(57)【要約】本発明は、C型肝炎ウイルス遺伝子型1（HCV-1）または遺伝子型4（HCV-4）に感染した患者において、患者のHCV RNAレベルが処置後2週間ほどの短い期間で検出不可能になる場合に、インターフェロンα、リバビリン、およびHCVポリメラーゼ阻害剤を含む処置に対する有益な応答が予測され得るという発見に基づく。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、C型肝炎ウイルス遺伝子型1（HCV-1）またはC型肝炎ウイルス遺伝子型4（HCV-4）に感染したヒト対象の、インターフェロン、リバビリン、およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤による処置に対する応答を予測するための方法：
（a）該処置の約2週目に該対象由来の試料を提供する段階、および
（b）該試料におけるHCV-1またはHCV-4 RNAのレベルを決定する段階であって、該試料におけるHCV-1またはHCV-4 RNAの検出不可能なレベルにより、該処置に対して該対象により達成される持続性ウイルス学的著効の可能性が示される、段階。
【請求項２】
HCV-1またはHCV-4に感染したヒト対象における持続性ウイルス学的著効の達成のために、インターフェロン、リバビリン、およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤による処置の期間を選択するための方法であって、段階（b）において検出されるHCV-1またはHCV-4 RNAの検出不可能なレベルにより、該対象における持続性ウイルス学的著効の達成のための該処置の8週〜12週の期間が示される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記処置が、毎週180マイクログラムのインターフェロン、毎日1000ミリグラムまたは1200ミリグラムのリバビリン、および毎日1500ミリグラムのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤の投与を含む、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
インターフェロンが、Pegasys（登録商標）（ペグインターフェロンα-2a）、Peg-Intron（登録商標）（ペグインターフェロンα-2b）、Roferon-A（登録商標）（インターフェロンα-2a）、およびIntron A（登録商標）（インターフェロンα-2b）からなる群より選択され、ならびにHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤が、イソ酪酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-2-アジド-3,4-ビス-イソブチリルオキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル、イソ酪酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソブチリルオキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル、NM283、およびMK-0608からなる群より選択される、請求項1または3記載の方法。
【請求項５】
HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤が、イソ酪酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-2-アジド-3,4-ビス-イソブチリルオキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル、またはイソ酪酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソブチリルオキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステルより選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、C型肝炎ウイルスに感染した患者の薬理学的処置に対する応答を予測するために有用である方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
C型肝炎ウイルス（HCV）は、全世界を通じて重大な健康問題であり、慢性肝疾患の主な原因となっている。（Boyer, N. et al. J. Hepatol. 2000 32:98-112）。HCVに感染した患者は肝硬変およびそれに続く肝細胞癌を発症するリスクにさらされており、そのため、HCVは肝臓移植の主要な適応症である。
【０００３】
世界保健機構によると、各年少なくとも300〜400万人が感染し、世界中では2億人を超える感染者がいる。ひとたび感染すると、約20％の人々はウイルスを一掃するが、残りの人々は残りの人生の間HCVを保有し得る。慢性的に感染した個体の10〜20パーセントは、肝臓を破壊する硬変または癌を最終的に発症する。該ウイルス性疾患は、汚染された血液および血液製剤、汚染された針により、または性的に非経口的に伝播し、ならびに感染した母親もしくはキャリアの母親からその子供へ垂直に伝播する。HCV感染に対する現在の処置は、組み換えインターフェロン-α単独で、またはヌクレオシド類似体であるリバビリンとの併用での免疫療法に限られており、耐性を急速に発生させるため臨床的利点が限られている。慢性HCV感染と効果的に闘う改善された治療剤が緊急に必要とされている。
【０００４】
HCVは、フラビウイルス（flavivirus）属、ペスチウイルス（pestivirus）属、およびC型肝炎ウイルスを含むヘパシウイルス（hepacivirus）属を含むウイルス科であるフラビウイルス科（Flaviviridae）のメンバーとして分類されている（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication, in: Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。HCVはおよそ9.4 kbのプラスセンス1本鎖RNAゲノムを含有する、エンベロープを持つウイルスである。ウイルスゲノムは、5'-非翻訳領域（UTR）、およそ3011アミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム（ORF）、および短い3' UTRからなる。5' UTRはHCVゲノムの最も高度に保存された部分であり、ポリタンパク質の翻訳の開始および制御に重要である。
【０００５】
HCVの遺伝子分析により、DNA配列において＞30％の相違を示す、6種類の主要な遺伝子型が同定されている。各遺伝子型は、ヌクレオチド配列に20〜25％の相違を示す、より密接に関連した一連のサブタイプを含有する（Simmonds, P. 2004 J. Gen. Virol. 85:3173-88）。30を超えるサブタイプが識別されている。米国においては、感染した個体のおよそ70％が、タイプ1aおよび1bに感染している。タイプ1bはアジアにおいて最も流行しているサブタイプである。（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながらタイプ1感染は、タイプ2または3遺伝子型のいずれよりも、治療に対して耐性がある（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００６】
ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのORFの非構造タンパク質部分の遺伝子構成およびポリタンパク質のプロセシングは、非常に類似している。これらのプラス鎖RNAウイルスは、ウイルス複製に必要なすべてのウイルスタンパク質をコードする単一の大きなORFを有する。これらのタンパク質は、細胞のプロテイナーゼおよびウイルスにコードされたプロテイナーゼの両方によって翻訳と同時におよび翻訳後にプロセシングされて成熟ウイルスタンパク質を産生する、ポリタンパク質として発現される。ウイルスゲノムRNAの複製を担うウイルスタンパク質は、カルボキシ末端近辺内に位置する。ORFの3分の2は非構造（NS）タンパク質と称される。ペスチウイルスおよびヘパシウイルスの両方について、成熟非構造（NS）タンパク質は、非構造タンパク質コード領域のアミノ末端からORFのカルボキシ末端へ向かって順番に、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5Bからなる。
【０００７】
ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのNSタンパク質は、特定のタンパク質機能に特有である配列ドメインを共有する。例えば、両群のウイルスのNS3タンパク質は、セリンプロテイナーゼおよびヘリカーゼに特有のアミノ酸配列モチーフを有する（Gorbalenya et al. Nature 1988 333:22; Bazan and Fletterick Virology 1989 171:637-639; Gorbalenya et al. Nucleic Acid Res. 1989 17.3889-3897）。同様に、ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのNS5Bタンパク質は、RNA指向性RNAポリメラーゼに特有のモチーフを有する（Koonin, E. V. and Dolja, V. V. Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993 28:375-430）。
【０００８】
ウイルスの生活環におけるペスチウイルスおよびヘパシウイルスのNSタンパク質の実際の役割および機能は、まさに類似している。どちらの場合も、NS3セリンプロテイナーゼは、ORF内の自身の位置の下流にあるポリタンパク質前駆体のすべてのタンパク質分解性プロセシングを担う（Wiskerchen and Collett Virology 1991 184:341-350; Bartenschlager et al. J. Virol. 1993 67:3835-3844; Eckart et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1993 192:399-406; Grakoui et al. J. Virol. 1993 67:2832-2843; Grakoui et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993 90:10583-10587; Ilijikata et al. J. Virol. 1993 67:4665-4675; Tome et al. J. Virol. 1993 67:4017-4026）。どちらの場合においても、NS4Aタンパク質は、NS3セリンプロテアーゼと共に補助因子として作用する（Bartenschlager et al. J. Virol. 1994 68:5045-5055; Failla et al. J. Virol. 1994 68: 3753-3760; Xu et al. J Virol. 1997 71:53 12-5322）。両方のウイルスのNS3タンパク質はまた、ヘリカーゼとしても機能する（Kim et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1995 215: 160-166; Jin and Peterson Arch. Biochem. Biophys. 1995, 323:47-53; Warrener and Collett J. Virol. 1995 69:1720-1726）。最後に、ペスチウイルスおよびヘパシウイルスのNS5Bタンパク質は、予測されるRNA指向性RNAポリメラーゼ活性を有する（Behrens et al. EMBO 1996 15:12-22; Lechmann et al. J. Virol. 1997 71:8416-8428; Yuan et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al. J. Virol. 1998 72:9365-9369）。
【０００９】
現在、HCV感染の処置のために目下利用可能である認可された治療法の数は限定されている。HCVの処置およびHCV NS5Bポリメラーゼの阻害に対する新規および既存の治療的アプローチが概説されている：R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; F. F. Poordad et al. Developments in Hepatitis C therapy during 2000-2002, Exp. Opin. Emerging Drugs 2003 8(1):9-25; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; R. De Francesco et al. Approaching a new era for hepatitis C virus therapy: inhibitors of the NS3-4A serine protease and the NS5B RNA-dependent RNA polymerase, Antiviral Res. 2003 58:1-16; Q. M. Wang et al. Hepatitis C virus encoded proteins: targets for antiviral therapy, Drugs of the Future 2000 25(9):933-8-944; J. A. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy Cur. Drug Targ.-Inf. Dis .2003 3:207-219。該総説は、現在開発過程の種々の段階にある化合物を引用し、それらは全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【００１０】
2012512636.tif 000002
【００１１】
