(57)【要約】  タンパク質キナーゼ阻害剤として有用である置換ピラゾール化合物と、前記化合物を含む組成物と、その使用方法を提供する。前記タンパク質キナーゼ阻害剤は、特に、オーロラＡ（オーロラ２）タンパク質キナーゼの阻害のためのものであり、タンパク質キナーゼに関連する疾患、特にオーロラ２に関連する疾患、たとえば、癌の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012509939.tif 000065
の化合物、又は薬学上許容可能なその誘導体若しくはプロドラッグ
（式中、
Ｒｙは、
【化２】
2012509939.tif 000066
であり；
Ｘは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
環Ａは、任意に置換される４、５又は６員環の単環式複素環の環であり；
環Ｂは、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される、任意に置換される３〜７員環の単環式の環又は８〜１０員環の二環式の環であり；
環Ｃは、任意に置換される３、４、５又は６員環の複素環、炭素環、アリール又はヘテロアリールの環であり；
Ｗは、ｎが０、１、２、３、４又は５である（ＣＲ２）ｎであり；
Ｒ１は、任意に置換される単環式又は二環式のアリール環であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、又はＲ２及びＲ３はそれらが介在する原子と一緒に縮合された、任意に置換される不飽和若しくは部分不飽和の、０〜３の環へテロ原子を有する環を形成し；
Ｒは、水素、脂肪族、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである）。
【請求項２】
Ｒ２が脂肪族である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであり、
Ｒ２が脂肪族であり、
Ｒ３がＨであり、
かつ、Ｒｙが
【化３】
2012509939.tif 000067
であり、
環Ｂが、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される、任意に置換される３〜７員環の単環式の環である、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がフェニルであり、
Ｒ２が脂肪族であり、
Ｒ３がＨであり、
かつ、Ｒｙが
【化４】
2012509939.tif 000068
であり、
環Ｂが、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される、任意に置換される３〜７員環の単環式の環である、請求項１の化合物。
【請求項６】
環Ｂが任意に置換されるカルボシクリル又は任意に置換されるアリールである、請求項４の化合物。
【請求項７】
環Ｂが任意に置換されるヘテロシクリル又は任意に置換されるヘテロアリールである、請求項４の化合物。
【請求項８】
環Ｂが任意に置換されるフェニル、任意に置換されるシクロプロピル又は任意に置換されるシクロヘキシルである、請求項６の化合物。
【請求項９】
環Ｂが、任意に置換されるピペリジニル、任意に置換されるピロリジニル、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるモルフォリニル、任意に置換されるジアジニル、任意に置換されるテトラヒドロフラニル、又は任意に置換されるアゼパニルである、請求項７の化合物。
【請求項１０】
環Ｃが、任意に置換されるヘテロシクリル又は任意に置換されるアリールである、請求項５の化合物。
【請求項１１】
環Ｂが、任意に置換されるフェニルである、請求項８の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、任意に置換されるピペリジニル、任意に置換されるピロリジニル、任意に置換されるピペラジニル、又は任意に置換されるアゼチジニルである、請求項４の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣＲであり、
Ｗが（ＣＨ２）ｎであり、
ｎが０、１又は２であり、
かつ、Ｒが水素又はヒドロキシルである、請求項１の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮであり、
Ｗが（ＣＨ２）ｎであり、
かつ、ｎが０、１又は２である、請求項１の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣであり、
Ｗが（ＣＨ２）ｎであり、
かつ、ｎが０、１又は２である、請求項１の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式Ｉｂ：
【化５】
2012509939.tif 000069
の構造を有する、請求項１の化合物。
【請求項１７】
環Ｂが、フェニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル又はホモピペリジニルである、請求項１４の化合物。
【請求項１８】
環Ｃがフェニルであり、
Ｗが（ＣＨ２）ｎであり、
かつ、ｎが０、１又は２であり、
かつ、環Ｂが任意に置換されるヘテロシクリル、又は任意に置換されるヘテロアリールである、請求項５の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化６−１】
2012509939.tif 000070
【化６−２】
2012509939.tif 000071
【化６−３】
2012509939.tif 000072
【化６−４】
2012509939.tif 000073
並びに薬学上許容可能なこれらの塩又はプロドラッグから成る群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項２０】
薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルとの組み合わせで請求項１の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、約２ミクロン未満の平均粒度である前記化合物の粒子を含む、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が生分解性ポリマー又は非生分解性ポリマーを含む、請求項２０の組成物。
【請求項２３】
請求項１から選択される化合物と添加物とを含む、請求項２０の組成物。
【請求項２４】
前記添加物が、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、液体キャリア、溶質、懸濁剤、増粘剤、風味剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、表面活性剤、分散剤、生分解性ポリマー、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
前記キャリアが、経口投与、静脈内投与、皮下投与、非経口投与、吸入投与、局所投与又は皮内投与に好適である、請求項２０の組成物。
【請求項２６】
治療を必要とする宿主に、薬学上許容可能なキャリア中にあってもよい有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患又は神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、及び望ましくない血管新生に関連する疾患から成る群より選択される疾患を治療する方法。
【請求項２７】
前記疾患が癌である、請求項２６の方法。
【請求項２８】
前記癌が、固形腫瘍、血液に由来する腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌、又は白血病である、請求項２７の方法。
【請求項２９】
前記望ましくない血管新生に関連する前記疾患が、血管新生眼疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植の拒絶、血管新生緑内障及び水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰装用、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片角膜炎乾燥症、シューグレン症候群、赤鼻、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性症、化学薬品火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性症、辺縁性角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、多発動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン疾患、類天疱瘡、放射状角膜切開、又は角膜移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、肉腫、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イール病、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガート病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症又はレーザー治療後の合併症を含む、請求項２６の方法。
【請求項３０】
前記炎症性疾患が、内皮細胞の過剰又は異常な刺激、アテローム性硬化症、血管機能異常、異常な創傷治癒、炎症性及び免疫性の障害、ベーチェット病、通風又は通風性関節炎、関節リウマチを伴う異常な血管形成、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植の拒絶、血管新生緑内障又はオスラーウエーバー症候群である、請求項２６の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、錠剤、カプセル、トローチ、カシェ、溶液、懸濁液、エマルション、粉末、エアゾール、座薬、スプレー、芳香錠、軟膏、クリーム、ペースト、泡状物、ジェル、タンポン、ペッサリー、顆粒、ボーラス、洗口剤、又は経皮貼付剤の形態で投与される、請求項２６の方法。
【請求項３２】
自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患又は神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、及び望ましくない血管新生に関連する疾患から成る群より選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その全体が本明細書に組み入れられる、２００８年１１月２６日に出願された米国仮出願出願番号第６１／１１８，１３６号に対して優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤と、そのような阻害剤を含む組成物と、その使用方法とに関する。さらに詳しくは、本発明は、オーロラＡ（オーロラ−２）タンパク質キナーゼの阻害剤に関する。本発明はまた、タンパク質キナーゼに関連する疾患、特に癌のようなオーロラＡに関連する疾患を治療する方法と同様に医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
標的疾患に関連する酵素及びそのほかの生体分子の構造のよりよい理解によって近年、新しい治療剤の探索は大きく助けられている。鋭意研究の対象となっている酵素の重要なクラスの１つはタンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へのヌクレオシド三リン酸からのホスホリル転移を達成することによって細胞内のシグナル伝達に介在する。多数のキナーゼ及び経路が存在し、これらを介して細胞外及びそのほかの刺激が種々の細胞応答を細胞内で生じさせる。そのような刺激の例として、環境の及び化学的なストレスシグナル（たとえば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（たとえば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、及び増殖因子（たとえば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）が挙げられる。細胞外の刺激は、細胞の増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御及び細胞周期の調節に関連する１以上の細胞性の応答を達成し得る。
【０００５】
多数の疾患は、タンパク質キナーゼが介在する事象によって誘発される異常な細胞性の応答と関連する。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病又はホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有効であるタンパク質キナーゼ阻害剤を見つけ出すために医薬品化学にて実質的な尽力が存在している。
【０００６】
ヒトには、すべてセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである、３つの高度に関連するオーロラキナーゼが存在する（Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｐ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，１５，６７２−６８３；Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．，Ｅａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，４，８４２−８５４；Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｅｖｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，４，３９，Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５，２４，５００５−５０１５を参照）。オーロラＡ、Ｂ及びＣの配列関連性にもかかわらず、これらキナーゼの局在及び機能は全く異なる。その結果、これらキナーゼそれぞれの過剰発現又は活性化は、癌のような増殖性疾患を含む、異なった疾患状態に関連し得る。
【０００７】
ファミリーのメンバーは有糸分裂の間、異なった細胞内局在を示し、有糸分裂から出た後、プロテオソームによって分解される（Ｇｒａｈａｍら．（２００２）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４２４１９−２２）。キナーゼは、細胞骨格構造を含めて、タンパク質と複合体形成して見出されることが多い。
【０００８】
オーロラキナーゼは、保存されたＣ末端触媒ドメインを共有し、Ｎ末端で認められる大きな変異を有する。オーロラＡ（オーロラ−２）は、キナーゼのヌクレオチド結合ドメインにて２つのリジン残基の存在が独特である（Ｗａｒｎｅｒら．（２００３）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２：５８９−９５）。
【０００９】
オーロラＡポリペプチドの最大レベル及び最大オーロラＡ活性は、有糸分裂前期へと続くＧ２／Ｍ移行期に見られ、該ポリペプチドは有糸分裂の紡錘体極に局在する（Ｇｒａｈａｍら．（２００２）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４２４１９−２２；  Ｓａｋａｉら．（２００２）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４８７１４−２３）。オーロラＡは、特に固形腫瘍における異数性と活発な臨床的表現型に関連する異常発現を伴った染色体の複製を調節すると思われる。そのような観察及びさらなる実験データは、オーロラＡが染色体の分離を調節するシグナル伝達カスケードを乱すことを示唆している（Ｓｅｎら．（２００２）  Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．９４：１３２０−２９）。
【００１０】
オーロラＡはまた、多分相同染色体を分離すること及び紡錘体の回転にて減数分裂で機能するとも思われる。オーロラＡに対する抗体のアフリカツメガエル卵母細胞への注入は、第１極体の放出を妨げ、減数分裂Ｉでの停止を引き起こす（Ｃａｓｔｒｏら．（２００３）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２２３６−４１）。アフリカツメガエルのキネシン様タンパク質、Ｅｇ５は、オーロラ−２の基質であることが分かっている（Ｃａｓｔｒｏら．（２００３）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２２３６−４１）。
【００１１】
さらに、試験管内の研究は、オーロラＡがクロマチンに組み入れられ、ヒストンＨ３、及びおそらくヒストンＨ２Ｂをリン酸化することを示している（Ｓｃｒｉｔｔｏｒｉら．（２００１）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７６：３０００２−１０）。染色体集合の間の、たとえば、セリン−１０でのＨ３のリン酸化は、真核細胞の分裂での保存された事象であると思われる。Ｈ３リン酸化の阻害は、有糸分裂及び減数分裂の間で、染色体の濃縮、異常な分離及び染色体の喪失をもたらす（Ｓｃｒｉｔｔｏｒｉら．（２００１）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３０００２−１０）。
【００１２】
従って、ヒストンのリン酸化の新たなモデルは、ヒストンのアセチル化と類似しており、その際、部分的に余剰の酵素活性が、ヒストンの修飾に関連するが、異なった酵素が異なった細胞の背景で機能し得る。たとえば、一部の酵素はまとめてヒストンを修飾し得る一方で、ほかの酵素は、目標とする方法で、たとえば、集合したクロマチンの背景で配列特異的な又はドメイン特異的な方法でヒストンを修飾し得る（たとえば、Ｓｃｒｉｔｔｏｒｉら．（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３０００２−１０を参照）。このモデルによれば、オーロラＡは、集合した又は集合しているクロマチンの背景で、目標とされるヒストンの修飾に関与するキナーゼであると思われる。
【００１３】
オーロラキナーゼファミリーのほかのメンバーは有糸分裂及び減数分裂にも関連する。オーロラＡのようにオーロラＢも細胞周期を調節する、異なったタンパク質リン酸化の事象に関与する。オーロラＡとは異なって、オーロラＢは前期から中期−後期の移行まで動原体内部のクロマチンに局在し、終期の間、紡錘体中間帯における微小管に再局在し、その後、細胞質分裂の間、中心体で見出される（Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５，  ２４，  ５００５−５０１５，  ｌｏｃ．  ｃｉｔ．を参照）。オーロラＢの機能は、正確な染色体分離と適当な細胞質分裂を保証することである。オーロラＢは、動原体内部に関連し、有糸分裂の間、十分な程度の引伸ばしを受けるポリペプチドであるサバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎ）に関連すると思われる。サバイビンは細胞周期の制御と同様にアポトーシスの阻害に関与すると思われる。興味深いことに、オーロラＢおよびサバイビンの双方は、後期の後半と細胞質分裂を飛ばして巨核球の倍数性を招く過程である、巨核球の核内分裂の間、脱局在化する（Ｚｈａｎｇら．（２００４）  Ｂｌｏｏｄ  １０３：３７１７−２６）。癌のような増殖性疾患におけるこの機能の阻害剤は、静止及び細胞死を招き、そのような阻害剤が癌の化学療法で有用になる。
【００１４】
オーロラＣ（オーロラ−３）は、最も検討されていない、ファミリーの既知のメンバーである。オーロラＣは、後期から終期まで（又は細胞質分裂でさえ）中心体に局在し、精巣にて高度に発現される（Ｂｒｏｗｎら．（２００４）  ＢＭＣ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：３９）。
【００１５】
上記で言及されたように、オーロラキナーゼは、結腸癌、乳癌及びそのほかの固形癌を始めとする特定の種類の癌で過剰発現する。オーロラＢ及びＡキナーゼをコードする遺伝子は、特定の種類の癌で増幅される傾向がある一方で、オーロラＣキナーゼをコードする遺伝子は、再構成及び欠失の対象となる染色体の領域に存在する。オーロラＡは、原発の結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、及び子宮頚癌、神経芽細胞腫、及びそのほかの固形腫瘍癌を含む種々の悪性腫瘍に関連している（Ｗａｒｎｅｒら．（２００３）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２：５８９−９５）。
【００１６】
オーロラＡの阻害剤は記載されている。たとえば、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら（（２００４）  Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１０：２６２−６７）は、生体内異種移植モデルにて特定の種類の腫瘍において細胞周期の進行を遮断し、アポトーシスを誘導する小分子阻害剤、ＶＸ−６８０を記載している。ピラゾールオーロラＡキナーゼ阻害剤も、米国特許第６，６５３，３０１号に記載されている（Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎら．，ｉｓｓｕｅｄ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２５，２００３）。
【００１７】
Ｈａｕｆら（（２００３）  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６１：２８１−２９４）は、単一の紡錘体極に結合する双方の姉妹動原体（シンテリック結合として知られる状態）を有する、一方向を向いた染色体と共に細胞を後期に入れるオーロラＢの阻害剤としてのインドリノン（ヘスペラジン）を特定した。
【００１８】
Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄら（（２００３）  Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６１：２６７−２８０）は、染色体の配置、分離及び細胞質分裂を妨害するオーロラキナーゼ阻害剤、ＺＭ４４７４３９（（４−（４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（１−モルフォリノ）プロポキシ）キナゾリン）を記載した。
【００１９】
従って、キナーゼ阻害剤、特にオーロラキナーゼの阻害剤は、癌を含む特定の疾患を治療することにおいて特に関心が持たれる。そのような阻害を示す化合物は特に有益である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、キナーゼが介在する疾患を治療するための、化合物又は薬学上許容可能なその誘導体若しくはプロドラッグと、組成物と方法とを提供する。そのような疾患には、原発性の、二次性の、及び転移の癌、たとえば、黒色腫、リンパ腫、白血病、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、膵臓癌、腎臓癌、中枢神経系の腫瘍（ＣＮＳ）、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、及び神経芽細胞腫が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
第１の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2012509939.tif 000002
の化合物、又は薬学上許容可能なその誘導体若しくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｒｙは、
【化２】
2012509939.tif 000003
であり；
Ｘは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
環Ａは、任意に置換される４、５又は６員環の単環式複素環の環であり；
環Ｂは、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される、任意に置換される３〜７員環の単環式の環又は８〜１０員環の二環式の環であり；
環Ｃは、任意に置換される３、４、５又は６員環の複素環、炭素環、アリール又はヘテロアリールの環であり；
