(57)【要約】本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、およびＣＧＲＰが関与する疾患、例えば、片頭痛の治療または予防において有用である、イミダゾリノン誘導体に向けられる。本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物並びにＣＧＲＰが関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩：
【化１】
2012512248.tif 000074
（式中：
Ａ１およびＡ３は以下から独立に選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）（Ｃ１−４アルキル）−（ここで、アルキルは非置換であるか、または１〜５のハロで置換される）、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２−（ここで、各々のアルキルは独立に非置換であるか、または１〜５のハロで置換される）、
（５）−ＣＲｅＲｆ−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−、および
（８）結合；
Ａ２およびＡ４は以下から独立に選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）（Ｃ１−４アルキル）−（ここでアルキルは非置換であるか、または１〜５のハロで置換され）、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２−（ここで、各々のアルキルは独立に非置換であるか、または１〜５のハロで置換される）
（５）−ＣＲｅＲｆ−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、および
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｅａは以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
Ｅｂは以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
Ｅｃは以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
Ｇ１は以下から選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−ＣＲｅＲｆ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＣＲｅＲｆ−、および
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｇ２は以下から選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−ＣＲｅＲｆ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＣＲｅＲｆ−、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、
（７）−Ｏ−、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（９）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（１０）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、および
（１１）−Ｃ≡Ｃ−；
Ｇ３は以下から選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ、
（３）−Ｎ（Ｒ４）−、
（４）−Ｏ−、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（６）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（７）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、
（８）−Ｃ≡Ｃ−、および
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｇ４は以下から選択され：
（１）−ＣＲｅＲｆ−、
（２）−Ｎ（Ｒ４）−、
（３）−Ｏ−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（５）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（６）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、および
（７）−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１およびＲ２は各々独立に以下から選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される、−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ３−８シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜３のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）−ＯＲａ、
（４）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｑ）オキソ、
（５）ハロ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（１２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ；
または、Ｒ１およびＲ２並びにそれらが結合する炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニル並びに上記環のいずれかのベンゾ縮合類似体から選択される環を形成し、ここで、存在する任意の硫黄原子は場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化され、並びに前記環は非置換であるか、もしくは以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基であって、場合によっては環に縮合し、および、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｃ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、場合によっては環に縮合し、並びに非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａおよび
（ｑ）オキソ；
Ｒ３は以下からなる群より選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−１０アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはベンゾ縮合−Ｃ３−１０シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜３のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）−ＯＲａ、並びに
（３）各々が非置換であるか、またはＲ６から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニルおよびチエタニル；
Ｒ４は以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（８）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、および
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換されるＣ１−６アルキル；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは以下から各々独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、および
（５）−ＣＮ；
Ｒ６は以下から選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、および
（ｅ）非置換であるか、または１〜５の置換基で置換され、それらの置換基が以下から各々独立に選択されるフェニル：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｐ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
並びに、同じか、または隣接する原子上の２つのＲ６基が、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、それらの環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；
ＲＰＧは以下から選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、
（６）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｋ−フェニル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、および
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル；
Ｊは以下から選択され：
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−ＣＲ８Ｒ９−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−；
Ｙは以下から選択され：
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−ＣＲ８Ｒ９−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、および
（５）−Ｎ（Ｒｂ）−；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは以下から各々独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−４アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換されるＣ１−６アルキル、
（３）フェニルまたは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、および
（ｅ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、および
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
または、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ並びにそれらが結合する原子が一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、その環は非置換であるか、もしくは以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、および
（ＩＶ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｂ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環；
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキシド、
（ｏ）オキソ、および
（ｐ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
Ｒ８およびＲ９は以下から各々独立に選択され：  
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（５）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル；
並びに、Ｒ８およびＲ９およびそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する、４、５または６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、それらの環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｄ）フェニル；
Ｒａは以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜７の置換基で置換されるＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、および
（ｖｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、および
（ｆ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、並びに
（４）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル；
ＲｂおよびＲｃは以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜７の置換基で置換されるＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｖ）ニトロ、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル；
並びに、ＲｂおよびＲｃおよびそれらが結合する窒素が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する、４、５または６員環を形成していてもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、その環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、および
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｄ）フェニル；
Ｒｄは以下から独立に選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換されるＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｖ）ニトロ、
（２）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、並びに
（３）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−δシクロアルキル；
ＲｅおよびＲｆは以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）−ＣＮ、
（５）ハロ、
（６）フェニル、および
（７）ベンジル；
並びに、ＲｅおよびＲｆおよびそれらが結合する炭素原子が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する、３、４、５または６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、それらの環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｄ）フェニル；
ＲｇおよびＲｈは以下から独立に選択され：
（１）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＯＲａ、
（３）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル、および
（５）ベンジル；
並びに、ＲｇおよびＲｈおよびそれらが結合するケイ素原子が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する、３、４、５または６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、その環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜３のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）フェニル；
ＲｉおよびＲｊは以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）ハロ、
（５）フェニル、および
（６）ベンジル；
ｖは０、１または２であり；
ｋは０、１または２である）。
【請求項２】
式Ｉａを有する、請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【化２】
2012512248.tif 000075
【請求項３】
式Ｉｂを有する、請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【化３】
2012512248.tif 000076
【請求項４】
式Ｉｃを有する、請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【化４】
2012512248.tif 000077
【請求項５】
式Ｉｄを有する、請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【化５】
2012512248.tif 000078
2012512248.tif 000079
【請求項６】
式Ｉｅを有する、請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【化６】
2012512248.tif 000080
【請求項７】
式Ｉｆを有する、請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【化７】
2012512248.tif 000081
【請求項８】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素、ハロおよび、非置換であるか、または１〜５のフルオロで置換される−Ｃ１−６アルキルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が以下から独立に選択される、請求項１に記載の化合物：
（１）水素、
（２）非置換であるか、またはハロ、フェニルおよび−ＯＲａから各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）非置換であるか、または１〜５のフルオロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるか、または１〜５のハロで置換されるフェニルまたは複素環、
（５）ハロ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＮＲｂＲｃ、および
（８）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２並びにそれらが結合する炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される環を形成し、その環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物：
（１）非置換であるか、または１〜３の置換基で置換され、その置換基がハロ、−ＯＲａおよびフェニルから各々独立に選択される−Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基であって、場合によっては環に縮合し、および、非置換であるか、またはハロ、−ＯＲａおよびフェニルから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、場合によっては環に縮合し、並びに非置換であるか、またはハロ、−ＯＲａおよび、非置換であるか、もしくは１〜５のフルオロで置換される、−Ｃ１−４アルキルから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、および
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒｄおよび、非置換または１〜５のフルオロで置換される−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊが＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、−ＣＲ８Ｒ９−または−Ｎ（Ｒｂ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、−ＣＲ８Ｒ９−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが以下から独立に選択される、請求項１に記載の化合物：
（１）水素、
（２）非置換であるか、またはハロ、−ＯＲａ、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または、非置換もしくは１〜３のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲａおよびハロから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環、
（４）ハロ、
（５）ＯＲａ、および
（６）−ＮＲｂＲｃ。
【請求項１５】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂ並びにそれらが結合する原子が一緒になって、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、その環が非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物：
（１）非置換であるか、またはハロ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃおよびＣＯＮＲｂＲｃから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル、
（２）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、またはハロ、ＯＲａおよび、非置換もしくは１〜３のフルオロで置換される−Ｃ１−４アルキルから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環、
（３）ハロ、
（４）ＯＲａ、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＲｂＲｃ、
（７）ＣＯＮＲｂＲｃ、および
（８）オキソ。
【請求項１６】
式Ｉｇを有する、請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩：
【化８】
2012512248.tif 000082
（式中：
Ｒ１およびＲ２は以下から独立に選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ，
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（２）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または１〜５のハロで置換される、フェニルまたは複素環；
