(57)【要約】  本発明は、１つ以上のPDE4阻害剤に加えて、少なくとも１つのNSAID（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含む新規複合薬、それを製造方法、及び例えば、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、及び喘息などの特定の呼吸管の疾患を治療するためのその使用に関する。本発明は、具体的には、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１（式中、ＸはＳＯ又はＳＯ２、好ましくはＳＯを表し、Ｒ３は、場合により置換される、単環式又は二環式の、不飽和、部分的に飽和、又は飽和の複素環であるか、あるいは、場合により置換される、単環式又は二環式のヘテロアリールであり、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に記載の通りである）で表されるPDE4阻害剤に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含む複合薬に関する。また、本発明は、前記複合薬の製造、及び呼吸管疾患の治療におけるその使用に関する。
2012519159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のPDE4阻害剤に加えて、少なくとも１つのNSAID（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有することを特徴とする複合薬。
【請求項２】
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１
【化８７】
2012519159.tif 000101
［式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２を意味し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルを意味し、
Ｒ２は、Ｈであるか、又はＣ１−１０−アルキル及びＣ２−６−アルケニルの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン及びＣ１−３−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基により置換されてもよく、又は場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ２．１、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく
（式中、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−ハロアルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ヘタリール、及びｈｅｔの中から選択される基であり、
これは、場合により、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ６−１０−アリールの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
式中、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ１−６−アルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
これらは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、
ｈｅｔは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む３〜１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和の、場合により縮環又は場合により架橋される複素環基であり、
そして、
ヘタリールは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５〜１１員の、単環式又は二環式の、場合により縮環されるヘテロアリールであり、
そして、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよい）
あるいは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ３−１０シクロアルキルを意味し、これは、場合により、Ｃ１−３−アルキル基により単一又は複数架橋されてもよく、そして、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ６−１０−アリールを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、もしくはハロゲンによるか、又はＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ６−１０−アリール、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を意味し、これは、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、及びＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、式中、
ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、場合により架橋されてもよい複素環式の４〜７員環を意味し、これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ．１、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中、
Ｒ３は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
で表されるPDE4阻害剤に加えて、少なくとも１つのNSAID（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有することを特徴とする、請求項１記載の複合薬。
【請求項３】
Ｘが、ＳＯを意味し、
Ｒ１が、Ｈを意味し、
Ｒ２が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、これは、場合により、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、もしくはＣＨ２Ｆから選択される１つ以上の基により置換されてもよいか、又はこれは、場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく
（式中、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ヘタリール、及びｈｅｔの中から選択される基であり、
これは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
式中、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−３−アルキレン、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
これらは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、
ｈｅｔは、独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む３〜７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、
そして、
ヘタリールは、独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む５〜６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、
そして、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよい）、
あるいは、
Ｒ２が、単環式Ｃ３−７シクロアルキルを意味し、これは、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−２−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、
これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２が、フェニルを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒによるか、又は、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−７−シクロアルキル、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２が、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−２−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−２−アルカノール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中
Ｒ３が、飽和又は部分的に飽和の単環式３〜７員複素環基、飽和又は部分的に飽和の二環式５〜１１員複素環基、単環式５〜６員ヘテロアリール、及び二環式７〜１１員ヘテロアリールの中から選択される基であり、
これは、いずれの場合も、互いに独立してＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
そして、場合により、いずれの場合も、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１又は２記載の複合薬。
【請求項４】
Ｒ２が、式３
【化８８】
2012519159.tif 000102
（式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして、
式中、Ｒ４は、Ｃ１−４−アルキル、ヘタリール、及びフェニルの中から選択される基を意味し、これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい）
の基である、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項５】
Ｒ２が、式３
【化８９】
2012519159.tif 000103
（式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして、
式中、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを意味する）
の基である、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項４記載の複合薬。
【請求項６】
Ｒ２が、場合により、−ＣＨ２−ＯＲ２．１、分岐又は非分岐のＣ２−６−アルキレン−ＯＲ２．１、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＣ２−４−フルオロアルキルの中から選択される基によりスピロ位において置換されてもよい単環式の、３、４、５、６、又は７員のシクロアルキル環である（式中、
Ｒ２．１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される）
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項７】
Ｒ２が、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、及びＮ（ＣＨ３）２の中から選択される１つ以上の基により一方又は両方のメタ位において置換されてもよいフェニルである（式中、Ｒ２．１は、Ｈ、メチル、又はエチルであってよい）、
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項８】
Ｒ２が、いずれの場合もＮ、Ｏ、及びＳの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む単環式の、飽和３、４、５、６、又は７員の複素環基を意味し、これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択されるヘテロ原子を含む単環式飽和６員複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、及びエトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項８記載の複合薬。
【請求項１０】
Ｒ２が、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい、
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項８又は９記載の複合薬。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和又は部分的に飽和の５〜６員の複素環基、５又は６員のヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい単環式の５又は６員のヘテロアリール環であり、これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい、
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１２】
Ｒ３が、二環式の、９〜１１員の、飽和、不飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和、部分的に不飽和又は不飽和の５〜６員複素環基、５〜６員ヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい、
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１３】
Ｒ３が、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、及びピリジンの中から選択される単環式の５又は６員のヘテロアリール環であり、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１１記載の複合薬。
【請求項１４】
Ｒ３が、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン、チエノピリジン、フロピリジン、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフラン、及びプテリジンの中から選択される二環式の９〜１１員の複素環基を意味し、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい、
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１２記載の複合薬。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、以下
【化９０】
2012519159.tif 000104
の中から選択される基であり、
Ｒ３が、以下
【化９１】
2012519159.tif 000105
の中から選択される基である、
１つ以上の、好ましくは１つの、式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、
少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１６】
以下の中から選択される、１つ以上の、好ましくは１つの、式１で表されるPDE4阻害剤
１．１  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．３  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．４  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．６  ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．７  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
１．８  （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．９  ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１０  ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１１  ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．１２  ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１３  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１４  （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１６  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１７  ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．１８  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１９  （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２０  ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．２１  （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．２２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．２３  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２４  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２５  （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
１．２６  ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７  ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８  （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２９  ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３０  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３１  ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．３２  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３３  （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１．３４  ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３５  （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．３６  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１７】
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、COX1阻害剤又はCOX2阻害剤の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１８】
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、以下：
アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナック（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、エンフェナム酸（２．３７）、エテルサラート（２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナク（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフェン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）、及びゾリプロフェン（２．１２８）の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項１９】
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、セレコキシブ（２．２５）、エトリコキシブ（２．４１）、ルミラコキシブ（２．７４）、パレコキシブ（２．８８）、ロフェコキシブ（２．１０１）、及びバルデコキシブ（２．１２５）の中から選択される少なくとも１つのCOX2阻害剤をNSAID（２）として含有することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項２０】
