(57)【要約】  本発明は、開始原材料としてフシジン酸ナトリウムからｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるフシジン酸を含有し、フシジン酸ナトリウムが、不活性ガス、好ましくは窒素を含む無酸素環境下でフシジン酸へと変換される、皮膚用医薬品ゲルを作製する方法を開示する。本発明の方法によって生成されたゲルは、フシジン酸を含有する慣用のクリームよりも長い貯蔵寿命、高い安定性およびより細かいＡＰＩの粒子径を有する。また、ゲルは、ゲル基剤中の、ＡＰＩとしてフシジン酸ナトリウムからｉｎ  ｓｉｔｕで形成されたフシジン酸を含有し、前記ゲル基剤は、天然、半合成または合成のポリマー、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、および水、好ましくは精製水を含む。本発明の方法によって生成されたゲルは、抗酸化剤、キレート化剤、および湿潤剤、またはその任意の組合せを含む群から選択される成分を任意選択でさらに含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フシジン酸ナトリウムを未加工の原薬として使用し、前記フシジン酸ナトリウムをクリーム基剤中、ｉｎ  ｓｉｔｕ、無酸素環境下でフシジン酸へと変換するステップを含む、フシジン酸ナトリウムを用いて皮膚用医薬品ゲルを作製する方法。
【請求項２】
フシジン酸ナトリウムを未加工の原薬として使用し、前記フシジン酸ナトリウムをクリーム基剤中、ｉｎ  ｓｉｔｕ、無酸素環境下でフシジン酸へと変換するステップが、
ａ．好ましくは精製水である水を、１０〜７５％ｗ／ｗ、より好ましくは５７％ｗ／ｗの量で、混合容器中で加熱し、これを５０℃〜６０℃の温度で維持するステップと、
ｂ．０．０５〜０．５％ｗ／ｗの量の保存料、より好ましくは０．２％ｗ／ｗの量の安息香酸を、前記混合容器中で溶かすステップと、
ｃ．好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは１．２５％ｗ／ｗの量のカルボマー９３４Ｐであるポリマーを、ステップｂの前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて１０〜５０ＲＰＭで十分に混合し、混合物を１０００〜３０００ＲＰＭで、マイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空の適用下でホモジナイズするステップと、
ｄ．前記混合容器中のステップｃの終わりに得られた混合物を、好ましくは８〜１５℃の温度の冷水を冷却塔から前記混合容器のジャケット中に循環させることによって４０℃まで冷却するステップと、
ｅ．ＡＰＩ容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコールを、好ましくは５〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは２５％ｗ／ｗの量で加えるステップと、
ｆ．好ましくは１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは２．０８％の量であるフシジン酸ナトリウムを加え、機械撹拌機を用いて、１０００〜３０００ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、前記ＡＰＩ容器中で溶かすステップと、
ｇ．酸、好ましくは０．００５〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは、好ましくは１モーラーの硝酸溶液を４％ｗ／ｗの量で加えることによって、前記ＡＰＩ容器中のステップｆの終わりに得られた混合物のｐＨを２未満に調整するステップと、
ｈ．前記ステップｇの終わりに得られた前記ＡＰＩ容器の内容物を１０〜５０ＲＰＭで連続的に撹拌しながらステップｄの前記混合容器に移し、混合物を１０００〜３０００ＲＰＭで、窒素ガスフラッシング下で、かつマイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空の適用下でホモジナイズするステップと、
ｉ．冷却塔から前記混合容器のジャケット内への８℃〜１５℃の冷水の循環を用いて、ステップｈの混合容器の内容物を３０℃〜３５℃まで冷却するステップと、
ｊ．アルカリ化剤、好ましくは０．１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは０．４％ｗ／ｗの量のトリエタノールアミンを加えることによって、ステップｉの終わりに得られた内容物のｐＨを３．５〜６．０に調整し、１０〜５０ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空下で混合するステップと、
ｋ．撹拌器を止め、ステップｊの混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、請求項１に記載のフシジン酸ナトリウムを用いて皮膚用医薬品ゲルを作製する方法。
【請求項３】
グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなどを含む群から選択される湿潤剤を、単独でまたはその任意の組合せのいずれかで請求項２のステップａの混合容器に加えて、約１％（ｗ／ｗ）〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールの割合を形成する、請求項２に記載のフシジン酸ゲルを作製する方法。
【請求項４】
さらに、ＥＤＴＡ二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を単独でまたはその任意の組合せのいずれかで請求項２のステップａの混合容器に加えて溶かして、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１％（ｗ／ｗ）の割合を形成する、請求項２および３のいずれかに記載のフシジン酸ゲルを作製する方法。
【請求項５】
さらに、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンの、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤を請求項２のステップｅに加えて溶かす、請求項２から４のいずれかに記載のフシジン酸ゲルを作製する方法。
【請求項６】
フシジン酸ナトリウムを未加工の原薬として使用し、前記フシジン酸ナトリウムをゲル基剤中、ｉｎ  ｓｉｔｕ、無酸素環境下でフシジン酸へと変換するステップが、
