(57)【要約】キノキサリン系の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターおよび関連方法を開示する。これらのモジュレーターは式（Ｉ）の化合物を含む：  【化１】2012508250.tif 000051式中：Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、結合、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであり、これらはそれぞれ（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ（ｉｉ）場合によりさらに１〜４個のＲｅで置換されており；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して下記のものであり：（ｉ）水素；または（ｉｉ）ハロ；または（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ９、ＲａおよびＲｅは明細書中に定められている。一般に、これらの化合物はＬＸＲにより仲介される１以上の疾患、障害、状態または症状を治療または予防するために使用できる。【選択図】なし
2012508250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2012508250.tif 000044
［式中：
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、結合、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｂで置換されている；または
（ｉｖ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：場合により１〜３個のＲｃで置換されている；または
（ｖ）ＮＲ７Ｒ８：ここでＲ７およびＲ８はそれぞれの場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであり、これらはそれぞれ：
（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ
（ｉｉ）場合によりさらに１〜４個のＲｅで置換されている；ここで：
Ｒ９はＷＡであり、ここで：
Ｗは、それぞれの場合、独立して、結合；−Ｏ−；−ＮＲ１０−（ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである）；Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、もしくはＣ２−６アルキニレン；または−（Ｃ１−６アルキレン）Ｗ１−であり；
Ｗ１は、それぞれの場合、独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ａは、それぞれの場合、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであり、それらはそれぞれ：
（ｉ）１個のＲ１１で置換されており、かつ
（ｉｉ）場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている；
Ｒ１１は、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４；または
（ｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；または
（ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；または
（ｉｖ）−Ｗ２−ＣＮ；または
（ｖ）Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ１−Ｃ８ハロアルキル：これらはそれぞれ：
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）場合によりさらに１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｖｉ）−ＮＲ１６Ｒ１７；
ここで：
Ｗ２は、それぞれの場合、独立して、結合；Ｃ１−６アルキレン；Ｃ２−６アルケニレン；Ｃ２−６アルキニレン；Ｃ３−６シクロアルキレン；−Ｏ（Ｃ１−６アルキレン）−；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキレン）−；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−６アルキレン）−であり；
ｎは、それぞれの場合、独立して、１または２であり；
Ｒ１２は、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｂで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ７−Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されている；または
（ｉｖ）Ｃ６−Ｃ１０アリール、もしくは５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｄで置換されている；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、水素；Ｒ１２、または３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、または３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニルであり、これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されており；あるいは
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、または３〜８個の原子を含むヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されており；
Ｒ１５は、それぞれの場合、独立して、水素またはＲ１２であり；
Ｒ１６およびＲ１７のうち一方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１６およびＲ１７のうち他方は下記のものであり：
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；または
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；または
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；または
（ｖ）Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ１−Ｃ８ハロアルキル：これらはそれぞれ：
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）場合によりさらに１〜３個のＲａで置換されている；
Ｒ３およびＲ６はそれぞれ、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｖ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：場合により、独立してＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：場合により、独立してＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている；
Ｒｃは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；
Ｒｄは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｂで置換されている；
Ｒｅは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；シアノ；またはフェニル（場合により１〜４個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒｇは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；またはシアノであり；
Ｒｈは、それぞれの場合、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルオキシ（これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されている）；またはＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、もしくは５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールオキシ（これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｄで置換されている）であり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれ、それぞれの場合、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
あるいはそのＮ−オキシドおよび／または医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１およびＬ２のうち一方は結合であり、Ｌ１およびＬ２のうち他方は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２はＣ６−Ｃ１０アリールであり、これは（ａ）１個のＲ９で置換されており；かつ（ｂ）場合によりさらに１〜４個のＲｅで置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２はフェニルであり、これは（ａ）１個のＲ９で置換されており；かつ（ｂ）場合によりさらに１〜４個のＲｅで置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、式（Ａ−２）：
【化２】
2012508250.tif 000045
（式中：
Ｒ２３およびＲ２４のうち一方はＲ９であり、Ｒ２３およびＲ２４のうち他方は水素であり、Ｒ２２、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立して水素またはＲｅである）
を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２３およびＲ２４のうち一方はＲ９であり、他方は水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、式（Ａ−２）：
【化３】
2012508250.tif 000046
［式中：
Ｒ２３およびＲ２４のうち一方は式（Ｃ−１）：
【化４】
2012508250.tif 000047
（式中：ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６のうち１つはＲ１１であり、他はそれぞれ独立して水素またはＲｇである）を有し、
Ｒ２３およびＲ２４のうち他方は水素であり；
Ｒ２２、Ｒ２５、およびＲ２６は、それぞれ独立して水素またはＲｅである］
を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２３は式（Ｃ−１）を有し、Ｒ２４は水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方はＲ１１であり、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方は水素であり；ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇである、請求項１１または請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲＡ３はＲ１１であり、ＲＡ４は水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ水素である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＡ５はＲｇであり、ＲＡ２およびＲＡ６はそれぞれ水素である、請求項１３または請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲＡ５はハロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２である、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ２は結合であり、ｎは２である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、場合により１〜２個のＲａで置換されている、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１２はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２はＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２は１個のＲａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＲａはヒドロキシルまたはＮＲｍＲｎである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４である、請求項１１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗ２は結合であり、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４のうち他方は水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ水素である、請求項９〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６のうち１つはＲｅであり、他の２つは水素である、請求項９〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２６はＲｅであり、Ｒ２２およびＲ２５はそれぞれ水素である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２６はハロである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２６はクロロである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗは−Ｏ−である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗは結合である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールであり、これは（ａ）１個のＲ１１で置換されており；かつ（ｂ）場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａはフェニルであり、これは（ａ）１個のＲ１１で置換されており；かつ（ｂ）場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａは、式（Ｂ−１）：
【化５】
2012508250.tif 000048
（式中：
ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方はＲ１１であり、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方は水素であり；
ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇである）
を有する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗ２は結合であり、ｎは２である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、場合により１〜２個のＲａで置換されている、請求項３６または請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１２はＣＨ３である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであり：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は下記のものである：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｖ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）；
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであり：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素である、
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであり：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素である、
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３およびＲ６のうち一方はハロであり、Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３およびＲ６のうち一方はクロロであり、Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３およびＲ６のうち一方はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素である、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３およびＲ６のうち一方はＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルであり、Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３およびＲ６のうち一方はＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が式（ＶＩ）：
【化６】
2012508250.tif 000049
［式中：
Ｒ１は下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）ＮＲ７Ｒ８；
Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであり：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であり；
Ｒ２３およびＲ２４のうち一方は式（Ｃ−１）：
【化７】
2012508250.tif 000050
（式中：ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６のうち１つはＲ１１であり、他はそれぞれ独立して水素またはＲｇであり；Ｗは結合または−Ｏ−である）を有し；
Ｒ２３およびＲ２４のうち他方は水素であり；
Ｒ２２、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ、独立して、水素またはＲｅである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１はＣＨ３である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２３は式（Ｃ−１）を有し、Ｒ２４は水素である、請求項４９または請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ水素である、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６のうち１つはＲｅであり、他の２つは水素である、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２６はＲｅであり、Ｒ２２およびＲ２５はそれぞれ水素である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２６はハロである、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２６はクロロである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方はＲ１１であり、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方は水素であり；ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇである、請求項４９〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ水素であり；あるいはＲＡ５はＲｇであり、ＲＡ２およびＲＡ６はそれぞれ水素である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲＡ３はＲ１１であり、ＲＡ４は水素である、請求項５７または請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２である、請求項４９〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｗ２は結合であり、ｎは２であり、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは場合により１〜２個のＲａで置換されている、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１２はＣＨ３である、請求項４９〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでＷ２は結合であり、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４のうち他方は水素である、請求項４９〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ３は水素であり、Ｒ６はＣＦ３である、請求項４９〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ３はＣＦ３であり、Ｒ６は水素である、請求項４９〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
化合物が実施例１〜４２および４４〜８３の表題化合物；あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
請求項１〜６６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシド、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組成物。
【請求項６８】
肝Ｘ受容体仲介による疾患または障害、アテローム硬化症、心血管疾患、Ｘ症候群、肥満症、下記のものから選択される１以上の脂質障害：異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ、アルツハイマー病、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、あるいは炎症性疾患を予防または治療する方法であって、その処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
【請求項６９】
心血管疾患が急性冠動脈症候群または再狭窄である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
心血管疾患が冠動脈疾患である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
炎症性疾患がリウマチ性関節炎である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
結合組織疾患を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
【請求項７３】
式（Ｉ）の化合物が軟骨分解を阻害し、軟骨再生を誘導する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
式（Ｉ）の化合物がアグリカナーゼ活性を阻害する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
式（Ｉ）の化合物が、骨関節炎病変における炎症性サイトカインの産生を阻害する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
結合組織疾患が骨関節炎または腱炎である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
皮膚の老化を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜６６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法。
【請求項７８】
皮膚の老化が、暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
式（Ｉ）の化合物を局所投与する、請求項７７または請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
哺乳動物がヒトである、請求項７２〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にキノキサリン系の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターおよび関連方法、それらを製造するための方法、ならびにそれらを含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム硬化症は先進国における主要な死因のひとつである。アテローム硬化症に関連する独立したあるリスク因子には、罹病患者における相対的に高いレベルの血清ＬＤＬコレステロールおよび相対的に低いレベルの血清ＨＤＬコレステロールが含まれる。したがって、ある抗アテローム硬化症治療計画には、上昇した血清ＬＤＬコレステロールレベルを低下させるための薬剤（たとえばスタチン類）の投与が含まれる。
【０００３】
患者のＨＤＬコレステロールレベルを高める薬剤も抗アテローム硬化症治療計画に有用な可能性がある。ＨＤＬコレステロールは、コレステロールを代謝および排出のために末梢組織から肝臓へ輸送する際に重要な役割を果たすと考えられている（このプロセスは時には“コレステロール逆輸送”と呼ばれる）。ＡＢＣＡ１は、ＨＤＬ産生およびコレステロール逆輸送に関与するトランスポーター遺伝子である。したがってＡＢＣＡ１のアップレギュレーションの結果、コレステロール逆輸送が増大し、腸におけるコレステロール吸収が阻害される可能性がある。さらに、ＨＤＬはＬＤＬコレステロールの酸化を阻害し、内皮細胞の炎症反応を低下させ、凝固経路を阻害し、一酸化窒素の利用能を増進するとも考えられている。
【０００４】
最初は肝臓においてオーファン受容体として同定された肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、コレステロールおよび脂質の代謝の調節に関与すると考えられている。ＬＸＲはリガンド活性化型転写因子であり、レチノイドＸ受容体との偏性ヘテロダイマー（ｏｂｌｉｇａｔｅ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ）としてＤＮＡに結合する。ＬＸＲαは一般に肝臓、腎臓、脂肪組織、腸およびマクロファージなどの組織にみられるが、ＬＸＲβは広範な組織分布パターンを示す。マクロファージにおいてＬＸＲがオキシステロール類（内因性リガンド）により活性化されると、前記ＡＢＣＡ１；ＡＢＣＧ１；およびＡｐｏＥを含めた、脂質代謝およびコレステロール逆輸送に関与する幾つかの遺伝子が発現する。たとえば、Koldamova, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13244を参照。
【０００５】
ＬＸＲαノックアウト（ｋ／ｏ）、ＬＸＲβ  ｋ／ｏおよび二重ｋ／ｏマウスにおいて、脂質恒常性およびアテローム硬化症におけるＬＸＲの生理的役割を判定するための研究が行なわれている。これらの研究からのデータは、普通の固形飼料食の二重ｋ／ｏマウスにおいて、脾臓、肺および動脈壁のマクロファージ（泡沫細胞）にコレステロール蓄積の増加が観察されることを示唆した。マウスの総コレステロールレベルはほぼ正常であったにもかかわらずコレステロール蓄積が増加したのは、血清ＨＤＬコレステロール減少およびＬＤＬコレステロール増加の存在と関連すると考えられた。ＬＸＲα  ｋ／ｏマウスは肝遺伝子発現に有意の変化を示さないように見えたが、ＬＸＲβ  ｋ／ｏマウスは肝ＡＢＣＡ１発現における５８％の低下およびＳＲＥＢＰ１ｃ発現における２０８％の増大を示した；これは、ＬＸＲβが肝ＳＲＥＢＰ１ｃ発現の調節に関与している可能性があることを示唆する。
【０００６】
２種類の異なるアテローム硬化症マウスモデル（ＡｐｏＥ  ｋ／ｏおよびＬＤＬＲ  ｋ／ｏ）を用いた研究から得られたデータは、マクロファージにおけるＡＢＣＡ１発現をアップレギュレートするのにＬＸＲαまたはβのアゴニストが比較的有効な可能性があることを示唆する。たとえば、ＡｐｏＥ  ｋ／ｏおよびＬＤＬＲ  ｋ／ｏマウスをＬＸＲαまたはβのアゴニストで１２週間処理した場合、アテローム硬化症病変の阻害を観察することができた。それらの被験アゴニストは血清コレステロールおよびリポタンパク質のレベルに対して多様な作用をもつことが観察され、血清ＨＤＬコレステロールおよびトリグリセリドレベルを比較的有意に上昇させるように見えた。これらのインビボデータは、同じアゴニストについてマクロファージにおいて得られたインビトロデータと一致することが認められた。
【０００７】
前記の脂質およびトリグリセリドに対する作用のほか、ＬＸＲを活性化すると炎症および炎症促進遺伝子の発現が阻害されるとも考えられる。この仮説は、３種類の異なる炎症モデル（ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）を用いる研究から得られたデータに基づく。これらのデータは、ＬＸＲモジュレーターがマクロファージからのコレステロール除去および血管炎症阻害の両方を仲介する可能性があることを示唆する。
【０００８】
ＬＸＲの生物学およびＬＸＲモジュレーターの概説については、たとえばGoodwin, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 2008, 8, 781;およびBennett, et al., Current Medicinal Chemistry 2008, 15, 195を参照。
【０００９】
アテローム硬化症に関する研究については、たとえばScott, J. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2195; Joseph, et al., PNAS 2002, 99, 7604; Tangirala, et. al., PNAS, 2002, 99, 11896;およびBradley, et al., Journal of Clinical Investigation 2007, 117, 2337-2346を参照。
【００１０】
炎症に関する研究については、たとえばFowler, et al., Journal of Investigative Dermatology 2003, 120, 246;およびUS 2004/0259948を参照。
アルツハイマー病に関する研究については、たとえばKoldamova, et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 4079; Sun, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 27688;およびRiddell, et al., Mol. Cell Neurosci. 2007, 34, 621を参照。
【００１１】
糖尿病に関する研究については、たとえばKase, et al., Diabetologia 2007, 50, 2171;およびLiu, et al., Endorinology 2006, 147, 5061を参照。
皮膚の老化に関する研究については、たとえばWO 2004/076418;WO 2004/103320;およびUS 2008/0070883を参照。
【００１２】
関節炎に関する研究については、たとえばChintalacharuvu, et. al., Arthritis a& Rheumatism 2007, 56, 1365;およびWO 2008/036239を参照。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】US 2004/0259948
【特許文献２】WO 2004/076418
【特許文献３】WO 2004/103320
【特許文献４】US 2008/0070883
【特許文献５】WO 2008/036239
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Koldamova, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 13244
【非特許文献２】Goodwin, et al., Current Topics in Medicinal Chemistry 2008, 8, 781
【非特許文献３】Bennett, et al., Current Medicinal Chemistry 2008, 15, 195
【非特許文献４】Scott, J. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2195
【非特許文献５】Joseph, et al., PNAS 2002, 99, 7604
【非特許文献６】Tangirala, et. al., PNAS, 2002, 99, 11896
【非特許文献７】Bradley, et al., Journal of Clinical Investigation 2007, 117, 2337-2346
【非特許文献８】Fowler, et al., Journal of Investigative Dermatology 2003, 120, 246
【非特許文献９】Koldamova, et al., J. Biol. Chem. 2005, 280, 4079
