(57)【要約】  本発明は、手術における適用のための、親水性ポリイソシアネートプレポリマーから作られた、新規な急速硬化性接着剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基を有するプレポリマー、
Ｂ１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2012511597.tif 000015
〔式中、Ｘは、必要に応じてヘテロ原子を含有する２価の炭化水素基であり、
Ｒ１は、互いに独立して、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、必要に応じて置換されたおよび／またはヘテロ原子を含有する、炭素原子１〜９個または水素を有する炭化水素基である〕
で示される第２級ジアミン、
Ｂ２）必要に応じて、ＤＩＮ５３０１９に従って２３℃で測定された１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を示す有機充填剤、および
Ｃ）必要に応じて、１以上の薬理学的活性化合物
を含む接着剤系。
【請求項２】
Ａ１）に用いるイソシアネートは、専ら脂肪族的または脂環式的に結合したイソシアネート基を有することを特徴とする、請求項１に記載の接着剤系。
【請求項３】
Ａ１）に用いるイソシアネートは、２〜２．４の平均ＮＣＯ基含有量を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の接着剤系。
【請求項４】
Ａ２）に用いるポリオールは、４０００〜８５００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項５】
Ａ２）に用いるポリオールは、３〜４の平均ＯＨ基含有量を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項６】
ポリアルキレンオキシドポリエーテルを、Ａ２）に用いることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項７】
Ａ２）に用いるポリアルキレンオキシドポリエーテルを、含まれるアルキレンオキシド単位の全量を基準として６０〜９０モル％のエチレンオキシド系単位の含有量を有することを特徴とする、請求項６に記載の接着剤系。
【請求項８】
式（Ｉ）において、Ｘは、４〜７個の炭素原子を有するアルキル鎖であり、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル、必要に応じて鎖中または末端における官能基の一部として群硫黄、酸素および窒素からのヘテロ原子を有する１〜９個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロアルキル基であり、およびＲ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項９】
ヒトまたは動物の組織のための組織接着剤であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の接着剤系を用いることを特徴とする、細胞組織の閉鎖または結合のための方法。
【請求項１１】
細胞組織は、ヒトまたは動物の組織であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
細胞組織の閉鎖または結合のための手段の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載の接着剤系の使用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれかに記載の接着剤系の使用により得られる接着剤フィルムおよび複合材料部品。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載の接着剤系を含む、２室分配装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、手術に用いるための、親水性ポリイソシアネートプレポリマーに基づく、新規な急速硬化性接着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、適切な接着剤の使用による外科縫合の置き換えまたは補完に関心が高まっている。とりわけ、薄く、できる限り目立たない傷跡に特別の価値が置かれる形成外科分野において、接着剤がますます用いられている。
【０００３】
組織接着剤は、縫合に代わるものとして外科医に受け入れられるために多くの特性を有さなければならない。これらには、使い易さや、接着剤がより深い層に浸透または流出することができないような初期粘度が包含される。従来法による手術では、急速な硬化性が要求されるが、形成外科では接着縫合の修正が可能であるべきであり、従って、硬化速度は速すぎてはならない（約１〜５分）。接着層は、３週間未満の期間では分解しない軟質の透明フィルムであるべきである。接着剤は、生体適合性でなければならないが、組織毒性や、血栓形成または潜在的アレルギー誘発性を呈してはならない。
【０００４】
組織接着剤として用いられる種々の物質が市販されている。これらには、シアノアクリレートＤｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）（２−オクチルシアノアクリレート）およびＨｉｓｔｏａｃｒｙｌ  Ｂｌｕｅ（登録商標）（ブチルシアノアクリレート）が包含される。しかしながら、急速硬化時間および接着箇所の脆弱性はその使用を制限する。その低い生分解性に起因して、シアノアクリレートは外部の外科縫合にのみ適している。
【０００５】
シアノアクリレートに代わるものとして、生物接着剤、例えばペプチド系物質（ＢｉｏＧｌｕｅ（登録商標））またはフィブリン接着剤（Ｔｉｓｓｕｃｏｌ）が用いられる。その高いコストの他に、フィブリン接着剤は、比較的弱い接着強度および急速分解を特徴とするので、引っ張られていない皮膚上で、より小さい切開にのみ使用することができる。
【０００６】
