(57)【要約】  本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤としての新規な複素環化合物、該複素環化合物を含む医薬組成物並びに循環器疾患、代謝障害、肥満症若しくは肥満症関連疾患、糖尿病、脂質異常症、糖尿病性合併症、グルコース耐性異常又は空腹時グルコース異常の治療又は予防のための前記化合物の使用に関する。本発明の化合物の実例を以下に示す：（本発明の化合物の実例は、紙のコピーの要約に提供されるが、電子バーションに提供されないことについてあなた方に注意を喚起する）
2012509333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2012509333.tif 000294
［式中、各Ａは、独立して、Ｃ（Ｒ３）及びＮから選択され；
又は部分：
【化２】
2012509333.tif 000295
Ｘは、独立して、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｏ及びＳから選択され、ただし、１個以下のＸはＳ又はＯであり、かつ、少なくとも１個のＸ又は１個のＹはＮ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、独立して、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚは、独立して、結合、Ｏ又はＮＲ４であり；
ｐは０又は１であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリールは置換されていないか又は独立して、同一若しくは異なる１種以上の部分で置換されていてもよく、各置換基は、独立してアルキル、ハロアルコキシ、メトキシ−エトキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒｃ）３、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−アルキル−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２−Ｒｃ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、＝ＮＯＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択され、各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ−ハロアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒｃ）３、−ＳＲｃ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−ハロアルキル、ＮＨ２及びＮ−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１０は、（ｉ）１〜３個の環Ｎ原子を有する４〜８員環のヘテロシクリル環、又は（ｉｉ）１〜３個の環Ｎ原子を有する二環式ヘテロシクリル環のいずれかであり、ここで、Ｒ１０の前記ヘテロシクリル環又は二環式ヘテロシクリル環のそれぞれは、ヘテロアリール環と縮合していてもよく、更に、Ｒ１０の前記ヘテロシクリル環又は二環式ヘテロシクリル環は、それぞれ独立して、置換されていないか又は前記ヘテロシクリル環若しくは前記二環式ヘテロシクリル環の、（ｉ）環Ｎ原子、若しくは（ｉｉ）環炭素原子から１個以上のＧ部分で、置換されていてもよく、ここで、前記Ｇ部分は同一であっても異なっていてもよく、各Ｇ部分は、独立して；
【化３】
2012509333.tif 000296
【化４】
2012509333.tif 000297
【化５】
2012509333.tif 000298
【化６】
2012509333.tif 000299
【化７】
2012509333.tif 000300
【化８】
2012509333.tif 000301
【化９】
2012509333.tif 000302
【化１０】
2012509333.tif 000303
（ＮからでなくＣのみからであり、ただし、Ｒ１０は５又は６員環のヘテロシクリル環でない）；
【化１１】
2012509333.tif 000304
（ＮからでなくＣのみからであり、ただし、Ｒ１０は５又は６員環のヘテロシクリル環でない）；
【化１２】
2012509333.tif 000305
（ただし、Ｒ１０は５又は６員環のヘテロシクリル環でない）；
【化１３】
2012509333.tif 000306
【化１４】
2012509333.tif 000307
（ＮからでなくＣのみからである）
【化１５】
2012509333.tif 000308
（ＮからでなくＣのみからである）
（ｎ）ＮからでなくＣのみからであるオキソ基；
【化１６】
2012509333.tif 000309
【化１７】
2012509333.tif 000310
（ｑ）スピロシクリル基、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はスピロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか又は同一であるか若しくは異なる１個以上の部分で独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−ハロアルキル及びＮ−シクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒｃ）３、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−アルキル−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２−Ｒｃ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、＝ＮＯＲｃ、−Ｎ３及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択され、そしてここで、各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、選択され；
Ｒｂは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄ中の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換されていないか又は独立してハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｏアルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２及びＳｉ（アルキル）３から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ又は−ＣＦ３であり；
ｍは１〜３であり、そして
ｎは０〜３である］で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
【化１８−１】
2012509333.tif 000311
【化１８−２】
2012509333.tif 000312
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
有効量の少なくとも１種の請求項２記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む、患者における循環器疾患、代謝障害、肥満症、肥満症関連疾患、脂質異常症、糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース耐性異常又は空腹時グルコース異常の治療方法。
【請求項６】
有効量の少なくとも１種の請求項２記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む、患者における循環器疾患、代謝障害、肥満症、肥満症関連疾患、脂質異常症、糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース耐性異常又は空腹時グルコース異常の治療方法。
【請求項７】
治療される疾患が糖尿病である、請求項５記載の方法。
【請求項８】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
治療される疾患が肥満症である、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
治療される疾患が代謝障害である、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
有効量の少なくとも１種の追加の治療薬を患者に投与することを更に含み、追加の治療薬が、抗糖尿病薬又は抗肥満症薬から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項１２】
治療される疾患が糖尿病である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
糖尿病が２型糖尿病である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
治療される疾患が代謝障害である、請求項６記載の方法。
【請求項１５】
更に有効量の少なくとも１種の追加の治療薬を患者に投与することを含み、追加の治療薬が抗糖尿病薬又は抗肥満症薬から選択される、請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、特にジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）の阻害剤として有用な、特定の複素環化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに循環器疾患、脂質異常症、肥満症及び糖尿病（例えば２型糖尿病）を含む種々の疾患を治療又は予防するための化合物及び組成物を用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、脂質異常症、循環器疾患、肥満症及び糖尿病（例えば２型糖尿病）のようなメタボリックシンドロームに関連する疾患を治療する更なる方法が必要である。
【０００３】
トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、真核生物内におけるエネルギー貯蔵の主要な形態である。哺乳動物においては、これらの化合物は、主として３種の組織：小腸、肝臓及び脂肪細胞中で合成される。トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、食事脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸の詰め込み及び脂肪組織内への貯蔵の主要な機能を補助する（Ｓｕｂａｕｓｔｅ  ａｎｄ  Ｂｕｒａｎｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００３）３，ｐｐ．２６３−２７０を参照されたい）。
【０００４】
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ又はＤＧＡＴとしても知られているジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼは、トリグリセリド合成における重要な酵素である。ＤＧＡＴは、基質としての１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及び長鎖脂肪アシルＣｏＡからのトリアシルグリセロール合成における最終及び律速段階を触媒する。従って、ＤＧＡＴは、細胞のジアシルグリセロールの代謝において重要な役割を果たし、トリグリセリドの産生及びエネルギー貯蔵恒常性にとって非常に重要である（Ｍａｙｏｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９）１８２，ｐｐ．３９５−４００を参照されたい）。
【０００５】
２種の形態のＤＧＡＴがクローニングされ、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２と命名された〔Ｃａｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．ＵＳＡ（１９９８）９５，ｐｐ．１３０１８−１３０２３，Ｌａｒｄｉｚａｂａｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００１）２７６，ｐｐ．３８８６２−３８８６９及びＣａｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）２７６，ｐｐ．３８８７０−３８８７６を参照されたい〕両酵素は同じ基質を利用するが、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２との間に相同性がない。両酵素は広範に発現するが、種々の組織における発現の相対量にはある程度の相違がある。
【０００６】
トリグリセリドの代謝、吸収及びデノボ合成の双方における障害又は不均衡は、種々の疾患リスクの発病に関係している。これらには、肥満症、インシュリン抵抗性症候群、２型糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム（Ｘ症候群）及び冠状動脈障害が含まれる〔Ｋａｈｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５，ｐｐ．６−７，Ｙａｎｏｖｓｋｉ  ａｎｄ  Ｙａｎｏｖｓｋｉ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００２）３４６，ｐｐ．５９１−６０２，Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３，ｐｐ．２０１，Ｂｒａｚｉｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００２）１，ｐｐ．４０８，Ｍａｌｌｏｙ  ａｎｄ  Ｋａｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１）４７，ｐｐ．１１１，Ｓｕｂａｕｓｔｅ  ａｎｄ  Ｂｕｒａｎｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００３）３，ｐｐ．２６３−２７０及びＹｕ  ａｎｄ  Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４）３６，ｐｐ．２５２−２６１を参照されたい〕。ＤＧＡＴ酵素の活性を阻害又は低下させることによりジアシルグリセロールからのトリグリセリドの合成を減少させることができる化合物は、トリグリセリドの異常な代謝と関連する疾患の治療のための治療剤として有益であると考えられる。
【０００７】
公知のＤＧＡＴの阻害剤には：ジベンゾキシアゼピノン類（Ｒａｍｈａｒａｃｋ  ｅｔ  ａｌ，ＥＰ１２１９７１６及びＢｕｒｒｏｗｓ  ｅｔ  ａｌ，２６ｔｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（１９９８）ｐｏｓｔｅｒ  Ｃ−２２を参照されたい）、置換アミノ−ピリミジノオキサジン類（Ｆｏｘら、ＷＯ２００４０４７７５５を参照されたい）、キサントフモールのようなカルコン類（Ｔａｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７）４６，ｐｐ．６８３−６８７  及びＣａｓａｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（２００４）１３４，ｐｐ．１３４０−１３４６を参照されたい）、置換ベンジルホスホネート類（Ｋｕｒｏｇｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）３９，ｐｐ．１４３３−１４３７，Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９６）４４，ｐｐ．５４７−５５１，ｌｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｔｈｅｒｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（２００３）．ａｂｓｔｒａｃｔ  ２Ｐ−０４０１，及びＭｉｙａｔａ  ｅｔ  ａｌ，特開２００４−０６７６３５号公報を参照されたい）、アリールアルキル酸誘導体（Ｓｍｉｔｈら、ＷＯ２００４１００８８１及び米国特許公開第２００４０２２４９９７号を参照されたい）、フラン及びチオフェン誘導体（ＷＯ２００４０２２５５１を参照されたい）、ピロロ［ｌ，２ｂ］ピリダジン誘導体（Ｆｏｘら、ＷＯ２００５１０３９０７を参照されたい）及び置換スルホンアミド類（Ｂｕｄｄ  Ｈａｅｂｅｒｌｅｉｎ  ａｎｄ  Ｂｕｃｋｅｔｔ  ＷＯ２００５０４４２５００を参照されたい）が含まれる。
【０００８】
同じく、ＤＧＡＴの阻害剤として知られているものは：２−ブロモ−パルミチン酸（Ｃｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ（１９９２）ｐｐ．１１２５，２０３−９を参照されたい）、２−ブロモ−オクタン酸（Ｍａｙｏｒｅｋ  ａｎｄ  Ｂａｒ−Ｔａｎａ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５）２６０，ｐｐ．６５２８−６５３２を参照されたい）、ローズリピン（Ｎｏｒｉｋｏ  ｅｔ  ａｌ，（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９９）５２，ｐｐ．８１５−８２６を参照されたい）、アミデプシン（Ｔｏｍｏｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９５）４８，ｐｐ．４２−７を参照されたい）、イソクロモフィロン、プレニルフラボノイド（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ（２００４）７０，ｖ５８−２６０を参照されたい）、ポリアセチレン（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ（２００４）７０，ｐｐ．９７−２００を参照されたい）、コクリオキノン（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００３）５６，ｐｐ．９６７−９６９を参照されたい）、タンシノン（Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００２）２５，ｐｐ．４４６−４４８を参照されたい）、ゲムフィブロジル（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（２００２）１６４，ｐｐ．２２１−２２８を参照されたい）、及び置換キノロン（Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ（２００２）６８，ｐｐ．１１３１−１１３３を参照されたい）である。同じく、ＤＧＡＴ活性のモジュレータとして知られているものは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである（Ｍｏｎｉａ及びＧｒａｈａｍ、米国特許出願公開第２００４０１８５５５９号を参照されたい）。
【０００９】
ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００７／０６０１４０（２００７年５月３１日公開；出願人：Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）には、特に言及されている。その請求項１には、式：
【００１０】
【化１】
2012509333.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は記載されている）の化合物を開示している。更なる公開文献には、ＷＯ２００８／１４１９７６（２００８年５月１３日公開）、米国特許出願公開第２００９／００９３４９７号（２００９年５月１日公開）及び米国特許出願公開第２００９／０１０５２７３号（２００９年５月１日公開）が含まれる。
【００１２】
しかし、当該技術分野において、肥満症、２型糖尿病及びメタボリックシンドロームのような代謝異常を治療するのに有効な、更なるＤＧＡＴ阻害剤についての必要性が存在している。
【発明の開示】
【００１３】
発明の要旨
一実施態様においては、本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化２】
2012509333.tif 000004
［式中、各Ａは、独立して、Ｃ（Ｒ３）及びＮから選択され；
又は部分：
【００１５】
【化３】
2012509333.tif 000005
Ｘは、独立して、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｏ及びＳから選択され、ただし、１個以下のＸはＳ又はＯであり、かつ少なくとも１個のＸ又は１個のＹはＮ、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、独立して、Ｃ及びＮから選択され；
Ｚは、独立して、結合、Ｏ又はＮＲ４であり；
ｐは０又は１であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリールは置換されていないか又は独立して同一若しくは異なる１種以上の部分で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、ハロアルコキシ、メトキシ−エトキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒｃ）３、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−アルキル−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２−Ｒｃ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、＝ＮＯＲｃ、−Ｎ３、−ＮＯ２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択され、各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｏ−アルキル、Ｏ−ハロアルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ−ハロアルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒｃ）３、−ＳＲｃ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−ハロアルキル、ＮＨ２及びＮ−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１０は、（ｉ）１〜３個の環Ｎ原子を有する４〜８員環のヘテロシクリル環、又は（ｉｉ）１〜３個の環Ｎ原子を有する二環式ヘテロシクリル環のいずれかであり、ここで、Ｒ１０の前記ヘテロシクリル環又は二環式ヘテロシクリル環のそれぞれは、ヘテロアリール環と縮合していてもよく、更に、Ｒ１０の前記ヘテロシクリル環又は二環式ヘテロシクリル環は、それぞれ独立して、置換されていないか又は前記ヘテロシクリル環若しくは前記二環式ヘテロシクリル環の、（ｉ）環Ｎ原子、若しくは（ｉｉ）環炭素原子から１個以上のＧ部分、で置換されていてもよく、ここで、前記Ｇ部分は同一であっても異なっていてもよく、各Ｇ部分は、独立して；
【００１６】
【化４】
2012509333.tif 000006
【００１７】
【化５】
2012509333.tif 000007
【００１８】
【化６】
2012509333.tif 000008
【００１９】
【化７】
2012509333.tif 000009
【００２０】
【化８】
2012509333.tif 000010
【００２１】
【化９】
2012509333.tif 000011
【００２２】
【化１０】
2012509333.tif 000012
【００２３】
【化１１】
2012509333.tif 000013
（ＮからでなくＣのみからであり、ただし、Ｒ１０は５又は６員環のヘテロシクリル環でない）；
【００２４】
【化１２】
2012509333.tif 000014
（ＮからでなくＣのみからであり、ただし、Ｒ１０は５又は６員環のヘテロシクリル環でない）；
【００２５】
【化１３】
2012509333.tif 000015
（ただし、Ｒ１０は５又は６員環のヘテロシクリル環でない）；
【００２６】
【化１４】
2012509333.tif 000016
【００２７】
【化１５】
2012509333.tif 000017
（ＮからでなくＣのみからである）
【００２８】
【化１６】
2012509333.tif 000018
（ＮからでなくＣのみからである）
（ｎ）ＮからでなくＣのみからであるオキソ基；
【００２９】
【化１７】
2012509333.tif 000019
【００３０】
【化１８】
2012509333.tif 000020
及び
（ｑ）スピロシクリル基、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はスピロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルのそれぞれは、置換されていないか又は同一であるか若しくは異なる１個以上の部分で独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、Ｏ−ハロアルキル、Ｓ−ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ−アルキル、Ｎ−ハロアルキル及びＮ−シクロアルキル；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｒｃ）３、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＣＨ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−アルキル−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２−Ｒｃ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、＝ＮＯＲｃ、−Ｎ３及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から選択され、そしてここで、各Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、選択され；
Ｒｂは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり；ここで、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄ中の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか又は独立してハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｏアルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２及びＳｉ（アルキル）３から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ又は−ＣＦ３であり；
ｍは１〜３であり、そして
ｎは０〜３である］で表わされる化合物又は薬学的に許容される塩、前記化合物の溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ又は前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはエステルを開示する。
【００３１】
「スピロシクリル」なる用語は、同一の炭素原子上で置換されている環状基を意味する。非限定的な例は：
【００３２】
【化１９】
2012509333.tif 000021
である。
【００３３】
「オキソ」なる用語は、同一の炭素原子上で置換されている部分＝Ｃ（Ｏ）を意味する。
【００３４】
「二環式ヘテロシクリル」なる用語は、環原子の一部としてヘテロ原子を含む二環式化合物を意味する。非限定的な例は：
【００３５】
【化２０】
2012509333.tif 000022
であり、ヘテロ原子の位置には限定はない。
【００３６】
二置換部分が、両側で
【００３７】
【化２１】
2012509333.tif 000023
で示される場合、元の式、例えば式Ｉで見る場合、結合位置は左から右である。従って、例えば、部分：
【００３８】
【化２２】
2012509333.tif 000024
が、式Ｉ中で
【００３９】
【化２３】
2012509333.tif 000025
である場合、式Ｉ中、ピラジン環は左側でＮＨと結合し、右側でＲ１０と結合していることを意味する。
【００４０】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
【００４１】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
他の態様においては、本発明は、治療を必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物又は少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む組成物を用いる、糖尿病の治療方法を提供する。
【００４３】
他の態様においては、本発明は、治療を必要とする患者における、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物又は少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む組成物を用いる、糖尿病、例えば２型糖尿病の治療方法を提供する。
【００４４】
他の態様においては、本発明は、治療を必要とする患者に、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物又は少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む組成物を用いる、メタボリックシンドロームの治療方法を提供する。
【００４５】
他の態様においては、本発明は、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物又は少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む組成物を用いる、ＤＧＡＴの阻害方法を提供する。
【００４６】
他の態様においては、本発明は、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物又は少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む組成物を用いる、ＤＧＡＴ１の阻害方法を提供する。
【００４７】
発明の詳細な記載
一実施態様においては、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグを開示する。
【００４８】
以下の実施態様（「他の実施態様」として示す）は、お互いに独立であり、このような種々の実施態様が独立して選択され、種々の組み合わせで組み合わせることができる。このような組み合わせは、本発明の一部として考えられるべきである。
【００４９】
他の実施態様においては、ＡはＣ（Ｒ３）である。
【００５０】
他の実施態様においては、ＡはＮである。
【００５１】
他の実施態様においては、１個のＡはＮであり、他のＡ部分はＣ（Ｒ３）である。
【００５２】
他の実施態様においては、１個のＡはＣ（Ｒ３）であり、他のＡ部分はＮである。
【００５３】