または、Ｒ１およびＲ２並びにそれらが結合する炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで、硫黄はスルホンもしくはスルホキシドに場合によっては酸化され、その環は非置換であるか、もしくは以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基であって、場合によっては環に縮合し、並びに、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｃ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、場合によっては環に縮合し、並びに非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｒ）オキソ；
Ｒ３は以下から選択され：
（１）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはベンゾ縮合−Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（２）各々非置換であるか、またはＲ６から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニルおよびチエタニル；
−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−は以下からなる群より選択される：
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、および
−ＣＨ２−ＣＨ３−Ｏ−）。
【請求項１７】
−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４が、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉｈを有する、請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩：
【化９】
2012512248.tif 000083
（式中：
Ｒ１およびＲ２は以下から独立に選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（２）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または１〜５のハロで置換される、フェニルまたは複素環；
または、Ｒ１およびＲ２並びにそれらが結合する炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで、硫黄は場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化され、その環は非置換であるか、もしくは以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基であって、場合によっては環に縮合し、および、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｃ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、場合によっては環に縮合し、並びに非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｒ）オキソ；
Ｒ３は以下から選択され：
（１）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはベンゾ縮合−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）各々非置換であるか、またはＲ６から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニルおよびチエタニル；
−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−は以下からなる群より選択される：
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、および
−ＣＨ２−ＣＨ３−Ｏ−）。
【請求項１９】
−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４が、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の群より選択される化合物、およびそれらの医薬的に許容される塩。
【表１】
2012512248.tif 000084
2012512248.tif 000085
2012512248.tif 000086
2012512248.tif 000087
2012512248.tif 000088
2012512248.tif 000089
2012512248.tif 000090
2012512248.tif 000091
2012512248.tif 000092
2012512248.tif 000093
2012512248.tif 000094
【請求項２１】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳動物においてＣＧＲＰ受容体活性に拮抗するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項２３】
頭痛、片頭痛または群発性頭痛の危険性の治療、制御、改善または低減を、それを必要とする哺乳動物の患者において行うための方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を当該患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】
片頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする個体に、
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩；並びに
治療上有効な量の、セロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤および抗けいれん剤から選択される第２薬剤、
を同時投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニン・メッセンジャーＲＮＡの組織特異的改変プロセシングによって産生され、中枢および末梢神経系に広く分布する、アミノ酸３７個からなる天然のペプチドである。ＣＧＲＰは、主に知覚求心性および中枢ニューロンに局在化し、血管拡張を含む幾つかの生体作用を仲介する。ＣＧＲＰはα型およびβ型で発現し、これらはラットおよびヒトにおいては、それぞれ、１つおよび３つのアミノ酸が異なっている。ＣＧＲＰ−αおよびＣＧＲＰ−βは類似の生物学的特性を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは主としてアデニリルシクラーゼの活性化と連携する特異的細胞表面受容体に結合することによってその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものを含めて、幾つかの組織および細胞において同定され、薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づいて、これらの受容体は、ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２で示される、少なくとも２つのサブタイプに分けられる。７つのＮ−末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、その一方でＣＧＲＰの直鎖類似体、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは片頭痛および群発性頭痛のような脳血管障害の病理に関連付けられている強力な神経修飾物質（ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）である。臨床研究において、片頭痛発作の最中に頸静脈におけるＣＧＲＰの濃度の上昇が生じることが見出され（Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、発作の間の片頭痛被験者においてＣＧＲＰの唾液濃度が上昇し（Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰそれ自体が片頭痛様頭痛を誘発することが示されている（Ｌａｓｓｅｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳは片頭痛の急性発作の治療において有効であることが示され（Ｏｌｅｓｅｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ輸液によって誘導される頭痛を防止することが可能であった（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
三叉神経血管系のＣＧＲＰ介在活性化は、片頭痛発生において重要な役割を果たしている可能性がある。加えて、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張の増加を導き、それが片頭痛発作の間の頭痛に寄与するものと考えられる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜中の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含む幾つかの神経ペプチドを含有する、三叉神経節からの知覚繊維によって刺激を受ける。ネコにおける三叉神経節刺激はＣＧＲＰの濃度の増加を生じ、ヒトにおける三叉神経系の活性化は顔面紅潮および外頸静脈におけるＣＧＲＰの濃度の増加を生じた（Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおける硬膜の電気刺激は中硬膜動脈の直径を増加させ、これはペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与によって遮断される効果であった（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激はラットにおいて顔面血流を増加させ、これはＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおける三叉神経節の電気刺激は顔面血流の増加を生じ、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断することが可能であった（Ｄｏｏｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。したがって、ＣＧＲＰの血管効果はＣＧＲＰアンタゴニストによって弱め、防止し、または逆転させることができる。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ介在血管拡張は三叉神経尾側核のニューロンを過敏にすることが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛の最中の硬膜血管の膨張は三叉神経ニューロンを過敏にし得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む片頭痛の関連症状の幾つかは増感三叉神経の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロンの過敏化の効果を弱め、防止し、または逆転させる上で有益であり得る。
【０００５】
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、それらを、ヒトおよび動物において、特に、ヒトにおける、ＣＧＲＰに関与する障害に有用な薬理学的作用物質とする。そのような障害には、片頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら、Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら、Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら、Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン製剤離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、てんかんおよび神経変性性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）並びに膀胱炎が含まれる。特に重要なものは、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の緊急または予防的治療である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら、Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈら、Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇら、Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用である化合物、治療におけるそれらの使用、それらを含む医薬組成物およびそれらを用いる治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、およびＣＧＲＰが関与する疾患、例えば、片頭痛の治療または予防において有用である、イミダゾリノン誘導体に関する。本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物並びにＣＧＲＰが関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容される塩、並びにそれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーの属を包含し：
【化１】
2012512248.tif 000002
【００１０】
式中：
Ａ１およびＡ３は以下から独立に選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）（Ｃ１−４アルキル）−（ここで、アルキルは非置換であるか、または１〜５のハロで置換される）、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２−（ここで、各々のアルキルは独立に非置換であるか、または１〜５のハロで置換される）、
（５）−ＣＲｅＲｆ−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−、および
（８）結合；
Ａ２およびＡ４は以下から独立に選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）（Ｃ１−４アルキル）−（ここでアルキルは非置換であるか、または１〜５のハロで置換され）、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２−（ここで、各々のアルキルは独立に非置換であるか、または１〜５のハロで置換される）
（５）−ＣＲｅＲｆ−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、および
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｅａは以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５ａ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
Ｅｂは以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５ｂ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
Ｅｃは以下から選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５ｃ）＝、
（２）−Ｎ＝、および
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
Ｇ１は以下から選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−ＣＲｅＲｆ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＣＲｅＲｆ−、および
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｇ２は以下から選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−ＣＲｅＲｆ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＣＲｅＲｆ−、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、
（７）−Ｏ−、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（９）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（１０）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、および
（１１）−Ｃ≡Ｃ−；
Ｇ３は以下から選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ、
（３）−Ｎ（Ｒ４）−、
（４）−Ｏ−、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（６）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（７）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、
（８）−Ｃ≡Ｃ−、および
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｇ４は以下から選択され：
（１）−ＣＲｅＲｆ−、
（２）−Ｎ（Ｒ４）−、
（３）−Ｏ−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｖ−、
（５）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（６）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、および
（７）−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１およびＲ２は各々独立に以下から選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される、−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ３−８シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜３のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）−ＯＲａ、
（４）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｑ）オキソ、
（５）ハロ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（１２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ；
または、Ｒ１およびＲ２並びにそれらが結合する炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニル並びに上記環のいずれかのベンゾ縮合類似体から選択される環を形成し、ここで、存在する任意の硫黄原子は場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化され、並びに前記環は非置換であるか、もしくは以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基であって、場合によっては環に縮合し、および、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｃ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、場合によっては環に縮合し、並びに非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａおよび
（ｑ）オキソ；
Ｒ３は以下からなる群より選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−１０アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはベンゾ縮合−Ｃ３−１０シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜３のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）−ＯＲａ、並びに
（３）各々が非置換であるか、またはＲ６から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニルおよびチエタニル；
Ｒ４は以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（ｖｉｉ）オキソ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（８）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、および
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換されるＣ１−６アルキル；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは以下から各々独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、および
（５）−ＣＮ；
Ｒ６は以下から選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、および
（ｅ）非置換であるか、または１〜５の置換基で置換され、それらの置換基が以下から各々独立に選択されるフェニル：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｐ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
並びに、同じか、または隣接する原子上の２つのＲ６基が、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、それらの環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；
ＲＰＧは以下から選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（５）−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、
（６）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−（ＣＨ２）ｋ−フェニル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、および
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル；
Ｊは以下から選択され：
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−ＣＲ８Ｒ９−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、および