イソシアネート含有接着剤は、芳香族ジイソシアネートおよび親水性ポリオールをベースとする全てのものであり、イソシアネートＴＤＩおよびＭＤＩは好適に用いられる（米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号、同第２００５０１２９７３３号）。いずれも、その反応性を増加させるために電子求引性置換基を有することができる（国際公開第０３／９３２３号）。
【０００７】
これまでは、低い機械強度（米国特許第５１５６６１３号）、極めて遅い硬化速度（米国特許第４８０６６１４号）、過度に速い生分解性（米国特許第６１２３６６７号）および制御されていない膨潤（米国特許第６２６５０１６号）が問題であった。
【０００８】
米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号によれば、ヒドロゲルを形成させることもできる、三官能性または分枝構造を有するポリウレタンプレポリマーのみが適当な接着剤である。同時に、該接着剤は、組織と共有結合を形成することも可能でなければならない。米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号および同第２００５０１２９７３３号には、水または組織液と反応してヒドロゲルを生じさせる、三官能性の高エチレンオキシドのＴＤＩ系およびＩＰＤＩ系（同第２００３０１３５２３８号）プレポリマーの合成が記載されている。これまでは、十分な速硬性は、芳香族イソシアネートの使用により得られるだけであったが、これはフォーム形成を伴って反応する。このことは、創傷中に接着剤の浸透を生じさせるので、創傷端部が押し広げられ、その結果、瘢痕の増加を伴う劣悪な治癒が生じる。また、機械的強度および接着層の接着力はフォーム形成により減少する。さらに、プレポリマーの高い反応性により、イソシアネート基と組織との反応が起こり、その結果、組織の白色着色により認識可能な変性が頻繁に生じる。
【０００９】
芳香族イソシアネートに代わるものとして、リジンジイソシアネートが研究されてきたが、これは、低反応性のため、組織と遅くのみ反応するか、または全く反応しない（米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号）。
【００１０】
その反応性を増加させるため、脂肪族イソシアネートがフッ素化されてきたが（米国特許第５１７３３０１号）、これにより、イソシアネートの自発的な自家重合が生じる。
【００１１】
欧州特許出願公開第０４８２４６７号には、脂肪族イソシアネート（好ましくはＨＤＩ）およびポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００）をベースとする手術用接着剤の合成が記載されている。硬化は水８０〜１００％および触媒としての金属炭酸塩（オクタン酸カリウム）を添加して実施し、その間、フォームが生じ、シリコーン油で安定化される。
【００１２】
脂肪族イソシアネートをベースとする系は、不十分な反応性のみを示すため、硬化時間は極めて遅い。確かに、反応速度は、欧州特許出願公開第０４８２４６７号に記載のように金属触媒の使用により増加させることができるが、上記の問題を有するフォームの形成が生じた。
【００１３】
プレポリマーの架橋のためのアスパラギン酸エステルと強力な組織接着剤の形成との組み合わせは未公開欧州特許出願第０８０１２９０１．８号、同第０８００４１３４．６号、同第０８００１２９０．９号および同第０７０１２９８４．６号に既に記載されている。他方、プレポリマーのアミン硬化のための別の化合物は記載されていない。
【００１４】
組織接着剤における活性物質の供給は、種々の分野にとって興味深い。鎮痛薬の使用により、痛みへの感覚が治療すべき部位で低減または取り除かれ、その結果、鎮痛薬の皮下注射を投与可能となる。特に獣医学の分野では、鎮痛剤は、去勢または羊のミュールシングのような局所切開にほとんど用いられることがなく、接着剤中に統合された鎮痛薬を意味する。また、痛みへの感覚を低下させることは、外傷性ショックの危険性を低下させる。
【００１５】
抗菌／消毒活性を有する物質の使用は、創傷への細菌の浸透を防止し、すでに存在するバクテリアを死滅させる。これは、まれではあるが無菌的に作用することがあるので、獣医学において特に興味深い。同じことが、真菌感染症の治療のための抗真菌活性を有する化合物にあてはまる。
【００１６】
薬理学的活性化合物とは通常、疾病、病気、物理的損傷または病的症状を治療、緩和、防止または識別するためにヒトまたは動物の体にまたは体内に使用することを目的とした物質および物質の調製物を意味する。これらには同様に、無害の病原菌、寄生生物または外因性物質に抵抗、排除または無害にするための物質および調製物が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５０１２９７３３号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／９３２３号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５１５６６１３号明細書
【特許文献５】米国特許第４８０６６１４号明細書
【特許文献６】米国特許第６１２３６６７号明細書
【特許文献７】米国特許第６２６５０１６号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００５０１２９７３３号明細書
【特許文献１０】米国特許第５１７３３０１号明細書
【特許文献１１】欧州特許出願公開第０４８２４６７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
組織接着剤は、
組織への強力な結合を形成し、
透明なフィルムを形成し、
柔軟な縫合を形成し、
調節された粘度により、塗布し易く、より深い組織層に浸透することがなく、
使用分野に応じて、数秒〜１０分までの硬化時間を有し、
硬化の間、顕著な発熱性を示さず、
生体適合性であり、および、細胞または組織毒性を示さない
べきである。
【００１９】
本発明では、組織は、同一の構造および機能の細胞、例えば表面組織（皮膚）、上皮組織、心筋組織、結合組織または間質組織、筋肉、神経および軟骨などからなる細胞の集合を意味すると理解される。また、これらには、とりわけ、細胞の集合から作られた全器官、例えば肝臓、腎臓、肺、心臓などが含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
