(57)【要約】  本発明は、原薬含有サブユニットを複数含んでなる単一または多成分医薬剤形の溶融押出および射出成形に適した、新規な薬剤的に許容される高分子組成物に関し、原薬含有サブユニットはカプセル区画および／または、原薬を含むポリマーの固体マトリックスを含んでなる固体サブユニットであり、かつ構築された剤形において共に結合している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面と、対立する内表面とを有する殻であって、前記内表面が、原薬を保持するための限定された空間を少なくとも部分的に定める殻を含んでなるか、または、外表面を有する一般的には円柱状のリンカー体を含んでなるカプセルであって、
前記殻または前記リンカーが、
ｉ）約２０〜約９２％ｗ／ｗの量で存在する低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、
ｉｉ）約１〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する界面活性剤、
ｉｉｉ）約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する可塑剤、
ｉｖ）約２％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤、
ｖ）崩壊剤、可溶性固体、ウィッキング剤、または、水溶性充填剤、またはそれらの組み合わせから選択される少なくとも一つの溶解向上賦形剤、またはそれらの組み合わせもしくは混合物であって、
崩壊剤が存在する場合、その量は約２％〜約２０％ｗ／ｗであり、可溶性固体が存在する場合、その量は約１０〜約６０％ｗ／ｗであり、ウィッキング剤が存在する場合、その量は約２．５〜約１５％ｗ／ｗであり、かつ、または、水溶性充填剤が存在する場合、その量は約２．５〜約２０％ｗ／ｗである、少なくとも一つの溶解向上賦形剤、またはそれらの組み合わせもしくは混合物、
ｖｉ）所望により、加工助剤および／または乳白剤
を含んでなる医薬組成物を含んでなる押出材料により構成され、かつ
前記内表面および外表面を含みかつ／またはそれらの間にある殻材料が、押出および射出形成された材料により構成されてなる、カプセル。
【請求項２】
前記ヒドロキシプロピルセルロースが約６０〜約９０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項３】
前記潤滑剤が、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、非晶質ケイ酸、またはフュームドシリカ；およびそれらの組み合わせまたは混合物である、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項４】
前記潤滑剤が、約２．５〜約１０％ｗ／ｗ量で存在するステアリルアルコールまたはステアリン酸である、請求項３に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項５】
前記潤滑剤が、約５％ｗ／ｗ量で存在するステアリルアルコールである、請求項４に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項６】
少なくとも一つの溶解向上賦形剤が可溶性固体である、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項７】
前記可溶性固体が、第１の低粘度ＨＰＣと異なる分子量および異なる粘度を有する第２のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース誘導体、架橋ＰＶＰ、またはそれらの組み合わせもしくは混合物である、請求項６に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項８】
前記可溶性固体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項９】
前記可溶性固体のヒドロキシプロピルメチルセルロースが、約１〜６％ｗ／ｗの量で存在し、かつ約０．２〜１％ｗ／ｗ量の二酸化チタンで存在する乳白剤をさらに含んでなる、請求項７に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１０】
前記可溶性固体が、１以上のヒドロキシプロピルセルロースポリマーであって、各々が異なる分子量を有し、約１０％〜約６６％ｗ／ｗの総量で存在するヒドロキシプロピルセルロースポリマーである、請求項６に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１１】
少なくとも一つの溶解向上賦形剤が、水溶性充填剤である第２の溶解向上賦形剤と組み合わせた可溶性固体である、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１２】
前記水溶性充填剤が約１０〜２０％の量で存在し、前記可溶性固体が、約２〜６％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣである、請求項１１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１３】
少なくとも一つの溶解向上賦形剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはコポビドン、またはそれらの組み合わせもしくは混合物から選択される崩壊剤である、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１４】
少なくとも一つの溶解向上賦形剤が、ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１５】
前記可塑剤が、トリアセチン、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、プロピレングリコール、分留ココナッツ油、またはヒマシ油；およびそれらの組み合わせまたは混合物である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１６】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１７】
前記クエン酸トリエチルが約２．５〜約７％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１６に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１８】
前記可塑剤がグリセロールである、請求項１５に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項１９】
前記グリセロールが約２．５〜約７％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１８に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項２０】
前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル誘導体、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体、またはドデシル硫酸ナトリウムである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項２１】
前記界面活性剤が、０．１〜３％ｗ／ｗの量で存在するドデシル硫酸ナトリウムである、請求項１または２０に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項２２】
前記潤滑剤がステアリルアルコールまたはステアリン酸であり、少なくとも一つの溶解向上賦形剤がＨＰＭＣであり、可塑剤がＴＥＣまたはグリセロールであり、界面活性剤がＳＤＳであり、かつ、所望により、乳白剤が二酸化チタンである、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項２３】
前記潤滑剤がステアリルアルコールまたはステアリン酸であり、少なくとも一つの溶解向上賦形剤がＨＰＭＣであり、可塑剤がグリセロールであり、界面活性剤がショ糖脂肪酸エステルまたはＳＤＳであり、かつ、所望により、乳白剤が二酸化チタンである、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項２４】
少なくとも一つの溶解向上賦形剤が、約２〜約１０％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣである可溶性固体であり、かつ、所望により乳白剤である、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項２５】
本明細書の実施例１〜４７のいずれかにより構成される、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項２６】
ｉ）約８７／５／５／２／１％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／ステアリルアルコール／グリセロール／オパドライ ホワイト／ドデシル硫酸ナトリウム、または
ｉｉ）約８３／５／５／５／１／１％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／ステアリルアルコール／グリセロール／ＨＰＭＣ／二酸化チタン／ドデシル硫酸ナトリウム、または
ｉｉｉ）約８３／５／５／１／１／５％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／グリセロール／ステアリン酸／二酸化チタン／ドデシル硫酸ナトリウム／ＨＰＭＣ、または
ｉｖ）約８３／５／５／１／１／５％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／グリセロール／ステアリルアルコール／二酸化チタン／ドデシル硫酸ナトリウム／ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ、または
ｖ）約８３／５／５／１／１／５％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／グリセロール／ステアリルアルコール／二酸化チタン／ドデシル硫酸ナトリウム／コリドン CLである、請求項１に記載の殻またはリンカー組成物。
