(57)【要約】本発明は、特に新生児、子供、および重大な致死的混合多細菌感染症に罹患し易い、抵抗力の低いその他の患者［この場合、高用量に起因する潜在的毒性が懸念の原因である］に好適な、細菌／多細菌感染の処置のための、極めて低濃度で有効な単回単位固定低用量注射剤として存在する、二つの異なる群から選ばれる二つの抗生物質、即ちカルバペネムおよびアミノグリコシドの、低用量抗生物質の薬学的組み合わせに関するものである。
2012502983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
用量を低下させることにより達成される、薬物および疾患の誘発する毒性の低減のための医薬製剤であって、該医薬製剤が、殺菌効力を伴う非経口剤型中に、相乗的固定用量の組み合わせとして存在する二つの異なる群の抗生物質を活性成分として含み、
第一の抗生物質が、カルバペネムまたは薬学的に許容されるその塩であり；
第二の抗生物質が、エチマイシンであるアミノグリコシドまたは薬学的に許容されるその塩であり；そして、
該第一抗生物質および該第二抗生物質が６：１〜１３：１の重量比で存在する、
医薬製剤。
【請求項２】
医薬製剤が、合成／天然アミノ酸／ビタミン／安定剤／ポリマー／酸化防止剤／微量栄養素よりなる群から選択される１つ以上の添加剤を含み；
該活性成分：該添加剤の重量比が、１：０．０００１〜１：０．７５であり；そして、
該添加剤を、製剤化の時に該活性成分に予混するか、または再構成溶液に添加するか、または点滴液の調製中に使用する、
請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
医薬製剤が、
メロペネムまたは薬学的に許容されるその塩として、該カルバペネム
［該メロペネムが、該医薬製剤中６２．５mg〜３６００mgの範囲で存在する］；
エチマイシンまたは薬学的に許容されるその塩として、該アミノグリコシド
［該エチマイシンが、硫酸エチマイシンとして存在し；そして、
該エチマイシンの重量が、該医薬製剤中５０mg〜４００mgの範囲である］；
を含み；
添加剤が、ＥＤＴＡまたは薬学的に許容されるその塩であり；そして、
活性成分：該ＥＤＴＡの比が、１：０．０２５〜１：０．２５である、
請求項１および２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
該カルバペネムが、エルタペネムまたは薬学的に許容されるその塩（これは、該医薬製剤中５０mg〜１８００mgの範囲で存在する）であり；
該アミノグリコシドが、エチマイシンまたは薬学的に許容されるその塩（これは、該医薬製剤中１０mg〜４５０mgの範囲で存在する、硫酸エチマイシンである）であり；
該医薬製剤が、好ましくはＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩である添加剤を含み；そして、
該活性成分：添加剤が、１：０．０５〜１：０．７５である、
請求項１および２に記載の医薬製剤。
【請求項５】
医薬製剤が、
該医薬製剤中２５mg〜１５００mgの範囲で存在する、該パニペネムまたは薬学的に許容されるその塩であるカルバペネム；
該医薬製剤中１０mg〜４５０mgの範囲で存在する、硫酸エチマイシンである、エチマイシンまたは薬学的に許容されるその塩である該アミノグリコシド；
を含み、
添加剤が、好ましくはＰＬＰまたは薬学的に許容されるその塩であり；
該活性成分：該添加剤の比が、１：０．０５〜１：０．７５である、
請求項１、２に記載の医薬製剤。
【請求項６】
該医薬製剤が、単回単位プレミックス乾燥粉末注射剤として存在し；
該医薬製剤が、好ましくは注射用水である溶媒または該添加剤のうち１つ以上を含有する溶媒で再構成され；そして、
該添加剤が、ＰＬＰ、アスコルビン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ポリエチルアミン、セレン、グルコン酸、ＥＤＴＡ、Ｌ−アルギニン、セレン、シアル酸、銅、亜鉛または薬学的に許容されるそれらの塩［ここで、活性成分：該添加剤の比は１：０．０００１〜１：０．７５である］を含む、
請求項１〜５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
該医薬製剤が、薬物粒子、粉末、顆粒、ナノ粒子、マイクロスフェアの該形態の投与濃縮物として、再構成用乾燥粉末、凍結乾燥粉末を含み、
該医薬製剤が、単回単位であり、そして密封された気密の薬学的に許容される容器に包装されている、
請求項１〜６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
