(57)【要約】  本発明は、特に、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の多形体を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
表１に記載の°２θ値±０．２°２θのいずれかを基本的に有することにより特徴付けられる結晶多形体。
2012512262.tif 000017
【請求項２】
表１に示される任意の4本のピーク±０．２°２θを含む、請求項１に記載の結晶多形体。
【請求項３】
表１に示される任意の７本のピーク±０．２°２θを含む、請求項１または請求項２に記載の結晶多形体。
【請求項４】
表１に示される任意の１０本のピーク±０．２°２θを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶多形体。
【請求項５】
表１に示される全てのピーク±０．２°２θを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶多形体。
【請求項６】
ＸＲＰＤパターン１のピーク±０．２°２θのいずれかを基本的に有することにより特徴付けられる（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の結晶多形体。
2012512262.tif 000018
【請求項７】
Ｘ線結晶解析において、実質的に以下の値の結晶パラメーターを有する（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の結晶多形体：
結晶系：斜方晶系
空間群：Ｐ２１２１２１
結晶サイズ：ａ＝９．１０４５（２）Å、ｂ＝１０．３１０７（２）Å、ｃ＝１４．５９８８（３）Å、α＝９０．００°、β＝９０．００°、γ＝９０．００°
体積：１３７０．４４（５）Å３
Ｚ、計算密度：４、１．３２６ｇｃｍ−３。
【請求項８】
ラマンスペクトル（１）のピーク±５０波数(ｃｍ−1）のいずれかを有することにより特徴付けられる（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の結晶多形体。
2012512262.tif 000019
【請求項９】
約２８００〜約３２００ｃｍ−1の間のピーク±５０波数の多重線を有し、かつ約１６００〜約６００ｃｍ−1の間のピーク±５０波数の別の多重線を有するが、約１８００〜約２２００ｃｍ−1の間のピーク±５０波数を基本的に有しない、請求項８に記載の結晶多形体。
【請求項１０】
ａ）請求項１〜９のいずれか１項に記載の結晶多形体；および
ｂ）少なくとも１種類の賦形剤または担体
を含む医薬組成物。
【請求項１１】
疾病に罹患した動物において前記疾病を治療する方法であって、前記動物に、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の治療有効量の結晶多形体を投与するステップを含み、前記疾病は細菌と関連するものである、前記方法。
【請求項１２】
前記細菌がグラム陰性細菌である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記細菌が、ナイセリア属の種、エシェリキア属の種、シゲラ属の種、サルモネラ属の種、エルシニア属の種、クレブシエラ属の種、プロテウス属の種、エンテロバクター属の種、セラシア属の種、ビブリオ属の種、カンピロバクター属の種、ヘリコバクター属の種、シュードモナス属の種、バクテロイデス属の種、ヘモフィルス属の種、ボルデテラ属の種、レジオネラ属の種、フランシセラ属の種、ブルセラ属の種、パスツレラ属の種、ガルドネレラ属の種、スピロヘータ属の種、クラミジア属の種、リケッチア属の種から成る群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾病が、髄膜炎、淋病、耳炎、外耳炎、毛嚢炎、下痢、尿路感染、敗血症(sepsis)、ＨＡＰ、菌血症、心内膜炎、胃腸炎、腸チフス、敗血症(supsis)、心内膜炎、副鼻腔炎(sinusitis)、腺ペスト、チフス、院内感染、皮膚および皮膚組織感染、肺炎、コレラ、慢性胃炎、骨髄炎、熱傷創感染、角膜感染、歯周病、えん下肺炎、喉頭蓋炎、敗血症性関節炎、軟性下疳、膣炎、百日咳、ポンティアック熱、ツラレミア、ブルセラ症、梅毒、ライム病、クラミジア、ロッキー山発疹熱、発疹チフス、気管気管支炎、遊走生肺炎、尿道炎、腎盂腎炎、腹腔内感染、発熱性好中球減少、骨盤内感染、菌血症ならびに敗血症(septicaemia)から成る群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾病が肺炎である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
結晶性（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌ、形態ＨＣｌ４。
【請求項１７】
結晶性（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌ、形態ＨＣｌ３。
【請求項１８】
結晶性（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌ、形態ＨＣｌ２。
【請求項１９】
結晶性（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌ、形態ＨＣｌ１。
【請求項２０】
上記の結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌ、形態ＨＣｌ４、ＨＣｌ３、ＨＣｌ２、ＨＣｌ１を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
物質が２種類以上の結晶形態で存在する能力は多形と定義され、これらの異なる結晶形態は「多形修飾体」または「多形体」と名付けられる。一般に、多形は、物質の分子がその構造を変更する能力、または異なる分子間もしくは分子内相互作用、具体的には、異なる多形体の結晶格子の中の異なる原子配列に反映する水素結合を形成する能力によって引き起こされる。
【０００２】
物質の異なる多形体は異なるエネルギーの結晶格子を有し、それゆえに、形態、密度、融点、色、安定性、溶解速度、製粉施設、顆粒化、成形化などの固体状態の異なる物理的特性を示し、薬剤において、医薬品形態の製剤、安定性、溶解および生物学的利用能、ならびに、その結果として、医薬品形態の作用に影響を与え得る。
【０００３】
薬剤の多形は、異なる学問分野にまたがる専門家チームの研究の目的である（J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. Kuhnert-Brandstatter, Pharmazie 51 (1996) 443; H. G. Brittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W. H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 45 (1997) 338など）。多形をよく知るためには、薬剤開発の全工程を十分観察することが前提条件となる。したがって、固体状態の医薬品形態の生成を決定する際、ならびに投与量、安定性、溶解および予想される作用に関して、全ての固体状態の形態の存在を見つけ出すことが重要であり（市販のいくつかのコンピュータープログラムが見つけられ得る、例えば「シリウス(Cerius)２」プログラム（MSI Inc., USA）のモジュールとしての「多形体」）、ならびにそれらの各々の物理的−化学的特性を決定することが重要である。唯一これらの決定に基づいて、所望の特性を有する医薬品製剤の開発に対して、最も適切な多形体を選択することができる。
【０００４】
化合物（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールは、その塩酸塩の形態で、米国特許出願第12/142,692号に開示され、以下の化学構造を有する：
【化１】
2012512262.tif 000002
【０００５】
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールは、特に、グラム陰性病原菌に対する抗菌剤としての見込みを示した。この化合物の固形形態への変更は、その物理的および／または化学的安定性を改善することができ、同じ化合物のより不安定な形態を越える重要な利点をもたらす。本発明は、１つ以上のそれらの利点を有利にもたらし、さらに関連する利点をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願第12/142,692号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911
【非特許文献２】L. Borka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16
【非特許文献３】M. Kuhnert-Brandstatter, Pharmazie 51 (1996) 443
【非特許文献４】H. G. Brittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405
【非特許文献５】W. H. Streng, DDT 2 (1997) 415
【非特許文献６】K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 45 (1997) 338
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、特に、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の結晶多形体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】多形形態ＨＣｌ１と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１Ｂ】図１ＡのＸＲＰＤパターンにおけるピークの２θ値を記載した表である。
【図２Ａ】多形形態ＨＣｌ２と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。多形形態ＨＣｌ２は、ラマン分光法および熱分析を含む追加の分析により、２種類の多形体ＨＣｌ３およびＨＣｌ４の混合物であることが示された。
【図２Ｂ】図２ＡのＸＲＰＤパターンにおけるピークの２θ値を記載した表である。
【図３Ａ】多形形態ＨＣｌ３と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図３Ｂ】図３ＡのＸＲＰＤパターンにおけるピークの２θ値を記載した表である。
【図４Ａ】多形形態ＨＣｌ４と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図４Ｂ】図４ＡのＸＲＰＤパターンにおけるピークの２θ値を記載した表である。
【図５】（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの遊離塩基形態の、多形形態ＨＣｌ１およびＨＣｌ４との比較を示す図である。
【図６】多形形態ＨＣｌ４と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩のラマン分光分析のスペクトルである。
【図７】実施例２の方法Ａに従って調製した多形形態ＨＣｌ４の試料を用いて得られた、多形形態ＨＣｌ４と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の別の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図８Ａ】実施例２の方法Ｂに従って調製した多形形態ＨＣｌ４の試料を用いて得られた、多形形態ＨＣｌ４と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の別の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図８Ｂ】図８ＡのＸＲＰＤパターンにおけるピークの２θ値およびｄ−間隔値を記載した表である。
【図９】多形形態ＨＣｌ４と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＣＳ）のサーモグラムである。
【図１０】多形形態ＨＣｌ４と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の熱重量分析器（ＴＧＡ）のサーモグラムである。
【図１１】多形形態ＨＣｌ３と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩のラマン分光分析のスペクトルである。
【図１２Ａ】多形形態ＨＣｌ３と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の第二の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１２Ｂ】図１２ＡのＸＲＰＤパターンにおけるピークの２θ値およびｄ−間隔値を記載した表である。
【図１３】多形形態ＨＣｌ３と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＣＳ）のサーモグラムである。
