 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)。
【０３９５】
元素分析  −  実測値(計算値)：％Ｃ：６５.５(６６.７)；Ｈ：７.３(７.３)；Ｎ：９.３(９.４)。
カール・フィッシャー分析：１.２％水。
酢酸対Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド比は、ＮＭＲにより１：１であると決定された。
１  ＨＰＬＣ／ＵＶで決定して、９８％を超える純度。
【０３９６】
酢酸塩の大規模製造も行った：
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド１(２ｇ)をメタノール(１０mL)に溶解し、酢酸(１.１mL)で処理し、揮発物を真空で除去した。トルエン(３０−５０mL)を添加し、揮発物を真空で除去し、この工程をさらに３回繰り返して、固体を得て、それをアセトン(３mL)中、ＲＴで７日間摩砕し、濾取し、真空で４０℃で４８時間乾燥させて、表題化合物(１.９５ｇ)を得た。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d,1H), 3.12 (s, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H-2H part obscured by DMSO) 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.87 s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
【０３９７】
元素分析  −  実測値(計算値)：％Ｃ：６５.９(６６.７)；Ｈ：７.３(７.３)；Ｎ：９.４(９.４)
カール・フィッシャー分析：０.２％水。
酢酸対Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド比は、ＮＭＲにより１：１であると決定された。
１  ＨＰＬＣ／ＵＶで決定して、９８％を超える純度。
【０３９８】
上記の通りに得たＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド酢酸塩結晶形態Ａのサンプルを、種々の溶媒中、室温でスラリー化し、それは結晶形態を変化させなかった。スラリー化条件の詳細を以下に記載する：
約９０μlのヘプタンを約１６mgの結晶酢酸塩に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約１００μlの酢酸エチルを約１５mgの結晶酢酸塩に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約１００μlのアセトニトリルを約９mgの結晶酢酸塩に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約２００μlの０.９％ＮａＣｌ(水性)を約１６mgの結晶酢酸塩に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
実施例２６酢酸塩の結晶形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図４に示す。
【０３９９】
実施例２６二臭化水素酸塩の製造および分析：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドジヒドロブロマイド結晶形態Ａ
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド(２ｇ)を２−プロパノール(３０mL)に０℃で溶解し、ＨＢｒ(１.６９mLの酢酸中４８％溶液)の滴下により処理し、室温に温め、５日間撹拌した。得られた固体を濾取し、真空で４０℃で４８時間乾燥させて、表題化合物(１.３５ｇ)を得た。[注意  この塩の形成に２−プロパノールを０℃で使用する代わりにメタノールを室温で使用すると、〜４％が分解する]。
MS: APCI (+ve) 535 (M+H)+
1H NMR δ (CD3OD) 8.47 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 4.10 (d,1H), 4.00 (d,1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.65 - 3.32 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.13 (d, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H)。
【０４００】
元素分析  −  実測値(計算値)：％：Ｃ：５３.１(５３.２)；Ｈ：６.２(６.０)；Ｎ：７.７(８.０)。
カール・フィッシャー分析：０.１％水。
臭化水素酸対Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミドの比は、元素分析により２：１であると確認された。
実施例２６二臭化水素酸塩の結晶形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンを図５に示す。これをPANalytical X'pert機を使用して作成した。
【０４０１】
の製造および分析実施例２６遊離塩基：Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド結晶形態Ｄ
３−ブロモ−２,２−ジメチルプロピルピバレート
３−ブロモ−２,２−ジメチル−１−プロパノール(２６.９mL)、４−(ジメチルアミノ)ピリジン(２.６７ｇ)、およびトリエチルアミン(３３.５mL)をトルエン(２５０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ピバロイルクロライドを３０分間にわたり滴下し(温度は１５℃に上昇)、完了後反応を２３℃に温め、１時間撹拌した。反応を濾過し、濾液を２Ｎ  水性ＨＣｌ(２５０mL)、水性炭酸水素ナトリウム溶液(２５０mL)および水性塩水(２５０mL)で洗浄した。有機層を分離し、溶媒蒸発させて、副題化合物を得た(５３.０ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 3.91 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.07 (s, 6H)
【０４０２】
３−(６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルプロピルピバレート
