(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは、水素原子、または１つ以上のフッ素、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシで任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルである；Ｒ２は、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ−（Ｃ１Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２、フェニルもしくはヘテロアリールで任意に置換されるフェニルもしくはナフチルである；Ｒ２は、１つ以上の水素もしくはハロゲン原子、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；Ｒ４およびＲ５は一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で任意に置換される、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼピンから選択される環を形成することができる。）のＮ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体に関する。本発明は、さらにこの治療的使用および同一物を合成する方法に関する。2012517412.tif 000015
2012517412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態の、一般式（Ｉ）：
【化１】
2012517412.tif 000012
（式中、
−  Ｒは、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基から選択される基を表し、これらの基は、相互に独立して、フッ素原子、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシ基から選択される１つ以上の基で任意に置換される基であり、フェニル基は１つ以上のアルコキシ基で任意に置換される；
−  Ｒ１は、相互に独立して、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２、フェニルもしくはヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルもしくはナフチル基を表し、フェニル基は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＮＲ４Ｒ５基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される；
−  Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アセチル、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基から選択される１つ以上の置換基を表し、フェニル基は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＮＲ４Ｒ５基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される；
−  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
−  Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
−  Ｒ４およびＲ５は一緒に、これらを有する窒素原子とともに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で任意に置換される、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはアゼピン環から選択される環を形成することができる；
−  Ｒ３およびＲ４は一緒に、これらを有する原子とともに、５もしくは６員環を形成することができる；
−  Ｒ３およびＲ６は一緒に、これらを有する原子とともに、５もしくは６員環を形成することができる。）
の化合物。
【請求項２】
Ｒは、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、相互に独立して、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１つ以上の置換基を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
塩基または酸付加塩の形態の、
−  Ｒは、水素原子またはメチルもしくはエチル基を表す；
−  Ｒ１は、相互に独立して、ハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシもしくはヒドロキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニル基を表す；および
−  Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、およびトリフルオロメチル、メチル、メトキシもしくはエタンスルホニル基から選択される１つ以上の置換基を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−メチル−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−メトキシ−２−メチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（４−クロロ−５−エタンスルホニル−２−メトキシ）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−５−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−クロロ−２−メチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（４−フルオロフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（４−フルオロフェニル）メチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−メトキシフェニル）メチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル−（３−メトキシフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ヒドロキシフェニル）メチル（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−ｍ−トリルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２−クロロ−Ｎ−［（６−エチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル−ｍ−トリルメチル）（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［（６−メチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（６−エチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２−クロロ−Ｎ−［（６−エチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］（３−トリフルオロメチルベンズアミドおよびこの塩酸塩から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2012517412.tif 000013
（式中、ＲおよびＲ１は、請求項１に記載した通りである。）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2012517412.tif 000014
