(57)【要約】  本発明は、１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースの調製方法に関し、水酸化アンモニウムおよび無機塩基から選択される塩基の存在下、Ｒが活性化剤である化合物Ｂの環化工程を含むことを特徴とする。2012502895.tif 000017
2012502895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）：
【化１】
2012502895.tif 000014
の調製方法であって、水酸化アンモニウムおよび無機塩基から選択される塩基の存在下、化合物Ｂ：
【化２】
2012502895.tif 000015
（式中、Ｒは、活性化剤を表す。）
の環化段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
塩基が、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が水酸化テトラブチルアンモニウムであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
塩基が炭酸セシウムであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
環化段階がイソプロパノール、ジクロロメタンまたはアセトニトリル中、あるいはこれらの溶媒の２成分混合物中で行われることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
環化段階がイソプロパノール／ジクロロメタン混合物中で行われることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
環化段階が−１０℃から０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
環化段階がアセトニトリル中で行われることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
環化段階が約４０℃の温度で行われることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
化合物Ｂが、Ｒがトシル、メシル、ベンゼンスルホニルまたはｐ−ハロベンゼンスルホニル基を表すような化合物であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に定義される化合物Ｂを得ることができる、化合物Ａ：
【化３】
2012502895.tif 000016
の活性化段階、
続いて請求項１から９のいずれか一項に定義される化合物Ｂの環化段階
を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ａの活性化段階が、トシル、メシル、ベンゼンスルホニルまたはｐ−ハロベンゼンスルホニルハライドを用いて行われることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、太線がピラノース環上方に位置する結合を表す以下の式に対応する：
【０００２】
【化１】
2012502895.tif 000003
または以下の別の表示
【０００３】
【化２】
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に従う、以降は「Ｃｅｒｎｙエポキシド」または「化合物（Ｉ）」と示される１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースの新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
化合物（Ｉ）、およびより一般的には１，６：（２，３および３，４）−ジアンヒドロ−β−Ｄ−ヘキソピラノースのファミリーの化合物は、Ｃｚｅｃｈの化学者Ｍｉｌｏｓｌａｖ  Ｃｅｒｎｙに本質的に記載されている。化合物１（１，６：３，４−ジアンヒドロ−２−Ｏ−トシル−β−Ｄ−ガラクトピラノース）からのＣｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）に至る３つのアクセス経路が、文献に見出されている：
【０００５】
【化３】
2012502895.tif 000005
化合物１は、以下に示されるように、レボグルコサン２（または１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース）から得られる（Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６１，ｖｏｌ．２６，ｐｐ．２５４２−２５５０）：
【０００６】
【化４】
2012502895.tif 000006
【０００７】
ジトシル化誘導体３（１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノース）が選択的に得られる（８０％）。残りの２０％は、本質的にトリトシル化誘導体で構成される。化合物２の化合物１への転化に関する全体収率は、５５％である。
【０００８】
レボグルコサン２に至る多くのアクセス経路が存在する；工業的に最も使用されているものは、１９６０年代から記載されているデンプンおよびセルロースの熱分解に加えて、以下に表されるＤ−グルコースの塩基性または酸性媒体中での環化である：
【０００９】
【化５】
2012502895.tif 000007
【００１０】
【化６】
2012502895.tif 000008
【００１１】
