(57)【要約】  本発明は、プロスタグランジン誘導体、特に、プロスタグランジンF2α誘導体、例えば、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びトラボプロストの新規な製造方法、前記方法の新規な中間体及びプロスタグランジン誘導体の製造におけるそれらの使用に関する。前記方法は、ａ）式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物を反応させ、式（III）の化合物を生成すること、ｂ）式（III）の化合物の側鎖のオキソ基を不斉還元剤で還元して、式（IV）の化合物を生成することを含んでいる。2012519163.tif 000051
2012519163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）強塩基及び適当な溶媒の存在下、式（Ｉ）
【化１】
2012519163.tif 000028
の[３αＲ(３αα,４α,５β,６αα)]-(−)-５-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘキサヒドロ-２-オキソ-２Ｈ-シクロペンタ[ｂ]フラン-４-カルボキシアルデヒドを、式（II）
【化２】
2012519163.tif 000029
（Ｒは
ベンジル基；又は
フェノキシ基（ここで、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ誘導体、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びトリフルオロメチルの中から選択される基で置換されてもよい）を表す）
のホスホネートと、反応させて、式（III）
【化３】
2012519163.tif 000030
の化合物を生成すること；及び
（ｂ）適当な溶媒の存在下、不斉還元剤を用いて、側鎖のオキソ基を還元し、化合物（IV）
【化４】
2012519163.tif 000031
を生成することを含むプロスタグランジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒが、非置換のベンジル基又は３-トリフルオロメチルで置換されたフェノキシ基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）の反応において使用する強塩基は、水素化物であることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
不斉還元剤は、DIP-Clであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式（III）
【化５】
2012519163.tif 000032
又は式（IV）
【化６】
2012519163.tif 000033
（Ｒは、請求項１で定義されたものである）
の化合物から選択される化合物。
【請求項６】
Ｒは、非置換のベンジル基及び３-トリフルオロメチルで置換されたフェノキシ基の中から選ばれたものである請求項５記載の式（IV）の化合物。
【請求項７】
ビマトプロストを製造する方法であって、
（ｃ）式（IV）（Ｒは非置換のベンジル基である）の化合物のヒドロキシ基を保護して、式（Ｖ）
【化７】
2012519163.tif 000034
（Pgは保護基、好ましくはTBSである）
の化合物を生成すること；
（ｄ）オキソ基を還元して、式（VI）
【化８】
2012519163.tif 000035
の化合物を生成すること；
（ｅ）式（VI）の化合物を、式
Ph3P=CH(CH)3COOM
（Ｍはアルカリ金属、好ましくはカリウムである）
の化合物と反応させて、式（VII）
【化９】
2012519163.tif 000036
の化合物を生成すること；
（ｆ）式（VII）の化合物をエステル化して、式（VIII）
【化１０】
2012519163.tif 000037
（Alkは低級アルキル残基、好ましくはメチルである）
の化合物を生成すること；
（ｇ）化合物（VIII）のアミドを調製して、化合物（IX）
【化１１】
2012519163.tif 000038
を生成すること；及び
（ｈ）化合物（IX）から保護基を開裂して、式（Ｘ）
【化１２】
2012519163.tif 000039
のビマトプロストを生成することを含むビマトプロストの製法。
【請求項８】
ラタノプロストを製造する方法であって、
（ｃ’）式（IV）（Ｒは非置換のベンジル基である）の化合物の二重結合を還元して、式（XI）
【化１３】
2012519163.tif 000040
の化合物を生成すること；
（ｄ’）式（XI）の遊離ヒドロキシ基を保護して、式（XII）
【化１４】
2012519163.tif 000041
（Ｐｇは保護基であり、ＴＢＳであることが好ましい）
の化合物を生成すること；
（ｅ’）式（XII）の化合物のオキソ基を還元して、式（XIII）
【化１５】
2012519163.tif 000042
の化合物を生成すること；
（ｆ’）式（XIII）の化合物を、式
Ph3P=CH(CH)3COOM
（Ｍはアルカリ金属、好ましくはカリウムである）
と反応させて、式（XIV）
【化１６】
