(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2012504588.tif 000023［式中、XはOまたはSであり、YはOまたはSであり、各ArおよびAr’は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、チオ、エステル、アシルおよびアミドから選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、単環式、二環式または三環式のアリール基またはヘテロアリール基であり、各R2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノおよびチオであり、R1は本明細書にて定義された通りである］の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を提供する。
2012504588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012504588.tif 000019
［式中、
XはOまたはSであり、
YはOまたはSであり、
各ArおよびAr’は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、チオ、エステル、アシルおよびアミドから選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、単環式、二環式または三環式のアリール基またはヘテロアリール基であり、
各R2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノおよびチオであり、
R1は直鎖または分枝のC1-25アルキル基であり、ここで、該アルキル基は (i) アルキル基の炭素原子の任意の１つまたはそれ以上が独立して、次に示すジラジカル部分、すなわち-O-、-S-、-N(R6)-、-C(=O)-、-SO2NR6-、-S(O)-、S(O)2-、C(=O)N(R6)-、-C(=O)O-、-C(=S)-、-C(=S)O-、-C(=S)S-、-C(=O)S-、-C(=N-OH)-、-C(=N-OR6)-、-C(=NR6)-、-C(=N-NH2)-、-C(=N-NHR6)-、-C(=O)N(R6)C(=O)-、-C(=S)N(R6)C(=S)-、-C(=O)N(R6)C(=S)-および-C(=N-N(R6)2)-の１つで置換されることにより任意に遮断されていてもよく（ここで、R6は水素またはアルキル基である）、および／または (ii) アルキル基が結合した窒素原子に最も近いアルキル基の６つの炭素原子のうち隣接した２つの炭素原子が1,2-二置換のC3-10シクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールジラジカルで置換されるか、上述の６つの炭素原子のうち隣接した３つの炭素原子が1,3-二置換のC4-10シクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールジラジカルで置換されるか、上述の６つの炭素原子のうち隣接した４つの炭素原子が1,4-二置換のC5-10シクロアルキル、フェニルまたは単環式6員環ヘテロアリールジラジカルで置換されることにより任意に遮断されていてもよく、ここで、存在するシクロアルキル基、フェニル基および単環式ヘテロアリール基は、いずれも、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基およびチオ基から独立して選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、アルキル基の１つまたはそれ以上の水素原子は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノおよびチオから独立して選択された１つ若しくはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］で表される化合物、
または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２】
Arが単環式のアリール基またはヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３】
Arがフェニル基である、請求項２に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項４】
Arが未置換の、または１箇所若しくは２箇所が置換されている、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化２】
2012504588.tif 000020
［式中、
XはOまたはSであり、
YはOまたはSであり、
Arは以下のうちのいずれかであり、
【化３】
2012504588.tif 000021
R3はブロモ、フルオロまたはアルキルであり、R4はフルオロまたはアルキルであり、R5はフルオロまたはアルキルであり、
Ar’は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、チオ、エステル、アシルおよびアミドから選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、単環式、二環式または三環式のアリール基またはヘテロアリール基であり、
各R2は独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノおよびチオであり、
R1は水素または直鎖若しくは分枝のC1-25アルキル基であり、ここで、該アルキル基は (i) アルキル基の炭素原子の任意の１つまたはそれ以上が独立して、次に示すジラジカル部分、すなわち-O-、-S-、-N(R6)-、-C(=O)-、-SO2NR6-、-S(O)-、S(O)2-、C(=O)N(R6)-、-C(=O)O-、-C(=S)-、-C(=S)O-、-C(=S)S-、-C(=O)S-、-C(=N-OH)-、-C(=N-OR6)-、-C(=NR6)-、-C(=N-NH2)-、-C(=N-NHR6)-、-C(=O)N(R6)C(=O)-、-C(=S)N(R6)C(=S)-、-C(=O)N(R6)C(=S)-および-C(=N-N(R6)2)-の１つで置換されることにより任意に遮断されていてもよく（ここで、R6は水素またはアルキル基である）、および／または (ii) アルキル基が結合した窒素原子に最も近いアルキル基の６つの炭素原子のうち隣接した２つの炭素原子が1,2-二置換のC3-10シクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールジラジカルで置換されるか、上述の６つの炭素原子のうち隣接した３つの炭素原子が1,3-二置換のC4-10シクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールジラジカルで置換されるか、上述の６つの炭素原子のうち隣接した４つの炭素原子が1,4-二置換のC5-10シクロアルキル、フェニルまたは単環式6員環ヘテロアリールジラジカルで置換されることにより任意に遮断されていてもよく、ここで、存在するシクロアルキル基、フェニル基および単環式ヘテロアリール基は、いずれも、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基およびチオ基から独立して選択された１つまたはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、アルキル基の１つまたはそれ以上の水素原子は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノおよびチオから独立して選択された１つ若しくはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい］で表される化合物、
または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項６】
R4がフルオロまたはC1-6アルキルであり、R5がフルオロまたはC1-6アルキルである、請求項５に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項７】
R4がフルオロまたはメチルであり、R5がフルオロまたはメチルである、請求項６に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項８】
R3がブロモまたはアルキルである、請求項５〜７のいずれか１つに記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項９】
Arがパラブロモフェニルである、請求項５に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１０】
R1が直鎖または分枝のC1-15アルキル基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１１】
R1が直鎖または分枝のC1-10アルキル基である、請求項１０に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１２】
R1が直鎖のアルキル基である、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１３】
アルキル基の炭素原子の任意の１つまたはそれ以上が独立して、次に示すジラジカル部分、すなわち-O-、-S-、-N(R6)-、-C(=O)-、-SO2NR6-、-S(O)-、S(O)2-、C(=O)N(R6)-、-C(=O)O-、-C(=S)-、-C(=S)O-、-C(=S)S-および-C(=O)S-の１つで置換されることにより、アルキル基R1が任意に遮断されていてもよい、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１４】
アルキル基R1の炭素原子の任意の１つまたはそれ以上が独立して、次に示すジラジカル部分、すなわち-O-、-S-および-N(R6)-の１つで置換されることにより、アルキル基が任意に遮断されていてもよい、請求項１３に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１５】
R1が結合した窒素原子に最も近いアルキル基R1の４つの炭素原子のうち、隣接した２つの炭素原子が1,2-二置換のC3-10シクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールジラジカルで置換されるか、隣接した３つの炭素原子が1,3-二置換のC4-10シクロアルキル、フェニルまたは単環式ヘテロアリールジラジカルで置換されるか、または隣接した４つの炭素原子が1,4-二置換のC5-10シクロアルキル、フェニルまたは単環式6員環ヘテロアリールジラジカルで置換されることにより任意に遮断されていてもよく、ここで、存在するシクロアルキル基、フェニル基または単環式ヘテロアリール基は、いずれも、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基およびチオ基から独立して選択された１つまたはそれ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１６】
R1が結合した窒素原子に最も近い６つの炭素原子のいずれもシクロアルキル基、フェニル基または単環式ヘテロアリール基で置換されていない、請求項１〜１５のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１７】
アルキル基R1が遮断されていない、請求項１〜１６のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１８】
アルキル基R1の水素原子のいずれも置換されていない、請求項１〜１７のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項１９】
R1が水素原子である、請求項５〜１０のいずれか１つに記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２０】
XがOである、請求項１〜１９のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２１】
YがSである、請求項１〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２２】
各R2が、それぞれ独立して、水素またはハロ、アルキル、アリール若しくはヘテロアリールである、請求項１〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２３】
各R2が、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、請求項２２に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２４】
各R2が、それぞれ独立して水素である、請求項２２に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２５】
Ar’が二環式または三環式のアリール基またはヘテロアリール基である、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２６】
Ar’が二環式のアリール基またはヘテロアリール基である、請求項２５に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２７】
Ar’が二環式のアリール基である、請求項２６に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２８】
Ar’が未置換の、または1〜3個の置換基で置換された、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項２９】
Ar’がアミノ、ヒドロキシルまたはチオール基で置換された、請求項１〜２８のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３０】
Ar’がアミノ、ヒドロキシルまたはチオール基のみで置換された、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３１】
前記化合物の残部と結合しているAr’の原子に隣接する原子において、Ar’がアミノ、ヒドロキシルまたはチオール基で置換されている、請求項２９または３０に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３２】
Ar’がヒドロキシル基のみで置換された、請求項２９〜３１のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３３】
Ar’が以下に記載される置換基：
【化４】
2012504588.tif 000022
で置換された、請求項１〜３２のうちのいずれか１項に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３４】
医薬として使用される、請求項１〜３３のうちのいずれか1項にて定義される化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３５】
医薬として受容可能なキャリアと共に、請求項１〜３３のうちのいずれか1項にて定義される化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を含む医薬組成物。
【請求項３６】
細胞増殖に関する疾病の治療若しくは予防用の、請求項１〜３３のうちのいずれか1項にて定義される化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３７】
前記疾病がガンである、請求項３６に記載の疾病の治療若しくは予防用の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３８】
SirT1またはSirT2の発現および／または機能と関係がある疾病の治療または予防用の、請求項１〜３３のうちのいずれか1項にて定義される化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項３９】
前記疾病がSirT2の発現および／または機能と関係がある、請求項３８に記載の疾病の治療または予防用の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項４０】
前記疾病が糖尿病、筋肉分化、炎症、異常な若しくは望ましくない免疫反応、肥満、心不全、神経変性疾患、老化、HIV感染またはマラリアである、請求項３８に記載の疾病の治療または予防用の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体。
【請求項４１】
必要としている被験者に対して、請求項１〜３３のうちのいずれか1項にて定義される化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を治療上または予防上有効な量投与することを含む、細胞増殖に関する疾病、特にはガンの治療または予防方法。
【請求項４２】
必要としている被験者に対して、請求項１〜３３のうちのいずれか1項にて定義される化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を治療上または予防上有効な量投与することを含む、SirT1またはSirT2の発現および／または機能と関係がある疾病／疾患の治療または予防方法。
【請求項４３】
必要としている被験者に対して、請求項１〜３３のうちのいずれか1項にて定義される化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を治療上または予防上有効な量投与することを含む、糖尿病、筋肉分化、炎症、異常な若しくは望ましくない免疫反応、肥満、心不全、神経変性疾患、老化、HIV感染またはマラリアからなる群から選択された疾病／疾患の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、p53腫瘍阻害タンパク質を活性化することが見出された化合物に関するものである。従って、これらの化合物は、例えば、ガンなどの過剰増殖性疾病の治療において使用できる。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍の発達の防止におけるp53の中心的役割は明確であるが、どのように防止されるのかについての詳細を解明するため、継続して研究が行われている。さらに、生命体の発達、寿命および総合的な適応性に関するp53の役割についても明らかになり始めている (Vousden KH, Lane DP, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2007 8(4): 275-83) 。p53は転写制御因子の役割を果たし、様々な抗増殖性標的遺伝子の発現を誘起する。成人の腫瘍の50％以上はp53遺伝子の不活性化変異または欠失を特徴としている。p53が野生型である場合のその他の腫瘍タイプには、p53の活性化を制御する機構の変質が頻繁にある。遺伝毒性のない化合物の使用を通じてp53腫瘍阻害タンパク質を活性化させることが、治療上重要であると認められている。遺伝毒性のないp53活性剤の１つにテノビンが知られており、この種の典型的な化合物は、国際公開第２００８／０２９０９６号にて、また、Lain, S.らの「Cancer Cell, 2008, 13, 1-10」にて公開されている。
【０００３】
p53を活性化する方法の１つとして、サーチュイン（ヒストン脱アセチル化酵素、クラスIII）で知られるNAD+-依存性タンパク質脱アセチル化酵素によってp53が脱アセチル化されるのを阻害する方法がある (Lain, S. et al. infra) 。サーチュインの１つであるSIRT1は、p53 のLys382を脱アセチル化することでp53の活性を制限することが今日まで知られていた (Vaziri H, Dessain SK. Ng Eaton E.Imai Sl. Frye RA. Pandita TK. Guarente L. Weinberg RA, Cell, 2001 107(2): 149-59; and Luo J. Nikolaev AY. Imai S. Chen D. Su F. Shiloh A. Guarentre L. Gue W., Cell, 2001 107(2): 137-48) 。SIRT1はp53の機能を衰退させるため、SIRT1を阻害することがガン治療にとっての重要なターゲットを意味すると一部で信じられている (Lain, S. et al. (infra), Heltweg, B. et al. Cancer Res., 2006 66(8), 4368-4377 及び米国特許出願公開第２００５／００７９９９５号) 。
【０００４】
もう１つのサーチュインであるSIRT2は、SIRT1と比較して多くは研究されていないものの、SIRT2の阻害はパーキンソン病や他の神経変性疾患の治療と大いに結びつきがある (Outeiro TF, Kontopoulos E, Altmann SM, Kufareva I, Strathearn KE, Amore AM, Volk CB, Maxwell MM, Rochet JC, McLean PJ, Young AB, Abagyan R, Feany MB, Hyman BT, Kazantsev AG. Sirtuin 2 inhibitors rescue alpha-synuclein-mediated toxicity in models of Parkinson’s disease. Science. 2007 Jul 27;317(5837):516-9) 。さらに、SIRT1と同様に他のサーチュイン（特にSIRT2）を阻害することも、p53の活性化、したがってガン治療のための重要なターゲットを意味すると考えられている (Smith et al., TRENDS in Cell Biology, 2002, 12(9), 404-406.) 。加えて、SIRT2は、哺乳動物を含む自然界に高度に保存されており、広範囲な組織型で発現し、様々な細胞機構において重要な役割を担っていると信じられている14-3-3タンパク質の７つのイソフォームの幾つかと相互に作用することをYun-Hye, Jらが報告している (Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 368, 690-695) 。また、SIRT2はSIRT1のようにp53を脱アセチル化し、p53の転写活性を下方制御することが同文献にて報告されている。p53存在下にてSIRT2を阻害する効果は、14-3-3タンパク質のβおよびγイソフォームによって高められると記述されている。それゆえ、SIRT2阻害剤は、SIRT1阻害剤と同様に、パーキンソン病のような神経変性疾患の治療に有効であることに加え、ガンやその他の過剰増殖性疾病などといったp53経路における異常や欠陥に関連する疾病の治療の発展を可能とするであろうと仮定するのが妥当である。
【０００５】
Heltweg, B.ら (Cancer Res., 2006 66(8), 4368-4377および米国特許出願公開第２００５／００７９９９５号) は、スプリトマイシンと関連があり、Sirp2阻害剤として酵母細胞に基づくスクリーニングで確認される、カンビノールと呼ばれる化合物およびその類似体について記述している (Bedalov, A., Proc. Natl. Acad. Sc: USA., 2001, 98, 15113-8) 。
【化１】
2012504588.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／０２９０９６号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００７９９９５号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Vousden KH, Lane DP, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2007 8(4):275-83
【非特許文献２】Lain, S. et al., Cancer Cell, 2008, 13, 1-10
【非特許文献３】Lain, S. et al. infra
【非特許文献４】Vaziri H, Dessain SK. Ng Eaton E.Imai Sl. Frye RA. Pandita TK. Guarente L. Weinberg RA, Cell, 2001 107(2): 149-59
【非特許文献５】Luo J. Nikolaev AY. Imai S. Chen D. Su F. Shiloh A. Guarentre L. Gue W., Cell, 2001 107(2): 137-48
【非特許文献６】Heltweg, B. et al. Cancer Res., 2006 66(8), 4368-4377
【非特許文献７】Outeiro TF, Kontopoulos E, Altmann SM, Kufareva I, Strathearn KE, Amore AM, Volk CB, Maxwell MM, Rochet JC, McLean PJ, Young AB, Abagyan R, Feany MB, Hyman BT, Kazantsev AG. Sirtuin 2 inhibitors rescue alpha-synuclein-mediated toxicity in models of Parkinson’s disease. Science. 2007 Jul 27;317(5837):516-9
【非特許文献８】Smith et al., TRENDS in Cell Biology, 2002, 12(9), 404-406.