（式中、Ｙは、活性化ＯＨ基もしくは塩素原子であり、Ｒ２は、請求項１に規定した通りである。）の化合物と反応することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする、薬剤。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
神経変性疾患および認知症と関連する認識および／または行動障害を治療することを企図する薬剤を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
精神病、統合失調症（欠損型および生産型）ならびに神経遮断薬誘導性の急性もしくは慢性の錘体外路系症状を治療することを企図する薬剤を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
様々の形態の不安、パニック発作、恐怖症および強迫神経障害を治療することを企図する薬剤を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
心因性うつ病を含む様々な形態のうつ病を治療するため；双極性障害、躁病障害および気分障害を治療するため；アルコール依存症もしくは離脱に起因する障害、性行動の障害、摂食障害および偏頭痛障害を治療することを企図する薬剤を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
疼痛を治療することを企図する薬剤を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
睡眠障害を治療することを企図する薬剤を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
神経変性疾患および認知症と関連する認識および／または行動障害を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
精神病、統合失調症（欠損形および生産形）ならびに神経遮断薬誘導性の急性もしくは慢性の錘体外路系症状を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
様々の形態の不安、パニック発作、恐怖症および強迫神経障害を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
心因性うつ病を含む様々な形態のうつ病を治療するため；双極性障害、躁病障害および気分障害を治療するため；アルコール依存症もしくは離脱に起因する障害、性行動の障害、摂食障害および偏頭痛障害を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
疼痛を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
睡眠障害を治療するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧｌｙＴ１グリシントランスポーターに関連する疾患の治療または予防におけるＮ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）アリールメチル］ベンズアミドの誘導体、これらの調製、およびこれらの治療的使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の化合物は、塩基または酸付加塩の形態の、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2012517412.tif 000003
（式中、
−  Ｒは、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基から選択される基を表し、これらの基は、相互に独立して、フッ素原子、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくはヒドロキシ基から選択される１つ以上の基で任意に置換されており、フェニル基は１つ以上のアルコキシ基で任意に置換される；
−  Ｒ１は、相互に独立して、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２、フェニルもしくはヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルもしくはナフチル基を表し、フェニル基は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＮＲ４Ｒ５基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される；
−  Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、アセチル、（Ｃ１−Ｃ６）チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、カルボキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基から選択される１つ以上の置換基を表し、フェニル基は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＮＲ４Ｒ５基から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される；
−  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
−  Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；
−  Ｒ４およびＲ５は一緒に、これらを有する窒素原子とともに、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で任意に置換される、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはアゼピン環から選択される環を形成することができる；
−  Ｒ３およびＲ４は一緒に、これらを有する原子とともに、５もしくは６員環を形成することができる；
−  Ｒ３およびＲ６は一緒に、これらを有する原子とともに、５もしくは６員環を形成することができる。）
に対応する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、３個の不斉炭素原子を含んでいる。このためこれらは、ジアステレオイソマーおよびエナンチオマーの形態で存在することができる。ラセミ混合物を含むこれらのエナンチオマーは、本発明の一部である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の一部である。
【０００６】
これらの塩は、有益には医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用である他の酸の塩もまた本発明の一部である。
【０００７】
本発明の文脈においては、以下の定義が当てはまる：
−  Ｃｔ−Ｃｚ（式中、ｔおよびｚは、１から６の数値を取ることができる。）：ｔからｚ個の炭素原子を有していてもよい炭素基鎖であって、例えばＣ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を有していてもよい炭素基鎖である；
−  アルキル：直鎖状または分枝状飽和脂肪族基；例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭素基鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−  アルケニル：例えば、１つまたは２つのエチレン性不飽和基を含む直鎖状または分枝状モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪族基；
−  アミノ：ＮＨ２基；
−  アルコキシ：−Ｏ−アルキル基；
−  アセチル：−Ｃ（Ｏ）−基；
−  シアノ：−ＣＮ基；
−  ヒドロキシ：−ＯＨ基；
−  チオアルキル：アルキル基で置換された硫黄原子；
−  ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−  ハロアルキル：１つ以上の水素原子がハロゲンと置換されているアルキル基。例として、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル基を挙げることができる；および
