(57)【要約】  本発明は、ウデナフィル酸付加塩、その製造方法、およびこれを含む薬学的組成物に関する。  ウデナフィルがシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、およびサイクラミン酸で構成された群から選択された有機酸と結合したウデナフィル酸付加塩は、水溶性媒質に対する溶解度が極めて優れており、結晶性を有しており、水分に対する安定性も優れているため、薬学的組成物の活性成分として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウデナフィルがシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、およびサイクラミン酸で構成された群から選択された１つの有機酸と結合した、ウデナフィル酸付加塩。
【請求項２】
下記化学式（２）に表示される、請求項１に記載のウデナフィル酸付加塩。
【化１】
2012517999.tif 000009
【請求項３】
ウデナフィルをシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、およびサイクラミン酸で構成された群から選択された１つの有機酸と反応させる段階を含む、ウデナフィル酸付加塩の製造方法。
【請求項４】
アセトン、エチルアセテート、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリル構成された群から選択された１つ以上の溶媒において、ウデナフィルを前記有機酸と反応させる、請求項３に記載のウデナフィル酸付加塩の製造方法。
【請求項５】
前記有機酸はウデナフィルに対して０．９５〜１．１当量で用いる、請求項３に記載のウデナフィル酸付加塩の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載のウデナフィル酸付加塩を有効性分として含有し、勃起不能、門脈高血庄症、肺動脈高血圧、下部尿路異常症状を伴った前立腺肥大症、心不全症、または慢性閉鎖性肺疾患の治療または予防のために用いられる、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ウデナフィル酸付加塩を１０〜１００ｍｇで含む、請求項６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウデナフィル酸付加塩、その製造方法、およびこれを含む薬学的組成物に関し、より詳細には、水溶性媒質に対する溶解度が優れており、安定性が優れている結晶形であって、特に水分に対する安定性が優れているウデナフィル酸付加塩、その製造方法、およびこれを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の化学式（１）で表示されているＰＤＥ−５抑制剤である５−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロリジニレンアミドスルホニル）フェニル］−１−メチル−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン化合物［‘ウデナフィル’（ＷＯ００／０２７８４８、大韓民国登録特許第０３５３０１４号など）］は、ＰＤＥ−５に対する選択性が既存の化合物よりも画期的に改善され、副作用を大きく軽減することができると報告された。
【０００３】
【化１】
2012517999.tif 000002
【０００４】
また、前記ウデナフィルは、最大血中濃度到達時間が１時間と薬効が迅速に発現されると同時に、体内半減期が１２時間と薬効が持続的に発現し、１日１回の服用が可能であるという長所を有するものとして知られている。
【０００５】
しかし、ウデナフィルは、それぞれ６．５および１２．５程度のｐＫａ１、ｐＫａ２値を有し、水和物や溶媒和物ではない白色または微白色の粉末形態を帯びた化合物であって、水などの水溶性媒質に溶解し難い特性を示している。
【０００６】
薬品の溶解度は薬品の体内吸収に影響を与える多様な因子のうちの１つであって、水溶性媒質における薬品の溶解は、全身吸収の重要な前段階である。特に、水溶性が低い薬品は、胃腸管内で溶解する速度が俗に全身吸収速度を決定する因子となるため、溶解試験の結果に応じて薬品の生体利用率を予測するようになる。したがって、薬品が好ましい生体利用率および治療効果を示すためには、水溶性媒質における適切な溶解度を有する必要がある。溶解度が低い化合物あるいは難溶性化合物の場合は不規則的な吸収を示すため、効率的な治療効果を期待し難く、特に胃腸管における溶解度が低い薬品の場合、その薬品のために特別に考案された剤形の場合を除いては完全に吸収されないという問題点がある。これにより、効果的な薬効発現のために、難溶性化合物のウデナフィルの溶解度をより向上させる必要がある。
【０００７】
一方、大韓民国特許公開公報第１９８７−０００９９９０号には、薬剤学的に許容が可能な塩の条件として、高い溶解度の他に優れた安定性、非吸湿性、および錠剤剤形としての加工性のような物理化学的基準を充足させなければならないと記述されている。したがって、ある活性成分の塩が薬学的組成物に有用に適用されるためには、安定性が優れており、長期間の保管が可能な結晶性を帯びる必要があり、加水分解および化学的分解に対する因子として作用することができる水分に対して安定しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、水などの水溶性媒質に対する溶解度が優れており、水分に対して安定でありながらも結晶形を帯びることにより、薬学的組成物に適用されることに適した新規のウデナフィル酸付加塩を提供することを目的とする。