塩基性媒体中での環化（Ｍ．Ａ．Ｚｏｔｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，ｖｏｌ．５４，ｐｐ．６１２３−６１２５；Ｍ．Ａｋａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９６２，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．９０５−９０９）は、低収率（１５％）に反映されている。さらに、単離を可能にするために粗レボグルコサン２をアセチル化する必要がある。酸性媒体中での環化経路に関して（Ｍ．Ｖ．Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８７，ｖｏｌ．１６２，１４１−１４４；Ｒ．Ｌ．Ｗｉｓｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，ｖｏｌ．６，ｐｐ．４１１−４１２；Ｅ．Ｚａｒａ−Ｋａｃｚｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，ｖｏｌ．１１１，Ｎｏ．３，ｐｐ．２７１−２８３；Ｅ．Ｚａｒａ−Ｋａｃｚｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｔ．Ｈｕｎｇ．，１９７８，ｖｏｌ．９６，Ｎｏ．３，ｐｐ．３１１−３１３）、良好な収率（７０％）が記載されているが、これはさらに２つの段階を含む。
【００１２】
化合物１からのＣｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）に至る３つのアクセス経路は、次の通りである。
【００１３】
【化７】
2012502895.tif 000009
【００１４】
Ｃｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）に到達するために必要な段階数に加えて、こうした順序は、とりわけ、第１の段階中に３，４−アンヒドロ官能基を選択的に加水分解するという問題を含む。モノトシル化誘導体８の４位におけるヒドロキシルは、続いて、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）の存在下での環化の間にエポキシドが移動するのを防止するために、トリチル基（Ｔｒ）によって保護される。
【００１５】
【化８】
2012502895.tif 000010
【００１６】
Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，６９８−６９９）によれば、Ｃｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）は、アンバーライトＩＲＡ４００／ＯＨ−樹脂の存在下、誘導体８から得ることができる。しかし、樹脂と長期間接触すると、エポキシドは３，４位に移動し、誘導体１１（１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−アルトロピラノース）を形成する結果になる。従って化合物（Ｉ）を選択的に得る際の問題が残っている。出発化合物８自体もまた、上述したように、選択的に得るのが困難である。
【００１７】
【化９】
2012502895.tif 000011
【００１８】
この変形により、エポキシドの移動なしで、ジアンヒドロ誘導体１３を得るための環化が可能になる（Ｔ．Ｔｒｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７１，ｖｏｌ．３６，ｐｐ．２２１６−２２２５；Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６８，ｖｏｌ．３３，ｐｐ．１１４３−１１５６）。それでもなお、Ｄ−グルコースからＣｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）を得るために多数の段階を含む。
【００１９】
結論として、Ｃｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）の調製に関して上述された３つのアクセス経路は、Ｄ−グルコースから出発してそれぞれ１０、８および９の段階を有し（レボグルコサン２を得るために酸性媒体中での環化を用いる、これが良好な収率をもたらすと記載された経路である。）、全体収率に関しては、経路１、２および３についてそれぞれ０．５％、１０％および１３％を有する。
【００２０】
さらに、Ｖ．Ｂａｉｌｌｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．が、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，Ｎｏ．７，１０１５−１０１７において、１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−アルトロピラノースに至るアクセス経路を記載しており、これは、副生成物として微量の１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースの形成を伴う。これらの著者によれば、Ｃｅｒｎｙエポキシドは、１位と６位との間で予め環化されている前駆体から形成でき、または他には４位でアセチル化されたＣｅｒｎｙエポキシドのＮ−１前駆体は、アルミナ、マイクロ波の下での照射およびペル−Ｏ−アセチル化に供される１，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−ジ−Ｏ−トシルグルコースからの幾つかの段階において、５％のレベルで得ることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６１，ｖｏｌ．２６，ｐｐ．２５４２−２５５０
【非特許文献２】Ｍ．Ａ．Ｚｏｔｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，ｖｏｌ．５４，ｐｐ．６１２３−６１２５