Ｗは、ｎが０、１、２、３、４又は５である（ＣＲ２）ｎであり；
Ｒ１は、任意に置換される単環式又は二環式のアリール環であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、又はＲ２及びＲ３はそれらが介在する原子と一緒になって縮合された、任意に置換される不飽和若しくは部分不飽和の、０〜３の環へテロ原子を有する環を形成し；
Ｒは、水素、脂肪族、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。
【００２２】
別の実施態様では、式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒ２は脂肪族である。別の実施態様では、式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒ１はフェニルである。
【００２３】
特定の実施態様では、Ｗは結合であり、又はｎは０である。ほかの実施態様では、Ｗは−ＣＨ２−である。ほかの実施態様では、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−である。一実施形態では、ｎは１である。一実施形態では、ｎは２である。
【００２４】
一実施形態では、Ｒは水素である。
【００２５】
本発明のほかの実施態様では、式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、Ｒｙは構造
【化３】
2012509939.tif 000004
を有する。
【００２６】
本発明のさらに別の実施態様では、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、Ｒｙは構造
【化４】
2012509939.tif 000005
を有する。
【００２７】
式Ｉの別の実施態様では、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、Ｒｙは構造
【化５】
2012509939.tif 000006
を有し、環Ａは４、５又は６員環の環であり、環Ｂはアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである。
【００２８】
式Ｉの別の実施態様では、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、Ｒｙは
【化６】
2012509939.tif 000007
であり、環Ｃはヘテロシクリル又はアリールであり、環Ｂはアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【００２９】
上述のものを含む式Ｉの種々の実施態様では、環Ｂは任意に置換されるフェニル環である。式Ｉのほかの実施態様では、環Ｂは、任意に置換されるピリジニル、任意に置換されるピペリジニル、任意に置換されるピロリジニル、任意に置換されるピリジニル、又は任意に置換されるモルフォリニルである。
【００３０】
式Ｉのさらにほかの実施態様では、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、Ｒｙは
【化７】
2012509939.tif 000008
であり、環Ａは４、５、又は６員環の環であり、環Ｂはアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、ＸはＣＲであり、Ｗはｎが０、１、又は２である（ＣＨ２）ｎであり、Ｒはヒドロキシルである。
【００３１】
別の実施態様では、式Ｉの化合物が提供され、式中、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、Ｒｙは
【化８】
2012509939.tif 000009
であり、環Ａは４、５、又は６員環の環であり、ＸはＮであり、環Ｂはアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
【００３２】
本発明の別の態様では、式Ｉａ：
【化９】
2012509939.tif 000010
の化合物が提供され、式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲｙは上記式Ｉと同義である。
【００３３】
本発明のさらに別の態様では、式Ｉｂ：
【化１０】
2012509939.tif 000011
の化合物が提供され、式中、変数記号Ｒｙは上記式Ｉの化合物と同義である。
【００３４】
式Ｉｂの一実施形態では、Ｒｙが
【化１１】
2012509939.tif 000012
であり、環Ａが４、５、又は６員環の環であり、ＸがＣＲであり、Ｗはｎが０、１、又は２である（ＣＨ２）ｎであり、環Ｂがフェニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル又はホモピペリジニルである化合物が提供される。
【００３５】
式Ｉｂの別の実施態様では、Ｒｙが、
【化１２】
2012509939.tif 000013
であり、環Ｃがフェニル又はヘテロシクリルであり、Ｗはｎが０、１、又は２である（ＣＨ２）ｎであり、環Ｂがフェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである化合物が提供される。
【００３６】
特定の実施態様では、本発明は、以下に示される表１に提供される構造を持つ化合物を提供する。該化合物の生物学的に許容可能な塩及びプロドラッグも提供される。
【００３７】
本発明の別の態様では、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた、オーロラキナーゼＡ阻害に有効な量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００３８】
一部の実施態様では、医薬組成物は、約２ミクロン未満の平均粒度である粒子を含む。ほかの実施態様では、組成物は、生分解性又は非生分解性のポリマーに組み入れられる。
【００３９】
さらに別の実施態様では、組成物は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物と添加物とを含む。該添加物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、液体キャリア、溶質、懸濁剤、増粘剤、風味剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマー、又はそれらの組み合わせであってもよい。
【００４０】
本発明の別の実施態様では、医薬組成物は、経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮下投与、吸入投与、局所投与又は皮内投与に好適であるキャリアを含む。
【００４１】
本発明の別の態様では、疾患を持つ患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を投与することを含む疾患を持つ患者を治療する方法が提供されるが、該疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患又は神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー、喘息、又はホルモン関連疾患である。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、癌を有する患者に癌を治療するのに有効な量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を投与することを含む癌患者を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、癌は、固形腫瘍、血液に由来する腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌、又は白血病である。
【００４３】
本発明の別の態様では、望ましくない血管新生に関連する疾患を持つ患者を治療する方法が提供されるが、該方法は、望ましくない血管新生を持つ患者に、有効量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を投与することを含む。種々の実施態様では、望ましくない血管新生に関連する疾患は、血管新生眼疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植の拒絶、血管新生緑内障及び水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰装用、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片角膜炎乾燥症、シューグレン症候群、赤鼻、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性症、化学薬品火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性症、辺縁性角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、多発動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン疾患、類天疱瘡、放射状角膜切開、又は角膜移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、肉腫、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イール病、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガート病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症又はレーザー治療後の合併症を含む。
【００４４】
本発明のさらに別の態様では、炎症に関連する炎症性疾患の患者を治療する方法が提供されるが、該方法は、炎症性疾患の患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を投与することを含む。一部の実施態様では、炎症性疾患は、内皮細胞の過剰又は異常な刺激、アテローム性硬化症、血管機能異常、異常な創傷治癒、炎症性及び免疫性の障害、ベーチェット病、通風又は通風性関節炎、関節リウマチを伴う異常な血管形成、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植の拒絶、血管新生緑内障又はオスラーウエーバー症候群である。
【００４５】
本発明のほかの実施態様では、化合物は、錠剤、カプセル、トローチ、カシェ、溶液、懸濁液、エマルション、粉末、エアゾール、座薬、スプレー、芳香錠、軟膏、クリーム、ペースト、泡状物、ジェル、タンポン、ペッサリー、顆粒、ボーラス、洗口剤、又は経皮貼付剤の形態で投与される。
【００４６】
以下の、開示される実施態様の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲の検討の後、本発明のこれら及びそのほかの目的、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本明細書で使用される用語は、特に指示されない限り、慣例上の意味を有する。語句「任意に置換される」は、語句「置換される又は非置換の」又は用語「（非）置換の」と相互交換可能に使用される。特に指示されない限り、任意に置換される基は、基の置換可能な位置にてそれぞれ置換基を有してもよく、各置換は互いに独立である。
【００４８】
用語「脂肪族」又は「アルキル」は本明細書で使用されるとき、完全に飽和される又は１以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではない直鎖、分枝鎖又は環状のＣ１〜Ｃ１４の炭化水素を意味する。たとえば、好適な脂肪族基には、置換又は非置換の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はそれらの混成物、たとえば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル若しくは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。単独で使用される又は大きな部分の一部として使用される用語「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」及び「アルコキシカルボニル」には、１〜１４の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖の双方が含まれる。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びシクロヘキシルである。特に特定されない限り、アルキル基は、非置換であることができ、又は当業者に既知のように、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅら．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されるように、必要に応じて、保護された又は保護されていないいずれかでの、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスフォニル、ホスフィニル、チオエーテル、オキシム、又は本化合物の医薬活性を阻害しない実行可能な官能基から成る群から選択される１以上の部分によって置換することができる。
【００４９】
単独で使用される又は大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」及び「アルキニル」には、２〜１４の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖の双方が含まれる。「アルケニル」基は本明細書で使用されるとき、１以上の不飽和の単位を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖又は環状のＣ１〜Ｃ１４の炭化水素を意味する。好適なアルケニル基には、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル基、たとえば、エテニル、プロペニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」基は本明細書で使用されるとき、２以上の不飽和の単位を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖又は環状のＣ１〜Ｃ１４の炭化水素を意味する。
【００５０】
用語「アミノ」はＮＨ２基を指す。
【００５１】
用語「アルキルアミノ」は、水素原子の１つがアルキル基によって置換されているアミノ基を指す。
【００５２】
用語「「ジアルキルアミノ」は、水素原子がアルキル基で置換され、アルキル基が同一であっても異なっていてもよいアミノ基を指す。
【００５３】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」は、１以上のハロゲン原子で置換されている場合のアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。
【００５４】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００５５】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又はイオウを意味し、窒素及びイオウの酸化された形態及び基本窒素の四級化された形態を含む。また、用語「窒素」は、複素環の置換可能な窒素を含む。一例として酸素、イオウ又は窒素から選択される０〜３のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにて）、ＮＨ（ピロリジニルにて）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにて）であってもよい。
【００５６】
単独で使用される又は大きな部分の一部として使用される用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、「炭素環状」、又は「シクロアルキル」は、３〜１４員環の環状Ｃ３〜Ｃ１４の炭化水素又は脂肪族環系を含むべきであり、それらは１以上の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではない。特に、環は１以上の二重結合を含有してもよいが、芳香族ではない。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」又は「炭素環状」は、飽和されていようと、部分不飽和であろうと、任意に置換される環も指す。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」又は「炭素環状」はまた、１以上の芳香族環又は非芳香族環に縮合する、たとえば、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルにおけるような脂肪族環も含み、その際、結合のラジカル又は結合点は脂肪族環上にある。
【００５７】
単独で使用される又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」における大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、たとえば、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルのような６〜１４員環を有する炭素を基にした芳香族環基を指す。用語「アリール」はまた任意に置換される環も指す。用語「アリール」は用語「アリール環」と相互交換可能に使用されてもよい。「アリール」はまた、芳香族環が１以上の環と縮合する縮合多環式芳香族環系を含む。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル及び２−アントラシルが挙げられる。用語「アリール」の範囲内に含められるのは、本明細書で使用されるとき、芳香族環が、たとえば、インダニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルにおけるような１以上の非芳香族環と縮合する基であり、その際、結合のラジカル又は結合点は芳香族環上にある。
【００５８】
用語「アラルキル」は特に特定されない限り、上記と同義のアルキル基を介して分子に結合する上記と同義のアリール基を指す。
【００５９】
用語「アラルキル」は特に特定されない限り、上記と同義のアリール基を介して分子に結合する上記と同義のアルキル基を指す。たとえば、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アミドアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアラルキル、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、スルホンアミドアルキル、スルホニルアルキル及びチオアルキルのようなそのほかの基は同様に指名される。
【００６０】
用語「アルコキシ」は特に特定されない限り、アルキルが上記と同義である構造−Ｏ−アルキルの部分を指す。
【００６１】
用語「アシル」は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’又は「アルキル−オキシ」の基を指し、その際、Ｒ’はアルキル、アリール、アルカリル又はアラルキルの基であり、又は置換されたアルキル、アラルキル又はアルカリルである。
【００６２】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環状」は本明細書で使用されるとき、１以上の環炭素、好ましくは１〜４がそれぞれへテロ原子で置換されている３〜１４、好ましくは４〜１０員環を有する非芳香族環系を含む。複素環状の環の例として、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロ−フラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロ−チオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、モルフォリニル、２−モルフォリニル、３−モルフォリニル、４−モルフォリニル、２−チオモルフォリニル、３−チオモルフォリニル、４−チオモルフォリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、ホモピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタリミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニル及びベンゾチアニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」又は「複素環状」の範囲内に含まれるのは、本明細書で使用されるとき、たとえば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルにおけるような１以上の芳香族環又は非芳香族環に非芳香族のヘテロ原子含有環が縮合する基であり、その際、結合のラジカル又は結合点は非芳香族へテロ原子含有環上にある。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環状」は、飽和されていようと、部分不飽和であろうと、任意に置換される環も指す。
【００６３】
単独で使用される、又はたとえば、「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」における大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、５〜１４員環を有するヘテロ芳香族環基を指す。ヘテロアリール環の例として、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、ピリジニル又はピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル又はピリミジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル及びベンゾイソキサゾリルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」の範囲内に含まれるのはまた、本明細書で使用されるとき、ヘテロ芳香族環が１以上の芳香族環又は非芳香族環と縮合する基であり、その際、結合のラジカル又は結合点はヘテロ芳香族環上にある。例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた任意に置換される環も指す。用語「ヘテロアリール」は用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と相互交換可能に使用されてもよい。
【００６４】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１以上の置換基を含有してもよい。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基の任意の不飽和炭素上における好適な置換基の例として、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（たとえば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、-ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、-ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、-Ｃ（＝ＮＨ）-Ｎ（Ｒ０）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、及び−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ０）（Ｒ０）が挙げられ；各Ｒ０は独立して、ハロゲン、置換又は非置換の脂肪族基、非置換のヘテロアリール環若しくは複素環の環、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、又は置換−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択され；ｙは０〜６であり；Ｖはリンカー基である。Ｒ０の脂肪族基又はフェニル環における置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ及びハロアルキルが挙げられる。
【００６５】
