(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載されている意味を有する）の新規アルコキシ−チエノピリミジン誘導体は、ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼの阻害剤であり、とりわけ、腫瘍を治療するために用いることができる。
2012530731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩
【化１】
2012530731.tif 000043
（式中、
Ｒ１は、６〜１０個のＣ原子を有する単環式もしくは二環式のカルボアリールまたは２〜９個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式もしくは二環式のヘテロアリールを表し、それらの各々は、Ｈａｌ、ＣＮおよび／またはＡにより一置換されていてよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、−Ａｌｋ−Ｃｙｃ、ＱまたはＨｅｔを表し、
Ｑは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、少なくとも１個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＡ、−ＣＯ−ＮＡＡ、ＯＨ、ＯＡ、−ＯＡｌｋ−ＯＨ、−ＯＡｌｋ−ＯＡ、−ＯＡｌｋ−ＮＡＡ、−ＣＨＯＨ−Ａｌｋ−ＯＨ、Ｈｅｔ、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ、Ａｒ、−ＯＡｌｋ−Ａｒの群から選択される少なくとも１個の置換基により置き換えられており、かつ／または１もしくは２個の隣接したＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基により互いに独立して置き換えられており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌにより置き換えられていてよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、１〜４個のＨ原子は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＨおよび／またはＯＡにより互いに独立して置き換えられていてよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレン、アルケニルまたはアルキニルを表し、１〜４個のＨ原子は、Ｈａｌおよび／またはＣＮにより互いに独立して置き換えられていてよく、
Ｈｅｔは、２〜９個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の単環式もしくは二環式のヘテロ環を表し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＡ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、−Ａｌｋ−ＮＡＡ、ＳＯ２Ａ、＝Ｏ（カルボニル酸素）の群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてよく、
Ａｒは、６〜１０個のＣ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の単環式もしくは二環式の炭素環を表し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＡ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、−Ａｌｋ−ＮＡＡ、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてよく、
Ｈｅｔ１は、２〜６個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていない、飽和または芳香族の単環式ヘテロ環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを表し、各々が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ａおよび／またはトリフルオロメチルにより一置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ａ、Ａｌｋ−ＣｙｃまたはＱを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、１〜４個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、
１または２個のＨ原子が、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、ＯＨ、ＯＡ、Ｈｅｔ、Ａｒの群から選択される１または２個の置換基により互いに独立して置き換えられており、かつ／または１個のＣＨ２基が、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられている、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａｌｋが、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔが、モルホリニル、ピロリドニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリジニル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、各々が、Ｈａｌ、Ａ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、＝Ｏの群から選択される１個の置換基により一置換されていてよい、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、フェニルを表し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ１により一置換されていてよい、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ１が、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和の単環式ヘテロ環を表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
２−アリルオキシ−５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．３）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピルメトキシ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６）；
５−アミノ−２−メトキシ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．１９）；
５−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２４）；
５−アミノ−２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２５）；
５−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２６）；
５−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２７）；
５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２８）；
５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．３３）；
５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４０）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−ピラゾール−１−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４１）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４２）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４４）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４５）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４６）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４７）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４８）；
５−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（３−ピラゾール−１−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４９）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５１）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５５）；
５−アミノ−２−カルバモイルメトキシ−４−（３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５６）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５７）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−４−ヒドロキシ−ブタ−２−エニルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５８）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５９）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６０）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６２）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−ブタ−２−エニルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７１）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−シアノ−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７２）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７４）；および
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ブトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７８）
の群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）２−クロロ−アセトアミドを、式（ＶＩ）
【化２】
2012530731.tif 000044
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載されている意味を有する）の化合物と反応させて、式（Ｉ）
【化３】
2012530731.tif 000045
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載されている意味を有する）の化合物を得るステップ、
および／または
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換するステップを含む方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｖ）
Ｒ２−ＯＨ      （Ｖ）
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載されている意味を有する）の化合物を、
式（ＸＩ）
【化４】
2012530731.tif 000046
（式中、Ｒ１は、請求項１に記載されている意味を有する）の化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【化５】
2012530731.tif 000047
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載されている意味を有する）の化合物を得るステップ、
および／または
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換するステップを含む方法。
【請求項１２】
キナーゼ、好ましくは、ＴＧＦ−β受容体キナーゼを阻害するための請求項１から９のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１３】
請求項１から９の一項に記載の少なくとも１つの化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩を含む医薬品。
【請求項１４】
活性成分として有効量の請求項１から９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩を、薬学的に忍容される補助剤と一緒に、場合により、好ましくは（１）エストロゲン受容体モジュレーター、（２）アンドロゲン受容体モジュレーター、（３）レチノイド受容体モジュレーター、（４）細胞傷害性薬剤、（５）抗増殖薬、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）逆転写酵素阻害剤および（１０）さらなる血管形成阻害剤の群から選択される、少なくとも別の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
癌、腫瘍成長、転移性成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症および創傷治癒障害の群から選択される疾患の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングにおいて使用するための請求項１から９のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調整が役割を果たす化合物および化合物の使用、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、およびキナーゼ誘発性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
【０００２】
トランスフォーミング成長因子βは、胚発生中と成体生物体においても重要な機能を行う、高度に保存された多指向性の(pleiotrophic)成長因子のファミリーであるＴＧＦ−βスーパーファミリーのプロトタイプである。哺乳動物において、ＴＧＦ−βの３つのアイソフォーム（ＴＧＦ−β１、２、および３）が同定されており、ＴＧＦ−β１は、最も一般的なアイソフォームである（Ｋｉｎｇｓｌｅｙ(１９９４)Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ８：１３３〜１４６）。ＴＧＦ−β３は、例えば、間葉細胞内においてのみ発現され、一方、ＴＧＦ−β１は、間葉細胞および上皮細胞中に見いだされる。ＴＧＦ−βは、前プロタンパク質(pre-proprotein)として合成され、細胞外マトリックス中に不活性な形態で放出される（Ｄｅｒｙｎｃｋ(１９８５)Ｎａｔｕｒｅ  ３１６：７０１〜７０５；Ｂｏｔｔｉｎｇｅｒ(１９９６)ＰＮＡＳ  ９３：５８７７〜５８８２）。潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ）としても知られており、成熟領域と会合したままである、開裂されたプロ領域(proregion)の他に、潜伏型ＴＧＦ−β結合タンパク質の４つのアイソフォーム（ＬＴＢＰ１〜４）のうちの１つも、ＴＧＦ−βと結合していることがある（Ｇｅｎｔｒｙ(１９８８)Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８：４１６２〜４１６８、Ｍｕｎｇｅｒ(１９９７)Ｋｉｎｄｅｙ  Ｉｎｔ  ５１：１３７６〜１３８２）。ＴＧＦ−βの生物学的作用の発生に必要である不活性複合体の活性化は、未だ完全には解明されていない。しかし、例えば、プラスミン、血漿トランスグルタミナーゼまたはトロンボスポンジンによるタンパク質分解プロセシングは、確実に必要である（Ｍｕｎｇｅｒ(１９９７)Ｋｉｎｄｅｙ  Ｉｎｔ  ５１：１３７６〜１３８２）。活性化されたリガンドＴＧＦ−βは、その生物学的作用を、膜上の３つのＴＧＦ−β受容体、遍在的に発現されるＩ型およびＩＩ型受容体ならびにＩＩＩ型受容体ベータグリカンおよびエンドグリンを介して媒介し、後者のみが、上皮細胞において発現される(Ｇｏｕｇｏｓ(１９９０)Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６４：８３６１〜８３６４、Ｌｏｅｐｓ−Ｃａｓｉｌｌａｓ(１９９４)Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １２４：５５７〜５６８）。両方のＩＩＩ型ＴＧＦ−β受容体は、細胞中へのシグナル伝達を容易にする細胞内キナーゼドメインを欠く。ＩＩＩ型ＴＧＦ−β受容体が、高い親和性で３つすべてのＴＧＦ−βアイソフォームと結合し、ＩＩ型ＴＧＦ−β受容体も、ＩＩＩ型受容体に結合しているリガンドに対するより高い親和性を有することから、生物学的機能は、Ｉ型およびＩＩ型のＴＧＦ−β受容体のためのリガンドの利用能の調節にあると考えられている（Ｌａｓｔｒｅｓ(１９９６)Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １３３：１１０９〜１１２１；Ｌｏｐｅｓ−Ｃａｓｉｌｌａｓ(１９９３)Ｃｅｌｌ  ７３：１４３５〜１３４４）。構造的に密接に関連するＩ型およびＩＩ型受容体は、細胞質領域に、シグナル伝達を担うセリン／スレオニンキナーゼドメインを有する。ＩＩ型ＴＧＦ−β受容体がＴＧＦ−βと結合した後、Ｉ型ＴＧＦ−β受容体は、このシグナル伝達複合体に動員される。ＩＩ型受容体のセリン／スレオニンキナーゼドメインは、構成的に活性があり、Ｉ型受容体のいわゆるＧＳドメインにおいてこの複合体中のセリルラジカルをリン酸化するこ���ができる。このリン酸化は、Ｉ型受容体のキナーゼを活性化し、今度はそれ自体、細胞内シグナルメディエーター、ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化することができ、このようにして、細胞内シグナル伝達を開始させる（Ｄｅｒｙｎｃｋ(１９９７)Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １３３３：Ｆ１０５〜Ｆ１５０に要約されている）。
【０００３】
ＳＭＡＤファミリーのタンパク質は、すべてのＴＧＦ−βファミリー受容体キナーゼの基質としての機能を果たす。今日までに、８個のＳＭＡＤタンパク質が同定されており、３つのグループに分類することができる：（１）受容体関連ＳＭＡＤ(Ｒ−ＳＭＡＤ)は、ＴＧＦ−β受容体キナーゼの直接の基質である(ＳＭＡＤ１、２、３、５、８)；（２）シグナルカスケード中にＲ−Ｓｍａｄと会合しているｃｏ−ＳＭＡＤ(ＳＭＡＤ４)；および（３）上述のＳＭＡＤタンパク質の活性を阻害する阻害性ＳＭＡＤ(ＳＭＡＤ６、７)。様々なＲ−ＳＭＡＤのうち、ＳＭＡＤ２およびＳＭＡＤ３は、ＴＧＦ−β特異的シグナルメディエーターである。このようにして、ＴＧＦ−βシグナルカスケードにおいて、ＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３は、Ｉ型ＴＧＦ−β受容体によりリン酸化され、それらがＳＭＡＤ４と会合できるようにする。次に、得られるＳＭＡＤ２/ＳＭＡＤ３およびＳＭＡＤ４の複合体を、細胞核内に転座することができ、そこで、直接にまたは他のタンパク質を介してＴＧＦ−β調節遺伝子の転写を開始することができる（Ｉｔｏｈ(２０００)Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２６７：６９５４〜６９６７；Ｓｈｉ(２００３)Ｃｅｌｌ  １１３：６８５〜７００に要約されている）。
【０００４】
ＴＧＦ−βの機能のスペクトルは、広範囲にわたっており、細胞タイプおよび分化状態に左右される（Ｒｏｂｅｒｔｓ(１９９０)Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：４１９〜４７２）。ＴＧＦ−βにより影響される細胞機能は、アポトーシス、増殖、分化、移動性および細胞接着を包含する。したがって、ＴＧＦ−βは、極めて多種多様な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。胚発生中に、ＴＧＦ−βは、形態形成部位において、特に、上皮間葉相互作用のある領域において発現され、そこで、重要な分化プロセスを誘導する（Ｐｅｌｔｏｎ(１９９１)Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １１５：１０９１〜１１０５）。ＴＧＦ−βは、幹細胞の未分化状態の自己再生および維持においても重要な機能を行う（Ｍｉｓｈｒａ(２００５)Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１０：６８〜７１）。さらに、ＴＧＦ−βは、免疫系の調節においても重要な機能を果たす。とりわけ、リンパ球の増殖を阻害し、組織マクロファージの活性を制限することから、ＴＧＦ−βは、一般的に、免疫抑制作用を有する。このようにして、ＴＧＦ−βは、炎症反応が再び鎮静することを可能にし、このようにして、過剰な免疫反応を予防するのに役立つ（Ｂｏｇｄａｎ(１９９３)Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ６８５：７１３〜７３９、Ｌｅｔｔｅｒｉｏ(１９９８)Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６：１３７〜１６１に要約されている）。ＴＧＦ−βの別の機能は、細胞増殖の調節である。ＴＧＦ−βは、内皮、上皮および造血起源の細胞の成長を阻害するが、間葉起源の細胞の成長を促進する（Ｔｕｃｋｅｒ(１９８４)Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２６：７０５〜７０７、Ｓｈｉｐｌｅｙ(１９８６)Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ４６：２０６８〜２０７１、Ｓｈｉｐｌｅｙ(１９８５)ＰＮＡＳ  ８２：４１４７〜４１５１）。ＴＧＦ−βのさらなる重要な機能は、細胞接着および細胞−細胞相互作用の調節である。ＴＧＦ−βは、例えば、フィブロネクチンおよびコラーゲンなどの細胞外マトリックスのタンパク質の誘導により細胞外マトリックスの増強を促進する。さらに、ＴＧＦ−βは、マトリックス分解性メタロプロテアーゼの発現およびメタロプロテアーゼの阻害剤を減少させる（Ｒｏｂｅｒｔｓ(１９９０)Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ５８０：２２５〜２３２；Ｉｇｎｏｔｚ(１９８６)Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６１：４３３７〜４３４５；Ｏｖｅｒａｌｌ(１９８９)Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６４：１８６０〜１８６９；Ｅｄｗａｒｄｓ(１９８７)ＥＭＢＯ  Ｊ  ６：１８９９〜１９０４）。
【０００５】
ＴＧＦ−βの作用の幅広いスペクトルは、ＴＧＦ−βが、創傷治癒などの多くの生理学的状況において、ならびに癌および線維症などの病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすことを暗示している。
【０００６】
ＴＧＦ−βは、創傷治癒における重要な成長因子のうちの１つである（Ｏ’Ｋａｎｅ(１９９７)Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２９：７９〜８９に要約されている）。肉芽形成期中に、ＴＧＦ−βは、傷害部位において血小板から放出される。次いで、ＴＧＦ−βは、マクロファージにおけるそれ自体の産生を調節し、例えば、単球による他の成長因子の分泌を誘導する。創傷治癒中の最も重要な機能は、炎症細胞の走化性の刺激、細胞外マトリックスの合成ならびに創傷治癒プロセスに関与するすべての重要な細胞タイプの増殖、分化および遺伝子発現の調節を包含する。
【０００７】
病的状態の下で、これらのＴＧＦ−β媒介性効果、特に、細胞外マトリックス(ＥＣＭ)の産生の調節は、皮膚において線維症または瘢痕をもたらすことがある（Ｂｏｒｄｅｒ(１９９４)Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３１：１２８６〜１２９２）。
【０００８】
線維性疾患、糖尿病性腎症および糸球体腎炎について、ＴＧＦ−βは、腎細胞肥大および細胞外マトリックスの病的蓄積を促進することが明らかにされている。抗ＴＧＦ−β抗体で治療することによるＴＧＦ−βシグナル伝達経路の妨害は、メサンギウムマトリックスの拡大、腎臓機能の進行性低下を防ぎ、糖尿病動物における糖尿病性糸球体症の樹立された病変を減少させる（Ｂｏｒｄｅｒ(１９９０)３４６：３７１〜３７４、Ｙｕ(２００４)Ｋｉｎｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６６：１７７４〜１７８４、Ｆｕｋａｓａｗａｈ(２００４)Ｋｉｎｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６５：６３〜７４、Ｓｈａｒｍａ(１９９６)Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：５２２〜５３０）。
【０００９】
ＴＧＦ−βは、肝線維症においても重要な役割を果たす。肝硬変の発症過程における細胞外マトリックスの主要プロデューサーである筋線維芽細胞を与えるための肝星細胞の、肝線維症の発症に不可欠である活性化は、ＴＧＦ−βにより刺激される。この場合、同様に、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の妨害は、実験モデルにおいて線維症を低減することが明らかにされている（Ｙａｔａ(２００２)Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３５：１０２２〜１０３０；Ａｒｉａｓ(２００３)ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ３：２９）。
【００１０】
ＴＧＦ−βは、癌の形成においても重要な機能を担っている（Ｄｅｒｙｎｃｋ(２００１)Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：２９：１１７〜１２９；Ｅｌｌｉｏｔｔ(２００５)Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃ  ２３：２０７８〜２０９３に要約されている）。癌発症の初期段階において、ＴＧＦ−βは癌の形成に対抗する。この腫瘍抑制作用は、主にＴＧＦ−βが上皮細胞の分裂を阻害する能力に基づいている。対照的に、ＴＧＦ−βは後期腫瘍段階において癌成長および転移の形成を促進する。このことは、大部分の上皮腫瘍が、ＴＧＦ−βの成長阻害作用に対する抵抗性を発現し、ＴＧＦ−βが、同時に、他の機序を介して癌細胞の成長を支えるという事実に起因する可能性がある。これらの機序は、血管形成の促進、免疫系の制御機能(免疫学的監視)を回避することで腫瘍細胞を支える免疫抑制作用、ならびに浸潤性の促進および転移の形成を包含する。浸潤性表現型の腫瘍細胞の形成は、転移形成にとっての主たる必要条件である。ＴＧＦ−βは、細胞接着、運動性および細胞外マトリックスの形成を制御するその能力を通じてこのプロセスを促進する。さらに、ＴＧＦ−βは、細胞の上皮表現型から浸潤性の間葉表現型への転換(上皮間葉転換＝ＥＭＴ)を誘導する。癌成長の促進においてＴＧＦ−βが果たす重要な役割は、強いＴＧＦ−β発現と不良な予後との間の関係を示す調査によっても立証される。ＴＧＦ−βレベルの増加は、とりわけ、前立腺癌、乳癌、腸癌および肺癌の患者において見いだされている(Ｗｉｋｓｔｒｏｍ(１９９８)Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３７：１９〜２９；Ｈａｓｅｇａｗａ(２００１)Ｃａｎｃｅｒ  ９１：９６４〜９７１；Ｆｒｉｅｄｍａｎ(１９９５)、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ.４：５４９〜５４）。
【００１１】
上に記載されているＴＧＦ−βの癌促進作用のため、例えば、ＴＧＦ−βＩ型受容体の阻害を介するＴＧＦ−βシグナル伝達経路の阻害は、可能な治療概念である。ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の妨害は、実際に癌成長を阻害することが多くの前臨床治験において明らかにされている。このように、可溶性ＴＧＦ−βＩＩ型受容体による治療は、やがて浸潤性乳癌を発症するトランスジェニックマウスにおける転移の形成を減少させる（Ｍｕｒａｏｋａ(２００２)Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０９：１５５１〜１５５９、Ｙａｎｇ(２００２)Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０９：１６０７〜１６１５）。
【００１２】
欠陥のあるＴＧＦ−βＩＩ型受容体を発現する腫瘍細胞系は、腫瘍および転移性成長の減少を示す（Ｏｆｔ(１９９８)Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  ８：１２４３〜１２５２、ＭｃＥａｃｈｅｒｎ(２００１)Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ９１：７６〜８２、Ｙｉｎ(１９９９)Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０３：１９７〜２０６）。
【００１３】
「増強されたＴＧＦ−β活性を特徴とする」状態は、ＴＧＦ−βが増加したレベルで存在するようにＴＧＦ−β合成が刺激されている状態、またはＴＧＦ−β潜伏タンパク質が望ましくなく活性化されているか活性なＴＧＦ−βタンパク質に変換されている状態、またはＴＧＦ−β受容体が上方制御されている状態、またはＴＧＦ−βタンパク質が疾患の位置における細胞もしくは細胞外マトリックスとの増強された結合を示す状態を包含する。したがって、いずれにしても、「増強された活性」とは、原因に関わらずＴＧＦ−βの生物学的活性が望ましくなく高い任意の状態を指す。
【００１４】