【非特許文献９】Yun-Hye, J. et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 368, 690-695
【非特許文献１０】Bedalov, A., Proc. Natl. Acad. Sc: USA., 2001, 98, 15113-8
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
カンビノールは、生体内活性を有すると報告された最初のサーチュイン阻害剤（バーキットリンパ腫由来の異種移植片）であり、生体外でのその阻害能力はSIRT1に対してIC50=56μM、またSIRT2に対してIC50=59μMと適度な効力を持っており、選択性を有さない。Heltwegらは、親化合物のカンビノールに関連した、非常に限られたクラスの化合物のみについて記述している。特に、カンビノールのフェニル環に置換基が結合した化合物や、N-1とN-3の窒素部の水素原子に置換基が結合した化合物の活性の変化についての記述は一切ない。
【０００９】
驚くべきことに、我々は、カンビノールの構造に変化を加えることで、カンビノールそのものよりも阻害活性が改善され、および／またはSIRT1とSIRT2のそれぞれに対して選択性を有する化合物が生じるという重要事項を発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2012504588.tif 000004
［式中、
XはOまたはSであり、
YはOまたはSであり、
各ArおよびAr’は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、チオ、エステル、アシルおよびアミドから選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、単環式、二環式または三環式のアリール基またはヘテロアリール基であり、
各R2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノおよびチオであり、
R1は直鎖または分枝のC1-25アルキル基であり、ここで、該アルキル基は(i)アルキル基の炭素原子の１つまたはそれ以上が独立して、次に示すジラジカル部分、すなわち-O-、-S-、-N(R6)-、-C(=O)-、-SO2NR6-、-S(O)-、S(O)2-、C(=O)N(R6)-、-C(=O)O-、-C(=S)-、-C(=S)O-、-C(=S)S-、-C(=O)S-、-C(=N-OH)-、-C(=N-OR6)-、-C(=NR6)-、-C(=N-NH2)-、-C(=N-NHR6)-、-C(=O)N(R6)C(=O)-、-C(=S)N(R6)C(=S)-、-C(=O)N(R6)C(=S)-および-C(=N-N(R6)2)-の１つで置換されることにより任意に遮断されていてもよく（ここで、R6は水素またはアルキルである）、および／または(ii)アルキル基が結合した窒素原子に最も近いアルキル基の６つの炭素原子のうち隣接した２つの炭素原子が1,2-二置換のC3-10シクロアルキレン、フェニレンまたは単環式ヘテロアリーレンジラジカルで置換されるか、上述の６つの炭素原子のうち隣接した３つの炭素原子が1,3-二置換のC4-10シクロアルキレン、フェニレンまたは単環式ヘテロアリーレンジラジカルで置換されるか、上述の６つの炭素原子のうち隣接した４つの炭素原子が1,4-二置換のC5-10シクロアルキレン、フェニレンまたは単環式6員環ヘテロアリーレンジラジカルで置換されることにより任意に遮断されていてもよく、ここで、存在するシクロアルキレン基、フェニレン基、単環式ヘテロアリーレン基のいずれも、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基およびチオ基から独立して選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、アルキル基の１つまたはそれ以上の水素原子は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノおよびチオから独立して選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい］で表される化合物、
または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を提供する。
【００１１】
第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2012504588.tif 000005
［式中、
ＸはOまたはSであり、
ＹはOまたはSであり、
Arは
【化４】
2012504588.tif 000006
であり、
R3はブロモ、フルオロまたはアルキルであり、R4はフルオロまたはアルキルであり、R5はフルオロまたはアルキルであり、
Ar’は、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、チオ、エステル、アシルおよびアミドから独立して選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換された、単環式、二環式または三環式のアリール基またはヘテロアリール基であり、
各R2はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノおよびチオであり、
R1は水素または直鎖若しくは分枝のC1-25アルキル基であり、ここで、該アルキル基は(i)アルキル基の炭素原子の任意の１つまたはそれ以上が独立して、次に示すジラジカル部分、すなわち-O-、-S-、-N(R6)-、-C(=O)-、-SO2NR6-、-S(O)-、S(O)2-、C(=O)N(R6)-、-C(=O)O-、-C(=S)-、-C(=S)O-、-C(=S)S-、-C(=O)S-、-C(=N-OH)-、-C(=N-OR6)-、-C(=NR6)-、-C(=N-NH2)-、-C(=N-NHR6)-、-C(=O)N(R6)C(=O)-、-C(=S)N(R6)C(=S)-、-C(=O)N(R6)C(=S)-および-C(=N-N(R6)2)-の１つで置換されることにより任意に遮断されていてもよく（ここで、R6は水素またはアルキルである）、および／または(ii)アルキル基が結合した窒素原子に最も近いアルキル基の６つの炭素原子のうち隣接した２つの炭素原子が1,2-二置換のC3-10シクロアルキレン、フェニレンまたは単環式ヘテロアリーレンジラジカルで置換されるか、上述の６つの炭素原子のうち隣接した３つの炭素原子が1,3-二置換のC4-10シクロアルキレン、フェニレンまたは単環式ヘテロアリーレンジラジカルで置換されるか、上述の６つの炭素原子のうち隣接した４つの炭素原子が1,4-二置換のC5-10シクロアルキレン、フェニレンまたは単環式6員環ヘテロアリーレンジラジカルで置換されることにより任意に遮断されていてもよく、ここで、存在するシクロアルキレン基、フェニレン基、単環式ヘテロアリーレン基は、いずれも、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基およびチオ基から独立して選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、アルキル基の１つまたはそれ以上の水素原子は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノおよびチオから独立して選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい］で表される化合物、
または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を提供する。
【００１２】
第３の態様では、本発明は、医薬として使用される、第一若しくは第二の態様を有する化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を提供する。
【００１３】
第４の態様では、本発明は、医薬として受容可能なキャリアと共に、第一若しくは第二の態様を有する化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を提供する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、細胞増殖に関する疾病の治療若しくは予防用の、本発明の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を提供する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、SirT1またはSirT2の発現および／または機能と関係がある疾病の治療または予防用の、本発明の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を提供する。
【００１６】
さらなる態様では、本発明は、必要としている被験者に対して、本発明の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を、治療上または予防上有効な量投与することを含む、細胞増殖に関する疾病、特にはガンの治療または予防方法を提供する。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、必要としている被験者に対して、本発明の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を、治療上または予防上有効な量投与することを含む、SirT1またはSirT2の発現および／または機能と関係がある疾病／疾患の治療または予防方法を提供する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、必要としている被験者に対して、本発明の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体を、治療上または予防上有効な量投与することを含む、糖尿病、筋肉分化、炎症、異常な若しくは望ましくない免疫反応、肥満、心不全、神経変性疾患、老化、HIV感染またはマラリアからなる群から選択された疾病／疾患の治療または予防方法を提供する。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義するように、治療または予防のいかなる方法にも用いられる薬剤の製造における、本発明の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体の用途を提供する。
【００２０】
本発明のその他の態様および実施例は、後述の考察から明白である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】SIRT2の触媒ドメインのニコチンアミドC-サブポケットにおいて結合される本発明化合物のコンピュータモデルを示す。
【図２】２つのゲルを示しており、カンビノール（左側のゲル）と比較して本発明の化合物（右側のゲル）で治療されたHT299細胞中でアセチル化されたチューブリンのレベルが増加していることを証明している。全てのチューブリンは負荷制御として使用された。
【図３】異なる濃度のカンビノール(a)および本発明化合物(b)を用いて治療されたMCF-7胸部腺癌細胞中のp53およびアセチル化されたp53の発現を示す。さらに、細胞を遺伝子毒性薬品エトポシドの存在下で同一の化合物を用いて治療した。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、本明細書に記載の化合物がSIRT1および／またはSIRT2に対して驚くほど改良された阻害効果を有しているという認識から生まれている。さらに、この化合物は、従来技術の教示の観点から、構造的に驚くべきものである。これらの特徴は、本明細書で報告されるデータおよび研究から明らかとなり、また、事実、Heltwegら (infra) および米国特許出願公開第２００５／００７９９９５号は、それらの出版物に記載されたピリミジノン系のカンビノール自身のみ有効とみなしている。
【００２３】
本発明の種々の態様の、および本発明の種々の態様で利用される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、これらの式に示すように中央が六員複素環であることを基本としている。最初に、式（Ｉ）の化合物について述べる。
【００２４】
従来の技術と比べて、式（Ｉ）の化合物の注目すべき点は、N-1原子が置換基R1に置換されていることである。この置換基は、直鎖または分枝のC1-25アルキル基である。
【００２５】
ここで、アルキルとは、本明細書にて異なる定めがない限り、飽和または不飽和の、芳香族ではないヒドロカルビル部分（直鎖、環式または分枝でもよい）を意味する。したがって、本明細書に記載されるアルキル基は、１つまたはそれ以上の不飽和部を有していてもよく、それは炭素間二重結合からなっても、炭素間三重結合からなってもよい。一般に、本明細書に記載されるアルキル置換基は、本明細書にて異なる定めがない限り、飽和のアルキルラジカルであろう。典型的には、アルキル基は1〜25個の炭素原子からなり、より通例では1〜10個の炭素原子から、さらに通例では1〜6個の炭素原子からなるであろう。
【００２６】
アルキル基は置換されていてもよく、その場合には、アルキル鎖の中にその置換基が組み込まれるが、本明細書において、これをアルキル鎖の遮断と称する。このような遮断の例は、次に示すジラジカル部分、すなわち-O-、-S-、-N(R6)-、-C(=O)-、-SO2NR6-、-S(O)-、S(O)2-、C(=O)N(R6)-、-C(=O)O-、-C(=S)-、-C(=S)O-、-C(=S)S-、-C(=O)S-、-C(=N-OH)-、-C(=N-OR6)-、-C(=NR6)-、-C(=N-NH2)-、-C(=N-NHR6)-、-C(=O)N(R6)C(=O)-、-C(=S)N(R6)C(=S)-、-C(=O)N(R6)C(=S)-、および-C(=N-N(R6)2)-のうちの１つとの置換であり、ここで、R6は水素またはアルキルである。或いは、置換基がアルキル鎖からのペンダントになっていてもよく、それはすなわち、アルキル基の１つまたはそれ以上の水素原子が形式上置換されることである。そのような置換基の例として、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、チオアシル、アシル、ニトロ、チオール、シアノ等がある。
【００２７】
ここで、カルボキシとは、官能基 CO2H を意味し、脱プロトン形 (CO2-) を形成していてもよい。
【００２８】
アシルおよびチオアシルとは、それぞれ -C(O)-アルキル または -C(S)-アルキル の化学式で表される官能基を意味し、ここで、アルキルは先に定義した通りである。
【００２９】
アルキルオキシ（アルコキシと同義）およびアルキルチオ部分は、それぞれ -O-アルキル または -S-アルキル の化学式からなり、ここで、アルキルは先に定義した通りである。
【００３０】
ここで、アルキル基R1は、典型的には直鎖であり、主鎖原子の総数が延長されないよう遮断されている。この遮断は、１つまたはそれ以上のアルキル基の炭素原子が１つまたはそれ以上の後述するジラジカル部分で置換されることにより（形式上）実行される。したがって、例えば、アルキル基が酸素原子で遮断されていれば（それによってエーテルが形成される）、そのアルキル基は鎖中に多くとも24個の炭素原子を持ちうる。また、アルキル基がスルホンアミド基 (-SO2NR6) で遮断されていれば、そのアルキル基の主鎖は多くとも23個の炭素原子から構成されうる。
【００３１】
アルキル基R1のさらなる遮断形態として、アルキル基R1が結合した窒素原子に隣接した２つまたはそれ以上の隣接した炭素原子は、シクロアルキレン、フェニレンまたは単環式へテロアリーレン部分で置換されていてもよく、それによってアルキル基R1が環状化学種で遮断される。このようにしてアルキル基R1が遮断されうるところでは、アルキル基R1が結合した窒素原子に最も近いアルキル基の６つの炭素原子のうち２つまたはそれ以上が置換されることによって（より典型的には、アルキル基R1が結合した窒素原子に最も近いアルキル基の４つの原子のうち２つまたはそれ以上が置換されることによって）遮断が生じるとするならば、その遮断は１〜２回起こる場合があり、典型的には１回起こる。
【００３２】
当業者には周知なように、シクロアルキル基とは、シクロアルキルから１つの水素原子が取り除かれた環状のアルキル基を示す。シクロアルキレンジラジカルは、２つの水素原子が取り除かれることにより形成される。アルキル置換基と同様、存在するシクロアルキレン部分も１つまたはそれ以上の遮断部からなる場合がある。これらは、アルキルの定義に関連して上述した同様のジラジカル部分からなっていてもよい。より典型的には、そのような遮断部分はどれも、-O-、-S-および-N(R6)-からなる群から選択される（ここで、R6は前述の通りであり、典型的には水素である）。一般に、シクロアルキレン部分は、たとえアルキル基R1中にあったとしても、シクロアルキレンの一部として遮断するジラジカルを含んでいない。
【００３３】
アルキル基R1は、代わりに、または追加として、遮断を行うフェニレンまたは単環式へテロアリーレンジラジカルを含んでいてもよい。これらのジラジカルは、ベンゼンおよび単環式ヘテロ芳香族化合物からそれぞれ２つの水素原子を取り除くこと、またはフェニル若しくは単環式へテロアリールラジカルから１つの水素原子を取り除くことによって形式上得られる。
【００３４】
ここで、アリール基とは、単環式アリール（例えばフェニル）またはナフチルやアントラチルなどといった多環式アリールのラジカルを意味する。ヘテロアリール部分とは、１つまたはそれ以上の炭素原子およびそれに結合した水素原子のいずれかの代わりに、典型的にはO、NおよびSなどの１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族アリール部分である。ヘテロアリール部分は、同様に単環式でもよい（例えば、ピリジル、フリル、ピロリル、およびピリミジニル）。多環式へテロアリールの一例は、インダニルである。典型的には、ヘテロアリール部分のヘテロ原子のいずれも酸素または窒素である。
【００３５】
アルキル基R1がシクロアルキレン、フェニレンまたは単環式ヘテロアリーレンのジラジカルを含む場合、そのジラジカルは、アルキルが置換されうる任意の置換基で、任意選択的に置換されていてもよい。より典型的には、その置換基は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノおよびチオの中から選択される。しかしながら、どのジラジカルも多くの場合は未置換であろう。
【００３６】
アルキル基R1が、R1が結合した窒素原子に最も近い６つ（より典型的には４つ）の炭素原子のうち、２つまたはそれ以上の隣接した炭素原子の代わりとして１つまたはそれ以上の環式ジラジカル部分を含む場合には、アルキルの主鎖に割り込むこれらのジラジカルの原子数が、それと同じ数の炭素、ヘテロ原子または遮断原子を含むアルキル鎖の全長を置き換える。したがって、例えば、アルキル鎖R1が1,2-二置換のC3-10シクロアルキレン、アリーレン、または単環式へテロアリーレンを含み、その中の遮断を行う環式ジラジカルが２つの隣接した原子を介してアルキル鎖と結合している場合には、そのジラジカルはR1が結合した窒素原子に最も近いアルキル基R1の６つ（より典型的には４つ）の炭素原子のうち隣接した２つと入れ替わってもよい。
【００３７】
同様に、1,3-二置換のC4-10シクロアルキレン、フェニレンまたは単環式ヘテロアリーレンジラジカルが存在する場合、遮断するジラジカルは３つの原子をアルキル基R1の全長に挿入すると考えられる場合があり、それによりアルキル基の３つの炭素原子を置換すると理解してもよいかもしれない。
【００３８】
最後に、1,4-二置換のC5-10シクロアルキレン、フェニレンまたは単環式６員環ヘテロアリーレンジラジカルが存在する場合には、アルキル基R1の４つの炭素原子を置換する場合がある。
【００３９】
典型的に、アルキル基R1には、多くとも１つの遮断を行う環式ジラジカルが存在しているであろう。本発明の多くの実施例においては、環式ジラジカル部分は全く存在していないであろう。
【００４０】
理論によって制約されることを望むものではないが、任意に遮断する環式ジラジカル部分がアルキル基R1のどこに存在しているかを厳密に定義することにより、かかるジラジカルのいずれの位置も、比較的狭い脂肪親和性経路であり、アルキル基R1が結合していると考えられるその口部に最も隣接したアルキル基R1の端部に限定される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物におけるAr部分は、単環式、二環式または三環式のアリール基またはヘテロアリール基の場合があり、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、チオ、エステル、アシルおよびアミドから選択された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されている。典型的に、式（Ｉ）の化合物のArは単環式アリール基またはヘテロアリール基であり、より典型的にはフェニル基である。式（Ｉ）の化合物を用いた幾つかの実施態様においては、Arは置換されていない。
【００４２】
エステルは、化学式-C(O)O-の単位を含み、直鎖、分枝または環式のアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分の側面に位置している場合がある。したがって、例えば、アリール基がエステル部分で置換される場合には、アリール基の酸素およびカルボニル炭素を介して結合されている場合がある。同様に、アミド (-(NR6)C(O)-) およびスルホンアミド (-SO2N(R6)-) （ここで、R6については先に定義した通りであり、典型的には水素である）は、例えば、アミド基はアリール基の炭素および／または酸素原子に、スルホンアミド基はアリール基の硫黄および／または窒素原子に結合される場合がある。
【００４３】
本明細書にて異なる定めがない限り、アミノ基は、窒素原子が結合する原子の価数によってN(R6)2またはNR6の化学式で表わされ、（各々の）R6は先に定義したR6の群から（独立して）選択される。
【００４４】
