(57)【要約】  本発明は、１８Ｆ試薬などの適切な標識試薬を介して、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ及び１５Ｏなどの陽電子放出アイソトープにより標識するのに適した新規化合物、並びにそのような化合物を調製する方法、そのような化合物を含有する組成物、そのような化合物若しくは組成物を備えるキット、並びに陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）による画像診断のためのそのような化合物、組成物若しくはキットの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012511527.tif 000063
[式中、
Ａ、Ａ’及びＱは、各出現において独立しており、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールを含む群から個別に選択され、ここでＡ及びＡ’、Ａ及びＱ、又はＡ’及びＱのいずれかは任意に、Ｒ４を介して相互に連結されており、
ここで、置換されている場合、該アリール又は該ヘテロアリール上に１つ又は複数の置換基（複数）が存在し、かつこの１つ又は複数の置換基は、該アリール又はヘテロアリールのいずれかの位置に存在し、
Ｓは硫黄であり、
Ｘ−は、無機酸の対応する塩基及び有機酸の対応する塩基を含む群から選択され、
Ｌ−Ｍ−Ｙ−Ｚは、結合及びリンカーを含む群から選択され、該結合は、単結合、二重結合又は三重結合から選択され、該結合はＥをＱに接続し、該リンカーはＥをＱに接続し、
Ｅは、標的化物質であり、
Ｒ４は、結合、酸素原子、硫黄原子、（Ｎ−アルキル）窒素、特に（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）窒素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、及び（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンを含む群から選択される。]
で表される化合物（該化合物は、鏡像異性体及びジアステレオマー、及びラセミ混合物を含むが、これらに限定されるものではない、全ての異性体型を含む）；並びにそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体又はプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2012511527.tif 000064
[式中、
Ａ、Ａ’及びＱ２は、各出現において独立しており、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールを含む群から個別に選択され、ここでＡ及びＡ’、Ａ及びＱ２、又はＡ’及びＱ２のいずれかは任意に、Ｒ４を介して相互に連結されており、
ここで、置換されている場合、該アリール又は該ヘテロアリール上に１つ又は複数の置換基（複数）が存在し、かつこの１つ又は複数の置換基は、該アリール又はヘテロアリールのいずれかの位置に存在し、
Ｓは硫黄であり、
Ｘ−は、無機酸の対応する塩基及び有機酸の対応する塩基を含む群から選択され、
Ｌ−Ｍ−Ｙ−Ｚは、結合及びリンカーを含む群から選択され、該結合は、単結合、二重結合又は三重結合から選択され、該結合はＥをＱ２に接続し、該リンカーはＥをＱ２に接続し、
Ｅは、標的化物質であり、
Ｒ４は、結合、酸素原子、硫黄原子、（Ｎ−アルキル）窒素、特に（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）窒素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、及び（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンを含む群から選択され、並びに
Ｑ２は、Ｑである。]
で表される化合物を製造する方法であって、式Ｉの化合物をフッ素化剤と反応させるステップを含む、方法。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化３】
2012511527.tif 000065
[式中、
Ａ、Ａ’、Ｓ、Ｑ、Ｌ、Ｘ−及びＭは、先に定義されたものであり、並びに
ＦＧ１は、
ａａ）ヒドロキシ、
ｂｂ）ヨード、
ｃｃ）ブロモ、
ｄｄ）クロロ、
ｅｅ）Ｎ３、
ｆ）Ｃ≡ＣＨ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
ｈ）活性エステル部位、
ｉ）Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ、
ｊ）ＮＨＲ１、
ｋ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
ｌ）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
ｍ）Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、
ｎ）ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、
ｏ）ＳＯ２−Ｈａｌ、
ｐ）Ｓ３Ｈ、
ｑ）ＳＨ、
ｒ）Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈａｌ、
ｓ）Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｈａｌ、
【化４】
2012511527.tif 000066
を含む群から選択され、
Ｒ１は、先に定義されたものであり、並びに
Ｒ３は、
ａ）水素、
ｂ）活性エステル部位、
ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、及び
ｅ）アリールアルキル：を含む群から選択され、
ここで、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。]
で表される化合物（該化合物は、鏡像異性体及びジアステレオマー、及びラセミ混合物を含むが、これらに限定されるものではない、全ての異性体型を含む）；並びにそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体又はプロドラッグ。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化５】
2012511527.tif 000067
[式中、
Ｑ２はＱであり、
Ｌは、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、
ｃ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｈ、
ｄ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び
ｅ）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−
を含む群から選択され、
Ｌは、Ｓ＋に対し、オルト、メタ、パラ、又はいずれか他の位置にあり；
Ｍは、
ａ）単結合、二重結合又は三重結合から選択される結合、
ｂ）−（ＣＨ２）ｄ−、
ｃ）−（ＣＨ２）ｄ−Ｄ−（ＣＨ２）ｄ−、
ｄ）−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｄ、及び
ｅ）−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）Ｐ−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−（ＣＨ２）Ｐ−
を含む群から選択され、
ＦＧ１は、
ａａ）ヒドロキシ、
ｂｂ）ヨード、
ｃｃ）ブロモ、
ｄｄ）クロロ、
ｅｅ）Ｎ３、
ｆｆ）Ｃ≡ＣＨ、
ｇｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
ｈｈ）活性エステル部位、
ｉｉ）Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ、
ｊｊ）ＮＨＲ１、
ｋｋ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
ｌｌ）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
ｍｍ）Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、
ｎｎ）ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、
ｏｏ）ＳＯ２−Ｈａｌ、
ｐｐ）Ｓ３Ｈ、
ｑｑ）ＳＨ、
ｒｒ）Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈａｌ、
ｓｓ）Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｈａｌ、
【化６】
2012511527.tif 000068
を含む群から選択される。]
で表される化合物を製造する方法であって、フッ素化剤と反応させるステップを含む、方法。
【請求項５】
式ＩＩＩの化合物を、式Ｖ： 
【化７】
2012511527.tif 000069
（式中、ＦＧ２は、ＦＧ１と同じであり、かつＥは、標的化物質である。）
の化合物と反応させるステップを含む、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項６】
Ｅが、ペプチド（もしくはペプチド模倣物）、オリゴヌクレオチド又は小分子である、請求項１〜５記載のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ又はＩＩＩ記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
１個の密封バイアル中又は個別の密封バイアル中に、請求項１記載の式Ｉの化合物及び／又は請求項３記載の式ＩＩＩの化合物の所定量を含む密封バイアルを含有するキット。
【請求項９】
中枢神経系疾患、非限定的に、炎症及び自己免疫疾患、アレルギー、感染症及び毒素誘発性疾患及び虚血誘発性疾患、病態生理学的関連を伴う薬物誘発性炎症、神経炎症、神経変性疾患、癌、心血管疾患、及び代謝性疾患を含む疾患の治療のための医薬の製造のための、先に定義された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物又は先に定義された組成物の使用。
【請求項１０】
イメージング剤としての、式ＩＩ又はＩＶの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１８Ｆ試薬などの適切な標識試薬を介して、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ及び１５Ｏなどの陽電子放出アイソトープにより標識するのに適した新規化合物、並びにそのような化合物を調製する方法、そのような化合物を含有する組成物、そのような化合物若しくは組成物を備えるキット、並びに陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）による画像診断のためのそのような化合物、組成物若しくはキットの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
分子イメージングは、腫瘍学、神経学及び心臓学の分野において、ほとんどの従来の方法よりも早く、疾患進行又は治療効果を検出する可能性がある。光イメージング及びＭＲＩとして開発されたいくつかの有望な分子イメージング技術のうち、ＰＥＴは、その高い感度並びに定量的及び速度論的データを提供する能力のために、薬剤開発に関して特に興味深い。
【０００３】
陽電子放出アイソトープは、炭素、窒素、及び酸素を含む。これらのアイソトープは、ＰＥＴイメージングに関して元の分子と同じように生物学的及び化学的に機能するトレーサーを生成するために、標的化合物中のそれらの非放射性の対応物と置き換えることができる。他方で、１８Ｆは、その比較的長い半減期（１０９．６分）のために最も使いやすい標識アイソトープであり、これは診断用トレーサーの調製及びその後の生化学的プロセスの研究を可能にする。加えてその低いβ＋エネルギー（６３５ｋｅＶ）も利点である。
【０００４】
脂肪族及び芳香族１８Ｆ−フッ素化反応は、例えば固形腫瘍又は脳疾患などの疾患を標的化しかつ可視化するインビボイメージング剤として使用される、１８Ｆ−標識放射性医薬品に関して、非常に重要である(Coenenの文献、「フッ素-18標識方法：基本的反応の特徴及び可能性(Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions)」(2006)、Schubiger PA、Friebe M.、Lehmann L.編集、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging、Springer社、ベルリン、ハイデルベルク、15-50頁)。１８Ｆ−標識放射性医薬品の使用における非常に重要な技術的目標は、１８Ｆアイソトープはわずかに約１１０分という短い半減期を有するという事実に起因した、この放射性化合物の迅速な調製と投与である。
【０００５】
［Ｆ−１８］標識化合物の合成に関して、［Ｆ−１８］−フッ化物アニオンを、脱離基を含む分子と反応させることが必要である。
典型的な脂肪族脱離基は、トシレート、メシレート、トリフレート及び臭化物である(総説：Coenenの文献、「フッ素-18標識方法：基本的反応の特徴及び可能性」(2006)、Schubiger PA、Friebe M.、Lehmann L.編集、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging、Springer社、ベルリン、ハイデルベルク、15-50頁)。
［Ｆ−１８］放射性フッ素化に適した芳香族脱離基は、例えばニトロ、アリールヨードニウム塩(J.Label Comp Radiopharm、37: 120-122 (1997)；J.Label Comp Radiopharm、40: 50-52 (1997)；J.Label Comp Radiopharm、47: 429-441 (2004))、及びトリメチルアンモニウム塩(Int. J. Appl. Radiat. Isot.、33: 445-448 (1982)；J. Label Comp. Radiopharm、27: 823-833 (1989))。
【０００６】
１８Ｆ−標識ペプチドを得るために様々な前駆体又は出発物質を用いる種々の放射性フッ素化方法が、公開されている。ペプチドの比較的小さいサイズのために、より高い標的バックグラウンド比及び迅速な血中クリアランスの両方が、放射標識ペプチドにより達成されることが多い。従って、短命の陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）アイソトープは、ペプチド標識に関して可能性のある候補である。多くの陽電子放射性核種の中で、フッ素−１８は、その好ましい物理的特性及び核特性のために、生体活性ペプチドを標識するための最適な候補であると思われる。１８Ｆでペプチドを標識する際の大きな欠点は、１８Ｆ標識剤の煩雑で時間のかかる調製である。ペプチドの複雑な性質及びその一次構造に関連するいくつかの官能基のため、１８Ｆ−標識ペプチドは、直接フッ素化によっては調製されない。従って１８Ｆ−標識ペプチドの調製に関連した難点は、下記の補欠分子族の使用により軽減された。Ｎ−スクシンイミジル−４−［１８Ｆ］フルオロベンゾエート、ｍ−マレイミド−Ｎ−（ｐ−［１８Ｆ］フルオロベンジル）−ベンズアミド、Ｎ−（ｐ−［１８Ｆ］フルオロフェニル）マレイミド、及び４−［１８Ｆ］フルオロフェナシルブロミドを含む、いくつかのそのような補欠分子族が、文献において提唱されている。１８Ｆによるペプチド及びタンパク質の標識に今日使用されているほとんど全ての方法は、フッ素標識されたシントンの活性エステルを利用する。
【０００７】
【化１】
2012511527.tif 000002
【０００８】
Okarviらの論文(「フッ素-18標識ペプチドの放射性医薬品の最近の進歩(Recent progress in fluorine-18 labeled peptide radiopharmaceuticals)」、Eur. J. Nucl. Med.、2001年7月；28(7):929-38))は、ＰＥＴにおいて使用される１８Ｆ−標識された生物学的活性ペプチドの最近の開発の総説を示している。
【０００９】
Xianchong Zhangらの論文(「GRP受容体発現している前立腺癌の標的化のための18F-標識ボンベシン類似体(18F-labeled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer)」、J. Nucl. Med.、47(3):492-501(2006))は、先に詳述された２工程法に関連している。［Ｌｙｓ３］ボンベシン（［Ｌｙｓ３］ＢＢＮ）及びアミノカプロン酸−ボンベシン（７−１４）（Ａｃａ−ＢＢＮ（７−１４））は、わずかに塩基性の条件（ｐＨ８．５）下で、Ｎ−スクシンイミジル−４−１８Ｆ−フルオロベンゾエート（１８Ｆ−ＳＦＢ）との、それぞれ、Ｌｙｓ３アミノ基及びＡｃａアミノ基とのカップリングにより、１８Ｆで標識された。残念ながら、こうして得られた１８Ｆ−ＦＢ−［Ｌｙｓ３］ＢＢＮは、代謝が比較的不安定であり、結果的に腫瘍の信頼できるイメージングのための１８Ｆ−ＦＢ−［Ｌｙｓ３］ＢＢＮの使用範囲を狭めている。
【００１０】
Thorsten Poethkoらの論文は、ＲＧＤとオクトレオチド類似体の標識に関する２工程法に関連している(「ペプチドの高収率ルーチン的放射性ハロゲン化のための2工程法：18F-標識RGD及びオクトレオチド類似体(Two-step metholdology for high-yield routine radiohalogenation of peptides: 18F-labeled RGD and octreotide analogs)」、J. Nucl. Med., 2004年5月；45(5):892-902)。この方法は、１８Ｆ−標識されたアルデヒド又はケトンの放射性合成、及び１８Ｆ−標識されたアルデヒド又はケトンのアミノオキシ官能基化されたペプチドへの化学選択的ライゲーションの工程を開示している。
