(57)【要約】  本発明は、活性医薬成分であるボリノスタットの結晶形、それらの調製方法および医薬組成物におけるそれらの使用に関する。2012509930.tif 000006
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒の中に、ボリノスタットを溶解させる工程；
生成した溶液を水と混合する工程；および
その混合物から生成したＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩ型結晶の調製方法。
【請求項２】
有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、tert−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびこれらの混合物から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒を４０〜１００℃の間に加熱して、ボリノスタットを溶解させる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒を約６０℃に加熱する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ボリノスタットのＩ型結晶を単離する前に、混合物を冷却する、請求項１〜４のいずれか記載の方法。
【請求項６】
混合物を５〜３０℃の間に冷却する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
混合物を約２５℃に冷却する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか記載の方法で調製される、ボリノスタットのＩ型結晶。
【請求項９】
（ａ）ボリノスタットの２％未満を他の多型の形態で；または
（ｂ）ボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で；または
（ｃ）ボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で；または
（ｄ）ボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で；または
（ｅ）ボリノスタットの０．１％未満を他の多型の形態で含む、
ボリノスタットのＩ型結晶。
【請求項１０】
医薬における使用のための、請求項８または９記載のボリノスタットのＩ型結晶。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれか記載のボリノスタットのＩ型結晶を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ガンの治療のための、請求項１０記載のボリノスタットのＩ型結晶または請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
皮膚ガンの治療のための、請求項１２記載のボリノスタットのＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項１４】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための、請求項１３記載のボリノスタットのＩ型結晶または医薬組成物。
【請求項１５】
ガンの治療のための医薬の製造における、請求項１０記載のボリノスタットのＩ型結晶または請求項１１記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
医薬が皮膚ガンの治療のためのものである、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
医薬が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
治療上有効な量の、請求項１０記載のボリノスタットのＩ型結晶または請求項１１記載の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンを治療する方法。
【請求項１９】
方法が皮膚ガンを治療するためのものである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
方法が皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を治療するためのものである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
患者が哺乳動物である、請求項１８〜２０のいずれか記載の方法。
【請求項２２】
哺乳動物がヒトである、請求項２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性医薬成分であるボリノスタットの結晶形、それらの調製方法および医薬組成物におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分である有機化合物に、製造プロセス中に操作上の困難性があったり、最終医薬または投与形態に望ましくない特性が与えられるかもしれないとの事実によって、多くの医薬の製造方法が妨げられている。加えて、製造プロセスを通して、活性医薬成分の多型を制御することが困難であることがある。
【０００３】
