(57)【要約】ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾病、例えば偏頭痛の治療または予防に有用である、式（Ｉ）の化合物（式中の可変要素Ｂ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲＰＧおよびＹは、本明細書の中で説明するとおりである）。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与する前述の疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
2012502036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー：
【化１】
2012502036.tif 000021
｛式中、
Ｂは、
（Ａ）
【化２】
2012502036.tif 000022
2012502036.tif 000023
からなる群より選択される複素環であり、この場合、
Ｂは、非置換であるか、１〜７個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＣＦ３、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｐ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、および
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イソインドリル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、もしくはモルホリニルから選択され、これは、非置換であるか、１〜５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）−ＣＮ
から独立して選択される）
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｍ）−ＯＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｒ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、および
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（１６）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１７）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および
（２０）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ
から独立して選択され；もしくは
同じＢ環炭素原子上にもしくは隣接するＢ環原子上に存在する任意の２個の置換基が結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、オキセタニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロチオピラニルから選択されるスピロ環式または縮合環を形成することがあり、この場合、硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化され、このスピロ環式もしくは縮合環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル［この場合のＣ３−６シクロアルキル基は、場合によっては環と縮合しており、およびこのＣ３−６シクロアルキル基は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｃ）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、この場合のフェニルもしくは複素環は、場合によっては環と縮合しており、およびこのフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｑ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；あるいは
Ｂは、
（Ｂ）
【化３】
2012502036.tif 000024
2012502036.tif 000025
からなる群より選択される複素環であり、この場合、
Ｂは、非置換であるか、１〜７個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＣＦ３、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｐ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、および
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イソインドリル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、もしくはモルホリニルから選択され、これは、非置換であるか、１〜５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）−ＣＮ
から独立して選択される）
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｍ）−ＯＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｒ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、および
（４）ハロ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１３）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（１４）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１５）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および
（１８）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ
から独立して選択され；または
同じＢ環炭素原子上にもしくは隣接するＢ環原子上に存在する任意の２個の置換基が結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、オキセタニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロチオピラニルから選択されるスピロ環式もしくは縮合環を形成することがあり、この場合、硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化され、このスピロ環式もしくは縮合環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル［この場合のＣ３−６シクロアルキル基は、場合によっては環と縮合しており、およびこのＣ３−６シクロアルキル基は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｃ）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、この場合のフェニルもしくは複素環は、場合によっては環と縮合しており、およびこのフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｑ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、および
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、および
（５）フェニル
から選択され；
Ｅａは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｂは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｃは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、および
（５）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択され；
ＲＰＧは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、
（６）−（ＣＨ２）ｋ−フェニル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］
から独立して選択され；
Ｊは、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から独立して選択され；
Ｙは、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、および
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−
から独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニルもしくは複素環（この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている］、
（５）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
からそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１７とＲ１８とそれらが結合している原子とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ（この場合の硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化される）から選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する４、５もしくは６員環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルもしくは複素環（この場合、前記複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、および
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
からそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１６ａとＲ１６ｂとそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、および
（ＩＶ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｂ）フェニルもしくは複素環［この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキシド、
（ｏ）オキソ、および
（ｐ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、および
（ｖｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリルおよびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、および
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、および
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
から独立して選択され；
ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニルもしくは複素環（この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）および
（ｉｖ）ニトロ、
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルもしくは複素環［この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
から独立して選択され；または
ＲｂとＲｃとそれらが結合している窒素とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ（この場合の硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化される）から選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４、５もしくは６員環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、および
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒｄは、
（１）Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｉｖ）ニトロ
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている］、
（２）フェニルまたは複素環［この場合、前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
から独立して選択され；
ＲｅおよびＲｆは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（３）フェニル、および
（４）ベンジル
から独立して選択され；または
ＲｅとＲｆとそれらが結合している原子とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ（この場合の硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化される）から選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する３、４、５もしくは６員環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｖは、０、１、または２であり；
ｋは、０、１、または２である｝。
【請求項２】
Ｂが、群（Ａ）複素環式ラジカルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂが、以下の群（Ａ）ラジカル：
【化４】
2012502036.tif 000026
のうちの１つであり、この場合、Ｂが、１〜７個の、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル（このフェニルは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、または