未公開欧州特許出願第０８０１２９０１．８号、同第０８００４１３４．６号、同第０８００１２９０．９号および同第０７０１２９８４．６号における脂肪族イソシアネートに基づくイソシアネート基を有するプレポリマーと、アミノ酸から構造的に誘導される特別な第２級ジアミンとの組み合わせにより、上記の条件を充足する組織接着剤を製造することができることが見出された。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
従って、本発明の主題は、
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基を有するプレポリマー、
Ｂ１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2012511597.tif 000002
〔式中、Ｘは、必要に応じてヘテロ原子を含有する、２価の炭化水素基であり、
Ｒ１は、互いに独立して、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、必要に応じて置換されたおよび／またはヘテロ原子を含有する、炭素原子１〜９個または水素を有する炭化水素基である〕
で示される第２級ジアミン、
Ｂ２）必要に応じて、ＤＩＮ５３０１９に従って２３℃で測定された１０〜６０００ｍＰａｓの範囲の粘度を示す有機充填剤、および
Ｃ）必要に応じて、１以上の薬理学的活性化合物
を含む接着剤系である。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ２および／またはＲ３は、上記の意味を有するが、ＣＨ２−ＣＯＯＲ’ではない。
【００２３】
ツェレヴィチノフ活性水素の定義のために、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｌｅｘｉｋｏｎ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔを参照する。好適には、ツェレヴィチノフ活性水素を有する基は、ＯＨ基、ＮＨ基またはＳＨ基を意味すると理解される。
【００２４】
Ａ）に用いられるイソシアネート基を有するプレポリマーは、イソシアネートとヒドロキシ基を有する含有ポリオールとの、必要に応じて触媒、および補助剤および添加剤の添加による反応によって得られる。
【００２５】
Ａ１）では、イソシアネートとして、例えばモノマーの脂肪族または脂環族のジ−またはトリ−イソシアネート、例えば１，４−ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス（４，４’−イソシアナトシクロヘキシル）メタンまたは任意の異性体含有量のこれらの混合物、１，４−シクロヘキシレンジイソシアネート、４−イソシアナトメチル−１，８−オクタンジイソシアネート（ノナントリイソシアネート）、およびＣ１〜Ｃ８アルキル基を有するアルキル２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（リジンジイソシアネート）を用いることができる。
【００２６】
前述のモノマーイソシアネートに加えて、ウレトジオン、イソシアヌレート、ウレタン、アロファネート、ビウレット、イミノオキサジアジンジオンまたはオキサジアジントリオン構造を有するその高分子量誘導体およびその混合物を用いることもできる。
【００２７】
好ましくは、Ａ１）において、専ら脂肪族的または脂環族的に結合したイソシアネート基を有する前述の型のイソシアネートまたはその混合物を用いる。
【００２８】
Ａ１）に用いるイソシアネートまたはイソシアネート混合物は、好適には、２〜４、特に好ましくは２〜２．６および極めて特に好ましくは２〜２．４の平均ＮＣＯ基含有量を有する。
【００２９】
特に好適な実施態様では、ヘキサメチレンジイソシアネートをＡ１）に用いる。
【００３０】
Ａ２）においてプレポリマーを製造するために、本質的に全ての、当業者にそれ自体既知の、１分子あたり２以上のＯＨ基を有するポリヒドロキシ化合物をＡ２）に用いることができる。これらは、例えばポリエステルポリオール、ポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリオール、ポリカーボネートポリオール、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリエステルポリオール、ポリウレタンポリエーテルポリオール、ポリウレタンポリカーボネートポリオール、ポリエステルポリカーボネートポリオール、または任意のこれらの互いの混合物であってよい。
【００３１】
Ａ２）に用いるポリオールは、好ましくは、３〜４の平均ＯＨ基含有量を有する。
【００３２】
さらに、Ａ２）に用いるポリオールは、好ましくは、４００〜２００００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは２０００〜１００００ｇ／ｍｏｌ、極めて特に好ましくは４０００〜８５００の数平均分子量を有する。
【００３３】
ポリエーテルポリオールは、好適には、エチレンオキシドおよび必要に応じてプロピレンオキシドをベースとするポリアルキレンオキシドポリエーテルである。
【００３４】
これらのポリエーテルポリオールは、好適には、２以上の官能性基を有するスターター分子、例えば２以上の官能性基を有するアルコールまたはアミンなどをベースとする。
【００３５】
このようなスターターの例は、水（ジオールとみなす）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ＴＭＰ、ソルビトール、ペンタエリスリトール、トリエタノールアミン、アンモニアまたはエチレンジアミンである。
【００３６】
好ましいポリアルキレンオキシドポリエーテルは、前述の型のポリアルキレンオキシドポリエーテルに相当し、含まれるアルキレンオキシド単位の全量を基準として５０〜１００モル％、好適には６０〜９０モル％、極めて特に好ましくは７０〜８０モル％のエチレンオキシド系単位の含有量を有する。
【００３７】