−  ヘテロアリール：窒素、酸素および硫黄から選択された１から３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族単環基。ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンまたはトリアジン基を挙げることができる。
【０００８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第１群の化合物は、Ｒが水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す化合物によって構成される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に規定した通りである。
【０００９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第２群の化合物は、Ｒが水素原子またはメチルもしくはエチル基を表す化合物によって構成される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に規定した通りである。
【００１０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第３群の化合物は、Ｒ１が、相互に独立して、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニル基を表す化合物によって構成される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に規定した通りである。
【００１１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第４群の化合物は、Ｒ１が、相互に独立して、ハロゲン原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはヒドロキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニル基を表す化合物によって構成される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に規定した通りである。
【００１２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第５群の化合物は、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１つ以上の置換基を表す化合物によって構成される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に規定した通りである。
【００１３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第６群の化合物は、Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、メチル、メトキシまたはエタンスルホニル基から選択される１つ以上の置換基を表す化合物によって構成される；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に規定した通りである。
【００１４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、第７群の化合物は、塩基または酸付加塩の形態の、（式中、
−  Ｒは、水素原子またはメチルもしくはエチル基を表す；
−  Ｒ１は、相互に独立して、ハロゲン原子またはメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシもしくはヒドロキシ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるフェニル基を表す；および
−  Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル、メチル、メトキシもしくはエタンスルホニル基から選択される１つ以上の置換基を表す。）化合物によって構成される。
【００１５】
上記に規定した第１から７群の組み合わせもまた本発明の一部である。
【００１６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、特に以下の化合物：
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−メチル−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−メトキシ−２−メチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（−）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（４−クロロ−５−エタンスルホニル−２−メトキシ）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−５−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−クロロ−２−メチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（４−フルオロフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（４−フルオロフェニル）メチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−メトキシフェニル）メチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル−（３−メトキシフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ヒドロキシフェニル）メチル（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−ｍ−トリルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２−クロロ−Ｎ−［（６−エチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル−ｍ−トリルメチル）（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［（６−メチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−［（６−エチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩；
２−クロロ−Ｎ−［（６−エチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびこの塩酸塩
を挙げることができる。
【００１７】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１グリシントランスポーターの阻害剤としての特定の活性、特に改良された活性および安全性プロファイルを有する。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１：
【００１９】
【化２】
2012517412.tif 000004
によって例示される方法によって調製することができる。
【００２０】
一般式（ＩＩ）（式中、ＲおよびＲ１は、上記に規定した通りである。）のジアミンは、特にＲが水素原子、またはアリルもしくはフェニルメチル基を表す場合は、活性化された酸と、例えば混合無水物または一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは、例えばベンゾトリアゾール、アシルウレアもしくはハロゲン原子に由来する脱離基を表し、Ｒ２は、上記に規定した通りである。）の酸クロリドを介して、当業者には公知の方法を用いて結合される。
【００２１】
一般式（Ｉ）（式中、Ｒは、水素原子を表す。）の化合物は、さらにまた一般式（Ｉ）（式中、Ｒは：
−  水素化分解を介して窒素を脱保護することによって、フェニルメチル基；
