(57)【要約】  デクスプラミペキソールの医薬組成物、及びＡＬＳを治療するためにこの組成物を用いる方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を、患者に投与することを含む、患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法。
【請求項２】
治療することが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の進行を遅らせること、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する症状の強さを低減すること、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する症状の発症を減らすこと、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する体重減少を減らすこと、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する体重減少を回復させること、死を遅らせること、及びこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する症状が、微細運動の機能、粗大運動の機能、延髄性機能、呼吸機能、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する症状が、歩くこと、話すこと、食べること、飲み込むこと、書くこと、段差を登ること、食べ物を切ること、ベッドで寝返りをうつこと、唾液分泌、服を着ること、清潔な状態を保つこと、呼吸すること、呼吸困難、起座呼吸、呼吸不全、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記有効量が、１日あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記有効量が、１日あたり約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有効量が、１日あたり約３００ｍｇ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
投与することが、１日分の投与量の約半分に相当する投与量を１日に２回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
投与することが、１日分の投与量の約半分に相当する投与量を１２時間ごとに投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
投与することが、１日分の投与量の約４分の１に相当する投与量を１日に４回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
投与することが、約１５０ｍｇを１日に２回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
投与することが、約７５ｍｇを１日に４回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、少なくとも約１２週間、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約１０年、及び患者が亡くなるまでからなる群から選択される期間行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、期間を決めずに少なくとも１日に１回行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を投与することと同時に、又は並行して、１種以上の他のＡＬＳ治療を行うことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記１種以上の他のＡＬＳ治療が、リルゾールを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者がＡＬＳの症状を示し始めてから、約２年たたない間に（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩の投与を始める、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者がＡＬＳの症状を示し始めてから、少なくとも約２年より長い期間が経過した後に、（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩の投与を始める、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者は、改訂版ＡＬＳ機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）のスコアが、ベースラインと比較して、向上率が２０％より大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者は、改訂版ＡＬＳ機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）のスコアが、ベースラインと比較して、向上率が３０％より大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記向上率が、約９ヶ月未満、約６ヶ月未満、約３ヶ月未満、約１ヶ月未満からなる群から選択される期間で明らかにあらわれる、請求項２５又は２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を投与することによって、患者の微細運動の機能消失速度がゆっくりになる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
有効量の光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を投与する前に、ある一定期間、１日分の投与量として有効量よりも多い量を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記有効量よりも多い量が、１５０ｍｇよりも多い、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記有効量よりも多い量が、３００ｍｇよりも多い、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
有効量を投与する前の一定期間が、約１週間〜約１２週間である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
有効量を投与する前の一定期間が、約２週間〜約６週間である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
有効量の光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を投与することが、期間を決めずに行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
有効量の光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩が、初期投与量で投与され、その後、それぞれ投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
投薬が、有効量が５０ｍｇである場合８３６±２３４、有効量が１５０ｍｇである場合２８０３±１６３５、有効量が３００ｍｇである場合６００４±２７００からなる群から選択される、用量依存性であり、定常状態のＡＵＣ０−１２（ｈ×ｎｇ／ｍＬ）を達成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記有効量が、１日分の安定投与量を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記１日分の安定投与量が、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記１日分の安定投与量が、１日あたり１〜５の単位用量を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
各単位用量が、固体の単位用量である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
投与することが、１単位用量を１日２回投与することを含み、各単位用量が、前記１日分の安定投与量の約半分に相当する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
投与することが、１単位用量を１２時間ごとに投与することを含み、各単位用量が、前記１日分の安定投与量の約半分に相当する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
投与することが、１単位用量を１日４回投与することを含み、各単位用量が、前記１日分の安定投与量の約４分の１に相当する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
投与することが、２単位用量を投与することを含み、各単位用量が、１日２回の約１５０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
投与することが、４単位用量を投与することを含み、各単位用量が、１日４回の約７５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を１日分の安定投与量投与することが、少なくとも約１２週間行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を１日分の安定投与量投与することが期間を決めずに行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記１日分の安定投与量が、治療計画の間ずっと一定である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
初期の１日分の投与量が、その後の各１日分の投与量と同じである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
前記１日分の安定投与量を投与する前に用量漸増を行わない、請求項３１に記載の方法。
【請求項４５】
投与することが、１日分の安定投与量が５０ｍｇである場合８３６±２３４、１日分の安定投与量が１５０ｍｇである場合２８０３±１６３５、１日分の安定投与量が３００ｍｇである場合６００４±２７００から選択される用量依存性であり、定常状態のＡＵＣ０−１２（ｈ×ｎｇ／ｍＬ）を達成する、請求項３１に記載の方法。
【請求項４６】
患者を観察することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
患者の好中球減少について観察することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
患者のＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアについて観察することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
患者の微細運動の機能、粗大運動の機能、延髄性機能、呼吸機能、及びこれらの組み合わせについて観察することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
飲み込むこと、手で書くこと、話すこと、歩く能力、段差を登る能力、服を着る能力、清潔な状態を保つ能力、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される行動を観察することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
医師の訪問が、少なくとも１２ヶ月間は６ヶ月ごとになるように計画することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
前記患者が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の素因を有しており、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の症状をまだ示していない、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を、患者の家族に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
治療することが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の症状をまだ示していない患者に光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
治療することが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の素因を有している患者に光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、２００９年６月１９日に出願された米国仮出願第６１／２１８，６５９号、２００９年１２月９日に出願された米国仮出願第６１／２６７，９４５号、２０１０年３月２４日に出願された米国仮出願第６１／３１７，１１８号、２０１０年６月１８日に出願された米国仮出願第６１／３５６，４３９号の利益を請求し、これらはそれぞれ、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本明細書に記載の種々の実施形態は、光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を、患者に有効量投与する工程を含む、患者の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する方法に関する。ある実施形態では、治療することは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の進行を遅らせること、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する症状の強さを低減すること、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する症状の発症を減らすこと、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する体重減少を減らすこと、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する体重減少を回復させること、死を遅らせること、及びこれらの組み合わせを含んでいてもよい。特定の実施形態では、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する症状は、例えば、微細運動の機能、粗大運動の機能、延髄性機能、呼吸機能、及びこれらの組み合わせであってもよく、他の実施形態では、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する症状は、歩くこと、話すこと、食べること、飲み込むこと、書くこと、段差を登ること、食べ物を切ること、ベッドで寝返りをうつこと、唾液分泌、服を着ること、清潔な状態を保つこと、呼吸すること、呼吸困難、起座呼吸、呼吸不全、及びこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【０００３】
ある実施形態では、有効量は、１日あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇであってもよく、他の実施形態では、有効量は、１日あたり約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇであってもよい。さらに他の実施形態では、有効量は、１日あたり約３００ｍｇ以上であってもよい。特定の実施形態では、有効量は、１日分の安定投与量であってもよい。ある実施形態では、１日分の安定投与量は、光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩について約５０ｍｇ〜約３００ｍｇであってもよい。他の実施形態では、１日分の安定投与量は、１日あたり１〜５の単位用量であってもよく、特定の実施形態では、各単位用量は、固体の単位用量であってもよい。ある実施形態では、投与することが、１単位用量を１日２回投与することを含んでいてもよく、このとき、各単位用量が、前記１日分の安定投与量の約半分に相当し、他の実施形態では、投与することが、１単位用量を１２時間ごとに投与することを含んでいてもよく、このとき、各単位用量が、前記１日分の安定投与量の約半分に相当する。さらに他の実施形態では、投与することが、１単位用量を１日４回投与することを含んでいてもよく、このとき、各単位用量が、前記１日分の安定投与量の約４分の１に相当する。さらに他の実施形態では、投与することが、２単位用量を投与することを含んでいてもよく、このとき、各単位用量が、１日２回の約１５０ｍｇであり、さらなる実施形態では、投与することが、４単位用量を投与することを含んでいてもよく、このとき、各単位用量が、１日４回の約７５ｍｇである。
【０００４】
ある実施形態では、この方法は、患者を観察する工程をさらに含んでいてもよく、特定の実施形態では、この方法は、患者の好中球減少について観察する工程をさらに含んでいてもよい。他の実施形態では、観察することは、患者のＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアについて観察することであってもよく、又は、患者の微細運動機能、粗大運動の機能、延髄性機能、呼吸機能、及びこれらの組み合わせについて観察することであってもよい。さらに他の実施形態では、この方法は、飲み込むこと、手で書くこと、話すこと、歩く能力、段差を登る能力、服を着る能力、清潔な状態を保つ能力、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される行動を観察することを含んでいてもよい。ある実施形態では、この方法は、医師の訪問が、少なくとも１２ヶ月間は６ヶ月ごとになるように計画することをさらに含んでいてもよい。
