(57)【要約】歯周病の長期間にわたる効果的な治療法を提供する。標的部位又はその近傍に有効量のクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを投与することを通じて、歯周病を軽減、予防、及び／又は治療することができる。ある態様において、生分解性ポリマー内に適当な製剤が提供されると、治療を少なくとも２週間〜２ヶ月間持続させることができる。【選択図】図１
2012502923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯周病を、そのような治療を必要とする患者において軽減、予防又は治療するための埋込み可能な薬物デポーであって、前記埋込み可能な薬物デポーは、薬物デポーの約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量のクロニジン、薬物デポーの約０．０５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量のフルオシノロン、及び／又は薬物デポーの約５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量のスリンダク、及び少なくとも一つの生分解性ポリマーを含み、前記薬物デポーは、少なくとも２週間にわたってクロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクを放出することができる埋込み可能な薬物デポー。
【請求項２】
クロニジンが薬物デポーの約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成し、スリンダクが薬物デポーの約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成し、及び／又はフルオシノロンが薬物デポーの約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成する、請求項１に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項３】
前記少なくとも一つの生分解性ポリマーが薬物デポーの少なくとも８０ｗｔ％〜９０ｗｔ％を構成する、請求項１に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項４】
少なくとも一つの生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド−ε−カプロラクトン又はそれらの組合せの一つ又は複数を含む、請求項１に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項５】
少なくとも一つの生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含み、前記ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）はポリグリコリドとポリラクチドの混合物を含む、請求項４に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項６】
前記混合物がポリグリコリドより多くのポリラクチドを含む、請求項５に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項７】
クロニジンが塩酸クロニジンを含み、スリンダクがスリンダクナトリウムを含み、及び／又はフルオシノロンがフルオシノロンアセトニドを含む、請求項１に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項８】
薬物デポーが、（ｉ）ボーラス用量のクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを口腔内の部位に、及び／又は（ii）有効量のクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを少なくとも２週間〜２ヶ月間にわたって放出する、請求項１に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項９】
少なくとも一つの生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）又はポリ（オルトエステル）又はそれらの組合せを含み、前記少なくとも一つの生分解性ポリマーは前記薬物デポーの少なくとも８０ｗｔ％を構成する、請求項１に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項１０】
歯周病を、そのような治療を必要とする患者において軽減、予防又は治療するための埋込み可能な薬物デポーであって、前記埋込み可能な薬物デポーは、薬物デポーの約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の塩酸クロニジン、薬物デポーの約０．０５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量のフルオシノロンアセトニド、及び／又は薬物デポーの約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量のスリンダクナトリウム、及び少なくとも一つのポリマーを含み、前記少なくとも一つのポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド−ε−カプロラクトン又はそれらの組合せの一つ又は複数を含む埋込み可能な薬物デポー。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの生分解性ポリマーが薬物デポーの少なくとも８０ｗｔ％〜９０ｗｔ％を構成する、請求項１０に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項１２】
少なくとも一つの生分解性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含み、前記ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）はポリグリコリドとポリラクチドの混合物を含む、請求項１０に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項１３】
前記混合物がポリグリコリドより多くのポリラクチドを含む、請求項１２に記載の埋込み可能な薬物デポー。
【請求項１４】
歯周病を、そのような治療を必要とする患者において治療するための方法であって、患者の口腔に薬物デポーを埋め込むことを含み、前記薬物デポーは、薬物デポーの約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量のクロニジン、薬物デポーの約０．０５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量のフルオシノロン、及び／又は薬物デポーの約５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量のスリンダク、及び少なくとも一つの生分解性ポリマーを含み、前記薬物デポーは、少なくとも２週間にわたってクロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクを放出することが可能な方法。
【請求項１５】
前記クロニジンが薬物デポーの約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成し、フルオシノロンが薬物デポーの約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成し、及び／又はスリンダクが薬物デポーの約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
歯周炎は、歯肉線の下に広がった歯垢によって引き起こされる慢性炎症反応である。初期段階は歯肉炎として始まるが、歯周炎の後期段階は、歯肉、結合組織、及び歯を取り囲む骨、すなわち歯槽骨の炎症を伴う。長引く炎症は、歯を支える組織の退行性喪失及び歯槽骨の喪失をもたらし、最終的に歯の喪失を招く。歯槽骨の喪失によってもたらされる歯の喪失は、臨床歯学における主要問題の一つである。実際、歯周炎は歯の喪失の主因である。
【０００２】
歯を支える周辺組織に発生する歯周炎関連の炎症は、歯と歯肉の間に感染“ポケット”又は空間の形成を特徴とする。これらの感染ポケットは、主に、微生物及びそれらの産物（酵素、エンドトキシン及びその他の代謝産物）、歯垢、歯肉滲出液、食べカス、唾液ムチン、剥離した上皮細胞及び白血球で構成される残屑を含有する。歯周ポケットは慢性炎症性病変なので、絶えず修復を受けている。歯周ポケットの軟組織壁の状態は、破壊的組織変化と建設的組織変化の間のバランスの結果である。破壊的変化は、局所的な細菌浸潤物によって刺激された液性及び細胞性の炎症性滲出物及びそれに随伴する退行性変化などである。建設的変化は、炎症プロセスによって引き起こされた組織損傷を修復しようとして行われる結合組織細胞、コラーゲン線維、及び血管の形成などである。局所刺激因子、例えば細菌及びそれらが産生する酵素が残り続けるため、完治することはない。これらの刺激因子は、液性及び細胞性滲出物を刺激し、今度はこれが修復プロセスで形成された新しい組織エレメントを変性させる。膿性滲出物が感染ポケットに存在する場合、それには生存、変性及び壊死白血球（主に多形核）、生存細胞及び死細菌細胞、血清及び少量のフィブリンが含まれうる。
【０００３】
歯周病の従来式治療法は、歯石除去（スケーリング）及び根面平滑化（ルートプレーニング）処置などである。これらの処置は、手で歯石、歯垢及びその他の付着物を除去し、歯根表面を平滑化して歯根表面から壊死性の歯物質を取り除き、そして歯周ポケットの歯肉壁の内表面を掻爬してあらゆる患部軟組織を取り去ることを含む。この処置は、結合組織及び上皮を歯表面に再付着させることによって感染ポケットをなくすことを目指している。微生物が成長する環境を排除することにより、スケーリング及びルートプレーニング処置は、感染ポケットをうまく消滅させることができる。これらの処置の結果、患部軟組織は、新細胞の成長と分化及び細胞間物質に由来する新しい軟組織と交換されうる。しかしながら、スケーリング及びルートプレーニング処置は、炎症プロセスの低減や重症の歯周炎に起因する破壊骨及びセメント質の再生又は交換の促進には有効でない。歯周炎では重度の炎症が起こることが多く、その結果、マクロファージ様細胞が患部に侵入し、最終的には骨を破壊し骨の喪失を招く破骨細胞に置き換えられる。そこで、歯周炎によって負わされた歯槽骨喪失及びセメント質喪失を再生、増大、又は回復するための信頼できる又は予測可能な組成物及び方法が求められている。
【０００４】
歯周炎に対する別の初期治療は抗生物質の投与である。これは、所望により、スケーリング及びルートプレーニング処置と併せて実施できる。テトラサイクリン、ミノサイクリン、アモキシシリン又はメトロニダゾールが多様な細菌集団を歯周ポケットから除去するのに使用できる。炎症及び細菌感染の低減に抗生物質は有効であるにもかかわらず、抗生物質の投与も、スケーリング及びルートプレーニングと同様、重症の歯周病に起因する破壊骨及びセメント質の再生又は置換の促進には不十分である。
【０００５】
患者がスケーリング及びルートプレーニング処置及び／又は抗生物質治療に不応性の場合、歯周手術、例えば歯肉切除術又は歯周フラップ手術がしばしば必要になる。歯肉切除術では、歯科医は、感染ポケットのサイズを低減するために不健康な歯肉組織の再構築を行う。ポケットサイズが低減すると、患者は日常の歯ブラシ及びデンタルフロスによる清掃でポケットを衛生的に維持することが可能になり、それによって細菌成長に好適な環境が排除される。歯周フラップ手術も、スケーリング及びルートプレーニング処置がうまくいかない場合、特に骨喪失又は組織剥離がある場合に実施される。この手術では、歯肉を切開し、周囲の歯槽骨を再形成して（輪郭を整えて）、患部の治癒を補助する。外科的処置も、重症の歯周病が原因の破壊骨及びセメント質の再生又は置換の促進には不十分であることが多い。
【０００６】
医療専門家に知られている一つの薬剤はクロニジンである。これはアルファ−２−アドレナリン受容体に対するアゴニスト及び神経受容体アゴニストとして作用する降圧薬として広く認識されている。一般に、クロニジンは、２，６−ジクロロ−Ｎ−２−イミダゾリジニリデンベンゼンアミン（Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３）とも呼ばれ、下記化学構造：
【０００７】
【化１】
2012502923.tif 000003
【０００８】
によって表すことができる。
医療専門家に知られている別の薬剤はスリンダクで（Ｓｉｇｍａ社からＣｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標）として遊離酸の形態で市販されている）、これはアリールアルカン酸クラスの非ステロイド系抗炎症薬として広く認識されている。これは、下記化学式Ｃ２０Ｈ１７ＦＯ３Ｓによって表すことができる。スリンダクは、体内で活性なＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）に変換されるスルフィニルインデンから誘導されるプロドラッグである。さらに詳しくは、該薬剤は肝酵素によってスルフィドに変換されて胆汁中に排出され、その後腸から再吸収される。このことは、胃腸の副作用を軽減しつつ一定の血中濃度を維持するのに役立つと考えられている。
【０００９】
炎症を軽減することが知られているさらに別の薬剤はフルオシノロンである。これは、皮膚の炎症を治療するためにそのアセトニド形（Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｏ６）でクリームとして局所投与されている。これは、４ｂ，１２−ジフルオロ−６ｂ−グリコロイル−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，６ｂ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−２Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−２−オン又は６α−，９α−ジフルオロ−１６α−ヒドロキシプレドニゾロン１６，１７−アセトニドと呼ぶこともできる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、今日まで、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンは、少なくとも２週間にわたる治療を提供する徐放性製剤での歯周病の効果的な治療法としては評価されていない。従って、歯周病の軽減、予防又は治療のためのクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンの有効製剤の開発が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
歯周病を軽減、予防又は治療するために投与される、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロン又はその製薬学的に許容しうる塩又はそのエステルを含む組成物及び方法を提供する。
【００１２】
ある態様において、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンのような抗炎症薬を投与すると、炎症性サイトカインがダウンレギュレートされ、破骨細胞の分化及び骨吸収が減少するので、口腔における骨形成の質が増強される。これは歯周病の治療に有益なことである。
【００１３】
ある態様において、歯周病を、そのような治療を必要とする患者において軽減、予防又は治療するための埋込み可能な薬物デポーを提供する。前記埋込み可能な薬物デポーは、薬物デポーの約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量のクロニジン、薬物デポーの約０．０５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量のフルオシノロン、及び／又は薬物デポーの約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量のスリンダク、及び少なくとも一つの生分解性ポリマーを含み、該薬物デポーは、少なくとも２週間にわたってクロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクを放出することが可能である。
【００１４】
ある態様において、歯周病を、そのような治療を必要とする患者において軽減、予防又は治療するための埋込み可能な薬物デポーを提供する。前記埋込み可能な薬物デポーは、薬物デポーの約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量の塩酸クロニジン、薬物デポーの約０．０５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量のフルオシノロンアセトニド、及び／又は薬物デポーの約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量のスリンダクナトリウム、及び少なくとも一つのポリマーを含み、前記少なくとも一つのポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド−ε−カプロラクトン又はそれらの組合せの一つ又は複数を含む。
【００１５】
ある態様において、歯周病を、そのような治療を必要とする患者において治療するための方法を提供する。該方法は患者の口腔に薬物デポーを埋め込むことを含み、前記薬物デポーは、薬物デポーの約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量のクロニジン、薬物デポーの約０．０５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量のフルオシノロン、及び／又は薬物デポーの約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量のスリンダク、及び少なくとも一つの生分解性ポリマーを含む。前記薬物デポーは、少なくとも２週間にわたってクロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクを放出することが可能であり、それによって歯周病を治療する。
【００１６】
