(57)【要約】  Ｃ６Ｓ７またはＳ６Ｃ７橋状結合を有する新しいトリアゾール抗真菌剤を開示する。このようなトリアゾールにより、製剤化、バイオアベイラビリティおよび活性の点に関して、既存の抗真菌薬の代替薬が提供される。【選択図】図１
2012502028.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2012502028.tif 000064
（式中、Ａは、ＣＨ２またはオキシルであり、ＢとＣの一方はチオールであり、他方はＣＨ２であり、Ｒは、ｓｅｃ−ブチル、イソペンタニル、イソプロピル、２−イソプロプリオノ−１−ニトリル、３−イソブタン−２−オール、３−イソペンタン−２−オール、および２−イソブト−１−エンからなる群より選択される）
で表わされる化合物。
【請求項２】
Ｒが３−イソブタン−２−オール、３−イソペンタン−２−オールからなる群より選択され、インビボでＯＨに変換可能な、請求項１に記載の化合物のエステル。
【請求項３】
Ｒが３−イソブタン−２−オール、３−イソペンタン−２−オールからなる群より選択され、インビボでＯＨに変換可能な、請求項１に記載の化合物の薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
抗真菌有効量の請求項１に記載の化合物を、その薬学的に許容され得る担体とともに含む、真菌感染を処置または予防するための医薬組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容され得る担体がＤＡＧ−ＰＥＧである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＤＡＧ−ＰＥＧが、ＰＥＧ−１２  ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＭ、ＰＥＧ−２３  ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＳおよびＰＥＧ−２３  ＧＤＳからなる群より選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物の真菌感染の処置および／または予防方法であって、かかる処置または予防に充分な抗真菌有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
哺乳動物の真菌感染の処置および／または予防方法であって、かかる処置または予防に充分な抗真菌有効量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
かかる投与に、経口カプセル剤、経口液剤、局所用溶液、および静脈内懸濁剤からなる群より選択される手段が使用される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を、ＤＡＧ−ＰＥＧおよびリポソームを形成するための水溶液と合わせることを含む、真菌感染症を処置または予防するための医薬組成物の作製方法。
【請求項１１】
前記ＤＡＧ−ＰＥＧが、ＰＥＧ−１２  ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＭ、ＰＥＧ−２３  ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＳおよびＰＥＧ−２３  ＧＤＳからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式
【化２】
2012502028.tif 000065
（式中、Ａは、ＣＨ２またはオキシルであり、ＢとＣの一方はチオールであり、他方はＣＨ２であり、Ｒは、約２００以下の分子量を有する）
で表わされる化合物。
【請求項１３】
ＲがＯＨ基を含む、請求項１２に記載の化合物のエステル。
【請求項１４】
ＲがＯＨ基を含む、請求項１２に記載の化合物の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
抗真菌有効量の請求項１２に記載の化合物を、その薬学的に許容され得る担体とともに含む、真菌感染を処置または予防するための医薬組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に許容され得る担体がＤＡＧ−ＰＥＧである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＤＡＧ−ＰＥＧが、ＰＥＧ−１２  ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＭ、ＰＥＧ−２３  ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＳおよびＰＥＧ−２３  ＧＤＳからなる群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗真菌剤に関する。より詳しくは、本発明は新しいトリアゾール化合物に関する。
（関連出願の参照）
【０００２】
本出願は、発明の名称が“Ｎｏｖｅｌ  Ｔｒｉａｚｏｌｅ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ａｇｅｎｔｓ”（「新規なトリアゾール抗真菌剤」）であり、２００８年９月８日に出願された米国特許仮出願第６１／１９１，３３９号、および発明の名称が“Ｎｏｖｅｌ  Ｔｒｉａｚｏｌｅ  Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ａｇｅｎｔｓ”（「新規なトリアゾール抗真菌剤」）であり、２００８年１１月２０日に出願された米国特許仮出願第６１／１９９，８２１号に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
化学構造１は、抗真菌剤イトラコナゾールの化学構造を示す。また、これは、４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−（１−メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾル−３−オンおよび／または４−４−［４−（４−［（３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）テトラヒドロ−３−フラニル］メトキシフェニル）−ピペラジノ］フェニル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−オン（本明細書におけるＩＵＰＡＣ名はすべて、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）（バージョンＵｌｔｒａ  １０，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）によるものである）の化学名でも知られている。
【化１】
2012502028.tif 000003
化学構造１：イトラコナゾール
【０００４】
米国特許第５，０３９，６７６号には、イトラコナゾールのジフルオロフェニルおよびテトラヒドロフラン置換誘導体が開示されている。米国特許第５，４０３，９３７号には、４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オンのいくつかの誘導体、例えば、ポサコナゾールとして知られる誘導体（これは、（Ｎ−）４２位にｓｅｃ−ブチルのヒドロキシヘキサニル置換を有する）が開示されている。
【０００５】
すべてのアゾール抗真菌剤の場合と同様、イトラコナゾールおよびポサコナゾールは、主に、シトクロムＰ４５０  １４ａ−デメチラーゼ（Ｐ４５０１４ＤＭ）の阻害によって奏功する。この酵素は、ラノステロールからエルゴステロールに至るステロール生合成経路のものである［Ｓｈｅｅｈａｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ａ．，およびＳｉｂｌｅｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９９，１２：４０−７９］。ラノステロール１４α−デメチラーゼ（Ｐ４５０１４ＤＭ、ＣＹＰ５１）は、連続する三つの一原子酸素添加反応によるラノステロールの１４−メチル基（Ｃ−３２）の除去を触媒するシトクロムＰ４５０スーパーファミリーの一つである。この反応の最初の二つは、慣用的なシトクロムＰ４５０ヒドロキシル化であり、ラノステロールの１４−ヒドロキシメチル誘導体および１４−カルボキシアルデヒド誘導体が生成される［Ｔｒｚａｓｋｏｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｆａｖａｔａ，Ｍ．Ｆ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２６１，１６９３７−１６９４２、Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ，Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７，い，１２３９−１２４３］。最後の工程では、１４−アルデヒド基がギ酸として脱離されると同時に、Δ１４，１５二重結合が導入される［Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ，Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６４，１８５０２−１８５０５、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｔｒｚａｓｋｏｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｍａｇｏｌｄａ，Ｒ．Ｌ．，Ｋｏ，Ｓ．Ｓ．，Ｂｒｏｓｚ，Ｃ．Ｓ．，Ｌａｒｓｅｎ，Ｂ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２６６，６１２４−６１３２、Ｓｈｙａｄｅｈｉ，Ａ．Ｚ．，Ｌａｍｂ，Ｄ．Ｃ，Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｌ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｄ．Ｅ．，Ｓｃｈｕｎｃｋ，Ｗ．−Ｈ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｎ．，Ｃｏｒｉｎａ，Ｄ．，Ａｋｈｔａｒ，Ｍ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，１２４４５−１２４５０］。Ｐ４５０１４ＤＭは、真菌界、高等植物界および動物界などの種々の界に存在し、同じ代謝的役割を有しており（すなわち、ラノステロール、オブツシホリオール、ジヒドロラノステロール、および２８−メチレン−２４，２５−ジヒドロラノステロールなどのステロール前駆物質の１４−メチル基の除去）［Ｌａｍｂ，Ｄ．Ｃ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｄ．Ｅ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９８，４２５，２６３−２６５］、また、真核生物に広く分布し、本質的に同じ代謝的役割を有する唯一の既知のＰ４５０である［Ａｏｙａｍａ，Ｙ．、Ｎｏｓｈｉｒｏ，Ｍ．，Ｇｏｔｏｈ，Ｏ．，Ｉｍａｏｋａ，Ｓ．，Ｆｕｎａｅ，Ｙ．，Ｋｕｒｏｓａｗａ，Ｎ．，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９６，１１９，９２６−９３３、Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｎｏｓｈｉｒｏ，Ｍ．，Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｇｏｔｏｈ，Ｏ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７，１２２，１１２２−１１２８］。
【０００６】