2012519163.tif 000043
の化合物を生成すること；
（ｇ’）式（XIV）の化合物を脱保護して、化合物（XV）
【化１７】
2012519163.tif 000044
を生成すること；
（ｈ’）化合物（XV）をエステル化して、式（XVI）
【化１８】
2012519163.tif 000045
のラタノプロストを生成すること
を含むラタノプロストの製法。
【請求項９】
トラボプロストを製造する方法であって、
（ｃ”）Ｒは、トリフルオロメチルフェノキシ基である式（IV）の化合物の遊離のヒドロキシ基を保護して、式（XVII）の化合物を生成すること；
【化１９】
2012519163.tif 000046
（Pgは保護基、好ましくはTBSである）
（ｄ”）オキソ基を還元して、式（XVIII）
【化２０】
2012519163.tif 000047
の化合物を生成すること；
（ｅ”）式（XVIII）の化合物を、式
Ph3P=CH(CH)3COOM
（Ｍはアルカリ金属、好ましくはカリウムである）
の化合物と反応させ、式（XIX）
【化２１】
2012519163.tif 000048
の化合物を生成すること；
(f”)式（XIX）の化合物を脱保護して、化合物（XX）を生成すること；及び
【化２２】
2012519163.tif 000049
(g”)化合物（XX）をエステル化して、式（XXI）
【化２３】
2012519163.tif 000050
（ここで、ｉＰｒはイソプロピル残基である。）
のトラボプロストを生成することを含むトラボプロストの製造方法。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれかに記載の、式（Ｖ）、（VI）、（VII）、（IX）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）、（XVII）、（XVIII）、（XIX）及び（XX）の化合物から独立して選ばれる化合物。
【請求項１１】
式１０の化合物（ここで、Pgは、ある場合には、TBSであり、Ｒは、ある場合には、非置換のベンジル基又は３-トリフルオロメチルで置換されたフェノキシ基から選ばれる基である）。
【請求項１２】
プロスタグランジン誘導体の製造のための、請求項５又は６記載の化合物（IV）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン誘導体、具体的には、例えば、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びトラボプロストのプロスタグランジンＦ2α誘導体の新規な製造方法に関する。また本発明は、前記方法の新規な中間体、及びプロスタグランジン誘導体の製造時における前期中間体の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンは、プロスタグランジンシンセターゼの作用によりアラキドン酸から誘導される内因性分子の一種であり、様々な生物学的活性を有している。
【０００３】
構造的には、プロスタグランジンは、環と２つの側鎖とからなり、前記環及び鎖は置換可能であり（通常、ヒドロキシル基又はケト基により置換される）、かつ所望に応じて部分的に不飽和とされる。
【０００４】
ビマトプロスト、ラタノプロスト及びトラボプロスト(DCI)は、プロスタグランジンＦ2αの類似体であり、緑内障の治療の療法において、特に高眼内圧を降下させるために用いられている。
【０００５】
上記のようなプロスタグランジン誘導体は、通常、２本の側鎖が結合する、ヒドロキシ基を保護したCoreyアルデヒド（[３αＲ(３αα,４α,５β,６αα)]-(−)-５-(ヒドロキシ)ヘキサヒドロ-２-オキソ-２Ｈ-シクロペンタ[ｂ]フラン-４-カルボキシアルデヒド）を出発物質とする合成法により製造される。
【０００６】
ヒドロキシ基の保護は、一般に、例えば安息香酸又はその誘導体、若しくは、例えば酢酸のような脂肪族カルボン酸を用いたエステルの形成を介して、又はTHP（テトラヒドロピラニル）により行われる。上記保護基による保護は、例えば、最終的な脱保護の困難性、後に続く不斉合成ステップの非容易性、又は、THPを用いた場合には、NMRスペクトル及びクロマトグラフィープロフィルを著しく複雑にするジアステレオマーの形成を伴うさらなるキラル中心が導入されること等のかなりの欠点を有する。
【０００７】
Coreyアルデヒドのヒドロキシ基の保護基として、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)を用いるプロスタグランジン誘導体の合成は公知である。しかしながら、この合成によると、最終生成物の収率は非常に低い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
TBSで保護したCoreyアルデヒドを出発物質として、プロスタグランジン誘導体、特に、プロスタグランジンＦ2α誘導体を、優れた収率で生成する新規な合成方法を提供することが、本発明の目的である。
【０００９】
本発明の１つの態様は、プロスタグランジン誘導体を製造する方法であって、
（ａ）塩基及び適当な溶媒の存在下、式(Ｉ)
【化１】
2012519163.tif 000003
