(57)【要約】本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、並びにオレキシン受容体が関与する神経学的および精神医学的障害および疾患の治療または予防において有用である、２，５−二置換モルホリンアミド化合物を対象とする。本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物並びにオレキシン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用をも対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩：
【化１】
2012506376.tif 000012
（式中：
Ａはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｂはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ａの原子価がそのような置換を許容しない場合には存在しないこともあり、および以下からなる群より独立に選択され：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０であるか、またはｎが０である場合には、結合が存在する）、およびアルキルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ここで、複素環は非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は以下からなる群より独立に選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、Ｃ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、Ｃ３−６アルキニル
（ｅ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、フェニル、および
（ｇ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、複素環）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（式中、ｑは０、１または２であり、およびＲ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ｂの原子価がそのような置換を許容しない場合には存在しないこともあり、および以下からなる群より独立に選択され：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍＣ２−４アルキニル（ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ここで、複素環は非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２；
Ｒ３は、非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素および、非置換であるか、もしくはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ５は一緒に結合してそれらが結合する炭素原子と共に、非置換であるか、もしくはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される、Ｃ３−６シクロアルキルを形成することができ；
Ｒ１３は以下からなる群より選択され：
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍＣ２−４アルキニル（ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ここで、複素環は非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２；
Ｒ１４は以下からなる群より選択される：
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ）。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2012506376.tif 000013
の請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2012506376.tif 000014
の請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが：フェニル、ピラゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが以下からなる群より独立に選択される、請求項１に記載の化合物：
（１）フェニル、
（２）キノリン、
（３）イソキノリン、
（４）ベンゾオキサゾール、
（５）チエノピリジン、
（６）ピリジン、
（７）フラン、
（８）ナフチリジン、
（９）ベンゾチアゾール、および
（１０）ピリミジン。
【請求項７】
Ｂがキノリン、イソキノリンおよびピリジンからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが以下からなる群より独立に選択される、請求項１に記載の化合物：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはナフチルで置換されるＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される、トリアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
（７）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されるフェニル、
（８）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される−Ｏ−フェニル、および
（９）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）。
【請求項９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが以下からなる群より独立に選択される、請求項８に記載の化合物：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）トリアゾリル、
（５）オキサゾリル、
（６）ピリミジニル、および
（７）フェニル。
【請求項１０】
Ｒ１ｃが水素であり、並びにＲ１ａおよびＲ１ｂが以下からなる群より独立に選択される、請求項９に記載の化合物：
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）メチル、
（５）トリアゾリル、
（６）オキサゾリル、
（７）ピリミジニル、および
（８）フェニル。
【請求項１１】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが以下からなる群より独立に選択される、請求項１の化合物：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されるＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
（７）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されるフェニル、
（８）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される−Ｏ−フェニル、および
（９）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）。
【請求項１２】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが以下からなる群より独立に選択される、請求項１１に記載の化合物：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるか、またはハロゲンで置換されるＣ１−６アルキル、
（４）非置換であるか、またはハロゲンで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（５）非置換であるか、またはハロゲンで置換される−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）。
【請求項１３】
Ｒ２ｃが水素であり、並びにＲ２ａおよびＲ２ｂが以下からなる群より独立に選択される、請求項１２に記載の化合物：
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メトキシ、
（６）ｔ−ブトキシ、
（７）ジフルオロメチル、および
（８）トリフルオロメチル。
【請求項１４】
Ｒ３がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物
【請求項１５】
Ｒ３がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり、およびＲ５が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が水素であり、およびＲ５が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
以下からなる群より選択される化合物：
｛５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メタノール；
｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メタノール；
｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メタノール；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メタノール；
｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メタノール；
｛２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
｛（２Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
｛（２Ｓ，５Ｒ）−２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
１−（｛５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）イソキノリン；
１−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）イソキノリン；
１−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）イソキノリン；
１−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）イソキノリン；
１−（｛（２Ｓ，５ＳＲ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）イソキノリン；
４−（｛５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）キノリン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）キノリン；
４−（｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）キノリン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）キノリン；
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）キノリン；
５−メチル−２−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−２−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン；
またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項１９】
不活性担体および請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
医薬において用いるための請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
睡眠障害の治療または予防のための医薬の製造への、請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
睡眠の質の増強をそれらを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