多くの疾患がＴＧＦ−β１過剰産生と関係付けられている。ＴＧＦ−β細胞内シグナル伝達経路の阻害剤は、線維増殖性疾患にとって有用な治療である。具体的に、線維増殖性疾患は、メサンギウム増殖性ＧＮ、免疫性ＧＮおよび半月体形成性ＧＮなどの糸球体腎炎(ＧＮ)を包含する未制御のＴＧＦ−β活性および過剰な線維症に関係する腎臓障害を包含する。他の腎臓状態は、糖尿病性腎症、腎間質の線維症、シクロスポリンを受けている移植患者における腎線維症、およびＨＩＶ関連腎症を包含する。コラーゲン血管障害は、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、スクレロルマ(sclerorma)、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症、またはレイノー症候群の発生と関係するものを包含する。過剰なＴＧＦ−β活性に起因する肺線維症は、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、ならびに全身性エリテマトーデスおよびスクレロルマなどの自己免疫障害、化学的接触、またはアレルギーと関係することが多い間質性肺線維症を包含する。線維増殖性の特徴と関係する別の自己免疫障害は、関節リウマチである。
【００１５】
線維増殖性状態と関係する眼疾患は、ＴＧＦ−β１過剰産生に関係する増殖性硝子体網膜症に付随する網膜復位術、眼内レンズ挿入術を伴う白内障摘出術、および緑内障後ドレナージ手術を包含する。
【００１６】
ＴＧＦ−β１過剰産生に関係する線維性疾患は、腎臓、肺および肝臓の線維症などの慢性状態、ならびに皮膚瘢痕化および再狭窄などのより急性の状態に分類することができる（Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９(４)：３２９〜３４４）。腫瘍細胞によるＴＧＦ−β１の合成および分泌は、進行性の脳腫瘍または乳房腫瘍の患者において見られるように、免疫抑制つながることもある(Ａｒｔｅａｇａ、ら(１９９３)Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.９２：２５６９〜２５７６)。マウスにおけるリーシュマニア感染の経過は、ＴＧＦ−β１により劇的に変えられる(Ｂａｒｒａｌ−Ｎｅｔｔｏら(１９９２)Ｓｃｉｅｎｃｅ２５７：５４５〜５４７）。ＴＧＦ−β１は疾患を悪化させ、一方、ＴＧＦ−β１抗体は遺伝的に感受性の強いマウスにおいて疾患の進行を食い止めた。遺伝的に抵抗性のマウスは、ＴＧＦ−β１を投与するとリーシュマニア感染に感受性になった。
【００１７】
細胞外マトリックス沈着に対するＴＧＦ−β１の深い効果が再検討されており（ＲｏｃｃｏおよびＺｉｙａｄｅｈ(１９９１)Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｉｓｓｕｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ｖ.２３中、Ｈｏｒｍｏｎｅｓ，ａｕｔｏｃｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｋｉｄｎｅｙ。Ｊａｙ  Ｓｔｅｉｎ編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ｐｐ.３９１〜４１０；Ｒｏｂｅｒｔｓ、ら(１９８８)Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓ．４４：１５７〜１９７）、細胞外マトリックス構成成分の合成および分解の阻害の刺激を包含する。糸球体の構造特性および濾過特性は、メサンギウム膜および糸球体膜の細胞外マトリックス組成により大部分が決定されることから、ＴＧＦ−β１が腎臓に対する深い効果を有することは驚くにはあたらない。増殖性糸球体腎炎（Ｂｏｒｄｅｒら(１９９０)Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．３７：６８９〜６９５）および糖尿病性腎症（Ｍａｕｅｒら(１９８４)Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.７４：１１４３〜１１５５）におけるメサンギウムマトリックスの蓄積は、疾患の明確かつ主要な病的特徴である。ＴＧＦ−β１レベルはヒト糖尿病性糸球体硬化症(進行した神経障害)において上昇する（Ｙａｍａｍｏｔｏら(１９９３)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.９０：１８１４〜１８１８）。ＴＧＦ−β１は、多くの動物モデルにおける腎線維症の発生における重要なメディエーターである（Ｐｈａｎら(１９９０)Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．３７：４２６；Ｏｋｕｄａら(１９９０)Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.８６：４５３）。ラットにおける実験的に誘発された糸球体腎炎の抑制は、ＴＧＦ−β１に対する抗血清により(Ｂｏｒｄｅｒら(１９９０)Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３７１)およびＴＧＦ−β１と結合することができる細胞外マトリックスタンパク質、デコリン(Ｂｏｒｄｅｒら(１９９２)Ｎａｔｕｒｅ  ３６０：３６１〜３６３)により立証されている。
【００１８】
過剰なＴＧＦ−β１は皮膚瘢痕組織形成につながる。ラットにおいて治癒している創傷の辺縁に注射された中和ＴＧＦ−β１抗体は、創傷治癒の速度または創傷の引っ張り強度を妨げることなく瘢痕化を阻害することが明らかにされている(Ｓｈａｈら(１９９２)Ｌａｎｃｅｔ  ３３９：２１３〜２１４）。同時に、血管形成が減少し、創傷においてマクロファージおよび単球の数が減少し、瘢痕組織における解体されたコラーゲン線維沈着量が減少した。
【００１９】
ＴＧＦ−β１は、バルーン血管形成術後の動脈における平滑筋細胞の増殖および細胞外マトリックスの沈着に起因する動脈壁の進行性肥厚化における要因になることがある。再狭窄した動脈の直径は、この肥厚化により９０％も減少することがあり、直径の減少の大部分が平滑筋細胞体よりはむしろ細胞外マトリックスに起因することから、単に、広範な細胞外マトリックス沈着を減らすことにより、これらの血管を５０％まで開くことが可能なことがある。ＴＧＦ−β１遺伝子をインビボでトランスフェクトされた損傷を受けていないブタ動脈において、ＴＧＦ−β遺伝子発現は、細胞外マトリックス合成と過形成の両方と関係していた（Ｎａｂｅｌら（１９９３）Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：１０７５９〜１０７６３）。ＴＧＦ−β１誘発性過形成はＰＤＧＦ−ＢＢで誘発された過形成ほど広範ではなかったが、細胞外マトリックスはＴＧＦ−β１トランスフェクタントでより広範であった。細胞外マトリックスの沈着は、この遺伝子導入ブタモデルにおいてＦＧＦ−１（分泌型のＦＧＦ）により誘発される過形成と関係しなかった(Ｎａｂｅｌ(１９９３)Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４４〜８４６）。
【００２０】
腫瘍により産生されるＴＧＦ−β１が有害なことがあるいくつかのタイプの癌がある。ＭＡＴＬｙＬｕラット前立腺癌細胞（ＳｔｅｉｎｅｒおよびＢａｒｒａｃｋ(１９９２)Ｍｏｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ６：１５〜２５）およびＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞（Ａｒｔｅａｇａら(１９９３)Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒ．４：１９３〜２０１）は、マウスＴＧＦ−β１を発現するベクターによるトランスフェクション後に、より腫瘍原性および転移性になった。ＴＧＦ−β１は、ヒトの前立腺癌および進行した胃癌における血管形成、転移および不良な予後と関係していた(Ｗｉｋｓｔｒｏｍら(１９８８)Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ３７：１９〜２９；Ｓａｉｔｏら(１９９９)Ｃａｎｃｅｒ  ８６：１４５５〜１４６２）。乳癌において、不良な予後はＴＧＦ−βの上昇と関係しており（Ｄｉｃｋｓｏｎら(１９８７)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ  ８４：８３７〜８４１；Ｋａｓｉｄら(１９８７)Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.４７：５７３３〜５７３８；Ｄａｌｙら(１９９０)Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．４３：１９９〜２１１；Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｌｅｅ、ら（１９９０）Ｂｒ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ６１：６１２〜６１７；Ｋｉｎｇら(１９８９)Ｊ.Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ.３４：１３３〜１３８；Ｗｅｌｃｈら(１９９０)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ  ８７：７６７８〜７６８２；Ｗａｌｋｅｒら（１９９２）Ｅｕｒ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ２３８：６４１〜６４４）、タモキシフェン治療によるＴＧＦ−β１の誘導（Ｂｕｔｔａら(１９９２)Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：４２６１〜４２６４）は、乳癌のタモキシフェン治療の失敗と関係していた（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（１９９１）Ｂｒ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ６３：６０９〜６１４）。脾臓ナチュラルキラー細胞活性の増加と相関する治療である抗ＴＧＦ−β１抗体は、胸腺欠損マウスにおいてＭＤＡ−２３１ヒト乳癌細胞の成長を阻害した（Ａｒｔｅａｇａら(１９９３)Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ. ９２：２５６９〜２５７６）。潜伏ＴＧＦ−β１をトランスフェクトされたＣＨＯ細胞も、ヌードマウスにおいてＮＫ活性の減少および腫瘍成長の増加を示した（Ｗａｌｌｉｃｋら(１９９０)Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ．１７２：１７７〜１７８４）。したがって、乳房腫瘍により分泌されるＴＧＦ−βは、内分泌免疫抑制を引き起こすことがある。ＴＧＦ−β１の高い血漿濃度は、進行した乳癌患者について不良な予後を示すことが明らかにされている(Ａｎｓｃｈｅｒら(１９９３)Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ．３２８：１５９２〜１５９８)。高投与量化学療法および自家骨髄移植前に循環しているＴＧＦ−βの高い患者は、肝静脈閉塞性疾患(最高で５０％までの死亡率で全患者の１５〜５０％)および特発性間質性肺炎(全患者の４０〜６０％)の危険性が高い。これらの知見の意味は、１）ＴＧＦ−β１の血漿レベルの上昇を使用し、危険な状態にある患者を同定することができること、および２）ＴＧＦ−β１の低下が、乳癌患者の罹患率およびこれらの一般的治療の死亡率を低減できるかもしれないことである。
【００２１】
多くの悪性細胞は、強力な免疫抑制因子であるトランスフォーミング成長因子β(ＴＧＦ−β)を分泌し、ＴＧＦ−β産生が、宿主の免疫学的監視からの重要な腫瘍エスケープ機序を代表することを示唆している。腫瘍を持った宿主におけるＴＧＦ−βシグナル伝達が撹乱された白血球亜母集団の確立は、癌の免疫療法にとっての潜在的手段を提供する。Ｔ細胞におけるＴＧＦ−βシグナル伝達が撹乱されているトランスジェニック動物モデルは、通常は致死的なＴＧＦ−β過剰発現性リンパ種、ＥＬ４を根絶することができる(ＧｏｒｅｌｉｋおよびＦｌａｖｅｌｌ、(２００１)Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７(１０)：１１１８〜１１２２）。
【００２２】
腫瘍細胞におけるＴＧＦ−β分泌の下方制御は、宿主において免疫原性の回復をもたらし、一方、ＴＧＦ−βに対するＴ細胞の無感受性は、忍容化宿主において自己抗原発現性腫瘍と闘うために必要とされることがある要素である加速された分化および自己免疫をもたらす。ＴＧＦ−βの免疫抑制効果は、それらのＣＤ４／ＣＤ８  Ｔ細胞計数に基づく予測免疫応答より低いＨＩＶ患者の亜母集団にも関わっていた（ＧａｒｂａらＪ.Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ(２００２)１６８：２２４７〜２２５４）。ＴＧＦ−β中和抗体は、培養液中で効果を逆転させることができ、ＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤が、ＨＩＶ患者のこのサブセットに存在する免疫抑制を逆転させる上で有用性を有することを示した。
【００２３】
発癌の最初期段階中に、ＴＧＦ−β１は、強力な腫瘍抑制因子として作用することができ、一部の化学予防剤の作用を媒介することがある。しかし、悪性新生物の発症および進行中のある時点で、腫瘍細胞は、微小環境における生物活性なＴＧＦ−βの出現と並行してＴＧＦ−β依存性成長阻害から脱するように見える。ＴＧＦ−βの二重の腫瘍抑制／腫瘍促進の役割は、ケラチノサイトにおいてＴＧＦ−βを過剰発現するトランスジェニック系で最も明確に解明されている。トランスジェニック動物(transgenics)は、良性皮膚病変の形成に対してより抵抗性であったが、トランスジェニック動物における転移性変換の速度は劇的に増加した(Ｃｕｉら(１９９６)Ｃｅｌｌ  ８６(４)：５３１〜４２）。原発腫瘍における悪性細胞によるＴＧＦ−β１の産生は、腫瘍進行の段階が進行するにつれて増加するように見える。多くの主要上皮癌における研究は、ヒト癌によるＴＧＦ−βの産生増加が、腫瘍進行中に相対的に遅い事象として起こることを示唆している。さらに、この腫瘍関連ＴＧＦ−βは、腫瘍細胞に選択的利点を提供し、腫瘍進行を促進する。細胞／細胞および細胞／間質相互作用に対するＴＧＦ−β１の効果は、浸潤および転移についてのより大きな性向をもたらす。
【００２４】
腫瘍に関係するＴＧＦ−βは、活性化されたリンパ球のクローン性拡大の強力な阻害剤であることから、腫瘍細胞が免疫学的監視から脱することを可能にする。ＴＧＦ−βは、アンギオスタチンの産生を阻害することも明らかにされている。放射線療法および化学療法などの癌治療様式は、腫瘍における活性化されたＴＧＦ−βの産生を誘導し、それによって、ＴＧＦ−β成長阻害効果に対して抵抗性である悪性細胞の増生を選択する。したがって、これらの抗癌治療は、危険性を高め、成長および浸潤性が増強した腫瘍の発症を早める。この状況においてＴＧＦ−β媒介性シグナル伝達を標的とする薬剤は、極めて有効な治療戦略であるかもしれない。ＴＧＦ−βに対する腫瘍細胞の抵抗性は、放射線療法および化学療法の細胞傷害効果の多くを打ち消すことが明らかにされており、間質におけるＴＧＦ−βの治療依存的活性化は、微小環境を腫瘍進行に対してより助長することがあり、線維症につながる組織損傷の一因となることから、有害でさえあることがある。ＴＧＦ−βシグナル伝達阻害剤の開発は、単独および他の療法との組合せで、進行した癌の治療に恩恵を与える可能性が高い。
【００２５】
化合物は、治療を必要としている患者に前記１つまたは複数の化合物を投与してＴＧＦ−βを阻害することにより、ＴＧＦ−βにより影響を受ける癌および他の疾患状態を治療するのに適している。ＴＧＦ−βは、アテローム性動脈硬化症(Ｔ.Ａ.ＭｃＣａｆｆｒｅｙ：ＴＧＦ−ｐｓ  ａｎｄ  ＴＧＦ−β  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０００、１１、１０３〜１１４）およびアルツハイマー(Ｍａｓｌｉａｈ,Ｅ．；Ｈｏ,Ｇ．；Ｗｙｓｓ−Ｃｏｒａｙ,Ｔ．：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＴＧＦ−β  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｊｕｒｙ：Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｍｉｃｅ：Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２００１、３９、３９３〜４００)病に対しても有用であるであろう。
【００２６】
シグナル伝達の別の重要な生化学的機序には、タンパク質上のチロシン残基の可逆的リン酸化が関わっている。タンパク質のリン酸化状態は、そのコンホメーションおよび／または酵素活性ならびにその細胞存在部位に影響を及ぼすことがある。タンパク質のリン酸化状態は、様々な具体的チロシン残基におけるタンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)およびタンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰ)の相互作用を通じて改変される。
【００２７】
タンパク質チロシンキナーゼは、膜貫通受容体の大きなファミリーおよび複数の機能ドメインを持つ細胞内酵素を含む。リガンドの結合は、ＰＴＫの細胞質部分が、細胞全体および核内にシグナルを伝搬する分子相互作用のカスケードを開始する細胞膜を越えてシグナルをアロステリックに伝達する。上皮成長因子受容体(ＥＧＦＲ)および血小板由来成長因子受容体(ＰＤＧＦＲ)などの多くの受容体タンパク質チロシンキナーゼ(ＲＰＴＫ)は、リガンド結合にあたってオリゴマー化を受け、受容体は、受容体の細胞質部分における具体的チロシン残基上で(自己リン酸化またはリン酸転移を介して)自体をリン酸化する。Ｊａｎｕｓキナーゼ(例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２)およびＳｒｃキナーゼ(例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ、ｆｙｎ)などの細胞質タンパク質チロシンキナーゼ(ＣＰＴＫ)は、サイトカイン(例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、エリスロポエチン)およびインターフェロンの受容体、および抗原受容体と関係している。これらの受容体も、オリゴマー化を受け、活性化中にリン酸化されるようになるチロシン残基を有するが、受容体ポリペプチド自体は、キナーゼ活性を保有していない。
【００２８】
ＰＴＫと同様に、タンパク質チロシンホスファターゼ(ＰＴＰ)は、膜貫通酵素および細胞質酵素のファミリーを含み、コンセンサスモチーフを持つ高度に保存された活性部位を含有する少なくともおおよそ約２３０アミノ酸触媒ドメインを保有する。ＰＴＰの基質は、ホスホチロシン残基を保有するＰＴＫまたはＰＴＫの基質であってよい。
【００２９】
正常な細胞成長および任意の時点における分化に必要とされるチロシンリン酸化のレベルは、ＰＴＫおよびＰＴＰの協調した作用を通じて達成される。細胞の状況に応じて、これらの２つのタイプの酵素は、シグナル伝達中に互いと拮抗するか協力するかのどちらかであってよい。これらの酵素間の不均衡は、正常な細胞機能を損ない、代謝性障害および細胞形質転換につながることがある。
【００３０】
例えば、ＨＥＲ２などのＰＴＫの過剰発現が、癌の発症において決定的な役割を果たすことがあること、およびこの酵素の活性をブロックすることができる抗体が、腫瘍成長を抑止することがあることもよく知られている。Ｆｌｋ−１などのチロシンキナーゼのシグナル伝達能力およびＰＤＧＦ受容体を遮断することは、動物モデルにおいて腫瘍成長を遮断することが明らかにされている。
【００３１】
本発明による化合物は、酵素ベースのアッセイ、例えば、本明細書に記載されているようなアッセイで容易に立証される有利な生物学的活性を示すことが好ましい。そのような酵素ベースのアッセイにおいて、本発明による化合物は、適当な範囲で、好ましくはマイクロモル範囲で、より好ましくはナノモル範囲で、ＩＣ５０値により通常記録される阻害効果を示しかつ引き起こすことが好ましい。
【００３２】
本明細書で議論されているように、これらのシグナル伝達経路は、様々な疾患に関連している。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル伝達経路のうちの１つまたは複数との相互作用により前記シグナル伝達経路に依存している疾患の予防および／または治療に有用である。したがって、本発明は、本明細書に記載されているシグナル伝達経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。したがって、本発明は、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、さらに、ＴＧＦ−β活性の増加により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される疾患、好ましくは、本明細書に記載されている疾患の治療および／または予防における本発明による１つまたは複数の化合物の使用に関する。したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物および前記疾患の治療および／または予防のための医薬を調製するための本発明による化合物の使用ならびに前記疾患を治療するための方法であって、本発明による１つまたは複数の化合物をそのような投与を必要としている患者に投与することを含む方法に関する。
【００３３】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターなどの齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、実験的研究にとって興味深く、ヒト疾患を治療するためのモデルを提供する。本発明による化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養液を、活性薬剤が細胞死を誘導するか遊走を阻害することを可能にするのに十分である期間、通常は約１時間と１週の間にわたって様々な濃度で本発明による化合物と混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料からの培養細胞を使用して行うことができる。次いで、処置後に残っている生存細胞をカウントする。
【００３４】
投与量は、使用される具体的化合物、具体的疾患、患者状態などに応じて変わる。治療投与量は、典型的には、患者の生存度を維持しながら、標的組織における望ましくない細胞集団をかなり減少させるのに十分である。治療は、一般的に、かなりの減少、例えば、細胞負担の少なくとも約５０％の減少が起こるまで続けられ、本質的にそれ以上の望ましくない細胞が体内で検出されなくなるまで続けられることがある。
【００３５】
シグナル伝達経路の同定のためおよび様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者は、適当なモデルまたはモデルシステム、例えば、細胞培養モデル(例えば、Ｋｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ、１９９７、１６、２７８３〜９３)およびトランスジェニック動物のモデル(例えば、Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００１、２０、７０６４〜７０７２)を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおけるある種の段階を決定するため、相互作用する化合物を利用し、シグナルを調整することができる(例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．、２０００、３５１、９５〜１０５)。本発明による化合物は、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または本出願で述べられている臨床疾患において、キナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することもできる。
【００３６】
キナーゼ活性の測定は、当業者によく知られている技法である。基質、例えばヒストン(例えば、Ａｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９６、３９９、３、３３３〜３３８頁)または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性を決定するための一般的試験システムは、文献に記載されている(例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ,Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ,Ｊｒ．，Ｊ.Ｒ.１９９２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７、１４５３５頁)。
【００３７】
キナーゼ阻害剤の同定のために様々なアッセイシステムが利用可能である。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、７、１１〜１９)およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイでは、γＡＴＰでの基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化が測定される。阻害性化合物の存在下で、放射性シグナルの減少は、検出可能であるかそうでなかったりする。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)の技術は、アッセイ方法として適している（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００２、１９１〜２１４）。他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的ホスホ抗体(ホスホ−ＡＢ)を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合は、二次ペルオキシダーゼ結合型抗ヒツジ抗体を使用する化学発光により検出することができる。
【００３８】
従来技術において、トリアゾール誘導体はＴＧＦ−β阻害剤として知られており、ＷＯ２００７／０７９８２０に開示されている。さらに、ＷＯ２００７／０８４５６０は、他のチエノピリジミンならびにＴＮＦ−α、ＰＤＥ４およびＢ−ＲＡＦの阻害に応答する様々な疾患の治療におけるそれらの使用を教示している。化合物は、マルクーシュ群に関して定義されているようないくつかのラジカルにより置換されているチエノピリミジン骨格に基づいていてよい。しかし、ピリミジンのアリールラジカルは、一置換を欠く。
【００３９】
本発明は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、医薬を調製するために使用することができるものを見いだすという目的を有していた。
【００４０】
驚いたことに、本発明による化合物およびそれらの塩は、十分な忍容性がありながら、極めて価値のある薬理学的特性を有することが判明した。特に、それらは、ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害特性を示す。本発明は、式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩に関し、
【００４１】
【化１】
2012530731.tif 000003
【００４２】
式中、
Ｒ１は、６〜１０個のＣ原子を有する単環式もしくは二環式のカルボアリール(carboaryl)または２〜９個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式もしくは二環式のヘテロアリールを表し、それらの各々は、Ｈａｌ、ＣＮおよび／またはＡにより一置換されていてよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、−Ａｌｋ−Ｃｙｃ、ＱまたはＨｅｔを表し、
Ｑは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐(unbranched)または分岐のアルキルを表し、少なくとも１個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨＡ、−ＣＯ−ＮＡＡ、ＯＨ、ＯＡ、−ＯＡｌｋ−ＯＨ、−ＯＡｌｋ−ＯＡ、−ＯＡｌｋ−ＮＡＡ、−ＣＨＯＨ−Ａｌｋ−ＯＨ、Ｈｅｔ、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ、Ａｒ、−ＯＡｌｋ−Ａｒの群から選択される少なくとも１個の置換基により置き換えられており、かつ／または１もしくは２個の隣接したＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基により互いに独立して置き換えられており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌにより置き換えられていてよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、１〜４個のＨ原子は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｌｋ−ＯＨおよび／またはＯＡにより互いに独立して置き換えられていてよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレン、アルケニルまたはアルキニルを表し、１〜４個のＨ原子は、Ｈａｌおよび／またはＣＮにより互いに独立して置き換えられていてよく、
Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＡ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、−Ａｌｋ−ＮＡＡ、ＳＯ２Ａ、＝Ｏ（カルボニル酸素）の群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてよい、２〜９個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の単環式もしくは二環式のヘテロ環を表し、
Ａｒは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＡ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、−Ａｌｋ−ＮＡＡ、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてよい、６〜１０個のＣ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の単環式もしくは二環式の炭素環を表し、