活性成分が１以上の多型で存在しうる医薬には、その活性成分の製造方法が一定の多型純度を有する単一で純粋な多型を供給することを保証することが、特に重要である。もし、その製造プロセスで多型純度が変化する多型が生成すれば、および／または、そのプロセスが多型変換を制御しない場合は、その活性成分を含有する最終医薬組成物には、溶解および／またはバイオアベイラビリティに重大な問題が生じうる。
【０００４】
ボリノスタットは、構造式（Ｉ）で表され、化学的にＮ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミドまたはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）と称され、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を阻害する化合物の大きな分類の一種である。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）は、エピジェネティックな活動に対して広いスペクトルを有しており、ゾリンザ（登録商標）の商標名で、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）と呼ばれる皮膚ガンの一種の治療のために販売されている。他の医薬での治療の間またはその後に、その疾患が持続し、悪化しまたは再発した場合に用いることで、ボリノスタットが承認されている。ボリノスタットは、またセザリー病の治療にも用いられており、さらに、再発多形性膠芽腫に対して幾分かの活性を所有している。
【０００５】
【化１】
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【０００６】
ボリノスタットは、米国特許第５３６９１０８号に初めて記載されたが、多型データについては言及されていなかった。それぞれＩ型〜Ｖ型と呼ばれる、ボリノスタットの５つの結晶形は、文献ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に開示されていた。しかし、これら文献に開示された５つの結晶形には、それらを医薬開発のための理想的な結晶形にはさせない、いくつかの不利な点がある。Ｉ型〜Ｖ型、特にＩ型、を調製する先行技術の方法には、再現が一定せず、困難であるとの不利な点があり、その方法では多型的に不純な製品が製造される。先行技術の方法は、特に大量スケールの製造には不都合である。
【０００７】
もし、結晶形が多型不純物を含んで製造されれば、これによって不安定になったり、他の多型への著しい変換が加速されうる。従って、この変換を避けるために、非常に高い多型純度を有する結晶形を製造することが、重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ガン治療のためのボリノスタットによって獲得された重要性を考慮すると、代替的で、相対的に単純で、経済的でかつ商業的に実現可能で、商業的に許容可能な収率と高い多型純度と多型安定性とを有する、ボリノスタットの結晶形の合成方法を開発することが、非常に必要とされている。
【０００９】
従って、本発明の目的は、製造しやすく、製剤開発のためにおよび販売される医薬組成物として適した改良された特性を有している、ボリノスタットの多型を提供するために、ボリノスタットの公知の多型の既存の調製方法を改良すること、および公知の多型の多型純度を改良することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
終始一貫しており、非常に再現性があり、大量スケールの製造でも都合がよく、Ｉ型を非常に高い多型純度で製造する、ボリノスタットのＩ型結晶の簡便な調製方法を、本発明者らは開発した。
【００１１】
上記の先行技術で報告された方法に伴われる問題、特に大量スケールの製造での不都合および低い多型純度、を回避する改良された特性を有する、ボリノスタットの多型的に純粋なＩ型結晶の新規な調製方法を、本発明者らは驚くべきことに開発した。
【００１２】
明細書および請求の範囲を通してここに記載されている、用語“ボリノスタットのＩ型”は、ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に記載され、特徴付けられたボリノスタットのＩ型を指す。好ましくは、ボリノスタットのＩ型は、波長1.54ÅのＣｕ放射線源を備えた、Siemens D500 Automated Power Diffractometerで測定した時、９．０、９．４、１７．５、１９．４、２０．０、２４．０、２４．４、２４．８、２５．０、２８．０、４３．３±０．２°の２θの３以上（好ましくは４以上、好ましくは５以上、好ましくは６以上、好ましくは７以上、好ましくは８以上、好ましくは９以上、好ましくは１０以上、または好ましくは１１すべて）の２θ値のピークを含むＸＲＰＤスペクトルで特徴付けられる。好ましくは、ボリノスタットのＩ型は、るつぼとして標準のアルミニウムの皿と蓋を用いて、５０℃から観測される融点の３０℃上までの温度範囲を、１０℃／分の加熱速度で、Perkin Elmer instrumentを用いて測定した時、約１６４．３℃±２．０℃に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の図で、特徴付けられる。
【００１３】
従って、本発明の第一の側面によって、
有機溶媒の中に、ボリノスタットを溶解させる工程；
生成した溶液を水と混合する工程；および