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−；
Ｙは以下から選択され：
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−ＣＲ８Ｒ９−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、および
（５）−Ｎ（Ｒｂ）−；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは以下から各々独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−４アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換されるＣ１−６アルキル、
（３）フェニルまたは、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、および
（ｅ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換されるフェニル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、および
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ；
または、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ並びにそれらが結合する原子が一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、その環は非置換であるか、もしくは以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、および
（ＩＶ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、および
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｂ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環；
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、および
（ｉｖ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキシド、
（ｏ）オキソ、および
（ｐ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
Ｒ８およびＲ９は以下から各々独立に選択され：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（５）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル；
並びに、Ｒ８およびＲ９およびそれらが結合する原子が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する、４、５または６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、それらの環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｄ）フェニル；
Ｒａは以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜７の置換基で置換されるＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、および
（ｖｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、および
（ｆ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、並びに
（４）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル；
ＲｂおよびＲｃは以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜７の置換基で置換されるＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｖ）ニトロ、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル；
並びに、ＲｂおよびＲｃおよびそれらが結合する窒素が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する、４、５または６員環を形成していてもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、その環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、および
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｄ）フェニル；
Ｒｄは以下から独立に選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換されるＣ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、および
（ｅ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｖ）ニトロ、
（２）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）−ＣＮ、および
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、並びに
（３）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−δシクロアルキル；
ＲｅおよびＲｆは以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）−ＣＮ、
（５）ハロ、
（６）フェニル、および
（７）ベンジル；
並びに、ＲｅおよびＲｆおよびそれらが結合する炭素原子が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する、３、４、５または６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、それらの環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｄ）フェニル；
ＲｇおよびＲｈは以下から独立に選択され：
（１）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＯＲａ、
（３）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル、および
（５）ベンジル；
並びに、ＲｇおよびＲｈおよびそれらが結合するケイ素原子が一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によっては含有する、３、４、５または６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によってはスルホンまたはスルホキシドに酸化され、その環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜４の置換基で置換され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）非置換であるか、または１〜３のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、および
（ｄ）フェニル；
ＲｉおよびＲｊは以下から独立に選択され：
（１）水素、
（２）非置換であるか、または１〜６のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）ハロ、
（５）フェニル、および
（６）ベンジル；
ｖは０、１または２であり；
ｋは０、１または２である。
【００１１】
この属のうちで、本発明は式Ｉａの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩の第１下位属を包含する：
【化２】
2012512248.tif 000003
【００１２】
同様にこの属のうちで、本発明は式Ｉｂの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩の第２下位属を包含する：
【化３】
2012512248.tif 000004
【００１３】
同様にこの属のうちで、本発明は式Ｉｃの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩の第３下位属を包含する：
【化４】
2012512248.tif 000005
【００１４】
同様にこの属のうちで、本発明は式Ｉｄの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩の第４下位属を包含する：
【化５】
2012512248.tif 000006
【００１５】
同様にこの属のうちで、本発明は式Ｉｅの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩の第５下位属を包含する：
【化６】
2012512248.tif 000007
2012512248.tif 000008
【００１６】
同様にこの属のうちで、本発明は式Ｉｆの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩の第６下位属を包含する：
【化７】
2012512248.tif 000009
【００１７】
同様にこの属のうちで、本発明は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが水素、ハロおよび、非置換であるか、または１〜５のフルオロで置換される−Ｃ１−６アルキルから独立に選択される、式Ｉの化合物の第７下位属を包含する。
【００１８】
同様にこの属のうちで、本発明は、Ｒ１およびＲ２が以下から独立に選択される、式Ｉの化合物の第８下位属を包含する：
（１）水素、
（２）非置換であるか、またはハロ、フェニルおよび−ＯＲａから各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル、
（３）非置換であるか、または１〜５のフルオロで置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるか、または１〜５のハロで置換されるフェニルまたは複素環、
（５）ハロ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＮＲｂＲｃ、および
（８）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ。
【００１９】
同様にこの属のうちで、本発明は、Ｒ１およびＲ２並びにそれらが結合する炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される環を形成し、その環は非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換される、式Ｉの化合物の第９下位属を包含する：
（１）非置換であるか、または１〜３の置換基で置換され、その置換基がハロ、−ＯＲａおよびフェニルから各々独立に選択される−Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基であって、場合によっては環に縮合し、および、非置換であるか、またはハロ、−ＯＲａおよびフェニルから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、場合によっては環に縮合し、並びに非置換であるか、またはハロ、−ＯＲａおよび、非置換であるかもしくは１〜５のフルオロで置換される−Ｃ１−４アルキルから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、および
（７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ。
【００２０】
同様にこの属のうちで、本発明は、Ｒ４が：水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒｄおよび、非置換であるかまたは１〜５のフルオロで置換される−Ｃ１−６アルキルから選択される、式Ｉの化合物の第１０下位属を包含する。
【００２１】
同様にこの属のうちで、本発明は、Ｊが＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、−ＣＲ８Ｒ９−または−Ｎ（Ｒｂ）−である、式Ｉの化合物の第１１下位属を包含する。
【００２２】
同様にこの属のうちで、本発明は、Ｙが＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、−ＣＲ８Ｒ９−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物の第１２下位属を包含する。
【００２３】
同様にこの属のうちで、本発明は、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが以下から独立に選択される、式Ｉの化合物の第１３下位属を包含する：
（１）水素、
（２）非置換であるか、またはハロ、−ＯＲａ、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または、非置換もしくは１〜３のハロで置換される−Ｃ１−４アルキル、−ＯＲａおよびハロから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環、
（４）ハロ、
（５）ＯＲａ、および
（６）−ＮＲｂＲｃ。
【００２４】
同様にこの属のうちで、本発明は、Ｒ７ａおよびＲ７ｂ並びにそれらが結合する原子が一緒になって、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、その環が非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、式Ｉの化合物の第１４下位属を包含する：
（１）非置換であるか、またはハロ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＲｃおよびＣＯＮＲｂＲｃから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル、
（２）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択される、複素環であって、非置換であるか、またはハロ、ＯＲａおよび、非置換もしくは１〜３のフルオロで置換される−Ｃ１−４アルキルから各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される、フェニルまたは複素環、
（３）ハロ、
（４）ＯＲａ、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＮＲｂＲｃ、
（７）ＣＯＮＲｂＲｃ、および
（８）オキソ。
【００２５】
同様にこの属のうちで、本発明は式Ｉｇの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩の第１５下位属を包含し：
【化８】
2012512248.tif 000010
【００２６】
式中：
Ｒ１およびＲ２は以下から独立に選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ，
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（２）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または１〜５のハロで置換される、フェニルまたは複素環；
または、Ｒ１およびＲ２並びにそれらが結合する炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで、硫黄はスルホンもしくはスルホキシドに場合によっては酸化され、その環は非置換であるか、もしくは以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基であって、場合によっては環に縮合し、並びに、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｃ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、場合によっては環に縮合し、並びに非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｒ）オキソ；
Ｒ３は以下から選択され：
（１）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはベンゾ縮合−Ｃ３−１０シクロアルキル、および
（２）各々非置換であるか、またはＲ６から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニルおよびチエタニル；
−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−は以下からなる群より選択される：
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、および
−ＣＨ２−ＣＨ３−Ｏ−。
【００２７】
第１５下位属のうちで、本発明は、Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である化合物の第１クラスおよびそれらの医薬的に許容される塩を包含する。
【００２８】
同様にこの属のうちで、本発明は、式Ｉｈの化合物およびそれらの医薬的に許容される塩の第１６下位属を包含する：
【化９】
2012512248.tif 000011
【００２９】
式中：
Ｒ１およびＲ２は以下から独立に選択され：
（１）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−ＣＮ、および
（ｖｉ）オキソ；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、および
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（２）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、非置換であるか、または１〜５のハロで置換される、フェニルまたは複素環；
または、Ｒ１およびＲ２並びにそれらが結合する炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、ここで、硫黄は場合によってはスルホンもしくはスルホキシドに酸化され、その環は非置換であるか、もしくは以下から各々独立に選択される１〜６の置換基で置換され：
（ａ）非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ１−６アルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基であって、場合によっては環に縮合し、および、非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜３の置換基で置換される−Ｃ３−６シクロアルキル：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｖｉｉｉ）フェニル、
（ｃ）フェニルまたは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択される、複素環であって、場合によっては環に縮合し、並びに非置換であるか、または以下から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニルまたは複素環：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｄ）−ＯＲａ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）ハロ、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、および
（ｒ）オキソ；
Ｒ３は以下から選択され：
（１）非置換であるか、または１〜５のハロで置換される−Ｃ３−１０シクロアルキルまたはベンゾ縮合−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）各々非置換であるか、またはＲ６から各々独立に選択される１〜５の置換基で置換される、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニルおよびチエタニル；
−Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４−は以下からなる群より選択される：
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、および
−ＣＨ２−ＣＨ３−Ｏ−。
【００３０】
第１６下位属のうちで、本発明は、Ｇ２−Ｇ３−Ｇ４が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である化合物の第１クラスおよびそれらの医薬的に許容される塩を包含する。
【００３１】
本発明は以下の例のいずれかおよびそれらの医薬的に許容される塩も包含する。
【００３２】
本発明は不活性担体および式Ｉの化合物を含む医薬組成物も包含する。
【００３３】
本発明は、哺乳動物においてＣＧＲＰ受容体活性に拮抗するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物の投与を含む方法も包含する。
【００３４】
本発明は、頭痛、片頭痛または群発性頭痛の治療、制御、改善またはリスクの低減を、そのようなものを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法も包含する。
【００３５】
本発明は、片頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする個体に：治療上有効な量の請求項１の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩；並びに治療上有効な量の、セロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤および抗けいれん剤から選択される第２薬剤を同時投与することを含む方法も包含する。
【００３６】
上記に列挙される１つ以上の構造または部分構造が同じ記号を有する複数の置換基を列挙する場合、各々のそのような可変要素は各々同様に称される可変要素と同じであっても異なっていてもよいことは理解されるべきである。例えば、Ｒ６が式Ｉの実施形態において複数回列挙される場合、式ＩにおけるＲ６の各々の事例は独立にＲ６の下で定義される構造のいずれかであり得る。本発明は、所定の構造で各々のＲ６が同じでなければならない構造および部分構造に限定されることはない。構造または部分構造において複数回出現するあらゆる可変要素に関して同じことが言える。
【００３７】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー（鏡像異性体）、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。その分子上の様々な置換基の性質に依存してさらなる不斉中心が存在することもある。各々のそのような不斉中心は独立に２つの光学異性体を生成し、混合物の状態にあり、および純粋な、または部分的に精製された化合物としての、可能性のある光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内に含まれることが意図される。特定の立体化学を指定しない、本明細書において記述される化合物のあらゆる式、構造または名称は、上述のすべての既存の異性体および任意の割合でのそれらの混合物を包含しようとするものである。立体化学が指定されるとき、本発明は、純粋形態にあるか、または他の異性体との任意の割合での混合物の一部としての、その特定の異性体を包含しようとするものである。