【請求項２７】
ｉ）約８３〜約８７％ｗ／ｗの量で存在する低粘度グレードのヒドロキシプロピルセルロース、約５％ｗ／ｗの量で存在するグリセロール、約５％ｗ／ｗの量で存在するステアリルアルコールまたはステアリン酸、約１％ｗ／ｗの量で存在するドデシル硫酸ナトリウム、約１％ｗ／ｗの量で存在する二酸化チタン、約１％ｗ／ｗの量で存在するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、あるいは
ｉｉ）約８３〜約８７％ｗ／ｗの量で存在する低粘度グレードのヒドロキシプロピルセルロース、約５％ｗ／ｗの量で存在するグリセロール、約５％ｗ／ｗの量で存在するステアリルアルコールまたはステアリン酸、約１％ｗ／ｗの量で存在するドデシル硫酸ナトリウム、および約２％ｗ／ｗの量で存在するオパドライ（登録商標）またはオパドライ（登録商標）ホワイト
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２８】
カプセルであって、
外表面と、対立する内表面とを有する殻であって、前記内表面が原薬を保持するための限定された空間を少なくとも部分的に定める殻を含んでなるか、または外表面を有する一般的には円柱状のリンカー体を含んでなり、かつ、
消化管環境に暴露される前記殻またはリンカーの外表面を含んでなり、前記殻またはリンカーが、請求項２６または２７に記載の医薬組成物を含んでなる押出材料により構成される、カプセル。
【請求項２９】
複数のサブユニットを含んでなる多成分医薬剤形であって、
各サブユニットが、
ａ）原薬含有カプセル区画であって、該カプセル区画に含まれる原薬の放出のために患者の消化管環境内で可溶性または崩壊性である、カプセル区画、および
ｂ）リンカーまたはエンドキャップ
から選択され、かつ
前記原薬含有カプセル、リンカーまたはエンドキャップは、
ｉ）約２０〜約９２％ｗ／ｗの量で存在する低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、約１〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する界面活性剤、
ｉｉ）約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する可塑剤、
ｉｉｉ）約２％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤、
ｉｖ）崩壊剤、可溶性固体、ウィッキング剤、または、水溶性充填剤から選択される少なくとも一つの溶解向上賦形剤、またはそれらの組み合わせもしくは混合物であって、
崩壊剤が存在する場合、その量は約２％〜約２０％ｗ／ｗ、可溶性固体が存在する場合、その量は約１０〜約６０％ｗ／ｗ、ウィッキング剤が存在する場合、その量は約２．５〜約１５％ｗ／ｗ、かつ、または(and if or)、水溶性充填剤が存在する場合、その量は約２．５〜約２０％ｗ／ｗである、少なくとも一つの溶解向上賦形剤、またはそれらの組み合わせもしくは混合物、
ｖ）所望により、加工助剤および／または乳白剤
を含んでなる医薬組成物を含んでなり、かつ
前記カプセル区画が原薬を含み、少なくとも患者への投与前に、構築された剤形内でサブユニットが共に結合する、多成分医薬剤形。
【請求項３０】
少なくとも一つのサブユニットが、約０．３〜０．８ｍｍの範囲の厚さの壁を有する原薬含有カプセル区画である、請求項２９に記載の多成分剤形。
【請求項３１】
少なくとも一つのサブユニットが実質的な即時放出サブユニットである、請求項２９に記載の多成分剤形。
【請求項３２】
少なくとも一つのサブユニットが実質的な持続放出サブユニットである、請求項２９に記載の多成分剤形。
【請求項３３】
サブユニットが共に機械的に結合する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の多成分剤形。
【請求項３４】
原薬含有カプセルの組成物が：
ｉ）約８７／５／５／２／１％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／ステアリルアルコール／グリセロール／オパドライ ホワイト／ドデシル硫酸ナトリウム、または
ｉｉ）約８３／５／５／５／１／１％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／ステアリルアルコール／グリセロール／ＨＰＭＣ／二酸化チタン／ドデシル硫酸ナトリウム、または
ｉｉｉ）約８３／５／５／１／１／５％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／グリセロール／ステアリン酸／二酸化チタン／ドデシル硫酸ナトリウム／ＨＰＭＣ、または
ｉｖ）約８３／５／５／１／１／５％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／グリセロール／ステアリルアルコール／二酸化チタン／ドデシル硫酸ナトリウム／ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ、または
ｖ）約８３／５／５／１／１／５％ｗ／ｗの量で存在する、低粘度ＨＰＣ／グリセロール／ステアリルアルコール／二酸化チタン／ドデシル硫酸ナトリウム／  コリドン CL
を含んでなる、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の多成分剤形。
【請求項３５】
前記リンカーサブユニットが：
ｉ）約８４／２０／５／１％ｗ／ｗの量で存在する、エチルセルロース／ステアリルアルコール／グリセロール／ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、または
ｉｉ）約２３／１２／６５％ｗ／ｗの量で存在する、アンモニオメタクリレートコポリマー  タイプＡ、ＵＳＰ/ＮＦ／ステアリルアルコール／クルーセル EFのような高分子量ＨＰＣ、または
ｉｉｉ）約２５／１２／６３％ｗ／ｗの量で存在する、アンモニオメタクリレートコポリマー  タイプＡ、ＵＳＰ/ＮＦ／ステアリルアルコール／クルーセル EFのような高分子量ＨＰＣ
を含んでなる組成物を含んでなる、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の多成分剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な薬剤的に許容される高分子ブレンドを用いた、射出成形される単一または多成分剤形の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投薬のための様々な型の医薬剤形が知られている。一般に経口投薬を意図した医薬カプセルがよく知られている。このようなカプセルは一般に、薬剤的に許容される、例えばゼラチンのような経口摂取可能であるポリマー材料の外層壁を含んでなるが、カプセル壁のためにはその他の材料、例えばデンプンおよびセルロースに基づくポリマーもまた知られている。このようなカプセルは一般に、カプセル形成剤による薄膜を形成し、次にこれを乾燥させることによって作られる軟壁を有する。射出成形により作られる硬壁カプセルもまた知られており、例えば米国特許第４，５７６，２８４号；米国特許第４，５９１，４７５号；米国特許第４，６５５，８４０号；米国特許第４，７３８，７２４号；米国特許第４，７３８，８１７号、および米国特許第４，７９０，８８１号（全てWarner Lambertへ付与）を参照されたい。これらにはゼラチン、デンプン、およびその他のポリマーにより作られるカプセルの特異的構成、ならびにそれらを親水性ポリマー−水混合物の射出成形により製造する方法が開示される。米国特許第４，５７６，２８４号には、成形によって満たされたカプセル上にｉｎ  ｓｉｔｕで形成される、カプセルを閉鎖するキャップを持つこのようなカプセルが特に開示される。米国特許第４，７３８，７２４号には、硬カプセルの形および成形品について広範囲に開示される。
【０００３】
各区画が、異なる薬物放出特性を有するか、または例えば異なる原薬もしくは製剤を含む型のものを含む多区画カプセルもまた、例えば、特に米国特許第４，７３８，７２４号（Warner-Lambert）；米国特許第５，６７２，３５９号（University of Kentucky）；米国特許第５，４４３，４６１号（Alza Corp.）；国際公開第９５／１６４３８号（Cortecs Ltd.）；国際公開第９０／１２５６７号（Helminthology Inst.）；独国特許第−Ａ−３７２７８９４号、およびベルギー特許第９００９５０号（Warner Lambert）；仏国特許第２５２４３１１号、およびオランダ特許第７６１００３８号（Tapanhony NV）；仏国特許第１，４５４，０１３号（Pluripharm）；米国特許第３，２２８，７８９号（Glassman）；ならびに米国特許第３，１８６，９１０号（Glassman）において知られている。米国特許第４，７３８，８１７号には、米国特許第３，２２８，７８９号および米国特許第３，１８６，９１０号における水可塑化ゼラチンによって作られたものと同様の構成を持つ、多区画カプセルが開示される。米国特許第４，７３８，８１７号（’８１７）、Witter et al.、米国特許第４，７９０，８８１号（’８８１）、Wittwer et al.、および欧州特許第０  ０９２  ９０８号、Wittwer, F.の全てには、ゼラチンおよびその他の賦形剤により製造される射出成形カプセルが開示される。Wittwer et al.の’８１７および’８８１では、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メチルセルロース、結晶セルロース、ポリエチレングリコール、酢酸セルロースフタレート（ＣＡＰ）のような親水性ポリマー、およびポリビニルピロリドンによるカプセルもまた製造される。
【０００４】
原薬(drug substance)が固形溶液として分散、包埋、または溶解される固体ポリマーのマトリックスを含んでなる医薬剤形もまた知られている。このようなマトリックスは射出成形過程により形成されてよい。この技術については、Cuff G, and Raouf F, Pharmaceutical Technology, June (1998)の９６〜１０６ページで考察されている。このような剤形のための幾つかの特異的な製剤については、特に米国特許第４，６７８，５１６号；米国特許第４，８０６，３３７号；米国特許第４，７６４，３７８号；米国特許第５，００４，６０１号；米国特許第５，１３５，７５２号；米国特許第５，２４４，６６８号；米国特許第５，１３９，７９０号；米国特許第５，０８２，６５５号；米国特許第５，５５２，１５９号；米国特許第５，９３９，０９９号；米国特許第５，７４１，５１９号；米国特許第４，８０１，４６０号；米国特許第６，０６３，８２１号；国際公開第９９／２７９０９号；カナダ特許第２，２２７，２７２号；カナダ特許第２，１８８，１８５号；カナダ特許第２，２１１，６７１号；カナダ特許第２，３１１，３０８号；カナダ特許第２，２９８，６５９号；カナダ特許第２，２６４，２８７号；カナダ特許第２，２５３，６９５号；カナダ特許第２，２５３，７００号；およびカナダ特許第２，２５７，５４７号に開示される。