ａ．好ましくは精製水である水を、１０〜７５％ｗ／ｗ、より好ましくは５７％ｗ／ｗの量で、混合容器中で加熱し、これを５０℃〜６０℃の温度で維持し、０．０５〜０．５％ｗ／ｗの保存料、より好ましくは０．２％ｗ／ｗの安息香酸、および０．００１〜１ｗ／ｗのキレート化剤、より好ましくは０．０１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムを加えて溶かし、撹拌器を用いて１０〜５０ＲＰＭで撹拌するステップと、
ｂ．前記混合容器に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択される湿潤剤、好ましくはプロピレングリコールを、好ましくは１〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは１０％ｗ／ｗの量で加え、混合物の温度を５０℃〜６０℃に維持したままで、撹拌器を用いて１０〜５０ＲＰＭで十分に混合するステップと、
ｃ．好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは１．２５％ｗ／ｗの量のカルボマー９３４Ｐであるポリマーを、ステップｂの前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて１０〜５０ＲＰＭで十分に混合し、混合物を１０００〜３０００ＲＰＭおよびマイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
ｄ．前記混合容器中のステップｃの終わりに得られた混合物を、好ましくは８〜１５℃の温度の冷水を冷却塔から混合容器のジャケット中に循環させることによって４０℃まで冷却するステップと、
ｅ．ＡＰＩ容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコールを、好ましくは５〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは２５％ｗ／ｗの量で加え、前記ＡＰＩ容器に、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤、好ましくは０．０１〜０．１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１％ｗ／ｗのブチル化ヒドロキシトルエンを加え、これを溶かすステップと、
ｆ．フシジン酸ナトリウムを、ステップｅの前記ＡＰＩ容器中に好ましくは１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは２．０８％ｗ／ｗの量で加え、機械撹拌機を用いて、１０００〜３０００ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下でこれを溶かすステップと、
ｇ．酸を、濃酸の形態で０．００５〜０．５％ｗ／ｗの量、好ましくは４％ｗ／ｗの量の１モーラーの硝酸で加えることによって、ＡＰＩ容器中のステップｆの終わりに得られた混合物のｐＨを２未満に調整するステップと、
ｈ．ステップｇの終わりに得られた前記ＡＰＩ容器の内容物を１０〜５０ＲＰＭで連続的に撹拌しながらステップｄの混合容器に移し、混合物を、１０００〜３０００ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
ｉ．冷却塔から前記混合容器のジャケット内への８℃〜１５℃の冷水の循環を用いて、ステップｈの混合容器の内容物を３０℃〜３５℃まで冷却するステップと、
ｊ．好ましくは０．１〜５％ｗ／ｗのアルカリ化剤、より好ましくは０．４％ｗ／ｗのトリエタノールアミンを加えることによって、ステップｌの混合容器中の内容物のｐＨを３．５〜６．０に調整し、１０〜５０ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空下で混合するステップと、
ｋ．撹拌器を止め、ステップｍの前記混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、請求項１に記載のフシジン酸ゲルを作製する方法。
【請求項７】
ゲル基剤およびフシジン酸を含有する新規皮膚用医薬品ゲルであって、前記フシジン酸がｉｎ  ｓｉｔｕ、無酸素環境下でフシジン酸ナトリウムを用いて作製され、前記クリームがｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸ナトリウムの変換によって作製されたフシジン酸を含み、前記ゲル基剤が、天然、半合成または合成のポリマー、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、および水、好ましくは精製水を含むゲル。
【請求項８】
前記ゲル基剤が、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択される緩衝剤を約０．０５％（ｗ／ｗ）〜１．００％（ｗ／ｗ）の割合でさらに含む、請求項７に記載の新規皮膚用医薬品ゲル。
【請求項９】
前記ゲル基剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤を約０．０５％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の割合でさらに含む、請求項７および８に記載の新規皮膚用医薬品ゲル。
【請求項１０】
前記ゲル基剤が、ＥＤＴＡ二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を約０．０５％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）の割合でさらに含む、請求項７から９に記載の新規皮膚用医薬品ゲル。
【請求項１１】
前記ゲル基剤が、グリセリン、ソルビトールなどを含む群から選択される湿潤剤を約５％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）の割合でさらに含む、請求項７から１０に記載の新規皮膚用医薬品ゲル。
【請求項１２】
その組成が、
−重量で約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５％〜約５重量％、より好ましくは約１％（ｗ／ｗ）〜２％（ｗ／ｗ）の酸形態の活性化合物、好ましくは２．０８％ｗ／ｗのフシジン酸ナトリウム、および、
−すべての重量が組成物の重量に基づいた、天然または半合成または合成のポリマー、共溶媒、酸、アルカリ、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、キレート化剤、湿潤剤、水を含有するゲル基材であり、
−天然ポリマーは、トラガカント、ペクチン、カラギーン、寒天、およびアルギン酸から選択され、合成および半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボポールなどから選択され、約０．５％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）の割合で提供され、