【図１４】多形形態ＨＣｌ３と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の熱重量分析器（ＴＧＡ）のサーモグラムである。
【図１５】多形形態ＨＣｌ２と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩のラマン分光分析のスペクトルである。
【図１６Ａ】多形形態ＨＣｌ２と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の第二の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図１６Ｂ】図１６ＡのＸＲＰＤパターンにおけるピークの２θ値およびｄ−間隔値を記載した表である。
【図１７】多形形態ＨＣｌ２と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩のＤＳＣのサーモグラムである。
【図１８】多形形態ＨＣｌ５と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の新規の多形体のフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光分析のスペクトルである。
【００１０】
である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
Ｉ．定義および略語
本明細書で使用される略語は、一般に、化学分野および生物分野内のそれらの従来の意味を有する。
【００１２】
以下の略語を使用した：ａｑ．−水性；ｅｑｕｉｖ−当量；Ｒｔ−常温；ｍｐ−融点；Ｂ２ｐｉｎ２−ビス（ピナコラト）ジボロン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ）；Ｏ／Ｎ−一晩；ｓａｔ.−飽和；ｄｐｐｆ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１，１’−Ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）；ＵＳＰ−米国薬局方；ＭＴＢＥ−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。
【００１３】
本明細書で使用される「本発明の多形体」とは、本明細書で議論される多形体ならびにこれらの多形体の結晶性溶媒和物および結晶性水和物を表す。
【００１４】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１つ以上の原子における不自然な割合の原子同位体も含んでもよい。例えば、これらの化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲の中に包含されると意図される。
【００１５】
「医薬的に許容可能な担体」または「医薬的に許容可能な溶媒」という用語は、本明細書で定義される有効量の活性薬剤の適切な送達をもたらし、この活性薬剤の生物活性の有効性を妨げず、宿主または患者に対して十分に無毒である任意の製剤または担体媒体を表す。代表的な担体には、水、油、植物および鉱物の両方、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤には、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。それらの製剤は、化粧および局所医薬品の分野の人々に周知である。担体に関する追加情報は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.,Lippincott, Williams &Wilkins (2005)の中で見つけることができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
「医薬的に許容可能な添加剤」という用語は、薬物製剤分野で知られるまたは使用される、この活性薬剤の生物活性の有効性を過度に妨げず、かつ宿主または患者に対して十分に無毒である保存剤、酸化防止剤、香料、乳化剤、染料剤および賦形剤を表す。局所製剤のための添加剤は当業で周知であり、それらが医薬的に許容可能であり、上皮細胞または上皮細胞の機能に対して有害ではない限り、局所組成物へ加えられてもよい。さらに、それらは、この組成物の安定性の低下を起こすべきではない。例えば、不活性充填剤、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、他の透過促進剤、および局所的または経皮的送達製剤の他の従来の構成成分が、当業で知られている。
【００１７】
「賦形剤」という用語は、所望の使用に対して効果的な薬物組成物の製剤化に使用される担体、希釈剤および／または溶媒を意味することが従来知られている。
【００１８】
ＩＩ．序論
特異的な多形形態にある（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩は、１つ以上の利点をもたらすことが判明した。（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の合成は、本明細書および米国特許出願第12/142,692号（これは参照により組み込まれる）に記載された。
【００１９】
本出願に記載される全ての多形体は結晶形態にある。したがって、「多形体」および「結晶多形体」という用語は同等である。
【００２０】
さらに、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの合成中に適用することができる条件の選択により、この塩酸塩は異なる修飾体：多形体ＨＣｌ１、ＨＣｌ２、ＨＣｌ３およびＨＣｌ４を生じることが判明した。
【００２１】
例示的な実施形態において、本発明は、本発明の多形体を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書記載の多形体を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書記載の多形体の結晶性溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書記載の多形体の結晶性水和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、多形形態ＨＣｌ４の多形体の結晶性溶媒和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、多形形態ＨＣｌ４の多形体の結晶性水和物を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本発明の２種類の多形体の組み合わせを提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本発明の３種類の多形体の組み合わせを提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本発明の４種類の多形体の組み合わせを提供する。例示的な実施形態において、本発明は、本明細書記載の２種類の多形体の組み合わせを提供し、ここでこの多形体の１種類は多形形態ＨＣｌ４である。例示的な実施形態において、本発明は、本発明の３種類の多形体の組み合わせを提供し、ここでこれらの多形体の１種類は多形形態ＨＣｌ４である。例示的な実施形態において、本発明は、本発明の４種類の多形体の組み合わせを提供し、ここでこれらの多形体の１種類は多形形態ＨＣｌ４である。
【００２２】
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩である多形形態ＨＣｌ１についての粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データを、実施例５に示す詳細に従って収集した。多形形態ＨＣｌ１のＸＲＰＤパターン、およびその２−シータ（２θ）値を図１Ａおよび図１Ｂに示す。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図１Ａおよび図１Ｂに示されるピーク±２°２θ、ピーク±１．７°２θ、ピーク±１．５°２θ、ピーク±１．２°２θ、ピーク±１．０°２θ、ピーク±０．９°２θ、ピーク±０．８°２θ、ピーク±０．７°２θ、ピーク±０．６°２θ、ピーク±０．５°２θ、ピーク±０．４°２θ、ピーク±０．３°２θ、ピーク±０．２°２θ、あるいはピーク±０．１°２θのうちの任意の１０本、任意の９本、任意の８本、任意の７本、任意の６本、任意の５本、任意の４本、任意の３本、任意の２本、または任意の１本を有する多形形態ＨＣｌ１を提供する。
【００２３】
多形形態ＨＣｌ２と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの別の多形体のＸＲＰＤパターン、およびその２−シータ（２θ）値を図２Ａおよび図２Ｂに示す。追加分析を多形形態ＨＣｌ２において行った後に、この多形体は多形形態ＨＣｌ３および多形形態ＨＣｌ４の混合物であると確定した。
【００２４】
多形形態ＨＣｌ３と称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの別の多形体のＸＲＰＤパターン、およびその２−シータ（２θ）値を図３Ａおよび図３Ｂに示す。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図３Ａおよび図３Ｂに示されるピーク±２°２θ、ピーク±１．７°２θ、ピーク±１．５°２θ、ピーク±１．２°２θ、ピーク±１．０°２θ、ピーク±０．９°２θ、ピーク±０．８°２θ、ピーク±０．７°２θ、ピーク±０．６°２θ、ピーク±０．５°２θ、ピーク±０．４°２θ、ピーク±０．３°２θ、ピーク±０．２°２θ、あるいはピーク±０．１°２θのうちの任意の１０本、任意の９本、任意の８本、任意の７本、任意の６本、任意の５本、任意の４本、任意の３本、任意の２本、または任意の１本を有する多形形態ＨＣｌ３を提供する。
【００２５】
多形形態ＨＣｌ４称される（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの別の多形体のＸＲＰＤパターン、およびその２−シータ（２θ）値を図４Ａおよび図４Ｂに示す。単結晶形態の選別を含む追加試験は、ＨＣｌ４が（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの最も安定な多形体であることを確かめる。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図１Ａおよび図１Ｂに示されるピーク±２°２θ、ピーク±１．７°２θ、ピーク±１．５°２θ、ピーク±１．２°２θ、ピーク±１．０°２θ、ピーク±０．９°２θ、ピーク±０．８°２θ、ピーク±０．７°２θ、ピーク±０．６°２θ、ピーク±０．５°２θ、ピーク±０．４°２θ、ピーク±０．３°２θ、ピーク±０．２°２θ、あるいはピーク±０．１°２θのうちの任意の１０本、任意の９本、任意の８本、任意の７本、任意の６本、任意の５本、任意の４本、任意の３本、任意の２本、または任意の１本を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図４Ａおよび図４Ｂに示されるピーク±２°２θ、ピーク±１．７°２θ、ピーク±１．５°２θ、ピーク±１．２°２θ、ピーク±１．０°２θ、ピーク±０．９°２θ、ピーク±０．８°２θ、ピーク±０．７°２θ、ピーク±０．６°２θ、ピーク±０．５°２θ、ピーク±０．４°２θ、ピーク±０．３°２θ、ピーク±０．２°２θ、あるいはピーク±０．１°２θのうちの任意の１０本を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図４Ａおよび図４Ｂに示されるピーク±１．０°２θのうちの任意の１０本を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図４Ａおよび図４Ｂに示されるピーク±０．５°２θのうちの任意の１０本を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図４Ａおよび図４Ｂに示されるピーク±１．０°２θのうちの任意の８本を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析に
おいて、図４Ａおよび図４Ｂに示されるピーク±０．５°２θのうちの任意の８本を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図４Ａおよび図４Ｂに示されるピーク±１．０°２θのうちの任意の５本を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図４Ａおよび図４Ｂに示されるピーク±１．０°２θのうちの任意の３本を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、ＸＲＰＤ分析において、図４Ａおよび図４Ｂに示されるピーク±０．５°２θのうちの任意の３本を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。
【００２６】