【０００５】
米国特許第５，７０５，１８９号は、薬物コーティング、およびカプセルの製造における熱可塑剤（thermoplastic agents）の使用のための、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、およびアクリル酸メチルの共重合体の群に向けられる。射出成形過程の間またはその後に出現する反りもしくはその他の歪みに関する、カプセル形成の質についての情報は提示されていない。
【０００６】
薬剤的に許容される高分子ブレンドが熱溶融押出によって適切な剤形に製造されるか、または適切な剤形に射出成形される、カプセルのような多区画であってよい医薬剤形が製造されることが望ましいであろう。剤形としてのこの医薬高分子組成物は、有効薬剤を含む可能性のある各部分に異なった生理化学的特性を与え得る。このように、単に各区分の製造に適切なポリマー（単数または複数）を選択することにより、迅速型、即時型、遅延型、パルス性、または改変型の放出性能を生み出し得る、便利な剤形を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】有効薬剤を含み、壁の厚さ０．４ｍｍ、長さ９．０ｍｍ、直径７．７ｍｍであるカプセル殻の溶解特性を、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中において１００ｒｐｍで行うＵＳＰ２法によって示した図である。剤形成分は、Eudragit RL 100リンカーと共に、低粘度ＨＰＣ  ８７ｗ／ｗ％、オパドライ ホワイト(Opadry White)  ２ｗ／ｗ％、ステアリルアルコール  ５ｗ／ｗ％、ドデシル硫酸ナトリウム  １ｗ／ｗ％、およびグリセロール  ５ｗ／ｗ％により構成される。
【０００８】
【図２】壁の厚さ０．４ｍｍ、長さ９．０ｍｍ、直径７．７ｍｍであるカプセル殻の溶解特性を、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中において１００ｒｐｍで行うＵＳＰ２法によって示した図である。剤形成分は、Eudragit RL 100リンカーと共に、低粘度ＨＰＣ  ８３％ｗ／ｗ、グリセロール  ５％ｗ／ｗ、Pharmacoat 603としてのＨＰＭＣ  ５％ｗ／ｗ、パルミチン酸スクロース  ５％ｗ／ｗ、ＴｉＯ２  １％ｗ／ｗ、およびＳＤＳ  １％ｗ／ｗにより構成される。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、約２０〜約９２％ｗ／ｗの量で存在する低粘度グレードのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；約１〜約１０％ｗ／ｗの量である界面活性剤；約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する可塑剤；約２％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤；崩壊剤、可溶性固体、ウィッキング剤、または水溶性充填剤から選択される少なくとも一つの溶解向上（dissolution modifying）賦形剤、またはそれらの組み合わせもしくは混合物；ここで、崩壊剤が存在する場合、その量は約２％〜約２０％ｗ／ｗであり、膨潤性固体が存在する場合、その量は約１０〜約６０％ｗ／ｗであり、ウィッキング剤が存在する場合、その量は約２．５〜約１５％ｗ／ｗであり、水溶性充填剤が存在する場合、その量は約５〜約１０％ｗ／ｗであり；かつ、所望によりその他の薬剤的に許容される賦形剤を含んでなるカプセル殻、固体サブユニット、クロージャー、またはリンカーサブユニットのような成形品を製造するための新規な医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明はまた、上記製剤により構成されるカプセル殻、固体サブユニット、クロージャー、またはリンカーサブユニット、およびこれらの構築されたサブユニットにより構成される多成分剤形、またはそれらの適切な製剤のその他のサブユニットを製造する方法に関する。
【００１１】
本発明は、新規医薬組成物、熱溶融押出技術におけるそれらの使用、および射出成形カプセル殻、リンカー、スペーサー、多成分射出成形カプセル殻、リンカーまたはスペーサー、多成分医薬剤形の製造、ならびに本出願の請求項および記述に定義されるその他の態様を提供する。
【００１２】
本発明の別の態様は、代替の、改良された医薬剤形を提供するものであり、この医薬剤形は、薬剤的に許容されるポリマーの新規製剤および前記剤形に適した賦形剤を用い、患者の特異的な投与要求に適応する剤形においてより高い柔軟性を特に提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、射出成形による、新規な薬剤的に許容される高分子ブレンドを含んでなる多成分剤形を製造する方法を提供するものである。これらの多成分剤形は、薬剤的に許容される有効薬剤、またはそれによる放出のための薬剤の含有に適する。
【００１４】
本明細書に記載されるように、本発明に従った熱溶融押出組成物、およびカプセル殻、リンカー、またはその他のサブユニットのような射出成形剤形が、低粘度グレードのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とその他の薬剤的に許容される賦形剤との医薬組成物を含んでなるために提供される。低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の市販されている適切なグレードの一つは、Nisso Americaにより生産されるＨＰＣ−ＳＳＬである。ＨＰＣ−ＳＳＬは、約２．０〜２．９ｍＰａｓの粘度を有する。その他の市販されているＨＰＣのグレードは、Nisso SL（約３〜５．９ｍＰａｓ）およびNisso L（約６〜１０ｍＰａｓ）を含む。本明細書における目的のための低粘度グレードＨＰＣは２〜＜６０ｍＰａｓの範囲であり、これによって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおける試験の際に、薬物内容を即時放出する剤形が提供される。一般的にはＨＰＣの粘度が高いほど、得られる射出成形成分の放出特性は長くなり得る。一態様によれば、低粘度グレードＨＰＣは２．０〜約１０ｍＰａｓの範囲にある。別の態様によれば、低粘度グレードＨＰＣは２．０〜約５．９ｍＰａｓの範囲にある。別の態様によれば、低粘度グレードＨＰＣは２．０〜約２．９ｍＰａｓの範囲にある。本明細書における製剤の主要なポリマーとして使用されるＨＰＣについて調べる別の方法は、ＨＰＣの分子量にもよる。一般にＨＰＣの分子量が小さいほど、ＨＰＣの粘度は低い。
【００１５】
カプセルもしくはリンカー、またはその他のサブユニットは、組成物において約２０〜約９２％ｗ／ｗの量である低粘度ＨＰＣを含んでなる。別の態様によれば、組成物中の低粘度ＨＰＣの量は約４５〜９２％ｗ／ｗである。別の態様によれば、低粘度ＨＰＣの量は約６０〜約９０％ｗ／ｗである。別の態様によれば、低粘度ＨＰＣの量は約８０〜約９０％ｗ／ｗである。
【００１６】
ＨＰＣ−ＳＳＬは、最初に押出され、所望であれば次に様々なカプセル成分または剤形に射出成形できる製剤を作り出すため、様々なその他の賦形剤との組み合わせにより処方される。組成物はさらに溶解向上（dissolution modifying）賦形剤（ＤＭＥ）を、本明細書に記載されるＤＭＥの分類により決定されるように、約２％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量含んでいてよい；約２％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤；約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する可塑剤；所望により、約１〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する界面活性剤；および所望により、約１％〜約１０％ｗ／ｗの量で存在するプロセシング剤；および所望により、約０．２〜約１％ｗ／ｗの量で存在する乳白剤。
【００１７】
製剤中の界面活性剤の含有により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解率試験における射出成形カプセル殻の溶解時間が短縮することが見出された。
【００１８】
成形された医薬剤形は、それぞれが所望により原薬を含む区画である複数のサブユニットを含んでいてよい。この場合、各区画は隣接する区画から物理的に分離されている。分離は、同じ組成物もしくはいずれかのカプセル区画のポリマーであり得るかまたはあり得ない薬剤的に許容されるポリマー材料から作られる、壁またはリンカーサブユニットによる。少なくとも一つのサブユニットが原薬を含むカプセル区画である場合、その壁の厚さは約０．１〜０．８ｍｍの範囲である。別の態様によれば、壁の厚さは約０．３〜０．８ｍｍの範囲である。別の態様によれば、壁の厚さは約０．３〜０．５ｍｍの範囲である。壁の厚さは、製品に望まれる性質および溶解放出特性に依存して調整されてよい。壁の厚さの増大は、成分の反りを減少させるために必要な場合もあり、またはこれに加えてさらなる賦形剤の改変が必要であり得る。
【００１９】
本発明の多成分剤形は、それが異なる放出特性を有する異なるサブユニットの様々な組み合わせにより構成可能なことによる、高度な多用途性を与える。例えば、実質的な即時放出であるサブユニットは、第二の実質的な即時放出、またはパルス放出サブユニットのような持続放出サブユニットと組み合わせてよい。リンカーサブユニットまたはエンドキャップもまた、カプセル殻成分と同じかまたは異なる放出特性であってよい。
【００２０】
本発明のその他の目的および利点は、以下の記述から明らかになるであろう。
