(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤及びピオグリタゾンの固定用量併用剤を含む医薬組成物、かかる医薬組成物の調製法、及びかかる医薬組成物による２型糖尿病の治療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）以下を含む顆粒内部分
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾン、及び
（ｉｉｉ）約１ないし８重量％の結合剤；並びに
（ｂ）顆粒外部分、
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記顆粒内部分がさらに約１ないし８％の崩壊剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記顆粒外部分が：（ａ）希釈剤；（ｂ）滑沢剤、及び（ｃ）崩壊剤、からなる群より選択される１つ以上の賦形剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾン、及び
（ｉｉｉ）約１ないし８重量％の結合剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし９重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０ないし８０重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．１ないし１０重量％の滑沢剤、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記顆粒内部分がさらに、約１ないし８％の崩壊剤を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり；前記崩壊剤が、クロスポビドンであり；前記希釈剤が、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり；前記崩壊剤が、クロスポビドンであり；前記希釈剤が、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり；前記崩壊剤が、クロスポビドンであり；前記希釈剤が、微結晶セルロースであり；かつ前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり；前記崩壊剤が、クロスポビドンであり；前記希釈剤が、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約２１ないし３３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約３ないし１３重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約２ないし６重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約２ないし６％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし６重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約４０ないし５５重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．５ないし４重量％の滑沢剤、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約２１ないし３３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約４ないし１３重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約２ないし６重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約２ないし４％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし５重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約４４ないし５４重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．５ないし４重量％の滑沢剤、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約２１ないし３３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約４ないし１３．５重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約２ないし６重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約２ないし４％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし５重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約４４ないし５５重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．５ないし４重量％の滑沢剤、
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムであり；前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり；前記希釈剤が、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ前記崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムであり；前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり；前記希釈剤が、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ前記崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、２５、５０、７５、１００、１５０又は２００ミリグラムの単位有効成分含量で存在し、かつピオグリタゾンが、１５、３０又は４５ミリグラムの単位有効成分含量で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、５０又は１００ミリグラムの単位有効成分含量で存在し、かつピオグリタゾンが、１５、３０又は４５ミリグラムの単位有効成分含量で存在する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、シタグリプチンである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
シタグリプチンが、５０又は１００ミリグラムの単位有効成分含量で存在し、かつピオグリタゾンが、１５、３０又は４５ミリグラムの単位有効成分含量で存在する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、錠剤の剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の医薬組成物をヒトに経口投与することを含む、２型糖尿病をその必要のあるヒトにおいて治療する方法。
【請求項２３】
着香剤、着色剤及び甘味剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
湿式造粒法により調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、ビルダグリプチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、サクサグリプチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、アログリプチン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性及びインスリン分泌障害という二重の内分泌欠陥を含む複雑な病態生理から生じる、慢性及び進行性の疾患である。２型糖尿病の治療は、一般に食事療法及び運動から始まり、経口抗糖尿病単剤療法がそれに続けられる。多くの患者にとり、これらのレジメは、長期間の治療の間には糖血症が充分に管理されず、診断後の数年以内に併用療法の必要性を生じる。しかしながら、２種以上の経口抗糖尿病薬の同時処方は、多くの患者には従うことが複雑かつ困難な治療計画をもたらすことがある。２種以上の経口抗糖尿病薬を単一錠剤に組合せることで、患者の日々の療法に複雑さを加えることなく併用療法を提供する可能性のある手段が提供される。かかる製剤は、高血圧（ロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジドとの組合せであるハイザール（ＨＹＺＡＡＲＴＭ））及びコレステロール低下（シンバスタチンとエゼチミブとの組合せであるバイトリン（ＶＹＴＯＲＩＮＴＭ））などといった他の疾患適応症において充分に受け入れられてきた。有効で充分に耐えられる治療を選択することは、組合せ錠剤の設計における重要な工程である。さらに、成分が、相補的な作用機序及び適合性のある薬物動態プロフィールを有することが不可欠である。２種の経口抗糖尿病薬を含有する市販の組合せ錠剤の例は、グルコバンス（ＧｌｕｃｏｖａｎｃｅＴＭ）（メトホルミン及びグリブリド）、アバンダメット（ＡｖａｎｄａｍｅｔＴＭ）（メトホルミン及びロシグリタゾン）及びメタグリプ（ＭｅｔａｇｌｉｐＴＭ）（メトホルミン及びグリピジド）を包含する。
【０００２】
現在、リン酸シタグリプチン一水和物及び塩酸ピオグリタゾンは、２型糖尿病の治療用の別個の錠剤として各々市販されている。異なる（ｄｉｆｆｅｒｓｔ）標的に対して作用するリン酸シタグリプチン一水和物と塩酸ピオグリタゾンとの併用による２型糖尿病の治療は、リン酸シタグリプチン一水和物又は塩酸ピオグリタゾンのいずれか単独による治療に比較して優れた薬効を有する。本発明は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩と、塩酸ピオグリタゾンとを単一の錠剤中に含む医薬組成物を、２型糖尿病の治療における優れた薬効のために提供する。
【０００３】
塩酸ピオグリタゾン（アクトス（ＡＣＴＯＳ（登録商標））は、主としてインスリン抵抗性を低減することにより、２型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病又は成人発症型糖尿病としても知られる）の管理において使用されるチアゾリジンジオンＰＡＲＰ−γアゴニストである。薬理学的研究は、塩酸ピオグリタゾンが、筋肉及び脂肪組織においてインスリンに対する感受性を改善し、肝臓の糖新生を阻害し、かつ、循環中のインスリンレベルを低減するとともに血糖コントロールを改善することを示している。
【０００４】
ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤は、２型糖尿病患者において血糖コントロールの治療又は改善のために開発中の新規なクラスの薬剤を代表する。２型糖尿病の治療用に現在臨床開発中である具体的なＤＰＰ−４阻害剤には、リン酸シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１８）、アログリプチン（Ｘ）、カルメグリプチン（Ｘ）、メログリプチン（Ｘ）、デュトグリプチン（Ｘ）、デナグリプチン（Ｘ）、リナグリプチン（Ｘ）、Ｐ９３／０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、ＳＹＲ３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳＫ  ８２３０９３、Ｒｏｃｈｅ  ０７３０６９９、ＴＳ０２１（Ｔａｉｓｈｏ）、Ｅ３０２４（Ｅｉｓａｉ）及びＰＨＸ−１１４９（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が含まれる。例えば、ヒト２型糖尿病に対するビルダグリプチン又はシタグリプチンの経口投与は、有意に低減されたＨｂＡ１ｃレベルを伴って、空腹時血糖値及び食後血糖変動を低減することが判明した。２型糖尿病の治療のためのＤＰＰ−４阻害剤の適用についての総説には、以下の刊行物が参照される：（１）デムス（Ｈ．−Ｕ．Ｄｅｍｕｔｈ）ら、「Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ−Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤による２型糖尿病の治療）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．」、２００５年、第１７５１巻、ｐ．３３−４４及び（２）オーグスチン（Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ）ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：ＤＰＰ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ（プロリン特異ジペプチジルペプチダーゼ：２型糖尿病の治療のための新規なアプローチとしてのＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」、２００５年、第１５巻、ｐ．１３８７−１４０７。
【０００５】
以下の構造式Ｉを有するリン酸シタグリプチンは、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩である。
【０００６】
【化１】
2012530135.tif 000002
【０００７】
１つの実施態様においては、リン酸シタグリプチンは、結晶性無水物又は一水和物の形態である。この実施態様の１つのクラスにおいては、リン酸シタグリプチンは、結晶性一水和物の形態である。シタグリプチン遊離塩基及び薬学的に許容されるその塩は、米国特許第６，６９９，８７１号に開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。結晶性リン酸シタグリプチン一水和物は、２００５年１月１３日公開の国際特許公報ＷＯ  ２００５／００３１３３５に開示されている。リン酸シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）の総説には、その合成及び薬理学的特性を含め、以下の刊行物が参照される：（１）ディーコン（Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ）ら、「ＭＫ−４３１、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ」、２００５年、第６巻、ｐ．４１９−４２６及び（２）「ＭＫ−０４３１、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ」、２００５年、第３０巻、ｐ．３３７−３４３。
【０００８】
ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）は、構造式ＩＩを有する（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンの一般名である。ビルダグリプチンは、具体的には米国特許第６，１６６，０６３号において開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。
【０００９】
【化２】
2012530135.tif 000003
【００１０】
サクサグリプチンは（ＢＭＳ−４７７１８）は、以下の構造式ＩＩＩのメタノプロリンニトリルである。サクサグリプチンは、具体的には米国特許第６，３９５，７６７号において開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。
【００１１】
【化３】
2012530135.tif 000004
【００１２】
アログリプチン（ＳＹＲ−３２２）は、２型糖尿病の治療のための研究下にある以下の構造式ＩＶのＤＰ−ＩＶ阻害剤である：
【００１３】
【化４】
2012530135.tif 000005
【００１４】
本発明の製剤に有用な他のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、これに限定されないが：アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン及びビルダグリプチンを包含する。
【００１５】
本発明は、湿式法により調製される、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）及びピオグリタゾンの固定用量併用剤医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、２つの医薬品有効成分の即時放出を提供する。１つの実施態様においては、本発明の医薬組成物は、錠剤、及びとりわけフィルムコート錠の剤形である。
【００１６】
本発明はまた、湿式法による、ＤＰＰ−４阻害剤及びピオグリタゾンの固定用量併用剤医薬組成物の調製法も提供する。湿式法には、流動層造粒及び高剪断造粒などの湿式造粒が含まれる。
【００１７】
本発明の別の態様は、本発明の医薬組成物の治療有効量をかかる治療を要する宿主へ投与することによる、２型糖尿病の治療法を提供する。
【００１８】
これらの及び他の態様は、以下の詳細な記載から容易に明らかとなるであろう。
【発明の概要】
【００１９】
発明の要旨
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）及びピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる、固定用量併用剤を含む新規医薬組成物、かかる医薬組成物の調製法、及びかかる医薬組成物による２型糖尿病の治療法に関する。とりわけ本発明は、リン酸シタグリプチン及び塩酸ピオグリタゾンの固定用量併用剤を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明の１つの態様は、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）及びピオグリタゾンの固定用量併用剤の医薬投与のための剤形に関する。かかる剤形は、粉末か、又はこれに限定されないが、錠剤、カプセル及びサシェ剤を含む固形形式であってもよい。具体的な固形剤形は、ＤＰＰ−４阻害剤及び塩酸ピオグリタゾン（［（±）−５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン一塩酸塩としても知られる）の固定用量併用剤を含む錠剤に関する。
【００２１】
本発明の１つの具体的な態様においては、医薬組成物は、（ａ）以下を含む顆粒内部分：（ｉ）２つの医薬品有効成分のうちの１つとして、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩；（ｉｉ）第２の医薬品有効成分として塩酸ピオグリタゾン、及び（ｉｉｉ）結合剤；及び、（ｂ）顆粒外部分、とを含む。本発明の１つの実施態様においては、顆粒内部分はさらに崩壊剤を含む。本発明の別の実施態様においては、顆粒外部分は：（ａ）希釈剤；（ｂ）滑沢剤、及び（ｃ）崩壊剤からなる群より選択される１つ以上の賦形剤を含む。本発明の別の実施態様においては、医薬組成物はまた、１つ以上の界面活性剤活性剤又は湿潤剤及び１つ以上の酸化防止剤を含有してもよい。
【００２２】
本発明のこの態様の別の実施態様においては、ＤＰＰ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、Ｐ９３／０１、ＳＹＲ３２２、ＧＳＫ８２３０９３、Ｒｏｃｈｅ０７３０６９９、ＴＳ０２１、Ｅ３０２４及びＰＨＸ−１１４９からなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、ＤＰＰ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ＤＰＰ−４阻害剤は、シタグリプチンである。
【００２３】
シタグリプチンの好適な薬学的に許容される塩は、上記構造式Ｉのリン酸二水素塩（リン酸シタグリプチン）である。リン酸二水素塩の好適な形態は、ＷＯ  ２００５／００３１３３５に開示された結晶性一水和物である。
【００２４】
シタグリプチン及び薬学的に許容されるその塩の調製は、米国特許第６，６９９，８７１号に開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。リン酸シタグリプチン一水和物の調製は、２００５年１月１３日公開の国際特許公報ＷＯ  ２００５／００３１３３５に開示され、その内容は、その記載全体が本明細書に援用される。
【００２５】
本発明の医薬組成物へ組入れるためのＤＰＰ−４阻害剤の有効成分含量は、約１ミリグラムないし約２５０ミリグラムの活性成分量である。ＤＰＰ−４阻害剤の好適な有効成分含量は、約２５ミリグラムないし約２００ミリグラムの活性成分量である。個別の有効成分含量は、２５、５０、７５、１００、１５０及び２００ミリグラムのＤＰＰ−４阻害剤活性成分に相当する。「活性成分」により、無水物としての遊離塩基型のＤＰＰ−４阻害剤が意味される。
【００２６】
本発明の固定用量併用剤医薬組成物中に含まれるシタグリプチン遊離塩基無水物（活性成分）の単位有効成分含量は、２５、５０、７５、１００、１５０又は２００ミリグラムである。シタグリプチンの好適な有効成分含量は、５０又は１００ミリグラムである。シタグリプチン遊離塩基無水物に相当するリン酸シタグリプチン一水和物の量、すなわち３２．１３、６４．２５、９６．３８、１２８．５、１９２．７５及び２５７ミリグラムが、医薬組成物においてそれぞれ使用される。
【００２７】