【０００５】
特定の実施形態では、患者は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の素因を有していてもよく、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の症状をまだ示していない。ある実施形態では、この方法は、光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を、患者の家族に投与することをさらに含んでいてもよい。他の実施形態では、この方法は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の症状をまだ示していない患者に光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を投与することを含んでいてもよく、さらなる実施形態では、この方法は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の素因を有している患者に光学的にほぼ純粋な（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又はその医薬的に許容され得る塩を投与することを含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、サブドメインによるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの平均の変化を示す棒グラフである。
【図２】図２は、治療群の肺活量（ＶＣ）について、ベースラインからの変化を示す。
【図３】図３は、治療群のＡＬＳＦＲＳ−Ｒについて、ベースラインからの変化を示す。
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】図４Ａ〜Ｃは、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒで試験した場合に、個々の微細運動行動である、手で書くこと（図４Ａ）、食べ物を切ること（図４Ｂ）、服を着ること及び清潔（図４Ｃ）に基づく、時間経過に伴うＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの平均の変化をプロットしたものと、ベースラインにおける平均の変化に関する棒グラフを示す。
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】図５Ａ〜Ｃは、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒで試験した場合に、個々の延髄領域の機能である、飲み込むこと（図５Ａ）、話すこと（図５Ｂ）、唾液分泌（図５Ｃ）に基づく、時間経過に伴うＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの平均の変化をプロットしたものと、ベースラインにおける平均の変化に関する棒グラフを示す。
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】図６Ａ〜Ｃは、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒで試験した場合に、個々の粗大運動行動である、ベッドで寝返りをうつこと（図６Ａ）、歩くこと（図６Ｂ）、段差を登ること（図６Ｃ）に基づく、時間経過に伴うＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの平均の変化をプロットしたものと、ベースラインにおける平均の変化に関する棒グラフを示す。
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】図７Ａ〜Ｃは、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒで試験した場合に、個々の呼吸機能である、呼吸困難（図７Ａ）、起座呼吸（図７Ｂ）、呼吸不全（図８Ｃ）に基づく、時間経過に伴うＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの平均の変化をプロットしたものと、ベースラインにおける平均の変化に関する棒グラフを示す。
【図８】図８は、第１部及び第２部の質問による、ベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの変化を示す棒グラフを示す。
【図９】図９は、治療群のＡＬＳＦＲＳ−Ｒについて、ベースラインからの変化に関する箱ひげ図を示す。
【図１０】図１０は、各治療群について、ベースラインから終点までのＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化を示す。
【図１１】図１１は、プラセボ群及び３００ｍｇ治療群のＡＬＳＦＲＳ−Ｒについて、ベースラインからの変化を示す棒グラフである。
【図１２】図１２は、試験の第１部及び第２部の概略図である。
【図１３】図１３は、二重盲検期間（安全性対象集団）について、気管切開を行うか、又は死に至るまでの時間についてのカプランマイヤー推定値を示す。
【図１４】図１４は、傾きに関する線形混合効果モデル（横軸は、第２部の４週目の訪問時に開始する、有効な治療を施した週である）から推定したＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの平均（ＳＥ）のプロットを示す。
【図１５】図１５は、死に至るまでの時間についてのカプランマイヤー推定値をあらわすグラフを示す（２８週までの二重盲検期間）。
【図１６】図１６は、死に至るまでの時間と、ベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの変化を組み合わせた混合スコアの平均（ＳＥ）ランクのプロットを示す（２８週までの二重盲検期間）。
【図１７】図１７は、亡くなった被検体の中で、最初の死後訪問を０値とした傾きに関する線形混合効果モデルからの平均（ＳＥ）ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコア推定値のプロットを示す（２８週までの二重盲検期間）。
【図１８】図１８は、立位肺活量の傾きに関する線形混合効果モデル推定値からの平均（ＳＥ）のプロットを示す（２８週までの二重盲検期間の最初の投薬から、亡くなった被検体の中で、最初の死後訪問を０値とした）。
【図１９】図１９は、二重盲検期間（安全性対象集団）について、栄養チューブを留置するまでにかかる時間についてのカプランマイヤー推定値を示す。
【図２０】図２０は、二重盲検期間（安全性対象集団）について、気管切開を行うか、又は死に至るまでの時間についてのカプランマイヤー推定値を示す。
【図２１】図２１は、空腹状態で５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇの投薬量を１回経口投与した後の平均血漿デクスプラミペキソール濃度を直線軸で示す。
【図２２】図２２は、空腹状態及び食事をとった状態で１５０ｍｇの投薬量を１回経口投与した後の平均血漿デクスプラミペキソール濃度を直線軸で示す。
【図２３】図２３は、１日目に５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇの投薬量を１回経口投与し、３日目〜６日目に１日分の投与量を２回経口投与し、７日目に空腹状態で１回経口投与した後の平均血漿デクスプラミペキソール濃度を直線軸で示す。
【図２４】図２４は、デクスプラミペキソール又はプラセボを４日半にわたって複数回投薬した後の、収縮期血圧及び拡張期血圧（立位時から仰臥位時を引く）の平均位置変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（詳細な説明）
本発明の組成物及び方法について記載する前に、本発明は、記載されている特定のプロセス、組成物又は方法論を変更してもよいので、これらに限定されないことを理解されるべきである。さらに、特定の実施形態に記載されているプロセス、組成物、方法論は、相互に交換することができる。従って、例えば、ある特定の実施形態で記載されている組成物、投薬計画、投与経路などを、他の特定の実施形態で記載されている任意の方法で用いてもよい。また、記述で用いられる専門用語は、特定の態様又は実施形態を記述するというだけの目的であり、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるだろうことが理解されるべきである。他の意味であると定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書に記載したのと似た方法又は等価な方法を、本発明の実施形態を実施又は試験するのに用いてもよいが、好ましい方法をここに記載している。本明細書に述べた全ての刊行物及び参考文献は、参照により組み込まれる。本発明が、このような開示が従来発明の観点で先行する内容であるという権利を与えることを認めたと解釈されるべきではない。
【０００８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」は、本文中他の意味であることが明確に示されていない限り、複数の対象物も含むことを注記しておかなければならない。
【０００９】
移行句「〜からなる」又は「〜から本質的になる」を含む実施形態は、引用されている要素と、不活性成分のみを含む。例えば、デクスプラミペキソール「から本質的になる」組成物は、デクスプラミペキソールと、不活性賦形剤とを含むことができ、不活性賦形剤は、引用されていても、引用されていなくてもよいが、任意のさらなる活性薬剤又は神経保護薬を含有してはいけない。デクスプラミペキソール「からなる」組成物は、特定的に引用された成分のみを含んでもよい。
【００１０】
本明細書で使用される場合、用語「約」は、使用されている数の数値から±１０％を意味する。従って、５０％は、４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００１１】
「任意要素の」又は「場合により」は、その後に記載される構造、事象又は状況が、起こっても起こらなくてもよく、その記載には、その事象が起こる場合と、起こらなかった場合を含むことを意味すると解釈されてもよい。
【００１２】
「投与すること」は、治療薬と組み合わせて用いられる場合、標的組織の内部又は表面に治療薬を直接投与すること、又は、治療薬を患者に投与し、その治療薬が、標的とする組織によい影響を与えることを意味する。組成物を「投与すること」は、経口投与、注射、注入、吸収、又は他の既知の技術と組み合わせた任意の方法によって行われてもよい。「投与すること」は、自分で投与する作業、又はヘルスケア提供者のような他人又はデバイスによる投与を含んでいてもよい。
【００１３】
用語「向上する」は、本発明が、提供されるか、適用されるか、又は投与される対象である組織の外観、形態、特性及び／又は物理的な属性のいずれかを変えることを示すために用いられる。また、「向上する」は、活性薬剤が投与される個体の全体的な身体状態を指してもよい。例えば、神経変性障害の１つ以上の症状が、活性薬剤を投与することによって和らぐならば、個体の全体的な身体状態は、「向上する」だろう。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「治療薬」は、患者の望ましくない状態又は疾患を治療し、闘い、改善するか、又は予防するために利用される薬剤を意味する。
【００１５】
用語「治療用途で有効な量」又は「治療薬の投薬量」は、本明細書で使用される場合、相互に置き換え可能であり、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって調べられる組織、系、動物、個体又はヒトにおいて、生物学的応答又は医学的応答を誘発するような活性薬剤又は医薬化合物又は医薬組成物の量を指してもよい。生物学的応答又は医学的応答としては、例えば、以下の１つ以上のものを挙げることができる。（１）ある疾患、状態又は障害の素因を有し得るが、まだその疾患、状態又は障害の病状又は症状を経験していないか、又は示していない個体において、その疾患、状態又は障害を予防すること、（２）ある疾患、状態又は障害の病状又は症状を経験しているか、又は示している個体において、その疾患、状態又は障害を抑えること、又は、その疾患、状態又は障害の病状及び／又は症状がさらに進行するのを阻むこと、（３）ある疾患、状態又は障害の病状又は症状を経験しているか、又は示している個体において、その疾患、状態又は障害を改善すること、又は、個体が経験し、又は示した病状及び／又は症状を回復させること。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「神経保護薬」は、神経変性及び／又は神経細胞の死が進行するのを予防するか、改善するか、又は遅らせると考えられる任意の薬剤を指す。
【００１７】
用語「治療する」は、特定の障害、疾患又は状態の予防、特定の障害、疾患又は状態に関連する症状の緩和、及び／又は特定の障害、疾患又は状態に関連する症状の予防を意味すると解釈されてもよい。ある実施形態では、この用語は、その障害、疾患又は状態の進行を遅らせること、又は、特定の障害、疾患又は状態に関連する症状を緩和することを指す。ある実施形態では、この用語は、その障害、疾患又は状態の進行を遅らせることを指す。ある実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患又は状態に関連する症状を緩和することを指す。ある実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患又は状態が原因で不完全になるか、又は失われた機能を回復させることを指す。
【００１８】
用語「患者」は、一般的に、本明細書に記載の化合物が投与される任意の生命体を指し、限定されないが、非ヒト哺乳動物、霊長類又はヒトが挙げられる。このような「患者」は、特定の疾患状態の徴候、症状又は病状を示していてもよく、示していなくてもよい。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「ナイーブ患者」は、以前にプラミペキソール治療（（Ｒ）−プラミペキソール又は（Ｓ）−プラミペキソールのいずれか）、特に、（Ｒ）−プラミペキソール治療を受けていない患者、又は、開始時の用量でプラミペキソールを摂取する前にプラミペキソールの用量漸増計画を受けていない患者を指す。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「エナンチオマー」、「立体異性体」、「光学異性体」は、相互に置き換え可能であり、不斉中心又はキラル中心を有し、互いに鏡像体である分子を指す。さらに、用語「エナンチオマー」、「立体異性体」、「光学異性体」は、与えられた構造で、その鏡像体と重ね合わせることができない分子を記述する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「光学的に純粋な」又は「鏡像異性的に純粋な」は、ある組成物が、ある化合物の１種類の光学異性体を少なくとも９９．９５％含むことを示すと解釈されてもよい。用語「鏡像異性的に豊富な」は、組成物の少なくとも５１％が、１種類の光学異性体又はエナンチオマーであることを示すと解釈されてもよい。用語「鏡像異性的に豊富」は、本明細書で使用される場合、あるエナンチオマーが他のエナンチオマーと比べて量が多いことを指す。「ラセミ」混合物は、キラル分子の（６Ｒ）エナンチオマーと（６Ｓ）エナンチオマーの量がほぼ等しい混合物である。
【００２２】
本開示全体で、語句「プラミペキソール」は、他の意味であると明記されていない限り、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの（６Ｓ）エナンチオマーを指すだろう。
【００２３】
用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの有効成分を含む組成物を意味し、ここで、この組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）において特定の有効な結果が観察されるように適合させることができる。当業者は、専門家の要求に応じて、ある有効成分が望ましい有効な結果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解し、認識するだろう。医薬組成物は、例えば、デクスプラミペキソール又はデクスプラミペキソールの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有し得る。又は、医薬組成物は、デクスプラミペキソール又はデクスプラミペキソールの医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有し得る。
【００２４】
本開示の目的のために、「塩」は、任意の酸付加塩、好ましくは、医薬的に許容され得る酸付加塩であり、限定されないが、ハロゲン酸塩、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩；無機酸塩、例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩；有機酸塩、例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩；アミノ酸塩、例えば、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩が挙げられる。酸付加塩は、一酸付加塩又は二酸付加塩であってもよく、例えば、二塩酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩、又は二有機酸塩であってもよい。全ての場合に、酸付加塩は、本開示の生成物の特定の光学異性体と優先的に相互作用するか、又は沈殿させることが予想されているか、又は知られていることに基づいて選択されないアキラルな試薬として用いられる。
