(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアミド化合物、それらを調製するための方法、これらの方法で使用可能な中間体、これらの化合物を含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。2012524754.tif 000100【選択図】なし
2012524754.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012524754.tif 000097
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａは、式（ａ）の基
【化２】
2012524754.tif 000098
（式中、
Ｒ１ａは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基であり
ｎは０、１、または２であり；かつ
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３である）
であり；
Ｒｂは、式（ｂ）の基
【化３】
2012524754.tif 000099
（式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシである）
である］、またはその塩。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ａがクロロであり、Ｒ３ａがＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２ａおよびＲ３ａがいずれもＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ｂがＨ、フルオロ、クロロまたはメトキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｂが式（ｂ）の基であり、ＡがＣＨであり、Ｒ１ｂがフルオロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−クロロ−２−［（３−メチルブチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［２−（ブチルオキシ）−５−クロロフェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−クロロ−２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［５−クロロ−２−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−クロロ−２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（２−メチルブチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（３−メチル−２−ブテン−１−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［５−クロロ−２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−｛［２−（ブチルオキシ）−５−クロロフェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；および
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、またはその塩。
【請求項８】
治療に用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療に用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
喘息または鼻炎の治療に用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩および１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩および１種以上の他の治療化合物を含む組み合わせ。
【請求項１３】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
治療を必要とする対象にＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミド化合物、それらを調製するための方法、これらの方法で使用可能な中間体、これらの化合物を含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。さらに詳細には、本発明は、ピラゾールまたはトリアゾールアミド誘導体、ならびに多くの疾患、状態または障害、例えばアレルギー性疾患、炎症性疾患および免疫系の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルは、細胞内カルシウムストアの枯渇に反応して開かれるストア感受性チャネル（ＳＯＣ）のサブセットであり、肥満細胞やＴ細胞などのある細胞中へのカルシウム流入の臨界点を表す。
【０００３】
２つのタンパク質、すなわち小胞体に限局されたカルシウムセンサーであるＳＴＩＭ１（間質相互作用分子１）、およびＳＴＩＭ１によってゲートで制御されるＣＲＡＣチャネルの孔サブユニットであるＯＲＡＩ１がＣＲＡＣチャネル機能のための必須成分として特定されている。
【０００４】
ＣＲＡＣチャネル電流の小分子阻害剤（以下、ＩＣＲＡＣ阻害剤）は、当該技術分野で公知であり、それらの同定および治療可能性は、Ｄｅｒｌｅｒらによって記載されている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；２００８；Ｖｏｌ．３（７）ｐｐ．７８７−８００）。米国特許６９５８３３９号は、アレルギー性、炎症性、または自己免疫疾患の治療に有用であると考えられるカルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害活性を有すると考えられている一連のピラゾール誘導体を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許６９５８３３９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；２００８；Ｖｏｌ．３（７）ｐｐ．７８７−８００
【発明の概要】
【０００７】
化合物の一種は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＩＣＲＡＣ）阻害剤であることが判明している。
【０００８】
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、さらに詳細には、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【化１】
2012524754.tif 000003
【０００９】
本発明の第２の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、および１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明の第３の態様において、治療において、特にＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【００１１】
本発明の第４の態様において、それを必要とする対象においてＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
本発明の第５の態様において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
したがって、本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。 
【化２】
2012524754.tif 000004
【００１４】
（式中
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒａは、式（ａ）の基であり
【化３】
2012524754.tif 000005
【００１５】
（式中、
Ｒ１ａは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基であり
（ｎは０、１、または２であり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはアリールである）；
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣＦ３である）
Ｒｂは、式（ｂ）の基であり
【化４】
2012524754.tif 000006
【００１６】
（式中
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシである））。
【００１７】
一実施形態において、ＸはＣＨである。
【００１８】
一実施形態において、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基、例えば２もしくは３個（同一または異なっていてもよい）で場合によって置換されたフェニルである。
【００１９】
さらなる実施形態において、Ｒ１ａは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４基（式中、ｎは１であり、Ｒ４はＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチル）であるか、あるいはハロゲン（例えばフルオロもしくはクロロ）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）またはＣ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシもしくはプロポキシ）からなる群から選択される１以上の置換基（例えば、２もしくは３個の同一もしくは異なっていてもよいもの）により場合によって置換されたフェニルである）。
【００２０】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａはどちらもＨである。さらなる実施形態において、Ｒ２ａはクロロであり、Ｒ３ａはＨである。
【００２１】
一実施形態において、ＡはＣＨである。
【００２２】
一実施形態において、Ｒ１ｂは、Ｈ、フルオロ、クロロまたはメトキシである。
【００２３】
さらなる実施形態において、Ｒｂは、式（ｂ）の基であり、式中、ＡはＣＨであり、Ｒ１ｂはフルオロである。
【００２４】
各変数の実施形態を各変数について別々に一般的に前述したが、本発明はその塩を含む前述の実施形態のあらゆる組み合わせを包含することが意図される。
【００２５】
本発明の具体的な化合物としては、本明細書中に記載される実施例１〜６１またはその塩、例えば以下のものからなる群から選択される化合物が挙げられる：
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−クロロ−２−［（３−メチルブチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［２−（ブチルオキシ）−５−クロロフェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−クロロ−２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−［（５−クロロ−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［５−クロロ−２−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−クロロ−２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（２−メチルブチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（３−メチル−２−ブテン−１−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［５−クロロ−２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−｛［２−（ブチルオキシ）−５−クロロフェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［４−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；および
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［３−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
またはその塩。
【００２６】
本明細書全体にわたって、特に明記しない限り：
・「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記載するために用いられる；
・「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられるかどうかにかかわらず、１〜６個の炭素原子を含む直線状または分枝状アルキル基を含む基を記載するために用いられ；そのような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる；
・「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する直線状または分枝状アルキル基を記載するために用いられ；そのような基の例としては、エテニル、プロペニルおよびブテニルが挙げられる；
・「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個、最高で７個までの炭素原子を含む非芳香族炭素環を記載するのに用いられる。Ｃ３−７シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない；
・用語「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、酸素原子が分子の残りおよび前述のＣ１−６アルキル基と結合する基または基の一部を記載するのに用いられる；そのような基の例としては、メトキシ（エトキシ）プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシが挙げられる；
・「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環、例えばフェニルとナフチルを記載するために用いられる。そのようなアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基（例えば２もしくは３個、同一または異なっていてもよい）により場合によって置換されていてもよい。
【００２７】
本発明が、遊離塩基として、およびその塩としての式（Ｉ）の化合物に及ぶことはいうまでもない。医療におけるそれらの潜在的用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、望ましくは製薬上許容される。好適な製薬上許容される塩は、酸または塩基付加塩を含み得る。本明細書中で用いられる場合、「製薬上許容される塩」という用語は、（化学量論または非化学両論的形態の）の式（Ｉ）の化合物の任意の製薬上許容される塩を意味する。適切な塩類の総説については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６：１−１９，（１９７７）を参照。典型的には、製薬上許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いて容易に調製することができる。結果として得られる塩は、溶液から沈殿し、濾過によって集められることができるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００２８】
製薬上許容される酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩が挙げられる。
【００２９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態である。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべてのプロドラッグを含み、これは受容者に投与されると、式（Ｉ）の化合物、またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供ことができる。そのようなプロドラッグは、必要以上の実験をすることなく当業者に認識可能である。それでも、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ  １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教唆（かかる教唆の範囲について参照することによって本明細書中に組み込まれる）、およびＲａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ；２００８；Ｖｏｌ．７，ｐ２５５−２７０が参照される。
【００３１】
多くの有機化合物は、有機化合物がその中で反応するかまたは有機化合物がそこから沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができると理解される。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールなどの、高沸点を有する、および／または水素結合を形成することができる溶媒を用いて、溶媒和物を形成することができる。溶媒和物の同定法としては、ＮＭＲおよび微量分析が挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、結晶またはアモルファス形態であってよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形のいくつかは、多形体として存在することができ、これは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形体形態は、これらに限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線の（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）をはじめとする多くの従来型分析技術を用いて特性化し、識別することができる。
【００３３】
本明細書中で記載されるある化合物は、１以上のキラル原子を含み得るので、光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が形成され得る。したがって、本発明は、他の異性体が実質的にない（すなわち純粋）など、単離された個々の異性体として、または混合物（すなわちラセミ化合物およびラセミ混合物）としてのいずれであるかによらず、式（Ｉ）の化合物の異性体を包含する。他の異性体が実質的にない（すなわち純粋）などの単離された個々の異性体は、例えば１０％未満、特に約１％未満、例えば約０．１％未満の他の異性体が存在するように単離することができる。
【００３４】
更に、本発明は、他の異性体が実質的にない（すなわち純粋）など、単離された個々の異性体として、またはその混合物としてのいずれであるかによらず、（例えばＲ４がＣ２−６アルケニルである場合）シスおよびトランス構造を含む式（Ｉ）の化合物の幾何異性体を包含すると理解される。したがって、例えば、本発明は、１０％未満、例えば１％未満または０．１％未満の他の異性体が存在するように、実質的に他の異性体がない（すなわち純粋）など単離された個々の異性体を包含する。
【００３５】
異性体の分離は、当業者に知られている従来の技術、例えば分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって、実施することができる。
【００３６】
式（Ｉ）のある化合物はいくつかの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体として、またはそれらの混合物としてのいずれであるかにかかわらず、本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を含むことが理解されよう。
【００３７】
前述の記載事項から、式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、異性体および多形体形態は本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。
【００３８】
本発明の化合物を、標準化学を含む種々の方法によって作製ことができる。先に定義した変数はいずれも引き続き、特に明記しない限り先に定義された意味を有する。例示的な一般的合成法を以下で記載し、本発明の具体的な化合物を実施例で調製する。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選択される方法を提供する：
（ａ）式（ＩＩ）
【化５】
2012524754.tif 000007
【００４０】
（式中、ＲａおよびＸは式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物またはその活性化誘導体と式（ＩＩＩ）
Ｒｂ−ＮＨ２  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒｂは式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物との反応を含む方法；
（ｂ）式（ＩＶ）
【化６】
2012524754.tif 000008
【００４１】
（式中、Ｒｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＸは式（Ｉ）で定義した通りである）と式（Ｖ）
Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ４  （Ｖ）
（式中、ｐは１または２であり、Ｒ４は式（Ｉ）においてと同様でありＨａｌはハロゲン原子である）の化合物との反応を含む方法；
（ｃ）式（ＶＩ）
【化７】
2012524754.tif 000009
【００４２】
（式中、ＲｂおよびＸは式（Ｉ）において定義した通りである）の化合物と式（ＶＩＩ）
【化８】
2012524754.tif 000010
【００４３】
（式中、Ｒａは式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）の化合物との反応を含む方法；
（ｄ）式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2012524754.tif 000011
【００４４】
（式中、Ｒｂ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＸは式（Ｉ）で定義した通りである）の化合物と式（ＩＸ）
ＨＯ−Ｒ４  （ＩＸ）
（式中、Ｒ４はアリールである）の化合物と反応させることを含む方法；
【００４５】
方法（ａ）
反応は、典型的には、例えば塩化チオニルで処理することによって対応する酸から調製される酸塩化物などの式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を用いて実施する。式（ＩＩ）の活性化化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、典型的には、不活性有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルムもしくはジクロロメタンまたは混合有機／水性系中、周囲温度または高温にて、場合によって好適な塩基、たとえば有機塩基（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）またはアルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム）の存在下で実施される。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物は、以下に示す代表的なスキームによって調製することができる。 
【化１０】
2012524754.tif 000012
【００４７】
式（ＩＩ）の他の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書中で記載される方法によって、類似の方法によって調製すれることができるか、または商業的供給源から得ることができる。
【００４８】
方法（ｂ）
式（Ｖ）の化合物について、好適なＨａｌ基は、臭素またはヨウ素である。
【００４９】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物間の反応は、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶剤中、周囲温度または高温で、場合によって炭酸カリウムもしくはセシウムなどの好適な塩基または水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で実施することができる。
【００５０】
例えば、式（ＩＶ）の化合物は、木炭上パラジウム上で標準的方法を用いた式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａはベンジルである）の水素化分解によって調製することができる。
【００５１】
式（ＩＶ）の他の化合物および式（Ｖ）の化合物は、本明細書中で記載される方法によって、またはそれに類似した方法によって調製することができるか、または商業的供給源から得ることができる。
【００５２】
方法（ｃ）
式（ＶＩＩ）の化合物について、好適なＨａｌ基は、臭素またはヨウ素である。
【００５３】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物間のアルキル化反応は、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶剤中、周囲温度または高温で、場合によって炭酸カリウムまたはセシウムなどの好適な塩基またはナトリウムｔｅｒｔブトキシドなどの強塩基の存在下で実施することができる。
【００５４】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、本明細書中で記載される方法によって、もしくはそれに類似した方法によって調製されるか、または商業的供給源から得ることができる。
【００５５】
方法（ｄ）
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の間の反応は、ジメチルスルホキシドなどの有機溶剤中、好適な銅触媒、たとえば臭化銅（Ｉ）、好適な塩基、例えば炭酸カリウムまたはセシウム、ならびにトルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドをはじめとする種々の溶媒中エチル−２−シクロヘキサノンカルボキシレートなどのリガンドの存在下で、６０〜１６０℃の範囲の温度、さらに典型的には１１０℃にて実施される。
【００５６】
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、本明細書中で記載される方法、もしくはそれに類似した方法によって調製されるか、または商業的な供給源から得ることができる。
【００５７】