−  または、例えば当業者には公知の方法によってパラジウム（０）錯体を介して窒素を脱保護することによって、アルケニル、好ましくはアリル基のいずれかを表す。）の化合物から調製することもできる。
【００２２】
一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子以外である。）の化合物はさらにまた一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子を表す。）の化合物から出発して、ＲＸタイプ（式中、Ｒは上記に規定した通りであり、Ｘはメシレートもしくはハロゲンである。）のハライドもしくはメシレートを用いた、アセトニトリル中のミネラル塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でのアルキル化によって、またはＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応もしくは当業者には公知の方法に従った適切なアルデヒドもしくはケトンを用いた還元的アミノ化を介してのいずれかで調製することもできる。
【００２３】
一般式（Ｉ）（Ｒ１基は、ヒドロキシで置換されたフェニル基である。）の化合物は、メトキシで置換された一般式（Ｉ）の対応する化合物から、当業者には公知の方法を使用することによって入手できる。
【００２４】
一般式（ＩＩ）のジアミンは、アミン（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）については下記のスキーム２ならびにアミン（ＩＩｃ）についてはスキーム３によって例示される方法によって調製できる。
【００２５】
【化３】
2012517412.tif 000005
【００２６】
【化４】
2012517412.tif 000006
【００２７】
スキーム２によると、式（ＩＶａ）のニトリルは、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１は、上記に規定した通りである。）のリチオ化芳香族化合物と、例えばテトラヒドロフランまたはエーテルなどのエーテル溶媒中において、例えば−７０℃の低温で反応させられる。こうして得られたイミンは、一般式（ＩＩａ）のアミンを得るためにメタノールなどのプロトン性溶媒中で、特にナトリウムボロハイドライドなどの還元剤を用いてジアステレオ選択的に還元される。アミン（ＩＩａ）は、脱保護されたアミン（ＩＩｂ）を提供するためにパラジウム触媒の存在下での水素化によって脱ベンジル化することができる（スキーム２）。
【００２８】
スキーム３によると、式（ＩＶｃ）のニトリルは、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１は、上記に規定した通りである。）のリチオ化芳香族化合物と、テトラヒドロフランまたはエーテルなどのエーテル溶媒中において、例えば−７０℃の低温で反応させることもまた可能である。こうして得られたイミンは、メタノールなどのプロトン性溶媒中で、一般式（ＩＩｃ）のアミンを得るために、ナトリウムボロハイドライドなどの還元剤を用いて還元される（スキーム３）。
【００２９】
さらに、一般式（Ｉ）のキラル化合物は、キラルカラム上での高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるラセミ化合物の分離によって、またはスキーム２に記載したように一般式（ＩＩａ）のアミンのキラルジアステレオイソマーのシリカゲルクロマトグラフィーによる分離、およびその後の脱ベンジル化によって入手することができる。
【００３０】
式（ＩＶａ）のニトリルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６（１７），２５２−２５８に記載された方法によって調製され、式（ＩＶｃ）のニトリルは、同一文献に従ってアリルアミンを用いて合成される。
【００３１】
一般式（Ｖ）のリチオ化アリール化合物は、当業者には公知の方法に従って調製することができる。
【００３２】
一般式（ＩＩＩ）の酸および酸クロリドは市販で入手でき、または当業者には公知の方法から類推することによって調製される。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下の実施例では、本発明の一部の化合物の調製を例示している。これらの実施例では：
−  微量元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびにキラルカラムＨＰＬＣは、得られた化合物の構造およびエナンチオマー純度を確証する。
−  ＮＭＲ記述については、「ｍ」はマルチプレット、「ｓ」はシングレット、「ｔ」はトリプレット、「ｄ」はダブレット、「ｑ」はクアドラプレットを表し、「ｄｘｄ」はダブルダブレット、「ｔｘｔ」はトリプルトリプレット、「ｄｘｔ」はダブルトリプレットなどを表す。
−  実施例の標題の括弧内に示された数は、下記の表の第１欄の数に対応する。
−  用語「ｄｅｃｏｍｐ．」は、「分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」を表す。
−  括弧内のローマ数字は、合成スキームに示した対応する一般式に対応する。
−  使用された命名法は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）勧告に従った命名法である。
【００３４】
化合物の名称では、長音記号「−」は用語の一部であり、長音記号「＿」は行の最後での中断のためだけに使用される；中断がない場合は抹消すべきであり、通常の長音記号や空白に置換されてはならない。
【実施例１】
【００３５】
（化合物番号３）：Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
【００３６】
１．１．  フェニル−［（６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）メチルアミン（ＩＩａ）
１００ｍＬの三つ口フラスコ内に、アルゴン下で、３５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に１ｇの６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニトリル（ＩＶａ）（４．１６ｍｍｏｌ）を−７０℃で装填する。７．４ｍＬのフェニルリチウム（８．３２ｍｍｏｌ）の１．１３Ｍ溶液（シクロヘキサン／エーテル）を滴下する。
【００３７】
この混合液を−７０℃で２時間半放置し、その後１５ｍＬの水を用いて−２０℃で加水分解する。
【００３８】
抽出後、有機相を減圧下で濃縮し、次に残渣を２０ｍＬのメタノール中に取り上げる。そこに０．７９ｇのナトリウムボロハイドライド（２０．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。反応媒質は、室温で一晩攪拌しながら放置する。
【００３９】
減圧下で蒸発させた後、残渣を５０ｍＬのエーテルおよび５０ｍＬの水で取り上げる。この媒質を１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、次に抽出する。水相はアンモニア水溶液で塩基性化し、次に５０ｍＬのジクロロメタンを用いて２回再抽出する。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。こうして、１．５ｇの油が得られ、これをジクロロメタンとメタノールの混合液の溶離によるシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製する。こうして油状の２つのキラルジアステレオイソマーの混合物である１．１５ｇのフェニル−［６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル］メチルアミン（ＩＩａ）が得られる。
【００４０】
１．２．  （６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチルアミン（ＩＩｂ）
Ｐａｒｒフラスコ中に、４ｇの式（ＩＩａ）の化合物（１２．５ｍｍｏｌ）を含む８０ｍＬのメタノールをスパチュラチップ一杯の２０％パラジウムヒドロキシドの存在下において４気圧の水素雰囲気下、室温で６時間にわたり装填する。
【００４１】
