(57)【要約】  ピリジンおよびピリミジン化合物、ならびにそれらを含有する組成物、またかかる化合物を調製する方法。本明細書ではまた、肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等の、ＰＤＥ１０の阻害によって治療可能な障害または疾患を治療する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012508777.tif 000491
（Ｉ）
の構造を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、独立してＮまたはＣであって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つ以下は、Ｎであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣであり、
Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１２の各々は、独立してＮまたはＣであって、Ｘ８およびＸ１１の各々は、Ｃであって、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１２のうちの３つ以下は、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ５、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＲａＲｂ、もしくはＣＦ２であるか、または代替的にＹおよびＲ３は、前記ＹおよびＲ３の両方を含有する環に縮合される５から６員環を形成し、
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、またはＣであって、Ｚは、Ｘ５がＮであるときＣのみであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、
（ｂ）飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環か、または飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の８、９、１０、１１、または１２員の二環式環（各前記環は、０、１、２、３、または４個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０、１、または２個の原子を含有し、かつ各前記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるが、
但し、前記不飽和の６員の単環式環は、式：
【化２】
2012508777.tif 000492
の環でなく、式中、Ｄ１およびＤ２の各々は、独立してＮまたはＣであり、かつ前記部分的に不飽和の５員の単環式環は、式：
【化３】
2012508777.tif 000493
の環でないことを条件とする。）、
（ｃ）−Ｌ−Ｒ７基（Ｌは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２である。）、
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＮＲａＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａ、またはＮＲａＲａであり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂもしくはＲｃであり、
Ｒ７は、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換される、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒａは、各例で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例で独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であって、前記Ｃ０−４アルキルおよび前記環部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換され得、かつ
Ｒｄは、結合窒素および０、１、または２個のさらなる窒素原子を含有し、かつ０もしくは１個の硫黄または酸素原子を含有する窒素結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の５、６、または７員環の複素環であって、前記複素環は、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される、化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩。
【請求項２】
基
【化４】
2012508777.tif 000494
からなる基から選択されるか、
または基
【化５】
2012508777.tif 000495
である、請求項１の化合物。
【請求項３】
基
【化６】
2012508777.tif 000496
である、請求項１から２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙは、ＮＨ；−Ｃ（＝Ｏ）であるか、またはＹは、ＮＨであり、かつＹおよびＲ３は、前記ＹおよびＲ３の両方を含有する環に縮合される５から６員環を形成する、請求項１から３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ−ハロＣ１−４アルキル、Ｓ、または−Ｃ＝である、請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる基から選択される、請求項１から５のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、飽和の４、５、６、または７員の単環式環からなる群から選択され、各前記環は、０、１、２、または３個のＮ原子、および０、１、または２個のＯ原子を含有し、かつ各前記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、または２個の基によって置換される、請求項１から６のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、部分的に飽和の、もしくは不飽和の４、５、６、または７員の単環式環からなる群から選択され、各前記環は、０、１、２、または３個のＮ原子、および０、１、または２個のＯ原子を含有し、かつ各前記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、または２個の基によって置換されるが、但し、前記不飽和の６員の単環式環および前記不飽和の５員の単環式環は、式：
【化７】
2012508777.tif 000497
の環でないことを条件とし、式中、各Ｄ１およびＤ２は、独立してＮまたはＣである、請求項１から７のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の９または１０員の二環式環からなる群から選択され、各前記環は、０、１、２、３、または４個のＮ原子、および０、１、または２個のＯ原子を含有し、かつ各前記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換される、請求項１から８のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニルからなる群から選択され、それらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｒ７、およびオキソから選択される０、１、または２個の基によって置換されるそれらの全てから選択される、０、１、２、または３個の基によって置換される、請求項１から９のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキルである、請求項１から１０のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、
【化８】
2012508777.tif 000498
2012508777.tif 000499
からなる基から選択される、請求項１から１１のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化９】
2012508777.tif 000500
からなる基から選択される、請求項１から１２のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１０】
2012508777.tif 000501
2012508777.tif 000502
からなる基から選択される、請求項１から１３のうちのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩ：
【化１１】
2012508777.tif 000503
の構造を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、またはＯであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｙは、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ５は、ＮまたはＣであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣであり、
環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する炭素結合された飽和の、もしくは炭素結合された部分的に不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の炭素環式環であるか；あるいは結合窒素および０、１、または２個のさらなるＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する窒素結合された飽和の、窒素結合された部分的に飽和の、もしくは窒素結合された不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員環の複素環であり、
Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＮＲａＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａ、またはＮＲａＲａであり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ７は、０、１、２、３、または４個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０または１個の原子を含有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換される飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソからなる基から選択され、
Ｒａは、各例で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例で独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつ
Ｒｃは、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であって、前記Ｃ０−４アルキルおよび前記環部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換され得る、化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニルからなる群から選択され、それらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｒ７、およびオキソから選択される０、１、または２個の基によって置換されるそれらの全てから選択される、０、１、２、または３個の基によって置換される、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
環Ａは：
【化１２】
2012508777.tif 000504
2012508777.tif 000505
からなる基から選択される、請求項１５の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩＩ：
【化１３】
2012508777.tif 000506
の構造を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、またはＯであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｙは、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ５は、ＮまたはＣであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣであり、
環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する炭素結合された飽和の、または炭素結合された部分的に不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の炭素環式環であるか；あるいは結合窒素および０、１、もしくは２個のさらなるＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する窒素結合された飽和の、窒素結合された部分的に飽和の、または窒素結合された不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員環の複素環であり、
Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａ、またはＮＲａＲａであり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ７は、０、１、２、３、または４個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０または１個の原子を含有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換される飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソからなる基から選択され、
Ｒａは、各例で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例で独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであって、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、かつ
Ｒｃは、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であって、前記Ｃ０−４アルキルおよび前記環部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換され得る、化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１から１８のうちのいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法。
【請求項２０】
前記病態は、精神病、パ−キンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パ−キンソン病様状態型鬱病、尾状または被殻疾患型人格変化、尾状および淡蒼球疾患型認知症ならびに躁病、および淡蒼球疾患型強迫衝動からなる群から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記病態が、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される、請求項１９の方法。
【請求項２２】
請求項１から２１のうちのいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学組成物。
【請求項２３】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−エチニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）−メタノン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン、
（４−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン、
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）メタノン、
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸、
３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−シクロペンテニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト、
３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（キノリン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボニトリル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（６−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−メトキシキノリン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（２’，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（４’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５’−（メチルチオ）−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−クロロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（２’−クロロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−フルオロ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−ヒドロキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
２−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（４−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（４−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
４−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンおよび（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（５−クロロ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’，５−ジメチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（２’，５−ジメチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５−クロロ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸、
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチノニトリル、
１−メチル−Ｎ−（４−（３−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル、
Ｎ−（４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
６，７−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
６，７−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
１−メチル−Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
１−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−カルボニトリル、
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５，７−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−７Ｈ−プリン−８−アミン、
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５−クロロ−１−エチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
１−（（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オ−ル、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）メタノン、
ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ−（４−（３−シクロペンテニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
メチル４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエート、
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（６’−クロロ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロヘキセニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
１−メチル−Ｎ−（４−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロペンテニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（５’−（メチルチオ）−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（４’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル、
２−（ジフルオロ（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル、
（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（±）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エノ−ル、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−（（４Ｓ，７Ｓ）−１−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘプタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）アゼパン−２−オン、
５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルアゼパン−２−オン、
（ｒａｃ）−シス−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（ｒａｃ）−トランス−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（ｒａｃ）−Ｅ−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
１−（４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
１−（５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｒ）−１−（２−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（２−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタ−２−エノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタ−２−エノン、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノン、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イル（４−（（３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン、
１−（４−（４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−フルオロ−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
１−（４−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
（ｒａｃ）−シス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（ｒａｃ）−トランス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（ｒａｃ）−Ｅ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロピル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１ｒ，４ｓ）−４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
（Ｓ）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、からなる群から選択される、請求項１の化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン、からなる群から選択される化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法。
【請求項２６】
前記病態は、精神病、パ−キンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パ−キンソン病様状態型鬱病、尾状または被殻疾患型人格変化、尾状および淡蒼球疾患型認知症ならびに躁病、および淡蒼球疾患型強迫衝動からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記病態が、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される、請求項２５の方法。
【請求項２８】
請求項２４に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への参照
本出願は、２００８年１１月１４日に出願された米国仮出願第６１／１１４，５９５号、および２００９年４月２日に出願された米国仮出願第６１／１６６，２１５号の利益を主張するものであり、該仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本明細書では、ＰＤＥ１０阻害剤である、ある種のピリジンおよびピリミジン化合物、かかる化合物を含有する薬学的組成物、およびかかる化合物を調製する方法が提供される。本明細書ではまた、肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等のＰＤＥ１０の阻害によって治療可能な障害または疾患を治療する方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質およびホルモン、ならびに光および臭気等の他のタイプの細胞外シグナルは、細胞内の環状ヌクレオチド一リン酸（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の量を変化させることによって、細胞内シグナルを作り出す。これらの細胞内情報伝達物質は、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる。環状ＡＭＰは、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナ−ゼ（ＰＫＡ）の活性を制御する。ＰＫＡは、イオンチャネル、酵素、および転写因子を含む多くのタイプのタンパク質の機能を、リン酸化して制御する。ｃＧＭＰシグナル伝達の下流メディエ−タ−はまた、キナ−ゼおよびイオンチャネルを含む。キナ−ゼによって媒介される活性に加えて、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、幾つかの細胞タンパク質に直接結合し、それらの活性を直接制御する。
【０００４】
環状ヌクレオチドは、ＡＴＰをｃＡＭＰに、およびＧＴＰをｃＧＭＰに転換する、アデニリルシクラ−ゼおよびグアニリルシクラ−ゼの活性から産生される。細胞外シグナルは、しばしばＧタンパク質結合受容体の活性を通じてシクラ−ゼの活性を制御する。代替的に、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの量は、環状ヌクレオチドを分解する酵素の活性を制御することによって変化させられ得る。細胞恒常性は、刺激誘発性の増加後、環状ヌクレオチドの迅速な分解によって維持される。環状ヌクレオチドを分解する酵素は、３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラ−ゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる。
【０００５】
１１種類のＰＤＥ遺伝子ファミリ−（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）が、それらの特有のアミノ酸配列、触媒および制御特性、ならびに低分子阻害剤への感受性に基づいてが特定されている。これらのファミリ−は、２１種類の遺伝子によってコ−ドされ、さらなる多重のスプライス変異は、これらの遺伝子の多くから転写される。遺伝子ファミリ−の各々の発現パタ−ンは、特有である。ＰＤＥは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対するそれらの親和性に関して異なる。異なるＰＤＥの活性は、異なるシグナルによって制御される。例えば、ＰＤＥ１は、Ｃａ２＋／カルモジュリンによって刺激される。ＰＤＥ２活性は、ｃＧＭＰによって刺激される。ＰＤＥ３は、ｃＧＭＰによって阻害される。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異であり、ロリプラムによって特異的に阻害される。ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰ特異である。ＰＤＥ６は、網膜において発現される。
【０００６】
ＰＤＥ１０配列は、バイオインフォマティクス、および他のＰＤＥ遺伝子ファミリ−からの配列情報を用いることによって特定された（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ２３４：１０９−１１７，１９９９；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：７０７１−７０７６，１９９９）。ＰＤＥ１０遺伝子ファミリ−は、そのアミノ酸配列、機能的特性、および組織分布に基づいて識別される。ヒトＰＤＥ１０遺伝子は、大型で、２００ｋｂを超え、スプライス変異体の各々をコ−ドする最大２４エクソンを備える。アミノ酸配列は、２つのＧＡＦドメイン（ｃＧＭＰを結合させる。）、触媒領域、および二者択一的にスプライスされるＮ終端およびＣ終端によって特徴付けられる。少なくとも３つの代替的エクソンがＮ終端をコ−ドし、２つのエクソンがＣ−終端をコ−ドするため、多数のスプライス変異が可能であるＰＤＥ１０Ａ１は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解する７７９アミノ酸タンパク質である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰについてのＫｍ値は、それぞれ０．０５および３．０マイクロモルである。ヒト変異体に加えて、高い相同性を備える複数の変異体が、ラットおよびマウスの組織ならびに配列バンクの両方から単離されている。
【０００７】
ＰＤＥ１０ＲＮＡ転写物は、ヒト精巣および脳で最初に検出された。後の免疫組織学的分析により、最も高いレベルのＰＤＥ１０が基底核において発現されることが示された。具体的には、嗅結節、尾状核、および側座核における線条体ニュ−ロンにおいて、ＰＤＥ１０が豊富である。海馬および皮質組織においてＰＤＥ１０複合体の免疫沈降は可能であったが、ウェスタンブロッティングでは、他の脳組織におけるＰＤＥ１０の発現は示されなかった。これは、これらの他の組織におけるＰＤＥ１０の発現レベルが、線条体ニュ−ロンにおけるＰＤＥ１０の発現レベルよりも、１００倍少ないことを示唆する。海馬における発現が細胞体に限定される一方で、ＰＤＥ１０は、線条体ニュ−ロンの終端、樹状突起、および軸索で発現される。
【０００８】
ＰＤＥ１０の組織分布は、ＰＤＥ１０阻害剤が、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞内、例えば、基底核を含むニュ−ロン内におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰのレベルを高めるために使用され得、したがって肥満、インスリン非依存性糖尿病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害等の、基底核にかかわる種々の神経精神病態を治療するのに有用であろうことを示唆する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８−１８４４５，１９９９
【非特許文献２】Ｌｏｕｇｈｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ２３４：１０９−１１７，１９９９
【非特許文献３】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：７０７１−７０７６，１９９９
【発明の概要】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害等の、ＰＤＥ１０媒介の疾患および他の疾病等の疾患の治療に有用な、新しいクラスの化合物を含む。したがって、本発明はまた、化合物を含む薬学的組成物、本発明の化合物および組成物を用いて、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害等のＰＤＥ１０媒介の疾患および他の疾病を治療する方法、ならびに本発明の化合物の調製に有用な中間体および方法を含む。
【００１１】
本発明の化合物は、次の一般構造式：
【００１２】
【化１】
2012508777.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｙ、およびＺは、下で定義される。
【００１３】
本発明の他の化合物は、次の一般構造式：
【００１４】
【化２】
2012508777.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＺは、下で定義される。
【００１５】
本発明の他の化合物またはその薬学的に許容される塩は、次の一般構造式：
【００１６】
【化３】
2012508777.tif 000004
によって表され、式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、およびＺは、下で定義される。
【００１７】
本発明の化合物は、次の一般構造式：
【００１８】
【化４】
2012508777.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｙ、およびＺは、下で定義される。
【００１９】
前述の内容は、本発明のある種の態様を要約するものにすぎず、本発明を多少なりとも限定するものとして意図または解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許、特許出願、および他の公開は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な記述
本発明の一態様は、式（Ｉ）の一般構造式：
【００２１】
【化５】
2012508777.tif 000006
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、独立してＮまたはＣであって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つ以下は、Ｎであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣであり、
Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１２の各々は、独立してＮまたはＣであって、Ｘ８およびＸ１１の各々は、Ｃであって、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１２のうちの３つ以下は、Ｎであり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ５、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＲａＲｂ、もしくはＣＦ２であるか、または代替的にＹおよびＲ３は、該ＹおよびＲ３の両方を含有する環に縮合される５から６員環を形成し、
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、またはＣであって、Ｚは、Ｘ５がＮであるときＣのみであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ１は、
（ａ）Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃ、
（ｂ）飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環か、あるいは飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の８、９、１０、１１、または１２員の二環式環（各前記環は、０、１、２、３、または４個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０、１、または２個の原子を含有し、かつ各前記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるが、
但し、前記不飽和の６員の単環式環は、式：
【００２２】
【化６】
2012508777.tif 000007
の環でなく、式中、Ｄ１およびＤ２は、独立してＮまたはＣであり、かつ該部分
的に不飽和の５員の単環式環は、式：
【００２３】
【化７】
2012508777.tif 000008
の環でないことを条件とする。）、
（ｃ）−Ｌ−Ｒ７基（Ｌは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２である。）、または
（ｄ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキル
からなる基から選択され、
Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＮＲａＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａ、またはＮＲａＲａであり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂもしくはＲｃであり、
Ｒ７は、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換され、
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒａは、各例で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例で独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであって、該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であって、該Ｃ０−４アルキルおよび該環部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換され得、かつ
Ｒｄは、結合窒素および０、１、もしくは２個のさらなる窒素原子を含有し、かつ０もしくは１個の硫黄または酸素原子を含有する窒素結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の５、６、または７員環の複素環であって、該複素環は、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される。
【００２４】
別の実施形態では、基：
【００２５】
【化８】
2012508777.tif 000009
からなる基から選択される。
【００２６】
別の実施形態では、基
【００２７】
【化９】
2012508777.tif 000010
である。
【００２８】
別の実施形態では、基
【００２９】
【化１０】
2012508777.tif 000011
である。
【００３０】
別の実施形態では、基
【００３１】
【化１１】
2012508777.tif 000012
である。
【００３２】
別の実施形態では、基
【００３３】
【化１２】
2012508777.tif 000013
である。
【００３４】
別の実施形態では、基
【００３５】
【化１３】
2012508777.tif 000014
である。
【００３６】
別の実施形態では、基
【００３７】
【化１４】
2012508777.tif 000015
である。
【００３８】
別の実施形態では、基
【００３９】
【化１５】
2012508777.tif 000016
である。
【００４０】
別の実施形態では、基
【００４１】
【化１６】
2012508777.tif 000017
である。
【００４２】
別の実施形態では、基
【００４３】
【化１７】
2012508777.tif 000018
である。
【００４４】
別の実施形態では、基
【００４５】
【化１８】
2012508777.tif 000019
である。
【００４６】
別の実施形態では、基
【００４７】
【化１９】
2012508777.tif 000020
である。
【００４８】
別の実施形態では、基
【００４９】
【化２０】
2012508777.tif 000021
である。
【００５０】
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）の一般構造式：
【００５１】
【化２１】
2012508777.tif 000022
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｙ、およびＺは、式の（Ｉ）化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【００５２】
本発明の別の態様は、式（Ｉｂ）の一般構造式：
【００５３】
【化２２】
2012508777.tif 000023
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｙ、およびＺは、式の（Ｉ）化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【００５４】
本発明の別の態様は、式（Ｉｃ）の一般構造式：
【００５５】
【化２３】
2012508777.tif 000024
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＺは、式の（Ｉ）化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【００５６】
本発明の別の態様は、式（Ｉｄ）の一般構造式：
【００５７】
【化２４】
2012508777.tif 000025
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＺは、式の（Ｉ）化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【００５８】
本発明の別の態様は、式（Ｉｅ）の一般構造式：
【００５９】
【化２５】
2012508777.tif 000026
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＺは、式の（Ｉ）化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【００６０】
本発明の別の態様は、式（Ｉｆ）の一般構造式：
【００６１】
【化２６】
2012508777.tif 000027
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＺは、式の（Ｉ）化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【００６２】
別の実施形態では、Ｙは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、ＣＦ２、または−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００６３】
別の実施形態では、Ｙは、ＮＨである。
【００６４】
別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）である。
【００６５】
別の実施形態では、Ｙは、−Ｎ−ＣＨ２−Ｃ６Ｃ５−Ｆである。
【００６６】
別の実施形態では、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００６７】
別の実施形態では、ＹおよびＲ３は、該ＹおよびＲ３の両方を含有する環に縮合される５から６員環を形成し、式中、Ｙは、ＮＨであり、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたは−ＮＲａＣ１−４アルキルである。
【００６８】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＮまたはＣであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、Ｃである。
【００６９】
別の実施形態では、Ｘ５は、Ｎである。
【００７０】
別の実施形態では、Ｘ５は、Ｃである。
【００７１】
別の実施形態では、Ｚは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ−ハロＣ１−４アルキル、Ｓ、または−Ｃ＝である。
【００７２】
別の実施形態では、Ｚは、Ｎまたは−Ｃ＝である。
【００７３】
別の実施形態では、ｍは、０または１である。
【００７４】
別の実施形態では、ｎは、０または１である。
【００７５】
別の実施形態では、ｐは、０または１である。
【００７６】
別の実施形態では、ｐは、０である。
【００７７】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる基から選択される。
【００７８】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃからなる基から選択される。
【００７９】
別の実施形態では、Ｒ１は、飽和の４、５、６、または７員の単環式環からなる群から選択され、各該環は、０、１、２、または３個のＮ原子、および０、１、または２個のＯ原子を含有し、かつ各該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、または２個の基によって置換される。
【００８０】
別の実施形態では、Ｒ１は、部分的に飽和の、もしくは不飽和の４、５、６、または７員の単環式環からなる群から選択され、各該環は、０、１、２、または３個のＮ原子、および０、１、または２個のＯ原子を含有し、かつ各該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、または２個の基によって置換されるが、但し、前記不飽和の６員の単環式環および前記不飽和の５員の単環式環は、式：
【００８１】
【化２７】
2012508777.tif 000028
の環でないことを条件とし、式中、各Ｄ１およびＤ２は、独立してＮまたはＣである。
【００８２】
別の実施形態では、Ｒ１は、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の９または１０員の二環式環からなる群から選択され、各該環は、０、１、２、３、または４個のＮ原子、および０、１、または２個のＯ原子を含有し、各該環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換される。
【００８３】
別の実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニルからなる群から選択され、それらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｒ７、およびオキソから選択される０、１、または２個の基によって置換されるそれらの全てから選択される、０、１、２、または３個の基によって置換される。
【００８４】
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｌ−Ｒ７であり、式中、Ｌは、−ＣＨ２−である。
【００８５】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキルである。
【００８６】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、
【００８７】
【化２８】
2012508777.tif 000029
【００８８】
【化２９】
2012508777.tif 000030
2012508777.tif 000031
からなる基から選択される。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【００９０】
【化３０】
2012508777.tif 000032
2012508777.tif 000033
からなる基から選択される。
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
【００９３】
別の実施形態では、Ｒ４は、ＦまたはＣＮである。
【００９４】
別の実施形態では、Ｒ５は、メチルおよび−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５−Ｆである。
【００９５】
別の実施形態では、Ｒ６は、メチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、またはＲｃである。
【００９６】
別の実施形態では、Ｒ７は、０もしくは１個のＮ原子、および０もしくは１個のＯ原子を含有する飽和の３、４、５または６員の単環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換される。
【００９７】
別の実施形態では、Ｒ７は、０または１個のＮ原子、および０または１個のＯ原子を含有する飽和の３、４、５、または６員の単環式環であり、０、１、２、または３個の−ＯＲａによって置換される。
【００９８】
別の実施形態では、Ｒ８は、０または１個の−ＯＲａによって置換されるＣ１−６アルキルである。
【００９９】
別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、あるいは０もしくは１個の−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルによって置換されるＣ１−６アルキルである。
【０１００】
別の実施形態では、Ｒｃは、０もしくは１個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、５、または６員の単環式環であり、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、Ｒ７、またはＲ８から選択される０または１個の基によって置換される。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒｃは、０もしくは１個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の９または１０員の単環式環であり、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、Ｒ７、またはＲ８から選択される０、１、または２個の基によって置換される。
