(57)【要約】本発明は、貧血および同様の状態を治療するための、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として有用な、置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体、または前記立体異性体の医薬的に許容される塩：
【化１】
2012530136.tif 000080
（式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、
水素、
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、
ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、および
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル
から選択され；
Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ１０アルキル）、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロシクリルであり；
場合により、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、１、２、３または４個のＲ６で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびオキソから選択され；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、ＯＨ、１から５個のフッ素で場合により置換されている−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、および−Ｓ（Ｏ）１−２から選択され；
Ｒ６は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシルアリール、
カルボキシルＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシルＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシルＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
シアノ、
オキソ、
ニトロ、
パーフルオロＣ１−６アルキル、および
パーフルオロＣ１−６アルコキシ
から選択され；ならびに
この場合のＲ６は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニル、
Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、
Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルカルボニル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルカルボニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルアミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
オキソ、
パーフルオロＣ１−６アルキル、および
パーフルオロＣ１−６アルコキシ
から選択される１、２、３または４個の置換基、Ｒ７、で場合により置換されており；
この場合のＲ７は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、およびＮＨ２から選択される１個以上の基で場合により置換されており；
但し、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がフリルまたはピリジニルである場合には、Ｒ５は、メチル以外であることを条件とする）。
【請求項２】
Ｒ２が、水素、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクリルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、およびＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノカルボニルＣ０−１０アルキルから選択され；この場合のＲ２は、１、２、３または４個のＲ６置換基で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
カルボキシルＣ０−１０アルキル、
カルボキシルアリール、
カルボキシルＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシルＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシルＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
オキソ、および
シアノ
から選択され；
この場合のＲ６は、１、２、３または４個の置換基Ｒ７で場合により置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、水素および−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素および−Ｃ１−Ｃ１０アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３のヘテロシクリルが、アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択され；この場合のＲ３は、１個以上の置換基Ｒ６で場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝イソニコチン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ニコチノニトリル；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−｛１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝安息香酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリジン−３−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
３−（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
３−（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
４−｛１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝安息香酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（２−チエニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−［８−（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−［８−（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝ニコチン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝ニコチノニトリル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４’−｛１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ブチル；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ブチル；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ブチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（５−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
４−［（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）メチル］−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（５−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝ニコチン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸；
６−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ニコチン酸；
４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸メチル；
４−［（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）メチル］−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル；
４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４−［（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）メチル］−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
５−（４−｛８−［（３−カルボキシピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−３−カルボン酸；
（４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−イル）酢酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−（４−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−（４’−プロピオニルビフェニル−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（４’−プロピオニルビフェニル−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−メチル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピラジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピラジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸；
（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−５−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸  （３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸；
［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］酢酸；
２，２’−（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジイル）酢酸；
［３−ビフェニル−４−イル−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］酢酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−６−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル；
［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−６−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−６−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸；
２−［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；
Ｎ−（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−セリン；
４−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝−４−オキソブタン酸；
４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−フルオロ−４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピラジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−｛１−（６−メチルピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛１−（６−メチルピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（５−オキソピラゾリジン−３−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（１  モルホリン−４−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−（６−｛３−（４−ブロモフェニル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ピリミジン−４−イル）安息香酸；
４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸メチル；
２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリダジン−３−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−｛１−（４−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−｛８−（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−｛８−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（５−｛１−（４−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
３−メチル−４−（５−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ピリジン−２−イル）−３−安息香酸
から選択される化合物；またはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体、または前記立体異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
エリスロポエチンの体内生産の増進に有効である量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるエリスロポエチンの体内生産を増進させる方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における貧血の予防または治療のための方法。
【請求項１１】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼによって媒介される状態の治療のための薬物の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
細胞および組織への酸素の不十分な送達は、血液の酸素運搬能の欠損と定義される貧血、および血管の狭窄または閉塞に起因して血液供給が制限される虚血に、関係づけられる。貧血は、赤血球の喪失（出血）、過剰な赤血球破壊（溶血）または赤血球生成（骨髄に見られる前駆体からの赤血球の生産）の不全によって引き起こされる場合がある。貧血の症状としては、虚弱、めまい、疲労、蒼白、認知機能障害および生活の質の全般的低下を挙げることができる。慢性および／または重度貧血は、心筋、脳または末梢虚血の憎悪におよび心不全につながることがある。虚血は、組織または器官への酸素の絶対的または相対的不足と定義され、およびアテローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓塞栓症、低血圧などの疾患の結果として生じる場合がある。心臓、脳および腎臓は、少ない血液供給により引き起こされる虚血ストレスに対してとりわけ敏感である。
【０００２】
貧血の主な薬理治療は、組換えヒトエリスロポエチン（ＥＰＯ）の何らかの変異体の投与である。腎臓疾患と関連づけられる貧血、化学療法誘導性貧血、ＨＩＶ療法からの貧血または失血による貧血については、ホルモンの供給を増進させるために、赤血球の不足を修正するために、および血液の酸素運搬能を増大させるために、組換えＥＰＯが投与される。ＥＰＯ置換は、最適な赤血球生成を刺激するために必ずしも十分とは限らず（例えば、鉄のプロセッシングに欠陥のある患者の場合）、付随するリスクがある。
【０００３】
低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、低酸素に対する細胞応答の主要調節因子として確認されている。ＨＩＦは、高度に調節されたα−サブユニット（ＨＩＦ−α）と構成的に発現されるβ−サブユニット（ＨＩＦ−β；ＡＲＮＴ、すなわちアリール炭化水素受容体核輸送体、としても公知）とから成るヘテロ二量体遺伝子転写因子である。ＨＩＦターゲット遺伝子は、赤血球生成（例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）およびＥＰＯ受容体）、解糖および血管形成（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））の、様々な態様に関連づけられることが報告されている。鉄吸収、輸送および利用ならびにヘム合成に関与するタンパク質についての遺伝子も、ＨＩＦのターゲットである。
【０００４】
正常な酸素化のもとで、ＨＩＦ−αは、分子酸素との反応における基質であり、この反応は、ＰＨＤ−１（ＥＧＬＮ２、すなわち産卵異常９ホモログ２）、ＰＨＤ２（ＥＧＬＮ１）およびＰＤＨ３（ＥＧＬＮ３）と呼ばれる、鉄（ＩＩ）依存性、２−ケトグルタラート依存性およびアスコルバート依存性ジオキシゲナーゼのファミリーによって触媒される。ＨＩＦ−αのプロリン残基（例えば、ＨＩＦ−１αのＰｒｏ−４０２およびＰｒｏ−５６４）は、ヒドロキシル化され、その結果として得られる生成物は、タンパク質ユビキチン化に関与するＥ３ユビキチンリガーゼ多タンパク質複合体の構成要素である、腫瘍サプレッサータンパク質フォン・ヒッペル・リンダウ（ｖｏｎ−Ｈｉｐｐｅｌ  Ｌｉｎｄａｕ）のターゲットである。低酸素化のもとでは、ＨＩＦ−αヒドロキシル化反応があまり効率的でなく、ＨＩＦ−αをＨＩＦ−βとの二量体化に利用できる。ＨＩＦ二量体は、細胞核に移行され、そこでＨＩＦターゲット遺伝子の低酸素応答性エンハンサーエレメントに結合する。