【００３８】
本明細書に記載される化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、他に指定されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両者を含もうとするものである。
【００３９】
一般式Ｉの化合物において、原子はそれらの自然同位体存在度を示してもよく、または１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に優位に見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する、特定の同位体において人工的に富化されていてもよい。本発明は一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体の変形を含めようとするものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態にはプロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムが自然界で見出される主な水素同位体である。重水素の富化は、特定の治療上の利点、例えば、イン・ビボ半減期の増加もしくは投薬要求の低下をもたらすことがあり、または生物学的サンプルの特徴付けに標準として有用な化合物をもたらすことがある。一般式Ｉのうちにある同位体富化化合物は、過度の実験なしに、当業者に周知の従来の技術により、または本明細書でのスキームおよび実施例に記載されるものに類似する方法により、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製することができる。
【００４０】
式Ｉにおいて定義される化合物の互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物に互変異性を施してヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成することができる。ケトおよびエノール形態の両者が本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、当分野において公知のように、本明細書で開示される方法論の適切な改変によって達成することができる。それらの完全な立体化学は、必要であれば既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。
【００４２】
所望であれば、個々のエナンチオマーを単離するために、これらの化合物のラセミ混合物を分離することができる。この分離は当分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準法（例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィーなど）によって個々のジアステレオマーを分離することにより行うことができる。このカップリング反応は、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、付加されたキラル残基の開裂により、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物はキラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、その方法は当分野において周知である。
【００４３】
その代わりに、当分野において周知の方法による、既知配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体選択的合成によって化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００４４】
当業者には理解されるように、Ｒ１およびＲ２置換基のすべてが環構造を形成できるわけではない。さらに、環形成が可能である置換基でさえ環構造を形成することもしないこともある。
【００４５】
同様に、当業者によって理解されるように、本明細書で用いられるハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含もうとするものである。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は炭素−炭素二重または三重結合を有していない直鎖、分岐鎖および環状構造を意味するものである。したがって、Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素を直鎖または分岐鎖配置で有するものとしてその基を同定するように定義される。そのようなＣ１−６アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル」はその一部またはすべてが３個以上の原子の環を形成するアルキルである。「シクロアルキル」には、アダマンタニルのような架橋構造を含む、単環式、二環式または三環式構造が含まれる。Ｃ０またはＣ０アルキルは直接共有結合の存在を同定するものと定義される。
【００４７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、水素がさらなる炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい、表示された数の炭素原子の直鎖または分岐鎖構造およびそれらの組み合わせを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルには、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが含まれる。
【００４８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、指示された数の炭素原子の直鎖または分岐鎖構造およびそれらの組み合わせを意味する。したがって、Ｃ２−６アルキニルは２、３、４、５または６個の炭素を直鎖または分岐鎖配置で有するものとしてその基を同定するように定義され、それはＣ２−６アルキニルに２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルが具体的に含まれるようなものである。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「アリール」は、少なくとも１つの環は芳香族である、各環において７員までの任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味するものである。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれる。
【００５０】
注記される場合を除いて本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＳｉからなる群より選択される１から６個のヘテロ原子からなり、複素環系中、窒素、硫黄およびリンのへテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は場合によっては四級化されていてもよく、上で定義される複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意の二環式基を含む、安定な４から８員単環式または安定な８から１２員二環式環系を表す。複素環は安定な構造の創出を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。そのような複素環基の例には、これらに限定されるものではないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびそれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００５１】
注記される場合を除いて本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環を含み、ピペリジニルのようにその全ての環が飽和であっても、部分的に飽和であっても、またはピリジニルのように不飽和であってもよく、炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＳｉからなる群より選択される１から６個のヘテロ原子からなり、複素環系中、窒素、硫黄およびリンのヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は場合によっては四級化されていてもよく、上で定義される複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合する任意の二環式基を含む、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環式環系を表す。複素環式環は安定な構造の創出を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。そのようなヘテロアリール基の例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびそれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００５２】
「アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシの場合、直鎖、分岐鎖および環状配置の１から６個の炭素原子のアルコキシ基が含まれることを参照しようとするものである。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００５３】
一般的な記述に記載される、複数回現れる可変要素は、表示される群から独立に選択される。例えば、Ａ１およびＡ４は両者とも−Ｓ（Ｏ）ｖ−をそれらの定義に含み、ｖは０、１または２と定義される。したがって、Ａ１が−Ｓ（Ｏ）１−であり得、Ａ４が−Ｓ（Ｏ）２−であり得る。変数ｖは両者の場合において同じである必要はない。
【００５４】
「医薬的に許容される」という句は、本明細書では、過剰の毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わずに、合理的な利益／危険比に釣り合う、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適する化合物、材料、組成物および／または投薬形態を指すのに用いられる。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される塩」は、親分子がそれらの酸または塩基塩を作製することによって修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、これらに限定されるものではないが、塩基性残基、例えば、アミンの無機または有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩；などが含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの；および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物が塩基性であるとき、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から塩を調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。本発明の一態様において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物への参照が医薬的に許容される塩をも含もうとするものであることは理解される。
【００５７】
本発明を例示することは実施例および本明細書に開示される化合物の使用である。本発明の範囲内にある具体的な化合物には、以下の実施例において開示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの個々のジアステレオマーからなる群より選択される化合物が含まれる。
【００５８】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗を、そのような拮抗を必要とする哺乳動物のような患者において行う方法であって、有効量のその化合物の投与を含む方法において有用である。本発明はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストしての本明細書で開示される化合物の使用に関する。霊長類、特に、ヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、患者における、ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害の危険性を治療、制御、改善または低減するための方法であって、治療上有効な量の、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物を患者に投与することを含む方法に関する。
【００６０】
本発明は、さらに、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗のための医薬の製造方法であって、本発明の化合物を薬学的担体または希釈剤と組み合わせることを含む方法に関する。
【００６１】
本方法において治療を受ける対象は、一般にはＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれる哺乳動物、例えば、男性または女性のヒトである。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘起する、本化合物の量を意味する。本明細書で用いられる場合、「治療」という用語は、特に、そのような疾患または障害に罹患しやすくなっている患者における、言及の症状の治療および予防または予防的治療の両者を指す。
【００６２】
本明細書で用いられる「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから、直接または間接的に、生じるあらゆる生成物を包含しようとするものである。医薬組成物に関連するそのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物に加えて、任意の２種類以上の成分の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または１種類以上の成分の解離から、または１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接もしくは間接的に、生じるあらゆる生成物を包含しようとするものである。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。「医薬的に許容される」が意味するところは、その担体、希釈剤または賦形剤がその配合物の他の成分と適合し、およびそれらの受容者に対して有害ではないことである。
【００６３】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般には、そのようなプロドラッグは、イン・ビボで必要とされる化合物に容易に変換可能である、本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、化合物「の投与」または「を投与する」という用語は、具体的に開示される化合物での、または具体的には開示されていないかもしれないが、患者への投与の後にイン・ビボで指定される化合物に変換される化合物での、記載される様々な条件の治療を包含するはずである。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」  ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入することで生成される活性種が含まれる。
【００６４】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明による化合物の有用性は当分野において公知の方法論によって実証することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用を以下のように決定した：
未変性受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合を基本的には記載される通りに行った（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４１５，３９−４４）。簡潔に述べると、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよびアンタゴニストを含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間のインキュベーションの後、０．５％  ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を通す濾過によってアッセイを停止させた。それらのフィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射能をカウントした。Ｐｒｉｓｍを用いることによってデータ解析を行い、チェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ  （１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによってＫｉを決定した。
【００６５】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋ受付番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩ断片としてサブクローン化した。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受付番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩ断片としてサブクローン化した。ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎仔腎臓細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭグルタミンを含み、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンが補足され、並びに３７℃および湿度９５％で維持されるＤＭＥＭ中で培養した。ＨＢＳＳ中、０．１％  ＥＤＴＡを含む０．２５％  トリプシンで処理することにより、細胞を二次培養した。７５ｃｍ２フラスコ内で１０μｇのＤＮＡを３０μｇ  Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共に同時トランスフェクトすることにより、安定な細胞株産生が達成された。ＣＬ受容体およびＲＡＭＰ１発現構築体は同量を同時トランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に細胞を希釈し、翌日に選択培地（成長培地＋３００μｇ／ｍＬ  ハイグロマイシンおよび１μｇ／ｍＬ  プロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用する単細胞沈殿によってクローン細胞株を生成した。成長培地は、細胞増殖のため、１５０μｇ／ｍＬ  ハイグロマイシンおよび０．５μｇ／ｍＬ  プロマイシンに調整した。
【００６６】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび完全プロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（Ｒｏｃｈｅ）を含有する臭覚バッファ（ｈａｒｖｅｓｔ  ｂｕｆｆｅｒ）に収穫した。その細胞懸濁液を実験用ホモジナイザで破壊し、４８，０００ｇで遠心して膜を単離した。それらのペレットを収穫バッファ＋２５０ｍＭ  スクロースに再懸濁させ、−７０℃で保存した。結合アッセイに向け、２０μｇの膜を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびアンタゴニストを含有する１ｍｌ  結合バッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％  ＢＳＡ）中、室温で３時間インキュベートした。０．０５％  ポリエチレンイミンでブロックした９６−ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を通す濾過によってアッセイを停止させた。それらのフィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を決定し、下記式への結合ＣＰＭデータの非線形最小二乗フィッティングを用いることによって決定した見かけの解離定数（Ｋｉ）でデータ解析を行った：
Ｙｏｂｓｄ＝（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）（％Ｉｍａｘ−％Ｉｍｉｎ／１００）＋Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）（１００−％Ｉｍａｘ／１００）
１＋（［薬剤］／Ｋｉ（１＋［放射標識］／Ｋｄ）ｎＨ
（式中、Ｙは観測された結合ＣＰＭであり、Ｙｍａｘは合計結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大阻害パーセントであり、％Ｉｍｉｎは最小阻害パーセントであり、放射標識はプローブであり、およびＫｄは熱飽和実験（Ｈｏｔ  ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）によって決定される受容体の放射性リガンドの見かけの解離定数である。
【００６７】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を９６−ウェル・ポリ−Ｄ−リジンコートプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において完全成長培地中、８５，０００細胞／ウェルで平板培養し、アッセイに先立って〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄した後、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ完全無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中、３７℃および湿度９５％で３０分間、阻害剤と共にインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを細胞に３００μＭの濃度で添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを細胞に０．３ｎＭの濃度で添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）による２段階アッセイ法を用いるｃＡＭＰ決定に向けて処理した。用量応答曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（ｌ＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点およびｂ＝勾配）によって定義される４パラメータ論理フィッティングからＩＣ５０値を決定した。
【００６８】