その混合物から生成したＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００１４】
好ましくは、溶液を水に加えることで、溶液を水と混合する。好ましくは、水と混合される溶液は透明の溶液である。
【００１５】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法において、有機溶媒は、アルコール、アミドおよびこれらの混合物から選択される。好ましいアミドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；より好ましいアミドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールおよびtert−ブタノールであり；より好ましいアルコールは、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールであり；より好ましいアルコールは、メタノールである。好ましくは、有機溶媒は、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物から選択される。
【００１６】
好ましくは、ボリノスタット１ｇ当たり、約２〜１０ｍｌの有機溶媒、好ましくは約４〜６ｍｌの有機溶媒、好ましくは約５ｍｌの有機溶媒が用いられる。
【００１７】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法において、有機溶媒を４０〜１００℃の間に、より好ましくは約６０℃に加熱して、ボリノスタットを溶解させる。好ましくは、ボリノスタットを有機溶媒に完全に溶解して、透明な溶液を生成させる。
【００１８】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法において、水は、ボリノスタットを溶液から沈殿させる反溶媒として作用する。
【００１９】
アミドを有機溶媒として用いる場合は、好ましくは、ボリノスタット１ｇ当たり、約１０〜５０ｍｌの水、好ましくは約２０〜３０ｍｌの水、好ましくは約２５ｍｌの水が用いられる。アルコールを有機溶媒として用いる場合は、好ましくは、ボリノスタット１ｇ当たり、約２〜１０ｍｌの水、好ましくは約４〜６ｍｌの水、好ましくは約５ｍｌの水が用いられる。
【００２０】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法において、ボリノスタットのＩ型結晶を単離する前に、混合物を冷却する。好ましくは、混合物を５〜３０℃の間に、好ましくは、混合物を２５〜３０℃の間に、より好ましくは約２５℃に冷却する。
【００２１】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法において、ボリノスタットのＩ型をろ過して単離する。好ましくは、単離したボリノスタットのＩ型を、好ましくは約６０℃で、好ましくは真空下で、好ましくは約２〜１０時間、より好ましくは約５〜６時間、好ましくは重量が一定になるまで乾燥する。
【００２２】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法において、粉砕せずに方法を実施する。好ましくは、本発明の第一の側面の方法において、種晶を加えずに方法を実施する。
【００２３】
本発明の第二の側面によって、
水の中に、ボリノスタットを溶解させる工程；および
その混合物からＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００２４】
好ましくは、ボリノスタット１ｇ当たり、約２〜１０ｍｌの水、好ましくは約４〜６ｍｌの水、好ましくは約５ｍｌの水が用いられる。
【００２５】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法において、水を４０〜１００℃の間に、より好ましくは約６０℃に加熱して、ボリノスタットを溶解させる。好ましくは、ボリノスタットを水に完全に溶解して、透明な溶液を生成させる。
【００２６】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法において、ボリノスタットのＩ型結晶を得るために、水を冷却する。好ましくは、水を５〜３０℃の間に、好ましくは、水を２５〜３０℃の間に、より好ましくは約２５℃に冷却する。
【００２７】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法において、ボリノスタットのＩ型をろ過して単離する。好ましくは、単離したボリノスタットのＩ型を、好ましくは約６０℃で、好ましくは真空下で、好ましくは約２〜１０時間、好ましくは重量が一定になるまで乾燥する。
【００２８】
好ましくは、本発明の第二の側面の方法において、粉砕せずに方法を実施する。好ましくは、本発明の第二の側面の方法において、種晶を加えずに方法を実施する。
【００２９】
本発明の第三の側面によって、
第１の有機溶媒の中に、ボリノスタットを溶解させる工程；
生成した溶液を第２の有機溶媒と混合する工程；および
その混合物中で生成したＩ型を単離する工程を含む、
ボリノスタットのＩ型結晶の調製方法が提供される。
【００３０】
好ましくは、溶液を第２の有機溶媒に加えることで、溶液を第２の有機溶媒と混合する。好ましくは、第２の有機溶媒と混合される溶液は透明の溶液である。
【００３１】