６−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(４３ｇ)および３−ブロモ−２,２−ジメチルプロピルピバレート(５３.０ｇ)をＤＭＦ(４００mL)に溶解し、炭酸セシウム(１２５ｇ、杵と臼で微粉化)を添加し、反応を９０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後反応を７２時間撹拌し、水(３Ｌ)に注いだ。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２×２.５Ｌ)で抽出し、有機物を合わせ、水性塩水(２.５Ｌ)で洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、得られた固体を濾取(および廃棄)した。濾液を集め、溶媒を蒸発させ、残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、０−１５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、副題化合物を得た(５１.３ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 8.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)。
【０４０３】
３−(６−ブロモ−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルプロピルピバレート
撹拌している３−(６−ブロモ−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルプロピルピバレート(５１.３ｇ)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、７５℃(ＣａＣｌ２乾燥管を備えたフラスコ)で、〜２０分間にわたり、新たに調製したVilsmeyer Haak試薬を滴下することにより処置した[ＰＯＣｌ３(１８２mL)を〜４０分間にわたりＤＭＦ(３０２mL)に０℃で滴下し、１時間、室温で撹拌することにより新たに調製した]。加熱を８時間続け、反応混合物を室温に冷却し、一夜撹拌した。混合物を氷水(６Ｌ)に注ぎ[注意：発熱]、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２×２.５Ｌ)で抽出した。合わせた有機物を２０％ｗ／ｖ水性塩水(２.５Ｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、１０％〜２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出)、副題生成物を得た(４１.５ｇ)。
1H NMR δ (CDCl3) 9.70 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.06 (s, 6H)
【０４０４】
(３Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((６−ブロモ−２−(２,２−ジメチル−３−(ピバロイルオキシ)プロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
(３Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(２６.１ｇ)を２−メチルテトラヒドロフラン(２００mL)に溶解し、硫酸マグネシウム(５７ｇ)およびトリエチルアミン(１８.１７mL)を添加し、得られた混合物０℃に冷却した。クロロトリメチルシラン(１６.６６mL、Ｋ２ＣＯ３から新たに蒸留し、窒素下に貯蔵した)を滴下した。反応を１時間、２３℃で撹拌し、濾過し、濾液を撹拌している３−(６−ブロモ−４−ホルミル−１−オキソイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)−２,２−ジメチルプロピルピバレート(３６.７ｇ)、トリエチルアミン(１２.１１mL)および硫酸マグネシウム(５７ｇ)の２−メチルテトラヒドロフラン(２００mL)中の混合物に一度に添加した。クロロトリメチルシラン(１１.１１mL)を一度に添加し、１時間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２７.６ｇ)を添加し(僅かな発泡が認められた)、反応を室温で一夜撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５当量)を添加し、反応を３日間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(０.５当量)を添加し、３０分間撹拌後、反応を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(２５０mL)でクエンチし、１０分間激しく撹拌した。水性層を分離し、２−メチルテトラヒドロフラン(２００mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水(２５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(５８ｇ)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
MS: APCI (+ve) 608 (M+H)+
【０４０５】
(３Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(２,２−ジメチル−３−(ピバロイルオキシ)プロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Ｐｄ−１１８(０.６８８ｇ)をアセトニトリル(８０mL)中、窒素下で撹拌し、５分間後、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(９.２６ｇ)を添加した。５分間後、炭酸カリウム(７.２９ｇ)の水(８０mL)溶液を添加し、１０分間後、(３Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((６−ブロモ−２−(２,２−ジメチル−３−(ピバロイルオキシ)プロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(１６ｇ)のアセトニトリル溶液(８０mL)溶液を添加し、反応を７０℃で１.５時間加熱した。室温に冷却後、塩水(２００mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(２×１２５mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を精製して(ＳｉＯ２クロマトグラフィー、２０％−３５％酢酸エチル／２％トリエチルアミンのイソヘキサン溶液で溶出)、副題化合物を得た(１４.２０ｇ)。
MS: APCI (+ve) 719 (M+H)+
【０４０６】
(３Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
(３Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(２,２−ジメチル−３−(ピバロイルオキシ)プロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(５０.８ｇ)をメタノール(６００mL)に溶解し、炭酸カリウム(２９.３ｇ)の水(１００mL)溶液を添加した。反応を還流(内部温度６７℃)で、１６時間加熱した。５０℃に冷却後、さらに水を混合物が不透明になるまでゆっくり添加し、混合物を１時間にわたり２３℃に冷却した。沈殿を濾過により回収し、水(１００mL)およびイソヘキサン(１００mL)で洗浄し、真空で４５℃で乾燥させて、副題生成物(３２.４ｇ)を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.92 (dd, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.26 3.16 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.26 (d, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H)。
