(57)【要約】  本発明は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びそれを含む骨多孔症予防または治療用薬学組成物に関するものである。本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物は、造骨細胞の活性を増加させ、同時に破骨細胞の分化を效果的に抑制するため、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１で表される２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
2012511567.tif 000092
Ｒ１は、水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
【化２】
2012511567.tif 000093
である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、この時、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓ、の中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは、非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
【請求項２】
上記一般式１中、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル；ｎ−ブチル；ｔ−ブチル、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
【化３】
2012511567.tif 000094
であり、ここで、Ｙは、メチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ジプロピルアミノであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキサラン−２−イルであり、またはＲ５とＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である、請求項１に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、からなる群より選ばれる、請求項２に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項４】
上記薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを塩基存在の下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、を含む、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【化４】
2012511567.tif 000095
【化５】
2012511567.tif 000096
【化６】
2012511567.tif 000097
【化７】
2012511567.tif 000098
上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、請求項１で定義されたとおりである。
【請求項６】
ａ）段階の塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジン、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの中から選ばれる１種以上である、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ（α）位置にブロム化させる反応条件で一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階；
【化８】
2012511567.tif 000099
【化９】
2012511567.tif 000100
【化１０】
2012511567.tif 000101
【化１１】
2012511567.tif 000102
【化１２】
2012511567.tif 000103
上記の式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
【化１３】
2012511567.tif 000104
である。
【請求項８】
ａ）段階のブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素である、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項９】
ｂ）段階における一般式８の化合物が、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、またはチオベンズアミドである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１０】
ｃ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１１】
一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物とを有機塩基の存在下で反応させて一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階：
【化１４】
2012511567.tif 000105
【化１５】
2012511567.tif 000106
【化１６】
2012511567.tif 000107
上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
【請求項１２】
ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジンまたはピロリジンである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１３】
ａ）段階の有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上である、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１４】
ｂ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物。
【請求項１６】
薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１５に記載の薬学組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の有効量を、ヒトを含む哺乳類に投与して骨多孔症を予防または治療する方法。
【請求項１８】
薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１７に記載の骨多孔症予防または治療方法。
【請求項１９】
骨多孔症の予防または治療用薬学製剤を製造するための請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途。
【請求項２０】
薬剤学的に許容可能な塩が塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１９に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びこれを含む薬学組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
骨は、身体の物理的支持体であって、必要な骨量と構造を保存する役割を果たしている。また、骨は、カルシウム（Ｃａ２＋）などの保管庫であって、カルシウムなどの血中濃度の維持に重要な役割を果たしている。このような機能を行うために必要な対応として、骨は常に分解作用とリモデリングを調整して履行する。よって、骨は、骨吸収と骨形成の両方が盛んに進んで、代謝的平衡へと至る動的な状態である。このような骨吸収と骨形成間の平衡関係が崩れると、骨吸収が骨形成を相対的に上回ることになり、骨密度または骨量の減少を引き起こして骨強度が維持されていない状態である骨多孔症につながるおそれがある。この骨多孔症は、中老年の女性に特に多く見られる疾患である。
【０００３】
骨多孔症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）は、骨吸収と骨形成とのバランスが崩れて発生するもので、骨形成より過多に骨吸収が進むことに起因した疾患である。骨多孔症は、骨組織の石灰が減少して骨の緻密質が薄くなり、それにより骨髄腔が広くなり、症状の進展に伴って骨が弱くなるため、小さい衝撃にも骨折し易い。骨組織は、造骨細胞によって形成され、破骨細胞によって破壊吸収が絶え間なく繰り返し行われる動的な組織である。
【０００４】
骨多孔症に関連し、過去には主に骨の無機質、すなわちカルシウムとリンの代謝異常を中心としてその研究が行われてきたが、その発病メカニズムの解明は未だ大きい進展を見せていない。
【０００５】
現在骨多孔症治療剤として使用されている物質には、ビスホスフォネート製剤（アレンドロネート、エチドロネート）、ホルモン製剤（ラロキシフェン）、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、カルシウム製剤などがある。ところが、ビスホスフォネート製剤は、吸収率が劣り、服用方法がやかましいうえ、食道炎を誘発するという欠点があり、ホルモン製剤は、一生服用しなければならないうえ、長期投与の場合には乳癌、子宮癌、胆石および血栓症などの副作用が現れるという欠点がある。また、ビタミンＤ製剤は、高価で、効果が不確実であるという欠点があり、カルシトニン製剤は、高価で、投与方法が難しいという欠点があり、カルシウム製剤は、副作用は少ないが、治療よりは予防効果に局限されるという欠点がある。
【０００６】
骨多孔症は、薬物の短期投与のみでは治療することができず、薬物の長期投与が必須である。よって、薬物の長期投与においては、前述のような副作用がないと共に、優れた薬効を持つ新規物質が要求されている。
【０００７】
そこで、本発明者らは、骨多孔症に効果的な治療剤を開発するために鋭意研究した結果、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物において、破骨細胞の分化を效果的に抑制して骨吸収を效果的に抑制し、同時に造骨細胞の活性を促進して骨生成を増加させることによって、骨多孔症の治療及び予防に優れた効果が得られるということを見出し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００５−０２３７６１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を含む、骨多孔症の予防または治療用の薬学組成物を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の有効量を、ヒトを含む哺乳類に投与して、骨多孔症を予防または治療する方法を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を製造するための、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、下記一般式１で表される、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【００１５】
【化１】
2012511567.tif 000002
【００１６】
Ｒ１は水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓのの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
【化２】
2012511567.tif 000003
である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２はＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうちの１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓのの中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
本発明の上記一般式１の化合物は、下記のような置換基を有することが好ましい：
【００１７】
上記一般式１で、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル基；ｎ−ブチル基；ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
【化３】
2012511567.tif 000004
であり、ここで、Ｙは、メチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ジプロピルアミン基であり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキサラン−２−イルであり、またはＲ５及びＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
【００１８】
本発明の一般式１の化合物のうち、特に好ましい化合物は、下記の通りである：
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン。
【００１９】
本発明の一般式１の化合物において、薬剤学的に許容可能な塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）を意味し、ここには無機酸及び有機酸を使用することができる。例えば、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンポスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−０−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使用することができる。好ましくは、無機酸として塩酸を、有機酸としてメタンスルホン酸を使用することができる。
【００２０】
また、本発明は、下記の段階を含む一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを、塩基の存在下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階、及び
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階：
【化４】
2012511567.tif 000005
【化５】
2012511567.tif 000006
【化６】
2012511567.tif 000007
【化７】
2012511567.tif 000008
上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、前述の一般式１の化合物で定義されたとおりである。
【００２１】
上記の製造方法のうち、ａ）段階において、出発物質及び反応物質として使われる２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物は、商業的に販売される物質を容易に購入して使用することもでき、公知の方法で直接製造して使用することもできる。
【００２２】
上記の製造方法のうちのａ）段階において、塩基は、有機塩基及び無機塩基を適切に選択して使用することができ、例えば、有機塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジンなどのような一般的な三級有機塩基を使用することが好ましく、無機塩基には、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムを使用することが好ましい。
【００２３】
上記の製造方法のうちのａ）段階またはｂ）段階において、反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、などのアルコール類と、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどから選ばれる単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい。ａ）段階またはｂ）段階における反応温度は、反応溶媒または一般式５のアミンの種類によって異なるが、２５〜８０℃であると好ましい。
【００２４】
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ位置にブロム化させる反応条件で下記一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を、下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて、下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階；
【化８】
2012511567.tif 000009
【化９】
2012511567.tif 000010
【化１０】
2012511567.tif 000011
【化１１】
2012511567.tif 000012
【化１２】
2012511567.tif 000013
上記一般式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、上記一般式１の化合物で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
【化１３】
2012511567.tif 000014
である。
【００２５】
上記製造方法において、ａ）段階におけるブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素であることが好ましい。また、反応温度は、２０乃至８０℃が好ましく、反応時間は８乃至２４時間が好ましい。反応溶媒としては、酢酸エチルやジクロロメタンなどの溶媒を使用することができ、酢酸エチルがより好ましい。
【００２６】
上記製造方法において、ｂ）段階における一般式８の化合物は、商業的に購入したり、公知の方法で直接製造したりして使用することができ、例えば、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、チオベンズアミドなどがある。
【００２７】
上記製造方法において、ｂ）段階における反応温度及び時間は、一般式８のチオアミド化合物の種類によって異なり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させると好ましい。また、反応溶媒としては、エタノール単一溶媒、またはエタノールと水との混合溶媒を使用すると好ましい。
【００２８】
上記製造方法において、ｃ）段階における水素化反応は、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされることが好ましい。例えば、１０％パラジウム活性炭素、またはラニニッケルを、ｂ）段階で製造した一般式９の化合物の重量対比１０％乃至２０％の量を使用して、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、それらの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００２９】
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物を、有機塩基の存在下で反応させて、一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階：
【化１４】
2012511567.tif 000015
【化１５】
2012511567.tif 000016
【化１６】
2012511567.tif 000017
上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、または、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルバモイル基またはカルボキシル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
【００３０】
上記製造方法において、ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジンまたはピロリジンであることが好ましく、これらは、商業的に販売される物質を使用したり、当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
【００３１】
上記製造方法において、ａ）段階における反応温度及び時間は、一般式１０の置換されるアミン化合物の種類によって異なることがあり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させることが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコール溶媒が好ましい。
【００３２】
上記製造方法において、ａ）段階における有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上であると好ましい。
【００３３】
上記製造方法において、ｂ）段階における水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされることが好ましく、例えば、触媒として１０％パラジウム活性炭素、またはラニニッケルを、ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を重量対比１０％乃至２０％の量を使用し、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に、２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、これらの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００３４】
また、本発明は、本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【００３５】
ここで、薬剤学的に許容可能な塩は、前述した本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の薬剤学的に許容される塩において説明した通りである。
【００３６】
また、本発明は、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の有効量を、骨多孔症の予防及び／または治療を要する、ヒトを含む哺乳類に投与することで、骨多孔症を予防したり治療する方法を提供する。
【００３７】
また、本発明は、骨多孔症の予防または治療のための薬剤学的製剤を製造するにあって、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を使用する用途を提供する。
【００３８】
本発明において、用語「骨多孔症」は、残っている骨には構造上何の異常もなく、骨を形成する無機質と基質の量が過度に減少して骨にスポンジのように小孔が多く穿設されて脆くて折れ易い状態をいい、粗しょう症とも呼ばれる。具体的な実施例において、本発明の一般式１の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物は、造骨細胞活性を促進して骨生成を效果的に増加させることで、骨の生成を促進する他、破骨細胞の形成を抑制することで骨吸収を抑制させる。このため、本発明の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物及びその薬剤学的に許容される塩は、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することができる。
【００３９】
本発明の組成物は、上記２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩に加えて、同一または類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
【００４０】
本発明の組成物は、投与のために、上記の成分に加えて、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含めて製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分の少なくとも１種を混合して使用することができる。必要に応じて、他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを加えることができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。ひいては、当該分野における適正の方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて適宜製剤化することができる。
【００４１】
本発明の組成物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などを考慮して様々な範囲とすればよい。本発明の一般式１の誘導体化合物は、一日投与量が約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｋｇであり、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
【００４２】
本発明の組成物は、骨多孔症の予防および治療のために、単独で使用することもでき、手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用することもできる。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体は、造骨細胞活性を促進して骨生成を促進させる他、破骨細胞の形成を抑制して骨吸収を抑制するので、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下、本発明の理解を助けるために、好適な製造例及実施例を提示する。ただし、下記の製造例及実施例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、製造例及実施例によって本発明の内容が限定されることはない。
【００４５】
また、以下に言及された試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社、またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒｔｏｒｉｅｓ社から購入したものであり、１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ４００（ＪＥＯＬ社）機械で測定した値であり、Ｍａｓｓデータは、１１００ＭＳＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社）機械で測定した値である。
【００４６】
＜製造例１＞：一般式４の製造
１−１：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−トルイジン１．７５ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを徐々に加え、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２．９ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 264.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.30(s, 3H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.45(d, 2H), 8.50(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００４７】
１−２：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−アニシジン２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過し、メタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 280.0
1H-H4R (DMSO-d6) : 3.80(s, 3H), 6.95(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.51(d, 1H), 10.62(s, 1H)。
【００４８】
１−３：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．５ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−（ｔ−ブチル）アニリン１．２ｍＬ（７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 306.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.29(s, 9H), 6.97(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.51(d, 2H), 8.52(d,
1H), 10.08(s, 1H)
【００４９】
１−４：２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル５０ｍＬに、４−アミノベンゾニトリル１．３５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム４６０ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬと塩化メチレン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．３ｇ（収率：４６％）を得た。
Mass (H+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.14(d, 1H), 7.85(m, 4H), 8.58(d, 1H), 10.26(s, 1H)。
【００５０】
１−５：２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル３０ｍＬに、３−アミノベンゾニトリル６５０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム２３０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬとジクロロメタン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物６００ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass (M+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.16(d, 1H), 7.88(m, 4H), 8.54(d, 1H), 10.33(s, 1H)。
【００５１】
１−６：２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．５２ｍＬ（３．７３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−アミノフェノール３５５ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２時間反応させた。反応水の溶媒を除去した後、ｎ−核酸と酢酸エチルの３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６４０ｍｇ（収率：７８％）を得た。
Mass (M+) : 266.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.78((d, 2H), 6.91(d, 1H), 7.31(d, 2H), 8.50(d, 2H), 9.47(s, 1H), 10.00(s, 1H)。
【００５２】
１−７：２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５００ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（メチルチオ）アニリン０．３４ｍＬ（２．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２３時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過してメタノールと水１：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４８０ｍｇ（収率：６３％）を得た。
Mass (M+) : 296.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.48(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.55(dd, 2H), 8.53(d, 1H), 10.11(s, 1H)。
【００５３】
１−８：２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール３０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４８ｍＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（ｎ−ブチル）アニリン０．４８ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約１９時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６５３ｍｇ（収率：６９％）を得た。
Mass (M+) : 306.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.90(t,3H), 1.32(q, 2H), 1.55(m, 2H), 2.58(t, 2H), 6.98(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.48(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.09(s, 1H)。
【００５４】
１−９：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４ｍＬ（２８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｐ−フェニレンジアミン２．８ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．５２ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.47(s, 2H), 6.61(d, 2H), 6.86(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.47(d, 1H), 9.96(s, 1H)。
【００５５】
１−１０：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１０ｇ（５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．９ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｍ−フェニレンジアミン６．２ｇ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２日間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８ｇ（収率：５９％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.39(m, 2H), 6.43(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.04(t, 1H), 8.52(d, 1H), 9.97(s, 1H)。
【００５６】
１−１１：２−［４−（イミダゾール−１−イル−）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン４．１２ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．２２ｍＬ（５１．８ｍｍｏｌ）を加え、常温（２０〜３０℃）で３０分程度撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）を入れ、３０〜３５℃で３日間反応させた。常温に冷却した後、一次的に生成された固体をろ過して除去した後、残った溶液を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル：メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．５３ｇ（収率：１９％）を得た。
Mass (M+) : 316.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.94(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.96(d, 2H), 8.52(d, 1H), 9.22(s, 1H), 10.44(s, 1H)。
【００５７】
１−１２：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．４ｍＬ（１７．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、３−アミノアセトフェノン２．１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 292.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.60(s, 3H), 7.05(d, 2H), 7.56(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.87(d, 2H), 8.22(s, 2H), 8.56(d, 1H), 10.23(s, 1H)。
【００５８】
１−１３：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．７３ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−モルホリノアニリン１．９４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１７ｇ（収率：９１％）を得た。
Mass (M+) : 335.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.13(m, H), 3.74(brm, 4H), 6.93(d, 1H), 6.97(d, 2H), 7.42(d, 1H), 8.50(d, 1H), 10.05(s, 1H)。
【００５９】
１−１４：２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．９ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温（２０〜３０℃）で３，４−ジフルオロアニリン３．５ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で約２４時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) :6.99(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.34(m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００６０】
＜製造例２＞：Ｒ１がチアゾールである一般式４の製造
２−１−１：α−ブロモ−４−ニトロアセトフェノンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、４−ニトロアセトフェノン５ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を入れて溶かした後、臭化銅(II)１３．５ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で８時間撹はんした。反応完了後に常温に冷却した後、反応中に生成された塩をろ過して除去し、ろ液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。この溶液から、無水硫酸マグネシウムで水を除去したのち減圧ろ過し、この液を減圧蒸留した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．３ｇ（収率：９９％）を得、その直後に次の反応に進行した。
Mass (M+) : 245.1
【００６１】
２−１−２：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１５０ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン７．３ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド２．５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で１６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過したのちこれをメタノール５０ｍＬで洗浄し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 221.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.74(s, 3H), 8.19(d, 2H), 8.28(m, 3H)。
【００６２】
２−１−３：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−１−２で合成した４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸を用いて再結晶で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.66(s, 3H), 5.27(s, 1H), 6.58(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.60(d, 2H)。
【００６３】
２−１−４：２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−１−３で得た４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン３．４４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 347.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.71(s, 3H), 7.00(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.94(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
【００６４】
２−２−１：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）とチオイソプロピルアミド４．２３ｇ（４１ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．８５ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 249.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(d, 6H), 3.34(m, 1H), 8.22(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.28(s, 1H)。
【００６５】
２−２−２：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−２−１で合成した４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 218.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(d, 6H), 3.28(m, 1H), 5.26(d, 1H), 6.58(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.61(d, 2H)。
【００６６】
２−２−３：２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．８ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−２−２で得た４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリン２ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６９ｍｇ（収率：３８％）を得た。
Mass (M+) : 375.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(d, 6H), 3.34(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.96(m, 3H), 8.56(d. 1H), 10.20(s, 1H)。
【００６７】
２−３−１：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４．５ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルチオアミド５．３ｇ（３６．８８ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で１８時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 289.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.28(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.77(m, 2H), 3.07(m, 1H), 8.21(d, 2H), 8.29(d, 2H), 8.34(s, 1H)。
【００６８】
２−３−２：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−３−１で合成した４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.44(m, 4H), 1.67(d, 1H), 1.80(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.99(m, 1H), 6.02(brs, 2H), 6.68(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.65(d, 2H)。
【００６９】
２−３−３：２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８７ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−３−２で得た４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリン１．４９ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 415.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.51(m, 4H), 1.72(m, 1H), 1.80(m, 2H), 2.10(m, 2H), 3.04(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.96(t, 3H), 8.56(d, 1H), 10.20(s, 1H)。
【００７０】
２−４−１：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）と１，１−ジプロピルチオウレア３．１５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で５時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、水５０ｍＬを徐々に加えた後、この過程で生成された固体をろ過し、これをメタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ）５０ｍＬで洗浄することで、目的化合物３．８５ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 376.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.6(m, 4H), 3.40(t, 4H), 7.52(s, 1H), 8.09(d, 2H), 8,25(d, 2H)。
【００７１】
２−４−２：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−４−１で合成した４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン３．８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ５７０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後ろ液を減圧蒸留し、これをｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した。得られた化合物を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．３８ｇ（収率：４１％）を得た。
Mass (M+) : 276.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.89(t, 6H), 1.63(m, 4H), 3.37(t, 4H), 5.18(s, 2H), 6.53(d, 2H), 6.68(s, 1H), 7.50(d, 2H)。
【００７２】
２−４−３：２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−４−２で得た４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリン１．７４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．９８ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 432.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.68(m, 4H), 3.42(t, 4H), 7.03(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.56(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
【００７３】
＜製造例３＞：Ｘがフルオロである一般式４の製造
３−１−１：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．６ｍＬ（４０．８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン５．３ｍＬ（３４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水３０ｍＬを徐々に滴加した後、生成された固体をろ過し、これを水１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．４ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 213.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.16(t, 6H), 3.45(m, 4H), 6.97(t, 1H), 7.93(t, 2H)。
【００７４】
３−１−２：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１−１で合成した（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 183.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.87(m, 6H), 2.88(m, 4H), 5.02(s, 2H), 6.31(t, 2H), 6.78(t,1H)。
【００７５】
３−１−３：２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．９２ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．６６ｍＬ（４０．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１−２で得た（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリン３．７ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４４ｇ（収率：５０％）を得た。
Mass (M+) : 339.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03(t, 6H), 3.16(q, 4H), 7.35(d, 2H), 8.50(m, 3H), 10.06(s, 1H)。
【００７６】
３−２−１：（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とモルホリン８ｍＬ（９４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で１６時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、生成された固体をろ過してこれをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 227.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.28(m, 4H), 3.75(t, 1H), 7.18(t, 1H), 8.04(m, 2H)。
【００７７】
３−２−２：（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例３−２−１で合成した（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼン４．２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４２０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 197.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.80(brm, 4H), 3.68(brm, 4H), 4.99(brs, 2H), 6.33(m, 2H), 6.76(t, 1H)。
【００７８】
３−２−３：２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例３−２−２で得た（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリン２．５４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．６ｇ（収率：７９％）を得た。
Mass (M+) : 353.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.00(t, 4H), 3.74(t, 4H), 7.01(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【００７９】
３−３−１：３−フルオロ−４−チオモルホリノニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）、チオモルホリン２．１５ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を除去したのち酢酸エチルを用いて抽出した後、ｎ−核酸と酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４８ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 243.0
1H-NMR (DMSO-d6) :2.80(m, 4H), 3.53(m, 4H), 6.97(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.01(s, 1H)。
【００８０】
３−３−２：（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−３−１で合成した（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）ニトロベンゼン４．４５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち固体を約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８６ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 213.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.69(brm, 4H), 3.00(brm, 4H), 5.03(d, 2H), 6.30(d, 2H), 6.78(t, 1H)。
【００８１】
３−３−３：２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−３−２で得た（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリン２．７５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後のち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 369.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.75(t, 4H), 3.25(t, 4H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００８２】
３−４−１：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．３ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン６．４ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水２０ｍＬを徐々に滴加して４時間撹はんした後、生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９．３ｇ（収率：９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 3.25(m, 4H), 3.48(m, 4H), 7.18(3, 1H), 8.03(m, 2H).
【００８３】
３−４−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−４−１で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼン９．３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９３０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．２２ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 296.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.76(brm, 4H), 3.43(brm, 4H), 5.02(s, 2H), 6.33(m, 2H), 6.79(m, 1H)。
【００８４】
３−４−３：２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］フェニルアミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．７５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３８ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−４−２で得た［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリン４．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 452.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.96(t, 4H), 3.48(m, 4H), 7.01(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【００８５】
３−５−１：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン４ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン２．７ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、酢酸エチルと水を用いて抽出したのち無水硫酸マグネシウムで水を除去した後にろ過、減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．５ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 225.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 6H), 3.26(m, 4H), 6.94(s, 1H), 7.93(m, 2H)。
【００８６】
３−５−２：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−５−１で合成した（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．５４ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 2H), 1.60(brm, 4H), 2.76(brm, 4H), 4.91(s, 2H), 6.32(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
【００８７】
３−５−３：２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール８０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン４ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−５−２で得た（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリン３．０２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 351.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.65(brm, 4H), 2.95(m, 4H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 10.06(s, 1H).