−共溶媒は、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択され、約５％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の割合で提供され、
−ＨＣｌ、Ｈ２Ｓｏ４、ＨＮＯ３、乳酸などの酸は、約０．００５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）の割合で提供され、
−アルカリ化剤は好ましくは０．１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは０．４％ｗ／ｗの割合のトリエタノールアミンで提供され、
−保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロクレゾール、ソルビン酸カリウム、安息香酸などを含む群から選択され、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）の割合で提供され、
−緩衝剤は、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択され、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜１．００％（ｗ／ｗ）の割合で提供され、
−抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択され、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の割合で提供され、
−キレート化剤は、ＥＤＴＡ二ナトリウムなどを含む群から選択され、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）の割合で提供され、
−湿潤剤は、グリセリン、ソルビトールなどを含む群から選択され、約５％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）の割合で提供される
、請求項５に記載のプロセスを用いて作製した皮膚用医薬品ゲル。
【請求項１３】
請求項７から１２のいずれかに記載の皮膚用医薬品ゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法。
【請求項１４】
請求項１から５に記載のプロセスのいずれかを用いて作製した皮膚用医薬品ゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法。
【請求項１５】
前記無酸素環境が不活性ガスを用いて作り出される、請求項１に記載のフシジン酸ナトリウムを用いて皮膚用医薬品ゲルを作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一次および二次の細菌性皮膚感染症に関し、より詳細には、本発明は、フシジン酸ナトリウムを開始原薬（ＡＰＩ）として使用してｉｎ  ｓｉｔｕで作製したフシジン酸が取り込まれている、これらの感染症の処置に有用なゲルの作製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所的および全身性の両方の数々の処置が、黄色ブドウ球菌、スタフィロコッカスｓｐｐなどの感受性グラム陽性生物によって引き起こされる一次および二次の皮膚感染症に利用可能である。局所的および全身性の細菌感染症処置組成物では、典型的に、基剤構成成分と組み合わせた少なくとも１つの原薬（ＡＰＩ）を用いる。クリーム形態では、ＡＰＩは典型的にはフシジン酸などの抗生物質／抗細菌剤を含む。
【０００３】
フシジン酸はクリームおよび軟膏の形態で入手可能である。現在入手可能なフシジン酸クリームでは、微粉末形態のフシジン酸をＡＰＩ源として使用する。小さな粒子径は、大きな比表面積および浸透をもたらすことによって皮膚とのその接触を増大させ、皮膚に塗布した際に滑らかな感触をもたらす。しかし、フシジン酸粒子の微細な大きさの重大な欠点は、クリームの製造、取扱い、および加工中に酸素分子と接触および反応する、莫大な表面積を提示することである。これは、その化学的安定性に重大な意味を持ち、最終クリーム配合物中のＡＰＩ（フシジン酸）の効力の迅速な低下をもたらす。
【０００４】
酸化による分解が、現在入手可能なフシジン酸クリームの不安定性の主な原因である。表１は、酸素に曝したＡＰＩ試料（フシジン酸）の分解が、室温〜４５℃の範囲の条件において３カ月の曝露期間で分析した場合に、上記７．７％〜１１％の範囲であったことを示す。
【０００５】
未加工のＡＰＩとしてのフシジン酸の酸素への曝露時間が長ければ長いほど、配合物中のフシジン酸を安定化することに対する制限が大きくなることが知られている。しかし、一定期間にわたるフシジン酸の安定性の公開されているデータは存在しない。
【０００６】
フシジン酸の代替物質として、局所的塗布用の皮膚用医薬品を作製するためにフシジン酸ナトリウムが使用されることが知られている。しかし、これらはクリームではなく軟膏の形態である。クリームよりも大きな軟膏の欠点は当分野で周知であり、一般に、局所的塗布には軟膏ではなくクリームを使用することが好ましい。また、クリームまたは軟膏よりもゲル形態を使用することが好ましい。
【０００７】
ＡＰＩとしてのフシジン酸のいくつかの側面が知られている：
・これは熱不安定性である
・これはクリーム配合物で入手可能である
・これは、フシジン酸ナトリウムから、後者を水相に溶かし、酸を溶液に加え、それによりフシジン酸を沈殿させることによって得ることができる。しかし、フシジン酸沈殿物は、ゲル形態への加工が、第１にその粗くかつ不均一な粒子径が原因で、第２にフシジン酸を湿ケークから回収することは乾燥およびさらなる取扱いを含み、これは酸素への曝露のためにフシジン酸を劣化させることが原因で、困難である
・フシジン酸ゲル中でのＡＰＩの安定性は、フシジン酸の熱不安定性の性質が原因で信頼できない。
【０００８】
フシジン酸を含有する医薬品を酸化に対して安定化させることは、製造および貯蔵中にいくつかの厳密な予防的手順を観察することを含む。これらには、
・調剤容器中の酸素を窒素、二酸化炭素、ヘリウムなどの不活性ガスで置き換えること、
・医薬品と酸化を触媒する重金属イオンとの接触を回避すること、
・ＡＰＩを、加工前のその貯蔵寿命の間中、低温で保管すること
が含まれる。
【０００９】
実際には、これは、そのようなＡＰＩの製造および貯蔵中のより厳しい制御を意味する（典型的にはその貯蔵寿命の間中、２℃〜８℃で気密容器中に保管すること）。
【００１０】