【非特許文献１０】Sun, et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 27688
【非特許文献１１】Riddell, et al., Mol. Cell Neurosci. 2007, 34, 621
【非特許文献１２】Kase, et al., Diabetologia 2007, 50, 2171
【非特許文献１３】Liu, et al., End℃rinology 2006, 147, 5061
【非特許文献１４】Chintalacharuvu, et. al., Arthritis a& Rheumatism 2007, 56, 1365
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、一般にキノキサリン系の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターおよび関連方法に関する。
１観点において、本発明は式（Ｉ）を有する化合物：
【００１６】
【化１】
2012508250.tif 000003
【００１７】
［式中：
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ、独立して、結合、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｂで置換されている；または
（ｉｖ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：場合により１〜３個のＲｃで置換されている；または
（ｖ）ＮＲ７Ｒ８：ここでＲ７およびＲ８はそれぞれの場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであり、これらはそれぞれ：
（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ
（ｉｉ）場合によりさらに１〜４個のＲｅで置換されている；ここで：
Ｒ９はＷＡであり、ここで：
Ｗは、それぞれの場合、独立して、結合；−Ｏ−；−ＮＲ１０−（ここでＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである）；Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、もしくはＣ２−６アルキニレン；または−（Ｃ１−６アルキレン）Ｗ１−であり；
Ｗ１は、それぞれの場合、独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ａは、それぞれの場合、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであり、それらはそれぞれ：
（ｉ）１個のＲ１１で置換されており、かつ
（ｉｉ）場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている；
Ｒ１１は、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４；または
（ｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；または
（ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；または
（ｉｖ）−Ｗ２−ＣＮ；または
（ｖ）Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ１−Ｃ８ハロアルキル：これらはそれぞれ：
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）場合によりさらに１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｖｉ）−ＮＲ１６Ｒ１７；
ここで：
Ｗ２は、それぞれの場合、独立して、結合；Ｃ１−６アルキレン；Ｃ２−６アルケニレン；Ｃ２−６アルキニレン；Ｃ３−６シクロアルキレン；−Ｏ（Ｃ１−６アルキレン）−；−ＮＨ（Ｃ１−６アルキレン）−；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−６アルキレン）−であり；
ｎは、それぞれの場合、独立して、１または２であり；
Ｒ１２は、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｂで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ７−Ｃ１１アラルキル、もしくは６〜１１個の原子を含むヘテロアラルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されている；または
（ｉｖ）Ｃ６−Ｃ１０アリール、もしくは５〜１０個の環原子を含むヘテロアリール：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｄで置換されている；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、独立して、水素；Ｒ１２、または３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、または３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニルであり、これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されており；あるいは
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８個の原子を含むヘテロサイクリル、または３〜８個の原子を含むヘテロシクロアルケニルを形成し、これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されており；
Ｒ１５は、それぞれの場合、独立して、水素またはＲ１２であり；
Ｒ１６およびＲ１７のうち一方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ１６およびＲ１７のうち他方は下記のものであり：
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；または
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；または
（ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；または
（ｖ）Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ１−Ｃ８ハロアルキル：これらはそれぞれ：
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）場合によりさらに１〜３個のＲａで置換されている；
Ｒ３およびＲ６はそれぞれ、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｖ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：場合により、独立してＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：場合により、独立してＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている；
Ｒｃは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；
Ｒｄは、それぞれの場合、独立して下記のものであり：
（ｉ）ハロ；ＮＲｍＲｎ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｂで置換されている；
Ｒｅは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；シアノ；またはフェニル（場合により１〜４個のＲｄで置換されている）であり；
Ｒｇは、それぞれの場合、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロ；ヒドロキシ；ＮＲｍＲｎ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；またはシアノであり；
Ｒｈは、それぞれの場合、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルケニルオキシ（これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されている）；またはＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、もしくは５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールオキシ（これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｄで置換されている）であり；
ＲｍおよびＲｎはそれぞれ、それぞれの場合、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
あるいはそのＮ−オキシドおよび／または医薬的に許容できる塩を特徴とする。
【００１８】
１観点において本発明は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を特徴とする：
【００１９】
【化２】
2012508250.tif 000004
【００２０】
式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書のいずれかの箇所に定めたものであってよい。
１観点において本発明は、本明細書に記載する式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）のいずれかの亜属（ｓｕｂｇｅｎｅｒａ）に関する。
【００２１】
１観点において本発明は、本明細書に記述する特定のキノキサリン化合物のいずれかに関する。ある態様において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は、実施例１〜４２および４４〜８３の表題化合物；あるいはその医薬的に許容できる塩および／またはＮ−オキシドから選択できる。
【００２２】
１観点において本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグ、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組成物（たとえば医薬組成物）を特徴とする。ある態様において、組成物は有効量の前記化合物またはその塩を含有することができる。ある態様において、組成物はさらに追加の療法薬を含有することができる。
【００２３】
１観点において本発明は、約０．０５ミリグラムから約２，０００ミリグラムまで（たとえば、約０．１ミリグラムから約１，０００ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約５００ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約２５０ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約５０ミリグラムまで、約０．１ミリグラムから約２５ミリグラムまで）の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを含有する、剤形を特徴とする。この剤形はさらに、医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または追加の療法薬を含有することができる。
【００２４】
本発明は一般に、ＬＸＲを本明細書に記載するキノキサリン化合物で調節する（たとえば活性化する）ことにも関する。ある態様において、この方法は、たとえば試料（たとえば組織、無細胞アッセイ媒質、細胞ベースのアッセイ媒質）中のＬＸＲを、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグと接触させることを含むことができる。他の態様において、この方法は、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを、対象（たとえば哺乳動物、たとえばヒト、たとえば本明細書に記載する疾患または障害のうち１以上を伴うかまたはそのリスクを伴うヒト）に投与することを含むことができる。
【００２５】
１観点において本発明は一般に、対象（たとえば、それを必要とする対象）において、ＬＸＲ仲介による１以上の疾患または障害を治療（たとえば、抑制（controlling）、軽減、改善、緩和、進行速度低下、発症遅延、または発現リスク低下）または予防する方法にも関する。この方法は、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む。ＬＸＲ仲介による１以上の疾患または障害には、たとえば下記のものを含めることができる：心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）、アテローム硬化症、アテローム硬化性病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、肥満症、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）、認知障害（たとえば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化、または結合組織疾患。
【００２６】
他の観点において本発明は、対象（たとえば、それを必要とする対象）において血清ＨＤＬコレステロールレベルを調節する（たとえば上昇させる）方法であって、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む方法に関する。
【００２７】
他の観点において本発明は、対象（たとえば、それを必要とする対象）において血清ＬＤＬコレステロールレベルを調節する（たとえば低下させる）方法であって、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む方法に関する。
【００２８】
他の観点において本発明は、対象（たとえば、それを必要とする対象）においてコレステロール逆輸送を調節する（たとえば増大させる）方法であって、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む方法に関する。
【００２９】
他の観点において本発明は、対象（たとえば、それを必要とする対象）においてコレステロール吸収を調節する（たとえば低下または阻害する）方法であって、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを対象に投与することを含む方法に関する。
【００３０】
さらに他の観点において本発明は、心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３１】
１観点において本発明は、アテローム硬化症および／またはアテローム硬化性病変を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３２】
他の観点において本発明は、糖尿病（たとえばＩ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３３】
さらに他の観点において本発明は、Ｘ症候群を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３４】
１観点において本発明は、肥満症を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３５】
他の観点において本発明は、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬのうち１以上）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３６】
さらに他の観点において本発明は、認知障害（たとえば、アルツハイマー病または認知症）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３７】
１観点において本発明は、認知症を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３８】
他の観点において本発明は、アルツハイマー病を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００３９】
さらに他の観点において本発明は、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００４０】
他の観点において本発明は、リウマチ性関節炎を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００４１】
さらに他の観点において本発明は、セリアック病を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００４２】
さらに他の観点において本発明は、甲状腺炎を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。
【００４３】
１観点において本発明は、結合組織疾患（たとえば骨関節炎または腱炎）を処置する方法であって、それを必要とする対象（たとえば哺乳動物、たとえばヒト）に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。各態様において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は軟骨分解を阻害する（たとえば低下させ、または他の形で減退させる）。各態様において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は軟骨再生を誘発する（たとえば増進し、または他の形で増大させる）。各態様において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は軟骨分解を阻害し（たとえば低下させ、または他の形で減退させる）、かつ軟骨再生を誘導する（たとえば増進し、または他の形で増大させる）。各態様において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物はアグリカナーゼ活性を阻害する（たとえば低下させ、または他の形で減退させる）。各態様において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物は骨関節炎病変における炎症性サイトカインの産生を阻害する（たとえば低下させ、または他の形で減退させる）。
【００４４】
他の観点において本発明は、皮膚の老化を予防または治療する方法であって、それを必要とする対象（たとえば哺乳動物、たとえばヒト）に、有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグを投与する（たとえば局所投与する）ことを含む方法に関する。各態様において、皮膚の老化は暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される可能性がある。
【００４５】
用語“皮膚の老化”には、固有の暦年齢老化により誘導される状態（たとえば、深くなった表情線、皮膚の厚さの低下、弾力の無さ、および／またはしみの無い滑らかな表面）、光老化により誘導される状態（たとえば、深い皺、黄色の皮革様表面、皮膚の硬化、弾性線維症、粗面性、色素沈着異常（加齢斑）および／またはしみの多い皮膚）、およびステロイド誘発性皮膚菲薄化から誘導される状態が含まれる。したがって、他の観点は、ＵＶ光線損傷に対抗する方法であって、ＵＶ光線に被曝した皮膚細胞を有効量の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物と接触させることを含む方法である。
【００４６】
ある態様において、式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグは、対象の血清および／または肝トリグリセリドレベルを実質的に上昇させない。
【００４７】
ある態様において、投与する式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）、あるいはその塩（たとえば医薬的に許容できる塩）またはＮ−オキシドまたはプロドラッグは、ＬＸＲアゴニスト（たとえばＬＸＲαアゴニストまたはＬＸＲβアゴニスト）であってよい。
【００４８】
ある態様において、対象はそれを必要とする対象（たとえば、その処置が必要であると同定された対象）であってよい。その処置が必要である対象の同定は、対象またはヘルスケア専門家の判断によるものであってよく、主観的（たとえば見解）または客観的（たとえば検査法または診断法により測定可能）であってよい。ある態様において、対象は哺乳動物であってよい。特定の態様において、対象はヒトである。
【００４９】
さらに他の観点において本発明は、本明細書に記載する化合物の製造方法にも関する。あるいは、本方法は本明細書に記載するすいずれかの中間化合物を採取し、それを１種類以上の試薬と１以上の工程で反応させて、本明細書に記載する化合物を製造することを含む。
【００５０】
１観点において本発明は、パッケージされた製品に関する。パッケージされた製品は、容器、この容器内の前記化合物のいずれか、および容器に付随する説明文であって本明細書に記載する疾患または障害の治療および抑制のためにその化合物の投与を指示するもの（たとえば、ラベルまたは挿入物）を含む。
【００５１】
各態様において、いずれかの化合物または方法は、以下に記載する、および／または詳細な説明および／または特許請求の範囲に記述する、１以上の特徴（単独で、または組み合わせて）をも含むことができる。
【００５２】
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ結合であってよい。Ｌ１およびＬ２のうち一方（たとえばＬ１）は結合であってよく、Ｌ１およびＬ２のうち他方（たとえばＬ２）は−Ｏ−である。
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであってよい。特定の態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。
【００５３】
ある態様において、Ｌ１が−ＮＨ−または−Ｏ−である場合、Ｒ１は水素以外および／またはＮＲ７Ｒ８以外のものであってよい。
Ｒ２はＣ６−Ｃ１０アリールであってよく、これは（ａ）１個のＲ９で置換されており；かつ場合によりさらに１〜４個のＲｅで置換されている。
【００５４】
特定の態様において、Ｒ２はフェニルであってよく、これは（ａ）１個のＲ９で置換されており；かつ（ｂ）場合によりさらに１〜４個のＲｅで置換されている。たとえば、Ｒ２は、式（Ａ−２）を有することができる：
【００５５】
【化３】
2012508250.tif 000005
【００５６】
式中：
Ｒ２３およびＲ２４のうち一方はＲ９であり、Ｒ２３およびＲ２４のうち他方は水素であり、Ｒ２２、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ独立して水素またはＲｅである。
【００５７】
Ｒ２３はＲ９であってよく、Ｒ２４は水素であってよい。Ｒ２４はＲ９であってよく、Ｒ２３は水素であってよい。Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ水素であってよい。Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６のうち１つ（たとえばＲ２６）はＲｅ（たとえばハロ、たとえばクロロ）であってよく、他の２つは水素である。
【００５８】
Ｗは−Ｏ−であってよい。
Ｗは結合であってよい。
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールであってよく、これは（ａ）１個のＲ１１で置換されており；かつ（ｂ）場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。
【００５９】
特定の態様において、Ａはフェニルであってよく、これは（ａ）１個のＲ１１で置換されており；かつ（ｂ）場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。たとえば、Ａは、式（Ｂ−１）を有することができる：
【００６０】
【化４】
2012508250.tif 000006
【００６１】
式中：
ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方はＲ１１であり、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方は水素であり；ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇである。
【００６２】
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であってよい。各態様において、Ｗ２は結合であってよく、ｎは２である。Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルであってよく、場合により１〜２個のＲａで置換されている。たとえば、Ｒ１２はＣＨ３であってよい。
【００６３】
Ｒ２は、本明細書に記載する式（Ａ−２）を有することができ：
式中：
Ｒ２３およびＲ２４のうち一方は式（Ｃ−１）：
【００６４】
【化５】
2012508250.tif 000007
【００６５】
（式中：ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６のうち１つはＲ１１であり、他はそれぞれ独立して水素またはＲｇである）を有し；Ｒ２３およびＲ２４のうち他方は水素であってよく；Ｒ２２、Ｒ２５、およびＲ２６は、それぞれ独立して水素またはＲｅである。
【００６６】
各態様は、たとえば下記の特徴のうち１以上を有することができる。
Ｒ２３は式（Ｃ−１）を有することができ、Ｒ２４は水素であってよい。Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ水素であってよい。Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６のうち１つ（たとえばＲ２６）はＲｅ（たとえばハロ、たとえばクロロ）であってよく、他の２つは水素である。
【００６７】
Ｗは−Ｏ−であってよい。Ｗは結合であってよい。
ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方はＲ１１であってよく、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方は水素であり；ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇである。
【００６８】
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であってよい。
ＲＡ３はＲ１１であってよく、ＲＡ４は水素である。Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であってよい。Ｗ２は結合であってよく、ｎは２であってよい。Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルであってよく、場合により１〜２個のＲａで置換されている。たとえば、Ｒ１２はＣＨ３であってよい。Ｒ１２は１個のＲａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであってよい。Ｒａは、たとえばヒドロキシルまたはＮＲｍＲｎであってよい。
【００６９】
ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ水素であってよい。ＲＡ５はＲｇ（たとえばハロ）であってよく、ＲＡ２およびＲＡ６はそれぞれ水素である。
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４であってよい。Ｗ２は結合であってよく、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方はＣ１−Ｃ３アルキルであってよく、Ｒ１３およびＲ１４のうち他方は水素であってよい。
【００７０】
Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであってよく：
（ｉ）ハロ；または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は下記のものであってよい：
（ｉ）水素；または（ｉｉ）ハロ；または（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または（ｉｖ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）。
【００７１】
Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであってよく：
（ｉ）ハロ；または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であってよい。
【００７２】
Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであってよく：
（ｉ）ハロ；または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；または（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であってよい。
【００７３】
Ｒ３およびＲ６のうち一方はハロ（たとえばクロロ）であってよく、Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素である。
Ｒ３およびＲ６のうち一方はＣ１−Ｃ４ハロアルキル（たとえばペルフルオロアルキル、たとえばＣＦ３）であってよく、Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であってよい。
【００７４】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であってよい。
ある態様において、化合物は式（ＶＩ）を有することができる：
【００７５】
【化６】
2012508250.tif 000008
【００７６】
式中：
Ｒ１は下記のものであり：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）ＮＲ７Ｒ８；
Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであり：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であり；
Ｒ２３およびＲ２４のうち一方は前記の式（Ｃ−１）（式中：ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６のうち１つはＲ１１であってよく、他はそれぞれ独立して水素またはＲｇであってよく；Ｗは結合または−Ｏ−である）を有することができ；
Ｒ２３およびＲ２４のうち他方は水素であり；
Ｒ２２、Ｒ２５、およびＲ２６はそれぞれ、独立して、水素またはＲｅである。
【００７７】
各態様は、たとえば下記の特徴のうち１以上を有することができる。
Ｒ１はＣＨ３であってよい。
Ｒ２３は式（Ｃ−１）を有することができ、Ｒ２４は水素であってよい。Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ水素であってよい。Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６のうち１つ（たとえばＲ２６）はＲｅ（たとえばハロ、たとえばクロロ）であってよく、他の２つは水素である。
【００７８】
ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方はＲ１１であってよく、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方は水素であってよく；ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇであってよい。ＲＡ３はＲ１１であってよく、ＲＡ４は水素であってよい。Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であってよい。Ｗ２は結合であってよく、ｎは２であってよい。Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルであってよく、場合により１〜２個のＲａ（たとえばＣＨ３）で置換されている。ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ水素であってよい；あるいはＲＡ５はＲｇであってよく、ＲＡ２およびＲＡ６はそれぞれ水素であってよい。Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４であってよく、ここでＷ２は結合であってよく、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４のうち他方は水素である。
【００７９】
Ｒ３は水素であってよく、Ｒ６はＣＦ３であってよい。
Ｒ３はＣＦ３であってよく、Ｒ６は水素であってよい。
用語“哺乳動物”には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコおよびヒトを含む生物が含まれる。
【００８０】
“有効量”は、処置される対象に療法効果を与える（たとえば、疾患、障害もしくは状態またはその症状を治療、阻害、抑制、軽減、改善、予防し、発症を遅延させ、または発現リスクを低下させる）化合物量を表わす。療法効果は客観的（すなわち、何らかの検査またはマーカーにより測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果を指摘し、または感じる）であってよい。前記化合物の有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで（たとえば、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで）の範囲であってよい。有効量は、投与経路、および他の薬剤との併用の可能性によっても変動するであろう。
【００８１】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかのラジカルを表わす。
