(57)【要約】  本発明は、プロピレングリコールが哺乳動物の皮膚障害におけるプロピオニバクテリウム・アクネスの殺菌または阻害において極めて効果的であるとの予期せぬ知見、ならびにプロピレングリコールおよびサリチル酸の皮膚障害の処置における使用に関する。本発明はまた、プロピオニバクテリウム・アクネスの殺菌または阻害に用いるための、プロピレングリコールを単独で、またはサリチル酸と組み合わせて含有する組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の皮膚障害におけるプロピオニバクテリウム・アクネスの殺菌および／または阻害方法であって、治療上有効量のプロピレングリコールを単独で、または治療上有効量のサリチル酸と組み合わせて、医薬上許容される剤形にて皮膚障害の領域に局所的に塗布することを含む、方法。
【請求項２】
皮膚障害が座瘡であり、プロピレングリコールおよびサリチル酸の濃度が、各々、約５重量％ないし約１００重量％、および約０．０５重量％ないし約６重量％の範囲にある、請求項１記載の方法。
【請求項３】
治療上有効量のプロピレングリコールを含む組成物を医薬上許容される剤形にて座瘡の病変の領域または酒さの病変の領域皮膚障害の領域に局所的に塗布することを含む、座瘡または酒さの治療方法。
【請求項４】
組成物がさらにサリチル酸を含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
座瘡の処置が座瘡の病変の領域に対するものである、請求項３記載の方法。
【請求項６】
酒さの処置が酒さの病変の領域に対するものである、請求項３記載の方法。
【請求項７】
プロピレングリコールおよびサリチル酸の濃度が、各々、約５重量％ないし約１００重量％、および約０．０５重量％ないし約６重量％の範囲にある、請求項４または請求項６記載の方法。
【請求項８】
プロピレングリコールの濃度が約１０重量％ないし約１００重量％の範囲にある、請求項１、請求項５または請求項６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
プロピレングリコールの濃度が約２０重量％ないし約１００重量％の範囲にある、請求項１、請求項５または請求項６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
プロピレングリコールの濃度が約５０重量％ないし約１００重量％の範囲にある、請求項１、請求項５または請求項６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、すべての国の指定国の出願人を、アメリカ合衆国の国民であるウィン・エル・キオウの名称で、ＰＣＴ国際特許出願として２００９年９月２８日に出願されており、２００８年１０月３日に出願した米国特許出願番号１２／２４４９２４号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、プロピレングリコールが哺乳動物の皮膚障害におけるプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）の殺菌または阻害にて極めて効果的であるという予期せぬ知見、ならびにプロピレングリコールおよびサリチル酸の皮膚障害の処置に関する。本発明はまた、プロピレングリコールを単独で、またはサリチル酸と組み合わせて含む組成物であって、プロピオニバクテリウム・アクネスの殺菌または阻害に用いるための組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
座瘡は一般的な皮膚障害である。多数の局所性および全身性処置方法が利用できる（非特許文献１；非特許文献２）。現行の処置方法の欠点は主としてその応答が遅いことであり、毎日の塗布または投与を数ヶ月にわたって必要とすることも多い。さらには、満足のいく結果が得られるのは、しばしば、わずかに約４０％ないし６０％である（特許文献１）。複数（３ないし４種）の処置工程を必要とすることも多い。皮膚の乾燥および炎症が一般的であり；処置の後に、窪みまたは瘢痕が残るかもしれない。強力な薬物では重度の副作用も生じうる。最近では、天然の多価金属化合物を用いて座瘡を処置するが（特許文献１）、グリセリンおよび増粘剤を用いるため、製品の粘性が大きな欠点であり、その効能（未発表観察）にも拘わらず、多くの患者に受け入れられていない。このことは酒さの処置にも当てはまる（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】Chiou, 米国特許第７２５８８７５号Ｂ２