リバビリン（1a；1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成で、非インターフェロン誘導性の、広域スペクトルの抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、フラビウイルス科を含むいくつかのDNAおよびRNAウイルスに対してインビトロで活性を有する（Gary L. Davis, Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単独療法で、リバビリンは40％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常まで減少させるが、HCV-RNAの血清レベルは低下させない。リバビリンはまた、有意な毒性も示し、貧血を誘導することも公知である。リバビリンはイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼの阻害剤である。リバビリンはHCVに対する単独療法では認可されていないが、該化合物は、インターフェロンα-2aおよびインターフェロンα-2bとの併用療法で認可されている。ビラミジン（viramidine）1bは肝細胞内で1aに変換されるプロドラッグである。
【００１２】
インターフェロン（IFN）は、ほぼ10年の間、慢性肝炎の処置のために利用可能であった。IFNはウイルス感染に応答して免疫細胞により産生される糖タンパク質である。2種類の異なるタイプのインターフェロンが認識されており：タイプ1は数個のインターフェロンαおよび1つのインターフェロンβを含み、タイプ2はインターフェロンγを含む。タイプ1インターフェロンは主に感染した細胞により産生され、近隣の細胞を新規の感染から保護する。IFNはHCVを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、およびC型肝炎感染の単独処置として使用される場合には、IFNは血清HCV-RNAを検出不可能なレベルへと抑える。さらに、IFNは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。残念ながら、IFNの効果は一時的である。治療の中止は70％の再発率をもたらし、10〜15％のみが、正常な血清アラニントランスフェラーゼレベルを伴う持続性ウイルス学的著効を示す（L.-B. Davis、上記）。
【００１３】
初期のIFN療法の1つの限界は、血液からの該タンパク質の急速なクリアランスであった。ポリエチレングリコール（PEG）を用いたIFNの化学的誘導体化が、実質的に改善された薬物動態特性を有するタンパク質をもたらした。Pegasys（登録商標）はインターフェロンα-2aと40 kDの分岐したモノ-メトキシPEGとのコンジュゲートであり、Peg-Intron（登録商標）はインターフェロンα-2bと12 kDのモノ-メトキシPEGとのコンジュゲートである。（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release, 2001 72:217-224）。
【００１４】
インターフェロンα-2aおよびインターフェロンα-2bは、HCVの処置のための単独療法として現在認可されている。Roferon-A（登録商標）（Roche）はインターフェロンα-2aの組み換え型である。Pegasys（登録商標）（Roche）はインターフェロンα-2aのペグ化された（すなわちポリエチレングリコールで修飾された）型である。Intron-A（登録商標）（Schering Corporation）はインターフェロンα-2bの組み換え型であり、Peg-Intron（登録商標）（Schering Corporation）はインターフェロンα-2bのペグ化型である。
【００１５】
インターフェロンαの他の型、ならびにインターフェロンβ、γ、τ、およびωは、HCVの処置のために現在臨床開発中である。例えば、InterMuneによるInfergen（登録商標）（インターフェロンアルファコン（interferon alphacon）-1）、ViragenによるOmniferon（登録商標）（天然インターフェロン）、Human Genome SciencesによるAlbuferon（登録商標）、Ares-SeronoによるRebif（登録商標）（インターフェロンβ-1a）、BioMedicineによるωインターフェロン、Amarillo Biosciencesによる経口インターフェロンα、ならびにInterMuneによるインターフェロンγ、インターフェロンτ、およびインターフェロンγ-1bが開発中である。
【００１６】
リバビリンとインターフェロン-αとを用いたHCVの併用療法が、現在のところ最適な療法の代表である。リバビリンとPeg（下記）との併用は54〜56％の患者において持続性ウイルス学的著効（SVR）をもたらす。タイプ2および3のHCVについて、SVRは80％に近い。（Walker、上記）。残念ながら、該併用はまた、副作用ももたらし、このことは臨床上の難題を提起する。抑鬱、インフルエンザ様の症状、および皮膚反応が皮下IFN-αに付随し、ならびに溶血性貧血がリバビリンによる持続的処置に付随する。
【００１７】
抗HCV療法としての薬物開発のための多数の潜在的な分子標的が現今同定されており、NS2-NS3自己プロテアーゼ、N3プロテアーゼ、N3ヘリカーゼ、およびNS5Bポリメラーゼを含むが、それらに限定されない。RNA依存性RNAポリメラーゼは、1本鎖プラスセンスのRNAゲノムの複製に絶対的に必須であり、この酵素が医薬品化学者の間で著しい興味を喚起してきた。
【００１８】
NS5Bポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤は、鎖の終結をもたらす非天然基質、またはヌクレオチドのポリメラーゼへの結合と競合する競合的阻害剤のいずれかとして作用し得る。ある特定のNS5Bポリメラーゼヌクレオシド阻害剤が以下の刊行物において開示されており、それらのすべては参照により全体が本明細書に組み入れられる。
【００１９】
2012512636.tif 000003
B＝アデニン、チミジン、ウラシル、シチジン、グアニン、およびヒポキサンチン
【００２０】
2001年11月29日に公開されたWO 01 90121において、J.-P. SommadossiおよびP. Lacollaは、式2および3の1'-アルキル-および2'-アルキルヌクレオシドの抗HCVポリメラーゼ活性を開示および例証している。2001年12月6日に公開されたWO 01/92282において、J.-P. SommadossiおよびP. Lacollaは、式2および3の1'-アルキル-および2'-アルキルヌクレオシドによりフラビウイルスおよびペスチウイルスを処置することを開示および例証している。2003年4月3日に公開されたWO 03/026675において、G. Gosselinはフラビウイルスおよびペスチウイルスを処置するための4'-アルキルヌクレオシド 4を開示している。
【００２１】