Ｈｅｔ１は、２〜６個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていない、飽和または芳香族の単環式ヘテロ環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
【００４３】
本発明の意味において、化合物は、すべての比におけるそれらの混合物を包含する、薬学的に使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物および立体異性体を包含すると定義される。
【００４４】
「薬学的に使用できる誘導体」という用語は、例えば、本発明による化合物の塩と、いわゆるプロドラッグ化合物をも意味すると解釈される。化合物の「溶媒和物」という用語は、それらの相互引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。「プロドラッグ」という用語は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生物体において速やかに分解されて本発明による有効な化合物を形成する、本発明による化合物を意味すると解釈される。これらは、例えば、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７(１９９５)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。本発明の化合物は、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートなどの任意の望ましいプロドラッグの形態であることが同様に可能であり、その場合、実際に生物学的に活性な形態は、代謝を通じてのみ放出される。インビボで変換され、生物活性剤(即ち、本発明の化合物)を提供することができる任意の化合物が、本発明の範囲および精神内にあるプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグについては、当技術分野においてよく知られており、記載されている（例えば、Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧら、Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１：６７１〜６９６、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９８５；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５：１３１〜１９１、Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  １９９１）。前記参考文献は参照により本明細書に組み込まれる。化学物質が、より顕著な形態でも一部の環境において、適切な場合に、望ましい生物学的効果を同様に引き起こすことがある代謝産物に体内で変換されることはさらに知られている。本発明の化合物のうちのいずれかから代謝によりインビボで変換された任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神内にある代謝産物である。
【００４５】
本発明の化合物は、「純粋な」ＥまたはＺ異性体としてそれらの二重結合異性体の形態で、またはそれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在することがある。可能な場合に、本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体の形態であってよい。本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物か純粋または実質的に純粋な形態のどちらかで企図されている。本発明の化合物は、炭素原子のうちのいずれかにおいて不斉中心を有することができる。結果として、それらは、それらのラセミ化合物の形態で、純粋な鏡像異性体および／またはジアステレオマーの形態で、またはそれらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。混合物は、立体異性体の任意の望ましい混合比を有することがある。したがって、例えば、１つまたは複数のキラリティー中心を有し、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物として生じる本発明の化合物は、それらの光学的に純粋な異性体、すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマーにそれ自体が知られている方法により分割することができる。本発明の化合物の分離は、キラルまたは非キラルな相でのカラム分離により、または場合により光学活性な溶媒からか光学活性な酸もしくは塩基を使用する再結晶により、または、例えば、光学活性なアルコールなどの光学活性な試薬による誘導体化、およびそれに続くラジカルの除去により行うことができる。
【００４６】
本発明はまた、本発明の化合物の混合物の使用に関し、例えば、２つのジアステレオマーの混合物の、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物の使用に関する。これらは、立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００４７】
化合物、特に、本発明による化合物を定義するために本明細書で使用されているような命名法は、一般に、化合物、特に、有機化合物のためのＩＵＰＡＣ−組織の規則に基づいている。本発明の上の化合物を説明するために指示されている用語は、常に、説明または特許請求の範囲において別段の指示がない限り、下記の意味を有する：
「置換されていない」という用語は、対応するラジカル、基または部分が、置換基を有していないことを意味する。「置換されている」という用語は、対応するラジカル、基または部分が、１つまたは複数の置換基を有することを意味する。ラジカルが、複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が指定されている場合、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。たとえ、ラジカルが、複数の特定の(specific-designated)置換基(例えばＡＡ)を有していても、そのような置換基の表現は、互いと異なることがある(例えば、メチルおよびエチル)。したがって、個々のラジカルが、ある化合物内で何度も生じる場合、ラジカルは、互いに独立して、指示される意味を採用する。
【００４８】
「アルキル」または「Ａ」という用語は、分岐鎖または直鎖であってよく、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有することが好ましい、非環式の飽和または不飽和の炭化水素ラジカル、すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０−アルカニルを指す。適当なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１,１−、１,２−もしくは２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−もしくは１,２,２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−もしくは３,３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−もしくは−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル(icosanyl)、ｎ−ドコサニル(docosanyl)である。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態において、「Ａ」は、１〜１０個の炭素原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌにより置き換えられていてよい。より好ましい「Ａ」は、１〜６個の炭素原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてよい。最も好ましいのはＣ１〜４−アルキルである。Ｃ１〜４−アルキルラジカルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１,１−トリフルオロエチル、またはブロモメチル、特に、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。「Ａ」がメチルを表すことが、本発明の極めて好ましい実施形態である。
【００５０】
「Ａ」のそれぞれの表示が、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｑ、Ｃｙｃ、ＨｅｔおよびＡｒにおいて互いに独立していることは理解されるものとする。
【００５１】
本発明の目的のための「シクロアルキル」または「ｃｙｃ」という用語は、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、より好ましくは３〜９個の炭素原子を含有する、１〜３個の環を有する、飽和および部分不飽和の非芳香族環式炭化水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルは、例えば、シクロアルキルラジカルが、１つまたは複数の任意の可能かつ望ましい環員により本明細書で定義されているアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルと縮合している二環式または多環式系の一部であってもよい。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、シクロアルキルラジカルの任意の可能な環員を介して行うことできる。適当なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態において、「Ｃｙｃ」は、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、１〜４個のＨ原子は、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、Ａｌｋ−ＯＨおよび／またはＯＡにより互いに独立して置き換えられていてよい。より好ましいのは、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルであり、１個のＨ原子は、ＯＨ、Ａｌｋ−ＯＨまたはＯＡにより置き換えられていてよい。極めて好ましいＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルラジカルは、置換されていない、すなわち、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【００５３】
「Ａｌｋ」という用語は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキレン、アルケニルまたはアルキニル、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルを指す。アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合をさらに有していてよい。適当なアルキレンラジカルの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、イソプロピレン、イソ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−、２−もしくは３−メチルブチレン、１,１−、１,２−もしくは２,２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチレン、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−もしくは３,３−ジメチル−ブチレン、１−もしくは２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１,１,２−もしくは１,２,２−トリメチルプロピレンである。適当なアルケニルの例は、アリル、ビニル、プロペニル(−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−Ｃ(＝ＣＨ２)−ＣＨ３)、１−、２−もしくは３−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−もしくは２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、２−メチル−１,３−ブタジエニル、２,３−ジメチル−１,３−ブタジエニル、１−、２−、３−もしくは４−ペンテニルおよびヘキセニルである。適当なアルキニルの例は、エチニル、プロピニル(−ＣＨ２ＣＨ≡ＣＨ；−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ３)、１−、２−もしくは３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびまたはペンタ−３−エン−１−イン−イル、特にプロピニルである。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態において、「Ａｌｋ」は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキレンを表し、１〜４個のＨ原子は、Ｈａｌおよび／またはＣＮにより互いに独立して置き換えられていてよい。より好ましい「Ａｌｋ」は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐のアルキレン、すなわち、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンを表し、１〜２個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてよい。最も好ましいのは、Ｃ１〜４−アルキレンであり、その特定の例は、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンである。「Ａｌｋ」がメチレンまたはエチレンを表すことが本発明の極めて好ましい実施形態である。
【００５５】
「Ａｌｋ」のそれぞれの表示が、ラジカルＲ２、Ｑ、ＨｅｔおよびＡｒにおいて互いに独立していることは理解されるものとする。
【００５６】
本発明の目的のための「アリール」または「カルボアリール」という用語は、置換されていてもよい、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素系を指す。「アリール」という用語は、芳香族環(aromatic cycle)が、アリールラジカルの任意の望ましくかつ可能な環員を介して本明細書で定義されている「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基と縮合している場合などの、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族の系の一部である系も包含する。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、アリールラジカルの任意の可能な環員を介して行うことできる。適当な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニルであるが、イン−ダニル（ｉｎ−ｄａｎｙｌ）、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルも同様である。本発明の好ましい「カルボアリール」は、置換されていてもよいフェニル、ナフチルおよびビフェニル、より好ましくは、置換されていてもよいフェニル、最も好ましくは、Ｒ１ラジカルに関して定義されている場合に置換されていてもよいフェニルである。
【００５７】
本発明の目的のための「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個、適切な場合に、２、３、４または５個ものヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素および／または硫黄を含む２〜１５、好ましくは２〜１４、より好ましくは２〜９、最も好ましくは５、６もしくは７員の単環式もしくは多環式芳香族炭化水素ラジカルを指し、ヘテロ原子は、同じか異なる。窒素原子の数は、０、１、２、または３であることが好ましく、酸素および硫黄原子の数は、独立して０または１である。「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環が、ヘテロアリールラジカルの任意の望ましくかつ可能な環員を介して本明細書で定義されている「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基と縮合している場合などの、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族の系の一部である系も包含する。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、ヘテロアリールラジカルの任意の可能な環員を介して行うことできる。適当な「ヘテロアリール」の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フタラジニル、インダゾリル、インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびアクリジニルである。
【００５８】
Ｒ１ラジカルの領域における「ヘテロアリール」は、Ｈａｌ、ＣＮまたはＡにより一置換されていてよい、２〜９個の炭素原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを表すことが好ましい。Ｒ１ラジカルの領域における「カルボアリール」は、Ｈａｌ、ＣＮまたはＡにより一置換されていてよい、６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式カルボアリールを表すことも好ましい。
【００５９】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ１ラジカルは、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、イミダゾ[１,２ａ]ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを表し、それらの各々は、ＨａｌまたはＡにより一置換されていてよい。他の置換を前提として、Ｒ１は、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリルもしくは−イソキノリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、ベンゾフラン−２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イル、ベンゾチオフェン−２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イル、２−、３−もしくは４−フラニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イルまたはピリジン−２−、３−、４−もしくは５−イルを表すことが最も好ましい。Ｒ１は、フェニル、チオフェニル、フラニルまたはピリジルであることが極めて好ましく、それらの各々は、ＨａｌまたはＡにより一置換されていてよい。上述のＲ１ラジカルのうちのいずれかは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ａおよび／またはトリフルオロメチルにより一置換されていてもよいことが好ましいが、Ｒ１は、上で定義されているように一置換されていることがより好ましい。Ｒ１は、Ｃｌ、メチルおよび／またはトリフルオロメチルにより一置換されていることが極めて好ましい。
【００６０】
Ｒ２ラジカルが、Ａ、Ａｌｋ−ＣｙｃまたはＱを表すことが本発明のさらに別の実施形態である。上述のラジカルが、本明細書の前の経過または下記の経過で記載されているような任意の好ましい実施形態を包含するがそれらに限定されない同じ意味を有することは理解されるものとする。
【００６１】
１〜４個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表すことがＱラジカルの好ましい実施形態であり、１または２個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、ＯＨ、ＯＡ、ＨｅｔおよびＡｒの群から選択される１または２個の置換基により互いに独立して置き換えられており、かつ／または１個のＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられている。さらにより好ましいのは、１個のＨ原子が、−ＣＯ−ＮＨ２、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｈｅｔおよびフェニルの群から選択される置換基により置き換えられているか、１個のＣＨ２基が、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられているＱラジカルである。
【００６２】
本発明の目的のための「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「Ｈｅｔ」または「Ｈｅｔ１」という用語は、炭素原子および同じか異なる１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に、窒素、酸素および／または硫黄を含む、３〜２０個の環原子、好ましくは３〜１４個の環原子、より好ましくは３〜１０個の環原子の単環式または多環式の系を指す。環式系は、飽和、一不飽和もしくはポリ不飽和、または芳香族であってよい。少なくとも２個の環からなる環式系の場合、環は、縮合またはスピロか、さもなければ連結していてよい。そのような「ヘテロシクリル」ラジカルは、任意の環員を介して連結することができる。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ環が、ヘテロシクリルラジカルの任意の望ましくかつ可能な環員を介して本明細書で定義されているような「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基と縮合している場合などの、ヘテロ環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族の系の一部である系も包含する。一般式（Ｉ）の化合物との結合は、ヘテロシクリルラジカルの任意の可能な環員を介して行うことできる。適当な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル(thiapyrrolidinyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル(oxapiperazinyl)、オキサピペリジニル(oxapiperidinyl)、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００６３】
本発明の実施形態において、「Ｈｅｔ」は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＡ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、−Ａｌｋ−ＮＡＡ、ＳＯ２Ａおよび＝Ｏ（カルボニル酸素）の群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてよい、２〜９個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の単環式もしくは二環式のヘテロ環を表す。本発明の好ましい実施形態において、「Ｈｅｔ」は、Ｈａｌ、Ａ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、ＳＯ２Ａおよび＝Ｏの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてよい、２〜９個のＣ原子および１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和もしくは芳香族の単環式もしくは二環式のヘテロ環を表す。本発明のより好ましい実施形態において、「Ｈｅｔ」は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１および＝Ｏの群から選択される１または２個の置換基により一置換または二置換されていてよい、２〜６個のＣ原子および１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和または芳香族の単環式ヘテロ環を表す。本発明の最も好ましい実施形態において、「Ｈｅｔ」は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリジニルを表し、それらの各々は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１および＝Ｏの群から選択される１または２個の置換基により一置換または二置換されていてよく、「Ａ」は、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、Ｈａｌは、特に、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、ＯＡは、特に、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。本発明の極めて好ましい実施形態において、「Ｈｅｔ」は、モルホリニル、ピロリジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリルまたはオキサゾリジニルを表し、それらの各々は、Ｈａｌ、Ａ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１および＝Ｏの群から選択される１個の置換基により一置換されていてよい。特に、上述の「Ｈｅｔ」ラジカルのうちのいずれかは、メチル、ヒドロキシ−エチル（すなわちエチレン−ＯＨ）、Ｈｅｔ１−エチル（すなわちエチレン−Ｈｅｔ１）、−Ａｌｋ−モルホリニルおよびカルボニル酸素の群から選択される１個の置換基により置き換えられていてもよいが、各「Ｈｅｔ」ラジカルは、より詳細には、メチルにより一置換されていてよい。
【００６４】
本発明の別の好ましい実施形態において、「ヘテロ環」は、「Ｈｅｔ１」として定義され、２〜６個のＣ原子および１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する置換されていない飽和または芳香族の単環式ヘテロ環、より好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和単環式ヘテロ環、最も好ましくは、置換されていてもよいモルホリニル、極めて好ましくは、置換されていないモルホリニルを表す。「Ｈｅｔ１」のそれぞれの表示が、ラジカルＨｅｔおよびＡｒにおいて互いに独立していることは理解されるものとする。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、カルボアリールを包含するがそれらに限定されない「炭素環」は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＡ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、−Ａｌｋ−ＮＡＡ、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡおよびＳＯ２ＮＡＡの群から選択される少なくとも１個の置換基により一置換、二置換または三置換されていてよい、３〜１０個のＣ原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香族の単環式もしくは二環式の炭素環を表す「Ａｒ」として定義される。適当な「Ａｒ」ラジカルの例は、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ.−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチル−スルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−スルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチル−スルホンアミド)フェニル、特に、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−もしくは３，４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００６６】
本発明の別の好ましい実施形態において、「Ａｒ」ラジカルは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＡ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ１の群から選択される１または２個の置換基により一置換または二置換されていてよい、３〜７個のＣ原子を有する飽和または芳香族の単環式炭素環を表す。本発明による任意のラジカルの二置換には、２個の同じか異なるラジカルか関わることがあることは理解されるものとする。本発明のより好ましい実施形態において、上述の「Ａｒ」は、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ１により一置換されているかのどちらかであるフェニルである。フェニルは、Ｈｅｔ１−エトキシラジカル（すなわち−Ｏ−エチレン−Ｈｅｔ１）および／またはモルホリニル−アルコキシラジカル（すなわち−ＯＡｌｋ−モルホリニル）であることが最も好ましい、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ１により一置換されていることが特に好ましい。フェニルは、モルホリニル−エトキシ（すなわち−Ｏ−エチレン−モルホリニル）により一置換されていることが極めて好ましい。
【００６７】
本発明のために、「アルキルシクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキルヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテリシクル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ）、アリールおよびヘテロアリールが、各々上に定義されている通りであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが、アルキルラジカル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルラジカル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカルを介して一般式（Ｉ）の化合物と結合していることを意味する。
【００６８】