前述の経路（ａ）〜（ｄ）のいずれかにおいて、さまざまな基および部分が分子中に導入される合成ステップの正確な順序は変わり得ることは理解されるであろう。方法の一段階で導入される基または部分がその後の変換および反応により影響を受けないことを確実にすること、およびそれに応じて合成ステップの順序を選択することは、当業者の技術範囲内であろう。数例において、１以上の基または部分間の反応を防止するために保護基を使用することが適切であり得る。そのような手順は当業者には周知である（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９９）または  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”  ｂｙ  Ｐ．Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照）。
【００５８】
本明細書中で記載される新しい中間体は、本発明の別の態様を形成することが更に認められるであろう。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤であり、したがって、そのような化合物が使用される疾患または状態、特に炎症性および／またはアレルギー性疾患において潜在的に有用であると考えられている。
【００６０】
本発明は、したがって、治療において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【００６１】
したがって、本発明は、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療において用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【００６２】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の使用も提供する。
【００６３】
それを必要とする対象においてＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む方法も提供する。
【００６４】
好適には、それを必要とする対象は、哺乳類、例えばヒトである。
【００６５】
本明細書中で用いられる場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって調査されている組織、系、哺乳類またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されなかった対応する対象と比較すると、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を増強するために有効な量をその範囲内に含む。
【００６６】
カルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤（すなわちＩＣＲＡＣ阻害剤）は、ヒトなどの哺乳類における種々の疾患、状態または障害の治療および／または予防で使用されると考えられる。これらには、アレルギー性疾患、炎症性疾患、免疫系の障害および抗血小板物質または抗血栓活性が有用な状態が含まれる。
【００６７】
アレルギー性疾患の例としては：鼻炎（例えばアレルギー性鼻炎）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性または再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックスアレルギー、結膜炎、じんま疹、アナフィラキシーおよびアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーが挙げられる。
【００６８】
炎症性疾患の例としては：炎症性肺疾患（例えば喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症および嚢胞性線維症）；関節の慢性炎症性疾患（例えば関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および増加した骨吸収を伴う骨疾患）；炎症性腸疾患（例えばバレット食道、回腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病）；眼の炎症性疾患（例えば角膜ジストロフィ、トラコーマ、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎）；腎臓の炎症性疾患（例えば糸球体腎炎、ネフローゼ、腎炎症候群およびＩｇＡ腎症）；皮膚の炎症性疾患（例えば乾癬および湿疹）；中枢神経系の炎症性疾患（例えば神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症ならびにウイルス性または自己免疫脳炎）；心臓の炎症性疾患（例えば心筋炎および心筋症、虚血性心疾患ならびにアテローム性動脈硬化症）；重要な炎症性成分を有する他の疾患、例えば結核；ハンセン病；移植片の拒絶；子癇前症；慢性肝不全；脳および脊髄外傷ならびに癌；ならびに身体の全身性炎症が存在し得る状態（例えば敗血症性ショック、出血性もしくは過敏症ショックまたは癌化学療法によって誘発されるショック）が挙げられる。
【００６９】
免疫系の障害の例としては：中枢および末梢神経系の自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、イートン・ランバート筋無力症症候群）；自己免疫ニューロパシー（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｈｉｅｓ）（ギラン−バレーなど）；眼の自己免疫疾患（例えば自己免疫ブドウ膜炎）；血液の自己免疫疾患（例えば自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、および自己免疫血小板減少、例えば特発性血小板減少性紫斑病））；血管系の自己免疫疾患（例えば側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、脈管炎、例えばヴェゲナー肉芽腫症およびベーチェット病）；皮膚の自己免疫疾患（例えば円形脱毛、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡および白斑）；胃腸管の自己免疫疾患（例えば小児脂肪便症、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症および自己免疫肝炎）；内分泌腺の自己免疫不全（例えば１型真性糖尿病、自己免疫甲状腺炎、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎と精巣炎）；副腎の自己免疫不全（例えばアジソン病）；ならびに多系統自己免疫疾患（ｍｕｌｔｉ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、例えば結合組織および筋骨格系疾患（例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎）、脊椎関節症（例えば強直性脊椎炎および乾癬性関節炎）が挙げられる。
【００７０】
抗血小板または抗血栓活性が治療および／または予防に役立つ状態の例としては：虚血性心疾患、心筋梗塞、脳血管発作（脳卒中）ならびに血管血栓症（静脈、動脈性および心臓内）が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物によって治療することができる更なる疾患または状態としては、肥満細胞および好塩基球が病状に寄与する状態、例えば肥満細胞白血病、肥満細胞症、子宮内膜症および好塩基性白血病が挙げられる。
【００７２】
「ＩＣＲＡＣが使用される疾患または状態」という用語は、前記疾患状態のそれぞれまたはすべてを包含することが意図される。
【００７３】
ＩＣＲＡＣ抑制活性を有する式（Ｉ）の化合物は、肥満細胞脱顆粒および／またはＴ細胞活性化を阻害し得ると考えられる。そのような活性を有している化合物は、多くの疾患および状態、例えば喘息および鼻炎の治療に特に好適であり得る。
【００７４】
一実施形態において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態は、喘息である。
【００７５】
更なる実施形態において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態は、鼻炎である。
【００７６】
治療において式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬上許容される塩を原料化学物質として投与することができるが、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む好適な組成物に処方するのが典型的である。そのような組成物は、標準的手順を使いて調製することができる。
【００７７】
したがって、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩および１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００７８】
したがって、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【００７９】
好適には周囲温度、大気圧での混合によって調製することができる、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む組成物は、局所投与（経皮、吸入、鼻腔内もしくは眼投与を包含する）、腸内投与（経口もしくは直腸投与を包含する）または非経口投与（例えば注射または注入による）に好適であり得る。局所投与に好適であり、鼻腔内投与に特に好適な、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が興味深い。
【００８０】
一般的に、組成物は、投与経路によって必要とされるように溶液または懸濁液（水性もしくは非水性）、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、フォーム、再構成可能な粉末または坐剤の形であり得る。
【００８１】
一般的に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む組成物は、投与経路によって、約０．１％〜９９％（ｗ／ｗ）、例えば約１０〜６０％（ｗ／ｗ）（組成物の全重量に基づく）の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含み得る。前述の疾患の治療で使用される化合物の用量は、疾患の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子で通常どおりに変化するであろう。しかし、一般的な指針として、好適な単位用量は、約０．０５〜１０００ｍｇ、例えば約０．０５〜２００ｍｇであり得、そのような単位用量を、１日につき２回以上、例えば１日２もしくは３回または必要に応じて投与することができる。そのような治療は、数週間または数ヶ月におよぶ可能性がある。
【００８２】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物がさらに提供される。一実施形態において、アレルギー性疾患（例えば鼻炎）または炎症性疾患（例えば喘息）の治療のための、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【００８３】
したがって、０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩ならびに０．１〜２ｇの１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８４】
局所組成物中の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の割合は、調製される組成物の正確な種類および特定の投与経路に依存するが、一般的には、組成物の全重量に基づいて、０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。しかし一般的に、製剤のほとんどの種類について、使用される割合は、組成物の全重量に基づいて、約０．００５〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。しかし、吸入用の粉末において、使用される割合は、一般的に組成物の全重量に基づいて、約０．１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【００８５】
一般に、鼻腔内または吸入投与に適した組成物は、場合によって１種以上の製薬上許容される担体および／または賦形剤、例えば水性もしくは非水性ビヒクル、増粘剤、等張性調節剤、抗酸化剤および／または防腐剤を含むエアゾール、溶液、懸濁液、点滴薬、ゲルまたは乾燥粉末として都合よく処方することができる。
【００８６】
鼻腔内または吸入投与に適した医薬組成物について、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩は、典型的には粒径を縮小した形態であり得、従来技術、例えば、微粒子化および粉砕によって調製することができる。一般的に、粒径を縮小した（例えば、微粒子化された）式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩は、約０．５〜１０ミクロン、例えば約２〜４ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を使用して測定）によって規定され得る。
【００８７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は、鼻腔内投与に適している。式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む鼻腔内組成物は、化合物が鼻腔のすべての領域（標的組織）に送達されることを可能にし、更に化合物がより長い期間、標的組織と接触した状態でいることを可能にする。鼻腔内組成物に適した投薬レジメは、鼻腔を清浄化した後に患者が鼻からゆっくりと吸い込むことである。吸入中、組成物を一方の鼻孔に投与し、その間、もう一方の鼻孔を手で押さえる。この手順を次いでもう一方の鼻孔について繰り返す。典型的には、前記手順によって１日２または３回まで、理想的には１日１回、鼻孔あたり１、２回のスプレーを投与する。１日１回の投与に適した鼻腔内組成物が特に興味深い。
【００８８】
鼻腔内組成物は、所望により１種以上の懸濁剤、１種以上の防腐剤、１種以上の湿潤剤および／または１種以上の等張性調節剤を場合によって含むことができる。鼻腔内投与に適した組成物は、他の賦形剤、例えば抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）、味覚マスキング剤（例えばメントール）および甘味料（例えばデキストロース、グリセロール、サッカリンおよび／またはソルビトール）を場合によって更に含むことができる。
【００８９】
懸濁剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて、典型的には約０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば約１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ））の量で鼻腔内組成物中に存在する。懸濁剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロースおよびポリエチレングリコール、例えば微結晶性セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。必要に応じて、懸濁剤を、吸入、眼および経口投与に適した組成物中に含めることもできる。
【００９０】
安定性のために、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む鼻腔内組成物は、防腐剤を含めることよって、微生物または菌類の汚染および増殖から保護することができる。製薬上許容される抗菌剤または防腐剤の例としては、第四アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミドおよび塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムなどのキレート化剤、ならびにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（例えばソルビン酸カリウム）ならびにポリミキシンなどの他の抗菌剤を挙げることができる。製薬上許容される抗真菌剤または防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウムを挙げることができる。防腐剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて、約０．００１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１５％（ｗ／ｗ））の量で存在し得る。必要に応じて、防腐剤を他の投与経路に適した組成物中に含めることができる。
【００９１】
懸濁された薬物を含む組成物は、組成物の水性相中にその分散を促進するために薬物の粒子を濡らす働きをする製薬上許容される湿潤剤を含むことができる。典型的には、使用される湿潤剤の量は、混合中に分散液の発泡を引き起こさない。湿潤剤の例としては、脂肪アルコール、エステルおよびエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）が挙げられる湿潤剤は、組成物の全重量に基づいて、約０．００１〜０．０５％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０２５％（ｗ／ｗ））の量で鼻腔内組成物中に存在し得る。湿潤剤は、必要に応じて、他の投与経路、例えば、吸入および／または眼投与に適した組成物中に含めることができる。
【００９２】
等張性調節剤は、鼻腔の液体などの体液との等張性を達成し、その結果、刺激のレベルを低下させるために含めることができる。等張性調節剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトールおよび塩化カルシウムが挙げられる。等張性調節剤は、組成物の全重量に基づいて、約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の量、例えば５．０％（ｗ／ｗ）で鼻腔内組成物中に含まれ得る。等張性調節剤は、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中、例えば、吸入、眼、経口液体および非経口的投与に適した組成物中にも含まれ得る。
【００９３】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む鼻腔内組成物は、好適な緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二ナトリウム（例えば１２水和物、７水化物、２水和物および無水形態）またはリン酸ナトリウムなどのリン酸塩ならびにそれらの混合物の添加によって緩衝され得る。緩衝剤は、必要に応じて他の投与経路に適した組成物中に含めることもできる。
【００９４】
例えば、鼻炎の治療のために鼻または肺に局所的投与される組成物としては、加圧ポンプによって鼻腔に送達される加圧エアゾール組成物および水性組成物が挙げられる。非加圧で、鼻腔に局所投与に適した組成物が特に興味深い。好適な組成物は、この目的のための希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻への投与のための水性組成物は、緩衝剤、張性修飾剤などの従来の賦形剤を含む場合もある。水性組成物は、噴霧化によって鼻に投与することもできる。
【００９５】
流体ディスペンサは、典型的には、鼻腔に流体組成物を送達するために使用することができる。流体組成物は水性または非水性であり得るが、典型的には水性であり得る。そのような流体ディスペンサは、分配ノズルまたは分配開口部を有し得、流体ディスペンサのポンプ機構にユーザーが力を加えると、それを通して計量された量の流体組成物が分配される。そのような流体ディスペンサは、一般的に複数の計量された量の流体組成物のリザーバーを備え、ポンプを連続して作動させると用量を分配することができる。分配ノズルまたは開口部は、鼻腔中へ流体組成物を噴霧分配するために、ユーザーの鼻孔中へ挿入するための構成にすることができる。前記種類の流体ディスペンサは、その全内容が本明細書中で参照することによって本明細書中に組み込まれるＷＯ０５／０４４３５４で記載され例示されている。ディスペンサは、流体組成物を入れるための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有する流体排出装置を収容するハウジングを有する。ハウジングは、少なくとも１つの指で操作可能なサイドレバーを有し、これは、ハウジングに関して内側に移動可能であって、ハウジング中で容器をカム運動により上方に動かして、ポンプを加圧し、計量された量の組成物をポンプによってポンプ基部からハウジングの鼻ノズルを通って外へ送り出す。一実施形態において、流体ディスペンサは、ＷＯ０５／０４４３５４の図３０〜４０に図示される一般的種類のものである。
【００９６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む鼻腔内組成物が提供される。別の態様において、そのような鼻腔内組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない。
【００９７】
吸入投与は、例えばエアゾールまたは乾燥粉末組成物による肺への局所投与を含む。
【００９８】
吸入投与に適したエアゾール組成物は、化合物の製薬上許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を含み得る。吸入に適したエアゾール組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり得、一般的に式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩および好適なプロペラント、たとえばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、たとえばヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物を含み得る。エアゾール組成物は、当該技術分野で周知のさらなる賦形剤、例えば界面活性剤または共溶媒を場合によって含むことができる。界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、オレイン酸、レシチン、オリゴ乳酸または誘導体、たとえばＷＯ９４／２１２２９およびＷＯ９８／３４５９６で記載されるものが挙げられる。共溶媒の例にはエタノールが含まれるが、これに限定されるものではない。エアゾール組成物は、霧化装置または吸入器と併用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとってもよい密封容器中無菌形態中で単回または複数回投与量で提供することがでる。別法として、密封容器は、容器の内容物を使い切ったら捨てられる、単回投与鼻吸入器または計量バルブを取り付けたエアゾールディスペンサ（定量吸入器）などの一体型分配装置であってよい。
【００９９】
乾燥粉末の吸入可能な組成物は、例えば、例えば吸入器もしくは注入器中で使用するための、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または積層アルミホイルのブリスターの形態にすることができる。そのような組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたは澱粉の粉末混合物を含むよう処方することができる。
【０１００】
場合によって、乾燥粉末の吸入可能な組成物に関して、吸入投与に適した組成物は、好適な吸入装置内部にストリップまたはリボンで縦方向に取り付けられた複数の密閉された用量容器（例えば、乾燥粉末組成物を含む）に組み入れることができる。容器は、要求に応じて破ることができるかまたは剥がして開けることができ、例えば乾燥粉末組成物の用量は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって市販されるＤＩＳＫＵＳ（商標）装置などの装置により吸入することによって投与することができる。ＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入装置は、例えばＧＢ２２４２１３４Ａで記載され、そのような装置においては、粉末の形態の組成物用の少なくとも１つの容器（この容器は、例えば、ストリップまたはリボンで縦方向に取り付けられた複数の密封用量容器であり得る）は、互いに剥離可能に固定された２つの部材間に規定され；この装置は：前記容器の開封ステーションを規定する手段；開封ステーションで部材を剥がして容器を開封するための手段；そして、開封された容器に連通するアウトレットであって、これを通してユーザーは開封された容器から粉末形態の組成物を吸入することができるアウトレットを含む。
【０１０１】
エアゾール組成物は、典型的には、エアゾールのそれぞれの計量された量または「パフ」が、約２０μｇ〜２０００μｇ、特に約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物のまたはその製薬上許容される塩を含むように配置される。投与は１日１回または１日数回、例えば２、３、４または８回であってよく、例えば各回１、２または３用量を投与する。エアゾールを用いた全体的な１日量は、約１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内、例えば約２００μｇ〜２０００μｇであろう。全体的な１日量および吸入器または注入器中のカプセルおよびカートリッジによって送達される計量された量は、一般的に、エアゾール組成物に関する量の２倍である。
【０１０２】
別の態様において、経皮投与に適した、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。患部、例えば皮膚に１日当たり１回以上の塗布によって塗布される経皮組成物は、例えば、軟膏、クリーム、エマルジョン、ローション、フォーム、スプレー、水性ゲルまたはマイクロエマルジョンの形であってよい。そのような組成物は、場合によって１種以上の可溶化剤、皮膚透過増強剤、界面活性剤、芳香剤、防腐剤または乳化剤を含んでもよい。
【０１０３】
軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加した水性または油性基剤を配合することができる。したがって、そのような基剤としては、例えば水および／または流動パラフィンまたは落花生油もしくはヒマシ油などの植物油などの油、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることができる。基剤の性質に応じて使用することができる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレンならびにセルロース誘導体および／またはグリセリルモノステアレートおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。ローションは水性または油性基剤を配合することができ、一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤または増粘剤も含む。
【０１０４】