酵母および真菌では、Ｐ４５０１４ＤＭは、真菌の生存能の必須要件であるエルゴステロール生合成に参与している［Ｌａｍｂ，Ｄ．Ｃ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｄ．Ｅ．，Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ，Ｋ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｎ．Ｊ．，Ｂｌｉｇｈ，Ｈ．Ｆ．，Ｓｃｈｕｎｃｋ，Ｗ．Ｈ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，３８，８７３３−８７３８］。Ｐ４５０１４ＤＭのアミノ酸配列は、間接法によって基質特異性に関して、高等植物［Ｃａｂｅｌｌｏ−Ｈｕｒｔａｄｏ，Ｆ．，Ｔａｔｏｎ，Ｍ．，Ｆｏｒｔｈｏｆｆｅｒ，Ｎ．，Ｋａｈｎ，Ｒ．、Ｂａｋ，Ｓ．，Ｒａｈｉｅｒ，Ａ．＆  Ｗｅｒｃｋ−Ｒｅｉｃｈｈａｒｔ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９，２６２，４３５−４４６］、細菌［Ｂｅｌｌａｍｉｎｅ，Ａ．，Ｍａｎｇｌａ，Ａ．Ｔ．，Ｎｅｓ，Ｗ．Ｄ．＆  Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｒ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，８９３７−８９４２］、真菌［Ｌａｉ，Ｍ．Ｈ．＆  Ｋｉｒｓｈ，Ｄ．Ｒ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９８９，１７，８０４、Ｖａｎ  Ｎｉｓｔｅｌｒｏｏｙ，Ｊ．Ｇ．Ｍ．，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｒｉｎｋ，Ｊ．Ｍ．，ｖａｎ  Ｋａｎ，Ｊ．Ａ．Ｌ．，ｖａｎ  Ｇｏｒｃｏｍ，Ｒ．Ｆ．Ｍ．＆  ｄｅ  Ｗａａｒｄ，Ｍ．Ａ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，２５０，７２５−７３３］、および哺乳動物［Ｎｉｔａｈａｒａ，Ｙ．，Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｎｏｓｈｉｒｏ，Ｍ．＆  Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９，１２６，９２７−９３３、Ｓｔｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｍ．，Ｒｏｚｍａｎ，Ｄ．＆  Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｒ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９６，３２９，７３−８１］について特性評価されている。構造−機能の解析は厳密に研究されていない。重要な基質および／または阻害薬結合残基（例えば、ヘム結合残基）が示され得る部位特異的変異誘発データは得られていない。また、酸化還元パートナータンパク質との相互作用および／または電子伝達における関与は不明である。
【０００７】
アゾール抗真菌薬のファーマコフォアモデルは、最初に、一例としてミコナゾールを用いて提案された［Ｔａｌｅｌｅ，Ｔ．Ｔ  ＆  Ｋｕｌｋａｒｎｉ  Ｖ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｎｔ．Ｓｃｉ．１９９９，３９，２０４−２１０］。同様のモデルがイトラコナゾールに適用され得、この場合、ファーマコフォアは、ともに１，３−ジオキソランのＣ５に結合されたトリアゾール環とハロゲン化フェニル環からなる。どちらの場合も、ファーマコフォアは、Ｐ４５０１４ＤＭの活性部位内の疎水性空洞と相互作用する。基質のＯＨ基と、Ｐ４５０１４ＤＭの主鎖のカルボニル基およびアミノ基ならびに側鎖のヒドロキシル基との間に形成される水素結合は、該基質を活性部位内で正しい方向に向けるために必須であることが示唆されている［Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ，Ｙ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９８９，１００６，２０９−２１３、Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ  Ｙ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９８９，１００１，１９６−２００、Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ  Ｙ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９１，１０８１，２６２−２６６、Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．＆  Ｓａｔｏ，Ｙ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９２，１１２２，２５１−２５５］。したがって、このような抗真菌薬におけるヒドロキシル基は、真菌Ｐ４５０１４ＤＭタンパク質との相互作用に必須の構造であった。妥当な一般的コンホメーションフレームワークについて、ファーマコフォアの良好な幾何構造的フィットおよび得られた生体活性コンホメーションと該コンホメーションの最小エネルギーとのエネルギー差の値が議論された。
【０００８】
Ｐ４５０ＢＭ３との相同性に基づいたサッカロマイセス・セレヴィシエのＰ４５０１４ＤＭの三次元分子モデルを用いた研究が報告された［Ｌｅｗｉｓ，Ｄ．Ｆ．Ｖ．，Ｗｉｓｅｍａｎ，Ａ  ＆  Ｔａｒｂｉｔ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔ．１９９９，１４，１７５−１９２］。ケトコナゾールのハロゲン化フェニル環は、該モデルにおいて、ラノステロールの１７−アルキル側鎖と同じ疎水性空洞を占めていることが示唆された。Ｓ３７８は、基質の３−ヒドロキシ基と相互作用することが確認され、１７−アルキル側鎖は同じ疎水性空洞の深部に存在した。
【０００９】
ほとんどのアゾール抗真菌薬は、真菌Ｐ４５０１４ＤＭタンパク質の活性部位において同様のドッキング様式を有するハロゲン化フェニル基を含む。阻害薬と相互作用する活性部位残基は、基質と相互作用するものと同じである、すなわち、阻害薬のハロゲン化フェニル基は、基質の１７−アルキル鎖と同じ疎水性結合裂溝と相互作用性である。疎水性裂溝は狭いため、フェニル基に隣接する空間は限られている。したがって、塩素原子より大きい嵩高い置換基は、おそらく、有意な立体衝突および低結合親和性をもたらす［Ｋｌｏｐｍａｎ，Ｇ．＆  Ｐｔｃｈｅｌｉｎｔｓｅｖ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．−Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌ．Ｄｅｓ．１９９３，７，３４９−３６２、Ａｓａｉ，Ｋ．，Ｔｓｕｃｈｉｍｏｒｉ，Ｎ．，Ｏｋｏｎｏｇｉ，Ｋ．，Ｐｅｒｆｅｃｔ，Ｊ．Ｒ．，Ｇｏｔｏｈ，Ｏ．＆  Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９９，４３，１１６３−１１６９］。
【００１０】
イトラコナゾール、ケトコナゾール、プラミコナゾール（臨床開発中）、およびポサコナゾールの側鎖は非常に長く、一方、フルコナゾール、イサブコナゾール（現在、フェーズＩＩＩ臨床試験中）およびボリコナゾールの側鎖はかなり短いが、これらはすべて高い抗真菌活性を示した。その理由は、これらがすべて同じファーマコフォアを有し、ファーマコフォアの空間的配向が非常に類似しているためである。このような阻害薬の側鎖が抗真菌活性の決定因子でなくても、該側鎖は、一部の不要な副作用を回避するため、および／または薬物動態学的および薬力学的挙動を改善するための分子全体の物理化学的特性の調整に重要な役割を果たす。イトラコナゾール、ケトコナゾール、プラミコナゾール、およびポサコナゾールの側鎖は長すぎて活性部位に適合しない。しかしながら、該阻害薬の長い側鎖は、基質アクセスチャネル内の残基と相互作用する。特に、イトラコナゾールおよびポサコナゾールでは、側鎖の末端アルキル基が基質アクセスチャネルの入口に達し、疎水性残基と相互作用する［Ｔａｌｅｌｅ，Ｔ．Ｔ．＆  Ｋｕｌｋａｒｎｉ  Ｖ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９９９，３９，２０４−２１０］。
【００１１】
また、芳香族環と他のファーマコフォア間の距離と向きは、アゾール抗真菌薬が異なると異なり、化合物の物理化学的特性に影響を及ぼし得る。例えば、ボリコナゾールでは、Ｃ２とＣ３のキラリティーが抗真菌活性に重要である。スキームＩＩに示す化合物は、その他の立体異性体よりも有意に高い活性を示す。［Ｔａｓａｋａ，Ａ．，Ｋｉｔａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｔｓｕｃｈｉｍｏｒｉ，Ｎ．，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｙ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｒ．，Ｏｋｏｎｏｇｉ，Ｋ．＆  Ｉｔｏｈ，Ｋ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，３２１−３２６、Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｋｅｒｔｅｓｚ，Ｄ．Ｊ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｋ．Ａ．Ｍ．＆  Ｓｗｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２８１８−２８２５］。
【化２】
2012502028.tif 000004
化学構造２：ボリコナゾール
【００１２】
ボリコナゾールでは、Ｃ３に結合しているメチル基がファーマコフォアとして選択された。Ｃ２に結合している酸素原子は、このおよび他のトリアゾールアルコール（フルコナゾールおよびイサブコナゾールなど）に関しては、抗真菌活性に好都合であると示唆されている。このような化合物は、抗真菌性化学療法剤における有望なリード部分の相当部分を構成する。このような薬剤は、一般的に、Ｃ２位にヒドロキシ基を有しない第１世代製剤よりも強力であり、耐容性た良好であり、代謝的により安定である［Ｂａｒｔｒｏｌｉ，Ｊ．，Ｔｕｒｍｏ，Ｅ．，Ａｌｇｕｅｒｏ，Ｍ．，Ｂｏｎｃｏｍｐｔｅ，Ｅ．，Ｖｅｒｉｃａｔ，Ｍ．Ｌ．，Ｃｏｎｔｅ，Ｌ．，Ｒａｍｉｓ，Ｊ．，Ｍｅｒｌｏｓ，Ｍ．，Ｇａｒｃｉａ−Ｒａｆａｎｅｌｌ，Ｊ．＆  Ｆｏｒｎ，Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１８５５−１８６８］。
【００１３】
プラミコナゾールは、イトラコナゾールに構造的に非常に類似した新しく開発された抗真菌薬である。これは、皮膚の皮膚糸状菌および酵母感染の処置に対して高い潜在性を有すると主張されている。しかしながら、プラミコナゾールがその親薬剤（イトラコナゾール）よりも活性であるかどうかはわかっていない。インビトロでの実験結果により、プラミコナゾールの低速の酵素媒介性消失が示されている。また、プラミコナゾールがより強力な活性代謝産物に変換されるかどうかを調べるための健常志願者のヒト血液試料での臨床試験において、経口投与後、血液試料中に活性代謝産物の存在はみられなかった［Ａｕｓｍａ  Ｊ．，Ｐｅｎｎｉｃｋ  Ｇ．，Ｂｏｈｅｔｓ  Ｈ．，ｖａｎ  ｄｅ  ｖｅｌｄｅ  Ｖ．，Ｂｏｒｇｅｒｓ  Ｍ．＆  Ｆｏｔｈｅｒｇｉｌｌ  Ａ．，Ａｃｔａ  ｄｅｒｍａｔｏ−ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ  ２００７，８７，２２−２６］。
【００１４】
免疫抑制状態のヒト患者に重度の真菌感染が多いこと、および現在使用されている抗真菌剤の制限を考慮すると、新しい改善された処置用薬剤および組成物を開発することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第５，０３９，６７６号
【特許文献２】米国特許第５，４０３，９３７号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｓｈｅｅｈａｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ａ．，およびＳｉｂｌｅｙ，Ｃ．Ｍ．，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９９，１２：４０−７９
【非特許文献２】Ｔｒｚａｓｋｏｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｆａｖａｔａ，Ｍ．Ｆ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２６１，１６９３７−１６９４２
【非特許文献３】Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ，Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２６２，１２３９−１２４３
【非特許文献４】Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ，Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６４，１８５０２−１８５０５
【非特許文献５】Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｔｒｚａｓｋｏｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｍａｇｏｌｄａ，Ｒ．Ｌ．，Ｋｏ，Ｓ．Ｓ．，Ｂｒｏｓｚ，Ｃ．Ｓ．，Ｌａｒｓｅｎ，Ｂ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２６６，６１２４−６１３２
【非特許文献６】Ｓｈｙａｄｅｈｉ，Ａ．Ｚ．，Ｌａｍｂ，Ｄ．Ｃ，Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｌ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｄ．Ｅ．，Ｓｃｈｕｎｃｋ，Ｗ．−Ｈ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｎ．，Ｃｏｒｉｎａ，Ｄ．，Ａｋｈｔａｒ，Ｍ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，１２４４５−１２４５０