本発明の目的のための「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という用語は、酸素原子に接続している上の定義によるアルキルラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との接続は、酸素原子を介する。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシならびにイソプロポキシである。好ましいのは、指定された数の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ」である。
【００６９】
本発明の目的のための「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子に接続している上の定義によるシクロアルキルラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との接続は、酸素原子を介する。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシである。好ましいのは、指定された数の炭素原子を有する「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルオキシ」である。
【００７０】
本発明の目的のための「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子に接続している上の定義によるヘテロシクリルラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との接続は、酸素原子を介する。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ(thiapyrrolidinyloxy)、ピペリジニルオキシおよびピペラジニルオキシである。
【００７１】
本発明の目的のための「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に接続している上の定義によるアリールラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との接続は、酸素原子を介する。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシおよびインダニルオキシである。好ましいのは、フェニルオキシである。
【００７２】
本発明の目的のための「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に接続している上の定義によるヘテロアリールラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との接続は、酸素原子を介する。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシおよびチアゾリルオキシである。
【００７３】
本発明の目的のための「アシル」という用語は、酸からヒドロキシル基を切断することにより形成されるラジカルを指す。一般式（Ｉ）の化合物との接続は、カルボニルＣ原子を介する。好ましい例は、−ＣＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａおよび−ＰＯ(ＯＡ)２、より好ましくは、−ＳＯ２−Ａである。
【００７４】
本発明の目的のための「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」という用語は、１個または、適切な場合に、複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）、またはヨウ素（Ｉ、ヨード）を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「ペルハロゲン」という指示は、それぞれ、２、３および４個の置換基を指し、各置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択することができる。「ハロゲン」は、フッ素、塩素または臭素原子を意味することが好ましい。フッ素および塩素は、ハロゲンが、アルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えば、ＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）上に置換されている場合により好ましい。
【００７５】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００７６】
したがって、本発明の主題は、上述のラジカルのうちの少なくとも１つが、上に記載されているように、任意の意味を有し、特に、任意の好ましい実施形態を実現する式（Ｉ）の化合物に関する。式（Ｉ）、その部分式(sub-formulae)の任意の実施形態の文脈において明白には指定されていないラジカルまたはそれらへの他のラジカルは、本発明の問題を解決するためのこの下に開示されているような式（Ｉ）による任意のそれぞれの表示を表していると解釈されるものとする。特に、ある種のラジカルの任意の実施形態を、１つまたは複数の他のラジカルの任意の実施形態と組み合わせることができることは理解されるものとする。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のアルコキシ−チエノピリミジン誘導体および／または生理学的に許容されるそれらの塩が提供され、
式中、
Ｒ１は、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、イミダゾ［１，２ａ］ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを表し、それらの各々は、Ｈａｌおよび／またはＡにより一置換されていてよく、
Ｒ２は、Ａ、−Ａｌｋ−ＣｙｃまたはＱを表し、
Ｑは、１〜４個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、１または２個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、ＯＨ、ＯＡ、Ｈｅｔ、Ａｒの群から選択される１または２個の置換基により互いに独立して置き換えられており、かつ／または１個のＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられており、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表し、１〜５個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてよく、
Ｃｙｃは、３〜５個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、１個のＨ原子は、ＯＨ、Ａｌｋ−ＯＨまたはＯＡにより置き換えられていてよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンを表し、
Ｈｅｔは、Ｈａｌ、Ａ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、＝Ｏの群から選択される１または２個の置換基により一置換または二置換されていてよい、２〜６個のＣ原子および１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和または芳香族の単環式ヘテロ環を表し、
Ａｒは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−ＯＡ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ１の群から選択される１または２個の置換基により一置換または二置換されていてよい、３〜７個のＣ原子を有する飽和または芳香族の単環式炭素環を表し、
Ｈｅｔ１は、２〜５個のＣ原子および１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する置換されていない、飽和の単環式ヘテロ環を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒを表す。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）のアルコキシ−チエノピリミジン誘導体および／または生理学的に許容されるそれらの塩が提供され、式中、
Ｒ１は、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピラジニルまたはピラゾリルを表し、それらの各々は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ａおよび／またはトリフルオロメチルにより一置換されており、
Ｒ２は、Ａ、−Ａｌｋ−ＣｙｃまたはＱを表し、
Ｑは、１〜４個のＣ原子を有する非分岐のアルキルを表し、１個のＨ原子は、−ＣＯ−ＮＨ２、ＯＨ、ＯＡ、ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｈｅｔ、フェニルの群から選択される置換基により置き換えられており、または１個のＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられており、
Ａは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを表し、
Ｃｙｃは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表し、１個のＨ原子は、−Ａｌｋ−ＯＨにより置き換えられていてよく、
Ａｌｋは、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを表し、
Ｈｅｔは、モルホリニル、ピロリドニル(pyrrolidinyl)、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリルまたはオキサゾリジニルを表し、それらの各々は、Ｈａｌ、Ａ、−Ａｌｋ−ＯＨ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ１、＝Ｏの群から選択される１個の置換基により一置換されていてよく、
Ａｒは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、−ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ１により一置換されていてよいフェニルを表し、
Ｈｅｔ１は、モルホリニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆおよび／またはＣｌを表す。
【００７９】
本発明のより好ましい実施形態において、式（Ｉ）のアルコキシ−チエノピリミジン誘導体が提供され、式中、
Ｒ１は、フェニル、チオフェニル、フラニルまたはピリジルを表し、それらの各々は、Ｃｌ、メチルおよび／またはトリフルオロメチルにより一置換されており／または、
Ｒ２は、置換されていないメチル、または置換されているメチル、エチル、プロピルまたはブチルを表し、それらの各々は、シクロプロピル（メタノールにより置換されていてもよい）、ピロリドニル、モルホリノニル(morpholinonyl)、オキサゾリドニル(oxazolidonyl)、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、メチル−チアゾリル、メチル−イミダゾリル、ジオキソ−イミダゾリジニル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシルまたは−Ｃ＝Ｃ−基により一置換されている。
【００８０】
上で定義されているようなＲ１およびＲ２の同時存在は、本発明の範囲において特に好ましい。
【００８１】
特定の例は、表１に列挙されているような式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
【表１−１】
2012530731.tif 000004
【００８３】
【表１−２】
2012530731.tif 000005
【００８４】
【表１−３】
2012530731.tif 000006
【００８５】
【表１−４】
2012530731.tif 000007
【００８６】
【表１−５】
2012530731.tif 000008
【００８７】
【表１−６】
2012530731.tif 000009
【００８８】
【表１−７】
2012530731.tif 000010
【００８９】
【表１−８】
2012530731.tif 000011
【００９０】
【表１−９】
2012530731.tif 000012
【００９１】
【表１−１０】
2012530731.tif 000013
【００９２】
【表１−１１】
2012530731.tif 000014
【００９３】
本発明のより詳細な態様において、式（Ｉ）のアルコキシ−チエノピリミジン誘導体および上の実施形態が提供され、それらは、
２−アリルオキシ−５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．３）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−シクロプロピルメトキシ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６）；
５−アミノ−２−メトキシ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．１９）；
５−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２４）；
５−アミノ−２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２５）；
５−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２６）；
５−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２７）；
５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２８）；
５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．３３）；
５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４０）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−ピラゾール−１−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４１）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４２）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４４）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４５）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４６）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４７）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４８）；
５−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（３−ピラゾール−１−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４９）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５１）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５５）；
５−アミノ−２−カルバモイルメトキシ−４−（３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５６）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５７）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−４−ヒドロキシ−ブタ−２−エニルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５８）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５９）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６０）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６２）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−ブタ−２−エニルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７１）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−シアノ−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７２）；
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７４）；および
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ブトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７８）。
の群から選択される。
【００９４】
本発明の最も詳細な態様において、化合物５−アミノ−２−メトキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．２５）および５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７４）が、式（Ｉ）によるアルコキシ−チエノピリミジンおよび上の実施形態として提供される。本発明の極めて好ましい化合物は、５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７４）である。
【００９５】
式（Ｉ）によるアルコキシ−チエノピリミジン誘導体およびその調製のための出発原料は、それぞれ、文献に（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学の手法）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準著作）記載されているように、それ自体知られている方法により、すなわち、知られていてかつ前記反応に適している反応条件下で製造される。それ自体知られているが、本明細書で今まで以上に詳しくは述べられていない変形例も使用することができる。望ましい場合、出発原料は、粗反応混合物中でそれらを単離しない状態のままにしておくが、直ちにそれらを本発明による化合物にさらに変換することにより、インサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成することもできる。一方、段階的に反応を行うことが可能である。
【００９６】
反応は、塩基性条件下で行われることが好ましい。適当な塩基は、金属酸化物、例えば、酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（とりわけ、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（とりわけ、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコレート（とりわけ、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート）およびいくつかの有機塩基（とりわけ、ピペリジンまたはジエタノールアミン）である。
【００９７】
反応は、一般的に、不活性溶媒中で行われる。適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。水、ＴＨＦ、メタノール、ジクロロメタン、ジオキサン、ＤＭＦおよび／または酢酸が特に好ましい。
【００９８】
使用される条件に応じて、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約−３０℃と１４０℃の間、通常は−１０℃と１３０℃の間、特に好ましくは約３０℃と１２５℃の間である。
【００９９】
より詳細に、式（Ｉ）のアルコキシ−チエノピリミジンは、２つの異なる経路を介してアクセス可能である。合成経路の第一の実施形態において、Ｒｅｈｗａｌｄ／Ｇｅｗａｌｄ手順が、下記のスキームに従って使用される：
【０１００】
【化２】
2012530731.tif 000015
【０１０１】
結果として、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法（Ａ）であって、
（ａ）２−クロロ−アセトアミドを、式（ＶＩ）
【０１０２】
【化３】
2012530731.tif 000016
【０１０３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されているような意味を有する）の化合物と反応させて式（Ｉ）
【０１０４】
【化４】
2012530731.tif 000017
【０１０５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ
および／または
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換するステップを含む方法にも関する。
【０１０６】
式（Ｉ）のアルコキシ−チエノピリミジン誘導体は、上の経路を介してアクセス可能である。式（ＶＩ）の化合物を包含する出発材料は、当業者に通常知られているか、それらは、知られている方法により容易に調製することができる。特に、式（ＶＩ）の化合物は、
（ａ）マロンニトリルを、式（ＩＩ）
【０１０７】
【化５】
2012530731.tif 000018
【０１０８】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有する）の化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ）
【０１０９】
【化６】
2012530731.tif 000019
【０１１０】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をＰＣｌ５と反応させて式（ＩＶ）
【０１１１】
【化７】
2012530731.tif 000020
【０１１２】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物をＫＳＣＮおよび式（Ｖ）
Ｒ２−ＯＨ                          （Ｖ）
（式中、Ｒ２は、上で定義されているような意味を有する）の化合物と反応させて、
式（ＶＩ）
【０１１３】
【化８】
2012530731.tif 000021
【０１１４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ
および／または
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換するステップを含む方法（Ｂ）により調製することができる。
【０１１５】
したがって、式（ＶＩ）の化合物は、中間生成物として精製して提供することができ、式（Ｉ）の化合物を調製するための出発材料として使用することができる。２−クロロ−アセトアミドの式（ＶＩ）の化合物との反応は、式（Ｉ）の化合物への環化をもたらす。
【０１１６】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する別の方法（Ｃ）であって、
（ａ）式（Ｖ）
Ｒ２−ＯＨ                          （Ｖ）
（式中、Ｒ２は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を
式（ＸＩ）
【０１１７】
【化９】
2012530731.tif 000022
【０１１８】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有する）の化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【０１１９】
【化１０】
2012530731.tif 000023
【０１２０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ、
および／または
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換するステップを含む方法を教示する。
【０１２１】
式（Ｖ）および（ＸＩ）の化合物を包含する出発材料は、当業者に通常知られているか、それらは、知られている方法により容易に調製することができる。式（ＸＩ）の化合物は、中心ステップとして鈴木反応かスティル反応のどちらかを使用する経路によりアクセス可能である。これらの方途は、式（Ｉ）の化合物への合成経路の第二の実施形態と見なされるものとする。
【０１２２】
鈴木反応による合成スキームは、下記の通りである：
【０１２３】
【化１１】
2012530731.tif 000024
【０１２４】
したがって、上で定義されているような式（ＸＩ）の化合物は、
（ａ）アルカリ環境中の（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸エチルエステルを、式（ＶＩＩ）
【０１２５】
【化１２】
2012530731.tif 000025
【０１２６】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有し、
Ｂ（ＯＲ）２は、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロランの意味を有する）の化合物と反応させて、
式（ＶＩＩＩ）
【０１２７】
【化１３】
2012530731.tif 000026
【０１２８】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ、
（ｂ）アルカリ環境中で式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させて式（ＩＸ）
【０１２９】
【化１４】
2012530731.tif 000027
【０１３０】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ、
（ｃ）式（ＩＸ）の化合物をアンモニアと反応させて式（Ｘ）
【０１３１】
【化１５】
2012530731.tif 000028
【０１３２】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ、
（ｄ）式（Ｘ）の化合物を過酸化物と反応させて式（ＸＩ）
【０１３３】
【化１６】
2012530731.tif 000029
【０１３４】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ、
および／または
（ｅ）式（ＸＩ）の化合物の塩基または酸をその塩に変換するステップを含む方法（Ｄ）により調製することができる。
【０１３５】
方法（Ｄ）の鈴木反応ステップ（ａ）において、環化は、インサイチュで起きる：
【０１３６】
【化１７】
2012530731.tif 000030
【０１３７】
式（ＸＩ）および（Ｉ）の化合物を合成するための全く類似した合成スキームは、中心ステップとしてスティル反応を有する：
【０１３８】
【化１８】
2012530731.tif 000031
【０１３９】
したがって、上で定義されているような式（ＸＩ）の化合物は、
（ａ１）アルカリ環境中で（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸エチルエステルを反応させて、５−アミノ−４−クロロ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを得るステップ、
（ａ２）５−アミノ−４−クロロ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルをＲ１−ＳｎＢｕ３と反応させて、式（ＶＩＩＩ）
【０１４０】
【化１９】
2012530731.tif 000032
【０１４１】
（式中、Ｒ１は、上で定義されているような意味を有する）の化合物を得るステップ、
および
（ｂ〜ｅ）上で定義されているような方法（Ｄ）のステップ（ｂ）〜（ｅ）を行うステップを含む方法（Ｅ）により調製することもできる。
【０１４２】
（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸エチルエステルおよび式（ＶＩＩ）の化合物を包含する方法（Ｄ）および（Ｅ）の出発材料は、当業者に通常知られているか、それらは、知られている方法により容易に調製することができる。特に、（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸エチルエステルは、
（ａ）塩化ホルミルをシアノ−酢酸メチルエステルと反応させて、（Ｚ）−３−クロロ−２−シアノ−アクリル酸メチルエステルを得るステップ、
（ｂ）（Ｚ）−３−クロロ−２−シアノ−アクリル酸メチルエステルを２−メチル−イソチオ尿素と反応させて、４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルを得るステップ、および
（ｃ）４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルをメルカプト−酢酸エチルエステルと反応させて、（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸エチルエステルを得るステップを含む方法（Ｆ）により調製することができる。
【０１４３】
あるいは、（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸エチルエステルを合成するための出発材料および中間生成物の塩素ラジカルは、任意の他のハロゲン原子、特に、ＢｒまたはＩにより置き換えられてよいが、より詳細にはＣｌであるものとする。塩素ラジカルは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ、好ましくはメチルスルホニルオキシ、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ、好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシなどの反応性ヒドロキシル基に変換することができるヒドロキシル基により置き換えられてもよい。さらに、硫黄原子は、単結合、ＮＨまたはＳＯ２により置き換えられてよく、かつ／または２−メチル−イソチオ尿素は、アルキルが上のように定義されている別の２−アルキル−イソチオ尿素により置き換えられてよい。
【０１４４】
方法（Ｄ）および（Ｅ）におけるステップ（ｄ）の過酸化物は、無機起源または有機起源であってよい。適当な過酸化物は、過ホウ酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸、ペルオキシフタル酸マグネシウムおよび過酸化水素、好ましくは過ホウ酸ナトリウムである。