一般に、別途指示しない限り、置換基（ラジカル）接頭辞名称は、親−水素化物から（ｉ）親−水素化物中の“ａｎｅ（アン）”を接尾辞“ｙｌ（イル）”、“ｄｉｙｌ（ジイル）”、“ｔｒｉｙｌ（トリイル）”、“ｔｅｔｒａｙｌ（テトライル）”などで置き換えることにより、あるいは（ｉｉ）親−水素化物中の“ｅ”を接尾辞“ｙｌ（イル）”、“ｄｉｙｌ（ジイル）”、“ｔｒｉｙｌ（トリイル）”、“ｔｅｔｒａｙｌ（テトライル）”などで置き換えることにより誘導される（ここで、遊離原子価をもつ原子（単数または複数）を特定する場合、それ（それら）には親−水素化物のいずれか確立したナンバリングと一致する低い数値が与えられる）。許容されている取り決められた名称、たとえばアダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、およびピペリジル、ならびに慣用名、たとえばビニル、アリル、フェニルおよびチエニルも、本明細書全体において使用する。縮合、二環式、三環式、多環式環系の置換基ナンバリングおよび命名のための一般的なナンバリング／レタリング方式にも従う。
【００８２】
用語“アルキル”は、飽和炭化水素鎖を表わし、それは直鎖または分枝鎖であってよく、指示した個数の炭素原子を含む。たとえばＣ１−Ｃ６アルキルは、その基が１個から６個まで（包括的）の炭素原子を含むことができることを示す。いずれの原子も、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲａのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。アルキル基の例には、限定ではなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００８３】
用語“アルキレン”、“アルケニレン”“アルキニレン”および“シクロアルキレン”は、それぞれ、二価の直鎖または分枝鎖アルキル（たとえば−ＣＨ２−）、アルケニル（たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−）、アルキニル（たとえば−Ｃ≡Ｃ−）；またはシクロアルキル部分を表わす。
【００８４】
用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素原子がハロで置き換えられたアルキル基を表わす。ある態様においては、１個より多い（たとえば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４）水素原子がハロで置き換えられている。これらの態様において、水素原子はそれぞれ同じハロゲン（たとえばフルオロ）で置き換えられていてもよく、あるいは水素原子は異なるハロゲンの組合わせ（たとえばフルオロとクロロ)で置き換えられていてもよい。“ハロアルキル”には、すべての水素がハロで置き換えられたアルキル部分（本明細書中で時にはペルハロアルキル、たとえばペルフルオロアルキルとも呼ぶ：たとえばトリフルオロメチル）も含まれる。いずれの原子も、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲａのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。
【００８５】
用語“アラルキル”は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられたアルキル部分を表わす。アルキル部分の炭素のうち１個は、他の部分へのアラルキル基の結合点として使われる。いずれかの環原子または鎖原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｃのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。“アラルキル”の限定ではない例には、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピル基が含まれる。
【００８６】
用語“ヘテロアラルキル”は、アルキル水素原子がヘテロアリール基で置き換えられたアルキル部分を表わす。アルキル部分の炭素のうち１個は、他の部分へのアラルキル基の結合点として使われる。ヘテロアラルキルには、アルキル部分の１個より多い水素原子がヘテロアリール基で置き換えられた基が含まれる。いずれかの環原子または鎖原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｃのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。ヘテロアラルキルには、たとえば２−ピリジルエチルを含めることができる。
【００８７】
用語“アルケニル”は、指示した個数の炭素原子を含み、かつ１以上の炭素−炭素二重結合をもつ、直鎖または分枝鎖の炭化水素を表わす。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｂのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。アルケニル基には、たとえばアリル、１−ブテニルおよび２−ヘキセニルを含めることができる。二重結合の炭素の１つは、場合によりアルケニル置換基の結合点であってもよい。用語“アルキニル”は、指示した個数の炭素原子を含み、かつ１以上の炭素−炭素三重結合をもつ、直鎖または分枝鎖の炭化水素を表わす。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｂのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。アルキニル基には、たとえばエチニル、プロパルギルおよび３−ヘキシニルを含めることができる。三重結合の炭素の１つは、場合によりアルキニル置換基の結合点であってもよい。
【００８８】
用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキルラジカルを表わす。用語“メルカプト”は、ＳＨラジカルを表わす。用語“チオアルコキシ”は、−Ｓ−アルキルラジカルを表わす。用語“アリールオキシ”および“ヘテロアリールオキシ”は、それぞれ−Ｏ−アリールラジカルおよび−Ｏ−ヘテロアリールラジカルを表わす。用語“チオアリールオキシ”および“チオヘテロアリールオキシ”は、それぞれ−Ｓ−アリールラジカルおよび−Ｓ−ヘテロアリールラジカルを表わす。
【００８９】
用語“アラルコキシ”および“ヘテロアラルコキシ”は、それぞれ−Ｏ−アラルキルラジカルおよび−Ｏ−ヘテロアラルキルラジカルを表わす。用語“チオアラルコキシ”および“チオヘテロアラルコキシ”は、それぞれ−Ｓ−アラルキルラジカルおよび−Ｓ−ヘテロアラルキルラジカルを表わす。用語“シクロアルコキシ”は、−Ｏ−シクロアルキルラジカルを表わす。用語“シクロアルケニルオキシ”および“ヘテロシクロアルケニルオキシ”は、それぞれ−Ｏ−シクロアルケニルラジカルおよび−Ｏ−ヘテロシクロアルケニルラジカルを表わす。用語“ヘテロサイクリルオキシ”は、−Ｏ−ヘテロサイクリルラジカルを表わす。用語“チオシクロアルコキシ”は、−Ｓ−シクロアルキルラジカルを表わす。用語“チオシクロアルケニルオキシ”および“チオヘテロシクロアルケニルオキシ”は、それぞれ−Ｓ−シクロアルケニルラジカルおよび−Ｓ−ヘテロシクロアルケニルラジカルを表わす。用語“チオヘテロサイクリルオキシ”は、−Ｓ−ヘテロサイクリルラジカルを表わす。
【００９０】
用語“ヘテロサイクリル”は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上（たとえば１〜４個）のヘテロ原子環原子をもつ完全飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式環系を表わす。ヘテロ原子または環炭素は、他の部分へのヘテロサイクリル置換基の結合点である。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｃのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。ヘテロサイクリル基はたとえば３〜８個の環原子をもつことができ、たとえばテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（ピペラジノ)、ピペラジニル、モルホリニル（モルホリノ)、ピロリニルおよびピロリジニルを含む。
【００９１】
用語“ヘテロシクロアルケニル”は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択される１個以上（たとえば１〜４個）のヘテロ原子環原子をもつ部分不飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基を表わす。環炭素（たとえば飽和または不飽和）またはヘテロ原子は、ヘテロシクロアルケニル置換基の結合点である。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｃのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基はたとえば３〜８個の環原子をもつことができ、たとえばテトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリミジニル、および５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサジニルを含む。
【００９２】
用語“シクロアルキル”は、完全飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基を表わす。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｃのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。環炭素は他の部分へのシクロアルキル基の結合点として使われる。シクロアルキル部分はたとえば３〜８個（３〜７個）の環原子をもつことができ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、およびノルボルニル（ビシクル［２．２．１］ヘプチル）を含む。
【００９３】
用語“シクロアルケニル”は、部分不飽和の単環式、二環式、三環式または他の多環式炭化水素基を表わす。環炭素（たとえば飽和または不飽和）は、シクロアルケニル置換基の結合点である。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｃのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。シクロアルケニル部分はたとえば３〜８個の環原子をもつことができ、たとえばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、またはノルボルネニルを含む。
【００９４】
用語“アリール”は、芳香族の単環式または二環式炭化水素環系を表わし、いずれかの環原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｄのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。アリール部分はたとえば６〜１０個の環原子をもつことができ、フェニルおよびナフチルを含む。
【００９５】
用語“ヘテロアリール”は、独立してＯ、ＮまたはＳ（およびそのモノおよびジオキシド、たとえばＮ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）から選択される１個以上（たとえば１〜６個）のヘテロ原子環原子をもつ芳香族の単環式または二環式炭化水素基を表わし、たとえば環原子５〜１０個の環を含む。いずれかの原子が、場合によりたとえば１個以上の置換基（たとえば、本明細書に記載するＲｄのいずれかの定義に記述するもの）で置換されていてもよい。ヘテロアリール基には、ピリジル、チエニル、フリル(フラニル)、イミダゾリル、イソキノリル、キノリルおよびピロリルが含まれる。
【００９６】
記述語Ｃ（Ｏ）は、酸素原子に二重結合した炭素原子を表わす。
用語“置換基”は、たとえばアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上に、その基のいずれかの原子において“置換した”基を表わす。１観点において、基上の置換基（単数または複数）（たとえばＲａ）は、独立して、その置換基について記述した許容できる原子または原子群のいずれか１つ、またはいずれか２以上の組合わせである。他の観点において、置換基はそれ自体が前記置換基のいずれか１つで置換されていてもよい。
【００９７】
一般に、特定の可変基についての定義が水素および非水素（ハロ、アルキル、アリールなど）の両方の可能性を含む場合、用語“水素以外の置換基（単数または複数）”は、その特定の可変基について可能な非水素を総称する。
【００９８】
“場合により１〜５個のＲａで置換されたＣ１−Ｃ６”などの記載（およびこれに類するもの）は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、および１〜５個のＲａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基の両方を含むものとする。修飾語“場合により置換された”または“置換された”を含まない置換基（ラジカル）接頭辞名称、たとえばアルキルの使用は、その置換基が置換されていないことを意味すると理解される。ただし、修飾語“場合により置換された”または“置換された”を含まない“ハロアルキル”の使用はやはり、少なくとも１個の水素原子がハロにより置換されたアルキル基を意味すると理解される。
【００９９】
ある態様において、本発明の化合物は、ＨＤＬ産生およびコレステロール排出に関与する遺伝子（たとえばＡＢＣＡ１）に対するアゴニスト活性、およびトリグリセリド合成に関与する遺伝子（たとえばＳＲＥＢＰ−１ｃ）に対するアンタゴニスト活性をもつ。
【０１００】
本発明の１以上の態様の詳細を以下の記載に述べる。本発明の他の特徴および利点はこの記載および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
本発明は、一般にキノキサリン系の肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターおよび関連方法に関する。
キノキサリン系のＬＸＲモジュレーターは、一般式（Ｉ）を有する：
【０１０２】
【化７】
2012508250.tif 000009
【０１０３】
この式および本明細書全体において、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、ｚ、およびｎは、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０１０４】
ある態様において、キノキサリン系のＬＸＲモジュレーターは、本明細書に記載する式（Ｉ−Ａ）を有する。この式および本明細書全体において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｍ、Ｒｎ、ｚ、およびｎは、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０１０５】
説明を容易にするために、本明細書（特許請求の範囲を含む）においてある基を“本明細書のいずれかの箇所に定義したもの”（またはこれと同様）により定義した場合、その特定の基は最初に記載した最も広い属（総称）の定義、ならびに本明細書のいずれかの箇所に定義したいずれかの亜属および特定の定義を含むと理解される。
【０１０６】
可変基Ｌ１およびＬ２
ある態様において、Ｌ１およびＬ２はそれぞれ結合であってよい。
ある態様において、Ｌ１およびＬ２のうち一方は結合であってよい。特定の態様において、Ｌ１は結合であってよい。特定の態様において、Ｌ１およびＬ２のうち一方（たとえばＬ１）は結合であってよく、Ｌ１およびＬ２のうち他方（たとえばＬ１）は−Ｏ−またはＮＨ（たとえば−Ｏ−）であってよい。
【０１０７】
ある態様において、Ｌ１が−ＮＨ−または−Ｏ−である場合、Ｒ１は水素以外および／またはＮＲ７Ｒ８以外のものであってよい。
可変基Ｒ１
ある態様において、Ｒ１は下記のものであってよい：
（１−ｉ）水素；または
（１−ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキルもしくはＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ３）ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲａで置換されている；または
（１−ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲｂで置換されている；または
（１−ｉｖ）Ｃ３−Ｃ７（たとえばＣ３−Ｃ６）シクロアルキル：これは場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲｃで置換されている；または
（１−ｖ）ＮＲ７Ｒ８：ここでＲ７およびＲ８はそれぞれの場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキルもしくはＣ３−Ｃ７（たとえばＣ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０１０８】
ある態様において、Ｒ１は下記のものであってよい：
（１−ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキルもしくはＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ３）ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲａで置換されている；または
（１−ｉｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル：これらはそれぞれ場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲｂで置換されている；または
（１−ｉｖ）Ｃ３−Ｃ７（たとえばＣ３−Ｃ６）シクロアルキル：これは場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲｃで置換されている；または
（１−ｖ）ＮＲ７Ｒ８：ここでＲ７およびＲ８はそれぞれの場合、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキルもしくはＣ３−Ｃ７（たとえばＣ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０１０９】
ある態様において、Ｒ１は水素であってよい。
特定の態様において、Ｒ１は（１−ｉ）、（１−ｉｉａ）Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキル：これは場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲａで置換されている；（１−ｉｉｉ）；（１−ｉｖ）；または（１−ｖ）であってよい。
【０１１０】
特定の態様において、Ｒ１は（１−ｉ）、（１−ｉｉｂ）Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）ハロアルキル：これは場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲａで置換されている；（１−ｉｉｉ）；（１−ｉｖ）；または（１−ｖ）であってよい。
【０１１１】
各態様において、Ｒ１は（１−ｖ）以外のものであってよい。
ある態様において、Ｌ１が−ＮＨ−または−Ｏ−である場合、Ｒ１は水素以外および／またはＮＲ７Ｒ８以外のものであってよい。
【０１１２】
ある態様において、Ｒ１は（１−ｉ）、（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）、（１−ｉｖ）および（１−ｖ）のいずれか１つであってよい。特定の態様において、Ｒ１は水素であってよい。他の態様において、Ｒ１は水素以外の置換基であってよい。たとえば、Ｒ１は下記のものであってよい：Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキルもしくはＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ４）ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲａで置換されている；たとえばＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキル：これは場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲａで置換されている。
【０１１３】
ある態様において、Ｒ１は（１−ｉ）、（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）、（１−ｉｖ）および（１−ｖ）のいずれか２つであってよい。特定の態様において、Ｒ１は水素、ならびに（１−ｉ）、（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）、（１−ｉｖ）および（１−ｖ）のいずれか１つであってよい。他の態様において、Ｒ１は（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）、（１−ｉｖ）および（１−ｖ）のいずれか２つ、たとえば（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）および（１−ｉｖ）のいずれか２つであってよい。
【０１１４】
ある態様において、Ｒ１は（１−ｉ）、（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）、（１−ｉｖ）および（１−ｖ）のいずれか３つであってよい。特定の態様において、Ｒ１は水素、ならびに（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）、（１−ｉｖ）および（１−ｖ）のいずれか２つ；たとえば（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）および（１−ｉｖ）のいずれか２つであってよい。他の態様において、Ｒ１は（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）、（１−ｉｖ）および（１−ｖ）のいずれか３つ；たとえば（１−ｉｉ）、（１−ｉｉａ）、（１−ｉｉｂ）、（１−ｉｉｉ）および（１−ｉｖ）のいずれか３つであってよい。
【０１１５】
ある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキルであってよく、これは場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲａで置換されている。特定の態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキルであってよい。たとえば、Ｒ１はメチル（ＣＨ３）、エチル（ＣＨ２ＣＨ３）、またはイソプロピル（ＣＨ（ＣＨ３）２）であってよい。特定の態様において、Ｒ１はメチル（ＣＨ３）であってよい。
【０１１６】
ある態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ３）ハロアルキルであってよい。たとえばＲ１はＣＦ３であってよい。
ある態様において、Ｒ１はＮＲ７Ｒ８であってよく、ここでＲ７およびＲ８はそれぞれの場合、独立して、水素または（たとえばＣ１−Ｃ３）Ｃ１−Ｃ６アルキルであってよい。たとえば、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素であってよい。
【０１１７】
可変基Ｒ２
ある態様において、Ｒ２はＣ６−Ｃ１０（たとえばフェニル）アリールであってよく、これは（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１〜４（たとえば１〜３、１〜２、１）個のＲｅで置換されている。可変基Ｒ２に関するこれらおよび下記の態様において、Ｒ９およびＲｅは本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０１１８】
ある態様において、Ｒ２はＣ６−Ｃ１０アリールであってよく、これは（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１または２個のＲｅで置換されている。
各態様において、Ｒ２がアリールであり、１個（またはより多数）のＲｅで置換されている場合、Ｒｅはそれぞれ、互いに独立して下記のものであってよい：ハロ（たとえばクロロ）；Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル（たとえばＣ１−Ｃ３フルオロアルキル、たとえば１〜５個のフッ素が存在してもよい；またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル）；ＣＮ；ヒドロキシル；ＮＲｍＲｎ（たとえばＮＨ２、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノ：これらにおいて、アルキル部分はそれぞれ独立して、たとえば１〜３個の炭素原子を含むことができる）；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、またはＣ６−Ｃ１０アリール（たとえばフェニル）：これは場合により１〜４（たとえば１〜３、１〜２、または１）個のＲｄで置換されている。
【０１１９】
特定の態様において、Ｒ２がアリールであり、Ｒｅで置換されている場合、Ｒｅはそれぞれ、互いに独立して下記のものであってよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、たとえばＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル；ハロ（たとえばフルオロまたはクロロ）；ＣＮ；またはフェニル：これは場合により１〜５（たとえば１〜３、１〜２、または１）個のＲｄで置換されている。
【０１２０】
特定の態様において、Ｒ２がアリールであり、Ｒｅで置換されている場合、Ｒｅはそれぞれ、互いに独立して下記のものであってよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、たとえばＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル；ハロ（たとえばフルオロまたはクロロ）；またはフェニル：これは場合により１〜５（たとえば１〜３、１〜２、または１）個のＲｄで置換されている。
【０１２１】
特定の態様において、Ｒ２がアリールであり、Ｒｅで置換されている場合、Ｒｅはそれぞれ、互いに独立してハロ（たとえばフルオロまたはクロロ）であってよい。
特定の態様において、Ｒ２はフェニルであってよく、これは（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１〜４（たとえば１〜３、１〜２、または１）個のＲｅ（たとえばハロ、たとえばフルオロまたはクロロ）で置換されている。他の態様において、Ｒ２はフェニルであってよく、これは１個のＲ９のみで置換されている。
【０１２２】
特定の態様において、Ｒ２は式（Ａ）を有することができ、式中、Ｒ９（すなわち部分−ＷＡ）は、フェニル環をキノキサリン環の２−または３−位に結合させている環炭素に対してオルト、メタまたはパラ（たとえばメタまたはパラ、たとえばメタ）にある環炭素に結合でき、Ｒｅが存在する場合、これはＷＡが占めていない環炭素に結合できる。たとえば、Ｒ２は式（Ａ−１）を有することができ、式中、Ｒ９（ＷＡ）は、フェニル環を式（Ｉ）中のキノキサリン環の２−または３−位に結合させている環炭素に対してメタにある環炭素に結合している。
【０１２３】
【化８】
2012508250.tif 000010
【０１２４】
特定の態様において、Ｒ２は式（Ａ−２）を有することができる：
【０１２５】
【化９】
2012508250.tif 000011
【０１２６】
式中：Ｒ２３およびＲ２４のうち一方（たとえばＲ２３）はＲ９であり、Ｒ２３およびＲ２４のうち他方（たとえばＲ２４）は水素であり、Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して水素またはＲｅである。
【０１２７】
各態様において、Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ水素であってよい。他の態様において、Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ水素以外の置換基であってよい。さらに他の態様において、Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６のうち１または２つはＲｅであってよく、その他（単数または複数）は水素である。
【０１２８】
特定の態様において、Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６のうち１つはＲｅであってよく、他の２つは水素である。各態様において、Ｒ２６はＲｅであってよく、Ｒ２２およびＲ２５はそれぞれ水素であってよい。これらの態様において、Ｒｅは下記のものであってよい：ハロ（たとえばクロロまたはフルオロ、たとえばクロロ）；Ｃ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル（たとえばＣ１−Ｃ３フルオロアルキル、たとえば１〜５個のフッ素が存在してもよい；またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル）；またはＣ６−Ｃ１０アリール（たとえばフェニル）：これは場合により１〜５個のＲｄで置換されている。たとえば、Ｒｅはハロ（たとえばフルオロまたはクロロ）であってよい。他の態様において、Ｒｅはフェニルであってよく、これは場合により１〜４個のＲｄで置換されている。
【０１２９】
ある態様において、Ｒ２は５〜１０（たとえば５〜６）個の原子を含むヘテロアリールであってよく、これは（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１〜４（たとえば１〜３、１〜２、または１）個のＲｅで置換されている。可変基Ｒ２に関するこれらおよび下記の態様において、Ｒ９およびＲｅは本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０１３０】
ある態様において、Ｒ２は５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであってよく、これは（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１または２個のＲｅで置換されている。
【０１３１】
各態様において、Ｒ２がヘテロアリールであり、Ｒｅで置換されている場合、Ｒｅはそれぞれ独立して、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。たとえば、Ｒｅはそれぞれ、互いに独立してＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、たとえばＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル；ハロ（たとえばクロロ）であってよい；たとえば、Ｒｅはそれぞれハロ（たとえばクロロ）であってよい。
【０１３２】
ある態様において、Ｒ２は５〜６個の原子を含むヘテロアリールであってよく、これは（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１または２個のＲｅで置換されている。
【０１３３】
ある態様において、Ｒ２は８〜１０個の原子を含むヘテロアリールであってよく、これは（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１または２個のＲｅで置換されている。
【０１３４】
特定の態様において、Ｒ２はピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾリル、イソクロメニル−１−オン、３−Ｈ−イソベンゾフラニル−１−オン（たとえばピリジル、チエニルまたはインドリル、たとえばピリジル）であってよく、これらはそれぞれ（ｉ）１個のＲ９で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１または２個のＲｅで置換されている。たとえば、Ｒ２はＲ９で置換されたピリジルであってよい。
【０１３５】
可変基Ｗ
ある態様において、Ｗは−Ｏ−または結合であってよい。
他の態様において、Ｗは−Ｗ１（Ｃ１−６アルキレン）−であってよい。特定の態様において、Ｗは−Ｏ−であってよい。たとえば、Ｗ１は−Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）−（たとえば−ＯＣＨ２−）であってよい。
【０１３６】
ある態様において、Ｗは−ＮＲ１０−（たとえば−ＮＨ−）であってよい。
ある態様において、Ｗは−（Ｃ１−６アルキレン）Ｗ１−であってよい。特定の態様において、Ｗ１は−ＮＨ−であってよい；あるいはＷ１は−Ｏ−であってよい。特定の態様において、Ｗは−（Ｃ１−３アルキレン）ＮＨ−（たとえば−ＣＨ２ＮＨ−）であってよい。特定の態様において、Ｗは−（Ｃ１−３アルキレン）Ｏ−（たとえば−ＣＨ２Ｏ−）であってよい。
【０１３７】
さらに他の態様において、ＷはＣ２−Ｃ４アルケニレン（たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−）；Ｃ２−Ｃ４アルキニレン（たとえば−Ｃ≡Ｃ−）；またはＣ１−３アルキレン（たとえばＣＨ２）であってよい。
【０１３８】
特定の態様において、ＷはＮＲ１０以外のものである。特定の態様において、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）以外のものである。
可変基Ａ
一般にＡは、芳香族またはヘテロ芳香族の環系であり、これは（ａ）１個のＲ１１で置換されており；かつ（ｂ）場合により１〜４個のＲｇで置換されている。
【０１３９】
ある態様において、ＡはＣ６−Ｃ１０（たとえばフェニル）アリールであってよく、これは（ａ）１個のＲ１１で置換されており；かつ（ｂ）場合によりさらに１〜４（たとえば１〜３、１〜２、または１）個のＲｇで置換されている。可変基Ａに関するこれらおよび下記の態様において、Ｒ１１およびＲｇは本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０１４０】
ある態様において、ＡはＣ６−Ｃ１０アリールであってよく、これは（ｉ）１個のＲ１１で置換されており、かつ（ｉｉ）場合によりさらに１〜２個のＲｇで置換されている。
各態様において、Ａがアリールであり、１個以上のＲｇで置換されている場合、Ｒｇはそれぞれ、互いに独立して下記のものであってよい：
・ハロ（たとえばクロロまたはフルオロ）；または
・Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）ハロアルコキシ；または
・Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルコキシ；ＮＲｍＲｎ；または
・シアノ；または
・Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキルもしくはＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）ハロアルキル。
【０１４１】
特定の態様において、Ｒｇはハロ（たとえばクロロ）であってよい。
ある態様において、Ａはフェニルであってよく、これは（ｉ）１個のＲ１１で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１〜４（たとえば１〜３、１〜２、または１）個のＲｇで置換されている。
【０１４２】
ある態様において、Ａはフェニルであってよく、これは（ｉ）１個のＲ１１で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１〜２個のＲｇで置換されている。
これらの態様において、Ｒ１１は、フェニル環をＷに結合させている環炭素に対してオルト、メタまたはパラ（たとえばメタまたはパラ、たとえばメタ）にある環炭素に結合できる。
【０１４３】
特定の態様において、Ａは、式（Ｂ−１）を有することができる：
【０１４４】
【化１０】
2012508250.tif 000012
【０１４５】
式中：ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方はＲ１１であり、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方は水素であり、ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇであり、ここでＲｇは本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０１４６】
各態様において、ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方はＲ１１であってよく、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方は水素であってよく；ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇであってよい。
【０１４７】
特定の態様において、ＲＡ３はＲ１１であってよい。たとえば、ＲＡ３はＲ１１であってよく、ＲＡ４は水素であってよく、ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ水素であってよい。他の例として、ＲＡ３はＲ１１であってよく；ＲＡ４は水素であってよく；ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６のうち１つ（たとえばＲＡ５）はＲｇ（たとえばハロ）であってよく、ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６のうち他の２つは水素であってよい。
【０１４８】
特定の態様において、ＲＡ４はＲ１１であってよい。たとえば、ＲＡ４はＲ１１であってよく、ＲＡ３は水素であってよく、ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ水素であってよい。他の例として、ＲＡ３はＲ１１であってよく；ＲＡ４は水素であってよく；ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６のうち１つはＲｇ（たとえばハロ)であってよく、ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６のうち他の２つは水素であってよい。
【０１４９】
ある態様において、Ａは５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールであってよく、これは（ａ）１個のＲ１１で置換されており；かつ（ｂ）場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲｇで置換されている。可変基に関するこれらおよび下記の態様において、Ｒ１１およびＲｇは本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０１５０】
特定の態様において、Ａはピロリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾリル、イソクロメニル−１−オン、３−Ｈ−イソベンゾフラニル−１−オン（たとえばピリジル、チエニルまたはインドリル、たとえばピリジル）であってよく、これらは（ｉ）１個のＲ１１で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲｇで置換されている。
【０１５１】
特定の態様において、Ａはピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チエニル、フリル、キノリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはイソオキサゾリルであってよく、これらはそれぞれ（ａ）１個のＲ１１で置換されており；かつ（ｂ）場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲｇで置換されている。
【０１５２】
特定の態様において、Ａはピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはイソオキサゾリルであってよく、これらはそれぞれ（ａ）１個のＲ１１で置換されており；かつ（ｂ）場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲｇで置換されている。
【０１５３】
特定の態様において、Ａはピリジルであってよく、その際、Ｗはピリジル環の２−または３−位に結合している。たとえば、Ａはピリジルであってよく、その際、Ｗはピリジル環の２−位に結合しており、Ｒ１１はピリジル環の４−または６−位に結合している。そのような環はさらに１、２または３個のＲｇ（たとえばハロ、たとえばクロロ；またはＮＲｍＲｎ、たとえばＮＨ２）で置換されていてもよい。
【０１５４】
可変基Ｒ１１
Ｒ１１は、下記のものであってよい：
（１１−ｉ）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４；または
（１１−ｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；または
（１１−ｉｉｉ）−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；または
（１１−ｉｖ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルもしくはＣ１−Ｃ１２ハロアルキル：これらはそれぞれ：
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）場合によりさらに１〜５個のＲａで置換されている；または
（１１−ｖ）−ＮＲ１６Ｒ１７。
【０１５５】
ある態様において、Ｒ１１は、下記のものであってよい：
・（１１−ｉ’）−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２；または
・（１１−ｉｉ）、（１１−ｉｉｉ）、（１１−ｉｖ）もしくは（１１−ｖ）。
【０１５６】
ある態様において、Ｒ１１は（１１−ｉ）、（１１−ｉ’）、（１１−ｉｉ）、（１１−ｉｉｉ）、（１１−ｉｖ）または（１１−ｖ）のいずれか１つであってよい。特定の態様において、Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４（たとえば−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２）であってよい。他の態様において、Ｒ１１は−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５もしくは−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；またはＮＲ１６Ｒ１７であってよい。
【０１５７】
ある態様において、Ｒ１１は（１１−ｉ）、（１１−ｉ’）、（１１−ｉｉ）、（１１−ｉｉｉ）、（１１−ｉｖ）または（１１−ｖ）のいずれか２つであってよい。特定の態様において、Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４（たとえば−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２）、および（１１−ｉｉ）、（１１−ｉｉｉ）、（１１−ｉｖ）または（１１−ｖ）のいずれか１つであってよい。たとえば、Ｒ１１は、下記のものであってよい：
・−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２もしくは−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４（たとえば−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２）；および
・−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５もしくは−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；またはＮＲ１６Ｒ１７。
【０１５８】
他の態様において、Ｒ１１は（１１−ｉｉ）、（１１−ｉｉｉ）、（１１−ｉｖ）または（１１−ｖ）のいずれか２つであってよい。
ある態様において、Ｒ１１は（１１−ｉ）、（１１−ｉ’）、（１１−ｉｉ）、（１１−ｉｉｉ）、（１１−ｉｖ）または（１１−ｖ）のいずれか３つであってよい。
【０１５９】
特定の態様において、Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５もしくは−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；またはＮＲ１６Ｒ１７であってよい。
【０１６０】
特定の態様において、Ｒ１１は、下記のものであってよい：
・−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４（たとえば−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２）；および
・−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；および
・（１１−ｉｉｉ）、（１１−ｉｖ）または（１１−ｖ）のいずれか１つ。
【０１６１】
他の態様において、Ｒ１１は（１１−ｉｉｉ）、（１１−ｉｖ）または（１１−ｖ）であってよい。
ある態様において、Ｗ２は結合であってよい。
【０１６２】
ある態様において、Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２（たとえば−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２：この場合、ｎは２である）であってよい。各態様において、Ｗ２は結合であってよく、すなわちＲ１１は可変基Ａにスルフィニルまたはスルホニル基の硫黄（Ｓ）原子により結合している。
【０１６３】
ある態様において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ５）アルキルまたはＣ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ５またはＣ１−Ｃ３）ハロアルキルであってよく、これらは場合により１〜２個のＲａで置換されている。
【０１６４】
特定の態様において、Ｒ１２はＣ２−Ｃ６アルキルであってよく、これは１〜２（たとえば１）個のＲａで置換されている。
特定の態様において、Ｒ１２は置換されていない分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ３−Ｃ６）アルキルであってよい。たとえば、Ｒ１２はメチル（ＣＨ３）であってよい。他の例として、Ｒ１２はエチル（ＣＨ２ＣＨ３）であってよい。さらに他の例として、Ｒ１２はイソプロピル（ＣＨ（ＣＨ３）２）であってよい。
【０１６５】
特定の態様において、Ｒ１２は分枝または非分枝Ｃ２−Ｃ６（たとえばＣ３−Ｃ６またはＣ３−Ｃ５）アルキルであってよく、これは１個のＲａで置換されている。各態様において、Ｒａはヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルコキシ；ＮＲｍＲｎであってよい。たとえば、Ｒａはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルコキシ、またはＮＲｍＲｎであってよい。特定の態様において、Ｒａ（たとえばヒドロキシル）は、アルキル基の第二級もしくは第三級炭素原子、またはアルキル基の第一級炭素原子に結合していてもよい。各態様において、Ｒ１２はヒドロキシル置換されたＣ３−Ｃ６（たとえばＣ３−Ｃ５）アルキルであってよい。他の態様において、Ｒ１２はＣ３−Ｃ６（たとえばＣ３−Ｃ５）アルキルであってよく、これはアミノ基（ＮＨ２）または第二級もしくは第三級アミノ基で置換されている。
【０１６６】
特定の態様において、Ｒ１２は分枝または非分枝Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（たとえば１〜３、１〜２または１個のハロを有するもの）であってよい。
特定の態様において、Ｒ１２はＣ７−Ｃ１１アラルキル（たとえばベンジル）であってよく、場合により１〜３（たとえば１〜２、１）個のＲｃで置換されている。
【０１６７】
特定の態様において、Ｒ１２はＣ６−Ｃ１０アリールであってよく、これは場合により１〜２個のＲｄで置換されている。
ある態様において、Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４（たとえば−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４：この場合、ｎは２である）であってよい。各態様において、Ｗ２は結合であってよく、すなわちＲ１１は可変基Ａにスルフィンアミドまたはスルホンアミド基の硫黄（Ｓ）により結合している。
【０１６８】
特定の態様において、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方または両方は水素であってよい。特定の態様において、Ｒ１１は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２であってよい。
特定の態様において、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方は水素であってよく、Ｒ１３およびＲ１４のうち他方は下記のものであってよい：Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキル：これは場合により１個のＲａで置換されている；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：これは場合により１個のＲｃで置換されている；または３〜８個の原子を含むヘテロサイクリルもしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されている。
【０１６９】
特定の態様において、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、互いに独立して下記のものであってよい：Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキル：これは場合により１個のＲａで置換されている；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル：これは場合により１個のＲｃで置換されている；または３〜８個の原子を含むヘテロサイクリルもしくは３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルケニル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｃで置換されている。
【０１７０】
さらに他の態様において、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８（たとえば３〜６）個の原子を含むヘテロサイクリル、または３〜８（たとえば３〜６）個の原子を含むヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、これらはそれぞれ場合により１〜３（１〜２、１）個のＲｃで置換されている。ある態様において、ヘテロサイクリルはさらに１個以上の追加の環ヘテロ原子（たとえばＮ、ＯまたはＳ）を含むことができる。
【０１７１】
特定の態様において、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８（たとえば３〜６または５〜６）個の原子を含むヘテロサイクリルを形成していてもよく、これは場合により１〜３（１〜２、１）個のＲｃで置換されている。たとえば、Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒にモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはピペラジニル環を形成していてもよく、これらはそれぞれ場合により１〜３（１〜２、１）個のＲｃで置換されている。
【０１７２】
ある態様において、Ｒ１１は−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５であってよい。ある態様において、Ｗ２はＣ１−Ｃ６アルキレン；または結合であってよい。特定の態様において、Ｗ２はＣ１−Ｃ６アルキレンであってよい。たとえば、Ｗ２はＣ１−Ｃ３アルキレン、たとえばＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であってよい。他の態様において、Ｗ２は結合であってよい。ある態様において、Ｒ１５は（ｉ）水素；または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６（たとえばＣ１−Ｃ３）アルキル結合であってよい。
【０１７３】
ある態様において、Ｒ１１は−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であってよい。
各態様は、たとえば前記の特徴のうち１以上と−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４および／または−Ｗ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５を合わせて含むことができる。
【０１７４】
ある態様において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであってよく、これらはそれぞれ（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ（ｂ）場合によりさらに１または２個のＲａで置換されている。
【０１７５】
特定の態様において、Ｒｈは、それぞれの場合、独立して下記のものであってよい：ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ：これは場合により１〜３個のＲｃで置換されている；またはＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、もしくは５〜１０個の環原子を含むヘテロアリールオキシ：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲｄで置換されている。
【０１７６】
ある態様において、Ｒ１１は下記の式を有することができる：−Ｃ（Ｒ１１１）（Ｒ１１２）（Ｒｈ）：ここで、Ｒ１１１およびＲ１１２はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７ハロアルキルであり、これらはそれぞれ場合によりさらに１または２個のＲａで置換されており（たとえばＲａはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであってよく、これは場合により１〜５個のＲｃで置換されている）；Ｒｈは本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０１７７】
ある態様において、Ｒ１１は−ＮＲ１６Ｒ１７であってよく、Ｒ１６およびＲ１７のうち一方は水素またはＣ１−Ｃ３アルキル（たとえば水素）であり；Ｒ１６およびＲ１７のうち他方は下記のものであってよい：
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２；または
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；または
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；または
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ１２アルキルもしくはＣ１−Ｃ１２ハロアルキル：これらはそれぞれ：
（ａ）１個のＲｈで置換されており、かつ
（ｂ）場合によりさらに１〜５個のＲａで置換されている。
【０１７８】
特定の態様において、Ｒ１６およびＲ１７のうち一方は水素であり、Ｒ１６およびＲ１７のうち他方は−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２である。
各態様において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒｈ、ＲａおよびＲｄはそれぞれ、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０１７９】
可変基Ｒ４およびＲ５
ある態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して下記のものであってよい：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている。
【０１８０】
特定の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して下記のものであってよい：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル（たとえばペルハロアルキル、たとえばペルフルオロアルキル）：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている。
【０１８１】
特定の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、独立して水素またはハロ（たとえばフルオロ）であってよい。
特定の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であってよい。
【０１８２】
特定の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素以外の置換基（たとえばハロ、たとえばフルオロ)であってよい。
可変基Ｒ３およびＲ６
ある態様において、Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであってよく：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている（たとえばＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている）；または
（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は下記のものであってよい：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている（たとえばＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている）；または
（ｉｖ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）。
【０１８３】
特定の態様において、Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであってよく：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は下記のものであってよい：
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）ハロ；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｖ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ。
【０１８４】
ある態様において、Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであってよく：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている；または
（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であってよい。
【０１８５】
特定の態様において、Ｒ３およびＲ６のうち一方は下記のものであってよく：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ；
Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であってよい。
【０１８６】
特定の態様において、Ｒ３およびＲ６のうち一方はハロ（たとえばクロロ）であってよく、Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であってよい。
特定の態様において、Ｒ３およびＲ６のうち一方はＣ１−Ｃ４ハロアルキル（たとえばＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、ＣＦ３）であってよく、Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であってよい。
【０１８７】
特定の態様において、Ｒ３は水素であってよく、Ｒ６はＣＦ３であってよい。
特定の態様において、Ｒ３はＣＦ３であってよく、Ｒ６は水素であってよい。
ある態様において、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して下記のものであってよい：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている（たとえばＣ１−Ｃ６ハロアルキル：これはそれぞれ場合により１〜３個のＲａで置換されている）；または
（ｉｉｉ）ニトロ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６チオハロアルコキシ；シアノ；もしくはＳ（Ｏ）ｚ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（ここでｚは１または２である）。
【０１８８】
特定の態様において、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して下記のものであってよい：
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；または
（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノ。
【０１８９】
たとえば、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立してハロ（たとえばクロロ）であってよい。
ある態様において、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して水素であってよい。
化合物の亜属には、Ｒ２が式（Ａ−２）を有するものが含まれる：
【０１９０】
【化１１】
2012508250.tif 000013
【０１９１】
式中：
Ｒ２３およびＲ２４のうち一方はＲ９であってよく（たとえば、Ｒ２３およびＲ２４のうち一方は式（Ｃ−１）を有することができ：
【０１９２】
【化１２】
2012508250.tif 000014
【０１９３】
式中：ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、およびＲＡ６のうち１つはＲ１１であり、他はそれぞれ独立して水素またはＲｇである）；
Ｒ２３およびＲ２４のうち他方は水素であり；
Ｒ２２、Ｒ２５、およびＲ２６は、それぞれ独立して水素またはＲｅである。
【０１９４】
これらおよび下記の態様において、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｗ、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、Ｒ９、Ｒ１１、ＲｅおよびＲｇは、独立して、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。たとえば、本発明の化合物は下記の特徴のうち１以上を含むことができる。
【０１９５】
Ｒ２３は式（Ｃ−１）を有することができ、Ｒ２４は水素であってよい。
Ｒ２３は水素であってよく、Ｒ２４は式（Ｃ−１）を有することができる。
Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ水素であってよい。
【０１９６】
Ｒ２２、Ｒ２５およびＲ２６のうち１つはＲｅであってよく、他の２つは水素であってよい。たとえば、Ｒ２６はＲｅであってよく、Ｒ２２およびＲ２５はそれぞれ水素であってよい。Ｒｅは、ハロ（たとえばクロロまたはフルオロ）；Ｃ１−Ｃ３アルキル；またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル（たとえばＣ１−Ｃ３フルオロアルキル、たとえば１〜５個のフッ素が存在してもよい；またはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル）であってよい。特定の態様において、Ｒｅはハロ（たとえばクロロまたはフルオロ、たとえばクロロ）であってよい。
【０１９７】
Ｗは−Ｏ−であってよい。
Ｗは結合であってよい。
ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方（たとえばＲＡ３）はＲ１１であってよく、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方（たとえばＲＡ４）は水素であってよく；ＲＡ２、ＲＡ５、およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇであってよい。
【０１９８】
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２であってよい。Ｗ２は結合であってよい。ｎは２であってよい。Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキルであってよく、これは場合により１〜２個のＲａで置換されている。たとえば、Ｒ１２はＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。他の例として、Ｒ１２は１個のＲａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであってよく、ここでＲａはヒドロキシルまたはＮＲｍＲｎである。
【０１９９】
ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ水素であってよい。
ＲＡ５は水素またはＲｇであってよく、ＲＡ２およびＲＡ６はそれぞれ水素である。ＲＡ５はＲｇ（たとえばハロ）であってよい。
【０２００】
ＲＡ３はＲ１１であってよく、ＲＡ４は水素であってよく、ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ水素であってよい；あるいはＲＡ３はＲ１１であってよく；ＲＡ４は水素であってよく；ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６のうち１つ（たとえばＲＡ５）はＲｇ（たとえばハロ、たとえばフルオロ）であってよく、ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６のうち他の２つは水素であってよい。
【０２０１】
ＲＡ４はＲ１１であってよく、ＲＡ３は水素であってよく、ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ水素であってよい。ＲＡ３はＲ１１であってよく；ＲＡ４は水素であってよく；ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６のうち１つはＲｇ（たとえばハロ）であってよく、ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６のうち他の２つは水素であってよい。
【０２０２】
Ｒ１１は−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４であってよい。Ｗ２は結合であってよく、Ｒ１３およびＲ１４のうち一方はＣ１−Ｃ３アルキルであってよく、Ｒ１３およびＲ１４のうち他方は水素であってよい。
【０２０３】
他の態様は本明細書に記載する１以上の他の特徴を含み、前記に記述した特徴との組合わせで存在することができる。
ある態様において、本発明の化合物は式（ＩＩ）を有することができる：
【０２０４】
【化１３】
2012508250.tif 000015
【０２０５】
式中：Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよく（属、亜属または特定の定義）、Ｒ６は水素以外の置換基（たとえばハロ、たとえばクロロ；またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル、たとえばＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、たとえばＣＦ３）である。
【０２０６】
ある態様において、本発明の化合物は式（ＩＩＩ）を有することができる：
【０２０７】
【化１４】
2012508250.tif 000016
【０２０８】
式中：Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよく（属、亜属または特定の定義）、Ｒ３は水素以外の置換基（たとえばハロ、たとえばクロロ；またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル、たとえばＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、たとえばＣＦ３）である。
【０２０９】