本明細書におけるアミノまたはアミンへの言及は、文脈が許可する部分においては、単環式アミノ基、すなわちアミノ基またはアミンの窒素原子が環の一部をなしているものを含む。また、本明細書におけるアミノまたはアミンへの言及は、四級化アミンおよびその塩への言及も含む。例えば、アミンはプロトン化され、塩酸、硫酸またはカルボン酸などの酸と多数結びついて塩を形成する場合がある。アミンの塩酸塩は、都合がよいことに、水や水性溶媒に対する溶解度の増加を示す場合がある。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物における各R2は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、およびチオから選択される場合がある。より典型的には、これらの置換基は、水素、ハロ、C1-6アルキル（より具体的にはC1-6飽和アルキル、さらに具体的にはC1-3飽和アルキル）、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ（例えば、NH2やジメチルアミノなど）、C1-6アルコキシ、アルキルチオ、シアノおよびチオから独立して選択され、さらに典型的には、水素、ハロ、メチル、NH2、C1-3アルコキシ、シアノおよびチオから独立して選択される。本発明の多くの実施態様においては、置換基R2はどちらも、水素またはC1-3飽和アルキル、具体的には水素またはメチルであろう。
【００４６】
本発明の化合物におけるAr’部分は、単環式、二環式または三環式のアリール基またはヘテロアリール基であり、より具体的には二環式のアリールまたはヘテロアリール基であり、例えば、二環式アリール基である。或いは、Ar’は、アリールまたはヘテロアリール置換アリール基またはヘテロアリール基からなる場合があり、例えば、アリール置換フェニル基である。
【００４７】
Ar’は、未置換体の場合もあるが、典型的には置換されている。置換される場合には、典型的に１〜５つ（例えば、１〜３つ）の置換基が存在する。典型的には、Ar’が置換される置換基の少なくとも１つはアミノ基（一般的にNH2）、ヒドロキシル基またはチオール基である。本発明の幾つかの実施態様においては、Ar’はアミノ基（典型的にはNH2）、ヒドロキシル基またはチオール基のみによって置換されている。典型的には、アミノ基（NH2）、ヒドロキシル基またはチオール基は、本発明化合物の残部に結合されたAr’の原子に隣接した原子（通常は炭素原子）上に存在する。もっとも典型的には、Ar’は任意に置換されたβ-ナフチル部分である。本発明の幾つかの実施例においては、Ar’は未置換のβ-ナフチル基である。
【００４８】
ＸおよびＹは、独立して、酸素または硫黄の場合がある。典型的には、Ｘは酸素である。典型的には、Ｙは硫黄である。しかしながら、本発明はそのように限定されるものと理解されるものではない。
【００４９】
これから、式（ＩＩ）による化合物について説明する。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物において、R1、R2、R7、Ｘ、ＹおよびAr’は、それぞれ、本明細書で式（Ｉ）の化合物に関連して記載された通りの場合があり、加えてアルキル基R1はさらに水素である可能性がある。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物において、Ar’はパラ位のブロモ、フルオロ若しくはアルキル基、メタのフルオロ若しくはアルキル基またはオルト位のフルオロ若しくはアルキル基の場合がある。本明細書で使用される幾つかの命名法においては、式（ＩＩ）の化合物のフェニル基Ar上に置換基が存在する場合、これをR’と呼んでいる。本発明の幾つかの実施態様においては、式（ＩＩ）の化合物は、置換された、または未置換のアルキル基を含み、それは一般的には未置換のアルキル基である。典型的には、そのアルキル基は飽和アルキル基、例えば、飽和で未置換のアルキル基であろう。より典型的には、置換基R3、R4またはR5がアルキル基の場合には、これはメチル、エチルまたはプロピルなどといった、C1-6の未置換の飽和アルキル基である。R3、R4またはR5（または、本明細書にて異なる定めがない限り、本明細書に記載されたその他のアルキル基）が３つまたはそれ以上の炭素品目を含む未置換の飽和アルキル基の場合には、これは、例えば、ｎ-プロピル、イソ-プロピルまたはシクロプロピルといった、直鎖、分枝または環式のアルキル基である場合があることが理解されるであろう。R3、R4またはR5がアルキル基の場合、典型的にこれはメチル基、エチル基またはプロピル基であり、特にはメチル基またはエチル基であり、さらに特にはメチル基である。
【００５２】
本発明の特定の実施例において、式（ＩＩ）の化合物は、Ar’としてパラブロモフェニル部分を含む。
【００５３】
本発明は、また、特には、式（ＩＩ）の化合物に関連して説明した、R3、R4およびR5-置換フェニル環であるAr基を含む式（Ｉ）の化合物も含むが、そのAr基は式（ＩＩ）の化合物に限定して存在するものではないことが理解されるであろう。
【００５４】
本発明の化合物は、p53タンパク質とその機能および／またはp53経路の異常に関わりのある異常な細胞死を伴った疾患／疾病の治療および／または予防に使用される場合がある。
【００５５】
特に、細胞の異常増殖を伴った疾病は、本明細書で列挙される化合物を用いることで治療が可能である。その疾病としては、ガン、過剰増殖性疾病（疣、乾癬、炎症性大腸炎を含む）、リウマチ性／自己免疫性状態、鎌状赤血球貧血および地中海貧血が挙げられる。
【００５６】
加えて、本発明の化合物は、サーチュインの発現および／または機能、特には、SirT1および／またはSirT2の発現および／または機能に関連した疾病／疾患、例として、ガン、糖尿病、筋肉分化、心不全、神経変性疾患（パーキンソン病、老化、HIＶ感染およびマラリアなど）の治療および／または予防においても有用である。
【００５７】
また、本発明の化合物は、サーチュインの活性、特にSIRT1および／またはSIRT2の活性の阻害にも効果的である。したがって、本発明の化合物は、サーチュイン、特にSIRT1およびSIRT2の発現や機能に関する疾病／疾患の治療において役に立つ場合がある。
【００５８】
SirT2の群の他の酵素要素を含む、SirT1およびその関連タンパク質は、ガン、老化、糖尿病、筋肉分化、心不全、神経変性疾患、HIV感染およびマラリアなど（Bordone L, Guarente L., Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8): 4368-77; Heltweg et al. Trends Pharmacl Sci. 2005 Feb;26(2): 94-103; Pagans et al.; PLoS Biology 2005 Vol. 3, No. 2, e41; Deitsch KW, Cell. 2005 Apr 8; 121(1): 1-2; Freitas-Junior LH et al, Cell. 2005 Apr 8; 121(1):25-36, Nayagam VM, L. Biomol. Screen. 2006 Nov 12を参照）、非常にたくさんの疾病／疾患におけるターゲットとして知られてきた。したがって、本発明の化合物によって、これらの疾病／疾患の治療／予防のいずれかにおける有用性が発見されるかもしれない。
【００５９】
前述のように、SirT2の阻害は、パーキンソン病を含む神経変性疾患の治療または予防を可能とすることに加え、細胞の異常増殖を伴う疾病の治療または予防をも可能とする。その疾病としては、ガン、過剰増殖性疾病（疣、乾癬、炎症性大腸炎を含む）、リウマチ性／自己免疫性状態、鎌状赤血球貧血、地中海貧血等が挙げられる。ガンには、前述のガンが含まれる。したがって、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物は、そのような疾患の治療または予防において有用である。式（ＩＩ）の化合物もまた、ガン、炎症、免疫反応、肥満、老化、糖尿病、筋肉分化、心不全、神経変性疾患、HIV感染およびマラリアを含む疾病の治療または予防において有用である。
【００６０】
したがって、本発明の幾つかの実施態様において、本化合物はガンの治療または予防のために使用される。
【００６１】
治療されうるガンの例としては、特に限定されるものではないが、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌や結腸腺腫などの結腸直腸癌腫）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（膵外分泌癌）、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌若しくは皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）などの癌、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病若しくはバーキットリンパ腫などのリンパ系造血器腫瘍、例えば、急性慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群若しくは前骨髄球性白血病などの骨髄細胞系の造血器腫瘍、濾胞性甲状腺癌、例えば、線維肉腫若しくは横紋筋肉腫などの間葉を起源とする腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫若しくは神経鞘腫などの中枢若しくは末梢神経系腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、濾胞性甲状腺癌またはカポジ肉腫が挙げられる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物と共に、他の治療薬（例えば抗腫瘍薬）を一緒に（同時に、または異なる時間間隔で）投与してもよい。そのような他の治療薬としては、特に限定されるものではないが、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA結合剤および微小管阻害剤（チューブリン標的因子）が挙げられ、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、フルダラビン、5FU、タキサンまたはマイトマイシンCなどが挙げられる。その他の治療薬は、当業者にとって明白であろう。他の治療薬と組み合わされた活性化合物のケースとして、２つまたはそれ以上の治療が、個々にそれぞれの投薬計画で、種々の経路で与えられる場合がある。
【００６３】
本発明の化合物と上に挙げた薬剤との組み合わせは医師の自由裁量であり、該医師は一般知識を利用した投与量の選択および熟練開業医に公知の投薬計画の選択を行うであろう。
【００６４】
本発明の化合物が、併用治療において、他の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上（望ましくは１つまたは２つ、より望ましくは１つ）の治療薬と共に投与される場合には、それらの化合物を同時に、または連続して投与することができる。連続して投与するときは、それらは短時間の間隔で（例えば、5分から10分ごとに）、またはより長時間の間隔で（例えば、1時間、2時間、3時間、4時間またはそれ以上の間隔で、若しくは必要に応じてさらに長時間の間隔で）、治療薬の特性に見合った緻密な投薬計画のもとで投与することができる。
【００６５】
本発明の化合物はまた、放射線治療、光力学治療、遺伝子治療、外科手術および制限食などの非化学療法と併用して投与される場合がある。
【００６６】
患者は、典型的には、動物、例として哺乳動物、特に人間である。
【００６７】
治療上または予防上有効な量とは、望ましい反応を得ることができる量を意味し、通常は医師によって決定されるであろう。その必要量は、関係する活性化合物、患者、求められる治療または予防の条件の少なくとも１つまたはそれ以上に依存し、治療される患者の体重1キログラムに対して1μg〜1gの範囲のオーダーの処方であろう。
【００６８】
異なる投薬計画も同様に管理される場合があり、典型的には、それも医師の自由裁量である。後述にて示唆するように、本発明の化合物の毒性の低さが、少なくとも１日１回の投与を可能とするが、化合物の投与頻度がより低い（例えば、2日ごと、1週ごとまたは2週ごとなど）管理体制もまた、本発明によって取り入れられる。
【００６９】
ここで、治療とは、少なくとも、患者が苦しむ疾患の改善を意味し、この治療は、治癒力を持っている（すなわち、疾患の除去をもたらす）必要はない。本明細書における予防と防止の類似の参照では、疾患の完全な防止は指していない、または要求していない。代わりに、本発明による予防と防止を経て、その徴候が低減され、遅くなる。
【００７０】
本発明に基づく用途として、本明細書に記載の化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体は、製剤として提示される場合があり、本化合物、または、その生理学的に受容可能な塩、溶媒和物、エステル、アミド若しくは生理学的に機能性を有する他の誘導体の他に、１つまたはそれ以上の医薬として受容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療効果および／または予防効果をもつ成分が併用される。いずれのキャリアも、製剤の他成分との相性がよく、受容者に対して有害性がないという意味で受容可能である。
【００７１】
本発明に基づく化合物の、生理学的に受容可能な塩の例として、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、ピルビン酸、シュウ酸、フマル酸、オキサロ酢酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ-トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、並びに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸と共に形成された酸付加塩が挙げられる。
【００７２】
生理学的に機能性を有する本発明の化合物の誘導体は、体内でその親化合物に変化することのできる誘導体である。そのような生理学的に機能性を有する誘導体は“プロドラッグ”若しくは“生理学的前駆体”と称されることがある。生理学的に機能性を有する本発明の化合物の誘導体としては、加水分解性エステルまたはアミドが挙げられ、生体内では特にエステルである。生理学的に受容可能なエステルおよびアミドの最適な選定は、当業者のスキルの範囲内で上手く行われる。
【００７３】
前述の任意の１つの用途／方法に用いられた本化合物の溶媒和物を生成させ、精製し、および／または取り扱うことが都合がよい、または望ましい場合がある。本明細書で、溶媒和物という用語は、ある化合物やその塩などの溶質、および溶媒の錯体を言うために用いられる。溶媒が水ならば、その溶媒和物は水和物と呼ばれる場合があり、基質一分子あたりの水分子の数によって、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ばれる。
【００７４】
本発明の化合物には種々の立方異性体が存在する場合があり、本発明の化合物は光学異性体とラセミ混合物を含む全ての立方異性体とその混合物を含むことが理解されるであろう。本発明は、その範囲内において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の個々の光学異性体、さらには完全に、または部分的にラセミ化された光学異性体混合物を含む、立方異性体または立法異性体混合物の用途を含む。
【００７５】
本発明の化合物は、試薬および従来技術で容易に行える方法ならびに／または後述の典型的方法を用いて生成される場合がある。
【００７６】
製剤は、経口投与、局所投与（経皮投与、口腔投与および舌下投与を含む）、直腸乃至非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉投与および静脈内投与を含む）、経鼻投与ならびに経肺投与（例えば吸入）に適応する薬剤の製剤を含む。製剤は、必要に応じて、分離した投薬量単位に小分けされて提供される場合があり、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製される場合がある。その方法は、典型的には、活性化合物を液状のキャリアまたは微粉化したキャリア若しくはその両方に結び付け、その後、必要であれば、所望の剤形へ製剤を形作るというステップを含む。
【００７７】
キャリアが固形の場合に経口投与に適切な製剤は、最も望ましくは巨丸剤、カプセルまたは錠剤などのような、規定された活性化合物量を含んだ単位用量の製剤として提供される。錠剤は、必要に応じて１種若しくはそれ以上の付属成分と共に圧縮または成形することにより製造される場合がある。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動性を持つ形状の活性化合物を、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と混ぜ、適切な機械にて圧縮することにより生成される場合がある。成形錠剤は、不活性希釈液と一緒に活性化合物を成形することにより調製される場合がある。錠剤は必要に応じてコーティングされ、コーティングされない場合は、必要に応じて割線が入れられる場合がある。カプセルは、活性化合物を単独でまたは１つ若しくはそれ以上の付属成分と一緒にカプセルの殻に充填し、通常の方法で密封することにより生成される場合がある。オブラートはカプセルに類似しており、活性化合物がいずれかの付属成分と一緒にわら紙でできた包装紙で密封されている。ある活性化合物はまた、分散性顆粒として製剤される場合があり、例えば、投与前に水に分散される、または食物の上にまき散らされる。顆粒は、例として、小袋などに包装される場合がある。キャリアが液体の場合で経口投与に適切な製剤は、水性液体若しくは非水性液体と混合した溶液若しくは懸濁液または水中油型エマルジョンとして提供される場合がある。
【００７８】
経口投与用の製剤としては放出制御製剤が挙げられ、例えば、活性化合物が適切な放出制御マトリックスで製剤された、または適切な放出制御膜でコーティングされた錠剤などがある。そのような錠剤は、予防的使用において特に都合がよい場合がある。
【００７９】
キャリアが固形の場合に直腸投与に適切な製剤は、最も望ましくは単位用量の坐剤として提供される。適切なキャリアとしては、ココアバターおよび従来技術にて一般的に使用されるその他の物質が挙げられる。坐剤は、活性化合物と軟化または融解したキャリアとを混合し、冷却し、鋳型で成形することにより、小分けして作られる場合がある。
【００８０】
非経口投与に適切な製剤としては、水性または油性の賦形剤に入った活性化合物の滅菌溶液または懸濁液が挙げられる。
【００８１】
注射用製剤はボーラス注入または持続注入に適している場合がある。この製剤は、単位用量分または複数回用量分の容器に製剤が必要なだけ導入され、密閉されることで、小分けして提示される。或いは、活性化合物は、使用前には滅菌発熱性物質除去蒸留水などの適切な媒体と共に構成される粉末である場合がある。
【００８２】
活性化合物はまた、筋肉注射または移植（例として、皮下移植または筋肉内移植）によって投与される、効き目の長い持続性製剤として製造される場合がある。持続性製剤は、例えば、適切な重合体若しくは疎水性の物質またはイオン交換樹脂を含む場合がある。そのような効き目の長い製剤は、予防的使用において特に都合がよい。
【００８３】
口腔を経由する経肺投与に適切な製剤は、活性化合物を含み、望ましくは0.5〜7μmの粒径を持つ粒子が、受容者の気管支樹へ運ばれるように提供される。
【００８４】
１つの可能性として、そのような製剤は微粉状であり、吸入装置にて使用するための穴の開いたカプセル（適切な例としてはゼラチン製）に小分けして提示されるか、或いは活性化合物、適切な液体または気体噴射剤、および必要であれば界面活性剤または／および固形希釈剤などのその他成分が含まれる自己噴射型製剤として小分けして提供される場合がある。適切な液体噴射剤としてはプロパンおよびフロンが挙げられ、適切な気体噴射剤としては二酸化炭素が挙げられる。自己噴射型製剤は、活性化合物が溶液または懸濁液の液滴で投与される場合にも用いられる場合がある。
【００８５】
そのような自己噴射型製剤は、当該技術分野において公知の製剤にも類似しており、決められた手順によって生成される場合がある。それらは、適切には、要求される噴霧特性を持った手動または自動の弁が備わった容器に入って提供され、その弁は、各々の操作において例えば25〜100μLといった固定容量を送れるような定容量タイプであるのが都合がよい。
【００８６】
さらなる可能性として、活性化合物は溶液または懸濁液状である場合があり、アトマイザーやネブライザーを使って加速気流や超音波がもたらされ、吸入用に細かい霧を作り出す。
【００８７】
経鼻投与に適切な製剤としては、経肺投与に適切であるとして上述したものと一般的に類似した製剤が挙げられる。そのような製剤は、投与時に鼻腔内での保持を可能にするため、望ましくは粒径が10〜200μmであるべきである。このことは、必要に応じ、適切な粒径の粉末を用いるまたは適切な弁を選択することにより達成される場合がある。この他の適切な製剤に、粒径が20〜500μmの粗粉末があり、鼻の近傍まで持ち上げられた容器から鼻腔を経由する急速吸入による投与、および水性または油性の溶液または懸濁液中に活性化合物が0.2〜5ｗ/v％含まれる点鼻薬に用いられる。
【００８８】
上述のキャリア成分に加え、製剤には希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等、ならびに対象となる受容者の血液と製剤を等浸透圧にする目的で加えられる物質のうちの、１つまたはそれ以上の付加的キャリア成分も含まれる場合があることは理解されるべきである。
【００８９】
医薬として受容可能なキャリアは、当業者に周知であり、特に限定されるものではないが、0.1Mおよび望ましくは0.05Mのリン酸緩衝液または0.8％の食塩水が挙げられる。さらに、医薬として受容可能なキャリアは、水溶性若しくは非水溶性の溶液、懸濁液またはエマルションの場合がある。非水溶性溶媒の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。水溶性のキャリアとしては、水、アルコール性／水性の溶液、エマルションまたは懸濁液が挙げられ、食塩水および緩衝媒体も含まれる。非経口の賦形剤としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース＋塩化ナトリウム、乳酸リンゲルまたは固定油が挙げられる。防腐剤およびその他添加剤はまた、例えば、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガス等として存在している場合がある。
【００９０】