【０１４５】
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルとメルカプト−酢酸エチルエステルの反応は、（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸エチルエステルをもたらし、続いて、５−アミノ−４−クロロ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルを介して式（ＶＩＩＩ）の化合物に環化される。したがって、式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩ）の任意の化合物は、中間生成物として精製して提供することができ、式（Ｉ）の化合物を調製するための出発材料として使用することができる。しかし、式（ＸＩ）の化合物が、中間生成物として提供され、式（Ｉ）の化合物を調製するための出発材料として使用されることが好ましい。
【０１４６】
方法（Ａ）〜（Ｅ）の最終ステップにおいて、式（Ｉ）による化合物の塩が場合により提供される。本発明による前記化合物は、それらの最終的な非塩形態で使用することができる。一方、本発明は、当技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸および塩基から誘導することができるそれらの薬学的に許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。本発明による化合物の薬学的に許容される塩形態は、従来の方法により調製される大部分のためである。本発明による化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩のうちの１つは、化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより形成することができる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。本発明による化合物のアルミニウム塩が同様に包含される。本発明によるある種の化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に許容される有機および無機の酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などの他の鉱酸および対応するそれらの塩、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸および対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、本発明による化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、下記の：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート(galacterate)（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタノエート(glucoheptanoate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を包含するが、このことは、限定を意味しない。
【０１４７】
さらに、本発明による化合物の塩基塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を包含するが、このことが、限定を意味することは意図されていない。上述の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容される有機の無毒の塩基から誘導される本発明による化合物の塩は、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されているアミンも包含する置換されているアミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン（トロメタミン）を包含するが、このことが、限定を意味することは意図されていない。
【０１４８】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；硫酸ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの試剤を使用して四級化することができる。本発明による水溶性化合物と油溶性化合物の両方を、そのような塩を使用して調製することができる。
【０１４９】
好ましい上述の医薬塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを包含するが、このことが、限定を意味することは意図されていない。
【０１５０】
本発明による塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、十分な量の望ましい酸と接触させ、従来のように塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、従来のように遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒における溶解度などのある種の物理的特性に関して対応するそれらの塩形態とある種の点で異なる；しかし、本発明の目的で、塩は、その他の点ではそれらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１５１】
述べられているように、本発明による化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ  メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１５２】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、十分な量の望ましい塩と接触させ、従来のように塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、従来のように遊離酸を単離することにより再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒における溶解度などのある種の物理的特性に関して対応するそれらの塩形態とある種の点で異なる；しかし、本発明の目的で、塩は、その他の点ではそれらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１５３】
本発明による化合物が、このタイプの薬学的に許容される塩を形成することができる２個以上の基を含有する場合、本発明は、多重塩(multiple salt)も包含する。典型的な多重塩形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩を包含するが、このことが、限定を意味することは意図されていない。
【０１５４】
上で述べられていることに関して、本関係における、本明細書において互換的に使用されている「薬学的に許容される塩」および「生理学的に許容される塩」という表現は、特に、この塩形態が、活性成分の遊離形態または以前に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物動態学的特性を付与する場合、その塩のうちの１つの形態で本発明による化合物を含む活性成分を意味すると解釈されることが分かる。活性成分の薬学的に許容される塩形態は、以前には有していなかった望ましい薬物動態学的特性をこの活性成分に初めて提供することもでき、体内でのその治療有効性に関してこの活性成分の薬動力学に対する肯定的な影響さえ有することができる。
【０１５５】
本発明の目的は、キナーゼを阻害するための式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩の使用でもある。「阻害」という用語は、認識、結合および遮断を可能にするように標的キナーゼと接触することができる具体的な本発明の化合物の作用に基づく、キナーゼ活性の任意の低下を表す。化合物は、確実な結合、好ましくは、キナーゼ活性の完全な遮断を保証する、少なくとも１つのキナーゼに対するそのような高親和性を特徴とする。物質は、選択される単一キナーゼ標的との排他的かつ指向性の認識を保証するために単一特異的であることがより好ましい。本発明の文脈において、「認識」という用語は、それに限定されることなしに、具体的物質と標的の間の任意のタイプの相互作用、特に、共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用などの共有もしくは非共有結合もしくは会合に関する。そのような会合は、ペプチド、タンパク質またはヌクレオチド配列などの他の分子の存在も包含することがある。本受容体／リガンド相互作用は、高親和性、高選択性および処置対象に対する不健全かつ有害な影響を排除するための他の標的分子に対する最小限のまたは欠くことさえある交差反応性を特徴とする。
【０１５６】
本発明の実施形態において、キナーゼは、チロシンキナーゼの群およびセリン／スレオニンキナーゼの群のどちらかに属する。本発明の好ましい実施形態において、セリン／スレオニンキナーゼは、ＴＧＦ−β受容体キナーゼ、タンパク質キナーゼＡ、タンパク質キナーゼＢ、タンパク質キナーゼＣ、ＲａｆおよびＰＤＫ１の群から選択される。ＴＧＦ−β受容体キナーゼを阻害することがより好ましい。本発明の別の実施形態において、チロシンキナーゼは、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２およびＭｅｔの群から選択される。さらなるキナーゼは、当業者に知られており、それらのノックアウトは、ルーチンに試験することができる。
【０１５７】
キナーゼは、化合物の濃度が、３５００ｎＭ未満、好ましくは１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、最も好ましくは２００ｎＭ未満、極めて好ましくは１００ｎＭ未満に達する場合、特に半分を阻害される。そのような濃度はＩＣ５０とも呼ばれる。
【０１５８】
本明細書のこれまでの段落による使用は、インビトロモデルかインビボモデルのどちらかで行われることがある。阻害は、本明細書の過程において記載される技法によりモニターすることができる。インビトロ使用は、癌、腫瘍成長、転移性成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病(Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ'ｓ)、アテローム性動脈硬化症および／または創傷治癒障害に罹患しているヒトの試料に適用されることが好ましい。いくつかの具体的化合物および／またはそれらの誘導体の試験は、ヒト対象の治療に最も適している活性化合物の選択を可能にする。選択される誘導体のインビボ投与量率は、インビトロデータに関してそれぞれの対象の疾患のキナーゼ感受性および／または重症度に有利に事前調整される。したがって、治療有効性は顕著に増強される。さらに、予防的または治療的処置および／またはモニタリングのための医薬品を製造するための式(Ｉ)による化合物およびその誘導体の使用に関する本明細書の続く教示は、適切な場合、キナーゼ活性を阻害するための化合物の使用に限定されることなく妥当かつ適用可能であると見なされる。
【０１５９】
本発明は、さらに、すべての比におけるそれらの混合物を包含する、本発明による少なくとも１つの化合物および／または薬学的に使用できるそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに、場合により、賦形剤および／または補助剤を含むことに関する。
【０１６０】
本発明の意味において、「補助剤」とは、同時に(simultaneously)、同時に(contemporarily)または順次に投与される場合に本発明の活性成分に対する具体的応答を可能にする、強化するまたは修正するあらゆる物質を表す。注射溶液剤のための知られている補助剤は、例えば、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどのアルミニウム組成物、ＱＳ２１などのサポニン、ムラミルジペプチドもしくはムラミルトリペプチド、γ−インターフェロンもしくはＴＮＦなどのタンパク質、Ｍ５９、スクアレンまたはポリオールである。
【０１６１】
結果として、本発明は、薬学的に忍容される補助剤と一緒に、活性成分として有効量の式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩を含む医薬組成物にも関する。
【０１６２】
本発明の意味における「医薬品」、「医薬組成物」または「医薬製剤」とは、式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物またはそれらの調製物を含み、それらの全体的な状態または生物体の特定の領域の状態の病理学的修正を少なくとも一時的に確立することができるように、キナーゼ活性に関係する疾患に罹患している患者の予防、治療、追跡またはアフターケアにおいて使用することができる、医学の分野における任意の薬剤である。
【０１６３】
さらに、活性成分は、単独か他の治療と組み合わせて投与することができる。相乗的効果は、医薬組成物中で２つ以上の化合物を使用することにより達成することができ、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物か異なる構造的骨組みの化合物のどちらかである活性成分としての少なくとも別の薬剤と組み合わせられる。活性成分は、同時か順次のどちらかで使用することができる。
【０１６４】
本化合物は、知られている抗癌剤との組合せに適している。これらの知られている抗癌剤は、下記の：（１）エストロゲン受容体モジュレーター、（２）アンドロゲン受容体モジュレーター、（３）レチノイド受容体モジュレーター、（４）細胞傷害性薬剤、（５）抗増殖薬、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）逆転写酵素阻害剤および（１０）さらなる血管形成阻害剤を包含する。本発明は、放射線療法と同時の投与に特に適している。放射線療法との組合せにおけるＶＥＧＦを阻害する相乗的効果は、当技術分野において記載されている（ＷＯ ００/６１１８６を参照）。
【０１６５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機序に関係なく、エストロゲンの受容体との結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２,２−ジメチルプロパノエート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１６６】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機序に関係なく、アンドロゲンの受容体との結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステライドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)および酢酸アビラテロンを包含する。
【０１６７】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機序に関係なく、レチノイドの受容体との結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを包含する。
【０１６８】
「細胞傷害性薬剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、ミクロチューブリン(microtubulin)阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を包含する、主に細胞機能に対する直接作用を通じて細胞死をもたらすか細胞縮瞳(myosis)を阻害または妨害する化合物を指す。細胞傷害性薬剤の例は、チラパジミン(tirapazimine)、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド(dexifosfamide)、シスアミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）ビスμ−（ヘキサン−１,６−ジアミン）−μ−［ジアミン白金(ＩＩ)］ビス−［ジアミン(クロロ)白金(ＩＩ)］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン(galarubicin）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００/５００３２を参照）を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１６９】
ミクロチューブリン阻害剤である細胞傷害性薬剤のさらなる例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール(docetaxel)、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリネット(prolinet)−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を包含する。
【０１７０】
トポイソメラーゼ阻害剤である細胞傷害性薬剤のさらなる例は、例えば、トポテカン、ハイカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデン−カルトロイシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３,４,５−ｋｌ］アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３',４'：ｂ,７］インドリジノ［１,２ｂ］キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオン、ルルトテカン、７−［２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル］−(２０Ｓ)カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−(ジメチルアミノ)エチル］−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−(ジメチルアミノ)エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル］−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロ−フロ（３',４'：６,７）ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６,９−ビス［(２−アミノエチル)アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４,５,１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２(ジエチルアミノ)エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−(ジメチルアミノ)エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２,１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１７１】
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ'−（３,４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラ−デカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ−(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤を包含する。「抗増殖薬」は、トラスツズマブなどの「血管形成阻害剤」の下に列挙されているもの以外の成長因子に対するモノクロナール抗体、および組換えウイルス媒介性遺伝子移入を介して送達することができるｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子(例えばＵＳ６,０６９,１３４を参照)も包含する。
【０１７２】
本発明は、すべての比におけるそれらの混合物を包含する、有効量の本発明による化合物および／または薬学的に許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに有効量のさらなる医薬品活性成分の別々のパックからなるセット(キット)にも関する。セットは、ボックス、個別のボトル、バッグまたはアンプルなどの適当な容器を含む。セットは、例えば、別々のアンプルを含み、各々は、溶解形態または凍結乾燥形態で、すべての比におけるそれらの混合物を包含する、有効量の本発明による化合物および／または薬学的に許容されるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに有効量のさらなる医薬品活性成分を含有する。
【０１７３】
医薬製剤は、任意の望ましい適当な方法を介する投与、例えば、経口(口腔または舌下を包含する)、直腸、鼻、局所(口腔、舌下または経皮を包含する)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を包含する)の方法に適合させることができる。そのような製剤は、医薬技術分野において知られているすべての方法を使用して、例えば、活性成分を１つまたは複数の賦形剤または１つまたは複数の補助剤と混ぜ合わせることにより調製することができる。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、医薬工学のためのおよび適切な用量で、一般的な固体または液体の担体、希釈剤および／または添加剤ならびに通常の補助剤を使用して知られているように製造される。単一剤形を製造するために活性成分と混ぜ合わせられる賦形剤材料の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。適当な賦形剤は、経腸(例えば経口)、非経口または局所の適用などの異なる投与経路に適しており、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩と反応しない、有機または無機の物質を包含する。適当な賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリントリアセテート、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および石油ゼリーである。
【０１７５】
経口投与に適合している医薬製剤は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤；食用フォーム剤もしくはフォーム食品剤；または水中油型液体エマルジョン剤もしくは油中水型液体エマルジョン剤として投与することができる。
【０１７６】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分構成成分は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口の無毒のかつ薬学的に許容される不活性な賦形剤と混ぜ合わせることができる。
【０１７７】
散剤は、化合物を適当な細かいサイズまで粉砕し、それを、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの、例えば、食用炭水化物などの、同様に粉砕された医薬賦形剤と混ぜることにより調製される。香料、保存剤、分散剤および色素は、同様に存在してよい。
【０１７８】
カプセル剤は、上に記載されているような粉末混合物を調製し、それを、成形したゼラチンシェルに充填することにより製造される。例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作前に粉末混合物に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、同様に加え、カプセルが服用された後の医薬品の利用能を改善することができる。
【０１７９】
さらに、望ましいか必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物に組み入れることができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシで製造される甘味料、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。これらの剤形において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを包含するが、それらに限定されるものではない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾式プレスし、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体をプレスして錠剤を得ることにより製剤化される。粉末混合物は、粉砕された化合物を、上に記載されているように、希釈剤または基剤と、場合により、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、四級塩などの吸収促進剤および／または、例えば、ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と適当に混ぜることにより調製される。粉末混合物は、それを、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液(acadia mucilage)などの結合剤またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で濡らし、ふるいに通してそれをプレスすることにより顆粒化することができる。顆粒化の代案として、粉末混合物は、打錠機にかけ、不均一な形状の塊を得て、それを破壊して顆粒剤を形成することができる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により滑沢化し、錠剤鋳型に粘着するのを防ぐことができる。次いで、滑沢化された混合物をプレスすると、錠剤が得られる。本発明による化合物は、自由流動性の不活性な賦形剤と混ぜ合わせ、次いで、顆粒化または乾式プレスステップを行うことなく直接プレスして錠剤を得ることもできる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してよい。色素をこれらのコーティングに加え、異なる用量単位を区別することができる。
【０１８０】
例えば、溶液、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が、前もって指定された量の化合物を含むように、用量単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、適当な香料と共に水溶液に化合物を溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを使用して調製される。懸濁剤は、無毒のビヒクル中での化合物の分散により製剤化することができる。例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えば、ペパーミントオイルなどの香気添加剤または天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを同様に加えることができる。
【０１８１】
経口投与のための用量単位製剤は、望ましい場合、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤は、放出が、例えば、ポリマー、ワックスなどにおいて粒状材料をコーティングするか包埋することにより延長されるか遅延されるように調製することもできる。
【０１８２】
本発明による化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１８３】
本発明による活性成分は、目的地への指向性輸送、標的細胞内の取り込みおよび／または分布を促進する別の分子と融合させるか複合体形成させることもできる。
【０１８４】
本発明による化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、化合物分子がカップリングする個々の担体としてのモノクロナール抗体を使用して送達することもできる。化合物は、標的医薬品担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されているポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することがある。さらに、化合物は、医薬品の制御放出を達成するのに適している生体分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
【０１８５】
経皮投与に適合している医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期の密接な接触のための独立したプラスター剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３(６)、３１８(１９８６)に一般用語で記載されているように、イオントフォレーシスによりプラスターから送達することができる。
【０１８６】
局所投与に適合している医薬化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療について、製剤は、局所軟膏またはクリームとして塗布されることが好ましい。軟膏を得るための製剤の場合、活性化合物は、パラフィン系か水混和性のクリーム基剤のどちらかと共に用いることができる。あるいは、活性化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共に製剤化してクリームを得ることができる。目への局所適用に適合している医薬製剤は、活性成分が、適当な担体、特に、水性溶媒に溶かされているか懸濁されている点眼剤を包含する。口内の局所適用に適合している医薬製剤は、ロゼンジ剤、香錠(pastilles)および洗口剤を包含する。
【０１８７】
直腸投与に適合している医薬製剤は、坐剤または浣腸の形態で投与することができる。
【０１８８】
担体物質が固体である経鼻投与に適合している医薬製剤は、嗅ぎタバコを吸うように、すなわち、鼻の近くに保持された粉末を含有する容器からの鼻道を介する急速な吸入により投与される、例えば、２０〜５００ミクロンの範囲である粒径を有する粗粉末を含む。担体物質が液体である鼻腔スプレーまたは点鼻剤としての投与に適している製剤は、水または油中の活性成分溶液を包含する。
【０１８９】
吸入による投与に適合している医薬製剤は、エアロゾル剤、ネブライザーまたはインサフレーターで様々なタイプの加圧型ディスペンサーにより生成することができる微細な粒状のダストまたはミストを包含する。
【０１９０】
膣投与に適合している医薬製剤は、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１９１】