好適なポリエステルポリオールは、ジオールならびに必要に応じてトリオールおよびテトラオール、およびジカルボン酸ならびに必要に応じてトリカルボン酸およびテトラカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸またはラクトンからのそれ自体既知の重縮合物である。遊離ポリカルボン酸の代わりに、対応するポリカルボン酸無水物または対応する低級アルコールのポリカルボン酸エステルをポリエステルの製造に用いることもできる。
【００３８】
適当なジオールの例は、エチレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコールならびに１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、ブタンジオール（１，３）、ブタンジオール（１，４）、ヘキサンジオール（１，６）および異性体、ネオペンチルグリコールまたはネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートであり、ヘキサンジオール（１，６）および異性体、ブタンジオール（１，４）、ネオペンチルグリコールおよびネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートは好ましい。また、ポリオール、例えばトリメチロールプロパン、グリセリン、エリスリトール、ペンタエリスリトール、トリメチロールベンゼンまたはトリスヒドロキシエチルイソシアヌレートを用いることもできる。
【００３９】
ジカルボン酸として、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、テトラヒドロフタル酸、ヘキサヒドロフタル酸、シクロヘキサンジカルボン酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、グルタル酸、テトラクロロフタル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、マロン酸、スベリン酸、２−メチルコハク酸、３，３−ジエチルグルタル酸および／または２，２−ジメチルコハク酸を用いることができる。相当する無水物は、酸源として用いることもできる。
【００４０】
エステル化すべきポリオールの平均官能性基含有量が＞２である限り、モノカルボン酸、例えば安息香酸およびヘキサンカルボン酸なども同様に使用することもできる。
【００４１】
好適な酸は、前述の型の脂肪族または芳香族の酸である。特に好適なものは、アジピン酸、イソフタル酸およびフタル酸である。
【００４２】
末端ヒドロキシル基を有するポリエステルポリオールの製造において、反応酸化物として使用することもできるヒドロキシカルボン酸の例は、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシステアリン酸などである。適当なラクトンは、カプロラクトン、ブチロラクトンおよび同族体である。カプロラクトンは好適である。
【００４３】
同様に、４００〜８０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは６００〜３０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有する、ヒドロキシ基含有ポリカーボネート、好ましくはポリカーボネートジオールを用いることができる。これらは、炭酸誘導体、例えばジフェニルカーボネート、ジメチルカーボネートまたはホスゲンなどとポリオール、好適にはジオールとの反応によって得られる。
【００４４】
上記ジオールの可能性の例は、エチレングリコール、１，２−および１，３−プロパンジオール、１，３−および１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，８−オクタンジオール、ネオペンチルグリコール、１，４−ビスヒドロキシメチルシクロヘキサン、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２，２，４−トリメチルペンタン−１，３−ジオール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジブチレングリコール、ポリブチレングリコール、ビスフェノールＡおよび前述の型のラクトン変性ジオールである。
【００４５】
前述の型の好ましいポリエーテルポリオールは、プレポリマーを製造するのに用いる。
【００４６】
プレポリマーの製造のために、成分Ａ１）の化合物を、好ましくは４：１〜１２：１、特に好適には８：１のＮＣＯ／ＯＨ比で成分Ａ２）の化合物と反応させ、次いで成分Ａ１）の未反応化合物の含有量を適当な方法によって除去する。
【００４７】
薄膜蒸留をこのために通常用い、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、極めて特に好ましくは０．１重量％未満の残留モノマー含有量を有する残留モノマーが少ない生成物が得られる。
【００４８】
必要に応じて、安定剤、例えば塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、ジブチルホスフェート、３−クロロプロピオン酸またはメチルトシレートを製造プロセスの間に添加することができる。
【００４９】
本発明では、反応温度は２０〜１２０℃、好適には６０〜１００℃である。
【００５０】
Ｘは、式（Ｉ）において、ヘテロ原子、例えば酸素、硫黄または置換／非置換窒素等をＣ−Ｃ鎖に有してよい、二価の脂肪族または脂環式炭化水素基であってよい。窒素による置換は、アルキル基、好ましくはメチル基、エチル基またはプロピル基であってよい。好ましくは、Ｘは、式（Ｉ）において、４〜７個の炭素原子を有するアルキル鎖である。
【００５１】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、群アラニン、ロイシン、バリン、ｔ−ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、ジヒドロキシフェニルアラニン（ドーパ）、チロシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、セリンおよびトレオニンからの一般式Ｒ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨまたはＲ３−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨで示される天然アミノ酸から誘導される。
