(57)【要約】圧縮性かつ高機能性で顆粒状の微結晶性セルロースベース賦形剤の実質的に均一な粒子を含む改良型賦形剤が提供される。この改良型賦形剤は、微結晶性セルロースおよび結合剤ならびに必要に応じて崩壊剤を含み、それらの成分の均一なスラリーを噴霧することによって形成される。この賦形剤は、個別の成分と比べて、および同じ材料から従来の方法によって形成された賦形剤と比べて、高い流動性／優れた流動特性、優秀な／高い圧縮性、ならびにＡＰＩの高い充填性および混和性をもたらす。この改良型賦形剤は、成分間に強力な粒子間結合架橋を有し、かなりの開放性の構造または凹んだ孔を備えた独特の構造的形態がもたらされる。これらの孔が存在するおかげで表面がでこぼこになり、この表面のでこぼこは、ＡＰＩとの混和の改善にとって理想的な環境である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約９０％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤；
を含む組成物であって、ここで、該微結晶性セルロースおよび結合剤は、ＳＥＭで見たときに区別不能であることによって、実質的に均一な粒子を形成する、組成物。
【請求項２】
前記組成物が：
約９５％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約５％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が：
約９７％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約３％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記賦形剤が、前記微結晶性セルロースおよび結合剤を含む水性スラリーを均質化／噴霧乾燥造粒することによって形成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
通気嵩密度が、０．２〜０．３ｇ／ｃｃである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
賦形剤を作製する方法であって、該方法は：
結合剤を水中で混合することにより、粘稠性溶液を形成する工程；
該粘稠性溶液中に微結晶性セルロースを均質化することにより、スラリーを形成する工程；および
該スラリーを噴霧乾燥造粒することにより、実質的に均一な賦形剤の粒子を形成する工程であって、ここで、該微結晶性セルロースおよび結合剤は、ＳＥＭで見たとき、区別不能である、工程
を包含する、方法。
【請求項８】
約９０％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤
を利用する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
約９５％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約５％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
約９７％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約３％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
賦形剤を作製する方法であって、該方法は：
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に溶解することにより、粘稠性溶液を形成する工程；
該粘稠性溶液中に微結晶性セルロースを均質化することにより、スラリーを形成する工程；
該スラリーを噴霧乾燥造粒することにより、実質的に均一な粒子を形成する工程であって、ここで、該微結晶性セルロースおよび結合剤は、ＳＥＭで見たとき、区別不能である、工程
を包含する、方法。
【請求項１３】
約９０％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
約９５％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
約９７％から約９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの医薬品有効成分；
崩壊剤；ならびに
ａ）微結晶性セルロース；および
ｂ）少なくとも１つの結合剤
を含む実質的に均一な粒子の賦形剤
を含む、薬学的錠剤。
【請求項１７】
前記賦形剤が：
約９０％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項１８】
前記賦形剤が：
約９５％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約５％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項１９】
前記賦形剤が：
約９７％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約３％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項２０】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１６に記載の錠剤。
【請求項２１】
薬学的錠剤を作製する方法であって、該方法は：
少なくとも１つの医薬品有効成分を、崩壊剤ならびに
ａ）微結晶性セルロース；および
ｂ）少なくとも１つの結合剤
を含む実質的に均一な粒子の賦形剤と混合する工程；および
該混合物を圧縮することにより、錠剤を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項２２】
前記賦形剤が：
約９０％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記賦形剤が：
約９５％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約５％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記賦形剤が：
約９７％から約９９％の微結晶性セルロース；および
約１％から約３％の少なくとも１つの結合剤
を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
約７５％から約９８％の微結晶性セルロース；
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤；および
約１％から約２０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む組成物であって、ここで、該微結晶性セルロース、結合剤および崩壊剤は、ＳＥＭで見たときに区別不能であることによって、実質的に均一で実質的に球状の粒子を形成する、組成物。
【請求項２７】
前記組成物が：
約８０％から約９０％の微結晶性セルロース；
約２％から約８％の少なくとも１つの結合剤；および
約３％から約１２％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が：
約８５％から約９３％の微結晶性セルロース；
約２％から約５％の少なくとも１つの結合剤；および
約１０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記賦形剤が、前記微結晶性セルロース、結合剤および崩壊剤を含む水性スラリーを噴霧することによって形成される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
賦形剤を作製する方法であって、該方法は：
ＭＣＣスラリーを崩壊剤スラリーと混合することにより、ＭＣＣ／崩壊剤スラリーを形成する工程；
結合剤を水中で混合することにより、粘稠性の結合剤スラリーを形成する工程；
該結合剤スラリーを該ＭＣＣ／崩壊剤スラリーとともに均質化することにより、均質化されたスラリーを形成する工程；および
該均質化されたスラリーを噴霧乾燥造粒することにより、実質的に均一で実質的に球状の賦形剤の粒子を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項３２】
約７５％から約９８％の微結晶性セルロース；
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤；および
約１％から約２０％の少なくとも１つの崩壊剤
である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
約８０％から約９０％の微結晶性セルロース；
約２％から約８％の少なくとも１つの結合剤；および
約３％から約１２％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
約８５％から約９３％の微結晶性セルロース；
約２％から約５％の少なくとも１つの結合剤；および
約１０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
賦形剤を作製する方法であって、該方法は：
ＭＣＣスラリーを架橋ポリビニルピロリドンスラリーと混合することにより、ＭＣＣ／架橋ポリビニルピロリドンスラリーを形成する工程；
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中で混合することにより、粘稠性のヒドロキシプロピルメチルセルローススラリーを形成する工程；
該ヒドロキシプロピルメチルセルローススラリーを該ＭＣＣ／架橋ポリビニルピロリドンスラリーとともに均質化することにより、均質化されたスラリーを形成する工程；
該均質化されたスラリーを噴霧乾燥造粒することにより、実質的に均一で実質的に球状の賦形剤の粒子を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項３７】
約７５％から約９８％の微結晶性セルロース；
約１％から約１０％の少なくとも１つの結合剤；および
約１％から約２０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
約８０％から約９０％の微結晶性セルロース；
約２％から約８％の少なくとも１つの結合剤；および
約３％から約１２％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
約８５％から約９３％の微結晶性セルロース；
約２％から約５％の少なくとも１つの結合剤；および
約１０％の少なくとも１つの崩壊剤
を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