【００２５】
「医薬的に許容され得る塩」は、合理的な医師の判断の範囲内にあり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、患者の組織と接触させて用いるのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合う塩を示すことを意味している。医薬的に許容され得る塩は、当該技術分野で十分に知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅら、（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６．１−１９は、医薬的に許容され得る塩を詳細に記載している。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「１日分の投与量」は、患者に投与されるか、又は処方される１日あたりのプラミペキソールの量を指す。この量は、１日に１回、又は１日に複数回に分けて、複数個の単位用量で投与されてもよく、１回分の単位当量で投与されてもよい。
【００２７】
「投薬量」又は「用量」は、本明細書で使用される場合、一般的に、１日あたり投与されてもよい有効成分の用量に等しい。例えば、デクスプラミペキソールの投薬量は、１５０ｍｇ／日又は３００ｍｇ／日であってもよい。
【００２８】
用語「単位用量」は、本明細書で使用される場合、所定量の活性化合物を含有する治療組成物の別個の量を示すと解釈されてもよい。活性化合物の量は、一般的に、１日に１回以上投与されてもよい有効成分の用量と等しい。単位用量は、望ましい１日分の投与量の一部であってもよく、例えば、２分の１又は３分の１の用量のような部分的な単位で与えられてもよい。例えば、１５０ｍｇ／日の投薬量のデクスプラミペキソールを、それぞれ７５ｍｇの単位用量２つ、５０ｍｇの単位用量３つ、又は３７．５ｍｇの単位用量４つとして投与してもよい。
【００２９】
本出願全体で、用語「ドーパミン活性当量」（ＤＡＥ）は、ドーパミン受容体で、プラミペキソール１ｍｇの活性に相当するドーパミン受容体の活性の測定値を意味するために述べられるだろう。例えば、ＤＡＥが０．０１であるデクスプラミペキソールの用量は、プラミペキソール０．０１ｍｇの活性に相当するドーパミン受容体での活性を有するだろう。また、ＤＡＥは、最大耐量（ＭＴＤ）、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）、明確にする目的で、有効ではない投薬量といった種々の医薬用語にも関係がある場合がある。例えば、プラミペキソールのＮＯＡＥＬ投薬量は、最も好ましくは、０．０５ｍｇ未満である。この値は、ＤＡＥが０．０５未満であることと対応している。従って、ＤＡＥが０．０１であるデクスプラミペキソールの投薬量は、最も好ましいプラミペキソールのＮＯＡＥＬ投薬量である０．０５ｍｇのためのＤＡＥより下であろう。ある実施形態では、ＤＡＥは、Ｄ２受容体及び／又はＤ３受容体での結合親和性（ＩＣ５０）又は活性（ＥＣ５０）を、プラミペキソール１ｍｇの同じパラメーターと比較して測定することによって決定される。
【００３０】
分子の投薬が、特定の受容体又は他の薬力学的に有効なタンパク質への親和性から生じる表現型の活性を示すことができる程度まで、その活性が、未知の標的に対する親和性から生じているものであったとしても、特定の望ましい治療薬効果に対し、この活性が正の方向に貢献する（「オン−ターゲット（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ）」活性）か、又は負の方向に貢献する（「オフ−ターゲット（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ）」活性）かという観点で定義することができる。任意の所与の分子について、多くの「オフ−ターゲット」活性は、理論的に特定することができるが、「オン−ターゲット」活性は、望ましい治療薬の効果に制限される。これらの活性を測定し、定量することができる程度まで、又は、既知の標準との比較がなされる程度まで、これらのそれぞれのカテゴリーについて活性指数を作成することができ（「活性当量」又は「ＡＥ」）、「オン−ターゲット」活性に対して「オフ−ターゲット」活性を比較するために、分子間の潜在的なリスク−利益比を比較するのに有用な１つ以上の比率を作成することができる。
【００３１】
デクスプラミペキソール（（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール）は、合成アミノベンゾチアゾール誘導体である。デクスプラミペキソールの（６Ｓ）エナンチオマーは、一般的にプラミペキソールとして知られ、ミラペックス（登録商標）の名称で市販されており、神経伝達物質ドーパミンの効果を模倣する強力なドーパミンアゴニストである。また、プラミペキソールは、神経保護活性とドーパミン活性をあわせもつことも示されており、おそらく、この活性は、脂質の過酸化反応の阻害、ミトコンドリア代謝の正常化、及び／又は酸素ラジカルの解毒によるものであろう。従って、プラミペキソールは、パーキンソン病のような神経変性疾患で観察される、細胞死カスケード及び細胞生存率の低下の阻害剤としての有用性を有していてもよい。さらに、酸素及び他の遊離ラジカルの増加によって生じる酸化ストレスは、致死性の神経変性障害筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、大脳皮質、脳幹、脊髄の運動ニューロンが関与する進行性神経変性障害に関連がある。
【化１】
2012530723.tif 000002
【００３２】
両エナンチオマーの神経保護活性は、治療薬の投薬量として約１０ｍｇ／日〜約１，５００ｍｇ／日を必要とすると予想され、一方、ドーパミン受容体のＤ２ファミリーに対するプラミペキソールのアゴニスト効果では、治療薬の投薬量は、わずか０．５〜５．０ｍｇ／日でよい。しかし、これらの低い投薬量であっても、顕著な副作用が報告されている。例えば、ミラペックス（登録商標）に関するＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製品の添付文書は、最大耐量をヒトの場合４．５ｍｇ／日に設定しており、ヒトの場合には、１．５ｍｇと低いプラミペキソール用量で、眠気を引き起こすことが示されている。プラミペキソールを経口で１回投与した後の毒性は、げっ歯類、イヌ、サル、ヒトで研究されている。げっ歯類の場合、７０〜１０５ｍｇ／ｋｇを超える投薬量で死に至り、この量は、ヒトの投薬量では７〜１２ｍｇ／ｋｇ、又は７０ｋｇ（約１５０ポンド）の個体では、約５００〜８５０ｍｇに相当する。イヌの場合、０．０００７ｍｇ／ｋｇを超える量で嘔吐を生じ、一方、サルは、３．５ｍｇ／ｋｇで深刻な興奮状態を示した。ヒト被検体の場合、プラミペキソールの初期の単回投薬量が０．２０ｍｇより大きいことには耐えられなかった。全ての種が、プラミペキソールのドーパミンアゴニスト作用に対する誇張された薬力学反応に関連する毒性の特徴を示した。
【００３３】
従って、プラミペキソールを、ミトコンドリアを標的とする神経保護薬として臨床的に用いることは、（６Ｓ）エナンチオマーに関連する高いドーパミン受容体親和性のために、神経保護作用又は抗酸化／ミトコンドリア正常化作用に必要な高用量は受け入れられないために、ありそうもない。対照的に、（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（「デクスプラミペキソール」）は、投与されると、副作用がなく、優れた神経保護性を示す、ミトコンドリアを標的とする有効な薬剤である。さらに、ドーパミン受容体に対する、プラミペキソールとデクスプラミペキソールとの機能親和性の差（例えば、１０，０００〜２０，０００倍）は、以前報告されているよりもかなり大きい。従って、患者は、高用量のデクスプラミペキソールを受け入れることができ、酸化ストレス及び／又はミトコンドリア機能不全が減るような程度まで、脳、脊髄、ミトコンドリア濃度を高くすることができるだろう。デクスプラミペキソールの神経保護効果は、３つの機能のうち、少なくとも１つによって起こっているだろう。第１に、デクスプラミペキソールは、機能不全のミトコンドリアによってエネルギーを産生する細胞において、反応性酸素種の生成を減らすことができる場合がある。第２に、デクスプラミペキソールは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症疾患と相関関係にあるミトコンドリア膜電位の低下を部分的に復活させる場合がある。第３に、デクスプラミペキソールは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症疾患、ミトコンドリア機能障害の薬理学的モデルによって作られるアポトーシス細胞死の経路を遮断するか、又は弱める場合がある。これらの神経保護効果を誘発するのに必要な高用量のデクスプラミペキソールは、一般的に、（６Ｓ）エナンチオマー混入物の上限（０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ）を考慮しつつ、非常に純粋なデクスプラミペキソールの調製物を必要とする。
【００３４】
本発明の実施形態は、一般的に、有効量のデクスプラミペキソールを含む医薬組成物、及び、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のような神経疾患を治療するために、このような医薬組成物を用いる方法に関する。特定的には、本発明の実施形態は、１日あたり少なくとも約１５０ｍｇのデクスプラミペキソールを、治療の必要な患者に投与する工程を含む、神経疾患を治療する方法に関し、他の実施形態では、１日あたり少なくとも約３００ｍｇのデクスプラミペキソールを、治療の必要な患者に投与してもよい。このような投与は、１日に１回の単回投与で行われてもよく、又は、特定の実施形態では、２回以上の投薬量のデクスプラミペキソールを、１日に２回以上投与してもよい。従って、本発明の実施形態は、５０ｍｇのデクスプラミペキソールと、医薬的に許容され得る賦形剤とを少なくとも含む医薬組成物にも関し、ある実施形態では、このような医薬組成物は、少なくとも７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、又は６００ｍｇのデクスプラミペキソールと、１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤とを含んでいてもよく、上述のように投与してもよい。特定の実施形態では、ＡＬＳは、肢で発症するＡＬＳであってもよく、延髄で発症するＡＬＳであってもよい。
【００３５】
種々の実施形態では、投与されるか、又は医薬組成物に組み込まれるデクスプラミペキソールは、鏡像異性的に純粋であってもよく、残留する（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール（プラミペキソール）に関連するドーパミン活性の効果が、存在しないか、又は、鏡像異性的に純粋なプラミペキソール又は鏡像異性的に豊富なプラミペキソールと比較して、高用量のデクスプラミペキソールを投与するのに十分に小さい程度まで、鏡像異性的に豊富であってもよい。高純度デクスプラミペキソールを製造する方法の記載は、米国特許出願第１２／０４９，２３５号に見いだすことができ、この文献は、全体が参照により組み込まれる。ある実施形態では、ドーパミンアゴニスト作用に関連する有害な副作用が起こらず、１日分の投与量として約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は６００ｍｇ以上を投与することを含んでいていてもよい、デクスプラミペキソールを用いた治療。例えば、１日分の投与量が約１５０ｍｇ以上、又は約３００ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを、例えば、ドーパミンアゴニストを用いた治療の他の指標であろう、ＥＣＧ又は血圧カフを用いて測定することが可能な心拍数、血圧、又は他の心臓活動に明らかな影響を与えることなく投与してもよい。対照的に、低用量プラミペキソール治療（１日に５ｍｇ未満）に関連する有害な副作用としては、限定されないが、目まい、幻覚、吐き気、低血圧、眠気、便秘、頭痛、振戦、背部痛、起立性低血圧、筋緊張亢進、鬱病、腹痛、不安神経症、消化不良、鼓腸、下痢、発疹、運動失調、口の乾燥、錐体外路症候群、足の痙攣、攣縮、咽頭炎、副鼻腔炎、発汗、鼻炎、尿路感染、血管拡張、流感症候群、唾液の増加、歯の疾患、呼吸困難、咳の増加、歩行異常、頻尿、吐き気、アレルギー反応、高血圧、心因性掻痒症、運動機能低下、神経過敏、夢の異常、胸痛、頸部痛、感覚異常、頻脈、空間識失調、声の変化、結膜炎、麻痺、耳鳴り、流涙、散瞳、複視が挙げられる。１日あたり、デクスプラミペキソールを約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は６００ｍｇ以上投与しても、これらの副作用の発生はみられなかった。
【００３６】
さらに、デクスプラミペキソールは、十分に耐性があるため、ある実施形態では、１日分の投与量として約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は５５０ｍｇ以上のデクスプラミペキソールの投与を含む治療を、例えば、１２週間以上、６ヶ月以上、１年以上の長期間にわたって行ってもよく、特定の実施形態では、２年、３年、５年、又は１０年以上、他の実施形態では、期間を決めずに行ってもよい。従って、本発明の実施形態は、ＡＬＳを治療する方法を含み、この方法は、延長された期間又は長期間にわたって、デクスプラミペキソールを投与することを含んでいてもよい。ある実施形態では、延長された期間は、約１２週間以上、約６ヶ月以上、約１年以上であってもよく、他の実施形態では、ＡＬＳを治療する方法は、維持投薬期間にデクスプラミペキソールを投与することを含む。このような実施形態では、維持投薬期間は、なんら用量漸増（つまり、維持用量よりも少ない初期投薬計画）を行わず、１日あたり約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は５５０ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを投与することを含んでいてもよい。従って、種々の実施形態は、デクスプラミペキソールの投薬スケジュールが、用量漸増や、他の方法で投薬スケジュールを変えずに、延長された期間維持されるような維持療法に関する。このような実施形態では、延長された期間は、約１２週間以上、約６ヶ月以上、約１年以上、２年、３年、４年、５年、又は１０年以上であってもよく、特定の実施形態では、期間が決められていなくてもよい。他の実施形態では、維持投薬は、初期の１日分の投与量よりも少ない量、例えば、デクスプラミペキソールについて１日あたり約１５０ｍｇ未満、又は約３００ｍｇ未満を投与することを含んでいてもよい。さらに、理論によって束縛されることを望まないが、ドーパミンアゴニスト治療に関連する、上述のような有害な影響は、デクスプラミペキソールを用いた治療を少なくとも１２週間以上、ある実施形態では、少なくとも６ヶ月、又は１年、２年、３年、５年、又は１０年以上行った後でも進行しないだろう。
【００３７】
さらなる実施形態では、初期投薬計画が与えられてもよい。特定の実施形態では、初期投薬計画は、１回投与、又は、維持投薬期間が始まる前の限定された期間に、投薬量を増やして投与することによって、維持投薬期間よりも高用量のデクスプラミペキソールを投与することを含んでいてもよい。例えば、特定の実施形態では、初期投薬計画は、デクスプラミペキソールについて１日あたり約３００ｍｇ〜約５００ｍｇ以上であってもよく、この初期投薬計画は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日から、４週間まで、８週間まで、又は１２週間まで続いてもよい。初期投薬計画の後に、患者は、例えば、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は５５０ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを、期間を決めずに、少なくとも１２週間以上、又は少なくとも６ヶ月、又は１年、２年、３年、５年、又は１０年以上の維持投薬期間に投与してもよい。ある実施形態では、維持処置を受けている患者は、維持投薬期間中に、１つ以上の高用量治療を１回以上受けてもよい。
【００３８】
種々の実施形態では、デクスプラミペキソールは、神経変性疾患の症状を示す任意の個体、又は神経変性疾患の素因を有する個体に投与されてもよい。デクスプラミペキソールを用いて治療可能な神経変性疾患の非限定的な例としては、ハンチントン舞踏病、代謝によって誘発される神経損傷、アルツハイマー病、老人性認知症、加齢に伴う認知機能障害、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レビー小体認知症、神経変性認知症、神経変性運動障害、運動失調、Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈの運動失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化、発作性障害、運動ニューロンの障害又は疾患、炎症性脱髄性障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、肝性脳症、慢性脳炎が挙げられる。従って、本発明の組成物及び方法を用い、ほぼ神経疾患の症状を示す個体又はこのような疾患にかかりやすい個体を治療してもよい。
【００３９】
