(57)【要約】本出願は、主要な代謝遺伝子における被験体の代謝遺伝子型に基づいた、被験体のために個別化された体重減少プログラムの確立を可能にする方法および試験に関する。特定の食事および活動レベルに対する被験体の反応性の可能性に基づいて適切な治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択するために用いることができる被験体の代謝遺伝子型を決定するためのキットおよび方法を開示する。そのような個別化された体重減少プログラムは、遺伝情報を考慮に入れない伝統的な体重減少プログラムと比べて明らかな利点（例えば、体重減少および体重維持に関するより良好な結果を生ずる）を有する。
2012506256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＮ、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３およびＭＣＲ４からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子座における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、前記遺伝子座内の１つまたは複数の対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少を示す前記被験体の素因の予測となる、方法。
【請求項２】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＩＬ−１Ｂマーカー−３７３７のＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Ｃの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｔの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＩＬ−１Ｂのマーカー−１４６８のＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Ｇの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｃの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
同型接合Ｇ／Ｇ対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してＨＤＬのレベルが低くなる素因があることの予測となる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
同型接合Ｃ／Ｃ対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してトリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＩＬ−１Ｂマーカー−５１１のＳＮＰ  ｒｓ１６９４４における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Ｔの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｃの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
異型接合対立遺伝子Ｃの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してＨＤＬのレベルが低くなる素因があることの予測となる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、異型接合対立遺伝子Ｇの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、同型接合対立遺伝子Ａの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
異型接合対立遺伝子Ｇの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してＨＤＬのレベルが低くなる素因があることの予測となる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記対立遺伝子が同型接合対立遺伝子Ａであることが、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してＬＤＬのレベルが高くなる素因があることの予測となる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＩＬ−１Ａのマーカー＋４８４５のＳＮＰ  ｒｓ１７５６１における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Ｔの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｇの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Ｃの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｔの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＡＤＲＢ３のＳＮＰ  ｒｓ４９９４における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、対立遺伝子Ｔの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｃの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応する素因があることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＩＬ−１Ｂの＋６０５４マーカーにおける対立遺伝子Ｇを前記被験体において検出する工程を含み、前記対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食に反応した体重減少に反応する素因があることを示し、低カロリー食がカロリー制限下の低血糖食である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６３３における対立遺伝子Ｇを前記被験体において検出する工程を含み、前記対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食に反応した体重減少に反応する素因があることを示し、低カロリー食がカロリー制限下の低血糖食である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３８００９２における対立遺伝子Ａを前記被験体において検出する工程を含み、前記対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食に反応した体重減少に反応する素因があることを示し、低カロリー食がカロリー制限下の低血糖食である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４２５１９６１における対立遺伝子Ｃを前記被験体において検出する工程を含み、前記対立遺伝子の存在が、前記被験体が低カロリー食に反応した体重減少に反応する素因があることを示し、低カロリー食がカロリー制限下の低血糖食である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＮ、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３およびＭＣＲ４からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子座における複合遺伝子型について前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含み、前記遺伝子座内の１つまたは複数の前記複合遺伝子型の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対する前記被験体の素因の予測となる、方法。
【請求項１９】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
ａ）
（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２、および
（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ９００５
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
ｂ）前記被験体が、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２における異型接合対立遺伝子ＣおよびＩＬ−１ＲＮのｒｓ９００５における異型接合対立遺伝子Ｇの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す工程、とを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
ａ）
（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４１９５９８、
（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２、および
（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ９００５
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
ｂ）前記被験体が、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４１９５９８における異型接合対立遺伝子Ｔ、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２における異型接合対立遺伝子ＣおよびＩＬ−１ＲＮのｒｓ９００５における異型接合対立遺伝子Ｇの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す工程、とを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
ａ）
（ｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４、
（ｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３、および
（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
ｂ）前記被験体が、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４における異型接合対立遺伝子Ｔ、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３における異型接合対立遺伝子ＣおよびＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す工程、とを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
ａ）
（ｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６３４、
（ｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４、
（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３、および
（ｉｖ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
ｂ）前記被験体が、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６３４における異型接合対立遺伝子Ｃ、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４における異型接合対立遺伝子Ｔ、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３における異型接合対立遺伝子ＣおよびＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す工程、とを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
ａ）
（ｉ）ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３、および
（ｉｉ）ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
ｂ）前記被験体が、ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３における異型接合対立遺伝子ＡおよびＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応してＨＤＬのレベルが低くなり、トリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる工程、とを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
ａ）
（ｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４、
（ｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１、および
（ｉｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
ｂ）前記被験体が、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４における異型接合対立遺伝子Ｇ、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１における異型接合対立遺伝子ＧおよびＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応してＨＤＬのレベルが低くなる素因があることの予測となる工程、とを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法が、
ａ）
（ｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４、
（ｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１、
（ｉｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３、および
（ｉｖ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ２２２９６１６
における前記被験体の遺伝子型を決定する工程と、
ｂ）前記被験体が、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４における異型接合対立遺伝子Ｇ、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１における異型接合対立遺伝子Ｔ、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３における異型接合対立遺伝子ＡおよびＭＣＲ４のｒｓ２２２９６１６における異型接合対立遺伝子Ｇの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程であって、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体が低カロリー食または流動食に反応してトリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる工程、とを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＮ、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３およびＭＣＲ４からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子座における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記遺伝子座内の１つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応して体重減少を示す前記被験体の素因の予測となる、キット。
【請求項２７】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＩＬ−１Ｂマーカー−３７３７のＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＩＬ−１Ｂマーカー−１４６８のＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２９】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＩＬ−１Ｂマーカー−５１１のＳＮＰ  ｒｓ１６９４４における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項３０】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項３１】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＩＬ−１Ａマーカー＋４８４５のＳＮＰ  ｒｓ１７５６１における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項３２】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項３３】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＡＤＲＢ３のＳＮＰ  ｒｓ４９９４における対立遺伝子を前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項３４】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＩＬ−１Ｂの＋６０５４マーカーにおける対立遺伝子Ｇを前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項３５】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６３３における対立遺伝子Ｇを前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項３６】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３８００９２における対立遺伝子Ａを前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項３７】
体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するキットであって、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４２５１９６１における対立遺伝子Ｃを前記被験体において検出するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項３８】
ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＮ、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３およびＭＣＲ４からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子座における複合遺伝子型についての被験体の遺伝子型決定を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応の決定のためのキットであって、前記遺伝子座内の１つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少を示す前記被験体の素因の予測となる、キット。
【請求項３９】
前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２、および
（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ９００５
における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４１９５９８、
（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２、および
（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ９００５
における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４１】
前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
（ｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４、
（ｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３、および
（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６
における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４２】
前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
（ｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６３４、
（ｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４、
（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３、および
（ｉｖ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６
における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４３】
前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
（ｉ）ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３、および
（ｉｉ）ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４
における前記被験体の遺伝子型を決定し、
ｂ）前記被験体が、ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３における異型接合対立遺伝子ＡおよびＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定するための試薬および説明書を含み、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体がより低いレベルのＨＤＬおよびより高いレベルのトリグリセリドを有することの予測となる、
請求項３８に記載のキット。
【請求項４４】
前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
ａ）前記被験体のＤＮＡにおいて、
（ｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４、
（ｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１、および
（ｉｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３
からなる群から選択される１つまたは複数の下記の対立遺伝子の遺伝子型を決定し、
ｂ）前記被験体が、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４における異型接合対立遺伝子Ｇ、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１における異型接合対立遺伝子ＧおよびＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定するための試薬および説明書を含み、前記ハプロタイプの存在が、前記被験体がより低いレベルのＨＤＬを有することの予測となる、
請求項３８に記載のキット。
【請求項４５】
前記被験体の複合遺伝子型を決定するキットであって、
ａ）前記被験体のＤＮＡにおいて、
（ｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４、
（ｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１、
（ｉｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３，および
（ｉｖ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ２２２９６１６
からなる群から選択される１つまたは複数の下記の対立遺伝子の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含み、前記試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、請求項３８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年５月１５日出願の米国特許出願第１２／４６６，６０２号および２００８年１０月２２日出願の米国仮特許出願第６１／１０７，４５８号の利益を主張し、これらの内容は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
本出願は、被験体の代謝遺伝子型を決定する方法ならびに被験体の代謝プロファイルおよび不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに基づいて適切な治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界保健機関（ＷＨＯ）により１９９８年に公表された報告によれば、肥満は、世界的にまん延の割合に達し、世界の約１７億人が過体重であり、そのうちの３億人が肥満である。米国では、約１億２７００万人が過体重であり、６９００万人が肥満である。肥満患者は、糖尿病、心疾患、高血圧および高血中コレステロールを含む１つまたは複数の重篤な病状を発現するリスクが高い。肥満の罹患率は、過去２５年間に２倍以上増加し、今や２０歳以上の米国の成人の３１％に達する。より高率の肥満がアフリカ系アメリカ人およびラテンアメリカ系アメリカ人、特に女性に認められる（３０％〜５０％）。
【０００４】
過去数十年に全世界で認められた肥満の罹患率の増加は、身体活動のレベルの漸進的な低下と豊富な非常に口当たりの良い食物を特徴とする環境の変化の中で起こった。ＷＨＯの報告は、これらの変化を、肥満の発生を促進する現代の生活様式の２つの主な修正できる特性であると特定した。しかし、人々が同じ環境にさらされているという事実があるにもかかわらず、すべての人が肥満になるとは限らないことから、体重管理上の問題の発生に被験体の遺伝的プロファイルが役割を果たしていることが示唆される。すなわち、遺伝的性質が、好ましくない環境にさらされた場合の被験体の肥満になりやすさ、ならびに彼／彼女が食事および運動に対して反応することができる仕方を決定する。
【０００５】
したがって、遺伝情報を考慮に入れない同様なプログラムと比べて体重減少および体重維持の結果を改善するために、肥満への個人の遺伝的感受性を考慮する個人向け体重減少プログラムを確立するための手段が必要である。被験体の代謝遺伝子型を食事および／または運動に対する反応に関連づける手段が必要である。
【０００６】
遺伝子型のスクリーニング
遺伝性疾患をスクリーニングする伝統的な方法は、異常な遺伝子産物（例えば、鎌状赤血球貧血）または異常な表現型（例えば、精神遅滞）に依存していた。これらの方法は、後期発症の遺伝性疾患および例えば、血管疾患などの容易に同定できない表現型については有用性が限られている。単純かつ安価な遺伝的スクリーニング方法の開発により、疾患が多遺伝子起源のものである場合でさえ、疾患を発現する傾向を示す多型を同定することが現在可能である。多因子疾患の遺伝的基礎の理解が高まったことにより、分子生物学的方法によりスクリーニングすることができる疾患の数は増加し続けている。
【０００７】
遺伝学的スクリーニング（遺伝子型決定または分子スクリーニングとも呼ばれる）は、患者が疾患状態を引き起こす、または疾患状態を引き起こす突然変異に「連鎖」する突然変異（対立遺伝子または多型）を有するかどうかを決定するための試験と概して定義することができる。連鎖は、ゲノムにおいてともに近いＤＮＡ配列が一緒に遺伝する傾向を持つ現象を意味する。２つの配列は、共遺伝のある種の選択的利点のために連鎖する可能性がある。しかし、より一般的には、２つの多型の間の領域内で減数分裂組換え事象が起こることは比較的まれであるため、２つの多型配列は共遺伝する。共遺伝多型対立遺伝子は、所与のヒト集団において、両方が一緒に存在するか、または集団の特定のメンバーにおいて全く存在しない傾向があるため、互いに連鎖不平衡状態にあると言われる。実際、所与の染色体領域における複数の多型が互いに連鎖不平衡状態にある場合、それらは、準安定遺伝子「ハプロタイプ」を定義する。これに対して、２つの多型遺伝子座の間で起こる組換え事象は、それらが異なる相同染色体上に分離した状態になる原因となる。２つの物理的に連関した多型の間で減数分裂組換えが十分に頻繁に起こる場合、２つの多型は、独立に分離すると思われ、連鎖平衡状態にあると言われる。
【０００８】
２つのマーカーの間の減数分裂組換えの頻度は、染色体上のそれらの間の物理的な距離に一般的に比例するが、「ホットスポット」の発生ならびに染色体組換えの抑制は、２つのマーカーの間の物理的および組換え距離の間の不一致をもたらしうる。したがって、特定の染色体領域において、広い染色体ドメインにわたる複数の多型遺伝子座は、互いに連鎖不平衡状態にありえ、それにより、広範囲遺伝子「ハプロタイプ」を定義する。さらに、病原性突然変異がこのハプロタイプ内に認められるか、またはそれに連鎖している場合、該ハプロタイプの１つまたは複数の多型対立遺伝子を、疾患を発現する可能性の診断または予後指標として用いることができる。疾患突然変異が近接過去に生じ、そのため組換え事象により平衡が達成されるのに十分な時間が経過していなかった場合、他の点では害のない多型と病原多型とのこの連関が起こる。したがって、病原性突然変異変化に及ぶまたは関連づけられるヒトハプロタイプを特定することは、被験体がその病原性突然変異を遺伝により受け継いでいた可能性を予測する手段としての役割を果たす。重要なことに、そのような予測または診断手順は、実際の疾患を引き起こす病変を同定し、分離することを必要とせずに用いることができる。疾患過程に関与する分子的欠陥の正確な測定は、特に、炎症性疾患のような多因子疾患の場合には、困難であり、骨が折れるものでありうるため、これは重要である。
【０００９】
実際、肥満と遺伝子多型との間の統計的相関は、該多型が疾患を直接引き起こすことを必ずしも示していない。むしろ相関性のある多型は、最近のヒト進化履歴において起こり、そのため介在染色体セグメントにおける組換え事象により平衡が達成されるのに十分な時間が経過していない、障害の原因となる突然変異に関連づけられる（すなわち、それと連鎖不平衡にある）害のない対立遺伝子変異体でありうる。したがって、特定の疾患についての診断および予後アッセイの目的のために、多型が疾患の病因に直接関与しているかどうかを考慮せずに、当該疾患に関連する多型対立遺伝子の検出を用いることができる。さらに、所与の害のない多型遺伝子座が明らかな疾患原因多型遺伝子座と連鎖不平衡にある場合、害のない多型遺伝子座と連鎖不平衡にある他の多型遺伝子座も疾患原因多型遺伝子座と連鎖不平衡にある可能性がある。したがって、これらの他の多型遺伝子座も、疾患原因多型遺伝子座を遺伝により受け継いでいたという可能性の予測または診断に用いられる。実際、広範囲ヒトハプロタイプ（一組の連鎖多型マーカーの対立遺伝子の共遺伝の一般的パターンを言う）は、特定の疾患または状態と対応するヒトハプロタイプとの関連が引き出されたならば、診断目的の標的とすることができる。したがって、被験体が特定の疾患または状態を発現する可能性の判断は、原因となる遺伝的変異を確定または特徴付けることを必ずしも伴うことなしに、１つまたは複数の疾患関連多型対立遺伝子（あるいは１つまたは複数の疾患関連ハプロタイプ）を特徴付けることによって下すことができる。
【００１０】
