(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、眼性疾患の治療または予防のための、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ阻害剤として有用であり得る、化合物および方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の構造式Ｉの化合物またはその塩の投与を含む、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ媒介性疾患の治療方法；
【化１】
2012502104.tif 000167
Ｉ
[式中、
破線は、結合が存在しても不在であってもよいことを示し、
Ｘ１およびＸ３は、独立して、［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）］およびＮＲ４より成る群から選択され、
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］、ＮＲ７、Ｏ、およびＳより成る群から選択され、
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］、ＮＲ１０、Ｏ、およびＳより成る群から選択され、
Ｘ５は、［Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）］、ＮＲ１３、Ｏ、およびＳより成る群から選択され、
Ｘ６は、［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）］、ＮＲ１６、Ｏ、およびＳより成る群から選択され、
Ｘ７は、［Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）］、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、および結合より成る群から選択され、
Ｘ８は、ＣおよびＮより成る群から選択され、
一緒になって、Ｘ１〜Ｘ８は、完全に芳香族である二環系を形成し、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ−［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ、および［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎより成る群から選択され、
ｎおよびｍはそれぞれ独立して、０〜３の整数であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）、およびＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏより成る群から選択され、
Ｚは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１〜Ｒ４２は、それぞれ独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１およびＲ２０、またはＲ１およびＲ２２、またはＲ２２およびＲ３８、またはＲ１およびＲ３８は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができる]。
【請求項２】
前記化合物は、構造式ＩＩ
【化２】
2012502104.tif 000168
ＩＩ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群より選択され、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ−［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ、および［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎより成る群から選択され、
ｎおよびｍはそれぞれ独立して、０〜３の整数であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）、およびＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏより成る群から選択され、
Ｚは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ２０〜Ｒ４２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１およびＲ２０、またはＲ１およびＲ２２、またはＲ２２およびＲ３８、またはＲ１およびＲ３８は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
ＹがＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、Ｒ１が水素であり、ｎが０である場合、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
ＹがＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍであり、ｎが２であり、ｍが０であり、ＷがＮＲ３８であり、Ｒ２２およびＲ２３が水素であり、かつＲ１およびＲ３８が、共に連結されてピペラジン環を形成する場合、Ｚは、フェニルまたはメチルではない]
またはその塩を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、およびＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍより成る群から選択され、
Ｗは、ＮＲ３８である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１１は水素であり、
Ｒ１４はメチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶ
【化３】
2012502104.tif 000169
ＩＩＩ
【化４】
2012502104.tif 000170
ＩＶ
［式中、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選択され、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ４３〜Ｒ４６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群より選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい］
より成る群から選択される構造式、またはその塩を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選択され、
Ｘ１はＮであり、
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、
Ｒ４３〜Ｒ４６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ａ１およびＡ２は−ＣＨ２−であり、
Ｒ１１は水素であり、
Ｒ１４はメチルであり、
Ｒ４３およびＲ４６は水素であり、
Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および低級ハロアルキルより成る群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物は、構造式ＩＩＩを有し、
Ｒ４４は、水素であり、
Ｒ４５は、ハロゲンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４５は、塩素である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物は、構造式ＩＶを有し、
Ｒ４４およびＲ４５のうちの一方が水素であり、Ｒ４４およびＲ４５のうちのもう一方がハロゲンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ４５は、塩素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｙは、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、
ｎは、２〜３の整数であり、
Ｚは、
【化５】
2012502104.tif 000171
であり、
Ｒ１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素および任意で置換される低級アルキルより成る群から選択され、
Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
任意の２つの隣接するＲ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、またはＲ５１は、共に連結されて、５、６、または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘ１は、Ｎであり、
ｎは、２であり、
Ｒ１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素およびメチルより成る群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、
Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ水素であり、
Ｒ１４は、メチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシより成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、およびＲ５１は、水素であって、
Ｒ４９は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシより成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ４９は、塩素である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物は構造式Ｖ
【化６】
2012502104.tif 000172
Ｖ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｚは、５〜７員の飽和シクロアルキルであって、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミド、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される１つ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい］
またはその塩を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ１１およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｚは、シクロヘキシルであり、これは低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、および低級アルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基で任意で置換されていてもよい、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｚは、４位において、低級アルキルおよび低級アルコキシより成る群から選択される置換基で任意で置換されていてもよい、シクロヘキシルであり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１４は、メチルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｚは、４−アルキルシクロヘキシルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｚは、４−メチルシクロヘキシルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物は、構造式ＶＩ
【化７】
2012502104.tif 000173
ＶＩ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｚは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる］またはその塩を有する、
請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
Ｘ１はＮであって、
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１１は水素であり、
Ｒ１４はメチルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｚは、アルコキシルカルボニルおよびアシルより成る群から選択され、
Ｒ３４は、低級アルキルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物は、実施例１〜１４、１６〜８７、８９〜１１１、１１３〜１２５、１２７、１２９〜１４１、１４３〜２９０、２９３、２９５〜３０４、３０６〜３１３、および３１６〜３１８より成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療が全身性である、請求項２に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与が局所的である、請求項２に記載の方法。  
【請求項３３】
前記疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および眼疾患より成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項３４】
疾患は、そう痒、湿疹、喘息、鼻炎、ドライアイ、眼炎症、アレルギー性結膜炎、春季カタル、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎より成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記局所投与が、皮膚に対してである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記局所投与が、眼に対してである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記局所投与が、鼻腔内または吸入によってである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒの阻害方法であって、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒを、構造式ＩＩ
【化８】
2012502104.tif 000174
ＩＩ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ−［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ、および［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎより成る群から選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）、およびＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏより成る群から選択され、
Ｚは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ２０〜Ｒ４２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１およびＲ２０、またはＲ１およびＲ２２、またはＲ２２およびＲ３８、またはＲ１およびＲ３８は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
Ｙが、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、Ｒ１が水素であり、かつｎが０である場合、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
Ｙが、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍであり、ｎが２であり、ｍが０であり、ＷがＮＲ３８であり、Ｒ２２およびＲ２３が水素であり、かつＲ１およびＲ３８が、共に連結されてピペラジン環を形成する場合、Ｚは、フェニルまたはメチルではない］
の化合物またはその塩と接触させることを含む、阻害方法。
【請求項３９】
白内障手術から生じる疼痛または炎症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的有効量の構造式ＩＩ
【化９】
2012502104.tif 000175
ＩＩ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ−［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ、および［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎより成る群から選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）、およびＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏより成る群から選択され、
Ｚは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ２０〜Ｒ４２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミド、より成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１およびＲ２０、またはＲ１およびＲ２２、またはＲ２２およびＲ３８、またはＲ１およびＲ３８は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができる］
の化合物またはその塩を送達することを含む、治療方法。
【請求項４０】
ａ．治療的有効量の構造式ＩＩ
【化１０】
2012502104.tif 000176
ＩＩ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ−［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ、および［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎより成る群から選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）、およびＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏより成る群から選択され、
Ｚは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ２０〜Ｒ４２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１とＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１およびＲ２０、またはＲ１およびＲ２２、またはＲ２２およびＲ３８、またはＲ１およびＲ３８は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
ＹがＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、Ｒ１が水素であり、かつｎが０である場合、Ｚはアリールまたはヘテロアリールではなく、
ＹがＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍであり、ｎが２であり、ｍが０であり、ＷがＮＲ３８であり、Ｒ２２およびＲ２３が水素であり、かつＲ１およびＲ３８が、共に連結されて、ピペラジン環を形成する場合、Ｚは、フェニルまたはメチルではない］の化合物またはその塩；ならびに
ｂ．別の治療薬
の投与を含む、Ｈ４Ｒ媒介性疾患の治療方法。
【請求項４１】
患者における効果を達成するための方法であって、前記効果は、マスト細胞の数の減少、任意で鼻粘膜、眼、または創傷部位への好酸球遊走の阻害、炎症マーカーの減少、炎症性サイトカインの減少、引っ掻き行動の減少、眼の発赤または流涙の減少、および眼痛の減少より成る群から選択される、治療的有効量の構造式ＩＩ
【化１１】
2012502104.tif 000177
ＩＩ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ−［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ、および［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎより成る群から選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）、およびＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏより成る群から選択され、
Ｚは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ２０〜Ｒ４２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミド、より成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１およびＲ２０、またはＲ１およびＲ２２、またはＲ２２およびＲ３８、またはＲ１およびＲ３８は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
ＹがＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、Ｒ１が水素であり、かつｎが０である場合、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
ＹがＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍであり、ｎが２であり、ｍが０であり、ＷがＮＲ３８であり、Ｒ２２およびＲ２３が水素であり、かつＲ１およびＲ３８が、共に連結されて、ピペラジン環を形成する場合、Ｚは、フェニルまたはメチルではない］
の化合物またはその塩の患者への投与を含む、方法。
【請求項４２】
Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒの阻害によって寛解される疾患または状態の予防または治療のための薬物の製造における使用のための、
構造式ＩＩ
【化１２】
2012502104.tif 000178
ＩＩ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ−［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ、および［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎより成る群から選択され、
ｎおよびｍはそれぞれ独立して、０〜３の整数であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）、およびＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏより成る群から選択され、
Ｚは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、とＲ２０〜Ｒ４２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１およびＲ２０、またはＲ１およびＲ２２、またはＲ２２およびＲ３８、またはＲ１およびＲ３８は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成するこどができ、
但し、
Ｙが、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、Ｒ１が水素であり、かつｎが０の場合、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
ＹがＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍであり、ｎが２であり、ｍが０であり、ＷがＲ３８であり、Ｒ２２およびＲ２３が水素であり、かつＲ１およびＲ３８が、共に連結されて、ピペラジン環を形成する場合、Ｚは、フェニルまたはメチルではない］
の化合物またはその塩。
【請求項４３】
構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶ
【化１３】
2012502104.tif 000179
ＩＩＩ
【化１４】
2012502104.tif 000180
ＩＶ
［式中、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選択され、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ４３およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アシル、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
但し、
前記化合物が、構造式ＩＩＩを有し、Ａ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ１１が水素またはメチルであり、かつＲ１４が水素、メチル、またはイソプロピルである場合、Ｒ４３〜Ｒ４６のうちの少なくとも１つは、水素ではない］
より成る群から選択される構造式を有する、化合物またはその塩。
【請求項４４】
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選択され、
Ｘ１はＮであって、
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、
Ｒ４３〜Ｒ４６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、とメルカプチルより成る群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−であり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１４は、メチルであり、
Ｒ４３およびＲ４６は、水素であり、
Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および低級ハロアルキルより成る群から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物は、構造式ＩＩＩを有し、
Ｒ４４は、水素であり、
Ｒ４５は、ハロゲンである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４５は、塩素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物は、構造式ＩＶを有し、
Ｒ４４およびＲ４５のうちの一方は、水素であり、
Ｒ４４およびＲ４５のうちのもう一方は、ハロゲンである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４５は、塩素である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
構造式ＩＩ
【化１５】
2012502104.tif 000181
ＩＩ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｙは、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、
ｎは、２〜３の整数であり、
Ｚは、
【化１６】
2012502104.tif 000182
であり、
Ｒ１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素と低級アルキルより成る群から選択され、
Ｒ１１およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
任意の２つの隣接するＲ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、またはＲ５１は、共に連結されて、５，６、または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
Ｘ１が、［Ｃ（Ｒ２）］であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、およびＲ２１が水素であり、Ｒ１１がエチルであり、かつＲ１４が水素である場合、Ｒ４７〜Ｒ５１のうち少なくとも１つは水素ではなく、
Ｘ１がＮである場合、Ｒ２０およびＲ２１のうちの少なくとも一つは、低級アルキルであり、
Ｘ１が、Ｎであり、Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ４７〜Ｒ５１が水素である場合、Ｙは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ではない］
の化合物またはその塩。
【請求項５１】
Ｘ１は、Ｎであり、
ｎは、２であり、
Ｒ１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素およびメチルより成る群から選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１およびＲ１１は、それぞれ水素であり、
Ｒ１４は、メチルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシより成る群から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、およびＲ５１は、水素であり、
Ｒ４９は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシより成る群から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４９は、塩素である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
構造式Ｖ
【化１７】
2012502104.tif 000183
Ｖ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｚは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される少なくとも１つの置換基で置換される、５〜７員の飽和シクロアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、
但し、
Ｒ１１がメチルであり、かつＲ１４が水素である場合、Ｚは、２，３−ジメチルシクロヘキシルではなく、
Ｒ１１およびＲ１４の双方が水素であるか、Ｒ１１およびＲ１４の双方がメチルであるか、またはＲ１１がエチルであり、かつＲ１４が水素である場合、Ｚは、４−ヒドロキシシクロヘキシルではなく、
Ｒ１１およびＲ１４の双方が水素であるか、またはＲ１１とＲ１４の双方がメチルである場合、Ｚは、２−メチルシクロヘキシルではなく、
Ｒ１１およびＲ１４の双方が水素であるか、またはＲ１１とＲ１４の双方がメチルである場合、Ｚは、３−メチルシクロヘキシルではなく、
Ｒ１１およびＲ１４の双方が水素であるか、またはＲ１１とＲ１４の双方がメチルである場合、Ｚは、４−メチルシクロヘキシルではない］
の化合物またはその塩。
【請求項５８】
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｒ１は、水素である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、および低級アルキルアミノより成る群から選択される、少なくとも１つの置換基で任意で置換されていてもよい、シクロヘキシルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
請求項５９に記載の化合物であって、