特定の実施形態では、デクスプラミペキソールを用いてＡＬＳを治療してもよい。例えば、ある実施形態では、ＡＬＳと診断されてから２年たたない個体を、デクスプラミペキソールで治療し、ＡＬＳ、ＡＬＳに関連する症状、例えば、微細運動の機能消失、粗大運動の機能消失、延髄性機能の消失、呼吸機能の消失の進行を減らすか、なくすか、又は遅らせてもよい。他の実施形態では、デクスプラミペキソールを投与し、限定されないが、震え、筋肉の制御不能、書く能力の消失、動く能力又は寝返りをうつ能力の低下、話すことができなくなること、飲み込むことができなくなること、呼吸が困難になることなどのような症状の進行を小さくするか、又は遅らせてもよい。他の実施形態では、症状が進行した個体、又はＡＬＳであると診断されてから治療開始まで２年より長い期間が経過している個体を、デクスプラミペキソールで治療してもよく、このような個体は、１つ以上のＡＬＳに関連する症状を減らすか、又はなくすことを示すことによって、治療に応答してもよく、又は、特定の実施形態では、症状の発症速度又は進行速度、例えば、運動機能の消失速度、話すこと及び／又は飲み込むことができなくなる速度を遅らせてもよい。
【００４０】
さらなる実施形態では、用量依存性の反応が、デクスプラミペキソールを用いた治療に関係がある場合があり、特定の実施形態では、用量依存性の反応は、治療を長期間行ったときに高まることがある。例えば、ある実施形態では、１日分の投与量として、例えば、約３００ｍｇ以上、約５００ｍｇ以上、又は約６００ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを投与されるナイーブ患者は、１日分の投与量として３００ｍｇ未満、又は５００ｍｇ未満のデクスプラミペキソールを投与される同じ状況のナイーブ患者よりも、神経疾患の１つ以上の症状において大きな向上率を示す場合がある。このような実施形態では、高用量投与から生じる向上率は、１回の治療の後に明らかになっている場合がある。しかし、ある実施形態では、デクスプラミペキソールを１日分の投与量として多く投与する結果としての、１つ以上の症状における向上率の増加は、このような治療を開始してから６ヶ月まで、又はそれ以上たった後に観察されてもよい。従って、特定の実施形態では、高用量のデクスプラミペキソールを用いた治療は、長期間行われてもよく、このようなデクスプラミペキソール治療に関連する向上率は、治療を、所定時間、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日から、１週間、２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、２４週間、又は４８週間まで、５年、１０年、１５年、又は２０年まで、引用された値の間にある任意の週間にわたって行った後に実現してもよい。さらなる実施形態では、高用量のデクスプラミペキソールを用いた治療を、維持療法として行ってもよく、このとき、患者は、治療開始時に、このような用量のデクスプラミペキソールを投与された後、このような用量のプラミペキソールを長い時間にわたって投与し続ける。本明細書に記載の実施形態のそれぞれの方法において、本明細書に記載のデクスプラミペキソールの任意の投薬量及び／又はデクスプラミペキソールの投薬計画は、このような方法を用いてもよく、このような投薬量の連続的な投与を、記載されている任意の期間続けてもよい。
【００４１】
特定の実施形態では、１つ以上の症状において観察された向上は、向上がみられた後に、１つ以上の症状におけるさらなる向上が、連続的な治療によって明らかになるにつれて、治療が進むにつれて高くなってもよい。理論によって束縛されることを望まないが、治療の開始から、向上率が初めて観察されるまでの時間差は、患者の１つ以上の組織におけるデクスプラミペキソール濃度が、症状の向上が見られる閾値まで増加する期間によるものであろう。向上がみられるまでの時間差は、患者間で変動することがあり、例えば、患者の層又は特性、例えば、年齢、疾患の進行度、及び／又は疾患の症状発症時から治療開始までの期間によって変動することがある。
【００４２】
さらなる実施形態では、デクスプラミペキソールを、ＡＬＳに関連する過剰な体重減少の治療を必要とする患者に投与してもよい。理論によって束縛されることを望まないが、ＡＬＳの主要な症状である急激な体重減少は、エネルギー消費量の増加、骨格筋の代謝亢進、悪液質として知られる筋組織の全身的な消耗に関連していることがある。種々の実施形態では、投与されるデクスプラミペキソールの１日分の合計投与量は、例えば、１５０ｍｇ未満から、３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は６００ｍｇ以上であってもよい。本明細書に記載される実施形態のそれぞれの方法において、本明細書に記載のデクスプラミペキソールの任意の投薬量及び／又はデクスプラミペキソールの投薬計画は、このような方法を用いてもよく、このような投薬量の連続的な投与を、記載されている任意の期間続けてもよい。
【００４３】
ある実施形態では、ナイーブ患者に投与する場合、デクスプラミペキソールを、１つ以上の初期投与量が１５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、５００ｍｇ未満、６００ｍｇ未満などである用量漸増によって投与してもよい。一般的に、プラミペキソール治療は、プラミペキソールがナイーブ患者に顕著な悪影響を与えるため、用量漸増を必要とし、投薬計画を周期的に量が増えるように数週間かけて用量漸増し、意図的にこれらの有害な影響を制限する。本発明の種々の実施形態では、デクスプラミペキソールの用量漸増は必要とされない。従って、デクスプラミペキソールについて有効な１日分の投与量は、例えば、１５０ｍｇ又は３００ｍｇであり、デクスプラミペキソールの初期投与量は、デクスプラミペキソールについて１５０ｍｇ又は３００ｍｇであってもよく、その後のそれぞれの１日分の投与量は、１５０ｍｇ又は３００ｍｇであってもよい。従って、１日分の投与量は、「１日分の安定投与量」と考えられてもよい。例えば、デクスプラミペキソール治療は、用量漸増の必要なく、高濃度で開始されてもよい。従って、約１５０ｍｇより多い量、又は約３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、又は約５００ｍｇ以上、又は約６００以上の用量のデクスプラミペキソールを治療に必要とするナイーブ患者に、プラミペキソールを初期治療中に最終的な濃度で投与した場合に予想される有害な影響を発症することなく、第１の治療中に、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は６００ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを投与してもよい。従って、本発明の実施形態は、用量漸増を行わずに、有効量のデクスプラミペキソールを投与することを含む、ＡＬＳ患者を治療する方法に関する。特定の実施形態では、有効量は、１日に約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は６００ｍｇ以上であってもよく、ある実施形態では、有効量は、１日に約３００ｍｇ以上であってもよい。特定の実施形態では、有効量を、１日に２回、別個の等量の投薬量で投与してもよい。特定の実施形態では、有効量を、１日に２回、又は約１２時間ごとに投与してもよい。本明細書に記載される実施形態のそれぞれの方法において、本明細書に記載のデクスプラミペキソールの任意の投薬量及び／又はデクスプラミペキソールの投薬計画は、このような方法を用いてもよく、このような投薬量の連続的な投与を、記載されている任意の期間続けてもよい。
【００４４】
また、本発明の実施形態は、デクスプラミペキソールを投与する投薬計画に関する。例えば、ある実施形態では、投薬計画は、１個以上の単位用量に、初期投与量のデクスプラミペキソールを含んでいてもよく、次いで、１個以上の単位用量に、初期投与量と同量のデクスプラミペキソールを含む複数日分の１日分の投与量を含んでいてもよい。このような実施形態は、初期投与量及び１日分の投与量の量に限定されない。例えば、特定の実施形態では、初期投与量及び複数日分の投与量のそれぞれの１日分は、デクスプラミペキソールについて約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇ、又は約６００ｍｇであってもよい。他の実施形態では、初期投与量及び複数日分の投与量のそれぞれの１日分は、デクスプラミペキソールについて約１００ｍｇ以上〜約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は５００ｍｇ、又は約６００ｍｇであってもよく、さらに他の実施形態では、初期投与量及び複数日分の投与量のそれぞれの１日分は、デクスプラミペキソールについて約３００ｍｇ以上、約４００ｍｇ以上、約５００ｍｇ以上、又は約６００ｍｇ以上であってもよい。ある実施形態では、投薬計画の１つ以上の単位用量は、１〜５個の単位用量であってもよく、このような実施形態では、１つ以上の単位用量は、それぞれ、実質的に同じであってもよい。他の実施形態では、投薬計画の各単位用量は、固体の単位用量であってもよい。本明細書に記載されるデクスプラミペキソールのそれぞれの投薬計画を、本方法のいずれかで用いてもよく、本明細書に記載のいずれかの組成物を用いて投薬計画を行ってもよい。
【００４５】
特定の実施形態では、デクスプラミペキソールをＡＬＳ患者に投与してもよく、このような実施形態では、デクスプラミペキソールで治療したＡＬＳ患者で観察される向上率は、例えば、リルゾールのような従来の治療よりも顕著に高いだろう。ある実施形態では、向上率は、改訂版ＡＬＳ機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）のスコアにおいて、治療前に取得したベースラインスコアと比較して、２０％よりも大きく増加することによって示されてもよく、他の実施形態では、この向上率は、ＡＬＳＲＦＳ−Ｒスコアにおいて３０％より大きく増加することが示されてもよい。特定の実施形態では、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの向上率は、約９ヶ月未満、ある実施形態では、６ヶ月未満、３ヶ月未満、１ヶ月未満で明らかにあらわれてもよい。リルゾールは、ＡＬＳについて承認されている唯一の治療であるが、長期間治療した後ですら、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアに対して、なんら影響を及ぼさなかった。臨床医及び臨床研究者の大部分は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの傾きが２０％以上変化する治療は臨床的に意味があると考えている。従って、デクスプラミペキソール治療中に観察される向上率は、かなりの値であり、驚くべきことに、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアに基づく他のＡＬＳ治療よりも、又はなんら治療を行わない場合よりもよい。
【００４６】
種々の実施形態では、例えば、現時点でのＡＬＳの標準的な薬理学的介入であるリルゾールに関連する有害な事象を生じさせずに、ＡＬＳの治療のためにデクスプラミペキソールを投与してもよい。例えば、有害事象の全体的な率は、リルゾールをデクスプラミペキソールと併用して摂取した患者、又はプラセボと組み合わせて摂取した患者では、もっと高いだろう。例えば、頭痛は、リルゾールを摂取していない患者と比べて、リルゾールを摂取している患者では４倍多く報告されていた。
【００４７】
ある実施形態では、神経疾患を患う個体の全身の健康を向上させるためにデクスプラミペキソールを投与してもよく、他の実施形態では、１つ以上の特定の症状を緩和するために、デクスプラミペキソールを投与してもよい。例えば、特定の実施形態では、例えば、微細運動、話すこと、飲み込むこと、又はこれらの組み合わせに関連する症状を向上させるために、デクスプラミペキソールをＡＬＳ患者に投与してもよい。理論によって束縛されることを望まないが、このような実施形態では、微細運動、話すこと、飲み込むことに関連する症状の向上率は、デクスプラミペキソール治療を開始した後に、例えば、大きな運動機能及び肺に関連する症状の向上率よりも短期間で明らかになるだろう。従って、大きな運動機能及び肺に関連する症状の向上率は、デクスプラミペキソールを用いた治療の後に観察されてもよく、ある実施形態では、他のＡＬＳ症状よりもすぐに、微細運動、話すこと、飲み込むことに関連する症状を緩和するために、デクスプラミペキソールを投与してもよい。従って、特定の実施形態では、デクスプラミペキソールで治療したＡＬＳ患者は、自身の力で食べ物をかみ、飲み込む能力が保持される場合があるので、栄養チューブを使用しなければならなくなるまでの時間が延びる場合がある。
【００４８】
他の実施形態では、神経疾患の症状を示す患者の衰弱速度を遅らせるため、及び／又はこのような患者の死亡率を減らすために、デクスプラミペキソールを投与してもよい。このような実施形態では、例えば、ＡＬＳのような神経疾患であると診断された患者の集団は、デクスプラミペキソールで治療した結果、亡くなるまでの時間が延び、生存率が高まり、及び／又は死亡率が低下することがある。さらに、ＡＬＳ又はデクスプラミペキソールで治療される別の神経疾患に陥った患者でさえ、デクスプラミペキソール治療によって、患者が亡くなるまでのクオリティ・オブ・ライフが向上することがある。
【００４９】
上の方法は、１日に２回等しい用量で投与した場合に、用量依存性であり、定常状態のＡＵＣ０−１２（ｈ×ｎｇ／ｍＬ）が、１日分の投与量が５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇのときに、それぞれ、８３６±２３４、２８０３±１６３５、６００４±２７００の範囲であるような投薬計画でデクスプラミペキソールを投与することを含んでいてもよい。
【００５０】
さらなる実施形態では、デクスプラミペキソール治療を他の治療形態と組み合わせて行ってもよい。ある実施形態では、このような組み合わせ療法は、相乗効果をもたらすことがあり、その結果、デクスプラミペキソールの効果が高められ、１つ以上の症状が、治療前のレベルと比べて顕著な向上率を示す。例えば、特定の実施形態では、デクスプラミペキソール治療を、有害な影響や、症状の軽減率を下げることなく、リルゾールと組み合わせて（同時に、又は並行して）行ってもよい。他の実施形態では、デクスプラミペキソールを、限定されないが、全体が参照により組み込まれる２２０８年１２月１２日に出願された米国仮特許第６１／１１３，６８０号、２００９年８月１９日に出願された米国仮特許第６１／０９０，０９４号に記載されているものを含め、有害な影響をもたらすことなく、さらなる治療形態と組み合わせて（同時に、又は並行して）行ってもよい。
【００５１】
ある実施形態では、デクスプラミペキソールの医薬組成物は、神経変性疾患を治療するために一般的に用いられるドーパミンアゴニストに関連する副作用を生じずに、神経保護、酸化防止、アポトーシス防止、又は他の有益な細胞効果を誘発することによって上述の効果を達成してもよい。理論によって束縛されることを望まないが、用量を制限する副作用を生じずに、臨床的に有効量のデクスプラミペキソールを送達する能力は、以下のことによって可能になるだろう：（ｉ）検出限界以内の純度であるデクスプラミペキソールの合成、（ｉｉ）デクスプラミペキソールが、そのエナンチオマーであるプラミペキソールよりも、ドーパミン受容体に対する親和性がかなり低い。デクスプラミペキソールとプラミペキソールの活性を比較することを含む、デクスプラミペキソールの神経保護、酸化防止、アポトーシス防止などの活性に関する分子的な基礎に関するさらなる詳細は、米国特許出願第１１／９５７，１５７号に見いだすことができ、この文献は、全体が参照により組み込まれる。
【００５２】
本発明の種々の実施形態は、治療用途で有効な量、例えば、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、又は約３００ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを投与することによる、神経変性疾患を治療する方法を含む。このような実施形態によれば、デクスプラミペキソールを、１つ以上の医薬的許容され得るキャリアと組み合わせることによって、医薬組成物又は治療組成物として配合してもよい。ある実施形態では、このような医薬組成物又は治療組成物は、経口投与経路で使用するための錠剤又はカプセル形態になるように配合されてもよい。このような配合物の非有効成分の組成及び量は、有効成分の量、錠剤又はカプセルの大きさ及び形状によって変わってもよい。このようなパラメーターは、当業者には容易に認識され、理解されるだろう。
【００５３】
種々の実施形態では、本発明の医薬組成物は、デクスプラミペキソールの光学純度が、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９５％であってもよく、又は、ある実施形態では、少なくとも９９．９９％であってもよい。特定の実施形態では、デクスプラミペキソールの光学純度は、約１００％であってもよい。このような高い光学純度のデクスプラミペキソールならば、個々の広範囲にわたる１日分の投与量範囲を有していてもよい治療薬及び医薬組成物が可能となるだろう。このように、本発明は、デクスプラミペキソールのみを医薬的に許容され得る投薬量で含む組成物を提供し、ある実施形態では、このような医薬組成物は、医薬的に許容され得るキャリア、賦形剤及び／又は希釈剤をさらに含んでいてもよい。
【００５４】
特定の実施形態では、光学純度の高いデクスプラミペキソール中に残存するプラミペキソールである（６Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの量は、約１．０ｍｇを超えない量であってもよく、ある実施形態では、プラミペキソールの量は、約０．７５ｍｇを超えない量、約０．５ｍｇを超えない量、約０．２５ｍｇを超えない量、又は約０．１２５ｍｇを超えない量であってもよい。特定の実施形態では、光学純度の高いデクスプラミペキソール中のプラミペキソールの量は、約０．１２５ｍｇ未満であってもよい。従って、種々の実施形態の光学純度の高いデクスプラミペキソールを含有する医薬組成物の状態で投与されてもよいプラミペキソールの量は、１．０ｍｇ／日未満、０．５ｍｇ／日未満であってもよく、特定の実施形態では、０．１２５ｍｇ／日未満であってもよい。理論によって束縛されることを望まないが、光学純度の高いデクスプラミペキソール中のプラミペキソールの量は、この組成物中のプラミペキソールが、本発明の医薬組成物を投与される患者にとって目立った影響を誘発しないような、有効ではない投薬量であってもよい。例えば、光学純度が少なくとも約９９．８％のデクスプラミペキソールを含有する１個の単位用量として患者に投与される３００ｍｇ／日の用量のデクスプラミペキソールは、有効ではない用量のプラミペキソールを１．０ｍｇ／日未満の量で含んでいてもよく、３００ｍｇ／日の用量の光学純度が９９．９％のデクスプラミペキソールは、有効ではない投薬量のプラミペキソールを０．５ｍｇ／未満の量で含んでいてもよく、３００ｍｇ／日の用量の光学純度が約９９．９８％のデクスプラミペキソールは、有効ではない投薬量のプラミペキソールを０．１２５ｍｇ／日未満の量で含んでいてもよい。