公知の方法に関連する短所および問題の本明細書における記述は、本文書で述べる実施形態の範囲をそれらの排除に限定するものでは全くない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態によれば、本発明は、被験体の代謝遺伝子型を決定し、被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択するための方法およびキットを提供する。いくつかの実施形態によれば、被験体の遺伝子型を決定し、被験体が反応する可能性がある１つまたは複数の一連の栄養および運動カテゴリーに被験体を分類し、被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を被験体に伝達する方法を提供する。このようにして、被験体の代謝遺伝子型に基づいて個別化された体重減少プログラムを選択することができる。そのような個別化された体重減少プログラムは、遺伝情報を考慮に入れない伝統的な体重減少プログラムと比べて明らかな利点（例えば、体重減少および体重維持に関するより良好な結果をもたらす）を有する。
【００１２】
本発明は、β−アドレナリン受容体２および３（ＡＤＲＢ２およびＡＤＲＢ３）、ペルオキシソーム増殖アクチベーター受容体γ（ＰＰＡＲＧ）、メラノコルチン受容体４（ＭＣＲ４）、脂肪酸結合タンパク質２（ＦＡＢＰ２）ならびにインターロイキン１（ＩＬ−１）経路遺伝子に基づいて体重減少および体重管理に対する被験体の起こりうる反応を予測することを可能にする遺伝的素因試験を提供する。本発明はまた、これらの遺伝子座における遺伝子多型の解析に基づいて被験体が体重増加または体重減少に対して抵抗性であるかどうかを決定するためのキットを提供する。この情報は、肥満および過体重被験体などの被験体をスクリーニングし、体重を減らすまたは体重を減らすことへの抵抗性を示す被験体の遺伝的傾向に基づいて被験体を分類するのに用いることができる。次に生活様式、食事、薬物および可能な外科的介入における適切な処置を実施することができる。そのような遺伝学的アプローチは、体重管理の分野の専門家が患者の体重管理に関する適切な助言により対象患者を改善する助けとなるであろう。
【００１３】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３１５９５２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３８００９２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ４２５１９６１；ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ４１９５９８；ＩＬ−１ＲＮ  ９００５；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）；ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＩＬ１Ｂ  １６９４４（−５１１）；ＩＬ１Ａ  ｒｓ１７５６１；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４；ＭＣＲ−４  ｒｓ２２２９６１６；ＭＣＲ−４  ｒｓ１２９７０１３４；ＭＣＲ−４  ｒｓ４７７１８１；ＭＣＲ−４  ｒｓ５０２９３３；ＭＣＲ−４  ４４５０５０８；ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２およびＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定するために低カロリーまたはカロリー制限食に対する被験体の反応を予測する方法であって、遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態によれば、低カロリー食は、女性用の１２００〜１５００ｋｃａｌおよび男性用の１５００〜１８００ｋｃａｌの食事を含み、流動食は、女性用の１０００ｋｃａｌおよび男性用の１２００ｋｃａｌの食事を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３１５９５２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３８００９２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ４２５１９６１；ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ４１９５９８；ＩＬ−１ＲＮ  ９００５；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）；ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＩＬ１Ｂ  １６９４４（−５１１）；ＩＬ１Ａ  ｒｓ１７５６１；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４；ＭＣＲ−４  ｒｓ２２２９６１６；ＭＣＲ−４  ｒｓ１２９７０１３４；ＭＣＲ−４  ｒｓ４７７１８１；ＭＣＲ−４  ｒｓ５０２９３３；ＭＣＲ−４  ４４５０５０８；ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２およびＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ、またはすべての多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態によれば、１つまたは複数の次の対立遺伝子：ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ｇ）、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｔ）、ＩＬ１Ａ（ｒｓ１７５６１；＋４８４５；Ｔ）、ＩＬ１Ｂ遺伝子上のｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｃ）、ｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｃ）およびｒｓ１６９４４（−５１１；Ｔ）ならびにＩＬ１ＲＮ（ｒｓ３１５９５２；Ｃ）遺伝子座の被験体のＤＮＡにおける同定に基づいて過体重または肥満被験体における治療／手術／食事または生活様式を選択する方法であって、任意の１つ、任意の２つまたは３つすべての遺伝子型の存在が、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対する抵抗性を示す素因があることを示す、上記方法を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態によれば、１つまたは複数の次の対立遺伝子：ＡＤＲＢ２ｒｓ１（０４２７１３；Ｇ）、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｔ）、ＩＬ１Ａ（ｒｓ１７５６１；＋４８４５；Ｔ）、ＩＬ１Ｂ遺伝子上のｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｃ）、ｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｃ）およびｒｓ１６９４４（−５１１；Ｔ）ならびにＩＬ１ＲＮ（ｒｓ３１５９５２；Ｃ）遺伝子座の被験体のＤＮＡにおける同定に基づいて過体重または肥満被験体における治療／手術／食事または生活様式を選択する方法であって、任意の１つ、任意の２つまたは３つすべての遺伝子型の存在が、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対する抵抗性を示す素因があることを示す、上記方法を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態によれば、次のＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３１５９５２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３８００９２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ４２５１９６１；ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ４１９５９８；ＩＬ−１ＲＮ  ９００５；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）；ＩＬ１Ｂ＋６０５４；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＩＬ１Ｂ  １６９４４（−５１１）；ＩＬ１Ａ  ｒｓ１７５６１；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４；ＭＣＲ−４  ｒｓ２２２９６１６；ＭＣＲ−４  ｒｓ１２９７０１３４；ＭＣＲ−４  ｒｓ４７７１８１；ＭＣＲ−４  ｒｓ５０２９３３；ＭＣＲ−４  ４４５０５０８；ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２およびＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３の任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ、またはすべての多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定し、被験体の遺伝子型を栄養反応性カテゴリーおよび／または運動反応性カテゴリーに分類することによって、被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー：ＩＬ−１Ａ  ＋４８４５（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −３７３７（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１ＲＮ  ＋２０１８（Ｔ）、ＩＬ−１ＲＮ  ９００５（Ｇ）、ＩＬ−１ＲＮ  ３１５９５２（Ｃ）の組合せを含むハプロタイプのキャリヤーである被験体のカロリー制限食または低カロリー流動食への被験体の反応を予測する方法を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態によれば、次のＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプマーカー：ＩＬ−１Ａ  ＋４８４５（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −３７３７（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１ＲＮ  ＋２０１８（Ｔ）、ＩＬ−１ＲＮ  ９００５（Ｇ）、ＩＬ−１ＲＮ  ３１５９５２（Ｃ）の任意の組合せを含む、１つまたは複数の対立遺伝子パターンの被験体のＤＮＡにおける同定に基づいて被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子パターンの存在が、食事および／または運動に対する被験体の反応の予測となり、食事および／または運動に対する被験体の予測される反応に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択することによる、上記方法を提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態によれば、次のＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプマーカー：ＩＬ−１Ａ＋４８４５（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −３７３７（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１ＲＮ  ＋２０１８（Ｔ）、ＩＬ−１ＲＮ  ９００５（Ｇ）、ＩＬ−１ＲＮ  ３１５９５２（Ｃ）の任意の組合せを含む、１つまたは複数の対立遺伝子パターンの被験体のＤＮＡにおける同定に基づいて被験体の代謝遺伝子型を同定する方法を提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態によれば、次のＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプマーカー：ＩＬ−１Ａ＋４８４５（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −３７３７（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１ＲＮ  ＋２０１８（Ｔ）、ＩＬ−１ＲＮ  ９００５（Ｇ）、ＩＬ−１ＲＮ  ３１５９５２（Ｃ）の任意の組合せを含む、１つまたは複数の対立遺伝子パターンを被験体のＤＮＡにおいて同定することによって被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、カロリー制限食（低カロリー食または流動食）に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１Ｂ遺伝子上のそれぞれ（ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）／ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）／ｒｓ１６９４４（−５１１））遺伝子座におけるハプロタイプパターンＣＣＴ（３ＳＮＰ）または（ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）／ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）／ｒｓ１６９４４（−５１１）／ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４））遺伝子座におけるＣＣＴＣ（４ＳＮＰ）およびＩＬ１ＲＮ遺伝子上のそれぞれｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５またはｒｓ４１９５９８（＋２０１８）／ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５遺伝子座におけるＣＧ（２ＳＮＰ）またはＴＣＧ（３ＳＮＰ）を持つ過体重または肥満被験体における治療／手術／食事または生活様式を選択する方法であって、任意の１つ、任意の２つまたは４つすべてのハプロタイプの存在が、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対する抵抗性を示す素因があることを示す、上記方法を提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３１５９５２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３８００９２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ４２５１９６１；ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ４１９５９８；ＩＬ−１ＲＮ  ９００５；ＩＬ１Ｂ  ＋３８７７；ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＩＬ１Ｂ  １６９４４（−５１１）；ＩＬ１Ａ  ｒｓ１７５６１；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４；ＭＣＲ−４  ｒｓ２２２９６１６；ＭＣＲ−４  ｒｓ  １２９７０１３４；ＭＣＲ−４  ｒｓ４７７１８１；ＭＣＲ−４  ｒｓ５０２９３３；ＭＣＲ−４  ４４５０５０８；ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２およびＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ、またはすべての多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、１つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体が男性では約４０ｍｇ／ｄＬ以下、女性では約５０ｍｇ／ｄＬ以下のより低いレベルのＨＤＬ、または約１００ｍｇ／ｄＬ以上のより高いレベルのＬＤＬ、または約１５０ｍｇ／ｄＬ以上のより高いレベルのトリグリセリド、またはそれらの任意の組合せを有するという、異常な体脂肪含量を有することを示す、上記方法を提供する。
【００２５】
いくつかの実施形態によれば、より低いレベルのＨＤＬは、２０〜６０ｍｇ／ｄＬまたは５０〜５９ｍｇ／ｄＬまたは４０〜４９ｍｇ／ｄＬまたは３０〜３９ｍｇ／ｄＬまたは＜３０ｍｇ／ｄＬであり、より高いレベルのＬＤＬは、１００〜＞１９０ｍｇ／ｄＬまたは１００〜１２９ｍｇ／ｄＬまたは１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬまたは１６０〜１９０ｍｇ／ｄＬまたは＞１９０ｍｇ／ｄＬであり、より高いレベルのトリグリセリドは、１５０〜＞５００ｍｇ／ｄＬまたは１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬまたは２００〜５００ｍｇ／ｄＬまたは＞５００ｍｇ／ｄＬである。
【００２６】
いくつかの実施形態によれば、１つまたは複数の次の遺伝子：ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＮ、ＡＤＲＢ２およびＡＤＲＢ３遺伝子上のそれぞれＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３）、ＩＬ１Ｂ（ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）およびｒｓ１６９４４（−５１１）ならびにＭＣＲ４（ｒｓ１２９７０１３４、ｒｓ２２２９６１６、ｒｓ４７７１８１およびｒｓ５０２９３３）遺伝子座上の被験体のＤＮＡにおける対立遺伝子の同定に基づいて異常な血中脂質プロファイルを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。ＩＬ１経路、ＡＤＲＢ２およびＭＣＲ４遺伝子は、脂肪代謝に影響を及ぼし、体重減少に対して抵抗性であるこれらの対立遺伝子を有する被験体は、より高い血中脂肪含量を有する。
【００２７】
いくつかの実施形態によれば、被験体のＤＮＡにおける１つまたは複数の次の対立遺伝子：ＡＤＲＢ２、ＩＬ１ＢおよびＭＣＲ４遺伝子上のそれぞれＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／＊）、ＩＬ１Ｂ（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８；Ｇ／Ｇ）および（ｒｓ１６９４４；−５１１；Ｃ）ならびにＭＣＲ４（ｒｓ１２９７０１３４；Ｇ）または（ｒｓ２２２９６１６；Ａ）または（ｒｓ４７７１８１；Ｇ／＊）または（ｒｓ５０２９３３；Ｃ／＊）遺伝子座の同定に基づいてより低いレベルのＨＤＬを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態によれば、被験体のＤＮＡにおける１つまたは複数の次の対立遺伝子：ＩＬ１Ｂ、ＭＣＲ４およびＩＬ１ＲＮ遺伝子におけるそれぞれＩＬ１Ｂ（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８；Ｃ／Ｃ）または（ｒｓ１１４３６３４；＋３９５４；Ｃ）およびＭＣＲ４（ｒｓ１２９７０１３４；Ｇ／Ｇ）または（ｒｓ２２２９６１６；Ｇ／＊）およびＩＬ１ＲＮ（ｒｓ９００５；Ａ）または（ｒｓ４１９５９８；＋２０１８；Ｃ／Ｃ）の同定に基づいてより高いレベルのトリグリセリドを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
【００２９】
いくつかの実施形態によれば、被験体のＤＮＡにおける１つまたは複数の次の対立遺伝子：ＡＤＲＢ２およびＰＰＡＲＧ遺伝子におけるそれぞれＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ａ）およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｇ／＊）の同定に基づいてより高いレベルのＬＤＬを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
【００３０】
いくつかの実施形態によれば、（ｒｓ１２９７０１３４／ｒｓ４７７１８１／ｒｓ５０２９３３；ＧＧＣ）および（ｒｓ１２９７０１３４／ｒｓ４７７１８１／ｒｓ５０２９３３／ｒｓ２２２９６１６  ＳＮＰ；ＧＴＡＧ）からなるＭＣＲ４遺伝子ならびにＡＤＲＢ２遺伝子（ｒｓ１０４２７１３／ｒｓ１０４２７１４；ＡＣ）における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいて比較的より多くの体脂肪を失う素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。ＩＬ−１経路、ＡＤＲＢ２およびＭＣＲ４遺伝子は、脂肪代謝に影響を及ぼし、体重減少に対する抵抗性を示す素因がある被験体は、より高い体脂肪含量を有する。
【００３１】
いくつかの実施形態によれば、（ｒｓ１２９７０１３４／ｒｓ４７７１８１／ｒｓ５０２９３３；ＧＧＣ）およびＡＤＲＢ２遺伝子（ｒｓ１０４２７１３／ｒｓ１０４２７１４；ＡＣ）における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいてより低いレベルのＨＤＬを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
【００３２】
いくつかの実施形態によれば、ＭＣＲ４遺伝子上の（ｒｓ１２９７０１３４／ｒｓ４７７１８１／ｒｓ５０２９３３／ｒｓ２２２９６１６  ＳＮＰ；ＧＴＡＧ）における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいてより高いレベルのトリグリセリドを有する素因がある被験体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３１５９５２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３８００９２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ４２５１９６１；ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ４１９５９８；ＩＬ−１ＲＮ  ９００５；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）；ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＩＬ１Ｂ  １６９４４（−５１１）；ＩＬ１Ａ  ｒｓ１７５６１；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４；ＭＣＲ−４  ｒｓ２２２９６１６；ＭＣＲ−４  ｒｓ１２９７０１３４；ＭＣＲ−４  ｒｓ４７７１８１；ＭＣＲ−４  ｒｓ５０２９３３；ＭＣＲ−４  ４４５０５０８；ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２およびＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３に関する被験体の遺伝子型を決定する手段を含むキットを提供する。該キットは、試料採取手段も含んでいてよい。該キットは、陽性もしくは陰性の対照試料または標準および／または結果を評価するためのアルゴリズム装置ならびに付加的な試薬および成分も含んでいてよい。
【００３４】
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー：ＩＬ−１Ａ  ＋４８４５（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −３７３７（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１ＲＮ  ＋２０１８（Ｔ）、ＩＬ−１ＲＮ  ９００５（Ｇ）、ＩＬ−１ＲＮ  ３１５９５２（Ｃ）の任意の組合せを含むＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプに照らして対立遺伝子パターンを検出する手段を含むキットを提供する。該キットは、試料採取手段も含んでいてよい。該キットは、陽性もしくは陰性の対照試料または標準および／または結果を評価するためのアルゴリズム装置ならびに付加的な試薬および成分も含んでいてよい。
【００３５】
いくつかの実施形態によれば、本発明のキットは、ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３１５９５２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３８００９２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ４２５１９６１；ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ４１９５９８；ＩＬ−１ＲＮ  ９００５；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）；ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＩＬ１Ｂ  １６９４４（−５１１）；ＩＬ１Ａ  ｒｓ１７５６１；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４；ＭＣＲ−４  ｒｓ２２２９６１６；ＭＣＲ−４  ｒｓ１２９７０１３４；ＭＣＲ−４  ｒｓ４７７１８１；ＭＣＲ−４  ｒｓ５０２９３３；ＭＣＲ−４  ４４５０５０８；ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２およびＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３に関する被験体の遺伝子型に基づいて食事および運動に関する推奨を行うために用いるＤＮＡ試験の形であってよい。被験体の遺伝子型によって提供される情報は、医療従事者が肥満の予防および治療を改善する個人向け食事および運動介入を開発する助けとなりうる。
【００３６】
いくつかの実施形態によれば、本発明のキットは、次のマーカー：ＩＬ−１Ａ  ＋４８４５（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −３７３７（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１ＲＮ  ＋２０１８（Ｔ）、ＩＬ−１ＲＮ  ９００５（Ｇ）、ＩＬ−１ＲＮ  ３１５９５２（Ｃ）の任意の組合せを含むＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプに関する被験体の食事および運動に関する推奨を行うために用いるＤＮＡ試験の形であってよい。被験体の遺伝子型によって提供される情報は、医療従事者が肥満の予防および治療を改善する個人向け食事および運動介入を開発する助けとなりうる。
【００３７】
いくつかの実施形態によれば、本発明のキットは、ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３１５９５２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ３８００９２；ＩＬ１ＲＮ  ｒｓ４２５１９６１；ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ４１９５９８；ＩＬ−１ＲＮ  ９００５；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）；ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＩＬ１Ｂ  １６９４４（−５１１）；ＩＬ１Ａ  ｒｓ  １７５６１；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３；ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１４；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４；ＭＣＲ−４  ｒｓ２２２９６１６；ＭＣＲ−４  ｒｓ  １２９７０１３４；ＭＣＲ−４  ｒｓ４７７１８１；ＭＣＲ−４  ｒｓ５０２９３３；ＭＣＲ−４  ４４５０５０８；ＰＰＡＲＧ  ｒｓ１８０１２８２およびＦＡＢＰ２  ｒｓ１７９９８８３からなる群からのリスク対立遺伝子における遺伝子型に関して、被験体のＨＤＬ、ＬＤＬおよびトリグリセリド（ＴＧ）レベルに関する情報を提供するために用いるＤＮＡ試験の形であってよい。
【００３８】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１ＲＮ、ＡＤＲＢ２およびＡＤＲＢ３遺伝子上のそれぞれＩＬ１Ａ（ｒｓ１７５６１；＋４８４５；Ｔ）、ＩＬ１Ｂ  ＳＮＰ、ｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｃ）、ｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｃ）、ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４；Ｃ）；およびｒｓ１６９４４（−５１１；Ｔ）、ＩＬ１ＲＮ（ｒｓ３１５９５２；Ｃ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ｇ／＊）ならびにＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｔ）遺伝子座における被験体の遺伝子型の同定に基づいて体重管理療法の臨床試験のための患者を選択する方法であって、対立遺伝子が、低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対する被験体の抵抗性の予測となる、上記方法を提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１Ｂ遺伝子上の（ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）／ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）／ｒｓ１６９４４（−５１１）／ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＣＣＴＣ）遺伝子座およびＩＬ１ＲＮ遺伝子上の（ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５；ＣＧ）または（ｒｓ４１９５９８（＋２０１８）／ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５；ＴＣＧ）遺伝子座における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいて体重管理療法の臨床試験のための患者を選択する方法であって、ハプロタイプが、低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対する被験体の抵抗性の予測となる、上記方法を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１Ａ（ｒｓ１７５６１；＋４８４５；Ｔ）、ＩＬ１Ｂ  ＳＮＰ、ｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｃ）、ｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｃ）、ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７；Ｇ）；およびｒｓ１６９４４（−５１１；Ｔ）、ＩＬ１ＲＮ（ｒｓ３１５９５２；Ｃ）、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ｇ／＊）ならびにＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４；Ｔ）遺伝子座における被験体の遺伝子型の同定に基づいて肥満手術のレスポンダーを選択する方法であって、１つまたは複数の対立遺伝子のキャリヤーが、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性を示す素因をつくる、上記方法を提供する。減量手術としても公知である、肥満手術は、栄養物の摂取および／または吸収を減少させるために胃腸管を修正することによって肥満を治療するために実施される様々な外科的処置を意味する。この用語は、吸引脱脂術や腹壁形成術などの体脂肪の外科的除去のための処置を含まない。肥満手術前にカロリー制限食で体重を減らすと予測される被験体は、手術後に体重減少を維持する可能性がより高い（Ｓｔｉｌｌら、Ａｒｃｈ  Ｓｕｒｇ．、２００７年、１４２巻（１０号）、９９４〜９９８頁）。