他の実施態様においては、２個のＡ部分はＮであり、他の２個のＡ部分はＣ（Ｒ３）である。
【００５４】
他の実施態様においては、ＸはＣ（Ｒ３）である。
【００５５】
他の実施態様においては、ＸはＮである。
【００５６】
他の実施態様においては、ＸはＮ（Ｒ４）である。
【００５７】
他の実施態様においては、ＸはＯである。
【００５８】
他の実施態様においては、ＸはＳである。
【００５９】
他の実施態様においては、少なくとも１個のＸはＯである。
【００６０】
他の実施態様においては、少なくとも１個のＹはＮである。
【００６１】
他の実施態様においては、１個のＸはＯであり、他の１個のＸはＮである。
【００６２】
他の実施態様においては、１個のＸはＯであり、１個のＸはＮであり、他のＸはＣ（Ｒ３）である。
【００６３】
他の実施態様においては、ＹはＣである。
【００６４】
他の実施態様においては、ＹはＮである。
【００６５】
他の実施態様においては、Ｒ１は置換されていないアリールである。
【００６６】
他の実施態様においては、Ｒ１は、前述したように置換されたアリールである。
【００６７】
他の実施態様においては、Ｒ１は、置換されていないヘテロアリールである。
【００６８】
他の実施態様においては、Ｒ１は、前述したように置換されたヘテロアリールである。
【００６９】
他の実施態様においては、Ｒ１は、置換されていないアルキルである。
【００７０】
他の実施態様においては、Ｒ１は、前述したように置換されたアルキルである。
【００７１】
他の実施態様においては、Ｒ１は、置換されていないシクロアルキルである。
【００７２】
他の実施態様においては、Ｒ１は、前述したように置換されたシクロアルキルである。
【００７３】
他の実施態様においては、Ｒ３はＨである。
【００７４】
他の実施態様においては、Ｒ３は低級アルキルである。
【００７５】
他の実施態様においては、Ｒ３はヒドロキシルである。
【００７６】
他の実施態様においては、Ｒ３は−Ｏ−アルキルである。
【００７７】
他の実施態様においては、Ｒ３は−ＣＮである。
【００７８】
他の実施態様においては、Ｒ３は−ＣＦ３である。
【００７９】
他の実施態様においては、Ｒ３は−Ｏ−ハロアルキルである。
【００８０】
他の実施態様においては、Ｒ３は−ＯＳＦ５である。
【００８１】
他の実施態様においては、Ｒ３は−ＳＦ５である。
【００８２】
他の実施態様においては、Ｒ４はＨである。
【００８３】
他の実施態様においては、Ｒ４は低級アルキルである。
【００８４】
他の実施態様においては、Ｒ１０は、１〜３個の環Ｎ原子を有する４〜８員環のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は環Ｎ原子で置換される。
【００８５】
他の実施態様においては、Ｒ１０は、１〜３個の環Ｎ原子を有する４〜８員環のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は環炭素原子で置換される。
【００８６】
他の実施態様においては、Ｒ１０は、１〜３個の環Ｎ原子を有する二環式のヘテロシクリル環であり、前記二環式のヘテロシクリル環は環Ｎ原子で置換される。
【００８７】
他の実施態様においては、Ｒ１０は、１〜３個の環Ｎ原子を有する二環式のヘテロシクリル環であり、前記二環式のヘテロシクリル環は環炭素原子で置換される。
【００８８】
他の実施態様においては、Ｒ１０は、１〜３個の環Ｎ原子を有する４〜８員環のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環はＧで置換されて、Ｇは前述した通りである。
【００８９】
他の実施態様においては、Ｒ１０は、１〜３個の環Ｎ原子を有する４〜８員環のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環はヘテロアリール環と縮合し、前記Ｒ１０はＧで置換されていてもよく、Ｇは前述した通りである。
【００９０】
他の実施態様においては、Ｒ１０は、部分：
【００９１】
【化２４】
2012509333.tif 000026
である。
【００９２】
他の実施態様においては、Ｒ１０は、部分：
【００９３】
【化２５】
2012509333.tif 000027
である。
【００９４】
他の実施態様においては、Ｒ１０は、部分：
【００９５】
【化２６】
2012509333.tif 000028
である。
【００９６】
他の実施態様においては、Ｒ１０は部分：
【００９７】
【化２７】
2012509333.tif 000029
である。
【００９８】
他の実施態様においては、Ｒ１０はピペリジニル環であり、前記ピペリジニル環はＧで置換され、ここで、Ｇは前述した通りである。
【００９９】
他の実施態様においては、Ｒ１０はピペラジニル環であり、前記ピペラジニル環はＧで置換され、ここで、Ｇは前述した通りである。
【０１００】
他の実施態様においては、Ｒ１０はジアゼピニル環であり、前記ジアゼピニル環はＧで置換され、ここで、Ｇは前述した通りである。
【０１０１】
他の実施態様においては、Ｒ１０はジアゼピニル環であり、前記ジアゼピニル環は２個のＧ部分で置換され、ここで、Ｇは前述した通りである。
【０１０２】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１０３】
【化２８】
2012509333.tif 000030
である。
【０１０４】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１０５】
【化２９】
2012509333.tif 000031
である。
【０１０６】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１０７】
【化３０】
2012509333.tif 000032
である。
【０１０８】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１０９】
【化３１】
2012509333.tif 000033
である。
【０１１０】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１１１】
【化３２】
2012509333.tif 000034
である。
【０１１２】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１１３】
【化３３】
2012509333.tif 000035
である。
【０１１４】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１１５】
【化３４】
2012509333.tif 000036
である。
【０１１６】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１１７】
【化３５】
2012509333.tif 000037
である（ただし、前述したとおりである）。
【０１１８】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１１９】
【化３６】
2012509333.tif 000038
である（ただし、前述したとおりである）。
【０１２０】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１２１】
【化３７】
2012509333.tif 000039
である（ただし、前述したとおりである）。
【０１２２】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１２３】
【化３８】
2012509333.tif 000040
である。
【０１２４】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１２５】
【化３９】
2012509333.tif 000041
である。
【０１２６】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１２７】
【化４０】
2012509333.tif 000042
である。
【０１２８】
他の実施態様においては、Ｇはオキソ基である。
【０１２９】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１３０】
【化４１】
2012509333.tif 000043
である。
【０１３１】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１３２】
【化４２】
2012509333.tif 000044
である。
【０１３３】
他の実施態様においては、Ｇは
【０１３４】
【化４３】
2012509333.tif 000045
である。
【０１３５】
他の実施態様においては、Ｇはスピロシクリル基である。
【０１３６】
他の実施態様においては、Ｇは、Ｒ１０の炭素原子から現れる、部分：
【０１３７】
【化４４】
2012509333.tif 000046
である。
【０１３８】
他の実施態様においては、Ｒａは置換されていないアルキルである。
【０１３９】
他の実施態様においては、Ｒａは式Ｉにおいて前述したように置換されたアルキルである。
【０１４０】
他の実施態様においては、Ｒａは置換されていないアリールである。
【０１４１】
他の実施態様においては、Ｒａは、式Ｉにおいて前述したように置換されたアリールである。
【０１４２】
他の実施態様においては、Ｒａは置換されていないヘテロアリールである。
【０１４３】
他の実施態様においては、Ｒａは、式Ｉにおいて前述したように置換されたヘテロアリールである。
【０１４４】
他の実施態様においては、Ｒａは置換されていないシクロアルキルである。
【０１４５】
他の実施態様においては、Ｒａは、式Ｉにおいて前述したように置換されたシクロアルキルである。
【０１４６】
他の実施態様においては、Ｒａは置換されていないヘテロシクリルである。
【０１４７】
他の実施態様においては、Ｒａは、式Ｉにおいて前述したように置換されたヘテロシクリルである。
【０１４８】
他の実施態様においては、Ｒａはヒドロキシである。
【０１４９】
他の実施態様においては、Ｒａはシアノである。
【０１５０】
他の実施態様においては、Ｒａはハロである。
【０１５１】
他の実施態様においては、Ｒａはアルケニルである。
【０１５２】
他の実施態様においては、Ｒａはアルキニルである。
【０１５３】
他の実施態様においては、Ｒａはアルコキシアルキルである。
【０１５４】
他の実施態様においては、Ｒａはアラルキルである。
【０１５５】
他の実施態様においては、Ｒａはハロアルキルである。
【０１５６】
他の実施態様においては、ＲａはＣＦ３である。
【０１５７】
他の実施態様においては、Ｒａは、１個以上のハロ基で置換されるフェニルである。
【０１５８】
他の実施態様においては、Ｒａはヘテロアリールである。
【０１５９】
他の実施態様においては、Ｒａはピリジルである。
【０１６０】
他の実施態様においては、Ｒａはオキサゾリルである。
【０１６１】
他の実施態様においては、Ｒａはオキサジアゾリルである。
【０１６２】
他の実施態様においては、部分：
【０１６３】
【化４５】
2012509333.tif 000047
は、以下の部分：
【０１６４】
【化４６】
2012509333.tif 000048
、並びにその可能な位置異性体からなる群から選択され、これらの部分は置換されていないか又はＲ３で置換されていてもよい。
【０１６５】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１６６】
【化４７】
2012509333.tif 000049
【０１６７】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１６８】
【化４８】
2012509333.tif 000050
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１６９】
【化４９】
2012509333.tif 000051
【０１７０】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１７１】
【化５０】
2012509333.tif 000052
【０１７２】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１７３】
【化５１】
2012509333.tif 000053
は、以下の部分：
【０１７４】
【化５２】
2012509333.tif 000054
、並びにその位置異性体からなる群から選択される。
【０１７５】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１７６】
【化５３】
2012509333.tif 000055
【０１７７】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１７８】
【化５４】
2012509333.tif 000056
【０１７９】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１８０】
【化５５】
2012509333.tif 000057
【０１８１】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１８２】
【化５６】
2012509333.tif 000058
【０１８３】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１８４】
【化５７】
2012509333.tif 000059
【０１８５】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１８６】
【化５８】
2012509333.tif 000060
【０１８７】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１８８】
【化５９】
2012509333.tif 000061
【０１８９】
他の実施態様においては、式Ｉにおいて、部分：
【０１９０】
【化６０】
2012509333.tif 000062
【０１９１】
他の実施態様においては、Ｚは結合である。Ｚは結合であるとは、Ｒ１０が
【０１９２】
【化６１】
2012509333.tif 000063
環に直接結合することを意味する。
【０１９３】
他の実施態様においては、ＺはＯである。
【０１９４】
他の実施態様においては、ＺはＮＲ４である。
【０１９５】
他の実施態様においては、ｐは０である。
【０１９６】
他の実施態様においては、ｐは１である。
【０１９７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣであり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡ部分はＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０１９８】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣ（Ｒ３）であり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ３はアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０１９９】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣであり、第３のＣはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２００】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣ（Ｒ３）であり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２０１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣであり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２０２】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣ（Ｒ３）であり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２０３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣであり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２０４】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣ（Ｒ３）であり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２０５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣ（Ｒ３）であり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ３はハロアルキルであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２０６】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣ（Ｒ３）であり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ３はハロアルキルであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２０７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣ（Ｒ３）であり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２０８】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、１個のＸはＮであり、第２のＸはＣ（Ｒ３）であり、第３のＸはＯであり、両方のＹはＣであり、１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２０９】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２１０】
【化６２】
2012509333.tif 000064
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２１１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２１２】
【化６３】
2012509333.tif 000065
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２１３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２１４】
【化６４】
2012509333.tif 000066
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２１５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２１６】
【化６５】
2012509333.tif 000067
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２１７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２１８】
【化６６】
2012509333.tif 000068
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２１９】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２２０】
【化６７】
2012509333.tif 000069
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２２１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２２２】
【化６８】
2012509333.tif 000070
部分：
【０２２３】
【化６９】
2012509333.tif 000071
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２２４】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２２５】
【化７０】
2012509333.tif 000072
部分：
【０２２６】
【化７１】
2012509333.tif 000073
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２２７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２２８】
【化７２】
2012509333.tif 000074
部分：
【０２２９】
【化７３】
2012509333.tif 000075
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２３０】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２３１】
【化７４】
2012509333.tif 000076
部分：
【０２３２】
【化７５】
2012509333.tif 000077
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２３３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２３４】
【化７６】
2012509333.tif 000078
部分：
【０２３５】
【化７７】
2012509333.tif 000079
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２３６】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２３７】
【化７８】
2012509333.tif 000080
部分：
【０２３８】
【化７９】
2012509333.tif 000081
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２３９】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２４０】
【化８０】
2012509333.tif 000082
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２４１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２４２】
【化８１】
2012509333.tif 000083
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２４３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２４４】
【化８２】
2012509333.tif 000084
部分：
【０２４５】
【化８３】
2012509333.tif 000085
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２４６】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２４７】
【化８４】
2012509333.tif 000086
部分：
【０２４８】
【化８５】
2012509333.tif 000087
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２４９】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２５０】
【化８６】
2012509333.tif 000088
部分：
【０２５１】
【化８７】
2012509333.tif 000089
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２５２】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２５３】
【化８８】
2012509333.tif 000090
部分：
【０２５４】
【化８９】
2012509333.tif 000091
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２５５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２５６】
【化９０】
2012509333.tif 000092
部分：
【０２５７】
【化９１】
2012509333.tif 000093
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２５８】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２５９】
【化９２】
2012509333.tif 000094
部分：
【０２６０】
【化９３】
2012509333.tif 000095
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２６１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２６２】
【化９４】
2012509333.tif 000096
部分：
【０２６３】
【化９５】
2012509333.tif 000097
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２６４】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２６５】
【化９６】
2012509333.tif 000098
部分：
【０２６６】
【化９７】
2012509333.tif 000099
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２６７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２６８】
【化９８】
2012509333.tif 000100
部分：
【０２６９】
【化９９】
2012509333.tif 000101
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２７０】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２７１】
【化１００】
2012509333.tif 000102
部分：
【０２７２】
【化１０１】
2012509333.tif 000103
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２７３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２７４】
【化１０２】
2012509333.tif 000104
部分：
【０２７５】
【化１０３】
2012509333.tif 000105
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２７６】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２７７】
【化１０４】
2012509333.tif 000106
部分：
【０２７８】
【化１０５】
2012509333.tif 000107
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２７９】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２８０】
【化１０６】
2012509333.tif 000108
部分：
【０２８１】
【化１０７】
2012509333.tif 000109
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２８２】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２８３】
【化１０８】
2012509333.tif 000110
部分：
【０２８４】
【化１０９】
2012509333.tif 000111
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２８５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２８６】
【化１１０】
2012509333.tif 000112
部分：
【０２８７】
【化１１１】
2012509333.tif 000113
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２８８】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２８９】
【化１１２】
2012509333.tif 000114
部分：
【０２９０】
【化１１３】
2012509333.tif 000115
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２９１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２９２】
【化１１４】
2012509333.tif 000116
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２９３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２９４】
【化１１５】
2012509333.tif 000117
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２９５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２９６】
【化１１６】
2012509333.tif 000118
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２９７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０２９８】
【化１１７】
2012509333.tif 000119
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０２９９】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３００】
【化１１８】
2012509333.tif 000120
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３０１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３０２】
【化１１９】
2012509333.tif 000121
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３０３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３０４】
【化１２０】
2012509333.tif 000122
部分：
【０３０５】
【化１２１】
2012509333.tif 000123
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３０６】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３０７】