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの遊離塩基形態の、多形形態ＨＣｌ１およびＨＣｌ４との比較を図５に示す。多形形態ＨＣｌ４のラマン分光法（図６）、追加のＸＲＰＤ分析（図７、８Ａおよび８Ｂ）、示差走査熱量測定（ＤＣＳ）（図９）ならびに熱重量分析（ＴＧＡ）（図１０）を実施例４〜８に示し、議論する。これらの分析のための多形形態ＨＣｌ４を、実施例２の方法ＡおよびＢ、ならびに実施例４に従って調製した。
【００２７】
例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、本明細書記載の結晶パラメーターと似ている結晶パラメーターを有する多形体を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、斜方結晶系を有する多形体を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、斜方結晶系を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、Ｐ２１２１２１空間群を有する多形体を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、Ｐ２１２１２１空間群を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、ａ＝約９．１０４５（２）Å、ｂ＝約１０．３１０７（２）Å、ｃ＝約１４．５９８８（３）Å、α＝約９０．００°、β＝約９０．００°、γ＝約９０．００°の結晶サイズを有する多形体を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、ａ＝約９．１０４５（２）Å、ｂ＝約１０．３１０７（２）Å、ｃ＝約１４．５９８８（３）Å、α＝約９０．００°、β＝約９０．００°、γ＝約９０．００°の結晶サイズを有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、１３７０．４４（５）Å３の結晶体積を有する多形体を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、１３７０．４４（５）Å３の結晶体積を有する多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、Ｚおよび計算密度値がそれぞれ約４および約１．３２６ｇｃｍ−３である多形体を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、Ｚおよび計算密度値がそれぞれ約４および約１．３２６ｇｃｍ−３である多形形態ＨＣｌ４を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、実質的に以下の値の結晶パラメーターを有する多形体を提供する：
結晶系：斜方晶系
空間群：Ｐ２１２１２１
結晶サイズ：ａ＝９．１０４５（２）Å、ｂ＝１０．３１０７（２）Å、ｃ＝１４．５９８８（３）Å、α＝９０．００°、β＝９０．００°、γ＝９０．００°
体積：１３７０．４４（５）Å３
Ｚ、計算密度：４、１．３２６ｇｃｍ−３
【００２８】
例示的な実施形態において、本発明は、ラマン分光分析において、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ９６５０ＦＴラマン分光計を用いて、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起で、４ｃｍ−１の解像度で得られるフーリエ変換赤外線スペクトルである図６などにある本明細書記載のピークを実質的に有する多形体を提供する。例示的な実施形態において、本発明は、ラマン分光分析において、以下の群から選択される波数（ｃｍ−１）を実質的に有するピークのうちの任意の１５本、任意の１４本、任意の１３本、任意の１２本、任意の１０本、任意の１１本、任意の９本、任意の８本、任意の７本、任意の６本、任意の５本、任意の４本、任意の３本、任意の２本、または任意の１本を有する多形体を提供する：３０７６．４、３０５４．６、２９８７．４、２９７５．５、２９５４．２、２９２８．０、２９０９．８、２８９６．０、１５７８．６、１２９８．２、１２９１．６、１２６３．０、１２２６．８、１０６８．９、６９４．９、それぞれ±５０波数、それぞれ±４５波数、それぞれ±４０波数、それぞれ±３５波数、それぞれ±３０波数、それぞれ±２５波数、それぞれ±２０波数、それぞれ±１５波数、それぞれ±１０波数、またはそれぞれ±５波数。関連する具体的な実施形態において、記載するピークの全リスト、またはピークの任意のサブセットは、多形形態ＨＣｌ４を特徴づけるのに十分である。具体的な実施形態は、上記のリストの１０本以上のピークのラマン分光波数（ｃｍ−１）を有する多形体を提供する。別の具体的な実施形態は、上記のリストの７本以上のピークの分光波数（ｃｍ−１）を有する多形体を提供する。別の具体的な実施形態は、上記のリストの５本以上のピークの分光波数（ｃｍ−１）を有する多形体を提供する。さらに別の具体的な実施形態は、上記のリストの４本以上のピークの分光波数（ｃｍ−１）を有する多形体を提供する。
【００２９】
別の例示的な実施形態において、本発明は、図４Ａ、７または８Ａのいずれかに示されるＸＲＰＤパターンを実質的に有する多形体を提供する。別の例示的な実施形態において、本発明は、図８Ｂに記載したピーク、および対応するｄ−間隔値を実質的に有する多形体を提供する。具体的な実施形態において、以下の群から選択される２θ値を実質的に有するピークのうちの任意の１５本、任意の１４本、任意の１３本、任意の１２本、任意の１１本、任意の１０本、任意の９本、任意の８本、任意の７本、任意の６本、任意の５本、任意の３本、任意の２本、または任意の１本から選択されるＸＲＰＤピークを有する多形体を提供する：１２．１、１４．２、１８．２、１９．２、２０．１、２１．０、２１．９、２２．７、２４.３、２６．６、２７．６、３０．９、３１．５、３４．７、あるいは３９．５。より具体的な実施形態において、図８Ｂに記載したピークの全リスト、またはピークの任意のサブセットを有する多形体を提供する。別の具体的な実施形態において、上記に記載した、および／または図８Ａに示されるもしくは図８Ｂに記載した任意の１０本以上のピーク、または任意の７本以上のピーク、または任意の５本以上のピーク、または任意の４本以上のピークのＸＲＰＤ２θ値を有する多形体を提供する。関連する具体的な実施形態において、この多形体は図８Ｂに記載した任意の１つ以上のｄ−間隔を有してもよい。
【００３０】
これらの異なる修飾体を、反応条件の適切な選択によって、慎重に生成することができることが判明した。
【００３１】
例示的な実施形態において、この多形体を、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌが約１１ｍｇ／ｍＬ以上の濃度を有する溶液の蒸発および／または再結晶によって生成する。例示的な実施形態において、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの濃度は約１５ｍｇ／ｍＬ以上である。例示的な実施形態において、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの濃度は約２０ｍｇ／ｍＬ以上である。例示的な実施形態において、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの濃度は約２２ｍｇ／ｍＬ以上である。例示的な実施形態において、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの濃度は約１１ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬである。例示的な実施形態において、上記の段落のいずれかによると、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの濃度は約１５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである。例示的な実施形態において、上記の段落のいずれかによると、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの濃度は約１５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬである。例示的な実施形態において、この溶液はアルコールを含む。例示的な実施形態において、この溶液はメタノールを含む。例示的な実施形態において、この溶液はエタノールを含む。例示的な実施形態において、この溶液は脂肪族化合物を含む。例示的な実施形態において、この溶液はペンタンを含む。
【００３２】
特定の反応条件を選択することによって結晶形態で得ることができるＨＣｌ４多形体は、本明細書で述べた１つ以上の利点をもたらすことが判明した。したがって、一態様において、本発明は、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの多形形態ＨＣｌ４に関する。（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの多形形態ＨＣｌ４は、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの他の多形体と比較すると、安定性の増加を示す。例示的な実施形態において、この安定性は物理的安定性である。例示的な実施形態において、この安定性は化学的安定性である。
【００３３】
別の態様によると、本発明は、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌのＨＣｌ４多形体の精製型を生成するための工程に関する。
【００３４】
別の態様によると、本発明は、疾病に罹患した動物において疾病を治療する方法を提供し、この動物に本明細書記載の治療有効量の多形体を投与し、それによってこの疾病を治療するステップを含む。例示的な実施形態において、この疾病は細菌と関連する。例示的な実施形態において、この細菌はグラム陰性細菌である。例示的な実施形態において、このグラム陰性細菌は、ナイセリア属の種、エシェリキア属の種、シゲラ属の種、サルモネラ属の種、エルシニア属の種、クレブシエラ属の種、プロテウス属の種、エンテロバクター属の種、セラシア属の種、ビブリオ属の種、カンピロバクター属の種、ヘリコバクター属の種、シュードモナス属の種、バクテロイデス属の種、ヘモフィルス属の種、ボルデテラ属の種、レジオネラ属の種、フランシセラ属の種、ブルセラ属の種、パスツレラ属の種、ガルドネレラ属の種、スピロヘータ属の種、クラミジア属の種、リケッチア属の種から成る群から選択される。例示的な実施形態において、この細菌はマイコプラズマ肺炎菌およびウレアプラズマウレアリチカムである。例示的な実施形態において、この疾病は、髄膜炎、淋病、耳炎、外耳炎、毛嚢炎、下痢、尿路感染、敗血症(sepsis)、ＨＡＰ、菌血症、心内膜炎、胃腸炎、腸チフス(Typhoid fever)、敗血症、心内膜炎、副鼻腔炎、腺ペスト、チフス(enteric fever)、院内感染、皮膚および皮膚組織感染、肺炎、コレラ、慢性胃炎、骨髄炎、熱傷創感染、角膜感染、歯周疾患、えん下肺炎、喉頭蓋炎、敗血症性関節炎、軟性下疳、膣炎、百日咳、ポンティアック熱、ツラレミア、ブルセラ症、梅毒、ライム病、クラミジア、ロッキー山発疹熱、発疹チフス、気管気管支炎、遊走生肺炎(walking pneumonia)、尿道炎、腎盂腎炎、腹腔内感染、発熱性好中球減少、骨盤内感染症、菌血症ならびに敗血症(septicaemia)から成る群から選択される。例示的な実施形態において、この疾病は肺炎である。例示的な実施形態において、この多形体は、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの多形形態ＨＣｌ４である。例示的な実施形態において、この多形体は、本明細書記載のＸ線結晶学的な値と実質的に似ているＸ線結晶学的な値を有する。例示的な実施形態において、この多形体は、本明細書記載のラマン分光値と実質的に似ているラマン分光値を有する。例示的な実施形態において、この多形体は、本明細書記載の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に似ている粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、以下を含む医薬組成物に関する：ａ）（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の多形体およびｂ）少なくとも1種類の賦形剤または担体。例示的な実施形態において、この多形体は、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの多形形態ＨＣｌ４である。例示的な実施形態において、この多形体は、本明細書記載のＸ線結晶学的な値と実質的に似ているＸ線結晶学的な値を有する。例示的な実施形態において、この多形体は、本明細書記載のラマン分光値と実質的に似ているラマン分光値を有する。例示的な実施形態において、この多形体は、本明細書記載の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に似ている粉末Ｘ線回折パターンを有する。この医薬組成物は、細菌を含む疾病を治療するのに有用である。例示的な実施形態において、この多形体を本明細書に記載する。例示的な実施形態において、この細菌を本明細書に記載する。例示的な実施形態において、この疾病を本明細書に記載する。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、細菌性疾患の治療のための医薬組成物の調製に、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの多形体を使用することに関し、その中で、この細菌のロイシルｔＲＮＡ合成酵素に対して親和性を示す化合物の使用は、治療的有用性を有し得る。