一態様に従って医薬製剤を提供する。前記製剤は、製剤の約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量のクロニジン、製剤の約０．０５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量のフルオシノロン、及び／又は製剤の約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量のスリンダク、及び少なくとも一つの生分解性ポリマーを含む。該医薬組成物は、例えば薬物デポーの一部でありうる。薬物デポーは、（ｉ）薬物（一つ又は複数）（あるいは一つ又は複数のその製薬学的に許容しうる塩）及び生分解性ポリマー（一つ又は複数）だけからなる；又は（ii）本質的に薬物（一つ又は複数）（あるいは一つ又は複数のその製薬学的に許容しうる塩）及び生分解性ポリマー（一つ又は複数）からなる；又は（iii）薬物（一つ又は複数）（あるいは一つ又は複数のその製薬学的に許容しうる塩）、生分解性ポリマー（一つ又は複数）及び一つ又は複数のその他の活性成分、界面活性剤、賦形剤又はその他の成分、又はそれらの組合せを含む、というものであろう。製剤中にその他の活性成分、界面活性剤、賦形剤又はその他の成分、又はそれらの組合せが存在する場合、ある態様では、これらのその他の化合物又はその組合せは、２０ｗｔ％未満、１９ｗｔ％未満、１８ｗｔ％未満、１７ｗｔ％未満、１６ｗｔ％未満、１５ｗｔ％未満、１４ｗｔ％未満、１３ｗｔ％未満、１２ｗｔ％未満、１１ｗｔ％未満、１０ｗｔ％未満、９ｗｔ％未満、８ｗｔ％未満、７ｗｔ％未満、６ｗｔ％未満、５ｗｔ％未満、４ｗｔ％未満、３ｗｔ％未満、２ｗｔ％未満、１ｗｔ％未満又は０．５ｗｔ％未満を構成する。
【００１７】
様々な態様の追加の特徴及び利点は、一部は以下の記載に示され、一部は該記載から明らかであるか、又は様々な態様の実施によって学ぶことができる。様々な態様の目的及びその他の利点は、該記載及び添付の特許請求の範囲において特に指摘されている構成要素及び組合せによって認識及び達成されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
態様のその他の側面、特徴、利益及び利点は、ある程度、以下の説明、添付の特許請求の範囲及び添付の図面を考慮すれば明白であろう。
【図１】図１は、クロニジンが破骨細胞の分化及び吸収に及ぼす効果を示す。クロニジンは、ＲＡＮＫ（受容体活性剤又はＮＦＫβ）のみで処理された対照ウェルと比べた場合、１００μＭ及び１０μＭで破骨細胞の分化及び骨吸収を著しく減少させた。本研究で、クロニジンは、破骨細胞の分化、ひいては炎症を低減し、骨吸収も緩徐化した。これらはいずれも歯周病に有用である。
【図２】図２は、スリンダクが破骨細胞の分化及び吸収に及ぼす効果を示す。スリンダクは、ＲＡＮＫのみで処理された対照ウェルと比べた場合、１４０．３μＭで破骨細胞の分化及び吸収を著しく減少させた。本研究で、スリンダクは、破骨細胞の分化、ひいては炎症を低減し、骨吸収も緩徐化した。これらはいずれも歯周病に有用である。
【図３】図３は、術後１、３及び４日目にミニブタを注入薬物で処置後の炎症評価をグラフ表示したものである。高用量クロニジン（１５０μｇ）は非常に低い炎症スコアを有していた。投与された低用量クロニジンは７５μｇであった。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、別途記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用されている成分の量、材料のパーセンテージ又は割合、反応条件、及びその他の数値を表すすべての数字は、すべての場合、“約”という用語によって修飾されていると理解されるべきである。従って、それとは反対の指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に示されている数値パラメーターは近似値で、本発明によって得ようとしている所望の性質に応じて変動しうる。最低限でも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限しようとする試みとしてではなく、各数値パラメーターは、少なくとも報告された有効数字の数を考慮し、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。
【００２０】
発明の広い範囲を示す数値範囲及びパラメーターは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示されている数値はなるべく正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も元来、それらの各試験測定に見出される標準偏差に必然的に由来する一定の誤差を含有している。さらに、本明細書中に開示されたすべての範囲は、その中に包含されているいずれか及びすべての部分範囲（サブレンジ）を包含すると理解されるべきである。例えば、“１〜１０”という範囲は、最小値１及び最大値１０の間（これらの数値を含む）にあるいずれか及びすべての部分範囲を含む。すなわち、１以上の最小値及び１０以下の最大値を有するいずれか及びすべての部分範囲、例えば５．５〜１０を含む。
【００２１】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形の“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、明示的及び明白に一つの指示対象を限定していない限り、複数の指示対象も含む。従って、例えば“一つの薬物デポー”と言う場合、一つ、二つ、三つ以上の薬物デポーを含む。
【００２２】
“歯周病”は、歯肉及び歯を支えるその他の構造を冒すあらゆる状態を含む。歯周病の最も一般的な形態は細菌感染によって引き起こされる。これらの細菌は、歯肉に隣接する歯表面に付着している歯垢と呼ばれる粘着性の膜の中で成長する。細菌は炎症を起こし、拡散し、そして歯肉及び歯周囲の支持骨を破壊することができる。最も軽症の形態の歯周病は歯肉炎で、これは歯肉だけを冒す。より重症の歯周病は、骨及び／又は歯のその他の支持構造を損傷する。
【００２３】
“口腔組織”又は“口腔”という用語は、口腔顔面環境内の組織を含み、口腔顔面環境内に位置する組織部位を含む。そのような組織は（例示であって制限ではない）、歯周組織(periodontal tissue)、例えば歯周組織（歯根膜組織）(periodontium)；歯周靱帯（歯根膜）；骨組織；感染歯端部、歯の内部又は骨空洞内（例えば根尖切除術又は抜歯後に存在しうるような）の骨組織；歯内組織；インプラント固定治具を取り囲む骨組織；顎組織、例えば顎関節、側頭筋、側頭骨、咬筋及び下顎；手術、例えば歯槽堤増大術によって影響される組織などである。
【００２４】
“組織内”及び“口腔顔面内組織”という用語は互換的に使用され、制御放出薬物送達システムを、局所的にというのとは異なって、口腔顔面組織の内側に埋め込むことを意味するものとする。薬物送達システムは、パンチ生検法によって組織内に埋め込む、トロカールを用いて組織に挿入する、外科的切開後組織に挿入する、外科的処置後開放創に留置することなどができる。組織内という用語は骨内も含むものとする。ある態様において、薬物デポーは、歯肉組織の上などの組織上配置又は歯周ポケットの上などの溝間配置によって投与することもできる。
【００２５】
“標的組織部位”又は“埋込み部位”という用語は、薬物送達システムの組織内の位置を意味するものとする。“標的部位”は処置される組織の場所である。典型的には、最適の標的薬物送達を提供するために埋込み部位は標的部位と同じである。しかしながら、本願は、薬物デポーを標的部位の近くの配置部位に配置して、治療薬が周辺の血管系に送達されうるようにし、それによって薬剤を所望の標的部位付近に運ぶことも想定している。
【００２６】
“薬物デポー”は、その中のクロニジン、スリンダク及び／又はフルオシノロンを身体に投与するための組成物である。従って、薬物デポーは、所望部位（例えば、歯肉、骨、筋肉など）における埋込み及び保持を促進するための物理的構造を含みうる。薬物デポーは薬物自体も含みうる。本明細書中では“薬物”という用語は、一般的に患者の生理学を変更する何らかの物質のことを意味する。“薬物”という用語は、本明細書中では、“治療薬”、“治療上有効な量”、及び“有効医薬成分”又は“ＡＰＩ”という用語と互換的に使用されうる。“薬物”製剤は、別途記載のない限り、複数の治療薬を含んでいてよく、治療薬の組合せの例として二つ以上の薬物の組合せなどがあることは理解されるであろう。薬物は、部位への送達のために治療薬の濃度勾配を提供する。様々な態様において、薬物デポーは、投与部位から約１ｃｍ〜約５ｃｍまでの距離の所で、治療薬の最適な薬物濃度勾配を提供し、そしてクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを含む。薬物デポーはポンプ又はペレットも含みうる。
【００２７】
“治療上有効な量”又は“有効量”は、投与された場合、薬物が炎症の抑制、歯周病の軽減又は緩和などの生物学的活性の変更をもたらすような量である。患者に投与される用量は、様々な要因、例えば薬物の投与後の薬物動態特性、患者の状態及び特徴（性別、年齢、体重、健康、サイズなど）、症状の程度、併用療法、治療の頻度及び所望の効果に応じて、単回投与のことも複数回投与のこともある。ある態様において製剤は即時放出用に設計される。他の態様において製剤は持続放出用に設計される。他の態様において、製剤は一つ又は複数の即時放出表面と一つ又は複数の持続放出表面を含む。
【００２８】
“デポー”は、カプセル、マイクロスフェア、マイクロ粒子、マイクロカプセル、マイクロファイバー粒子、ナノスフェア、ナノ粒子、コーティング、マトリックス、ウェハース、ピル、ペレット、エマルジョン、リポソーム、ミセル、ゲル、又は他の薬剤送達用組成物又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。デポー用の適切な材料は、理想的には製薬学的に許容しうる生分解性及び／又は何らかの生体吸収性材料で、好ましくはＦＤＡ認可又はＧＲＡＳ材料である。これらの材料は、ポリマー性又は非ポリマー性でも、合成又は天然でも、又はそれらの組合せであってもよい。
【００２９】
“生分解性”という用語は、薬物デポーのすべて又は一部が、酵素の作用によって、加水分解作用によって及び／又は人体内のその他の類似機序によって、時間経過と共に分解することを含む。様々な態様において、“生分解性”は、デポー（例えばマイクロ粒子、マイクロスフェアなど）が、治療薬の放出後又は放出中に体内で非毒性成分に崩壊又は分解できることを含む。“生体浸食性”とは、デポーが、少なくとも一部は、周辺組織にみられる物質、液体との接触のため、又は細胞作用によって時間経過とともに浸食又は分解されることを意味する。“生体吸収性”とは、デポーが分解され、例えば細胞又は組織によって人体内に吸収されることを意味する。“生体適合性”とは、デポーが標的組織部位で実質的な組織刺激又は壊死を起こさないことを意味する。
【００３０】
“持続放出（徐放）”及び“放出の持続”（延長放出又は制御放出とも呼ばれる）という語句は、本明細書では、ヒト又は他の哺乳動物の体内に導入され、一つ又は複数の治療薬のストリームを予め決められた期間、その予定期間の最初から最後まで所望の治療効果を達成するに足る治療的濃度で連続的又は断続的に放出する一つ又は複数の治療薬のことを言うのに使用される。連続的又は断続的な放出ストリームと言う場合、薬物デポー、又はマトリックス又はそれらの成分のインビボでの生分解の結果として、又は治療薬もしくは治療薬のコンジュゲートの代謝変換又は溶解の結果として発生する放出を包含するものとする。
【００３１】
“即時放出”という語句は、本明細書では、体内に導入され、投与された場所で溶解又は吸収が可能な、薬物の溶解又は吸収の遅延又は延長が意図されない一つ又は複数の治療薬のことを言うのに使用される。
【００３２】
二つのタイプの製剤（持続放出及び即時放出）は併用することもできる。持続放出及び即時放出製剤は一つ又は複数の同じデポーの中に入っていてもよい。様々な態様において、持続放出及び即時放出製剤は別のデポーの一部であってもよい。例えば、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンのボーラス又は即時放出製剤は、標的部位又はその近傍に配置でき、持続放出製剤も同じ部位又はその近傍に配置できる。従って、ボーラスが完全に利用できるようになった後でも、持続放出製剤は目的組織のために活性成分を供給し続けることになろう。
【００３３】
様々な態様において、薬物デポーは、埋込み後最初の２４時間〜４８時間以内に治療薬の初期バースト投与を起こすように設計することができる。“初期バースト”、“バースト効果”又は“ボーラス投与”は、デポーが水性液（例えば、口腔内に循環する血液、唾液など）と接触後、最初の２４時間中のデポーからの治療薬の放出のことを言う。“バースト効果”は、デポーからの治療薬の放出の増大によるものと考えられている。代替の態様において、デポー（例えばゲル）はこの初期バースト効果を回避するように設計される。
【００３４】
疾患又は状態の“治療（treating又はtreatment）”とは、疾患又は状態の徴候又は症状を緩和しようとして、患者（ヒト、正常又はそれ以外、又は他の哺乳動物）に一つ又は複数の薬物を投与することを含みうるプロトコルを実行することを言う。緩和は、疾患又は状態の徴候又は症状の発現後だけでなく発現前にも起こりうる。従って、治療（treating及びtreatment）には、疾患又は望ましくない状態の予防（preventing又はprevention）も含む（例えば、疾患にかかりやすい素因を有しうるが、まだ罹患していると診断されていない患者において該疾患の発症を防止する）。さらに、治療（treating又はtreatment）は、徴候又は症状の完全緩和を要求せず、治癒を要求せず、具体的には患者に対してごくわずかな効果しかないプロトコルも含む。治療は、疾患の抑制、例えばその発症の阻止；又は疾患の軽減、例えば疾患の退行をもたらすことを含みうる。例えば、治療は、急性又は慢性炎症の軽減；疼痛の緩和及び新しい歯周靱帯（歯根膜）、骨及びその他の組織の再生の誘導；顎矯正手術における補助として；何らかの選択的（待期的）美容外科的処置又は修復処置などを含みうる。
【００３５】
“局所”送達は、一つ又は複数の薬物を、組織内、例えば口腔内の歯槽堤骨組織、又はそれにごく接近した場所（約０．１ｃｍ以内、又は好ましくは例えば約１０ｃｍ以内）に配置する送達を含む。
【００３６】
“哺乳動物”という用語は“哺乳類”に分類される生物のことで、ヒト、その他の霊長類、例えばチンパンジー、類人猿、オランウータン及びサル、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ウマなどを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
“放出速度（率）プロフィール”という語句は、一定の単位時間に放出される活性成分のパーセンテージのことを言い、例えばｍｃｇ／時、ｍｃｇ／日、１日１０％１０日間などによって表される。当業者には分かる通り、放出速度プロフィールは直線でありうるが、必ずしもそうでなくてもよい。非制限的例として、薬物デポーは、クロニジンを一定期間にわたって放出するリボン様ファイバーでありうる。
【００３８】
“固体”という用語は硬い材料を意味するものとするが、“半固体”はある程度の柔軟性を有し、それゆえにデポーを曲げて周囲組織の要件に従わせることが可能となる材料を意味するものとする。
【００３９】
略語“ＤＬＧ”はポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）のことである。
略語“ＤＬ”はポリ（ＤＬ−ラクチド）のことである。
略語“ＬＧ”はポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）のことである。
【００４０】
略語“ＣＬ”はポリカプロラクトンのことである。
略語“ＤＬＣＬ”はポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン）のことである。
略語“ＬＣＬ”はポリ（Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）のことである。
【００４１】
略語“Ｇ”はポリグリコリドのことである。
略語“ＰＥＧ”はポリ（エチレングリコール）のことである。
略語“ＰＬＧＡ”はポリ（ラクチド−コ−グリコリド）のことである。ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）としても知られ、これらは互換的に使用される。
【００４２】
略語“ＰＬＡ”はポリラクチドのことである。
略語“ＰＯＥ”はポリ（オルトエステル）のことである。
次に、本発明のある態様について詳細に述べ、その例を添付の図面に示す。本発明を例示された態様と共に説明するが、当然のことながら、それらは本発明をそのような態様に限定することを意図したものではない。それどころか、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲内に含まれうるあらゆる代替、変形、及び均等物もカバーするものとする。
【００４３】
以下の見出しは開示を制限することを意味しているのでは決してない。いずれか一つの見出し下の態様は、いずれかその他の見出し下の態様と併用することができる。
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン（ＩＬ）、及びその他の炎症性サイトカインなどの炎症性サイトカインの炎症作用は、破骨細胞の形成を増大し、骨吸収を減少させるので、不良骨質をもたらすことが示されている。歯周病において、長引く炎症は、歯を支える組織の退行性喪失及び歯槽骨の喪失をもたらし、最終的に歯の喪失を招く。従って、身体の応答（炎症）を緩徐化し、炎症の結果（骨吸収）を治療するという両面での歯周病の治療に対する大きな需要がある。
【００４４】
発明者らは、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンのような抗炎症薬の投与によって、ＴＮＦ、ＩＬ及びその他のサイトカインのような炎症性サイトカインがダウンレギュレートされ、破骨細胞の分化及び骨吸収が減少して、骨形成の質が増強されることを見出した。さらに、重症の歯周病の転帰は、歯を所定の場所に保持する骨の喪失である。これは炎症の“意図せぬ”結末であり、重要な問題を招く。抗炎症薬は、炎症カスケードを減少、遮断、抑制、廃止又は妨害して骨成長の改良をもたらすので、歯周病の軽減、予防及び／又は治療に有益な良質の骨が生成される。
【００４５】
ある態様において、破骨細胞分化及び骨吸収の減少は、抗炎症薬（例えば、クロニジン、スリンダク、フルオシノロンなど）で処置されないインビトロ又はインビボの系と比較した場合、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％の減少である。
【００４６】
クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンは、単独で、又は従来の歯周病治療、例えば、スケーリング及びルートプレーニング処置及び／又は抗生物質治療、歯周手術、例えば歯肉切除術又は歯周フラップ手術などの前、最中又は後に投与できる。
クロニジン
クロニジンについて言及する場合、別途記載のない限り又は文脈から明らかでない限り、発明者はその製薬学的に許容しうる塩及び／又はエステルにも言及していることは当然理解されるはずである。一つの良く知られた市販のクロニジンの塩は塩酸塩である。可能性ある製薬学的に許容しうる塩のいくつかその他の例は、化合物の毒性を実質的に増大しない塩形成酸及び塩形成塩基の塩を含む。例えば、マグネシウム、カリウム及びアンモニウムのようなアルカリ金属の塩、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸のような鉱酸の塩、並びに酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の塩などである。
【００４７】