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）、及びピロキシカム（２．９３）の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項２１】
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、ジクロフェナク（２．３３）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）、及びイブプロフェン（２．６１）の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項２２】
一般式１で表されるPDE4阻害剤を、０．０１mg〜５０mgの単回用量で用いることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項２３】
用いられるNSAID（２）が、５０〜２０００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、２５mg〜１５０mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、７．５mg〜３０mgの単回用量のメロキシカム（２．７７）、２５０〜１０００mgの単回用量のナプロキセン、及び２００〜２４００mgの単回用量のイブプロフェンのいずれかであることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項２４】
呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、また関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患の治療において、１つ以上のPDE4阻害剤の副作用を低減するためのNSAID（２）の使用。
【請求項２５】
呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、また関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患を治療するための、１つ以上のPDE4阻害剤及び少なくとも１つのNSAID（２）を含有する組み合わせの使用。
【請求項２６】
１つ以上のPDE4阻害剤が、一般式１
【化９２】
2012519159.tif 000106
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の通りである）
で表される化合物であることを特徴とする、請求項２４又は２５記載の使用。
【請求項２７】
ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、及び潰瘍性大腸炎から選択される疾患を治療するための、請求項２４〜２６のいずれか一項記載の使用。
【請求項２８】
PDE4阻害剤及び少なくとも１つのNSAID（２）が、単一合製剤で同時に投与されることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか一項記載の使用。
【請求項２９】
PDE4阻害剤及び少なくとも１つのNSAID（２）が、０〜６時間の時間的間隔内に２つの別々の製剤で投与されることを特徴とする、請求項２４〜２７のいずれか一項記載の使用。
【請求項３０】
PDE4阻害剤を含有する製剤が、経口又は吸入製剤、好ましくは、経口製剤であり、そして、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する製剤が、経口製剤である、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
PDE4阻害剤を含有する製剤が、１日１回投与され、そして、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する製剤が、１日２回投与される、請求項２９又は３０記載の使用。
【請求項３２】
PDE4阻害剤が、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ２が、以下
【化９３】
2012519159.tif 000107
の中から選択される基であり、
Ｒ３が、以下
【化９４】
2012519159.tif 000108
の中から選択される基である、
一般式１で表される化合物であることを特徴とする、請求項２４〜３１のいずれか一項記載の複合薬。
【請求項３３】
PDE4阻害剤が、以下：
１．１  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．３  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．４  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．６  ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．７  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
１．８  （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．９  ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１０  ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１１  ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．１２  ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１３  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１４  （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１６  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１７  ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．１８  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１９  （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２０  ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．２１  （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．２２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．２３  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２４  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２５  （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
１．２６  ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７  ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８  （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２９  ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３０  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３１  ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．３２  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３３  （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１．３４  ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３５  （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．３６  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
の中から選択される、式１で表される化合物であることを特徴とする、請求項２４〜３２のいずれか一項記載の使用
【請求項３４】
少なくとも１つのNSAID（２）が以下：
アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナック（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、エンフェナム酸（２．３７）、エテルサラート（２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナク（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフェン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）、及びゾリプロフェン（２．１２８）の中から選択されることを特徴とする、請求項２４〜３３のいずれか一項記載の使用。
【請求項３５】
少なくとも１つのNSAID（２）が、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）、及びピロキシカム（２．９３）の中から選択されることを特徴とする、請求項２４〜３４のいずれか一項記載の使用。
【請求項３６】
少なくとも１つのNSAID（２）が、アセチルサリチル酸（２．３）、ジクロフェナク（２．３３）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びイブプロフェン（２．６１）の中から選択されることを特徴とする、請求項２４〜３５のいずれか一項記載の使用。
【請求項３７】
一般式１で表されるPDE4阻害剤を、０．０１mg〜５０mgの単回用量で用いることを特徴とする、請求項２６〜３６のいずれか一項記載の使用。
【請求項３８】
用いられるNSAIDが、５０〜２０００mgの用量のアセチルサリチル酸（２．３）、２５mg〜１５０mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、７．５mg〜３０mgの用量のメロキシカム（２．７７）、２５０〜１０００mgの用量のナプロキセン、又は２００〜２４００mgの用量のイブプロフェンのいずれかであり、ここで、この単回用量を１日１回又は２回投与してよいことを特徴とする、請求項２４〜３７のいずれか一項記載の使用。
【請求項３９】
用いられるNSAIDが、１００〜５００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、２５mg〜１００mgの用量のジクロフェナク（２．３３）、１０mg〜２０mgの用量のメロキシカム（２．７７）、２５０〜７５０mgの用量のナプロキセン、又は２００〜８００mgの用量のイブプロフェンのいずれかであり、ここで、この単回用量を１日１回又は２回投与してよいことを特徴とする、請求項３８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つ以上のPDE4阻害剤に加えて、少なくとも１つのNSAID（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有する新規複合薬、それを調製するための方法、及び例えば、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎及び喘息などの呼吸器病を特に治療するためのその使用に関する。
【０００２】
本発明は、具体的には、１以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤
【化１】
2012519159.tif 000003
（式中、Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２であるが、好ましくはＳＯであり、
Ｒ３は、場合により置換される、単環式もしくは二環式の、不飽和、部分的に飽和もしくは飽和の複素環基、又は場合により置換される、単環式もしくは二環式のヘテロアリールを意味し、
そして、式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に示す意味を有する）
に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含む複合薬、その調製、及び呼吸器病を治療するためのその使用に関する。
【０００３】
先行技術
EP07118911.2は、PDE4阻害剤としての式１で表される複素環置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン、その調製、及び呼吸器病を治療するためのその使用について開示している。
【０００４】
また、例えば、ロリプラムなどの多くの「第１世代」PDE4阻害剤は、望ましくない副作用をもたらすことが知られている。したがって、本発明の目的は、低い副作用プロファイルを有するPDE4阻害剤を含有する薬剤又は複合薬を提供することであった。
【０００５】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、いまや、−PDE4阻害剤に加えて、具体的には、PDE4阻害剤として知られている式１で表されるジヒドロチエノピリミジンスルホキシド（式中、Ｒ３は、単環式もしくは二環式の、不飽和、部分的に飽和もしくは飽和の複素環基、又は単環式もしくは二環式のヘテロアリールを意味する）（１）に加えて−、少なくとも１つのNSAID（２）も含有する複合薬は、対応するPDE4阻害剤、又は式１で表される対応するジヒドロチエノピリミジンスルホキシドのみを含有する薬剤と比較して、著しく低いPDE4介在性副作用プロファイルを有することが、見出された。したがって、（PDE4阻害剤としての）式１で表される対応するジヒドロチエノピリミジンスルホキシドの投薬量を著しく増やすことができるので、例えば、呼吸器病、特にＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、及び喘息などの治療におけるその有効性が高まると同時に、副作用プロファイルが低く保持される。したがって、使用されるPDE4阻害剤の治療濃度域がより広くなる。
【０００６】
したがって、本発明は、１つ以上のPDE4阻害剤に加えて、少なくとも１つのNSAID（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有する新規複合薬に関する。
【０００７】
本発明は、好ましくは、１つ以上、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
【化２】
2012519159.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２を意味し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルを意味し、
Ｒ２は、Ｈであるか、又はＣ１−１０−アルキル及びＣ２−６−アルケニルの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン及びＣ１−３−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基により置換されてもよく、又は場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ２．１、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく
（式中、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−ハロアルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ヘタリール、及びｈｅｔの中から選択される基であり、
これは、場合により、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ６−１０−アリールの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
式中、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ１−６−アルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
これらは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、
ｈｅｔは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む３〜１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和の、場合により縮環（anellated）又は場合により架橋される複素環基であり、
そして、
ヘタリールは、互いに独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む５〜１１員の、単環式又は二環式の、場合により縮環されるヘテロアリールであり、
そして、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよい）
あるいは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ３−１０シクロアルキルを意味し、これは、場合により、Ｃ１−３−アルキル基により単一又は複数架橋されてもよく、そして、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、単環式又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ６−１０−アリールを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、もしくはハロゲンによるか、又はＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ６−１０−アリール、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を意味し、これは、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、及びＣＨ２Ｆの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、及びＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、式中、
ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、場合により架橋されてもよい複素環式の４〜７員環を意味し、これは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ．１、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中、
Ｒ３は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有する複合薬に関する。
【０００８】
１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｘは、ＳＯを意味し、
Ｒ１は、Ｈを意味し、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、これは、場合により、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、もしくはＣＨ２Ｆから選択される１つ以上の基により置換されてもよいか、又はこれは、場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく
（式中、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ヘタリール、及びｈｅｔの中から選択される基であり、
これは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
式中、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−３−アルキレン、フェニル、ｈｅｔ、ヘタリール、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
これらは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、
ｈｅｔは、独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む３〜７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、