脂肪族基又は非芳香族複素環の環又は縮合したアリール若しくはヘテロアリールの環は１以上の置換基を含有してもよい。脂肪族基又は非芳香族複素環の環又は縮合したアリール若しくはヘテロアリールの環の任意の飽和炭素上における好適な置換基の例として、アリール基又はヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列記したもの、及び以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）又は＝ＮＲ＊が挙げられ、その際、Ｒ＊は、水素、非置換の脂肪族基又は置換脂肪族基から独立して選択される。脂肪族基上における置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ及びハロアルキルが挙げられる。
【００６６】
非芳香族複素環の環の窒素上での好適な置換基には、-Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２及び−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が挙げられ；その際、各Ｒ＋は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ（Ｐｈ）３又は非置換のヘテロアリール環若しくは複素環の環から独立して選択される。脂肪族基又はフェニル環上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ及びハロアルキルが挙げられる。
【００６７】
用語「リンカー基」又は「リンカー」は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは通常、酸素若しくはイオウのような原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−のような単位、又はアルキリデン鎖のような原子の鎖で構成される。リンカーの分子量は通常、約６原子までの長さを持つ約１４〜２００の範囲内であり、好ましくは１４〜９６の範囲内である。リンカーの例として、任意に置換され、その際、鎖の１又は２の飽和炭素が任意に−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、-ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−又は-ＮＨＳＯ２−によって置換される、飽和又は不飽和のＣ１〜６のアルキリデン鎖が挙げられる。
【００６８】
用語「アルキリデン」鎖は、完全に飽和されてもよく又は１以上の不飽和の単位を有してもよい任意に置換される直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を指す。任意の置換基は脂肪族基について上述されたとおりである。
【００６９】
置換基又は変数記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物を結果的に生じる場合にのみ差し支えない。安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、湿気又はそのほかの化学的に活性のある条件の非存在下で４０℃以下の温度にて暗所で少なくとも１週間保持された場合、化学構造が実質的に変化しないものである。
【００７０】
本明細書で定義される、置換された基すべてにおいて、それ自体に対するさらなる置換基を持つ置換基を定義することによって到達されるポリマー（たとえば、自体置換されたフェニルで置換されている置換基として置換されたフェニルを有する、置換されたフェニル）は、本明細書に含まれることが意図されないことが理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は３である。たとえば、置換フェニルで置換されたフェニルは、−置換フェニル−（置換フェニル）−（置換フェニル）に限定される。
【００７１】
特に言及されない限り、本明細書で描かれる構造はまた、構造の立体化学的な形態すべて、すなわち、各不斉中心についてのＲ及びＳの立体配置を含むように意味される。従って、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物は本発明の範囲内である。特に言及されない限り、本明細書で描かれる構造はまた、１以上の同位元素を濃縮した原子の存在のみで異なる化合物を含むように意味される。たとえば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃを濃縮した炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【００７２】
本明細書で範囲が言及されるときはいつでも、それは範囲のあらゆるメンバーを独立して且つ別々に包含する。非限定例として、用語「Ｃ１〜１０のアルキル」は、たとえば、Ｃ１〜１０のアルキルが、直鎖、分枝鎖及び適当な環状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９及びＣ１０のアルキル官能性を含むように基の各メンバーを独立して含むように考慮される。同様に、別の非限定例として、１〜１０％は、たとえば、１〜２％、２〜３％の間における範囲と同様に、独立して１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％及び１０％を含む。
【００７３】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物又はその塩を組成物に処方してもよい。一実施形態では、組成物は医薬組成物である。一実施形態では、組成物は生物試料又は患者においてタンパク質キナーゼを阻害するのに有効なタンパク質キナーゼ阻害剤の量を含む。本発明の化合物、及びキナーゼが介在する状態を治療する又は予防するのに有効な量のタンパク質キナーゼ阻害剤と薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルとを含む、その医薬組成物は、患者への投与のために調剤されてもよい。
【００７４】
本発明の別の態様は、キナーゼが介在する疾患を治療する又は予防する方法に関する。一実施形態では、該疾患は、オーロラＡが介在する疾患であり、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００７５】
用語「オーロラＡが介在する疾患」又は「オーロラＡが介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、オーロラが役割を担うと考えられる任意の疾患又は有害な状態を意味する。用語「オーロラＡが介在する疾患」又は「オーロラＡが介在する状態」はまた、オーロラＡ阻害剤による治療によって緩和される疾患も意味する。そのような状態には癌が挙げられる。
【００７６】
用語「癌」には、固形腫瘍及び血液に由来する腫瘍が挙げられるが、これらに限定されず、以下の癌：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、頬側口腔癌、咽頭癌（口腔）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」は、原発癌、治療に続発した癌、及び転移性の癌を含む。
【００７７】
本発明の態様は、癌を治療するのに有用である化合物及び組成物に関する。
【００７８】
本発明の別の態様は、以下の癌：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、頬側口腔癌及び咽頭癌（口腔）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌、及び白血病の治療に関する。
【００７９】
本発明の別の態様は、癌患者に本明細書で記載される１以上の化合物を投与することを含む癌を治療する方法である。
【００８０】
脈管形成は、新しい血管を形成する（血管新生と呼ばれることが多い）内皮細胞の増殖を特徴とする。内皮細胞の有糸分裂の阻害は、結果的に脈管形成の阻害を生じる。従って、本発明の別の態様は、望ましくない脈管形成を含めて望ましくない有糸分裂の阻害に関する。本明細書で定義されるような、望ましくない細胞の有糸分裂を特徴とする哺乳類の疾患には、内皮細胞の過剰な又は異常な刺激（たとえば、アテローム性硬化症）、固形腫瘍、腫瘍の転移、良性腫瘍、たとえば、血管腫、聴覚神経腫、神経線維腫、トラコーマ、及び化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性及び免疫性の障害、ベーチェット病、通風又は通風性関節炎、関節リウマチを伴う異常な血管形成、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）のようなそのほかの眼血管形成性疾患、黄斑変性症、角膜移植の拒絶、血管新生緑内障又はオスラーウエーバー症候群（オスラーウエーバーランデュ病）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
そのほかの望まれていない脈管形成には、排卵及び胞胚の着床を含む正常な過程が関与する。上述の組成物は、胚の着床に必要とされる子宮の血管形成を低減する又は妨害することによって避妊剤として使用することができる。従って、上述の組成物は、排卵及び胞胚の着床を阻止する又は月経を阻止する（無月経を誘導する）のに使用することができる。
【００８２】
本発明に従って、血管新生を含む望ましくない有糸分裂に関連する疾患を治療することができる。そのような疾患には、血管新生眼疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植の拒絶、血管新生緑内障及び水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰装用、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片角膜炎乾燥症、シューグレン症候群、赤鼻、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性症、化学薬品火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性症、辺縁性角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、多発動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン疾患、類天疱瘡、放射状角膜切開、及び角膜移植拒絶反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明に従って、血管新生を含む望ましくない有糸分裂に関連するそのほかの疾患を治療することができる。そのような疾患には、鎌状赤血球貧血、肉腫、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イール病、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガート病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症及びレーザー治療後の合併症が挙げられるが、これらに限定されない。そのほかの疾患には、ルベオーシスに関連する疾患（虹彩と角の血管新生）及び糖尿病に関連する又は関連しない増殖性硝子体網膜症のあらゆる形態を含む血管結合組織又は線維組織の異常増殖が原因で生じる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本発明の別の態様は、内皮細胞の過剰な又は異常な刺激（たとえば、アテローム性硬化症）、固形腫瘍、腫瘍の転移、良性腫瘍、たとえば、血管腫、聴覚神経腫、神経線維腫、トラコーマ、及び化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性及び免疫性の障害、ベーチェット病、通風又は通風性関節炎、関節リウマチを伴う異常な血管形成、乾癬のような皮膚疾患、糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）のようなそのほかの眼血管形成性疾患、黄斑変性症、角膜移植の拒絶、血管新生緑内障又はオスラーウエーバー症候群（オスラーウエーバーランデュ病）を含むが、これらに限定されない炎症性疾患の治療に関する。そのほかの望まれていない脈管形成には、排卵及び胞胚の着床を含む正常な過程が関与する。従って、上述の組成物は、排卵及び胞胚の着床を阻止する又は月経を阻止する（無月経を誘導する）のに使用することができる。
【００８５】
本発明の別の態様は、生物試料においてオーロラＡの活性を阻害することに関するものであり、該方法は、生物試料を、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂのオーロラＡ阻害剤、又はその組成物に接触させることを含む。
【００８６】
本発明の別の態様は、患者においてオーロラＡの活性を阻害することに関するものであり、該方法は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
【００８７】
本発明の別の態様では、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物は、オーロラＢに比べてオーロラＡのさらに強力な阻害剤である。
【００８８】
本発明の別の態様は、ＧＳＫ−３阻害剤によってＧＳＫ−３が介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００８９】
用語「ＧＳＫが介在する疾患」又は「ＧＳＫ−３が介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、ＧＳＫ−３が役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態若しくは状況を意味する。そのような疾患又は状態には、これらに限定されないが、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再潅流／虚血、及び禿頭症が挙げられる。
【００９０】
本発明の態様の１つは、それが必要な患者においてグリコーゲン合成を高め、及び／又は血糖レベルを下げる方法に関するものであり、該方法は、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を患者に投与することを含む。この方法は特に、糖尿病患者に有用である。別の方法は、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質の産生を阻害することに関するものであり、それはアルツハイマー病の進行を止める又は遅らせるのに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関するものであり、それは統合失調症を治療するのに有用である。
【００９１】
本発明の別の態様は、生物試料においてＧＳＫ−３活性を阻害することに関するものであり、該方法は、生物試料を、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂのＧＳＫ−３阻害剤に接触させることを含む。
【００９２】
本発明の別の態様は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００９３】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ−２阻害剤によってＣＤＫ−２が介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００９４】
用語「ＣＤＫ−２が介在する疾患」又は「ＣＤＫ−２が介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、ＣＤＫ−２が役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態を意味する。用語「ＣＤＫ−２が介在する疾患」又は「ＣＤＫ−２が介在する状態」はまた、ＣＤＫ−２阻害剤による治療によって緩和されるそれら疾患又は状態も意味する。そのような状態には、これらに限定されないが、癌、アルツハイマー病、再狭窄、脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性硬化症、脱毛症、及びたとえば、関節リウマチのような、たとえば、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７，１２１３−１２４５（２０００）；Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｐｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９，１８４９（２０００）；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ  Ｇａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）に記載されたような自己免疫疾患が挙げられる。
【００９５】
本発明の別の態様は、生物試料又は患者においてＣＤＫ−２活性を阻害することに関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００９６】
本発明の別の態様は、ＥＲＫ−２阻害剤によってＥＲＫ−２が介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【００９７】
用語「ＥＲＫ−２が介在する疾患」又は「ＥＲＫ−２が介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、ＥＲＫ−２が役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ−２が介在する疾患」又は「ＥＲＫ−２が介在する状態」はまた、ＥＲＫ−２阻害剤による治療によって緩和されるそれら疾患又は状態も意味する。そのような状態には、これらに限定されないが、癌、卒中、糖尿病、肝腫脹、心腫脹を含む循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、乾癬、喘息を含むアレルギー性疾患、炎症、神経疾患、及びホルモン関連疾患が挙げられる。種々の疾患におけるＥＲＫ−２タンパク質キナーゼとその意味は、たとえば、Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら．１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４９，１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ  ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら．，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８，４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋら．，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８；Ｒｏｕｓｅら．，１９９４，Ｃｅｌｌ  ７８，１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら．，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６，１２４７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら．１９９６；Ｃｈｅｎら．，１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０，１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒら．，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２；Ｍｏｏｄｉｅら．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０，１６５８；Ｆｒｅｙ  ａｎｄ  Ｍｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７，６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎら．，１９９７，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌら．，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９に記載されている。
【００９８】
本発明の別の態様は、生物試料又は患者においてＥＲＫ−２活性を阻害することに関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００９９】
本発明の別の態様は、ＡＫＴ阻害剤によってＡＫＴが介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０１００】
用語「ＡＫＴが介在する疾患」又は「ＡＫＴが介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、ＡＫＴが役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態を意味する。用語「ＡＫＴが介在する疾患」又は「ＡＫＴが介在する状態」はまた、ＡＫＴ阻害剤による治療によって緩和されるそれら疾患又は状態も意味する。ＡＫＴが介在する疾患又は状態には、増殖性疾患、癌、及び神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質キナーゼＢとしても知られるＡＫＴの種々の疾患との関連性は、たとえば、Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｐｐ．３３−３４，１９９０；Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９  ２０００；Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．ら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０  ２０００に記載されている。
【０１０１】
本発明の別の態様は、生物試料又は患者においてＡＫＴ活性を阻害することに関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１０２】
本発明の別の態様は、Ｓｒｃ阻害剤によってＳｒｃが介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０１０３】
用語「Ｓｒｃが介在する疾患」又は「Ｓｒｃが介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、Ｓｒｃが役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態を意味する。用語「Ｓｒｃが介在する疾患」又は「Ｓｒｃが介在する状態」はまた、Ｓｒｃ阻害剤による治療によって緩和されるそれら疾患又は状態も意味する。そのような状態には、これらに限定されないが、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の症候性治療、及びパジェット病が挙げられる。種々の疾患におけるＳｒｃタンパク質キナーゼとその関連性は、たとえば、Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）；Ｓｏｒｉａｎｏら．，Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉ，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）；Ｗｉｅｎｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）に記載されている。
【０１０４】
本発明の別の態様は、生物試料又は患者においてＳｒｃ活性を阻害することに関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１０５】
本発明の別の態様は、Ｌｃｋ阻害剤によってＬｃｋが介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０１０６】