【非特許文献７】Ｌａｍｂ，Ｄ．Ｃ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｄ．Ｅ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９８，４２５，２６３−２６５
【非特許文献８】Ａｏｙａｍａ，Ｙ．、Ｎｏｓｈｉｒｏ，Ｍ．，Ｇｏｔｏｈ，Ｏ．，Ｉｍａｏｋａ，Ｓ．，Ｆｕｎａｅ，Ｙ．，Ｋｕｒｏｓａｗａ，Ｎ．，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９６，１１９，９２６−９３３
【非特許文献９】Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｎｏｓｈｉｒｏ，Ｍ．，Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｇｏｔｏｈ，Ｏ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７，１２２，１１２２−１１２８
【非特許文献１０】Ｌａｍｂ，Ｄ．Ｃ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｄ．Ｅ．，Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒｌｕ，Ｋ．，Ｍａｎｎｉｎｇ，Ｎ．Ｊ．，Ｂｌｉｇｈ，Ｈ．Ｆ．，Ｓｃｈｕｎｃｋ，Ｗ．Ｈ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，３８，８７３３−８７３８
【非特許文献１１】Ｃａｂｅｌｌｏ−Ｈｕｒｔａｄｏ，Ｆ．，Ｔａｔｏｎ，Ｍ．，Ｆｏｒｔｈｏｆｆｅｒ，Ｎ．，Ｋａｈｎ，Ｒ．、Ｂａｋ，Ｓ．，Ｒａｈｉｅｒ，Ａ．＆  Ｗｅｒｃｋ−Ｒｅｉｃｈｈａｒｔ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９，２６２，４３５−４４６
【非特許文献１２】Ｂｅｌｌａｍｉｎｅ，Ａ．，Ｍａｎｇｌａ，Ａ．Ｔ．，Ｎｅｓ，Ｗ．Ｄ．＆  Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｒ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，８９３７−８９４２
【非特許文献１３】Ｌａｉ，Ｍ．Ｈ．＆  Ｋｉｒｓｈ，Ｄ．Ｒ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９８９，１７，８０４
【非特許文献１４】Ｖａｎ  Ｎｉｓｔｅｌｒｏｏｙ，Ｊ．Ｇ．Ｍ．，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｒｉｎｋ，Ｊ．Ｍ．，ｖａｎ  Ｋａｎ，Ｊ．Ａ．Ｌ．，ｖａｎ  Ｇｏｒｃｏｍ，Ｒ．Ｆ．Ｍ．＆  ｄｅ  Ｗａａｒｄ，Ｍ．Ａ．，Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，２５０，７２５−７３３
【非特許文献１５】Ｎｉｔａｈａｒａ，Ｙ．，Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｎｏｓｈｉｒｏ，Ｍ．＆  Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９，１２６，９２７−９３３
【非特許文献１６】Ｓｔｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｍ．，Ｒｏｚｍａｎ，Ｄ．＆  Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｒ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９６，３２９，７３−８１
【非特許文献１７】Ｔａｌｅｌｅ，Ｔ．Ｔ  ＆  Ｋｕｌｋａｒｎｉ  Ｖ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｎｔ．Ｓｃｉ．１９９９，３９，２０４−２１０
【非特許文献１８】Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ，Ｙ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９８９，１００６，２０９−２１３
【非特許文献１９】Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ  Ｙ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９８９，１００１，１９６−２００
【非特許文献２０】Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．，Ｓａｔｏ  Ｙ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９１，１０８１，２６２−２６６
【非特許文献２１】Ａｏｙａｍａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ｓｏｎｏｄａ，Ｙ．＆  Ｓａｔｏ，Ｙ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９２，１１２２，２５１−２５５
【非特許文献２２】Ｌｅｗｉｓ，Ｄ．Ｆ．Ｖ．，Ｗｉｓｅｍａｎ，Ａ  ＆  Ｔａｒｂｉｔ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔ．１９９９，１４，１７５−１９２
【非特許文献２３】Ｋｌｏｐｍａｎ，Ｇ．＆  Ｐｔｃｈｅｌｉｎｔｓｅｖ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．−Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌ．Ｄｅｓ．１９９３，７，３４９−３６２
【非特許文献２４】Ａｓａｉ，Ｋ．，Ｔｓｕｃｈｉｍｏｒｉ，Ｎ．，Ｏｋｏｎｏｇｉ，Ｋ．，Ｐｅｒｆｅｃｔ，Ｊ．Ｒ．，Ｇｏｔｏｈ，Ｏ．＆  Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｙ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９９，４３，１１６３−１１６９
【非特許文献２５】Ｔａｌｅｌｅ，Ｔ．Ｔ．＆  Ｋｕｌｋａｒｎｉ  Ｖ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９９９，３９，２０４−２１０
【非特許文献２６】Ｔａｓａｋａ，Ａ．，Ｋｉｔａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｔｓｕｃｈｉｍｏｒｉ，Ｎ．，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｙ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｒ．，Ｏｋｏｎｏｇｉ，Ｋ．＆  Ｉｔｏｈ，Ｋ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，３２１−３２６
【非特許文献２７】Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｋｅｒｔｅｓｚ，Ｄ．Ｊ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｋ．Ａ．Ｍ．＆  Ｓｗｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２８１８−２８２５
【非特許文献２８】Ｂａｒｔｒｏｌｉ，Ｊ．，Ｔｕｒｍｏ，Ｅ．，Ａｌｇｕｅｒｏ，Ｍ．，Ｂｏｎｃｏｍｐｔｅ，Ｅ．，Ｖｅｒｉｃａｔ，Ｍ．Ｌ．，Ｃｏｎｔｅ，Ｌ．，Ｒａｍｉｓ，Ｊ．，Ｍｅｒｌｏｓ，Ｍ．，Ｇａｒｃｉａ−Ｒａｆａｎｅｌｌ，Ｊ．＆  Ｆｏｒｎ，Ｊ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，１８５５−１８６８
【非特許文献２９】Ａｕｓｍａ  Ｊ．，Ｐｅｎｎｉｃｋ  Ｇ．，Ｂｏｈｅｔｓ  Ｈ．，ｖａｎ  ｄｅ  ｖｅｌｄｅ  Ｖ．，Ｂｏｒｇｅｒｓ  Ｍ．＆  Ｆｏｔｈｅｒｇｉｌｌ  Ａ．，Ａｃｔａ  ｄｅｒｍａｔｏ−ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ  ２００７，８７，２２−２６
【発明の概要】
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
Ｃ６Ｓ７またはＳ６Ｃ７橋状結合を有する新しいトリアゾール抗真菌剤を開示する。このようなトリアゾールにより、製剤化、バイオアベイラビリティおよび活性の点に関して、既存の抗真菌薬の代替薬が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、詳細説明とともに本発明の一つ以上の実施形態を例示し、本発明の原理および実施の説明を補助するものである。
【図１】図１は、静脈内投与後のポサコナゾールおよびエクアコナゾール製剤の薬物動態学的プロフィールを示す。
【図２】図２は、経口投与後のポサコナゾールおよびエクアコナゾール製剤の薬物動態学的プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本明細書において、新規なトリアゾール抗真菌剤に関連する本発明の実施形態を記載する。当業者には、以下の本発明の詳細な説明が単なる例示であり、なんら限定を意図しないことが認識されよう。次に、本発明の実施について詳細に記載する。
【００２２】
イトラコナゾールと比較すると、ポサコナゾールは、特にアスペルギルス属において、ステロールのＣ１４脱メチル化の有意により強力な阻害薬であると言われている［Ｍｕｎａｙｙｅｒ，Ｈ．，Ｋ．Ｊ．Ｓｈａｗ，Ｒ．Ｓ．Ｈａｒｅ，Ｂ．Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｌ．Ｈｅｉｍａｒｋ，Ｂ．Ｐｒａｍａｎｉｋ，＆  Ｊ．Ｒ．Ｇｒｅｅｎｅ．１９９６．“ＳＣＨ  ５６５９２  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｓｔｅｒｏｌ  Ｃ１４  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆｕｎｇｉ．”  第３６回抗菌剤と化学療法に関する学際学会］。フッ素置換基は塩素よりも嵩高さが小さく、立体障害が少なく、結合親和性が高く、ファーマコフォアと側鎖間の１，３−ジオキソラン連結部は、おそらく、分子内のテトラヒドロフランよりも、Ｐ４５０１４ＤＭの活性部位との相互作用に好都合である。Ｃ６−Ｏ７橋状結合は両分子において同じである。
【００２３】
本発明は、新しい抗真菌薬の設計において真菌のＰ４５０１４ＤＭに対する選択性を改善するために考慮されるべき、このような薬剤の幾何構造的に好都合な物理化学的特性を伴う拡張型ファーマコフォアを作製するためのＣ６位とＯ７位の改変を含む。特に、Ｓ６−Ｃ７およびＣ６−Ｓ７橋状結合を使用する。イオウと炭素の電気陰性度の差は非常に小さいため、Ｓ−Ｃ結合はＣ−Ｏ結合よりも極性が低く、水素結合を形成しない。したがって、抗真菌剤のファーマコフォアとＰ４５０１４ＤＭの活性部位間の疎水性相互作用を妨害しない。
【００２４】
本発明は、拡張型ファーマコフォアを有し、抗真菌活性の物理化学的特性が改善され、かつヒトおよび動物の真菌感染の医療処置に有用な新規なトリアゾール誘導体に関し、本明細書では、これをエクアコナゾールと称することがあり得る。本発明は、一般構造：
【化３】
2012502028.tif 000005
化学構造３：エクアコナゾール
（式中、Ａは、ＣＨ２またはオキシルであり、ＢまたはＣのいずれか一方はＣＨ２であり、他方はチオール（イオウ）であり、具体的なＲ基は表１に示したものである）
を有するいくつかの誘導体を含む。
【００２５】
【表１】
2012502028.tif 000006
【００２６】
表１において、「Ｓ」は、キラル中心の好ましいコンホメーションを示すが、本発明は、別のコンホメーションも含む。
【００２７】
Ｒ基は、エクアコナゾールの製剤化、バイオアベイラビリティ、および活性に影響を及ぼし得る。実施例４１において後述する抗真菌活性試験に基づくと、表１に示したもののうち、特に好ましいＲ基はｓｅｃ−ブチルおよび／または３−イソペンタン−２−オールである。具体的に開示したＲ基で最も好ましいのはｓｅｃ−ブチルである。本発明の化合物は、具体的に開示していない他のＲ基を含むことを意図する。一般的に、このような他のＲ基は、炭素、酸素、窒素および水素で構成されたものである。その分子量は、好ましくは約５８から２００、より好ましくは約５８から１０２である。
【００２８】
エクアコナゾールは、本明細書に記載のようにして合成した。試験により、これは有意な抗真菌活性を有し、一部の場合では、市販の薬剤の活性を上回ることが示された。
【００２９】
エクアコナゾールのＳ６−Ｃ７およびＣ６−Ｓ７橋状結合の化学合成を説明するには、化学反応スキーム１を使用することが有用であるが、該橋状結合の形成は、本明細書において使用する合成方法の最終反応工程ではない。実施例では、化合物Ａの四つの具体的な変種型は、化学反応スキーム１の橋状結合形成反応前に完全に合成されるが、化合物Ｂの変種型の多くは、橋状結合が形成された後まで完全に合成されない。実施例８〜１１に、二つの具体的な型の橋状結合の合成を詳細に記載する。これらの各実施例では、化合物Ｂの前駆物質を化合物Ａと反応させて橋状結合を形成する。Ｒ基を含むエクアコナゾール分子の末端は、橋状結合が形成された後にのみ完結する。やはり、化学反応スキーム１は、本発明に包含されるエクアコナゾールのバリエーションを概念的に説明するのに有用なツールである。