2004年1月8日に公開されたWO2004003000において、J.-P. Sommadossiらは、1'-、2'-、3'-、および4'-置換β-Dおよびβ-Lヌクレオシドの2'-および3'プロドラッグを開示している。2004年1月8日に公開されたWO 2004/002422においては、フラビウイルス科感染の処置のための2'-C-メチル-3'-O-バリンエステルリボフランシル（ribofuransyl）シチジンを開示している。Idenixは、シチジン類似体2（B＝シトシン）のバリンエステル5であると考えられている関連化合物NM283についての臨床試験を報告している。2004年1月8日に公開されたWO2004/002999において、J.-P. Sommadossiらは、HCV感染を含むフラビウイルス感染の処置のための、一連の、1'、2'、3'、または4'分岐ヌクレオシドの2'または3'プロドラッグを開示している。
【００２２】
2004年6月3日に公開されたWO2004/046331において、J.-P. Sommadossiらは、2'-分岐ヌクレオシドおよびフラビウイルス科変異を開示している。2003年4月3日に公開されたWO03/026589において、G.Gosselinらは、4'-修飾ヌクレオシドを用いてC型肝炎ウイルスを処置する方法を開示している。2005年2月3日に公開されたWO2005009418において、R. Storerらは、HCVを含むフラビウイルス科により引き起こされる疾患の処置のためのプリンヌクレオシド類似体を開示している。
【００２３】
他の特許出願は、C型肝炎ウイルス感染を処置するためのある特定のヌクレオシド類似体の使用を開示している。2001年5月10日に公開されたWO 01/32153において、R. Storerは、ウイルス性疾患を処置するためのヌクレオシド誘導体を開示している。2001年8月23日に公開されたWO 01/60315において、H. Ismailiらは、ヌクレオシド化合物によるフラビウイルス感染の処置または予防の方法を開示している。2002年3月7日に公開されたWO 02/18404において、R. Devosらは、HCVウイルスを処置するための4'-置換ヌクレオチドを開示している。2001年10月25日に公開されたWO 01/79246において、K. A. Watanabeは、ウイルス性疾患の処置のための2'-または3'-ヒドロキシメチルヌクレオシド化合物を開示している。2002年4月25日に公開されたWO 02/32920および2002年6月20日に公開されたWO 02/48 165において、L. Stuyverらは、ウイルス性疾患の処置のためのヌクレオシド化合物を開示している。
【００２４】
2012512636.tif 000004
【００２５】
2003年12月24日に公開されたWO 03/105770において、B. Bhatらは、HCV感染の処置のために有用である一連の炭素環ヌクレオシド誘導体を開示している。2003年1月22日に公開されたWO 2004/007512において、B. Bhatらは、RNA依存性RNAウイルスポリメラーゼを阻害するヌクレオシド化合物を開示している。本刊行物において開示されたヌクレオシドは、主として2'-メチル-2'-ヒドロキシ置換ヌクレオシドである。2002年7月25日に公開されたWO 2002/057425において、S. S. Carrollらは、RNA依存性ウイルスポリメラーゼの阻害剤であるヌクレオシド誘導体およびHCV感染を処置する方法を開示している。2002年7月25日に公開されたWO02/057287において、S. S. Carrollらは、塩基が置換されていてもよい7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンラジカル6である、関連した2α-メチルおよび2β-メチルリボース誘導体を開示している。同一の出願は、3β-メチルヌクレオシドの1つの例を開示している。S.S. Carrollら（J. Biol. Chem. 2003 278(14):11979-11984）は、2'-O-メチルシチジン（6a）によるHCVポリメラーゼの阻害を開示している。2004年1月29日に公開されたWO 2004/009020において、D. B. Olsenらは、RNA依存性RNAウイルスポリメラーゼの阻害剤としての一連のチオヌクレオシド誘導体を開示している。
【００２６】
「2'-フルオロヌクレオシド」という表題のEmory Universityに対するPCT公報第WO 99/43691号は、HCVを処置するためのある特定の2'-フルオロヌクレオシドの使用を開示している。「2'-フルオロヌクレオシド」という表題のEmory Universityに対する米国特許第6,348,587号は、B型肝炎、HCV、HIV、および異常な細胞増殖の処置に有用な2'-フルオロヌクレオシドのファミリーを開示している。2'フルオロ置換基の両方の立体配置が開示されている。
【００２７】
Eldrupら（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (Apr. 27, 2003, Savannah, Ga.)）は、HCVの阻害のための2'-修飾ヌクレオシドの構造活性相関を説明した。
【００２８】
Bhatら（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (Apr. 27, 2003, Savannah, Ga.); p A75）は、HCV RNA複製の潜在的な阻害剤としてのヌクレオシド類似体の合成および薬物動態特性を説明している。著者らは、2'-修飾ヌクレオシドが細胞ベースのレプリコンアッセイにおいて強力な阻害活性を示すことを報告している。
【００２９】
Olsenら（Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16th International Conference on Antiviral Research (Apr. 27, 2003, Savannah, Ga.) p A76）もまた、HCV RNA複製への2'-修飾ヌクレオシドの効果を説明した。
【００３０】
以下を含む、いくつかのクラスの非ヌクレオシドHCV NS5B阻害剤が説明されており、参照により全体が本明細書に組み入れられる：ベンズイミダゾール、（H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P. L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al. US 6,448,281 B1; P. L. Beaulieu et al. WO 03/007945 A1）；インドール、（P. L. Beaulieu et al. WO 03/0010141 A2）；ベンゾチアジアジン、例えば7、（D. Dhanak et al. WO 01/85172 A1; D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2; K. J. Duffy et al. WO03/099801 A1, D.Chai et al. WO 2004052312, D.Chai et al. WO2004052313, D.Chai et al. WO02/098424, J. K. Pratt et al. WO 2004/041818 A1; J. K. Pratt et al. WO 2004/087577 A1）、チオフェン、例えば8、（C. K. Chan et al. WO 02/100851）；