触媒の濾過および減圧下での濾液の蒸発後、残渣を１０ｍＬのジクロロメタンおよび２０ｍＬのアンモニア水溶液で取り上げる。抽出後、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液中で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次に減圧下で溶媒を蒸発させる。こうして、式（ＩＩｂ）の１ｇの（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチルアミンが油状で得られ、これは次の工程でこのまま使用できる。
【００４２】
分析サンプルは、２Ｎ塩酸エーテル溶液による塩基の塩化、およびその後のエーテル中での粉砕によって入手する。
【００４３】
融点＝２１５−２２５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１４（ｍ，４Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ，４Ｈ）、５．０９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．３７（ｍ，８Ｈ）。
【００４４】
１．３．  Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２４０ｍｇの（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）安息香酸（０．９２ｍｍｏｌ）、１２４ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９２ｍｍｏｌ）および１８０ｍｇの１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９２ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのジクロロメタン溶液を装填し、この混合液を室温で１５分間にわたり攪拌する。式（ＩＩｂ）の２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチルアミンを含む５ｍＬのジクロロメタン溶液を加え、この混合液を室温で一晩攪拌する。
【００４５】
次に反応媒質を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次に水（５ｍＬ）、１Ｎナトリウムヒドロキシド（５ｍＬ）および塩化ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）を用いて連続的に洗浄する。
【００４６】
有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、および減圧下で蒸発させる。
【００４７】
残渣は、ジクロロメタンとメタノールの混合液の溶離によるシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製する。こうして、１８０ｍｇのＮ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドが得られ、この塩基をジクロロメタン中に溶解させ、過剰の１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、次に減圧下で濃縮することによって塩酸塩形に塩化する。
【００４８】
融点＝２４９．５−２５０．５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７９（ｍ，１Ｈ）、９．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１６−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．３８（ｍ，５Ｈ）。
【実施例２】
【００４９】
（化合物番号８）：（＋）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
【００５０】
２．１．  フェニル−［６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル］メチルアミン（ＩＩａ１）の第１ジアステレオ異性体
２つのジアステレオイソマー（ＩＩａ）は、溶離剤としてのジクロロメタンとメタノールの混合液を用いたシリカゲルを通じて分離することができる。最小極性化合物は、フェニル−［６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル］メチルアミン（ＩＩａ１）である。
【００５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．１７（ｍ，６Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８−０．８６（ｍ，６Ｈ）。
【００５２】
２．２．  （＋）−（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチルアミン（ＩＩｂ１）エナンチオマー
この化合物は、実施例１．２に従って、式（ＩＩａ１）の化合物から出発することによって得られる。
【００５３】
塩基形にある式（ＩＩｂ１）の化合物。
【００５４】
融点＝８４−８５℃
ｅｅ＝１００％
［αＤ］２０℃  ＣＨＣｌ３＝＋５５．２  ｃ＝０．８０ｇ／１００ｍＬ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２９  ７．１３（ｍ，５Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，Ｊ＝５．４Ｈｚおよび１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，Ｊ＝１０Ｈｚおよび１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．０８（ｍ，４Ｈ）。
【００５５】
２．３．  （＋）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例１．３に従って、式（ＩＩｂ１）の化合物から出発することによって得られる。分析サンプルは、塩基をジクロロメタン中に溶解させ、過剰の１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、次に減圧下で濃縮させることによって塩酸塩形で得られる。
【００５６】
融点：２４１−２４２℃
ｅｅ＝９５％
［αＤ］２０℃  ＭｅＯＨ＝＋３０．７  ｃ＝０．７５ｇ／１００ｍＬ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．４２（ｍ，１Ｈ）、８，８４（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．２０（ｍ，９Ｈ）。
【実施例３】
【００５７】
（化合物番号６）：（−）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
【００５８】
３．１．  フェニル−［（６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）メチルアミン（ＩＩａ２）の第２ジアステレオ異性体
２つのジアステレオイソマー（ＩＩａ）は、溶離剤としてのジクロロメタンとメタノールの混合液を用いたシリカゲルを通じて分離することができる。最も極性の化合物は、フェニル−Ｃ−［（６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）メチルアミン（ＩＩａ２）である。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．１４（ｍ，６Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．１６（ｍ，１０Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【００６０】
３．２．  （−）−（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチルアミン（ＩＩｂ２）エナンチオマー
この化合物は、実施例１．２に従って、式（ＩＩａ２）の化合物から出発することによって得られる。
【００６１】