【非特許文献３】Ｍ．Ａｋａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９６２，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．９０５−９０９
【非特許文献４】Ｍ．Ｖ．Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８７，ｖｏｌ．１６２，１４１−１４４
【非特許文献５】Ｒ．Ｌ．Ｗｉｓｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，ｖｏｌ．６，ｐｐ．４１１−４１２
【非特許文献６】Ｅ．Ｚａｒａ−Ｋａｃｚｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，ｖｏｌ．１１１，Ｎｏ．３，ｐｐ．２７１−２８３
【非特許文献７】Ｅ．Ｚａｒａ−Ｋａｃｚｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｔ．Ｈｕｎｇ．，１９７８，ｖｏｌ．９６，Ｎｏ．３，ｐｐ．３１１−３１３
【非特許文献８】Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，６９８−６９９
【非特許文献９】Ｔ．Ｔｒｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７１，ｖｏｌ．３６，ｐｐ．２２１６−２２２５
【非特許文献１０】Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６８，ｖｏｌ．３３，ｐｐ．１１４３−１１５６
【非特許文献１１】Ｖ．Ｂａｉｌｌｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，Ｎｏ．７，１０１５−１０１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
労力および出発材料のコストの観点から、産業規模で化合物（Ｉ）を得るために、短く、従ってより利益の高い合成を想定する必要がある。本発明者らは、上述の要件を満たすＤ−グルコースから出発して２段階で化合物（Ｉ）に至るアクセス経路を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明に従う方法は、スキーム１において以下に表される段階を含む。
【００２４】
【化１０】
2012502895.tif 000012
【００２５】
従って、本発明の主題は、塩基の存在下、Ｒが活性化剤を表す化合物Ｂの環化段階を含むことを特徴とする、化合物（Ｉ）の調製方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
「活性化剤」は、脱離基−ＯＲの離脱が可能であり、化合物Ｂの１位と６位との間の環化反応を促進する試剤、例えばトシル、メシル、ベンゼンスルホニルまたはベンゼンスルホニル誘導体ハライド、例えばｐ−ハロベンゼンスルホニルハライドを意味すると理解される。従って化合物Ｂは、Ｒがトシル、メシル、ベンゼンスルホニルまたはｐ−ハロベンゼンスルホニル基を表すような化合物である。
【００２７】
塩化トシル（ＴｓＣｌ）の場合、−ＯＴｓ基は、優れた脱離基である。従ってピリジンのような溶媒中、活性化剤として塩化トシルを使用するのが有利である。
【００２８】
上記で定義された環化段階中に使用される塩基は、水酸化アンモニウムおよび無機塩基から選択される。使用できる無機塩基は、無機強塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）または無機弱塩基、特に固体タイプの塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム）であることができる。
【００２９】
「水酸化アンモニウム」は、式Ｎ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）ＯＨ−の化合物を意味すると理解され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、アルキル基を表し、前記アルキル基は１から４個の炭素原子を含む飽和の、直鎖または分枝鎖脂肪族基である。化合物Ｂの環化反応の間に使用される水酸化アンモニウムは、例えば水酸化テトラブチルアンモニウムからなることができる。
【００３０】
化合物Ｂの環化段階は、使用される塩基の特性に応じて、この分野の当業者の知識に応じて選択される適切な溶媒中で行われる。反応は、例えば、イソプロパノール、ジクロロメタンまたはアセトニトリル、またはこれらの溶媒の二成分混合物中で行うことができる。
【００３１】
例えば、使用される塩基が水酸化テトラブチルアンモニウムである場合、溶媒として、例えば約５体積％のジクロロメタンを含むイソプロパノール／ジクロロメタン混合物を使用する。この場合、環化反応は、低温、特に０℃以下の温度において、ジクロロメタンの存在下で行われるのが有利であり、低温で化合物Ｂを溶解できる。例えば、−１０℃から０℃の温度、例えば約−５℃にて環化反応を行うことができる。
【００３２】
環化反応中に使用される塩基が炭酸セシウムである場合、約４０℃の温度にて溶媒としてアセトニトリルを使用するのが有利である。
【００３３】
当業者に既知のように、環化段階中の反応媒体の温度は、反応動力学が最適となるように、使用される溶媒／塩基のペアに従って調節される。
【００３４】
化合物（Ｉ）は、本発明の方法によれば、中間体Ｂから選択率６５から８５％で得られる。単離された生成物に関して計算されたこの段階の化学収率は、少なくとも６０％である。
【００３５】