本発明の医薬組成物へ組入れるためのピオグリタゾンの有効成分含量は、約１ミリグラムないし約１００ミリグラムの活性成分量である。ピオグリタゾンの好適な有効成分含量は、約１５ミリグラムないし約４５ミリグラムの活性成分量である。個別の有効成分含量は、１５、３０及び４５ミリグラムのピオグリタゾン活性成分に相当する。「活性成分」により、遊離塩基型のピオグリタゾンが意味される。
【００２８】
本発明の固定用量併用剤医薬組成物中に含まれるピオグリタゾン（活性成分）の単位有効成分含量は、１５ミリグラム、３０ミリグラム及び４５ミリグラムである。ピオグリタゾン遊離塩基（又は活性成分）に相当する塩酸ピオグリタゾンの量、すなわち１６．５３ミリグラム、３３．０６ミリグラム及び４９．５９ミリグラムが、医薬組成物においてそれぞれ使用される。これらのピオグリタゾンの単位有効成分含量は、米国において２型糖尿病の治療のために市販することが承認されている単位有効成分含量を意味する。
【００２９】
本発明の固定用量併用剤におけるシタグリプチン及びピオグリタゾンの有効成分含量の具体的な実施態様は、以下の通りである：
（１）シタグリプチン  ５０ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物  ６４．２５ミリグラムに相当）及びピオグリタゾン  １５ミリグラム（塩酸ピオグリタゾン  １６．５３ミリグラムに相当）；
（２）シタグリプチン  ５０ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物  ６４．２５ミリグラムに相当）及びピオグリタゾン  ３０ミリグラム（塩酸ピオグリタゾン  ３３．０６ミリグラムに相当）；
（３）シタグリプチン  ５０ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物  ６４．２５ミリグラムに相当）及びピオグリタゾン  ４５ミリグラム（塩酸ピオグリタゾン  ４９．５９ミリグラムに相当）；
（４）シタグリプチン  １００ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物  １２８．５ミリグラムに相当）及びピオグリタゾン  １５ミリグラム（塩酸ピオグリタゾン  １６．５３ミリグラムに相当）；
（５）シタグリプチン  １００ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物  １２８．５ミリグラムに相当）及びピオグリタゾン  ３０ミリグラム（塩酸ピオグリタゾン  ３３．０６ミリグラムに相当）；
（６）シタグリプチン  １００ミリグラム（リン酸シタグリプチン一水和物  １２８．５ミリグラムに相当）及びピオグリタゾン  ４５ミリグラム（塩酸ピオグリタゾン  ４９．５９ミリグラムに相当）。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、湿式法により調製される。１つの実施態様においては、医薬組成物は、流動層造粒及び高剪断造粒などの湿式造粒法により調製される。この実施態様の１つのクラスにおいては、医薬組成物は流動層造粒により調製される。流動層造粒処理は、より高い直径方向強度を錠剤に与える。さらに、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン、結合剤及び任意で崩壊剤を含有する顆粒内部分を利用する湿式法は、リン酸シタグリプチン一水和物及び塩酸ピオグリタゾンの化学的安定性を増強する。とりわけ塩酸ピオグリタゾンは、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムなどの滑沢剤と反応し、結果として塩酸ピオグリタゾンのピオグリタゾン遊離塩基への不均化を生じることが判明している。塩酸ピオグリタゾン、リン酸シタグリプチン一水和物、結合剤及び任意で崩壊剤を含有する顆粒内部分を利用する流動層造粒法は、塩酸ピオグリタゾンのピオグリタゾン遊離塩基への不均化を最小化する。
【００３１】
湿式法により得られる医薬組成物は、錠剤に圧縮されるか、カプセル封入されるか、又はサシェ内へ計量し得る。
【００３２】
医薬組成物は、１つ以上の滑沢剤又は滑剤を含有する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化ヒマシ油、及びそれらの混合物が含まれる。１つの実施態様においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である。別の実施態様においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムとフマル酸ステアリルナトリウムとの混合物である。別の実施態様においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。別の実施態様においては、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。滑剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム及びタルクが含まれる。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の結合剤を含有してもよい。結合剤の実施態様は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、スターチ１５００、ポリビニルピロリドン（ポビドン）及びコポビドンを包含する。１つの実施態様においては、結合剤は、ポリビニルピロリドンである。別の実施態様においては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。別の実施態様においては、結合剤は、溶液状態のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。別の実施態様においては、結合剤は、水溶液状態のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。
【００３４】
本発明の医薬組成物はまた、任意で１つ以上の希釈剤を含有してもよい。希釈剤の例には、マンニトール、ソルビトール、第二リン酸カルシウム二水和物、無水第二リン酸カルシウム（無水リン酸二カルシウムとしても知られる）、微結晶セルロース及び粉末セルロースが含まれる。１つの実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、いくつかの供給業者から入手可能であり、ＦＭＣコーポレーションにより製造されるアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ  １０１、アビセルＰＨ  １０２、アビセルＰＨ  １０３、アビセルＰＨ  １０５及びアビセルＰＨ  ２００を包含する。別の実施態様においては、希釈剤は、マンニトールである。別の実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物である。別の実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロース対マンニトールの、２：１ないし１：２混合物である。別の実施態様においては、希釈剤は、無水第二リン酸カルシウムである。無水第二リン酸カルシウムは、いくつかの供給業者から入手可能であり、Ａ−ＴＡＢＴＭを包含する。別の実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物である。別の実施態様においては、希釈剤は、微結晶セルロース対無水第二リン酸カルシウムの、２：１ないし１：２混合物である。別の実施態様においては、希釈剤は、マンニトールと無水第二リン酸カルシウムとの混合物である。
【００３５】
本発明の医薬組成物はまた、任意で崩壊剤を含有してもよい。崩壊剤は、いくつかの化工デンプン、変性セルロースポリマー又はポリカルボン酸のうちの１つ、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣカルシウム）及びクロスポビドンでよい。１つの実施態様においては、崩壊剤は：ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣカルシウム）及びクロスポビドンから選択される。別の実施態様においては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００３６】
本発明の医薬組成物はまた、任意で１つ以上の界面活性剤又は湿潤剤を含有してもよい。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性又は中性でよい。アニオン界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸塩及びタルクが混合されたラウリン酸ナトリウムを包含する。カチオン性界面活性剤は、塩化ベンザルコニウム及び臭化アルキルトリメチルアンモニウムを包含する。中性界面活性剤は、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール及びソルビタンエステルを包含する。湿潤剤の実施態様は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体及びステアリン酸ポリオキシエチレンを包含する。
【００３７】
本発明の医薬組成物はまた、任意で、製剤に添加して化学安定性を与え得る酸化防止剤を含有してもよい。酸化防止剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールが豊富な天然物由来の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸及びそのナトリウム又はカルシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）からなる群より選択される。１つの実施態様においては、酸化防止剤は、ＢＨＴ又はＢＨＡである。
【００３８】
本発明の医薬組成物のために好適な剤形は、圧縮法により調製される錠剤である。かかる錠剤は、二酸化チタン及び／又は他の着色剤、例えば酸化鉄、色素及びレーキなどを含有する、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物；二酸化チタン及び／又は他の着色剤、例えば酸化鉄、色素及びレーキなどを含有する、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との混合物；又は任意の他の適切な即時放出用フィルムコーティング剤などを用いてフィルムコートされていてもよい。コートは、味覚マスキング及びさらなる安定性を最終錠剤に与える。市販されているフィルムコーティング剤は、カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）社により供給される製剤された粉末配合物であるオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））である。本発明において有用なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））は、これに限定されないが、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｉ（ＨＰＣ／ＨＰＭＣ）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ＨＰ（ＰＶＡ−ＰＥＧ）又は別の適切なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁物（例えばポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン及びタルク、場合により着色剤を使用）を包含する。
