(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2012511006.tif 000010の化合物の固体結晶形、これらの結晶形を含む組成物、及びそれらの製造方法に関する。また、本発明は、これらの結晶形の投与による神経障害の治療方法に関する。
2012511006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012511006.tif 000009
の化合物の結晶形又は非晶形。
【請求項２】
実質的に純粋な結晶形の、フォームＡとして指定される、請求項１に記載のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶形。
【請求項３】
約２６２〜２６６℃の融点を有する、請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
２θで約９.７±０.２及び１０.７±０.２にピークを含むＸ線回折パターンを有する請求項２に記載の結晶形。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折パターンが２θで約１８.５±０.２、２０.７±０.２及び２４.０±０.２°にピークをさらに含む請求項４に記載の結晶形。
【請求項６】
約１１３０ｃｍ-1にピークを含むＦＴ−ＩＲスペクトルを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項７】
フォームＢとして指定される、請求項１に記載のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶形。
【請求項８】
約１５０〜１７０℃の融点、続いて約２６０〜２６５℃で再結晶とその後の融解がある、請求項７に記載の結晶形。
【請求項９】
°（２θ）で約１４.７±０.２、１８.２±０.２にピークを含むＸ線回折パターンを有する、請求項７に記載の結晶形。
【請求項１０】
°（２θ）で約１９.６±０.２及び２２.４±０.２にピークをさらに含むＸ線回折パターンを有する請求項９に記載の結晶形。
【請求項１１】
約８３７ｃｍ-1にピークを含むＦＴ−ＩＲスペクトルを有する請求項７に記載の結晶形。
【請求項１２】
アルコール溶媒和物である請求項１に記載のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶形。
【請求項１３】
エタノール溶媒和物である請求項１に記載のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶形。
【請求項１４】
°（２θ）で約８.９±０.２、１１.５±０.２及び１３.８±０.２にピークを含むＸ線回折パターンを有する請求項１３に記載の結晶形。
【請求項１５】
約１０４７ｃｍ-1にピークを含む、ＦＴ−ＩＲスペクトルを有する請求項１３に記載の結晶形。
【請求項１６】
２−プロパノール溶媒和物である請求項１に記載のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶形。
【請求項１７】
°（２θ）で約８.７±０.２、１１.３±０.２、及び１３.６±０.２にピークを含むＸ線回折パターンを有する請求項１６に記載の結晶形。
【請求項１８】
約９５３ｃｍ-1にピークを含む、ＦＴ−ＩＲスペクトルを有する請求項１６に記載の結晶形。
【請求項１９】
請求項１に記載のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の非晶形。
【請求項２０】
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを有機溶媒に混合する工程；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを塩酸と相互作用させてＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶媒和物を形成させる工程；該溶媒和物を脱溶媒和してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢ又はＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の非晶形を形成させる工程；該フォームＢ又は非晶形を水と混合してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡを形成させる工程を含む、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の製造方法。
【請求項２１】
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡを乾燥させる工程をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
有機溶媒がエタノール及び２−プロパノールから選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル
）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を有機溶媒に混合して溶媒和物を形成させる工程；該溶媒和物を脱溶媒和してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢ又はＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の非晶形を形成させる工程；該フォームＢ又は非晶形を水と混合してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡを形成させる工程を含む、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の製造方法。
【請求項２４】
治療を必要とする患者に、薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、統合失調症、神経変性障害、神経弛緩薬により誘発される急性又は慢性錐体外路症状、不安、パニック発作、恐怖、強迫性障害、及びうつからなる群より選ばれる神経障害の治療方法。
【請求項２５】
化合物が実質的に純粋な結晶形のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