用語「Ｌｃｋが介在する疾患」又は「Ｌｃｋが介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、Ｌｃｋが役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態を意味する。用語「Ｌｃｋが介在する疾患」又は「Ｌｃｋが介在する状態」はまた、Ｌｃｋ阻害剤による治療によって緩和されるそれら疾患又は状態も意味する。Ｌｃｋが介在する疾患又は状態には、移植の拒絶、アレルギー、関節リウマチのような自己免疫疾患、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌｃｋの種々の疾患との関連性は、たとえば、Ｍｏｌｉｎａら．，Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）に記載されている。
【０１０７】
本発明の別の態様は、生物試料又は患者においてＬｃｋ活性を阻害することに関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１０８】
本発明の別の態様は、Ａｂｌ阻害剤によってＡｂｌが介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０１０９】
用語「Ａｂｌが介在する疾患」又は「Ａｂｌが介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、Ａｂｌが役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態を意味する。用語「Ａｂｌが介在する疾患」又は「Ａｂｌが介在する状態」はまた、Ａｂｌ阻害剤による治療によって緩和されるそれら疾患又は状態も意味する。Ａｂｌが介在する疾患又は状態には、白血病、特に慢性骨髄性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Ａｂｌの種々の疾患との関連性は、たとえば、Ｄｒｕｋｅｒら．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１，３４４，１０３８−１０４２に記載されている。
【０１１０】
本発明の別の態様は、生物試料又は患者においてＡｂｌ活性を阻害することに関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１１１】
本発明の別の態様は、ｃＫｉｔ阻害剤によってｃＫｉｔが介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０１１２】
用語「ｃＫｉｔが介在する疾患」又は「ｃＫｉｔが介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、ｃＫｉｔが役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態を意味する。用語「ｃＫｉｔが介在する疾患」又は「ｃＫｉｔが介在する状態」はまた、ｃＫｉｔ阻害剤による治療によって緩和されるそれら疾患又は状態も意味する。ｃＫｉｔが介在する疾患又は状態には、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫／未分化胚細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管腫、子宮内膜癌、小児Ｔ細胞ＡＬＬ／リンパ腫、乳癌、及び前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。ｃＫｉｔの種々の疾患との関連性は、たとえば、Ｈｅｉｎｒｉｃｈら．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００２，２０，１６９２−１７０３に記載されている。
【０１１３】
本発明の別の態様は、生物試料又は患者においてｃＫｉｔ活性を阻害することに関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１１４】
本発明の別の態様は、Ｆｌｔ３阻害剤によってＦｌｔ３が介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０１１５】
用語「Ｆｌｔ３が介在する疾患」又は「Ｆｌｔ３が介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、Ｆｌｔ３が役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態を意味する。用語「Ｆｌｔ３が介在する疾患」又は「Ｆｌｔ３が介在する状態」はまた、Ｆｌｔ３阻害剤による治療によって緩和されるそれら疾患又は状態も意味する。Ｆｌｔ３が介在する疾患又は状態には、急性骨髄性白血病、混合系列の白血病及びリンパ性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｌｔ３の種々の疾患との関連性は、たとえば、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｌｉｃｈｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４，１２，７−１３に記載されている。
【０１１６】
本発明の別の態様は、生物試料又は患者においてＦｌｔ３活性を阻害することに関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１１７】
本発明の別の態様は、ＫＤＲ阻害剤によってＫＤＲが介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０１１８】
用語「ＫＤＲが介在する疾患」又は「ＫＤＲが介在する状態」は、本明細書で使用されるとき、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ）が役割を担うことが分かっている疾患又はそのほかの有害な状態を意味する。用語「ＫＤＲが介在する疾患」又は「ＫＤＲが介在する状態」はまた、ＫＤＲ阻害剤による治療によって緩和されるそれら疾患又は状態も意味する。ＫＤＲが介在する疾患又は状態には、肺癌、乳癌、消化器癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌及び子宮内膜癌、多形性膠芽腫を含む頭蓋内腫瘍、散発性毛細血管血管芽細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、バーキットリンパ腫及び前骨髄性白血病を含む血液系の悪性腫瘍、加齢性黄斑変性、疱疹性眼疾患、関節リウマチ、脳虚血及び子宮内膜症が挙げられるが、これらに限定されない。ＫＤＲの種々の疾患との関連性は、たとえば、Ｆｅｒｒａｒａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００４，２５，５８１−６１１に記載されている。
【０１１９】
本発明の別の態様は、生物試料又は患者においてＫＤＲ活性を阻害することに関するものであり、該方法は、患者に、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又は上記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１２０】
用語「患者」はヒト、哺乳類又は獣医対象を指す。
【０１２１】
用語「生物試料」は、本明細書で使用されるとき、これらに限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；試験管内アッセイに好適な酵素の調製物；哺乳類から得られる生検物質又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙又はそのほかの体液又はそれらの抽出物を含む。
【０１２２】
タンパク質キナーゼ、例えば、オーロラＡを阻害するのに有効な量は、阻害剤の非存在下での酵素活性と比べた場合、キナーゼ活性の測定可能な阻害を引き起こす量である。たとえば、以下に記載する生物学的試験例のような任意の方法を用いて阻害を判定してもよい。
【０１２３】
用語「薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクル」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与されてもよく、その薬学活性を破壊せず、又は低減しない非毒性のキャリア、アジュバント又はビヒクルを指す。
【０１２４】
これらの医薬組成物で使用されてもよい薬学上許容可能なキャリアは一般に当該技術で既知である。それらには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、溶媒、塩、又は電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、珪酸塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、油、糖質ポリマー、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。薬学上許容可能なビヒクルは、組成及び比が、有効期限、安定性、薬剤負荷、送達部位、解離速度、自己乳化、放出速度の制御、放出部位及び代謝を含むが、これらに限定されない製剤の所望の特徴を最適化するように選択される１を超える賦形剤の混合物を含有することができる。
【０１２５】
本発明の組成物は、経口で、静脈内に、皮下に、非経口で、吸入によって、局所に、直腸に、鼻内に、頬内に、膣内に、経皮で又は埋め込まれたリザーバを介して投与されてもよい。用語「非経口で」は本明細書で使用されるとき、皮下の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、滑膜内の、胸骨内の、肝臓内の、病変内の、及び頭蓋内の注射又は点滴の技法を含む。好ましくは、組成物は、経口で、皮下に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。
【０１２６】
本発明の組成物の無菌の注射形態は、水性又は油性の懸濁液であってもよい。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて当該技術で既知の技法に従ってこれらの懸濁液を製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒中での、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としての、無菌の注射用の溶液又は懸濁液であってもよい。採用されてもよい許容可能なビヒクル及び溶媒の中では、水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁液の媒体として従来採用されている。この目的で、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含めてどんな銘柄の不揮発性油を採用してもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油、特にそのポリオキシエチレン化したもののような薬学上許容可能な油は天然なので、注射用製剤で有用である。これらの油状の溶液又は懸濁液は、エマルション及び懸濁液を含む薬学上許容可能な投与形態の製剤で一般に使用される、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤のような長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤も含有してもよい。薬学上許容可能な固体、液体又はそのほかの投与形態を製造するのに一般に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及びそのほかの表面活性乳化剤又は生体利用効率増強剤のようなそのほかの一般に使用される界面活性剤も製剤化の目的で使用されてもよい。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、当該技術で既知の技法によって調製されてもよく、カプセル、錠剤、水性の懸濁液又は溶液を含むが、これらに限定されない経口で許容可能な投与形態で経口投与されてもよい。経口用途用の錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、セルロース、ラクトース又はコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤又はキャリアには、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液又は水溶液が必要とされる場合、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味剤、風味剤又は着色剤も添加されてもよい。
【０１２８】
或いは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。たとえば、室温では固形であるが、直腸温では液体であるので、直腸で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と剤を混合することを含む、当該技術で既知の技法を用いてこれらを調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２９】
特に、治療の標的が、眼、皮膚、気道又は下部腸管の疾患を含む局所塗布によって容易にアクセスできる領域又は臓器である場合、本発明の医薬組成物は、局所に投与されてもよい。好適な局所製剤は、当該技術の技法を用いて、これら領域又は臓器のそれぞれについて容易に調製することができる。たとえば、下部腸管への局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤によって達成することができる。局所の経皮貼付剤も使用してもよい。
【０１３０】
局所又は経皮の適用については、当該技術で既知の方法によって、１以上のキャリアに懸濁された又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏又は基剤にて医薬組成物が製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアは当該技術で周知であり、それには、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、医薬組成物は、１以上の薬学上許容可能なキャリアに懸濁された又は溶解された有効成分を含有する好適なローション又はクリームにて製剤化することができる。好適なキャリアには、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
眼科用途については、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤の存在下又は非存在下での等張のｐＨを調整した無菌生理食塩水におけるミクロン化又はナノメータ化した懸濁液として、好ましくは等張のｐＨを調整した無菌生理食塩水における溶液として、当該技術で既知の技法によって製剤化されてもよい。或いは、眼科用途については、医薬組成物は、ワセリンのような軟膏において製剤化されてもよい。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、鼻内エアゾール又は吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤化の技術で周知の技法に従って調製され、任意にベンジルアルコール若しくはそのほかの好適な保存剤、生体利用効率を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又はそのほかの従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中での懸濁液又は溶液として調製されてもよい。
【０１３３】
静脈内に投与されるのであれば、キャリアは、生理的生理食塩水、静菌水又はリン酸緩衝生理食塩水であることができる。
【０１３４】
本発明を用いて、ヒト又は動物における炎症又は免疫が介在する疾患を治療することができ、炎症又は免疫が介在する疾患には、関節リウマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、モーレン潰瘍、関節炎、サルコイドーシス、炎症又は免疫が介在する大腸疾患、全身性狼瘡、ウエグナー症候群、スティーブンス・ジョンソン病、ベーチェット病、類天疱瘡、ライム病、喘息又は後天性免疫不全症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明を用いて、ヒト又は動物における感染性疾患を治療することができ、感染性疾患には、梅毒、細菌感染症、マイコバクテリア感染症、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純性ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、マラリア、バルトネラ感染症、又はトキソプラズマ感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本発明を用いて、ヒト又は動物における血液疾患又は血管疾患を治療することができ、血液疾患又は血管疾患には、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頚動脈閉塞性疾患、多発動脈炎、アテローム性硬化症、オスラーウエーバーランデュ病、鎌状赤血球貧血、白血病、骨髄の急性又は慢性の腫瘍性疾患、血管腫、遺伝性出血性毛細血管拡張症、骨髄の疾患、貧血、血液凝固の損傷、又はリンパ節、肝臓又は脾臓の腫脹が挙げられるが、これらに限定されない。本発明を用いて、骨髄の慢性腫瘍性疾患を治療することができ、それらの疾患には多発性骨髄腫及び骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本発明を用いて、ヒト又は動物における皮膚の状態を治療することができ、皮膚の状態には、異常な創傷治癒、赤鼻、皮膚の化学薬品による火傷、皮膚炎又は乾癬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
さらに、本発明を用いて、種々の閉経後症候群、骨粗鬆症、循環器疾患、心筋血管形成、プラーク血管新生、血友病性関節、血管線維腫、創傷肉芽形成、腸管癒着症、強皮症、肥厚性瘢痕、すなわち、ケロイドを治療することができる。それらは、ネコ引っ掻き病やヘリコバクターピロリ潰瘍のような病理的結末としての血管形成を有する疾患の治療にも有用である。本発明を用いて、アルツハイマー病を治療し、卒中の発生を減らし、以前のエストロゲン置換療法の代替として使用することができる。本発明の化合物は、エストロゲン性の及び非エストロゲン性の生化学経路によって機能することができる。
【０１３９】
さらに、本発明の化合物を用いて子宮内膜症を治療することができる。子宮内膜症は、月経過程で毎月脱落する子宮の内側を覆う子宮内膜細胞と同一の細胞の異常増殖である。方向の定まらない子宮内膜細胞はそれ自体、結膜嚢（ｃｏｕ−ｄｅ−ｓａｃ）、直腸−膣の中隔、胃、卵管、卵巣及び膀胱のような領域における下部腹部に位置することができる。月経の間、正常な子宮内層は脱落し、膣から放出されるが、移動した子宮内膜組織は体外に出る手段を有さず、代わりに、子宮内膜組織と細胞はその位置に付着し、増殖する。その結果は、内部出血、炎症及び瘢痕化である。子宮内膜瘢痕化の深刻な結末の１つは、不妊である。子宮内膜の増殖は一般に悪性ではなく又は癌性でもない。そのほかの合併症の中で、増殖は、子宮内膜症を破裂させ、下部腹部の新しい領域に広げ得る。子宮内膜症は進行性疾患である。増殖又は病変は先ず、明瞭な小胞として見え、次いで赤くなり、最終的には７〜１０年の期間にわたって黒色病変に進行する。
【０１４０】
さらに、本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって化合物の生体利用効率を高めるように製剤化することができる。本発明の化合物を製剤化する方法及び製剤化の例は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、「水不溶性の薬剤の製剤化」Ｒｏｎｇ  Ｌｉｕ  ｅｄｉｔｏｒ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ，２０００に記載されている。
【０１４１】
本発明の一部として熟考される製剤化には、制御された沈殿法によって及びその全体が参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許出願、出願番号１０／３９２，４０３（公開番号２００４／００３３２６７）に開示された方法によって為されるナノ粒子製剤化が挙げられるが、これに限定されない。当該技術で既知のナノ粒子のための共通する賦形剤には、水、糖ポリマー（修飾セルロース）及び洗剤のような界面活性剤、並びに任意にベンザルコニウム塩、安息香酸若しくはその塩、又はパラベンのような保存剤が挙げられる。ナノ粒子を形成することによって本明細書で開示される化合物は生体利用効率を高めている。好ましくは、本発明の化合物の粒子は、光散乱法、顕微鏡、又は当業者に周知のそのほかの適当な方法によって測定されたとき、約２ミクロン未満、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、又は約５０ｎｍ未満の有効な平均粒度を有する。ナノ粒子調製物は、たとえば、局所投与用又は経皮投与用の懸濁液又はクリーム又は軟膏、座薬用又は経口投与用の懸濁液又は粉末又は錠剤又はカプセル又は丸薬、無菌注射製剤用及びポリマー製剤用の懸濁液を含むここで記載される多数の製剤化アプローチに組み入れることができる。
【０１４２】
一実施形態では、埋め込み及び微量内包送達方式を含む制御された放出製剤のような、生体からの迅速な排除に対して化合物を保護するキャリアと共に活性化合物が調製される。化合物を生分解性又は非生分解性のポリマーに組み入れて、化合物の持続する放出を可能にすることができる。薬剤が生体全体にわたって非経口で送達されるように、又は本発明を構成する化合物を伴ったポリマーを腫瘍の近傍に埋め込むことができるように、ポリマーを埋め込むことができる。制御された薬剤送達におけるポリマーの概説は、たとえば、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｃｈａｓｉｎ  Ｍ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ  Ｒ  （ｅｄｓ），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９０に見い出すことができる。別の概説は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｄ．Ｗｅｓｅｍａｎ，Ｊ．Ｋｏｓｔ  ａｎｄ  Ａ．Ｄｏｍｂ，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９８に見出すことができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル、及びポリアクチン酸のような生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は当業者に明らかであろう。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体によって感染細胞を標的とするリポソームを含む）も薬学上許容可能なキャリアとして好ましい。これらは、当業者に既知の方法に従って調製されてもよい。たとえば、適当な脂質（たとえば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン及びコレステロール）を無機溶媒に溶解し、次いでそれを蒸発させて、容器の表面に乾燥させた脂質の薄膜を残すことによってリポソーム製剤を調製してもよい。次いで化合物の水溶液を容器に導入する。次いで容器を手で旋回させ、容器の側面から脂質物質を放し、脂質凝集物を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
【０１４３】
「薬学上許容可能な誘導体又はプロドラッグ」は、受入者に投与された際、直接的に又は間接的に、のいずれかで、本発明の化合物、又はその阻害的に活性のある代謝体又は残基を提供することが可能である、本発明の化合物の任意の薬学上許容可能な塩、エステル、アミド、エステル若しくはアミドの塩、又はそのほかの誘導体を意味する。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与された場合本発明の化合物の生体利用効率を高めるもの（たとえば、経口で投与された化合物がさらに容易に血液に吸収されることを可能にすることによって）、又は親種に比べて生体区画（たとえば、脳又はリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。
【０１４４】