薬学的錠剤を作製する方法であって、該方法は：
少なくとも１つの医薬品有効成分を、請求項２６に記載の実質的に均一で実質的に球状の粒子の賦形剤と混合する工程；および
該混合物を圧縮することにより、錠剤を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項４１】
前記錠剤が、回転打錠機によって形成される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記錠剤をコーティングする工程をさらに包含する、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
原薬を送達するために最もよく使用される手段は、錠剤であり、代表的には、適宜製剤化された賦形剤粉末を圧縮することによって得られる。錠剤は、欠陥があってはならず、機械的衝撃に耐える強度を有するべきであり、かつ貯蔵中に時間を経ても物理的特性を維持する化学的安定性および物理的安定性を有するべきである。化学的安定性または物理的安定性の望ましくない変化によって、その原薬のバイオアベイラビリティに容認できない変化が生じ得る。さらに、錠剤は、予測可能かつ再現可能な様式で原薬を放出できなければならない。本発明は、錠剤などの薬学的固体剤形の製造において使用するための新規賦形剤に関する。この新規賦形剤は、少なくとも１つの原薬（本明細書中以後、医薬品有効成分（ＡＰＩ））と都合良く組み合わされ、直接圧縮製造法によって錠剤になる。
【０００２】
錠剤形成が成功するためには、打錠用混合物は、フィーダーホッパー（ｆｅｅｄｅｒ  ｈｏｐｐｅｒ）から打錠ダイ（ｔａｂｌｅｔ  ｄｉｅ）に向かって自由に流動しなければならないし、適切な圧縮性を有しなければならない。ほとんどのＡＰＩは、流動性および圧縮性に乏しいので、ＡＰＩは、代表的には、異なる割合の様々な賦形剤と混合されることにより、所望の流動特性および圧縮特性が付与される。代表的な慣例においては、ＡＰＩを賦形剤（例えば、希釈剤／充填剤、結合剤／接着剤、崩壊剤、滑剤／流動促進剤、着色剤および矯味矯臭剤）と混和することによって、圧縮可能な混合物が得られる。これらの材料は、単純に混和されてもよいし、従来の方法によって湿式造粒または乾式造粒されてもよい。混和が完了すると、滑沢賦形剤が代表的には加えられ、得られた材料が錠剤に圧縮される。
【０００３】
残念なことに、特定のＡＰＩとの賦形剤の適合性に関する通則は、ほとんどない。ゆえに、特定の所望の特徴を満たす錠剤の調合を開発する際、製薬科学者は、代表的には、どの賦形剤が特定のＡＰＩと物理的および化学的に適合性であるかを判定するために設計された大規模な一連の実験を行わなければならない。この研究が完了してやっと、その科学者らは、１つ以上の試用組成物において使用するのに適した成分にたどり着く。
【０００４】
錠剤を作製する２つの従来法は、乾式混和の後の直接圧縮、および造粒の後の直接圧縮である。代表的な直接圧縮プロセスでは、ＡＰＩを所望の賦形剤（例えば、希釈剤／充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤および着色剤）と混和する。混合が完了したら、滑沢賦形剤を加え、得られた材料を錠剤に圧縮する。
【０００５】
直接圧縮法は、特定のＡＰＩ特性によって限定され、特定のＡＰＩ特性、さらには様々な賦形剤の組み合わせに依存する。ゆえに、満足のいく錠剤を達成するため、および／または錠剤の生産速度を改善するために、ＡＰＩとともに賦形剤の造粒が、代表的に用いられる。造粒の旧来の方法としては、乾式造粒、湿式造粒および噴霧造粒が挙げられる。これらの各方法は、そのプロセスから生成される粒子に関して制限がある。
【０００６】
乾式造粒法は、成分を混合することにより混和物を得て、それをロール圧縮する工程からなる。このプロセスは、粒子が共に強く保持されず、容易にバラバラになるので、限界がある。ロール圧縮加工もまた、多くの賦形剤の圧縮性を低下させる。
【０００７】
湿式造粒は、ブレンダーシステムにおいて液体結合剤の存在下で賦形剤を互いに結合させることにより、湿った顆粒状の混和物を生成して、それを乾燥させるプロセスである。噴霧造粒は、賦形剤を流動層において互いに結合させるプロセスである。これらのプロセスは、生産速度を限定するバッチプロセスであり、一定しない生成物を生成し得る。
【０００８】
これらの従来のプロセスは、粉末の流動性特徴が改善された粒子を生成するために使用されており、物理的特徴が改善された錠剤をもたらす。しかしながら、これらのプロセスは、時間がかかり、多くのＡＰＩと適合性でないことがある。
【０００９】
改良型賦形剤を製造する様々な試みが行われている。Ｃｈｕらに対する特許文献１では、効率的な直接圧縮打錠法にとって十分な粒径を有すると主張されている、直接圧縮可能な顆粒状の無水リン酸二カルシウム賦形剤が開示されている。この開示によれば、リン酸二カルシウムを脱水し、次いで、結合剤を用いて造粒する。その主張するところによれば、得られた生成物は、その粒子の少なくとも９０パーセントが４４ミクロンより大きいことを特徴とする、顆粒状の無水リン酸二カルシウムである。この顆粒状の生成物は、一般に使用されている沈降無水リン酸二カルシウムよりも改良されていると主張されており、微細で高密度の粉末であるが、直接圧縮打錠法の前にデンプンなどの結合剤と凝塊形成されなければならない。この特許に開示されているプロセスは、無水リン酸カルシウムをデンプンまたは別の結合剤でコーティングし、その結果、その主張するところによれば、リン酸カルシウム粒子が互いに結合することにより、大きな粒子が形成される工程からなる。しかしながら、造粒されたこの生成物は、薬学的に許容され得る錠剤を生成するために圧縮後に必要とされる崩壊剤などの他の必要な賦形剤を欠いているという点において普遍的な賦形剤ではない。
【００１０】
特許文献２では、圧縮性が改善されていると主張されている、二酸化ケイ素を含む凝塊形成した微結晶性セルロース混和物が開示されている。この開示では、二酸化ケイ素が、圧縮性の改善にとって重大な成分であると述べられている。記載されている２工程プロセスは、噴霧造粒に続く湿式造粒を包含し、完全かつ普遍的な賦形剤を提供しない。
【００１１】
商業的に入手可能な賦形剤であるＬｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）は、特許文献３に開示されている。Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）は、ラクトース、クロスポビドンおよびポビドンから構成される。ラクトースは、粒子の形状および形態が本質的に異なるので、微結晶性セルロースよりも優れた流動性を有すると知られている。ラクトースおよびポビドンは、噴霧乾燥による造粒用の第３の非水溶性成分とよく混合する水溶性の成分である。２つ以上の不溶性の成分を含む完全かつ普遍的な賦形剤の開示、すなわち、流動性、様々なＡＰＩとの適合性（ｃｏｍｐａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ）および様々な程度の充填性を高める特定の粒子の形態の開示は存在しない。
【００１２】
ゆえに、充填剤だけでなく結合剤および崩壊剤からもなる完全かつ普遍的で直接圧縮可能な顆粒状の賦形剤が製薬業界で必要とされている。所望の賦形剤は、多岐にわたるＡＰＩと適合性でもあり、最適な流動性および圧縮性をもたらす粒子の形状、サイズおよび形態を有する。この改良型賦形剤は、打錠を容易にし得、直接圧縮の前にＡＰＩと滑沢剤との１工程混合を必要とするだけである。
【００１３】
充填剤および結合剤からなるが崩壊剤を含まない、直接圧縮可能で高機能性の完全かつ普遍的な顆粒状の賦形剤がさらに製薬業界で必要とされている。微結晶性セルロースなどの定形の賦形剤は、湿式造粒されると圧縮性を失う一方で、この賦形剤は、乾式造粒と湿式造粒の両方に適するという利点を有し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第４，６７５，１８８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，７４６，６９３号明細書
【特許文献３】欧州特許第０１９２１７３Ｂ１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要旨
本発明の例示的な局面は、約７５％〜約９８％の微結晶性セルロース、約１％〜約１０％の少なくとも１つの結合剤および約１％〜約２０％の少なくとも１つの崩壊剤を含む組成物であり、ここで、その微結晶性セルロース、結合剤および崩壊剤は、ＳＥＭで見たときに区別不能であることによって、実質的に均一で実質的に球状の粒子が形成される。
【００１６】
本発明の別の例示的な局面は、約７５％〜約９８％の微結晶性セルロース、約１％〜約１０％の少なくとも１つの結合剤および約１％〜約２０％の少なくとも１つの崩壊剤を含む賦形剤であり、ここで、その賦形剤は、その微結晶性セルロース、結合剤および崩壊剤を含む水性スラリーを噴霧することによって形成される。
【００１７】
本発明のなおも別の例示的な局面は、賦形剤を作製する方法である。この方法は、微結晶性セルローススラリーを崩壊剤スラリーと混合することにより、微結晶性セルロース／崩壊剤スラリーを形成する工程；結合剤を水中で混合することにより、粘稠性の結合剤スラリーを形成する工程；その結合剤スラリーを微結晶性セルロース／崩壊剤スラリーとともに均質化することにより、均質化されたスラリーを形成する工程；および均質化されたスラリーを噴霧乾燥造粒することにより、実質的に均一で実質的に球状の賦形剤の粒子を形成する工程を包含する。
【００１８】
本発明のさらなる例示的な局面は、少なくとも１つの医薬品有効成分および賦形剤を含む薬学的錠剤である。その賦形剤は、微結晶性セルロース、少なくとも１つの結合剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む実質的に均一で実質的に球状の粒子を含む。
【００１９】
本発明のなおもさらなる例示的な局面は、薬学的錠剤を作製する方法である。この方法は、少なくとも１つの医薬品有効成分および賦形剤を混合する工程および得られた混合物を圧縮することにより錠剤を形成する工程を包含する。その賦形剤は、微結晶性セルロース、少なくとも１つの結合剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む実質的に均一で実質的に球状の粒子を含む。
【００２０】
本発明の代替の例示的な局面は、約９０％〜約９９％の微結晶性セルロースおよび約１％〜約１０％の少なくとも１つの結合剤を含む実質的に均一な粒子を含む組成物である。
【００２１】
本発明の別の代替の例示的な局面は、約９５％〜約９９％の微結晶性セルロースおよび約１％〜約５％の少なくとも１つの結合剤を含む賦形剤であり、ここで、その賦形剤は、その微結晶性セルロースおよび結合剤を含む水性スラリーを噴霧乾燥造粒することによって形成される。