【０００９】
また、本発明は、前記ウデナフィル酸付加塩の製造方法を提供することを他の目的とする。
【００１０】
さらに、本発明は、前記ウデナフィル酸付加塩を含む薬学的組成物を提供することを他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、ウデナフィルがシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、およびサイクラミン酸で構成された群から選択された１つの有機酸と結合したウデナフィル酸付加塩を提供する。
【００１２】
また、本発明は、ウデナフィルをシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、およびサイクラミン酸で構成された群から選択された１つの有機酸と反応させる段階を含むウデナフィル酸付加塩の製造方法を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、前記ウデナフィル酸付加塩を有効性分として含有し、勃起不能、門脈高血庄症、肺動脈高血圧、下部尿路の異常症状を伴った前立腺肥大症、心不全症、または慢性閉鎖性肺疾患の治療または予防のために用いられる薬学的組成物を提供する。
【００１４】
以下、発明の具体的な実施形態に係るウデナフィル酸付加塩、その製造方法、およびこれを含む薬学的組成物について説明する。
【００１５】
発明の一実施形態により、ウデナフィルがシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、およびサイクラミン酸で構成された群から選択された１つの有機酸と結合したウデナフィル酸付加塩が提供される。
【００１６】
本発明者の実験結果、前記ウデナフィルのシュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸（べシル酸）塩、カンファースルホン酸（カムシル酸）塩、ケイ皮酸塩、アジピン酸塩、またはサイクラミン酸塩は、ウデナフィルの他の酸付加塩に比べて結晶化が容易であり、吸湿性も少ないだけでなく、安定性（特に、水分安定性）も優れており、薬学的組成物への適用に極めて適しているため、産業的に有用であることが明らかになった。さらに、これらの酸付加塩は、ウデナフィルまたはその他の酸付加塩がほとんど溶解しないことに比べ、水溶性媒質に対する溶解度が極めて高いことが明らかになった。
【００１７】
したがって、発明の一実施形態に係るウデナフィルの特定酸付加塩は、ウデナフィルの生体利用率をより向上させ、優れた治療効果を達成できるようにする。また、前記ウデナフィルの特定酸付加塩は、その結晶性によって安定性（特に、水分安定性）に優れており、長期間の保管が可能であり、剤形としての加工性が優れている薬学的組成物の提供を可能にする。
【００１８】
一方、前記ウデナフィル酸付加塩のうちでも、ウデナフィルアジピン酸塩、カンファースルホン酸塩、またはシュウ酸塩が好ましく用いられてもよい。本発明者の実験結果、発明の一実施形態に係る６種類の酸付加塩のうちでも、これら３種類の塩が水などの水溶性媒質に対するより優れた溶解度を示し、活性成分であるウデナフィルのより優れた生体利用率を達成できるようになることが明らかになった。特に、ウデナフィルアジピン酸塩は、これら３種類の塩のうちでも最も優れた溶解度を示し、より好ましく用いられてもよい。
【００１９】
前記発明の一実施形態に係るウデナフィル酸付加塩は、下記の化学式（２）で表示されてもよい。
【００２０】
【化２】
2012517999.tif 000003
【００２１】
このように、ウデナフィルの特定位置アミン基にシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、またはサイクラミン酸が結合したウデナフィルの酸付加塩は、結晶化が容易であり、優れた安定性（特に、優れた水分安定性）を示し、剤形化が容易であり、長期間の保管が可能でありながらも、水溶性媒質に対するより優れた溶解度を示すことができる。
【００２２】
したがって、このようなウデナフィル酸付加塩を用いることにより、活性成分の生体利用率が優れており、優れた治療効果を発現できながらも、優れた安定性などを示す薬学的組成物が提供されることができる。
【００２３】
一方、発明の他の実施形態により、上述したウデナフィル酸付加塩の製造方法が提供される。
【００２４】
このようなウデナフィル酸付加塩の製造方法は、ウデナフィルをシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、およびサイクラミン酸で構成された群から選択された１つの有機酸と反応させる段階を含んでもよい。
【００２５】
前記ウデナフィル酸付加塩の具体的な製造方法を詳察すれば、次のとおりとなる。
【００２６】
まず、ウデナフィル酸付加塩の製造のための反応物となる下記の化学式（１）のウデナフィルは、ＷＯ００／０２７８４８などに公示されたとおり、次の３段階で要約される方法によって製造されてもよい。
【００２７】
【化３】
2012517999.tif 000004
【００２８】