【００３９】
最後に、所望であれば甘味剤及び／又は着香剤を添加してもよい。
【００４０】
本発明の１つの実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾン、及び
（ｉｉｉ）約１ないし８重量％の結合剤；並びに
（ｂ）顆粒外部分、
を含む。
【００４１】
この実施態様の１つのクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約１ないし８％の崩壊剤を含む。このクラスの１つのサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約２ないし４％の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約２．０６ないし３．６９％の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約２．０６ないし２．５３％の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００４２】
この実施態様の別のクラスにおいては、顆粒外部分は：（ａ）希釈剤；（ｂ）滑沢剤、及び（ｃ）崩壊剤、からなる群より選択される１つ以上の賦形剤を含む。
【００４３】
この実施態様の別のクラスにおいては、顆粒外部分は：（ａ）希釈剤；（ｂ）滑沢剤及び（ｃ）崩壊剤、からなる群より選択される１つ以上の賦形剤を含む。
【００４４】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり；かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースであり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００４５】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００４６】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００４７】
本発明の第２の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾン、及び
（ｉｉｉ）約１ないし８重量％の結合剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし９重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０ないし８０重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．１ないし１０重量％の滑沢剤、
を含む。
【００４８】
この実施態様の１つのクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約１ないし８％の崩壊剤を含む。このクラスの１つのサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約２ないし４％の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約２．０６ないし３．６９％の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約２．０６ないし２．５３％の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００４９】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり；かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースであり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００５０】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００５１】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００５２】
本発明の第３の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾン、及び
（ｉｉｉ）約１ないし８重量％の結合剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし９重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０ないし８０重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．１ないし１０重量％の滑沢剤、
を含む。
【００５３】
この実施態様の１つのクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約１ないし８％の崩壊剤を含む。このクラスの１つのサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約２ないし４％の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約２．０６ないし３．６９％の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、顆粒内部分はさらに、約２．０６ないし２．５３％の崩壊剤を含む。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００５４】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースであり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００５５】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００５６】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００５７】
本発明の第４の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約１ないし８重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約１ないし８重量％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし９重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０ないし８０重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．１ないし１０重量％の滑沢剤、
を含む。
【００５８】
この実施態様の１つのクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの混合物である。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり；かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースであり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００５９】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００６０】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００６１】
本発明の第５の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約１ないし８重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約１ないし８重量％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし９重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０ないし８０重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．１ないし１０重量％の滑沢剤、
を含む。
【００６２】
この実施態様の１つのクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースであり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００６３】
この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；崩壊剤は、クロスポビドンであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００６４】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００６５】
本発明の第６の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約１ないし１０重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約１ないし８％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし９重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０ないし８０重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．１ないし１０重量％の滑沢剤、
を含む。
【００６６】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００６７】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００６８】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００６９】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００７０】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００７１】