さらに、クロニジンについて言及する場合、活性成分は塩形であるだけでなく、塩基形（例えば遊離塩基）であってもよい。様々な態様において、クロニジンが塩基形の場合、それは重度のポリマー分解がない条件下でポリマーと組み合わせることができる。重度のポリマー分解とは、ＰＬＧＡ又はＰＬＡで発生しうる加熱又は溶媒処理で見られうるような分解である。非制限的な例を挙げると、クロニジンをポリ（オルトエステル）と製剤化する場合、クロニジン塩基製剤を使用するのが望ましいであろう。これに対し、クロニジンをＰＬＧＡと製剤化する場合、ＨＣｌ塩形を使用するのが望ましいであろう。
【００４８】
本願で使用するのに適切なクロニジン薬物デポー製剤は、２００８年４月１８日出願、米国特許出願第６１／０４６，２０１号及び２００８年４月１８日出願、米国特許出願第１２／１０５，４７４号に記載されている。これらの全開示内容は引用によって本明細書に援用する。
スリンダク
スリンダクについて言及する場合、別途記載のない限り又は文脈から明らかでない限り、発明者は、スリンダクの製薬学的に許容しうる塩、薬理活性誘導体、又はスリンダクの活性代謝産物のことにも言及していることは理解されよう。本明細書中では、“製薬学的に許容しうる塩”とは、開示化合物（例えばエステル又はアミン）の誘導体のうち、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩の製造によって変更されうるもののことを言う。製薬学的に許容しうる塩の例は、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などであるが、これらに限定されない。製薬学的に許容しうる塩は、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩などである。例えば、そのような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、又は硝酸などの無機酸から誘導されるもの；又は酢酸、フッ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などである。製薬学的に許容しうるものの中には、スリンダクのラセミ混合物（（＋）−Ｒ及び（−）−Ｓエナンチオマー）又は右旋性及び左旋性異性体のそれぞれも個別に含まれる。スリンダクは、遊離酸又は遊離塩基形でも、長期作用活性のためにペグ化されていてもよい。
【００４９】
一つのよく知られた市販のスリンダクの塩は、そのナトリウム塩（例えばＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手できる）又はスルフィド塩である。
本願で使用するのに適切なスリンダク薬物デポー製剤は、２００８年４月１８日出願、米国特許出願第６１／０４６，２４６号に記載されている。この全開示内容は引用によって本明細書に援用する。
フルオシノロン
フルオシノロンについて言及する場合、別途記載のない限り又は文脈から明らかでない限り、発明者は、フルオシノロンの製薬学的に許容しうる塩、薬理活性誘導体、又はフルオシノロンの活性代謝産物のことにも言及していることは理解されよう。本明細書中では、“製薬学的に許容しうる塩”とは、開示化合物（例えばエステル又はアミン）の誘導体のうち、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩の製造によって変更されうるもののことを言う。製薬学的に許容しうる塩の例は、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などであるが、これらに限定されない。製薬学的に許容しうる塩は、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩などである。例えば、そのような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、又は硝酸などの無機酸から誘導されるもの；又は酢酸、フッ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などである。製薬学的に許容しうるものの中には、フルオシノロンのラセミ混合物（（＋）−Ｒ及び（−）−Ｓエナンチオマー）又は右旋性及び左旋性異性体のそれぞれも個別に含まれる。フルオシノロンは、遊離酸又は遊離塩基形でも、長期作用活性のためにペグ化されていてもよい。
【００５０】
哺乳動物に投与するためのフルオシノロンの一つの一般的形態はフルオシノロンアセトニドである。本願で使用するのに適切なフルオシノロン薬物デポー製剤は、２００８年４月１８日出願、米国特許出願第６１／０４６，２１８号に記載されている。この全開示内容は引用によって本明細書に援用する。
【００５１】
クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロン又はその製薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは筋弛緩薬と共に投与できる。筋弛緩薬の例は（例として示すものであり、制限ではない）、塩化アルクロニウム、アトラクリウムベシレート(atracurium bescylate)、バクロフェン、カルバメート、カルボロニウム(carbolonium)、カリソプロドール(carisoprodol)、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン(cyclobenzaprine)、ダントロレン(dantrolene)、デカメトニウムブロミド(decamethonium bromide)、ファザジニウム(fazadinium)、ガラミントリエチオジド(gallamine triethiodide)、ヘキサフルオレニウム(hexafluorenium)、メラドラジン(meladrazine)、メフェンシン(mephensin)、メタキサロン(metaxalone)、メトカルバモール、メトクリンヨージド(metocurine iodide)、パンクロニウム、メシル酸プリジノール、スチラメート(styramate)、スキサメトニウム、スキセトニウム(suxethonium)、チオコルチコシド(thiocolchicoside)、チザニジン、トルペリゾン、ツボクアリン(tubocuarine)、ベクロニウム、又はこれらの組合せなどである。
【００５２】
薬物デポーは、クロニジン、スリンダク及び／又はフルオシノロンのほかにその他の治療薬を含んでいてもよい。これらの治療薬は、様々な態様において、炎症カスケードにおけるＴＮＦ−α又はその他のタンパク質の転写又は翻訳をブロックする。適切な治療薬は、インテグリンアンタゴニスト、アルファ−４−ベータ−７インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害薬、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト（ＢＭＳ−１８８６６７）、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ヒト化抗ＩＬ−６  ｍＡｂ（ＭＲＡ，Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ，Ｃｈｕｇａｉ）、ＨＭＧＢ−１  ｍＡｂ（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）、抗ＩＬ２Ｒ抗体（ダクリズマブ(daclizumab)、バシリシマブ(basilicimab)）、ＡＢＸ（抗ＩＬ−８抗体）、組換えヒトＩＬ−１０、又はＨｕＭａｘ  ＩＬ−１５（抗ＩＬ−１５抗体）などであるが、これらに限定されない。
【００５３】
その他の適切な治療薬は、ＩＬ−１阻害薬、例えばＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）｛これは、組換え非グリコシル化形のヒトインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）である｝、又はＡＭＧ  １０８｛これは、ＩＬ−１の作用をブロックするモノクローナル抗体である｝などである。治療薬は、グルタミン酸及びアスパラギン酸のような興奮性アミノ酸、グルタミン酸のＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及び／又はカイニン酸受容体への結合のアンタゴニスト又は阻害薬も含む。インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、サリドマイド（ＴＮＦ−α放出阻害薬）、サリドマイド類似体（マクロファージによるＴＮＦ−α産生を削減する）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）タイプ２及びＢＭＰ−４（ＴＮＦ−αアクチベーターであるカスパーゼ８の阻害薬）、キナプリル（ＴＮＦ−αをアップレギュレートするアンギオテンシンIIの阻害薬）、インターフェロン類、例えばＩＬ−１１（ＴＮＦ−α受容体発現を調節する）、及びアウリン−トリカルボン酸（ＴＮＦ−αを阻害する）も、炎症を低減するための治療薬として有用でありうる。さらに、望ましい場合、上記のペグ化形も使用できると考えている。さらにその他の治療薬の例は、ＮＦカッパＢ阻害薬、例えばグルココルチコイド、抗酸化剤、例えばジチオカルバメート、及びその他の化合物、例えばスルファサラジンなどである。
【００５４】
使用に適切な治療薬の例は、抗炎症薬、鎮痛剤、又は骨誘導成長因子又は抗感染薬（例えば、抗ウィルス薬、抗菌薬、抗真菌薬など）、又はそれらの組合せなども含むが、これらに限定されない。抗炎症薬は、アパゾン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エノール酸（ピロキシカム、メロキシカム）、エトドラク、フェナメート（メフェナム酸、メクロフェナム酸）、金、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド(nimesulide)、サリチレート、スルファサラジン［２−ヒドロキシ−５−［−４−［Ｃ２−ピリジニルアミノ）スルホニル］アゾ］安息香酸、テポキサリン(tepoxalin)、又はトルメチン；並びに抗酸化剤、例えばジチオカルバメート、ステロイド、例えばコルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン(fludrocortisone)、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。
【００５５】
適切な同化成長又は抗異化成長因子は、骨形成タンパク質、成長分化因子、ＬＩＭ無機化タンパク質、ＣＤＭＰ又は前駆細胞、又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。
【００５６】
適切な鎮痛剤は、アセトアミノフェン、ブピビカイン(bupivicaine)、リドカイン、オピオイド鎮痛薬、例えばブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロモラミド(dextromoramide)、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、フェンタニル、アルフェンタニル(alfentanil)、スフェンタニル(sufentanil)、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン(ketobemidone)、レボメタジル(levomethadyl)、メピリジン(mepiridine)、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン、オキシコドン、パパベレタム(papaveretum)、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン(phenoperidine)、ピリトラミド(piritramide)、デキストロプロポキシフェン、レミフェンタニル(remifentanil)、チリジン(tilidine)、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、メプタジノール(meptazinol)、デゾシン、エプタゾシン(eptazocine)、フルピルチン(flupirtine)、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。
【００５７】
抗感染薬の例（例示であって制限ではない）、抗菌薬；キノロン系、特にフルオロキノロン系（例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシンなど）、アミノグリコシド系（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシンなど）、グリコペプチド系（例えばバンコマイシンなど）、リンコサミド系（例えばクリンダマイシン）、セファロスポリン系（例えば、第一、第二、第三世代）及び関連のベータ−ラクタム、マクロライド系（例えば、アジスロマイシン、エリスロマイシンなど）、ニトロイミダゾール系（例えばメトロニダゾール）、ペニシリン系、ポリミキシン系、テトラサイクリン系、又はそれらの組合せ。
【００５８】
その他の抗菌薬の例は（例示であって制限ではない）、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン(alamecin)；アレキシジン(alexidine)；アミジノシリン(amdinocillin)；アミジノシリンピボキシル(amdinocillin pivoxil)；アミサイクリン(amicycline)；アミフロキサシン(amifloxacin);アミフロキサシンメシレート；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム(apalcillin sodium)；アプラマイシン；アスパルトシン(aspartocin)；硫酸アストロマイシン；アビラマイシン(avilamycin)；アボパルシン(avoparcin)；アジスロマイシン；アズロシリン(azlocillin)；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；バシトラシンメチレンジサリチレート；亜鉛バシトラシン；バンベルマイシン系(bambermycins)；ベンゾイルパスカルシウム(benzoylpas calcium)；ベリスロマイシン(berythromycin)；硫酸ベタマイシン(betamicin sulfate)；ビアペネム；ビニラマイシン(biniramycin)；塩酸ビフェナミン(biphenamine hydrochloride)；ビスピリチオンマグスルフェクス(bispyrithione magsulfex)；ブチカシン(butikacin)；硫酸ブチロシン(butirosin sulfate)；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン２ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セファクロル；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール(cefaparole)；セファトリジン；セファザフルールナトリウム(cefazaflur sodium)；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン(cefbuperazone)；セフジニル；セフェピム(cefepime)；塩酸セフェピム；セフェテコール(cefetecol)；セフィキシム；塩酸セフメノキシム；セフメタゾール；セフメタゾールナトリウム；セフォニシドモノナトリウム(cefonicid monosodium)；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド(ceforanide)；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン２ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール(cefpimizole)；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピロム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル(cefprozil)；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフタジジム；セフチブテン(ceftibuten)；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセチル；セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン(cetocycline hydrochloride)；セトフェニコール(cetophenicol)；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシレノール(chloroxylenol)；硫酸水素クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフ��キサシン；シロレマイシン(cirolemycin)；クラリスロマイシン；塩酸クリナフロキサシン(clinafloxacin hydrochloride)；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；パルミチン酸塩酸クリンダマイシン(clindamycin palmitate hydrochloride)；リン酸クリンダマイシン；クロファジミン(clofazimine)；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン(cloxyquin)；コリスチメテートナトリウム(colistimethate sodium)；硫酸コリスチン；クメルマイシン(coumermycin)；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン(cyclacillin)；サイクロセリン；ダルフォプリスチン(dalfopristin)；ダプソン；ダプトマイシン(daptomycin)；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン(demecycline)；デノフンジン(denofungin)；ジアベリジン(diaveridine)；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン(dipyrithione)；ジリスロマイシン(dirithromycin)；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンフォスファテクス(doxycycline fosfatex)；ドキシサイクリンヒクレート(doxycycline hyclate)；ドロキサシンナトリウム；エノキサシン；エピシリン(epicillin)；塩酸エピテトラサイクリン(epitetracycline hydrochloride)；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート(erythromycin