(57)【要約】  本発明は、γ−ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容可能な塩の１つの粒状物質であって、該γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つを支持する固体コアを含むことを特徴とする、粒状物質に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容可能な塩の１つの粒状物質であって、該γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つを支持する固体コアを含むことを特徴とする、粒状物質。
【請求項２】
前記コアがマンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトール等のポリオール、ラクトース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム又は炭酸ナトリウム等の炭酸塩、グルコン酸塩、ケイ酸塩、糖結晶、サッカロース、デンプン誘導体及びシリカ誘導体からなる群の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の粒状物質。
【請求項３】
結合剤、特に、デンプン、サッカロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロース、ポリオール、アルギン酸塩、多糖分解グリセリド、又はマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリドからなる群の中から選択される結合剤を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の粒状物質。
【請求項４】
コーティングされること、特に、シェラック、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ＨＰＭＣ又はＨＰＣ等のセルロース誘導体、サッカロース、アルギン酸塩、脂肪酸のグリセリド及びメタクリル酸ポリマーからなる群の中から選択されるコーティング剤でコーティングされることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状物質。
【請求項５】
腸溶コーティング、特に、メタクリル酸ポリマー、シェラック又はＨＰＭＣＰからなる腸溶コーティング、及び／又は放出調節コーティング、特に、メタクリレートとアクリレートとのコポリマー、シェラック、又はセルロース誘導体からなる放出調節コーティングを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒状物質。
【請求項６】
滑沢剤及び／又は香味料及び／又は甘味料及び／又は着色料も含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粒状物質。
【請求項７】
少なくとも３５重量％のγ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つを含み、前記コアが前記粒状物質の総量に対して２０重量％〜８０重量％を示すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の粒状物質。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の粒状物質を含む医薬品組成物。
【請求項９】
ナルコレプシー患者でのカタレプシーの治療における使用のため、又はアルコールからの離脱への使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の粒状物質。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の粒状物質を製造する方法であって、固体の粒子支持体上に前記γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つの粉末を付けることによる塗布工程を含み、該粉末を付ける工程が結合剤の水溶液、アルコール溶液又は含水アルコール溶液の噴霧することを含み得ることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
前記粉末を付ける工程の後に、粒状物質のコーティング工程、特にラミネーションにより前記粒状物質上にフィルムの形態で前記コーティング剤を堆積させることによる該粒状物質のコーティング工程、その後、適切であれば、滑沢剤及び／又は香味料及び／又は甘味料及び／又は着色料と混合する工程を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ−ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容可能な塩の１つに基づく新規の組成物、及び上述の組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