【０００５】
低酸素条件下でおよび低酸素模倣剤（ｈｙｐｏｘｉａ  ｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）への暴露後にＨＩＦの細胞レベルが増加することは公知である。後者（低酸素模倣剤）としては、特定の金属イオン（例えば、コバルト、ニッケル、マンガン）、鉄キレート剤（例えば、デスフェリオキサミン）および２−ケトグルラート（２−ｋｅｔｏｇｌｕｒａｔｅ）の類似体（例えば、Ｎ−オキサリルグリシン）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ−１、ＰＨＤ−２、ＰＨＤ−３）を阻害し、およびＨＩＦレベルを変調する役割も果たすことができる。従って、これらの化合物は、ＨＩＦ変調が望ましい疾患または状態、例えば貧血および虚血、の治療および／または予防に役立つ。組換えエリスロポエチン療法の代替として、本発明の化合物は、より簡単でより幅広い貧血管理方法を提供する。
【０００６】
特許文献１（国際出願日２００７年９月４日）には、アルツハイマー病の治療のためのスピロピペリジンベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なヒダントインスピロピペリジン化合物が例示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際特許出願番号ＷＯ  ２００８／０３０４１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、式ＩＡの化合物：
【化１】
2012530136.tif 000002
【０００９】
もしくはその医薬的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の医薬的に許容される塩、である、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物；エリスロポエチンの体内生産を増進させるための、およびエリスロポエチンの体内生産減少に関連づけられる状態、例えば貧血および同様の状態、を治療するための、それらの使用；ならびにそのような化合物と製薬用担体とを含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体、またはその立体異性体の医薬的に許容される塩を提供する：
【化２】
2012530136.tif 000003
【００１１】
（式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、
水素、
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、
ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、および
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル
から選択され；
Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ１０アルキル）、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロシクリルであり；
場合により、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、１、２、３または４個のＲ６で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびオキソから選択され；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、ＯＨ、１から５個のフッ素で場合により置換されている−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、および−Ｓ（Ｏ）１−２から選択され；
Ｒ６は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシルＣ０−１０アルキル、
カルボキシルアリール、
カルボキシルＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシルＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシルＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
オキソ、
シアノ、
ニトロ、
パーフルオロＣ１−６アルキル、および
パーフルオロＣ１−６アルコキシ
から選択され；ならびに
この場合のＲ６は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニル、
Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、
Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルカルボニル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルカルボニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルアミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
オキソ、
パーフルオロＣ１−６アルキル、および
パーフルオロＣ１−６アルコキシ
から選択される１、２、３または４個の置換基、Ｒ７、で場合により置換されており；
この場合のＲ７は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、およびＮＨ２から選択される１個以上の基で場合により置換されており；
但し、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がフリルまたはピリジニルである場合には、Ｒ５は、メチル以外であることを条件とする）。
【００１２】
本発明の化合物の実例となる、しかし非限定的な、例は、以下のもの：
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝イソニコチン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ニコチノニトリル；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
６−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル；
６−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−｛１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝安息香酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリジン−３−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
３−（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸；
３−（２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸；
４−｛１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝安息香酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（２−チエニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−［８−（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−［８−（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝ニコチン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝ニコチノニトリル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４’−｛１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ブチル；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ブチル；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ブチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（５−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
４−［（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）メチル］−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
４−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（５−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛［３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］メチル｝ニコチン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシ−６−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ピリミジン−４−カルボン酸；
６−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ニコチン酸；
４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸メチル；
４−［（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）メチル］−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル；
４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４−［（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）メチル］−１−Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；
５−（４−｛８−［（３−カルボキシピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；
４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−３−カルボン酸；
（４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−イル）酢酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
２−（４−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−（４’−プロピオニルビフェニル−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（４’−プロピオニルビフェニル−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
３−ビフェニル−４−イル−１−メチル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピラジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピラジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸；
（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−５−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸  （３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸；
［３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］酢酸；
２，２’−（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジイル）酢酸；
［３−ビフェニル−４−イル−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル］酢酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸エチル；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；
［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−６−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル；
［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−６−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−６−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸；
２−［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝カルボニル）アミノ］−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；
Ｎ−（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝カルボニル）−Ｌ−セリン；
４−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝−４−オキソブタン酸；
４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸；
２−フルオロ−４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピラジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−｛１−（６−メチルピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−｛１−（６−メチルピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸；
４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（５−オキソピラゾリジン−３−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（１  モルホリン−４−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
４−（６−｛３−（４−ブロモフェニル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ピリミジン−４−イル）安息香酸；
４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸メチル；
２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸
２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリダジン−３−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸
４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−｛１−（４−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−｛８−（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−｛８−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
４−（５−｛１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；
３−メチル−４−（５−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ピリジン−２−イル）−３−安息香酸；
もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体、またはその立体異性体の医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の１つの実施形態は、式ＩＩの化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体、またはその立体異性体の医薬的に許容される塩を提供する：
【化３】
2012530136.tif 000004
【００１４】
（式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ２は、
水素、
アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、
ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、および
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル
から選択され；
Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ１０アルキル）、または−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ヘテロシクリルであり；
場合により、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、１、２、３または４個のＲ６で置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびオキソから選択され；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）、ＯＨ、１から５個のフッ素で場合により置換されている−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、および−Ｓ（Ｏ）１−２から選択され；