別の態様において、眼投与に適切した、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。そのような組成物は、１種以上の懸濁剤、１種以上の防腐剤、１種以上の湿潤剤／潤滑剤および／または１種以上の等張性調節剤を場合によって含んでもよい。眼用湿潤剤／潤滑剤の例としては、セルロース誘導体、デキストラン７０、ゼラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコールおよびポビドン、例えばセルロース誘導体およびポリオールを挙げることができる。
【０１０５】
別の態様において、経口投与に適した、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってよく、通常の賦形剤、例えば結合剤、フィラー、錠剤化用潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含むことができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法によってコーティングすることができる。
【０１０６】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であり得るか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成される乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、防腐剤、および必要に応じて、通常の香味料または着色剤を含んでもよい。
【０１０７】
別の態様において、非経口投与に適した、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。非経口投与に適した流体単位投与の形態は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩および水性もしくは油性であり得る無菌のビヒクルを利用して調製することができる。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるかまたは溶解することができるかのいずれかである。溶液を調製する際に、化合物を、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後に、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。場合によって、局部麻酔薬、防腐剤および緩衝薬などのアジュバントをビヒクル中に溶解させることができる。安定性を増強するために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。凍結乾燥された非経口組成物は、投与直前に好適な溶媒で再構成することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、そして、滅菌を濾過によって行うことができない以外は、実質的に同様にして調製することができる。化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドへ暴露することよって殺菌することができる。化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めることができる。
【０１０８】
本発明の化合物および医薬組成物は、例えば抗炎症薬、抗コリン作用薬（特にＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体拮抗剤）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬、例えば抗生物質もしくは抗ウイルス薬、または抗ヒスタミン剤から選択される１種以上の他の治療薬と併用することができるかまたは含むことができる。したがって、発明は、更なる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を、例えば抗炎症薬、例えばコルチコステロイドもしくはＮＳＡＩＤ、抗コリン作用薬、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬、例えば抗生物質もしくは抗ウイルス薬、または抗ヒスタミン剤から選択される１種以上の他の治療的に活性な薬剤と共に含む組み合わせを提供する。本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン薬、および／またはＰＤＥ−４阻害剤、および／または抗ヒスタミン剤と併せて含む組み合わせを包含する。
【０１０９】
本発明の一実施形態は、１または２の他の治療薬を含む組み合わせを包含する。
【０１１０】
必要に応じて、他の治療成分を、塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩または酸付加塩として、またはプロドラッグ、またはエステル、たとえば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、たとえば水和物として使用して、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、たとえば溶解性を最適化することができることは当業者には明らかであろう。必要に応じて、治療成分を光学的に純粋な形態で使用できることも明らかであろう。
【０１１１】
したがって、本発明は別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩をβ２−アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組み合わせを提供する。
【０１１２】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ化合物またはＲ−エナンチオマーなどの１つのエナンチオマーであり得る）、サルブタモール（ラセミ化合物またはＲ−エナンチオマーなどの１つのエナンチオマーであり得る）、ホルモテロール（ラセミ化合物またはＲ，Ｒ−ジアステレオマーなどの１つのジアステレオマーであり得る）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール（ｆｌｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一実施形態において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約１２時間以上有効な気管支拡張をもたらす化合物である。β２−アドレナリン受容体アゴニストのさらなる例は、化合物４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチオキシ］エトキシ基｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシエチル）フェノールトリフェニルアセテート（Ｖｉｌａｎｔｅｒｏｌ  Ｔｒｉｆｅｎａｔａｔｅ）である。
【０１１３】
他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＷＯ０２／０６６４２２、ＷＯ０２／０７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ０４／０２２５４７、ＷＯ０４／０３７８０７、ＷＯ０４／０３７７７３、ＷＯ０４／０３７７６８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０１／４２１９３およびＷＯ０３／０４２１６０で開示されているものが挙げられる。
【０１１４】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては以下のものが挙げられる：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０１１５】
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸および４−フェニル安息香酸から選択される製薬上許容される酸と形成される塩の形態であってよい。
【０１１６】
したがって、発明は、別の態様で、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩をコルチコステロイドと共に含む組み合わせを提供する。
【０１１７】
好適な抗炎症剤にはコルチコステロイドが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるコルチコステロイドの例は、抗炎症活性を有するそれらの経口および吸入コルチコステロイドならびにそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（たとえば１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（たとえばモメタゾンフロエート）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。一実施形態において、コルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが��げられる。一実施形態において、コルチコステロイドは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０１１８】
コルチコステロイドのさらなる例には、ＷＯ０２／０８８１６７、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／１２２６５、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０５／００５４５１、ＷＯ０５／００５４５２、ＷＯ０６／０７２５９９およびＷＯ０６／０７２６００で開示されているものが含まれる。
【０１１９】
転写活性化よりも転写抑制に対する選択性を有し得、併用療法で有用であり得る、グルココルチコイド作動性を有する非ステロイド系化合物には、以下の公開された特許出願および特許が対象とするものが含まれる：ＷＯ０３／０８２８２７、ＷＯ９８／５４１５９、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０４／００９０１７、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０５９８９９、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０２／０２５６５、ＷＯ０１／１６１２８、ＷＯ００／６６５９０、ＷＯ０３／０８６２９４、ＷＯ０４／０２６２４８、ＷＯ０３／０６１６５１、ＷＯ０３／０８２７７、ＷＯ０６／０００４０１、ＷＯ０６／０００３９８、ＷＯ０６／０１５８７０、ＷＯ０６／１０８６９９、ＷＯ０７／０００３３４およびＷＯ０７／０５４２９４。
【０１２０】
抗炎症薬の例には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【０１２１】
ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（たとえば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエン拮抗物質、ロイコトリエン合成の阻害剤（たとえばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエステラーゼ阻害剤、ベータ−２インテグリン拮抗物質およびアデノシン受容体アゴニストまたは拮抗物質（例えばアデノシン２ａアゴニスト）、サイトカイン拮抗物質（たとえばＣＣＲ３拮抗物質などのケモカイン拮抗物質）もしくはサイトカイン合成の阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）は、好ましくは経口投与用である。ｉＮＯＳ阻害剤の例としては、ＷＯ９３／１３０５５、ＷＯ９８／３０５３７、ＷＯ０２／５００２１、ＷＯ９５／３４５３４およびＷＯ９９／６２８７５で開示されているものが挙げられる。ＣＣＲ３阻害剤の例としては、ＷＯ０２／２６７２２で開示されているものが挙げられる。
【０１２２】
本発明は、したがって、別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩をＰＤＥ４阻害剤とともに含む組み合わせを提供する。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、特に吸入に適した処方の場合の、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と組み合わせた使用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、もしくはＰＤＥ４阻害剤として作用することが判明しており、ＰＤＥ４のみの阻害剤である任意の化合物であって、ＰＤＥファミリーの他のメンバー、例えばＰＤＥ３およびＰＤＥ５をＰＤＥ４と同様に阻害する化合物ではない。
【０１２４】
化合物には、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に記載される、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られる）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態も含まれ、この特許およびこれが開示する化合物は全て参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【０１２５】
他の化合物としては、Ｅｌｂｉｏｎから得られるＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  １５ｔｈ  ＥＦＭＣ  Ｉｎｔ  Ｓｙｍｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（Ｓｅｐｔ  ６−１０，  Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８，  Ａｂｓｔ  Ｐ．９８；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３と称する９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから得られるＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と特定され、Ｐｆｉｚｅｒに帰属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＷＯ９９／１６７６６でＫｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏにより開示されたベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏから得られるＫ−３４；Ｎａｐｐから得られるＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，  Ｌ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ［Ａｎｎｕ  Ｃｏｎｇ  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｓｏｃ（Ｓｅｐｔ  １９−２３，  Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８，  １２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：Ａｂｓｔ  Ｐ２３９３）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎから得られるロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（ＷＯ９９／４７５０５、その開示は参照することによって本明細書中に組み込まれる）；プマフェントリン，（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在はＡｌｔａｎａ）により調製され、公開された混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発中のアロフィリン；Ｖｅｒｎａｌｉｓから得られるＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，１９９８，  ２８４（１）：１６２）、およびＴ２５８５が挙げられる。
【０１２６】
さらなる化合物は、公開された国際特許出願ＷＯ０４／０２４７２８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）、ＷＯ０４／０５６８２３（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）およびＷＯ０４／１０３９９８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）で開示されている。
【０１２７】
したがって、本発明は、別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を抗コリン薬と共に含む組み合わせを提供する。
【０１２８】
抗コリン作用薬の例は、ムスカリン受容体で拮抗物質として作用する化合物、特にＭ１もしくはＭ３受容体の拮抗物質、Ｍ１／Ｍ３もしくはＭ２／Ｍ３受容体の二重拮抗物質、またはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパンアンタゴニストである。吸入による投与用の例示的化合物としては、イプラトロピウム（たとえば、臭化物として、ＣＡＳ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売）、オキシトロピウム（たとえば、臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウム（たとえば、臭化物として、ＣＡＳ１３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａの名称で販売）が挙げられる。レバトロペート（たとえば、臭化水素酸塩として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）およびＬＡＳ−３４２７３（ＷＯ０１／０４１１８で開示）も興味深い。経口投与用の例示的化合物としては、ピレンゼプチン（ＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ１３３０９９−０４−４、または臭化水素酸塩についてはＣＡＳ１３３０９９−０７−７、Ｅｎａｂｌｅｘの名称で販売）、オキシブチニン（ＣＡＳ５６３３−２０−５、Ｄｉｔｒｏｐａｎの名称で販売）、テロジリン（ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ１２４９３７−５１−５、または酒石酸塩についてはＣＡＳ１２４９３７−５２−６、Ｄｅｔｒｏｌの名称で販売）、オチロニウム（たとえば、臭化物として、ＣＡＳ２６０９５−５９−０、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎの名称で販売）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ１０４０５−０２−４）およびソリフェナシン（ＣＡＳ２４２４７８−３７−１、またはＹＭ−９０５としても知られるコハク酸塩についてはＣＡＳ２４２４７８−３８−２、Ｖｅｓｉｃａｒｅの名称で販売）が挙げられる。
【０１２９】
他の抗コリン作用薬には、例えば、以下のものをはじめとする米国特許出願第６０／４８７９８１号で開示される化合物が含まれる：
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および／または
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド。
【０１３０】
更なる抗コリン作用薬には、例えば、以下のものをはじめとする米国特許出願第６０／５１１００９号で開示される化合物が含まれる：
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ウレア；
１−エチル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ウレア；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ウレア；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド。
【０１３１】
さらなる化合物としては：
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；および／または
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミドが挙げられる。
【０１３２】
したがって、本発明は別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を抗ヒスタミン剤と共に含む組み合わせを提供する。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩をＨ１拮抗薬と共に含む組み合わせを提供する。Ｈ１拮抗薬の例としては、アメレキサノクス（ａｍｅｌｅｘａｎｏｘ）、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩をＨ３拮抗薬（および／または逆アゴニスト）と共に含む組み合わせを提供する。Ｈ３拮抗薬の例としては、例えば、ＷＯ２００４／０３５５５６およびＷＯ２００６／０４５４１６で開示される化合物が挙げられる。式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩と組み合わせて使用することができる他のヒスタミン受容体拮抗剤には、Ｈ４受容体、例えば、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６：３９５７−３９６０  （２００３）で開示される化合物の拮抗薬（および／または逆アゴニスト）が含まれる。
【０１３４】
したがって、本発明は、別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を別のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。
【０１３５】
したがって、本発明は、更なる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を抗コリン薬およびＰＤＥ−４阻害剤と共に含む組み合わせを提供する。
【０１３６】
そのような組み合わせの個々の化合物は、連続して、または別個のもしくは複合医薬組成物で同時に投与することができる。一実施形態において、個々の化合物は、複合医薬組成物で同時に投与される。公知治療薬の適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【０１３７】
前記組み合わせを医薬組成物の形態で使用するために都合よく提供することができ、したがって、前記定義の組み合わせを製薬上許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物は、本発明の更なる態様である。
【０１３８】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物で連続して、また複合医薬組成物で同時に投与することもできる。さらなる治療的に活性な成分を、式（Ｉ）の化合物と共に組成物の中に懸濁することができる。公知治療薬の適当な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【０１３９】
本発明の化合物は、以下の方法によるか、または同様の方法によって調製することができる。したがって、以下の中間体および実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものであり、本発明の範囲を制限するものとみなすべきではない。
【実施例】
【０１４０】
概要
質量分析計直結型自動分取（Ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣは、以下の条件で実施した。ＵＶ検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルをオルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
【０１４１】
方法Ａ：
方法Ａは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（典型的には１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝ギ酸の水中０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
【０１４２】
方法Ｂ：
方法Ｂは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（典型的に１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝水中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液。
【０１４３】
方法Ｃ：
方法Ｃは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（典型的に１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝水中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液。
【０１４４】
方法Ｄ：
方法Ｄは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（典型的に１００ｍｍ×１９ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝水中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液。
【０１４５】
方法Ｅ：
方法Ｅは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（典型的に１５０ｍｍ×１９ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調節した１０ｍＭの水性重炭酸アンモニウム。 
Ｂ＝アセトニトリル。
【０１４６】
実験の詳細
本明細書中で引用されるＬＣ−ＭＳシステム１〜８の実験的な詳細は、以下の通りである：
システム１
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標）から得られる３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３μｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍＬ／分
温度：室温
ＵＶ検出範囲：２１５〜３３０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。 
溶媒：Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                １００        ０
０．７            １００        ０
４．２                ０    １００
４．６                ０    １００