【００４１】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１Ｂ遺伝子上の（ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）／ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）／ｒｓ１６９４４（−５１１）／ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＣＣＴＣ）遺伝子座およびＩＬ１ＲＮ遺伝子上の（ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５；ＣＧ）または（ｒｓ４１９５９８（＋２０１８）／ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５；ＴＣＧ）遺伝子座における被験体のハプロタイプパターンの同定に基づいて肥満手術のレスポンダーを選択する方法を提供する。肥満手術前にカロリー制限食で体重を減らすと予測されるこれらの対立遺伝子を有する被験体は、手術後に体重減少を維持する可能性がより高い（Ｓｔｉｌｌら、Ａｒｃｈ  Ｓｕｒｇ．、２００７年、１４２巻（１０号）、９９４〜９９８頁）。
【００４２】
特に定義しない限り、本明細書で用いているすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で述べるものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることはできるが、適切な方法および材料を下で述べる。本明細書で言及したすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。不一致の場合、定義を含む本明細書が支配するものとする。さらに、材料、方法および実施例は、例示にすぎず、限定されないものとする。
【００４３】
本発明の他の実施形態および利点を以下の詳細な説明および特許請求の範囲に示す。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１Ａ】図１Ａは、血糖負荷に反応して生じた３ヶ月目における体重変化率（％）に対するＩＬ−１クラスターＳＮＰの関連性を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、血糖負荷に反応して生じた３ヶ月目における体重変化率（％）に対するＩＬ−１クラスターＳＮＰの関連性を示す図である。
【図２Ａ】図２Ａは、血糖負荷に反応して生じた３ヶ月目における体脂肪重量変化に対するＩＬ−１クラスターＳＮＰの関連性を示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、血糖負荷に反応して生じた６ヶ月目における体脂肪重量変化に対するＩＬ−１クラスターＳＮＰの関連性を示す図である。
【図３】図３は、ガイジンガー試験（Ｇｅｉｓｉｎｇｅｒ  Ｓｔｕｄｙ）の試験デザインを示す図である。
【図４】図４は、ＡＤＲＢ２遺伝子の被験体のＳＮＰ、ｒｓ１０４２７１３、およびｒｓ１０４２７１４位置、ならびに関連するＬＤ分析結果を示す図である。
【図５】図５は、ＡＤＲＢ３遺伝子の被験体のＳＮＰ、ｒｓ４９９４の位置を示す図である。
【図６】図６は、ＰＰＡＲＧ遺伝子の被験体のＳＮＰ、ｒｓ１８０１２８の位置を示す図である。
【図７】図７は、ＩＬ１Ａ遺伝子の被験体のＳＮＰ、ｒｓ１７５６１の位置を示す図である。
【図８】図８は、ＩＬ１Ｂ遺伝子の被験体のＳＮＰ、ｒｓ４８４８３０６、ｒｓ１１４３６２、およびｒｓ１１４３６３４の位置を示す図である。
【図９】図９は、ＩＬ１ＲＮ遺伝子の被験体のＳＮＰ、ｒｓ４１９５９８、ｒｓ３１５９５、およびｒｓ９００５位置を示す図である。
【図１０】図１０は、ＩＬ−１経路におけるＳＮＰのＬＤを示す図である。ＩＬ−１Ｂ  ＳＮＰ（−３７３７、−１４６８、および−５１１）、およびＩＬ１ＲＮ  ＳＮＰ（ｒｓ３１５９５２およびｒｓ９００５）は強いＬＤを示した。
【図１１】図１１は、ＭＣＲ４遺伝子、および３’フランキング領域を示す図である。被験体のＳＮＰ、ｒｓ２２２９６１６、ｒｓ１２９７０１３４、ｒｓ４７７１８１、およびｒｓ５０２９３３の位置も示す。
【図１２】図１２は、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ＬＤマップを示す図である。ＭＣＲ４のｒｓ１２９７０１３４、ｒｓ４７７１８１、およびｒｓ５０２９３３は強いＬＤを示した。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明は、体重減少に対する抵抗に関連する遺伝子型の発見に基づいている。したがって、本発明は、体重減少に導く食事療法に対する反応の欠如の高いリスクを有する被験体を同定する遺伝的素因試験を提供する。本発明はまた、異常脂質血症のリスクの増大に関連する遺伝子型の発見に基づいている。異常脂質血症は、本発明におけると同様に、アテローム動脈硬化症の発現に寄与する血漿コレステロール、トリグリセリド（ＴＧ）もしくは両方の上昇または低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルと定義される。したがって、本発明は、より高いレベルのＬＤＬおよびトリグリセリドまたはより低いレベルのＨＤＬを示す素因がある被験体を同定するための遺伝子診断試験を提供する。異常脂質血症を有する被験体は、男性で約４０ｍｇ／ｄＬ以下、女性で約５０ｍｇ／ｄＬ以下のより低いレベルのＨＤＬ、または約１００ｍｇ／ｄＬ以上のより高いレベルのＬＤＬ、または約１５０ｍｇ／ｄＬ以上のより高いレベルのトリグリセリド、またはすべてを有する。
【００４６】
いくつかの実施形態によれば、より低いレベルのＨＤＬは、２０〜６０ｍｇ／ｄＬまたは５０〜５９ｍｇ／ｄＬまたは４０〜４９ｍｇ／ｄＬまたは３０〜３９ｍｇ／ｄＬまたは＜３０ｍｇ／ｄＬであり、より高いレベルのＬＤＬは、１００〜＞１９０ｍｇ／ｄＬまたは１００〜１２９ｍｇ／ｄＬまたは１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬまたは１６０〜１９０ｍｇ／ｄＬまたは＞１９０ｍｇ／ｄＬであり、より高いレベルのトリグリセリドは、１５０〜＞５００ｍｇ／ｄＬまたは１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬまたは２００〜５００ｍｇ／ｄＬまたは＞５００ｍｇ／ｄＬである。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、被験体における体重減少に対する抵抗性の存在、不存在または素因は、体重減少に関連する遺伝子型に対する抵抗性を被験体において検出することによって決定される。該遺伝子型の存在は、被験体が体重減少に対する抵抗性を有するか、または抵抗性を示す素因があることを示す。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、低カロリー食（例えば、女性用１２００〜１５００ｋｃａｌおよび男性用１５００〜１８００ｋｃａｌ）に登録されてから約４ヶ月後に体重の約３％または＞３％（総体重基準）を減らした被験体は、第１段階で低カロリー食に反応して体重を減らしたとみなし、群Ａと分類した（図３）。第２段階（最初の４ヶ月後、さらに約４ヶ月）において、第１段階で＜３％の体重を減らしたすべての被験体に１０００ｋｃａｌ（女性）および１２００ｋｃａｌ（男性）の流動食を推奨した。流動食を摂取したならば、初期に総体重の５％または＞５％を減らした被験体は、群Ｂ（初期レスポンダー）と分類し、同じ量の体重を減らしたが、それが後期であった被験体は、群Ｃ（後期レスポンダー）と分類した。いずれの段階（ＩまたはＩＩ）にも反応しなかった被験体は、群Ｄ（非レスポンダー）と分類した（図３）。
【００４９】
いくつかの実施形態によれば、群Ｂの初期レスポンダーは、２０〜３０日、または３１〜４０日、または４１〜５０日、５１〜６０日、または６１〜７０日、または７１〜８０日、または８１〜９０日、または９１〜１００日、または１０１〜１１０日、または１１１〜１２０日に流動食に反応した。いくつかの好ましい実施形態によれば、群Ｂの初期レスポンダーは、２０〜１２０日、または２０〜６０日、または３０〜６０日、または３０〜１２０日、または６０〜１２０日に反応した。
【００５０】
いくつかの実施形態によれば、群Ｃの後期レスポンダーは、１２０〜１３０日、または１３１〜１４０日、または１４１〜１５０日、または１５１〜１６０日、または１６１〜１７０日、または１７１〜１８０日、または１８１〜１９０日、または１９１〜２００日、または２０１〜２１０日、または２１１〜２２０日、または２２１〜２３０日、または２３１〜２４０日、または２４１〜２５０日、または２５１〜２６０日、または２６１〜２７０日、または２７１〜２８０日、または２８１〜２９０日、または２９１〜３００日、または３０１〜３１０日、または３１１〜３２０日、または３２１〜３３０日、または３３１〜３４０日、または３４１〜３５０日、または３５１〜３６０日、または３６１〜３７０日に流動食に反応した。いくつかの好ましい実施形態によれば、群Ｃの後期レスポンダーは、１２１〜１９０日、または１２１〜３６０日、または１２１〜３７０日、または１２１〜１８０日、または１２１〜２２０日、または１２１〜１６０日、または１６０〜２００日、または１６０〜１８０日、または１６０〜２２０日、または１８０〜２２０日、または１８０〜３７０日に反応した。
【００５１】
いくつかの実施形態によれば、体重がたとえＢＭＩが１８．５〜２４．９であるいわゆる「正常」範囲に入っていても、体重を過度に意識している可能性がある、十代の若者または正常体重成人などの一般集団の被験体をスクリーニングする方法を提供する。本発明によれば、体重不足の被験体は、＜１８．５のＢＭＩを有し、過体重の被験体は、２５〜２９．９の範囲にあり、肥満被験体は、３０〜３９．９のＢＭＩを有し、＞４０．０のＢＭＩは、極度に肥満とみなされる。これらの被験体における代謝遺伝子型の同定は、２５のＢＭＩを有する被験体が低カロリー食のみによって２２のＢＭＩに達することの困難さについて議論する手段を医療従事者に提供する可能性がある。
【００５２】
いくつかの実施形態によれば、体重不足の被験体が＜１８．５のＢＭＩを有し、過体重の被験体が２５〜２９．９の範囲にあり、肥満被験体が３０〜３９．９のＢＭＩを有し、＞４０．０のＢＭＩが極度に肥満とみなされる、体重管理の臨床試験のための被験体をスクリーニングするための方法およびキットを提供する。これらの被験体における代謝遺伝子型の同定は、２５のＢＭＩを有する被験体が低カロリー食のみによって２２のＢＭＩに達することの困難さについて議論する手段を医療従事者に提供する可能性がある。
【００５３】
いくつかの実施形態によれば、試験した遺伝子座に該遺伝子型が存在しないことは、被験体が体重減少に対する抵抗性を有さないか、または抵抗性の素因がないことを示す。体重減少に対する抵抗性の症状は、体重減少に対する抵抗性に関連する遺伝子型の存在を検出し、食事、運動、治療学を含む生活様式の変更、または肥満の重大な合併症、特にメタボリック症候群および脂肪肝／非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するために現在用いられている他の医学的介入に関する推奨により肥満患者の医学的管理を導くことによって軽減される。
【００５４】
本発明のキットおよび方法は、特定の代謝遺伝子の対立遺伝子のパターンと特定の食事および運動療法に対する被験体の反応性との間に関連性があるという所見に少なくとも一部は依拠している。すなわち、代謝遺伝子の対立遺伝子のパターンと体重管理に関連する臨床的転帰および表現型との間に関連性がある。特定の遺伝子は、体重に影響を及ぼす様々な経路に影響を及ぼし、また肥満のリスクの上昇に、および遺伝子型により体重管理介入に対する被験体の反応を識別するそれらの能力について関連づけられた。本発明の目的のために、そのような遺伝子型は、「代謝遺伝子」または「体重管理遺伝子」と呼ぶものとする。これらの遺伝子は、ＩＬ−１ＲＮ、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１Ｂ、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３、ＰＰＡＲＧおよびＭＣＲ４を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明は、１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ等）の代謝遺伝子について被験体の遺伝子型を決定することを含む、被験体の「代謝遺伝型」を決定するための体重管理試験を提供する。そのような代謝遺伝子型決定の結果は、体重減少のための運動または内科的または外科的介入を伴うまたは伴わない、食事における主要栄養素の相対的量およびカロリー制限に対する被験体の反応性を予測するのに用いることができる。被験体の遺伝子型の同定は、被験体を治療または栄養または生活様式の改変、あるいはそれらの組合せと組み合わせ、それにより、体重減少を達成し、かつ／または持続させる戦略を考案することに用いることができる。したがって、いくつかの実施形態によれば、多型遺伝型決定の結果（単一多型または組合せについての）は、１）体重管理介入／転帰に対する遺伝的影響ならびに２）体重減少のための運動を伴うまたは伴わない食事における主要栄養素およびエネルギー制限に対する反応性を判断するのに用いることができる。
【００５６】
ひとまとめにすると、１つまたは複数の代謝遺伝子についての被験体の遺伝子型の決定は、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択するためのすぐに使用可能な情報をもたらす解釈を可能にする。被験体の代謝遺伝子型は、１つまたは複数の代謝遺伝子に関する被験体の遺伝子多型パターンを検出するようにデザインされた体重管理試験から決定される。関連する遺伝子多型および遺伝子型パターン結果を確認することにより、該試験は、生じうる体重管理結果のリスクを評価し、被験体の個人的遺伝子構造に適合する栄養および生活様式介入の選択に関する指針を被験体に提供することができる。
【００５７】
被験体の単一多型代謝遺伝子型および／または複合代謝遺伝子型結果は、食事および／または運動介入による「より低い反応性」または「より高い反応性」結果を構成するものを含む、体重管理リスクとそれらとの関係、２）それらの関連する臨床または健康関連バイオマーカー結果、３）体重管理のための介入の選択とそれらとの関係、ならびに４）各遺伝子型の存在率に従って分類することができる。
【００５８】
これらの遺伝子変異の組合せは、１）被験体がそれらの食事における特定の主要栄養素にどのように反応するのか、２）運動により体重を維持または減少する被験体の能力に最終的に影響を及ぼすエネルギー代謝のそれらの異なる傾向に影響を及ぼす。代謝遺伝子型の決定は、健康な被験体が、まだ明らかにされていなかった不都合な体重管理上の問題の遺伝的リスクを特定する助けとなる。遺伝子関連リスクを早期に知ることは、最適な体重および体組成を管理するために栄養および生活様式の選択に関する被験体の焦点にどのように優先順位を付けるのが最善であるかの方向づけとなることに加えて、将来の健康を維持するために個別化された健康に関する意思決定（栄養、生活様式）を下す助けとなりうる。
【００５９】
被験体の代謝遺伝子型から学ぶ情報は、不都合な体重管理上の問題の被験体の遺伝的リスクおよび特定の食事（すなわち、主要栄養素の割合を管理した食事およびカロリー制限）に対する反応を予測するのに用いることができる。被験体の遺伝子型は、リスクを評価するのに用いることができ、適切な治療養生法／食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする。一般的に、１つまたは複数の代謝遺伝子の被験体の対立遺伝子パターンは、体重減少管理プログラムにおける運動を伴うまたは伴わない食事における主要栄養素およびエネルギー制限に対する被験体の予測される反応性を分類するのに用いることができる。したがって、被験体の予測される反応に基づいて被験体についての個別化された体重管理プログラムを選択することができる。例えば、体重管理プログラムは、被験体の代謝遺伝子型を、特定の主要栄養素および運動の程度に対する反応性に関する当該被験体の素因に基づいて一連の栄養カテゴリーのうちの１つおよび一連の運動カテゴリーのうちの１つに分類することができる。栄養カテゴリー、運動カテゴリーまたはそれらの組合せは、被験体の遺伝的パターンに基づいて被験体向けに選択することができる。
【００６０】
本発明の方法は、体重がたとえＢＭＩが１８．５〜２４．９であるいわゆる「正常」範囲に入っていても、体重を過度に意識している可能性がある、十代の若者などの一般集団の被験体をスクリーニングするのにも用いることができる。本発明によれば、体重不足の被験体は、＜１８．５のＢＭＩを有し、過体重の被験体は、２５〜２９．９の範囲にあり、肥満被験体は、３０以上のＢＭＩを有する。これらの被験体における代謝遺伝子型の同定は、２５のＢＭＩを有する被験体が低カロリー食のみによって２２のＢＭＩに達することの困難さについて議論する手段を医療従事者に提供する可能性がある。
【００６１】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３１５９５２遺伝子座；ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３８００９２遺伝子座；ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ４２５１９６１遺伝子座；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）遺伝子座；ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４遺伝子座；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）遺伝子座；ＩＬ１Ｂ、ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）遺伝子座；ＩＬ１Ｂ、１６９４４（−５１１）遺伝子座；ＩＬ１Ａ、ｒｓ１７５６１遺伝子座；ＡＤＲＢ２、ｒｓ１０４２７１３遺伝子座；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４遺伝子座；ＭＣＲ４  ｒｓ１２９７０１３４遺伝子座；ＭＣＲ４  ｒｓ４７７１８１遺伝子座；およびＭＣＲ４  ｒｓ５０２９３３遺伝子座から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ、またはすべての多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって低カロリー食またはカロリー制限食に対する被験体の反応を予測する方法であって、前記遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態によれば、治療または栄養または生活様式の改変、あるいはそれらの組合せと被験体を対応付け、それにより、体重減少を達成し、かつ／または持続させる戦略を考案するための被験体の遺伝子型を同定する方法を提供する。
【００６３】
したがって、いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３１５９５２遺伝子座；ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３８００９２遺伝子座；ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ４２５１９６１遺伝子座；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）遺伝子座；ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４遺伝子座；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）遺伝子座；ＩＬ１Ｂ、ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）遺伝子座；ＩＬ１Ｂ、１６９４４（−５１１）遺伝子座；ＩＬ１Ａ、ｒｓ１７５６１遺伝子座；ＡＤＲＢ２、ｒｓ１０４２７１３遺伝子座；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４遺伝子座；ＭＣＲ４  ｒｓ１２９７０１３４遺伝子座；ＭＣＲ４  ｒｓ４７７１８１遺伝子座；およびＭＣＲ４  ｒｓ５０２９３３遺伝子座の１つまたは複数（すなわち、２つ、３つ、４つまたはそれ以上）に関する被験体の遺伝子型を同定することによって被験体の代謝遺伝子型を同定する方法を提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー：ＩＬ−１Ａ  ＋４８４５（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −３７３７（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１ＲＮ  ＋２０１８（Ｔ）、ＩＬ−１ＲＮ  ９００５（Ｇ）、ＩＬ−１ＲＮ  ３１５９５２（Ｃ）を含むＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプに関する被験体の遺伝子型を同定することによって被験体の代謝遺伝子型を同定する方法であって、該ハプロタイプが、低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対する被験体の反応の予測となる、上記方法を提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ３１５９５２；ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ３８００９２；ＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ４２５１９６１；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）；ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１６９４４（−５１１）；ＩＬ１Ａ  ｒｓ１７５６１から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、前記遺伝子座に関する被験体の遺伝子型が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にし、低カロリー食が女性用の１２００〜１５００ｋｃａｌおよび男性用の１５００〜１８００ｋｃａｌの食事を含み、流動食が女性用の１０００ｋｃａｌおよび男性用の１２００ｋｃａｌの食事を含む、上記方法を提供する。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２  ｒｓ１０４２７１３遺伝子座、ＩＬ−１Ａ  ｒｓ１７５８１遺伝子座、ＡＤＲＢ３  ｒｓ９４４９遺伝子座、ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）遺伝子座、ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）遺伝子座およびＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１６９４４（−５１１）およびＩＬ−１ＲＮ  ｒｓ３１５９５２遺伝子座遺伝子型のキャリヤーは、カロリー制限下の体重減少に対する抵抗性に関連していた（図３）。Ｇｅｉｓｉｎｇｅｒ試験において中等度のカロリー制限に制限された被験体（群Ａ）を流動食（１０００〜１２００ｋｃａｌ）を摂取した被験体（群ＢＣ）と比較した場合（表７）、ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）遺伝子座のＣ対立遺伝子、ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１６９４４（−５１１）のＴ対立遺伝子およびｒｓ１１４３６２３（−１４６８）遺伝子座のＣ対立遺伝子は、体重減少に対する抵抗性に関連していたことが認められた。ＩＬ−１ＲＮ  ＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２のＣ対立遺伝子、ＡＤＲＢ２  ＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３のＧ／＊対立遺伝子およびＩＬ−１Ａ  ＳＮＰ  ｒｓ１７５６１（＋４８４５）のＴ対立遺伝子は、体重減少抵抗性群（群Ｄ）と比較してカロリー制限の比較群（群ＡＢＣ）において体重減少に対する抵抗性に関連していた。ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）におけるＴ対立遺伝子、ＩＬ−１Ｂ  ＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３におけるＧ対立遺伝子およびＩＬ−１ＲＮ  ＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２におけるＣ対立遺伝子は、カロリー制限下での体重減少に対する抵抗性を示した（ＢＣおよびＤ群比較、図３）。ＡＤＲＢ３  ＳＮＰ  ｒｓ４９９４における対立遺伝子Ｃ、ＩＬ−１Ｂ  ＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３における対立遺伝子ＣおよびＩＬ−１ＲＮ  ＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２における対立遺伝子Ｔを有する被験体は、カロリー制限下での体重減少に対する反応を示した。低カロリー食レスポンダー対抵抗性群比較（本発明のＧｅｉｓｉｎｇｅｒ試験におけるＡ対Ｄ群比較）において、ＡＤＲＢ２  ＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３（Ｇ／＊）およびＩＬ１Ａ  ＳＮＰ  ｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｔ）対立遺伝子は、カロリー制限下での体重減少に対する抵抗性を示した（ｐ＝０．０４）。ＡＤＲＢ２  ＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３（Ａ／Ａ）（ｐ＝０．０４８）およびＩＬ−１Ａ  ＳＮＰ  ｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｇ）（ｐ＝０．０３９）対立遺伝子は、カロリー制限下での体重減少に対する反応を示した。カロリー制限は、図３に示すカテゴリーを意味する。
【００６７】
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー：ＩＬ−１Ａ  ＋４８４５（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −３７３７（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｔ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｃ）、ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）、ＩＬ−１ＲＮ  ＋２０１８（Ｔ）、ＩＬ−１ＲＮ  ９００５（Ｇ）、ＩＬ−１ＲＮ  ３１５９５２（Ｃ）を含むＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプを被験体のＤＮＡにおいて同定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、ＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプの存在が、低カロリー食または流動食に対する被験体の起こりうる反応に関する情報を提供し、被験体の不都合な体重管理上の問題の影響の受けやすさに適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨の選択を可能にする、上記方法を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３１５９５２（Ｔ）ＳＮＰを有する被験体は、被験体が低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因をつくる。ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３１５９５２（Ｔ／Ｔ）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３１５９５２（Ｔ＊）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
【００６９】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３８００９２（Ａ）ＳＮＰを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３８００９２（Ａ／Ａ）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３８００９２（Ａ＊）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
【００７０】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ４２５１９６１（Ｃ）ＳＮＰを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ４２５１９６１（Ｃ／Ｃ）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ４２５１９６１（Ｃ＊）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
【００７１】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１Ｂ  ＋３８７７  ｒｓ１１４３６３３（Ｇ）ＳＮＰを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。ＩＬ１Ｂ  ＋３８７７  （Ｇ／Ｇ）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。ＩＬ１Ｂ  ＋３８７７  （Ｇ＊）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
【００７２】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）ＳＮＰを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ／Ｇ）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。ＩＬ１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ＊）遺伝子型を有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
【００７３】
いくつかの実施形態によれば、次の対立遺伝子：ＩＬ−１Ａ  ＋４８４５（Ｔ）；ＩＬ−１Ａ  ＋４８４５（Ｇ）；ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）；ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）；ＩＬ−１Ｂ  ＋３９５４（Ｔ）；ＩＬ−１Ｂ  −５１１（Ｃ）；ＩＬ−１Ｂ  −３７３７（Ｃ）；ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｇ）；ＩＬ−１Ｂ  −１４６８（Ｃ）の任意の組合せを含むＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプを有する被験体は、低炭水化物、カロリー制限食、定期的運動または両方に反応する素因がある。
【００７４】
いくつかの実施形態によれば、被験体が（ｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｃ）；（ｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｃ）；（ｉｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１６９４４（−５１１；Ｔ）；（ｉｖ）ＡＤＲＢ２のｒｓ１０４２７１３（Ｇ）；（ｖ）ＩＬ−１Ａのｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｔ）；（ｖｉ）ＩＬ−１ＲＮのｒｓ３１５９５２（Ｃ）；および（ｖｉｉ）ＡＤＲＢ３のｒｓ４９９４（Ｔ）の任意の１つまたは複数の対立遺伝子を含む遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、リスク対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食に反応した体重低下に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