特に、実施例１から１１１が、一般には約１μＭ未満のＫｉまたはＩＣ５０で、前述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有していた。そのような結果はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物固有の活性を示すものである。
【００６９】
ＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、それらを、ヒトおよび動物、特に、ヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬理作用物質とする。
【００７０】
本発明の化合物は以下の症状または疾患の１以上の危険性の治療、予防、改善、制御または低減における有用性を有する：頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インスリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏性、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤離脱症候群；モルヒネ耐性；男性および女性における火照り；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；並びにＣＧＲＰ受容体の拮抗によって治療または予防できる他の状態。特に重要なものは、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の緊急または予防的処置である。
【００７１】
本化合物は、さらに、本明細書において記載される疾患、障害および状態の危険性を予防、治療、制御、改善または低減するための方法において有用である。
【００７２】
本化合物は、他の薬剤との組み合わせで、前述の疾患、障害および状態の危険性を予防、治療、制御、改善または低減するための方法においてさらに有用である。
【００７３】
本発明の化合物は１種類以上の他の薬物との組み合わせで、式Ｉの化合物または他の薬剤に有用性があり得、それらの薬物の組み合わせがいずれかの薬物単独よりも安全であるか、または有効である、疾患または状態の危険性の治療、予防、制御、改善または低減において用いることができる。そのような他の薬物は、それらに対して通常用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時に、または連続的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に用いるとき、そのような他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位投薬形態にある医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には式Ｉの化合物および１種類以上の他の薬物を異なる重複するスケジュールで投与する治療も含まれ得る。１種類以上の他の活性成分と組み合わせて用いるとき、本発明の化合物および他の活性成分を、各々を単独で用いるときよりも低い用量で用い得ることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、１種類以上の他の活性成分を式Ｉの化合物に加えて含有するものが含まれる。
【００７４】
例えば、本発明の化合物を抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンもしくは他のセロトニンアゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト、例えば、ＰＮＵ−１４２６３３および５−ＨＴ１Ｆアゴニスト、例えば、ＬＹ３３４３７０；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ；非ステロイド性抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダプ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物；または糖質コルチコイドと共に用いることができる。同様に、本発明の化合物は鎮痛剤、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネと共に投与することができる。
【００７５】
加えて、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタントおよびホサプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャンネル遮断薬、例えば、ラモトリギン；オピエートアゴニスト、例えば、レボメタジルアセテートまたはメタジルアセテート；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼの阻害剤；α受容体アンタゴニスト、例えば、インドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト、例えば、コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デクストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体調節剤、例えば、アカムプロセートカルシウム；ニコチンを含むニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト；酸化窒素の阻害剤または酸化窒素の合成の阻害剤と共に用いることができる。
【００７６】
同様に、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤（ｇａｐ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；ニューロンカルシウムチャンネル遮断薬、例えば、シバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えば、ＬＹ２９３５５８；Σ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２と共に用いることができる。
【００７７】
同様に、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレーテス、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルギドと共に用いることができる。
【００７８】
加えて、本発明の化合物は、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えば、フェネルジン；カルシウムチャンネル遮断剤、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；鎮痙剤、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウム；降圧剤、例えば、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル、アンジオテンシンＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；またはボツリヌス毒素ＡもしくはＢ型と共に用いることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去剤、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デゾキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデクストロメトルファン；利尿薬；運動促進剤、例えば、メトクロプラミドまたはドムペリドン；鎮静剤または非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミンまたはシュードエフェドリンと共に用いることができる。本発明の化合物は制吐剤と共に用いることもできる。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は抗片頭痛薬、例えば：エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、並びに他のセロトニンアゴニスト；並びにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと共に用いられる。
【００８１】
上記組み合わせには、１種類の他の活性化合物とだけではなく、２種類以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の危険性の予防、治療、制御、改善または低減において用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、それらに通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続的に投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に用いるとき、そのような他の薬物を本発明の化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【００８２】
本発明の化合物の他の活性成分（１種類以上）に対する重量比は変化し得るものであり、各々の成分の有効用量に依存する。一般には、各々の有効用量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般には、約１０００：１から約１：１０００または約２００：１から約１：２００の範囲をとる。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせも一般には上記範囲内にあるが、各々の場合において、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【００８３】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別々に、または併用して投与することができる。加えて、ある要素の投与は他の薬剤の投与に先立って、同時に、または引き続いてのものであり得、および同じであるか、または異なる投与経路によるものであり得る。
【００８４】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは輸液、皮下注射またはインプラント）、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路によって投与することができ、並びに各投与経路に適する通常の非毒性で医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する適切な投薬単位配合物に配合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００８５】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、好ましくは投薬単位中に存在することができ、薬学の分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般には、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微粉固体担体またはそれらの両者と均一および密接に会合させた後、必要であれば、その生成物を望ましい配合物に成形することによって調製される。医薬組成物中に、活性化合物は疾患の過程または状態に対して望ましい効果を生じるのに十分な量含まれる。本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量含む生成物に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから、直接または間接的に、生じるあらゆる生成物を包含しようとするものである。
【００８６】
活性成分を含有する医薬組成物は経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセルまたはシロップもしくはエリキシルとしてであり得る。経口用途に向けられた組成物は当分野において公知の医薬組成物の任意の製造方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練されて口当たりのよい調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は非コートであってもよく、またはそれらを公知技術でコートして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによりより長期間にわたる持続作用をもたらすこともできる。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。それらを米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコートし、制御放出用の浸透圧治療錠を形成することもできる。経口錠は、高速溶融錠（ｆａｓｔ  ｍｅｌｔ  ｔａｂｌｅｔｓ）もしくはウェハ、急速溶解錠または高速溶解フィルムのような、即時放出用に配合することもできる。
【００８７】
経口用途の配合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提示することもできる。
【００８８】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は１種類以上の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の着色料、１種類以上の香味料、および１種類以上の甘味料、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有し得る。
【００８９】
油性懸濁液は活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味料、例えば、上述のものおよび香味料を添加して口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【００９０】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上で挙げられるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料および着色料も存在し得る。
【００９１】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態にあってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油または鉱物油、例えば、液体パラフィンまたはこれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然ゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン並びに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。これらのエマルジョンは甘味料および香味料を含有することもできる。
【００９２】
シロップおよびエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと配合することができる。そのような配合物は粘滑剤、保存剤並びに香味料および着色料を含有することもできる。
【００９３】
医薬組成物は無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は上に挙げられている適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いる公知技術に従って配合することができる。無菌注射用調製品は非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒のうちには水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の非刺激性の不揮発油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸に注射剤の調製における用途が見出される。
【００９４】
本発明の化合物は薬物を直腸投与するための座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出するのに適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００９５】
局所用途には、本発明の化合物を含有するクリーム、ローション、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。同様に、経皮パッチを局所投与に用いることもできる。
【００９６】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病理学的状態の治療において通常適用される、ここに述べられる他の治療上活性の化合物をさらに含むことができる。
【００９７】
ＣＧＲＰ受容体の拮抗を必要とする状態の危険性の治療、予防、制御、改善または低減において、適切な投薬量レベルは、一般には、一日あたり患者の体重ｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇであり、これは１回または複数回用量で投与することができる。適切な投薬量レベルは一日あたり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、一日あたり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇまたは一日あたり約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は一日あたり０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与には、投薬量を治療しようとする患者に対して症状調整するため、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で組成物を提供することができる。これらの化合物は一日あたり１から４回の投薬計画で投与することができ、または一日あたり１もしくは２回投与することができる。
【００９８】
頭痛、片頭痛、群発性頭痛または本発明の化合物が指示される他の疾患の危険性を治療、予防、制御、改善または低減するとき、本発明の化合物が、１回１日用量または１日２から６回の分割用量または持続放出形態としてもたらされる、動物体重のキログラムあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投薬量で投与されるとき、一般に満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳動物には、合計１日投薬量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムまたは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇのヒト成人の場合、合計１日用量は、一般には、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投薬計画は最適治療応答がもたらされるように調整することができる。
【００９９】
しかしながら、任意の特定の患者の具体的な用量レベルおよび投薬の頻度は変化し得るものであり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤性、並びに治療を受けている対象主を含む様々な要因に依存することは理解される。
【実施例】
【０１００】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下のスキームおよび実施例において説明する。出発物質は当分野において公知の手順に従うか、または本明細書で説明されるように製造する。
【０１０１】
本発明の化合物は、以下のスキームおよび具体例またはそれらの変形に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬および通常の合成手順を用いて、容易に調製することができる。これらの反応において、それら自体はこの分野における通常の技術を有するものに公知ではあるが、より詳細には言及されていない改変形態を用いることも可能である。本発明において主張される化合物を製造するための一般的な手順は、以下のスキームを見ることから、当業者が容易に理解し、認識することができる。
【０１０２】
幾つかの複素環アミン中間体の合成はスキーム１−３に記述されるように行うことができる。様々な置換基を坦持する関連中間体は、適切に置換された出発物質を用いることにより、または当分野において公知の方法による任意の中間体および／もしくは最終生成物の望み通りの誘導体化により調製することができる。他の対象の中間体は幾つかの刊行物に記述され、それには、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら、ＷＯ  ２００６／０５２３７８；Ｂｅｌｌら、ＷＯ  ２００４／０８２６０５；Ｂｅｌｌら、ＷＯ  ２００４／０８２６７８；Ｂｅｌｌら、ＷＯ  ２００６／０３１５１３；Ｂｅｌｌら、ＷＯ  ２００６／０３１６０６；Ｂｅｌｌら、ＷＯ  ２００６／０３１６１０。
【０１０３】
スピロアザオキシンドール中間体の代表的な合成がスキーム１に示される。公知ピリジンジエステル１（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９７，４６，５８１）は水素化ホウ素リチウムで対応するジオール２に還元することができる。このジオールはＴＨＦ中での三臭化リンとの反応によって二臭化物３に変換することができる。７−アザインドール（４）は様々な保護基、例えば、スキーム１に示される２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護することができる。ＭａｒｆａｔおよびＣａｒｔｅｒの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９８７，２８，４０２７）に続いて、ピリジンヒドロブロミドペルブロミドでの５の処理でジブロモアザオキシンドール６が得られ、亜鉛との反応によってそれを対応するアザオキシンドール７に還元することができる。ＤＭＦ中で炭酸セシウムを用いて二臭化物３での７の鍵アルキル化を行い、スピロアザオキシンドール８を得る。様々な他の塩基および溶媒をこのアルキル化反応において用いることができ、ここで示される二臭化物とは異なるアルキル化剤の使用が他の生成物を導き得る。還流温度でのＨＣｌ水溶液での化合物８の処理がニトリルの同時加水分解およびアザオキシンドールの脱保護を達成し、それが鍵酸中間体９をもたらす。このカルボン酸に公知のクルチウス転位条件を施し、脱保護の後、アミノピリジン１０を得ることができる。スキーム１に示される方法論は７のようなアザオキシンドールに限定されるものではなく、様々な適切に保護された複素環系に適用して対応するスピロ化合物を得ることができる。
【化１０】
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【０１０４】
スキーム２は化合物１０、３−アミノピリジン１５の異性体への経路を示す。１，４−ジブロモブタン−２−オン（ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，３７８９）でのスピロアザオキシンドール７のビス−アルキル化はシクロペンタノン１１をもたらす。還流メタノール中でのアンモニアおよび１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔｏｈｄａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ  １９９０，６３，２８２０）とのケトン１１の縮合は３−ニトロピリジン誘導体１３を導く。触媒水素化を用いて対応するアニリン１４を得ることができる。連続酸および塩基処理を用いる１４の標準脱保護で３−アミノピリジン中間体１５が得られる。