４．８            １００        ０
【０１４７】
システム２
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
ＵＶ検出範囲：２２０〜３３０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。 
溶媒：Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
０．１              ９７        ３
１．４                ０    １００
１．９                ０    １００
２                  ９７        ３
【０１４８】
システム３
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。 
溶媒：Ａ：０．１％ｖ／ｖ水中ギ酸
Ｂ：０．１％ｖ／ｖアセトニトリル中ギ酸
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
１．５                ０    １００
１．９                ０    １００
２．０              ９７        ３
【０１４９】
システム４
カラム：３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム
流速：３ｍＬ／分
温度：３０℃
ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。 
溶媒：Ａ：水中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ：アセトニトリル中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
０．１              ９７        ３
４．２                ０    １００
４．８                ０    １００
４．９              ９７        ３
５．０              ９７        ３
【０１５０】
システム５
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
ＵＶ検出範囲：２２０〜３３０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。 
溶媒：Ａ：水中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ：アセトニトリル中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
１．５                ０    １００
１．９                ０    １００
２．０              ９７        ３
【０１５１】
システム６
カラム：３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム
流速：３ｍＬ／分
温度：３０℃
ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。 
溶媒：Ａ：水中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ：アセトニトリル中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
０．１              ９７        ３
４．２                ０    １００
４．８                ０    １００
４．９              ９７        ３
５．０              ９７        ３
【０１５２】
システム７
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
ＵＶ検出範囲：２２０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。 
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調節された１０ｍＭの水中重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９９        １
１．５                ３      ９７
１．９                ３      ９７
２．０                ０    １００
【０１５３】
システム８
カラム：５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム
流速：３ｍＬ／分
温度：３０℃
ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。 
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調節された１０ｍＭの水中重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９９        １
０．１              ９９        １
４．０                ３      ９７
５．０                ３      ９７
【０１５４】
略語：
以下のリストは、本明細書中で用いられるある略語の定義を提供する。リストが網羅的ではなく、本明細書中以下で定義されない略語の意味は当業者には容易に明らかであることは言うまでもない。
【０１５５】
Ａｃ（アセチル）；
Ｂｕ（ブチル）；
ｎＢｕ（ｎ−ブチル）；
ｔＢｕ（ｔ−ブチル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
Ｅｔ（エチル）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ｇ（グラム）；
ｈ（時間）
ＨＣｌ（塩酸）
ｈｒ（時間）；
Ｈｚ（ヘルツ）；
Ｌ（リットル）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
Ｍ（モル濃度）；
ＭＤＡＰ（質量特異的自動分収ＨＰＬＣ）；
Ｍｅ（メチル）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｍｇ（ミリグラム）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｉｎ（分）；
ｍｌ（ミリリットル）；
μｌ（マイクロリットル）；
ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｍｏｌ（モル）；
Ｐｈ（フェニル）；
ｉＰｒ（イソプロピル）；
Ｓｉ（シリカ）
ＳＰＥ（固相抽出）；
ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
エーテルに対する全ての言及はジエチルエーテルであり、食塩水とはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
【０１５６】
中間体１：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【化１１】
2012524754.tif 000013
【０１５７】
２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（３．７１ｇ、１１．９ミリモル、ＷＯ２００６０６６９６にしたがって合成）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に、２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、１１．９ミリモル、ＣｈｅｍＣｏｌｌｅｃｔ  ＧｍｂＨ）を添加し、次いで炭酸カリウム（４．１８ｇ、３０．２ミリモル）を添加した。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液を水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を食塩水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、溶媒を真空中で除去すると、油状物が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、シリカ（Ｓｉ）２×１００ｇ上、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いて精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を無色油状物（２．２７ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３５７、ｔＲＥＴ＝３．６１分。
【０１５８】
中間体２：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１２】
2012524754.tif 000014
【０１５９】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（２．２３ｇ、６．２５ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）中溶液に、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（７．５ｍｌ、１５．０ミリモル）を添加した。溶液をドライシン（ｄｒｙｓｙｎ）ブロック中で一晩９０℃まで加熱（還流）した。溶媒を真空中で除去し、水性残留物を酢酸エチル（１８０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。二相混合物に２Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍｌ）を慎重に添加し、相を分離した。水性相を酢酸エチル（７０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、標記化合物を白色固体（２．３９ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３４３、ｔＲＥＴ＝３．３０分。
【０１６０】
中間体３：１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１３】
2012524754.tif 000015
【０１６１】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．６４０ｇ、１．４１ミリモル）の酢酸エチル（６０ｍｌ）中溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（設定：周囲、１バール、流速１ｍｌ／分）および５％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ３０を触媒として使用して水素化した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物を白色固体（０．５１５ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３６４、ｔＲＥＴ＝３．１７分。
【０１６２】
中間体４：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１４】
2012524754.tif 000016
【０１６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｇ、４４．６ミリモル、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｔｄ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｍｌ、８９ミリモル、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、続いてＴＢＴＵ（１４．３２ｇ、４４．６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物に、２，６−ジフルオロアニリン（４．８ｍｌ、４４．６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を７５℃で週末にかけて撹拌した。反応混合物を水（３０ｍｌ）に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５０ｍｌ）。合した抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩化リチウム溶液および飽和食塩溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤を濾過し、濾液を蒸発乾固させると、粗生成物が残った。残留物をＤＣＭで摩砕し、固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥すると、標記化合物がピンクがかった固体（５．５ｇ）として残った。第２のバッチを前述の濾液から得、摩砕すると、標記化合物が白色固体（２７５ｍｇ）として残った；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２２４、ｔＲＥＴ＝１．４９分。
【０１６４】
中間体５：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５】
2012524754.tif 000017
【０１６５】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．３５５ｇ、０．８４６ミリモル）およびギ酸アンモニウム（０．３５２ｇ、５．５８ミリモル、Ｆｌｕｋａ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に、１０％炭素上パラジウム（０．０４５ｇ、０．４２３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を１時間窒素下で周囲温度にて撹拌した。反応混合物を、セライトＳＰＥカートリッジを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空中で蒸発させると、標記化合物が灰白色固体（０．２９０ｇ）として残った；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３３０、ｔＲＥＴ＝２．４３分
中間体６：２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−ヨードベンゼンおよび１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンの２：１混合物
【化１６】
2012524754.tif 000018
【０１６６】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３４ｇ、３５．６ミリモル）をフラスコ中に秤取し、四塩化炭素（２００ｍｌ）、続いて４−クロロ−１−ヨード−２−メチルベンゼン（８．５７ｇ、３３．９ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ）を添加した。反応混合物を撹拌し、過酸化ジベンゾイル（０．８２２ｇ、３．３９ミリモル）を一度に添加した。装置を次いで窒素で３回フラッシュし、激しく撹拌しながら還流加熱した。還流温度で約４６時間後、反応を室温まで冷却した。反応混合物を濾過して不溶物を除去し、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。四塩化炭素層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を淡黄色油状物として得、これを静置すると結晶化した。粗生成物をシクロヘキサンで摩砕した。白色不溶物（１．３０ｇ）を保持した。可溶性物質を次いで５０ｇのシリカＳＰＥ（シクロヘキサンでプレコンディショニング）上にロードし、そしてシクロヘキサンで溶出させた。この精製から２つの生成物バッチが得られた。ゆっくり流出する物質は透明な液体として得られ、これを静置すると結晶化して、標記化合物を２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−ヨードベンゼンと１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンとの２：１混合物（１．９９ｇ）として得た。速く流出する物質（２．０７ｇ）を摩砕した物質（１．３０ｇ）と合し、前述と全く同様にして５０ｇのシリカＳＰＥ上で再精製し、シクロヘキサンで溶出させた。標記化合物の第２のバッチを、ここでも２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−ヨードベンゼンと１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（２．３８ｇ）との２：１混合物として得た；ＬＣＭＳ：（システム２）ｔＲＥＴ＝１．３７分（イオンは検出されなかった）。
【０１６７】
中間体７：１−［（５−クロロ−２−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７】
2012524754.tif 000019
【０１６８】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．５７ミリモル）、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−ヨードベンゼンおよび１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（４９５ｍｇ、１．５７ミリモル）の２：１混合物ならびに炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１４ミリモル）をフラスコ中に秤取した。ＤＭＦ（１５ｍｌ）を次いで添加し、反応を周囲温度、窒素下で撹拌した。
【０１６９】
１６時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、水性層をさらなるＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。合したＤＣＭ抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。この生成物をＤＣＭ中に再溶解させ、シクロヘキサンであらかじめ平衡化させた５０ｇのシリカＳＰＥ上にロードした。生成物を次いで、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて精製して、白色固体（ヨウ化物と臭化物との２：１混合物）を得た。
【０１７０】
２００ｍｇの生成物混合物をＭＤＡＰによって精製した（２×１００ｍｇバッチ）。各試料を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、精製し（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。
【０１７１】
各実施からの最初の溶出生成物を合し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、水性層を第２のＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、１−［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを無色油状物（４５ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム２）ＭＨ＋＝４２６、４２８および４３０（Ｃｌ、Ｂｒ同位体）、ｔＲＥＴ＝１．２２分。
【０１７２】
各実施からの第２の溶出生成物を合し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）とＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、水性層を第２のＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標記化合物を無色油状物（１２１ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム２）ＭＨ＋＝４７４および４７６（Ｃｌ同位体）ｔＲＥＴ＝１．２５分。
【０１７３】
中間体８：［２−（ブチルオキシ）フェニル］メタノール
【化１８】
2012524754.tif 000020
【０１７４】
２−（ヒドロキシメチル）フェノール（１．２４ｇ、１０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１−ブロモブタン（１．１８ｍｌ、１１ミリモル、Ａｃｒｏｓ）のエタノール（５ｍｌ）（合計体積〜７ｍｌ）中溶液を、フローリアクター（Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ４、３０ｍｌのＰＦＡチューブ、１１０℃）中で水性ＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍｌ、１０ミリモル）の水（２ｍｌ）中溶液と混合した。試薬をそれぞれ０．５ｍｌ／分）でポンプにより供給して、反応時間を３０分とした。３０ｍｌのリアクターの後、溶液を第２の「冷却」リアクター（５ｍｌ）に５０℃で通過させた。リアクターアウトプットで、２５０ｐｓｉの背圧レギュレータを使用した。出発溶液が全て消費された後、系を追加の７０ｍｌの溶媒（１：１、エタノール：水）でパージした。集めた物質を真空中で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水性物をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いてシリカ（１００ｇ）上で４０分にわたって精製した。適切なフラクションを合し、真空中で濃縮して、標記化合物（１．４ｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ｔＲＥＴ＝２．５１分、ＭＨ＋は検出されなかった。
【０１７５】
中間体９：１−（ブロモメチル）−２−（ブチルオキシ）ベンゼン
【化１９】
2012524754.tif 000021
【０１７６】
２−（ブチルオキシ）フェニル］メタノール（６ｇ、３３．３ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液（合計溶液体積３４ｍｌ）を、フローリアクター（Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ４、３５ｍｌのＰＦＡチューブリアクター、２５℃に維持）中で、三臭化リンのＤＣＭ中溶液（１モル濃度、３３．６ｍｌ、３３．６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合した。溶液をそれぞれ０．５８ｍｌ／分）でポンプにより供給して、反応時間を３０分とした。生成物を水の撹拌フラスコ中に集め、これを続いて水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で処理した。水性層をＤＣＭで抽出し（×２）、そして合した有機抽出物を乾燥し（疎水性フリット）、真空中で濃縮して、標記化合物を不透明黄色油状物（６．８ｇ、８４％）として得た。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ７．５，  ２  Ｈｚ），  ７．２９（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ９，  ７．５，  ２  Ｈｚ），  ７．００（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ９  Ｈｚ），  ６．９０（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ７．５，  １  Ｈｚ），  ４．６３（２Ｈ，  ｓ），  ４．０３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ６．５  Ｈｚ），  １．７８−１．６６（２Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．４４（２Ｈ，  ｍ），  ０．９４（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。
【０１７８】
中間体１０：５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化２０】
2012524754.tif 000022
【０１７９】
４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、１１．６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、１ＭのＴＨＦ中ボラン（２０．９ｍｌ、２０．８６ミリモル）を滴加した。懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を８０℃で２．５時間還流させた。溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１．５１ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）（Ｍ−Ｈ）−＝１５７、ｔＲＥＴ＝２．４４分。
【０１８０】
中間体１１：｛４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化２１】
2012524754.tif 000023
【０１８１】
５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（１．５１ｇ、９．５４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（５．２５ｍｌ、１０．５ミリモル）を添加した。混合物に、臭化ベンジル（１．１４ｍｌ、９．５４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液を滴加した。反応を窒素下で一晩周囲温度にて撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、水性懸濁液が残った。懸濁液を水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去すると、白色固体（１．５２ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１．３２ｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム２）（Ｍ−Ｈ）−＝２４７、ｔＲＥＴ＝１．１７分。
【０１８２】
中間体１２：１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２２】
2012524754.tif 000024