該製剤が、薬物および疾患抵抗力が低く潜在的毒性のリスクを有する、致死的混合多細菌感染症に罹患している、または罹患し易い患者の処置に使用される、請求項１に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は医薬製剤に関するものである。より具体的にはそれは、細菌／多細菌感染の処置のための、単回単位固定低用量注射剤として存在する、二つの異なる群から選ばれる二つの抗生物質、即ちカルバペネムおよびアミノグリコシドの相乗的低用量製剤に関するものである。本発明はさらに、カルバペネムおよびアミノグリコシド耐性を克服し、薬物および疾患の誘発する毒性を低下させ、それを、新生児、子供、および重大な致死的感染症に罹患し易い、抵抗力の低いその他の患者の使用に理想的とする製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
連鎖球菌感染、肺炎、腸チフス等のような市中感染症であろうと、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、バンコマイシン低度耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＶＩＳＡ）による院内感染症であろうと、抗生物質耐性は、世界中で経済的および社会的影響のある重大な公衆衛生上の懸念となっている。ペネム系、セフェム系、オキサセフェム系、モノバクタム系といった新規化学クラスに属する強力な新規抗生物質の導入にも拘わらず、過去１５年間で細菌の抗生物質耐性の発生率は増加している。
【０００３】
カルバペネム類は今なお多剤耐性菌に対する第一選択薬である［Rahal JJ Critical Care 2008, 12(Suppl 4):S5］。この抗生物質群は多剤耐性グラム陰性菌の治療において急速にセファロスポリン類およびキノロン類の代わりとなりつつあり、院内感染および混合細菌感染の治療にも使用される。しかしながら、院内分離株は、薬物取り込み低下により容易にカルバペネムに対する耐性を発現し得、それはイミペネム／メロペネム耐性菌株の出現を導く［El Amin N. et al., APMIS 2005;113:187-96］。
【０００４】
Shashikala et al.［Indian J Pharmacol 2006, 38(4), 287-288］は、関連性のある臨床検体から単離された緑膿菌（P. aeruginosa）株の中にカルバペネム耐性の蔓延を示した。［Taneja et al., Indian J Med Sci 2003;57:294-9］による別の研究は、尿の単離物における４２％のイミペネム耐性を示した。
【０００５】
カルバペネムは重大な感染症の治療に最後の手段として使用されるが、細菌が第一選択薬に耐性である場合、カルバペネムに対して生ずる耐性が治療選択肢をさらに限定する。
【０００６】
同時に、抗生物質の効力増強を狙って複数の抗生物質の組み合わせが従来研究されてきた。例えばNakamura et al［Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2000;(46):901-04］は、メロペネムと３種類のアミノグリコシド類、アルベカシン、アミカシンおよびネチルマイシンの各々との組み合わせは殆ど全ての緑膿菌に有効であるが、これらの菌株はメロペネムにも感受性であることを報告している。
【０００７】
Mueller et al［Critical Care 2003, 7(Suppl 2):P126］は、イミペネムのようなカルバペネム類は、ゲンタマイシンおよび／またはアミカシン アミノグリコシドをさらに同時投与すると、緑膿菌およびアシネトバクター・カルコアセティクス／バウマニ（Acinetobacter calcoaceticus/baumanii）に対して重要な抗菌活性を示すことを報告した。
【０００８】
Katou et al［Chemotherapy 2005;51:387-391］は、パニペネムおよびアミノグリコシド類（アルベカシン、アミカシン、バンコマイシンおよびネチルマイシン）の組み合わせがＭＲＳＡおよび緑膿菌（P. aeruginosa）に対して相加作用を示すことを研究した。
【０００９】
Tasaka et al［Jpn J Antibiot. 2002:55(2):181-6］は、アミカシンとの複合効果において、メロペネムが緑膿菌（P. aeruginosa）に対してイミペネムに優ることを示唆した。さらに、メロペネムは、単独およびアミカシンとの組み合わせという両条件において、他の被験カルバペネムより高い抗シュードモナス活性を示した。臨床的有効性および抗生物質耐性の予防に関して、メロペネムの単独療法またはアミノグリコシドとの併用療法は、ペネム類に感受性のシュードモナス感染症のための最も優れた治療である。
【００１０】