【００８８】
３−６−１：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシピペリジン２．７９ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．１３ｇ（収率：８５％）を得た。
Mass (M+) : 241.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.87(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.81(m, 1H), 4.80(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.95(d, 1H), 7.98(s, 1H)。
【００８９】
３−６−２：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−６−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼン５．１ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ５１０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 195.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.53(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.93(m, 2H), 6.30(m, 2H), 6.75(m, 1H)。
【００９０】
３−６−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−６−２で得た［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリン３．２８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 367.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.54(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.61(m, 1H), 4.71(brm, 1H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.61(s, 1H)。
【００９１】
３−７−１：［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン２．４ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１９時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過してろ液を減圧蒸留した。これを精製過程なく約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 240.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.36(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.96(t, 2H), 3.62(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.96(m, 2H)。
【００９２】
３−７−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼンの製造
ジクロロメタン１５０ｍＬに、上記製造例３−７−１で合成した３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）ニトロベンゼン４．３ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）とｔ−ジブトキシジカルボキシレート４．７ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を順次加え、２０〜３０℃で３時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出したのち無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ液を減圧蒸留した。これを酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物を５ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 340.1
[608] 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(s, 9H), 1.47(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.49(m, 1H), 3.63(m, 2H), 6.93(d, 1H), 7.15(t, 1H), 8.00(m, 2H)。
【００９３】
３−７−３：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−７−２で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼン５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応した。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、ｎ−核酸、酢酸エチル及びメタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 310.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.41(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.56(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.25(m, 1H), 4.93(brs, 2H), 6.30(m, 2H), 6.78(t, 1H), 6.86(d, 1H)。
【００９４】
３−７−４：２−［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．７２ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−７−３で得た［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］アニリン１．６ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 466.2
[616] 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.31(m, 3H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００９５】
３−８−１：［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペリジン４．０６ｍＬ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２８時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これをジクロロメタンで希釈したのち水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.08(d, 3H), 1.52(m, 3H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.98(m, 2H), 7.07(t, 1H), 7.91(m, 2H)。
【００９６】
３−８−２：［３−フルオロ−（２−メチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル６０ｍＬに、上記製造例３−８−１で合成した［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼン６ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９００ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 209.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.76(d, 3H), 1.24(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.86(m, 2H), 5.09(s, 2H), 6.27(m, 2H), 6.84(m, 1H)。
【００９７】
３−８−３：２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．９４ｍＬ（２１．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−８−２で得た［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］アニリン４．０３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．５ｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 365.1
1H-NMR (DMSO-d6) :0.89(d, 3H), 1.43(m, 2H), 1.62(m, 3H), 1.80(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.33(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.54(d, 1H), 10.09(s, 1H),
【００９８】
３−９−１：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール２００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシメチルピペリジン３．６２ｍＬ（３１．４ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これを酢酸エチルで希釈した後、水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を、無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．７ｇ（収率：９６％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 256.1
【００９９】
３−９−２：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−９−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼン７．７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７７０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．９ｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 225.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.69(m, 1H), 2.22(t, 1H), 2.46(td, 1H), 2.98(d, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.24(m, 1H), 3.31(m, 1H), 4.44(t, 1H), 4.93(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
【０１００】
３−９−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．１ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−９−２で得た３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）アニリン４．１５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 381.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.73(m, 3H), 2.38(t, 1H), 2.63(td, 1H), 3.27(m, 2H), 3.36(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.99(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.53(d, 1H)。
【０１０１】
３−１０−１：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．７ｇ（収率：８０％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.66(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.94(t, 2H), 3.69(d, 2H), 6.85(s, 1H), 7.16(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.98(d, 2H)。
【０１０２】
３−１０−２：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１０−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.54(s, 1H), 3.68(d, 2H), 4.97(s, 2H), 6.30(m, 2H), 6.76(m, 2H), 7.27(s, 1H)。
【０１０３】
３−１０−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール７０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１０−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４．７ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．３ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 394.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.69(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.32(s, 1H), 3.37(s, 1H), 6.81(s, 1H), 7.00(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.31(m 2H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【０１０４】
３−１１−１：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．７ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.56(t, 2H), 1.74(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.64(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.95(m, 2H)。
【０１０５】
３−１１−２：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１１−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.07(m, 1H), 4.97(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.79(m, 2H), 7.32(s, 1H)。
【０１０６】
３−１１−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．２６ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４．７ｍＬ（３３．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１１−２で得た［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 394.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.65(m, 2H), 3.32(m, 3H), 6.85(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.00(t, 1H), 7.35(m, 2H), 7.47(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.06(s, 1H)。
【０１０７】
３−１２−１：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニーペコチックにシード４．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で５時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．０９ｇ（収率：９６％）を得た。
Mass (M+) : 269.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.67(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.50(m, 1H), 3.00(m, 2H), 3.67(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.96(m, 2H).
【０１０８】
３−１２−２：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１２−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］ニトロベンゼン８ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ  ８００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.52(m, 2H), 3.03(d, 2h), 5.05(brs, 1H), 6.29(m, 2H), 7.40(t, 1H)。
【０１０９】
３−１２−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５．６８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン８．２ｍＬ（５８．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１２−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］アニリン７ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０〜５０℃で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．８ｇ（収率：６７％）を得た。
Mass (M+) : 395.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.73(t, 2H), 3.28(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【０１１０】
＜実施例１＞：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１で得た６−クロロ−２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液（ｗｔ/v）を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
【０１１１】
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタンを５ｍＬで１時間４０〜４５℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６８ｍｇ（収率：８６％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
[679] 1H-NMR (DMSO-d6) (ppm) : 2.30(s, 3H), 2.89(d, 3H), 6.10(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.66(d, 2H), 8.06(d, 1H), 8.26(brm, 1H), 10.88(s, 1H)。
【０１１２】
＜実施例２乃至１４＞：
上記実施例１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時にトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１に記載された目的化合物を得た。
【０１１３】
下記表１に、実施例２乃至実施例１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１１４】
【表１−１】
2012511567.tif 000018
【表１−２】
2012511567.tif 000019
【表１−３】
2012511567.tif 000020
【０１１５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１で得た２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１１６】
＜実施例１５＞：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間３５〜４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４６ｍｇ（収率：５２％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.87(d, 3H), 3.75(s, 3H), 6.08(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.68(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(s, 1H), 10.84(s, 1H).
【０１１７】
＜実施例１６乃至２９＞：
上記実施例１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成することができる。このような様々な事項を考慮して、下記表２に記載された目的化合物を得た。
【０１１８】
下記表２に、実施例１６乃至実施例２９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１１９】
【表２−１】
2012511567.tif 000021
【表２−２】
2012511567.tif 000022
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１２０】
＜実施例３０＞：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５１ｍｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
【０１２１】
＜実施例３１乃至４４＞：
上記実施例３０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、次のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表３に記載された目的化合物を得た。
【０１２２】
下記表３に、実施例３１乃至実施例４４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１２３】
【表３−１】
2012511567.tif 000023
【表３−２】
2012511567.tif 000024
【表３−３】
2012511567.tif 000025
【０１２４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１２５】
＜実施例４５＞：２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２４ｍｇ（収率：６２％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H).
【０１２６】
＜実施例４６乃至５２＞：
上記実施例４５で、“メチルアミン４０％メタノール溶液”の代わりに、下記表４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表４に記載された目的化合物を得た。
【０１２７】
下記表４に、実施例４６乃至実施例５２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１２８】
【表４】
2012511567.tif 000026
【０１２９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１３０】
＜実施例５３＞：
２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
【０１３１】
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−５で得た２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１ｍＬ（０．８３ｍｎol）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６ｍｇ（収率：４８％）を得た。
Mass (M+) : 355.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.94(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.96(t, 2H), 6.07(d, 1H), 6.76(d, 2H), 6.89(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.59(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.28(t, 1H), 9.40(s, 1H).
【０１３２】
＜実施例５４＞：
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−６で得た２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物４７７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．２６ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４５０ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 385.1
[732] 1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.99(t, 2H), 2.48(s, 3H), 3.25(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.63(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.35(t, 1H), 10.83(s, 1H).
【０１３３】
＜実施例５５＞：
２−［（４−メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−７で得た２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１２：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 395.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.90(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.99(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.60(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.34(t, 1H), 10.84(s, 1H)。
【０１３４】
＜実施例５６＞：
２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−８で得た２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２８０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で２０時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１５：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 395.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.90(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.99(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.60(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.34(t, 1H), 10.84(s, 1H)。
【０１３５】
＜実施例５７＞：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−９で得た２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.86(d, 3H), 5.04(s, 2H), 6.03(d, 1H), 6.56(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.02(d, 1H), 8.20(s, 1H), 10.80(s, 1H).
【０１３６】
＜実施例５８乃至６９＞：
上記実施例５７において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表５に記載された目的化合物を得た。
【０１３７】
下記表５に、実施例５８乃至実施例６９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１３８】
【表５−１】
2012511567.tif 000027
【表５−２】
2012511567.tif 000028
【０１３９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−９で得た２−［４−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１４０】
＜実施例７０＞：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１０で得た２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
【０１４１】
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７６ｍｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(d, 3H), 5.09(s, 2H), 6.08(d, 1H), 6.29(s, 1H), 6.97(m, 3H), 7.99(m, 1H), 8.03(m, 1H), 10.87(s, 1H).
【０１４２】
＜実施例７１乃至８５＞：
上記実施例７０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表６に記載された目的化合物を得た。
【０１４３】
下記表６に、実施例７１乃至実施例８５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１４４】
【表６−１】
2012511567.tif 000029
【表６−２】
2012511567.tif 000030
【表６−３】
2012511567.tif 000031
【０１４５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１０で得た２−［３−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１４６】
＜実施例８６＞：
２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１００ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 311.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.92(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.11(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.98(s, 1H)。
【０１４７】
＜実施例８７ないし９５＞
上記実施例８６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表７に記載された目的化合物を得た。
【０１４８】
下記表７に、実施例８７乃至実施例９５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１４９】
【表７−１】
2012511567.tif 000032
【表７−２】
2012511567.tif 000033
【０１５０】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１５１】
＜実施例９６＞：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
【０１５２】
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２６ｍｇ（収率：６４％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
【０１５３】
＜実施例９７乃至１０７＞：
上記実施例９６で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表８に記載された目的化合物を得た。
【０１５４】
下記表８に、実施例９７乃至実施例１０７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１５５】
【表８−１】
2012511567.tif 000034
【表８−２】
2012511567.tif 000035
【０１５６】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１５７】
＜実施例１０８＞：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２９ｍｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 330.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 3.21(brm, 4H), 3.73(t, 4H), 6.08(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(brs, 1H). 10.88(s, 1H)。
【０１５８】
＜実施例１０９乃至１２１＞：
上記実施例１０８において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表９に記載された目的化合物を得た。
【０１５９】
下記表９に、実施例１０９乃至実施例１２１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表した。
【０１６０】
【表９−１】
2012511567.tif 000036
【表９−２】
2012511567.tif 000037
【表９−３】
2012511567.tif 000038
【０１６１】
上記表で、＊は、出発物質である上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１６２】
＜実施例１２２＞：
２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン製造
アセトニトリル１０ｍＬに上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 281.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 6.12(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.50(m, 1H), 8.07(m, 1H), 8.34(m, 1H), 10.86(s, 1H)。
【０１６３】
＜実施例１２３乃至１３１＞：
上記実施例１２２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１０に記載された目的化合物を得た。
【０１６４】
下記表１０に、実施例１２３乃至実施例１３１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１６５】
【表１０−１】
2012511567.tif 000039
【表１０−２】
2012511567.tif 000040
【０１６６】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、"Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１６７】
＜実施例１３２＞：
２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７５ｍｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 342.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.71(s, 3H), 2.95(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.89(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.08(d, 1H), 8.39(m, 1H), 11.03(s, 1H).
【０１６８】
＜実施例１３３乃至１４５＞：
上記実施例１３２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１１に記載された目的化合物を得た。
【０１６９】
下記表１１に、実施例１３３乃至実施例１４５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１７０】
【表１１−１】
2012511567.tif 000041
【表１１−２】
2012511567.tif 000042
【０１７１】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１７２】
＜実施例１４６＞：
２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）とイソブチルアミンEL３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 412.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.37(d, 6H), 1.91(m, 1H), 3.21(t, 2H), 3.34(m, 1H), 6.17(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.94(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.47(t, 1H), 11.00(s, 1H).
【０１７３】
＜実施例１４７乃至１５０＞：
上記実施例１４６で、「イソブチルアミン」の代わりに、下記表１２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１２に記載された目的化合物を得た。
【０１７４】
下記表１２に、実施例１４７乃至実施例１５０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１７５】
【表１２】
2012511567.tif 000043
【０１７６】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１７７】
＜実施例１５１＞：
２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で３時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６２ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass (M+) : 410.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.23(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.82(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.94(d, 3H), 3.04(m, 1H), 6.15(d, 1H), 7.89(d, 2H), 7.93(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.04(s, 1H).
【０１７８】
＜実施例１５２乃至１６５＞：
上記実施例１５１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１３に記載された目的化合物を得た。
【０１７９】
下記表１３に、実施例１５２乃至実施例１６５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１８０】
【表１３−１】
2012511567.tif 000044
【表１３−２】
2012511567.tif 000045
【表１３−３】
2012511567.tif 000046
【０１８１】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１８２】
＜実施例１６６＞：
２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
【０１８３】
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６５ｍs（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 427.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.91(t, 6H), 1.65(m, 4H), 2.95(d, 3H), 3.39(t, 4H), 6.14(d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.80(m, 4H), 8.09(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.03(s, 1H)。
【０１８４】
＜実施例１６７乃至１７４＞：
上記実施例１６６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１４に記載された目的化合物を得た。
【０１８５】
下記表１４に、実施例１６７乃至実施例１７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１８６】
【表１４−１】
2012511567.tif 000047
【表１４−２】
2012511567.tif 000048
【０１８７】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１８８】
＜実施例１７５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル=３：１（ｖ／ｖ）を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製したのち約４０℃で乾燥することで、目的化合物１７４ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 334.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.01(m, 4H), 6.03(d, 1H), 6.91(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.24(s, 1H), 10.84(s, 1H).
【０１８９】
＜実施例１７６乃至１９０＞：
上記実施例１７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１５に記載された目的化合物を得た。
【０１９０】
下記表１５に、実施例１７６乃至実施例１９０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１９１】
【表１５−１】
2012511567.tif 000049
【表１５−２】
2012511567.tif 000050
【表１５−３】
2012511567.tif 000051
【０１９２】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１９３】
＜実施例１９１＞：
２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１８１ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 348.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.91(d, 3H), 2.98(t, 4H), 3.74(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.91(s, 1H)。
【０１９４】
＜実施例１９２乃至２０２＞：
上記実施例１９１で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１６に記載された目的化合物を得た。
【０１９５】
下記表１６に、実施例１９２乃至実施例２０２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１９６】
【表１６−１】
2012511567.tif 000052
【表１６−２】
2012511567.tif 000053
【０１９７】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１９８】
＜実施例２０３＞：
２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
【０１９９】
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してアセトニトリル１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１０８ｍｇ（収率：５５％）を得た。
Mass (M+) : 364.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.73(t, 4H), 2.91(s, 3H), 3.23(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.35(m, 1H), 10.90(s, 1H).
【０２００】
＜実施例２０４乃至２１４＞：
上記実施例２０３において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１７に記載された目的化合物を得た。
【０２０１】
下記表１７に、実施例２０４乃至実施例２１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２０２】
【表１７−１】
2012511567.tif 000054
【表１７−２】
2012511567.tif 000055
【表１７−３】
2012511567.tif 000056
【０２０３】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２０４】
＜実施例２１５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ方法で精製した後、酢酸エチルと核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２１４ｍｇ（収率：４４％）を得た。
Mass (M+) : 447.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) :1.42(s, 9H), 2.91(m, 7H), 3.47(m, 4H), 6.11(d, 1H), 7.04(d, 2H), 7.41(t, 1H), 7.88(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
【０２０５】
上で得た２−［（３−フルオロ−４−ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン１８０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．３ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５９ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass : 347.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(s, 3H), 3.22(m, 8H), 6.16(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.46(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.49(brm, 1H), 9.37(brm, 2H), 10.90(s, 1H)。
【０２０６】
＜実施例２１６乃至２２２＞：
上記実施例２１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１８に記載された目的化合物を得た。
【０２０７】
下記表１８に、実施例２１６乃至実施例２２２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２０８】
【表１８−１】
2012511567.tif 000057
【表１８−２】
2012511567.tif 000058
【０２０９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２１０】
＜実施例２２３＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６１ｍｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 346.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.52(m, 2H), 1.65(m, 4H), 2.91(d+m, 7H), 6.11(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２１１】
＜実施例２２４乃至２３５＞：
上記実施例２２３で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１９に記載された目的化合物を得た。
【０２１２】
下記表１９に、実施例２２４乃至実施例２３５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２１３】
【表１９−１】
2012511567.tif 000059
【表１９−２】
2012511567.tif 000060
【表１９−３】
2012511567.tif 000061
【０２１４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２１５】
＜実施例２３６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒース録シッパーフェリーDIＮO）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−リートで（に）ピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル、メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４５ｍｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 362.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.55(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.74(dt, 2H), 2.91(d, 3H), 3.22(m, 2H), 3.60(m, 1H), 4.70(d, 1H), 6.11(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.38 (dd,1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.89(s, 1H).
【０２１６】
＜実施例２３７乃至２４７＞：
上記実施例２３６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２０に記載された目的化合物を得た。
【０２１７】
下記表２０に、実施例２３７乃至実施例２４７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２１８】
【表２０−１】
2012511567.tif 000062
【表２０−２】
2012511567.tif 000063
【表２０−３】
2012511567.tif 000064
【０２１９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２２０】
＜実施例２４８＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬから再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２５５ｍｇ（収率：８７％）を得た。
Mass (M+) : 461.3
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.39(s. 9H), 1.53(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.90(s, 3H), 3.26(m, 2H), 3.34(m, 1H), 6.12(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.54(d, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２２１】
上で得た２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．６４ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を入れた後、常温（２０〜３０℃）で２４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２８ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass : 361.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.41(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.90(d+m, 3H), 3.20(m, 2H), 3.28(brm, 2H), 6.11(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２２２】
＜実施例２４９乃至２６０＞：
上記実施例２４８で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２１に記載された目的化合物を得た。
【０２２３】
下記表２１に、実施例２４９乃至実施例２６０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２２４】
【表２１−１】
2012511567.tif 000065
【表２１−２】
2012511567.tif 000066
【表２１−３】
2012511567.tif 000067
【０２２５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２２６】
＜実施例２６１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−８−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 350.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 0.85(d, 3H), 1.39(m, 2H), 1.60(m, 3H), 1.76(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.90(m, 3H), 3.01(m, 1H), 3.26(m, 2H), 6.09(d, 1H), 7.07(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.04(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.91(s, 1H).
【０２２７】
＜実施例２６２乃至２７４＞：
上記実施例２６１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２２に記載された目的化合物を得た。
【０２２８】
下記表２２に、実施例２６２乃至実施例２７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２２９】
【表２２−１】
2012511567.tif 000068
【表２２−２】
2012511567.tif 000069
【表２２−３】
2012511567.tif 000070
【表２２−４】
2012511567.tif 000071
【０２３０】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−８−３で得た２−［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２３１】
＜実施例２７５＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１３６ｍｇ（収率：６８％）を得た。
Mass (M+) : 376.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.05(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.72(m, 3H), 2.36(t, 1H), 2.60(td, 1H), 2.91(d, 3H), 3.25(m, 2H), 3.37(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.11(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H) 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２３２】
＜実施例２７６乃至２８８＞：
上記実施例２７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２３に記載された目的化合物を得た。
【０２３３】
下記表２３に、実施例２７６乃至実施例２８８で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２３４】
【表２３−１】
2012511567.tif 000072
【表２３−２】
2012511567.tif 000073
【表２３−３】
2012511567.tif 000074
【０２３５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２３６】
＜実施例２８９＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.73(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.90(d, 3H), 3.36(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.32(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
【０２３７】
＜実施例２９０乃至３００＞：
上記実施例２８９において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２４に記載された目的化合物を得た。
【０２３８】
下記表２４に、実施例２９０乃至実施例３００で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２３９】
【表２４−１】
2012511567.tif 000075
【表２４−２】
2012511567.tif 000076
【表２４−３】
2012511567.tif 000077
【０２４０】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２４１】
＜実施例３０１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１１−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１９５ｍｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.47(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.90(s, 3H), 3.30(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(m, 2H), 7.85(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.31(d, 1H), 10.89(s, 1H).