化合物が実質的に純粋な結晶形のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡである、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の新規形態及びその薬学的組成物に関する。また、本発明は、このような形態の製造方法及び薬学的組成物、及びＧＬＹＴ−１に関連する障害を治療するためにそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の抗精神病薬は、統合失調症の治療において部分的にしか有効でなく、その治療処置のためのより良好な薬物を開発する必要があることは明らかである。統合失調症の従来のモデルは、主にドーパミン作動性調節異常に焦点を合わせていた。対照的に、より最近のモデルは、特にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を通して作用するグルタミン酸作動性系の機能障害に焦点を合わせている。より具体的には、グリシン部位アゴニストによるＮＭＤＡ受容体の刺激は、治療効果を有する可能性があり、そして最近では標準抗精神病薬と共にグリシンの多くの臨床試験が実施されている。いくつかの研究では陰性症状における適度の改善が報告されているが、潜在的により有効な治療は、グリシン輸送体のＧＬＹＴ−１サブタイプの阻害剤を使用することである。脳内のＧＬＹＴ−１発現は、ＮＭＤＡ受容体発現パターンと相関関係にあり、ＧＬＹＴ−１はシナプスのグリシン濃度を調節しうることが示唆されている。ＧＬＹＴ−１の選択的かつ強力な非輸送型（non-transported）阻害剤を開発すると、より効果的にシナプスのグリシン濃度を上昇させ、それによってＮＭＤＡ受容体活性を高めることができるはずである。最近の生体外実験は、グリシン輸送阻害剤、Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−３−（４'−フェニルフェノキシ）］プロピルサルコシンが、ＮＭＤＡ受容体活性を高めることを示しており、そして臨床研究におけるこの種の化合物の使用が熱望されている。
【０００３】
脳内のＮＭＤＡ受容体は、ストリキニン非感受性調節部位を介して作用するグリシンによって、及びＮＭＤＡ受容体複合体のすぐ近くで低いグリシンレベルを維持するＧＬＹＴ−１によって調節される。ＮＭＤＡ受容体は、インビトロで線条体ドーパミン放出の調節に関与しており、そして統合失調症における潜在的精神治療薬としてグリシン輸送阻害剤（ＧＴＩ）と相互作用しうることが知られている。線条体では、ＮＭＤＡ受容体は、局所的ＧＡＢＡ作働性フィードバック調節の活性をもたらす阻害により、興奮性／抑制性の二重効果を発揮する。
【０００４】
インビボ及びインビトロの両方での［3Ｈ］ＤＡ放出の調節におけるグリシンの有効性は、その有益な臨床効果により一貫している。類似の効果は、高親和性ＧＴＩ（＋）Ｎ−［３−（４'−フルオロフェニル）−３−（４'−フェニルフェノキシ）−プロピル］サルコシン（ＮＦＰＳ）について、そして適切な等級の効力を有する高親和性ＧＴＩの範囲について示されている。知られている強力かつ選択的なＧＬＹＴ−１阻害剤（Ｎ−［３−（４'−フルオロフェニル）−３−（４'−フェニルフェノキシ）プロピル］サルコシン［ＮＦＰＳ］）は、ＧＬＹＴ−１の阻害がシナプスのグリシンを増やし、それによって生体内でのＮＭＤＡ受容体機能を強化しうることを示唆する手段を提供する。さらに、（＋）−ＮＦＰＳは、ＮＭＤＡ−誘発性［3Ｈ］ＧＡＢＡ放出を有意に刺激した。（＋）−ＮＦＰＳは、インビトロ機能性グリシン再取込みアッセイにおいてラセミ化合物と比べて１０倍を超える活性を示すことがわかった。（＋／−）−ＮＦＰＳは、生体内で、求心性有孔質路（afferent perforant pathway）の高周波電気刺激によって誘発された海馬歯状回において長期増強を有意に強化する。さらにまた、（＋）−ＮＦＰＳは、非定型抗精神病クロザピンに匹敵するｃ−Ｆｏｓ免疫反応性のパターンを誘発し、そしてプレパルス抑制の基底レベルが低い菌株ＤＢＡ／２Ｊマウスにおける聴覚驚愕反応のプレパルス抑制を強化した。これは、ＧＬＹＴの選択的阻害により生体内でＮＭＤＡＲ感受性活性を強化することができることを示唆しており、そしてまた、ＧｌｙＴ−１は、ＮＭＤＡ受容体機能低下に関連する障害を治療する治療法を開発するための新規な標的となりうるという考えを支持している。効果は、グリシン−部位アンタゴニストＬ６８９，５６０及びＨＡ−９６６、並びにＧＡＢＡＢアンタゴニストファクロフェン及びＣＧＰ ５２４３２によって阻止され、インビトロでの線条体Ｄ−アスパラギン酸放出のＮＭＤＡ受容体介在性調節におけるＮＭＤＡ関連のグリシン部位及びシナプス前ＧＡＢＡＢ受容体の両方の役割が確認された。
【０００５】
内因性Ｄ−アスパラギン酸機能亢進は、統合失調症における顕著な陽性症状と関係があり、そしてグリシン−部位アゴニスト及びＧＴＩは、統合失調症における持続性の陽性症状だけでなく陰性症状の軽減にも有効であることが示された。グリシンは、ＮＲ１サブユニットにおけるストリキニン非感受性グリシン−Ｂ結合部位への結合によってＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸ＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡ）複合体においてグルタミン酸に必要なコアゴニスト（co-agonist）として作用する。グリシンは、通常、脳及び脊髄において、この部位を飽和するのに必要な濃度を超える濃度で見出されるという事実から、グリシンは、通常、生体内でＮＭＤＡ受容体含有シナプシスを飽和していると推測される。しかし、さらに別の証拠から、シナプスグリシンは、シナプス領域においてグリシン輸送体タイプ１（ＧＬＹＴ−１）によって有効に調節されうることが示唆されている。
【０００６】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸グルタミン酸受容体の機能低下は、統合失調症の病態生理学に関与している。Ｄ−セリン又はグリシン、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体のグリシン部位の内因性完全アゴニスト、又はＤ−シクロセリン、部分アゴニストを用いた治療は、統合失調症の症状を改善することが示されている。Ｎ−メチルグリシン（サルコシン）は、グリシン輸送体−１の内因性アンタゴニストであり、これはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸グリシン部位においてグリシンの作用を強化し、そしてまた、統合失調症及びその症状において有益な効果を有することが示されている。
【０００７】
式（Ｉ）：
【化１】
2012511006.tif 000003
の構造を有するＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩は、グリシン輸送体ＧＬＹＴ−１の特異的な阻害剤である。Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の製造、物理的性質、及び有益な薬理学的性質は、例えば、特許文献１（また、特許文献２）に記載されている。
【０００８】