局所投与に適切な製剤は、例えば、ジェル、クリームまたは軟膏などとして提供される場合がある。そのような製剤は、例えば、外傷や潰瘍に適用される場合があり、その表面上に直接的に広がるか、包帯、ガーゼ、メッシュなどの、治療部位の上に宛がわれうる適当な補助材で運ばれる。
【００９１】
液体や粉末の製剤もまた、直接的に噴霧または振りかけることで、外傷や潰瘍などの治療部位に対して提供される場合がある。或いは、包帯、ガーゼ、メッシュなどのキャリアにその製剤が噴霧されまたは振りかけられ、その後治療部位に宛がわれることも可能である。
【００９２】
獣医が使用する治療製剤は、小分けされた粉末または液体の濃縮物の形をしている場合がある。標準的な獣医処方の慣例に従うと、物理学的特性を改善するため、ラクトースやスクロースなどといった従来型の水溶性添加剤が粉末に加えられる場合がある。本発明の粉末は、より適切には、50〜100重量％、望ましくは60〜80重量％の活性成分および0〜50重量％、望ましくは20〜40％の従来型獣医学添加剤からなる。これらの粉末は、中間混合物を手段として家畜飼料に添加されるか、動物用飲料水に希釈される場合がある。
【００９３】
本発明の液体濃縮物は、適切には、本発明化合物またはその誘導体若しくは塩の他、必要に応じて、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール若しくはグリセロールホルマールまたはエタノールが30容量％以上混合されたこれらの溶媒などのような獣医学的に受容可能な水混和性溶媒が含まれる場合がある。この液体濃縮物は、動物用飲料水に入れられて投与される場合がある。
【実施例】
【００９４】
本発明を、以下の限定されない例によって詳しく説明する。
【００９５】
（カンビノールおよびその類似体の合成）
過去に報告されたルート (Whamhoff, H.; Korte, F. Heterocycles by capture reactions of opened acyllactones. IV. A simple synthesis of 5H-［1］benzopyrano and 12H-naphtho［1’,2’:5’,6’］pyrano［2,3-d］pyrimidines. Chem. Ber. 1967, 100, 1324-1330.) を用い、スキーム１に準拠した３つのステップによって、42％の収率で、カンビノール (1) の基準試料を調製した。
【００９６】
【化５】
2012504588.tif 000007
試薬および条件：(i) ピペリジン、エタノール、還流、2時間、4a、86％； 4b、87％；4c、95％；(ii) NaBH4、ピリジン、室温、2時間、5a、95％；5b、93％；5c、76％；7は95％において減少；(iii) Na、エタノール、チオ尿素 (1、51％；6b、43％；6c、42％；6d、40％) または尿素 (6a、20％) またはN-メチルチオ尿素 (6e、16％)、還流、18時間。化合物i-xiの置換基については以下の試験データの表を参照のこと。
【００９７】
（要約）
2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド (2) とベンゾイル酢酸エチル (3a) の初期クネーフェナーゲル縮合により、3-ベンゾイル-5,6-ベンゾクマリン (4a) を生成させた。続いてピリジン中の水素化ホウ素ナトリウムを用いた 4a の共役還元により飽和ラクトンを生じさせ、その後、該飽和ラクトンをナトリウムエトキシド存在下にて、過剰なチオ尿素による処理により (1) へ変換した (Kadin, S. B. Reduction of conjugated double bonds with sodium borohydride. J. Org. Chm. 1966, 31, 620-622.) 。同様のやり方で、カンビノール類似体一式についても調製した。その類似体としては、i) 1 のチオカルボニル基がカルボニル基に置換された (6a)；ii) 1 のフェニル環のパラ位に電子求引性の置換基（例として 6b の臭素）または電子供与性の置換基（例として 6c のメトキシ）が組み込まれた (6b および 6c)；iii) 1 のβ-ナフトール環がビフェニル-4-オール基に置換された (6d)；iv) 1 のN-1位置にメチル基（R1=Me, 6e ）が組み込まれた (6e) が挙げられる。手短に言えば、チオ尿素から尿素への交換により 5a が 6a へ転換され、類似体6b および 6c はそれぞれ市販のベンゾイル酢酸エチル3b および 3c から調製した。類似体6d を調製するため、3-ベンゾイル-6-フェニル-クロマン-2-オン (7)（スキーム１）を、5-ブロモ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒドから２つのステップを経て、55％の収率で合成した。7 から目的類似体の 6d への転換は、塩基の存在下でのチオ尿素との共役還元および後続反応によって実行した。
【００９８】
4a-4c の基本的な生成手順：
エタノール (10mL) 中に2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド (2) (0.86g, 5mmol) の入った温溶液にベンゾイル酢酸エチル類似体3 (1.06g, 5mmol) を添加した。ピペリジン（15滴）を添加し、反応液を2時間還流した。冷却後、生成物をろ過によって採取し、エタノールで洗浄し、エタノールから再結晶した。
【００９９】
2-ベンゾイル-ベンゾ[f]クロマン-3-オン (4a)：
黄色粉末として1.30g (4.33mmol, 86％) を得た。融点208-210℃ (lit.融点209℃) 。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=8.93(s, 1H, 1-H), 8.27(d, 1H, J=8.2Hz, 10-H), 8.12(d, 1H,J=9.0Hz, 6-H), 7.98-7.90(m, 3H, 10-H＋2×Ph), 7.73(ddd, 1H, 3J=7.0Hz, 4J=1.2Hz,9-H), 7.67-7.59(m, 2H, 8-H＋1×Ph), 7.56-7.47(m, 3H, 5-H＋2×Ph) 。
【０１００】
2-(5’-ブロモ-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4b)：
融点245-248℃ (lit. 246-247℃)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.98(s, 1H, H-1), 8.29(d, 1H, J=8.3Hz, H-10), 8.13(d, 1H,J=9.0Hz, H-6), 7.96(d, 1H,J=8.2Hz, H-7), 7.81-7.73(m, 3H, H-9, 2×ARH, AA’BB’ システム, J=8.7Hz,H-3’, H-7’), 7.64(m, 3H, H-8, 2×ARH, AA’BB’ システム, J=8.7Hz, H-4’, H-6’), 7.51(d, 1H, J=9.0Hz, H-5)。LRMS[ES＋]：m/z 401.07 [M+Na]+ (100％) 。
【０１０１】
2-(4-メトキシ- ベンゾイル)-ベンゾ[f]クロメン-3-オン (4c)：
白色−赤色粉末として1.45g (4.39mmol, 95％)を得た。融点207-210℃ (lit.融点209-210℃) 。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ=8.86(s, 1H, 1-H), 8.26(d, 1H, J=8.4Hz, 10-H), 8.10(d, 1H, J=9.0Hz, 6-H), 7.98-7.89(m, 3H, 7-H＋2×Ph, AA’BB’ システム, J=8.8Hz, 3’-H, 7’-H), 7.72(ddd, 1H, 3J=7.1, 4J=1.2Hz, 9-H), 7.61(ddd, 1H, 3J=7.1, 4J=1.0Hz, 8-H), 7.53(d, 1H, J=9.0Hz, 5-H), 6.97(d, 2H, AA’BB’ システム J=8.8Hz, 4’-H, 6’-H), 3.83 (s, 3H, CH3O) 。
【０１０２】
3-ベンゾイル-5,6-ベンゾ-3,4-ジヒドロクマリン 5a-5c の基本的な生成手順：
乾燥ピリジン (10mL) 中に3-ベンゾイル-5,6-ベンゾクマリン (4) (500mg, 1.56mmol) の入った攪拌溶液にNaBH4 (59mg, 1.56mmol) を添加した。反応液を室温にて3時間攪拌し、TLCでチェックした。反応液を2Mの冷塩酸 (90mL) に注いだ。生じた白い沈殿物をろ過により採取し、エタノールで洗浄し、エタノールから再結晶した。
【０１０３】
2-ベンゾイル-1,2-ジヒドロ-ベンゾ[f]クロメン-3-オン (5a)：
黄色粉末として440mg (1.45mmol, 95％) を得た。融点158-160℃ (lit.融点158-160℃) 。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=8.03-7.98(m, 2H, Ph), 7.90-7.85(m, 2H, 7-H, 10-H), 7.81(d, 1H, J=9.0Hz, 6-H), 7.63(ddd, 1H, 3J=7.4Hz, 4J=1.2Hz, 9-H), 7.56(ddd, 1H, 3J=6.7Hz, 4J=1.1Hz, 8-H), 7.54-7.45(m, 3H, Ph), 7.29(d, 1H, J=9.0Hz, 5-H), 4.82(dd, 1H, J=6.8Hz, 2-H), 3.85 (dd, 1H, J=10.4Hz, 1-H), 3.62(dd, 1H, J=6.8Hz, 1-H) 。
【０１０４】
2-(5’-ブロモ-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5b)：
黄色粉末として892mg (2.35mmol, 94％) を得た。1H NMRスペクトル(CDCl3, 400MHz)：7.5(d, 1H, J=9.0Hz), 7.64(m, 3H, AB システム＋ArH), 7.78(m, 3H, AB システム＋ArH), 7.96(d, 1H, J=8.2Hz), 8.13(d, 1H, J=9.1Hz), 8.29(d, 1H, J=8.3Hz), 8.98(s, 1H)。LRMS[ES＋]：m/z 401.05 [M+Na]+ (100％)およびm/z 403.05 [M+Na]+ (93％) 。
【０１０５】
2-(5’-メトキシ-ベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5c)：
白色−赤色粉末として400mg (1.20mmol, 76％) を得た。融点175-176℃。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ=7.99(d, 2H, AA’BB’ システム, J=9.0Hz, 3’-H, 7’-H), 7.90-7.84(m, 2H, 10-H, 7-H), 7.80(d, 1H, J=9.0Hz, 6-H), 7.56(ddd, 1H, 3J=7.0Hz, 4J=1.0Hz, 9-H), 7.47(ddd, 1H, 3J=8.0, 4J=1.0Hz, 8-H), 7.27(d, 1H, J=9.0Hz, 溶媒シグナルとの重複あり, 5-H), 6.97(d, 2H, J=9.0Hz, AA’BB’ システム, J=9.0Hz, 4’-H, 6’-H), 4.77(dd, 1H, J=6.8Hz, 2-H), 3.88(s, 3H, CH3O), 3.83(dd, 1H, J=10.4Hz, 1-H), 3.60(dd, 1H, J=6.8Hz, 1-H) 。
【０１０６】
カンビノール (1) ならびにその類似体6b および 6c の基本的な生成手順：
ナトリウム金属を乾燥エタノールに溶解して調製した2Mのナトリウムエトキシド溶液に対し、チオ尿素 (15.6当量) および異なる2-ベンゾイル-5,6-ベンゾ-1,2-ジヒドロクマリン (1当量) を加え、反応液を18時間還流した。真空にて溶媒を除去したあと粗反応混合物を蒸留水に溶かし、2Mの塩酸水溶液を添加した後、生成物が沈殿した。固形分をろ過によって採取し、エタノールからの再結晶により精製した。
【０１０７】
5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-6-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン(1, カンビノール)：
エタノールからの再結晶後、白色粉末として120mg (51％) を得た。融点253-255℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3111(OH), 2804(CH2), 1628(C=O), 1556(NH), 1494(C-N), 1212(C=S, CSNH), 877および766(C-HAr) 。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ=12.55(br, 1H, NH), 12.30(br, 1H, NH), 9.44(s, 1H, OH), 7.64(d, 1H, J=7.7Hz, H-5”), 7.48(d, 1H, J=8.8Hz, H-4”), 7.44-7.11(m, 8H, H-6”, H-7”, H-8”＋5×ArH), 6.90(d, 1H, J=8.8Hz, H-3”), 3.90(s, 2H, H) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=173.8(C=S), 162.2(C=O), 152.7(C2”), 150.1(C6), 133.1(C8”a), 131.6(C1’), 129.4(C4’), 128.5(C5’, C3’), 128.0(C5”), 128.0(C4”a), 127.8(C2’, C6’), 127.5(C4”), 125.5(C7”), 122.8(C6”), 121.9(C8”), 118.3(C3”), 116.4(C1”), 115.2(C5), 21.5(CH2) 。LRMS[ES＋]：m/z 382.97 [M+Na]+ (100％)；LRMS[ES-]：m/z 358.78 [M-H]- (100％)；HRMS[ES-]：m/z C21H15N2O2S計算値359.0854[M-H]-, 測定値359.0858 (-0.9ppm) 。1 のサンプルをエタノールからさらに再結晶し、エタノールからの低速蒸発によって小分子のX線結晶学的解析に十分な粒径の結晶を生じさせた。
【０１０８】
6-(4-ブロモ-フェニル)-5-(2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6b)：
白色粉末として100mg (0.22mmol, 43％) を得た。融点282-287℃。IR (NaCl, 薄層) vmax：3413(OH), 1699および1634(C=O), 1547(NH), 1445(C-N), 1189(C=S, CSNH), 1158, 1124および1112(C-OおよびC=S), 1070(C-O), 971, 827および742(C-HAr), 668(C-Br) 。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ=12.56(br, 1H, NH), 12.22(br, 1H, NH), 9.42(s, 1H, OH), 7.71(d, 1H, J=7.5Hz, 5”-H), 7.47(d, 1H, J=8.8Hz, 4”-H), 7.44(d, 1H, J=8.7Hz, 4”-H), 7.32(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.4Hz, 2’-H, 6’-H), 7.26(ddd, 1H, 3J=7.0Hz, 4J=1.2Hz, 7”-H), 7.17(ddd, 1H, 3J=7.3Hz, 4J=0.7Hz, 6”-H), 6.98(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.4Hz, 3’-H, 5’-H), 6.87(d, 1H, J=8.7Hz, 3”-H), 3.91(s, 2H, CH2) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=173.8(C=S), 161.9(C=O), 152.6(C2”), 148.8(C6), 132.9(C1’), 130.6(C8”a), 130.4(C3’), 130.1(C2’), 128.0(C5”), 127.9(C4”a), 127.4(C4”), 125.5(C7”), 122.7(C6”), 121.8(C8”), 117.9(C3”), 116.3(C1”), 115.7(C5), 20.9(CH2) 。LRMS[ES＋]：m/z 462.96 [M+Na]+ (100％)；LRMS[ES-]：m/z 436.93 [M-H]- (100％)；HRMS[ES-]：m/z C21H12N2O281Br計算値436.9960[M-H]-, 測定値436.9970 (+0.2ppm)；m/z C21H12N2O279Br計算値438.9945[M-H]-, 測定値438.9946 (+0.1ppm) 。
【０１０９】
5-(2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6c)：
エタノールからの再結晶後、白色粉末として95mg (0.24mmol, 42％) を得た。融点262-265℃。IR (NaCl, 薄層) vmax：3425(OH), 2930(CH2), 1652および1628(C=O), 1576(NH), 1457(C-N), 1253(OH), 1213, 1186および1023(C-Oおよび C=S), 736(C-HAr) 。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ=12.52(br, 1H, NH), 12.25(br, 1H, NH), 9.50(s, 1H, OH), 7.66(ddd, 1H, 3J=7.7Hz, 4J=1.3Hz, 8”-H), 7.51(d, 1H, J=8.8Hz, 4”-H), 7.35(d, 1H, J=8.3Hz, 5”-H), 7.26-7.14(m, 4H, 6’-H, 7’-H＋2×Ph, AA’BB’ システム, J=8.7Hz, 2’-H, 6’-H), 6.94(d, 1H, J=8.8Hz, 3”-H), 6.86(d, 2H, Ph, AA’BB’ システム, J=8.7Hz, 3’-H, 5’-H), 3.92(s, 2H, CH2), 3.75(s, 3H, CH3O) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=173.8(C=S), 162.4(C=O), 160.1(C4’), 152.7(C2”), 150.0(C6), 133.1(C1’), 130.2(C2’), 128.1(C4”), 127.5(C5”), 125.5(C7”), 123.8(C8”a), 122.8(C6”), 121.9(C8”), 118.5(C3”), 116.6(C1”), 115.0(C5), 113.3(C3’), 55.2(CH3O), 21.7(CH2) 。LRMS[ES＋]：m/z 412.99 [M+Na]+ (100％)；LRMS[ES-]：m/z 388.73 [M-H]- (100％)；HRMS[ES-]：m/z C22H17N2O3S計算値389.0960[M-H]-, 測定値389.0965 (+1.4ppm) 。
【０１１０】
5-(2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-6-フェニル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (6a)の合成：
ナトリウム金属を乾燥エタノールに溶解して生成した2Mのナトリウムエトキシド溶液に対し、尿素 (15.6当量) およびジヒドロクマリン 5a (1当量) を加え、反応物を18時間還流した。真空にて溶媒を除去したあと粗反応混合物を蒸留水に溶かし、2Mの塩酸水溶液を添加した後、生成物が沈殿した。固形分をろ過によって採取し、エタノールからの再結晶により精製した。CHCl3からの再結晶後、白色粉末として40mg (0.11mmol, 20％) を得た。融点292-295℃。IR (NaCl, 薄層) vmax：3417および3105(OH), 2923(CH2), 1653.7(C=O), 1576.4(NH), 1456(C-N), 1119(C-Oおよび C=S) 。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ=11.33(br, 1H, NH), 10.90(br, 1H, NH), 9.64(s, 1H, OH), 7.65(d, 1H, 3J=7.8Hz, 4J=1.8Hz, 5”-H), 7.50(d, 1H, J=8.8Hz, 4”-H), 7.46-7.35(m, 3H, 8-H, 2×Ph), 7.31(ddd, 2H, 3J=8.3Hz, 4J=1.5Hz, 2×Ph), 7.19-7.08(m, 3H, 7”-H, 6”-H＋1×Ph), 6.92(d, 1H, J=8.8Hz, 3’-H), 3.90(s, 2H, CH2)。 13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ= 166.0(C=O), 152.8(C2”), 150.3(C=0), 133.0(C1’), 132.6(C8”a), 129.4(5”), 128.4(2×Ph), 128.2(C4”a), 128.1(2×Ph), 127.5(C4’), 125.4(C7”), 122.8(C8”), 121.9(C6”), 118.8(C3”), 117.3(C1”), 109.3(C5), 21.2(CH2)。LRMS[ES＋]：m/z 367.04 [M+Na]+ (100％)；LRMS[ES-]：m/z 342.81 [M-H]- (100％)；HRES[MS-]：m/z C21H16N2O3Na計算値367.1059[M-H]-, 測定値367.1056 (-0.7ppm) 。
【０１１１】
【化６】
2012504588.tif 000008