本発明は、低粘度ヒドロキシプロピルセルロースである薬剤的に許容されるポリマーおよび様々な薬剤的に許容される賦形剤による新規組成物に向けられ、この高分子組成物は、積層または多成分剤形にみられるような、所望により共に利用できる１以上の成分に射出成形されてよい。高分子ブレンドは、成形成分自体が経口投与のための有効薬剤もまた含み得るか、または成形成分がその腔内に有効薬剤を含み得る、単一成分に射出成形されてよいことが認識される。
【００２１】
本発明はまた、本明細書に記載される新規な薬剤的に許容される高分子ブレンドを含んでなる成分上への、薬剤的に許容される薄膜コーティングの適用にも関する。当該技術分野において公知であるように、薄層コーティングは遅延放出製剤またはｐＨ制御製剤であってよい。適切なコーティングはオパドライ（Opadry）（登録商標）およびEudragit L30D-55を含むがこれらに限定されない。例えばL30D-55の適用に代表される腸溶コーティングは、GMP Aerocoater column coaterのような標準的設備を用いて適用されてよい。成分重量の増大は、公称約３％〜約５％ｗ／ｗである。
【００２２】
本明細書の薬剤的に許容される剤形に望まれる性状の一つは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび最適にはｉｎ  ｖｉｖｏにおける一貫した溶解特性の提供である。
【００２３】
本明細書における使用に適した多成分剤形の一つは、国際公開第０１／０８６６６号、現在は米国特許第７，１６３，６９３号、同様に米国特許出願公開第２００６／００５７２０１号に開示され、その内容は参照として本明細書に取り込まれる。本発明の剤形の別の部分と共に使用されてよい剤形の部分、例えば国際公開第０２／０６０３８５号、国際公開第０２／０６０３８４号、国際公開第０５／０８９７２６号、および国際公開第０５／００９３８０号に開示されるような、カプセル区画壁、固体サブユニット、一般には円柱状のサブユニットであるエンドキャップクロージャーまたはリンカーサブユニットを得るために、その他の適切な製剤が用いられてよい。その他のサブユニット剤形は、その内容が参照として本明細書に取り込まれる国際公開第２００９／０５０１８９号、国際公開第２００９／０５０１９０号、国際公開第２００９／０５０１９２号、国際公開第２００９／０５０１９３号により包含されるもの；およびその内容が参照として本明細書に取り込まれる米国特許第Ｄ４８１４５６号、米国特許第Ｄ４９３５１８号、米国特許第Ｄ５１６７１４号、米国特許第Ｄ５０６５４５号、米国特許第Ｄ５０１５５０号、および米国特許第Ｄ５０１５４９号のようなカプセル殻態様についてのその他のデザイン特許を含む。
【００２４】
本発明の剤形の部分、例えばカプセル区画壁、一般には固体サブユニット、クロージャー、またはリンカーサブユニットは、経口摂取のための薬剤的に許容される高分子ブレンドを含んでなり、この高分子ブレンドは要求される形、例えばカプセル区画壁、固体サブユニット、クロージャーエンドキャップまたはリンカーに成形することができる。ポリマー材料を望まれる形に成形するための好ましい方法は、熱または冷ランナー射出成形過程であり得る射出成形によるものである。このような過程に適した射出成形装置は、当該技術分野において公知である。
【００２５】
医薬剤形は、互いに結合し、かつ本明細書に記載されるような薬剤的に許容されるポリマー材料で作られた壁によって少なくとも一つの隣接する区画から物理的に分離されるカプセル区画を複数含んでなってよく、隣接する区画は構築された剤形内で共に連絡し、少なくとも患者への投与の前に連絡によって共に保持され、１以上の区画は原薬を含む。一態様によれば、構築された剤形は、１カプセル区画および１リンカーサブユニットを含む少なくとも２のサブユニットを持つ。別の態様によれば、少なくとも３のサブユニットが存在し、これらは、例えば２カプセル区画および１リンカーサブユニットを含んでなる配列において、構築された剤形内で直線的に配置され得る２カプセル区画；または１カプセル区画および１エンドクロージャーキャップおよび一般には１の固体リンカーサブユニットを含んでなる。別の態様によれば、カプセル区画は、上記のように４以上のサブユニットを有し得る構築された剤形の一部である。適切には、２以上のカプセル区画が存在する場合、カプセル区画のうちの一つは持続放出成分である材料により作られてよく、すなわちこのためにカプセル区画壁は溶解、バーストするか、またはそうでなければ、遅延の後、例えば区画が腸に達した際にその内容を放出するために破壊される。適切には、その他のカプセル区画は即時放出成分である材料により作られてよく、すなわちこのためにカプセル区画壁は溶解、バーストするか、またはそうでなければ、その内容を即時に、または事実上即時に放出するために破壊される。
【００２６】
カプセル区画の１以上は例えば実質的に円柱状であってよく、この語は、縦軸を横切る円、楕円、または偏円の断面を持つ形、および平行または先細りを持つ形、例えば、少なくともそれらの範囲の一部を覆って円錐形に先細りする側壁による形を含む。このような実質的に円柱状のカプセル区画は、構築された剤形の全体もまた実質的に円柱形であるように、その縦方向に配置される末端の一方または両方において連絡可能な部分を提供し得る。
【００２７】
記述したように、低粘度ＨＰＣポリマーは、ステアリルアルコールのような潤滑剤；膨張剤；ＳＤＳまたはプルロニック群薬剤のような界面活性剤；乳糖またはＰＥＧのような膜孔形成／チャネリング剤；および着色剤または色素を含むがこれらに限定されないさらなる賦形剤と共に混合されてよい。
【００２８】
高分子組成物は最初に溶融押出過程を通して溶融され、溶融の流れ、強度、脆弱性、柔軟性、弾性およびその他の成形特性を補助するためのさらなる添加物または賦形剤もまた含んでよく、限定はされないがこれらのさらなる賦形剤は可塑剤および加工助剤を含むことが認識される。
【００２９】
製剤の表面張力を減少させるため、製剤への界面活性剤の取り込みが望まれる。界面活性剤の取り込みにより、胃腸液への暴露に従ってポリマー成分表面の水和性が改善され、それによって成分の迅速かつ完全な溶解が促進され得ると信じられている。界面活性剤の取り込みは、製剤の粘性にもまた影響し得る。界面活性剤の選択はＨＬＢ値により導かれてよいが、これは必ずしも有用な判断基準ではない。ＨＬＢが高めの界面活性剤はTween（登録商標）８０（ＨＬＢ＝１０）、プルロニックＦ６８（ＨＬＢ＝２８）、およびＳＤＳ（ＨＬＢ＞４０）であり；プルロニックＦ９２およびＦ１２７のようなＨＬＢ値が低めの界面活性剤もまた用いられてよい。BASF、米国、により製造されるプルロニックはポロクサマーの同義語である。例えばプルロニックＦ６８の分子量は８，４００である。プルロニックＦ１２７の分子量は１２，６００である。プルロニックは、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体である。
【００３０】
本明細書で用いられる界面活性剤はオリゴマー表面改質剤（oligomeric surface modifier）（ＯＳＭ）とも呼ばれることがあり、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロック共重合体とも称される市販のプルロニック（登録商標）群のようなエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体；レシチン；Aerosol OT（登録商標）のようなジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；本明細書でドデシル硫酸ナトリウムまたはＳＤＳとも称され、Texapon（登録商標）Ｋ１２のような商標名で複数の供給業者から市販されている、ラウリル硫酸ナトリウム；Polyoxyl 40（登録商標）のような非イオン性の水素化ヒマシ油；Tween 20、60、および80のようなポリソルベート；Span（登録商標）、Capmul（登録商標）、Sorbester（登録商標）、およびTriton X-200のような、ソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタンエステル、ポリグリセリンエステル、モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドエステル；ポリエチレングリコール；モノステアリン酸グリセリン；およびショ糖脂肪酸エステルを含むがこれらに限定されない。適切には、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、およびラウリン酸由来のものであるような市販の薬剤的に許容されるグレードのショ糖脂肪酸エステルが、Surfhope SE（非イオン性乳化剤）の商標名で三菱化学フーズから入手可能である。これらは全て、様々なｗ／ｗ％量のモノ、ジ、トリ−、およびテトラ−エステルを含んでなるエステル組成物を有する製品において入手できるエステルである。
【００３１】
適切には、製剤は界面活性剤の型に依存して、約１〜約１０％ｗ／ｗの界面活性剤を所望により含んでよい。界面活性剤がショ糖脂肪酸エステル誘導体である場合、約５〜約１０％ｗ／ｗの界面活性剤が存在し得る。一態様によれば、ショ糖脂肪酸エステル誘導体はパルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、またはラウリン酸スクロースである。別の一態様によれば、ショ糖脂肪酸エステル誘導体はパルミチン酸スクロース（例えばSurfhope D1616）である。一態様によれば、界面活性剤がＳＤＳである場合、約０．１〜３％ｗ／ｗ、適切には約１％ｗ／ｗの量である。
【００３２】
オリゴマー表面改質剤（oligomeric surface modifiers）が適切に選択された場合、これはさらに吸収促進薬として作用する。本明細書での使用のための適切な吸収促進薬は、キトサン、レシチン、レクチン、およびビタミンＥ−ＴＰＧＳ、ならびにそれらの組み合わせまたは混合物を含むがこれらに限定されない。適切には、これらの吸収促進薬は約１〜約２０％ｗ／ｗの範囲である。
【００３３】
溶融において、組成物の流れおよび粘度の特性を補助するために可塑剤が用いられてよい。可塑剤は成形部分の柔軟性を増大、かつ溶融粘度を減少させる場合もあり、これが次に押出および射出成形過程を補助する。本発明に用いられてよい適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル、グリセロール、ビニルピロリドングリコールトリアセテート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、プロピレングリコール、分留ココナッツ油、またはヒマシ油；およびそれらの組み合わせまたは混合物を含む。