薬学的組成物の大規模な製造は、化学者及び化学技術者に多くの挑戦を提起する。これらの挑戦の多くは、大量の試薬の取扱い及び大規模反応の制御に関するものであるが、最終生成物の取扱いは、最終的な活性生成物それ自体の性質につながる特別な挑戦を提起する。生成物は、高収率で製造され、安定であり、不純物を実質的に含まず、そして容易に単離可能である必要があるだけでなく、生成物は、最終的に使用される見込みがある医薬製剤のタイプに適した性質を有しなければならない。薬学的製剤の活性成分の安定性は、合成、単離、バルク貯蔵、薬学的処方及び長期的処方を含む製造方法の各工程の際に考慮しなければならない。これらの工程のそれぞれは、温度及び湿度の種々の環境条件に影響を受けることがある。
【０００９】
薬学的組成物の製造に用いられる薬学的活性物質は、できるだけ純粋でなければならず、そして種々の環境条件下で長期安定性を有しなければならない。これは、薬学的組成物における意図しない分解生成物の発生を防ぐために重要であり、この分解生成物は、潜在的に毒性でありうるか又は単に組成物の効力を低減することになる。
【００１０】
選択された有機溶媒からＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩、フォームＡの安定な結晶多形を製造及び単離することにより、許容しえない残留溶媒レベルを有する薬物物質が製造される。結晶によって捕捉される溶媒を除去するためには、約２２０℃までの加熱により物質を乾燥する必要がある。しかしながら、２２０℃より上の温度での残留溶媒の放出は、化合物の熱分解も伴う。
【００１１】
従って、実質的に純粋な結晶形のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩、フォームＡの高度に安定な多形体を製造する方法が必要であることは明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第７,２８８,６５６号
【特許文献２】ＷＯ２００５／０３７７８３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は、実質的に純粋な結晶形のフォームＡの製造方法に関する。
【００１４】
また、本発明は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の新規な結晶多形に関する。
【００１５】
本発明の一態様は、フォームＢとして表わされたＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の新規な結晶多形である。
【００１６】
本発明の別の態様は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の新規なエタノール溶媒和物の形態である。
【００１７】
本発明の別の態様は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド塩酸塩の新規な２−プロパノール溶媒和物の形態である。本発明の別の態様は、実質的に純粋であるフォームＡとして指定されるＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶多形である。
【００１８】
本発明の別の態様は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の非晶形である。
【００１９】
本発明の別の態様は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤と共に処方することを含む、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドの薬学的組成物の製造方法である。
【００２０】
本発明の別の態様は、ＧＬＹＴ−１の阻害剤が治療効果をもたらす病理の治療方法である。
【００２１】
以下の図面及び下記詳述を用いて本発明をより十分に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】実質的に純粋な結晶形のフォームＡの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】実質的に純粋な結晶形のフォームＡの示差走査熱量測定法のトレースである。
【図３】実質的に純粋な結晶形のフォームＡのフーリエ変換赤外スペクトルである。
【図４】フォームＢの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】フォームＢの示差走査熱量測定法のトレースである。
【図６】フォームＢの赤外線スペクトルである。
【図７】エタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】２−プロパノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】非晶質薬物物質の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】エタノール溶媒和物のフーリエ変換赤外スペクトルである。
【図１１】２−プロパノール溶媒和物のフーリエ変換赤外スペクトルである。
【図１２】エタノール溶媒和物の熱重量分析のトレースである。
【図１３】２−プロパノール溶媒和物の熱重量分析のトレースである。
【００２３】
発明の詳述
上で用いたように、そして本発明の説明を通じて、本明細書に用いた種々の用語は、当分野で一般に認められた意味を有する。より詳しくは、以下の用語は、一般に、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解される。
【００２４】
「非晶質」は、非結晶状態にある固体を意味する。非晶質固体は、一般に、結晶様の短い範囲の分子配列を有するが、結晶質固形物に見られるような長い範囲のオーダーの分子パッキングはない。固形物の固体状態の形態、例えばＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の非晶形は、偏光顕微鏡法、粉末Ｘ線回折法（ＸＰＲＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、又は当業者に知られた他の標準技術によって測定することができる。
【００２５】
本発明によるＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
塩酸塩の非晶形は、好ましくは、薬物物質の任意の結晶形約５０質量％未満、好ましくは２５質量％未満、そして好ましくは約１０質量％未満を含む。
【００２６】
本明細書に使用される「本発明の化合物」は、実質的に純粋な結晶形のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡ、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢ、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩エタノール溶媒和物、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩２−プロパノール溶媒和物、及び非晶質Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を表わすことを意味する。