本発明の第７の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約１ないし８重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約１ないし８％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし９重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０ないし８０重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．１ないし１０重量％の滑沢剤、
を含む。
【００７２】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００７３】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００７４】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００７５】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００７６】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００７７】
本発明の第８の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約２１ないし３３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約４ないし１３重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約２ないし６重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約２ないし４％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし５重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約４４ないし５４重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．５ないし４重量％の滑沢剤、
を含む。
【００７８】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００７９】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００８０】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００８１】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００８２】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００８３】
本発明の第９の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約２１．４２ないし３２．１３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約４．１３ないし１２．４重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約２．８８ないし５．１６重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約２．０６ないし３．６９％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約３重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約４４．４ないし５３．８重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約１ないし２重量％の滑沢剤、
を含む。
【００８４】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００８５】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００８６】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００８７】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００８８】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００８９】
本発明の第１０の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約２１ないし３３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約３ないし１３重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約２ないし６重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約２ないし６％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし６重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約４０ないし５５重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．５ないし４重量％の滑沢剤、
を含む。
【００９０】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００９１】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００９２】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００９３】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００９４】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【００９５】
本発明の第１１の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約１５ないし６０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約４ないし１５重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約１ないし８重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約１ないし８％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし９重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約０ないし８０重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．１ないし１０重量％の滑沢剤、
を含む。
【００９６】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００９７】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００９８】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００９９】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１００】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【０１０１】
本発明の第１２の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約２１ないし３３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約４ないし１３．５重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約２ないし６重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約２ないし４％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約２ないし５重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約４４ないし５５重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約０．５ないし４重量％の滑沢剤、
を含む。
【０１０２】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１０３】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１０４】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１０５】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１０６】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【０１０７】
本発明の第１３の実施態様においては、医薬組成物は：
（ａ）以下を含む顆粒内部分：
（ｉ）約２５．７ないし３２．１３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又は薬学的に許容されるその塩；
（ｉｉ）約４．１３ないし１３．２２重量％の塩酸ピオグリタゾン；
（ｉｉｉ）約２．８８ないし３．５４重量％の結合剤、及び
（ｉｖ）約２．０６ないし２．５３％の崩壊剤；並びに
（ｂ）以下を含む顆粒外部分：
（ｉ）約３重量％の崩壊剤；
（ｉｉ）約４４．９１ないし５４．３重量％の希釈剤、及び
（ｉｉｉ）約１ないし２重量％の滑沢剤、
を含む。
【０１０８】
この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１０９】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１１０】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１１１】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩であり；滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり；希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物であり；かつ崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１１２】