Ｚは、低級アルキルおよび低級アルコキシより成る群から選択される置換基で、４位において置換されるシクロヘキシルであり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１４は、メチルである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｚは、４−アルキルシクロヘキシルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｚは、４−メチルシクロヘキシルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
構造式ＶＩ
【化１８】
2012502104.tif 000184
ＶＩ
［式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｚは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよく、Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換されていてもよい、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる］
の化合物またはその塩。
【請求項６４】
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１４は、メチルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｚは、アルコキシルカルボニルおよびアシルより成る群から選択され、
Ｒ３４は、低級アルキルである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
医薬的に許容される担体と共に、請求項４３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６８】
ａ．請求項４３において選択される化合物、
ｂ．Ｈ１Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバント、を含む医薬組成物。
【請求項６９】
前記Ｈ１Ｒアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン（ａｌｃａｆｔａｄｉｎｅ）、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンより成る群から選択される、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
ａ．請求項４３において選択された化合物、
ｂ．Ｈ３Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバント、を含む医薬組成物。
【請求項７１】
ａ．請求項４３において選択されている化合物、
ｂ．Ｈ１ＲアンタゴニストおよびＨ３Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバント、を含む医薬組成物。
【請求項７２】
薬物として使用するための、請求項４３に記載の化合物。
【請求項７３】
医薬的に許容される担体と共に、請求項５０に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７４】
ａ．請求項５０において選択された化合物、
ｂ．Ｈ１Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項７５】
前記Ｈ１Ｒアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン（ａｌｃａｆｔａｄｉｎｅ）、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンより成る群から選択される、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
ａ．請求項５０において選択された化合物、
ｂ．Ｈ３Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項７７】
ａ．請求項５０において選択された化合物、
ｂ．Ｈ１ＲアンタゴニストおよびＨ３Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項７８】
薬物として使用するための、請求項５０に記載の化合物。
【請求項７９】
医薬的に許容される担体と共に、請求項５７に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８０】
ａ．請求項５７において選択された化合物、
ｂ．Ｈ１Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項８１】
前記Ｈ１Ｒアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン（ａｌｃａｆｔａｄｉｎｅ）、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンより成る群から選択される、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
ａ．請求項５７において選択された化合物、
ｂ．Ｈ３Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項８３】
ａ．請求項５７において選択された化合物、
ｂ．Ｈ１ＲアンタゴニストおよびＨ３Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項８４】
薬物として使用するための、請求項５７に記載の化合物。
【請求項８５】
医薬的に許容される担体と共に、請求項６３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８６】
ａ．請求項６３において選択された化合物、
ｂ．Ｈ１Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項８７】
前記Ｈ１Ｒアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン（ａｌｃａｆｔａｄｉｎｅ）、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンより成る群から選択される、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
ａ．請求項６３において選択された化合物、
ｂ．Ｈ３Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項８９】
ａ．請求項６３において選択された化合物、
ｂ．Ｈ１ＲアンタゴニストおよびＨ３Ｒアンタゴニスト、および
ｃ．１つ以上の医薬的に許容される担体またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項９０】
薬物として使用するための、請求項６３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年９月１０日出願の米国特許仮出願第６１／０９５，８１９号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が本明細書に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
新規の複素環化合物および組成物、ならびに疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用が、本明細書に開示される。アレルギー性疾患、炎症、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、結膜炎、関節リウマチ、ならびに全身性および限局性そう痒症の治療のための、ヒトまたは動物対象におけるヒスタミン受容体活性の阻害方法もまた、提供される。
【背景技術】
【０００３】
低分子量生体アミンである、ヒスタミンは、正常および病態生理学の強力な化学伝達物質である。ヒスタミンは、免疫および炎症反応において分泌されるシグナル、ならびに神経伝達物質として機能する。ヒスタミンの機能は、４つの別々の細胞表面受容体（Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒ、およびＨ４Ｒ）を通して媒介される。ヒスタミン受容体は、発現、シグナル伝達、機能、およびヒスタミン親和性において異なり、したがって、異なる治療上の適用可能性を有する（Ｚｈａｎｇ  Ｍ，Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ，  ａｎｄ  Ｄｕｎｆｏｒｄ  ＰＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００７）。
【０００４】
全ての４つのヒスタミン受容体が、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。ヒスタミンまたは他のアゴニスト結合において、それらは、異なるヘテロ三重体Ｇタンパク質を通し、別々のシグナル伝達経路を活性化する。Ｈ１Ｒは、一次シグナル伝達カスケードが、二次メッセンジャーカルシウム動員を細胞内ストアから誘発し、Ｇタンパク質のＧｑファミリーと共役し、複数の下流効果が続く。Ｈ１Ｒはまた、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）産生を増加させ、強力で陽性の炎症の転写制御因子であるＮＦκＢを活性化し得る。Ｈ２Ｒは、Ｇタンパク質のＧｓファミリーへ共役し、ならびに、それはいくつかの細胞型において、カルシウム動員を誘発しえるが、アデニル酸シクラーゼを刺激することによって、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）形成を増加する。Ｈ３Ｒは、Ｇｉ／ｏタンパク質を通し、その機能を媒介し、ならびに、アデニル酸シクラーゼを阻害することによって、ｃＡＭＰ形成を減少させる。他のＧｉ／ｏ共役受容体のように、Ｈ３Ｒはまた、マイトジェン活性化タンパク質／細胞外シグナル制御型タンパク質（ＭＡＰ／ＥＲＫ）キナーゼ経路を活性化する。ｃＡＭＰ形成の限界阻害およびＭＡＰキナーゼ活性化と共に、Ｈ４Ｒはまた、Ｇｉ／ｏタンパク質と共役することが示されている。しかしながら、Ｈ４Ｒはまた、特定の細胞型において、カルシウム動員と共役する。実際に、マスト細胞におけるＨ４Ｒシグナル伝達は、主に、ｃＡＭＰ形成にほとんど影響はないカルシウム動員を介する。
【０００５】
Ｈ１Ｒは、内皮細胞、大部分の平滑筋細胞、心筋、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン、およびリンパ球等の、多くの細胞型において発現される。Ｈ１Ｒシグナル伝達は、平滑筋収縮（気管支収縮等）、血管拡張、および上昇した血管透過性、アレルギーおよび他の即時型過敏症反応の特徴を引き起こす。ＣＮＳにおいて、Ｈ１Ｒ活性化は、覚醒に関連する。その活性化はまた、皮膚および粘膜組織における、そう痒および痛覚と関連する。長年、抗アレルギーおよびＨ１Ｒアンタゴニストの抗炎症活性は、急性および慢性アレルギー性疾患、ならびに痒みおよび蕁麻疹等の他のヒスタミン媒介性病理の治療のため、利用されてきた。
【０００６】
Ｈ２Ｒは、Ｈ１Ｒと同様に発現され、ならびにまた、胃壁細胞および好中球において、発見される。Ｈ２Ｒは、胃液分泌において、その中心的役割のため周知であるが、上昇した血管透過性および気道粘膜産生にも関与していることが報告されている。Ｈ２Ｒのアンタゴニストは、消化性潰瘍および胃食道逆流症疾患の治療において広く使用されている。これらの薬物はまた、入院患者環境において重篤な上部消化管潰瘍および胃腸のストレスに関連する、胃腸（ＧＩ）出血の危険性の減少のために、広範に使用されている。
【０００７】
Ｈ３Ｒは、主に、心臓性、気管支、およびＧＩ組織を神経支配するＣＮＳおよび抹消神経において発見される。Ｈ３Ｒシグナル伝達は、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、およびヒスタミンそれ自体（自己受容体として作用する）等の、多数の神経伝達物質の放出を制御する。ＣＮＳにおいて、Ｈ３Ｒは、認知、記憶、睡眠、および摂食行動のプロセスに関与する。Ｈ３Ｒアンタゴニストは、認知障害（アルツハイマー病等）、睡眠および覚醒障害、注意障害、および代謝疾患（特に、肥満に関する）の治療のために使用され得る可能性がある。
【０００８】
Ｈ４Ｒの存在は、１９９０年代の初期に予測されていたが、多数の群による、そのクローニングは２０００年まで報告されなかった。他のヒスタミン受容体と対照的に、Ｈ４Ｒは、骨髄および造血細胞の特定型において、明瞭な選択発現の特性を有する。Ｈ４Ｒシグナル伝達は、マスト細胞の機能、好酸球、樹状細胞、およびＴ細胞のサブセットを変調する。Ｈ４Ｒは、活性化、遊走、およびサイトカイン、ならびにケモカイン産生等の、これら細胞の多数の行動を管理するようである（Ｚｈａｎｇ  Ｍ，Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ，ａｎｄ  Ｄｕｎｆｏｒｄ  ＰＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｓ．２００７）。
【０００９】
４つの既知のヒスタミン受容体は、Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、およびＨ４Ｒは、炎症および他の免疫応答に影響することが明瞭に示されており、かつ免疫および炎症障害の治療に対する治療標的として提唱されている（Ｊｕｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ａｋｄｉｓ  ＆  Ｓｉｍｏｎｓ，２００６）。Ｈ１Ｒは、記載された最初のヒスタミン受容体であり、ならびに、この受容体を標的としているリガンドは、１９３０年代に始めて開発され、かつ１９４０年代には、広範に使用された。現在使用が認められている一般的なＨ１Ｒアンタゴニストは、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌもまた局所的に使用される）、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ）、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ）、ロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）およびデスロラタジン（Ｃｌａｒｉｎｅｘ）等の全身薬剤、ならびにオロパタジン（Ｐａｔａｎｏｌ、Ｐａｔａｄａｙ、Ｐａｔａｎａｓｅ）、ケトチフェン、アゼラスチン（Ｏｐｔｉｖａｒ、Ａｓｔｅｌｉｎ）、およびエピナスチン（Ｅｌｅｓｔａｔ）等の、局所薬剤を含む。従来の使用としては、喘息、鼻炎、および他の慢性閉塞性肺障害等のアレルギー性疾患および反応、アレルギー性結膜炎等の眼性障害、および病因が変動するそう痒症が挙げられる。
【００１０】
しかしながら、Ｈ１受容体アンタゴニストは、ヒスタミンが重要な媒介物となる疾患の治療において、治療薬として特定の欠陥を有する。第一に、それらの効果は、中等度のみである場合が多く、ならびにわずか４０％〜５０％しかアレルギー症状を減少しない。具体的に、Ｈ１受容体アンタゴニスト、特に全身性薬剤は、鼻閉を軽減することにおいてわずかな効果しか有さない。アレルギー喘息においては、気道および血漿においてヒスタミンレベルは急速に上昇するが（疾患重症度と相関する）、Ｈ１受容体アンタゴニストは、治療方針として大きく失敗し、けれども、抗原投与段階とは対照的に、初期段階間の投与では幾らかの効果が見られる（Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２００８，７：４１−５３）。加えて、蕁麻疹および虫刺されに関連する、急性蕁麻疹におけるそう痒および慢性特発生蕁麻疹に対するＨ１Ｒアンタゴニストの有効性は十分に証明されているが、Ｈ１Ｒアンタゴニストは、幾つかの第一世代の化合物から派生するわずかな利点は、それらの鎮静性質結果であり、アトピー性皮膚炎に関連するそう痒の治療には、主に無効であり得る（Ｓｈａｒｐｅ，Ｇ．Ｒ．  ＆  Ｓｈｕｓｔｅｒ，Ｓ．Ｂｒ．Ｉ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９３，１２９：５７５−９）。最後に、他の副作用中、血液脳関門を通過するＨ１Ｒアンタゴニストによる鎮静作用は、他でも効果的な、疾患における多くのＨ１Ｒアンタゴニスト有用性を制限する。これらの欠陥は、Ｈ１Ｒアンタゴニストを、他の薬剤による補給または置換に受け入れやすくする。
【００１１】
結果的に、近年発見されたＨ４受容体が治療標的として、注意が集中している。好酸球、マスト細胞、樹状細胞、およびＴ細胞の細胞機能を変調するＨ４Ｒの能力を考慮すると（Ｍ．Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００７）、多様な炎症疾患に関与していると推測するのは自然であり、Ｈ４Ｒアンタゴニストは、治療的可能性を有し得る（Ｊｕｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。確かに、生体外および生体内証拠の双方は、炎症成長疾患（ＩＢＤ）における抗炎症薬剤として、Ｈ４Ｒアンタゴニストの有用性が実証されている（Ｓａｎｄｅｒ  ＬＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ  ２００６；５５：４９８−５０４）。Ｈ４受容体アンタゴニストが、生体外および生体内において、ヒスタミンにより誘発される、アレルギー反応において重要なエフェクター細胞である好酸球およびマスト細胞双方の遊走を阻害するという知見は、化合物のこのクラスがマスト細胞の数、ならびに鼻および気管支粘膜の他の炎症細胞の増加により特徴づけられる、抗原暴露において発生するアレルギー反応性亢進を減少し得る可能性を高める（Ｆｕｎｇ−Ｌｅｕｎｇ  ＷＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００４  ５：１１  １１７４−１１８２）。幾つかのＨ１Ｒアンタゴニストとは対照的に、喘息のマウスモデルにおいてアレルゲン抗原投与段階中におけるＨ４Ｒアンタゴニスト投与は、感作間での投与と同等に効果的である（Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，  ２００８，７：４１−５３）。２つの最近のマウスでの研究では、選択的Ｈ４Ｒアゴニストがそう痒を誘発することを示したが、これらの反応、およびヒスタミンの反応は、Ｈ４Ｒアンタゴニストでの前処理により遮断された。同様に、ヒスタミンまたはＨ４受容体アゴニストにより誘発されたそう痒は、Ｈ４受容体欠乏動物において、顕著に減弱された（Ｄｕｎｆｏｒｄ，Ｐ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１１９：１７６−１８３）。鼻組織におけるＨ４Ｒの存在は、Ｎａｋａｙａらによって初めて発見された（Ｎａｋａｙａ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，２００４，１１３：５５２−５５７）。加えて、さらに近年の知見では、正常な鼻粘膜と比較された時、慢性副鼻腔炎（鼻および鼻腔の感染症）患者より採取されたヒト鼻茸組織のＨ４Ｒのレベルにおいて、有意な上昇が有ることが示された。Ｊｏｋｕｔｉらは、Ｈ４Ｒアンタゴニストの投与が、鼻茸および慢性副鼻腔炎を治療する新規方法であり得ることを示唆する。Ｈ４Ｒアンタゴニストの投与は、ポリープ状の組織に向かう障害細胞の走化性の結果として、好酸球の蓄積を防止し得る（Ｊｏｋｕｔｉ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  Ｉｎｔ，２００７，３１：１３６７）。鼻炎におけるＨ４Ｒの役割についての科学的データは限られており、現在それが、Ｈ４Ｒインバースアゴニスト（ＣＺＣ−１３７８８）が前臨床発生にあると報告されている唯一の指標である（Ｈａｌｅ，Ｒ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００７，２０：５９３−６００）。
【００１２】
現在の研究努力は、Ｈ４Ｒ選択的薬剤および二重Ｈ１Ｒ／Ｈ４Ｒ薬剤への代替パスの双方への焦点が含まれる。Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎは、はっきりと特徴づけられたＨ４Ｒアンタゴニストであり、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３受容体より１０００倍選択的であり、ならびにヒトおよび幾つかの非ヒト種に渡り等効力であるＪＮＪ−７７７７１２０を開発した。例示的Ｈ１Ｒ／Ｈ４Ｒ二重薬剤は、本明細書が書かれた時点では公表されておらず、ならびにＨ１Ｒ対Ｈ４Ｒアンタゴニズムの理想的な比率は、討論の新生トピックである。しかしながら、単剤経由での二重活性の概念ははっきりと先例されており、ならびに活性リガンドを増加する設計は、医薬品発明における現在のトピックである（Ｍｏｒｐｈｙ  Ｒ  ａｎｄ  Ｒａｎｋｏｖｉｃ  Ｚ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００５；４８（２１）：６５２３−４３）。追加報告は、肥満等の代謝疾患（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００７；８６（３）：２１０−４）、粥状動脈硬化等の血管または循環器疾患（Ｔａｎｉｈｉｄｅ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＣＭ  ２００６：１６（８）：２８０−４）、炎症および疼痛（Ｃｏｒｕｚｚｉ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００７  Ｊｕｎ  １、５６３（１−３）：２４０−４）、関節リウマチ（Ｇｒｚｙｂｏｗｓｋａ−Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．２００７  Ａｐｒ、５６  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ５９−６０）、ならびに他の炎症および全身性エリトマトーゼスを含む自己免疫疾患（Ｚｈａｎｇ  Ｍ，  Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ＲＬ，およびＤｕｎｆｏｒｄ  ＰＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００７）の治療における、Ｈ４Ｒアンタゴニスト、または潜在的に、Ｈ１Ｒ／Ｈ４Ｒ二重アンタゴニストの可能性が示す。疾患の治療のため、改善および変動された抗ヒスタミンの必要性は当該技術分野において、依然として存在していることが明白であり、ならびに化合物Ｈ４Ｒおよび／またはＨ１Ｒ／Ｈ４Ｒアンタゴニスト活性を伴う化合物は、この必要性を満たし得る。
【００１３】
ヒスタミンは報告によれば、３つのＨＲサブタイプであるＨ１Ｒ、Ｈ３Ｒ、およびＨ４Ｒに作用することにより、アレルギー性鼻炎に関係があるとされる。長年、Ｈ１Ｒアンタゴニスト（抗ヒスタミン）の古典的適用は、アレルギー性鼻炎の治療とされている。Ｈ１Ｒアンタゴニストは、双方とも疾患の重要な症状である浮腫および血管収縮を軽減するが、これらの薬は、基礎炎症反応には影響しない。Ｈ３ＲおよびＨ４Ｒサブタイプの発見後、鼻炎におけるＨ１Ｒアンタゴニストの従来の役割は再評価されている。Ｈ３Ｒアゴニストである（Ｒ）−ａ−メチルヒスタミン（２）は、鼻の血管の拡張を誘発し得、ならびにこの効果は、Ｈ３Ｒアンタゴニスト／Ｈ４Ｒアゴニストクロベンプロピトによって対抗し得ることが示されている（Ｔａｙｌｏｒ−Ｃｌａｒｋ，  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，  Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｈｅｒ，２００８，２１：４５５−４６０）。Ｈ４Ｒの役割は除外し得ないのであるが、鼻充血除去において、このＨ３Ｒアンタゴニストにより媒介された機能は、確実にＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃの研究者達の注意を集めた。近年、季節性アレルギー性鼻炎患者における新規鼻充血除去薬としてのＨ３Ｒアンタゴニスト（ＰＦ−０３６５４７４６、未発表構造）を試験する、段階ＩＩ臨床治験のための被験者募集が始まった。二重標的アプローチがＧＳＫにより探求されており、現在、段階Ｉ臨床治験において、季節性アレルギー性鼻炎に対する全身性Ｈ１／Ｈ３  アンタゴニスト（ＧＳＫ８３５７２６、未発表構造）を試験するため、被験者を募集している。鼻炎治療のための別のＨ１／Ｈ３アンタゴニスト（ＧＳＫ１００４７２３、未発表構造）の鼻腔内投与である、第２の段階Ｉ治験が、近年完了した。これらの化合物と共に、古典的Ｈ１Ｒアンタゴニストの作用様式は、Ｈ３Ｒ遮断による付加的鼻充血除去の潜在的な臨床的有用性と併用される。Ｈ１ＲおよびＨ３Ｒの相乗的な役割は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈで行われた実験により、生体内において実証されている。アレルギー性鼻炎におけるＨ４Ｒの役割の点から見て、Ｈ１／Ｈ４、Ｈ３／Ｈ４を組み合わせる等の他の潜在的治療パラダイムが考慮され得、もしくは同様の分子アプローチにおけるＨ１／Ｈ３／Ｈ４アンタゴニスト／インバースアゴニスト活性でさえも、段階Ｉ臨床治験における季節性アレルギー性鼻炎に対する全身性Ｈ１／Ｈ３アンタゴニスト（ＧＳＫ８３５７２６、未発表構造）を試験するため、現在被験者を募集しているＧＳＫにより探求されている。鼻炎を治療するための、別のＨ１／Ｈ３アンタゴニスト（ＧＳＫ１００４７２３、未発表構造）の鼻腔内投与である、第２の段階Ｉ治験が、近年完了した。これらの化合物と共に、古典的Ｈ１Ｒアンタゴニストの作用様式は、Ｈ３Ｒ遮断による付加的鼻充血除去の潜在的な臨床的有用性と併用される。Ｈ１ＲおよびＨ３Ｒの相乗的な役割は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈで行われた実験により、生体内において実証されている（ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｒｈｉｎｏｌ，１９９９，３：３９１−３９９）。アレルギー性鼻炎におけるＨ４Ｒの役割から見ると、Ｈ１／Ｈ４、Ｈ３／Ｈ４を併用、または同様の分子におけるＨ１／Ｈ３／Ｈ４アンタゴニスト／イ��バースアゴニスト活性等の他の潜在的治療パラダイムが考慮され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
化合物を合成または使用する方法、例えば化合物を投与することにより患者におけるヒスタミン受容体媒介性疾患を治療するための方法と共に、ヒスタミン受容体タイプ１（Ｈ１Ｒ）および／またはヒスタミン受容体タイプ４（Ｈ４Ｒ）を阻害することが見出された特定の新規化合物および医薬組成物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式Ｉ
【化１】
2012502104.tif 000002
Ｉ
またはその塩を有し、
式中、
破線は、結合が存在しても不在であってもよいことを示し、
Ｘ１およびＸ３は、独立して、［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）］およびＮＲ４より成る群から選択され、
Ｘ２は、［Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）］、ＮＲ７、Ｏ、およびＳより成る群から選択され、
Ｘ４は、［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］、ＮＲ１０、Ｏ、およびＳより成る群から選択され、
Ｘ５は、［Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）］、ＮＲ１３、Ｏ、およびＳより成る群から選択され、
Ｘ６は、［Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）］、ＮＲ１６、Ｏ、およびＳより成る群から選択され、
Ｘ７は、［Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）］、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、および結合より成る群から選択され、
Ｘ８は、ＣおよびＮより成る群から選択され、
一緒になって、Ｘ１〜Ｘ８は、完全に芳香族である二環系を形成し、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ−［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ、および［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎより成る群から選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）、およびＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏより成る群から選択され、
Ｚは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１〜Ｒ４２は、それぞれ独立して、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１およびＲ２０、またはＲ１およびＲ２２、またはＲ２２およびＲ３８、またはＲ１およびＲ３８は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
【００１６】
本明細書で開示されている特定の化合物は、有用なヒスタミン受容体阻害活性を有し得、かつ治療または疾患の予防法、もしくはＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ活動的な役割を果たす状態において使用し得る。したがって、広範な態様において、ある実施形態はまた、薬剤的に許容される担体と共に、本明細書で開示される１つ以上の化合物を含む医薬組成物、ならびに化合物および組成物を産生および使用する方法を提供する。一部の実施形態は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、かかる治療を必要とする患者におけるＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ媒介障害の治療のための方法を提供し、治療は、本発明による化合物または組成物の治療的有効量を前記患者に投与することを含む。また、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒの阻害により寛解された疾患または状態の治療のための薬物の製造における使用のため、本明細書に開示されている特定の化合物の使用も提供されている。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ
【化２】
2012502104.tif 000003
ＩＩ
またはその塩を有し、
式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群より選択され、
Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍ、Ｓ−［Ｃ（Ｒ２６）（Ｒ２７）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２８）（Ｒ２９）］ｍ、Ｏ［Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ３１）］ｎ、［Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ３４）（Ｒ３５）］ｍ、および［Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）］ｎより成る群から選択され、
ｎおよびｍは、それぞれ独立して、０〜３の整数であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ３８、ＮＲ３９Ｓ（Ｏ２）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）、およびＮＲ４２Ｃ（Ｏ）Ｏより成る群から選択され、
Ｚは、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ２０〜Ｒ４２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ１およびＲ２０、またはＲ１およびＲ２２、またはＲ２２およびＲ３８、またはＲ１およびＲ３８は、共に連結されて、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
ＹがＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、Ｒ１が水素であり、ｎが０である場合、Ｚは、アリールまたはヘテロアリールではなく、
ＹがＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍであり、ｎが２であり、ｍが０であり、ＷがＮＲ３８であり、Ｒ２２およびＲ２３が水素であり、かつＲ１およびＲ３８が、共に連結されてピペラジン環を形成する場合、Ｚは、フェニルまたはメチルではない。
【００１８】
さらなる実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｙは、結合、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎ、およびＮＲ１［Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）］ｎ−Ｗ−［Ｃ（Ｒ２４）（Ｒ２５）］ｍより成る群より選択され、ＷはＮＲ３８である。
【００１９】
さらなる実施形態では、Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群より選択される。
【００２０】
さらなる実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１４は、メチルであり、
さらなる実施形態では、Ｙは、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、
Ｎは、２〜３の整数であり、
Ｚは、
【化３】
2012502104.tif 000004
であり、
Ｒ１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素および任意で置換される低級アルキルより成る群から選択され、
Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
任意の２つの隣接するＲ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、またはＲ５１は、共に連結されて、５，６、または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる。
【００２１】
さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、
Ｎは、２であり、
Ｒ１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素およびメチルより成る群から選択される。
【００２２】
さらなる実施形態では、Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、
Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ水素であり、Ｒ１４は、メチルである。
【００２４】
さらなる実施形態では、Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシより成る群から選択される。
【００２５】
さらなる実施形態では、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、およびＲ５１は、水素であって、Ｒ４９は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシより成る群から選択される。
【００２６】
さらなる実施形態では、Ｒ４９は、塩素である。
【００２７】
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶ
【化４】
2012502104.tif 000005
ＩＩＩ    
【化５】
2012502104.tif 000006
ＩＶ
より成る群から選択される構造式またはその塩を有し、
式中、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選択され、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ４３〜Ｒ４６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群より選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得る。
【００２８】
さらなる実施形態では、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選択され、Ｘ１はＮであり、Ｒ１１およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、Ｒ４３〜Ｒ４６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ａ１およびＡ２は−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１４はメチルであり、Ｒ４３およびＲ４６は水素であり、Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および低級ハロアルキルより成る群から選択される。
【００３０】
さらなる実施形態では、前記化合物は、構造式ＩＩＩを有し、Ｒ４４は水素であり、Ｒ４５はハロゲンである。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｒ４５は塩素である。
【００３２】
さらなる実施形態では、化合物は構造式ＩＶを有し、Ｒ４４およびＲ４５のうちの１つは水素であり、Ｒ４４およびＲ４５のうちのもう一方は、ハロゲンである。
【００３３】
さらなる実施形態では、Ｒ４５は、塩素である。
【００３４】
本発明のある実施形態では、化合物は構造式Ｖ
【化６】
2012502104.tif 000007
Ｖ
またはその塩を有し、
式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｚは、５〜７員の飽和シクロアルキルであって、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アミド、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される１つ以上の置換基で任意で置換され得、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得る。
【００３５】
さらなる実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ１１およびＲ１４は、独立して水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択される。
【００３６】
さらなる実施形態では、Ｚは、シクロヘキシルであり、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、および低級アルキルアミノより成る群から選択される１つ以上の置換基で任意で置換され得る。
【００３７】
さらなる実施形態では、Ｚは、低級アルキルおよび低級アルコキシより成る群から選択される１つ以上の置換基と、４−位において任意で置換され得るシクロヘキシルであり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１４はメチルである。
【００３８】
さらなる実施形態では、Ｚは、４−アルキルシクロヘキシルである。
【００３９】
さらなる実施形態では、Ｚは、４−メチルシクロヘキシルである。
【００４０】
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式ＶＩ
【化７】
2012502104.tif 000008
ＶＩ
またはその塩を有し、
式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｚは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる。
【００４１】
さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｎであって、Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択される。
【００４２】
さらなる実施形態では、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１４はメチルである。
【００４３】
さらなる実施形態では、Ｚは、アルコキシルカルボニルおよびアシルより成る群から選択され、Ｒ３４は、低級アルキルである。
【００４４】
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩおよび構造式ＩＶ、
【化８】
2012502104.tif 000009
ＩＩＩ
【化９】
2012502104.tif 000010
ＩＶ
より成る群から選択される構造式またはその塩を有し、
式中、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選択され、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ４３およびＲ４６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アシル、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
但し、
化合物が、構造式ＩＩＩを有し、Ａ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ１１が水素またはメチルであり、かつＲ１４が水素、メチル、またはイソプロピルである場合、Ｒ４３〜Ｒ４６のうちの少なくとも１つは、水素ではない。
【００４５】
さらなる実施形態では、Ａ１とＡ２は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−より成る群から選択され、
Ｘ１はＮであって、
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、
Ｒ４３〜Ｒ４６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、とメルカプチルより成る群から選択される。
【００４６】
さらなる実施形態では、Ａ１およびＡ２は、−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は、水素であり、Ｒ１４は、メチルであり、Ｒ４３およびＲ４６は、水素であり、Ｒ４４およびＲ４５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および低級ハロアルキルより成る群から選択される。
【００４７】
さらなる実施形態では、この化合物は、構造式ＩＩＩを有し、Ｒ４４は水素であり、Ｒ４５はハロゲンである。
【００４８】
さらなる実施形態では、Ｒ４５は、塩素である。
【００４９】
さらなる実施形態では、この化合物は、構造式ＩＶを有し、Ｒ４４およびＲ４５のうちの一方は、水素であり、Ｒ４４およびＲ４５のうちのもう一方は、ハロゲンである。
【００５０】
さらなる実施形態では、Ｒ４５は、塩素である。
【００５１】
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ
【化１０】
2012502104.tif 000011
ＩＩ
またはその塩を有し、
式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｙは、ＮＲ１［Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］ｎであり、
ｎは、２〜３の整数であり、
Ｚは、
【化１１】
2012502104.tif 000012
であり、
Ｒ１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素と低級アルキルより成る群から選択され、
Ｒ１１およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、
Ｒ２、Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
任意の２つの隣接するＲ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、またはＲ５１は、共に連結されて、５，６、または７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、
但し、
Ｘ１が、［Ｃ（Ｒ２）］であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、およびＲ２１が水素であり、Ｒ１１がエチルであり、かつＲ１４が水素である場合、Ｒ４７〜Ｒ５１のうち少なくとも１つは水素ではなく、
Ｘ１がＮである場合、Ｒ２０およびＲ２１のうちの少なくとも一つは、低級アルキルであり、
Ｘ１が、Ｎ、Ｒ１１、Ｒ１４であり、かつＲ４７〜Ｒ５１が水素である場合、Ｙは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−ではない。
【００５２】
さらなる実施形態では、Ｘ１は Ｎであり、ｎは２であり、かつＲ１、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素およびメチルより成る群から選択され る。
【００５３】
さらなる実施形態では、Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびメルカプチルより成る群から選択される。
【００５４】
さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ１１は、それぞれ水素であり、Ｒ１４は、メチルである。
【００５５】
さらなる実施形態では、Ｒ４７〜Ｒ５１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、および低級アルコキシより成る群から選択される。
【００５６】
さらなる実施形態では、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ５０、およびＲ５１は、水素であり、
Ｒ４９は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシより成る群から選択される。
【００５７】
さらなる実施形態では、Ｒ４９は、塩素である。
【００５８】
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式Ｖ
【化１２】
2012502104.tif 000013
Ｖ
またはその塩を有し、
式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｚは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ハロアルキル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、低級カルボキシルエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、および低級パーハロアルキルチオより成る群から選択される少なくとも１つの置換基で置換される、５〜７員の飽和シクロアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１およびＲ１４は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択され、
但し、
Ｒ１１がメチルであり、かつＲ１４が水素である場合、Ｚは、２，３−ジメチルシクロヘキシルではなく、
Ｒ１１およびＲ１４の双方が水素であるか、Ｒ１１およびＲ１４の双方がメチルであるか、またはＲ１１がエチルであり、かつＲ１４が水素である場合、Ｚは、４−ヒドロキシシクロヘキシルではなく、
Ｒ１１およびＲ１４の双方が水素であるか、またはＲ１１とＲ１４の双方がメチルである場合、Ｚは、２−メチルシクロヘキシルではなく、
Ｒ１１およびＲ１４の双方が水素であるか、またはＲ１１とＲ１４の双方がメチルである場合、Ｚは、３−メチルシクロヘキシルではなく、
Ｒ１１およびＲ１４の双方が水素であるか、またはＲ１１とＲ１４の双方がメチルである場合、Ｚは、４−メチルシクロヘキシルではない。
【００５９】
さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１は、水素である。
【００６０】
さらなる実施形態では、Ｚは、低級アルキル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級アルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボキシル、低級カルボキシルエステル、および低級アルキルアミノより成る群から選択される、少なくとも１つの置換基で任意で置換され得る、シクロヘキシルである。
【００６１】
さらなる実施形態では、Ｚは、低級アルキルおよび低級アルコキシより成る群から選択される置換基で、４位において置換されるシクロヘキシルであり、Ｒ１１は、水素であり、Ｒ１４は、メチルである。
【００６２】
さらなる実施形態では、Ｚは、４−アルキルシクロヘキシルである。
【００６３】
さらなる実施形態では、Ｚは、４−メチルシクロヘキシルである。
【００６４】
本発明のある実施形態では、化合物は、構造式ＶＩ
【化１３】
2012502104.tif 000014
ＶＩ
またはその塩を有し、
式中、
Ｘ１は、［Ｃ（Ｒ２）］およびＮより成る群から選択され、
Ｚは、水素、アリール、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシルカルボニル、アシル、およびシクロアルキルより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ２、Ｒ１４、およびＲ３４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、Ｒ１１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、メルカプチル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、およびアルキルスルホンアミドより成る群から選択され、これらのいずれも、任意で置換され得、
Ｒ１１およびＲ１４は、共に連結されて、部分的に飽和したシクロアルキルを形成することができる。
【００６５】
さらなる実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ３アルキルより成る群から選択される。
【００６６】
さらなる実施形態では、Ｒ１１は、水素であり、Ｒ１４はメチルである。
【００６７】
さらなる実施形態では、Ｚは、アルコキシルカルボニルおよびアシルより成る群から選択され、Ｒ３４は、低級アルキルである。
【００６８】
本明細書で使用される以下の用語は、表示されている意味を有す。
【００６９】
値の範囲が開示され、表記法「ｎ１〜ｎ２」が使用され、ｎ１およびｎ２が数字である場合、次いで別途指定されない限り、この表記法は、それら数字自体、および数字間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、末端値間で、および末端値を含みながら、複合的または連続的であり得る。例として、「２〜６個の炭素」の範囲は、炭素が整数単位であるため、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素を含むことを意図している。例として、「１〜３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。この範囲は、１μＭ、３μＭ、およびその間にある任意の数の有効数字で、全ての値を含むことが意図される（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）。
【００７０】
本明細書で使用される「約」という用語は、それが修飾する数値を条件付けることが意図され、かかる値を誤差限界内の変数として表す。データのチャートまたは表において提供されている平均値に対する標準偏差等の特定の誤差限界が記載されていない場合、「約」という用語は、有効数字を考慮し、その記載される値、および四捨五入によって含まれる範囲を包含する範囲を意味すると理解されたい。
【００７１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アシル」という用語は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、またはカルボニルに結合する原子が炭素のいずれの他部分に結合するカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を通し、親分子部分に結合したアルキル基を指す。かかる基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
【００７２】
本明細書で、単独もしくは組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合および２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、前記アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含むであろう。「アルケニレン」という用語は、２つ以上の、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］等の位に結合する、炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１、４−ブタジエニル等を含む。別途指定されない限り、用語「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含み得る。
【００７３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基を指し、用語アルキルは以下の様に定義される。好適なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００７４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。ある実施形態では、前記アルキル基は１〜１０個の炭素原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記アルキル基は１〜６個の炭素原子を含むであろう。アルキル基は、本明細書で定義される様に任意で置換され得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、メチレン（−ＣＨ２−）等の２つ以上の位に結合している直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別途指定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。
【００７５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基を通し、親分子部分に結合するアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキル化され得、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−エチルメチルアミノ等の基を形成する。
【００７６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキリデン」という用語は、アルニケル基が結合する部分に属する、炭素−炭素二重結合のある炭素原子におけるアルケニル基を指す。
【００７７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキルチオ」という用語は、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、そこでアルキルという用語は、上記に定義されるようであり、かつ硫黄は、単独または二重に酸化され得る。好適なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
【００７８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有し、ならびに２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、このアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）等の２つの位置に結合する炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等が挙げられる。別途指定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。
【００７９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アミド」および「カルバモイル」という用語は、以下で説明されるように、カルボニル基を通し、親分子部分に結合し、逆もまた同様であるアミノ基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書で説明されるＲを伴う-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＲ２基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書で説明されるＲを伴うＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ-基を指す。本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アシルアミノ」という用語は、アミノ基を通し親部分に結合する、アシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００８０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アミノ」という用語は、−ＮＲＲ’を指し、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル、より成る群から選択され、これらのいずれも任意で置換され得る。加えて、ＲおよびＲ’は、ヘテロシクロアルキルを形成するため併用され得、これらのいずれかは、任意で置換され得る。
【００８１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリール」という用語は、かかる大環状系が融合する１つ、２つ、または３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アンスラセニル、およびフェナントリル等の芳香族基を包含する。
【００８２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、アルケニル基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、アルコキシ基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「アリールアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、アルキニル基を通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８６】
本明細書に、単独または組み合わせて使用される「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等のアリール−置換アルカンカルボン酸に由来するアシル基を指す。
【００８７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用されるアリールオキシという用語は、オキシを通し、親分子部分に結合するアリール基を指す。
【００８８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ベンゾ」および「ベンズ」は、ベンゼンに由来する二価基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例として、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
【００８９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「カルバメート」という用語は、窒素または酸末端のいずれかからの親分子部分に結合し得、ならびに本明細書で説明されるように任意で置換され得る、カルバミン酸のエステル（−ＮＨＣＯＯ−）を指す。
【００９０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｏ−カルバモイル」という用語は、本明細書で説明されるＲおよびＲ’を伴う-ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。
【００９１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「Ｎ−カルバモイル」という用語は、本明細書で説明されるＲおよびＲ’を伴う、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’-基を指す。
【００９２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用されるカルボニル」という用語は、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］および組み合わせでは、−Ｃ（Ｏ）−基を含む。
【００９３】
本明細書で使用される「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボキシル酸塩等の対応する「カルボキシ酸」活性を指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指し、Ｒは、本明細書で定義されている。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは、本明細書で定義されている。
【００９４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【００９５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「シクロアルキル」また、あるいは「炭素環式化合物」という用語は、飽和または部分的に飽和された単環式、二環式、または三環式アルキル基を指し、それぞれの環状部分は、３〜１２個の炭素原子環員を含有し、かつ任意で、本明細書で定義されるように任意で置換されるベンゾ縮合環系であり得る。ある実施形態にでは、前記シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含むであろう。かかるシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等が含まれる。本明細書で使用される「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン等の双方の融合環系、および複数環状（多中心性）飽和または部分不飽和型を含むことを意図する。異性体の後方型は、一般にビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンフル、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンにより例証される。