本発明の化合物の薬学上許容可能なプロドラッグには、これらに限定されないが、本化合物の以下の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、リン酸エステル、金属塩、スルホン酸エステル、カルバメート及びアミドが挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩には、薬学上許容可能な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。好適な酸塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。シュウ酸のようなそのほかの酸はそれ自体、薬学上許容可能ではないが、本発明の化合物及びその薬学上許容可能な酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製に採用されてもよい。
【０１４６】
適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土金属（たとえば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書で開示される化合物の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化によって水溶性若しくは油溶性の又は水若しくは油に分散可能な生成物を得てもよい。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、シクロデキストリン、非イオン性錯体、安定化非晶性固体、ガラス、固溶体、及び共沈殿物のような分子とのホスト・ゲスト錯体を含むが、これらに限定されない混合物又は錯体としても製剤化することができる。これらの製剤における化合物は個々の分子、非晶性粒子又は結晶性粒子に分散することができる。これらの製剤は、溶媒介在共沈殿、スプレー乾燥、粉砕、ホットメルト押出し及び造粒を含むが、これらに限定されない、当業者に既知の技法によって調製することができる。
【０１４８】
キャリア物質と組み合わせて単一投与形態を生じてもよいタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、治療される患者及び投与の特定の方式によって異なるであろう。好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の阻害剤の投与量が、これら組成物を受け取る患者に投与され得るように組成物を製剤化すべきである。単位投与形態当たり７〜３０００ｍｇ又は７０〜１４００ｍｇの有効成分を含むものを含むが、これらに限定されない好適な投与形態にて化合物は好都合に投与される。５０〜１０００ｍｇの経口投与量が普通好都合である。
【０１４９】
特定の患者に対する特定の投与量及び治療計画は、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の併用、及び主治医の判断及び治療される特定の疾患の重症度を含む種々の因子に左右される。阻害剤の量は組成物における特定の化合物にも左右される。
【０１５０】
治療される又は予防される特定のタンパク質キナーゼが介在する状態によって、通常その状態を治療する又は予防する追加の治療剤を本発明の阻害剤と一緒に投与してもよい。たとえば、癌の治療において、そのほかのキナーゼ阻害剤、化学療法剤、血管形成予防剤、制吐剤、コロニー刺激因子、又は増殖防止剤を本化合物と組み合わせて当該技術で知られる癌を治療してもよい。これらの剤には、これらに限定されないが、ベバシズマブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、サイクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキサン、インターフェロン及び白金誘導体が挙げられる。
【０１５１】
本発明の阻害剤が併用されてもよい剤のそのほかの例として、これらに限定されないが、注射又は吸入の形態でのインスリン若しくはインスリン類似体、グリタゾン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、インスリン増感剤、及びスルホニル尿素のような糖尿病を治療する剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、サイクロホスファミド及びスルファサラジンのような抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノレート、モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、サイクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジンのような免疫調節剤及び免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネル遮断剤、リルゾール及び抗パーキンソン剤のような神経栄養因子；β遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断剤、及びスタチンのような循環器疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチアミン、インターフェロン及び抗ウイルス剤のような肝臓疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病剤及び増殖因子のような血液疾患を治療するための薬剤；ベバシズマブのような治療用抗体；並びにγ−グロブリンのような免疫不全疾患を治療するための薬剤が挙げられる。
【０１５２】
これらの追加の剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤を含有する組成物とは別に投与されてもよく、又は多重投与計画の一部として投与されてもよい。或いは、これらの剤は、単一組成物における本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤と一緒に混合される単一投与形態の一部であってもよい。
【０１５３】
本発明の化合物は、たとえば、以下に示す互変体のような、選択的な互変体の形態で存在してもよい。特に指示されない限り、互変体の表示はほかの互変体を含むように意味される。
【化１３】
2012509939.tif 000014
【０１５４】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学上許容可能なその誘導体若しくはプロドラッグを提供し：
【化１４】
2012509939.tif 000015
式中、Ｒｙは、
【化１５】
2012509939.tif 000016
であり；
Ｘは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
環Ａは、任意に置換される４、５又は６員環の単環式複素環の環であり；
環Ｂは、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される、任意に置換される３〜７員環の単環式の環又は８〜１０員環の二環式の環であり；
環Ｃは、任意に置換される３、４、５又は６員環の複素環、炭素環、アリール又はヘテロアリールの環であり；
Ｗは、ｎが０、１、２、３、４又は５である（ＣＲ２）ｎであり；
Ｒ１は、任意に置換される単環式又は二環式のアリール環であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、又はＲ２及びＲ３はそれらが介在する原子と一緒になって縮合された、任意に置換される不飽和若しくは部分不飽和の、０〜３の環へテロ原子を有する環を形成し；
Ｒは、水素、脂肪族、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。
【０１５５】
式Ｉの一実施形態では、Ｒｙは、
【化１６】
2012509939.tif 000017
である。
【０１５６】
式Ｉの別の実施態様では、Ｒｙは、
【化１７】
2012509939.tif 000018
である。
【０１５７】
別の実施態様では、Ｒ２が水素又は任意に置換される脂肪族である式Ｉの化合物が提供される。別の実施態様では、Ｒ２はメチルである。
【０１５８】
式Ｉの別の実施態様では、Ｒ１はフェニルである。
【０１５９】
一実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０１６０】
式Ｉの別の実施態様では、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、Ｒ１は任意に置換されるフェニルである。
【０１６１】
さらにほかの実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、Ｒｙは、
【化１８】
2012509939.tif 000019
であり、環Ａは、４、５又は６−員環の単環式複素環の環であり；環Ｂは、３〜７員環の単環式カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの環である。
【０１６２】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、Ｒｙは、
【化１９】
2012509939.tif 000020
であり、環Ｃは、４、５又は６員環の複素環、炭素環、アリール又はヘテロアリールの環であり、環Ｂは、３〜７員環の単環式カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの環である。
【０１６３】
式Ｉの一部の実施態様では、環Ａは置換された４員環の複素環の環である。式Ｉのほかの実施態様では、環Ａは５又は６員環の複素環の環である。
【０１６４】
ほかの実施態様では、環Ｂは任意に置換されるアリール又はヘテロアリールの環である。ほかの実施態様では、環Ｂは任意に置換される炭素環の又は複素環の環である。ほかの実施態様では、環Ｂはアリール、たとえば、置換又は非置換のフェニルではない。
【０１６５】
式Ｉのさらに別の実施態様では、環Ｃは任意に置換されるアリール環又は任意に置換される炭素環の環である。
【０１６６】
式Ｉの別の実施態様では、環Ｃは任意に置換されるヘテロアリール又は複素環の環である。
【０１６７】
式Ｉの別の実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、環Ａは４員環の複素環の環である。
【０１６８】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、環Ａは５又は６員環の複素環の環である。
【０１６９】
式Ｉのほかの実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｂは任意に置換されるヘテロシクリル又はヘテロアリールの環である。
【０１７０】
式Ｉのさらに別の実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｂは任意に置換されるアリール又は炭素環の環である。
【０１７１】
一部の実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは４員環の環であり、環Ｂは任意に置換される炭素環又はアリールの環である。
【０１７２】
ほかの実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは４員環の環であり、環Ｂは任意に置換される複素環又はヘテロアリールの環である。
【０１７３】
本発明のさらに別の実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｃは任意に置換されるアリール又は複素環の環であり、環Ｂは任意に置換される複素環又はヘテロアリールの環である。
【０１７４】
一部の実施態様では、Ｗはｎが１又は２である（ＣＲ２）ｎである。ほかの実施態様では、ｎは０である。
【０１７５】
ほかの実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは置換されたアゼチジン環である。
【０１７６】
式Ｉのほかの実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環である。
【０１７７】
式Ｉの別の実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｂは任意に置換されるピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、フェニル、ピリジン、フラン、インドール、ピリミジン又はホモピペリジンの環である。
【０１７８】
式Ｉの別の実施態様では、Ｒ１は任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｃは任意に置換されるフェニル、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環である。
【０１７９】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１が任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨ又は脂肪族であり、環Ａが任意に置換されるアゼチジン環であり、環Ｂが任意に置換される炭素環、アリール、複素環又はヘテロアリールの環である式Ｉの化合物が提供される。
【０１８０】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１が任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨ又は脂肪族であり、環Ａが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環であり、環Ｂが任意に置換される炭素環、アリール、複素環又はヘテロアリールの環である式Ｉの化合物が提供される。
【０１８１】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１が任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨ又は脂肪族であり、環Ｃが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環であり、環Ｂが任意に置換される炭素環、アリール、複素環又はヘテロアリールの環である式Ｉの化合物が提供される。
【０１８２】
さらに別の実施態様では、Ｒ１が任意に置換されるフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨ又は脂肪族であり、環Ａが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環であり、環Ｂが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、フェニル、ピリジン、フラン、インドール、ピリミジン又はホモピペリジンの環である式Ｉの化合物が提供される。
【０１８３】
別の実施態様は、Ｒ１が１以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ及びニトロによって置換される置換フェニル基である式Ｉの化合物を提供する。
【０１８４】
本発明の別の態様では、式Ｉａの化合物又は薬学上許容可能なその誘導体若しくはプロドラッグが提供され：
【化２０】
2012509939.tif 000021
式中、Ｒｙ、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記式Ｉと同義である。
【０１８５】
式Ｉａの一実施形態では、Ｒｙは、
【化２１】
2012509939.tif 000022
である。
【０１８６】
式Ｉａの別の実施態様では、Ｒｙは、
【化２２】
2012509939.tif 000023
である。
【０１８７】
別の実施態様では、Ｒ２が水素又は任意に置換される脂肪族である式Ｉａの化合物が提供される。別の実施態様では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はＨである。
【０１８８】
さらに別の実施態様では、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、Ｒｙは、
【化２３】
2012509939.tif 000024
であり、環Ａは、４、５又は６−員環の単環式複素環の環であり；環Ｂは、３〜７員環の単環式カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの環である。
【０１８９】
式Ｉａのさらに別の実施態様では、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、Ｒｙは、
【化２４】
2012509939.tif 000025
であり、環Ｃは、４、５又は６員環の複素環、炭素環、アリール又はヘテロアリールの環であり、環Ｂは、３〜７員環の単環式カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの環である。
【０１９０】
式Ｉａの一部の実施態様では、環Ａは置換された４員環の複素環の環である。式Ｉａのほかの実施態様では、環Ａは５又は６員環の複素環の環である。
【０１９１】
ほかの実施態様では、環Ｂは任意に置換されるアリール又はヘテロアリールの環である。ほかの実施態様では、環Ｂは任意に置換される炭素環の又は複素環の環である。
【０１９２】
式Ｉａのさらに別の実施態様では、環Ｃは任意に置換されるアリール環又は任意に置換される炭素環の環である。
【０１９３】
式Ｉａの別の実施態様では、環Ｃは任意に置換されるヘテロアリール又は複素環の環である。
【０１９４】
式Ｉａの別の実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは４員環の複素環の環である。
【０１９５】
式Ｉａのさらに別の実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは５又は６員環の複素環の環である。
【０１９６】
式Ｉａのほかの実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｂは任意に置換されるヘテロシクリル又はヘテロアリールの環である。
【０１９７】
式Ｉａのさらに別の実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｂは任意に置換されるアリール又は炭素環の環である。
【０１９８】
式Ｉａの一部の実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは４員環の環であり、環Ｂは任意に置換される炭素環又はアリールの環である。
【０１９９】
ほかの実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは４員環の環であり、環Ｂは任意に置換される複素環又はヘテロアリールの環である。
【０２００】
式Ｉａのさらに別の実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｃは任意に置換されるアリール又は複素環の環であり、環Ｂは任意に置換される複素環又はヘテロアリールの環である。
【０２０１】
式Ｉａの一部の実施態様では、Ｗはｎが１又は２である（ＣＲ２）ｎである。ほかの実施態様では、ｎは０である。
【０２０２】
ほかの実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは任意に置換されるアゼチジン環である。
【０２０３】
式Ｉａのほかの実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ａは任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環である。
【０２０４】
式Ｉａの別の実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｂは任意に置換されるピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、フェニル、ピリジン、フラン、インドール、ピリミジン又はホモピペリジンの環である。
【０２０５】
式Ｉａの別の実施態様では、Ｒ２は脂肪族であり、Ｒ３はＨであり、環Ｃは任意に置換されるフェニル、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環である。
【０２０６】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨ又は脂肪族であり、環Ａが任意に置換されるアゼチジン環であり、環Ｂが任意に置換される炭素環、アリール、複素環又はヘテロアリールの環である式Ｉａの化合物が提供される。
【０２０７】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨ又は脂肪族であり、環Ａが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環であり、環Ｂが任意に置換される炭素環、アリール、複素環又はヘテロアリールの環である式Ｉａの化合物が提供される。
【０２０８】
本発明の別の実施態様では、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨ又は脂肪族であり、環Ｃが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環であり、環Ｂが任意に置換される炭素環、アリール、複素環又はヘテロアリールの環である式Ｉａの化合物が提供される。
【０２０９】
さらに別の実施態様では、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＨ又は脂肪族であり、環Ａが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環であり、環Ｂが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、フェニル、ピリジン、フラン、インドール、ピリミジン又はホモピペリジンの環である式Ｉａの化合物が提供される。
【０２１０】
別の実施態様では、式Ｉｂの化合物又は薬学上許容可能なその誘導体若しくはプロドラッグが提供され：
【化２５】
2012509939.tif 000026
式中、Ｒｙは上記式Ｉと同義である。
【０２１１】
式Ｉｂの一実施形態では、Ｒｙは、
【化２６】
2012509939.tif 000027
である。
【０２１２】
式Ｉｂの別の実施態様では、Ｒｙは、
【化２７】
2012509939.tif 000028
である。
【０２１３】
式Ｉｂの一部の実施態様では、環Ａは置換された４員環複素環の環である。式Ｉｂのほかの実施態様では、環Ａは５又は６員環の複素環の環である。
【０２１４】
ほかの実施態様では、環Ｂは任意に置換されるアリール又はヘテロアリールの環である。ほかの実施態様では、環Ｂは任意に置換される炭素環又は複素環の環である。
【０２１５】
式Ｉｂのさらに別の実施態様では、環Ｃは任意に置換されるアリール又は複素環の環である。
【０２１６】
式Ｉｂの別の実施態様では、環Ａは任意に置換されるアゼチジン環である。式Ｉｂの別の実施態様では、環Ａは任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環である。
【０２１７】
式Ｉｂの一実施形態では、環Ｂは任意に置換されるピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はホモピペリジンの環である。
【０２１８】
別の実施態様では、環Ｃは任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はフェニルの環である。
【０２１９】
一部の実施態様では、Ｗはｎが１又は２である（ＣＲ２）ｎである。ほかの実施態様では、ｎは０である。
【０２２０】
本発明の別の実施態様では、環Ａが任意に置換されるアゼチジン環であり、環Ｂが任意に置換される炭素環、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はホモピペリジンの環である式Ｉｂの化合物が提供される。
【０２２１】
本発明の別の実施態様では、環Ａが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環であり、環Ｂが任意に置換される炭素環、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、フェニル、ピリジン、ピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はホモピペリジンの環である式Ｉｂの化合物が提供される。
【０２２２】
さらに別の実施態様では、環Ａが任意に置換されるピペリジン環であり、環Ｂが任意に置換されるピペリジン、フェニル、モルフォリン、ピリジン又はピリミジンの環である式Ｉｂの化合物が提供される。
【０２２３】
本発明の別の実施態様では、環Ｃが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環であり、環Ｂが任意に置換されるピペリジン、フェニル、モルフォリン、ピリジン又はピリミジンの環である式Ｉｂの化合物が提供される。