【００３７】
本発明のさらなる態様は、医薬組成物の調製に、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌのＨＣｌ４多形体を使用することに関する。
【００３８】
具体的には、本発明は、本明細書記載の疾病の治療のための薬剤調製に、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌのＨＣｌ４多形体を使用することに関する。例示的な実施形態において、この疾病はグラム陰性細菌と関連する。
【００３９】
本発明によると、本明細書に選択される疾病の治療のための薬剤調製に、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌのＨＣｌ４多形体を使用することは特に好ましい。
【００４０】
本発明のさらなる特徴として、少なくとも1種類の医薬担体に加えて、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの多形体を有効成分として含む医薬組成物を提供する。医薬品投与について、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌの多形体は、従来の医薬調製物に、個体、液体、軟膏、クリーム、懸濁液またはスプレーの形態で組み入れられてもよい。例えば、この組成物は、経口投与、直腸投与、非経口投与に適した、または鼻孔吸入に適した形態で存在してもよい。好ましい形態には、例えば、カプセル、錠剤、コーティング錠、アンプル剤、坐薬およびスプレー式点鼻薬が含まれる。例えば、タルク、アラビアゴム、乳糖、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コーンスターチ、水性もしくは非水性溶媒、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、塩化ベンザルコニウム、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０などの医薬組成物に従来使用されている賦形剤または担体に、この有効成分が取り込まれてもよい。これらの組成物を投薬量単位で有利に製剤化し、各投薬量単位を、有効成分の単回投与を供給するのに適合させる。各投薬量単位は、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇを都合よく含んでもよい。
【００４１】
例示的な実施形態を以下の本明細書に要約する。
【００４２】
１つの具体的な実施形態は、ＸＲＰＤパターン（１）のピークのいずれかを有することによって特徴付けられる（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の多形体を提供する。
【表１】
2012512262.tif 000003
【００４３】
別の具体的な実施形態は、ＸＲＰＤパターン１に示される任意の４本のピークを含む多形体を提供する。さらに別の例示的な実施形態は、ＸＲＰＤパターン１に示される任意の７本のピークを含む多形体を提供する。より具体的な実施形態は、ＸＲＰＤパターン１に示される任意の１０本のピークを含む多形体を提供する。さらに別のより具体的な実施形態は、ＸＲＰＤパターン１に示される全てのピークを含む多形体を提供する。
【００４４】
別の例示的な実施形態は、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の多形体を提供し、ここでこの多形体は、表２に記載した２θ値±２°２θ、２θ値±１．７°２θ、２θ値±１．５°２θ、２θ値±１．２°２θ、２θ値±１．０°２θ、２θ値±０．９°２θ、２θ値±０．８°２θ、２θ値±０．７°２θ、２θ値±０．６°２θ、２θ値±０．５°２θ、２θ値±０．４°２θ、２θ値±０．３°２θ、２θ値±０．２°２θ、または２θ値±０．１°２θのいずれかを有することによって特徴付けられる。
【表２】
2012512262.tif 000004
【００４５】
別の例示的な実施形態は、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の多形体を提供し、ここでこの多形体は、表３に記載した２θ値±２°２θ、２θ値±１．７°２θ、２θ値±１．５°２θ、２θ値±１．２°２θ、２θ値±１．０°２θ、２θ値±０．９°２θ、２θ値±０．８°２θ、２θ値±０．７°２θ、２θ値±０．６°２θ、２θ値±０．５°２θ、２θ値±０．４°２θ、２θ値±０．３°２θ、２θ値±０．２°２θ、または２θ値±０．１°２θのいずれかを有することによって特徴付けられる。
【表３】
2012512262.tif 000005
【００４６】
さらに別の例示的な実施形態は、Ｘ線結晶解析において、実質的に以下の値の結晶パラメーターを有する（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の多形体を提供する。
【００４７】
結晶系：斜方晶系
空間群：Ｐ２１２１２１
結晶サイズ：ａ＝９．１０４５（２）Å、ｂ＝１０．３１０７（２）Å、ｃ＝１４．５９８８（３）Å、α＝９０．００°、β＝９０．００°、γ＝９０．００°
体積：１３７０．４４（５）Å３
Ｚ、計算密度：４、１．３２６ｇｃｍ−３
【００４８】
別の例示的な実施形態は、ラマンスペクトル（１）のピークのいずれかを有することによって特徴付けられる（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の多形体を提供する。
【表４】
2012512262.tif 000006
【００４９】
さらに別の例示的な実施形態は、記載される多形体および少なくとも１つの賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。別の例示的実施形態は、疾病に罹患した動物において疾病を治療する方法を提供し、本明細書記載の治療有効量の多形体をこの動物に投与するステップを含み、ここで前記疾病は細菌と関連する。
【００５０】
さらに別の例示的実施形態は、記載されるように、疾病に罹患した動物において疾病を治療する方法を提供し、ここでこの細菌はグラム陰性細菌である。
【００５１】
別の例示的実施形態において、記載されるように、前記疾病に罹患した動物において疾病を治療する方法を提供し、ここでこの細菌は、ナイセリア、エシェリキア属の種、シゲラ属の種、サルモネラ属の種、エルシニア属の種、クレブシエラ属の種、プロテウス属の種、エンテロバクター属の種、セラシア属の種、ビブリオ属の種、カンピロバクター属の種、ヘリコバクター属の種、シュードモナス属の種、バクテロイデス属の種、ヘモフィルス属の種、ボルデテラ属の種、レジオネラ属の種、フランシセラ属の種、ブルセラ属の種、パスツレラ属の種、ガルドネレラ属の種、スピロヘータ属の種、クラミジア属の種、リケッチア属の種から成る群から選択される。
【００５２】
さらに別の例示的な実施形態は、記載されるように、前記疾病に罹患した動物において疾病を治療する方法を提供し、ここでこの疾病は、髄膜炎、淋病、耳炎、外耳炎、毛嚢炎、下痢、尿路感染、敗血症(sepsis)、ＨＡＰ、菌血症、心内膜炎、胃腸炎、腸チフス(Typhoid fever)、敗血症、心内膜炎、副鼻腔炎、腺ペスト、チフス(enteric fever)、院内感染、皮膚および皮膚組織感染、肺炎、コレラ、慢性胃炎、骨髄炎、熱傷創感染、角膜感染、歯周病、えん下肺炎、喉頭蓋炎、敗血症性関節炎、軟性下疳、膣炎、百日咳、ポンティアック熱、ツラレミア、ブルセラ症、梅毒、ライム病、クラミジア、ロッキー山発疹熱、発疹チフス、気管気管支炎、遊走性肺炎、尿道炎、腎盂腎炎、腹腔内感染、発熱性好中球減少、骨盤内感染、菌血症ならびに敗血症(septicaemia)から成る群から選択される。
【００５３】
さらに別の例示的な実施形態は、記載されるように、前記疾病に罹患した動物において疾病を治療する方法を提供し、ここでこの疾病は肺炎である。
【００５４】
別の例示的な実施形態は、結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ４を提供する。別の例示的な実施形態は、結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ３を提供する。別の例示的な実施形態は、結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ２を提供する。別の例示的な実施形態は、結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ１を提供する。なお別の例示的な実施形態は、上記の結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ４、ＨＣＬ３、ＨＣＬ２、ＨＣＬ１を提供する。
【００５５】
追加の例示的実施形態を本明細書の以下に要約する。
【００５６】
例示的な実施形態において、本発明は表１に記載した°２θ値±０．２°２θのいずれかを基本的に有することにより特徴付けられる結晶多形体である。
【表５】
2012512262.tif 000007
【００５７】
例示的な実施形態において、上記の段落によると、本発明は表１に示される任意の4本のピーク±０．２°２θを含む。
【００５８】
例示的な実施形態において、上記の段落によると、本発明は表１に示される任意の７本のピーク±０．２°２θを含む。
【００５９】
例示的な実施形態において、上記の段落によると、本発明は表１に示される任意の１０本のピーク±０．２°２θを含む。
【００６０】
例示的な実施形態において、上記の段落によると、本発明は表１に示される全てのピーク±０．２°２θを含む。
【００６１】
例示的な実施形態において、本発明はＸＲＰＤパターン１のピーク±０．２°２θのいずれかを基本的に有することにより特徴付けられる（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の結晶多形体である。
【表６】
2012512262.tif 000008
【００６２】
例示的な実施形態において、本発明は、Ｘ線結晶解析において、実質的に以下の値の結晶パラメーターを有する（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の結晶多形体である。
【００６３】
結晶系：斜方晶系
空間群：Ｐ２１２１２１
結晶サイズ：ａ＝９．１０４５（２）Å、ｂ＝１０．３１０７（２）Å、ｃ＝１４．５９８８（３）Å、α＝９０．００°、β＝９０．００°、γ＝９０．００°
体積：１３７０．４４（５）Å３
Ｚ、計算密度：４、約１．３２６ｇｃｍ−３
【００６４】
例示的な実施形態において、本発明は、ラマンスペクトル（１）のピーク±５０波数(ｃｍ−1）のいずれかを有することにより特徴付けられる（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の結晶多形体である。
【表７】
2012512262.tif 000009
【００６５】
例示的な実施形態において、上記の段落によると、この結晶多形体は約２８００〜約３２００ｃｍ−1の間のピーク±５０波数の多重線を有し、かつ約１６００〜約６００ｃｍ−1の間のークの±５０波数の別の多重線を有するが、約１８００〜約２２００ｃｍ−1の間のピーク±５０波数を基本的に有しない。
【００６６】
例示的な実施形態において、上記の段落のいずれかによると、この結晶多形体は約２８００〜約３２００ｃｍ−1の間のピーク±５０波数、ピーク±４５波数、ピーク±４０波数、ピーク±３５波数、ピーク±３０波数、ピーク±２５波数、ピーク±２０波数、ピーク±１５波数、ピーク±１０波数、およびピーク±５波数の多重線を有する。
【００６７】
例示的な実施形態において、上記の段落のいずれかによると、この結晶多形体は約１６００〜約６００ｃｍ−1の間のピーク±５０波数、ピーク±４５波数、ピーク±４０波数、ピーク±３５波数、ピーク±３０波数、ピーク±２５波数、ピーク±２０波数、ピーク±１５波数、ピーク±１０波数、およびピーク±５波数の多重線を有する。
【００６８】
例示的な実施形態において、上記の段落のいずれかによると、この結晶多形体は約１８００〜約２２００ｃｍ−1の間のピーク±５０波数、ピーク±４５波数、ピーク±４０波数、ピーク±３５波数、ピーク±３０波数、ピーク±２５波数、ピーク±２０波数、ピーク±１５波数、ピーク±１０波数、およびピーク±５波数を基本的に有しない。
【００６９】
例示的な実施形態において、本発明は以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ）上記の段落のいずれかに記載の結晶多形体；およびｂ）少なくとも１つの賦形剤または担体。