不眠症の治療をそれらを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】
肥満の治療または制御をそれらを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ヒポクレチン）には視床下部において産生される２種類の神経ペプチド：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）およびオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）が含まれる（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンはラットにおいて食物消費を刺激することが見出されており、これは摂食行動を調節する中心フィードバック機構における媒介としてのこれらのペプチドの生理学的役割を示唆する（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは睡眠状態および覚醒状態を調節し、ナルコレプシーまたは不眠症患者の潜在的に新規の治療アプローチを開く（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。オレキシンは覚醒、報酬、学習および記憶においても役割を果たすものとして示されている（Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７）。哺乳動物においては２種類のオレキシン受容体がクローン化され、特徴付けられている。それらはＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）：オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）はＯＸ−Ａに加えてＯＸ−Ｂに結合することが可能である。オレキシンが関与すると推測される生理学的作用はオレキシン受容体の２つのサブタイプとしてのＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の一方または両者によって表されるものと考えられる。
【０００２】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳内に見出され、うつ；不安；嗜癖；強迫神経症；情動性神経症（ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｓｉｓ）；抑うつ神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性的機能障害；性心理的機能障害；性障害；統合失調症；躁鬱病；精神錯乱；認知症；重症精神遅滞および運動障害、例えば、ハンチントン病およびトゥレット症候群；摂食障害、例えば、拒食症、過食症、悪疫質および肥満；常習性摂食行動；過食／吐き出し摂食行動；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ、ｖｏｍｉｔｉｎｇ、ｎａｕｓｅａ）；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／アデノーマ；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジア；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；下垂体前葉（ａｄｒｅｎｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ）疾患；下垂体疾患；下垂体前葉機能低下；下垂体前葉機能亢進；視床下部性性腺機能低下；カルマン症候群（嗅覚障害、味覚障害）；機能的または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部性副腎機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損の視床下部性障害；突発性発育不全；小人症；巨人症；末端肥大症；生体または概日リズム障害；神経障害、神経障害性疼痛およびむずむず脚症候群のような疾患に関連する睡眠障害；心臓および肺疾患、急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性脳卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能異常；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性の増強または肥大、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性痛；焼灼痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；スポーツ傷害痛；感染、例えば、ＨＩＶに関連する疼痛、化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ、ｎａｕｓｅａ、ｖｏｍｉｔｉｎｇ）；内臓痛に関連する状態、例えば、過敏性腸症候群およびアンギナ；偏頭痛；膀胱失調（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、例えば、切迫性失禁；麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ；並びに脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合症（ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ−ｄｅｍｅｎｔｉａ−  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ａｍｙｏｔｒｏｐｈｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ）のような疾病分類上の存在を含む神経変性性障害；淡蒼球−橋−黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）；てんかん；発作性傷害並びに一般的なオレキシン系機能不全に関連する他の疾患のような病理において多くの関わりを有し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２９（１０），５７１−５７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、並びにオレキシン受容体が関わる神経学的および精神医学的障害および疾患の治療または予防において有用である、２，５−二置換モルホリンアミド化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにオレキシン受容体が関与するそのような疾患の予防および治療におけるこれらの化合物および組成物の使用をも対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は式Ｉ：
【化１】
2012506376.tif 000002
【０００６】
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩を対象とし、式中：
Ａはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｂはフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ａの原子価がそのような置換を許容しない場合には存在しないこともあり、並びに以下からなる群より独立に選択され：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０であるか、またはｎが０である場合には、結合が存在する）、およびアルキルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル（ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ここで、複素環は非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は以下からなる群より独立に選択される：
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、Ｃ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、Ｃ３−６アルキニル
（ｅ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、フェニル、および
（ｇ）非置換であるか、またはＲ１３で置換される、複素環）、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（式中、ｑは０、１または２であり、およびＲ１２はＲ１０およびＲ１１の定義から選択される）、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ｂの原子価がそのような置換を許容しない場合には存在しないことがあり、並びに以下からなる群より独立に選択され：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍＣ２−４アルキニル（ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ここで、複素環は非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２；
Ｒ３は、非置換であるか、またはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、水素および、非置換であるか、もしくはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換される、Ｃ１−６アルキルから独立に選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、一緒に結合してＣ３−６シクロアルキルを形成することができ、そのシクロアルキルは非置換であるか、もしくはＲ１３から選択される１以上の置換基で置換され；
Ｒ１３は以下からなる群より選択され：
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍＣ２−４アルキニル（ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ここで、複素環は非置換であるか、またはＲ１４から選択される１以上の置換基で置換される）、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２；
Ｒ１４は以下からなる群より選択される：
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ。
【０００７】
本発明の実施形態には式Ｉａ：
【化２】
2012506376.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は本明細書で定義される通りである）
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【０００９】
本発明の実施形態には式Ｉａ’：
【化３】
2012506376.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は本明細書で定義される通りである）
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１１】
本発明の実施形態には式Ｉａ’’：
【化４】
2012506376.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は本明細書で定義される通りである）
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１３】
本発明の実施形態には式Ｉｂ：
【化５】
2012506376.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は本明細書で定義される通りである）
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１５】
本発明の実施形態には式Ｉｂ’：
【化６】
2012506376.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は本明細書で定義される通りである）
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１７】
本発明の実施形態には式Ｉｂ’’：
【化７】
2012506376.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は本明細書で定義される通りである）