さらに、安定した形態のフシジン酸を使用している入手可能なゲルは現在存在しない。ゲルは、塗布性および除去のどちらに関しても、クリームおよび軟膏を超えるいくつかの利点を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、安定した形態のフシジン酸を使用した、局所的処置用のゲルを提供する必要性が存在する。
【００１２】
また、フシジン酸が、特にその製造時に、クリームおよび軟膏などの従来入手可能な局所的処置組成物中でのフシジン酸の安定性よりも高い安定性のものであり、また、ゲルの貯蔵寿命の間中その安定性が許容されるレベルで持続される、フシジン酸ゲルを作製する方法を提供する必要性も存在する。
【００１３】
したがって、本発明の目的の１つは、安定した形態のフシジン酸含有ゲルを提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、フシジン酸を活性ＡＰＩとして含有するが、ゲルの貯蔵寿命の間中、他の手段を用いて製造したフシジン酸よりも高いＡＰＩの安定性を有する、薬学的に許容されるゲルを作製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、開始原材料としてフシジン酸ナトリウムからｉｎ  ｓｉｔｕで形成されるフシジン酸を含有し、フシジン酸ナトリウムが、不活性ガス、好ましくは窒素を含む無酸素環境下でフシジン酸へと変換される、皮膚用医薬品ゲルを作製する方法を開示する。本発明の方法によって生成されたゲルは、フシジン酸を含有する慣用のクリームよりも長い貯蔵寿命、高い安定性およびより細かいＡＰＩの粒子径を有する。本発明の方法によって生成されたゲルは、ゲル基剤中の、ＡＰＩとしてフシジン酸ナトリウムからｉｎ  ｓｉｔｕで形成されたフシジン酸を含有し、前記ゲル基剤は、天然、半合成または合成のポリマー、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、および水、好ましくは精製水を含む。本発明の方法によって生成されたゲルは、抗酸化剤、キレート化剤、および湿潤剤、またはその任意の組合せを含む群から選択される成分を任意選択でさらに含有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明者らは既に、フシジン酸およびフシジン酸ナトリウムをＡＰＩとして有する局所用調製物の既知の側面を記述している。現在の既知知識から、
−フシジン酸ナトリウムを開始ＡＰＩとして使用して作製されたフシジン酸含有ゲルは入手可能でないこと、
−ＡＰＩとしてのフシジン酸ナトリウムの安定性に関する公開されているデータは存在しないこと、
−フシジン酸ナトリウムは、ＡＰＩとしてフシジン酸よりも本質的に安定であるとみなされていないこと
が明らかである。
【００１７】
これにもかかわらず、驚くべきことに、ＡＰＩとしてのフシジン酸ナトリウムはフシジン酸よりも有意に安定性が高く、フシジン酸はフシジン酸ナトリウムよりも迅速に劣化することが発見された。
【００１８】
ＡＰＩとしてのフシジン酸ナトリウムの安定性に関する公開されているデータは存在しない。本出願人は、その安定性を評価するためにフシジン酸ナトリウムで実験を行った。表２から、室温〜４５℃の温度範囲にわたるフシジン酸ナトリウムの分解の範囲は２．４５％〜６％であったことを見ることができる。
【００１９】
また、表１および２は、未加工のＡＰＩとしてのフシジン酸とフシジン酸ナトリウムとの間の安定性の比較も示す。研究は本出願人によって開発されたインハウスのＨＰＬＣ方法を用いて実施し、本出願人は、英国薬局方（ＢＰ）で提案されている滴定方法とは対照的にこれが真の安定性を示す方法であると考えている。これは、ＢＰ方法ではインタクトなＡＰＩと分解された形態とを区別しないためである。
【００２０】
フシジン酸の安定性分析：
表１：安定性指示ＨＰＬＣ方法および滴定方法による、３カ月経ったフシジン酸（ＡＰＩ）の分析
【表１】
2012517995.tif 000002
試料名：フシジン酸ＢＰ
パック：開けたおよび閉じたペトリ皿
【００２１】
フシジン酸ナトリウムの安定性分析：
表２：安定性指示ＨＰＬＣ方法および滴定方法による、３カ月経ったフシジン酸ナトリウム（ＡＰＩ）の分析の結果
【表２】
2012517995.tif 000003
試料名：フシジン酸ナトリウムＢＰ
パック：開けたおよび閉じたペトリ皿
【００２２】
どちらの研究においても、＊初期は、ＡＰＩを供給者から受け取った時点で試験した試料の結果を示す。
【００２３】
表１および２から、
・フシジン酸の場合、３カ月、室温（開条件）で約７．７％の損失があり、３カ月、４５℃（開条件）で約１１％の損失がある
・フシジン酸ナトリウムの場合、３カ月、室温（開条件）で約２．５％の損失があり、３カ月、４５℃（開条件）で約６％の損失がある
ことを観察することができる。
【００２４】
したがって、データは、ＡＰＩとしてのフシジン酸ナトリウムがフシジン酸よりも安定していることを示している。
【００２５】
本出願人らは、フシジン酸ナトリウム（フシジン酸ではなく）を用いてゲル（クリームまたは軟膏ではなく）を作製する可能性を調査した。フシジン酸ナトリウムは皮膚用医薬品の応用に使用されてきたが、フシジン酸ナトリウムを使用したクリームまたはゲルを作製することは可能でなかった。これは、フシジン酸ナトリウムに固有のアルカリ度（ｐＨ７．５〜９）が原因であり、これをクリームまたはゲル形態で使用することができない、したがってフシジン酸ナトリウムを出発物質として使用して製造したすべての生成物は軟膏であることを意味する。フシジン酸ナトリウムを使用した皮膚用医薬品ゲルでは、フシジン酸ナトリウムがフシジン酸よりも安定しているという利点を活用し、また、軟膏およびクリームよりもその塗布品質がはるかに優れているゲル配合物が提供される。したがって、現在入手可能なフシジン酸含有クリームよりも良好な安定性を有する組成物、存在する必要性が満たされる。
【００２６】
したがって、本出願人は、驚くべきことに、皮膚用医薬品組成物中でＡＰＩのより高い安定性を達成するために、フシジン酸ではなくフシジン酸ナトリウムをゲルの製造中の開始ＡＰＩとして使用し得ることを発見した。フシジン酸ナトリウムを出発物質として使用することにより、既存のフシジン酸組成物の製造および貯蔵に関連する欠点が排除される。
【００２７】
また、本出願人は、フシジン酸ナトリウムを開始ＡＰＩとして用いて調製したフシジン酸ゲルが良好な化学的安定性、有効性、および微生物感度を示すことも発見した。
【００２８】