【化１２２】
2012509333.tif 000124
部分：
【０３０８】
【化１２３】
2012509333.tif 000125
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３０９】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３１０】
【化１２４】
2012509333.tif 000126
部分：
【０３１１】
【化１２５】
2012509333.tif 000127
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３１２】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３１３】
【化１２６】
2012509333.tif 000128
部分：
【０３１４】
【化１２７】
2012509333.tif 000129
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３１５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３１６】
【化１２８】
2012509333.tif 000130
部分：
【０３１７】
【化１２９】
2012509333.tif 000131
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３１８】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３１９】
【化１３０】
2012509333.tif 000132
部分：
【０３２０】
【化１３１】
2012509333.tif 000133
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３２１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３２２】
【化１３２】
2012509333.tif 000134
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３２３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３２４】
【化１３３】
2012509333.tif 000135
１個のＡはＮであり、他のＡはＣであり、Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３２５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３２６】
【化１３４】
2012509333.tif 000136
部分：
【０３２７】
【化１３５】
2012509333.tif 000137
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３２８】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３２９】
【化１３６】
2012509333.tif 000138
部分：
【０３３０】
【化１３７】
2012509333.tif 000139
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３３１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３３２】
【化１３８】
2012509333.tif 000140
部分：
【０３３３】
【化１３９】
2012509333.tif 000141
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３３４】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３３５】
【化１４０】
2012509333.tif 000142
部分：
【０３３６】
【化１４１】
2012509333.tif 000143
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３３７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３３８】
【化１４２】
2012509333.tif 000144
部分：
【０３３９】
【化１４３】
2012509333.tif 000145
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３４０】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３４１】
【化１４４】
2012509333.tif 000146
部分：
【０３４２】
【化１４５】
2012509333.tif 000147
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３４３】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３４４】
【化１４６】
2012509333.tif 000148
部分：
【０３４５】
【化１４７】
2012509333.tif 000149
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３４６】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３４７】
【化１４８】
2012509333.tif 000150
部分：
【０３４８】
【化１４９】
2012509333.tif 000151
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０はピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３４９】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３５０】
【化１５０】
2012509333.tif 000152
部分：
【０３５１】
【化１５１】
2012509333.tif 000153
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３５２】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３５３】
【化１５２】
2012509333.tif 000154
部分：
【０３５４】
【化１５３】
2012509333.tif 000155
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３５５】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３５６】
【化１５４】
2012509333.tif 000156
部分：
【０３５７】
【化１５５】
2012509333.tif 000157
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３５８】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３５９】
【化１５６】
2012509333.tif 000158
部分：
【０３６０】
【化１５７】
2012509333.tif 000159
Ｒ１は、式Ｉについて前述したように置換されたアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３６１】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３６２】
【化１５８】
2012509333.tif 000160
部分：
【０３６３】
【化１５９】
2012509333.tif 000161
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３６４】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３６５】
【化１６０】
2012509333.tif 000162
部分：
【０３６６】
【化１６１】
2012509333.tif 000163
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペリジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３６７】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３６８】
【化１６２】
2012509333.tif 000164
部分：
【０３６９】
【化１６３】
2012509333.tif 000165
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３７０】
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ａ、Ｒ１０、Ｒａ及び他の部分が独立して選択される式Ｉの他の実施態様においては、部分：
【０３７１】
【化１６４】
2012509333.tif 000166
部分：
【０３７２】
【化１６５】
2012509333.tif 000167
Ｒ１は置換されていないアリールであり、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａを有するピペラジニル環であり、Ｒａは前述した通りである。
【０３７３】
式Ｉの化合物を非限定的な例を以下に示す：
【０３７４】
【化１６６−１】
2012509333.tif 000168
【０３７５】
【化１６６−２】
2012509333.tif 000169
【０３７６】
前記化合物は、後述するアッセイにおいて、３μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０３７７】
前記で用いられた及び本明細書全体を通して用いられる場合、以下の用語は、特に指示がない限り、以下の意味を有するものと理解されるべきである：
【０３７８】
「患者」には、ヒト及び動物が含まれる。
【０３７９】
「哺乳動物」は、ヒト及び他の哺乳動物を意味する。
【０３８０】
「アルキル」は、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含み、直鎖又は分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。更に好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルのような１個以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルは、直鎖また分枝状であり得る、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキルは、置換されていなくても、同一又は異なり得る１個以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ピリジン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。
【０３８１】
「アルケニル」は、直鎖又は分枝状であり得、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、更に好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルのような１個以上の低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。低級アルケニルは、直鎖又は分枝状であり得る、鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。アルケニルは、置換されていなくても、同一又は異なり得る１個以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ及び−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルが含まれる。
【０３８２】
「アルキレン」は、前記に定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン及びプロピレンが含まれる。
【０３８３】
「アルキニル」は、直鎖又は分枝状であり得、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、更に好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルのような１個以上の低級アルキル基が、鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。低級アルキニルは、直鎖又は分枝状であり得る、鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルが含まれる。アルキニルは、置換されていなくても、同一又は異なり得る１個以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立して、アルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【０３８４】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。アリール基は、同一又は異なり得る、本明細書で定義される１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【０３８５】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子のうちの１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄（の単独又は組み合わせ）である、芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同一又は異なり得る、本明細書で定義される１個以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロアリールの基名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞、アザ、オキサ又はチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素又は硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子を、酸化して、対応するＮ−オキシドにしてもよい。「ヘテロアリール」には前記で定義されるアリールに縮合された前記で定義されるようなヘテロアリールを含んでもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ置換型ピリドンを含む）ピリジン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。「ヘテロアリール」なる用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルのような、部分的に飽和したヘテロアリール部分をも意味する。
【０３８６】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが前述した通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルには、低級アルキル基が含まれる。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０３８７】
「アルキルアリール」は、アルキル及びアリールが前述した通りの、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールには、低級アルキル基が含まれる。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分への結合はアリールを介する。
【０３８８】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同一又は異なってもよい、前記に定義した１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル等が含まれる。
【０３８９】
「シクロアルキルアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合した、前記に定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等が含まれる。
【０３９０】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同一又は異なり得る、前記に定義した１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等が含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０３９１】
「シクロアルケニルアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合した、前記に定義したシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等が含まれる。
【０３９２】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素及び臭素である。
【０３９３】
「環系置換基」は、例えば該環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族又は非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、メチレンジオキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１及びＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１個のＨ）を同時に置換する、単一の部分をも意味する。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等であり、これらは、例えば以下のもののような部分を形成する：
【０３９４】
【化１６７】
2012509333.tif 000170
【０３９５】
「ヘテロアリールアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合した、前記に定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等が含まれる。
【０３９６】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系内の原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄（の単独又は組み合わせ）である、非芳香族の飽和単環式又は多環式の（例えば、二環式の）環系を意味する。環構造中には、隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの基名の前の接頭辞、アザ、オキサ又はチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素又は硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、保護されていてもよく、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として存在してもよく；このような保護も、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同一又は異なり得る、本明細書で定義される１個以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子を、酸化して対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドにすることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジアゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等が含まれる。「ヘテロシクリル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えばカルボニル）をも意味。このような部分の例は、ピロリドン：
【０３９７】
【化１６８】
2012509333.tif 000171
である。
【０３９８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合した、前記に定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等が含まれる。
【０３９９】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系内の１個以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄原子（の単独又は組み合わせ）であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。環系中には、隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの基名の前の接頭辞、アザ、オキサ又はチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素又は硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基で置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は、前記に定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子を酸化して、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドにすることができる。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、  １，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が含まれる。「ヘテロシクレニル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えばカルボニル）を意味することもできる。このような部分の例は、ピロリジノン：
【０４００】
【化１６９】
2012509333.tif 000172
である。
【０４０１】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合した、前記に定義したヘテロシクレニル部分を意味する。
【０４０２】
ヘテロ原子を含む本発明の環系においては、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基が存在せず、かつ他のヘテロ原子に隣接する炭素上には、Ｎ基もＳ基も存在しないことに留意されたい。従って、例えば、下記の環：
【０４０３】
【化１７０】
2012509333.tif 000173
の中には、２及び５と印を付けた炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【０４０４】
互変異性形、例えば、下記の部分：
【０４０５】
【化１７１】
2012509333.tif 000174
が、本発明のある種の実施態様において、等価物と考慮されることにも留意されたい。
【０４０６】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル及びアルキルが、前述の通りのアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル及び低級アルキル基を含む。親部分への結合はアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【０４０７】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルが前述の通りのヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル及びキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０４０８】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前記に定義した通りのＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０４０９】
「アシル」は、種々の基が前述の通りのＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル及びプロパノイルが含まれる。
【０４１０】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りのアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイル及び１−ナフトイルが含まれる。
【０４１１】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０４１２】
「アルコキシアルキル−」は、アルキル基が前述の通りのアルキル−Ｏ−アルキル基を意味する。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例には、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル及びｎ−ブトキシメチルが含まれる。親部分への結合はアルキル−を介する。
【０４１３】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りのアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシ及びナフトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０４１４】
「アリールオキシアルキル−」は、アリール及びアリール基が前述の通りのアリール−Ｏ−アルキル−基を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例には、フェノキシメチル及びナフトキシエチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０４１５】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りのアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０４１６】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りのアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０４１７】
「アルキルチオアルキル−」は、アルキル基が前述の通りのアルキル−Ｓ−アルキル−基を意味する。適切なアルキルチオアルキル基の非限定的な例には、メチルチオエチル及びエチルチオメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０４１８】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りのアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオ及びナフチルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を介する。
【０４１９】
「アリールチオアルキル−」は、アリール基が前述の通りのアリール−Ｓ−アルキル基を意味する。適切なアリールチオアルキル基の非限定的な例には、フェニルチオエチル及びフェニルチオメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０４２０】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りのアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例にはベンジルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を介する。
【０４２１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０４２２】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０４２３】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０４２４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介する。
【０４２５】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０４２６】
「置換された」なる用語は、所定の原子の通常の原子価を超えず、かつ置換によって安定化合物がもたらされるという条件で、所定の原子上の１個以上の水素が、指定の基から選択されるもので置換されることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。「安定化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離し、及び有効な治療剤への製剤化を経て存続するのに十分に頑強な化合物を意味する。
【０４２７】
「置換されていてもよい」なる用語は、特定の基、ラジカル又は部分との任意の置換を意味する。
【０４２８】
化合物に対する、「精製された」、「精製された形態の」又は「単離及び精製された形態の」なる用語は、合成プロセス（例えば反応混合物から）又は天然原料若しくはそれらの組み合わせから単離された後の、前記化合物の物理的状態を意味する。従って、化合物に対する、「精製された」、「精製された形態の」又は「単離及び精製された形態の」なる用語は、本明細書に記載された又は当業者に周知の精製工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から得られた後の、本明細書に記載された又は当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴づけるのに十分な純度の、前記化合物の物理的状態を意味する。
【０４２９】
本明細書のテキスト、スキーム、実施例及び表中の、原子価が満たされていない任意の炭素及びヘテロ原子も、原子価が満たされるのに十分な数の水素原子を有するとみなされることにも留意するべきである。
【０４３０】
化合物中の官能基が、「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合に、この基が、保護される部位での所望でない副反応を排除するための修飾形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、また、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的なテキストを参照することによって認識されよう。
【０４３１】
任意の変数（例えばアリール、ヘテロ環、Ｒ２等）が、式Ｉにおける任意の構成要素中に、同時に２個以上存在する場合、各存在に関するその定義は、他のあらゆる存在の定義とは独立している。
【０４３２】