の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１９】
本発明の実施形態にはＡが：フェニル、ピラゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択される化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＡがフェニルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＡがヘテロアリールである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＡがピラゾリルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＡがチアゾリルである化合物が含まれる。
【００２０】
本発明の実施形態にはＢが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）フェニル、
（２）キノリン、
（３）イソキノリン、
（４）ベンゾオキサゾール、
（５）チエノピリジン、
（６）ピリジン、
（７）フラン、
（８）ナフチリジン、
（９）ベンゾチアゾール、および
（１０）ピリミジン。
【００２１】
本発明の実施形態にはＢがキノリンである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＢがイソキノリンである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＢがピリジンである化合物が含まれる。
【００２２】
本発明の実施形態にはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはナフチルで置換されるＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される、トリアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
（７）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されるフェニル、
（８）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される−Ｏ−フェニル、並びに
（９）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）。
【００２３】
本発明の実施形態にはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されるＣ１−６アルキル、および
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１−６アルキルで置換される、トリアゾリル、オキサゾリルおよびピリミジニルから選択されるヘテロアリール、並びに
（７）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１−６アルキルで置換されるフェニル。
【００２４】
本発明の実施形態にはＲ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル
（４）トリアゾリル、
（５）オキサゾリル、
（６）ピリミジニル、および
（７）フェニル。
【００２５】
本発明の実施形態にはＲ１ｃが水素であり、並びにＲ１ａおよびＲ１ｂが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）メチル、
（５）トリアゾリル、
（６）オキサゾリル、
（７）ピリミジニル、および
（８）フェニル。
【００２６】
本発明の実施形態には、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｂが水素またはメチルであり、並びにＲ１ａが以下からなる群より選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）メチル、
（５）トリアゾリル、
（６）オキサゾリル、
（７）ピリミジニル、および
（８）フェニル。
【００２７】
本発明の実施形態には、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｂが水素またはメチルであり、およびＲ１ａがトリアゾリルである化合物が含まれる。本発明の実施形態には、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ｂが水素またはメチルであり、およびＲ１ａが２−（１，２，３−トリアゾリル）である化合物が含まれる。
【００２８】
本発明の実施形態にはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されるＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されるピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択されるヘテロアリール、
（７）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されるフェニル、
（８）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される−Ｏ−フェニル、並びに
（９）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換される−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）。
【００２９】
本発明の実施形態にはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されるＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）非置換であるか、またはハロゲンで置換される−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）。
【００３０】
本発明の実施形態にはＲ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるか、またはハロゲンで置換されるＣ１−６アルキル、
（４）非置換であるか、またはハロゲンで置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（５）非置換であるか、またはハロゲンで置換される−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）。
【００３１】
本発明の実施形態にはＲ２ｃが水素であり、並びにＲ２ａおよびＲ２ｂが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メトキシ、
（６）ｔ−ブトキシ、
（７）ジフルオロメチル、および
（８）トリフルオロメチル。
【００３２】
本発明の実施形態には、Ｒ２ｃが水素であり、並びにＲ２ａおよびＲ２ｂが以下からなる群より独立に選択される化合物が含まれる：
（１）水素、
（２）フルオロ、および
（３）トリフルオロメチル。
【００３３】
本発明の実施形態にはＲ３がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ３がＣ１−６アルキルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ３がＣ３−６シクロアルキルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ３がメチルまたはエチルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ３がメチルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ３がモルホリン環上でヘテロアリールオキシメチル置換基に対してトランス配置にある化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ３がモルホリン環上でヘテロアリールオキシメチル置換基に対してシス配置にある化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ３がモルホリン環上でＲ配置にある化合物が含まれる。本発明の実施形態にはモルホリン環の２位の置換基がＲ配置にある化合物が含まれる。本発明の実施形態にはヘテロアリールオキシメチル基がモルホリン環上でＲ配置にある化合物が含まれる。本発明の実施形態にはモルホリン環の５位の置換基がＲ配置にある化合物が含まれる。
【００３４】
本発明の実施形態にはＲ４が水素またはＣ１−６アルキルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ４が水素またはメチルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ４が水素である化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ５が水素またはＣ１−６アルキルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ５が水素またはメチルである化合物が含まれる。本発明の実施形態にはＲ５が水素である化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の特定の実施形態には本明細書の実施例の主題化合物またはそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される化合物が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物は１以上の非対称中心を含有することができ、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物を含む「立体異性体」、鏡像異性体の混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の様々な置換基の性質に依存してさらなる非対称中心が存在することがある。そのような非対称中心の各々は２種類の光学異性体を独立に生成し、混合物の状態にあり、および純粋な、または部分的に精製された化合物としての、可能性のある光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明はこれらの化合物のそのような異性体形態のすべてを包含することが意図される。本発明の式においてキラル炭素への結合が直線で示されるとき、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両者、したがって、鏡像異性体およびそれらの混合物の両方がその式のうちに包含されるものと理解される。例えば、式Ｉは特定の立体化学なしにそのクラスの化合物の構造を示す。本発明の化合物が１つのキラル中心を含有するとき、「立体異性体」という用語には鏡像異性体および鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特定の５０：５０混合物の両者が含まれる。
【００３７】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な変更により、当分野において公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要であるならば公知絶対配置の非対称中心を含有する試薬で誘導される、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望であれば、個々の鏡像異性体が単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は当分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、分画結晶化またはクロマトグラフィーのような標準法によって個々のジアステレオマーを分離することによって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、鏡像異性体的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次に、付加されたキラル残基を開裂することより、それらのジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換することができる。化合物のラセミ混合物は、当分野において周知である、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。その代わりに、当分野において周知の方法による光学的に純粋な出発物質または既知配置の試薬を用いる立体選択適合性により、化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。