試薬および条件：(iv) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, K2CO3, DME:H2O (3:1)、還流、4時間、50％；(i) ベンゾイル酢酸エチル (8a)、ピペリジン、エタノール、還流、2時間、66％；(ii) NaBH4、ピリジン、室温、2.5時間、94％；(iii) Na、チオ尿素、エタノール、還流、18時間、40％。
【０１１２】
2-ヒドロキシ-5-フェニルベンズアルデヒド (S3) (Fahmy, A. M.; Revue Roumaine de Chimie 1985, V30(8), P749-52)：
ブロモサリチルアルデヒド (S1, 525mg, 2.6mmol)、フェニルボロン酸 (S2, 349mg, 2.86mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (106mg, 0.13mmol)およびNa2CO3 (413mg, 3.9mmol) を脱気したDME/水(3:1) に溶解し、還流（100℃）にて5時間攪拌した。冷却後、この混合物を水に注ぎ、DCM（3×100ml）にて抽出した。その複合有機層をNa2SO4を通じて乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（Et2O, 100%）によって精製し、表題の化合物を生成させた。
【０１１３】
2-ヒドロキシ-5-フェニルベンズアルデヒド (S3)：
白色−赤色粉末として250mg (1.26mmol, 50％) を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ=10.99(s, 1H, OH), 9.97(s, 1H, CHO), 7.79-7.74(m, 2H, 1×Ph, 6-H), 7.56-7.52(m, 2H, Ph), 7.44(ddd, 2H, 3J=7.3Hz, 4J=1.4Hz, Ph), 7.35(ddd, 1H, 3J=7.3Hz, 4J=1.2Hz, Ph), 7.15(d, 1H, J=8.6Hz, 3-H) 。
【０１１４】
3-ベンゾイル-6-フェニル-クロメン-2-オン (7)：
白色−黄色粉末として235mg (0.72mmol, 66％) を得た。融点166-168℃。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ=8.14(s, 1H, 1-H), 7.93-7.84(m, 3H, Ph), 7.77(s, 1H, J=2.1Hz, 7-H), 7.66-7.56(m, 3H, Ph), 7.54-7.45(m, 5H, Ph), 7.41(ddd, 1H, Ar, 3J=7.3Hz, 4J=1.3Hz, Ph) 。
【０１１５】
2-ベンゾイル-6a-フェニル-クロマン-2-オン (S4)：
白色−黄色粉末として200mg (0.61mmol, 94％)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ=8.00-7.94(m, 2H, Ph), 7.63(ddd, 1H, 3J=6.5Hz, 4J=1.2Hz, Ph), 7.56-7.47(m, 5H, Ph), 7.47-7.38(m, 3H, Ph), 7.34(ddd, 1H, 3J=6.2Hz, 4J=1.4Hz, Ph), 7.18(d, 1H, J=8.4Hz, Ph), 4.75(dd, 1H, J=6.4Hz, 2-H), 3.60(dd, 1H, J=9.6Hz, 1-H), 3.25(dd, 1H, J=6.4Hz, 1-H) 。
【０１１６】
5-(4-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イルメチル)-6-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6d)：
エタノールからの再結晶後、白色粉末として80mg (40％) を得た。融点251-256℃。IR (NaCl, 薄層) v max：3417(OH), 1628(CO), 1119(C=S) 。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ=12.59(br, 1H, NH), 12.46(br, 1H, NH), 9.49(s, 1H, OH), 7.49-7.34(m, 9H), 7.31-7.22(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=2.1Hz), 6.80(d, 1H, J=8.3Hz, 3”-H), 3.41(s, 2H, CH2) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：174.5(C=S), 161.9(C=O), 154.5(C2”), 151.4(C6), 140.4, 131.6, 130.8, 129.9, 128.8, 128.3, 128.2, 126.2, 126.0, 126.0, 125.2, 115.1, 113.0, 25.3(CH2)。LRMS[ES-]：m/z 385.06 [M-H]- (100％)；HRMS[ES-]：m/z C23H17N2O2計算値385.1011[M-H]-, 測定値385.1013 (+0.6ppm) 。
【０１１７】
（N-1が置換された1の類似体の合成：概略）
類似体6eを、N-メチルチオ尿素およびナトリウムエトキシドと5aとの反応によって調製した。6eの構造帰属は2D[1H, 13C] HMBC解析を用いて行った。観測された位置化学を、5a中の最も反応性の高いカルボニル基、つまりアリールケトンと、N-メチルチオ尿素中の最も求核性のある窒素原子との初期反応によって合理的に説明できる。6e（表４）で示されるSIRT2に対する阻害性および選択性の促進のデータが、様々なN1-脂肪族鎖(R1)が組み込まれた更なる類似体の合成をもたらした。
【０１１８】
（N-1が置換された1の類似体の合成：特定の合成）
5-(2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-1-メチル-6-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6e)：
【化７】
2012504588.tif 000009
CHCl3からの再結晶後、白色粉末として40mg (0.10mmol, 16％) を得た。融点254-257℃。IR (NaCl, 薄層) vmax： 3348(OH), 2804(CH2), 1628(C=O), 1556(NH), 1431(CSNH), 1212(C=S), 877, 766および702(C-HAr) 。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ=12.80(br, 1H, NH), 9.22(br, 1H, OH), 7.65(d, 1H, J=7.8Hz, 5”-H), 7.51-7.47(m, 2H, 4”-H, 8”-H), 7.30-7.11(m, 5H, 6”-H, 7”-H＋3×Ph), 6.97(d, 2H, J=7.0Hz, Ph), 6.85(d, 1H, J=8.8Hz, 3-H), 3.82(s, 2H, CH2) , 3.16(s, 3H, CH3) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=175.2(C=S), 160.6(C=O), 152.7(C2”), 152.0(C6), 133.1, 132.2, 128.9, 128.3(C3’, C5’), 128.0, 127.9, 127.7(C2’, C6’), 127.2, 125.8, 125.5, 122.7, 122.1, 121.7, 118.5, 117.9(C3”), 116.2, 40.2(CH3), 22.0(CH2) 。LRMS[ES＋]：m/z 397.08 [M+Na]+ (100％)；LRMS[ES-]：m/z 373.05 [M-H]- (100％)；HRMS[ES-]：m/z C22H17N2O2S計算値373.1011[M-H]-, 測定値373.1010 (-0.2ppm) 。
【０１１９】
1-エチル-5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-6-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6f)：
【化８】
2012504588.tif 000010
EtOAc-ヘキサン(1:4) 中でのカラムクロマトグラフィおよびエタノールからの再結晶後、白色粉末として30mg (0.07mmol, 20％) を得た。融点256-258℃。vmax/cm-1 3111(OH), 1628(C=O), 1212.9(C=S)。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3676, 2988, 2972(OH), 2902(CH2, CH3), 1633(C=O), 1437(C-N), 1394および1241(OH), 1217および1103(C=S), 1076, 1057および1028(C-O), 812, 767および741(C-HAr) 。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ=12.75(br, 1H, NH), 9.20(br, 1H, OH), 7.65(d, 1H, J=7.1Hz, H-5’), 7.51-7.45(m, 2H, H-4”, H-8”), 7.27-7.17(m, 5H, H-6”, H-7”, H-3’, H-4’, H-5’), 6.98(d, 2H, J=7.1Hz, H-2’, H-6’), 6.84(d, 1H, J=8.6Hz, H-3”), 3.86(br, 2H, H-1”’), 3.77(s, 2H, H-1”), 0.92(t, 3H, J=7.0Hz, H-2”’) 。13C NMR (DMSO-d6, 100MHz)：δ=175.5(C=S), 161.4(C=O), 153.6(C2”), 152.6(C6), 132.7(C8”a), 131.6(C1’), 129.1(C4’), 128.9(C3’, C5’), 128.9(C4”a), 128.3(C2’, C6’), 127.9(C5”), 127.2(C4”), 126.5(C7”), 123.6(C8”), 122.8(C6”), 118.9(C3”), 117.2(C1”a), 116.1(C5), 46.9(C1”’), 23.0(C1”), 13.7(C2”’) 。LRMS[ES＋]：m/z 411.33 [M+Na]+ (100％) 。LRMS[ES-]：m/z 387.16 [M-H]- (100％)；HRMS[ES+]：m/z C23H20N2O2SNa計算値411.1143[M+Na]+, 測定値411.1149 (+1.3ppm) 。
【０１２０】
1-アリル-5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-6-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6g)：
【化９】
2012504588.tif 000011
EtOAc-ヘキサン(1:4) 中でのカラムクロマトグラフィおよびエタノールからの再結晶後、白色粉末として20mg(0.05mmol, 15％)を得た。融点175-177℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3676および2988(OH), 2902(CH2), 1626(C=O), 1479(CSNH), 1406, 1394および1242(OH), 1075, 1057および1028(C-O), 892, 823および747(C-HAr), 701(C-H) 。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)：δ=12.82(br, 1H, NH), 9.22(br, 1H, OH), 7.65(d, 1H, J=7.1Hz, H-5”), 7.52-7.43(m, 2H, H-4”, H-8”), 7.28-7.18(m, 5H, H-6”, H-7”, H-3’, H-4’, H-5’), 6.93(d, 2H, J=7.0, H-2’, H-6’), 6.85(d, 1H, J=8.8Hz, H-3”), 5.61-5.50(m, 1H, H-2”’), 4.98(dd, 1H, 3J=10.5Hz, 4J=1.2Hz, H-3”’), 4.64(dd, 1H, 3J=17.3Hz, 4J=1.2Hz, H-3”’), 4.50(m, 2H, H-1”’), 3.78(s, 2H, H-1”) 。13C NMR (DMSO-d6, 100MHz)：δ=174.8(C=S), 160.7(C=O), 152.7(C2”), 151.7(C6), 133.0(C8”a), 131.9(C2”’), 131.4(C1’), 128.9(C3’, C5’), 128.4(C2’, C6’), 128.1(C5”), 128.0(C4’), 127.8(C4”a), 127.2(C4”), 125.5(C7”), 122.5(C8”), 121.7(C6”), 117.8(C3”), 117.1(C3”’), 116.5(C1”a), 116.1(C5), 52.5(C1”’), 22.19(C1”) 。LRMS[ES＋]：m/z 423.12 [M+Na]+ (100％)。HRMS[ES+]：m/z C24H20N2O2NaS計算値423.1143[M+Na]+, 測定値423.1142 (-0.3ppm) 。
【０１２１】
5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-6-フェニル-1-プロピル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6h)：
【化１０】
2012504588.tif 000012
EtOAc-ヘキサン(1:4) 中でのカラムクロマトグラフィおよびエタノールからの再結晶後、白色粉末として16mg (0.04mmol, 10％) を得た。融点227-229℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3676および2988(OH), 2969および2902(CH3, CH2), 1630(C=O), 1482(CSNH), 1432(C-N), 1206, 1131および1108(C=S), 1075, 1066および1057(C-O), 880, 820および767(C-HAr), 745, 701および666(C-H) 。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ=12.77(br, 1H, NH), 9.21(s, 1H, OH), 7.65(d, 1H, J=8.8Hz, H-5”), 7.55-7.45(m, 2H, H-4”, H-8”), 7.29-7.12(m, 5H, H-6”, H-7”, H-3’, H-4’, H-5’), 6.97(d, 2H, J=7.0Hz, H-2’, H-6’), 6.84(d, 1H, J=8.8Hz, H-3”), 3.78(s, 2H, H-1”), 3.69(br, 2H, H-1”’), 1.41(m, 2H, H-2”’), 0.43(t, 3H, J=7.4Hz, H-3”’) 。13C NMR (DMSO-d6, 100MHz)：δ=174.8(C=S), 160.4(C=O), 152.7(C2”), 151.7(C6), 133.1(C8”a), 131.7(C1’), 129.3(C4’), 128.9(C5’, C3’), 128.6(C2’, C6’), 128.1(C5”), 128.0(C4”), 127.8(C4”a), 125.6(C7”), 122.6(C8”), 121.8(C6”), 119.0(C1”a), 117.9(C3”), 116.2(C5), 52.1(C1”’), 22.1(C1”), 20.3(C2”’), 10.5(C3”’) 。HRMS[ES+]：m/z C24H22N2O2NaS計算値425.1300[M+Na]+, 測定値425.1307 (+0.2ppm) 。
【０１２２】
1-ブチル-5-((2”-ヒドロキシナフタレン-1-イル)メチル)-6-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン (6j)：
【化１１】
2012504588.tif 000013
EtOAc-ヘキサン(1:9) 中でのカラムクロマトグラフィおよびエタノールからの再結晶後、白色粉末として29mg (0.07mmol, 7％) を得た。融点201-203℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3667および3213(OH), 2972および2902(CH3, CH2), 1645(C=O), 1487(CSNH), 1428(C-N), 1394および1233(OH), 1204, 1179, 1129および1104(C=S), 1067および1057(C-O), 823および747(C-HAr), 705および756(C-H) 。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ=12.75(s, 1H, NH), 9.20(s, 1H, OH), 7.65(d, 1H, J=8.2Hz, H-5”), 7.51-7.45(m, 2H, H-8”, H-4”), 7.24-7.14(m, 5H, H-7”, H-6”, H-3’, H-4, H-5’), 6.98(d, 2H, J=7.0Hz, H-2’, H-6’), 6.84(d, 1H, J=8.7Hz, H-3”), 3.79(brと重複したs, 4H, H-1”, H-1”’), 1.40(br, 2H, H-2”’), 0.90-0.80(m, 2H, H-3”’), 0.50(t, 3H, J=7.3Hz, H-4”’) 。13C NMR (DMSO-d6, 100MHz)：δ=174.6(C=S), 160.4(C=O), 152.7(C2”), 151.7(C6), 133.1(C8”a), 131.6(C1’), 128.9(C3’, C5’), 128.1(C2’, C6’), 128.0(C4’), 128.0(C5”), 127.9(C4”a), 127.6(C4”), 125.6(C7”), 122.6(C8”), 121.8(C6”), 119.1(C5), 117.9(C1”a), 116.2(C3”), 50.3(C1”’), 28.6(C2”’), 22.0(C1”’), 18.9(C3”’), 12.9(C4”’) 。LRMS[ES＋]：m/z 439.05 [M+Na]+ (100％)；LRMS[ES-]：m/z 415.16 [M-H]- (100％)；HRMS[ES+]：m/z C25H24N2O2SNa計算値439.1456[M+Na]+, 測定値439.1473(+3.8ppm) 。
【０１２３】
（パラレル合成法：要約）
1 の類似体の合成に伴う収率および作業の容易性、ならびに 1 のフェニル環に置換基が結合することにより必須となる生物学的活性の調整がもたらされるという初期観察結果（後述の表４参照）を受け、パラレル合成法を用いてさらに類似体を調製した。各種ベンゾイル酢酸エチルは市販されているため、異なる電子求引性若しくは電子供与性の置換基を早急に必要な位置へ結合できた。19 のベンゾイル酢酸エチル（Ra, 3i-xix）を 2 と共にビュッヒの温室パラレル合成装置のそれぞれの容器に充填した。その後、エタノールおよびピペリジンを投入し、19のうち18ケースにおいて所望の生成物 (4i-xviii) を加熱下で高い収率 (45-98％) で黄色の沈殿物として生成させた。生成物の沈殿の後、この粗反応混合物へ含水塩酸 (4M) を追加すると 4i-xviii が減少し、15 の1,2-ジヒドロケトクマリン (5i-xv) を得た。エタノールから再結晶して、分析上純粋な 5i-xv のサンプルを幅広い収率 (35-95％) で得た。興味深いことに、オルト位が置換された類似体 5vii の1H NMR解析によると、大部分がエノール−ラクトン異性体として存在していた（後述の互変異性構造を参照）。1 の生成用に用いられたものより改良されたプロトコールを、基質 5i-xv に用いた。最終ステップとしてナトリウムエトキシドを加え、還流にて24時間加熱した後、並行して溶媒の除去を行い、得られた固形分を水に溶解した。カラムクロマトグラフィによる精製の後、水溶液の酸性化によって 11 の新しいカンビノール類似体 6i-xi を適度な収率で生成させた。
【０１２４】
3-ベンゾイルベンゾ[f]クマリン 4i-4xviii の合成のための一般プロトコール：
異なるフェニル置換ベンゾイル酢酸エチル 3 (1当量) と2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド 2 (1当量) を混合し、並行して合成装置のそれぞれの容器へ投入した後、エタノール (4mL) を加えた。その反応物を50℃まで加熱し、ピペリジン (5滴) を加えた。反応物を2時間還流し、固形生成物を並行ろ過によって採取し、エタノールで洗浄した。
【表１】
2012504588.tif 000014
表１：  パラレル合成の第一段階の生成物について観察された収率
【０１２５】
2-(5’-ブロモ-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4b)：
黄色粉末として600mg (1.58mmol, 93％) を得た。解析評価は上述の通りに調製した 4b のそれと同一であった。
【０１２６】
2-(3’-メチル-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4i)：
黄色粉末として624mg (1.98mmol, 79％) を得た。融点208-210℃。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=9.02(s, 1H, H-1), 8.27(d, 1H, J=8.2Hz, H-10), 8.12(d, 1H, J=9.0Hz, H-6), 7.95(d, 1H, J=7.6Hz, H-7), 7.77-7.71(m, 1H, H-9), 7.66-7.60(m, 1H, H-8), 7.54-7.46(m, 2H, H-5, ArH), 7.47-7.40(m, 1H, ArH), 7.36-7.31(m, 1H, ArH), 7.26(m, 1H, 溶媒シグナルとの重複あり, ArH), 2.55(s, 3H, CH3)。LRMS[ES＋]：m/z 337.11 [M+Na]+ (100％) 。