（ｂ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、イソインドリルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、または
（ｃ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−ＮＲｂＲｃ、
（８）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ
で、場合によっては置換されている、
請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｂが、群（Ｂ）複素環式ラジカルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂが、以下の群（Ｂ）ラジカル：
【化５】
2012502036.tif 000027
のうちの１つであり、この場合、Ｂが、１〜７個の、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル（このフェニルは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、または
（ｂ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、イソインドリルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、または
（ｃ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−ＮＲｂＲｃ、
（８）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ
で、場合によっては置換されている、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｅａ、ＥｂおよびＥｃが、
（１）−ＣＨ−、または
（２）−Ｎ＝
からそれぞれ独立して選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が、
（１）水素、または
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、および
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ＲＰＧが、
（１）水素、または
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）
から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｊが、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、または
（３）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択される、
請求項１から８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙが、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、または
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択される、
請求項１から９のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｊが、＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−であり、およびＹが、＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−であり、ならびにＲ１６ａとＲ１６ｂとそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成する、請求項１から８のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ＲｅおよびＲｆが、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
から独立して選択され、または
ＲｅとＲｆとそれらが結合している原子とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ（この場合の硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化される）から選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する３、４、５もしくは６員環を形成し、この環が、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている、
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2012502036.tif 000028
（式中、Ｂ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、ＲｅおよびＲｆは、請求項１に記載のとおりである）
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2012502036.tif 000029
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｒ４、Ｅｃ、Ｒｅ、Ｒf、ＲＰＧおよびＹは、請求項１に記載のとおりである）
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項１５】
ベンジル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−｛２−オキソ−２−［（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アミノ］エチル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
２−［６−ｔ−ブチル−２−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）ブタンアミド；
２−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−１，３−チアゼパン−３−イル］−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド；
２−［５−クロロ−３−（イソプロピルアミン）−２−オキソ−６−フェニルピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド；または
２−（５−クロロ−２−オキソ−６−フェニル−３−ピロリジン−１−イルピラジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセトアミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
医薬的に許容される担体と請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗方法。
【請求項１８】
その必要がある哺乳動物患者において頭痛、偏頭痛または群発頭痛を治療するための方法であって、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
ＣＧＲＰ受容体が関与する疾病または疾患の治療用医薬品を製造するための、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ：カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセッシングによって生産される、自然に存在する３７アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは、主として知覚求心性および中枢ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとする幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ１個および３個のアミノ酸が異なるα形とβ形で発現される。ＣＧＲＰ−αおよびＣＧＲＰ−βは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、アデニリルシクラーゼの活性化に主として結びつけられる特定の細胞表面受容体への結合により、その生体応答を開始させる。脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものをはじめとする幾つかの組織および細胞においてＣＧＲＰ受容体が同定され、薬理評価されている。
【０００２】
薬理特性に基づき、これらの受容体は、ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２と称される少なくとも２つのサブタイプに分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）、７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメントは、ＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）は、ＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発頭痛などの脳血管疾患の病理に関係づけられている強力な神経修飾物質である。臨床研究において、偏頭痛発作中に頸静脈におけるＣＧＲＰレベル上昇が発生することが判明し（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、および偏頭痛患者におけるＣＧＲＰの唾液中レベルが発作間に上昇することが証明された（Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）。ＣＧＲＰそれ自体は、偏頭痛を誘発することが証明されている（Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳは、急性偏頭痛発作の治療に有効であること（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）および対照群においてＣＧＲＰ注入により誘導された頭痛を予防できること（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）が証明されている。
【０００３】
ＣＧＲＰを介した三叉神経血管系の活性化は、偏頭痛病因に重要な役割を果たす可能性がある。加えて、ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張増加をもたらし、これが偏頭痛発作中の頭痛の一因になると考えられる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。ＣＧＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含有する、三叉神経節からの感覚線維によって、硬膜中の主動脈である中硬膜動脈が刺激される。ネコにおける三叉神経節刺激は、結果としてＣＧＲＰレベル増加を生じさせ、ならびにヒトでは、三叉神経系の活性化が顔面紅潮および外頸静脈におけるＣＧＲＰレベル増加を引き起こした（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ，Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおける硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増加させ、この効果は、ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激は、ラットにおける顔面血流を増加させ、これはＣＧＲＰ（８−３７）によって抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおける三叉神経節の電気刺激は、顔面血流の増加を生じさせ、これを非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管作用をＣＧＲＰアンタゴニストによって減弱、予防または逆転させることができる。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンを過敏にすることが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。類似して、偏頭痛中の硬膜血管の拡張が三叉神経ニューロンを過敏にする可能性がある。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする、偏頭痛の関連症状の一部は、過敏になった三叉神経ニューロンの結果である可能性がある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロンの過敏化の影響の減弱、予防または逆転に有益である可能性がある。
【０００５】
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力のため、本発明の化合物は、ヒトおよび動物において、しかし特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関係する疾患のための有用な薬剤になる。そのような疾患としては、偏頭痛および群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０））；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）；歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）；インスリン非依存型糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支過敏性、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；オピエート脱離症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、発作、癲癇、および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）；神経性皮膚発赤、皮膚酒さ（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１���−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。特に重要なのは、偏頭痛および群発頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療である。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用である化合物、それらの調製プロセス、治療におけるそれらの使用、それらを含む医薬組成物、およびそれらを使用する治療方法に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ，Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）