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定量の特定成分を含む生成物並びに特定量の特定成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものと意図される。
【０４３３】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も、本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」なる用語は、インビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物又はこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を与える化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血液中の加水分解を介するような、種々のメカニズム（例えば、代謝的又は化学的作用）によって起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７により提供される。
【０４３４】
例えば、式（Ｉ）の化合物又はこの該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物若しくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子が、例えば：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基と置換されることによって形成されるエステルを含み得る。
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子が、例えば：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然のＬアミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）のような基と置換されることによって形成し得る。
【０４３５】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子が、例えば：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、又はＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシル若しくは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル等である）のような基と置換されることによって形成し得る。
【０４３６】
本発明の１種以上の化合物は、非溶媒和形で存在するか、水、エタノール等のような薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形で存在することができ、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形を包含するものとする。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１種以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む種々の程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある種の場合では、例えば、１種以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合に、「溶媒和物」は単離が可能である。「溶媒和物」は、液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール和物、メタノール和物等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０４３７】
本発明の１種以上の化合物は、溶媒和化合物に変換することができる。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，（２００４）９３（３），ｐｐ．６０１−６１１は、酢酸エチル中の並びに水からの、抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を開示している。同様に、溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，（２００４）５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２００１）ｐｐ．６０３−６０４に記載されている。典型的な非限定的な工程は、所望量の所望の溶媒（有機溶媒若しくは水又はそれらの混合物）に、室温よりも高温で、本発明の化合物を溶解し、次いで、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、その後、その結晶を標準的な方法によって単離することを含む。例えば赤外分光法のような分析技術により、溶媒和物（又は水和物）としての、結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。
【０４３８】
「有効な」又は「治療的有効」なる用語は、本明細書では、特に示さない限り、当業者の周知の知識において理解されるような意図する結果又は治療効果をもたらし又は達成するために文中において用いられる、化合物又は組成物の量を記載するために用いられる。
【０４３９】
式Ｉの化合物はまた、本発明の範囲内の塩を形成することができる。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、特に示さない限り、その塩に対する言及を含むことが理解される。本明細書において使用される「塩」なる用語は、無機及び／又は有機酸を用いて形成される酸塩並びに無機及び／又は有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。更に、式Ｉの化合物が、塩基部分（それに限らないがピリジン又はイミダゾール等）と酸部分（それに限らないがカルボン酸等）の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成される場合があり、本明細書で用いられる用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、塩を沈殿させる媒体のような媒体中で又は水性媒体中で、１当量のような、特定量の酸又は塩基と反応させ、続いて凍結乾燥を行うことによって形成することができる。
【０４４０】
典型的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）等が含まれる。更に、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に適切であると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編集）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）ｐｐ．１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）（２００１）-３３ｐｐ．２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上）において考察されている。これらの開示は、本明細書に援用される。
【０４４１】
典型的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム及びカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩等）、有機塩基（例えば有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等）との塩並びにアミノ酸（アルギニン、リジン等）との塩が含まれる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジル及びフェネチル）等の試薬を用いて４級化することができる。
【０４４２】
このような全ての酸塩及び塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基性塩は、本発明の目的に関して対応する化合物の遊離型と等価であると考えられる。
【０４４３】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基：（１）基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖又は分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ若しくはアミノ等で置換されていてもよいフェニル）から選択される）；（２）アルキル−又はアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、並びに（５）モノ−、ジ−又はトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性の誘導体によって、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、更にエステル化することができる。
【０４４４】
式Ｉの化合物及びその塩、溶媒和物、エステル並びにプロドラッグは、その互変異性形で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在することができる。全てのこのような互変異性形は、本発明の一部として本明細書において意図される。
【０４４５】
式Ｉの化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、その結果、異なる立体異性形で存在し得る。式Ｉの化合物の全ての立体異性形、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物も、本発明の一部をなすものとする。更に、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物が、二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス形及びトランス形の両方並びに混合物も本発明の範囲内に包含される。
【０４４６】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって、その物理化学的相違に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラル補助剤（例えばキラルアルコール又はモーシェル酸クロリド）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを、対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式Ｉのいくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、また、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することができる。
【０４４７】
式Ｉの化合物は、異なる互変異性形で存在することも可能であり、このような形は全て、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形も、本発明に含まれる。
【０４４８】
エナンチオマー（不斉炭素の非存在下でも存在する可能性がある）、回転異性形、アトロプ異性体及びジアステレオマー形を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るような本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内において意図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が、二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス形及びトランス形の両方並びに混合物も、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形も、本発明に含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことも可能であり、例えば、ラセミ体として、又は他の全ての立体異性体又は他の選択された立体異性体と混合されていることも可能である。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたような、Ｓ又はＲ構造を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等にも等しく適用されるものとする。
【０４４９】
本発明は、更に、それらの分離形態における本発明の化合物をも含む。
【０４５０】
本発明はまた、通常天然に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されるという事実を除き、本明細書に示されるのと同一の、本発明の同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ）が含まれる。
【０４５１】
式（Ｉ）の同位体標識されたある種の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。調製の容易さ及び検出能から、トリチル化された（すなわち３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が特に好ましい。更に、重水素（すなわち２Ｈ）のような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因して、ある種の治療的利点をもたらすことができるので（例えば、インビボにおける半減期の増大又は投薬要件の軽減）、ある種の状況では好ましい可能性がある。式Ｉの同位体標識された化合物は一般に、同位体標識されない試薬を、同位体標識された適切な試薬と置換することによって、以下のスキーム及び／又は実施例中に開示するものと類似の手順に従うことによって調製することができる。
【０４５２】
式Ｉの化合物の多型形及び式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステル並びにプロドラッグは、本発明に含まれるものとする。
【０４５３】
本発明の化合物は薬理学的特性を有する。式Ｉの化合物は、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害剤であり、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１により調節される疾患、例えばメタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、肥満症等の治療及び／又は予防的処置に有用であり得る。
【０４５４】
本発明は、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１により調節される疾患の治療方法をも含む。
【０４５５】
本発明は、患者に少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与することにより、患者におけるメタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）及び肥満症を治療する方法をも含む。
【０４５６】
糖尿病は、複数の原因要素に由来し、血漿グルコースレベルの上昇、空腹状態における又は経口グルコース負荷試験におけるグルコース投与後の高血糖により特徴づけられる疾患過程を意味する。持続的又は制御不能の高血糖は、上昇し、早まった罹患率及び死亡率と関連している。異常なグルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化並びに他の代謝及び血行動態異常と関連している。そのため、糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含む大血管及び微小血管合併症の危険性が特に増大する。従って、グルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療的制御は、真性糖尿病の臨床管理及び治療において非常に重要である。
【０４５７】
糖尿病には２種の一般に認識されている形態が存在する。１型糖尿病又はインシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又は非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、非糖尿病被験体と比較して同じか又は高い血漿インシュリンレベルを有する場合がある；しかし、これらの患者は、主なインシュリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）におけるグルコース及び脂質代謝に対するインシュリン刺激効果に抵抗性を発生し、血漿インシュリンレベルは、上昇されても、顕著なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０４５８】
インシュリン抵抗性は、インシュリン受容体の数が減少することでなく、むしろ、十分に理解されていないポスト−インシュリン受容体結合欠陥に関連している。インシュリン反応性に対するこの抵抗性は、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化及び貯蔵の不十分なインシュリン活性化、脂肪組織における脂肪分解並びに肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不適当なインシュリン抑制をもたらす。
【０４５９】
２型糖尿病の可能な治療法は、長年において実質的に変化しておらず、限界が認識されている。運動及び食事におけるカロリー摂取量の低減は劇的に糖尿病症状を改善するが、この治療法の順守は、よく定着した座りがちなライフスタイル及び過剰な食品消費、特に、多量の飽和脂肪を含む食品のため、非常に悪い。膵臓［ベータ］細胞を刺激して更にインシュリンを分泌するスルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）若しくはメグリチニドの投与によって、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドが無効になる時にはインシュリン注入によって血漿インシュリンレベルを増大させることは、インシュリン抵抗性の組織を刺激するのに十分高いインシュリン濃度をもたらし得る。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースは、インシュリン又はインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素又はメグリチニド）の投与の結果であり得、なおより高い血漿インシュリンレベルに起因するインシュリン抵抗性レベルの増大が起こり得る。ビグアニドは、インシュリン感受性を増大させ且つある程度の高血糖補正をもたらし得る薬剤クラスである。しかし、ビグアニドは、乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢を誘発し得る。
【０４６０】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の治療の可能性を有する化合物の他のクラスである。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインシュリン感受性を増大させて、低血糖を生じることなく、高い血漿グルコースレベルの部分的又は完全な補正をもたらす。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、グリタゾンによって観察される改善されたインシュリン感作に関与すると一般に考えられている。２型糖尿病の治療で試験されているより新規のＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ若しくはδサブタイプのアゴニスト又はこれらの組合せであり、多くの場合において、グリタゾン類と化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオンでない）。グリタゾン薬、例えばトログリタゾンによって処置された一部の患者においては、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）に注意しなければならなかった。
【０４６１】
疾患を治療する、更なる方法は、現在研究中である。新規の生化学的アプローチには、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療が含まれる。
【０４６２】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用であり得る薬として研究中である。
【０４６３】
本発明は、組成物、例えば、少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含む。本発明により記載される化合物からの医薬組成物の調製のために、不活性な薬学的に許容される担体は、固形又は液状であり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び座剤が含まれる。粉末及び錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体担体は、当該技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又は乳糖である。錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは、経口投与に適した固形投与形態として用いることができる。他の担体には、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ，Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１７、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１２、Ｔｗｅｅｎ８０、エタノール、クレモホール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、Ｔｒａｐｐｓｏｌ、アルファ−シクロデキストリン若しくはそれらの類似体、ベータ−シクロデキストリン若しくはその類似体又はガンマ−シクロデキストリン若しくはその類似体が含まれる。薬学的に許容される担体及び種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見いだすことができる。
【０４６４】
本発明の治療薬は、好ましくは医薬組成物に製剤化され、次いで、本発明の方法に従い、選択された投与経路に適合する種々の形状でヒト患者のような患者に投与される。例えば、治療薬は、静脈投与のために製剤化することができる。しかし、製剤には、経口、直腸、膣、局所、経鼻、眼又は他の非経口投与（静脈内に加え、皮下、筋肉内、髄腔内、腹腔内及び腫瘍内が含まれる）に適したものが含まれる。
【０４６５】
非経口投与に適した製剤は、好都合には、好ましくは受容者の血液と等張である、活性薬剤の無菌水性製剤又は活性薬剤の無菌粉末の分散液を含む。治療薬の非経口投与（例えば、点滴による）は、更なる投与形態である。液体製剤中に含ませることのできる等張剤には、糖類、バッファー及び塩化ナトリウムが含まれる。活性薬剤の溶液は、場合によって無毒の界面活性剤を含む水中で調製することができる。活性薬剤の分散液は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、グリセロールエステル及びそれらの混合物中で調製することができる。究極の投与形態は、製造及び貯蔵条件下、無菌で液状かつ安定である。必要な流動性は、例えば、リポソームを用いることにより、分散液の場合には適切な粒径を使用することにより又は界面活性剤を用いることにより達成し得る。液状製剤の滅菌は、活性薬剤の生物活性を維持するのに好都合な任意の方法、好ましくはろ過滅菌により達成し得る。粉末の調製のための好ましい方法には、無菌の注射剤の真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。その後の微生物汚染は、種々の抗微生物剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等を含む、抗菌剤、抗ウイルス剤及び抗真菌剤を用いて防止することができる。長期間にわたる活性薬剤の吸収は、遅延のための薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることにより達成することができる。
【０４６６】
経口投与に適している本発明の製剤は、錠剤、トローチ剤、カプセル、薬用ドロップ、ウエハース剤又はカシェ剤のような分離型の単位で提供してもよく、それぞれは、所定量の活性薬剤を、粉剤若しくは顆粒剤として、第１及び／又は第２の治療薬を含むリポソームとして、又はシロップ剤、エリキシル剤、エマルション若しくは飲料（ｄｒａｕｇｈｔ）のような水性液体又は非水性液体中の液剤又は懸濁液剤として含む。このような組成物及び製剤は、少なくとも約０．１重量％の活性薬剤を含むことができる。治療薬の量は、その投薬レベルが患者に所望の結果をもたらすのに有効な量にするべきである。
【０４６７】
経鼻噴霧製剤は、保存剤及び等張剤を含む活性薬剤の精製水溶液を含む。このような製剤は、鼻粘膜に適合したｐＨ及び等張状態に調整することが好ましい。経直腸又は経膣投与のための製剤は、ココアバター又は硬化油脂若しくは水素化脂肪族カルボン酸のような適切な担体を用いた坐剤で提供することができる。眼科用製剤は、ｐＨ及び等張性の因子を好ましくは眼のそれに適合するように調節すること以外は、経鼻噴霧と同様の方法により調製される。局所製剤は、鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール又は局所医薬製剤に用いられる他の基剤のような１種以上の媒体中に溶解するか又は懸濁した活性薬剤を含む。
【０４６８】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、以下のもの、すなわち：トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；ショ糖、フルクトース、乳糖又はアスパルテームのような甘味剤及び天然若しくは人工の香味剤のうちの１種以上を含んでもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、植物油又はポリエチレングリコールのような液体担体を更に含んでもよい。コーティング剤として又は他の態様で固体単位剤形の物理的形態を改変するために、種々の他の材料を存在させてもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖等でコーティングしてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、甘味剤、メチル−又はプロピルパラベンのような保存剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、多価アルコールのような他の任意成分の溶解性を高める薬剤、例えばグリセロール又はソルビトール、色素及び香味剤の１種以上を含んでもよい。任意の単位剤形を調製するのに用いられる材料は、使用される量で実質的に無毒である。活性薬剤は、持続放出型の製剤及びデバイス中に組み込んでもよい。
【０４６９】
好ましくは、化合物は、経口、腹腔内、静脈内若しくは髄腔内又はそのいくつかの適切な組合せで投与される。
【０４７０】
低分子量の治療薬の投与方法は当該技術分野において公知である。
【０４７１】
本明細書に開示する治療薬は、単独で又は本明細書に記載する他の活性薬剤と一緒に患者に投与することができ（必ずというわけでなく、場合により単一製剤中で共投与される）、好ましくは薬学的に許容されるバッファーと一緒に投与される。治療薬は、当業者に公知である種々の希釈剤又は賦形剤を含む、患者へ送達するための種々の生理学的に許容される担体、添加剤と併用することができる。例えば、非経口投与用には等張食塩水が好ましい。局所投与用には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような担体又は、ペプチドの活性を妨害若しくは阻害しない局所用クリーム剤に典型的に見られる他の薬剤を含むクリーム剤を用いることができる。他の適切な担体には、アルコール、リン酸塩緩衝化食塩水及び他の平衡化塩類溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【０４７２】
製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であり、薬学の分野における周知の方法のいずれかによって調製することができる。好ましくは、このような方法は、治療薬（即ち活性薬剤）を１種以上の補助剤を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体、微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密に混合し、次いで、必要なら、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製する。本発明の方法は、所望の効果をもたらすのに有効な量で治療薬を患者に投与する工程を含む。治療薬は単一用量又は複数用量で投与することができる。活性薬剤の有用な投与量は、動物モデルにおけるインビトロでの活性とインビボでの活性とを比較することによって決定することができる。
【０４７３】
使用する実際の投薬量は、患者の要件及び治療を受ける病状の重症度に応じて変えることができる。特定の病状のための適切な投薬レジメの決定は当技術分野の技術の範囲内である。便宜上、１日の合計投与量を、必要に応じてその１日の間で分割して投与することができる。
【０４７４】
本発明の化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の投与量及び頻度は、患者の年齢、病状及び大きさ並びに治療を受ける症状の重症度のような要因を考慮して担当医の判断により調節される。経口投与のために推奨される典型的な１日投与レジメは、２回〜４回に分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０４７５】
本発明の他の態様は、治療的有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤を含むキットである。
【０４７６】
本発明の他の態様は、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、少なくとも１種の他の治療薬を併用して含む医薬組成物を含む。このような併用剤の非限定的な例を以下に記載する。併用における薬剤は、いっしょに投与（例えば、１錠に組み込んだ錠剤）として、別々に、一方の後に他方を任意の順番で、及び当該技術分野において周知なように投与することができる。本発明の併用療法において、有効量とは、投与される薬剤の全ての量が一緒になって効果的であるが、しかし併用の薬剤成分は個々においては有効量では存在しない個々の薬剤又は全体として併用を意味する。
【０４７７】
併用療法
従って、一実施態様において、本発明は、患者における病状を治療する方法であって、前記患者に１種以上の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、並びに式Ｉの化合物ではない少なくとも１種の更なる治療薬を投与することを含み、それらの投与量が病状を治療又は予防するのにいっしょになって有効である方法を提供する。
【０４７８】