非経口投与に適合している医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および、それによって製剤が、治療されることになるレシピエントの血液と等張にされる溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液剤；ならびに懸濁媒質および増粘剤を含むことがある水性および非水性の無菌懸濁剤を包含する。製剤は、単一投与量または複数投与量容器、例えば、密封されたアンプル剤およびバイアル剤で投与し、凍結乾燥した(ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ)(凍結乾燥した(ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ))状態で保存できるため、使用直前の、無菌担体液体、例えば、注射目的のための水の添加のみが必要である。処方に従って調製される注射溶液剤および懸濁剤は、無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１９２】
上で特に述べた構成要素に加えて、製剤は、製剤の特定のタイプに関して当技術分野において普通である他の薬剤を含んでもよいことは言うまでもなく；したがって、例えば、経口投与に適している製剤は、香料を含むことがある。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口または非経口で、より好ましくは、経口で投与される。特に、活性成分は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を包含することを意味する薬学的に許容される塩などの水溶性形態で提供される。さらに、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、凍結乾燥されることがあり、得られる凍結乾燥物は、例えば、注射用の調製物を製造するために使用される。指示される調製物は、殺菌されかつ／または担体タンパク質（例えば血清アルブミン）、滑沢剤、保存剤、安定剤、充填剤、キレート化剤、抗酸化剤、溶剤、結合剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、塩(浸透圧に影響を及ぼすため)、緩衝物質、着色剤、矯味剤および１つまたは複数のさらなる活性物質、例えば、１つまたは複数のビタミンなどの助剤を含むことがある。添加剤は、当技術分野においてよく知られており、それらは様々な製剤において使用される。
【０１９４】
「有効量」または「有効投与量」または「投与量」という用語は、本明細書において互換的に使用され、疾患または病的状態に対する予防関連効果または治療関連効果を有する、すなわち、例えば、研究者または医師により求められるか望まれる生物学的または医学的応答を組織、系、動物またはヒトにおいて引き起こす、医薬組成物の量を表す。「予防効果」は、疾患が発症する可能性を低くするか疾患の発現を妨げさえする。「治療関連効果」は、疾患の１つまたは複数の症状をある程度緩和するか、疾患または病的状態に関係するか原因である１つまたは複数の生理学的または生物化学的パラメーターを部分的か完全に正常に戻す。さらに、「治療有効量」という表現は、この量を受けなかった対応する対象と比較して、下記の結果：疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防もしくは除去または疾患、愁訴もしくは障害の進行の軽減を有する量を表す。「治療有効量」という表現は、正常な生理学的機能を高めるのに有効である量も包含する。
【０１９５】
本発明による医薬組成物を投与するためのそれぞれの投与量または用量範囲は、上述の疾患、癌および／または線維性疾患の症状を軽減する望ましい予防効果または治療効果を達成するために十分に高い。任意の特定のヒトへの投与の具体的な投与量レベル、頻度および期間が、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、健康の一般状態、性別、食事、投与の時間および経路、排泄の速度、薬物の組合せおよび具体的療法が適用される特定の疾患の重症度を包含する様々な要因に左右されることは理解されるであろう。よく知られている手段および方法を使用し、正確な投与量は、ルーチンな実験の問題として当業者が決定することができる。本明細書のこれまでの教示は、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に限定されることなく妥当かつ適用可能である。
【０１９６】
医薬組成物は、用量単位当たり所定量の活性成分を含む用量単位の形態で投与することができる。製剤中の予防的または治療的に活性な成分の濃度は、約０．１から１００ｗｔ％まで変わることがある。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、投与量単位当たりおおよそ０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは、１と７００ｍｇの間、最も好ましくは、５と１００ｍｇの間の投与量で投与されることが好ましい。一般的に、そのような投与量範囲は、全１日組み入れに適切である。他の用語では、１日投与量は、体重１ｋｇ当たりおおよそ０．０２と１００ｍｇの間であることが好ましい。しかし、各患者についての具体的投与量は、本明細書にすでに記載されている多種多様な要因に（すなわち、治療される状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて）左右される。好ましい用量単位製剤は、上に指示されているように、１日投与量もしくは部分投与量、または活性成分の対応するその割合を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬技術分野において一般的に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１９７】
本発明による化合物の治療有効量は、多くの要因（例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重症度、製剤の性質ならびに投与の方法）を考慮することにより治療を行う医師または獣医により最終的に決定されなければならないが、新生物成長、例えば、結腸または乳房の癌腫を治療するための本発明による化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント(哺乳動物)の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇまでの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重１ｇ当たり１から１０ｍｇまでの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物についての１日当たりの実際の量は、通常７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単一投与量として、または通常は総１日投与量が同じになるように、１日当たりの一連の部分投与量（例えば、２、３、４、５または６回など）として投与することができる。その塩もしくは溶媒和物の、またはその生理学的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の割合として決定することができる。同様の投与量が、上に述べられている他の状態の治療に適していることを推測することができる。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび獣医学における医薬品として用いることができる。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的な塩は、キナーゼ活性により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される疾患の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングに適している。疾患は、癌、腫瘍成長、転移性成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症および創傷治癒障害の群から選択されることが特に好ましい。式（Ｉ）の化合物は、創傷治癒を促進するためにも有用である。化合物の宿主が、本発明による保護の本範囲内に包含されることは理解されるものとする。
【０１９９】
腫瘍および／または癌疾患の治療および／またはモニタリングが特に好ましい。腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部(neck)、食道、頸部(cervix)、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖管、リンパ系、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択されることが好ましい。
【０２００】
さらに、腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択されることが好ましい。さらに、血液および免疫系の腫瘍の治療および／またはモニタリングが好ましく、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療および／またはモニタリングがより好ましい。そのような腫瘍は、本発明の意味において癌として指定することができる。
【０２０１】
本発明のより好ましい実施形態において、上述腫瘍は固形腫瘍である。
【０２０２】
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、レトロウイルスによる疾患の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのため、またはレトロウイルスによる疾患の、好ましくは、レトロウイルスによる免疫疾患の、より好ましくは、ＨＩＶ感染の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための医薬品の製造のために適用される。薬剤は、感染の可能性を減らすためか、前もってレトロウイルスによる哺乳動物の感染および疾患の発現を防ぐためか、または感染性因子により引き起こされる疾患を治療するかどちらかのために投与することができる。特に、ウイルス内部移行の後期を軽減かつ／または阻止することができる。感染の可能性を減らすか、例えば、創傷内への代表的な単一ウイルスの浸潤後にレトロウイルスによる感染を予防して、それに続くウイルスの伝播が、厳しく減らされるか、ウイルスが、完全に不活化すらされるようにすることが予防接種の意図である。患者の感染がすでに与えられている場合、治療的投与は、体内に存在しているレトロウイルスを不活化するかその伝播を止めるために行われる。本発明の化合物を適用することにより、多数のレトロウイルスによる疾患、特に、ＨＩＶにより引き起こされるＡＩＤＳと闘うことに成功することができる。
【０２０３】
本発明は、キナーゼ活性により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される疾患の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩の使用にも関する。さらに、本発明は、キナーゼ活性により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される疾患の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための医薬品を製造するための式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩の使用に関する。さらに、式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩は、さらなる医薬品活性成分を調製するための中間体として用いることができる。医薬品は、例えば、活性成分を、適切な剤形で、少なくとも１つの固体、流体および／または半流体の担体または賦形剤と、場合により、単一または複数の他の活性物質と併せて混ぜ合わせることにより、非化学的に調製されることが好ましい。
【０２０４】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）による化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩は、固形腫瘍の予防的もしくは治療的処置および／またはモニタリングのための組合せ調製物を製造するために使用され、組合せ調製物は、有効量の（１）エストロゲン受容体モジュレーター、（２）アンドロゲン受容体モジュレーター、（３）レチノイド受容体モジュレーター、（４）細胞傷害性薬剤、（５）抗増殖薬、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）逆転写酵素阻害剤および（１０）さらなる血管形成阻害剤の群から選択される活性成分を含む。
【０２０５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疾患の発現の前または後に１回または数回投与し、療法として作用することができる。本発明の使用の上述の医学製品は、治療的処置のために特に使用される。治療関連効果は、自己免疫疾患の１つまたは複数の症状をある程度緩和するか、疾患または病的状態に関係するか原因である１つまたは複数の生理学的または生物化学的パラメーターを部分的か完全に正常に戻す。モニタリングは、一種の治療と見なされ、ただし、化合物は、例えば、応答を推進し、疾患の病原体および／または症状を完全に根絶するために明確な間隔で投与される。同一化合物か異なる化合物のどちらかを適用することができる。医薬品は、疾患が発症する可能性を減らすか、前もってキナーゼ活性の増加に関係する疾患の開始を防ぐためにさえ、または生じてかつ継続している症状を治療するためにも使用することができる。本発明に関わるような疾患は、癌および／または線維性疾患であることが好ましい。本発明の意味において、予防的処置は、対象が、家族性素因、遺伝的欠損、または以前に感染した疾患などの、上述の生理学的または病理学的状態についての任意の前提条件を保有する場合に望ましい。
【０２０６】
医薬組成物に関する本明細書のこれまでの教示は、前記疾患を予防および治療するための医薬品および／または組合せ調製物を製造するための式（Ｉ）による化合物およびそれらの塩の使用に限定されることなく妥当かつ適用可能である。
【０２０７】
キナーゼ活性により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される疾患を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）による少なくとも１つの化合物および／または生理学的に許容されるそれらの塩が、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与される方法を提供することは、本発明の別の目的である。好ましい治療は、経口または非経口投与である。式（Ｉ）の化合物による癌、腫瘍成長、転移性成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症および／または創傷治癒障害の患者または既存の前提条件に基づいてそのような疾患を発症する危険性を負っている人々の治療は、これらの個体において全身の健康状態を改善し症状を軽減する。本発明の方法は、固形腫瘍を治療するのに特に適している。
【０２０８】
方法は、特に、有効量の（１）エストロゲン受容体モジュレーター、（２）アンドロゲン受容体モジュレーター、（３）レチノイド受容体モジュレーター、（４）細胞傷害性薬剤、（５）抗増殖薬、（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（９）逆転写酵素阻害剤および（１０）さらなる血管形成阻害剤の群から選択される別の活性成分が、有効量の式（Ｉ）の化合物および／または生理学的に許容されるその塩と組み合わせて投与されるように行われる。
【０２０９】
本方法の好ましい実施形態において、本化合物による治療は、放射線療法と組み合わせられる。治療有効量の式（Ｉ）による化合物を放射線療法および上で定義されているような群（１）〜（１０）からの別の化合物と組み合わせて投与することは、さらにより好ましい。放射線療法との組合せにおいてＶＥＧＦを阻害する相乗効果についてはすでに記載している。
【０２１０】
本発明およびその実施形態のこれまでの教示は、適切な場合、治療の方法に限定されることなく妥当かつ適用可能である。
【０２１１】
本発明の範囲において、式（Ｉ）のアルコキシ−チエノピリミジン誘導体が最初に提供される。本発明の化合物は、キナーゼ、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼを強力にかつ／または選択的に標的とし、そのような構造は、従来技術において開示されていない。式（Ｉ）の化合物およびそれらの誘導体は、高い親和性および安定性；低い製造コストおよび好都合な取り扱いを特徴とする。これらの特徴は、交差反応性のないことが包含される再現性のある作用のための、およびそれらの適合する標的構造との確実なかつ安全な相互作用のための基礎を形成する。本発明は、研究ツールおよび／または診断ツールとして有利に適用することができる、キナーゼ、特にＴＧＦ−β受容体キナーゼの単一カスケードの阻害、制御および／または調節における本発明のアルコキシ−チエノピリミジン誘導体の使用も含む。さらに、前記化合物を含有する医薬組成物およびキナーゼに関連する病気を治療するための前記化合物の使用は、症状の直接のかつ即時の軽減を引き起こす幅広いスペクトルの療法にとって有望な新規アプローチである。効果は、癌および線維性疾患ならびにＴＧＦ−βキナーゼ活性から生じる他の病気などの重度の疾患と効率的に闘うために特に有益である。それらの驚くほど強力かつ／または選択的な酵素阻害のため、本発明の化合物は、等しいか優れてさえいる望ましい生物学的効果を依然として達成しながら、従来技術の他のあまり強力でも選択的でもない阻害剤と比較してより低い投与量で有利に投与することができる。さらに、そのような投与量低減は、より少ないか無いことさえある医薬品有害効果に有利につながることがある。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性は、適用される投与量に関係なくそれ自体の望ましくない副作用の減少になることがある。
【０２１２】
本明細書で引用されているすべての参考文献は、参照により本発明の開示に組み込まれる。
【０２１３】
本発明が、本明細書に記載されている特定の化合物、医薬組成物、用途および方法に限定されず、そのような事柄が、言うまでもなく、変わることがあるためであることは理解されるべきである。本明細書で使用されている用語法が、特定の実施形態のみについて記載する目的のためであって、添付の特許請求の範囲のみにより定義される本発明の範囲を限定することは意図されていないことも理解されるべきである。添付の特許請求の範囲を包含する、本明細書で使用されているように、「ある(ａ)」、「ある(ａｎ)」および「その(ｔｈｅ)」などの単数形の単語は、文脈がそうでないことを明確に指示していない限り、それらの対応する複数の指示対象を包含する。したがって、例えば、「ある化合物(a compound)」への言及は、単一またはいくつかの異なる化合物を包含し、「ある方法(a method)」への言及は、当業者に知られている等価なステップおよび方法への言及を包含し、以下同様である。そうでないと定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【０２１４】
本発明による不可欠である技法については、本明細書で詳細に記載されている。詳細に記載されていない他の技法は、当業者によく知られている標準的方法に対応しているか、技法については、引用される参考文献、特許出願または標準的文献により詳細に記載されている。本明細書に記載されているものと類似または等価な方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、適当な例については、下に記載される。下記の例は、限定のためではなく例示のために提供される。例の中では、混入している活性を含まない標準的な試薬および緩衝液が(実践上いつでも)使用される。例は、特に、それらが、特徴の明白に示された組合せに限定されないように解釈されるべきであるが、例示された特徴は、本発明の技術的問題が解決された場合に再び無制限に組み合わせることができる。
【実施例】
【０２１５】
例１：ＴＧＦ−β受容体Ｉキナーゼ阻害剤を試験するための細胞アッセイ
一例として、ＴＧＦ−β媒介性成長阻害を排除する阻害剤の能力を試験した。肺上皮細胞系Ｍｖ１Ｌｕの細胞を、規定された細胞密度で９６ウェルのマイクロタイタープレート中に播種し、標準的条件下で一夜にわたって培養した。翌日、培地を、ＦＣＳ０．５％およびＴＧＦ−β１ｎｇ／ｍｌを含む培地により置き換え、試験物質を、規定された濃度で、一般的には５倍ステップの希釈シリーズの形態で添加した。溶媒ＤＭＳＯの濃度は、０．５％にて一定とした。さらに２日後、細胞のクリスタルバイオレット染色を行った。固定細胞からのクリスタルバイオレットの抽出後、吸収を、５５０ｎｍにて分光光度的に測定した。それを、存在する接着細胞の、したがって培養中の細胞増殖の定量的尺度として使用することができた。
【０２１６】
例２：阻害剤のＴＧＦ−β媒介性効果の阻害の有効性を決定するためのインビトロ（酵素）アッセイ
キナーゼアッセイは、３８４ウェルのフラッシュプレートアッセイとして行った。３１.２ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５、４３９ｎＭのＧＳＴ−ＳＭＡＤ２および３ｍＭのＡＴＰ(３３Ｐ−ＡＴＰ０．３μＣｉ／ウェルと共に)を、４５分にわたって３０℃にて試験化合物(５〜１０濃度)なしにまたはそれらと共に、総体積３５μｌ(２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４)でインキュベートした。反応を、２００ｍＭのＥＤＴＡ２５μｌを使用して停止させ、３０分後に室温にて吸引で濾過し、ウェルを、１００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。放射能は、ＴｏｐＣｏｕｎｔ中で測定した。ＩＣ５０値は、ＲＳ１を使用して算出した（表１）。上および下で、すべての温度は℃で示した。
【０２１７】
下記の例において、「従来の後処理（ｗｏｒｋｕｐ）」とは、水を、必要な場合に加え、ｐＨを、必要な場合に、最終生成物の構成に応じて２と１０の間の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製したことを意味する。Ｒｆ値は、シリカゲル上で決定した。溶離液は、酢酸エチル／メタノール９：１とした。
【０２１８】
下記の質量分析（ＭＳ）を適用した：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋、ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋、ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
保持時間Ｒｔ［分］決定は、ＨＰＬＣにより行った。
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４．６ｍｍ２（注文番号１.５１４５０．０００１）（Ｍｅｒｃｋ）
グラジエント：５．０分、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４．４分：Ａ：Ｂ=２５：７５、ｔ＝４．５分〜ｔ＝５．０分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：３．００ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）０．１％、
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ０．０８％
波長：２２０ｎｍ。
【０２２０】
例３：５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.６）の合成
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの調製は、下記のスキームに従って、ＲｅｈｗａｌｄおよびＧｅｗａｌｄ(１９９８)Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４８(６)：１１５７と同様に行った：
【０２２１】
【化２０】
2012530731.tif 000033
【０２２２】
２−［（３−クロロフェニル）ヒドロキシメチレン］マロノニトリル
マロノニトリル５．５ｇを、窒素フラッシュした５００ｍｌの三つ口フラスコ中のＴＨＦ６０ｍｌに懸濁し、水素化ナトリウム５．０ｇを撹拌しながら少量ずつ加えた。灰色のスラリーを氷水浴中で５℃まで冷却した。塩化３−クロロベンゾイル１５ｇをＴＨＦ４０ｍｌに溶かし、氷冷しながら５〜１０℃にてゆっくりと滴加した。黄色のスラリーを室温まで温めた。後処理のため、１Ｍ  ＨＣｌ２２５ｍｌを素早く滴加し、酢酸エチル１００ｍｌを得られたエマルジョンに加え、混合物を分液漏斗中に移した。次いで、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター中で蒸発させると、ベージュ色の結晶２３．３５ｇが得られた。
【０２２３】
２−［クロロ−（３−クロロフェニル）メチレン］マロノニトリル
２−［（３−クロロフェニル）ヒドロキシメチレン］マロノニトリル２３．３５ｇを、窒素フラッシュした滴下漏斗および乾燥管付きの１０００ｍｌの三つ口フラスコ中の乾燥ジクロロメタン２００ｍｌに懸濁した。ＰＣｌ５４９ｇをジクロロメタン３００ｍｌに懸濁し、室温にて素早く滴加した。反応混合物を一夜にわたって還流下で沸騰させた。後処理のため、ジクロロメタンおよび形成された塩化ホスホリルを蒸留により除去した。粗生成物をジクロロメタンおよびトルエンに溶かし、ロータリーエバポレーター中で再び蒸発させた。精製のため、粗生成物を注意深くクロマトグラフにかけると（石油エーテル／酢酸エチル８：２）、黄白色の固体物質１０．１０ｇが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２２３。
【０２２４】
４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
２−［クロロ−（３−クロロフェニル）メチレン］マロノニトリル５００ｍｇおよびチオシアン酸カリウム２４７ｍｇを、５０ｍｌの丸底フラスコ中の乾燥メタノール８ｍｌに溶かし、混合物を１時間にわたって５０℃にて撹拌した。この間に、黄色の溶液はスラリーになった。反応混合物を冷却し、黄色の沈殿を吸引で濾別し、メタノールですすぐと、黄色の粉末５０８．９ｍｇが得られた；ＨＰＬＣ含有量：９７％；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２７８。
【０２２５】
５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.６）
４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル５０８．５ｍｇを１００ｍｌの丸底フラスコ中のジオキサン１０ｍｌに溶かし、１０％ＫＯＨ１．７４ｇおよびクロロアセトアミド１９９ｍｇを加えた。１５分後、さらにＫＯＨ１．７４ｇを加えた。反応混合物を２時間にわたって９０℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、フレークの氷を鮮黄色の沈殿が形成するまで加えた。後者を、吸引で濾別し、水ですすぐと、黄色の粉末１１７ｍｇが得られた；ＨＰＬＣ含有量：９９％；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３３５。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
下記の化合物を、対応するアルコールを使用して同様に調製した：
２−メトキシエタノールを使用すると、５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１）が得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３７９。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
プロパ−２−エン−１−オールを使用すると、２−アリルオキシ−５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.３）が得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３６１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．２４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．４３（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０２２８】
シクロプロピルメタノールを使用すると、５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロプロピルメトキシ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.４）が得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３７５。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．９９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．０７（ｄ，２Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
シクロペンチルメタノールを使用すると、５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロペンチルメトキシ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.７）が得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０３。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．２８（ｄ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
シクロブチルメタノールを使用すると、５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−２−シクロブチルメトキシ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.９）が得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３８９。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）。