【非特許文献１６】Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙら  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、さらにＣＧＲＰが関与する疾病、例えば偏頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉの単環式アミドＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト化合物：
【化１】
2012502036.tif 000003
（式中の可変要素Ｂ、ｍ、ｎ、Ｊ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲＰＧおよびＹは、本明細書の中で説明するとおりである）
に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与する前述の疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2012502036.tif 000004
およびそれらの医薬的に許容される塩ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関し、この式中、
Ｂは、
（Ａ）
【化３】
2012502036.tif 000005
2012502036.tif 000006
からなる群より選択される複素環であり、この場合、
Ｂは、非置換であるか、１〜７個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＣＦ３、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｐ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、および
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イソインドリル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、もしくはモルホリニルから選択され、これは、非置換であるか、１〜５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）−ＣＮ
から独立して選択される）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｍ）−ＯＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｒ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、および
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（１６）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１７）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および
（２０）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ
から独立して選択され；または
同じＢ環炭素原子上にもしくは隣接するＢ環原子上に存在する任意の２個の置換基が結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、オキセタニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロチオピラニルから選択されるスピロ環式もしくは縮合環を形成することがあり、この場合、硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化され、このスピロ環式もしくは縮合環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル［この場合のＣ３−６シクロアルキル基は、場合によっては環と縮合しており、およびこのＣ３−６シクロアルキル基は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｃ）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、この場合のフェニルもしくは複素環は、場合によっては環と縮合しており、およびこのフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｑ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；あるいは
Ｂは、
（Ｂ）
【化４】
2012502036.tif 000007
2012502036.tif 000008
からなる群より選択される複素環であり、この場合、
Ｂは、非置換であるか、１〜７個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＣＦ３、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｐ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、および
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イソインドリル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、もしくはモルホリニルから選択され、これは、非置換であるか、１〜５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）−ＣＮ
から独立して選択される）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｍ）−ＯＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、および
（ｒ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（４）ハロ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１３）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（１４）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１５）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および
（１８）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ
から独立して選択され；または
同じＢ環炭素原子上にもしくは隣接するＢ環原子上に存在する任意の２個の置換基が結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、オキセタニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロチオピラニルから選択されるスピロ環式もしくは縮合環を形成することがあり、この場合、硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化され、このスピロ環式もしくは縮合環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル［この場合のＣ３−６シクロアルキル基は、場合によっては環と縮合しており、およびこのＣ３−６シクロアルキル基は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｃ）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、この場合のフェニルもしくは複素環は、場合によっては環と縮合しており、およびこのフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｑ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、および
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、および
（５）フェニル
から選択され；
Ｅａは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｂは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｅｃは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、および
（５）−ＣＮ
からそれぞれ独立して選択され；
ＲＰＧは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、
（６）−（ＣＨ２）ｋ−フェニル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、および
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］
から独立して選択され；
Ｊは、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から独立して選択され；
Ｙは、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、および
（５）−Ｎ（Ｒ１６ｂ）−
から独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニルもしくは複素環（この場合、上記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている］、
（５）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
からそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１７とＲ１８とそれらが結合している原子とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ（この場合の硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化される）から選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する４、５もしくは６員環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルもしくは複素環（この場合、上記複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルもしくは複素環［この場合の複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、および
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
からそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１６ａとＲ１６ｂとそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニルもしくは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、および
（ＩＶ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（ｂ）フェニルもしくは複素環［この場合、上記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキシド、
（ｏ）オキソ、および
（ｐ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、上記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、および
（ｖｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、上記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、および
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、および
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
から独立して選択され；
ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニルもしくは複素環（この場合、上記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）および
（ｉｖ）ニトロ、
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルもしくは複素環［この場合、上記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリルおよびピラジニルから選択され、このフェニルもしくは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
から独立して選択され；または
ＲｂとＲｃとそれらが結合している窒素とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ（この場合の硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化される）から選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４、５もしくは６員環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、および
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒｄは、
（１）Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、上記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｉｖ）ニトロ