Ｒ６は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルケニルアミノ、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボキシＣ０−１０アルキルアミノ、
カルボキシルＣ０−１０アルキル、
カルボキシルアリール、
カルボキシルＣ３−８シクロアルキル、
カルボキシルＣ３−８ヘテロシクリル、
カルボキシルＣ３−８ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルキルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルチオ、
シアノ、
オキソ、
ニトロ、
パーフルオロＣ１−６アルキル、および
パーフルオロＣ１−６アルコキシ
から選択され；ならびに
この場合のＲ６は、
ハロゲン、
（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルキニル、
Ｃ１−１０アルキルカルボニル、
Ｃ２−１０アルケニルカルボニル、
Ｃ２−１０アルキニルカルボニル、
（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、
（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクリルカルボニル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルカルボニル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
ジ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）２アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルアミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシカルボニルＣ０−１０アルコキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
カルボキシルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
アリールＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−１０アルキルスルホニルアミノ、
シアノ、
ニトロ、
オキソ、
パーフルオロＣ１−６アルキル、および
パーフルオロＣ１−６アルコキシ
から選択される１、２、３または４個の置換基、Ｒ７、で場合により置換されており；
この場合のＲ７は、水素、ＯＨ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）パーフルオロアルキル、およびＮＨ２から選択される１個以上の基で場合により置換されており；
但し、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がフリルまたはピリジニルであるときには、Ｒ５は、メチル以外であることを条件とする）。
【００１５】
本明細書において用いる場合、注記のある場合を除き、「アルキル」は、すべての異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する、分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図したものである。アルキル基について一般に用いられる略記を、本明細書をとおして用いており、例えば、メチルを「Ｍｅ」もしくはＣＨ３によって表すことがあり、エチルを「Ｅｔ」もしくはＣＨ２ＣＨ３によって表すことがあり、プロピルを「Ｐｒ」もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことがあり、またはブチルを「Ｂｕ」もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことなどがある。例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、すべての異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルのすべてを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを意味する。用語「アルキレン」は、すべての異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する、および２つの末端鎖結合部を有する、分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。例として、用語「非置換Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。用語「アルコキシ」は、酸素架橋によって連結している指示された数の炭素原子の線状または分岐アルキル基を表す。
【００１６】
ただ「非置換の」とだけもしくはただ「置換されている」とだけで別の具体的な注記がない限り、または置換基が列挙されている場合を除き、（独立ラジカルとしての、またはラジカル、例えばアルコキシ、アルキルチオおよびアラルキル、の一部としての）アルキル基は、非置換であり、または各炭素原子が１から３個の置換基で、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで、置換されている。
【００１７】
用語「Ｃ０」は、「Ｃ０−６アルキル」のような表現で用いる場合、直接共有結合を意味し；または該用語が置換基の末端に出てくるとき、Ｃ０−６アルキルは、水素またはＣ１−６アルキルを意味する。同様に、基の中の一定数の原子の存在を定義する整数が、ゼロに等しいとき、それに隣接する原子が結合によって直接連結していることを意味する。例えば、構造：
【化４】
2012530136.tif 000005
（式中、ｓは、ゼロ、１、または２に等しい整数である）
において、ｓがゼロであるとき、該構造は、
【化５】
2012530136.tif 000006
である。
【００１８】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、合計３から８個の炭素原子を有するアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を意味する。用語「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」およびこれらに類するものは、類似の意味を有する。
【００１９】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素（代替的に、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）とも呼ばれる）を指す。
【００２０】
用語「アリール」は、芳香族単一（ｍｏｎｏ−）および多（ｐｏｌｙ−）炭素環式環構造を指し、この場合、前記多環構造における個々の炭素環式の環は、単結合によって互いに縮合されているまたは連結している。適するアリール基としては、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。
【００２１】
用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」（およびその語尾変化形、例えば「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」または「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」）は、本明細書で用いる場合、別の指示がない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式、飽和もしくは不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環構造を指す。（ｉｉ）におけるそれぞれの環は、他の環から独立しており、または他の環と縮合しており、および各環は、飽和されている、または不飽和である。炭素環は、結果として安定な化合物を生じさせるいずれの炭素原子で、その分子の残りの部分に連結していてもよい。縮合二環式炭素環は、前記炭素環のサブセットである；すなわち、用語「縮合二環式炭素環」は、一般に、Ｃ７からＣ１０二環式環構造であって、それぞれの環が飽和しているまたは不飽和である、および２個の隣接炭素原子が該環構造内のそれぞれの環によって共有されている、二環式環構造を指す。一方の環が飽和しており、および他方が飽和している、縮合二環式炭素環は、飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり、および他方が飽和している、縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり、および他方が不飽和である、縮合二環式炭素環は、不飽和環構造である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチルなど、とも呼ばれる。別の注記がない限り、炭素環は、不飽和であり、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。前記縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、および他方の環が飽和しているまたは不飽和であり、結果として安定な化合物を生じさせる任意の炭素原子によって連結している、二環式炭素環である。このサブセットの代表的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化６】
2012530136.tif 000007
【００２２】
用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」（およびその語尾変化形、例えば「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」）は、（ｉ）安定な４から８員、飽和または不飽和単環式の環、または（ｉｉ）安定な７から１２員二環式環構造を指し、この場合、（ｉｉ）におけるそれぞれの環は、他の環（多数もしくは複数）から独立しており、または他の環（多数もしくは複数）と縮合しており、およびそれぞれの環は、飽和されており、または不飽和であり、および前記単環式環または二環式環構造は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば、１から６個のヘテロ原子、または１から４個のヘテロ原子）とバランスの炭素原子とを含有し（前記単環式の環は、典型的には少なくとも１個の炭素原子を含有し、および該環構造は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含有する）；ならびに前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１個以上は、場合により酸化されており、ならびに前記窒素ヘテロ原子のいずれか１個以上は、場合により四級化されている。別の指定がない限り、前記複素環式環は、結合が結果として安定な構造を生じさせるならば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。別の指定がない限り、複素環式環が置換基を有するとき、該置換基は、結果として安定な化学構造を生じさせるならば、ヘテロ原子であろうと炭素原子であろうと、該環のいずれの原子に付いていてもよい。
【００２３】
複素環式部分の非制限的な例としては以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル。
【００２４】
飽和複素環式のものは、前記複素環のサブセットを構成する；すなわち、用語「飽和複素環式」は、一般に、（単環式であろうと、多環式であろうと）環構造全体が飽和している、上で定義したとおりの複素環を指す。用語「飽和複素環式環」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とから成る、４から８員飽和単環式環または安定な７から１２員二環式環構造を指す。代表的な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００２５】
ヘテロ芳香族のものは、前記複素環のもう１つのサブセットを構成する；すなわち、用語「ヘテロ芳香族（あるいは「ヘテロアリール」）は、一般に、（単環式であろうと、多環式であろうと）環構造全体が芳香族環構造である、上で定義したとおりの複素環を指す。用語「ヘテロ芳香族環」は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とから成る、５から６員単環式芳香族環または７から１２員二環式のものを指す。置換ヘテロアリール環が少なくとも１個の窒素原子を含有する場合（例えば、ピリジン）、そのような置換は、Ｎ−オキシドを形成する結果となるものである場合がある。ヘテロ芳香族環の代表的な例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。
【００２６】
二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【化７】
2012530136.tif 000008
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【化８】
2012530136.tif 000009
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【化９】
2012530136.tif 000010
）が挙げられる。本明細書における一定の文脈では、
【化１０】
2012530136.tif 000011
を、代替的に、２個の隣接炭素原子に連結しているメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと呼ぶ。
【００２７】
用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキル部分（この場合のアルキルは、上で定義したとおりである）を含み、およびアリール部分（この場合のアリールは、上で定義したとおりである）を含む。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、およびナフチルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
ただ「非置換の」とだけもしくはただ「置換されている」とだけで別の具体的な注記がない限り、または置換基が具体的に列挙されているときを除き、シクロアルキル、アリール（フェニルを含む）および複素環（ヘテロアリールを含む）基は、非置換であり、または置換されている。本明細書で用いる場合、用語「置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール（フェニルを含む）」、および「置換複素環」は、その化合物の残りの部分への結合点に加えて、１から３個の置換基を含有する環式の基を包含することを意図したものである。好ましくは、前記置換基は、これらに限定されないが、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ−（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【００２９】
特に相反する言明がない限り、「不飽和」環は、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、およびベンゼンを指す。
【００３０】
特に相反する言明がない限り、本明細書に列挙するすべての範囲は、包括的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、その複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する場合があること意味する。
【００３１】
本発明の化合物を描写および説明するいずれの構造においてもまたはいずれの式においても、いずれかの変数が１回より多く出現する場合、各出現時のその定義は、いずれの他の出現時におけるその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。
【００３２】
用語「置換されている」（例えば、「１個以上の置換基で場合により置換されているアリール」の場合）は、指名されている置換基による一および多置換を、そのような一または多置換（同じ部位での多置換を包む）が化学的に許される限り、含む。
【００３３】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００３４】
いずれの置換基においても、または式Ｉ〜ＩＩＩにおいて、いずれかの変数（例えば、Ｒ２、Ｒ３など）が１回より多く出現する場合、各出現時のその定義は、いずれの他の出現時におけるその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。
【００３５】
本開示全体をとおして用いている標準的な命名法の下では、示す側鎖の末端部分を最初に記載し、その後、隣接する官能基を結合点に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【化１１】
2012530136.tif 000012
に相当する。
【００３６】
本発明の化合物を選択する際、様々な置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３など、が、化学構造結合性についての周知の原理に従って選択されることは、通常の当業者には理解されるであろう。
【００３７】
置換基から環構造内へ描かれている線は、示されている結合が、置換可能な環原子のいずれに連結していてもよいことを示す。環構造が多環式である場合、その結合は、もっぱら近位の環上の適する炭素原子のいずれかに連結していることが、意図されている。
【００３８】
本発明化合物上の置換基および置換パターンを、通常の当業者が、化学的に安定な化合物であって、容易に入手できる出発原料から当該技術分野において公知の技術および下に示す方法によって容易に合成できる化合物を生じさせるように選択できることは、理解される。ある置換基が、それ自体、１個以上の基で置換されている場合、結果として安定な構造が生ずるならば、これら多数の基が、同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよいことは理解される。句「１個以上の置換基で場合により置換されている」は、句「少なくとも１個の置換基で場合により置換されている」と同等であると理解されるべきであり、そのような場合、１つの実施形態は、ゼロから３個の置換基を有するであろう。
