(57)【要約】  本明細書で定義の構造式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩が、ＨＣＶ感染の予防および／または治療での使用について説明される。式（Ｉ）の新規化合物およびそれを含む医薬製剤についても記載されている。    【化１】2012517401.tif 000039
2012517401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶ感染の予防および／または治療で使用される下記構造式（Ｉ）の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2012517401.tif 000032
［式中、
Ｙは基ＣＲ６であり、Ｒ６は水素、ＣＨＯ、ニトリル、エチニル、１個もしくは２個のＣ１−３脂肪族基によって置換されていても良い基ＣＯＮＨ２またはフルオロによって置換されていても良いＣ１−３脂肪族基であるか、Ｒ６はＣＯＲ７によって置換されていても良いアミノであり、Ｒ７はＣ１−６脂肪族基またはフェニルであり、またはＹがＲ５に連結されて、下記の三環式環：
【化２】
2012517401.tif 000033
を形成しており、
式中、点線は単結合もしくは二重結合を表し、Ｚは、点線が二重結合を表す場合はＣＨを表し、または前記点線が単結合を表す場合はＯまたはＣＨ２を表し；
ＷはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、アジド、エチニル、ニトリルまたはフルオロによって置換されていても良いＣ１−３脂肪族基であり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素、フルオロもしくはヒドロキシまたはフルオロによって置換されていても良いＣ１−３脂肪族基もしくはＣ１−３アルコキシ基であり；
Ｒ４は水素、アミノまたはヒドロキシルであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはアミノであり；
Ｑ１は水素または一、二もしくは三リン酸基または保護基Ｑ３であり；
Ｑ２は水素または保護基Ｑ４である。］
【請求項２】
下記式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2012517401.tif 000034
［式中、Ｒ１からＲ６、Ｚ、Ｑ１およびＱ２は請求項１に関して前述で定義の通りである。］
【請求項３】
Ｑ１におけるＱ３が、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニルまたは一リン酸プロドラッグ残基：
【化４】
2012517401.tif 000035
から選択され；
Ｒ７が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；またはＲ７は独立にハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群から選択される１もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていても良いフェニル、ベンジルまたはフェネチルであり；
Ｒ８が水素またはメチルであり；
またはＲ７およびＲ８がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員脂肪族スピロ環状環系を形成しており；
Ｒ９が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは
【化５】
2012517401.tif 000036
であり；
Ｒ１１が、独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていても良いＣ１−１６アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、（ＣＨ２）０−４Ｃ７−９シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４Ｃ３−９シクロアルケニルまたはアダマンチルであり、Ｒ１５およびＲ１６は独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され；またはＲ１５およびＲ１６がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員複素環を形成しており、その環はＣ１−６アルキルによって置換されていても良く；
Ｒ１０が、ヒドロキシまたは基ＯＲ１６であり、Ｒ１６はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７またはＣＨ２ＣＨ２ＳＲ１７であり、Ｒ１７はヒドロキシル基によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニルであり、またはＲ１６は（ＣＨ２）２−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−１７ＣＨ３またはフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択される芳香環であり、前記芳香族は独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；またはＲ１０およびＱ４が結合を形成して、環状リン酸基を作り；
Ｒ１２が、Ｃ６−１６アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、（ＣＨ２）０−２Ｃ７−９シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２Ｃ３−９シクロアルケニル、ＯＣ１−６アルキルまたはアダマンチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
またはＲ１３およびＲ１４がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員脂肪族スピロ環状環系を形成しており；
および／またはＱ４が、メチル、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニルおよび下記構造式のアミノアシル残基：
【化６】
2012517401.tif 000037
であることができ；
式中、Ｒ１８が水素、Ｃ１−５アルキルまたはフェニルＣ０−２アルキルであり；Ｒ１９が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはフェニルＣ０−２アルキルスルホニルまたは基ＣＯＲ２０であり、Ｒ２０がフェニルによって置換されていても良いＣ１−４アルキル、フェニルによって置換されていても良いＣ１−４アルコキシ、フェニルによって置換されていても良いＣ１−４アルキルによって置換されていても良いＣ１−４アルキルアミノである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１が水素、一、二もしくは三リン酸、またはＣ１−Ｃ１６−アルキルカルボニルまたは請求項３に記載の構造の一リン酸プロドラッグから選択され；Ｒ７が水素、メチルまたはベンジル、より好適には水素またはメチルであり；Ｒ８が水素またはメチルであり；Ｒ９がＰｈ、ＣＯ２Ｒ１１またはＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１０がヒドロキシルまたはＯＲ１６であり；Ｒ１６が芳香族またはヘテロ芳香族環またはＣＨ２ＣＨ２ＳＲ１７であり、Ｒ１７がヒドロキシル基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ２が、水素、Ｃ１−Ｃ１６−アルキルカルボニルまたは前記構造のアミノアシル残基から選択され、Ｒ１８が水素またはＣ１−Ｃ５アルキル、より好適にはメチルであり、Ｒ１９が水素であり、最も好適にはＱ２が水素である請求項１から４のうちのいずれか１項の記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がアジドまたはエチニルである請求項１から５のうちのいずれか１項の記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフルオロである請求項１から６のうちのいずれか１項の記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５がアミノである請求項１から７のうちのいずれか１項の記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣＨであり、ＷがＣＨである請求項１から８のうちのいずれか１項の記載の化合物。
【請求項１０】
下記式（ＶＩＩ）の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2012517401.tif 000038
［式中、Ｒ６、Ｑ１およびＱ２は、請求項１から５のうちのいずれか１項によって定義の通りである。］
【請求項１１】
Ｒ６が水素である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ１およびＱ２が水素である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
７−（４−アジド−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびそれの製薬上許容される塩。
【請求項１４】
医薬品で使用される請求項１０から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＨＣＶ感染の予防または治療のための医薬品の製造で使用される請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１から９のうちのいずれか１項に従って定義の構造式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物に対して投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物でのＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法。
【請求項１７】
請求項１０から１３のうちのいずれか１項に記載の式（ＶＩＩ）の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド誘導体、それの合成、ならびにＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬としてのそれの使用に関するものである。本発明の化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害薬であることから、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療に有用である。それは、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬として、ＨＣＶ複製の阻害薬として、そしてＣ型肝炎感染の治療用に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染は、推定で世界の人口の２から１５％というかなりの数の感染者において、肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝臓疾患を生じる主要な健康上の問題である。米国疾病管理センターによると、米国単独で推定で感染者は４５０万人とされている。世界保健機構によれば、世界中では２億人を超える感染者がおり、毎年少なくとも３００から４００万人が感染している。一旦感染すると、約２０％の人がウィルスを除去するが、残りの人々はそれ以後の生涯にわたりＨＣＶを宿すことになる。慢性感染者のうちの１０から２０％が最終的に、肝臓を破壊する肝硬変または癌を発症する。そのウィルス感染は、汚染された血液および血液製剤、汚染された針によって非経口的に、または性的におよび感染した母親もしくはキャリアの母親からその子孫へ垂直に伝染する。単独またはヌクレオシド類縁体であるリバビリンとの併用での組換えインターフェロン−αによる免疫療法に限定されるＨＣＶ感染に対する現在の治療では、臨床効果は限定的である。さらに、ＨＣＶには確立されたワクチンがない。結果的に、慢性ＨＣＶ感染と効果的に戦う改善された治療薬が緊急に必要とされている。ＨＣＶ療法に対しては各種手法が行われており、それにはウィルスセリンプロテイナーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）、ヘリカーゼおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害およびワクチンの開発などがある。
【０００３】