γ−ヒドロキシ酪酸（すなわちＧＨＢ）はヒトの脳に存在する内因性の神経修飾物質又は神経伝達物質である。γ−ヒドロキシ酪酸はγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の代謝物質である。
【０００３】
このため活性成分としてＧＨＢのナトリウム塩、すなわちヒドロキシ酪酸ナトリウム（又はナトリウムオキシベート、Ｎａ−ＧＨＢ）を含む薬剤Ｘｙｒｅｍ（登録商標）は脱力発作を示す成人患者でのナルコレプシーの治療に使用される。
【０００４】
ＧＨＢは麻酔剤としても使用される。
【０００５】
ＧＨＢは中枢神経系におけるアルコール様効果も有する。このため臨床研究により、アルコール依存の治療におけるＧＨＢの有効性が既に示されている。
【０００６】
しかしながら、有効性に関するＧＨＢの主な欠点はその薬物動態プロファイルに関連するものである。そのため、ＧＨＢは半減期が短く、血漿濃度ピークが高く、摂取に応じて排出が迅速であり、バイオアベイラビリティが変わりやすい（低い）。例えば、ヒドロキシ酪酸ナトリウムは投与後およそ３０分〜４５分の最大ピークで胃腸系により非常に迅速に吸収されること、及び半減期がおよそ２０分〜２５分であることが知られている。さらに、ＧＨＢは非常に迅速に（およそ４時間〜５時間で）排出される。
【０００７】
したがってこの薬物動態プロファイルは、３時間〜４時間ごとに反復投与で、４ｇ〜９ｇの相当量の１日用量を投与し、特にナルコレプシー患者では深夜の投与を伴う。このことで、血漿濃度の変動が広いため有効性が限定され、これらの同じ変動のために過敏症の危険性が生じる。
【０００８】
既存のガレヌス形態では、このプロファイルの改善は不可能である。
【０００９】
例えば、経口溶液は遵守に関して限定的であり、安定性及び保存の問題が起こる場合がある。さらに、ＧＨＢは酸性環境下で不安定であるため、胃環境でのＧＨＢの分解、及びしたがってバイオアベイラビリティの低減の可能性を排除することができない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、上述の欠点を回避することを可能にする、γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つ（特にナトリウム）に基づく新規のガレヌス形態を提供することである。
【００１１】
このため本発明の目的は、活性成分の見かけの半減期及びバイオアベイラビリティを増大し、１日用量及び１日当たりの摂取回数を低減することを可能にする、γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つに基づく新規のガレヌス形態を提供することである。
【００１２】
このため本発明の目的は、用いられる血漿濃度を低減することにより、二次的影響を低減又は排除することを可能にする、γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つに基づく新規のガレヌス形態を提供することである。
【００１３】
このため本発明の目的は、１日の投与回数を低減すること、特に夜に摂取するのを回避することにより、患者の快適性及び治療のモニタリングの改善を可能にする、γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つに基づく新規のガレヌス形態を提供することである。
【００１４】
このため本発明の目的は、安定なガレヌス形態により製品の安定性の改善が可能で、その使用の転用を回避又は低減させるγ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つに基づく新規のガレヌス形態、を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、γ−ヒドロキシ酪酸又はその薬学的に許容可能な塩の１つの粒状物質であって、該γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つを支持する固体コアを含むことを特徴とする、粒状物質に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
使用される活性成分は好ましくは塩の形態であり、より詳細にはナトリウム塩の形態（４−ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩又はナトリウムオキシベート）である。
【００１７】
「粒状物質」という表現は、それぞれが様々な操作を可能にするのに十分な固体性を有する粉末粒子の凝集体を形成する、乾燥固体粒からなる調製物を示す。
【００１８】
粒状物質は一般的に、不規則な鋭角形状の小粒形態で存在する。本発明による粒状物質は完全に規則的で均一な、外見上球形である形状を有するという特徴を有する。
【００１９】
物理的観点から粒状物質は様々な結晶性又は非晶質の粉末粒子の凝集体である。
【００２０】
本発明による粒状物質は経口投与を目的としており、より詳細にはそのまま嚥下することを目的とする。
【００２１】