【０２４２】
＜実施例３０２乃至３１５＞：
上記実施例３０１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２５に記載された目的化合物を得た。
【０２４３】
下記表２５に、実施例３０２乃至実施例３１５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２４４】
【表２５−１】
2012511567.tif 000078
【表２５−２】
2012511567.tif 000079
【表２５−３】
2012511567.tif 000080
【表２５−４】
2012511567.tif 000081
【０２４５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１１−３で得た２−［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２４６】
＜実施例３１６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１１４ｍｇ（収率：５７％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.70(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.69(t, 2H), 2.91(s, 3H), 3.25(m, 1H), 6.12(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.85(m, 1H), 8.06(d, 1H), 8.37(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２４７】
＜実施例３１７乃至３２５＞：
上記実施例３１６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２６に記載された目的化合物を得た。
【０２４８】
下記表２６に、実施例３１７乃至実施例３２５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２４９】
【表２６−１】
2012511567.tif 000082
【表２６−２】
2012511567.tif 000083
【表２６−３】
2012511567.tif 000084
【０２５０】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２５１】
以下、本発明の理解を助けるために、好適な実験例を提示する。ただし、下記の実験例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、実験例によって本発明の内容が限定されることはない。
【０２５２】
＜実験例１＞共培養による破骨細胞形成阻害効果の確認
本化合物の破骨細胞形成阻害効果を確認するために、共培養法（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３７（１９９６），２１８７〜２１９０，Ｅ．Ｊｉｍｉ  ｅｔ  ａｌ．）を利用した。具体的な実験方法は、下記のようにした。
【０２５３】
１）骨髄細胞及び骨芽細胞の準備
骨髄細胞は、６〜８週齢の雄ｄｄＹマウスから大腿骨及び脛骨を摘出し、注射器を使う一般の方法で回収した。簡単に説明すると、摘出した骨から組織を除去し、両端をはさみで切った後、培地入りの２３Ｇ注射器を使って、切られた一方の骨に当てて押しながら骨髄を分離した。分離した骨髄は、注射器を用いて単一細胞となるように反復的にピストン運動を実施した（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２３（１９８８），２６００〜２６０２，Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）。骨髄中の赤血球を除去した後、遠心分離によって回収した骨髄細胞を、１０％ウシ胎児血清含有のα−ＭＥＭ培地に入れて、有核細胞数を確認し、共培養のために直ちに使用した。
【０２５４】
骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）の場合、１〜２日齢の新生ＩＣＲマウスから頭蓋骨を摘出し、０．２％コラゲナーゼ酵素溶液と連続して反応させて骨芽細胞を分離した。細胞浮遊上層液を遠心分離して回収した骨芽細胞は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で完全に満たされるまで増殖させた後、所望の細胞数になるように希釈して使用した。
【０２５５】
２）共培養による破骨細胞形成阻害の実験
共培養に使われる全ての培養液は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地として、分化因子である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１０−８Ｍ）及びデキサメタゾン（１０−８Ｍ）の添加された分化培地を使用して、破骨細胞形成を誘導した。まず、ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶媒に１ｍＭ濃度で溶解されている化合物は、上記の分化培地を用いて２ｕＭになるように希釈し、溶媒対照群として０．２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯが添加されるように準備し、９６−ウェルにそれぞれ１００ｕＬずつ添加した。これに加えて、上記で準備した骨髄細胞と骨芽細胞を、９６ウェル当たりそれぞれ１x１０５ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬと３，０００ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬとなるように希釈して各ウェルに添加した。この時の総体積は、各ウェル当たり２００ｕＬであり、最終化合物濃度は１ｕＭであり、対照群は０．１％ＤＭＳＯであった。細胞は、２〜３日間毎に、分化因子及び試験物質を含む新鮮な培地に入れ替えた。
【０２５６】
培養開始７日後において多核を持つ破骨細胞が形成されたことを、顕微鏡観察から確認した後、培地を除去し、１０％リン酸緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定した。成熟した破骨細胞の形成程度は、酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（以下、ＴＲＡＰ）染色液に陽性反応を示す破骨細胞の特性を用いて測定した。ＴＲＡＰ染色緩衝溶液は、気質ナフトールＡＳ−ＭＳフォスフェイ及び色素（Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ  Ｖｉｏｌｅｔ  ＬＢ  ｓａｌｔ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、５０ｍＭ酒石酸を含有する０．１  Ｎ  ＮａＨＣＯ３緩衝液を添加して製造した。光学顕微鏡の下でＴＲＡＰに陽性反応を示す細胞のうち、６〜７個以上の多核を持つ細胞を成熟破骨細胞と認めた。
【０２５７】
破骨細胞形成の阻害程度は、下記式１を用いて計算し、それを整理して表２７に表した（各実験群当たり、４個ウェルの個体数（ｎ＝４）で実験し、結果は、平均値±標準偏差で表して計算した。）
【０２５８】
［式１］
（１−実験群から観察された破骨細胞の数／溶媒のみを使用した対照群の破骨細胞の数）×１００(％)＝破骨細胞形成の阻害程度(％)
【０２５９】
【表２７】
2012511567.tif 000085
【０２６０】
上記表２７に示すように、本発明の化合物の大部分は、破骨細胞の形成を阻害するものと観察された。
【０２６１】
＜実験例２＞ＡＬＰ活性の確認
骨の形成と密接な関係を有しているＡＬＰ（Ａｌｋａｌｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）の活性を測定し、造骨細胞の分化及び活性の度合を間接的に評価した。
【０２６２】
上記実験例１で準備した骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）とＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（購入先：ＲＩＫＥＮ社、Ｊａｐａｎ）細胞を、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で集めて細胞数を測定した後、２４−ウェルの培養容器（ｃｕｌｔｕｒｅ  ｗａｒｅ）にウェル当たり２０，０００セルずつ分注して育てた。培養２４時間後に既存の培地を捨て、検証しようとする化合物が１ｕＭの濃度に希釈された新しい培地（１ｍＬ/ｗｅｌｌ）に入れ替えた。この時、０．１％ＤＭＳＯが含まれた溶媒対照群も一緒に処理した。化合物が処理された状態において細胞を３日間３７℃、５％ＣＯ２インヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）条件で培養し、実験終了と共に上澄液を除去し、４℃の冷たいリン酸化緩衝液で細胞を３回洗浄した。洗浄された細胞に０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加した後、−７０℃で凍らせてから常温で解凍する過程を３回反復して、細胞を完全に溶解させた。細胞抽出物を集めて遠心分離して採取した細胞上澄液を、ＡＬＰ活性とタンパク質の測定に使用した。タンパク質の濃度の測定は、ＢＣＡ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（製造社：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて測定した。ＡＬＰ活性測定は、細胞上澄液にｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を添加して３７℃で３０分間反応させ、０．２Ｎ水酸化ナトリウムを５０ｕl添加して反応を停止させた。標準物質としてｐ−ニトロフェノール（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ）を使用して４０５ｎｍの吸光度で標準曲線を描いた後、反応した実験物質の吸光度を測定して生成されたｐ−ニトロフェノールの量を測定した。
【０２６３】
ＡＬＰ活性は、各実験物質により生成されたｐ−ニトロフェノールを、タンパク質量及び反応時間で割って計算することによって、ＡＬＰ活性の単位（ｕｎiｔ）をｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ/ｕｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ/ｍｉｎで表した。結果は、各実験物質のＡＬＰ活性単位を、溶媒対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と相互比較し、変化された度合で表示し、表２８−１及び表２８−２に表した。
【０２６４】
【表２８−１】
2012511567.tif 000086
【０２６５】
【表２８−２】
2012511567.tif 000087
【０２６６】
上記表２８−１及び表２８−２に表すように、本発明の化合物は、Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ及びＭＣ３Ｔ３−Ｅ１  ｃｅｌｌの両方において優れたＡＬＰ活性を示すことが確認された。
【０２６７】
＜実験例３＞細胞無毒性の確認
本発明化合物の細胞毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
【０２６８】
化合物１乃至化合物３２５の薬物を１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培養培地に２ｕＭの濃度に希釈し、溶媒対照群としては０．２％ＤＭＳＯを含ませた。希釈された薬物を９６ウェルプレートに１００μＬずつ分注した後、実験例１で用意した骨芽細胞（ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）を各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μＬ添加した。この時、細胞培養液中の最終化合物の濃度は１ｕＭであり、溶媒対照群は０．１％ＤＭＳＯを含んでいる。３７℃、５％  ＣＯ２インヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）内で７２時間培養された細胞は、培養終結４時間前に、ＰＢＳに溶解された２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ］を各細胞培養液に２５μＬ添加した。反応完了後に、プレートを遠心分離して培地を除去した後、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に１００μＬ添加して溶解させた。最後に、発色したプレートに対して５４０ｎｍで吸光度を測定した。細胞の生存度合は、溶媒対照群に対比して％濃度で表した。その結果は、表２９の通りである。
【０２６９】
【表２９−１】
2012511567.tif 000088
【表２９−２】
2012511567.tif 000089
【表２９−３】
2012511567.tif 000090
【表２９−４】
2012511567.tif 000091
【０２７０】
上記表２９に示すように、本発明の化合物は、細胞毒性がほとんど無いことが確認された。
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月10日(2011.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１で表される２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
2012511567.tif 000108
Ｒ１は、水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
【化２】
2012511567.tif 000109
である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、この時、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓ、の中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは、非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
【請求項２】
上記一般式１中、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル；ｎ−ブチル；ｔ−ブチル、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
【化３】
2012511567.tif 000110
であり、ここで、Ｙは、メチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ジプロピルアミノであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキサラン−２−イルであり、またはＲ５とＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である、請求項１に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキサラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、からなる群より選ばれる、請求項２に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項４】
上記薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを塩基存在の下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、を含む、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【化４】
2012511567.tif 000111
【化５】
2012511567.tif 000112
【化６】
2012511567.tif 000113
【化７】
2012511567.tif 000114
上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、請求項１で定義されたとおりである。
【請求項６】
ａ）段階の塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジン、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの中から選ばれる１種以上である、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ（α）位置にブロム化させる反応条件で一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階；
【化８】
2012511567.tif 000115
【化９】
2012511567.tif 000116
【化１０】
2012511567.tif 000117
【化１１】
2012511567.tif 000118
【化１２】
2012511567.tif 000119
上記の式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
【化１３】
2012511567.tif 000120
である。
【請求項８】
ａ）段階のブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素である、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項９】
ｂ）段階における一般式８の化合物が、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、またはチオベンズアミドである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１０】
ｃ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１１】
一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物とを有機塩基の存在下で反応させて一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階：
【化１４】
2012511567.tif 000121
【化１５】
2012511567.tif 000122
【化１６】
2012511567.tif 000123
上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
【請求項１２】
ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジンまたはピロリジンである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１３】
ａ）段階の有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上である、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１４】
ｂ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラニニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物。
【請求項１６】
薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１５に記載の薬学組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
【表１７−１】
2012511567.tif 000124
【表１７−２】
2012511567.tif 000125
【表１７−３】
2012511567.tif 000126
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
【表２２−１】
2012511567.tif 000127
【表２２−２】
2012511567.tif 000128
【表２２−３】
2012511567.tif 000129
【表２２−４】
2012511567.tif 000130
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５４】
培養開始７日後において多核を持つ破骨細胞が形成されたことを、顕微鏡観察から確認した後、培地を除去し、１０％リン酸緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定した。成熟した破骨細胞の形成程度は、酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（以下、ＴＲＡＰ）染色液に陽性反応を示す破骨細胞の特性を用いて測定した。ＴＲＡＰ染色緩衝溶液は、気質ナフトールＡＳ−ＭＸフォスフェイ及び色素（Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ  Ｖｉｏｌｅｔ  ＬＢ  ｓａｌｔ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、５０ｍＭ酒石酸を含有する０．１  Ｎ  ＮａＨＣＯ３緩衝液を添加して製造した。光学顕微鏡の下でＴＲＡＰに陽性反応を示す細胞のうち、６〜７個以上の多核を持つ細胞を成熟破骨細胞と認めた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６０】
上記実験例１で準備した骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）とＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（購入先：ＲＩＫＥＮ社、Ｊａｐａｎ）細胞を、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で集めて細胞数を測定した後、２４−ウェルの培養容器（ｃｕｌｔｕｒｅ  ｗａｒｅ）にウェル当たり２０，０００セルずつ分注して育てた。培養２４時間後に既存の培地を捨て、検証しようとする化合物が１ｕＭの濃度に希釈された新しい培地（１ｍＬ/ｗｅｌｌ）に入れ替えた。この時、０．１％ＤＭＳＯが含まれた溶媒対照群も一緒に処理した。化合物が処理された状態において細胞を３日間３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター条件で培養し、実験終了と共に上澄液を除去し、４℃の冷たいリン酸化緩衝液で細胞を３回洗浄した。洗浄された細胞に０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加した後、−７０℃で凍らせてから常温で解凍する過程を３回反復して、細胞を完全に溶解させた。細胞抽出物を集めて遠心分離して採取した細胞上澄液を、ＡＬＰ活性とタンパク質の測定に使用した。タンパク質の濃度の測定は、ＢＣＡ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（製造社：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて測定した。ＡＬＰ活性測定は、細胞上澄液にｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を添加して３７℃で３０分間反応させ、０．２Ｎ水酸化ナトリウムを５０ｕl添加して反応を停止させた。標準物質としてｐ−ニトロフェノール（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ）を使用して４０５ｎｍの吸光度で標準曲線を描いた後、反応した実験物質の吸光度を測定して生成されたｐ−ニトロフェノールの量を測定した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６６】
化合物１乃至化合物３２５の薬物を１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培養培地に２ｕＭの濃度に希釈し、溶媒対照群としては０．２％ＤＭＳＯを含ませた。希釈された薬物を９６ウェルプレートに１００μＬずつ分注した後、実験例１で用意した骨芽細胞（ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）を各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μＬ添加した。この時、細胞培養液中の最終化合物の濃度は１ｕＭであり、溶媒対照群は０．１％ＤＭＳＯを含んでいる。３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター内で７２時間培養された細胞は、培養終結４時間前に、ＰＢＳに溶解された２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ］を各細胞培養液に２５μＬ添加した。反応完了後に、プレートを遠心分離して培地を除去した後、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に１００μＬ添加して溶解させた。最後に、発色したプレートに対して５４０ｎｍで吸光度を測定した。細胞の生存度合は、溶媒対照群に対比して％濃度で表した。その結果は、表２９の通りである。
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月15日(2011.7.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びこれを含む薬学組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
骨は、身体の物理的支持体であって、必要な骨量と構造を保存する役割を果たしている。また、骨は、カルシウム（Ｃａ２＋）などの保管庫であって、カルシウムなどの血中濃度の維持に重要な役割を果たしている。このような機能を行うために必要な対応として、骨は常に分解作用とリモデリングを調整して履行する。よって、骨は、骨吸収と骨形成の両方が盛んに進んで、代謝的平衡へと至る動的な状態である。このような骨吸収と骨形成間の平衡関係が崩れると、骨吸収が骨形成を相対的に上回ることになり、骨密度または骨量の減少を引き起こして骨強度が維持されていない状態である骨多孔症につながるおそれがある。この骨多孔症は、中老年の女性に特に多く見られる疾患である。
【０００３】
骨多孔症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）は、骨吸収と骨形成とのバランスが崩れて発生するもので、骨形成より過多に骨吸収が進むことに起因した疾患である。骨多孔症は、骨組織の石灰が減少して骨の緻密質が薄くなり、それにより骨髄腔が広くなり、症状の進展に伴って骨が弱くなるため、小さい衝撃にも骨折し易い。骨組織は、造骨細胞によって形成され、破骨細胞によって破壊吸収が絶え間なく繰り返し行われる動的な組織である。
【０００４】
骨多孔症に関連し、過去には主に骨の無機質、すなわちカルシウムとリンの代謝異常を中心としてその研究が行われてきたが、その発病メカニズムの解明は未だ大きい進展を見せていない。
【０００５】
現在骨多孔症治療剤として使用されている物質には、ビスホスフォネート製剤（アレンドロネート、エチドロネート）、ホルモン製剤（ラロキシフェン）、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、カルシウム製剤などがある。ところが、ビスホスフォネート製剤は、吸収率が劣り、服用方法がやかましいうえ、食道炎を誘発するという欠点があり、ホルモン製剤は、一生服用しなければならないうえ、長期投与の場合には乳癌、子宮癌、胆石および血栓症などの副作用が現れるという欠点がある。また、ビタミンＤ製剤は、高価で、効果が不確実であるという欠点があり、カルシトニン製剤は、高価で、投与方法が難しいという欠点があり、カルシウム製剤は、副作用は少ないが、治療よりは予防効果に局限されるという欠点がある。
【０００６】
骨多孔症は、薬物の短期投与のみでは治療することができず、薬物の長期投与が必須である。よって、薬物の長期投与においては、前述のような副作用がないと共に、優れた薬効を持つ新規物質が要求されている。
【０００７】
そこで、本発明者らは、骨多孔症に効果的な治療剤を開発するために鋭意研究した結果、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物において、破骨細胞の分化を效果的に抑制して骨吸収を效果的に抑制し、同時に造骨細胞の活性を促進して骨生成を増加させることによって、骨多孔症の治療及び予防に優れた効果が得られるということを見出し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００５−０２３７６１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を含む、骨多孔症の予防または治療用の薬学組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の有効量を、ヒトを含む哺乳類に投与して、骨多孔症を予防または治療する方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を製造するための、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、下記一般式１で表される、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【００１４】
【化１】
2012511567.tif 000131
【００１５】
Ｒ１は水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓのの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
【化２】
2012511567.tif 000132
である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２はＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうちの１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
本発明の上記一般式１の化合物は、下記のような置換基を有することが好ましい：
【００１６】
上記一般式１で、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル基；ｎ−ブチル基；ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
【化３】
2012511567.tif 000133
であり、ここで、Ｙは、メチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ジプロピルアミン基であり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イルであり、またはＲ５及びＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
【００１７】
本発明の一般式１の化合物のうち、特に好ましい化合物は、下記の通りである：
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン。
【００１８】
本発明の一般式１の化合物において、薬剤学的に許容可能な塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）を意味し、ここには無機酸及び有機酸を使用することができる。例えば、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンポスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−０−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使用することができる。好ましくは、無機酸として塩酸を、有機酸としてメタンスルホン酸を使用することができる。
【００１９】
また、本発明は、下記の段階を含む一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを、塩基の存在下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階、及び
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階：
【化４】
2012511567.tif 000134
【化５】
2012511567.tif 000135
【化６】
2012511567.tif 000136
【化７】
2012511567.tif 000137
上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、前述の一般式１の化合物で定義されたとおりである。
【００２０】
上記の製造方法のうち、ａ）段階において、出発物質及び反応物質として使われる２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物は、商業的に販売される物質を容易に購入して使用することもでき、公知の方法で直接製造して使用することもできる。
【００２１】
上記の製造方法のうちのａ）段階において、塩基は、有機塩基及び無機塩基を適切に選択して使用することができ、例えば、有機塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジンなどのような一般的な三級有機塩基を使用することが好ましく、無機塩基には、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムを使用することが好ましい。
【００２２】
上記の製造方法のうちのａ）段階またはｂ）段階において、反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、などのアルコール類と、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどから選ばれる単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい。ａ）段階またはｂ）段階における反応温度は、反応溶媒または一般式５のアミンの種類によって異なるが、２５〜８０℃であると好ましい。
【００２３】
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ位置にブロム化させる反応条件で下記一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を、下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて、下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階；
【化８】
2012511567.tif 000138
【化９】
2012511567.tif 000139
【化１０】
2012511567.tif 000140
【化１１】
2012511567.tif 000141
【化１２】
2012511567.tif 000142
上記一般式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、上記一般式１の化合物で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
【化１３】
2012511567.tif 000143
である。
【００２４】
上記製造方法において、ａ）段階におけるブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素であることが好ましい。また、反応温度は、２０乃至８０℃が好ましく、反応時間は８乃至２４時間が好ましい。反応溶媒としては、酢酸エチルやジクロロメタンなどの溶媒を使用することができ、酢酸エチルがより好ましい。
【００２５】
上記製造方法において、ｂ）段階における一般式８の化合物は、商業的に購入したり、公知の方法で直接製造したりして使用することができ、例えば、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、チオベンズアミドなどがある。
【００２６】
上記製造方法において、ｂ）段階における反応温度及び時間は、一般式８のチオアミド化合物の種類によって異なり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させると好ましい。また、反応溶媒としては、エタノール単一溶媒、またはエタノールと水との混合溶媒を使用すると好ましい。
【００２７】
上記製造方法において、ｃ）段階における水素化反応は、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされることが好ましい。例えば、１０％パラジウム活性炭素、またはラネーニッケルを、ｂ）段階で製造した一般式９の化合物の重量対比１０％乃至２０％の量を使用して、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、それらの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００２８】
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物を、有機塩基の存在下で反応させて、一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階：
【化１４】
2012511567.tif 000144
【化１５】
2012511567.tif 000145
【化１６】
2012511567.tif 000146
上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、または、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルバモイル基またはカルボキシル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
【００２９】
上記製造方法において、ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジンまたはピロリジンであることが好ましく、これらは、商業的に販売される物質を使用したり、当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
【００３０】
上記製造方法において、ａ）段階における反応温度及び時間は、一般式１０の置換されるアミン化合物の種類によって異なることがあり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させることが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコール溶媒が好ましい。
【００３１】
上記製造方法において、ａ）段階における有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上であると好ましい。
【００３２】
上記製造方法において、ｂ）段階における水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニニッケル触媒の存在下でなされることが好ましく、例えば、触媒として１０％パラジウム活性炭素、またはラネーニッケルを、ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を重量対比１０％乃至２０％の量を使用し、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に、２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、これらの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００３３】
また、本発明は、本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【００３４】
ここで、薬剤学的に許容可能な塩は、前述した本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の薬剤学的に許容される塩において説明した通りである。
【００３５】
また、本発明は、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の有効量を、骨多孔症の予防及び／または治療を要する、ヒトを含む哺乳類に投与することで、骨多孔症を予防したり治療する方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、骨多孔症の予防または治療のための薬剤学的製剤を製造するにあって、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を使用する用途を提供する。
【００３７】
本発明において、用語「骨多孔症」は、残っている骨には構造上何の異常もなく、骨を形成する無機質と基質の量が過度に減少して骨にスポンジのように小孔が多く穿設されて脆くて折れ易い状態をいい、骨減少症とも呼ばれる。具体的な実施例において、本発明の一般式１の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物は、造骨細胞活性を促進して骨生成を效果的に増加させることで、骨の生成を促進する他、破骨細胞の形成を抑制することで骨吸収を抑制させる。このため、本発明の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物及びその薬剤学的に許容される塩は、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することができる。
【００３８】
本発明の組成物は、上記２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩に加えて、同一または類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
【００３９】
本発明の組成物は、投与のために、上記の成分に加えて、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含めて製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分の少なくとも１種を混合して使用することができる。必要に応じて、他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを加えることができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。ひいては、当該分野における適正の方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて適宜製剤化することができる。
【００４０】
本発明の組成物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などを考慮して様々な範囲とすればよい。本発明の一般式１の誘導体化合物は、一日投与量が約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｋｇであり、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
【００４１】
本発明の組成物は、骨多孔症の予防および治療のために、単独で使用することもでき、手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用することもできる。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体は、造骨細胞活性を促進して骨生成を促進させる他、破骨細胞の形成を抑制して骨吸収を抑制するので、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下、本発明の理解を助けるために、好適な製造例及実施例を提示する。ただし、下記の製造例及実施例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、製造例及実施例によって本発明の内容が限定されることはない。
【００４４】
また、以下に言及された試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社、またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒｔｏｒｉｅｓ社から購入したものであり、１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ４００（ＪＥＯＬ社）機械で測定した値であり、Ｍａｓｓデータは、１１００ＭＳＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社）機械で測定した値である。
【００４５】
＜製造例１＞：一般式４の製造
１−１：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−トルイジン１．７５ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを徐々に加え、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２．９ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 264.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.30(s, 3H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.45(d, 2H), 8.50(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００４６】
１−２：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−アニシジン２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過し、メタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 280.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.80(s, 3H), 6.95(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.51(d, 1H), 10.62(s, 1H)。
【００４７】
１−３：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．５ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−（ｔ−ブチル）アニリン１．２ｍＬ（７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 306.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.29(s, 9H), 6.97(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.51(d, 2H), 8.52(d,
1H), 10.08(s, 1H)
【００４８】
１−４：２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル５０ｍＬに、４−アミノベンゾニトリル１．３５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム４６０ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬと塩化メチレン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．３ｇ（収率：４６％）を得た。
Mass (H+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.14(d, 1H), 7.85(m, 4H), 8.58(d, 1H), 10.26(s, 1H)。
【００４９】
１−５：２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル３０ｍＬに、３−アミノベンゾニトリル６５０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム２３０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬとジクロロメタン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物６００ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass (M+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.16(d, 1H), 7.88(m, 4H), 8.54(d, 1H), 10.33(s, 1H)。
【００５０】
１−６：２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．５２ｍＬ（３．７３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−アミノフェノール３５５ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２時間反応させた。反応水の溶媒を除去した後、ｎ−核酸と酢酸エチルの３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６４０ｍｇ（収率：７８％）を得た。
Mass (M+) : 266.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.78((d, 2H), 6.91(d, 1H), 7.31(d, 2H), 8.50(d, 2H), 9.47(s, 1H), 10.00(s, 1H)。
【００５１】
１−７：２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５００ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（メチルチオ）アニリン０．３４ｍＬ（２．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２３時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過してメタノールと水１：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４８０ｍｇ（収率：６３％）を得た。
Mass (M+) : 296.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.48(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.55(dd, 2H), 8.53(d, 1H), 10.11(s, 1H)。
【００５２】
１−８：２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール３０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４８ｍＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（ｎ−ブチル）アニリン０．４８ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約１９時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６５３ｍｇ（収率：６９％）を得た。
Mass (M+) : 306.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.90(t,3H), 1.32(q, 2H), 1.55(m, 2H), 2.58(t, 2H), 6.98(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.48(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.09(s, 1H)。
【００５３】
１−９：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４ｍＬ（２８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｐ−フェニレンジアミン２．８ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．５２ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.47(s, 2H), 6.61(d, 2H), 6.86(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.47(d, 1H), 9.96(s, 1H)。
【００５４】
１−１０：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１０ｇ（５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．９ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｍ−フェニレンジアミン６．２ｇ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２日間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８ｇ（収率：５９％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.39(m, 2H), 6.43(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.04(t, 1H), 8.52(d, 1H), 9.97(s, 1H)。
【００５５】
１−１１：２−［４−（イミダゾール−１−イル−）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン４．１２ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．２２ｍＬ（５１．８ｍｍｏｌ）を加え、常温（２０〜３０℃）で３０分程度撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）を入れ、３０〜３５℃で３日間反応させた。常温に冷却した後、一次的に生成された固体をろ過して除去した後、残った溶液を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル：メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．５３ｇ（収率：１９％）を得た。
Mass (M+) : 316.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.94(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.96(d, 2H), 8.52(d, 1H), 9.22(s, 1H), 10.44(s, 1H)。
【００５６】
１−１２：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．４ｍＬ（１７．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、３−アミノアセトフェノン２．１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 292.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.60(s, 3H), 7.05(d, 2H), 7.56(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.87(d, 2H), 8.22(s, 2H), 8.56(d, 1H), 10.23(s, 1H)。
【００５７】
１−１３：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．７３ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−モルホリノアニリン１．９４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１７ｇ（収率：９１％）を得た。
Mass (M+) : 335.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.13(m, H), 3.74(brm, 4H), 6.93(d, 1H), 6.97(d, 2H), 7.42(d, 1H), 8.50(d, 1H), 10.05(s, 1H)。
【００５８】
１−１４：２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．９ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温（２０〜３０℃）で３，４−ジフルオロアニリン３．５ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で約２４時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) :6.99(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.34(m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００５９】
＜製造例２＞：Ｒ１がチアゾールである一般式４の製造
２−１−１：α−ブロモ−４−ニトロアセトフェノンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、４−ニトロアセトフェノン５ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を入れて溶かした後、臭化銅(II)１３．５ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で８時間撹はんした。反応完了後に常温に冷却した後、反応中に生成された塩をろ過して除去し、ろ液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。この溶液から、無水硫酸マグネシウムで水を除去したのち減圧ろ過し、この液を減圧蒸留した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．３ｇ（収率：９９％）を得、その直後に次の反応に進行した。
Mass (M+) : 245.1
【００６０】
２−１−２：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１５０ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン７．３ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド２．５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で１６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過したのちこれをメタノール５０ｍＬで洗浄し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 221.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.74(s, 3H), 8.19(d, 2H), 8.28(m, 3H)。
【００６１】
２−１−３：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−１−２で合成した４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸を用いて再結晶で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.66(s, 3H), 5.27(s, 1H), 6.58(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.60(d, 2H)。
【００６２】
２−１−４：２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−１−３で得た４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン３．４４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 347.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.71(s, 3H), 7.00(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.94(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
【００６３】
２−２−１：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）とチオイソプロピルアミド４．２３ｇ（４１ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．８５ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 249.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(d, 6H), 3.34(m, 1H), 8.22(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.28(s, 1H)。
【００６４】