投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用における治療薬又は前記治療薬を含む医薬組成物は、任意の順序、例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、共に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）投与することができる。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても同じ量（同じ投与量）であってもよい。
【０４７９】
一実施態様においては、１種以上の式（Ｉ）の化合物は、更なる治療薬がそれらの予防又は治療効果を発揮する期間に投与され、逆もまた同様である。
【０４８０】
他の実施態様において、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び更なる治療薬は、このような薬剤が病状を治療するために単剤療法として用いられる場合に通常用いられる用量で投与される。
【０４８１】
他の実施態様においては、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び更なる治療薬は、このような薬剤が病状を治療するために単剤療法として用いられる場合に通常用いられる用量よりも少ない用量で投与される。
【０４８２】
更に他の実施態様においては、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び更なる治療薬は相乗的に作用し、このような薬剤が病状を治療するために単剤療法として用いられる場合に通常用いられる用量よりも少ない用量で投与される。
【０４８３】
一実施態様においては、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び更なる治療薬は同じ組成物中に存在する。一実施態様においては、この組成物は経口投与に適している。他の実施態様においては、この組成物は静脈内投与に適している。
【０４８４】
１種以上の式（Ｉ）の化合物及び更なる治療薬は、追加的に又は相乗的に作用し得る。相乗的併用は、併用療法の１種以上の薬剤のより少ない投与量の使用及び／又は１種以上の薬剤のより少ない頻度の投与を可能にし得る。１種以上の薬剤のより少ない投与量又はより少ない頻度の投与は、治療の効果を減少させることなく前記治療の毒性をより低下させ得る。
【０４８５】
一実施態様においては、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び更なる治療薬の投与は、これらの薬剤に対する病状の抵抗性を阻害し得る。
【０４８６】
一実施態様においては、患者が糖尿病、糖尿病合併症、耐糖能異常又は空腹時糖異常のために治療される場合、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物ではない抗糖尿病薬である。
【０４８７】
他の実施態様において、他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物の任意の潜在的副作用を減少させるのに有用な薬剤である。このような潜在的副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、昏睡、筋痛、下痢、全身性疼痛及び注射部位における疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０４８８】
一実施態様においては、他の治療薬は、その公知の治療有効用量で用いられる。他の実施態様においては、他の治療薬は、その通常処方される投与量で用いられる。他の実施態様においては、他の治療薬は、その通常処方される投与量又はその公知の治療有効用量よりも少ない量で用いられる。
【０４８９】
糖尿病又は糖尿病合併症を治療するための本発明の方法に有用な抗糖尿病薬の例には、スルホニル尿素；インシュリン増感剤（ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１８阻害剤及びグルコキナーゼ活性化剤）；グルコシダーゼ阻害剤；インシュリン分泌促進薬；肝グルコース放出低下薬；抗肥満薬；メグリチニド；インビボでデンプン及び糖の分解を遅延させる又は阻止する薬剤；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ナトリウムグルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤；インシュリン産生を増加させるペプチド及びインシュリン又は任意のインシュリン含有組成物が含まれる。
【０４９０】
一実施態様においては、抗糖尿病薬はインシュリン増感剤又はスルホニル尿素である。
【０４９１】
スルホニル尿素の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミド及びトラザミドが含まれる。
【０４９２】
インシュリン増感剤の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びエングリタゾン；ビグアニジン類、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、及びα−グルコキナーゼ活性化剤、例えばミグリトール、アカルボース及びボグリボースが含まれる。
【０４９３】
本発明の方法において有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例には、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、サキサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、安息香酸アログリプチン、ＡＢＴ−２７９及びＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−Ａ及びＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（タケダ）、ＭＰ−５１３（ミツビシ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）又はシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌ塩の組み合わせ（Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【０４９４】
本発明の方法において有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例には、ダパグリフロジン及びセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）及び  Ｔ−１０９５（田辺製薬）が含まれる。
【０４９５】
肝グルコース放出低下薬の非限定的な例には、グルコファージ及びグルコファージＸＲが含まれる。
【０４９６】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト剤の非限定的な例には、以下の化合物：
【０４９７】
【化１７２】
2012509333.tif 000175
が含まれる。
【０４９８】
インシュリン分泌促進剤の非限定的な例には、スルホニル尿素、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、エキセンジン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロロプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニド及びグリメピリドのような非スルホニル尿素剤が含まれる。
【０４９９】
本発明の方法において有用なＧＬＰ−１模倣薬の非限定的な例には、ビエッタ−エキセナチド、リラグルチド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ−ＬＡＲ（アミリン）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）及び国際公開ＷＯ００／０７６１７に開示された化合物が含まれる。
【０５００】
本明細書で用いられる場合、「インシュリン」なる用語には、長時間作用型及び短時間作用型インシュリンを含む、全てのインシュリンのピリジノンが含まれる。
【０５０１】
経口投与可能なインシュリン及びインシュリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ由来のＡＬ−４０１並びにそれぞれが本明細書に参照として組み入れられる、米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号及び国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示された組成物が含まれる。
【０５０２】
一実施態様においては、抗糖尿病薬は抗肥満薬である。
【０５０３】
糖尿病の治療のために本発明の方法において有用な抗肥満症薬の非限定的な例には、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、例えばロルカセリン；神経ペプチドＹアンタゴニスト；ＭＣＲ４アゴニスト；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト；タンパク質ホルモン、例えば、レプチン又はアジポネクチン；ＡＭＰキナーゼ活性化剤及びリパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットが含まれる。食欲抑制剤は、本発明の方法に有用な抗肥満薬の範囲と考えられない。
【０５０４】
糖尿病の治療のために本発明の方法において有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニド及びナテグリニドが含まれる。
【０５０５】
インシュリン増感剤の非限定的な例には、ビグアニド類、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂからのＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、グリブリドを含むメトホルミン塩酸塩（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂからのＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（登録商標））及びブホルミン；グリタゾン類及びチアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（ＴａｋｅｄａからのＡＣＴＯＳ（登録商標））、シグリタゾン及びＭＣＣ−５５５（三菱化学（株））が含まれる。
【０５０６】
一実施態様においては、インシュリン増感剤はチアゾリジンジオンである。
【０５０７】
他の実施態様においては、インシュリン増感剤はビグアニドである。
【０５０８】
一実施態様においては、インシュリン増感剤はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【０５０９】
更なる実施態様においては、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０５１０】
デンプン及び糖類の分解を遅延又は阻止し、本発明の組成物及び方法において用いるのに適した抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤及びインシュリン産生を増大させる特定のペプチドが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取された炭水化物の消化を遅延することにより身体が血糖を低下するのを補助し、その結果、食餌に続いて、血中の糖濃度の、少ない上昇をもたらす。好適なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ０１／４７５２８（本明細書に参照として組み入れられる）に開示された特定のポリアミン；ボグリボースが含まれる。インシュリン産生を増大させるための適切なペプチドの非限定的な例には、アムリンチド（Ａｍｙｌｉｎ由来のＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド，エキセンジン、ＷＯ００／０７６１７（本明細書に参照として組み入れられる）に開示されたようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が含まれる。
【０５１１】
経口投与可能なインシュリン及びインシュリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１並びにそれぞれが本明細書に参照として組み入れられる、米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号及び国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示された組成物が含まれる。
【０５１２】
病状を治療又は予防するために本発明の併用療法において用いられる他の薬剤の投与量及び投与レジメは、添付文書中の承認された投与量及び投与レジメ；患者の年齢、性別、全体的な健康；ウイルス感染又は関連疾患若しくは障害のタイプ及び重症度を考慮して担当医により決定され得る。併用して投与する場合、前述の疾患又は病状を治療するための式（Ｉ）の化合物及び他の薬剤は、同時又は連続的に投与することができる。このことは、併用剤の成分が異なる投与スケジュールで与えられる場合、例えば１種の成分が１日に１回、他の成分が６時間毎に投与される場合、又は好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば、１種が錠剤であり、１種がカプセル剤である場合、特に有用である。従って、別個の投与形態を含むキットが有利である。
【０５１３】
一般的に、併用療法として投与する場合、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び追加の治療薬の一日の全投与量は、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療の標的、患者及び投与経路に依存して必然的に変化するであろう。一実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約０．２〜約１０００ｍｇ／日である。他の実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約５００ｍｇ／日である。他の実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約２００ｍｇ／日である。更に他の実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約１００ｍｇ／日である。更に他の実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約５０ｍｇ／日である。更なる実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約２０ｍｇ／日である。
【０５１４】
本発明の化合物は、下記に記載する方法により製造することができる。本発明の化合物は、下記実施例においても例示され、実施例は本開示の範囲を限定するものとして解釈すべきでない。本発明の範囲内の他の機械的経路及び類似構造は、当業者に明らかであろう。
【０５１５】
エチルエステルの加水分解の一般的手順
【０５１６】
【化１７３】
2012509333.tif 000176
【０５１７】
エチルエステル１（０．０３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に、水（０．５ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。有機層を１０％  クエン酸溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のカルボン酸２を得た。
【０５１８】
Ｂｏｃ保護されたアミンの加水分解のための一般的手順
【０５１９】
【化１７４】
2012509333.tif 000177
【０５２０】
Ｂｏｃ保護された化合物３（０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のアミン４を得た。
【０５２１】
カルバメート化合物の生成のための一般的手順
【０５２２】
【化１７５】
2012509333.tif 000178
【０５２３】
アミン４（０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、クロロホルメート５（０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン及び水を加えた。有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のカルバメート６を得た。
【０５２４】
スルホンアミド化合物の生成のための一般的手順
【０５２５】
【化１７６】
2012509333.tif 000179
【０５２６】
アミン４（０．０７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、塩化スルホニル７（０．０８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ）．を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン及び水を加えた。有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のスルホンアミド８を得た。
【０５２７】
尿素化合物の生成のための一般的手順
【０５２８】
【化１７７】
2012509333.tif 000180
【０５２９】
２０ミクロンのポリプロピレンボトムフリットを取り付けたポリプロピレンチューブ中、平行合成を実施した。各反応チューブにアミン４（０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液及びイソシアナート９の０．５Ｍジクロロエタン溶液（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。各反応チューブに、トリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，１．５ｍｍｏｌ）及びイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、アセトニトリル−ジクロロメタン溶液（１：１  ｖ／ｖ、２ｍＬ）で洗浄した。減圧下でろ液を濃縮し、場合により逆相ＨＰＬＣで精製し、所望の尿素１０を得た。
【０５３０】
２−クロロ−５−ニトロピリジンのアミノ化のための一般的手順
【０５３１】
【化１７８】
2012509333.tif 000181
【０５３２】
２−クロロ−５−ニトロピリジン１１（１２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の溶液に、アミン４（２５．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物１２を得た。
【０５３３】
ニトロ化合物の還元のための一般的手順
【０５３４】
【化１７９】
2012509333.tif 000182
【０５３５】
酢酸エチル（４０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中に溶解したニトロ化合物１２（１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムカーボン（１０％  Ｐｄ、１．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下（４５ｐｓｉｇ）、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、所望の生成物１３を得た。
【０５３６】
アミド化合物の生成のための一般的手順
【０５３７】
【化１８０】
2012509333.tif 000183
【０５３８】
アミン化合物１４（０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、カルボン酸２（０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４９ｍｍｏｌ）及びムカイヤマ樹脂（Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ．，１．０  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のアミド１５を得た。
【０５３９】
実施例１
Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（１９）
【０５４０】
【化１８１】
2012509333.tif 000184
【０５４１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６）
スキーム６（ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートを用いた）及びスキーム７に示す方法を用いて、化合物１６を調製した。
【０５４２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６）及び４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸を用い、スキーム８に示す方法を用いて、化合物１７を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５３３．３
【０５４３】
工程３：４−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（１８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７）を用い、スキーム２に示す方法を用いて、化合物１８を調製した。
【０５４４】
工程４：Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（１９）
４−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（１８）及び塩化メタンスルホニルを用い、スキーム４に示す方法を用いて、化合物１９を調製した。
【０５４５】
実施例２
Ｎ−（６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（２０）
【０５４６】
【化１８２】
2012509333.tif 000185
【０５４７】
実施例１の方法を用い、化合物２０を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９６．３
【０５４８】
実施例３
６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（２１）
【０５４９】
【化１８３】
2012509333.tif 000186
【０５５０】
スキーム６（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用いた）及びスキーム７に示す方法を用い、化合物２１を調製した。
【０５５１】
実施例４
Ｎ−（６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（２２）
【０５５２】
【化１８４】
2012509333.tif 000187
【０５５３】
６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（２１）及び２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸を用い、スキーム８に示す方法を用い、化合物２２を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４７５．３
【０５５４】
実施例５
Ｎ−（６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシアミド（２３）
【０５５５】
【化１８５】
2012509333.tif 000188
【０５５６】
６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（５０）及び４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸を用い、スキーム８に示す方法を用いて、化合物２３を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９０．３
【０５５７】
実施例６
Ｎ−（６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド（２４）
【０５５８】
【化１８６】
2012509333.tif 000189
【０５５９】
６−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−アミン（５０）及び２−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸を用い、スキーム８に示す方法を用いて、化合物２４を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９５．３
【０５６０】
実施例７
４−フルオロフェニル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２７）
【０５６１】
【化１８７】
2012509333.tif 000190
【０５６２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６）及び２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸を用い、スキーム８に示す方法を用いて、化合物２５を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５１８．３
【０５６３】
工程２：２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（２６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５）を用い、スキーム２に示す方法を用いて、化合物２６を調製した。
【０５６４】
工程３：４−フルオロフェニル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２７）
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（２６）及び４−フルオロフェニルクロロホルメートを用い、スキーム３に示す方法を用いて、化合物２７を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５５６．３  （５５）とエチルクロロホルメートを用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：４９０．３
【０５６５】
実施例８
２−フルオロエチル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２８）
【０５６６】
【化１８８】
2012509333.tif 000191
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（２６）及び２−フルオロエチルクロロホルメートを用い、スキーム３に示す方法を用いて、化合物２８を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５０８．３
【０５６７】
実施例９
ブタ−２−イニル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２９）
【０５６８】
【化１８９】
2012509333.tif 000192
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（２６）及び２−ブチン−１−イルクロロホルメートを用い、スキーム３に示す方法を用いて、化合物２９を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４．３
【０５６９】
実施例１０
ブタ−３−イニル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０）
【０５７０】
【化１９０】
2012509333.tif 000193
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（２６）及び３−ブチン−１−イルクロロホルメートを用い、スキーム３に示す方法を用いて、化合物３０を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４．３
【０５７１】
実施例１１
２−メトキシエチル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３１）
【０５７２】
【化１９１】
2012509333.tif 000194
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（２６）及び２−メトキシエチルクロロホルメートを用い、スキーム３に示す方法を用いて、化合物３１を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５２０．３
【０５７３】
実施例１２
シクロペンチル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３２）
【０５７４】
【化１９２】
2012509333.tif 000195
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（２６）及びシクロペンチルクロロホルメートを用い、スキーム３に示す方法を用いて、化合物３２を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５３０．３
【０５７５】
実施例１３
フェニル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３３）
【０５７６】
【化１９３】
2012509333.tif 000196
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（２６）及びフェニルクロロホルメートを用い、スキーム３に示す方法を用いて、化合物３３を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８．３
【０５７７】
実施例１４
ｐ−トリル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３４）
【０５７８】
【化１９４】
2012509333.tif 000197
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５５）及びｐ−トリルクロロホルメートを用い、スキーム３に示す方法を用いて、化合物３４を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５５２．３
【０５７９】
実施例１５
６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３５）
【０５８０】
【化１９５】
2012509333.tif 000198
スキーム６（１−フェニルピペラジンを用いた）及びスキーム７に示す方法を用いて、化合物３５を調製した。
【０５８１】
実施例１６
２−フェニル−Ｎ−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（３６）