2012512636.tif 000005
ベンゾチオフェン（D. C. Young and T. R. Bailey WO 00/18231）；β-ケトピルベート（S. Attamura et al. US 6,492,423 B1, A. Attamura et al. WO 00/06529）；ピリミジン（C. Gardelli et al. WO 02/06246 A1）；ピリミジンジオン（T. R. Bailey and D. C. Young WO 00/13708）；トリアジン（K.-H. Chung et al. WO 02/079187 A1）；ロダニン誘導体（T. R. Bailey and D. C. Young WO 00/10573, J. C. Jean et al. WO 01/77091 A2）；2,4-ジオキソピラン（R. A. Love et al. EP 256628 A2）；フェニルアラニン誘導体（M. Wang et al. J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495）。
【００３１】
ヌクレオシド誘導体はしばしば、強力な抗ウイルス剤（例えば、HIV、HCV、単純ヘルペス、CMV）および抗癌化学療法剤である。残念ながら、それらの実用上の有用性は、2つの要因によりしばしば限定される。第1に、不十分な薬物動態特性により、消化管からのヌクレオシドの吸収およびヌクレオシド誘導体の細胞内濃度がしばしば限定され、ならびに、第2に、最適以下の物理的特性により、活性成分の送達を増強するために使用され得る製剤の選択肢が制限される。
【００３２】
Albertは、固有の生物学的活性は欠いているが、活性を有する薬物物質への代謝的変換が可能である化合物を表現するために、プロドラッグという用語を導入した（A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951）。プロドラッグは近年概説されている（P. Ettmayer et al., J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256;R. J. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15 およびC. R. Wagner et al., Med. Res. Rev. 2000 20:417-45）。代謝的変換は特異的な酵素、しばしばヒドロラーゼにより触媒され得るが、活性化合物は非特異的な化学的過程によっても、再生成され得る。
【００３３】
薬学的に許容されるプロドラッグとは、本発明の化合物を形成するように宿主において代謝される、例えば、加水分解または酸化される化合物を指す。生物変換は、毒物学的傾向を有する断片の形成を回避するべきである。プロドラッグの典型的な例は、生物学的に不安定な保護基を活性化合物の機能的部分に連結させた化合物を含む。糖部分上の水酸基のアルキル化、アシル化、または他の親油性修飾が、プロヌクレオチド（pronucleotide）の設計において利用されている。これらのプロヌクレオチドは、インビボで加水分解または脱アルキル化されて活性化合物を生成し得る。
【００３４】
しばしば経口の生物学的利用能を限定する要因は、胃腸管からの吸収ならびに消化管壁および肝臓による初回通過排泄である。GI管を介する経細胞吸収の最適化には、ゼロより大きいD(7.4)が必要とされる。しかしながら、分配係数の最適化は、成功を保証しない。プロドラッグは、腸細胞において能動排出輸送体を回避しなければならないであろう。腸細胞における細胞内代謝は、排出ポンプにより消化管内腔中へ戻る代謝物の受動輸送または能動輸送をもたらし得る。プロドラッグはまた、標的細胞または受容体に達する前の、血液中での望ましくない生体内変換に耐性でなければならない。
【００３５】
推定上のプロドラッグはしばしば、分子に存在する化学官能性に基づいて合理的に設計され得るが、活性化合物の化学修飾は全く新たな分子実体を産生し、親化合物には存在しない望ましくない物理的、化学的、および生物学的特性を示し得る。複数の経路が多数の代謝物を導く場合、代謝物の同定が制御上必要であることにより難題がもたらされ得る。従って、プロドラッグの同定は依然として不確定かつ挑戦的な課題である。さらに、潜在的なプロドラッグの薬物動態特性を評価することは、挑戦的かつ費用のかかる努力である。動物モデルの薬物動態結果から、ヒトの場合を推定することが難しい可能性がある。
【発明の概要】
【００３６】
本発明は、C型肝炎ウイルスの遺伝子型1（HCV-1）または遺伝子型4 HCV（HCV-4）に感染した患者において、患者のHCV RNAレベルが処置後2週間ほどの短い期間で検出不可能になる場合に、インターフェロンα、リバビリン、およびHCVポリメラーゼ阻害剤を含む処置に対する有益な応答が予測され得るという発見に基づく。
【００３７】
1つの態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV-1に感染したヒト対象の、インターフェロン、リバビリン、およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤による処置に対する応答を予測するための方法を提供する：処置の約2週目に対象由来の試料を提供する段階、および該試料におけるHCV-1またはHCV-4 RNAのレベルを決定する段階であって、該試料におけるHCV-1またはHCV-4 RNAの検出不可能なレベルにより、該処置に対して対象により達成される持続性ウイルス学的著効の可能性が示される、段階。別の態様において、毎週180マイクログラムのインターフェロン、毎日1000ミリグラムまたは1200ミリグラムのリバビリン、および毎日1500ミリグラムのHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤の投与が含まれる。別の態様において、該インターフェロンは、Pegasys（登録商標）（ペグインターフェロンα-2a）、Peg-Intron（登録商標）（ペグインターフェロンα-2b）、Roferon-A（登録商標）（インターフェロンα-2a）、およびIntron A（登録商標）（インターフェロンα-2b）からなる群より選択され、ならびに該HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤は、RO4588161、RO 5024048、NM283、およびMK-0608からなる群より選択される。別の態様において、該HCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤は、RO4588161またはRO 5024048からなる群より選択される。
【００３８】
別の態様において、本発明は、以下の段階を含む、HCV-1またはHCV-4に感染したヒト対象における持続性ウイルス学的著効の達成のために、インターフェロン、リバビリン、およびHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤による処置の期間を選択するための方法を提供する：処置の約2週目に対象由来の試料を提供する段階、および該試料におけるHCV-1またはHCV-4 RNAのレベルを決定する段階であって、該試料におけるHCV-1またはHCV-4 RNAの検出不可能なレベルにより、対象における持続性ウイルス学的著効の達成のための該処置の8週〜12週の期間が示される、段階。