【００３９】
本発明の１つの実施形態においては、Ｒ１は、以下のもの：フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ビフェニル、アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択されるが、これらに限定されず、この場合のＲ１は、１、２、３、または４個のＲ６置換基で場合により置換されている。
【００４０】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、およびビフェニルから選択され、この場合のＲ１は、１、２、３、または４個のＲ６置換基で場合により置換されている。この実施形態の変形において、Ｒ１は、フェニルまたはビフェニルであり；および１、２、３、または４個のＲ６で場合により置換されている。
【００４１】
もう１つの実施形態において、Ｒ１は、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択され、この場合のＲ１は、１、２、３、または４個のＲ６置換基で場合により置換されている。
【００４２】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、水素、アリール（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、およびＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノカルボニルＣ０−１０アルキルから選択され、この場合のＲ２は、１、２、３、または４個のＲ６置換基で場合により置換されている。
【００４３】
本発明の変形において、Ｒ２におけるヘテロシクリルは、アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択されるが、これらに限定されず、この場合のＲ２は、１、２、３、または４個のＲ６置換基で場合により置換されている。
【００４４】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ２におけるヘテロシクリルは、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチエニル、およびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択され、この場合のＲ２は、１、２、３、または４個のＲ６置換基で場合により置換されている。
【００４５】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３は、以下のもの：フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ビフェニル、アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択されるが、これらに限定されず、この場合のＲ３は、１、２、３、または４個のＲ６置換基で場合により置換されている。
【００４６】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ３におけるヘテロシクリルは、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロチエニル、およびベンゾ−１，３−ジオキソリルから選択され、この場合のＲ３は、１、２、３、または４個のＲ６置換基で場合により置換されている。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、カルボキシルＣ０−１０アルキル、カルボキシルアリール、カルボキシルＣ３−８シクロアルキル、カルボキシルＣ３−８ヘテロシクリル、カルボキシルＣ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、オキソ、およびシアノから選択され、この場合のＲ６は、１、２、３、または４個のＲ７置換基で場合により置換されている。
【００４８】
この実施形態の変形において、Ｒ６は、ハロゲン、（カルボニル）０−１Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８）ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキル（カルボニル）０−１（Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、カルボキシルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、オキソ、およびシアノから選択され、この場合のＲ６は、１、２、３、または４個のＲ７置換基で場合により置換されている。
【００４９】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；２−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝イソニコチン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；４’−｛１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；５−（４−｛８−［（３−カルボキシピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−３−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；もしくはこれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体、またはその立体異性体の医薬的に許容される塩を含む。
【００５０】
本発明のもう１つの実施形態における化合物は、３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；４’−｛１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−３−カルボン酸；４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；もしくはこれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体、またはその立体異性体の医薬的に許容される塩を含む。
【００５１】
本発明のもう１つの実施形態において、本発明の化合物は、３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−ピリジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；２−｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝イソニコチン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；ビフェニル−４−イル−１−（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；３−ビフェニル−４−イル−１−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；５−（４−｛８−［（３−カルボキシピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝フェニル）ピリジン−２−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；３−ビフェニル−４−イル−１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸；もしくはこれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体、またはその立体異性体の医薬的に許容される塩を含む。
【００５２】
本発明のもう１つの実施形態における化合物は、下に列挙するものもしくはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらの立体異性体、またはその立体異性体の医薬的に許容される塩を含む：４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸；４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−３−メチルビフェニル−４−カルボン酸；２−フルオロ−４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピラジン−２−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；２−メチル−４’−｛１−（６−メチルピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；４’−｛１−（６−メチルピラジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸；４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸；２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（５−オキソピラゾリジン−３−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；１−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−［４’−（１  モルホリン−４−イル）ビフェニル−４−イル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；４−（６−｛３−（４−ブロモフェニル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−１−イル｝ピリミジン−４−イル）安息香酸；４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸メチル；２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸；２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリダジン−３−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸；４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；４−（５−｛１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；４−（５−｛８−（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；４−（５−｛８−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；４−（５−｛１−（４−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸；３−メチル−４−（５−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−���ル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸；および３−フルオロ−４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ピリジン−２−イル）−３−安息香酸。
【００５３】
メチル基を末端とする置換基を有する化合物の構造表示は、末端メチル基を、文字「ＣＨ３」、例えば「−ＣＨ３」、を用いて表示することもあり、メチル基の存在を表す直線、例えば「
【化１２】
2012530136.tif 000013
」、を用いて表示することもあり、すなわち、「
【化１３】
2012530136.tif 000014
」と「
【化１４】
2012530136.tif 000015
」は、同等の意味を有する。
【００５４】
反復項を有する項、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（この場合、ｒは、整数２であり、Ｒｉは被定義変数であり、およびＲｊは、被定義変数である）、を含有する変数の定義について、Ｒｉの値は、それが出現するそれぞれの事例で異なることがあり、およびＲｊの値は、それが出現するそれぞれの事例で異なることがある。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから成る群より、独立して選択される場合には、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【化１５】
2012530136.tif 000016
であることがある。
【００５５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載する化合物は、不斉中心を含有することがあり、従って、エナンチオマーとして存在することがある。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、さらに、ジアステレオマーとして存在することがある。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物などの、可能な立体異性体すべてを含む。上記式Ｉは、一定の位置での明確な立体化学を伴わず示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体ならびにそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物を含む。別の具体的な論究がない限り、一方の異性体への言及は、可能な異性体のいずれにも適用される。異性体の組成が明記されていない場合は常に、すべての可能な異性体が含まれる。エナンチオマーのジアステレオ異性体ペアは、例えば、適する溶媒からの分別結晶によって分離することができ、このようにして得たエナンチオマーのペアは、従来の手段により、例えば、光学活性酸または塩基を分割剤として使用することにより、またはキラルＨＰＬＣカラムを用いて、個々の立体異性体に分離することができる。さらに、一般式Ｉの化合物のいずれのエナンチオマーまたはジアステレオマーも、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００５６】
本明細書に記載する化合物が、オレフィン二重結合を含有する場合、特に別の指定がない限り、そのような二重結合は、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことを意図したものである。
【００５７】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を伴って存在することがあり、これらは互変異性体と呼ばれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基を含む化合物（ケト型）は、互変異性を受けて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）になることがある。ケト型とエノール型の両方が、個々に、ならびにそれらの混合物として、本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
塩
医薬的に許容される塩は、金属（無機）塩と有機塩の両方を含み；これらのリストは、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｐｇ．１４１８（１９８５）、に与えられている。適切な塩形態が、物理および化学的安定性、流動性、吸湿性（ｈｙｄｒｏ−ｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）および溶解度に基づいて選択されることは、当業者に周知である。用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩を無機塩基または有機塩基から適便に調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛およびこれらに類するものの塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が好ましい。有機塩基から調製される塩としては、自然に存在する源および合成の源、両方から誘導される、第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられる。塩を形成することができる医薬的に許容される有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩を無機または有機酸から適便に調製することができる。そのような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が好ましい。
【００６０】
溶媒
本発明は、その範囲内に、式Ｉの化合物の溶媒和物を含む。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物）またはその医薬的に許容される塩と、該溶質の生物活性に干渉しない溶媒とによって形成される、可変化学量論比の複合体を指す。溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒が水であるとき、その溶媒和物は、水和物として公知であり；水和物としては、半−、一、セスキ−、二−、および三水和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
プロドラッグ
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の官能性誘導体であって、所望の化合物へインビボで容易に変換可能なものであろう。従って、本発明の治療方法において、用語「投与すること」は、記載する様々な状態の、式Ｉの化合物での、または式Ｉの化合物でないことがあるが、患者への投与後にインビボで式Ｉの化合物に変換する化合物での、治療を含むものとする。適するプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５、に記載されている。
【００６２】
有用性
本発明の化合物は、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、それ故、ＨＩＦ変調が望ましい疾患および状態、例えば貧血および虚血、の治療および予防において有用である。選択的で管理された方法で本発明の化合物を使用して、低酸素誘導性因子の安定化を誘導すること、ならびにエリスロポエチン産生および分泌を迅速かつ可逆的に刺激することができる。従って、本発明のもう１つの態様は、哺乳動物における疾患または状態を治療または予防する方法を提供し、この治療または予防は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害によって果たされるまたは助長されるものであり、この方法は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害するために有効である式Ｉの化合物の量を投与することを含む。本発明のこの態様は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼによって変調される疾患または症状を治療または予防するための薬物の製造における式Ｉの化合物に使用をさらに含む。