【０１８３】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．３４ミリモル）と炭酸カリウム（３７４ｍｇ、２．７１ミリモル）との混合物に、ＤＭＦ（６ｍｌ）中１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（３７３ｍｇ、１．４９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（８０ｍｌ）および酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を水（８０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（０．３６ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３９４、ｔＲＥＴ＝３．２７分。
【０１８４】
中間体１３：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヨードフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３】
2012524754.tif 000025
【０１８５】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．５ｇ、２．２４ミリモル）、１−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゼン（６６５ｍｇ、２．２４ミリモル、ＡＢＣＲ）および炭酸カリウム（０．３７４ｇ、２．７１ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を一晩、窒素下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を水（８０ｍｌ）および酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機相を水（８０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（０．７９４ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４４０、ｔＲＥＴ＝３．４０分。
【０１８６】
中間体１４：１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２４】
2012524754.tif 000026
【０１８７】
窒素下でＤＭＦ（１０ｍｌ）中１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．０５ｇ、７５ミリモル、ＣｈｅｍＣｏｌｌｅｃｔ  ＧｍｂＨ）に、水素化ナトリウム（３１５ｍｇ、７．８８ミリモル）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、１−（ブロモメチル）−２−（フェニルオキシ）ベンゼン（１．９７ｇ、７．５ミリモル、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を添加し、混合物を室温で１時間放置した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×）。合した抽出物を〜１０％の水中塩化リチウム溶液で洗浄し（３×）、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤を濾過し、濾液を蒸発乾固させると、油状物（２．５５ｇ）が残った。これをシリカＳＰＥ（１００ｇ）カートリッジにかけ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ０〜５０％で６０分にわたって溶出させた。純粋なフラクションを合し、蒸発乾固させると、標記化合物が暗色油状物（２．１ｇ）として残った；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３２３、ｔＲＥＴ＝３．０８分。
【０１８８】
中間体１５：１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２５】
2012524754.tif 000027
【０１８９】
メタノール（４０ｍｌ）中１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（６．４５ｇ、２０．０ミリモル）に、１０Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度で９０分間撹拌した。混合物を冷却させ、蒸発乾固させ、残留物を水（６００ｍｌ）中に懸濁し、混合物を２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出し（２×）、合した抽出物を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾液を蒸発乾固させると、標記化合物が白色固体（５．２５ｇ）として残った；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２９５、ｔＲＥＴ＝２．５２分。
【０１９０】
中間体１６：１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２６】
2012524754.tif 000028
【０１９１】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．７４ｇ、１２．４ミリモル、ＣｈｅｍＣｏｌｌｅｃｔ  ＧｍｂＨ）および炭酸カリウム（３．４３ｇ、２４．８ミリモル）に、１−（ブロモメチル）−２−（ブチルオキシ）ベンゼン（３．０ｇ、１２．３ミリモル）をＤＭＦ中溶液として添加し、さらなるＤＭＦで洗い流して、合計体積３５ｍｌを得た。混合物を窒素下、周囲温度で撹拌した。２４時間後、反応を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した（それぞれ約１００ｍｌ）。層を分離し、水性物をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍｌ）。合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、淡黄色油状物を得、これを静置すると部分的に凝固した。物質をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で濃縮して、標記化合物（２．０７ｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３０３、ｔＲＥＴ＝３．２７分。
【０１９２】
中間体１７：１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２７】
2012524754.tif 000029
【０１９３】
１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．０６ｇ、６．８１ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）中に撹拌しながら溶解させた。溶液を２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、２０．０ミリモル）で処理し、混合物を還流加熱した（１００℃の加熱ブロック）。２．５時間後、反応を冷却させた。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、次いで２ＭのＨＣｌを撹拌しながら徐々に添加して処理した。この混合物を、ジエチルエーテル（約５０ｍｌ）、次いでＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、標記化合物を無色結晶性固体（１．８５ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２７５、ｔＲＥＴ＝２．６６分。
【０１９４】
中間体１８：２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化２８】
2012524754.tif 000030
【０１９５】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２７７ｇ、１．９６ミリモル、Ｃｈｅｍｇｅｎｘ）および２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（０．６１７ｇ、１．９８ミリモル、ＷＯ２００６０６６９６に従って合成）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０．６８２ｇ、４．９３ミリモル）を添加した。懸濁液を周囲温度で窒素下、一晩撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物をワックス状固体（０．２３２ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３７２、ｔＲＥＴ＝３．６９分。
【０１９６】
中間体１９：２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化２９】
2012524754.tif 000031
【０１９７】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．２２８ｇ、０．６１３ミリモル）のエタノール（３ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０．７４ｍｌ、１．４７ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。２Ｍの水性ＨＣｌ（２ｍｌ）を用いて二相混合物を酸性化した。疎水性フリットを用いて相を分離し、水性相をジクロロメタンで洗浄した（２×１０ｍｌ）。合した有機抽出物を真空中で濃縮すると、標記化合物が無色ガム状物（２１０ｍｇ）として残った；ＬＣＭＳ：（システム１）（Ｍ−Ｈ）−＝３４２、ｔＲＥＴ＝３．４０分。
【０１９８】
中間体２０：｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化３０】
2012524754.tif 000032
【０１９９】
２−（ヒドロキシメチル）フェノール（２ｇ、１６．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（２．１８ｇ、１６．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および炭酸カリウム（４．４５ｇ、３２．２ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を水（４０ｍｌ）との間と酢酸エチル（４０ｍｌ）との間で分配した。水性相をさらなる酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、シリカプラグを通してフラッシュし、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ１０：１、５：１、２：１（それぞれ６００ｍｌ）で溶出させた。生成物を含むフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を淡黄色油状物（２．３７ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ｔＲＥＴ＝２．２６分、強力なＭＨ＋または（Ｍ−Ｈ）−はなかった；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５７（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）。
【０２００】
中間体２１：１−（ブロモメチル）−２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］ベンゼン
【化３１】
2012524754.tif 000033
【０２０１】
｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（０．５ｇ、２．８１ミリモル）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍｌ）中溶液を、窒素下で５℃まで冷却した。三臭化リン（０．２６７ｍｌ、２．８３ミリモル）の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を滴加し、反応混合物を窒素下で撹拌して、室温まで１時間暖めた。反応混合物を次いで氷／水（４０ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）との混合物上に滴加し、氷がとけたら、混合物をＤＣＭで抽出した（２×３０ｍｌ）。合したＤＣＭ抽出物を真空中で蒸発させて、標記化合物を淡褐色油状物（６０５ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ｔＲＥＴ＝３．２８分、強力なＭＨ＋または（Ｍ−Ｈ）−はなかった；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８６（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）。
【０２０２】
中間体２２：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３２】
2012524754.tif 000034
【０２０３】
１．６Ｍのヘキサン中ブチルリチウム（６２．８ｍｌ、１００ミリモル）を、２，６−ジフルオロアニリン（１０．８ｍｌ、１００ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）の乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中溶液に、−７８℃、窒素下で滴加した。結果として得られた懸濁液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで０℃まで温めて、透明溶液を得た。１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（４．７２６ｇ、３３．５ミリモル、Ｃｈｅｍｇｅｎｘ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を、反応混合物に０℃で添加し、結果として得られた混合物を室温まで温めた。室温で２時間後、エタノール（５ｍｌ）を窒素下で注意深く添加し、反応混合物を蒸発乾固させて、油状残留物を得た。残留物を水（３０ｍｌ）で処理し、２Ｍ塩酸でｐＨを約８に調節した。結果として得られた溶液をクロロホルム：エタノール（５：１、４×１２０ｍｌ）で抽出した。抽出から得られた水溶液（約７０ｍｌの合計体積で、これは無機不純物を含む）を、６ｇのＯａｓｉｓカートリッジ（カートリッジあたり５ｍｌの水性溶液を含む４つのカートリッジを平行して実施した）を通過させることにより、５ｍｌアリコートで精製した。各カートリッジをまずエタノール（２カラム体積）、続いて水（２カラム体積）で洗浄した。水性溶液（５ｍｌ）を次に適用し、カートリッジを水（１．５カラム体積）、続いてエタノール（２カラム体積）で溶出させた。所望の生成物（２５４ｎＭでのＵＶ吸収により判定）を含むフラクションを合し、蒸発させて、標記化合物を白色固体（５．３４ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝２２５、ｔＲＥＴ＝０．６１分。
【０２０４】
中間体２３：｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化３３】
2012524754.tif 000035
【０２０５】
２−（ヒドロキシメチル）フェノール（１ｇ、８．０６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、（ブロモメチル）シクロブタン（２．４０ｇ、１６．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（２．２３ｇ、１６．１ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間で分配した。水性相をさらなる酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、合した酢酸エチル抽出物を真空中で蒸発させた。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）（７０ｇ）上ＳＰＥによって精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を無色油状物（１．５４ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ｔＲＥＴ＝１．２１分、強力なＭＨ＋または（Ｍ−Ｈ）−はなかった;ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６４（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）。
【０２０６】
中間体２４：１−（ブロモメチル）−２−［（シクロブチルメチル）オキシ］ベンゼン
【化３４】
2012524754.tif 000036
【０２０７】
｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（０．５ｇ、２．６０ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、窒素下で５℃まで冷却した。三臭化リン（０．２４８ｍｌ、２．６３ミリモル）の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を滴加した。反応混合物を撹拌して、室温まで１．５時間温めた。反応混合物を次いで氷／水（４０ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）との混合物上に注いだ。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。合したＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、標記化合物を淡黄色油状物（５００ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ｔＲＥＴ＝３．６１分、強力なＭＨ＋または（Ｍ−Ｈ）−はなかった；Ｒｆ＝０．９１（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１中）。
【０２０８】
中間体２５：２−［（２−ヨードフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化３５】
2012524754.tif 000037
【０２０９】
１−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゼン（４．２１ｇ、１４．１７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（２ｇ、１４．１７ミリモル、Ｃｈｅｍｇｅｎｘ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中撹拌溶液に室温で添加した。炭酸カリウム（３．９２ｇ、２８．３ミリモル）を結果として得られた溶液に添加し、結果として得られた懸濁液を次いで室温で４時間撹拌した。反応混合物を、疎水性フリットを通して濾過し、ＤＭＦ（５ｍｌ）を用いてフリットを洗浄した。濾液を蒸発させて残留油状物を得、これをジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解させ、水で洗浄した（３０ｍｌ）。相の分離後、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、淡黄色油状物（５．７８ｇ）を得た。油状物をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させ、３つの１００ｇシリカＳＰＥカートリッジにかけた。カートリッジを、５０％のシクロヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いて溶出させた。適切なフラクションを合し、蒸発させて、標記化合物を無色油状物（１．２０ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３５８、ｔＲＥＴ＝１．１６分。
【０２１０】
中間体２６：２−［（２−ヨードフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化３６】
2012524754.tif 000038
【０２１１】
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．９７ｍｌ、３．９４ミリモル）を、２−［（２−ヨードフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（１．１７４ｇ、３．２９ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中撹拌混合物に添加し、結果として得られた透明溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をほぼ乾固するまで蒸発させ、残留油状物を水（２０ｍｌ）中に溶解させ、２Ｍの水性塩酸で〜ｐＨ３まで酸性化した。結果として得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（１００ｍｌ＋２×５０ｍｌ）。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を白色固体（１．０２ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３３０、ｔＲＥＴ＝０．９０分。
【０２１２】
中間体２７：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヨードフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３７】
2012524754.tif 000039
【０２１３】
塩化チオニル（１０ｍｌ、１３７ミリモル）を２−［（２−ヨードフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．０１ｇ、３．０６ミリモル）に添加し、結果として得られた混合物を穏やかな還流下（浴温９０℃）、窒素下で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させて、２−［（２−ヨードフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリドを淡黄色油状物（１．１１ｇ）として得た。２−［（２−ヨードフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリド（１．０６ｇ、推定３．０６ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、１０分にわたって２，６−ジフルオロアニリン（０．４９４ｍｌ、４．５９ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）およびトリエチルアミン（１．７１ｍｌ、１２．２４ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に、室温で１時間滴加した。反応混合物を還流加熱し（浴温５３℃）、次いで室温まで冷却し、蒸発させると、油状物が残った。この油状物を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させ、２，６−ジフルオロアニリン（２．４７ｍｌ、２３ミリモル）およびトリエチルアミン（１．７１ｍｌ、１２．２ミリモル）で処理した。結果として得られた溶液を還流下（浴温９５℃）で１３８時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留油状物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と０．５Ｍの塩酸（２５ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相をさらなるジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると、淡褐色油状物（４．３８ｇ）が残った。この油状物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、２つの１００ｇのシリカＳＰＥカートリッジに等しくかけた。カートリッジを、０〜２５％シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いて溶出させた。適切なフラクションを合し、蒸発させて、標記化合物を淡褐色固体（４８９ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４４１、ｔＲＥＴ＝１．１４分。
【０２１４】
中間体２８：２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３８】
2012524754.tif 000040
【０２１５】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．５３９ｇ、１．１８５ミリモル）を酢酸エチル（５９ｍｌ）中に溶解させ、２０℃、１バール、流速１ｍｌ／分の設定のＨ−ｃｕｂｅおよび５％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ３０を触媒として使用して水素化した。反応混合物を蒸発乾固させ、次いで酢酸エチル（２５ｍｌ）中に溶解させ、５％炭素上パラジウム（５０ｍｇ）触媒上で７時間、通常どおり水素化した。反応混合物を、１０ｇのセライトカートリッジを通してろ過し、セライトカートリッジを酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合し、蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（４６８ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３６５、３６７、ｔＲＥＴ＝１．０１分。
【０２１６】
中間体２９：２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール
【化３９】
2012524754.tif 000041
【０２１７】
０℃、窒素下で、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１、Ｎｏ．１５、２２５９−２２６２に従って合成、３．１３ｇ、２０．１ミリモル）の無水ＴＨＦ（６５ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中ボラン（３６ｍｌ、３６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を２分かけて滴加した。混合物を２０℃まで温め、週末にかけて撹拌した。混合物に、水（７５ｍｌ）、次いで２Ｍの水性ＨＣｌ（７５ｍｌ）をゆっくりと添加した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈した。水性相を酢酸エチルでさらに抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮すると、油状物が残った。残留物を、０〜１００％のＤＣＭ−酢酸エチル勾配を４０分にわたって用いてシリカ（１００ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、溶媒を真空中で除去して、標記化合物を白色固体（１．３３ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）（Ｍ−Ｈ）−＝１９１、ｔＲＥＴ＝１．９７分。