本出願は、フシジン酸ナトリウムを開始ＡＰＩとして使用して調製した、フシジン酸（ＡＰＩ）を含有する医薬品ゲルを作製する方法であって、フシジン酸は、ｉｎ  ｓｉｔｕで完全に無酸素の環境（不活性ガス、好ましくは窒素を用いて作り出した）下で酸をゆっくりと加えることによって、中間段階で分子分散形態（共溶媒の存在が原因）へと形成され、最終ゲル基剤に加えた際に非常に微細な分散として再生され、それにより、最終ゲル中に微細かつ均質に分散したフシジン酸がもたらされる方法を開示する。これらの操作はすべて、大気中の酸素を含まない環境中で、不活性ガス、好ましくは窒素を用いて作り出した環境中で行う。本発明の方法を用いて作製したゲルは、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、天然、半合成、または合成のポリマー、キレート化剤、湿潤剤、抗酸化剤、および水、好ましくは精製水を含むゲル基剤中の、ＡＰＩとしてフシジン酸ナトリウムからｉｎ  ｓｉｔｕで形成されたフシジン酸を含有する。
【００２９】
本発明の方法において開始ＡＰＩとして用い得るＡＰＩは、細菌性の一次および二次感染症の処置の分野で周知の、酸系の活性物質またはその塩のどちらかである。使用し得る適切な酸系の活性物質またはその塩の例には、それだけには限定されないがフシジン酸ナトリウムが含まれる。
【００３０】
これらの酸系の活性化合物またはその塩は、化合物の刺激が強いことが原因でそれだけでヒトの皮膚上に直接置くことができないため、化合物を使用した医薬組成物中で使用する基剤構成成分を必要とする。
【００３１】
本発明の方法を用いて作製したゲル基剤は、抗酸化剤、キレート化剤、および湿潤剤、またはその任意の組合せを含む群から選択される成分を任意選択でさらに含む。
【００３２】
また、本発明は、一般に市販のフシジン酸含有クリームよりも優れた高い治療上の有効性および化学的安定性のフシジン酸を含有する、フシジン酸ナトリウムを開始原材料として使用して生成した新規ゲルを作製する方法も提供する。
【００３３】
本発明の方法を用いて作製したフシジン酸ゲルは、不活性ガス、好ましくは窒素でパージし、真空を適用する、完全に無酸素の環境中で製造される。これらの条件下では、フシジン酸ナトリウムはｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸へと変換される。本発明のゲルは、細菌性皮膚感染症の処置に使用する。
【００３４】
好ましい実施形態および付随の実施形態では、本発明のゲルおよびその作製方法を記載する。
【００３５】
好ましい第１の実施形態
本発明の好ましい実施形態は、フシジン酸ナトリウムを未加工のＡＰＩとして使用し、それをゲル基剤中、ｉｎ  ｓｉｔｕ、無酸素環境下でフシジン酸へと変換するステップを含む、フシジン酸を含有する皮膚用医薬品ゲルを作製する方法を開示する。
【００３６】
第１の実施形態
本発明の一実施形態では、好ましい第１の実施形態の前記ゲル基剤が、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、天然、半合成、または合成のポリマー、および水、好ましくは精製水を含み、フシジン酸ナトリウムをｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸へと変換する前記ステップが、
ａ．好ましくは精製水である水、好ましくは１０〜７５％ｗ／ｗ、より好ましくは５７％ｗ／ｗを、混合容器中で５０℃〜６０℃まで加熱するステップと、
ｂ．０．０５〜０．５％ｗ／ｗの保存料、より好ましくは０．２％ｗ／ｗの安息香酸を前記混合容器中で溶かすステップと、
ｃ．好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは１．２５％ｗ／ｗのカルボマー９３４Ｐであるポリマーを前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて１０〜５０ＲＰＭで十分に混合し、混合物を１０００〜３０００ＲＰＭおよびマイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
ｄ．前記混合容器中の混合物を、好ましくは８〜１５℃の温度の冷水を冷却塔から混合容器のジャケット中に循環させることによって４０℃まで冷却するステップと、
ｅ．ＡＰＩ容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコール、好ましくは５〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは２５％ｗ／ｗを加えるステップと、
ｆ．ステップｅの前記ＡＰＩ容器に、フシジン酸ナトリウムを１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは２．０８％ｗ／ｗの量で加え、機械撹拌機を用いて、１０００〜３０００ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、溶かすステップと、
ｇ．酸、好ましくは０．００５〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは４％ｗ／ｗの１モーラーの硝酸溶液を加えることによって、ＡＰＩ容器中の混合物のｐＨを２未満に調整するステップと、
ｈ．前記ＡＰＩ容器の内容物を１０〜５０ＲＰＭで連続的に撹拌しながらステップｄの混合容器に移し、混合物を、１０００〜３０００ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
ｉ．冷却塔から前記混合容器のジャケット内への８℃〜１５℃の温度の冷水の循環を用いて、ステップｈの混合容器の内容物を３０℃〜３５℃まで冷却するステップと、
ｊ．好ましくは０．１〜５％ｗ／ｗのアルカリ化剤、より好ましくは０．４％ｗ／ｗのトリエタノールアミンを加えることによって、ステップｉの混合容器中の内容物のｐＨを３．５〜６．０に調整し、１０〜５０ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつマイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空下で混合するステップと、
ｋ．撹拌器を止め、ステップｊの混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、組成物を作製する方法を開示する。
【００３７】
第２の実施形態
本発明の一実施形態では、共溶媒は湿潤剤としても役割を果たす。しかし、本発明の別の実施形態では、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなどを含む群から選択される追加の湿潤剤を単独でまたはその任意の組合せのいずれかで第１の実施形態のステップａの混合容器に加えて、約１％（ｗ／ｗ）〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールの割合を形成してもよい。
【００３８】
第３の実施形態