【００６３】
１つの実施形態には、哺乳動物におけるエリスロポエチンの内因産生を増進させる方法があり、この方法は、エリスロポエチンの体内産生を増進させるために有効である式Ｉの化合物の量を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【００６４】
もう１つの実施形態は、哺乳動物における貧血を治療する方法であり、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。「貧血」としては、慢性腎疾患性貧血、化学療法誘発性貧血（例えば、ＨＩＶおよびＣ型肝炎ウイルスなどの感染性疾患、のための抗ウイルス薬レジメンの結果として生ずる貧血）、慢性疾患からの貧血、癌状態に関連づけられる貧血、癌の放射線治療の結果として生ずる貧血、慢性免疫障害、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患および狼瘡、からの貧血、ならびに月経による、または老化にからの、または鉄のプロセッシングに欠陥がある他の個体、例えば鉄を十分にもっているが鉄を適切に利用することができない個体、における貧血が挙げられる。
【００６５】
もう１つの実施形態は、哺乳動物における虚血性疾患を治療する方法であり、この方法は式Ｉの化合物の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００６６】
併用療法
式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物が有効である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬物と、併用することができる。そのような他の薬物を、それらが一般に使用される経路によりおよび量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するとき、そのような他の薬物を式Ｉの化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００６７】
投与経路／用量
本発明の化合物は、本発明による苦痛、疾患および疾病の治療または予防のために、活性成分化合物と温血動物の身体の作用部位とを接触させる任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口投与、局所投与（経皮投与を含む）、眼投与、口腔内投与、鼻腔内投与、吸入投与、膣内投与、直腸内投与、槽内投与および非経口投与である場合がある。本明細書において用いる場合の用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射もしくは注入、胸骨内および腹腔内を含む投与方式を指す。本開示に関連して、温血動物は、恒常性メカニズムをもつ動物界のメンバーであり、哺乳類および鳥類を含む。
【００６８】
前記化合物は、医薬との併用に利用できる任意の従来の手段により、個々の治療薬として、または治療薬の合剤で投与することができる。それらを単独で投与することができるが、一般には、選ばれる投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される製薬用担体とともに投与される。
【００６９】
投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、疾患の程度、併用療法の種類（あれば）、治療の頻度、および所望の効果の性質に依存するであろう。通例、活性成分化合物の日用量は、１日あたり約０．１〜２０００ミリグラムであろう。通常、１回以上の適用で１日あたり１０から５００ミリグラムが、所望の結果を得るために有効である。これらの用量は、上記記載の苦痛、疾患および疾病、例えば貧血、の治療および予防のための有効量である。
【００７０】
医薬組成物
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物におけるような用語「組成物」は、活性成分（単数または複数）と、担体を構成する不活性成分（単数または複数）（医薬的に許容される賦形剤）とを含む生成物ばかりでなく、任意の２つ以上の成分の会合、複合体化もしくは凝集の結果として、または１つ以上の成分の解離の結果として、または１つ以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用の結果として、直接もしくは間接的に生ずる任意の生成物も包含することを意図したものである。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と追加の活性成分（単数または複数）と医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって作られた、任意の組成物を包含する。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての、式Ｉによって表される化合物（またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、医薬的に許容される担体と、場合により他の治療成分もしくはアジュバントとを含む。前記組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）に適する組成物を含むが、いずれの所与の場合においても、最も適する経路は、個々の宿主に、ならびに活性成分を投与することとなる状態の性質および重症度に依存するであろう。前記医薬組成物を単位剤形で適便に与えることができ、および薬学技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。
【００７２】
活性成分を、固体剤形、例えばカプセル、錠剤、トローチ、糖衣丸、顆粒および粉末、で、または液体剤形で、例えばエリキシル、シロップ、エマルジョン、分散液および懸濁液、で、経口投与することができる。活性成分を、滅菌液体剤形、例えば分散液、懸濁液または溶液、で、非経口投与することもできる。局所投与のための軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチもしくは粉末のような、眼投与のための眼科用溶液もしくは懸濁製剤、すなわち点眼剤、のような、吸入もしくは鼻腔内投与のためのエアロゾルスプレーもしくは粉末組成物のような、または直腸内もしくは膣投与のためのクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤のような、他の剤形も、活性成分を投与するために使用することができる。
【００７３】
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびこれらに類するもの、を含有する。類似の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を作ることができる。錠剤も、カプセルも、一定時間にわたる薬物の継続的放出を生じさせる徐放性製品として製造されることがある。圧縮錠剤は、一切の不快な味をマスクするためにおよびその錠剤を雰囲気から保護するために糖衣が施されるもしくはフィルムコートされることがあり、または胃腸管内での選択的溶解のために腸溶コートされることがある。
【００７４】
経口投与のための液体剤形は、患者の受容を増すために着色剤および着香剤を含有することがある。
【００７５】
一般に、水、適する油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、ならびに関連糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、は、非経口溶液に適する担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適する安定剤および、必要な場合には、緩衝物質を含有する。単独または併用いずれかでの抗酸化物質、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸、は、適する安定剤である。クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。加えて、非経口溶液は、保存薬、例えばベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノール、を含有することがある。
【００７６】
適する製薬用担体は、本分野の標準的な参考テキストである、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【００７７】
吸入による投与のために、本発明の化合物を、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で適便に送達することができる。調合することができる粉末として前記化合物を送達することができ、吹入粉末吸入装置を使ってその粉末組成物を吸入することができる。吸入のための好ましい送達系は、定量噴霧式吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、適する噴射剤、例えばフルオロカーボンまたは炭化水素、中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として調合することができる
眼投与については、適切な眼科用ビヒクル中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液もしくは懸濁液を用いて、該化合物を眼の角膜または内部領域に浸透させるために十分な時間、該化合物が眼表面と接触した状態で維持されるように、眼科用製剤を調合することができる。
【００７８】
本発明の化合物の投与に有用な医薬剤形としては、硬および軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射剤、および経口懸濁剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
標準的な２ピース硬ゼラチンカプセルの各々に、１００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロースおよび６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセルを調製する。
【００８０】
可消化油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油、中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチンに注入して、１００ミリグラムの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。
【００８１】
多数の錠剤を、従来の方法により、投薬単位が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶性セルロース、１１ミリグラムのデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースとなるように調製する。適切な被覆剤を塗布して、美味性を増すことまたは吸収を遅らせることができる。
【００８２】
１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌することにより、注射による投与に適する非経口組成物を調製する。この溶液を注射用蒸留水で嵩増しし、滅菌する。
【００８３】
経口投与のために、水性懸濁液を、各５ミリリットルが１００ミリグラムの微粉活性成分、１００ミリグラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ミリグラムの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および０．０２５ミリリットルのバニリンを含有するように調製する。
【００８４】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬と併用で投与するとき、一般に、同じ剤形を使用することができる。薬物を物理的併用で投与するとき、併用する薬物の相溶性に依存して剤形および投与経路を選択すべきである。従って、用語「併用投与」は、２つの薬剤の同時もしくは逐次的投与、または代替的に、２つの活性成分の固定用量合剤としての投与を含むと解する。
【００８５】
本発明の化合物を単独の活性成分として投与することができ、または患者のエリスロポエチンレベルの改善に有用であることが公知の他の活性成分をはじめとする第２の活性成分と併用で投与することができる。
【００８６】
合成
本発明の化合物を調製するための方法を以下のスキームに例示する。他の合成プロトコルは、当業者には容易にわかるであろう。本実施例は、式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、それ故、添付の特許請求の範囲に示す本発明を限定するものと解釈すべきでない。別の指示がない限り、すべての変数は、前に定義したとおりである。
【００８７】
本明細書において用いる略記は、次のとおりである：Ａｃ＝アセチル；ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＥ＝ジメチルエーテル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ｈ＝時間；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラザン；Ｍｅ＝メチル；およびＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
【化１６】
2012530136.tif 000017
【００８８】
スキーム１に例示したように、例えば、Ｓａｒｇｅｓ，Ｒ．、Ｓｃｈｎｕｒ，Ｒ．Ｃ．、Ｂｅｌｌｅｔｉｒｅ，Ｊ．Ｌ．、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９８８、３１、２３０−４３、およびＣｏｕｒｔｏｉｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｃｏｕｄｅｒｔ，Ｐ．、Ｃｏｕｑｕｅｌｅｔ，Ｊ．、Ｔｒｏｎｃｈｅ，Ｐ．、Ｊｏｎａｄｅｔ，Ｍ．、Ｂａｓｔｉｄｅ．Ｐ．「Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄｉｚｉｏｎｅ  Ｓｃｉ．」、１９８８、４３、１５３−６０に開示されているような、炭酸アンモニウムとシアン化カリウムの反応により、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に転化させることができる。式ＩＩＩの化合物とハロゲン化物、Ｒ１−Ｘ（式中のＸは、脱離基、例えばＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆを表す）、との反応は、様々な溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジオキサンおよびトルエン）中、銅（Ｉ）塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、ＣｕＩ）、様々な配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，１０−フェナントロリン、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタジオン）および塩基（例えば、炭酸カリウムまたはセシウム）を使用して果たされる。場合により、式ＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への転化は、様々な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、銅塩（例えば、臭化銅）、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用して果たされる。後述方法のほうが脂肪族ハロゲン化物（式中、Ｒ１＝アルキル、ヘテロアルキルなど）には適する。あるいは、銅塩の化学量論的使用および高温を含む、多くの他の条件により、式ＩＩＩの化合物の式ＶのＩ化合物への転化；Ｋｏｎｋｅｌ，Ｍ．Ｊ．、Ｐａｃｋｉａｒａｊａｎ，Ｍ．、Ｃｈｅｎ，Ｈ．、Ｔｏｐｉｗａｌａ，Ｕ．Ｐ．、Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｈ．、Ｔａｌｉｓｍａｎ，Ｉ．Ｊ．、Ｃｏａｔｅ，Ｈ．、およびＷａｌｋｅｒ，Ｈ．Ｗ．により「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００６，１６，３９５０−３９５４に開示されているように様々な溶媒（例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル）中での第三級有機または無機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および水素化ナトリウム）および銅塩（例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＣｌ２）を使用して式ＩＩＩの化合物とハロゲン化物、Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘは、ボロン酸（Ｘ＝−Ｂ（ＯＨ）２）またはボロン酸エステルである）との反応；を果たすことができる。場合により、ＩＩのＩＶへの転化は、様々な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、銅塩（例えば、臭化銅）、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用して果たされる。
【００８９】
ＩＶのＶへの転化は、ＩＩＩからＩＶへの転化について説明した条件下、この場合はＲ２−ＸをＲ１−Ｘの代わりに用いて果たされる。
【００９０】
Ｖ中のＢｏｃ−基の脱保護は、ニートのまたは有機溶媒、例えば塩化メチレン、ジオキサンまたはエーテル、中の酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、または臭化水素との反応によって果たされる。
【００９１】
式Ｉの化合物の形成は、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）を使用する式ＶＩの化合物のワンポット還元アミノ化により、または先ず、対応するカルボニル化合物ＶＩでイミンを形成し、その後、そのイミンを還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、炭素担持パラジウムを使用する水素化、または酢酸中の亜鉛）で還元する、スキーム１に類似した段階的手順により、果たされる。