２−２−２：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−２−１で合成した４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 218.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(d, 6H), 3.28(m, 1H), 5.26(d, 1H), 6.58(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.61(d, 2H)。
【００６５】
２−２−３：２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．８ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−２−２で得た４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリン２ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６９ｍｇ（収率：３８％）を得た。
Mass (M+) : 375.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(d, 6H), 3.34(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.96(m, 3H), 8.56(d. 1H), 10.20(s, 1H)。
【００６６】
２−３−１：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４．５ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルチオアミド５．３ｇ（３６．８８ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で１８時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 289.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.28(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.77(m, 2H), 3.07(m, 1H), 8.21(d, 2H), 8.29(d, 2H), 8.34(s, 1H)。
【００６７】
２−３−２：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−３−１で合成した４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.44(m, 4H), 1.67(d, 1H), 1.80(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.99(m, 1H), 6.02(brs, 2H), 6.68(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.65(d, 2H)。
【００６８】
２−３−３：２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８７ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−３−２で得た４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリン１．４９ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 415.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.51(m, 4H), 1.72(m, 1H), 1.80(m, 2H), 2.10(m, 2H), 3.04(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.96(t, 3H), 8.56(d, 1H), 10.20(s, 1H)。
【００６９】
２−４−１：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）と１，１−ジプロピルチオウレア３．１５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で５時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、水５０ｍＬを徐々に加えた後、この過程で生成された固体をろ過し、これをメタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ）５０ｍＬで洗浄することで、目的化合物３．８５ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 376.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.6(m, 4H), 3.40(t, 4H), 7.52(s, 1H), 8.09(d, 2H), 8,25(d, 2H)。
【００７０】
２−４−２：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−４−１で合成した４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン３．８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ５７０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後ろ液を減圧蒸留し、これをｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した。得られた化合物を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．３８ｇ（収率：４１％）を得た。
Mass (M+) : 276.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.89(t, 6H), 1.63(m, 4H), 3.37(t, 4H), 5.18(s, 2H), 6.53(d, 2H), 6.68(s, 1H), 7.50(d, 2H)。
【００７１】
２−４−３：２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−４−２で得た４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリン１．７４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．９８ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 432.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.68(m, 4H), 3.42(t, 4H), 7.03(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.56(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
【００７２】
＜製造例３＞：Ｘがフルオロである一般式４の製造
３−１−１：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．６ｍＬ（４０．８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン５．３ｍＬ（３４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水３０ｍＬを徐々に滴加した後、生成された固体をろ過し、これを水１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．４ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 213.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.16(t, 6H), 3.45(m, 4H), 6.97(t, 1H), 7.93(t, 2H)。
【００７３】
３−１−２：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１−１で合成した（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 183.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.87(m, 6H), 2.88(m, 4H), 5.02(s, 2H), 6.31(t, 2H), 6.78(t,1H)。
【００７４】
３−１−３：２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．９２ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．６６ｍＬ（４０．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１−２で得た（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリン３．７ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４４ｇ（収率：５０％）を得た。
Mass (M+) : 339.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03(t, 6H), 3.16(q, 4H), 7.35(d, 2H), 8.50(m, 3H), 10.06(s, 1H)。
【００７５】
３−２−１：（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とモルホリン８ｍＬ（９４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で１６時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、生成された固体をろ過してこれをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 227.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.28(m, 4H), 3.75(t, 1H), 7.18(t, 1H), 8.04(m, 2H)。
【００７６】
３−２−２：（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例３−２−１で合成した（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼン４．２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４２０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 197.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.80(brm, 4H), 3.68(brm, 4H), 4.99(brs, 2H), 6.33(m, 2H), 6.76(t, 1H)。
【００７７】
３−２−３：２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例３−２−２で得た（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリン２．５４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．６ｇ（収率：７９％）を得た。
Mass (M+) : 353.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.00(t, 4H), 3.74(t, 4H), 7.01(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【００７８】
３−３−１：３−フルオロ−４−チオモルホリノニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）、チオモルホリン２．１５ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を除去したのち酢酸エチルを用いて抽出した後、ｎ−核酸と酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４８ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 243.0
1H-NMR (DMSO-d6) :2.80(m, 4H), 3.53(m, 4H), 6.97(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.01(s, 1H)。
【００７９】
３−３−２：（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−３−１で合成した（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）ニトロベンゼン４．４５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち固体を約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８６ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 213.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.69(brm, 4H), 3.00(brm, 4H), 5.03(d, 2H), 6.30(d, 2H), 6.78(t, 1H)。
【００８０】
３−３−３：２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−３−２で得た（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリン２．７５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後のち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 369.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.75(t, 4H), 3.25(t, 4H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００８１】
３−４−１：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．３ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン６．４ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水２０ｍＬを徐々に滴加して４時間撹はんした後、生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９．３ｇ（収率：９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 3.25(m, 4H), 3.48(m, 4H), 7.18(3, 1H), 8.03(m, 2H).
【００８２】
３−４−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−４−１で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼン９．３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９３０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．２２ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 296.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.76(brm, 4H), 3.43(brm, 4H), 5.02(s, 2H), 6.33(m, 2H), 6.79(m, 1H)。
【００８３】
３−４−３：２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］フェニルアミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．７５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３８ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−４−２で得た［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリン４．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 452.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.96(t, 4H), 3.48(m, 4H), 7.01(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【００８４】
３−５−１：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン４ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン２．７ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、酢酸エチルと水を用いて抽出したのち無水硫酸マグネシウムで水を除去した後にろ過、減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．５ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 225.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 6H), 3.26(m, 4H), 6.94(s, 1H), 7.93(m, 2H)。
【００８５】
３−５−２：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−５−１で合成した（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．５４ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 2H), 1.60(brm, 4H), 2.76(brm, 4H), 4.91(s, 2H), 6.32(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
【００８６】
３−５−３：２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール８０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン４ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−５−２で得た（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリン３．０２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 351.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.65(brm, 4H), 2.95(m, 4H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 10.06(s, 1H).
【００８７】
３−６−１：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシピペリジン２．７９ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．１３ｇ（収率：８５％）を得た。
Mass (M+) : 241.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.87(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.81(m, 1H), 4.80(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.95(d, 1H), 7.98(s, 1H)。
【００８８】
３−６−２：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−６−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼン５．１ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ５１０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 195.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.53(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.93(m, 2H), 6.30(m, 2H), 6.75(m, 1H)。
【００８９】
３−６−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−６−２で得た［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリン３．２８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 367.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.54(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.61(m, 1H), 4.71(brm, 1H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.61(s, 1H)。
【００９０】
３−７−１：［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン２．４ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１９時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過してろ液を減圧蒸留した。これを精製過程なく約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 240.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.36(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.96(t, 2H), 3.62(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.96(m, 2H)。
【００９１】
３−７−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼンの製造
ジクロロメタン１５０ｍＬに、上記製造例３−７−１で合成した３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）ニトロベンゼン４．３ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）とｔ−ジブトキシジカルボキシレート４．７ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を順次加え、２０〜３０℃で３時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出したのち無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ液を減圧蒸留した。これを酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物を５ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 340.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(s, 9H), 1.47(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.49(m, 1H), 3.63(m, 2H), 6.93(d, 1H), 7.15(t, 1H), 8.00(m, 2H)。
【００９２】
３−７−３：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−７−２で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼン５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応した。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、ｎ−核酸、酢酸エチル及びメタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 310.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.41(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.56(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.25(m, 1H), 4.93(brs, 2H), 6.30(m, 2H), 6.78(t, 1H), 6.86(d, 1H)。
【００９３】
３−７−４：２−［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．７２ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−７−３で得た［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］アニリン１．６ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 466.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.31(m, 3H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００９４】
３−８−１：［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペリジン４．０６ｍＬ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２８時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これをジクロロメタンで希釈したのち水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.08(d, 3H), 1.52(m, 3H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.98(m, 2H), 7.07(t, 1H), 7.91(m, 2H)。
【００９５】
３−８−２：［３−フルオロ−（２−メチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル６０ｍＬに、上記製造例３−８−１で合成した［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼン６ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９００ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 209.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.76(d, 3H), 1.24(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.86(m, 2H), 5.09(s, 2H), 6.27(m, 2H), 6.84(m, 1H)。
【００９６】
３−８−３：２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．９４ｍＬ（２１．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−８−２で得た［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］アニリン４．０３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．５ｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 365.1
1H-NMR (DMSO-d6) :0.89(d, 3H), 1.43(m, 2H), 1.62(m, 3H), 1.80(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.33(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.54(d, 1H), 10.09(s, 1H),
【００９７】
３−９−１：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール２００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシメチルピペリジン３．６２ｍＬ（３１．４ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これを酢酸エチルで希釈した後、水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を、無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．７ｇ（収率：９６％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 256.1
【００９８】
３−９−２：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−９−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼン７．７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７７０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．９ｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 225.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.69(m, 1H), 2.22(t, 1H), 2.46(td, 1H), 2.98(d, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.24(m, 1H), 3.31(m, 1H), 4.44(t, 1H), 4.93(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
【００９９】
３−９−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．１ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−９−２で得た３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）アニリン４．１５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 381.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.73(m, 3H), 2.38(t, 1H), 2.63(td, 1H), 3.27(m, 2H), 3.36(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.99(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.53(d, 1H)。
【０１００】
３−１０−１：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．７ｇ（収率：８０％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.66(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.94(t, 2H), 3.69(d, 2H), 6.85(s, 1H), 7.16(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.98(d, 2H)。
【０１０１】
３−１０−２：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１０−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.54(s, 1H), 3.68(d, 2H), 4.97(s, 2H), 6.30(m, 2H), 6.76(m, 2H), 7.27(s, 1H)。
【０１０２】
３−１０−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール７０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１０−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４．７ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．３ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 394.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.69(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.32(s, 1H), 3.37(s, 1H), 6.81(s, 1H), 7.00(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.31(m 2H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【０１０３】
３−１１−１：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．７ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.56(t, 2H), 1.74(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.64(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.95(m, 2H)。
【０１０４】
３−１１−２：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１１−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.07(m, 1H), 4.97(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.79(m, 2H), 7.32(s, 1H)。
【０１０５】
３−１１−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．２６ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４．７ｍＬ（３３．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１１−２で得た［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 394.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.65(m, 2H), 3.32(m, 3H), 6.85(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.00(t, 1H), 7.35(m, 2H), 7.47(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.06(s, 1H)。
【０１０６】
３−１２−１：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニーペコチックにシード４．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で５時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．０９ｇ（収率：９６％）を得た。
Mass (M+) : 269.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.67(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.50(m, 1H), 3.00(m, 2H), 3.67(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.96(m, 2H).
【０１０７】
３−１２−２：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１２−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］ニトロベンゼン８ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ  ８００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.52(m, 2H), 3.03(d, 2h), 5.05(brs, 1H), 6.29(m, 2H), 7.40(t, 1H)。
【０１０８】
３−１２−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５．６８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン８．２ｍＬ（５８．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１２−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］アニリン７ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０〜５０℃で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．８ｇ（収率：６７％）を得た。
Mass (M+) : 395.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.73(t, 2H), 3.28(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【０１０９】
＜実施例１＞：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１で得た６−クロロ−２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液（ｗｔ/v）を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
【０１１０】
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタンを５ｍＬで１時間４０〜４５℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６８ｍｇ（収率：８６％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
[679] 1H-NMR (DMSO-d6) (ppm) : 2.30(s, 3H), 2.89(d, 3H), 6.10(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.66(d, 2H), 8.06(d, 1H), 8.26(brm, 1H), 10.88(s, 1H)。
【０１１１】
＜実施例２乃至１４＞：
上記実施例１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時にトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１に記載された目的化合物を得た。
【０１１２】
下記表１に、実施例２乃至実施例１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１１３】
【表１−１】
2012511567.tif 000147
【表１−２】
2012511567.tif 000148
【表１−３】
2012511567.tif 000149
【０１１４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１で得た２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１１５】
＜実施例１５＞：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間３５〜４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４６ｍｇ（収率：５２％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.87(d, 3H), 3.75(s, 3H), 6.08(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.68(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(s, 1H), 10.84(s, 1H).
【０１１６】
＜実施例１６乃至２９＞：
上記実施例１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成することができる。このような様々な事項を考慮して、下記表２に記載された目的化合物を得た。
【０１１７】
下記表２に、実施例１６乃至実施例２９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１１８】
【表２−１】
2012511567.tif 000150
【表２−２】
2012511567.tif 000151
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１１９】
＜実施例３０＞：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５１ｍｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
【０１２０】
＜実施例３１乃至４４＞：
上記実施例３０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、次のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表３に記載された目的化合物を得た。
【０１２１】
下記表３に、実施例３１乃至実施例４４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１２２】
【表３−１】
2012511567.tif 000152
【表３−２】
2012511567.tif 000153
【表３−３】
2012511567.tif 000154
【０１２３】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１２４】
＜実施例４５＞：２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２４ｍｇ（収率：６２％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H).
【０１２５】
＜実施例４６乃至５２＞：
上記実施例４５で、“メチルアミン４０％メタノール溶液”の代わりに、下記表４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表４に記載された目的化合物を得た。
【０１２６】
下記表４に、実施例４６乃至実施例５２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１２７】
【表４】
2012511567.tif 000155
【０１２８】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１２９】
＜実施例５３＞：
２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
【０１３０】
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−５で得た２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６ｍｇ（収率：４８％）を得た。
Mass (M+): 365.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.99(m, 2H), 3.29(m, 2H), 4.01(m, 2H), 6.17(d, 1H), 6.87(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.55(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.43(t, 1H), 10.84(s, 1H).
【０１３１】
＜実施例５４＞：
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−６で得た２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物４７７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．２６ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４５０ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+): 355.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.94(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.96(t, 2H), 6.07(d, 1H), 6.76(d, 2H), 6.89(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.59(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.28(t, 1H), 9.40(s, 1H).
【０１３２】
＜実施例５５＞：
２−［（４−メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−７で得た２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１２：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+): 385.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.99(t, 2H), 2.48(s, 3H), 3.25(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.63(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.35(t, 1H), 10.83(s, 1H).
【０１３３】
＜実施例５６＞：
２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−８で得た２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２８０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で２０時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１５：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 395.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.90(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.99(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.60(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.34(t, 1H), 10.84(s, 1H)。
【０１３４】
＜実施例５７＞：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−９で得た２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.86(d, 3H), 5.04(s, 2H), 6.03(d, 1H), 6.56(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.02(d, 1H), 8.20(s, 1H), 10.80(s, 1H).
【０１３５】
＜実施例５８乃至６９＞：
上記実施例５７において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表５に記載された目的化合物を得た。
【０１３６】
下記表５に、実施例５８乃至実施例６９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１３７】
【表５−１】
2012511567.tif 000156
【表５−２】
2012511567.tif 000157
【０１３８】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−９で得た２−［４−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１３９】
＜実施例７０＞：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１０で得た２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
【０１４０】
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７６ｍｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(d, 3H), 5.09(s, 2H), 6.08(d, 1H), 6.29(s, 1H), 6.97(m, 3H), 7.99(m, 1H), 8.03(m, 1H), 10.87(s, 1H).
【０１４１】
＜実施例７１乃至８５＞：
上記実施例７０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表６に記載された目的化合物を得た。
【０１４２】
下記表６に、実施例７１乃至実施例８５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１４３】
【表６−１】
2012511567.tif 000158
【表６−２】
2012511567.tif 000159
【表６−３】
2012511567.tif 000160
【０１４４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１０で得た２−［３−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１４５】
＜実施例８６＞：
２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１００ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 311.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.92(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.11(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.98(s, 1H)。
【０１４６】
＜実施例８７ないし９５＞
上記実施例８６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表７に記載された目的化合物を得た。
【０１４７】
下記表７に、実施例８７乃至実施例９５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１４８】
【表７−１】
2012511567.tif 000161
【表７−２】
2012511567.tif 000162
【０１４９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１５０】
＜実施例９６＞：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
【０１５１】
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２６ｍｇ（収率：６４％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
【０１５２】
＜実施例９７乃至１０７＞：
上記実施例９６で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表８に記載された目的化合物を得た。
【０１５３】
下記表８に、実施例９７乃至実施例１０７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１５４】
【表８−１】
2012511567.tif 000163
【表８−２】
2012511567.tif 000164
【０１５５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１５６】
＜実施例１０８＞：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２９ｍｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 330.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 3.21(brm, 4H), 3.73(t, 4H), 6.08(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(brs, 1H). 10.88(s, 1H)。
【０１５７】
＜実施例１０９乃至１２１＞：
上記実施例１０８において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表９に記載された目的化合物を得た。
【０１５８】
下記表９に、実施例１０９乃至実施例１２１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表した。
【０１５９】
【表９−１】
2012511567.tif 000165
【表９−２】
2012511567.tif 000166
【表９−３】
2012511567.tif 000167
【０１６０】
上記表で、＊は、出発物質である上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１６１】
＜実施例１２２＞：
２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン製造
アセトニトリル１０ｍＬに上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 281.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 6.12(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.50(m, 1H), 8.07(m, 1H), 8.34(m, 1H), 10.86(s, 1H)。
【０１６２】
＜実施例１２３乃至１３１＞：
上記実施例１２２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１０に記載された目的化合物を得た。
【０１６３】
下記表１０に、実施例１２３乃至実施例１３１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１６４】
【表１０−１】
2012511567.tif 000168
【表１０−２】
2012511567.tif 000169
【０１６５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、"Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１６６】
＜実施例１３２＞：
２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７５ｍｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 342.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.71(s, 3H), 2.95(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.89(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.08(d, 1H), 8.39(m, 1H), 11.03(s, 1H).
【０１６７】
＜実施例１３３乃至１４５＞：
上記実施例１３２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１１に記載された目的化合物を得た。
【０１６８】
下記表１１に、実施例１３３乃至実施例１４５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１６９】
【表１１−１】
2012511567.tif 000170
【表１１−２】
2012511567.tif 000171
【０１７０】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１７１】
＜実施例１４６＞：
２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）とイソブチルアミンを３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 412.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.37(d, 6H), 1.91(m, 1H), 3.21(t, 2H), 3.34(m, 1H), 6.17(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.94(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.47(t, 1H), 11.00(s, 1H).
【０１７２】
＜実施例１４７乃至１５０＞：
上記実施例１４６で、「イソブチルアミン」の代わりに、下記表１２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１２に記載された目的化合物を得た。
【０１７３】
下記表１２に、実施例１４７乃至実施例１５０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１７４】
【表１２】
2012511567.tif 000172
【０１７５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１７６】
＜実施例１５１＞：
２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で３時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６２ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass (M+) : 410.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.23(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.82(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.94(d, 3H), 3.04(m, 1H), 6.15(d, 1H), 7.89(d, 2H), 7.93(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.04(s, 1H).