【００３８】
当業者が理解するように、本明細書で用いられるハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含もうとするものである。同様に、Ｃ１−６アルキルにおけるようなＣ１−６は、Ｃ１−８アルキルにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが具体的に含まれるように、１、２、３、４、５または６個の炭素を直線または分岐配置で有するものとしてその基を同定するものと定義される。置換基で独立に置換されるように設計される基は複数のそのような基で独立に置換され得る。本明細書で用いられる「複素環」という用語には不飽和および飽和複素環部分の両者が含まれ、不飽和複素環部分（すなわち、「ヘテロアリール」）にはベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびそれらのＮ−オキシドが含まれ、飽和複素環部分にはアゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニル並びにそれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００３９】
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特定の実施形態にはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が含まれる。固体形態にある塩は１種類を超える結晶構造で存在することがあり、水和物の形態にあることもある。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００４０】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特定の実施形態にはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が含まれる。本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物への参照が医薬的に許容される塩を含めることも意図されることは理解される。
【００４１】
本発明の例示は実施例および本明細書において開示される化合物の使用である。本発明内の特定の化合物には、以下の実施例において開示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの個々の鏡像異性体またはジアステレオマーからなる群より選択される化合物が含まれる。
【００４２】
本発明の主題化合物は、オレキシン受容体活性との拮抗を、そのような阻害を必要とする哺乳動物のような患者において行う方法であって、有効量の化合物を投与することを含む方法において有用である。本発明はオレキシン受容体活性のアンタゴニストとしての本明細書で開示される化合物の使用を対象とする。霊長類、特に、ヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。本発明は医薬において用いるための本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を対象とする。さらに、本発明は、オレキシン受容体活性に拮抗するための、またはヒトおよび動物における本明細書で注記される障害および疾患を治療するための、医薬の製造への本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を対象とする。
【００４３】
本発明の方法において扱われる対象は、一般には、男性または女性のヒトのような哺乳動物である。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。有効量の本発明の化合物で現在障害を患う患者を治療することにより、または障害を患う患者を予防的に処置することにより、当業者が神経学的および精神医学的障害に影響を及ぼし得ることは理解される。本明細書で用いられる場合、「治療」および「治療する」という用語は、特にそのような疾患または障害に罹患しやすい患者における言及される状態の予防的治療に加えて、本明細書に記述される神経学的および精神医学的障害の進行の緩徐化、妨害、抑止、制御または停止が存在し得るすべてのプロセスを指すが、すべての障害の症状の全面的な除去を必ずしも示すものではない。化合物の「投与」およびまたは「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、それらを必要とする個体に提供することを意味するものと理解されるべきである。
【００４４】
本明細書で用いられる「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に生じるあらゆる製品を包含することが意図される。医薬組成物に関連するそのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む製品に加えて、あらゆる２種類以上の成分の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または１種類以上の成分の解離から、または１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接もしくは間接的に生じるあらゆる製品を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は本発明の化合物および医薬的に許容される担体の混合によって製造されるあらゆる組成物を包含する。「医薬的に許容される」が意味するところは、担体、希釈剤または賦形剤がその配合物の他の成分と適合しなければならず、それらの受け手に対して有害ではないことである。
【００４５】
本発明による化合物のオレキシン受容体ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての有用性は、「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ」（Ｏｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８０：９７６−９８１，２００１）を含む、当分野において周知の方法論によって過度の実験なしに容易に決定することができる。典型的な実験においては、本発明の化合物のＯＸ１およびＯＸ２受容体アンタゴニスト活性を以下の実験法に従って決定した。細胞内カルシウム測定については、ラットＯＸ１受容体またはヒトＯＸ２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、１％ヒポキサンチン−チミジンサプリメント、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび１０％熱不活性化仔ウシ血清（ＦＣＳ）を含有するイスコフ改変ＤＭＥＭにおいて成長させる。それらの細胞を、ポリ−Ｄ−リジンをコートしたＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４−ウェル透明底無菌プレートに２０，０００細胞／ウェルで播種する。すべての試薬はＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ製であった。播種したプレートを３７℃および５％  ＣＯ２で一晩インキュベートする。アゴニストとしてのＡｌａ−６，１２ヒトオレキシン−Ａを１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中の１ｍＭ原液として調製し、７０ｐＭの最終濃度でアッセイにおいて用いるためアッセイバッファ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡおよび２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４を含有するＨＢＳＳ）で希釈する。試験化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製した後、３８４−ウェルプレート内で、最初にＤＭＳＯで、次いでアッセイバッファで希釈する。アッセイの当日、細胞を１００μｌアッセイバッファで３回洗浄した後、１μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％  プルロニック酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）および１％  ＢＳＡを含有する６０μｌアッセイバッファ中で６０分間（３７℃、５％  ＣＯ２）インキュベートする。次に、染料ローディング溶液を吸引し、細胞を１００μｌアッセイバッファで３回洗浄する。その同じバッファ３０μｌを各ウェル内に残す。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、試験化合物を２５μｌの体積でプレートに添加して５分間インキュベートし、最後に２５μｌのアゴニストを添加する。蛍光を各ウェルについて１秒間隔で５分間測定し、各蛍光ピークの高さをアンタゴニストの代わりにバッファを用いて７０ｐＭ  Ａｌａ−６，１２オレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。各々のアンタゴニストについて、ＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を決定する。その代わりに、オレキシン−１（ＯＸ１）またはオレキシン−２（ＯＸ２）受容体のいずれかを発現するＣＨＯ細胞から調製される膜において阻害定数（Ｋｉ）を決定する放射性リガンド結合アッセイ（Ｂｅｒｇｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，１４２５−１４３０に記載）によって化合物効力をアッセイすることもできる。本発明において用いることができる化合物の固有オレキシン受容体アンタゴニスト活性をこれらのアッセイによって決定することができる。
【００４６】
特に、以下の例の化合物が上記アッセイにおけるラットオレキシン−１（ＯＸ１）受容体および／またはヒトオレキシン−２（ＯＸ２）受容体の拮抗において、一般には約５０μＭ未満のＩＣ５０で、活性を有していた。本発明の範囲内の多くの化合物が上記アッセイにおけるラットオレキシン−１（ＯＸ１）受容体および／またはヒトオレキシン−２（ＯＸ２）受容体の拮抗において、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０で、活性を有していた。本発明の化合物は放射性リガンド結合アッセイにおいても、一般にはオレキシン−１（ＯＸ１）および／またはオレキシン−２（ＯＸ２）受容体に対してＫｉ＜１００ｎＭで、活性を有している。表２においてさらなるデータが提供される。そのような結果は、オレキシン−１（ＯＸ１）受容体および／またはオレキシン−２（ＯＸ２）受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示すものである。本発明には、オレキシン−１（ＯＸ１）受容体および／またはオレキシン−２（ＯＸ２）受容体のアゴニストとしての活性を有する、本発明の包括的範囲内にある化合物も含まれる。他のピペリジン化合物に関して、本発明の化合物は、例えば、効力の増加、経口バイオアベイラビリティ、代謝安定性および／または選択性に関して、予期せぬ特性を示す。例えば、非置換ピペリジン環を有する化合物に対して、Ｒ３が、例えば、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換される本発明の化合物はオレキシン−１（ＯＸ１）受容体および／またはオレキシン−２（ＯＸ２）受容体で予期せぬほど高い効力を有する。
【００４７】