【００５５】
光学純度の高いデクスプラミペキソールを調製してもよく、又は、デクスプラミペキソールの医薬的に許容され得る塩に変換してもよい。例えば、ある実施形態では、デクスプラミペキソールを、（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール二塩酸塩として配合してもよく、この塩は、医薬的な塩であり、水中でのデクスプラミペキソールの溶解度を向上させる場合がある。（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールから許容され得る塩への変換は、当該技術分野で既知の任意の方法による。例えば、（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール二塩酸塩を、（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール又は（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩を、アルコールのような有機溶媒中、例えば、約０℃〜約５℃の低温で濃ＨＣｌと反応させる１工程の方法で調製してもよい。次いで有機溶媒、例えば、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、反応物を約１時間撹拌してもよい。生成した（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール二塩酸塩を、濾過、アルコールを用いた洗浄、減圧乾燥によって反応混合物から回収してもよい。
【００５６】
経口投与に適したこのような経口医薬組成物中のデクスプラミペキソールの量は、さまざまであってもよい。例えば、ある実施形態では、このような組成物中のデクスプラミペキソールの量は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇであってもよく、特定の実施形態では、デクスプラミペキソールの量は、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇであってもよい。本発明を具現化する各組成物を、本明細書に記載の任意の方法又は投薬計画で用いてもよい。
【００５７】
種々の実施形態では、１日分の投与量のデクスプラミペキソールを、１日分の投与量を１回分として投与してもよく、又は、１日の中で等しい量又は等しくない量の２回以上の投薬量に分けて投与してもよい。例えば、ある実施形態では、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は６００ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを、等量のデクスプラミペキソールをそれぞれ含有する１〜５回の投薬量で投与してもよく、他の実施形態では、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は６００ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを、１日の中で２回又は３回の投薬量で投与してもよい。さらに他の実施形態では、約１００ｍｇ以上、約１２５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、又は６００ｍｇ以上のデクスプラミペキソールを、ある投薬量に高濃度のデクスプラミペキソールを含む、２回又は３回の投薬量で投与してもよい。例えば、投薬量３００ｍｇの計画のうち、ある投薬量は、１００ｍｇのデクスプラミペキソールを含有し、その日の異なる時期に投与される第２の投薬量は、２００ｍｇのデクスプラミペキソールを含有していてもよい。１日分の投与量を、本明細書に記載の任意の方法又は投薬計画で用いてもよい。
【００５８】
本発明の医薬組成物又は治療組成物は、１回分の単位用量として、又は複数回分の単位用量として、調製されてもよく、包装されてもよく、塊状の固体であってもよく、この組成物が活性である任意の経路によって従来の様式で投与されてもよい。例えば、組成物は、経口、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、脊髄内、くも膜下、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、膀胱内、鼻腔内、経腸、局所、舌下によって、吸入によって直腸で、デポー注射によって、又はインプラントによって、又は膣用クリーム、坐剤、ペッサリー、膣用リング、直腸用坐剤、子宮内デバイスによって、パッチ及びクリームのような経皮形態によって投与されてもよい。特定の投与態様は、適応症に依存するだろう。特定の投与経路及び投薬計画の選択は、最適な臨床応答を得るために、既知の方法に従って臨床医によって調整されるか、又は漸増されてもよい。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に記載されているような任意の投与経路によってデクスプラミペキソールを投与することによって行われてもよい。さらに、デクスプラミペキソールを、本明細書に記載の全ての投薬計画について、任意のこのような投与経路を用いて送達してもよい。
【００５９】
デクスプラミペキソールを含む固体投薬量の医薬配合物としては、本発明の有効量のポリマー又はコポリマーを含み、限定されないが、錠剤、カプセル、小袋、ペレット、丸薬、粉末、顆粒；局所投薬形態、限定されないが、溶液、粉末、液体エマルション、液体懸濁物、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル及びジェリー、泡状物を含む；非経口投薬形態、限定されないが、溶液、懸濁物、エマルション、乾燥粉末が挙げられる。また、有効成分が、医薬的に許容され得る希釈剤、フィラー、崩壊剤、バインダー、滑沢剤、界面活性剤、疎水性媒剤、水溶性媒剤、乳化剤、バッファ、保湿剤、湿潤剤、可溶化剤、防腐剤などとともに、このような配合物に含まれていてもよいことが当該技術分野で知られている。投与手段及び投与方法は、当該技術分野で知られており、専門家は、助言を得るために種々の薬理学の文献を参照してもよい。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｂａｎｋｅｒ  &  Ｒｈｏｄｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；及びＧｏｏｄｍａｎ  &  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第６版、ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ニューヨーク（１９８０）を調べてもよい。
【００６０】
経口投与の場合、上述の化合物は、これらの化合物を、当該技術分野で十分に知られている医薬的に許容され得るキャリアと合わせることによって容易に配合することができる。このようなキャリアによって、本発明の化合物を、治療される患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などとして配合することができる。経口用途の医薬製剤は、固体賦形剤を加え、場合により、得られた混合物を粉砕し、所望な場合、適切な補助剤を加えた後に、顆粒混合物を処理して錠剤又は糖衣錠のコアを得ることによって得られてもよい。適切な賦形剤としては、限定されないが、フィラー、例えば、限定されないが、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトールを含む糖類；セルロース調製物、限定されないが、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。所望な場合、例えば、限定されないが、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウムのような崩壊剤を加えてもよい。
【００６１】
ある実施形態では、医薬組成物は、例えば、固体経口投薬形態又はカプセルのように、経口投与に適している場合があり、特定の実施形態では、この組成物は、錠剤であってもよい。このような錠剤は、例えば、１種以上のバインダー、１種以上の滑沢剤、１種以上の希釈剤、１種以上の滑沢剤、１種以上の表面活性剤、１種以上の分散剤、１種以上の着色剤などの多くのさらなる薬剤を含んでいてもよい。このような錠剤は、当該技術分野で任意の既知の方法によって調製されてもよく、例えば、圧縮又は成型によって調製されてもよい。圧縮した錠剤は、適切な機械で、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で組成物の成分を圧縮することによって調製されてもよく、成型された錠剤は、適切な機械で、粉末状化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を成型することによって作られてもよい。ある実施形態の錠剤は、コーティングされていなくてもよく、他の実施形態では、錠剤は、既知の技術でコーティングされていてもよい。
【００６２】
経口投与用に調製される他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、適切なコーティングを有する糖衣錠コアの状態で与えられてもよい。このような実施形態では、糖衣錠コアは、適切な濃縮した糖溶液を用いて調製されてもよく、この溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでいてもよい。ある実施形態では、活性化合物の投薬量が異なる組み合わせを特定するか、又は特徴づけるために、染料又は顔料を、錠剤又は糖衣錠コーティングに加えてもよい。さらに他の実施形態では、経口投与用に調製された、有効量のデクスプラミペキソールを含む医薬組成物としては、限定されないが、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ゼラチンと、グリセロール又はソルビトールのような可塑剤とから作られた軟質密閉型カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、有効成分を、フィラー、例えば、ラクトース、バインダー、例えば、デンプン、及び／又は滑沢剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウムと、場合により、安定化剤と混合した状態で含んでいてもよい。軟質カプセルでは、活性化合物を適切な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールに溶解させるか、又は懸濁させてもよい。それに加え、安定化剤を加えてもよい。経口投与用の全ての配合物は、このような投与に適した投薬量であるべきである。
【００６３】
錠剤及び糖衣錠のコアがコーティングされる実施形態では、コーティングは、胃腸管で遅れて崩壊し、吸収され、長期間にわたって持続的な作用を与えてもよい。さらに、このようなコーティングを、所定のパターンで（例えば、制御放出される配合物を得るために）デクスプラミペキソールを放出するように変化させてもよく、又は、胃を通り過ぎてしまうまで活性化合物を放出しない（腸溶性コーティング）ように変化させてもよい。このような実施形態に包含される適切なコーティングとしては、限定されないが、糖コーティング、膜コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル−セルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール及び／又はポリビニルピロリドン）、又は腸溶性コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、及び／又はエチルセルロース）が挙げられる。さらに、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような徐放性材料を、ある実施形態のコーティングに組み込んでもよい。さらに他の実施形態では、固体の錠剤組成物は、組成物が望ましくない化学変化を起こすことから保護するように、例えば、活性薬物基剤が放出する前に化学分解するのを減らすために、変えられたコーティングを有していてもよい。
【００６４】
本発明の実施形態に包含される経口投与に適した医薬組成物は、治療用途で有効な量のデクスプラミペキソールと、有効ではない投薬量のプラミペキソールとを含んでいてもよく、さらに、１種以上の希釈剤、１種以上の崩壊剤、１種以上の滑沢剤、１種以上の顔料又は着色剤、１種以上のゼラチン、１種以上の可塑剤などを含んでいてもよい。例えば、ある実施形態では、錠剤は、デクスプラミペキソールと、約２０重量％〜約５０重量％の量の希釈剤と、約１０重量％〜約３０重量％の第２の希釈剤と、約２重量％〜約６重量％の崩壊剤と、約０．０１重量％〜約２重量％の滑沢剤とを含んでいてもよく、特定の実施形態では、このような錠剤は、有効量のデクスプラミペキソールと、約２０重量％〜約５０重量％の微晶質セルロースと、約１０重量％〜約３０重量％、約２重量％〜約６重量％のクロスポビドン又はクロスカルメロースと、約０．０１重量％〜約２重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。さらなる実施形態では、医薬組成物は、微晶質セルロース、マンニトール、ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースステアリン酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを任意の量又は任意の組み合わせで含んでいてもよい。
【００６５】
このような実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、少なくとも約５０ｍｇのデクスプラミペキソールを含んでいてもよく、ある実施形態では、このような医薬組成物は、少なくとも約７５ｍｇのデクスプラミペキソール、少なくとも約１００ｍｇのデクスプラミペキソール、少なくとも約１５０ｍｇのデクスプラミペキソール、少なくとも約２００ｍｇのデクスプラミペキソール、少なくとも約２５０ｍｇのデクスプラミペキソール、３００ｍｇのデクスプラミペキソール、少なくとも約５００ｍｇのデクスプラミペキソール、少なくとも約６００ｍｇのデクスプラミペキソール、少なくとも約７５０ｍｇのデクスプラミペキソール、又は少なくとも約１０００ｍｇのデクスプラミペキソールを含んでいてもよい。特定の実施形態では、上述の任意の投薬量で調製された、経口投与に適したこのような医薬組成物は、約０．１２５ｍｇ未満の有効ではない投薬量のプラミペキソールを含んでいてもよい。
【００６６】
ある実施形態では、デクスプラミペキソールを含む医薬組成物を、注射に適した油性媒体又は水性媒体の懸濁物、溶液又はエマルションとして調製してもよい。このような実施形態では、このような液体配合物は、さらに、非経口投与のために配合された懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような配合薬剤を含んでいてもよい。このような注射可能な配合物を、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内又はボーラス注射又は連続的な注入のような任意の経路で投与してもよく、注射可能な配合物を連続的な注入によって投与する実施形態では、このような注入は、約１５分間〜約２４時間にわたって行ってもよい。特定の実施形態では、注射用配合物は、例えば、アンプル又は複数回投薬用容器のような単位投薬形態で、防腐剤を加えられた状態で提示されてもよい。
【００６７】
他の実施形態では、デクスプラミペキソールをデポー製剤として配合してもよく、このような長時間作用する配合物を、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって、又は筋肉内注射によって投与してもよい。デポー注射を、約１ヶ月〜約６ヶ月、又はそれ以上の間隔で投与してもよい。従って、例えば、化合物を、適切なポリマー又は疎水性材料とともに（例えば、許容され得る油のエマルションとして）、又はイオン交換樹脂とともに、又は難溶性の誘導体、例えば、難溶性の塩として配合してもよい。
【００６８】
さらに他の実施形態では、デクスプラミペキソールを含む医薬組成物を、口腔投与又は舌下投与のために配合してもよい。このような実施形態では、医薬組成物は、従来の任意の様式で配合されたチュアブル錠、急速溶解物又は薬用キャンディーとして調製されてもよい。
【００６９】
さらに他の実施形態では、デクスプラミペキソールを含む医薬組成物を吸入によって投与するために配合してもよい。このような実施形態では、本発明の医薬組成物を、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体を用い、加圧パック又はネブライザからエアロゾルスプレー製剤の形態で送達してもよい。加圧エアルゾルの場合、投薬単位は、一定量を送達するための弁を与えることによって決定することができる。吸入器又は注入器で用いるための、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジを、上述の化合物と、ラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤とを含むように配合してもよい。
【００７０】
さらなる実施形態では、デクスプラミペキソールを含む医薬組成物を、例えば、ココアバター又は他のグリセリドのような従来の坐剤用基剤を含む坐剤又は停留浣腸のような直腸用組成物になるように配合してもよい。