【０１０２】
別の実施形態では、式：
【０１０３】
【化３１】
2012508777.tif 000034
からなる基から選択される。
【０１０４】
別の実施形態では、式：
【０１０５】
【化３２】
2012508777.tif 000035
からなる基から選択される。
【０１０６】
別の実施形態では、式：
【０１０７】
【化３３】
2012508777.tif 000036
からなる基から選択される。
【０１０８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法に関する。
【０１０９】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る該病態が、精神病、パ−キンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パ−キンソン病様状態型鬱病、尾状または被殻疾患型人格変化、尾状および淡蒼球疾患型認知症ならびに躁病、および淡蒼球疾患型強迫衝動からなる群から選択される場合の方法に関する。
【０１１０】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る該病態が、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される場合の方法に関する。
【０１１１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学組成物に関する。
【０１１２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の一般構造式：
【０１１３】
【化３４】
2012508777.tif 000037
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、またはＯであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｙは、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ５は、ＮまたはＣであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣであり、
環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する炭素結合された飽和の、または炭素結合された部分的に不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の炭素環式環であるか；あるいは結合窒素および０、１、もしくは２個のさらなるＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する窒素結合された飽和の、窒素結合された部分的に飽和の、または窒素結合された不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員環の複素環である。
Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａ、またはＮＲａＲａであり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ７は、０、１、２、３、または４個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０または１個の原子を含有する、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換され、
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキルである。
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソからなる基から選択される。
Ｒａは、各例で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例で独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであって、該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であって、該Ｃ０−４アルキルおよび該環部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換され得る。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｚは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、またはＳである。
【０１１５】
別の実施形態では、Ｚは、ＮＨである。
【０１１６】
別の実施形態では、Ｚは、Ｓである。
【０１１７】
別の実施形態では、Ｘ６は、Ｎである。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｘ６は、Ｃである。
【０１１９】
本発明の別の態様は、式（ＩＩａ）の一般構造式：
【０１２０】
【化３５】
2012508777.tif 000038
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩ）の化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【０１２１】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０１２２】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０１２３】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０１２４】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０１２５】
式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０１２６】
式（ＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１２７】
式（ＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１２８】
式（ＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、４員環の不飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１２９】
式（ＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１３０】
式（ＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１３１】
式（ＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、７員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１３２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩｂ）の一般構造式：
【０１３３】
【化３６】
2012508777.tif 000039
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩ）の化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【０１３４】
式（ＩＩｂ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０１３５】
式（ＩＩｂ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０１３６】
式（ＩＩｂ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０１３７】
式（ＩＩｂ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０１３８】
式（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１３９】
式（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１４０】
式（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、４員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１４１】
式（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１４２】
式（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１４３】
式（ＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、７員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１４４】
本発明の別の態様は、式（ＩＩｃ）の一般構造式：
【０１４５】
【化３７】
2012508777.tif 000040
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩ）の化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【０１４６】
式（ＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０１４７】
式（ＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０１４８】
式（ＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０１４９】
式（ＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０１５０】
式（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１５１】
式（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１５２】
式（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、４員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１５３】
式（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１５４】
式（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１５５】
式（ＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、７員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１５６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩｄ）の一般構造式：
【０１５７】
【化３８】
2012508777.tif 000041
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩ）の化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【０１５８】
式（ＩＩｄ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０１５９】
式（ＩＩｄ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０１６０】
式（ＩＩｄ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０１６１】
式（ＩＩｄ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０１６２】
式（ＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１６３】
式（ＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１６４】
式（ＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、４員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１６５】
式（ＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１６６】
式（ＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１６７】
式（ＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、７員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０１６８】
別の実施形態では、式：
【０１６９】
【化３９】
2012508777.tif 000042
からなる基から選択される。
【０１７０】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、炭素結合された飽和のまたは炭素結合された部分的に飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の炭素環式環である。
【０１７１】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、炭素結合された飽和の４、５、６、７員の炭素環式環である。
【０１７２】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、炭素結合された部分的に飽和の４、５、６、７、８、９、１０員の炭素環式環である。
【０１７３】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、窒素結合された飽和の４、５、６、７員の炭素環式環である。
【０１７４】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、窒素結合された部分的に飽和の４、５、６、７、８、９、１０員の炭素環式環である。
【０１７５】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、窒素結合された不飽和の４、５、６、８、１０、または１２員の炭素環式環である。
【０１７６】
別の実施形態では、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルからなる群から選択される。
【０１７７】
別の実施形態では、環Ａは、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、およびテトラヒドロチオピラニルからなる群から選択される。
【０１７８】
別の実施形態では、環Ａは、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、およびキノリニルからなる群から選択される。
【０１７９】
別の実施形態では、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニルからなる群から選択され、それらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｒ７、およびオキソから選択される０、１、または２個の基によって置換されるそれらの全てから選択される、０、１、２、または３個の基によって置換される。
【０１８０】
別の実施形態では、環Ａは：
【０１８１】
【化４０】
2012508777.tif 000043
からなる基から選択される。
【０１８２】
別の実施形態では、ｍは、０または１である。
【０１８３】
別の実施形態では、ｎは、０または１である。
【０１８４】
別の実施形態では、ｐは、０または１である。
【０１８５】
別の実施形態では、ｙは、０、１、２、または３である。
【０１８６】
別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソからなる基から選択される。
【０１８７】
別の実施形態では、Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
【０１８８】
別の実施形態では、Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
【０１８９】
別の実施形態では、Ｒ４は、ＦまたはＣＮである。
【０１９０】
別の実施形態では、Ｒ６は、メチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、またはＲｃである。
【０１９１】
別の実施形態では、Ｒ７は、０もしくは１個のＮ原子、および０もしくは１個のＯ原子を含有する、飽和の３、４、５または６員の単環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換される。
【０１９２】
別の実施形態では、Ｒ８は、０または１個の−ＯＲａによって置換されるＣ１−６アルキルである。
【０１９３】
別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、または０もしくは１個の−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルによって置換されるＣ１−６アルキルである。
【０１９４】
別の実施形態では、Ｒｃは、０もしくは１個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、または６員の単環式環であり、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、Ｒ７、もしくはＲ８から選択される０、１、または２個の基によって置換される。
【０１９５】
別の実施形態では、Ｒｃは、０もしくは１個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の９または１０員の単環式環であり、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、Ｒ７、もしくはＲ８であるから選択される０、１、または２個の基によって置換される。
【０１９６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法に関する。
【０１９７】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法に関し、該病態は、精神病、パ−キンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パ−キンソン病様状態型鬱病、尾状または被殻疾患型人格変化、尾状および淡蒼球疾患型認知症ならびに躁病、および淡蒼球疾患型強迫衝動からなる群から選択される。
【０１９８】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法に関し、該病態は、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される。
【０１９９】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学組成物に関する。
【０２００】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の一般構造式：
【０２０１】
【化４１】
2012508777.tif 000044
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、またはＯであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｙは、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ５は、ＮまたはＣであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣであり、
環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する炭素結合された飽和の、または炭素結合された部分的に不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の炭素環式環であるか；あるいは結合窒素および０、１、もしくは２個のさらなるＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する窒素結合された飽和の、窒素結合された部分的に飽和の、もしくは窒素結合された不飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員環の複素環であり、
Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲａ、またはＮＲａＲａであり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＲｃであり、
Ｒ７は、０、１、２、３、または４個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０または１個の原子を含有する、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換され、
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソからなる基から選択され、
Ｒａは、各例で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例で独立してフェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであって、該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、
ａ−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であって、該Ｃ０−４アルキルおよび該環部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｒ７、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換され得る。
【０２０２】
別の実施形態では、Ｚは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−４アルキル、またはＳである。
【０２０３】
別の実施形態では、Ｚは、ＮＨである。
【０２０４】
別の実施形態では、Ｚは、Ｓである。
【０２０５】
別の実施形態では、Ｘ６は、Ｎである。
【０２０６】
別の実施形態では、Ｘ６は、Ｃである。
【０２０７】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩａ）の一般構造式：
【０２０８】
【化４２】
2012508777.tif 000045
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）の化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【０２０９】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０２１０】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０２１１】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０２１２】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０２１３】
式（ＩＩＩａ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０２１４】
式（ＩＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２１５】
式（ＩＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２１６】
式（ＩＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、４員環不飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２１７】
式（ＩＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２１８】
式の化合物の別の実施形態では（ＩＩＩａ）、環Ａは、６員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２１９】
式（ＩＩＩａ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、７員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２２０】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩｂ）の一般構造式：
【０２２１】
【化４３】
2012508777.tif 000046
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）の化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【０２２２】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０２２３】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０２２４】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０２２５】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０２２６】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２２７】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２２８】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、４員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２２９】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２３０】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２３１】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、７員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２３２】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩｃ）の一般構造式：
【０２３３】
【化４４】
2012508777.tif 000047
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）の化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【０２３４】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０２３５】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０２３６】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０２３７】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介して、３−ピリジニル環に結合される。
【０２３８】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２３９】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２４０】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、４員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２４１】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２４２】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２４３】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、７員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２４４】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩｄ）の一般構造式：
【０２４５】
【化４５】
2012508777.tif 000048
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）の化合物、および下のあらゆる他の実施形態で定義される通りである。
【０２４６】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０２４７】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ２混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０２４８】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ混成を有する炭素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０２４９】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の一実施形態では、環Ａは、ｓｐ３混成を有する窒素原子を介して、ピリミジニル環に結合される。
【０２５０】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２５１】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の複素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２５２】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、４員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２５３】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、５員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２５４】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、６員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２５５】
式（ＩＩＩｄ）の化合物の別の実施形態では、環Ａは、７員環の飽和の炭素環であり、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、またはオキソで任意に置換される。
【０２５６】
別の実施形態では、式：
【０２５７】
【化４６】
2012508777.tif 000049
からなる基から選択される。
【０２５８】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、炭素結合された飽和のもしくは炭素結合された部分的に飽和の４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２員の炭素環式環である。
【０２５９】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、炭素結合された飽和の４、５、６、７員の炭素環式環である。
【０２６０】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、炭素結合された部分的に飽和の４、５、６、７、８、９、１０員の炭素環式環である。
【０２６１】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、窒素結合された飽和の４、５、６、７員の炭素環式環である。
【０２６２】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、窒素結合された部分的に飽和の４、５、６、７、８、９、１０員の炭素環式環である。
【０２６３】
別の実施形態では、環Ａは、０、１、または２個のＮ原子を含有し、かつ０もしくは１個のＳまたはＯ原子を含有する、窒素結合された不飽和の４、５、６、８、１０、または１２員の炭素環式環である。
【０２６４】
別の実施形態では、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルからなる群から選択される。
【０２６５】
別の実施形態では、環Ａは、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、およびテトラヒドロチオピラニルからなる群から選択される。
【０２６６】
別の実施形態では、環Ａは、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、およびキノリニルからなる群から選択される。
【０２６７】
別の実施形態では、環Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサスピロ［３．５］ノニル、アゼパニル、オキセパニル、キノリニルからなる群から選択され、それらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｒ７、およびオキソから選択される０、１、または２個の基によって置換されるそれらの全てから選択される、０、１、２、または３個の基によって置換される。
【０２６８】
別の実施形態では、環Ａは：
【０２６９】
【化４７】
2012508777.tif 000050
からなる基から選択される。
【０２７０】
別の実施形態では、ｍは、０または１である。
【０２７１】
別の実施形態では、ｎは、０または１である。
【０２７２】
別の実施形態では、ｐは、０または１である。
【０２７３】
別の実施形態では、ｙは、０、１、２、または３である。
【０２７４】
別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲｃ、Ｒ７、Ｒ８、およびオキソからなる基から選択される。
【０２７５】
別の実施形態では、Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
【０２７６】
別の実施形態では、Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである。
【０２７７】
別の実施形態では、Ｒ４は、ＦまたはＣＮである。
【０２７８】
別の実施形態では、Ｒ６は、メチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、またはＲｃである。
【０２７９】
別の実施形態では、Ｒ７は、０もしくは１個のＮ原子、および０もしくは１個のＯ原子を含有する、飽和の３、４、５または６員の単環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換される。
【０２８０】
別の実施形態では、Ｒ８は、０または１個の−ＯＲａによって置換されるＣ１−６アルキルである。
【０２８１】
別の実施形態では、Ｒａは、Ｈ、または０もしくは１個の−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルによって置換されるＣ１−６アルキルである。
【０２８２】
別の実施形態では、Ｒｃは、０もしくは１個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、または６員の単環式環であり、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、Ｒ７、またはＲ８から選択される０、１、または２個の基によって置換される。
【０２８３】
別の実施形態では、Ｒｃは、０もしくは１個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、Ｃ０−４アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の９または１０員の単環式環であり、Ｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、Ｒ７、またはＲ８であるから選択される０、１、または２個の基によって置換される。
【０２８４】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法に関する。
【０２８５】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法に関し、該病態は、精神病、パ−キンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パ−キンソン病様状態型鬱病、尾状または被殻疾患型人格変化、尾状および淡蒼球疾患型認知症ならびに躁病、および淡蒼球疾患型強迫衝動からなる群から選択される。
【０２８６】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法に関し、該病態は、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される。
【０２８７】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学組成物に関する。
【０２８８】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の一般構造式：
【０２８９】
【化４８】
2012508777.tif 000051
を有する化合物またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣであり、
Ｘ２は、ＮまたはＣであり、
Ｘ３は、ＮまたはＣであり、
Ｘ４は、ＮまたはＣであり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つ以下は、Ｎであり、
Ｘ６は、ＮまたはＣであり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ５、ＣＨ（ＯＨ）、またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＮＨ、ＮＲ６、Ｓ、またはＯであり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、各例において独立して、０、１、または２であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＲｃ、−ＮＲａＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｃから選択され、それらの全てが０、１、２または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０または１個の原子を含む、飽和のもしくは部分的に飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるか；あるいはＲ１は、−Ｌ−Ｒ７であって、式中、Ｌは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２であるか；あるいはＲ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ３−４アルキルであるか；またはＲ１は、フェニル、３−ピリジル、または４−ピリジルであり、それらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換され、
Ｒ２は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、各例において独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、各例において独立して、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮであり、
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒ６は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒ７は、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換され、
Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒａは、各例で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂ、各例で独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであって、該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０または１個の原子を含有する、Ｃ０−１アルキル結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換され、
Ｒｄは、結合窒素および０、１、または２個のさらなる窒素原子を含有し、かつ０または１個の硫黄または酸素原子を含有する窒素結合された飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の５、６、または７員環の複素環であって、該複素環は、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換される。
【０２９０】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｚは、ＮＨである。
【０２９１】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｚは、ＮＲ６である。
【０２９２】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｚは、Ｓである。
【０２９３】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｚは、Ｏである。
【０２９４】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｙは、ＮＨである。
【０２９５】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｙは、ＮＲ５である。
【０２９６】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｙは、ＣＨ（ＯＨ）である。
【０２９７】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）である。
【０２９８】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｘ１は、Ｎである。
【０２９９】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｘ２は、Ｎである。
【０３００】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｘ３は、Ｎである。
【０３０１】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｘ４は、Ｎである。
【０３０２】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、全てＣである。
【０３０３】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｘ６は、Ｎである。
【０３０４】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｘ６は、Ｃである。
【０３０５】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、それらの全てが０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０または１個の原子を含有する、飽和のもしくは部分的に飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環、あるいは飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるか；またはＲ１は、−Ｌ−Ｒ７であって、式中、Ｌは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、もしくはＳ（＝Ｏ）２である。
【０３０６】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、飽和のもしくは部分的に飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるか；またはＲ１は、−Ｌ−Ｒ７であって、式中、Ｌは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、もしくはＳ（＝Ｏ）２である。
【０３０７】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、０、１、２、または３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０または１個の原子を含有する、飽和の３、４、５、６、または７員の単環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるか；またはＲ１は、−Ｌ−Ｒ７であって、式中、Ｌは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、もしくはＳ（＝Ｏ）２である。
【０３０８】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、飽和の５、６、または７員の単環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるか；またはＲ１は、−Ｌ−Ｒ７であって、式中、Ｌは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、もしくはＳ（＝Ｏ）２である。
【０３０９】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、飽和の５、６、または７員の単環式環である。
【０３１０】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、０、１、２、もしくは３個のＮ原子、ならびにＯおよびＳから選択される０もしくは１個の原子を含有する、飽和の、部分的に飽和の、もしくは不飽和の８、９、１０、１１、または１２員の二環式環であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるか；またはＲ１は、−Ｌ−Ｒ７であって、式中、Ｌは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４ａｌｋ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、もしくはＳ（＝Ｏ）２である。
【０３１１】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるＣ３−４アルキルである。
【０３１２】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、それらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換される。
【０３１３】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランから選択され、それらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換される。
【０３１４】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換されるフェニルである。
【０３１５】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、それらの両方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換される。
【０３１６】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、それらの全ては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、または３個の基によって置換される。
【０３１７】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＯＣ１−４ハロアルキル、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲａ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、Ｒ８、およびオキソから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換される飽和の５または６員の炭素環式環である。
【０３１８】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、
【０３１９】
【化４９】
2012508777.tif 000052
から選択される。
【０３２０】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、Ｒ１は、
【化５０】
2012508777.tif 000053
から選択される。
【０３２１】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、ｍは、０である。
【０３２２】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、ｍは、１であり、Ｒ４は、Ｆである。
【０３２３】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、ｍは、２であり、Ｒ４は、Ｆである。
【０３２４】
別の実施形態では、上または下のあらゆる実施形態と併せて、ｎは、０である。
【０３２５】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物の有効量を用いて、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害を治療する方法に関する。
【０３２６】
本発明の別の態様は、患者におけるＰＤＥ１０の阻害によって治療可能な障害を治療する方法に関し、該方法は、式（ＩＶ）の化合物の有効量を含む薬学組成物を患者に投与することを含む。
【０３２７】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学組成物に関する。
【０３２８】
本発明の別の態様は、薬剤としての上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【０３２９】
本発明の別の態様は、統合失調症、双極性障害、または強迫性障害の治療のための薬剤の製造における、上の実施形態のいずれかに従った化合物の使用に関する。
【０３３０】
本発明の別の態様は：
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−エチニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン、