そして、
ヘタリールは、独立してＮ、Ｓ、又はＯの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む５〜６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、
そして、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよい）、
あるいは、
Ｒ２は、単環式Ｃ３−７シクロアルキルを意味し、これは、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−２−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、
これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２は、フェニルを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒによるか、又は、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−７−シクロアルキル、ｈｅｔ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
あるいは、
Ｒ２は、ｈｅｔ及びヘタリールの中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−２−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−２−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−２−アルカノール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中
Ｒ３は、飽和又は部分的に飽和の単環式３〜７員複素環基、飽和又は部分的に飽和の二環式５〜１１員複素環基、単環式５〜６員ヘテロアリール、及び二環式７〜１１員ヘテロアリールの中から選択される基であり、
これは、いずれの場合も、互いに独立してＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、
そして、場合により、いずれの場合も、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、Ｃ１−３−アルキレン−ヘタリール、及びＣ１−３−アルキレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【０００９】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ２は、式３
【化３】
2012519159.tif 000005
（式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして、
式中、Ｒ４は、Ｃ１−４−アルキル、ヘタリール、及びフェニルの中から選択される基を意味し、これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、Ｃ１−２−アルカノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい）の基であり、
そして、式中、残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１０】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ２は、式３
【化４】
2012519159.tif 000006
（式中、Ｒ５は、ＯＨ又はＮＨ２であり、そして、
式中、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを意味する）の基であり、
そして、式中、残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１１】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ２は、場合により、−ＣＨ２−ＯＲ２．１、分岐又は非分岐のＣ２−６−アルキレン−ＯＲ２．１、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＣ２−４−フルオロアルキルの中から選択される基によりスピロ位において置換されてもよい単環式の、３、４、５、６、又は７員のシクロアルキル環であり（式中、
Ｒ２．１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される）、
そして、式中、残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１２】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ２は、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、及びＮ（ＣＨ３）２の中から選択される１つ以上の基により一方又は両方のメタ位において置換されてもよいフェニルであり（式中、Ｒ２．１は、Ｈ、メチル、又はエチルであってよい）、
そして、式中、他の基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１３】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ２は、いずれの場合もＮ、Ｏ、及びＳの中から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む単環式の、飽和３、４、５、６、又は７員の複素環基であり、これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、及びＳＨの中から選択される１つ以上の基によるか、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール−Ｃ１−６−アルキレン、ｈｅｔ、ヘタリール、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
式中、Ｒ２．１、Ｒ２．２、及びＲ２．３、ならびに残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１４】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ、及びＳの中から選択されるヘテロ原子を含む単環式飽和６員複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、及びエトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中、残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１５】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ２は、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中、残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１６】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和又は部分的に飽和の５〜６員の複素環基、５又は６員のヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい単環式の５又は６員のヘテロアリール環であり、これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中、残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１７】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ３は、二環式の、９〜１１員の、飽和、不飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３−６−シクロアルキル、−メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、飽和、部分的に不飽和又は不飽和の５〜６員複素環基、５〜６員ヘテロアリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中、残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１８】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ３は、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、及びピリジンの中から選択される単環式の５又は６員のヘテロアリール環であり、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中、残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００１９】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
［式中、
Ｒ３は、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキシン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、チエノピリミジン、フロピリミジン、チエノピリジン、フロピリジン、インドール、イソインドール、キノキサリン、ナフチリジン、ピリドピラジン、ピリドピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キナゾリン、インダゾール、イソベンゾフラン、及びプテリジンの中から選択される二環式の９〜１１員の複素環基を意味し、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨ（ＣＨ３）、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、メチレン−Ｃ３−６−シクロアルキル、ｈｅｔ、ヘタリール、−メチレン−ヘタリール、及び−メチレン−ｈｅｔの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ（ＣＨ３）、−Ｏ−メチル、及び−Ｏ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、式中、残りの基は、上に定義された通りである］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００２０】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１
（式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、以下
【化５】
2012519159.tif 000007
の中から選択される基であり、
Ｒ３は、以下
【化６】
2012519159.tif 000008
の中から選択される基である）
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００２１】
また、以下の中から選択される１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１で表される化合物
１．１  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．３  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．４  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．６  ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．７  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
１．８  （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．９  ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１０  ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１１  ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．１２  ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１３  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１４  （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１６  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１７  ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．１８  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１９  （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２０  ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．２１  （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．２２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．２３  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２４  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２５  （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
１．２６  ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７  ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８  （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２９  ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３０  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３１  ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．３２  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３３  （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１．３４  ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３５  （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．３６  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
に加えて、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する複合薬が好ましい。
【００２２】
上述の式１で表される化合物は、合成指示に詳細に記載されているように調製される。
【００２３】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１で表される化合物に加えて、COX1阻害剤又はCOX2阻害剤から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有する上記複合薬が好ましい。
【００２４】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、PDE4阻害剤としての一般式１で表される化合物に加えて、以下の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有する上述の複合薬が好ましい：
アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナク（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（antolmetinguacil）（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（bucloxinic acid）（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、エンフェナム酸（２．３７）、エテルサラート（２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナク（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（nifluminic acid）（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（priroxicam）（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフ���ン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（prinomod）（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（talniflumat）（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（taramide）（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）、及びゾリプロフェン（２．１２８）。
【００２５】
また、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、セレコキシブ（２．２５）、エトリコキシブ（２．４１）、ルミラコキシブ（２．７４）、パレコキシブ（２．８８）、ロフェコキシブ（２．１０１）、及びバルデコキシブ（２．１２５）の中から選択される少なくとも１つのCOX2阻害剤をNSAID（２）として含有する上記複合薬が好ましい。
【００２６】
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）、及びピロキシカム（２．９３）の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有する上述の複合薬が特に好ましい。
【００２７】
本発明は、特に、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１で表されるPDE4阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、ジクロフェナク（２．３３）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）、及びイブプロフェン（２．６１）の中から選択される少なくとも１つのNSAID（２）を含有する上述の複合薬に関する。
【００２８】
本発明の範囲内において特に好ましいのは、以下の中から選択される上記複合薬である：