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている］、
（２）フェニルまたは複素環［この場合、上記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］、および
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
から独立して選択され；
ＲｅおよびＲｆは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（３）フェニル、および
（４）ベンジル
から独立して選択され；または
ＲｅとＲｆとそれらが結合している原子とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ（この場合の硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化される）から選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する３、４、５もしくは６員環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されており；
ｍは、１、２、または３であり；
ｎは、１、２、または３であり；
ｖは、０、１、または２であり；
ｋは、０、１、または２である。
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、Ｂが群（Ａ）複素環式ラジカルから選択される式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施形態において、Ｂは、以下の群（Ａ）ラジカル：
【化５】
2012502036.tif 000009
のうちの１つであり、この場合のＢ群は、上で説明したように場合によっては置換されている。
【００１１】
特定の実施形態において、群（Ａ）複素環式Ｂラジカルは、１〜７個の：
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｉ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、および
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イソインドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンズイミダゾリル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｈ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−ＮＲｂＲｃ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および
（１３）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
で、場合によっては置換されている。
【００１２】
特定の実施形態において、群（Ａ）複素環式Ｂラジカルは、１〜７個の、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル（このフェニルは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、または
（ｂ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、イソインドリルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、または
（ｃ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−ＮＲｂＲｃ、
（８）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ
で、場合によっては置換されている。
【００１３】
１つの実施形態において、本発明は、Ｂが群（Ｂ）複素環式ラジカルから選択される式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施形態において、Ｂは、以下の群（Ｂ）ラジカル：
【化６】
2012502036.tif 000010
のうちの１つであり、この場合のＢ群は、上で説明したように場合によっては置換されている。
【００１４】
特定の実施形態において、群（Ｂ）複素環式Ｂラジカルは、１〜７個の：
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、および
（ｉｖ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｉ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、および
（ｅ）フェニル（これは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜３個のハロで置換されている）、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イソインドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンズイミダゾリル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｈ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−ＮＲｂＲｃ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および
（１３）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
で、場合によっては置換されており、
この場合のＢ群は、上で説明したように場合によっては置換されている。
【００１５】
特定の実施形態において、群（Ｂ）複素環式Ｂラジカルは、１〜７個の、
（１）−Ｃ１−６アルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル（このフェニルは、非置換であるか、
（ｉ）ハロ、または
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からそれぞれ独立して選択される１〜７個の置換基で置換されている］、
（２）−Ｃ３−８シクロアルキル［これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、または
（ｂ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合の複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、イソインドリルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、または
（ｃ）−ＯＲａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている］、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−ＮＲｂＲｃ、
（８）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ
で、場合によっては置換されている。
【００１６】
特定の実施形態において、Ｅａ、ＥｂおよびＥｃは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝もしくは−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、または
（２）−Ｎ＝
からそれぞれ独立して選択される。一般に、Ｅａ、ＥｂまたはＥｃのいずれかが、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝または−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝であるときには、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ５ｃは、水素である。
【００１７】
一定の実施形態において、ＥａおよびＥｂは、それぞれＣＨであり、およびＥｃは、Ｎである。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｒ４は、
（１）水素、または
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、および
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ
からそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される。
【００１９】
特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００２０】
特定の実施形態において、ＲＰＧは、
（１）水素、または
（２）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜５個のハロで置換されている）
から選択される。
【００２１】
特定の実施形態において、ＲＰＧは、水素である。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｊは、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、または
（３）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択される。
【００２３】
特定の実施形態において、Ｙは、
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、または
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択される。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−であり、およびＹは、＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−であり、ならびにＲ１６ａとＲ１６ｂとそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は、上で説明したように場合によっては置換されている。
【００２５】
一部の実施形態において、ＲｅおよびＲｆは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）
から独立して選択され、または
ＲｅとＲｆとそれらが結合している原子とが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ（この場合の硫黄は、場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化される）から選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する３、４、５もしくは６員環を形成し、この環は、非置換であるか、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか、１〜６個のハロで置換されている）、および
（ｄ）フェニル
からそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００２６】
特定の実施形態において、ｍは１である。
【００２７】
特定の実施形態において、ｎは１である。
【００２８】
もう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
2012502036.tif 000011
（式中、Ｂ、Ｒ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、ＲｅおよびＲｆは、式（Ｉ）の化合物について上で説明したとおりである）
およびそれらの医薬的に許容される塩ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｅａ、ＥｂおよびＥｃは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝もしくは−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、または
（２）−Ｎ＝
からそれぞれ独立して選択される。一般に、Ｅａ、ＥｂまたはＥｃのいずれかが、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝または−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝であるときには、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ５ｃは、水素である。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物の一定の実施形態において、ＥａおよびＥｂは、それぞれＣＨであり、およびＥｃは、Ｎである。
【００３１】
もう１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2012502036.tif 000012
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｒ４、Ｅｃ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲＰＧおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について上で説明したとおりである）
およびそれらの医薬的に許容される塩ならびにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００３２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、Ｅａ、ＥｂおよびＥｃは、
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝もしくは−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、または
（２）−Ｎ＝
からそれぞれ独立して選択される。一般に、Ｅａ、ＥｂまたはＥｃのいずれかが、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝または−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝であるときには、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ５ｃは、水素である。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の化合物の一定の実施形態において、ＥａおよびＥｂは、それぞれＣＨであり、およびＥｃは、Ｎである。