【００２２】
本発明のなおも別の代替の例示的な局面は、賦形剤を作製する方法である。この方法は、結合剤を水中で混合することにより、粘稠性の溶液を形成する工程、その粘稠性の溶液中に微結晶性セルロースを均質化することにより、スラリーを形成する工程；およびそのスラリーを噴霧することにより、実質的に均一な賦形剤の粒子を形成する工程を包含する。
【００２３】
本発明のさらに別の代替の例示的な局面は、賦形剤を作製する別の方法である。この方法は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に溶解することにより、粘稠性溶液を形成する工程；その粘稠性溶液中で微結晶性セルロースを混合し、均質化することにより、スラリーを形成する工程；およびそのスラリーを噴霧することにより、実質的に均一な粒子を形成する工程を包含する。
【００２４】
本発明のさらなる代替の例示的な局面は、少なくとも１つの医薬品有効成分、崩壊剤および賦形剤を含む薬学的錠剤である。その賦形剤は、微結晶性セルロースおよび少なくとも１つの結合剤を含む実質的に均一な粒子を含む。
【００２５】
本発明のなおもさらなる代替の例示的な局面は、薬学的錠剤を作製する方法である。この方法は、少なくとも１つの医薬品有効成分、崩壊剤および賦形剤を混合する工程および得られた混合物を圧縮することにより、錠剤を形成する工程を包含する。その賦形剤は、微結晶性セルロースおよび少なくとも１つの結合剤を含む実質的に均一な粒子を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、実施例１に従って作製された本発明の改良型賦形剤のＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図２】図２は、実施例２に従って作製された本発明の改良型賦形剤のＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図３】図３は、微結晶性セルロースのＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図４】図４は、市販の賦形剤であるＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）９０のＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図５】図５は、商業的に入手可能な賦形剤であるＬｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）のＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図６】図６は、実施例４に記載の従来の高剪断湿式造粒法によって製造された賦形剤のＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図７】図７は、実施例４に記載の従来の高剪断湿式造粒によって作製された賦形剤ならびに実施例１、２および３に従って作製された本発明の改良型賦形剤の流動性指数の比較の例証である。
【図８】図８は、実施例３に従って作製された本発明の改良型賦形剤の複数のサンプリングのＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図９】図９は、６２．５％のイブプロフェン／実施例１の賦形剤／シリカ／ステアリン酸マグネシウム錠剤についての溶解プロファイルの例証である。
【図１０】図１０は、実施例２１に従ってプレスされた錠剤についての錠剤の硬度および錠剤の崩壊時間に対する圧縮力の影響の例証である。
【図１１】図１１は、実施例２１に従ってプレスされた錠剤の硬度に対する様々な積量の影響の例証である。
【図１２】図１２は、実施例２２に従って作製された本発明の代替の改良型賦形剤の複数のサンプリングのＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図１３】図１３は、実施例２３に従って作製された本発明の代替の改良型賦形剤の複数のサンプリングのＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【図１４】図１４は、実施例２４に記載の高剪断湿式造粒（ＨＳＷＧ）によって調製されたＭＣＣ（９８％）−ＨＰＭＣ（２％）のＳＥＭ顕微鏡写真の例証である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
非常に圧縮性で顆粒状の微結晶性セルロースベース賦形剤の実質的に均一で実質的に球状の粒子を含む賦形剤（本明細書中、「改良型賦形剤」と表記する）が提供される。本明細書中で定義するとき、用語「実質的に均一な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）粒子」は、ＳＥＭで見たときに組成物の個別の成分が個々に区別できない組成物と定義される。この改良型賦形剤は、個別の成分と比べて、および同じ材料から形成された従来の賦形剤と比べて、高い流動性／優れた流動特性、優秀な／高い圧縮性、ならびにＡＰＩの高い充填性および混和性をもたらす。
【００２８】
この改良型賦形剤は、成分間に強力な粒子間結合架橋を有し、その結果、かなりの開放性の構造または凹んだ孔を備えた独特の構造的形態がもたらされる。これらの孔が存在するおかげで表面がでこぼこになり、この表面のでこぼこは、ＡＰＩとの混和の改善にとって理想的な環境である。優秀な混和性は、均一量のＡＰＩを含む錠剤の作製を可能にするので、賦形剤に不可欠な特徴である。さらに、この改良型賦形剤は、薬学的に許容され得る錠剤を作製するために必要とされる、任意の滑沢剤以外の必要な賦形剤を含んでいる。
【００２９】
この改良型賦形剤は、薬学的錠剤を作製する場合に直接圧縮可能で、完全かつ普遍的な賦形剤である賦形剤をもたらす粒径を有するように設計される。この賦形剤は、希釈剤、結合剤および崩壊剤を含むので、完全であると考えられ、また、驚いたことに種々のＡＰＩと適合性であるので、普遍的であると考えられる。この改良型賦形剤の成分および物理的特徴は、多岐にわたるＡＰＩを製剤化する際に使用できることを保証するために慎重に選択され、最適化された。
【００３０】
この賦形剤の普遍性は、科学者らが、特定のＡＰＩに対して流動性および圧縮性を最適化するために様々な賦形剤のカスタムブレンドを開発するという、調合の開発に時間がかかる旧来のアプローチの必要性を克服するものである。開示される組成物およびその改良型賦形剤を作製するプロセスによって、優れた流動性および高い圧縮性をもたらす非常に高い空隙率を有する実質的に均一で強固な球状の粒子が提供されることが、予想外にも発見された。この改良型賦形剤は、代表的には、約０．１〜０．４ｇ／ｃｃという通気（ａｅｒａｔｅｄ）嵩密度を有する。
【００３１】
加工されていない微結晶性セルロース（ＭＣＣ）は、ＳＥＭで見ると、針状の形状を有する（図３に示されるように）。本明細書中に開示される改良型賦形剤の粒子形態は、予想外にも、ＡＰＩの充填容積を改善し得る穴または孔および凹部をその粒子に有する実質的に均一な球状の構造として独特なものである。図１および２に示されるように、実質的に均一という用語は、本明細書中では、個別の成分がＳＥＭ走査によって区別できない構造のことを表すと意味される。このことは、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）（図４に示されるような）およびＬｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）（図５に示されるような）などの旧来の賦形剤と対照をなす。これらの従来作製されてきた賦形剤は、実質的に均一な改良型賦形剤の粒子形態をもたらさず、代わりに、容易に区別される互いに結合して凝塊形成した粒子から構成される。旧来のプロセスおよび他に開示されたプロセスにおいて形成された顆粒は、粒子が単純に結合して、別個の粒子の凝塊形成によって生成された不規則な形状の顆粒になったものとして見られる。これらの凝塊形成した粒子が輸送または乱暴な取り扱いによって別個の成分に分離することは、よく生じることである。凹部を備えた改良型賦形剤の連続した球状の粒子は、予想外にも堅固であり、取り扱い中および加工中ももろくない。
【００３２】
本発明において、ＭＣＣは、重合体の結合剤および吸湿性の架橋ポリマーとともに加工されることにより、高い空隙率および強い粒子間結合を有する球状の粒子を生成する。その重合体の結合剤は、約８０℃〜約１２０℃において熱安定性を有し、約０．５％〜約５％ｗｔ／ｖｏｌの水溶液の場合、約２ｍＰａ〜約５０ｍＰａの範囲の動粘性率を有し、約０．５％〜約５％ｗｔ／ｖｏｌの範囲の水溶解性を有し、かつ約０．５％〜約５％ｗｔ／ｖｏｌ水溶液の場合、約４０ダイン／ｃｍ〜約６５ダイン／ｃｍの範囲の表面張力をもたらす、セルロースポリマーまたは有機合成ポリマーのクラスから選択される。このクラスの好ましい結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムならびにポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体およびビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体が挙げられる。現在のところ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が、好ましい。吸湿性の架橋ポリマー崩壊剤は、好ましくは、クロスポビドン（ＣＰＶＤ）である。図１および２に見られるように、加工された粒子は、球に少なくとも部分的に凹部をもたらす多孔部を備えた球の実質的に均一な組成物である。顆粒は、ノズルから排出されたときに別個の粒子になるスラリー混合物が実際に物理的に結合することによって生成される。その空隙率および凹部によって、ＡＰＩの充填性および混和性が改善される。
【００３３】
改良型賦形剤は、優秀な流動性を有する。通常は、粒子の流動性が低いとき、二酸化ケイ素などの追加の滑剤を加えて流動性を改善する。粉体の流動性が十分でない場合、錠剤の生産力は、低いものとなる。当該分野において周知のＣａｒｒ法による改良型賦形剤の粒子の特徴づけによって、８０を超える流動性指数が示された（７０を超える流動性指数は優れた流動性を示唆する）。実施例６に見られるように、Ｃａｒｒ法を用いる一連の自動試験を用いて粉体の特徴を測定する試験装置であるＨｏｓｏｋａｗａ粉末試験器を使用することにより、実施例１の改良型賦形剤が、８２という流動性指数を有することが判明した。図７では、実施例４に従って従来法で調製された賦形剤と本発明の改良型賦形剤に対する流動性指数の比較が図示されている。
【００３４】