１．１及び２．３；１．１及び２．３３；１．１及び２．７７；１．１及び２．８２；１．１及び２．６１；１．２及び２．３；１．２及び２．３３；１．２及び２．７７；１．２及び２．８２；１．２及び２．６１；１．３及び２．３；１．３及び２．３３；１．３及び２．７７；１．３及び２．８２；１．３及び２．６１；１．４及び２．３；１．４及び２．３３；１．４及び２．７７；１．４及び２．８２；１．４及び２．６１；１．５及び２．３；１．５及び２．３３；１．５及び２．７７；１．５及び２．８２；１．５及び２．６１；１．６及び２．３；１．６及び２．３３；１．６及び２．７７；１．６及び２．８２；１．６及び２．６１；１．７及び２．３；１．７及び２．３３；１．７及び２．７７；１．７及び２．８２；１．７及び２．６１；１．８及び２．３；１．８及び２．３３；１．８及び２．７７；１．８及び２．８２；１．８及び２．６１；１．９及び２．３；１．９及び２．３３；１．９及び２．７７；１．９及び２．８２；１．９及び２．６１；１．１０及び２．３；１．１０及び２．３３；１．１０及び２．７７；１．１０及び２．８２；１．１０及び２．６１；１．１１及び２．３；１．１１及び２．３３；１．１１及び２．７７；１．１１及び２．８２；１．１１及び２．６１；１．１２及び２．３；１．１２及び２．３３；１．１２及び２．７７；１．１２及び２．８２；１．１２及び２．６１；１．１３及び２．３；１．１３及び２．３３；１．１３及び２．７７；１．１３及び２．８２；１．１３及び２．６１；１．１４及び２．３；１．１４及び２．３３；１．１４及び２．７７；１．１４及び２．８２；１．１４及び２．６１；１．１５及び２．３；１．１５及び２．３３；１．１５及び２．７７；１．１５及び２．８２；１．１５及び２．６１；１．１６及び２．３；１．１６及び２．３３；１．１６及び２．７７；１．１６及び２．８２；１．１６及び２．６１；１．１７及び２．３；１．１７及び２．３３；１．１７及び２．７７；１．１７及び２．８２；１．１７及び２．６１；１．１８及び２．３；１．１８及び２．３３；１．１８及び２．７７；１．１８及び２．８２；１．１８及び２．６１；１．１９及び２．３；１．１９及び２．３３；１．１９及び２．７７；１．１９及び２．８２；１．１９及び２．６１；１．２０及び２．３；１．２０及び２．３３；１．２０及び２．７７；１．２０及び２．８２；１．２０及び２．６１；１．２１及び２．３；１．２１及び２．３３；１．２１及び２．７７；１．２１及び２．８２；１．２１及び２．６１；１．２２及び２．３；１．２２及び２．３３；１．２２及び２．７７；１．２２及び２．８２；１．２２及び２．６１；１．２３及び２．３；１．２３及び２．３３；１．２３及び２．７７；１．２３及び２．８２；１．２３及び２．６１；１．２４及び２．３；１．２４及び２．３３；１．２４及び２．７７；１．２４及び２．８２；１．２４及び２．６１；１．２５及び２．３；１．２５及び２．３３；１．２５及び２．７７；１．２５及び２．８２；１．２５及び２．６１；１．２６及び２．３；１．２６及び２．３３；１．２６及び２．７７；１．２６及び２．８２；１．２６及び２．６１；１．２７及び２．３；１．２７及び２．３３；１．２７及び２．７７；１．２７及び２．８２；１．２７及び２．６１；１．２８及び２．３；１．２８及び２．３３；１．２８及び２．７７；１．２８及び２．８２；１．２８及び２．６１；１．２９及び２．３；１．２９及び２．３３；１．２９及び２．７７；１．２９及び２．８２；１．２９及び２．６１；１．３０及び２．３；１．３０及び２．３３；１．３０及び２．７７；１．３０及び２．８２；１．３０及び２．６１；１．３１及び２．３；１．３１及び２．３３；１．３１及び２．７７；１．３１及び２．８２；１．３１及び２．６１；１．３２及び２．３；１．３２及び２．３３；１．３２及び２．７７；１．３２及び２．８２；１．３２及び２．６１；１．３３及び２．３；１．３３及び２．３３；１．３３及び２．７７；１．３３及び２．８２；１．３３及び２．６１；１．３４及び２．３；１．３４及び２．３３；１．３４及び２．７７；１．３４及び２．８２；１．３４及び２．６１；１．３５及び２．３；１．３５及び２．３３；１．３５及び２．７７；１．３５及び２．８２；１．３５及び２．６１；１．３６及び２．３；１．３６及び２．３３；１．３６及び２．７７；１．３６及び２．８２；１．３６及び２．６１
【００２９】
一般式１で表されるPDE4阻害剤が、０．０１mg〜５０mg、好ましくは０．０５〜３０mg、より好ましくは０．１〜２０mg、特に０．５〜１０mgの単回用量で投与される上述の複合薬が特に好ましい。
【００３０】
また、用いられるNSAID（２）が、
・５０〜２０００mg、好ましくは１００〜５００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、
・２５mg〜１５０mg、好ましくは２５〜１００mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、
・７．５mg〜３０mg、好ましくは１０〜２０mgの単回用量のメロキシカム（２．７７）、
・２５０〜１０００mg、好ましくは２５０〜７５０mgの単回用量のナプロキセン、又は
・２００〜２４００mg、好ましくは２００〜８００mgの単回用量のイブプロフェン
のいずれかであり、この単回用量が、いずれの場合も、１日１回又は２回投与される上述の複合薬が特に好ましい。
【００３１】
特に、本発明は、複合薬で用いられるPDE4阻害剤の単独投与に比べて、前記又は少なくとも１つ以上のPDE4阻害剤介在性副作用が著しく低減されるか、又は完全に防止される、上述の複合薬に関する。これらPDE4阻害剤介在性副作用は、好ましくは、体重減少、白血球増多症、好中球増加症、吐気、嘔吐、下痢（炎症性パラメータの発生及び腸間膜における線維芽細胞の増殖を含む）の中から選択される。これらPDE4阻害剤介在性副作用は、より好ましくは、体重減少、白血球増多症、好中球増加症、及び下痢の中から選択される。これらPDE4阻害剤介在性副作用は、特に下痢の発生に関連がある。
【００３２】
本発明は、更に、呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、また関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患の治療において１つ以上のPDE4阻害剤の副作用を低減するためのNSAID（２）の使用に関する。
【００３３】
別の局面では、本発明は、呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、また関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患を治療するための、１つ以上のPDE4阻害剤及び少なくとも１つのNSAID（２）を含有する組み合わせの使用に関する。
【００３４】
また、呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、また関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患から選択される疾患のうちの１つの治療であるが、特に、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、及び潰瘍性大腸炎などの炎症性及び閉塞性の疾患を治療する複合薬を調製するために、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式１
【化７】
2012519159.tif 000009
【００３５】
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上に定義された通りであり、そして好ましい定義に従う）
で表されるPDE4阻害剤と、少なくとも１つのNSAID（２）との組み合わせを用いることが好ましい。
【００３６】
好ましい局面において、本発明は、PDE4阻害剤−特に、式１で表されるPDE4阻害剤−及び少なくとも１つのNSAID（２）が単一製剤で一緒に、そして同時に投与されることを特徴とする、上述の疾患を治療する複合薬を調製するための、１つ以上のPDE4阻害剤−特に、式１で表されるPDE4阻害剤のうちの１つ以上−及び少なくとも１つのNSAID（２）を含有する組み合わせの使用に関し、この単一製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤などの経口製剤であることが好ましい。
【００３７】
また、PDE4阻害剤−特に、式１で表されるPDE4阻害剤−及び少なくとも１つのNSAID（２）が、０〜６時間の時間的間隔内に、互いに分離された２つの別々の製剤で投与されることを特徴とする、上述の疾患を治療する複合薬を調製するための、１つ以上のPDE4阻害剤−特に、式１で表されるPDE4阻害剤のうちの１つ以上−及び少なくとも１つのNSAID（２）を含有する組み合わせの使用が好ましい。２つの別々の製剤におけるこの別々の投与では、PDE4阻害剤−特に、式１で表されるPDE4阻害剤−を含有する製剤は、経口製剤であっても吸入製剤であってもよいが、好ましくは、経口製剤であり、そして、少なくとも１のNSAID（２）を含有する製剤は、好ましくは、経口製剤である。更に、上述の疾患を治療する複合薬を調製するために前記組み合わせを別々の製剤で用いるとき、PDE4阻害剤−特に、式１で表されるPDE4阻害剤−を含有する製剤は、好ましくは、１日１回投与され、少なくとも１つのNSAID（２）を含有する製剤は、好ましくは、１日１回又は２回投与される。
【００３８】
また、一般式１
（式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、以下
【化８】
2012519159.tif 000010
の中から選択される基であり、
Ｒ３は、
【化９】
2012519159.tif 000011
以下の中から選択される基である）で表されるPDE4阻害剤を使用して、上述の疾患を治療する複合薬を調製するために、１つ以上のPDE4阻害剤−特に、式１に係るPDE4阻害剤のうちの１つ以上−及び少なくとも１つのNSAID（２）を含有する組み合わせを使用することが好ましい。
【００３９】
特に、上述の使用では、式１で表されるPDE4阻害剤は、以下から選択される：
１．１  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．３  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．４  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．６  ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．７  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
１．８  （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．９  ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１０  ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１１  ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．１２  ２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１３  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１４  （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１５  （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．１６  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１７  ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．１８  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．１９  （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２０  ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール
１．２１  （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．２２  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
１．２３  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２４  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．２５  （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン
１．２６  ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７  ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８  （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２９  ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３０  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３１  ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール
１．３２  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．３３  （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１．３４  ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．３５  （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
１．３６  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オール
【００４０】
これら上述の使用において、NSAID（２）は、好ましくは、以下の中から選択される：
アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナク（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、エンフェナム酸（２．３７）、エテルサラート（２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナク（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフェン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）、及びゾリプロフェン（２．１２８）。
【００４１】
より好ましくは、上述の使用では、NSAID（２）は、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）、及びピロキシカム（２．９３）の中から選択される。
【００４２】
特に、上述の使用では、NSAID（２）は、
・好ましくは５０〜２０００mg、より好ましくは１００〜５００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、
・好ましくは２５〜１５０mg、より好ましくは２５〜１００mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、
・好ましくは７．５〜３０mg、より好ましくは１０〜２０mgの単回用量のメロキシカム（２．７７）、
・好ましくは２５０〜１０００mg、より好ましくは２５０〜７５０mgの単回用量のナプロキセン（２．８２）、及び
・好ましくは２００〜２４００mg、より好ましくは２００〜８００mgの単回用量のイブプロフェン（２．６１）、
の中から選択され、この単回用量は、１日１回又は２回投与してよい。
【００４３】
好ましくは、上述の疾患を治療するための前記組み合わせの上述の使用において、一般式１で表されるPDE4阻害剤は、０．０１mg〜５０mg、好ましくは０．０５〜３０mg、より好ましくは０．１〜２０mg、特に０．５〜１０mgの単回用量で投与される。
【００４４】
特に、本発明は、複合薬で用いられるPDE4阻害剤の単独投与に比べて、前記又は少なくとも１つ以上のPDE4阻害剤介在性副作用が実質的に低減されるか、又は完全に予防される、上述の使用に関する。
【００４５】
また、本発明は、特に、１つ以上のPDE4阻害剤介在性副作用を低減するか又は防止するための、好ましくは上に定義されるような、そして、好ましい定義に従った、NSAIDの使用に関する。
【００４６】
これらPDE4阻害剤介在性副作用は、好ましくは、体重減少、白血球増多症、好中球増加症、吐気、嘔吐、下痢（炎症性パラメータの発生及び腸間膜における線維芽細胞の増殖を含む）の中から選択される。これらPDE4阻害剤介在性副作用は、より好ましくは、体重減少、白血球増多症、好中球増加症、及び下痢の中から選択される。これらPDE4阻害剤介在性副作用は、特に下痢の発生に関連がある。
【００４７】
合成指示
一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の一般的な合成スキームに従って調製することができ、ここで、一般式（Ｉ）の置換基は、上記意味を有する。これら方法は、本発明を発明主題に限定することなく、本発明を例証するものであると理解されるべきである。
【００４８】
一般的な合成スキーム１
【化１０】
2012519159.tif 000012
１．  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミンの合成（実施例１．１）
１．１  （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（III−１）
【化１１】
2012519159.tif 000013
４ｇの（II）を１５mLのジメチルホルムアルデヒドに入れ、次いで、４．５mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、２．５mLの３−フルオロフェニルアミンを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１２０℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。残留物を水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル  ８０／２０〜６０／４０）によって精製する。２．６ｇの（III−１）が固体の形態で得られる。分析用HPLC（方法Ａ）：RT＝３．２７分
【００４９】
１．２  ２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（IV−１）
【化１２】
2012519159.tif 000014
０．１０２ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で０．５mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．０５２mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．０６４mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌する。次いで、２５mLのクロロホルム中０．５ｇの（III−１）の懸濁液を添加する。反応混合物を−２°／−４℃に冷却し、そして、２０分後、０．３２３mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−２／−４℃で更に撹拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  １００／０〜９５／５）によって精製する。０．４７ｇの（IV−１）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．１６分
【００５０】
１．３  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミンの合成（実施例１．１）
【化１３】
2012519159.tif 000015
０．２ｇ（IV−１）を３mLのジオキサンに入れ、２４０μLのジイソプロピルエチルアミン、及び０．２４ｇの１−チアゾール−２−イル−ピペラジンを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物をマイクロ波で１２０℃に加熱し、水と混合する。沈殿した固体を吸引濾過し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール  １００／０〜８０／２０）によって精製する。０．１７ｇの実施例１．１が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０７分。
【００５１】
２．  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールの合成（実施例１．２）
２．１  （Ｒ）−２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール（III−２）：
【化１４】
2012519159.tif 000016
７．２ｇの２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（II）を３６mLのジオキサンに入れ、次いで、１８mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、次いで、６．１ｇの（Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１００℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。超音波浴において、残留物を石油エーテル／酢酸エチル  ９：１で処理し、そして、固体を吸引濾過し、乾燥させる。８．３ｇの（III−２）が固体の形態で得られる。分析用HPLC（方法Ａ）：RT＝２．７５分
【００５２】
２．２  （Ｒ）−２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチル−ブタン−１−オール（IV−２）：
【化１５】
2012519159.tif 000017