本発明による粒状物質はコア／シェル型の特徴的な構造を有し、該コアはシェルを形成する活性成分とは異なる性質を有する。
【００２２】
しかしながら特定の実施の形態によれば、粒状物質のコアはγ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つの粒子を含むことができる。
【００２３】
このためこれらの粒状物質は多層構造を有する。活性成分（γ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つ）をコア上に堆積し、それによりこのコア（又は支持体）の周りに堆積した層（又はシェル）を形成する。
【００２４】
粒状物質のコアは活性成分の粒子が固定される支持体ともみなすことができる。
【００２５】
前記コアは固体粒子からなり、該コアにより支持される活性成分も固体形態である。
【００２６】
したがって本発明は、新規の経口用多粒子形態の開発を基礎とする。
【００２７】
このため本明細書で提示される形態の元々の特徴は、１日に１回又は２回の投与しか必要としない十分に相当な用量でのγ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つの投与を可能にする、経口投与用の粒状物質からなり、本発明による粒状物質が活性成分中で強く濃縮されている。
【００２８】
本発明による粒状物質は患者への１日の投与回数を減らすことが可能になるという利点を有する。
【００２９】
好ましい実施の形態によれば、本発明による粒状物質のコアは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトール等のポリオール、ラクトース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム又は炭酸ナトリウム等の炭酸塩、グルコン酸塩、ケイ酸塩、特にアミノケイ酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））、糖結晶、サッカロース、シリカ誘導体及びデンプン誘導体からなる群の中から選択される化合物の粒子からなる。
【００３０】
特に好ましい実施の形態によれば、本発明による粒状物質のコアはマンニトールからなる。好ましくは、粒状物質のコアは中性コアからなることはない。
【００３１】
したがって本発明は好ましくは、マンニトールの粒子からなるコア上に堆積したγ−ヒドロキシ酪酸（又はその塩の１つ）を含む粒状物質に関する。
【００３２】
特に有利な実施の形態によれば、本発明による粒状物質のコアはセルロース化合物を含まない。
【００３３】
好ましい実施の形態によれば、上述の粒状物質は結合剤も含む。
【００３４】
結合剤の役割は粒子を互いに結合させること、すなわち粒状物質の凝集を完全なものとすることである。このため結合剤は、粒状物質において活性成分とコアとを良好に凝集させることを確実にすることを可能とする。
【００３５】
このようにして結合剤、例えば活性成分を粒状物質のコアの周りに堆積させる。
【００３６】
結合剤としては、粘性溶液を与える親水性賦形剤の大部分が言及され得る：アラビアガム及びトラガカントガム、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース、ゼラチン、デンプン、マルトデキストリン、アルコール溶液中のＰＥＧ  ４０００及びＰＥＧ  ６０００、水溶液若しくはアルコール溶液中のポリビドン、並びにまたサッカロース、グルコース、又はソルビトール溶液。
【００３７】
本発明による粒状物質の結合剤は、デンプン、サッカロース、アラビアガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポリビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロース、ポリオール若しくはアルギン酸塩、多糖分解グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））若しくはマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリド、またアルキル酸誘導体、及びそれらの混合物からなる群の中から選択されるのが好ましい。
【００３８】
ポリオールの中でも、特にマンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトールが言及され得る。
【００３９】
特定の実施の形態によれば、本発明による粒状物質に使用される結合剤はセルロース化合物ではない。したがって該結合剤はポリビニルピロリドン、シェラック、ポリオール若しくはアルギン酸塩、多糖分解グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））若しくはマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリド、及びそれらの混合物からなる群の中から選択されるのが好ましい。
【００４０】