耐性の問題の他に、カルバペネム類は高用量に関連する毒性を示す。さらに、Norrby et al.（Drug Safety. 1996:15(2):87-90）が、他のβ−ラクタム抗生物質と同様、カルバペネム類は神経毒性の可能性があり、それはペニシリン類およびセファロスポリン類より高いと論じているように、カルバペネムによる従来の治療法は著しい副作用がある。高用量のイミペネム／シラスタチンで処置された患者の幾つかの大規模研究においては、発作が報告されている。
【００１１】
その他の問題となる副作用には、カルバペネムの投与に関連する腎毒性および発作がある。Bruce M. Tune［Pediatr Nephrol (1997)11:768-772］は、ペニシリン類では稀であり、そしてセファロスポリン類では珍しい顕著な腎毒性が、ペネム類に伴う大きなリスクであると論じている。
【００１２】
Arnold H Seto［The Annals of Pharmacotherapy, 2005:Vol.39, No.2, pp.352-356］は、腹膜透析患者におけるエルタペネム関連発作を記載した。これらの副作用のせいでしばしば医療者は、推奨された治療レジメンに従う気がそがれる。世界保健機関によれば、肺炎球菌（S. pneumoniae）は、全世界で５歳未満の子供における重篤な肺炎の主原因であって、毎年１００万人の子供の死を引き起こしている［Pneumococcal Vaccines: WHO Position Paper: Wkly Epidemiol Rec. Vol 74, 177-183, 1999］。重篤な細菌性気道感染症、特に基礎疾患を持つ患者の肺炎の、現在認められている治療は、様々な静脈内抗菌性物質による処置を包含する。これらは、しばしば２つまたは３つの方法の組み合わせで利用される。
【００１３】
ＣＮＳ感染症は、子供の罹患および死亡の重要な原因である。抗生物質治療をもってしても、細菌性髄膜炎は、依然として乳児の罹患および死亡の深刻な原因であり、迅速な診断および処置を要する細菌学的緊急事態である。世界保健機関は、細菌性髄膜炎は毎年４２６０００人の５歳未満の子供を襲い、８５０００人が死亡していると推定している。科学的知識の著明な進歩および新規抗生物質の開発にも拘わらず、新生児の髄膜炎発症率は、この２５年間に著しい変化を示していない。
【００１４】
米国特許第４７５７０６６号は、Ｎ−アシル化アミノ酸と共に投与した場合、カルバペネム抗生物質投与に伴う腎臓の問題を排除するための組成物および方法を開示している。別の米国特許出願第２００５／００２０５６７Ａ１号は、ゲミフロキサシン（フルオロキノロン）およびカルバペネム抗生物質を使用する抗細菌感染処置の方法を記載しており、そこでは、有効性を実現するために、別々の、同時の、または連続的な投与を行っている。米国特許第６２２１８５９Ｂ１号は、腸球菌感染症の予防および治療に有用な、他のβ−ラクタム類と組み合わせた新規２−（ナフトスルタミル）メチル−カルバペネム抗生物質の使用を記載している。しかしながら、特許／研究刊行物中でカルバペネムおよびアミノグリコシドを含有する単回固定用量製剤について開示した先行技術はない。さらに、それらは、カルバペネムおよびアミノグリコシド耐性を克服し、同時に薬物および疾患が誘発する毒性を低減できる、添加剤と共に含む製剤を開示することはできていない。
【００１５】
上記の考察および本出願の背景技術において引用された参考文献に照らし、カルバぺネム類の耐性が驚くべき速さで増大しつつあり、院内感染および市中感染による、より多数の患者の罹患および死亡に繋がっているということが、極めて明白である。さらに、高用量に関連する毒性もまたカルバペネム類の安全な使用のための大きな懸念である。故に、既存抗生物質の静菌／殺菌活性の保護および増強、ならびに既存カルバペネム類およびその他の抗生物質の高用量関連毒性を低下させることへの、これまでになく差し迫った必要性が存在する。したがって、薬物耐性を克服し、薬物および疾患が誘発する毒性を低減し、加えて、極めて低い薬物濃度での有効性を増大させるという事に対処でき、そして単回単位で注射に利用できる、本発明に係る生成物に対する大きな必要性があった。
【００１６】
本発明にとっての技術的障壁
既存治療法の適合性の欠如：現在使用されている薬物の殆どは望ましくない副作用につながり、または、長期投与により引き起こされる耐性のために有効性を欠如することさえある。新生児および子供の場合、高用量は、有毒であることがあり、低用量の既存治療法は、効かないことがある。より小さい副作用で有効性が達成される濃度への用量の低減は、重大な挑戦を突きつけた。
【００１７】
１．入手可能性：単独または組み合わせのいずれかで有効であることが見出されている薬物は、複数のプリック、複雑な手順および薬物に関連する配合禁忌および安定性の課題のため、単回の複合製剤としては市販されていないかも知れない。
【００１８】
２．致死率：該薬物の同時投与は、確立された安全性データがないため危険であり、致死率の増加をもたらし得る。
【００１９】