【００３９】
定義
インターフェロンによる処置に対する「応答」という用語は、剤の投与に対する望ましい応答のことである。インターフェロンによる処置に対する「持続性ウイルス学的著効」および「完全寛解」という用語は本明細書において互換的に使用され、処置終了時および処置終了後24週目の両方に、感染した対象の試料においてRT-PCRにより検出可能なHCV RNAが存在しないこと（＜15 IU/mL）を指す。インターフェロンによる処置に対する「ウイルス学的非応答」および「非応答」という用語は本明細書において互換的に使用され、処置の間ずっとおよび処置終了時に、感染した対象の試料においてRT-PCRにより検出可能なHCV RNAが存在すること（＞＝15 IU/mL）を指す。
【００４０】
「試料」または「生物学的試料」という用語は、例えば、組織生検材料、血漿、血清、全血、脊髄液、リンパ液、皮膚の外部切片、呼吸管、腸管および尿生殖器管、涙、唾液、乳、血液細胞、腫瘍、器官を含むがそれらに限定されない、個体から単離された組織または液体の試料を指す。（培地における細胞増殖からもたらされる馴化培地、ウイルスに推定上感染した細胞、組み換え細胞、および細胞成分を含むがそれらに限定されない）インビトロ細胞培養の構成要素の試料もまた含まれる。
【００４１】
「インターフェロン」および「インターフェロンα」という用語は本明細書において互換的に使用され、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、および免疫応答を調節する、高度に相同的な種特異的タンパク質のファミリーを指す。典型的な適したインターフェロンは、Schering Corporation, Kenilworth, N.J.から入手可能なIntron（登録商標）Aインターフェロンなどの組み換えインターフェロンα-2b、Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J.から入手可能なRoferon（登録商標）-Aインターフェロンなどの組み換えインターフェロンα-2a、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn.から入手可能なBerofor（登録商標）α2インターフェロンなどの組み換えインターフェロンα-2C、Sumitomo, Japanから入手可能なSumiferon（登録商標）もしくはGlaxo-Wellcome Ltd., London, Great Britainから入手可能なWellferon（登録商標）インターフェロンα-n1 (INS)などの天然αインターフェロンの精製されたブレンドであるインターフェロンα-n1、または、米国特許第4,897,471号および第4,695,623号（特にその実施例7、8、または9）において記載されるものならびにAmgen, Inc., Newbury Park, Calif.から入手可能な特定の製品などのコンセンサスαインターフェロン、または、Interferon Sciencesにより作製されAlferonという商品名でPurdue Frederick Co., Norwalk, Conn.から入手可能な天然αインターフェロンの混合物であるインターフェロンα-n3を含むが、それらに限定されない。インターフェロンα-2aまたはα-2bの使用が好ましい。インターフェロンは下記で定義されるようなペグ化インターフェロンを含み得る。
【００４２】
「ペグ化インターフェロン」、「ペグ化インターフェロンα」、および「ペグインターフェロン」という用語は本明細書において互換的に使用され、インターフェロンα、好ましくはインターフェロンα-2aおよびα-2bの、ポリエチレングリコールで修飾されたコンジュゲートを意味する。典型的な適したペグ化インターフェロンαは、Pegasys（登録商標）およびPeg-Intron（登録商標）を含むが、それらに限定されない。
【００４３】
「リバビリン」という用語は、合成で、非インターフェロン誘導性の、広域スペクトルの抗ウイルスヌクレオシド類似体であり、かつ、Virazole（登録商標）およびCopegus（登録商標）という名称で入手可能である、化合物；1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸アミドを指す。
【００４４】
本明細書において使用される「RO4588161」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩を含む、化合物；イソ酪酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-2-アジド-3,4-ビス-イソブチリルオキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステルを指し、参照により全体が本明細書に組み入れられるP.J. Pockros et al., Hepatology, 2008, 48: 385-397において開示される「R1626」という用語と互換的に使用される。「イソ酪酸(2R,3S,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-2-アジド-3,4-ビス-イソブチリルオキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル」という用語は、この化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含むことが理解される。
【００４５】
本明細書において使用される「RO5024048」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩を含む、化合物；イソ酪酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソブチリルオキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステルを指し、参照により全体が本明細書に組み入れられるS. Ali et al., Antimicrob Agents Chemother., 2008 52(12):4356-4369において開示される「R7128」という用語と互換的に使用される。
【００４６】
「NM283」および「バロピシタビン（valopicitabine）」という用語は本明細書において互換的に使用され、参照により全体が本明細書に組み入れられるC. Pierra et al., J. Med. Chem., 2006, 49(22):6614-6620において開示される、薬学的に許容される酸付加塩を含む、化合物；3'-O-(L-バリニル)-2'-C-メチル-β-D-シチジンを指す。「イソ酪酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-アミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-4-フルオロ-3-イソブチリルオキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステル」という用語は、この化合物の薬学的に許容される酸付加塩を含むことが理解される。