【０５８２】
【化１９６】
2012509333.tif 000199
６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３５）及び２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸を用い、スキーム８に示す方法を用いて、化合物３６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ），７．６２-７．７０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ＝３．８３ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４９４．３．
【０５８３】
実施例１７
６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３７）
【０５８４】
【化１９７】
2012509333.tif 000200
スキーム６（４−フェニルピペリジンを用いた）及びスキーム７に示す方法を用いて、化合物３７を調製した。
【０５８５】
実施例１８
２−フェニル−Ｎ−（６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（３８）
【０５８６】
【化１９８】
2012509333.tif 000201
６−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（３７）及び２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸を用い、スキーム８に示す方法を用いて、化合物３８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ），７．６３-７．７１（ｍ，３Ｈ），７．２５-７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ＝３．９０ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋＝４９３．３．
【０５８７】
実施例１９
Ｎ−（６−（４−（２−クロロフェニルカルバモイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４２）
【０５８８】
【化１９９】
2012509333.tif 000202
【０５８９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（３９）
スキーム６（ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートを用いた）及びスキーム７に示す方法を用いて、化合物３９を調製した。
【０５９０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（４０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（３９）及び２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸を用い、スキーム８に示す方法を用いて、化合物４０を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５３２．３
【０５９１】
工程３：Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（４０）を用い、スキーム２に示す方法を用いて、化合物４１を調製した。
【０５９２】
工程４：Ｎ−（６−（４−（２−クロロフェニルカルバモイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４２）    
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４１）及び２−クロロフェニルイソシアナートを用い、スキーム５に示す方法を用いて、化合物４２を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５８５．３
【０５９３】
実施例２０
Ｎ−（６−（４−（２，６−ジクロロフェニルカルバモイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４３）
【０５９４】
【化２００】
2012509333.tif 000203
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４１）及び２，６−ジクロロフェニルイソシアナートを用い、スキーム５に示す方法を用いて、化合物４３を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：６１９．３
【０５９５】
実施例２１
Ｎ−（６−（４−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４４）
【０５９６】
【化２０１】
2012509333.tif 000204
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４１）及び２，６−ジフルオロフェニルイソシアナートを用い、スキーム５に示す方法を用いて、化合物４４を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５８７．３
【０５９７】
実施例２２
Ｎ−（６−（４−（２−フルオロフェニルカルバモイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４５）
【０５９８】
【化２０２】
2012509333.tif 000205
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４１）及び２フルオロフェニルイソシアナートを用い、スキーム５に示す方法を用いて、化合物４５を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５６９．３．
【０５９９】
実施例２３
Ｎ−（６−（５−（２−クロロフェニルカルバモイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４９）
【０６００】
【化２０３】
2012509333.tif 000206
【０６０１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４６）
スキーム６（ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを用いた）及びスキーム７に示す方法を用い、化合物４６を調製した。
【０６０２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４７）
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４６）及び２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸を用い、スキーム８に示す方法を用いて、化合物４７を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５３０．３
【０６０３】
工程３：Ｎ−（６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４８）
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４７）を用い、スキーム２に示す方法を用いて、化合物４８を調製した。
【０６０４】
工程４：Ｎ−（６−（５−（２−クロロフェニルカルバモイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４９）
Ｎ−（６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４８）及び２−クロロフェニルイソシアナートを用い、スキーム５に示す方法を用いて、化合物４９を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５８３．３
【０６０５】
実施例２４
Ｎ−（６−（５−（２，６−ジクロロフェニルカルバモイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５０）
【０６０６】
【化２０４】
2012509333.tif 000207
Ｎ−（６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４８）及び２，６−ジクロロフェニルイソシアナートを用い、スキーム５に示す方法を用いて、化合物５０を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：６１７．３．
【０６０７】
実施例２５
Ｎ−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニルカルバモイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５１）
【０６０８】
【化２０５】
2012509333.tif 000208
Ｎ−（６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４８）及び２，６−ジフルオロフェニルイソシアナートを用い、スキーム５に示す方法を用いて、化合物５１を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５８５．３．
【０６０９】
実施例２６
Ｎ−（６−（５−（２−フルオロフェニルカルバモイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５２）
【０６１０】
【化２０６】
2012509333.tif 000209
Ｎ−（６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（４８）及び２−フルオロフェニルイソシアナートを用い、スキーム５に示す方法を用いて、化合物５２を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：５６７．３．
【０６１１】
実施例２７
Ｎ−（６−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（５３）
【０６１２】
【化２０７】
2012509333.tif 000210
トルエン（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解した、２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジクロロピリジン（７．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．３ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で２０分間加熱した。ジクロロメタン及び水を加えた。有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のＮ−（６−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（５３）（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５２９．３．
【０６１３】
実施例２８
Ｎ−（６−（４−（２−イソブチリルヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５４）
【０６１４】
【化２０８】
2012509333.tif 000211
１−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中の溶液に、イソブチロヒドラジド（１５．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びムカイヤマ樹脂（Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ．，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。トリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，０．４０ｍｍｏｌ）及びイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過した。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、所望のＮ−（６−（４−（２−イソブチリルヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５４）（５３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。  
【０６１５】
実施例２９
Ｎ−（６−（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５５）
【０６１６】
【化２０９】
2012509333.tif 000212
Ｎ−（６−（４−（２−イソブチリルヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、塩化トシル（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＢＥＭＰ樹脂（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中、２００℃で３０分間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のＮ−（６−（４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５５）（３．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５２７．３．
【０６１７】
実施例３０
Ｎ−（６−（４−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５６）
【０６１８】
【化２１０】
2012509333.tif 000213
１−（５−（２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びムカイヤマ樹脂（Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ．，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。トリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，０．８０ｍｍｏｌ）及びイソシアネート樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過した。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、所望のＮ−（６−（４−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５６）（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０６１９】
実施例３１
Ｎ−（６−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５７）
【０６２０】
【化２１１】
2012509333.tif 000214
Ｎ−（６−（４−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、塩化トシル（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＢＥＭＰ樹脂（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で５分間加熱した。ジエチルエーテル及び水を加えた。有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のＮ−（６−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（５７）（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２１】
実施例３２
１−（５−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルジメチルホスフィナート（５８）
【０６２２】
【化２１２】
2012509333.tif 000215
【０６２３】
Ｎ−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の、氷浴中で冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の溶液に、ジメチルホスフィニルクロリド（２０．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン及び水を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の１−（５−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルジメチルホスフィナート（５８）（２７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：５０９．３
【０６２４】
実施例３３
Ｎ−（６−（４−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（６２）
【０６２５】
【化２１３】
2012509333.tif 000216
【０６２６】
工程１：４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（５９）
２−クロロ−５−ニトロピリジン（６２３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）及び２−オキソピペラジン（４２４ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波により、８５℃で４０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（５９）を固体として得た（５８８ｍｇ，収率６８％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２２３．３
【０６２７】
工程２：１−ベンジル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（６０）
４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（５９）（３６５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１分後に臭化ベンジル（２１５μＬ、１．８ｍｍｏｌ）もまた滴下して加えた。１時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中、ＥｔＯＡｃの勾配）で精製し、１−ベンジル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（６０）を得た（３２９ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１３．２
【０６２８】
工程３：４−（５−アミノピリジン−２−イル）−１−ベンジル−ピペラジン−２−オン（６１）
１−ベンジル−４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（６０）（１９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で撹拌した。混合物をＰｔＯ２（７２ｍｇ）で処理し、１気圧のＨ２下、室温で１時間１０分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドでろ過し、濃縮し、４−（５−アミノピリジン−２−イル）−１−ベンジル−ピペラジン−２−オン（６１）（１７６ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８３．２
【０６２９】
工程４：Ｎ−（６−（４−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（６２）
４−（５−アミノピリジン−２−イル）−１−ベンジル−ピペラジン−２−オン（６１）（１７６ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸（１７７ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１２７ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間混合し、次いで水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘキサンの勾配）により精製し、Ｎ−（６−（４−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（６２）を黄色の固体として得た（１９１ｍｇ、収率５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５２２．３
【０６３０】
実施例３４
Ｎ−（６−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（６４）
【０６３１】
【化２１４】
2012509333.tif 000217
【０６３２】
工程１：１−（１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−２（３Ｈ）−オン（６３）
２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−２（３Ｈ）−オンを用い、中間体６１の工程１及び３についての一般的手順により、中間体６３を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１０．２
【０６３３】
工程２：Ｎ−（６−（３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（６４）
２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び１−（１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−２（３Ｈ）−オン（６３）を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物６４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７５（ブロード  ｓ，２Ｈ），３．３０（ブロード  ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４３２．２
【０６３４】
実施例３５
Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（６６）
【０６３５】
【化２１５】
2012509333.tif 000218
【０６３６】
工程１：３−アミノ−５−フェノキシ−ピリジン（６５）
２−クロロ−５−ニトロピリジン及びフェノールを用い、中間体６１の工程１及び工程３についての一般的手順により、中間体６５を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：１８７．２
【０６３７】
工程２：Ｎ−（６−フェノキシピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（６６）
２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び３−アミノ−５−フェノキシ−ピリジン（６５）を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物６６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４２６．２
【０６３８】
実施例３６
Ｎ−（６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（６８）
【０６３９】
【化２１６】
2012509333.tif 000219
【０６４０】
工程１：４−（５−アミノピリジン−２−イル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン（６７）
２−クロロ−５−ニトロピリジン、２−オキソピペラジン及びヨウ化メチルを用い、中間体６１についての一般的手順により、中間体６７を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２０７．１
【０６４１】
工程２：Ｎ−（６−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（６８）
２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び４−（５−アミノピリジン−２−イル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン（６８）を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物６７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４４６．２
【０６４２】
実施例３７
Ｎ−（６−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（７０）
【０６４３】
【化２１７】
2012509333.tif 000220
【０６４４】
工程１：８−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（６９）
２−クロロ−５−ニトロピリジン及び２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを用い、中間体６１の工程１及び工程３についての一般的手順により、中間体６９を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２４７．２
【０６４５】
工程２：Ｎ−（６−（１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（７０）
２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び８−（５−アミノピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（７０）を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物７０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．３
【０６４６】
実施例３８
Ｎ−（６−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（７２）
【０６４７】
【化２１８】
2012509333.tif 000221
【０６４８】
工程１：１−（１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−２（３Ｈ）−オン（７１）
２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−２（３Ｈ）−オンを用い、中間体６１の工程１及び工程３についての一般的手順により、中間体７１を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１０．２
【０６４９】
工程２：Ｎ−（６−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（７２）
２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び１−（１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−２（３Ｈ）−オン（７１）を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物７２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ブロード  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９７（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｍ，３Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５４９．３．
【０６５０】
実施例３９
Ｎ−（６−（２，４−ジベンジル−３−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（７４）
【０６５１】
【化２１９】
2012509333.tif 000222
【０６５２】
２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸並びに臭化ベンジルによる中間体５９のジアルキル化により調製された４−（５−アミノピリジン−２−イル）−１，３−ジベンジル−ピペラジン−２−オンを用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物７４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，９Ｈｚ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４Ｈｚ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．３３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９，４．５Ｈｚ），３．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ），２．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２，３．５Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：６１２．３．
【０６５３】
実施例４０
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（７５）
【０６５４】
【化２２０】
2012509333.tif 000223
【０６５５】
６−クロロピリジン−３−アミン（２５７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ／ｇにおいて３当量）の、１５ｍＬの１：３  ＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ中の混合物に、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬで水溶液を抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘシステムによるクロマトグラフィー（溶離液：１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（７５）を白色固体として得た（０．４８ｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７から７．３９（ｄ，１Ｈ），７．５２から７．６３（ｍ，３Ｈ），８．１０から８．１５（ｍ，３Ｈ），８．３１から８．３４（ｍ，１Ｈ），８．５０から８．５１（ｍ，１Ｈ）．