特定の性質に関して上記で言及された群の中から選択される結合剤を使用することもできる。例えば、結合剤としてＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００又はシェラック等のｐＨ依存性賦形剤を使用することが有用であり得る。多糖分解グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））を使用することもその疎水性のために好まれ得る。
【００４１】
好ましい実施の形態によれば、本発明による粒状物質はコーティングされる。
【００４２】
コーティングされた粒状物質は、様々な賦形剤の混合物の１つ又は複数の層でコーティングされた粒からなる。
【００４３】
このため、本発明による好ましいコーティングされた粒状物質は、マンニトールの粒子からなるコア上に堆積した活性成分と、コーティング剤からなる付加的な層とを含む。
【００４４】
好ましい実施の形態によれば、本発明による粒状物質は多層構造を有し、コア（その上に活性成分（ＧＨＢ）が堆積している（好ましくはマンニトールに基づくコア））と、結合剤とからなり、それら自体がコーティング剤（複数可）の１つ又は複数の層でコーティングされる。
【００４５】
本発明による粒状物質は、シェラック、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＨＰＭＣ又はＨＰＣ等のセルロース誘導体、サッカロース、アルギン酸塩、脂肪酸のグリセリド及びメタクリル酸ポリマーからなる群の中から選択されるコーティング剤でコーティングされるのが好ましい。
【００４６】
特に好ましい実施の形態によれば、本発明による粒状物質はシェラックでコーティングされる。
【００４７】
本発明による粒状物質は、滑沢剤、着色料、甘味料、可塑剤又はブロッキング防止剤等の賦形剤を１つ又は複数含むコーティングフィルムでコーティングすることもできる。
【００４８】
本発明による粒状物質は、胃の保護のために腸溶コーティングを含むこともできる。したがって、かかる粒状物質は胃耐性である。
【００４９】
かかるコーティングは、特にＨＰＭＣＰ（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、すなわちフタル酸ヒプロメロース）若しくはメタクリル酸ポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、又はシェラックからなるコーティング剤を使用して得られる。
【００５０】
この腸溶コーティングの存在は、特に酸性環境下での分解を回避する活性成分（ＧＨＢ又はＮａ−ＧＨＢ）のバイオアベイラビリディに影響を与え得る。
【００５１】
本発明による粒状物質は持続放出コーティングも含むこともできる。
【００５２】
かかる粒状物質は活性成分の調節放出又は遅延放出を可能にする（放出調節粒状物質）。
【００５３】
かかるコーティングは、特にメタクリレートとアクリレートとのコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、シェラック、セルロース誘導体、特にエチルセルロース及びアクリル酸誘導体からなるコーティング剤を使用して得られる。
【００５４】
この放出調節コーティングの存在は、特に活性成分（特にＧＨＢ又はＮａ−ＧＨＢ）の見掛けの半減期に影響を与える。
【００５５】
本発明による粒状物質は滑沢剤及び／又は香味料及び／又は甘味料及び／又は着色料を含むこともできる。
【００５６】
本発明の文脈において使用される滑沢剤の中でも特に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、シリカ誘導体（特にＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標））又はワックスが言及され得る。
【００５７】
本発明の文脈において使用される香味料の中でも、食品添加物に従来的に使用される香味料が言及され得る。
【００５８】
本発明の文脈において使用される甘味料は、食料品に使用することを目的とする甘味料に関して、１９９４年６月３０日付けの指令９４／３５／ＥＣ（２００６年７月５日付けの指令２００６／２５／ＥＣで変更された）で具体的に挙げられているものである。そのため特にアルパルテームＥ９５１、ソルビトールＥ４２０、マンニトールＥ４２１、アセスルファーム−Ｋ  Ｅ９５０又はサッカリンＥ９５４が言及され得る。
【００５９】
本発明の文脈において使用される着色料は、食料品に使用することができる着色料に関して、１９９５年７月２６日付けの指令９５／４５／ＥＣ（２００６年３月２０日付けの指令２００６／３３／ＥＣで変更された）で具体的に挙げられているものである。そのため特に着色料Ｅ１００〜Ｅ１８０が言及され得る。
【００６０】
転用の文脈においてＧＨＢの意図しない摂取を避けるために、本発明による粒状物質に、該本発明による粒状物質が分解又は粉砕される場合に放出される着色料を組み込むことは特に価値がある。
【００６１】
不溶性賦形剤を、転用及び悪用に関する粒状物質の全体的な可溶化を避けるために粒状物質の配合に使用することもできる。