ＨＣＶビリオンは、約３０１０個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする約９６００塩基の単一オリゴリボヌクレオチドゲノム配列を有するエンベロープを持ったプラス鎖ＲＮＡウィルスである。ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は、構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２および非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂ、およびＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂからなる。非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウィルス複製の触媒機構を提供するものと考えられている。ＮＳ３プロテアーゼは、ポリタンパク質鎖からＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂを放出する。ＨＣＶの複製周期において鋳型として働く一本鎖ウィルスＲＮＡから二本鎖ＲＮＡを合成するには、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼが必要である。従って、ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶ複製複合体において必須の成分であると考えられる［Ｋ．  Ｉｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ｂ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ，″  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２９：  １２２７−１２３５  （１９９９）およびＶ．  Ｌｏｈｍａｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ，″  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ２４９：  １０８−１１８  （１９９８）を参照。］。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は、二本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの生成を防止することから、ＨＣＶ特異的抗ウィルス療法の開発に対して有望な手法を構成するものである。
【０００４】
ＨＣＶ感染治療の可能性を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬の開発が、文献において総覧されている（Ｍ．Ｐ．  Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ″Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，″  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，  １２：  １２６９−１２８０  （２００３）およびＰ．  Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，  ″Ｒｅｃｅｎｔ  ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  （１９９９−２００２）．″  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １３：  １７０７−１７２３  （２００３））。ＨＣＶポリメラーゼに対するプリンリボヌクレオシド類の活性が報告されている（Ａ．Ｅ．  Ｅｌｄｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ，  ″Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＣＶ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，″  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７：  ２２８３−２２９５  （２００４））。現在もなお、ＨＣＶ療法に対する治療手法として、ＨＣＶポリメラーゼの阻害薬としての構造的に多様なヌクレオシド誘導体が必要とされている。
【０００５】
中国特許出願ＣＮ１０１１７７４２には、抗ウィルス活性を有するものとして、下記式のヌクレオシド誘導体が開示されている。
【化１】
2012517401.tif 000003
【０００６】
式中、Ｒはメチル、ニトリル、アジドまたはエチニルであり、Ｂは置換されていても良いピリミジン、プリンまたは７−デアザプリン塩基である。
【０００７】
Ｒがアジドであり、ｂがウリジンである化合物が具体的に開示され、ＨＣＶウィルスに対する活性を有すると報告されている。
【０００８】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０８），  ２８３（４），  ２１６７−２１７５には、置換ピリミジン塩基を含むｃ２′−デオキシ（ｄｅｘｙ）４′−アジドヌクレオシド類縁体が「非常に強力なＨＣＶ複製阻害薬」であることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
中国特許出願ＣＮ１０１１７７４２
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋ．  Ｉｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ｂ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ，″  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２９：  １２２７−１２３５  （１９９９）．
【非特許文献２】Ｖ．  Ｌｏｈｍａｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ，″  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ２４９：  １０８−１１８  （１９９８）．
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２０８），  ２８３（４），  ２１６７−２１７５.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製、特にはＨＣＶ複製の強力な阻害薬である新たな種類のヌクレオシド類およびヌクレオチド類を提供する。
【００１２】
本発明は、ＨＣＶ感染の予防および／または治療で使用される下記構造式（Ｉ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【化２】
2012517401.tif 000004
【００１３】
Ｙは基ＣＲ６であり、Ｒ６は水素、ＣＨＯ、ニトリル、エチニル、１個もしくは２個のＣ１−３脂肪族基によって置換されていても良い基ＣＯＮＨ２またはフルオロによって置換されていても良いＣ１−３脂肪族基であるか、Ｒ６はＣＯＲ７によって置換されていても良いアミノであり、Ｒ７はＣ１−６脂肪族基またはフェニルであり、またはＹがＲ５に連結されて、下記の三環式環：
【化３】
2012517401.tif 000005
【００１４】
を形成しており、
式中、点線は単結合もしくは二重結合を表し、Ｚは、点線が二重結合を表す場合はＣＨを表し、または前記点線が単結合を表す場合はＯまたはＣＨ２を表し；
ＷはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、アジド、エチニル、ニトリルまたはフルオロによって置換されていても良いＣ１−３脂肪族基であり；
Ｒ２は水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素、フルオロもしくはヒドロキシまたはフルオロによって置換されていても良いＣ１−３脂肪族基もしくはＣ１−３アルコキシ基であり；
Ｒ４は水素、アミノまたはヒドロキシルであり；
Ｒ５はヒドロキシルまたはアミノであり；
Ｑ１は水素または一、二もしくは三リン酸基または保護基Ｑ３であり；
Ｑ２は水素または保護基Ｑ４である。
【００１５】
好適には、Ｒ１はアジドまたはエチニルであり、最も好適にはアジドである。
【００１６】
好適には、Ｒ２は水素である。
【００１７】
好適には、Ｒ３はフルオロである。
【００１８】
好適には、Ｒ４は水素である。
【００１９】
好適には、Ｒ５はアミノである。
【００２０】
好適には、ＹはＣＨである。
【００２１】
好適には、ＷはＣＨである。
【００２２】
好適な基Ｑ３およびＱ４は当業者には公知であり、例えばＷＯ２００６／０６５３３５およびＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５６１２８（これらは参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のものなどがある。例えば、Ｑ３は、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニルまたは一リン酸プロドラッグ残基：
【化４】
2012517401.tif 000006
【００２３】
であることができ；
Ｒ７は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリルおよび１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；またはＲ７は独立にハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群から選択される１もしくは２個の置換基でそれぞれ置換されていても良いフェニル、ベンジルまたはフェネチルであり；
Ｒ８は水素またはメチルであり；
またはＲ７およびＲ８がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員脂肪族スピロ環状環系を形成しており；
Ｒ９は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは
【化５】
2012517401.tif 000007
【００２４】
であり；
Ｒ１１は、独立にハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルおよび（ＣＨ２）０−４ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていても良いＣ１−１６アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、（ＣＨ２）０−４Ｃ７−９シクロアルキル、（ＣＨ２）０−４Ｃ３−９シクロアルケニルまたはアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）であり、Ｒ１５およびＲ１６は独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され；またはＲ１５およびＲ１６がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員複素環を形成しており、その環はＣ１−６アルキルによって置換されていても良く；
Ｒ１０は、ヒドロキシまたは基ＯＲ１６であり、Ｒ１６はＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７またはＣＨ２ＣＨ２ＳＲ１７であり、Ｒ１７はヒドロキシル基によって置換されていても良いＣ１−６アルキルカルボニルであり、またはＲ１６は（ＣＨ２）２−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−１７ＣＨ３またはフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択される芳香環であり、前記芳香族は独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１から５個の置換基で置換されていても良く；またはＲ１０およびＱ４が結合を形成して、環状リン酸基を作り；
Ｒ１２はＣ６−１６アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、（ＣＨ２）０−２Ｃ７−９シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２Ｃ３−９シクロアルケニル、ＯＣ１−６アルキルまたはアダマンチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
またはＲ１３およびＲ１４がそれらが結合している炭素原子とともに、３から６員脂肪族スピロ環状環系を形成しており；
および／またはＱ４は、メチル、Ｃ１−１６アルキルカルボニル、Ｃ２−１８アルケニルカルボニル、Ｃ１−１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシカルボニルおよび下記構造式のアミノアシル残基：
【化６】
2012517401.tif 000008
【００２５】
であることができ；
式中、Ｒ１８は水素、Ｃ１−５アルキルまたはフェニルＣ０−２アルキルであり；Ｒ１９は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはフェニルＣ０−２アルキルスルホニルまたは基ＣＯＲ２０であり、Ｒ２０はフェニルによって置換されていても良いＣ１−４アルキル、フェニルによって置換されていても良いＣ１−４アルコキシ、フェニルによって置換されていても良いＣ１−４アルキルによって置換されていても良いＣ１−４アルキルアミノである。