本発明の別の実施形態では、第２の実施形態に記載のプロセスには、ＥＤＴＡ二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を単独でまたはその任意の組合せのいずれかで第１の実施形態のステップａの混合容器に加えて溶して、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１％（ｗ／ｗ）のＥＤＴＡ二ナトリウムの割合を形成することがさらに組み込まれている。
【００３９】
第４の実施形態
本発明のさらなる実施形態では、第２〜３の実施形態に記載のプロセスには、第１の実施形態のステップｅに加えて溶かす、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０１％（ｗ／ｗ）のブチル化ヒドロキシトルエンがさらに組み込まれている。
【００４０】
第５の実施形態
本発明のさらなる実施形態では、第２〜３の実施形態に記載のプロセスには、第１の実施形態のステップｊの後に加える緩衝剤がさらに組み込まれており、前記緩衝剤は、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択され、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜１．００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０５％（ｗ／ｗ）である。
【００４１】
第６の実施形態
本発明の一実施形態では、前記ゲル基剤が、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、抗酸化剤、キレート化剤、湿潤剤、天然、半合成、または合成のポリマー、および水、好ましくは精製水を含み、フシジン酸ナトリウムをｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸へと変換する前記ステップが、
ａ．好ましくは精製水である水、好ましくは１０〜７５％ｗ／ｗ、より好ましくは５７％ｗ／ｗを、混合容器中で５０°〜６０℃まで加熱し、０．０５〜０．５％ｗ／ｗの保存料、より好ましくは０．２％ｗ／ｗの安息香酸、および０．００１〜１ｗ／ｗのキレート化剤、より好ましくは０．０１％ｗ／ｗのエデト酸二ナトリウムを加えて溶かし、撹拌器を用いて１０〜５０ＲＰＭで撹拌するステップと、
ｂ．プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択される湿潤剤、好ましくはプロピレングリコール、好ましくは１〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは１０％ｗ／ｗを前記混合容器に加え、混合物の温度を５０℃〜６０℃に維持したままで、撹拌器を用いて１０〜５０ＲＰＭで十分に混合するステップと、
ｃ．好ましくは天然、半合成、または合成のポリマー、好ましくは１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは１．２５％ｗ／ｗのカルボマー９３４Ｐであるポリマーを前記混合容器に加え、前記撹拌器を用いて１０〜５０ＲＰＭで十分に混合し、混合物を１０００〜３０００ＲＰＭおよびマイナス１０００〜マイナス３００ｍｍ水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
ｄ．前記混合容器中の混合物を、好ましくは８〜１５℃の温度の冷水を冷却塔から混合容器のジャケット中に循環させることによって４０℃まで冷却するステップと、
ｅ．ＡＰＩ容器中に、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択される共溶媒、好ましくはプロピレングリコール、好ましくは５〜５０％ｗ／ｗ、より好ましくは２５％ｗ／ｗを加え、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤、好ましくは０．０１〜０．１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０１のブチル化ヒドロキシトルエンを加えて溶かすステップと、
ｆ．ステップｅの前記ＡＰＩ容器中に、フシジン酸ナトリウムを１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは２．０８％ｗ／ｗの量で加え、機械撹拌機を用いて、１０００〜３０００ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、溶かすステップと、
ｇ．酸、好ましくは０．００５〜０．５％ｗ／ｗ、より好ましくは４％ｗ／ｗの１モーラーの硝酸溶液を加えることによって、ＡＰＩ容器中の混合物のｐＨを２未満に調整するステップと、
ｈ．前記ＡＰＩ容器の内容物を１０〜５０ＲＰＭで連続的に撹拌しながらステップｄの混合容器に移し、混合物を１０００〜３０００ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつ−１０００〜−３００ｍｍ水銀の真空下でホモジナイズするステップと、
ｉ．冷却塔から前記混合容器のジャケット内への８℃〜１５℃の冷水の循環を用いて、ステップｈの混合容器の内容物を３０℃〜３５℃まで冷却するステップと、
ｊ．好ましくは０．１〜５％ｗ／ｗのアルカリ化剤、より好ましくは０．４％ｗ／ｗのトリエタノールアミンを加えることによって、ステップｉの前記混合容器の内容物のｐＨを３．５〜６．０に調整し、１０〜５０ＲＰＭで、好ましくは窒素である不活性ガスのフラッシング下で、かつ−１０００〜−３００ｍｍ水銀の真空下で混合するステップと、
ｋ．オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択される緩衝剤を、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜１．００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０５％（ｗ／ｗ）で加えることによって、ステップｊの前記混合容器の内容物のｐＨをさらに調整するステップと、
ｌ．撹拌器を止め、ステップｋの前記混合容器の内容物を貯蔵容器に取り出すステップと
を含む、組成物を作製する方法を開示する。
【００４２】
好ましい第２の実施形態
ゲル基剤およびフシジン酸を含有する新規皮膚用医薬品ゲルであって、前記フシジン酸がｉｎ  ｓｉｔｕ、無酸素環境下でフシジン酸ナトリウムを用いて作製され、前記クリームがｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸ナトリウムの変換によって作製されたフシジン酸を含み、前記ゲル基剤が、天然、半合成または合成のポリマー、保存料、酸、アルカリ、共溶媒、および水、好ましくは精製水を含むゲル。
【００４３】
第７の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第２の実施形態に開示したゲルの組成が以下のとおりである、ヒトの皮膚上の細菌性皮膚感染症を局所的処置するための皮膚用医薬品ゲルを提供する：