実施例５で例証されるように、本発明に従って作製された材料の顆粒は、旧来の高剪断湿式造粒プロセスによって生成された同様の材料の顆粒よりも堅い。
【００３５】
実施例１３および１５で例証されるように、本発明の改良型賦形剤は、約１％もの少ないＡＰＩまたは約５０％もの多いＡＰＩと直接混合したとき、許容され得る錠剤を直接圧縮によって生成した。このことは、本発明に従って作製された材料が普遍的に適用され、使用されることを示唆している。その組成物中に滑剤成分を使用することによって、約５０％超のＡＰＩを使用することができうる。
【００３６】
本明細書中に開示されるプロセスは、新規形態の噴霧乾燥造粒プロセスである。この新しいプロセスは、水の存在下で賦形剤の３つすべての成分を均質化することにより、それらの成分のスラリーを作製する工程からなる。非限定的な１つの例示的実施形態では、ＭＣＣのスラリーを架橋ポリビニルピロリドンスラリーのスラリーと混合することにより、ＭＣＣ／架橋ポリビニルピロリドンスラリーを形成する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水と混合することにより、粘稠性のヒドロキシプロピルメチルセルローススラリーを形成する。次いで、そのヒドロキシプロピルメチルセルローススラリーをＭＣＣ／架橋ポリビニルピロリドンスラリーと混合／均質化することにより、均質化されたスラリーを形成する。次いで、均質化されたスラリーを噴霧乾燥造粒することにより、実質的に均一で実質的に球状の賦形剤の粒子を形成する。
【００３７】
均質化プロセスを行うことにより、２つの不溶性成分であるＭＣＣおよび崩壊剤を互いに接触させ、粘稠性の結合剤溶液、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと密接に会合させる。１２０℃以上の高温かつ高速での水の蒸発およびすべての成分を共に保持するＨＰＭＣの局所作用によって、独特の形状および形態を有する粒子が生成される。
【００３８】
対照的に、旧来の噴霧乾燥法は、１つまたは２つの可溶性成分の組成物を使用する。実施例４、図６は、旧来の湿式造粒法によって加工された本発明の組成物成分を示している。実施例１および３で例証されるように、従来の高剪断湿式造粒プロセスから生成された材料は、本方法によって形成された生成物と同様には機能しない針状のもろい粒子からなるものだった。圧縮性は低く、実施例１に記載の改良型と比べて、従来法で生成された材料をプレスしたプラセボ錠剤の硬さの１．８倍低い硬さだった。実施例７を参照のこと。その粒子の形態は、図６に見られるように、単純な顆粒間架橋によって互いに結合した不規則な粒子から構成される。
【００３９】
改良型賦形剤の成分を、改善された湿式均質化／噴霧乾燥造粒法によって加工する。このプロセスでは、スラリーは、水に不溶の２つの成分（代表的には、水に不溶の２つの成分の間に大きな組成の差があるもの）および第３の水溶性成分から形成される。得られるスラリーは、所望の粒径、代表的には、約５０μｍ超、好ましくは、約５０μｍ〜約２５０μｍ、より好ましくは、約９０μｍ〜約１５０μｍに造粒される。
【００４０】
本賦形剤は、ＭＣＣを重合体の結合剤および吸湿性の架橋ポリマー崩壊剤とともに加工すること、すなわち均質化することによって形成される。例示的な実施形態において、本賦形剤は、約１％〜約１０％の結合剤および約１％〜約２０％の崩壊剤とともに約７５％〜約９８％のＭＣＣから形成される。好ましい実施形態において、本賦形剤は、約８０％〜約９０％のＭＣＣ、約２％〜約８％の結合剤および約３％〜約１２％の崩壊剤から形成される。より好ましい実施形態において、本賦形剤は、約８５％〜約９３％、約２％〜約５％の結合剤および約１０％の崩壊剤から形成される。
【００４１】
さらに、結合剤に対するＭＣＣおよび崩壊剤の比を変化させることが、最終的な賦形剤の密度に影響することが明らかになっている。例示的な例では、結合剤５．５％ＨＰＭＣとしてＨＰＭＣを利用することにより、０．２ｇ／ｃｃの通気（ａｅｒａｔｅｄ）嵩密度を有する賦形剤が得られ（実施例２を参照のこと）、２％のＨＰＭＣによって、０．３ｇ／ｃｃの通気嵩密度を有する賦形剤が得られる（実施例１を参照のこと）。高い嵩密度は、低い空隙率を示唆する。
【００４２】
改良型賦形剤を使用することにより、調合の開発が、一連の混和工程：ＡＰＩを改良型賦形剤（錠剤の製剤化に必須の成分、希釈剤、結合剤および崩壊剤を含む賦形剤）および必要に応じて滑沢剤と混和する工程にまで減少する。その混和プロセスは、代表的には、直接圧縮によって、例えば、回転打錠機によって高品質の錠剤にプレスする工程が続く。
【００４３】
本明細書中でＡＰＩと呼ばれる「活性成分」または「活性な物質」とは、治療的、診断的または予防的な有用性をはじめとした薬剤活性を有する１つ以上の化合物のことをいう。医薬品は、非晶質状態、結晶状態またはそれらの混合物として存在し得る。活性成分は、そのままで、食味がマスクされた状態で、腸内放出または制御放出のためにコーティングされた状態で、存在し得る。医薬品有効成分（ＡＰＩ）が微結晶性セルロースと不適合である点を除いて、本発明で使用され得るＡＰＩに制限はない。
【００４４】
本発明とともに使用され得る例示的な適当なＡＰＩとしては：抗ウイルス剤（アシクロビル、ファムシクロビルを含むがこれらに限定されない）；駆虫剤（アルベンダゾールを含むがこれに限定されない）；脂質調節剤（アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチンを含むがこれらに限定されない）；アンギオテンシン変換酵素インヒビター（塩酸ベナゼプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）ナトリウムを含むがこれらに限定されない）；アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（イルベサルタン、ロサルタンカリウム、バルサルタンを含むがこれらに限定されない）；抗生物質（塩酸ドキシサイクリンを含むがこれに限定されない）；抗菌剤（リネゾリド、メトロニダゾール、ノルフロキサシンを含むがこれらに限定されない）；抗真菌剤（テルビナフィンを含むがこれに限定されない）；抗微生物剤（シプロフロキサシン、セフジニル、セフィキシムを含むがこれらに限定されない）；抗うつ薬（塩酸ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フルオキセチンを含むがこれらに限定されない）；抗痙攣薬（カルバマゼピンを含むがこれに限定されない）；抗ヒスタミン剤（ロラタジンを含むがこれに限定されない）；抗マラリア薬（メフロキンを含むがこれに限定されない）；抗精神病薬（オランザピンを含むがこれに限定されない）；抗凝固薬（ワルファリンを含むがこれに限定されない）；β−アドレナリン（ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）遮断薬（カルベジロール、プロプラノロールを含むがこれらに限定されない）；選択的Ｈ１−レセプターアンタゴニスト（塩酸セチリジン、フェキソフェナジンを含むがこれらに限定されない）；ヒスタミンＨ２−レセプターアンタゴニスト（シメチジン、ファモチジン、塩酸ラニチジン、ラニチジンを含むがこれらに限定されない）；抗不安薬（ジアゼパム、ロラゼパムを含むがこれらに限定されない）；抗痙攣薬（ジバルプロエクスナトリウム、ラモトリジンを含むがこれらに限定されない）；ステロイド５α−レダクターゼＩＩ型のインヒビター（フィナステリドを含むがこれに限定されない）；アセチルコリンエステラーゼ（ａｃｔｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）インヒビター（ガランタミンを含むがこれに限定されない）；血糖低下薬（グリメピリド、グリブリドを含むがこれらに限定されない）；血管拡張薬（イソソルビドジニトレートを含むがこれに限定されない）；カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンを含むがこれに限定されない）；胃酸分泌インヒビター（オメプラゾールを含むがこれに限定されない）；鎮痛薬／解熱薬（アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、オキシコドンを含むがこれらに限定されない）；勃起不全（シルデナフィルを含むがこれに限定されない）；利尿薬（ヒドロクロロチアジドを含むがこれに限定されない）；ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫまたは葉酸を含むがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
ＡＰＩを含む錠剤の製剤化の例示的で非限定的な例は、実施例に見られ、具体的には、アセトアミノフェン、実施例１０〜１４；イブプロフェン、実施例１６；ナプロキセンナトリウム、実施例１５；およびアトルバスタチンカルシウム、実施例２１に見られる。
【００４６】
本発明の改良型賦形剤を利用して作製された錠剤は、当該分野で公知であるようなさらなる添加剤および／または充填剤を含み得る。これらの追加の成分としては、賦形剤（例えば、希釈剤／充填剤、結合剤／接着剤、崩壊剤、滑剤／流動促進剤、着色剤および矯味矯臭剤）が挙げられるが、これらに限定されない。様々な重量、パンチおよび型押しの錠剤の製剤化の例示的な例が、実施例１８に示されており；コーティングされた錠剤が、実施例１９に示されており；充填剤を含む錠剤が、実施例２０に示されている。
【００４７】
ゆえに、本明細書中に開示される組成物および加工工程によって、新規の最終的な粒子形態および予想外にも改善された圧縮性を示す改良型賦形剤が生成される。
【００４８】
代替の実施形態では、改良型賦形剤は、崩壊剤なしでＭＣＣおよび結合剤から製剤化される（本明細書中以後、「代替の改良型賦形剤」）。ＭＣＣおよび少なくとも１つの結合剤を含み、本発明に従って形成された代替の改良型賦形剤が、様々なグレードのＭＣＣよりも優れた流動性および高い圧縮性をもたらすことが予想外にも発見された。その上、代替の改良型賦形剤は、代表的には約０．２〜０．３ｇ／ｃｃという通気嵩密度を有し、また、球の形状をした粒子を有し、その粒子は、様々なグレードのＭＣＣよりも優れたＡＰＩ混和性をもたらす、それらの粒子と会合される粗さを有する。この代替の改良型賦形剤は、乾式造粒と湿式造粒の両方に適している。この代替の改良型賦形剤は、湿式造粒されるとき、代表的には湿式造粒されると圧縮性を失う様々なグレードのＭＣＣと比べて、その圧縮性が失われない。
【００４９】
代替の改良型賦形剤は、崩壊剤を加えずに、上に記載したように作製される。好ましい実施形態において、代替の改良型賦形剤は、約９０％〜約９９％のＭＣＣおよび約１％〜約１０％の結合剤を含み；より好ましい実施形態において、代替の改良型賦形剤は、約９５％〜約９９％のＭＣＣおよび約１％〜約５％の結合剤を含み；最も好ましい実施形態において、代替の改良型賦形剤は、約９７％〜約９９％のＭＣＣおよび約１％〜約３％の結合剤を含む。