【００６２】
本発明による粒状物質は、当業者により従来的に使用されるような可塑剤を１つ又は複数含有することもできる。
【００６３】
本発明による粒状物質は、少なくとも３５重量％のγ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つ、及び好ましくは少なくとも４５重量％のγ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つを含むのが好ましい。
【００６４】
別の好ましい実施の形態によれば、本発明による粒状物質は、３５重量％〜６５重量％のγ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つを含む。
【００６５】
さらに、本発明による粒状物質のコアは、上記粒状物質の総量に対して好ましくは２０重量％〜８０重量％、より好ましくは３０重量％〜５５重量％、さらに好ましくは３５重量％〜５５重量％を示す。
【００６６】
本発明による粒状物質は、０重量％〜１０重量％、好ましくは４重量％〜８重量％の結合剤を含むのが好ましい。
【００６７】
本発明による粒状物質は、１０重量％〜４５重量％、好ましくは２０重量％〜３０重量％のコーティング剤を含むのが好ましい。
【００６８】
本発明による粒状物質は、３重量％未満の香味料を含むのが好ましい。
【００６９】
本発明による粒状物質は、２重量％未満の着色料を含むのが好ましい。
【００７０】
本発明による粒状物質は、１．５重量％未満の甘味料を含むのが好ましい。
【００７１】
本発明による粒状物質は、４重量％未満の滑沢剤を含むのが好ましい。
【００７２】
本発明による粒状物質は、３重量％未満の割合で可塑剤、特にトリエチルシトレート含むこともできる。
【００７３】
本発明は上記で規定のような粒状物質を含む医薬品組成物にも関する。
【００７４】
本発明は、ナルコレプシー患者におけるカタレプシーの治療での使用に関して上記で規定するような本発明による粒状物質にも関する。
【００７５】
本発明は、アルコールからの離脱での使用に関して上記で規定のような本発明による粒状物質にも関する。
【００７６】
本発明による粒状物質は、個別の容器、例えばサシェ、スティック、紙袋又はボトル、好ましくはプラスチック製のアンプルに封入することもできる。
【００７７】
本発明による粒状物質は、１日の投与回数を減らすという利点を有する。このため本発明による粒状物質が高用量を含有するので、単位用量当たり（すなわち粒状物質を含有する個別の容器、特にプラスチック製のアンプル当たり）のγ−ヒドロキシ酪酸（又はその塩の１つ）の量は、５００ｍｇ以上、有益には１ｇ以上、好ましくは１．５ｇ以上であるのが好ましい。
【００７８】
本発明による粒状物質は、直接取り込んでも、又は溶液中に分散させても、又はヨーグルト若しくはコンポート等のダイエット補助食品中に混合してもよい。
【００７９】
本発明は、固体の粒子支持体上にγ−ヒドロキシ酪酸又はその塩の１つを粉末を付けること（パウダリング）ことによる塗布工程を含むことを特徴とする、上記で規定のような粒状物質を調製する方法にも関する。
【００８０】
したがって本発明の方法は、支持体としての固体粒子の存在下において粉末形態で活性成分γ−ヒドロキシ酪酸（又はその塩の１つ）を混合することからなる。このため用いられる支持体の固体粒子が活性成分の粒子が堆積されたコアを形成する。
【００８１】
したがって本発明による粒状物質の構造は、コア／スキン構造を有する粒状物質を得ることを可能にするこの特定の方法の実現に結び付く。
【００８２】
造粒に通常使用される様々な賦形剤による直接的な造粒方法により粒状物質の調製の比較試験を行うことにより、粒状物質自体に関して得られた結果は外観、脆弱性及び溶解に関して満足のいくものであることが分かった。しかしながらかかる方法で得られる粒状物質は非常に高い比表面積を有し、従来的に使用される技法では相当量のコーティングポリマーが必要となる。
【００８３】
このため本発明の粒状物質は、低い比表面積を有することを特徴とする。さらに粒状物質の外観は比較的平滑であり、かなり規則的な形状を有する。
【００８４】
本発明による粒状物質を調製する方法における上述の粉末をつける工程は結合剤のアルコール溶液又は含水アルコール溶液又は水溶液を噴霧する工程を含むこともできる。
【００８５】
この噴霧工程及び粉末を付ける（パウダリング）工程は同時に又は交互に行うのが好ましい。
【００８６】
上述の粉末を付ける工程は、溶液の形態で結合剤を噴霧する工程と同時に行うのが好ましい。
【００８７】
これらの工程の組合せにより、粒状物質のコア上での活性成分の良好な凝集を確実なものにすることが可能となる。
【００８８】
このため本発明による方法の有益な実現は、溶液形態で結合剤を噴霧する順序を交互に行うことにより上述の粒状物質支持体（又は粒状物質のコア）上に粉末形態で活性成分を塗布することからなる。
【００８９】
本発明による方法は、粉末を付ける工程の後、特にラミネーションにより粒状物質上にフィルムの形態でコーティング剤（複数可）を堆積させることによる、粒状物質をコーティングする１又は複数の工程を含むこともできる。