３．毒性および副作用：カルバペネム／セファロスポリン／アミノグリコシド／糖ペプチド類は、上に引用した参考文献に記載されるように、重大な毒性および副作用を惹起する。
【００２０】
４．神経毒性および用量制限：β−ラクタム抗生物質およびペネム類は、腎機能および／または体重に比較して高用量が投与される場合、潜在的に神経毒性があり、発作を引き起こすかもしれない。その他の合併症には、脳膿瘍、硬膜下液貯留および局所神経学的所見がある。故に、毒性を限定させるための用量制限が負荷である。
【００２１】
５．耐性：グラム陰性好気性桿菌における、セファロスポリン類およびペネム類に対する高頻度の耐性、および高度ペニシリン耐性肺炎球菌の蔓延増大がある。
【００２２】
本発明が解決法を提供する：
１．薬物耐性を克服すること。
２．神経毒性、腎毒性、肝毒性などのような薬物の誘発する毒性を低下させること。
３．疾患の誘発する酸化ストレスを低下させること。
４．低薬物濃度における有効性の増強。
５．全ての溶液が単回単位注射剤となっている、より安全な製剤。
６．安定、適合性の製剤。
７．相乗作用のある、より広範な殺菌範囲。
８．免疫力の低下した／高齢の／新生児の患者のための、より安全で良好な代替法。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、極めて低濃度で卓越した有効性が達成される、新規な抗生物質組み合わせを提供する。本発明はさらに、低濃度の二つの異なる抗生物質群、即ち、カルバペネムおよびアミノグリコシドを、幾つかの適当な添加剤と共に含む、新規な相乗的抗生物質製剤に関するものであり、該製剤は複合細菌／多細菌感染症の処置に好適である。故に本発明は特に、或る薬物の組み合わせ、係る組み合わせを含む医薬組成物の製剤、および、例えば呼吸器、肺、ＣＮＳ感染症などといった致死的な混合多細菌感染症、特に、グラム陰性菌または抗生物質耐性菌により引き起こされる感染症に罹患したまたは罹患し易い患者を、毒性作用、副作用、有害作用を最小化し、患者において疾患および薬物が誘発する毒性を低下させることにより、係る組み合わせまたは組成物の製剤で処置する方法を提供する。本発明による組成物は、個々に確立された活性成分の治療的薬物濃度より低い用量で、改善された有効性を持つ。
【００２４】
目的：
本発明の目的は、極めて低濃度で卓越した有効性が達成される、新規な相乗的抗生物質固定用量製剤を開示することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、カルバペネムおよびアミノグリコシド耐性を克服でき、薬物および疾患の誘発する毒性を低下させ得る、固定用量抗生物質組成物およびそれにより製造される製剤を開示することである。
【００２６】
本発明のさらに別の目的は、疾患に関連する合併症を減らし、全身作用のリスクを最小化し得る、安全且つ有効な低用量抗生物質製剤を開示することである。
【００２７】
本発明の更なる目的は、薬物耐性菌に対して２種類の個別投与される薬物のいずれよりも優れた有効性を持つ、低用量の組み合わせを製剤化および投与することである。この組成物は、個別に確立された活性成分の治療的薬物濃度より低い濃度で有効性を改善する。
【００２８】
本発明の更なる目的は、極めて低濃度で有効な単回単位固定用量注射剤として存在し、新規なアミノグリコシドおよびカルバペネム類を添加剤と共に使用して、それを、新生児、子供、および重大な致死的感染症に罹患し易い、抵抗力の低いその他の患者への使用に理想的とする、活性成分として二つの異なる群の抗生物質を有する新規製剤を開示することである。
【００２９】
詳細な説明：
本発明は、薬物および疾患の誘発する毒性を低下させると共に、極めて低濃度で卓越した有効性が達成される、新規な相乗的固定用量抗生物質組成物およびそれにより製造される製剤を開示する。さらに本発明は、二つの異なる群の抗生物質からなる低用量抗生物質複合製剤に関するものであり、ここで、一方の抗生物質は、メロペネム、イミペネム、エルタペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネムの群から選択されるカルバペネム類のうちいずれか１つまたはその薬学的に許容される塩などであり、他方の抗生物質は、アミカシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エチマイシン、カナマイシン、アルベカシンの群から選択されるアミノグリコシドまたは薬学的に許容されるその塩などである。さらに本発明は、いくらかの添加剤を該製剤に加えることにより、毒性副作用、有害作用の最小化ならびに患者において疾患および薬物の誘発する毒性の低減を導く。本発明はさらに、新規な薬物の組み合わせ、係る組み合わせを含む医薬組成物、ならびに、例えば、肺ＣＮＳ感染症などのような致死的な混合多細菌感染症、特に、グラム陰性菌または抗生物質耐性菌により引き起こされる感染症に罹患したまたは罹患し易い患者を、薬物および疾患が誘発する毒性を低下させることにより、係る組み合わせまたは組成物で処置する方法に関するものである。
