(57)【要約】  本発明は、ＡＶＥ８０６２またはこれらの塩およびドセタキセルの連続抗腫瘍組み合わせであって、ＡＶＥ８０６２を１０から５０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に投与した後、この週の異なる日に、好ましくは、２４時間の間隔の後に、ドセタキセルを５０から１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを特徴とする組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩およびドセタキセルの抗腫瘍および連続組み合わせであって、ＡＶＥ８０６２を１０から５０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に投与した後、この週の異なる日に、好ましくは、２４時間の間隔の後に、ドセタキセルを５０から１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを特徴とする組み合わせ。
【請求項２】
ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の用量が２０から４０ｍｇ／ｍ２であり、むしろ３０から４０ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
ドセタキセルの用量が５０から１００ｍｇ／ｍ２であり、むしろ６０から８０ｍｇ／ｍ２である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の用量が３５ｍｇ／ｍ２であり、およびドセタキセルの用量が７５ｍｇ／ｍ２である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項５】
ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩およびドセタキセルを灌流によって投与する、請求項１から４のうちの一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
サイクルを開始させるＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の投与、次いでドセタキセルの投与を含むサイクルの間に患者に投与しようとする組み合わせであって、ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩を最初に投与し、次いで、この週の異なる日に、好ましくは、２４時間の間隔の後に、ドセタキセルを投与し、ＡＶＥ８０６２およびドセタキセルの用量は請求項１から４のうちの一項において定義される通りであることを特徴とする組み合わせ。
【請求項７】
サイクルを反復し、ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の２回の投与の間隔が１から４週間の範囲、好ましくは、３週間であることを特徴とする、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
固形腫瘍を治療するための、請求項１から７のうちの一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
固形腫瘍が固形乳房腫瘍ではない、請求項８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
乳癌、卵巣癌、食道癌、膵臓癌、筋肉組織もしくは軟組織の癌、頭部／首部癌、膀胱癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌または皮膚癌を治療するための、請求項１から７に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
請求項１から１０のうちの一項において定義される抗腫瘍組み合わせの調製へのＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩およびドセタキセルの使用。
【請求項１２】
請求項１から１０のうちの一項において定義される抗腫瘍組み合わせの調製へのＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形腫瘍の治療においてＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２の塩およびドセタキセルを組み合わせる抗腫瘍組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，１０，４１５−４２７では、固形腫瘍の治療において血管標的薬剤（即ち、ＶＴＡ）が比較される。これらのうち、ＡＶＥ８０６２Ａ（ＡＶＥ８０６２塩酸塩）は４．３−３０ｍｇ／ｍ２の週用量で単独投与される。
【０００３】
Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３，２２，８３４，ａｂｓｔｒａｃｔ  ８３４は、４．５、６．０、８．０、１１．５、１５．５、２２および３０ｍｇ／ｍ２の週用量でのＡＶＥ８０６２Ａの単独投与を記載する。ＡＶＥ８０６２Ａが高すぎる用量で投与されるとき、心臓毒性が観察された。
【０００４】
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２００６，ＡＳＣＯ  ｍｅｅｔｉｎｇ，２００６：１３０７４，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１８Ｓは、要約の形で、ＡＶＥ８０６２Ａのオキサリプラチンとの組み合わせを記載する。この組み合わせはＪｐｎ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，９０，１０１６−１０２５にも記述される。
【０００５】
ＷＯ  ０２／０５６６９２はコンブレタスタチンＡ−４および２種類の抗癌剤の組み合わせを記載する。示される例のうちで、１から１００ｍｇ／ｍ２の用量のコンブレタスタチンＡ−４が４０から２５０ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセルと組み合わせられる。ＷＯ  ２００６／０７８４２２も１から１００ｍｇ／ｍ２の用量のコンブレタスタチンおよび４０から２５０ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセルの組み合わせを記述する。
【０００６】