【００３４】
本発明は、式（Ｉ）の例示的化合物１〜５：
ベンジル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−｛２−オキソ−２−［（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アミノ］エチル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート；
２−［６−ｔ−ブチル−２−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）ブタンアミド；
２−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−１，３−チアゼパン−３−イル］−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド；
２−［５−クロロ−３−（イソプロピルアミン）−２−オキソ−６−フェニルピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド；または
２−（５−クロロ−２−オキソ−６−フェニル−３−ピロリジン−１−イルピラジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセトアミド
に、さらに関する。
【００３５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含む、ＣＧＲＰが関与する疾病または疾患、例えば偏頭痛を治療するための医薬品または医薬組成物にも関する。
【００３６】
本発明は、ＣＧＲＰが関与する疾病または疾患、例えば偏頭痛を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にも関する。
【００３７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物と１つ以上の医薬的に許容される担体を併せることによる、ＣＧＲＰが関与する疾病または疾患、例えば偏頭痛を治療するための医薬品または組成物の製造のための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にさらに関する。
【００３８】
上に挙げた構造または部分構造の１つ以上が、同じ記号を有する場合、それぞれのそのような可変要素が、同じものであることもあり、またはそれぞれの類似に表されている可変要素と異なることもあることは、理解されるはずである。例えば、Ｒ９は、式Ｉの一定の形態の中で何度も挙げられており、式ＩにおけるＲ９のそれぞれの例は、独立して、Ｒ９のもとで定義されている部分構造のいずれであってもよい。本発明は、それぞれのＲ９が所与の構造形態について同じでなければならない構造および部分構造に限定されない。１つの構造または部分構造の中に何度も現れるいずれの可変要素に関しても、同じことが言える。
【００３９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、一方のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することがある。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。それぞれのそのような不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生じさせることとなる。混合物でのおよび純粋なまたは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーすべてが本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体型を包含することを意味する。
【００４０】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフ分離は、当分野において公知であるように、本明細書に開示する方法論の適切な変更によって、達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶質生成物または結晶質中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、必要な場合には、絶対配置がわかっている不斉中心を含有する試薬を用いて上記結晶質生成物または結晶質中間体を誘導体化する。
【００４１】
所望される場合には、個々のエナンチオマーを単離するために化合物のラセミ混合物を分離することができる。この分離は、当分野において周知の方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、その後、標準的な方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離することによって、行うことができる。このカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。その後、付加されたキラル残基の切断によって、それらのジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに転化させることができる。キラル固定相を利用するクロマトグラフ法によって化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、上記方法は、当分野において周知である。
【００４２】
あるいは、立体配置がわかっている光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する当分野において周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００４３】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有し、特に別の指示がない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００４４】
本発明は、１つ以上の水素原子が重水素によって置換されている式Ｉの化合物を含む。
【００４５】
式Ｉで定義する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を受けてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成することがある。ケト形とエノール形の両方が本発明の範囲に含まれる。
【００４６】
当業者にはわかるように、本明細書において用いる場合のハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを含むことが意図される。
【００４７】
本明細書において用いる場合、「アルキル」は、炭素対炭素二重結合および三重結合を有さない線状または分岐構造を意味することが意図される。従って、Ｃ１−６アルキルは、その基を線状または分岐配列で１、２、３、４、５または６個の炭素を有するものとして特定するために定義するものであるので、具体的には、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含み、しかしこれらに限定されない。「シクロアルキル」は、その一部またはすべてが原子数３以上の環を形成しているアルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義するものである。
【００４８】
本明細書において用いる場合、「アリール」は、それぞれの環の構成員数が７以下であり、少なくとも１つの環が芳香族である、任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味することが意図される。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、またはビフェニルが挙げられる。
【００４９】
注記がある場合を除き、本明細書において用いる場合、用語「複素環」または「複素環式の」は、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式の複素環式環構造であって、飽和であるか不飽和である、ならびに炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＳｉからなる群より選択される１から６個のヘテロ原子とからなる、ならびに窒素、硫黄およびリンヘテロ原子が場合によっては酸化されていることがある、ならびに窒素ヘテロ原子が場合によっては四級化されていることがある複素環式環構造を表し、上で定義した複素環式の環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式の基を含む。安定な構造を生じさせる結果となる任意のヘテロ原子または炭素原子で上記複素環式の環を結合することができる。
【００５０】
本明細書において定義するような複素環式の基が置換されているとき、その置換基は、置換の余地がある原子価を有する、その複素環式の基の環炭素原子に結合していることもあり、または環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素もしくは硫黄）上に結合していることもある。類似して、複素環式の基が、本明細書において置換基と定義されているとき、その結合点は、置換の余地がある原子価を有する、その複素環式の基の環炭素原子である場合もあり、または環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素もしくは硫黄）上である場合もある。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、例えばＣ１〜Ｃ６アルコキシにおける場合、直線状、分岐および環状配置の炭素原子１から６個のアルコキシ基を含む。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００５２】
「医薬的に許容される」という句は、堅実な医学的判断の中で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに人間および動物の組織と接触させて使用することに適する、または妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書では用いられる。
【００５３】
本明細書において用いる場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作ることによって修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが挙げられるが、それらに限定されない。医薬的に許容される塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されたもの；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製された塩が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、上記塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸である。本明細書において用いる場合、式Ｉの化合物への言及が医薬的に許容される塩も含むことも意味することは、理解される。
【００５５】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗を、そのような拮抗が必要な患者、例えば哺乳動物において行う方法に有用であり、この方法は本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００５６】
本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾病または疾患についての治療、制御、改善またはリスク減少のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物の治療有効量を上記患者に投与することを含む。
【００５７】
本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗のための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物と医薬担体または希釈剤とを併せることを含む。
【００５８】
本方法で治療される患者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗が望まれる哺乳動物、例えば、人間、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が捜し出そうとしている、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。本明細書において用いる場合、用語「治療」は、治療と、言及した状態の、特にそのような疾病または疾患の素因を有する患者における、予防または予防的療法との両方を指す。
【００５９】
本明細書において用いる場合の用語「組成物」は、指定成分を指定量で含む製品、ならびに指定成分の指定量での併用の結果として直接または間接的に生ずる任意の製品を包含することが意図される。医薬組成物に関する前述の用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む製品、ならびにいずれか２つ以上の上記成分の併用、複合体化もしくは凝集の結果として、または１つ以上の上記成分の解離の結果として、または１つ以上の上記成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果として直接または間接的に生ずる任意の製品を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、その担体、希釈剤または賦形剤が、その製剤の他の成分と相溶性でなければならない、およびそのレシピエントに対して有害でないことを意味する。
【００６０】
本発明は、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易に転化することができる本発明の化合物の機能性誘導体である。従って、本発明の治療方法において、化合物「の投与」または「を投与すること」という用語は、明確に開示している化合物での、または明確に開示していないこともあるが患者への投与後にインビボでその指定化合物に転化する化合物での、記載する様々な状態の治療を包含するものとする。適するプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、１９８５年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、編者Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生体環境に導入すると生成される活性化学種を含む。
【００６１】