【００３０】
本発明はさらに、新生児、子供、および抵抗力の低い、そして重大な致死的感染症に罹患し易い、その他の患者への使用に理想的な、極めて低い薬物濃度で有効な単回単位固定用量製剤として存在する、活性成分として二つの抗生物質を有する新規製剤を開示する。
【００３１】
より具体的には、本発明は、２つの全く異なる群の抗生物質の、新規な組み合わせおよび組成物に関し、ここで、一方の抗生物質は、上に詳説した群から選ばれるカルバペネムのいずれか１つであり、他方の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシンまたは新規アミノグリコシドであるエチマイシンから選択されるアミノグリコシドであり、遊離酸または例えば、ナトリウム、カリウム、硫酸塩、リン酸塩、塩酸塩などのような薬学的に許容されるその塩として存在し、最初に重量比６：１〜１３：１で、単回プレミックス単位として合わせて、幾つかの更なる物質と共に、それにより製造される製剤が、新生児、子供、および重大な致死的混合多細菌感染症に罹患し易い、抵抗力の低いその他の患者[この場合、高用量に起因する潜在的毒性が懸念の原因である]に好適な低用量製剤を提供するために、カルバネムおよびアミノグリコシド耐性を克服し、そして薬物および疾患の誘発する毒性を低下させることを可能にする。
【００３２】
この複合製剤は、薬物および疾患の誘発する毒性の低減の更なる利益を獲得するため、栄養補助食品の一部である、合成／天然アミノ酸／ビタミン／安定剤／ポリマー／酸化防止剤／微量栄養素または薬学的に許容されるそれらの塩などよりなる群から選択される幾らかの添加物を、特定の重量比で含有する。さらに、これらの成分は、製剤化の時に直接組成物に添加してもよいし、該製剤を再構成するために用いられる溶媒に添加してもよい。
【００３３】
より具体的には、本発明は、スルファートとして存在する新規アミノグリコシド抗生物質エチマイシンを、遊離酸または薬学的に許容されるその塩として存在する、例えば、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、パニペネムなどのような任意のカルバペネムと０．０７６：１〜０．１６６：１の重量比で組み合わせ、合成／天然アミノ酸／ビタミン／安定剤／ポリマー／酸化防止剤／微量栄養素または薬学的に許容されるそれらの塩などよりなる群から選択される適切な添加剤と共に［ここで、活性成分：添加剤の重量比は１：０．０００１〜１：０．７５である］含み、それにより、該組成物およびそれにより製造される製剤が、カルバペネムおよびアミノグリコシド耐性を克服し、薬物および疾患の誘発する毒性を低下させることができるようにする、複合製剤に関するものである。添加剤は、該複合製剤と共に利益を獲得するために、抗生物質複合製剤へ添加剤として直接、または抗生物質製剤の溶媒として、Ｌアルギニン、ＥＤＴＡ、ＰＬＰ、アスコルビン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ポリエチルアミン、セレン、グルコン酸、亜鉛または薬学的に許容されるそれらの塩から選択できる。
【００３４】
驚くべきことに、アミノ酸、キレート化剤、ビタミン、微量栄養素などのような周知の、そして補助食品の一部でもある物質は、薬物と共に投与時に特定の重量比で投与されると、薬物および疾患の誘発する毒性の低減に非常に役立つということが判明し、それらは、製剤化の時に活性成分に予混してもよく、または代替的に再構成溶液に添加するか、または点滴時に使用する。
【００３５】
実験結果により、従来に周知の物質、例えばＬ−アルギニン、ＥＤＴＡ、ＰＬＰ、アスコルビン酸、ビオチン、チアミン、リボフラビン、ポリエチルアミン、セレン、グルコン酸、亜鉛または薬学的に許容されるそれらの塩は、重大な致死的疾患における多臓器合併症ならびに抵抗力が弱く免疫力の低い患者に対処できることが証明された。さらに、通常、薬物および疾患の誘発する毒性が、前記成分のうちいずれかの欠乏に関連しているということが観察された。
【００３６】
体内の事実上全ての化学反応を触媒し、遺伝子発現を調節し、全細胞の主たる構造要素として、免疫系を調節し、筋肉の主要構成成分を形成し、神経伝達物質および様々な生理的プロセスの調節因子としての働きを持つ、アミノ酸の使用はよく知られている。安定剤としてのＬ−アルギニンの役割が、本発明者等の過去の特許出願第ＰＣＴ／ＩＮ２００５／０００４１５号に開示されている。同様に、キレート化剤としてのＥＤＴＡの使用は周知である。微粒子形成阻害剤としてのＥＤＴＡの更なる役割が、本発明者等の過去の特許出願第ＰＣＴ／ＩＮ２００５／０００３８２号に論じられている。皮膚疾患の管理、神経細胞の正常な機能化、創傷治癒、健康な骨の形成およびホルモン機能の調節における補助食品としてのビタミンの役割は周知である。