【０２２４】
本発明の別の実施態様では、環Ｃが任意に置換されるピロリジン、ピペリジン又はピペラジンの環であり、環Ｂが任意に置換されるピペリジン、モルフォリン、ピリジン又はピリミジンの環である式Ｉｂの化合物が提供される。
【０２２５】
別の実施態様では、環Ａは任意に置換されるピペリジン環であり、環Ｂは任意に置換されるピペリジン、フェニル、モルフォリン、ピリジン又はピリミジンの環である。
【０２２６】
さらに別の実施態様では、環Ａは任意に置換されるピペリジン環又は任意に置換されるピペラジン環であり、環Ｂは任意に置換されるモルフォリン、フェニル、テトラヒドロフラン、ピペリジン又はホモピペリジンの環であり、Ｗはｎが１又は２である（ＣＲ２）ｎである。
【０２２７】
式Ｉｂの別の実施態様では、環Ｂは任意に置換されるアゼチジニル環又は任意に置換されるピペリジン環であり、ＸはＣＲであり、ＲはＯＨである。
【０２２８】
一実施形態では、環Ｂは１、２又は３のハロゲン原子で置換されるフェニル環であり、その際、ハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。
【０２２９】
式Ｉｂの別の実施態様では、環Ｂは、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから選択される１以上の置換基によって置換されるフェニル環である。
【０２３０】
一実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、
Ｒｙは、
【化２８】
2012509939.tif 000029
であり；
Ｘは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
環Ａは、任意に置換される４、５又は６員環の単環式複素環の環であり；
環Ｂは、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される、任意に置換される３〜７員環の単環式の環又は８〜１０員環の二環式の環であり；
環Ｃは、任意に置換される３、４、５又は６員環の複素環、炭素環、アリール又はヘテロアリールの環であり；
Ｗは、ｎが０、１、２、３、４又は５である（ＣＲ２）ｎであり；
Ｒ１は、任意に置換される単環式又は二環式のアリール環であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、又はＲ２及びＲ３はそれらが介在する原子と一緒になって縮合された、任意に置換される不飽和若しくは部分不飽和の、０〜３の環へテロ原子を有する環を形成し；
Ｒは、水素、脂肪族、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。
【０２３１】
別の実施態様では、化合物は、式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒｙは、
【化２９】
2012509939.tif 000030
であり、
Ｘは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ又はＣＲであり；
環Ａは、任意に置換される４、５又は６員環の単環式複素環の環であり；
環Ｂは、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される、任意に置換される３〜７員環の単環式の環又は８〜１０員環の二環式の環であり；
Ｗは、ｎが０、１、２、３、４又は５である（ＣＲ２）ｎであり；
Ｒ１は、任意に置換される単環式又は二環式のアリール環であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、任意に置換される脂肪族、任意に置換されるカルボシクリル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロシクリルであり、
Ｒは、水素、脂肪族、アリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。
【０２３２】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの一実施形態では、環Ａは、４、５又は６員環の単環式のヘテロシクリル又はヘテロアリールである。下位実施態様では、環Ａはヘテロシクリルである。たとえば、環Ａは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから成る群から選択され、それらすべては置換されてもよく、置換されなくてもよい。特定の実施態様では、環Ａは置換された、たとえば、ヒドロキシ置換のピペリジニルである。
【０２３３】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの一実施形態では、環Ｃはアリール、たとえば、フェニルである。
【０２３４】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの一実施形態では、環Ｂは３、４、５、６又は７員環の単環式のカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールの環である。たとえば、環Ｂは、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピリジニル、ジアジニル、テトラヒドロフラニル及びアゼパニルから成る群から選択され、それらすべては置換されてもよく、置換されなくてもよい。特定の実施態様では、環Ｂは、置換された、たとえば、ヒドロキシ置換のピペリジニル又はハロ置換のフェニルである。特定の実施態様では、環Ｂは、カルボシクリル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定の実施態様では、環Ｂはフェニルである。ほかの実施態様では、環Ｂは、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、たとえば、アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、オキシレニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、アゼチジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ドキセタニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ジテチル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、トリアゾリル、ジチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チアニル、チオピラニル、ピペラジニル、ジアジニル、モルフォリニル、オキサジニル、チアジニル、ジチアニル、ジオキサニル、ジオキシニル、トリアジニル、トリオキサニル、テトラジニル、アゼパニル、ホモピペリジニル、アゼピニル、オキセパニル、ピキセピニル、チエパニル、チエピニル、ジアゼピニル又はチアゼピニルであり、それらすべては置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。
【０２３５】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの一実施形態では、環Ａは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びピロリジニルから成る群から選択され、それらすべては置換されてもよく、置換されなくてもよく、環Ｂは、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピリジニル、ジアジニル、テトラヒドロフラニル及びアゼパニルから成る群から選択され、それらすべては置換されてもよく、置換されなくてもよい。
【０２３６】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの一実施形態では、Ｒｙは、
【化３０】
2012509939.tif 000031
であり、環Ｃはアリール、たとえば、フェニルであり、環Ｂはヘテロシクリル、たとえば、アゼパニルである。
【０２３７】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの一実施形態では、任意に置換される又は縮合される環のアミノ−ピラゾールは、たとえば、以下の構造から選択することができる：
【化３１】
2012509939.tif 000032
【０２３８】
Ｒ２とＲ３は一緒になって縮合環を形成してもよいので、ピラゾール環を含有する二環式の環系を提供する。縮合環には、ベンゾ、ピリド、ピリミド、部分不飽和の６員環炭素環の環が挙げられ、上記縮合環は、任意に置換される。縮合５員環も想定され、ピロロ、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフランイミダゾリジン及びピラゾリジンが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、以下の、ピラゾール含有の二環式環系を含む式Ｉの化合物にて例示される：
【化３２】
2012509939.tif 000033
【０２３９】
Ｒ２／Ｒ３縮合環上の置換基には、１以上の以下：−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃｌ−３アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）が挙げられ、一実施形態では、Ｃ１−３アルキルはメチルである。
【０２４０】
式ＩのＲ１が二環式である場合、任意に置換される二環式Ｒ１基にはナフチル及びアントラセニルが挙げられる。
【０２４１】
一部の実施態様では、本発明は、Ｒ１が以下の基から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【化３３−１】
2012509939.tif 000034
【化３３−２】
2012509939.tif 000035
【化３３−３】
2012509939.tif 000036
式中、置換基の側面に引かれた線は、置換基が任意の置換可能な環原子にてピリミジン環に連結できることを示す。
【０２４２】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの一部の実施態様では、Ｒｙは、
【化３４−１】
2012509939.tif 000037
【化３４−２】
2012509939.tif 000038
から選択される。
【０２４３】
本明細書に記載される実施態様のいずれかにて、環Ａ、環Ｂ又は環Ｃはさらに、ほかの環（すなわち、環Ａ、環Ｂ又は環Ｃ）への結合に加えて、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂのＷ又はピリミジン環に置換されてもよい。
【０２４４】
さらにほかの実施態様では、化合物は、表１の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、誘導体若しくはプロドラッグである：
【表１】
2012509939.tif 000039
2012509939.tif 000040
2012509939.tif 000041
2012509939.tif 000042
【０２４５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物と、薬学上許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルとを含む組成物を提供する。一部のそのような実施態様では、組成物は、キナーゼが介在する障害を治療する又は予防するためのものである。
【０２４６】
一実施形態では、キャリアは経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与又は経皮投与に好適である。
【０２４７】
別の実施態様では、組成物は生分解性又は非生分解性のポリマーに組み入れられる。
【０２４８】
さらに別の実施態様では、組成物は式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物と添加物とを含む。添加物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、液体キャリア、溶質、懸濁剤、増粘剤、風味剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、保存剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマー、又はそれらの組み合わせから選択されてもよい。
【０２４９】
別の実施態様では、本発明は、キナーゼが介在する障害を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０２５０】
前述の方法及び組成物の一部の態様では、障害には、オーロラＡ、オーロラＢ、ＣＤＫ−２、ＥＲＫ−２、ＡＫＴ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ａｂｌ、ｃＫｉｔ、Ｆｌｔ３又はＫＤＲが介在する。そのほかの態様では、障害には、オーロラＡ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ａｂｌ、ｃＫｉｔ、Ｆｌｔ３又はＫＤＲが介在する。
【０２５１】
一実施形態では、癌を有する患者に癌の治療に有効な量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を投与することを含む、癌患者を治療する方法が提供される。
【０２５２】
別の実施態様では、癌患者を治療する方法が提供され、癌は、固形腫瘍、血液に由来する腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔癌（頬側）、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌、又は白血病である。
【０２５３】
さらに別の実施態様では、望ましくない血管新生を持つ患者に、有効量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を含む組成物を投与することを含む、望ましくない血管新生に関連する疾患を持つ患者を治療する方法が提供される。
【０２５４】
別の実施態様では、望ましくない血管新生に関連する疾患は、血管新生眼疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植の拒絶、血管新生緑内障及び水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過剰装用、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片角膜炎乾燥症、シューグレン症候群、赤鼻、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性症、化学薬品火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性症、辺縁性角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性狼瘡、多発動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン疾患、類天疱瘡、放射状角膜切開、又は角膜移植拒絶反応、鎌状赤血球貧血、肉腫、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性エリテマトーデス、イール病、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡膜炎を起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スターガート病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症又はレーザー治療後の合併症を含む。
【０２５５】
本発明の別の態様は、患者においてオーロラＡの活性を阻害する方法に関するものであり、該方法は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は上記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
【０２５６】
本発明の別の態様は、ＧＳＫ−３阻害剤によってＧＳＫ−３が介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０２５７】
別の実施態様は、炎症性疾患の患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を投与することを含む炎症に関連する炎症性疾患の患者を治療する方法を含む。炎症性疾患は、内皮細胞の過剰又は異常な刺激、アテローム性硬化症、血管機能異常、異常な創傷治癒、炎症性及び免疫性の障害、ベーチェット病、通風又は通風性関節炎、関節リウマチを伴う異常な血管形成、皮膚疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、水晶体後線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植の拒絶、血管新生緑内障又はオスラーウエーバー症候群であってもよい。
【０２５８】
さらに別の実施態様では、ＧＳＫ−３が介在する疾患の患者に有効量の式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物を投与することを含む、ＧＳＫ−３が介在する疾患の患者を治療する方法が提供される。一部の実施態様では、ＧＳＫ−３が介在する疾患は、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再潅流／虚血、及び禿頭症である。
【０２５９】
一部の実施態様では、化合物は、錠剤、カプセル、トローチ、カシェ、溶液、懸濁液、エマルション、粉末、エアゾール、座薬、スプレー、芳香錠、軟膏、クリーム、ペースト、泡状物、ジェル、タンポン、ペッサリー、顆粒、ボーラス、洗口剤、又は経皮貼付剤の形態で投与される。
【０２６０】
本発明の態様の１つは、それが必要な患者においてグリコーゲン合成を高め、及び／又はグルコースの血中レベルを下げる方法に関するものであり、該方法は、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を患者に投与することを含む。この方法は糖尿病患者に特に有用である。別の方法は、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質の産生を阻害することに関するものであり、それは、アルツハイマー病の進行を止める又は遅らせることに有用である。別の方法は、β−カテニンのリン酸化を阻害することに関するものであり、それは、統合失調症を治療するのに有用である。
【０２６１】
本発明の別の態様は、患者においてＧＳＫ−３活性を阻害する方法に関するものであり、該方法は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は上記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
【０２６２】
本発明の別の態様は、Ｓｒｃ阻害剤によってＳｒｃが介在する疾患を治療する又は予防する方法に関するものであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０２６３】
本発明の別の態様は、患者においてＳｒｃ活性を阻害する方法に関するものであり、該方法は、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は上記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
【０２６４】
別の方法は、生物試料においてオーロラＡ、ＧＳＫ−３、又はＳｒｃの活性を阻害することに関するものであり、該方法は、オーロラＡ、ＧＳＫ−３、又はＳｒｃを阻害するのに有効な量にて式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂのオーロラＡ、ＧＳＫ−３、若しくはＳｒｃの阻害剤又はその医薬組成物を生物試料に接触させることを含む。
【０２６５】
オーロラＡ、ＧＳＫ−３、若しくはＳｒｃの阻害、又はそれによって緩和される疾患の治療を指向する前述の方法のそれぞれは、上述のように式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物と共に実施される。
【０２６６】
本発明は、以下及び実施例に記載されるように本発明の化合物を調製する工程、及びそのような工程で有用な合成中間体にも関する。
【０２６７】
合成工程
以下のスキーム１及び２並びに実施例における実験的記載は、本発明の化合物を調製するのに使用される合成法を概略する。スキーム１及び２における変数記号は、式Ｉの化合物についてスキーム及び上記で記載されるとおりである。以下に概略される合成変換は、所望の反応を達成するように機能する種々の代替試薬とともに実施することができることが理解される。
【化３５】
2012509939.tif 000043
【０２６８】
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物は、スキーム１で示されるように合成することができ、その例は、表１によって示される。１Ｂが市販されていない場合、２つの工程によってアルデヒド１Ａをニトリル１Ｂに変換することができる（Ｈｉｌｔｏｎら  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．２０００，２，２６３９に記載されたように）。先ず、エタノール中の塩酸ヒドロキシルアミンによってアルデヒドを相当するオキシムに変換する。たとえば、無水酢酸とトリエチルアミンを用いて脱離反応を介して、得られたオキシムを相当するニトリルに変換して１Ｂを得る。たとえば、無水エタノールと無水ＨＣｌガスを用いてピンナー反応を介して、ニトリル１Ｂをアミジンに変換して中間体として相当するエチルアミデートを得、次いで、たとえば、メタノール性アンモニア又は塩化アンモニウム及びナトリウムメトキシドと共に塩基性条件下にてそれをアミジン１Ｃに変換する。たとえば、ジメチルマロネートのような試薬によって塩基性条件下にて１Ｃの縮合によってピリミジノン１Ｄを調製する。ハロゲン化試薬と塩基を用いてピリミジノン１Ｄを４，６−ジハロゲンピリミジン１Ｅに変換することができる。一実施形態では、ハロゲン化剤はＰＯＣｌ３であり、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。反応は、アセトニトリルのような適当な溶媒の存在下又は非存在下で行うことができる。３−アミノ−５−メチル−ピラゾールを含む１級アミンによってジハロゲンピリミジン１Ｅを置換してピリミジン１Ｆを得ることができる。この置換反応は、ジイソプロピルエチルアミンを含む塩基と、任意にＮａＩを含む触媒と共に、たとえば、ジメチルアセトアミドを含む極性の非プロトン性溶媒にて行うことができる。ジメチルアセトアミドを含む非プロトン性溶媒の原液又は高煮沸にてたとえば、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンを含む所望の置換複素環Ｒｙと共にピリミジン１Ｆを加熱することによってピリミジンＩを調製する。たとえば、環Ｃを含むもののような異なったＲｙ基の使用は相当する生成物を提供するであろうことは当業者に明らかであろう。
【０２６９】
スキーム２を用いてもピリミジン類似体を調製することができる。第１の工程では、２，４，６−トリクロロピリミジン（２Ａ）の最も反応性のハロゲンをアミノピラゾールによって置き換えてピリミジン２Ｂを得ることができる。反応は、ＤＭＡのような溶媒とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような付加塩基において室温で行うことができる。第２の工程では、ハロゲンを複素環アミン基（Ｒｙ）によって置き換えてピリミジン２Ｃを得る。５Ｃの位置異性体が可能であり、たとえば、クロマトグラフィ又は結晶化のような標準的な精製法によって分離することができる。スキーム５の最後の工程は、スズキのカップリング条件を用いて所望のビニルボロン酸又はビニルボロン酸エステルと２Ｃを結合させて２Ｄを得る。反応は通常、パラジウム触媒と塩基と溶媒を用い、高温にて又はマイクロ波反応器にて行うことができる（スズキ反応及びそのほかの名称の反応に関する一般的な参考文献については、Ｌａｓｚｌｏ  Ｋｕｒｔｉ，  Ｂａｒｂａｒａ  Ｃｚａｋｏ  “Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎａｍｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ  ２００５を参照のこと）。