【００７０】
例示的な実施形態において、本発明は、疾病に罹患した動物において疾病を治療する方法を提供し、上記の段落のいずれかの治療有効量の結晶多形体をこの動物に投与するステップを含み、ここで前記疾病は細菌と関連する。
【００７１】
例示的な実施形態において、上記の段落によると、この細菌はグラム陰性細菌である。
【００７２】
例示的な実施形態において、上記の段落のいずれかによると、この細菌は、ナイセリア、エシェリキア属の種、シゲラ属の種、サルモネラ属の種、エルシニア属の種、クレブシエラ属の種、プロテウス属の種、エンテロバクター属の種、セラシア属の種、ビブリオ属の種、カンピロバクター属の種、ヘリコバクター属の種、シュードモナス属の種、バクテロイデス属の種、ヘモフィルス属の種、ボルデテラ属の種、レジオネラ属の種、フランシセラ属の種、ブルセラ属の種、パスツレラ属の種、ガルドネレラ属の種、スピロヘータ属の種、クラミジア属の種、リケッチア属の種から成る群から選択される。
【００７３】
例示的な実施形態において、上記の段落のいずれかによると、この疾病は、髄膜炎、淋病、耳炎、外耳炎、毛嚢炎、下痢、尿路感染、敗血症(sepsis)、ＨＡＰ、菌血症、心内膜炎、胃腸炎、腸チフス(Typhoid fever)、敗血症、心内膜炎、副鼻腔炎、腺ペスト、チフス(enteric fever)、院内感染、皮膚および皮膚組織感染、肺炎、コレラ、慢性胃炎、骨髄炎、熱傷創感染、角膜感染、歯周病、えん下肺炎、喉頭蓋炎、敗血症性関節炎、軟性下疳、膣炎、百日咳、ポンティアック熱、ツラレミア、ブルセラ症、梅毒、ライム病、クラミジア、ロッキー山発疹熱、発疹チフス、気管気管支炎、遊走性肺炎、尿道炎、腎盂腎炎、腹腔内感染、発熱性好中球減少、骨盤内感染、菌血症ならびに敗血症(septicaemia)から成る群から選択される。
【００７４】
例示的な実施形態において、上記の段落のいずれかによると、この疾病は肺炎である。
【００７５】
例示的な実施形態において、本発明は結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ４である。
【００７６】
例示的な実施形態において、本発明は結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ３である。
【００７７】
例示的な実施形態において、本発明は結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ２である。
【００７８】
例示的な実施形態において、本発明は結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ１である。
【００７９】
例示的な実施形態において、本発明は、本明細書記載の結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ４、ＨＣＬ３、ＨＣＬ２、ＨＣＬ１を調整する方法である。
【００８０】
例示的な実施形態において、本発明は、上記の段落のいずれかに記載の結晶の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣＬ、形態ＨＣＬ４、ＨＣＬ３、ＨＣＬ２、ＨＣＬ１を調整する方法である。
【００８１】
本発明を、次の実施例によってさらに説明する。これらの実施例を、本発明の範囲を定義または制限するようには意図しない。
【実施例】
【００８２】
使用する全ての溶媒は市販されており、さらなる精製をすることなく使用した。一般的に、窒素の不活性雰囲気の下、無水溶媒を用いて反応を行った。
【００８３】
Waters 717 PlusオートサンプラーおよびWaters 2996光ダイオードアレイ検出器を有するＷａｔｅｒ６００制御システムにおいて、ＨＰＬＣ分析を行った。使用したカラムは、ＡＣＥ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍであった。９５％Ａ（Ａ：水に溶解させた０．１％Ｈ３ＰＯ４）から開始し、９０％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終わる、６分間にわたる直線勾配を適用し、その後、１０分の印まで、９０％Ｂで維持した。その後、３分間にわたって、このカラムを９５：５に平衡化し、全実行時間は２０分であった。このカラムの温度は常温であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。ダイオードアレイ検出器を２００〜４００ｎｍで走査した。ベースラインを差し引く必要のある高純度試料については、９９％Ａ（Ａ：水に溶解させた０．１％Ｈ３ＰＯ４）から開始し、９０％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終わる、１５分間にわたる直線勾配を適用した。その後、３分間にわたって、このカラムを９９％Ａで再び平衡化し、全実行時間は２３分であった。このカラムの温度は常温であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。ダイオードアレイ検出器を２００〜４００ｎｍで走査した。純度を決定する試料を流す直前に、ブランクのＭｅＯＨ試料を流した。その後、このブランクを差し引くことにより、ベースラインを差し引いたクロマトグラムを得た。
【００８４】
Mancherey-Nagel社のAlugram（登録商標）（シリカゲル６０Ｆ２５４）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、例によって、ＵＶを用いてスポットを視覚化した。いくつかの場合において、追加の可視化法も使用した。これらの場合において、このＴＬＣプレートを、（約１ｇのＩ２を１０ｇのシリカゲルに加え、完全に混合することによって生成される）ヨウ素、（約１ｇのバニリンを１００ｍＬの１０％Ｈ２ＳＯ４に溶解することによって生成される）バニリン、（１．５ｇＫＭｎＯ４および１０ｇＫ２ＣＯ３を１．２５ｍＬのＮａＯＨおよび２００ｍＬのＨ２Ｏに溶解することによって生成される）過マンガン酸カリウム、（アルドリッチ社から市販されている）ニンヒドリン、または（２５ｇの（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、５ｇの（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６を４５０ｍＬのＨ２Ｏおよび５０ｍＬの濃縮Ｈ２ＳＯ４に完全に混合することによって生成される）マジック染色剤で展開し、化合物を視覚化した。一般的に、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社の４０−６３μｍ（２３０−４００メッシュ）のシリカゲルを用いて、Ｓｔｉｌｌらによって開示される技術と類似の技術に従って、フラシュ・クロマトグラフィーを行った。フラシュ・クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いられる一般的な溶媒は、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨおよびヘキサン／ＥｔＯＡｃの混合物である。Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カートリッジおよびＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ勾配（一般的に、５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの溶出）を用いるBiotage（登録商標）において、逆相フラシュ・クロマトグラフィーを行った。
【００８５】
Waters 2487ダイオードアレイを用いるWaters Prep LC 4000システムまたはWaters LC Module 1 plusのいずれかにおいて、分取クロマトグラフィーを行った。使用したカラムは、Waters×Terra Prep Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、Phenomenex Luna Ｃ１８、５μｍ、２１．６×２５０ｍｍ、またはPhenomenex Gemini Ｃ１８、５μｍ、１００×３０ｍｍのいずれかであった。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ、０．１％ＡｃＯＨ、０．１％ＨＣＯ２Ｈまたは０．１％ＮＨ４ＯＡｃのいずれかを含む水）での範囲の限られた勾配を使用して、約２０ｍＬ／分の流速で、２０〜３０分の全実行時間で、化合物を溶出した。
【００８６】
使用する出発物質を商業的供給源から入手するかまたは文献の手順に従って調製し、実験データは報告されたデータと一致した。例えば、米国特許出願第12/142,692号ならびに、米国特許公開第20060234981号および同第20070155699号に記載の方法に従って、６−アミノベンゾオ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５０）を合成することができる。
【００８７】
実施例１
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールおよびその塩酸塩多形体の合成
１の３への変換
【化２】
2012512262.tif 000010
【００８８】
窒素下、２２Ｌの三首の丸底フラスコに、８７０．０ｇの１、６３６．０ｇの２のビス（ピナコラト）ジボロン(bis(pinacolato)diboron)、４１５．０ｇのＫＯＡｃ、９４．０ｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ、および７．５ＬのＴＨＦを入れた。得られた混合物を、窒素下で、約３０分間撹拌した。この混合物を最初の１８℃の温度から加熱して、還流した。１時間１５分で還流温度（６３℃）に達した。この混合物を、一晩、還流させたままにした。約１５時間の還流後、混合物の試料を除去し、ＨＰＬＣにより解析し、反応の完了を調べた。この反応は完了しておらず、それゆえに還流を続けた。さらに約４時間の還流後、ＨＰＬＣにより反応を完了した（１は≦１％）。
【００８９】
この反応混合物を常温（温度約２５℃）まで冷却してもよく、１５０ｇのセライトを加えた。この混合物を約１時間撹拌した。この反応混合物を、濾紙を有するセラミック漏斗で濾過した。個体を、（濾液が透明で、個体が白または灰色がかった白になるまで）１ＬのＴＨＦで３回洗浄した。この個体は、大部分、ＫＯＡｃおよび反応中に形成した他の不溶性塩の副産物であった。所望の産物を濾液に溶解した。
【００９０】
ロータバップ(Rotavap)（槽の温度≦４５℃）を用いて、ドロドロした濃厚油が残るまで、溶媒をこの濾液から揮散させた。
【００９１】
この濃厚油を約６００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。セライト（１８０ｇ）を加え、この混合物を撹拌した。撹拌している混合物に、約２０〜３０分間にわたって、追加の漏斗により８Ｌのヘキサンを加えた。黒いタール様の物質が沈殿し、濾過効率を高めるセライトに吸着させた。週末の間中この混合物を撹拌し、その後、ＧＦ紙を有する漏斗で濾過した。１００ｍＬの９０／１０（体積／体積）のヘキサン／酢酸エチルで、個体を３回洗浄した。
【００９２】
槽の温度を４０℃より低く保ち、ロータバップを用いて濾液を揮散させ、油を得た。３の収量：９６０ｇ。ＨＰＬＣ純度は７６．８％であった。
【００９３】
３の５への変換
【化３】
2012512262.tif 000011
【００９４】
手順：
２２Ｌの三首の丸底フラスコに、８６．０ｇのＮａＯＨおよび２．７５ＬのＵＳＰ水を入れた。氷浴で、この溶液を１０℃以下に冷却した。追加の漏斗により、４のニトロメタン（３８４．０ｇ）をゆっくり加え、その間、温度を１５℃以下に維持した。４の添加には、約２０分かかった。得られた混合物を約１０分間撹拌した。３（９６０ｇ）および２．７５ＬのＴＨＦの溶液を、追加の漏斗により、この混合物にゆっくり加えた。この添加には約１．５時間かかった。この添加の開始の温度は８℃で、この添加の終わりの温度は１０℃であった。この添加が完了した時、この混合物を氷槽から取り除き、常温まで温めた。
【００９５】
３の出発物質の添加の完了後、約９時間この混合物を撹拌した後、ＨＰＬＣがこの反応を完了したことを示した（５は≦１％）。この反応混合物を１５℃以下に冷却し、４．５ＬのＵＳＰ水、続いて６ＬのＭＴＢＥで急冷した。２ＭのＨＣｌ溶液をこの反応混合物に加え、ｐＨを約ｐＨ２に調整した（ｐＨ調整には、約１２００ｍＬの２ＭのＨＣｌ溶液を必要とした）。水層と有機層が分離するまで、この反応混合物を静置した。この有機層を４ＬのＵＳＰ水で６回洗浄し、ピナコラール不純物を除去した。この有機層を、約５００ｇの硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。この混合物を濾過し、硫酸ナトリウムを除去し、この溶媒を除去して油を得た（ロータバップ温度≦４０℃）。未精製５の収量：８１５ｇ。ＨＰＬＣ純度は４２．４％であった。
【００９６】