【００５０】
実施例２２および２３では、それぞれ９８％ＭＣＣ／２％ＨＰＭＣおよび９５％ＭＣＣ／５ＨＰＭＣを利用し、均質化／噴霧乾燥造粒法を利用して代替の改良型賦形剤を作製する方法が例証されている。実施例２４、２５および２６では、それぞれ９８％ＭＣＣ／２％ＨＰＭＣ、９５％ＭＣＣ／５ＨＰＭＣおよび９０％ＭＣＣ／１０％ＨＰＭＣを利用し、従来の湿式造粒法である高剪断湿式造粒を利用して代替の改良型賦形剤を作製する方法が例証されている。実施例２７では、ＭＣＣおよびＨＰＭＣの粉末状の混和物である従来技術の製剤の作製が開示されている。実施例２８〜３９では、代替の改良型賦形剤と商業的に入手可能なＭＣＣとの比較試験が例証されている。これらの実施例で証明されているように、代替の改良型賦形剤は、平均粒径が１００〜１５０ミクロンである均一な球状の顆粒をもたらす。代替の改良型賦形剤は、様々なグレードのＭＣＣよりも優れた流動性を有し、その粒子と会合される粗さを有するので、ＡＰＩとの混和性がより優れている。代替の実施形態の賦形剤顆粒は、硬く、摩損度について試験したとき、ＨＳＷＧによって調製された同様の組成物の顆粒と比べて砕けない。代替の実施形態の賦形剤は、湿式造粒されるとき、ＭＣＣと比べてその圧縮性が失われない。
【実施例】
【００５１】
実施例１：本発明の微結晶性セルロース−２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース−クロスポビドン賦形剤の調製：
この改良型賦形剤は、８５％の微結晶性セルロース、２％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１３％のクロスポビドンからなる。この賦形剤は、湿式均質化／噴霧乾燥造粒プロセスによって作製された。この賦形剤を作製するために使用された装置は、ディスクのＲＰＭが１２０００〜２５０００であり、入口温度が１８０〜２５０℃である並流アトマイザーディスクタイプ（Ｃｏ−ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｔｏｍｉｚｅｒ  ｄｉｓｃ  ｔｙｐｅ）だった。粉末状のＭＣＣを、混合チャンバー内で脱イオン水を用いてスラリーに変換することにより、２３．３％の濃度を得た。また、他の成分であるＨＰＭＣおよびクロスポビドンを、６０℃の別個の混合チャンバーにおいて脱イオン水を用いて５．９％の濃度のスラリーに変換した。次いで、ＭＣＣスラリーを、ＨＰＭＣ／クロスポビドンスラリーが入ったチャンバーに移し、循環シャーポンプおよび撹拌機を使用して４０〜６０℃で１時間、均一な混合物に均質化して、その溶液中に固体を懸濁し続けることによって、均一なスラリーを得た。次いで、このスラリー混合物を、１０６〜１０９℃という出口温度の熱風の存在下、３３Ｈｚのモーター周波数で回転ノズルを通して噴霧乾燥させた。これは、顆粒形成工程を構成する。微粒子をサイクロンで除去し、最終生成物を回収することにより、新しい改良型賦形剤を得た。実施例１の賦形剤のＳＥＭ顕微鏡写真は、図１に見られる。別段述べられない限り、本明細書中のすべてのＳＥＭ顕微鏡写真は、ＦＥＩ  ＸＬ３０  ＥＳＥＭ（環境制御型走査型電子顕微鏡）の電圧５ｋＶ、スポットサイズ３のＳＥ検出器を用いて記録された。ＳＥＭ解析の前に、イリジウムを用いてサンプルをスパッタリングした（スパッタリング時間４０秒）。
【００５２】
顆粒状材料の圧縮度、通気嵩密度およびタップ嵩密度を、Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）Ｍｏｄｅｌ  ＰＴ−Ｓを用いて測定した。使用およびデータ処理を簡単にする、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒソフトウェアを使用するコンピュータを用いることにより、測定操作においてＨｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒを制御した。通気嵩密度およびタップ嵩密度を測定するために、５０ｃｃカップを使用した。タップ嵩密度を測定するための標準的なタップ回数は、１８０回とし、タップ距離は、１８ｍｍとした。「粒子サイズ分布」測定において収集されたデータに基づいてＤ５０値を算出した。Ａｉｒ  Ｊｅｔ  Ｓｉｅｖｉｎｇ装置（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用することにより、顆粒状材料の粒子サイズ分布を測定した。４種の篩（２７０メッシュ、２００メッシュ、１００メッシュおよび６０メッシュ）一式を使用した。真空圧を１２〜１４ｉｎ．Ｈ２Ｏに維持しつつ、各篩に対するふるい時間は、６０秒とした。サンプルの量は、５ｇだった。
【００５３】
「乾燥減量」（ＬＯＤ）値を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｄｒｙｅｒ  ＬＰ１６を用いて測定した。設定温度は、１２０℃であり、重量が一定になったときに解析を停止した。
【００５４】
【表１】
2012509329.tif 000002
実施例２：本発明の微結晶性セルロース−５．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース−クロスポビドン賦形剤の調製：
この賦形剤は、８５．５％の微結晶性セルロース、５．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび９％のクロスポビドンからなる。この賦形剤は、湿式均質化／噴霧乾燥造粒プロセスによって作製された。この賦形剤を作製するために使用された装置は、ディスクのＲＰＭが１２０００〜２５０００であり、入口温度が１８０〜２５０℃である並流アトマイザーディスクタイプである。造粒の後、サイクロン分離デバイスを使用して、微粒子を除去した。粉末状のＭＣＣを、混合チャンバー内で脱イオン水を用いてスラリーに変換することにより、２５．１％の濃度を得た。他の成分であるＨＰＭＣおよびクロスポビドンを、まず乾式混合し、次いで、別個の混合チャンバーにおいて脱イオン水を用いてスラリーに変換することにより、１１．４％の濃度のスラリーを得た。次いで、ＭＣＣスラリーを、ＨＰＭＣ／クロスポビドンスラリーが入ったチャンバーに移し、循環シャーポンプおよび撹拌機を使用して４０〜６０℃で１時間、均一な混合物に均質化して、その溶液中に固体を懸濁し続けることによって、均一なスラリーを得た。次いで、このスラリー混合物を、１０６〜１０９℃という出口温度の熱風の存在下、４０．１Ｈｚのモーター周波数で回転ノズルを通して噴霧乾燥させた。これは、顆粒形成工程を構成する。微粒子をサイクロンで除去し、最終生成物を回収した。図２を参照のこと。
【００５５】
粉体の特徴を、実施例１に記載したように測定した。
【００５６】
【表２】
2012509329.tif 000003
実施例３
この賦形剤は、８９％の微結晶性セルロース、２％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび９％のクロスポビドンからなる。この賦形剤は、湿式均質化／噴霧乾燥造粒プロセスによって作製された。この賦形剤を作製するために使用された装置は、ディスクのＲＰＭが１２０００〜２５０００であり、入口温度が１８０〜２５０℃である並流アトマイザーディスクタイプだった。造粒の後、サイクロン分離デバイスを使用して、微粒子を除去した。顆粒状の賦形剤の作製は、混合チャンバーにおいて脱イオン水を用いて粉末状のＭＣＣ（棒状の粒子からなる）をスラリーに変換して２３．３％の濃度を得ることから始める。別個の容器において、クロスポビドン（ｃｏｒｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）を脱イオン水に加えることにより、１２．４％のスラリーを形成した。別のタンクにおいて、ＨＰＭＣを脱イオン水に加えることにより、７．３％のスラリーを形成した。ＭＣＣｃスラリーの３分の１を混合タンクに移し、クロスポビドンスラリーの２／５を、撹拌し続けながらそれに加えた。ＭＣＣスラリーおよびＣＰＶＤスラリーのすべてが互いに混合されるまでこの工程を繰り返した。ＭＣＣ／ＣＰＶＤスラリーを７５分間、均質化した。そのＭＣＣ／ＣＰＶＤスラリーにＨＰＭＣスラリーを加え、最終的な混合物を７５分間、均質化した。混合プロセス全体において、循環シャーポンプおよび撹拌機を用いて均質化を行う。次いで、得られたスラリー混合物を、１０６〜１０９℃という出口温度の熱風の存在下、３２．５Ｈｚのモーター周波数で回転ノズルを通して噴霧乾燥させた。これは、顆粒形成工程を構成する。微粒子をサイクロンで除去し、最終生成物を回収した。いくつかのサンプリングから採取された生成物の均一性が、図８に図示されている。
【００５７】
粉体の特徴を、実施例１に記載したように測定した。
【００５８】
【表３】
2012509329.tif 000004
実施例４：微結晶性セルロース（８９％）−ＨＰＭＣ（２％）−クロスポビドン（９％）の高剪断湿式造粒：
１３３．５ｇの微結晶性セルロース、３．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１３．５ｇのクロスポビドンを、１Ｌのステンレス鋼ボウルに入れた。そのボウルをＧＭＸ．０１  ｖｅｃｔｏｒマイクロ高剪断撹拌機／造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に取り付けた。乾燥混合物を、８７０ｒｐｍのインペラー速度および１０００ｒｐｍのチョッパー速度で２分間混合した。その乾燥混和物に７０ｇの脱イオン水（「液体結合剤」）を、１６ｒｐｍの投与速度（ｄｏｓｅ  ｒａｔｅ）の蠕動ポンプを用いて一滴ずつ加えた。液体結合剤を添加中のインペラー速度は、７００ｒｐｍとし、チョッパー速度は、１５００ｒｐｍとした。インペラー速度およびチョッパー速度は、液体添加中と同じ速度で維持し、湿った塊にする時間（ｗｅｔ  ｍａｓｓｉｎｇ  ｔｉｍｅ）は、６０秒とした。造粒後、湿った顆粒状材料を６０℃のトレーにおいて乾燥させた。得られた顆粒状材料（水分含有量２．４％）を３０メッシュの篩に通して選別した。３０メッシュの選別を通過した顆粒状材料の収量は、１１６．７ｇ（乾燥出発物質および乾燥生成物を基準として７９．３％）だった。図６を参照のこと。
【００５９】
実施例５：実施例１の賦形剤および実施例４の通り高剪断湿式造粒によって得られた材料についての顆粒摩損度試験：