【００５２】
特に好ましくは、本発明では、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、フェニル、２，３−ジヒドロキシフェニル、必要に応じて鎖中または末端における官能基の一部として群硫黄、酸素および窒素からのヘテロ原子を有する１〜９個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または シクロアルキル基である。
【００５３】
極めて特に好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５４】
原則として、Ｒ２およびＲ３は、前述の範囲内で、互いに独立して変化することができるが、好ましくはＲ２＝Ｒ３である。
【００５５】
原理上、アミノ基またはＲ２／Ｒ３基に対するα位における立体中心での立体配置は、本発明の機能に無関係である。式（Ｉ）で示される第２級ジアミンの製造のために、アミノ酸またはこれらのエステルを、出発材料として用い、従って、これらはいずれの場合にも鏡像異性的に純粋にまたはラセミ混合物として用いることができる。
【００５６】
Ｒ１は、好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル基、特に好ましくはメチルまたはエチルである。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１＝メチル、Ｘは、ｎ価のアミンとして１，５−ジアミノペンタンに基づく。
【００５８】
成分Ｂ１）の第２級ジアミンの製造は、例えば第１級２官能性アミンによる対応オキソ酢酸の還元的アミノ化により既知の方法で行うことができる（方程式１）。
【化２】
2012511597.tif 000003
【００５９】
好ましい第１級２官能性アミンＸ（ＮＨ２）２は、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，６−ジアミノヘキサン、２，５−ジアミノ−２，５−ジメチルヘキサン、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサン、１，１１−ジアミノウンデカン、１，１２−ジアミノドデカン、１−アミノ−３，３，５−トリメチル−５−アミノメチルシクロヘキサン、２，４−および／または２，６−ヘキサヒドロトルイレンジアミン、２，４’−および／または４，４’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、２，４，４’−トリ−アミノ−５−メチルジシクロヘキシルメタンおよび１４８〜６０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有する脂肪族的に結合した第１級アミノ基を有するポリエーテルアミンである。
【００６０】
特に好ましい第１級２官能性アミンは、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタンおよび１，６−ジアミノヘキサンである。
【００６１】
製造は、保護アミノ酸エステルとジイミンによる対応ジアルデヒドとの反応、および引き続きの脱保護により行うことができる（方程式２）。
【化３】
2012511597.tif 000004
【００６２】
鎖長Ｘに応じて、生成物は、対応アミノ酸エステル塩酸塩とジブロモアルキル化合物との反応により得ることもできる：
【化４】
2012511597.tif 000005
【００６３】
上記反応は、非対称最終生成物を形成させるような方法により行うこともできる（方程式４）：
【化５】
2012511597.tif 000006
【００６４】
方程式（２、３および４）では、天然および非天然アミノ酸エステルを、遊離体として用いる。分子内環化を防止するために、アミノ酸エステルは、Ｎ−末端保護される。保護基として、化学者に既知の全ての適当な系を、用いることができる（例えばｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ））。
【００６５】
ジアルデヒドまたはジブロミドＯＨＣ−Ｘ−ＣＨＯまたはＢｒ−Ｘ−Ｂｒの使用により、それぞれ、Ｘは、２〜６個、好ましくは２または３個の炭素原子を有するアルキル鎖であってよい。
【００６６】
Ｂ２）に用いる有機液体充填剤は、好ましくはＩＳＯ１０９９３による細胞毒性測定に従う細胞毒性ではない。
【００６７】
例えばＰＥＧ２００〜ＰＥＧ６００のような液体ポリエチレングリコール、これらのモノまたはジアルキルエーテル、例えばＰＥＧ５００ジメチルエーテル等、液体ポリエーテルおよびポリエステルポリオール、液体ポリエステル、例えばＵｌｔｒａｍｏｌｌ（Ｌａｎｘｅｓｓ  ＡＧ、レーフェルクーゼン、ドイツ）およびグリセリンおよびこれらの液体誘導体、例えばトリアセチン（Ｌａｎｘｅｓｓ  ＡＧ、レーフェルクーゼン、ドイツ）を有機充填剤として用いることができる。
【００６８】
好ましくは、成分Ｂ２）の有機充填剤は、ヒドロキシ基を有する化合物である。ヒドロキシ基を有する好ましい化合物は、ポリエーテルおよび／またはポリエステルポリオール、特に好ましくはポリエーテルポリオールである。
【００６９】
成分Ｂ２）の好ましい有機充填剤は、好ましくは１．５〜３、特に好ましくは１．８〜２．２、極めて特に好ましくは２．０の平均ＯＨ基含有量を有する。
【００７０】
成分Ｂ２）の好ましい有機充填剤は、好ましくは、エチレンオキシドから誘導される繰り返し単位を有する。
【００７１】
成分Ｂ２）の有機充填剤の粘度は、好ましくは、２３℃でＤＩＮ５３０１９により測定された５０〜４０００ｍＰａｓである。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、ポリエチレングリコールは、成分Ｂ２）の有機充填剤として用いる。これらは、好ましくは１００〜１０００ｇ／モル、特に好ましくは２００〜４００ｇ／モルの数平均分子量を有する。