最初の段階として、４−［２−プロピルオキシ−５−（クロロスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを製造する。この製造のために、一定量の４−［２−プロピルオキシベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールをクロロスルホン酸と反応させてもよい。
次に、第２段階において、前記最初の段階で得られた化合物と２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを反応させ、４−［２−プロピルオキシ−５−（１−メチル−２−ピロルジニルエチルアミノスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−５−カルバモイルピラゾールを製造してもよい。このとき、このような反応は、ジクロロメタンなどの溶媒内で行われてもよい。
最後の第３段階として、前記第２段階で得られた化合物をｔ−ブタノールなどの溶媒に溶かし、この溶液に一定量のカリウムｔ−ブトキシドを加えて反応させることにより、前記化学式（１）のウデナフィルを製造してもよい。
一方、発明の他の実施形態に係るウデナフィル酸付加塩の製造方法においては、得られたウデナフィルを上述した６種類の有機酸のうちのいずれか１つと反応させてウデナフィル酸付加塩を得てもよく、反応工程は下記反応式（１）で表示されてもよい。
【００２９】
【化４】
2012517999.tif 000005
【００３０】
前記式において、ＨＸはシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、またはサイクラミン酸を示し、Ｘ−はこれらの有機酸から由来した。
【化５】
2012517999.tif 000006
【００３１】
このとき、前記ウデナフィルと有機酸の反応は、これらの反応物を溶解させて酸−塩基反応を進めることができる任意の有機溶媒内で行われてもよい。ただし、前記酸−塩基反応が適切に進められ、前記ウデナフィルと有機酸が当量比で結合された酸付加塩が製造されるようにするために、上述したウデナフィルと有機酸の反応は、アセトン、エチルアセテート、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリルで構成された群から選択された１つ以上の溶媒内で行われることが好ましい。
【００３２】
また、このようなウデナフィルと有機酸の反応のために、前記有機酸はウデナフィルに対して１〜２当量で用いられてもよく、好ましくは０．９５〜１．１当量で用いられてもよい。これらの使用量により、前記ウデナフィルと有機酸が当量比で結合された好ましいウデナフィル酸付加塩が製造される。
【００３３】
さらに、前記ウデナフィルと有機酸の反応は、上述した溶媒内で−５〜１００℃、好ましくは０〜８０℃の反応温度で１〜２４時間、好ましくは１〜３時間進められてもよい。
【００３４】
一方、発明のさらに他の実施形態により、上述したウデナフィル酸付加塩を有効性分として含有し、勃起不能、門脈高血庄症、肺動脈高血圧、下部尿路異常症状を伴った前立腺肥大症、心不全症、または慢性閉鎖性肺疾患の治療または予防のために用いられる薬学的組成物が提供される。
【００３５】
ウデナフィルは、男性の性機能障害の１つである勃起不能治療または予防に効果的に用いることができると報告された［ＷＯ００／０２７８４８および大韓民国登録特許第０３５３０１４号など］。また、前記ウデナフィルは、前立腺肥大症（Ｂｅｎｉｇｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ：ＢＰＨ）やこれと関連する下部尿路症状（Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ：ＬＵＴＳ）の治療または予防にも用いることができ、尿道平滑筋または前立腺平滑筋の弛緩剤としても作用が可能であるものとして知られている（大韓民国特許出願第２００６−００３０７２４号）。さらに、前記ウデナフィルは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を分解するホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ−５）酵素を阻害することにより、慢性心不全症によって誘導された左心室の拡張を抑制し、心室壁の厚さの減少を抑制しながら、心臓組織および血中の心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の増加や心室組織の繊維化を抑制することができるため、究極的に慢性心不全症治療剤として用いることもできるものと知られている（大韓民国特許公開第２００８−０１０８１８５号）。
その他にも、ウデナフィルは、ＰＤＥ−５酵素に対する阻害活性を示すことにより、門脈高血庄症（ＷＯ０６／１３２４６０、大韓民国特許公開第２００６−００３０７２４号）や肺動脈高血圧などの高血圧、または慢性閉鎖性肺疾患などの肺疾患の治療または予防のためにも使用が可能であることが知られている。
【００３６】
したがって、発明のさらに他の実施形態に係る薬学的組成物は、勃起不能、門脈高血庄症、肺動脈高血圧などの高血圧、下部尿路異常症状やこれに関する前立腺肥大症、慢性心不全症などの心不全症、または慢性閉鎖性肺疾患などの肺疾患のような病気の治療または予防に適するように用いられる。
【００３７】