【００４７】
本明細書において使用される「MK-0608」という用語は、参照により全体が本明細書に組み入れられるD.B. Olsen et al., Antimicrob Agents Chemother., 2004, 48:3944-3953において開示される、薬学的に許容される酸付加塩を含む、化合物；2'-C-メチル-7-デアザ-アデノシンを指す。
【００４８】
「約2週間」という用語は、2週間すなわち14日、プラスマイナス1〜2日の期間を指す。
【００４９】
慢性C型肝炎を有する患者に現在推奨されている第一の処置は、遺伝子型1または4のウイルスを保有する患者においては48週間、および遺伝子型2または3のウイルスを保有する患者においては24週間の、リバビリンと併用するペグ化インターフェロンαである。1回または複数回のコースのインターフェロンα療法後に再発した患者において、および以前に処置されていない患者において、リバビリンとの併用処置はインターフェロンαの単独療法よりも有効であることが見出された。しかしながら、リバビリンは催奇形性および発癌性を含む有意な副作用を示す。さらに、リバビリンは、およそ10〜20％の患者において用量削減またはリバビリン療法の中断を必要とする溶血性貧血を引き起こす。これは赤血球におけるリバビリントリホスフェートの蓄積と関連している可能性がある。従って、処置費用および有害事象の発生率を低減させるために、より短い期間ではあるが有効性を損なわないように処置を調整することが望ましい。
【００５０】
ペグインターフェロン／リバビリンを用いた処置について、4週目での迅速なウイルス学的著効（RVR）が、持続性ウイルス学的著効（SVR）の極めて信頼性の高い予測因子であることが多数の研究により示されている。RVRを達成するHCV-1患者の中で、24週間および48週間のペグインターフェロン／リバビリン処置では、SVR率が同等であったことがいくつかの研究により示されているが（D.M. Jensen et al., Hepatology, 2006, 43:954-960; S. Zeuzen et al., J. Hepatol. 2006, 44:97-103; A. Mangia et al., Hepatology, 2008, 47: 43-50）、一方、HCV-1患者において、たとえRVRが達成されたとしても、24週間のペグインターフェロン／リバビリンは、48週間の処置よりも劣ることが他の研究により示されている（M.-L. Yu et al., Hepatology, 2008, 47:1884-1893）。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】RO4588161についての第II相臨床試験の研究計画を示す。
【図２】1500 mg のRO4588161、Pegasys、およびリバビリンという3種処置を受けた患者における、48週間の処置の間および処置後24週間の経時的な個々のHCV RNA応答パターンを示す。処置したすべての患者を解析した。CRTN＝プロトコル、施設、および研究者を特定する固有の番号である臨床研究タスク番号。解析に先立ち、検出不可能な（＜15 IU/ml）HCV RNA PCRの結果を15 IU/mlに設定した。1＝検出不可能（＜15 IU/ml）なHCV RNA PCRの結果、および0＝検出可能（＞＝15 IU/ml）なHCV RNA PCRの結果。すべての患者は、4週目以降は標準治療（PEG-IFNα-2a 180μg＋リバビリン1000/1200 mg）を受ける。
【図３】処置の14日目よりも前に、または14日目にHCV RNAが検出不可能になった、Pegasysおよびリバビリンと共に1500 mg のRO5024048を受けた患者の、HCV RNAレベルのグラフ表示である。HCV RNAレベルをlog10 IU/mlとしてy-軸上に示す。
【図４】処置の14日後ではあるが17日目よりも前に、または17日目にHCV RNAが検出不可能になった、Pegasysおよびリバビリンと共に1500 mg のRO5024048を受けた患者の、HCV RNAレベルのグラフ表示である。HCV RNAレベルをlog10 IU/mlとしてy-軸上に示す。
【図５】処置の17日後ではあるが28日目よりも前に、または28日目にHCV RNAが検出不可能であった、Pegasysおよびリバビリンと共に1500 mg のRO5024048を受けた患者の、HCV RNAレベルのグラフ表示である。HCV RNAレベルをlog10 IU/mlとしてy-軸上に示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００５２】
実施例1：RO4588161を含む第II相臨床試験
これは、第2A相で、多施設、無作為化二重盲検式で（RO4588161およびリバビリンは二重盲検であり、Pegasysは非盲検であった）、実薬対照で行われ、進行中の並行群研究を伴っていた。35日間のスクリーニング期間（最初のスクリーニング評価から試験薬物の最初の投与までの時間）を、試験の処置部分の前に設置した（図1）。各患者のHCV遺伝子型およびHCV RNA力価をスクリーニング期間の間に確認し、HCV遺伝子型-1および≧50,000 IU/mLのHCV RNA力価を有する、処置を受けていない患者のみが、登録に適格であった。18〜66歳の107人の男性および女性患者を、本研究に登録した。患者を以下の4種類の処置群へと無作為に分けた：
・群A／2種1500［RO4588161 1500 mg経口、毎日2回＋Pegasys 180μg皮下、毎週1回］4週間−21患者、
・群B／2種3000［RO4588161 3000 mg経口、毎日2回＋Pegasys 180μg皮下、毎週1回］4週間−34患者、
・群C／3種1500［RO4588161 1500 mg経口、毎日2回＋Pegasys 180μg皮下、毎週1回＋リバビリン1000 mg（＜75 kg）または1200 mg（≧75 kg）経口、毎日］4週間−31患者、または
・群D／標準治療（SOC）［Pegasys 180μg皮下、毎週1回＋リバビリン1000 mg（＜75 kg）または1200 mg（≧75 kg）経口、毎日］4週間−21患者。
【００５３】
3人の患者が無作為化はされたが研究薬物の単回投与を受けなかったため、合計107人の患者から104人の患者由来のデータが解析のために評価可能であった。104人の患者の中に、安全上の理由のために、RO4588161、Pegasys、およびリバビリン処置から早期に撤退した患者がそれぞれ合計43人、4人、および5人いた。
【００５４】
すべての適格な基準を満たす患者を、4週間、リバビリンを伴うかもしくは伴わずにPegasysと併用したRO4588161を受けるように、またはSOCに対して、無作為化した。
【００５５】