【化１１】
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【０１０５】
重要な中間体１７の合成がスキーム３に概述される。１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１８、Ｃａｖａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５４１３−５４１５）での７の鍵アルキル化を炭酸セシウムを用いてＤＭＦ中で行い、スピロアザオキシンドール１９を得る。様々な他の塩基および溶媒をこのアルキル化反応において用いることができ、ここで示される二臭化物への代替アルキル化剤の使用で異なる生成物を導くことができる。例えばパラジウムでの水素化を用いる、ニトロ化合物１９の還元および２工程脱保護で、対応するアニリン２１が得られる。スキーム３に示される方法論は１７のようなアザオキシンドールに限定されるものではなく、様々な適切に保護された複素環系に適用して対応するスピロ化合物を得ることができる。
【化１２】
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【０１０６】
スピロアザオキシンドール中間体、例えば、スキーム３に示されるものは当業者に馴染みの技術を用いて分割し、純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムでの保護された中間体２０のクロマトグラフィーを用いて個々のエナンチオマー（＋）−２０および（−）−２０を得ることができ、これらのエナンチオマーは２工程脱保護によって対応するアニリン［（＋）−２１および（−）−２１］に変換することができる。化合物２１の場合、右旋性異性体は（Ｒ）−エナンチオマーであり、左旋性異性体は（Ｓ）−エナンチオマーであり、すなわち、（＋）−２１は（Ｒ）−２１であり、（−）−２１は（Ｓ）−２１である。鏡像異性的に純粋なアニリンを用いる標準カップリング手順の使用で最終生成物の個々のエナンチオマーを得ることができる。分割は他の方法論、例えば、ジアステレオマー塩の分別結晶化によって達成することができ、それは他の合成中間体または最終生成物に対して行うことができる。当業者に馴染みの技術を用いてスピロアザオキシンドール中間体、例えば、スキーム１および２に示されるものを分割し、純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、キラルカラムでの適切な中間体のクロマトグラフィーを用いて個々の立体異性体を得ることができる。分割は他の方法論、例えば、ジアステレオマー塩の分別結晶化によって達成することもでき、それは他の合成中間体または最終生成物に対して行うことができる。その代わりに、鍵中間体の不斉合成を用いて鏡像異性的に富化された最終生成物を得ることができる。
【０１０７】
２８に類似するイミダゾリノンはスキーム４に従って調製することができる。標準化学を用いて、アミノ酸２２をアミノアミド２３に、次いで、当業者に周知の手順を用いるカルボン酸２４のカップリングにより、アシル化アミノアミド２５に変換することができる。２６への結晶化は、メタノール中、水酸化ナトリウムの存在下で、２５を加熱することによって達成される。中間体２８への変換は、２７を得るためのブロモｔｅｒｔブチルアセテートでの第１アルキル化およびそれに続く酸触媒脱保護により、２工程で行う。
【化１３】
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【０１０８】
スキーム５は異性体イミダゾリノン中間体３６の合成を示す。３１のようなアミノアミドは水酸化アンモニウムでのアミノエステル３０の処理によって都合よく調製される。ＭｅＯＨ中、酸触媒の下でのカルボニル化合物との３１の加熱で３２のようなイミダゾリジンが得られ、Ｎ−ブロモスクシンアミドでの処理によってそれをイミダゾリノン３３に酸化することができる。エチルブロモアセテートでの３３のアルキル化並びにそれに続く分割および加水分解で酸３６が得られる。
【化１４】
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【０１０９】
広く様々な中間体を当業者に周知の条件下で反応させて本発明の化合物を得ることができる。説明の目的で、関連方法論の幾つかの例をスキーム６に示す。
【０１１０】
スキーム６においては、アミン（例えば、３７）とカルボン酸（例えば、２８または３６）との標準カップリングを用いて本発明の化合物、例えば、構造３８および４０を得ることができる。そのようなカップリング反応は様々な公知試薬および条件を用いて行うことができる。例には、ＤＭＦ中でのＥＤＣおよびＨＯＢＴ、ＤＭＦ中でのＢＯＰ、ＣＨ２Ｃｌ２中でのＰｙＢＯＰまたはＤＭＦ中でのＨＡＴＵの使用が含まれる。その代わりに、例えば、対応する酸塩化物または無水物としてカルボン酸を活性化し、対象のアミンとの異なる反応を得ることができる。
【化１５】
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【０１１１】
本発明の化合物の合成の別の例においては、オレフィン性またはアセチレン性化合物を当業者に周知の条件下でハロゲン化アリールとカップリングさせ、４３、４４および４６によって表される本発明の化合物を生成することができる。例えば、２６および３３のようなイミダゾリノンを臭化アリルおよび水素化ナトリウムを用いて置換して４１のようなアリル化中間体を得、それを当業者に周知の手順を用いてパラジウム触媒の影響下でハロゲン化アリールとカップリングさせることができる。スキーム７、８および９に示される方法論は、有機合成の分野における当業者に公知の様々な他の変形に加えて、本発明の化合物の合成に用いることができる。
【化１６】
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【０１１２】
幾つかの場合においては、最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに修飾することができる。これらの操作には、これらに限定されるものではないが、スキーム１０に示されるように還元が含まれ得る。他の変形には、置換基に依存して酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含まれ、これらは当業者には通常公知である。
【化１７】
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【０１１３】
幾つかの場合においては、前述の反応スキームを実施する順序を変化させて反応を容易にするか、または望ましくない反応生成物を回避することができる。加えて、様々な保護基策を用いて反応を容易にするか、または望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の例は本発明をより完全に理解できるように提供される。これらの例は説明のためだけのものであり、どうあろうとも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１４】
ラセミ中間体を当業者に馴染みの技術を用いて分割し、純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、クロマトグラフィーＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用いて個々の鏡像体を得、これらのエナンチオマーを対応する酸にまでアルキル化および加水分化することができる。鏡像異性的に純粋なアニリンを用いる標準カップリング手順の使用で最終生成物の個々のエナンチオマーが得られる。分割は他の方法論、例えば、ジアステレオマー塩の分別結晶化によって達成することができ、それは他の合成中間体または最終生成物に対して行うことができる。その代わりに、鍵中間体、例えば、スピロヒダントインのアミノ酸前駆体の不斉合成を用いて、鏡像異性的に富化された最終生成物を得ることができる。
【０１１５】
［中間体１］
【化１８】
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２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オン
工程Ａ．Ｎ−［１−（アミノカルボニル）シクロペンチル］−３，５−ジフルオロベンズアミド
室温のＤＭＦ（５ｍＬ）中のアミノシクロペンタンカルボキサミド塩酸塩（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３１８ｕＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドカルボジイミド塩酸塩（３４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７９ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）および３，５ジフルオロ安息香酸（２８８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌｅ）を添加した。その混合物を、ＨＰＬＣ分析が反応の完了を示すまで、周囲温度で撹拌した。その混合物を飽和重炭酸ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋１）。
【０１１６】
工程Ｂ．２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オン
室温のメタノール（１０ｍＬ）中の工程ＡからのＮ−［１−（アミノカルボニル）シクロペンチル］−３，５−ジフルオロベンズアミド（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌｅ）の溶液に水中の水酸化ナトリウムの溶液（０．７４６ｍＬの５Ｎ溶液、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で１０分間撹拌した後、１０分間６０℃に加熱した。冷却後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。
【０１１７】
［中間体２］
【化１９】
2012512248.tif 000021
【０１１８】
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］アセテート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記工程Ｂからの２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、５分後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１１７ｍｇ、９０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して反応物を周囲温度で撹拌した。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を８０：２０から４０：６０までのヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。
【０１１９】
工程Ｂ．［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］酢酸塩酸塩
０℃の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の上記工程Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］アセテート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた後、１時間にわたって周囲温度まで暖めた。その反応物を濃縮し、そのようにして得られた物質を高真空下で一晩乾燥させて生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。
【０１２０】
［中間体３］
【化２０】
2012512248.tif 000022
【０１２１】
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
工程Ａ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に少しずつ２５分にわたって添加し、その混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物の温度を１０℃未満に保持しながら、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を１５分にわたってゆっくりと添加した。１時間後、水（５００ｍＬ）で反応を停止させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１２２】
工程Ｂ．３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の工程Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７３５ｍｏｌ）の溶液をジオキサン（３００ｍＬ）中のピリジンヒドロブロミドペルブロミド（２７７ｇ、０．８６７７ｍｏｌ）の懸濁液に３０分にわたって滴加した。その反応物をオーバーヘッド機械式攪拌機を用いて周囲温度で撹拌して２層を生成させた。６０分後、水（３００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄はｐＨ５〜６であった）、次いで食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に直ちに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながら、その溶液をシリカの栓を通して、暗赤色が栓から完全に溶離するまで、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、次いで食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１２３】
工程Ｃ．１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２２０ｍＬ）中の３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配したところ、白色沈殿の形成が生じた。両層をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ、すなわち９０：１０で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を得たＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１２４】
［中間体４］
【化２１】
2012512248.tif 000023
【０１２５】
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
工程Ａ．（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−ニトロフタル酸（４０ｇ、１８９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度を０℃から５℃に保持しながら、ボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（１Ｍ、４９０ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）に１．５時間にわたって滴加した。添加の後、反応混合物を周囲温度まで徐々に暖め、１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を慎重に添加し、沈殿した固体を溶解した。その混合物を真空中で約５００ｍＬまで濃縮して０℃に冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨを１０〜１１に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１２６】
工程Ｂ．１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の三臭化リン（２０．１ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）中の工程Ａからの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（３５．３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に１．５時間にわたって滴加した。１８時間後、その反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止させた。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。
【０１２７】
［中間体５］
【化２２】
2012512248.tif 000024
【０１２８】
（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａ．（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２Ｌ）中の１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ、中間体３に記載）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ、中間体２に記載）の溶液に炭酸セシウム（１２９ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴加した。１８時間後、酢酸（７．６ｍＬ）を添加し、その混合物を約５００ｍＬの体積まで濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）、次いで食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０から０：１００までのヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。  
工程Ｂ．（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（ｌ’Ｈ）−オン
１０％  Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）および工程Ａからの（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を、水素（約１ａｔｍ）の雰囲気下、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で激しく撹拌した。１８時間後、その混合物をＣｅｌｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで徹底的に洗浄し、濾液を真空中で濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。
【０１２９】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバメート
ＣＨＣｌ３（１Ｌ）中の工程Ｂからの（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１０４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７１．５ｇ、３２８ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度まで１７時間加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、残滓を１００：０から５０：５０までのヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してラセミ生成物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用い、およびＥｔＯＨで溶出する、ＨＰＬＣによってエナンチオマーを分割した。溶出する第１主要ピークはｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバメートであり、溶出する第２主要ピークはｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバメート、標題化合物である。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）。
【０１３０】
工程Ｄ．（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の工程Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバメート（１３．４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。その混合物を、出発物質が消費されるまで３０分毎にＨＣｌ（ｇ）で再飽和させた後、真空中で濃縮した。残滓をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（１．９ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で処理して混合物をｐＨ１０に調整した。３０分後、混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（１Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製物質をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）と共に摩砕し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
［中間体６］
【化２３】
2012512248.tif 000025
【０１３２】
（±）−ナトリウム２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート
工程Ａ．４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のジメチル６−シアノピリジン−３，４−ジカルボキシレート（２．００ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９７，４６，５８１）の溶液に水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液４．５４ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を徐々に添加し、急冷混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０から８５：１５までのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０１３３】
工程Ｂ．４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の工程Ａからの４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中の三臭化リン（１．６１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を徐々に添加し、急冷混合物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０から２５：７５までのヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１３４】