【００２６】
好適には、Ｑ１は水素、一、二もしくは三リン酸、またはＣ１−Ｃ１６−アルキルカルボニルまたは前記構造の一リン酸プロドラッグから選択され；Ｒ７は水素、メチルまたはベンジル、より好適には水素またはメチルであり；Ｒ８は水素またはメチル、より好適には水素であり；Ｒ９はＰｈ、ＣＯ２Ｒ１１またはＣＲ１３Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ１０はヒドロキシルまたはＯＲ１６であり；Ｒ１６は芳香族またはヘテロ芳香族環またはＣＨ２ＣＨ２ＳＲ１７であり、Ｒ１７はヒドロキシル基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり；より好適には、Ｒ１０はヒドロキシル、Ｏ−フェニルまたはヒドロキシル基で置換されていても良いＣＨ２ＣＨ２Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであり；最も好適にはＲ１０はヒドロキシルまたはＣＨ２ＣＨ２ＳＳ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルまたはＣＨ２ＣＨ２Ｓ−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルである。
【００２７】
好適にはＲ１１は、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、好ましくはＣ７−Ｃ１６アルキルであり；Ｒ１２はＣ１−Ｃ１６アルキル、好ましくはＣ７−Ｃ１６アルキルであり；Ｒ１３およびＲ１４はいずれも水素である。
【００２８】
最も好適には、Ｑ１は水素またはトリホスホリルである。
【００２９】
好適には、Ｑ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１６−アルキルカルボニルまたは前記構造のアミノアシル残基から選択され、Ｒ１８は水素またはＣ１−Ｃ５アルキル、より好適にはメチルであり、Ｒ１９は水素である。
【００３０】
最も好適には、Ｑ２は水素である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、指定された立体化学配置を有する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態には、下記式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）から選択される化合物ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。
【化７】
2012517401.tif 000009
2012517401.tif 000010
【００３３】
式中、Ｒ１からＲ６、Ｚ、Ｑ１およびＱ２は前述で定義の通りである。
【００３４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＶＩＩ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【化８】
2012517401.tif 000011
【００３５】
式中、Ｒ６、Ｑ１およびＱ２は、前述で定義の通りである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ６は水素である。好ましくは、Ｑ１およびＱ２は水素である。
【００３７】
式（ＶＩＩ）の化合物は新規化合物であり、従って本発明のさらに別の態様を形成するものである。
【００３８】
本発明の好ましい化合物には、７−（４−アジド−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびそれの製薬上許容される塩などがある。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ、特にはＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害薬として有用である。それは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製、特にＨＣＶ複製の阻害薬でもあり、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療、特にはＨＣＶ感染の治療に有用である。Ｑ１およびＱ２がそれぞれ５′−三リン酸およびヒドロキシル以外である式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして作用することができるか、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療、特にはＨＣＶ感染の治療に有用な式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００４０】
作用機序に関して限定はないが、本明細書で定義の本発明の化合物のプロドラッグは、相当するヌクレオシド５′−一リン酸の前駆体として作用する。内因性キナーゼ酵素が、その５′−一リン酸をそれの５′−三リン酸誘導体に変換し、それはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬である。従って、プロドラッグは、ヌクレオシド自体より効率の良い標的細胞透過を提供することができ、代謝分解に対する感受性が低いものであることができ、肝臓などの具体的な臓器を標的とする能力を有することができることで、より広い治療指数が得られ、抗ウィルス薬の全体的な用量を減らすことが可能となる。
【００４１】
本発明には、単独でまたはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスに対して、特にはＨＣＶに対して活性な他薬剤と併用して前記化合物を含む医薬組成物、ならびにＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法およびＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法も包含される。
【００４２】
本発明の１実施形態において、本発明の化合物は、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害薬、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害薬に対する前駆体として、および／またはプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療に有用である。この実施形態の場合、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスは、フラビ・ウイルス科ウィルスまたはピコルナ・ウイルス科ウィルスである。この分類の下位分類において、ピコルナ・ウイルス科ウィルスは、ライノウィルス、ポリオウィルスまたはＡ型肝炎ウィルスである。この分類の第２の下位分類では、フラビ・ウイルス科ウィルスは、Ｃ型肝炎ウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルス、西ナイルウィルス、日本脳炎ウィルス、バンジウィルスおよび牛ウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）からなる群から選択される。この下位分類の下位分類では、フラビ・ウイルス科ウィルスはＣ型肝炎ウィルスである。
【００４３】
本発明の別の態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼの阻害方法、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製の阻害方法、および／または哺乳動物に対して治療上有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物でのＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染の治療方法に関するものである。
【００４４】
本発明のこの態様の１実施形態において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼは、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼである。この実施形態の１分類では、前記プラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼは、フラビ・ウイルス科ウィルスポリメラーゼまたはピコルナ・ウイルス科ウィルスポリメラーゼである。この分類の１下位分類では、ピコルナ・ウイルス科ウィルスポリメラーゼはライノウィルスポリメラーゼ、ポリオウィルスポリメラーゼまたはＡ型肝炎ウィルスポリメラーゼである。この分類の第２の下位分類では、フラビ・ウイルス科ウィルスポリメラーゼはＣ型肝炎ウィルスポリメラーゼ、黄熱病ウィルスポリメラーゼ、デング熱ウィルスポリメラーゼ、西ナイルウィルスポリメラーゼ、日本脳炎ウィルスポリメラーゼ、バンジウィルスポリメラーゼおよび牛ウィルス性下痢症ウィルス（ＢＶＤＶ）ポリメラーゼからなる群から選択される。この分類の１下位分類では、フラビ・ウイルス科ウィルスポリメラーゼはＣ型肝炎ウィルスポリメラーゼである。
【００４５】
本発明のこの態様の第２の実施形態では、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製は、フラビ・ウイルス科ウィルス複製またはピコルナ・ウイルス科ウィルス複製などのプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製である。１下位分類において、ピコルナ・ウイルス科ウィルス複製はライノウィルス複製、ポリオウィルス複製またはＡ型肝炎ウィルス複製である。第２の下位分類では、フラビ・ウイルス科ウィルス複製は、Ｃ型肝炎ウィルス複製、黄熱病ウィルス複製、デング熱ウィルス複製、西ナイルウィルス複製、日本脳炎ウィルス複製、バンジウィルス複製、および牛ウィルス性下痢症ウィルス複製および好ましくはＣ型肝炎ウィルス複製からなる群から選択される。
【００４６】
本発明のこの態様の第３の実施形態において、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染は、フラビ・ウイルス科ウィルス感染またはピコルナ・ウイルス科ウィルス感染などのプラス鎖一本鎖ＲＮＡ依存性ウィルス感染である。この分類の１下位分類では、ピコルナ・ウイルス科ウィルス感染は、ライノウィルス感染、ポリオウィルス感染またはＡ型肝炎ウィルス感染である。この分類の第２の下位分類では、フラビ・ウイルス科ウィルス感染は、Ｃ型肝炎ウィルス感染、黄熱病ウィルス感染、デング熱ウィルス感染、西ナイルウィルス感染、日本脳炎ウィルス感染、バンジウィルス感染および牛ウィルス性下痢症ウィルス感染からなる群から選択される。好ましくは、フラビ・ウイルス科ウィルス感染はＣ型肝炎ウィルス感染である。
【００４７】
本願を通じて、下記の用語は指定した意味を有する。
【００４８】
「脂肪族」という用語は、指定数の炭素原子を含むアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味するものとする。
【００４９】
上記で具体的に指定されたアルキル基は、直鎖もしくは分岐の配置で指定された長さのアルキル基を含むものである。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、１−プロピルブチル、オクチル、２−プロピルペンチルなどがある。
【００５０】
「アダマンチル」という用語は、１−アダマンチルおよび２−アダマンチルの両方を包含する。
【００５１】
「アルケニル」という用語は、指定数またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルケンを意味するものとする（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、オレイルなど）。
【００５２】
「アルキニル」という用語は、指定数またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキンを意味するものとする（例えば、エチニル、プロピニルなど）。
【００５３】
「シクロアルキル」という用語は、指定数またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子を有する環を意味するものとする（例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどがある。）。
【００５４】
「シクロアルケニル」という用語は、指定数またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子を有するアルケンの環を意味する（すなわち、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニル）。
【００５５】
「Ｃ１−６脂肪族基」という用語は、１から６個の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル基を指す。
【００５６】