【０２１８】
中間体３０：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４０】
2012524754.tif 000042
【０２１９】
２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノール（２．１９ｇ、１１．４ミリモル）のアセトン（５０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１．９１ｇ、１３．８ミリモル）、次いで臭化ベンジル（１．４９ｇ、１２．５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を一晩周囲温度で撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールが白色固体（３．２３ｇ、１００％）として残った。
【０２２０】
周囲温度の２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（３．２３ｇ、１１．４ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（３．６３ｇ、１３．８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液に、四臭化炭素（４．５９ｇ、１３．８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、周囲温度を超えた温度上昇を＜１０℃に維持しながら、数回に分けて添加した。混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を、０〜５０％シクロヘキサン−ＤＣＭ勾配を用いてシリカ（１００ｇ）上で４０分間精製した。適切なフラクションを合し、溶媒を真空中で除去して、２−（ブロモメチル）−１−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを無色油状物（２．５７ｇ）として得た。
【０２２１】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．６７９ｇ、３．０４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０．６０８ｇ、４．４０ミリモル）、次いで２−（ブロモメチル）−１−［（フェニルメチル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９９０ｍｇ、２．８７ミリモル）を周囲温度で添加した。懸濁液を一晩撹拌した。混合物を水（１５０ｍｌ）とＤＣＭ勾配（１５０ｍｌ）との間で分配した。水性相をジクロロメタン（１５ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒真空中で蒸発させると、無色油状物が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％シクロヘキサン−酢酸エチルを用いてシリカ（Ｓｉ）１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、溶媒を真空中で除去すると、無色油状物が残った。半粗生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、水で洗浄した（３×５０ｍｌ）。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、溶媒を真空中で２回除去して、標記化合物を白色泡状物（１．２０ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４８８、ｔＲＥＴ＝３．３８分。
【０２２２】
中間体３１：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４１】
2012524754.tif 000043
【０２２３】
真空下で１０％炭素上パラジウム（１４９ｍｇ）に、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−［（フェニルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．１７ｇ、２．４１ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中溶液を添加した。懸濁液を周囲温度で３時間水素化した。セライトカートリッジ（１０ｇ）を通して懸濁液をろ過し、残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール中に溶解させた。溶媒を真空中で除去して、標記化合物を白色粉末（０．９０２ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９８、ｔＲＥＴ＝２．７２分。
【０２２４】
実施例１：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４２】
2012524754.tif 000044
【０２２５】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．７６７ｇ、２．２４ミリモル）に、塩化チオニル（６ｍｌ、８２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。懸濁液を２時間還流加熱した（９５℃のドライシンブロック）。還流加熱すると出発物質は溶解した。溶媒を真空中で除去し、真空ポンプマニホールド上で乾燥して、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドを無色ガム状物（０．８７０ｇ）として得た。周囲温度で１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（０．７ｇ、１．９４ミリモル）のＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２７０ｍｌ、１．９４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで２，６−ジフルオロアニリン（０．３ｍｌ、０．３８３ｇ、２．９７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液を周囲温度で一晩撹拌した。結果として得られた懸濁液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性抽出物をジクロロメタン（２５ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）７０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（０．７９１ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４５４、ｔＲＥＴ＝３．６０分。
【０２２６】
同様に以下のものを調製した：
【表１】
2012524754.tif 000045
【０２２７】
実施例２：１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４３】
2012524754.tif 000046
【０２２８】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１２〜１４ｍｇ、０．０８７ミリモル）を添加した。懸濁液に、１−ブロモ−２−メチル−プロパン（０．０１２ｍｌ、０．１０７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる量の炭酸カリウム（１２〜１４ｍｇ、０．０８７ミリモル）、次いで１−ブロモ−２−メチル−プロパン（０．０２４ｍｌ、０．２１ミリモル）を懸濁液に添加した。混合物を一晩撹拌した。懸濁液を１０ｇの逆相Ｃ１８カートリッジ（メタノールで予洗）にかけ、少量のメタノール（０．５ｍｌ）を使用して化合物をロードした。カートリッジを１０％水中メタノール（２カラム体積）、次いでメタノール（２カラム体積）で洗浄した。メタノールフラクションを真空中で濃縮した。残留物を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を淡褐色固体（１０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４２０、ｔＲＥＴ＝３．６５分。
【０２２９】
実施例３：１−（｛５−クロロ−２−［（３−メチルブチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４４】
2012524754.tif 000047
【０２３０】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１３−１６ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。懸濁液に、１−ブロモ−３−メチルブタン（０．０１５ｍｌ、０．１２４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、パスツールピペット中のコットンウールプラグを通してＭＤＡＰバイアル中に直接濾過した。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（１８ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４３４、ｔＲＥＴ＝３．７５分。
【０２３１】
実施例４：１−｛［２−（ブチルオキシ）−５−クロロフェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４５】
2012524754.tif 000048
【０２３２】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１３〜１６ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。懸濁液に、１−ブロモブタン（０．０１３ｍｌ、０．１２４ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、パスツールピペット中のコットンウールプラグを通してＭＤＡＰバイアル中に直接濾過した。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４２０、ｔＲＥＴ＝３．６６分。
【０２３３】
実施例５：１−（｛５−クロロ−２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４６】
2012524754.tif 000049
【０２３４】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１３〜１６ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。懸濁液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０１１ｍｌ、０．１２４ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる量の炭酸カリウム（１３−１６ｍｇ、０．０９４ミリモル）、次いで（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０１１ｍｌ、０．１２４ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を懸濁液に添加した。懸濁液を週末にかけて周囲温度で撹拌した。懸濁液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、パスツールピペット中のコットンウールプラグを通してＭＤＡＰバイアル中に直接濾過した。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１８．６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４１８、ｔＲＥＴ＝３．５４分。
【０２３５】
実施例６：１−［（５−クロロ−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４７】
2012524754.tif 000050
【０２３６】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。懸濁液に、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（２３ｍｇ、０．１１１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。懸濁液を一晩周囲温度で撹拌した。懸濁液を１０ｇの逆相Ｃ１８カートリッジ（メタノールで予洗）にかけ、少量のメタノール（０．５ｍｌ）を使用して化合物をロードした。カートリッジを１０％水中メタノール（２カラム体積）、次いでメタノール（２カラム体積）で洗浄した。メタノールフラクションを真空中で濃縮した。残留物を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（２２ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４９０、ｔＲＥＴ＝３．６２分。
【０２３７】
実施例７：１−｛［５−クロロ−２−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４８】
2012524754.tif 000051
【０２３８】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１３〜１６ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。懸濁液に、１−ブロモプロパン（０．０１４ｍｌ、０．１２４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、パスツールピペット中のコットンウールプラグを通してＭＤＡＰバイアル中に直接濾過した。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１４．８ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４０６、ｔＲＥＴ＝３．５５分。
【０２３９】
実施例８：１−（｛５−クロロ−２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化４９】
2012524754.tif 000052
【０２４０】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４１ｍｇ、０．１１３ミリモル）、および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８１ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物に、（ブロモメチル）シクロブタン（０．０１６ｍｌ、０．１４３ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加した。反応混合物を、一晩、周囲温度にて窒素下で撹拌した。反応混合物に、さらなる量の（ブロモメチル）シクロブタン（０．０１６ｍｌ、０．１４３ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加し、反応を４時間撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色ガム状物（２４．６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４３２、ｔＲＥＴ＝３．８０分。
【０２４１】
実施例９：１−［（５−クロロ−２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５０】
2012524754.tif 000053
【０２４２】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。懸濁液に、２−クロロベンジルブロミド（０．０１４ｍｌ、０．１０７ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加した。懸濁液を一晩周囲温度で撹拌した。懸濁液を１０ｇの逆相Ｃ１８カートリッジ（メタノールで予洗）にかけ、少量のメタノール（０．５ｍｌ）を使用して化合物をロードした。カートリッジを水中１０％メタノール（２カラム体積）、次いでメタノール（２カラム体積）で洗浄した。メタノールフラクションを真空中で濃縮した。残留物を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（２０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４８８、ｔＲＥＴ＝３．７４分。
【０２４３】
実施例１０：１−｛［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５１】
2012524754.tif 000054
【０２４４】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４１．５ｍｇ、０．１１４ミリモル）および炭酸カリウム（２１．４ｍｇ、０．１５５ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物に、ブロモシクロブタン（０．０１４ｍｌ、０．１４８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を一晩、窒素下、周囲温度で撹拌した。反応物に、さらなる量のブロモシクロブタン（０．０２８ｍｌ、０．２９６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５２ミリモル）を添加した。反応をさらに４８時間、窒素下、周囲温度で撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を褐色固体（３．６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４１８、ｔＲＥＴ＝３．３８分。
【０２４５】
実施例１１：１−（｛５−クロロ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５２】
2012524754.tif 000055
【０２４６】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１２〜１４ｍｇ、０．０８７ミリモル）を添加した。懸濁液に、２−ブロモプロパン（１０μｌ、０．１０７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる量の炭酸カリウム（１２〜１４ｍｇ、０．０８７ミリモル）、次いで２−ブロモプロパン（２０μｌ、０．２１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を懸濁液に添加した。混合物を一晩撹拌した。懸濁液を１０ｇの逆相Ｃ１８カートリッジ（メタノールで予洗）にかけ、少量のメタノール（０．５ｍｌ）を使用して化合物をロードした。カートリッジを水中１０％メタノール（２カラム体積）、次いでメタノール（２カラム体積）で洗浄した。メタノールフラクションを真空中で濃縮した。残留物を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を淡褐色固体（７．６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４０６、ｔＲＥＴ＝３．４９分。
【０２４７】
実施例１２：１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５３】
2012524754.tif 000056
【０２４８】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に炭酸カリウム（１３〜１６ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。懸濁液に、（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０１７ｍｌ、０．１２４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる量の（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．０１７ｍｌ、０．１２４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで炭酸カリウム（１３〜１６ｍｇ、０．０９４ミリモル）を懸濁液に添加した。混合物を週末にかけて撹拌した。懸濁液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、パスツールピペット中のコットンウールプラグを通して濾過した。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（５．２ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４６０、ｔＲＥＴ＝３．９０分。
【０２４９】
実施例１３：１−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５４】
2012524754.tif 000057
【０２５０】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１２．６ｍｇ、０．０９１ミリモル）を添加し、次いでヨウ化メチル（５．３μｌ、０．０８５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。懸濁液を一晩撹拌した。微懸濁液をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、次いでＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色ガム状物（１３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３７８、ｔＲＥＴ＝３．３０分。
【０２５１】
実施例１４：１−（｛５−クロロ−２−［（２−フェニルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５５】
2012524754.tif 000058
【０２５２】
１−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１３〜１６ｍｇ、０．０９４ミリモル）を添加した。懸濁液に、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０１７ｍｌ、０．１２４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる量の（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０１７ｍｌ、０．１２４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで炭酸カリウム（１３−１６ｍｇ、０．０９４ミリモル）を懸濁液に添加した。混合物を週末にかけて撹拌した。懸濁液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、パスツールピペット中のコットンウールプラグを通して濾過した。濾液を、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（３．８ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４６８、ｔＲＥＴ＝３．６９分。
【０２５３】
実施例１５：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５６】
2012524754.tif 000059
【０２５４】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．５１０ｇ、２．２９ミリモル）および炭酸カリウム（０．７０ｇ、５．０６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中混合物に、２−ベンジルオキシベンジルブロミド（０．６３５ｇ、２．２９ミリモル、Ｔｉｇｅｒ）を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、黄色油状物（２．３２ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（Ｓｉ）１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（０．８７９ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４２０、ｔＲＥＴ＝３．４６分。
【０２５５】
実施例１６：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５７】
2012524754.tif 000060
【０２５６】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３２．４ｍｇ、０．０９８ミリモル）および炭酸カリウム（１７．２ｍｇ、０．１２４ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０１４ｍｌ、０．１２８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解させた。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を透明ガム状物（６．６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３８６、ｔＲＥＴ＝３．７２分。
【０２５７】
実施例１７：１−（｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５８】
2012524754.tif 000061
【０２５８】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５．４ｍｇ、０．１０８ミリモル）および炭酸カリウム（４２．１ｍｇ、０．３０５ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物に、（ブロモメチル）シクロブタン（０．０１６ｍｌ、０．１４０ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加した。反応を一晩窒素下、周囲温度で撹拌した。反応混合物に、さらなる量の（ブロモメチル）シクロブタン（０．０１６ｍｌ、０．１４０ミリモル、Ａｃｒｏｓ）および炭酸カリウム（１８．３ｍｇ、０．１３３ミリモル）を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物を透明ガム状物（２２．２ｍｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９８、ｔＲＥＴ＝３．４０分。