【００１１】
Thorsten Poethkoらの論文は、この２工程法を、臨床においてルーチン的ソマトスタチン受容体（ｓｓｔ）イメージングに適した最適化された薬物動態を持つ、１８Ｆ標識された糖質化されたＴｙｒ（３）−オクトレオチド酸（ＴＯＣＡ）類似体の合成に適用している(「陽電子放射断層撮影を用いるソマトスタチン受容体発現腫瘍のルーチン的臨床イメージングに適した最初の18F-標識トレーサー(First 18F-labeled tracer suitable for routine clinical imaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positoron emission tomography)」、2004年6月1日；10(11): 3593-606)。
【００１２】
ＷＯ２００３／０８０５４４  Ａ１及びＷＯ２００４／０８０４９２  Ａ１は、上記の２工程法を用いる診断イメージングのための生体活性ペプチドの放射性フッ素化の方法に関する。
【００１３】
あらゆる癌治療の成功の最も重要な側面は、早期発見である。同様に、それは適切に腫瘍と転移を診断することが重要である。
ＰＥＴを用いた受容体発現の組織の定量的インビボ受容体イメージング及び受容体の状態の定量のための１８Ｆ−標識ペプチドのルーチン活用は、ルーチン的１８Ｆ−標識ペプチド大量合成のための適切な放射性フッ素化方法を欠いているために制限されている。ペプチドによる受容体の親和性を失うことなく迅速に実施でき、かつ陽性イメージング（バックグラウンドが低下した）につながる、放射性フッ素化方法の明らかな必要性が存在し、ここでこの放射性トレーサーは、安定しており、かつ強化されたクリアランス特性を示す。
【００１４】
モノ−（主にパラ）置換トリメチルベンゼン誘導体（１）の、放射性医薬品自体として、又は小型若しくは大型分子のＦ−１８標識のための補欠分子族として働くことができる置換［１８Ｆ］−フルオロベンゼン誘導体（２）への変換が、文献に報告されている(Irieら、1982、Fluorine Chem.、27,117-191(1985)；Hakaら、1989)(スキーム1参照)。
【００１５】
【化２】
2012511527.tif 000003
【００１６】
トリメチルアンモニウムベースの脱離基の欠点は、可能性のある副生成物（［１８Ｆ］フッ化メチルのような）形成である(総説：Coenenの文献、「フッ素-18標識方法：基本的反応の特徴及び可能性」(2006)、Schubiger PA、Friebe M.、Lehmann L.編集、PET-Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging、Springer社、ベルリン、ハイデルベルク、27頁)。
【００１７】
３つのアリール又はヘテロアリール部分に基づいたスルホニウム誘導体が、文献に記載されている。例えば、それはパラ置換スルホニウム誘導体１ａ(J. Mater. Chem.、17; 7; 2007；632-641)、又は１ｂ(J. Org. Chem.、37； 1972； 367)について報告されている。
【００１８】
【化３】
2012511527.tif 000004
【００１９】
またそれらのスルホニウム誘導体は、Ｓ＋原子に連結されている３つの芳香族置換基も含むが、これら３つの置換基の２つは架橋されており、例えば化合物２を参照のこと(J. Org Chem.；70, 14, 5741-5744 (2005))：（スキーム２を参照）。
【００２０】
【化４】
2012511527.tif 000005
【００２１】
いくつかのトリアリールスルホニウム誘導体が市販されている。例えば、パラ−ハロトリフェニルスルホニウム塩は、光カチオン重合開始剤として使用される（スキーム３を参照）。
【００２２】
【化５】
2012511527.tif 000006
【００２３】
化合物３(Apollo社)のような、より複雑なスルホニウム塩も、商業的に提供されている。
【００２４】
【化６】
2012511527.tif 000007
【００２５】
Ichikawaらはおそらく副生成物としてのフルオロメタンの生成のために(Chem. Rev., 108、1943-1981 (2008))、「中程度の収率」のみでフッ素化された（Ｆ−１９）種を生じる、メチルアリルスルホニウム誘導体のＦ−１９フッ素化を報告している(Chem. Lett.(1987)、1985)。
【００２６】
かなりの量で導入されたフッ素原子を含む副生成物を形成することなく、良好な収率で芳香族部分を含む小さく複雑な分子の放射性及び非放射性フッ素化を可能にする利用可能な方法を有することは望ましい。
【発明の概要】
【００２７】
この課題は、下記の発明により解決されている。
【００２８】
【化７】
2012511527.tif 000008
【００２９】
まとめ
・本発明は、式Ｉ及びＩＩＩの新規化合物を提供する。
・本発明は、式Ｉの化合物を、適切なＦ−フッ素化剤と反応させることにより、式Ｉの化合物から式ＩＩの化合物を調製する方法を更に提供する。
・本発明はまた、式ＩＩＩの化合物を適切なＦ−フッ素化剤と反応させることによって特徴付けられる、式ＩＶの化合物を調製する方法を提供する。
・本発明はまた、式ＩＩＩの化合物を一般式Ｖの化合物と反応させることによる、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
・本発明はまた、放射性医薬調製品を調製するためのキットを提供し、該キットは、所定量の
式Ｉを有する化合物、
式ＩＩＩの化合物、
式ＩＩＩ及びＶの化合物を含有する、密封バイアルを含む。
・本発明はまた、薬学的に許容される担体又は希釈剤、及び
式Ｉの化合物、
式ＩＩＩの化合物を含有する組成物を提供する。
・本発明の別の態様は
式Ｉの化合物、
式ＩＩＩの化合物を使用し、医薬を製造することに関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な説明
本発明の目的は、式Ｉの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体又はプロドラッグによって解決される。
【００３１】
【化８】
2012511527.tif 000009
【００３２】
（式中、Ａ、Ａ’及びＱは、各出現において独立しており、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールを含む群から個別に選択され、ここでＡ及びＡ’、Ａ及びＱ、又はＡ’及びＱのいずれかは任意に、Ｒ４を介して相互に連結されており、
ここで、置換されている場合、該アリール又は該ヘテロアリール上に１つ又は複数の置換基（複数）が存在し、かつこの１つ又は複数の置換基は、該アリール又はヘテロアリールのいずれかの位置に存在し、
ここで、Ｓは硫黄であり、
ここで、Ｘ−は、無機酸の対応する塩基及び有機酸の対応する塩基を含む群から選択され、
ここで、Ｌ−Ｍ−Ｙ−Ｚは、結合及びリンカーを含む群から選択され、該結合は、単結合、二重結合又は三重結合から選択され、該結合はＥをＱに接続し、該リンカーはＥをＱに接続し、
ここで、Ｅは、標的化物質であり、並びに
Ｒ４は、結合、酸素原子、硫黄原子、（Ｎ−アルキル）窒素、特に（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）窒素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、及び（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンを含む群から選択され、並びに
鏡像異性体及びジアステレオマー、更にはラセミ混合物を含むが、これらに限定されるものではない、該化合物の全ての異性体型を含む。)。
【００３３】
一実施態様において、本発明は、標的化物質が、生物若しくは組織などの生体系において、又は細胞培養物などのインビトロ系において、特異的部位へ直接結合されている、式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
一実施態様において、本発明は、Ａ及びＡ’が出現ごとに独立しており、かつ：
ａ）フェニル、
ｂ）ナフチル、
ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、
ｄ）ハロフェニル
ｅ）（トリフルオロメチル）フェニル、
ｆ）メトキシフェニル、
ｇ）ヒドロキシルフェニル、
ｈ）シアノフェニル、
ｉ）ニトロフェニル、
ｊ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル）フェニル、
ｋ）チエニル、
ｌ）ベンゾ［ｂ］チエニル、
ｍ）ナフト［２，３−ｂ］チエニル、
ｎ）チアントレニル、
ｏ）フリル、
ｐ）ピラニル、
ｑ）イソベンゾフラニル、
ｒ）ベンゾオキサゾリル、
ｓ）クロメニル、
ｔ）キサンテニル、
ｕ）フェノキシチイニル(phenoxythiinyl)、
ｖ）２Ｈ−ピロリル、
ｗ）ピロリル、
ｘ）イミダゾリル、
ｙ）ピラゾリル、
ｚ）ピリジル、
ａａ）ピラジニル、
ｂｂ）ピリミジニル、
ｃｃ）ピリダジニル、
ｄｄ）インドリジニル、
ｅｅ）イソインドリル、
ｆｆ）３Ｈ−インドリル、
ｇｇ）インドリル、
ｈｈ）インダゾリル、
ｉｉ）プリニル、
ｊｊ）４Ｈ−キノリジニル、
ｋｋ）イソキノリル、
ｌｌ）キノリル、
ｍｍ）フタラジニル、
ｎｎ）ナフチリジニル、
ｏｏ）キナゾリニル、
ｐｐ）シンノリニル、
ｑｑ）プテリジニル、
ｒｒ）４ａＨ−カルバゾリル、
ｓｓ）カルバゾリル、
ｔｔ）カルボリニル、
ｕｕ）フェナントリジニル、
ｖｖ）アクリジニル、
ｗｗ）ペリミジニル、
ｘｘ）フェナントロリニル、
ｙｙ）フェナジニル、
ｚｚ）イソチアゾリル、
ａａａ）フェノチアジニル、
ｂｂｂ）イソオキサゾリル、
ｃｃｃ）フラザニル、及び
ｄｄｄ）フェノキサジニル：を含む群から個別に選択され、
ここで、Ａ及びＡ’、Ａ及びＱ、又はＡ’及びＱのいずれも、Ｒ４を介して相互に連結されている、式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
好ましくは、Ａ及びＡ’は、各出現において独立しており、かつ：
ａ）フェニル、
ｂ）ナフチル、
ｃ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキルフェニル、
ｄ）ハロフェニル、
ｅ）（トリフルオロメチル）フェニル、
ｆ）メトキシフェニル、
ｇ）シアノフェニル、
ｈ）ニトロフェニル、
ｉ）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキルスルホニル）フェニル、
ｊ）チエニル、
ｋ）ベンゾ［ｂ］チエニル、
ｌ）ナフト［２，３−ｂ］チエニル、
ｍ）チアントレニル、
ｎ）フリル、
ｏ）ピラニル、
ｐ）イソベンゾフラニル、
ｑ）ベンゾオキサゾリル、
ｒ）クロメニル、
ｓ）キサンテニル、
ｔ）ピロリル、
ｕ）イミダゾリル、
ｖ）ピラゾリル、
ｗ）ピリジル、
ｘ）ピラジニル、
ｙ）ピリミジニル、
ｚ）ピリダジニル、
ａａ）インドリル、
ｂｂ）インダゾリル、
ｃｃ）イソキノリル、
ｄｄ）キノリル、及び
ｅｅ）イソチアゾリル：を含む群から個別に選択され、
ここで、Ａ及びＡ’、Ａ及びＱ、又はＡ’及びＱのいずれも、Ｒ４を介して相互に連結されている。
【００３６】
より好ましくは、Ａ及びＡ’は、各出現において独立しており、かつ：
ａ）フェニル、
ｂ）ナフチル、
ｃ）（Ｃ１−Ｃ２）アルキルフェニル、
ｄ）フルオロフェニル
ｅ）メトキシフェニル、
ｆ）チエニル、
ｇ）フリル、
ｈ）ピラニル、
ｉ）イソベンゾフラニル、及び
ｊ）ピリジル：を含む群から個別に選択される。
【００３７】
更により好ましくは、Ａ及びＡ’は、各出現において独立しており、かつ：
ａ）フェニル、
ｂ）メチルフェニル、
ｃ）メトキシフェニル、
ｄ）チエニル、及び
ｅ）ピリジル：を含む群から個別に選択される。
【００３８】
更により好ましくは、Ａ及びＡ’は、各出現において独立しており、かつ：
ａ）フェニル、及び
ｂ）ピリジル：を含む群から個別に選択される。
【００３９】
一実施態様において、本発明は、Ｑが：
ａ）フェニル、
ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、
ｃ）ハロフェニル、
ｄ）（トリフルオロメチル）フェニル、
ｅ）メトキシフェニル、
ｆ）ヒドロキシルフェニル、
ｇ）シアノフェニル、
ｈ）ニトロフェニル、
ｉ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル）フェニル、
ｊ）ピリジル、及び
ｋ）ナフチル：を含む群から選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
好ましくは、Ｑは：
ａ）フェニル、
ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルフェニル、
ｃ）フルオロフェニル、
ｄ）（トリフルオロメチル）フェニル、
ｅ）シアノフェニル、
ｆ）ニトロフェニル、及び
ｇ）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル）フェニル：を含む群から選択される。
【００４１】
より好ましくは、Ｑは：
ａ）フェニル、
ｂ）（トリフルオロメチル）フェニル、
ｃ）シアノフェニル、
ｄ）ニトロフェニル、及び
ｅ）（メチルスルホニル）フェニル：を含む群から選択される。
【００４２】
好ましくは、Ｑはピリジルである。
好ましくは、Ｑが置換アリール又は置換ヘテロアリールである場合、これは、ハメット定数として正のσ値を持つ１つ又は複数の置換基を有する。
【００４３】
一実施態様において、本発明は、Ｒ４が：
ａ）結合、
ｂ）酸素原子、
ｃ）硫黄原子、
ｄ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）窒素、
ｅ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、及び
ｆ）（Ｃ２−Ｃ３）アルケニレン：を含む群から選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
好ましくは、Ｒ４は：
ａ）結合、
ｂ）酸素原子、及び
ｃ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン：を含む群から選択される。
【００４５】
より好ましくは、Ｒ４は：
ａ）結合、
ｂ）酸素原子、及び
ｃ）メチレン：を含む群から選択される。
【００４６】
一実施態様において、本発明は、Ｘ−が：
ａ）ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−、
ｂ）ＣＨ３−Ｏ−、
ｃ）ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、
ｄ）Ｈ３Ｃ−ＣＯＯ−、
ｅ）Ｃ４Ｆ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、
ｆ）ヨウ化物アニオン、
ｇ）臭化物アニオン、
ｈ）塩化物アニオン、
ｉ）過塩素酸アニオン（ＣｌＯ４−）、
ｊ）リン酸塩アニオン、及び
ｋ）ＣＦ３−ＣＯＯ−：を含む群から選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
好ましくは、Ｘ−は：
ａ）ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、
ｂ）Ｈ３Ｃ−ＣＯＯ−、
ｃ）Ｃ４Ｆ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、
ｄ）過塩素酸アニオン（ＣｌＯ４−）、及び
ｅ）ＣＦ３−ＣＯＯ−：を含む群から選択される。
【００４８】
より好ましくは、Ｘ−は：
ａ）ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、
ｂ）Ｈ３Ｃ−ＣＯＯ−、及び
ｃ）ＣＦ３−ＣＯＯ−：を含む群から選択される。
【００４９】
一実施態様において、Ｘ−は：
ａ）ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−、及び
ｂ）ＣＨ３−Ｏ−：を含む群から選択される。
【００５０】
別の実施態様において、Ｘ−は：
ａ）ＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、
ｂ）Ｈ３Ｃ−ＣＯＯ−、
ｃ）Ｃ４Ｆ９Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、
ｄ）ヨウ化物アニオン、
ｅ）臭化物アニオン、
ｆ）塩素アニオン、
ｇ）過塩素酸アニオン（ＣｌＯ４−）、
ｈ）リン酸塩アニオン、及び
ｉ）ＣＦ３−ＣＯＯ−：を含む群から選択される。
【００５１】
一実施態様において、本発明は、Ｅが：
ａ）ペプチド、
ｂ）オリゴヌクレオチド、及び
ｃ）小分子：を含む群から選択される標的化剤である、式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
好ましくは、Ｅは：
ａ）ペプチド、
ｂ）小分子：を含む群から選択される標的化剤である。
【００５３】
一実施態様において、本発明は、Ｌ−Ｍ−Ｙ−Ｚがリンカーであり、Ｌが：
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、
ｃ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｈ、
ｄ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び
ｅ）−Ｃ≡ＣＣ（＝Ｏ）−：を含む群から選択され、
ここでＬが、Ｓ＋に対しオルト、メタ、パラ又はいずれか他の位置にあり；並びに
ここでＭが：
ａ）単結合、二重結合又は三重結合から選択される結合、
ｂ）−（ＣＨ２）ｄ−、
ｃ）−（ＣＨ２）ｄ−Ｄ−（ＣＨ２）ｄ−、
ｄ）−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｄ−、及び