【００３７】
本発明において、ビタミンＢ６（ＰＬＰ）、ＥＤＴＡ、セレン、ポリエチルアミン、アスコルビン酸、Ｌ−アルギニンなどの１つ以上を、抗生物質と共にまたは別々に、投与時に、特定の重量比（活性成分：添加剤が１：０．０００１〜１：０．７５の比率）で、投与すると、酸化ストレスの低減、血流改善、脂質過酸化の低減、肝および腎毒性の低減という形の更なる利益を提供し、それにより、臓器不全合併症を減らすと共に、疾患および薬物の誘発する毒性の劇的低減を助けるということが証明された。これらの成分の１以上を一緒にまたは単独で、抗生物質製剤に、または本発明の結果として製造される製剤の再構成に用いられる溶媒に添加することができる。驚くべきことに、これらの成分は、本発明に係る製剤の、薬物および疾患が誘発する毒性作用を減少させるのみならず、他の抗生物質注射用製剤の毒性低減にも同様に有効であることが見出された。
【００３８】
故に、本発明は、活性成分として２以上の異なる群の抗生物質［ここで、第一の抗生物質は、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、パニペネムなどよりなる群から選ばれるカルバペネムまたは薬学的に許容されるその塩であり、第二の抗生物質は、アミカシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エチマイシン、カナマイシン、アルベカシンよりなる群から選ばれるアミノグリコシドまたは薬学的に許容されるその塩などであり、カルバペネム対アミノグリコシドの重量比６：１〜１３：１で存在する］を、合成／天然アミノ酸／ビタミン／安定剤／ポリマー／酸化防止剤／微量栄養素または薬学的に許容されるそれらの塩などよりなる群から選ばれる１以上の添加剤と共に［ここで、活性成分：添加剤の重量比は１：０．０００１〜１：０．７５（その製剤に適合すると考えられるとおりに）である］含有し、それにより、該組成物およびそれにより製造される製剤が、カルバペネムおよびアミノグリコシド耐性を克服し薬物および疾患の誘発する毒性を低下させることができるようにする、新規製剤に関するものである。この製剤は、個別に確立されている活性成分の治療的薬物濃度より低い用量で改善された有効性を持ち、安全であり、そして溶媒（これは、好ましくは注射用水であるか、或いは１つ以上の添加剤を含有する）で再構成されるべきプレミックス乾燥粉末注射剤として存在する。
【００３９】
本発明の態様の１つは、該カルバペネムが、メロペネムまたは薬学的に許容されるその塩であり［これは、該組成物中６２．５mg〜３６００mgの範囲で存在する］、該新規アミノグリコシドが、エチマイシンまたは薬学的に許容されるその塩であり［これは、該組成物中５０mg〜４００mgの範囲で存在する硫酸エチマイシンである］、ＥＤＴＡまたは薬学的に許容されるその塩［ここで、活性成分群：ＥＤＴＡの比は、１：０．０２５〜１：０．２５である］を伴う、組成物を開示することである。この組成物は、さらに、ＰＬＰ、セレン、銅、亜鉛または薬学的に許容されるそれらの塩から選ばれる添加剤を含有し［ここで、活性成分：添加剤の比は、その複合製剤に応じて１：０．０１〜１：０．５である］、それらは、添加剤として、重篤な細菌性／多細菌性感染症の処置のための、該製剤に直接添加されるか、該抗生物質製剤の再構成に用いられる溶媒に添加される。本発明からこのように誘導される新規製剤は毒性が極めて低く、低い薬物濃度／低用量で相乗効果を示す。低濃度における卓越した有効性のため、この製剤は、重大な致死的混合多細菌感染症に罹患し易い、新生児、子供、ならびに薬物および疾患抵抗力の低いその他の患者［この場合、高用量に起因する潜在的毒性が懸念の原因である］に特に好適である。
【００４０】
さらに、本発明において用いられるアミノグリコシド抗生物質は、その群の中で最少の毒性を持つ新規抗生物質（硫酸エチマイシン）である。硫酸エチマイシン［（中国特許第ＺＬ９３１１４１２．３）、米国特許（ＵＳ００５８１４４８８Ａ）、英国特許（ＵＫ ＧＢ ２２９３３８３Ｂ）］。全てのアミノグリコシド抗生物質の中で、それは最少の聴器毒性および腎毒性を有する。成人に使用可能な硫酸エチマイシン注射剤の常用量は１２時間毎に１００mg／１ml〜２００mg／２mlの投与である。この薬物は非常に優れた殺菌範囲および広範なスペクトラム対象を有し、他のアミノグリコシド類と比較して有害作用が少ない。同時に、それ自身の制限がある。薬物がアミノグリコシドであるので、長期的処置のための投与ができず、不適合性である他の薬物と組み合わせて投与することもできない。
【００４１】
本発明の新規な特徴は、初めて開示された、新規アミノグリコシドエチマイシンおよびカルバペネムの組み合わせである。
【００４２】