−重量で約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．５％〜約５重量％、最も好ましくは重量で約１％（ｗ／ｗ）〜２％（ｗ／ｗ）の酸形態の活性化合物、好ましくはフシジン酸ナトリウム、および、
−すべての重量が組成物の重量に基づいた、天然または半合成または合成のポリマー、共溶媒、酸、アルカリ、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、キレート化剤、湿潤剤、水を含有するゲル基材であり、
−天然ポリマーは、トラガカント、ペクチン、カラギーン、寒天、およびアルギン酸から選択され、合成および半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボポールなどから選択され、約０．５％（ｗ／ｗ）〜１０％（ｗ／ｗ）であり、
−共溶媒は、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などを含む群から選択され、約５％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）であり、
−ＨＣｌ、Ｈ２Ｓｏ４、ＨＮＯ３、乳酸などの酸は約０．００５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）であり、
−アルカリ化剤、好ましくは０．１〜５％ｗ／ｗ、より好ましくは０．４％ｗ／ｗのトリエタノールアミンを加え、
−保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロクレゾール、ソルビン酸カリウム、安息香酸などを含む群から選択され、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜０．５％（ｗ／ｗ）である。
【００４４】
第８の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第２の実施形態のゲル基剤が、オルトリン酸水素二ナトリウム、オルトリン酸水素ナトリウムなどを含む群から選択される緩衝剤を約０．０５％（ｗ／ｗ）〜１．００％（ｗ／ｗ）の割合でさらに含むゲルを開示する。
【００４５】
第９の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、第７の実施形態のゲル基剤が、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含む群から選択される抗酸化剤を約０．０５％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の割合でさらに含むゲルを開示する。
【００４６】
第１０の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第７および第８の実施形態のゲル基剤が、ＥＤＴＡ二ナトリウムなどを含む群から選択されるキレート化剤を約０．０５％（ｗ／ｗ）〜１％（ｗ／ｗ）の割合でさらに含むゲルを開示する。
【００４７】
第１１の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、好ましい第７〜９の実施形態のゲル基剤が、グリセリン、ソルビトールなどを含む群から選択される湿潤剤を約５％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）の割合でさらに含むゲルを開示する。
【００４８】
第１２の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、第７〜１１の実施形態および好ましい第２の実施形態のいずれかに開示されているゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法を開示する。
【００４９】
第１３の実施形態
本発明の別の実施形態によれば、第２〜６の実施形態および好ましい第１の実施形態のいずれかに開示されているプロセスを用いて作製したゲルを塗布することを含む、一次および二次の皮膚感染症を処置する方法を開示する。
【００５０】
本発明の方法を用いて得られたゲルは、色が均質かつ白色からオフホワイト色であり、稠度が粘稠である。本発明の方法を用いて作製した生成物のｐＨは約３〜６である。他方で、市販のフシジン酸ナトリウム軟膏は脂っぽく、美容的に上品でない。
【００５１】
活性薬物は、最適な生物学的および皮膚的な有効性のために皮膚に浸透することが必要不可欠である。ここで活性薬物の粒子径が重要な役割を果たす。生成物が有効であるためには、活性薬物が微細な分散形態で利用可能であることが必要である。また、これは皮膚の安全なｐＨ適合環境（４．０〜６．０）で達成されなければならない。これらのすべてを達成するためには、薬物を溶解または分散させるために適切なビヒクルまたは共溶媒を選択することが必要不可欠である。
【００５２】
本発明の方法を用いて作製したクリームならびに一部の市販の製品の試料（試料Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、およびＫ）で粒子径分析を実施した。最大および最小の粒子径、平均粒子径、標準偏差ならびに変動係数を評価した。
表３
【表３】
2012517995.tif 000004
【００５３】
粒子径分布の分析は、本発明の生成物中に、慣用の生成物よりも有利にはるかに小さい大きさである微細な粒子径のフシジン酸が存在することを明らかに示している。このことは、フシジン酸ナトリウムから微細な分散形態のフシジン酸へのｉｎ  ｓｉｔｕ変換を用いたフシジン酸ナトリウムを用いて本発明の生成物を作製したことに起因している。すべての測定したパラメータが、市販のフシジン酸含有クリームで判明したものよりも良好である。これは、市販の製品を超える本明細書中に開示した生成物の別の明らかな利点である。
【００５４】
本発明の生成物は、慣用の生成物よりも小さな粒子径かつ微細な分散形態で利用可能な再生フシジン酸の明白な抗細菌活性により、有効である。
【００５５】
本発明者は、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール−４００などの様々な共溶媒をスクリーニングし、フシジン酸ナトリウムを約５％（ｗ／ｗ）〜４０％（ｗ／ｗ）と変動する上記共溶媒のうちの１つに不活性ガスパージング下および真空下で溶かし、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、乳酸などの酸を約０．００５％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）、撹拌下で加えることによってｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸へと変換し、フシジン酸をより安定化した溶液形態で得て、これにより、ゲル基剤中の本発明者らの最終生成物が、皮膚に容易に浸透し、有効性が高く、また、約３．０〜約６．０のｐＨを有することによって皮膚適合性が高いものとなる。