ｅ）−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）Ｐ−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−（ＣＨ２）Ｐ−：を含む群から選択され；
ここでＤが、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール及び−Ｎ（Ｒ２）−を含む群から選択され；該Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、アリール、置換アリール、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール及びアラルキルを含む群から選択され；
ここでＤ上の各置換基が、オルト、メタ又はパラ−位置にあり、ｄが０〜６の整数であり；ｐが１〜２の整数であり、かつｋが１〜６の整数であり；並びに
ここでＹ−Ｚが：
ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、
ｂ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、
ｃ）Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
ｄ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）、
ｅ）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）、
ｆ）Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（＝Ｏ）２、
ｇ）Ｏ−、
ｈ）（Ｓ）ｐ−（ｐは１〜２の整数である）、
ｉ）Ｎ（Ｒ１）−、
ｊ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）
ｋ）Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、
ｌ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１）、
ｍ）Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）、
ｎ）ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ、
ｏ）Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、
ｐ）Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ、
ｑ）ＯＣ（＝Ｓ）−Ｏ、
ｒ）Ｍ及びＹ−Ｚは両方共同時に結合ではないという条件で、単結合、二重結合又は三重結合から選択される結合、及び
【００５４】
【化９】
2012511527.tif 000010
【００５５】
を含む群から選択され、
ここで、矢印は、ＺとＹの間の結合を示し、並びに、
ここでＺは、標的化物質Ｅの反応された官能基であり、及びここで
【００５６】
【化１０】
2012511527.tif 000011
【００５７】
は、各々、Ｍと該反応された官能基を除いたＥの残余を意味し、並びに
ここで、Ｍ及びＹ−Ｚに関して定義されているＲ１は、それぞれの出現時に独立して水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含む群からξ選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
好ましくは、Ｌは、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、及び
ｃ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈを含む群から選択される。
【００５９】
より好ましくは、Ｌは、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈを含む群から選択される。
【００６０】
好ましくは、Ｍは、
ａ）単結合、二重結合又は三重結合から選択される結合、
ｂ）−（ＣＨ２）ｄ−Ｄ−（ＣＨ２）ｄ−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｄ−、及び
ｄ）−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−（ＣＨ２）ｐ−：を含む群から選択され、
ここで、ｄ、ｐ、ｋ、Ｄ、Ｒ１及びＲ２は、先に定義されている。
【００６１】
一実施態様において、本発明は、Ｒ１が、
ａ）水素、及び
ｂ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを含む群から選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
好ましくは、Ｒ１は、
ａ）水素、及び
ｂ）メチルを含む群から選択される。
【００６３】
一実施態様において、本発明は、Ｒ２が、
ａ）フェニル、
ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、
ｃ）ハロフェニル、
ｄ）（トリフルオロメチル）フェニル、
ｅ）メトキシフェニル、
ｆ）ヒドロキシルフェニル、
ｇ）シアノフェニル、
ｈ）ニトロフェニル、
ｉ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル）フェニル、
ｊ）ピリジル、及び
ｋ）チエニルを含む群から選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
一実施態様において、本発明は、Ｄが、
ａ）フェニル、
ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、
ｃ）ハロフェニル、
ｄ）（トリフルオロメチル）フェニル、
ｅ）メトキシフェニル、
ｆ）ヒドロキシルフェニル、
ｇ）シアノフェニル、
ｈ）ニトロフェニル、
ｉ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル）フェニル、
ｊ）ピリジル、
ｋ）チエニル、及び
ｌ）−Ｎ（Ｒ２）−を含む群から選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
好ましくは、Ｄは、
ａ）フェニル、
ｂ）−Ｎ（Ｒ２）−を含む群から選択される。
【００６６】
一実施態様において、本発明は、Ｙ−Ｚが、
ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、
ｂ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、
ｃ）Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）、
ｄ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）、
ｅ）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）、
ｆ）Ｎ（Ｒ１）−、
ｇ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、
ｈ）Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、
ｉ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１）、
ｊ）Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）、及び
【００６７】
【化１１】
2012511527.tif 000012
【００６８】
を含む群から選択され、ここで、矢印は、ＺとＹの間の結合を示し、及びここでＺは、標的化物質Ｅの反応された官能基であり、並びにここで
【００６９】
【化１２】
2012511527.tif 000013
【００７０】
及びＲ１は、先に定義されている、式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
好ましくは、Ｙ−Ｚは、
ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、
ｂ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、
ｃ）ＯＣ（＝Ｏ）、
ｄ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）、
ｅ）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）、
ｆ）Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（＝Ｏ）２、
ｇ）Ｎ（Ｒ１）−、
ｈ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、
ｉ）Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、
ｊ）Ｎ（Ｒ１）Ｑ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１）、
ｋ）Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）、及び
【００７２】
【化１３】
2012511527.tif 000014
【００７３】
を含む群から選択され、並びにここで、矢印は、ＺとＹの間の結合を示し、かつここでＺは、標的化物質Ｅの反応された官能基であり、かつここで
【００７４】
【化１４】
2012511527.tif 000015
【００７５】
及びＲ１は、請求項１７〜２５のいずれかで定義されている。
【００７６】
好ましくは、Ｙ−Ｚは、
ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ、
ｂ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、
ｃ）Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）、
ｄ）Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）、
ｅ）Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ１）、及び
【００７７】
【化１５】
2012511527.tif 000016
【００７８】
を含む群から選択され、ここで、矢印は、ＺとＹの間の結合を示し、かつここでＺは、標的化物質Ｅの反応された官能基であり、かつここで
【００７９】
【化１６】
2012511527.tif 000017
【００８０】
及びＲ１は、先に定義されている。
【００８１】
式Ｉの化合物は、以下から選択される。
【００８２】
【化１７】
2012511527.tif 000018
【００８３】
５−［（２Ｒ）−［４−ジフェニルスルホニウムベンゾイル］−アミノ−１−オキソ−スルホプロピルアミノ］−１−オキソペンチル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−グリシル−Ｌ−ヒスチジニル−［（４Ｒ）−アミノ（５Ｓ）−メチル−ヘプタノイル］−Ｌ−ロイシンアミドトリフルオロ酢酸塩、
【００８４】
【化１８】
2012511527.tif 000019
【００８５】
５−［４−ジフェニルスルホニウムベンゾイル］−アミノ−１−オキソペンチル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−グリシル−Ｌ−ヒスチジニル−［４−Ｒ−アミノ−５−Ｓ−メチル−Ｌ−ヘプタノイル］−Ｌ−ロイシンアミドトリフルオロ酢酸塩、
【００８６】
【化１９】
2012511527.tif 000020
【００８７】
５−［４−ジ−［４−メチルフェニル］−スルホニウムベンゾイル］−アミノ−ｌ−オキソペンチル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｌ−ヒスチジニル−［４−Ｒ−アミノ−５−Ｓ−メチル−ヘプタノイル］−３−シクロプロピルアラニンアミドトリフルオロ酢酸塩、
【００８８】
【化２０】
2012511527.tif 000021
【００８９】
４−ジフェニルスルホニウムベンゾイル−グリシル−Ｌ−チロシニル−Ｌ−アラニル−ヒスチジンアミドトリフルオロ酢酸塩、
【００９０】
【化２１】
2012511527.tif 000022
【００９１】
５−［４−ジフェニルスルホニウムベンゾイルアミノ］−１−オキソペンチル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｌ−ヒスチジニル−［４−Ｒ−アミノ−５−Ｓ−メチル−ヘプタノイル］−３−シクロプロピルアラニンアミドトリフルオロ酢酸塩、
【００９２】
【化２２】
2012511527.tif 000023
【００９３】
４−ジフェニルスルホニウムベンゾイル−バリル−３−アミノプロピオニル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシンアミドトリフルオロ酢酸塩。
【００９４】
先に示したこれらのペプチドスルホニウム塩は、フッ素化剤、好ましくは［１８Ｆ］フッ素化剤と反応させることができる。従ってスルホニウム脱離基は、標識され、［１８Ｆ］標識された生体分子となる強力な部分である。
【００９５】
本発明の目的はまた、式ＩＩの化合物を調製する方法であって
【００９６】
【化２３】
2012511527.tif 000024
【００９７】
ここで、式（ＩＩ）におけるＬ、Ｍ、Ｙ、Ｚ及びＥは、先に定義されており、Ｑ２は先に定義されたＱであり、かつＱ２は、−Ｒ４（Ａ）により任意に置換されており、ここでＲ４及びＡは、先に定義されており、かつここでＦは、［１８Ｆ］フルオロ及び［１９Ｆ］フルオロを含む群から選択され、並びに
ここで先に定義された式Ｉの化合物を、フッ素化剤と反応させ、該フッ素化剤は、フッ化物アニオンを含む化学物質であり、ここでは該フッ化物アニオンは［１８Ｆ］フルオロ又は［１９Ｆ］フルオロアイソトープのものである方法によっても解決される。
【００９８】
言い換えると、先に定義された式ＩＩの化合物を得るための方法は、フッ素化剤と式Ｉの化合物を反応させる工程を含む。
【００９９】
本発明の目的はまた、式ＩＩＩの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、エステル、アミド、錯体又はプロドラッグによって解決される、
【０１００】
【化２４】
2012511527.tif 000025
【０１０１】
（式中、Ａ、Ａ’、Ｓ、Ｑ、Ｌ、Ｘ−及びＭは、先に定義されており、かつここでＦＧ１は、
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）ヨード、
ｃ）ブロモ、
ｄ）クロロ
ｅ）Ｎ３、
ｆ）Ｃ≡ＣＨ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
ｈ）活性エステル部位、
ｉ）Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ、
ｊ）ＮＨＲ１、
ｋ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
ｌ）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
ｍ）Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、
ｎ）ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、
ｏ）ＳＯ２−Ｈａｌ、
ｐ）Ｓ３Ｈ、
ｑ）ＳＨ、
ｒ）Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈａｌ、
ｓ）Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｈａｌ、
【０１０２】
【化２５】
2012511527.tif 000026
【０１０３】
【化２６】
2012511527.tif 000027
【０１０４】
を含む群から選択され、
ここで、Ｒ１は先に定義されており、かつここでＲ３は、
ａ）水素、
ｂ）活性エステル部位
ｃ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｄ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、及び
ｅ）アリールアルキル：を含む群から選択され、並びに
ここでＨａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり、
鏡像異性体及びジアステレオマー、更にはラセミ混合物を含むが、これらに限定されるものではない、該化合物の全ての異性体型を含む。）。
【０１０５】
一実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物に関し、ここでＦＧ１は：
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）ブロモ、
ｃ）Ｎ３、
ｄ）Ｃ≡ＣＨ、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｆ）ＮＨＲ１、
ｇ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
ｈ）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
ｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃｌ、
ｊ）ＳＨ、
ｋ）ＯＣ（＝Ｏ）−Ｈａｌ、
ｌ）ＯＣ（＝Ｓ）−Ｈａｌ、
【０１０６】
【化２７】
2012511527.tif 000028
【０１０７】
【化２８】
2012511527.tif 000029
【０１０８】
を含む群から選択される。
【０１０９】
好ましくは、ＦＧ１は：
ａ）ヒドロキシ
ｂ）Ｎ３、
ｃ）Ｃ≡ＣＨ、
ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｅ）ＮＨＲ１、