塩基形にある式（ＩＩｂ２）の化合物。
【００６２】
融点＝８２．５−８３．５℃
ｅｅ＝９３％
［αＤ］２０℃  ＣＨＣｌ３＝−１８．３  ｃ＝０．５８ｇ／１００ｍＬ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２９−７．１３（ｍ，５Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，Ｊ＝５．４Ｈｚおよび１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，Ｊ＝１０Ｈｚおよび１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．０８（ｍ，４Ｈ）。
【００６３】
３．３．  （−）−Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
この化合物は、実施例１．３に従って、式（ＩＩｂ２）の化合物から出発することによって得られる。
【００６４】
融点：１９２−１９３℃
ｅｅ＝９２％
［αＤ］２０℃  ＭｅＯＨ＝−４０．５  ｃ＝０．１９４ｇ／１００ｍＬ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．５４（ｍ，１Ｈ）、８．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【実施例４】
【００６５】
（化合物番号２０）：２−クロロ−Ｎ−［（６−エチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【００６６】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、０．１７ｇのＮ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．４０ｍｍｏｌ）および０．０８４ｇの炭酸カリウム（０．６０ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬのアセトニトリルを装填し、これに５０μＬのヨードエタン（０．６０ｍｍｏｌ）を加える。
【００６７】
反応媒質を室温で一晩、次に５０℃で３時間攪拌し、およびさらに減圧下で濃縮する。次に残渣は１０ｍＬのジクロロメタンを用いて希釈し、次に水（５ｍＬ）で洗浄する。
【００６８】
抽出後、有機相は、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、および減圧下で蒸発させる。こうして１５８ｍｇの油が得られ、これをジクロロメタンとメタノールの混合液の溶離によるシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製する。こうして、８４ｍｇの２−クロロ−Ｎ−［（６−エチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミドが粉末形で得られる。
【００６９】
融点：１６０−１６２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．２１（ｍ，５Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５３−０．８４（ｍ，９Ｈ）。
【実施例５】
【００７０】
（化合物番号２２）：２−クロロ−Ｎ−［（６−メチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
【００７１】
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、０．１２７ｇのＮ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）フェニルメチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．３０ｍｍｏｌ）および１ｍＬのホルムアルデヒドを含む２ｍＬのギ酸を装填する。この反応混合液を１００℃で一晩加熱する。冷却した後、媒質を加水分解し、アンモニア水溶液を用いてｐＨ９に塩基性化し、次に酢酸エチルを用いて抽出する。有機相は、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、および減圧下で蒸発させる。
【００７２】
残渣は、ジクロロメタンとアンモニア性メタノールの混合液を用いた溶離によるシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製する。こうして、１１３ｍｇの油が得られ、この塩基をジクロロメタン中に溶解させ、過剰の１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、次に減圧下で濃縮させることによって塩酸塩形に塩化する。
【００７３】
融点：１８６−１８８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２０（ｍ，１Ｈ）、９．３４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．３８（ｍ，７Ｈ）。
【実施例６】
【００７４】
（化合物番号２３）：Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）。
【００７５】
６．１．  ６−アリル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニトリル（ＩＶｃ）
５ｍＬの密封試験管中に、アルゴン下で０．５ｇの３−クロロメチルシクロヘキサノン（３．４ｍｍｏｌ）、３ｍＬの無水メタノール、０．９３ｍＬのアセトンシアンヒドリン（１０．２ｍｍｏｌ）および０．２６ｍＬのアリルアミン（３．４ｍｍｏｌ）を装填する。この反応混合液を１００℃で３日間にわたり加熱する。冷却した後、反応媒質を１０ｍＬのナトリウムヒドロキシドの１Ｎ水溶液に注ぎ入れる。ジクロロメタンを用いた２回の抽出後、混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液中で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次に減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣は石油エーテルと酢酸エチルの混合液を用いた溶離によるシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製する。こうして、４２６ｍｇの６−アリル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニトリル（ＩＶｃ）が油状で得られる。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．２１（ｍ，５Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５３−０．８４（ｍ，９Ｈ）。
【００７７】
６．２．  （６−アリル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチルアミン（ＩＩｃ）
この化合物は、実施例１．１に記載された方法に従って、１ｇの６−アリル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニトリル（ＩＶｃ）、２．５当量の３−ブロモフェニルリチウムおよび５当量のナトリウムボロハイドライドから出発することによって得られる。ジクロロメタンとアンモニア性メタノールの混合液を用いた溶離によってシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによる精製後に、１４０ｍｇの（６−アリル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチルアミン（ＩＩｃ）（０．４２ｍｍｏｌ）を含有する２６０ｍｇの油が得られ、これを後の工程において使用する。
【００７８】
６．３．  Ｎ−［（６−アリル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド
２５ｍＬの丸底フラスコ内に、２６０ｍｇの（６−アリル−６−アザビシクロル［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチルアミン（ＩＩｃ）（０．４２ｍｍｏｌ）を含む８ｍＬのジクロロメタンを０℃で１１８ｍｇの炭酸カリウム（０．７８ｍｍｏｌ）の存在下で装填する。
【００７９】
次に１８９ｍｇの（２−クロロ−３−トリフルオロ）安息香酸（０．７８ｍｍｏｌ）の酸クロリドを加える。反応媒質は、室温で一晩攪拌する。加水分解および抽出後、有機相は、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次に減圧下で濃縮させる。ジクロロメタンとアンモニア性メタノールの混合液を用いた溶離によってシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによる精製後、１４６ｍｇのＮ−［（６−アリル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミドが油状で得られる。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．５４−０．７７（ｍ，７Ｈ）
【００８１】
６．４．  Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩
アルゴン下の密封試験管中に、１９ｍｇのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０２ｍｍｏｌ）および０．０７８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．５ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのジクロロメタンの溶液を装填する。この反応媒質を４０℃で加熱し、その後に０．０９ｇのＮ−［（６−アリル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのジクロロメタンを加える。この反応媒質を４０℃で２時間にわたり加熱する。冷却した後、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次に５ｍＬの炭酸ナトリウム溶液を用いて加水分解する。
【００８２】
有機相を分離し、５ｍＬの１Ｎ塩酸を用いて２回洗浄する。水相を混ぜ合わせ、次にアンモニア水溶液を用いてｐＨ９へ塩基性化し、次に２５ｍＬのジクロロメタンを用いて２回抽出する。有機相は、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、および減圧下で蒸発させる。残渣は、ジクロロメタンとアンモニア性メタノールの混合液を用いた溶離によるシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製する。こうして、６２ｍｇのＮ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−５−イル）−（３−ブロモフェニル）メチル］（２−クロロ−３−トリフルオロメチル）−ベンズアミドが得られ、この塩基をジクロロメタンに溶解させ、過剰の１Ｎ塩酸エーテル溶液を加え、次に減圧下で濃縮させ、エーテル中で粉砕して次に濾過することによって塩酸塩へ塩化する。
【００８３】
融点：２５０．５−２５１．５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６２（ｍ，１Ｈ）、９．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄｘｄ，Ｊ＝８および１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄｘｄ，Ｊ＝７．８および１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．４０（ｍ，５Ｈ）。
【００８４】
表１に列挙した他の化合物は、実施例１から５６に記載した方法に従って、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）のアミン、式（Ｖ）のリチオ化化合物、式（ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体または適切なアルキル化剤から得られる。
【００８５】
以下の表１は、本発明の一部の化合物の化学構造を例示している。
【００８６】
欄内では：
−  「塩」、「−」は、塩基形にある化合物を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を意味し、括弧内の数は（酸：塩）の比率を示す。
−  表に記載の化合物は、水の１つ以上の分子によって溶媒和された塩酸塩形にある。
【００８７】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２の欄内では：
−  「Ｃｌ」は、塩素を表す：
−  「ＣＨ３」は、メチルを表す；
−  「ＮＨ２」は、アミノを表す；
−  「ＯＣＨ３」は、メトキシを表す；
−  「Ｐｈ」は、フェニルを表す；
−  「ＳＯ２Ｃ２Ｈ５」は、エタンスルホニルを表す；
−  「ＣＦ３」は、トリフルオロメチルを表す；および
−  「Ｒ２」欄内では、置換基の前にある数は、一般式（Ｉ）におけるこれらの位置を示している。
【００８８】
表２は、表１に記載の化合物についての物理的特性、融点および旋光度を提供している。
【００８９】
表２では：
−  「［αＤ］２０℃」欄は、表に記載の化合物の波長５８９ｎＭおよび温度２０℃での旋光度の分析結果を示している。括弧内に示した溶媒は、旋光度（°）を測定するために使用された溶媒に対応し、文字「ｃ」は、単位ｇ／１００ｍＬでの溶媒の濃度を示している。「Ｎ．Ａ．」は、旋光度測定が適用されないことを意味している；
−  「ｍ／ｚ」欄は、陽性ＥＳＩモードでＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳＤ  Ｔｒａｐタイプの機械で実施されるＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー結合質量分析法）、またはＤＣＩ−ＮＨ３技術を使用してＡｕｔｏｓｐｅｃ  Ｍ（ＥＢＥ）機上でのＭＳ（質量分析法）による直接導入またはＷａｔｅｒｓ  ＧＣＴタイプの機械上での電子衝撃技術のいずれかを使用する質量分析法による生成物の分析によって観察された分子イオン（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ＋）を示している。
【００９０】
【表１】
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2012517412.tif 000008
2012517412.tif 000009
【００９１】
【表２】
2012517412.tif 000010
【００９２】
本発明の化合物は、一連の薬理学的試験を受けており、治療活性を有する物質としてのこれらの利点が証明されている。
【００９３】
天然ヒトトランスポーターＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送の試験
［１４Ｃ］グリシンの取込みについて、試験化合物の存在下または非存在下で組み込まれた放射能を測定することによって、天然ヒトトランスポーターＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）内で試験する。細胞は、０．０２％フィブロネクチンで前処理した培養皿内で４８時間にわたり単層として培養する。実験当日に、培養培地を取り除き、細胞はｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）バッファーを用いて洗浄する。３７℃のバッファー（コントロールバッチ）または様々な濃度の試験化合物または１０ｍＭのグリシン（非特異的取込みの決定）いずれかの存在下での１０分間にわたるプレインキュベーション後に、引き続いて１０μＭの［１４Ｃ］グリシン（比放射能１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を加える。インキュベーションは３７℃で１０分間継続し、この反応はｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳバッファーを用いて２回洗浄することによって停止させる。次に１００μＬの液体シンチラントを加え、１時間にわたり攪拌した後に、細胞によって組み込まれた放射能を推定する。計数は、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（商標）Ｔｒｉ−Ｌｕｘカウンター上で実施する。本化合物の有効性は、コントロールバッチによって組み込まれた放射能の差によって規定されるグリシンの特異的取込みを５０％減少させる化合物の濃度であるＩＣ５０および１０ｍＭグリシンを受け入れたバッチによって決定する。