【００９６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「エステル」という用語は、炭素原子に連結した２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【００９７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「エーテル」という用語は、炭素原子に連結した２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００９８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００９９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素  原子を通し、親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【０１００】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ハロアルキル」という用語は、上記で定義された意味を有すアルキル基を指し、１つ以上の水素がハロゲンと交換される。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えば、その基内で、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を有しえる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または、異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位に結合するハロアルキル基を指す例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）等を含む。
【０１０１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロアルキル」という用語は、完全に飽和している、または１〜３度の不飽和を含有している述べられた数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、およびＳより成る群から選択される１〜３つのヘテロ原子より成る、安定直鎖または分岐鎖、もしくは環状炭化水素基、もしくはその併用物を指し、ならびに窒素および硫黄原子は、任意で酸化され得、かつ窒素ヘテロ原子は、任意で第四級化され得る。Ｏ、Ｎ、およびＳヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のうち部位に配置され得る。最大で２個のヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３等のように連続し得る。
【０１０２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、３〜７員の不飽和ヘテロ単環式環、または融合単環式、二環式、または三環式環系を指し、そこにおいて、少なくとも１つの融合環は、Ｏ、Ｓ、およびＮより成る群から選択される少なくとも１つの原子を含有する芳香族である。ある実施形態において、前記ヘテロアリールは、５〜７個の炭素原子を含むであろうであろう。用語はまた、融合ポリ環状基を包含し、複素環は、アリール環と融合され、ヘテロアリール環は、他のヘテロアリール環と融合され、ヘテロアリール環は、ヘテロシクロアルキル環と融合、またはヘテロアリール環は、シクロアルキル環と融合される。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等を含む。例示的三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、ブフェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
【０１０３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「複素環」という用語は、環員として、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分不飽和、または完全に不飽和な単環式、二環式、または三環式複素環基を指し、それぞれの前記ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、および硫黄より成る群から選択される。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、１〜４個のヘテロ原子を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、１〜２個のヘテロ原子を含むであろう。ある実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれの環において３〜８個の環員を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれの環において、３〜７個の環員を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロシクロアルキルそれぞれの環において、５〜６個の環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のＮ−オキシド、および炭素縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、加えて、双方の用語はまた、本明細書で定義されるように、複素環は、アリール基または付加的複素環基と融合する系を含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルフォリニル等が挙げられる。複素環基は、具体的に禁止されない限り、任意で置換される。
【０１０４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドラジニル」という用語は、単結合により連結している２つのアミノ基、すなわち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【０１０５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１０６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を通し、親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。
【０１０７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「イミノ」という用語は、＝Ｎ−を指す。
【０１０８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「イミノヒドロキシ」という用語は、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【０１０９】
「主鎖において」という語句は、本明細書で開示される式のいずれか１つの化合物への基の結合点より開始する炭素原子の最長の近接もしくは隣接鎖を指す。
【０１１０】
「イソシアナート」という用語は、−ＮＣＯ基を指す。
【０１１１】
「イソチオシアナート」という用語は、−ＮＣＳ基を指す。
【０１１２】
「原子の直鎖状鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択された原子の最長の直鎖を指す。
【０１１３】
本明細書で使用される、単独または組み合わせて「低級」という用語は、別途具体的に定義されない限り、１個〜６個以内の炭素原子を含有することを意味する。
【０１１４】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級アリール」という用語は、提供されるように任意で置換され得るフェニルまたはナフチルを意味する。
【０１１５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロアルキル」という用語は、完全に飽和された、または１〜３度の不飽和を含有し、１個〜６個（そのうちの１個〜３個がＯ、Ｎ、およびＳより成る群から選択されるヘテロ原子である）原子より成り、ならびに残存する原子は炭素である、安定直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその併用物を指す。窒素および硫黄原子は、任意で酸化され得、ならびに窒素ヘテロ原子は、任意で第四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、およびＳは、ヘテロアルキル基のうち部または末端位いずれに配置され得る。２つまでのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３等のように連続し得る。
【０１１６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロアリール」という用語は、１）単環式ヘテロアリールは、５つまたは６つの環員より成り、１つおよび４つの前記員間がＯ、Ｓ、およびＮより成る群から選択されるヘテロ原子であり得る、または２）二環式ヘテロアリールは、それら間でＯ、Ｓ、およびＮより成る群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含み、それぞれの融合環が５つまたは６つの環員を含む、のいずれかを意味する。
【０１１７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級シクロアルキル」という用語は、３および６環員間を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であり得る。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、３つ〜６つの環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、それらの１つ〜４つは、Ｏ、Ｓ、およびＮより成る群から選択され得るヘテロ原子であり得る。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であり得る。
【０１１９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「低級アミノ」という用語は、−ＮＲＲ ’を指し、ＲおよびＲ’は、独立して水素および任意で置換される低級アルキルより成る群から選択され。
【０１２０】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「メルカプチル」という用語は、ＲＳ−基を指し、Ｒは、本明細書で定義される通りである。
【０１２１】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０１２２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「オキシ」または「オキサ」という用語は、−Ｏ−を指す。
【０１２３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【０１２４】
「パーハロアルコキシ」という用語は、水素原子の全てがハロゲン原子により交換されるアルコキシ基を指す。
【０１２５】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「パーハロアルキル」という用語は、水素原子の全てが、ハロゲン原子により交換されるアルキル基を指す。
【０１２６】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」という用語は、−ＳＯ３Ｈ基を指し、スルホン酸としてのその活性は塩形成において使用される。
【０１２７】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルファニル」という用語は、−Ｓ−を指す。
【０１２８】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルフィニル」という用語は、
−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１２９】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１３０】
「Ｎ-スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を伴うＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’-基を指す。
【０１３１】
「Ｓ-スルホンアミド」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を伴う-Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を指す。
【０１３２】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「チア」および「チオ」という用語は、−Ｓ−基またはエーテルを指し、酸素は硫黄と交換される。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０１３３】
本明細書で、単独または組み合わせて使用される「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【０１３４】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独では、チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、ならびに組み合わせでは、−Ｃ（Ｓ）−基を含む。
【０１３５】
「Ｎ-チオカルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を伴うＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を指す。
【０１３６】
「Ｏ-チオカルバモイル」という用語は、本明細書で定義されるＲおよびＲ’を伴う−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指す。
【０１３７】
「チオシアネート」という用語は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１３８】
本明細書のいずれの定義も、複合構造基（ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｇｒｏｕｐ）を説明するため、いずれの他定義とも組み合わせで使用できる。慣例により、いずれのかかる定義の垂下要素も、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を通し親分子に結合したアルキル基を表し、ならびにアルコキシアルキルという用語は、アルキル基を通し親分子に結合したアルコキシ基を表す。
【０１３９】
基が「無し」と成ると定義される時、基が不在であることを意味する。
【０１４０】
「任意で置換される」という用語は、前駆基が、置換または非置換であることを意味する。置換された時、「任意で置換される」基の置換基としては、単独または組み合わされた以下の基または特定の指定された一連の基である、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、低級パーハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシアルキル、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステラーゼ、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素から、独立して選択される１つ以上の置換基が挙げられるが、これらに限定されない。２つの置換基は、例えば、メチレンジオキシまたはエチルエンジオキシを形成する０〜３個のヘテロ原子より構成される融合５，６、または７員炭素環状または複素環を形成するため連結し得る。任意置換基は非置換型（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換型（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換型（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）であり得、または完全置換型および一置換型のどの中間レベル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）でも置換され得る。置換に関する条件なしに置換基が記載されている場合、置換および非置換型双方の形態が包含される。置換基が「置換基型」の条件がある場合、置換基方形態が具体的に意図される。加えて、特定の部分と異なる一連の任意置換基は必要に応じて定義され得、これらの場合には、任意置換は即時に以下の語句「と任意で置換される」と定義されるであろう。
【０１４１】
Ｒという用語またはＲ’という用語は、それら自体によって出現しかつ番号表示（ｎｕｍｂｅｒ  ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）を持たず、別途定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルより成る群から選択される部分を指し、これらのいずれも、任意で置換され得る。かかるＲおよびＲ’基は、本明細書で定義されるように、任意で置換されると理解されたい。Ｒ基が、番号表示を有するか否かにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、…ｎ）であるＲｎを含む全てのＲ基、全ての置換基、および全ての用語は、基からの選択の面で、その他全てから独立していると理解されたい。いずれの変数、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒ等）は、式または一般構造において一回を超えて出現すべきである、その定義は、それぞれの出現において、全ての他出現では、定義から独立している。当業者は、特定基が、親分子に付着し得る、または記載されるようにいずれかの末端からのエレメントの鎖における位を占有し得ることを、をさらに認識するであろう。したがって、例としてのみ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称基は、炭素または窒素のいずれかで、親部分に結合し得る。
【０１４２】
不斉中心は、本明細書で開示される化合物において存在する。これら中心は、キラル炭素原子周囲での置換基の立体配置により、記号「Ｒ」または「Ｓ」により示される。本発明は、ジアステレオ異性、鏡像異性体、およびエピマー型を含む全ての立体科学的異性体形のみならず、ｄ−異性体および１−異性体、およびその混合物を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心もしくは鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への転換等の分離、続いて分離または再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離、またはいずれの当該技術分野では既知の他の適切な方法も含有する市販の出発物質から合成的に調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販され得るかまたは当該技術分野では既知の技術により作成され得かつ分解され得るかのいずれかである。加えて、本明細書で開示される化合物は機何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびズサメン（Ｚ）異性体のみならず、適切なその混合物を含む。加えて、化合物は、互変異性体として存在し得、全ての互変異性体異性体が、本発明により提供される。加えて、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和物のみならず、水、エタノール等の薬剤的に許容される溶剤を伴う溶媒和形態に存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価とみなされる。
【０１４３】
「結合」という用語は、２つの原子間における共有結合を指し、もしくは原子が結合によって連結される時、２つの部分は、さらに大型の部分構造の一部と考えられる。結合は、別途指定されない限り、一重、二重、または三重であり得る。分子図面における２つの原子間の破線は、付加結合が、その位において存在または不在であり得ることを示す。
【０１４４】
本明細書で使用される「疾患」という用語は、概して「障害」および「状態」（医学的状態における）という用語と同義、ならびに互換的に使用され、それらの用語全てが、ヒトまたは動物体の、または正常機能を損なわせるその部分の異常状態を反映するという意味で、同義、ならびに互換的に使用され、典型的には、徴候および症状を区別することにより表され、ならびにヒトまたは動物が低下した生存期間または生活の質を有する原因となる。
【０１４５】
「併用療法」という用語は、本開示において説明される治療状態または障害を治療するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。かかる投与は、定率の活性成分を有する単一のカプセル、またはそれぞれの活性成分に対する複数の別々のカプセル等の実質的に同時の様式でのこれら治療薬の同時投与を包含する。加えて、かかる投与はまた、連続的な様式でのそれぞれの種類の治療薬の使用を包含する。いずれの場合でも、治療法は、本明細書において説明される状態または障害の治療において、合剤の有益効果を提供し得る。
【０１４６】
本明細書で使用される「阻害」（および広義では、「阻害剤」）という用語は、ニュートラルアンタゴニズム、インバースアゴニズム、競合阻害、および非競合阻害（アロステリック阻害等）等の全ての型の機能タンパク質（例えば、酵素、キナーゼ、受容体、チャネル等）阻害を包含する。阻害は、以下で定義されるＩＣ５０の観点により表わされ得る。
【０１４７】
ある実施形態では、「Ｈ１Ｒ阻害剤」は、概して本明細書に説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定される、約１００μＭ未満およびさらに典型的には約５０μＭ未満のヒスタミン受容体タイプ１に関するＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書で使用されている。同様に、「Ｈ４Ｒ阻害剤」は、本明細書下記に概して説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定される、約１００μＭ未満およびさらに典型的には約５０μＭのヒスタミン受容体タイプ４に関するＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書で使用される「Ｈ１／Ｈ４阻害剤」は、本明細書に説明される生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイにおいて測定される、約１００μＭ未満およびさらに典型的には約５０μＭのヒスタミン受容体タイプ１およびヒスタミン受容体タイプ４の双方に関するＩＣ５０を示す化合物を指すために本明細書で使用され、阻害の量は、それぞれにおいて受容体同等である必要はないが、無視されるべきではない。ある実施形態では、例えば、生体外リガンド結合アッセイプロトコルの場合等において、「ＩＣ５０」は、天然リガンドを置換するのに必要とされる、または最大半量に対する参照基準である阻害剤の濃度である。他の実施形態では、例えば、機能的読み取り値を有する特定の細胞または生体内プロトコルの場合等において、「ＩＣ５０」は、機能タンパク質（例えば、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ）の活性を最大半量まで減少させる阻害剤の濃度である。本明細書で開示される特定の化合物は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに対し阻害活性を示すことが発見された。ある実施形態では、化合物は約１０μＭ未満のＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに関するＩＣ５０を表し、さらなる実施形態では、化合物は約５μＭ未満のＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに関するＩＣ５０を表し、さらなる実施形態では、化合物物は約１μＭ未満のＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに関するＩＣ５０を表し、さらなる実施形態では、化合物は本明細書に説明されるＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒアッセイにおいて測定されるように、約２００ｎＭ未満のＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒに関するＩＣ５０を表す。
【０１４８】
「治療有効性」という語句は、疾患または障害の治療において使用される活性成分の量を限定することを意図する。この量は、前記疾患または障害を減少または除去する目標を達成し得る。
【０１４９】
「治療上許容される」という用語は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー反応がなく患者の組織との接触のための使用に好適であり、合理的有益性／リスク比と釣り合い、かつそれらの使用目的に有効であるそれら化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を指す。
【０１５０】
本明細書で使用される、患者の「治療」への言及は予防法を含むことを意図する。「患者」という用語は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例として、ヒト、雌ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。好ましくは、患者はヒトである。
【０１５１】
「プロドラッグ」という用語は、生体内においてさらに活性的であるように作られた化合物である。本明細書で開示される特定の化合物はまた、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）で説明されるように、プロドラッグとして存在する。本明細書に説明される化合物のプロドラッグは、化合物を提供するために、生理的状態下において容易に化学変化をうけるように化合物の構造的に修飾された形態である。加えて、プロドラッグは、体外環境における化学的または生化学的方法によって化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼付容器（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐａｔｃｈ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）へ好適な酵素または化学的試薬と置かれた時、緩徐に化合物へと転換され得る。プロドラッグは幾つかの状況において、化合物、または親薬物よりも容易に投与できることから、しばしば有用である。それらは例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物より医薬組成物において改善された溶解性を有し得る。多種多様なプロドラッグ誘導体、プロドラッグの加水切断、または酸化活性に頼るもの等は当該技術分野では既知である。プロドラッグの一例は、エステル（プロドラッグ）として投与される化合物であるが、それらに限定されず、しかし次いで、活性実体であるカルボキシル酸へ代謝的に加水分解される。付加的例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１５２】
本明細書で開示される化合物は、治療上許容される塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む、上記で列挙された塩形態の化合物を含む。好適な塩は、有機および無機酸双方と形成されるものを含む。かかる酸付加塩は、通常薬剤的に許容され得る。しかしながら、薬剤的に許容されていない塩である塩は、化合物の調製および精製においてその有用性が問われ得る。塩基付加塩はまた、形成され得および薬剤的に許容される。塩の調製および選択に対するより完全な議論については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０１５３】
本明細書で使用される「治療上許容される塩」という用語は、水溶性または油溶性、もしくは分散可能であり、本明細書で定義するように治療上許容可能である、本明細書で開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製の際に調製され得、または個別に適切な遊離塩基形態の化合物と好適な酸とを反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸、アジビン酸、アルギン酸、Ｌ−アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸（べシル酸）、重硫酸、酪酸、樟脳酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、グルコン酸、ギ酸、フマル酸、ゲンチジン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、馬尿酸、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ホスホン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、コハク酸、スルホン酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸塩、グルタミン酸、炭酸水素、パラトルエンスルホン酸（ｐ−トシル酸）、およびウンデカン酸を含む。また、本明細書で開示される化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸；デシル、ラウリル、ミスチル、およびステリルクロライド、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベンジル、およびフェネチル臭化物と第四級化され得る。治療上許容される付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、臭化水素、硫黄、およびリン酸等の無機酸、ならびにショウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。塩はまた、化合物の配位によりアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンと形成され得る。よって、本発明は、本明細書で開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を想定する。
【０１５４】
塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製の際、水酸化物、炭酸、または金属陽イオンの炭酸水素等の好適な塩基と、もしくはアンモニアもしくは有機第一級、第二級、または第三級アミンとカルボキシ基が反応することにより、調製され得る。治療上許容される塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネエチルアミン、１−エフェンアミン（ｅｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチルエンジアミン等の無毒性第四級アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチルエンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【０１５５】
主題発明の化合物が化学原料として投与可能であり得ると同時に、それらはまた医薬製剤として提示され得る。故に、本明細書に提供される医薬製剤は、薬剤的に許容される１つ以上のその担体および任意で１つ以上の他の治療成分と一緒に、１つ以上の本明細書で開示される特定の化合物、または１つ以上の薬剤的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、またはその溶媒和化合物を含む。担体は、製剤の他成分と適合およびそのレシピエントに対し非有害という意味で「許容可能」でなければならない。適した製剤は、選択された投与経路に依存する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて、いずれの周知の技術、担体、および賦形剤も好適として使用され得るおよび当該技術分野において理解されている。本明細書で開示される医薬組成物は、当該技術分野では既知のいずれの様式、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、研和、乳化、被包、補足または加圧工程の手段により、製造され得る。
【０１５６】