【０１７７】
＜実施例１５２乃至１６５＞：
上記実施例１５１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１３に記載された目的化合物を得た。
【０１７８】
下記表１３に、実施例１５２乃至実施例１６５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１７９】
【表１３−１】
2012511567.tif 000173
【表１３−２】
2012511567.tif 000174
【表１３−３】
2012511567.tif 000175
【０１８０】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１８１】
＜実施例１６６＞：
２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
【０１８２】
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６５ｍs（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 427.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.91(t, 6H), 1.65(m, 4H), 2.95(d, 3H), 3.39(t, 4H), 6.14(d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.80(m, 4H), 8.09(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.03(s, 1H)。
【０１８３】
＜実施例１６７乃至１７４＞：
上記実施例１６６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１４に記載された目的化合物を得た。
【０１８４】
下記表１４に、実施例１６７乃至実施例１７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１８５】
【表１４−１】
2012511567.tif 000176
【表１４−２】
2012511567.tif 000177
【０１８６】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１８７】
＜実施例１７５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル=３：１（ｖ／ｖ）を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製したのち約４０℃で乾燥することで、目的化合物１７４ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 334.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.01(m, 4H), 6.03(d, 1H), 6.91(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.24(s, 1H), 10.84(s, 1H).
【０１８８】
＜実施例１７６乃至１９０＞：
上記実施例１７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１５に記載された目的化合物を得た。
【０１８９】
下記表１５に、実施例１７６乃至実施例１９０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１９０】
【表１５−１】
2012511567.tif 000178
【表１５−２】
2012511567.tif 000179
【表１５−３】
2012511567.tif 000180
【０１９１】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１９２】
＜実施例１９１＞：
２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１８１ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 348.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.91(d, 3H), 2.98(t, 4H), 3.74(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.91(s, 1H)。
【０１９３】
＜実施例１９２乃至２０２＞：
上記実施例１９１で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１６に記載された目的化合物を得た。
【０１９４】
下記表１６に、実施例１９２乃至実施例２０２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１９５】
【表１６−１】
2012511567.tif 000181
【表１６−２】
2012511567.tif 000182
【０１９６】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１９７】
＜実施例２０３＞：
２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
【０１９８】
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してアセトニトリル１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１０８ｍｇ（収率：５５％）を得た。
Mass (M+) : 364.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.73(t, 4H), 2.91(s, 3H), 3.23(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.35(m, 1H), 10.90(s, 1H).
【０１９９】
＜実施例２０４乃至２１４＞：
上記実施例２０３において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１７に記載された目的化合物を得た。
【０２００】
下記表１７に、実施例２０４乃至実施例２１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２０１】
【表１７−１】
2012511567.tif 000183
【表１７−２】
2012511567.tif 000184
【表１７−３】
2012511567.tif 000185
【０２０２】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２０３】
＜実施例２１５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ方法で精製した後、酢酸エチルと核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２１４ｍｇ（収率：４４％）を得た。
Mass (M+) : 447.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) :1.42(s, 9H), 2.91(m, 7H), 3.47(m, 4H), 6.11(d, 1H), 7.04(d, 2H), 7.41(t, 1H), 7.88(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
【０２０４】
上で得た２−［（３−フルオロ−４−ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン１８０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．３ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５９ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass : 347.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(s, 3H), 3.22(m, 8H), 6.16(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.46(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.49(brm, 1H), 9.37(brm, 2H), 10.90(s, 1H)。
【０２０５】
＜実施例２１６乃至２２２＞：
上記実施例２１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１８に記載された目的化合物を得た。
【０２０６】
下記表１８に、実施例２１６乃至実施例２２２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２０７】
【表１８−１】
2012511567.tif 000186
【表１８−２】
2012511567.tif 000187
【０２０８】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２０９】
＜実施例２２３＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６１ｍｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 346.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.52(m, 2H), 1.65(m, 4H), 2.91(d+m, 7H), 6.11(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２１０】
＜実施例２２４乃至２３５＞：
上記実施例２２３で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１９に記載された目的化合物を得た。
【０２１１】
下記表１９に、実施例２２４乃至実施例２３５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２１２】
【表１９−１】
2012511567.tif 000188
【表１９−２】
2012511567.tif 000189
【表１９−３】
2012511567.tif 000190
【０２１３】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２１４】
＜実施例２３６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−リートで（に）ピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル、メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４５ｍｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 362.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.55(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.74(dt, 2H), 2.91(d, 3H), 3.22(m, 2H), 3.60(m, 1H), 4.70(d, 1H), 6.11(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.38 (dd,1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.89(s, 1H).
【０２１５】
＜実施例２３７乃至２４７＞：
上記実施例２３６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２０に記載された目的化合物を得た。
【０２１６】
下記表２０に、実施例２３７乃至実施例２４７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２１７】
【表２０−１】
2012511567.tif 000191
【表２０−２】
2012511567.tif 000192
【表２０−３】
2012511567.tif 000193
【０２１８】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２１９】
＜実施例２４８＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬから再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２５５ｍｇ（収率：８７％）を得た。
Mass (M+) : 461.3
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.39(s. 9H), 1.53(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.90(s, 3H), 3.26(m, 2H), 3.34(m, 1H), 6.12(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.54(d, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２２０】
上で得た２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．６４ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を入れた後、常温（２０〜３０℃）で２４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２８ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass : 361.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.41(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.90(d+m, 3H), 3.20(m, 2H), 3.28(brm, 2H), 6.11(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２２１】
＜実施例２４９乃至２６０＞：
上記実施例２４８で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２１に記載された目的化合物を得た。
【０２２２】
下記表２１に、実施例２４９乃至実施例２６０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２２３】
【表２１−１】
2012511567.tif 000194
【表２１−２】
2012511567.tif 000195
【表２１−３】
2012511567.tif 000196
【０２２４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２２５】
＜実施例２６１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−８−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 350.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 0.85(d, 3H), 1.39(m, 2H), 1.60(m, 3H), 1.76(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.90(m, 3H), 3.01(m, 1H), 3.26(m, 2H), 6.09(d, 1H), 7.07(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.04(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.91(s, 1H).
【０２２６】
＜実施例２６２乃至２７４＞：
上記実施例２６１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２２に記載された目的化合物を得た。
【０２２７】
下記表２２に、実施例２６２乃至実施例２７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２２８】
【表２２−１】
2012511567.tif 000197
【表２２−２】
2012511567.tif 000198
【表２２−３】
2012511567.tif 000199
【表２２−４】
2012511567.tif 000200
【０２２９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−８−３で得た２−［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２３０】
＜実施例２７５＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１３６ｍｇ（収率：６８％）を得た。
Mass (M+) : 376.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.05(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.72(m, 3H), 2.36(t, 1H), 2.60(td, 1H), 2.91(d, 3H), 3.25(m, 2H), 3.37(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.11(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H) 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２３１】
＜実施例２７６乃至２８８＞：
上記実施例２７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２３に記載された目的化合物を得た。
【０２３２】
下記表２３に、実施例２７６乃至実施例２８８で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２３３】
【表２３−１】
2012511567.tif 000201
【表２３−２】
2012511567.tif 000202
【表２３−３】
2012511567.tif 000203
【０２３４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２３５】
＜実施例２８９＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.73(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.90(d, 3H), 3.36(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.32(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
【０２３６】
＜実施例２９０乃至３００＞：
上記実施例２８９において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２４に記載された目的化合物を得た。
【０２３７】
下記表２４に、実施例２９０乃至実施例３００で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２３８】
【表２４−１】
2012511567.tif 000204
【表２４−２】
2012511567.tif 000205
【表２４−３】
2012511567.tif 000206
【０２３９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２４０】
＜実施例３０１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１１−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１９５ｍｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.47(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.90(s, 3H), 3.30(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(m, 2H), 7.85(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.31(d, 1H), 10.89(s, 1H).
【０２４１】
＜実施例３０２乃至３１５＞：
上記実施例３０１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２５に記載された目的化合物を得た。
【０２４２】
下記表２５に、実施例３０２乃至実施例３１５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２４３】
【表２５−１】
2012511567.tif 000207
【表２５−２】
2012511567.tif 000208
【表２５−３】
2012511567.tif 000209
【表２５−４】
2012511567.tif 000210
【０２４４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１１−３で得た２−［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２４５】
＜実施例３１６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１１４ｍｇ（収率：５７％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.70(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.69(t, 2H), 2.91(s, 3H), 3.25(m, 1H), 6.12(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.85(m, 1H), 8.06(d, 1H), 8.37(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２４６】
＜実施例３１７乃至３２５＞：
上記実施例３１６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２６に記載された目的化合物を得た。
【０２４７】
下記表２６に、実施例３１７乃至実施例３２５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２４８】
【表２６−１】
2012511567.tif 000211
【表２６−２】
2012511567.tif 000212
【表２６−３】
2012511567.tif 000213
【０２４９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２５０】
以下、本発明の理解を助けるために、好適な実験例を提示する。ただし、下記の実験例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、実験例によって本発明の内容が限定されることはない。
【０２５１】
＜実験例１＞共培養による破骨細胞形成阻害効果の確認
本化合物の破骨細胞形成阻害効果を確認するために、共培養法（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３７（１９９６），２１８７〜２１９０，Ｅ．Ｊｉｍｉ  ｅｔ  ａｌ．）を利用した。具体的な実験方法は、下記のようにした。
【０２５２】
１）骨髄細胞及び骨芽細胞の準備
骨髄細胞は、６〜８週齢の雄ｄｄＹマウスから大腿骨及び脛骨を摘出し、注射器を使う一般の方法で回収した。簡単に説明すると、摘出した骨から組織を除去し、両端をはさみで切った後、培地入りの２３Ｇ注射器を使って、切られた一方の骨に当てて押しながら骨髄を分離した。分離した骨髄は、注射器を用いて単一細胞となるように反復的にピストン運動を実施した（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２３（１９８８），２６００〜２６０２，Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）。骨髄中の赤血球を除去した後、遠心分離によって回収した骨髄細胞を、１０％ウシ胎児血清含有のα−ＭＥＭ培地に入れて、有核細胞数を確認し、共培養のために直ちに使用した。
【０２５３】
骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）の場合、１〜２日齢の新生ＩＣＲマウスから頭蓋骨を摘出し、０．２％コラゲナーゼ酵素溶液と連続して反応させて骨芽細胞を分離した。細胞浮遊上層液を遠心分離して回収した骨芽細胞は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で完全に満たされるまで増殖させた後、所望の細胞数になるように希釈して使用した。
【０２５４】
２）共培養による破骨細胞形成阻害の実験
共培養に使われる全ての培養液は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地として、分化因子である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１０−８Ｍ）及びデキサメタゾン（１０−８Ｍ）の添加された分化培地を使用して、破骨細胞形成を誘導した。まず、ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶媒に１ｍＭ濃度で溶解されている化合物は、上記の分化培地を用いて２ｕＭになるように希釈し、溶媒対照群として０．２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯが添加されるように準備し、９６−ウェルにそれぞれ１００ｕＬずつ添加した。これに加えて、上記で準備した骨髄細胞と骨芽細胞を、９６ウェル当たりそれぞれ１x１０５ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬと３，０００ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬとなるように希釈して各ウェルに添加した。この時の総体積は、各ウェル当たり２００ｕＬであり、最終化合物濃度は１ｕＭであり、対照群は０．１％ＤＭＳＯであった。細胞は、２〜３日間毎に、分化因子及び試験物質を含む新鮮な培地に入れ替えた。
【０２５５】
培養開始７日後において多核を持つ破骨細胞が形成されたことを、顕微鏡観察から確認した後、培地を除去し、１０％リン酸緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定した。成熟した破骨細胞の形成程度は、酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（以下、ＴＲＡＰ）染色液に陽性反応を示す破骨細胞の特性を用いて測定した。ＴＲＡＰ染色緩衝溶液は、気質ナフトールＡＳ−ＭＸフォスフェイ及び色素（Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ  Ｖｉｏｌｅｔ  ＬＢ  ｓａｌｔ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、５０ｍＭ酒石酸を含有する０．１  Ｎ  ＮａＨＣＯ３緩衝液を添加して製造した。光学顕微鏡の下でＴＲＡＰに陽性反応を示す細胞のうち、６〜７個以上の多核を持つ細胞を成熟破骨細胞と認めた。
【０２５６】
破骨細胞形成の阻害程度は、下記式１を用いて計算し、それを整理して表２７に表した（各実験群当たり、４個ウェルの個体数（ｎ＝４）で実験し、結果は、平均値±標準偏差で表して計算した。）
【０２５７】
［式１］
（１−実験群から観察された破骨細胞の数／溶媒のみを使用した対照群の破骨細胞の数）×１００(％)＝破骨細胞形成の阻害程度(％)
【０２５８】
【表２７】
2012511567.tif 000214
【０２５９】
上記表２７に示すように、本発明の化合物の大部分は、破骨細胞の形成を阻害するものと観察された。
【０２６０】
＜実験例２＞ＡＬＰ活性の確認
骨の形成と密接な関係を有しているＡＬＰ（Ａｌｋａｌｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）の活性を測定し、造骨細胞の分化及び活性の度合を間接的に評価した。
【０２６１】
上記実験例１で準備した骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）とＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（購入先：ＲＩＫＥＮ社、Ｊａｐａｎ）細胞を、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で集めて細胞数を測定した後、２４−ウェルの培養容器（ｃｕｌｔｕｒｅ  ｗａｒｅ）にウェル当たり２０，０００セルずつ分注して育てた。培養２４時間後に既存の培地を捨て、検証しようとする化合物が１ｕＭの濃度に希釈された新しい培地（１ｍＬ/ｗｅｌｌ）に入れ替えた。この時、０．１％ＤＭＳＯが含まれた溶媒対照群も一緒に処理した。化合物が処理された状態において細胞を３日間３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター条件で培養し、実験終了と共に上澄液を除去し、４℃の冷たいリン酸化緩衝液で細胞を３回洗浄した。洗浄された細胞に０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加した後、−７０℃で凍らせてから常温で解凍する過程を３回反復して、細胞を完全に溶解させた。細胞抽出物を集めて遠心分離して採取した細胞上澄液を、ＡＬＰ活性とタンパク質の測定に使用した。タンパク質の濃度の測定は、ＢＣＡ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（製造社：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて測定した。ＡＬＰ活性測定は、細胞上澄液にｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を添加して３７℃で３０分間反応させ、０．２Ｎ水酸化ナトリウムを５０ｕl添加して反応を停止させた。標準物質としてｐ−ニトロフェノール（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ）を使用して４０５ｎｍの吸光度で標準曲線を描いた後、反応した実験物質の吸光度を測定して生成されたｐ−ニトロフェノールの量を測定した。
【０２６２】
ＡＬＰ活性は、各実験物質により生成されたｐ−ニトロフェノールを、タンパク質量及び反応時間で割って計算することによって、ＡＬＰ活性の単位（ｕｎiｔ）をｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ/ｕｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ/ｍｉｎで表した。結果は、各実験物質のＡＬＰ活性単位を、溶媒対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と相互比較し、変化された度合で表示し、表２８−１及び表２８−２に表した。
【０２６３】
【表２８−１】
2012511567.tif 000215
【０２６４】
【表２８−２】
2012511567.tif 000216
【０２６５】
上記表２８−１及び表２８−２に表すように、本発明の化合物は、Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ及びＭＣ３Ｔ３−Ｅ１  ｃｅｌｌの両方において優れたＡＬＰ活性を示すことが確認された。
【０２６６】
＜実験例３＞細胞無毒性の確認
本発明化合物の細胞毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
【０２６７】
化合物１乃至化合物３２５の薬物を１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培養培地に２ｕＭの濃度に希釈し、溶媒対照群としては０．２％ＤＭＳＯを含ませた。希釈された薬物を９６ウェルプレートに１００μＬずつ分注した後、実験例１で用意した骨芽細胞（ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）を各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μＬ添加した。この時、細胞培養液中の最終化合物の濃度は１ｕＭであり、溶媒対照群は０．１％ＤＭＳＯを含んでいる。３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター内で７２時間培養された細胞は、培養終結４時間前に、ＰＢＳに溶解された２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ］を各細胞培養液に２５μＬ添加した。反応完了後に、プレートを遠心分離して培地を除去した後、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に１００μＬ添加して溶解させた。最後に、発色したプレートに対して５４０ｎｍで吸光度を測定した。細胞の生存度合は、溶媒対照群に対比して％濃度で表した。その結果は、表２９の通りである。
【０２６８】
【表２９−１】
2012511567.tif 000217
【表２９−２】
2012511567.tif 000218
【表２９−３】
2012511567.tif 000219
【表２９−４】
2012511567.tif 000220
【０２６９】
上記表２９に示すように、本発明の化合物は、細胞毒性がほとんど無いことが確認された。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１で表される２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
2012511567.tif 000221
Ｒ１は、水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
【化２】
2012511567.tif 000222
である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、この時、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓ、の中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは、非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
【請求項２】
上記一般式１中、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル；ｎ−ブチル；ｔ−ブチル、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
【化３】
2012511567.tif 000223
であり、ここで、Ｙは、メチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ジプロピルアミノであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イルであり、またはＲ５とＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である、請求項１に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシリックピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、からなる群より選ばれる、請求項２に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項４】
上記薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを塩基存在の下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、を含む、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【化４】
2012511567.tif 000224
【化５】
2012511567.tif 000225
【化６】
2012511567.tif 000226
【化７】
2012511567.tif 000227
上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、請求項１で定義されたとおりである。
【請求項６】
ａ）段階の塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジン、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの中から選ばれる１種以上である、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ（α）位置にブロム化させる反応条件で一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階；
【化８】
2012511567.tif 000228
【化９】
2012511567.tif 000229
【化１０】
2012511567.tif 000230
【化１１】
2012511567.tif 000231
【化１２】
2012511567.tif 000232
上記の式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
【化１３】
2012511567.tif 000233
である。
【請求項８】
ａ）段階のブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素である、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項９】
ｂ）段階における一般式８の化合物が、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、またはチオベンズアミドである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１０】
ｃ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１１】
一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物とを有機塩基の存在下で反応させて一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階：
【化１４】
2012511567.tif 000234
【化１５】
2012511567.tif 000235
【化１６】
2012511567.tif 000236
上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
【請求項１２】
ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシリックピペリジンまたはピロリジンである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１３】
ａ）段階の有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上である、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１４】
ｂ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物。
【請求項１６】
薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１５に記載の薬学組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成23年11月17日(2011.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物、その製造方法及びこれを含む薬学組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
骨は、身体の物理的支持体であって、必要な骨量と構造を保存する役割を果たしている。また、骨は、カルシウム（Ｃａ２＋）などの保管庫であって、カルシウムなどの血中濃度の維持に重要な役割を果たしている。このような機能を行うために必要な対応として、骨は常に分解作用とリモデリングを調整して履行する。よって、骨は、骨吸収と骨形成の両方が盛んに進んで、代謝的平衡へと至る動的な状態である。このような骨吸収と骨形成間の平衡関係が崩れると、骨吸収が骨形成を相対的に上回ることになり、骨密度または骨量の減少を引き起こして骨強度が維持されていない状態である骨多孔症につながるおそれがある。この骨多孔症は、中老年の女性に特に多く見られる疾患である。
【０００３】
骨多孔症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）は、骨吸収と骨形成とのバランスが崩れて発生するもので、骨形成より過多に骨吸収が進むことに起因した疾患である。骨多孔症は、骨組織の石灰が減少して骨の緻密質が薄くなり、それにより骨髄腔が広くなり、症状の進展に伴って骨が弱くなるため、小さい衝撃にも骨折し易い。骨組織は、造骨細胞によって形成され、破骨細胞によって破壊吸収が絶え間なく繰り返し行われる動的な組織である。
【０００４】
骨多孔症に関連し、過去には主に骨の無機質、すなわちカルシウムとリンの代謝異常を中心としてその研究が行われてきたが、その発病メカニズムの解明は未だ大きい進展を見せていない。
【０００５】
現在骨多孔症治療剤として使用されている物質には、ビスホスフォネート製剤（アレンドロネート、エチドロネート）、ホルモン製剤（ラロキシフェン）、ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、カルシウム製剤などがある。ところが、ビスホスフォネート製剤は、吸収率が劣り、服用方法がやかましいうえ、食道炎を誘発するという欠点があり、ホルモン製剤は、一生服用しなければならないうえ、長期投与の場合には乳癌、子宮癌、胆石および血栓症などの副作用が現れるという欠点がある。また、ビタミンＤ製剤は、高価で、効果が不確実であるという欠点があり、カルシトニン製剤は、高価で、投与方法が難しいという欠点があり、カルシウム製剤は、副作用は少ないが、治療よりは予防効果に局限されるという欠点がある。
【０００６】
骨多孔症は、薬物の短期投与のみでは治療することができず、薬物の長期投与が必須である。よって、薬物の長期投与においては、前述のような副作用がないと共に、優れた薬効を持つ新規物質が要求されている。
【０００７】
そこで、本発明者らは、骨多孔症に効果的な治療剤を開発するために鋭意研究した結果、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物において、破骨細胞の分化を效果的に抑制して骨吸収を效果的に抑制し、同時に造骨細胞の活性を促進して骨生成を増加させることによって、骨多孔症の治療及び予防に優れた効果が得られるということを見出し、本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００５−０２３７６１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を含む、骨多孔症の予防または治療用の薬学組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の有効量を、ヒトを含む哺乳類に投与して、骨多孔症を予防または治療する方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を製造するための、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、下記一般式１で表される、２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【００１４】
【化１】
2012511567.tif 000237
【００１５】
Ｒ１は水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓのの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
【化２】
2012511567.tif 000238
である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２はＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうちの１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
本発明の上記一般式１の化合物は、下記のような置換基を有することが好ましい：
【００１６】
上記一般式１で、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル基；ｎ−ブチル基；ｔ−ブチル基、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
【化３】
2012511567.tif 000239
であり、ここで、Ｙは、メチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ジプロピルアミン基であり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔ−ブチル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イルであり、またはＲ５及びＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
【００１７】
本発明の一般式１の化合物のうち、特に好ましい化合物は、下記の通りである：
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン。
【００１８】
本発明の一般式１の化合物において、薬剤学的に許容可能な塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ  ａｃｉｄ）を意味し、ここには無機酸及び有機酸を使用することができる。例えば、無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、グルコン酸、グリコール酸、コハク酸、４−モルホリンエタンスルホン酸、カンポスルホン酸、４−ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ−０−スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などを使用することができる。好ましくは、無機酸として塩酸を、有機酸としてメタンスルホン酸を使用することができる。
【００１９】
また、本発明は、下記の段階を含む一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを、塩基の存在下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階、及び
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階：
【化４】
2012511567.tif 000240
【化５】
2012511567.tif 000241
【化６】
2012511567.tif 000242
【化７】
2012511567.tif 000243
上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、前述の一般式１の化合物で定義されたとおりである。
【００２０】
上記の製造方法のうち、ａ）段階において、出発物質及び反応物質として使われる２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物は、商業的に販売される物質を容易に購入して使用することもでき、公知の方法で直接製造して使用することもできる。
【００２１】
上記の製造方法のうちのａ）段階において、塩基は、有機塩基及び無機塩基を適切に選択して使用することができ、例えば、有機塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジンなどのような一般的な三級有機塩基を使用することが好ましく、無機塩基には、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムを使用することが好ましい。
【００２２】
上記の製造方法のうちのａ）段階またはｂ）段階において、反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、などのアルコール類と、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどから選ばれる単一溶媒または混合溶媒を使用することが好ましい。ａ）段階またはｂ）段階における反応温度は、反応溶媒または一般式５のアミンの種類によって異なるが、２５〜８０℃であると好ましい。
【００２３】
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ位置にブロム化させる反応条件で下記一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を、下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて、下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階；
【化８】
2012511567.tif 000244
【化９】
2012511567.tif 000245
【化１０】
2012511567.tif 000246
【化１１】
2012511567.tif 000247
【化１２】
2012511567.tif 000248
上記一般式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、上記一般式１の化合物で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
【化１３】
2012511567.tif 000249
である。
【００２４】
上記製造方法において、ａ）段階におけるブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素であることが好ましい。また、反応温度は、２０乃至８０℃が好ましく、反応時間は８乃至２４時間が好ましい。反応溶媒としては、酢酸エチルやジクロロメタンなどの溶媒を使用することができ、酢酸エチルがより好ましい。