好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、第１の有機溶媒は、アルコール、アミドおよびこれらの混合物から選択される。好ましくは、第１の有機溶媒は、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合物から選択される。
【００３２】
好ましくは、ボリノスタット１ｇ当たり、約２〜１０ｍｌの第１の有機溶媒、好ましくは約４〜６ｍｌの第１の有機溶媒、好ましくは約５ｍｌの第１の有機溶媒が用いられる。
【００３３】
好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、第１の有機溶媒を４０〜１００℃の間に、より好ましくは約６０℃に加熱して、ボリノスタットを溶解させる。好ましくは、ボリノスタットを第１の有機溶媒に完全に溶解して、透明な溶液を生成させる。
【００３４】
好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、第２の有機溶媒は、ケトン、ニトリル、エステルおよびこれらの混合物から選択される。好ましくは、第２の有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、酢酸メチルおよびこれらの混合物から選択される。
【００３５】
好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、第２の有機溶媒は、ボリノスタットを溶液から沈殿させる反溶媒として作用する。
【００３６】
好ましくは、ボリノスタット１ｇ当たり、約２〜１０ｍｌの第２の有機溶媒、好ましくは約４〜６ｍｌの第２の有機溶媒、好ましくは約５ｍｌの第２の有機溶媒が用いられる。
【００３７】
好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、ボリノスタットのＩ型結晶を単離する前に、混合物を冷却する。好ましくは、混合物を５〜３０℃の間に、好ましくは、混合物を２５〜３０℃の間に、より好ましくは約２５℃に冷却する。
【００３８】
好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、ボリノスタットのＩ型をろ過して単離する。好ましくは、単離したボリノスタットのＩ型を、好ましくは約６０℃で、好ましくは真空下で、好ましくは約２〜１０時間、好ましくは重量が一定になるまで乾燥する。
【００３９】
好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、粉砕せずに方法を実施する。好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、種晶を加えずに方法を実施する。
【００４０】
本発明の第四の側面によって、本発明の第一、第二または第三の側面の方法で調製されるボリノスタットのＩ型結晶が提供される。
【００４１】
好ましくは、本発明の第四の側面のボリノスタットのＩ型結晶は、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの２％未満、好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満、さらにより好ましくは０．２％未満、および最も好ましくは０．１％未満を他の多型の形態で含む。
【００４２】
本発明の第五の側面によって、好ましくはＸＲＰＤまたはＤＳＣの測定によって、好ましくはＸＲＰＤの測定によって、ボリノスタットの２％未満を他の多型の形態で含む、好ましくはボリノスタットの１％未満を他の多型の形態で含む、より好ましくはボリノスタットの０．５％未満を他の多型の形態で含む、さらにより好ましくはボリノスタットの０．２％未満を他の多型の形態で含む、および最も好ましくはボリノスタットの０．１％未満を他の多型の形態で含む、ボリノスタットのＩ型結晶が提供される。
【００４３】
好ましくは、本発明の第四または第五の側面のボリノスタットのＩ型結晶は、好ましくはＨＰＬＣの測定によって、少なくとも９５％の、より好ましくは少なくとも９８％の、より好ましくは少なくとも９９％の、より好ましくは少なくとも９９．５％の、さらにより好ましくは少なくとも９９．８％の、および最も好ましくは少なくとも９９．９％の、化学純度を有する。
【００４４】
好ましくは、本発明の第四または第五の側面のボリノスタットのＩ型結晶は、医薬における使用のために、好ましくはガンの治療のため、好ましくは皮膚ガンの治療のため、好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のために、用いることができる。
【００４５】
本発明の第六の側面によって、本発明の第四または第五の側面のボリノスタットのＩ型結晶を含有する医薬組成物が提供される。好ましくは、医薬組成物は、１またはそれ以上の薬学上許容される賦形剤をさらに含有する。好ましくは、医薬組成物は、ガンの治療のため、好ましくは皮膚ガンの治療のため、好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）のためのものである。
【００４６】
本発明の第七の側面によって、ガンの治療のため、好ましくは皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療のための医薬の製造における、本発明の第四または第五の側面のボリノスタットのＩ型結晶の使用、または本発明の第六の側面の医薬組成物の使用が提供される。
【００４７】