【００７１】
ある実施形態では、デクスプラミペキソールを含む医薬組成物を、経皮投与のために配合してもよい。例えば、このような医薬組成物は、膏薬に塗布されるように調製されてもよく、又は、患者に供給される経皮の治療薬系に塗布されるように調製されてもよい。他の実施形態では、経皮投与のためのデクスプラミペキソールを含む医薬組成物及び治療組成物は、適切な固体又はゲル状態のキャリア又は賦形剤、例えば、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリマー、例えば、ポリエチレングリコールを含んでいてもよい。
【００７２】
ある実施形態では、デクスプラミペキソールを含む医薬組成物を、１種類の治療薬剤として単独で投与してもよい。他の実施形態では、デクスプラミペキソールを含む医薬組成物を、１種以上の他の有効成分、例えば、アジュバント、プロテアーゼ阻害剤、又はこのような組み合わせが望ましいことがわかっているか、本明細書に記載の方法の望ましい効果を達成する際に利点となることがわかっている他の適合性薬物又は化合物と組み合わせて投与してもよい。
【００７３】
患者の状態、患者の種類（ナイーブ、ナイーブではない）、１日分の投与量、無毒性量である投薬量、有効ではない投薬量、本発明の方法のための光学純度に関する実施形態は、本明細書では、簡潔にするために別個に記載しているが、これらを任意の適切な組み合わせで混合してもよい。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
実施例１は、ＡＬＳ患者に３種類の投薬量のデクスプラミペキソール  対  プラセボを１２週間経口投与した場合の、安全性、忍容性、臨床的な効果を評価するための、無作為化し、プラセボをコントロールとし、群間比較する多施設二重盲検であった。第１部では、デクスプラミペキソール（１日分の合計投与量が５０ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇ）又はプラセボを用いた１２週間の治療のために、８０人の適合患者を無作為に１〜４の治療群に比率１：１：１：１で分けた。デクスプラミペキソールを２５ｍｇ、７５ｍｇ、又は１５０ｍｇの投薬量で１２時間ごとに投与するか、又はプラセボを１２時間ごとに投与した。
【００７５】
ベースライン、投薬後１日目、１週目、２週目、４週目、８週目、１２週目（又は、被検体が、早い時期に中断した場合には、試験終了時）に計画された試験訪問で、安全性評価を行った。ＡＬＳ機能評価尺度（改訂版）（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）、肺活量（ＶＣ）、ＭｃＧｉｌｌ  Ｑｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−Ｌｉｆｅ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｉｔｅｍ  Ｓｃａｌｅ（ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳ）を含む臨床状態の評価を、ベースライン、４週目、８週目、１２週目（又は、被検体が、早い時期に中断した場合には、試験終了時）に行った。ＡＬＳの疾患進行の指標である潜在的な代理マーカーを試験し、デクスプラミペキソール治療に関連すると思われる代理マーカーの変化を評価するためのプロテオーム解析のためにＣＳＦサンプル及び血漿サンプルをベースライン及び１２週目に集めた。
【００７６】
８０人の患者を登録し、無作為に１〜４の治療群に各治療群に２０人の被検体が配置されるように、比率１：１：１：１で分けるように計画した。被検体は、２１〜８０歳であり、Ｗｏｒｌｄ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｅｌ  Ｅｓｃｏｒｉａｌの基準に従って、ＡＬＳの診断について、疑いあり、検査所見で裏付けされた可能性あり、可能性あり、又は確実の基準を満たす、家族性ＡＬＳ又は孤発性ＡＬＳであると臨床的に診断され、ＡＬＳの症状発症から２４ヶ月未満であり、立位ＶＣが、年齢、身長、性別から予測される値の６５％を超えている被検体が登録するのに適格である。無作為化のときにリルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））を用いている被検体は、試験の間中ずっと、同じ投薬量でリルゾールを摂取し続ける必要があった。出産可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）は、この試験に参加している間、介入による避妊の２つの方法を用いることを了承しなければならない。相手の男性の不妊手術（すなわち、精管切除術）は、介入による避妊の１つの有効な方法と考えられた。しかし、リズム法を用いることは、十分ではないと考えられた。また、ＷＯＣＢＰは、妊娠試験を了承しなければならず、周期的な試験訪問時に妊娠テストで陰性でなければならない。性的相手がＷＯＣＢＰであり、不妊手術をしなかった男性は、試験に参加する前に、試験期間中と、試験医薬を最後に投薬してから２８日間は、少なくとも１つの有効性が高い避妊方法（例えば、口腔性交、注入又は移植によるホルモン法、又は子宮内デバイス）を相手に確実に用いることを了承しなければならない。
【００７７】
（１）機能的な状態を評価するためのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ；（２）肺の機能を評価するためのＶＣ；（３）全体的なクオリティ・オブ・ライフを評価するためのＭｃＧｉｌｌ  ｓｉｎｇｌｅ−ｉｔｅｍスケール（ＳＩＳ）を管理することによって、臨床状態を評価した。運動ニューロンのストレス及び損傷の潜在的な代理マーカー、例えば、シスタチンＣにおける潜在的な薬物に関連する変化を評価するために血漿サンプル及びＣＳＦサンプルを集めた。第１部の試験概要ではサンプルの分析は終了しなかったが、これらのデータは、第２部の試験報告書で報告されるだろう。
【００７８】
合計で１０２人の被検体を、米国の２０個所で無作為化し、試験医薬を少なくとも１回投薬した。２７被検体はプラセボを摂取し、２３被検体はデクスプラミペキソール５０ｍｇを摂取し、２６被検体はデクスプラミペキソール１５０ｍｇを摂取し、２６被検体はデクスプラミペキソール３００ｍｇを摂取した。各個所による登録は、１〜１０被検体であった。合計で９８人の被検体（９６％）が試験の第１部を終了した。２人の被検体（５０ｍｇ投薬群の１人、３００ｍｇ投薬群の１人）は、同意を撤回し、２人の被検体（プラセボ群の１人、３００ｍｇ群の１人）は、有害事象により中断した。治療群全体の無作為化した時点での疾患の平均持続期間（ＡＬＳ症状が発症したときから、試験の投薬１日目までの平均期間）は、４２７日（１５．２５ヶ月）であった。プラセボ群及び１５０ｍｇ群には、疾患の平均持続期間が最も長いものがおり（それぞれ、４７３日及び４５８日）、一方、５０ｍｇ群及び３００ｍｇ群には、疾患の平均持続期間が最も短いものがいた（それぞれ、３８１日及び３９１日）。
【００７９】
試験の第１部では、死亡者は出なかった。５０ｍｇ群の２人の被検体、３００ｍｇ群の３人の被検体の５人の被検体で合計６のＳＡＥが報告された。試験医薬を用いた治療に関連する治験責任医師によって、ＳＡＥはないと判断された。２人の被検体は、有害事象により中断した。１人は、激越性鬱病（プラセボ）のため、１人は、吐き気（３００ｍｇ）のためであった。１０２人の被検体のうち、９２人（９０％）は、少なくとも１つのＡＥが報告され、ＡＥを報告する被検体の割合は、各治療群にわたってほぼ同じであった（プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、３００ｍｇ群で、それぞれ９３％、８３％、９６％、８９％）。併用有効治療群において、ある事象を報告する被検体の合計数について、頻度が低下していることが被検体の少なくとも１０％によって報告されているＡＥは、落下（３２％）、筋力低下（２４％）、腰椎穿刺後症候群（１９％）、頭痛（１３％）、吐き気（１１％）であった。併用有効治療群において、被検体の少なくとも５％によって、発生率がプラセボよりも５％より多くなっていることが報告されている有害事象には、落下、吐き気、関節痛が含まれていた。治験責任医師によって、治療に関連する疑いあり又は可能性ありと判断され、少なくとも１つのＡＥを報告している被検体の割合は、２２％（プラセボ）、１７％（５０ｍｇ）、４２％（１５０ｍｇ）、２７％（３００ｍｇ）であった。
【００８０】
潜在的な臨床的有意性について、既に特定されている基準を満たすＥＣＧ異常の発生について、各治療群で差はなかった。既に特定されている基準を満たす血液パラメーターにおける異常がみられた被検体はいなかった。１２週間の試験の間に報告された有害事象の数を表１にまとめている。これらのデータは、デクスプラミペキソールが安全であり、十分に忍容性であることを示している。
【表１】
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【００８１】
ベースラインでのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ平均スコアは、各治療群にわたってほぼ同じであった。ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアにおけるベースラインから終点までの平均の変化は、−３．６（プラセボ）、−５．０（５０ｍｇ）、−３．３（１５０ｍｇ）、−２．２（３００ｍｇ）であった。ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアにおけるベースラインから終点までの中央値の変化は、−４．０（プラセボ）、−３．０（５０ｍｇ）、−２．５（１５０ｍｇ）、−２．０（３００ｍｇ）であった。３００ｍｇ群では、平均及び中央値は、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアにおいてベースラインから試験終点まで下がっており、プラセボ群と比較して、それぞれ３９％及び５０％低くなっていた。
【００８２】
ＳＡＰで特定されたＡＬＳＦＲＳ−Ｒデータの一次解析は、試験中のＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの傾きに対する治療効果の線形混合効果の分析であった。プラセボ群で観察された傾きは、−１．２７８であり、一方、３００ｍｇ群で観察された傾きは、−０．８７８であり、プラセボ群と比較して３１％の向上率であった。各治療群にわたるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの傾きに対する治療効果の一次解析は、ｐ＝０．１０８７であった。
【００８３】
用量−応答における明らかな陽性の傾向に関する予備解析は、試験終点でのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアにおいて、ベースラインからの変化を用量に対して回帰することによって行った。この分析は有意ではなかった（ｐ＝０．０６５５）。選択した共変量（性別、ベースラインでのＡＬＳ症状の継続期間、リルゾールの併用、ベースラインのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア）を回帰モデルに加えると、ＡＮＣＯＶＡは有意であった（ｐ＝０．０４７５）。両方の分析について、終点でのＡＬＳＦＲＳ−Ｒにおいて、プラセボ群よりも５０ｍｇ群で平均の変化が低くなったことは、これらの試験の有意性によるものであった。
【００８４】
ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアにおいて、用量に対するベースラインからの変化のＡＮＣＯＶＡを行い、選択した共変量（性別、ベースラインでのＡＬＳ症状の継続期間、リルゾールの併用、ベースラインのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア）を調整した。試験終点（ＬＯＣＦ）でのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアにおいて、ベースラインからの変化は、プラセボ群と比較して、３００ｍｇ群で向上していた（ｐ＝０．０４１２）。
【００８５】
全治療群について、ベースラインから試験終点でのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの変化に対するリルゾールの影響はなかった。プラセボ群では、１６人の被検体がリルゾールを摂取し、１１人の被検体が摂取しなかった。ベースラインから試験終点でのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの平均の変化は、それぞれ、−３．６（リルゾールを摂取したプラセボ）、−３．５（リルゾールを摂取していないプラセボ）であった。
【００８６】
ベースラインでの１０点のＭｃＧｉｌｌ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ（ＱＯＬ）スケールの平均スコアは、７．０（プラセボ）、６．８（５０ｍｇ）、７．３（１５０ｍｇ）、８．１（３００ｍｇ）であった。ベースラインでの中央値スコアは、７．０（プラセボ及び５０ｍｇ）、８．０（１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）であった。終点でのＱＯＬスコアのベースラインからの平均の変化は、０．０（プラセボ）、−０．６（５０ｍｇ）、−０．６（１５０ｍｇ）、−０．９（３００ｍｇ）であった。プラセボ群において、各時間点でのベースラインからの平均の変化は、ベースラインでスコア０を報告し（腰椎穿刺術に関連する不快感による）、その後、全ての治療中の訪問でスコア１０を報告した１点の異常値によって影響を受けた。
【００８７】
薬物動態解析は、２５ｍｇ  Ｑ１２Ｈ群（ｎ＝８）、７５ｍｇ  Ｑ１２Ｈ群（ｎ＝８）、１５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈ群（ｎ＝４）の２０被検体からのデータに基づいて行った。薬物動態は、この範囲の投薬量では線形であった。ＰＫ試験の最初の日である試験１０日目に定常状態に達し、観察された排出半減期が６．６３時間〜８．７３時間であるのと一致していた。ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／Ｆは、各試験群にわたってほぼ同じであった。同様に、Ｔｍａｘは、２５、７５、１５０ｍｇを１２時間ごとに与えた群で、それぞれ、１．７７時間、１．８２時間、１．７０時間であり、各治療群にわたってほぼ同じであった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、用量に比例して大きくなった。バイオアベイラビリティで較正していない合計血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、バイオアベイラビリティで較正していない分布容積（Ｖｚ／Ｆ）、半減期（ｔ１／２）のパラメーター推定値は、２つの集団間で同程度である。
【００８８】
ＡＬＳＦＲＳ−Ｒは、４つの同等なセクション又はサブドメインに分けられており、疾患が微細運動の機能、粗大運動の機能、延髄性機能、呼吸機能に及ぼす影響をあらわす。これらのサブドメインは、列挙した順序で異なる速度で低下する（速度が最も速いものから、最も遅いものの順）。第１部でプラセボを摂取している被検体の中で、微細運動のサブドメインスコアは、粗大運動、延髄又は呼吸のサブドメインよりも大きな速度で低下した（平均±ＳＥＭ／％の合計スコアは、それぞれ−１．４±０．３０／３８％、−０．９±０．３６／２４％、−０．８±０．２５／２２％、−０．６±０．２２／１６％）。プラセボを摂取した被検体と、３００ｍｇ／日のデクスプラミペキソールを摂取した被検体との試験終点での最も大きな差は、平均微細運動ドメインであった（−１．４±０．３０  対  −０．６±０．２４、ｐ＝０．０４３；図１）。
【００８９】
被検体が薬物治療に応答できなかったことを特定するために、ベースラインからＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアが６点以上低下することを用いた。この治験では、事後比較解析において治療の失敗を定義するために、ベースラインから第１部の１２週間までにＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアが６点以上低下することを用い、顕著な用量依存効果が観察された。失敗した数は、プラセボ群では合計で９被検体（３３％）、５０ｍｇ／日群では８被検体（３５％）、１５０ｍｇ／日群では４被検体（１５％）、３００ｍｇ／日では２被検体（８％）であった（ロジスティック回帰分析、ｐ＝０．０１４；図２）。図２において、失敗した線は、点線以下のどこかであると定義され、赤い線は、示された週での中央値の低下である。
【００９０】
第１部のベースラインで、立位肺活量（ＶＣ）の値は、４治療群でほぼ同じであった（表２Ａ、２Ｂ）。線形混合効果モデルに基づいて、立位ＶＣの傾きは、各治療群にわたって有意な差はなかった（ｐ＝０．５４３８）。しかし、治療の失敗数は、１２週目でベースラインからＶＣが２０％以上低下した場合と定義され、プラセボ群では、合計８被検体（３０％）、５０ｍｇ群では３被検体（１３％）、１５０ｍｇ群では３被検体（１２％）、３００ｍｇ群では１被検体（４％）であった（ロジスティック回帰分析；ｐ＝０．０２８；図３）。図３において、赤い線は、第１部の１２週間でのＶＣにおける中央値の低下をあらわし、点線は、治療失敗レベルと定義される、ベースラインからの２０％変化である。
【表２】
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【００９１】