【００２５】
上記製造方法において、ｂ）段階における一般式８の化合物は、商業的に購入したり、公知の方法で直接製造したりして使用することができ、例えば、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、チオベンズアミドなどがある。
【００２６】
上記製造方法において、ｂ）段階における反応温度及び時間は、一般式８のチオアミド化合物の種類によって異なり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させると好ましい。また、反応溶媒としては、エタノール単一溶媒、またはエタノールと水との混合溶媒を使用すると好ましい。
【００２７】
上記製造方法において、ｃ）段階における水素化反応は、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされることが好ましい。例えば、１０％パラジウム活性炭素、またはラネーニッケルを、ｂ）段階で製造した一般式９の化合物の重量対比１０％乃至２０％の量を使用して、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、それらの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００２８】
また、本発明は、一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法を提供する：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物を、有機塩基の存在下で反応させて、一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１化合物を水素化反応させて、一般式３の化合物を製造する段階：
【化１４】
2012511567.tif 000250
【化１５】
2012511567.tif 000251
【化１６】
2012511567.tif 000252
上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個乃至３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、または、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基、アミノ基、カルバモイル基またはカルボキシル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
【００２９】
上記製造方法において、ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシピペリジンまたはピロリジンであることが好ましく、これらは、商業的に販売される物質を使用したり、当業者であれば公知の方法で簡単に合成して使用することができる。
【００３０】
上記製造方法において、ａ）段階における反応温度及び時間は、一般式１０の置換されるアミン化合物の種類によって異なることがあり、６０乃至９０℃において５乃至２４時間反応させることが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコール溶媒が好ましい。
【００３１】
上記製造方法において、ａ）段階における有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上であると好ましい。
【００３２】
上記製造方法において、ｂ）段階における水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされることが好ましく、例えば、触媒として１０％パラジウム活性炭素、またはラネーニッケルを、ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を重量対比１０％乃至２０％の量を使用し、常温で水素気体３〜５ｂａｒの気圧下に、２時間乃至８時間反応させることが好ましい。また、溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール単一溶媒や、これらの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００３３】
また、本発明は、本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する骨多孔症の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【００３４】
ここで、薬剤学的に許容可能な塩は、前述した本発明の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の薬剤学的に許容される塩において説明した通りである。
【００３５】
また、本発明は、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の有効量を、骨多孔症の予防及び／または治療を要する、ヒトを含む哺乳類に投与することで、骨多孔症を予防したり治療する方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、骨多孔症の予防または治療のための薬剤学的製剤を製造するにあって、前述した上記一般式１化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を使用する用途を提供する。
【００３７】
本発明において、用語「骨多孔症」は、残っている骨には構造上何の異常もなく、骨を形成する無機質と基質の量が過度に減少して骨にスポンジのように小孔が多く穿設されて脆くて折れ易い状態をいい、骨減少症とも呼ばれる。具体的な実施例において、本発明の一般式１の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物は、造骨細胞活性を促進して骨生成を效果的に増加させることで、骨の生成を促進する他、破骨細胞の形成を抑制することで骨吸収を抑制させる。このため、本発明の２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体化合物及びその薬剤学的に許容される塩は、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することができる。
【００３８】
本発明の組成物は、上記２，６−位置が置換された−３−ニトロピリジン誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩に加えて、同一または類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
【００３９】
本発明の組成物は、投与のために、上記の成分に加えて、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含めて製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分の少なくとも１種を混合して使用することができる。必要に応じて、他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを加えることができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。ひいては、当該分野における適正の方法、またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡに開示されている方法を用いて、各疾患または成分に応じて適宜製剤化することができる。
【００４０】
本発明の組成物は、目的の方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などを考慮して様々な範囲とすればよい。本発明の一般式１の誘導体化合物は、一日投与量が約１０〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｋｇであり、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
【００４１】
本発明の組成物は、骨多孔症の予防および治療のために、単独で使用することもでき、手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用することもできる。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の新規の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体は、造骨細胞活性を促進して骨生成を促進させる他、破骨細胞の形成を抑制して骨吸収を抑制するので、骨多孔症の予防及び治療に有用に使用することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下、本発明の理解を助けるために、好適な製造例及実施例を提示する。ただし、下記の製造例及実施例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、製造例及実施例によって本発明の内容が限定されることはない。
【００４４】
また、以下に言及された試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社、またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒｔｏｒｉｅｓ社から購入したものであり、１Ｈ−ＮＭＲデータは、ＪＮＭ−ＬＡ４００（ＪＥＯＬ社）機械で測定した値であり、Ｍａｓｓデータは、１１００ＭＳＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ社）機械で測定した値である。
【００４５】
＜製造例１＞：一般式４の製造
１−１：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−トルイジン１．７５ｇ（１６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了した後、水２０ｍＬを徐々に加え、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２．９ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 264.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.30(s, 3H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.45(d, 2H), 8.50(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００４６】
１−２：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−アニシジン２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過し、メタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 280.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.80(s, 3H), 6.95(m, 3H), 7.46(d, 2H), 8.51(d, 1H), 10.62(s, 1H)。
【００４７】
１−３：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．５ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ｐ−（ｔ−ブチル）アニリン１．２ｍＬ（７．７７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過し、メタノールと水４：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 306.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.29(s, 9H), 6.97(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.51(d, 2H), 8.52(d,
1H), 10.08(s, 1H)
【００４８】
１−４：２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル５０ｍＬに、４−アミノベンゾニトリル１．３５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム４６０ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬと塩化メチレン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．３ｇ（収率：４６％）を得た。
Mass (H+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.14(d, 1H), 7.85(m, 4H), 8.58(d, 1H), 10.26(s, 1H)。
【００４９】
１−５：２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル３０ｍＬに、３−アミノベンゾニトリル６５０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム２３０ｍｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５５〜６０℃で約１時間撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、５５〜６０℃で２０時間反応させた後、常温に冷却し、この溶液に水１００ｍＬとジクロロメタン１００ｍＬを加えて抽出した後、無水硫酸マグネシウムで水を除去してろ過し、溶液を、ｎ−核酸と酢酸エチルの４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物６００ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass (M+) : 275.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 7.16(d, 1H), 7.88(m, 4H), 8.54(d, 1H), 10.33(s, 1H)。
【００５０】
１−６：２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．５２ｍＬ（３．７３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−アミノフェノール３５５ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２時間反応させた。反応水の溶媒を除去した後、ｎ−核酸と酢酸エチルの３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６４０ｍｇ（収率：７８％）を得た。
Mass (M+) : 266.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.78((d, 2H), 6.91(d, 1H), 7.31(d, 2H), 8.50(d, 2H), 9.47(s, 1H), 10.00(s, 1H)。
【００５１】
１−７：２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５００ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４ｍＬ（２．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（メチルチオ）アニリン０．３４ｍＬ（２．７２ｍｍｏｌ）を添加した後、常温（２０〜３０℃）で約２３時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過してメタノールと水１：１（ｖ／ｖ）溶液１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４８０ｍｇ（収率：６３％）を得た。
Mass (M+) : 296.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.48(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.55(dd, 2H), 8.53(d, 1H), 10.11(s, 1H)。
【００５２】
１−８：２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール３０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン６００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４８ｍＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−（ｎ−ブチル）アニリン０．４８ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約１９時間反応させた。反応が完了すると、水５ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６５３ｍｇ（収率：６９％）を得た。
Mass (M+) : 306.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.90(t,3H), 1.32(q, 2H), 1.55(m, 2H), 2.58(t, 2H), 6.98(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.48(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.09(s, 1H)。
【００５３】
１−９：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４ｍＬ（２８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｐ−フェニレンジアミン２．８ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．５２ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.47(s, 2H), 6.61(d, 2H), 6.86(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.47(d, 1H), 9.96(s, 1H)。
【００５４】
１−１０：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１０ｇ（５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．９ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、０〜５℃でｍ−フェニレンジアミン６．２ｇ（５７ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で約２日間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８ｇ（収率：５９％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 5.39(m, 2H), 6.43(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.96(d, 1H), 7.04(t, 1H), 8.52(d, 1H), 9.97(s, 1H)。
【００５５】
１−１１：２−［４−（イミダゾール−１−イル−）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン４．１２ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン７．２２ｍＬ（５１．８ｍｍｏｌ）を加え、常温（２０〜３０℃）で３０分程度撹はんした後、２，６−ジクロロニトロピリジン５ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）を入れ、３０〜３５℃で３日間反応させた。常温に冷却した後、一次的に生成された固体をろ過して除去した後、残った溶液を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル：メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製することで、目的化合物１．５３ｇ（収率：１９％）を得た。
Mass (M+) : 316.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 6.94(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.96(d, 2H), 8.52(d, 1H), 9.22(s, 1H), 10.44(s, 1H)。
【００５６】
１−１２：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．４ｍＬ（１７．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、３−アミノアセトフェノン２．１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 292.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.60(s, 3H), 7.05(d, 2H), 7.56(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.87(d, 2H), 8.22(s, 2H), 8.56(d, 1H), 10.23(s, 1H)。
【００５７】
１−１３：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．７３ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、４−モルホリノアニリン１．９４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．１７ｇ（収率：９１％）を得た。
Mass (M+) : 335.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.13(m, H), 3.74(brm, 4H), 6.93(d, 1H), 6.97(d, 2H), 7.42(d, 1H), 8.50(d, 1H), 10.05(s, 1H)。
【００５８】
１−１４：２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール２００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．９ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温（２０〜３０℃）で３，４−ジフルオロアニリン３．５ｍＬ（１９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で約２４時間反応させた。反応が完了すると、水５０ｍＬを徐々に加えた後、常温で１時間撹はんした。反応物をろ過して水１０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 265.0
1H-NMR (DMSO-d6) :6.99(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.34(m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００５９】
＜製造例２＞：Ｒ１がチアゾールである一般式４の製造
２−１−１：α−ブロモ−４−ニトロアセトフェノンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、４−ニトロアセトフェノン５ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を入れて溶かした後、臭化銅(II)１３．５ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で８時間撹はんした。反応完了後に常温に冷却した後、反応中に生成された塩をろ過して除去し、ろ液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で３回洗浄した。この溶液から、無水硫酸マグネシウムで水を除去したのち減圧ろ過し、この液を減圧蒸留した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．３ｇ（収率：９９％）を得、その直後に次の反応に進行した。
Mass (M+) : 245.1
【００６０】
２−１−２：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１５０ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン７．３ｇ（２９．９ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド２．５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）を入れて６０〜６５℃で１６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過したのちこれをメタノール５０ｍＬで洗浄し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 221.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.74(s, 3H), 8.19(d, 2H), 8.28(m, 3H)。
【００６１】
２−１−３：４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−１−２で合成した４−（２−メチルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸を用いて再結晶で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.66(s, 3H), 5.27(s, 1H), 6.58(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.60(d, 2H)。
【００６２】
２−１−４：２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−１−３で得た４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン３．４４ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 347.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.71(s, 3H), 7.00(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.94(d, 2H), 8.53(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
【００６３】
２−２−１：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）とチオイソプロピルアミド４．２３ｇ（４１ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で６時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．８５ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 249.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(d, 6H), 3.34(m, 1H), 8.22(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.28(s, 1H)。
【００６４】
２−２−２：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例２−２−１で合成した４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 218.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(d, 6H), 3.28(m, 1H), 5.26(d, 1H), 6.58(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.61(d, 2H)。
【００６５】
２−２−３：２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．８ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−２−２で得た４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリン２ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６９ｍｇ（収率：３８％）を得た。
Mass (M+) : 375.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(d, 6H), 3.34(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.96(m, 3H), 8.56(d. 1H), 10.20(s, 1H)。
【００６６】
２−３−１：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４．５ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルチオアミド５．３ｇ（３６．８８ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で１８時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、この過程で生成された固体をろ過しこれをメタノール５０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 289.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.28(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.77(m, 2H), 3.07(m, 1H), 8.21(d, 2H), 8.29(d, 2H), 8.34(s, 1H)。
【００６７】
２−３−２：４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−３−１で合成した４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン４．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．９ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.44(m, 4H), 1.67(d, 1H), 1.80(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.99(m, 1H), 6.02(brs, 2H), 6.68(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.65(d, 2H)。
【００６８】
２−３−３：２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８７ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−３−２で得た４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）アニリン１．４９ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．８ｇ（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 415.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.38(m, 1H), 1.51(m, 4H), 1.72(m, 1H), 1.80(m, 2H), 2.10(m, 2H), 3.04(m, 1H), 7.04(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.96(t, 3H), 8.56(d, 1H), 10.20(s, 1H)。
【００６９】
２−４−１：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼンの製造
エタノール１００ｍｍＬに、上記製造例２−１−１で合成されたα−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン４ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）と１，１−ジプロピルチオウレア３．１５ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）を入れ、６０〜６５℃で５時間反応させた。反応完了後に常温に冷却し、水５０ｍＬを徐々に加えた後、この過程で生成された固体をろ過し、これをメタノール：水＝１：１（ｖ／ｖ）５０ｍＬで洗浄することで、目的化合物３．８５ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 376.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.6(m, 4H), 3.40(t, 4H), 7.52(s, 1H), 8.09(d, 2H), 8,25(d, 2H)。
【００７０】
２−４−２：４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリンの製造
メタノール１５０ｍＬに、上記製造例２−４−１で合成した４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン３．８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ５７０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後ろ液を減圧蒸留し、これをｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶媒を展開液としてクロマトグラフィ法で精製した。得られた化合物を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．３８ｇ（収率：４１％）を得た。
Mass (M+) : 276.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.89(t, 6H), 1.63(m, 4H), 3.37(t, 4H), 5.18(s, 2H), 6.53(d, 2H), 6.68(s, 1H), 7.50(d, 2H)。
【００７１】
２−４−３：２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．２ｍＬ（８．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例２−４−２で得た４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）アニリン１．７４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約３２時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．９８ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 432.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91(t, 6H), 1.68(m, 4H), 3.42(t, 4H), 7.03(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.86(d, 2H), 8.56(d, 1H), 10.18(s, 1H)。
【００７２】
＜製造例３＞：Ｘがフルオロである一般式４の製造
３−１−１：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．６ｍＬ（４０．８ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン５．３ｍＬ（３４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水３０ｍＬを徐々に滴加した後、生成された固体をろ過し、これを水１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．４ｇ（収率：８１％）を得た。
Mass (M+) : 213.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.16(t, 6H), 3.45(m, 4H), 6.97(t, 1H), 7.93(t, 2H)。
【００７３】
３−１−２：（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１−１で合成した（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 183.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.87(m, 6H), 2.88(m, 4H), 5.02(s, 2H), 6.31(t, 2H), 6.78(t,1H)。
【００７４】
３−１−３：２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．９２ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．６６ｍＬ（４０．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１−２で得た（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）アニリン３．７ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．４４ｇ（収率：５０％）を得た。
Mass (M+) : 339.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.03(t, 6H), 3.16(q, 4H), 7.35(d, 2H), 8.50(m, 3H), 10.06(s, 1H)。
【００７５】
３−２−１：（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とモルホリン８ｍＬ（９４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、５０〜６０℃で１６時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、生成された固体をろ過してこれをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 227.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.28(m, 4H), 3.75(t, 1H), 7.18(t, 1H), 8.04(m, 2H)。
【００７６】
３−２−２：（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１２０ｍＬに、上記製造例３−２−１で合成した（３−フルオロ−４−モルホリノ）ニトロベンゼン４．２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４２０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．２ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 197.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.80(brm, 4H), 3.68(brm, 4H), 4.99(brs, 2H), 6.33(m, 2H), 6.76(t, 1H)。
【００７７】
３−２−３：２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、上記製造例３−２−２で得た（３−フルオロ−４−モルホリノ）アニリン２．５４ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．６ｇ（収率：７９％）を得た。
Mass (M+) : 353.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 3.00(t, 4H), 3.74(t, 4H), 7.01(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【００７８】
３−３−１：３−フルオロ−４−チオモルホリノニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）、チオモルホリン２．１５ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を除去したのち酢酸エチルを用いて抽出した後、ｎ−核酸と酢酸エチル６：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４８ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 243.0
1H-NMR (DMSO-d6) :2.80(m, 4H), 3.53(m, 4H), 6.97(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.01(s, 1H)。
【００７９】
３−３−２：（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−３−１で合成した（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）ニトロベンゼン４．４５ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ４５０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち固体を約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．８６ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 213.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.69(brm, 4H), 3.00(brm, 4H), 5.03(d, 2H), 6.30(d, 2H), 6.78(t, 1H)。
【００８０】
３−３−３：２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−３−２で得た（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）アニリン２．７５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄した後のち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．７ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 369.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 2.75(t, 4H), 3.25(t, 4H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００８１】
３−４−１：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン５．３ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン６．４ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、水２０ｍＬを徐々に滴加して４時間撹はんした後、生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９．３ｇ（収率：９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 3.25(m, 4H), 3.48(m, 4H), 7.18(3, 1H), 8.03(m, 2H).
【００８２】
３−４−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−４−１で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］ニトロベンゼン９．３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９３０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．２２ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 296.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.76(brm, 4H), 3.43(brm, 4H), 5.02(s, 2H), 6.33(m, 2H), 6.79(m, 1H)。
【００８３】
３−４−３：２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］フェニルアミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン２．７５ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３８ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−４−２で得た［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）］アニリン４．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．４７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 452.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.42(s, 9H), 2.96(t, 4H), 3.48(m, 4H), 7.01(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【００８４】
３−５−１：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン４ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）、ピペリジン２．７ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１７時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、酢酸エチルと水を用いて抽出したのち無水硫酸マグネシウムで水を除去した後にろ過、減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．５ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 225.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 6H), 3.26(m, 4H), 6.94(s, 1H), 7.93(m, 2H)。
【００８５】
３−５−２：（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−５−１で合成した（３−フルオロ−４−ピペリジノ）ニトロベンゼン５．４ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５４０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に６時間反応させた。反応終了後に、Ｐｄ／Ｃを、セライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．５４ｇ（収率：９７％）を得た。
Mass (M+) : 191.0
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 2H), 1.60(brm, 4H), 2.76(brm, 4H), 4.91(s, 2H), 6.32(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
【００８６】
３−５−３：２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール８０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン４ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．６ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−５−２で得た（３−フルオロ−４−ピペリジノ）アニリン３．０２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．２ｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 351.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.65(brm, 4H), 2.95(m, 4H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.46(dd, 1H), 8.50(d, 1H), 10.06(s, 1H).