４．１ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で１５mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．４４mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．５４mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、１０７mLのジクロロメタン中４．１ｇの（III−２）の懸濁液を添加する。反応混合物を−２℃に冷却し、３０分後、２．７mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−２℃で更に撹拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。ジクロロメタンで生成物を抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール  １００／０〜８６／１４）によって精製する。２．４５ｇの（IV−２）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．９８分
【００５３】
２．３  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールの合成（実施例１．２）
【化１６】
2012519159.tif 000018
０．２ｇの（IV−２）及び０．２４５ｇの１−チアゾール−２−イル−ピペラジンから出発して、実施例１．１と同様に０．１３ｇの実施例１．２を調製する（１．３参照）。反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  １００／０〜９０／１０）によって精製する。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．８７分
【００５４】
３．  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．３）
【化１７】
2012519159.tif 000019
０．２ｇの（IV−１）（１．２参照）及び０．２８７ｇの２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、実施例１．１と同様に０．３１ｇの実施例１．３を調製する（１．３参照）。反応混合物を水と混合し、そして、生成物を吸引濾過する。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．２３分。
【００５５】
４．  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．４）
４．１  （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（III−３）：
【化１８】
2012519159.tif 000020
０．６８ｇの（II）を６mLのジオキサンに入れ、次いで、１．７２mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、０．６ｇの４−アミノテトラヒドロピランを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１３０℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。超音波浴において生成物を水で処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。０．６６ｇの（III−３）が得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０８分
【００５６】
４．２  （２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（IV−３）：
【化１９】
2012519159.tif 000021
０．１４ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で５mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．０７２mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．０８７mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌する。次いで、２５mLのクロロホルム中０．６６ｇの（III−３）の懸濁液を添加する。反応混合物を−１０℃に冷却し、そして、６０分後、０．４４４mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−１０〜−４℃で更に撹拌し、水と混合する。ジクロロメタンで生成物を抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール  １００／０〜８０／２０）によって精製する。０．４２ｇの（IV−３）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．９４分。
【００５７】
４．３  ［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．４）
【化２０】
2012519159.tif 000022
０．２ｇの（IV−３）及び０．３１５ｇの２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、０．３ｇの実施例１．４を調製し、実施例１．３と同様に後処理する（３参照）。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０４分。
【００５８】
５．  （Ｒ）−２−｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．５）
【化２１】
2012519159.tif 000023
０．２ｇの（IV−２）（２．２参照）及び０．２８７ｇの３−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジンから出発して、０．２５７ｇの実施例１．５を調製し、実施例１．３と同様に後処理する（３参照）。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．９８分
【００５９】
６．  ｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．６）
【化２２】
2012519159.tif 000024
０．２ｇの（IV−１）（１．２参照）及び０．２８ｇの３−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジンから出発して、実施例１．３と同様に０．３１ｇの実施例１．６を調製する（３参照）。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．１２分。
【００６０】
７．  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．７）
【化２３】
2012519159.tif 000025
０．２ｇの（IV−２）（２．２参照）及び０．３１３ｇの２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、実施例１．１と同様に０．１６ｇの実施例１．７を調製する（１．３参照）。反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール  １００／０〜８０／２０）によって精製する。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０６分。
【００６１】
８．  （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（実施例１．８）
８．１  tert−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミダート：
【化２４】
2012519159.tif 000026
１ｇの１−（ＢＯＣ−アミノ）−シクロプロパンカルボン酸を２０mLのジメトキシエタンに溶解させ、−７０℃に冷却する。次いで、０．６５mLのＮ−メチルモルホリンを添加し、５mLのジメトキシエタン中０．７１mLのクロロギ酸イソブチルを滴下する。反応混合物を−５℃に加熱する。沈殿物を吸引濾過する。溶出液を−１５℃に冷却し、０．３０３ｇの水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり添加する。次いで、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、そして、蒸発乾固させる。１．０４ｇの生成物が固体の形態で得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):1.36(9H,s);0.61(2H,t);0.52(2H,t)。
【００６２】
８．２  １−アミノシクロプロパンメタノール：
【化２５】
2012519159.tif 000027
１．０４ｇのtert−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミダートを５mLのジオキサンに入れる。２．５mLのジオキサン中ＨＣｌ（４mol/L）を滴下する。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌する。溶媒を半分に濃縮し、沈殿した固体を吸引濾過する。０．５ｇの生成物が塩酸塩として得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):5.27(1H,t);0.91(2H,t);0.71(2H,t)。
【００６３】
８．３  ［１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（III−４）：
【化２６】
2012519159.tif 000028
１．４ｇの（II）を１０mLのジオキサンに入れ、次いで、先ず３．６mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、１ｇの１−アミノシクロプロパンメタノール（８．２参照）を添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１６０℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。
【００６４】
超音波浴において、シクロヘキサン／酢酸エチル（８：２）で残留物を処理し、そして、固体を吸引濾過し、乾燥させる。１．２４ｇの（III−４）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０１分。
【００６５】
８．４  ［１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（IV−４）：
【化２７】
2012519159.tif 000029
０．２８ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で２０mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．１４mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．１７mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、４０mLのジクロロメタン及び２mLのメタノール中１．２ｇの（III−４）の懸濁液を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、そして、３０分後、０．９１mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−５℃で更に撹拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。水相をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥させる。１ｇの（IV−４）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）  RT＝０．８５分。
【００６６】
８．５  （１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（実施例１．８）
【化２８】
2012519159.tif 000030
０．１ｇの（IV−４）を３mLのＮ−メチル−２−ピロリドンに入れ、次いで、１８２μLのジイソプロピルエチルアミン及び０．０８ｇの１−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジンを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物をマイクロ波で１２０℃に加熱する。生成物をクロマトグラフィー（分取用HPLC、方法Ａ）によって精製する。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．０９分
【００６７】
９．  ｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．９）
【化２９】
2012519159.tif 000031
０．１１ｇの（IV−３）（４．２参照）及び０．０８３ｇの１−（５−クロロピリジン−２−イル）−ピペラジンから出発して、実施例１．８と同様に０．１４ｇの実施例１．９を調製し、そして、精製する（８．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．１４分。
【００６８】
１０．  ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．１０）
１０．１  ３，４，６−トリクロロピリダジン
【化３０】
2012519159.tif 000032
４４ｇの３，６−ジクロロピリダジン及び２２ｇの三塩化アルミニウムを１４０℃に加熱する。この温度で、４時間にわたって１０．６Ｌの塩素を反応混合物に管で送る。冷却した後、トルエンで生成物を抽出し、１０％の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして、蒸留する（bp＝１２７〜１２９℃）。４４．１ｇの生成物が得られる。
【００６９】
１０．２  ３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン
【化３１】
2012519159.tif 000033
１８ｇの３，４，６−トリクロロ−ピリダジン及び３４ｇのピペラジンを１００mLのエタノールに懸濁させ、そして、周囲温度で３０分間撹拌する。沈殿した固体を吸引濾過する。５００mLの水を母液に添加し、そして、沈殿した生成物を吸引濾過する。１４ｇの生成物が固体の形態で得られる。m.p.＝１１１〜１１５℃。
【００７０】
１０．３  （６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−ジメチルアミン
【化３２】
2012519159.tif 000034
２３ｇの３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン及び４５ｇのジメチルアミンを２００mLのメタノールに懸濁させ、１００℃で４時間オートクレーブする。反応混合物を蒸発乾固させ、クロロホルムで生成物を抽出し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。エーテルのＨＣｌ溶液を用いて塩酸塩を沈殿させる。２７ｇの生成物が得られる。m.p.＝２９１℃。
【００７１】
１０．４  ジメチル−（４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−アミン（Ｖ−１）
【化３３】
2012519159.tif 000035
９．４ｇの（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イル）−ジメチルアミン塩酸塩及び７．３ｇの酢酸ナトリウムを１５０mLのメタノールに懸濁させ、周囲温度で１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化する。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させ、クロロホルムで生成物を抽出し、そして、水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。エーテルのＨＣｌ溶液を用いて塩酸塩を沈殿させる。７ｇの（Ｖ−１）が得られる。m.p.＝３３５℃。
【００７２】
１０．５  ｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．１０）
【化３４】
2012519159.tif 000036
（IV−１）（１．２参照）（０．１mmol）を７５０μLのＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及び５０μLのジイソプロピルエチルアミンに入れ、４００μLのＮＭＰ中（Ｖ−１）（０．１mmol）の溶液と混合し、そして、３０分間マイクロ波で１２０℃に加熱する。次いで、６００μLのＤＭＦを添加し、反応溶液をクロマトグラフィー（分取用HPLC-MS、方法Ａ）によって精製し、そして、生成物の画分を凍結乾燥させる。実施例１．１０がトリフルオロ酢酸塩として得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．６１分。
【００７３】
１１．  ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オールの合成（実施例１．１１）
１１．１  （６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−エタノール
【化３５】
2012519159.tif 000037
２３ｇの３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン（１０．２参照）を１００mLのエチレングリコールに懸濁させ、１００mLのエチレングリコール中２．３ｇのナトリウムの懸濁液に滴下する。反応混合物を３時間１００℃に加熱し、蒸発乾固させる。残留物をアセトニトリルに懸濁させ、そして、固体を吸引濾過する。母液を蒸発乾固させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、濃ＮａＯＨで洗浄する。生成物をエタノールに懸濁させ、フマル酸を用いてフマル酸塩として沈殿させる。１３ｇの生成物が得られる。m.p.＝１７９℃
【００７４】
１１．２  ６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−オール（Ｖ−２）
【化３６】
2012519159.tif 000038
１５ｇの（６−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン−３−イルオキシ）−エタノールフマル酸塩を９０mLの臭化水素（４８％）に懸濁させる。反応混合物を還流温度で１時間撹拌し、そして、蒸発乾固させる。１９ｇの生成物が臭化水素酸塩として得られる。m.p.＝３５℃。
【００７５】
１１．３  ６−クロロ−４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オール（実施例１．１１）
【化３７】
2012519159.tif 000039
（IV−１）（１．２参照）及び（Ｖ−２）から出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．１１を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．８６分。
【００７６】
１２．  （２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．１２）
１２．１  ３−エトキシエトキシ−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン（Ｖ−３）
【化３８】
2012519159.tif 000040
３０mLの水中の１８ｇの３−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−ピリダジン及び３０ｇの水酸化カリウムを１８０mLのエチルグリコールに懸濁させ、そして、還流温度で４時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させる。生成物をジエチルエーテルで抽出し、濃炭酸カリウム溶液で洗浄し、そして蒸留する（bp＝１９０℃）。１８ｇの（Ｖ−３）が得られる。
【００７７】
１２．２  （２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（実施例１．１２）
【化３９】
2012519159.tif 000041
（IV−１）（１．２参照）及び（Ｖ−３）から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．１２を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．６６分。
【００７８】
１３．  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミンの合成（実施例１．１３）
１３．１  ４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン（Ｖ−４）
【化４０】
2012519159.tif 000042