acistrate)；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート(erythromycin gluceptate)；ラクトビオン酸エリスロマイシン；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタンブトール；エチオナミド；フレロキサシン(fleroxacin)；フロキサシリン(floxacillin)；フルダラニン(fludalanine)；フルメキン(flumequine)；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタミン；フモキシシリン(fumoxicillin)；塩化フラゾリウム(furazolium chloride)；酒石酸フラゾリウム；フシジン酸ナトリウム；フシジン酸；ガンシクロビル及びガンシクロビルナトリウム；硫酸ゲンタマイシン；グロキシモナム(gloximonam)；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン(hexedine)；イバフロキサシン(ibafloxacin)；イミペネム；イソコナゾール；イセパマイシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン(kitasamycin)；レボフラルタドン(levofuraltadone)；レボプロピルシリンカリウム(levopropylcillin potassium)；レキシスロマイシン(lexithromycin)；リンコマイシン；塩酸リンコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；メシル酸ロメフロキサシン；ロラカルベフ(loracarbef)；マフェニド；メクロサイクリン(meclocycline)；スルホサリチル酸メクロサイクリン；メガロマイシンリン酸カリウム(megalomicin potassium phosphate)；メキドックス(mequidox)；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム(metioprim)；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン(mirincamycin hydrochloride)；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム(nalidixate sodium)；ナリジクス酸；ナタイニシン(natainycin)；ネブラマイシン(nebramycin)；パルミチン酸ネオマイシ��；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルマイシン；ニュートラマイシン(neutramycin)；ニフイラデン(nifuiradene)；ニフラルデゾン(nifuraldezone)；ニフラテル(nifuratel)；ニフラトロン(nifuratrone)；ニフルダジル(nifurdazil)；ニフリミド(nifurimide)；ニフィウピリノール(nifiupirinol)；ニフルキナゾール(nifurquinazol)；ニフルチアゾール(nifurthiazole)；ニトロサイクリン(nitrocycline)；ニトロフラントイン；ニトロミド(nitromide)；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン；オンネトプリム(onnetoprim)；オキサシリン及びオキサシリンナトリウム；オキシモナム(oximonam)；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン(paldimycin)；パラクロロフェノール；パウロマイシン(paulomycin)；ペフロキサシン(pefloxacin)；メシル酸ペフロキサシン；ペナメシリン(penamecillin)；ペニシリン類、例えばペニシリンｇベンザチン、ペニシリンｇカリウム、ペニシリンｇプロカイン、ペニシリンｇナトリウム、ペニシリンｖ、ペニシリンｖベンザチン、ペニシリンｖヒドラバミン、及びペニシリンｖカリウム；ペンチジドンナトリウム(pentizidone sodium)；フェニルアミノサリチレート；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム(pirbenicillin sodium)；ピリジシリンナトリウム(piridicillin sodium)；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；パモ酸ピバンピシリン；ピバンピシリンプロベネート(pivampicillin probenate)；硫酸ポリミキシンｂ；ポルフィロマイシン(porfiromycin)；プロピカシン；ピラジンアミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン(quindecamine acetate)；キヌプリスチン(quinupristin)；ラセフェニコール(racephenicol)；ラモプラニン(ramoplanin)；ラニマイシン(ranimycin)；レロマイシン(relomycin)；レプロマイシン(repromicin)；リファブチン(rifabutin)；リファメタン(rifametane)；リファメキシル(rifamexil)；リファミド(rifamide)；リファムピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラマイシン(rosaramicin)；酪酸ロサラマイシン；プロピオン酸ロサラマイシン；リン酸ロサラマイシンナトリウム；ステアリン酸ロサラマイシン；ロソキサシン(rosoxacin)；ロキサルソン(roxarsone)；ロキシスロマイシン；サンサイクリン(sancycline)；サンフェトリネムナトリウム(sanfetrinem sodium)；サルモキシシリン(sarmoxicillin)；サルピシリン(sarpicillin)；スコパフンジン(scopafungin)；シソマイシン；塩酸シソマイシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチノマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン(stallimycin hydrochloride)；ステフィマイシン(steffimycin)；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド(streptonicozid)；スルファベンズ(sulfabenz)；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファサイチン(sulfacytine)；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン(sulfalene)；スルファメラジン；スルファメテル(sulfameter)；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン(sulfamonomethoxine)；スルファモキソール(sulfamoxole)；スルファニル酸亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール(sulfasomizole)；スルファチアゾール；スルファザメット(sulfazamet)；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィスボキサゾールジオラミン(sulfisboxazole diolamine)；スルホミキシン(sulfomyxin)；スロペネム(sulopenem)；スルタムリシリン(sultamricillin)；スンシリンナトリウム(suncillin sodium)；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テマフロキサシン(temafloxacin hydrochloride)；テモシリン(temocillin)；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム(tetroxoprim)；チアンフェニコール；チフェンシリンカリウム(thiphencillin potassium)；チカルシリンクレシルナトリウム；チカルシリンジナトリウム；チカルシリンモノナトリウム；チクラトン(ticlatone)；塩化チオドニウム(tiodonium chloride)；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン類(trisulfapyrimidines)；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン(trospectomycin sulfate)；チロトリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；バージニアマイシン；ゾルバマイシン(zorbamycin)；又はそれらの組合せなどである。
【００５９】
クロニジン、スリンダク及び／又はフルオシノロンは非活性成分と共に投与することもできる。これらの非活性成分は、治療薬の担持、安定化及び放出制御といった多機能目的を有しうる。持続放出プロセスは、例えば溶液−拡散メカニズムによるものでも、又は浸食−持続プロセスによって制御されるものでもよい。典型的には、デポーは、生分解性でありうる生体適合性材料で構成された固体又は半固体製剤であろう。
【００６０】
生分解性ポリマーのほかに、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンと共に製剤化できる賦形剤の例は、ＭｇＯ（例えば１ｗｔ％）、５０５０  ＤＬＧ  ６Ｅ、５０５０  ＤＬＧ  １Ａ、ｍＰＥＧ、ＴＢＯ−Ａｃ、ｍＰＥＧ、Ｓｐａｎ−６５、Ｓｐａｎ−８５、プルロニックＦ１２７、ＴＢＯ−Ａｃ、ソルビタール(sorbital)、Ｄ−ソルビトール、シクロデキストリン、Ｂ−シクロデキストリン、マルトデキストリン、プルロニックＦ６８、ＣａＣｌ、５０５０  ７Ａ  ＭｇＣＯ３、パラフィン油、硫酸バリウム、パラフィン油、モノオレイン酸グリセロール、トリブチル−オルト−クエン酸アセチル（ＣＡＳ：７７−９０−７）（ＴＢＯ−ａｃ）又はＰＥＧ１５００、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、５０５０  ＰＬＧ  ７Ａ又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。ある態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を構成する。ある態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％を構成する。ある態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％を構成する。ある態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％を構成する。ある態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％を構成する。ある態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％を構成する。ある態様において、賦形剤は、製剤の約０．００１ｗｔ％〜約２ｗｔ％を構成する。
【００６１】
様々な態様において、非活性成分は、組織部位内で、計画された薬物送達期間と等しい（生分解性成分の場合）又はそれより長い（非生分解性成分の場合）期間、耐久性を有する。例えば、デポー材料は、体温付近〜体温より高いが、治療薬の分解又は崩壊温度より低い融点又はガラス転移温度を有しうる。しかしながら、デポー材料の予め決められた浸食を利用して、担持された治療薬の緩徐な放出を提供することもできる。非生分解性ポリマーは、ＰＶＣ及びポリウレタンなどであるが、これらに限定されない。
【００６２】
ある態様において、薬物デポーは生分解性でないこともある。例えば、薬物デポーは、ポリウレタン、ポリウレア、ポリエーテル（アミド）、ＰＥＢＡ、熱可塑性弾性オレフィン、コポリエステル、及びスチレン性熱可塑性エラストマー、スチール、アルミニウム、ステンレススチール、チタン、非鉄金属含有量が高く鉄の相対的比率が低い金属合金、カーボンファイバー、ガラスファイバー、プラスチック、セラミック又はそれらの組合せで構成されていてもよい。典型的には、このようなタイプの薬物デポーは一定時間の後、取り出す必要があろう。
【００６３】
場合によっては、使用後に薬物デポーを取り出す必要を回避するのが望ましいこともあろう。そのような場合、該デポーは生分解性材料で構成されうる。この目的のために利用でき、標的組織又はその近傍に配置された場合に長時間かけて分解又は崩壊することができるという特徴を有する多数の材料がある。生分解性材料の化学機能として、分解プロセスのメカニズムは、加水分解的又は酵素的な性質、又はその両方でありうる。様々な態様において、その分解は、表面で（不均一又は表面浸食）又は薬物送達システムデポー全体にわたって一様に（均一又はバルク浸食）、のいずれかで起こりうる。
【００６４】
様々な態様において、デポーは、クロニジンの即時放出又は持続放出（徐放）を提供できる生体浸食性、生体吸収性、及び／又は生分解性バイオポリマーを含みうる。適切な徐放性バイオポリマーの例は、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧ）、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コンジュゲート、ポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、ポリアスピリン、ポリホスファゲン(polyphosphagenes)、コラーゲン、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、アルギネート、アルブミン、フィブリン、ビタミンＥ類似体、例えばアルファ酢酸トコフェロール（トコフェリル）、ｄ−アルファコハク酸トコフェロール、Ｄ，Ｌ−ラクチド、又はＬ−ラクチド、−カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧＴ−ＰＢＴコポリマー（ポリアクティブ）、メタクリレート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（プルロニック）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＡＡコポリマー、ＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧ、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ、ポロキサマー４０７、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロックコポリマー、ＳＡＩＢ（スクロースアセテートイソブチレート）又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。当業者には分かる通り、ｍＰＥＧはＰＬＧＡの可塑剤として使用できるが、同じ効果を達成するのに他のポリマー／賦形剤を使用してもよい。ｍＰＥＧは得られた製剤に展性を付与する。
【００６５】
様々な態様において、薬物デポーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド−ε−カプロラクトン又はそれらの組合せを含む。
【００６６】
当業者には分かる通り、異なる末端基を有するポリマーのブレンドを有する埋込み可能なデポー組成物を使用すると、得られる製剤は低いバースト指数及び調節された送達期間を有するようになる。例えば、酸（例えばカルボン酸）及びエステル末端基（例えば、エチルエステル末端基のメチル）を有するポリマーが使用できる。
【００６７】
さらに、ポリマーを形成する様々なモノマーのコモノマー比（例えば所定のポリマーについてＬ／Ｇ（乳酸／グリコール酸）又はＧ／ＣＬ（グリコール酸／ポリカプロラクトン）比）を変えることによって、調節されたバースト指数と送達期間を有するデポー組成物が得られる。例えば、Ｌ／Ｇ比５０：５０のポリマーを有するデポー組成物は約２日間〜約１ヶ月間の範囲の短い送達期間を有しうる；Ｌ／Ｇ比６５：３５のポリマーを有するデポー組成物は約２ヶ月間の送達期間を有しうる；Ｌ／Ｇ比７５：２５又はＬ／ＣＬ比７５：２５のポリマーを有するデポー組成物は約３ヶ月〜約４ヶ月間の送達期間を有しうる；Ｌ／Ｇ比８５：１５のポリマー比を有するデポー組成物は約５ヶ月間の送達期間を有しうる；Ｌ／ＣＬ比２５：７５のポリマー又はＰＬＡを有するデポー組成物は６ヶ月間以上の送達期間を有しうる；ＣＬ／Ｇ／Ｌ（Ｇは５０％超及びＬは１０％超）のターポリマーを有するデポー組成物は約１ヶ月間の送達期間を有しうる；そしてＣＬ／Ｇ／Ｌ（Ｇは５０％未満及びＬは１０％未満）のターポリマーを有するデポー組成物は６ヶ月間までの期間を有しうる。一般に、ＣＬ含有量に比べてＧ含有量が増えると送達期間は短くなるが、Ｇ含有量に比べてＣＬ含有量が増えると送達期間は長くなる。このように、とりわけ、異なる分子量、末端基及びコモノマー比を持つポリマーのブレンドを有するデポー組成物は、低い初期バースト及び調節された送達期間を有するデポー製剤を創製するのに使用することができる。
【００６８】
デポーは、所望により不活性材料を含有することもできる。例えば、緩衝剤及びｐＨ調整剤、例えば炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はリン酸ナトリウム、カルシウム又はカルシウム塩、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム；分解／放出調節剤；薬物放出調整剤；乳化剤；保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チメロサール、メチルパラベン、ポリビニルアルコール及びフェニルエチルアルコール；溶解度調整剤；安定剤；及び／又は凝集調節剤などである。
【００６９】
デポーは様々なサイズ、形状及び構成であってよい。薬物デポーのサイズ、形状及び構成を決定するに当たって考慮されうるいくつかの要因がある。例えば、サイズ及び形状を考慮することにより、埋込み又は注入部位として選ばれる標的組織部位での薬物デポーの配置が容易になる。さらに、システムの形状及びサイズは、埋込み又は注入後、薬物デポーが動くのを最小限化又は防止するように選ばれるべきである。様々な態様において、薬物デポーは、球形、棒又は繊維のような円筒形、ディスク、フィルム又はシート（例えばリボン様）のような平坦表面などのように成形することができる。柔軟性を考慮すれば薬物デポーの配置が容易になるであろう。様々な態様において、薬物デポーは、様々なサイズであってよい。例えば、薬物デポーは、約０．５ｍｍ〜５ｍｍの長さ及び約０．０１〜約２ｍｍの直径を有しうる。様々な態様において、薬物デポーは、約０．００５〜１．０ｍｍ、例えば０．０５〜０．７５ｍｍの層厚を有しうる。