【０２５９】
実施例１８：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（２−メチルブチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５９】
2012524754.tif 000062
【０２６０】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４８ｍｇ、０．１４６ミリモル）および炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１０ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物に、１−ブロモ−２−メチルブタン（０．０２３ｍｌ、０．１８９ミリモル、Ｆｒｉｔｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物に、さらに１−ブロモ−２−メチルブタン（０．０２３ｍｌ、０．１８９ミリモル）および炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２２４ミリモル）を添加した。反応を５０℃まで加熱し、５時間窒素下で撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物に、さらに１−ブロモ−２−メチルブタン（０．０２３ｍｌ、０．１８９ミリモル）を添加した。反応を一晩、窒素下で撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。濾液をＭＤＡＰ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム）によって精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色ガム状物（１５．３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４００、ｔＲＥＴ＝３．５０分。
【０２６１】
実施例１９：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（３−メチル−２−ブテン−１−イル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６０】
2012524754.tif 000063
【０２６２】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．７ｍｇ、０．０９３ミリモル）および炭酸カリウム（１９．５ｍｇ、０．１４１ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物に、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（０．０１４ｍｌ、０．１２１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解させた。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物を褐色ガム状物（１８．１ｍｇ）；ＬＣＭＳとして得た：（システム１）ＭＨ＋＝３９８、ｔＲＥＴ＝３．４７分。
【０２６３】
実施例２０：１−｛［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６１】
2012524754.tif 000064
【０２６４】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３４ｍｇ、０．１０３ミリモル）および炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５２ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物に、シクロペンチルヨージド（０．０１６ｍｌ、０．１３８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を一晩、窒素下、周囲温度で撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（１８．２ｍｇ、０．１３２ミリモル）およびシクロペンチルヨージド（０．０１６ｍｌ、０．１３８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物をピンク色固体（２１．３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３９８、ｔＲＥＴ＝３．４９分。
【０２６５】
実施例２１：１−｛［２−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６２】
2012524754.tif 000065
【０２６６】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４７ｍｇ、０．１４３ミリモル）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中混合物に、ヨードシクロヘキサン（０．０２４ｍｌ、０．１８６ミリモル、ＡＢＣＲ）を添加した。反応を一晩、周囲温度、窒素下で撹拌した。反応混合物に、さらなる量のヨードシクロヘキサン（０．０２４ｍｌ、０．１８６ミリモル、ＡＢＣＲ）および炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．２００ミリモル）を添加した。反応を５０℃まで加熱し、一晩、窒素下で撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を灰白色ガム状物（４．１ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４１２、ｔＲＥＴ＝３．５０分。
【０２６７】
実施例２２：１−｛［５−クロロ−２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６３】
2012524754.tif 000066
【０２６８】
１−［（５−クロロ−２−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６３ミリモル）、臭化銅（Ｉ）（０．９１ｍｇ、６．３３マイクロモル）、炭酸セシウム（４３．３ｍｇ、０．１３３ミリモル）およびフェノール（７．２ｍｇ、０．０７６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を小さな試験管中に秤取した。この混合物に、ＤＭＳＯ（２００μＬ）、続いて２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０μｌ、０．０１３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。試験管を温室装置中に入れ、内容物を撹拌し、窒素下で７０℃まで加熱した。２０時間後、反応溶液を冷却し、次いでコットンウールの小さなプラグを通過させ、１：１ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ溶液で０．５ｍｌにした。この試料を次いでＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。生成物を含有するフラクションを、ポリマー担持重炭酸塩カートリッジを通過させ、蒸発乾固させて、標記化合物を白色固体（７．６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム２）ＭＨ＋＝４４０および４４２（Ｃｌ同位体）、ｔＲＥＴ＝１．３３分。
【０２６９】
実施例２３：１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６４】
2012524754.tif 000067
【０２７０】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．２０２ミリモル）、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０４ミリモル）および１−（ブロモメチル）−２−（ブチルオキシ）ベンゼン（５７ｍｇ、０．２３４ミリモル）をスターラー付バイアル中に秤取した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加し、バイアルにキャップをし、混合物を室温で２６時間撹拌した。混合物を、コットンウールを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、合計体積１ｍｌを得た。この溶液をＭＤＡＰ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）によって精製した（方法Ｂ）。適切なフラクションを真空中、次いで窒素流下で濃縮して、標記化合物を無色ガム状物（２３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３８６、ｔＲＥＴ＝３．３１分。
【０２７１】
実施例２４：１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６５】
2012524754.tif 000068
【０２７２】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２．３ｍｇ、０．１ミリモル）のジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１１．２ｍｇ、０．１ミリモル）を添加し、そして結果として得られた溶液を１０分間静置した。この溶液を、４−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニルフェニルメチルエーテル（０．１ミリモル、ＷＯ２００５０４０１２８Ａ１にしたがって合成）のアセトニトリル（０．２ｍｌ）中溶液に添加した。結果として得られた溶液を室温で１６時間静置した。溶媒を真空中で除去し、１：１メタノール：ジメチルスルホキシドの溶液（０．６ｍｌ）を添加し、溶液をＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰにより精製した（方法Ｄ）。適切なフラクションを真空中、次いで窒素流下で濃縮して、標記化合物（１８．９ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４９８、ｔＲＥＴ＝３．７６分。
【０２７３】
同様に以下のものを調製した：
【表２】
2012524754.tif 000069
【０２７４】
実施例２７：１−（｛４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６６】
2012524754.tif 000070
【０２７５】
−１０〜−１５℃、窒素下で、｛４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（０．５０１ｇ、２．０２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（０．１９０ｍｌ、２．０２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を滴加した。溶液を周囲温度まで温め、４．５時間撹拌した。氷水浴中の反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を滴加した。混合物を水（４５ｍｌ）およびジクロロメタン（５５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンを無色ガム状物（０．５０５ｇ）として得た。
【０２７６】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０．９ｍｇ、０．２２８ミリモル）および炭酸カリウム（６３．７ｍｇ、０．４６１ミリモル）の混合物に、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（７１．５ｍｇ、０．２２９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて懸濁液を濾過し、残留物をメタノール（１ｍｌ）で洗浄した。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を淡褐色ガム状物（６０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４５４、ｔＲＥＴ＝３．７０分。
【０２７７】
実施例２８：１−（｛２−［（３−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６７】
2012524754.tif 000071
【０２７８】
１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０７４ミリモル）、３−クロロフェノール（９．９３μｌ、０．０９６ミリモル、ＡＢＣＲ）、炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１５３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、エチル−２−シクロヘキサノン−カルボキシレート（４．７μｌ、０．０３０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中混合物に、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体（２．５ｍｇ、０．０１２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を１２０℃まで加熱し、窒素下で一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。試料をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を褐色固体（８．９ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４３９．９、ｔＲＥＴ＝３．６２分
実施例２９：１−（｛２−［（４−クロロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６８】
2012524754.tif 000072
【０２７９】
１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７６ミリモル）、４−クロロフェノール（１２ｍｇ、０．０９３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸セシウム（５３ｍｇ、０．１６３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、エチル−２−シクロヘキサノン−カルボキシレート（４．９μｌ、０．０３１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中混合物に、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体（３．５ｍｇ、０．０１７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を１２０℃まで加熱し、一晩窒素下で撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。試料をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を褐色固体（６．８ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４３９．９、ｔＲＥＴ＝３．６３分。
【０２８０】
実施例３０：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（｛２−［（４−フルオロフェニル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６９】
2012524754.tif 000073
【０２８１】
１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０７４ミリモル）、４−フルオロフェノール（１１ｍｇ、０．０９８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸セシウム（５４ｍｇ、０．１６６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびエチル−２−シクロヘキサノン−カルボキシレート（４．７μｌ、０．０３０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中混合物に、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体（４ｍｇ、０．０１９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を１２０℃まで加熱し、窒素下で一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。試料をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を褐色固体（６．１ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４２４、ｔＲＥＴ＝３．５０分。
【０２８２】
実施例３１：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７０】
2012524754.tif 000074
【０２８３】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヨードフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、０．０８９ミリモル）、３−メトキシフェノール（１２．７μｌ、０．１１５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２０６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、エチル−２−シクロヘキサノン−カルボキシレート（５．８μｌ、０．０３６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中混合物に、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド複合体（６ｍｇ、０．０２９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を１２０℃まで加熱し、一晩、窒素下で撹拌した。疎水性フリットを用いて反応混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中に溶解させた。試料をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を褐色固体（１０．４ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４３６、ｔＲＥＴ＝３．４８分。
【０２８４】
実施例３２：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジニル）−１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７１】
2012524754.tif 000075
【０２８５】
１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．７６ｇ、２．５８ミリモル）に塩化チオニル（１０ｍｌ、１３７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、撹拌混合物を９０℃まで窒素下で４時間加熱した。反応を冷却させ、真空中で濃縮して、粗１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドを明橙色ガム状物（８３７ｍｇ）として得た。
【０２８６】
３，５−ジフルオロ−４−ピリジンアミン（６．５ｍｇ、０．０５ミリモル、Ａｐｏｌｌｏ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍｌ）、続いてクロロホルム（０．１ｍｌ）中１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１５．６ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。結果として得られた溶液を１０分間振とうし、次いで室温でさらに２０分間静置した。ジメチルスルホキシド（０．６ｍｌ）を添加し、溶液をＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰにより精製した（方法Ｄ）。適切なフラクションを真空中、次いで窒素流下で濃縮して、標記化合物（１．２ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４０７、ｔＲＥＴ＝１．１５分。
【０２８７】
同様に以下のものを調製した：
【表３】
2012524754.tif 000076
【０２８８】
実施例３４：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７２】
2012524754.tif 000077
【０２８９】
１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５５０ｍｇ、１．８７ミリモル）を塩化チオニル（５ｍｌ、６８．５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（０．０１ｍｌ、０．１３ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度、窒素下で２３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭ中に再溶解させ、再濃縮（×２）して、１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドを非常に薄い黄色のガム状物（５７９ｍｇ）として得た。
【０２９０】
２−フルオロアニリン（２２．２ｍｇ、０．２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のクロロホルム（０．２ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．２ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ミリモル）、続いてクロロホルム（０．２ｍｌ）中１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（０．１ミリモル）を添加した。結果として得られた溶液を撹拌し、７０℃で還流下、２時間加熱し、その後、蒸発によりクロロホルムを除去した。ジメチルスルホキシド（０．６ｍｌ）を添加し、溶液をＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰにより精製した（方法Ｄ）。適切なフラクションを真空中、次いで窒素流下で濃縮して、標記化合物を無色固体として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３８８、ｔＲＥＴ＝１．３６分。
【０２９１】
同様に以下のものを調製した：
【表４】
2012524754.tif 000078
【０２９２】
実施例３６：１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７３】
2012524754.tif 000079
【０２９３】
１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．６１ｇ、２．２２ミリモル）に、塩化チオニル（１０ｍｌ、１３７ミリモル）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ、２．５８ミリモル）を添加した。反応を周囲温度、窒素下で撹拌した。２時間後、反応を真空中で濃縮し、真空中で一晩乾燥し、次いでクロロホルム中に再溶解させ、再濃縮し（×２）、真空中で再度乾燥して、１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（７４８ｍｇ、２．５５ミリモル）を得た。３，５−ジフルオロ−４−ピリジンアミン（６．５ｍｇ、０．０５ミリモル、Ａｐｏｌｌｏ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍｌ）、続いてクロロホルム（０．１ｍｌ）中１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１４．６ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。結果として得られた溶液を１０分間振とうし、次いで室温でさらに２０分間静置した。ジメチルスルホキシド（０．６ｍｌ）を添加し、溶液をＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰにより精製した（方法Ｄ）。適切なフラクションを真空中、次いで窒素流下で濃縮して、標記化合物を無色固体（２．８ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３８７、ｔＲＥＴ＝１．２分。
【０２９４】
同様に以下のものを調製した：
【表５】
2012524754.tif 000080
【０２９５】
実施例３９：１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７４】
2012524754.tif 000081
【０２９６】
１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．５５８ｇ、２．０３ミリモル）に、塩化チオニル（５ｍｌ、６８．５ミリモル）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍｌ、０．１２９ミリモル）を添加した。反応物を周囲温度、窒素下で２２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭ中に再溶解させ、再濃縮（×２）して、１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドを非常に薄いオレンジ色のガム状物として得、これは静置すると凝固した（６１１ｍｇ）。２−クロロ−６−フルオロアニリン（２９．１ｍｇ、０．２ミリモル、Ａｖａｃａｒｄｏ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のクロロホルム（０．２ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍｌ、０．２ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１６ミリモル）を添加した。クロロホルム（０．２ｍｌ）中１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（２９．２ｍｇ、０．１ミリモル）を次いで添加し、結果として得られた溶液を撹拌し、７０℃、２時間還流下で加熱した。溶媒を窒素流下で除去し、次いでジメチルスルホキシド（０．６ｍｌ）を添加した。反応混合物をＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰにより精製した（方法Ｄ）。適切なフラクションを真空中、次いで窒素流下で濃縮して、標記化合物（９．８ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４０２、ｔＲＥＴ＝１．３３分。