本発明の別の新規な特徴は、従来処置の薬物濃度より２．５〜１０倍低い薬物濃度で有効性を発揮する複合製剤である（５０％〜８０％の用量低減）。
【００４３】
本発明の別の態様は、該カルバペネムが、エルタペネムまたは薬学的に許容されるその塩［これは、該組成物中５０mg〜１８００mgの範囲で存在する］であるか、或いは該カルバペネムがパニペネムまたは薬学的に許容されるその塩［これは、該組成物中２５mg〜１５００mgの範囲で存在する］であり、該アミノグリコシドがアミカシン、ゲンタマイシン、エチマイシンまたは薬学的に許容されるそれらの塩［これらは、好ましくは該組成物中１０mg〜４５０mgの範囲で存在する硫酸塩である］であり、好ましくは塩基性アミノ酸または薬学的に許容されるその塩である該添加剤［ここで、活性成分群：添加剤の比は、１：０．０５〜１：０．７５である］を伴う、製剤を開示することである。この組成物は場合により、更なる添加剤、例えばＥＤＴＡ、セレン、亜鉛、ＰＬＰまたは薬学的に許容されるそれらの塩を含有してもよく、それらは製剤化の時に活性成分と予混してもよいし、再構成溶液に添加、または点滴時に使用してもよい。
【００４４】
本発明の革新的特徴は、これら二つの抗生物質を、アミノ酸、キレート化剤、ビタミンなどのような明確に定義された１つ以上の物質、例えばＰＬＰ（ビタミンＢ６）、ＥＤＴＡ、セレン／亜鉛および／またはＬ−アルギニンと共に合することである。これらはよく知られた日々の食事の一部であるが、１：０．０００１〜１：０．７５という特定の重量比で該抗生物質複合剤と共に投与すると、酸化ストレス、脂質過酸化を低下させ、血流を改善することにより、神経、腎および肝毒性の低下を助け、さらには薬物耐性を克服し組織侵入の改善を助け、最終的には、必要な治療的薬物濃度を低下させることとなる。前記物質は、注射用水で再構成される抗生物質製剤に添加するか、または、その抗生物質製剤が既知の抗生物質により誘発される毒性を低下させ得るよう、溶媒に添加する。
【００４５】
本発明のさらに別の局面は、複雑性細菌／多細菌感染症、例えば大腸菌（Escherichia coli）、腸内細菌種、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、ＭＲＳＡ、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、アルカリゲネス・キシロスオキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、髄膜炎菌［Neisseria meningitides(meningococcus)］、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）などにより惹起される感染症の処置のための、著しく低濃度の抗生物質製剤を開示することである。
【００４６】
その処置方法は、該製剤の非経口投与を含み、それは持続形態では徐々に、或いは注射部位において直ちに放出され、好ましくは適当な溶媒／希釈剤（これは注射用水単独であってもよいし、注射用水に任意の添加剤を添加したものであってもよい）で再構成された後の乾燥粉末形態で入手できる。
【００４７】
該組成物は、単回単位で、バイアル、アンプル、注射筒、小箱、小袋、および自動注入器などよりなる群から選ばれる、密封された気密の薬学的に許容される容器に包装され、再構成用乾燥粉末、凍結乾燥粉末、および、薬物粒子、粉末、顆粒、ナノ粒子、マイクロスフェアなどの形態の投薬用濃縮物として存在する。組成物は、減圧または不活性気体のマイクロアトモスフェアまたは加圧二酸化炭素の助けにより、水分、光および分解から適切に保護される。
【００４８】
したがって、本発明の別の局面は、安全で毒性が低く種々の感染性生物に対して有効性を持つ、医薬組成物およびそれにより製造される製剤を提供すること、ならびに、多剤耐性菌に対して有効な処置を提供するのに有用な組成物を提供することである。
【００４９】
該製剤の製造方法は以下の工程：
（ａ）該抗生物質成分または薬学的に許容されるその塩を無菌充填／混合し、
（ｂ）添加剤を無菌添加／混合し、
（ｃ）該無菌添加／充填／混合を約１時間〜約６時間の範囲で継続し、
（ｄ）無菌充填／混合物を配合し、そして、
（ｅ）前後の不活性気体処理で無菌的に蓋をする
を含む。
【００５０】
この方法を改変して、凍結乾燥形態の、または、ナノ技術を利用する持続放出微粒子／マイクロスフェアの製剤を製造することができる。このような変更は、全て本発明の範囲内にある。
【００５１】
上に記載した本発明は、本発明の操作を例示する限定された目的のためであり、本発明の特定態様に限定される訳ではないことを特定の態様に当業者にとって自明の変形を施すことができ、その変形もまた付記する請求項の範囲内にあることとして、理解すべきである。また、使用した用語は特定の態様を説明する目的のためのものであり、限定を意図するものでないこともまた理解されたい。それに代わり本発明の範囲は、付記する請求項によって確定される。さらに、本明細書および付記する請求項において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそれに反する旨を記載していない限り、それらの複数形への言及を包含する。