【００７０】
放射線マーカーを薬物デポー上に含めると、ユーザーはデポーを患者の標的部位に正確に配置することが可能になる。これらの放射線マーカーは、ユーザーが部位におけるデポーの移動及び分解を長時間にわたって追跡することも可能にする。この態様において、ユーザーは、多数の画像診断法のいずれかを用いて、デポーを部位に正確に配置できる。そのような画像診断法は、例えばＸ線イメージングなどである。そのような放射線マーカーの例は、バリウム、リン酸カルシウム、及び／又は金属ビーズもしくは粒子などであるが、これらに限定されない。様々な態様において、放射線マーカーは球形、デポーを囲むリング、又はコーティングであろう。
ゲル
様々な態様において、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンはゲルに入れて投与される。該ゲルは、約１〜約５００センチポアズ（ｃｐｓ）、１〜約２００ｃｐｓ、又は１〜約１００ｃｐｓの範囲の投与前粘度を有しうる。ゲルを標的部位に投与後、ゲルの粘度は増大し、ゲルは、約１×１０４〜約６×１０５ダイン／ｃｍ２、又は２×１０４〜約５×１０５ダイン／ｃｍ２、又は５×１０４〜約５×１０５ダイン／ｃｍ２の範囲の弾性率（ヤング率）を有するようになる。
【００７１】
一態様において、デポーは、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを含む付着性ゲルを含む。これらの薬物はゲル全体に均一に分配されうる。ゲルは、前に示したように、任意の適切なタイプのものでよいが、配置された後、標的送達部位からゲルが移動しないように十分粘稠であるべきである。ゲルは実際、標的組織部位に“粘着”又は接着すべきである。ゲルは、例えば、標的組織と接触したら、又は標的送達システムから配置されたら固化しうる。標的送達システムは、例えば、シリンジ、カテーテル、ニードル又はカニューレ又はいずれかその他の適切なデバイスでありうる。標的送達システムはゲルを標的組織部位の内部又は上部に注入できる。治療薬は、ゲルを標的組織部位に配置する前にゲル内に混入すればよい。様々な態様において、ゲルは二成分送達システムの一部であってよく、その二成分が混合されると化学プロセスが活性化されてゲルが形成され、標的組織への粘着又は接着が起きる。
【００７２】
様々な態様において、送達後に硬化又は硬直するゲルが提供される。典型的には、硬化ゲル製剤は、約１×１０４〜約３×１０５ダイン／ｃｍ２、又は２×１０４〜約２×１０５ダイン／ｃｍ２、又は５×１０４〜約１×１０５ダイン／ｃｍ２の範囲の投与前弾性率を有しうる。投与後の硬化ゲルは（送達後）、ゴム状稠度を有し、約１×１０４〜約２×１０６ダイン／ｃｍ２、又は１×１０５〜約７×１０５ダイン／ｃｍ２、又は２×１０５〜約５×１０５ダイン／ｃｍ２の範囲の弾性率を有しうる。
【００７３】
様々な態様において、ポリマーを含有するようなゲル製剤の場合、ポリマー濃度はゲルが硬化する速度に影響を与えうる（例えば、高いポリマー濃度を有するゲルは低いポリマー濃度を有するゲルより迅速に凝固できる）。様々な態様において、ゲルが硬化すると、得られるマトリックスは固体であるが、組織の不規則な表面（例えば骨の陥凹及び／又は突起）に沿うことも可能である。
【００７４】
ゲル中に存在するポリマーの割合はポリマー性組成物の粘度にも影響を及ぼしうる。例えば、ポリマーの重量パーセンテージが高い組成物は、ポリマーの重量パーセンテージが低い組成物よりも通常濃厚で粘稠である。粘度の高い組成物ほどゆっくり流れる傾向にある。そこで、場合によっては低粘度の組成物の方が好適なこともある。ある態様において、ポリマーは製剤の２０ｗｔ％〜９０ｗｔ％を構成する。
【００７５】
様々な態様において、ゲルの分子量は当該技術分野で公知の多数の方法によって変化させることができる。分子量を変化させるための方法の選択は、典型的にはゲルの組成（例えば、ポリマーか非ポリマーか）によって決定される。例えば、様々な態様において、ゲルが一つ又は複数のポリマーを含む場合、重合度は、ポリマー開始剤（例えば過酸化ベンゾイル）、有機溶媒又は活性剤（例えばＤＭＰＴ）、架橋剤、重合剤、及び／又は反応時間の量を変化させることによって制御することができる。
【００７６】
適切なゲルポリマーは有機溶媒に可溶であろう。溶媒中のポリマーの溶解度は、ポリマーの結晶度、疎水性、水素結合及び分子量によって変動する。低分子量ポリマーは、通常、高分子量ポリマーよりも容易に有機溶媒に溶解する。高分子量ポリマーを含むポリマー性ゲルは、低分子量ポリマーを含むポリマー性組成物よりも迅速に凝固又は固化しやすい。高分子量ポリマーを含むポリマー性ゲル製剤は、低分子量ポリマーを含むポリマー性ゲルより高い溶液粘度も有する傾向にある。様々な態様において、ポリマーの分子量は広範囲の値でありうる。ポリマーの平均分子量は、約１０００〜約１０，０００，０００；又は約１，０００〜約１，０００，０００；又は約５，０００〜約５００，０００；又は約１０，０００〜約１００，０００；又は約２０，０００〜５０，０００でありうる。
【００７７】
ゲルを流動性ゲルであるように設計する場合、それは、ゲルに使用されるポリマーの分子量及び濃度によって、水の粘度ような低い粘度からペーストの粘度ような高い粘度まで変動させることができる。ゲルの粘度は、ポリマー性組成物を患者の組織にいずれか好都合な技術によって、例えば、刷毛塗り、点滴、注入又は塗布によって適用できるように変動させることができる。様々なゲル粘度は、組成物を適用するのに使用される技術に合わせて決定される。
【００７８】
様々な態様において、ゲルは固有粘度（“Ｉ．Ｖ．”と略し、単位はデシリットル／グラムである）を有する。これは、ゲルの分子量及び分解時間の尺度となる（例えば、高い固有粘度を有するゲルは高い分子量及び長い分解時間を有する）。典型的には、高分子量を有するゲルはより強固なマトリックスを提供し、該マトリックスは分解により時間がかかる。これに対し、低分子量を有するゲルはより迅速に分解し、より柔らかいマトリックスを提供する。様々な態様において、ゲルは、固有粘度で示すと約０．１０ｄＬ／ｇ〜約１．２ｄＬ／ｇ又は約０．１０ｄＬ／ｇ〜約０．４０ｄＬ／ｇの分子量を有する。その他のＩＶ範囲は、約０．０５〜約０．１５ｄＬ／ｇ、約０．１０〜約０．２０ｄＬ／ｇ、約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇ、約０．２０〜約０．３０ｄＬ／ｇ、約０．２５〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３０〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３５〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４０〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４５〜約０．５０ｄＬ／ｇ、約０．５０〜約０．７０ｄＬ／ｇ、約０．６０〜約０．８０ｄＬ／ｇ、約０．７０〜約０．９０ｄＬ／ｇ、及び約０．８０〜約１．００ｄＬ／ｇなどであるが、これらに限定されない。
【００７９】
様々な態様において、ゲルは約３００〜約５，０００センチポアズ（ｃｐ）の粘度を有することができる。他の態様において、ゲルは室温で約５〜約３００ｃｐｓ、約１０ｃｐｓ〜約５０ｃｐｓ、又は約１５ｃｐｓ〜約７５ｃｐｓの粘度を有することができる。ゲルは、所望により、粘度増強剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ−（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ｍＰＥＧ、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ８０００又はそれらの組合せを有していてもよい。
【００８０】
様々な態様において、ゲルは、合成又は天然由来の高分子量生体適合性弾性ポリマーでできたヒドロゲルである。ヒドロゲルが持つべき望ましい性質は、人体内で機械的ストレス、特に剪断応力及び荷重に迅速に応答する能力である。
【００８１】
天然源から得られるヒドロゲルは、より生分解性及び生体適合性の傾向が高いので、インビボ用途にとって特に魅力的である。適切なヒドロゲルは、天然ヒドロゲル、例えばゼラチン、コラーゲン、シルク、エラスチン、フィブリン及び多糖由来ポリマー、例えばアガロース、及びキトサン、グルコマンナンゲル、ヒアルロン酸、多糖類、例えば架橋カルボキシル含有多糖類、又はそれらの組合せなどである。合成ヒドロゲルは、ポリビニルアルコール、アクリルアミド、例えばポリアクリル酸及びポリ（アクリロニトリル−アクリル酸）、ポリウレタン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ８０００）、シリコーン、ポリオレフィン、例えばポリイソブチレン及びポリイソプレン、シリコーンとポリウレタン、ネオプレン、ニトリルのコポリマー、加硫ゴム、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、アクリレート、例えばポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）及びアクリレートとＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルラクタム、ポリアクリロニトリルとのコポリマー、又はそれらの組合せから形成されるものなどであるが、これらに限定されない。ヒドロゲル材料は、必要に応じて、更なる強度を提供するためにさらに架橋させてもよい。異なるタイプのポリウレタンの例は、熱可塑性又は熱硬化性ポリウレタン、脂肪族又は芳香族ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリカーボネート−ウレタン又はシリコーンポリエーテル−ウレタン、又はそれらの組合せなどである。
【００８２】
様々な態様において、治療薬をゲルに直接混合するより、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを担持したマイクロスフェアをゲル内に分散させることもできる。一態様において、マイクロスフェアはクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンの持続放出を提供する。さらに別の態様において、生分解性であるゲルは、マイクロスフェアがクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを放出するのを防止する。従って、マイクロスフェアは、ゲルから放出されるまでクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを放出しない。例えば、ゲルは標的組織部位（例えば歯槽堤）の周囲に配置されうる。ゲル内に分散されているのは、所望の治療薬を被包した多数のマイクロスフェアでありうる。これらのマイクロスフェアの一部は、ひとたびゲルから放出されると分解し、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを放出する。
【００８３】
マイクロスフェアは、流体とよく似て、周囲の組織タイプに応じて比較的迅速に分散できるので、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンも分散される。ある状況ではこれが望ましいかもしれないが、他の状況では、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンは特定の（境界明瞭な）標的部位にしっかり拘束される方が望ましいこともある。本発明は、治療薬の分散をこのように拘束するために付着性ゲルを使用することも想定している。これらのゲルは、例えば、口腔、歯、骨又は周辺組織に配置できる。
【００８４】
薬物送達
当業者であれば、デポーは、“カニューレ”又は“ニードル”を用いて標的部位に投与できることは分かるであろう。カニューレ又はニードルは、薬物送達デバイス、例えばシリンジ、銃型薬物送達デバイス、又は薬物を口腔又は周辺領域に適用するのに適切ないずれかの医療用／歯科用デバイスなどの一部でありうる。薬物デポー用デバイスのカニューレ又はニードルは、患者に対する身体的及び心理的傷害が最小限になるように設計されている。
【００８５】
カニューレ又はニードルは、例えば、ポリウレタン、ポリウレア、ポリエーテル（アミド）、ＰＥＢＡ、熱可塑性弾性オレフィン、コポリエステル、及びスチレン性熱可塑性エラストマー、スチール、アルミニウム、ステンレススチール、チタン、非鉄金属含有量が高く鉄の相対的比率が低い金属合金、カーボンファイバー、ガラスファイバー、プラスチック、セラミック又はそれらの組合せなどの材料から製造できるチューブを含む。カニューレ又はニードルは、所望により一つ又は複数の先細領域を含んでいてもよい。様々な態様において、カニューレ又はニードルは面取りされていてもよい。カニューレ又はニードルは、埋込み部位に応じて患者を正確に処置するのに極めて重要な先端形状も有しうる。様々な態様において、カニューレ又はニードルは、ノンコアリング(non-coring)で、無用の針刺しを回避するためにそれをカバーする鞘（シース）を有していてもよい。
【００８６】
中空カニューレ又はニードルの寸法は、とりわけ埋込みの部位に左右される。カニューレ又はニードルの長さのいくつかの例は、長さ約５０〜１５０ｍｍ、例えば小児の硬膜外に使用する場合約６５ｍｍ、標準成人の場合約８５ｍｍ、及び肥満成人患者の場合約１１０ｍｍなどであるが、これらに限定されない。カニューレ又はニードルの厚さも埋込み部位に左右される。様々な態様において、厚さは、約０．０５〜約１．６５５（ｍｍ）などであるが、これに限定されない。カニューレ又はニードルのゲージは、ヒト又は動物体内への挿入のために、最大又は最小直径でも、その中間の直径でもよい。最大直径は典型的には約１４ゲージであるが、最小直径は約２５ゲージである。様々な態様において、ニードル又はカニューレのゲージは約１８〜約２５ゲージである。
【００８７】
様々な態様において、薬物デポー及び／又はゲルと同様、カニューレ又はニードルにも標的組織部位又はその近傍の位置を示す線量放射線マーカーが含まれる。そうすると、ユーザーは、多数の画像診断法のいずれかを用いて、部位又はその近傍にデポーを正確に配置できる。そのような画像診断法は、例えばＸ線イメージングなどである。そのような放射線マーカーの例は、バリウム、カルシウム、及び／又は金属ビーズもしくは粒子などであるが、これらに限定されない。
【００８８】
様々な態様において、ニードル又はカニューレは、超音波、Ｘ線、又はその他の画像化技術によって視覚化できる透明又は半透明部分を含みうる。そのような態様においては、透明又は半透明部分は放射線不透過材料又は超音波応答トポグラフィーを含んでおり、該材料又はトポグラフィーが存在しないのと比べてニードル又はカニューレのコントラストが増大する。
【００８９】
薬物デポー、及び／又は薬物を投与するための医療用／歯科用デバイスは滅菌可能でありうる。様々な態様において、薬物デポーの一つ又は複数の成分、及び／又は薬物投与のための医療用／歯科用デバイスは、最終包装時のターミナル（終末）滅菌ステップで放射線によって滅菌される。製品のターミナル滅菌は、個々の製品コンポーネントを別々に滅菌し、滅菌環境で最終包装品にまとめることを必要とする無菌プロセスのようなプロセス由来の製品より大きい滅菌保証を提供する。
【００９０】
典型的には、様々な態様において、ガンマ線がターミナル滅菌ステップに使用される。これは、デバイスに深く透過するガンマ線からのイオン化エネルギーを利用するものである。ガンマ線は微生物の殺菌効果が非常に高く、残留物も残さず、デバイスに放射能を付与するほどのエネルギーも持たない。ガンマ線はデバイスが包装されている場合でも使用でき、ガンマ滅菌は高圧も真空条件も必要としないので、包装シール及びその他のコンポーネントはストレスを受けない。さらに、ガンマ線は、透過性の包装材料の必要性も排除する。
【００９１】
様々な態様において、電子ビーム（ｅビーム）放射線もデバイスの一つ又は複数のコンポーネントの滅菌に使用することができる。ｅビーム放射線は、一般的に低透過及び高線量率を特徴とするイオン化エネルギーの形態を含む。ｅビーム照射は、微生物の生殖細胞を含め、接触により様々な化学的及び分子的結合を変更するという点でガンマ処理と類似している。ｅビーム滅菌用に発生させるビームは、電気の加速及び変換によって発生させた濃縮された高電荷の電子ストリームである。ｅビーム滅菌は、例えば薬物デポーがゲルに含まれる場合に使用できる。
【００９２】
他の方法もデポー及び／又はデバイスの一つ又は複数のコンポーネントの滅菌に使用できる。例えば、エチレンオキシドを用いたガス滅菌又はスチーム滅菌などであるが、これらに限定されない。
【００９３】
様々な態様において、薬物デポー及び／又は一緒に組み合わされた医療用／歯科用デバイス（薬物デポーを埋め込むのに使用される）と共に追加の部品も含みうるキットが提供される。キットは、第一のコンパートメントに薬物デポー用デバイスを含みうる。第二のコンパートメントは薬物デポーを入れたキャニスター及び局所薬物送達に必要な何らかのその他の器具を含みうる。第三のコンパートメントは、手袋、ドレープ、創傷包帯及び埋込みプロセスの滅菌性を維持するためのその他の操作手順上の備品、並びに取扱説明書を含みうる。第四のコンパートメントは追加のカニューレ及び／又はニードルを含みうる。第五のコンパートメントは放射線イメージング用の薬剤を含みうる。各用具は放射線滅菌されたプラスチック袋に別個に包装されていてもよい。キットのカバーには埋込み手順のイラストが付いていてもよく、コンパートメント上には滅菌性を維持するために透明プラスチックカバーがかけられていてもよい。
【００９４】
様々な態様において、歯周病を、そのような治療を必要とする患者において治療するための方法を提供する。該方法は患者の口腔に薬物デポーを埋め込むことを含み、前記薬物デポーは、薬物デポーの約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量のクロニジン、薬物デポーの約０．０５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量のフルオシノロン、及び／又は薬物デポーの約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量のスリンダク、及び少なくとも一つの生分解性ポリマーを含む。前記薬物デポーは、少なくとも２週間にわたってクロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクを放出することが可能であり、それによって歯周病が治療される。
【００９５】
様々な態様において、歯周病を軽減、予防及び／又は治療するために、口腔内の埋込み部位（例えば、歯肉、歯、骨、筋肉など）に開口部を作る。開口部は、例えば、ニードル、カニューレ、メス、パンチ、プライヤー、又はその他の医療用もしくは歯科用器具で作ることができる。薬物デポーを、組織を通じて標的組織部位に挿入し、標的部位又はその近傍に埋め込む。
【００９６】
様々な態様において、標的部位が口腔内の歯肉下の骨又は組織を含む場合、液（例えば血液など）の一部をまず標的部位からカニューレ又はニードルを通じて抜き取った後、デポーを投与（例えば、配置、点滴、注入、又は埋込みなど）すればよい。標的部位を再水和すると（例えば液の再補給）、この水性環境がデポーからの薬物の放出を引き起こす。
【００９７】