この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は：アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン及びビルダグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン、又は薬学的に許容されるその各々の塩からなる群より選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン又はそのリン酸二水素塩である。
【０１１３】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約１５ないし６０重量％のリン酸シタグリプチンを含有する。このクラスの１つのサブクラスにおいては、組成物は、約２１ないし３３％のリン酸シタグリプチンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２１．４２ないし３２．１３％のリン酸シタグリプチンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２５．７ないし３２．１３％のリン酸シタグリプチンを含有する。
【０１１４】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約１５ないし６０重量％のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの１つのサブクラスにおいては、組成物は、約２１ないし３３％のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２１．４２ないし３２．１３％のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２５．７ないし３２．１３％のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約３１％のシタグリプチン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【０１１５】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約２ないし２４重量％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの１つのサブクラスにおいては、組成物は、約４ないし１３％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４．１３ないし１２．４％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４ないし４．５％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約８ないし８．５％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約１０．７５ないし１１．２５％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約１２ないし１２．５％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４ないし１５％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４ないし１３．５％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４．１３ないし１３．２２％の塩酸ピオグリタゾンを含有する。
【０１１６】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約２ないし２４重量％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの１つのサブクラスにおいては、組成物は、約４ないし１３％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４．１３ないし１２．４％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４ないし４．５％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約８ないし８．５％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約１０．７５ないし１１．２５％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約１２ないし１２．５％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４ないし１５％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４ないし１３．５％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４．１３ないし１３．２２％のピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【０１１７】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約０ないし８０重量％の希釈剤を含有する。このクラスの１つのサブクラスにおいては、組成物は、約４０ないし５５％の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４３ないし５５％の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４４ないし５５％の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４４ないし５４％の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４４．４ないし５３．８％の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約４４．９１ないし５４．３％の希釈剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約３０ないし３１％の第１の希釈剤と、１３ないし２４％の第２の希釈剤とを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２２ないし２７．５％の第１の希釈剤と、２２ないし２７．５％の第２の希釈剤とを含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロース、マンニトール又は無水第二リン酸カルシウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの混合物である。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールとの、１：１混合物である。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの混合物である。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの、１：１混合物である。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、微結晶セルロースである。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、マンニトールである。このクラスの別のサブクラスにおいては、希釈剤は、無水第二リン酸カルシウムである。
【０１１８】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物の顆粒内部分は、約１ないし８重量％の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの１つのサブクラスにおいては、組成物の顆粒内部分は、約２ないし６％の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒内部分は、約２ないし４％の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒内部分は、約２．０６ないし３．６９％の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒内部分は、約２．０６ないし２．５３％の崩壊剤を含有してもよい。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１１９】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物の顆粒外部分は、約２ないし９重量％の崩壊剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒外部分は、約２ないし５％の崩壊剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物の顆粒外部分は、約３％の崩壊剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、崩壊剤は、クロスポビドンである。
【０１２０】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約０．１ないし１０重量％の滑沢剤を含有する。このクラスの１つのサブクラスにおいては、組成物は、約０．５ないし４％の滑沢剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約１ないし２％の滑沢剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約１．５％の滑沢剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２％の滑沢剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンであり、かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。この実施態様の別のクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１２１】