【００５２】
実施例１：低用量における有効性（ＭＩＣデータ）
シラスタチン＋イミペネム、メロペネム、硫酸エチマイシンおよび本発明薬物のインビトロ微生物有効性
【００５３】
【表１】
2012502983.tif 000003
＊ 本発明薬物  −  メロペネム＋エチマイシン＋ＥＤＴＡ＋ＰＬＰ
【００５４】
表２：表は、０．００５mcgおよび０．０５mcg濃度においてメロペネム、エチマイシン、エルタペネムおよびこれらの組み合わせ（ＥＤＴＡを含まない）は、阻止域が無いか、または、阻止域は、ＥＤＴＡおよびその他の添加剤を含むＦＤＣと比較して極めて小さいことを示しており、これは本発明の優位性を示すものである。
【００５５】
【表２】
2012502983.tif 000004
2012502983.tif 000005
【００５６】
表中、ＸおよびＹはそれぞれ注射用水と共に製剤に混合された添加剤である。したがって本発明は、ＮＣＣＬＳ（National Committee for Clinical Laboratory Standards）プロトコルによる相乗性を示し、それは個々の薬物より優れている。
【００５７】
表３：本発明において製剤化されるカルバペネムおよびアミノグリコシドの異なる比率の組み合わせによる治療的薬物濃度の低減を示す。
【００５８】
【表３】
2012502983.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本発明薬物を除く全ての抗生物質（メロペネム、アミカシン、トブラマイシン、エチマイシン）を投与した後の腎組織におけるＳＯＤ活性の低下を示すグラフ。
【図２】本発明薬物を除く全ての抗生物質（メロペネム、アミカシン、トブラマイシン、エチマイシン）を投与した後の腎組織におけるカタラーゼ活性の低下を示すグラフ。
【図３】本発明薬物を除く全ての抗生物質（メロペネム、アミカシン、トブラマイシン、エチマイシン）を投与した後の腎組織におけるＭＤＡ活性の増大を示すグラフ。
【図４】本発明薬物を除く全ての抗生物質（メロペネム、アミカシン、トブラマイシン、エチマイシン）を投与した後の腎組織におけるグルタチオン還元酵素活性の低下を示すグラフ。
【図５】ハツカネズミの腎組織におけるクレアチニンレベル。
【図６】ペネム類に耐性の３つの細菌菌株における薬物耐性の克服の立証。
【００６０】
図面の詳細な説明
図１：ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）レベルは、（Ｉ）本発明薬物群において著しく増強して正常レベル付近に到達し、これは、本発明薬物が毒性を阻害し、対照群と同等に安全であることを示している。
図２：カタラーゼ活性は、（Ｉ）本発明薬物において統計上有意に増大して殆ど正常レベル付近に到達することが見出され、これは、他の抗生物質投与により生じる酸化的ストレスの低減に関連する。
図３：本発明薬物は、メロペネム、エチマイシン、アミカシンおよびトブラマイシンと比較して、より低い毒性を示す。
図４：本発明薬物は安全であり、腎毒性を惹起しない。
図５：クレアチニンレベルは、エチマイシンおよび本発明生成物で処置された群において著しく低下し、殆ど正常レベル付近に到達することが見出され、これは、薬物が連続７日間マウスに反復投与された後に腎毒性を惹起しないことを示している。
本発見の総合的結論は、本発明に係る生成物（Ｉ）が、有効性および安全性プロファイルの改善に寄与する抗酸化およびフリーラジカル除去の潜在能力を有することを明らかにした。さらに、エチマイシンもまた酸化ストレスに対して有効な抗生物質であり、腎組織の抗酸化物質レベル維持に役立つということが結論づけられた。
図６：個々の薬物が対応できないシトロバクター・ブラアキー（C. braakii）、大腸菌（E. coli）およびアシネトバクター・バウマニ（A. baumanii）のペネム耐性菌株における、ＥＤＴＡ０．００５mcgを加えた本発明薬物の、より優れた有効性およびより大きな阻止域を示す画像。
【図１】
2012502983.tif 000007
【図２】
2012502983.tif 000008
【図３】
2012502983.tif 000009
【図４】
2012502983.tif 000010
【図５】
2012502983.tif 000011
【図６】
2012502983.tif 000012
【国際調査報告】
2012502983.tif 000013
2012502983.tif 000014
2012502983.tif 000015