製剤は、ほとんどの好適な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得るが、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜的、経皮、直腸、および局所（皮膚、頬側、舌下、眼、および眼内を含む）投与に好適であるものが挙げられる。製剤は、便宜に単位剤形として提示され得および当薬学技術分野では既知のいずれの方法によっても調製され得る。典型的には、これら方法は、主題発明の化合物または薬剤的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグ、またはその溶媒和化合物（「活性成分」）を１つ以上の付属成分を構成する担体との関連へと導く方法を含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固形担体、または両方と、均一かつ密接に関連付けることによって調製され、必要である場合、生成物を所望の製剤へと成型する。
【０１５７】
本明細書で開示される経口投与に好適な化合物の製剤は、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の分散単位で提示され得、粉末または顆粒、溶液または水性液もしくは非水性液体における懸濁剤、または水中油液体乳濁液もしくは油中水液体乳濁液として、それぞれ所定の量の活性成分を含有する。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提示され得る。
【０１５８】
経口的に使用され得る医薬品製剤としては、錠剤、ゼラチン製プッシュフィット型（ｐｕｓｈ-ｆｉｔ）カプセル、並びに軟性、ゼラチン製封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトール等可塑剤が挙げられる。錠剤は、加圧または成形によって、任意で１つ以上の付属成分と作成され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性、または分散剤と任意で混合される粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を好適な機械において加圧することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械において成形することにより作成し得る。錠剤は、任意でコーティングまたはスコア化され得、かつそこで活性成分の緩徐または制御放出を提供するために調合され得る。経口投与に対する全ての製剤は、かかる投与に対し好適な薬用量でなければいけない。プッシュフィット型（ｐｕｓｈ-ｆｉｔ）カプセルは、乳糖等の賦形剤、澱粉等の結合剤、および／または滑石またはマグネシウムステアリン酸等の潤滑剤および任意で、安定剤との混合物において活性成分を含み得る。軟カプセルで活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体において溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤は、添加し得る。糖衣錠コアは、好適なコーティングを提供される。この目的のため、任意でアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／またはチタンジオキシド、ラッカー溶液、および好適な有機溶剤または溶剤混合物を含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または色素を、錠剤または糖衣コーティングに添加することができる。
【０１５９】
カプセルおよび錠剤等の経口医薬製剤における使用のための賦形剤または希釈剤の例としては、乳糖、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、圧縮糖、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、コーンスターチ、アルファ化でんぷん、デキストレート、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、マルトデキストリン、カルシウム炭酸、二塩基性カルシウムリン酸、三塩基性カルシウムリン酸、カルシウム硫酸、マグネシウム炭酸、マグネシウムオキシド、ポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等のポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、使用される乳糖が乳糖一水和物である場合等において複合型溶剤分子を有し得る。賦形剤は、賦形剤ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａより入手可能）の場合等の、専売製品であり得る。ＰＲＯＳＯＬＶは専売の、任意で高密度である、９８％微結晶性セルロースおよび２％コロイド製二酸化ケイ素から構成されるケイ化微結晶性セルロースである。微結晶性セルロースのケイ化は、特許取得済のプロセスにより達成され、コロイド製二酸化ケイ素および微結晶性セルロース間の密接な関連をもたらす。ＰｒｏＳｏｌｖは、粒径に基づき異なる等級で提供され、白色またはほぼ白色の微粒子または粒状粉末で、実質的に水、アセトン、エタノール、トルエン、および希酸中で不溶性であり、ナトリウム水酸化物の５０ｇ／１溶液である。
【０１６０】
カプセルおよび錠剤等の経口医薬製剤における使用に対する崩壊剤の例としては、ナトリウム澱粉グリコール酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化でんぷん、およびナトリウムアルギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
加えて、流動促進剤および潤滑剤は、混合で賦形剤の均一混合を確保するために経口医薬製剤において使用され得る。潤滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトレイン酸グリセリン、硬化植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、ナトリウム安息香酸、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。流動促進剤の例としては、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、滑石コーンスターチ、およびポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない、ポロキサマー（またはＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能であるＬＵＴＲＯＬ（登録商標））は、親水性ポリエチレングリコールホモポリマーがセグメントＡおよび疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーがセグメントＢであるＡＢＡブロック共重合体である。
【０１６２】
錠剤結合剤の例としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリル酸、ポビドン、アルファ化でんぷん、ナトリウムアルギン酸、澱粉、ショ糖、トラガント、およびゼインを含むがこれらに限定されない。
【０１６３】
化合物は、注入による非経口投与、例えば、ボーラス注入または持続点滴による、調合され得る。注入のための製剤は、添加保存料と共に単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示され得る。組成物は、懸濁液、油性または水性媒体における溶液または乳濁液等の形態を取り得、および懸濁剤、安定化剤および／または分散剤等の調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。製剤は、単位投与または多投与量容器、例えば溶封したアンプルおよびバイアル中に存在し得て、かつ粉末形態または滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または発熱原を含まない減菌水の使用前即時の添加のみを必要とする真空の中で凍らせ乾かした状態（凍結乾燥）で貯蔵され得る。即時注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤の上記された種から調製され得る。
【０１６４】
非経口投与の製剤は、抗酸化物質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）減菌注射液、緩衝液、静菌性および対象とするレシピエントの血液と共に等張性を製剤に与える溶質、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液を含む。好適な親油性溶剤または媒体は、ゴマ油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソーム等の合成脂肪酸エステル等の脂肪油を含む。水溶液注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘性を増加する物質を含有し得る。任意で、懸濁剤はまた、高濃縮溶液の調製を可能にさせるため、化合物の溶解度を増加する好適な安定剤または薬剤を含有し得る。
【０１６５】
前述された製剤に加えて、化合物はまたデポー調製としても調合され得る。かかる長期間作用製剤は、刺入（例えば、皮下または筋肉内）もしくは筋肉内注射により、投与され得る。したがって、例えば、化合物は好適なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、もしくは難溶性誘導体（例えば難溶性塩として）と調合され得る。
【０１６６】
口腔または舌下投与では、組成物は、錠剤、薬用キャンディー、トローチ剤、または従来の様式で調合されたゲル形態を取り得える。かかる組成物は、ショ糖およびアカシアまたはトラガント等の芳香剤を添加した基剤で活性成分を含み得る。
【０１６７】
化合物はまたは、座薬または保持浣腸、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等に基づく従来の座薬を含有する等の直腸組成物が調合され得る。
【０１６８】
本明細書で開示される特定の化合物は、局所的に投与され得、すなわち非全身性投与による。これは、本明細書で開示される化合物の応用は、表皮外部または頬側口腔およびかかる化合物の耳、眼、および鼻への滴下を含み、よって化合物有意には血流へ進入しない。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
【０１６９】
局所投与に好適な製剤は、皮膚から炎症部位への浸透に好適である、ゲル、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏剤、またはペースト剤、および眼、耳、または鼻への投与に好適な液滴等の液体または半液体調製を含む。局所投与の活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量）を含み得る。ある実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗの量を含む。他の実施形態では、それは、５％ｗ／ｗ未満含み得る。ある実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ含み得る。他の実施形態では、それは、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを含み得る。
【０１７０】
本発明の局所点眼用、耳用、および鼻用製剤は、活性成分に加えて、賦形剤を含み得る。かかる製剤に使用される賦形剤は、一般的に等張化剤、保存料、キレート化剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むが、これらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定化剤、快適性増進剤（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ポリマー、皮膚軟化薬、ｐＨ調整剤、および／または潤滑剤を含む。本発明の製剤で使用されるいずれの多様な賦形剤は、水、水および水混和性溶媒剤の混合物であるＣ１−Ｃ７−アルカノール、植物油または０．５〜５％非毒性の水溶性ポリマーを含む鉱物油、天然物であるアルギン酸、ペクチン、トラガント、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、およびアカシア等、澱粉誘導体である澱粉酢酸およびヒドロキシプロピルデンプン等、ならびに他の合成製品であるポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋したポリアクリル酸、およびそれら製品の混合物等を含む。賦形剤の濃度は、典型的には、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態では、製剤に含まれる賦形剤は、典型的には、製剤の活性成分に関するそれらの不活性に基づき選択される。
【０１７１】
点眼用、耳用、および鼻用製剤と関連して、好適な浸透圧調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール等のが挙げられるが、これらに限定されない、好適な緩衝剤としては、リン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な界面活性剤としては、イオン性および非イオン性界面活性剤（しかし界面活性剤が好ましい）、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０等のＲＬＭ１００、ＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、ならびにＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８等のポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本明細書に記載される製剤は、１つ以上の保存料を含み得る。かかる保存料の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、アルコールであるクロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノール等、グアニジン誘導体であるポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１、ＡＭＰ−９５等のアミノアルコール、またはソルビン酸が挙げられる。ある実施形態では、製剤は、保存剤が必要ではないように、自己保持であり得る。
【０１７３】
点眼用、耳用、または鼻用投与のため、製剤は、溶液、懸濁液、またはゲルであり得る。好ましい態様では、眼、鼻、または耳への局所投与のため製剤は、液滴の形態の水性溶液の状態である。「水性」という用語は、典型的に、水性製剤を示し、製剤は＞５０％、さらに好ましくは＞７５％、特に＞９０％重量の水である。これら液滴は、好ましくは無菌であるアンプルから送達され得るため、製剤の静菌性成分が不必要となる。代替として、液滴は、好ましくはいずれの保存料も製剤から抽出する装置を含み得る複数回用量ボトルから送達されてもよく、かかる装置は当該技術分野では既知である。
【０１７４】
眼科疾患において、本発明の成分は、濃縮ゲルまたは同様の賦形剤、もしくは眼瞼下に置かれる溶解可能挿入物として眼へと送達され得る。
【０１７５】
眼への局所投与に適合している本発明の製剤は、蒸発および／または疾患に起因するいずれの涙液の高浸透圧とも対抗するために好ましくは等張性、またはわずかに低浸透圧性である。これは、製剤の浸透圧を２１０−３２０ミリオスモル毎キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）のレベルまたは付近へ導くため等張化剤を必要とし得る。本発明の製剤は、概して２２０−３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有し、ならびに好ましくは２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する。点眼用製剤は一般的には無菌水溶液として調合され得る。
【０１７６】
ある点眼用の実施形態では、本発明の組成物は、１つ以上の代用涙液と調合される。多様な代用涙液が、当該技術分野では既知であり、かつ、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール等の単量体ポリオール；ポリエチレングリコール等の重合体ポリオール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースエステル；デキストラン７０等のデキストラン；ポリビニルアルコール等のビニルポリマー；およびカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、およびカルボマー９７４Ｐ等のカルボマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある製剤は、コンタクトレンズまたは他の点眼用製品と共に使用し得る。
【０１７７】
好ましい製剤は、製剤をｐＨ約４．５〜ｐＨ約８で維持する緩衝系を使用し調製される。最も好ましい製剤のｐＨは７〜８である。
【０１７８】
特定の実施形態では、本発明の製剤は、１日に１回投与される。しかしながら、製剤はまた、週に１回、５日に１回、３日に１回、２日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に８回、毎時間、もしくは任意のさらに大きい頻度を含むいずれの投与頻度での投与に対しても調合され得る。かかる用量投薬頻度はまた、治療療法に依存し異なる持続時間の時間を維持する。特定の治療療法の持続期間は、単回投与〜何ヶ月または何年と伸張する療法と、異なり得る。製剤は、異なる薬用量で投与されるが、典型的な薬用量は、各投与におき１〜２液滴であり、もしくはゲルまたは他の製剤と匹敵する量である。当業者は、具体的表示のために治療療法が判定されることを周知であり得る。
【０１７９】
局所または経皮投与のためのゲルは、概して、揮発性溶媒剤、非揮発性溶媒剤、および水の混合物を含み得る。ある実施形態では、緩衝溶媒系の揮発性溶剤成分は、低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含み得る。さらなる実施形態では、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶剤成分は、浸透向上として作用すると同時に、蒸発するにつれ皮膚において冷却効果をもたらすものと考えられる。緩衝溶媒系の非揮発性溶剤部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。ある実施形態では、プロピレングリコールが使用される。非揮発性溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、ならびに緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。この非揮発性溶剤成分の量は揮発性溶媒剤と共に、使用される医薬品化合物または薬物により決定される。揮発性溶剤が系において過少である場合、医薬品化合物は、揮発性溶媒剤の蒸発により結晶化され得るが、過多は、溶剤混合物からの乏しい薬物放出により生物学的利用率の欠如をもたらす。緩衝溶媒系の緩衝成分は、当該技術分野において一般的に使用される任意の緩衝剤から選択され得、ある実施形態では、水が使用される。成分の公比は、約２０％の非揮発性溶媒剤、約４０％の揮発性溶媒剤、および約４０％の水である。これらは、局所組成物へ添加され得る幾つかの任意成分である。これらは、キレート剤およびゲル化剤を含むが、これらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー（ガウアおよびその誘導体等）および化粧品剤含み得るが、これらに限定されない。
【０１８０】
ローションは、皮膚または眼への適用に好適なものを含む。アイローションは、任意で殺菌剤含有する無菌水性溶液を含み、ならびに液滴の調製のためのものと同様の方法で調製し得る。皮膚への適用のためのローションまたはリニメント剤はまた、アルコールもしくはアセトン等の乾燥を促進するおよび皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールもしくはヒマシ油または落花生油等の油等の保湿剤を含み得る。
【０１８１】
クリーム、軟膏剤、またはペースト剤は、外用のための活性成分の半固形製剤である。それらは、単独または溶液中もしくは水性または非水性液体中の懸濁剤中で、好適な機構の助けにより細かく分けられた、または粉末形態の活性成分をグリース状または非グリース状の塩基と混合することにより作成され得る。塩基は、硬、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけん等の炭化水素；粘液、アーモンド、トウモロコシ、ラッカセイ族、トウゴマ、またはオリーブ油等の天然油；等プロピレングリコールまたはｍａｃｒｏｇｅｌ等のアルコールを伴うステアリン酸またはオレイン酸等の羊毛脂もしくはその誘導体もしくは脂肪酸を含み得る。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体等の陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性界面活性剤のいずれの好適な表面活性剤を組み込み得る。天然ガム等の懸濁化剤、珪土（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａｓ）等のセルロース誘導体または無機物質、およびラノリン等の他成分もまた含まれ得る。
【０１８２】
液滴は、減菌水性または油性溶液または懸濁液を含み得、ならびに殺菌性および／または殺真菌性剤および／または他の任意の好適な保存料の好適な水性溶液で活性成分を溶解することによって調製され得、ならびにある実施形態では、表面活性剤が含まれる。その結果得られる溶液を、次いで濾過により清澄化し、密封された好適な容器に移し、その後３０分間９８〜１００℃にて維持またはオートクレーブすることによって滅菌することができる。あるいは、溶液を、濾過により無菌化され、無菌技術により容器へと移され得る。液滴での包含に好適な殺菌性および殺真菌性剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、ベンザルコニウムクロライド（０．０１％）、およびクロルヘキシジン酢酸（０．０１％）である。油性溶液の調製に好適な溶剤は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
【０１８３】
口内への局所投与、例えば頬側または舌下、のための製剤は、ショ糖、およびアカシア、またはトラガント等の風味付けされた基剤の活性成分を含む薬用キャンディー、ならびにゼラチン、およびグリセリン、またはショ糖およびアカシア等の基剤の活性成分を含むトローチ剤を含む。
【０１８４】
吸入による投与に対し、化合物は、散布器、噴霧器加圧パック、またはエアゾールスプレーを送達する他の便宜的な方法から便宜に送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体等の好適な噴霧剤を含み得る。加圧エアゾールの場合では、投薬単位は、計量された量を送達するため弁を提供することによって判定され得る。交互に、吸入または散布による投与に対し、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物および乳糖または澱粉等の好適な粉末基の粉末混合の形態を取り得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または散布器の補助で投与され得る単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスター包装で提示され得る。
【０１８５】
好ましい単位投与製剤は、本明細書下記に記載される活性成分の有効量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１８６】
特に上記で言及される成分に加え、特に上記で説明される製剤は、当該製剤のタイプを考慮し当該技術分野において従来の他の薬剤、例えば経口投与に好適な香料を含み得るものを含み得ると理解されたい。
【０１８７】
化合物は、経口的にまたは注入を通し、一日あたり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。成人に対する用量範囲は、概して一日あたり５ｍｇ〜２ｇである。錠剤または分散単位で提供される他の提示の形態は、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇ、を含有する同様の単位を複数として、またはかかる薬用量で効果的な１つ以上の化合物の量を便宜的に含有し得る。
【０１８８】
単一の投薬形態を産生するため担体物質と併用され得る活性成分の量は、治療が行われた宿主および特定の投与様式により異なり得る。
【０１８９】
化合物は、種々の様式、例えば、経口的、局所的、または注入により投与され得る。患者へ投与される化合物の正確な量は、付き添い医師の責任と成り得る。いずれの特定の患者に対する具体的用量レベルも、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、合剤、治療が行われる正確な障害、および重症度の徴候または治療が行われる状態を含む種々の因子次第であり得る。また、投与経路は状態およびその重症度により異なり得る。
【０１９０】
ある例では、本明細書に説明される化合物のうちの少なくとも１つ（または薬剤的に許容される塩、エステル、もしくはそのプロドラッグ）を別の治療薬と併せ、投与するのに適切であり得る。例としてのみ、本明細書における化合物のうちの１つを服用する上で患者が体験する副作用のうちの１つが高血圧である場合、次いで、初期治療薬と併せ、抗高血圧剤を投与することが適切であり得る。または、例としてのみ、本明細書に説明される化合物のうちの１つの治療有効性が、アジュバントの投与により向上され得る（すなわち、アジュバントは、それ自体では最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と併せて、患者への全体的な治療効果が向上する）。または、例としてのみ、患者が経験する利点は、治療効果も有する別の治療薬（治療療法も含む）と共に、本明細書に説明される化合物のうちの１つを投与することにより増大し得る。例としてのみ、本明細書で説明される化合物のうちの１つの投与を含む糖尿病に対する治療では、糖尿病に対する別の治療薬を患者に提供することによっても増大した治療効果が生じ得る。いずれの場合でも、治療が行われる疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利点は、単に２つの治療薬の付加であり得、もしくは患者は相乗効果を経験し得る。
【０１９１】
可能な併用療法の限定されない例としては、Ｈ１Ｒアンタゴニストおよび／またはＨ３Ｒアンタゴニストと共に本発明の特定の化合物の使用が挙げられる。可能な併用療法の具体的限定されない例としては、アクリバスチン、アルカフタジン（ａｌｃａｆｔａｄｉｎｅ）、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジン等のＨ１Ｒアンタゴニストと共に本発明特定の化合物使用が挙げられる。
【０１９２】
いずれの場合でも、複数の治療薬（少なくとも１つが本明細書で開示される化合物である）は、任意の順序もしくは同時にさえも投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一、統合形態で、または複数形態（例としてのみ、単一ピルかもしくは２つの別々のピルとしてのいずれか）で提供される。治療薬の１つは複数用量で与えられ得、または双方は複数用量として与えられ得る。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、任意の持続時間の時間は数分〜４週間におよび得る
【０１９３】
したがって別の態様では、ある実施形態は、対象における障害を減少または防止するのに効果的な量の本明細書で開示される化合物を、当該技術分野では既知である障害の治療のための付加剤少なくとも１つと併せて対象へと投与することを含む、治療を必要とするヒトまたは動物対象においてＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ媒介障害を治療する方法を提供する。関連した態様では、ある実施形態は、Ｈ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ媒介障害の治療のための１つ以上付加剤と本明細書で開示される少なくとも１つの化合物の組み合わせを含む治療用組成物を提供する。
本明細書で開示される化合物、組成物、および方法により治療される具体的疾患は、自己免疫疾患を含む、炎症および関連する疾患を含む。化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ関節炎、腸炎性関節炎、ニューロパチー関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎を治療するのに有用である。化合物はまた、骨粗鬆症および他の関連する骨障害を治療するのにも有用である。これらの化合物はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎等の胃腸状態を治療するのにも使用され得る。化合物はまた、季節性アレルギー性鼻炎、非季節性アレルギー性鼻炎、急性非アレルギー性鼻炎、慢性非アレルギー性鼻炎、サムプター三徴候（Ｓａｍｐｔｅｒ'ｓ  Ｔｒｉａｄ）、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ症、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管運動性鼻炎、副鼻腔炎、慢性鼻咽喉炎、鼻漏、職業性鼻炎、ホルモン性鼻炎、薬剤性鼻炎、味覚性鼻炎、並びにウイルス感染症および嚢胞性線維症に関係するもの等の肺炎症等を含むが、これらに限定されない上気道炎の治療にも使用され得る。加えて、本明細書で開示される化合物はまた、単独もしくは従来の免疫調節物質と組み合わせるかのいずれかにより臓器移植患者にも有用である。
加えて、本明細書で開示される化合物は、腱炎、滑液包炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および他の湿疹の変異体、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、慢性単純性苔癬、汗疱状皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、一般的全身性蕁麻疹、急性アレルギー性蕁麻疹、慢性アレルギー性蕁麻疹、自己免疫性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、薬剤性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、慢性寒冷蕁麻疹、皮膚蕁麻疹、日光蕁麻疹、色素性蕁麻疹、肥満細胞症、皮膚局部的もしくは膵炎、肝炎、熱傷、日光皮膚炎、および白斑等の全身性疾患および障害等に関係する急性または慢性そう痒症等の皮膚に関連する状態の治療に使用され得る。
【０１９４】
さらに、本明細書で開示される化合物は、アレルギー誘発性喘息、運動誘発性喘息、公害誘発性喘息、低温誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息状態、気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞（慢性閉塞性気管支炎）を伴う慢性気管支炎、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱症を含む慢性閉塞性肺疾患；気管支拡張症嚢胞性線維症、鳩飼病、農夫肺、急性呼吸器窮迫症候群、肺炎、吸引または吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺浮腫、急性高山病、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、肺硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、および低酸素症を含む他の肺疾患炎症を含む呼吸器疾患または状態を防止および治療するための医薬の治療方法を含む、呼吸器疾患の治療のために使用され得る。
【０１９５】
本明細書で開示される化合物はまた、多発性硬化症、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏症、および損傷後腫脹の発生を含む白質疾患、重症筋無力症神を含む経筋接合部疾患、Ｉ型糖尿病、リウマチ熱、浮腫性硬化症、甲状腺炎、結節性動脈周囲炎、血管疾患等のかかる疾患における組織損傷を治療するのにも有用であり得る。を含む