オレキシン受容体は広範囲の生物学的機能に関連付けられている。これはヒトまたは他の種における様々な疾患プロセスにおけるこれらの受容体の潜在的役割を示唆している。本発明の化合物はオレキシン受容体に関連する様々な神経学的および精神医学的障害の危険性の治療、予防、改善、制御または減少における有用性を有し、それらの障害には以下の状態または疾患の１以上が含まれる：睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の増加、睡眠持続の増大を含む睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）；対象者が寝る時間を対象者が寝ようと試みる時間で除したものから算出される値の増加；睡眠開始の改善；睡眠待ち時間または開始（寝入るのに要する時間）の減少；寝付きの悪さの低減；睡眠連続性の増加；睡眠中の覚醒の回数の減少；睡眠中の断続的な覚醒の減少；夜間の覚醒の減少；睡眠の初回開始後に覚醒に費やす時間の減少；睡眠の合計量の増加；睡眠の断片化の減少；ＲＥＭ睡眠期のタイミング、頻度または持続期間の変更；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠期のタイミング、頻度または持続期間の変更；ステージ２睡眠の量およびパーセンテージの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の増強；夜間の覚醒、特に、早朝の覚醒の減少；日中の覚醒の増加；日中の眠気の減少；過剰な日中の睡魔の治療または減少；眠りの強さでの満足の増加；睡眠の維持の増加；突発性不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、突発性不眠症、反復性過眠症、内因性過眠症、ナルコレプシー、断片的な睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒状態、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務労働者の睡眠障害、睡眠異常、夜間恐怖、うつ、情緒／気分障害、アルツハイマー病または認知機能障害に関連する不眠症に加えて、夢遊病および夜尿並びに加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日暮れ時兆候（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ）；概日リズムに関連する状態に加えて、時間帯を横切る旅行および交代勤務スケジュールの交代に関連する精神的および肉体的障害、副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を生じる薬物による状態；繊維筋痛；回復が見られない睡眠および筋肉痛によって現れる症候群または睡眠中の呼吸障害に関連する睡眠時無呼吸；睡眠の質の低下から生じる状態；学習の向上；記憶の増大；記憶の保持の向上；過剰食物摂取に関連する摂食障害およびそれらに関連する合併症、強迫性摂食障害、（遺伝性であろうと環境性であろうと、あらゆる原因による）肥満、過食および神経性過食を含む肥満関連障害、高血圧、糖尿病、血清インスリン濃度の上昇およびインスリン耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳、前立腺および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍リズムおよび不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、脳卒中、多嚢性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠乏被験体、正常変種小人症、ターナー症候群および代謝活性の低下または合計除脂肪量のパーセンテージとしての安静時エネルギー消費量の減少を示す他の病理学的状態、例えば、急性リンパ芽球性白血病を患う児童、Ｘ症候群としても公知であるメタボリックシンドローム、インスリン耐性症候群、反復性ホルモン異常、性的および生殖機能不全、例えば、生殖障害、不妊、男性における性腺機能低下症および女性における多毛症、母胎肥満に関連する胎児欠陥、胃腸運動障害、例えば、肥満関連胃食道逆流、呼吸器障害、例えば、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、息切れ、心血管障害、炎症、例えば、血管の全身性炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔リスクの増加、肥満の二次転帰の危険性の低下、例えば、左心室肥大の危険性の低下；うつ、片頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含む、脳内で異常振動活性が生じる疾患または障害に加えて、特に視床を介する、活性の異常カップリングが存在する疾患または障害；正常、健常、若年、成人または高齢の人々において一時的または慢性的に生じ、並びに、その上、精神医学的、神経学的、心血管および免疫障害において一時的または慢性的に生じる、すべてのタイプの注意、学習および記憶機能における欠陥を含む認知機能障害を含む、認知機能の増強；記憶の増強；記憶保持の増加；免疫応答の増加；免疫機能の増加；顔面紅潮；寝汗；寿命の伸長；統合失調症；神経系によって付与される緊張／弛緩リズムによって制御される筋肉関連障害、例えば、概日リズムおよび他の心血管系の障害；細胞の増殖に関連する状態、例えば、血管拡張または血管制限（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）および血圧；癌；心不整脈；高血圧；鬱血性心不全；生殖器／泌尿器系の状態；性的機能および受胎能力の障害；腎機能の妥当性；麻酔に対する応答性；気分障害、例えば、うつもしくは、より特定的には、抑鬱障害、例えば、単発性もしくは再発性大うつ病および気分変調性障害、または双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害、全身的な医学的状態による気分障害、並びに物質誘発気分障害；急性ストレス障害、広場恐怖、全身性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖、特定恐怖、物質誘発不安障害および全身的な医学的状態による不安を含む不安障害；急性神経学的および精神医学的障害、例えば、心臓バイパス手術および移植に続く脳欠損（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ）、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、末梢低酸素症、心停止、低血糖症性神経損傷（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄａｍａｇｅ）；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼損傷；網膜症；認知障害；突発性および薬物誘発性パーキンソン病；筋肉痙攣並びに、振戦、てんかん、痙攣、発作性障害、欠神発作、複雑部分および全身発作を含む、筋肉痙攣に関連する障害；レノックス・ガストー症候群；（アルツハイマー症、虚血、外傷、血管の問題または発作、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身的な医学的状態または物質中毒）に関連する認知症を含む認知障害；狂乱状態、健忘障害または年齢関連認知低下；統合失調症（偏執型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症障害、統合失調性障害、妄想性障害、短期性精神失常、共有精神病性障害、全身的な医学的状態による精神病性障害および物質誘発精神病性障害を含む統合失調症または精神病；物質関連障害および常習行動（物質誘発狂乱状態、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤または精神安定剤を含む物質からの耐性、常習性摂食（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  ｆｅｅｄｉｎｇ）、依存または離脱を含む）；無動症および無動・強固症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症複合（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ＡＬＳ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ）および大脳基底核石灰化症を含む）、慢性疲労症候群、パーキンソン病疲労（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｆａｔｉｇｕｅ）、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム障害によって生じる疲労を含む疲労、投薬誘発パーキンソニズム（例えば、神経弛緩薬誘発パーキンソニズム、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発急性筋失調症、神経弛緩薬誘発急性静座不能、神経弛緩薬誘発遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発姿勢振戦）、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、てんかん並びにジスキネジア［振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃｈｏｒｅａ）、薬物誘発舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チック（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｔｉｃｓ）および症候性チックを含む）、むずむず脚症候群およびジストニア（全身性ジストニア、例えば、突発性ジストニア、薬物誘発ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニア、並びに限局性ジストニア、例えば、眼瞼けいれん、顎口腔ジストニア、けいれん性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア（ａｘｉａｌ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ジストニア書痙および片麻痺ジストニアを含む）を含む］を含む運動障害；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；片頭痛（片頭痛を含む）；尿失禁；物質耐性、物質離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などのような物質を含む）；精神病；統合失調症；不安（全般性不安障害、パニック障害および強迫障害を含む）；気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；難聴；耳鳴り；眼損傷を含む神経損傷；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；急性および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、炎症痛、神経障害性疼痛、外傷後痛、骨および関節痛（骨関節炎）、反復性運動痛（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｐａｉｎ）、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、繊維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性痛、神経障害性疼痛、外傷後痛、三叉神経痛、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む疼痛。
【００４８】
したがって、特定の実施形態において、本発明は：睡眠の質の増強；睡眠維持の増加；ＲＥＭ睡眠の増加；ステージ２睡眠の増加；睡眠パターンの断片化の減少；不眠症の治療；認知の増強；記憶保持の増加；肥満の治療もしくは制御；糖尿病および食欲、味覚、摂食もしくは飲用障害の治療もしくは制御；視床下部疾患の治療もしくは制御；うつの治療もしくは制御；欠神てんかんを含むてんかんの危険性の治療、制御、改善もしくは減少；神経障害性疼痛を含む疼痛の治療もしくは制御；パーキンソン病の治療もしくは制御；精神病の治療もしくは制御；気分変調性、気分、精神および不安障害の治療もしくは制御；大うつおよび大うつ病を含むうつの治療もしくは制御；双極性障害の治療もしくは制御；または統合失調症の危険性の治療、制御、改善もしくは減少を、それらを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
主題化合物は、さらに、本明細書で注記される疾患、障害および状態の危険性を予防、治療、制御、改善または減少させるための方法において有用である。本発明の組成物における活性成分の投薬量は変化し得るが、活性成分の量は適切な投薬形態が得られるようなものであることが必要である。活性成分は、最適医薬効力をもたらす投薬量で、そのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。選択される投薬量は望ましい治療効果、投与経路および治療の継続期間に依存する。用量は、疾患の性質および重特性、患者の体重、後に患者が従う特別食、併用投薬並びに当業者が認識する他の因子に依存して患者間で変化する。一般には、オレキシン受容体の有効拮抗を得るため、１日０．０００１から１０ｍｇ／体重ｋｇの用量レベルを患者、例えば、ヒトおよび高齢者に投与する。投薬量範囲は、一般には、毎日患者あたり約０．５ｍｇから１．０ｇであり、これは１回または複数回用量で投与することができる。一実施形態において、投薬量範囲は毎日患者あたり約０．５ｍｇから５００ｍｇであり；別の実施形態においては、毎日患者あたり約０．５ｍｇから２００ｍｇであり；さらに別の実施形態においては、毎日患者あたり約５ｍｇから５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから５００ｍｇ活性成分を含むような、または約１ｍｇから２５０ｍｇ活性成分を含むような固体投薬配合物で提供することができる。医薬組成物は約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇ活性成分を含む固体投薬形態で提供することができる。経口投与には、治療しようとする患者への投薬量を対症調整するため、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。化合物は毎日１から４回、例えば、毎日１または２回の投薬計画で投与することができる。