の[３αＲ(３αα,４α,５β,６αα)]-(−)-５-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘキサヒドロ-２-オキソ-２Ｈ-シクロペンタ[ｂ]フラン-４-カルボキシアルデヒドを、
式（II）
【化２】
2012519163.tif 000004
（ここで、Ｒはベンジル基又はフェノキシ基を示し、後者の場合のフェニル基は任意にハロゲン、ヒドロキシ誘導体、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びトリフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよい）
のホスホネートと反応させて、式(III)
【化３】
2012519163.tif 000005
の化合物を生成すること、
（ｂ）側鎖のケト基を、適当な溶媒の存在下、不斉還元剤にて還元して、化合物(IV)
【化４】
2012519163.tif 000006
を生成することを含む、プロスタグランジン誘導体の製造方法に関する。
【００１０】
式（Ｉ）の[３αＲ(３αα,４α,５β,６αα)]-(−)-５-(tert-ブチルジメチルシリル)ヘキサヒドロ-２-オキソ-２Ｈ-シクロペンタ[ｂ]フラン-４-カルボキシアルデヒド）は、以下、「Corey-TBSアルデヒド」と表わし、又、式(II)の化合物は公知であり、市販されている分子である。
【００１１】
用語「ヒドロキシ誘導体」は、ヒドロキシ又は構造的に相関する式Ｏ-Ｘで表される基を示す。ここで、Ｘはアルキル又はアリールであり、好ましいヒドロキシ誘導体はＯＨである。
【００１２】
用語「アルキル」は、直鎖又は分枝状で、飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ10、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキルを示す。
【００１３】
用語「アリール」には、例えば、フェニル基、好ましくはトリフルオロメチル基又はフッ素基で置換されたフェニルが含まれる。
【００１４】
用語「ヘテロアリール」には、例えば、イミダゾール、インドール、ピリジン、フラン及びチオフェンが含まれ、任意に置換されていてもよい。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素原子を言い、フッ素が好ましい。
【００１６】
本発明の好ましい実施例においては、Ｒはベンジル基である。
【００１７】
本発明の他の実施例においては、Ｒは、トリフルオロメチル基で置換されたフェノキシ基であり、有利には、Ｒは３-トリフルオロメチルフェノキシである。
【００１８】
工程（ａ）の反応において使用される塩基は、アルカリ金属の水素化物又はアルコラ−トのような強塩基であり、好ましくは、例えば水素化ナトリウムのような水素化物である。
【００１９】
工程（ａ）において使用される溶媒は、好ましくは不活性溶媒であり、例えば、ジメトキシエタン等のエーテル又はテトラヒドロフラン、又は２-メチルテトラヒドロフランのような環状エーテルであるが、後者の環状エーテルが好ましい。
【００２０】
工程（ａ）及び（ｂ）の反応は、好ましくは不活性雰囲気内、例えば、アルゴン内又は窒素内で行われる。
【００２１】
ここで「不斉還元剤」とは、カルボニル系のＲｅ面を攻撃し、側鎖のケトン基をヒドロキシ基に還元しうる還元剤を言う。この還元剤は、DIP-Cl（ジイソピノカムフェニルクロリンボラン）であると有利である。
【００２２】
上記工程（ａ）及び（ｂ）は、いずれも、例えば−３０〜＋１０℃、有利には−３０〜０℃の低温で行われる。より有利な反応条件の詳細を、本発明の実施例に関する部分に示す。
【００２３】
上記の化学式（III）及び（IV）の化合物は、新規な化合物であり、本発明のさらなる主題をなしている。
【００２４】
特に、式（IV）の化合物は、プロスタグランジン誘導体、特にプロスタグランジンＦ2α誘導体の合成における重要な新規の中間体である。
【００２５】
Ｒが非置換のベンジル基、又はトリフルオロメチル基で置換されたフェノキシ基、好ましくは３-トリフルオロメチルフェノキシ基である式（IV）の化合物が、特に好ましい化合物である。
【００２６】
本発明の他の局面として、本発明は、プロスタグランジン誘導体、例えば、ビマトプロスト、ラタノプロスト、及びトラボプロストのようなプロスタグランジンＦ2αの合成用の中間体としての式（IV）の化合物の使用にも関する。
【００２７】
Ｒがベンジル基である式（IV）の化合物は、好ましくは下記のスキーム（Ｉ）に従って調製される。
【化５】
2012519163.tif 000007
【００２８】
スキーム（Ｉ）で用いる記号の意味は、後述の実施例の部分において述べる。
【００２９】
本発明の他の局面として、本発明は、ビマトプロストを製造する方法であって、
（ｃ）式（IV）（ここで、Ｒが非置換のベンジル基である）の化合物の遊離のヒドロキシ基を保護して、式（Ｖ）
【化６】
2012519163.tif 000008
（ここで、Ｐｇは保護基、好ましくはＴＢＳである）
の化合物を生成すること；
（ｄ）ケト基を還元して、式（VI）
【化７】
2012519163.tif 000009
の化合物を生成すること；