【００２７】
本明細書に使用される「薬物物質」という用語は、任意の形態におけるＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のことである。
【００２８】
本明細書に使用される「フォームＡ」は、本明細書に記載された特徴的データを用いて特徴づけることができるＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶形を表わすことを意味する。また、フォームＡは、同義的に「多形体のフォームＡ」とも称する。
【００２９】
本明細書に使用される「実質的に純粋な結晶形のフォームＡ」は、残留有機溶媒汚染物質又は不純物を実質的に含まない上記定義されたフォームＡを表わすことを意味する。実質的に含まないというのは、フォームＡが０.５％未満、そして好ましくは０.１％未満の残留溶媒又は不純物をそれぞれ含むことを意味する。典型的なデータは、図１、２及び／又は３に見出される。
【００３０】
本明細書に使用される「フォームＢ」は、本明細書に記載された特徴的データを用いて特徴づけることができるＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶形を表わすことを意味する。典型的なデータは、図４、５及び／又は６に見出される。また、フォームＢは、同義的に「多形体のフォームＢ」とも称する。
【００３１】
本明細書に使用される「エタノール溶媒和物」は、本明細書に記載された特徴的データを用いて特徴づけることができるＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶性エタノール溶媒和物の形態を表わすことを意味する。典型的なデータは、図７、１０及び／又は１２に見出される。また、エタノール溶媒和物は、同義的に「Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩エタノール溶媒和物」とも称する。
【００３２】
本明細書に使用される「２−プロパノール溶媒和物」は、本明細書に記載された特徴的データを用いて特徴づけることができるＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド塩酸塩の結晶性２−プロパノール溶媒和形態を表わすことを意味する。典型的なデータは、図８、１１及び／又は１３に見出される。また、２−プロパノール溶媒和物は、同義的に「Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩２−プロパノール溶媒和物」とも称する。
【００３３】
「治療すること」又は「治療」は、一時的に若しくは永続的に症状を緩和する若しくは部分的に緩和する、症状の原因を取り除く、又は記載された障害若しくは状態の症状の出現を遅らせることを意味する。本発明の化合物及び組成物は、阻害剤ＧＬＹＴ−１が治療効果をもたらす病理の治療に有用である。例えば、統合失調症の治療には、認知障害の改善及び陽性症状の軽減が含まれうる。
【００３４】
「患者」は、ヒト及び他の哺乳動物の両方を含む。
【００３５】
「薬学的有効量」は、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物、組成物、薬剤又は他の活性成分の量を表わすことを意味する。
【００３６】
驚くべきことに、そして予想外なことに、Ｎ'−（Ｓ）−（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基を塩酸と共にエタノール又は２−プロパノール中に溶解すると、新規なエタノール溶媒和物及び２−プロパノール溶媒和化合物がそれぞれ形成されることが発見された。エタノール溶媒和物を乾燥すると、新しい多形体「フォームＢ」が形成される。２−プロパノール溶媒和物を乾燥すると、新しいほとんど非晶質の形態が形成される。本発明に従ってフォームＢ又は非晶形から製造されたフォームＡは、望ましくない残留有機溶媒の保持が制限される。実質的に純粋な結晶形のフォームＡを得るためにはフォームＢを完全に乾燥する必要がないことに注目すべきである。例えば、乾燥後のフォームＢは、約５％又はそれ未満のエタノールを含むことがある。
【００３７】
フォームＢは、フォームＡより低い安定性を有するが、水中での可溶性も高く（＞２００ｍｇ／ｍｌ）、非常に高い濃度で溶解する。この形態は、高度に安定である水性系において所望の多形体Ａに容易に転換される。
【００３８】
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のいずれかの形態、例えばフォームＡをエタノール中に溶解すると、エタノール溶媒和物が形成される。例えば、乾燥によってこの形態を脱溶媒和すると、フォームＢと称する新しい物質が形成される。フォームＡ、特に実質的に純粋な結晶形のフォームＡは、フォームＢから水のような適切な溶媒により結晶化することによって得ることができる。
【００３９】
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のいずれかの形態、例えばフォームＡを２−プロパノール中に溶解すると２−プロパノール溶媒和物が形成される。例えば、乾燥によってこの形態を脱溶媒和すると、低レベルの結晶化度を有する高度に非晶質のサンプルとなる。フォームＡ、特に実質的に純粋な結晶形のフォームＡは、脱溶媒和された２−プロパノール溶媒和物から水のような適切な溶媒により結晶化することによって得ることができる。
【００４０】
実質的に純粋な結晶形のフォームＡは、本発明の新規な方法によって製造することができる。
【００４１】
一態様において、実質的に純粋な結晶形のフォームＡの製造方法は、２つの工程を含む。
工程１で、フォームＢ又は非晶質のＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩をＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド遊離塩基から形成させ、これはその後、水の存在下流動性に乏しい濃厚なスラリーをもたらす種結晶添加及び冷却か、又は自由に流動するスラリーをもたらす種結晶添加及び結晶多形転換が行われる高温に保持かの、いずれか２つの方法の１つによってフォームＢ又は非晶形をフォームＡに変換する工程２を行う。この高められた保持温度を注意深く選ぶことによって、得られた多形のフォームＡの粒径分布を制御することができる。
【００４２】