【０１９６】
本明細書で開示される化合物は、耳管のそう痒を含む耳の疾患および耳のアレルギー性疾患の治療において使用され得る。
【０１９７】
本明細書で開示される化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎、ドライアイ、緑内障、緑内障性網膜症、緑内障性網膜症、網膜神経変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、および眼組織への急性損傷に関係する眼の炎症ならびに疼痛を含む眼のアレルギー性疾患等の眼疾患の治療において使用され得る。化合物はまた、白内障手術および屈折矯正手術等の眼科手術による術後炎症または疼痛を治療するためにも使用され得る。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎より成る群から選択されるアレルギー性眼疾患の治療のため使用される。
【０１９８】
本明細書で開示される化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛（神経損傷）、末梢神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、および絞扼性ニューロパチー（心皮トンネル症候群）等の炎症性疼痛患者の治療において有用である。化合物はまた、急性帯状ヘルペス（帯状疱疹）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、および眼痛等の関連疼痛症候群に関係する疼痛の治療においても有用である。疼痛の徴候は、皮膚損傷ならびに接触性アロディニアおよび感覚過敏等の疼痛関連障害に起因する疼痛を含むが、これらに限定されない。疼痛は、体細胞起源（侵害受容性または神経障害性いずれか）、急性および／または慢性であり得る。
【０１９９】
本化合物はまた、ステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、およびＬＴＡ４ヒトロラーゼ阻害剤を伴う等の他の従来の抗炎症療法の、部分的または完全に、代わりに併用療法においても使用され得る。本明細書で開示される化合物はまた、抗菌または抗ウイルス剤と併用される場合、組織損傷を防止するために使用され得る。
【０２００】
ヒト治療に有用であることに加え、本明細書で開示される特定の化合物および製剤はまた、ペット動物、外国種動物、および哺乳類、齧歯動物等を含む家畜の獣医治療にも有用であり得る。さらに好ましい動物として、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
【０２０１】
本出願に記載される、米国または外国の、全ての参考文献、特許、または出願は、参照することによって、それらの全体が本明細書に記述されているかのように組み込まれる。
なんらかの矛盾が生じた場合は、字義的に本明細書で開示される内容が優先する。
【０２０２】
本発明は、当該技術分野において本方法を既知とし得たであろう以下の実施例によりさらに例証される。加えて、これらの化合物は、商業的に入手し得る。
実施例１
【化１４】
2012502104.tif 000015
４−（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２０３】
実施例２
【化１５】
2012502104.tif 000016
５−メチル−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２０４】
実施例３
【化１６】
2012502104.tif 000017
４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２０５】
実施例４
【化１７】
2012502104.tif 000018
４−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２０６】
実施例５
【化１８】
2012502104.tif 000019
５−メチル−４−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２０７】
実施例６
【化１９】
2012502104.tif 000020
４−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２０８】
実施例７
【化２０】
2012502104.tif 000021
４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２０９】
実施例８
【化２１】
2012502104.tif 000022
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２１０】
実施例９
【化２２】
2012502104.tif 000023
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２１１】
実施例１０
【化２３】
2012502104.tif 000024
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２１２】
実施例１１
【化２４】
2012502104.tif 000025
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２１３】
実施例１２
【化２５】
2012502104.tif 000026
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２１４】
実施例１３
【化２６】
2012502104.tif 000027
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２１５】
実施例１４
【化２７】
2012502104.tif 000028
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
表題化合物を商業的に入手した。
【０２１６】
実施例１５
本実施例は、意図的に空白のままにされている。
【０２１７】
実施例１６
【化２８】
2012502104.tif 000029
［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（５−メチルチオフェノ［３、２−ｅ］ピリミジン−４−イル）アミン
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−５−メチルチオフェノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（０．３０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、４時間還流撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の１０％のエチル酢酸で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として０．３３ｇ（６８％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．７６（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｂｒ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例１７
【化２９】
2012502104.tif 000030
（４−フルオロフェニル）［２−（５−メチルチオフェノ［３、２−ｅ］ピリミジン−４−イル）エチル］アミン
表題化合物は、２−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンに代えたことを除き、実施例１６で説明されたように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
実施例１８
【化３０】
2012502104.tif 000031
（３−フルオロフェニル）［２−（５−メチルチオフェノ［３、２−ｅ］ピリミジン−４−イル）エチル］アミン
表題化合物は、２−（３−フルオロフェニル）エチルアミンを２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンに代えたことを除き、実施例１６で説明されたように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｂｒ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
実施例１９
【化３１】
2012502104.tif 000032
（４−メチルフェニル）［２−（５−メチルチオフェノ［３、２−ｅ］ピリミジン−４−イル）エチル］アミン
表題化合物は、２−（４−メチルフェニル）エチルアミンを２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンに代えたことを除き、実施例１６で説明されたように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．７７（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例２０
【化３２】
2012502104.tif 000033
（３−メチルフェニル）［２−（５−メチルチオフェノ［３、２−ｅ］ピリミジン−４−イル）エチル］アミン
表題化合物は、２−（３−メチルフェニル）エチルアミンを２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンに代えたことを除き、実施例１６で説明されたように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｂｒ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
実施例２１
【化３３】
2012502104.tif 000034
（４−メチルシクロヘキシル）（５−メチルチオフェノ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）アミン
表題化合物は、４−メチルシクロヘキシルアミンを２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンに代えたことを除き、実施例１６で説明されたように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２−１．１１（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例２２
【化３４】
2012502104.tif 000035
（４−エチルシクロヘキシル）（５−メチルチオフェノ［３、２−ｅ］ピリミジン−４−イル）アミン
表題化合物は、４−エチルシクロヘキシルアミンを２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンに代えたことを除き、実施例１６で説明されたように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５−１．０８（ｍ、１２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
スキーム１
【化３５】
2012502104.tif 000036
【０２２４】
実施例２３
【化３６】
2012502104.tif 000037
４−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：
【０２２５】
実施例２４
【化３７】
2012502104.tif 000038
４−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：
工程１
【化３８】
2012502104.tif 000039
１−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−オール：
窒素下で５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。混合物へ、エチニルナトリウム（１０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によって、監視した。反応を、水１０ｍＬの添加により停止させ、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄色の油として４００ｍｇ（１２０％）の粗生成物を得た。
工程２
【化３９】
2012502104.tif 000040
１−（４−クロロフェニル）−３−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロプ−２−イン−１−オール：
窒素下で１００ｍＬ丸底フラスコを、４−ヨード−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．９ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ（１９７５）で説明されたように調製した、（３−４、Ｐｔ．２）、５９２−７）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）と入れた。この溶液へ、１−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−オール（２．３ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に対し、ＴＥＡ（２．８ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で５時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過により収集し、黄色の固体として１．５ｇ（６７％）の粗生成物を得た。
工程３
【化４０】
2012502104.tif 000041
１−（４−クロロフェニル）−３−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパン−１−オン：
窒素下で５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（４−クロロフェニル）−３−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロプ−２−イン−１−オール（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１７７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（７８４ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、室温で５時間撹拌した。反応を、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏの添加により停止した。得られた溶液を、３ｘ３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２．で抽出した。有機層を、混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、石油エーテル／酢酸エチル（５：１）でシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮および精製した。これにより、白色の固体として生成物１５０ｍｇ（５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．７６（３Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｄｄ．Ｊ＝８．４）、３．７３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４）、８．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４）、８．８７（１Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：３１７．８（Ｍ＋１）＋。
工程４
【化４１】
2012502104.tif 000042
２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−チアゾール−４−カルボキシル酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド：
１０−ｍＬ封管に、１−（４−クロロフェニル）−３−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパン−１−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２ｍＬ）、およびＮＨ２ＮＨ２（２００ｍｇ）を０℃で入れた。溶液に、ＫＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、８０％）を幾つかの一定分量において０℃で添加した。得られた溶液を、１８０℃で２時間撹拌した。反応物を、１０ｍＬのＨ２Ｏの添加により停止した。混合物を、３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ真空下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１００：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として４０ｍｇ（３８％）の４生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝７．８）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．７７（２Ｈ、ｔ，Ｊ  ＝７．５）、３．２４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、７．２８（４Ｈ、ｍ、Ｊ＝６．３）、８．９７（１Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：３０３．８（Ｍ＋１）＋。
【０２２６】
実施例２５
【化４２】
2012502104.tif 000043
３−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパン−１−オン：
窒素下で１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ、乾燥）において４−ブロモ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ（１９７５）で説明された、（３−４、Ｐｔ．２）、５９２−７）を入れた。溶液に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２ｍＬ、１．２０等量）が−７８℃で添加された。５分後、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１０  等量）を添加した。得られた溶液は、温度を３０分かけて序々に室温にした。反応物を、３０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）の添加により停止した。得られた溶液を、２ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を、混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出した。これにより、生成物に４１ｍｇ（３０％）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝７．８）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、３．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、７．２６（５Ｈ、ｍ）、９．０９（１Ｈ、ｓ）を与えた。ＬＣＭＳ：３１７．１（Ｍ＋１）＋。
【０２２７】
実施例２６
【化４３】
2012502104.tif 000044
４−（４−クロロフェネトキシ）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：
５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素下で２−（４−クロロフェニル）エタノール（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ、乾燥）を入れた。上記物に対し、５以上の幾つかのバッチにおいてＮａＨ（８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、３時間還流撹拌した。反応物を、次いで５０ｍＬの水で停止し、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出した。  これにより、２００ｍｇ（７４％）の望ましい生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝７．８）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２）、３．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２），７．２６（５Ｈ、ｍ）、９．０９（１Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：３１７．１（Ｍ＋１）＋。
スキーム２
【化４４】
2012502104.tif 000045
【０２２８】
実施例２７
【化４５】
2012502104.tif 000046
Ｎ−（４−クロロフェネエチル）チエノ［３、２−ｃ］ピリジン−４−アミン：
工程１
【化４６】
2012502104.tif 000047
（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イル）アクリロイルアジド：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イル）アクリル酸（２．２ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）、アセトン（６０ｍＬ）、ａｎｄ  Ｅｔ３Ｎ（１．４７ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液に、クロロギ酸イソブチル（２．１５ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を液滴として添加し、０℃まで冷却した。２時間の撹拌後、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）においてＮａＮ３（１．３７ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。この後、反応混合物をＨ２Ｏへ注いだ。得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥後白色の固体として２．２ｇ（７８％）の生成物を得た。
工程２
【化４７】
2012502104.tif 000048
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オール：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ジフェニルエーテル（４５ｍＬ）、トリブチルアミン（２．４７ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を装填し、１９０℃に加熱した。この溶液へ、（Ｅ）−１−アジド−３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２．０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の溶液をジフェニルエーテル（３２ｍＬ）において液滴として添加した。反応混合物を、１９０℃で２．５時間撹拌し、冷却し、石油エーテル（４００ｍＬ）へと注ぎ、かつ氷浴において冷却した。形成された固体を石油エーテルで濾過および洗浄し、灰色の固体として１．２３ｇ（７３％）の生成物を得た。
工程３
【化４８】
2012502104.tif 000049
４−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、チエノ［３、２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）、およびＰＯＢｒ３（１５００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を装填し、次いで９０℃で２時間撹拌し、最後に１時間還流した。冷却後、混合物へ氷水を添加し、それを１５分撹拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、入れたで乾燥し、濾過し、濃縮し、かつＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル２：１でカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として生成物０．３ｇ（７１％）を得た。
工程４
【化４９】
2012502104.tif 000050
Ｎ−（４−クロロフェネエチル）チエノ［３、２−ｃ］ピリジン−４−アミン：
封管に、４−ブロモチエノ［３、２−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、および２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（１．６ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を装填し、次いで１４０℃で３時間加熱した。その反応物を、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）により監視した。冷却後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル＝３：１でカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として０．１１ｇ（８２％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）ＬＣＭＳ：２８８（Ｍ＋１）＋。
【０２２９】
実施例２８
【化５０】
2012502104.tif 000051
Ｎ−（４−クロロフェネエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
窒素下で５０ｍＬ丸底に、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（１５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ならびにＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、１１０℃で２４時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により監視した。全ての出発物質が消費されたら、得られた混合物を、真空下で濃縮し、かつ酢酸エチル／石油エーテル（１：１）でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、３０ｍｇ（３４％）の望ましい生成物与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｓ）、７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：２７３（Ｍ＋１）＋。
【０２３０】
実施例２９
【化５１】
2012502104.tif 000052
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩還流撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により監視した。混合物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶出し、カラムクロマトグラフィーにより濃縮および精製した。これにより、４６ｍｇ（１１％）の望ましい生成物を得た。交互に、反応物をＤＭＦにおいて実行し得、かつ１５０℃で１０分マイクロ波を通し加熱した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．９８（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝３．６）、３．５５（２Ｈ、ｍ、Ｊ＝６．６）、５．１４（１Ｈ、ｓ）、５．６６８（１Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、７．２４（２Ｈ、ｓ）、７．２８（２Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：２８２．１（Ｍ＋１）＋。
【０２３１】
実施例３０
【化５２】
2012502104.tif 000053
Ｎ−（（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
工程１
【化５３】
2012502104.tif 000054
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル：
金属ナトリウム（２．１ｇ、９１．３０ｍｍｏｌ）を、窒素下でＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）の混合物中で溶解した。この溶液を、５−クロロ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（５ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へＤＭＥ（１５０ｍＬ）において液滴として添加し、次いで水素雰囲気下で撹拌した。この溶液へ、１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（８．８ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、室温で一晩撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により監視した。反応物を、次いで１００ｍＬの水の添加により停止し、次いで３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機物を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かつエチル／石油エーテル（１：１０）でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄色の油として３．７ｇ（６９％）の生成物を得た。
【０２３２】
工程２
【化５４】
2012502104.tif 000055
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンアミン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００等量）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れた。ＢＨ３−ＴＨＦ（３ｍＬ）をこの溶液へ添加した。この反応物を２時間還流撹拌した。反応進行をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により監視した。１ＮＨＣｌでｐＨを１へと調節することにより、この反応を停止した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＮａＯＨ（ａｑ）の添加によりｐＨ＝１４へと調節し、２ｘ５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、黄色の油として０．２ｇ（６５％）の生成物を得た。
【０２３３】
工程３
【化５５】
2012502104.tif 000056