【００９０】
このため本発明による粒状物質の小さい比表面積は、コーティングの場合、用いられるコーティング剤の量を減らし、それにより、より少ない上記のコーティング粒状物質で活性成分を希釈することを可能にする。
【００９１】
本発明による方法の好ましい実施の形態は、コーティング工程の後、滑沢剤及び／又は香味料及び／又は甘味料及び／又は着色料と混合する工程を含む方法からなり、これによってそれらを最終的に活性粒状物質と混合するために、粒状形態で調製することもできる。
【００９２】
しかしながら滑沢剤、香味料、甘味料及び着色料を上述の粉末を付ける工程の前に添加することもできる。
【００９３】
必要に応じて、上述の方法は、粉末を付ける工程の前に希釈剤の存在下で活性成分（ＧＨＢ）を粉砕する工程を含むこともできる。
【００９４】
上記方法が粉砕工程を含む場合、その後に滑沢剤、香味料、甘味料及び着色料を添加する工程を続けることができる。
【００９５】
このため好ましい実施の形態によれば、本発明による粒状物質を調製する方法は以下の工程を含む：
活性成分の粒子が堆積した固体の粒子支持体に対応するコアからなる粒状物質を得るために、結合剤のアルコール溶液又は含水アルコール溶液を噴霧する工程と組み合わせて、前述の支持体上に粉末を付けることにより、少なくとも１つの希釈剤と混合したγ−ヒドロキシ酪酸（又はその薬学的に許容可能な塩の１つ）を塗布する工程；
コーティングされた粒状物質を得るために、ラミネーションによるコーティングフィルムの堆積により、前工程で得られた粒状物質をコーティングする１つ又は複数の工程；及び
滑沢剤及び／又は香味料及び／又は甘味料及び／又は着色料（粒状形態であっても又はなくてもよい）と混合する任意の工程。
【実施例】
【００９６】
実施例１
粒状物質の調製の好ましい実施形態の詳細な説明
構成成分を１つずつ秤量した後、活性成分をキュービックミキサーに導入する。希釈剤の量を順に秤量し（マンニトール１６０）、ミキサーに導入する。それからミキサーの操作設定を行う。得られた混合物（Ａ）は１０分後に満足のいくものになる。
【００９７】
それから混合物をForplex製のＦＬＯミルに導入し、全ての混合物を（活性成分＋希釈剤）全体の粒子サイズを低減するように粉砕する。これにより、マンニトール（支持体）（およそ３００μ）と、粉砕した混合物（１００μ未満、好ましくは２５μ）との粒子サイズの差異を増大することが可能になる。
【００９８】
上記方法の以下の工程は、用いられる機器が従来型のタービンである粉末を付ける工程である。
【００９９】
このため支持体として働くマンニトールをベッセルに導入し、それから該ベッセルの回転数を設定し（１分あたりおよそ２０回転）、混合物Ａを、結合剤溶液（ＰＶＰ／ＨＰＭＣ／ＯＨ／Ｈ2Ｏ）を噴霧する段階と交互にマンニトール支持体上に連続的に粉末を付けることにより堆積する。
【０１００】
この工程は粒状物質の蒸発及び乾燥を可能にするために連続的に行う。
【０１０１】
粉末を付ける工程の終了時に、およそ１４時間、およそ４０℃の温風を粒状物質塊全体に循環させるために乾燥段階を行う。
【０１０２】
乾燥工程の終了時に、得られる粒子を選択するように生成物を篩にかける。それから混合物をベッセルに戻す。
【０１０３】
以下の工程はコーティング工程である。コーティング剤を含有する溶液（又は懸濁液）を低圧ベッセルに連続的に入れ、攪拌にかける。それから得られた粒状物質の集まりを空気流動層のベッセルに入れた後、コーティング溶液を粒状物質上に連続的に噴霧する。乾燥工程／コーティング工程を行うこともできる。
【０１０４】
流体ベッド型の装置（又は同様の技術）を、蒸発に関するその大きな有効性のためにコーティング工程に使用することが好ましく、これによりコーティング回数を大幅に減らすことが可能になる。
【０１０５】
様々な種類のコーティングを作製することもでき、それぞれが特定の役割を果たす：すなわち硬化、疎水性層の作製、着色、苦味付け（ビタリゼーション）、活性成分の放出の変更。
【０１０６】
その後、甘味料、滑沢剤、香味料及び着色料等の添加剤（粒状形態であっても又はなくてもよい）をミキサー中の粒状物質に添加することができる。
【０１０７】
最後の工程は、粒状物質をプラスチック製のアンプル又はサシェ等の個別のパッケージに分配することからなる。
【０１０８】
以下の表は本発明の文脈において得られた粒状物質の例を説明する。
【０１０９】
実施例２〜実施例６
本発明による粒状物質の調製
【０１１０】
【表１】
2012508784.tif 000002
【０１１１】
【表２】
2012508784.tif 000003
【０１１２】
【表３】
2012508784.tif 000004
【０１１３】
【表４】
2012508784.tif 000005
【国際調査報告】
2012508784.tif 000006
2012508784.tif 000007
2012508784.tif 000008
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