ある態様において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を有することができる：
【０２１０】
【化１５】
2012508250.tif 000017
【０２１１】
式中：Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい（属、亜属または特定の定義）。
ある態様において、本発明の化合物は式（ＶＩ）を有することができる：
【０２１２】
【化１６】
2012508250.tif 000018
【０２１３】
式中：Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、ＷおよびＡはそれぞれ独立して、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい（属、亜属または特定の定義）。
【０２１４】
各態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は下記の特徴のうち１以上を含むことができる。
Ｒ１は、（ｉ）水素；または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ１−Ｃ３ハロアルキル；または（ｉｉｉ）ＮＲ７Ｒ８であってよい。たとえば、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル（たとえばＣＨ３）であってよい。
【０２１５】
Ｒ３およびＲ６のうち一方は（ｉ）ハロ；または（ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル；または（ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；もしくはシアノであってよく；Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素である。たとえば、Ｒ３およびＲ６のうち一方はハロ、たとえばクロロ；またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル、たとえばＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、たとえばＣＦ３であってよく；Ｒ３およびＲ６のうち他方は水素であってよい。
【０２１６】
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であってよい。
Ｒ２は、本明細書のいずれかの箇所に定義した式（Ａ）、（Ａ−１）、（Ａ−２）または（Ｃ−１）を有することができる。
【０２１７】
Ｗは−Ｏ−であってよい。
Ｗは結合であってよい。
ある態様において、Ａはフェニルであってよく、これは（ｉ）１個のＲ１１で置換されており、かつ（ｉｉ）場合により１〜４（たとえば１〜３、１〜２、または１）個のＲｇで置換されており、ここでＲｇは本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０２１８】
Ａは式（Ｂ−１）を有することができる。各態様において、ＲＡ３およびＲＡ４のうち一方はＲ１１であり、ＲＡ３およびＲＡ４のうち他方は水素であり；ＲＡ２、ＲＡ５およびＲＡ６はそれぞれ独立して水素またはＲｇであり、ここでＲ１１およびＲｇは本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
【０２１９】
Ｒｅ、Ｒ１１およびＲｇはそれぞれ独立して、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい。
Ｒ１１は、−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２または−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１３Ｒ１４（たとえば−Ｗ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２）であってよい。
【０２２０】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、本明細書のいずれかの箇所に定義したものであってよい（たとえば、式（Ｃ−１）に関して定義したもの）。
Ｗ２、ｎ、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５およびＲＡ６は、式（Ｃ−１）に関して定義したものであってよい。
【０２２１】
ある化学物質の実際の電子構造は１つの限界構造式（すなわちルイス構造式）だけでは適切に表現できないと理解される。理論により拘束されたくはないが、実際の構造はそうではなく、まとめて共鳴形態または共鳴構造として知られる２以上の限界構造式の何らかのハイブリッドまたは重み付き平均である可能性がある。共鳴構造は明確に区別された化学物質ではなく、紙上にのみ存在する。それらは、特定の化学物質について結合電子および非結合電子の位置または“局在”においてのみ互いに異なる。そのハイブリッドに対して１つの共鳴構造が他のものより大きく寄与する可能性がありうる。したがって、本発明の態様の記載および表記は、特定の種について主要な共鳴構造式として当技術分野で認められているものによりなされている。
【０２２２】
本明細書に記載する化合物は、本明細書に記載する方法（またはその変法）および／または一般的な有機化学合成法に従って、市販の出発物質および試薬から、または一般的な有機化学合成法に従って製造できる出発物質および試薬から、合成することができる。本明細書に記載する化合物は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または再結晶などの方法により、反応混合物から分離し、さらに精製することができる。当業者に認識されるように、本明細書中の式の化合物を合成する他の方法は当業者に自明であろう。さらに、種々の合成工程を別の配列または順序で実施して目的化合物を得ることができる。本明細書に記載する化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は当技術分野で既知であり、たとえば下記に記載のものが含まれる：R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2d.ed., Wiley-VCH Publishers (1999); P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons (2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにその続版。
【０２２３】
本発明の化合物は、以下のスキームに従って、市販の出発物質または文献方法により製造できる出発物質から容易に製造することができる。これらのスキームは本発明の代表的化合物の製造を示す。これらのプロセス工程の変法を利用することもでき、それら自体は当業者に既知であり、十分に当業者の製造技術の範囲内にある。以下の反応スキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ６、およびＡは前記に定めた基から選択される。
【０２２４】
スキーム１に従って、キノキサリン類は、１，２−ジオキソアルカン１と１，２−ジアミノベンゼン類２を、一般に溶媒、たとえばエタノール中で、一般に０〜１２０℃の温度において縮合させることにより製造できる。これらの反応条件により、一般にレジオ異性体３および４の混合物が生成し、これらはカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または再結晶などの方法により分離できる。３および４の構造は、ＮＭＲ技術、たとえば１Ｈ−１３Ｃ  ＨＭＢＣ、１Ｈ−１Ｈ  ｎＯｅにより判定できる。Ｔが保護されたヒドロキシル基、たとえばメトキシまたはベンジルオキシである化合物３および４において、ヒドロキシル基の脱保護によりそれぞれ化合物５および６が生成する。Ｔがメトキシである場合の脱保護のための一般的な条件には、ＨＢｒによる処理、またはＢＢｒ３による、高められた温度、一般に６０〜１５０℃で０．１〜２４時間の処理、または当業者に既知である他の方法が含まれる。フェノール類５および６は、無水トリフリン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）またはＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）を用いて、塩基、たとえばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で、それぞれトリフレート７および８に変換できる。生成したトリフレート７および８を、パラジウム触媒による触媒作用下でアリールボロン酸またはエステルにカップリングさせて、それぞれビアリール誘導体９および１０を得ることができる；これは鈴木反応として当業者に既知の反応である。
【０２２５】
【化１７】
2012508250.tif 000019
【０２２６】
あるいは、スキーム２に従って、フェノール類５および６をハロゲン化された芳香環含有化合物Ｘ−Ａ（ここでＸはハロゲンである）で処理して、それぞれビアリールエーテル１１および１２を得ることができる。ハロゲンがフッ素原子または塩素原子である場合、ビアリールエーテルの形成は、塩基、たとえば炭酸カリウムで、一般に極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中において、高められた温度、一般に１００〜１５０℃で、１〜４８時間の処理により達成できる。あるいは、ハロゲンが臭素またはヨウ素である場合、ビアリールエーテルの形成は、金属触媒、たとえば銅塩またはパラジウム塩を、塩基、および溶媒、たとえばジオキサンの存在下に高められた温度で用いるカップリング反応により達成できる。
【０２２７】
【化１８】
2012508250.tif 000020
【０２２８】
あるいは、スキーム３に従って、ビアリール１，２−ジオキソアルカン、たとえば１３と１，２−ジアミノベンゼン類２を、一般に溶媒、たとえばエタノール中において、一般に０〜１２０℃の温度で縮合させることにより、キノキサリン類を製造できる。
【０２２９】
【化１９】
2012508250.tif 000021
【０２３０】
あるいは、スキーム４に従って、アルデヒド類、たとえば１４を１，２−ジアミノベンゼン類２で、一般に溶媒、たとえばエタノール中において、一般に０〜１２０℃の温度でアミノ化することにより、キノキサリン類を製造できる。生成したイミン１５をシアン化カリウムなどの試薬でメタノールなどの溶媒中において処理すると、アミノキノリン類１６が生成する。次いでこれを、パラジウム触媒による触媒作用下でアリールボロン酸またはエステルにカップリングさせて、ビアリール誘導体１７を得ることができる；これは鈴木反応として当業者に既知の反応である。
【０２３１】
【化２０】
2012508250.tif 000022
【０２３２】
あるいは、スキーム５に従って、ジアミン２とビス−カルボニル類、たとえばピルベートまたはグリオキサレートと縮合させると、キノキサリン類、たとえば１８が、目的外の異性体と共に生成する。１８を塩素化剤で標準条件下に処理すると、クロロ−キノキサリン類１９が生成する。これらを塩基性条件下にフェノール類で処理して、キノキサリンエーテル類、たとえば２０を得ることができ、これをパラジウム触媒による触媒作用下でアリールボロン酸またはエステルにより置換して、２１を得ることができる。キノキサリンアミン類（２１の類似体であって、−Ｏ−結合が−ＮＨ−で置き換えられたもの）は、フェノール類の代わりにアニリン類を用いて同様な方法により製造できる。
【０２３３】
【化２１】
2012508250.tif 000023
【０２３４】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を含む場合があり、したがってラセミ体およびラセミ混合物、鏡像異性体富化混合物、単一鏡像異性体、個別のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として生じる可能性がある。これらの化合物のそのような異性体形態はすべて、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物は、結合の回転がその特定の連結の周りで制限される連結（たとえば、炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、たとえばアミド結合）を含む場合もある；たとえば、環または二重結合の存在から生じる制限。したがって、シス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体ならびに回転異性体はすべて、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物は複数の互変異性体形態で表記される可能性もあり、そのような場合、単一の互変異性体形態のみを表記したとしても、本発明は本明細書に記載するすべての互変異性体形態を明らかに含む（たとえば、環系のアルキル化により複数部位でアルキル化が起きる可能性があり、本発明は明らかにそのような反応生成物をすべて含む）。そのような化合物のそのような異性体形態はすべて、明らかに本発明に含まれる。
【０２３５】
本発明の化合物は化合物自体、ならびに適用可能であればそれらの塩類およびそれらのプロドラッグを含む。たとえば塩は、陰イオンと本明細書に記載する化合物上のプラスに荷電した置換基（たとえばアミノ）との間で形成できる。適切な陰イオンには、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ナイトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、およびアセテートが含まれる。同様に、塩は陽イオンと本明細書に記載する化合物上のマイナスに荷電した置換基（たとえばカルボキシレート）との間でも形成できる。適切な陽イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウム陽イオン、たとえばテトラメチルアンモニウムイオンが含まれる。プロドラッグの例には、カルボン酸基のＣ１−６アルキルエステルが含まれ、これは対象に投与した際に活性化合物を供給することができる。
【０２３６】
本発明化合物の医薬的に許容できる塩類には、医薬的に許容できる無機酸および有機酸と塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸塩の例には、下記のものが含まれる：
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。他の酸、たとえばシュウ酸は、それ自体は医薬的に許容できるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩類の製造に使用できる。適切な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属（たとえばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム）塩、アンモニウム塩およびＮ−（アルキル）４＋塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示する化合物のいずれか塩基性窒素含有基の四級化も考慮する。水または油に溶解性または分散性の生成物をそのような四級化により得ることができる。本明細書中のいずれかの式の化合物の塩形態は、カルボキシ基のアミノ酸塩（たとえば、Ｌ−アルギニン塩、−リジン塩、−ヒスチジン塩）であってもよい。
【０２３７】
用語“医薬的に許容できるキャリヤーまたは佐剤”は、本発明化合物と共に対象（たとえば患者）に投与できるキャリヤーまたは佐剤であって、本発明化合物の医薬活性を破壊せず、かつ療法量の化合物を送達するのに十分な量で投与した際に無毒性であるものを表わす。
【０２３８】
本発明の組成物中に使用できる医薬的に許容できるキャリヤー、佐剤およびビヒクルには下記のものが含まれるが、それらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性の薬物送達システム（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ，ＳＥＤＤＳ）、たとえばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形に用いられる界面活性剤、たとえばＴｗｅｅｎ類、または他の同様なポリマー系送達マトリックス、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩類、または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。シクロデキストリン、たとえばα−、β−およびγ−シクロデキストリン、または化学修飾された誘導体、たとえばヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む）、または他の可溶化された誘導体も、本明細書に記載する式の化合物の送達を向上させるために有利に使用できる。
【０２３９】
一般に、本明細書に記載する化合物は、ＬＸＲにより仲介される下記の１以上の疾患、障害、状態または症状を治療（たとえば、抑制、軽減、改善、緩和、進行速度低下、発症遅延、または発現リスク低下）または予防するために使用できる：たとえば心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）、アテローム硬化症、アテローム硬化性病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、肥満症、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）、認知障害（たとえば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（たとえば、皮膚の老化は、暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される）、または結合組織疾患（たとえば、骨関節炎または腱炎）。
【０２４０】
ＬＸＲにより仲介される障害または生理的状態とは、ＬＸＲがその状態の発症の引き金となる可能性のある障害または状態、あるいは特定のＬＸＲの阻害がその障害または状態を治療、抑制、改善、緩和、予防、発症遅延、進行速度低下、または発現リスク低下させるようにシグナル伝達に作用することができる障害または状態を表わす。そのような障害の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）、アテローム硬化症、アテローム硬化性病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、肥満症、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）、認知障害（たとえば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（たとえば、皮膚の老化は、暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される）、または結合組織疾患（たとえば、骨関節炎または腱炎）。
【０２４１】
理論により拘束されたくはないが、コレステロール排出を活性化する（たとえば、ＡＢＣＡ１をアップレギュレートする）けれども肝臓におけるＳＲＥＢＰ−１ｃ発現およびトリグリセリド合成を実質的に増大させないＬＸＲモジュレーターは、アテローム硬化のリスクを低下させ、かつ血清および肝トリグリセリドレベルが付随して上昇する傾向を最小限に抑えることができると考えられる。ＳＲＥＢＰ−１ｃに対比してＡＢＣＡ１（ＡＢＣＧ１）を調節する差次的活性をもつ候補化合物は、候補化合物がＬＸＲに結合して遺伝子ＡＢＣＡ１をアップレギュレートするアフィニティーを測定する一般的な薬理試験法を用いて評価することができる。
【０２４２】
ある態様において、ＬＸＲリガンドはまず無細胞ＬＸＲベータおよびＬＸＲアルファ競合結合アッセイで同定できる。ＬＸＲリガンドをさらに、組織選択的遺伝子調節に関する遺伝子発現プロファイリングにより特性分析できる。
【０２４３】
ある態様において、本明細書に記載する化合物は、分化したＴＨＰ−１マクロファージにおいて、ＡＢＣＡ１トランス活性化に対するアゴニスト活性をもつがＳＲＥＢＰ−１ｃ遺伝子発現には実質的に作用（たとえば阻害）を及ぼさない。アンタゴニストモードでの遺伝子発現分析を用いて、ＡＢＣＡ１とＳＲＥＢＰ−１ｃ遺伝子発現の差次的調節をさらに説明することができる。特定の態様において、本明細書に記載する化合物は、ＳＲＥＢＰ−１ｃ活性化（コレステロールおよび脂肪酸の恒常性に関与する遺伝子のマーカー）には優先的に拮抗するが、ＡＢＣＡ１遺伝子発現またはＨＤＬ生合成を増強することが知られている遺伝子（既知の有効な合成ＬＸＲアゴニストとの競合アッセイに基づく）には実質的に作用しない（たとえば、相対的に最小の作用または付加的作用をもつ）。ＡＢＣＡ１活性が正味コレステロール吸収およびコレステロール逆輸送に影響を及ぼすと考えられる他の細胞系、腸ＣａＣｏ２、または肝ＨｅｐＧ２およびＨｕｈ−７細胞において、細胞タイプ特異性または組織特異性をさらに評価することができる。実施した試験法およびそれから得られた結果を実施例のセクションに記載する。
【０２４４】
ある態様において、本明細書に記載する化合物は、ＡＢＣＡ１に対するアゴニスト活性およびＳＲＥＢＰ−１ｃに対するアンタゴニスト活性をもつ（たとえば、細胞ベースのアッセイにおける遺伝子特異的調節により判定）。特定の態様において、本明細書に記載する化合物は（アゴニストモードで）、ＬＸＲによるＡＢＣＡ１活性化について少なくとも約２０％の有効性をもち、ＳＲＥＢＰ−１ｃには実質的にアゴナイズしない（基準化合物Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドと比較して、多くとも約２５％の効力(Schultz, Joshua R., Genes & Development (2000), 14(22), 2831-2838))。特定の態様において、本明細書に記載する化合物は（アンタゴニストモードで）、ＡＢＣＡ１遺伝子発現に実質的にアンタゴナイズしない。理論により拘束されたくはないが、それらのＥＣ５０濃度において、基準化合物と比較してＡＢＣＡ１遺伝子発現に対する付加的作用の可能性があると考えられる。特定の態様において、本明細書に記載する化合物は（アンタゴニストモードで）、アゴニスト仲介ＳＲＥＢＰ−１ｃ遺伝子発現を用量依存性様式で阻害した。
【０２４５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物が皮膚の老化に及ぼす作用をたとえば臨床試験で調べるために、細胞を分離し、ＲＮＡを調製し、ＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン（ｄｅｃｏｒｉｎ）、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の発現レベルを分析することができる。遺伝子発現レベル（すなわち遺伝子発現パターン）は、たとえばノーザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲにより、産生したタンパク質の量の測定により、あるいはＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の活性レベルの分析により定量できる；すべて、当業者に既知の方法による。こうして、遺伝子発現パターンは式（Ｉ）の化合物に対する細胞の生理的応答を指示するマーカーとして役立つことができる。したがって、個体を式（Ｉ）の化合物で処置する前および途中の種々の時点でこの応答状態を測定できる。
【０２４６】
１態様において、本明細書に記載するサイトカインおよびメタロプロテアーゼの発現レベルを利用して、皮膚老化をＬＸＲベースの機序により処置する化合物の設計および／または同定を容易にすることができる。したがって本発明は、たとえばＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の発現に対して刺激作用または阻害作用をもつモジュレーター、すなわちＬＸＲモジュレーターを同定するための方法（本明細書中で“スクリーニングアッセイ”とも呼ぶ）を提供する。
【０２４７】
スクリーニングアッセイ法の例は、細胞ベースのアッセイ法であって、ＬＸＲを発現する細胞を被験化合物と接触させ、被験化合物がＬＸＲベースの機序によりＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の発現を調節する能力を測定するものである。被験化合物がＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の発現を調節する能力の測定は、たとえばＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルをモニタリングすることにより、あるいはＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３および／またはＩＬ−８の活性レベルを測定することにより達成できる；すべて、当業者に既知の方法による。細胞は、たとえば哺乳動物由来のもの、たとえばヒトのものであってもよい。
【０２４８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物が骨関節炎に及ぼす作用をたとえば臨床試験で調べるために、細胞を分離し、ＲＮＡを調製し、ＡｐｏＤおよび骨関節炎に関係することが示されている他の遺伝子（たとえばＴＮＦα）の発現レベルを分析することができる。遺伝子発現レベル（すなわち遺伝子発現パターン）は、たとえばノーザンブロット分析またはＲＴ−ＰＣＲにより、産生したタンパク質の量の測定により、あるいはＡｐｏＤまたは他の遺伝子の活性レベルの分析により定量できる；すべて、当業者に既知の方法による。こうして、遺伝子発現パターンはＬＸＲモジュレーターに対する細胞の生理的応答を指示するマーカーとして役立つことができる。したがって、個体をＬＸＲモジュレーターで処置する前および途中の種々の時点でこの応答状態を測定できる。
【０２４９】
スクリーニングアッセイ法の例は、細胞ベースのアッセイ法であって、ＬＸＲを発現する細胞を被験化合物と接触させ、被験化合物がＬＸＲベースの機序によりＡｐｏＤ発現および／またはアグリカナーゼ活性および／またはサイトカイン産生を調節する能力を測定するものである。被験化合物がＡｐｏＤ発現および／またはアグリカナーゼ活性および／またはサイトカイン産生を調節する能力の測定は、たとえばＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルをモニタリングすることにより、あるいはＡｐｏＤ、アグリカナーゼおよび／またはＴＮＦαの活性レベルを測定することにより達成できる；すべて、当業者に既知の方法による。細胞は、たとえば哺乳動物由来のもの、たとえばヒトのものであってもよい。
【０２５０】
ある態様において、本明細書に記載する化合物は１種類以上の他の療法薬と共投与できる。特定の態様において、これらの追加薬剤は多重投与計画の一部として、本発明化合物とは別個に投与できる（たとえば逐次、たとえば１種類以上の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）の投与とオーバーラップした異なる計画で）。他の態様において、これらの薬剤は単一組成物中で本発明化合物と混合した単一剤形の一部であってもよい。さらに他の態様において、これらの薬剤は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）を投与するのとほぼ同じ時点で投与される別個の用量として与えることができる（たとえば、１種類以上の式（Ｉ）の化合物（そのいずれかの亜属または特定の化合物を含む）の投与と同時に）。本発明の組成物が本明細書に記載する式の化合物と１種類以上の追加の治療薬または予防薬との組合わせを含む場合、本発明化合物および追加薬剤は共に、単剤療法計画において普通に投与される用量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在できる。
【０２５１】
本明細書に記載する化合物および組成物は、たとえば経口的、非経口的に（たとえば皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、クモ膜下、病変部内および頭蓋内への注射法または注入法）、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔、口腔内、膣内に、埋込みリザーバーにより、注射により、真皮下、腹腔内、経粘膜で、または眼科用製剤中において、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまで（たとえば、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇまで、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１から約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１から約１０ｍｇ／ｋｇまで）の範囲の投与量で、４〜１２０時間毎に、またはその薬物の要求条件に従って投与できる。動物とヒトに関する投与量（体表面積平方メートル当たりのミリグラムを基準として）の相互関係は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219 (1966)により記載されている。体表面積は、患者の身長と体重からおおまかに判定できる。たとえばScientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)を参照。特定の態様において、組成物は経口投与または注射による投与により投与される。本発明方法は、目的とする効果または前記の効果を達成するのに有効な量の化合物または化合物組成物の投与を考慮する。一般に、本発明の医薬組成物は１日当たり約１回から約６回まで、あるいは連続注入として投与されるであろう。そのような投与を短期または長期療法として採用できる。キャリヤー材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、処置されるホストおよびその投与様式に応じて異なるであろう。一般的な製剤は、約５％から約９５％までの有効化合物（ｗ／ｗ）を含有するであろう。あるいは、そのような製剤は約２０％から約８０％までの有効化合物を含有するであろう。
【０２５２】
前記に示したものより低い用量または高い容量が必要な場合がある。いずれか特定の患者についての具体的な投与量および処置計画は多様な要因に依存し、これには、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合わせ、疾患、状態または症状の重症度および経過、その疾患、状態または症状に対する患者の素因、ならびに担当医の判断が含まれる。
【０２５３】
患者の状態が改善されると、必要であれば維持量の本発明の化合物、組成物または組合わせを投与できる。その後、症状が目的レベルまで緩和された時点で、投与の量もしくは頻度または両方を、症状の関数として、その改善された状態が維持されるレベルに低下させることができる。ただし、疾患症状の何らかの再発が生じた際、患者を間欠的に長期間、処置することが必要な可能性がある。
【０２５４】
本発明の組成物は、いずれか一般的な医薬的に許容できる無毒性のキャリヤー、佐剤またはビヒクルを含有することができる。場合により、配合物のｐＨを医薬的に許容できる酸、塩基または緩衝剤で調整して、配合した化合物またはその送達剤形の安定性を高めることができる。
【０２５５】
本発明の組成物は、無菌の注射用製剤、たとえば水性または油性の無菌注射用懸濁液剤の形であってもよい。この懸濁液剤は、当技術分野で既知の手法に従って、適切な分散剤または湿潤剤（たとえばＴｗｅｅｎ  ８０）および懸濁化剤を用いて配合できる。無菌の注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における無菌の注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、マンニトール、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油が溶剤または懸濁媒質として一般的に用いられる。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含めていかなる無刺激性固定油も使用できる。脂肪酸、たとえばオレイン酸およびそれのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用であり、医薬的に許容できる天然油、たとえばオリーブ油またはひまし油、特にそれらのポリオキシエチル化型のものも有用である。これら油性の液剤または懸濁液剤は、医薬的に許容できる剤形、たとえば乳剤および／または懸濁液剤の配合に慣用される、長鎖アルコール系の希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロース、または同様な分散剤を含有することができる。他の慣用される界面活性剤、たとえばＴｗｅｅｎ類もしくはＳｐａｎ類、および／または医薬的に許容できる固体、液体もしくは他の剤形の製造に慣用される他の同様な乳化剤もしくは生物学的利用能増強剤も、配合の目的に使用できる。
【０２５６】
本発明の組成物は、経口用として許容できるいずれかの剤形で経口投与でき、これにはカプセル剤、錠剤、乳剤、ならびに水性の懸濁液剤、分散液剤および液剤が含まれるが、これらに限定されない。経口用錠剤の場合、慣用されるキャリヤーには乳糖およびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムも一般に添加される。カプセル剤の形での経口投与のために有用な希釈剤には、乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性の懸濁液剤および／または乳剤を経口投与する場合、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせた油相に有効成分を懸濁または溶解することができる。所望により、ある甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を添加してもよい。
【０２５７】
本発明の組成物は、直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、本発明化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。そのような材料にはカカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５８】