ＷＯ  ０２／０７４２２９はＡＶＥ８０６２並びにタキサン、特には、タキソールまたはドセタキセル、ビンカアルカロイド、アルキル化剤および代謝拮抗剤から選択される抗癌剤の組み合わせを記載する。この組み合わせは２種類の化合物を同時に、または連続的に投与することからなる。投与の順番は特定されない。これらの化合物は経口、静脈内、皮下または筋肉内投与することができる。
【０００７】
タキサンの場合、１から１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内注射によって、または１から３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射によって投与される。マウスにおける、１５０ｍｇ／ｋｇの用量のＡＶＥ８０６２および１０９．６ｍｇ／ｋｇの用量のドセタキセル（ＡＶＥ８０６２Ａ／ドセタキセル比：１．３７）の組み合わせの例が示される。マウスの場合において３のマウス→ヒト変換因子（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ，ＥＪ「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ，ｒａｔ，ｄｏｇ，ｍｏｎｋｅｙ  ａｎｄ  ｍａｎ」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．１９６６，５０（４），２１９−２４４を参照）を採用することにより、これは、ヒトにおける、４５０ｍｇ／ｍ２のＡＶＥ８０６２および３３０ｍｇ／ｍ２のドセタキセル用量を生じる。
【０００８】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，６７（１９），９３３７−９３４５は、マウスにおける、ＳＫＯＶ３ｉｐ１、ＨｅｙＡ８またはＨｅｙＡ８−ＭＤＲ型（卵巣癌細胞）の腫瘍細胞の治療におけるＡＶＥ８０６２Ａおよびドセタキセルの組み合わせを記載する。マウスにおいて、ＡＶＥ８０６２Ａは１０、３０、５０および１００ｍｇ／ｋｇ（３０から３００ｍｇ／ｍ２）の用量で、ドセタキセルは２または１．４ｍｇ／ｋｇ（６または４．２ｍｇ／ｍ２）の用量で投与された。３０ｍｇ／ｋｇの用量がＡＶＥ８０６２について推奨されるものである。
【０００９】
サイトｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖに、進行した固形腫瘍を有する患者の治療におけるＡＶＥ８０６２＋シスプラチン（Ｄ１）／ドセタキセル（Ｄ２）の組み合わせの第Ｉ相試験（符号ＮＣＴ００７１９５２４）が提示される。用量は特定されない。
【００１０】
Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，Ｖｏｌ．４６，ａｂｓｔｒａｃｔ＃３４２５（ドセタキセルおよびＡＶＥ８０６２Ａ、血管標的薬剤の間のイン・ビボ相乗作用）は、ＭＡ１３／Ｃ乳癌を有するマウスに投与されるＡＶＥ８０６２Ａおよびドセタキセルの組み合わせを記載する。この組み合わせで見出された最高非毒性用量（ＨＮＴＤ）は３７．５ｍｇ／ｋｇ／ＡＶＥ８０６２Ａ注射および５４．８ｍｇ／ｋｇ／ドセタキセル注射（即ち、１．４６１のドセタキセル／ＡＶＥ８０６２Ａ比）である。本発明はヒト患者に投与しようとする組み合わせを記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０２／０５６６９２号
【特許文献２】国際公開第２００６／０７８４２２号
【特許文献３】国際公開第０２／０７４２２９号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４，１０，４１５−４２７
【非特許文献２】Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３，２２，８３４，ａｂｓｔｒａｃｔ  ８３４
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．２００６，ＡＳＣＯ  ｍｅｅｔｉｎｇ，２００６：１３０７４，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１８Ｓ
【非特許文献４】Ｊｐｎ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，９０，１０１６−１０２５
【非特許文献５】Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ，ＥＪ「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ，ｒａｔ，ｄｏｇ，ｍｏｎｋｅｙ  ａｎｄ  ｍａｎ」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ．１９６６，５０（４），２１９−２４４
【非特許文献６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，６７（１９），９３３７−９３４５
【非特許文献７】Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５，Ｖｏｌ．４６，ａｂｓｔｒａｃｔ＃３４２５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩およびドセタキセルの抗腫瘍および連続組み合わせであって、ＡＶＥ８０６２を１０から５０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に投与した後、この週の異なる日に、好ましくは、２４時間の間隔の後に、ドセタキセルを５０から１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを特徴とする組み合わせに関する。
【００１４】
ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の用量はむしろ２０から４０ｍｇ／ｍ２であり、むしろ３０から４０ｍｇ／ｍ２である。ドセタキセルの用量はむしろ５０から１００ｍｇ／ｍ２であり、むしろ６０から８０ｍｇ／ｍ２である。ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の用量は３５ｍｇ／ｍ２であり得、ドセタキセルのこれは７５ｍｇ／ｍ２であり得る。
【００１５】
ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩およびドセタキセルは灌流によって投与することができる。
【００１６】