【化４】
2012502028.tif 000007
【００３０】
【表２】
2012502028.tif 000008
【００３１】
中間化合物Ａは、択一的に、テトラヒドロフラン（Ｔ）環またはジオキソラン（Ｄ）環のいずれかを含むものであり得る。式中のＸが−ＳＨである化合物Ａのジオキソラン型の合成は、本明細書の実施例１および２に記載している。式中のＸが−ＯＨである化合物Ａのテトラヒドロフラン型の前駆物質の合成は、実施例３〜５に記載している。実施例７に記載の−ＳＨへの−ＯＨの変換により、式中のＸが−ＳＨである化合物Ａのテトラヒドロフラン型の合成が完結する。式中のＸがＣＨ２ＯＨである化合物Ａ（ジオキソラン型またはテトラヒドロフラン型ともに）の前駆物質は市販されている（Ｆｕｌｃｒｕｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｎｇｌａｎｄ，ＵＫおよびＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）。実施例７に記載の−ＳＨへの−ＯＨの変換により、このような変種型の合成が完結する。あるいはまた、変種型を実施例１〜５に記載のようにして調製し、次いで−ＯＨを−ＣＨ２ＳＨに変換してもよい。
【００３２】
実施例８〜１１に、各々、四つの変種型の化合物Ａのうちの一つから出発し、橋状結合が形成された四つの中間体の合成を記載している。実施例１２には、この四つの各中間体の化合物Ｂ部分へのトリアゾロン環の付加を記載している。本明細書に具体的に開示したエクアコナゾールの２８種の各変種型の合成の最終工程（Ｒ基の付加を含む）を実施例１３〜４０に記載している。
【００３３】
エクアコナゾールの四つの主な変種型を以下に示す。これらの変種型は、合成を実施例８〜１１に記載した四つの中間体に対応する。構造４〜７の式の表示において、ローマ数字は、表２に基づいた橋状結合構造を示す。「Ｉ」は化合物がＣ６−Ｓ７橋状結合を含むことを示し、「ＩＩ」は化合物がＳ６−Ｃ７橋状結合を含むことを示す。「Ｄ」は化合物がジオキソラン環を含むことを示し、「Ｔ」は化合物がテトラヒドロフラン環を含むことを示す。「Ｒ」は、現時点でまだ特定されていないＲ基を示す。
【化５】
2012502028.tif 000009
化学構造４：エクアコナゾール  式Ｉ（Ｄ）−Ｒ
【化６】
2012502028.tif 000010
化学構造５：エクアコナゾール  式ＩＩ（Ｄ）−Ｒ
【化７】
2012502028.tif 000011
化学構造６：エクアコナゾール  式Ｉ（Ｔ）−Ｒ
【化８】
2012502028.tif 000012
化学構造７：エクアコナゾール  式ＩＩ（Ｔ）−Ｒ
【００３４】
エクアコナゾールを調製するために使用される出発物質化合物は市販されている。一部の合成工程では、慣用的なプロセスまたは公開された方法（米国特許第４，９１６，１３４号、同第５，０３９，６７６号および同第５，１１６，８４４（これらは引用により本明細書に組み込まれる）に記載のもの）を使用した。もちろん、本明細書に記載の新規な化合物を創出するために修正が必要であった。
【００３５】
一般的には、化合物Ａの中間体物質（Ｉ−Ｄ）の合成は、２，４−ジ−ジフルオロアセトフェノンと２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールから出発した。反応は、ベンゼン−１−ブタノール媒体中で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下での水の共沸除去を伴って行なった。単離せずに、形成されたケタールを３０℃で臭素化し、ブロモケタールとした。ピリジン中でのブロモケタールのベンゾイル化により、エステルをシス／トランス混合物として得、シス形態は該混合物から、ＥｔＯＨからの結晶化によって単離され得る。純粋なトランス異性体は、反応体液の液体クロマトグラフィーによって得られ得る。乾燥ＤＭＡ中でのブロモケタールとトリアゾールとのカップリングにより、２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルベンゾエートを得た。このエステルをＮａＯＨ含有ジオキサン−水媒体とともに還流することにより、式中のＸが−ＯＨである化合物Ａの前駆物質にケン化した。この前駆物質をさらに変換して、式中のＸが−Ｓまたは−ＣＨ２Ｓのいずれかである化合物を形成してもよい。
【００３６】
表２に示した反応性基ＸとＹを用いた橋状結合形成を記載しているが、他の合成方法も可能である。例えば、式Ｉの化合物における橋状結合は、式中のＸが−ＣＨ２Ｂｒであり、Ｙが−ＳＨである反応によって構築され得る。同様に、式ＩＩの化合物における橋状結合は、式中のＸが−Ｂｒであり、Ｙが−ＣＨ２ＳＨである反応によって構築され得る。
【００３７】
本発明の新規なトリアゾール抗真菌剤は、哺乳動物の真菌感染の処置に有用である。処置または予防対象の感染に応じて、該抗真菌剤は、経口液剤、経口カプセル剤、局所または静脈内（ＩＶ）投与によって投与され得る。
【００３８】
本発明の抗真菌剤は、典型的には、当該技術分野で知られた１種類以上の薬学的に許容され得る担体を用いて製剤化される。好ましい様式では、該薬剤はリポソームに製剤化される。該薬剤を、米国特許第６，９５８，１６０号（これは引用により本明細書に組み込まれる）に記載の自発形成性リポソームとして製剤化してもよい。該‘１６０号特許に記載のオキシル結合に加え、ＤＡＧ−ＰＥＧ脂質は、グリセロール主鎖とＰＥＧ鎖間に、表３に示すようなさまざまな化学結合を有するものであり得る。好ましいジアシルグリセロール−ポリエチレングリコール（ＤＡＧ−ＰＥＧ）脂質としては、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＭ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＬＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＭまたはその任意の組合せが挙げられる。ＧＤＯはジオレイン酸グリセロールを意味し、ＧＤＭはジミリスチン酸グリセロールを意味し、ＧＤＬＯはジリノール酸グリセロールを意味し、ＧＤＬはジラウリン酸グリセロールを意味し、ＧＤＰはジパルミチン酸グリセロールを意味する。ＰＥＧの後の数値は、ＰＥＧ鎖内のサブユニットの数を意味する。例えば、ＰＥＧ−１２は、１２個のサブユニットを有するＰＥＧ鎖をいう。ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＯのＮ３などの記載は、ＰＥＧ鎖をグリセロール主鎖に連結する表３のリンカーをいう。自発形成性リポソームとしての該薬剤の製剤化により、投与がＩＶ経路による場合でのバイオアベイラビリティの増大がもたらされる。
【００３９】
表３：リンカー
【表３−１】
2012502028.tif 000013
【表３−２】
2012502028.tif 000014
【表３−３】
2012502028.tif 000015
【表３−４】
2012502028.tif 000016
【００４０】
化学構造３に示すエクアコナゾールのＲ基がヒドロキシル基を含む場合（Ｒが、３−イソブタン−２−オールまたは３−イソペンタン−２−オールである場合など）、本明細書に記載の基本的発明から逸脱することなく、該ヒドロキシル基をエステル、エーテル、または生体分解性の塩に変換することが可能である。かかる場合において、該誘導体は、投与後にヒドロキシル形態に生体変換され得るものである。
【００４１】
本発明の目的は、哺乳動物の真菌感染の有効な予防および処置のための新しい薬剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、かかる予防および処置のための医薬用製剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、哺乳動物の真菌感染の処置方法を提供することである。
【００４２】
一態様において、本発明は、化学構造３に示す式で表わされる化合物であって、式中、Ａは、ＣＨ２またはオキシルであり、ＢとＣの一方はチオールであり、他方はＣＨ２であり、Ｒは、ｓｅｃ−ブチル、イソペンタニル、イソプロピル、２−イソプロプリオノ−１−ニトリル、３−イソブタン−２−オール、３−イソペンタン−２−オール、および２−イソブト−１−エンからなる群より選択される化合物を含む。また、本発明は、このような化合物のエステルも含み、このとき、Ｒは、３−イソブタン−２−オール、３−イソペンタン−２−オールからなる群より選択される。かかるエステルはインビボでＯＨに変換可能なものであり、それにより元の化合物が形成される。また、本発明は、該化合物の薬学的に許容され得る塩も含み、このとき、Ｒは、３−イソブタン−２−オールまたは３−イソペンタン−２−オールのいずれかである。エステルの場合と同様、かかる塩はインビボでＯＨに変換可能なものである。
【００４３】
別の態様では、本発明は、抗真菌有効量の化学構造３に示す化合物を、その薬学的に許容され得る担体とともに含む、真菌感染を処置または予防するための医薬組成物である。薬学的に許容され得る担体はＤＡＧ−ＰＥＧであり得る。ＤＡＧ−ＰＥＧは、ＰＥＧ−１２  ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＭ、ＰＥＧ−２３  ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＳおよびＰＥＧ−２３  ＧＤＳからなる群より選択され得る。一般的に、本特許の本明細書および他の箇所における好ましいＤＡＧ−ＰＥＧとしては、ＰＥＧ鎖とグリセロール主鎖間に任意の型の化学結合（具体的に示したもの、または示していないものいずれであれ）を有するものが挙げられる。
【００４４】
別の態様では、本発明は、かかる処置または予防に充分な抗真菌有効量の化学構造３に示す化合物を投与することを含む、哺乳動物の真菌感染の処置および／または予防方法である。該方法では、経口カプセル剤、経口液剤、局所用溶液、および静脈内懸濁剤からなる群より選択される手段が使用され得る。
【００４５】
本発明における好ましい化合物は、熱安定性であるとともに、一般に使用されている医薬用賦形剤と物理的および化学的に適合性のものであるが、適正に製剤化されずに投与された場合は、動物においてもたらされるバイオアベイラビリティが低く、可変的となる水不溶性のトリアゾール化合物である。バイオアベイラビリティを向上させるため、および食効を低減させるために、ジアシルグリセロール−ポリエチレングリコールを用いたリポソーム製剤を開発した。したがって、別の態様において、本発明は、化学構造３に示す化合物を、ＤＡＧ−ＰＥＧおよびリポソームを形成するための水溶液と合わせることを含む、真菌感染症を処置または予防するための医薬組成物の作製方法を含む。ＤＡＧ−ＰＥＧは、ＰＥＧ−１２  ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＭ、ＰＥＧ−２３  ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＳおよびＰＥＧ−２３  ＧＤＳからなる群より選択され得る。
【００４６】
また別の態様では、本発明は、化学構造３に示す式で表わされる化合物であって、式中、Ａは、ＣＨ２またはオキシルであり、ＢとＣの一方はチオールであり、他方はＣＨ２であり、Ｒは、約２００以下の分子量を有する化合物を含む。この態様は、該化合物のエステルおよび薬学的に許容され得る塩を包含し、このとき、ＲはＯＨ基を含むものである。また、この態様は、薬学的に許容され得る担体を用いて製剤化された該化合物も包含する。薬学的に許容され得る担体はＤＡＧ−ＰＥＧであり得る。ＤＡＧ−ＰＥＧは、ＰＥＧ−１２  ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＭ、ＰＥＧ−２３  ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２  ＧＤＳおよびＰＥＧ−２３  ＧＤＳからなる群より選択され得る。
【００４７】
実施例１
２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（エチルチオ）−１，３−ジオキソランの合成
【００４８】
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−エタノン（１．０ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２４０ｍＬ）攪拌溶液に、１．２モルの臭素を室温で滴下した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を、逐次、１．２モルの３−エチルスルファニル−プロパン−１，２−ジオール、５４０ｍＬの無水ベンゼンおよび０．０３モルのｐ−トルエンスルホン酸一水和物に仕込んだ。得られた混合物を、水分離装置を２時間使用しながら一晩還流下で攪拌した。溶媒を真空下でエバポレートした後、残渣をジクロロメタンに溶解させた。この溶液を希水酸化ナトリウム溶液で、続いて水で３回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、得られた混合物を濾過し、エバポレートした。残渣を蒸留し、２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（エチルチオ）−１，３−ジオキソラン（化学構造８）を、化学構造８に示す無色の油状物（約８０％）として得た。