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力のため、本発明の化合物は、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおける、ＣＧＲＰが関係する疾患のための有用な薬剤になる。
【００６２】
本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの１つ以上についての治療、予防、改善、制御またはリスク減少に役立つ：頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存型糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート脱離症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性皮膚発赤、皮膚酒さ（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体に対する拮抗によって治療または予防することができる他の状態。特に重要なのは、偏頭痛および群発頭痛をはじめとする頭痛の急性および予防的治療である。
【００６３】
本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または上記他の薬物が役立ち得る疾病または状態についての治療、予防、制御、改善またはリスク減少のために、併用することができ、この場合、これらの薬物の併用は、いずれかの薬物のみより安全または有効である。そのような他の薬物を、それらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式ＩまたはＩＩの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するとき、そのような他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物および１つ以上の他の薬物を部分的に重なる異なるスケジュールで投与する療法も含み得る。１つ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物および上記他の活性成分を、それぞれを単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００６４】
例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト、例えばＰＮＵ−１４２６３３、ならびに５−ＨＴ１Ｆアゴニスト、例えばＬＹ３３４３７０；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラボキシブ；非ステロイド性抗炎症薬またはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；または糖質コルチコイドと併用することができる。類似して、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネと共に投与することができる。
【００６５】
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；オピエートアゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；α受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安薬、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼパート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイド（ｏｐｉｏｄ）アゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカンプロサートカルシウム；ニコチンを含む、ニコチン様アンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン取込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム、またはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、またはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤と併用することができる。
【００６６】
また、本化合物をギャップ結合阻害剤；ニューロン性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２と併用することができる。
【００６７】
また、本化合物をエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン、またはメチセルギドと併用することができる。
【００６８】
加えて、本化合物をβ−アドレナリンアンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールもしくはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アモロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、もしくはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびクエチピン；抗癲癇薬、例えばトピラマート、ゾニサミド、トナベルサット、カラベルサット、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンもしくはジバルプロエクスナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；またはＡ型もしくはＢ型ボツリヌス毒素と併用することができる。
【００６９】
本化合物を増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えばカラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン；利尿薬；胃腸運動促進薬、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮痛性または非鎮痛性抗ヒスタミン薬、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロムフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、ジフェニルヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、またはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物を制吐薬と併用することもできる。
【００７０】
特に好ましい実施形態では、本化合物を抗偏頭痛薬、例えば：エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、詳細にはスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニンアゴニスト；ならびにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、詳細にはロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用する。
【００７１】
上述の併用は、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との併用ばかりでなく、２つ以上の他の活性化合物との併用も含む。同様に、本発明の化合物を、本発明の化合物が有用である疾病または状態についての予防、治療、制御、改善、またはリスク減少に使用される他の薬物と併用することができる。そのような他の薬物は、それらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００７２】
本発明の化合物の他の活性成分に対する重量比は、様々であるし、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれについての有効用量を使用することとなる。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物のその他の薬剤に対する重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般には上述の範囲内であろうが、それぞれの場合、それぞれの活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００７３】
そのような併用では、本発明の化合物および他の活性薬剤を別々に投与する場合もあり、または共に投与する場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、投与と同時、または投与の後である場合があり、および同じまたは異なる投与経路による場合がある。
【００７４】
本発明の化合物を、経口投与経路によって、非経口投与経路（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または体内埋植）によって、吸入スプレーによって、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路によって投与することができ、ならびに単独で、または一緒に、それぞれの投与経路に適する従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤で、調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【００７５】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投薬単位形で従来どおり提供することができ、および薬学技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法が、１つ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と均一におよび均質に会合させること、そしてその後、必要な場合には、その生成物を所望の製剤に成形することによって、医薬組成物を調製する。医薬組成物に、活性化合物を、疾病の経過または状態に基づき所望の効果を生じさせるために十分な量で含める。本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、指定成分を指定量で含む製品、ならびに指定成分の指定量での併用の結果として直接または間接的に生ずる任意の製品を包含することが意図される。
【００７６】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態である場合がある。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、およびそのような組成物は、医薬的に上品で味のよい製剤を生じさせるために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有することがある。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされないこともあり、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用をもたらすために公知の技術によってコーティングされることもある。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６０，４５２号、および同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってそれらをコーティングして、制御放出用の浸透圧治療錠を形成することもできる。即時放出用の経口錠剤、例えば、ファストメルト錠またはカシェ剤、速溶錠または速溶フィルムを調合することもできる。
【００７７】
経口使用のための製剤を、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒質、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００７８】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；崩壊または湿潤剤であり、該崩壊または湿潤剤は、自然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンである。水性懸濁剤は、１つ以上の保存薬、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することもある。
【００７９】
油性懸濁剤は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油、例えば液体パラフィンに活性成分を懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。味のよい経口製剤を生じさせるために、甘味剤、例えば上で述べたもの、および着香剤を添加することもある。これらの組成物を、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加により、保存することができる。
【００８０】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存薬と混合物で活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、上で既に挙げたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味、着香および着色剤が存在することもある。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。その油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適する乳化剤は、自然に存在するゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、自然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および上記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。上記エマルジョンは、甘味および着香剤も含有することがある。
【００８２】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。そのような製剤は、粘滑薬、保存薬、ならびに着香および着色剤も含有することがある。
【００８３】