（４−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン、
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）メタノン、
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸、
３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−シクロペンテニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト、
３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（キノリン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボニトリル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（６−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−メトキシキノリン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（２’，６’−ジメトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（４’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５’−（メチルチオ  ）−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−クロロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（２’−クロロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−フルオロ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−ヒドロキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
２−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（４−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（４−メトキシ−２，３’−ビピリジン−２’−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
４−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、および（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（５−クロロ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’，５−ジメチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（２’，５−ジメチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５−クロロ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸、
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチノニトリル、
１−メチル−Ｎ−（４−（３−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル、
Ｎ−（４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
６，７−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
６，７−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
１−メチル−Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
１−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−５−カルボニトリル、
６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５，７−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−７Ｈ−プリン−８−アミン、
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
５−クロロ−１−エチル−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−フルオロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（６−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
１−（（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−オ−ル、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）メタノン、
ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ−（４−（３−シクロペンテニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
メチル４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエート、
Ｎ−（４−（３−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（６’−クロロ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−メチル−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（キノリン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロヘキセニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（キノリン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
１−メチル−Ｎ−（４−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−シクロペンテニルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（５’−（メチルチオ）−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（４’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル、
２−（ジフルオロ（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル、
（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（±）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エノ−ル、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−（（４Ｓ，７Ｓ）−１−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘプタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）アゼパン−２−オン、
５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルアゼパン−２−オン、
（ｒａｃ）−シス−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（ｒａｃ）−トランス−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（ｒａｃ）−Ｅ−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
１−（４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
１−（５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｒ）−１−（２−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（２−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン、
１−（３−（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタ−２−エノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタ−２−エノン、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノン、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イル（４−（（３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン、
１−（４−（４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−フルオロ−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
１−（４−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（±）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
（ｒａｃ）−シス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（ｒａｃ）−トランス−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（ｒａｃ）−Ｅ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−フェネチルニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メトキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロピル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ベンジルシクロプロピル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）ニコチンアミド、
２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（ｒａｃ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（Ｓ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（Ｒ）−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１ｒ，４ｓ）−４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル、
（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノ−ル、
（Ｓ）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノン、
（Ｒ）−３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロペンタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロペンタノ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロペンチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンからなる群から選択される化合物、または
そのあらゆる薬学的に許容される塩に関する。
【０３３１】
本発明の別の態様は、下の群（Ｖ）の化合物：
（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（２’−フルオロ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン、
Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３’−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（３−（ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
Ｎ−（４−（２’−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン、
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン、またはそれらのあらゆる薬学的に許容される塩から選択される化合物、またはそのあらゆる薬学的に許容される塩に関する。
【０３３２】
本発明の別の態様は、群（Ｖ）の化合物を投与するステップを含む、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る病態を治療する方法に関する。
【０３３３】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る該病態が、精神病、パ−キンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パ−キンソン病様状態型鬱病、尾状または被殻疾患型人格変化、尾状および淡蒼球疾患型認知症ならびに躁病、および淡蒼球疾患型強迫衝動からなる群から選択される場合の方法に関する。
【０３３４】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る該病態が、統合失調症、双極性障害、および強迫性障害からなる群から選択される場合の方法に関する。
【０３３５】
本発明の別の態様は、群（Ｖ）の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学組成物に関する。
【０３３６】
本発明の化合物は、概して、複数の不斉中心を有し得、典型的にラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的なラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマ−を包含することを意図する。
【０３３７】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体的に標識化された本発明の化合物を含み、ここで１つ以上の原子は、同一の原子番号であるが、本質的に優勢である原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する原子によって置換される。
【０３３８】
本発明の化合物への組み込みに好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈ等の水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ等の炭素、３８Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３３９】
ある種の同位体的に標識化された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮して、この目的に特に有用である。
【０３４０】
重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より大きい代替的安定性からもたらされるある種の治療的利点、例えば、体内での半減期の延長または必要用量の低減を提供し得、故に幾つかの状況で好まれ得る。
【０３４１】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占領を試験するために、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。
【０３４２】
同位体的に標識化された本発明の化合物は、当業者に既知の従来の技術によって、または従来採用されていた標識化されていない試薬の代わりに、適切な同位体的に標識化された試薬を用いて、添付の実施例および調製で説明される方法に類似した方法によって、概して、調製され得る。
【０３４３】
本発明に従った薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体的に置換され得る溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【０３４４】
本発明の特定の実施形態は、下の実施例で例示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、複合体、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、およびそれらの他の誘導体を含む。特に指示がない限り、次の定義は、明細書および特許請求の範囲で見出される用語に適用される：
【０３４５】
「Ｃα−βアルキル」は、分枝、環状、もしくは直線関係、または３つのあらゆる組み合わせで、最低限のαおよび最大限のβ炭素原子を含むアルキル基を意味し、ここでαおよびβは、整数を表す。本項目で説明されるアルキル基はまた、１つもしくは２つの二重結合または三重結合を含有してもよい。Ｃ０アルキルの記号表示は、直接結合を示す。Ｃ１−６アルキルの例としては、次の例が挙げられるが、それらに限定されない：
【０３４６】
【化５１】
2012508777.tif 000054
【０３４７】
「ベンゾ基」は、単独または組み合わせで、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、それは隣接して別の環に結合されるとき、ベンゼン様の環−−例えば、テトラヒドロナフタレン、インド−ル等を形成する。
【０３４８】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ基＝Ｏ（カルボニルにおいて見られるように）および＝Ｓ（チオカルボニルにおいて見られるように）を表す。
【０３４９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【０３５０】
「ＣＶ−Ｗハロアルキル」は、上述の通り、アルキル基を意味し、ここでアルキル鎖に結合されたあらゆる数−−少なくとも１つ−−の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換される。
【０３５１】
基Ｎ（Ｒａ）Ｒａ等は、２つのＲａ基が一緒に、任意にＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む環を形成する置換基を含み、かつ：
【０３５２】
【化５２】
2012508777.tif 000055
等の基を含む。
【０３５３】
基Ｎ（Ｃα−βアルキル）Ｃα−βアルキル（αおよびβは、上で定義される通りである。）は、２つのＣα−βアルキル基が一緒に、任意にＮ、Ｏ、またはＳ原子を含む環を形成する置換基を含み、かつ：
【０３５４】
【化５３】
2012508777.tif 000056
等の基を含む。
【０３５５】
「炭素環」は、それ自体でまたは他の用語との組み合わせで構成される環を意味し、特に指示しない限り、「Ｃα−βアルキル」の環状版を表す。したがって、「炭素環」という用語は、「Ｃα−βアルキル」という用語に含まれるものとされる。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレン等が挙げられる。
【０３５６】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見出される複素環の例は、次の：
【０３５７】
【化５４】
2012508777.tif 000057
2012508777.tif 000058
を含むが、これらに限定されない。
【０３５８】
「薬学的に許容される塩」は、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない、無機酸および有機酸の塩基性塩を含む。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基の適切な薬学的に許容される陽イオン対は当業者に周知であり、アルカリ陽イオン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオン、第４級アンモニウム陽イオン等を含む。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例については、下およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【０３５９】
「飽和の、部分的に飽和の、または不飽和の」は、水素で飽和されている置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和されている置換基を含む。
【０３６０】
「脱離基」は、概して、アミン、チオ−ル、またはアルコ−ル求核試薬等の求核試薬によって容易に置換可能な基に言及する。かかる脱離基は、当技術分野で周知である。かかる脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、ハロゲン化物、トリフラ−ト、トシル酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、適切な場合には、本明細書に示されている。
【０３６１】
「保護基」は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基を、求核、求電子、酸化、還元等の進行中の望ましくない反応から保護するために使用される、当技術分野で周知の基に言及する。好ましい保護基は、適切な場合には、本明細書に示されている。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で任意に置換され得る。）ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル、およびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリ−ル基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基（好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する。）の例としては、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物は、同一のアミノ基を保護するために使用され得、例えば第一級アミノ基はアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得る。アミノ保護基は、それらが結合された窒素とともに、複素環を形成し、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、この場合、これらの複素環基は、隣接するアリ−ルおよびシクロアルキル環をさらに含み得る。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジル等、一置換、二置換または三置換されてもよい。アミノ基は、酸化等の望ましくない反応に対し、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成によって保護されてもよい。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基も、ｔｅｒｔ−ブチル等、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに好適な基である。
【０３６２】
シリル保護基は、１個以上のアルキル、アリ−ル、およびアラルキル基で任意に置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノ−またはジ−シリルアミノ基を提供する。アルコ−ル化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらし得る。シリルエ−テル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、不連続の反応ステップとしてまたはアルコ−ル基との反応中にインサイツでのいずれかにおいて、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に遂行される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらのイミダゾ−ルもしくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体の、対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルからの調製方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコ−ル化学を含む有機化学の技術分野の当業者に周知である。
【０３６３】
保護基は、分子の残部に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、アルコ−ル、酢酸等またはそれらの混合物等の好適な溶媒系中で、パラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等の、保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去され得る。得られたアミノ塩は、容易に中和されて遊離アミンを産出することができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知である加水分解および水素化分解条件下で除去され得る。
【０３６４】
本発明の化合物は、環状および非環状アミジン、ならびにグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリ−ル基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性形態で存在し得る基を含有し得ることに留意すべきであり、それらは次の例で例示されており：
【０３６５】
【化５５】
2012508777.tif 000059
本明細書においては１つの形態が命名され、記載され、表示されおよび／または特許請求されているが、すべての互変異性形態は、かかる命名、記載、表示および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図されている。
【０３６６】
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって企図されている。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後、加水分解、代謝等の体内生理作用によって化学修飾されて本発明の化合物になる活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグを作製することおよび使用することに関与する適合性および技術は、当業者に周知である。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ１６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等、種々のエステル類が挙げられる。アミン類は、遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内で放出するエステラ−ゼによって開裂されたアリ−ルカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾ−ル、イミド、インド−ル等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル類およびエ−テル類としてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ系ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示している。
【０３６７】
本明細書および特許請求の範囲は、「…および…から選択された」および「は、…または…である」という言い回しを使用する種の列挙（時にマ−カッシュグル−プと称される。）を含有する。この言い回しが本出願において使用される場合、特に指示しない限り、このグル−プ全体、またはそのあらゆる単一メンバ−、またはそのあらゆるサブグル−プを含むことが意図されている。この言い回しの使用は、簡略化目的にすぎず、個々の要素またはサブグル−プの必要に応じた除去を限定することを多少なりとも意図されていない。
【０３６８】
実用性および使用方法
本明細書では、ＰＤＥ１０酵素を阻害することによって障害または疾患を治療する方法が提供される。この方法は、概して、障害または疾患を治療するために、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量、または個々の立体異性体、立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【０３６９】
ある実施形態では、本発明は、ＰＤＥ１０の阻害によって治療可能な障害または疾患を治療するための薬剤の製造における、本明細書で説明される通りの化合物の使用を提供する。
【０３７０】
本発明の化合物は、ＰＤＥ１０酵素活性を阻害し、故にＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルを高める。したがって、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ量の欠乏によって引き起こされる疾患の治療に有用であろう。ＰＤＥ１０阻害剤はまた、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ量の正常なレベルを超える増加が、治療効果をもたらす場合において有益であろう。ＰＤＥ１０の阻害剤は、末梢および中枢神経系の障害、心疾患、癌、消化器疾患、内分泌疾患、ならびに泌尿器疾患を治療するために使用されてもよい。
【０３７１】
単独でまたは他の薬物との組み合わせでのいずれかで、ＰＤＥ１０阻害剤で治療され得る指標は、一部には基底核、前頭前皮質、および海馬によって媒介されると考えられるような疾患を含むが、それらに限定されない。これらの指標は、精神病、パ−キンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物中毒、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、パ−キンソン病様状態型鬱病、尾状または被殻疾患型人格変化、尾状および淡蒼球疾患型認知症ならびに躁病、および淡蒼球疾患型強迫衝動を含む。
【０３７２】
精神病は、個人の現実の知覚に影響を及ぼす障害である。精神病は、妄想および幻覚によって特徴付けられる。本発明の化合物は、統合失調症、遅発性統合失調症、統合失調性感情障害、前駆統合失調症、および双極性障害を含むが、それらに限定されない精神病の全ての形態を患う患者を治療する際の使用に好適である。治療は、統合失調症の陽性症状に対して、ならびに認知障害および陰性症状に対してであり得る。ＰＤＥ１０阻害剤についての他の指標は、薬物乱用（アンフェタミンおよびＰＣＰを含む）、脳炎、アルコ−ル依存症、てんかん、狼瘡、サルコイド−シス、脳腫瘍、多発性硬化症、レビ−小体型認知症、または低血糖症からもたらされる精神病を含む。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、および統合失調質人格等の他の精神障害もまた、ＰＤＥ１０阻害剤で治療することができる。
【０３７３】
強迫性障害（ＯＣＤ）は、前頭葉−線条体神経経路の欠損に関連付けられている（Ｓａｘｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｓｕｐｐｌ，３５：２６−３７，１９９８）。これらの経路におけるニュ−ロンは、ＰＤＥ１０を発現する線条体ニュ−ロンに投射する。ＰＤＥ１０阻害剤は、これらのニュ−ロンにおけるｃＡＭＰを上昇させ、ｃＡＭＰの上昇は、ＣＲＥＢリン酸化を増加させ、それによってこれらのニュ−ロンの機能状態を改善する。本発明の化合物は、したがってＯＣＤの指標における使用に好適である。ＯＣＤは、場合によっては、基底核において自己免疫反応を起こす連鎖球菌感染から生じ得る（Ｇｉｅｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１５７：２８１−２８３、２０００）。ＰＤＥ１０阻害剤は、神経保護の役割を果たすことができるため、ＰＤＥ１０阻害剤の投与は、反復される連鎖球菌感染後の基底核へのダメ−ジを予防し、それによってＯＣＤの発症を予防することができる。
【０３７４】
脳において、ニュ−ロン内のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰのレベルは、記憶の質、特に長期記憶の質に関連すると考えられる。いずれの特定の機構にも拘束されることを望むものではないが、ＰＤＥ１０がｃＡＭＰまたはｃＧＭＰを分解するため、この酵素のレベルが、動物、例えばヒトの記憶に影響を及ぼすことが提案される。ｃＡＭＰホスホジエステラ−ゼ（ＰＤＥ）を阻害する化合物は、それによってｃＡＭＰの細胞内レベルを増加させることができ、それは次に転写因子（ｃＡＭＰ応答性結合タンパク質）をリン酸化するタンパク質キナ−ゼを活性化する。次いでリン酸化転写因子は、ＤＮＡプロモ−タ−配列に結合し、長期記憶に重要な遺伝子を活性化する。かかる遺伝子が活性化すればするほど、長期記憶が優れる。したがって、ホスホジエステラ−ゼを阻害することにより、長期記憶を向上させることができる。
【０３７５】
認知症は、記憶喪失および記憶とは別のさらなる知能障害を含む疾患である。本発明の化合物は、認知症の全ての形態において、記憶障害を患う患者を治療する際の使用に好適である。認知症は、それらの原因に従って分類され：神経変性認知症（例えば、アルツハイマ−、パ−キンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞、出血、心疾患）、血管性およびアルツハイマ−の混合、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫または外傷性脳損傷）、伝染性（例えば、ＨＩＶ）、遺伝性（ダウン症候群）、毒性（例えば、重金属、アルコ−ル、一部の投薬）、代謝（例えば、ビタミンＢ１２または葉酸欠乏）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神医学的（例えば、鬱病および統合失調症）、および水頭症を含む。
【０３７６】
記憶障害の病態は、新しい情報を学ぶ能力の障害、および／または以前に学んだ情報を呼び起こす能力の喪失によって顕在化する。本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）および加齢関連の認知機能低下を含む、認知症とは別の記憶喪失を処置する方法を提供する。本発明は、疾患の結果生じる記憶障害の治療方法を含む。記憶障害は、認知症の一次症状であり、またアルツハイマ−病、統合失調症、パ−キンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、および頭部外傷ならびに加齢関連の認知機能低下等の疾患に関連する症状でもあり得る。本発明の化合物は、例えば、アルツハイマ−病、多発性硬化症、アミロラテロスクレロシス（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パ−キンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、脳卒中、脊髄外傷、ＣＮＳ低酸素症、脳老化、認知障害に関連する糖尿病、麻酔薬の幼少期曝露が原因の記憶欠損、多発梗塞性痴呆、および他の神経学的病態を含む急性神経疾患、ならびにＨＩＶおよび心疾患に起因する記憶障害の治療における使用に好適である。
【０３７７】
本発明の化合物はまた、ポリグルタミン反復疾患として知られている障害類の治療における使用にも好適である。これらの疾患は、共通の病原性変異を有する。ゲノム内のアミノ酸グルタミンをコ−ドするＣＡＧ反復の伸長は、伸長ポリグルタミン領域を有する変異タンパク質の産生をもたらす。例えば、ハンチントン病は、タンパク質ハンチンチンの変異に関連付けられている。ハンチントン病を有さない個人において、ハンチンチンは、約８〜３１グルタミン残基を含有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病を有する個人については、ハンチンチンは、３７を超えるグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン病（ＨＤ）の他に、他の既知のポリグルタミン反復疾患および関連タンパク質は、歯状核赤核−淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；脊髄小脳失調１型（アタキシン−１）；脊髄小脳失調２型（アタキシン−２）；脊髄小脳失調３型（マシャド−ジョセフ病またはＭＪＤとも呼ばれる。）（アタキシン−３）；脊髄小脳失調６型（アルファ１ａ−電位依存性カルシウムチャネル）；脊髄小脳失調７型（アタキシン−７）；ならびに脊髄性筋萎縮症および延髄性筋萎縮（ＳＢＭＡ、ゲネディ病としても知られている。）を含む。
【０３７８】
基底核は、運動ニュ−ロンの機能を制御するために重要であり、基底核の障害は、運動障害をもたらす。基底核機能に関連する運動障害のうちで最も顕著なものは、パ−キンソン病である（Ｏｂｅｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６２（１Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ１７−３０，２００４）。基底核機能不全に関連する他の運動障害には、遅発性ジスキネジア、進行性核上麻痺および進行性脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、ジストニア、チック、および舞踏病が含まれる。本発明の化合物はまた、基底核ニュ−ロンの機能不全に関連する運動障害を治療するための使用に好適である。
【０３７９】
ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを上昇させるのに有用であり、ニュ−ロンがアポト−シスを経ることを予防する。ＰＤＥ１０阻害剤は、グリア細胞内のｃＡＭＰを高めることによって抗炎症性となり得る。抗アポト−シスおよび抗炎症特性の組み合わせ、ならびにシナプス可塑性およびニュ−ロン新生におけるプラス効果により、これらの化合物は、脳卒中、脊髄外傷、アルツハイマ−病、多発性硬化症、アミロラテロスクレロシス（ＡＬＳ）、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）を含む神経変性からもたらされるあらゆる疾患または外傷を治療するのに有用となる。
【０３８０】
基底核に影響を及ぼす自己免疫疾患または伝染性疾患は、ＡＤＨＤ、ＯＣＤ、チック、トゥ−レット病、シデナム舞踏病を含む基底核の障害をもたらし得る。加えて、脳卒中、代謝系異常、肝疾患、多発性硬化症、感染症、腫瘍、薬物過剰摂取または副作用、および頭部外傷を含む脳へのあらゆる損傷は、基底核に潜在的にダメ−ジを与える可能性がある。したがって、本発明の化合物は、シナプス可塑性の増強、ニュ−ロン新生、抗炎症性作用、神経細胞再生、およびアポト−シスの低下などの効果の組み合わせにより、疾患の進行を止めるために、またはダメ−ジを受けた脳の回路を修復するために使用することができる。
【０３８１】
幾つかの癌細胞の増殖は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰによって阻害される。細胞は、形質転換時に、細胞内でのＰＤＥ１０の発現、およびｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ量の低下より癌になり得る。これらの種類の癌細胞において、ＰＤＥ１０活性の阻害は、ｃＡＭＰの上昇によって細胞増殖を阻害する。場合によっては、ＰＤＥ１０は、形質転換された癌細胞に発現され得るが、親細胞株では発現されない。形質転換した腎臓癌細胞において、ＰＤＥ１０が発現され、ＰＤＥ１０阻害剤が、培養中のその細胞の増殖速度を低下させる。同様に、乳癌細胞は、ＰＤＥ１０阻害剤の投与によって阻害される。多くの他の種類の癌細胞もまた、ＰＤＥ１０の阻害による増殖停止に感受性があり得る。したがって、本明細書中に開示される化合物は、ＰＤＥ１０を発現する癌細胞の増殖を停止するために使用され得る。
【０３８２】
本発明の化合物はまた、ｃＡＭＰシグナル伝達系の調節に焦点を合わせることによって、糖尿病、および肥満症等の関連障害の治療における使用に好適である。ＰＤＥ−１０、特にＰＤＥ−１０Ａの阻害により、ｃＡＭＰの細胞内レベルが増加され、それによってインスリン含有分泌顆粒の放出を増加させ、したがって、インスリン分泌を増加させる。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２００５／０１２４８５を参照されたい。本発明の化合物はまた、米国特許出願公開第２００６／０１９９７５号に開示される疾患を治療するために使用され得、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３８３】
試験
本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害性活性は、例えば、下の生物学的実施例に説明される体外アッセイおよび体内アッセイを用いて試験され得る。
【０３８４】
投与および薬学的組成物
概して、本発明の化合物は、類似の有用性を果たす薬剤にとって一般に認められる投与様式のいずれかにより、治療的有効量で投与され得る。本発明の化合物の実際量、すなわち、活性成分の実際量は、治療されるべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力、投与経路および投与形態、ならびに他の要因等の多数の要因に依存する。
【０３８５】
本発明の化合物の治療的有効量は、１日当たり約０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．５から２５０ｍｇ／日、より好ましくは１日当たり３．５ｍｇから７０ｍｇの範囲とすることができる。
【０３８６】
概して、本発明の化合物を、次の経路のうちのいずれか１つにより、薬学的組成物として投与することができる：経口投与、全身投与（例えば、経皮的投与、経鼻的投与、または坐薬による投与）、または非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与、または皮下投与）。好ましい投与方法は、簡便な１日の投与計画を使用する経口投与であり、苦痛の程度に従って調節され得る。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、またはあらゆる他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０３８７】
製剤の選択は、薬剤投与の様式（例えば、経口投与については、錠剤、丸薬、またはカプセル形態の製剤が好まれる。）および薬剤物質の生物学的利用能等の種々の要因に依存する。近年、特に乏しい生物学的利用能を示す薬剤のために、その表面積の増加、すなわち粒径の減少により、生物学的利用能を増加させることができる原理に基づく、薬学的製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持された、１０から１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子（平均粒子サイズ４００ｎｍ）に微粉砕され、次いで、非常に高い生物学的利用能を示す薬学的製剤をもたらすように液体媒体中に分散された医薬製剤の製造を記載している。
【０３８８】
組成物は、概して、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物からなる。許容される賦形剤は、無毒性の援助投与であり、かつ式（Ｉ）の化合物の治療的利益に不都合な影響を及ぼさない。かかる賦形剤は、あらゆる固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、当業者が概して入手可能な気体賦形剤であってもよい。
【０３８９】
固体薬学的賦形剤には、デンプン、セルロ−ス、タルク、グルコ−ス、ラクト−ス、スクロ−ス、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョ−ク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロ−ル、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が含まれる。液体および半固体賦形剤には、グリセロ−ル、プロピレングリコ−ル、水、エタノ−ル、および石油由来、動物由来、植物由来、または合成由来の油が含まれ、例えば、ピ−ナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の種々の油から選択されてもよい。好ましい液体担体、特に注射溶液に好ましい液体担体には、水、生理食塩水、含水デキストロ−ス、およびグリコ−ルが含まれる。
【０３９０】
本発明の化合物をエアロゾル形態で分散するために、圧縮ガスを使用してもよい。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０３９１】
他の好適な薬学的賦形剤、およびこれらの製剤はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９５）に記載されている。
【０３９２】
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって採用される全範囲内で変更することができる。典型的に、製剤は、重量パ−セント（重量％）基準で、１つ以上の好適な薬学的賦形剤が存在するバランスで、全製剤に基づき約０．０１〜９９．９９重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルで存在する。
【０３９３】
化合物は、単独の活性薬剤として、または特に統合失調症および双極性障害等の精神病、強迫性障害、パ−キンソン病、アルツハイマ−病、認知障害、および／または記憶喪失の治療に使用される他の薬剤等、例えば、ニコチン性α−７作動薬、ＰＤＥ４阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリン性ｍ１およびｍ２モジュレ−タ、アデノシン受容体モジュレ−タ、アパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒモジュレ−タ、ｍＧｌｕＲモジュレ−タ、ド−パミンモジュレ−タ、セロトニンモジュレ−タ、カナビノイドモジュレ−タ、およびコリンエステラ−ゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスティグミン、およびガランタンアミン）と組み合わせて使用され得る。かかる組み合わせでは、各活性成分は、それらの通常の用量範囲、またはそれらの通常の用量範囲を下回る用量のいずれかに従って投与され得、また同時にまたは順次に投与され得る。
【０３９４】
本発明の化合物との組み合わせに好適な薬剤には、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、およびセロクエル等の他の好適な統合失調症薬剤；リチウム、ジプレキサ、およびデパコテを含むが、それらに限定されない双極性障害薬；レボドバ、パ−ロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマ−、コンタン、ケマジン、アルタネ、およびコゲンチンを含むが、それらに限定されないパ−キンソン病薬；レミニル、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノ−ル、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン、およびクリキノ−ルを含むが、それらに限定されないアルツハイマ−病の治療に使用される薬剤；チオリダジン、ハロペリド−ル、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびエクセロンを含むが、それらに限定されない認知症の治療に使用される薬剤；ジランチン、ルミノ−ル、タグレト−ル、デパコテ、デパケン、ザロンチン、ニュ−ロチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバト−ルを含むが、それらに限定されないてんかん治療に使用される薬剤；デトロ−ル、ディトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベ−タセロン、アボネックス、アゾチオプリン、メトトレキサ−ト、およびコパキソンを含むが、それらに限定されない多発性硬化症の治療に使用される薬剤；アミトリプチリン、イミプラミン、デスピラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セトラリン、テラベナジン、ハロペリド−ル、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、およびリスペリドンを含むが、それらに限定されないハンチントン病の治療に使用される薬剤；ＰＰＡＲリガンド（例えば、ロジグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾン等の作動薬、拮抗薬）、インスリン分泌促進薬（例えば、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびグリピジド等のスルホニル尿素薬剤、ならびに非スルホニル分泌促進薬）、α−グルコシダ−ゼ阻害剤（アクラボス、ミグリト−ル、およびボグリボス等）、インスリン増感剤（ＰＰＡＲ−γアゴニスト、例えば、グリタゾン；ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、および１１ベ−タ−ＨＳＤ阻害剤等）、肝グルコ−ス産出量低下化合物（グルカゴン拮抗薬およびメタフォルミン等、例えば、グルコファ−ジおよびグルコファ−ジＸＲ）、インスリン、およびインスリン誘導体（インスリンの長期および短期作用形態および製剤）を含むが、それらに限定されない糖尿病の治療に有用な薬剤；ならびにβ−３作動薬、ＣＢ−１作動薬、神経ペプチドＹ５阻害剤、毛様体神経栄養因子および誘導体（例えば、アキソキネ）、食欲抑制剤（例えば、シブトラミン）、およびリパ−ゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）を含むが、それらに限定されない抗肥満症薬が含まれるが、それらに限定されない。
【実施例】
【０３９５】
実験
次の図式では、本発明の化合物は、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｙ、およびＺ等のそれらの定義と共に、上述の通りである。
【０３９６】
特に指示がない限り、全ての物質を、商業供給者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。特に指示がない限り、全ての部分は重量に従い、温度は摂氏単位である。全てのマイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）からのＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）を用いて行われた。全ての化合物は、それらの指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ器具上で決定され、修正を行わなかった。質量スペクトルデ−タは、エレクトロスプレ−イオン化技術により決定された。高性能液体クロマトグラフィ−による決定を用いて、全ての実施例を、＞９０％の純度になるまで精製した。特に指示しない限り、反応を室温で行った。
【０３９７】
次の略語を使用する：
【０３９８】
【化５６】
2012508777.tif 000060
2012508777.tif 000061