本発明の別の主題は、上記で定義されたように、化合物Ｂを得ることができる化合物Ａ（Ｄ−グルコース）の活性化段階、および次いで塩基の存在下での化合物Ｂの環化の段階を含むことを特徴とする化合物（Ｉ）の調製方法である。
【００３６】
化合物Ａの活性化段階は、上記で定義された活性化剤を用いて行うことができる。この段階は、ピリジンのような溶媒中、トシル、メシル、ベンゼンスルホニルまたはベンゼンスルホニル誘導体ハライド、例えばｐ−ハロベンゼンスルホニルハライドを用いて行うのが有利である。
【００３７】
本発明は次の実施例を用いて例示され、この実施例では、本発明により次のスキーム２に従って化合物（Ｉ）の調製方法を詳細に記載する。
【実施例】
【００３８】
【化１１】
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【００３９】
１）化合物Ｂ’（２，６−ジ−Ｏ−トシル−グルコピラノース）の調製
Ｄ−グルコース１００ｇ（０．５５ｍｏｌ）およびピリジン５００ｇを、撹拌システムを備えた２リットル反応器に充填する。反応媒体を−１０℃に冷却する。別の１リットル反応器において、塩化トシル溶液を調製する：塩化トシル２１２ｇ（１．１２ｍｏｌ）およびピリジン６６７ｇを導入し、完全に溶解するまで２０℃にて撹拌を行う。１リットル反応器の内容物を、−１０℃の温度に維持しながら、２リットル反応器に徐々に（４から５時間で）移す。ピリジン３９ｇを用いてリンスを行い、反応媒体を−１１℃にて１７時間撹拌し続ける。
【００４０】
脱塩水を用いる蒸留により溶媒の交換を行う。反応媒体中のピリジンは、≦２０％でなければならない；そうでない場合、蒸留が水４００ｍｌを用いて再び行われる。
【００４１】
反応媒体を２０℃に冷却し、脱塩水４００ｍｌを導入する。モノトシル化化合物を除去するために、ジクロロメタン４００ｍｌ、塩酸４８ｇおよび水３３ｍｌを導入する。混合物を３０分間放置し、１以下でなければならないｐＨを測定する；そうでない場合、ｐＨ≦１になるまで塩酸をさらに滴加する。次いで、ｐＨが約５から５．５になるまで、洗浄操作を塩化ナトリウム溶液を用いて行う（水４００ｍｌ＋塩化ナトリウム４０ｇ）。
【００４２】
最後に、ジクロロメタン相をロータリーエバポレーターにて濃縮する。濃縮物をジクロロメタン１５０ｍｌにとり、再び濃縮する。この操作を３回行った後、化合物Ｂ’をベージュ（クリーム）色の発泡体の形態で得る。
【００４３】
予測される生成物重量＝２７１ｇ
得られた生成物重量＝１８４ｇ
有機純度＝８１．６％、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって測定される。
化学収率＝５５％
【００４４】
２）化合物（Ｉ）の調製
２．１：水酸化テトラブチルアンモニウムを用いて行われる環化
先行する段階の結果として得られた化合物Ｂ’１０ｇ、イソプロパノール１００ｍｌおよびジクロロメタン５ｍｌを１リットル反応器に充填する。反応媒体を４００回転／分で撹拌しながら−５℃の温度に冷却する。水中の４０％水酸化テトラブチルアンモニウム２６．６ｇを徐々に加える（約３０分間かけて）。混合物を３０分間撹拌し続け、反応は、ｐＨが約６から７になるまで１２％塩酸を用いて反応媒体を中和することによって停止させる。ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を酢酸エチル６ｍｌと交換する（イソプロパノールを酢酸エチルで交換）。ガスクロマトグラフィーにおけるピーク面積に従って測定される場合、この段階で見積もられた化学収率は約６０％であり、化合物（Ｉ）の有機純度は６８％である。
【００４５】
化合物（Ｉ）のプロトンおよび炭素−１３ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚデバイスにて記録される。化学シフトは、テトラメチルシランに関して、プロトンスペクトルでは０．０１ｐｐｍおよび炭素−１３スペクトルでは０．１ｐｐｍで表される。カップリング定数は、Ｈｚ単位で０．５Ｈｚまで絶対値で与えられる。
【００４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６７（ｄ，１Ｈ  ＯＨ，Ｊ４，ＯＨ  ５．５Ｈｚ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ３，Ｊ２，３  ３．４Ｈｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ２，３＝Ｊ２，１＝３．０Ｈｚ），３．６９から３．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ６，Ｈ６’），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ４，ＯＨ  ５．５Ｈｚ），４．４０（ｄｍ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ１，２  ３．０Ｈｚ）。
【００４７】
１３Ｃ  ＮＭＲ：４９．３：Ｃ３；５４．３：Ｃ２；６５．６：Ｃ６，６’；６７．１：Ｃ４；９７．７：Ｃ１；７４．２：Ｃ５。
【００４８】
２．２炭酸セシウムを用いて行われる環化
代替形式において、実施例２．１に示されるような手順を行うが、化合物Ｂ’の環化反応のための塩基としては炭酸セシウムを用いる。アセトニトリル１０．５ｍｌ中、約４０℃の温度にて、化合物Ｂ’の量に関して炭酸セシウム２当量、即ち化合物Ｂ’１ｇあたり１．１３３ｇの炭酸セシウムを使用する。ガスクロマトグラフィーのピーク面積に従って測定される場合、この段階で見積もられた化学収率は約８０％であり、こうして得られた化合物（Ｉ）の有機純度は８７％である。
【国際調査報告】
2012502895.tif 000018
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