ｆ）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
ｇ）ＳＨ、
【０１１０】
【化２９】
2012511527.tif 000030
【０１１１】
を含むグループから選択される。
【０１１２】
一実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物に関し、ここでＲ３は：
ａ）水素、
ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ｃ）（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、
ｄ）アリールアルキル、及び
【０１１３】
【化３０】
2012511527.tif 000031
【０１１４】
を含む群から選択される。
【０１１５】
好ましくは、Ｒ３は：
ａ）水素、
ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
ｃ）（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、
ｄ）フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び
【０１１６】
【化３１】
2012511527.tif 000032
【０１１７】
を含む群から選択される。
【０１１８】
より好ましくは、Ｒ３は：
ａ）水素、
ｂ）メチル、
ｃ）ベンジル、及び
【０１１９】
【化３２】
2012511527.tif 000033
を含む群から選択される。
【０１２０】
式ＩＩＩの化合物は、下記を含む群から選択される。
【０１２１】
【表１】
2012511527.tif 000034
【０１２２】
【表２】
2012511527.tif 000035
【０１２３】
本発明の目的はまた、式ＩＶの化合物を調製する方法であって
【０１２４】
【化３３】
2012511527.tif 000036
【０１２５】
（式中、Ｑ２は、Ｑであり；
Ｌは：
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、
ｃ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｈ、
ｄ）−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び
ｅ）−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−：を含む群から選択され、
ここでＬは、Ｓ＋に対し、オルト、メタ、パラ又はいずれか他の位置にあり；並びに、
ここでＭは：
ａ）単結合、二重結合又は三重結合から選択される結合、
ｂ）−（ＣＨ２）ｄ−、
ｃ）−（ＣＨ２）ｄ−Ｄ−（ＣＨ２）ｄ−、
ｄ）−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｄ−、及び
ｅ）−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｋ−（ＣＨ２）ｐ−：を含む群から選択され；
ＦＧ１は：
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）ヨード、
ｃ）ブロモ、
ｄ）クロロ、
ｅ）Ｎ３
ｆ）Ｃ≡ＣＨ、
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、
ｈ）活性エステル部位、
ｉ）Ｃ（Ｏ）−Ｈａｌ、
ｊ）ＮＨＲ１、
ｋ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、
ｌ）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、
ｍ）Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、
ｎ）ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、
ｏ）ＳＯ２−Ｈａｌ、
ｐ）Ｓ３Ｈ、
ｑ）ＳＨ、
ｒ）Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈａｌ、
ｓ）Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｈａｌ、
【０１２６】
【化３４】
2012511527.tif 000037
【０１２７】
を含む群から選択され、
ここで、１８Ｆは、［１８Ｆ］フッ素アイソトープであり、ここで先に定義された式ＩＩＩの化合物を、フッ素化剤と反応させ、該フッ素化剤は、フッ化物アニオンを含む化学物質であり、該フッ化物アニオンは、［１８Ｆ］又は［１９Ｆ］アイソトープのものである方法によっても解決される。
【０１２８】
言い換えると、先に定義された式ＩＶの化合物を得るための方法は、フッ素化剤を式ＩＩＩの化合物と反応させる工程を含む。
【０１２９】
本発明の目的はまた、先に定義された式Ｉの化合物を調製する方法であって、ここで先に定義された式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物と反応させられ
【０１３０】
【化３５】
2012511527.tif 000038
【０１３１】
ここで、ＦＧ２は、先に定義されたＦＧ１と同じであり、かつここでＥは先に定義されたものであり、並びにＦＧ１及びＦＧ２は、それぞれの出現時に独立して先に定義された群から選択されており、かつ反応時にそれらが先に定義されたようなＹ−Ｚを確立するように選択される方法により解決される。
【０１３２】
言い換えると、先に定義された式Ｉの化合物を得る方法は、式ＩＩＩの化合物を、式Ｖの化合物と反応させる工程を含む。
【０１３３】
本発明の目的はまた、先に定義された式Ｉの化合物、又は先に定義された式ＩＩＩの化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有する組成物によっても解決される。
【０１３４】
本発明の目的はまた、先に定義された式Ｉの化合物又は先に定義された式ＩＩＩの化合物の所定量を含む密封バイアルを備えるキットによっても解決される。
【０１３５】
好ましくは、本発明のキットは、先に定義された式Ｉの化合物の所定量を含む密封バイアル、並びにフッ素化剤が、フッ化物アニオンを含む化学物質であり、ここで該フッ化物アニオンは［１８Ｆ］アイソトープのものである、フッ素化剤の所定量を含む密封バイアルを備えている。
【０１３６】
一実施態様において、本発明のキットは、フッ素化剤が、フッ化物アニオンを含む化学物質であり、ここで該フッ化物アニオンは、［１９Ｆ］アイソトープのものである、フッ素化剤の化合物の所定量を含む密封バイアルを更に備えている。
【０１３７】
一実施態様において、本発明のキットは、先に定義されたような式ＩＩＩの化合物の所定量を含む密封バイアル、及び先に定義されたような式Ｖの化合物の所定量を含む密封バイアルを備えている。
【０１３８】
【化３６】
2012511527.tif 000039
【０１３９】
一実施態様において、本発明のキットは、フッ素化剤が、フッ化物アニオンを含む化学物質であり、ここで該フッ化物アニオンは、［１８Ｆ］アイソトープのものである、フッ素化剤の所定量を含む密封バイアルを更に備えている。
【０１４０】
一実施態様において、本発明のキットは、フッ素化剤が、フッ化物アニオンを含む化学物質であり、ここで該フッ化物アニオンは、［１９Ｆ］アイソトープのものである、フッ素化剤の所定量を含む密封バイアルを更に備えている。
【０１４１】
本発明の目的は、中枢神経系疾患、非限定的に、炎症及び自己免疫疾患、アレルギー、感染症及び毒素誘発性疾患及び虚血誘発性疾患、病態生理学的関連を伴う薬物誘発性炎症(pharmacologically triggered inflammation)、神経炎症、神経変性疾患、癌、心血管疾患、及び代謝性疾患を含む疾患の治療のための医薬品の製造のための、先に定義された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物又は先に定義された組成物の使用によっても解決される。
【０１４２】
本発明の目的はまた、イメージング剤としての式ＩＩ又はＩＶの化合物の使用によっても解決される。
好ましくは、本イメージング剤は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又はマイクロＰＥＴイメージングに有用である。より好ましくは、本イメージング剤は、ＰＥＴイメージングに有用である。
【０１４３】
好ましくは、本イメージング剤は、中枢神経系疾患、非限定的に、炎症及び自己免疫疾患、アレルギー、感染症及び毒素誘発性疾患及び虚血誘発性疾患、病態生理学的関連を伴う薬物誘発性炎症、神経炎症、神経変性疾患、癌、心血管疾患、及び代謝性疾患を含む疾患のイメージングに適している。
【０１４４】
本発明はまた、式ＩＩ又はＩＶを有する放射標識化合物の検出可能な量を患者に導入する工程を含む、先に定義されたような疾患のイメージングの方法に関する。加えて、放射線が測定されるか、又はシグナルが検出され、診断を確立することができる。言い換えると、シグナルが検出される。
【０１４５】
本発明の目的はまた、過剰増殖性疾患の進行の病期決定、経過観察、又は本発明の化合物を使用する過剰増殖性疾患に向けられた治療に対する反応を経過観察する方法によって解決される。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆなどの任意の好適な陽電子放出アイソトープにより標識され得るが、その比較的長い半減期のために１８Ｆが好ましいことは、当業者には明らかであるはずである。従って、本出願の大部分において、１８Ｆによる標識が説明されているが、これは単なる好ましい実施態様であることは理解されるべきである。式ＩＩＩ及び式Ｉの化合物は、１８Ｆ以外の陽電子放出アイソトープを含んでよい。そのような場合、これらは追加的に、１８Ｆフッ素化剤による標識を得ることができるか、又は対応するコールド１９Ｆフッ素化剤によるフッ素化を得ることができる。従って、先に示したように式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶは、１８Ｆ以外の陽電子放出アイソトープの存在を排除するものではない。
【０１４７】
本発明の目的に関して、「標的化物質」という用語は、次のような意味を有するものとする：標的化物質は、それに結合されている放射性核種を、生体系内の特定部位に標的化するか又は方向づける化合物又は部分である。標的化物質は、哺乳類体内の標的部位に結合するか又は蓄積する任意の化合物又は化学的実体であることができ、すなわち、この化合物は、周囲の組織に比べ標的部位により大きい程度に局在化する。
【０１４８】
本発明の目的に関して、用語「ペプチド」は、少なくとも２個のアミノ酸のアミノ酸配列を含む分子をいう。
本発明の目的に関して、用語「アミノ酸配列」は、少なくとも２個のアミノ酸の重縮合によって入手可能なポリアミドとして本明細書において定義される。本発明の目的に関して、用語「アミノ酸」は、少なくとも１個のアミノ基及び少なくとも１個のカルボキシル基を含むが、その分子内にペプチド結合を有さない任意の分子を意味する。言い換えれば、アミノ酸は、カルボン酸官能基及び少なくとも１個の遊離水素を好ましくはそれに対しα位に有するアミン窒素を有するが、その分子構造内にアミド結合を有さない分子である。従って、Ｎ末端に遊離アミノ基及びＣ末端に遊離カルボキシル基を有するジペプチドは、上記定義において、単一の「アミノ酸」とは考えられない。
本明細書中で使用されるアミド結合は、下記構造を有する任意の共有結合を意味する。
【０１４９】
【化３７】
2012511527.tif 000040
【０１５０】
ここで、カルボニル基は、１個の分子によって提供され、かつＮＨ基は、結合される他の分子によって提供される。このような重縮合から得られる二つの隣接するアミノ酸残基間のアミド結合は、「ペプチド結合」と定義される。任意にポリアミド骨格（上記式ではＮＨと表示）の窒素原子は、例えば−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは−ＣＨ３により、独立してアルキル化されてよい。
【０１５１】
本明細書の目的に関して、アミノ酸残基は、他のアミノ酸とペプチド結合を形成することにより、対応するアミノ酸から誘導される。
本明細書の目的に関して、アミノ酸配列は、天然の及び／又は人工のアミノ酸残基、タンパク質生成性及び／又は非タンパク質生成性アミノ酸残基を含んでよい。非タンパク質生成性アミノ酸残基は、（ａ）タンパク質生成性アミノ酸のホモ類似体、（ｂ）タンパク質生成性アミノ酸残基のβ−ホモ類似体、及び（ｃ）更なる非タンパク質生成性アミノ酸残基として、更に分類されてよい。
【０１５２】
従ってこれらのアミノ酸残基は、例えば下記の対応するアミノ酸から誘導される：
・タンパク質生成性アミノ酸、すなわちＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ及びＶａｌ；又は
・非タンパク質生成性アミノ酸、例えば：
○側鎖がメチレン基によって延長されているタンパク質生成性アミノ酸のホモ類似体、例えば、ホモアラニン（Ｈａｌ）、ホモアルギニン（Ｈａｒ）、ホモシステイン（Ｈｃｙ）、ホモグルタミン（Ｈｇｌ）、ホモヒスチジン（Ｈｈｉ）、ホモイソロイシン（Ｈｉｌ）、ホモロイシン（Ｈｌｅ）、ホモリシン（ＨＩｙ）、ホモメチオニン（Ｈｍｅ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｐｈ）、ホモプロリン（Ｈｐｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモトレオニン（Ｈｔｈ）、ホモトリプトファン（Ｈｔｒ）、ホモチロシン（Ｈｔｙ）及びホモバリン（Ｈｖａ）など；
○メチレン基が、α−炭素とカルボキシル基との間に挿入されβ−アミノ酸を生じているタンパク質生成性アミノ酸のβ−ホモ類似体、例えば、β−ホモアラニン（βＨａｌ）、β−ホモアルギニン（βＨａｒ）、β−ホモアスパラギン（βＨａｓ）、β−ホモシステイン（βＨｃｙ）、β−ホモグルタミン（βＨｇｌ）、β−ホモヒスチジン（βＨｈｉ）、β−ホモイソロイシン（βＨｉｌ）、β−ホモロイシン（βＨｌｅ）、β−ホモリシン（βＨｌｙ）、β−ホモメチオニン（βＨｍｅ）、β−ホモフェニルアラニン（βＨｐｈ）、β−ホモプロリン（βＨｐｒ）、β−ホモセリン（βＨｓｅ）、β−ホモトレオニン（βＨｔｈ）、β−ホモトリプトファン（βＨｔｒ）、β−ホモチロシン（βＨｔｙ）及びβ−ホモバリン（βＨｖａ）など；
○更なる非タンパク質生成性アミノ酸、例えば、α−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、β−アミノアジピン酸（βＡａｄ）、α−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、β−アラニン（βＡｌａ）、４−アミノ酪酸（４−ＡＢｕ）、５−アミノ吉草酸（５−Ａｖａ）、６−アミノヘキサン酸（６−Ａｈｘ）、８−アミノオクタン酸（８−Ａｏｃ）、９−アミノノナン酸（９−Ａｎｃ）、１０−アミノデカン酸（１０−Ａｄｃ）、１２−アミノドデカン酸（１２−Ａｄｏ）、α−アミノスベリン酸（Ａｓｕ）、アゼチジン−２−カルボン酸（Ａｚｅ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、デヒドロアラニン（Ｄｈａ）、γ−カルボキシグルタミン酸（Ｇｌａ）、α−シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、ピログルタミン酸（Ｇｌｐ）、α−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（Ｔｌｅ）、４−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、δ−ヒドロキシリシン（Ｈｙｌ）、４−ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、アロ−イソロイシン（ａＩｌｅ）、ランチオニン（Ｌａｎ）、（１−ナフチル）アラニン（１−Ｎａｌ）、（２−ナフチル）アラニン（２−Ｎａｌ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、サルコシン（Ｓａｒ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、スタチン（Ｓｔａ）、β−チエニルアラニン（Ｔｈｉ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、アロ−トレオニン（ａＴｈｒ）、チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｔｈｚ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、イソ−システイン（ｉｓｏ−Ｃｙｓ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、３，４−ジアミノ酪酸（γ，βＤａｂ）、ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化物、−ＮＨ２又は−ＣＯ２Ｈによりパラ位で置換されたフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｒ）、式中、Ｒ＝−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化物、−ＮＨ２、又は−ＣＯ２Ｈ）；ペプチド核酸(PNA、P.E.Nielsen、Acc.Chem.Res 32, 624-30参照)。
○又は、それらのＮ−アルキル化類似体、例えばＮ−メチル化類似体など。
【０１５３】
環状アミノ酸は、Ｐｒｏ、Ａｚｅ、Ｇｌｐ、Ｈｙｐ、Ｐｉｐ、ＴｉｃとＴｈｚなど、タンパク質生成性又は非タンパク質生成性であることができる。
更なる例及び詳細に関して、例えばJ.H. Jonesの論文、J. Peptide Sci.、9,1-8 (2003)を参照とすることができ、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５４】