【００７５】
いくつかの実施形態によれば、被験体が（ｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｔ）；（ｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｇ）；（ｉｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１６９４４（−５１１；Ｃ）；（ｉｖ）ＩＬ−１Ｂ  ＋６０５４（Ｇ）；（ｖ）ＩＬ−１Ｂ  ＋３８７７（Ｇ）；（ｖｉ）ＡＤＲＢ２のｒｓ１０４２７１３（Ａ／Ａ）；（ｖｉｉ）ＩＬ−１Ａのｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｇ）；（ｖｉｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのｒｓ３１５９５２（Ｔ）；（ｉｘ）ＩＬ−１ＲＮ（Ａ）のｒｓ３８００９２；（ｘ）ＩＬ−１ＲＮ（Ｃ）のｒｓ４２５１９６１；および（ｘｉ）ＡＤＲＢ３のｒｓ４９９４（Ｃ）の任意の１つまたは複数のリスク対立遺伝子を含む遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、リスク対立遺伝子の存在が、被験体が体重減少を達成するための低カロリー食に反応することを示す、上記方法を提供する。
【００７６】
いくつかの実施形態によれば、任意の１つまたは複数の次のハプロタイプパターン：（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのｒｓ３１５９５２（Ｃ）／ｒｓ９００５（Ｇ）；（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのｒｓ４１９５９８（Ｔ）／ｒｓ３１５９５２（Ｃ）／ｒｓ９００５（Ｇ）；（ｉｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１６９４４（Ｔ）／ｒｓ１１４３６２３（Ｃ）／ｒｓ４８４８３０６（Ｃ）；および（ｉｖ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１１４３６３４（Ｃ）／ｒｓ１６９４４（Ｔ）／ｒｓ１１４３６２３（Ｃ）／ｒｓ４８４８３０６（Ｃ）を被験体のＤＮＡにおいて検出することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の１つ、任意の２つ、任意の３つまたは４つすべてのハプロタイプパターンの存在が、被験体が低カロリー食に反応した体重低下に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態によれば、治療養生法／食事養生法は、栄養補給食品を投与することを含む。
【００７８】
いくつかの実施形態によれば、上の方法は、治療養生法／食事養生法または生活様式の変更による起こりうる利益に関して被験体を分類する工程をさらに含む。
【００７９】
いくつかの実施形態によれば、上述の方法の低炭水化物食は、炭水化物からの総カロリーの約５０パーセント未満を供給する。
【００８０】
いくつかの実施形態によれば、上述の方法のカロリー制限食は、総カロリーを被験体の体重管理レベルの９５％未満に制限する。
【００８１】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−ＲＮハプロタイプｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５（３１５９５２、Ｃ）／（９００５、Ｇ）；ＩＬ−１ＲＮハプロタイプｒｓ４１９５９８／ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５（＋２０１８、Ｔ）／（３１５９５２、Ｃ）／（９００５、Ｇ）；ＩＬ−１Ｂハプロタイプｒｓ１６９４４／ｒｓ１１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６（−５１１、Ｔ）／（−１４６８、Ｃ）／（−３７３７、Ｃ）またはＩＬ−１Ｂハプロタイプｒｓ１１４３６３４／ｒｓ１６９４４／ｒｓ１１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６（＋３９５４、Ｃ）／（−５１１、Ｔ）／（−１４６８、Ｃ）／（−３７３７、Ｃ）の任意の１つまたは複数のＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプを被験体のＤＮＡにおいて同定することによってカロリー制限食または低カロリー流動食に対する被験体の反応を予測する方法であって、任意の１つ、任意の２つ、任意の３つまたは４つすべてのハプロタイプの存在が被験体の遺伝子型を、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対して抵抗性を示す素因をつくるものと分類する、上記方法を提供する。
【００８２】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−ＲＮハプロタイプｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５（３１５９５２、Ｃ）／（９００５、Ｇ）；ＩＬ−１ＲＮハプロタイプｒｓ４１９５９８／ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５（＋２０１８、Ｔ）／（３１５９５２、Ｃ）／（９００５、Ｇ）；ＩＬ−１Ｂハプロタイプｒｓ１６９４４／ｒｓ１１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６（−５１１、Ｔ）／（−１４６８、Ｃ）／（−３７３７、Ｃ）またはＩＬ−１Ｂハプロタイプｒｓ１１４３６３４／ｒｓ１６９４４／ｒｓ１１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６（＋３９５４、Ｃ）／（−５１１、Ｔ）／（−１４６８、Ｃ）／（−３７３７、Ｃ）の任意の１つまたは複数のＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプを被験体のＤＮＡにおいて同定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の１つ、任意の２つ、任意の３つまたは４つすべてのハプロタイプパターンの存在が被験体の遺伝子型を、カロリー制限食または低カロリー流動食を処方された場合に被験体が体重減少に対して抵抗性を示す素因をつくるものと分類する、上記方法を提供する。
【００８３】
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー：ＩＬ−ＲＮハプロタイプｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５（３１５９５２、Ｃ）／（９００５、Ｇ）；ＩＬ−１ＲＮハプロタイプｒｓ４１９５９８／ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５（＋２０１８、Ｔ）／（３１５９５２、Ｃ）／（９００５、Ｇ）；ＩＬ−１Ｂハプロタイプｒｓ１６９４４／ｒｓ１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６（−５１１、Ｔ）／（−１４６８、Ｃ）／（−３７３７、Ｃ）またはＩＬ−１Ｂハプロタイプｒｓ１１４３６３４／ｒｓ１６９４４／ｒｓ１１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６（＋３９５４、Ｃ）／（−５１１、Ｔ）／（−１４６８、Ｃ）／（−３７３７、Ｃ）を含むＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプに従う対立遺伝子パターンを検出し（対立遺伝子パターンの存在が、食事および／または運動に対する被験体の反応の予測となる）、低カロリー食または低カロリー流動食、定期的運動またはすべてに対する被験体の予測される反応に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態によれば、次のマーカー：ＩＬ−ＲＮハプロタイプｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５（３１５９５２、Ｃ）／（９００５、Ｇ）；ＩＬ−１ＲＮハプロタイプｒｓ４１９５９８／ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５（＋２０１８、Ｔ）／（３１５９５２、Ｃ）／（９００５、Ｇ）；ＩＬ−１Ｂハプロタイプｒｓ１６９４４／ｒｓ１１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６（−５１１、Ｔ）／（−１４６８、Ｃ）／（−３７３７、Ｃ）またはＩＬ−１Ｂハプロタイプｒｓ１１４３６３４／ｒｓ１６９４４／ｒｓ１１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６（＋３９５４、Ｃ）／（−５１１、Ｔ）／（−１４６８、Ｃ）／（−３７３７、Ｃ）を含むＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプに従う対立遺伝子パターンを検出する工程を含む、被験体の代謝遺伝子型を同定する方法を提供する。
【００８５】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／＊）；ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８；Ｇ／Ｇ）；ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１６９４４；−５１１；Ｃ）；ＭＣＲ４（ｒｓ１２９７０１３４；Ｇ）；ＭＣＲ４（ｒｓ２２２９６１６；Ａ）；ＭＣＲ４（ｒｓ４７７１８１；Ｇ／＊）およびＭＣＲ４（ｒｓ５０２９３３；Ｃ／＊）からなる群から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つまたはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、より低いレベルのＨＤＬとそれらの関連性を得るために被験体の遺伝子における多型を決定する方法を提供する。
【００８６】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／＊）；ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８；Ｇ／Ｇ）；ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１６９４４；−５１１；Ｃ）；ＭＣＲ４（ｒｓ１２９７０１３４；Ｇ）；ＭＣＲ４（ｒｓ２２２９６１６；Ａ）；ＭＣＲ４（ｒｓ４７７１８１；Ｇ／＊）およびＭＣＲ４（ｒｓ５０２９３３；Ｃ／＊）からなる群から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、または任意の４つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の１つ、任意の２つ、任意の３つまたは任意の４つの遺伝子座の存在が、前記被験体がより低いレベルのＨＤＬを有する素因があり、約＜６０ｍｇ／ｄＬ（例えば、２０〜６０ｍｇ／ｄＬまたは５０〜５９ｍｇ／ｄＬまたは４０〜４９ｍｇ／ｄＬまたは３０〜３９ｍｇ／ｄＬまたは＜３０ｍｇ／ｄＬ）であるより低いレベルのＨＤＬを有することを示す、上記方法を提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８；Ｃ／Ｃ）；ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１１４３６３４；＋３９５４；Ｃ）；ＭＣＲ４（ｒｓ１２９７０１３４；Ｇ／Ｇ）；ＭＣＲ４（ｒｓ２２２９６１６；Ｇ／＊）；ＩＬ−１ＲＮ（ｒｓ９００５；Ａ）；ＩＬ−１ＲＮ（ｒｓ４１９５９８；＋２０１８；Ｃ／Ｃ）からなる群から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、または任意の４つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、より高いレベルのトリグリセリドとそれらとの関連性を得るために被験体の遺伝子における多型を決定する方法を提供する。
【００８８】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８；Ｃ／Ｃ）；ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１１４３６３４；＋３９５４；Ｃ）；ＭＣＲ４（ｒｓ１２９７０１３４；Ｇ／Ｇ）；ＭＣＲ４（ｒｓ２２２９６１６；Ｇ／＊）；ＩＬ−１ＲＮ（ｒｓ９００５；Ａ）；ＩＬ−１ＲＮ（ｒｓ４１９５９８；＋２０１８；Ｃ／Ｃ）から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、または任意の４つ、またはすべての多型遺伝子座またはリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、または任意の４つの遺伝子型の存在が、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があり、被験体が約＞１５０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリド（例えば、約１５０〜＞５００ｍｇ／ｄＬまたは１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬまたは２００〜５００ｍｇ／ｄＬまたは＞５００ｍｇ／ｄＬ）を有することを示す、上記方法を提供する。
【００８９】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ａ）遺伝子座およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｇ／＊）遺伝子座から選択される任意の１つ、または任意の２つの多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、より高いレベルのＬＤＬとそれらとの関連性を得るために被験体の遺伝子における多型を決定する方法であって、１つまたは２つの対立遺伝子の存在が、被験体がより高いレベルのＬＤＬを有する素因があり、被験体が約＞１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ（例えば、約１００〜＞１９０ｍｇ／ｄＬまたは１００〜１２９ｍｇ／ｄＬまたは１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬまたは１６０〜１９０ｍｇ／ｄＬまたは＞１９０ｍｇ／ｄＬ）を有することを示す、上記方法を提供する。
【００９０】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ａ）遺伝子座およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｇ／＊）遺伝子座から選択される任意の１つ、または任意の２つの多型遺伝子座に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、１つまたは２つの対立遺伝子の存在が、被験体がより高いレベルのＬＤＬを有する素因があることを示す、上記方法を提供する。
【００９１】
いくつかの実施形態によれば、ｒｓ１２９７０１３４（Ｇ）／ｒｓ４７７１８１（Ｇ）／ｒｓ５０２９３３（Ｃ）（ＧＧＣ）およびｒｓ１２９７０１３４（Ｇ）／ｒｓ４７７１８１（Ｔ）／ｒｓ５０２９３３（Ａ）／ｒｓ２２２９６１６（Ｇ）を含むＭＣＲ４遺伝子ハプロタイプからのハプロタイプパターン；ならびにＡＤＲＢ２遺伝子、ｒｓ１０４２７１３（Ａ）／ｒｓ１０４２７１４（Ｃ）におけるハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、１つまたは複数のハプロタイプの存在が、被験体が異常な体脂肪含量を有し、被験体がより低いレベルのＨＤＬまたはより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記方法を提供する。
【００９２】
いくつかの実施形態によれば、ＭＣＲ４遺伝子、ｒｓ１２９７０１３４（Ｇ）／ｒｓ４７７１８１（Ｇ）／ｒｓ５０２９３３（Ｃ）（ＧＧＣ）におけるハプロタイプパターンまたはＡＤＲＢ２遺伝子、ｒｓ１０４２７１３（Ａ）／ｒｓ１０４２７１４（Ｃ）におけるハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、１つまたは複数のハプロタイプの存在が、被験体が異常な体脂肪含量を有する素因があり、被験体がより低いレベルのＨＤＬを有する素因があることを示す、上記の方法を提供する。
【００９３】
いくつかの実施形態によれば、ＭＣＲ４遺伝子、ｒｓ１２９７０１３４（Ｇ）／ｒｓ４７７１８１（Ｔ）／ｒｓ５０２９３３（Ａ）／ｒｓ２２２９６１６（Ｇ）におけるハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、ハプロタイプの存在が、被験体が異常な体脂肪含量を有する素因があり、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記の方法を提供する。
【００９４】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２遺伝子、ｒｓ１０４２７１３（Ａ）／ｒｓ１０４２７１４（Ｃ）におけるハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、ハプロタイプの存在が、被験体が異常な体脂肪含量を有する素因があり、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記の方法を提供する。
【００９５】
いくつかの実施形態によれば、（ｉ）ＩＬ１ＲＮのｒｓ３１５９５２；（ｉｉ）ＩＬ１ＲＮのｒｓ３８００９２；（ｉｉｉ）ＩＬ１ＲＮのｒｓ４２５１９６１；（ｉｖ）ＩＬ１Ｂのｒｓ１６９４４（−５１１）；（ｖ）ＩＬ１Ｂのｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；（ｖｉ）ＩＬ１Ｂのｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；（ｖｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１１４３６３４（＋３９５４）；（ｖｉｉｉ）ＩＬ−１Ａのｒｓ１７５６１（＋４８４５）；（ｉｘ）ＡＤＲＢ２のｒｓ１０４２７１３；（ｘ）ＡＤＲＢ３のｒｓ４９９４；（ｘｉ）ＭＣＲ４のｒｓ１２９７０１３４；（ｘｉｉ）ｒｓ４７７１８１；（ｘｉｉｉ）ＭＣＲ４Ｆのｒｓ５０２９３３；および（ｘｉｖ）ＰＰＡＲＧのｒｓ１８０１２８２から選択される１つまたは複数の対立遺伝子を被験体のＤＮＡにおいて検出することによって被験体が体重減少を達成することに抵抗性を示すかどうかを決定するためのキットであって、１つまたは複数の対立遺伝子の存在が、低カロリー食に対する被験体の反応を示す、上記キットを提供する。キットは、陽性もしくは陰性の対照試料または標準および／または結果を評価するためのアルゴリズム装置ならびに付加的な試薬および成分も含んでいてよい。前記被験体の遺伝子型により提供される情報は、医療従事者が肥満の予防および治療を改善する個人向けの食事および運動介入を開発する助けとなりうる。
【００９６】
いくつかの実施形態によれば、被験体が（ｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｃ）；（ｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｃ）；（ｉｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１６９４４（−５１１；Ｔ）；（ｉｖ）ＡＤＲＢ２のｒｓ１０４２７１３（Ｇ）；（ｖ）ＩＬ−１Ａのｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｔ）；（ｖｉ）ＩＬ−１ＲＮのｒｓ３１５９５２（Ｃ）；および（ｖｉｉ）ＡＤＲＢ３のｒｓ４９９４（Ｔ）から選択される対立遺伝子を含む遺伝子型を有するかどうかを決定することによって被験体が低カロリー食に対して反応するかどうかを決定するためのキットであって、任意の１つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記キットを提供する。
【００９７】
いくつかの実施形態によれば、被験体が（ｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｔ）；（ｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｇ）；（ｉｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１６９４４（−５１１；Ｃ）；（ｉｖ）ＡＤＲＢ２のｒｓ１０４２７１３（Ａ／Ａ）；（ｖ）ＩＬ−１Ａのｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｇ）；（ｖｉ）ＩＬ−１ＲＮのｒｓ３１５９５２（Ｔ）；および（ｖｉｉ）ＡＤＲＢ３のｒｓ４９９４（Ｃ）から選択される前記リスク対立遺伝子を含む遺伝子型を有するかどうかを決定することによって被験体が低カロリー食に対して反応するかどうかを決定するためのキットであって、任意の１つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に対して反応して体重減少を達成することを示す、上記キットを提供する。
【００９８】
いくつかの実施形態によれば、（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのｒｓ３１５９５２（Ｃ）／ｒｓ９００５（Ｇ）；（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのｒｓ４１９５９８（Ｔ）／ｒｓ３１５９５２（Ｃ）／ｒｓ９００５（Ｇ）；（ｉｉｉ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１６９４４（Ｔ）／ｒｓ１１４３６２３（Ｃ）／ｒｓ４８４８３０６（Ｃ）；および（ｉｖ）ＩＬ−１Ｂのｒｓ１１４３６３４（Ｃ）／ｒｓ１６９４４（Ｔ）／ｒｓ１１４３６２３（Ｃ）／ｒｓ４８４８３０６（Ｃ）から選択されるハプロタイプパターンを被験体のＤＮＡにおいて検出することによって被験体が低カロリー食に反応するかどうかを決定するためのキットであって、任意の１つ、任意の２つ、任意の３つまたは４つすべてのハプロタイプパターンの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記キットを提供する。
【００９９】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３１５９５２；ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３８００９２；ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ４２５１９６１；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ１１４３６３３（＋３８７７）；ＩＬＩ１Ｂ  ＋６０５４；ＩＬ１Ｂ  ｒｓ４８４８３０６（−３７３７）；ＩＬ１Ｂ、ｒｓ１１４３６２３（−１４６８）；ＩＬ−１Ｂ  ｒｓ１１４３６３４（＋３９５４；Ｃ）；ＩＬ１Ｂ、１６９４４（−５１１）；ＩＬ１Ａ、ｒｓ１７５６１；ＡＤＲＢ２、ｒｓ１０４２７１３；ＡＤＲＢ３  ｒｓ４９９４；ＭＣＲ４  ｒｓ１２９７０１３４；ＭＣＲ４  ｒｓ４７７１８１；およびＭＣＲ４  ｒｓ５０２９３３から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、または任意の４つ、またはすべての対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって被験体が体重減少を達成することに抵抗性を示すかどうかを決定するためのキットであって、１つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体がより低いレベルのＨＤＬ、またはより高いレベルのトリグリセリド、または両方を有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
【０１００】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／＊）；ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８；Ｇ／Ｇ）；ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１６９４４；−５１１；Ｃ）；ＭＣＲ４（ｒｓ１２９７０１３４；Ｇ）；ＭＣＲ４（ｒｓ２２２９６１６；Ａ）；ＭＣＲ４（ｒｓ４７７１８１；Ｇ／＊）およびＭＣＲ４（ｒｓ５０２９３３；Ｃ／＊）から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、または任意の４つ、またはすべての対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定するためのキットであって、１つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体がより低いレベルのＨＤＬを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
【０１０１】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８Ｃ／Ｃ）；ＩＬ−１Ｂ（ｒｓ１１４３６３４；＋３９５４；Ｃ）；ＭＣＲ４（ｒｓ１２９０１３４；Ｇ／Ｇ）；ＭＣＲ４（ｒｓ２２２９６１６；Ｇ／＊）；ＩＬ−１ＲＮ（ｒｓ９００５；Ａ）；ＩＬ−１ＲＮ（ｒｓ４１９５９８；＋２０１８；Ｃ／Ｃ）から選択される任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、または任意の４つ、またはすべての対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定するためのキットであって、１つまたは複数の対立遺伝子の存在が、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
【０１０２】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ａ）遺伝子座およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｇ／＊）遺伝子座から選択される任意の１つまたは２つのリスク対立遺伝子に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、被験体が低カロリー食に反応するかどうかを決定するためのキットであって、１つまたは２つの対立遺伝子の存在が、被験体がより高いレベルのＬＤＬを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
【０１０３】
いくつかの実施形態によれば、ハプロタイプパターン：ＭＣＲ４遺伝子ＧＧＣハプロタイプ、ｒｓ１２９７０１３４（Ｇ）／ｒｓ４７７１８１（Ｇ）／ｒｓ５０２９３３（Ｃ）およびＡＤＲＢ２遺伝子ハプロタイプＡＣ、ｒｓ１０４２７１３（Ｇ）／ｒｓ１０４２７１４（Ｔ）に関する被験体の遺伝子型を決定することによって、被験体が低カロリー食に反応するかどうかを決定するためのキットであって、１つまたは複数のハプロタイプの存在が、被験体がより低いレベルのＨＤＬを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
【０１０４】
いくつかの実施形態によれば、ＭＣＲ４遺伝子、ｒｓ１２９７０１３４（Ｇ）／ｒｓ４７７１８１（Ｔ）／ｒｓ５０２９３３（Ａ）／ｒｓ２２２９６１６（Ｇ）およびＡＤＲＢ２遺伝子、ｒｓ１０４２７１３（Ａ）／ｒｓ１０４２７１４（Ｃ）からのハプロタイプパターンに関する被験体の遺伝子型を決定することによって、被験体が低カロリー食に反応するかどうかを決定するためのキットであって、任意の１つまたは両方のハプロタイプパターンの存在が、被験体がより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることを示す、上記キットを提供する。
【０１０５】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＮ、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３およびＭＣＲ４の１つまたは複数の遺伝子座における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、遺伝子座内の１つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応して体重減少を示す前記被験体の素因の予測となる、上記方法を提供する。
【０１０６】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂマーカー−３７３７のＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Ｃの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｔの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
【０１０７】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂのマーカー−１４６８のＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Ｃの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｇの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。さらなる実施形態では、同型接合Ｇ／Ｇ対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してＨＤＬのレベルが低くなる素因があることの予測となる、方法を提供する。さらなる実施形態では、同型接合Ｃ／Ｃ対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してトリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる、方法を提供する。
【０１０８】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂのマーカー−５１１のＳＮＰ  ｒｓ１６９４４における前記被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Ｔの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｃの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。さらなる実施形態では、同型接合Ｃ対立遺伝子の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してＨＤＬのレベルが低くなる素因があることの予測となる、方法を提供する。
【０１０９】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、同型接合対立遺伝子Ｇの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、同型接合対立遺伝子Ａの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。さらなる実施形態では、同型接合対立遺伝子Ｇの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してＨＤＬのレベルが低くなる素因があることの予測となる。さらなる実施形態では、同型接合対立遺伝子Ａの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応してＬＤＬのレベルが高くなる素因があることの予測となる。
【０１１０】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ａのマーカー＋４８４５のＳＮＰ  ｒｓ１７５６１における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Ｔの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｇの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
【０１１１】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Ｃの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｔの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