【０３９９】
全ての化合物を、ＰＤＥ１０に対するそれらのＩＣ５０値に基づいて、５つの類に分割した。各類のＩＣ５０の範囲は、次の通りである：
「＋」は、１．０μＭから始まり５．０μＭで終る範囲内のＩＣ５０値を指定し；
「＋＋」は、２５０μＭから始まり１．０μＭで終る範囲内のＩＣ５０値を指定し；
「＋＋＋」は、１００ｎＭから始まり２５０ｎＭで終る範囲内のＩＣ５０値を指定し；
「＋＋＋＋」は、２５ｎＭから始まり１００ｎＭで終る範囲内のＩＣ５０値を指定し；
「＋＋＋＋＋」は、２５ｎＭを下回るＩＣ５０値を指定する。
【０４００】
【化５７】
2012508777.tif 000062
【０４０１】
実施例１：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０４０２】
【化５８】
2012508777.tif 000063
【０４０３】
ステップ１．エチル４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾエート
２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（８４８ｍｇ、５１３７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００８ｍｇ、６１６４μｍｏｌ）、およびエチル４−ヒドロキシベンゾエート（８５４ｍｇ、５１３７μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中で組み合わせ、８０℃に一晩加熱した。出発物質の完全な消失後、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４０４】
【化５９】
2012508777.tif 000064
【０４０５】
ステップ２．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）メタノン
ベンゼン−１，２−ジアミン（１７５ｍｇ、１６１８μｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（６６５μＬ、４３５３μｍｏｌ）、およびベンゼンスルホン酸（１０ｍｇ、６５μｍｏｌ）のトルエン（１．６ｍＬ）中溶液を、４時間加熱還流させ、次いで徐々に蒸留し、溶媒の半分を除去した。次いで混合物を室温に冷却し、ジイソプロピルアミンで中和し、続いてエチル４−（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾエート（５５４ｍｇ、１７８０μｍｏｌ）の１．７ｍＬのＴＨＦ中溶液を添加した。混合物を−７８℃に冷却し、１．２当量のＬＤＡ（０．９７ｌｍＬ、２．０Ｍ）を添加した。−７８℃での１．５時間の時効後、混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌し、次いで２Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を１５分間撹拌した。これに続き、混合物を１Ｎ  ＮａＯでｐＨ９に調節した。酢酸エチルを添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、組み合わされた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。精製に続き、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０４０６】
【化６０】
2012508777.tif 000065
【０４０７】
実施例２：（４−（３−エチニルピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）−メタノン
【０４０８】
【化６１】
2012508777.tif 000066
【０４０９】
ステップ１．（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］−イミダゾ−ル−２−イル）−メタノン
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−メタノン（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）およびヨ−ドメタン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。分取ＨＰＬＣによる精製により、所望の生成物を得た。
【０４１０】
【化６２】
2012508777.tif 000067
【０４１１】
ステップ２．（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）−（４−（３−（２−（トリメチルシリル）−エチニル）−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−メタノン
（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾ−ル−２−イル）−メタノン（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．００８４ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（０．０１５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．０９３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＤＭＦ中溶液を、１１０℃に一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィ−（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ−［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）−（４−（３−（２−（トリメチルシリル）−エチニル）−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−メタノンを得た。
【０４１２】
【化６３】
2012508777.tif 000068
【０４１３】
ステップ３．（４−（３−エチニルピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）−メタノン
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）−（４−（３−（２−（トリメチルシリル）−エチニル）−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−メタノン（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ  ＭｅＯＨに懸濁させた。混合物を、室温で２時間撹拌した。分取プレ−トＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、（４−（３−エチニル−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）−メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３５４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋。
【０４１４】
【化６４】
2012508777.tif 000069
【０４１５】
実施例３：４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル。
【０４１６】
ガラス製マイクロ波反応槽を、１，２−ジメトキシメタン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０．１４２７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．０７６０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．０３１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム一水和物（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器内で、１３５℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中１０％から８０％酢酸エチルの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックドシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１７．５（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０４１７】
【化６５】
2012508777.tif 000070
【０４１８】
実施例４：（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン。
【０４１９】
丸底フラスコに、８０℃のＤＭＳＯ（１．５８１ｍＬ）および水（０．５２７ｍＬ）中の（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン（２５０ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．２３３ｇ、１．８９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．３３５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。分液漏斗を介して、反応を起こさせた。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、４ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍＭ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５％から１００％の勾配を用いて、逆相分取ＨＰＬＣにより１５分間にわたって精製し、（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノンを提供した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０４２０】
【化６６】
2012508777.tif 000071
【０４２１】
実施例５：（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン
【０４２２】
【化６７】
2012508777.tif 000072
【０４２３】
ステップ１：（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル（３９．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却し、３０分間にわたって滴加されたリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１２ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間撹拌させ、次いで１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させたメチル４−（２−ブロモフェノキシ）ベンゾエート（５０．００ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を、反応物に徐々に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めさせた。１時間後、反応物を０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）の液滴で反応停止処理した。反応物を４００ｍｌの酢酸エチルおよび４００ｍｌの水で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。全ての有機層を組み合わせ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、少量になるまで凝縮した。沈殿した固体をろ過して取り除き、エ−テルでよく洗浄し、乾燥させ、固体として生成物を得た。母液を濃縮し、ヘキサン中１０から６０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−によって精製し、生成物の別のバッチを得た。
【０４２４】
【化６８】
2012508777.tif 000073
【０４２５】
ステップ２：（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン
透明のマイクロ波小瓶を、（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン（０．３００ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０９３ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１２３ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４．５ｍＬ）、および水（０．５００ｍＬ）で充填した。小瓶に蓋をし、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ中で、１２０℃に１２分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈した。有機部分を収集し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中２０から６０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−によって精製した。
【０４２６】
パ−ト１から得た生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）に取り込み、ＴＦＡ（２ｍｌ）および数滴の水で処理した。混合物を室温で一晩撹拌させた。揮発性物質を真空下で除去した。残留物を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２Ｍアンモニアに取り込み、再び真空下で凝縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、凝縮した。得られた残留物をエ−テルで粉砕し、吸引ろ過によって収集し、乾燥させ、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９２．９（Ｍ＋１）。
ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０４２７】
【化６９】
2012508777.tif 000074
【０４２８】
実施例６：（４−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン
【０４２９】
【化７０】
2012508777.tif 000075
【０４３０】
ステップ１：６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
６−ブロモプリン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン（１．０ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中混合物を、還流冷却器下で４８時間、還流で撹拌した。反応混合物（懸濁液）を室温に冷却させ、固体を吸引ろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた洗浄物を真空で濃縮し、油として２．１ｇを得た。この油を、ヘキサン中３０％から６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラムを通すクロマトグラフに供し、生成物を得た。
【０４３１】
【化７１】
2012508777.tif 000076
【０４３２】
ステップ２：６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
還流冷却器下で、丸底フラスコに、６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．７５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ブタノ−ル（５０ｍＬ）、およびＤＩ水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＡｒ（真空／３回パ−ジ）でパ−ジし、酸素を除去し、次いでＰｄＣｌ２（Ｐ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ２Ｐｈ）２（０．０２６ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃の油浴内で４５分間撹拌した（ＴＬＣ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって完了）。
【０４３３】
反応混合物を室温に冷却させ、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１００Ｌ、３回）、次いで飽和のＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。ブタノ−ルを、トルエン（２００ｍＬ、２回）での共沸混合によって真空で除去し、黄色の油性の残留物として１ｇを得た；８３９４７−１２−１。粗生成物を、ヘキサン中８０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、生成物を得た。
【０４３４】
【化７２】
2012508777.tif 000077
【０４３５】
ステップ３：（４−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン
【０４３６】
ねじ蓋式厚肉フラスコを、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．３５０ｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）、６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．４４０ｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９５７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）で充填した。小瓶に蓋をし、１００℃に加熱した。１２時間後、反応物を室温に冷却させ、２０ｍｌの水で希釈した。混合物を１０ｍｌの酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を組み合わせ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中２０から６０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−によって精製した。純粋な留分を組み合わせ、真空下で凝縮し、油性の残留物を得た。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、１ｍＬのＴＦＡおよび数滴の水で処理した。混合物を室温で一晩撹拌させた。ＭｅＯＨ中の１０ｍｌの２Ｎアンモニアを反応物に添加し、それを真空で凝縮した。残留物を水およびＥｔＯＡｃ中に分配した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、凝縮した。得られた残留物を１：１酢酸エチル：エ−テル中で粉砕し、次いで真空炉内で乾燥させ、固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０４３７】
【化７３】
2012508777.tif 000078
2012508777.tif 000079
【０４３８】
実施例７：２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル
【０４３９】
【化７４】
2012508777.tif 000080
【０４４０】
ステップ１．４−（（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メチル）フェノ−ル．
密閉槽中のメチル２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸塩（４０．０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）およびベンゼン−１，２−ジアミン（２６．０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、１００℃に１時間加熱した。混合物を−２０℃に一晩冷却し、次いでろ過し、２５．８ｇ（４８％）の薄紫色の固体を収集した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋１）。
【０４４１】
【化７５】
2012508777.tif 000081
【０４４２】
ステップ２．２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル。
２−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン（１．００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メチル）フェノ−ル（１．４３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．６０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、２５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。組み合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ−（アセトン／ヘキサン＝０→８０％）を用いて精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋。
【０４４３】
【化７６】
2012508777.tif 000082
【０４４４】
実施例８：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
厚肉小瓶を（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０４１ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０４ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、（ｒ）−バイナップ（ＢＩＮＡＰ）（０．０２０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ３ｄｂａ３（０．０１４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４ｍＬ）で充填した。フラスコの中へ窒素の気泡を５分間注入した。小瓶に蓋をし、８０℃に加熱した。１２時間後、反応物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中２０から６０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−によって精製し、透明の残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、１ｍＬのＴＦＡで処理した。混合物を室温で撹拌させた。ＭｅＯＨ中の１０ｍｌの２Ｎアンモニアを反応物に添加し、それを真空で凝縮した。残留物を水およびＥｔＯＡｃ中に分配した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、凝縮した。得られた残留物を１：１酢酸エチル：エ−テル中で粉砕し、次いで真空炉内で乾燥させ、固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９８．８（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋。
【０４４５】
【表１】
2012508777.tif 000083
2012508777.tif 000084
2012508777.tif 000085
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2012508777.tif 000092
2012508777.tif 000093
【０４４６】
【表２】
2012508777.tif 000094
2012508777.tif 000095
2012508777.tif 000096
2012508777.tif 000097
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2012508777.tif 000101
2012508777.tif 000102
【０４４７】
【化７７】
2012508777.tif 000103
【０４４８】
実施例７２．Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
【０４４９】
【化７８】
2012508777.tif 000104
ステップ１．４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル
【０４５０】
２−クロロベンゾチアゾ−ル（２．４７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および４−アミノフェノ−ル（２．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１６ｍＬ）中溶液を、１６０℃で７時間加熱し、反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応停止処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。組み合わされた水層に、５Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ６になるまで添加し、次いで生成物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ＳｉＯ２で処理した。ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通すクロマトグラフィ−により、褐色の固体として、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ルを得た。
【０４５１】
【化７９】
2012508777.tif 000105
【０４５２】
ステップ２．３−シクロプロピル−２−フルオロピリジン
３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．５６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９９０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．５９ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２４９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９９．５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を窒素大気下で添加した。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、混合物を室温に冷却させ、セライト（商標）のパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物を、ヘキサン中０％から１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、明るい黄色の油として、３−シクロプロピル−２−フルオロピリジンを得た。
【０４５３】
【化８０】
2012508777.tif 000106
【０４５４】
ステップ３．Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
【０４５５】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（１．１７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．８８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−２−フルオロピリジン（６６０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで数回洗浄し、ＤＭＳＯを除去した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（３回）、組み合わされた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０％から３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、褐色の固体として、Ｎ−（４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６０．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０４５６】
【化８１】
2012508777.tif 000107
【０４５７】
実施例７３：２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸。
【０４５８】
【化８２】
2012508777.tif 000108
【０４５９】
ステップ１．メチル２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸塩。
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（９００ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびメチル２−フルオロニコチン酸塩（５７６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．４５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した。
【０４６０】
混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わされた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、白色の固体として、メチル２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３７８．０（Ｍ＋１）。
【０４６１】
【化８３】
2012508777.tif 000109
【０４６２】
ステップ２．２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸
メチル２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）−フェノキシ）−ニコチン酸塩（０．７０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３９ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に反応停止処理した。形成された沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、灰白色の固体として、２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）−フェノキシ）−ニコチン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３６４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋。
【０４６３】
【化８４】
2012508777.tif 000110
【０４６４】
実施例７４：２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ニコチンアミド
【０４６５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチン酸（０．３０３１ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（０．０８６９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３４７ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。次いでＨＡＴＵ（０．３９５５ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を水（１０ｍＬ、１回）、飽和の塩化ナトリウム（１０ｍＬ、１回）、および飽和の炭酸ナトリウム（１０ｍＬ、１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）カラム、５ミクロン、１５０×３０ｍｍ、アセトニトリル／水中０．１％トリフルオロ酢酸、１０％から１００％の勾配を用いて、逆相分取ＨＰＬＣにより１５分間にわたって精製した。生成物をＤＣＭ中に取り込み、飽和の炭酸ナトリウムで抽出しＴＦＡ塩を除去し、白色の粉末として、２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋。
【０４６６】
【化８５】
2012508777.tif 000111
【０４６７】
実施例７５：Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン。
【０４６８】
【化８６】
2012508777.tif 000112
【０４６９】
ステップ１．４−（２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン。
ガラス製マイクロ波小瓶に、３−ブロモ−２−クロロピリジン（０．５４８９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１６５ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５２４ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。小瓶に蓋をし、真空下に５分間配置した。モルホリン（０．２４８ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で撹拌させた。完了後、反応物を室温に冷却させた。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中１０％から８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、４−（２−クロロピリジン−３−イル）モルホリンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝１９９．０。
【０４７０】
【化８７】
2012508777.tif 000113
【０４７１】
ステップ２．Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン。
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（３．４８ｍＬ）中の、４−（２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン（０．２０７６ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．３０４ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．４０９ｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）を８０℃で２日間添加した。反応物を室温に冷却させた。反応混合物を５０％塩化ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中１０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０４７２】
【化８８】
2012508777.tif 000114
【０４７３】
実施例７６．Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
【０４７４】
【化８９】
2012508777.tif 000115
【０４７５】
ステップ１．２−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン
丸底フラスコを、トルエン（６４４２μＬ）中の、３−ブロモ−２−クロロピリジン（６２０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−ピペリジン（３７１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１８６ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）で充填し、密閉し、次いでアルゴンで５分間散布した。反応混合物を２時間撹拌しながら１００℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、ヘキサン中０％から４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフィ−によって精製し、オレンジ色の油として、２−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２２６．８（Ｍ＋１）。
【０４７６】
【化９０】
2012508777.tif 000116
【０４７７】
ステップ２．Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
トルエン（４４０μＬ）中の、２−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン（２５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（３２．１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０５ｍｇ、５．５１μｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５．１５ｍｇ、８．２７μｍｏｌ）、およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オラ−ト（２６．５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で５分間散布した。混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃に１０分間加熱した。さらなるフェノ−ル（３２ｍｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波内で、１２０℃でさらに２５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（１２ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、灰白色の固体として、Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３３．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０４７８】
【化９１】
2012508777.tif 000117
【０４７９】
実施例７７．Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
【０４８０】
【化９２】
2012508777.tif 000118
【０４８１】
ステップ１．４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン
４−アミノフェノ−ル（０．８７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ピコリン（０．８９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで数回洗浄しＤＭＳＯを除去した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、組み合わされた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０％から３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、褐色の固体として、４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２０１．２（Ｍ＋１）。
【０４８２】
【化９３】
2012508777.tif 000119
【０４８３】
ステップ２．２−（４−イソチオシアナトフェノキシ）−３−メチルピリジン
丸底フラスコ中に、４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｏ−ジピリジン−２−カルボノチオエ−ト（１２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応物をＤＣＭと、水と、ブラインとの間に分配した。水層をＤＣＭで抽出し、組み合わされた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、褐色の固体として、２−（４−イソチオシアナトフェノキシ）−３−メチルピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋１）。
【０４８４】
【化９４】
2012508777.tif 000120
【０４８５】
ステップ３．Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
２−（４−イソチオシアナトフェノキシ）−３−メチルピリジン（１３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−アミノチオフェノ−ル（７２μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を７５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）カラム（１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ）、溶出液としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１４分間にわたって１０％から１００％の勾配を用いて、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、灰白色の固体として、Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３３４．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋。
【０４８６】
【化９５】
2012508777.tif 000121
【０４８７】
実施例７８．Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、２−（４−イソチオシアナトフェノキシ）−３−メチルピリジン（１３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−アミノフェノ−ル（７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１７４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン中０％から３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、白色の固体として、Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３１８．１（Ｍ＋１）。
【０４８８】
【化９６】
2012508777.tif 000122
【０４８９】
実施例７９．Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
【０４９０】
【化９７】
2012508777.tif 000123
【０４９１】
ステップ１．４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピリジン。
丸底フラスコに、アセトニトリル：水（５：１比率）中の、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０３７６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（１．６１５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．５５０１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．４８４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．７４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を８５℃で添加し、一晩撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニタ−した。完了後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＤＣＭ中０．５％から５％メタノ−ルの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通すクロマトグラフに供し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−ピリジンを得た。［Ｍ＋１］＝１８９．０。
【０４９２】
【化９８】
2012508777.tif 000124
【０４９３】
ステップ２．４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン。
２５ｍＬ丸底フラスコに、ジメチルスルホキシド中の、２−フルオロ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン（０．７２０４ｇ、３．８２８ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノ−ル（０．４２５４ｇ、３．８３２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．６１４４ｇ、４．５９３ｍｍｏｌ）を９０℃で添加した。完了後、反応物を、セライト（商標）を通してろ過し、ろ液を凝縮した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を水（１５ｍＬ、３回）およびブライン（１５ｍＬ、３回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＤＣＭ中１％から５％メタノ−ルの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを得た。
【０４９４】
【化９９】
2012508777.tif 000125
【０４９５】
ステップ３．Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
１５ｍＬ丸底フラスコに、クロロホルム中の、４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．０９７８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８２３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。チオホスゲン（０．０３０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、一晩撹拌させた。溶液をろ過し、濃縮し、２−（４−イソチオシアナトフェノキシ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジンを得た。次いでフラスコに、テトラヒドロフラン中の、１，２−フェニレンジアミン（０．０４７０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１０３２ｇ、０．５２００ｍｍｏｌ）を７５℃で添加し、一晩撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＤＣＭ中１％から５％メタノ−ルの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックドシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９４．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０４９６】
【化１００】
2012508777.tif 000126
【０４９７】
実施例８０．Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイミダゾ−ル（０．８６０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのｉＰｒＯＨ中混合物を、マイクロ波内で、１７０℃で３０分間加熱した。反応混合物をシリカゲル上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ−（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中、２Ｍ  ＮＨ３）による精製により、固体として、Ｎ−（４−（３−メチルピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３１７．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋。
【０４９８】
【化１０１】
2012508777.tif 000127
【０４９９】
実施例８１．Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−アミン。
【化１０２】
2012508777.tif 000128
【０５００】
ステップ１．４−（２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリン。
マイクロ波反応槽を、トルエン（１５ｍＬ）中の、２−フルオロ−３−ヨ−ドピリジン（１．０２１１ｇ、４．５７９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３９８９ｍＬ、４．５７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６３３ｇ、０．２７４８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．２２３２ｇ、０．５４９５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（１．１３６３ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を撹拌し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）中で、１５０℃で２０分間加熱した（１２５ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ（商標）機能オン、ランプ時間５分間）。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＤＣＭ中１％から５％メタノ−ルの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリンを得た。
【０５０１】
【化１０３】
2012508777.tif 000129
【０５０２】
ステップ２．４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン
２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）モルホリン（０．５２３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノ−ル（０．４５１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＳＣＸカ−トリッジを通してろ過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、およびＭｅＯＨ中の２．０アンモニアですすいだ。アンモニアすすぎ液を組み合わせ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中１％から５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２７２．１
【０５０３】
【化１０４】
2012508777.tif 000130
【０５０４】
ステップ３．Ｎ−（４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−アミン
１５ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨＣｌ３中の、４−（３−モルホリノピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．３１３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２７１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。チオホスゲン（０．０９８ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し表題化合物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１４．０。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋。
【０５０５】
【化１０５】
2012508777.tif 000131
【０５０６】
実施例８２．２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチノニトリル
【０５０７】
【化１０６】
2012508777.tif 000132
【０５０８】
ステップ１．（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イル）−アミン
４−ベンジルオキシ−フェニルアミン（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＤＣＭ中溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびジ−２−ピリジルチオノカルボナ−ト（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を３０ｍＬ  ＤＭＦ、Ｎ−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた混合物を７０℃で４時間加熱し、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィ−（９８：２クロロホルマ／ＭｅＯＨ）による精製により、所望の生成物（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イル）−アミンを得た。［Ｍ＋１］＝３３０．１
【０５０９】
【化１０７】
2012508777.tif 000133
【０５１０】
ステップ２．４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イルアミノ）−フェノ−ル
１８ｍＬのＴＨＦおよび１８ｍＬのＭｅＯＨ中の、化合物（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イル）−アミン（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３６ｇ、２０％）および９ｍＬの酢酸を添加した。得られた混合物を保持し、５０ｐｓｉＨ２大気で３時間保持した。次いで反応混合物をセライト（商標）のケ−キ上でろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望の生成物４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イルアミノ）−フェノ−ルを得た。［Ｍ＋１］＝２４０
【０５１１】
【化１０８】
2012508777.tif 000134
【０５１２】
ステップ３．２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチノニトリル。
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−フルオロニコチノニトリル（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで数回洗浄してＤＭＳＯを除去した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（３回）、組み合わされた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０％から５％のＭｅＯＨの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、続いてエ−テルで粉砕し、灰白色の固体として、２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチノニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３４２．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５１３】
【化１０９】
2012508777.tif 000135
【０５１４】
実施例８３．１−メチル−Ｎ−（４−（３−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン
【０５１５】
【化１１０】
2012508777.tif 000136
【０５１６】
ステップ１．２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）−フェノキシ）−ニコチン−アルデヒド
２−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中溶液を、８０℃に一晩加熱した。水性処理（水、ブライン）による精製、およびＤＣＭ抽出、次いでＢｉｏｔａｇｅ（０〜１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により、部分的に凝固した生成物を得た。
【０５１７】
【化１１１】
2012508777.tif 000137
【０５１８】
ステップ２．１−メチル−Ｎ−（４−（３−（モルホリノメチル）−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル）−１Ｈ−ベンゾ−［Ｄ］−イミダゾ−ル−２−アミン
２−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液に、モルホリン（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、完全な転換が示された。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ−（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、固体として、生成物１−メチル−Ｎ−（４−（３−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５１９】
【化１１２】
2012508777.tif 000138
【０５２０】
実施例８４：Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン。
【０５２１】
【化１１３】
2012508777.tif 000139
【０５２２】
ステップ１．４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）アニリン。
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ中の、２−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）ピリジン（．７５０３１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノ−ル（．４３０２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３８ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。完了後、反応物を室温に冷却させた。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を水（１０ｍＬ、１回）およびブライン（１０ｍＬ、１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をＤＣＭに取り込み、ＳＣＸカ−トリッジに装填した。不純物をＤＣＭおよびＭｅＯＨでろ過して取り除いた。４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）アニリンを、ＭｅＯＨ（ＭＳ２６４．０）中の２．０Ｍアンモニアを用いて、カ−トリッジからろ過した。
【０５２３】
【化１１４】
2012508777.tif 000140
【０５２４】
ステップ２．Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン。
２５ｍｌ丸底フラスコを、トルエン／ｔ−ＢｕＯＨ（５／１）中の、４−（３−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（．１５３１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾ−ル（０．１８７４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸塩（．０２６４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．０８７８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．０７７ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）で、１００℃で一晩充填した。完了後、反応物を室温に冷却させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＤＣＭ中１％から５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通すクロマトグラフに供した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、５ミクロン、１５０×３０ｍｍ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間にわたって１０％から１００％の勾配を用いて、逆相分取ＨＰＬＣによってさらなる精製を行った。生成物ピ−ク留分を収集し、有機溶媒を除去した。水溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムを、ｐＨが約１０になるまで添加した。溶液をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、Ｎ−（４−（３，４’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９７．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５２５】
【化１１５】
2012508777.tif 000141
【０５２６】
実施例８５：ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５２７】
【化１１６】
2012508777.tif 000142
【０５２８】
ステップ１．ベンゾチアゾ−ル−２−イル−［４−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、メチル４−ヒドロキシベンゾエート（６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）および１００ｍｌのＤＭＦを添加した。３−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（７．４３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、生成物を沈殿させた。固体をろ過によって収集し、粗生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−によって精製し、表題化合物を得た。
【０５２９】
【化１１７】
2012508777.tif 000143
【０５３０】
ステップ−２．ベンゾチアゾ−ル−２−イル−［４−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノン
２５０ｍｌ丸底フラスコ中に、ベンゾチアゾ−ル−２−イル−［４−（３−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノン（４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ベンゾチアゾ−ル（２．０６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、および１００ｍＬ無水ＴＨＦを充填した。反応混合物を−７０℃に冷却し、ＬＤＡ（２．０ｍ、４５．６ｍＬ）を５分間で徐々に添加し、得られた混合物を−７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止処理し、酢酸エチルに抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル混合物から再結晶化させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋。
【０５３１】
【化１１８】
2012508777.tif 000144
【０５３２】
実施例８６：ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル。
【０５３３】
【化１１９】
2012508777.tif 000145
【０５３４】
ステップ１．ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン。
ガラス製マイクロ波小瓶に、ＤＭＦ（６．６３ｍＬ）および水（２．２０９ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１．０９０２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１１４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４９ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．８４３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で、１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中５％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通すクロマトグラフに供し、ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１４．８（Ｍ＋１）。
【０５３５】
【化１２０】
2012508777.tif 000146
【０５３６】
ステップ２．ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル
丸底フラスコに、ＴＨＦ（４．８３ｍＬ）中の、ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０．６０００ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化パラジウム（０．０５１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコを、Ｎ２（ｇ）、続いて真空でフラッシュし、このプロセスを３回反復した。次いでＨ２（ｇ）のバル−ンを反応物に添加した。反応物を、セライトを通してろ過した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、４ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍＭ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間にわたって５０％から１００％の勾配を用いて、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１６．９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋。
【０５３７】
【化１２１】
2012508777.tif 000147
【０５３８】
実施例８７：Ｎ−（４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン。
【０５３９】
【化１２２】
2012508777.tif 000148
【０５４０】
ステップ１．ＴＥＲＴ−ブチル４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト。
丸底フラスコに、ＤＭＥ（３．６２ｍＬ）および水（１．２０７ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン（０．５７７０ｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルボロン酸（０．９８７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．７６８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を８０℃で添加し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却させた。溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中５％から８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−トを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：５０１．０（Ｍ＋１）。
【０５４１】
【化１２３】
2012508777.tif 000149
【０５４２】
ステップ２．Ｎ−（４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン。
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト（５０１．９ｍｇ）をＤＣＭに取り込み、ＴＦＡを添加した。完了後、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに取り込み、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＣＸカ−トリッジに装填した。不純物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨでカ−トリッジから洗浄した。Ｎ−（４−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンを、ＭｅＯＨ中の２．０Ｍアンモニアを用いて、カ−トリッジからろ過した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０１．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５４３】
【化１２４】
2012508777.tif 000150
【０５４４】
実施例８８：１−（４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン。
【０５４５】
【化１２５】
2012508777.tif 000151
【０５４６】
ステップ１．ＴＥＲＴ−ブチルベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）カルバメ−ト。
丸底フラスコに、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン（４．４１ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．４４９ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２．０９５ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦ中で、５０℃で一晩撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水に取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）カルバメ−トを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４９９．９（Ｍ＋１）。
【０５４７】
【化１２６】
2012508777.tif 000152
【０５４８】
ステップ２．１−（４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン。
丸底フラスコに、トルエン中の、ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）カルバメ−ト（０．２７１３ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．１４０ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、バイナップ（ＢＩＮＡＰ）（０．０６８ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７４ｍＬ、２．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却させた。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、４ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍＭ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間にわたって１０％から１００％の勾配を用いて、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル）カルバメ−ト（ＭＳ５４５．６）を得た。それをＤＣＭに取り込み、ＴＦＡを添加した。精製後、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５４９】
【化１２７】
2012508777.tif 000153
【０５５０】
実施例８９：Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチルベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン。
Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン（表１ａの実施例４；０．３７７ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１７ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．０９５ｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌させた。ヨウ化メチル（０．０５９ｍＬ、０．９５０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌させた。反応混合物を水で希釈して反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、４ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍＭ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間にわたって１０％から１００％の勾配を用いて、Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１０．９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５５１】
【化１２８】
2012508777.tif 000154
【０５５２】
実施例９０：Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
【０５５３】
【化１２９】
2012508777.tif 000155
【０５５４】
ステップ１．Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１４．０１ｍＬ）中の、４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（１．００５８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−クロロピリジン（１．２１３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．７４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を１００℃で添加し、撹拌させた。完了後、反応を室温に冷却させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）／ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ、３回）で抽出した。抽出中に沈殿物が形成された。固体をろ過し、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミンを得た。
【０５５５】
【化１３０】
2012508777.tif 000156
【０５５６】
ステップ２．Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン
【０５５７】
マイクロ波小瓶に、ＤＭＥ（１．３１７ｍＬ）および水（０．４３９ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン（０．２０８２ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．１９４ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ２ｉＰｒ２）２（０．０２０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．２７９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）中で、１００℃で１５分間加熱した（６０ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能オン、ランプ時間５分間）。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＤＣＭ中１％から５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、Ｎ−（４−（３，３’−ビピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５５８】
【化１３１】
2012508777.tif 000157
【０５５９】
実施例９１：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
【０５６０】
【化１３２】
2012508777.tif 000158
【０５６１】
ステップ１．Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
【０５６２】
丸底フラスコに、ＡＣＮ（３．７２ｍＬ）および水（１．２４０ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン（０．５６７４ｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈｔＢｕ２）２（０．０９３ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．６９８ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を１００℃で添加し、撹拌させた。完了後、反応を室温に冷却させた。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、４ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍＭ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡを用いて２０分にわたって２５％から９０％の勾配で、Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８５．０（Ｍ＋１）。
【０５６３】
【化１３３】
2012508777.tif 000159
【０５６４】
ステップ２．Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
丸底フラスコに、ＴＨＦ（溶解性を支援するために数滴のＭｅＯＨを添加した）中の、Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン（０．０７８４ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、パラジウム、活性炭上１０重量％（０．０４３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０２３ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコから酸素を除去するために、反復的にフラスコを窒素によってフラッシュし、真空下に配置した。次いで水素ガスを反応物に導入し、撹拌させた。完了後、反応物を、セライトを通してろ過した。粗生成物をＳＣＸカ−トリッジに通した。ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いて、不純物をカラムから除去した。生成物をカ−トリッジからフラッシュし、ＭｅＯＨ中の２．０アンモニアを用いて、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５６５】
【表３】
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【０５６６】
【表４】
2012508777.tif 000173
2012508777.tif 000174
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【０５６７】
【化１３４】
2012508777.tif 000184
2012508777.tif 000185
実施例１７１：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５６８】
【化１３５】
2012508777.tif 000186
【０５６９】
ステップ１．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
透明の１５０ｍｌ圧力管を、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１．５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９５９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ビス−［４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン］二塩化パラジウム（２．６９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３７３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）で充填した。反応フラスコを窒素でフラッシュし、蓋をした。反応物を１００℃に１６時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で分配した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過した。揮発性物質を少量になるまで凝縮し、沈殿した固体をろ過して取り除いた。得られたケ−キを高温のＭｅＯＨに懸濁させ、ろ過し、乾燥させ、黄色の固体として、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９７．９（Ｍ＋１）。
【０５７０】
【化１３６】
2012508777.tif 000187
【０５７１】
ステップ２．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル
３５０ｍｌ厚肉槽を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（１．２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５．７１ｇ、９１ｍｍｏｌ）で充填した。反応物を２回排気し、パラジウム炭素１０％（０．３２１ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）で、窒素下で処理した。槽に蓋をし、混合物を７０℃に加熱した。６時間後、反応物を室温に冷却させ、セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で凝縮し、得られた残留物をＤＣＭおよび水で分配した。ＤＣＭ層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＤＣＭ中２から１２％ＭＥＯＨの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−によって精製し、白色の固体として、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０１．９（Ｍ＋１）。
【０５７２】
【化１３７】
2012508777.tif 000188
【０５７３】
ステップ３．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル（０．５００ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中懸濁液を、二酸化マンガン（１．０８３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を用いて、窒素下で、室温で処理した。混合物を撹拌しながら、５０℃に加熱した。４０分後、反応物を加温しながら、セライトの小型パッドを通してろ過した。ろ液を凝縮し、ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−によって精製した。純粋な留分を凝縮し、残留物をエチルエ−テル中で粉砕し、灰白色の固体として、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９９．９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５７４】
【化１３８】
2012508777.tif 000189
【０５７５】
実施例１７２：（１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル。
【０５７６】
【化１３９】
2012508777.tif 000190
【０５７７】
ステップ１．（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン。
ガラス製マイクロ波小瓶に、ＤＭＦ（７．０２ｍＬ）および水（２．３４０ｍＬ）中の、（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン（１．１０９９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１８０ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１５８ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．８９３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＤＣＭ中１％から５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノンを提供した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９８．９（Ｍ＋１）。
【０５７８】
【化１４０】
2012508777.tif 000191
【０５７９】
ステップ２．（１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル。
丸底フラスコに、ＴＨＦ（３．０５ｍＬ）中の、（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノン（０．３６４２ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化パラジウム（０．０３２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコをＮ２（ｇ）でフラッシュし、続いて真空プロセスを３回反復した。次いでＨ２（ｇ）のバル−ンを反応物に添加した。完了後、反応をろ過した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＤＣＭ中０．５％から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通すクロマトグラフに供し、（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ルを提供した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ＋１）。
【０５８０】
【化１４１】
2012508777.tif 000192
【０５８１】
ステップ３．（１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン。
丸底フラスコに、（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノ−ル（０．９９２ｇ、２．４５９ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１．０６９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、クロロホルム（８．２０ｍＬ）中に入れて１時間撹拌した。反応物を、セライトを通してろ過した。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、４ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍＭ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１８分間にわたって４０％から８０％の勾配を用いて、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを提供した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０１．９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５８２】
【化１４２】
2012508777.tif 000193
【０５８３】
実施例１７３：２−（ジフルオロ（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル
【０５８４】
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０．１００ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．６６２ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。６時間後、反応物を水およびＤＣＭで分配した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中２０から７０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−によって精製し、白色の固体として、２−（ジフルオロ（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２１．９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５８５】
【化１４３】
2012508777.tif 000194
【０５８６】
実施例１７４：（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０．３５０ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨ−ドメタン（０．０８３ｍＬ、１．３２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で撹拌し、４時間後、それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機部分を組み合わせ、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、凝縮し、ヘキサン中３０から８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−によって精製し、白色の固体として、（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１１．９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５８７】
【化１４４】
2012508777.tif 000195
【０５８８】
実施例１７５：（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０５８９】
（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン（０．１２０ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を排気し、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）で、窒素下で処理した。反応物を、バル−ンを用いて水素大気下で撹拌した。２４時間後、反応物をセライトの小型プラグを通してろ過し、ろ液を二酸化マンガン（０．２５４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃で１時間撹拌し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で凝縮した。残留物をＤＣＭに取り込み、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２回）、次いで水、また次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中３０から８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ−によって精製し、白色の固体として、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１４．０．ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０５９０】
【化１４５】
2012508777.tif 000196
【０５９１】
実施例１７６：１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
【０５９２】
【化１４６】
2012508777.tif 000197
【０５９３】
ステップ１．３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン。
丸底フラスコに、ＤＭＥ（４７．５ｍＬ）および水（１１．８６ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．２２０１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．７９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．６６６ｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１５．７２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却させた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中１０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（４０Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１８０．１（Ｍ＋１）。
【０５９４】
【化１４７】
2012508777.tif 000198
【０５９５】
ステップ２．２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン。
丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（６６．９ｍＬ）中の、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン（３．５９６２ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（１．４０９ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）を添加した。丸底フラスコをアルゴンでフラッシュし、次いで真空下に３回配置した。次いで水素バル−ンを反応物に装着させた。完了後、反応物を、セライトを通してろ過し、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１８２．１（Ｍ＋１）。
【０５９６】
【化１４８】
2012508777.tif 000199
【０５９７】
ステップ３．４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）アニリン。
丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（６３．６ｍＬ）中の、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（３．４５９０ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）、４−アミノフェノ−ル（３．１２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１８．６６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を１１０℃で添加し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却させた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を５０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＤＣＭ中１％から５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（４０Ｍ）、を通すクロマトグラフに供し、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）アニリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２７１．１（Ｍ＋１）。
【０５９８】
【化１４９】
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【０５９９】
ステップ４．２−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル。
丸底フラスコに、ＤＭＦ（２１．８５ｍＬ）中の、２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル（１．０００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．５４０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３５９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却させた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２７３．２（Ｍ＋１）。
【０６００】
【化１５０】
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【０６０１】
ステップ５．１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
ガラス製マイクロ波反応槽を、ＩＰＡ中の、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）アニリン（０．２５７３ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル（０．３１２ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で、１７０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中１０％から８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通すクロマトグラフに供し、１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミンを得た。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６０２】
【化１５１】
2012508777.tif 000202
【０６０３】
実施例１７７：７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン。
【０６０４】
【化１５２】
2012508777.tif 000203
【０６０５】
ステップ１．４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２（３Ｈ）−オン
丸底フラスコに、ＴＨＦ中の、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２．２７０５ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）、アジドリン酸ジフェニル（３．５１ｍＬ、１６．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．７９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに取り込んだ。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出中に白色の沈殿物の形成が観測された。固体をろ過し、４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２（３Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１６５．０（Ｍ＋１）。