本発明の実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、約１ないし１０重量％の結合剤を含有する。このクラスの１つのサブクラスにおいては、組成物は、約１ないし８％の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２ないし７％の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２ないし６％の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２．８ないし５．２％の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２．８８ないし５．１６％の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、組成物は、約２．８８ないし３．５４％の結合剤を含有する。このクラスの別のサブクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンであり、かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。このクラスの別のサブクラスにおいては、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、かつ滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１２２】
本発明のさらなる実施態様においては、医薬組成物は、商業展開に向けて想定されている：
（Ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤  ５０ｍｇ／ピオグリタゾン  １５ｍｇ力価の錠剤。
約８．２７重量％の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩；約３２．１３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤；約３．２１重量％の結合剤；約４９．１〜４９．６重量％の希釈剤；約１ないし２重量％の滑沢剤及び約５．２９重量％の崩壊剤。この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。
【０１２３】
（Ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤  ５０ｍｇ／ピオグリタゾン  ３０ｍｇ力価の錠剤。
約１１．０２重量％の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩；約２１．４２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤；約５．１６重量％の結合剤；約５３．７２〜５４．２２重量％の希釈剤；約１ないし２重量％の滑沢剤及び約６．６９重量％の崩壊剤。この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。別法として、約１３．２２重量％の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩；約２５．７０重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤；約３．１重量％の結合剤；約５０．２６〜５２．２６重量％の希釈剤；約１ないし２重量％の滑沢剤及び約５．２１重量％の崩壊剤。この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。
【０１２４】
（Ｃ）ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤  １００ｍｇ／ピオグリタゾン  １５ｍｇ力
価の錠剤。
約４．１３重量％の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩；約３２．１３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤；約２．８８重量％の結合剤；約５３．８〜５４．３０重量％の希釈剤；約１ないし２重量％の滑沢剤及び約５．０６重量％の崩壊剤。この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。
【０１２５】
（Ｄ）ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤  １００ｍｇ／ピオグリタゾン  ３０ｍｇ力
価の錠剤。
約８．２７重量％の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩；約３２．１３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤；約３．２１重量％の結合剤；約４９．１〜４９．６重量％の希釈剤；約１ないし２重量％の滑沢剤及び約５．２９重量％の崩壊剤。この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。
【０１２６】
（Ｅ）ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤  １００ｍｇ／ピオグリタゾン  ４５ｍｇ力価の錠剤。
約１２．４重量％の塩酸ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるその塩；約３２．１３重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤；約３．５４重量％の結合剤；約４４．４〜４４．９重量％の希釈剤；約１ないし２重量％の滑沢剤及び約５．５３重量％の崩壊剤。この実施態様の１つのクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又はマンニトール、又はそれらの混合物であり、かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。この実施態様の別のクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン又はサクサグリプチンであり；結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムであり、希釈剤は、微結晶セルロース又は無水第二リン酸カルシウム、又はそれらの混合物であり；かつ任意選択の崩壊剤は、クロスポビドンである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチンである。
【０１２７】
本発明の医薬錠剤組成物はまた、医薬製剤技術の分野で周知の広く多様な賦形剤から選択される、１つ以上の追加の製剤成分を含有してもよい。医薬組成物の所望の特性に従い、任意の数の成分を、錠剤組成物の調製におけるそれらの既知の用途に基づき、単独で又は組合せて選択し得る。かかる成分は、これに限定されないが、希釈剤、圧縮助剤、滑剤、崩壊剤、滑沢剤、着香剤、調味料、甘味剤及び保存剤を包含する。
【０１２８】
用語「錠剤」は、本明細書で用いるとき、コートされているかコートされていないかにかかわらず、全ての形態及びサイズの圧縮された医薬剤形を包含することが意図されている。コーティングに使用し得る物質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、タルク、甘味剤、着色剤、着香剤を包含する。
【０１２９】
用語及び記号「重量％」及び「％」は、本明細書で用いるとき、錠剤全重量中の重量パーセントを指し、ここで、用語「錠剤全重量」は、顆粒内及び顆粒外部分の双方の重さを含むが、コーティングの重さは除く。
【０１３０】
用語「又はそれらの混合物」は、本明細書で用いるとき、賦形剤からなる群より選択される２つの賦形剤、又は賦形剤からなる群より選択される３つの賦形剤、又は賦形剤からなる群より選択される４つ以上の賦形剤の混合物を指す。
【０１３１】
１つの実施態様においては、本発明の医薬組成物は、湿式造粒（高剪断及び／又は流動層式）により調製される。この実施態様の１つのクラスにおいては、医薬組成物は、流動層湿式造粒により調製された。この実施態様の別のクラスにおいては、医薬組成物は、高剪断湿式造粒により調製された。造粒は、結合剤が、造粒溶液を介するか又は造粒ボウルへの添加を介するかのいずれかにより添加され、顆粒が形成されるプロセスである。湿式造粒法に含まれる工程は、以下を含む：
（１）活性医薬成分塩酸ピオグリタゾン及びＤＰＰ−４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を、造粒ボウルに添加し；
（２）任意選択の崩壊剤を、工程１に添加し；
（３）高剪断造粒では、結合剤（例えばポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロース）をドライで造粒ボウルに添加し、短時間ドライ混合し、続いて界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含むか又は含まない水を添加する。流動層造粒では、双方の医薬成分を造粒ボウルに添加し、界面活性剤を含むか又は含まない水中にヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤を含む造粒溶液を、流動化に際し添加し；
（４）高剪断造粒により調製された顆粒は、オーブン内でトレイ乾燥するか、又は流動層乾燥機内で乾燥する。流動層造粒により調製された顆粒については、顆粒は流動層乾燥機内で乾燥し；
（５）乾燥した粒子を、適切なミルで分級し；
（６）任意選択の希釈剤（例えば微結晶セルロース及び／又はマンニトール及び／又は無水第二リン酸カルシウム）を、適切なブレンダー内で、乾燥した顆粒とブレンドし；
（７）任意選択の崩壊剤（例えばクロスポビドン）を、工程６に添加し；
（８）滑沢剤又は滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウム）を、適切なブレンダー内で、工程５、６又は７からのブレンドに添加し；
（９）工程８からの潤滑化された顆粒混合物を、ボトル、サシェ又はカプセル内に充填するか、或いは所望の錠剤イメージに圧縮し；
（１０）そして任意で、得られた錠剤をフィルムコートしてもよい。
【０１３２】
適切な湿式造粒法は、以下の工程を含む：
（１）結合剤溶液は、結合剤ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を水中に溶解することにより調製し；
（２）リン酸シタグリプチン及び塩酸ピオグリタゾンを、任意選択の崩壊剤クロスポビドンとともに流動層造粒機に装入し、ＨＰＣ水溶液を用いて造粒し；
（３）顆粒を乾燥し；
（４）乾燥した顆粒を適切なミル装置を使用して脱塊状化し；
（５）顆粒を、顆粒外充填剤（微結晶セルロース又はマンニトール又は無水第二リン酸カルシウム、或いは微結晶セルロース及びマンニトール、或いは微結晶セルロース及び無水第二リン酸カルシウム）及び崩壊剤クロスポビドンと、適切なブレンダー内で１０分間ブレンドし；
（６）ブレンドした顆粒を、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを用いて、適切なブレンダー内で５分間潤滑化し；
（７）最終ブレンドを適切なタブレット成形機で錠剤化し；そして
（８）錠剤を、オパドライコーティングシステムを用いて、所望の重量増加までコートする。