【０２３１】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノールを使用すると、５−アミノ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−４−（３−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１１）が得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４２１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）。
【０２３２】
ジオキサン中４ＭのＨＣｌを使用して５−アミノ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−４−（３−クロロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドからｔｅｒｔ−ブチル基を除去し、続いて蒸発させると、５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１３）が得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３６５。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．８９（ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｑ，２Ｈ）。
【０２３３】
２−［クロロ−（３−クロロフェニル）メチレン］マロノニトリルを、アルコール構成成分としての１，２−Ｏ−イソプロピリデン−グリセロールと反応させ、ジオキサン中塩酸を使用して保護基を最終的に除去すると、５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１８）が得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９６。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．０１（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）、４．７０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
出発材料としての塩化ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルおよびシクロプロピルメタノールを使用すると、５−アミノ−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−シクロプロピルメトキシチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.２）が得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９７。
【０２３５】
合成において用いられる出発材料が塩化３−トリフルオロメチルベンゾイルであった場合、下記の物質が同様に得られた：
５−アミノ−２−メトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.５）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
５−アミノ−２−シクロペンチルメトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.８）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４３７
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．２９（ｄ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
５−アミノ−２−シクロブチルメトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１０）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４２３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３９（ｄ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）。
【０２３８】
５−アミノ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１２）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．４７（ｔ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）。
【０２３９】
５−アミノ−２−シクロプロピルメトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１４）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４０９
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．２６（ｄ，２Ｈ）、１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
５−アミノ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１５）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝３９９
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．９０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、４．４４（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｑ，２Ｈ）。
【０２４１】
５−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１６）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４１３
５−アミノ−２−（３−メチルブタ−３−エニルオキシ）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ．１７）；ＨＰＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４２３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，３Ｈ）。
【０２４２】
例４：５−アミノ−２−メトキシ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１９）の合成
代替合成経路も、下記のスキームに従って使用することができた：
【０２４３】
【化２１】
2012530731.tif 000034
【０２４４】
（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸エチル
トリエチルアミン１０．９ｍｌ（７８．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６０ｍｌ中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル（調製  例えば、Ｓａｎｔｉｌｌｉら(１９７１)Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ.Ｃｈｅｍ.８：４４５；またはＷＯ０７/１４７１０９を参照）１４．７ｇ（６６．８ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸エチル６．６３ｍｌ（６０．７ｍｍｏｌ）の溶液に外部氷冷しながらゆっくりと滴加し、反応混合物をさらに４５分にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけると、無色の結晶として（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸エチルが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３０４。
【０２４５】
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
水１１０ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム３．５３ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ２２０ｍｌ中の（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸エチル１０．６ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）および５−メチルフラン−２−ボロン酸４．８５ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、窒素下で８０℃まで加熱した。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．２３ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１８時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、水を加え、混合物を吸引で濾過した。残渣を、水で洗浄し、真空中で乾燥し、石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけると、黄色の結晶として５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチル−スルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３５０。
【０２４６】
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
水２５ｍｌ中の水酸化リチウム９４６ｍｇ（３９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ２５ｍｌ中の５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル９２０ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２４時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、２Ｎ水性塩酸を使用してｐＨ２に調整した。形成された沈殿を吸引で濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥すると、黄色の固体として５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチル−スルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３２２。
【０２４７】
５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩６２４ｍｇ（３．２５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物４１２ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌ中の５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸８６４ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を４５分にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、２５％水性アンモニア５ｍｌを加え、混合物を１８時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を水５０ｍｌで希釈した。形成された沈殿を吸引で濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥すると、黄土色〜黄色の結晶として５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３２１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｄｑ，Ｊ１＝３．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｓ，２Ｈ）、７．４１（ｂｓ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４８】
５−アミノ−２−メタンスルフィニル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
過ホウ酸ナトリウム３水和物３８０ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を、酢酸５ｍｌ中の５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド５２７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、２時間にわたって６０℃にて撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を蒸発させ、溶離液としてのジクロロメタン／メタノールによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけると、オレンジ色の結晶として５−アミノ−２−メタンスルフィニル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３３７
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、６．５６（ｄｑ，Ｊ１＝３．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｂｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４９】
５−アミノ−２−メトキシ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.１９）
メタノール１ｍｌ中の５−アミノ−２−メタンスルフィニル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド７１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４４ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のスラリーを、３時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、吸引で濾過した。残渣を、メタノールおよび水で洗浄すると、オレンジ色〜黄色の結晶として５−アミノ−２−メトキシ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３０５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．４９（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｄｑ，Ｊ１＝３．４Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｂｓ，２Ｈ）、７．４７（ｂｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５０】
例５：５−アミノ−２−メトキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.２３）の合成
例４を参照し、化合物５−アミノ−２−メトキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを、同様に調製した。鈴木反応のためのスキームは、下記の通りである：
【０２５１】
【化２２】
2012530731.tif 000035
【０２５２】
５−アミノ−２−メチルスルファニル−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
水５ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム３１０ｍｇ（３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ１０ｍｌ中の（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸エチル９３５ｍｇ（３．０８ｍｍｏｌ）および５−メチルチオフェン−２−ボロン酸ピナコリル７５８ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を窒素下で８０℃まで加熱した。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、混合物を吸引で濾過した。残渣を水で洗浄し、真空中で乾燥し、溶離液としての石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけると、黄色の結晶として５−アミノ−２−メチルスルファニル−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３６６。
【０２５３】
下記の反応は、例４において５−アミノ−２−メトキシ−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドについて示されているスキームに従って行った。
【０２５４】
５−アミノ−２−メトキシ−４−（５−メチルチオフェン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.２３）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３２１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｂｓ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｂｓ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５５】
例６：５−アミノ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.２１）の合成
【０２５６】
【化２３】
2012530731.tif 000036
【０２５７】
エチレングリコール３ｍｌおよびジオキサン２ｍｌ中の５−アミノ−２−メタンスルフィニル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド２５２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１５５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のスラリーを、３時間にわたって６０℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦと飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液としてのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノールによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけると、オレンジ色の結晶として５−アミノ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３３５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｂｓ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０２５８】
化合物５−アミノ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.２２）を、同様に調製した；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３４９。
【０２５９】
例７：５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ．２４）の合成
【０２６０】
【化２４】
2012530731.tif 000037
【０２６１】
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）メタノール５８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７２．６ｍｇ（０．６４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン３ｍｌ中の５−アミノ−２−メタンスルフィニル−４−（５−メチルフラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド１４５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を１８時間にわたって室温にて撹拌した。水を反応混合物に加え、次いで吸引で濾過した。残渣を水で洗浄し、真空中で乾燥し、溶離液としてのジクロロメタン／メタノールによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけると、オレンジ色の結晶として５−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｂｓ，２Ｈ）、７．４５（ｂｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６２】
下記の化合物を、対応するアルコールを使用して同様に調製した：
５−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.２０）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０４
５−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.２９）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ＋ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ２）、７．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｔ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）
５−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.３０）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８２
５−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.３１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８２
５−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.３２）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８５
５−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロポキシ）−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（３４）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６３
５−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロポキシ）−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（３６）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６３
５−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（３８）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８２
５−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−（３−ピラゾール−１−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（３９）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９９。
【０２６３】
例８：５−アミノ−２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.２５）の合成
【０２６４】
【化２５】
2012530731.tif 000038
【０２６５】
５−アミノ−４−クロロ−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８ｍｌ（１８．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３６ｍｌ中の（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸エチル２．７０ｇ（８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５分にわたって室温にて撹拌すると、その間に結晶性沈殿が形成された。反応混合物を水で希釈し、吸引で濾過した。残渣を水で洗浄し、真空中で乾燥すると、黄白色の結晶として５−アミノ−４−クロロ−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３０４。
【０２６６】
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
６−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン３．５１ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン２７ｍｌ中の５−アミノ−４−クロロ−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル２．７９ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を窒素下で８０℃まで加熱した。次いで、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３２２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。形成された沈殿を吸引で濾別し、冷トルエンで洗浄し、真空中で乾燥すると、赤色の結晶として５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３６１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２６７】
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
ジオキサン１３ｍｌおよび水１３ｍｌ中の５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル２．７８ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム１．８５ｇ（７７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら５時間にわたって９０℃にて加熱した。水を反応混合物に加え、次いで６０℃まで温め、吸引で濾過した。濾液を、３７％塩酸水溶液を使用して２のｐＨに調整した。形成された沈殿を、吸引で濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥すると、赤色の固体として５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３３３。
【０２６８】
５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩１．７０ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．１３ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリドン１５ｍｌ中の５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸２．４６ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を３０分にわたって室温にて撹拌した。２５％アンモニア水溶液２２ｍｌを反応混合物に加え、次いで、１時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を水で希釈した。形成された沈殿を吸引で濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥すると、赤色の結晶として５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、７．２４（ｂｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２６９】
５−アミノ−２−メタンスルフィニル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
ギ酸２５ｍｌ中の５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド１．６９ｇ（５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却し、過ホウ酸ナトリウム三水和物８２２ｍｇ（５．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を１時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用して結晶化すると、暗赤色の結晶として５−アミノ−２−メタンスルフィニル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３４８。
【０２７０】
５−アミノ−２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.２５）