【０１１２】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ３のＳＮＰ  ｒｓ４９９４における被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、対立遺伝子Ｔの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示し、対立遺伝子Ｃの存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
【０１１３】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂの＋６０５４マーカーにおける対立遺伝子Ｇを被験体において検出する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該対立遺伝子の存在が、被験体がカロリー制限下の低血糖食である低カロリー食に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
【０１１４】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂの＋３８７７マーカーにおける対立遺伝子Ｇを被験体において検出する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該対立遺伝子の存在が、被験体がカロリー制限下の低血糖食である低カロリー食に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
【０１１５】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３８００９２における対立遺伝子Ａを被験体において検出する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該対立遺伝子の存在が、被験体がカロリー制限下の低血糖食である低カロリー食に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
【０１１６】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４２５１９６１における対立遺伝子Ｃを被験体において検出する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該対立遺伝子の存在が、被験体がカロリー制限下の低血糖食である低カロリー食に反応した体重減少に反応することを示す、上記方法を提供する。
【０１１７】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＮ、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３およびＭＣＲ４から選択される１つまたは複数の遺伝子座における複合遺伝子型について被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、任意の１つの遺伝子座内の１つまたは複数の複合遺伝子型の存在が、被験体が低カロリー食または流動食または両方に反応して体重減少を示す被験体の素因の予測となる、上記方法を提供する。
【０１１８】
いくつかの実施形態によれば、ａ）（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２；および（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ９００５における被験体の遺伝子型を決定する工程；ｂ）被験体がＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２における異型接合対立遺伝子ＣおよびＩＬ−１ＲＮのｒｓ９００５における異型接合対立遺伝子Ｇの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
【０１１９】
いくつかの実施形態によれば、ａ）（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４１９５９８；（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２；および（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ９００５における被験体の遺伝子型を決定する工程；ｂ）被験体がＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４１９５９８における異型接合対立遺伝子Ｔ、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２における異型接合対立遺伝子ＣおよびＩＬ−１ＲＮのｒｓ９００５における異型接合対立遺伝子Ｇの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
【０１２０】
いくつかの実施形態によれば、ａ）（ｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４；（ｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３；および（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における被験体の遺伝子型を決定する工程；ｂ）被験体がＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４における異型接合対立遺伝子Ｔ、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３における異型接合対立遺伝子ＣおよびＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
【０１２１】
いくつかの実施形態によれば、ａ）（ｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６３４；（ｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４；（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３；および（ｉｖ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における被験体の遺伝子型を決定する工程；ｂ）被験体がＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６３４における異型接合対立遺伝子Ｃ、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４における異型接合対立遺伝子Ｔ、ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３における異型接合対立遺伝子ＣおよびＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応した体重減少に対して抵抗性であることを示す、上記方法を提供する。
【０１２２】
いくつかの実施形態によれば、ａ）（ｉ）ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３；および（ｉｉ）ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４における被験体の遺伝子型を決定する工程；ｂ）被験体がＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３における異型接合対立遺伝子ＡおよびＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応してＨＤＬのレベルが低くなり、トリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる、上記方法を提供する。
【０１２３】
いくつかの実施形態によれば、ａ）（ｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４；（ｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１；および（ｉｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３における被験体の遺伝子型を決定する工程；ｂ）被験体がＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４における異型接合対立遺伝子Ｇ、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１における異型接合対立遺伝子ＧおよびＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応してＨＤＬのレベルが低くなる素因があることの予測となる、上記方法を提供する。
【０１２４】
いくつかの実施形態によれば、ａ）（ｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４；（ｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１；（ｉｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３；および（ｉｖ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ２２２９６１６における被験体の遺伝子型を決定する工程；ｂ）被験体がＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４における異型接合対立遺伝子Ｇ、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１における異型接合対立遺伝子Ｔ、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３における異型接合対立遺伝子ＡおよびＭＣＲ４の  ｒｓ２２２９６１６における異型接合対立遺伝子Ｇの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定する工程を含む、被験体に適する治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する方法であって、該ハプロタイプの存在が、被験体が低カロリー食または流動食に反応してトリグリセリドのレベルが高くなる素因があることの予測となる、上記方法を提供する。
【０１２５】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＮ、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３およびＭＣＲ４から選択される１つまたは複数の遺伝子座における被験体の遺伝子座の決定のための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、遺伝子座内の１つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少を示す被験体の素因の予測となる、上記キットを提供する。
【０１２６】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂマーカー−３７３７のＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１２７】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂマーカー−１４６８のＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１２８】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂマーカー−５１１のＳＮＰ  ｒｓ１６９４４における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１２９】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１３０】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ａマーカー＋４８４５のＳＮＰ  ｒｓ１７５６１における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１３１】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１３２】
いくつかの実施形態によれば、ＡＤＲＢ３のＳＮＰ  ｒｓ４９９４における対立遺伝子を被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１３３】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂの＋６０５４における対立遺伝子Ｇを被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する前記被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１３４】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂの＋３８７７における対立遺伝子Ｇを被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が前記対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１３５】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３８００９２における対立遺伝子Ａを被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１３６】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４２５１９６１における対立遺伝子Ｃを被験体において検出するための試薬および説明書を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１３７】
いくつかの実施形態によれば、ＩＬ−１Ｂ、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＮ、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３およびＭＣＲ４から選択される１つまたは複数の遺伝子座における複合遺伝子型について被験体の遺伝子型を決定する工程を含む、体重減少の達成に向かう低カロリー食または流動食に対する被験体の反応を決定するためのキットであって、遺伝子座内の１つまたは複数のリスク対立遺伝子の存在が、低カロリー食または流動食または両方に反応した体重減少を示す被験体の素因の予測となる、上記キットを提供する。
【０１３８】
いくつかの実施形態によれば、（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２；および（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ９００５における前記被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１３９】
いくつかの実施形態によれば、（ｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ４１９５９８；（ｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ３１５９５２；および（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＲＮのＳＮＰ  ｒｓ９００５における被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１４０】
いくつかの実施形態によれば、（ｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４；（ｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３；および（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１４１】
いくつかの実施形態によれば、（ｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６３４；（ｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１６９４４；（ｉｉｉ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ１１４３６２３；および（ｉｖ）ＩＬ−１ＢのＳＮＰ  ｒｓ４８４８３０６における被験体の遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態によれば、（ｉ）ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３；および（ｉｉ）ＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４における被験体の遺伝子型を決定し、ｂ）被験体がＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１３における異型接合対立遺伝子Ａ、およびＡＤＲＢ２のＳＮＰ  ｒｓ１０４２７１４における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、前記ハプロタイプの存在が、被験体がより低いレベルのＨＤＬおよびより高いレベルのトリグリセリドを有する素因があることの予測となる、上記キットを提供する。
【０１４３】
いくつかの実施形態によれば、ａ）１つまたは複数の次の対立遺伝子：（ｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４；（ｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１；および（ｉｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３について被験体のＤＮＡの遺伝子型を決定し、ｂ）被験体がＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４における異型接合対立遺伝子Ｇ、ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１における異型接合対立遺伝子Ｇ、およびＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３における異型接合対立遺伝子Ｃの対立遺伝子パターンまたはハプロタイプを含む複合遺伝子型を有するかどうかを決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、前記ハプロタイプの存在が、被験体がより低いレベルのＨＤＬを有する素因があることの予測となる、上記キットを提供する。
【０１４４】
いくつかの実施形態によれば、ａ）１つまたは複数の次の対立遺伝子：（ｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ１２９７０１３４；（ｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ４７７１８１；（ｉｉｉ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ５０２９３３；および（ｉｖ）ＭＣＲ４のＳＮＰ  ｒｓ２２２９６１６について被験体のＤＮＡの遺伝子型を決定するための試薬および説明書を含む、被験体の複合遺伝子型を決定するためのキットであって、試薬が対立遺伝子を検出するためのプライマー、バッファー、塩を含む、上記キットを提供する。
【０１４５】
栄養区分
２つの主要な段階においてガイジンガー試験を実施した。これらの段階は、消費したカロリーの数値に基づき識別された。段階１（被験体は、約４ヶ月間この「低カロリー食」の対象とされた）では、登録された女性は１１００〜１８００ｋｃａｌの食事が推奨された。いくつかの実施形態では、女性は、１７００〜１８００ｋｃａｌ、または１６００〜１７００ｋｃａｌ、または１５００〜１６００ｋｃａｌ、または１４００〜１５００ｋｃａｌ、または１３００〜１４００ｋｃａｌ、または１２００〜１３００ｋｃａｌ、または１１００〜１２００ｋｃａｌの食事が与えられた。いくつかの実施形態では、女性は、１２００〜１５００ｋｃａｌ、または１１００〜１５００ｋｃａｌ、または１５００〜１８００ｋｃａｌの食事が与えられた。好ましい実施形態では、女性は１２００ｋｃａｌの食事が与えられた。
【０１４６】
段階１では、男性は１４００〜２２００ｋｃａｌの範囲の低カロリー食が与えられた。いくつかの実施形態では、男性は、２１００〜２２００ｋｃａｌ、または２０００〜２１００ｋｃａｌ、または１９００〜２０００ｋｃａｌ、または１８００〜１９００ｋｃａｌ、または１７００〜１８００ｋｃａｌ、または１６００〜１７００ｋｃａｌ、または１５００〜１６００ｋｃａｌ、または１４００〜１５００ｋｃａｌの食事が与えられた。いくつかの実施形態では、男性は、１５００〜１８００ｋｃａｌ、または１４００〜１８００ｋｃａｌ、または１８００〜２２００ｋｃａｌ、または１６００〜２０００ｋｃａｌの食事が与えられた。好ましい実施形態では、男性は１８００ｋｃａｌの食事が与えられた。
【０１４７】
段階２（被験体は、１２０日間にわたり低カロリー「流動食」の対象とされた）では、登録された女性は８００〜１２００ｋｃａｌの食事が推奨された。いくつかの実施形態では、女性は、１１００〜１２００ｋｃａｌ、または１０００〜１１００ｋｃａｌ、または９００〜１０００ｋｃａｌ、または８００〜９００ｋｃａｌ、または９００〜１１００ｋｃａｌの食事が与えられた。好ましい実施形態では、女性は１日当たり１０００ｋｃａｌの食事が与えられた。
【０１４８】
段階２（被験体は、１２０日間にわたり低カロリー「流動食」の対象とされた）では、登録された男性は１０００〜１５００ｋｃａｌの食事が推奨された。いくつかの実施形態では、男性は、１４００〜１５００ｋｃａｌ、または１３００〜１４００ｋｃａｌ、または１２００〜１３００ｋｃａｌ、または１１００〜１２００ｋｃａｌ、または１０００〜１１００ｋｃａｌ、または１１００〜１３００ｋｃａｌの食事が与えられた。好ましい実施形態では、男性は１日当たり１２００ｋｃａｌの食事が与えられた。
【０１４９】
いくつかの実施形態によれば、低カロリー食、および低カロリー流動食とは、低脂肪食もしくは低炭水化物食、またはその両方を指す。
【０１５０】
段階１で推奨食が与えられた後に、＞３％体重が減少した被験体はＡ群として分類された。段階２（最初の４ヶ月が経過した後、さらに約４ヶ月）では、段階１で＜３％しか体重が減少しなかった全被験体は、１０００ｋｃａｌ（女性）、または１２００ｋｃａｌ（男性）の流動食が推奨された。流動食が与えられて、早期に全体重の＞５％が減少した被験体は、Ｂ群（早期反応者）として分類され、また同じ量の体重が減少したが、より後の段階で減少した被験体はＣ群（後期反応者）として分類された。いずれの段階（ＩまたはＩＩ）においても反応しなかった被験体はＤ群（非反応者）として分類された。
【０１５１】
いくつかの実施形態によれば、Ｂ群の早期反応者は流動食に、２０〜３０日、または３１〜４０日、または４１〜５０日、または５１〜６０日、または６１〜７０日、または７１〜８０日、または８１〜９０日、または９１〜１００日、または１０１〜１１０日、または１１１〜１２０日の間に反応した。いくつかの好ましい実施形態では、Ｂ群の早期反応者は、２０〜１２０日、または２０〜６０日、または３０〜６０日、または３０〜１２０日、または６０〜１２０日の間に反応した。
【０１５２】
いくつかの実施形態によれば、Ｃ群の後期反応者は流動食に、１２０〜１３０日、または１３１〜１４０日、または１４１〜１５０日、または１５１〜１６０日、または１６１〜１７０日、または１７１〜１８０日、または１８１〜１９０日、または１９１〜２００日、または２０１〜２１０日、または２１１〜２２０日、または２２１〜２３０日、または２３１〜２４０日、または２４１〜２５０日、または２５１〜２６０日、または２６１〜２７０日、または２７１〜２８０日、または２８１〜２９０日、または２９１〜３００日、または３０１〜３１０日、または３１１〜３２０日、または３２１〜３３０日、または３３１〜３４０日、または３４１〜３５０日、または３５１〜３６０日、または３６１〜３７０日の間に反応した。いくつかの好ましい実施形態では、Ｃ群の後期反応者は、１２１〜１９０日、または１２１〜３６０日、または１２１〜３７０日、または１２１〜１８０日、または１２１〜２２０日、または１２１〜１６０日、または１６０〜２００日、または１６０〜１８０日、または１６０〜２２０日、または１８０〜２２０日、または１８０〜３７０日の間に反応した。
【０１５３】
栄養区分は、被験体の代謝遺伝子型に基づき、被験体に推奨される主要栄養素（すなわち、脂肪、炭水化物、タンパク質）の量を基準に一般的に分類される。被験体に適した治療養生法／食事養生法または生活様式推奨を選択する一次的な目標として、被験体の代謝遺伝子型を当該被験体が最も反応する可能性のある栄養区分と結び付けることが挙げられる。栄養区分は、被験体の食事として提案される主要栄養素の相対量として、またはカロリー制限（例えば、被験体が摂取する総カロリー数の制限、および／または特定の主要栄養素から被験体が摂取するカロリー数の制限）として一般的に表される。例えば、栄養区分として、１）低脂肪、低炭水化物食；２）低脂肪食、または３）低炭水化物食を挙げることができるが、但しこれらに限定されない。あるいは、栄養区分は、被験体の代謝遺伝子型に基づき、当該被験体に推奨される特定の主要栄養素の制限を基準に分類可能である。例えば、栄養区分は、１）バランス食またはカロリー制限食；２）脂肪制限食、または３）炭水化物制限食として表される。
【０１５４】
脂肪制限食または低脂肪食に反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、体内により多くの食物性脂肪を取り込み、また代謝速度が遅い傾向がある。これらの者では、体重増加の傾向がより大きい。このような被験体は、総食物性脂肪を低減することにより、容易な時間で健康体重に到達することが臨床試験で明らかにされた。これらの者は、脂肪低減食および／またはカロリー低減食を順守することにより、体重減少が奏効する可能性がより高い。さらに、これらの者は、カロリー低減食内の飽和脂肪を単不飽和脂肪に置き換えることからベネフィットを得る。同様のこのような食事変更は、糖および脂肪を代謝する身体能力を向上させることも、臨床試験で明らかにされた。
【０１５５】
炭水化物制限食または低炭水化物食に反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、炭水化物の過剰摂取に起因する体重増加に対して感受性がより高い傾向にある。これらの者は、カロリー低減食中の炭水化物を減少させることにより体重減少が奏効する可能性がより高い。このような遺伝型を有する被験体は、肥満になりやすく、これらの者の１日の炭水化物摂取量が、例えば１日当たりの炭水化物摂取量が総カロリーの例えば約４９％を上回るほどに高い場合には、血糖値制御に困難が伴う。炭水化物を低減すれば、血糖制御が最適化され、さらなる体重増加のリスクが低下することが明らかにされている。これらの者の食事に飽和度が高く、単不飽和度の低い脂肪が含まれ、これらの者がこれを摂取する場合には、体重増加および血糖上昇のリスクが高まる。総カロリーを制限しながら、このような被験体は、総炭水化物摂取量を制限し、またその食事の脂肪組成を単不飽和脂肪にシフトすれば（例えば、飽和脂肪が少なく、また炭水化物が少ない食事）、こうしたことからベネフィットを得ることができる。
【０１５６】
脂肪と炭水化物とのバランスに反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、低脂肪食または低炭水化物食を継続して必要としないことが判明している。このような被験体では、主要なバイオマーカー、例えば体重、体脂肪、および血漿脂肪プロファイルなどは、脂肪および炭水化物についてバランスが取れた食事に良く反応する。体重減少に関心を寄せるこの遺伝型を有する被験体では、カロリーの制限されたバランス食が体重減少および体脂肪の低下を促進することが分かっており、被験体の脂肪含量は体重によらず低下する（除脂肪体重）。体脂肪は当業界で周知の方法で測定可能である。好ましい方法はＤＥＸＡ（二重エネルギーＸ線吸収測定法）であり、これは非常に正確で精密な技法である。ＤＥＸＡは、身体を全身ミネラル、脂肪を含まない柔らかい組織（筋肉）量、脂肪組織量に分割する３つのコンパートモデルに基づく。この技法は、骨ミネラル量は試験対象となる骨により吸収される光子エネルギー量に直接的に比例するという仮定に基づく。体脂肪を測定するその他の方法として、ＮＩＲ（近赤外線法）、ＭＲＩ（磁気共鳴映像法）、ＴＯＢＥＣ（全身電気伝導度法）、ＣＴ（複合体断層撮影法）、ＢＯＤ  ＰＯＤ（空気置換法）、ＢＩＡ（生体電気インピーダンス法）が挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【０１５７】
低脂肪食とは、全カロリーの約１０％から約４０％未満が脂肪に由来する食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは、全カロリーのうち脂肪由来が約３５％を超えない（例えば、約１９％、２１％、２３％、２２％、２４％、２６％、２８％、３３％などを超えない）食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは、全カロリーのうち脂肪由来が約３０％を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは全カロリーのうち脂肪由来が約２５％を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは全カロリーのうち脂肪由来が約２０％を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは全カロリーのうち脂肪由来が約１５％を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪の食事とは全カロリーのうち脂肪由来が約１０％を超えない食事を指す。
【０１５８】
いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは１日当たり脂肪が約１０ｇおよび約６０ｇの間である食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは１日当たり脂肪が約５０ｇ未満の（例えば、約１０、２５、３５、４５ｇなどに満たない）食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは１日当たり脂肪が約４０ｇ未満の食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは１日当たり脂肪が約３０ｇ未満の食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低脂肪食とは１日当たり脂肪が約２０ｇ未満の食事を指す。
【０１５９】
脂肪は、飽和脂肪酸および不飽和（単不飽和およびポリ不飽和）脂肪酸の両方を含む。いくつかの実施形態によれば、カロリーの１０％未満まで飽和脂肪を低減すれば、飽和脂肪の低い食事となる。いくつかの実施形態によれば、カロリーの１５％未満まで飽和脂肪を低減すれば、飽和脂肪の低い食事となる。いくつかの実施形態によれば、カロリーの２０％未満まで飽和脂肪を低減すれば、飽和脂肪の低い食事となる。
【０１６０】
低炭水化物（ＣＨＯ）食とは、全カロリーの約２０％から約５０％未満が炭水化物に由来する食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物（ＣＨＯ）食とは、全カロリーのうち炭水化物由来が約５０％を超えない（例えば、約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％などに満たない）食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは、全カロリーのうち炭水化物由来が約４５％を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約４０％を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約３５％を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約３０％を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約２５％を超えない食事を指す。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食とは全カロリーのうち炭水化物由来が約２０％を超えない食事を指す。