ジクロロメタンに１０ｋｇのシリカゲルを充填した６”ガラスカラム（ＧＧＣ−５）を用いて、未精製物質のクロマトグラフを行った。溶媒の勾配：１００％ジクロロメタン（約４０Ｌ）→９５：５ジクロロメタン／ＭＴＢＥ（６５Ｌ）で、このカラムを溶出した。「有効な」画分を回収し、この溶媒を除去して油を生成させ（ロータバップ温度≦４０℃）、７１０ｇの琥珀色の油を得た。ＨＰＬＣ純度は５５．８％であった。未精製油を５００ｍＬのＭＴＢＥに溶解した。ヘキサン（５００ｍＬ）をこの溶液に加え、２日間、常温で、この溶液を撹拌した。この生成物を溶液から沈殿させ、その後、濾過し、５０：５０のＭＴＢＥ／ヘキサンで（２００ｍＬで３回）洗浄した。４０℃の真空オーブンの中で、この生成物を乾燥させた。収量は３５４ｇであった。ＨＰＬＣ純度は６９％であった。
【００９７】
純度を上げるために、３５４ｇをＭＴＢＥから再結晶させた。５の第一の収穫物の収量は、１７６ｇの黄色の固体であった。ＨＰＬＣ純度は９８．６％であった。この物質の第二の収穫物を母液から単離した。ジクロロメタンに１０ｋｇのシリカゲルを充填した６”ガラスカラムに、約４６０ｇの母液を添加した。１００％ジクロロメタン（約６０Ｌ）→９７．５：２．５のジクロロメタン／ＭＴＢＥ（６０Ｌ）で、このカラムを溶出した。「有効な」画分を回収し、この溶媒を除去して油／個体を生成させた。この個体をヘキサンで再びスラリーにし、濾過し、ヘキサンで洗浄した。この生成物を４０℃で真空乾燥させた。５の第二の収穫物の収量は１５５．６ｇであった。ＨＰＬＣ純度は９５．２％であった。
【００９８】
７を生成するための５の水素化
【化４】
2012512262.tif 000012
【００９９】
以下のものを２５ガル反応器（ReactorR-21）に入れた：３３１ｇの５、１４４ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、および２０Ｌの２ＭのＮＨ３／メタノール溶液。この反応の溶媒体積は、２５ガロン反応器の最小撹拌体積を基にした。この反応器を加圧し、窒素で３回パージした。この反応器のカバーを経由して冷水を循環させながら、この混合物を３５〜４０ｐｓｉのＨ２で水素化した。この反応を、約１７時間後のＨＰＬＣ解析によって完了した。この反応混合物を、カートリッジ（２マイクロン）で濾過してＲ−２０（第二の２５ガルガラスライニング反応器）に入れた。その後、Ｒ−２１を約５Ｌのメタノールですすぎ、そのすすぎ液を、濾過カートリッジを通してＲ−２０へ移した。この混合物を、真空下（温度≦４０℃）で揮散させ、油を得た。この残留物を１０ＬのＭＴＢＥで３回滴定し、揮散させ、各回油を得、過剰のＮＨ３を除去した。この油を約０．６５ＭのＨＣｌ／メタノール溶液に再び溶解した。この溶液をＲ−２1に戻し、この反応器に７２ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒を入れた。この反応器を、窒素で３回パージした。この反応器のカバーを経由して冷水を循環させながら、この混合物を３５〜４０ｐｓｉのＨ２で水素化した。この反応を、約３時間後のＨＰＬＣ解析によって完了した。この反応混合物を、カートリッジ（２マイクロン）で濾過してＲ−２０に入れた。Ｒ−２１を約５Ｌのメタノールですすぎ、そのすすいだメタノールを、濾過カートリッジを通してＲ−２０へ送り入れた。この工程の間の様々な点における％Ｐｄについての試料を用いて、Ｐｄ除去の有効性を特定し、このバッチが％Ｐｄ規格に通ることを確かめた。濾液を２５ｇのチオールシリカで処理し、一晩、常温で撹拌した。この混合物を、２マイクロンの濾過カートリッジで濾過して２０Ｌのガラスカーボイに入れた。
【０１００】
ロータバップ（温度≦４０℃）を用いて濾液を揮散させ、油を得た。揮散中、結晶が形成し始めた。メタノール（３００ｍＬ）をこの油に加え、この混合物を、一晩、常温で撹拌した。結晶化生成物の濃厚スラリーを得た。約２ＬのＭＴＢＥをこのスラリーに加え、この混合物を、約２時間、約１０〜１５℃まで冷却した。この個体を濾過し、７５０ｍＬのＭＴＢＥで３回洗浄し、乾燥させ、この物質を回収してトレイに置いた。この個体をＴ＝４０℃で真空乾燥させた。第一の収穫物の量は１７４．０ｇであった。ＨＰＬＣ純度は９７．９％であった。
【０１０１】
結晶の第二の収穫物を母液から得た。第二の収穫物の収量は２３．８ｇであった。ＨＰＬＣ純度は８７．９％であった。
【０１０２】
１０の結晶化による７のＳ異性体の単離
【化５】
2012512262.tif 000013
【０１０３】
手順：
５Ｌの三首の丸底フラスコに、１９６．３ｇのラセミ体の７の塩酸塩を十分なメタノールに溶解し、完全に溶解させた（約２．５Ｌ）。この溶液を撹拌し、チオールシリカ（２４ｇ）を加えた。常温で、約３時間撹拌を続けた。この混合物をＧＦ紙で濾過し、シリカを除去した。このシリカを、１００ｍＬのＭｅＯＨで２回洗浄した。この溶液を、％Ｐｄについて試料抽出した。この濾液を約１０〜１５℃まで冷却した。温度を≦２５℃に維持しながら、２ＭのＮＨ３／メタノール溶液（７４０ｍＬ）をゆっくり加えた。最終混合物のｐＨは約１２であった（リトマス紙）。ロータバップ（温度≦４０℃）により、この溶液を揮散させ、濃厚スラリーを得た。揮散残留物を４００ｍＬのエタノールＳＤＡ−３Ａで滴定し、過剰のＮＨ３を除去した。エタノールの各添加後、この溶液を揮散させ、濃厚スラリーを得た。ＥｔＯＨ ＳＤＡ−３Ａ（１２００ｍｌ）を得られたスラリーに加え、約３０分間撹拌した。さらに１５００ｍＬのメタノールをこの混合物に加えた。この溶液を３０分間撹拌した。この混合物をＧＦ紙で濾過し、不溶性塩を除去し、その後、３００ｍＬのＭｅＯＨで３回洗浄した。質量平衡のために、塩を回収し、乾燥させた（約６４．２ｇ）。ロータバップ（温度≦４０℃）により、透明な濾液を揮散させ、個体／スラリーを得た。揮散させた７の遊離塩基型を１８５０ｍＬのメタノールに溶解した。透明な溶液を得た。
【０１０４】
４００ｍｌのメタノールに１０８．８ｇのＲ−（−）−マンデル酸を溶解した溶液を、７の遊離塩基型の溶液に加えた。温度は約２５℃だった。得られた溶液を、一晩、結晶化させた。１０の収量を増加させるために、この混合物を静置し、この透明な溶液をロータバップフラスコに移し、揮散させ、元の体積の約半分量を得た。揮散させた溶液を、固定された結晶を保持する元のフラスコに戻し、一晩、この混合物を常温で撹拌した。この溶液を濾過し、３００ｍＬのメタノールで３回洗浄し、その後、４０℃で真空乾燥させた。１０の収量：４０．０ｇ。ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
【０１０５】
１８．０ｇの第二の収穫物および５１．９ｇの第三の収穫物を得た。
【０１０６】
１０の１１への変換：
ＨＣｌ１形態の調製
【化６】
2012512262.tif 000014
【０１０７】
手順：
１０００ｍＬの丸底フラスコに、５００ｍＬの１ＭのＨＣｌ溶液および３９．６ｇの１０を入れた。この混合物を約５分間撹拌し、その後、３５０ｍｌのＭＴＢＥを加えた。全ての個体が溶解するまで、得られた混合物を激しく撹拌し、二相混合物を得た。この混合物をＧＦ紙で濾過し、不溶性粒子を除去した。これらの層を分液漏斗で分け、有機層を廃棄した。水層を３５０ｍＬのＭＴＢＥで５回洗浄し、全てのマンデル酸を除去した。この有機層を廃棄した。水層の試料をＨＰＬＣにより調べ、マンデル酸の除去を確認した。この水層を凍結乾燥器（FD-1 Virtis Freezemobile 25ES）に入れた。開始温度は１９℃であった。約２時間後、この生成物は凍り、温度は約−４５℃であった。棚温度を−２０℃まで上昇させた。約３日後、この棚温度を０℃まで上昇させた。４時間後、この棚温度を２０℃まで上昇させた。さらに４．５時間後、この棚温度を３０℃まで上昇させた。３０℃の棚温度で約１６．５時間置いた後、この生成物を凍結乾燥器から取り出し、ナルゲンボトルに詰めた。１１の収量：２８．５ｇ。
【０１０８】
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの遊離塩基型の調製の工程
３５．０５ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２６ ＯＨレジン（交換容量：４．４ｍｅｑ.／化合物ｇ）を１７５ｍＬのメタノール／水（９５／５、体積／体積）に加え、一晩放置した。その後、このレジンを濾過により回収し、１７５ｍＬのメタノール／水（９５／５、体積／体積）で洗浄した。
【０１０９】
３．９ｇ量（１４．２８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩を７０ｍＬのメタノール／水（９５／５、体積／体積）に溶解した。この溶液を３９ｇのこのレジンと接触させた。このＨＣｌ塩およびこのレジンを、１時間接触させたままにして交換し、その後、このレジンを濾過して除いた。
【０１１０】
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの遊離塩基型を、ロータリーエバポレーターを用いて、常温（ＲＴ）で、真空下、エバポレーションにより、上記の得られた容器から個体として単離した。
【０１１１】
実施例２
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール・ＨＣｌ塩形態の調製の工程
ＨＣｌ２形態の調製
約４ｍｇの（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの遊離塩基型を、０．４ｍＬのメタノール／水（９５／５、体積／体積）に溶解した。（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸に対するモル比が１：１．１であるように、（３７％濃縮）塩酸の水溶液を加えた。その後、この溶液を６０℃まで温め（１０℃／分）、１時間、６０℃で保持した。その後、この溶液を２０℃／時で５℃まで冷却し、４８時間、５℃で熟成させた。その後、この溶媒を常温で、真空下（５００ミリバールで１７．５時間、その後２００ミリバールで７２時間）、乾燥するまで蒸発させた。
【０１１２】
ＨＣｌ２形態の再結晶
ＨＣｌ２形態も、ＨＣｌ２形態のエタノール／水（９５／５、体積／体積）からの再結晶により得た。この工程において、約４ｍｇ量のＨＣｌ２塩を、約１ｍＬのエタノール／水（９５／５、体積／体積）に溶解した。その後、この溶液を６０℃まで温め（１０℃／分）、１時間、６０℃で保持した。その後、この溶液を２０℃／時で５℃まで冷却し、４８時間、５℃で熟成させた。その後、この溶媒を常温で、真空下（５００ミリバールで１７．５時間、その後２００ミリバールで７２時間）、乾燥するまで蒸発させた。
【０１１３】
ＨＣｌ３形態の調製
約４ｍｇの（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールのＨＣｌ２形態を、０．４ｍＬのペンタンに溶解した。その後、この溶液を６０℃まで温め（１０℃／分）、１時間、６０℃で保持した。その後、この溶液を２０℃／時で５℃まで冷却し、４８時間、５℃で熟成させた。その後、この溶媒を常温で、真空下（５００ミリバールで１７．５時間、その後２００ミリバールで７２時間）、乾燥するまで蒸発させた。
【０１１４】
ＨＣｌ３形態の代替調製
約４ｍｇの（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールのＨＣｌ２形態を、０．４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。その後、この溶液を６０℃まで温め（１０℃／分）、１時間、６０℃で保持した。その後、この溶液を２０℃／時で５℃まで冷却し、４８時間、５℃で熟成させた。その後、この溶媒を常温で、真空下（５００ミリバールで１７．５時間、その後２００ミリバールで７２時間）、乾燥するまで蒸発させた。
【０１１５】
ＨＣｌ３形態の代替調製
約４ｍｇの（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールのＨＣｌ２形態を、０．４ｍＬのアセトンに溶解した。その後、この溶液を６０℃まで温め（１０℃／分）、１時間、６０℃で保持した。その後、この溶液を２０℃／時で５℃まで冷却し、４８時間、５℃で熟成させた。その後、この溶媒を常温で、真空下（５００ミリバールで１７．５時間、その後２００ミリバールで７２時間）、乾燥するまで蒸発させた。
【０１１６】
ＨＣｌ４形態の調製−方法Ａ
約５９ｍｇの（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの遊離塩基型を、２．５ｍＬのメタノール／水（９５／５、体積／体積）に溶解した。（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸に対するモル比が１：１．１であるように、（３７％濃縮）塩酸の水溶液を加えた。その後、この系を６０℃まで温め（１０℃／分）、１時間、６０℃で保持した。この溶液を２０℃／時で５℃まで冷却し、その後、４８時間、５℃で熟成させた。その後、この溶媒を常温で、真空下（２００ミリバールで６６．５時間、その後１ミリバールで７．３時間）、乾燥するまで蒸発させた。
【０１１７】
ＨＣｌ４形態の再結晶−方法Ａ
ＨＣｌ４形態も、ＨＣｌ４形態のペンタンからの再結晶により得た。この工程において、約５９ｍｇ量のＨＣｌ４塩形態を、約２．５ｍＬのペンタンに溶解した。その後、この溶液を６０℃まで温め（１０℃／分）、１時間、６０℃で保持した。その後、この溶液を２０℃／時で５℃まで冷却し、４８時間、５℃で熟成させた。その後、この溶媒を常温で、真空下（２００ミリバールで６６．５時間、その後１ミリバールで７．３時間）、乾燥するまで蒸発させた。