【００９２】
あるいは、Ｉの形成は、ニートのまたは有機溶媒（例えば、アセトニトリルもしくは塩化メチレン）中のＶＩとＲ３ＣＨ２Ｘ［式中、Ｘは、ハロゲン（または代替的に、トリフラートもしくはメシラートなど）である］および塩基（例えば、トリエチルアミン）との反応により果たされる。
【００９３】
スキーム１に図示した反応順序での工程を、スキーム１について上で説明したものと実質的に同じ反応条件および適する試薬を用いて、異なる順番で、例えば下のスキーム２に示すような順番で、行うことができる
スキーム２
【化１７】
2012530136.tif 000018
【００９４】
中間体Ａ（化合物Ａ−１）の調製
【化１８】
2012530136.tif 000019
【００９５】
水（３５０ｍＬ）およびエタノール（３５０ｍＬ）中の、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｇ、５２７ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（５１．５ｇ、７９０ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（１５２ｇ、１５８１ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃に２時間加熱し、ゆっくりと攪拌しながら氷浴により冷却した。濾過により固体を回収し、１００ｍＬの水／エタノール＝１：１（容量：容量）ですすぎ、デシケータの中で乾燥させた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：２．２１分、ｍ／ｚ（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋＝１７０．１。
［実施例１］
【００９６】
３−ビフェニル−４−イル−１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１−１）
【化１９】
2012530136.tif 000020
【００９７】
工程Ａ（化合物１−Ａ）
中間体Ａ（Ａ−１）（２３．７７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（８０ｍＬ）中の４−ヨードビフェニル（２２．５８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８０ｍＬ）とから成る溶液を１５分間、窒素流で脱気した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．９４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７１．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を１５時間、８５℃に加熱し、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）と併せた。この配合工程からの有機層を分離した。有機抽出物を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル中０〜１００％ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、精製を果たした。結果として白色固体、１−Ａ、を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：３．２１分、ｍ／ｚ（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋＝３２１．０。
【００９８】
工程Ｂ（化合物１−Ｂ）
工程Ａの生成物、１−Ａ、（１０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ヨード−４−メトキシピリミジン（３０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）とから成る溶液を、１５分間、窒素流で脱気した。２，２，６，６−テトラメチル−３．５−ヘプタジオン（１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５０ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた混合物を１５時間、８５℃に加熱した。加熱した混合物を、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）と併せた。有機層を分離した。その有機抽出物を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製を果たし、生成物、１−Ｂ、をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【００９９】
工程Ｃ（化合物１−Ｃ）
ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を注射器により工程Ｂの生成物、１−Ｂ、（６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、３０ｍＬの適量に濃縮し、１０℃に冷却した。固体を濾過により回収し、１０ｍＬのジオキサンですすぎ、デシケータの中で乾燥させた。
【０１００】
工程Ｄ（化合物１−Ｄ）
工程Ｃの生成物、１−Ｃ、（４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に添加して溶液にした。その後、３−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｍｏｌ）をその溶液に順次添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で５分間攪拌し、その後、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって最終精製を果たして、表題化合物、１−Ｄ、を得、トリフルオロ酢酸塩として単離した；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０３−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、３．５３−４．３０（ｍ，６Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、６．６０−８．４９（ｍ，１４Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、１．７１分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５３５。
【０１０１】
工程Ｅ（化合物１−Ｅ）
工程Ｄの生成物、１−Ｄ、を塩酸の１Ｍ水溶液と併せ、得られた混合物を封管の中で８時間還流させた。分取逆相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって最終精製を果たして、表題化合物、１−１、実施例１、を得、トリフルオロ酢酸塩として単離した；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．２４−７．８７（ｍ，１２Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、１．６０分，ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５２１。
【０１０２】
表１は、実施例１−１について説明した一般手順に従って調製し、前に説明した分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いてトリフルオロ酢酸塩として単離した、式ＩＸの実施例１−２から１−７１を、実施例１−１に加えて、開示するものである。
【表１】
2012530136.tif 000021
2012530136.tif 000022
2012530136.tif 000023
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【０１０３】
表２は、式ＶＩＩの化合物を実施例２−１から実施例２−８として開示するものであり、これらの化合物は、工程Ａまたは工程Ｂのいずれかを次のように変更した、実施例１−１について説明した類似一般手順に従って調製した：それぞれのイミド／アミド（第一／第二工程の変更に依存して、それぞれ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｒ１ＸまたはＲ２Ｘを添加した。得られた混合物を室温で８時間攪拌し、その後、濃縮した。酢酸誘導体の場合、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルをＲ１ＸまたはＲ２Ｘ求電子試薬として使用し、ＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸の２５％溶液での処理によってそのエステルの最終脱保護を果たした。分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いて、生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【表２】
2012530136.tif 000037
2012530136.tif 000038
2012530136.tif 000039
［実施例３］
【０１０４】
【化２０】
2012530136.tif 000040
【０１０５】
３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３−１）
工程Ｂを省略した、実施例１について説明した一般手順に従って、化合物３−１を調製し、その後、分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いてトリフルオロ酢酸塩として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．７０（ｍ，１０Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、１．５０分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４２７。
［実施例４］
【０１０６】
【化２１】
2012530136.tif 000041
【０１０７】
（３−ビフェニル−４−イル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−８−イル）酢酸（４−１）
工程Ｂを省略した、実施例１について説明した一般手順に従って、化合物４−１を調製し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いてトリフルオロ酢酸塩として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．２１−２．５１（ｍ，４Ｈ）、３．６７−３．９０（ｍ，４Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．７６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）、ｌ．５０分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝３８０。
【０１０８】
わずかに修飾された中間体Ａ、２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−６，８−ジカルボン酸８−ｔｅｒｔ−ブチル６−エチル、を使用して、実施例１について説明した一般手順に従って化合物実施例３−２から３−１２を調製し、そしてまた、前記中間体は、対応する置換ケトン、４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル、から調製した。そのエチルエステルの加水分解は、実施例１、工程Ｅについて説明した一般手順に従って果たした。分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いて、最終生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【表３】
2012530136.tif 000042
2012530136.tif 000043
2012530136.tif 000044
［実施例５］
【０１０９】
【化２２】
2012530136.tif 000045
【０１１０】
［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−６−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸エチル（５−１）
工程Ｂを次のように変更した、実施例１について説明した一般手順に従って、化合物５−１を調製した：工程Ａの生成物（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ−（オキソメチレン）グリシン酸エチル（２ｍｍｏｌ）（Ｒ＝Ｅｔ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いて、その生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１１１】
Ｒ＝Ｅｔ、ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、３．０２分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５５６．３。
【０１１２】
［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−６−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−２）
工程Ｂを次のように変更した、実施例１について説明した一般手順に従って、化合物５−２を調製した：工程Ａの生成物（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ−（オキソメチレン）グリシン酸エチルｔ−ブチル（２ｍｍｏｌ）（Ｒ＝Ｔ−Ｂｕ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いて、その生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１１３】
Ｒ＝ｔ−ブチル、ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、４．１７分、ｍ／ｚ（ＭＮａ）＋＝６０１．１。
［実施例６］
【０１１４】
【化２３】
2012530136.tif 000046
【０１１５】
［（｛３−ビフェニル−４−イル−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−６−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸（６−１）
化合物５−２をＤＣＭ中のトリフルオロ酢酸の２５％溶液で１２時間処理し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）を用いて、その生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ３）：δ＝２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０１ｍ（２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、２．７６分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５２７．９。
【０１１６】
表４は、実施例５および６について説明したものに類似した方法によって調製した、実施例５−３から５−７の化合物を示すものである。
【表４】
2012530136.tif 000047
【０１１７】
2012530136.tif 000048
［実施例７］
【０１１８】
４’−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸（７−１）
【化２４】
2012530136.tif 000049
【０１１９】
中間体Ｂは、一般スキーム１および２において見つけられる式ＶＩＩの化合物のサブセットであることに留意しなければならない。実施例１、工程Ａ−Ｄにおいて説明した一般手順に従って、この場合は工程Ａにおいて４−ヨードビフェニルの代わりに４当量の１，４−ジブロモベンゼンを用いて、中間体Ｂを調製した。１，４−ジブロモベンゼンは、一般スキーム１に図示した基、Ｒ１−Ｘ、に対応する。
【０１２０】
０．５６ｍｍｏｌの３−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、（Ｒ２＝６−メトキシピリミジン−４−イルの場合の中間体Ｂ）、と、１．４１ｍｍｏｌの４−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（Ｒ４＝４−（ヒドロキシカルボニル）フェニルの場合の化合物、Ｉ−ｃ、に対応する）と、０．０９ｍｍｏｌのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、６ｍＬのＤＭＦ中の炭酸カリウム（０．９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の２Ｎ溶液との混合物の反応物を、１４０℃で４０分間、マイクロウェーブで加熱した。その混合物を濾過し、固体をメタノールですすいだ。それを減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。残留物を質量分析計直結（Ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣによって精製して、白色固体；７−１を得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ＠１．７１分（方法Ａ）、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５７９。
【０１２１】
表５は、実施例７−１について説明したとおりに調製したおよび式ＶＩＩによって表される、実施例７−１から７−１５の化合物を示すものである。
【表５】
2012530136.tif 000050
2012530136.tif 000051
2012530136.tif 000052
2012530136.tif 000053
［実施例８］
【０１２２】
【化２５】
2012530136.tif 000054
【０１２３】
４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸（８−１）
【化２６】
2012530136.tif 000055
【０１２４】