（ｅ）式（VI）の化合物を、式
Ph3P=CH(CH)3COOM
（ここで、Ｍはアルカリ金属、好ましくはカリウムである）
の化合物と反応させて、式（VII）
【化８】
2012519163.tif 000010
の化合物を生成すること；
（ｆ）式（VII）の化合物をエステル化して、化合物（VIII）
【化９】
2012519163.tif 000011
（ここで、AIkは低級アルキル残基、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル、例えばメチルである）
を生成すること；
（ｇ）化合物（VIII）のアミドを形成して、化合物（IX）
【化１０】
2012519163.tif 000012
を生成すること；及び、
（ｈ）保護基から化合物（IX）を開裂して、式（Ｘ）
【化１１】
2012519163.tif 000013
のビマトプロストを生成すること
を含む方法に関する。
【００３０】
本発明の特に好ましい例によれば、本発明のビマトプロストの製法は、以下のスキーム（II）に従って実行される。
【００３１】
【化１２】
2012519163.tif 000014
【００３２】
本発明の他の実施例によれば、本発明は、ラタノプロストを製造する方法であって、
（ｃ’）Ｒが非置換のベンジル基である式（IV）の化合物の二重結合を還元して、式（XI）
【化１３】
2012519163.tif 000015
の化合物を生成すること；
（ｄ’）式（XI）の化合物の遊離ヒドロキシル基を保護して、式（XII）
【化１４】
2012519163.tif 000016
の化合物（式中、Pgは、保護基、好ましくはTBSである）を生成すること；
（ｅ’）式（XII）の化合物のケト基を還元して、式（XIII）
【化１５】
2012519163.tif 000017
の化合物を生成すること；
（ｆ’）式（XIII）の化合物を、式
Ph3P=CH(CH)3COOM
（ここで、Ｍはアルカリ金属、好ましくはカリウムである）
の化合物と反応させて、式（XIV）
【化１６】
2012519163.tif 000018
の化合物を生成すること；
（ｇ’）式（XIV）の化合物を脱保護して、式（XV）
【化１７】
2012519163.tif 000019
の化合物を生成すること；
（ｈ’）化合物（XV）をエステル化して、式（XVI）
【化１８】
2012519163.tif 000020
のラタノプロストを生成すること
を含む、ラタノプロストの製法に関する。
【００３３】
特に好ましい例としての、ラタノプロストの製法は、下記のスキーム（III）に従って実行される。
【００３４】
【化１９】
2012519163.tif 000021
【００３５】
本発明の他の例にとして、本発明は、トラボプロストを製造する方法であって、
（ｃ”）Ｒが３-トリフルオロメチルフェノキシ基である式（IV）の化合物の遊離のヒドロキシル基を保護して、式（XVII）
【化２０】
2012519163.tif 000022
（ここで、Pgは、保護基、好ましくはTBSである）
の化合物を生成すること；
（ｄ”）ケト基を還元して、式（XVIII）
【化２１】
2012519163.tif 000023
の化合物を生成すること；
（ｅ”）式(XVIII)の化合物を式
Ph3P=CH(CH)3COOM
（ここで、Ｍはアルカリ金属、好ましくはカリウムである）
の化合物と反応させて、式（XIX）
【化２２】
2012519163.tif 000024
の化合物を生成すること；
（ｆ”）式（XIX）の化合物を脱保護して、化合物（XX）
【化２３】
2012519163.tif 000025
を生成すること；
（ｇ”）化合物（XX）をエステル化して、式（XXI）
【化２４】
2012519163.tif 000026
（ここで、iPrはイソプロピル残基である）
のトラボプロストを生成すること
を含むトラボプロストの製法に関する。
【００３６】
本発明の特に好ましいトラボプロストの製法の例は、以下のスキーム（IV）に従って実行される。
【化２５】
2012519163.tif 000027
【００３７】
上記に述べた合成に関する詳細は、本明細書の実施例の部分において記載する。 
【００３８】
上記で定義した式（Ｖ）、（VI）、（VII）、（IX）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）、（XVII）、（XVIII）、（XIX）及び（XX）から独立的に選択される化合物は、新規な中間体であり、それぞれ独立的に、本発明のさらなる主題を構成している。前記化合物は、Pgが存在する場合には、TBSであるのが特に好ましい。Pgが存在する場合には、TBSであり、Ｒが存在する場合には、非置換ベンジル基、トリフルオロメチル基、有利には３−トリフルオロメチルで置換したフェノキシ基である化合物がさらに好ましい。
【００３９】
また本発明は、上記の本発明の方法で得られる化合物、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びトラボプロストにも関する。
【実施例】
【００４０】
［実施例１］
Ｒがベンジル残基である一般式（IV）の重要な中間体の調製
化合物（III）の調製（スキーム（Ｉ））