【００５０】
本発明の化合物は、１種類以上の他の薬物との組み合わせで、本発明の化合物または他の薬物に有用性があり得る疾患または状態の治療、予防、制御、改善またはそれらの危険性の減少において用いることができ、その薬物同士の組み合わせはいずれかの薬物単独よりも安全であるか、または有効である。したがって、そのような他の薬物は一般に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続的に投与することができる。本発明の化合物が１種類以上の他の薬物と同時に用いられるとき、そのような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位投薬形態にある医薬組成物が考慮される。しかしながら、組み合わせ治療には本発明の化合物および１種類以上の他の薬物を異なる重複するスケジュールで投与する治療も含まれ得る。１種類以上の他の活性成分との組み合わせで用いるとき、本発明の化合物および他の活性成分を、各々を単独で用いるときよりも少ない用量で用いることができることも考慮される。したがって、本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含むものが含有される。上記組み合わせには、１種類の他の活性化合物だけではなく、２種類以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせも含まれる。
【００５１】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、制御、改善またはそれらの危険性の減少において用いられる他の薬物との組み合わせで用いることができる。したがって、そのような他の薬物は一般に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時に、または連続的に投与することができる。本発明の化合物が１種類以上の他の薬物と同時に用いられるとき、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が考慮される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【００５２】
本発明の化合物の第２活性成分に対する重量比は変化し得るものであり、各々の成分の有効用量に依存する。一般には、各々の有効用量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせるとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般には、約１０００：１から約１：１０００、例えば、約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせも一般には前述の範囲内にあるが、各々の場合においては有効用量の各活性成分が用いられるべきである。そのような組み合わせにおいては、本発明の化合物および他の活性薬剤を別々に、または同時に投与することができる。加えて、１要素の投与は他の薬剤の投与に先立ち、それと同時であり、またはそれに続くものであり得る。
【００５３】
本発明の化合物は、睡眠の質の増強並びに睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）の予防および治療に有用であることが当分野において公知である他の化合物と組み合わせて投与することができ、その化合物には、例えば、鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動性薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネシチンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オルノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、カゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、およびそれらの塩、およびそれらの組み合わせなどが含まれ、または本発明の化合物は物理的方法の使用、例えば���光線療法もしくは電気刺激と併せて投与することができる。
【００５４】
別の実施形態においては、主題化合物を当分野において公知である他の化合物との組み合わせで用いることができ、その化合物は別に投与されるか、または同じ医薬組成物中で投与され、その化合物には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）；（ｉｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミンを含むインスリン増感剤；（ｂ）インスリンまたはインスリン模倣薬、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボーズ、アジポシン；カミグリボーズ；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボーズ；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ  １４など；（ｅ）コレステロール降下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチンおよび他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／抑制剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｉｉ）増殖剤−賦活剤受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害剤、例えば、スタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド、例えば、チケシド；およびアゼチジノン、例えば、エゼチミブなど、および（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、例えば、アバシミブおよびメリナミド、（ｖ）酸化防止剤、例えば、プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、並びに（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン類似薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジル；並びに他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）など、およびＧｌａｘｏによるＷＯ  ９７／３６５７９に記載されるようなＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザルおよびＵＳ  ６，４１４，００２に開示される化合物；（ｉ）抗肥満薬、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、例えば、リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１およびＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン；（５）β３−アドレノ受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプタスタチン、ティーサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａおよび本明細書での特許公報に開示されるもの；（１３）セロトニン再取込阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ；（１５）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１およびＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３；（２２）副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節因子；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパノール］−カルバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）および［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５）に開示される化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再取込阻害剤、例えば、シブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２または３賦活剤、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、例えば、セルレニンおよびＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（���１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシルエストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されるオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４；（４６）ジカルボン酸輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）リン酸輸送体阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；および（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；および（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体および断片、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖおよびシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、膵臓ペプチド（ＰＰ）および他のＹ４アゴニスト、例えば、１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブまたはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２およびＧＷ４０６３８１およびそれらの医薬的に許容される塩；（５５）神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１βＨＳＤ−１（１型１１−βヒドロキシステロイドデヒ
ドロゲナーゼ）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３；（５８）アミノレクス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロフォレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デクストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）フェバムフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタムフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルシュードエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファルム５７；および（８８）ゾニサミド。
【００５５】