炭酸カリウム１７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール０．５ｍｌ中の５−アミノ−２−メタンスルフィニル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド２１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３０分にわたって室温にて撹拌した。形成された沈殿を吸引で濾別し、メタノールおよび水で洗浄した。残渣を真空中で乾燥し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化すると、淡赤色の結晶として５−アミノ−２−メトキシ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３１６。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．６４（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｂｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２７１】
化合物５−アミノ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.２６）を、メタノールの代わりにエチレングリコールを使用し、同様に調製した；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３４６
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２７２】
例９：５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（ｎｏ.２７）の合成
【０２７３】
【化２６】
2012530731.tif 000039
【０２７４】
１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール６７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍｌ中の５−アミノ−２−メタンスルフィニル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド１７４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を１時間にわたって室温にて撹拌した。水を反応混合物に加え、次いで吸引で濾過した。残渣を水で洗浄し、真空中で乾燥し、溶離液としてのジクロロメタン／メタノールによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけると、赤色の結晶として５−アミノ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３９６。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．６４（ｓ，３Ｈ）、４．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｂｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２７５】
下記の化合物を、対応するアルコールを使用して同様に調製した：
５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.２８）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３９６
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．４２（ｂｒ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、５．４６（ｂｒ，２Ｈ．  ＮＨ２）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.３３）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３９６
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．３９（ｂｒ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５４（Ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．４０（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
５−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンジルオキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.３５）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］５２１
５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４０）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３９６
５−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（３−ピラゾール−１−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.４９）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１３（ｓ，２Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、２，２５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７８】
５−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.５３）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．３６（ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２７９】
例１０：５−アミノ−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.３７）の合成
【０２８０】
【化２７】
2012530731.tif 000040
【０２８１】
ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液２１２μｌを、ジクロロメタン３ｍｌ中の５−アミノ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（例１２に従って調製した）９２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。直ちに形成した沈殿を吸引で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨとジクロロメタンの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を、溶離液としてのジクロロメタン／メタノールによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけると、赤色の結晶として５−アミノ−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミドが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４２６。
【０２８２】
例１１：５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−ピラゾール−１−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.４１）の合成
【０２８３】
【化２８】
2012530731.tif 000041
【０２８４】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
例４に記載の（６−クロロ−５−シアノ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸エチル１０．８８ｇ、３−クロロフェニル−ボロン酸５．７５ｇおよび炭酸水素ナトリウム３．２７ｇを、ＤＭＦ２００ｍｌおよび水１００ｍｌに溶かした。混合物を８０℃まで加熱した。二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．１４ｇを加えた。混合物を８５℃にて一夜にわたって撹拌した。室温まで冷却した後氷を加えた。得られた沈殿を濾別し、水で洗浄した。望ましい粗生成物１２．８４ｇが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３８０。生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０２８５】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
上で調製した５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル１２．８ｇを、ジオキサン１００ｍｌに懸濁し、水酸化リチウム８．１ｇおよび水１００ｍｌを加えた。混合物を９５℃まで加熱した。１．５時間後、混合物を４０℃まで冷却し、沈殿を濾別し、水で洗浄した。濾液を２Ｎ塩酸で酸性化してｐＨ４とした。黄色の固体を濾過すると、望ましい生成物１１．２ｇが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３５２。
【０２８６】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール５．２５ｇ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩９．８７ｇを、５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸１３．６ｇと一緒にＤＭＦ１６０ｍｌに加えた。混合物を１時間にわたって室温にて撹拌した。０℃まで冷却した後、２５％水性アンモニア３９．６７ｍｌを加えた。混合物を２時間にわたって室温にて撹拌した。氷を溶液に加え、沈殿を濾別すると、望まし生成物９．１２ｇが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３５１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、２．６２（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３）。
【０２８７】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メタンスルフィニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド２．４４ｇを、酢酸に溶かした。過ホウ酸ナトリウム三水和物１．６１ｇを加えた。混合物を６０℃まで加熱し、２時間にわたって撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＨＦを加え、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく使用した；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６７。
【０２８８】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−ピラゾール−１−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.４１）
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メタンスルフィニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド３００ｍｇを、ジオキサン１．５ｍｌに懸濁した。ジオキサン１．５ｍｌ中の３−ピラゾール−１−イル−プロパン−１−オール８５ｍｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブチレート９４．９ｍｇを、混合物に加えた。３０分後、氷を混合物に加え、得られた沈殿を濾別し、調製用ＨＰＬＣにより精製した。望ましい生成物６６．８ｍｇが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２９。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．２１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
下記の化合物を、適切なアルコールを使用して適宜合成した：
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.４２）；ＨＰＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．２３（ｔ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.４３）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ.４４）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４５）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７，６１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、７，２０（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９３】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４６）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４７）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．４８）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９６】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド、ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３５。ジオキサン中塩酸で保護基を除去すると（ｎｏ．１８を参照）、５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５０）が得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．０６（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、４．７５（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４６
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（４−メトキシメチル−ピラゾール−１−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５２）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５４）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４６
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０３００】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５５）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４８
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３，７７（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５７）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｚ）−４−ヒドロキシ−ブタ−２−エニルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５８）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０３】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５９）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８９
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．１６（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０３０４】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６０）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０５
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド，ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５０。ジオキサン中塩酸で保護基を除去すると（ｎｏ．１８を参照）、５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６２）が得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０９。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．６１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、４．５１（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０３０５】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−ブタ−２−エンイルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９１
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、４．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
例１２：５−アミノ−２−カルバモイルメトキシ−４−（３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．５６）の合成
【０３０７】
【化２９】
2012530731.tif 000042
【０３０８】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メタンスルフィニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（例１１における合成）３００ｍｇを、ジオキサン５ｍｌに懸濁した。２−ヒドロキシ−アセトアミド６６ｍｇおよび炭酸カリウム１４９ｍｇを加えた。懸濁液を室温にて５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。望ましい生成物４０ｍｇが得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７８。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２４（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ２＋ＮＨ）、６．２０（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．７４（ｓ，２Ｈ）。
【０３０９】
以下の化合物は、適切なアルコールを用いて適宜合成した：５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３３
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．３１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．５０（ｍ，２Ｈ）、３，４５（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３１０】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−３−イルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６３）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０４
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．６４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０３１１】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６４）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０５。
【０３１２】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（１ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６５）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０４
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．６１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ）、０．５４（ｍ，４Ｈ）。
【０３１３】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６６）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０９
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．６１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０３１４】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６７）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４７
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６８）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０７
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．６７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，６Ｈ）。
【０３１５】
５−アミノ−２−（３−カルバモイル−プロポキシ）−４−（３−クロロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．６９）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０６
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．７４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１６】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−メチルカルバモイル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７０）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２０
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｄ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１７】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（２−シアノ−エトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７２）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７４
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ）。
【０３１８】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７３）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０３１９】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ｝−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３０。
【０３２０】
メタノール中塩酸で保護基を除去すると、５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７４）が得られた；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ＋ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、６．１９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）。
【０３２１】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７５）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１８
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．８４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７６）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０４
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７７）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１８
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．８４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０３２３】
５−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−ブトキシ］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド（ｎｏ．７８）；ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７５
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．９３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、６．１５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２）、４．３９（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０３２４】
例１３：医薬調製物
例Ａ：注射バイアル剤
二回蒸留水(bidistilled water)３ｌ中の本発明による活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封した。各注射バイアルは、活性成分５ｍｇを含有した。
【０３２５】
例Ｂ：坐剤
本発明による活性成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇと共に融解し、鋳型に注ぎ込み、冷却した。各坐剤は活性成分２０ｍｇを含有した。
【０３２６】
例Ｃ：溶液
溶液を、二回蒸留水９４０ｍｌ中で本発明による活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、照射により滅菌した。この溶液を点眼剤の形態で使用することができた。
【０３２７】
例Ｄ：軟膏
本発明による活性成分５００ｍｇを、無菌状態下でワセリン９９．５ｇと混ぜた。
【０３２８】
例Ｅ：錠剤
本発明による活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物をプレスすると、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように従来のように錠剤が得られた。
【０３２９】
例Ｆ：コーティングされた錠剤
錠剤を、例Ｅと同様にプレスし、続いて、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで従来のようにコーティングした。
【０３３０】
例Ｇ：カプセル剤
本発明による活性成分２ｋｇを、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように従来のように硬質ゼラチンカプセルに導入した。
【０３３１】
例Ｈ：アンプル剤
二回蒸留水６０ｌ中の本発明による活性成分１ｋｇの溶液を、無菌濾過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封した。各アンプルは活性成分１０ｍｇを含有した。
【０３３２】
例Ｉ：吸入スプレー
本発明による活性成分１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０ｌに溶かし、溶液を、ポンプ機構付きの市販スプレー容器中に移した。溶液は、口または鼻の中にスプレーすることができた。１スプレーショット(約０．１ｍｌ)は約０．１４ｍｇの投与量に相当する。
【国際調査報告】
2012530731.tif 000048
2012530731.tif 000049