Ｎ−（（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンアミン（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．５８等量、６７％ｐｕｒｅ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）、および４−ブロモ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩還流撹拌した。反応進行をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により監視した。得られた混合物を真空下で濃縮し、かつシリカゲル  カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出した。これにより、白色の固体として３６ｍｇ（３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３３（１Ｈ、ｓ）、７．２７（４Ｈ、ｍ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｓ）、３．５９（２Ｈ、ｓ）、２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．５５（３Ｈ、ｍ），  ２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．９３（１Ｈ、ｍ）。  ＬＣＭＳ：３３０（Ｍ＋１）＋。
【０２３４】
実施例３１
【化５６】
2012502104.tif 000057
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド：
工程１
【化５７】
2012502104.tif 000058
５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
５０ｍＬの封管に、４−ブロモ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ／ＮＨ３（１５０ｍＬ）を装填し、次いで１００℃で２時間加熱した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により監視した。混合物を濃縮し、淡黄色の固体として０．５８ｇの粗生成物を得た。
【０２３５】
工程２
【化５８】
2012502104.tif 000059
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３６２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ、乾燥）、ＮａＨ（３５１ｍｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を装填し、続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）において２−（４−クロロフェニル）アセチルクロライド（１．６５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を溶液が液滴で添加した。得られた溶液を、−５℃で４．５時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）により監視した。反応を、氷／塩の添加により停止した。そのｐＨを、ＮａＨＣＯ３で７〜８へ調節し、次いで３ｘ１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出した。これにより、淡黄色の固体として１４８ｍｇ（２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、７．４３（５Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．６）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、１０．７６（１Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：３１８．１（Ｍ＋１）＋。
【０２３６】
実施例３２
【化５９】
2012502104.tif 000060
４−クロロ−Ｎ−（２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）アニリン：
工程１
【化６０】
2012502104.tif 000061
エチル２−シアノ−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）酢酸：
窒素下で５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、エチル２−シアノ酢酸（１．１ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）、およびピコリン酸（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を、一晩油浴において１００℃で撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により監視した。その反応混合物を、冷却し、２００ｍＬの水で停止し、４ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、かつ酢酸エチル／石油エーテル（１：８）でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、黄色の固体として１ｇ（７７％）の生成物を得た。
【０２３７】
工程２
【化６１】
2012502104.tif 000062
２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトニトリル：
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル２−シアノ−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）酢酸（２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（２．８３４ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）を入れた。得られた混合物を、１４０℃で５時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により監視した。反応混合物を、室温まで冷却しかつ５００ｍＬのＨ２Ｏ／氷で希釈し、次いで２ｘ６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混合された有機物を、２ｘ３０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄し、入れたで乾燥し、濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、白色の固体として１ｇ（７０％）の望ましい生成物を得た。
【０２３８】
工程３
【化６２】
2012502104.tif 000063
２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）エタンアミン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、気体水素で真空水洗し、次いで２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトニトリル（４８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）、およびＨＣｌ（０．８ｍＬ、４．００等量、３０％ａｑ）を入れた。その混合物を、一晩室温で撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去した。この濾液を濃縮し、褐色の固体として４３０ｍｇ（９７％）の望ましい粗生成物を得た。この物質を、さらなる精製なしで次工程において使用した。
【０２３９】
工程４
【化６３】
2012502104.tif 000064
４−クロロ−Ｎ−（２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）エチル）アニリン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）における２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、４−クロロフェニルボロン酸（１３６．３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７８．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８８．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、および分子篩４Ａ（０．３ｇ）で処理した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌可能とした。Ｎａ２Ｓ（２ｇ）を、添加し、ならびに反応物を室温で１時間追加撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により監視した。反応物を２ｘ５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（５０：１）で溶出した。これにより、黄色の固体として２２ｍｇ（２２％）の望ましい生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．０４（２Ｈ、ｍ）、６．６１（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：３０４．８（Ｍ＋１）＋。
【０２４０】
実施例３３
【化６４】
2012502104.tif 000065
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド：
工程１
【化６５】
2012502104.tif 000066
２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド：
１０ｍＬ丸底フラスコに、２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、上記で説明された調製）、エタノール（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、およびｃｏｎｃ。ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）を装填し、次いで２５℃で６時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により監視した。その反応物を、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で９へと調節することにより停止した。この溶液を、２ｘ１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合された有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をＥＡから再結晶し、白色の固体として４０ｍｇ（７３．０％）の２生成物を得た。
【０２４１】
工程２
【化６６】
2012502104.tif 000067
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド：
５ｍＬ封管を窒素でパージし、次いで２−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、および２−（ジメチルアミノ）酢酸（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１５時間７０℃で撹拌した。反応進行をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により監視した。その反応物を室温まで冷却し、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、かつカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により精製し、淡黄色の固体として２０ｍｇ（１３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．７５（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３１８（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
実施例３４
【化６７】
2012502104.tif 000068
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド：
工程１
【化６８】
2012502104.tif 000069
５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル：
窒素下で１００ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（８０ｍＬ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（ＰｄＣｌ２）ＣＨＣｌ３（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（４２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１５０℃で２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）により監視した。次いで、その反応物を１５０ｍＬの水／氷の添加により停止し、次に、３ｘ２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）で溶出した。これにより黄色の固体として０．８ｇ（８４％）の生成物を得た。
【０２４３】
工程２
【化６９】
2012502104.tif 000070
５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシル酸：
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）、およびＮａＯＨ（１４０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩還流撹拌した。反応進行をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により監視した。その反応物を、ＨＣｌ（６Ｍ）の添加によりｐＨを１へと調節することによって停止した。固体を形成そ、かつ濾過により収集した。これにより、黄色の固体として０．４ｇ（７２％）の生成物を得た。
【０２４４】
工程３
【化７０】
2012502104.tif 000071
Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（４−クロロフェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、ＤＭＦ（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（４６０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、および５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシル酸（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液へ、ＨＡＴＵ（８００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を、一晩室温で撹拌した。反応進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により監視した。混合物を濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、勾配は酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：３）で溶出した。これにより白色の固体として２２２ｍｇ（３４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．４４（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４４（４Ｈ、ｍ）、４．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）．ＬＣＭＳ：３１８（Ｍ＋１）＋。
【０２４５】
実施例３５
【化７１】
2012502104.tif 000072
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）メタンアミン：
工程１
【化７２】
2012502104.tif 000073
（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）メタンアミン：
水素雰囲気下１００ｍＬの３首丸底フラスコに、５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を入れた。混合物へ、ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。反応進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により監視した。触媒を濾過により除去した。母液を濃縮し、３０  ｍＬのＨ２Ｏで溶解し、ＮＨ４ＯＨでｐＨを１０へ調節し、４ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、紫色の固体として０．２ｇ（９８％）の粗生成物を得た。
【０２４６】
工程２
【化７３】
2012502104.tif 000074
Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）メタンアミン：
１００ｍＬ丸底フラスコに、（５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、および  ４−クロロベンズアルデヒド（２７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を一晩還流撹拌した。その温度を、次いで、氷／塩浴で＜０℃まで下げ、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．５７等量）を添加した。この溶液を、＜０℃で１時間追加撹拌した。反応進行をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により監視した。混合物を濃縮し、かつシリカゲル  カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０−１：２）で溶出した。これにより、黄色の固体として６ｍｇ（１％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（１Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．３７（４Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、２．６０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４）。ＬＣＭＳ：３０４（Ｍ＋１）＋。
スキーム３
【化７４】
2012502104.tif 000075
【０２４７】
実施例３６
【化７５】
2012502104.tif 000076
Ｎ−（４−クロロフェネエチル）−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン：
工程１
【化７６】
2012502104.tif 000077
４−ヒドロキシ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル  ４−ヒドロキシ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、米国特許第２００５００４１６１号で説明されるように調製）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を装填し、かつ水酸化ナトリウム（１．６９ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ）がＨ２Ｏ（１００ｍＬ）において溶解した。得られた溶液を３．５時間１００℃で撹拌した。反応進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により監視した。反応混合物を濃縮し、氷と混合し、ｐＨをＨＣｌで＜１に調節した。固形を形成し、かつ濾過により収集した。乾燥後、これにより白色の固体として１．５ｇ（８５％）の粗生成物を得た。
【０２４８】
工程２
【化７７】
2012502104.tif 000078
３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール：
２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−フェノキシベンゼン（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸（１．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を撹拌し、１５分加熱した。反応進行をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０／１）により監視した。その反応物を室温まで冷却し、２０ｍＬの石油エーテルで希釈した。固体を形成し、濾過により収集された。その固体を乾燥し、淡黄色の粉末として１．１ｇ（９３％）の生成物を得た。
工程３
【化７８】
2012502104.tif 000079
４−ブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン：
２５０ｍＬの３首丸底フラスコに、３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（１．１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２００ｍＬ）、および三臭化ホスホリル（５．６８ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、３．００等量）を入れた。得られた溶液は、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより淡黄色の固体として１．３ｇ（８６％）の生成物を得た。
【０２４９】
工程４
【化７９】
2012502104.tif 000080
Ｎ−（４−クロロフェネエチル）−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン：
５ｍＬ封管に、４−ブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、および２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１４５℃で７時間、次いで１７時間１２０℃で油浴において撹拌した。反応進行をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２）により監視した。その反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出したシリカゲルカラムにより精製した。これにより、淡黄色の固体として１０２ｍｇ（２６％）のＮ−（４−クロロフェネエチル）−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．４０（４Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：３０２（Ｍ＋１）＋。
【０２５０】
実施例３７
【化８０】
2012502104.tif 000081
Ｎ−（４−メトキシフェネエチル）−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン：
表題化合物を、シークエンスにおける最終工程において、２−（４−メトキシフェニル）エタンアミンを２−（４−クロロフェニル）エタンアミンに代えて、実施例３６と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．６Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ、ｓ）、５．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：２９８（Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
実施例３８
【化８１】
2012502104.tif 000082
Ｎ−（４−クロロフェネエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
表題化合物を、シークエンスの最初の工程において、４−ヒドロキシ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸を４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシル酸に代えて、実施例３６と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．６Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ、ｓ）、５．８５（１Ｈ、ｔ、＝５．４Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：２８８（Ｍ＋１）＋。
【０２５２】
実施例３９
【化８２】
2012502104.tif 000083
５−メチル−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェネエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、２−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）エタンアミンを２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンに代えて、実施例１６と同様に調製した。ＬＣＭＳ：３９９．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５３】
実施例４０
【化８３】
2012502104.tif 000084
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェネエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、２３−メチルシクロヘキサンアミンを２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンに代えて、実施例１６と同様に調製した。ＬＣＭＳ：３５７．１（Ｍ＋１）＋。
【０２５４】
実施例４１
【化８４】
2012502104.tif 000085
５−メチル−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、２  ３−メチルシクロヘキサンアミンを２−（３−メトキシフェニル）エチルアミンに代えて、実施例１６と同様に調製した。ＬＣＭＳ：２６２．１（Ｍ＋１）＋。
【０２５５】
並列合成により調製された化合物
本発明は、以下のスキームにより例証される：
スキーム４
【化８５】
2012502104.tif 000086
ＤＭＦ（８μＬ）中の第一級および第二級アミンモノマー（４μｍｏｌ）を３８４ウェルプレートの各ウェルプレートに移し、次いでＤＭＦ（１０μＬ）における４−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０μｍｏｌ）の溶液で処理する。その反応プレートを次いで熱癒着し、振盪し、４８時間４０度の水浴へ配置した。溶剤を、遠心エバポレーターを使用し除去した。選択生成物を、試験前にＬＣＭＳにより純度分析した。
【０２５６】
表１：第一級アミンモノマー
【表１−１】
2012502104.tif 000087
【０２５７】
【表１−２】
2012502104.tif 000088
【０２５８】
【表１−３】
2012502104.tif 000089
【０２５９】
表２：第二級アミンモノマー
【表２−１】
2012502104.tif 000090
【０２６０】
【表２−２】
2012502104.tif 000091
【０２６１】
【表２−３】
2012502104.tif 000092
【０２６２】
【表２−４】
2012502104.tif 000093
【０２６３】
表３：実施例４２〜２８８
【表３−１】
2012502104.tif 000094
【０２６４】
【表３−２】
2012502104.tif 000095
【０２６５】
【表３−３】
2012502104.tif 000096
【０２６６】
【表３−４】
2012502104.tif 000097
【表３−５】
2012502104.tif 000098
【０２６７】
【表３−６】
2012502104.tif 000099
【０２６８】
【表３−７】
2012502104.tif 000100
【０２６９】
【表３−８】
2012502104.tif 000101
【０２７０】
【表３−９】
2012502104.tif 000102
【表３−１０】
2012502104.tif 000103
【０２７１】
【表３−１１】
2012502104.tif 000104
【表３−１２】
2012502104.tif 000105
【０２７２】
【表３−１３】
2012502104.tif 000106
【０２７３】
【表３−１４】
2012502104.tif 000107
【０２７４】
【表３−１５】
2012502104.tif 000108
【０２７５】
【表３−１６】
2012502104.tif 000109
【０２７６】
【表３−１７】
2012502104.tif 000110
【０２７７】
【表３−１８】
2012502104.tif 000111
【０２７８】
【表３−１９】
2012502104.tif 000112
【０２７９】
【表３−２０】
2012502104.tif 000113
【０２８０】
【表３−２１】
2012502104.tif 000114
【０２８１】
【表３−２２】
2012502104.tif 000115
【０２８２】
実施例２８９
【化８６】
2012502104.tif 000116
４−クロロ−Ｎ’−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホノヒドラジド
【０２８３】
実施例２９０
【化８７】
2012502104.tif 000117
Ｎ−フェネエチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２８４】
実施例２９１
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
【０２８５】
実施例２９２
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
【０２８６】
実施例２９３
【化８８】
2012502104.tif 000118
Ｎ−（４−クロロフェネエチル）−５−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２８７】
実施例２９４
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
【０２８８】
実施例２９５
【化８９】
2012502104.tif 000119
Ｎ−（４−クロロフェネエチル）−７−メチルチエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２８９】
実施例２９６
【化９０】
2012502104.tif 000120
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネエチル）−２，５，６−トリメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２９０】
実施例２９７
【化９１】
2012502104.tif 000121
【０２９１】
実施例２９８
【化９２】
2012502104.tif 000122