【０１１８】
ＨＣｌ４形態の調製−方法Ｂ
イソプロパノール（５０．３ｋｇ）を、凍結乾燥した（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール（２．３７ｋｇ）と共に透明な反応器に入れた。この混合物を加熱して還流し（約８２℃）、３０分間にわたって、この反応器に水（５．８５ｋｇ）を入れた。この反応混合物を５５分間、撹拌して還流し、第二の水のアリコート（０．５ｋｇ）をこの反応器に入れ、透明な溶液を生成した。この熱い溶液を０．２マイクロンカートリッジ濾過器で濾過して第二の反応器に入れた。この濾液を加熱して還流し、常圧蒸留により、この溶液を元の体液の２５％にまで減少させた。加熱を止め、この混合物を、自然に、２５℃まで冷却し、その後、１２時間撹拌した。この生成物を漏斗濾過により単離し、イソプロパノール（３．５ｋｇ）で洗浄し、少なくとも２６インチの真空器を備える、４０℃での棚乾燥器により、２２時間乾燥させた。
【０１１９】
実施例３
安定性試験
堅く嵩高い物質であるＨＣｌ１多形体を、閉鎖型の琥珀色のボトルに入れ、周囲条件下、保存した。４か月後、このボトルを開けると、堅く嵩高い物質は、今度は自由に流れるような粉末であった。ＸＲＰＤをこの自由に流れるような粉末から（データ）取った。この自由に流れるような粉末のＸＲＰＤが、ＨＣｌ４形態の参考ＸＲＰＤと類似していることは、この自由に流れるような粉末がＨＣｌ４形態にあることを示す。この結果は、最初のＨＣｌ１形態が、保存中にＨＣｌ４形態に変換したことを示す。この結果は、ＨＣｌ４がＨＣｌ１よりも安定な多形体であることを示す。遊離塩基形態、多形形態ＨＣｌ１および多形形態ＨＣｌ４を比較するＸＲＰＤデータを図５に提供する。
【０１２０】
実施例４
多形の形態ＨＣｌ１、形態ＨＣｌ２、形態ＨＣｌ４、および形態ＨＣｌ５を調製する代替方法は、形態選別法の使用を含む。この選別のインプット物質は、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の非溶媒和物形態であった。これは、この選別の中で生成された優勢形態であり、常温で最も安定な形態である。以下に記載した４つの異なる結晶化の方法を用いて、合計で４８種類の溶媒／溶媒混合物の中で選別を行った。これらの溶媒には、水、メタノール、１−プロパノール、ニトロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、２−ブタノン、ジクロロメタン、酢酸メチル、４−メチル−２−クロロホルム、酢酸エチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、イソプロピルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、ヘプタン、１−ブタノール、２−プロパノール、トリフルオロエタノール、炭酸ジメチル、t−ブチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、エタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、シクロヘキサノン、ジメチルホルムアミド、２−メトキシエチルエーテル、メタノール：５体積％Ｈ２Ｏ、アセトニトリル：５体積％Ｈ２Ｏ、アセトン：５体積％Ｈ２Ｏ、テトラヒドロフラン：５体積％Ｈ２Ｏ、２−プロパノール：５体積％Ｈ２Ｏ、メタノール：１０体積％Ｈ２Ｏ、アセトニトリル：１０体積％Ｈ２Ｏ、アセトン：１０体積％Ｈ２Ｏ、テトラヒドロフラン：１０体積％Ｈ２Ｏ、ジオキサン：１０体積％Ｈ２Ｏ、２−プロパノール：１０体積％Ｈ２Ｏ、イソプロパノール＋１０％ジメチルスルホキシド、アセトニトリル＋１０％ジメチルスルホキシド、およびｎ−メチルピロリドンが含まれる。
【０１２１】
蒸気拡散も、選択した溶媒の中で行った。使用した４種類の結晶化の方法は以下である：
・スラリーの温度サイクル循環熟成
・常温の溶液の急冷
・溶液の常温蒸発
・溶媒／非溶媒の組み合わせの蒸気拡散
【０１２２】
性質決定：
選別から全ての試料を単離し、ラマン分光法によって分析した。その後、これらの試料を、ラマンスペクトルマッチに基づいてグループ化した。必要に応じて、これらのグループの各々の代表的試料を、追加の分析技術によりさらに分析した（ＸＰＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧ−ＩＲ、ＰＬＭなど）。
【０１２３】
選別結果
温度サイクル、急冷、および蒸気拡散の試料は、ラマンおよびＸＲＰＤ分析に基づいて、単一グループ（グル―プＡ／インプット）を作った。ほとんどの蒸発試料もグループＡを生成した。しかし、５つの追加グループ（グル―プＢ、グル―プＣ、グル―プＤ、グル―プＥ、およびグル―プＦ）を、ラマン分析に基づいて、蒸発実験および蒸発拡大実験から生成した。これらのグループを、さらなる分析および／または拡大分析のために選択した。
【０１２４】
グループＢは、ニトロメタンからの蒸発実験から生成し、非常に低収量であった（＜３ｍｇ）。この試料をラマン、ＸＲＰＤ、およびＤＳＣによって分析した。ＴＧ−ＩＲ（熱重量−赤外線分光法）に対して、試料は不十分であった。６種類の拡大実験を計画し、各々、不定形または油状固形物を生成した。ＸＲＰＤデータは、既知の形態のいずれとも一致せず、異常に大きい、低角度のピークが存在した。インプットを有するニトロメタンの競合熟成実験(competitive ripening experiment)に、残った種を用いた。１週間後のラマン分析では、グループＡ（多形形態ＨＣｌ４）と一致した。
【０１２５】
グループＣを、アセトンおよび２−ブタノンの２つの蒸発実験から生成し、非常に低収量であった（＜１ｍｇ）。この試料をラマンにより分析し、さらなる分析に対して、試料は不十分であった。アセトンで７種類、２−ブタノンで７種類、合計で１４種類の拡大実験を計画した。アセトン実験は、グループＡ（多形形態ＨＣｌ４）または不定形／油状固形物のいずれかをもたらした。ほとんどの２−ブタノン実験は新しいグループであるグループＥを生成した。グループＣの拡大実験は失敗したので、インプットを有するアセトンの競合熟成実験に、残った種を用いた。１週間後のラマン分析では、グループＡである多形形態ＨＣｌ４と一致した。
【０１２６】
多形形態ＨＣｌ５と称される新たに同定された多形体であるグループＤを、水を２０％含むアセトンの、非常にゆっくりした蒸発実験から生成し、よい収量（約２０ｍｇ）であった。この試料をラマンにより分析し、不安定であるため、グループＥ（多形形態ＨＣｌ３）へ変換した。
【０１２７】
グループＥをラマン、ＸＰＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧ−ＩＲにより分析した。最初に６．４％の水（１．０当量）の損失がＴＧ−ＩＲにより観察され、１週間後、ＴＧの再実験は４．９％の水（０．８当量）の損失を示した。グループＤ／Ｅ形態をアセトン／水の混合物の中で再生成する３種類の試みは失敗し、グループＡ（多形形態ＨＣｌ４）をもたらした。
【０１２８】
グループＦを、２−ブタノンのいくつかの蒸発拡大実験から生成し、非常に低収量（＜０．５ｍｇ）であった。この試料をラマン、ＸＰＲＤ、およびＤＳＣにより分析した。ＴＧ−ＩＲに対して、試料は不十分であった。しかし、ラマン、ＸＰＲＤ、およびＤＳＣのより周到な分析は、グループＦがグループＡ（多形形態ＨＣｌ４）およびＥ（多形形態ＨＣｌ３）の混合物であることを強く示差する。
【０１２９】
単一結晶データは、ＨＣｌ４多形体が溶媒和されず、以下に示す非環化構造として結晶化されることを確かめた。
【化７】
2012512262.tif 000015
【０１３０】
実施例５
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）収集情報
ハイスループットのＸＲＰＤ設定を用いてＸＲＰＤパターンを得た。Ｈｉ−Ｓｔａｒ面検出器を備えるBruker GADDS回折計にプレートを記載した。長いｄ−間隔についてはSilver Behenateを用い、短いｄ−間隔についてはCorundumを用いて、ＸＲＰＤプラットフォームを調整した。
【０１３１】
単色ＣｕＫα線を用いて、１．５°および４１．５°間の２θ領域において、データ収集を常温で行った。各フレームについて９０秒の曝露時間で、各ウェルの回折パターンを回収した。バックグラウンドを差し引くことまたは曲線の平滑化を、ＸＲＰＤパターンに適用しなかった。
【０１３２】
ＸＲＰＤ分析中に用いた担体物質はＸ線にとって透明であり、このバックグラウンドにごくわずかしか寄与しなかった。
【０１３３】
実施例６
単結晶Ｘ線
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の２種類の試料を、単結晶構造解析に用いた。共焦点を備えるRigaku Rapid IIにおいて、予備実験およびデータ収集をＣｕＫα線（λ＝１．５４１８４Å）で行った。SHELX 97を用いてリナックスＰＣ上で精密化を行った（Sheldrick, G. M. Acta Cryst., 2008, A64,112）。
【０１３４】
７°＜θ＜６６°の範囲における９１７６反射線の設定角を用いた最小二乗精密化からデータ収集のためのセル定数および配向マトリックスを得た（CrystalClear: An Integrated Program for the Collection and Processing of Area Detector Data, Rigaku Corporation(出版権), 1997-2002）。この空間群をＸＰＲＥＰプログラム（Bruker, XPREP in SHELXTL v.6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA, 2002）によって決定した。
【０１３５】
構造解明および精密化
PLATON（Spek, A. L. PLATON. Molecular Graphics Program. Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, 2008. Spek, A. L, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7）のCharge Flipping（Oszlanyi G., Suto, A. Acta Cryst, 2004, A60, 134）アルゴリズムを用いて直接法により構造を解明した。
【０１３６】
散乱因子は、「国際結晶学表」（International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8および6.1.1.4）から取った。
【０１３７】
結果および考察
斜方晶系のセルパラメーターおよび計算した体積は以下のものである：ａ＝約９．１０４５（２）Å、ｂ＝約１０．３１０７（２）Å、ｃ＝約１４．５９８８（３）Å、α＝約９０．００°、β＝約９０．００°、γ＝約９０．００°、Ｖ＝１３７０．４４（５）Å３。（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の結晶構造における非対称単位の式量は、Ｚ＝４で２７３．５３ａｍｕ（非対称単位）−１であり、計算密度は１．３２６ｇｃｍ−３となった。空間群をＰ２１２１２１であると決定した。０．０２７（２．７％）のＲ値によって示されるように、得られた構造の品質は高かった。大抵、０．０２〜０．０６の範囲のＲ値は、最も確実に決定された構造に対して引用される（Glusker, Jenny Pickworth; Trueblood, Kenneth N. Crystal Structure Analysis: A Primer,2nd ed.; Oxford University press: New York, 1985; p.87）。
【０１３８】
（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の結晶データおよびデータ収集パラメーターを、以下のＸ線単結晶の表に示す。
【表８】
2012512262.tif 000016
【０１３９】
ａCrystalClear：面検出器のデータの収集および処理のための統合されたプログラム、Rigaku Corporation（出版権）, 1997-2002
ｂFlack, H. D. Acta Cryst., 1983 A39,876
ｃHooft, R. W. W., Straver, L. H., and Spek, A. L. J. Appl. Cryst., 2008, 41, 96
【０１４０】
実施例７
単結晶試料の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析を、実施例６に記載のＸ線単結晶試料を用いて行った。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）には、１２０°の２θ範囲を有するＣＰＳ（湾曲位置敏感型）検出器を備えるＩｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計を用いた。Ｃｕ−Ｋα線を用いて、約４°２θから始め、０．０３°２θの分解能で、リアルタイムでデータを収集した。管の電圧および電流は、それぞれ４０ｋＶおよび３０ｍＡであった。単色光分光器スリットを、５ｍｍ×１６０μｍに設定した。２．５〜４０°２θでパターンを表示する。試料を薄壁ガラス毛管に充填することにより、分析用試料を調製した。各毛管を、モーターが付いたゴニオメーターヘッドに取り付け、データ取得中に毛管が回転することを可能にした。これらの試料を３００秒間分析した。機器較正を、ケイ素参照標準物を用いて行った。ｃＧＭＰ手順書に従って、この実験のＸＲＰＤパターンをＳＳＣＩ社で収集した。