【００７３】
Ｂ１）対Ｂ２）の重量比は、１：０〜１：２０、好ましくは１：０〜１：１２である。
【００７４】
Ｂ１、Ｂ２およびＡの混合物の全量を基準として成分Ｂ２）の重量比は、０〜１００％、好ましくは０〜６０％の範囲である。
【００７５】
薬理学的活性物質は、これらに限定されないが、以下のものであってよい：
ａ）抗炎症活性を有するおよび有さない鎮痛剤
ｂ）消炎剤
ｃ）抗菌活性を有する物質
ｄ）抗真菌剤
ｅ）抗寄生虫活性を有する物質
【００７６】
上記活性物質は好ましくは、室温にて硬化性成分Ｂ１）に可溶性であるが、Ｂ１中において懸濁状態で用いてもよい。本発明の好ましい実施態様では、活性物質は、硬化性成分Ｂ１）および充填剤Ｂ２）の混合物中に溶解または懸濁させ、１００〜１０００ｇ／モル、特に好ましくは２００〜４００ｇ／モルの数平均分子量を有するポリエチレングリコールをＢ２）として用いる。
【００７７】
添加した活性物質の濃度は、治療的必要量を基準として、接着剤系の全非揮発性成分の全量を基準として０．００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．０１重量％〜５重量％である。
【００７８】
用いることができる全ての活性物質は、これらがＮＣＯ反応性官能基を有さないか、または存在し得る任意の官能基とイソシアネートプレポリマーとの反応が、ジアミン−ＮＣＯ反応と比べて著しく遅いことを特徴とする。
【００７９】
この要件を充足する鎮痛剤は、局所麻酔薬、例えばアンブカイン、アミロカイン、アレカイジン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ブタカイン、ブテタミン、ブピバカイン、ブトキシカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、クロロメチカイン、ジブカイン、ジメトカイン、ジメチソキン、エチドカイン、フォマカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカイン、リドカイン、メペリジン、メピバカイン、メタブトキシカイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセザイン、フェナカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、プラモキシン、プロカイン、プロカインアミド、プロパラカイン、プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、トリカイン（ｔｏｌｙｃａｉｎｅ）、トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）、トリメカイン、トロパコカイン、アモラノン、シンナモイルコカイン、パレトキシカイン、プロピオカイン、ミルテカインおよびプロパノカイン等である。
【００８０】
オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネおよびその誘導体（例えばコデイン、ジアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプルノフィン、ナルブフィン、ペンタゾシン）、ペチジン、レボメタドン、チリジンおよびトラモドール等を用いることもできる。
【００８１】
同様に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばアセチルサリチル酸、アセメタシン、デキサケトプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ジフルニサル、ピリトラミド、エトフェナメート、フェルビナク、フルルビプロフェン、フルフェアミック酸、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ピロキシカム、チアプロフェン酸、テノキシカム、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン、フェナゾンおよびエトリコキシブ等を用いることができる。他の鎮痛剤、例えばアザプロパゾン、メタミゾール、ナブメトン、ネホパム、オキサセプロール、パラセタモールならびに鎮痛活性アミトリプチリン等も当然に用いることもできる。
【００８２】
抗炎症性作用を有する上記の鎮痛剤の他に、純粋抗炎症活性を有する化合物を用いることもできる。これらには、グルココルチコイド、例えばコルチゾン、βメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブデソニド、アロテトラヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、フルプレドニゾロン、フルチカゾンプロピオネート等が含まれる。
【００８３】
殺菌活性を有する物質として、とりわけ以下の化合物を用いることができる：トリクロサン（２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）、クロルヘキシジンおよびその塩、オクテニジン、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、クロルキナルドール、イオジン、プロビドン−イオジン、ヘキサクロロフェン、メルブロミン、ＰＨＭＢ、ナノ結晶銀ならびに銀塩および銅塩。
【００８４】
抗菌活性を有する物質として、β−ラクタム（例えばペニシリンおよびその誘導体、セファロスポリン）、テトラサイクリン（例えばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン）、リンコサミド（例えばクリンダマイシン、リンコマイシン）、オキサゾリジノン（例えばリネゾリド）、ギラーゼ抑制剤（例えばダノフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、イバフロキサシン、マルボフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン）および環状ペプチド（ビコザマイシン）の種類からの抗生物質をさらに用いることができる。リファマイシン、リファキシミン、メテナミン；ムピロシン、フシジン酸、フルメキン、およびニトロイミダゾール（例えばメトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾール）、ニトロフラン（例えばフラルタドン、ニフルピリノール、ニヒドラゾン、ニトロフラントイン）、スルホンアミド（例えばスルファブロモメタジン、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファジアジン等）の誘導体ならびにβ−ラクタマーゼ抑制剤、例えばクラブラン酸等を用いることもできる。