用語「非タンパク質生成性アミノ酸」及び「非タンパク質生成性アミノ酸残基」は、タンパク質生成性アミノ酸の誘導体も包含している。例えば、タンパク質生成性アミノ酸残基の側鎖は誘導体化され、それによりこのタンパク質生成性アミノ酸残基を「非タンパク質生成性」とすることができる。同じことを、アミノ酸配列を終端するタンパク質生成性アミノ酸残基のＣ−末端及び／又はＮ−末端の誘導体化にも適応する。
【０１５５】
本明細書の目的に関して、タンパク質生成性アミノ酸残基は、Ｌ−又はＤ−立体配置のいずれかで、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＶａｌからなる群から選択されるタンパク質生成性アミノ酸から誘導され；Ｔｈｒ及びＩｌｅの第二キラル中心は、Ｒ−又はＳ−立体配置のいずれかを有することができる。従って例えば、天然に起こり得るＮ−アルキル化などのアミノ酸配列の任意の翻訳後修飾は、対応する修飾アミノ酸残基を「非タンパク質生成性」とするが、天然では該アミノ酸残基は、タンパク質に組み込まれている。
【０１５６】
本発明の目的に関して、用語「小分子」は、次の意味を有するものとする：小分子は、分子量２００〜８００を有し、かつ式ＩＩＩ及びＶの化合物がＹ−Ｚとして結合されている官能基を含む、化合物である。そのような標的化部分は、当該分野で公知であり、それらを調製する方法が公知である。
【０１５７】
好ましくは、標的化物質Ｅは、ペプチド（若しくはペプチド模倣物）又はオリゴヌクレオチド又は小分子であり、特に生体系内の特定部位にこの複合体を標的化する特異性を有するものである。生体系のある部位を標的化するのに効果的な比較的小さい有機分子は、標的化物質として使用することもできる。
【０１５８】
生体系のある部位を標的化するのに効果的な小分子は、標的化物質Ｅとして使用することができる。比較的小さい有機分子は、「小さい化学的実体」であってもよい。本出願において使用されるように、用語「小さい化学的実体」は、以下の意味を有するものとする：小さい化学的実体は、分子量２００〜８００又は１５０〜７００、より好ましくは２００〜７００、より好ましくは２５０〜７００、更により好ましくは３００〜７００、更により好ましくは３５０〜７００、最も好ましくは４００〜７００を有する化合物である。本明細書中で使用される小さい化学的実体は、更に少なくとも１つの芳香環又はヘテロ芳香環を含んでいてもよく、かつ一般的化学式Ｉ及びＩＩの化合物においてベンゼン環の構造が、−Ｌ−Ｙ−を介して結合されている第一級又は第二級アミンを有してもよい。そのような標的化部分は、当該分野において公知であり、それらを調製する方法も公知である。
【０１５９】
小さい分子標的化物質は、下記参考文献に説明されているものから選択されることが好ましい：P.L. Jager、M.A. Korte、M.N. Lub-de Hooge、A. van Waarde、K.P. Koopmans、P.J. Perik及びE.G.E. de Vries、Cancer Imaging、5, 27-32 (2005)；W.D. Heiss及びK. Herholz、J. Nucl. Med.、47(2): 302-312 (2006)；T. Higuchi及びM. Schwaiger、Curr. Cardiol. Rep.、8(2), 131-138 (2006)。小分子標的化物質のより具体的例を、以下に列記している。
【０１６０】
【表３】
2012511527.tif 000041
【０１６１】
【表４】
2012511527.tif 000042
【０１６２】
別の好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、ペプチドである。
この標的化物質Ｅは、アミノ酸４〜１００個を含むペプチドであってよく、ここでアミノ酸は、天然及び非天然のアミノ酸から選択されてよく、かつ修飾された天然及び非天然のアミノ酸を含んでもよい。
【０１６３】
標的化物質Ｅとしてのペプチドの例は、ソマトスタチン及びその誘導体及び関連ペプチド、ソマトスタチン受容体特異性ペプチド、ニューロペプチドＹ及びその誘導体及び関連ペプチド、ニューロペプチドＹ１及びその類似体、ボンベシン及びその誘導体及び関連ペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチド及びその誘導体及び関連ペプチド、上皮成長因子（様々な起源のＥＧＦ）、インスリン増殖因子（ＩＧＦ）及びＩＧＦ−１、インテグリン（α３β１、αＶβ３、αＶβ５、αＩＩｂ３）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、トランスフォーミング増殖因子、特にＴＧＦ−α；アンジオテンシン；コレシストキニン受容体ペプチド、コレシストキニン（ＣＣＫ）及びその類似体；ニューロテンシン及びその類似体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）及びその関連ペプチド、ケモカイン、細胞表面マトリックスメタロプロテアーゼの基質及び阻害剤、プロラクチン及びその類似体、腫瘍壊死因子、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４又はＩＬ−６）、インターフェロン、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）及びその関連ペプチドであるが、これらに限定されるものではない。そのようなペプチドは、アミノ酸４〜１００個を含み、ここでアミノ酸は、天然及び非天然のアミノ酸から選択され、かつ修飾された天然及び非天然アミノ酸も含む。標的化物質Ｅは、インスリンではないことが好ましい。
【０１６４】
より好ましくは、標的化物質Ｅは、ボンベシン及びボンベシン類似体、好ましくは本明細書において以下に列記された配列を有するもの、ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体、好ましくは本明細書において以下に列記された配列を有するもの、ニューロペプチドＹ１及びその類似体、好ましくは本明細書において以下に列記された配列を有するもの、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）及びその類似体を含む群から選択されてよい。
【０１６５】
更により好ましい標的化物質Ｅは、ボンベシン、ソマトスタチン、ニューロペプチドＹ１及びそれらの類似体を含む群から選択されることができる。
更に様々な小分子標的化物質及びそれらの標的は、W.D. Heiss及びK. Herholzの論文（同上）の表１、並びにT. Higuchi、M. Schwaigerの論文（同上）の図１に示されている。
【０１６６】
別の好ましい実施態様において、標的化物質（Ｅ）は、４〜１００個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを含む群から選択されてよい。
他の好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、オリゴヌクレオチドであるように選択されている。更に好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、ヌクレオチド４〜１００個を含むオリゴヌクレオチドを含む群から選択されてよい。
【０１６７】
別の好ましい実施態様において、Ｅは、４〜１００個のアミノ酸を含むペプチドであるか、又は４〜１００個のヌクレオチド若しくはペプチド模倣物を含むオリゴヌクレオチドであることが選択されている。
【０１６８】
本発明の目的に関して、用語「オリゴヌクレオチド」は、次の意味を有するものとする：典型的には２０個以下の塩基を持つ、ヌクレオチドの短い配列。例としては、Svenn Klussmannの書籍「アプタマーハンドブック、機能性オリゴヌクレオチドとその応用(The aptamers handbook, Functional oligonuclides and their application)」(Wiley-VCH社、2006年)において命名されかつ引用された分子であるが、これらに限定されるものではない。そのようなオリゴヌクレオチドの例は、ＴＴＡ１である(J. Nucl. Med., 2006年4月、47(4)、668-78)。
【０１６９】
本発明の目的に関して、用語「アプタマー」は、少なくとも２個の単一ヌクレオチドが、ホスホジエステル結合を介して相互に接続されている、４〜１００個のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドをいう。該アプタマーは、標的分子に特異的に結合する能力を有する(例えば、「生物学におけるコンビナトリアルケミストリー：微生物学及び免疫学の最新トピックス(Combinatorial Chemistry in Biology, Current Topics in Microbiology and Immunology)」(M Famulok、CH Wong、EL Winnacker編集中のM Famulok、G. Mayerの文献「分子生物学及び免疫学の道具としてのアプタマー(Aptamers as Tools in Molecular Biology and Immunology)」)、Springer Verlag社、ハイデルベルグ、1999年、243巻、123〜136を参照)。ある標的分子について特異性を有するそのようなアプタマーを作製する方法については、当業者に公知の多くの方法が存在する。一例が、ＷＯ０１／０９３９０に示されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。該アプタマーは、置換又は非置換の天然及び非天然のヌクレオチドを含んでよい。アプタマーは、自動合成機などを使用してインビトロにおいて合成することができる。本発明のアプタマーは、ピリミジンのリボース骨格の２’−フルオロ置換基に対して、及びプリン核酸の２’−Ｏ−メチル置換基に対して、２’−ＯＨ基の置換などにより、ヌクレアーゼ分解に対して安定化することができる。加えてアプタマーの３’末端は、この３’ヌクレオチドを反転することにより、新しい５’−ＯＨ基を形成し、３’を最後から二番目の塩基の３’へ連結することにより、エキソヌクレアーゼ分解に対し保護されることができる。
【０１７０】
本発明の目的に関して、用語「ヌクレオチド」とは、窒素含有塩基、五炭糖、及び１又は複数のリン酸塩基を含む分子をいう。該塩基の例は、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、及びチミンを含むが、これらに限定されるものではない。また天然に存在しない置換又は非置換の塩基が含まれる。五炭糖の例としては、Ｄ−リボース、及びＤ−２−デオキシリボースを含むが、これらに限定されるものではない。また他の天然及び非天然の置換又は非置換の五炭糖も含まれる。本発明において使用されるヌクレオチドは、１〜３個のリン酸塩を含むことができる。
【０１７１】
一実施態様において、標的化物質Ｅは、生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
一実施態様において、標的化物質Ｅは、中枢神経系疾患又は腫瘍学的疾患又は心血管疾患に関連している生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
一実施態様において、標的化物質Ｅは、中枢神経系疾患に関連している生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
一実施態様において、標的化物質Ｅは、腫瘍学的疾患に関連している生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
一実施態様において、標的化物質Ｅは、心血管疾患に関連している生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
【０１７２】
一実施態様において、標的化物質Ｅは、１０マイクロモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、１マイクロモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、５００ナノモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、１００ナノモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、７５ナノモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
【０１７３】
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、５０ナノモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、３０ナノモルより少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、１５ナノモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、１０ナノモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、５ナノモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質のＥは２ナノモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
【０１７４】
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、１ナノモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、７５０ピコモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、５００ピコモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、２５０ピコモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、１００ピコモルよりも少ない生物学的標的に結合親和性を有する生物学的活性分子である。
好ましい実施態様において、標的化物質Ｅは、５０ピコモルよりも少ない生物学的標的に対する結合親和性を有する生物学的活性分子である。
【０１７５】
一実施態様においてＥは、５０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、７０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、８５よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１２０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１４０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１６０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１８０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２２０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
【０１７６】
一実施態様においてＥは、２４０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２６０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２８０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３２０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３４０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３６０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３８０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４２０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
【０１７７】
一実施態様においてＥは、４４０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４６０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４８０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、５００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、５５０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、６００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、６５０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、７００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、７５０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
【０１７８】