一態様において、本発明は、フォームＡを製造方法に関し、前記方法は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩をアルコール、例えばエタノール又は２−プロパノール中に溶解してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のアルコール溶媒和物、例えばエタノール又は２−プロパノール溶媒和物を形成し；アルコール溶媒和物を脱溶媒和して、脱溶媒和されたＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩、例えばフォームＢ又は非晶形を形成し；そして脱溶媒和されたＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を水と相互作用させてフォームＡ、そして好ましくは実質的に純粋な結晶形のフォームＡを形成することを含む。
【００４３】
別の態様において、フォームＡは、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩をアルコール、例えばエタノール又は２−プロパノール中に溶解して溶液を形成し；フォームＢで溶液をシード添加して薬物物質をフォームＢに転換し；そして水中でフォームＢを懸濁してフォームＡ、好ましくは実質的に純粋な結晶形のフォームＡを形成することによって製造される。
【００４４】
別の態様において、本発明は、フォームＡの製造方法に関し、前記方法は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基形態をエタノールのような有機溶媒中で混合し；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基を塩酸と相互作用させて；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶媒和物形態、例えばエタノール溶媒和物を形成し；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶媒和物形態を脱溶媒和してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢを形成し；そしてＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢを水と混合してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−
２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡを形成することを含む。本発明の一態様において、フォームＢを水中に１：４を超えない質量比率で溶解し、そして特にフォームＢを水中に１：１〜１：２の範囲の比率で溶解する。本発明の一態様は、フォームＡを乾燥する工程をさらに含む。別の態様において、方法は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢを水中に溶解し、そしてフォームＡを結晶化させて、水性スラリーを形成することを含む。次いで水性スラリーを濾過することによってＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡを単離することができる。特定の態様において、フォームＡを単離する前に、フォームＡの水性スラリーを水で希釈（例えば、約１：３〜１：６の水の質量比率で）して単離のためにスラリーの流動性を高める。別の態様において、フォームＡは、実質的に純粋な結晶形のフォームＡである。
【００４５】
本発明の別の態様は、フォームＡの製造方法であり、前記方法は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基形態を
２−プロパノールのような有機溶媒中で混合し；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基を塩酸と相互作用させ；
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶媒和物形態、例えば２−プロパノール溶媒和物を形成し；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶媒和物形態を脱溶媒和して非晶質Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を形成し；そして非晶質Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を水のような適切な溶媒と混合してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡを形成することを含む。本発明の一態様は、フォームＡを乾燥する工程をさらに含む。別の態様において、方法は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の非晶形を水中に溶解し、そしてフォームＡを結晶化させ、水性スラリーを形成することを含む。次いで、水性スラリーを濾過することによってＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡを単離することができる。一態様において、フォームＡは、実質的に純粋な結晶形のフォームＡである。特定の態様において、濾過前に水性スラリーを希釈してスラリーの流動性を高める。
【００４６】
また、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩エタノール溶媒和物を脱溶媒和してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢを形成することを含む、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢの製造方法が提供される。
【００４７】
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢを製造する別の方法は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩をエタノールのようなアルコール中に溶解し、そしてフォームＢの種晶を溶液に加えることを含む。
【００４８】
フォームＢを製造するための特定の方法は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基の形態を有機溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中で混合し；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基を塩酸と相互作用させ；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶媒和物形態、例えばエタノール溶媒和物を形成し；そしてＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶媒和物形態を脱溶媒和してＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢを形成することを含む。