【０６５６】
実施例４１〜４５
化合物７６〜８０を、以下に示すコンビナトリアルライブラリー合成により調製した：
【０６５７】
トルエン（２ｍＬ）中、対応する４−置換ピペリジン（２当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、化合物７５（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、水（３ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、２０００ミクロンの２０×２０ｃｍのシリカゲルプレートを用いた分取ＴＬＣにより、ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ系により展開して更に精製し、最終生成物７６〜８０を得た。
【０６５８】
【化２２１−１】
2012509333.tif 000224
【０６５９】
【化２２１−２】
2012509333.tif 000225
【０６６０】
実施例４６
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（８１）
【０６６１】
【化２２２】
2012509333.tif 000226
【０６６２】
２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸（０．９７ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ／ｇにおいて３当量）の、５５ｍＬの３：１  ＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ中の溶液に、６−クロロピリジン−３−アミン（０．９７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．７６４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘシステムによるクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘキサン中、４０％  ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−カルボキシアミド（８１）を白色固体として得た（０．３７ｇ、収率２７％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６８．
【０６６３】
実施例４７〜４９
出発原料として適切な酸及び６−クロロピリジン−３−アミンを用い、化合物７５及び７６〜８０についての一般的手順により、化合物８２〜８４を調製した。
【０６６４】
【化２２３】
2012509333.tif 000227
【０６６５】
実施例５０
Ｎ−（６−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（８７）
【０６６６】
【化２２４】
2012509333.tif 000228
【０６６７】
工程１：１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オン（８５）
２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−オン塩酸塩（１．０７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．９５６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３８℃で一晩撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、水（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。Ａｎａｌｏｇｉｘシステムによるクロマトグラフィー（溶離液：１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オン（８５）を黄色の固体として得た（０．６３ｇ、収率９０％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２２２．
【０６６８】
工程２：１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オン（８６）
窒素雰囲気下、８５（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の溶液に、パラジウム／活性炭素（Ｐｄ  １０％、１００ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を、水素雰囲気下（バルーン）、−１０℃で５時間撹拌した。セライトによりろ過して触媒を除去し、１：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、生成物、１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オン（８６）を淡黄色の固体として得た（０．７４ｇ、収率８５％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：１９２．
【０６６９】
工程３：Ｎ−（６−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（８７）
化合物８６（４５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の、７０ｍＬの１：３  ＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ中の混合物に、２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（７０ｍＬ）を加え、水溶液を、ＥｔＯＡｃ  ４５０ｍＬで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘシステムによるクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−（６−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（８７）を淡黄色の固体として得た（０．２２ｇ、収率４０％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：４３１．
【０６７０】
実施例５１〜５４
化合物８８〜９１を、以下に示すコンビナトリアルライブラリー合成により調製した：
【０６７１】
化合物８７（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｅＣｌ３（１３ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃まで冷却し、窒素雰囲気下、ＴＨＦ溶液中の１．５当量の各グリニャール試薬をゆっくりと加え、次いで−７８℃で３０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温まで加温した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（２ｍＬ）で反応を停止した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、水（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、２０００ミクロンの２０×２０ｃｍのシリカゲルプレートを用いた分取ＴＬＣにより更に精製し（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ）、最終生成物８８〜９１を得た。
【０６７２】
【化２２５】
2012509333.tif 000229
【０６７３】
実施例５５
Ｎ−（６−（４−シアノ−４−フェニルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（９２）
【０６７４】
【化２２６】
2012509333.tif 000230
【０６７５】
トルエン（１．５ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、化合物８１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、６５℃で一晩加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、水（２ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、２０００ミクロンの２０×２０ｃｍのシリカゲルプレートを用いた分取ＴＬＣ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）により更に精製し、Ｎ−（６−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（９２）を黄色の固体として得た（１２．７ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０６から２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１９から２．１３（ｍ，２Ｈ），３．３０から３．３８（ｍ，２Ｈ），４．４３から４．４７（ｍ，２Ｈ），６．７４から６．７７（ｄ，１Ｈ），７．３４から７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９から７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４７から７．５９（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０４から８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１３から８．１６（ｍ，２Ｈ），８．２７から８．２８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ＝４．１４ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋５１８．３．
【０６７６】
実施例５６
Ｎ−（６−（４−フルオロ−４−フェニルシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（９３）
【０６７７】
【化２２７】
2012509333.tif 000231
【０６７８】
−７８℃で、化合物８２（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液にＤＡＳＴ（２当量）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで１５分で０℃まで加温した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、水（３ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物（２５ｍｇ）に、３：１  ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ），ＯｓＯ４（４Ｎ  Ｈ２Ｏ溶液、０．０５当量）、ＮＭＭＮＯ（６ｍｇ，１．２当量）を加え、次いで室温で４時間攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、水（３ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。２０００ミクロンの２０×２０ｃｍのシリカゲルプレートを用いた分取ＴＬＣ（溶離液：１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、Ｎ−（６−（４−フルオロ−４−フェニルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（９３）を得た（９．２ｍｇ）。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０２から２．２１（ｍ，４Ｈ），３．３０から３．３７（ｍ，２Ｈ），４．２６から４．３１（ｍ，２Ｈ），６．７６から６．７８（ｄ，２Ｈ），７．２８から７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５２から７．６１（ｍ，３Ｈ），８．１２から８．１８（ｍ，３Ｈ），８．２９から８．３０（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｒｔ＝４．３４ｍｉｎ，［Ｍ＋１］＋５１１．３．
【０６７９】
実施例５７〜１０４
【０６８０】
【化２２８】
2012509333.tif 000232
【０６８１】
工程１：１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（９４）
２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．９ｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ）及び４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１．５ｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波により１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物９４を得た。
【０６８２】
工程２：１−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（９５）
化合物９４を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を５％  Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）で処理し、１気圧のＨ２下、室温で１６時間撹拌した。セライトのパッドによるろ過により触媒を除去し、濃縮し、１−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（９５）を紫色の固体として得た（１．０ｇ、収率６９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋の計算値２７０．２，実測値２７０．１．
【０６８３】
化合物９６〜１４３を、以下に示すアミドコンビナトリアルライブラリー合成により調製した：
【０６８４】
工程３：
８ｍＬのバイアル中で以下の反応を実施した。各バイアルに、ＥＤＣＩ（３５．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２０ｍｇの化合物９５（０．０７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２ｍＬの３：１  ＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦ及び０．１１ｍｍｏｌの各カルボン酸を加えた。バイアルを一晩振盪させた。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、水（３ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、２０００ミクロンの２０×２０ｃｍのシリカゲルプレートを用いた分取ＴＬＣ（溶離液：１：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、最終的なアミド生成物（９６〜１４３）を以下のようにして得た。
【０６８５】
【化２２９−１】
2012509333.tif 000233
【０６８６】
【化２２９−２】
2012509333.tif 000234
【０６８７】
【化２２９−３】
2012509333.tif 000235
【０６８８】
【化２２９−４】
2012509333.tif 000236
【０６８９】
【化２２９−５】
2012509333.tif 000237
【０６９０】
【化２２９−６】
2012509333.tif 000238
【０６９１】
【化２２９−７】
2012509333.tif 000239
【０６９２】
【化２２９−８】
2012509333.tif 000240
【０６９３】
【化２２９−９】
2012509333.tif 000241
【０６９４】
【化２２９−１０】
2012509333.tif 000242
【０６９５】
【化２２９−１１】
2012509333.tif 000243
【０６９６】
実施例１０５
２−フェニル−Ｎ−［６−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（１９４）
【０６９７】
【化２３０】
2012509333.tif 000244
【０６９８】
工程１：６−［４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−アミン（１４４）
出発原料として、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）−ピペリジンを用い、中間体６１の工程１及び工程３についての一般的手段により、中間体１４４を調製した。ＭＳ  （Ｍ＋１）：３３４．
【０６９９】
工程２：２−フェニル−Ｎ−［６−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（１４５）
出発原料として、２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸及び中間体１４４を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１４５を調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）：５７２．
【０７００】
実施例１０６
２−フェニル−Ｎ−［６−（４−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１４６）
【０７０１】
【化２３１】
2012509333.tif 000245
【０７０２】
出発原料として、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び中間体１４４を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１４６を調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．４１−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５７２．
【０７０３】
実施例１０７
Ｎ−［６−（４−（Ｎ−ベンジルスルファモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（１４８）
【０７０４】
【化２３２】
2012509333.tif 000246
【０７０５】
工程１：６−（４−（Ｎ−ベンジルスルファモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１４７）
出発原料として２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−（Ｎ−ベンジルスルファモイル）ピペリジンを用い、中間体６１の工程１及び工程３についての一般的手段により、中間体１４７を調製した。ＭＳ  （Ｍ＋１）：  ３４７．
【０７０６】
工程２：Ｎ−［６−（４−（Ｎ−ベンジルスルファモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボキシアミド（１４８）
出発原料として、２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸及び中間体１４７を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１４８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，８Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５８６．
【０７０７】
実施例１０８
Ｎ−［６−（４−（Ｎ−ベンジルスルファモイル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１４９）
【０７０８】
【化２３３】
2012509333.tif 000247
【０７０９】
出発原料として、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び中間体１４７を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１４９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．０−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２８８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５８６．
【０７１０】
実施例１０９
Ｎ−［６−（４−フェネチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５１）
【０７１１】
【化２３４】
2012509333.tif 000248
【０７１２】
工程１：６−（４−フェネチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１５０）
出発原料として、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−フェネチルピペリジンを用い、中間体６１の工程１及び工程３についての一般的手段により、中間体１５０を調製した。
【０７１３】
工程２：Ｎ−［６−（４−フェネチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５１）
出発原料として、２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸及び中間体１５０を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１５１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２１（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５２１．
【０７１４】
実施例１１０
Ｎ−［６−（４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５３）
【０７１５】
【化２３５】
2012509333.tif 000249
【０７１６】
工程１：６−（４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１５２）
出発原料として、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−ベンジルオキシピペリジンを用い、中間体６１の工程１及び工程３についての一般的手順により、中間体１５２を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４．
【０７１７】
工程２：Ｎ−［６−（４−（ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５３）
出発原料として、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び中間体１５２を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１５３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．１６−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５２３．
【０７１８】
実施例１１１
Ｎ−［６−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５５）
【０７１９】
【化２３６】
2012509333.tif 000250
【０７２０】
工程１：６−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１５４）
出発原料として、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−（ヒドロキシフェニルメチル）ピペリジンを用い、中間体６１の工程１及び工程３についての一般的手順により、中間体１５４を調製した。
【０７２１】
工程２：Ｎ−［６−（４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５５）
出発原料として、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び中間体１５４を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１５５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３６−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５２３．
【０７２２】
実施例１１２
Ｎ−［６−（４−ベンジル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５７）
【０７２３】
【化２３７】
2012509333.tif 000251
【０７２４】
工程１：６−（４−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１５６）
出発原料として、２−クロロ−５−ニトロピリジン及びヘキサヒドロ−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピンを用い、中間体６１の工程１及び工程３についての一般的手順により、中間体１５６を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９７．
【０７２５】
工程２：Ｎ−［６−（４−ベンジル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５７）
出発原料として、２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボン酸及び中間体１５６を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１５７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５３６．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５５５．１
【０７２６】
実施例１１３
Ｎ−（６−（３−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１５９）
【０７２７】
【化２３８】
2012509333.tif 000252
【０７２８】
３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−アゼチジンを用い、一般的手順により、中間体１５８を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０２．
【０７２９】
ＨＡＴＵ及び１−（１−（５−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア（１５８）を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１５９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５４１．２
【０７３０】
実施例１１４
Ｎ−（６−（１−（２−フルオロフェニルカルバモイル）アゼチジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１６１）
【０７３１】
【化２３９】
2012509333.tif 000253
【０７３２】
１−Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノ−アゼチジンを用い、一般的手順により、中間体１６０を調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０２．
【０７３３】
ＨＡＴＵ及び３−（５−アミノピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシアミド（１６０）を用い、化合物６２についての一般的手順により、化合物１６１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５４１．２
【０７３４】
実施例１１５
エチル４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ブタノアート（１６２）
【０７３５】
【化２４０】
2012509333.tif 000254
【０７３６】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１６２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：６３０．３
【０７３７】
実施例１１６
Ｎ−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１６３）
【０７３８】
【化２４１】
2012509333.tif 000255
【０７３９】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１６３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１０Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５７３．３
【０７４０】
実施例１１７
２−フェニル−Ｎ−（６−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１６４）
【０７４１】
【化２４２】
2012509333.tif 000256
【０７４２】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１６４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．１２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５４４．３
【０７４３】
実施例１１８
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１６５）
【０７４４】
【化２４３】
2012509333.tif 000257
【０７４５】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１６５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５５２．３
【０７４６】
実施例１１９
２−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（４−（５−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸（１６６）
【０７４７】
【化２４４】
2012509333.tif 000258