「アルコキシ」という用語は、指定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−４アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数の炭素原子の直鎖もしくは分岐のアルコキシドを指す［すなわち、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなど］。
【００５７】
「アルキルアミノ」という用語は、指定された炭素原子数の（例えば、Ｃ１−４アルキルアミノ）またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルキルアミンを指す［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］。
【００５８】
「アルキルスルホニル」という用語は、指定された炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルキルスルホンを指す［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］。
【００５９】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、指定された炭素原子数の（例えば、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内のいずれかの数の本発明の化合物に存在する直鎖もしくは分岐のカルボン酸基またはカルバミン酸基を指す［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］。
【００６０】
「アルキルカルボニル」という用語は、指定された炭素原子数の（例えば、Ｃ１−８アルキルカルボニル）またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルキルアシル基を指す［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］。
【００６１】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むものである［すなわち、クロロまたはフルオロ］。
【００６２】
「一リン酸」という用語は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を指す。
【００６３】
「二リン酸」という用語は、下記構造：
【化９】
2012517401.tif 000012
【００６４】
を有する基を指し、「三リン酸」という用語は、下記構造：
【化１０】
2012517401.tif 000013
【００６５】
を有する基を指す。
【００６６】
「置換された」という用語は、指名された置換基による複数回の置換を含むものと考えられる。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求された置換基部分により、１回または複数回置換されていることができる。
【００６７】
「５′−三リン酸」という用語は、下記の一般構造式を有する本発明のヌクレオシド化合物の５′−ヒドロキシル基の三リン酸エステル誘導体を指す。
【化１１】
2012517401.tif 000014
【００６８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｗ、Ｑ１およびＱ２は上記で定義の通りである。
【００６９】
「医薬組成物」でのような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製造物、ならびにいずれか２以上の成分の組み合わせ、複合体化または凝集から、または１以上のそれら成分の解離から、または１以上のそれら成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接もしくは間接に生じる製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００７０】
化合物「の投与」および化合物「を投与する」という用語は、必要とする個体に対して本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解すべきである。
【００７１】
本発明の別の態様は、ＨＣＶ感染の治療に有用な１以上の薬剤と併用しての本発明の化合物によるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害方法、ＨＣＶ複製の阻害方法またはＨＣＶ感染の治療方法に関するものである。ＨＣＶに対して活性なそのような薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビルアミジン、ニタゾキサニド、チモシンα−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ｐｅｇ化インターフェロン−α（ｐｅｇインターフェロン−α）、インターフェロン−αおよびリバビリンとの組み合わせ、ｐｅｇインターフェロン−αおよびリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αおよびレボビリンの組み合わせ、およびｐｅｇインターフェロン−αおよびレボビリンの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，  Ｎｕｔｌｅｙ，  ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど）、ｐｅｇ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標名））、インターフェロン−α２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，  Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，  ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロンなど）、ｐｅｇ化インターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（商標名））、組換えコンセンサスインターフェロン（インターフェロンａｌｐｈａｃｏｎ−１など）および精製インターフェロン−α製品などがあるが、これらに限定されるものではない。アムジェン（Ａｍｇｅｎ）の組換えコンセンサスインターフェロンは、インファーゲン（登録商標）の商品名を有する。レボビリンは、リバビリンと同様の免疫調節活性を示しているリバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビルアミジンは、ＷＯ０１／６０３７９（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌに譲渡）に開示のリバビリンの類縁体を表す。本発明のこの方法によれば、組み合わせの個々の成分は、治療の途中で異なる時点で別個に、または分割もしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することができる。従って本発明は、そのような同時もしくは交互の治療法全てを包含するものと理解すべきであり、「投与」という用語はそれに従って解釈すべきである。ＨＣＶ感染治療に有用な他薬剤と本発明の化合物の組み合わせの範囲は、原則的にＨＣＶ感染を治療するための医薬組成物との組み合わせを含むものであることは明らかであろう。本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩をＨＣＶに対して活性な第２の治療剤と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物を単独でもちいる場合の用量と同じであるか異なるものであることができる。
【００７２】
ＨＣＶ感染の治療のため、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害薬である薬剤と併用投与することもできる。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは必須のウィルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害における優れた標的であると報告されている。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬の基質系および非基質系の両方の阻害薬が、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ０２／１８３６９、ＷＯ０２／０８２４４、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２、ＷＯ０５／０３７２１４および米国特許第６３２３１８０号に開示されている。ＨＣＶ複製の阻害薬開発およびＨＣＶ感染治療における標的としてのＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼが、Ｂ．Ｗ．  Ｄｙｍｏｃｋ，  ″Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，″  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，  ６：  １３−４２  （２００１）に記載されている。本発明の化合物と組み合わせることができる具体的なＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬には、ＢＩＬＮ２０６１、ＶＸ−９５０、ＳＣＨ６、ＳＣＨ７およびＳＣＨ−５０３０３４などがある。
【００７３】
リバビリン、レボビリンおよびビルアミジンは、細胞内酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによって、それの抗ＨＣＶ効果を発揮することができる。ＩＭＰＤＨは、デノボでのグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路に対する律速酵素である。リバビリンは、細胞内で容易にリン酸化され、その一リン酸誘導体がＩＭＰＤＨの阻害薬である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製阻害薬発見のための別の有用な標的を代表するものである。従って、本発明の化合物は、ＷＯ９７／４１２１１およびＷＯ０１／００６２２（Ｖｅｒｔｅｘに譲渡）に開示のＶＸ−４９７などのＩＭＰＤＨの阻害薬；ＷＯ００／２５７８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂに譲渡）に開示のものなどの別のＩＭＰＤＨ阻害薬；またはミコフェノール酸モフェチル［Ａ．Ｃ．  Ａｌｌｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．  Ｅｕｇｕｉ，  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ．  ４４  （Ｓｕｐｐｌ．）：  １６５  （１９９３）参照］と併用投与することもできる。
【００７４】
ＨＣＶ感染治療のためには、本発明の化合物は、抗ウィルス剤アマンタジン（１−アミノアダマンタン）［この薬剤についての総合的説明については、Ｊ．  Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ、Ａｎａｌ．  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．  １２：  １−３６  （１９８３）を参照する。］と併用投与することもできる。