特に、このような薬学的組成物は、より優れた溶解度およびこれに伴う優れた生体利用率を示し、優れた安定性および剤形加工性などを示すウデナフィルの特定酸付加塩を有効成分として含むことにより、これらの病気の治療または予防により効果的に用いられる。
【００３８】
一方、前記発明のさらに他の実施形態に係る薬学的組成物は、経口または非経口によって投与される任意の形態に剤形化されてもよく、それぞれの剤形化形態に応じて通常の崩壊剤、界面活性剤、充填剤、増量剤、結合剤や湿潤剤などの希釈剤、または賦形剤を追加で含んでもよい。
【００３９】
例えば、前記薬学的組成物が経口投与のための固形製剤形態である場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、または丸剤などが含まれてもよく、例えば、炭酸カルシウム、デンプン、スクロース、ラクトース、非結晶セルロース、またはゼラチンなどの賦形剤が１つ以上含まれてもよい。また、これらの賦形剤の他にも、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が含まれてもよい。
【００４０】
また、前記薬学的組成物が経口投与のための液状製剤形態である場合には、通常の油剤、懸濁剤、またはシロップ剤などが含まれてもよく、俗に用いられる単純希釈剤である水または液体パラフィンの他にも多様な賦形剤、例えば甘味剤、湿潤剤、芳香剤、または保存剤などが含まれてもよい。
【００４１】
さらに、前記薬学的組成物が非経口投与のための製剤である場合、滅菌された水溶液、懸濁剤、油剤、非水性溶剤、または坐薬などが含まれてもよい。より具体的に、前記非水性溶剤または懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングルリコール、またはオリーブオイルのような植物性油や、エチルオレエートのような注射が可能なエステルなどが用いられてもよく、坐薬の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ油、ラウリン油、またはグリセロゼラチンなどが用いられてもよい。
【００４２】
その他にも、前記薬学的組成物が剤形化される経口的または非経口的形態により、通常の賦形剤または希釈剤が特に制限なく含まれてもよい。
【００４３】
一方、上述した薬学的組成物は、患者の体重、健康状態、食餌、年齢、性別、投与方法、投与時間、排泄率、または疾患の重症度に応じて適切な含量で人体に投与されてもよい。例えば、前記薬学組成物は、１回に投与される単位投与形態が１０〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇの活性成分（すなわち、ウデナフィル酸付加塩）を含んでもよく、このような単位投与形態が成人に１回または数回に渡って投与されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明について、下記の実施例を参照しながら詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるものではない。
【００４５】
＜実施例１＞ウデナフィルシュウ酸塩の製造
ウデナフィル１ｇをエタノール１０ｍｌに懸濁させて反応液を室温で攪拌した。ここにシュウ酸０．２５ｇ（１当量）を徐々に滴下した。常温で１時間攪拌した後、生成された固体をろ過してノルマルヘキサン５ｍｌで洗浄して真空乾燥し、白色結晶の標題化合物１．０５ｇを収率８９．５％で得た。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｂｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、１２．１６（ｓ、１Ｈ）
【００４７】
＜実施例２＞ウデナフィルベンゼンスルホネートの製造
ウデナフィル１ｇをアセトニトリル１０ｍｌとメタノール１ｍｌに懸濁させて反応液を室温で攪拌した。ここにベンゼンスルホン酸０．３１ｇ（１当量）を徐々に滴下した。８０℃で１時間攪拌して０〜５℃で１時間攪拌した後、生成された固体をろ過してアセトン５ｍｌで洗浄して真空乾燥し、白色結晶の標題化合物０．９８ｇを収率７４．８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、７Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｂｓ、１Ｈ）、１２．１５（ｓ、１Ｈ）
【００４８】
＜実施例３＞ウデナフィルカンファースルホン酸塩の製造
ウデナフィル１ｇをエチルアセテート２０ｍｌに懸濁させて反応液を室温で攪拌した。ここにカンファースルホン酸０．４５ｇ（１当量）を徐々に滴下した。常温で３時間攪拌した後、生成された固体をろ過してエチルアセテート１０ｍｌで洗浄して真空乾燥し、白色結晶の標題化合物１．２３ｇを収率８９．４％で得た。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７２（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、９．３５（ｂｓ、１Ｈ）、１２．１４（ｓ、１Ｈ）
【００５０】
＜実施例４＞ウデナフィルケイ皮酸塩の製造
ウデナフィル１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させて反応液を室温で攪拌した。ここにケイ皮酸０．２９ｇ（１当量）を徐々に滴下した。常温で３時間攪拌した後、生成された固体をろ過してアセトン５ｍｌで洗浄して真空乾燥し、白色結晶の標題化合物１．０２ｇを収率７９．１％で得た。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、１２．１６（ｂｓ、１Ｈ）