【００４９】
本発明の別の態様は、最初に溶媒和形態を単離することなく、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド遊離塩基及び塩酸から直接Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢを製造する方法である。この方法は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをエタノール中に溶解し；塩酸を加え；フォームＢ結晶を用いて溶液にシード添加し；そしてフォームＢを単離することを含む。
【００５０】
本発明の別の態様は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基の形態をエタノール中で塩酸と相互作用させ、そしてエタノール溶媒和物の固形物を得ることを含む、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩エタノール溶媒和物の製造方法である。
【００５１】
特定の方法において、エタノール溶媒和物は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩をエタノール中で結晶化させることによって製造される。
【００５２】
本発明の態様は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基形態を２−プロパノール中で塩酸と相互作用させ、そして２−プロパノール溶媒和物の固形物を得ることを含む、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩２−プロパノール溶媒和物の製造方法である。
【００５３】
特定の方法において、２−プロパノール溶媒和物は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を２−プロパノール中で結晶化させることによって製造される。
【００５４】
本発明の別の態様は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩２−プロパノール溶媒和物を脱溶媒和して非晶質Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を形成することを含む、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の非晶形の製造方法である。
【００５５】
本発明の特定の態様は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基形態を有機溶媒、例えば２−プロパノールのようなアルコール中で混合し；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの遊離塩基を塩酸と相互作用させ；Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶媒和物形態、
例えば２−プロパノール溶媒和物を形成し；そしてＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の溶媒和物形態を脱溶媒和して非晶質Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩を形成することを含む、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の非晶形の製造方法である。
【００５６】
本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。一態様において、薬学的組成物は、実質的に純粋な結晶形のフォームＡを含む。
【００５７】
本発明の別の態様は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物、例えば、実質的に純粋な結晶形のフォームＡを、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形剤と共に処方することによって製造される薬学的組成物である。
【００５８】
また、本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形と共に処方することを含む薬学的組成物の製造方法を提供する。本発明の一態様は、実質的に純粋な結晶形のフォームＡを１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体剤、増量剤、溶媒、希釈剤及び他の賦形と共に処方することを含む、薬学的組成物の製造方法である。
【００５９】
本発明の化合物及び組成物は、ＧＬＹＴ−１の阻害剤が治療効果をもたらす病理、例えば統合失調症のような神経障害の治療において有用である。
【００６０】
従って、本発明の態様は、ＧＬＹＴ−１の阻害剤が治療効果をもたらす病理の治療方法
である。本発明の別の態様は、認知症、精神病、例えば統合失調症（欠陥型（deficient form）及び増殖型（productive form））、神経変性障害、神経弛緩薬により誘発された急性又は慢性錐体外路症状、不安、パニック発作、恐怖、強迫性障害、精神病性うつ病を含むうつ病及び同様のものからなる群より選ばれる病理の治療方法であり；前記方法は、治療を必要とする患者に本発明の化合物の薬学的有効量を投与することを含む。
【００６１】
本発明の別の態様は、統合失調症（欠陥型及び増殖型）、神経変性障害、神経弛緩薬により誘発された急性又は慢性錐体外路症状、不安、パニック発作、恐怖、強迫性障害、精神病性うつ病を含むうつ病及び同様のものからなる群より選ばれる疾患を治療するための本発明の化合物の使用である。
【００６２】
下に詳述する以下の実施例は、より詳しく説明するため、そして請求された本発明を理解し、実施するための方法をよりよく教示するために提供する。実施例は、説明のためのみ記載した。従って、実施例は、後に続く特許請求の範囲によって後で述べる本発明の精神及び範囲を制限するものとして解釈すべきではない。本明細書に記載された方法についての適切なＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド出発物質としては、米国特許第７,２８８,６５６号に記載された方法に従って製造されたＮ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドが含まれるが、これに制限されるわけではない。商業的スケールの合成のようないくつかの場合、このような形態を製造する際に、所望の結晶形を用いてシード添加することは好都合でありうる。
【実施例】
【００６３】
実施例１
エタノール溶媒和物及びフォームＢの製造