本発明組成物の局所投与は、目的とする処置が局所適用によって容易に到達できる領域または臓器に関係する場合に有用である。皮膚に局所適用するためには、キャリヤーに懸濁または溶解した有効成分を含有する適切な軟膏剤として組成物を配合すべきである。本発明化合物を局所適用するためのキャリヤーには鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ろうおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、適切な乳化剤でキャリヤーに懸濁または溶解した有効化合物を含有する適切なローション剤またはクリーム剤として組成物を配合できる。適切なキャリヤーには鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、直腸坐剤配合物により、または適切な浣腸配合物中において、下部腸管に局所適用することもできる。
【０２５９】
ある態様において、本明細書に記載する化合物および組成物の局所投与はエアゾール剤、半固体医薬組成物、散剤、または液剤の形で行なうことができる。用語“半固体組成物”は、軟膏剤、クリーム剤、膏薬、ゼリー剤、または皮膚への適用に適した実質的に類似の稠度をもつ他の医薬組成物を意味する。半固体組成物の例は、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 17, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970)、およびRemington’s Pharmaceutical Sciences, 21st Edition (2005), Chapter 67, published by Mack Publishing Companyに示されており、これらの全体を本明細書に援用する。
【０２６０】
局所経皮パッチも本発明に含まれる。本発明における有効化学療法薬の組合わせを送達するためのパッチも本発明に含まれる。パッチは、材料層（たとえば、ポリマー、布、ガーゼ、包帯）および本明細書に記述する本発明の式の化合物を含む。材料層の片側には、化合物または組成物の通過に抵抗するために保護層を付着させることができる。パッチはさらに、パッチを対象の適所に保持するための接着剤を含むことができる。接着剤は天然または合成によるものを含めた組成物であり、対象の皮膚と接触した際に一時的に皮膚に付着する。それは耐水性であってもよい。接着剤をパッチ上に付与して、パッチを対象の皮膚と接触した状態に長期間保持することができる。接着剤は、そのデバイスを付随的に接触させた場所に保持するけれども積極的な活動（たとえば、引き裂き、剥がし、または他の意図的な排除）に際しては接着剤がデバイスまたは接着剤自体に付加された外圧に屈して接着接触を破壊するような粘着性または接着強度のものにすることができる。接着剤は感圧接着剤であってもよい；すなわち、これによって、接着剤またはデバイスに圧力を付与する（たとえば、押し付ける、擦る）ことにより皮膚に接着剤を配置すること（かつデバイスを皮膚に接着すること）が可能になる。
【０２６１】
本発明の組成物は、鼻内エアゾール剤または吸入により投与できる。そのような組成物は、医薬配合技術分野で周知の手法に従って調製され、生理食塩水中の液剤として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で既知である他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製できる。
【０２６２】
本発明の式の化合物および追加薬剤（たとえば療法薬）を含む組成物は、本明細書に記載するいずれかの投与経路を用いて投与できる。ある態様において、本発明の式の化合物および追加薬剤（たとえば療法薬）を含む組成物は、埋込みデバイスを用いて投与できる。埋込みデバイスおよび関連技術は当技術分野で既知であり、本明細書に記述する化合物または組成物の連続送達または徐放性送達が望まれる場合の送達システムとして有用である。さらに、埋込みデバイス型の送達システムは特定地点（たとえば、局在する部位、臓器）を標的とする化合物または組成物の送達のために有用である。Negrin et al., Biomaterials, 22(6): 563 (2001)。他の送達法を用いる徐放技術も本発明に使用できる。たとえば、ポリマー技術、持続放出技術および封入技術（たとえば、ポリマー、リポソーム）に基づく徐放性配合物も、本明細書に記述する化合物または組成物の送達のために使用できる。
【０２６３】
本発明を以下の実施例においてさらに記載する。これらの例は説明のためのものにすぎず、決して本発明を限定するものとは解釈すべきでないことを理解すべきである。
【実施例】
【０２６４】
以下に代表的な本発明化合物の製造を記載する。均一なものとして記載した化合物は、２５４ｎＭ  ＵＶ検出を伴う分析用逆相クロマトグラフィー分析により９０％以上の純度のものであると判定された（鏡像異性体を除く）。融点を未補正のものとして摂氏で報告する。質量スペクトルデータを質量−対−電荷比ｍ／ｚとして報告する；高分解能質量スペクトルデータについては、計算質量および実測質量［Ｍ＋Ｈ］＋、中性式についてはＭを報告する。別途明記しない限り、すべての反応を窒素雰囲気下で攪拌および実施する。クロマトグラフィー用溶離剤を、酢酸エチルについてＥにより、ヘキサンについてＨにより指示する。したがって、たとえば“３０：７０  Ｅ：Ｈ”という表現は酢酸エチル３０容量％とヘキサン７０容量％の混合物を表わす。
【０２６５】
実施例１
３−メチル−２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
工程１：２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を、２５ｐｓｉのＨ２で１．５時間加圧した。次いで触媒を短いセライトパッドによる濾過により除去した。濾液を何ら精製せずに次の反応に用いた。
【０２６６】
工程２：１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオン（２．５ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を、工程１から得た３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンのエタノール溶液に添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、そして溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリンを淡黄色固体として得た（１．４ｇ，２工程につき３５％）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１９．１。レジオ異性体３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン（２．０ｇ，５０％）も反応混合物から単離された。
【０２６７】
工程３：２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン（１．４ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（水中４８％，２０ｍＬ）の酢酸２０ｍＬ中における混合物を、９０℃に一夜加熱した。７ｍＬの酢酸中ＨＢｒ（４５％）を添加し、反応混合物を５時間、加熱還流した。反応混合物を氷に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、４−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノール（１．２０ｇ，９０％）をゴム質固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３０５．０８９６２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３０５．０８９４。
【０２６８】
工程４：４−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノール（１．２０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）、およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．１１ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却し、その時点でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２，５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。もう一回分のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．１１ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２，５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、反応を水で停止し、水とＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で処理して、４−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ，６５％）を有色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３６．９。
【０２６９】
工程５：４−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン４０ｍＬ中における混合物を、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製して、表題化合物（０．５９ｇ，４８％）を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４３．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４３．１０３５６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４３．１０４０。
【０２７０】
実施例２
３−メチル−２−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
工程１：磁気攪拌バーを備えた反応フラスコにＣａＳＯ４チューブ下で、２−プロパノール（５０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（７５０ｍｇ，４．２６１ｍｍｏｌ）および１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオン（９１０ｍｇ，５．１１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた暗赤色溶液を１．５時間、加熱還流した。室温に冷却し、その時点で暗赤色溶液を真空濃縮すると暗赤色粉末になった。この粉末そのものをＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、最も清浄な画分を真空濃縮して、２種類のレジオ異性体を得た。単離した第２生成物は、赤色粉末としての２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリンであった（０．５１２ｇ，３８％の収率）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３１９．０。
【０２７１】
工程２：磁気攪拌バーを備えた反応バイアルに、２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン（４００ｍｇ，１．２５８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ中４８％の臭化水素酸（１０ｍｌ）を入れた。バイアルに密に蓋をし、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却し、その時点でＨ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に注入した。固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＜７になるまで中和した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出、分離および抽出した。すべての有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると赤色粉末になった。この粉末そのものをＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、最も清浄な画分を真空濃縮して、３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノールを赤色粉末として得た（３４６ｍｇ，９０％の収率）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０４．７；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３０５．０８９６２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３０５．０８９９。
【０２７２】
工程３：磁気攪拌バーを収容したマイクロ波反応に適切な反応バイアルに、ＤＭＡ（４ｍｌ）中の３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノール（５０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（５７ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６８ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙユニット）に入れ、試料を１８０℃で１時間照射した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（各５ｍｌ）の間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）で抽出、分離および抽出した。すべての有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると褐色粉末になった。この粉末そのものをＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ：ＡｃＣＮ）により精製して、表題化合物を赤色粉末として得た（３６ｍｇ，４８％の収率）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５９．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４５９．０９８４７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５９．０９８４。
【０２７３】
実施例３
２−メチル−３−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールを３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５９．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４５９．０９８４７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５９．０９８８。
【０２７４】
実施例４
２−メチル−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリンを２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４３．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４３．１０３５６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４３．１０３４。
【０２７５】
実施例５
５−クロロ−３−メチル−２−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９０．６；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２５．０７２１２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２５．０７１９。
【０２７６】
実施例６
３−［３−フルオロ−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
工程１：３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリンを、実施例１  工程２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３７．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３３７．０９５８５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３３７．０９６３。
【０２７７】
工程２：３−フルオロ−４−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノールを、実施例１  工程３に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリンを２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリンの代わりに用いて製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２３．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ４Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，３２３．０８０２０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３２３．０８０２。
【０２７８】
工程３：実施例１  工程４および工程５に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−フルオロ−４−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノールを４−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４６１．０９４１４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４６１．０９４３。
【０２７９】
実施例７
２−メチル−３−｛４−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−（３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールを３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５９．０。
【０２８０】
実施例８
５−クロロ−２−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアルデヒドを１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４１１．０５６４７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４１１．０５６９。
【０２８１】
実施例９
２−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアルデヒドを１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４４．９。
【０２８２】
実施例１０
５−クロロ−２−メチル−３−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（８−クロロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）フェノールを３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン−２−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２５．０７２１２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２５．０７１９。
【０２８３】
実施例１１
３−［（３−｛３−［８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロパン−１−オール
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールおよび３−（３−フルオロフェニルスルホニル）プロパン−１−オールを３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４８８．９。
【０２８４】
実施例１２
３−メチル−２−｛４−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールを３−（３−メチル−５−（トリフルオロ−メチル）キノキサリン−２−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５８．９。
【０２８５】
実施例１３
８−クロロ−２−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（８−クロロキノキサリン−２−イル）フェノールを３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４１０．５。
【０２８６】
実施例１４
２−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールを３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン−２−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４５．０。
【０２８７】
実施例１５
３−｛４−［３−（エチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−（３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールおよび１−（エチルスルホニル）−３−フルオロベンゼンを３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７３．０。
【０２８８】
実施例１６
２−｛３−［３−（エチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールおよび１−（エチルスルホニル）−３−フルオロベンゼンを３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５９．０。
【０２８９】
実施例１７
２−｛３−［３−（イソブチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールおよび１−フルオロ−３−（イソブチルスルホニル）ベンゼンを３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４８７．０。
【０２９０】
実施例１８
３−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４３．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４３．１０３５６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４３．１０３９。
【０２９１】
実施例１９
３−メチル−２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４３．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４３．１０３５６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４３．１０３７。
【０２９２】
実施例２０
３−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４３．１０３５６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４３．１０３８。
【０２９３】
実施例２１
３−メチル−２−［２’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび２−メチルスルホニルフェニルボロン酸を１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４３．１０３５６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４３．１０４３。
【０２９４】
実施例２２
２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアルデヒドを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオン；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４２９．０８７９１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２９．０８８３。
【０２９５】
実施例２３
２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアルデヒドおよび４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４２９．０８７９１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２９．０８７３。
【０２９６】
実施例２４
２−［２’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアルデヒドおよび２−メチルスルホニルフェニルボロン酸を１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４２９．０８７９１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２９．０８７３。
【０２９７】
実施例２５
２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソアセトアルデヒドを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４２９．０８７９１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２９．０８７４。
【０２９８】
実施例２６
２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン
工程１：ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパン酸メチル（１．７０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中で１時間、加熱還流した。反応物を室温に冷却し、生成物を濾過して、３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オールを淡黄色固体として得た（１．５０ｇ）；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ９Ｈ５Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，２１５．０４２６７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２１５．０４２６。
【０２９９】
工程２：３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−オール（１．０ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（２ｇ）を、オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中で１時間、加熱還流した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリンを白色固体として得た（０．６ｇ）。
【０３００】
工程３：２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン（０．６ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシルフェニルボロン酸（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の１−ブタノール１０ｍＬ中における混合物を、８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離して精製して、４−（３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノール（０．３５）を淡黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋，２９１．０７３９７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），２９１．０７４５。
【０３０１】
工程４：実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−（３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールを４−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２９．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４２９．０８７９１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２９．０８７７。
【０３０２】
実施例２７
２−｛４−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし４−（３−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールを３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノールの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４４５．０８２８２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４５．０８２８。
【０３０３】
実施例２８
２−［３−フルオロ−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
工程１：１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オンをクロロクロム酸ピリジニウムでＣＨ２Ｃｌ２中のピリジンの存在下に酸化して、１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを得た（５５％）。
【０３０４】
工程２：実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４６１．０９４１４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４６１．０９４３。
【０３０５】
実施例２９
３−｛２−フルオロ−４−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４７７．０８９０５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７７．０８９８。
【０３０６】
実施例３０
２−｛２−フルオロ−４−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４７７．０８９０５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４７７．０８９５。
【０３０７】
実施例３１
２−［３’−（エチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−エチルスルホニルフェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４５７．１１９２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５７．１１９９。
【０３０８】
実施例３２
３−エチル−２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，２−ジオンを１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４５７．１１９２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５７．１１９１。
【０３０９】
実施例３３
３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−アミン
工程１：３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２８ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（０．２５７ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３０ｍＬ）中、窒素雰囲気下で５０℃に８時間加温した。溶媒を真空中で除去して、黄褐色の油を得た（４６８ｍｇ，９３％の収率）。この粗製イミンをそのまま次の反応に用いた。
【０３１０】