【００５２】
＜実施例５＞ウデナフィルアジピン酸塩の製造
ウデナフィル１ｇをアセトン１０ｍｌに溶解して室温で攪拌した。ここにアジピン酸０．２８ｇ（１当量）を徐々に添加して常温で３時間攪拌した後、生成された固体をろ過してアセトン５ｍｌで洗浄して真空乾燥し、白色結晶の標題化合物１．１６ｇを収率９０．６％で得た。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７（ｍ、６Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、１２．０９（ｂｓ、１Ｈ）
【００５４】
＜実施例６＞ウデナフィルサイクラミン酸塩の製造
ウデナフィル１ｇをエチルアセテート１０ｍｌに懸濁させて反応液を室温で攪拌した。ここにサイクラミン酸０．３５ｇ（１当量）を徐々に滴下した。常温で３時間攪拌した後、生成された固体をろ過してエチルアセテート５ｍｌで洗浄して真空乾燥し、白色結晶の標題化合物１．１３ｇを収率８３．７％で得た。
【００５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９３（ｍ、６Ｈ）、１．０３（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、５Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｍ、５Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、１２．１３（ｓ、１Ｈ）
【００５６】
＜比較例＞フマル酸、マレイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、クエン酸、琥珀酸、馬尿酸、タルタル酸、乳酸、マル酸、マロン酸、グルタル酸、またはホルム酸が結合したウデナフィル酸付加塩の製造
実施例１〜６で用いた有機酸の代わりに、フマル酸、マレイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、クエン酸、琥珀酸、馬尿酸、タルタル酸、乳酸、マル酸、マロン酸、グルタル酸、またはホルム酸を用いたことを除いては、実施例１〜６と同じ方法によってウデナフィル酸付加塩を製造した。この場合、ウデナフィル酸付加塩の結晶を得ることができず、一部有機酸の場合は水または有機溶媒に溶解せず、酸付加塩自体が生成されなかった。
【００５７】
＜試験例１＞ウデナフィル酸付加塩の結晶性／吸湿性試験
実施例１〜６および比較例のウデナフィル酸付加塩の結晶性および吸湿性を確認するために、次のような実験を行った。
【００５８】
１．結晶性：
１）反応液において結晶が析出されるか否かを確認
２）結晶化：適切な溶媒にウデナフィル酸付加塩を溶解した後、結晶化を試みる
２．吸湿性：生成されたウデナフィル酸付加塩を室温相対湿度４３％で２時間露出し、その重量の変化を測定した。
【００５９】
前記試験の結果を下記表１に示した。
【００６０】
【表１】
2012517999.tif 000007
Ｏ：結晶生成、Ｘ：結晶未生成、−：結晶未生成によって吸湿性実験は別途実施せず
【００６１】
前記表１を参照すれば、ウデナフィルがシュウ酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、またはサイクラミン酸と結合した実施例１〜６のウデナフィル酸付加塩は、結晶性を示しながらも、多湿条件下に露出したときでも吸湿性が低く、優れた安定性（特に水分安定性）を示しながら、結晶性による剤形化が容易であることが確認された。
【００６２】
これに比べ、比較例のウデナフィル酸付加塩は、結晶化自体がなされず、剤形化が困難であることが確認された。
【００６３】
＜試験例２＞溶解度試験
ウデナフィル酸付加塩の蒸溜水における溶解度を確認するために、次のような実験を行った。蒸溜水で実施例１〜６のウデナフィル酸付加塩の溶解度を測定するためにｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＨＰＬＣ）を施行し、その結果を下記表２に示した。
【００６４】
【表２】
2012517999.tif 000008
【００６５】
このとき、ＨＰＬＣ分析条件は次のとおりであった。
検出器：紫外線吸光度（測定波長２９２ｎｍ）
カラム：オクタデシルシリカゲルＣ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）
移動床：二水素化燐酸カリウム水溶液（０．０２Ｍ）：アセトニトリル＝７０：３０
流速：１．０ｍｌ／分
試料注入量：１０μｌ
【００６６】
前記表２に示されているように、蒸溜水でウデナフィルは検出されなかったが、ウデナフィル酸付加塩はすべて検出されるという結果を示した。このような結果は、ウデナフィルが蒸溜水でほとんど溶解されないことに比べ、実施例１〜６のウデナフィル酸付加塩は高い溶解度を示すことを示している。そのなかでも、ウデナフィルアジピン酸塩、カムシル酸塩、およびシュウ酸塩は、極めて優れた溶解度を示した。
【国際調査報告】
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