【０２７０】
アリールハロゲン化物及びアルケン同等物による当該技術で既知の代替カップリング反応も用いて所望の生成物を製造してもよい。たとえば、ビニルボロン酸ではなく、パラジウム触媒と好適なアリールハロゲン化物と共に、スチレンを用いて所望の生成物を製造してもよい。
【０２７１】
本明細書で記載されるこれらの及びそのほかの標準的な有機合成反応は、Ｍａｒｃｈ’ｓ“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＮＹ，ＮＹ，２００１，それぞれｐｐ．１５５２，１１８８，１６５２−１６５３及び１６８７に記載されている。
【化３６】
2012509939.tif 000044
【０２７２】
本明細書で記載される合成手順のいずれかにおいて必要な場合、適当な保護基を使用してもよい。保護基の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９）を含む文献に見出すことができる。説明を目的として提供され、本発明を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照して本発明をさらに容易に理解することができるであろう。
実施例
【０２７３】
実施例では以下の略記が使用される。
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｒｉｊ３５：ポリエチレングリコールドデシルエーテル
℃：摂氏度
ＤＭＥＭ：ダルベッコの改変イーグル培地
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈ１ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
Ｈｚ：ヘルツ
ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィ
ＩＣ５０値：測定された活性にて５０％低下を引き起こす阻害剤の濃度
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ：質量スペクトル
Ｍ／ｅ：質量対電荷比
Ｐｚ：任意に修飾された又は置換された又は縮合されたピラゾール環系
Ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ：石油エーテル
ｐｐｔ：沈殿
Ｒｆ：前に対する比（物質によって進む距離／溶媒によって進む距離の比）
ＳＲＢ：スルホオルソアミン−Ｂ
ＴＣＡ：トリクロロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔｌｃ：薄層クロマトグラフィ
ｂｒ：広い
ｓ：単一
ｄ：二重項
ｔ：三重項
ｑ：四重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｍ：多重項
Ｊ：カップリング定数
ＲＴ：室温
δ：１００万分の１
本明細書で使用される追加の略記は、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ．３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｎｎｅ  Ｍ．Ｃｏｇｈｉｌｌ  ａｎｄ  Ｌｏｒｒｉｎ  Ｇａｒｓｏｎ．Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．２００６．ｘｉｖ＋４３０  ｐｐ．１８×２０．５ｃｍ．ＩＳＢＮ  １３：９７８−０−８４１２−３９９９−９に記載されている。
【０２７４】
中間体１Ｆ−１の調製
中間体１Ｂ−１（Ｒ１＝フェニル）に相当する市販のシナモンニトリルで出発することを除いて、スキーム１に記載された一般論に従って中間体１Ｆ−１（Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ’＝Ｃｌ）を合成した。無水トルエン（１．１９Ｌ）と無水エタノール（２８７ｍＬ、０．９１モル、９当量）にシナモンニトリル（７０ｇ）を溶解した。得られた透明な溶液を−５℃に冷却し、無水ＨＣｌガスを２時間穏やかに吹き込み、その後、反応物を封止し、０℃にて１５時間撹拌した。６０〜６５℃にて真空下で乾燥するまで混合物を濃縮し、〜１０００ｍＬのヘキサンで固形物を粉にすることによって反応物を後処理した。白色のｐｐｔを真空濾過によって単離し、Ｏ−エチルイミデートＨＣｌ塩（１００ｍｇ）：１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１１．６３（２Ｈ，ｂｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．７３−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）を得た。エタノール（５００ｍＬ）中のＯ−エチルイミデートＨＣｌ塩（１００ｇ）を０℃に冷却し、無水アンモニア（２０４ｍＬ、７Ｎ、０．３０モル）のメタノール溶液を加えた。混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた半固体を無水ＭｅＯＨ（〜１０００ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌによって酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、粗精製のＨＣｌ塩を得た。その物質を無水ＥｔＯＨ（〜１５００ｍＬ）に懸濁し、固形ＮＨ４Ｃｌを濾過した。濾液を濃縮して中間体１Ｃ−１（Ｒ１＝フェニル、８０ｇ、８９％）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．３２（２Ｈ，ｂｓ），８．８４（２Ｈ，ｂｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６２−７．４４（５Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；Ｍ＋１４７（１００％，ｍ／ｚ）．を得た。
【０２７５】
室温にてメタノール（８０ｍＬ）中の中間体１Ｃ−１（８０ｇ）にマロン酸ジメチル（８０ｍＬ、１．１当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、１０分間かけてＮａＯＣＨ３（４４ｇ、４．４当量）をゆっくり加えた。淡黄色−白色の溶液を９０℃に加熱し、４時間還流した。反応物をｒｔに冷却し、溶媒を減圧下にて乾燥するまで除いた。粗生成物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化した。真空濾過によって黄色のｐｐｔを回収し、〜１２００ｍＬの水、次いでエーテル（〜１２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体１Ｄ−１（Ｒ１＝フェニル、７０ｇ、６０％）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１１．６２（２Ｈ，ｂｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６０−７．４１（５Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ）；Ｍ＋２１５（１００％，ｍ／ｚ）を得た。
【０２７６】
ＰＯＣｌ３の６００ｍＬ部分に中間体１Ｄ−１（７０ｇ）をゆっくり加えた。混合物を１００℃にて４〜６時間撹拌した。６０℃にて、乾燥するまで減圧下で反応混合物を濃縮した。黄色の残留物を酢酸エチル（２０００ｍＬ）に再懸濁し、氷水（１０００ｍＬ）に慎重に注ぎ、混合物を１０分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬで３回）、ブライン（１０００ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて１Ｅ−１（Ｒ１＝フェニル、Ｘ’＝Ｃｌ、７０ｇ、８５％）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．２１（５Ｈ，ｍ）；Ｍ＋２５０．９，２５２．９（１００％，ｍ／ｚ）を得た。
【０２７７】
中間体１Ｅ−１（７０ｇ、０．２２７８モル）の無水ＤＭＡ（４００ｍＬ）溶液に、５−メチル−３−アミノピラゾール（３２．５０ｇ、０．３３４モル）とＮａＩ（６２．３３ｇ、０．４１８モル）とＤＩＰＥＡ（５４ｇ、１．４８モル）を加え、ＴＬＣによって反応を完了するまで混合物を５０℃で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、水（２０００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和３００ｍＬで２回）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。迅速に撹拌しながら、半固体をＤＣＭ：ヘキサン（６００ｍＬ、１：１の比）に再懸濁することによって最終生成物を単離し、真空濾過によって、得られたｐｐｔを単離し、ＤＣＭ：ヘキサン（１００ｍＬ、１：１の比）で洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体１Ｆ−１（５０ｇ、５７％）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１２．１２（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．７１（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｂｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）；Ｍ＋３１２（１００％，ｍ／ｚ）を得た。
【０２７８】
実施例１：（Ｅ）−６−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化３７】
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中間体１Ｆ−１（１０６．５ｍｇ、０．３４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ、無水）に溶解し、次いで１−（３−アゼチジニル）−４−メトキシピペリジン２ＨＣｌ（２４１ｍｇ、０．９９ミリモル、２．５当量）とジ−ジイソプロピルエチルアミン（３３３μＬ、１．９２ミリモル、５．６当量）を加えた。アルゴンのもと、１００℃にて１８時間混合物を加熱した。反応物をＲＴに冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で洗浄した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和、３０ｍＬで２回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で溶媒を除いた。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨの勾配（０．５％〜１０％のＭｅＯＨ）によるＩＳＣＯコンビフラッシュシリカカラムを用いて生成物を精製し、（Ｅ）−６−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン、５４ｍｇ（収率３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６０−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．２４（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．９２（２Ｈ，ｓ），４．１２−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０２７９】
実施例２：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化３８】
2012509939.tif 000046
上記の手順（この場合、ジイソプロピルエチルアミンを加えなかった）を用いて、中間体４（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）と４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（１４８ｍｇ、０．９６ミリモル）から３７％の収率（５１ｍｇ）にてＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４２−７．２９（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｂｓ），５．８８（１Ｈ，ｂｓ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９８−２．８２（６Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｂｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９５（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．６２（２Ｈ，ｍ）。
【０２８０】
実施例３：（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−スチリルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール
【化３９】
2012509939.tif 000047
上記の手順（ｉＰｒＯＨが反応溶媒だった）を用いて、中間体４（１５２ｍｇ、０．４８ミリモル）と３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール塩酸塩（１０８ｍｇ、０．７２ミリモル）から収率６１％（１１３ｍｇ）にて（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−スチリルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オールを調製した。クロマトグラフィを省略し、最終精製は、酢酸エチルとヘキサンによる沈殿によって達成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．０８−５．８７（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．７６（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．１７（１Ｈ，ｍ），０．５８−０．４６（２Ｈ，ｍ），０．４６−０．３６（２Ｈ，ｍ）。
【０２８１】
実施例４：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化４０】
2012509939.tif 000048
上記の手順（この場合、ジイソプロピルエチルアミンは添加しなかった）を用いて、中間体４（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）と１−（１−メチル−４−ピペリジニル）ピペラジン（１７６ｍｇ、０．９６ミリモル）から２６％の収率（３９ｍｇ）にてＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．６５（１Ｈ，ｂｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４１−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｂｓ），５．８９（１Ｈ，ｂｓ），３．６８（４Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．５８（２Ｈ，ｍ）。
【０２８２】
実施例５：（Ｅ）−６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化４１】
2012509939.tif 000049
上記の手順（この場合、ジイソプロピルエチルアミンは添加しなかった）を用いて、中間体４（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）と４−ピペリジノピペリジン（１６２ｍｇ、０．９６ミリモル）から収率５３％（７６ｍｇ）にてＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４１−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｓ），６．４０（１Ｈ，ｂｓ），５．８８（１Ｈ，ｂｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．５５（５Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．７５−１．４０（８Ｈ，ｍ）。
【０２８３】
実施例６：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化４２】
2012509939.tif 000050
上記の手順を用いて、中間体４と４−フェニルピペリジン（８８．６ｍｇ、０．５ミリモル）からＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを得た（２０ｍｇ、１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３−７．３（５Ｈ，ｍ），７．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｂｓ），５．９（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｂ），２．９７（２Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｂ），２．３３（４Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｂ），１．８２（２Ｈ，ｂ）
【０２８４】
実施例７：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−モルフォリノピペリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化４３】
2012509939.tif 000051
上記の手順（この場合、ジイソプロピルエチルアミンは添加しなかった）を用いて、中間体４（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）と４−モルフォリノピペリジン（１６４ｍｇ、０．９６ミリモル）から収率６２％（８８ｍｇ）にてＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−モルフォリノピペリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．１０（１Ｈ，ｂｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｓ），７．４３−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｂｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｓ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．７１（４Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．５５（４Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．５８−１．３８（２Ｈ，ｍ）。
【０２８５】
実施例８：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化４４】
2012509939.tif 000052
上記の手順を用いて、中間体４とフェニルピペリジン（１８８ｍｇ、１ミリモル）からＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを得た（７０ｍｇ、１５．９％）−反応は１ミリモルのスケールで行った。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，広い），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｂｓ），５．９（１Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ）。
【０２８６】
実施例９：（Ｅ）−６−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化４５】
2012509939.tif 000053
上記の手順を用いて、中間体４と１−シクロヘキシルピペラジン（１８５．１、１．１ミリモル）からＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを得た（７０ｍｇ、３１．６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１１．９５（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５−７．３３（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｂｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｓ），２．６０（４Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．８０（４Ｈ，ｂ），１．６０（１Ｈ，ｂ），１．３５（４Ｈ，ｂ）。
【０２８７】
実施例１０：（Ｅ）−４−（４−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−スチリルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンニトリル
【化４６】
2012509939.tif 000054
上記の手順を用いて、中間体４と４−ピペラジノベンゾニトリル（１０２．８ｍｇ、０．５ミリモル）から４−（４−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−スチリルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンニトリルを得た（６９．９ｍｇ、３０．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｂｓ），６．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｂｓ），５．９（１Ｈ，ｓ），３．８０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．４５（４Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）。
【０２８８】
実施例１１：（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−スチリルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール
【化４７】
2012509939.tif 000055
上記の手順を用いて、中間体４と４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オールから（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−スチリルピリミジン−４−イル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オール（１２０ｍｇ、６０％）を得た（１２０ｍｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５−７．３（６Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｍ），１．８５（４Ｈ，ｍ）。
【０２８９】
実施例１２：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化４８】
2012509939.tif 000056