９．３ｇの３，６−ジクロロ−４−ピペラジン−１−イル−ピリダジン（１０．２参照）及び６．５ｇの酢酸ナトリウムを１００mLのメタノールに懸濁させ、周囲温度で１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化する。触媒を吸引濾過し、そして、濾液を蒸発乾固させる。生成物をクロロホルムで抽出し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、そして、エーテルのＨＣｌ溶液を用いて塩酸塩として沈殿させる。８．６ｇの（Ｖ−４）が得られる。m.p.＞３００℃。
【００７９】
１３．２  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン（実施例１．１３）
【化４１】
2012519159.tif 000043
（IV−１）（１．２参照）及び（Ｖ−４）から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．１３を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．５４分。
【００８０】
１４．  （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩の合成（実施例１．１４）
１４．１  tert−ブチル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−カルバミダート
【化４２】
2012519159.tif 000044
１０ｇの３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸及び７mLのトリエチルアミンを１００mLのtert−ブタノールに入れ、そして、１１mLのジフェニルホスホリルアジドを滴下する。次いで、反応混合物を還流温度で６時間撹拌し、そして、蒸発乾固させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、１０％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。１２．４ｇの生成物が固体として得られる。m.p.＝９０℃。
【００８１】
１４．２  tert−ブチル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチル−カルバミダート
【化４３】
2012519159.tif 000045
１２．２ｇのtert−ブチル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチル−カルバミダートを８０mLのジメチルホルムアミドに入れ、０℃で冷却する。２．４ｇの水素化ナトリウム（鉱油中５０％）をゆっくり添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。次いで、３．１mLのヨウ化メチルを滴下する。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水と混合する。生成物を酢酸エチルで抽出する。１２．５ｇの生成物が油状物として得られる。
【００８２】
１４．３  （３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチルアミン
【化４４】
2012519159.tif 000046
１２．５ｇのtert−ブチル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチル−カルバミダート及び７８mLの塩酸（４Ｍ）を３００mLの酢酸エチルに懸濁させ、６０℃で５時間加熱する。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と合わせ、そして、生成物を酢酸エチルで抽出する。７．５ｇの生成物が固体の形態で得られる。ｍ．ｐ＝５８〜５９℃。
【００８３】
１４．４  ３−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化４５】
2012519159.tif 000047
７．４ｇの（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メチルアミンを１５０mLの酢酸エチルに懸濁させ、そして、圧力５０psi及び周囲温度で１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化する。４．５時間後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させる。５．９ｇの生成物が油状物として得られる。
【００８４】
１４．５  ４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン
【化４６】
2012519159.tif 000048
５．９ｇの３−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゾール−１，２−ジアミンを７０mLのテトラヒドロフランに懸濁させ、６．３ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを添加する。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、水と混合し、そして、生成物を酢酸エチルで抽出する。３．９ｇの生成物が固体として得られる。
【００８５】
１４．６  ２−クロロ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化４７】
2012519159.tif 000049
３．７ｇの４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オンを１５mLのオキシ塩化リンに懸濁させる。還流温度で３時間反応混合物を撹拌し、氷水をゆっくり添加し、そして、混合物を濃アンモニアでアルカリ性にする。沈殿した生成物を吸引濾過する。３．６ｇの生成物が固体の形態で得られる。m.p.＝１１８〜１１９℃。
【００８６】
１４．７  ４−メトキシ−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１−ベンズイミダゾール（Ｖ−５）
【化４８】
2012519159.tif 000050
２ｇの２−クロロ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び４．４ｇのピペラジンを２０mLのｎ−ブタノールに懸濁させ、そして、還流温度で５時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  １０：１）によって生成物を精製する。１．６ｇの（Ｖ−５）が固体の形態で得られる。m.p.＝１４７℃。
【００８７】
１４．８  （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（実施例１．１４）
【化４９】
2012519159.tif 000051
（IV−２）（２．２参照）及び（Ｖ−５）から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．１４を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．５分。
【００８８】
１５．  （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．１５）
１５．１  ２−クロロ−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン
【化５０】
2012519159.tif 000052
２６．５ｇの７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イルアミン（US4409220）を１３０mLの濃塩酸に懸濁させ、０．１ｇの臭化銅（Ｉ）と合わせ、そして、−５℃に冷却する。１４mLの水中１１ｇの亜硝酸ナトリウムの懸濁液をゆっくりと滴下する。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、そして、ほとんど蒸発乾固させる。残留物を氷水及び炭酸カリウムにゆっくり添加する。生成物をジクロロメタンで抽出し、エーテルのＨＣｌ溶液を用いて塩酸塩として沈殿させる。１４．３ｇの生成物が得られる。m.p.＝２５８〜２６２℃。
【００８９】
１５．２  ７−エチル−２−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン（Ｖ−６）
【化５１】
2012519159.tif 000053
３ｇの２−クロロ−７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピンを２３．３ｇのピペラジンと合わせ、そして、混合物を５時間１４５℃に加熱する。過剰のピペラジンを蒸留して除き、そして、残留物をジクロロメタン及びメタノールで処理する。沈殿した任意の生成物を吸引濾過し、そして、クロマトグラフィー（Ａｌｏｘ、ジオキサン／トルエン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ５０／２０／２０／２）によって精製する。１．９５ｇの生成物が得られる。
【００９０】
１５．３  （Ｒ）−２−｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（実施例１．１５）
【化５２】
2012519159.tif 000054
（IV−２）（２．２参照）及び（Ｖ−６）から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．１５を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．３８分。
【００９１】
１６．  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールの合成（実施例１．１６）
【化５３】
2012519159.tif 000055
（IV−２）（２．２参照）及び４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン(J. Org. Chem. 1953, 1484)から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．１６を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．３１分。
【００９２】
１７．  ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オールの合成（実施例１．１７）
１７．１  ４−（１−オキシピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−ＢＯＣ：
【化５４】
2012519159.tif 000056
３ｇの４−クロロピリジン−Ｎ−オキシド及び１３．２ｇのピペラジン−１−ＢＯＣを４時間９０℃に加熱する。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア  ９０／１０／１）によって生成物を精製する。２．９ｇの生成物が固体の形態で得られる。
【００９３】
１７．２  ４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−ＢＯＣ
【化５５】
2012519159.tif 000057
１．７５ｇの４−（１−オキシピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−ＢＯＣを１５mLの無水酢酸に懸濁させ、２４時間１５０℃に加熱する。反応混合物を蒸発乾固させ、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／アンモニア  ９５／５／０．５）によって生成物を精製する。０．５１ｇの生成物が固体の形態で得られる。
【００９４】
１７．３  ４−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−オール（Ｖ−７）
【化５６】
2012519159.tif 000058
０．５１ｇの４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−ＢＯＣ及び２mLのトリフルオロ酢酸を１５mLのジクロロメタンに懸濁させ、周囲温度で２時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させる。１ｇの（Ｖ−７）が油状物として得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):7.30(1H,d);5.99(1H,dd);5.34(1H,d)。
【００９５】
１７．４  ４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オール（実施例１．１７）
【化５７】
2012519159.tif 000059
（IV−２）（２．２参照）及び（Ｖ−７）から出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．１７を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．３７分
【００９６】
１８．  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールトリフルオロ酢酸塩の合成（実施例１．１８）
【化５８】
2012519159.tif 000060
（IV−２）（２．２参照）及び１−ピリジン−４−イル−ピペラジンから出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．１８を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．３３分
【００９７】
１９．  （Ｒ）−２−｛２−［４−（３−ジメチルアミノピリダジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．１９）
【化５９】
2012519159.tif 000061
（IV−２）（２．２参照）及び（Ｖ−１）（１０．４参照）から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．１９を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．３７分。
【００９８】
２０．  ６−クロロ−４−｛４−［４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリダジン−３−オールの合成（実施例１．２０）
【化６０】
2012519159.tif 000062
（IV−２）（２．２参照）及び（Ｖ−２）（１１．２参照）から出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．２０を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．５５分。
【００９９】
２１．  （Ｒ）−２−（２−｛４−［６−（２−エトキシエトキシ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．２１）
【化６１】
2012519159.tif 000063
（IV−２）（２．２参照）及び（Ｖ−３）（１２．１参照）から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．２１を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．４５分。
【０１００】
２２．  （Ｒ）−３−メチル−２−［５−オキソ−２−（４−ピリダジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オールの合成（実施例１．２２）
【化６２】
2012519159.tif 000064
（IV−２）（２．２参照）及び（Ｖ−４）（１３．１参照）から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．２２を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝０．５６分。
【０１０１】
２３．  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノールトリフルオロ酢酸塩の合成（実施例１．２３）
【化６３】
2012519159.tif 000065
（IV−４）（８．４参照）及び４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン(J. Org. Chem. 1953, 1484)から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．２３を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．２９分。
【０１０２】
２４．  ｛１−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノールトリフルオロ酢酸塩の合成（実施例１．２４）
【化６４】
2012519159.tif 000066
（IV−４）（８．４参照）及び１−ピリジン−４−イル−ピペラジンから出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．２４を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．２９分。
【０１０３】
２５．  （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オンの合成（実施例１．２５）
２５．１  （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン：
【化６５】
2012519159.tif 000067
０．６００ｇの４−（Ｓ）−アミノ−デルタ−バレロラクタム塩酸塩、０．９７０mLの臭化ベンジル及び１．５ｇの炭酸水素ナトリウムを３０mLのエタノールに懸濁させる。次いで、反応混合物を８０℃で８時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させる。残留物を水に懸濁させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  １００／０〜９５／５）によって精製する。０．５００ｇの生成物が油状物として得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０１分
【０１０４】
２５．２  （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
【化６６】
2012519159.tif 000068
０．５００ｇの（Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オンを１５mLのテトラヒドロフランに懸濁させる。氷浴で冷却しながら、０．１７５ｇのカリウム−tert−ブトキシドを添加する。次いで、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌する。氷浴で冷却しながら、０．０９５mLのヨウ化メチルを添加する。次いで、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、ＮａＣｌ飽和溶液と合わせる。生成物を酢酸エチルで抽出する。０．４５０ｇの生成物が油状物として得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０７分
【０１０５】
２５．３  （Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
【化６７】
2012519159.tif 000069
０．４５０ｇの（Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オンを２５mLのメタノールに懸濁させ、そして、圧力３bar及び温度６０℃で０．１５０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化させる。１６時間後、吸引濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発乾固させる。０．１９０ｇの生成物が油状物として得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):2.76(3H,s)。
【０１０６】
２５．４  （Ｓ）−５−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（III−５）：
【化６８】
2012519159.tif 000070
０．２７ｇの（II）を３mLのジオキサンに入れ、次いで、０．４５mLのジイソプロピルエチルアミン及び０．２５ｇの（Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オンを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１３０℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（分取用HPLC、方法Ｂ）によって精製する。０．２６ｇの（III−５）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０６分。
【０１０７】
２５．５  （Ｓ）−５−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（IV−５）：