【化９】
2012502028.tif 000017
化学構造８
【００４９】
実施例２
２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−チオールの合成
【００５０】
１，２，４−トリアゾール（０．５ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム溶液（５０％，３５．２ｍＬ）、トルエン（２５０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）の混合物を、カール・フィッシャー水分含有量０．４％未満まで（カール・フィッシャー滴定による）共沸蒸留することにより、トリアゾールナトリウムをインサイチュで調製した。この溶液を２５℃まで冷却し、次いで、２−（ブロモメチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（エチルチオ）−１，３−ジオキソラン（化学構造８，１．８ｍｏｌ）の無水トルエン溶液を添加した。温度を７５℃まで上昇させ、反応完結まで（ＴＬＣによってモニタリング）その温度で保持した。次いで反応混合物を３５℃まで冷却し、希水酸化ナトリウム水溶液により、温度が４５℃以下に維持されるようにゆっくりクエンチした。得られた混合物を２５〜３５℃まで冷却した後、水とトルエンを添加した。相を分離した後、水相をトルエンで３から５回洗浄した。合わせた有機相を７０℃の最高温度下で濃縮した。得られた残渣をナトリウムメトキシド（ほぼ８ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）で処理することにより、チオエステル（１ｍｏｌ）のエチル基を除去した。反応混合物を窒素下で一晩、１２０℃にて攪拌した。室温まで冷却後、定常攪拌下でヨウ化メチル（５ｍｏｌ）を添加することにより、反応液をクエンチした。次いで、混合物を水（３５０ｍＬ）に注入し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣を加温トルエンに溶解させ、希塩酸水溶液で２回まで洗浄した。析出物の濾過およびイソプロパノール／イソプロピルエーテル（８／２，ｖ／ｖ）による結晶化後、Ｘが−ＳＨである化学構造ＡのＤ形を約６５％収率で得た（化学構造９）。
【化１０】
2012502028.tif 000018
２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−チオール
化学構造９
【００５１】
実施例３
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−エチルテトラヒドロフラン−３−オールの合成
【００５２】
ジフェニルジセレニド（１ｍｍｏｌ）を０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解させ、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸銀（１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、１−（ブト−１−エン−２−イル）−２，４−ジフルオロベンゼン（２．５ｍｍｏｌ）とグリコール酸イソプロピル（１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応温度を、３０分かけて−５０℃までゆっくり昇温させた。得られた白色懸濁液を１時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製エステルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液として軽質石油エーテル／ジクロロメタン  ８０：２０〜６０：４０）。このエステル（１ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させ、−７８℃にて１．１当量のジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．５Ｍ）で処理した（Ｎ２下）。Ｎ２下で３時間攪拌後、２０ｍＬの７％ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を室温で３時間連続攪拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣（アルデヒド）をさらに精製せずに使用した。アルデヒド（０．２６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、トリブチルスタナン（０．２７ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、触媒量のアゾビスイソブチロニトリルを添加した。反応混合物をＮ２下で２時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を減圧除去した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液として軽質石油エーテル／ジエチルエーテル７０：３０〜５５：４５）。所望の化学構造１０を収率５７％〜６５％で得た。
【化１１】
2012502028.tif 000019
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−エチルテトラヒドロフラン−３−オール
化学構造１０
【００５３】
実施例４
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−プロピルテトラヒドロフラン−３−イルベンゼンスルホネートの合成
【００５４】
実施例３の５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−エチルテトラヒドロフラン−３−オール（１．５モル）の溶液を、トルエンとの共沸により乾燥させ、ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）と合わせた。反応温度を２５℃以下に維持しながら、塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニル（１．４モル）のトルエン溶液（約１４０ｍＬ）を仕込んだ。反応が完結したら、次いで、反応温度を２５℃以下に維持しながら、反応液を希水酸化ナトリウム溶液とゆっくり合わせた。冷テトラヒドロフラン（ほぼ１００ｍＬ）を添加し、混合物を、過剰の塩化スルホニルが消費するまで熟成させた。反応液を酸性化してＤＡＢＣＯを除去した後、水での洗浄により過剰の酸を除去した。有機相を希重炭酸ナトリウム水溶液で（中性ｐＨが得られるのに必要なだけ反復）、最後に水で洗浄した。有機相を減圧／真空下で濃縮した。メタノールでの蒸留により残留トルエンを排出した後、残渣を濾過し、冷メタノールで洗浄し、５０℃以下で乾燥させた。所望の化学構造１１の収率はほぼ８０％であった。
【化１２】
2012502028.tif 000020
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−プロピルテトラヒドロフラン−３−イルベンゼンスルホネート
化学構造１１
【００５５】
実施例５
５−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
【００５６】
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−プロピルテトラヒドロフラン−３−イルベンゼンスルホネート（１．５ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、ヨウ素（３モル）および三塩基リン酸ナトリウム（０．５モル）とジメチルホルムアミド（約２５０ｍＬ）の混合物を、−３０〜−２０℃で徐々に添加した。得られた混合物をこの温度で１時間攪拌した後、これを室温までゆっくり昇温させ、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヨードエチル）テトラヒドロフラン−３−イルベンゼンスルホネートの形成を完結させた。反応混合物を、５〜２２℃の温度下、重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水酸化ナトリウム水溶液で１回、続いて水で２回洗浄した。溶媒を８０℃未満のポット温度で減圧除去した。５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヨードエチル）−テトラヒドロフラン３−イルベンゼンスルホネートを含有する油状残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解させ、８０℃より下で再度減圧濃縮した。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに再溶解させ、この溶液を、さらに精製せずに直接、次の段階に持ち越した。
【００５７】
１，２，４−トリアゾール（１．８モル）、水酸化ナトリウム溶液（５０％，１８０ｍＬ）、トルエン（約１２０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）の混合物を、カール・フィッシャー水分含有量０．５％未満まで共沸蒸留することにより、トリアゾールナトリウムをインサイチュで調製した。この溶液を２５℃まで冷却し、次いで、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−ヨードエチル）テトラヒドロフラン−３−イルベンゼンスルホネート（１ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液を添加した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを、１０５℃の最高ポット温度下での蒸留によって除去し、反応完結までその温度に保持した。反応液を３５℃まで冷却し、４５℃の最高温度下、希水酸化ナトリウムでクエンチした。クエンチした混合物を３５℃まで冷却した後、水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。相を分離した後、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで数回洗浄した。合わせた有機相を７０℃の最高温度下で濃縮した。残渣を高温トルエンで２〜３回抽出した。有機相を濃縮し、真空乾燥させ、所望の生成物１２を６５〜７０％の収率で得た（化学構造１２）。
【化１３】
2012502028.tif 000021
【００５８】
実施例６
（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（化学構造１３）および（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（化学構造１４）は市販されている（Ｆｕｌｃｒｕｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｎｇｌａｎｄ，ＵＫ、ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈｕｉｋａｎｇ  Ｂｏｙｕａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）。これらを購入し、さらに精製せずに実施例７と１２でのトリアゾロンの調製に適用した。
【化１４】
2012502028.tif 000022
【００５９】
実施例７
チオールへのヒドロキシル（Ｘ）基の変換の一般手順
【００６０】
基質（１モル，化学構造Ａ、スキーム１のＤ形またはＴ形）と、ヘキサン／水（１／２，ｖ／ｖ）の溶媒混合物２５０ｍＬとの混合物を、高圧反応器内に入れた後、０．０５ｍｏｌのジコバルトオクタカルボニル（Ｃｏ２（ＣＯ）８を添加した。一酸化炭素を二回パージした後、反応器に硫化水素（２６気圧）と一酸化炭素（４８気圧）を仕込んだ。反応混合物を、この圧力下で１５０℃にて１０時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、圧力をヒュームフード内で注意深く解放した。薄褐色の均一な混合物をビーカー内に注入し、開放空気中で数分間静置した。この時間中、混合物は黒色に変色し、一部析出物が形成された。この粗製生成物をヘキサン（３×５０ｍＬ）、エーテル（３×５０ｍＬ）およびエタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応混合物に添加した。この混合物をセライトで、次いで硫酸マグネシウムで処理し、さらなるエーテル（１５０ｍＬ）を用いて、次いでヘキサン（１００ｍＬ）を用いて濾過し、濃縮し、油状物を得た。この油状物をガスクロマトグラフィー−質量分析によって分析した。
生成物を分別蒸留またはフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。
【００６１】
実施例８
１−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
【００６２】