ジメチル-(２-オキソ-４-フェニルブチル)ホスホネート（9.72ｇ、0.038モル、1.08当量）のテトラヒドロフラン（340 mL）溶液を、静的アルゴン雰囲気下、０℃に冷却したNaH（６０重量％  鉱油中、1.46g、0.036モル、1.04当量）のテトラヒドロフラン（200mL）懸濁液にゆっくりと添加した。添加後、乳濁状溶液は透明になり、氷水浴を取り去り、溶液を室温で１時間、白色沈殿の生成が観察されるまで激しく撹拌した。１時間後、溶液を０℃に戻し、テトラヒドロフラン（75 mL）に溶解したCoreyＩアルデヒド（10ｇ、0.035モル）を添加し、その後氷水浴を取り除いた。９０分後、反応は完了し、反応を停止させるため、酢酸（２mL）、塩化アンモニウム飽和溶液（230mL）、生理食塩水（150 mL）及び水（５０mL）を添加した。数分間撹拌した後、相を分離した。水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、固体残渣をろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー法(ヘキサン/酢酸エチル ８/２ v/v)により精製した。純粋な生成物が、無色のオイルとして、収率９３％で得られた。
【００４１】
化合物（IV）の調製
(−)-DIP-Cl（５０−６５％重量％  ヘプタン中、５５ml、0.14モル、６当量）を、静的アルゴン雰囲気下−３０℃で、撹拌しながら、化合物（III）（１０ｇ、0.024モル）のテトラヒドロフラン（110 mL）溶液に添加した。無色透明の溶液は淡黄色透明になり、時間とともにその色が消えた。−２５℃、５時間で反応が終了した。炭酸水素ナトリウム（３５ｇ）及びメタノール（５８mL）を添加し、溶液を撹拌しながら、室温で１０時間放置した。その後、水（８０mL）を添加し、溶液をAcOEtで希釈した。相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体残渣をろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン/酢酸エチル  ８/２  v/v）により精製した。純粋な生成物が、無色のオイルとして、収率８５％で得られた。
【００４２】
［実施例２］
Ｒが３-トリフルオロメチルフェノキシ残基である一般式（IV）の重要な中間体の調製
化合物（III）の調製（スキームIV）
［２-オキソ-３-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピル］-ホスホン酸ジメチルエステル（489 mg、１.５ミリモル、１.２当量）のテトラヒドロフラン（１０ mL）溶液を、静的アルゴン雰囲気下、０℃に冷却したNaH（６０％重量％  鉱油中、５５mg、1.37ミリモル、1.1当量）のテトラヒドロフラン（６ mL）懸濁液にゆっくりと添加した。添加後、乳濁状溶液は透明になった。氷水浴を除き、溶液を、室温下、激しく撹拌しながら、１時間放置する間に、白色沈殿物の生成が観察された。１時間後、溶液を０℃に戻し、テトラヒドロフラン(３mL)に溶解したCoreyＩアルデヒド(355mg、1.25ミリモル)添加し、その後氷浴を除いた。９０分後、反応は完了し、反応を停止させるため、酢酸（７０μ\ochL）、塩化アンモニウム飽和溶液（２０mL）、ブライン（１５mL）及び水（１０mL）を添加した。数分間撹拌すると、相が分離した。水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、固体残渣をろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法(ヘキサン/AcOEt ８/２ v/v)により精製した。純粋な生成物が、無色のオイルとして、収率８５％で得られた。
【００４３】
化合物（IV）の調製
(−)-DIP-Cl（５０−６５％重量％  ヘプタン中、1.22ml、3.17モル、6当量）を、化合物（III）(265 mg、0.529ミリモル)テトラヒドロフラン（５mL）溶液に、静的アルゴン雰囲気下、−３０℃で撹拌しながら添加した。無色透明の溶液は淡黄色透明になり、時間とともにこの色は消えた。−２５℃、５時間後、反応は完了し、炭酸水素ナトリウム(450mg)とメタノール(800μL)を加えた。その後、溶液を、室温で１０時間撹拌しながら放置した。水（5mL）を添加した後、溶液をAcOEtで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、固体残渣をろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法(ヘキサン/AcOEt ８/２ v/v)により精製した。純粋な生成物が、無色のオイルとして、収率９３％で得られた。
【００４４】
［実施例３］
ビマトプラストの調製(スキーム（II）)
化合物（Ｖ）の調製