【０１２７】
2-(4’-メチル-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4ii)：
黄色粉末として280mg (0.89mmol, 36％) を得た。融点194-196℃。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=8.91(s, 1H, H-1), 8.27(d, 1H, J=8.4Hz, H-10), 8.11(d, 1H, J=9.1Hz, H-6), 7.96(d, 1H, J=7.6Hz, H-7), 7.78-7.66(m, 3H, H-9＋2×ArH), 7.66-7.62(m, 1H, H-8), 7.53(d, 1H, J=9.1Hz, H-5), 7.47-7.34(m, 2H, ArH), 2.42(s, 3H, CH3)。LRMS[ES＋]：m/z 337.11 [M+Na]+ (100％) 。
【０１２８】
2-(5’-メチル-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4iii)：
黄色粉末として490mg (1.56mmol, 62％) を得た。融点190-192℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 1745(CO), 1224, 1147, 1139(C-O), 1678(C-Cl) 。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=8.89(s, 1H, H-1), 8.26(d, 1H, J=8.2Hz, H-10), 8.10(d, 1H, J=9.0Hz, H-6”), 7.95(d, 1H, J=8.1Hz, H-7), 7.83(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.0Hz, H-3’, H-7’), 7.76-7.71(m, 1H, H-9), 7.66-7.60(m, 1H, H-8), 7.52(d, 1H, J=9.0Hz, H-5), 7.30(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.0Hz, H-4’, H-6’), 2.44(s, 3H, CH3) 。13C NMR (CDCl3, 100MHz)：δ=191.7(C1’), 158.7(C3), 155.3(C4a), 144.8(C5’), 141.5(C1), 135.3(C6), 133.8(C2’), 130.3(C6a), 129.9(C3’, C7’), 129.4(C2’, C6’), 129.3(C10a), 129.1(C7), 128.7(C9), 126.6(C2), 126.4(C8), 121.5(C10), 116.6(C5), 112.9(C10b) 。HRMS[ES+]：m/z C21H14N2ONa計算値337.0935[M+Na]+, 測定値337.0928(-2.0ppm) 。
【０１２９】
2-(5’-クロロ-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4iv)：
黄色粉末として614mg (1.83mmol, 74％) を得た。融点230-233℃ (litt.融点232-233℃)。1H NMR(CDCl3, 400MHz)：δ=8.97(s, 1H, H-1), 8.28(d, 1H, J=8.3Hz, H-10), 8.12(d, 1H, J=9.0Hz, H-6), 7.96(d, 1H, J=7.8Hz, H-7), 7.86(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.9Hz, H-3’, H-7’), 7.78-7.70(m, 1H, H-9), 7.66-7.60(m, 1H, H-8), 7.52(d, 1H, J=9.0Hz, H-5), 7.47(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.9Hz, H-4’, H-6’)。LRMS[ES＋]：m/z 357.03 [M+Na]+ (100％) 。
【０１３０】
2-(5’-ヨード-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4v)：
黄色粉末として874mg (2.05mmol, 82％) を得た。融点249-252℃。1H NMR(CDCl3, 400MHz)：δ=8.97(s, 1H, H-1), 8.28(d, 1H, J=8.3Hz, H-10), 8.13(d, 1H, J=9.0Hz, H-6), 7.96(d, 1H, J=8.0Hz, H-7), 7.86(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.5Hz, H-3’, H-7’), 7.78-7.70(m, 1H, H-9), 7.67-7.61(m, 3H, H-8＋2×ArH, AA’BB’ システム, J=8.5Hz, H-4’, H-6’), 7.52(d, 1H, J=9.0Hz, H-5)。LRMS[ES＋]：m/z 449.04 [M+Na]+ (100％) 。
【０１３１】
2-(5’-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4vi)：
黄色粉末として707mg (1.92mmol, 77％) を得た。融点192-195℃。1H NMR(CDCl3, 400MHz)：δ=9.00(s, 1H, H-1), 8.30(d, 1H, J=8.3Hz, H-10), 8.14(d, 1H, J=9.0Hz, H-6), 7.99(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.0Hz, H-3’, H-7’), 7.96(d, 1H, J=8.7Hz, H-7), 7.79-7.72(m, 3H, H-9, 2×ArH, AA’BB’ システム, J=8.0Hz, H-4’, H-6’), 7.68-7.64(m, 1H, H-8), 7.53(d, 1H, J=9.0Hz, H-5)。LRMS[ES＋]：m/z 391.09 [M+Na]+ (100％) 。
【０１３２】
2-(3’-ブロモ-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4vii)：
黄色粉末として761mg (2.01mmol, 76％) を得た。融点238-240℃。1H NMR(CDCl3, 400MHz)：δ=9.27(s, 1H, H-1), 8.36(d, 1H, J=8.3Hz, H-10), 8.13(d, 1H, J=8.8Hz, H-6), 7.95(d, 1H, J=7.8Hz, H-7’), 7.80-7.71(m, 1H, H-9), 7.63(m, 2H, H-8, ArH), 7.55-7.43(m, 3H, H-5＋2×ArH), 7.41-7.36(m, 1H, ArH) 。LRMS[ES＋]：m/z 401.05 [M+Na]+ (100％) 。
【０１３３】
2-(4’-ブロモ-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4viii)：
黄色粉末として785mg (2.07mmol, 83％) を得た。融点213-215℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 1708(CO), 1275, 1210(C-O), 750, 666(C-Br) 。1H NMR(CDCl3, 400MHz)：8.98(s, 1H, H-1), 8.29(d, 1H, J=8.3Hz, H-10), 8.13(d, 1H, J=9.0Hz, H-6), 8.04(t, 1H, J=1.8Hz, H-3’), 7.96(d, 1H, J=8.1Hz, H-7), 7.84-7.79(m, 1H, ArH), 7.78-7.72(m, 2H, H-9, ArH), 7.66-7.50(m, 1H, H-8), 7.53(d, 1H, J=9.0Hz, H-5), 7.37(t, 1H, J=7.8Hz, ArH) 。13C NMR (CDCl3, 100MHz)：δ=192.3(C1’), 158.3(C3), 156.5(C4a), 143.7(C1), 140.8(C4’), 136.5(C6), 133.1(Ar), 132.1(Ar), 130.4(C6a), 129.7(Ar), 129.4(C9), 129.3(C7), 129.2(C10a), 127.8(Ar), 126.8(C8), 123.7(C2), 122.8(C10), 119.6(C2’), 113.2(C10b) 。HRMS[ES+]：m/z C20H11O3Na79Br計算値400.9789[M+Na]+, 測定値400.9786(-0.8ppm); m/z C20H11O3Na81Br計算値402.9769[M+Na]+, 測定値402.9785(-1.9ppm) 。
【０１３４】
2-(4’-クロロ-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4ix)：
黄色粉末として722mg (2.16mmol, 87％) を得た。融点228-230℃。1H NMR(CDCl3, 400MHz)：δ=8.98(s, 1H, H-1), 8.29(d, 1H, J=8.3Hz, H-10), 8.14(d, 1H, J=9.0Hz, H-6), 7.96(d, 1H, J=7.9Hz, H-7), 7.90-7.86(m, 1H, ArH), 7.78-7.72(m, 2H, H-9, ArH), 7.67-7.60(m, 1H, H-8), 7.62-7.58(m, 1H, ArH), 7.53(d, 1H, J=9.0Hz, H-5), 7.46-7.42(m, 1H, ArH)。HRMS[CI+]：m/z C20H12O3Cl計算値335.0475[M+Na]+, 測定値335.0467(-2.4ppm) 。
【０１３５】
2-(3’-フルオロ-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4x)：
黄色粉末として685mg (2.15mmol, 86％) を得た。融点190-192℃。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=9.08(s, 1H, H-1), 8.35(d, 1H, J=8.4Hz, H-10), 8.11(d, 1H, J=8.9Hz, H-6), 7.89-7.75(m, 2H, H-9, H-6), 7.67-7.61(m, 1H, H-8), 7.59-7.54(m, 2H, ArH), 7.51(d, 1H, J=8.9Hz, H-5), 7.34-7.30(m, 1H, ArH), 7.13-7.09(m, 1H, ArH) 。LRMS[ES＋]：m/z 341.05[M+Na]+ (100％) 。
【０１３６】
2-(4’-フルオロ-ベンゾイル)-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (4xi)：
黄色粉末として630mg (1.98mmol, 79％) を得た。融点226-228℃。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=8.98(s, 1H, H-1), 8.29(d, 1H, J=8.3Hz, H-10), 8.14(d, 1H, J=9.0Hz, H-6), 7.99-7.92(m, 1H, H-7), 7.77-7.71(m, 1H, H-9), 7.70-7.62(m, 1H, H-8), 7.66-7.59(m, 2H, ArH), 7.53(d, 1H, J=9.0Hz, H-5), 7.47-7.41(m, 1H, ArH), 7.38-7.30(m, 1H, ArH) 。LRMS[ES＋]：m/z 341.07[M+Na]+ (100％) 。
【０１３７】
5i-xv のパラレル合成の一般的手順：
乾燥ピリジン (4mL) 中に3-ベンゾイル-5,6-ベンゾクマリン (4) (1当量) が入った異なる溶液にNaBH4 (1当量) を添加した。その反応物を室温にて2時間攪拌した。全ての反応物を2Mの冷塩酸 (90mL) に注ぎ、白い沈殿物が生成した。その固形分を並行ろ過によって採取し、冷塩酸 (2M) で洗浄し、並行してエタノールから再結晶した。
【表２】
2012504588.tif 000015
表２：  パラレル合成の第二段階の生成物について観察された収率
*：反応を並行して行った時に採取されなかった生成物。
**：標準的なガラス製品中で行われた反応を参照した収率。
【０１３８】
2-(5’-ブロモベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5b)：
白色粉末として280mg (0.73mmol, 93％) を得た。融点221-223℃。1H NMR(CDCl3, 400MHz)：δ=7.91-7.84(m, 4H, H-7, H-10＋2×ArH, AA’BB’ システム, J=8.6Hz, H-4’, H-6’), 7.82(d, 1H, J=8.8Hz, H-6), 7.65(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.6Hz, H-3’, H-7’), 7.62-7.54(m, 1H, H-9), 7.52-7.45(m, 1H, H-8), 7.28(d, 1H, J=8.8Hz, H-5), 4.74(dd, 1H, 3J=10.5Hz, 3’J=6.7Hz, H-2), 3.83(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=10.5Hz, H-1), 3.62(dd, 1H, 3J=16.6Hz, 2J=6.7Hz, H-1) 。LRMS[CI+]：m/z 337.06[M+H]+ (100％) 。
【０１３９】
2-(3’-メチル-ベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5i)：
白色粉末として310mg (0.98mmol, 78％) を得た。融点123-126℃。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=7.92-7.76(m, 3H, H-7, H-10, ArH), 7.63(d, 1H, J=7.8Hz, H-6), 7.59-7.37(m, 3H, H-9, H8, ArH), 7.34-7.19(m, 3H, H-5＋2×ArH), 4.69(dd, 1H, J=3J=8.7Hz, 3’J=6.6Hz, H-2), 3.79(dd, 1H, 2J=16.5Hz, 3J=8.8Hz, H-1), 3.56(dd, 1H, 2J=16.5Hz, 3J=6.6Hz, H-1), 2.24(s, 3H, CH3) 。LRMS[ES+]：m/z 337.11[M+Na]+ (100％) 。
【０１４０】
2-(4’-メチル-ベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5ii)：
白色粉末として65mg (0.20mmol, 35％) を得た。融点180-183℃。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=7.91-7.76(m, 5H, H-10, H-7, H-6＋2×ArH), 7.60-7.52(m, 1H, H-9), 7.52-7.46(m, 1H, H-8), 7.45-7.36(m, 2H, ArH), 7.29(d, 1H, J=9.0Hz, H-5), 4.81(dd, 1H, 3J=10.3Hz, 3’J=6.9Hz, H-2), 3.83(dd, 1H, 2J=16.7Hz, 3J=10.4Hz, H-1), 3.61(dd, 1H, 2J=16.7Hz, 3J=6.9Hz, H-1), 2.42(s, 3H, CH3) 。LRMS[ES+]：m/z 337.11[M+Na]+ (100％) 。
【０１４１】
2-(5’-メチル-ベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5iii)：
白色粉末として230mg (0.72mmol, 60％) を得た。融点173-175℃。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=7.93-7.78(m, 5H, H-10, H-7, H-6＋2×ArH, H-7’, H-3’), 7.60-7.52(m, 1H, H-9), 7.51-7.44(m, 1H, H-8), 7.34-7.24(m, 3H, 溶媒シグナルとの重複あり, H-5＋2×ArH, H-4’, H-6’), 4.80(dd, 1H, 3J=10.1Hz, 3’J=6.9Hz, H-2), 3.84(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=10.2Hz, H-1), 3.60(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=6.9Hz, H-1), 2.43(s, 3H, CH3)。LRMS[ES+]：m/z 337.14[M+Na]+ (100％) 。
【０１４２】
2-(5’-クロロベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾクロメン-3-オン (5iv)：
白色粉末として360mg (1.07mmol, 90％) を得た。融点206-208℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 1755(CO), 1223, 1148(C-O), 1678(C-Cl) 。1H NMR(CDCl3, 400MHz)：δ=7.95(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.8Hz, H-3’, H-7’), 7.85-7.91(m, 2H, H-7, H-10), 7.82(d, 1H, J=8.8Hz, H-6), 7.61-7.53(m, 1H, H-9), 7.42-7.54(m, 3H, H-8＋2×ArH, AA’BB’ システム, J=8.8Hz, H-4’, H-6’), 7.28(d, 1H, J=8.8Hz, H-5), 4.75(dd, 1H, 3J=10.5Hz, 3’J=6.8Hz, H-2), 3.83(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=10.5Hz, H-1), 3.61(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=6.8Hz, H-1) 。13C NMR (CDCl3, 75.5MHz)：δ=192.9(C1’), 165.9(C3), 148.0(C4a), 139.6(C5’), 134.4(C2’), 131.9(C6a), 131.3(C10a), 130.6(C-3’, C-7’), 129.6(C6), 129.6(C-4’, C-6’), 129.5(C7), 127.7(C8), 125.7(C9), 123.1(C10), 117.3(C5), 114.8(C10b), 46.8(C2), 23.3(C1) 。HRMS[CI+]：m/z C20H14O3Cl計算値337.0631[M+H]+, 測定値337.0630(-0.4ppm) 。
【０１４３】
2-(5’-ヨードベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5v)：
白色粉末として340mg (0.79mmol, 85％) を得た。融点229-233℃。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=7.92-7.85(m, 4H, H-7, H-10, 2×ArH, AA’BB’ システム, J=8.7Hz, H-3’, H-7’), 7.81(d, 1H, J=8.8Hz, H-6), 7.70(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.7Hz, H-4’, H-6’), 7.61-7.53(m, 1H, H-9), 7.53-7.45(m, 1H, H-8), 7.28(d, 1H, J=8.8Hz, H-5), 4.73(dd, 1H, 3J=10.5Hz, 3’J=6.8Hz, H-2), 3.82(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=10.6Hz, H-1), 3.61(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=6.8Hz, H-1) 。LRMS[CI+]：m/z 428.99[M+H]+ (30％) 。
【０１４４】
2-(5’-トリフルオロメチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5vi)：
白色粉末として360mg (0.97mmol, 89％) を得た。融点192-193℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 1710(CO), 1251(C-O), 747, 691(C-F) 。1H NMR(CDCl3, 400MHz)：δ=8.12(d, 2H, AA’BB’ システム, J=8.2Hz, H-3’, H-7’), 7.93-7.86(m, 2H, H-7, H-10), 7.83(d, 1H, J=8.8Hz, 6-H), 7.78(d, 1H, AA’BB’ システム, J=8.2Hz,  H-4’, H-6’), 7.62-7.54(m, 1H, H-9), 7.54-7.45(m, 1H, H-8), 7.28(d, 1H, J=8.8Hz, H-5), 4.79(dd, 1H, 3J=10.7Hz, 3’J=6.7Hz, H-2), 3.85(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=10.8Hz, H-1), 3.64(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=6.7Hz, H-1) 。13C NMR (CDCl3, 75.5MHz)：δ=193.0(C1’), 164.4(C3), 147.9(C4a), 137.4(C2’), 134.9(C5’), 131.7(C10a), 131.1(C6a), 129.5(C3’, C7’), 129.1(C7), 128.7(C6), 127.6(C8), 126.1(C4’, C6’), 125.6(C9), 122.9(C10), 121.9(CF3), 117.0(C5), 114.5(C10b), 45.7(C2), 21.8(C1) 。HRMS[ES+]：m/z C21H12O3F3計算値369.0739[M-H]-, 測定値369.0737(-0.5ppm) 。