【０１６１】
低炭水化物（ＣＨＯ）食とは、食事中の炭水化物のグラム量を、例えば１日当たり炭水化物を約２０ｇから２５０ｇに制限する食事を指しうる。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、１日当たり約２２０（例えば、約４０、７０、９０、１１０、１３０、１８０、２１０などを超えない）ｇを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、１日当たり約２００ｇを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、１日当たり約１８０ｇを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、１日当たり約１５０ｇを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、１日当たり約１３０ｇを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、１日当たり約１００ｇを超えない炭水化物を含む。いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食は、１日当たり約７５ｇを超えない炭水化物を含む。
【０１６２】
低炭水化物食は低血糖負荷食とも呼ばれる場合があり、また高炭水化物食は、高血糖負荷食とも呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態によれば、高血糖（ＨＧまたは高ＣＨＯ）食、および低血糖（ＬＧまたは低ＣＨＯ）食は、いずれも主要栄養素の比を変えつつカロリー制限（ＣＲ）を促進するように設計されうる。すなわち、食事は主要栄養素の比が異なりうる（例えば、ＨＧ：６０％炭水化物、２０％脂肪、および２０％タンパク質；およびＬＧ：４０％炭水化物、３０％脂肪、および３０％タンパク質）。ＬＧ食の炭水化物源は、異なる炭水化物源に関する公表済みの血糖インデックス（ＧＩ）に基づき、低ＧＩを有するのが好ましい（例えば、血糖インデックスおよび血糖負荷値に関する国際表：２００２年、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ、２００２年、第７６巻、５〜５６頁を参照、これをそのまま参照により本明細書に組み込む）。
【０１６３】
ＨＧ食で用いられる食物の例として、下記のものが挙げられるが、但しこれらに限定されない：砂糖漬けサツマイモ、ニンジン、チキンとエンドウ豆のキャッセロール、シェフサラダ、チキンとライス、クスクス、イングリッシュマフィンおよびベーグル、ジャム、ジャスミン米、ラクトースを含まないスキムミルク（Ｌａｃｔａｉｄ；ＭｃＮｅｉｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｓ、ＬＬＣ、Ｆｏｒｔ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ．）、オートミール、ピザ、シュガークッキーとグラハムクラッカー、マッシュドポテト付きシェパードパイ、甘酸っぱく味付けしたチキン、クランベリーソース付きシチメンチョウ、ツナサンドイッチ、ワッフル、およびフルーツ−缶詰された洋ナシ、モモ、イチジク、パイナップル、オレンジ、およびバナナ添えヨーグルト。ＬＧ食で用いられる食物の例として、下記のものが挙げられるが、但しこれらに限定されない：ベイクドチキン、マメとオオムギのシチュー、ブルグアとマメ、ブロッコリーとマメ、低脂肪カッテージチーズ、カレー風味レンティル、サカナ、フルーツ、オレンジ、グレープフルーツ、プラム、洋ナシ、リンゴとベリー、フラクシードクッキー（ｆｌａｘｓｅｅｄ  ｃｏｏｋｉｅｓ）、グリーンサラダ、Ｋａｓｈｉ（Ｋａｓｈｉ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ．）およびミューズリー穀類（Ｋｅｌｌｏｇｇ’ｓ  Ｃｏ、Ｂａｔｔｌｅ  Ｃｒｅｅｋ、ＭＩ．）、トマトソース和えレンティル、ナッツ、黒パン、ソールズベリーステーキ、スキムミルク、トマトとキュウリとマメのサラダ、小麦粒サラダ、およびヨーグルト。
【０１６４】
いくつかの実施形態によれば、ＨＧ食およびＬＧ食のいずれも、カロリー制限を促進するための特徴を有するように設計可能であり、これには下記事項が非限定的に含まれる：食物繊維に関する食事摂取基準（ＤＲＩ）に適合する特徴（医学研究所、食事摂取基準：エネルギー、炭水化物、繊維、脂肪、脂肪酸、コレステロール、タンパク質、およびアミノ酸。第５巻。Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ＤＣ：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年：１〜１１４頁、そのまま参照により本明細書に組み込む）；高エネルギー密度食物の限定的な組込み（Ｒｏｌｌら、Ｊ  Ａｍ  Ｄｉｅｔ  Ａｓｓｏｃ、２００５年；第１０５巻（付録）：Ｓ９８〜１０３頁（これをそのまま参照により本明細書に組み込む）において定義される通りである）；限定的な流動カロリー（Ｍａｔｔｅｓら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ、１９９６年；第５９巻：１７９〜８７頁（これをそのまま参照により本明細書に組み込む）において定義される通りである）；および相対的に高い様々な低エネルギー密度食物（例えばフルーツおよび野菜）、および相対的に低い様々な高エネルギー密度食物（ＭｃＣｒｏｒｙら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ、１９９９年；第６９巻：４４０〜７頁（これをそのまま参照により本明細書に組み込む）において定義される通りである）。
【０１６５】
カロリー制限（ＣＲ）食、またはバランス食とは、主要栄養素に対する選り好みを何ら考慮せずに被験体の体重維持レベル（ＷＭＬ）を下回るように、消費される総カロリーを制限する食事を意味する。バランス食またはカロリー制限食は、例えば、任意の特定主要栄養素に由来する消費カロリーを制限することに特別な注意を払わずに、被験体の総カロリー摂取量を当該被験体のＷＭＬよりも低く抑えることにより、当該被験体の総カロリー摂取量を減らそうとする。例えば、カロリー制限食は、健康的な主要栄養素範囲に関する最新食事推奨範囲であって、微量栄養素および必須脂肪酸の食事摂取基準（ＤＲＩ）を、ベースラインエネルギー必要量と比較して１０〜５０％（例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％）カロリー制限（ＣＲ）して含む、最新食事推奨範囲を含むことができる。したがって、いくつかの実施形態では、バランス食は被験体のＷＭＬの割合（％）として表現されうる。例えば、バランス食は、約５０％から約１００％ＷＭＬの間の総カロリー摂取量を含む食事である。いくつかの実施形態によれば、バランス食は、ＷＭＬについて１００％未満（例えば、約９９％、９７％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％未満）の総カロリー摂取量を含む食事である。この枠組みの中で、バランス食は、食事において健康的または望ましいバランスの取れた主要栄養素を実現し、そして低脂肪、低飽和脂肪、低炭水化物、低脂肪で低炭水化物、または低飽和脂肪で低炭水化物でありうる。例えば、食事は低脂肪のカロリー制限食（低脂肪とは、これまでに本明細書に記載したような意味を有する）でありうる。食事は低炭水化物のカロリー制限食（低炭水化物とは、これまでに本明細書に記載したような意味を有する）でありうる。食事はバランスが取れたカロリー制限食でありうる（例えば、主要栄養素の相対的な部分は、総消費カロリーがＷＭＬを下回る場合において変化しうる）。
【０１６６】
いくつかの実施形態によれば、低炭水化物食（炭水化物：４５％、タンパク質：２０％、および脂肪：３５％）は、以下のいずれかを含む：アトキンス・ダイエット、血糖インパクトダイエット（Ｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ｉｍｐａｃｔ  Ｄｉｅｔ）、サウスビーチ・ダイエット（Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅａｃｈ  Ｄｉｅｔ）、シュガーバスターズ・ダイエット（Ｓｕｇａｒ  Ｂｕｓｔｅｒｓ  Ｄｉｅｔ）、および／またはゾーン・ダイエット（Ｚｏｎｅ  Ｄｉｅｔ）。
【０１６７】
いくつかの実施形態によれば、低脂肪食（炭水化物：６５％、タンパク質：１５％、および脂肪：２０％）は、以下のいずれかを含む：ライフチョイス・ダイエット（Ｌｉｆｅ  Ｃｈｏｉｃｅ  Ｄｉｅｔ）（オーニッシュ・ダイエット（Ｏｒｎｉｓｈ  Ｄｉｅｔ））、プリティキン・ダイエット（Ｐｒｉｔｉｋｉｎ  Ｄｉｅｔ）、および／または市販されているその他の心臓健康食。
【０１６８】
いくつかの実施形態によれば、バランス食（炭水化物：５５％、タンパク質：２０％、および脂肪：２５％）は、以下のいずれかを含む：ベストライフ・ダイエット（Ｂｅｓｔ  Ｌｉｆｅ  Ｄｉｅｔ）、地中海ダイエット（Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ  Ｄｉｅｔ）、ソノマ・ダイエット（Ｓｏｎｏｍａ  Ｄｉｅｔ）、ボリューメトリクスイーティング・ダイエット（Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃｓ  Ｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｅｔ）、ウェイトウォッチャーズ・ダイエット（Ｗｅｉｇｈｔ  Ｗａｔｃｈｅｒｓ  Ｄｉｅｔ）。
【０１６９】
その他の低炭水化物食、低脂肪食、バランス食、またはカロリー制限食は、当業界において周知であり、したがって被験体の代謝遺伝子型、および制限されたカロリーに対する予測される反応、またはその他の食事のタイプに応じて被験体に推奨可能である。
【０１７０】
体重の増減は、摂取カロリーと消費カロリーのバランスに依存する。摂取カロリー量が消費カロリー数よりも大きい場合には、体重増加が生じうる。反対に、摂取カロリー量が消費カロリー数よりも小さい場合には、体重減少が生じうる。被験体のＷＭＬとは、現行体重を維持するために被験体が摂取する必要のある総カロリー摂取量を意味する。被験体のＷＭＬは、当技術分野で公知の任意の方法を用いて決定または計算可能である。ＷＭＬは、１日の総エネルギー消費量（ＴＤＥＥ）、総エネルギー消費量（ＴＥＥ；  Ｄａｓら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．、２００７年４月、第８５巻、第４号：１０２３〜３０頁（これをそのまま参照により本明細書に組み込む）において定義される通りである）、または推定エネルギー要求量（ＥＥＲ）として表される場合が多い。当技術分野で用いる場合、ＴＤＥＥ、ＴＥＥ、およびＥＥＲの意味には、被験体の体重維持レベルを計算する方法を反映して技術的な相違が含まれうるが、これらの用語は、それらの技術的相違を念頭に置きつつ一般的な意味において交換可能に使用されうる。ＷＭＬは、被験体のＷＭＬを決定するために、当技術分野で用いられる任意の方法（例えば、ＴＤＥＥ、ＴＥＥ、またはＥＥＲ）を用いて計算可能である。
【０１７１】
平均して、米国の女性では、ＷＭＬは１日当たり２０００〜２１００カロリーの間である。男性では、ＷＭＬは１日当たり２７００〜２９００カロリーと高めの平均値である。ＴＤＥＥを計算するための好ましい方法は、Ｈａｒｒｉｓ−Ｂｅｎｅｄｉｃｔ計算、またはＫａｔｃｈ−ＭｃＡｒｄｌｅ式の使用に基づくが、これらは当技術分野において通常の技能を有する者に周知である。要するに、Ｈａｒｒｉｓ−Ｂｅｎｅｄｉｃｔ式は、まず被験体の基礎代謝率（ＢＭＲ）を求め、次にこれは被験体のＴＤＥＥを得るために、活動レベルに応じて調節される。例えば、女性のＢＭＲは次式に基づき計算可能である：ＢＭＲｆ＝６５．５１＋（９．５６３×ｋｇ）＋（１．８５０×ｃｍ）−（４．６７６×年齢）。男性のＢＭＲは次式に基づき計算可能である：ＢＭＲｍ＝６６．５＋（１３．７５×ｋｇ）＋（５．００３×ｃｍ）−（６．７７５×年齢）。次にＢＭＲは、具体的な活動レベルに割り振られた乗数をＢＭＲに掛け算して調節される。下記の表はかかる乗数の例を示す。結果は被験体のＴＤＥＥである。
【０１７２】
Ｋａｔｃｈ  ＆  ＭｃＡｒｄｌｅ式は、被験体の除脂肪体重（ＬＢＭ）に基づく。例えば、ＢＭＲは次式に基づき計算される：ＢＭＲ（男性および女性）＝３７０＋（２１．６×除脂肪重量（ｋｇ））。Ｋａｔｃｈ−ＭｃＡｒｄｌｅ式はＬＢＭに基づくので、この単一式は男性および女性の両方に等しく適用される。次に、ＴＤＥＥは、Ｈａｒｒｉｓ−Ｂｅｎｅｄｉｃｔ計算で用いられる活動乗数を用いて決定される（上記表中）。
【０１７３】
【表１】
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運動区分
運動区分は、被験体の代謝遺伝子型を前提として、被験体が運動に対してどのように反応するかを基準に一般的に分類される。例えば、被験体は軽い運動、中程度の運動、激しい運動、または非常に激しい運動に反応しうる。
【０１７４】
運動に反応する代謝遺伝子型を有する被験体は、身体活動に反応して効率的に体脂肪を分解することができる。これらの者は、運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、また当該体重減少を維持する可能性がより高い。被験体が軽いまたは中等度の運動に反応する場合、この分類に含まれる。
【０１７５】
運動に対する反応性が劣る代謝遺伝子型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも運動に反応して体脂肪をエネルギーに分解する能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少がより少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化させるためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
【０１７６】
軽い活動とは、一般的に、１週間に１〜３日運動する（活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる）被験体を指す。中程度の活動とは、一般的に、１週間に３〜５日運動する（活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる）被験体を指す。激しい活動とは、一般的に、１週間に６〜７日運動する（活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる）被験体を指す。非常に激しいまたは過酷な活動とは、一般的に、平均して１日１回を超えて（例えば１日当たり２回）運動する（活動的なトレーニングまたはスポーツに関わる）被験体を指す。通常の運動とは、少なくとも軽い運動、または少なくとも中程度の運動である活動を指す。
【０１７７】
より正確には、活動レベルはＢＭＲに対する割合（％）として表されうる。例えば、Ｈａｒｒｉｓ−ＢｅｎｅｄｉｃｔまたはＫａｔｃｈ−ＭｃＡｒｄｌｅ式の乗数が活動レベルを規定するための基準として利用可能である。したがって、軽い運動とは、被験体のＴＤＥＥを約１２５％のＢＭＲ（すなわち、約２５％増加する）から約１４０％未満（例えば、約１２８％、１３０％、１３３％、１３５％、１３７．５％など）のＢＭＲに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。中程度の運動とは、被験体のＴＤＥＥを約１４０％のＢＭＲから約１６０％未満（例えば、約１４２％、１４５％、１５０％、１５５％、１５８％等）のＢＭＲに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。激しい運動とは、被験体のＴＤＥＥを約１６０％のＢＭＲから約１８０％未満（例えば、約１６２％、１６５％、１７０％、１７２．５％、１７５％、１７８％など）のＢＭＲに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。非常に激しい運動とは、被験体のＴＤＥＥを約１８０％のＢＭＲから約２１０％を超えた（例えば、約１８２％、１８５％、１９０％、１９５％、２００％など）のＢＭＲに高めるように設計された推奨活動レベルを指す。
【０１７８】
被験体の代謝遺伝子型は、１つの栄養区分および１つの運動区分に含まれうる。したがって、いくつかの実施形態によれば、被験体は、その代謝遺伝子型に基づき１つの栄養区分、および１つの運動区分に分類されることとなる。例えば、被験体は下記６つの区分のうちの１つに分類可能である：１）脂肪制限に反応し、かつ運動に反応する；２）脂肪制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る；３）炭水化物制限に反応し、かつ運動に反応する；４）炭水化物制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る；５）脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動に反応する；および６）脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動への反応性に劣る。
【０１７９】
１）脂肪制限に反応し、かつ運動に反応する：この遺伝型を有する被験体は体内により多くの食物性脂肪を吸収し、代謝速度がより遅い。これらの者は体重増加傾向がより大きい。このような被験体は、総食物性脂肪を減らすことにより健康体重に達するまでの時間を容易に得ることが、臨床試験により明らかにされた。これらの者は、脂肪低減食、カロリー低減食に従うことにより、減量に成功する可能性がより高い。さらに、これらの者は、カロリー低減食中の飽和脂肪を単不飽和脂肪に置き換えることからベネフィットを得る。これと同様に食事を変更すれば、糖および脂肪を代謝する身体能力が改善することも、臨床試験により明らかにされた。
【０１８０】
この遺伝型を有する被験体は、身体活動に反応して体脂肪を効率的に分解することができる。これらの者は運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、当該体重減少を維持する可能性がより高い。かかる被験体は、少なくとも軽い運動、または少なくとも中程度の運動などの任意のレベルで活動を増加させることからベネフィットを得ることができる。
【０１８１】
２）脂肪制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る−この遺伝型を有する被験体は体内により多くの食物性脂肪を吸収し、代謝速度がより遅い。これらの者は体重増加傾向がより大きい。このような被験体は、総食物性脂肪を減らすことにより健康体重に達するまでの時間を容易に得ることが、臨床試験により明らかにされた。これらの者は、脂肪低減食、カロリー低減食に従うことにより、体重減少に成功する可能性がより高い。さらに、これらの者は、カロリー低減食中の飽和脂肪を単不飽和脂肪に置き換えることからベネフィットを得る。これと同様に食事を変更すれば、糖および脂肪を代謝する身体能力が改善することも、臨床試験により明らかにされた。
【０１８２】
この遺伝型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも、運動に反応して体脂肪を分解してエネルギーに変える能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少が少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化するためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
【０１８３】
３）炭水化物制限に反応し、かつ運動に反応する−この遺伝型を有する被験体は、炭水化物の過剰摂取に起因する体重増加に対して感受性がより高い。これらの者は、カロリー低減食中の炭水化物を減少させることにより体重減少に成功する可能性がより高い。このような遺伝型を有する被験体は、肥満になりやすく、これらの者の１日当たりの炭水化物摂取量が、総カロリーの約４９％を上回る場合には、血糖値制御に困難が伴う。炭水化物を低減すれば、血糖制御が最適化され、さらなる体重増加のリスクが低下することが明らかにされている。これらの者の食事に飽和度が高く、単不飽和度の低い脂肪が含まれ、これらの者がこれを摂取する場合には、体重増加および血糖が上昇するリスクが高まる。総カロリーを制限しながら、このような被験体は、総炭水化物摂取量を制限し、またその食事の脂肪組成を単不飽和脂肪にシフトすれば、こうしたことからベネフィットを得ることができる。
【０１８４】
この遺伝型を有する被験体は、身体活動に反応して体脂肪を効果的に分解することができる。これらの者は運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、当該体重減少を維持する可能性がより高い。
【０１８５】
４）炭水化物制限に反応し、かつ運動への反応性に劣る−この遺伝型を有する被験体は、炭水化物の過剰摂取に起因する体重増加に対して感受性がより高い。これらの者は、カロリー低減食中の炭水化物を減少させることにより体重減少に成功する可能性がより高い。このような遺伝型を有する被験体は、肥満になりやすく、これらの者の１日当たりの炭水化物摂取量が、総カロリーの約４９％を上回る場合には、血糖値制御に困難が伴う。炭水化物を低減すれば、血糖制御が最適化され、さらなる体重増加のリスクが低下することが明らかにされている。これらの者の食事に飽和度が高く、単不飽和度の低い脂肪が含まれ、これらの者がこれを摂取する場合には、体重増加および血糖が上昇するリスクが高まる。総カロリーを制限しながら、このような被験体は、総炭水化物摂取量を制限し、またその食事の脂肪組成を単不飽和脂肪にシフトすれば、こうしたことからベネフィットを得ることができる。
【０１８６】
この遺伝型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも、運動に反応して体脂肪を分解してエネルギーに変える能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少が少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化するためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
【０１８７】
５）脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動に反応する−この遺伝型を有する被験体は、低脂肪食または低炭水化物食を継続して必要としないことが判明している。このような被験体では、主要なバイオマーカー、例えば体重、体脂肪、および血漿脂肪プロファイルなどは、脂肪および炭水化物についてバランスが取れた食事に良く反応する。体重減少に関心を寄せるこの遺伝型を有する被験体では、カロリーの制限されたバランス食が体重減少を促進し、体脂肪を低下させることが判明している。
【０１８８】
この遺伝型を有する被験体は、身体活動に反応して体脂肪を効率的に分解することができる。これらの者は運動に反応して有意に体重が減少する傾向があり、当該体重減少を維持する可能性がより高い。
【０１８９】
６）脂肪および炭水化物がバランスしている、かつ運動への反応性に劣る−この遺伝型を有する被験体は、低脂肪食または低炭水化物食を継続して必要としないことが判明している。このような被験体では、主要なバイオマーカー、例えば体重、体脂肪、および血漿脂肪プロファイルなどは、脂肪および炭水化物についてバランスが取れた食事に良く反応する。体重減少に関心を寄せるこの遺伝型を有する被験体では、カロリーの制限されたバランス食が体重減少および体脂肪の低下を促進することが判明している。
【０１９０】
この遺伝型を有する被験体は、この者とは別の遺伝型を有する者よりも、運動に反応して体脂肪を分解してエネルギーに変える能力が劣る。これらの者は、中程度の運動で期待される場合よりも体重および体脂肪の減少が少ない傾向がある。このような被験体は、体脂肪をエネルギーや体重減少に変える分解を活性化するためにより多くの運動を必要とする。これらの者は、減量を保つために継続的な運動プログラムも維持しなければならない。
【０１９１】
いくつかの実施形態によれば、通常の運動ルーチンは、１週間に２．５時間（１５０分間）の中程度強度の活動を含む（中程度強度の活動は、３．０から５．９ＭＥＴとして定義される）。
【０１９２】
いくつかの実施形態によれば、激しい運動ルーチンは、１週間に１３ＭＥＴよりも多い強強度の活動を含む（強強度の活動は、６ＭＥＴ以上として定義される）。１ＭＥＴは１カロリー／ｋｇ体重／時間に等しい。被験体が消費する総カロリー＝活動のＭＥＴ値×体重（ｋｇ）×時間（時）。
【０１９３】
栄養推奨および運動推奨に加えて、個人的な治療／食事計画には、栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、食品補助剤、または機能性食品（Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）に関する推奨も含まれうる。「機能性食品」とは、その栄養上のベネフィット以外の追加のベネフィットをもたらす任意の機能的食品である。この区分には、健康ドリンク、ダイエット飲料（例えば、Ｓｌｉｍｆａｓｔ（商標）など）の他、スポーツハーバル（ｓｐｏｒｔｓ  ｈｅｒｂａｌ）、およびその他の栄養強化飲料が含まれうる。
【０１９４】
対立遺伝子の検出
対立遺伝子パターン、多型パターン、またはハプロタイプパターンは、任意の様々な利用可能な技法を用いて任意の成分対立遺伝子を検出することにより識別可能であり、これには１）核酸試料、および対立遺伝子にハイブリダイズする能力を有するプローブ間のハイブリダイゼーション反応の実施；２）少なくとも対立遺伝子の一部の配列決定；３）対立遺伝子またはその断片（例えば、エンドヌクレアーゼ消化により生成する断片）を電気泳動したときの移動度の決定が含まれる。対立遺伝子は、検出工程を実施する前に、任意選択により増幅工程の対象となりうる。好ましい増幅法は、下記事項から構成される群より選択される：ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、鎖置換増幅（ＳＤＡ）、クローニング、および上記変法（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、および対立遺伝子特異的増幅）。増幅に必要なオリゴヌクレオチドは、例えば対象マーカー（ＰＣＲ増幅に必要な）に隣接する、またはマーカー（対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ハイブリダイゼーションで用いられるような）に直接重複する、いずれか一方の代謝遺伝子座内から選択可能である。特に好ましい実施形態では、試料は一連のプライマーを用いてハイブリダイズされるが、同プライマーは、血管疾患関連対立遺伝子に対するセンスまたはアンチセンス配列内の５’および３’にハイブリダイズし、またＰＣＲ増幅の対象となる。
【０１９５】
また、対立遺伝子は、例えばＤＮＡがコードするタンパク質生成物を分析することにより間接的に検出することも可能である。例えば、問題のマーカーが突然変異タンパク質の翻訳を引き起こす場合には、当該タンパク質は、任意の様々なタンパク質検出法により検出可能である。かかる方法として、免疫検出および生化学試験、例えばサイズ分画が挙げられ、この場合、当該タンパク質にはトランケーション、エロンゲーション、フォールディングの変化、翻訳後修飾の変化のいずれかにより、見掛けの分子量に変化が生じている。
【０１９６】
独特なヒト染色体ゲノム配列を増幅するためのプライマーを設計する一般的な指針として、当該プライマーは少なくとも約５０℃の融点を有することが挙げられ、この場合、およその融点は、式Ｔｍｅｌｔ＝［２×（ＡまたはＴの数）＋４×（ＧまたはＣの数）］を用いて見積もることができる。
【０１９７】
多くの方法がヒト多型座に存在する特定の対立遺伝子を検出するために利用可能である。特定の多型対立遺伝子を検出するための好ましい方法は、多型の分子的性状に部分的に依存する。例えば、多型座の様々な対立遺伝子の形態は、ＤＮＡのうちの１つの塩基対によって変化しうる。かかる一塩基変異多型（またはＳＮＰ）は、遺伝的変異に対する主要な寄与因子であり、公知の全多型のうち８０％程を占め、またヒトゲノム中のそれらの密度は１，０００塩基対に対して平均１つ存在すると見積もられている。ＳＮＰは、両対立遺伝子に生じるのが最も頻繁であるが、２つの異なる形態しか存在しない（ＤＮＡに生じている４つの異なるヌクレオチド塩基に対応して、ＳＮＰには最大４つの異なる形態が理論的に可能である）。しかしながら、ＳＮＰは突然変異の観点からは他の多型よりも安定であり、疾患原因の突然変異をマッピングするためにマーカーと未知の変異体との間の連鎖不均衡が用いられる関連試験に適するものとしている。さらに、ＳＮＰは一般的に２つの対立遺伝子しか有さないので、長さ測定するのではなく、単純なプラス／マイナスアッセイによりＳＮＰの遺伝子型を決定することができ、自動化により適するものとしている。
【０１９８】
様々な方法が、被験体内にある特定の一塩基変異多型対立遺伝子の存在を検出するために利用可能である。この分野の進歩により、正確、簡便、および安価な大スケールのＳＮＰ遺伝子型決定法がもたらされた。ごく最近、例えば、いくつかの新規技法が記載されているが、これには、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）、マイクロプレートアレイ対角線ゲル電気泳動（ＭＡＤＧＥ）、パイロシークエンシング、オリゴヌクレオチド特異的連結反応、ＴａｑＭａｎシステム、ならびにＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＳＮＰチップのような様々なＤＮＡ「チップ」技術が含まれる。これらの方法は、一般的にはＰＣＲによる、標的遺伝子領域の増幅を必要とする。なおも新規に開発されたその他の方法は、侵襲的開裂による小型のシグナル分子の生成と、これに続く質量分析、または固定化パッドロックプローブおよびローリングサークル増幅法に基づくが、同方法は最終的にＰＣＲの必要性を無くすと考えられる。特定の一塩基変異多型を検出するための当技術分野で公知のいくつかの方法を、下記に要約する。本発明の方法は、利用可能なすべての方法を含むものと理解される。
【０１９９】
いくつかの方法が、一塩基変異多型の分析に役立つように開発されている。１つの実施形態では、一塩基変異多型は、例えば、Ｍｕｎｄｙ、Ｃ．Ｒ．（米国特許第４，６５６，１２７号）に開示されるように、専用のエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチドを用いることにより検出可能である。当該方法によれば、多型部位に対して直近３’側の対立遺伝子配列に相補的なプライマーは、特定の動物またはヒトから得られた標的分子とハイブリダイズすることができる。標的分子上の多型部位が、存在する特定のエキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド誘導体と相補的であるヌクレオチドを含む場合には、当該誘導体はハイブリダイズしたプライマーの末端に組み込まれる。かかる組込みによって、プライマーはエキソヌクレアーゼに対して耐性を有するようになり、これによりその検出が可能になる。試料のエキソヌクレアーゼ耐性誘導体の同一性は公知であるので、プライマーがエキソヌクレアーゼ耐性となったことを把握すれば、標的分子の多型部位に存在するヌクレオチドが、反応に用いられたヌクレオチド誘導体のヌクレオチドと相補的であったことが明らかとなる。この方法は、大量の無関係な配列データについて決定を必要としないという利点を有する。
【０２００】
本発明の別の実施形態では、多型部位のヌクレオチドの同一性を決定するために溶液ベースの方法が用いられる。Ｃｏｈｅｎ、Ｄ．ら（フランス国特許第２，６５０，８４０号；ＰＣＴ国際出願特許ＷＯ９１／０２０８７）。米国特許第４，６５６，１２７号のＭｕｎｄｙ法の場合と同様に、多型部位に対して直近３’側の対立遺伝子配列に相補的なプライマーが用いられる。当該方法は、標識されたジデオキシヌクレオチド誘導体を用いて当該部位のヌクレオチドの同一性を決定するが、同誘導体が多型部位のヌクレオチドと相補的である場合には、当該誘導体はプライマーの末端に組み込まれることとなる。
【０２０１】
遺伝子ビット分析、またはＧＢＡ（商標）として公知の別の方法が、Ｇｏｅｌｅｔ、Ｐ．らによって記載されている（ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９２／１５７１２）。Ｇｏｅｌｅｔ、Ｐ．らの方法は、標識されたターミネーターと、多型部位に対して３’側にある配列に相補的なプライマーとの混合物を使用する。したがって、組み込まれる標識されたターミネーターは、評価対象となる標的分子の多型部位内に存在するヌクレオチドによって決定され、また同ヌクレオチドと相補的である。Ｃｏｈｅｎらの方法（フランス国特許第２，６５０，８４０号；ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９１／０２０８７）とは対照的に、Ｇｏｅｌｅｔ、Ｐ．らの方法は、好ましくは不均一相アッセイであり、そこではプライマーまたは標的分子は固相に固定化される。
【０２０２】