工程２：Ｅ，Ｚ−Ｎ１−（４−ブロモベンジリデン）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（４３ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中、室温で、密閉バイアル内において１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去すると淡褐色固体が得られ、これをシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、０％−１００％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの勾配で溶離して精製して、明るい黄色の固体を得た（１６ｍｇ，１０％の収率）．ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３＋Ｈ＋，３６８．０００５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋，３６８．０００４。
【０３１１】
工程３：３−（４−ブロモフェニル）−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−アミン（１１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１８ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１９ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン中で密閉バイアル内において８０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に放冷し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、灰白色固体を得た（５ｍｇ，３８％の収率）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４４．０９８８１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４４．０９９６。
【０３１２】
実施例３４
２−エチル−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，２−ジオンを１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５７．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４５７．１１９２１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５７．１２００。
【０３１３】
実施例３５
５，８−ジクロロ−２−メチル−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］キノキサリン
工程１：１−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（０．２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ２下でフッ化カリウム（０．１９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２４ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および３−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．３３ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカ上でクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）して、１−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）プロパン−１，２−ジオン（０．０７ｇ，２０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０２．９。
【０３１４】
工程２：３，６−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（０．０４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中における溶液に、工程１からの１−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）プロパン−１，２−ジオンを添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィー処理（ＥｔＯＡＣ／ヘキサンの勾配）して、５，８−ジクロロ−２−メチル−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］キノキサリン（０．０２５ｇ，２５％）を泡状固体として得た；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４３．０３８２３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４３．０３８１。
【０３１５】
実施例３６
２−｛２−クロロ−５−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
工程１：１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（４．０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（４４．９ｇ，７３．２ｍｍｏｌ）、ＫＣｌ（５．４６ｇ，７３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１５０ｍＬ中における混合物を、一夜攪拌した。固体を濾去し、液体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−オンを油として得た（３．４ｇ，７０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９９．０５２０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＯ２＋Ｈ＋，１９９．０５２０３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），１９９．０５２０。
【０３１６】
工程２：１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−オンをクロロクロム酸ピリジニウムでＣＨ２Ｃｌ２中のピリジンの存在下に酸化して、１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを得た。
【０３１７】
工程３：実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４９３．０５９５０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４９３．０５９２。
【０３１８】
実施例３７
３−｛２−クロロ−５−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４９３．０５９５０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４９３．０５９２。
【０３１９】
実施例３８
［（４−｛４−クロロ−３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−アセトニトリル
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび２−（４−フルオロフェニルスルホニル）アセトニトリルを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５１８．０５４７５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１８．０５４８。
【０３２０】
実施例３９
３−｛２−クロロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．１。
【０３２１】
実施例４０
３−メチル−２−｛４−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］ビフェニル−２−イル｝−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
２−｛２−クロロ−５−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン（０．０１７ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０１５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１０ｍｇ）の１−ブタノール４ｍＬ中における混合物を、８０℃に３０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して生成して、表題化合物（６ｍｇ）を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３５。
【０３２２】
実施例４１
［（４−｛４−クロロ−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−アセトニトリル
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび２−（３−フルオロフェニルスルホニル）アセトニトリルを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５１８．０５４７５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５１８．０５４４。
【０３２３】
実施例４２
２−｛２−クロロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４９３．０５９５０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４９３．０５９４。
【０３２４】
実施例４４
３−｛２−クロロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．１。
【０３２５】
実施例４５
３−［（３−｛４−クロロ−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−プロパン−１−アミン
２−｛３−［（３−｛４−クロロ−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンをエタノール中のヒドラジンで処理して、表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３５．９。
【０３２６】
実施例４６
２−｛２−クロロ−５−［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．１。
【０３２７】
実施例４７
Ｎ−｛４’−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビフェニル−３−イル｝メタンスルホンアミド
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４５８．１１４４６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５８．１１４４。
【０３２８】
実施例４８
Ｎ−メチル−４’−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビフェニル−３−スルホンアミド
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４５８．１１４４６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５８．１１４３。
【０３２９】
実施例４９
Ｎ−｛４’−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビフェニル−３−イル｝メタンスルホンアミド
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４５８．１１４４６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５８．１１４０。
【０３３０】
実施例５０
４’−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビフェニル−３−カルボキサミド
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−カルバモイルフェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋，４０８．１３１８２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４０８．１３１８。
【０３３１】
実施例５１
Ｎ−｛４’−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビフェニル−３−イル｝アセトアミド
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−アセトアミドフェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋，４２２．１４７４７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２２．１４７５。
【０３３２】
実施例５２
Ｎ−メチル−４’−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビフェニル−３−カルボキサミド
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２２．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋，４２２．１４７４７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２２．１４７５。
【０３３３】
実施例５３
Ｎ−メチル−４’−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビフェニル−３−スルホンアミド
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４５８．１１４４６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４５８．１１４２。
【０３３４】
実施例５４
３−メチル−２−［４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋，４６２．１７８７７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４６２．１７８９。
【０３３５】
実施例５５
３−｛４’−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ビフェニル−４−イル｝プロパン酸
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−（４−ボロノフェニル）プロパン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋，４３７．１４７１４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４３７．１４６９。
【０３３６】
実施例５６
２−｛２−クロロ−５−［３−（エチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（エチルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５０７．０７５１５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０７．０７４８。
【０３３７】
実施例５７
２−（２−クロロ−５−｛３−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５２１．０９０８０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５２１．０９０５。
【０３３８】
実施例５８
３−［（３−｛４−クロロ−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−プロパン−１−オール
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび３−（３−フルオロフェニルスルホニル）プロパン−１−オールを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３７．１。
【０３３９】
実施例５９
２−｛２−クロロ−５−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１，３−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１１．１。
【０３４０】
実施例６０
２−｛２−クロロ−５−［３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−クロロ−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２７．０。
【０３４１】
実施例６１
３−｛２−クロロ−５−［３−（エチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（エチルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５０７．０７５１５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５０７．０７４７。
【０３４２】
実施例６２
３−（２−クロロ−５−｛３−［（１−メチルエチル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｎａ＋，５４３．０７２７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｎａ］＋測定値），５４３．０７２３。
【０３４３】
実施例６３
３−［（３−｛４−クロロ−３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−プロパン−１−オール
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび３−（３−フルオロフェニルスルホニル）プロパン−１−オールを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３７．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｎａ＋，５５９．０６７６６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｎａ］＋測定値），５５９．０６６９。
【０３４４】
実施例６４
３−｛２−クロロ−５−［３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１，３−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｎａ＋，５３３．０３２０２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｎａ］＋測定値），５３３．０３２３。
【０３４５】
実施例６５
３−｛２−クロロ−５−［３−クロロ−５−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン
実施例３６に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−クロロ−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび１−フルオロ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２７．０。
【０３４６】
実施例６６
２−｛２−クロロ−５−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３−メチルキノキサリン
実施例２に記載したものと類似の方法を用い、ただし１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよびベンゼン−１，２−ジアミンを１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオンおよび３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２５．０７２１２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２５．０７２７。
【０３４７】
実施例６７
５−クロロ−３−メチル−２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４０９．０７７２０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４０９．０７７４。
【０３４８】
実施例６８
５−クロロ−２−メチル−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４０９．０７７２０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４０９．０７７５。
【０３４９】
実施例６９
５−メトキシ−２−メチル−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４０５．１２６７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４０５．１２５９。
【０３５０】
実施例７０
５−メトキシ−３−メチル−２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンを３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５．２；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４０５．１２６７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４０５．１２６２。
【０３５１】
実施例７１
３−メチル−２−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし２，３−ジアミノベンゾニトリルを３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４００．１１１４２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４００．１１１５。
【０３５２】
実施例７２
２−メチル−３−［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］キノキサリン−５−カルボニトリル
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし２，３−ジアミノベンゾニトリルを３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４００．１１１４２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４００．１１１４。
【０３５３】
実施例７３
２−メチル−３−｛４−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸を３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４４．０９８８１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４４．０９９７。
【０３５４】
実施例７４
３−メチル−２−｛４−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン
実施例１に記載したものと類似の方法を用い、ただし５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸を３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ＋，４４４．０９８８１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４４．０９９１。
【０３５５】
実施例７５
２−（２−クロロ−５−｛３−［（３−フルオロプロピル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン
工程１：フラスコに０℃で窒素雰囲気下において、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−（３−（４−クロロ−３−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル）フェノキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−オール（６６０ｍｇ，１．２２９ｍｍｏｌ）を入れ、続いて順番に塩化メタンスルホニル（１５５ｍｇ，１．３５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４８ｍｇ，１．４７８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた黄色溶液を０℃で３０分間攪拌した。変換の完了がＬＣＭＳにより確認された時点で、反応をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で停止した。抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機相を真空濃縮すると、黄色シロップになった。このシロップそのものをＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、３−［（３−｛４−クロロ−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピル  メタンスルホネートを黄色粉末として得た（５９２ｍｇ，７８％の収率）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１５．１．ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ＋，６１５．０６３２６；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），６１５．０６３９。
【０３５６】
工程２：開放式反応バイアルに室温で、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−［（３−｛４−クロロ−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］プロピル  メタンスルホネート（４０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を入れた。反応バイアルに蓋をし、７０℃で３時間加熱した。変換の完了がＬＣＭＳにより確認されると、反応をＨ２Ｏ（５ｍｌ）で停止した。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）抽出で分配し、分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）で抽出した。すべての有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機相を真空濃縮すると、黄色粉末になった。この黄色粉末そのものを逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製して表題化合物を白色粉末として得た（９ｍｇ，２６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９．１。
【０３５７】
実施例７６
２−（２−クロロ−５−｛３−［（３−クロロプロピル）スルホニル］フェノキシ｝フェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−キノキサリン
実施例７５に記載したものと類似の方法を用い、ただし塩化ナトリウムをフッ化カリウムの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５５．１．ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５５５．０５１８３；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５５５．０５２６。
【０３５８】
実施例７７
４−［（３−｛４−クロロ−３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］フェノキシ｝フェニル）スルホニル］−ブタンニトリル
実施例７５に記載したものと類似の方法を用い、ただしシアン化カリウムをフッ化カリウムの代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．１．ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，５４６．０８６０５；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），５４６．０８６６。
【０３５９】
実施例７８
５−クロロ−２−｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝キノキサリン
工程１：３−クロロ−２−ニトロアニリン（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１８．９ｇ，２９０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３１．０ｇ，５７９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのエタノールおよび水  １：１溶液中において、室温で１８時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮すると褐色固体が得られ、これを分液ろうとへ移し、塩化メチレンと水の間で分配した。有機抽出液を分離し、合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、３−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを褐色固体として得た（４．００ｇ，９７％の収率）。
【０３６０】
工程２：３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（３．６０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸エチル溶液（トルエン中５０％；６．０ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（８７ｍＬ）中で７５℃に１８時間加熱した。反応物を冷蔵庫に入れて冷却し、生成物を濾過するとさび色固体が得られた（３．４２ｇ）。この物質を超臨界液体クロマトグラフィーにより精製して、５−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８０．０。
【０３６１】
工程３：５−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．６０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）中で９０℃に３時間加熱した。反応物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去すると暗褐色固体が得られた。この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０−３０％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、２，５−ジクロロキノキサリンを白色固体として得た（２１０ｍｇ，３２％の収率）。
【０３６２】
工程４：２，５−ジクロロキノキサリン（９０ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（８６ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３ｍＬ）中で９０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に放冷し、酢酸エチルを入れた分液ろうとへ移し、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去すると灰白色固体が得られた。この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０−２５％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリンを白色固体として得た（１３０ｍｇ，８６％の収率）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３．９５０８７；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，３３４．９５８１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３３４．９５８３。
【０３６３】
工程５：２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリン（５０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホニルフェニル−ボロン酸（４５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ，０．０１４９ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１４９μＬ，０．２９８ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの２：１  トルエン：エタノール溶液中で８０℃に１８時間加熱した。反応物をセライトにより濾過し、濾液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０−７５％酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると不純な生成物が得られ、これを超臨界液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（２６ｍｇ，４３％の収率）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４１１．０５６４７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４１１．０５６７。