工程Ｃ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
ＴΗＦ（１２０ｍＬ）およびΗ２Ｏ（６０ｍＬ）中の工程Ｂからの４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）および１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（Ｍａｒｆａｔ  ＆  Ｃａｒｔａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７）（１．１８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１．１１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、その反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０：０から９５：５：１までのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０１３５】
工程Ｄ．（±）−ナトリウム２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の工程Ｃからの（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３．５０ｍＬ）を添加した。その混合物を、６時間でさらなる５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．００ｍＬ）を添加しながら、還流温度で７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮乾固して、標題化合物を次工程において用いるのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１３６】
［中間体７］
【化２４】
2012512248.tif 000026
【０１３７】
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の（±）−ナトリウム２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート（１．６４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、中間体２に記載）およびトリエチルアミン（１．６２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流温度で７２時間加熱した。さらなるジフェニルホスホリスアジド（１．８９ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を２４時間後および５６時間後に添加した。その反応混合物を真空中で濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０：０から９５：５：１までのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０１３８】
工程Ｂ．（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロアセテート
工程Ａからの（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバメート（１３１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１３９】
［中間体８］
【化２５】
2012512248.tif 000027
【０１４０】
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロアセテート
工程Ａ．（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．７８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（４５ｍＬ）中の１，４−ジブロモブタン−２−オン（１．５９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）（ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，３７８９）の溶液を滴加した。６８時間後、その混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０から７５：２５までのヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０１４１】
工程Ｂ．（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア（３．５ｍＬ）中の工程Ａからの（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）および１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）（Ｔｏｈｄａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１９９０，６３，２８２０）の混合物を１８時間還流温度まで加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、１００：０から５０：５０までのヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０１４２】
工程Ｃ．（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）および工程Ｂからの（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、水素（約１ａｔｍ）の雰囲気下で激しく撹拌した。４．５時間後、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して混合物を濾過し、ＭｅＯＨで徹底的に洗浄し、濾液を真空中で濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１４３】
工程Ｄ．（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロアセテート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の工程Ｃからの（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。その混合物を３０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残滓をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．０２０ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）で処理し、１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加して混合物をｐＨ１０に調整した。１時間後、その反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、および９０：１０：０．１から５：９５：０．１までのＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈの勾配で溶出するＨＰＬＣによって直接精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１４４】
［中間体９］
【化２６】
2012512248.tif 000028
【０１４５】
（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ａ．ジメチル６−シアノピリジン−２，３−ジカルボキシレート
ＤＭＥ（１６１ｍＬ）中のジメチルピリジン−２，３−ジカルボキシレート１−オキシド（Ｎｉｉｙａｍｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，３０４１）（１５．３ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（１５．７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ジメチルカルバモイル（１０．５ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を還流温度で７２時間加熱した後、０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）を徐々に添加し、その急冷混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０から５０：５０までのヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）。
【０１４６】
工程Ｂ．５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（２９５ｍＬ）中の工程Ａからのジメチル６−シアノピリジン−２，３−ジカルボキシレート（１３．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液２９．５ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を徐々に添加し、その急冷混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０から８５：１５までのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０１４７】
工程Ｃ．５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（７６ｍＬ）中の工程Ｂからの５，６−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の三臭化リン（５．３６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、０℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を徐々に添加し、その急冷混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０から３０：７０までのヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１４８】
工程Ｄ．（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（２０７ｍＬ）中の工程Ｃからの５，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（１．８０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１．６４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、中間体１に記載）の溶液に炭酸セシウム（６．０７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を少しずつ５分にわたって添加した。１８時間後、その混合物をＣΗ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０から１０：９０までのヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０１４９】
工程Ｅ．（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程Ｄからの（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボニトリル（６９０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３６ｍＬ）を添加した。その混合物を還流温度で１８時間加熱し、冷却して真空中で濃縮乾固した。反応混合物を水（１２ｍＬ）に溶解し、逆相Ｃ１８カラムを用い、および９５：５：０．１から５：９５：０．１までのＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈの勾配で溶出するＨＰＬＣによって直接精製した。生成物含有画分の凍結乾燥で標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１５０】
工程Ｆ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の工程Ｅからの（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−カルボン酸（２２４ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３３ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．２５８ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流温度で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９５：５：１までの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０１５１】
工程Ｇ．（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
工程Ｆからの（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２−イル）カルバメート（１４７ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中で３時間撹拌した後、真空中で濃縮して標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１５２】
［中間体１０］
【化２７】
2012512248.tif 000029
【０１５３】
３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
工程Ａ．２−アミノ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩
アルゴン下の氷冷メタノール（３００ｍＬ）に塩化チオニル（５０ｍＬ、６６０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって慎重に滴加した。次に、フェニルグリシン（５０ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を加熱して１６時間還流させた。次に、反応物を減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した後、濾過し、塩酸塩としてもたらされる生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：９．２４（ｓ，３Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４１（ｍ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
工程Ｂ．２−アミノ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩
工程Ａからのフェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（６４ｇ、３１７ｍｍｏｌ）をアンモニア（１５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンの下、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて白色固体とし、それを減圧下で乾燥させて生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
工程Ｃ．３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
メタノール中の上記工程Ｂの生成物（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）にシクロヘキサノン（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙ  Ｚｅｏｌｉｚｅｓ（１．０ｇ）を添加し、その混合物を還流下、アルゴンの下で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、ヘキサンとの摩砕の後、標題化合物を白色固体として得た（０．５２ｇ、収率：６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５−１．９２（ｍ，１０Ｈ）。
【化２８】
2012512248.tif 000030
【０１５６】
工程Ｄ．３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
上記工程Ｃから（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、室温で１６時間、アルゴン雰囲気の下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、室温で１時間撹拌を継続した。有機層を分離し、乾燥させて減圧下で蒸発させ、ヘキサンとの摩砕の後、生成物を白色固体として得た（２．８ｇ、収率：９６．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．７５（ｍ，１０Ｈ）。
【０１５７】
中間体１０について実質的に上述される通りの手順を用いて、以下の中間体例を調製した。
【表１】
2012512248.tif 000031
2012512248.tif 000032
【０１５８】
［中間体１１］
【化２９】
2012512248.tif 000033
【０１５９】
（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾル−４−オン
工程Ａ．２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−２−メチルイミダゾリジン−４−オン
メタノール中の２−アミノ−３−メチルブタンアミド（２０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に３，５ジフルオロアセトフェノン（２６．８９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙ  ｚｅｏｌｉｚｅｓ（１５ｇ）を添加し、その混合物を還流下、アルゴンの下で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却して濾過し、固体をメタノールで十分に洗浄した。濾液を蒸発させ、ヘキサンとの摩砕の後、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、１．６８−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、０．８６−０．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、０．６２−０．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
工程Ｂ．２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾル−４−オン
上記工程Ａの生成物（１１ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、室温で１６時間、アルゴン雰囲気の下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、室温で１時間撹拌を継続した。有機層を分離して乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ヘキサンとの摩砕の後、ラセミ化合物を白色固体として得た。
【０１６１】
工程Ｃ．（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾル−４−オンおよび（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾル−４−オン
上記工程Ｂの生成物をキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって分離し、両エナンチオマー、中間体１１ａ（キラルＳＦＣにおいてより早く流出するエナンチオマー）および中間体１１ｂ（キラルＳＦＣにおいてより遅く流出するエナンチオマー）を得た。
【表２】
2012512248.tif 000034
2012512248.tif 000035
【０１６２】
［中間体１２］
【化３０】
2012512248.tif 000036
【０１６３】
（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸
工程Ａ．エチル（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセテート
ＤＭＦ中の化合物３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（２．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、エチルブロモアセテート（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムの混合物をアルゴン雰囲気下で急速に撹拌しながら６０℃で１８時間加熱した。冷却後、その反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。その残滓をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して標題化合物を得、それを次工程において直接用いた。
【０１６４】
工程Ｂ．（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）酢酸
水（２００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）中のエチル（２−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル）アセテート（３．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６．１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応溶液を６０℃で１６時間加熱し、冷却して減圧下で蒸発させた。残滓を水および酢酸エチルに分配し、水層を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化してＤＣＭ中に抽出し、ＤＣＭ抽出物を乾燥させ、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．３０−８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、１．５８−２．０１（ｍ，７Ｈ）、１．２３−１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ＋１）
以下の表３における中間体例を同様に調製した。
【表３】
2012512248.tif 000037
2012512248.tif 000038
2012512248.tif 000039
【０１６５】
［中間体１３］
【化３１】
2012512248.tif 000040