近年、ＤＮＡ中の多型部位を分析するための、いくつかのプライマー誘導型ヌクレオチド組込み手順が記載されている（Ｋｏｍｈｅｒ、Ｊ．Ｓ．ら、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．、第１７巻：７７７９〜７７８４頁（１９８９年）；Ｓｏｋｏｌｏｖ、Ｂ．  Ｐ．、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．、第１８巻：３６７１頁（１９９０年）；Ｓｙｖａｎｅｎ、Ａ．−Ｃら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第８巻：６８４〜６９２頁（１９９０年）；Ｋｕｐｐｕｓｗａｍｙ、Ｍ．  Ｎ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ（米国）、第８８巻：１１４３〜１１４７頁（１９９１年）；Ｐｒｅｚａｎｔ、Ｔ．  Ｒ．ら、Ｈｕｍ．  Ｍｕｔａｔ．、第１巻：１５９〜１６４頁（１９９２年）；Ｕｇｏｚｚｏｌｉ、Ｌ．ら、ＧＡＴＡ、第９巻：１０７〜１１２頁（１９９２年）；Ｎｙｒｅｎ、Ｐ．ら、Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第２０８巻：１７１〜１７５頁（１９９３年））。これらの方法は、それらすべてが多型部位にある塩基と塩基とを区別するのに標識されたデオキシヌクレオチドの組込みに依存する点でＧＢＡ（商標）と異なる。かかるフォーマットでは、シグナルは組み込まれたデオキシヌクレオチドの数に比例するため、同一ヌクレオチドの一連として生ずる多型は、その一連の長さに比例するシグナルを生じうる（Ｓｙｖａｎｅｎ、Ａ．−Ｃら、Ａｍｅｒ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．、第５２巻：４６〜５９頁（１９９３年））。
【０２０３】
タンパク質の翻訳を早期に終了させるような突然変異の場合、短縮タンパク質試験（ＰＴＴ）が効率的な診断アプローチを提供する（Ｒｏｅｓｔら、（１９９３年）Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．、第２巻：１７１９〜２１頁；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｕｉｊｔら、（１９９４年）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第２０巻：１〜４頁）。ＰＴＴの場合、ＲＮＡが利用可能な組織から最初に単離され、および逆転写され、また対象セグメントがＰＣＲによって増幅される。逆転写ＰＣＲ生成物は、次いで、ＲＮＡポリメラーゼプロモーター、および真核細胞の翻訳を開始させるための配列を含むプライマーを用いたネスト化ＰＣＲ増幅用のテンプレートとして用いられる。対象領域の増幅後、プライマーに組み込まれた特有のモチーフによって、ＰＣＲ生成物の連続的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写および翻訳が可能となる。翻訳生成物のドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った際に、短縮されたポリペプチドが出現すれば、それは翻訳の早期終了を引き起こす突然変異の存在を示唆する。この方法の変法では、対象となる標的領域が１つのエクソンに由来する場合には、ＤＮＡ（ＲＮＡでなく）がＰＣＲテンプレートとして用いられる。
【０２０４】
任意の細胞型または組織が、本明細書に記載する診断で用いられる核酸試料を得るために利用可能である。好ましい１つの実施形態では、ＤＮＡ試料は、体液、例えば公知の技法（例えば、静脈穿刺）により得られる血液、または唾液から採取される。あるいは、核酸試験は、乾燥試料（例えば、毛髪または皮膚）について実施可能である。ＲＮＡまたはタンパク質を用いる場合、利用することのできる細胞または組織は、対象とする代謝遺伝子を発現しなければならない。
【０２０５】
また、診断手順は、核酸の精製が不要であるように、生検または切除物から得られた患者組織の組織切片（固定化および／または凍結された）に対してｉｎ  ｓｉｔｕで直接実施可能である。核酸試薬が、かかるｉｎ  ｓｉｔｕ手順のために、プローブおよび／またはプライマーとして使用可能である（例えば、Ｎｕｏｖｏ、Ｇ．  Ｊ．、１９９２年、ＰＣＲ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  ＮＹを参照）。
【０２０６】
１つの核酸配列の検出に主に重点が置かれる方法に加えて、プロファイルもかかる検出スキームで評価可能である。フィンガープリントプロファイルが、例えば、差次的発現手順、ノーザン分析、および／またはＲＴ−ＰＣＲを利用することにより作製可能である。
【０２０７】
好ましい検出方法として、代謝遺伝子またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子の領域と重なり合い、また約５、１０、２０、２５、または３０個のヌクレオチドを突然変異または多型領域の周辺に有するプローブを用いる、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーションが挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、主要な代謝遺伝子のその他の対立遺伝子変異体と特異的にハイブリダイズする能力を有するいくつかのプローブが、例えば「チップ」（最大約２５０，０００オリゴヌクレオチドを保持することができる）などの固相支持体に結合している。オリゴヌクレオチドは、リトグラフィーを含む様々なプロセスによって固相支持体に結合させることができる。オリゴヌクレオチドを含む、「ＤＮＡプローブアレイ」とも称されるかかるチップを用いた突然変異検出分析法は、例えば、Ｃｒｏｎｉｎら（１９９６年）Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ、第７巻：２４４頁に記載されている。１つの実施形態では、１つのチップは、ある遺伝子の少なくとも１つの多型領域に関するすべての対立遺伝子変異体を含む。固相支持体は、次に試験核酸と接触し、特異的プローブとのハイブリダイゼーションが検出される。したがって、１つまたは複数の遺伝子に関する多数の対立遺伝子変異体の同一性は、単純なハイブリダイゼーション実験で同定可能である。
【０２０８】
また、これらの技法は、分析前に核酸を増幅する工程も含みうる。増幅技法は当業者にとって公知であり、クローニング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、特異的対立遺伝子のポリメラーゼ連鎖反応（ＡＳＡ）、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、ネスト化ポリメラーゼ連鎖反応、自家持続配列複製法（Ｇｕａｔｅｌｌｉ、Ｊ．  Ｃ．ら、１９９０年、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８７巻：１８７４〜１８７８頁）、転写増幅システム（Ｋｗｏｈ、Ｄ．  Ｙ．ら、１９８９年、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８６巻：１１７３〜１１７７頁）、およびＱ−ベータレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ、Ｐ．  Ｍ．ら、１９８８年、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第６巻：１１９７頁）が含まれるが、但しこれらに限定されない。
【０２０９】
増幅生成物は、サイズ分析、制限酵素消化とこれ続くサイズ分析、反応生成物中のタグ標識された特定のオリゴヌクレオチドプライマーの検出、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）ハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的５’エキソヌクレアーゼ検出、配列決定、ハイブリダイゼーションなどを含む様々な方法で分析可能である。
【０２１０】
ＰＣＲに基づく検出手段は、複数のマーカーを同時に多重増幅する工程を含みうる。例えば、サイズが重複せず、同時に分析可能なＰＣＲ生成物が生み出されるように、ＰＣＲプライマーを選択することは当技術分野で周知である。あるいは、個別に標識され、したがってそれぞれ個別に検出可能なプライマーを有する異なるマーカーを増幅することが可能である。もちろん、ハイブリダイゼーションに基づく検出手段は、１つの試料中の複数のＰＣＲ生成物を個別に検出可能にする。複数のマーカーの多重分析を可能にするその他の技法が当技術分野で公知である。
【０２１１】
もっぱら例示的な実施形態では、方法には、（ｉ）患者から細胞の試料を収集する工程、（ｉｉ）核酸（例えば、ゲノム核酸、ｍＲＮＡまたは両方）を試料の細胞から単離する工程、（ｉｉｉ）核酸試料を、代謝遺伝子またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子に対して、５’および３’側で特異的にハイブリダイズする１つまたは複数のプライマーと、対立遺伝子のハイブリダイゼーションおよび増幅が起こる条件下で接触させる工程、および（ｉｖ）増幅生成物を検出する工程が含まれる。これらの検出スキームは、核酸分子の検出において、かかる分子が非常に少ない数で存在する場合に特に有用である。
【０２１２】
被験体の分析に関する好ましい実施形態では、代謝遺伝子またはハプロタイプの対立遺伝子は、制限酵素による開裂パターンが変化することによって同定される。例えば、試料ＤＮＡおよび対照ＤＮＡが単離され、増幅され（任意選択により）、１つまたは複数の制限エンドヌクレアーゼで消化され、そして断片の長さがゲル電気泳動によって決定される。
【０２１３】
さらに別の実施形態では、当技術分野で公知である任意の様々な配列決定反応を用いて直接的に対立遺伝子を配列決定することができる。典型的な配列決定反応として、ＭａｘｉｍおよびＧｉｌｂｅｒｔ（（１９７７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第７４巻：５６０頁）、またはＳａｎｇｅｒ（Ｓａｎｇｅｒら、（１９７７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第７４巻：５４６３頁）によって開発された技法に基づくものが挙げられる。質量分析による配列決定（例えば、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９４／１６１０１；Ｃｏｈｅｎら、（１９９６年）Ａｄｖ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、第３６巻：１２７〜１６２頁；およびＧｒｉｆｆｉｎら、（１９９３年）Ａｐｐｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、第３８巻：１４７〜１５９頁を参照）を含む、被験体の分析（例えば、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（１９９５年）、第１９巻：４４８頁を参照）を実施する場合、様々な任意の自動化された配列決定手順が利用可能であることも検討される。特定の実施形態において、核酸塩基のうち１つ、２つ、または３つのみの出現が配列決定反応で決定される必要があることは当業者にとって明らかである。例えば、１つの核酸のみが検出される、例えばＡ−トラック（Ａ−ｔｒａｃｋ）などが実施可能である。
【０２１４】
さらなる実施形態では、開裂試薬（例えば、ヌクレアーゼ、ヒドロキシルアミン、または四酸化オスミウム、およびピペリジンにより）から保護することが、ＲＮＡ／ＲＮＡ、またはＲＮＡ／ＤＮＡ、またはＤＮＡ／ＤＮＡヘテロ二本鎖中のミスマッチ塩基を検出するのに利用可能である（Ｍｙｅｒｓら、（１９８５年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３０巻；１２４２頁）。一般的に、「ミスマッチ開裂」技法は、野生型対立遺伝子を含む（標識された）ＲＮＡまたはＤＮＡを試料とハイブリダイズすることによって形成されたヘテロ二本鎖を得ることから始まる。二重らせん構造の二本鎖は、対照のらせん構造と試料のらせん構造との間の塩基対ミスマッチに起因して存在するような、二本鎖の一本鎖らせん構造領域を開裂する試薬で処理される。例えば、ミスマッチ領域を酵素的に消化するために、ＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖はＲＮａｓｅで処理可能であり、またＤＮＡ／ＤＮＡハイブリッドはＳ１ヌクレアーゼで処理可能である。別の実施形態では、ミスマッチ領域を消化するために、ＤＮＡ／ＤＮＡまたはＲＮＡ／ＤＮＡ二本鎖はヒドロキシルアミンまたは四酸化オスミウム、またはピペリジンを用いて処理可能である。ミスマッチ領域の消化後、得られた物質は次に、突然変異の部位を決定するために、変性ポリアクリルアミドゲル上でサイズによって分離される。例えば、Ｃｏｔｔｏｎら（１９８８年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８５巻：４３９７頁；およびＳａｌｅｅｂａら（１９９２年）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、第２１７巻：２８６〜２９５頁を参照。好ましい実施形態では、対照ＤＮＡまたはＲＮＡは検出するために標識可能である。
【０２１５】
なおも別の実施形態では、ミスマッチ開裂反応は、二重らせん構造のＤＮＡ中のミスマッチ塩基対を認識する１つまたは複数のタンパク質（いわゆる「ＤＮＡミスマッチ修復」酵素）を利用する。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉのｍｕｔＹ酵素は、Ｇ／ＡミスマッチにおいてＡを開裂させ、およびＨｅＬａ細胞由来のチミジンＤＮＡグリコシラーゼは、Ｇ／ＴミスマッチにおいてＴを開裂させる（Ｈｓｕら（１９９４年）、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、第１５巻：１６５７〜１６６２頁）。典型的な実施形態によれば、代謝遺伝子座ハプロタイプの対立遺伝子に基づくプローブは、試験細胞（複数可）由来のＣＤＮＡまたは他のＤＮＡ生成物とハイブリダイズされる。当該二本鎖はＤＮＡミスマッチ修復酵素で処理され、開裂生成物はもしあれば電気泳動プロトコールなどから検出可能である。例えば、米国特許第５，４５９，０３９号を参照。
【０２１６】
他の実施形態では、電気泳動移動度における変化が、代謝遺伝子座対立遺伝子を同定するのに用いられる。例えば、一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＳＳＣＰ）が、突然変異の核酸と野生型の核酸との間の電気泳動移動度の差異を検出するのに利用可能である（Ｏｒｉｔａら（１９８９）年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８６巻：２７６６頁、Ｃｏｔｔｏｎ（１９９３年）、Ｍｕｔａｔ  Ｒｅｓ、第２８５巻：１２５〜１４４頁、およびＨａｙａｓｈｉ（１９９２年）、Ｇｅｎｅｔ  Ａｎａｌ  Ｔｅｃｈ  Ａｐｐｌ、第９巻：７３〜７９頁も参照）。試料および対照の代謝遺伝子座対立遺伝子の一本鎖らせん構造のＤＮＡ断片は変性され、復元するように放置される。一本鎖らせん構造の核酸の二次構造は配列によって異なり、これに起因する電気泳動移動度の変化は、一塩基変化さえも検出を可能にする。当該ＤＮＡ断片は標識可能、または標識プローブで検出可能である。アッセイ感度は、二次構造が配列に生じた変化に対してより感受性が高いＲＮＡ（ＤＮＡでなく）を用いることによって強化することができる。好ましい実施形態では、電気泳動移動度の変化に基づき二重らせん構造のヘテロ二本鎖分子を分離するために、対象方法はヘテロ二本鎖分析法を利用する（Ｋｅｅｎら（１９９１年）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ、第７巻：５頁）。
【０２１７】
なおも別の実施形態では、変性剤のグラジエントを含むポリアクリルアミドゲル中の対立遺伝子の移動を、変性グラジエントゲル電気泳動法（ＤＧＧＥ）を用いて分析する（Ｍｙｅｒｓら（１９８５年）、Ｎａｔｕｒｅ、第３１３巻：４９５頁）。ＤＧＧＥを分析方法として用いる場合、ＤＮＡが完全には変性しないことを保証するために、例えばＰＣＲによって約４０ｂｐからなる高融点のＧＣに富んだＤＮＡのＧＣクランプを付加することにより修飾される。さらなる実施形態では、対照ＤＮＡと検体ＤＮＡの移動度の差異を識別するために、変性剤グラジエントの代わりに温度グラジエントが用いられる（ＲｏｓｅｎｂａｕｍおよびＲｅｉｓｓｎｅｒ（１９８７年）、Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ、第２６５巻：１２７５３頁）。
【０２１８】
対立遺伝子を検出するためのその他の技法の例として、選択的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション法、選択的増幅法、または選択的プライマー伸長法が挙げられるが、但しこれらに限定されない。例えば、公知の突然変異またはヌクレオチドの相違（例えば、対立遺伝子変異体における）が中央に置かれたオリゴヌクレオチドプライマーが作製可能であり、次いで完全マッチが判明した場合に限りハイブリダイゼーションを可能にする条件下で、標的ＤＮＡとハイブリダイズ可能である（Ｓａｉｋｉら（１９８６年）、Ｎａｔｕｒｅ、第３２４巻：１６３頁；Ｓａｉｋｉら（１９８９年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８６巻：６２３０頁）。かかる対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション技法は、オリゴヌクレオチドがＰＣＲで増幅された標的ＤＮＡ、またはいくつかの異なる突然変異、または多型領域とハイブリダイズする場合において、当該オリゴヌクレオチドがハイブリダイジング膜に結合しており、標識された標的ＤＮＡとハイブリダイズするとき、１つの反応毎に１つの突然変異または多型領域を試験するために利用可能である。
【０２１９】
あるいは、選択的ＰＣＲ増幅に依存する対立遺伝子特異的増幅技術を本発明に関連して利用可能である。特異的増幅のためにプライマーとして用いられるオリゴヌクレオチドは、対象とする突然変異または多型領域を分子の中心に（増幅が差示的ハイブリダイゼーションに依存するように）（Ｇｉｂｂｓら（１９８９年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、第１７巻：２４３７〜２４４８頁）、または適当な条件下でミスマッチがポリメラーゼ伸長を阻止しうる、または低減しうる１つのプライマーの３’側の最端部に（Ｐｒｏｓｓｎｅｒ（１９９３年）、Ｔｉｂｔｅｃｈ、第１１巻：２３８頁）担持しうる。さらに、開裂に基づく検出を作り出すために、突然変異の領域に新規制限部位を導入することが望ましい場合がある（Ｇａｓｐａｒｉｎｉら（１９９２年）、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｂｅｓ、第６巻：１頁）。特定の実施形態では、増幅は増幅用のＴａｑリガーゼを用いて実施することも可能であると予想される（Ｂａｒａｎｙ（１９９１年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８８巻：１８９頁）。そのような場合には、５’配列の３’末端で完全な一致が存在する場合に限りライゲーション反応は起こるので、増幅の有無を調査すれば、かかる反応により特定部位にある公知の突然変異の存在について検出が可能となる。
【０２２０】
別の実施形態では、対立遺伝子変異体の同定は、例えば米国特許第４，９９８，６１７号、およびＬａｎｄｅｇｒｅｎ、Ｕ．ら（（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４１巻：１０７７〜１０８０頁）に記載されるように、オリゴヌクレオチドライゲーション反応分析法（ＯＬＡ）を用いて実施される。ＯＬＡプロトコールは、標的となる一本鎖の隣接する配列とハイブリダイズする能力を有するように設計される２種類のオリゴヌクレオチドを用いる。１つのオリゴヌクレオチドは、例えばビオチニル化物などの分離マーカーと結合しており、もう１つは検出可能に標識されている。標的分子中に正確な相補的配列が見出される場合には、オリゴヌクレオチドはそれらの末端部が隣接するようにハイブリダイズし、ライゲーション反応の基質を形成する。ライゲーション反応は、次にアビジンまたは別のビオチンリガンドを用いて、標識されたオリゴヌクレオチドが回収されることを可能にする。Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ、Ｄ．Ａ．らは、ＰＣＲおよびＯＬＡの特性を組み合わせた核酸検出分析法を記載している（Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ、Ｄ．  Ａ．ら（１９９０年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、第８７巻：８９２３〜２７頁）。この方法では、標的ＤＮＡの指数的増幅を実現するためにＰＣＲが用いられており、標的ＤＮＡは、次にＯＬＡを用いて検出される。
【０２２１】
かかるＯＬＡ法に基づくいくつかの技法が開発されており、代謝遺伝子座ハプロタイプの対立遺伝子の検出に利用可能である。例えば、米国特許第５，５９３，８２６号は、アミドリン酸エステル結合を有するコンジュゲートを形成するために、３’−アミノ基を有するオリゴヌクレオチド、および５’−リン酸化オリゴヌクレオチドを用いるＯＬＡを開示する。Ｔｏｂｅらの（（１９９６年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ、第２４号：３７２８頁）に記載するＯＬＡの別の変法では、ＰＣＲと組み合わせたＯＬＡにより１つのマイクロタイターウェル内で２つの対立遺伝子のタイピングが可能になる。各対立遺伝子特異的プライマーを独特のハプテン、すなわちジゴキシゲニンおよびフルオレセインで標識することにより、各ＯＬＡ反応は、異なる酵素レポーターであるアルカリホスファターゼ、または西洋ワサビペルオキシダーゼで標識されたハプテン特異的抗体を用いることにより検出可能となる。このシステムは、２つの異なる色を発色させるハイスループットフォーマットを用いて、２つの対立遺伝子の検出を可能にする。
【０２２２】
本発明の別の実施形態は、特定の食事および／または活動レベルに対する反応性に関する素因を検出するキットに関係する。このキットは、代謝遺伝子座またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子の５’および３’にハイブリダイズする５’および３’オリゴヌクレオチドを含む、１つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含みうる。ＰＣＲ増幅オリゴヌクレオチドは、後続の分析のために便利なサイズのＰＣＲ生成物を生み出すために、２５から２５００塩基対の間隔で離れて、好ましくは約１００から約５００塩基の間隔で離れてハイブリダイズする必要がある。
【０２２３】
本発明の診断法に用いるための特に好ましいプライマーは配列番号１〜２５を含む：
【０２２４】
【表２−１】
2012506256.tif 000004
【０２２５】
【表２−２】
2012506256.tif 000005
【０２２６】
【表２−３】
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【０２２７】
【表２−４】
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【０２２８】
【表２−５】
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【０２２９】
【表２−６】
2012506256.tif 000009
ヒトＦＡＢＰ２遺伝子座を含むヒト染色体４ｑ２８〜ｑ３１から得られた最新の配列情報、およびこの遺伝子座について入手可能な最新のヒト多型情報の、両方が利用可能であれば、これにより、本発明の方法で代謝遺伝子多型対立遺伝子の増幅用および検出用として用いられるさらなるオリゴヌクレオチドの設計に役立つ。代謝遺伝子中のヒト多型を検出するための適するプライマーは、この配列情報およびプライマー配列を設計および最適化するための当技術分野で公知の標準的な技法を用いて容易に設計可能である。かかるプライマー配列の最適設計は、例えばＰｒｉｍｅｒ２．１、Ｐｒｉｍｅｒ３、またはＧｅｎｅＦｉｓｈｅｒなどの市販のプライマー選択プログラムを使用することにより実現可能である（Ｎｉｃｋｌｉｎ  Ｍ．  Ｈ．  Ｊ．、Ｗｅｉｔｈ  Ａ．  Ｄｕｆｆ  Ｇ．  Ｗ．、「Ａ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍａｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｉｏｎ  Ｅｎｃｏｍｐａｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１α，  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β，  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｇｅｎｅｓ」、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第１９巻：３８２頁（１９９５年）；Ｎｏｔｈｗａｎｇ  Ｈ．Ｇ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｇｅｎｅ  Ｃｌｕｓｔｅｒ：Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＹＡＣ／ＰＡＣ  Ｃｏｎｔｉｇ  ａｎｄ  ａ  ｐａｒｔｉａｌ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ｍａｐ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ２ｑ１３」、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、第４１巻：３７０頁（１９９７年）；Ｃｌａｒｋら、（１９８６年）、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．、第１４巻：７８９７〜７９１４頁［Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、第１５巻：８６８頁（１９８７年）、およびゲノムデータベース（ＧＤＢ）プロジェクトに訂正あり］も参照）。
【０２３０】
別の態様では、本発明の特徴として、上記アッセイを実施するためのキットが挙げられる。いくつかの実施形態によれば、本発明のキットは、１つまたは複数の代謝遺伝子について被験体の遺伝子型を決定するための手段を含む。キットは、核酸試料収集手段も含みうる。また当該キットは、陽性もしくは陰性のいずれかの対照試料、または標準物質、および／または結果を評価するためのアルゴリズムデバイス、ならびにＤＮＡ増幅試薬、ＤＮＡポリメラーゼ、核酸増幅試薬、制限酵素、バッファー、核酸収集デバイス、ＤＮＡ精製デバイス、デオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド（例えば、プローブおよびプライマー）等を含む追加の試薬および成分も含みうる。
【０２３１】
キットで使用する場合、オリゴヌクレオチドは、例えば合成オリゴヌクレオチド、制限断片、ｃＤＮＡ、合成ペプチド核酸（ＰＮＡ）などの任意の様々な天然および／または合成の組成物でありうる。また、アッセイキットおよび方法は、分析において同定を容易にするために、標識されたオリゴヌクレオチドを用いることもできる。利用可能な標識の例として、放射性標識、酵素、蛍光化合物、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、磁性部分、金属結合部分、抗原または抗体部分などが挙げられる。
【０２３２】
上記のように、対照は陽性であっても、また陰性であってもよい。さらに、対照は、採用された対立遺伝子検出技法の陽性（または陰性）生成物を含みうる。例えば、対立遺伝子検出技法がＰＣＲ増幅とこれに続くサイズ分画である場合、対照試料は適するサイズのＤＮＡ断片を含みうる。同様に、対立遺伝子検出技法が突然変異したタンパク質の検出を含む場合には、対照試料は突然変異タンパク質試料を含みうる。しかし、対照試料は試験対象物質を含むのが好ましい。例えば、対照はゲノムＤＮＡまたは代謝遺伝子のクローン化された部分からなる試料でありうる。しかし、試験対象試料がゲノムＤＮＡの場合、対照試料は高度に精製されたゲノムＤＮＡの試料であるのが好ましい。
【０２３３】
前記キット内に存在するオリゴヌクレオチドは、対象領域を増幅するために、または問題とするマーカーに対して対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を直接ハイブリダイズさせるために利用可能である。したがって、オリゴヌクレオチドは、対象とするマーカー（ＰＣＲ増幅に必要な）に隣接するか、または当該マーカーと直接重複する（ＡＳＯハイブリダイゼーションの場合と同様に）か、いずれかでありうる。
【０２３４】
本明細書に記載するアッセイ法およびキットを用いて得られる情報は（単独、または骨関節炎に関係する別の遺伝的欠陥または環境因子に関する情報と組み合わせて）、無症候性の被験体が特定の疾患または病状を有する、または発症するおそれがあるかどうか決定するのに有用である。さらに、当該情報は疾患または病状の発現または進行を予防する、より特別に設計されたアプローチを提供しうる。例えば、この情報によって、臨床医は、疾患または病状の分子的機序に作用する療法をより効果的に処方できるようになる。
【０２３５】
キットは、任意選択によりＤＮＡサンプリング手段も含むこともできる。ＤＮＡサンプリング手段は当業者には周知であり、例えばろ紙、ＡｍｐｌｉＣａｒｄ（商標）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ，  Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ，  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｓ１０  ２ＪＦ；Ｔａｒｌｏｗ、ＪＷら、Ｊ．  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、第１０３巻：３８７〜３８９頁（１９９４年））などの基材；Ｎｕｃｌｅｏｎ（商標）キット、細胞溶解バッファー、プロテイナーゼ溶液などのＤＮＡ精製試薬；１０Ｘ反応バッファー、熱安定ポリメラーゼ、ｄＮＴＰｓなどのＰＣＲ試薬；およびＨｉｎｆＩ制限酵素、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド、乾燥血液由来のネスト化ＰＣＲ用縮退オリゴヌクレオチドプライマーなどの対立遺伝子検出手段を含みうるが、但しこれらに限定されない。
【０２３６】
定義
特に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で述べるのと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、適切な方法および材料を下に述べる。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。不一致の場合、定義を含めた、本明細書が支配するものとする。さらに、材料、方法および実施例は、一例にすぎず、限定するものではない。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【０２３７】
本明細書で述べる実施形態の理解を促進する目的のために、好ましい実施形態を参照し、同じものを記述するのに特定の術語を用いるものとする。本明細書で用いる用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本開示を通して用いているように、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈上他の状態であることが明確でない限り、複数の言及した事柄を含む。したがって、例えば、「組成物」への言及は、１つの組成物に加えて、複数のそのような組成物を含み、「治療薬」への言及は、１つもしくは複数の治療薬および／または医薬品ならびに当業者に公知のその同等物への言及であるなどである。
【０２３８】
「対立遺伝子」という用語は、異なる多型領域に認められる異なる配列変異体を意味する。配列変異体は、制限なしに、挿入、欠失もしくは置換を含む単一もしくは複数の塩基の変化であったよく、または可変数の配列反復であってよい。
【０２３９】
「対立遺伝子パターン」という用語は、１つまたは複数の多型領域における１つの対立遺伝子または複数の対立遺伝子の同一性を意味する。例えば、対立遺伝子パターンは、ＰＰＡＲＧ（＋１２）対立遺伝子１のように、多型部位における単一対立遺伝子からなっていてよい。あるいは、対立遺伝子パターンは、単一多型部位における同型接合または異型接合状態からなっていてよい。例えば、ＰＰＡＲＧ（＋１２）対立遺伝子２．２は、第２の対立遺伝子の２つのコピーが存在する対立遺伝子パターンであり、同型接合ＰＰＡＲＧ（＋１２）対立遺伝子２状態に対応する。あるいは、対立遺伝子パターンは、複数の多型部位における対立遺伝子の同一性からなっていてよい。