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（７.０１ｇ）を５５℃でエタノール（等級３Ｃ ２００ｐｒｆ）３５ｍＬ中に溶解した。生成した溶液を２時間かけて室温（２０℃）に冷却したままにすると、濃厚なスラリーが得られた。スラリーを濾過した後、湿ったケークは、エタノール溶媒和物に相当した。真空オーブン（６０℃，約２５ｍｍＨｇ）中で一夜乾燥して、フォームＢに相当する乾燥固形物、全５.６８ｇを得た（全収率＝８１％）。
【００６４】
実施例２
遊離塩基からのフォームＢの製造
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド（２１.９ｇ）を室温（ＲＴ）でエタノール（６７ｍｌ，ＥｔＯＨ；等級３Ｃ ２００ｐｒｆ）中に溶解し、そして透明な溶液が形成されるまで混合し、これに３５分かかり、そして約８３ｍＬの溶液を含んだ。生成した溶液をポリッシュ濾過（polish-filtered）し、そして反応器を追加量のエタノール（１６ｍｌ）ですすぎ、これを濾液と合わせて全体積は９９ｍｌになった。濾過した溶液３３ｍＬをMultimax５０ｍＬ反応器セルに移した。溶液は、遊離塩基化合物それ自体７.３ｇを含んだ。
【００６５】
次いで、溶液を撹拌し、５５℃に加熱しそしてこれに水性濃ＨＣｌ（２.１８ｍＬ １２.１Ｎ）を素早く加え、２０分撹拌した後、透明な溶液が生成した。次いで、１℃／分の速度で温度を５０℃まで下げた。この温度限界に到達したら、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢの約０.１％結晶を用
いて溶液にシード添加した。温度を３０分間一定に保ち、ここで、スラリーを０.５℃／分で−５℃まで冷却してから真空下で濾過した。濾過は速く、そして正味質量９.６２ｇの湿ったケークを得、次いでそれを真空（１００ｍｂａｒ）下、６０℃で２時間乾燥した。次いで、重さ７.０３ｇの生成したケークを５０℃（７０ｍｂａｒ）でさらに５日間乾燥して所望の固形物７.００ｇ（８７％）を得た。
【００６６】
実施例３
２−プロパノール溶媒和物、非晶形、及び実質的に純粋な結晶形のフォームＡの製造
Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡ２.５３ｇを２−プロパノール（２７.９ｍｌ）と共にフラスコに加えた。内容物を７０℃に加熱し、そして撹拌して溶解を促進した。次いで、内容物を室温に冷却したままにすると約３０℃で沈殿が観察された。内容物を濾過し、そして固形物は２−プロパノール溶媒和物であると確定された。真空オーブン中、８５℃、４００ｍｍＨｇで固形物を一夜乾燥させた後、固形物は、本質的に非晶質であると確定された。この非晶質物質１.９７ｇを取り、そして水５.１３ｍＬ中に入れ、最初に５５℃に保つと、溶解した後、混濁した。室温に冷却にすると流動性に乏しい固形物が回収され、これは、追加量の水（０.９２ｍｌ）を加えた後、より良好に流動した。濾過し、そして真空オーブン中８５℃、４００ｍｍＨｇで一夜乾燥すると、最終的な固形物は、フォームＡとして確認された。
【００６７】
実施例４
フォームＢからフォームＡへの製造
多形体フォームＢ２ｇのＨＣｌ塩を反応容器に入れた。第２の反応容器中で、脱イオン水を５５℃に加熱した。加熱された水４ｍＬを、多形体フォームＢの固形物を含んでいる容器に加えた。これを２５０ｒｐｍの速度で撹拌した。スラリーを５５℃で１０分間を撹拌したままにし、これにより透明な溶液が生成した。Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の多形体フォームＡ（種晶８.３ｍｇ）を水２５０μｌ中に分散させそして溶液に加えた。種は溶解しなかった。溶液の濁度はかなり高まり、濃厚な白色スラリーになった。スラリーを、０.５℃／分の速度で１.０℃まで冷却した。４８℃の温度で、スラリーは濃厚かつ非流動性になった。反応容器の温度が１８.６℃に到達するまで冷却を０.５℃／分の速度で続けた。
【００６８】
１８.６℃で、スラリーは、なお非常に濃厚かつ非流動性であり、濾過した。スラリーをバイアルから注ぐことができなかったので、スパーテルを用いて固形物を除去しなければならなかった。バイアルを水３ｍＬで洗浄し、そして洗浄液を濾過した。濾過ケーク、ブフナーロート及びバイアルを６０℃及び圧力＜１００ｍｂａｒのオーブンに入れ、そして一夜乾燥した。収率：８５.８％
【００６９】
実施例５
フォームＢからフォームＡへ転換するための改良された方法
１００ｍＬ反応器に脱塩水６０ｇを入れた。水を５００ｒｐｍで撹拌し、そして４５℃に加熱し、この時点でフォームＢ粉末１０ｇを加えた。フォームＢは、水中で非常に可溶性であり、容易に溶解した。温度を４５℃で３時間保ち、そして生成した自由に流動するスラリーを０.２℃／分で１℃まで冷却し、ここで８.５時間保った。生成した自由に流動する乳白色の懸濁液を取り出し、濾過し、そして少量の窒素流れを用いて２００ｍｍＨｇ真空下７０℃で１２時間乾燥した。生成物は、最終収率８８％でフォームＡとして確認された。
【００７０】
比較実施例
比較実施例ロットＡ〜Ｅを冷却又は貧溶媒添加結晶化（antisolvent crystallization）によって製造した。
【００７１】
下の表Ｉは、この方法によって製造された薬物物質中に見出された溶媒の量を記載する。残留溶媒が結晶中に捕捉されており、その除去は慣用の乾燥技術では不可能である。
【００７２】
ロットＦ〜Iの実施例は、本発明の方法に従って製造した。下の表１に示すように、これらの新規な多形体形態（ロットＦ 〜Ｉ）中の残留溶媒の量は、これらの新規な結晶多形が形成されない比較方法の工程の最終生成物に見出されたものよりかなり低かった。
【００７３】
【表１】
2012511006.tif 000004
【００７４】
本発明の化合物を、以下の分析方法によって分析した。
【００７５】
実験
粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折法は、パラフォーカシングBragg-Brentano（θ−２−θ）−型ジオメトリー（parafocusing Bragg-Brentano (theta-two-theta)-type geometry）を用いてBruker D8 Advance回折計において実施した。本発明の化合物を、粉末として（５１０）結晶学的配向性に従って切断された単結晶シリコンウエハー上に付着させた。銅の陽極管（４５ｋＶ／４０ｍＡ）から放出された銅のＫ−アルファ放射線（１.５４０５６オングストローム）を、０.５ｍｍの発散スリットと共にＸ線源として用いた。LynxEye検出器を用いて回折ビームを集めた。回折パターンは、以下の条件を用いて得た：角度２θにおいて少なくとも３.０〜３０.０°走査、ステップ当たり０.５秒の計数時間、０.０２°のステップサイズ、周囲条件の圧力、温度及び相対湿度下。
【００７６】