一実施態様においてＥは、８００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、８５０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、９００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、９５０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１０００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１１００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１２００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１３００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１４００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１５００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
【０１７９】
一実施態様においてＥは、１６００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１７５０よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２０００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２５００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３０００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４０００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、５０００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、７０００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１００００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１５０００よりも大きい質量を持つ分子の群から選択される。
【０１８０】
標的化物質Ｅは、炭素、水素、及び場合によりヘテロ原子を含む。
一実施態様においてＥは、２個のヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、５個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、６個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、７個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、８個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、９個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１０個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
【０１８１】
一実施態様においてＥは、１２個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１４個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１６個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１８個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２０個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２５個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
【０１８２】
一実施態様においてＥは、３０個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３５個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４０個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、５０個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、６０個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、８０個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
【０１８３】
一実施態様においてＥは、１００個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１２０個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１５０個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２００個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３００個よりも多いヘテロ原子を含む分子の群から選択される。
【０１８４】
標的化物質Ｅは、酸素、窒素、硫黄、リン、セレノ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む群から選択されるが、これらに限定されるものではないヘテロ原子の異なる種類を含む；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の２つの異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の２つ又は２つよりも多い異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の３つ又は３つよりも多い異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の４つ又は４つよりも多い異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の５つ又は５つよりも多い異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の６つ又は６つよりも多い異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の７つ又は７つよりも多い異なる種類を含む分子の群から選択される。
【０１８５】
標的化物質Ｅは、環状構造を含むことができる。
一実施態様においてＥは、２つの環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２つよりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３つよりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４つよりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、５つよりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、６つよりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、８つよりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、８つよりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１０よりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１５よりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３０よりも多い環状構造を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、５０よりも多い環状構造を含む分子の群から選択される。
【０１８６】
標的化物質Ｅは、ヘテロ原子を含むことができる。
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の２つの異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の２以上の異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の３つの異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の３以上の異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の４つの異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の４以上の異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の５つの異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の５以上の異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の６つの異なる種類を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、ヘテロ原子の６以上の異なる種類を含む分子の群から選択される。
【０１８７】
標的化物質Ｅは、芳香環を含むことができる。
一実施態様においてＥは、２つ以上の芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２つ以上の芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２つよりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３つよりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４つよりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、５つよりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、６つよりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、８つよりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、８つよりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１０よりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、１５よりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２０よりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、２５よりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、３０よりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、４０よりも多い芳香環を含む分子の群から選択される；
一実施態様においてＥは、５０よりも多い芳香環を含む分子の群から選択される。
【０１８８】
標的化物質Ｅは、ヘテロ原子を含む。
一実施態様において、Ｅは、２つの異なる種類のヘテロ原子、２つの環状構造を含み、かつ質量が１８０よりも大きい分子の群から選択される。
【０１８９】
一実施態様において、Ｅは、２つ又は２つよりも多い異なる種類のヘテロ原子、１つよりも多い環状構造を含み、かつ質量が２５０よりも大きい分子の群から選択される。
別の実施態様において、Ｅは、２つ又は２つよりも多い異なる種類のヘテロ原子、２つの環状構造を含み、かつ質量が１８０よりも大きい分子の群から選択される。
別の実施態様において、Ｅは、２つ又は２つよりも多い異なる種類のヘテロ原子、３つの環状構造を含み、かつ質量が３００よりも大きい分子の群から選択される。
【０１９０】
本明細書において使用される用語「結合」は、単結合、二重結合又は三重結合をいうことを意味する。
本明細書において使用される用語「リンカー」は、分子内の２つの実体を共有的に接続することが可能である、前述の意味の結合以外の任意の部分をいうことを意味する。
【０１９１】
「フッ素化剤」は、遊離型又は結合型でフッ化物アニオンを含む化学物質又は化学組成物である。
一実施態様において、「フッ素化剤」は、遊離型又は結合型で［１８Ｆ］フッ化物アニオンを含む化学物質又は化学組成物である。
別の実施態様において、「フッ素化剤」は、遊離型又は結合型で［１９Ｆ］フッ化物アニオンを含む化学物質又は化学組成物である。
好ましい実施態様において、「フッ素化剤」は、フッ素の放射性アイソトープの誘導体を含む。
【０１９２】
より好ましくはフッ素の放射性アイソトープの誘導体は、１８Ｆの誘導体である。より好ましくは、１８Ｆ誘導体は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫ  １８Ｆ（クラウンエーテル塩Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  Ｋ１８Ｆ）、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、ＫＨ１８Ｆ２、Ｃｓ１８Ｆ、Ｎａ１８Ｆ、又は１８Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、［Ｆ−１８］フッ化テトラブチルアンモニウム）である。より好ましくは、フッ素化剤は、Ｋ１８Ｆ、Ｈ１８Ｆ、又はＫＨ１８Ｆ２であり、最も好ましくは、Ｋ１８Ｆ（１８Ｆフッ化物アニオン）である。
【０１９３】
放射性フッ素化反応は、例えば当業者に公知の典型的な反応容器（例えば、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル）又はマイクロリアクターにおいて、実施することができる。この反応は、典型的な方法、例えば油浴、ヒーティングブロック又はマイクロ波などにより、加熱することができる。放射性フッ素化反応は、ジメチルホルムアミド中で、塩基としての炭酸カリウム及びクラウンエーテルとしての「Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ」により実行される。しかし専門家に周知であるその他の溶媒も、使用することができる。これらの可能な条件は、以下を含むが、これらに限定されない：溶媒としてのジメチルスルホキシド及びアセトニトリル、並びに塩基としてのテトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウム炭酸塩。水及び／又はアルコールは、共溶媒としてそのような反応に関与することができる。この放射性フッ素化反応は、１〜６０分間実行される。好ましい反応時間は、５〜５０分間である。更に好ましい反応時間は、１０〜４０分間である。そのような放射性フッ素化に関するこの条件及びその他の条件が、専門家に公知である(Coenenの文献、「フッ素-18標識法：基本的反応の特徴及び可能性(Fluoride-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions)」(2006)；Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.(編集)、「PET-化学：分子イメージングの原動力(PET-Chemistry- The Driving Force in Molecular Imaging)」、Springer社、ベルリン、ハイデルベルク、15〜50頁)。この放射性フッ素化は、「ホットセル」において及び／又はモジュールの使用により、実行することができ(総説：Krasikowaの文献、「F-18標識の合成モジュールと自動化(Synthesis Modules and Automation in F-18 labeling)」、(2006)；Schubiger P.A.、Friebe M.、Lehmann L.(編集)、「PET-化学：分子イメージングの原動力」、Springer社、ベルリン、ハイデルベルク、289〜316頁)、これは自動化された又は半自動化された合成を可能にする。
【０１９４】
本明細書において使用される用語「活性エステル部位」又は「活性エステル」は、アミンなどの求核試薬によるカルボン酸の変換を容易にするために、特定の置換基によって活性化されたカルボン酸をいうことを意味する。活性エステルは、その場で生成されることができるか、又は場合によっては、単離されることができる。活性エステルの例としては、ＨＯＢＴ−エステル、ＮＨＳ−エステル、ＨＯＡｔ−エステル、ＴＢＴＵ−エステル、ＯＰｆＰ−エステル(例えば、Journal of Pharmaceutical Sciences, 58, 2, 281-282頁)、ＰｙＢｏＰ−エステル、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ−エステル、ＨＡＴＵ−エステル、ＰｙＡＯＰ−エステル、ＰｙＢｒｏＰ−エステル、ＢｒｏＰ−エステル、混合酸無水物、１Ｈ−イミダゾール−１−イルエステルを含むが、これらに限定されるものではない(例えば、Chan及びWhiteの文献(「Fmoc固相ペプチド合成-実用アプローチ(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis -A Practical Approach)」、第7章、Oxford University Press社)、又はNiemeyerの文献(「バイオコンジュゲーションプロトコル：戦略と方法(分子生物学の方法)(Bioconjugation Protocols: Strategies and Methods : Methods in Molecular Biology)」、Humana Press社)を比較)。