無水ヨウ化亜鉛（０．５ｍｏｌ）を、１−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（１ｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３５０ｍＬ）溶液に添加した後、５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−チオール（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で４０分間、反応が完結するまで攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）での抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液として１：１００の酢酸エチル−ヘキサンを使用）、１−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（９１％）を得た。過剰のチオールは、操作中、所望により１Ｎ  ＮａＯＨでの処理によって洗い流され得る。
【化１５】
2012502028.tif 000023
１−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
化学構造１５
【００６３】
実施例９
１−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
【００６４】
無水ヨウ化亜鉛（０．５ｍｏｌ）を、１−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン（１ｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３５０ｍＬ）溶液に添加した後、２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−チオール（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間、反応が完結するまで攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）での抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）を使用）、１−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルオキシ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（９３％）を得た。過剰のチオールは、操作中、所望により１Ｎ  ＮａＯＨでの処理によって洗い流され得る。
【化１６】
2012502028.tif 000024
１−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
化学構造１６
【００６５】
実施例１０
１−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
【００６６】
無水ヨウ化亜鉛（０．５ｍｏｌ）を、１−アセチル−ｐ−ヒドロキシフェニル−ピペラジン（１ｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３５０ｍＬ）溶液に添加した後、（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタンチオール（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間、反応が完結するまで攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）での抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）を使用）、１−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（８８％）を得た。過剰のチオールは、操作中、所望により１Ｎ  ＮａＯＨでの処理によって洗い流され得る。
【化１７】
2012502028.tif 000025
１−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
化学構造１７
【００６７】
実施例１１
１−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
【００６８】
無水ヨウ化亜鉛（０．５ｍｏｌ）を、１−アセチル−ｐ−ヒドロキシフェニル−ピペラジン（１ｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３５０ｍＬ）溶液に添加した後、（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンチオール（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４０分間、反応が完結するまで攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）での抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１／１，ｖ／ｖ）を使用）、１−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（９０％）を得た。過剰のチオールは、操作中、所望により１Ｎ  ＮａＯＨでの処理によって洗い流され得る。
【化１８】
2012502028.tif 000026
１−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
化学構造１８
【００６９】
実施例１２
トリゾロンの合成
【００７０】
トリゾロンは、いくつかの方法で調製され得る［Ｈｅｅｒｅｓ，Ｊ．，Ｂａｃｋｘ，Ｌ．Ｊ．Ｊ．およびＶａｎ  Ｃｕｔｓｅｍ，Ｊ．、Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ  ａｚｏｌｅｓ．７．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｔｒｉａｚｏｌ−３−ｏｎｅｓ、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２７（１９８４）８９４−９００］。一般的には、実施例８〜１１で調製した物質を、ＮａＯＨの存在下、還流ブタノール中で脱アセチル化し、対応するピペラジン（Ｉ）を得た。Ｋ２ＣＯ３の存在下、高温ＤＭＳＯ中での（Ｉ）と４−クロロニトロベンゼンとの縮合により、ニトロ化学構造（ＩＩ）を得、これを、エチレングリコール中Ｐｔ／Ｃの存在下、Ｈ２で還元し、対応するアニリン（ＩＩＩ）を得た。ピリジンの存在下、ＣＨＣｌ３中での（ＩＶ）とクロロギ酸フェニルとの反応により、カルバミン酸フェニル（Ｖ）を得た。
【化１９】
2012502028.tif 000027
【００７１】
（Ｖ）とヒドラジン反応により、ヒドラジンカルボキサミド（ＶＩ）を得た。ホルムアミジンの存在下、高温ＤＭＦでの（ＶＩ）の環化により、置換トリアゾロン（ＶＩＩ）を得た。
【化２０】
2012502028.tif 000028
【００７２】
実施例１３
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｄ）−Ｒａ）の合成
【００７３】
２−ブロモブタン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（４９％）。
【化２１】
2012502028.tif 000029
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造１９
【００７４】
実施例１４
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｄ）−Ｒｂ）の合成
【００７５】
３−ブロモペンタン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５４％）。
【化２２】
2012502028.tif 000030
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造２０
【００７６】
実施例１５
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｄ）−Ｒｃ）
の合成
【００７７】
２−ブロモプロパン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５４％）。
【化２３】
2012502028.tif 000031
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造２１
【００７８】
実施例１６
２−（４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンニトリル（式Ｉ（Ｄ）−Ｒｄ）の合成
【００７９】
２−ブロモプロパンニトリル（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（４７％）。
【化２４】
2012502028.tif 000032
２−（４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンニトリル
化学構造２２
【００８０】
実施例１７
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｄ）−Ｒｅ）の合成
【００８１】
３−ブロモブタン−２−オール（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（４７％）。
【化２５】
2012502028.tif 000033
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造２３
【００８２】
実施例１８
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｄ）−Ｒｆ）の合成
【００８３】
３−ブロモペンタン−２−オール（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）  １  ，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化２６】
2012502028.tif 000034
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造２４
【００８４】
実施例１９
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ブト−３−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｄ）−Ｒｇ）の合成
【００８５】
３−ブロモブト−１−エン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化２７】
2012502028.tif 000035
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ブト−３−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造２５
【００８６】
実施例２０
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ（Ｄ）−Ｒａ）の合成
【００８７】
２−ブロモブタン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（４９％）。
【化２８】
2012502028.tif 000036
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造２６
【００８８】
実施例２１
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ（Ｄ）−Ｒｂ）の合成
【００８９】
３−ブロモペンタン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。それから、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５４％）。
【化２９】
2012502028.tif 000037
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造２７
【００９０】
実施例２２
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ（Ｄ）−Ｒｃ）の合成
【００９１】
２−ブロモプロパン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５４％）。
【化３０】
2012502028.tif 000038
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造２８
【００９２】
実施例２３
２−（４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンニトリル（式ＩＩ（Ｄ）−Ｒｄ）の合成
【００９３】
２−ブロモプロパンニトリル（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（４７％）。
【化３１】
2012502028.tif 000039
２−（４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンニトリル
化学構造２９
【００９４】
実施例２４
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ（Ｄ）−Ｒｅ）の合成
【００９５】
３−ブロモブタン−２−オール（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化３２】
2012502028.tif 000040
４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造３０
【００９６】
実施例２５
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ（Ｄ）−Ｒｆ）の合成
【００９７】
３−ブロモペンタン−２−オール（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化３３】
2012502028.tif 000041
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造３１
【００９８】
実施例２６
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ブト−３−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ（Ｄ）−Ｒｇ）の合成
【００９９】
３−ブロモブト−１−エン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化３４】
2012502028.tif 000042
４−（４−（４−（４−（（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ブト−３−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オンの合成
化学構造３２
【０１００】
実施例２７
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｔ）−Ｒａ）の合成
【０１０１】
２−ブロモブタン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（４９％）。
【化３５】
2012502028.tif 000043
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造３３
【０１０２】
実施例２８
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｔ）−Ｒｂ）の合成
【０１０３】
３−ブロモペンタン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５４％）。
【化３６】
2012502028.tif 000044
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造３４
【０１０４】
実施例２９
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｔ）−Ｒｃ）の合成
【０１０５】
２−ブロモプロパン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５４％）。
【化３７】
2012502028.tif 000045
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造３５
【０１０６】
実施例３０
２−（４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンニトリル（式Ｉ（Ｔ）−Ｒｄ）の合成
【０１０７】
２−ブロモプロパンニトリル（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（４７％）。
【化３８】
2012502028.tif 000046
２−（４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンニトリル
化学構造３６
【０１０８】
実施例３１
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｔ）−Ｒｅ）の合成
【０１０９】
３−ブロモブタン−２−オール（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化３９】
2012502028.tif 000047
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造３７
【０１１０】
実施例３２
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ（Ｔ）−Ｒｆ）の合成
【０１１１】
３−ブロモペンタン−２−オール（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化４０】
2012502028.tif 000048
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造３８
【０１１２】
実施例３３
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ブト−３−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式Ｉ（Ｔ）−Ｒｇ）の合成
【０１１３】
３−ブロモブト−１−エン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの（１．０ｍｏｌ））のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化４１】
2012502028.tif 000049
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ブト−３−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造３９
【０１１４】
実施例３４
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ（Ｔ）−Ｒａ）の合成
【０１１５】
２−ブロモブタン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（４９％）。
【化４２】
2012502028.tif 000050
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２）４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造４０
【０１１６】
実施例３５
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ−Ｔ  Ｒｂ）の合成
【０１１７】
３−ブロモペンタン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５４％）。
【化４３】
2012502028.tif 000051
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造４１
【０１１８】
実施例３６
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ−Ｔ−Ｒｃ）の合成
【０１１９】
２−ブロモプロパン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５４％）。
【化４４】
2012502028.tif 000052
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造４２
【０１２０】
実施例３７
２−（４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンニトリル（式ＩＩ（Ｔ）−Ｒｄ）の合成
【０１２１】
２−ブロモプロパンニトリル（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（４７％）。
【化４５】
2012502028.tif 000053
２−（４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパンニトリル
化学構造４３
【０１２２】
実施例３８
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ−Ｔ−Ｒｅ）の合成
【０１２３】
３−ブロモブタン−２−オール（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化４６】
2012502028.tif 000054
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造４４
【０１２４】
実施例３９
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ−Ｔ−Ｒｆ）の合成
【０１２５】
３−ブロモペンタン−２−オール（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）。生成物を、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）
【化４７】
2012502028.tif 000055
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造４５
【０１２６】
実施例４０
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ブト−３−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（式ＩＩ−Ｔ−Ｒｇ）の合成
【０１２７】
３−ブロモブト−１−エン（１．２ｍｏｌ）を、ＫＯＨ粉末（１．３ｍｏｌ）と４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン（これは実施例１２で調製したもの）（１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｇＳＯ４（２５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで水で希釈した。ＣＨＣｌ３での抽出およびＭｇＳＯ４上での乾燥後、溶媒を真空下でエバポレートした。粗製生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）を使用）、トルエン中での再結晶によってさらに精製した（５６％）。
【化４８】
2012502028.tif 000056
４−（４−（４−（４−（（５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−３−イルチオ）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（ブト−３−エン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン
化学構造４６
【０１２８】
実施例４１
インビトロ活性試験
【０１２９】
表４に列挙した生物を、寒天希釈法に従って試験した：各微生物の懸濁液を、１０５コロニー形成単位（ｃｆｕ）／ｍＬを含むように調製した。薬物はすべて数滴のＤＭＳＯに溶解させ、次いでエタノール−水（１／１，ｖ／ｖ）で希釈し、５００μｇ／ｍＬのストック溶液を作製した。寒天希釈法は、Ｋｉｍｍｉｇ寒天（Ｋ．Ａ．，Ｍｅｒｃｋ）−０．５％グリセロールの培地中で行なった［Ｒ．Ａ．Ｆｒｏｍｔｌｉｎｇ，Ｇ．Ｋ．ＡｂｒｕｚｚｏおよびＡ．Ｒｕｉｚ，Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉａ，１０６（１９８９）１６３−１６６］。薬物の連続希釈物（２５〜０．０１μｇ／ｍＬ）を含有するＫｉｍｍｉｇ寒天のプレートに１０μＬの真菌接種材料を接種し、酵母では数日間、糸状真菌では５日間まで２５℃でインキュベートした。インキュベーション後、ＧＭＭＩＣ（幾何平均最小阻害濃度μｇ／ｍＬ）を調べた。結果を表４に示す。表中、ＰＯＣＺはポサコナゾールを示し、ＩＴＲＺはイトラコナゾールを示し、ＦＬＵＺはフルコナゾールを示す［Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｔ．Ｆ．，Ｓ．Ｇ．Ｒｅｖａｎｋａｒ，Ｗ．Ｒ．Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ，Ｏ．Ｄｉｂ，Ａ．Ｗ．Ｆｏｔｈｅｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｗ．Ｒｅｄｄｉｎｇ，Ｄ．Ａ．Ｓｕｔｔｏｎ，およびＭ．Ｇ．Ｒｉｎａｌｄｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３４（１９９６）１７９４−１７９７］。
【０１３０】
【表４】
2012502028.tif 000057
【０１３１】