本発明の第八の側面によって、治療上有効な量の本発明の第四または第五の側面のボリノスタットのＩ型結晶、または治療上有効な量の本発明の第六の側面の医薬組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、ガンの治療方法が提供される。好ましくは、この方法は、皮膚ガンの治療のため、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ種（ＣＴＣＬ）の治療のためのものである。好ましくは、患者は哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
概要を上述した通り、本発明によって、従来技術の方法に伴われる問題を回避する、ボリノスタットのＩ型結晶の簡便な調製方法が提供される。
【００４９】
本方法は穏やかな条件および温度を用い、それによって多型変換の発生を最小化して、従来技術のＩ型に伴われる問題を回避する、高い多型純度と安定性を有するＩ型を製造する。
【００５０】
本発明の方法の好ましい態様を、以下に記述する。
ボリノスタットのＩ型結晶の好ましい調製方法において、出発原料として、ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に記載されたボリノスタットのＩ型〜Ｖ型の結晶を含む、ボリノスタットのいかなる先行技術の結晶形、または本発明者らによる同時係属中の出願（インド特許出願：ＩＮ２０５７／ＫＯＬ／２００８およびその優先権を主張する国際特許出願）で報告された、ボリノスタットの新規なＶＩ型結晶を用いることができる。
【００５１】
本発明の第一の側面の方法の特に好ましい態様には、有機溶媒にボリノスタットを約６０℃で溶解させる工程、その生成した透明の溶液を水に加える工程、混合物を冷却する工程、および生成したボリノスタットのＩ型結晶をろ過する工程が含まれる。
【００５２】
好ましくは、本発明の第一の側面の方法における有機溶媒は、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、tert−ブタノールおよびこれらの混合物から選ばれる。
【００５３】
本発明の第二の側面の方法の特に好ましい態様には、約６０℃で約１時間加熱することで、水にボリノスタットを溶解させる工程が含まれる。混合物からボリノスタットのＩ型結晶をろ過することで単離する前に、透明な溶液を約２５℃に放冷する。
【００５４】
本発明の第三の側面の方法の特に好ましい態様には、第１の有機溶媒にボリノスタットを約６０℃で溶解させる工程、その後、その生成した透明の溶液を第２の有機溶媒に加える工程、続いて、混合物を約２５℃に冷却する工程、および生成したボリノスタットのＩ型結晶をろ過する工程が含まれる。
【００５５】
好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、第１の有機溶媒は、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびこれらの混合物から選択される。
【００５６】
好ましくは、本発明の第三の側面の方法において、第２の有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、酢酸メチルおよびこれらの混合物から選択される。
【００５７】
好ましくは、本発明の第一、第二および第三の方法で得られるボリノスタットのＩ型結晶を、水分含量が約１％未満、好ましくは約０．５％未満になるまで乾燥する。
【００５８】
本発明の主たる有利な点は、多型を得るための本発明の方法における、より穏やかで再現可能な条件、ならびに得られるＩ型結晶の多型的な純度および安定性である。
【００５９】
本発明の第六の側面の医薬組成物は、溶液または懸濁液であってもよいが、好ましくは固形経口投薬形態である。本発明に従った好ましい固体経口投薬形態としては、錠剤、カプセル等が含まれ、これらは必要に応じてコーティングを施してもよい。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒等の従来の技術に従って、製造することができる。カプセルは、一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って従来通り製造される顆粒状の賦形剤を含めることができる。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、典型的には、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む群から選択される１またはそれ以上の薬学上許容される従来の賦形剤を含み、任意に着色剤、吸着剤、界面活性剤、膜形成剤および可塑剤から選択されるの少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００６１】
固形医薬製剤がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロシキプロピルセルロース、メタアクリレートポリマー等のフィルム形成剤の少なくとも１つから調製することができ、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の可塑剤の少なくとも１つ、および色素、充填剤等の膜コーティングにとって慣用的に用いられる、その他の医薬補助物質を任意に含んでもよい。
【００６２】