【００３４】
本発明の一態様によれば、組成物中に可塑剤グリセロールが使用される。本発明の一態様によれば、組成物中に可塑剤クエン酸トリエチルが使用される。
【００３５】
適切には、可塑剤は約１〜約８％ｗ／ｗの量で存在する。本発明の一態様によれば、可塑剤は約２．５〜約７．５％ｗ／ｗの量で存在する。別の態様によれば、可塑剤は約５％ｗ／ｗからの量で存在する。本発明の一態様によれば、可塑剤クエン酸トリエチルは、適切には約２．５〜約７％ｗ／ｗ、好ましくは約５％の量で存在する。別の態様によれば、可塑剤トリアセチンは約５〜約８％ｗ／ｗの量で存在する。
【００３６】
本発明の一態様によれば、可塑剤グリセロールは、適切には約２．５〜約７％ｗ／ｗ、適切には約５％の量で存在する。
【００３７】
溶解向上（Dissolution modifying）賦形剤／薬剤は、修飾の解除、サブユニットまたは剤形の浸食および／または膨張特性の変更を補助するものである。デンプングリコール酸ナトリウム（Explotab（登録商標））、クロスカルメロースナトリウムＮＦ（FMC Biopolymerより生産されているAc-Di-Sol（登録商標））、架橋ＰＶＰ（コリドン（Kollidon）-CL）、コポビドン（BASFより市販されているコリドン VA 64）、またはColorcon、米国より市販されているStarch 1500（登録商標）のようなアルファ化デンプンに代表される公知の崩壊剤のような、多数の異なるクラスの薬剤が使用されてよい。
【００３８】
適切には、製剤に崩壊剤が存在する場合、約１〜約１０％ｗ／ｗの範囲である。本発明の別の態様によれば、崩壊剤は約２〜約５％ｗ／ｗである。
【００３９】
本明細書で用いられる別のクラスの溶解向上（dissolution modifying）賦形剤は、ポリ(エチレン）オキシド（ＰＥＯ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースのような可溶性固体、またはKlucel（登録商標）製品のライン、例えばKlucel EF、Klucel EXF、Klucel LFグレードのようにより大きな分子量および粘度を有する異なる分子量のヒドロキシプロピルセルロースの添加、およびJFまたはGFのようなより小さな分子量とより大きな分子量グレードとの混合物；主にＫ値が低めのグレード（Ｋ１２、Ｋ１５、Ｋ１７、Ｋ２５、またＫ３０〜Ｋ９も）であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン，ＵＳＰとしても知られる）；およびそれらの組み合わせまたは混合物である。適切には、可溶性固体が存在する場合、約１〜６５％ｗ／ｗの範囲である。
【００４０】
異なる分子量のＨＰＣの源の一つは、Hercules Incorporatedの一部門であるAqualonより市販されるKlucel（登録商標）である。Klucel HPCは、その意図される使用により決定される様々なグレードで生産される。適切なKlucelポリマーは、Klucel EF、Klucel JH、Klucel LF、およびKlucel GFである。Klucel Eは１５０〜７００（EF pharm/EXF Pharmに対し、３００~６００ｍＰａｓ）の範囲の粘度および約８０，０００の分子量を持つ；Jは１５０〜４００の粘度および約１４０，０００の分子量を持ち、Lは７５〜１５０の範囲の粘度および約９５，０００の分子量を持つ；ならびにGは７５〜４００の範囲の粘度および約３７０，０００の分子量を持つ。一般に、ＨＰＣの粘度に影響を与えるより多くの重要な因子の一つは、溶液中のポリマーの濃度であることに留意されたい。
【００４１】
ヒプロメロースとも呼ばれる市販ＨＭＰＣの一つは、信越化学工業株式会社、日本、により製造されるPharmacoat（商標）603である。Pharmacoat（商標）603は、２９１０ＵＳＰ指定の代替型、２．４〜３．６ｍＰａｓの表示粘度、２０７の透湿性、２８．０〜３０．０％のメトキシル含有量、および７．０〜１２．０％（ＵＳＰ）のヒドロキシプロポキシル含有量を有する。同様の粘度を有する市販ヒプロメロースおよび代替物の別の源は、Colorcon、ニュージャージー州、米国、から入手できるオパドライ（商標）ラインの製品、およびDow Chemical Company、ミシガン州、からのMethocel（商標）ラインの製品である。Opadry（商標）ラインの幾つかは、本明細書で有用であり得る二酸化チタンのような着色剤もまた含むことが認識される。本発明の一態様は、約１〜約６％ｗ／ｗの量であるOpadry（商標）の含有である。オパドライ（商標）の適切なグレードの一つはオパドライ ホワイトである。別の代替態様は、約２〜約６％ｗ／ｗの量で存在するＨＰＭＣの製剤への含有、およびそれとは別に０．２５〜２％ｗ／ｗ、適切にはおおよそ１％ｗ／ｗの量で二酸化チタンの追加の含有である。
【００４２】
適切な溶解向上（dissolution modifying）賦形剤の別のクラスは、低分子量溶質、例えばデンプンのようなウィッキング剤のクラス、または約２．５〜約１５％ｗ／ｗの範囲で存在する、キシリトールまたはマンニトールのような非還元糖のクラスを含むがこれらに限定されない。
【００４３】
適切な溶解向上（dissolution modifying）賦形剤の別のクラスは、約２．５〜約２０％ｗ／ｗ、あるいは約５〜約１０％ｗ／ｗの範囲で適切に存在する、乳糖、ソルビトールのような水溶性充填剤を含む。
【００４４】
溶解向上賦形剤の別のクラスは、約５〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する塩化ナトリウムのような無機塩である。本発明の一態様によれば、水溶性充填剤、例えば乳糖のような、製剤に添加する少なくとも一つ以上の溶解向上賦形剤、およびＨＰＭＣのような可溶性固体が存在する。一態様によれば、水溶性充填剤は１０〜２０％の量、およびＨＰＭＣは約２〜６％ｗ／ｗの量で存在する。
【００４５】
本発明の一態様として、１以上のクラスの溶解向上賦形剤が共に用いられてよいことが認識される。本発明の一態様として、溶解向上（dissolution modifying）賦形剤の１クラス内の１を超える賦形剤が共に用いられてよいこともまた認識される。溶解向上賦形剤の１クラス内の１を超える賦形剤、および溶解向上賦形剤の１を超えるクラスが、それらのいずれの組み合わせまたは混合物により本明細書に存在し得ることもまた認識される。
【００４６】
一般に加工助剤として分類される追加の試薬は、タルクのような補強剤を含む。適切には、加工助剤は約０．５〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する。別の態様によれば、加工助剤は約０．５〜約５％ｗ／ｗの量で存在する。
【００４７】
本発明の一態様によれば、構築のための射出成形成分を産生するために、射出成形型からの放出促進に有用である少なくとも一つの潤滑剤が製剤中に含まれる。内部潤滑剤は、押出過程における金型壁、および射出成形過程における型壁を潤滑にするものである。本発明の別の態様によれば、成形成分には歪みや反りが無く、医薬有効薬剤の試作品製造に適している。別の態様によれば、成形成分には歪みや反りが無く、かつ商業的使用、同様に医薬有効薬剤の試作品製造のための増進された安定性において化学的および物理的に安定である。本明細書での使用に適切な型加工潤滑剤または流動促進剤は、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ）、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、二酸化ケイ素、およびそれらの組み合わせまたは混合物を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の一態様は、ステアリン酸またはステアリルアルコールの適切な潤滑剤としての使用である。別の態様はステアリルアルコールの使用である。適切には、Crodacol S95（Croda Oleochemicals）のような市販グレードのステアリルアルコールが本明細書中で使用される。製剤中の潤滑剤の量は約２〜約１５％ｗ／ｗである。別の態様によれば、潤滑剤は約２．５〜約１０％ｗ／ｗであり、かつ別の態様によれば潤滑剤は約５％ｗ／ｗである。
【００４９】
適切には、潤滑剤は型加工潤滑剤として作用しなければならず、かついずれの型の歪みまたはいずれの金属イオンの混入も起こしてはならない。
【００５０】
本発明の最終産物、すなわちカプセル殻、およびまたはその他の成分およびサブユニットは、さらに構築特性を含んでよいか、かつ／または組成物中に材料を含んでよく、単純な機械的結合かまたは共に溶接されることによってそれらが共に結合できることを容易にする。このような機能を補助する適切な材料は、ポリマー成分の強力な機械的または溶接された結合の形成を助ける、炭素（例えば０．２〜０．５％）、酸化第一鉄のような酸化鉄（例えば０．２〜０．５％）、または二酸化チタン（例えば０．５〜２％、好ましくは１％ｗ／ｗ）のような乳白剤材料である。場合によっては市販の溶解向上（dissolution modifying）賦形剤の製造品にこのような乳白剤が含まれ得ることが認識される。
【００５１】
一態様によれば、低粘度ＨＰＣが７０〜９０％、あるいは８５〜９０％ｗ／ｗ；可塑剤が２．５〜７％ｗ／ｗ；潤滑剤が２．５〜１０％ｗ／ｗ；界面活性剤が０．１〜３％、およびＨＰＭＣが約１〜６％ｗ／ｗの量で存在する。
【００５２】
一態様によれば、低粘度ＨＰＣが７０〜９０％、あるいは８５〜９０％ｗ／ｗ；可塑剤が２．５〜７％ｗ／ｗ；潤滑剤が２．５〜１０％ｗ／ｗ；界面活性剤が０．１〜３％、および少なくとも一つの異なる分子量またはより高い粘度のＨＰＣが約５〜２５％ｗ／ｗの量で存在する。
【００５３】
一態様によれば、低粘度ＨＰＣが７０〜９０％、あるいは８５〜９０％ｗ／ｗ；可塑剤が２．５〜７％ｗ／ｗ；潤滑剤が２．５〜１０％ｗ／ｗ；界面活性剤が０．１〜３％、および膨張剤が約１５〜２０％ｗ／ｗの量で存在する。
【００５４】
一態様によれば、低粘度ＨＰＣが約８７％ｗ／ｗ；グリセロールが約５％ｗ／ｗ；ステアリルアルコールが約５％、ＳＤＳが約１％、Opadryが約２％、または代わりに二酸化チタンが１％ｗ／ｗおよびＨＰＭＣが約１％ｗ／ｗそれぞれの量で存在する。
【００５５】
一態様によれば、低粘度ＨＰＣが約８３；約５％ｗ／ｗ；ステアリルアルコールが約５％、ＳＤＳが約１％；ＨＰＭＣが約５％ｗ／ｗ、二酸化チタンが約１％ｗ／ｗの量で存在する。