【０６０６】
【化１５３】
2012508777.tif 000204
【０６０７】
ステップ２．２−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル
丸底フラスコに、４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２（３Ｈ）−オン（１．８１６３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。ＰＯＣｌ３（１．０３１ｍＬ、１１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流させた。完了後、ＰＯＣＬ３を蒸発させて取り除いた。残留物をＤＣＭに取り込んだ。反応混合物を水および飽和の炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、飽和炭酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、２−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１８２．９（Ｍ＋１）。
【０６０８】
【化１５４】
2012508777.tif 000205
【０６０９】
ステップ３．７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−アミン
ガラス製マイクロ波反応槽を、ＩＰＡ中の、４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）アニリン（０．１１３０ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル（０．０９２ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で、１７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中１％から５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（４０Ｓ）を通すクロマトグラフに供し、７−メトキシ−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１７．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６１０】
【化１５５】
2012508777.tif 000206
【０６１１】
実施例１７８：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン。
ガラス製マイクロ波反応槽を、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（７．１８ｍＬ）中の、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０．３９０４ｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．７８３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．１０６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）で充填した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器内で、１８０℃で３０分間加熱した。分液漏斗を介して、反応を起こさせた。粗生成物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉカラム、４ミクロン、ＭＡＸ−ＲＰ、８０Å、１５０×３０ｍＭ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間にわたって１５％から１００％の勾配を用いて、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上で吸収させることによって、さらなる精製を行い、ヘキサン中５％から６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅプレパックドシリカゲルカラム（２５Ｍ）を通すクロマトグラフに供し、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６１２】
【化１５６】
2012508777.tif 000207
【０６１３】
実施例１７９：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン。
【０６１４】
【化１５７】
2012508777.tif 000208
【０６１５】
ステップ１．４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン。
１Ｌフラスコ中で、３−ブロモ−２−クロロピリジン（７５．５０ｇ、３９２．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−アミノフェノ−ル（５１．４６ｇ、４７１．６ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）および炭酸セシウム（２５６．８０ｇ、７８８．２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応物を冷却させ（０℃）、水で希釈した。３０分間撹拌させた後、混合物をろ過し、固体を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）と水（３００ｍＬ）との間に分配した。有機層を、水（３００ｍＬ、３回）で、およびブライン（２００ｍＬ、１回）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空でのろ過および濃縮により、茶色の非晶質固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２６４．９、２６６．９（Ｍ＋１）。
【０６１６】
【化１５８】
2012508777.tif 000209
【０６１７】
ステップ２．Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の、４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）アニリン（１．７３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾオキサゾ−ル（１．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）の混合物をねじ蓋フラスコに密閉し、１７０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水／ＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、組み合わされた有機層をシリカゲル上で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：２）褐色の非晶質固体で溶出する、フラッシュクロマトグラフィ−（Ｉｓｃｏ（８０グラム））によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８２．０、３８３．９（Ｍ＋１）。
【０６１８】
【化１５９】
2012508777.tif 000210
【０６１９】
ステップ３．Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン
ガラス製マイクロ波反応槽を、Ｎ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン（０．５００ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４１４ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（０．７００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０９２ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）で充填した。７：３：２ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）の混合物を添加し、反応混合物をアルゴン下で密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で、１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わされた有機層をシリカゲル上で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：２）で溶出する、フラッシュクロマトグラフィ−（Ｉｓｃｏ（８０グラム））によって精製し、明るいオレンジ色の非晶質固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８６．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６２０】
【化１６０】
2012508777.tif 000211
【０６２１】
ステップ４．Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾ−ル−２−アミン（０．２７７ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム、炭素上２０重量％Ｐｄ（無水ベ−ス）、湿性（０．５０５ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコに、真空アダプタを装着させ、排気／水素（１原子）でパ−ジした。混合物を室温で一晩撹拌し続け、混合物をろ過し、乾燥するまで濃縮し、褐色の固体を得た。物質をＤＣＭに溶解させ、ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）中２Ｍ  ＮＨ３で溶出する、ＳＣＸ  ＩＩカ−トリッジに装填し、褐色の結晶質固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３８８．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６２２】
【化１６１】
2012508777.tif 000212
【０６２３】
実施例１８０：Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
【０６２４】
【化１６２】
2012508777.tif 000213
【０６２５】
ステップ１：４−（２−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オ−ル
３−ブロモ−２−クロロピリジン（０．３３ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．８５７ｍＬ、１．７１５ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．１５８ｍＬ、１．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、続いて水性処理を行った。分取プレ−トＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、生成物を得、それを次のステップに進めた。
【０６２６】
【化１６３】
2012508777.tif 000214
【０６２７】
ステップ２：２−クロロ−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
ＤＣＭ（１ｍＬ、１５．５４ｍｍｏｌ）中の、４−（２−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オ−ル（０．１１ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．１０２ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて一滴のＭｅＯＨを添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。回収された残留物を次のステップに進めた。
【０６２８】
【化１６４】
2012508777.tif 000215
【０６２９】
ステップ３：Ｎ−（４−（３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
２−クロロ−３−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（０．１１ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）に、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．１２４ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．３３２ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）と共に添加した。得られた混合物を９０℃に一晩加熱した。水性処理、および分取プレ−トＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６３０】
【化１６５】
2012508777.tif 000216
【０６３１】
実施例１８１：４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オ−ル
【０６３２】
【化１６６】
2012508777.tif 000217
【０６３３】
ステップ１：４−（２−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オ−ル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．９３ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．６４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液）を室温で滴加した。一晩撹拌した後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．４８６ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を、飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液で停止処理し、ＤＣＭで抽出した。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、所望の生成物を得た。
【０６３４】
【化１６７】
2012508777.tif 000218
【０６３５】
ステップ２：４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オ−ル
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．１２３ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オ−ル（０．１ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．３３０ｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。水およびブラインでの多数回の洗浄を用いた水性処理により、ＤＭＳＯを除去し、ＤＣＭでの抽出を行った。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６３６】
【化１６８】
2012508777.tif 000219
【０６３７】
実施例１８２：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６３８】
【化１６９】
2012508777.tif 000220
【０６３９】
ステップ１：４−（２−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド
密閉管へ、ジオキサン（７．３０ｍＬ）中の、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（０．２５ｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．３２１ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７１４ｇ、２．１９０ｍｍｏｌ）、水（１．６４４μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）、バイナップ（ＢＩＮＡＰ）（０．０６８ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に一晩加熱した。さらなる触媒およびリガンド（酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、バイナップ（ＢＩＮＡＰ）（０．０６８ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ））を添加し、出発物質が完全に消費されるまで、得られた混合物を１１３℃に加熱した。水性処理、続いてＤＣＭ抽出を行った。Ｂｉｏｔａｇｅ（０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取プレ−トＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、生成物を得、それを次のステップに進めた。
【０６４０】
【化１７０】
2012508777.tif 000221
【０６４１】
ステップ２：３−（４−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．１２６ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に一晩徐々に加温した。反応混合物を、飽和の重炭酸塩溶液で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。回収された残留物を次のステップに進めた。
【０６４２】
【化１７１】
2012508777.tif 000222
【０６４３】
ステップ３：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（４−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
ＮＭＰ中の、３−（４−（ジフルオロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロピリジン（０．１ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２８２ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．１５５ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１７５℃に一晩加熱した。分取プレ−トＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６４４】
【化１７２】
2012508777.tif 000223
【０６４５】
実施例１８３：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６４６】
【化１７３】
2012508777.tif 000224
【０６４７】
ステップ１．テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オ−ル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．４２ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（２９．７ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、シリンジを介して、窒素大気下で、０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、その後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および３０％過酸化水素水溶液（２０ｍＬ）の混合物を添加した。反応混合物を室温に加温し３時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オ−ルを得た。
【０６４８】
【化１７４】
2012508777.tif 000225
【０６４９】
ステップ２．ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
クロロクロム酸ピリジニウム（１１．０２ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラ−シ−ブ（１０．０ｇ）の、撹拌されたＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オ−ル（３．４８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を３時間還流させ、その後室温に冷却し、部分的に真空で濃縮した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オンを得た。
【０６５０】
【化１７５】
2012508777.tif 000226
【０６５１】
ステップ３．５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト
ジイソプロピルアミン（３．０６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）の撹拌されたＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（８．７３ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５ｍ）を、アルゴン大気下で、−７８℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、その後ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１．８２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して徐々に添加した。混合物をさらに１５分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（７．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して徐々に添加した。次いで反応混合物を、−７８℃でさらに１５分間撹拌し、その後、室温に温めさせ、１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナ−トを得た。
【０６５２】
【化１７６】
2012508777.tif 000227
【０６５３】
ステップ４．３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−フルオロピリジン
炭酸ナトリウム（２９．０ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ、水中２．０ｍ）を、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト（４．４９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（２．７２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（８２ｍＬ）中混合物に、アルゴン大気下でシリンジを介して添加した。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、その後ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−フルオロピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１８０．０。
【０６５４】
【化１７７】
2012508777.tif 000228
【０６５５】
ステップ５．２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン
パラジウム（０．００５ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、活性炭上１０重量％）を、３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２−フルオロピリジン（０．１０ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の撹拌されたＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を水素大気下に配置し（バル−ン）、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮し、２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１８２．１（Ｍ＋１）。
【０６５６】
【化１７８】
2012508777.tif 000229
【０６５７】
ステップ６．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．３３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１回）、飽和塩化ナトリウム（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４００．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６５８】
【化１７９】
2012508777.tif 000230
【０６５９】
実施例１８４：Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．３３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０４．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６６０】
【化１８０】
2012508777.tif 000231
2012508777.tif 000232
【０６６１】
実施例１８５：（±）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
【０６６２】
【化１８１】
2012508777.tif 000233
【０６６３】
ステップ１．（±）−Ｎ−（４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
２５ｍＬの再密封可能な小瓶を、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（８３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン（６５０ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）で充填した。小瓶を密閉し、窒素の大気下に配置した。ジオキサン（５．３８ｍｌ）の添加後、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．０７２ｍｌ、４．９０ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５４９ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０５℃に加熱した。出発物質の完全な消費に続き、反応混合物を室温に冷却し、１００ｍＬ丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィ−による精製に続き、ラセミ混合物として、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０２．０（Ｍ＋１）。
【０６６４】
【化１８２】
2012508777.tif 000234
【０６６５】
ステップ２．（±）−Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
Ｎ−（４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミン（３５７ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素、湿性（９５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の、エタノ−ル（０．１５Ｍ）中混合物を、水素（ｇ）の大気下に配置し、室温で撹拌した。出発物質が完全に消費された後、混合物を、セライトのケ−キを通してろ過し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、ラセミ混合物として、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４０４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６６６】
【化１８３】
2012508777.tif 000235
【０６６７】
実施例１８６：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６６８】
【化１８４】
2012508777.tif 000236
【０６６９】
ステップ１．（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル；（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．４２０ｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解させ、０℃に冷却させた。ほう素ナトリウム水和物（０．１２３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を分量に分けて徐々に添加し、撹拌を７時間継続した。混合物を蒸発させ、３ｍＬのＤＣＭを残留物に添加した。混合物を精製し、ガラスのカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を介して分離し、白色の固体として、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルおよび（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルを得た。
【０６７０】
【化１８５】
2012508777.tif 000237
【０６７１】
ステップ２．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル（７５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１８３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ  ＮＭＰに溶解させ、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密閉された反応槽で２１０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１ｍＬ  ＤＭＦで希釈し、ろ過した。ろ液をさらなる処理手順なしに、生成物精製目的のためにＨＰＬＣ上に注入した。収集されたＨＰＬＣ留分を組み合わせ、Ｋ２ＣＯ３を添加した（水相ｐＨ９）。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し（１００ｍＬ、３回）、組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、白色の固体として、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６７２】
【化１８６】
2012508777.tif 000238
【０６７３】
実施例１８７：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル（０．０５８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．１４２ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、１ｍｌ  ＮＭＰに溶解させ、炭酸セシウム（０．１９４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密閉された反応槽で２１０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１ｍｌ  ＤＭＦで希釈し、ろ過した。ろ液をさらなる処理手順なしに、生成物精製目的のためにＨＰＬＣ上に注入した。収集されたＨＰＬＣ留分を組み合わせ、Ｋ２ＣＯ３を添加した（水相ｐＨ９）。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し（１００ｍＬ、３回）、組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、白色の固体として、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１４．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６７４】
【化１８７】
2012508777.tif 000239
【０６７５】
実施例１８８：４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エノ−ル
【０６７６】
【化１８８】
2012508777.tif 000240
【０６７７】
ステップ１：４−（ＴＥＲＴ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナ−ト
５００ｍＬ丸底に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノン（７．７１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃に冷却した後、ＮａＨＭＤＳ（３５．４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ中溶液を滴加した。得られたオレンジ色の溶液を１時間撹拌し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。黄色の懸濁液を１２時間にわたって撹拌しながら室温に温めさせた。それを飽和のＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジエチルエ−テルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下でオレンジ色の油になるまで乾燥させ、それをカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、淡黄色の油として、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナ−トを得た。
【０６７８】
【化１８９】
2012508777.tif 000241
【０６７９】
ステップ２：３−（４−（ＴＥＲＴ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサ−１−エニル）−２−フルオロピリジン
密閉可能な槽に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサ−１−エニルトリフルオロメタンスルホナ−ト（１．９０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、２Ｎ水溶液としての炭酸ナトリウム（７．９１ｍＬ、１５．８１ｍｍｏｌ）、および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．８９１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を密閉し、８０℃で撹拌するよう設定した。出発物質の完全な消費の後、黒色の混合物を水で希釈し、その後ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下でオレンジ色の油になるまで濃縮し、それを精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３０８．０（Ｍ＋１）。
【０６８０】
【化１９０】
2012508777.tif 000242
【０６８１】
ステップ３：４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エノ−ル
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサ−１−エニル）−２−フルオロピリジン（１．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水ジクロロメタン（４８．８ｍＬ）を窒素下で添加した。０℃に冷却した後、フッ化水素ピリジン錯体（１．６９６ｍＬ、１９．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、出発物質が消費されるまで撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出し、その後硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で透明の油になるまで濃縮した。物質を精製なしに使用した。
【０６８２】
【化１９１】
2012508777.tif 000243
【０６８３】
ステップ４：４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エノ−ル
炭酸セシウム（１３９１ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を含有する瓶に、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（１０３５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エノ−ル（３３０ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を、続いてＮＭＰ（２．２ｍＬ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射を用いて、２００℃で２時間加熱した。黒色の混合物を、酢酸エチルで希釈し、５Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、その後硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で茶色の残留物になるまで濃縮した。カラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製により、薄茶色の油として、４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エノ−ル（４４．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、３、ステップ、６．３１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６８４】
【化１９２】
2012508777.tif 000244
【０６８５】
実施例１８９：４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
【０６８６】
【化１９３】
2012508777.tif 000245
【０６８７】
ステップ１：４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エノ−ル（７５０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびエタノ−ル（３１．１００ｍｌ）：テトラヒドロフラン（７．７８ｍｌ）を含有するフラスコに、１０％パラジウム炭素、（２４０ｍｇ、２．２５５ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応物をパ−ジして空気を取り除き、水素でバックフィルを行った。それを室温で３時間撹拌し、その後さらに３０ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃを添加し、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、セライトを通してろ過し、その後減圧下で濃縮し、淡黄色の油として、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルを得、それを精製なしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１９６．１（Ｍ＋１）。
【０６８８】
【化１９４】
2012508777.tif 000246
【０６８９】
ステップ２：４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（８１９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を含有する小瓶に、炭酸セシウム（９１８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、続いてＮＭＰ中溶液（７．５ｍＬ）として４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル（２２０ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射を用いて、２００℃に２．５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１５％ＩＰＡ：クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、暗褐色の残留物になるまで減圧下で濃縮した。
【０６９０】
暗褐色の残留物をシリカのプラグ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィ−（メタノ−ル／ジクロロメタン）によって精製し、シスおよびトランス化合物の混合物である透明の油を得た。油をＳＦＣによって精製し、２つの化合物を得た。キラリティ−を任意に指定した。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０６９１】
【化１９５】
2012508777.tif 000247
【０６９２】
実施例１９０：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０６９３】
【化１９６】
2012508777.tif 000248
【０６９４】
ステップ１．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト
ジイソプロピルアミン、（６．２４ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１７．７ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５ｍ）をアルゴン下で、−７８℃で徐々に添加した。混合物をその温度で３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液として１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタ−ル（６．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液としてｎ−フェニルトリフルイミド（１３．７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この混合物を室温に徐々に加温しながら一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留油を３：１酢酸エチル／ヘキサンと水との間に分配した。層を分離し、有機層を水（３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホナ−トを得た。
【０６９５】
【化１９７】
2012508777.tif 000249
【０６９６】
ステップ２．２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン
１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（５３．２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ、２Ｎ）中の、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト（１０．２ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（５．００ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアルゴン大気下で添加した。混合物を加熱し、８５℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、混合物を水、飽和の塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋１）。
【０６９７】
【化１９８】
2012508777.tif 000250
【０６９８】
ステップ３．２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン
２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン（７．９９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（１０％活性、０．８０ｇ）をアルゴン大気下で添加した。混合物を水素の１大気下に配置し、４０℃で５時間撹拌した。混合物を再びアルゴン大気下に配置した後、混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮し、２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２３８．１（Ｍ＋１）。
【０６９９】
【化１９９】
2012508777.tif 000251
【０７００】
ステップ４．４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン
２−フルオロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン（７．８８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のアセトン（３５０ｍＬ）中溶液に、含水塩酸（３９．９ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加した。混合物を４５℃に５時間加熱し、次いで室温に冷却した。有機溶媒のほとんどを真空で除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２回）、水（１回）、飽和の塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１９４．１（Ｍ＋１）。
【０７０１】
【化２００】
2012508777.tif 000252
【０７０２】
ステップ５．（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ルＡＮＤ（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（１．６１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン下で、４０℃で２時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却させた。臭化メチルマグネシウム（２．１７ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ、ジエチルエ−テル中３Ｍ）を３分間にわたって滴加し、混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（１．０５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで反応を飽和の塩化アンモニウム水溶液で停止処理し、室温に加温し、酢酸エチルで数回抽出した。組み合わされた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、純粋な立体異性体化合物として、（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ルおよび（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：各化合物について、２１０．１（Ｍ＋１）。
【０７０３】
【化２０１】
2012508777.tif 000253
【０７０４】
ステップ６．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．３７ｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）、および（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を、１６０℃に３日間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２回）、水（１回）、飽和の塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２８．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７０５】
【化２０２】
2012508777.tif 000254
【０７０６】
実施例１９１：（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル
密閉管内の炭酸セシウム（０．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．３７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、および（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、１２０℃に２４時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２回）、水（１回）、飽和の塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７０７】
【化２０３】
2012508777.tif 000255
【０７０８】
実施例１９２：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０７０９】
【化２０４】
2012508777.tif 000256
【０７１０】
ステップ１．（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノ−ルおよび（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノ−ル
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１２．４ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）の撹拌された混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を窒素大気下で、シリンジを介して０℃で添加した。反応混合物を室温に温めさせ、１時間撹拌した。１０％塩酸を添加し、混合物をさらに１．５時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水（１回）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−によって精製し、（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノ−ルの、（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノ−ルに対する約１０：１混合物を得た。次いで異性体を逆相ＨＰＬＣによって分離した。次いで分離された異性体を、各々個別にＤＣＭと飽和炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、別個の白色の固体として、（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノ−ルおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノ−ルを得た。両異性体について、［Ｍ＋１］＝２６４．１。