イミダゾール(720 mg、10.6ミリモル、２.５当量)及びTBS-Cl(702mg、4.67、１.１当量)を、アルコール（IV）(1.76g、4.24ミリモル)のジクロロメタン(３５mL)溶液に、室温において上記の順序で添加したところ、直ちに白色沈殿の形成が観察された。室温において撹拌しながら反応を行い、１８時間後に完了した。反応を停止させるために、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０mL）を添加した。溶液をジクロロメタン（２５mL）で希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。最後に溶媒を減圧除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー法(ヘキサン/AcOEt ９/１ v/v)により精製した。純粋な生成物が、白色固体として、収率９５％で得られた。
【００４５】
化合物（VI）の調製
DIBAL-H（１Ｍヘキサン溶液、4.12ml、4.12ミリモル、1.15当量）を、静的アルゴン雰囲気下−３０℃に冷却したラクトン(Ｖ）（１.９g、3.58ミリモル）のジクロロメタン（６０mL）溶液にゆっくりと添加した。添加後、３０分で反応が完了した。還元剤を分解するために、ロッシェル塩飽和溶液（８０mL）を添加し、再度−３０℃に冷却し、溶液をジクロロメタンで希釈した。数分後、ドライアイス−アセトン浴を取り除き、溶液を、２相がはっきりと分離するまで（約９０分間）、激しく撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、固体残渣をろ過し、そして溶媒を減圧除去した。定量的な収率で得られた生成物を、精製することなく、次の反応に直接用いた。
【００４６】
化合物（VII）の調製
カリウムtert-ブトキシド(４.５ｇ、32.2ミリモル、９当量)を、静的アルゴン雰囲気下、室温において、(４-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(９ｇ、16.1ミリモル、４.５当量)のテトラヒドロフラン(４５mL)懸濁液に、少量ずつ添加した。添加の間に、溶液は温度上昇し、オレンジ色を帯びるようになり、次第に鮮紅色へ変化した。溶液を撹拌しながら３０分間室温に放置し、その後、０℃に冷却した。溶液に、テトラヒドロフラン(２０ mL)に溶解したラクトール（VI）(1.9g、3.57ミリモル)を、「カニューレを通して」添加した。溶液の色は薄くなり、15分後、氷水浴を取り去り、室温において撹拌しながら放置した。３時間後、反応が完了し、塩化アンモニウム飽和溶液(100 mL)及び酢酸(1.9 mL、カリウムtert-ブトキシドに対して1.05当量)を加えて停止させた。溶液を撹拌しながら１５分放置し、その後エチルエーテルで希釈した。相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した。再度合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。次の反応に直接用いる化合物（VII）が得られた。
【００４７】
化合物（VIII）の調製
炭酸カリウム(2.18g、15.8ミリモル、５当量)及びヨウ化メチル(２.９ mL、47.5 ミリモル、１５当量)を、化合物（VII）(1.9 g、3.17ミリモル)のアセトン(４５ mL)溶液に、室温において添加した。数分で、白色沈殿の形成が見られた。室温で激しく撹拌しながら約１８時間後、反応が完了した。塩の沈殿を促進するために、溶液をエチルエーテル（３０mL）で希釈し、その後ろ過した。溶媒を減圧除去し、その後、再度エチルエーテル(３０mL)及び水(５０mL)で希釈した。相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、最後に溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法(ヘキサン/AcOEt ９/１ v/v)により精製した。化合物（VIII）が、無色のオイルとして,収率９２％で得られた。
【００４８】
化合物（IX）の調製
エチルアミン(７０％  水中、６０mL)を、化合物（VIII）(1.25ｇ、0.002モル)のテトラヒドロフラン(１２mL)溶液に室温で添加し、反応を、この温度において、マグネチックスターラーで撹拌しながら行い、約５２時間後に完了した。溶液を０℃に冷却し、pHが約６になるまで少量ずつ１５Ｍ NaHSO4溶液を添加して、反応を停止させた。ついで、リン酸緩衝液(pH=６.８、５０mL)及びエチルエーテル（８０mL）を添加し、相を分離した。水相をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。その後、溶媒を減圧除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー法(ヘキサン/AcOEt ８/２ ｖ/ｖ)により精製した。化合物（IX）が、収率９０％で得られた。
【００４９】
化合物（Ｘ）(ビマトプロスト)の調製
１.２Ｎ  HCl(２mL)を、化合物（IX）(950mg、1.5ミリモル)の１/１テトラヒドロフラン/水混合液(50mL)溶液に、室温において、添加した。激しく撹拌しながら反応を行い、約１８時間後に完了した。反応を、リン酸緩衝液(pH = ６.８、150 mL)を添加して停止させ、その後、有機相をAcOEtで希釈し、二相に分離した。水相をAcOEtで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。最後に、溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法(AcOEt/メタノール ９５/５ ｖ/ｖ)により精製した。ビマトプロストが、無色のオイルとして、収率９１％で得られた。