ＡＬＳＦＲＳ−Ｒサブドメインの結果のさらなる分析は、各サブドメインに関連する特定の行動が、デクスプラミペキソール投与の結果、向上する場合があることを示している。図４に示されるように、微細運動の技能に関連する行動は、デクスプラミペキソールで治療した患者、特に、３００ｍｇ／日のデクスプラミペキソールで治療した患者において、ベースラインから用量依存的に向上していることが示された。図４Ａに示されるように、１日分の投与量として３０ｍｇのデクスプラミペキソールを摂取した患者は、手で書くことに関するスコアは、ほとんど低下がみられなかったが、一方、プラセボを摂取した患者、又はこれより少ない量のデクスプラミペキソールを１日分の投与量として摂取した患者は、手で書くことの低下がみられた。同様に、３００ｍｇ／日のデクスプラミペキソールを摂取した患者は、食べ物を切ること、服を着ること、清潔のスコアでは、プラセボを摂取した患者、又はこれより少ない量のデクスプラミペキソールを摂取した患者よりも低下率が低かった（図４Ｂ及び４Ｃ）。図５に示されるように、延髄性機能に関連する行動も、患者がデクスプラミペキソールを摂取した場合、特に、３００ｍｇ／日のデクスプラミペキソール摂取した場合に、ベースラインからＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアがそれほど顕著に低下しないことが示された。定量化された行動のうち、飲み込むことに関するスコアは、他の行動よりも良好に維持されているようであった（図５Ａ）。粗大運動及び呼吸行動に関連するスコアも、図６及び図７に示されるように同様の傾向に従っている。図８のチャートに示されているように、サブドメインに関連する個々の行動の向上率は、一般的に、第１部のプラセボと比べて向上しており、第２部で集めたデータに基づいて、同様の傾向があることが明らかである。従って、プラセボをウォッシュアウトし、再び無作為化した後の患者で、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの低下が遅くなっていることが示された。
【００９２】
デクスプラミペキソールは、ＡＬＳ患者において、プラセボと比較して、１日分の合計投与量５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇで１２週間治療している間、安全であり、十分に忍容性であった。試験の第１部中に、死亡例又は治療に関連するＳＡＥはなかった。この試験で、４人の被検体以外は全て１２週間の治療を終了した。２人の被検体は、同意を撤回し、２人の被検体は、ＡＥにより中断した。有効治療群で最も頻繁に報告されたＡＥは、落下、筋力低下、腰椎穿刺後症候群、頭痛、吐き気であった。潜在的な臨床有意性についてあらかじめ特定されている基準を満たすＡＥの発生率、又はバイタルサインの発生率、ＥＣＧ又は検査所見の異常に関し、治療群間の差はなかった。治療効果が、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの傾きに及ぼす影響に関する主要なあらかじめ特定されている分析は、統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．１０８７）。しかし、３００ｍｇ群のおおよその傾きは、プラセボ群のおおよその傾きに対し、３１％向上していた。さらに、プラセボ群及び３００ｍｇ群のベースラインから終点までのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの平均及び中央値の変化について、意味のある差も観察された（それぞれ、３９％及び５０％）。共変量の調整を用いた予備解析によって、プラセボ群と比較して、３００ｍｇ群では、１２週目にＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化が顕著に向上した（ｐ＝０．０４１２）。ＡＬＳの専門医師の最近の観察によれば、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒの低下率が２５％減ることは、臨床的に有意義であると考えられ、一方、低下率が５０％減ることは、臨床的に非常に有意義であると考えられる。従って、プラセボと比較して、３００ｍｇ群で機能的な低下の向上が観察されたことは、ＡＬＳ専門医が、臨床的に非常に有意義な治療効果であると考えるレベルであるか、近いレベルであった。このような結果が、たった１２週間の継続期間の小さな試験では予測できないことであった。というのも、ＡＬＳの臨床状態に対する効果を検出するために設計される典型的な試験は、多くの被検体（群あたり約２００）を１２ヶ月間治療することだったからである。各治療群にわたって、ＶＣ又はＭｃＧｉｌｌ  ＱＯＬスコアに関し、ベースラインから終点への変化に意味のある差はなかった。薬物動態解析は、試験した投薬範囲では線形の薬物動態を示し、クリアランスのＰＫ推定値、分布容積、ｔ１／２は、健康な成人志願者から得たデータに基づく推定値と比較し、ＡＬＳ患者でも同等の値であった。この試験の結果は、デクスプラミペキソールが、ＡＬＳ被検体において、１日あたり３００ｍｇまでの投与量で１２週間治療している間、安全であり、十分に忍容性であることを示し、さらに、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒによって測定されるようなＡＬＳの機能的な低下を遅らせる潜在能力を有するであろうことを示唆している。
【００９３】
ＡＬＳの症状における用量に関連する変化を、改訂版ＡＬＳ機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）を用いた試験によって追跡した。０〜４８のＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアを用い、臨床試験及び実際の臨床においてＡＬＳ患者の全体的な機能状態を評価する。図９は、各治療群について４週間隔で採取した被検体のＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの結果に関する箱ひげ図を示す。図１０は、ｘ軸上に示される、各治療群の各被検体のベースラインからの変化を示し、各群の中央値を示す線と、０で示されるベースラインとがつけられている。これらのデータは、ベースラインから１２週の試験終点までの平均／中央値の変化が、プラセボでは−３／６／−４．０、５０ｍｇ治療群では−５．０／−３．０、１５０ｍｇ治療群では−３．３／−２．５、３００ｍｇ治療群では−２．２／−２．０であることを示す。従って、図１１でグラフによって示されているように、プラセボ群に対し、３００ｍｇ治療群は、ベースラインから終点までの平均ＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化において３９％の向上率がみられ、ベースラインから終点までの中央値のＡＬＳＦＲＳ−Ｒ変化において５０％の向上率がみられた。１２週の試験にわたって、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒが用量に関連して向上することは、１日分の投与量として約３００ｍｇよりも多いデクスプラミペキソールが、例えば、運動機能の消失を含むＡＬＳ症状の進行速度を遅らせる場合があることを示唆している。
【００９４】
（実施例２）
表３に示されるように、第１部の治療群によって、７％を超える体重減少を経験した患者の数をベースラインのレベルと比較し、有害事象として、この試験での基準をあらかじめ特定した。この基準を満たす６人の試験被検体のうち、５人がプラセボ又は試験した最低用量である５０ｍｇ／日のデクスプラミペキソールを摂取し、一方、もっと高用量の群の１人の患者は、過剰な体重減少の基準を満たしていた。
【表３】
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【００９５】
（実施例３）
第１部を終了している被検体（実施例１に記載されているとおり）は、試験の第２部を継続するのに適格であった。第２部は、ＡＬＳ患者に２種類の投薬量のデクスプラミペキソール（５０ｍｇ及び３００ｍｇ）を経口投与した場合の、長期間の安全性、忍容性、臨床的な効果を評価する、無作為化した二重盲検、２群の群間比較を行う延長試験であった。第１部の結果の後、４週間の単盲検プラセボウォッシュアウト期間を実施した。次いで、被検体を、２種類の投薬量のデクスプラミペキソール（５０ｍｇ又は３００ｍｇ）の１つに無作為に分け、第２部で７２週まで治療した。第１部の３００ｍｇ／日での治療効果の予備的証拠に基づいて、治験終了時に有効な被検体は、安全性の延長プロトコルにおいて、ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌの高用量デクスプラミペキソール（３００ｍｇ／日）を摂取し続ける機会を与えられた。試験の第１部及び第２部の試験概略図を図１２に示す。
【００９６】
試験の第２部への移行は、第１部の１２週目の訪問の結果で行われると予想され、従って、第１部の１２週目の評価は、第２部開始時に繰り返す必要はなく、これらの評価は、プラセボウォッシュアウト期間のベースラインとして与えられた。第２部開始時に、全ての被検体が、単盲検（被検体が盲検）である４週間のウォッシュアウト期間に参加し、この間は、全ての被検体がプラセボを摂取し、離脱効果について観察した。ウォッシュアウト中に、被検体は、試験試薬を約１２時間ごとに摂取し続け、第２部の４週目の投薬前の訪問の朝は投薬をやめるよう指示を受けた。４週目の訪問の前に、被検体と接触し、４週目（ベースライン）の訪問の朝には投薬をやめることを思い出させた。
【００９７】
４週間のプラセボウォッシュアウト期間が終了した後、被検体を、二重盲検様式で、低用量（２５ｍｇを１日に２回）又は高用量（１５０ｍｇを１日に２回）の２種類のデクスプラミペキソール治療群の１つに１：１の様式で無作為に分けた。試験薬物を投与する前に、ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳ、有害事象の情報、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ、立位ＶＣの順序で臨床評価を行い、体重を含む身体検査を行い、バイタルサインを測定し、１２誘導ＥＣＧを行い、安全性の臨床検査のために血液サンプル及び尿サンプルを集め、全ての被検体にリチウムスクリーニングを行い、出産可能性のある女性には、血清妊娠試験を行い、併用医薬に関する情報を集めた。全ての投与前のベースライン手順が終わったら、被検体に活性試験薬物を１回分の投薬量で投与した（錠剤２個）。最初の試験薬物の投薬後、有害事象の情報を集めた。試験薬物を投与してから約２時間後（±２０分）、バイタルサインを測定し、１２誘導ＥＣＧを行った。被検体は、４週目の訪問日に、２回目の投薬を１回目の投薬から約１２時間後に行うという指示とともに、外来によって試験薬物を分配された。被検体は、試験の残り期間中、ある投薬量の試験薬物を、それぞれの朝の同じほぼ時間に摂取し、再び、１２時間後の夕方に摂取するように指示された。被検体は、試験全体にわたって、試験治療に対して盲検のままであった。
【００９８】
第２部のベースラインの訪問の後、病院への訪問は、６週目、８週目、１２週目、２０週目、２８週目、４０週目、５２週目、６４週目、７６週目に計画され、訪問は、目的の訪問日の３〜５日以内に行わなければならなかった。全ての病院への訪問時に、有害事象及び併用医薬の情報を集め、バイタルサインを測定し、１２誘導ＥＣＧを行い、血液サンプル及び尿サンプルを安全性の臨床検査のために集めた。それに加え、６週目以降の全ての病院への訪問時に、臨床評価（ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳ、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ、立位ＶＣ）、体重を含む身体検査、出産可能性のある女性には、血清妊娠試験を行い、リチウムスクリーニングを行い、さらなる外来時に試験薬物を分配し（７６週目を除く）、薬物のコンプライアンスを計算した。１６週、２４週、３４週、４６週、５８週、７０週に、被検体に電話で接触した。電話で接触している間に、ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳ及びＡＬＳＦＲＳ−Ｓを終了し、有害事象の情報を集め、それに加え、３４週、４６週、５８週、７０週に、出産可能性のある女性には、血清妊娠試験を集め、現地の実験室で分析し、臨床場所に結果を提出した。２８週目（又は初期の終了時）に、タンパク質バイオマーカー分析のために血漿サンプルを集めた。
【００９９】
試験の第２部の間に、無作為化された被検体は、１日に２回、２個の錠剤を７６週目まで経口摂取した（２５ｍｇ又は１５０ｍｇのデクスプラミペキソール）。デクスプラミペキソールは、上部と底部にくぼんだ切れ目を有し、固形で白色の印が付けられていない丸い錠剤として投与された。プラセボウォッシュアウト期間中に使用したプラセボ錠剤は、活性な薬剤と見た目では区別がつかなかった。第２部における活性薬物の錠剤の投薬強度は、２５ｍｇ及び１５０ｍｇであった。投薬量は、二塩酸塩としてあらわした（すなわち、最終的な塩形態で一水和物の重量に換算するために、約６％を調節した）。固形の錠剤配合物には、以下の不活性成分が含まれていた（容積％の順に列挙）：微晶質セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム（植物由来）。
【０１００】
第２部において、試験薬物を、第１部の１２週目の訪問と同じ訪問時であるベースライン（プラセボウォッシュアウト期間の開始）、４週目（プラセボウォッシュアウト終了）、８週目、１２週目、２０週目、２８週目、４０週目、５２週目、６４週目のときに配った。
【０１０１】
プロトコルで特定されている試験薬物以外に被検体が用いる任意の医薬又は補助食品は、処方箋の必要な医薬であるか、薬局で購入する製品であるかにかかわらず、併用医薬と考えた。この試験中の併用医薬の使用を、試験の第２部の間ずっと記録した。全ての併用医薬を被検体の原資料及びＣＲＦに記録した。他のドーパミンアゴニスト医薬の同時投与は、この治験の間は許可されなかった。
【０１０２】
この試験に入った時点でＲｉｌｕｔｅｋ（登録商標）（リルゾール）を同時に摂取している被検体は、第１部の１日目の２ヶ月前には安定投薬量になっているべきであり、試験の間中、同じ投薬量を摂取し続けるべきである（医学的な理由でリルゾールを中止すべきであると決定された場合を除く、この場合は、再び開始させるべきではなかった）。リルゾールの計画的な投薬調整は、この試験の継続的な適格性を決定するためにあらかじめ議論しておかなければならなかった。リルゾールを既に中止した被検体は、この試験に登録することができるが、無作為化の前に１ヶ月のウォッシュアウト期間を必要とした。
【０１０３】
ビタミン、ミネラル、補助食品の使用を、試験期間中ずっと観察した。試験中に使用した全てのビタミン及び補助食品の１日摂取量は、第１部の１日目の少なくとも１４日前には、安定状態になっていなければならなかった。下に列挙した補助食品は、特定の投薬量制限を受け、投薬量は、第１部の１日目の少なくとも１４日前には、安定状態になっているべきであり、試験期間中は、ＣｏＱ１０≦６００ｍｇ／日、クレアチン≦５ｇ／日、ビタミンＥ≦１０００ＩＵ／日、ビタミンＣ≦１０００ｍｇ／日でなければならなかった。上の１日分の投与量の制限には、マルチビタミン及び補助食品の使用によって得られる投薬量も含んでいた。
【０１０４】
試験の間中、予測されないか、又は臨床的に顕著な安全性又は忍容性の事象の観察について、しっかりと観察した。安全性の評価には、身体検査、神経学的検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、検査結果の評価、リチウムスクリーニング、有害事象を観察することが含まれていた。収縮期及び拡張期の血圧、呼吸数、心拍数、体温を含むバイタルサインは、被検体を５分間休ませた後に測定した。以下のガイドラインを用い、ＡＥの強さをグレードに分けた。
【表４】
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【０１０５】
ＡＥに関するインタビューは、一連の試験中に多く行われていなければならなかった。最低でも、このようなインタビューは、電話での接触を含め、被検体が訪問している間に行われなければならなかった。ＡＥに関するインタビューは、所与の被検体との交流中に、初期に行われなければならなかった。このことは、機能評価尺度（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）が、同じ訪問中に管理されるときには、特に重要であった。このような訪問中に、ＡＥに関するインタビューは、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒを管理する前に行わなければならなかった。
【０１０６】
ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ、ＶＣ、ＭｃＧｉｌｌ  ＱｏＬ−ＳＩＳのスコアを治療群ごとにまとめ、変化の速度の推定値を線形混合効果モデルから誘導した。時間経過に伴うＡＬＳＦＲＳ−Ｒの線形低下は、既に示されていた。線形であるとの推定が保たれない場合（ｐ値<０．０５の二次項）、混合効果モデルを繰り返し測定して使用しなければならなかった。時間、治療群、時間と治療群との同時相互作用を含むモデルに合わせるために、混合モデルの解析を用いた。各治療群について推定された時間の係数（傾き、又は変化速度）を用い、治療群間の差を試験した。時間の係数の推定値を、標準誤差とともに報告した。
【０１０７】
Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ及びＳｃｈｏｅｎｆｅｌｄによって提案された方法論を用い、死亡率（死に至るまでの時間）及び生存している被検体の機能低下（ベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化）を組み合わせて誘導されるランクスコアに基づき、さらなる感度分析を行った。被検体のスコア（ランキング）は、治験において各被検体と他の被検体とをそれぞれ比較し、結果が、比較される被検体よりもよい場合には、スコアに＋１を設定し、悪い場合には−１、同じ場合には０を設定して、算出した。次いで、この試験において、全ての他の被検体との比較をまとめ、被検体のランク（スコア）を算出した。この比較のために、比較相手の被検体よりも早く亡くなった被検体には、比較スコア−１を与え、２人の被検体が試験を終了した場合、比較スコアは、試験終了時のＡＬＳＦＲＳ−Ｒ変化値の比較に基づいており、ある被検体が早く中断してしまった場合、被検体同士の比較は、両被検体のＡＬＳＦＲＳ−Ｒ値が存在する最新の時間点でＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化の比較に基づいていた。この結果、亡くなった被検体が、最も悪いスコア（ランク）を得て、亡くなった時間に基づいてランク分けされ、生き残った被検体は、亡くなった被検体よりも高いランクが付けられ、一般的に、終点でのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ変化値に従ってランク分けされ、上述のように早い中断のランク分けは、特殊な取り扱いをした。