【０１９５】
好ましい化合物は、以下のものである：
【０１９６】
【化３８】
2012511527.tif 000043
【０１９７】
（４−カルボキシ−フェニル）−ジフェニル−スルホニウムトリフルオロ−メタンスルホン酸塩
【０１９８】
【化３９】
2012511527.tif 000044
【０１９９】
（４−カルボキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフェニル−スルホニウム（トリフルオロ−メタン）スルホン酸塩。
【０２００】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有する組成物に関する。
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物の所定量を含む密封バイアルを備えるキットに関する。
更なる態様において、本発明は、以下列記されている種々の疾患の治療のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【０２０１】
更なる態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含有する組成物に関する。
更なる態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物の所定量を含む密封バイアルを備えるキットに関する。
更なる態様において、本発明は、以下列記されている種々の疾患の治療のための医薬品の製造のための式ＩＩＩの化合物の使用に関する。
【０２０２】
本明細書において使用される用語「酸」は、非限定的に、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、リン酸、炭酸、硝酸又は硫酸などの酸を含む鉱酸、又は非限定的に、脂肪族酸、環状脂肪族酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸及びスルホン酸などを含む好適な有機酸、例としてギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸及びスルファニル酸をいう。
【０２０３】
本明細書において使用される用語「無機（又は有機）酸の対応する塩基」とは、カルボン酸、硝酸若しくは硫酸などの酸に限定されるものではない鉱酸、又は非限定的に、アルカノールは（（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアルコール）、脂肪族酸、環状脂肪族酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸及びスルホン酸などを含む好適な有機酸、例として、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸及びスルファニル酸など、いわゆる「対応する」酸の塩基をいう。
【０２０４】
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下に使用される用語「アルコキシ（又はアルキルオキシ）」は、それぞれ酸素原子によって連結されているアルキル基をいい、このアルキル部分は、先に定義されたものである。
用語「［アルキオキシル］−アルキル」は、式［Ｒａ−Ｏ］−Ｒａ−のラジカルをいい、ここで各Ｒａは、先に定義された低級アルキルラジカルである。
【０２０５】
それ自身又は別の基の一部として本明細書において使用される用語「アリール」は、環部分に６〜１２個の炭素を、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素を含む、単環式又は二環式芳香族基をいい、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルであり、それら自身、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニル、シアノ、ニトリル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）スルファニルを含む群から独立して又は個別に選択された、１、２又は３個の置換基で置換されることができる。先に概説したように、そのような「アリール」は、１つ又は複数の置換基で追加的に置換されていてもよい。
【０２０６】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子；環状の配置で共有された６、１０又は１４個のπ（パイ）電子を有し；かつ、炭素原子（ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）スルファニルで置換することができる）、並びに、１、２、３又は４個の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含む基をいう（ここでヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基である）。
【０２０７】
ヘテロアリールは、ハロ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニル、シアノ、ニトリル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）スルファニルを含む群から独立しかつ個別に選択された、１個、２個又は３個の置換基により置換されることができる。先に概略したように、「ヘテロアリール」は、１つ又は複数の置換基により更に置換されていてもよい。
【０２０８】
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下に使用されるように、用語「アルキル」は、それ自身又は別の基の一部として、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルなどである。アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基又はＣ６−Ｃ１２アリール基（これは次にまた、１〜３個のハロゲン原子によって置換することができる）などにより置換することもできる。より好ましくは、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０２０９】
用語「置換された」を使用する場合、これは、「置換された」を用い表現された指定された原子上の１個以上の水素が、指定された原子の通常の価数を超えない、この置換が化学的に安定した化合物を生じること、すなわち反応混合物から有用な純度程度への分離及び医薬組成物への製剤を生き残るのに十分に堅牢な化合物を生じることを条件として、指定された基から選択されたものにより置き換えられることを示すことを意味する。これらの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）カルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）スルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）スルファニルから選択されてよい。
【０２１０】
１８Ｆアニオンの提供は、当業者に公知であり、かつ一実施態様において、それに炭酸カリウム又はテトラアルキルアンモニウム炭酸塩の形で塩基が添加されるＨ１８Ｆ水溶液を提供することにより達成される。Ｈ１８Ｆ水溶液は、シンクロトロンから得ることができる。
用語「ハロ」又は「Ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、及びヨウ素（Ｉ）を指す。
【０２１１】
特に指定のない限り、式Ｉ〜Ｖの化合物それら自身に加え、本発明のそれらの任意の医薬組成物について言及する場合、これらは、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、錯体、及びプロドラッグを全て含む。プロドラッグは、式Ｉ〜Ｖの活性のある親医薬を放出する、任意の共有結合した化合物である。上述したように、式Ｉ〜Ｖの化合物は、１８Ｆ、１１Ｃ、１５Ｏ及び１３Ｎ並びにそれらの組み合わせを含む、あらゆる適切な陽電子放出アイソトープを含むことができる。
【０２１２】
キラル中心又は異性体中心の別の型が、本発明の化合物において存在する場合、鏡像異性体及びジアステレオマーを含むそのような異性体の全ての型が、本明細書において対象とされることを意図している。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物として、若しくは鏡像異性的に濃縮された混合物として使用することができるか、又はラセミ混合物は、周知の技術を用い分離することができ、かつ個々のエナンチオマーはおそらく単独で使用することができる。化合物が不飽和炭素−炭素結合の二重結合を持っている場合には、シス異性体及びトランス異性体の両方が、本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変異性体などの互変異性体型で存在する場合、それぞれの互変異性体は、平衡状態で又は一方の形態が主に存在するかどうかにかかわらず、本発明に含まれるものとして意図されている。
【０２１３】
炎症性疾患及び自己免疫疾患の例としては、慢性炎症性腸疾患（炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎、アテローム、アテローム性動脈硬化症、炎症性心筋症、天疱瘡、喘息、多発性硬化症、糖尿病、Ｉ型インスリン−依存型糖尿病、関節リウマチ、狼瘡疾患及び他の膠原病、グレーヴス病、橋本病、「移植片対宿主疾患」及び移植拒絶反応がある。アレルギー、感染症、及び毒素誘発性疾患及び虚血誘発性疾患の例は、サルコイドーシス、喘息、過敏性肺炎、敗血症、敗血性ショック、エンドトキシンショック、毒素性ショック症候群、中毒性肝障害、ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）、子癇、悪液質、急性ウイルス感染症（例えば単核細胞症、劇症肝炎）、並びに再灌流後の臓器障害である。病態生理学的に関連のある薬物誘発性炎症の例としては、ＯＫＴ３などの抗Ｔ細胞抗体の投与後の「最初の用量反応」がある。原因が依然不明である全身性炎症反応の例は、子癇である。星状膠細胞活性化／ＭＡＯ調節に関連付けられている神経変性疾患及び神経炎症疾患の例としては、認知症、ＡＩＤＳ認知症、筋萎縮性側索硬化症、脳炎、神経因性疼痛、クロイツフェルト・ヤコブ病、ダウン症候群、びまん性レヴィー小体病、ハンチントン舞踏病、白質脳症、脳症、敗血症性脳症、肝性脳症、多発性硬化症、パーキンソン病、ピック病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、海馬硬化症、神経嚢虫症、てんかん、卒中、虚血、脳腫瘍、うつ病、統合失調症、薬物乱用である。従って本発明は、これらの疾患の診断に加え、病期決定及び療法の経過観察のための、イメージング化合物の使用に関する。
【０２１４】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、白質脳症、てんかん、神経因性疼痛、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳症、脳腫瘍、うつ病、薬物乱用、慢性炎症性腸疾患、アテローム、アテローム性動脈硬化症、関節炎、関節リウマチ、薬物誘発性炎症、原因不明の全身性炎症のイメージングに有用である。
【０２１５】
より好ましい実施態様において、本発明の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、白質脳症、脳症、てんかん、脳腫瘍、薬物乱用、慢性炎症性腸疾患、アテローム、関節リウマチ、薬物誘発性炎症、原因不明の全身性炎症のイメージングに有用である。
【０２１６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、組織、特に腫瘍及び癌のイメージングに有用であり、これは膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、及び皮膚などの癌腫、リンパ球系及び骨髄細胞系の造血系腫瘍、間葉系起源の腫瘍、中枢末梢神経系腫瘍、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２１７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、非限定的に、緊張亢進、末梢及び心臓の血管疾患、冠状動脈疾患、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄などの冠動脈再狭窄、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、ＳＴ上昇を伴う又は伴わない急性冠状動脈症候群、安定及び不安定狭心症、心不全、プリンズメタル型狭心症、冬眠心筋、気絶心筋、頻拍、心房性頻脈、不整脈、心房細動、持続性心房細動、永続性心房細動、左心室機能が正常又は限られた心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢循環不全、フィブリノゲン及びＬＤＬの上昇レベル、更にはプラスミノーゲン活性化因子−阻害物質１（ＰＡＩ−Ｉ）の上昇レベル、急性冠状動脈症候群、特に緊張亢進、冠状動脈疾患、急性冠状動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞及び心房細動を含む、心臓血管疾患のイメージングに有用である。
【０２１８】
本発明において、用語「心不全」は、急性非代償性心不全、右心室心不全、左心室心不全、全体の(total)心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心不全、心臓弁障害、心臓弁障害を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、組み合わせ心臓弁欠陥、心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心機能不全、アルコール中毒性心筋症、拡張期及び収縮期心不全、血栓塞栓性疾患、虚血後再灌流損傷、微小血管及び大血管の損傷（血管炎）、動脈と静脈血栓症、浮腫、心筋梗塞、脳卒中、一過性虚血発作などの虚血などのより特異的な疾患又は関連疾患などの、そのような機能不全の急性だけでなく慢性の両方の態様を含む。本発明の化合物は更に、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）、一次経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、血栓溶解療法後のＰＴＣＡ、救助−ＰＴＣＡ、心臓移植、開胸手術、移植、バイパス手術、カテーテル検査及び他の外科手術の経過観察に適している。更に本発明の化合物は、糖尿病、特に真正糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病などの代謝性疾患、網膜症、腎症及びニューロパシーなどの糖尿病に起因する疾患、メタボリック症候群、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、脂肪過多症、動脈硬化症などの代謝性疾患、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、上昇したレベルの食後の血漿トリグリセリド、低αリポ蛋白血症、複合型高脂血症などの脂質異常症のイメージングにも有用であり、特に糖尿病、メタボリック症候群及び脂質異常症のイメージングに有用である。
【０２１９】
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用される用語「プロドラッグ」は、式Ｉの活性のある親医薬を放出する任意の共有結合した化合物、好ましくは式Ｉの１８Ｆ標識化合物を意味する。
本文を通して使用される用語「プロドラッグ」は、エステル、アミド、リン酸塩などの、薬理学的に許容される誘導体を意味し、その結果得られるこの誘導体のインビボにおける生体内変換生成物は、式Ｉの化合物で定義されている活性薬物である。プロドラッグを説明しているGoodman及びGilmanの参考文献(「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第8版、McGraw-HiM社、1992年、「医薬品の生体内変化(Biotransformation of Drugs)」、13-15頁)は、全般的に本明細書に組み入れられている。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が、親化合物に、ルーチン的操作で又はインビボのいずれかで切断されるような方式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。本発明の化合物のプロドラッグは、例えばこのような不斉炭素原子上のヒドロキシル基のようなヒドロキシル基又はアミノ基が、このプロドラッグが患者に投与された際に開裂し、各々、遊離ヒドロキシル又は遊離アミノを形成するような任意の基に結合されている、これらの化合物を含む。
【０２２０】
プロドラッグの代表的な例は、例えばＷＯ９９／３３７９５、ＷＯ９９／３３８１５、ＷＯ９９／３３７９３及びＷＯ９９／３３７９２に説明されており、これらは全て参照により本明細書に組み入れられている。プロドラッグは、優れた水溶解性、増加した生物学的利用能を特徴とすることができ、かつインビボにおいて活性阻害剤に容易に代謝される。
更に、下記実施例及び実施例化合物を参照するが、これらは本発明を限定するものではなく、説明するために与えられる。
【実施例】
【０２２１】
実験セクション
一般的な手順：
１：縮合剤としてＴＢＣＲを使用する、カルボン酸誘導体及びアミン誘導体のアミド形成