上記医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることがある。この懸濁液は、上で述べた適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調合することができる。上記滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌固定油が、従来、溶媒または懸濁化媒質として利用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用されている。
【００８４】
本発明の化合物を、薬物の直腸内投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物と、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出することとなる適切な無刺激賦形剤とを混合することによって、調製することができる。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００８５】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。類似して、経皮パッチも局所投与に用いることができる。
【００８６】
本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書の中で言及しているような他の治療活性化合物をさらに含むことがある。
【００８７】
ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態についての治療、予防、制御、改善またはリスク減少において、一般に、適切な投薬レベルは、単回または多回用量で投与することができる１日につき患者体重１ｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇである。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇである場合がある。この範囲内で、上記投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与については、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に、治療する患者への投薬量を症候に基づいて調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で上記組成物を提供することができる。上記化合物を１日に１から４回の投薬計画で投与することもあり、または１日１回または２回投与することもある。
【００８８】
本発明の化合物が指示される頭痛、偏頭痛、群発頭痛または他の疾病を治療する、予防する、制御する、改善する、またはそれらのリスクを減少させるとき、一般に、満足のいく結果は、本発明の化合物を、単回日用量として、または１日２から６回の分割用量で、または持続放出形態で与える、動物の体重１キログラムあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日用量で投与したときに得られる。大部分の大型哺乳動物についての全１日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇ成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この薬剤投与計画を、最適な治療応答を生じさせるように調整することができる。
【００８９】
しかし、任意の個々の患者についての具体的な用量レベルおよび投薬頻度が、様々であるだろうこと、ならびに利用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与方式および回数、排泄率、薬の組み合わせ、個々の状態の重症度、ならびに療法を受ける宿主をはじめとする様々な要因に依存することは、理解される。
【００９０】
本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下のスキームおよび実施例において説明する。出発原料は、当分野において公知のまたは本明細書の中で説明するような手順に従って作る。
【００９１】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来の合成手順を用いて、以下のスキームおよび特定の実施例、またはそれらの変法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、より詳細に述べていないが通常の当業者にそれら自体が公知である変形を用いることも可能である。当業者は、以下のスキームを見ることで、本発明の特許請求の範囲に記載する化合物を作るための一般手順を容易に理解でき、認識できる。
【００９２】
一部の複素環式アミンおよび酸中間体の合成は、スキーム１〜２に記載するように行うことができる。適切に置換された出発原料を利用することにより、または所望される場合には任意の中間体および／もしくは最終生成物を当分野において公知の方法によって誘導体化することにより、様々な置換基を有する関連中間体を調製することができる。
【化９】
2012502036.tif 000013
スキーム１は、カルボン酸１とアミン２をカップリングさせてアミド３を得ることによる、本発明の化合物の合成についての一般戦略を説明するものである。標準的なカップリング条件をこの反応にうまく利用することができる。例えば、塩基としてＤＩＥＡおよび溶媒としてＤＭＦと共に、ＥＤＣおよびＨＯＢＴを用いることができる。あるいは、塩基としてＮ−メチルモルホリンおよび溶媒としてＤＭＦと共に、ＨＡＴＵを用いることができる。他の公知のアミドカップリング方法論、例えば、ＰｙＢＯＰもしくはＣＤＩなどの異なるカップリング試薬の使用、または酸無水物もしくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化も有効であり得る。例えば、カルボン酸１のエステル誘導体と反応させることができる対応するアルミニウムアミドとしての、アミン２の活性化も、アミンが比較的非反応性である場合に有用な戦略であり得る。場合により、有機合成技術分野の技術者によく知られている様々な保護基戦略を利用して、本発明の特定の化合物を調製することができる。
【００９３】
本発明の化合物を作るために使用するカルボン酸（１）の大部分は、容易に入手できる。それらを市場の供給業者から入手することもでき、または当業者によく知られているおよび化学文献に記載されているような方法論によって合成することもできる。窒素含有複素環４を塩基性条件下、ブロモ酢酸エチルでアルキル化してエステル５を生じさせる１つの一般的なアプローチをスキーム２に示す。この中間体を鹸化して、所望のカルボン酸６を得ることができる。
【化１０】
2012502036.tif 000014
当業者には容易にわかるが、一般式１の酸の合成に有用であり得るスキーム２に示す経路には多くの変型がある。例えば、異なるアルキル化剤、例えばブロモ酢酸ｔ−ブチルを使用して中間体を生じさせることができ、その中間体を、ここに示すものに代わる条件下で脱保護することができる。加えて、複素環４の性質に依存して、アルキル化反応に広範な塩基および溶媒を使用することができる。所望の位置化学的結果を得るためにまたはこのプロセスの化学収量を向上させるために、必要な場合には、様々な直接的保護基戦略を利用することもできる。
【００９４】
本発明の化合物を作るために使用することができるカルボン酸には、１などの多くの公知の例がある。そのような酸を合成するための方法論は、次の出版物において見つけることができる：Ｐａｒｌｏｗら（２００３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，４０５０；Ｖｅａｌｅら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，９８；Ｙａｎａｇｉｓａｗａら（１９８８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，４２２；Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ，米国特許第４，４６０，５７９号；Ｉｓａｂｅｌら（２００７）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，１６７１；およびＭａｔｓｕｍｏｔｏらＷＯ  ２００１／００７４１９。これらの参考文献は、単なる説明例として含めるものであり、いかなる点においても網羅的なものまたは本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００９５】
対象の化合物を合成するために使用することができるアミンにも２などの多くの公表されている例がある。対象のアミンの合成についての方法論を記載している代表的な出版物としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：Ｂｅｌｌら（２００６）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６，６１６５；Ｂｅｌｌら米国特許第７，１８９，７２２号；Ｂｅｌｌら米国特許第７，２０２，２５１号；ＢｅｌｌらＷＯ  ２００６／０３１５１３；ＢｅｌｌらＷＯ  ２００６／０３１６１０；およびＷｏｏｄらＵＳ  ２００７／２６５２２５。
【００９６】
代替方法論をこれらの重要な中間体の合成に利用することもできることは理解される。例えば、ラセミ反応順序を利用し、その後、適切な段階でキラル分離して、本発明の化合物を生じさせることができる。試薬、溶媒、温度および他の反応条件の的確な選択は、所期の生成物の性質に依存する。場合により、適切な保護基戦略を用いることがある。
【００９７】
場合により、最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに修飾することがある。これらの操作としては、当業者に一般に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を挙げることができるが、それらに限定されない。
【００９８】
異なる保護基戦略、十分に先例のある方法論の適用、ならびに上述のスキームに記載のもの以外の出発原料および試薬の使用をはじめとする、これらの経路の単純な変形を用いて、対象の他の酸、例えば中間体２７〜４１において詳述するものを生じさせることができる。
【００９９】
場合により、最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに修飾することがある。これらの操作としては、当業者に一般に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を挙げることができるが、それらに限定されない。
【０１００】
場合により、反応を助長するために、または望ましくない反応生成物を回避するために、上述の反応スキームを行う順序を変えることがある。加えて、反応を助長するために、または望ましくない反応生成物を回避するために、様々な保護基戦略を利用することがある。本発明をさらに十分に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、単に説明のためのものであり、いかなる点においても本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１０１】
【化１１】
2012502036.tif 000015
ベンジル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１−｛２−オキソ−２−［（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アミノ］エチル｝−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）カルバマート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、［５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］酢酸（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）［Ｖｅａｌｅら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，９８］と、５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）［ＢｅｌｌらＷＯ  ２００６／０３１６１０］と、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用するおよびＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶離するＨＰＬＣによって、その反応混合物を直接精製する。純粋な、生成物含有画分を併せ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を生じさせる。
【実施例２】
【０１０２】
【化１２】
2012502036.tif 000016
２−［６−ｔ−ブチル−２−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）ブタンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、２−［６−ｔ−ブチル−２−オキソ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）ピラジン−１（２Ｈ）−イル］酪酸（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）［Ｉｓａｂｅｌら（２００７）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７，１６７１］と、５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）［ＢｅｌｌらＷＯ  ２００６／０３１６１０］と、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で６時間攪拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用するおよびＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶離するＨＰＬＣによって、その反応混合物を直接精製する。純粋な、生成物含有画分を併せ、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として生じさせる。
【実施例３】
【０１０３】
【化１３】
2012502036.tif 000017
２−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−１，３−チアゼパン−３−イル］−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド
段階Ａ．［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−１，３−チアゼパン−３−イル］酢酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−１，３−チアゼパン−３−イル］酢酸エチル（１８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）［Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ，米国特許第４，４６０，５７９号］の溶液に、１．０ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で６時間攪拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用するおよびＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶離するＨＰＬＣによって、その反応混合物を直接精製する。純粋な、生成物含有画分を併せ、真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせる。
【０１０４】
段階Ｂ．２−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−１，３−チアゼパン−３−イル］−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、段階Ａからの［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−オキソ−２−フェニル−１，３−チアゼパン−３−イル］酢酸（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）［Ｂｅｌｌら，米国特許第７，２０２，２５１号］と、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用するおよびＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶離するＨＰＬＣによって、その反応混合物を直接精製する。純粋な、生成物含有画分を併せ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせる。
【実施例４】
【０１０５】
【化１４】
2012502036.tif 000018
２−［５−クロロ−３−（イソプロピルアミン）−２−オキソ−６−フェニルピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、［５−クロロ−３−（イソプロピルアミン）−２−オキソ−６−フェニルピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）［Ｐａｒｌｏｗら（２００３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，４０５０］と、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）［ＷｏｏｄらＵＳ  ２００７／２６５２２５］と、ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウム（１５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用するおよびＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶離するＨＰＬＣによって、その反応混合物を直接精製する。純粋な、生成物含有画分を併せ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせる。
【実施例５】
【０１０６】
【化１５】
2012502036.tif 000019
２−（５−クロロ−２−オキソ−６−フェニル−３−ピロリジン−１−イルピラジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、（５−クロロ−２−オキソ−６−フェニル−３−ピロリジン−１−イルピラジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（３９．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）［Ｐａｒｌｏｗら（２００３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６，４０５０］と、５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）［ＢｅｌｌらＷＯ  ２００６／０３１６１０］］と、ＢＯＰ試薬（ヘキサフルオロリン酸（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］−ホスホニウム）（５２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で１時間攪拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用するおよびＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶離するＨＰＬＣによって、その反応混合物を直接精製する。純粋な、生成物含有画分を併せ、真空下で濃縮乾固させて、表題化合物を生じさせる。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋１）
特定のエナンチオマーおよびジアステレオマーが、上の実施例および中間体に出現するが、反応条件および試薬に加える変更（例えば、これらに限定されないが、出発原料に反対のキラリティーを使用すること；異なる触媒；試薬に反対のキラリティーを使用すること；キラル分割後に異なるエナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することを選択すること）によって代替エナンチオマーおよびジアステレオマーが得られることとなり、これらのすべてが本発明の精神および範囲に含まれることは、当業者に十分理解される。混合物でのおよび純粋なまたは部分的に精製された化合物としてのすべての可能な光学異性体およびジアステレオマーが、本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体形を包含するものと意味される。
【０１０７】
本発明の化合物のＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は、当分野において公知の方法論によって立証することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体に対する機能的拮抗を次のように判定した：
天然受容体結合アッセイ：本質的には記載されている（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）とおりに、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合を行った。簡単に言うと、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよびアンタゴニストを含有する１ｍＬの結合緩衝液［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）による濾過によってアッセイを停止させた。それらのフィルタ−を氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、その後、それらのプレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射活性をカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用することによってデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによってＫｉを決定した。
【０１０８】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローニングした。１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭグルタミンを伴うＤＭＥＭ中で、ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養し、３７℃および湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中の０．１％  ＥＤＴＡを伴う０．２５％トリプシンでの処理によって細胞を継代培養した。７５ｃｍ２フラスコにおいて３０μｇリポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）での１０ｇのＤＮＡのコトランスフェクションにより安定な細胞株産生を果たした。ＣＬ受容体およびＲＡＭＰ１発現構築物を等量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、翌日、選択培地（成長培地＋３００μｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび１μｇ／ｍＬ  ピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて単個細胞沈着によりクローン細胞株を産生した。細胞増殖のために、成長培地を調整して１５０μｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび０．５μｇ／ｍＬ  ピューロマイシンにした。
【０１０９】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現している細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収緩衝液に回収した。その細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して膜を単離した。２５０ｍＭスクロースを加えた回収緩衝液にそれらのペレットを再び懸濁させ、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびアンタゴニストを含有する、１ｍＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中で、３時間、室温で２０μｇの膜をインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）による濾過によって、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、それらのプレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行って、結合したＣＰＭデータを下の方適式にあてはめる非線形最小二乗法を用いることにより見かけの解離定数（Ｋｉ）を決定した：
【数１】
2012502036.tif 000020
（式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合カウントであり、Ｙｍｉｎは、非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は、特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは、最大阻害パーセントであり、％Ｉ  ｍｉｎは、最小阻害パーセントであり、放射性標識は、プローブであり、およびＫｄは、熱飽和実験によって決定した場合の受容体の放射性リガンドについての見かけの解離定数である。
【０１１０】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を完全成長培地中、８５，０００細胞／ウエルで９６ウエルポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）にプレーティングし、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、その後、インキュベーターを用いて、３０分間、３７℃および湿度９５％で、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中でインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度でそれらの細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度でそれらの細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートさせておいた。α−ＣＧＲＰ刺激後、それらの細胞をＰＢＳで洗浄し、２段階アッセイ手順をその製造業者の推奨プロトコルに従って用いてｃＡＭＰを判定するために処理した（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。用量応答曲線をプロットし、方程式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝勾配）によって定義されるような４パラメーター・ロジスティック・フィットからＩＣ５０値を決定した。
【０１１１】
本明細書において説明するものなどの適するアッセイにおいて、本発明の化合物は、一般に約５０μＭ未満のＫｉまたはＩＣ５０値で、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有すると予想される。前述の結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての本発明の化合物の固有活性を示す。
【０１１２】
上で説明した組換え受容体結合アッセイで実施例５を試験し、この化合物は、１３０ｎＭのＫｉ値を明示した。
【０１１３】
本発明を本発明の一定の実施形態に関して説明し例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な改造、変更、変形、置換、削除または付加を行うことができることは、当業者にはわかる。例えば、上で示した本発明の化合物でいずれかの適応症の治療を受けている哺乳動物の応答の変化の結果として、本明細書において上で述べたような特定の投薬量以外の有効投薬量を適用できることがある。同様に、観察される特定の薬理応答は、利用する製剤のタイプおよび投与方式にばかりでなく、選択する個々の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうかによっておよび依存して変わることがあり、結果のそのような予想される変化または違いは、本発明の目的および実施に基づいて考えられるものである。従って、本発明は後続の特許請求の範囲によって定義されるものと考え、およびそのような特許請求の範囲は妥当である限り広く解釈されるものと意図される。
【国際調査報告】
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