別の実施形態においては、主題化合物を抗うつ剤または抗不安剤との組み合わせで用いることができ、抗うつ剤または抗不安剤にはノルエピネフリン再取込阻害剤（三級アミン三環系および二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼ（ＲＩＭＡ）の可逆的阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ノイロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定形抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニストおよび副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。具体的な薬剤には以下が含まれる：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；シタロプラム、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン並びにそれらの医薬的に許容される塩。
【００５６】
別の実施形態においては、主題化合物を抗−アルツハイマー薬；β−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗−アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ドキシサイクリンおよびリファムピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン；成長ホルモン分泌促進剤、イブタモレン、イブタモレンメシレートおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；またはニューロンニコチン性アゴニストとの組み合わせで用いることができる。
【００５７】
別の実施形態においては、主題化合物を鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラジン、ドゼクスピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、カゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、およびそれらの塩、およびそれらの組み合わせなどとの組み合わせで用いることができ、または主題化合物を物理的方法、例えば、光線療法もしくは電気刺激と併せて投与することができる。
【００５８】
別の実施形態においては、主題化合物をレボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、カルビドパまたはベンセラジドと共に、またはそれなしに）、抗コリン作動薬、例えば、ビペリデン（任意に、その塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩、ＣＯＭＴ阻害剤、例えば、エンタカポン、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組み合わせて用いることができる。ドーパミンアゴニストが医薬的に許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシレート、フェノルドパムメシレート、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシレートの形態にあり得ることは理解されるであろう。リスリドおよびプラミペキソールは、一般には、非塩形態で用いられる。
【００５９】
別の実施形態においては、主題化合物をアセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを伴うレボドパ、カルビドパを伴うレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと組み合わせて用いることができる。
【００６０】
別の実施形態においては、主題化合物をフェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロン群の神経弛緩薬からの化合物と組み合わせて用いることができる。フェノチアジンの適切な例にはクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適切な例にはクロルプロチキセンおよびチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。他の神経弛緩薬にはロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが含まれる。主題化合物と組み合わせて用いられるとき、神経弛緩薬が医薬的に許容される塩、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシレート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレエート、フルフェナジン塩酸塩、フルルフェナジンエナテート（ｆｌｕｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｅｎａｔｈａｔｅ）、フルフェナジンデカノエート、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカノエート、ロキサピンスクシネートおよびモリンドン塩酸塩の形態であり得ることは理解されるであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般には、非塩形態で用いられる。
【００６１】
別の実施形態においては、主題化合物を食欲抑制剤、例えば、アミノレクス、アムフェクローラル、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクスおよびシブトラミン；選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）；クロルフェンテルミン、クロフォレクス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクスおよびシブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン誘導体；並びにそれらの医薬的に許容される塩との組み合わせで用いることができる。
【００６２】
別の実施形態においては、主題化合物をオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤または酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コジエン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダク、テニダプなどのような化合物との組み合わせで用いることができる。同様に、主題化合物は鎮痛剤；増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたはマグネシウム水酸化物；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デソキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデクストラメトルファン；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミンと共に投与することができる。
【００６３】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは輸液、皮下注射またはインプラント）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下または局所投与経路によって投与することができ、並びに単独で、または一緒に、通常の非毒性の医薬的に許容される、各々の投与経路に適する担体、補助剤およびビヒクルを含有する適切な投薬単位形態で処方することができる。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００６４】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は投薬単位形態で都合よく提示することができ、医薬の分野において周知の方法のいずれによっても調製することができる。すべての方法は、活性成分を１種類以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般には、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微粉化固体担体またはその両者と均一および緊密に会合させた後、必要であるならば、その生成物を望ましい配合物に成形することによって調製する。医薬組成物中に、活性目的化合物は疾患のプロセスまたは状態に対して望ましい効果を生成するのに十分な量で含まれる。本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に生じるあらゆる製品を包含することが意図される。
【００６５】
経口用途を目的とする医薬組成物は医薬組成物を製造するための当分野において公知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練され、および口当たりのよい調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は非コートであってもよく、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期にわたる持続作用が得られるように、公知技術によってコートされていてもよい。経口用途の組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提示することもできる。水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含有する。油性懸濁液は活性成分を適切な油中に懸濁させることによって配合することができる。水中油エマルジョンを用いることもできる。水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒が、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合された活性成分をもたらす。本発明の化合物の医薬組成物は無菌注射用水性または油性懸濁液の形態にあってもよい。本発明の化合物は直腸投与用の座剤の形態で投与することもできる。局所用途には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを用いることができる。本発明の化合物は吸入による投与のために配合することもできる。本発明の化合物は、当分野において公知の方法により、経皮パッチによって投与することもできる。
【００６６】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下のスキームおよび実施例において説明する。出発物質は当分野において公知の手順に従うか、または本明細書で説明されるとおりに製造する。本明細書では以下の略語を用いる：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｉ−Ｐｒ：イソプロピル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；Ｔ３Ｐ：１−プロピルホスホン酸無水物。本発明の化合物は様々な方法で調製することができる。
【００６７】
幾つかの場合においては、最終生成物を、例えば、置換基の操作によってさらに修飾することができる。これらの操作には、これらに限定されるものではないが、当業者に一般に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含まれ得る。幾つかの場合においては、上記反応スキームおよび例を実施する順序を変更して反応を容易にし、または望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の例は本発明をより十分に理解できるように示すものである。これらの例は説明のためだけのものであり、いかなる意味においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
(実施例Ａ)
【００６８】
【化８】
2012506376.tif 000009
【００６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］シラン（Ａ−１）
１：１  ＤＣＭ／ＤＭＦ  １００ｍＬ中の（Ｓ）−グリシドール（２．５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（６．１０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．４５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で一晩撹拌した。その溶液をＤＣＭで希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、Ａ−１を無色油として得た。Ａ−１のデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値１８９．２１；必要値１８９．３４。