【００５０】
[実施例４]
ラタノプロストの調製（スキーム（III））
化合物（XI）の調製
トリエチルアミン(４.３mL、0.031モル、１０当量)及び１０％パラジウム炭素触媒(130mg、３に関して１０％)を、化合物（IV）のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液に添加し、真空-水素サイクルを３回実行し、ついで溶液を、激しく撹拌しながら、水素雰囲気下、大気圧、室温において放置した。１時間後、反応が完了した。触媒をろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法(ヘキサン/AcOEt ８/２ v/v)により精製した。純粋な生成物が、無色のオイルとして、収率９３％で得られた。
【００５１】
化合物(XII)の調製
イミダゾール(528 mg、７.７ミリモル、２.５当量)及びTBS-Cl(536 mg、3.5ミリモル、1.15当量)を、アルコール（XI）(１.３ｇ、３.１ミリモル)のジブロモメタン(３５mL)溶液に、室温において、上記の順序で添加した。直ちに、白色沈殿の生成がみられた。室温において撹拌しながら反応を行い、１８時間後に完了した。反応を停止させるために、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(２５mL)を添加した。これをジクロロメタン(２０mL)で希釈したところ、相が分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。最後に、溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法(ヘキサン/AcOEt ９/１ ｖ/ｖ)により精製した。純粋な生成物が、白色の固体として、収率９５％で得られた。
【００５２】
化合物（XIII）の調製
DIBAL-H(１Ｍ  ヘキサン中、4.32ml、4.32ミリモル、1.15当量)を、−３０℃に冷却したラクトン（XII）(２ｇ、3.76ミリモル)のジクロロメタン(６０mL)溶液に、静止アルゴン雰囲気下ゆっくりと添加した。添加後、反応は３０分後に完了した。還元剤を分解するために、ロッシェ塩飽和溶液(８０mL)を加え、再度−３０℃に冷却した。溶液をジクロロメタンで希釈し、数分後、ドライアイス−アセトン浴を取り除き、溶液を、二相が明らかに分離するまで（約９０分間）激しく撹拌しながら放置した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、固体残渣をろ過し、さらに溶媒を減圧除去した。定量的収率で得られた生成物は、精製することなく、直接次の反応に用いた。
【００５３】
化合物（XIV）の調製
カリウムtert-ブトキシド(４ｇ、35.5ミリモル、９当量)を、室温下、静止アルゴン雰囲気で、(４-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（８ｇ、17.7ミリモル、４．５当量）のテトロヒドロフラン（４５mL）懸濁液に、少量ずつ添加した。添加している間に、溶液は、温度上昇し、オレンジ色を帯びるようになり、次第に鮮紅色に変化した。溶液を撹拌しながら、室温において３０分間放置し、ついで０℃に冷却した。その後、テトラヒドロフラン（２０mL）に溶解したラクトール（XIII）(２ｇ、3.94ミリモル)を、カニューレを通して添加した。溶液の色は薄くなり、１５分後、氷水浴を取り除き、撹拌しながら室温に放置した。３時間後、反応は完了し、塩化アンモニウム飽和溶液（100mL）及び酢酸(２mL、カリウムtert-ブトキシドに対して1.05当量)を添加し、反応を停止させた。溶液を、撹拌しながら１５分間放置し、ついで、エチルエーテルで希釈し、相を分離した。水相をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt ８/２ ｖ/ｖ）による精製の後、化合物（XIV）を、無色のオイルとして、収率９３％で得た。
【００５４】
化合物（XV）の調製
１.２Ｎ  HCl（４.５mL）を、化合物（XIV）（２ｇ、3.23モル）の１/１  テトラヒドロフラン/水混合液（５０mL）溶液に、室温において添加する。激しく撹拌しながら反応を行い、約１８時間で完了した。リン酸緩衝液（pH =６.８、150 mL）を添加することにより反応を停止させた。ついで、有機相をAcOEtで希釈し、２相を分離させた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。最後に、溶媒を減圧除去した。生成物を、カラムクロマトグラフィー法(純AcOEt)により精製した。純粋な生成物が、無色のオイルとして、収率９１％で得られた。
【００５５】
化合物（XVI）(ラタノプロスト)の調製