【００５６】
一態様によれば、溶解向上（dissolution modifying）賦形剤が可溶性固体ＨＰＭＣである場合、これは約１〜６％ｗ／ｗの量であり、かつ組成物は二酸化チタンである乳白剤を含んでなり、これは約０．２〜約１％ｗ／ｗの量である。この組み合わせはグリセロール、ステアリルアルコール、またはステアリン酸である潤滑剤と共に使用されてよい。適切には、これはさらに界面活性剤と組み合わされる。適切には、界面活性剤はＳＤＳまたはショ糖脂肪酸エステルであってよい。別の態様によれば、界面活性剤はＳＤＳである。
【００５７】
例えば、複数のサブユニットのそれぞれ、例えばカプセル区画、固体サブユニット、またはそれらの組み合わせは、同じかまたは異なるポリマー（単数または複数）を含んでなってよい。例えば、複数のサブユニットのそれぞれ、例えばカプセル区画、リンカーサブユニット、またはそれらの組み合わせは、同じかもしくは異なる原薬を含んでなるかまたは含んでよい。例えば各サブユニットは同じ原薬を含んでよいが、内容を患者の消化管内へ、異なる比率で、患者への投与後の異なる時間において、または患者の消化管システムの異なる場所において放出する。あるいは、各サブユニットは異なる原薬を含んでよく、それらはそれぞれ同じかもしくは異なる比率、または投与後の時間、または患者の消化管システムの場所において放出され得る。
【００５８】
例えば、患者に２以上の原薬または製剤の組み合わせが投与され得るように、２以上のサブユニット、例えば２つのカプセル区画それぞれが、異なる原薬、および／または異なる原薬製剤、および／または異なる製剤中の同じ薬物を含んでよい。
【００５９】
本発明の剤形は、特異的な投与要件に対して調整された剤形を提供するため、薬物内容および／または薬物内容放出特性の異なるサブユニットが共に構築されることを可能にする。
【００６０】
各サブユニット、ならびにこれによる全体的な構築された剤形の寸法および形は、それに含まれる材料の性質および量、および意図される投与様式、および意図される受容者により決定されてよい。例えば経口投与が意図される剤形は、経口投与が意図される公知のカプセルと同様の形およびサイズであり得る。
【００６１】
剤形は、経口投与に適した１以上の原薬を含む経口剤形としての提示に特に適しており、かつこのような原薬の全ての型に適すると思われる。
【００６２】
いずれのカプセル区画に含まれる原薬も、いずれの適切な形態、例えば粉末、顆粒、ペレット、成形体、マイクロカプセル、ゲル、シロップ、または液体として、カプセル区画壁材料が後の３つの形態の液体内容に対して十分に不活性であるという条件で存在し得る。区画の内容、例えば原薬は、用量ピン（dosating pins）、充填ピン（tamping pins）、金型充填または用手のような、カプセル充填のために従来から使用されているような標準法によって区画内へ導入される。
【００６３】
記述したように、サブユニットはそれらの薬物内容放出特性において互いに異なってよく、これは様々な方法により達成され得る。例えば、１以上のリンカーサブユニットおよび／またはカプセル区画は実質的に即時放出、すなわちそれらの薬物内容を摂取により、または胃への到達により実質的に直ちに放出するものであってよい。これは例えば、溶解、崩壊するか、またはそうでなければ、薬物内容を実質的に即時に放出するために破壊されるマトリックスポリマー、またはカプセル区画壁により達成され得る。
【００６４】
１以上の固体サブユニットおよび／またはカプセル区画は持続放出サブユニットであってよい。好ましくはこれらは、その薬物内容を放出するために薄壁カプセルよりもさらにゆっくりと溶解または分散する可能性のある、ポリマーの大部分のマトリックスとしてのリンカーサブユニットである。あるいは、区画を含むカプセルは、サブユニットを覆う腸溶コーティングを含んでなる即時放出サブユニットであってよい。
【００６５】
１以上のリンカーサブユニットおよび／またはカプセル区画は、例えばそれらの薬物内容を患者の消化管システム内の特定の予め決定された点において放出するパルス放出サブユニットであってよい。これは、特定のEudragit（登録商標）ポリマー、例えば酸に不安定なアミノメタクリレートコポリマーＵＳＰ／ＮＦ（Eudragit E100とも称される）、Eudragit FS30Dもしくは4155F、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）によるような、規定されたｐＨ環境においてのみ溶解または分散するポリマー材料の使用により達成されてよい。
【００６６】
上記のカプセル区画−リンカー−カプセル区画剤形において、一つのカプセル区画は事実上即時放出であってよく、もう一方は持続、遅延、またはパルス放出カプセル区画であってよい。これを達成するため、例えば一つのカプセル区画は、カプセル区画が胃または消化管の上部においてその薬物内容を放出する原因となるポリマー材料で作られてよく、かつリンカー（第２区画のためのクロージャーとして作用する）および第２の区画自体は、材料、例えばそれらの薬物内容を腸環境のみにおいて放出する上記の腸溶ポリマーで作られてよい。
【００６７】
消化管内でサブユニットがその原薬内容を放出する時間または場所の調節は、サブユニット材料のポリマー組成物により達成され得る。例えば、異なる（例えば隣接する）区画または固体サブユニットの壁は、異なる薬物放出特性を持つ異なる区画を付与するように、異なっているかまたはそうでなければそれらの溶解もしくは崩壊特性の異なるポリマーで作られてよい。
【００６８】
例えばマトリックス、壁、またはクロージャー材料は、原薬を胃内で放出するために胃のｐＨにおいて溶解または分散するポリマーであってよい。あるいは、異なる区画の壁材料は、異なる区画が異なる放出特性を持つように異なっていてよい。
【００６９】
例えば、リンカーまたはクロージャーサブユニットまたはカプセル区画はそれぞれに、腸内に原薬を放出するために小腸もしくは大腸のｐＨにおいて溶解または分散する腸溶ポリマーを含んでなる、マトリックスまたは壁またはクロージャーを有してよい。適切なこのようなポリマーは上に、例えば米国特許第５，７０５，１８９号への参照により記載されている。
【００７０】
加えて、または代わりに、壁材料は、より厚い壁区画がより薄い壁区画よりもさらにゆっくりと崩壊するように区画の間の厚さが異なっていてよい。
【００７１】
加えて、または代わりに、区画壁またはクロージャーは、優先的に溶解し、かつそれにより原薬内容の放出の開始時間および／または比率を決定し得る脆弱な領域または点と共に設計され得る。例えばこのような脆弱な点は、穴、例えば小穴（例えば区画壁またはクロージャー内のレーザードリルの穴）を含んでなってよく、これらの穴は閉鎖されている、および／または、消化管内の予め決定された点において溶解するポリマー材料、例えば腸溶ポリマー材料の薄膜で覆われる。例えばこのような脆弱な点は、カプセル区画が形成される成形操作の間に形成されるカプセル区画壁内の薄い部分を含んでなってよい。
【００７２】
サブユニットはさらに、または代わりに、それらの薬物放出特性を改変する表面またはその他の構築上の特性を有し得る。例えばリンカーサブユニットは、表面の領域を変化させるために内部腔またはチャネルを備えてよい。例えばリンカーサブユニットは、中空の円柱、ドーナツ、または環状体の形であってよい。このような形は、液体溶媒中で一次溶解または浸食へ向かう傾向があること、かつそれに応じて、その中に分散される薬物内容の一次放出へ向かう傾向のあることが知られる。
【００７３】
「薬剤的に許容される薬剤」は、本明細書中に記載される薬物、タンパク質、ペプチド、核酸、栄養剤を含むがこれらに限定されない。この語は治療用有効薬、生物活性薬、有効薬、治療薬、治療用タンパク質、診断薬、または本明細書中に記載される薬物を含み、かつ医薬品の製造および品質管理に関する基準（Good Manufacturing Practice）（ＧＭＰ）に対する欧州連合の指針によるガイドラインに従う。このような物質は、疾病の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防における、または身体の構造および機能に影響を与える、薬理活性またはその他の直接効果を備えることが意図される。この物質は、疾病の診断に使用され得るか、または消化管領域の構造および機能に関する情報を得るための造影剤および／または放射性標識化合物のような診断薬もまた含んでよい。この物質は哺乳類またはヒトにおいて使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物は、１以上の薬剤的に許容される有効薬、生物活性薬、有効薬、治療薬、治療用タンパク質、診断薬、または内部に分布する薬物もしくは成分を所望により含んでなってよい。有効薬の水溶性は米国薬局方により定義される。従って、そこに定義される極めて溶けやすい、溶けやすい、やや溶けやすい、およびやや溶けにくいの基準に合致する有効薬は、本発明に包含される。
【００７４】
本明細書で用いられる「有効薬」、「薬物成分」、または「薬物」との語は、全て互換的に使用される。「成形（mold）」および「成形（mould）」との語は、本明細書で互換的に使用される。
【００７５】
適切な原薬は、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固剤、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウィルス薬、抗不安鎮静剤（催眠剤および神経遮断剤）、収斂剤、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用物、心変力薬（cardiac inotropic agents）、副腎皮質ステロイド、鎮咳薬（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン病薬）、止血薬、免疫製剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニンおよびビスホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイド類を含む）、抗アレルギー薬、刺激薬および食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ニューロキニン阻害剤、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８阻害剤、抗精神病薬、血管拡張薬、およびキサンチンを含むがこれらに限定されない、様々な公知の薬物クラスから選択できる。