【００７５】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染治療のために、文献（Ｒ．  Ｅ．  Ｈａｒｒｙ−Ｏ′ｋｕｒｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６２：  １７５４−１７５９  （１９９７）；Ｍ．  Ｓ．  Ｗｏｌｆｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３６：７６１１−７６１４（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号（１９６９年１１月２５日）；米国特許第６，７７７，３９５号（２００４年８月１７日）；米国特許第６，９１４，０５４号（２００５年７月５日）；国際公開番号ＷＯ０１／９０１２１（２００１年１１月２９日）；ＷＯ０１／９２２８２（２００１年１２月６日）；ＷＯ０２／３２９２０（２００２年４月２５日）；ＷＯ０２／０５７２８７（２００２年７月２５日）；ＷＯ０２／０５７４２５（２００２年７月２５日）；ＷＯ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／００２９９９（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／００３０００（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／００２４２２（２００４年１月８日）；米国特許出願公開第２００５／０１０７３１２号；ＵＳ２００５／００９０４６３；ＵＳ２００４／０１４７４６４；およびＵＳ２００４／００６３６５８；これらの各内容は、参照によって全体が組み込まれるものとする。）に開示の抗ウィルス２′−Ｃ−分岐リボヌクレオシド類と併用することもできる。そのような２′−Ｃ−分岐リボヌクレオシド類には、２′−Ｃ−メチルシチジン、２′−フルオロ−２′−Ｃ−メチルシチジン２′−Ｃ−メチルウリジン、２′−Ｃ−メチルアデノシン、２′−Ｃ−メチルグアノシン、および９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン；フラノースＣ−２′、Ｃ−３′およびＣ−５′ヒドロキシルの相当するアミノ酸エステル類（バロピシタビン・２塩酸塩またはＮＭ−２８３および３′−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２′−フルオロ−２′−Ｃ−メチルシチジンとも称される３′−Ｏ−（Ｌ−バリル）−２′−Ｃ−メチルシチジン・２塩酸塩など）、および５′−リン酸誘導体の相当する置換されていても良い環状１，３−プロパンジオールエステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染治療において、米国特許第６，８６４，２４４号（２００５年３月８日）；ＷＯ０２／５１４２５（２００２年７月４日）、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．に譲渡；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０、およびＷＯ０２／４８１６５（２００２年６月２０日）、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，  Ｌｔｄ．に譲渡；ＷＯ０１／６８６６３（２００１年９月２０日）、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡；ＷＯ９９／４３６９１（１９９９年９月２日）；ＷＯ０２／１８４０４（２００２年３月７日）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅに譲渡；Ｕ．Ｓ．２００２／００１９３６３（２００２年２月１４日）；ＷＯ０２／１００４１５（２００２年１２月１９日）；ＷＯ０３／０２６５８９（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０２６６７５（２００３年４月３日）；ＷＯ０３／０９３２９０（２００３年１１月１３日）：ＵＳ２００３／０２３６２１６（２００３年１２月２５日）；ＵＳ２００４／０００６００７（２００４年１月８日）；ＷＯ０４／０１１４７８（２００４年２月５日）；ＷＯ０４／０１３３００（２００４年２月１２日）；ＵＳ２００４／００６３６５８（２００４年４月１日）；およびＷＯ０４／０２８４８１（２００４年４月４日）に開示のものなどの抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシドと組み合わせることもできる。
【００７７】
１実施形態において、本発明のヌクレオシド誘導体と組み合わせることができるヌクレオシドＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬は、下記の化合物：４′−アジド−シチジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；β−Ｄ−２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′−Ｃ−メチル−シチジンおよびそれらの製薬上許容される塩およびプロドラッグから選択される。
【００７８】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療において、ＷＯ０１／７７０９１（２００１年１０月１８日）、Ｔｕｌａｒｉｋ，  Ｉｎｃ．に譲渡；ＷＯ０１／４７８８３（２００１年７月５日）、日本たばこ産業に譲渡；ＷＯ０２／０４４２５（２００２年１月１７日）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍに譲渡；ＷＯ０２／０６２４６（２００２年１月２４日）、Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ  Ｐ．  Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．に譲渡；ＷＯ０２／２０４９７（２００２年３月３日）；ＷＯ２００５／０１６９２７（特にはＪＴＫ００３）、日本たばこ産業に譲渡；これらそれぞれの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に開示のもの；ならびにＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）などのＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド系阻害薬と組み合わせることもできる。
【００７９】
１実施形態において、本発明のヌクレオシド誘導体と組み合わせることができる非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬は、下記の化合物：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５、６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸メチル；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン１１−カルボン酸；Ｎ′−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウム・ビス（トリフルオロ酢酸塩）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オ���ソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルヘキシル−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５、６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３′，２′：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；およびこれらの製薬上許容される塩から選択される。
【００８０】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、被投与者に対して有害ではないものであるべきことを意味している。
【００８１】
製薬上許容される担体とともに本発明の化合物を含む医薬組成物も本発明に含まれる。本発明の別の例は、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される医薬組成物である。本発明の別の例は、上記いずれかの化合物および製薬上許容される担体を組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法である。
【００８２】
有効量の本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ、特にはＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する上で有用な医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染、特にはＨＣＶ感染の治療に有用な医薬組成物も本発明に包含され、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼ、特にはＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する方法およびＲＮＡ依存性ウィルス複製、特にはＨＣＶ複製を治療する方法も包含される。さらに、本発明は、治療上有効量のＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスに対して、特にはＨＣＶに対して活性な別の薬剤と組み合わせて、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものである。ＨＣＶに対して活性な薬剤には、リバビリン、レボビリン、ビルアミジン、チモシンα−１、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害薬、インターフェロン−α、ｐｅｇ化インターフェロン−α（ｐｅｇインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、ｐｅｇインターフェロン−αとリバビリンの組み合わせ、インターフェロン−αとレボビリンの組み合わせ、およびｐｅｇインターフェロン−αとレボビリンの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。インターフェロン−αには、組換えインターフェロン−α２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，  Ｎｕｔｌｅｙ，  ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど）、インターフェロン−α２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，  Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，  ＮＪから入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロンなど）、コンセンサスインターフェロンおよび精製インターフェロン−α製品などがあるが、これらに限定されるものではない。リバビリンおよびＨＣＶに対するそれの活性についての議論に関しては、Ｊ．  Ｏ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ａ．  Ｒａｙｂｕｃｋ，  ″Ｉｎｏｓｉｎｅ  Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，″  Ａｎｎ．  Ｒｅｐ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３５：  ２０１−２１０  （２０００）を参照する。
【００８３】
本発明の別の態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製、特にはＨＣＶ複製の阻害、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染、特にはＨＣＶ感染の治療のための医薬品製造における本発明の化合物およびそれの医薬組成物の使用を提供する。本発明のさらに別の態様は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス複製、特にはＨＣＶ複製の阻害、および／またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス感染、特にはＨＣＶ感染の治療のための医薬品として使用される本発明の化合物およびそれの医薬組成物を提供する。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含んでも良い。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、点眼投与（眼球投与）、肺投与（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがあるが、ただし、ある場合に最も好適な経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。
【００８５】
実際の使用では、従来の医薬配合技術に従い、式（Ｉ）の化合物を、有効成分として医薬担体と十分に混和することができる。担体は、例えば経口投与または非経口投与（静脈投与など）のような投与に望まれる製剤に応じて非常に多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を製造する上では、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体；または例えば粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合にはデンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【００８６】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合に固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、標準的な水系または非水系技術によって錠剤をコーティングすることができる。
【００８７】
そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物中の活性化合物のパーセントは、当然のことながら変動し得るものであり、簡便にはその単位の約２重量％から約６０重量％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体の滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
【００８８】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖およびサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。単位製剤がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【００８９】
各種他の材料をコーティング剤として存在させたり、単位製剤の物理的形状を変えるのに存在させることができる。例えば、錠剤はシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、チェリーもしくはオレンジフレーバーなどの香味剤を含むことができる。
【００９０】
式Ｉの化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、好適にはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合して水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合物で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含む。
【００９１】
注射での使用に好適な医薬剤型には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌の注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉剤などがある。いずれの場合も、製剤は滅菌されていなければならず、容易に注射器に入れることができる程度に流動性でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒であることができる。
【００９２】
有効用量の本発明の化合物を哺乳動物、特にはヒトに提供するよう、好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは、構造式Ｉの化合物は経口投与する。やはり好ましくは、構造式Ｉの化合物は非経口投与する。
【００９３】
ヒトへの経口投与の場合、用量範囲は、分割投与で０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇである。１実施形態において、用量範囲は分割投与で０．１から１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、用量範囲は分割投与で０．５から２０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する症状に応じた調節を行い、有効成分１．０から１０００ｍｇの、特には有効成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ｍｇを含む錠剤またはカプセルの形態で提供される。
【００９４】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変わり得る。そのような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。この投与法を調節することで、至適な治療応答を得ることができる。
【００９５】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含むことから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られ得る。Ｑ２のアミノアシル残基の実施形態におけるＲ１８が下記式：
【化１２】
2012517401.tif 000015
【００９６】
における水素以外の置換基である場合、そのアミノアシル残基は不斉中心を含み、個々のＲ−およびＳ−立体異性体ならびにＲＳ−ジアステレオマー混合物を含むものである。１実施形態において、立体中心炭素での立体化学は、Ｓ−アミノ酸の立体化学、すなわち下記式で描いたように天然のα−アミノ酸立体化学に相当する。
【化１３】
2012517401.tif 000016
【００９７】
さらに、Ｒ９が
【化１４】
2012517401.tif 000017
【００９８】
であり、Ｒ１３およびＲ１４が両方とも水素ではない場合、カルボキシ残基は不斉中心を含み、個々のＲ−およびＳ−立体異性体ならびにＲＳ−立体異性体混合物を含むものである。従って、Ｒ４およびＲ５も両方とも水素ではない場合、アミノアルコール残基は２個の不斉中心を含み、個々のＲ，Ｒ−、Ｒ，Ｓ−、Ｓ，Ｒ−およびＳ，Ｓ−ジアステレオマーならびにそれらの混合物を含むものである。
【００９９】
本発明は、構造式で描かれた５員フラノース環についてβ−Ｄ立体化学配置を有する化合物、すなわち５員フラノース環のＣ−１およびＣ−４での置換基がβ−立体化学配置を有するヌクレオシドホスホルアミデート（太線によって示された「上側」方向）を包含するものである。本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン系二重結合を含み、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【０１００】
本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体として存在し得る。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、構造式（Ｉ）の化合物に包含される。
【０１０１】
構造式（Ｉ）の化合物は、例えば好適な溶媒、例えばメタノールまたは酢酸エチルまたはそれらの混合物からの分別結晶、または光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーによって、それの個々のジアステレオマーに分離することができる。
【０１０２】
あるいは、構造式（Ｉ）の化合物のいずれかの立体異性体を、立体配置公知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアニサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、環状アミンの塩ならびに塩基性イオン交換樹脂などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【０１０４】
さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはヒドロキシル木が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルエステルなどのカルボン酸誘導体の製薬上許容されるプロドラッグエステルまたはＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシルなどのリボースＣ−２′、Ｃ−３′およびＣ−５′ヒドロキシルのプロドラッグアシル誘導体を用いることができる。生物学的利用能、組織分布、溶解度および徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用する上での加水分解特性を変えるために、当業界で公知のエステルおよびアシル基を含める。想到される誘導体は、イン・ビボで必要な化合物に容易に変換可能である。従って、本発明の治療方法において、「投与する」および「投与」という用語は、具体的に開示されている化合物または具体的に開示されない可能性があるがヒト患者などの哺乳動物への投与後にイン・ビボで指定の化合物に変換される化合物で、記載のウィルス感染を治療することを包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の手順は、例えば″Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，″  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１０５】
合成の一般的説明
本発明に記載の化合物は、図式１に示した方法に従って製造することができる。好適にはアノマー位置で保護されているか脱離基を有する１などの糖構成単位（例えば、３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイド、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８８，  ５５，  ８５に報告の方法に従って製造）を、適切な塩基存在下に、２などの官能化複素環誘導体と反応させることができる。次に、５′−ヒドロキシル部分をさらに操作できるようにする上で、保護基の脱離が必要である。代表的には、５′−ＯＨの相当する５′−ヨウ化物への変換を、当業者に公知の標準的な方法によって行う。好適な手順には、適宜にジオキサン、アセトニトリル等などの好適な有機溶媒と組み合わせてのピリジン中でのヨウ素およびＰｈ３Ｐによる３の処理、あるいはメチルトリフェノキシホスホニウムヨージドなどの好適な試薬と３との反応などがある。得られたヨウ化物を、例えばＤＢＵもしくはｔＢｕＯＫなどの適切な有機塩基で処理し、次にヒドロキシル部分およびアミノ部分に好適な保護基を導入することで、４′，５′−オレフィン４が得られる。次に、オレフィンのエポキシ化とそれに続くルイス酸促進アジド付加を特徴とする２段階手順を介して、所望の４′−アジド官能基を組み込む。この変換を行う上での実際の方法は、エポキシ化段階でのＤＭＤＯの使用、ＭｃＧｕｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ５０，  ５４６２３によって記載の方法に従っての、ＳｎＣｌ４存在下でのＴＭＳ−Ｎ３による処理に依存している。最終的な脱保護および精製段階（代表的には分取ＨＰＬＣによる）により、本発明に記載の化合物に向けた合成手順を完了する。
【化１５】
2012517401.tif 000018
【０１０６】
特定の場合に、図式２に描いたように、合成段階の順序を若干変えることが有利である場合がある。特に、塩素置換段階を実施してから、５′位でヨウ素の導入を進めることが有効となる可能性がある。
【化１６】
2012517401.tif 000019
【０１０７】
当業者に公知の方法を用いて、本明細書に記載のヌクレオシド類縁体を、相当する一リン酸類および一リン酸プロドラッグ類、二リン酸類および三リン酸類などの各種ヌクレオチド誘導体に変換することができる（選択される参考文献：Ｌｕｄｗｉｇ，  Ｊ．  Ａｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｈｕｎｇ．  １９８１，  １６，  １３１；  Ｌｕｄｗｉｇ，  Ｊ．，  Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，  Ｆ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８９，  ５４，  ６１３；  Ｍｉｓｈｒａ，  Ｎ．  Ｃ；  Ｂｒｏｏｍ，  Ａ．  Ｄ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９１，  １２７６；  ＭｃＧｕｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ３６，  １０４８；  Ｕｃｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ５８，  ３７３）。三リン酸誘導体の製造に用いられる方法の例を図式３に記載しているが、これらに限定されるものではない。
【化１７】
2012517401.tif 000020
【０１０８】
ヌクレオシド一リン酸類およびヌクレオシド一リン酸プロドラッグ類の合成例を図式４に描いているが、これらに限定されるものではない。
【化１８】
2012517401.tif 000021
【０１０９】
一般合成手順
溶媒は全て商業的入手先から得たものであり、それ以上の精製を行わずに用いた。通常の脱保護段階およびカップリング段階を除き、反応は、乾燥機で乾燥した（１１０℃）ガラス容器中窒素雰囲気下に行った。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で運転するロータリーエバポレータで濃縮した（脱水剤の濾過後）。公開されている手順に従ってシリカゲルで（Ｗ．Ｃ．  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７８，  ４３，  ２９２３）、またはプレパックカラムを用いる半自動フラッシュクロマトグラフィーシステムで、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。
【０１１０】
試薬は通常、商業的供給者から直接入手したが（そして供給されたまま使用）、社内での収集物からの限られた数の化合物を用いた。後者の場合、科学文献で報告されているか、当業者には公知である通常の合成段階を用いて、試薬を容易に入手することができる。
【０１１１】