【００８５】
抗真菌活性を有する物質として、エルゴステロールの生合成を抑制する全てのアゾール誘導体、例えばクロトリマゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、ビホナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール等を用いることができる。局所的に投与することができる他の抗真菌薬は、アモロルフィン、シクロピロクス、チモールおよびその誘導体、およびナフチフィンである。アルキルパラベンの種類を用いることもできる。
【００８６】
抗寄生虫活性を有する化合物として、とりわけ、外部寄生虫撲滅薬シフルトリンおよびリンデン、種々のアゾール誘導体、例えばジメトリダゾールおよびメトロニダゾール等、ならびにキニーネが挙げられる。
【００８７】
必要に応じて、硬化性成分を着色し得る。
【００８８】
本発明による接着剤系は、プレポリマーＡと成分Ｂ）の第２級ジアミンとを混合することにより得られる。生物学的活性成分Ｄ）は成分Ｂ）および／またはＣ）中に存在する。アミノ基と遊離ＮＣＯ基との比は、好ましくは１：１．５〜１：１、特に好ましくは１：１である。
【００８９】
個々の成分の混合直後には、本発明による接着剤系は、２３℃で、好ましくは１０００〜１００００ｍＰａｓ、特に好ましくは２０００〜８０００ｍＰａｓ、極めて好ましくは２５００〜５０００ｍＰａｓのせん断粘度を有する。
【００９０】
表面の粘着が無くなる接着剤の硬化が２３℃で得られるまでの時間は、通常３０秒〜１０分、好ましくは１分８分、特に好ましくは１分〜５分である。
【００９１】
本発明のさらなる主題は、本発明による接着剤系から得られる接着剤フィルム、およびそれから製造される複合材料部品である。
【００９２】
好ましい実施態様では、本発明の接着剤系を、ヒトまたは動物の細胞結合における創傷の閉鎖のための組織接着剤として使用し、それによって閉鎖のためのクランプおよび縫合をかなり省くことができる。
【００９３】
本発明による組織接着剤は、生体内および生体外の両方に使用でき、例えば事故または手術後の創傷処置のための、生体内使用が好ましい。
【００９４】
従って、本発明による接着剤系を使用することを特徴とする細胞組織の閉鎖または結合のための方法も、
【００９５】
さらに、本発明の主題は、細胞組織の閉鎖または結合用の手段の製造のための上記の接着剤系の使用、およびその適用に必要な、本発明に必要な接着剤系の成分を含む２室分配装置も、本発明の主題である。  
【実施例】
【００９６】
特記のない限り、引用された全てのパーセンテージは重量を基準とする。
【００９７】
組織物質として、牛肉を用いた。いずれの場合にも、肉の２片（ｌ＝４ｃｍ、ｈ＝０．３ｃｍ、ｂ＝１ｃｍ）は、端に１ｃｍ幅にわたって接着剤を塗布し、重ねて接着した。接着層の安定性はいずれの場合にも引張により試験した。
【００９８】
実施例１、（プレポリマーＡ−１）
４６５ｇのＨＤＩおよび２．３５ｇの塩化ベンゾイルを予め、１Ｌの４ツ口フラスコ中に入れた。２時間以内に、７１％のエチレンオキシド含有量およびＴＭＰ（３官能性）で開始された２９％のプロピレンオキシド含有量（いずれも全アルキレンオキシド含有量を基準とする）を有する９３１．８ｇのポリエーテルを８０℃で添加し、該混合物を１時間以上撹拌した。次に、過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１ｔｏｒｒで蒸留した。２．５３％のＮＣＯ含有量を有する９８０ｇ（７１％）のプレポリマーを得た。残留モノマー含有量は＜０．０３％ＨＤＩであった。
【００９９】
実施例２、（ジメチル２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（アザンジイル））ビス（４−メチルペンタノエート））（１）
【化６】
2012511597.tif 000007
２モルのＺ−保護ロイシンメチルエステルを、１モルのグルタルジアルデヒドと、３日間、メタノール中で室温にて撹拌しながら反応させて、ジアミンを生じさせた。次いで、メタノール中でＰｄ／Ｃ上で水素化した。該生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９１（ｄ，６Ｈ）、０．９４（ｄ，６Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，８Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２２．３、２２．５、２４．７、２４．８、２９．９、４２．７、４８．０、５１．４、５９．９、１７６．５
【０１００】
実施例３、（ジエチル２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルジイミノ）ジプロパノエート）（２）
【化７】
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５ｇのピルビン酸塩（２ｅｑ）を、１００ｍｌの無水エタノール中に溶解し、１５．９ｇの１，５−ジアミノペンタンで処理した。氷冷却しながら、２１．２ｇ（２ｅｑ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。該混合物を、終夜、室温でさらに撹拌した。加水分解後、生成物を、塩化メチレンと共に振とうすることにより抽出する。次いで、精製を、カラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル  １：６）により行う。３ｇの生成物を、黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１１（ｄ，６Ｈ）、１．１８（ｔ，６Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、３，２２（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｑ，４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１４．２、１８．８、２４．８、２９．６、４７．７、５６．６、６１．４、１７４．６