【０２９７】
実施例４０：２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７５】
2012524754.tif 000082
【０２９８】
２−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９１ミリモル）の塩化チオニル（１ｍｌ、１３．７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）中懸濁液を、９０℃まで２．５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、真空下で１時間乾燥した。残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させた。溶液に、トリエチルアミン（０．０４１ｍｌ、０．２９１ミリモル）、次いで２，６−ジフルオロアニリン（０．０４４ｍｌ、０．４３６ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）を添加した。溶液を周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液をメタノールで希釈し、１０ｇのＳＣＸカートリッジ（メタノールで予洗）にかけた。カートリッジをメタノール（２カラム体積）で洗浄し、メタノールフラクションを真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中にロードし、シリカ（Ｓｉ）２０ｇ上、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いて精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させた。残留物を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し（方法Ａ）、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物をガム（３４ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４５５、ｔＲＥＴ＝３．５９分。
【０２９９】
実施例４１：２−（｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７６】
2012524754.tif 000083
【０３００】
１−（ブロモメチル）−２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］ベンゼン（１３４ｍｇ、０．５５８ミリモル）、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．５５８ミリモル）および炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．１１５ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中混合物を、室温で窒素下、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。試料をＤＭＳＯ中に溶解させ（３×１ｍｌ）、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより、ギ酸修飾剤を含むアセトニトリル水を用いて精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１５ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３８５、ｔＲＥＴ＝３．００分。
【０３０１】
実施例４２：２−（｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７７】
2012524754.tif 000084
【０３０２】
１−（ブロモメチル）−２−［（シクロブチルメチル）オキシ］ベンゼン（１４２ｍｇ、０．５５８ミリモル）、Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．５５８ミリモル）および炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．１１５ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中混合物を室温で窒素下、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。試料をＤＭＳＯ中に溶解させ（３×１ｍｌ）、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰにより、ギ酸修飾剤を含むアセトニトリル水を用いて精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（２７ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９９、ｔＲＥＴ＝３．２６分。
【０３０３】
実施例４３：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７８】
2012524754.tif 000085
【０３０４】
乾燥ジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）を三口フラスコ中、臭化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ、０．０１６ミリモル）、炭酸セシウム（１０９ｍｇ、０．３３４ミリモル）および２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル（５．１μｌ、０．０３２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に室温、窒素下で添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヨードフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５９ミリモル）およびフェノール（１８ｍｇ、０．１９１ミリモル、Ａｃｒｏｓ）の乾燥ジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）中溶液をシリンジによって反応混合物に添加し、これを８０℃、窒素下で２１時間維持した。フィルターチューブを通して反応混合物を濾過し、濾液をジメチルスルホキシド−メタノール（１：１）で２ｍｌの体積に希釈した。この溶液を、２回注入し、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（方法Ａ）により、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（１７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４０７、ｔＲＥＴ＝１．２２分。
【０３０５】
実施例４４：２−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７９】
2012524754.tif 000086
【０３０６】
水素化ナトリウムの油中６０％分散液（２４．２ｍｇ、０．６０５ミリモル）を数回に分けて５分にわたり、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．５７６ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中撹拌溶液に室温、窒素下で添加した。結果として得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。臭化イソブチル（０．０６９ｍｌ、０．６３３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応混合物に添加し、これを室温、窒素下で２３時間維持した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いでテトラブチルアンモニウムヨージド（１０ｍｇ）で処理した。室温で１７時間撹拌した後、さらなる量の臭化イソブチル（０．０６９ｍｌ、０．６３３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応混合物に添加し、撹拌を室温で７時間続けた。さらなる量の臭化イソブチル（０．０６９ｍｌ、０．６３３ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。臭化イソブチル（０．４０ｍｌ、３．６８ミリモル）を反応混合物に添加した。３．５時間後、臭化イソブチル（０．４０ｍｌ、３．６８ミリモル）を反応混合物に添加した。２時間後、臭化イソブチル（０．４０ｍｌ、３．６８ミリモル）を反応混合物に添加し、そして２時間後、さらなる量の臭化イソブチル（０．４０ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩静置した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で慎重に処理し、２Ｍ塩酸でｐＨ〜３に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、淡黄色油状物（３０２ｍｇ）を得た。油状物をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させ、２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジにかけた。カートリッジを、０〜５０％シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いて溶出させた。適切なフラクションを合し、蒸発させて、標記化合物を透明ガム状物（７９ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４２１、４２３、ｔＲＥＴ＝１．３３分。
【０３０７】
実施例４５：２−｛［２−（ブチルオキシ）−５−クロロフェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化８０】
2012524754.tif 000087
【０３０８】
水素化ナトリウムの油中６０％分散液（３３ｍｇ、０．８２５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を数回に分けて５分にわたり、２−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８２３ミリモル）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中撹拌溶液に室温、窒素下で添加した。結果として得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。１−ブロモブタン（０．０９８ｍｌ、０．９０５ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を反応混合物に添加し、これを室温、窒素下で２２時間維持した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で慎重に処理し、２Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ約３にし、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、淡黄色油状物（３９２ｍｇ）を得た。油状物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、５０ｇのシリカＳＰＥカートリッジにかけた。カートリッジを、０〜５０％シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いて溶出させた。適切なフラクションを合し、蒸発させて、無色油状物（１１０ｍｇ）を得た。油状物をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させ、２０ｇのシリカＳＰＥカートリッジにかけた。カートリッジを、０〜２５％シクロヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いて溶出させた。適切なフラクションを合し、蒸発させて、標記化合物を無色油状物として得、これをゆっくりと結晶化させて、白色結晶性固体（１０５ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４２１、４２３、ｔＲＥＴ＝１．３２分。
【０３０９】
実施例４６：１−｛［２−［（シクロブチルメチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８１】
2012524754.tif 000088
【０３１０】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１８９ミリモル）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７６ミリモル）を添加し、次に（ブロモメチル）シクロブタン（０．０３０ｍｌ、０．２６８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を周囲温度で窒素下２時間撹拌した。疎水性フリットを用いて溶液を濾過し、メタノール（１ｍｌ）で希釈した。混合物を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰにより、ギ酸修飾剤を含むアセトニトリル水を用いて精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（５３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４６６、ｔＲＥＴ＝３．４７分。
【０３１１】
実施例４７：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８２】
2012524754.tif 000089
【０３１２】
氷水浴中、窒素下で冷却した２−（エチルオキシ）フェニル］メタノール（０．３１５ｇ、２．０７ミリモル、Ａｃｒｏｓ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液に、ジクロロメタン（２ｍｌ）中三臭化リン（０．１９６ｍｌ、２．０８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。混合物を周囲温度まで一晩温めた。反応を氷水浴中で再冷却し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）でクエンチした。相を分離し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。疎水性フリットを用いて合した有機抽出物を乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗物質をジクロロメタン中にロードし、１０％シクロヘキサン中酢酸エチル（１００ｍｌ）、続いて２５％シクロヘキサン中酢酸エチルを用いてシリカ（Ｓｉ）１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、１−（ブロモメチル）−２−（エチルオキシ）ベンゼンを無色油状物（０．３９３ｇ）として得た。Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．２０２ミリモル）および炭酸カリウム（５６ｍｇ、０．４０５ミリモル）の混合物に、１−（ブロモメチル）−２−（エチルオキシ）ベンゼンのＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を一晩周囲温度で撹拌した。ウールプラグを通して懸濁液を濾過し、濾液をメタノール（１ｍｌ）で希釈した。濾液をＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（方法Ｂ）上ＭＤＡＰにより、ギ酸修飾剤を含むアセトニトリル水を用いて精製した。窒素流を用いて溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色固体（４４ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３５８、ｔＲＥＴ＝２．９９分。
【０３１３】
実施例４９：１−｛［２−（｛［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８３】
2012524754.tif 000090
【０３１４】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３３ｍｇ、０．１ミリモル）および炭酸セシウム（３３ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（０．４ｍｌ）中溶液に、３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルブロミド（２８ｍｇ、０．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）中溶液を添加した。反応容器を密封し、初期１５０Ｗを用いてマイクロ波中で１００℃まで１０分間加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解させ、ＴＦＡ修飾剤を含むアセトニトリル−水を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｄ）によって精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて真空中で溶媒を蒸発させて標記化合物（１８ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝５３２、ｔＲＥＴ＝１．５４分。
【０３１５】
同様に以下のものを調製した：
【表６】
2012524754.tif 000091
【０３１６】
実施例５２：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−｛［（４−メチルフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８４】
2012524754.tif 000092
【０３１７】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）および炭酸セシウム（３３ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物に、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（１９ｍｇ、０．１ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍｌ）でさらに抽出した。合した有機抽出物を疎水性フリットに通して乾燥し、窒素流下で濃縮した。試料を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を窒素流下で除去して、標記化合物をガム状物（３２ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４３４、ｔＲＥＴ＝１．３２分。
【０３１８】
同様に以下のものを調製した：
【表７】
2012524754.tif 000093
【０３１９】
実施例５８：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８５】
2012524754.tif 000094
【０３２０】
周囲温度のＮ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ、０．１１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−（エチルオキシ）フェニル］メタノール（１７ｍｇ、０．１ミリモル、Ａｃｒｏｓ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０２７ｍｌ、０．１４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性層をＤＣＭ（５ｍｌ）でさらに抽出した。合した有機層を疎水性フリットに通して乾燥し、窒素流下で濃縮した。試料を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物（３４ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４６４、ｔＲＥＴ＝１．３２分。
【０３２１】
同様に以下のものを調製した：
【表８】
2012524754.tif 000095
【０３２２】
実施例６１：Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−｛［２−（｛［３−（プロピルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化８６】
2012524754.tif 000096
【０３２３】
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（２−｛［（３−ヨードフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３ミリモル）、炭酸セシウム（２０ｍｇ、０．０６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１ｍｇ、６マイクロモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）およびトランス−９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノアントラセン−１１，１２−ジメタノール（１．６ｍｇ、６マイクロモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に、１−プロパノール（０．５ｍｌ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波中（初期は非常に高い）を用いて１５０℃まで２５分間加熱した。冷却後、反応混合物を水（３ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）との間で分配した。疎水性フリットを用いて相を分離し、有機相を真空中で濃縮すると、粗生成物（１８ｍｇ）が残った。試料を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を窒素流下で乾燥して、標記化合物をガム状物（３．２ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４７８、ｔＲＥＴ＝１．３８分。
【０３２４】
生物実験
化合物は、以下の手順または同様の手順によって試験することができる。
【０３２５】
このＩＣＲＡＣアッセイは、ＳＥＲＣＡ阻害剤タプシガルジンを使用して、カルシウム枯渇を引き起こし、ＩＣＲＡＣ電流を活性化する。細胞はカルシウムを含まない環境インキュベートし、したがって、カルシウムを添加して、次いで開放チャネルを経て細胞中に入るまで、イオン運動は起こらない。細胞内カルシウムレベルの変化は、カルシウム感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−４を含め、ＦＬＩＰＲ検出システムを使用することにより測定される。ＩＣＲＡＣの阻害剤は、カルシウムを添加することによりカルシウム流入を減少させ、したがって、蛍光シグナルは減少すると予想される。
【０３２６】
ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）Ｅ６−１は、機能的なＩＣＲＡＣ電流を発現させることがすでに示されている確立した不死化Ｔリンパ球細胞系である。懸濁液中で成長させたジャーカット細胞を、Ｔ１７５フラスコ中で３７℃／５％ＣＯ２に維持されたＤＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ中で培養し、１：１０〜１：２０のいずれかで分割して１週間に２回二次培養する。１コンフルエントＴ１７５により、ほぼ２ｘ１０６細胞／ｍｌの１００ｍｌを得る。
【０３２７】
ローディング緩衝液は；ＮａＣｌ（１４５ｍＭ）、ＫＣｌ（２．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１．２ｍＭ）を含み、水を足し、次いでＮａＯＨ（１Ｍ）を用いてｐＨ７．４に調節する。最後に、Ｆｌｕｏ−４ＡＭ＆ブリリアントブラックを添加して、それぞれ２μＭおよび２５０μＭの最終アッセイ濃度を得る。
【０３２８】
試験緩衝液はタプシガルジン（最終アッセイ濃度５μＭ）、および試験ＩＣＲＡＣ阻害剤（最終アッセイ濃度１５μＭ〜１４ｐＭ）を含む。ｐＩＣ５０＜４．８の場合、本発明の化合物を５０μＭまたは１５０μＭのいずれかの最大濃度でスクリーニングすることができる。
【０３２９】
３８４プレートに必要な播種密度は、１ウェルあたり２０，０００細胞である。細胞を３８４ウェルプレート上に播種し、ローディング緩衝液を添加した後、室温で２．５時間インキュベートする。続いて、試験緩衝液を細胞プレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートする。プレートを次にＦＬＩＰＲに移し、ＦＬＩＰＲはまずベースライン蛍光を測定し、続いて６ｍＭ（１．２ｍＭのＦＡＣ）カルシウム溶液のオンライン添加によって起こる蛍光の増加を測定する。
【０３３０】
ＩＣＲＡＣ阻害剤の非存在下での蛍光は、１００％最大シグナルを与え、ＩＣＲＡＣ阻害剤の濃度が増加すると、最大シグナルの阻害率（％）として表した蛍光シグナルが減少する。濃度−反応の関係から、最大シグナルの５０％阻害をもたらす濃度（ｐＩＣ５０）を次に決定することができる。
【０３３１】
前記アッセイにおいて、以下の実施例の化合物はｐＩＣ５０≧６．０を有することが判明した。 
１〜８、１５〜１９、２２、２４、２５、３６、３９、４０、４２〜４５、５２、５４、５５、５９および６０
【０３３２】
前記アッセイにおいて、以下の実施例の化合物は、ｐＩＣ５０≧５．３かつ＜６．０を有することが判明した。 
９〜１４、２０、２１、２３、２７〜３５、３７、３８、４１、４６、５１、５３、５６、５８および６１
【０３３３】
前記アッセイにおいて、以下の実施例の化合物は、ｐＩＣ５０＜５．３を有することが判明した。 
２６、４７〜５０および５７
【０３３４】
本明細書中で言及する特許および特許出願を包含するが、これらに限定されないすべての刊行物は、それぞれの刊行物が具体的かつ個別に表示されているかのように参照することによって本明細書中に組み込まれ、あたかも完全に記載されているかのように参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【国際調査報告】
2012524754.tif 000101
2012524754.tif 000102
2012524754.tif 000103