【０７１１】
【化２０５】
2012508777.tif 000257
【０７１２】
ステップ２．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
（１ｓ，４ｓ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノ−ル（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）の中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。組み合わされた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４８２．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７１３】
【化２０６】
2012508777.tif 000258
【０７１４】
実施例１９３：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
（１ｒ，４ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノ−ル（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．２８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）の中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。組み合わされた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４８２．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７１５】
【化２０７】
2012508777.tif 000259
【０７１６】
実施例１９４：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０７１７】
【化２０８】
2012508777.tif 000260
【０７１８】
ステップ１．（１Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルおよび（１Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（０．３１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン大気下で、４０℃で２時間撹拌した。懸濁液を−７８℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、ＭＴＢＥ中１．０ｍ）を、シリンジを介して滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴加した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、分離された異性体（１Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルおよび（１Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルを得た。両異性体について、［Ｍ＋１］＝２２４．１。
【０７１９】
【化２０９】
2012508777.tif 000261
【０７２０】
ステップ２．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
（１Ｓ，４Ｓ）−１−エチル−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル（０．０５６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．１９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．７５ｍＬ）の中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡで抽出した。組み合わされた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７２１】
【化２１０】
2012508777.tif 000262
【０７２２】
実施例１９５：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
（１Ｒ，４Ｒ）−１−エチル−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）の中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１４０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。組み合わされた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７２３】
【化２１１】
2012508777.tif 000263
【０７２４】
実施例１９６：（４−（３−（（４Ｓ，７Ｓ）−１−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン
【０７２５】
【化２１２】
2012508777.tif 000264
【０７２６】
ステップ１．２−フルオロ−３−（（４Ｓ，７Ｓ）−１−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン
水素化ナトリウム（０．３１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）およびトリメチルスルホキソニウムヨウ化物（１．８２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えて、アルゴン大気下で、室温で１時間撹拌した。混合物を９０℃に加熱し、次いで４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、２−フルオロ−３−（（４Ｓ，７Ｓ）−１−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２２２．１（Ｍ＋１）。
【０７２７】
【化２１３】
2012508777.tif 000265
【０７２８】
ステップ２．（４−（３−（（４Ｓ，７Ｓ）−１−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノン
２−フルオロ−３−（（４ｓ，７ｓ）−１−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン（０．０７０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）の中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１００℃で２時間、１２０℃で２時間、１４０℃で７２時間、および１５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、（４−（３−（（４ｓ，７ｓ）−１−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４０．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７２９】
【化２１４】
2012508777.tif 000266
【０７３０】
実施例１９７：４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．１９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）の中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わされた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって部分的に精製した。次いで不純な生成物を最小量のＤＣＭに溶解させ、沈殿物が形成されるまでヘキサンを添加した。得られた懸濁液を部分的に濃縮し、ろ過し、４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１２．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７３１】
【化２１５】
2012508777.tif 000267
【０７３２】
実施例１９８：４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノン
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．１９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）の中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。組み合わされた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７３３】
【化２１６】
2012508777.tif 000268
【０７３４】
実施例１９９：４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘプタノン
【０７３５】
【化２１７】
2012508777.tif 000269
【０７３６】
ステップ１．４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘプタノン
三フッ化ホウ素−ジエチルエ−テラ−ト（０．６４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．７９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．２５ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．０Ｍ）を、アルゴン下で、−２５℃で添加した。反応物をその温度で２時間撹拌し、水を添加し、混合物をＤＣＭ（２回）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、１０：１飽和の塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム混合物（１回）、水（１回）、飽和の塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘプタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２０８．１（Ｍ＋１）。
【０７３７】
【化２１８】
2012508777.tif 000270
【０７３８】
ステップ２．４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘプタノン
【０７３９】
炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘプタノン（０．０７１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．３ｍＬ）中混合物を、アルゴン下で１４０℃に３６時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２回）、飽和の塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘプタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７４０】
【化２１９】
2012508777.tif 000271
【０７４１】
実施例２００：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
【０７４２】
【化２２０】
2012508777.tif 000272
【０７４３】
ステップ１．オキセパン−４−オン
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９．２３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエ−テラ−ト（１３．８０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（５４．９０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．０Ｍ）を、−２５℃でシリンジを介して徐々に添加した。反応混合物を−２５℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、１０：１飽和塩化アンモニウム：水酸化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、オキセパン−４−オンを得た。
【０７４４】
【化２２１】
2012508777.tif 000273
【０７４５】
ステップ２．（Ｅ）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホナ−トおよび（Ｅ）−２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト
ジイソプロピルアミン（１．９７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌されたＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．４０ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）をアルゴン大気下で、−７８℃で添加した。混合物を約３５分間撹拌し、その後ＴＨＦ（７ｍＬ）中のオキセパン−４−オン（１．３４ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して徐々に添加した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４．１９ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して徐々に添加した。次いで反応混合物を、室温に徐々に加温しながら一晩撹拌した。混合物を部分的に真空で濃縮し、次いで３：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンと水との間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで一回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、（Ｅ）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト：（Ｅ）−２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホナ−トの約７：３混合物を得た。さらなる精製を行わずに、粗物質を次のステップに進めた。
【０７４６】
【化２２２】
2012508777.tif 000274
【０７４７】
ステップ３．（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジンおよび（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジン
炭酸ナトリウム（１５．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を、（Ｅ）−２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト：（Ｅ）−２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト（２．４９ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の約７：３混合物、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（１．４３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）中混合物に、アルゴン大気下でシリンジを介して添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジンおよび（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジンの約７：３混合物を得た。［Ｍ＋１］＝１９４．１。
【０７４８】
【化２２３】
2012508777.tif 000275
【０７４９】
ステップ４．２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピリジン
パラジウム（０．２０ｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、活性炭上１０重量％）を、（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，３，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジン：（Ｅ）−２−フルオロ−３−（２，５，６，７−テトラヒドロオキセピン−４−イル）ピリジン（０．７５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の約７：３混合物の撹拌されたＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を水素大気下（バル−ン）に配置し、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮し、２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピリジンを得た。［Ｍ＋１］＝１９６．１。
【０７５０】
【化２２４】
2012508777.tif 000276
【０７５１】
ステップ５．（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピリジン（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．３７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）の中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１４０℃で９６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１４．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７５２】
【化２２５】
2012508777.tif 000277
【０７５３】
実施例２０１：Ｎ−（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−アミン
２−フルオロ−３−（オキセパン−４−イル）ピリジン（０．０５５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．２８ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．７５ｍＬ）の中に混合した。反応混合物を窒素大気下に配置し、１２０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わされた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、オレンジ色の固体を得た。固体をＭｅＯＨ中でスラリ−にし、ろ過し、Ｎ−（４−（３−（オキセパン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１８．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７５４】
【化２２６】
2012508777.tif 000278
2012508777.tif 000279
【０７５５】
実施例２０２：５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）アゼパン−２−オン
【０７５６】
【化２２７】
2012508777.tif 000280
ステップ１．４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノンオキシム
アミノオキシスルホン酸（０．３５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の９６％ギ酸（２．５ｍＬ）中懸濁液を、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（０．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の９６％ギ酸（２．５ｍＬ）中溶液に室温で滴加した。溶液を１５分間撹拌し、次いで４０℃に２時間加温し、次いで０℃に冷却した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の滴加、続いて飽和炭酸ナトリウム水溶液の滴加によって中和した。得られた二相性混合物を分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、組み合わされた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって精製し、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノンオキシムを得た。［Ｍ＋１］＝２０９．１。
【０７５７】
【化２２８】
2012508777.tif 000281
【０７５８】
ステップ２．５−（２−フルオロピリジン−３−イル）アゼパン−２−オン
塩化ベンゼンスルホニル（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノンオキシム（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。氷浴を除去し、混合物を４５分間撹拌し、１００℃に３０分間加熱した。室温に冷却した後、ピリジンを真空で除去し、残留物を１：１ジオキサン／水（５ｍＬ）に溶解させ、一晩撹拌した。塩化アンモニウム（５０ｍｇ）を添加し、撹拌を３０分間継続した。混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、組み合わされた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって、５−（２−フルオロピリジン−３−イル）アゼパン−２−オンへと精製した。［Ｍ＋１］＝２０９．１。
【０７５９】
【化２２９】
2012508777.tif 000282
【０７６０】
ステップ３．５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）アゼパン−２−オン
炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、および５−（２−フルオロピリジン−３−イル）アゼパン−２−オン（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．２５ｍＬ）中混合物を、アルゴン下で１４０℃に３６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機層を水で数回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。得られた油を逆相ＨＰＬＣによって精製し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘプタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２７．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７６１】
【化２３０】
2012508777.tif 000283
【０７６２】
実施例２０３：５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルアゼパン−２−オン
【０７６３】
【化２３１】
2012508777.tif 000284
【０７６４】
ステップ１．５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルアゼパン−２−オン
５−（２−フルオロピリジン−３−イル）アゼパン−２−オン（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．０２１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後ヨ−ドメタン（０．０５４ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、その後飽和の塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル（２回）で抽出し、組み合わされた抽出物を水（３回）、飽和の塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルアゼパン−２−オンを得た。［Ｍ＋１］＝２２３．１。
【０７６５】
【化２３２】
2012508777.tif 000285
【０７６６】
ステップ２．５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルアゼパン−２−オン
炭酸セシウム（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．２１ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、および５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルアゼパン−２−オン（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中混合物を、アルゴン下で１４０℃に４８時間加熱し、次いで室温に冷却した。得られた混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２回）、飽和の塩化ナトリウム水溶液（１回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。油をシリカゲルクロマトグラフィ−によって、５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルアゼパン−２−オンへと精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７６７】
【化２３３】
2012508777.tif 000286
【０７６８】
ステップ１．３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−２−エノン
３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１１ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン（２４．０３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（３０．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ｏ）（０．９５８ｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中溶液を、１０５℃に６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジオキサンを減圧下で蒸発させた。水（２００ｍｌ）を添加し、混合物層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍｌ、２回）。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過減圧下で濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−（ヘキサン中２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により、無色の結晶として、３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−２−エノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１９１．９（Ｍ＋１）。
【０７６９】
【化２３４】
2012508777.tif 000287
【０７７０】
ステップ２．（ＲＡＣ）−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−２−エノ−ルおよび（ＲＡＣ）−シス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
水素化ホウ素ナトリウム（１．０５５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−２−エノン（４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、氷水浴中で冷却し、飽和の塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を添加した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ、２回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物の混合物を次のステップで直接使用した。
【０７７１】
【化２３５】
2012508777.tif 000288
【０７７２】
ステップ３．（ＲＡＣ）−シス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
前ステップ（１．８ｇ）からの生成物の混合物および１０重量％パラジウム炭素（０．２０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液を、５０ｐｓｉの水素ガス下で、室温で１時間撹拌した。混合物を、ＴＨＦで洗浄したセライトパッドを通してろ過した。組み合わされたろ液および洗浄液を減圧下で濃縮し、灰白色の固体として、（ｒａｃ）−シス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１９６．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７７３】
【化２３６】
2012508777.tif 000289
【０７７４】
実施例２０４：（ＲＡＣ）−シス−３−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
（ｒａｃ）−シス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル（６０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（１４９ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器内で、１５０℃で０．５時間、および１８０℃で０．５時間加熱した。さらなる炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器内で、１８０℃で１時間（２回）、および２時間（１回）加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）との間に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ、３回）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製された（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０％から９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）、茶色の油を得た。生成物を含有する留分を組み合わせ、固体Ｎａ２ＣＯ３の添加によって中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、褐色の固体として、（ｒａｃ）−シス−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１８．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７７５】
【化２３７】
2012508777.tif 000290
【０７７６】
ステップ１：（ＲＡＣ）−トランス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−２−エノン（１１００ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（ｉ）テトラフルオロホウ酸塩（４１２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物を、水素ガスの大気下で、４５℃で５時間撹拌した。混合物を、ＴＨＦで洗浄したセライトパッドを通してろ過した。組み合わされたろ液および洗浄液の減圧下での濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−（ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により、無色の油として、そのシス−異性体と共に、（ｒａｃ）−トランス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１９６．１（Ｍ＋１）。．ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７７７】
【化２３８】
2012508777.tif 000291
【０７７８】
実施例２０５．（ＲＡＣ）−トランス−３−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル
（ｒａｃ）−トランス−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ル（７０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（１７４ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．５ｍｌ）中混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波反応器内で、１８０℃で１時間および１８０℃で２０分間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）との間に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ、３回）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、および得られた茶色の油を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０％から９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物含有する留分を組み合わせ、固体Ｎａ２ＣＯ３の添加によって中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、褐色の固体として、（ｒａｃ）−トランス−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）シクロヘキサノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１８．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７７９】
【化２３９】
2012508777.tif 000292
【０７８０】
ステップ１．（ＲＡＣ）−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−２−エノ−ル
塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン（４．８８ｍＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ溶液を、３−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサ−２−エノン（２．００ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に−７８℃で徐々に添加した。添加の完了後、反応混合物を一晩撹拌し、その間にそれは室温に徐々に温まった。それを氷水浴で冷却させ、蒸留水（５ｍｌ）を徐々に添加した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を添加し、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ、３回）で抽出した。組み合わされた有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下でのろ過および濃縮により、明るい黄色の液体として、（ｒａｃ）−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−２−エノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２０８．０（Ｍ＋１）。
【０７８１】
【化２４０】
2012508777.tif 000293
【０７８２】
ステップ２：（ＲＡＣ）−Ｅ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル
（ｒａｃ）−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサ−２−エノ−ル（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および１０重量％パラジウム炭素（０．２７７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液を、５０ｐｓｉの水素ガス下の圧力反応器内で７時間撹拌した。混合物を、ＴＨＦで洗浄したセライトのパッドを通してろ過した。組み合わされたろ液の濃縮および液減圧下での洗浄、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−（ヘキサン中２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により、白色の固体として、（ｒａｃ）−Ｅ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル（５３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２１０．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７８３】
【化２４１】
2012508777.tif 000294
【０７８４】
実施例２０６．（ＲＡＣ）−Ｅ−３−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル
（ｒａｃ）−Ｅ−３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ル（１５６ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（３６１ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４８６ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）中混合物を、マイクロ波反応器内で、１８０℃で１．５時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）との間に分配し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた茶色の油を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、１００×５０．０ｍｍ、１０％から９５％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する留分を組み合わせ、固体Ｎａ２ＣＯ３の添加によって中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、白色の固体として、（ｒａｃ）−Ｅ−３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルシクロヘキサノ−ルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３２．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７８５】
【化２４２】
2012508777.tif 000295
【０７８６】
実施例２０７：４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
【０７８７】
【化２４３】
2012508777.tif 000296
【０７８８】
ステップ１．１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジイソプロピルアミン（３．０２ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４４．２ｍＬ）中溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍの溶液（８．４８ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、１−メチルピペリジン−２−オン（２ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を滴加した。１０分間撹拌した後、塩化フェニルセレニル（４．０６ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）の１６ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液を添加し、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１回）で逆抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮し、ジクロロメタン中、１−メチル−３−（フェニルセラニル）ピペリジン−２−オンの粗産物を得た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、粗１−メチル−３−（フェニルセラニル）ピペリジン−２−オンに、３−クロロベンゾペルオキシ酸（７．９２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、０℃で添加した。得られた混合物を、室温に一晩徐々に温めさせた。オレンジ色の懸濁液をろ過し、ろ液を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５回）で逆抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、茶色の油として、１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３３ｇ、６７．７％の収率）を得た。［Ｍ＋１］＝１１２．２。
【０７８９】
【化２４４】
2012508777.tif 000297
【０７９０】
ステップ２．４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．１０６ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３４ｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を密閉管内へ配置した。混合物を５分間脱気した後、反応物を１００℃で３時間加熱した。冷却された反応物を真空で濃縮し、茶色の残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ−（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）を介して直接精製し、褐色の固体として、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０１５３ｇ、１２．３２％の収率）を得た。［Ｍ＋１］＝２０７．１。
【０７９１】
【化２４５】
2012508777.tif 000298
【０７９２】
ステップ３．４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０６７ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中溶液に、パラジウム、活性炭上１０重量％（０．０３５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で３時間水素化した（二重壁バル−ン圧力）。混合物をセライトのパッドを介してろ過し、ろ液を真空で濃縮し、乳白色の油として、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンの比較的純粋な産物を得た。［Ｍ＋１］＝２０９．０。
【０７９３】
【化２４６】
2012508777.tif 000299
【０７９４】
ステップ４．４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（０．０６ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．２２３ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３１０ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）を密閉管内へ添加した。５分間脱気した後、反応物を１２０℃で１４時間加熱した。冷却された混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で逆洗した。組み合わされた有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、褐色の非晶質固体として、４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（０．０４６ｇ、３７．１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３１．９（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７９５】
【化２４７】
2012508777.tif 000300
【０７９６】
実施例２０８：４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
実施例１のステップ４で説明される手順に従うことによって、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１、ステップ３）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノンから、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４２７．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０７９７】
【化２４８】
2012508777.tif 000301
【０７９８】
実施例２０９．（Ｒ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
【０７９９】
【化２４９】
2012508777.tif 000302
【０８００】
ステップ１．（Ｅ）−メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）アクリル酸塩
Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（０．２１０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（６ｍＬ）、メチルアクリル酸塩（２．００ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（３．６０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．０２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、１１０℃に５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ−による精製（ヘキサン中１０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により、Ｃｙ２ＮＭｅを含有する生成物を得た。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させることによって、Ｃｙ２ＮＭｅを除去し、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を、５ｍＬの容量になるまで濃縮し、固体沈殿物をろ過によって収集し、高真空下で乾燥させ、白色の固体として、（Ｅ）−メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）アクリル酸塩（０．９９５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１８２．１（Ｍ＋１）。
【０８０１】
【化２５０】
2012508777.tif 000303
【０８０２】
ステップ２．メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ニトロブタノア−ト
（Ｅ）−メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）アクリル酸塩（０．９４５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）に、ニトロメタン（１０．０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．１２０ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、５０℃に１時間加熱し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、組み合わされた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ−による精製（ヘキサン中２０％から６０％ＥｔＯＡｃ）により、無色の油として、メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ニトロブタノア−ト（０．９９６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、７９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２４３．１（Ｍ＋１）。
【０８０３】
【化２５１】
2012508777.tif 000304
【０８０４】
ステップ３．４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