１Ｈ、１９Ｆおよび３１Ｐｎｍｒスペクトラムは、３００から６００ＭＨｚの（報告の）周波数で動作するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズスペクトル装置で記録した。非交換性プロトン（および観察可能な場合は交換性プロトン）に相当するシグナルの化学シフト（δ）をテトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録し、基準として残留溶媒ピークを用いて測定する。シグナルは、多重性（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広いおよびこれらの組み合わせ）；Ｈｚ単位でのカップリング定数；プロトン数の順に表に表す。質量スペクトル（ＭＳ）データは、陰（ＥＳ−）または陽（ＥＳ＋）イオン化モードで動作するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓ  ＺＭＤで得たものであり、結果は質量／電荷の比（ｍ／ｚ）として報告する。分取規模のＲＰ−ＨＰＬＣ分離は、１）Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７二重λ吸光度検出器を取り付けたＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００分取クロマトグラフィーシステム；２）ＬＣ−８Ａ分取液体クロマトグラフィーモジュール、ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ＶＩＳ検出器およびＦＲＣ−１０Ａフラクションコレクターモジュールを組み込んだ自動（ＵＶ誘発）ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＶＰシステムで実施した。いずれの場合も、使用した固定相はＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ５μｍ  ＯＢＤ（１９×１５０ｍｍ）またはＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（１９×１５０ｍｍ）であった。別段の断りがない限り、移動相には、１５おから２５ｍＬ／分の流量を用いての、ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）および水（０．１％ＴＦＡ含有）またはＭｅＣＮおよび５ｍＭ重炭酸ジメチルヘキシルアンモニウム水溶液の二元混合物の直線勾配を含めた。
【０１１２】
マイクロ波照射下での反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＳｗｅｄｅｎからのＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒリアクターで実施した。
【０１１３】
図式および実施例では、下記の略称を用いた。すなわち、ＡｃＯＨ：酢酸；ａｑ．：水系；ｂｓ：広い一重線；ｂｔ：広い三重線；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｅｑ．：当量；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；（ＨＮＢｕ３）２Ｈ２Ｐ２Ｏ７：ビストリブチルアンモニウムピロホスフェート；ｈ：時間；Ｍ：モル濃度；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；（ＭｅＯ）３ＰＯ：トリメチルホスフェート；ｍｉｎ：分；ＮａＢＨ３ＣＮ：水素化ホウ素シアノナトリウム；ＮＢｕ３：トリブチルアミン；ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＰＥ：石油エーテル；Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３：オキシ塩化リン；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＳＰＥ：固相抽出；ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィーである。
【０１１４】
実施例１（表１、項目１）：７−（４−アジド−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９】
2012517401.tif 000022
【０１１５】
段階１：４−クロロ−７−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２０】
2012517401.tif 000023
【０１１６】
ＫＯＨ（３．０当量）の脱水ＡｃＣＮ（０．１Ｍ）中懸濁液を撹拌しながら、それにトリス（ジオキサ−３，６−ヘプチル）アミン（０．２当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０当量）を一気に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。前記の溶液に、０．２Ｍの３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイドの脱水ＡｃＣＮ中溶液（１．０当量；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８８，  ５３，  ８５に報告の方法に従って製造）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈した。褐色様スラリーを短いセライト層で濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（勾配溶離１０％から４０％ＡｃＯＥｔ／ＰＥ）によって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．０７（ｍ、４Ｈ）、７．６６−７．４４（ｍ、７Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．５０（ｍ、３Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ−１９８．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ５理論値：４９５、実測値：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
段階２：４−クロロ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２１】
2012517401.tif 000024
【０１１８】
段階１からの４−クロロ−７−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶かし、得られた溶液（０．５Ｍ）を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、標題化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨから結晶化させて白色粉末を得た（６８％）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．８１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ３理論値：２８７、実測値：２８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
段階３：７−（２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２】
2012517401.tif 000025
【０１２０】
０．１Ｍの段階２からの４−クロロ−７−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのピリジン中溶液に、ヨウ素（１．５当量）およびＰｈ３Ｐ（１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をトルエンで２回共留去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−７−（２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−５−ヨード−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを淡黄色泡状物として得た。後者の化合物を脱水ＡｃＣＮ（０．１Ｍ）に溶かし、ＤＢＵ（２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。残留物を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶かし、得られた溶液（０．１Ｍ）を圧力密閉管中１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、揮発分を減圧下に除去し、標題化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨから白色粉末として結晶化させた（３段階で１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ１１８．０、Ｊ２３．６、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ３．６、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｂｓ、１Ｈ）、４．４２（ｂｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２理論値：２５０、実測値：２５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
段階４：７−｛３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル］−Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３】
2012517401.tif 000026
【０１２２】
０．２Ｍの段階４からの７−（２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの脱水ピリジン中溶液に、イミダゾール（８．０当量）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４．０当量）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨで反応停止し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭに溶かし、クエン酸（１Ｎ水溶液）、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を脱水ＤＭＦ（０．１Ｎ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加え、次にピバロイルクロライド（１．９当量）を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に減圧下に揮発分を除去し、残留物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓｉ理論値：４４８、実測値：４４９（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｒｔ＝１．７分（ＵＰＬＣ：カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｍ  ２．１×５０ｍｍ；勾配：２分以内で１０％から１００％ＡｃＣＮ）。
【０１２３】
段階５：７−（４−アジド−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４】
2012517401.tif 000027
【０１２４】