ＤＭＦ中の１．３当量のカルボン酸溶液（４．３ｍｌ／ｍｍｏｌカルボン酸）に、１．３当量の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＣＲ(J. Am. Chem. Soc.、127: 16912-16920 (2005)))及び１．９５当量のＮ−メチルモルホリンを添加した。この反応混合物を４０分間撹拌した。ＤＭＦ中の１当量アミン（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、４時間〜２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発により減量した。粗生成物の一部を、ＤＭＳＯに溶解し、所望の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、対応するＨＰＬＣ画分を引き続き凍結乾燥した。
【０２２２】
２：放射性［Ｆ−１８］フッ化物によるフッ素化
水性［１８Ｆ］フッ化物（０．１〜５ＧＢｑ）を、ＱＭＡカートリッジにトラップし、０．９５ｍｌ  ＭｅＣＮ中Ｋ２．２．２の５ｍｇ＋水５０μｌ中１ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３により、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル（５ｍｌ）へと溶出した。この溶媒を窒素気流下で１２０℃で１０分間加熱することにより除去した。無水ＭｅＣＮ（１ｍｌ）を添加し、前記と同様に蒸発させた。この工程を３回繰り返した。３００μｌの無水ＤＭＦ中の出発物質（１ｍｇ）の溶液を添加した。１２０℃で１０分間加熱した後、この粗反応混合物を、分析ＨＰＬＣを用いて分析した：ＡＣＥ３−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、溶媒勾配：水中５％アセトニトリルで開始し、７分間で９５％アセトニトリルへ、流量：２ｍｌ／分。所望のＦ−１８標識生成物を、分析ＨＰＬＣ上に、対応する非放射性Ｆ−１９フルオロ−標準と、同時注入することにより確認した。この粗生成物を、Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジによりプレ精製し、かつそのプレ精製された生成物（５０〜２５００ＭＢｑ）を、分取ＨＰＬＣによって精製した：ＡＣＥ  ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ；水中６２％アイソクラティックアセトニトリルにより２５分間、流量：３ｍｌ／分。所望の生成物を、分析ＨＰＬＣ上に、非放射性Ｆ−１９フルオロ標準と同時注入することにより、再確認されたように得た（３０〜２０００ＭＢｑ）。この試料を、水６０ｍｌで希釈し、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  Ｃ１８（Ｓ）カートリッジ上に固定し、これを水５ｍｌで洗浄し、かつエタノール１ｍｌで溶出し、ＥｔＯＨ  １０００μｌ中に２０〜１８００ＭＢｑの生成物を流出した。
【０２２３】
実施例１
ａ）（４−カルボキシフェニル）（ジフェニル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（１ａ）の合成
【０２２４】
【化４０】
2012511527.tif 000045
【０２２５】
１５０ｍｌのＴＨＦ中の４−ヨード安息香酸１０ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム１．７７ｇ（４４．３５ｍｍｏｌ）を一気に添加した。この溶液を１０分間攪拌し、−４０℃に冷却した。この溶液にジイソプロピルマグネシウムブロミド５９ｍｌ（ＴＨＦ中０．５２ｍＭ）（３０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。その温度を、１時間以内に−１０℃に上昇させ、かつ更に２．５時間攪拌した（フラスコＡ）。
【０２２６】
別のフラスコ（フラスコＢ）において、１，１’−スルフィニルジベンゼン１６．６４ｇ（８０．６４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ  ５０ｍｌを、不活性かつ乾燥した大気下で、−４０℃で攪拌した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩１４．６ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）を、１滴ずつ添加した。フラスコＢ内の溶液を、−４０℃で１０分間攪拌し、フラスコＡの溶液へ、−２０℃で一気に添加した。この混合物は、１時間以内に−１０℃にまで温まった。この反応混合物を、−７０℃に冷却し、０．５Ｍ  ＨＢｒ溶液１００ｍｌをこの反応混合物に添加した。混合物を室温まで加温し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）及び０．５Ｍ  ＨＢｒ溶液（２００ｍｌ）により希釈した。有機相を分離した。水相は、ジエチルエーテル（１×２００ｍｌ）、及びジクロロメタン（３×２００ｍｌ）により抽出した。一緒にした有機相を乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５：１→２：１）。
【０２２７】
ＭＳ−ＥＳＩ：３０７（Ｍ＋、１００）
元素分析：計算値：Ｃ  ５２．６３％    Ｈ  ３．３１％
測定値：Ｃ  ５２．６５％    Ｈ  ３．３２％
【０２２８】
ｂ）｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（１ｂ）
【０２２９】
【化４１】
2012511527.tif 000046
【０２３０】
所望の生成物１ｂ（２５．９ｍｇ）を、一般的な手順１に従い、６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン８７ｍｇ及び１ａから得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：４６９（Ｍ＋、１００）
元素分析：計算値：Ｃ  ５４．３６％    Ｈ  ３．４２％    Ｎ  ４．５３％
測定値：Ｃ  ５４．３９％    Ｈ  ３．４４％    Ｎ  ４．５２％
【０２３１】
ｃ）４−（１８Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１ｃ）
【０２３２】
【化４２】
2012511527.tif 000047
【０２３３】
所望の生成物１ｃを、一般的な手順３に従い１ｂから得た。
【０２３４】
実施例２
式Ｉ及びＩＩ及びＩＩＩ及びＩＶの化合物の合成例を、スキーム５に示す：
ＴＨＦ中のパラ−ヨード安息香酸（４）を、マグネシウムグリニャール試薬として、イソ−プロピルマグネシウムブロミド、水素化ナトリウム、ジフェニルスルホキシド、Ｏ−トリメチルシリルトリフレートを使用し（比較：a)A.E. Jensen, W.Dohle, I. Sapountzis、D.M. Lindsay、V.A. Vu、P. Knochelの論文、Synthesis、565-596 (2002)；b)S. Imazeki, M. Sumino、K. Fukazawa、M. Ishihara、T. Akiyamaの論文、Synthesis、1648-1654 (2004))、化合物５へ変換した。カルボン酸５を、固相に結合したペプチド６（トリチル樹脂−これらの方法はペプチド関連の文献に良く説明されている(参照：W.C. Chan及びP.D. White編集、「Fmoc固相ペプチド合成：実践的アプローチ(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach)」、オックスフォード大学出版局、2000年)と、カップリング剤４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムテトラフルオロホウ酸塩(J. Am. Chem. Soc.、127; 16912-16920 (2005))を用いて、カップリングし、固相結合したペプチド７を得た。他の縮合剤も可能である。これらの試薬は、ペプチド関連の文献に良く説明されている（参照：同上）。この樹脂に結合したペプチドを、典型的な酸による方法（例えばトリフルオロ酢酸）によって切断し、その対イオンとして、その対応する塩基トリフルオロ酢酸塩を伴う、ペプチドスルホニウム誘導体８が遊離された。
【０２３５】
【化４３】
2012511527.tif 000048
【０２３６】
オリゴヌクレオチドのＦ−１８標識の例を、スキーム６に示す。ＴＴＡ１(Nucleic Acids Research、32:19: 5757-5765 (2004))は、トリアジン縮合剤(J. Am. Chem. Soc.、127: 48 16912-16920 (2005))を使用し、ジフェニルスルホニウム誘導体（５）と結びつけた(equipped)。引き続きのＦ−１８放射標識は、理にかなった収率で得られたが、比活性は、Ｆ−１８標識された化合物の精製が最適な状況下で達成されなかったという事実が原因で、相対的に低かった。
【０２３７】
【化４４】
2012511527.tif 000049
【０２３８】
式Ｉの化合物の例
【０２３９】
【表５】
2012511527.tif 000050
【０２４０】
【表６】
2012511527.tif 000051
【０２４１】
【表７】
2012511527.tif 000052
【０２４２】
【表８】
2012511527.tif 000053
【０２４３】
本明細書、特許請求の範囲及び／又は添付図面において開示された本発明の特徴は、個別に及びそれらの任意の組み合わせの両方で、それらの様々な形態で本発明を実現するための材料であることができる。
【０２４４】
ペプチド合成の実験部分
一般
ペプチド合成は、標準的なＦｍｏｃ戦略に従い、Ｒｉｎｋ−Ａｍｉｄｅ樹脂（０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し実行される(Field GB、Noble RL、「9-フルオレニルメトキシカルボニルアミノ酸を使用する固相ペプチド(Solid phase peptide utilizing 9-fluorenylmethoxycarbonyl amino acids)」、Int J. Pept. Protein Res.、35： 161-214 (1990))。全てのアミノ酸残基は、更に指定されていない場合は、Ｌ−アミノ酸残基である。
【０２４５】
Ｆｍｏｃ−脱保護（一般的手順）
樹脂結合したＦｍｏｃペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（ｖ／ｖ）により、５分間、２回目には２０分間処理した。この樹脂を、ＤＭＦ（２×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、及びＤＭＦ（２×）で洗浄した。
【０２４６】
ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴカップリング（一般的手順）
ＤＭＦ中のＦｍｏｃ−Ｘａａ−ＯＨ（４当量）、ＨＢＴＵ（４当量）、ＨＯＢＴ（４当量）、ＤＩＥＡ（４当量）の溶液を、樹脂結合した遊離アミンペプチドに添加し、室温で９０分間振盪した。このカップリングを、更に６０分間繰り返し、樹脂を、ＤＭＦ（２×）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）、及びＤＭＦ（２×）で洗浄した。
【０２４７】
【化４５】
2012511527.tif 000054
【０２４８】
(スキームXprmtl1)
式Iの化合物の合成例：(1)カップリング；(2)樹脂からの切断；(3)HPLC精製；A＝A'＝フェニル又は4-トルイル
【０２４９】
スキームＸｐｒｍｔｌ１に従うカップリング手順（一般的手順Ａ）
ＤＭＦ中の（４−カルボキシフェニル）−ジアリール−スルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（２当量）、ＨＢＴＵ（２当量）、ＨＯＢＴ（２当量）、ＤＩＥＡ（４当量）の溶液を、樹脂結合した遊離アミンペプチドに添加し、周囲温度で４時間振盪した。この樹脂を、ＤＭＦ（４×）及びＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄し、真空下で乾燥した。
【０２５０】
スキームＸｐｒｍｔｌ１に従うカップリング手順（一般的手順Ｂ）
ＤＭＦ中の（４−カルボキシフェニル）−ジアリール−スルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（２当量）、４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムテトラフルオロホウ酸塩（２当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２当量）の溶液を、樹脂結合した遊離アミンペプチドに添加し、周囲温度で４時間振盪した。この樹脂を、ＤＭＦ（４×）及びＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄し、真空下で乾燥した。
【０２５１】
樹脂からの切断（スキームＸｐｒｍｔｌ１に従う）
このペプチドを、ＴＦＡ、水、フェノール及びトリイソプロピルシラン（８５：５：５：５容量％）の混合物による処理により、樹脂から切断した。その後ペプチドを、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより沈殿させ、その溶媒を遠心分離により除去し、粗生成物を真空中で乾燥させた。
【０２５２】
ＨＰＬＣ−精製（スキームＸｐｒｍｔｌ１に従う）
カラムの材料とサイズ：Ｌｕｎａ  Ｃ−１８；５μ；１５０×２１．２ｍｍ
移動相：Ａ）水＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ）アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
勾配：５〜４０％Ｂ、２０分間
正しい分子量を有する画分（分析ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ）を収集し、凍結乾燥し、純粋な生成物を得た。
【０２５３】
生成物例
【０２５４】
【表９】
2012511527.tif 000055
【０２５５】
【表１０】
2012511527.tif 000056
【０２５６】
精製された生成物のＨＰＬＣ分析
・表のエントリー１
【０２５７】
【化４６】
2012511527.tif 000057
【０２５８】
Ｎ２−｛５−［（Ｎ−｛［４−（ジフェニルスルホニオ）フェニル］カルボニル｝−３−スルホ−Ｌ−アラニル）アミノ］ペンタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリルグリシル−Ｎ−［（４Ｒ、５Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］アミノ｝−５−メチル−Ｌ−オキソヘプタン−４−イル］−Ｌ−ヒスチジンアミドトリフルオロ酢酸塩
図１
ピーク（１）＋（２）は、システムのピークである；ピーク３は、本生成物に対応している。
【０２５９】
・表のエントリー２
【０２６０】
【化４７】
2012511527.tif 000058
【０２６１】
Ｎ２−［５−（｛［４−（ジフェニルスルホニオ）フェニル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリルグリシル−Ｎ−［（４Ｒ、５Ｓ）−Ｌ−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］アミノ｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｌ−ヒスチジンアミドトリフルオロ酢酸塩
図２
ピーク（１）は、本生成物に対応している。
【０２６２】
・表のエントリー３
【０２６３】
【化４８】
2012511527.tif 000059
【０２６４】
Ｎ２−｛５−［（｛４−［ビス（４−メチルフェニル）スルホニオ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ペンタノイル｝−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−［（４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｌ−ヒスチジンアミドトリフルオロ酢酸塩
図３
ピーク（６）は、本生成物に対応している。
【０２６５】
・表のエントリー４
【０２６６】
【化４９】
2012511527.tif 000060
【０２６７】
Ｎ−｛［４−（ジフェニルスルホニオ）フェニル］カルボニル｝グリシル−Ｌ−チロシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ヒスチジンアミドトリフルオロ酢酸塩
図４
ピーク（１）は、本生成物に対応している。
【０２６８】
・表のエントリー５
【０２６９】
【化５０】
2012511527.tif 000061
【０２７０】
Ｎ２−［５−（｛［４−（ジフェニルスルホニオ）フェニル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−［（４Ｒ，５Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｌ−ヒスチジンアミドトリフルオロ酢酸塩
図５
ピーク（５）は、本生成物に対応している。
【０２７１】
・表のエントリー６
【０２７２】
【化５１】
2012511527.tif 000062
【０２７３】
Ｎ−｛［４−（ジフェニルスルホニオ）フェニル］カルボニル｝−Ｌ−バリル−β−アラニル−Ｌ−フェニルアラニルグリシンアミドトリフルオロ酢酸塩
図６
ピーク（１）は、本生成物に対応している。
【図１】
2012511527.tif 000070
【図２】
2012511527.tif 000071
【図３】
2012511527.tif 000072
【図４】
2012511527.tif 000073
【図５】
2012511527.tif 000074
【図６】
2012511527.tif 000075
【国際調査報告】
2012511527.tif 000076
2012511527.tif 000077
2012511527.tif 000078
2012511527.tif 000079
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