上記の手順を用いて、中間体４と１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンからＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを得た（１２０ｍｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６），１１．９５（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｂｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｓ），３．７８（４Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ）。
【０２９０】
実施例１３：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−（２−モルフォリノエチル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化４９】
2012509939.tif 000057
上記の手順（この場合、ジイソプロピルエチルアミンは添加しなかった）を用いて、中間体４（９９．２ｍｇ、０．３２ミリモル）と１−［２−（モルフォリン−４−イル）エチル］ピペラジン（１９１ｍｇ、０．９６ミリモル）から５５％の収率（８４ｍｇ）にて（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−（２−モルフォリノエチル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．６１−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），３．７３−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．５７（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．４８（８Ｈ，ｍ），２．４８−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ）。
【０２９１】
実施例１４：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化５０】
2012509939.tif 000058
上記の手順を用いて、中間体４（１５６ｍｇ、０．５ミリモル）と１−（２−ピリジル）ピペラジン（８４ｍｇ、０．５ミリモル）からＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した（３５ｍｇ、１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，広い），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），），７．４５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４（１Ｈ，ｂｓ），５．９（１Ｈ，ｓ），３．７６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ），３．６５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，４．０Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．
【０２９２】
実施例１５：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３−モルフォリノアゼチジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化５１】
2012509939.tif 000059
上記の手順を用いて、中間体４と４−（アゼチジン−３−イル）モルフォリン２ＨＣｌ（１０７．５ｍｇ、０．５ミリモル）からＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３−モルフォリノアゼチジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した（１９．２ｍｇ、９．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８０−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）。
【０２９３】
実施例１８：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３−ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化５２】
2012509939.tif 000060
上記の手順を用いて、中間体４と１−（アゼチジン−３−イル）ピペリジンからＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３−ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した（１２０ｍｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｂｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｓ），５．８９（１Ｈ，ｓ）４．１５（２Ｈ，ｔ，８Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．４２（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．６５（４Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０２９４】
実施例２１：（Ｅ）−１−（１−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−スチリルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
【化５３】
2012509939.tif 000061
上記の手順を用いて、中間体４（９９．２ｍｇ、０．３２ミリモル）と１−（３−アゼチジニル）−４−ピペリジノール２ＨＣｌ（２２０ｍｇ、０．９６ミリモル）から３９％の収率（５４ｍｇ）にて（Ｅ）−１−（１−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−スチリルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．２５（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１０−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．１３−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５０（２Ｈ，ｍ）。
【０２９５】
実施例２２：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化５４】
2012509939.tif 000062
上記の手順を用いて、中間体４と１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンからＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した（２０ｍｇ、９．１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１１．９５（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５−７．３３（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂ），３．７３（４Ｈ，ｂｓ），３．５０（４Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）。
【０２９６】
実施例２３：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３−ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
【化５５】
2012509939.tif 000063
上記の手順を用いて、中間体４と１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジンから（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（３−ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミンを調製した（１０７ｍｇ、５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｂｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６５（４Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），０．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２９７】
実施例２４：（Ｅ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリル−６−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
【化５６】
2012509939.tif 000064
実施例７と同様の一般的な手順を用いた。中間体４と１−テトラヒドロ−２−フリルメチルピペラジン（０．８６ｍｇ、０．５ミリモル）との間の反応から生成物を得た。後処理とクロマト分画精製によって６−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン（１４ｍｇ、６．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４３−７．３（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｓ），２．６０（４Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０２９８】
生物学的試験
生物学的試験例１：オーロラＡ（オーロラ２）の阻害アッセイ
ＰａｎＶｅｒａ  Ｚ’−Ｌｙｔｅキナーゼアッセイキット−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  １ペプチド（カリフォルニア州、カールスバッドのインビトロゲン）を用いて、組換えオーロラＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ，  Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，  ＮＹ）に対するその効能について化合物を調べた。アッセイは、キナーゼアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、０．０５％のＢｒｉｊ３５、２ｍＭのＤＴＴ）で行った。試験化合物は最初に１００×の高い試験濃度でＤＭＳＯに溶解し、次いでキナーゼアッセイ緩衝液にて４×の試験濃度に連続希釈した。次に、オーロラＡ（最終濃度２００〜５００ｎｇ／ｍＬ）と、Ｚ’−ＬｙｔｅＳｅｒ／Ｔｈｒ１ペプチド（最終濃度２μＭ）とＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）を製造元の指示書に従って加えた。アッセイは、最終容量２０μＬにてハーフエリア９６穴白色ポリスチレンアッセイプレート（ニューヨーク州コーニング、Ｃｏｒｎｉｎｇ）において行った。反応は暗所にて室温で１時間進め、その時点で、製造元の指示書に従って発色試薬と停止試薬を加えた。ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（ノースカロライナ州、ダラム、Ｔｅｃａｎ）にてクマリン（Ｅｘ．４００ｎｍ，Ｅｍ，４６５ｎｍ）及びフルオレセイン（Ｅｘ，４００ｎｍ、Ｅｍ，５６５ｎｍ）の蛍光値を測定した。放出比（クマリン／フルオレセイン）を決定し、各ウェルについて％リン酸化を算出するのに用いた。基質を含有するが、キナーゼを含有しないウェル及びホスホペプチド対照を含有するウェルをそれぞれ用いて、０％及び１００％のリン酸化の値を設定した。通常、阻害剤なしのウェルでは、基質の２０〜４０％がリン酸化された。相対的なオーロラＡ活性対阻害剤の濃度の用量反応曲線をＧｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｈｏｒｌｅｙ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）によってプロットした。
【０２９９】
上述の方法を用いて本発明の化合物がオーロラＡを阻害することが示された。たとえば、化合物１、２、３、４、５、７、９、１３、１４、１５、１６、１８、２１、２２、２３、２４及び３０は、このアッセイで１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することが示され、化合物６、８、１０、１１及び１２は、このアッセイで１００ｎＭを超えて１μＭ以下のＩＣ５０値を有することが示された。
【０３００】
生物学的試験例２：オーロラＢ（オーロラ１）の阻害アッセイ
オーロラＢキナーゼの阻害についてのアッセイは、以下の改変と共に、オーロラＡキナーゼ（上記参照）についてのものと同様に行った。オーロラＢキナーゼ（カリフォルニア州、サンディエゴ、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を２．５μｇ／ｍＬの濃度にて酵素として用いた。ＡＴＰの濃度は５０μＭであり、キナーゼ反応は１６時間進行させた。オルトバナジウム酸ナトリウム（２０μＭ）を緩衝液に加えて混入するホスファターゼを阻害した。上述の方法を用いて本発明の化合物がオーロラＢを阻害することが示された。たとえば、化合物３及び７は、このアッセイで１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することが示され、化合物１、２、５、９、１３、１５、１８、２１、２２、２３及び２４は、このアッセイで１００ｎＭを超えて１μＭ以下のＩＣ５０値を有することが示された。
【０３０１】
生物学的試験例３：Ｓｒｃキナーゼの阻害アッセイ
Ｎ末端にＨｉｓのタグを付けたヒトＳｒｃ（バージニア州、シャーロッツビル、フォレストストリート７０６、ＵｐｓｔａｔｅＵＳＡ社）を用いてＳｒｃキナーゼ阻害活性について化合物をアッセイした。上記Ｓｒｃキナーゼ（５〜１０ｍＵ）と、８ｍＭのＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸）ｐＨ７．０と、０．２ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン三酢酸）と、２５０μＭのアミノ酸配列ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（バージニア州、シャーロッツビル、フォレストストリート７０６、ＵｐｓｔａｔｅＵＳＡ社）と、１０ｍＭの酢酸マグネシウムと、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要に応じた濃度）の溶液をインキュベートすることによって、最終反応容量２５μＬにて連続希釈した化合物をアッセイした。酢酸マグネシウムと［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］の混合物を添加することによって反応を開始させた。室温にて４０分間インキュベートした後、３％のリン酸溶液５μＬを添加することによって反応を止めた。次いで１０μＬの反応物アリコートでＰ３０フィルターマット（マサチューセッツ州、ウエルズリーのパーキンエルマー）上にスポットを作り、７５ｍＭのリン酸にて５分間で３回及びメタノールにて１回洗浄し、その後、乾燥させてシンチレーションカウントを行った。阻害剤を含有しないアッセイと比較することによってＳｒｃ活性の阻害を判定した。たとえば、化合物１、２、３、４、５、７、９、１３、１５、１８、２１、２２、２３、２４及び３０は、このアッセイで１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することが示され、化合物８、１０、１１、１２、１４及び１６は、このアッセイで１００ｎＭを超えて１μＭ以下のＩＣ５０値を有することが示された。
【０３０２】
生物学的試験例４：Ｆｌｔ３キナーゼの阻害アッセイ
Ｎ末端にＧＳＴタグを付けた組換えヒトＦｌｔ３の残基５６４−末端（バージニア州、シャーロッツビル、フォレストストリート７０６、ＵｐｓｔａｔｅＵＳＡ社）を用いてＦｌｔ３キナーゼの阻害活性について化合物をアッセイした。上記Ｆｌｔ３キナーゼ（５〜１０ｍＵ）と、８ｍＭのＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸）ｐＨ７．０と、０．２ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン三酢酸）と、５０μＭのアミノ酸配列ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（バージニア州、シャーロッツビル、フォレストストリート７０６、ＵｐｓｔａｔｅＵＳＡ社）と、１０ｍＭの酢酸マグネシウムと、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要に応じた濃度）の溶液をインキュベートすることによって、最終反応容量２５μＬにて連続希釈した化合物をアッセイした。酢酸マグネシウムと［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］の混合物を添加することによって反応を開始させた。室温にて４０分間インキュベートした後、３％のリン酸溶液５μＬを添加することによって反応を止めた。次いで１０μＬの反応物アリコートでＰ３０フィルターマット（マサチューセッツ州、ウエルズリーのパーキンエルマー）上にスポットを作り、７５ｍＭのリン酸にて５分間で３回及びメタノールにて１回洗浄し、その後、乾燥させてシンチレーションカウントを行った。阻害剤を含有しないアッセイと比較することによってＦｌｔ３活性の阻害を判定した。上述の方法を用いて本発明の化合物がＦｌｔ３キナーゼを阻害することが示された。たとえば、化合物１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２１、２２、２３、２４及び３０は、このアッセイで１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することが示され、化合物６は、このアッセイで１００ｎＭを超えて１μＭ以下のＩＣ５０値を有することが示された。
【０３０３】
生物学的試験例５：ＫＤＲキナーゼの阻害アッセイ
Ｎ末端にＨｉｓ６−タグを付けた組換えヒトＫＤＲの残基７９０−末端（バージニア州、シャーロッツビル、フォレストストリート７０６、ＵｐｓｔａｔｅＵＳＡ社）を用いてＫＤＲキナーゼの阻害活性について化合物をアッセイした。上記ＫＤＲキナーゼ（５〜１０ｍＵ）と、８ｍＭのＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルフォリノ）プロパンスルホン酸）ｐＨ７．０と、０．２ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジアミン三酢酸）と、０．３３ｍｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質（バージニア州、シャーロッツビル、フォレストストリート７０６、ＵｐｓｔａｔｅＵＳＡ社）と、１０ｍＭの酢酸マグネシウムと、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要に応じた濃度）の溶液をインキュベートすることによって、最終反応容量２５μＬにて連続希釈した化合物をアッセイした。酢酸マグネシウムと［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］の混合物を添加することによって反応を開始させた。室温にて４０分間インキュベートした後、３％のリン酸溶液５μＬを添加することによって反応を止めた。次いで１０μＬの反応物アリコートでＰ３０フィルターマット（マサチューセッツ州、ウエルズリーのパーキンエルマー）上にスポットを作り、７５ｍＭのリン酸にて５分間で３回及びメタノールにて１回洗浄し、その後、乾燥させてシンチレーションカウントを行った。阻害剤を含有しないアッセイと比較することによってＫＤＲ活性の阻害を判定した。上述の方法を用いて本発明の化合物がＫＤＲキナーゼを阻害することが示された。たとえば、化合物１、２、３、４、５、７、９、１２、１３、１５、１８、２１、２２、２３、２４及び３０は、このアッセイで１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することが示され、化合物１０、１４及び１６は、このアッセイで１００ｎＭを超えて１μＭ以下のＩＣ５０値を有することが示された。
【０３０４】
生物学的試験例６：全細胞の細胞傷害性アッセイ：スルホローダミンＢ
（参照：開発治療プログラムＮＣＩ／ＮＩＨ；ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｒａｎｃｈｅｓ／ｂｔｂ／ｉｖｃｌｓｐ．ｈｔｍｌ）
１０％ウシ胎児血清と２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＤＭＥＭにてウェル当たり５００個のＨＴＣ１１６細胞又は１０００個のＭＣＦ７細胞の密度にてヒト腫瘍由来の細胞株、ＨＣＴ１１６又はＭＣＦ７（ＡＴＣＣ）を９０穴プレートに入れ、３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間インキュベートした後、実験化合物を添加した。２つ組プレートに指示された連続希釈を用いて化合物を添加し、培地に化合物を加えて細胞を９６時間インキュベートした。化合物を添加した時点で追加のプレートを１０％ＴＣＡにて固定し、薬剤添加時、時間ゼロでの細胞集団の測定を提供した。９６時間のインキュベートに続いて、培養培地を穏やかに吸引し、次いでウェル当たり５０μＬの氷冷１０％ＴＣＡを添加し、４℃にて６０分間インキュベートすることによって細胞をその場で固定した。プレートを水道水で５回洗浄し、５分間風乾した。１％（ｖ／ｖ）酢酸中の０．４％（ｗ／ｖ）スルホローダミンＢ溶液をウェル当たり５０μＬ加え、室温にて細胞を３０分間インキュベートした。染色に続いて、プレートを１％酢酸で４回洗浄し、未結合の色素を取り除き、次いで５分間風乾した。ウェル当たり１００μＬの１０ｍＭのトリスｐＨ１０．５によって染色を可溶化し、軌道ローターに５分間載せた。５７０ｎｍにて吸光度を読み取った。時間ゼロのプレート（Ｔｚ）及び対照（Ｃ）として化合物なしの培地での細胞増殖を含む連続希釈プレート（Ｃ）から読み取った吸光度を用いて、以下の式を用いて増殖比率を算出した：
Ｔｉ＞／＝Ｔｚについての濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００
Ｔｉ＜Ｔｚについての濃度については、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００
【０３０５】
各実験剤について３つの用量反応パラメータを算出した。５０％の増殖阻害（ＧＩ５０）は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から算出したが、それは、薬剤インキュベートの間、対照細胞における正味のタンパク質増加（ＳＲＢ染色で測定したとき）で５０％の低下を生じる薬剤の濃度である。全増殖抑制（ＴＧＩ）を生じる薬剤の濃度はＴｉ＝Ｔｚから算出した。処理後の細胞の正味の喪失を示すＬＣ５０（開始時に比べた薬剤処理の終了時に測定されたタンパク質で５０％の低下を生じる薬剤の濃度）は、［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０から算出した。活性のレベルが達した場合、これら３つのパラメータのそれぞれについて値を算出するが、効果が達しない又は過剰である場合、そのパラメータについての値は、調べた最大又は最小の濃度を超える又はそれ未満として表現される。
【０３０６】
上述の方法を用いて、本発明の化合物はＨＣＴ１１６細胞の増殖を阻害することが示された。たとえば、化合物５及び２２は、このアッセイで１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することが示され、化合物１、２、３、４、７、９、１１、１２、１３、１５、１６、１８、２１、２３、２４及び３０は、このアッセイで１００ｎＭを超えて１μＭ以下のＩＣ５０値を有することが示された。
【国際調査報告】
2012509939.tif 000074