調製したばかりのＤＭＤＯ／アセトン溶液（０．０７Ｍ、３当量）を、０．０３Ｍの段階４からの７−｛３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２，５−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−スレオ−ペント−４−エノフラノシル｝−Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンのアセトン中溶液に−３０℃で滴下した。混合物を同温度で１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、粗エポキシドを脱水ＤＣＭに溶かし（０．０３Ｍ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ＳｎＣｌ４（３当量）およびＴＭＳ−Ｎ３（３当量）を加え、得られた反応混合物を−７８℃で１時間、室温で３０分間撹拌した。０℃で２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（２Ｎ）数滴によってｐＨ＝７として反応停止した。得られた褐色スラリーを短いセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。７−｛４−アジド−３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル｝−Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの粗エピマー混合物を脱水ＴＨＦに溶かし、１ＮのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（４当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去し、残留物をアンモニア／メタノール７Ｎ（０．１Ｍ）に溶かし、圧力密閉管中４０℃で４８時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、粗取得物を水とともに２回共留去した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後に、標題化合物を極性が高い方のエピマーとして単離した（４段階で９％）（カラム：ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３  ＯＢＤ  １９０×１５０ｍｍ／５μＭ；移動相：Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ；勾配：２分５％ＭｅＣＮ、１４分５％から５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ３．６、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ１２１．６、Ｊ２３．６、１Ｈ）、５．１６（見かけのｄｔ、Ｊ１５３．６、Ｊ２＝６．０、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ１２１．２、Ｊ２６．０、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）δ−２０４．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ６Ｏ４理論値：３０９、実測値：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
実施例２（表１、項目２）：７−（４−アジド−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５】
2012517401.tif 000028
【０１２６】
図式１および図式２に記載の合成経路に従って、実施例１について記載の方法と同様の方法で、標題化合物を得ることができる。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｂｓ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２７（見かけのｄｔ、Ｊ１５３．７、Ｊ２６．１、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ１２１．０、Ｊ２６．３、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）δ−２０４．５（１Ｈ）、−１６６．５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２Ｎ７Ｏ３理論値：３２７、実測値：３２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例３（表１、項目３）：９−（４−アジド−２−デオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２６】
2012517401.tif 000029
【０１２８】
図式１および図式２に記載の合成経路に従って、実施例１について記載の方法と同様にして、標題化合物を得ることができる。
【０１２９】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．２８（見かけのｄｔ、Ｊ１５３．２、Ｊ２６．０、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ１２０．８、Ｊ２６．４、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ）δ−２０２．９（１Ｈ）、−１６６．５（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ８Ｏ３理論値：３１０、実測値：３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
表１
【表１】
2012517401.tif 000030
【０１３１】
本発明の化合物について、下記で説明するカウンタースクリーニングで細胞毒性および抗ウィルス特異性も評価した。
【０１３２】
以上、具体的な実施形態を参照しながら本発明について説明および例示を行ったが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、それに各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、ＨＣＶ感染の重度について治療を受けるヒトの応答性に変動があるために、上記において記載の好ましい用量以外の有効用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体が存在するか否か、そして製剤の種類および使用される投与形態に従い、それに応じて変わり得るものであり、結果におけるそのような予想される変動や差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は後述の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。
【０１３３】
生物アッセイ
ＨＣＶ  ＮＳ５ＢポリメラーゼおよびＨＣＶ複製の阻害を測定するのに用いられるアッセイについて、下記で説明する。
【０１３４】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の阻害薬としての本発明の化合物の有効性を、下記のアッセイで測定した。
【０１３５】
Ａ．ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害のアッセイ
このアッセイを用いて、本発明のヌクレオシド誘導体がヘテロメリックＲＮＡ鋳型に対するＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の酵素活性を阻害する能力を測定した。
【０１３６】
手順
アッセイ緩衝液条件：（５２．５μＬ−合計／反応）
−２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５
−４５ｍＭ  ＫＣｌ
−２ｍＭ  ＭｇＣｌ２
−０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
−１μｇＢＳＡ、ＤＮａｓｅを含まない
−１ｍＭ  ＤＴＴ
−２ｎＭ  ＤＣ５５−１ｂ．ＢＫまたは１０ｎＭ  ＤＣ５５−２ｂ．２
−２０ｎＭ不均一鋳型ｄＣｏｈ
−ＵＴＰ  １μＭ
−ＡＴＰ  １μＭ
−ＣＴＰ  １μＭ
−ＧＴＰ  １μＭ
−３Ｈ−ＵＴＰ  １，０００，０００ｃｐｍ
−２．５μＬ／反応のＨ２Ｏ中の阻害薬化合物。
【０１３７】
最終濃度１００μＭ以下の各種濃度で化合物を調べた。ヌクレオシド誘導体を、ピペットで９６ウェルプレートのウェルに入れた。反応緩衝液で希釈した酵素をピペットでウェルに入れ、室温で１０分間インキュベートし；次に鋳型ｄＣｏｈを加え、室温で１０分間インキュベートした。放射標識ＵＴＰを含むヌクレオチド三リン酸類（ＮＴＰ類）の混合物を加えることで反応開始し、室温で２時間進行させた。ｄＣｏｈ鋳型を省略して、ブランクサンプルを行った。ＴＣＡ２０％（トリクロロ酢酸）／ＮａＰＰｉ  ２０ｍＭ  ５０μＬを加えることで反応停止し、プレートを氷に５分間入れた。次に、混合物をＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過し、ＴＣＡ２．５％で洗浄した。５０μＬ／ウェルのシンチレーター溶液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加え、シンチレーターカウンターでプレートのカウンティングを行った。
【０１３８】
下記式により、阻害パーセントを計算した。
【０１３９】
阻害％＝［１−（試験反応でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）／（対照反応でのｃｐｍ−ブランクでのｃｐｍ）］×１００。
【０１４０】
代表的化合物を、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイで調べた。
【０１４１】
活性範囲：
＋＋＋：＜１μＭ；＋＋：＜５０μＭ；＋：＞５０μＭ。
【０１４２】
Ｂ．ＨＣＶ  ＲＮＡ複製阻害のアッセイ
本発明の化合物について、サブゲノムＨＣＶレプリコンを含む培養肝臓癌（ＨｕＨ−７）細胞におけるＣ型肝炎ウィルスＲＮＡの複製に影響を与える能力も評価した。アッセイの詳細については後述する。このレプリコンアッセイは、文献（Ｖ．  Ｌｏｈｍａｎｎ，  Ｆ．  Ｋｏｒｎｅｒ，  Ｊ−Ｏ．  Ｋｏｃｈ，  Ｕ．  Ｈｅｒｉａｎ，  Ｌ．  Ｔｈｅｉｌｍａｎｎ，  ａｎｄ  Ｒ．  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，  ″Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓｕｂ−ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ａ  Ｈｅｐａｔｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ，″  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１１０  （１９９９））に記載の方法の変法である。
【０１４３】
プロトコール
アッセイは、イン・サイツのリボヌクレアーゼ保護、シンチレーション近接式プレートアッセイ（ＳＰＡ）であった。９６ウェルのｃｙｔｏｓｔａｒプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ）における０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培地１００から２００μＬ中、細胞１０，０００から４０，０００個を平板培養した。時間０から１８時間で１００μＭ／１％ＤＭＳＯ以下の各種濃度で、化合物を細胞に加え、２４から９６時間培養した。細胞を固定し（２０分、１０％ホルマリン）、透過化処理し（２０分、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳ）、ＲＮＡウィルスゲノムに含まれる（＋）鎖ＮＳ５Ｂ（または他の遺伝子）に対して相補性である一本鎖３３Ｐ  ＲＮＡプローブを用いてハイブリダイズした（終夜、５０℃）。細胞を洗浄し、ＲＮＡｓｅで処理し、洗浄し、過熱して６５℃とし、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔでカウンティングした。複製の阻害を、カウント／分（ｃｐｍ）における減少として読み取った。
【０１４４】
サブゲノムレプリコンを含むよう選択されたヒトＨｕＨ−７肝臓癌細胞は、ＨＣＶ５′非翻訳領域（ＮＴＲ）、ネオマイシン選択可能マーカー、ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）およびＨＣＶ非構造タンパク質ＮＳ３からＮＳ５Ｂからなる細胞質ＲＮＡとそれに続く３′ＮＴＲを有する。
【０１４５】
代表的な化合物を、ＨＣＶ複製アッセイで調べ、結果を下記の表でＥＣ５０活性範囲として報告している。
【０１４６】
表２
【表２】
2012517401.tif 000031
【０１４７】
活性範囲
＋＋＋：＜２０μＭ；
＋：２０＜ＥＣ５０＜１００μＭ；
−：＞１００μＭ。
【０１４８】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、いずれかの実施例５０ｍｇを、微粉砕乳糖とともに製剤して、総量５８０から５９０ｍｇを得て、サイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４９】
以上、具体的な実施形態を参照しながら本発明について説明および例示を行ったが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、それに各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、ＨＣＶ感染の重度について治療を受けるヒトの応答性に変動があるために、上記において記載の好ましい用量以外の有効用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体が存在するか否か、そして製剤の種類および使用される投与形態に従い、それに応じて変わり得るものであり、結果におけるそのような予想される変動や差は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は後述の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。