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Handbook of Nonprescription Drugs, American Pharmaceutical Association, 2002, p.777-791
【非特許文献２】Katsambas and Dessiniot, Dermatologic Therapy, 21: 86-95, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記した見解は、窪みまたは瘢痕を残すことなく、座瘡または酒さを局所的に処置するための、新たな、化粧品として利用可能であり、簡単で、一工程の、安全性が高く、効果の高い方法を開発する必要のあることを示す。理想的には、新たな薬物処置は処方箋を必要とせず、同じ製剤を用いて両方の障害を処置できるものである。本発明の目標は上記の目的を達成することにある。このことは、一般に使用され、安全性が高く、迅速に吸収される（未発表観察）化合物が、プロピオニバクテリウム・アクネスに対してインビトロにて強力な殺菌活性を有し、すなわち、座瘡の感染に関与するとの意外な知見により可能とされる。座瘡の発症には多くの他の因子が関与することも知られており、全く異なる方法が座瘡障害の対応に用いられている。興味深いことに、同じ化合物を用いて酒さの感染を処置することもできる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
プロピレングリコール（ＰＧ）は無色無臭の甘い軽液体である。略一世紀にわたりスキンケア製品にて、溶剤、保湿剤、スキン−コンディショニング剤および粘度降下剤として広く利用されている（"International Cosmetic Ingredients Dictionary and Handbook", 2004, page 1536）。今日、販売承認される皮膚病薬中の不活性成分として掲載されている。一般に使用される濃度は約１％から数％と低い範囲にある。
【０００８】
本発明は、高濃度のＰＧがインビトロにて、前もって特別な洗浄または処置を必要とすることなく、極めて効果的にピー・アクネスを殺すこと（実施例１）、高濃度（２０ないし８０重量％などの高濃度）のＰＧ水溶液が、１回ないし数回の局所的塗布を行った約０．５ないし２−３日後に、窪みまたは瘢痕を残すことなく、種々の大きさの感染性（膿疱性または丘疹性）座瘡を実際に治癒しうること（実施例２−４）という、真に意外で、新規な知見を開示するものである。７５％または８０％までのＰＧを含有する溶液について副作用は観察されなかった（実施例３−７）。純粋な（１００％）ＰＧおよび９０％ＰＧ溶液（実施例５）は正常な皮膚に対して注目に値する副作用を惹起しなかった。７５％または８０％ＰＧ溶液を毎日使用することで新たな座瘡形成に対する優れた予防効果が得られた（実施例４）。７５％ＰＧと０．５％サリチル酸とを含有する水溶液は、副作用もなく、座瘡および酒さに対して極めて効果的であった（実施例６）。
【０００９】
従って、本発明は、哺乳動物の皮膚障害におけるピー・アクネスの殺菌および阻害に極めて効果的で、安全性が高い、新規な方法であって、本質的に、治療上有効量のＰＧを単独で、または治療上有効量のサリチル酸または他の抗座瘡化合物と組み合わせて、医薬上許容される剤形にて皮膚障害の領域に局所的に塗布することのみからなり、あるいは局所的に塗布することを含み、ここでかかる皮膚障害の一つが座瘡である、方法を提供する。上記した方法はまた、酒さの処置にも極めて効果的である。
【００１０】
したがって、本発明は、座瘡および酒さを処置するのに全く新規で、簡単な、一工程の極めて効果的かつ安全な方法であって、本質的に、治療上有効量のＰＧを単独で、または治療上有効量のサリチル酸または他の抗座瘡または抗酒さ化合物と組み合わせて、一の剤形にて皮膚損傷の領域に局所的に塗布することのみからなり、あるいは局所的に塗布することを含む、方法を提供する。ＰＧとサリチル酸の新規な組み合わせの原理および利点を以下に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本願明細書に記載の「処置」または「処置する」なる語は、皮膚に存するピー・アクネスを殺すことおよび／または阻害すること、哺乳動物における座瘡または酒さの徴候を改善または消散させること、あるいはその発症を治癒および防止することを包含する。