Ｎ−（２−メトキシフェネエチル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２９２】
実施例２９９
【化９３】
2012502104.tif 000123
Ｎ−（２−メトキシフェネエチル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２９３】
実施例３００
【化９４】
2012502104.tif 000124
エチル２−（５−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）酢酸
【０２９４】
実施例３０１
【化９５】
2012502104.tif 000125
４−（２−（５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２９５】
実施例３０２
【化９６】
2012502104.tif 000126
４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２９６】
実施例３０３
【化９７】
2012502104.tif 000127
２−（５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−１−（１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）エタノン
【０２９７】
実施例３０４
【化９８】
2012502104.tif 000128
１−（４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）エタノン
【０２９８】
実施例３０５
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
【０２９９】
実施例３０６
【化９９】
2012502104.tif 000129
４−シアノベンジル１−（５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３００】
実施例３０７
【化１００】
2012502104.tif 000130
Ｎ−（１−フェニルブチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３０１】
実施例３０８
【化１０１】
2012502104.tif 000131
Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３０２】
実施例３０９
【化１０２】
2012502104.tif 000132
【０３０３】
実施例３１０
【化１０３】
2012502104.tif 000133
４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３０４】
実施例３１１
【化１０４】
2012502104.tif 000134
Ｎ−（１−フェニルエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３０５】
実施例３１２
【化１０５】
2012502104.tif 000135
４−（５−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−１−オール
【０３０６】
実施例３１３
【化１０６】
2012502104.tif 000136
【０３０７】
実施例３１４
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
【０３０８】
実施例３１５
この実施例は、意図的に空白のままにされている。
【０３０９】
実施例３１６
【化１０７】
2012502104.tif 000137
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メタンチオン
【０３１０】
実施例３１７
【化１０８】
2012502104.tif 000138
５−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３１１】
実施例３１８
【化１０９】
2012502104.tif 000139
４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３１２】
以下の化合物は、概して当該技術分野では既知の方法および／または上記で提示された方法を使用し作成し得る。これら化合物が作成された場合、上記実施例において作成されたものと同様の活性を有することが予測される。
【０３１３】
以下の化合物は、Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｐｕｔ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、またはＳＭＩＬＥＳ、を使用し本明細書に表された。ＳＭＩＬＥＳは、Ｄａｖｉｄ  ＷｅｉｎｉｎｇｅｒおよびＤａｙｌｉｇｈｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，により開発された現代の化学的表記法であり、全ての商業的に主要な化学構造図面のソフトウェアパッケージに組み込まれている。
ソフトウェアは、ＳＭＩＬＥＳのテキスト文字列を解釈するのに必要ではなく、構造にＳＭＩＬＥＳを翻訳する仕方の説明がＷｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８８，２８，３１−３６において見出すことができる。本明細書で使用される全てのＳＭＩＬＥＳ文字列、並びに多数のＩＵＰＡＣ名を、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０を使用し産生した。
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃｌ）＝Ｃ４）＝Ｃ４Ｃ３）＝Ｃ２１
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）＝ＣＣ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３  ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ）＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３  ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（Ｂｒ）＝Ｃ４）＝Ｃ４Ｃ３）＝Ｃ２１
ＢｒＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＢｒＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）＝ＣＣ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＢｒＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＢｒＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ）＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ４）＝Ｃ４Ｃ３）＝Ｃ２１
ＣＯＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣＣ１＝ＣＣ＝ＣＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ４）＝Ｃ４Ｃ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＣ２＝Ｃ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ４）＝Ｃ４Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ１
ＣＯＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（Ｃ）＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ４）＝Ｃ４Ｃ３）＝Ｃ２１
ＣＮ（Ｃ）ＣＣＯＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣＣ１＝ＣＣ＝ＣＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ４）＝Ｃ４Ｃ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＣ２＝Ｃ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ４）＝Ｃ４Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）＝Ｃ５）＝Ｃ５Ｃ３）＝Ｃ２１
Ｃ１（ＮＣ２ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣＣＮ３ＣＣＯＣＣ３）＝Ｃ４）＝Ｃ４Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ５）Ｃ５＝ＮＣ＝Ｎ１
ＣＣ１＝ＣＣ＝ＣＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）＝Ｃ５）＝Ｃ５Ｃ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＣ２＝Ｃ（ＮＣ３ＣＣ（Ｃ＝ＣＣ（ＯＣＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）＝Ｃ５）＝Ｃ５Ｃ３）Ｎ＝ＣＮ＝Ｃ２Ｃ＝Ｃ１
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ（ＣＮ（Ｃ）Ｃ）Ｓ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ（ＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝ＣＳ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（ＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ（ＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝ＣＣ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３  ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ（ＣＮ（Ｃ）Ｃ）Ｃ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ（ＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）Ｓ５）Ｃ５＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ（ＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）＝ＣＳ５）Ｃ５＝ＮＣ＝Ｎ３．Ｃ  ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ（ＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）＝Ｃ５）Ｃ５＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ（ＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）＝ＣＣ＝Ｃ５）Ｃ５＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣｌＣ１＝ＣＣ（Ｃ２）＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ１）ＣＣ２ＮＣ３＝Ｃ（Ｃ＝Ｃ（ＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）Ｃ＝Ｃ５）Ｃ５＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃｌ）Ｃ＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃｌ）＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（Ｃｌ）＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１  ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃｌ）Ｃ＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝Ｃ（ＯＣ）Ｃ＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣ）＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝Ｃ（ＯＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）Ｃ＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝Ｃ（ＯＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）Ｃ＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣＮ（ＣＣ４＝ＣＣ＝ＣＣ（ＯＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）＝Ｃ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（Ｎ３ＣＣ（Ｎ（Ｃ（ＯＣ（Ｃ）Ｃ）＝Ｏ）Ｃ）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（Ｎ３ＣＣ（Ｎ（Ｃ（ＯＣ４ＣＣＮＣＣ４）＝Ｏ）Ｃ）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（Ｎ３ＣＣ（Ｎ（Ｃ（ＣＣ（Ｎ）（Ｃ）Ｃ）＝Ｏ）Ｃ）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（Ｎ３ＣＣ（Ｎ（Ｃ（ＯＣ（Ｃ）（Ｃ）Ｃ）＝Ｏ）ＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＮ（Ｃ（ＯＣ（Ｃ）Ｃ）＝Ｏ）Ｃ（ＣＣ１）ＣＮ１Ｃ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＣＮ（Ｃ（ＯＣ１ＣＣＮＣＣ１）＝Ｏ）Ｃ（ＣＣ２）ＣＮ２Ｃ３＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ３
ＣＮ（Ｃ（ＣＣ（Ｎ）（Ｃ）Ｃ）＝Ｏ）Ｃ（ＣＣ１）ＣＮ１Ｃ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
Ｏ＝Ｃ（ＯＣ（Ｃ）（Ｃ）Ｃ）Ｎ（ＣＣＮ（Ｃ）Ｃ）Ｃ（ＣＣ１）ＣＮ１Ｃ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＣＣＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＣＯＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＣＮ（Ｃ）ＣＣＯＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
Ｃ１（ＮＣ２ＣＣＣ（ＯＣＣＮ３ＣＣＯＣＣ３）ＣＣ２）＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ４）Ｃ４＝ＮＣ＝Ｎ１
ＣＣＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）＝ＣＳ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＣＯＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）＝ＣＳ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＣＮ（Ｃ）ＣＣＯＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）＝ＣＳ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣＣ（ＯＣＣＮ４ＣＣＯＣＣ４）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣｌＣ（Ｃ＝Ｃ１）＝ＣＣ＝Ｃ１ＣＣＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ（Ｎ）＝Ｎ２
ＣｌＣ（Ｃ＝Ｃ１）＝ＣＣ＝Ｃ１ＣＣＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ（ＮＣ４ＣＣＣＣ４）＝Ｎ２
ＣｌＣ（Ｃ＝Ｃ１）＝ＣＣ＝Ｃ１ＣＣＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ（ＮＣ４ＣＣＮＣ４）＝Ｎ２
ＣｌＣ（Ｃ＝Ｃ１）＝ＣＣ＝Ｃ１ＣＣＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ（ＮＣ４ＣＣＣＣＣ４）＝Ｎ２
ＣｌＣ（Ｃ＝Ｃ１）＝ＣＣ＝Ｃ１ＣＣＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ（ＮＣ４ＣＣＮＣＣ４）＝Ｎ２
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣＣ（ＣＣＣＮ）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＣＣ１＝ＣＳＣ２＝ＮＣ＝ＮＣ（ＮＣ３ＣＣＣ（ＣＣＮ）ＣＣ３）＝Ｃ２１
ＮＣＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ（Ｃ）＝ＣＳ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＮＣＣＣＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＮＣＣＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
ＮＣＣ（ＣＣ１）ＣＣＣ１ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ＝ＣＣ＝Ｃ３）Ｃ３＝ＮＣ＝Ｎ２
【０３１４】
実施例１〜３１８におけるＨ１Ｒおよび／またはＨ４Ｒ阻害剤のように化合物の活性は、以下のアッセイにおいて例証される。上記で列挙された、未だ作成されていない、および／または試験されていない他の化合物は、これらのアッセイにおいても、活性を有することが予測される。
【０３１５】
生物活性アッセイ
生体外ヒスタミン受容体細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイは、エクオリン依存性生物発光シグナルを用いる。ヒトＨ１またはＨ４、ミトコンドリア標的エクオリン、および（Ｈ４のみ）ヒトＧタンパク質Ｇα１６  を発現している二重トランスフェクト、安定ＣＨＯ−Ｋ１発現株は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒから得られる。Ｆ１２（Ｈａｍ’ｓ）成長培地において細胞を維持し、１０％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）胎児ウシ血清、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）、ゼオシン（０．２５ｍｇ／ｍＬ）、およびジェネティシン（０．４０ｍｇ／ｍＬ）を含有する。細胞培地成分はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃからである。アッセイ一日前、成長培地を、ゼオシンおよびジェネティシンを除き、同物で置換する。
【０３１６】
アッセイ調製のため、成長培地を吸引し、細胞をカルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、続いて、３７℃で２分〜３分Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）においてインキュベーションする。アッセイ培地（ＤＭＥＭ：Ｆ１２［５０：５０］、フェノールレッドを含まず、１ｍｇ／ｍＬのプロテアーゼを含まないウシ血清アルブミンを含有）を、次いで遠心される放出細胞の収集のため添加する。細胞ペレットをアッセイ培地において再懸濁し、再度遠心し、かつアッセイ培地において５ｘ１０６細胞／ｍＬ最終密度まで懸濁する。セレンテラジンｈ色素（エタノール中５００μＭ）を最終濃度の５μＭまで添加し、かつ即時に混合する。細胞を含有する円錐管を、次いで光に敏感な色素を保護するため箔で包む。懸濁状態に保持するため連続回転させながら、細胞を室温（約２１℃）でさらに４時間インキュベートする。
【０３１７】
アッセイ直前、色素をロードした細胞を０．７５ｘ１０６細胞／ｍＬ（Ｈ１受容体）または付加的アッセイ培地と１．５ｘ１０６細胞／ｍＬ（Ｈ４  受容体）まで希釈する。細胞を１５３６ウェルマイクロタイタープレートへ３μＬ／ウェルで分注する。アッセイ受容体によるアンタゴニズムへ、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の６０ｎｌの１００Ｘ濃度試験化合物を受動伝達ピンによりそのウェルへ分注し、ウェルごとに１つの化合物、かつそのプレートを室温で１５分インキュベートする。アッセイプレートを、次いで自動１５３６使い捨てピペットチップが備わっているＬｕｍｉｌｕｘ生物発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）へ移す。ピペットは、３μＬ／ウェルのアゴニスト（ヒスタミン、最終濃度があらかじめ決められたＥＣ８０である２倍の最終濃度）をアッセイ培地において同時生物発光検出と共に分注する。試験化合物のアゴニスト活性を、添加ヒスタミンアゴニストなしに即時に化合物を試験するため応答を測定する別々のアッセイにより除外する。
【０３１８】
ＬｕｍｉｌｕｘでのＣＣＤ画像取得は、アゴニスト添加前５秒間のベースライン読み取り、および概してアゴニストの添加後プレートにつき４０秒間の読み取りを含む。生物発光シグナル（曲線下面積、または最大シグナル振幅から最小シグナル振幅を引く、のいずれかで測定される）の減少は、用量依存的様式で受容体アンタゴニズムと相関する。陰性対照は、いずれの試験化合物も欠乏しているＤＭＳＯである。アンタゴニストアッセイのため、陽性対照は、ジフェンヒドラミン（２−ジフェニルメトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン、最終濃度１０μＭ、Ｈ１受容体）またはＪＮＪ７７７７１２０（１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチル−ピペラジン、最終濃度１０μＭ、Ｈ４受容体）である。有効性を陽性対照活性の割合として測定する。
【０３１９】
ＮＴとして報告されたデータは、試験されていない実施例を指す。これら化合物を試験する場合は、試験されたものと同様の活性および有用性を有し得ることが予測される。
表１．生物活性
【表４−１】
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【０３２０】
【表４−２】
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【０３２１】
【表４−３】
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【表４−４】
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【０３２２】
【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【０３２３】
【表４−８】
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【表４−９】
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【０３２４】
【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表４−１２】
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【表４−１３】
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【０３２５】
【表４−１４】
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【０３２６】
【表４−１５】
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【表４−１６】
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【表４−１７】
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【表４−１８】
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【表４−１９】
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【０３２７】
【表４−２０】
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【表４−２１】
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【０３２８】
【表４−２２】
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【０３２９】
生体内アッセイ第２
受動感作したモルモットにおけるアレルギー性結膜炎
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄ＶＡＦ非近交系モルモットを、生理食塩水中の卵白アルブミン５００μｇでのＯＤ局所抗原投与２４時間前に無希釈モルモット抗卵白アルブミン抗血清の単回ＯＤ結膜下注射により卵白アルブミンに対して受動感作した。対照動物に生理食塩水のみ注入し、卵白アルブミンで抗原投与した。急性期薬効を測定するため、抗原投与３０分後、動物を標準スケールに基づき結膜炎の徴候の重症度を盲検観察者により臨床的にスコア化した。試験化合物に、抗原投与（ＱＤプロトコル）１時間前、または抗原投与１時間前および抗原投与（ＢＩＤプロトコル）８時間後に再び局所的に投与した。抗原投与２４時間後、動物を殺処理し、アレルギー性炎症のマーカーとして組織好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）濃度の判定のため結膜を収集した。収集したばかりの組織のホモジネートを、０．５ｍＬの均質化緩衝（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ８．０、６ｍＭ  ＫＢｒ）を含有する２ｍＬ丸底管およびＱｉａｇｅｎ  ＴｉｓｕｕｅＬｙｓｅｒ上で１つの５ｍｍのステンレス鋼ビーズにおいて３０Ｈｚで５分組織を振盪により調製した。ホモジネートを冷凍し、かつ一度解凍し、次いで１０，０００ｒｐｍで５分間遠心した。上清におけるＥＰＯ活性をｏ−フェニレンジアミン基質の６ｍＭの溶液と共に反応している希釈したホモジネート均質化緩衝において８．８ｍＭのＨ２Ｏ２により３分測定した。その反応を、４Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で停止し、かつ吸光度を４９０ｎｍで分光光度プレートリーダーにおいて測定した。標本の総ヒトＥＰＯを各アッセイにおける組み換え型ヒトＥＰＯの標準曲線から計算する。ＥＰＯ活性を上清中で総タンパク質濃度（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ）に基準化した。ＥＰＯ活性背景を非感作、抗原投与した対照群から測定した。パーセント阻害を各実験において感作、抗原投与、媒体処理した対照群から計算した。卵白アルブミン注入した動物に、陽性対照として役立つ０．１％ｗ／ｖデキサメタゾン（ｄｅｘ）を局所的に投与した。群を、有意性が信頼レベル９５％で指定されるのに適切であるＤｕｎｎｅｔｔまたはＴｕｋｅｙの事後検定と共にＡＮＯＶＡにより比較した。
【０３３０】
以下の表はその結果を要約したものである。「ＢＩＤ活性」標識されたカラムにおいて、０．０１％  ｂｉｄ投与量がＥＰＯ活性の減少に関して統計学的にデキサメタゾンと同等の場合、試験化合物に「＋」を与えたが、化合物が統計学的にデキサメタゾンに劣る、かつ媒体より異ならない場合は、「−」を与えた。「ＱＤ活性」標識されたカラムにおいて、≦０．１％  ｑｄ投与量が統計学的にＥＰＯ活性の減少に関してデキサメタゾン同等である場合、試験化合物に「＋」を与えたが、化合物が統計学的にデキサメタゾンに劣る、かつ媒体より異ならない場合は「−」を与えた。
【０３３１】
ＮＴとして報告されたデータは試験されていない実施例を指す。試験される場合、これら化合物は活性および試験されていないものと同様の有用性を有することが予測される。
表３．生体内活性
【表５】
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【０３３２】
組成物
以下は、本明細書で開示される化合物をカプセルとして経口的に送達するのに使用し得る組成物の例である。
【０３３３】
式（Ｉ）の化合物の固形は、一貫した粒径を産生するのに１つ以上の篩画面を通過し得る。媒体も、篩を通過し得る。カプセルあたりの標的薬用量を達成するのに十分な化合物の適切な重量は、容器または装置を混合するのに測定および添加し得、かつその混合物を次いで均一まで混合する。混合均一性は、例えば容器（上面、中間、および底面）中の３点で試料採取および力価のため各試料を試験することにより行われ得る。標的の９５〜１０５％の試験結果は、５％のＲＳＤと共に、理想的であると考えられ、任意で、付加的混合時間は均一な混合を達成可能とし得る。許容される混合均一性結果として、この保存製剤の測定された一定分量は低強度を製造するのに分離され得る。ステアリン酸マグネシウムは篩を通過し、収集され、秤量され、潤滑剤としてブレンダーへ添加され、かつ分散するまで混合され得る。最終混合を、秤量および調整する。カプセルが次いで開かれ得、かつ混合物質をカプセル本体へとスパチュラを使用して流し込む。トレー中のカプセルは、均一な標的充填量を保障するため各カプセルにおいて混合を定着するように詰められ、次いで併用する充填した本体をキャップと結合させることにより封着し得る。
【０３３４】
組成物例１
１０  ｍｇカプセル
カプセルの総充填量は３００ｍｇであり、カプセル重量は含ない。標的化合物の薬用量はカプセルあたり１０ｍｇであるが、塩または溶媒和したその多形として与えられた場合、対イオンおよび／または溶媒和化合物の重量を占めるよう調節され得る。かかる場合、他の賦形剤、典型的には賦形剤の重量を減少する。
【表６】
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【０３３５】
組成物例２
２０  ｍｇカプセル：
カプセルの総充填量は３００ｍｇであり、カプセルの重量は含まない。標的化合物の薬用量はカプセルあたり２０ｍｇであるが、塩または溶媒和したその多形として与えられた場合対イオンおよび／または溶媒和化合物の重量を占めるよう調節され得る。かかる場合において、他の賦形剤、典型的には賦形剤、の重量を減少する。
【表７】
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【０３３６】
以下は、本明細書で開示される化合物を局所的、例えば眼または鼻腔に、送達するのに使用され得る組成物の例である。
組成物例3
【表８】
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組成物例4
【表９】
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【０３３７】
前述の明細書本文から、当業者は本発明の本質的特性を容易に確認し得、かつその精神および範囲から逸脱することなく、種々の用法および状態へ順応するために本発明に基づく種々の変化および修飾を作成し得る。
【国際調査報告】
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