【０１４５】
2-(3’-ブロモベンゾイル)-1H-ベンゾ［f］クロメン-3(2H)-オン (5vii)：
黄色粉末として41mg (0.1mmol, 80％) を得た。
【化１２】
2012504588.tif 000016
5vii の1H NMRスペクトルによると、ケト-5vii はエノール-5vii と平衡状態にあることがわかった（ケト-5vii：エノール-5vii＝1：14）。ケト-5vii のC2のプロトン由来のシグナルが、δ=4.77(dd, 3J=10.2Hz, 3’J=7.0Hz) において観察された。1H NMR（エノール-5vii）(CDCl3, 400MHz)：δ=7.88-7.71(m, 3H, H-10, H-7, H-6), 7.54-7.36(m, 6H, H-9, H-8, ＋4×ArH), 7.28-7.21(m, 溶媒シグナルとの重複あり, 1H, H-5), 3.71(br, 2H, H-1) 。13C NMR（エノール-5vii） (CDCl3, 75.5MHz)：δ=169.2(C3), 164.2(C1’), 147.5(C4a), 135.3(C2’), 133.6(C4’), 131.6(C6), 131.1(C6a), 131.0(C10a), 129.2(Ar), 129.1(Ar), 128.8(C7), 128.2(Ar), 127.2(C8), 125.4(C9), 122.6(C10), 120.9(C3’), 117.4(C5), 112.8(C10b), 93.4(C2), 23.7(C1) 。HRMS[CI+]：m/z C20H11O3Na79Br計算値402.9769[M+Na]+, 測定値402.9762(-1.9ppm) 。
【０１４６】
2-(4’-ブロモベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5viii)：
白色粉末として340mg (0.89mmol, 90％) を得た。融点219-221℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 1745(CO), 1283, 1222, 1150および1071(C-O), 743(C-Br) 。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=7.97(t, 1H, J=1.9Hz, H-3’), 7.91-7.71(m, 5H, H-10, H-7, H-6＋2×ArH), 7.63-7.54(m, 1H, H-9), 7.53-7.43(m, 1H, H-8), 7.38(t, 1H, J=7.9Hz, ArH), 7.29(d, 1H, J=8.9Hz, H-5), 4.74(dd, 1H, 3J=10.7Hz, 3’J=6.8Hz, 2-H), 3.83(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=10.8Hz, H-1), 3.62(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=6.8Hz, H-1) 。13C NMR (CDCl3, 75.5MHz)：δ=192.8(C1’), 164.5(C3), 149.0(C4a), 137.6(C2’), 136.9(C6’), 131.9(Ar), 131.3(C6a), 131.1(C10a), 130.6(Ar), 129.5(C6), 129.0(C7), 127.5(C8), 127.4(Ar), 125.6(C9), 123.4(C4’), 122.9(C10), 117.0(C5), 114.5(C10a), 46.6(C1), 23.1(C2) 。LRMS[ES-]：m/z 379.09[M-H]- (100％) 。
【０１４７】
2-(4’-クロロ-ベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5ix)：
白色粉末として340mg (1.01mmol, 85％) を得た。融点172-174℃。1H NMR(CDCl3, 300MHz)：δ=7.97(t, 1H, J=1.8Hz, H-3’), 7.92-7.85(m, 3H, H-10, H-7, ArH), 7.82(d, 1H, J=9.0Hz, H-6), 7.63-7.54(m, 2H, H-9, ArH), 7.52-7.42(m, 2H, H-8, ArH), 7.29(d, 1H, J=9.0Hz, H-5), 4.74(dd, 1H, 3J=10.7Hz, 3’J=6.8Hz, H-2), 3.83(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=10.8Hz, H-1), 3.62(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=6.8Hz, H-1) 。LRMS[CI+]：m/z 337.06[M+H]+ (100％) 。
【０１４８】
2-(3’-フルオロ-ベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5x)：
白色粉末として50mg (0.15mmol, 40％) を得た。融点122-124℃。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ=8.02-7.81(m, 4H, H-10, H-7, H-6, ArH), 7.65-7.44(m, 3H, H-9, H-8, ArH), 7.29(d, 2H, J=8.6Hz, H-5, ArH), 7.22-7.15(m, 1H, ArH), 4.74(dd, 1H, 3J=10.5Hz, 3’J=7.4Hz, H-2), 3.76-3.64(m, 2H, H-1) 。LRMS[ES+]：m/z 343.09[M+Na]+ (100％) 。
【０１４９】
2-(4’-フルオロ-ベンゾイル)-1,2-ジヒドロ-ベンゾ［f］クロメン-3-オン (5xi)：
白色粉末として77mg (0.24mmol, 62％) を得た。融点143-145℃。1H NMR(300MHz , CDCl3)：δ=7.92-7.76(m, 4H, H-10, H-7, H-6, ArH), 7.72-7.66(m, 1H, ArH), 7.61-7.55(m, 1H, H-9), 7.53-7.46(m, 2H, H-8, ArH), 7.37-7.23(m, 2H, H-5, ArH), 4.75(dd, 1H, 3J=10.5Hz, 3’J=6.7Hz, H-2), 3.84(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=10.5Hz, H-1), 3.62(dd, 1H, 2J=16.6Hz, 3J=6.7Hz, H-1) 。LRMS[ES+]：m/z 343.11[M+Na]+ (100％); LRMS[ES-]; m/z 319.10[M-H]-; HRMS[ES+]：m/z C20H13O3NaF計算値343.0746[M+Na]+, 測定値343.0750(+1.0ppm) 。
【０１５０】
カンビノール類似体6i-6xiのパラレル合成の一般的手順：
チオ尿素（15.6当量）および異なる2-ベンゾイル-5,6-ベンゾ-1,2-ジヒドロクマリン 5（1当量）を混合して、パラレル合成装置の異なる容器へ投入した後、あらかじめNa金属を乾燥エタノールに溶解して調製した2M ナトリウムエトキシド原液を各反応容器へ 5mL 加え、反応物を18時間還流した。真空にて溶媒を除去した後、粗反応混合物を蒸留水に溶かし、2Mの塩酸を追加した後、生成物が沈殿した。固形分をろ過によって採取し、カラムクロマトグラフィ（EtOAc-ヘキサン）によって精製し、CHCl3から再結晶した。
【表３】
2012504588.tif 000017
表３：  パラレル合成の最終段階で観察された収率
【０１５１】
5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-6-o-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6i)：
白色粉末として115mg (0.30mmol, 57％) を得た。融点170-172℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 2988(OH), 2902(CH3, CH2), 1627(C=O), 1554(NH), 1453(CSNH), 1394および1255(OH), 1211(C=S), 1075および1057(C-O), 819, 808および744(C-HAr), 729(C-H) 。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)：δ=12.60(br, 1H, NH), 12.17(br, 1H, NH), 9.21(br, 1H, OH), 7.63(d, 1H, J=8.1Hz,  H-5”), 7.43(d, 1H, J=8.8Hz, H-4”), 7.39(d, 1H, J=7.4Hz, H-8”), 7.26-7.08(m, 3H, H-6”, H-7”＋ArH), 7.03-6.99(m, 2H, ArH), 6.90(d, 1H, J=7.1Hz, ArH), 6.78(d, 1H, J=8.8Hz, H-3”), 3.88(q, 1H, H-1”), 1.62(s, 3H, CH3) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=173.3(C=S), 162.4(C=O), 152.6(C2”), 150.0(C6), 135.6(C2’), 132.9(C1’), 131.0(C8”a), 129.2(Ar), 129.0(Ar), 128.4(C5”), 128.0(C4”), 127.8(C4”a), 127.2(Ar), 125.4(C7”), 125.1(Ar), 122.6(C8”), 121.8(C6”), 117.8(C3”), 116.0(C5), 115.9(C1”a), 20.1(C1”), 18.36(CH3) 。LRMS[ES+]：m/z 397.12[M+Na]+(100％) 。
【０１５２】
5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-6-m-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6ii)：
白色粉末として54mg (0.14mmol, 51％) を得た。融点235-237℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3767および2988(OH), 2902(CH3, CH2), 1646(C=O), 1563(NH), 1465(CSNH), 1403, 1394および1233(OH), 1211, 1198および1128(C=S), 1066, 1044および1017(C-O), 993(C-H), 823および747(C-HAr)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)：δ=12.55(br, 1H, NH), 12.22(br, 1H, NH), 9.41(br, 1H, OH), 7.65(d, 1H, J=7.9Hz, H-5”), 7.47(d, 1H, J=8.8Hz, H-4”), 7.36(d, 1H, J=8.5Hz, H-8”), 7.26-7.09(m, 4H, H-7”, H-6”＋2×ArH), 7.00-6.96(m, 1H, ArH), 6.93-6.85(m, 2H, H-3”＋1×ArH), 3.91(s, 2H, H-1”), 2.18(s, 3H, CH3) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=173.8(C=S), 162.4(C=O), 152.7(C2”), 150.9(C6), 136.9(C3’), 133.0(C8”a), 131.5(C1’), 129.9(C2’), 128.9(Ar), 128.3(C4”a), 128.0(C4”), 127.6(C5”), 127.4(Ar), 126.2(Ar), 125.4(C7”), 122.7(C8”), 121.8(C6”), 118.2(C3”), 116.5(C1”), 115.0(C5), 21.3(C1”a), 20.2(CH3) 。LRMS[ES+]：m/z 397.10[M+Na]+(100％) 。
【０１５３】
5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-6-p-トリル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6iii)：
白色粉末として56mg (0.15mmol, 50％) を得た。融点250℃を超える（分解）。融点220-221℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3663および2988(OH), 2902(CH3, CH2), 1630(C=O), 1540(NH), 1515(CSNH), 1445(C-N), 1405, 1349および1250(OH), 1226および1208(C=S), 1066,および1028(C-O), 818, 744および729(C-HAr)。1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)：δ=12.52(br, 1H, NH), 12.26(br, 1H, NH), 9.46(br, 1H, OH), 7.65(d, 1H, J=7.4Hz,  H-5”), 7.50(d, 1H, J=8.7Hz, H-4”), 7.35(d, 1H, 3J=7.7Hz, H-8”), 7.22-7.08(m, 6H, H-7”, H-6”＋4×ArH), 6.92(d, 1H, J=8.7Hz, H-3”), 3.89(s, 2H, H-1”), 2.29(s, 3H, CH3) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=173.8(C=S), 162.2(C=O), 152.7(C2”), 150.1(C6), 139.1(C4’), 133.0(C8”a), 128.7(C4”a), 128.5(Ar), 128.4(Ar), 128.0(C5”), 127.4(C4”), 125.7(C7”), 122.8(C8”), 121.8(C6”), 118.4(C3”), 116.5(C1”), 115.1(C5), 21.1(CH2), 20.9(CH3) 。炭素C’はこのスペクトルでは観察されなかった。LRMS[ES+]：m/z 397.09[M+Na]+(100％) 。
【０１５４】
6-(4’-クロロ-フェニル)-5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6iv)：
カラムクロマトグラフィ(EtOAc-ヘキサン（1:2）)の後、白色粉末として20mg (0.05mmol, 18％) を得た。融点287-289℃を超える。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3277および3030(OH), 2941(CH2), 1702および1633(C=O), 1545(NH), 1448(C-N), 1219および1204(C=S, CSNH), 1114, 1127および1090(C=S), 1090および1014(C-O), 837および820(C-HAr) 。1H NMR(400MHz , DMSO-d6)：δ=12.57(br, 1H, NH), 12.23(br, 1H, NH), 9.38(s, 1H, OH), 7.64(d, 1H, J=7.5Hz,  H-5”), 7.49-7.41(m, 2H, H-4”, H-8”), 7.30-7.22(m, 1H, H-7”), 7.21-7.14(m, 3H, AA’BB’ システムと重複したH-6”, J=8.3Hz, H-3”, H-5”), 7.04(d, 2H, J=8.3Hz, AA’BB’ システム, H-2’, H-6’), 6.85(d, 1H, J=8.7Hz, H-3”), 3.91(s, 2H, H-1”) 。LRMS[ES-]：m/z 393.13[M-H]-(100％) 。
【０１５５】
5-((2”-ヒドロキシナフタレン-1-イル)メチル)-6-(4’-ヨードフェニル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4(1H)-オン (6v)：
沈殿させた後、白色粉末として13mg (0.02mmol, 22％) を得た。カラムクロマトグラフィ(EtOAc-ヘキサン（1:2）)によって精製された。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3090(OH), 1628(C=O), 1560(NH), 1427(C-N), 1208(C=S, CSNH), 1154および 1126(C-O, C=S), 1008(C-O), 850, 814および754(C-HAr)。1H NMR(400MHz , アセトン-d6)：δ=11.62(br, 1H, NH), 12.27(br, 1H, NH), 9.33(s, 1H, OH), 7.70-7.55(m, 3H, H-4”, H-5”, H-8”), 7.35-6.98(m, 7H, H-8”, H-7”, H-3”＋4×ArH), 4.08(s, 2H, H-1”)。 LRMS[ES+]：m/z 508.02[M+Na]+(100％) 。
【０１５６】
5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-6-(4’-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6vi)：
カラムクロマトグラフィ(EtOAc-ヘキサン（1:2）)の後、白色粉末として33mg (0.077mmol, 25％) を得た。融点250℃を超える。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 2970(OH), 2912(CH2), 1691, 1549および1428(C-N), 1635(C=O), 1515(CSNH), 1409(OH), 1321, 1286および1167(C-F), 1131および1112(C=S), 1065および1017(C-O), 860および702(C-H), 821, 778および743(C-HAr)。1H NMR(400MHz , DMSO-d6)：δ=12.67(br, 1H, NH), 12.28(br, 1H, NH), 9.40(br, 1H, OH), 7.65(d, 1H, J=8.3, H-5”), 7.52-7.35(m, 4H, AA’BB’ システムと重複したH-4”およびH-8”, J=8.0Hz, H-2’, H-6’), 7.17(m, 1H, m 3J=6.9Hz, H-7”), 7.17-7.12(m, 3H, 2×Arと重複したH-6”, AA’BB’ システム, J=8.0Hz, H-3’, H-5’), 6.80(d, 1H, J=8.8Hz, H-3’), 3.95(s, 2H, H-1”) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=173.9(C=S), 161.9(C=O), 152.2(C2”), 148.8(C6), 135.3(C1’), 132.9(C8”a), 129.3(C4’), 128.8(C3’, C5’), 128.0(C4”), 127.9(C5”), 127.8(C4”a), 125.6(C7”), 124.1(C2”, C6”), 122.6(C6”), 121.9(C8”), 119.8(CF3), 117.6(C3”), 116.2(C1”a), 116.0(C5), 20.54(C1”) 。LRMS[ES+]：m/z 451.05[M+Na]+(100％) 。
【０１５７】
6-(2’-ブロモ-フェニル)-5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6vii)：
カラムクロマトグラフィによる精製およびCHCl3からの再結晶の後、30mg (0.07mmol, 20％) を得た。融点224-226℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3055(OH), 2927(CH2), 1627(C=O), 1548(N-H), 1436(C-N), 1196(C=S, CSNH), 1132および1117(C-O, C=S), 1027(C-O), 813および740(C-HAr), 678(C-Br) 。1H NMR(アセトン-d6, 300MHz)：δ=11.61(br, 1H, NH), 11.23(br, 1H, NH), 8.93(br, 1H, OH), 7.74-7.60(m, 1H, H-5’), 7.61-7.52(m, 2H, H-4”, H-8”), 7.38-7.11(m, 6H, H-6”, H-7”＋ArH×4), 6.88(d, 1H, J=8.8Hz, H-3”), 4.13(d, 1H, ABシステム, J=15.6Hz, H-1”), 3.98(d, 1H, ABシステム, J=15.6Hz, H-1”) 。13C NMR (DMSO-d6, 100MHz)：175.3(C=S), 164.5(C=O), 154.6(C2”), 150.6(C6), 134.4(C1’), 133.4(C8”a), 133.6(Ar), 131.9(Ar), 132.5(Ar), 129.9(C4”a), 129.1(C4”), 129.0(Ar), 128.3(C5”), 126.7(C7”), 123.6(C8”), 123.3(C2’), 123.1(C6”), 119.7(C3”), 117.0(C1”a), 117.0(C5), 21.4(C1”) 。LRMS[ES+]：m/z 460.92, 462.92[M+Na]+ (100％); LRMS[ES-]; m/z 437.01, 439.01[M-H]- (100％); HRMS[ES+]：m/z C21H15N2O2SNa79Br計算値460.9935[M+Na]+, 測定値460.9941(+1.3ppm); m/z C21H15N2O2SNa81Br計算値462.9915[M+Na]+, 測定値462.9903(-2.6ppm) 。