該語はまた、座瘡または酒さの吹き出物の徴候を改善または消散させる助けまたは助けの可能性のあること、あるいはその発症を治癒または治療および防止する助けまたは助けの可能性のあることを包含する。抗座瘡または抗酒さ作用あるいは管理を含んでもよい。「有効量」なる語は、かかる治療を必要とする哺乳動物に局所的に投与した場合に、効果的な治療に十分である、ＰＧまたはサリチル酸の量をいう。「防止」なる語は予防をいう。「剤形」なる語は、以下：溶液またはその混合液、懸濁液、ゲル、ローション、エマルジョン、ペースト、クリーム、スプレーまたは薬用包帯、パッドもしくはマスクをいうが、これらに限定されない。剤形の製法は標準的原理または種々の薬学文献に記載の方法に基づく。「サリチル酸」なる語はサリチル酸またはサリチラートをいう。
【００１２】
本願明細書に記載のＰＧおよび他の成分の濃度はすべて重量に基づく。ＰＧの効果的な濃度は約５％ないし約１００％、約８％ないし約１００％、約１０％ないし約１００％、約１５％ないし約１００％、約２０％ないし約１００％、約２５％ないし約１００％、約５０％ないし約１００％、約１０％ないし約９０％、約１５％ないし約９０％、および約２０％ないし約９０％、好ましくは約２５％ないし約８５％、あるいは約５０％ないし約９０％の範囲である。純粋な（１００％）ＰＧの使用はピー・アクネスを殺す最も劇的な作用をもたらすと考えられる。しかしながら、座瘡の損傷部に、または敏感皮膚に対してわずかな皮膚炎症をもたらすかもしれない。グリセリンを５％ないし２０％程度配合することで皮膚を滑らかにし、ＰＧにより惹起される痒みおよび疼きは除かれる（実施例２）。
【００１３】
使用される剤形は、適量の水、グリセリン、他の溶媒、電解質、ｐＨ調節剤、界面活性剤、吸収促進剤、乳化剤、増粘剤、芳香剤、保存剤またはそれらの混合物を含んでもよい。
【００１４】
必須ではないが、剤形はまた、サリチル酸、サリチラート、過酸化ベンゾイル、メトロニダゾール、エリスロマイシン、テトラサイクリンおよびその誘導体、マクロライド、クリンダマイシン、ミノサイクリン、メクロサイクリン、クロキシサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、レチノイド、アゼライン酸、多価金属化合物、ピコリン酸、ダプソン、抗炎症性化合物および収斂剤またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、１または複数の任意のあるいは付加的な抗座瘡成分を含んでもよい。
【００１５】
サリチル酸は、その面皰溶解特性から、食品医薬品局承認の市販されている座瘡治療薬である。この物質、および過酸化ベンゾイル、抗ピー・アクネス薬、ならびに他の多くの成分（３０種まで、またはそれ以上）が、しばしば、用いられて、３−または４−工程からなる座瘡の治療方法を形成する。皮膚乾燥および炎症が上記した治療方法に付随する問題として知られている。
【００１６】
本発明のＰＧとサリチル酸との溶液中での新規な組み合わせは、窪みまたは瘢痕を残すことなく、座瘡の感染性（膿疱性または丘疹性）成分および非感染性（実施例６のホワイトヘッドおよびブラックヘッド）成分の両方に対する効能が高いこと、アレルギーおよび副作用を示す可能性が極めて低いこと（両方の化合物は天然の化合物である）、鎮静作用のあること、保湿性があること、皮膚を滑らかにし、皮膚を引き締める作用を有すること（実施例７）、簡単な一工程法または簡単なオール−イン−ワン法であること、旅行者にすごく便利であること（３または４個のボトルを持ち運ぶ必要がない）および明らかに経済的であること、などの多くの独特かつ重要な利点を提供する。さらには、該組み合わせは酒さの処置にも用いることができる（実施例７）。本発明はまた、他の細菌の皮膚感染の処置にも有用でありうる。サリチル酸またはサリチラートの濃度は約０．０５％ないし約２％、または約０．０５％ないし約３％、または約０．０５％ないし約６％の範囲にある。剤形は皮膚鎮静作用としてグリセインを約５％ないし約２０％の範囲で含んでもよい（実施例２）。
【００１７】
ピー・アクネスの殺菌または阻害のために、あるいは座瘡または酒さの吹き出物を処置するために、投与製剤は、損傷領域に、あるいは後に新たな吹き出物の発生があり得る領域に予防的に一日に数回まで薄層として塗布され得る。
【００１８】