【００７６】
好ましい原薬は、経口投与が意図されるものを含む。これらの薬物のクラスおよび各クラス内の種のリストについての記述はMartindale, The Extra Pharmacopoeia, Twenty-ninth Edition, The Pharmaceutical Press, London, 1989に見出すことができ、その開示の全体が参照により本明細書に取り込まれる。原薬は市販されており、および／または当該技術分野において公知の技術により製造できる。
【００７７】
高分子ブレンドは公知の医薬品ポリマーから好ましく選択できる。これらのポリマーの物理化学特性、同様に最終的な射出成形成分の寸法は、迅速な溶解、即時放出、遅延放出、持続放出のような改変放出、制御放出、またはパルス放出などのような剤形の特性を決定付けるであろう。
【００７８】
ポリマーブレンドは、選択された成分が押出機の供給ホッパ内へ送り込まれる、熱溶融押出を生じるための公知の方法により作られる。本明細書のブレンドの熱溶解押出を生じるために適切な公知の機器は市販されている。
【００７９】
従って本発明の一態様は、少なくとも一つの：
（ａ）原薬を維持するように構成される内部空間を少なくとも部分的に定める第１の壁部分を含む殻であって、前記第１の壁部分が消化管環境内での溶解のために構成される殻、または
（ｂ）実質的に円柱状の外表面を有する第２の壁部分を含むリンカーであって、前記第２の壁部分が消化管環境内での溶解するように構成されるリンカー
を含んでなる剤形であり、ここで、
第１および第２の壁部分はそれぞれ、約２０〜約９２％ｗ／ｗの量で存在する低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；約１〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する界面活性剤；約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する可塑剤；約２％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤；および崩壊剤、可溶性固体、ウィッキング剤、または水溶性充填剤から選択される少なくとも一つの溶解向上賦形剤、およびそれらの組み合わせまたは混合物；崩壊剤が存在する場合、その量は約２％〜約２０％ｗ／ｗ、可溶性固体が存在する場合、その量は約１０〜約６０％ｗ／ｗ、ウィッキング剤が存在する場合、その量は約２．５〜約１５％ｗ／ｗ、または水溶性充填剤が存在する場合、その量は約２．５〜約２０％ｗ／ｗであり；かつ、所望により、加工助剤および／または乳白剤を含んでなる押出材料から製造される。
【００８０】
本発明の別の態様は、押出材料から製造される壁部分を有する少なくとも一つの小成分(subcomponent)を含んでなる剤形であって、ここで、押出材料が、約２０〜約９２％ｗ／ｗの量で存在する低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；約１〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する界面活性剤；約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する可塑剤；約２％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤；および崩壊剤、可溶性固体、ウィッキング剤、または水溶性充填剤から選択される少なくとも一つの溶解向上賦形剤、およびそれらの組み合わせまたは混合物；ここで、崩壊剤が存在する場合、その量は約２％〜約２０％ｗ／ｗ、可溶性固体が存在する場合、その量は約１０〜約６０％ｗ／ｗ、ウィッキング剤が存在する場合、その量は約２．５〜約１５％ｗ／ｗ、または水溶性充填剤が存在する場合、その量は約２．５〜約２０％ｗ／ｗであり；かつ、所望により、加工助剤および／または乳白剤を含んでなる。
【００８１】
本発明の別の態様は、消化管環境内で溶解するように構成される壁部分を含んでなる剤形であり、壁部分は、約２０〜約９２％ｗ／ｗの量で存在する低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；約１〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する界面活性剤；約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する可塑剤；約２％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤；および崩壊剤、可溶性固体、ウィッキング剤、または水溶性充填剤から選択される少なくとも一つの溶解向上賦形剤、およびそれらの組み合わせまたは混合物；ここで、崩壊剤が存在する場合、その量は約２％〜約２０％ｗ／ｗ、可溶性固体が存在する場合、その量は約１０〜約６０％ｗ／ｗ、ウィッキング剤が存在する場合、その量は約２．５〜約１５％ｗ／ｗ、または水溶性充填剤が存在する場合、その量は約２．５〜約２０％ｗ／ｗであり；かつ、所望により、加工助剤および／または乳白剤を含んでなる押出材料から製造される。
【００８２】
本発明の別の態様は：
ａ）原薬を保持する内部空間を少なくとも部分的に定め、かつ消化管環境内で溶解するように構成される壁を含むカプセル殻、および
ｂ）実質的に円柱状の外表面を有し、かつ消化管環境内で溶解するように構成される壁を含むリンカー
を含んでなる剤形であって、
少なくとも一つのカプセル殻またはリンカーは押出材料から製造され、
押出材料は、約２０〜約９２％ｗ／ｗの量で存在する低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；約１〜約１０％ｗ／ｗの量で存在する界面活性剤；約１％〜約２０％ｗ／ｗの量で存在する可塑剤；約２％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在する潤滑剤；および崩壊剤、可溶性固体、ウィッキング剤、または水溶性充填剤から選択される少なくとも一つの溶解向上賦形剤、またはそれらの組み合わせもしくは混合物；ここで、崩壊剤が存在する場合、その量は約２％〜約２０％ｗ／ｗであり、可溶性固体が存在する場合、その量は約１０〜約６０％ｗ／ｗであり、ウィッキング剤が存在する場合、その量は約２．５〜約１５％ｗ／ｗであり、または水溶性充填剤が存在する場合、その量は約２．５〜約２０％ｗ／ｗであり；かつ、所望により、加工助剤および／または乳白剤を含んでなる。
【００８３】
本発明の別の態様は、中空カプセル、エンドキャップ、またはリンカーとして構成される剤形成分であり、該成分は押出または射出成形医薬組成物から本質的になり、押出または射出成形医薬組成物は、約２０〜約９２％ｗ／ｗの量である低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；約１〜約１０％ｗ／ｗの量である界面活性剤；約１％〜約２０％ｗ／ｗの量である可塑剤；約２％〜約１５％ｗ／ｗの量である潤滑剤；および崩壊剤、可溶性固体、ウィッキング剤、または水溶性充填剤から選択される少なくとも一つの溶解向上（dissolution modifying）賦形剤、およびそれらの組み合わせまたは混合物；崩壊剤が存在する場合、その量は約１０〜約６０％ｗ／ｗ、ウィッキング剤が存在する場合、その量は約２．５〜約１５％ｗ／ｗ、または水溶性充填剤が存在する場合、その量は約２．５〜約２０％ｗ／ｗであり；かつ、所望により、加工助剤および／または乳白剤を含んでなる。
【実施例】
【００８４】
これより本発明は以下の実施例への参照により記述されるが、これらの実施例は単に実例であり、本発明の範囲を限定とするものとして解釈されてはならない。他に記載のない限り、全ての温度は摂氏温度で記載され；全ての溶媒は得られる最高の純度である。
【００８５】
以下の実施例は本明細書に記載される発明の代表的製剤である。様々な製剤は全てＨＰＣ−ＳＳＬを用いて作られた。
【００８６】
【表１】
2012502883.tif 000002
【００８７】
【表２】
2012502883.tif 000003
【００８８】
【表３】
2012502883.tif 000004
【００８９】
【表４】
2012502883.tif 000005
【００９０】
【表５】
2012502883.tif 000006
【００９１】
【表６】
2012502883.tif 000007
【００９２】
【表７】
2012502883.tif 000008
【００９３】
【表８】
2012502883.tif 000009
【００９４】
【表９】
2012502883.tif 000010
【００９５】
【表１０】
2012502883.tif 000011
【００９６】
【表１１】
2012502883.tif 000012
【００９７】
【表１２】
2012502883.tif 000013
【００９８】
【表１３】
2012502883.tif 000014
【００９９】
【表１４】
2012502883.tif 000015
【０１００】
【表１５】
2012502883.tif 000016
【０１０１】
【表１６】
2012502883.tif 000017
【０１０２】
【表１７】
2012502883.tif 000018
【０１０３】
【表１８】
2012502883.tif 000019
【０１０４】
【表１９】
2012502883.tif 000020
【０１０５】
【表２０】
2012502883.tif 000021
【０１０６】
【表２１】
2012502883.tif 000022
【０１０７】
【表２２】
2012502883.tif 000023
【０１０８】
【表２３】
2012502883.tif 000024
【０１０９】
【表２４】
2012502883.tif 000025
【０１１０】
【表２５】
2012502883.tif 000026
【０１１１】
【表２６】
2012502883.tif 000027
【０１１２】
【表２７】
2012502883.tif 000028
【０１１３】
【表２８】
2012502883.tif 000029
【０１１４】
【表２９】
2012502883.tif 000030
【０１１５】
【表３０】
2012502883.tif 000031
【０１１６】
【表３１】
2012502883.tif 000032
【０１１７】
【表３２】