【０４０７】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド
(３Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((６−(５−(シクロプロピルカルバモイル)−３−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)メチル)−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(２７ｇ)を２−プロパノール(２００mL)に溶解し、ＨＣｌ(５４.１mLの２−プロパノール中５−６Ｎ溶液)を添加した。反応を５０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、一夜撹拌した。揮発物を真空で蒸発させ、過剰のＨＣｌをトルエンの添加と、真空での溶媒除去により除去した。水(３００mL)を添加し、重炭酸ナトリウム(７.１５ｇ)をｐＨ７まで少しずつ添加した。さらに重炭酸ナトリウム(７.１５ｇ)を少しずつ添加し、混合物をＤＣＭ(５００mL＋２００mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し(２５０mL)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、揮発物を真空で蒸発させて、表題生成物(２２ｇ)を得た。
1H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 - 2.62 (m, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (d, 2H), 2.27 (t, 3H), 2.08 (t, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H)(さらなる分析は、以下のおおよそのｗ／ｗレベルの残存溶媒を示した：トルエン(１.６％ｗ／ｗ)、２−プロパノール(３.９％)およびＤＣＭ(０.４％))。
カール・フィッシャー分析：２.５％水
ＸＲＰＤは非晶質形態を示した。
【０４０８】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド遊離塩基結晶形態Ｄのサンプルを、非晶質Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−５−[２−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピル)−４−{[(２Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル]メチル}−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−６−イル]−４−メチルベンズアミド(上記の通り得た)を種々の溶媒に、種々の温度でスラリー化することにより得て、ＸＲＰＤ(PANalytical X'pert機を使用)で分析した。
【０４０９】
結晶形態Ｄを製造したスラリー化／再結晶の条件の詳細を以下に示す：−
約５００μlのアセトンを約１０mgの非晶質化合物に添加し、混合物を５０℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約５００μlのＴＨＦを約１０mgの非晶質化合物に添加し、混合物を５０℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約５００μlの酢酸エチルを約１０mgの非晶質化合物に添加し、混合物を７２℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約５００μlのメチルエチルケトンを約１０mgの非晶質化合物に添加し、混合物を７２℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約５００μlのアセトニトリルを約１０mgの非晶質化合物に添加し、混合物を７２℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約５００μlのイソプロピルアセテートを約１０mgの非晶質化合物に添加し、混合物を７７℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約５００μlのメチルｔｅｒｔ−ブチルケトンを約１０mgの非晶質化合物に添加し、混合物を１０３℃(±５℃)で、７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約３０００μlの酢酸エチル／ジエチルエーテル(１：４混合物−酢酸エチルは、水で洗浄し、分離することにより湿状態にした)を約１００mgの非晶質化合物に添加し、混合物を７７℃(±５℃)に加熱し、室温で７日間、磁気撹拌子を使用して撹拌し続けた。
【０４１０】
約３０００μlのＤＣＭ／イソヘキサン(１：４混合物−ＤＣＭは、水で洗浄し、分離することにより湿状態にした)を約１００mgの非晶質化合物に添加し、混合物を４０℃(±５℃)に加熱し、室温で７日間、磁気撹拌子を使用して撹拌し続けた。
約３０００μlの酢酸エチル／イソヘキサン(１：４混合物−酢酸エチルは、水で洗浄し、分離することにより湿状態にした)を約１００mgの非晶質化合物に添加し、混合物を７７℃(±５℃)に加熱し、室温で７日間、磁気撹拌子を使用して撹拌し続けた。
約３０００μlの酢酸エチル(水で洗浄し、分離することにより湿状態にした)を約１００mgの非晶質化合物に添加し、室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約３０００μlのジブチルエーテルを約１００mgの非晶質化合物に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約３０００μlのジブチルエーテル／アセトニトリル(４：１混合物)を約１００mgの非晶質化合物に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約３０００μlのジイソプロピルエーテル／アセトニトリル(４：１混合物)を約１００mgの非晶質化合物に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
約３０００μlの酢酸エチルを約１００mgの非晶質化合物に添加し、混合物を室温で７日間、磁気撹拌子を使用してスラリー化した。
実施例２６遊離塩基結晶形態ＤのＸＲＰＤ回折パターンは図６に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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