ある態様において、薬物デポーは、治療上有効量のクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンを含む０．５ｍｍ〜５ｍｍのペレットを含み、歯周の治療は、１〜６個の薬物デポーペレットを口腔内の標的組織部位（例えば、歯肉、歯、骨、筋肉、歯周ポケット付近など）に留置することを含む。薬物デポーペレットはそこで少なくとも２週間〜２ヶ月間にわたって有効量の薬物を放出する。
【００９８】
薬物デポーがクロニジンを含む場合、ある態様において、クロニジンは、例えばクロニジンによって引き起こされうる血圧低下などの望ましくない作用に拮抗するためのアンタゴニストと共投与するのが好ましい。例示的アンタゴニストは、フェントラミン、ヨヒンビン、トラゾリン及びピペロキサン(piperoxane)などであるが、これらに限定されない。さらに、５−フルオロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）及び３，４デヒドロプロレン(dehydroprolene)のような化合物も含まれうる。
【００９９】
本願のクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンをベースにした配合処方は、医薬製剤の形態で医薬品として使用できる。製剤は、固体又は液体及び有機又は無機でありうる適切な製薬学的担体に入れて形成することができ、非経口、局所又は他の所望の投与に適切な形態にすることができる。当業者には周知の通り、公知の担体は、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シカリルアルコール(sicaryl alcohol)、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ゴム、ろう、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール又は医薬品用のその他の公知担体などであるが、これらに限定されない。
【０１００】
別の態様は、歯周病を、そのような治療を必要とする患者において治療するための方法に向けられる。該方法は患者の口腔に薬物デポーを埋め込むことを含み、前記薬物デポーは、薬物デポーの約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量のクロニジン、薬物デポーの約０．０５ｗｔ％〜約２５ｗｔ％の量のフルオシノロン、及び／又は薬物デポーの約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量のスリンダク、及び少なくとも一つの生分解性ポリマーを含む。前記薬物デポーは、少なくとも２週間にわたってクロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクを放出することが可能であり、それによって歯周病を治療する。
【０１０１】
ある態様において、クロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクは、マイクロ粒子、マイクロスフェア、マイクロカプセル、及び／又はマイクロファイバーを含む複数のデポーに被包されている。
【０１０２】
ある態様において、クロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクは非経口投与に適切である。本明細書において“非経口”という用語は、胃腸管を迂回する投与様式のことで、例えば、静脈内、筋肉内、連続又は間欠注入、腹腔内、胸骨内、皮下、術中、関節内注射又はそれらの組合せなどである。注射は筋肉、神経、骨、歯肉又は他の組織にもできる。
デポーの製造法
様々な態様において、クロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクを含む薬物デポーは、生体適合性ポリマーと治療上有効量のクロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダク又はそれらの製薬学的に許容しうる塩とを組み合わせ、該組合せから埋込み可能な薬物デポーを形成することによって製造できる。
【０１０３】
生体適合性ポリマー（一つ又は複数）、治療薬（一つ又は複数）、及び所望材料から少なくとも薬物デポーの一部を形成するために様々な技術が利用できる。例えば、溶液処理技術及び／又は熱可塑性処理技術などである。溶液処理技術を使用する場合、典型的には、一つ又は複数の溶媒種を含有する溶媒系が選択される。該溶媒系は、一般的に、少なくとも一つの対象成分、例えば生体適合性ポリマー及び／又は治療薬の良溶媒である。溶媒系を構成する特別の溶媒種は、乾燥速度及び表面張力といったその他の特徴に基づいて選ぶこともできる。
【０１０４】
溶液処理技術は、溶媒流延技術、スピンコーティング技術、ウェブコーティング技術、溶媒噴霧技術、浸漬技術、気中懸濁を含む機械的懸濁によるコーティングを用いる技術（例えば流動コーティング）、インクジェット技術及び静電技術などである。必要な場合、所望の放出速度及び所望の厚さを得るために、上記のような技術を反復して又は組み合わせてデポーを構築してもよい。
【０１０５】
様々な態様において、溶媒及び生体適合性ポリマーを含有する溶液を合わせて所望のサイズ及び形状の型に入れる。こうして、バリア層、滑沢層などを含むポリマー性部分が形成できる。所望であれば、溶液にはさらに下記の一つ又は複数：すなわちクロニジン及びその他の治療薬（一つ又は複数）及びその他の任意の添加剤、例えば放射線剤（一つ又は複数）などが溶解又は分散された形態で含まれていてもよい。この結果、溶媒除去後、これらの種を含有するポリマー性マトリックス部分が得られる。他の態様では、溶媒及び溶解又は分散形の治療薬を含有する溶液を、溶液処理技術及び熱可塑性処理技術を含む様々な技術を用いて形成できる既存のポリマー性部分に適用（塗布）する。すると、治療薬はポリマー性部分に吸収される。
【０１０６】
デポー又はその一部を形成するための熱可塑性処理技術は、成形技術（例えば、射出成形、回転成形など）、押出成形（例えば、押出、同時押出、多層押出など）及び流延を含む。
【０１０７】
様々な態様による熱可塑性処理は、一つ又は複数の段階で、生体適合性ポリマー（一つ又は複数）及び下記の一つ又は複数：すなわちクロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダク、所望による追加の治療薬（一つ又は複数）、放射線剤（一つ又は複数）などを混合又は配合することを含む。次に、得られた混合物を埋込み可能な薬物デポーに成形する。混合及び成形操作は、そのような目的用として当該技術分野で公知の任意の従来装置を用いて実施できる。
【０１０８】
熱可塑性処理中、そのような処理に付随する高温及び／又は機械的剪断などのために治療薬（一つ又は複数）が分解する可能性がある。例えば、クロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクは、通常の熱可塑性処理条件下で実質的な分解を受けうる。そこで、処理は、治療薬（一つ又は複数）の実質的分解を防止する修正条件下で実施されるのが好ましい。当然のことながら、熱可塑性処理中に多少の分解は不可避であろうが、分解は一般的に１０％以下に制限される。治療薬（一つ又は複数）の実質的分解を回避するために、処理中に制御できる処理条件としては、温度、印加剪断速度、印加剪断応力、治療薬を含有する混合物の滞留時間、及びポリマー性材料と治療薬（一つ又は複数）の混合技術などがある。
【０１０９】
生体適合性ポリマーを治療薬（一つ又は複数）及び任意の追加添加剤と混合又は配合してその実質的に均一な混合物を形成する操作は、当該技術分野で知られている及びポリマー性材料を添加剤と混合するのに従来使用されている任意の装置を用いて実施できる。
【０１１０】
熱可塑性材料が使用される場合、ポリマー溶融物は生体適合性ポリマーを加熱することによって形成でき、これに様々な添加剤（例えば、治療薬（一つ又は複数）、不活性成分など）を混合して混合物を形成することができる。これを行うための一般的方法は、生体適合性ポリマー（一つ又は複数）及び添加剤（一つ又は複数）の混合物に機械的剪断を加えることである。生体適合性ポリマー（一つ又は複数）及び添加剤（一つ又は複数）をこのように混合できる装置は、一軸スクリュー押出機、二軸スクリュー押出機、バンバリーミキサー、高速ミキサー、ロスケトル(ross kettle)などのような装置を含む。
【０１１１】
所望であれば（例えば、様々な理由の中でも特に治療薬の実質的分解を防止するために）、生体適合性ポリマー（一つ又は複数）及び様々な添加剤のいずれかを最終の熱可塑性混合及び成形プロセスの前に予備混合することもできる。
【０１１２】
例えば、様々な態様において、治療薬（存在していれば）の実質的な分解をもたらすような温度及び機械的剪断条件下で、生体適合性ポリマーを放射線剤（例えば、放射線不透剤）と予備配合する。次に、この予備配合材料を治療薬と低温及び低機械的剪断条件下で混合し、得られた混合物をクロニジン含有薬物デポーに成形する。反対に、別の態様では、生体適合性ポリマーを治療薬と低温及び低機械的剪断条件下で予備配合することもできる。次に、この予備配合材料を同じく低温及び低機械的剪断条件下で例えば放射線不透剤と混合し、得られた混合物を薬物デポーに成形する。
【０１１３】
生体適合性ポリマーと治療薬とその他の添加剤の混合物を達成するのに使用される条件は、例えば、使用される特定の生体適合性ポリマー（一つ又は複数）及び添加剤（一つ又は複数）、並びに使用される混合装置のタイプなどのいくつかの要因に依存する。
【０１１４】
一例として、異なる生体適合性ポリマーは通常異なる温度で軟化して混合が促進される。例えば、デポーが、ＰＬＧＡ又はＰＬＡポリマー、放射線不透剤（例えば次炭酸ビスマス）、及び熱及び／又は機械的剪断によって分解されやすい治療薬（例えばクロニジン）を含んで形成される場合、様々な態様において、ＰＧＬＡ又はＰＬＡは、例えば約１５０℃〜１７０℃の温度で放射線不透剤と予備混合できる。次に治療薬を予備混合組成物と合わせ、ＰＧＬＡ又はＰＬＡ組成物に典型的な温度及び機械的剪断条件よりも実質的に低い条件で更なる熱可塑性処理に付す。例えば、押出機を使用する場合、典型的にはバレル温度、容量生産高を制御して剪断応力を制限すれば、治療薬（一つ又は複数）の実質的分解が防止される。例えば、治療薬と予備混合組成物は、二軸スクリュー押出機を用いて、実質的に低い温度（例えば１００〜１０５℃）で、実質的に絞った容量生産高（例えば、全キャパシティの３０％未満、これは一般的に２００ｃｃ／分未満の容量生産高に相当する）を用いて混合／配合することができる。この処理温度はクロニジンの融点をはるかに下回っていることに注意する。なぜならば、これらの温度以上での処理は治療薬の実質的分解をもたらすからである。さらに、ある態様では、処理温度は組成物に含まれるすべての生物活性化合物（治療薬を含む）の融点より低いことにも注意する。配合後、得られたデポーを、同じく低い温度及び剪断条件下で所望の形態に成形する。
【０１１５】
他の態様では、生分解性ポリマー（一つ又は複数）及び一つ又は複数の治療薬は非熱可塑性技術を用いて予備混合される。例えば、生体適合性ポリマーは一つ又は複数の溶媒種を含有する溶媒系に溶解できる。何らかの所望の薬剤（例えば、放射線不透剤、治療薬、又は放射線不透剤と治療薬の両方）も溶媒系に溶解又は分散させることができる。次に得られた溶液／分散物から溶媒を除去すれば固体材料が形成される。次に、得られた固体材料は、所望であれば、粒状化して更なる熱可塑性処理（例えば押出）に付することもできる。
【０１１６】
別の例として、治療薬を溶媒系に溶解又は分散させ、次いでこれを既存の薬物デポー（既存の薬物デポーは溶液及び熱可塑性処理技術を含む様々な技術を用いて形成でき、放射線不透剤及び／又は粘度増強剤を含む様々な添加剤を含みうる）に適用（塗布）することもできる。すると治療薬は薬物デポーの上又は内部に包埋される。上記のように、得られた固体材料は、所望であれば、粒状化して更なる処理に付することもできる。
【０１１７】
典型的には、押出プロセスを使用して、生体適合性ポリマー（一つ又は複数）、治療薬（一つ又は複数）及び放射線不透剤（一つ又は複数）を含む薬物デポーを形成することができる。同時押出も同様に使用できる。これは、同じ又は異なる層又は領域を含む薬物デポー（例えば、即時及び／又は持続薬物放出を可能にするための液体透過性を有する一つ又は複数のポリマー性マトリックス層又は領域を含む構造）を製造するのに使用できる成形プロセスである。多領域デポーは、同時射出又は逐次射出成形技術のようなその他の処理及び成形技術によって形成することもできる。
【０１１８】
様々な態様において、熱可塑性処理を経て現れたデポー（例えばペレット）は冷却される。冷却プロセスの例は、空気冷却（空冷）及び／又は冷却浴への浸漬などである。ある態様では、押出デポーの冷却に水浴が用いられる。しかしながら、クロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクのような水溶性治療薬が使用される場合、浸漬時間は治療薬が浴中に不必要に失われないように最小限に維持されるべきである。
【０１１９】
様々な態様において、浴から取り出した後、周囲空気又は暖気ジェットを用いて直ちに水又は水分を除去することも、デポー表面での薬物の再結晶を防止するので、埋込み又は挿入後の高用量薬物の“初期バースト”又は“ボーラス投与”が制御又は最小限化される（この放出プロフィールが所望でない場合）。
【０１２０】
様々な態様において、薬物デポーは、薬物をポリマーと混合又は噴霧し、そしてデポーを所望形状に成形することによって製造できる。様々な態様においては、クロニジンを使用してＰＬＧＡ又はＰＥＧ５５０ポリマーと混合又は噴霧する。得られたデポーは押出成形し、乾燥させればよい。
【０１２１】
様々な態様において、クロニジン、フルオシノロン及び／又はスリンダクを含む医薬製剤を提供する。前記クロニジンは製剤の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成し、前記フルオシノロンは製剤の約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成し、及び／又は前記スリンダクは製剤の約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％を構成する。例えば、５％〜１５％のクロニジン組成物を使用する場合、クロニジン対ポリマーのモル比は、２６７グラム／モル比を有する約８０キロダルトンのポリマーを用いた場合、約１６〜５２である。
【０１２２】
ある態様において、少なくとも一つの生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）又はポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）又はそれらの組合せを含む。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、ポリグリコリド（ＰＧＡ）及びポリラクチドの混合物を含みうる。ある態様では、該混合物において、ポリラクチドの方がポリグリコリドより多い。様々な態様において、１００％ポリラクチド及び０％ポリグリコリド；９５％ポリラクチド及び５％ポリグリコリド；９０％ポリラクチド及び１０％ポリグリコリド；８５％ポリラクチド及び１５％ポリグリコリド；８０％ポリラクチド及び２０％ポリグリコリド；７５％ポリラクチド及び２５％ポリグリコリド；７０％ポリラクチド及び３０％ポリグリコリド；６５％ポリラクチド及び３５％ポリグリコリド；６０％ポリラクチド及び４０％ポリグリコリド；５５％ポリラクチド及び４５％ポリグリコリド；５０％ポリラクチド及び５０％ポリグリコリド；４５％ポリラクチド及び５５％ポリグリコリド；４０％ポリラクチド及び６０％ポリグリコリド；３５％ポリラクチド及び６５％ポリグリコリド；３０％ポリラクチド及び７０％ポリグリコリド；２５％ポリラクチド及び７５％ポリグリコリド；２０％ポリラクチド及び８０％ポリグリコリド；１５％ポリラクチド及び８５％ポリグリコリド；１０％ポリラクチド及び９０％ポリグリコリド；５％ポリラクチド及び９５％ポリグリコリド；並びに０％ポリラクチド及び１００％ポリグリコリドが存在する。
【０１２３】
ポリラクチドとポリグリコリドの両方を含む様々な態様において、少なくとも９５％のポリラクチド；少なくとも９０％のポリラクチド；少なくとも８５％のポリラクチド；少なくとも８０％のポリラクチド；少なくとも７５％のポリラクチド；少なくとも７０％のポリラクチド；少なくとも６５％のポリラクチド；少なくとも６０％のポリラクチド；少なくとも５５％のポリラクチド；少なくとも５０％のポリラクチド；少なくとも４５％のポリラクチド；少なくとも４０％のポリラクチド；少なくとも３５％のポリラクチド；少なくとも３０％のポリラクチド；少なくとも２５％のポリラクチド；少なくとも２０％のポリラクチド；少なくとも１５％のポリラクチド；少なくとも１０％のポリラクチド；又は少なくとも５％のポリラクチドが存在し；バイオポリマーの残りはポリグリコリドである。
【０１２４】
様々な態様において薬物粒子サイズは約５〜３０マイクロメートルであるが、様々な態様において約１ミクロン〜２５０ミクロンの範囲が使用できる。ある態様において、生分解性ポリマーは、製剤の少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、少なくとも８０ｗｔ％、製剤の少なくとも８５ｗｔ％、製剤の少なくとも９０ｗｔ％、製剤の少なくとも９５ｗｔ％、製剤の少なくとも９７ｗｔ％、製剤の少なくとも９９ｗｔ％を構成する。ある態様においては、少なくとも一つの生分解性ポリマーとクロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンだけが医薬製剤の成分である。
【０１２５】
ある態様において、少なくとも７５％の粒子は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。ある態様において、少なくとも８５％の粒子は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。ある態様において、少なくとも９５％の粒子は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。ある態様において、すべての粒子は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。
【０１２６】
ある態様において、少なくとも７５％の粒子は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。ある態様において、少なくとも８５％の粒子は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。ある態様において、少なくとも９５％の粒子は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。ある態様において、すべての粒子は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。
【０１２７】