７５〜１００ｇの顆粒状材料を４ＬのＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに充填し、２時間にわたって回転させた。顆粒状材料を回収し、解析した。Ａｉｒ  Ｊｅｔ  Ｓｉｅｖｉｎｇ装置（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、回転前および回転後の顆粒状材料の粒子サイズ分布を測定した。４種の篩（２７０メッシュ、２００メッシュ、１００メッシュおよび６０メッシュ）一式を使用した。真空圧を１２〜１４ｉｎ．Ｈ２Ｏに維持しつつ、各篩に対するふるい時間は、６０秒とした。サンプルの量は、５ｇだった。
【００６０】
【表４】
2012509329.tif 000005
実施例６．実施例１および実施例３の賦形剤ならびに実施例４の通り高剪断湿式造粒によって得られた材料についての粉体の特徴の比較：
顆粒状材料の粉体の特徴を、Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）Ｍｏｄｅｌ  ＰＴ−Ｓを用いて測定した。このＨｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  ｔｅｓｔｅｒは、Ｒ．Ｌ．Ｃａｒｒの証明された方法に従って乾燥固体の流動性を測定するものである。使用およびデータ処理を簡単にする、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒソフトウェアを使用するコンピュータを用いることにより、測定操作においてＨｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒを制御した。通気嵩密度およびタップ嵩密度を測定するために、５０ｃｃカップを使用した。タップ嵩密度を測定するための標準的なタップ回数は、１８０回とし、タップ距離は、１８ｍｍとした。
【００６１】
【表５】
2012509329.tif 000006
実施例７：実施例１の賦形剤および実施例４の通り高剪断湿式造粒によって得られた材料を用いて調製されたプラセボ錠剤についての圧縮力に対する硬度のプロファイルの比較
Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、対応する顆粒状材料に様々な圧縮力でプレスしておよそ０．５ｇの錠剤を得た。ドエル時間は、５秒とした。滑沢剤は、加えなかった。錠剤の硬度を、Ｖａｒｉａｎ，ＢｅｎｃｈｓａｖｅｒＴＭ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＶＫ  ２００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて測定した。下記の表に記録された値は、３回測定した平均値である。
【００６２】
【表６】
2012509329.tif 000007
実施例８：様々な商業的供給源からの微結晶性セルロース、微結晶性セルロースを含む市販の同時加工賦形剤ならびに実施例１、２および３の賦形剤のハウスナー比およびＣａｒｒの圧縮性指数（％）の比較：
通気嵩密度およびタップ嵩密度を用いると、Ｃａｒｒの圧縮性指数およびハウスナー比を計算することができる。Ｃａｒｒの圧縮性指数については２０〜２１％またはそれ以下の値、およびハウスナー比については１．２５未満の値が、優れた流動性を有する材料を示唆する。
【００６３】
【表７】
2012509329.tif 000008
実施例９：ＭＣＣベースの顆粒状賦形剤のプラセボ錠剤についての硬度に対する崩壊時間：
Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、対応する顆粒状材料に３０００ｌｂｓ−ｆの圧縮力でプレスしておよそ０．５ｇの錠剤を得た。ドエル時間は、５秒とした。滑沢剤は、加えなかった。３７℃の９００ｍＬの脱イオン水を使用し、Ｄｉｓｔｅｋ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ３１００を用いて崩壊実験を行った。
【００６４】
【表８】
2012509329.tif 000009
実施例１０  ５％アセトアミノフェンと実施例１の賦形剤との混合物の粉体特性：
７．９ｇのアセトアミノフェンを、４ＬのＶ−ブレンダーにおいて１時間３０分間、１５０ｇの実施例１の賦形剤と混和した。実施例６で述べた方法と同じ方法を用いて、粉体の特徴を測定した。実施例５に記載した測定と同様の「粒子サイズ分布」測定において収集されたデータに基づいてＤ５０値を算出した。
【００６５】
【表９】
2012509329.tif 000010
実施例１１：３０％アセトアミノフェンと実施例１の賦形剤との混合物の粉体特性：
６４．９ｇのアセトアミノフェンを、４ＬのＶ−ブレンダーにおいて１時間３０分間、１５０ｇの実施例１の賦形剤と混和した。実施例６で述べた方法と同じ方法を用いて、粉体の特徴を測定した。実施例５に記載した測定と同様の「粒子サイズ分布」測定において収集されたデータに基づいてＤ５０値を算出した。
【００６６】
【表１０】
2012509329.tif 000011
実施例１２．３０％イブプロフェンと実施例１の賦形剤との混合物の粉体特性
６４．３ｇのイブプロフェンを、４ＬのＶ−ブレンダーにおいて１時間３０分間、１５０ｇの実施例１の賦形剤と混和した。実施例６で述べた方法と同じ方法を用いて、粉体の特徴を測定した。実施例５に記載した測定と同様の「粒子サイズ分布」測定において収集されたデータに基づいてＤ５０値を算出した。
【００６７】
【表１１】
2012509329.tif 000012
実施例１３．実施例１０に従って調製された粉体混和物を用いた５％アセトアミノフェン錠剤の調製：
Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、対応する顆粒状材料に様々な圧縮力でプレスしておよそ０．５ｇの錠剤を得た。ドエル時間は、５秒とした。滑沢剤は加えなかった。錠剤の硬度を、Ｖａｒｉａｎ，ＢｅｎｃｈｓａｖｅｒＴＭ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＶＫ  ２００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて測定した。下記の表に記録された値は、３回測定した平均値である。３７℃の９００ｍＬの脱イオン水を使用し、Ｄｉｓｔｅｋ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ３１００を用いて崩壊実験を行った。
【００６８】
【表１２】
2012509329.tif 000013
実施例１４．実施例１１に従って調製された粉体混和物を用いた３０％アセトアミノフェン錠剤の調製：
Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、対応する顆粒状材料に様々な圧縮力でプレスしておよそ０．５ｇの錠剤を得た。ドエル時間は、５秒とした。滑沢剤は加えなかった。錠剤の硬度を、Ｖａｒｉａｎ，ＢｅｎｃｈｓａｖｅｒＴＭ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＶＫ  ２００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて測定した。下記の表に記録された値は、３回測定した平均値である。３７℃の９００ｍＬの脱イオン水を使用し、Ｄｉｓｔｅｋ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ３１００を用いて崩壊実験を行った。
【００６９】
【表１３】
2012509329.tif 000014
実施例１５．５０％ナプロキセンナトリウム／実施例３の調製：
８０ｇのナプロキセンナトリウムを、４ＬのＶ−ブレンダーにおいて１時間３０分間、８０ｇの実施例３の賦形剤および８００ｍｇ（０．５％）の非晶質シリカ（滑剤）と混和した。Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、対応する顆粒状材料に様々な圧縮力でプレスしておよそ０．５ｇの錠剤を得た。ドエル時間は、５秒とした。滑沢剤は加えなかった。錠剤の硬度を、Ｖａｒｉａｎ，ＢｅｎｃｈｓａｖｅｒＴＭ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＶＫ  ２００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて測定した。下記の表に記録された値は、３回測定した平均値である。摂氏３７度の９００ｍＬの脱イオン水を使用し、Ｄｉｓｔｅｋ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ３１００を用いて崩壊実験を行った。
【００７０】
【表１４】
2012509329.tif 000015
【００７１】
【表１５】
2012509329.tif 000016
実施例１６
６２．５％イブプロフェン、実施例１の通りの顆粒状の賦形剤、シリカおよびステアリン酸マグネシウムの混和物に対する打錠性研究：
イブプロフェン、実施例１の通りの顆粒状の賦形剤およびシリカ（表１６を参照のこと）を、Ｖ−ブレンダーにおいて２０ｒｐｍで１５分間、混和した。その混合物を３０メッシュの篩に通し、ステアリン酸Ｍｇが入ったＶ−ブレンダーにおいて２０ｒｐｍで２分間、混和した。得られた混和物を、１０ステーション回転式打錠機（Ｍｉｎｉ  Ｐｒｅｓｓ  ＩＩ，Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ）に移した。１０ｍｍのダイを使用し、押し込みフィーダー（ｆｏｒｃｅ  ｆｅｅｄｅｒ）を１０％の力で操作してプレスして錠剤を得た。この研究で使用した打錠パラメータを表１７に列挙する。
【００７２】
【表１６】
2012509329.tif 000017
【００７３】
【表１７】
2012509329.tif 000018
実施例１７
実施例１６の通りのイブプロフェン錠剤の特徴づけ：
実施例１６の通り調製されたイブプロフェン錠剤を、錠剤の重量（表１８）、錠剤の厚さ（表１９）、錠剤の硬度（表２０）、錠剤の摩損度（表２１）、錠剤の崩壊（表２２）およびイブプロフェンの溶解（図９）について特徴づけた。
【００７４】
実施例１５に記載したように、錠剤の硬度および崩壊を測定した。Ｖａｒｉａｎ  Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒを使用して、コーティングされていない圧縮錠剤の摩損度測定に対するＵＳＰの推奨（ＵＳＰのｃｈａｐｔｅｒ＜１２１６＞を参照のこと）に従って錠剤の摩損度試験を行った。イブプロフェン錠剤に対するＵＳＰモノグラフに従って、溶解実験を行った。
【００７５】
【表１８】
2012509329.tif 000019
【００７６】
【表１９】
2012509329.tif 000020
【００７７】
【表２０】
2012509329.tif 000021
【００７８】
【表２１】
2012509329.tif 000022
【００７９】
【表２２】
2012509329.tif 000023