【０２４０】
「対照」または「対照試料」という用語は、用いる検出技術に適した試料を意味する。対照試料は、用いる対立遺伝子検出技術の産物または試験する物質を含んでいてよい。さらに、対照は、陽性または陰性対照であってよい。例として、対立遺伝子検出技術がＰＣＲ増幅とそれに続くサイズ分画である場合、対照試料は、適切なサイズのＤＮＡ断片を含みうる。同様に、対立遺伝子検出技術が成熟タンパク質の検出を伴う場合、対照試料は、突然変異タンパク質の試料を含みうる。しかし、対照試料が試験する物質を含むことが好ましい。例えば、対照試料は、ゲノムＤＮＡの試料であるか、または１つもしくは複数の代謝遺伝子を含むクローニングされた部分であってよい。しかし、試験する試料がゲノムＤＮＡである場合、対照試料は、好ましくはゲノムＤＮＡの高度に精製された試料である。
【０２４１】
肥満指数（ＢＭＩ）は、男性と女性の両方に適用される身長および体重に基づく体脂肪の尺度である。ＢＭＩが１８．５〜２４．９である場合に、ＢＭＩは、いわゆる「正常」範囲に入るとみなされる。本発明によれば、体重不足被験体は、１８．５未満のＢＭＩを有し、過体重被験体は、２５〜２９．９の範囲にあり、肥満被験体は、３０〜３９．９のＢＭＩを有し、４０以上のＢＭＩは、極度に肥満とみなされる。
【０２４２】
「遺伝子の破壊」および「標的破壊」という語句または他の同様な語句は、遺伝子の野生型コピーと比較して細胞中の当遺伝子の発現を妨げるための天然ＤＮＡ配列の部位特異的中断を意味する。中断は、遺伝子の欠失、挿入もしくは修飾、またはそれらの任意の組合せにより引き起こすことができる。
【０２４３】
本明細書で用いている「ハプロタイプ」という用語は、統計的に有意なレベル（Ｐｃｏｒｒ＜０．０５）で群として一緒に遺伝する一組の対立遺伝子（連鎖不平衡にある）を意味することを意図する。本明細書で用いているように、「代謝ハプロタイプ」という語句は、代謝遺伝子座のハプロタイプを意味する。
【０２４４】
「リスクの増大」という用語は、特定の多型対立遺伝子を有さない集団のメンバーにおける疾患または状態の発生の頻度と比較して特定の多型対立遺伝子を有する被験体における疾患または状態の発生の統計的に高い頻度を意味する。
【０２４５】
ＤＮＡまたはＲＮＡなどの核酸に関して本明細書で用いている「単離された」という用語は、巨大分子の天然源に存在するそれぞれ他のＤＮＡｓまたはＲＮＡｓから分離された分子を指す。本明細書で用いている単離されたという用語は、組換えＤＮＡ技術により産生される場合には細胞性物質、ウイルス性物質または培地を、あるいは化学的に合成される場合には化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まない核酸またはペプチドも指す。さらに、「単離核酸」は、断片として天然に存在せず、自然の状態で発見されないような核酸断片を含むことを意味する。「単離された」という用語は、本明細書で用いているように他の細胞性タンパク質から単離されているポリペプチドも指し、精製および組換えポリペプチドを含むことを意味する。
【０２４６】
「連鎖不平衡」は、所与の対照集団における各対立遺伝子の発生の個別化された頻度から予想されるよりも大きい頻度での２つの対立遺伝子の共遺伝を意味する。独立に遺伝する２つの遺伝子の予測される発生の頻度は、第１の対立遺伝子の頻度に第２の対立遺伝子の頻度を掛けたものである。予測される頻度で同時発生する対立遺伝子は、「連鎖不平衡」にあると言われる。連鎖不平衡の原因は、しばしば不明である。それは、特定の対立遺伝子の組合せの選択または遺伝的に異質な集団の最近の入り混じった状態に起因しうる。さらに、疾患遺伝子に非常に強固に連鎖しているマーカーの場合、疾患突然変異が近接過去に発生し、そのため特定の染色体領域における組換え事象により平衡が達成されるのに十分な時間が経過しなかった場合に、対立遺伝子（または連鎖対立遺伝子の群）と疾患遺伝子との関連性が予想される。複数の対立遺伝子から構成される対立遺伝子パターンに言及する場合、第１の対立遺伝子パターンを含むすべての対立遺伝子が第２の対立遺伝子パターンの対立遺伝子の少なくとも１つと連鎖不平衡にある場合には、第１の対立遺伝子パターンは、第２の対立遺伝子パターンと連鎖不平衡にある。
【０２４７】
「マーカー」という用語は、被験体間で異なることが公知であるゲノムにおける配列を意味する。
【０２４８】
「突然変異遺伝子」または「突然変異」または「機能的突然変異」は、突然変異遺伝子を有さない被験体と比べて突然変異遺伝子を有する被験体の表現型を変化させることができる、遺伝子の対立遺伝子の形を意味する。突然変異によって引き起こされた表現型の変化は、特定の物質により補正または補償することができる。この突然変異が表現型の変化をもたらすために被験体が同型接合でなければならない場合、突然変異は劣性であると言われる。突然変異遺伝子の１つのコピーが被験体の表現型を変化させるのに十分である場合、突然変異は優性であると言われる。被験体が突然変異遺伝子の１つのコピーを有し、同型接合被験体の表現型と異型接合被験体の表現型（当遺伝子の）との中間である表現型を有する場合、突然変異は共優性であると言われる。
【０２４９】
本明細書で用いているように、「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）および適切な場合にはリボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドを意味する。この用語は、ヌクレオチド類似体（例えば、ペプチド核酸）から調製されたＲＮＡまたはＤＮＡの類似体を同等物として、ならびに述べる実施形態に適用できるものとして一本（センスまたはアンチセンス）および二本鎖ポリヌクレオチドも含むと理解すべきである。
【０２５０】
「多型」という用語は、遺伝子またはその部分（例えば、対立形質変異体）の複数の形態の共存を指す。少なくとも２つの異なる形態、すなわち、２つの異なる核酸配列がある、遺伝子の部分は、「遺伝子の多型領域」と呼ばれる。遺伝子の多型領域における特定の遺伝子配列が対立遺伝子である。多型領域は単一ヌクレオチドでありえ、その同一性は異なる対立遺伝子で異なる。多型領域は、数ヌクレオチド長でありうる。
【０２５１】
「疾患への罹患傾向」また疾患「素因」もしくは「感受性」という用語または同様な語句は、特定の対立遺伝子が被験体が特定の疾患を発現する率に関連するまたはその予測となることが、それにより発見されることを意味する。そのため、対立遺伝子は、健康な被験体と比較して疾患を有する被験体において頻度が過剰に示される。したがって、これらの対立遺伝子は、発症前または罹患前の被験体においてさえ疾患を予測するのに用いることができる。
【０２５２】
本明細書で用いているように、「特異的にハイブリダイズする」または「特異的に検出する」という用語は、試料の核酸の少なくとも約６つの連続したヌクレオチドにハイブリダイズする核酸分子の能力を意味する。
【０２５３】
「転写調節配列」は、それらが作動可能に連結したタンパク質コーディング配列の転写を誘導または制御する、開始シグナル、エンハンサーおよびプロモーターなどのＤＮＡ配列を指すために本明細書を通して用いる総称である。
【０２５４】
「野生型対立遺伝子」という用語は、被験体に２つのコピーで存在する場合に野生型表現型をもたらす遺伝子の対立遺伝子を意味する。遺伝子における特定のヌクレオチドの変化が、ヌクレオチドの変化を有する遺伝子の２つのコピーを有する被験体の表現型に影響を及ぼさない可能性があるので、特定の遺伝子のいくつかの異なる野生型対立遺伝子が存在しうる。
【０２５５】
「リスク対立遺伝子」という用語は、被験体に１つまたは２つのコピーで存在する場合に研究中の障害または表現型を有する傾向の増大をもたらす遺伝子の対立遺伝子を意味する。遺伝子におけるいくつかの異なるヌクレオチドの変化が、研究中の表現型に強度の変化を伴う影響を及ぼす可能性があるので、いくつかの異なるリスク対立遺伝子が存在しうる。「リスク対立遺伝子」という用語は、したがって、研究中の障害または表現型の高い相対的リスクに関連するＳＮＰまたは対立遺伝子を意味する。
【０２５６】
異常脂質血症は、本発明におけると同様に、アテローム動脈硬化症の発現に寄与する血漿コレステロール、トリグリセリド（ＴＧ）もしくは両方の上昇、または低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルと定義される。異常脂質血症を有する被験体は、男性で約４０ｍｇ／ｄＬ以下、女性で約５０ｍｇ／ｄＬ以下のより低いレベルのＨＤＬ、または約１００ｍｇ／ｄＬ以上のより高いレベルのＬＤＬ、または約１５０ｍｇ／ｄＬ以上のより高いレベルのトリグリセリド、またはすべてを有する。
【０２５７】
いくつかの実施形態によれば、より低いレベルのＨＤＬは、２０〜６０ｍｇ／ｄＬまたは５０〜５９ｍｇ／ｄＬまたは４０〜４９ｍｇ／ｄＬまたは３０〜３９ｍｇ／ｄＬまたは＜３０ｍｇ／ｄＬであり、より高いレベルのＬＤＬは、１００〜＞１９０ｍｇ／ｄＬまたは１００〜１２９ｍｇ／ｄＬまたは１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬまたは１６０〜１９０ｍｇ／ｄＬまたは＞１９０ｍｇ／ｄＬであり、より高いレベルのトリグリセリドは、１５０〜＞５００ｍｇ／ｄＬまたは１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬまたは２００〜５００ｍｇ／ｄＬまたは＞５００ｍｇ／ｄＬである。
【０２５８】
以下の実施例は例示的であるが、但し本発明の方法および構成を限定するものではない。治療において通常遭遇する様々な条件およびパラメータに関するその他の適する変更および改変であり、当業者に明白なものは、本実施形態の精神および適用範囲の対象である。
【実施例】
【０２５９】
（実施例１）
ＣＡＬＥＲＩＥ（エネルギーを摂取制限したときの長期的効果の総合評価）パイロット試験
慢性炎症は代謝症候群および中心性肥満と関連している。本試験の目的は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）クラスター遺伝子多型（ＳＮＰ）などの炎症遺伝子が、カロリー制限下で炭水化物の含有量が異なる２種類の食事に反応した総体重減少、脂肪喪失、および安静代謝率に関係しているかどうか調査することであった。本試験の遺伝子分析は、遺伝子分析について同意を得た健康な過体重（ＢＭＩ；２７．８±１．６ｋｇ／ｍ２）の成人２９名から得られた試料を用いて、ＣＡＬＥＲＩＥ（エネルギーを摂取制限したときの長期的効果の総合評価）パイロット試験母集団を対象として後方視的に実施された。ＣＡＬＥＲＩＥパイロット試験は、１年間の、無作為化され、適切な対照が置かれた比較試験であり、この試験では、試験の最初の６ヶ月間、カロリーが制限された食事に基づく高血糖負荷または低血糖負荷が与えられ、その後本試験の残りの６ヶ月間低カロリー食を順守するように、食事推奨が実施された。体重、体脂肪重量、および安静代謝率が、ベースライン、３、６、９、および１２ヶ月目に測定された。
【０２６０】
３つの炎症遺伝子中の全部で１４個のＳＮＰについて遺伝子型の決定が行われ、ならびにこれらは、年齢、性別、および処理群について調節し、そして相加的遺伝モデルを用いた線形回帰モデルにおいて解析された。ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）遺伝子ＳＮＰ、ｒｓ３１５９５２（Ｔ＊；対立遺伝子同型接合体または対立遺伝子のキャリヤー（＊））、ｒｓ３８００９２（Ａ＊）、ｒｓ４２５１９６１（Ｃ＊）、およびＩＬ−１Ｂ遺伝子ＳＮＰ  ＩＬ−１Ｂ＋３８７７  ｒｓ１１４３６３３（Ｇ＊）、およびＩＬ−１Ｂ＋６０５４（Ｇ＊）は、ベースラインから３ヶ月および６ヶ月において、体重変化率（％）との統計的関連性を示した（ｐ０．０１〜０．０５）。発明者らは、ベースラインから３ヶ月および６ヶ月において、体脂肪重量変化とＩＬ−１Ａ＋４８４５（Ｔ＊）、およびＩＬ−１Ｂ＋６０５４（Ｇ＊）との間に強い関連性も見出した（ｐ＜０．０５）。これらの結果は、慢性炎症は、最適な体重を維持する上で重要な役割を演じうることを示唆している。
【０２６１】
測定した結果に関して各対立遺伝子が有する役割を特定するために、詳細分析を実施した。ＩＬ−１クラスター遺伝子ＳＮＰ、ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３１５９５２、ｒｓ３８００９２、ｒｓ４２５１９６１、およびＩＬ−１Ｂ＋３８７７  ｒｓ１１４３６３３（Ｇ＊）、およびＩＬ−１Ｂ＋６０５４（Ｇ＊）は、ベースラインから３ヶ月および６ヶ月において、体重変化率（％）との統計的関連性を示した（ｐ０．０１〜０．０５）。ベースラインから３ヶ月および６ヶ月において、体脂肪変化とＩＬ−１Ａ＋４８４５（Ｔ＊）、およびＩＬ−１Ｂ＋６０５４（Ｇ＊）との間にも強い関連性が見出された（ｐ＜０．０５）。
【０２６２】
下記の表は、カロリー制限下で行われた異なる血糖負荷に反応して、どのような影響が総体重（ベースラインから３ヶ月および６ヶ月）に対して及ぼされるかを示すデータを提供する。図１ＡおよびＢも参照。
【０２６３】
ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３１５９５２（Ｃ／Ｔ）ＳＮＰ：Ｔ対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。Ｔ／Ｔ同型接合体、またはＴキャリヤー（Ｔ＊）は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合（％）を喪失する。
【０２６４】
ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ３８００９２（Ａ／Ｔ）ＳＮＰ：Ａ対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。Ａ／Ａ同型接合体、またはＡキャリヤー（Ａ＊）は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合（％）を喪失する。
【０２６５】
ＩＬ１ＲＮ、ｒｓ４２５１９６１（Ｃ／Ｔ）ＳＮＰ：Ｃ対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。Ｃ／Ｃ同型接合体、またはＣキャリヤー（Ｃ＊）は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合（％）を喪失する。
【０２６６】
ＩＬ１Ｂ（＋３８７７）ｒｓ１１４３６３３（Ａ／Ｇ）ＳＮＰ：Ｇ対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。Ｇ／Ｇ同型接合体、またはＧキャリヤー（Ｇ＊）は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合（％）を喪失する。
【０２６７】
ＩＬ１Ｂ＋６０５４（Ａ／Ｇ）ＳＮＰ：Ｇ対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。Ｇ／Ｇ同型接合体、またはＧキャリヤー（Ｇ＊）は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体重の割合（％）を喪失する。
【０２６８】
【表３】
2012506256.tif 000010
ＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプ＋４８４５（Ｔ）、＋６０５４（Ｇ）、＋３８７７（Ｇ）、＋３９５４（Ｔ）、−５１１（Ｃ）、−３７３７（Ｃ）は、カロリー制限下で行われた低血糖負荷に反応する体重減少と強い関連性を示している。この領域内の強い連鎖不均衡（ＬＤ）状態にあるＳＮＰは、カロリー制限下で行われた低血糖負荷に反応する体重減少と強い関連性を示している。
【０２６９】
下記の表は、カロリー制限下で行われた異なる血糖負荷に反応して、どのような影響が体脂肪変化（ベースラインから３ヶ月および６ヶ月）に対して及ぼされるかを示すデータを表す。図２ＡおよびＢも参照。
【０２７０】
ＩＬ１Ａ＋４８４５（Ｇ／Ｔ）ＳＮＰ：Ｔ対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。Ｔ／Ｔ同型接合体、またはＴキャリヤー（Ｔ＊）は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体脂肪を喪失する。
【０２７１】
【表４】
2012506256.tif 000011
ＩＬ１Ｂ＋６０５４（Ｇ／Ａ）ＳＮＰ：Ｇ対立遺伝子が反応性の対立遺伝子として同定された。反応性の対立遺伝子のＧ／Ｇ同型接合体、またはＧキャリヤー（Ｇ＊）は、カロリー制限下で、およびカロリー制限下で低血糖負荷食を処方したときに、全体的により多くの体脂肪を喪失する。
【０２７２】
ＩＬ−１遺伝子クラスターハプロタイプ＋４８４５（Ｔ）、＋６０５４（Ｇ）、＋３８７７（Ｇ）、＋３９５４（Ｔ）、−５１１（Ｃ）、−３７３７（Ｃ）は、カロリー制限下で行われた低血糖負荷に反応した総体脂肪喪失と強い関連性を示している。この領域内の強い連鎖不均衡（ＬＤ）状態にあるＳＮＰは、カロリー制限下で行われた低血糖負荷に反応した総体脂肪喪失と強い関連性を示している。
【０２７３】
本発明は、特に好ましい実施形態および実施例を参照しながら記載されてきたが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱せずに本発明に様々な修正を加えることができることを認識する。
【０２７４】
本仕様で引用された、および／または出願データシートに掲載された上記米国特許、米国特許出願公表、米国特許出願、海外特許、海外特許出願、非特許出版物は、これらをそのまま参照により本明細書に組み込む。
【０２７５】
（実施例２）
ガイジンガー試験
ＣＡＬＯＲＩＥ試験の支援として、表５に掲載するＳＮＰと、エネルギー制限食が与えられた被験体の体重減少抵抗性との関連性を、被験体毎にまたは組み合わせて調査するために、また、異常脂質血症または空腹時血糖異常などの何らかの代謝症候群パラメータが、これらの変化に関係するかどうか調査するためにも、第２番目の大規模な試験がデザインされた。
【０２７６】
【表５】
2012506256.tif 000012
試験デザイン
ガイジンガー試験は、２つの主要なステージで実施された。ステージ１（〜４ヶ月）では、すべての登録被験者は、女性および男性について、それぞれ１２００〜１５００ｋｃａｌおよび１５００〜１８００ｋｃａｌから構成される食事が推奨された。体重が＞３％減少した被験者がＡ群に分類された。ステージ２（〜４ヶ月）では、ステージ１で＜３％しか体重が減少なかったすべての被験者が、女性および男性について、それぞれ１０００ｋｃａｌおよび１２００ｋｃａｌからなる流動食が推奨された。流動食が与えられて、早期に総体重の＞５％が減少した被験者はＢ群（早期反応者）として分類され、また同じ重量減少したがそれが後期ステージであった者はＣ群（後期反応者）として分類された。いずれの食事にも反応しなかった被験者はＤ群（非反応者）として分類された。
【０２７７】
体重、脂質プロファイル、およびその他の代謝パラメータが、すべての登録被験者について、その来院時に測定された。
【０２７８】
症例者および対照者
被験者８２４名がベースライン時に評価された。被験者３７２名が４週間で低カロリー食に反応し、Ａ群に分類され、９３名がＢ群（１２０日間の流動食に対する早期反応者）に分類され、さらに９２名がＣ群（１２０日間の流動食に対する後期反応者）に分類された。被験者２６７名は反応せず、すなわち１２０日間流動カロリー食が与えられた後でも体重の５％未満しか減少しなかったが、これらはＤ群（対照）に分類された。
【０２７９】
この試験では、カロリー摂取を５００ｋｃａｌ減らすように設計された食事変更のカウンセリングを受けたにもかかわらず、ベースライン時の体重の３％も減少させることができなかった場合には、これに基づき、また食事変更に成功せず、１０００ｋｃａｌの流動食が処方されたにもかかわらず、５％も減少させることができなかった場合には、これに基づいて、被験者は体重減少「抵抗性」として分類された。
【０２８０】
体重抵抗性群は症例者とみなされ、および、体重が減少した群は対照者とみなされる。対照者は２群に分割される：（ａ）対照者群−１（Ａ群）：１日に消費される推定カロリーから５００ｋｃａｌ不足する推奨食に基づき体重が減少した者、および（ｂ）対照者群−２（ＢＣ群）：最初の４ヶ月間、上記食事計画による体重減少に当初抵抗性を示したが、１０００〜１２００ｋｃａｌの流動食が与えられたら、最終的に体重減少を実現した者。
【０２８１】
試料収集および統計パラメータ
被験者から得られたＤＮＡ試料は、表５に掲載するすべてのＳＮＰについて遺伝子型が決定された。これらＳＮＰと、低カロリー食反応者および低カロリー食非反応者における体重減少との遺伝的な関連性について、年齢、性別、抗うつ薬および糖尿病薬、スタチンおよび利尿薬に関するデータを調節しながら、群毎の比較においてロジスティカル回帰分析（ｌｏｇｉｓｔｉｃａｌ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を行うことにより分析された。遺伝的な関連性は、相加遺伝、優性遺伝、および劣性遺伝の各モデルを用い、ならびに年齢、性別、代謝スコア（併存疾患）、メトホルミン、スタチン、抗うつ薬、および糖尿病薬について調節しながら、線形回帰分析において脂質プロファイルおよび代謝パラメータ（量的形質）についても分析された。データ分析は３つの分類、すなわち全データ、および年齢により階層化された２つの群、若年（＜４７．５歳）、および老年（＞４７．５歳）について実施された。
【０２８２】
ハーディ・ワインベルグ平衡（ＨＷＥ）、連鎖不均衡（ＬＤ）、およびハプロタイプ頻度が、Ｈａｐｌｏｖｉｅｗバージョン３．３２により決定され、また被験者特異的ハプロタイプは、ＥＭアルゴリズムに基づくＨａｐＡｎａｌｙｚｅｒプログラムを用いて評価された。χ２検定は、被験者の変動がそれぞれの座においてＨＷＥの状態にあるかどうか決定するために用いられた。
【０２８３】
統計分析がＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＳＰＳＳバージョン１２．０を用いて実施された（社会科学用の統計パッケージ、ＳＰＳＳ  Ｉｎｓ．，Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、米国）。対照者と症例者との間の一般的特徴の違いは、独立ｔ−検定（連続変数）、またはχ２検定（カテゴリー変数）により検定された。遺伝子型の分布および対立遺伝子頻度は、χ２検定またはフィッシャーの直接確率検定により、対照者および症例者間で比較された。脊椎骨折と遺伝子型またはハプロタイプとの間の関連性は、χ２検定のオッズ比（ＯＲ）［９５％信頼区間（ＣＩ）］、および年齢、閉経時の年齢、ＢＭＩ、アルコール消費量、およびｌｏｇ−ＢＭＤについて調節されたロジスティック回帰分析を用いて計算された。対照被験者または症例者のいずれかにおいて、遺伝子型またはハプロタイプに基づきバイオマーカーの相違を比較するために、発明者らは、独立ｔ−検定、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙノンパラメトリック検定、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）、または一般線形モデル検定と、これに続く共変量について調節されたＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法を実施した。発明者らは、初めに統計検定を行う前に各変数が正常な分布を示しているかどうか決定し、次いで非対称変数（トリグリセリド、ＢＭＤ、ＰＩＣＰ、ＣＴｘ、リポタンパク質（ａ））について対数変換を実施した。記述目的で、平均値を、非変換値を用いて示す。結果を平均値±Ｓ．Ｅ．として表す。両側検定によるＰ値がＰ＜０．０５の場合、統計的に有意とみなした。
【０２８４】
連鎖不均衡（ＬＤ）プロット。連鎖不均衡（ＬＤ）プロットは、すべてのＳＮＰについてＨａｐｌｏｖｉｅｗソフトウェア（ｒ２で表す）内で作製された。図４、１０、および１２を参照。
【０２８５】
被験者に関する人口統計学上の情報を下記の表６に示す。
【０２８６】
【表６】
2012506256.tif 000013
下記の表（表７）は、ＡＤＲＢ２、ＡＤＲＢ３、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、およびＩＬ１ＲＮ遺伝子内のＳＮＰと、低カロリー食が与えられた反応者および非反応者の体重減少との関連性を示すデータを提供する。
【０２８７】
【表７】
2012506256.tif 000014
低カロリー食への反応による体重減少に対して、反応した者と反応しない者について群毎に比較したロジスティカル回帰分析では、ＡＤＲＢ２（Ｒ１６Ｇ；ｒｓ１０４２７１３）、ＡＤＲＢ３（ｒｓ４９９４）、ＩＬ１Ａ（ｒｓ１７５６１）、ＩＬ１Ｂ（ｒｓ１６９４４）、およびＩＬ１ＲＮ（ｒｓ３１５９５２）の各遺伝子内のＳＮＰと強い関連性が示された。
【０２８８】
低カロリー食反応者と低カロリー流動食反応者との比較（Ａ対ＢＣ）：ＩＬ１Ｂ遺伝子のＳＮＰである、ｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｃ）、ｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｃ）、およびｒｓ１６９４４（−５１１；Ｔ）（ｐ＝０．００２〜０．０５）は、抵抗性の対立遺伝子として同定された。これらの遺伝子型を有する被験者は、３つすべてのデータセット（全データ、老年、および若年）において、カロリー制限に反応した体重減少に対して抵抗性を示した。ＩＬ１Ｂ遺伝子のＳＮＰであるｒｓ４８４８３０６（−３７３７；Ｔ）、ｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｇ）、およびｒｓ１６９４４（−５１１；Ｃ）を有する被験者は反応性の対立遺伝子として同定された。
【０２８９】
反応者と非反応者の比較（ＡＢＣ対Ｄ）：ＡＤＲＢ２  ＳＮＰのｒｓ１０４２７１３（Ｇ／＊）；ＩＬ１Ａ  ＳＮＰのｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｔ）（ｐ＝０．０４）およびＩＬ１ＲＮ  ＳＮＰのｒｓ３１５９５２（Ｃ）（ｐ＝０．０２〜０．０４）対立遺伝子を有する被験者は、体重減少に対して抵抗性を示した。ＡＤＲＢ２  ＳＮＰのｒｓ１０４２７１３（Ａ／Ａ）（ｐ＝０．０４）；ＩＬ１Ａ  ＳＮＰのｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｇ）、およびＩＬ１ＲＮ  ＳＮＰのｒｓ３１５９５２（Ｔ）対立遺伝子を有する被験者は、体重減少に対して反応性を示した。
【０２９０】
低カロリー流動食反応者と抵抗群の比較（ＢＣ対Ｄ）：ＡＤＲＢ３  ＳＮＰのｒｓ４９９４（Ｔ）、ＩＬ１Ｂ  ＳＮＰのｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｇ）、およびＩＬ１ＲＮ  ＳＮＰのｒｓ３１５９５２（Ｃ／＊）対立遺伝子を有する被験者は、カロリー制限下の体重減少に対して抵抗性を示した。ＡＤＲＢ３  ＳＮＰのｒｓ４９９４（Ｃ）（ｐ＝０．０４）、ＩＬ１Ｂ  ＳＮＰのｒｓ１１４３６２３（−１４６８；Ｃ）；ｐ＝０．０４３）、およびＩＬ１ＲＮ  ＳＮＰのｒｓ３１５９５２（Ｔ）対立遺伝子を有する被験者は、カロリー制限下の体重減少に対して反応性を示した。
【０２９１】
低カロリー食反応者と抵抗群の比較（Ａ対Ｄ）：ＡＤＲＢ２  ＳＮＰのｒｓ１０４２７１３（Ｇ／＊）、およびＩＬ１Ａ  ＳＮＰのｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｔ）（ｐ＝０．０４）対立遺伝子は、カロリー制限下の体重減少に対して抵抗性を示した。ＡＤＲＢ２  ＳＮＰのｒｓ１０４２７１３（Ａ／Ａ）（ｐ＝０．０４８）、およびＩＬ１Ａ  ＳＮＰのｒｓ１７５６１（＋４８４５；Ｇ）対立遺伝子は、カロリー制限下の体重減少に対して反応性を示した。
【０２９２】
対応する遺伝子上にある被験者のＳＮＰ位置、およびそのＬＤ分析結果を下記の図に示す（図４〜１２）。
【０２９３】
カロリー制限下での反応者群と非反応者群との比較において、ハプロタイプのロジスティカル回帰分析は、ＩＬ１ＢおよびＩＬ１ＲＮ遺伝子内の異なるハプロタイプパターンとの統計的に有意な関連性を明らかにした。関連するハプロタイプを表８に示す。
【０２９４】
【表８】
2012506256.tif 000015
表８に示すように、ＩＬ１ＲＮ遺伝子内の２つもしくは３つのＳＮＰ（ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５；ＣＧ）または（ｒｓ４１９５９８／ｒｓ３１５９５２／ｒｓ９００５；ＴＣＧ）、およびＩＬ１Ｂ遺伝子内の３つもしくは４つのＳＮＰ（ｒｓ１６９４４／ｒｓ１１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６；ＴＣＣ）または（ｒｓ１１４３６３４／ｒｓ１６９４４／ｒｓ１１４３６２３／ｒｓ４８４８３０６；ＣＴＣＣ）から構成される２つのハプロタイプパターンは、低カロリー食に反応した体重減少に対する抵抗性と関連した（群比較：Ａ対ＢＣ；Ａ対Ｄ；ＡＢＣ対Ｄ；ＢＣ対Ｄ）。
【０２９５】
血清脂質プロファイル
総コレステロールおよびトリグリセリドの空腹時血清濃度は、酵素法およびＨｉｔａｃｈｉ７１５０オートアナライザー（Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｌｔｄ．、東京、日本）上で市販キットを用いて測定された。デキストラン硫酸マグネシウムを用いて血清カイロミクロン、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）を沈殿させた後に、上清から得られた残りの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールは酵素法により測定された。ＬＤＬコレステロールは、血清トリグリセリド濃度が＜４００ｍｇ／ｄｌの被験者についてＦｒｉｅｄｅｗａｌｄ式を用いて間接的に評価された。血中リポタンパク質を検出する方法は、当技術分野で周知である。
【０２９６】
線形回帰分析は、ＩＬ１Ｂ、ＡＤＲＢ２、およびＭＣＲ４の各ＳＮＰと、脂質プロファイルとの間の関連性を明らかにするために実施された。関連するＳＮＰと低レベルＨＤＬとの結果を表９に示す。
【０２９７】
【表９】
2012506256.tif 000016
ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／＊）、ＩＬ１Ｂ（ｒｓ１６９４４；−５１１；Ｃ）、および（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８；Ｇ／Ｇ）、およびＭＣＲ４（ｒｓ１２９７０１３４；Ｇ）、（ｒｓ４７７１８１；Ｇ／＊）、（ｒｓ５０２９３３；Ｃ／＊）、および（ｒｓ２２２９６１６；Ａ）の各ＳＮＰは、全データセットおよび年齢により階層化されたデータセットにおいて、ＨＤＬの低レベル化と強い関連性を示した。
【０２９８】
関連するＳＮＰとＬＤＬの高レベル化との結果を表１０に示す。
【０２９９】
【表１０】
2012506256.tif 000017
ＡＤＲＢ２（ｒｓ１０４２７１３；Ａ／Ａ）、およびＰＰＡＲＧ（ｒｓ１８０１２８２；Ｇ／＊）の２つのＳＮＰは、全データセットおよび若年群のデータセットにおいて、ＬＤＬの高レベル化と強い関連性を示した。
【０３００】
関連するＳＮＰとトリグリセリド（ＴＧ）の高レベル化との結果を表１１に示す。
【０３０１】
【表１１】
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ＩＬ１Ｂ遺伝子の（ｒｓ１１４３６２３；−１４６８；Ｃ／Ｃ）と（ｒｓ１１４３６３４；＋３９５４；Ｃ）の各ＳＮＰ、ＩＬ１ＲＮ遺伝子の（ｒｓ４１９５９８；＋２０１８；Ｃ／Ｃ）と（ｒｓ９００５；Ａ）の各ＳＮＰ、およびＭＣＲ４遺伝子の（ｒｓ１２９７０１３４；Ｇ／Ｇ）と（ｒｓ２２２９６１６；Ｇ／＊）の各ＳＮＰは、全データセットおよび年齢により階層化されたデータセットにおいて、ＴＧの高レベル化と強い関連性を示した。
【０３０２】
ＡＤＲＢ２およびＭＣＲ４遺伝子上の関連するハプロタイプと異常脂質血症との結果を表１２に示す。
【０３０３】
表１２に示すように、ＭＣＲ４遺伝子上の（ｒｓ１２９７０１３４／ｒｓ４７７１８１／ｒｓ５０２９３３；ＧＧＣ）および（ｒｓ１２９７０１３４／ｒｓ４７７１８１／ｒｓ５０２９３３／ｒｓ２２２９６１６；ＧＴＡＧ）の各ＳＮＰから構成される２つのハプロタイプは、ＨＤＬの低レベル化、およびＴＧの高レベル化にそれぞれ関連した。ＡＤＲＢ２遺伝子上の（ｒｓ１０４２７１３／ｒｓ１０４２７１４；ＡＣ）の各ＳＮＰから構成されるハプロタイプパターンは、ＨＤＬの低レベル化、ならびにＴＧの高レベル化のいずれにも統計的に有意な関連性を示している。
【０３０４】
【表１２】
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【０３０５】
【表１３】
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【０３０６】
【表１４】
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【０３０７】
【表１５】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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