したがって、本発明は、本質的に、治療上有効量のプロピレングリコールを、治療上有効量のサリチル酸または他の抗座瘡または抗酒さ化合物と共にまたは無しで、医薬上許容される剤形にて座瘡または酒さの損傷領域に局所的に塗布することからなる、あるいは含む、座瘡または酒さの新規な治療方法を提供する。
【００１９】
次に実施例を用いて本発明を説明する。かかる実施例は何ら本発明を限定するものではない。
【００２０】
実施例
実施例１
インビトロにおける時間−殺菌実験用の水中２０％および６５％ＰＧ
プロピオニバクテリウム・アクネスＡＴＣＣ＃６９１９を用いる標準的な時間−殺菌実験のためにＰＧおよび水を適当な割合で混合することで２０または６５％ＰＧ含有の水溶液を調製した。２０％ＰＧ溶液の場合、細菌の４７％および９８％を、各々、１時間および５時間で殺した。６５％ＰＧ溶液の場合、細菌の９１％および９９．６％を、各々、１時間および５時間で殺した。最初の細菌の数は１．７８ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬであった。もっと高いＰＧ溶液はもっと高い殺菌割合を示すと考えられる。
【００２１】
実施例２
座瘡処置のための水中８０％ＰＧ：劇的な効果
成人の額にある数個の感染性丘疹性座瘡に上記ＰＧ水溶液を薄層として直接塗布した。感染（炎症）は８時間で完全に消えたようであり、それは１回の塗布だけで実際に治癒したことを示した。別の日の、より大きな丘疹性座瘡もまた、わずか１回の塗布で、窪みまたは瘢痕なく、約８時間後に実際に治癒されていた。両方の実験で中程度の痒みおよび疼きが約３分間続いた。これらの取るに足らない副作用も、グリセリン（約１０％）をその混合物に添加すると、完全に回避された。これまで、および以下に記載の実験ではすべて病変または皮膚を特に洗浄する必要はなく、かくしてその操作は真に簡単な一工程方法または「オール−イン−ワン」方法である。
【００２２】
実施例３
座瘡処置のための水中２０％、４０％および６０％ＰＧ
上記ＰＧ溶液を用いて一の対象の顔面にある丘疹性または膿疱性座瘡を異なる折々に処置した。２ないし３日で数回塗布すると、窪みまたは瘢痕もなく、完全な治癒が得られた。痒みまたは疼きも起こらなかった。
【００２３】
実施例４
座瘡処置のための７５％または８０％ＰＧ溶液：劇的な予防効果
７５％ＰＧを含有する水溶液を用いて成人４人における種々の大きさの膿疱性または丘疹性座瘡を処置することに成功した。２人にはまた、毎日の塗布を約１ヶ月間行い、何の副作用なく、新しい感染性座瘡の形成を完全に阻害し、優れた予防効果を示す明らかな徴候があった。このことは約１０％のグリセリンを含有する８０％ＰＧ溶液を用いた場合でも同じであった。
【００２４】
実施例５
座瘡のない成人における９０％ＰＧまたは１００％ＰＧの毎日の塗布
純粋な（１００％）ＰＧまたは水中９０％ＰＧを２人の正常な顔および腕の皮膚に繰り返し塗布した。副作用は観察されなかった。
【００２５】
実施例６
酒さおよび座瘡の処置のための７５％−０．５％サリチル酸溶液
上記のＰＧ−サリチル酸溶液を一の対象の酒さ病変領域に一日に２回塗布し、吹き出物および発赤を迅速に制御する満足のいく結果が得られた。また、該溶液を用いて、何ら副作用がなく、２人の対象の座瘡を治療するのにも完全に成功した。さらには、該溶液はホワイトヘッドに対しては効果が高く、ブラックヘッドに対する応答はゆっくりであった；サリチル酸の濃度を高くすれば、効能は大きくなるはずである。この製剤において、ＰＧはサリチル酸の優れた溶媒である。
【００２６】
実施例７
ＰＧの組織治癒および皮膚安定化特性
実施したすべての実験にて、ＰＧ溶液は、窪みまたは瘢痕なく、座瘡の病変の迅速な治癒をもたらした。さらには、毎日の使用を約１ヶ月行うと、皮膚の塗布した領域はより滑らかとなり、より引き締まった。これらの結果は、ＰＧの、その類似する型の化合物、グリセリンで観察される皮膚安定化現象と類似する、組織治癒および組織成長促進特性を示す（Chiou et al., 米国特許第６６１６９２３号Ｂ１；未発表観察）。
【００２７】
上記した記載は例示であって本発明を限定するものでないことを理解すべきである。当業者は、さらに慣用的実験を行うことなく、本願明細書に記載の具体的な実施態様を参照して、確認できるであろう。これらの均等物も添付した特許請求の範囲に含まれるものである。
【国際調査報告】
2012504624.tif 000002
2012504624.tif 000003