【０１３３】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩と、ピオグリタゾン又は薬学的に許容されるその塩との固定用量併用剤であって、双方の薬剤が単一の錠剤中で安定である、該固定用量併用剤を提供する。さらに具体的には、本発明は、単一の錠剤中の、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又は薬学的に許容されるその塩と、塩酸ピオグリタゾンとの固定用量併用剤であって、塩酸ピオグリタゾンのピオグリタゾン遊離塩基への不均化による変換が最小化される、該固定用量併用剤を提供する。本発明はまた、本発明の１つの固定用量併用剤医薬組成物の治療有効量を、かかる治療を要する宿主に経口投与することにより、２型糖尿病を治療する方法も提供する。１つの実施態様においては、かかる治療を要する宿主は、ヒトである。別の実施態様においては、医薬組成物は、錠剤の剤形である。固定用量併用剤を含む医薬組成物は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）投与し得る。
【０１３４】
以下の実施例は、本発明の範囲内で実施態様をさらに記載及び実証する。実施例は、例示のみを目的として示すものであり、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の多くの変更が可能であることから、本発明を限定するものとして解釈されることを意図しない。
【０１３５】
実施例１
シタグリプチン  １００ミリグラム及びピオグリタゾン  １５ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１３６】
【化５】
2012530135.tif 000006
【０１３７】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  粉砕／脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。得られた潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、４００ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４）を用いて約３％の重量増加までフィルムコートし、４１２ｍｇのコート錠を得た。
【０１３８】
実施例２
シタグリプチン  １００ミリグラム及びピオグリタゾン  ４５ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１３９】
【化６】
2012530135.tif 000007
【０１４０】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  粉砕／脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、次にロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、４００ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４）を用いて約３％の重量増加までフィルムコートし、４１２ｍｇのコート錠を得た。
【０１４１】
実施例３
シタグリプチン  １００ミリグラム及びピオグリタゾン  ４５ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１４２】
【化７】
2012530135.tif 000008
【０１４３】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  粉砕／脱塊状化の後、微結晶セルロース及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、４００ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４）を用いて約３％の重量増加までフィルムコートし、４１２ｍｇのコート錠を得た。
【０１４４】
実施例４
シタグリプチン  １００ミリグラム及びピオグリタゾン  ３０ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１４５】
【化８】
2012530135.tif 000009
【０１４６】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、次にロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、４００ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４）を用いて約３％の重量増加までフィルムコートし、４１２ｍｇのコート錠を得た。
【０１４７】
実施例５
シタグリプチン  １００ミリグラム及びピオグリタゾン  １５ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１４８】
【化９】
2012530135.tif 000010
【０１４９】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、４００ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４）を用いて約３％の重量増加までフィルムコートし、４１２ｍｇのコート錠を得た。
【０１５０】
実施例６
シタグリプチン  １００ミリグラム及びピオグリタゾン  ３０ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１５１】
【化１０】
2012530135.tif 000011
【０１５２】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、４００ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４）を用いて約３％の重量増加までフィルムコートし、４１２ｍｇのコート錠を得た。
【０１５３】
実施例７
シタグリプチン  １００ミリグラム及びピオグリタゾン  ４５ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１５４】
【化１１】
2012530135.tif 000012
【０１５５】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、４００ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４）を用いて約３％の重量増加までフィルムコートし、４１２ｍｇのコート錠を得た。
【０１５６】
実施例８
シタグリプチン  ５０ミリグラム及びピオグリタゾン  １５ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１５７】
【化１２】
2012530135.tif 000013
【０１５８】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。得られた潤滑化した混合物を、次にロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、２００ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液を用いて約２〜５％の重量増加までフィルムコートし、重量約２０４ｍｇないし２１０ｍｇのコート錠を得た。
【０１５９】
実施例９
シタグリプチン  ５０ミリグラム及びピオグリタゾン  ３０ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１６０】
【化１３】
2012530135.tif 000014
【０１６１】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンの混合物に、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  脱塊状化の後、微結晶セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを顆粒に添加し、双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。得られた潤滑化した混合物を、次にロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、２５０ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液を用いて約２〜５％の重量増加までフィルムコートし、重量約２５５ｍｇないし２６２．５ｍｇのコート錠を得た。
【０１６２】
実施例１０
シタグリプチン  ５０ミリグラム及びピオグリタゾン  １５ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１６３】
【化１４】
2012530135.tif 000015
【０１６４】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、２００ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４）を用いて約２〜５％の重量増加までフィルムコートし、重量約２０４ｍｇないし２１０ｍｇのコート錠を得た。
【０１６５】
実施例１１
シタグリプチン  ５０ミリグラム及びピオグリタゾン  ３０ミリグラム／錠剤の固定用量併用剤−流動層湿式造粒
【０１６６】
【化１５】
2012530135.tif 000016
【０１６７】
製造法：
顆粒内部分の調製：  リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンを、流動層造粒機に入れた。流動層造粒の場合は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する精製水を、リン酸シタグリプチン一水和物、塩酸ピオグリタゾン及びクロスポビドンに、６０ないし１３０分間かけて添加した。湿ったマスを、流動層乾燥機内で、入口温度５５〜７５℃で乾燥した。乾燥した材料を、次にコミルを使用して脱塊状化し、均一な顆粒を得た。
顆粒外部分の添加：  脱塊状化の後、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム及びクロスポビドンを顆粒に添加し、混合物を双子円筒型混合機内で１０分間ブレンドした。次に、滑沢剤フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、混合物をさらに５分間ブレンドした。潤滑化した混合物を、ロータリー式錠剤成形機を使用して圧縮し、２５０ｍｇの未コートの錠剤を得た。錠剤は、任意選択で、適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））懸濁液（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４）を用いて約２〜５％の重量増加までフィルムコートし、重量約２５５ｍｇないし２６２．５ｍｇのコート錠を得た。
【国際調査報告】
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