本発明は、サイクルを開始させるＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の投与、次いでドセタキセルの投与を含むサイクルの間に患者に投与しようとする組み合わせであって、ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩を最初に投与し、次いで、この週の異なる日に、好ましくは、２４時間の間隔の後に、ドセタキセルを投与し、ＡＶＥ８０６２およびドセタキセルの用量は請求項１から４のうちの一項において定義される通りであることを特徴とする組み合わせにも関する。このサイクルは反復することができ、ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の２回の投与の間の間隔は１から４週間の範囲、好ましくは、３週間である。
【００１７】
本発明は、請求項１から１０のうちの一項において定義される抗腫瘍組み合わせの調製へのＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩およびドセタキセルの使用にも関する。本発明は、請求項１から１０のうちの一項において定義される抗腫瘍組み合わせの調製へのＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の使用にも関する。
【００１８】
この組み合わせは固形腫瘍を治療することを可能にする。これは乳癌、卵巣癌、食道癌、膵臓癌、筋肉組織もしくは軟組織の癌、頭／首癌、膀胱癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌または皮膚癌の治療を可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ＡＶＥ８０６２に関して、これは式：
【００２０】
【化１】
2012511554.tif 000002
を有し、および化学名（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリンアミドを有する。ＡＶＥ８０６２ＡはＡＶＥ８０６２の塩酸塩を示す。
【００２１】
ＡＶＥ８０６２はＷＯ  ０３／０８４９１９に記載される方法に従って調製することができる。用いたプロトコルの脈絡においては、ＡＶＥ８０６２Ａが用いられた；この化合物は活性主成分の水溶液を収容するバイアルの形態で包装される。約２５ｍｇの量のＡＶＥ８０６２Ａをバイアルから引き出し、次いで灌流バッグ内で希釈した後、患者に投与する。バッグ内のＡＶＥ８０６２Ａの濃度は０．０１２ｍｇ／ｍｌから１．６２ｍｇ／ｍｌである。各々の患者に投与される灌流容積は患者に依存する。
【００２２】
ドセタキセルに関して、これはＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓにより商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）で販売される。これは下記化学式を有する：
【００２３】
【化２】
2012511554.tif 000003
【００２４】
ＣＡＳ  Ｎｏ．１１４９７７−２８−５または１４８４０８−６６−６（三水和物）を有する形態であってもよい。ドセタキセルの調製は、例えば、ＥＰ  ０２５３７３８、ＥＰ  ０２５３７３９およびＷＯ  ９２／０９５８９に記述される。
【００２５】
用いたプロトコルの脈絡においては、ドセタキセルはポリソルベート８０中の４０ｍｇ／ｍｌの濃度の無水ドセタキセルを収容するバイアルの形態で包装されていた。２０ｍｇのドセタキセル（０．５ｍｌ）を収容するバイアルを用いることが可能であり、これを次に、１０ｍｇ／ｍｌの最終ドセタキセル濃度を有する予混合溶液が得られるように、１３％ｗ／ｗのエタノールの水溶液のバイアル（１．９８ｍｌ）の内容物で希釈する。８０ｍｇのドセタキセル（２ｍｌ）を収容するバイアルを用いることも可能であり、これを次に、１０ｍｇ／ｍｌの最終ドセタキセル濃度を有する予混合溶液が得られるように、１３％ｗ／ｗのエタノールの水溶液のバイアル（７．３３ｍｌ）の内容物で希釈する。
【００２６】
次に、グルコースまたは塩化ナトリウムを収容する灌流バッグ内で予混合溶液これ自体を再希釈する。各患者に投与される灌流容積は患者に依存する。
【００２７】
抗腫瘍組み合わせに関して、これは、好ましくは灌流により、ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩を１０から５０ｍｇ／ｍ２の用量で、次いで、この週の異なる日、好ましくは、２４時間の間隔の後、ドセタキセルを５０から１２０ｍｇ／ｍ２の用量で連続的に投与することからなる。この２種類の化合物をこの順序で、即ち、まずＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩、次いでドセタキセルを連続的に組み合わせることが好ましい。
【００２８】
好ましくは、ＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩の用量は２０から４０ｍｇ／ｍ２、むしろ３０から４０ｍｇ／ｍ２であり、および／またはドセタキセルの用量は５０から１００ｍｇ／ｍ２、むしろ６０から８０ｍｇ／ｍ２である。例えば、ある組み合わせは３５ｍｇ／ｍ２のＡＶＥ８０６２またはＡＶＥ８０６２塩および７５ｍｇ／ｍ２のドセタキセルであり得る。
【００２９】
［結果］
プロトコルは進行した固形腫瘍を有する患者にＡＶＥ８０６２Ａおよびドセタキセルの組み合わせを投与することからなるものであった。ＡＶＥ８０６２Ａを灌流により約３０分間にわたって投与し、翌日、ドセタキセルを灌流により約１時間にわたって投与する。次に、このＡＶＥ８０６２Ａ／ドセタキセルサイクルを３週間毎に繰り返す。
【００３０】
患者：メジアン年齢：５３歳（範囲２８から７１歳）；３９名、男性１４名／女性２５名；主な腫瘍：乳（１２名）および食道（８名）。
【００３１】
【表１】
2012511554.tif 000004
【００３２】
【表２】
2012511554.tif 000005
【００３３】
これらの組み合わせはいかなる重篤な心臓毒性効果をも導かなかった。
【００３４】
【表３】
2012511554.tif 000006
【００３５】
腫瘍に関して、これは固形腫瘍、特には、成人または小児における固形腫瘍であり得る。この組み合わせは乳癌、卵巣癌、食道癌、膵臓癌、筋肉組織もしくは軟組織の癌、頭部／首部癌、膀胱癌、肝臓癌、前立腺癌、卵巣癌または皮膚癌を治療することを可能にする。
【国際調査報告】
2012511554.tif 000007
2012511554.tif 000008
2012511554.tif 000009
2012511554.tif 000010
2012511554.tif 000011
2012511554.tif 000012