【００８７】
３−６−１：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシピペリジン２．７９ｍＬ（２７．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．１３ｇ（収率：８５％）を得た。
Mass (M+) : 241.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.87(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.81(m, 1H), 4.80(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.95(d, 1H), 7.98(s, 1H)。
【００８８】
３−６−２：［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−６−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］ニトロベンゼン５．１ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ  ５１０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 195.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.51(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.58(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.53(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.93(m, 2H), 6.30(m, 2H), 6.75(m, 1H)。
【００８９】
３−６−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．６ｍＬ（１８．７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−６−２で得た［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］アニリン３．２８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．１ｇ（収率：７２％）を得た。
Mass (M+) : 367.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.54(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.61(m, 1H), 4.71(brm, 1H), 6.98(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 10.61(s, 1H)。
【００９０】
３−７−１：［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン３ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．１５ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）及び４−アミノピペリジン２．４ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で１９時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過してろ液を減圧蒸留した。これを精製過程なく約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３ｇ（収率：９５％）を得た。
Mass (M+) : 240.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.36(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.96(t, 2H), 3.62(m, 2H), 7.15(t, 1H), 7.96(m, 2H)。
【００９１】
３−７−２：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼンの製造
ジクロロメタン１５０ｍＬに、上記製造例３−７−１で合成した３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）ニトロベンゼン４．３ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）とｔ−ジブトキシジカルボキシレート４．７ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を順次加え、２０〜３０℃で３時間反応させた。反応終了後に常温に冷却し、溶媒を減圧蒸留した後、ジクロロメタンと水で抽出したのち無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ液を減圧蒸留した。これを酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物を５ｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 340.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.37(s, 9H), 1.47(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.49(m, 1H), 3.63(m, 2H), 6.93(d, 1H), 7.15(t, 1H), 8.00(m, 2H)。
【００９２】
３−７−３：［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−７−２で合成した［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］ニトロベンゼン５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ５００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応した。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、ｎ−核酸、酢酸エチル及びメタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 310.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.41(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.56(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.25(m, 1H), 4.93(brs, 2H), 6.30(m, 2H), 6.78(t, 1H), 6.86(d, 1H)。
【００９３】
３−７−４：２−［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン１ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．７２ｍＬ（６．２２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−７−３で得た［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］アニリン１．６ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１．７ｇ（収率：７０％）を得た。
Mass (M+) : 466.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.34(s, 9H), 1.53(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.31(m, 3H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.07(s, 1H)。
【００９４】
３−８−１：［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペリジン４．０６ｍＬ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２８時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これをジクロロメタンで希釈したのち水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．４ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.08(d, 3H), 1.52(m, 3H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.98(m, 2H), 7.07(t, 1H), 7.91(m, 2H)。
【００９５】
３−８−２：［３−フルオロ−（２−メチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル６０ｍＬに、上記製造例３−８−１で合成した［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］ニトロベンゼン６ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ９００ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧蒸留した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．３７ｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 209.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.76(d, 3H), 1.24(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.86(m, 2H), 5.09(s, 2H), 6.27(m, 2H), 6.84(m, 1H)。
【００９６】
３−８−３：２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．９４ｍＬ（２１．１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−８−２で得た［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］アニリン４．０３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２５時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物３．５ｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 365.1
1H-NMR (DMSO-d6) :0.89(d, 3H), 1.43(m, 2H), 1.62(m, 3H), 1.80(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.33(m, 1H), 7.02(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 8.54(d, 1H), 10.09(s, 1H),
【００９７】
３−９−１：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール２００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシメチルピペリジン３．６２ｍＬ（３１．４ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却したのち減圧濃縮し、これを酢酸エチルで希釈した後、水１００ｍＬで３回洗浄する。この溶液を、無水硫酸マグネシウムで溶液中の水分を除去し、ろ過して減圧濃縮した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．７ｇ（収率：９６％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 256.1
【００９８】
３−９−２：［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−９−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］ニトロベンゼン７．７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７７０ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４．９ｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 225.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 0.97(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.69(m, 1H), 2.22(t, 1H), 2.46(td, 1H), 2.98(d, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.24(m, 1H), 3.31(m, 1H), 4.44(t, 1H), 4.93(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.74(t, 1H)。
【００９９】
３−９−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．１ｍＬ（２２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−９−２で得た３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）アニリン４．１５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５ｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 381.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.04(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.73(m, 3H), 2.38(t, 1H), 2.63(td, 1H), 3.27(m, 2H), 3.36(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.99(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 8.53(d, 1H)。
【０１００】
３−１０−１：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．７ｇ（収率：８０％）を得、別の精製過程なく次の反応を進行した。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.66(m, 2H), 1.81(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.94(t, 2H), 3.69(d, 2H), 6.85(s, 1H), 7.16(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.98(d, 2H)。
【０１０１】
３−１０−２：［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１０−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.54(s, 1H), 3.68(d, 2H), 4.97(s, 2H), 6.30(m, 2H), 6.76(m, 2H), 7.27(s, 1H)。
【０１０２】
３−１０−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール７０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．５ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３ｍＬ（２１．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１０−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４．７ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物６．３ｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 394.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.69(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.22(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.32(s, 1H), 3.37(s, 1H), 6.81(s, 1H), 7.00(d, 1H), 7.07(t, 1H), 7.31(m 2H), 7.49(d, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【０１０３】
３−１１−１：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール５０ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びニペコタミド４．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で２４時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５．７ｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 268.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.56(t, 2H), 1.74(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.64(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.15(m, 1H), 7.38(s, 1H), 7.95(m, 2H)。
【０１０４】
３−１１−２：［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１００ｍＬに、上記製造例３−１１−１で合成した［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］ニトロベンゼン５ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ７５０ｍｇ（１５ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過したのちろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：９０％）を得た。
Mass (M+) : 238.2
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.80(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.07(m, 1H), 4.97(s, 2H), 6.29(m, 2H), 6.79(m, 2H), 7.32(s, 1H)。
【０１０５】
３−１１−３：２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１００ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン３．２６ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン４．７ｍＬ（３３．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１１−２で得た［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］アニリン４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温（２０〜３０℃）で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール２０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４ｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 394.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.46(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.65(m, 2H), 3.32(m, 3H), 6.85(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.00(t, 1H), 7.35(m, 2H), 7.47(d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.06(s, 1H)。
【０１０６】
３−１２−１：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］ニトロベンゼンの製造
メタノール１００ｍＬに、３，４−ジフルオロニトロベンゼン５ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．２６ｍＬ（３７．７ｍｍｏｌ）及びイソニーペコチックにシード４．５ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を順次加え、５０〜６０℃で５時間反応させた。反応終了後に常温に冷却した後、生成された固体をろ過し、これをメタノール約５０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物８．０９ｇ（収率：９６％）を得た。
Mass (M+) : 269.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.67(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.50(m, 1H), 3.00(m, 2H), 3.67(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.96(m, 2H).
【０１０７】
３−１２−２：［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］アニリンの製造
酢酸エチル１５０ｍＬに、上記製造例３−１２−１で合成した［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］ニトロベンゼン８ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ  ８００ｍｇ（１０Ｗ％）を順次加え、水素反応器で４ｂａｒの水素圧力下に５時間反応させた。反応終了後にＰｄ／Ｃをセライトを用いてろ過した後、ろ液を減圧蒸留し、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７ｇ（収率：９９％）を得た。
Mass (M+) : 239.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.65(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.52(m, 2H), 3.03(d, 2h), 5.05(brs, 1H), 6.29(m, 2H), 7.40(t, 1H)。
【０１０８】
３−１２−３：２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジンの製造
メタノール１５０ｍＬに、２，６−ジクロロニトロピリジン５．６８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン８．２ｍＬ（５８．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、上記製造例３−１２−２で得た［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］アニリン７ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０〜５０℃で約２４時間反応させた。反応が完了すると、反応物をろ過してメタノール１００ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物７．８ｇ（収率：６７％）を得た。
Mass (M+) : 395.1
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.70(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.37(m, 1H), 2.73(t, 2H), 3.28(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 10.08(s, 1H)。
【０１０９】
＜実施例１＞：２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１で得た６−クロロ−２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液（ｗｔ/v）を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
【０１１０】
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタンを５ｍＬで１時間４０〜４５℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６８ｍｇ（収率：８６％）を得た。
Mass (M+) : 259.1
[679] 1H-NMR (DMSO-d6) (ppm) : 2.30(s, 3H), 2.89(d, 3H), 6.10(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.66(d, 2H), 8.06(d, 1H), 8.26(brm, 1H), 10.88(s, 1H)。
【０１１１】
＜実施例２乃至１４＞：
上記実施例１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時にトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１に記載された目的化合物を得た。
【０１１２】
下記表１に、実施例２乃至実施例１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１１３】
【表１−１】
2012511567.tif 000253
【表１−２】
2012511567.tif 000254
【表１−３】
2012511567.tif 000255
【０１１４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１で得た２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１１５】
＜実施例１５＞：２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間３５〜４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４６ｍｇ（収率：５２％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.87(d, 3H), 3.75(s, 3H), 6.08(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.68(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(s, 1H), 10.84(s, 1H).
【０１１６】
＜実施例１６乃至２９＞：
上記実施例１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成することができる。このような様々な事項を考慮して、下記表２に記載された目的化合物を得た。
【０１１７】
下記表２に、実施例１６乃至実施例２９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１１８】
【表２−１】
2012511567.tif 000256
【表２−２】
2012511567.tif 000257
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−２で得た２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１１９】
＜実施例３０＞：２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５１ｍｇ（収率：７７％）を得た。
Mass (M+) : 275.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
【０１２０】
＜実施例３１乃至４４＞：
上記実施例３０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性の差を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、次のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表３に記載された目的化合物を得た。
【０１２１】
下記表３に、実施例３１乃至実施例４４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１２２】
【表３−１】
2012511567.tif 000258
【表３−２】
2012511567.tif 000259
【表３−３】
2012511567.tif 000260
【０１２３】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−３で得た２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１２４】
＜実施例４５＞：２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２４ｍｇ（収率：６２％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H).
【０１２５】
＜実施例４６乃至５２＞：
上記実施例４５で、“メチルアミン４０％メタノール溶液”の代わりに、下記表４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりして、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表４に記載された目的化合物を得た。
【０１２６】
下記表４に、実施例４６乃至実施例５２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１２７】
【表４】
2012511567.tif 000261
【０１２８】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−４で得た２−［４−シアノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１２９】
＜実施例５３＞：
２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
【０１３０】
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−５で得た２−（３−シアノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物９６ｍｇ（収率：４８％）を得た。
Mass (M+): 365.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.99(m, 2H), 3.29(m, 2H), 4.01(m, 2H), 6.17(d, 1H), 6.87(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.55(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.31(s, 1H), 8.43(t, 1H), 10.84(s, 1H).
【０１３１】
＜実施例５４＞：
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−６で得た２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物４７７ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．３ｍＬ（２．１５ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．２６ｍＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物４５０ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+): 355.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.94(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.96(t, 2H), 6.07(d, 1H), 6.76(d, 2H), 6.89(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.59(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.28(t, 1H), 9.40(s, 1H).
【０１３２】
＜実施例５５＞：
２−［（４−メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−７で得た２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１２：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+): 385.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.99(t, 2H), 2.48(s, 3H), 3.25(m, 2H), 4.01(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.26(d, 2H), 7.63(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.35(t, 1H), 10.83(s, 1H).
【０１３３】
＜実施例５６＞：
２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−８で得た２−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２８０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）、及び１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０．１２ｍＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で２０時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留した後、クロロホルムとメタノール１５：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２４５ｍｇ（収率：７６％）を得た。
Mass (M+) : 395.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.90(t, 3H), 1.31(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.99(t, 2H), 6.11(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.17(m, 3H), 7.60(m, 3H), 8.09(d, 1H), 8.34(t, 1H), 10.84(s, 1H)。
【０１３４】
＜実施例５７＞：２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−９で得た２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.86(d, 3H), 5.04(s, 2H), 6.03(d, 1H), 6.56(d, 2H), 7.40(d, 2H), 8.02(d, 1H), 8.20(s, 1H), 10.80(s, 1H).
【０１３５】
＜実施例５８乃至６９＞：
上記実施例５７において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表５に記載された目的化合物を得た。
【０１３６】
下記表５に、実施例５８乃至実施例６９で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１３７】
【表５−１】
2012511567.tif 000262
【表５−２】
2012511567.tif 000263
【０１３８】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−９で得た２−［４−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１３９】
＜実施例７０＞：２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１０で得た２−（３−アミノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
【０１４０】
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７６ｍｇ（収率：６０％）を得た。
Mass (M+) : 260.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(d, 3H), 5.09(s, 2H), 6.08(d, 1H), 6.29(s, 1H), 6.97(m, 3H), 7.99(m, 1H), 8.03(m, 1H), 10.87(s, 1H).
【０１４１】
＜実施例７１乃至８５＞：
上記実施例７０において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表６に記載された目的化合物を得た。
【０１４２】
下記表６に、実施例７１乃至実施例８５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１４３】
【表６−１】
2012511567.tif 000264
【表６−２】
2012511567.tif 000265
【表６−３】
2012511567.tif 000266
【０１４４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１０で得た２−［３−アミノフェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１４５】
＜実施例８６＞：
２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１００ｍｇ（収率：５１％）を得た。
Mass (M+) : 311.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.92(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.67(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.11(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.34(s, 1H), 10.98(s, 1H)。
【０１４６】
＜実施例８７ないし９５＞
上記実施例８６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表７に記載された目的化合物を得た。
【０１４７】
下記表７に、実施例８７乃至実施例９５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１４８】
【表７−１】
2012511567.tif 000267
【表７−２】
2012511567.tif 000268
【０１４９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１１で得た２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１５０】
＜実施例９６＞：２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。
【０１５１】
反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２６ｍｇ（収率：６４％）を得た。
Mass (M+) : 270.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.28(s, 9H), 2.93(d, 3H), 6.11(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.74(d, 2H), 8.07(d, 1H), 8.31(m, 1H), 10.96(s, 1H)。
【０１５２】
＜実施例９７乃至１０７＞：
上記実施例９６で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表８に記載された目的化合物を得た。
【０１５３】
下記表８に、実施例９７乃至実施例１０７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１５４】
【表８−１】
2012511567.tif 000269
【表８−２】
2012511567.tif 000270
【０１５５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１２で得た２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１５６】
＜実施例１０８＞：２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２９ｍｇ（収率：６５％）を得た。
Mass (M+) : 330.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 3.21(brm, 4H), 3.73(t, 4H), 6.08(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.05(d, 1H), 8.25(brs, 1H). 10.88(s, 1H)。
【０１５７】
＜実施例１０９乃至１２１＞：
上記実施例１０８において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表９に記載された目的化合物を得た。
【０１５８】
下記表９に、実施例１０９乃至実施例１２１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表した。
【０１５９】
【表９−１】
2012511567.tif 000271
【表９−２】
2012511567.tif 000272
【表９−３】
2012511567.tif 000273
【０１６０】
上記表で、＊は、出発物質である上記製造例１−１３で得た２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１６１】
＜実施例１２２＞：
２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン製造
アセトニトリル１０ｍＬに上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間約４０℃で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 281.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.88(d, 3H), 6.12(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.50(m, 1H), 8.07(m, 1H), 8.34(m, 1H), 10.86(s, 1H)。
【０１６２】
＜実施例１２３乃至１３１＞：
上記実施例１２２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１０に記載された目的化合物を得た。
【０１６３】
下記表１０に、実施例１２３乃至実施例１３１で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１６４】
【表１０−１】
2012511567.tif 000274
【表１０−２】
2012511567.tif 000275
【０１６５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例１−１４で得た２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、"Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１６６】
＜実施例１３２＞：
２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１７５ｍｇ（収率：８８％）を得た。
Mass (M+) : 342.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.71(s, 3H), 2.95(d, 3H), 6.14(d, 1H), 7.89(m, 3H), 7.95(d, 2H), 8.08(d, 1H), 8.39(m, 1H), 11.03(s, 1H).
【０１６７】
＜実施例１３３乃至１４５＞：
上記実施例１３２で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１１に記載された目的化合物を得た。
【０１６８】
下記表１１に、実施例１３３乃至実施例１４５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１６９】
【表１１−１】
2012511567.tif 000276
【表１１−２】
2012511567.tif 000277
【０１７０】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−１−４で得た２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１７１】
＜実施例１４６＞：
２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）とイソブチルアミンを３ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１５０ｍｇ（収率：５４％）を得た。
Mass (M+) : 412.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(d, 6H), 1.37(d, 6H), 1.91(m, 1H), 3.21(t, 2H), 3.34(m, 1H), 6.17(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.94(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.47(t, 1H), 11.00(s, 1H).
【０１７２】
＜実施例１４７乃至１５０＞：
上記実施例１４６で、「イソブチルアミン」の代わりに、下記表１２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１２に記載された目的化合物を得た。
【０１７３】
下記表１２に、実施例１４７乃至実施例１５０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１７４】
【表１２】
2012511567.tif 000278
【０１７５】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−２−３で得た２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１７６】
＜実施例１５１＞：
２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で３時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６２ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass (M+) : 410.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.23(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.78(m, 1H), 1.82(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.94(d, 3H), 3.04(m, 1H), 6.15(d, 1H), 7.89(d, 2H), 7.93(m, 3H), 8.10(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.04(s, 1H).
【０１７７】
＜実施例１５２乃至１６５＞：
上記実施例１５１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１３に記載された目的化合物を得た。
【０１７８】
下記表１３に、実施例１５２乃至実施例１６５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１７９】
【表１３−１】
2012511567.tif 000279
【表１３−２】
2012511567.tif 000280
【表１３−３】
2012511567.tif 000281
【０１８０】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−３−３で得た２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１８１】
＜実施例１６６＞：
２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
【０１８２】
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール５ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６５ｍs（収率：８４％）を得た。
Mass (M+) : 427.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.91(t, 6H), 1.65(m, 4H), 2.95(d, 3H), 3.39(t, 4H), 6.14(d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.80(m, 4H), 8.09(d, 1H), 8.35(m, 1H), 11.03(s, 1H)。
【０１８３】
＜実施例１６７乃至１７４＞：
上記実施例１６６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１４に記載された目的化合物を得た。
【０１８４】
下記表１４に、実施例１６７乃至実施例１７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１８５】
【表１４−１】
2012511567.tif 000282
【表１４−２】
2012511567.tif 000283
【０１８６】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例２−４−３で得た２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１８７】
＜実施例１７５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸：酢酸エチル=３：１（ｖ／ｖ）を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製したのち約４０℃で乾燥することで、目的化合物１７４ｍｇ（収率：７１％）を得た。
Mass (M+) : 334.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 0.92(m, 6H), 2.90(s, 3H), 3.01(m, 4H), 6.03(d, 1H), 6.91(d, 1H), 7.26(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.24(s, 1H), 10.84(s, 1H).
【０１８８】
＜実施例１７６乃至１９０＞：
上記実施例１７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１５に記載された目的化合物を得た。
【０１８９】
下記表１５に、実施例１７６乃至実施例１９０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１９０】
【表１５−１】
2012511567.tif 000284
【表１５−２】
2012511567.tif 000285
【表１５−３】
2012511567.tif 000286
【０１９１】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１９２】
＜実施例１９１＞：
２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してメタノール１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１８１ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 348.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.91(d, 3H), 2.98(t, 4H), 3.74(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.91(s, 1H)。
【０１９３】
＜実施例１９２乃至２０２＞：
上記実施例１９１で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１６に記載された目的化合物を得た。
【０１９４】
下記表１６に、実施例１９２乃至実施例２０２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０１９５】
【表１６−１】
2012511567.tif 000287
【表１６−２】
2012511567.tif 000288
【０１９６】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−２−３で得た２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０１９７】
＜実施例２０３＞：
２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
【０１９８】
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、アセトニトリル１０ｍＬで１時間常温で撹はんした。この時に生成された固体をろ過してアセトニトリル１０ｍＬで洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１０８ｍｇ（収率：５５％）を得た。
Mass (M+) : 364.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.73(t, 4H), 2.91(s, 3H), 3.23(t, 4H), 6.12(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.35(m, 1H), 10.90(s, 1H).
【０１９９】
＜実施例２０４乃至２１４＞：
上記実施例２０３において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１７に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１７に記載された目的化合物を得た。
【０２００】
下記表１７に、実施例２０４乃至実施例２１４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２０１】
【表１７−１】
2012511567.tif 000289
【表１７−２】
2012511567.tif 000290
【表１７−３】
2012511567.tif 000291
【０２０２】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−３−３で得た２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２０３】
＜実施例２１５＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル３：１（ｖ／ｖ）溶液を展開液としてクロマトグラフィ方法で精製した後、酢酸エチルと核酸から再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２１４ｍｇ（収率：４４％）を得た。
Mass (M+) : 447.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) :1.42(s, 9H), 2.91(m, 7H), 3.47(m, 4H), 6.11(d, 1H), 7.04(d, 2H), 7.41(t, 1H), 7.88(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
【０２０４】
上で得た２−［（３−フルオロ−４−ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン１８０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．３ｍＬ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で５時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物５９ｍｇ（収率：４３％）を得た。
Mass : 347.0
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 2.90(s, 3H), 3.22(m, 8H), 6.16(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.46(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.49(brm, 1H), 9.37(brm, 2H), 10.90(s, 1H)。
【０２０５】
＜実施例２１６乃至２２２＞：
上記実施例２１５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１８に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１８に記載された目的化合物を得た。
【０２０６】
下記表１８に、実施例２１６乃至実施例２２２で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２０７】
【表１８−１】
2012511567.tif 000292
【表１８−２】
2012511567.tif 000293
【０２０８】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−４−３で得た２−［３−フルオロ−４−（ＢＯＣ−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２０９】
＜実施例２２３＞：
２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を１０ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル４：１（ｖ／ｖ）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１６１ｍｇ（収率：８２％）を得た。
Mass (M+) : 346.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.52(m, 2H), 1.65(m, 4H), 2.91(d+m, 7H), 6.11(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２１０】
＜実施例２２４乃至２３５＞：
上記実施例２２３で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表１９に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表１９に記載された目的化合物を得た。
【０２１１】
下記表１９に、実施例２２４乃至実施例２３５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２１２】
【表１９−１】
2012511567.tif 000294
【表１９−２】
2012511567.tif 000295
【表１９−３】
2012511567.tif 000296
【０２１３】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−５−３で得た２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２１４】
＜実施例２３６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−リートで（に）ピリジン化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、ｎ−核酸と酢酸エチル、メタノール１０：５：１（ｖ／ｖ/v）溶液を展開溶媒としてクロマトグラフィ法で精製した後、酢酸エチルとｎ−核酸から再結晶し、これを約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１４５ｍｇ（収率：７３％）を得た。
Mass (M+) : 362.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.55(m, 2H), 1.84(m, 2H), 2.74(dt, 2H), 2.91(d, 3H), 3.22(m, 2H), 3.60(m, 1H), 4.70(d, 1H), 6.11(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.38 (dd,1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(m, 1H), 10.89(s, 1H).
【０２１５】
＜実施例２３７乃至２４７＞：
上記実施例２３６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２０に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２０に記載された目的化合物を得た。
【０２１６】
下記表２０に、実施例２３７乃至実施例２４７で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２１７】
【表２０−１】
2012511567.tif 000297
【表２０−２】
2012511567.tif 000298
【表２０−３】
2012511567.tif 000299
【０２１８】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−６−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２１９】
＜実施例２４８＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール（ｗｔ/v）溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬから再結晶したのち約４０℃で真空乾燥することで、２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２５５ｍｇ（収率：８７％）を得た。
Mass (M+) : 461.3
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.39(s. 9H), 1.53(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.63(t, 2H), 2.90(s, 3H), 3.26(m, 2H), 3.34(m, 1H), 6.12(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.07(d, 1H), 8.54(d, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２２０】
上で得た２−｛［３−フルオロ−４（４−ＢＯＣ−アミノ）ピペリジノ］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．６４ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を入れた後、常温（２０〜３０℃）で２４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、これをメタノール１０ｍＬに溶かし、０〜５℃で重炭酸ナトリウム溶液を滴加してｐＨを７〜８に合わせた後、約１時間撹はんした。この時に生成された固体をろ過し、これを水とメタノール１：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄したのち約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１２８ｍｇ（収率：８３％）を得た。
Mass : 361.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) 1.41(m, 2H), 1.78(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.90(d+m, 3H), 3.20(m, 2H), 3.28(brm, 2H), 6.11(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.06(d, 1H), 8.34(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２２１】
＜実施例２４９乃至２６０＞：
上記実施例２４８で、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２１に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２１に記載された目的化合物を得た。
【０２２２】
下記表２１に、実施例２４９乃至実施例２６０で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２２３】
【表２１−１】
2012511567.tif 000300
【表２１−２】
2012511567.tif 000301
【表２１−３】
2012511567.tif 000302
【０２２４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−７−４で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２２５】
＜実施例２６１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−８−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９２％）を得た。
Mass (M+) : 350.1
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 0.85(d, 3H), 1.39(m, 2H), 1.60(m, 3H), 1.76(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.90(m, 3H), 3.01(m, 1H), 3.26(m, 2H), 6.09(d, 1H), 7.07(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.04(d, 1H), 8.33(m, 1H), 10.91(s, 1H).