【化６９】
2012519159.tif 000071
０．０４ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で５mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．０２mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．０２５mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、４mLのジクロロメタン中０．２ｇの（III−５）の懸濁液を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、そして、２０分後、０．１２mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−５℃で更に撹拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。ジクロロメタンで生成物を抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール  １００／０〜６０／４０）によって精製する。０．０９ｇの（IV−５）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．８３分。
【０１０８】
２５．６  （Ｓ）−１−メチル−５−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−２−オンの合成（実施例１．２５）
【化７０】
2012519159.tif 000072
（IV−５）及び４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン(J. Org. Chem. 1953, 1484)から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．２５を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．２８分
【０１０９】
２６．  ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．２６）
２６．１  （４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−メチルアミン
【化７１】
2012519159.tif 000073
氷で冷却しながら、７．３ｇの１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンを３０mLの４０％メチルアミン水溶液にゆっくり添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。沈殿した生成物を吸引濾過し、そして、水及びエタノールから再結晶化させる。６．３ｇの生成物が固体の形態で得られる。m.p.＝７４〜７６℃。
【０１１０】
２６．２  ４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゾール−１，２−ジアミン
【化７２】
2012519159.tif 000074
６．２ｇの（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−メチルアミンを２００mLの酢酸エチルに懸濁させ、圧力５bar及び周囲温度で１ｇのラネーニッケルを用いて水素化する。４．５時間後、吸引濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発乾固させる。３．９ｇの生成物が油状物として得られる。
【０１１１】
２６．３  ５−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン
【化７３】
2012519159.tif 000075
６ｇの４−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゾール−１，２−ジアミンを２００mLのテトラヒドロフランに懸濁させ、７．１ｇのＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを添加する。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、そして、沈殿した生成物を吸引濾過し、ジオキサンから再結晶化させる。３．９ｇの生成物が固体の形態で得られる。m.p.＝２０７℃。
【０１１２】
２６．４  ２−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化７４】
2012519159.tif 000076
３．９ｇの５−フルオロ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オンを８０mLのオキシ塩化リンに懸濁させ、反応混合物を還流温度で２時間撹拌する。５０mLのジエチルアニリンを添加する。反応混合物を還流温度でさらに１０分間撹拌し、それに氷水をゆっくり添加する。生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン、塩化メチレン／アセトン  ２０／１）によって精製する。１．４ｇの生成物が固体の形態で得られる。m.p.＝１３８〜１４１℃。
【０１１３】
２６．５  ５−フルオロ−１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｖ−８）
【化７５】
2012519159.tif 000077
０．７ｇの２−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び１．３ｇのピペラジンを１０mLのｎ−ブタノールに懸濁させ、そして、周囲温度で４８時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固させ、そして、クロマトグラフィー（酸化アルミニウム、塩化メチレン／メタノール  １０／１）によって生成物を精製する。０．７３ｇの（Ｖ−８）が固体の形態で得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):6.9(1H,t);3.6(3H,s)。
【０１１４】
２６．６  ｛２−［４−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．２６）
【化７６】
2012519159.tif 000078
（IV−３）（４．２参照）及び（Ｖ−８）から出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．２６を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．４８分
【０１１５】
２７．  ［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．２７）
【化７７】
2012519159.tif 000079
（IV−３）（４．２参照）及び１−ピリジン−４−イル−ピペラジンから出発して、実施例１５と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．２７を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．３２分。
【０１１６】
２８．  （３−フルオロフェニル）−｛２−［４−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミンの合成（実施例１．２８）
【化７８】
2012519159.tif 000080
（IV−１）（１．２参照）及び（Ｖ−５）（１４．７参照）から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．２８を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．７３分。
【０１１７】
２９．  ｛２−［４−（７−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラジノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．２９）
【化７９】
2012519159.tif 000081
（IV−１）（１．２参照）及び（Ｖ−６）（１５．２参照）から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．２９を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．６分。
【０１１８】
３０．  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミンの合成（実施例１．３０）
【化８０】
2012519159.tif 000082
（IV−１）（１．２参照）及び４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン(J. Org. Chem. 1953, 1484)から出発して、実施例１．１０と同様にトリフルオロ酢酸塩として実施例１．３０を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．５６分
【０１１９】
３１．  ４−｛４−［４−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−オールの合成（実施例１．３１）
【化８１】
2012519159.tif 000083
（IV−１）（１．２参照）及び（Ｖ−７）（１７．３参照）から出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．３１を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．６１分。
【０１２０】
３２．  （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミンの合成（実施例１．３２）
【化８２】
2012519159.tif 000084
（IV−１）（１．２参照）及び１−ピリジン−４−イル−ピペラジンから出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．３２を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．５６分。
【０１２１】
３３．  （３−フルオロフェニル）−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミンの合成（実施例１．３３）
【化８３】
2012519159.tif 000085
（IV−１）（１．２参照）及び１−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジンから出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．３３を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝２．４２分。
【０１２２】
３４．  ［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．３４）
【化８４】
2012519159.tif 000086
（IV−１）（１．２参照）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．３４を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝２．１９分。
【０１２３】
３５．  （Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．３５）
【化８５】
2012519159.tif 000087
（IV−２）（２．２参照）及び１−［４−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジンから出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．３５を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．９１分。
【０１２４】
３６．  （Ｒ）−２−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．３６）
【化８６】
2012519159.tif 000088
（IV−２）（２．２参照）及び３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発して、実施例１．１０と同様に実施例１．３６を調製し、そして、精製する（１０．５参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．７６分。
【０１２５】
クロマトグラフィーの方法
上に示した合成スキームに従って調製される実施例の化合物は、以下のクロマトグラフィー法により特徴付けられ、使用される場合、これら方法は、表Ａにおいて個々に指定される。
【０１２６】
分析用HPLC-MS、方法Ａ
Waters ZMD質量分析計（陽イオン化（ESI+））、Alliance 2690/2695 HPLC（ダイオードアレイ検出器、波長帯：２１０〜５００nm）、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（mL／分）
０．００    ９５    ５  ２．５０
０．２０    ９５    ５  ２．５０
１．５０      ２  ９８  ２．５０
１．７０      ２  ９８  ２．５０
１．９０    ９５    ５  ２．５０
２．２０    ９５    ５  ２．５０
【０１２７】
使用される固定相は、Merck Chromolith（商標）Flash RP-18eカラム、４．６mm×２５mm（カラム温度：２５℃で一定）である。
【０１２８】
分析用HPLC-MS、方法Ｂ
Waters ZMD質量分析計（陽イオン化（ESI+））、Alliance 2690/2695 HPLC（ダイオードアレイ検出器、波長帯：２１０〜５００nm）、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
Ａ：０．１０％のＮＨ３を含む水
Ｂ：０．１０％のＮＨ３を含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（mL／分）
０．００    ９５    ５  ３．００
０．２０    ９５    ５  ３．００
１．５０      ２  ９８  ３．００
１．９０      ２  ９８  ３．００
２．００      ２  ９８  ３．００
【０１２９】
使用される固定相は、Waters、X-Bridge、C18、３．５nm、４．６×２０mm、周囲温度である。
【０１３０】
分析用HPLC-MS、方法Ｃ
Waters ZQ2000質量分析計（陽イオン化（ESI+））、HP1100 HPLC（ＤＡＤ、波長帯：２１０〜５００nm）、及びGilson 215オートサンプラー。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ    ％Ｂ  流速（mL／分）
０．００    ９５      ５  １．５０
２．００      ０  １００  １．５０
２．５０      ０  １００  １．５０
２．６０    ９５      ５  １．５０
【０１３１】
使用される固定相は、Sunfire C18カラム、４．６×５０mm、３．５μm、カラム温度４０℃である。
【０１３２】
分析用HPLC、方法Ａ
Agilent 1100、ダイオードアレイ検出は、波長帯：２１０〜３８０nmで実施する。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１３％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（mL／分）
０．００    ９５    ５  １．５０
０．６０    ９５    ５  １．５０
３．４０      ２  ９８  １．５０
３．９０      ２  ９８  １．５０
４．２０    ９５    ５  １．５０
４．９０    ９５    ５  １．５０
【０１３３】
使用される固定相は、Varian Microsorbカラム、RP C18、３μm、１００Ａ、周囲温度である。
【０１３４】
分取用HPLC-MS、方法Ａ
Waters  ZQ2000質量分析計（陽イオン化（ESI+））、HP1100 HPLC（ＤＡＤ、波長帯：２１０〜５００nm）、及びGilson 215オートサンプラー。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（mL／分）
０．００    ９０  １０  ５０
１．５０    ９０  １０  ５０
８．００    ４０  ６０  ５０
１０．００  ４０  ６０  ５０
１１．００  ９０  １０  ５０
【０１３５】
使用される固定相は、Sunfire C18カラム、３０×１００mm、５μm、周囲温度である。
【０１３６】
分取用HPLC、方法Ａ
Gilson UV-VIS-155検出器、231 XLサンプリングインジェクターを備えるGilson HPLC。
所与の波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１％アンモニア（３５％）を含む水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分）    ％Ａ  ％Ｂ  流速（mL／分）
０．００      ９５    ５  １８０
１．４０      ９５    ５  １８０
１７．００      ２  ９８  １８０
１８．５０      ２  ９８  １８０
１８．７０    ９５    ５  １８０
２０．−５０  ９５    ５  １８０
【０１３７】
使用される固定相は、Pursuit XRS RP 18カラム、１０μm、５０×１５０mm、周囲温度である。
【０１３８】
分取用HPLC、方法Ｂ
Gilson UV-VIS-155検出器、231 XLサンプリングインジェクターを備えるGilson HPLC。
所与の波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１３％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ  ％Ｂ  流速（mL／分）
０．００    ９５    ５  １６５
１．３０    ９５    ５  １６５
８．９０      ２  ９８  １６５
１０．００    ２  ９８  １６５
１０．５０  ９５    ５  １６５
１１．６０  ９５    ５  １６５
【０１３９】
使用される固定相は、Microsorb RP 18カラム、８μm、５０×６５mm、周囲温度である。
【０１４０】
適応
既に見出されているように、式１で表される化合物と少なくとも１つのNSAIDとを含有する本発明に係る組み合わせは、治療分野における広範囲の用途を特徴とする。本発明に係る組合せが、PDE4阻害剤としての薬学的有効性のために適していることが好ましい用途に特に言及するべきである。例は、呼吸器又は胃腸の疾患又は病気、関節、皮膚、又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患を含む。
【０１４１】
粘液産生の増加を伴う気道及び肺の疾患、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾患の予防及び治療に特に言及するべきである。例は、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病（Farmer’s disease）、過反応性気道、感染性の気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人型呼吸窮迫症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、あるいは様々な原因、例えば、呼吸、毒ガスの吸入又は気管支炎により誘発される肺炎又は間質性肺炎、心不全、放射線治療、化学療法、嚢胞性線維症又は膵線維症の結果としての肺炎又は間質性肺炎、あるいはα１−抗トリプシン欠乏症を含む。
【０１４２】
また、胃腸管の炎症性疾患の治療も特記に値する。例は、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、又は皮膚及び目の炎症性疾患を治療するための、胆嚢炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢胞状気腫、胆管及び胆嚢の疾患、例えば、胆石及びコングロメラートにおける急性又は慢性の炎症性変化を含む。
【０１４３】
また、癌の治療にも優先的に言及するべきである。例は、急性リンパ性及び急性骨髄性の白血病、慢性リンパ性及び慢性骨髄性の白血病などの急性及び慢性の白血病の全ての形態、ならびに骨肉腫などの骨腫瘍、ならびに乏突起膠腫及び膠芽腫などの全ての種類の神経膠腫を含む。
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療にも優先的に言及するべきである。これらの例は、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症、又は急性及び慢性の疼痛に加えて、卒中、低酸素又は頭部外傷により引き起こされる脳への傷害を含む。
【０１４４】