【０１０１】
実施例４、（ジエチル２，２’−（ブタン−１，４−ジイルジイミノ）ジプロパノエート）（３）
【化８】
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実施例２と同様に、３．５ｇの生成物を、５ｇのエチルピルビン酸塩および１３．７ｇの１，４−ジアミノブタンから得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３０（ｄ，６Ｈ）、１．３１（ｔ，６Ｈ）、１．５８（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、３，４１（ｑ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１４．２、１８．４、２７．５、４７．５、５６．６、６０．４、１７５．４
【０１０２】
実施例５、（ジメチル２，２’−（プロパン−１，３−ジイルジイミノ）ビス（３−メチルブタノエート））（４）
【化９】
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５．３６ｇの１，３−ジブロモプロパン（１ｅｑ）を、２５ｍｌのメタノール中に溶解し、１０．７４ｇ（２ｅｑ）のトリエチルアミンで処理した。次に、８．９ｇ（１ｅｑ）のＬ−バリンメチルエステル塩酸塩を添加した。該反応混合物を、還流にて５日間、加熱した。室温に冷却後、該混合物を、ジクロロメタン中に取り込み、数回、水で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を真空下で除去した。４．２ｇの生成物を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９０（ｄ，６Ｈ）、０．９６（ｄ、６Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１８．７、１９．２、１９．７、３１．４、４６．６、５１．１、６７．４、１７５．４
【０１０３】
実施例６、（ジメチル２，２’−（プロパン−１，３−ジイルジイミノ）ビス（３−メチルペンタノエート））（５）
【化１０】
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実施例４と同様に、４．５ｇの生成物を、５．２ｇの１，３−ジブロモプロパン、１０．４３ｇのトリエチルアミンおよび９．３６ｇのＬ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩から黄色液体として製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８９（ｄ，６Ｈ）、０．９４（ｄ，６Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，６Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１１．４、１１．７、１５．６、２５．７、３８．４、４７．３、５１．３、６６．２、１７５．６
【０１０４】
実施例７、（ジメチル２，２’−（プロパン−１，３−ジイルジイミノ）ビス（３−フェニルプロパノエート））（６）
【化１１】
2012511597.tif 000012
実施例４と同様に、３．８ｇの生成物を、４．８６ｇの１，３−ジブロモプロパン、１９．７５ｇのトリエチルアミンおよび１０．３９ｇのＬ−フェニルアミンメチルエステル塩酸塩から、黄色液体として、カラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル  １：６）により精製後得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｄ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、７．２２（ｍ，１０Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４１．１、４６．５、５１．５、６２．８、６３．２、１２６．１、１２８．３、１２９．２、１３７．３、１７４．９
【０１０５】
実施例８、（ジメチル２，２’−（ヘキサン−１，６−ジイルジイミノ）ビス（３−フェニルプロパノエート））（６）
【化１２】
2012511597.tif 000013
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｄ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、７．１９（ｍ，１０Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２９．９、３６，５、３９．６、５１．４、６３，９、６９，８、１２６．０、１２８．３、１２９．１、１３８．８、１７４．５
【０１０６】
実施例９、（組織接着剤）
１ｇのプレポリマーＡ−１を、ビーカー中で、当量のジメチル２，２’−（ペンタン−１，５−ジイルビス（アザンジイル））ビス（４−メチルペンタノエート）と共に撹拌した。この直後、該反応混合物を、組織上に薄く塗布して接着した。結び付いた強力な接着を有する透明なフィルムへの硬化が１分以内に起こった。２分後、接着剤の表面は、もはや粘着性ではなかった。
【０１０７】
【表１】
2012511597.tif 000014
【国際調査報告】
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