中間体Ｃは、一般スキーム２において見つけられる式ＩＸの化合物のサブセットであることに留意しなければならない。実施例１、工程Ａ、ＣおよびＤについてそれぞれ説明した一般手順に従って、この場合は工程Ａにおいて４−ヨードビフェニルの代わりに４当量の１，４−ジブロモベンゼンを用いて、中間体Ｃを調製した。１，４−ジブロモベンゼンは、一般スキーム２に図示した基、Ｒ１−Ｘに対応する。
【０１２５】
工程Ａ−−−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−Ａ）
３−（４−ブロモフェニル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（中間体Ｃ、６４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（４９７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、１４ｍＬのＤＭＦ中の炭酸カリウム（１．９６ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）の２Ｎ溶液との混合物の反応物を、１２０℃で４０分間、マイクロウェーブで加熱した。その混合物をセライトにより濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル／アンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｍ）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８−Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８６分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５２７。
【０１２６】
工程Ｂ−−−４’−｛１−（６−ヨードピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−Ｂ）
３５ｍＬのトルエン中の、４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８−Ａ、８０８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨードピリミジン（１０１８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間、４５℃で、窒素で脱気した。その後、１，１０−フェナントロリン（５５３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２９２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、５分間、脱気した。その後、その反応混合物を３０時間、還流させた。その後、それをセライトによって濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。その残留物を、ヘキサン／酢酸エチル／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（１００／１００／８）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８−Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．１５分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝７３１。
【０１２７】
工程Ｃ−−−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８−Ｃ）
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の４’−｛１−（６−ヨードピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８−Ｂ、７００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および３２０ｍｇのパラジウム（炭素上１０％）の反応混合物を５０ｓｐｉ  Ｈ２で３時間水素化した。その混合物をセライトによって濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（１００／１００／８）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８−Ｃを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．０２分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝６０５。
【０１２８】
工程Ｄ−−−表題化合物（８−１）
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−ピリミジン−４−イル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物８−Ｃ、４７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ）６ｍＬで処理した。３．５時間後、得られた懸濁液を減圧下で蒸発させた。その残留物を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５ｕｍ  ５０×１００ｍｍカラムを用いて２５−５５％アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で溶出する質量分析計直結ＨＰＬＣによって精製して、化合物（８−１）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．５４分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５４９。
【０１２９】
表６は、実施例８−１について説明したとおりに調製したおよび式ＶＩＩによって表される、実施例８−１から８−３の化合物を示すものである。
【表６】
2012530136.tif 000056
2012530136.tif 000057
【０１３０】
中間体Ｄ  −  ４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン  の調製
４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（２．４３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３．１３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのヨウ化水素酸（水中５７％）の混合物を１５分間、４０℃で攪拌した。その混合物を濾過し、固体を回収した。その後、その固体に５ｍＬの水を添加し、ｐＨを２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝７〜８に調整し、その混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残留物に１５ｍＬのＤＣＭを添加し、入念に攪拌し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、中間体Ｄを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４９分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝２５５。
［実施例９］
【０１３１】
【化２７】
2012530136.tif 000058
【０１３２】
工程Ａ−−−２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸（化合物９−Ａ）
３−（４−ブロモフェニル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（中間体Ｃ、９６４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（６７７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）と、１８ｍＬのＤＭＦ中の炭酸カリウム（２．２５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）の２Ｎ溶液との反応物を、１２０℃で４０分間、マイクロウェーブで加熱した。その後、それを濾過して固体を除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗製化合物９−Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；１．４１分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４８５。
【０１３３】
工程Ｂ−−−２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（化合物９−Ｂ）
３０ｍＬのＤＣＭ中の、粗製化合物９−Ａ、（２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸、１２００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（９６１ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６０５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびフェニルメタノール（８０３ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１２時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機画分を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（２００／１００／１４）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９−Ｂを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；２．１５分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝７３１。
【０１３４】
工程Ｃ−−−４’−｛１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（化合物９−Ｃ）
３５ｍＬのトルエン中の、２−メチル−４’−｛８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（化合物９−Ｂ、４９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４，６−ヨード−２−メチルピリミジン（中間体Ｄ、６４９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８３３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間、４５℃で窒素で脱気した。その後、１，１０−フェナントロリン（３０７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５分間、脱気した。その後、その反応混合物を３０時間還流させ、セライトによって濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（１００／１００／８）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物９−Ｃを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）；２．３０分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝７９３。
【０１３５】
工程Ｄ−−−２−メチル−４’−［８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］ビフェニル−４−カルボン酸（９−１）
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の、４’−｛１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸ベンジル（化合物９−Ｃ、５１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１５０ｍｇのパラジウム（炭素上１０％）の混合物を、５０ｐｓｉ  Ｈ２で６時間水素化した。その混合物をセライトによって濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物を、１６０ｍｇのパラジウム（炭素上１０％）の存在下、５０ｐｓｉ  Ｈ２でさらに５時間、再び水素化した。その混合物をセライトによって濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）で洗浄した。併せた有機層を減圧下で蒸発させ、残留物を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５ｕｍ  ５０×１００ｍｍカラムを用いて２５−５５％アセトニトリル／０．１％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で溶出する質量分析計直結ＨＰＬＣによって精製して、化合物実施例９−１を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）；１．５９分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５７７。
【０１３６】
表７は、実施例９−１について説明したとおりに調製したおよび式ＶＩＩによって表される、実施例９−１から９−２の化合物を示すものである。
【表７】
2012530136.tif 000059
【０１３７】
中間体Ｅ  −  ４−（５−ブロモピリジン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ−１）の調製
【化２８】
2012530136.tif 000060
【０１３８】
２，５−ジブロモピリジン（１２．６ｍｍｏｌ）、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（１３．９３ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム（９．５ｍＬ）、メタノール（２０．０ｍＬ）、トルエン（４０．０ｍＬ）およびＴｅｔｒａｋｉｓ（０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｄｖａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｅｒにおいて２０分間、１２０℃で照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体を塩化メチレンおよび水で希釈した。層を分離し、水性層を塩化メチレンで洗浄した。有機層を併せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトによって濾過した。０から１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって表題化合物Ｅ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１３９】
中間体Ｆ  −  ４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸ベンジル（Ｆ−２）の調製
【化２９】
2012530136.tif 000061
【０１４０】
工程Ａ−−−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（Ｆ−１）
２，５−ジブロモピリジン（１．３７ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボラニル）−３−メチル安息香酸（４−（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｏｒｙａｎｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ  ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）（１．３７ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム（０．８２ｍＬ）、メタノール（１０．０ｍＬ）、トルエン（２０．０ｍＬ）およびＴｅｔｒａｋｉｓ（０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｄｖａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｅｒにおいて２０分間、１１５℃で照射した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた固体を塩化メチレンおよび水で希釈した。層を分離し、水性層を塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン層を廃棄した。水性層のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（×３）で洗浄した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトによって濾過した。ジエチルエーテル／ヘキサンでの研和および濾過によって化合物Ｆ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．０４（ｂ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
工程Ｂ−−−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸ベンジル（Ｆ−２）
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の、工程Ａからの生成物、化合物Ｆ−１（２．０５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４．５２ｍｍｏｌ）およびフェニルメタノール（４．１１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を１８時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。０から１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル精製によって表題化合物、Ｆ−２を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．３２分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝２８３．９。