ある態様において、クロニジン（前記クロニジンは塩酸塩の形態であり、製剤の約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％を構成する）、スリンダク（前記スリンダクは薬物デポーの約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のスリンダクナトリウムを含む）、及び／又はフルオシノロン（前記フルオシノロンは薬物デポーの約１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％のフルオシノロンアセトニドを含む）、及び少なくとも一つの生分解性ポリマーを含む医薬製剤を提供する。前記少なくとも一つの生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（又はポリ（乳酸−コ−グリコール酸））又はポリ（オルトエステル）又はそれらの組合せを含み、前記少なくとも一つの生分解性ポリマーは前記製剤の少なくとも８０ｗｔ％〜９０ｗｔ％を構成する。
【０１２８】
ある態様において、歯周病の治療法を提供する。これらの方法は、医薬組成物を生体に投与することを含み、前記医薬組成物は、約０．０５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の製剤、及び少なくとも一つの生分解性ポリマーを含む。ある態様において、配合量は約５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％である。ある態様において、配合量は約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。
【０１２９】
ある態様において、クロニジン、スリンダク、及び／又はフルオシノロンの配合量が高いものもある。例えば、少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、少なくとも８０ｗｔ％、又は少なくとも９０ｗｔ％である。
【０１３０】
これらの医薬製剤を投与するに際しては三角包囲(triangulation)法が有効であろう。従って、医薬製剤を含む複数（少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個など）の薬物デポーを標的組織部位（歯周病の領域としても知られる）の周囲に、標的組織部位が領域内、すなわち製剤２個の場合はその間、又は複数個の製剤のセットによって周囲が定められている場合はそのエリア内のいずれかに入るように配置すればよい。
【０１３１】
ある態様において、製剤はわずかに硬く、様々な長さ、幅、直径などを有する。例えば、ある製剤は０．５０ｍｍの直径及び４ｍｍの長さを有しうる。粒子サイズは、乳鉢と乳棒、ジェット乾燥又はジェット粉砕などの技術によって変更できることに注意すべきである。
【０１３２】
ある態様において、クロニジンは１日２〜３μｇの速度で少なくとも３日間放出される。ある態様において、この放出速度は、少なくとも１０日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも１００日間、少なくとも１３５日間、少なくとも１５０日間、又は少なくとも１８０日間続く。ある態様の場合、バイオポリマーと製剤化された３００〜４２５マイクログラムのクロニジンがヒトの標的組織部位又はその近傍に埋め込まれる。クロニジンが、標的部位を三角包囲する複数の部位に埋め込まれる場合、ある態様において、各部位におけるクロニジンの総量は全３００〜４２５マイクログラムの一部（分割したもの）となる。例えば、３２４マイクログラムの単回用量を一つの部位に、又は１６２マイクログラムの二つの分割用量を二つの部位に、又は１０８マイクログラムの三つの分割用量を組織部位を三角包囲する三つの部位に埋め込むことができる。総用量を生体に有害と思われる量未満に制限することが重要である。しかしながら、ある態様においては、複数の部位がある場合、各部位は単回の適用で投与されるはずの総用量より少ない量しか含有ないだろうが、各部位は独立した放出プロフィールを有することになるので、持続放出が十分な時間にわたって起こるのを確保するために、バイオポリマーの濃度及び物質はそれに応じて調整されるべきであることを覚えておくのは重要なことである。当然のことながら、治療期間は歯周病の重症度に依存することになる。歯周病の治療は、典型的には２週間〜２ヶ月間であろう。
【０１３３】
用量は約０．０００５〜約９６０μｇ／日であろう。更なるクロニジンの用量は、約０．０００５〜約９００μｇ／日；約０．０００５〜約５００μｇ／日；約０．０００５〜約２５０μｇ／日；約０．０００５〜約１００μｇ／日；約０．０００５〜約７５μｇ／日；約０．００１〜約７０μｇ／日；約０．００１〜約６５μｇ／日；約０．００１〜約６０μｇ／日；約０．００１〜約５５μｇ／日；約０．００１〜約５０μｇ／日；約０．００１〜約４５μｇ／日；約０．００１〜約４０μｇ／日；約０．００１〜約３５μｇ／日；約０．００２５〜約３０μｇ／日；約０．００２５〜約２５μｇ／日；約０．００２５〜約２０μｇ／日；約０．００２５〜約１５μｇ／日；約０．００２５〜約１０μｇ／日；約０．００２５〜約５μｇ／日；及び約０．００２５〜約２．５μｇ／日などである。別の態様において、クロニジンの用量は約０．００５〜約１５μｇ／日である。別の態様において、クロニジンの用量は約０．００５〜約１０μｇ／日である。別の態様において、クロニジンの用量は約０．００５〜約５μｇ／日である。別の態様において、クロニジンの用量は約０．００５〜約２．５μｇ／日である。ある態様において、クロニジンの量は４０〜６００μｇ／日である。ある態様において、クロニジンの量は２００〜４００μｇ／日である。
【０１３４】
一つの例示的な投与計画において、ラットに、０．２４０μｇ／日の持続放出を１３５日間提供する生分解性ポリマー中の十分なクロニジンが投与されうる。この期間に投与されるクロニジンの総量は約３２．４μｇとなる。別の例示的な投与計画において、ヒトに、２．４μｇ／日の持続放出を１３５日間提供する生分解性ポリマー中の十分なクロニジンが投与される。この期間に投与されるクロニジンの総量は約３２４μｇとなる。
【０１３５】
複数のペレットを使用する場合、ペレット数は、適当なサイズ（すなわち、直径０．５ｍｍ×長さ４ｍｍ）のペレットに配合されている薬物の量及び必要とされる薬物の量（例えば、約３２５μｇのクロニジン（３ペレット））に基づく。ある態様において、最初の数（〜５）日間ボーラス量の化合物を放出した後、沈静化して２．５ｍｇ／日を１３５日間放出するポリマーが提供される。例示的製剤は５％ｗｔ〜８％ｗｔのクロニジン、１００  ＤＬ  ５Ｅである。
【０１３６】
ある態様において、ポリマーデポーは、２．５倍以上の薬物を送達するクロニジン皮下注射に相当する活性成分の効能を提供することを可能にする。
ある態様において、薬物デポーがフルオシノロンを含む場合、フルオシノロンの用量は約０．０００５〜約１００μｇ／日であろう。更なるフルオシノロンの用量は、約０．０００５〜約５０μｇ／日；約０．０００５〜約２５μｇ／日；約０．０００５〜約１０μｇ／日；約０．０００５〜約５μｇ／日；約０．０００５〜約１μｇ／日；約０．００５〜約０．７５μｇ／日；約０．０００５〜約０．５μｇ／日；約０．０００５〜約０．２５μｇ／日；約０．０００５〜約０．１μｇ／日；約０．０００５〜約０．０７５μｇ／日；約０．０００５〜約０．０５μｇ／日；約０．００１〜約０．０２５μｇ／日；約０．００１〜約０．０１μｇ／日；約０．００１〜約０．００７５μｇ／日；約０．００１〜約０．００５μｇ／日；約０．００１〜約０．０２５μｇ／日；及び０．００２〜約０．０２５μｇ／日などである。別の態様において、フルオシノロンの用量は約０．００１〜約１５μｇ／日である。別の態様において、フルオシノロンの用量は約０．００１〜約１０μｇ／日である。別の態様において、フルオシノロンの用量は約０．００１〜約５μｇ／日である。別の態様において、フルオシノロンの用量は約０．００１〜約２．５μｇ／日である。ある態様において、フルオシノロンの量は４０〜６００μｇ／日である。ある態様において、フルオシノロンの量は２００〜４００μｇ／日である。投与製剤は、所望期間にわたって所望量の化合物の放出を可能にするために、十分な量の活性成分を含有するように製造されうる。
【０１３７】
ある態様において、フルオシノロンが１日２〜３μｇの速度で少なくとも３日間放出されるように十分なフルオシノロンが提供される。ある態様において、この放出速度は、少なくとも１０日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも３０日間、少なくとも５０日間、少なくとも６０日間、少なくとも１００日間、少なくとも１３５日間、少なくとも１５０日間、又は少なくとも１８０日間続く。
【０１３８】
ある態様の場合、バイオポリマーと製剤化された３００〜３５０マイクログラムのフルオシノロンがヒトの標的組織部位又はその近傍に埋め込まれる。フルオシノロンが、標的部位を三角包囲する又は線引きする複数の部位に埋め込まれる場合、ある態様において、各部位におけるフルオシノロンの総量は全３００〜３５０マイクログラムの一部（分割したもの）となる。例えば、３２４マイクログラムの単回用量を一つの部位に、又は１６２マイクログラムの二つの分割用量を二つの部位に、又は１０８マイクログラムの三つの分割用量を組織部位を三角包囲する三つの部位に埋め込むことができる。総用量を生体に有害と思われる量未満に制限することが重要である。しかしながら、ある態様においては、複数の部位がある場合、各部位は単回の適用で投与されるはずの総用量より少ない量しか含有ないだろうが、各部位は独立した放出プロフィールを有することになるので、持続放出が十分な時間にわたって起こるのを確保するために、バイオポリマーの濃度及び物質はそれに応じて調整されるべきであることを覚えておくのは重要なことである。
【０１３９】
ある態様において、薬物デポーがスリンダクを含む場合、それは１日５〜１５ｍｇ、又は７〜１２ｍｇ／日又は８〜１０ｍｇ／日の速度で少なくとも２週間〜２ヶ月間放出される。ある態様において、この放出速度は、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも１００日間、少なくとも１３５日間、少なくとも１５０日間、又は少なくとも１８０日間続く。
【０１４０】
ある態様の場合、バイオポリマーと製剤化された６２５〜２０２５ミリグラムのスリンダクがヒトの標的組織部位又はその近傍に埋め込まれる。ある態様の場合、バイオポリマーと製剤化された９４５〜１６２０ミリグラムのスリンダクがヒトの標的組織部位又はその近傍に埋め込まれる。ある態様の場合、バイオポリマーと製剤化された１０８０〜１３２５ミリグラムのスリンダクがヒトの標的組織部位又はその近傍に埋め込まれる。
【０１４１】
スリンダクが、標的部位を三角包囲する複数の部位に埋め込まれる場合、ある態様において、各部位におけるスリンダクの総量は全ミリグラム数の一部（分割したもの）となる。例えば、１２９６ミリグラムの単回用量を一つの部位に、又は６４８ミリグラムの二つの分割用量を二つの部位に、又は４３２ミリグラムの三つの分割用量を組織部位を三角包囲する三つの部位に埋め込むことができる。総用量を生体に有害と思われる量未満に制限することが重要である。しかしながら、ある態様においては、複数の部位がある場合、各部位は単回の適用で投与されるはずの総用量より少ない量しか含有ないだろうが、各部位は独立した放出プロフィールを有することになるので、持続放出が十分な時間にわたって起こるのを確保するために、バイオポリマーの濃度及び物質はそれに応じて調整されるべきであることを覚えておくのは重要なことである。
【０１４２】
本発明の一態様において、スリンダク及びその用量は約０．００１μｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。更なるスリンダクの用量は、約０．００１μｇ／日〜約２００ｍｇ／日；約０．００１μｇ／日〜約１００ｍｇ／日；約０．００１μｇ／日〜約１ｍｇ／日；約０．００１μｇ／日〜約５００μｇ／日；約０．００１μｇ／日〜約１００μｇ／日；約０．０２５〜約７５μｇ／日；約０．０２５μｇ／日〜約６５μｇ／日；約０．０２５μｇ／日〜約６０μｇ／日；約０．０２５μｇ／日〜約５５μｇ／日；約０．０２５μｇ／日〜約５０μｇ／日；約０．０２５μｇ／日〜約４５μｇ／日；約０．０２５μｇ／日〜約４０μｇ／日；約０．０２５μｇ／日〜約３５μｇ／日；約０．００５μｇ／日〜約３０μｇ／日；約０．００５μｇ／日〜約２５μｇ／日；約０．００５μｇ／日〜約２０μｇ／日；及び約０．００５μｇ／日〜約１５μｇ／日などでありうる。別の態様において、スリンダクの用量は約０．０１μｇ／日〜約１５μｇ／日である。別の態様において、スリンダクの用量は約０．０１μｇ／日〜約１０μｇ／日である。別の態様において、スリンダクの用量は約０．０１μｇ／日〜約５μｇ／日である。別の態様において、スリンダクの用量は約０．０１μｇ／日〜約２０μｇ／日である。別の態様において、スリンダクは９．６μｇ／日を放出する薬物デポーに入れて投与される。
【０１４３】
本発明を一般的に記載してきたが、本発明は下記実施例への下記言及を通じて一層容易に理解できるであろう。下記実施例は例示のために提供されるものであって、特に明記されない限り本発明を制限することを意図したものではない。
【実施例】
【０１４４】
実施例
実施例１
この一式の実験の目的は、破骨細胞分化及び／又は吸収を阻害又は遮断する薬物の最小用量を決定することにより歯周病候補薬物の数を絞ることであった。
【０１４５】
方法：
破骨細胞分化及び活性−細胞の培養及び分化：
１．高グルコースＤＭＥＭに１０％ＦＢＳを加えることによって細胞培養完全培地を調製した。
２．液体窒素下ＤＭＳＯ含有培地中に凍結された、一酸化窒素含有マウスＲＡＷ  ＮＯ＋細胞株、ｆをこれらのアッセイに使用した。
３．細胞を３７℃の水浴中で解凍し、完全培地（上記１番参照）中に再懸濁した。
４．細胞を１７５ｃｍ２のポリスチレン製ホワイトトップの非接着性培養フラスコに１×１０４細胞／ｃｍ２の密度で播種し、一晩放置した（−１日目、表Ｇ）。
５．培地は最初の播種後約２４時間で交換した（０日目、表Ｇ）。
６．約２日間の増殖後、細胞を細胞スクレイパーで採取して５０ｍＬのコニカル管に回収し、１０００ｒｐｍで遠心分離して細胞をペレット化した。
７．細胞ペレットを４ｍＬの完全培地中に再懸濁し、血球計でカウントして、１６ウェルの骨学用アッセイスライドに０．１２５×１０４細胞／０．２５ｍｌ／ウェルの密度で播種した（１日目、表Ｇ）。
８．細胞を２４時間接着させ、培地を除去して、完全培地＋ＲＡＮＫ  Ｌ（３０ｎｇ／ｍｌ；Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ  ＃３１５−１１）±薬物を含有する新鮮な分化培地を調製した（２日目、表Ｇ）。ＲＡＮＫは受容体活性剤又はＮＦｋβである。
９．ステップ８を５及び７日目に繰り返した（表Ｇ）。
１０．９日目に、培地を除去してプレートを収穫し、ｄＨ２Ｏで濯ぎ、漂白剤で７分間処理した。
１１．漂白剤を薬物廃棄用容器に捨て、ウェルとガスケットをスライドから取り除いた。
１２．プレートをＨ２Ｏで５回濯ぎ、乾燥させ、下記のようにマトリックス分解について分析した。
【０１４６】
試験したクロニジン濃度は、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、
【０１４７】
【化２】
2012502923.tif 000004
試験したクロニジン濃度は、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭであり、試験したスリンダク濃度は、１４０μＭ、７０μＭ、３５μＭ、１７．５μＭ、及び８．７５μＭであった。クロニジンは、破骨細胞分化及び吸収に顕著な阻害効果を有することが分かった。試験したクロニジンの最小阻害濃度は１０μＭであった。クロニジンのどの用量も、対照ウェルと同様の単球／破骨細胞の細胞増殖を許した。このことは、クロニジンは、細胞増殖は阻害しないが、分化は阻害することを示唆している。
【０１４８】
図１に、クロニジンが破骨細胞の分化及び吸収に及ぼす効果を示す。クロニジンは、ＲＡＮＫのみで処理された対照ウェルと比べた場合、１００ｍＭ及び１０ｍＭで破骨細胞の分化及び吸収を著しく減少させた。このことは、クロニジンが、歯周病の軽減、予防、及び／又は治療に有用でありうることを示している。
【０１４９】
歯周病のより重篤な症状の一つは骨吸収である。歯垢に対して身体が備えている炎症反応により、吸収細胞をもたらす因子がその領域に放出される。それらのマクロファージ様細胞は破骨細胞に変換される。その目的は罹患骨又は古い骨を除去することである。これは、炎症でよく見られるような過剰反応で、骨が除去されることにより歯をぐらつかせる。歯が失われることすらありうる。本研究で、クロニジンは骨吸収の緩徐化と炎症の低減の両方を行うことが示された。このいずれもが患者にとっては非常に有益であろう。
【０１５０】
スリンダクに関しては、この薬物は破骨細胞の分化及び吸収に対して顕著な阻害効果を有していた。スリンダクの最小阻害濃度は１４０．３μＭであった。
図２に、スリンダクが破骨細胞の分化及び吸収に及ぼす効果を示す。スリンダクは、ＲＡＮＫのみで処理された対照と比べた場合、１４０．３μＭで破骨細胞の分化を著しく減少させた。実施例１で試験されたアッセイは、選択された薬物の、破骨細胞の分化及び吸収を阻害する能力を示すのに使用できる。最小濃度で及び広範囲の濃度にわたって阻害する薬物がポリマー製剤には好適であり、インビボにおける骨の再形成に対する効果が最もありそうである。本研究で、スリンダクは、破骨細胞の分化、ひいては炎症を低減し、骨吸収も緩徐化した。いずれも歯周病に有益である。
【０１５１】
別の実験で、ミニブタに炎症を誘導し、そのミニブタにクロニジン、ブピバカイン、又はモルヒネを投与した。４日目、ミニブタに麻酔をかけている間、手術部位の炎症について検討した。切開領域における炎症のスコアリングを、発赤については下記スコア：０−発赤なし；１−切開領域に限局したわずかな発赤；２−塊状の拡延した発赤、及び腫脹については下記スコア：０−腫脹なし；１−わずかに腫脹；３−塊状腫脹を用いて評価した。発赤と腫脹をまとめて最小スコアを０とし、最大スコアを４とした。図３は、術後１、３及び４日目にミニブタを注入薬物で処置した後の炎症評価をグラフで表したものである。高用量クロニジン（１５０μｇ）は非常に低い炎症スコアを有していた。これは歯周病の治療に有用であろう。投与された低用量クロニジンは７５μｇであった。
【０１５２】
クロニジン
以下の実施例は、初期バーストが大きすぎず（すなわち最初の５日間に配合薬物の７％以下）、日用量が約２．４μｇ／日±０．５μｇ／日で、１３５日間放出できるという、一定の特に有益な結果を示している。また、クロニジンの薬物配合量５ｗｔ％〜８ｗｔ％が有益な結果を提供する。
【０１５３】
神経障害痛の２ヶ月間の絞扼性神経損傷（Chronic Constriction Injury，ＣＣＩ）モデルを用いて、生体浸食性ポリマーに被包されたコルチコステロイド、すなわちフルオシノロンの様々な製剤を、皮下投与（ＳＣ）されたフルオシノロンと比較して評価した。以下の表５に示された様々な製剤を疼痛関連行動の低減について評価した。すなわち、熱刺激に対する足底逃避反応の潜伏時間（反応潜時）(thermal paw withdrawal latency)を術後ベースラインの７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６及び６４日目に評価し、機械的閾値を術後８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７及び６４日目に評価した。
【０１５４】