【０１４１】
形態ＨＣｌ４
図７および８Ａは、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の２種類の異なる調製品について収集した、２種類の異なる実験のＸＲＰＤパターンを示す。
【０１４２】
図７は、実施例２の方法Ａに従って調製した多形形態ＨＣｌ４の試料から収集したＸＲＰＤパターンである。
【０１４３】
実施例２の方法Ｂに記載したように調製した多形形態ＨＣｌ４の試料を用いて、図８Ａに示した粉末Ｘ線回折パターンを得、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を用いて取得した。ゼロバックグラウンドで、ケイ素挿入具を有する試料保持具上で、試料を穏やかにフラットにした。Ｃｕ−Ｋα線源ならびに４０ｋＶおよび４５ｍＡの発電機の電力を用いて、２〜４０°の連続２θ走査範囲を使用した。２０秒のステップ時間と、０．０１７°／ステップの２θステップサイズを使用した。試料を３０ｒｐｍで回転させた。実験を常温、周囲湿度で行った。図８Ｂに、図８Ａに示す（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ４を特徴づける°２θ±０．２°２θにおけるピークおよびｄ−間隔値を載せる。例示的な実施形態において、これらのピークの全リスト、またはピークのサブセットは、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ４を特徴づけるのに十分であり得る。
【０１４４】
実施例８
示差走査熱量測定
機器：TA Instruments Thermal Analysis System, Model DSC Q100
重要な操作のパラメーター：
モジュール−DSC Standard Cell FC
方法−傾斜
パン：閉鎖型アルミニウム
パージガス：窒素、４０ｍＬ／分
Cell# FC-00615
方法１：２５．００℃での平衡化
方法２：１５．００℃／分の傾斜、３００．００℃まで。
【０１４５】
形態ＨＣｌ４
図９は、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オールの塩酸塩の試料のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１４６】
上記に示したように、TA Instruments Q100示差走査熱量計を用いて、ＤＳＣサーモグラムを取得した。実施例２の方法Ｂで調製した（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ４の試料を、アルミニウムＤＳＣパンの中に直接、正確に計り入れた。手で圧力を加え、（緩い蓋の構造としても知られる）このパンの各部分を押すことにより、このパンの封をした。温度を１５℃／分の速度で傾斜を付けた。１７８．１℃から開始する吸熱反応の推移が測定され、このことは分解事象と関連する。
【０１４７】
図１０は、TA Instruments Q500熱重量分析器を用いて取得したＴＧＡサーモグラムを示す。この試料パンの重さを量り、実施例２の方法Ｂで調製した（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ４の試料をこのパンに入れた。温度を１５℃／分の速度で傾斜を付けた。１６２〜２１４℃の間に、６．４％の段階的な重量損失が観察され、このことは逆の化学変換による水損失と関連する。２１４℃を越えてから、さらなる分解が観察される。
【０１４８】
形態ＨＣｌ３
多形ＨＣｌ３は、水の放出と同時に起こる１００℃以下での重量損失を示すという点において、水和結晶形態と一致する特徴を示す。
【０１４９】
調製方法：
水を２０％含むイソプロパノール溶液を、約２５ｍｇの多形形態ＨＣｌ４を含むバイアルに加えた。４８時間にわたって、０〜４０℃の間で温度を変えながら、得られた混合物を撹拌した。この溶液を濾過により単離し、蒸発させ、乾燥させた。新たに単離した生成物が形態ＨＣｌ５であることを確かめた。形態ＨＣｌ５を少なくとも７日間密閉バイアルで保存し、このことは形態ＨＣｌ３への変換をもたらした。
【０１５０】
図１１は、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起で、４ｃｍ−１の解像度で、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ９６５０ ＦＴ−ラマン分光計を用いて記録したＦＴ−ラマンスペクトルを示す。形態ＨＣｌ３は、以下の波数（ｃｍ−１）においてピークを示す：３３０４９．９、２９６２．２、２９４１．８、２９１８．２、１５８３．３、１２９７．９、１２４７．４、１０６６．５、８７０．４、６８６．１、５３０．５、３１６．２、２２８．５、１６１．４、１３７．１。例示的な実施形態において、これらのピークの全リスト、またはピークのサブセットは、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ３を特徴づけるのに十分であり得る。
【０１５１】
さらに、実施例２で調製した（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ３の粉末Ｘ線回折パターンを、PANalytical X’Pert Pro回折計を用いて取得した。ゼロバックグラウンドで、ケイ素挿入具を有する試料保持具上で、試料を穏やかにフラットにした。Ｃｕ−Ｋα線源ならびに４０ｋＶおよび４５ｍＡの発電機の電力を用いて、２〜４０°の連続２θ走査範囲を使用した。２０秒のステップ時間と、０．０１７°／ステップの２θステップサイズを使用した。試料を３０ｒｐｍで回転させた。実験を常温、周囲湿度で行った。図１２Ｂに、図１２ＡのＸＲＰＤパターンに見られる形態ＨＣｌ３を特徴づける°２θ±０．２°２θにおけるピークおよびｄ−間隔値（Å）を載せる。例示的な実施形態において、これらのピークの全リスト、またはピークのサブセットは、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ３を特徴づけるのに十分であり得る。
【０１５２】
TA Instruments Q100示差走査熱量計を用いて、ＤＳＣサーモグラムを取得した。上記のように調製した（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ３の試料を、アルミニウムＤＳＣパンの中に直接、正確に計り入れた。手で圧力を加え、（緩い蓋の構造としても知られる）このパンの各部分を押すことにより、このパンの封をした。温度を１５℃／分の速度で傾斜を付けた。７５および１０２℃で最小を示す広範の吸熱反応の推移が測定された。ＤＳＣサーモグラムを図１３に示す。
【０１５３】
TA Instruments Q500熱重量分析器を用いて、多形形態ＨＣｌ３のＴＧＡサーモグラムを取得した。この試料パンの重さを量り、上記のように調製した（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ３の試料をこのパンに入れた。温度を１５℃／分の速度で傾斜を付けた。２７〜１０４℃の間に、４．７％の重量損失が観察され、このことは脱水による水損失と関連する。２１４℃を越えてから、さらなる分解が観察された。ＴＧＡサーモグラムを図１４に示す。
【０１５４】
形態ＨＣｌ２
調製方法：
２−ブタノン（１０ｍＬ）の溶液を、形態ＨＣｌ４で飽和した。飽和溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、実験室のフードの中で、周囲条件下、内容物を蒸発させた。蒸発により、油の存在下、微量の白い沈殿物が形成した。この白い沈殿物を真空濾過により単離し、形態ＨＣｌ２と一致するｐＸＲＤパターンを示した。図１５は、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起で、４ｃｍ−１の解像度で、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ９６５０ ＦＴ−ラマン分光計を用いて記録したＦＴ−ラマンスペクトルを示す。形態ＨＣｌ２は、以下の波数（ｃｍ−１）においてピークを示す：３０５１．４、２９５４．９、２９４１．２、２９１０．４、１６０４．２、１５８０．８、１４５３．３、１２９７．９、１２６２．８、１２４７．３、１２２６．８、１１６７．６、１０６８.４、６８６．７、５９７．２。例示的な実施形態において、これらのピークの全リスト、またはピークのサブセットは、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ２を特徴づけるのに十分であり得る。図１６Ａは、上記のように調製した（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ２の、PANalytical X’Pert Pro回折計を用いて取得した粉末Ｘ線回折パターンを示す。ゼロバックグラウンドで、ケイ素挿入具を有する試料保持具上で、試料を穏やかにフラットにした。Ｃｕ−Ｋα線源ならびに４０ｋＶおよび４５ｍＡの発電機の電力を用いて、２〜４０°の連続２θ走査範囲を使用した。２０秒のステップ時間と、０．０１７°／ステップの２θステップサイズを使用した。試料を３０ｒｐｍで回転させた。実験を常温、周囲湿度で行った。図１６Ｂに、図１６Ａに示す形態ＨＣｌ２を特徴づける°２θ±０．２°２θにおけるピークおよびｄ−間隔値を載せる。例示的な実施形態において、これらのピークの全リスト、またはピークのサブセットは、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ２を特徴づけるのに十分であり得る。
【０１５５】
図１７は、TA Instruments Q100示差走査熱量計を用いて取得したＤＳＣサーモグラムを示す。上記のように調製した（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ２の試料を、アルミニウムＤＳＣパンの中に直接、正確に計り入れた。手で圧力を加え、（緩い蓋の構造としても知られる）このパンの各部分を押すことにより、このパンの封をした。温度を１５℃／分の速度で傾斜を付けた。４９．５℃から開始し、３１．９Ｊ/ｇのエンタルピーを有する吸熱反応の推移が測定された。１３５．８℃から開始し、１５６．４Ｊ/ｇのエンタルピーを有するさらなる吸熱が測定された。
【０１５６】
形態ＨＣｌ５
多形ＨＣｌ５は、常温で保存すると不安定であり、多形ＨＣｌ３に変化する。
【０１５７】
調製方法：
水を１０％含むイソプロパノール溶液を、約２５ｍｇの（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ４を含むバイアルに加えた。４８時間にわたって、０〜４０℃の間で温度を変えながら、得られた混合物を撹拌した。この溶液を濾過により単離し、蒸発させ、乾燥させた。新たに単離した生成物が新規の結晶形態（形態ＨＣｌ５）であることを確かめた。
【０１５８】
図１８は、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）からの励起で、４ｃｍ−１の解像度で、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ ９６５０ ＦＴ−ラマン分光計を用いて記録した多形形態ＨＣｌ５のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。形態ＨＣｌ５は、以下の波数（ｃｍ−１）においてピークを示す：２９３１．０、２９１７．７、２８９６．２、１５８３．８、１４７４．０、１３０２．６、１０６２．０、６８５．６、５４６．４、４９３．３、２９４．０、２６２．２、２０６．８、１８０．９、１４０．４。例示的な実施形態において、これらのピークの全リスト、またはピークのサブセットは、（Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール多形形態ＨＣｌ５を特徴づけるのに十分であり得る。
【０１５９】
本発明が、態様の全ての組み合わせを、本明細書記載の全ての他の適切な態様および／または例示的な実施形態で補うことを理解すべきである。
【０１６０】
本明細書記載の実施例および実施形態は単に例示を目的とし、それに照らして、様々な改変または変更は、当業者に提案され、本出願の要旨および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲の中に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用した全ての公表文献、特許、および特許出願は、全ての目的のために、参照により、本明細書にその全体が組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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