【００９４】
本発明の化合物は、本試験において、およそ０．００１から１０μＭのＩＣ５０を有する。
【００９５】
表３は、本発明に記載の化合物についてのＩＣ５０の結果の一部の例を示している。
【００９６】
【表３】
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【００９７】
一般式（Ｉ）（Ｒ２は、特に１つ以上のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表す。）の本発明のキラル化合物およびこれらのラセミ化合物を対象に実施した試験結果は、これらが脳内に存在するＧｌｙＴ１グリシントランスポーターの阻害剤であることを証明している。
【００９８】
これらの結果は、本発明の化合物を神経変性疾患および認知症と関連する認識および／または行動障害を治療するため；精神病、特に統合失調症（欠損型および生産型）ならびに神経遮断薬誘導性の急性もしくは慢性の錘体外路系症状を治療するため；様々の形態の不安、パニック発作、恐怖症および強迫神経障害を治療するため；心因性うつ病を含む様々な形態のうつ病を治療するため；双極性障害、躁病障害および気分障害を治療するため；アルコール依存症もしくは離脱に起因する障害、性行動の障害、摂食障害および偏頭痛障害を治療するため；疼痛；ならびに睡眠障害を治療するために使用できることを示唆している。
【００９９】
このため本発明に記載の化合物は、薬剤、特にＧｌｙＴ１グリシントランスポーターの阻害剤である薬剤を調製するために使用できる。
【０１００】
そこでまた別の態様によると、本発明の１つの主題は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸を備える付加塩またはさもなければ水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
【０１０１】
本発明のまた別の主題は、塩基または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の形態の、および適切であれば適合する賦形剤との混合物としての、有効量の本発明に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物である。
【０１０２】
前記賦形剤は、所望の医薬形態および投与方法に従って選択される。
【０１０３】
従って本発明に記載の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与用として企図することができる。
【０１０４】
単位投与形は、例えば、経口摂取または注射できる錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤または懸濁剤、パッチまたは坐剤であってよい。軟膏剤、ローション剤および洗眼液は、局所投与を想定できる。
【０１０５】
前記単位形は、医薬剤形に従って、体重１ｋｇ当り０．０１から２０ｍｇの有効成分の毎日の投与を許容するために投与される。
【０１０６】
錠剤を調製するためには、希釈剤、例えばラクトース、微結晶セルロースもしくはデンプンなどから構成することのできる医薬ビヒクル、および製剤アジュバント、例えば結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、流動剤、例えばシリカ、または潤滑剤、例えばマグネシウムステアレート、ステアリン酸、グリセリルトリベヘネートもしくはナトリウムステアリルフマレートを微粉化もしくは非微粉化有効成分に加える。湿潤剤もしくは界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムもまた添加できる。
【０１０７】
調製技術は、直接打錠法、乾式増粒法、湿式増粒法またはホットメルト法であってよい。
【０１０８】
錠剤は、裸であってよい、例えばスクロースを用いた糖衣錠、または様々なポリマーもしくは他の適切な材料によるコーティング錠であってよい。これらは、ポリマーマトリックスまたはコーティングに使用される特定ポリマーによる有効成分の急速放出、遅延もしくは持続放出を可能にするように設計できる。
【０１０９】
ゼラチンカプセル剤を調製するために、有効成分を乾燥医薬ビヒクル（単純な混合、乾式もしくは湿式増粒、またはホットメルト）または液体もしくは半固体医薬ビヒクルと混合する。
【０１１０】
ゼラチンカプセル剤は、急速、持続性もしくは遅延性活性（例えば、腸溶形のため）を有することができるように、硬質もしくは軟質および薄膜でコーティングされていてもされていなくてもよい。
【０１１１】
シロップもしくはエリキシルの形態の、またはドロップの形態で投与するための組成物は、有効成分を甘味料、好ましくはカロリーゼロの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、フレーバー増強剤および着色剤と結び付けて含むことができる。
【０１１２】
水分散性散剤および顆粒剤は、有効成分を分散剤もしくは湿潤剤、または分散剤、例えばポリビニルピロリドンとの、ならびに甘味料およびフレーバー改良剤との混合物として含むことができる。
【０１１３】
直腸投与のためには、直腸温度で溶解する結合剤を用いて調製される坐剤には、例えばカカオ脂もしくはポリエチレングルコールが用いられる。
【０１１４】
非経口投与のためには、薬理学的に適合性の分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含む水性懸濁液、等張性食塩液もしくは注射用無菌溶液が利用される。
【０１１５】
有効成分は、さらにまた任意で１つ以上の支持体もしくは添加物とともに、またはさもなければポリマーマトリックスもしくはシクロデキストリン（パッチもしくは持続放出製剤）を備えるマイクロカプセルの形態で調製することもできる。
【０１１６】
本発明に記載の局所用組成物は、皮膚と適合性の媒質を含んでいる。局所用組成物は、特に水性、アルコール性もしくは水性／アルコール性溶液、ゲル、クリームもしくはゲルの外観を有する油中水型もしくは水中油型エマルジョン、マイクロエマルジョンもしくはエーロゾルの形態で、またはイオン性および／または非イオン性脂質を含む小胞性分散液の形態で提供することができる。これらの医薬剤形は、当分野で検討中の従来型の方法に従って調製される。
【０１１７】
例として、錠剤形にある本発明に記載の化合物の単位投与形は、以下の成分を含み得る。
【０１１８】
本発明に記載の化合物                    ５０．０ｍｇ
マンニトール                          ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム          ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
マグネシウムステアレート              ３．０ｍｇ
経口経路によって、１日当り投与される有効成分の用量は、１回以上の用量摂取で０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲に及んでよい。
【０１１９】
より高用量もしくは低用量が適切な特定の場合が存在することがある；このような用量は本発明の範囲外ではない。標準実践によると、各患者にとって適切である用量は、投与様式ならびに前記患者の体重および応答に依存して医師によって決定される。
【０１２０】
本発明は、また別の態様によると、上述した病状を治療するための方法であって、有効量の本発明に記載の化合物、またはこの医薬的に許容される塩の患者への投与を含む方法にさらに関する。
【国際調査報告】
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