【０１６６】
（Ｒ）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
４８％ＨＢｒ  ４ｍＬ中の（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の冷却０℃溶液に水０．８ｍＬ（０．６ｍＬに０．２ｍＬ洗浄液を伴う）中の亜硝酸ナトリウム（１３７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって徐々に添加した。５分後、ＣｕＢｒ（２８５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌｅ）を添加し、窒素流を伴う濃縮器を取り付けた。反応混合物を１００℃浴に入れ、１００℃に２０分加熱した。次いで、反応物を水で希釈して主要沈殿を得た。約２．５ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨで反応を停止させ、生じる固体を濾過によって集めて水で洗浄した。その固体を７４０ｍｇまで風乾し、〜２ｇのシリカゲルを添加した。その混合物をシリカゲルカラムに乾燥ロードし、１０％／８０％／１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＤＣＭから７０％／２０％／１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＤＣＭまでの勾配で生成物を溶出した（４０×１５０ｍｍカラム、８０ｍＬ／分、１６＋分稼動）。生成物含有画分を合わせて減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。
【０１６７】
［中間体１４］
【化３２】
2012512248.tif 000041
【０１６８】
（±）−５−ブロモ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（２Ｌ）中の１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ブロモベンゼン（４０．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ、中間体３に記載）の溶液に炭酸セシウム（１２９ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を５分にわたって少しずつ添加した。１８時間後、その混合物を約５００ｍＬの体積まで濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）、次いで食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０から０：１００までのヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）。
【０１６９】
［中間体１５］
【化３３】
2012512248.tif 000042
【０１７０】
（Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
水中の亜硝酸ナトリウムの溶液（水１．６ｍＬ中に２７５ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌｅ）を０℃の１０％  Ｈ２ＳＯ４  ８ｍＬ（０．８ｍＬ  濃Ｈ２ＳＯ４＋７．２ｍＬ  水）中の（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）（中間体６から）の冷却混合物に徐々に添加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で撹拌した。次に、反応物を７０℃油浴に入れ、１００℃に加熱した。泡立ちが観察され、反応が行われたことをＬＣＭＳが示すまで加熱を継続した。〜２ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨで反応を徐々に停止／中和した（安定なｐＨおよび濾過に適する固体を得るため、ｐＨは複数の超音波処理および加熱の最後に約８である）。濾過によって固体を集め、水で洗浄した。次いで固体を風乾し、まず〜２倍量のシリカと混合し、次にシリカゲルカラムに乾燥ローディングすることによってクロマトグラフィー処理した。生成物を（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で溶出した。生成物含有画分の濃縮で４４５ｍｇの生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１７１】
［中間体１６］
【化３４】
2012512248.tif 000043
【０１７２】
（６Ｓ）−３−ヨード−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．５６２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の水（１２ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）および３７％  ＨＣｌ（１．９ｍＬ）中の（６Ｓ）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン、ビス−塩酸塩（２．５０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、中間体８に記載）の溶液に徐々に添加した。その反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、１０％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲル上で乾燥させ、１００：０：０から９０：１０：１までのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０１７３】
［中間体１７］
【化３５】
2012512248.tif 000044
【０１７４】
３−イソプロピル−１−プロプ−２−イン−１−イル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−２−オン
８ｍＬ  ＤＭＦ中の３−イソプロピル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−２−オン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２３０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。気体の発生が停止した後、臭化プロパルギル（０．５３５ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応を停止させ、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。残滓を、０／１００から３０／７０までの酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出しながら、ｂｉｏｔａｇｅ  １００ｇカラムを用いるＩｓｃｏ  Ｒｆシステムで精製した。清浄画分を真空中で濃縮し、３−イソプロピル−１−プロプ−２−イン−１−イル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０１７５】
［中間体１８］
【化３６】
2012512248.tif 000045
【０１７６】
１−アリル−３−イソプロピル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−２−オン
８ｍＬ  ＤＭＦ中の３−イソプロピル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−２−オン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の９５％水素化ナトリウム（０．２１８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。気体の発生が停止した後、ＤＭＦ  １ｍＬ中の臭化アリル（０．５１５ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、０℃のＨ２Ｏで反応を停止させた。その混合物を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。その残滓を、１００ｇ  ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラムを用いて、０／１００から４０／６０までの酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出しながら、Ｉｓｃｏ  Ｒｆシステムで精製した。清浄画分を真空中で濃縮し、１−アリル−３−イソプロピル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−２−オンを得た（０．９３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１７７】
代替方法論をこれらの鍵中間体の合成において用いることもできることは理解される。例えば、ラセミ反応系列を用いた後、適切な工程でキラル分離して本発明の化合物を得ることができる。試薬、溶媒、温度および他の反応条件の的確な選択は、目的とする生成物の性質に依存する。幾つかの場合においては、適切な保護基策を用いることができる。
【０１７８】
幾つかの場合においては、最終生成物を、例えば置換基の操作によって、さらに修飾することができる。これらの操作には、これらに限定されるものではないが、当業者に通常公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含まれ得る。
【０１７９】
幾つかの場合においては、上記反応スキームを実施する順序を変化させて反応を容易にするか、または望ましくない反応生成物を回避することができる。加えて、様々な保護基策を用いて反応を容易にするか、または望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の例は本発明がより完全に理解され得るように提供される。これらの例は説明のためだけのものであり、どうあろうとも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１８０】
【化３７】
2012512248.tif 000046
【０１８１】
２−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル］アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］酢酸（３６．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、中間体１に記載）、（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、中間体４に記載）およびＢＯＰ試薬（（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、５２．８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３１ｍｇ、４４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用い、および９０：１０：０．１から５：９５：０．１までのＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈの勾配で溶出する、ＨＰＬＣによって直接精製した。純粋生成物含有画分を真空中で濃縮し、標題化合物をトリフルオロアセテート塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋１）。
【０１８２】
基本的に実施例１に概述される手順に従い、表４に列挙される化合物を中間体５、７および８から調製した。必要とされるアミノカルボキサミドは文献に記載されるか、または有機合成の分野における当業者によって容易に合成される。カルボン酸は商業的に入手可能であるか、中間体１に記述されるものに実質的に類似する手順によって調製されるか、文献に記載されるか、または有機合成の分野における当業者によって容易に合成される。
【表４】
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［実施例３９］
【０１８３】
【化３８】
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【０１８４】
２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］−Ｎ−［（４Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル］アセトアミド
標題の化合物を、［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−３−イル］酢酸（中間体２）および（４Ｓ）−５’−アミノ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（Ｂｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．ら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ  ２００４０８２６０５  Ａ２  ２００４０９３０）から、実質的に実施例１に記述される手順によって調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０１８５】
基本的に実施例１に概述される手順に従い、表５に列挙される化合物を中間体５、７、８および１２から調製した。必要とされるアミノカルボキサミドは文献に記載されるか、または有機合成の分野における熟練者によって容易に合成される。カルボン酸は中間体１２に記述されるものに実質的に類似する手順によって調製されるか、文献に記載されるか、または有機合成の分野における当業者によって容易に合成される。
【表５】
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［実施例７５］
【０１８６】
【化３９】
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【０１８７】
（６Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル］−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
脱気ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−イソプロピル−１−プロプ−２−イン−１−イル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−２−オン（１０２ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）および（６Ｓ）−３−ヨード−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の脱気溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、急冷混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その粗製生成物を１００：０：０から９５：５：１までのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出しながらシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。ＨＣｌ／エーテルでの処理で標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２７７０；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ２の算出ｍ／ｚ＝４８２．２６６。
［実施例７６］
【０１８８】
【化４０】
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【０１８９】
５−［（１Ｅ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【化４１】
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【０１９０】
工程Ａ．５−［（１Ｅ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−１，４−ジアザスピ［４．６］ウンデク−３−エン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Η）−オン
１−アリル−３−イソプロピル−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−２−オン（３００ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−５−ブロモ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Η）−オン（６４６ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（８１ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６７ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１４９ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を脱気（Ｎ２）ＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。その懸濁液を１０分を超えて脱気した後、１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応物を酢酸エチルで希釈した後、セライト栓を通して濾過した。濾液を３×３０ｍＬ氷水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮した。残滓を、Ｉｓｃｏ  ８０ｇカラムを用い、４０／６０から１００／０までの酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、Ｉｓｃｏ  Ｒｆシステムで精製した。清浄画分を真空中で濃縮し、５−［（１Ｅ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た（０．２２４ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、収率３０．３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【化４２】
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【０１９１】
工程Ｂ．５−［（１Ｅ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４，６］ウンデク−３−エン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Η）−オン
５−［（１Ｅ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７４０ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）に溶解した。１時間後、反応物を真空中で濃縮した。その残滓をメタノール（５ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ水酸化ナトリウム（ａｑ）（２ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（０．５ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を真空中で濃縮した。その残滓を酢酸エチルおよびＨ２Ｏに分配した。水層を２×３０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その残滓を、５０ｇ  ｂｉｏｔａｇｅカラムを用いて３０／７０から７０／３０までの酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、Ｉｓｃｏ  Ｒｆで精製した。清浄画分を真空中で濃縮し、５−［（１Ｅ）−３−（３−イソプロピル−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．６］ウンデク−３−エン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Η）−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．２７７３（Ｍ＋１）；算出ｍ／ｚ＝Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２について。
【０１９２】
基本的に実施例５４および５５に概述される手順に従い、表６に列挙される化合物を上述のものに類似する手順によって調製された中間体から調製した。必要とされる中間体は文献に記載されるか、または有機合成の分野における当業者によって容易に合成される。アリルおよびプロパルギル置換カップリングパートナーは中間体１７および１８に記述されるものに実質的に類似する手順によって調製され、有機合成の分野における当業者によって容易に合成される。
【表６】
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【０１９３】
上記実施例および中間体においては特定のエナンチオマーおよびジアステレオマーが現れているものの、反応条件および試薬に対する変更（例えば、これらに限定されるものではないが：出発物資に対する反対のキラリティの使用；異なる触媒；試薬に対する反対のキラリティの使用；キラル分割に続いて異なる競争異性体またはジアステレオマーを用いることの選択）が代わりのエナンチオマーおよびジアステレオマーをもたらし、これらのすべてが本発明の精神および範囲に含まれることを当業者は理解する。混合物の状態および純粋または部分的に精製された化合物としての可能性のある光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明はこれらの化合物のすべてのそのような異性体形態を包含しようとするものである。
【０１９４】
本発明をそれらの特定の実施形態を参照して記述し、および説明してきたが、手順およびプロトコルの様々な適応、変化、変更、置換、削除または付加を本発明の精神および範囲から逸脱することなしになし得ることを当業者には明らかであろう。例えば、本明細書で上に記載される特定の投薬量以外の有効投薬量が、徴候のいずれかについて上に示される本発明の化合物で治療している哺乳動物の応答性の変動の結果として適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物に、または医薬担体が存在するかどうかに、それらに加えて、配合物のタイプおよび投与の様式に従って、およびそれらに依存して変化し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または差は本発明の目的および実務に従って考慮される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、そのような請求の範囲が合理的な限りにおいて最大限広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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