【０２２６】
＜実施例２６２乃至２７４＞：
上記実施例２６１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２２に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２２に記載された目的化合物を得た。
【０２２７】
下記表２２に、実施例２６２乃至実施例２７４で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２２８】
【表２２−１】
2012511567.tif 000303
【表２２−２】
2012511567.tif 000304
【表２２−３】
2012511567.tif 000305
【表２２−４】
2012511567.tif 000306
【０２２９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−８−３で得た２−［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２３０】
＜実施例２７５＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１３６ｍｇ（収率：６８％）を得た。
Mass (M+) : 376.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.05(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.72(m, 3H), 2.36(t, 1H), 2.60(td, 1H), 2.91(d, 3H), 3.25(m, 2H), 3.37(m, 2H), 4.51(t, 1H), 6.11(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.06(d, 1H) 8.33(m, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２３１】
＜実施例２７６乃至２８８＞：
上記実施例２７５において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２３に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２３に記載された目的化合物を得た。
【０２３２】
下記表２３に、実施例２７６乃至実施例２８８で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２３３】
【表２３−１】
2012511567.tif 000307
【表２３−２】
2012511567.tif 000308
【表２３−３】
2012511567.tif 000309
【０２３４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−９−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２３５】
＜実施例２８９＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物３００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物２７０ｍｇ（収率：９３％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.73(m, 2H), 1.79(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.90(d, 3H), 3.36(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.32(d, 1H), 10.90(s, 1H)。
【０２３６】
＜実施例２９０乃至３００＞：
上記実施例２８９において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２４に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２４に記載された目的化合物を得た。
【０２３７】
下記表２４に、実施例２９０乃至実施例３００で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２３８】
【表２４−１】
2012511567.tif 000310
【表２４−２】
2012511567.tif 000311
【表２４−３】
2012511567.tif 000312
【０２３９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１０−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２４０】
＜実施例３０１＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１１−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１９５ｍｇ（収率：９８％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.47(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.90(s, 3H), 3.30(m, 2H), 6.10(d, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(t, 1H), 7.38(m, 2H), 7.85(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.31(d, 1H), 10.89(s, 1H).
【０２４１】
＜実施例３０２乃至３１５＞：
上記実施例３０１において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２５に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２５に記載された目的化合物を得た。
【０２４２】
下記表２５に、実施例３０２乃至実施例３１５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２４３】
【表２５−１】
2012511567.tif 000313
【表２５−２】
2012511567.tif 000314
【表２５−３】
2012511567.tif 000315
【表２５−４】
2012511567.tif 000316
【０２４４】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１１−３で得た２−［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）フェニルアミノ］−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“０”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２４５】
＜実施例３１６＞：
２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジンの製造
アセトニトリル１０ｍＬに、上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）とメチルアミン４０％メタノール溶液を５ｍＬ加えた後、常温で４時間反応させた。反応完了後に溶媒を減圧蒸留し、メタノール５ｍＬで再結晶した後、生成された固体をろ過して約４０℃で真空乾燥することで、目的化合物１１４ｍｇ（収率：５７％）を得た。
Mass (M+) : 389.2
1H-NMR(DMSO-d6) (ppm) : 1.70(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.69(t, 2H), 2.91(s, 3H), 3.25(m, 1H), 6.12(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.85(m, 1H), 8.06(d, 1H), 8.37(s, 1H), 10.89(s, 1H)。
【０２４６】
＜実施例３１７乃至３２５＞：
上記実施例３１６において、「メチルアミン４０％メタノール溶液」の代わりに、下記表２６に記載されたアミン化合物を使用し、この時、反応は、置換されるアミンが反応性を有するので、これらの差に応じて、置換されるアミンの当量数を調節したり、反応温度を調節したり、または反応時におけるトリエチルアミンのような三級有機塩基の使用を調節したりし、下記のような目的化合物を合成できる。このような様々な事項を考慮して、下記表２６に記載された目的化合物を得た。
【０２４７】
下記表２６に、実施例３１７乃至実施例３２５で製造された化合物の名称、使用したアミン化合物の名称とそれらの反応時における使用当量数、反応時におけるトリエチルアミンの使用有無とその使用当量数、反応温度、反応溶媒、収率、Ｍａｓｓ結果及びＮＭＲ結果を表す。
【０２４８】
【表２６−１】
2012511567.tif 000317
【表２６−２】
2012511567.tif 000318
【表２６−３】
2012511567.tif 000319
【０２４９】
上記表において、＊は、出発物質である上記製造例３−１２−３で得た２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−クロロ−３−ニトロピリジン化合物に基づいて使用した当量を意味し、“〇”は、トリエチルアミンをさらに使用したということを意味し、“Ｘ”は、トリエチルアミンをさらに使用しなかったということを意味する。
【０２５０】
以下、本発明の理解を助けるために、好適な実験例を提示する。ただし、下記の実験例は、本発明の理解をより容易にさせるために提供されるもので、実験例によって本発明の内容が限定されることはない。
【０２５１】
＜実験例１＞共培養による破骨細胞形成阻害効果の確認
本化合物の破骨細胞形成阻害効果を確認するために、共培養法（ｃｏ−ｃｕｌｔｕｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３７（１９９６），２１８７〜２１９０，Ｅ．Ｊｉｍｉ  ｅｔ  ａｌ．）を利用した。具体的な実験方法は、下記のようにした。
【０２５２】
１）骨髄細胞及び骨芽細胞の準備
骨髄細胞は、６〜８週齢の雄ｄｄＹマウスから大腿骨及び脛骨を摘出し、注射器を使う一般の方法で回収した。簡単に説明すると、摘出した骨から組織を除去し、両端をはさみで切った後、培地入りの２３Ｇ注射器を使って、切られた一方の骨に当てて押しながら骨髄を分離した。分離した骨髄は、注射器を用いて単一細胞となるように反復的にピストン運動を実施した（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２３（１９８８），２６００〜２６０２，Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）。骨髄中の赤血球を除去した後、遠心分離によって回収した骨髄細胞を、１０％ウシ胎児血清含有のα−ＭＥＭ培地に入れて、有核細胞数を確認し、共培養のために直ちに使用した。
【０２５３】
骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）の場合、１〜２日齢の新生ＩＣＲマウスから頭蓋骨を摘出し、０．２％コラゲナーゼ酵素溶液と連続して反応させて骨芽細胞を分離した。細胞浮遊上層液を遠心分離して回収した骨芽細胞は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で完全に満たされるまで増殖させた後、所望の細胞数になるように希釈して使用した。
【０２５４】
２）共培養による破骨細胞形成阻害の実験
共培養に使われる全ての培養液は、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地として、分化因子である１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１０−８Ｍ）及びデキサメタゾン（１０−８Ｍ）の添加された分化培地を使用して、破骨細胞形成を誘導した。まず、ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶媒に１ｍＭ濃度で溶解されている化合物は、上記の分化培地を用いて２ｕＭになるように希釈し、溶媒対照群として０．２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯが添加されるように準備し、９６−ウェルにそれぞれ１００ｕＬずつ添加した。これに加えて、上記で準備した骨髄細胞と骨芽細胞を、９６ウェル当たりそれぞれ１x１０５ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬと３，０００ｃｅｌｌｓ/５０ｕＬとなるように希釈して各ウェルに添加した。この時の総体積は、各ウェル当たり２００ｕＬであり、最終化合物濃度は１ｕＭであり、対照群は０．１％ＤＭＳＯであった。細胞は、２〜３日間毎に、分化因子及び試験物質を含む新鮮な培地に入れ替えた。
【０２５５】
培養開始７日後において多核を持つ破骨細胞が形成されたことを、顕微鏡観察から確認した後、培地を除去し、１０％リン酸緩衝ホルマリン溶液で細胞を固定した。成熟した破骨細胞の形成程度は、酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（以下、ＴＲＡＰ）染色液に陽性反応を示す破骨細胞の特性を用いて測定した。ＴＲＡＰ染色緩衝溶液は、気質ナフトールＡＳ−ＭＸフォスフェイ及び色素（Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ  Ｖｉｏｌｅｔ  ＬＢ  ｓａｌｔ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、５０ｍＭ酒石酸を含有する０．１  Ｎ  ＮａＨＣＯ３緩衝液を添加して製造した。光学顕微鏡の下でＴＲＡＰに陽性反応を示す細胞のうち、６〜７個以上の多核を持つ細胞を成熟破骨細胞と認めた。
【０２５６】
破骨細胞形成の阻害程度は、下記式１を用いて計算し、それを整理して表２７に表した（各実験群当たり、４個ウェルの個体数（ｎ＝４）で実験し、結果は、平均値±標準偏差で表して計算した。）
【０２５７】
［式１］
（１−実験群から観察された破骨細胞の数／溶媒のみを使用した対照群の破骨細胞の数）×１００(％)＝破骨細胞形成の阻害程度(％)
【０２５８】
【表２７】
2012511567.tif 000320
【０２５９】
上記表２７に示すように、本発明の化合物の大部分は、破骨細胞の形成を阻害するものと観察された。
【０２６０】
＜実験例２＞ＡＬＰ活性の確認
骨の形成と密接な関係を有しているＡＬＰ（Ａｌｋａｌｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）の活性を測定し、造骨細胞の分化及び活性の度合を間接的に評価した。
【０２６１】
上記実験例１で準備した骨芽細胞（Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）とＭＣ３Ｔ３−Ｅ１（購入先：ＲＩＫＥＮ社、Ｊａｐａｎ）細胞を、１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培地で集めて細胞数を測定した後、２４−ウェルの培養容器（ｃｕｌｔｕｒｅ  ｗａｒｅ）にウェル当たり２０，０００セルずつ分注して育てた。培養２４時間後に既存の培地を捨て、検証しようとする化合物が１ｕＭの濃度に希釈された新しい培地（１ｍＬ/ｗｅｌｌ）に入れ替えた。この時、０．１％ＤＭＳＯが含まれた溶媒対照群も一緒に処理した。化合物が処理された状態において細胞を３日間３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター条件で培養し、実験終了と共に上澄液を除去し、４℃の冷たいリン酸化緩衝液で細胞を３回洗浄した。洗浄された細胞に０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加した後、−７０℃で凍らせてから常温で解凍する過程を３回反復して、細胞を完全に溶解させた。細胞抽出物を集めて遠心分離して採取した細胞上澄液を、ＡＬＰ活性とタンパク質の測定に使用した。タンパク質の濃度の測定は、ＢＣＡ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（製造社：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて測定した。ＡＬＰ活性測定は、細胞上澄液にｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を添加して３７℃で３０分間反応させ、０．２Ｎ水酸化ナトリウムを５０ｕl添加して反応を停止させた。標準物質としてｐ−ニトロフェノール（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ）を使用して４０５ｎｍの吸光度で標準曲線を描いた後、反応した実験物質の吸光度を測定して生成されたｐ−ニトロフェノールの量を測定した。
【０２６２】
ＡＬＰ活性は、各実験物質により生成されたｐ−ニトロフェノールを、タンパク質量及び反応時間で割って計算することによって、ＡＬＰ活性の単位（ｕｎiｔ）をｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｌ/ｕｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ/ｍｉｎで表した。結果は、各実験物質のＡＬＰ活性単位を、溶媒対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と相互比較し、変化された度合で表示し、表２８−１及び表２８−２に表した。
【０２６３】
【表２８−１】
2012511567.tif 000321
【０２６４】
【表２８−２】
2012511567.tif 000322
【０２６５】
上記表２８−１及び表２８−２に表すように、本発明の化合物は、Ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ及びＭＣ３Ｔ３−Ｅ１  ｃｅｌｌの両方において優れたＡＬＰ活性を示すことが確認された。
【０２６６】
＜実験例３＞細胞無毒性の確認
本発明化合物の細胞毒性を調べるために、下記のような実験を行った。
【０２６７】
化合物１乃至化合物３２５の薬物を１０％ウシ胎児血清含有α−ＭＥＭ培養培地に２ｕＭの濃度に希釈し、溶媒対照群としては０．２％ＤＭＳＯを含ませた。希釈された薬物を９６ウェルプレートに１００μＬずつ分注した後、実験例１で用意した骨芽細胞（ｃａｌｖａｒｉａｌ  ｃｅｌｌ）を各ウェルに１．０×１０４細胞／１００μＬ添加した。この時、細胞培養液中の最終化合物の濃度は１ｕＭであり、溶媒対照群は０．１％ＤＭＳＯを含んでいる。３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター内で７２時間培養された細胞は、培養終結４時間前に、ＰＢＳに溶解された２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ］を各細胞培養液に２５μＬ添加した。反応完了後に、プレートを遠心分離して培地を除去した後、ホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）をＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に１００μＬ添加して溶解させた。最後に、発色したプレートに対して５４０ｎｍで吸光度を測定した。細胞の生存度合は、溶媒対照群に対比して％濃度で表した。その結果は、表２９の通りである。
【０２６８】
【表２９−１】
2012511567.tif 000323
【表２９−２】
2012511567.tif 000324
【表２９−３】
2012511567.tif 000325
【表２９−４】
2012511567.tif 000326
【０２６９】
上記表２９に示すように、本発明の化合物は、細胞毒性がほとんど無いことが確認された。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式１で表される２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
2012511567.tif 000327
Ｒ１は、水素；フルオロ；Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキル基；メトキシ基；メチルスルファニル基；ニトリル基；ヒドロキシ基；またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ；メチル基；エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており；Ｒ１がチアゾリル基（下式）
【化２】
2012511567.tif 000328
である場合、ここで、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または分鎖状アルキル基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミン基またはジアルキルアミン基；炭素５原子または６原子の飽和または不飽和の環化されたアミン基で置換されたものであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、Ｒ１は、非対称炭素を含んでも、含まなくてもよく、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、この時、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分鎖状アルキル基；置換または非置換のＣ３〜Ｃ６の環状アルキル基であり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、フェニル基、Ｃ１〜Ｃ２のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分鎖状アルキルアミン基、末端にＮ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子ヘテロ環化化合物が置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖、または分鎖状アルキル基であり、また、Ｒ５とＲ６が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓ、の中から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５〜７原子のヘテロ環化アミン化合物を形成する場合、これらは、非置換されたり、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミン基、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２のヒドロキシアルキル基で置換されており、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；ヒドロキシ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である。
【請求項２】
上記一般式１中、Ｒ１は、水素；フルオロ；メチル；ｎ−ブチル；ｔ−ブチル、メトキシ基、メチルスルファニル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、またはＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立的に、Ｈ、メチル基、エチル基であり、またはＲ３及びＲ４が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシメチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシピペリジン、イミダゾール−１−イルまたはチアゾール−４−イル誘導体（下式）
【化３】
2012511567.tif 000329
であり、ここで、Ｙは、メチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ジプロピルアミノであり、Ｚは、水素またはＣ１〜Ｃ３のアルキル基であり、
Ｒ２は、ＮＲ５（ＣＨ２）ｎＲ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ基、モルホニル基、フェニル基、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾール−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イルであり、またはＲ５とＲ６が互いに連結してヘテロ環化合物を形成した場合、モルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、アミノピペリジン、２−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２−メチルイミダゾール−１−イルまたはイソプロピルイミダゾール−１−イルであり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｘは、水素、フルオロ基；アミノ基；アセチル基またはニトリル基である、請求項１に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−［２−（３−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１３）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４）２−（４−メチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２１）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２７）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９）２−（４−メトキシフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３５）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３６）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
３７）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３８）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３９）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４０）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
４１）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４２）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
４３）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４４）２−［４−（ｔ−ブチル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
４５）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４６）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
４７）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
４８）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
４９）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
５０）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５１）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５２）２−（４−シアノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５３）２−［３−シアノフェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５４）２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５５）２−［４−（メチルスルファニル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５６）２−［４−（ｎ−ブチル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
５７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
５９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６０）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
６１）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６２）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６３）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
６４）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
６５）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
６６）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６７）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６８）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
６９）２−［４−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
７０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
７４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
７５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
７６）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７７）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
７８）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
７９）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
８０）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８１）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８２）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８３）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８４）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［３−（モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
８５）２−［３−（アミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
８６）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８７）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８８）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
８９）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９０）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
９１）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９２）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
９３）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９４）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９５）２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
９６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９８）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
９９）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１００）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０１）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１０２）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０３）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１０４）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０５）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０６）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１０７）２−（３−アセチルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１０８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１０９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１２）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１１３）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１４）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１１５）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１６）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１７）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１１８）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１１９）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２０）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２１）２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２２）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２３）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２４）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２５）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１２６）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１２７）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−［１，３］−ジオキソラン−２−イルメチル）−メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１２８）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１２９）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１３０）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３１）２−［（３，４−ジフルオロ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１３５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１３６）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３７）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１３８）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１３９）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４０）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４１）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１４２）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４３）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１４４）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４５）２−［４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１４６）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１４７）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１４８）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１４９）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５０）２−［４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１５５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１５６）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１５７）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１５８）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１５９）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１６０）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１６１）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１６２）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６３）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６４）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１６５）２−［４−（２−シクロヘキシルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ｎ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６６）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６７）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６８）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１６９）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７０）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロピリジン、
１７１）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７２）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１７３）２−［４−（２−ジプロピルアミノプロピルチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１７４）２−［４−（２−ジプロピルアミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１７５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１７９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８１）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１８２）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８３）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
１８４）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
１８５）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８６）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８７）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１８８）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１８９）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９０）２−［（３−フルオロ−４−ジエチルアミノ）フェニルアミノ］−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン
１９１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９３）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
１９４）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
１９５）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９６）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
１９７）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９８）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
１９９）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２００）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０１）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２０２）２−［（３−フルオロ−４−モルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０５）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２０６）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２０７）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０８）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２０９）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１０）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２１１）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１２）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１３）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２１４）２−［（３−フルオロ−４−チオモルホリノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１５）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１６）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１７）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２１８）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２１９）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２０）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２１）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２２２）２−［（３−フルオロ−４−ピペラジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２２６）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２２７）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２８）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（２−イソプロピル）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２２９）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３０）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２３１）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３２）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３３）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２３４）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２３５）２−［（３−フルオロ−４−ピペリジノ）フェニルアミノ］−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２３６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２３９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２４１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２４３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２４６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２４７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２４８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２４９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２５１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２５２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２５３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２５５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２５６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ−３−ニトロピリジン、
２５７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２５９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−アミノピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２６１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２６５）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピぺリジノ）−３−ニトロピリジン、
２６６）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２６７）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２６８）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン
２６９）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２７０）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２７１）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン
２７２）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７３）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７４）２−｛［３−フルオロ−４−（２−メチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２７５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２７９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ）イミダゾール−１−イル］−３−ニトロピリジン、
２８１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２８３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２８４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２８５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピぺリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２８８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−ヒドロキシメチルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（シクロプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２８９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
２９３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
２９６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
２９７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
２９８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
２９９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３００）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３０１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３０５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ−３−ニトロピリジン、
３０６）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０７）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３０８）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−モルホリノ−３−ニトロピリジン、
３０９）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−アミノピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３１０）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１１）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１２）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１３）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１４）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３１５）２−｛［３−フルオロ−４−（３−カルバモイルピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（ジエチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１６）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１７）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソプロピルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１８）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（イソブチルアミノ）−３−ニトロピリジン、
３１９）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ニトロピリジン、
３２０）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン、
３２１）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２２）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（４−ピリジル）メチルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２３）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、
３２４）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［２−（モルホリン−１−イル）エチルアミノ］−３−ニトロピリジン、及び
３２５）２−｛［３−フルオロ−４−（４−カルボキシピペリジノ）］フェニルアミノ｝−６−［（３−モルホリン−１−イル）プロピルアミノ］−３−ニトロピリジン、からなる群より選ばれる、請求項２に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項４】
上記薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ａ）２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンと一般式３のアニリン化合物とを塩基存在の下で反応させて、一般式４の６−クロロ−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、
ｂ）上記ａ）段階で製造された一般式４の化合物と一般式５のアミン化合物とを反応させて、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物を製造する段階と、を含む、一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【化４】
2012511567.tif 000330
【化５】
2012511567.tif 000331
【化６】
2012511567.tif 000332
【化７】
2012511567.tif 000333
上記の式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＸは、請求項１で定義されたとおりである。
【請求項６】
ａ）段階の塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン、ピリジン、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの中から選ばれる１種以上である、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項７】
一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
ａ）下記一般式６の４−ニトロフェノン化合物をカルボキシル基アルファ（α）位置にブロム化させる反応条件で一般式７の化合物を製造する段階；
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式７の化合物を下記一般式８のチオアミド化合物と反応させて下記一般式９の化合物を製造する段階；及び
ｃ）上記ｂ）段階で製造した一般式９の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階；
【化８】
2012511567.tif 000334
【化９】
2012511567.tif 000335
【化１０】
2012511567.tif 000336
【化１１】
2012511567.tif 000337
【化１２】
2012511567.tif 000338
上記の式中、
Ｘ、Ｚ、及びＹは、請求項１で定義されたとおりであり、Ｒ１は、チアゾリル基（下式）
【化１３】
2012511567.tif 000339
である。
【請求項８】
ａ）段階のブロム化させる反応条件は、臭化銅(II)または臭素である、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項９】
ｂ）段階における一般式８の化合物が、チオアセトアミド、チオプロピオンアミド、チオイソブチラミド、トリメチルチオアセトアミド、チオヘキサノアミド、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド、ピペリジン−４−カルボチオ酸アミド、チオウレア、Ｎ−メチルチオウレア、Ｎ−エチルチオウレア、Ｎ，Ｎ−ジプロピルチオウレア、またはチオベンズアミドである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１０】
ｃ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項７に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１１】
一般式３の化合物が、下記段階を含む製造方法により製造されたものである、請求項５に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法：
ａ）３，４−ジフルオロニトロベンゼン化合物と一般式１０の化合物とを有機塩基の存在下で反応させて一般式１１のニトロベンゼン化合物を製造する段階；及び
ｂ）上記ａ）段階で製造した一般式１１の化合物を水素化反応させて一般式３の化合物を製造する段階：
【化１４】
2012511567.tif 000340
【化１５】
2012511567.tif 000341
【化１６】
2012511567.tif 000342
上記の式中、
Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３及びＲ４が互いに連結してＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれた１個ないし３個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５原子、６原子または７原子のヘテロ環化されたアミノ化合物であり、非置換されたり、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル基またはアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換されており、
Ｘは、フルオロ基である。
【請求項１２】
ａ）段階における一般式１０の化合物が、ジエチルアミン、モルホリン、チオモルホリン、非置換または置換されたピペラジン、ピペリジン、メチルピペリジン、ヒドロキシピペリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アミノピペリジン、３−または４−カルバモイルピペリジン、カルボキシピペリジンまたはピロリジンである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１３】
ａ）段階の有機塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、２，６−ルチジン及びピリジンの中から選ばれる１種以上である、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１４】
ｂ）段階の水素化反応が、水素気体及び、Ｐｄ／ｃ触媒またはラネーニッケル触媒の存在下でなされるものである、請求項１１に記載の一般式１の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の２，６−置換−３−ニトロピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、骨多孔症の予防または治療用薬学組成物。
【請求項１６】
薬剤学的に許容可能な塩が、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である、請求項１５に記載の薬学組成物。
【国際調査報告】
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