【０１４２】
中間体Ｇ  −  ４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸ベンジル（Ｇ−２）の調製
【化３０】
2012530136.tif 000062
【０１４３】
工程Ａ−−−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸（化合物Ｇ−１）
５−ブロモ−２−ヨードピリジン（３．５２ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボリル）−３−フルオロ−安息香酸（３．５２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（７．０４ｍｍｏｌ）およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ｔｒｉ（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｃｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）ｄｉｐａｌｌａｄｉｕｍ（０））クロロホルム付加体（０．１８）の混合物を、還流冷却器を装備した丸底フラスコ内で、トリフェニルホスフィン（０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコ内の酸素を強い窒素流で排気し、その後、メタノール（１０．０ｍＬ）およびトルエン（３０．０ｍＬ）で処理した。その後、その混合物を８０℃で１６時間攪拌し、６０℃に冷却し、メタノールで希釈し、セライトによって濾過した。その後、濾液を濃縮して、化合物Ｇ−１から成る粗製固体を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．８２分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝２９７．９。
【０１４４】
工程Ｂ−−−４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸ベンジル−化合物（Ｇ−２）
工程Ａからの粗製生成物（化合物Ｇ−１）を用いたことを除き、化合物Ｆ−２の調製について説明した手順に従って、表題化合物Ｇ−２を白色結晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８３，（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ，５Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．６２分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝３８７．９。
［実施例１０］
【０１４５】
【化３１】
2012530136.tif 000063
【０１４６】
工程Ａ−−−３−｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０−Ａ）
４−ヨードビフェニルの代わりに中間体Ｅ（８．９９ｍｍｏｌ）を用いたことを除き、化合物１−Ａについて説明した一般手順に従って、３５：５：６０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ヘキサン）溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、化合物１０−Ａを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．４２分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５２３．２。
【０１４７】
工程Ｂ−−−３−｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０−Ｂ）
１−Ａの代わりに１０Ａを用いたことを除き、化合物１−Ｂについて説明した手順に従って、０から４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー後、化合物１０−Ｂを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：２．５７分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝６３１．１。
【０１４８】
工程Ｃ−−−４−｛５−［１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル］−ピリジン−２−イル｝安息香酸（化合物１０−Ｃ）
ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４．７６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、工程Ｂの生成物、１０−Ｂ、（０．９ｍｍｏｌ）に、注射器によって添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌し、濃縮して、化合物１０−Ｃ（黄褐色固体）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．３６分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝４７５．０。
【０１４９】
工程Ｄ−−−４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）安息香酸、（１０−１）
乾燥塩化メチレン中の、化合物１０−Ｃ（０．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリド（２．０９ｍｍｏｌ）および３−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を酢酸（２．８５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩、攪拌した。その混合物を塩化メチレンおよび水で希釈し、そのｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７に調整した。層を分離し、水性層を塩化メチレンで洗浄した（×２）。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製（方法Ｃ）によって表題化合物１０−Ｄ（実施例１０−１）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１３．０５−１３．４３（ｂ，１Ｈ）、１０．１５−１０．２９（ｂ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２６−８．２９（ｍ，３Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．５８分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５８０．１。
【０１５０】
表８は、実施例１０−１について説明したとおりに調製したおよび式ＶＩＩによって表される実施例１０−２から１０−４を、実施例１０−１に加えて、開示するものである。
【表８】
2012530136.tif 000064
2012530136.tif 000065
［実施例１１］
【０１５１】
４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−３−メチル安息香酸（１１−１）
【化３２】
2012530136.tif 000066
【０１５２】
実施例１１−１は、工程Ａにおいて中間体Ｅの代わりに中間体Ｆを用いることにより、実施例１０について説明した一般手順（工程Ａ−Ｄ）に従って調製した。追加の工程（工程Ｅ）は、工程Ｄからの生成物（実施例１１）の、エタノール中の炭素担持１０％パラジウムでの処理、およびｐａｒｒシェーカーを用いる５０ｐｓｉの水素での水素化分解を必要とした。最終精製を方法Ｃに従って行って、表題化合物（１１−１）をトリフルオロ酢酸塩として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１２．８５−１３．２１（ｂ，１Ｈ）、１０．１０−１０．４１（ｂ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−８．１０（ｄｄ，２．４，８．３，Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．６１分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５９４．１。
【０１５３】
表９は、実施例１１−１について説明したとおりに調製したおよび式ＶＩＩによって表される実施例１１−２から１１−３を、実施例１１−１に加えて、開示するものである。
【表９】
2012530136.tif 000067
2012530136.tif 000068
［実施例１２］
【０１５４】
３−フルオロ−４−（５−｛１−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−８−［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク−３−イル｝ピリジン−２−イル）−３−安息香酸（１２−１）
【化３３】
2012530136.tif 000069
【０１５５】
実施例１２−１は、工程Ａにおいて中間体Ｅの代わりに中間体Ｇを用いることにより、実施例１０について説明した一般手順に従って調製した。追加の工程（工程Ｅ）は、工程Ｄからの生成物（実施例１２）の、エタノール中の炭素担持１０％パラジウムでの処理、およびｐａｒｒシェーカーを用いる５０ｐｓｉの水素での水素化分解を必要とした。最終精製を方法Ｃに従って行って、表題化合物（１２−１）をトリフルオロ酢酸塩として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１３．２２−１３．５３（ｂ，１Ｈ）、９．９８−１０．４７（ｂ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−８．１４（ｍ，５Ｈ）、７．９０−７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ  １Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：１．７分、ｍ／ｚ（ＭＨ）＋＝５９８．２。
【０１５６】
ＨＰＬＣ分析および精製のための方法Ａ〜Ｃの定義
方法Ａ
ＬＣＭＳについての条件：質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ単一４重極、エレクトロスプレー陽イオン化、フルスキャンモード（０．５秒間に１５０〜７５０ａｍｕ）；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、バイナリポンプ；ＤＡＤ  ＵＶ検出器：ハードウェア／ソフトウェア  Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ、幅３．０ｍｍ、長さ５０ｍｍ、充填材料３．５マイクロメートル；実行時間：４．０分；流量：１．０ｍＬ／分；移動相Ａ＝水＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ；勾配：時間／％Ａ／％Ｂ：０．００／９０／１０、３．２５／２／９８、３．７５／２／９８、４．００／９０／１０。
【０１５７】
方法Ｂ
ＬＣＭＳについての条件：質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ単一４重極、エレクトロスプレー陽イオン化、フルスキャンモード（０．５秒間に１５０〜７５０ａｍｕ）；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、バイナリポンプ；ＤＡＤ  ＵＶ検出器：ハードウェア／ソフトウェア  Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ、幅３．０ｍｍ、長さ５０ｍｍ、充填材料３．５マイクロメートル；実行時間：５．５分；流量：１．０ｍＬ／分；移動相Ａ＝水＋０．０５％  ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ；勾配：時間／％Ａ／％Ｂ：０．００／９０／１０、３．７５／２／９８、４．７５／２／９８、４．７６／９０／１０、５．２５／９０／１０。
【０１５８】
方法Ｃ
２５２５バイナリ・グラジエント・ポンプと、２７６７インジェクター／コレクターと、２９９６  ＰＤＡ  ＵＶ検出器とから成るＷａｔｅｒｓ質量分析計直結精製システム（ＭＳ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、移動相：水およびアセトニトリル（それぞれ、０．１％ＴＦＡを含有）の勾配、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（３０×１００ｍｍ、５マイクロメートル  充填材料）を用いて、分取逆相液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）を行った。
【０１５９】
生物学的アッセイ
例示化合物（本発明の１−１から１−７１、２−１から２−８、３−１から３−１２、４−１、５−１から５−７、６−１および７−１）は、ＰＨＤ２とＨＩＦペプチドとの相互作用を阻害すること、および０．１ナノモルから１０マイクロモルの間にわたるＩＣ５０値を示すことが判明した。好適な活性を検出するために有用であり得るアッセイの非限定的な例は、次の出版物に開示されている：Ｏｅｈｍｅ，Ｆ．ら、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、３３０：７４−８０（２００４）；Ｈｉｒｓｉｌａ，Ｍ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．」、２７８（３３）：３０７７２−３０７８０（２００５）；Ｈｙｕｎｊｕ，Ｃ．ら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．」、３３０（２００５）２７５−２８０；およびＨｅｗｉｔｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．ら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」（Ｏｘｙｇｅｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｙｐｏｘｉａ）；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（２００７）、ｐｇ．２５−４２（ＩＳＳＮ：００７６−６８７９）。
【０１６０】
本発明の化合物の生物学的活性は、本明細書において下で説明するアッセイを用いて評価することができる：
ＨＩＦ−ＰＨＤ２触媒活性についてのアッセイ
９６ウェルプレートの各ウェルに、ＤＭＳＯ中の１μＬの被験化合物と、バキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞において発現されそこから精製した０．１５μｇ／ｍＬ  ＦＬＡＧタグ付き完全長ＰＨＤ２を含有する２０μＬのアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４／０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０／０．１ｍｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン／１０μＭ  硫酸第一鉄／１ｍＭ  アスコルビン酸ナトリウム／２０μｇ／ｍＬ  カタラーゼ）とを添加した。室温で３０分間のプレインキュベーション後、４μＬの基質の添加により酵素反応を開始させた（０．２μＭ  ２−オキソグルタラートおよび０．５μＭ  ＨＩＦ−１αペプチドビオチニル−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬの最終濃度）。室温で２時間後、２５μＬのクエンチ／検出ミックスを添加して、１ｍＭ  オルト−フェナントロリン、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｎＭ  抗（Ｈｉｓ）６ＬＡＮＣＥ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１００ｎＭ  ＡＦ６４７標識ストレプトアビジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および２μｇ／ｍＬ  （Ｈｉｓ）６−ＶＨＬ複合体（Ｓ．Ｔａｎ（２００１）「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．」２１、２２４−２３４）の最終濃度にすることによって、反応を停止させ、シグナルを発生させた。６６５ｎｍでの時間分解蛍光シグナルと６２０ｎｍでの時間分解蛍光シグナルの比を決定し、並行して実行した非阻害対照サンプルに対する阻害パーセントを計算した。
【０１６１】
ＨＩＦ−ＰＨＤ１およびＨＩＦ−ＰＨＤ３の触媒活性の阻害を、同様に決定することができる。
【０１６２】
上で説明した生物学的インビトロアッセイを用いて、Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，Ｍ．らのＰＣＴ出願ＷＯ  ２００８／０３０４１２に実施例３１、３２および３２−２として開示されている下記の３つの化合物をＨＩＦ−ＰＨＤ１、ＨＩＦ−ＰＨＤ２およびＨＩＦ−ＰＨＤ３の触媒活性の阻害について試験した。試験したすべての化合物が、１０，０００ｎＭより大きいＩＣ５０で、ＰＨＤの３つのアイソフォームに対して不活性であった。
【表１０】
2012530136.tif 000070
【０１６３】
表５は、例示化合物（本発明の１−１から１−７１、２−１から２−８、３−１から３−１２、４−１、５−１から５−７、６−１および７−１）についての、ＩＣ５０（ｎＭ）として表す、ＨＩＦ  ＰＨＤ２結合活性を示すものである。
【表１１】
2012530136.tif 000071
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2012530136.tif 000073
2012530136.tif 000074
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2012530136.tif 000076
2012530136.tif 000077
2012530136.tif 000078
2012530136.tif 000079
【配列表】
2012530136000001.app
【国際調査報告】
2012530136.tif 000081
2012530136.tif 000082
2012530136.tif 000083