【００７０】
（２Ｒ）−２−［（（２Ｒ）−３−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］プロパン−１−オール（Ａ−２）
２−プロパノール１００ｍＬ中のＡ−１（５．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液を２−アミノ−１−プロパノール（６．２２ｇ、８３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃まで一晩加熱した。溶媒を濃縮し、得られる残滓をＥｔＯＡｃで希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機抽出物を濃縮し、Ａ−２を白色固体として得た。Ａ−２のデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２６４．０４；必要値２６４．４５。
【００７１】
Ｎ−（（２Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ａ−３）
ＤＣＭ  １００ｍＬ中のＡ−２（６．９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、０℃に冷却する。塩化トシル（６．４９ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．３０ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を２時間撹拌した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭに分配した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、Ａ−３を褐色油として得た。Ａ−３のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．５３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４１８．１３；必要値４１８．６４。
【００７２】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］モルホリン（Ａ−４）
ＴＨＦ  ２００ｍＬ中のＡ−３（１０．５６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。１−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール（５．６２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をその撹拌溶液に添加し、混合物を徐々に室温にして２時間撹拌した。その反応混合物を０℃に戻し冷却し、６０％  ＮａＨ（２．５３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖めて一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、得られる残滓をシリカカラムに直接ロードして勾配溶出（Ｈｅｘ中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ａ−４を褐色油として得た。Ａ−４のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝３．０２分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４００．１１；必要値４００．６２。
【００７３】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチルモルホリン（Ａ−５）
ＥｔＯＨ  ５０ｍＬ中のＡ−４（２．３３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌して−７８℃に冷却した。約１２５ｍＬの気体状アンモニアを濃縮し、冷えた指で撹拌した溶液に入れた。２時間撹拌した後、固体ナトリウム金属（２．６８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。得られる混合物を室温まで暖め、バブラー（ｂｕｂｂｌｅｒ）を取り付けてアンモニアの排出を監視した。ひとたび気体の発生がやんだら、１００ｍＬの１０％クエン酸および１００ｍＬのＥｔＯＡｃをその白変した溶液に添加した。その二相混合物を１時間撹拌した。二相混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して暗色油とした。粗製物質をシリカで勾配溶出（Ｈｅｘ中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ａ−５を無色油として得た。Ａ−５のデータ：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値２４６．０５；必要値２４６．４３。
【００７４】
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５−メチル安息香酸（Ａ−６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ヨード−５−メチル安息香酸（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を１，２，３−トリアゾール（２．１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（９．９５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１４５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物をマイクロ波反応器内で１０分間、１２０℃で加熱した。反応物を室温に冷却して水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残滓をＳｉＯ２での勾配溶出（０．１％  ＡｃＯＨを含むＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、より早く溶出する２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５−メチル安息香酸Ａ−６、次いで望ましくない位置異性体１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−５−メチル安息香酸を得た。Ａ−６のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  １２．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，２Ｈ）、７．７２−７．４５（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７５】
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン（Ａ−７）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＡ−５（９２０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を酸Ａ−６（８３８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８６２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）で処理した。２２℃で一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでの勾配溶出（Ｈｅｘ中０から７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ａ−７を無色油として得た。Ａ−７のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．７３分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４３１．１２；必要値４３１．６２。
【００７６】
｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メタノール（Ａ−８）
ジオキサン１０ｍＬ中のＡ−７（１．５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を５ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られる残滓をＤＣＭと共沸した。その残滓をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでの勾配溶出（Ｈｅｘ中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ａ−８を無色油として得た。Ａ−８のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．２１分；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値３１７．０５；必要値３１７．３５。
【００７７】
１−（｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−４−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）イソキノリン（Ａ−９）
ＤＭＦ  １ｍＬ中のＡ−８（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を１−クロロイソキノリン（２５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および６０％  ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃まで１時間加熱した。その撹拌溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルでの勾配（Ｈｅｘ中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ａ−９を白色固体として得た。Ａ−９のデータ：ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝２．３１；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４２５．０５；必要値４２５．４７。ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝実測値４４４．２０１８；必要値４４４．２０３０。
【００７８】
表１
以下の化合物は、上記方法論を用いてではあるが、上記反応スキームおよび実施例に記述されるように適切に置換された試薬に置き換えて調製した。必要な出発物質は商業的に入手可能であるか、文献に記載されるか、または過度の実験なしに有機合成の分野における熟練者によって容易に合成されるものであった。幾つかの最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、遊離塩基として単離した；その代わりに、幾つかの生成物は逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／調整剤として０．１％  ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ）によって精製し、ＴＦＡ塩として単離した（その場合、報告および実測される質量は遊離塩基のものである）。その代わりに、生成物を含有する画分をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して遊離塩基を得ることができた。
【表１】
2012506376.tif 000010
【００７９】
表２は、上記アッセイによって決定される、実施例の化合物のオレキシン−１受容体（ＯＸ１Ｒ）および／またはオレキシン−２受容体（ＯＸ２Ｒ）アンタゴニストしての代表的なデータを示す。
【表２】
2012506376.tif 000011
【００８０】
本発明をそれらの特定の実施形態を参照して記述および説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに手順およびプロトコルの様々な適用、変更、修正、置換、削除または付加をなし得ることを当業者は理解する。
【国際調査報告】
2012506376.tif 000015