特に好ましくは、本発明は、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、線維化性肺胞炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、及び喘息などの、肺を含む上気道及び下気道の炎症性又は閉塞性の疾患を治療する医薬を調製するための本発明に係る組合せの使用に関する。
【０１４５】
ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、及び喘息などの炎症性及び閉塞性の疾患を治療するための本発明に係る組合せの使用が最も好ましい。
【０１４６】
また、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、又は急性及び慢性の疼痛に加えて、卒中、低酸素又は頭部外傷により引き起こされる脳への傷害などの末梢神経系又は中枢神経系の疾患を治療するための本発明に係る組合せの使用も好ましい。
【０１４７】
NSAIDを含まない同量の式１で表される同化合物を含有する製剤と比較して、式１で表される化合物と少なくとも１つのNSAIDとの組合せを含有する本発明に係る製剤の顕著な局面は、副作用のプロファイルの低減である。PDE4阻害剤を服用したときにしばしば生じる副作用は、特に、下痢、悪心、及び嘔吐を含む。ラットモデルでは、例えば、体重減少、白血球増多症及び好中球増加症に加えて下痢などの更なる副作用が、PDE4阻害剤の投与後にみられた。
【０１４８】
副作用のプロファイルの低減とは、本発明の範囲内において、具体的には、PDE4阻害剤を投与したときに一般的にみられる副作用のうちの１つ又は少なくとも１つを、患者において任意の感知できる程度まで誘導することなく、本発明に係る医薬組成物で治療上有効用量のPDE4阻害剤を投与できることを意味する。下痢、体重減少、白血球増多症又は好中球増加症という典型的なPDE4阻害剤介在性副作用を誘発することなく、疾患の過程の全ての段階において、本発明に係る組成物で治療上有効量のPDE4阻害剤を投与することが特に好ましい。特定の局面では、本発明は、任意の感知できる程度に下痢という典型的なPDE4阻害剤介在性副作用を誘発することなく、疾患の過程の全ての段階において、治療上有効量の本発明に係る医薬組成物を投与することに関する。
【０１４９】
以下に記載するラットモデルに関する実験は、PDE4阻害剤及び少なくとも１つのNSAIDを含有する本発明に係る医薬組成物が、対応するPDE4阻害剤を単独で投与したときに生じる副作用の多くを実質的に又は更には完全に防ぐことを示す。
【０１５０】
実験方法：
実験１：ジクロフェナクは、体重減少、白血球増多症及び好中球増加症などのロフルミラスト介在性作用から保護する：
各群６匹の雄のウィスターラットを以下の物質で４日間処理した（物質は全てp.o.＝経口で投与される）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時、１３時及び１７時に日用量の０．５％  Natrosol（プラセボ）を投与した。
群２（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の０．５％  Natrosol（プラセボ）を、そして、１３時に１０mg/kgロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群３（「ロフルミラスト＋ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の１mg/kg  ジクロフェナク（NSAID）を、そして、１３時に１０mg/kg  ロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群４（「ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の１mg/kg  ジクロフェナク（NSAID）を、そして、１３時に０．５％  Natrosol（プラセボ）を投与した。
【０１５１】
４日目に薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、各群のラットを１匹使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。実験の４日目と５日目との間に死亡したロフルミラスト群の１匹のラットも同様であった。
【０１５２】
図１Ａは、最初の投与（＝１日目、０８時（＝時間ｔ０））の時点からの変化率として、様々な群のラットの体重を示す。時間ｔ０における体重の平均±標準偏差は、３５５±１７ｇであった。
【０１５３】
実験の終わり（ｔ０（＝１日目の０８時における最初の投与時間）の９５時間後）に、個々の群のラットのうちの４匹又は５匹の血液から、白血球の比率（×１０００細胞／μL血液、図１Ｂ、左側の図）、及び好中球の比率（白血球に対する％、図１Ｂ、右側の図）を決定した。
【０１５４】
【表１】
2012519159.tif 000089
【０１５５】
【表２】
2012519159.tif 000090
【０１５６】
実験２：ジクロフェナクは、下痢などのロフルミラスト介在性作用から保護する：
各群６匹の雄のウィスターラットを以下の物質で４日間処理した（物質は全てｐ．ｏ．＝経口で投与される）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時、１３時及び１７時に日用量の０．５％  Natrosol（プラセボ）を投与した。
群２（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の０．５％  Natrosol（プラセボ）を、そして、１３時に１０mg/kg  ロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群３（「ロフルミラスト＋ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の１mg/kg  ジクロフェナク（NSAID）を、そして、１３時に１０mg/kg  ロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群４（「ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の１mg/kg  ジクロフェナク（NSAID）を、そして、１３時に０．５％  Natrosol（プラセボ）を投与した。
【０１５７】
４日目に薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、各群のラットを１匹使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。実験の４日目と５日目との間に死亡したロフルミラスト群の１匹のラットも同様であった。
【０１５８】
実験（ｔ０（＝１日目の０８時における最初の投与時間）の９５時間後）に、腸間膜における多発性の血管周囲性単核細胞浸潤（＝炎症パラメータ）の存在、及び腸間膜における線維芽細胞の増殖について、個々の群のラットを表現型的及び組織病理学的に検査した。更に、様々な群のラットにおける下痢の発生を記録した。以下の表１に所見を要約する：
【０１５９】
【表３】
2012519159.tif 000091
【０１６０】
要約すると、ロフルミラスト群において観察された体重減少（図１Ａ）、白血球増多症（図１Ｂ、左側）、好中球増加症（図１Ｂ、右側）及び下痢（腸間膜における炎症パラメータの存在及び線維芽細胞の増殖を含む）などのPDE4阻害剤介在性副作用は、ジクロフェナクなどのNSAIDと同時投与するか、又は僅か数時間間隔で共投与することにより（ロフルミラスト＋ジクロフェナク群参照）、実質的に低減し得るか、又は防ぎ得る（多くの場合、対照群でみられるレベルにまで更に低減する）と述べることができる。ジクロフェナクのみを投与した後に測定されたパラメータは、対照群に非常に類似していることが見出された。
【０１６１】
実験３：COX2選択的阻害剤ルミラコキシブは、体重減少、白血球増多症及び好中球増加症などのロフルミラスト介在性作用から保護するが、COX1選択的阻害剤SC-560は、保護しない：
各群６匹の雄のウィスターラットを以下の物質で４日間処理した（物質は全てｐ．ｏ．＝経口で投与される）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時、１３時及び１７時に日用量の０．５％  Natrosol（プラセボ）を投与した。
群２（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の０．５％  Natrosol（プラセボ）を、そして、１３時に１０mg/kg  ロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群３（「ロフルミラスト＋SC-560群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の２mg/kg  SC-560（NSAID、COX1選択的）を、そして、１３時に日用量の１０mg/kg  ロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群４（「ロフルミラスト＋ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の２mg/kg  ルミラコキシブ（NSAID、COX2選択的）を、そして、１３時に１０mg/kg  ロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群５（「SC-560群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の２mg/kg  SC-560（NSAID、COX1選択的）を、そして、１３時に０．５％  Natrosolを投与した。
群６（「ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の２mg/kg  ルミラコキシブ（NSAID、COX2選択的）を、そして、１３時に０．５％  Natrosolを投与した。
【０１６２】
４日目に薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、各群のラットを１匹使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。
【０１６３】
図３Ａは、最初の投与（＝１日目、０８時（＝時間ｔ０））の時点からの変化率として、様々な群のラットの体重を示す。時間ｔ０における体重の平均±標準偏差は、３０６±１１ｇであった。
【０１６４】
実験の終わり（ｔ０（＝１日目の０８時における最初の投与時間）の９５時間後）に、個々の群のラットのうちの５匹の血液から、白血球の比率（×１０００細胞／μL血液、図３Ｂ、左側の図）、及び好中球の比率（白血球に対する％、図３Ｂ、右側の図）を決定した。
【０１６５】
【表４】
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【０１６６】
【表５】
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【０１６７】
実験４：COX2選択的阻害剤ルミラコキシブは、下痢などのロフルミラスト介在性作用から保護するが、COX1選択的阻害剤SC-560は、保護しない：
各群６匹の雄のウィスターラットを以下の物質で４日間処理した（物質は全てｐ．ｏ．＝経口で投与される）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時、１３時及び１７時に日用量の０．５％  Natrosol（プラセボ）を投与した。
群２（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の０．５％  Natrosol（プラセボ）を、そして、１３時に１０mg/kg  ロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群３（「ロフルミラスト＋SC-560群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の２mg/kg  SC-560（NSAID、COX1選択的）を、そして、１３時に１０mg/kg  ロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群４（「ロフルミラスト＋ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の２mg/kg  ルミラコキシブ（NSAID、COX2選択的）を、そして、１３時に１０mg/kg  ロフルミラスト（PDE4阻害剤）を投与した。
群５（「SC-560群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の２mg/kg  SC-560（NSAID、COX1選択的）を、そして、１３時に０．５％  Natrosolを投与した。
群６（「ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に日用量の２mg/kg  ルミラコキシブ（NSAID、COX2選択的）を、そして、１３時に０．５％  Natrosolを投与した。
【０１６８】
４日目に薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、各群のラット１匹を使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。
【０１６９】
実験（ｔ０（＝１日目の０８時における最初の投与時間）の９５時間後）に、腸間膜における多発性の血管周囲性単核細胞浸潤（＝炎症パラメータ）の存在、及び腸間膜における線維芽細胞の増殖について、個々の群のラットを表現型的及び組織病理学的に検査した。更に、様々な群のラットにおける下痢の発生を記録した。以下の表２に所見を要約する：
【０１７０】
【表６】
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【０１７１】
要約すると、ロフルミラスト群において観察された体重減少（図３Ａ）、白血球増多症（図３Ｂ、左側）、好中球増加症（図３Ｂ、右側）及び下痢（腸間膜における炎症パラメータの存在及び線維芽細胞の増殖を含む）などのPDE4阻害剤介在性副作用は、ルミラコキシブなどのCOX2選択的NSAIDと同時投与するか、又は僅か数時間間隔で共投与することにより（ロフルミラスト＋ルミラコキシブ群参照）、実質的に低減し得るか、又は防ぎ得る（多くの場合、対照群でみられるレベルにまで更に低減する）と述べることができる。COX1選択的NSAIDであるSC-560は、体重減少、白血球増多症及び好中球増加症に対する絶対的な保護効果は有さず、そして、組織病理学的所見（腸間膜における多発性の血管周囲性単核細胞浸潤又は線維芽細胞の増殖）においてほんの僅かな保護効果しか有しない。この実験では、下痢が、ロフルミラスト群自体僅か２匹の動物でしかみられなかったので、下痢に対するSC-560の効果について何らかの見解を述べることは困難である（概して、ロフルミラスト投与後に下痢を示す動物の割合はより高い）。SC-560又はルミラコキシブのみを投与した後に測定されたパラメータは、対照群に非常に類似していることが見出された。
【０１７２】
要約すると、PDE4阻害剤介在性副作用に対するNSAIDの保護効果は、COX2の阻害に基づいていると結論付けることができる。
【０１７３】
製剤
１及び２の活性物質の組合せは、経口で投与することが好ましい。この目的のために、成分（１）及び（２）を適切な経口製剤として提示しなければならない。
【０１７４】
投与に適切な経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、又は乳剤である。いずれの場合も、薬学的に有効な化合物の含量は、全組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、以下に指定する用量域を得るのに十分な量でなければならない。
【０１７５】
製剤は、錠剤の形態で、粉剤として、カプセル剤（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、液剤又は懸濁剤として、経口投与してよい。
【０１７６】
１日１回又は２回製剤を投与する場合が特に好ましい。例えば、活性物質を公知の賦形剤と混合することにより適切な錠剤を得ることができ、前記賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、ソルビトール、マンニトール、イソマルトース、もしくはラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、もしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、もしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤、及び／又はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アミノメタクリラート、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、カルボキシメチルセルロース、もしくはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤である。また、錠剤は、いくつかの層を含んでもよい。
【０１７７】
コーティング錠又はフィルムコーティング錠は、例えば、コリドン（collidone）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリメタクリラート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、又はポリ酢酸ビニルなどの、錠剤又はフィルムコーティングに通常用いられる物質を使用して、錠剤と同様に作製されるコアをコーティングすることにより適宜調製できる。遅延放出させるか、又は不適合を防ぐために、前記コアは、多くの層からなってもよい。同様に、錠剤のコーティングは、場合により錠剤について上に言及された賦形剤を用いて、遅延放出させるために多くの層からなってもよい。
【０１７８】
本発明に係る活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、更に、サッカリン、シクラマート、グリセロール、又は糖などの甘味料、及び風味強化剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物などの着香料を含有してもよい。また、前記シロップ剤は、懸濁助剤、あるいは、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどの増粘剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸などの保存剤を含有してもよい。
【０１７９】
１つ以上の活性物質の又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、そして、それをゼラチンカプセルに充填することにより調製できる。
【０１８０】
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はこれらの誘導体などの、この目的のために提供される担体と混合することにより作製できる。
【０１８１】
用いることができる賦形剤は、例えば、水、パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば、落花生油又は胡麻油）、一官能性又は多官能性のアルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）などの薬学的に許容しうる有機溶媒、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）、及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）などの担体を含む。
【０１８２】
経口投与の場合、錠剤は、無論、上述の担体以外に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ジカルシウムなどの添加剤を含有してもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤を、製錠工程で同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合、上述の賦形剤に加えて様々な風味強化剤又は着色剤を活性物質と合わせてもよい。
【０１８３】
製剤例：
複合製剤についての以下の製剤例は、本発明を限定することなく、本発明を例証する役割を果たすことを意図するものである。具体的には、活性物質１及び２は、別々の製剤中に存在してもよく、６時間以下の時間枠内に別々に投与してもよい。
【０１８４】
【表７】
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【０１８５】
微粉化活性物質、ラクトース、及び微結晶性セルロースの一部を混合する。混合物をふるい、次いで、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、そして乾燥させる。顆粒剤、微結晶性セルロースの残り、及び架橋ポリビニルピロリドンをふるい、そして混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムをふるい入れ、短時間混合する。混合物を圧縮して、適切な形態及び大きさの錠剤を形成する。
【国際調査報告】
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