【００５６】
生成物の安定性は、ＩＣＨ指針に従って６カ月間行った安定性研究およびインハウスの生成物で行ったストレス研究と市販の匹敵する製品の試料のそれとの比較によって確認する。
【００５７】
実験データ
本発明の生成物および現在市販されている製品を用いてＡＰＩ−安定性実験を実施した（表４〜９を参照）。ＡＰＩの生成物の外見、ｐＨ値およびアッセイを一定期間にわたって観察する（または必要に応じて測定する）ための試験を実施した。また、生成物をオートクレーブ試験および酸化分解試験などのストレス研究に供することによって安定性を評価するための試験も実施した。
【００５８】
さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの抗微生物阻害帯の研究も一定期間にわたって実施した。
【００５９】
試験に使用した本発明の生成物の各々１グラム中に、完成した生成物中で２％（ｗ／ｗ）のフシジン酸を生じるために必要な量のフシジン酸ナトリウムが含有されていた。
【００６０】
安定性研究、オートクレーブおよび酸化分解の試験に使用した生成物は、約１０％の過剰のＡＰＩ（過量）を含有していた。研究に使用した本発明の生成物は、フシジン酸ナトリウムを出発物質として使用して調製したフシジン酸ゲルを含有していた。これをアルミニウム製押出しチューブ中にパッケージし、生成物の各々１グラム中に、２０ｍｇのフシジン酸（ＢＰに適合）に相当する２０．８ｍｇのフシジン酸ナトリウム（ＢＰに適合）が含有されていた。
生成物：フシジン酸ナトリウムゲル
パック：アルミニウム製押出しチューブ、組成：各々１グラムがフシジン酸ＢＰ２．０％に相当するフシジン酸ナトリウムＢＰを含有
【００６１】
表４：説明試験、バッチ番号ＳＦＧ−０９
測定したパラメータ：外見
測定したパラメータの最良値：均質な白色からオフホワイト色の粘稠ゲル
測定方法：裸眼による観察
【表４】
2012517995.tif 000005
注意：最良値とは、測定した外見が最良値に一致したことを示す
【００６２】
表５：ｐＨ試験、バッチ番号ＳＦＧ−０９
測定したパラメータ：ｐＨ、測定したパラメータの限界：３〜６
測定方法：デジタルｐＨメーター
【表５】
2012517995.tif 000006
【００６３】
表６：アッセイ（％）試験、バッチ番号ＳＦＧ−０９
測定したパラメータ：アッセイ（％）、測定したパラメータの限界：９０〜１１０
測定方法：ＨＰＬＣ方法
【表６】
2012517995.tif 000007
【００６４】
表４〜６から、ｐＨ値、外見、および安定性のすべての点で本発明の生成物が非常に良好であることが明らかである。
【００６５】
表７は、市販のフシジン酸のクリームから採取して分析に使用した試料Ａ〜Ｉの基準日を提供する。
表７
【表７】
2012517995.tif 000008
【００６６】
表８：オートクレーブ分析（％）試験、
測定したパラメータ：アッセイ（％）、測定したパラメータの限界：９０〜１１０％
測定方法：ＨＰＬＣ方法
【表８】
2012517995.tif 000009
【００６７】
表９：酸化分解分析（％）試験、
測定したパラメータ：アッセイ（％）
測定したパラメータの限界：ＮＡ
測定方法：ＨＰＬＣ方法
【表９】
2012517995.tif 000010
【００６８】
表８からの推論：オートクレーブ分析（１２１℃を１５分間適用）のアッセイ結果により、フシジン酸クリームの市販の試料（通し番号２〜１０）が、ＡＰＩ含有率について本発明の生成物（通し番号１）よりも高い降下のパーセンテージを示すことが示される。
【００６９】
表９からの推論：酸化分解分析（１２時間の期間にわたる３０％の過酸化水素溶液）の上記アッセイ結果により、様々な市販のフシジン酸クリームの試料（通し番号２〜１０）が、本発明の生成物（通し番号１）よりも顕著に高いＡＰＩ分解（ＡＰＩ含有率降下のパーセンテージによって示される）を示すことが示される。
上記データから、本発明の生成物が、周囲条件および高温多湿の貯蔵条件で非常に安定していることが明らかである。また、オートクレーブ研究および酸化分解研究により生成物の安定性がさらに確認される。これは、現在入手可能なフシジン酸クリームを超える大きな利点である。生成物の安定性は、Ｎｏｖａ−ＬＩＭＳソフトウェアを用いた分解のアレニウスプロットを使用した、配合物の貯蔵寿命の予測によってさらに確認される。
【００７０】
ｉｎ  ｓｉｔｕでフシジン酸ナトリウムの変換によって作製したフシジン酸の微生物活性の優位性を証明するために、市販のフシジン酸含有クリームで実験を実施した。ゲルでは使用する段階がクリームよりも１段階少ないため、ゲルからのＡＰＩの放出がクリームからよりも有効であることが周知である。抗微生物活性に関して、本発明のゲル中のフシジン酸は、フシジン酸クリームによるものに類似またはそれよりも良好な結果をもたらすことが予想される。
【００７１】
フシジン酸ナトリウム生成物のｉｎ  ｓｉｔｕ変換のプロセスによって作製したフシジン酸の抗微生物／抗細菌活性は、同様のプロセスを用いて生成し、黄色ブドウ球菌に対して試験したフシジン酸クリームのｉｎ  ｖｉｔｒｏの抗微生物阻害帯の研究によって確認される。研究の詳細を以下の表１０に詳述する。
【００７２】
表１０
【表１０】
2012517995.tif 000011
【００７３】
上記データから、フシジン酸ナトリウムのｉｎ  ｓｉｔｕ変換のプロセスを用いて製造したフシジン酸が、一次および二次の細菌感染症を処置するために十分な抗微生物／抗細菌活性を有することは明らかである。
【００７４】
本発明のゲルの製造で使用した成分の割合を表１１に提供する。
表１１
【表１１】
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【００７５】
上記の説明は多くの具体性を含有するが、これらは本発明の範囲の限定ではなく、むしろ、その好ましい実施形態の例示として解釈されるべきである。本発明の精神および範囲から逸脱せずに、上記で与えた開示に基づいて改変および変形が可能であることを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、例示した実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲およびその法的均等物によって決定されるべきである。
【国際調査報告】
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