2012502883.tif 000033
【０１１８】
【表３３】
2012502883.tif 000034
【０１１９】
【表３４】
2012502883.tif 000035
【０１２０】
【表３５】
2012502883.tif 000036
【０１２１】
【表３６】
2012502883.tif 000037
【０１２２】
【表３７】
2012502883.tif 000038
【０１２３】
【表３８】
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【０１２４】
【表３９】
2012502883.tif 000040
【０１２５】
【表４０】
2012502883.tif 000041
【０１２６】
【表４１】
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【０１２７】
【表４２】
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【０１２８】
【表４３】
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【０１２９】
【表４４】
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【０１３０】
【表４５】
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【０１３１】
【表４６】
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【０１３２】
【表４７】
2012502883.tif 000048
【０１３３】
製造
上記製剤の粉末賦形剤（例えば、ＨＰＣ−ＳＳＬの使用に代表される低粘度ＨＰＣ、ステアリルアルコール、および溶解向上（dissolution modifying）ポリマーなど）は、ビンブレンダーまたは造粒機を用いて混合された。いずれの液体賦形剤もこの段階において、または後で押出段階の間に混合物に添加することができる。熱溶融押出は一般的にPrism 16mmまたはLeistritz 27mm共回転ツインスクリュー押出機において行われ、金型から供給口までの温度特性の範囲は、例えば１０５−１１０−１１５−１１５−９０−２０℃、およびスクリュー速度は１００〜２００ｒｐｍである。上記の例の温度範囲は２０℃＋／−まで変動してよい。押出機への供給は重量式粉体供給機（gravimetric powder feeder）により行われ、液体賦形剤は押出段階の間に蠕動ポンプを通して添加されてよい。組み合わせた全体の供給量は、おおよそ、１６ｍｍスクリュー押出機では１．０ｋｇ／時間、または２７ｍｍ押出機では１０ｋｇ／時間になるよう設定された。３ｍｍの金型を通して製剤を押出することによりストランドを産出し、次にこれを空冷して、その後ペレットにした。
【０１３４】
熱溶融押出過程から産生されたペレットは、MCP 12/90 HSPミニ成形機を用いて、直径９．０ｍｍｘ高さ６．９ｍｍまたは直径７．７ｘ高さ９．０ｍｍ、および壁の厚さが約０．３〜０．５ｍｍのカプセル殻へ射出成形された。成形は、MannerまたはBattenfeldシステムにおいてもまた行われ得た。スクリュー、プランジャー、およびバレル温度は１３０℃〜１４０℃、ならびにプローブ温度は１７０℃〜１８０℃に設定した。
【０１３５】
バレル温度の標準的な開始温度である７５〜８５℃からの５〜１０度の上昇、および／または２００ｒｐｍから２５０ｒｐｍへのスクリュー速度の増大が影響する場合、得られた殻の質は殻の亀裂におけるその作用に関して調べられ、かつ改善が示された。異なった条件のペレットから作られた殻の崩壊時間もまた調べられ、Leistritz 27mm押出機において実行される場合、高いスクリュー速度およびバレル温度によるペレットから形成された殻は、最適未満の条件である７０（〜８０）摂氏温度および１５０ｒｐｍにより作られたものよりも、迅速かつ一貫して溶解することが示された。
【０１３６】
結果：
溶解分析
殻成分に可溶性マーカー薬物としてのメトホルミンまたはパラセタモールを添加し、直径８．３５ｍｍ、高さ３．８０ｍｍの射出成形されたリンカーユニットへ留めることにより密封した。溶解分析はＵＳＰ３法により、１０浸漬毎分（dips per minute）（ｄｐｍ）において、ｐＨ１．２の模擬胃液（simulated gastric fluid）（ＳＧＦ）中で２時間、続いてｐＨ６．８の模擬腸液（simulated intestinal fluid）（ＳＩＦ）中で６時間、シンカーなしで行った。
【０１３７】
溶解試験もまた、ＵＳＰ２法を用い、７５ｒｐｍまたは１００ｒｐｍにおいて、ＪＰケージシンカーを用いるｐＨ１．２のＳＧＦ中、または０．１Ｎ  ＨＣｌ中で行われてよい。
【０１３８】
以下のリンカー製剤は、本明細書の成形カプセル殻の結合に用いられた。
リンカー組成物Ｉ：
【表４８】
2012502883.tif 000049
【０１３９】
このリンカー成分の押出は、１２０〜１３０℃の範囲の温度にて１６ｍｍツインスクリュー押出機を用いて行い、リンカー成分を形成するため、サンプルを１６０〜１８０℃の温度にて成形した。
【０１４０】
リンカー組成物ＩＩ：
【表４９】
2012502883.tif 000050
【０１４１】
このリンカー成分の押出は、１２０〜１３０℃の範囲の温度にて１６ｍｍツインスクリュー押出機を用いて行い、リンカー形の成分を形成するため、サンプルを１６０〜１８０℃の温度にて成形した。
【０１４２】
本明細書で用いられる代替のEudragit RL-100（アンモニオメタクリレートコポリマー  タイプＡ、ＵＳＰ／ＮＦ）リンカー製剤は、
【表５０】
2012502883.tif 000051
である。
【０１４３】
押出／射出成形：押出−１．２ｋｇ／時間。金型温度  １１０℃、２００ｒｐｍ  スクリュー、トルク  ３５％、金型圧力  １ｂａｒ；射出成形−良好な０．５ｍｍ壁区画の殻、１８０℃のプローブ温度。
【０１４４】
本発明における使用のためのその他の適切なリンカーは、高分子量グレードのＨＰＭＣ−ＡＳ  ＨＧ（６．５〜７．０で溶解する）を用いて、賦形剤であるトリアセチンおよび潤滑剤であるステアリルアルコールと２段階に組み合わせて製造されたもののような、ＨＰＭＣ−ＡＳから作られたものを含む。
【表５１】
2012502883.tif 000052
【０１４５】
ＨＰＭＣ−ＡＳ  ＬＧ（ｐＨ５．５）およびＭＧ（ｐＨ５〜５．６）を５％ｗ／ｗレベルのトリアセチンと共に用いた同様の製剤もまた作られた。ＨＰＭＣ−ＡＳを用いた製剤は、その開示が参照により本明細書中に取り込まれる、２００８年１１月７日に提出されたMcAllister et al.による国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００８／００３８７２号、または米国特許出願ＵＳＳＮ１２／２６６８９６号に記載される。
【０１４６】
図１に記載される製剤は、ＨＰＣ  ＳＳＬ（８７％）、Opadry（２％）、ステアリルアルコール（５％）、ドデシル硫酸ナトリウム（１％）、およびグリセロール（５％）からなる。該製剤は射出成形に適した形態に押出された。この製剤により産出された結果としての射出形成殻は、柔軟であること、およびこれらをその他のリンカーまたは殻成分へ破損または変形なしに付着させるために十分な引張強度を有することが見出された。
【０１４７】
押出されたペレットおよび成形された成分の両方は、安定性の増進された保管プロトコルにおいて少なくとも６か月間物理的性状（外観および寸法）における変化を示さない。ペレットおよび剤形成分の両方は、以下の条件で６か月間安定である；２５℃＆６０％ＲＨ、３０℃＆６５％ＲＨ、４０℃＆７５％ＲＨ。押出されたペレットおよび成形された成分の化学的安定性についてはヒドロキシプロピル基の内容をアッセイすることにより評価した。６か月間にわたる安定性の増進された保管後のヒドロキシプロピル基の内容は、最初の時点での基の内容に極めて類似していた。
【０１４８】
殻成分の溶解は、ＵＳＰ  ＩＩ溶解試験により９００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶媒中で３７℃にて行った。１０〜１５分以内にカプセルの完全な破裂が観察された。
【０１４９】
その他の実施例の溶解データの要約
低粘度ＨＰＣに基づく殻成分の溶解は、９００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌ溶媒中、３７℃、パドル速度１００ｒｐｍでのＵＳＰ  ＩＩ溶解試験、または２５０ｍＬ量の同溶媒中、シリンダー浸漬速度１０ｄｐｍでのＵＳＰ  ＩＩＩ溶解により行った。
【０１５０】
【表５２】
2012502883.tif 000053
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【０１５１】
低粘度ＨＰＣ殻は、即時放出剤形に対して好ましく使用される。殻の破裂および最初の放出は、これが胃内での迅速な放出を確実にするために１５分未満で起こり、かつ従来のＨＰＭＣに基づくカプセルと同様な特性が提供される場合に最善である。カプセル殻としての高分子組成物には、平均８０％のＡＰＩが３０分以内に放出されることもまた要求される。ある場合には、再現可能な特性のため、最初の破壊後に可能な限り急速に放出する製剤が望ましい。
【０１５２】
本発明の製剤の典型的な放出特性を図１および２に示す。
【０１５３】
本明細書中に引用される、限定はされないが特許および特許出願を含む全ての出版物は、個別の出版物それぞれが完全に説明されているかのように本明細書中に参照により取り込まれることが特異的かつ個別に指示されているかのように、参照により本明細書中に取り込まれる。
【０１５４】
上の記述により、その好ましい態様を含む本発明が完全に開示される。本明細書に特異的に開示される態様の改変および改善は、以下の請求項の範囲内である。さらなる詳述なしに、当業者は上の記述を用いて本発明をその完全な範囲で利用できると信じられる。従って、本発明の実施例は単なる実例として解釈され、本発明の範囲をどのようにも限定するものではない。独占的な所有権または特権が請求される本発明の態様は以下に定義される。
【図１】
2012502883.tif 000057
【図２】
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【国際調査報告】
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