実施例１８
様々な錠剤の重量、パンチおよび型押しを用いた、実施例１の通りの賦形剤とステアリン酸Ｍｇとの混合物の打錠性：
実施例１の通りの賦形剤を４０メッシュの篩に通し、ステアリン酸Ｍｇを６０メッシュの篩に通した後、ドラムブレンダーにおいて２０ｒｐｍの速度で２分間、互いと混合した。表２３に従って、２つのバッチを調製した。滑沢剤が加えられたバッチＩの混和物を４つに分け、滑沢剤が加えられたバッチＩＩを２つに分け、１６ステーション圧縮機で圧縮した。圧縮パラメータを表２４に列挙する。パンチおよび型押しのばらつきの影響を表２５に記載する。
【００８０】
【表２３】
2012509329.tif 000024
【００８１】
【表２４】
2012509329.tif 000025
【００８２】
【表２５】
2012509329.tif 000026
実施例１９
実施例１の賦形剤から調製された錠剤のコーティング：
実施例１の賦形剤を利用してプレスされた３４５ｇの錠剤を、６２．５ｇの１８％橙色ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）の水懸濁液でコーティングした。使用した錠剤コーティング機は、ＦＲＥＵＮＤ  Ｍｏｄｅｌ  ＨＣＴ−３０  ＨＩ−ＣＯＡＴＥＲだった。ポンプ速度を３．４ｇ／分に設定した。入口の気体温度を８０℃、出口の気体温度を３４〜３６℃、パンの回転を２０ｒｐｍ、エアーノズル圧を１６ｐｓｉとした。
【００８３】
得られたコーティング錠剤は、欠陥がなく、均一にコーティングされていた。
【００８４】
実施例２０
実施例１の賦形剤および充填剤からなる混和物の特性：
４：１、２：１および１：１の比（重量比）における実施例１の賦形剤と充填剤との混和物を、Ｖ−ブレンダーにおいて３０分〜１時間にわたってそれらの成分を混和することによって調製した。本研究において使用された充填剤は：微結晶性セルロース、噴霧乾燥ラクトースおよびリン酸水素カルシウムだった。得られた混和物を、実施例１に記載した方法と同じ方法を用いて粒子サイズ分布、通気嵩密度およびタップ嵩密度について特徴づけた。滑沢剤を加えずに、Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、打錠性を調べた。それぞれ表２６、２７および２８に結果を示す。
【００８５】
【表２６】
2012509329.tif 000027
【００８６】
【表２７】
2012509329.tif 000028
【００８７】
【表２８】
2012509329.tif 000029
実施例２１
実施例１の賦形剤を使用するアトルバスタチンカルシウムの製剤についての打錠性研究：
バッチサイズが錠剤３０００個のアトルバスタチンカルシウム（結晶型）の製剤（表２９）を、１６ステーション圧縮機を用いて調製した。圧縮パラメータを表３０に列挙する。錠剤の硬度および錠剤の崩壊時間に対する、様々な圧縮圧力の影響を研究した（図１０）。硬度に対する様々な積量の影響も研究した（図１１）。
【００８８】
【表２９】
2012509329.tif 000030
【００８９】
【表３０】
2012509329.tif 000031
実施例２２
本発明の微結晶性セルロース−２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース賦形剤の調製：
この代替の改良型賦形剤は、９８％の微結晶性セルロースおよび２％のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。この賦形剤は、湿式均質化／噴霧乾燥造粒プロセスによって作製された。この賦形剤を作製するために使用された装置は、ディスクのＲＰＭが１２０００〜２５０００であり、入口温度が１８０〜２５０℃である並流アトマイザーディスクタイプだった。粉末状のＭＣＣを、脱イオン水を用いてスラリーに変換することにより、２３．５８％ｗ／ｗの濃度を得た。別個のスラリータンクにおいて、ＨＰＭＣを脱イオン水と混合し、撹拌し、６０〜７０分間循環させることにより、１６．１１％ｗ／ｗの濃度を得た。調製されたＨＰＭＣスラリーを上記ＭＣＣスラリーに加えた。ＨＰＭＣスラリータンクを５Ｌの水で洗浄し、その洗浄液をＭＣＣ／ＨＰＭＣスラリーに加えた。得られた混合物を撹拌し、循環させ、循環シャーポンプおよび撹拌機を用いて固体を懸濁し続けることによって、８５分間にわたって均質化することにより、２３．０９％の濃度の均一なスラリーを得た。次いで、このスラリー混合物を、１０２〜１０９℃という出口温度の熱風の存在下、３５Ｈｚのモーター周波数で回転ノズルを通して噴霧乾燥させた。これは、顆粒形成工程を構成する。微粒子をサイクロンで除去し、最終生成物を回収することにより、代替の改良型賦形剤を得た。実施例２２の賦形剤のＳＥＭ顕微鏡写真は、図１２に見られる。別段述べられない限り、本明細書中のすべてのＳＥＭ顕微鏡写真は、ＦＥＩ  ＸＬ３０  ＥＳＥＭ（環境制御型走査型電子顕微鏡）の電圧５ｋＶ、スポットサイズ３のＳＥ検出器を用いて記録された。ＳＥＭ解析の前に、イリジウムを用いてサンプルをスパッタリングした（スパッタリング時間４０秒）。
【００９０】
顆粒状材料の圧縮度、通気嵩密度およびタップ嵩密度を、Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）Ｍｏｄｅｌ  ＰＴ−Ｓを用いて測定した（表３１）。使用およびデータ処理を簡単にする、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒソフトウェアを使用するコンピュータを用いることにより、測定操作においてＨｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒを制御した。通気嵩密度およびタップ嵩密度を測定するために、５０ｃｃカップを使用した。タップ嵩密度を測定するための標準的なタップ回数は、１８０回とし、タップ距離は、１８ｍｍとした。「粒子サイズ分布」測定において収集されたデータに基づいてＤ５０値を算出した。Ａｉｒ  Ｊｅｔ  Ｓｉｅｖｉｎｇ装置（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用することにより、顆粒状材料の粒子サイズ分布を測定した。４種の篩（２７０メッシュ、２００メッシュ、１００メッシュおよび６０メッシュ）一式を使用した。真空圧を１０〜１２ｉｎ．Ｈ２Ｏに維持しつつ、各篩に対するふるい時間は、６０秒とした。サンプルの量は、５ｇだった。
【００９１】
「乾燥減量」（ＬＯＤ）値を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｄｒｙｅｒ  ＬＰ１６を用いて測定した。設定温度は、１２０℃であり、重量が一定になったときに解析を停止した。
【００９２】
【表３１】
2012509329.tif 000032
実施例２３
本発明の微結晶性セルロース−５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース賦形剤の調製：
この代替の改良型賦形剤の実施形態は、９５％の微結晶性セルロースおよび５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる。この賦形剤は、湿式均質化／噴霧乾燥造粒プロセスによって作製された。この賦形剤を作製するために使用された装置は、ディスクのＲＰＭが１２０００〜２５０００であり、入口温度が１８０〜２５０℃である並流アトマイザーディスクタイプだった。粉末状のＭＣＣを、脱イオン水を用いてスラリーに変換することにより、２３．０％ｗ／ｗの濃度を得た。別個のスラリータンクにおいて、ＨＰＭＣを脱イオン水と混合し、撹拌し、６０〜７０分間循環させることにより、１７．２０％ｗ／ｗの濃度を得た。調製されたＨＰＭＣスラリーを上記ＭＣＣスラリーに加えた。ＨＰＭＣスラリータンクを５Ｌの水で洗浄し、その洗浄液をＭＣＣスラリーに加えた。得られた混合物をさらなる脱イオン水と併せて撹拌し、循環させ、循環シャーポンプおよび撹拌機を用いて固体を懸濁し続けることによって、６０分間にわたって均質化することにより、２２．４４％の濃度の均一なスラリーを得た。次いで、そのスラリー混合物を、１０４〜１１０℃という出口温度の熱風の存在下、３５Ｈｚのモーター周波数で回転ノズルを通して噴霧乾燥させた。これは、顆粒形成工程を構成する。微粒子をサイクロンで除去し、最終生成物を回収することにより、新しい改良型賦形剤を得た。実施例２３の賦形剤のＳＥＭ顕微鏡写真は、図１３に見られる。
【００９３】
粉体の特徴（表３２）を、実施例２２に記載したように測定した。
【００９４】
【表３２】
2012509329.tif 000033
実施例２４
微結晶性セルロース（９８％）−ＨＰＭＣ（２％）の高剪断湿式造粒：
１４７ｇの微結晶性セルロースおよび３．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを１Ｌのステンレス鋼ボウルに入れた。そのボウルをＧＭＸ．０１  ｖｅｃｔｏｒマイクロ高剪断撹拌機／造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に取り付けた。乾燥混合物を、８７０ｒｐｍのインペラー速度および１０００ｒｐｍのチョッパー速度で２分間混合した。その乾燥混和物に７０ｇの脱イオン水（「液体結合剤」）を、１６ｒｐｍの投与速度の蠕動ポンプを用いて一滴ずつ加えた。液体結合剤を添加中のインペラー速度は、７００ｒｐｍとし、チョッパー速度は、１５００ｒｐｍとした。インペラー速度およびチョッパー速度は、液体添加中と同じ速度で維持し、湿った塊にする時間は、６０秒とした。造粒後、湿った顆粒状材料を６０℃のトレーにおいて乾燥させた。得られた顆粒状材料（水分含有量２．００％）を３０メッシュの篩に通して選別した。３０メッシュの選別を通過した顆粒状材料の収量は、１３７．７ｇ（乾燥出発物質および乾燥生成物を基準として９４．１％）だった。実施例２４の顆粒状材料のＳＥＭ顕微鏡写真は、図１４に見られる。
【００９５】
実施例２５
微結晶性セルロース（９５％）−ＨＰＭＣ（５％）の高剪断湿式造粒：
１４２．５ｇの微結晶性セルロースおよび７．５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを１Ｌのステンレス鋼ボウルに入れた。そのボウルをＧＭＸ．０１  ｖｅｃｔｏｒマイクロ高剪断撹拌機／造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に取り付けた。実施例２４におけるように、高剪断湿式造粒プロセスを行った。得られた顆粒状材料（水分含有量２．９５％）を３０メッシュの篩に通して選別した。３０メッシュの選別を通過した顆粒状材料の収量は、１１３．１５ｇ（乾燥出発物質および乾燥生成物を基準として７６．５％）だった。
【００９６】
実施例２６
微結晶性セルロース（９０％）−ＨＰＭＣ（１０％）の高剪断湿式造粒：