【０７４８】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１６６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５２０．３
【０７４９】
実施例１２０
Ｎ−（６−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１６７）
【０７５０】
【化２４５】
2012509333.tif 000259
【０７５１】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１６７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．３
【０７５２】
実施例１２１
Ｎ−（６−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１６８）
【０７５３】
【化２４６】
2012509333.tif 000260
【０７５４】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１６８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，７Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５８６．３
【０７５５】
実施例１２２
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１６９）
【０７５６】
【化２４７】
2012509333.tif 000261
【０７５７】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１６９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５５８．３
【０７５８】
実施例１２３
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１７０）
【０７５９】
【化２４８】
2012509333.tif 000262
【０７６０】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５５８．３
【０７６１】
実施例１２４
Ｎ−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１７１）
【０７６２】
【化２４９】
2012509333.tif 000263
【０７６３】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５６６．３
【０７６４】
実施例１２５
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（４−（５−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ブタン酸（１７２）
【０７６５】
【化２５０】
2012509333.tif 000264
【０７６６】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７２（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），１．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：６０２．３
【０７６７】
実施例１２６
Ｎ−（６−（４−（２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１７３）
【０７６８】
【化２５１】
2012509333.tif 000265
【０７６９】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：６２０．３
【０７７０】
実施例１２７
Ｎ−（６−（４−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１７４）
【０７７１】
【化２５２】
2012509333.tif 000266
【０７７２】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．３
【０７７３】
実施例１２８
Ｎ−（６−（４−（２−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１７５）
【０７７４】
【化２５３】
2012509333.tif 000267
【０７７５】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５７０．３
【０７７６】
実施例１２９
Ｎ−（６−（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１７６）
【０７７７】
【化２５４】
2012509333.tif 000268
【０７７８】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９７（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５９６．３
【０７７９】
実施例１３０
Ｎ−（６−（４−（２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１７７）
【０７８０】
【化２５５】
2012509333.tif 000269
【０７８１】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５８０．３
【０７８２】
実施例１３１
２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−（５−（２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン酸（１７８）
【０７８３】
【化２５６】
2012509333.tif 000270
【０７８４】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．８２（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５５０．３
【０７８５】
実施例１３２
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１７９）
【０７８６】
【化２５７】
2012509333.tif 000271
【０７８７】
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１７９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５６６．３
【０７８８】
実施例１３３
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１８０）
【０７８９】
【化２５８】
2012509333.tif 000272
【０７９０】
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１８０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７８（ｍ，８Ｈ），１．７４（ｍ，７Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５７２．３
【０７９１】
実施例１３４
２−フェニル−Ｎ−（６−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパノイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１８１）
【０７９２】
【化２５９】
2012509333.tif 000273
【０７９３】
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１８１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５５８．３
【０７９４】
実施例１３５
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１８２）
【０７９５】
【化２６０】
2012509333.tif 000274
【０７９６】
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１８２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，７Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：６０２．３
【０７９７】
実施例１３６
Ｎ−（６−（４−（２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１８３）
【０７９８】
【化２６１】
2012509333.tif 000275
【０７９９】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１８３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５６８．３
【０８００】
実施例１３７
Ｎ−（６−（４−（２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１８４）
【０８０１】
【化２６２】
2012509333.tif 000276
【０８０２】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１８４を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５７０．３
【０８０３】
実施例１３８
Ｎ−（６−（４−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１８５）
【０８０４】
【化２６３】
2012509333.tif 000277
【０８０５】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１８５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．３
【０８０６】
実施例１３９
２−フェニル−Ｎ−（６−（４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１８６）
【０８０７】
【化２６４】
2012509333.tif 000278
【０８０８】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１８６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５５８．３
【０８０９】
実施例１４０
Ｎ−（６−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１８７）
【０８１０】
【化２６５】
2012509333.tif 000279
【０８１１】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１８７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６９（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５６６．３
【０８１２】
実施例１４１
Ｎ−（６−（４−（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１８８）        
【０８１３】
【化２６６】
2012509333.tif 000280
【０８１４】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドを用い、化合物１８８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，７Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５６８．３
【０８１５】
実施例１４２
Ｎ−［６−［４−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾールカルボキシアミド（１８９）
【０８１６】
【化２６７】
2012509333.tif 000281
【０８１７】
２−フェニル−Ｎ−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミドＨＣｌ塩（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ  １ｍＬ中、Ｌ−α−ヒドロキシイソ吉草酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で３時間攪拌し、ＤＭＦ  ２ｍＬで希釈し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ精製に供し、３８ｍｇの純粋な生成物１８９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１９（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５１８．３
【０８１８】
実施例１４３
Ｎ−［６−［４−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾールカルボキシアミド（１９０）
【０８１９】
【化２６８】
2012509333.tif 000282
【０８２０】
化合物１８９についての一般的手順により、化合物１９０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１８（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５３２．３
【０８２１】
実施例１４４
Ｎ−［６−［４−（２−ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾールカルボキシアミド（１９１）
【０８２２】
【化２６９】
2012509333.tif 000283
【０８２３】
化合物１８９についての一般的手順により化合物１９１を調製した。ＭＳ：４７６．３（Ｍ＋１）
実施例１４５
Ｎ−［４−［６−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−３−ピリジニル］フェニル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾールカルボキシアミド（１９５）
【０８２４】
【化２７０】
2012509333.tif 000284
【０８２５】
工程１：（５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１９３）
マイクロ波反応バイアル中、化合物１９２（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を混合した。バイアルに蓋をし、ニードルを介して真空にして空気を除去し、窒素で再度満たした（３回）。シリンジを通してＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を導入した。混合物を９０℃で１２時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶液を濃縮して生成物を得、これは次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：３０７（Ｍ＋１）
【０８２６】
工程２：（５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（１９４）
３：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）の混合溶媒中、化合物１９３（約１ｍｍｏｌ）にＰｔＯ２（３０ｍｇ）を加えた。水素のバルーンの下、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、全ての出発原料がアミノピリジン誘導体に変化したことを示す。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物１９４を得た。ＬＣＭＳ：２７７．２（Ｍ＋１）
【０８２７】
工程３：Ｎ−（４−（６−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−カルボキシアミド（１９５）
【０８２８】
化合物１９４（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中、オキサゾール酸（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ）及びＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ精製に供し、生成物１９５、５５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．３
【０８２９】
実施例１４６
Ｎ−［６−［４−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−１−ピペラジニル］−３−ピリジニル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾールカルボキシアミド（１９６）
【０８３０】
【化２７１】
2012509333.tif 000285
【０８３１】
化合物１８９についての一般的手順により、化合物１９６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５６３．３
【０８３２】
実施例１４７
エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−７−［５−［［［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾリル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（１９９）
【０８３３】
【化２７２】
2012509333.tif 000286
【０８３４】
工程１：エチル７−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（１９７）
アセトニトリル（５ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．９７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を混合し、８０℃で１時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ろ過により沈殿を集めた。沈殿を、水、次いでエーテルで洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥し、１．２グラムの生成物１９７を得た（収率７５％）。
【０８３５】
工程２：エチル７−（５−アミノピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（１９８）
水素バルーン下、３：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、化合物１９７（１．１ｇ）を、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）と室温で一晩撹拌することにより還元した。固体をろ過して除き、ろ液を濃縮してアミノピリジン生成物１９８  １グラムを得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０８３６】
工程３：エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−７−［５−［［［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾリル］カルボニル］アミノ］−２ピリジニル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート（１９９）
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中、化合物１９８（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、オキサゾール酸（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ）及びＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＭＦ  ２ｍＬで希釈し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ精製に供し、５５ｍｇの生成物１９９をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８．３
【０８３７】
実施例１４８
Ｎ−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−［５−［［［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾリル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド（２０１）
【０８３８】
【化２７３】
2012509333.tif 000287
【０８３９】
工程１：７−（５−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド（２００）
蓋をしたマイクロ波反応バイアル中、化合物１９８（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をシクロペンチルアミン０．２ｍＬと混合した。混合物を１７０℃で一晩加熱し、次いで冷却し、エーテル／ヘキサンで希釈した。ろ過により沈殿を集め、真空オーブン中、５０℃で一晩乾燥し、５２ｍｇの生成物２００を得た。
【０８４０】
工程２：Ｎ−シクロペンチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−［５−［［［２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾリル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシアミド（２０１）
【０８４１】
化合物１９９についての一般的手順により、化合物２０１を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８．３
【０８４２】
実施例１４９
Ｎ−［６−［３−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−ピリジニル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾールカルボキシアミド（２０６）
【０８４３】
【化２７４】
2012509333.tif 000288
【０８４４】
工程１：３−（３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２０３）
マイクロ波反応バイアル中、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（２０２）（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｍ−フルオロフェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を混合した。バイアルに蓋をし、ニードルを通して真空にして空気を除去し、窒素で再度満たした（３回）。ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）をシリンジを介して導入した。次いで、混合物を９０℃で１０時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製して化合物２０３を得、これをジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで室温で２時間処理し、ＨＣｌ塩を得た。
【０８４５】
工程２：３−（３−フルオロフェニル）−７−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２０４）
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中、化合物２０３のＨＣｌ塩（約０．３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ニトロピリジン（７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を８０℃で１０時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。固体を水及びエタノール／ヘキサンで洗浄し、固体生成物を得、これは更に精製することなく次に工程で用いた。
【０８４６】
工程３：６−（３−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピリジン−３−アミン（２０５）
化合物１９８についての一般的手順により、化合物２０５を調製した。
【０８４７】
工程４：Ｎ−［６−［３−（３−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−ピリジニル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾールカルボキシアミド（２０６）
化合物１９９についての一般的手順により、化合物２０６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５５０．３
【０８４８】
実施例１５０
Ｎ−［６−［５，６−ジヒドロ−３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−ピリジニル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾールカルボキシアミド（２１０）
【０８４９】
【化２７５】
2012509333.tif 000289
【０８５０】
工程１：フェニル（５，６，７，８−テロラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メタノール（２０７）
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（２０２）（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、火力乾燥したフラスコ内の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ溶液、０．３２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで、ベンズアルデヒド（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次いで−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることにより反応を停止し、室温まで加温した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、室温でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液で３時間処理し、次いで濃縮し、真空オーブン中、５０℃で３時間乾燥し、次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：２３１（Ｍ＋１）
【０８５１】
工程２：（７−（５−ニトロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）（フェニル）メタノール（２０８）
化合物２０４についての一般的手順により、化合物２０８を調製した。ＬＣＭＳ：３５３（Ｍ＋１）
【０８５２】
工程３：（７−（５−アミノピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）（フェニル）メタノール（２０９）
化合物１９８についての一般的手順により、化合物２０９を調製した。ＬＣＭＳ：３２３（Ｍ＋１）
【０８５３】
工程４：Ｎ−［６−［５，６−ジヒドロ−３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−３−ピリジニル］−２−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−５−オキサゾールカルボキシアミド（２１０）
化合物１９９についての一般的手順により、化合物２１０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５６２．３
【０８５４】
アッセイ
本発明の化合物のＤＧＡＴ阻害活性を測定するのに有用なアッセイを以下に示す。
【０８５５】
ＤＧＡＴ１の阻害剤を同定するためのインビトロアッセイは、ミクロソームとして調製されるＳｆ９昆虫細胞内で発現する、ヒトＤＴＡＴ１酵素を用いる。反応は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール及び［１４Ｃ］−パルミトイル−ＣｏＡの複合基質を加え、試験化合物及びミクロソーム膜と室温で２時間インキュベートすることにより開始する。１％  Ｂｒｉｊ−３５及び１％  ３−コラミドプロピルジメチル−アンモニオ−１−プロパンスルホナートを含むアッセイバッファー中のコムギ胚芽凝集素ビーズ  ０．５ｍｇを加えることによりアッセイを停止する。プレートをＴｏｐＳｅａｌで密封し、１８時間インキュベートし、放射性トリグリセリド生成物をビーズに近接させる。ＴｏｐＣｏｕｎｔ装置によりプレートを読み取る。
【０８５６】
阻害割合は、（非特異的結合を引いた全結合）に対する（非特異的結合を引いた試験化合物の阻害）の割合として計算される。
ＩＣ５０値は、
以下の式：
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）））
（式中、Ａ及びＢは、それぞれ曲線の底部及び上部（最も高い及び最も低い阻害）を示し、Ｘは濃度の対数である）を利用するＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍにおけるＳ字状用量反応に対するデータの曲線のあてはめにより決定した。いくつかの化合物及びそのＩＣ５０値を以下に示す。
【０８５７】
ＡはＩＣ５０＝０〜１０ｎＭを示す。
【０８５８】
ＢはＩＣ５０＝１１〜１００ｎＭを示す。
【０８５９】
ＣはＩＣ５０＝１０１〜５００ｎＭを示す。
【０８６０】
【化２７６−１】
2012509333.tif 000290
【０８６１】
【化２７６−２】
2012509333.tif 000291
【０８６２】
【化２７６−３】
2012509333.tif 000292
【０８６３】
【化２７６−４】
2012509333.tif 000293
【０８６４】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例を意図する実施例に記載の特定の実施態様に限定されず、機能的同等物である任意の実施態様は本発明の範囲内である。実際に、本明細書に示され記載されるものに加えて、本発明の種々の改良が当業者に明らかとなり、添付した請求項の範囲に入るであろう。
【国際調査報告】
2012509333.tif 000313
2012509333.tif 000314
2012509333.tif 000315
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