メチル３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ニトロブタノア−ト（０．９９１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化ニッケル（０．５３２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に３０分間にわたって加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液で反応停止処理し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（６回）で抽出し、組み合わされた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ−による精製（ＤＣＭ中５％から１０％ＭｅＯＨ）により、無色の油として、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（０．１６８ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、２３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１８１．１（Ｍ＋１）。
【０８０５】
【化２５２】
2012508777.tif 000305
【０８０６】
ステップ４．４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（０．２５４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ヨ−ドメタン（０．０９０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散、０．０５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応停止処理し、ブラインおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（６回）で抽出し、組み合わされた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ−による精製（ヘキサン中５０％から１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ））により、淡黄色の油として、４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．２２６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：１９５．１（Ｍ＋１）。
【０８０７】
【化２５３】
2012508777.tif 000306
【０８０８】
ステップ５．（Ｒ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オンおよび（Ｓ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
炭酸セシウム（５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．３８１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．１３１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、１４０℃に１１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、組み合わされた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ−による精製（ヘキサン中２０％から６０％ＥｔＯＡｃ）により、灰白色の固体として、４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．１６９ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、６１％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．１（Ｍ＋１）。鏡像異性体の混合物を、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪＨ（２１×２５０ｍｍ）、２５％ＥｔＯＨ／０．２％ジエチルアミン）によって分離し、個々の鏡像異性体（Ｒ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン、および（Ｓ）−４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１３．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８０９】
【化２５４】
2012508777.tif 000307
【０８１０】
実施例２１０．４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
炭酸セシウム（０．６２５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．４４５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、および４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．１１１ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、１００℃に３０分間加熱し、１２０℃に３．５時間加熱し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、および組み合わされた有機抽出物を１ＭＮａＯＨ（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ−による精製（ヘキサン中２０％から８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ））により、白色の固体および鏡像異性体の１：１混合物として、４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．１７４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、７３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ＋１）。．ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８１１】
【化２５５】
2012508777.tif 000308
【０８１２】
実施例２１１：１−（４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８１３】
【化２５６】
2012508777.tif 000309
【０８１４】
ステップ１．１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト。
ジイソプロピルアミン（１８．０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＴＨＦに取り込み、−７８℃に冷却した。２．５Ｍヘキサン中のブチルリチウム、（５１．０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、１−アセチルピペリジン−４−オン（１５．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのＴＨＦに激しく撹拌しながら添加した。３０分後、ｎ−フェニルトリフルイミド（４１．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、１２０ｍＬのＴＨＦに添加した。反応混合物を−７８℃で、室温になるまで１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、続いてＥｔＯＡｃおよび５％クエン酸での抽出を行った。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、水（２回）、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過減圧下で濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、黄色の油として、１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナ−トを得た。
【０８１５】
【化２５７】
2012508777.tif 000310
【０８１６】
ステップ２．１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン。
１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト（６．７７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．９２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ｉｉ）のジクロロメタン（１．０１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）との錯体を、ジオキサン（８３ｍＬ）中に取り込んだ。混合物を窒素でパ−ジし、次いで８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過および減圧下での濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−（０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、オレンジ色の油として、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを得た。
【０８１７】
【化２５８】
2012508777.tif 000311
【０８１８】
ステップ３．１−（４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン。
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（０．８９５ｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．６０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、およびパラジウム触媒（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、２４ｍＬの３：１ＭｅＣＮ：水中に取り込んだ。混合物を窒素でパ−ジし、９０℃に１５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機物を３０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過減圧下で濃縮、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−［１０〜１００％ＥｔＯＡｃ（５％ＭｅＯＨ含有）／ヘキサン］により、黄色の固体として、１−（４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノンを得た。
【０８１９】
【化２５９】
2012508777.tif 000312
【０８２０】
ステップ４．１−（４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン。
１−（４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．４２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１１ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、およびパラジウム炭素、１０％（０．２０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、圧力反応器内で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を５０ｐｓｉで１６時間水素化した。触媒をろ過して取り除き、ＴＨＦで洗浄した。溶液に、パラジウム炭素、１０％（０．２０４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１１１ｍＬ、１．９１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉでさらに２４時間水素化した。混合物を、セライトを通してろ過し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、灰白色の固体として、１−（４−（２−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。
【０８２１】
物質（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．４ｍＬ）に取り込んだ。炭酸ナトリウム（０．３３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてデス−マ−チン酸化（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を行った。２０分後、５ｍＬの含水Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および５ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液で、反応を停止処理した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  ａｎｄ  ５  ｍＬ  ｏｆ  ａｑ．ＮａＨＣＯ３．混合物を５ｍＬの水で希釈し、１５分間撹拌した。水層を９：１ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３回）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中１０％から１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、明るい黄色の固体として、１−（４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４１．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８２２】
【化２６０】
2012508777.tif 000313
【０８２３】
実施例２１２：１−（４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ルを用いる、実施例２のステップ３と同一の手順により、所望の生成物を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４３．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８２４】
【化２６１】
2012508777.tif 000314
【０８２５】
実施例２１３：１−（４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８２６】
【化２６２】
2012508777.tif 000315
【０８２７】
ステップ１．１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン。丸底フラスコに、ＤＭＥ（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．５４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．９６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．９７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、黄色の油として、１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１４ｇ、２１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：２２１．０（Ｍ＋１）。
【０８２８】
【化２６３】
2012508777.tif 000316
【０８２９】
ステップ２．１−（４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン。
１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム、２０重量％ｐｄ（無水ベ−ス）炭素、湿性、デグサタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（１９μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、圧力管内のＴＨＦ（１３ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を５０ｐｓｉで５時間水素化し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を濃縮し、透明の油として、１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。
【０８３０】
【化２６４】
2012508777.tif 000317
【０８３１】
ステップ３．１−（４−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン  
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）に溶解させた４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（０．３２７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散（５４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で逆抽出し、組み合わされた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中１０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフィ−によって精製し、続いてＥｔ２Ｏおよびヘキサンで粉砕し、灰白色の固体として、１−（４−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１３７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、４５．７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４５．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８３２】
【化２６５】
2012508777.tif 000318
【０８３３】
実施例２１４：ＴＥＲＴ−ブチル４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト
【０８３４】
【化２６６】
2012508777.tif 000319
【０８３５】
ステップ１．ＴＥＲＴ−ブチル４−（２−（４−（エトキシカルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト
４つのガラスのマイクロ波反応槽を、エチル４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）ベンゾエート（１．０２５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト（１．１９５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．７２５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）、およびトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１４０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）で充填した。ＤＭＥ（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）、およびエタノ−ル（２ｍＬ）を添加し、反応物混合物をアルゴン下で密閉し、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１３５℃で１５分間加熱した。反応物混合物を組み合わせ、ＥｔＯＡｃ／水との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、組み合わされた有機層をシリカゲル上で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：４）で溶出する、フラッシュクロマトグラフィ−（Ｉｓｃｏ（１２０グラム））によって精製し、明るい黄色の結晶質固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．１［Ｍ＋１］。
【０８３６】
【化２６７】
2012508777.tif 000320
【０８３７】
ステップ２．ＴＥＲＴ−ブチル４−（２−（４−（エトキシカルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（エトキシカルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト（５．８９ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（０．９５０ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を排気／水素（１原子、３回）でパ−ジした。室温で一晩撹拌した後。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮し、明るい黄色の油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋１］。
【０８３８】
【化２６８】
2012508777.tif 000321
【０８３９】
ステップ３．ＴＥＲＴ−ブチル４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト
ベンゾイミダゾ−ル（０．３５１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリイソプロピル（３．９ｍＬ、１７．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび還流冷却器を装着した１００ｍＬ丸底フラスコ中で、窒素の大気下で加熱した。１時間後、溶媒を真空で除去した。残留物をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（エトキシカルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト（１．０７ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を冷却し（−７８℃）、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液、１．８０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、赤味がかった溶液を得た。２時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止処理し、室温に温めさせた。混合物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液をシリカゲル上で蒸発させ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→３：９７）中２Ｍ  ＮＨ３で溶出する、フラッシュクロマトグラフィ−（Ｉｓｃｏ、（１２０グラム））によって精製し、白色の非晶質固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４９９．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８４０】
【化２６９】
2012508777.tif 000322
【０８４１】
実施例２１５：（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレ−ト（３００ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中、４．０Ｍ、５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗ＨＣｌ塩を得た。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ、２０分間にわたって水（０．１％ＴＦＡ）中１０％から８０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）によって精製し、黄色の固体として、トリフルオロ酢酸塩を得た。塩を、ＭｅＯＨに溶解させ、５ｇＢｏｎｄｅｓｉｌ−ＳＣＸイオン交換カラムに適用することによって遊離基化した。生成物の、ＭｅＯＨ（２．０ｍ）中のＮＨ３での溶出、および留分を含有する生成物の濃縮により、黄色の固体として、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３９９．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８４２】
【化２７０】
2012508777.tif 000323
実施例２１６：１−（５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【０８４３】
【化２７１】
2012508777.tif 000324
【０８４４】
ステップ１．１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト
ジイソプロピルアミン（３．６０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）の、−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（９．３５ｍＬ、２３．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、反応物を−７８℃で１５分間撹拌させ、次いで１−アセチルピペリジン−３−オン（３．０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加した。さらに２０分後、１，１，１−トリフルオロＮ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（８．３５ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、反応物に添加した。溶液を室温に徐々に温めさせた。１６時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止処理し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水溶液を塩基化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、４回）で抽出した。組み合わされた有機物をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中０％から７０％で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、金色の油として、１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト（２．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を得た。［Ｍ＋１］＝２７４．０。
【０８４５】
【化２７２】
2012508777.tif 000325
【０８４６】
ステップ２．１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン。
１−アセチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト（２．５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８８ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９１ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（６０ｍＬ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン錯体（４００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパ−ジし、次いで８０℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却した。混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中０％から４０％で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、オレンジ色の油として、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を得た。［Ｍ＋１］＝２５２．１。
【０８４７】
【化２７３】
2012508777.tif 000326
【０８４８】
ステップ３．１−（５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン。
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−（３−ブロモピリジン−２−イルオキシ）フェニル）メタノン（７０６ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（０．５ｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）の脱気された溶液に、Ａ−Ｐｈｏｓ（１４０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で撹拌した。１６時間後、反応物を室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を真空で濃縮し、分取ＴＬＣ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、明るい黄色の薄膜として、１−（５−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１．６ｍｇ、３．６５μｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８４９】
【化２７４】
2012508777.tif 000327
【０８５０】
実施例２１７：（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８５１】
【化２７５】
2012508777.tif 000328
【０８５２】
ステップ１．ＴＥＲＴ−ブチル５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト
マイクロ波小瓶を、２−フルオロ−３−ヨ−ドピリジン（１．３２５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト（１．８ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水和物（２１６６ｍｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）、触媒（２１１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）、エタノ−ル（０．８５７ｍＬ）、および水（１．２８６ｍＬ）で充填した。小瓶に蓋をし、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内で１４０℃に１５分間加熱した。反応物を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ、２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中０％から５０％から％ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通すクロマトグラフに供し、無色のシロップとして、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト（６７３ｍｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）を得た。［Ｍ＋Ｎａ］＝３３２．１。
【０８５３】
【化２７６】
2012508777.tif 000329
【０８５４】
ステップ２．２−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）ピリジン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ−ト（６７３ｍｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２パ−ジされた丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、ｉＰｒＯＨ中の５Ｎ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコにＨ２のバル−ンで蓋をした。１６時間後、ＬＣ−ＭＳにより、約３０％の転換が示される。バル−ンを補充した。さらに５日後、ＬＣ−ＭＳにより、出発物質の完全な消費が示される。反応物を、セライトカ−トリッジを通してろ過し、カ−トリッジをＤＣＭ：１０％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を真空で濃縮し、黄色の泡状物質として、２−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）ピリジン二塩酸塩を得た。さらなる精製を行わずに、物質を次に進めた。
【０８５５】
【化２７７】
2012508777.tif 000330
【０８５６】
ステップ３．１−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
２−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イル）ピリジン二塩酸塩（６１２ｍｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２０２２μＬ、１４．５１ｍｍｏｌ）の氷冷された溶液に、無水酢酸（２２９μＬ、２．４１８ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、反応物を水中に注ぎ、水性混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で１回逆抽出した。組み合わされた有機物を０．５Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中０％から１００％で溶出する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）を通すクロマトグラフに供し、明るい黄色のシロップとして、１−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を得た。［Ｍ＋１］＝２２３．１。
【０８５７】
【化２７８】
2012508777.tif 000331
【０８５８】
ステップ４．（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１０７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）、および１−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内で、１６０℃で６０分間、次いで１８０℃で２時間、次いで２００℃で２時間、および最後に２００℃で１時間加熱した。出発物質は消費されたが、反応は、長く加熱されればされるほど、乱れた。反応物を、Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルタ−０．２ｍｍ  ｕｌｔｉｐｏｒナイロン膜を通してろ過した。ろ液を、２０分間にわたって、水（０．１％ＴＦＡ）中１０％から８０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配を用いて９０ｍＬ／分で溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×５０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製し、ＴＦＡ塩として、生成物を得た。所望の留分を、１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）／ＤＣＭに注ぎ、ＤＣＭ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、明るい黄色の固体として、（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４１．０（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８５９】
【化２７９】
2012508777.tif 000332
【０８６０】
実施例２１８：（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ベンゾ［Ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノ−ル（１０９ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）および１−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ内で、１６０℃で６０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、完全な転換が示される。反応物を、Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルタ−０．２ｍｍ  ｕｌｔｉｐｏｒナイロン膜を通してろ過した。ろ液を、２０分間にわたって、水（０．１％ＴＦＡ）中１０％から８０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配を用いて９０ｍＬ／分で溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×５０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製し、ＴＦＡ塩として、生成物を得た。所望の留分を、１０％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）／ＤＣＭに注ぎ、およびＤＣＭ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、灰白色の固体として、（Ｓ）−１−（３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１３．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、２７．０％の収率）および（Ｒ）−１−（３−（２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イルアミノ）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１３．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：４４５．１（Ｍ＋１）。ＩＣ５０（ｕＭ）＋＋＋＋＋。
【０８６１】
【化２８０】
2012508777.tif 000333
【０８６２】
実施例２１９：（Ｒ）−１−（２−（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾ−ル−２−カルボニル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび（Ｓ）−１−（２−（２−（볯銈볯醼볯銈菣뎃苣뮼볯붼苣龃菣뺂裢ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠰㜷⸷楴≦㈾㄰㔲㠰㜷⸷楴쉦゠〰㌳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣醼볯뒼볯늼볯銈菣膃菣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것裢袃戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣銈菣袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀蓧뒰苣銈菣ꮃ볯銼볯趽볯覼胣誁苣뎁볯궼볯꒼볯袼볯躼볯銼뷯겼胣閼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣銈볯颼蓢꺁뫦늶臣膀苣꾂菣颃苣떂菣袼볯躼볯邼뷯겼胣閼볯钼볯趽뷯辽뷯覼룤醼볯钼볯꺁뷯薽뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣銂胣閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣뒻諥鞁臣芀볯芙雩貾胣ꦡ賥鲺觩꺁볯躼볯궼苣銈菣ꮃ볯隼볯颼뷯겼胣隼볯颼볯趽뷯辽뷯覼룤뚺뛦銂볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣鎼볯蚈뻥膀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣뺁臣ꂊ룦鞁胣閁苣ꮁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣銈菣钃菣뢂菣袼볯閼볯醼뷯螽胣隼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ裢钽裢隃菣ꮃ菣릂菣讃苣ꂃ菣袃菣閃菣ꪂ菣鮃苣뢅ꇥ袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣龁胣醼볯芙雩貾胣꺼볯钼볯ꢼ볯醼볯趽볯膀볯邼볯뒰뫦늶볯膀뛧蒁臣ꖼ뷯銼볯袼볯邼뷯겼볯銂믦ꂊ臣龁胣覜ꧦ꒱苣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ苣誸臣뢐鷧閁臣膀菣궂苣뎃룤邼볯讁苣钼볯薼臣뚺蟥馁苣膀볯薽뷯覽裢뎼뷯邽볯뮙賩蚕꣦覼菣것菣莃苣覃苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯钼볯螽볯銂胩馁苣궃菣袃苣ꦃ菣ꮁ뻤鞁胣ꆄ觨꺁닦ꢁ臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것裢袃볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣芀볯궼볯꺼뷯붼볯鎼볯鎼볯銼胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱〵㜸㜷琮晩㸢〲㈱〵㜸㜷琮晩ꃂ〰㌰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣銈菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣醼駦鎖뻥膀迥鲿觧銂볯邼볯꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒼볯ꆼ볯邼볯邼볯邼뷯겼胣邼볯钼볯馼뷯趽뷯貽볯膀곦蒁臣ꆄ냦ꊅ藩袼볯躼볯銼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀볯閼裥貾胣겼볯銈볯뎼臣袂苣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯궼볯醼볯銼볯鎼볯뢁臣ꊻ迦貁ꓧ閁苣讂胣趏뿥ꦉ苣뒰臣鞴뗦鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀믩늉臣릲臣鞁臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱〵㜸㜷琮晩㸢〲㈱〵㜸㜷琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯ꢼ裢馃菣뺂볯꒼볯ꒂ菣肃苣銈菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯ꢼ裢馃菣뺂볯꒼볯ꒂ菣肃苣銈菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣袼볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣銈菣銈볯銈苣ꮃ볯袼볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼菣뾂菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鋦貋臣膀볯覽뷯钽뷯螽뷯₅ꦼ뷯覽뷯覽뷯钽뷯銽蛥ꞁ胣銼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀볯莽뷯辽뷯覽뷯莽苣ꪃ菣뢂菣ꎂ菣뾂裢邼볯銼뷯趽†뷯貽뷯覽뷯辽뷯誃苣궃菣鲆苣骀臣ꚁ苣躁臣龁胣趂뛦銂胣銼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯궸볯邼볯讁苣颼볯薼볯薽볯꺼볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯꺁鯧骷该超苣ꢔ臣ꚁ볯閼뷯겼볯蚈臣뚺蟥馁苣膀볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯薽뷯覽뷯覽苣ꦃ菣袼볯邼菣꾂菣뎃胣ꎼ볯颼胣醼볯邼蓢膀볯颽뷯膽胣醼볯邼韃볯邼뷯趽볯誸臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯袽뷯趽뷯蒽뷯閽볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣芀触鮜臣馕裥銂胣醼볯薼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯뒰뫦늶볯込볯ꎼ볯ꮁ돦躁胣꒼볯궼뇥銂裥ꊛ臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀賨늉臣蒖蛨ꢁ臣ꚁ胣袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂裢ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃臣袂臣袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂裢ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃臣랷郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ胣ꎭ苣ꪂ菣覼뷯込뷯骼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ꦼ볯閼볯袼뷯궼볯讼볯讼볯讼胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱〵㜸㜷琮晩㸢〲㈱〵㜸㜷琮晩ꃂ〰㌰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯邼볯醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯醼볯銈菣뎃苣뮼볯붼苣龃菣뺂裢ꮃ裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㠰㜷⸷楴≦㈾㄰㔲㠰㜷⸷楴쉦゠〰㌳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣醼볯뒼볯늼볯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것裢袃戼㹲 覂매ꖇ臣貂臣銼볯趽볯뢸뫥閃菣릂苣꺁룤뢁胣ꆄ냦꒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯膀뫤鮉鳦袼볯躼볯钼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁臣鎖臣꾂菣궃菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃볯邼볯醼볯銼뷯겼胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼볯銼裢뢂菣궃菣ꢂ苣뎃볯邼볯邼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣邾胣ꮁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣릂菣ꪃ裢銂볯閼裥鎖駦릊臣鮁臣芀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣銈菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣銈菣袼볯躼볯馼뷯膀볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦銂胣誸臣랷郥ꦉ臣邾胣ꮁ럦ꂊ臣龁胣鲺觩릂菣ꪃ裢銂胣ꢃ苣隌觧꺁껦躚髧ꪁ럦ꂊ臣袂苣몙蛧趏뿥閁臣龁胣鎼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣鞾苣貂臣뎹駧늉臣뚺뛦銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苧薆매ꖇ臣鮁臣閃菣릂苣꺁룤뢁胣鎼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣鞼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯ꚧꫥ袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯膀諩袼뷯覼菣Ꚃ賥ꦉ볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁볯궼볯袼볯邼뷯겼볯銂藥ꮡ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀鳧목볯銪듧醃裢뢂苣꒺뫤ꮁꇨ蒁臣貁苣놄냦鞁臣芀觥릂菣莃菣讁苣꺁볯醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼뫤鮉볯ꦼ볯覼菣Ꚃ賥ꦉ볯鎼볯鞼볯螽胣醼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣랷郥ꦉ룤뢁苣躁臣龁胣鶁苣銂蛥뎁蓨鞰臣膀곦蒁臣醼볯芙雩릒详鞁臣貁苣颼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣醼볯₮꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀냦꒱苣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯麛볯ꞁ胩붊蟥鞁胣蒵臣袐苣閁苣龁볯钽볯ꆼ뷯꒱苣趆臣醼볯₮꺼볯钼볯貽臣膀곦蒁臣隃菣ꒂ菣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣膀菣궂苣뎃룤邼볯讁苣钼볯薼볯钽볯ꆼ뷯꺁该超臣뚺蟥馁苣膀볯薽뷯覽裢뎼뷯邽菣것菣莃苣覃苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯醼볯邼뷯覼苣骀臣꾂菣麃菣낂菣閃苣銈臣鮾臣膀髦꒵觨꺁닦ꢁ臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것裢袃苣鞾臣芀볯궼裢閼볯붼볯銼볯醼볯銼胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱〵㜸㜷琮晩㸢〲㈱〵㜸㜷琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯躼볯銈볯鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣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