好ましくは、本発明の第六の側面の医薬組成物は、ガンの治療において、好ましくは皮膚ガンの治療において、より好ましくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療において使用するためのものである。
【００６３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、ボリノスタットの投与量が０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ／日となるように、ボリノスタットを１ｍｇ〜５００ｍｇの量含有する単位投与形態である。
【００６４】
本発明の詳細、その目的および有利な点を、制限をしない実施例によって、以下により詳細に説明する。
【実施例】
【００６５】
実施例１：ボリノスタットのＩ型結晶の調製
アミド（５０ｍｌ）（有機溶媒）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を水（２５０ｍｌ）に２０〜２５℃で加えた。白色の固体が沈殿した。固体生成物をろ過して、一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
実施例２：ボリノスタットのＩ型結晶の調製
アルコール（５０ｍｌ）（有機溶媒）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を水（５０ｍｌ）に２０〜２５℃で加えた。白色の固体が沈殿した。固体生成物をろ過して、一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
【００６８】
【表２】
2012509930.tif 000005
【００６９】
実施例３：ボリノスタットのＩ型結晶の調製
メタノール（５０ｍｌ）（有機溶媒）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液を水（５０〜３００ｍｌ，有機溶媒がアルコールである場合は典型的には５０ｍｌ，有機溶媒がアミドである場合は典型的には２５０ｍｌ）に加えた。反応混合物を２５℃に冷却して、ろ過した。得られた固体生成物を、一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７０】
実施例３の上記手順を、異なる有機溶媒を用いて繰り返して、ボリノスタットのＩ型を得た。すなわち、有機溶媒としては：
有機溶媒：メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、tert−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
【００７１】
実施例４：ボリノスタットのＩ型結晶の調製
水（５０ｍｌ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えた。結果として生じた混合物を６０℃で１時間、加熱して、透明の溶液を得た。結果として生じた混合物を２５℃に冷却して、それをろ過した。固体生成物を、一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７２】
実施例５：ボリノスタットのＩ型結晶の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）（有機溶媒Ｉ）が入った反応フラスコに、ボリノスタット（１０ｇ）を加えた。結果として生じた懸濁液を６０℃で１時間、攪拌しながら加熱した。結果として生じた透明な溶液をアセトン（５０ｍｌ）（有機溶媒ＩＩ）に加えた。反応混合物を２５℃に冷却して、それをろ過した。固体生成物を、一定の重量になるまで、６０℃で真空下、乾燥した。
化学純度≧９９．９％（ＨＰＬＣ測定）。
【００７３】
実施例５の上記手順を、異なる溶媒を用いて繰り返して、ボリノスタットのＩ型を得た。すなわち、溶媒としては：
有機溶媒Ｉ：メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
有機溶媒ＩＩ：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル。
上記の各々の有機溶媒Ｉは、上記の各々の有機溶媒ＩＩと共に用いて、ボリノスタットのＩ型を調製した。
【００７４】
実施例１〜５のすべてにおいて、１Ｈ−ＮＭＲによって、ボリノスタットの生成が示された。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析データから、ＵＳ２００４／０１２２１０１およびＷＯ２００６／１２７３１９に開示されたデータに従って、得られた生成物がボリノスタットのＩ型結晶であったことが確かめられた。
【００７５】
上記実施例で調製されたボリノスタットのＩ型結晶のサンプルは、他の結晶形が観測されず、実質的に多型的に純粋（＞９９．７％多型的に純粋）であることがＸＲＰＤデータおよびＤＳＣデータで確かめられ、見出された。調製されたボリノスタットのＩ型結晶のサンプルは、６ケ月間、４０℃±２℃の温度で７５％±５％の相対湿度で保存したとき、他の多型への経時的変換が無く、非常に多型的に安定であることも、見出された。
【００７６】
以上、本発明について説明してきたが、これは例示でしかないことが理解されるであろう。実施例は本発明の範囲を限定することを意図したものではない。さまざまな改変および態様は、以下の請求項のみによって規定される本発明の範囲および精神から逸脱せずに実現できる。
【国際調査報告】
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