図１は、実質的に純粋な結晶形のフォームＡのＸＲＰＤパターンである。表２は、フォームＡについての特徴的ピークの位置、面間隔ｄ（d-spacings）及び相対強度を記載する。
【００７７】
【表２】
2012511006.tif 000005
【００７８】
特に、２θにおける９.７±０.２及び１０.７±０.２のピークがフォームＡの特徴である。
【００７９】
図４は、フォームＢのＸＲＰＤパターンである。表３は、フォームＢについての特徴的ピークの位置、面間隔ｄ及び相対強度を記載する。
【００８０】
【表３】
2012511006.tif 000006
【００８１】
特に、２θにおける１４.７±０.２及び１８.２±０.２のピークがフォームＢの特徴である。
【００８２】
図７は、エタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンである。表４は、エタノール溶媒和物についての特徴的ピークの位置、面間隔ｄ及び相対強度を記載する。
【００８３】
【表４】
2012511006.tif 000007
【００８４】
特に、２θにおける８.９、１１.５及び１３.８のピークがエタノール溶媒和物の特徴である。
【００８５】
図８は、２−プロパノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンである。表５は、２−プロパノール溶媒和物について特徴的ピーク位置、面間隔ｄ及び相対強度を記載する。
【００８６】
【表５】
2012511006.tif 000008
【００８７】
特に、２θにおける８.７、１１.３及び１３.６のピークが２−プロパノール溶媒和物の特徴である。
【００８８】
図９は、２−プロパノール溶媒和物を脱溶媒和することによって製造された非晶質薬物
物質の粉末Ｘ線回折パターンである。粉末Ｘ線回折パターンにおける明確に定義されたピークの欠如は、物質の非晶質性を示す。
【００８９】
当業者は、ピークの位置がサンプルの高さにおける違いによってわずかに影響を受けるにちがいないことを理解する。従って、本明細書に記載されたピークの位置は、プラス又はマイナス（＋／−）０.２°２θの変動がある。相対強度は、結晶子サイズ及び形態に応じて変化することがある。
【００９０】
示差走査熱量測定法
示差走査熱量測定法は、TA Instruments Q200機器を用いて実施した。サンプルを密封したパン中、１分当たり１０℃で３０℃から３００℃まで加熱した。
【００９１】
図２に示したフォームＡの示差走査熱量測定法のトレースは、２６５℃付近できれいな融解を示している。
【００９２】
図５に示したフォームＢの示差走査熱量測定法のトレースは、約１５５℃で溶融が始まり、続いて再結晶及びその後の融解挙動を示している。
【００９３】
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
ｕＡＴＲ付属品を備えたPerkin Elmer Spectrum One分光計を用いてフーリエ変換ＩＲスペクトルを得た。サンプルを４０００ｃｍ-1〜６５０ｃｍ-1まで４回走査し、そして４ｃｍ-1のスペクトル分解を用いた。
【００９４】
本質的に実施例２（図６）及び実施例４（図３）に従って製造された化合物のＦＴＩＲスペクトルは、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の化学構造と一致した。
【００９５】
図３は、フォームＡのＦＴＩＲである。Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＡについての特徴的波数としては、１５４７、１１５８及び、１１３０ｃｍ-1が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００９６】
図６は、フォームＢのＦＴＩＲである。Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のフォームＢについての特徴的波数としては、１１３６及び８３７ｃｍ-1が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００９７】
図１０は、エタノール溶媒和物のＦＴＩＲである。Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩のエタノール溶媒和物についての特徴的波数としては、１０４７及び９５８ｃｍ-1が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００９８】
図１１は、２−プロパノール溶媒和物のＦＴＩＲである。Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩の２−プロパノール溶媒和物についての特徴的波数としては、１０５３、１０３７及び、９５３ｃｍ-1が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００９９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析は、TA Instruments Q500機器を用いて実施した。サンプルをオープンパンにおいて１分当たり２０℃の速度で周囲から３００℃まで加熱した。
【０１００】
図１２は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩
酸塩エタノール溶媒和物のＴＧＡである。融解前の質量減少は、脱溶媒和を示す。測定された質量減少は、二溶媒和物（disolvate）に近い。
【０１０１】
図１３は、Ｎ−［（Ｓ）−２（Ｓ）−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタ−２−イル（フェニル）メチル］−２,６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩２−プロパノール溶媒和物のＴＧＡである。融解前の質量減少は、脱溶媒和を示す。測定された質量減少は、二溶媒和物に近い。
【図１】
2012511006.tif 000011
【図２】
2012511006.tif 000012
【図３】
2012511006.tif 000013
【図４】
2012511006.tif 000014
【図５】
2012511006.tif 000015
【図６】
2012511006.tif 000016
【図７】
2012511006.tif 000017
【図８】
2012511006.tif 000018
【図９】
2012511006.tif 000019
【図１０】
2012511006.tif 000020
【図１１】
2012511006.tif 000021
【図１２】
2012511006.tif 000022
【図１３】
2012511006.tif 000023
【国際調査報告】
2012511006.tif 000024
2012511006.tif 000025
2012511006.tif 000026
2012511006.tif 000027