本発明の化合物を、エルゴステロール生合成を阻害する能力について試験した。９６ウェル丸底マイクロタイタープレートにおいて試験を行なった。細胞懸濁液をＲＰＭＩ−１６４０培地中で調製し、最終接種材料濃度が０．５×１０３〜２．５×１０３細胞／ｍｌになるように調整した。プレートを３０℃で４８時間インキュベートした後、増殖を評価した。薬物なしの対照と比べて増殖の８０％阻害がみとめられる最小濃度を各化合物のＭＩＣと規定した［Ｏ．Ｎ．ＢｒｅｉｖｉｋおよびＪ．Ｌ．Ｏｗａｄｅｓ，Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，５（１９５７）３６０−３６３、Ｔ．Ｆ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ｇ．Ｒｅｖａｎｋａｒ，Ｗ．Ｒ．Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ，Ｏ．Ｄｉｂ，Ａ．Ｗ．Ｆｏｔｈｅｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｗ．Ｒｅｄｄｉｎｇ，Ｄ．Ａ．ＳｕｔｔｏｎおよびＭ．Ｇ．Ｒｉｎａｌｄｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，３４（１９９６）１７９４−１７９７］。エルゴステロール含量を、細胞の湿潤重量に対する割合として計算した［Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．１９９７．Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｂｒｏｔｈ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｙｅａｓｔｓ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ２７−Ａ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ］。
【０１３２】
【表５】
2012502028.tif 000058
【０１３３】
このインビトロ試験では、エクアコナゾールで、さまざまな真菌病原体に対して、ポサコナゾール、イトラコナゾールおよびフルコナゾールと比べて好都合な、または同等の活性が示された。さらに、エクアコナゾールは、エルゴステロール生合成に対して好都合な抗真菌活性を示すことが示された。このインビトロ抗真菌活性に基づき、本発明における好ましい化合物は、Ｉ−Ｒａ（Ｔ）および（Ｄ）、Ｉ−Ｒｂ（Ｄ）、Ｉ−Ｒｄ（Ｔ）および（Ｄ）、Ｉ−Ｒｅ（Ｔ）および（Ｄ）、Ｉ−Ｒｆ（Ｔ）および（Ｄ）、Ｉ−Ｒｇ（Ｔ）および（Ｄ）、ＩＩ−Ｒａ（Ｔ）および（Ｄ）、ＩＩ−Ｒｆ（Ｔ）および（Ｄ）である。より好ましい化合物は、Ｉ−Ｒａ（Ｔ）および（Ｄ）、Ｉ−Ｒｄ（Ｔ）および（Ｄ）、Ｉ−Ｒｅ（Ｔ）および（Ｄ）、Ｉ−Ｒｆ（Ｔ）および（Ｄ）、ＩＩ−Ｒａ（Ｔ）および（Ｄ）、ＩＩ−Ｒｆ（Ｔ）および（Ｄ）である。特に好ましい化合物は、Ｉ−Ｒａ（Ｔ）および（Ｄ）、Ｉ−Ｒｆ（Ｔ）および（Ｄ）、ＩＩ−Ｒａ（Ｔ）および（Ｄ）、ＩＩ−Ｒｆ（Ｔ）および（Ｄ）である。
【０１３４】
実施例４２：抗真菌性経口液剤
【０１３５】
エクアコナゾールの経口送達に適した懸濁剤を調製する。ＤＡＧ−ＰＥＧを、混合翼を備えた槽に添加した。薬物物質を、定常混合下で添加した。目視で薬物が脂質中に分散されるまで混合を継続した。水に予め溶解しておいた賦形剤を、充分に混合しながら、この槽にゆっくり添加した。充分均一な溶液が得られるまで混合を継続した。試料の配合を表６に示す。
【０１３６】
【表６】
2012502028.tif 000059
【０１３７】
脂質は、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＭ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＬＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＭまたはその任意の組合せであり得る。水酸化ナトリウムは、精製水中１０％ｗ／ｗ溶液を調製するために使用される。目標ｐＨは４．０〜７．０の範囲である。ＮａＯＨ溶液は、必要に応じてｐＨを調整するために使用される。薬物対脂質の比率は、好ましくは約１対２０より大きく、より好ましくは約１対５より大きい。有機酸は、乳酸またはピルビン酸またはグリコール酸であり得るが、乳酸が最も好ましい。有機酸の濃度は、好ましくは１〜１０％、より好ましくは約２〜５％の範囲である。
【０１３８】
実施例４３：抗真菌性ＩＶ注射用液剤
【０１３９】
ＩＶ液剤は、目標ｐＨ範囲を６．５〜７．５にしたこと以外は実施例２０のようにして調製した。試料の配合を表７に示す。
【０１４０】
【表７】
2012502028.tif 000060
【０１４１】
脂質は、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＭ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＬＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＭまたはその任意の組合せであり得る。水酸化ナトリウムは、精製水中１０％ｗ／ｗ溶液を調製するために使用される。目標ｐＨは６．５〜７．０の範囲である。ＮａＯＨ溶液は、必要に応じてｐＨを調整するために使用される。
【０１４２】
実施例４４：抗真菌性製剤の薬物動態プロフィールおよびバイオアベイラビリティ
【０１４３】
静脈内後および経口投与後の両方でのエクアコナゾール製剤の血中レベルを調べるための実験を行なった。また、比較のため、ポサコナゾール製剤も試験した。試験には、三匹の雄マウス（Ｂ６Ｄ２Ｆ１）の群を使用した。典型的には、ボーラスＩＶ注射の０時間、０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間および２４時間後に採取したヘパリン加マウス血漿試料に関して、ＨＰＬＣ−ＭＳ解析を行なった。経口摂取後、０時間、０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間および２４時間の時点で解析を行なった。各薬物のレベルを測定するため、薬物を、まず、試料の前処理によって血漿から単離した。試料中のタンパク質の除去にはアセトニトリルを使用した。次いで、定組成ＨＰＬＣ−ＭＳ法を使用し、薬物を潜在的障害物（あれば）から分離した。薬物レベルは、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）様式を伴うＭＳ検出によって測定した。ＰＫデータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラム（ｖｅｒ．５．２，Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）コンパートメントモデル解析を用いて分析した。その結果、本発明における化合物の製剤はポサコナゾールよりも優れたＰＫプロフィールを有することが示された。
【０１４４】
図１は、ポサコナゾール製剤のマウスＰＫプロフィールを示し、（１）５％ジメチルスルホキシドと１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｉ（Ｔ）−Ｒａ−Ｃｒｅｍ）を含む化合物Ｉ（Ｔ）−Ｒａ液剤、（２）５％ジメチルスルホキシドと１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含むポサコナゾール液剤（ＰＯＣＺ）および（３）５％ＤＡＧ−ＰＥＧ（ＧＤＯ−１２、１，２−ジオレイル−ｒａｃ−グリセロール−３−ドデカエチレングリコール）中の式Ｉ（Ｔ）−Ｒａリポソーム製剤（Ｉ（Ｄ）−Ｒａ）である。薬物は静脈内投与し、投与強度を１０ｍｇ／ｋｇとした。ＡＵＣは、Ｉ（Ｔ）−Ｒａ−Ｃｒｅｍ、ＰＯＣＺおよびＩ（Ｔ）−Ｒａで、それぞれ、２８３μｇ・時／ｍＬおよび１９３μｇ・時／ｍＬおよび２９２μｇ・時／ｍＬであった。
【０１４５】
図２は、（１）５％ＤＡＧ−ＰＥＧ（ＧＤＯ−１２，１，２−ジオレイル−ｒａｃ−グリセロール−３−ドデカエチレングリコール）中の化合物Ｉ（Ｔ）−Ｒａ、（２）市販品（ＰＯＺｃｏｍｍ）のポサコナゾール懸濁剤（Ｎｏｘａｆｉｌ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）および（３）５％ＤＡＧ−ＰＥＧ（ＧＤＯ−１２，１，２−ジオレイル−ｒａｃ−グリセロール−３−ドデカエチレングリコール）中のポサコナゾールリポソーム製剤（ＰＯＣＺ）のマウスＰＫプロフィールを示す。薬物は経口投与し、投与強度を１０ｍｇ／ｋｇとした。相対バイオアベイラビリティは、Ｉ（Ｔ）−Ｒａ、ＰＯＺｃｏｍｍおよびＰＯＣＺで、それぞれ、５９．７％、２５．０％および４５．１％であった。
【０１４６】
実施例４５：抗真菌性局所クリーム剤
【０１４７】
ＤＡＧ−ＰＥＧ脂質を、翼型混合ブレードを備えたステンレス鋼槽に添加した。薬物物質を、定常混合下で添加した。目視で薬物が脂質中に分散されるまで、混合を６０〜６５℃の温度で継続した。有機酸、コレステロールおよびグリセリンを、混合しながら添加した。エタノールおよびエチルオキシジグリコールを、混合しながら添加した。最後に、カルボポルＥＴＤ２０２０、精製水およびトリエチルアミンを、混合しながら添加した。充分均一なクリーム剤が得られるまで混合を継続した。配合を表８に示す。
【０１４８】
【表８】
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【０１４９】
脂質は、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＭ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＬＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＭまたはその任意の組合せであり得る（実施例２１参照）。有機酸は、乳酸またはピルビン酸またはグリコール酸であり得る。水酸化ナトリウムは、必要に応じてｐＨを調整するために使用される。目標ｐＨ範囲は３．５〜７．０とした。
【０１５０】
実施例４６：抗真菌性局所用溶液
【０１５１】
局所用溶液は、活性物質をまず有機酸とエタノールに溶解させたこと以外は、実施例２３のようにして調製した。試料の配合を表９に示す。
【０１５２】
【表９】
2012502028.tif 000062
【０１５３】
脂質は、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＭ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＬＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＭまたはその任意の組合せであり得る。有機酸は、乳酸またはピルビン酸またはグリコール酸であり得る（実施例２１も参照）。水酸化ナトリウムは、必要に応じてｐＨを調整するために使用される。目標ｐＨ範囲は３．５〜７．０とした。
【０１５４】
実施例４７：抗真菌性カプセル剤
【０１５５】
試料の配合を表１０に示す。エクアコナゾールを、混合翼を備えた適当な槽に仕込んだ。乳酸を穏やかに混合しながら添加し、薬物粉末に研和した。１００％の最終バッチ容量のＰＥＧ−脂質を、定常混合下で添加した。懸濁液が充分に分散されるまで混合を継続した。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）を、この槽に、定常混合下でゆっくり添加した。目視でビタミンＥ  ＴＰＧＳが溶液中に分散されるまで、混合を低速攪拌下で継続した（５０〜５５℃）。混合物を加温状態で維持し、充填工程に移した。
【０１５６】
適切な充填装置（例えば、Ｂｏｓｃｈ製ＧＫＦ１４００Ｌ）を、必要充填容量に設定した。バッチをカプセルに充填した。バッチは連続的に攪拌した。Ｎｏ．０の青色不透明硬質ゼラチンカプセル殻を目標充填重量５５０．０ｍｇで使用し、適当なカプセル封入機（例えば、Ｂｏｓｃｈ  ＧＫＦ  ２０００Ｓ  Ｃａｐｓｕｌｅ充填機またはＣａｐｓｕｇｅｌ  ＣＦＳ  １２００もしくはＰｌａｎｅｔａ  Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｆｉｌｌｅｒ）を使用した。カプセル剤を適当な密閉冷却チャンバ容器（０〜−２０℃）内に移し、一晩放置してカプセル剤の内容物を固化させた。固化したカプセル剤を適当な研磨剤（例えば、Ｋｅｙ  Ｔｕｒｂｏ  Ｋｌｅｅｎ  ＣＰ−３００  Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｐｏｌｉｓｈｅｒ）を用いて研摩した。完成したカプセル剤を適当な密閉容器内に移した。
【０１５７】
【表１０】
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【０１５８】
脂質は、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＭ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＬＯ、ＰＥＧ−１２−Ｎ３−ＧＤＰ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＯ、ＰＥＧ−１２−Ａｃ２−ＧＤＭまたはその任意の組合せであり得る。有機酸は、乳酸またはピルビン酸またはグリコール酸であり得る（実施例２１も参照）。
【図１】
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【図２】
2012502028.tif 000067
【国際調査報告】
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