インビトロ溶出試験をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中、３７℃で実施した。手短に言うと、ロッド（棒）（ｎ＝３）を秤量した後、５ｍＬのＰＢＳに浸漬した。定時間隔で分析のためにＰＢＳを取り出し、５ｍＬの新鮮なＰＢＳと交換した。ＰＢＳ−溶出緩衝液をクロニジンの含有量についてＵＶ−Ｖｉｓ分光法を用いて分析した。
【０１５５】
実施例２：製剤試験
ポリマータイプ、薬物配合量、賦形剤（賦形剤を含まない製剤もある）、ペレットサイズ及び処理法が様々ないくつかのクロニジン製剤を製造した。これらの製剤は以下の表１、表２及び表３に記載されている。これらの製剤に対していくつかの試験を実施した。すなわち、放出されたマイクログラム数を測定するインビトロ放出試験及びクロニジンの累積放出パーセンテージである。いくつかの製剤の溶出プロフィールを試験したところ、１０日間から１４０日間に及び、クロニジンの放出率１％〜１００％（累積放出）が２０、４０、５０、８０、及び１４０日間にわたって見られた。このようなタイプの放出プロフィールは、疼痛を低減しながら歯周病の軽減、治療又は予防に有益であろう。
【０１５６】
インビトロ溶出試験をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中、３７℃で実施した。ロッド（棒）（ｎ＝３）を秤量した後、５ｍＬのＰＢＳに浸漬した。定時間隔で分析のためにＰＢＳを取り出し、５ｍＬの新鮮なＰＢＳと交換した。ＰＢＳ−溶出緩衝液をクロニジンの含有量についてＵＶ−Ｖｉｓ分光法を用いて分析した。
【０１５７】
【表１−１】
2012502923.tif 000005
【０１５８】
【表１−２】
2012502923.tif 000006
【０１５９】
【表１−３】
2012502923.tif 000007
【０１６０】
【表２】
2012502923.tif 000008
【０１６１】
【表３−１】
2012502923.tif 000009
【０１６２】
【表３−２】
2012502923.tif 000010
表中のポリマーに関するコードは以下のように説明される。最初の数字はＤＬ−ラクチド（例えばポリラクチド）のグリコリド（例えばポリグリコリド）に対するモノマーのモルパーセント比を表す。最初の数字の後に続く文字コードはポリマーを意味しており、ポリマーの識別子である。ポリマーの文字コードに続く第二の数字は標的ＩＶ（固有粘度）指示子で、範囲の中点を１０倍したものである（単位ｄｌ／ｇ）。特定のＩＶ指示子の意味を表４に示す。
【０１６３】
【表４】
2012502923.tif 000011
ポリマーコード内の最後の文字は末端基指示子である。例えば、“Ｅ”はエステル末端基を表し、“Ａ”は酸末端基を表す。
【０１６４】
例えば、１００  ＤＬ  ７Ｅは、０．６０〜０．８０ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリマーであり、エステル末端基を有する１００％のポリ（ＤＬ−ラクチド）を含有する。Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ社（アラバマ州バーミングハム）から入手できる。
【０１６５】
実施例３：
ラットの絞扼性神経損傷モデルで５ヶ月間のクロニジン／ポリマー薬物デポーの効能を評価した。動物モデルはＢｅｎｎｅｔｔモデル（Ｗｉｓｔａｒラット）であった。目的：５ヶ月間のポリマークロニジン溶出デポーが、炎症性要素を有する神経障害痛のラットモデルにおいて、疼痛関連行動反応を改良できるかどうかを調べる。
【０１６６】
実験デザイン：４本のクロム処理されたガット縫合糸を１ｍｍ間隔で大腿中央部の総坐骨神経に緩く巻き付けた。各動物は、表５に記載された投与に従って試験物質又は対照物質の処置を受けた。
【０１６７】
【表５】
2012502923.tif 000012
本研究は６４日間にわたって実施され、以下の二つの試験：（１）Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ試験；及び（２）ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験が採用された。熱性痛覚過敏のＨａｒｇｒｅａｖｅｓ試験は、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６及び６３日目に実施された。機械的アロディニア（異痛）のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント試験（熱性試験の翌日に実施）は、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７及び６４日目に実施された。これらの試験の結果は、記載された期間のクロニジンの効能を示している。
【０１６８】
熱性痛覚過敏に関する疼痛行動反応（ベースラインのパーセンテージとして測定）によれば、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日で皮下送達されたクロニジンは、どちらかの非配合ポリマーデポー（１００ ＤＬ ７Ｗ対照又はＰＯＥ対照）と比較した場合、一貫して行動反応を低減したことを示している（５８％対４５％）。全５個のクロニジン配合ポリマーデポーは、非配合デポーと比較した場合、疼痛行動反応を低減することができた。しかしながら、各製剤は、埋込み時の薬物の初期バースト後、どこかの時点で効能の低下を経験した。機械的アロディニア（異痛）に関する疼痛行動反応（ベースラインのパーセンテージとして測定）によれば、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日で皮下送達されたクロニジンは、どちらかの非配合ポリマーデポー（１００ ＤＬ ７Ｗ対照又はＰＯＥ対照）と比較した場合、行動反応を低減したことを示している。疼痛の結果は、クロニジンが歯周病の治療に有用でありうることを示している。クロニジンデポーは、歯周病による炎症を低減し、骨喪失を低減し、そして疼痛を低減することが期待されるであろう。
実施例４：例示的スリンダク製剤
いくつかの製剤を創製し、以下の表６、表７及び表８にまとめた。
【０１６９】
表６：例示的スリンダク製剤の第一のセット
【０１７０】
【表６】
2012502923.tif 000013
表６中のポリマーに関するコードは以下のように説明される。最初の数字はＤＬ−ラクチド（例えばポリラクチド）のグリコリド（例えばポリグリコリド）に対するモノマーのモルパーセント比を表す。最初の数字の後に続く文字コードはポリマーを意味しており、ポリマーの識別子である。ポリマーの文字コードに続く第二の数字は標的ＩＶ（固有粘度）指示子で、範囲の中点を１０倍したものである（単位ｄｌ／ｇ）。特定のＩＶ指示子の意味を表７に示す。
【０１７１】
表７
【０１７２】
【表７】
2012502923.tif 000014
ポリマーコード内の最後の文字は末端基指示子である。例えば、“Ｅ”はエステル末端基を表し、“Ａ”は酸末端基を表す。
【０１７３】
例えば、１００ ＤＬ ７Ｅは、０．６０〜０．８０ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリマーであり、エステル末端基を有する１００％のポリ（ＤＬ−ラクチド）を含有する。Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ社（アラバマ州バーミングハム）から入手できる。
【０１７４】
表８に例示的スリンダク製剤のセットを示す。
【０１７５】
【表８−１】
2012502923.tif 000015
【０１７６】
【表８−２】
2012502923.tif 000016
【０１７７】
【表８−３】
2012502923.tif 000017
スリンダクの薬物配合量は０．４ｗｔ％〜３０ｗｔ％の範囲であった。ポリマーは、ＰＬＧＡ  ８５／１５、７５／２５、又は５０／５０、ＤＬ、ＰＯＥ、又はＤＬ−ＰＬＡなどであった。賦形剤は、ｍＰＥＧ、ＰＥＧ、ｍＰＥＧ入り硫酸バリウム、炭酸マグネシウム、パラフィン油、ＰＥＧ、モノオレイン酸グリセロール、ＴＢＯ−ＡＣ、又は賦形剤なしなどである。賦形剤は、０．００１ｗｔ％〜、又は０．０１ｗｔ％〜５０ｗｔ％、５〜２５ｗｔ％、又は５〜１２ｗｔ％の重量パーセンテージで加えることができる。
【０１７８】
インビトロ溶出プロフィールは約３〜１５０日間にわたって得られた。これは歯周病の治療に有用でありうる。これを表９に示す。
【０１７９】
【表９】
2012502923.tif 000018
スリンダク製剤の別のバッチ（表９に示す）及びそれらのそれぞれのインビトロ溶出プロフィールは約４０から９０日間に及ぶことが示されている。これは歯周病の治療に有用でありうる。
実施例５：ラットにおける試験
ラットの絞扼性神経損傷モデルで５ヶ月間のスリンダク／ポリマー薬物デポーの効能を評価した。動物モデルはＢｅｎｎｅｔｔモデル（Ｗｉｓｔａｒラット）であった。目的：５ヶ月間のポリマースリンダク溶出デポーが、神経障害痛のラットモデルにおいて、疼痛関連行動反応を改良できるかどうかを調べる。
【０１８０】
実験デザイン：４本のクロム処理されたガット縫合糸を１ｍｍ間隔で大腿中央部の総坐骨神経に緩く巻き付けた。各動物は、表１０に記載された投与に従って試験物質又は対照物質の処置を受けた。
【０１８１】
【表１０】
2012502923.tif 000019
これまで、本研究は５７日間にわたって実施され、以下の二つの試験：（１）７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、及び５６日目にＨａｒｇｒｅａｖｅｓ試験；及び（２）８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、及び５７日目にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験が採用された。これらの試験の結果は、記載された期間のスリンダクの効能を示している。
【０１８２】
熱性痛覚過敏に関する疼痛行動反応（ベースラインのパーセンテージとして測定）によれば、０．４ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内送達されたスリンダクは、非配合ポリマーデポー（８５／１５ ＰＬＧＡ 対照）と比較した場合、一貫して行動反応を低減したことを示している。全６個のスリンダク配合ポリマーデポーは、非配合デポーと比較した場合、少なくとも一つの時点で疼痛行動反応を低減することができた。ほとんどの製剤は、埋込み時の薬物の初期バースト後、どこかの時点で効能の低下を経験した。しかしながら、２７％ ８５／１５ ＰＬＧＡ及び２５％ ＤＬ−ＰＬＡ製剤は、疼痛をともかく低減するのに数週間かかった。歯周病によって誘発される疼痛は炎症性のものである。
【０１８３】
機械的アロディニア（異痛）に関する疼痛行動反応（ベースラインのパーセンテージとして測定）によれば、０．４ｍｇ／ｋｇ／日で腹腔内送達されたスリンダクは、非配合ポリマーデポー（８５／１５ ＰＬＧＡ 対照）と比較した場合、行動反応を低減したことを示している。全６個のスリンダク配合ポリマーデポーは、非配合デポーと比較した場合、疼痛行動反応を低減することができた。しかしながら、各製剤は、この効果を示すのに数週間かかった。これらの結果は、様々な薬物配合量のスリンダクは、５７日以上の期間、疼痛を軽減、予防、又は治療でき、歯周病の治療に有用でありうることを示している。
【０１８４】
一部の表及び図面に特定の略号が使用されている。略号。“ＤＬ”又は“ＤＬ−ＰＬＡ”という略号はポリ（ＤＬ−ラクチド）のことである。“ＰＬＧＡ”という略号はポリ（ラクチド−コ−グリコリド）のことである。
【０１８５】
ポリマーがヘテロポリマー又はコポリマーの場合、ポリマー中にモノマー種の混合物が存在することが多い。そのモル比は示され、０：１００から１００：０まで変動し得、これらのモル比の間の範囲である。例えば、８５：１５ ＰＬＧＡの場合、８５は、ポリマー中のＤＬ（ポリＤＬ−ラクチド）のモノマーのモル％が８５であることを意味し、１５はポリマー中のＰＧＡ（ポリグリコリド）のモルパーセントを意味している。
【０１８６】
表中のポリマーに関するコードは以下のように説明される。最初の数字はＤＬ−ラクチド（例えばポリラクチド）のグリコリド（例えばポリグリコリド）に対するモノマーのモルパーセント比を表す。最初の数字の後に続く文字コードはポリマーを意味しており、ポリマーの識別子である。ポリマーの文字コードに続く第二の数字は標的ＩＶ（固有粘度）指示子で、範囲の中点を１０倍したものである（単位ｄｌ／ｇ）。特定のＩＶ指示子の意味を表Ａに示す。
【０１８７】
【化３】
2012502923.tif 000020
ポリマーコード内の最後の文字は末端基指示子である。例えば、“Ｅ”はエステル末端基を表し、“Ａ”は酸末端基を表す。
【０１８８】
ポリマーは、酸及びエステル末端基のような異なる末端基を有しうる。異なる末端基を有するポリマーのブレンドを有する埋込み可能な弾性デポー組成物を使用すると、得られる製剤は低いバースト指数及び調節された送達期間を有するようになる。例えば、酸（例えばカルボン酸）及びエステル末端基（例えば、ラウリル、メチル、及び／又はエチルエステル末端基）を有するポリマーが使用できる。
【０１８９】
例えば、１００ ＤＬ ７Ｅは、０．６０〜０．８０ｄＬ／ｇの固有粘度を有するポリマーであり、エステル末端基を有する１００％のポリ（ＤＬ−ラクチド）を含有する。Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ社（アラバマ州バーミングハム）から入手できる。
フルオシノロン
実施例６
表１１は、フルオシノロン及び賦形剤を含有する１４の製剤（賦形剤を含有しない一つの製剤も含む）の表である。
【０１９０】
【表１１】
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放出された累積ＡＰＩは、少なくとも２週間から長くは７０日間までの間１日０．０１〜０．０８マイクログラムであった。その期間中に放出された％薬物配合量は、デポーから放出された薬物の５０％〜６５％までであった。
【０１９１】
インビトロ溶出試験を０．５％ＳＤＳ入りリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中、３７℃で実施した。手短に言うと、ロッド（棒）（ｎ＝３）を秤量した後、１０ｍＬのＰＢＳに浸漬した。定時間隔で分析のためにＰＢＳを取り出し、１０ｍＬの新鮮なＰＢＳと交換した。ＰＢＳ−溶出緩衝液をクロニジンの含有量についてＵＶ−Ｖｉｓ分光法を用いて分析した。
【０１９２】
実施例７
神経障害痛の２ヶ月間の絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデルを用いて、生体浸食性ポリマーに被包されたコルチコステロイド、すなわちフルオシノロンの様々な製剤を、皮下投与（ＳＣ）されたフルオシノロンと比較して評価した。以下の表Ｂに示された様々な製剤を疼痛関連行動の低減について評価した。すなわち、熱刺激に対する足底逃避反応の潜伏時間（反応潜時）を術後ベースラインの７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、及び５６日目に評価し、機械的閾値を術後８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、及び５７日目に評価した。フルオシノロンは疼痛閾値を低下させた。これは歯周病に有用でありうる。歯周病の疼痛は炎症によるものである。フルオシノロンは、疼痛の低減及び疼痛の原因である炎症の低減の両方に有用である。
【０１９３】
試験動物群は７つであった。各動物は、表Ｂに記載の投与群（ｎ＝８）に従って試験物質又は対照物質の処置を受けた。グループ１は毎日薬物注射を受けた。グループ２〜７は、ＣＣＩの尾側に、神経を全体的に包囲するように埋め込まれた固体のポリマーインプラントを受けた。
【０１９４】
【化４】
2012502923.tif 000022
機械的アロディニア（異痛）を、様々な硬さ（２．０〜１５．０ｇ）のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ社、イリノイ州ウッドデール）を用いて、前述のように１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０及び５７日目に測定した。動物を穴のあいた金属製プラットフォームに乗せ、その環境に最低１５分間馴化させた後、試験した。５０％足底逃避閾値反応(50% paw withdrawal threshold response)は、刺激強度を順次増加及び／又は減少させることによって決定した（Ｄｉｘｏｎの“アップダウン法”）。各フィラメントを、座屈効果(buckling effect)をもたらすのに十分な圧力で適用した。５秒後に足底の持ち上げ／引っ込め（逃避）反応がなければ、次に高い重量のフィラメントの使用が促された。陽性反応を示す足底逃避（引っ込め）があれば、弱いフィラメントの使用が促された。最初の反応（すなわち足底逃避）後、試験を続けてさらに４回測定し、それを用いて反応閾値を算出した。４連続陽性反応には０．２５ｇというスコアが与えられ、５連続陰性反応（すなわち足底逃避なし）には１５ｇというスコアが与えられた。５０％足底逃避閾値は、式：１０（Ｘｆ＋ｋｄ）／１０，０００を用いて算出した。式中、Ｘｆは使用された最終のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントであり（対数単位）、ｋは反応パターンを分析する値であり（Ｃｈａｐｌａｎらにより公表されている表から取得）、ｄは刺激間の平均差である（対数単位）。平均誤差及び標準誤差（ＳＥＭ）を各処置群について決定した。
【０１９５】
結果は、フルオシノロン薬物デポーが、対照（非配合ポリマーデポー）と比較した場合に少なくとも５７日間、疼痛及び／又は炎症の軽減に有効であったことを示している。従って、フルオシノロンは歯周病の治療に有用でありうる。
【０１９６】
実施例８
フルオシノロン製剤及び放出プロフィール
フルオシノロンは、グルココルチコイド活性を有する強力なステロイドである。一貫した放出を得るために、追加の賦形剤をポリマー製剤に加えた。例えば、薬物配合量が１％〜２０％フルオシノロンの場合、８５／１５ ＰＬＧＡ又はＤＬ−ＰＬＡ又はＤＬ−ＰＬＡと５０／５０ ＰＬＧＡ混合物を約１０％〜９８％の量で加えることができる。デポーは押し出して様々なサイズに製造することができる（例えば、０．７５（長さ）×０．７５ｍｍ（直径）、０．８×０．８ｍｍ、１×１ｍｍのペレットサイズ）。
【０１９７】
表Ｃに製造された様々なフルオシノロン製剤を示す。
【０１９８】
【化５】
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いくつかの製剤の溶出プロフィールを試験したところ、３８日間から１００日間に及び、フルオシノロンの放出率１％〜６０％（累積放出）が、２０、４０、５０、８０、及び１００日間にわたって見られた。このようなタイプの放出プロフィールは、歯周病の軽減、治療又は予防に有益であろう。
【０１９９】
本明細書中に記載されている様々な態様に対し、本明細書中の教示の精神又は範囲から離れることなく多様な変更及び変形が可能であることは当業者には明白であろう。従って、様々な態様は、本教示の範囲内で、様々な態様のその他の変更及び変形もカバーするものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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