研究薬物の少なくとも1回の投与を受けたすべての患者は、非盲検式でPegasys 180μg sc qwとリバビリン1000 mg（＜75 kg）または1200 mg（≧75 kg）po qdとを引き続き受け、全体で48週間の処置期間を完了した。
【００５６】
無作為化は、以下の処置群（群A／2種1500 〜 20、群B／2種3000 〜 30、群C／3種1500 〜 30、群D／SOC 〜 20）へと、PKサブコホート（少量（sparse）PK 対 強力（intensive）PK）によって2:3:3:2の比率で層別化された。
【００５７】
すべての患者は、実験薬物の組み合わせの最後の投与の4週間後である8週目に、安全性経過観察の通院を行わなければならなかった。患者は標準治療療法による処置の間に、この4週目安全性経過観察通院を行わなければならなかった。全48週間コースの療法を完了した患者を、処置完了後24週間追跡した。
【００５８】
薬力学解析は、慢性HCV遺伝子型1ウイルスに感染している、処置を受けていない患者における、リバビリンを伴うかまたは伴わずにPegasysと併用して与えられたRO4588161による、個人のクリニック通院時の血清ウイルス負荷およびウイルス応答の評価、ならびに抗ウイルス耐性の発生の評価を含んだ。ウイルス応答は、Roche COBAS TaqMan HCV Testにより測定される検出不可能なHCV RNA（＜15 IU/mL）を有する患者のパーセンテージとして定義した。薬力学データは、一覧表、要約統計量（平均値、中央値、標準誤差、平均値についての信頼区間、範囲、変動係数、応答した患者の割合、および割合についての信頼区間を含む）、ならびに経時的な平均値のプロットにより示した。
【００５９】
結果
血漿ウイルス負荷における用量および時間依存性の減少が、RO4588161、Pegasys、およびリバビリンによる処置の後に観察された。HCV RNAの低下は、早くも最初の投与後の最初の評価（72時間）で観察された。RO4588161を含むすべての群は、HCV RNA（IU/mL）の平均が4週目でのベースラインから≧3.6 log10の減少を有しており、すべてが、SOCによる2.4 log10よりも大きかった。2種1500および2種3000は用量依存性の減少を示し、ウイルス濃度の平均変化においてマイナス0.9 log10 IU/mL（-3.6対-4.5）の差異を伴った。2種1500および3種1500（同一用量のRO4588161およびPegasysであるが、リバビリンを伴う）を比較した時、差異はマイナス1.6 log10 IU/mL（-5.2対-3.6）で、よりいっそう大きかった。加えて、SOCおよび3種1500（同一用量のPegasysおよびリバビリンであるが、RO4588161を伴う）を比較した時、差異はマイナス2.8 log10 IU/mL（-5.2対-2.4）で最も顕著であった。加えて、3種1500と2種1500との間、および3種1500とSOCとの間の95％信頼区間はすべて重ならなかった。これは、2種1500およびSOCを超える3種1500の優れた抗ウイルス効果を示す。
【００６０】
個々の患者の観点から、抗ウイルス効果のパターンにおける変化は、4週間の処置終了時またはその付近でHCV RNAが検出不可能であり、かつその後4週目〜8週目の間に検出可能になった3種1500の患者数により主に促されていた。図2は、3種1500の群（N＝31）についての経時的な個々のHCV RNA応答（＜15 IU/mL）パターンを提供する。31人の患者のうち13人が、処置の2週目に検出不可能なHCV RNAを有した。そのうち11人は、処置完了後24週目に持続性ウイルス学的著効（SVR）を達成することができた。比較すると、31人の患者のうち23人はRVR4（4週目での迅速なウイルス学的著効）を達成した、すなわち処置の4週目に検出不可能なHCV RNAを有した。これらの23人の患者のうち16人のみがSVRを達成した。最後に、Pegasysおよびリバビリンのみで処置した20人の患者のうち、10人のみが持続性ウイルス学的著効を達成し、彼らの中では誰も処置の2週目に検出不可能なHCV RNAを有していなかった。
【００６１】
実施例2：RO5024048を含む第II相臨床試験
HCV遺伝子型1に感染している処置を受けていない75人以下の患者を、標準用量のPegasys（180μg皮下、毎週1回）およびリバビリン［1000 mg（＜75 kg）または1200 mg（≧75 kg）経口、毎日］と併用して3種類の用量レベルのRO5024048（0 mg、500 mg、または1500mgの経口、毎日2回）を用いる3つのコホートに登録し、HCV遺伝子型2または3に感染している25人以下の非応答患者（例えば、事前のペグ化インターフェロン療法後に持続性ウイルス学的著効を達成しなかった対象、および忍容性または毒性の理由のために中断しなかった対象）を、Pegasysおよびリバビリンと併用したRO5024048の用量レベルを研究するために登録し得る。RO5024048のコホート当たり25人の患者を登録した。コホート当たり20人の患者は標準治療（SOC）と併用してRO5024048を受け、コホート当たり5人の患者をRO5024048プラセボと共にSOCを受けるように無作為化した。患者は登録前56日間以内にスクリーニングした。-1日目に、患者は投与前評価のためにクリニックを訪れた。1日目の午前中に、患者は軽食および少なくとも240 mLの水と共に、研究薬物RO5024048またはプラセボとPegasys／リバビリンの経口投与を受けた。
【００６２】
投与の大部分は外来患者扱いで行った。定期的に、患者は研究評価のためにクリニックへ戻った。7、14、21、および28日目の早朝、一晩絶食後にクリニックに来るように患者に求めた。患者はクリニックで午前中に軽食および240 mLの水と共に、Pegasysおよびリバビリンと併用するRO5024048/プラセボを受けた。患者を56日目（投与後28日間が終了する）まで追跡した。
【００６３】
4週間の併用投与レジメン、続いて少なくとも4週間のSOC投与（RO5024048の洗い出し）が完了した後は、すべての患者は遺伝子型に依存して、40週間以下のPegasys＋リバビリンによる非盲検の標準治療（SOC）投与を受けることが望ましかった。コホート4に登録している遺伝子型2または3の患者は、合計24週間のPegasys＋リバビリンを受ける。研究計画の全体像を表1に概説する。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
結果
血漿ウイルス負荷の最も著しい減少が、PegasysおよびリバビリンのSOC投与と共に1500 mg RO5024048の毎日2回、4週間の処置投与を受けた患者において検出された。図3は、処置の14日（2週）目に検出不可能なHCV RNAレベルを有した患者が、56日（8週）目に測定した時に全員HCV RNA陰性であったことを示す。対照的に、処置の17日目（図4）または処置の28日目（図5）までに検出不可能なHCV RNAを示さなかった患者は、8週目にHCV RNAが検出され得るか否かに関しては、混在していた。
【図１】
2012512636.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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