１３５．０ｇの微結晶性セルロースおよび１５．０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを１Ｌのステンレス鋼ボウルに入れた。そのボウルをＧＭＸ．０１  ｖｅｃｔｏｒマイクロ高剪断撹拌機／造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に取り付けた。加えた水（「液体結合剤」）の量が６６ｇだったことを除いては実施例２４におけるように、高剪断湿式造粒プロセスを行った。得られた顆粒状材料（水分含有量４．５％）を３０メッシュの篩に通して選別した。３０メッシュの選別を通過した顆粒状材料の収量は、７９．９５ｇ（乾燥出発物質および乾燥生成物を基準として５３．１％）だった。
【００９７】
実施例２７
微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの粉体混和：
所定量（表３３を参照のこと）の微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、Ｖ−ブレンダーにおいて１時間混和した。
【００９８】
【表３３】
2012509329.tif 000034
実施例２８
実施例２２、２３、２７ａ、２７ｂの賦形剤および２つの市販の商標の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  １０２およびＭＣＣ１０２−ＲａｎＱ）についての粉体の特徴の比較：
実施例２２、２３、２７ａ、２７ｂにおいて調製された材料、Ａｖｉｃｅｌ  １０２およびＭＣＣ１０２−ＲａｎＱの粉体特性（表３４および３５）を、Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）Ｍｏｄｅｌ  ＰＴ−Ｓを用いて測定した。このＨｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  ｔｅｓｔｅｒは、Ｒ．Ｌ．Ｃａｒｒの証明された方法に従って乾燥固体の流動性を測定するものである。使用およびデータ処理を簡単にする、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒソフトウェアを使用するコンピュータを用いることにより、測定操作においてＨｏｓｏｋａｗａ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｓｔｅｒを制御した。通気嵩密度およびタップ嵩密度を測定するために、５０ｃｃカップを使用した。タップ嵩密度を測定するための標準的なタップ回数は、１８０回とし、タップ距離は、１８ｍｍとした。
【００９９】
【表３４】
2012509329.tif 000035
【０１００】
【表３５】
2012509329.tif 000036
実施例２９
様々な商業的供給源からの微結晶性セルロースならびに実施例２２および２３のハウスナー比およびＣａｒｒの圧縮性指数（％）の比較：
通気嵩密度およびタップ嵩密度を用いると、Ｃａｒｒの圧縮性指数およびハウスナー比を計算することができる（表３６）。Ｃａｒｒの圧縮性指数については２０〜２１％またはそれ以下の値が、優れた流動性を有する材料を示唆する。
【０１０１】
【表３６】
2012509329.tif 000037
実施例３０
実施例２３および実施例２５の賦形剤についての顆粒摩損度試験：
７５〜１００ｇの顆粒状材料を、粒子サイズ分布について解析し、次いで、４ＬのＶ−Ｂｌｅｎｄｅｒに充填し、２時間にわたって回転させた。顆粒状材料を回収し、再度、粒子サイズ分布について解析した（表３７）。Ａｉｒ  Ｊｅｔ  Ｓｉｅｖｉｎｇ装置（Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ｍｉｃｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、回転前および回転後の顆粒状材料の粒子サイズ分布を測定した。４種の篩（２７０メッシュ、２００メッシュ、１００メッシュおよび６０メッシュ）一式を使用した。真空圧を１２〜１４ｉｎ．Ｈ２Ｏに維持しつつ、各篩に対するふるい時間は、６０秒とした。サンプルの量は、５ｇだった。
【０１０２】
【表３７】
2012509329.tif 000038
実施例３１
それぞれ実施例２２、実施例２３、実施例２４および実施例２５の賦形剤を用いて調製されたプラセボ錠剤についての圧縮力に対する硬度の比較（表３８）：
Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、対応する賦形剤に様々な圧縮力でプレスしておよそ０．５ｇの錠剤を得た。ドエル時間は、５秒とした。滑沢剤は、加えなかった。錠剤の硬度を、Ｖａｒｉａｎ，ＢｅｎｃｈｓａｖｅｒＴＭ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＶＫ  ２００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて測定した。下記の（ｂｅｌｌｏｗ）表に記録された値は、３回測定した平均値である。
【０１０３】
【表３８】
2012509329.tif 000039
実施例３２
実施例２３の賦形剤の高剪断湿式造粒：
実施例２３の通り調製された１５０ｇの賦形剤を１Ｌのステンレス鋼ボウルに入れた。そのボウルをＧＭＸ．０１  ｖｅｃｔｏｒマイクロ高剪断撹拌機／造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に取り付けた。実施例２４におけるように、高剪断湿式造粒プロセスを行った。得られた顆粒状材料（水分含有量３％）を３０メッシュの篩に通して選別した。
【０１０４】
実施例３３
微結晶性セルロースの高剪断湿式造粒：
１５０ｇの微結晶性セルロースＭＣＣ１０２ＲａｎＱを１Ｌのステンレス鋼ボウルに入れた。そのボウルをＧＭＸ．０１  ｖｅｃｔｏｒマイクロ高剪断撹拌機／造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に取り付けた。実施例２４におけるように、高剪断湿式造粒プロセスを行った。得られた顆粒状材料（水分含有量３％）を３０メッシュの篩に通して選別した。
【０１０５】
実施例３４
それぞれ実施例３２および実施例３３の通り調製された顆粒状材料のハウスナー比およびＣａｒｒの圧縮性指数（％）の比較：
通気嵩密度およびタップ嵩密度を用いると、Ｃａｒｒの圧縮性指数およびハウスナー比を計算することができる（表３９）。
【０１０６】
【表３９】
2012509329.tif 000040
実施例３５
それぞれ実施例３２および実施例３３の通り調製された顆粒状材料のプラセボ錠剤についての錠剤の硬度、ならびにそれらとＭＣＣ  １０２  ＲａｎＱおよび実施例２３の通り調製された賦形剤のプラセボ錠剤についての錠剤の硬度との比較：
Ｃａｒｖｅｒ手動プレス機および１３ｍｍのダイを用いて、対応する賦形剤に３０００重量ポンド（ｌｂｓ−ｆｏｒｃｅ）の圧縮力でプレスしておよそ０．５ｇの錠剤を得た。ドエル時間は、５秒とした。滑沢剤は、加えなかった。錠剤の硬度を、Ｖａｒｉａｎ，ＢｅｎｃｈｓａｖｅｒＴＭ  Ｓｅｒｉｅｓ，ＶＫ  ２００  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて測定した。表４０に記録された値は、４回測定した平均値である。
【０１０７】
【表４０】
2012509329.tif 000041
実施例３６
実施例２２の通り調製された賦形剤および９％の崩壊剤からなる混合物の粉体の特徴：
実施例２２の４５５．０ｇの賦形剤および４５．０ｇのクロスポビドン（崩壊剤）をＶ−ブレンダーにおいて３０分間、混和した。２２に記載したように粉体の特徴を測定し、それを表４１に示す。
【０１０８】
【表４１】
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実施例３７
実施例３６の通り調製された賦形剤混合物の打錠研究：
実施例３６の通り調製された２５０．０ｇの賦形剤混合物および０．６２５ｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）をＶ−ブレンダーにおいて２分間、混和した。１０ｍｍのダイを使用し、１０ステーション回転式打錠機Ｍｉｎｉ  Ｐｒｅｓｓ  ＩＩ，Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａにおいてプラセボ錠剤をプレスした。この打錠機を、４０％のモーター力（１３．７ｒｐｍ）で運転した。圧縮力は、１３００ｌｂｓとし、排出力は、１２．９ｌｂｓとした。錠剤の特徴を表４２に示す。
【０１０９】
【表４２】
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実施例３８
イブプロフェン（６３％）、実施例３６の通り調製された混和物およびシリカから調製された混合物の粉体の特徴：
７０．０ｇのイブプロフェン（２０ｕｍ）、実施例３６の通り調製された４０．５７ｇの混和物および０．５４ｇのシリカをＶ−ブレンダーにおいて３０分間、混和した。粉体の特徴を、実施例２２に記載したように測定し、それを表４３に示す。
【０１１０】
【表４３】
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実施例３９
実施例３８の通り調製された混和物の打錠研究：
実施例３８の通り調製された１００．０ｇの混合物および１．０ｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）をＶ−ブレンダーにおいて２分間、混和した。１０ｍｍのダイを使用し、１０ステーション回転式打錠機Ｍｉｎｉ  Ｐｒｅｓｓ  ＩＩ，Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａにおいてイブプロフェン錠剤にプレスした。この打錠機を、７．０ｒｐｍで運転した。圧縮力は、２６００ｌｂｓとし、排出力は、５３ｌｂｓとした。錠剤の特徴を表４４に示す。
【０１１１】
【表４４】
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本発明は、詳細に記載されてきたので、本発明の精神および範囲から逸脱することなく改変が行われ得ると当業者は認識するだろう。ゆえに、本発明の範囲は、記載された特定の実施形態に限定されないと意図される。逆に、添付の請求項およびそれらの等価物が、本発明の範囲を決定すると意図される。
【０１１２】
別段述べられない限り、すべてのパーセンテージは、重量／重量パーセンテージである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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