【０３６４】
実施例７９
５−クロロ−２−｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝キノキサリン
工程１：２−（４−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリンを、４−ブロモフェノールを用い、本質的に実施例７８  工程４と同じ条件を用いて製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４．９；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，３３４．９５８１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３３４．９５８２。
【０３６５】
工程２：本質的に実施例７８  工程５と同じ条件を用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４１１．０５６４７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４１１．０５６４。
【０３６６】
実施例８０
５−クロロ−３−メチル−２−｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝キノキサリン
工程１：５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、ピルビン酸エチルを用い、本質的に実施例７８  工程２と同じ条件を用いて製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，１９５．０３２０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），１９５．０３２１。
【０３６７】
工程２：２，５−ジクロロ−３−メチルキノキサリンを、５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを用い、本質的に実施例７８  工程３と同じ条件を用いて製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１３．０。
【０３６８】
工程３：２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロ−３−メチルキノキサリンを、２，５−ジクロロ−３−メチルキノキサリンを用い、本質的に実施例７８  工程４と同じ条件を用いて製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，３４８．９７３８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３４８．９７３７。
【０３６９】
工程４：本質的に実施例７８  工程５と同じ条件を用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２５．０７２１２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２５．０７１８。
【０３７０】
実施例８１
５−クロロ−２−｛［３’−（エチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］オキシ｝−３−メチルキノキサリン
３−エチルスルホニルフェニルボロン酸を用い、本質的に実施例８０と同じ条件を用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４３９．０８７７７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４３９．０８８１。
【０３７１】
実施例８２
５−クロロ−３−メチル−２−｛［３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝キノキサリン
工程１：２−（４−ブロモフェノキシ）−５−クロロ−３−メチルキノキサリンを、本質的に実施例７８  工程４と同じ条件を用いて製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，３４８．９７３８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３４８．９７３５。
【０３７２】
工程２：本質的に実施例７８  工程５と同じ条件を用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２５．０７２１２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２５．０７２０。
【０３７３】
実施例８３
５−クロロ−２−｛［３’−（エチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−メチルキノキサリン
本質的に実施例８０と同じ条件を用い、ただし３−エチルスルホニルフェニルボロン酸を３−メチルスルホニルフェニルボロン酸の代わりに用いて、表題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４３９．０８７７７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４３９．０８７６。
【０３７４】
実施例８４
３’−［（５−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］−Ｎ−メチルビフェニル−３−スルホンアミド
工程１：３−クロロ−２−ニトロアニリン（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、亜鉛（１８．９ｇ，２９０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３１．０ｇ，５７９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのエタノールおよび水  １：１溶液中において室温で１８時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮すると褐色固体が得られ、これを分液ろうとへ移し、塩化メチレンと水の間で分配した。有機抽出液を分離し、合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去して、３−クロロベンゼン−１，２−ジアミンを褐色固体として得た（４．００ｇ，９７％の収率）。
【０３７５】
工程２：３−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（３．６０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸エチル溶液（トルエン中５０％；６．０ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（８７ｍＬ）中で７５℃に１８時間加熱した。反応物を冷蔵庫に入れて冷却し、生成物を濾過すると、５−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンがさび色固体として得られた（３．４２ｇ）。この物質を超臨界液体クロマトグラフィーにより精製して、５−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンおよび８−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを得た。
【０３７６】
工程３：５−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．６０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１０ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）中で９０℃に３時間加熱した。反応物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去すると暗褐色固体が得られた。この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０−３０％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、２，５−ジクロロキノキサリンを白色固体として得た（２１０ｍｇ，３２％の収率）。
【０３７７】
工程４：２，５−ジクロロキノキサリン（９０ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（８６ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３ｍＬ）中で９０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に放冷し、酢酸エチルを入れた分液ろうとへ移し、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去すると灰白色固体が得られた。この物質をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０−２５％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリンを白色固体として得た（１３０ｍｇ，８６％の収率）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，３３４．９５８１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３３４．９５８３。
【０３７８】
工程５：２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリン（２５ｍｇ，０．０７４５ｍｍｏｌ）、メチル−３−ボロノベンゼンスルファミド（２４ｍｇ，０．０１１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ，０．０７４５ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７４μＬ，０．１４９ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの２：１  トルエン：エタノール溶液中において８０℃に１８時間加熱した。反応物をセライトにより濾過し、濾液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０−５０％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ，３４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２６．０６７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２６．０６７３。
【０３７９】
実施例８５
Ｎ−｛３’−［（５−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メタンスルホンアミド
実施例８４  工程５に記載したものと同じ方法に従い、３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸をメチル−３−ボロノベンゼンスルファミドの代わりに用いて、表題化合物を白色固体として製造した（１３ｍｇ，４１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２６．０６７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２６．０６７２。
【０３８０】
実施例８６
４’−［（５−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］−Ｎ−メチルビフェニル−３−スルホンアミド
工程１：２−（４−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリンを、４−ブロモフェノールを用い、実施例７８  工程４と同じ条件を用いて白色固体として製造した（２７ｍｇ，４０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，３３４．９５８１；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３３４．９５８２。
【０３８１】
工程２：実施例８４に記載したものと同じ方法に従い、２−（４−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリンを２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロ−キノキサリンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体として製造した（２１ｍｇ，５５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２６．０６７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２６．０６７５。
【０３８２】
実施例８７
Ｎ−｛４’−［（５−クロロキノキサリン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メタンスルホンアミド
実施例８５に記載したものと同じ方法に従い、２−（４−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリンを２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体として製造した（２０ｍｇ，５３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２６．０６７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２６．０６７５。
【０３８３】
実施例８８
３’−［（５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］−Ｎ−メチルビフェニル−３−スルホンアミド
工程１：５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを、ピルビン酸エチルを用い、実施例８４  工程２の製造の場合と同じ条件を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９５．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，１９５．０３２０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），１９５．０３２１。
【０３８４】
工程２：２，５−ジクロロ−３−メチルキノキサリンを、５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例８４  工程３の製造の場合と同じ条件を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１３．０。
【０３８５】
工程３：２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロ−３−メチルキノキサリンを、２，５−ジクロロ−３−メチルキノキサリンを用い、実施例８４  工程４の製造の場合と同じ条件を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏ＋Ｈ＋，３４８．９７３８；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），３４８．９７３７。
【０３８６】
工程４：実施例８４  工程５に記載したものと同じ方法を用い、２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロ−３−メチルキノキサリンを２−（３−ブロモフェノキシ）−５−クロロキノキサリンの代わりに用いて、表題化合物を桃色固体として製造した（３３ｍｇ，５２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４４０．０８３０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４０．０８２７。
【０３８７】
実施例８９
３’−［（５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−スルホンアミド
実施例８８に記載したものと同じ方法に従い、３−スルファモイルフェニルボロン酸をメチル−３−ボロノベンゼンスルファミドの代わりに用いて、表題化合物を桃色固体として製造した（３１ｍｇ，５１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２６．０６７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２６．０６７５。
【０３８８】
実施例９０
Ｎ−｛３’−［（５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メタンスルホンアミド
実施例８８に記載したものと同じ方法に従い、３−メチルスルホニルアミノフェニルボロン酸をメチル−３−ボロノベンゼンスルファミドの代わりに用いて、表題化合物を桃色固体として製造した（３８ｍｇ，６０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４４０．０８３０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４０．０８３０。
【０３８９】
実施例９１
４’−［（５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］−Ｎ−メチルビフェニル−３−スルホンアミド
実施例８４  工程５に記載したものと同じ方法に従い、５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを５−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに用いて、表題化合物を桃色固体として製造した（３８ｍｇ，６０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．０；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４４０．０８３０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４０．０８３１。
【０３９０】
実施例９２
４’−［（５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−スルホンアミド
実施例９１に記載したものと同じ方法に従い、３−スルファモイルフェニルボロン酸をメチル−３−ボロノベンゼンスルファミドの代わりに用いて、表題化合物を白色固体として製造した（２４ｍｇ，３９％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４２６．０６７４；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４２６．０６７５。
【０３９１】
実施例９３
Ｎ−｛４’−［（５−クロロ−３−メチルキノキサリン−２−イル）オキシ］ビフェニル−３−イル｝メタンスルホンアミド
実施例９１に記載したものと同じ方法に従い、３−メチルスルホニルアミノフェニルボロン酸をメチル−３−ボロノベンゼンスルファミドの代わりに用いて、表題化合物を白色固体として製造した（３８ｍｇ，６０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．１；ＨＲＭＳ：計算値：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋，４４０．０８３０；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋測定値），４４０．０８２７。
【０３９２】
実施例１〜４２および４４〜８３の表題化合物の構造を以下に示す。
【０３９３】
【表１−１】
2012508250.tif 000024
【０３９４】
【表１−２】
2012508250.tif 000025
【０３９５】
【表１−３】
2012508250.tif 000026
【０３９６】
【表１−４】
2012508250.tif 000027
【０３９７】
【表１−５】
2012508250.tif 000028
【０３９８】
【表１−６】
2012508250.tif 000029
【０３９９】
【表１−７】
2012508250.tif 000030
【０４００】
【表１−８】
2012508250.tif 000031
【０４０１】
【表１−９】
2012508250.tif 000032
【０４０２】
【表１−１０】
2012508250.tif 000033
【０４０３】
【表１−１１】
2012508250.tif 000034
【０４０４】
【表１−１２】
2012508250.tif 000035
【０４０５】
【表１−１３】
2012508250.tif 000036
【０４０６】
【表１−１４】
2012508250.tif 000037
【０４０７】
【表１−１５】
2012508250.tif 000038
【０４０８】
【表１−１６】
2012508250.tif 000039
【０４０９】
生物学的試験
本発明の代表的化合物を、それらがＬＸＲに結合するアフィニティー、およびアテローム形成細胞、たとえばマクロファージからのコレステロール排出を生じさせる遺伝子ＡＢＣＡ１をアップレギュレートするアフィニティー、を測定する一般的な薬理試験法で評価した。
【０４１０】
ＬＸＲ活性化はコレステロール恒常性を維持するために重要な可能性があるが、それと同時に起きる脂肪酸代謝の調節が血清および肝トリグリセリドレベルの上昇を生じる場合がある。肝臓におけるＳＲＥＢＰ−１ｃ発現およびトリグリセリド合成に対する影響を最小限にしてコレステロール排出を活性化する選択的ＬＸＲモジュレーターは、改善された治療指数でアテローム硬化症のリスクを軽減し、代謝バランスに対する有害作用の可能性を最小限に抑えるであろうと期待される。
【０４１１】
実施した試験法および得られた結果を以下のセクションに簡単に記載する：
Ｉ．ヒトＬＸＲβに対するリガンド結合試験法
ＩＩ．ヒトＬＸＲαに対するリガンド結合試験法
ＩＩＩ．ＴＨＰ−１細胞におけるＡＢＣＡ１遺伝子調節の定量分析
ＩＶ．結果
Ｉ．ヒトＬＸＲβに対するリガンド結合試験法
本発明の代表的化合物について、下記の方法によりヒトＬＸＲβへのリガンド結合を立証した：
材料および方法：
緩衝液：１００ｍＭ  ＫＣｌ，１００ｍＭ  ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４，＋４℃で），８．６％グリセロール，０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ＊，２ｍＭ  ＭＴＧ＊，０．２％  ＣＨＡＰＳ（＊  洗浄用緩衝液には使用しなかった）
トレーサー：３Ｈ  Ｔ０９０１３１７
受容体源：ビオチニル化ｈＬＸＲβを発現する細胞から抽出した大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）。抽出液は、前記と類似であるが５０ｍＭ  ＴＲＩＳを含む緩衝液中に調製された。
【０４１２】
１日目
ストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートを洗浄用緩衝液で洗浄した；
受容体抽出液を希釈してＢｍａｘ  約４０００ｃｐｍにし、ウェルに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃に一夜保存した；
２日目
ＤＭＳＯ中に被験リガンドの希釈系列を調製した；
緩衝液中の５ｎＭ放射性トレーサー溶液を調製した；
２５０μｌの希釈トレーサーを希釈系列の各濃度からの被験リガンド５μｌと混合した；
受容体コートしたフラッシュプレートを洗浄した；
ウェル当たり２００μｌのリガンド／放射性標識混合物を受容体コートしたフラッシュプレートに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃で一夜インキュベートした；
３日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートをシールした；
プレートの残留放射能を測定した。
【０４１３】
ＩＩ．ヒトＬＸＲαに対するリガンド結合試験法
本発明の代表的化合物について、下記の方法によりヒトＬＸＲαへのリガンド結合を立証した：
材料および方法：
緩衝液：１００ｍＭ  ＫＣｌ，１００ｍＭ  ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４，＋４℃で），８．６％グリセロール，０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ＊，２ｍＭ  ＭＴＧ＊，０．２％  ＣＨＡＰＳ（＊  洗浄用緩衝液には使用しなかった）
トレーサー：３Ｈ  Ｔ０９０１３１７
受容体源：ビオチニル化ｈＬＸＲαを発現する細胞からの大腸菌抽出液。抽出液は、前記と類似であるが５０ｍＭ  ＴＲＩＳを含む緩衝液中に調製された。
【０４１４】
１日目
ストレプトアビジンでコートしたフラッシュプレートを洗浄用緩衝液で洗浄した；
受容体抽出液を希釈してＢｍａｘ  約４０００ｃｐｍにし、ウェルに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃に一夜保存した；
２日目
ＤＭＳＯ中に被験リガンドの希釈系列を調製した；
緩衝液中の５ｎＭ放射性トレーサー溶液を調製した；
２５０μｌの希釈トレーサーを希釈系列の各濃度からの被験リガンド５μｌと混合した；
受容体コートしたフラッシュプレートを洗浄した；
ウェル当たり２００μｌのリガンド／放射性標識混合物を受容体コートしたフラッシュプレートに添加した；
プレートをアルミニウム箔に包み、それらを＋４℃で一夜インキュベートした；
３日目
ウェルを吸引し、フラッシュしたプレートを洗浄した。プレートをシールした；
プレートの残留放射能を測定した。
【０４１５】
ＩＩＩ．ＴＨＰ−１細胞におけるＡＢＣＡ１遺伝子調節の定量分析
式（Ｉ）の化合物がＡＢＣＡ１遺伝子の調節に及ぼす作用を下記の方法により評価した：
材料および方法
細胞培養：ＴＨＰ−１単球細胞系（ＡＴＣＣ  ＃  ＴＩＢ−２０２）をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（バージニア州マナッサス）から入手し、１０％  ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および５５ｕＭベータ−メルカプトエタノール（ＢＭＥ）を含有するＲＰＭＩ  １６４０倍地（Ｇｉｂｃｏ，カリフォルニア州カールズバッド）で培養した。細胞を９６−ウェルフォーマットに、５０〜１００ｎｇ／ｍｌのホルバール  １２，１３−ジブチレート（ｐｈｏｒｂａｌ  １２，１３−ｄｉｂｕｔｙｒａｔｅ）を含有する完全培地（Ｓｉｇｍａ，ミズーリ州セントルイス）中７．５×１０４の密度で播種して３日間おき、付着マクロファージへの分化を誘導した。分化したＴＨＰ−１細胞を、ホルバールエステルを含まない培地中において、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｄ−８７７９）に溶解した被験化合物またはリガンドで処理した。ＤＭＳＯの最終濃度は培地体積の０．３％を超えなかった。用量応答作用を０．００１〜３０マイクロモル濃度の範囲で二重に測定し、処理した細胞をさらに１８時間インキュベートした後、ＲＮＡを単離した。ビヒクルで処理した刺激しない細胞を陰性対照として各プレートに含めた。ＬＸＲアゴニスト基準品Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド(Schultz, Joshua R., Genes & Development (2000), 14(22), 2831-2838)を１．０ｕＭで投与し、陽性対照として用いた。アンタゴニストモードで、被験化合物を１５０ｎＭ  ＧＷ３９６５，トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミノ］−プロポキシ］−フェニル）−酢酸(Collins, J.L., J. Med. Chem. (2000), 45:1963-1966.)の存在下で分析した。アンタゴニスト分析の結果を％アンタゴニズムおよびＩＣ５０（μＭで）として表わす。
【０４１６】
ＲＮＡの単離および定量：９６−ウェルプレートで培養した処理細胞からＰｒｅｐＳｔａｔｉｏｎ  ６１００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティー）を用いて製造業者の推奨に従って総細胞ＲＮＡを単離した。リボヌクレアーゼを含まない水にＲＮＡを再懸濁し、分析前に−７０℃で保存した。ＲＮＡ濃度をＲｉｂｏＧｒｅｅｎ試験法＃Ｒ−１１４９０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，オレゴン州ユージーン）で定量した。
【０４１７】
遺伝子発現分析：遺伝子特異的ｍＲＮＡの定量を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐ．化学でＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティー）でのリアルタイムＰＣＲにより製造業者の指示に従って実施した。総ＲＮＡの試料（５０〜１００ｎｇ）を二重または三重に５０μｌの反応で１段階ＲＴ−ＰＣＲおよび標準曲線法を用いてアッセイして、特異的ｍＲＮＡの濃度を推定した。遺伝子特異的プライマーおよびプローブのセットの配列をＰｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティー）で設計した。ヒトＡＢＣＡ１プライマーおよびプローブ配列は下記のものである：フォワード、ＣＡＡＣＡＴＧＡＡＴＧＣＣＡＴＴＴＴＣＣＡＡ、リバースＡＴＡＡＴＣＣＣＣＴＧＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡ、およびプローブ、６ＦＡＭ−ＴＡＡＡＧＣＣＡＴＧＣＣＣＴＣＴＧＣＡＧＧＡＡＣＡ−ＴＡＭＲＡ。ＲＴおよびＰＣＲ反応を、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍのＴａｑｍａｎ  Ｇｏｌｄ  ＲＴ−ＰＣＲ用プロトコルまたはＱｉａｇｅｎのＱｕａｎｔｉｔｅｃｔ  ｐｒｏｂｅ  ＲＴ−ＰＣＲ用プロトコルに従って実施した。ＡＢＣＡ１  ｍＲＮＡの相対レベルを、市販のＧＡＰＤＨ  ｍＲＮＡまたは１８Ｓ  ｒＲＮＡプローブ／プライマーセット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，カリフォルニア州フォスターシティー）を用いて正規化する。
【０４１８】
統計：
ＲＮＡ試料の二重評価の平均、標準偏差および統計的有意性を、ＳＡＳ分析を用いてＡＮＯＶＡ、一元分散分析により評価した。
【０４１９】
試薬：
−ＧＡＰＤＨプローブおよびプライマー−Ｔａｑｍａｎ  ＧＡＰＤＨ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ４０２８６９または４３１０８８４Ｅ
１８ＳリボソームＲＮＡ−Ｔａｑｍａｎ  １８Ｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ４３０８３２９
１０  Ｐａｃｋ  Ｔａｑｍａｎ  ＰＣＲ  Ｃｏｒｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ  ４０２９３０
Ｑｉａｇｅｎ  Ｑｕａｎｔｉｔｅｃｔ  ｐｒｏｂｅ  ＲＴ−ＰＣＲ  ２０４４４３
ＩＶ．結果：
【０４２０】
【表２−１】
2012508250.tif 000040
【０４２１】
【表２−２】
2012508250.tif 000041
【０４２２】
【表２−３】
2012508250.tif 000042
【０４２３】
【表３】
2012508250.tif 000043
【０４２４】
この標準薬理試験法で得た結果に基づけば、本発明の化合物はＬＸＲ仲介による疾患の治療または予防に有用となることができる。特に、本発明の化合物は、アテローム硬化症およびアテローム硬化性病変を治療または予防し、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させ、コレステロール逆輸送を増大させ、コレステロール吸収を阻害し、下記を治療または阻害するのに有用となることができる：心血管疾患（たとえば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患）、アテローム硬化症、アテローム硬化性病変、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群、肥満症、脂質障害（たとえば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび／または高ＬＤＬ）、認知障害（たとえば、アルツハイマー病、認知症）、炎症性疾患（たとえば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、ＬＰＳ誘発敗血症、耳の急性接触皮膚炎、および動脈壁の慢性アテローム硬化性炎症）、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化（たとえば、皮膚の老化は、暦年齢老化、光老化、ステロイド誘発性皮膚菲薄化、またはその組合わせにより誘導される）、または結合組織疾患（たとえば、骨関節炎または腱炎）。
【０４２５】
本発明の多数の態様を記載した。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多様な改変をなしうることは理解されるであろう。したがって、他の態様が特許請求の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2012508250.tif 000052
2012508250.tif 000053
2012508250.tif 000054
2012508250.tif 000055
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