【０１５８】
6-(3’-ブロモ-フェニル)-5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6viii)：
カラムクロマトグラフィ(EtOAc-ヘキサン（1:2）) 及びCHCl3からの再結晶の後、白色粉末として15mg (0.07mmol, 26％) を得た。融点237-239℃。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3114および3081(OH), 2935(CH2), 1713および1629(C=O), 1561(NH), 1462および1439(C-N), 1199(C=S, CSNH), 1119(C-O, C=S), 820, 806および746(C-HAr), 697(C-Br)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ=12.58(br, 1H, NH), 12.21(br, 1H, NH), 9.36(s, 1H, OH), 7.63(d, 1H, J=7.7Hz, H-5”), 7.51-7.47(m, 2H, H-4”, H-8”), 7.40-7.35(m, 1H, ArH), 7.31-7.25(m, 1H, H-7”), 7.20-7.15(m, 1H, H-6”), 7.12-6.99(m, 3H, ArH), 6.85(d, 1H, J=8.8Hz, H-3”), 3.91(s, 2H, H-1”) 。13C NMR (100MHz, アセトン-d6)：δ=175.3(C=S), 164.7(C=O), 154.3(C2”), 150.6(C6), 134.8(C1’), 134.3(C8”a), 134.0(CAr), 132.7(CAr), 131.2(CAr), 130.0(C4”a), 129.3(CAr), 129.2(C4”), 128.8(C5”), 126.6(C7”), 123.8(C8”), 123.3(C6”), 122.7(C3’), 120.3(C3”), 117.9(C1”a), 116.0(C5), 22.2(C1”) 。LRMS[ES-]：m/z 436.99[M-H]-, 439.00[M-H]-; HRMS[ES+]：m/z C21H14N2O2S79Br計算値436.9959[M-H]-, 測定値436.9966(+1.5ppm); m/z C21H14N2O2S81Br計算値438.9939[M-H]-, 測定値438.9948(+2.1ppm) 。
【０１５９】
6-(3’-クロロ-フェニル)-5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6ix)：
カラムクロマトグラフィ(EtOAc-ヘキサン（1:2）)およびCHCl3からの再結晶の後、白色粉末として18mg (0.004mmol, 32％) を得た。融点229-232℃を超える。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3086(OH), 2941(CH2), 2363および1635(C=O), 1556(NH), 1439(C-N), 1257および1213(C=S, CSNH), 1129(C-O), 1041および1027(C-O), 819, 750(C-HAr) 。1H NMR(アセトン-d6, 400MHz)：δ=11.59(br, 1H, NH), 11.22(br, 1H, NH), 9.25(s, 1H, OH), 7.68(d, 1H, J=7.6Hz, H-5”), 7.57(d, 1H, J=8.8Hz, H-4”), 7.53-7.40(m, 4H, H-8”＋3×ArH), 7.23-7.08(m, 3H, H-7”, H-6”＋1×ArH), 7.00(d, 1H, J=8.8Hz, H-3”), 3.92(s, 2H, H-1”) 。13C NMR (アセトン-d6, 100MHz)：δ=175.0(C=S), 164.7(C=O), 154.3(C2”), 150.6(C6), 134.7(C3’), 134.5(C1’), 133.5(C8”a), 131.1(Ar), 131.0(Ar), 130.0(C4”a), 129.3(Ar), 129.3(C4”), 129.2(C5”), 128.3(Ar), 126.6(C7”), 123.8(C8”), 123.3(C6”), 120.1(C3”), 117.8(C1”), 116.0(C5), 22.1(C1”) 。LRMS[ES-]：m/z 393.12[M-H]- (100％); LRMS[ES+]：417.10[M+Na]+ (100％) 。HRMS[ES-]：m/z C21H14N2O2SCl計算値393.0465[M-H]-, 測定値393.0461(-0.9ppm) 。
【０１６０】
6-(2’-フルオロ-フェニル)-5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6x)：
カラムクロマトグラフィ(EtOAc-ヘキサン（1:2）)およびCHCl3からの再結晶の後、白色粉末として17mg (0.10mmol, 10％) を得た。融点197℃（分解）。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3316および2935(OH), 2885(CH2), 1630(C=O), 1558(NH), 1439(C-N), 1269および1216(C-F), 1131(C-O, C=S), 816および 751(C-HAr) 。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ=12.61(br, 1H, NH), 12.35(br, 1H, NH), 9.27(s, 1H, OH), 7.63(d, 1H, J=7.3Hz, H-5”), 7.53-7.43(m, 2H, H-4”＋ArH), 7.30-7.22(m, 2H, H-7”＋1×ArH), 7.17-7.12(m, 1H, H-6”), 7.13-7.05(m, 1H, H-7”), 7.00-6.92(m, 2H, ArH), 6.82(d, 1H, J=8.8Hz, H-3”), 3.90(s, 2H, CH2) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=173.3(C=S), 161.9(C=O), 159.9(C2’), 157.4(C6), 152.7(C2”), 132.9(C8”a), 131.5(C6’), 130.3(C4’), 128.0(C5”), 127.8(C4”a), 127.4(C4”), 125.4(C7”), 123.7(C5’), 122.6(C8”), 121.8(C6”), 121.7(C1’), 117.7(C3”), 117.2(C5), 115.8(C3’), 115.1(C1”a), 20.5(C1”) 。LRMS[ES-]：m/z 377.14[M-H]- (100％); LRMS[ES+]：m/z 401.10[M+Na]+ (100％) 。HRMS[CI+]：m/z C21H16N2O2SF計算値379.0917[M+H]+, 測定値379.0911(-1.5ppm) 。
【０１６１】
6-(3’-フルオロ-フェニル)-5-(2”-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イルメチル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン (6xi)：
カラムクロマトグラフィ(EtOAc-ヘキサン（1:2）)およびCHCl3からの再結晶の後、白色粉末として18mg (0.10mmol, 10％) を得た。融点150℃（分解）。IR (NaCl, 薄層) vmax/cm-1 3378, 3126, 3059(OH), 2941(CH2), 1630(C=O), 1554(NH), 1439(C-N), 1268(C-F), 1199(C=S, CSNH), 1158および1119(C-O, C=S), 821, 792および746(C-HAr) 。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ=12.58(br, 1H, NH), 12.24(br, 1H, NH), 9.41(s, 1H, OH), 7.64(d, 1H, J=7.5Hz, H-5”), 7.48-7.45(m, 2H, H-4”, H-8”), 7.30-6.99(m, 4H, H-7”, H-6”＋2×ArH), 6.93-6.68(m, 3H, H-3”＋2×ArH), 3.92(s, 2H, H-1) 。13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ=173.8(C=S), 162.6(C3’), 162.1(C=O), 159.5(C6), 152.7(C2”), 134.1(C1’), 133.0(C8”a), 129.7(CAr), 128.1(C5”), 128.0(C4”a), 127.5(C4”), 125.6(C7”), 124.4(C6’), 122.8(C8”), 121.9(C6”), 117.9(C3”), 116.3(C1”a), 116.0(CAr), 115.7(C5), 115.4(CAr), 20.8(C1”) 。HRMS[ES+]：m/z C21H15N2O2NaSF計算値401.0736[M+Na]+, 測定値401.0735(-0.2ppm) 。
【０１６２】
（カンビノール類似体6i-xiおよび6a-6jによるSIRT1およびSIRT2の生体外阻害）
【表４】
2012504588.tif 000018
a SE：標準誤差（n=2）。
b IC50は、SirT1およびSirT2に対し、60μMにて60％を超える阻害性を持つ化合物に対して決定した（少なくとも2回繰り返される）；(-) は未決定。
c 化合物 1（カンビノール）、6a、6c、6d、6iv-ixは発明の一例ではないが、その理解や実施において有益である。
d 60μMの濃度での阻害割合として2度の実施にわたり記録された阻害活性。
e X=O；各R2=H、各Arは示されている場合フェニル置換されており、又は未置換（Ｈ）であり、各Ar’は2-ヒドロキシ,5-フェニル（フェニル）である化合物 6d を除いた全ての化合物においてβ-ナフトール。
【０１６３】
カンビノール (1) およびその類似体について、生体外におけるSirT1およびSirT2に対する活性試験を行った。1 についてこれらの試験で観察されたIC50値は、既に報告された値と類似していた（Heltwig et al., infra）（SirT1に対して40.7±11 vs 56 μM、SIRT2に対して47.9±12 vs 59μM）。初期の研究においては、1 のフェニル環へp-メトキシ基を導入して 6c を生成させることにより、SIRT1およびSIRT2の両方に対する活性が減少した。興味深いことに、メチル基が芳香環のパラ位または他の全ての位置に結合した場合 (6i-6iii) にはSIRT2に対する活性のみが減少し、これら３つの類似体はSIRT1に対する選択的阻害性を持つことが明らかに実証された。p-臭素類似体 6b もまた、SirT2(IC50 > 90μM)よりもSIRT1 (IC50=12.7±2μM) に対して比較的選択的な阻害性を示した。SIRT1に対する活性に関し、カンビノール (1) のIC50と比較して6b のそれは、4倍の向上を表している。6b のp-臭素を塩素、ヨウ素またはトリフルオロメチル (それぞれ 6iv, 6v または 6vi) に置換すると、両酵素の活性が著しく減少した。6b の臭素基の位置もまた重要であり、この置換基が芳香環のo-若しくはm-に位置している場合 (類似体 6vii および 6viii)、SIRT1活性が欠失した。類似体 6ix へのm-塩素基の結合もまた、SIRT1およびSIRT2に対する活性を減少させた。立体的な嵩を増大させることなく電子密度を低減するためにフッ素置換基を用いることで類似体 6x および 6xi が生成したが、それらのSIRT1に対する活性は 1 に匹敵しており、このことは、p-臭素の類似体 6b の活性の向上が、芳香環に関連する電子密度の低減を通じてというよりもむしろ、さらなる疎水性相互作用を得たことに起因していることを示唆している。過去の研究では、カンビノール (1) のβ-ナフトール環がフェニル環で置換されたとき、SIRT1およびSIRT2に対する活性が欠失することが報告されている。1 と比べた場合にビフェニル-4-オールを有する類似体 6d の方がSIRT1に対する活性が減少したと
いう観察結果は、1 におけるβ-ナフトール環がこの酵素に対して優れた活性基であるという見解を裏付けている。しかしながら、重要なことに、SIRT2に対する活性についてはあまり相違がないという観察結果は、このイソフォームが 1 の当該位置での変化に対してより耐性があることを示唆している。しかしながら、さらに、β-ナフトール環がSIRT1に対してさえも必須ではないことが、SIRT1活性が完全に失われているわけではなく減少しているという点から明らかである。1 のチオカルボニル官能基からカルボニル基への置換 (6a) は、両酵素に対する活性の著しい減少をもたらした。N1-メチル置換基の結合 (6e) は、SIRT2に対する活性の増加 (IC50=20.1±5μM。参考として 1 は47.9±12μM) およびSIRT1に対する効力の減少 (IC50>90μM) をもたらした。カンビノール (1) と比較した活性の変化の結果として、6e は生体外においてSIRT2選択的阻害剤である。この結果は、N1の位置に異なる脂肪族鎖を有し、それぞれがSIRT2に対する効力を持つことが観測された他の４つの類似体 6f, g, h, j の合成にもつながった。N1-ブチルの類似体 6j は、この阻害剤の部類において今まで知られている中で最も強力なSirT2阻害剤であり、SIRT2に対してIC50=0.4μM±12の阻害効果があるが、SIRT1に対しては乏しい阻害効果であることが実証された（表４）。1 の類似体の合成途中に生成する中間体の大部分もまた、60μM濃度でSirT1に対しての試験を2度にわたり行った。スプリトマイシンと構造的に類似しているため、活性のある化合物は確認されなかった。
【０１６４】
（潜在的結合形態の特定）
観察されたカンビノール (1) およびその類似体の生体外活性および選択性の可能性のある合理的説明を行うため、GOLDというソフトウェアを用いて、自動配位子結合研究を行った。この研究では、報告されているヒトのSIRT2の構造を用いた（PDB ID: 1J8F）。これまで確認された全てのSIRT2の結晶構造は、標準的なロスマンフォールドドメインおよび小さな亜鉛結合サブドメインからなる270のアミノ酸の、高度に保存された触媒ドメインを特徴とする。活性部位は２つのドメインの結合部に位置し、一般に基質と補因子の結合先であるA、BおよびCのサブポケットに分割される。配位子と結合したヒトのSIRT2の構造は解明されなかったが、酵母菌およびアルカエオグロブス・フルギダスからのその同族体は、基質と補因子の結合形態に関して、広範囲にわたって特性が明らかになっている。なお、これまで、SIRT1に関する結晶構造についての報告はない。
【０１６５】
近年の結合研究の報告によると、1 はSIRT2の触媒ドメインのニコチンアミドC-サブポケットに結合する。この結合形態を裏付ける直接的な証拠を提供することはできないが、GOLDを用いて 1 の結合形態を特定する我々の試みにより、類似の結果がもたらされた。我々の研究において、1 はC-ポケットとの結合時に最小のエネルギー解を与え、これがおそらく結合形態の計算上の安定性に寄与するπ-π相互作用と共に、β-ナフトール環が２つの芳香族残基 Phe119 および His187 の間に挟まれるものと判断される。SIRT2の基質のアセチル化リジンは、このポケットに結合する。さらに、カルボニル基、チオカルボニル基および２つの窒素原子によって代表されるカンビノール (1) の極性成分は、活性部位と水素結合を形成する可能性を持っている。我々のモデルは活性部位に水分子を含んでいないが、配位子のこの部分の予測される幾何学的配置は、以前に提案されたそれとほぼ一致している。興味深いことに、タンパク質がない場合の我々の小分子X線構造は、フェノール性のOHとカルボニル基の間に分子内水素結合の存在を確認している。PRODRGサーバーにより予測された最小エネルギーの確認よりもむしろ、結合研究のスタート地点として1の確認が使用されたときに類似した結果が得られ、タンパク質と結合している場合に、この水素結合の欠損が許容されることを示唆している。概して、1 の新しい類似体に関する最上位スコアの結合形態の視覚分析は、カンビノール (1) そのものに関して過去に我々が報告し、および見出したそれと状況が極めて類似しており、全ての新しい阻害剤が、過去に確認された Phe119 と His187 の間の疎水性チャンネルで挟まれたβ-ナフトール環を有した、同様の望ましい結合形態を持っていることを示している。阻害剤のβ-ナフトール部分の確認において、わずかな相違が観察された。
【０１６６】
（N1-置換により観察されたSIRT2選択性およびSIRT2活性の増加についての理論的説明）
理論に制約されることを望むものではないが、類似体 6e および 6f-j において観察されたSIRT2に対する阻害活性および選択性の改善は、N1置換基ならびに、SIRT2活性部位の Phe96、Leu138 および lle169 の周囲にある、従来は非占有である狭い脂溶性チャンネルとの、追加的疎水性相互作用の形成によって合理的に説明される（図１）。提案される類似体のこのサブセットの結合形態は、結合研究の間ずっと観察された。興味深いことに、アルカエオグロブス・フルギダス酵素の構造が解明され、ここで、このチャンネルはペンタエチレングリコール分子（PDB ID: 1S7G）によって占有されている。
【０１６７】
（1 のフェニル環に置換基が結合した類似体にて観察された活性変化についての理論的説明）
理論に制約されることを望むものではないが、構造-活性相関データ（表４）からの重要な結論は、1 のフェニル環へp-臭素置換基が結合する (6b) ことに伴う効力の増加および正味のSIRT1選択性の向上であった。N1-置換類似体の結合形態の視覚分析では、大きなp-置換基を持つフェニル環が収容できないくらいSIRT2の活性部位が小さいことが示唆され、これはp-臭素（6b）およびp-ヨウ素（6v）類似体のSIRT2に対する活性の相対的欠失が観察されたことと一致している。この領域にあるアミノ酸の大多数はSIRT2とSIRT1の間で保存されているが、観察された選択性は96-ループの構造的変化によって説明がついた。このループ内で、Tyr104 は 1 のフェニル環が収容されると予測されたポケットに直接向けられる。SIRT2とSIRT1の間にある96-ループの予測された構造的変化に起因して、このポケットはSIRT2よりもSIRT1の方が大きい可能性を持っており、そのポケットはp-臭素置換基を収容することができる。
【０１６８】
こうして、我々は、実質的に選択性のないカンビノール (1) を、生体外においてSIRT1 (6b) 若しくはSIRT2 (6h, j) に対して選択性があることが実証された類似体に変化させた。これらの類似体が有するSIRT1およびSIRT2に対する選択的ターゲッティングを支持するさらなる証拠は、細胞での研究によってもたらされた。過去の報告において、Bedalovおよびその同僚たちは、遺伝子毒性薬品エトポシドの存在下 (10μM) でカンビノール (1) にて治療された NCI H460 ガン細胞中に、高レベルの p53 およびアセチル化されたp53 を検出した（Heltweg et al., infla）。ここで、我々は、我々の新しいSirT1選択的阻害剤 6b の、細胞中におけるその効果について試験を行い、カンビノール (1) との比較を行った。過去にカンビノール (1) を用いた観察では、遺伝子毒性薬品エトポシドの存在下（10μM）において、p53 のレベルは 1 が50μMのときに観察された最大レベルにまで増加した。しかしながら、エトポシドの存在下で、カンビノール (1) と同様に、化合物 6b もまた p53レベルを増加させた。リジン382 がアセチル化された p53 のレベルを分析した際、6b はカンビノール (1) と比較して効力の明白な増加を示した。これらのデータを図３に示す。6b はSIRT1選択的阻害剤として期待されたが、6b およびトリコスタチンA（クラスIおよびIIのHDAC阻害剤）を用いたH1299細胞の治療では、チューブリンのアセチル化の増加をもたらさなかった。今度はSIRT2選択的阻害剤の 6h を使ってこの試験が繰り返されたとき、カンビノール (1) と比べてアセチル化されたチューブリンのレベルの著しい増加が見られた（図２参照）。これらの結果は、SirT2選択的阻害剤 6h が細胞透過性があること、ならびに生体外におけるカンビノール、6b および 6h の選択性プロファイル間に良好な相互関係をもたらすことを示しており、カンビノールの類の化合物は生体内でもサーチュイン活性を弱めるという見解をさらに強固なものにしている。
【図１】
2012504588.tif 000024
【図２】
2012504588.tif 000025
【図３】
2012504588.tif 000026
【国際調査報告】
2012504588.tif 000027
2012504588.tif 000028
2012504588.tif 000029
2012504588.tif 000030
2012504588.tif 000031