酵素リパーゼNovozym435（500 mg）を、（XV）（１ｇ、2.56ミリモル）のイソプロピルアルコール（１０mL）溶液に添加する。溶液を、マグネチックスターラーで撹拌しながら（200rpmを超えない）、30℃に保温した。反応は18時間後に完了した。酵素を簡単にろ過し、回収した。溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法（純AcOEt）により精製して、純粋な生成物が、淡黄色のオイルとして、収率９２％で得られた。
【００５６】
［実施例５］
トラボプロストの調製（スキーム（IV））
化合物（XVII）の調製
イミダゾール(100 mg、1.45ミリモル、２.５当量)及びTBS-Cl（101 mg、0,67ミリモル、1.15当量）を、上記の順序で、室温下、アルコール（IV）（292ｇ、0.58ミリモル）のジクロロメタン（６mL）溶液に添加した。直ちに、白色沈殿の形成が観察され、反応を、室温において撹拌しながら行い、反応は１８時間後に完了した。反応を停止させるために、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１２mL）を添加した。これをジクロロメタンで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。最後に、溶媒を減圧除去した。生成物はカラムクロマトグラフィー法（ヘキサン/AcOEt ９/１ v/v）により精製し、純粋な生成物が、白色固体として、収率８７％で得られた。
【００５７】
化合物（XVIII）の調製
DIBAL-H(１Ｍ  ヘキサン中、402μ\ochl、0.402ミリモル、1.15当量)を、ラクトン(XVII）（214 mg、0.35ミリモル）のジクロロメタン溶液(４mL)にゆっくりと添加し、静止アルゴン雰囲気下−３０℃に冷却した。添加後、反応は３０分で完了した。還元剤を分解するために、ロッシェル塩飽和溶液（１０mL）を添加し、再度、−３０℃に冷却し、溶液をジクロロメタンで希釈した。数分後、ドライアイス-アセトン浴を取り除き、２相がはっきりと区別できるまで（約９０分間）、溶液を激しく撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、固体残渣をろ過し、溶媒を減圧除去した。得られた生成物は、無色のオイルであり、定量的な収率で得られ、精製することなく、直接、次の反応に使用した。
【００５８】
化合物（XIX）の調製
カリウムtert-ブトキシド（321ｇ、2.86ミリモル、９当量)を、室温において、静止アルゴン雰囲気下、(４-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（633mg、1.43ミリモル、４.５当量）のテトラヒドロフラン（７mL）懸濁液に少量ずつ添加した。添加の間に、溶液は、温度上昇し、オレンジ色を帯びるようになり、次第に鮮紅色へと変化した。溶液を、室温において、３０分間撹拌しながら放置し、ついで、０℃に冷却した。その後、テトラヒドロフラン（５mL）に溶解したラクトール（XVIII）（195mg、0.32ミリモル)を「カニューレを通して」添加した。溶液の色は薄くなり、１５分後、氷水浴を取り除き、室温において撹拌しながら放置した。３時間後、反応は完了し、塩化アンモニウム飽和溶液（15mL）及び酢酸(170μL、カリウムtert-ブトキシドに対して1.05当量)を添加して停止させた。溶液を１５分間撹拌し、その後エチルエーテルで希釈した。相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(ヘキサン/ AcOEt ８/２ v/v)による精製の後、化合物（XIX）が、無色のオイルとして、収率96%で得られた。
【００５９】
化合物（XX）の調製
１.２Ｎ  HCl（800μL）を、室温下、化合物（XIX）(120ｇ、0.17ミリモル)の１/１  テトラヒドロフラン/水混合液(１０mL)溶液に加えた。激しく撹拌しながら反応を行い、約１８時間で完了した。リン酸緩衝液(pH=６.８、１５mL)を加えて反応を停止させ、その後、有機相をAcOEtで希釈した。２相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、最後に、溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法（純AcOEt）により精製した。生成物が、無色のオイルとして、収率７０％で得られた。
【００６０】
化合物（XXI）（トラボプロスト)の調製
酵素リパーゼNovozym435(１５mg)を（XX）(30g、0.065ミリモル)のイソプロピルアルコール(450μL)溶液に添加した。マグネチックスターラーで撹拌しながら（200rpmを超えない）、溶液を３０℃に保った。反応は１８時間後に完了した。簡単にろ過して酵素を回収し、溶媒を減圧除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー法（純酢酸エチル）により精製し、純粋な生成物が、無色のオイルとして、収率９３％で得られた。
【国際調査報告】
2012519163.tif 000052
2012519163.tif 000053
2012519163.tif 000054