【０１０８】
第２部の二重盲検の有効治療期間では、気管切開を行うか、又は死に至るまでの時間の中央値についてのカプランマイヤー推定値と９５％信頼区間、２５の四分位点及び７５の四分位点と９５％信頼区間を、各治療群についてあらわした。ログランク検定を用い、２種類の治療群の比較を行った。また、各治療群のカプランマイヤー推定曲線も示した。気管切開で入院した被検体、又は死亡した被検体、検閲された被検体の数及び割合を集計した。発生した事象の数が十分ではない場合には、気管切開で入院した被検体、又は死亡した被検体、検閲された被検体の集計のみを示さなければならなかった。二重盲検の場合、第２部の有効治療期間に、１０日を超える連続日数で２２時間／日を超えてＮＩＶであるか、又は気管切開を行うか、又は死に至るまでの時間の中央値のカプランマイヤー推定値と９５％信頼区間、２５の四分位点及び７５の四分位点と９５％信頼区間を、各治療群についてあらわした。ＡＶ又は気管切開を行うまでの時間、又は死に至るまでの時間を、死に至るまでの時間又は気管切開を行うまでの時間と同様に分析した。ベースラインで栄養チューブを留置しなかったＩＴＴ集団中の被検体のみが、この分析に含まれていた。二重盲検の第２部の有効治療期間では、栄養チューブを留置するまでの時間を、死に至るまでの時間又は気管切開を行うまでの時間と同様に分析した。発生した事象の数が十分ではない場合には、栄養チューブを留置した被検体、又は検閲された被検体の集計のみを示さなければならなかった。
【０１０９】
日数単位での投薬期間、ｍｇ単位での１日分の平均投与量を、第２部のそれぞれの試験期間について、記述統計学を用いて治療群ごとにまとめた。第２部の二重盲検の有効治療期間のコンプライアンス率を、記述統計学を用いて治療群ごとにまとめ、コンプライアンスが８０％未満、８０〜１００％、１００％を超える被検体の数及び割合をまとめた。
【０１１０】
ＳＡＰは、臨床状態の評価データの解析が、ＩＴＴ集団で行われることを明記し、ここで、ＩＴＴ集団は、少なくとも１つのベースライン後の臨床状態評価（ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳ、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ又はＶＣ）が得られた安全性対象集団の中の全ての被検体からのデータからなっていた。ＳＡＰにおいて、死に至るまでの時間、又は気管切開を行うまでの時間の解析を、臨床状態の評価データに基づいて列挙し、このことは、この解析が、ＩＴＴ集団で行われることを暗示している。しかし、５０ｍｇ群の１人の被検体は、ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳ、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ又はＶＣの評価を行うことなく、フォローアップの２８日後に死亡した。無作為化して治療し、フォローアップ中に死亡した被検体を生存解析から除外することは適切ではないため、生存解析、死に至るまでの時間又は気管切開を行うまでの時間、死に至るまでの時間と、ベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒの変化とを組み合わせた混合ランク解析を、５０ｍｇ群の４８被検体、３００ｍｇ群の４４被検体の安全性サンプルについて行った。
【０１１１】
試験の第１部を終了した合計で９７人の被検体が、第２部のプラセボウォッシュアウト期間に入った。２０個所の参加場所で場所ごとに登録し、最低で被検体１人、最大で被検体９人であった。５人の被検体が、プラセボウォッシュアウト期間から初期で中断した。１人の被検体は、同意を撤回し、１人の被検体は、フォローアップまでにいなくなり、３人の被検体は、ＡＬＳによって死亡した。９２人の被検体は、プラセボウォッシュアウト期間を終了し、二重盲検治療期間に入った。
【０１１２】
合計で９２人の無作為化した被検体に、二重盲検治療期間中に、試験薬物を少なくとも１回投薬した。４８人の被検体を、５０ｍｇのデクスプラミペキソール群に無作為に分け、４４人の被検体を、３００ｍｇのデクスプラミペキソール群に無作為に分けた。７１人の被検体が、２８週目までの試験を終了した。５０ｍｇ群の１４人、３００ｍｇ群の７人を含む２１人の被検体は、２８週目になる前に試験を中断した。初期に中断する最も一般的な理由は、ＡＬＳに関連する死であり（８人の被検体）、同意の撤回であった（７人の被検体）。
【０１１３】
なお、治療中に亡くなった被検体のみが、処理表に「死亡」として含まれていた。最初の２４週の無作為化した活性治療期間の間に、亡くなった合計数は、５０ｍｇ群では７であるのに対し、３００ｍｇ群では２であった。２８週の訪問が終了した後に、さらに３人の被検体が亡くなった。試験を中断した後に、さらに６人の被検体が亡くなり、これらの被検体のほとんどは、訪問のために試験所へと移動することができなくなったために、同意を撤回した。
【０１１４】
二重盲検治療期間中に、無作為化した９２人の被検体全てに、活性試験医薬を少なくとも１回投薬し、これらの被検体は、安全性対象集団に含まれていた。９２人の無作為化した被検体のうち９０人が、少なくとも１回のベースライン後の臨床状態評価を受け、これらの被検体は、ＩＴＴ集団に含まれていた。５０ｍｇ群の２人の被検体は、全てのベースライン後の臨床状態評価を受けておらず、ＩＴＴ集団から除外した。
【０１１５】
プラセボウォッシュアウト期間のベースライン（第１部、１２週）に使用する医薬は、試験中の集団の年齢及びＡＬＳ診断と合うものであった。ベースライン時に、９６人（９９％）の被検体が、１種以上の医薬を摂取した。被検体全体の２０．０％以上に用いられるＷＨＯ薬物分類は、ビタミン（６４％）、他の神経系薬物（５８％）、精神刺激薬（４０％）、抗炎症製品及び抗リウマチ製品（３１％）、他の消化管及び代謝製品（３１％）、抗血栓剤（２７％）、鎮痛薬（２６％）、脂質改質剤（２４％）、精神安定薬（２４％）を含んでいた。５６人の被検体（５８％）は、ベースライン時にリルゾールを併用摂取していた。プラセボウォッシュアウト期間中の他の一般的な併用医薬は、トコフェロール（３１％）、ユビデカレノン（２９％）、アスコルビン酸（２７％）であった。
【０１１６】
二重盲検治療期間のベースライン（第２部、４週目）ときに、９１人（９９％）の被検体が、１種以上の医薬を摂取した。被検体全体の２０．０％以上に用いられるＷＨＯ薬物分類は、他の神経系薬物（５９％）、ビタミン（５９％）、精神刺激薬（４１％）、抗炎症製品及び抗リウマチ製品（３０％）、他の消化管及び代謝製品（２８％）、抗血栓剤（２７％）、鎮痛薬（２５％）、精神安定薬（２５％）、脂質改質剤（２３％）、筋弛緩剤（２３％）、レニン−アンジオテンシン系に作用する薬剤（２１％）、泌尿器系（２０％）を含んでいた。５４人の被検体（５９％）は、ベースライン時に併用リルゾールを摂取しており、併用リルゾールの使用は、５０ｍｇ群で５２％、３００ｍｇ群で６６％であった。二重盲検治療期間中、被検体は、試験薬物を非常に遵守していた。２８週目までのコンプライアンスの中央値は、５０ｍｇ群で９９．０％であり、３００ｍｇ群で９８．２％であった（表１５）。２２人の被検体（各群に１１人）は、コンプライアンスが１００％を超えていた。試験終了時までのコンプライアンスは、２８週までのコンプライアンスとほぼ同じであった。
【０１１７】
ＡＬＳＦＲＳ−Ｒの各項目を、４〜０のスケールでスコア分けし、ここで、４は、正常な機能を示し、これより低い数字は、それぞれ、機能が進行性で悪化していることを示す。従って、ベースラインからの変化については、スコア０は、機能がなんら失われていないことを示し、スコアの負の値が大きくなることは、機能の損失が大きくなることを示す。
【０１１８】
プラセボウォッシュアウト期間のベースライン時（第１部の１２週目）に、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアは、第１部の４種類の治療群とほぼ同じであり、平均スコアは、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、３００ｍｇ群について、それぞれ、３５．０、３２．４、３５．８、３６．２であり、スコアの中央値は、３４〜３７の範囲であった。プラセボウォッシュアウト期間の４週間の間、これらの群におけるベースラインからの平均の変化は、−１．５（プラセボ）、−０．７（５０ｍｇ）、−１．０（１５０ｍｇ）、−１．５（３００ｍｇ）であった。プラセボウォッシュアウト期間中の全ての被検体の合計（Ｎ＝９２）について、平均ベースライン値は３４．９であり、ベースラインから４週間のプラセボウォッシュアウト期間終了時の平均と中央値の変化は、それぞれ、−１．２及び−０．５であった。
【０１１９】
プラセボウォッシュアウト期間のベースライン時（第１部の１２週目）に、第１部の４種類の治療群における立位ＶＣの平均値は、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、３００ｍｇ群について、それぞれ、７８．５％、８２．５％、８２．３％、８２．１％であった。中央値は、プラセボ群、５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群においてほぼ同じであり（範囲：８０．９〜８２．７％）；３００ｍｇ群における立位ＶＣの中央値は、９１．２％であった。プラセボウォッシュアウト期間の４週間の間、これらの群におけるベースラインからのＶＣの平均の変化は、−５．１％（プラセボ）、−２．９％（５０ｍｇ）、−１．７％（１５０ｍｇ）、−２．７％（３００ｍｇ）であった。プラセボウォッシュアウト期間中の全ての被検体の合計（Ｎ＝９２）について、ベースライン時の平均立位ＶＣは、８１．３％であり、ベースラインからプラセボウォッシュアウト終了時までの平均及び中央値の変化は、それぞれ、−３．１％及び−３．５％であった。
【０１２０】
被検体のクオリティ・オブ・ライフを、ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳを用い、スケール０（非常に悪い）から１０（すばらしい）までにランク分けした。ベースラインからの低下は、被検体のクオリティ・オブ・ライフが悪化していることを示す。プラセボウォッシュアウト期間のベースライン時（第１部の１２週目）に、ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳスコアは、４種類の治療群で変動しており、最も低い平均スコアは、５０ｍｇ群であり（６．３）、最も高い平均スコアは、プラセボ群及び３００ｍｇ群であった（７．３）。プラセボウォッシュアウト期間中の全ての被検体の合計（Ｎ＝９２）について、平均ベースライン値は、６．９であり、ベースラインからプラセボウォッシュアウト終了時までの平均及び中央値の変化は、それぞれ、−０．３及び０．０であった。
【０１２１】
全ての被検体の死を含めるために、生存分析をＩＴＴ集団ではなく、安全性対象集団で行った。二重盲検治療期間の２８週目までに気管切開が必要な被検体はいなかった。２８週までの二重盲検治療期間では、５０ｍｇ群の９人（１９％）の被検体、３００ｍｇ群の３人（７％）の被検体が亡くなった。従って、５０ｍｇ群の８１％、３００ｍｇ群の９３％が、気管切開を必要とせず、亡くなることもなかった。ログランク検定を用い、死に至るまでの時間について２種類の治療群の比較から、統計的な有意性が得られた（ｐ＝０．０７０８）。なお、試験を中断した後に起こった死を含め、第２部中の全ての死をカプランマイヤー推定値で計算した。図１３は、２８週までに気管切開を行うか、又は死に至るまでの時間についてのカプランマイヤー推定値のグラフを提供する。
【０１２２】
第２部におけるＡＬＳＦＲＳ  Ｒスコアの分析に関する線形度の試験から、有意ではない二次項が得られた。従って、線形混合効果モデルを一次解析として使用した。二重盲検治療期間のベースライン時（第２部の４週目）に、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアは、２種類の治療群でほぼ同じであり、スコアの中央値は、両治療群で３５であり、スコアの平均は、５０ｍｇ群では３４．０、３００ｍｇ群では３３．８であった。８週目から始め、２８週まで続けると、ベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの平均の変化は、５０ｍｇ群と比較して、３００ｍｇ群では弱まっており、平均の変化は、５０ｍｇ群で−６．５、３００ｍｇ群で−６．２であった。スコアの平均の変化における治療群差は、３００ｍｇ群よりも５０ｍｇ群で大量の死亡者及び中断者が出たため、バイアスをかけて真の治療群の差を推定した。治療群差のもっと適切な推定は、ＳＡＰで特定されているような傾きの推定によって与えられる。２８週までの線形混合効果モデルからＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの傾きの推定値は、５０ｍｇ群では−１．２８３、３００ｍｇ群では−１．０２１であった。この値は、５０ｍｇ群に対し、治療２４週間で、３００ｍｇ群のＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの低下速度が相対的に２０．４％下がっていることに対応している（ｐ＝０．１７７８）。傾きに関する線形混合効果モデルから推定した平均（ＳＥ）ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアのプロットを図１４に示す。
【０１２３】
治療群間で死亡が均一に分布していないため、混合効果の傾きモデルでさえ、治療効果の推定における死亡の影響を十分に説明することができない。この理由で、ＳＡＰは、感度分析として、死に至るまでの時間と、ベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの変化を合わせたランキングに基づき、一般化したＧｅｈａｎ  Ｗｉｌｃｏｘｏｎランク検定を明記した。死に至る回数及び時間の解析が、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒの生存時間のライフテーブル推定値によって記載され、治療群の差は、ログランク検定によって解析された。２８週までの二重盲検治療期間に、５０ｍｇ群で９人死亡し、３００ｍｇ群で３人死亡し（ｐ＝０．０７０８；図１５）、試験医薬を中断した後で、第２部の２８週目までの間に亡くなった、５０ｍｇ群で２人の被検体、３００ｍｇ群で１人の被検体を含む。
【０１２４】
生存及びＡＬＳＦＲＳ−Ｒのデータの混合ランク試験を行い、２種類の治療群の間の全般的な臨床結果を比較した。混合ランク試験（一般化されたＧｅｈａｎ  Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）における統計的に有意な差が、５０ｍｇ群  対  ３００ｍｇ群で、２８週までに観察された（ｐ＝０．０４６）。共分散の解析（ＡＮＣＯＶＡ）は、ベースラインの変数を調整するためのランクで実施され、この差の統計的有意性は大きかった（ｐ＝０．０１１５）。ＡＮＣＯＶＡの共変量には、ベースラインのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア、症状発症からの時間、疾患の発症場所、リルゾールの併用が含まれていた。ランク及びリルゾールの併用と関連する変数を選択するための段階的な回帰に基づいて、最初の３つの共変量を選択し、潜在的な複雑な影響のために、含まれていた。図１６は、死に至るまでの時間と、ベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの変化を合わせた混合スコアのランクの平均のプロットを示す。
【０１２５】
死亡した後の最初の計画された訪問について、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアに０を入れることは、死亡という結果の影響について、線形混合効果の傾きモデルを調整する代替的な方法である。この方法は、ＳＡＰにあらかじめ明記されてはいないが、他のＡＬＳ研究では用いられている。無作為化した二重盲検治療期間中に、死によって大きな不均衡が生じてしまうため（３００ｍｇ群に有利）、２種類の群の傾きに及ぼす影響が生じ、５０ｍｇ群では−２．０５であるのに対し、３００ｍｇ群では−１．１９であり、低下率の減少は４２％であった（ｐ＝０．０１８；図１７）。
【０１２６】
ＳＡＰであらかじめ明記されている別の感度分析を、２８週目で２種類の治療群を比較する混合効果モデルを繰り返し測定した。このモデルの推定値に基づき、３００ｍｇ群は、５０ｍｇ群に比べて、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの低下が１９．７％小さかった（−５．６６対−７．０５、ｐ＝０．３４５）。２８週目での治療群の一次比較を用いたこのモデルは、５０ｍｇ治療群において初期の死亡率が高くなるという影響を十分に説明しない。混合効果モデルを繰り返し測定するという内容で、治療群を比較するための代替的な統計試験は、全ての訪問にわたって平均化したＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの全体的な差であり、この試験は、３００ｍｇ群に有利であった。
【０１２７】
第２部において、リルゾールは、ＡＬＳＦＲＳ  Ｒ合計スコアの傾きにも死亡率にも影響を及ぼさず、又は、生存率及びＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの変化を合わせて決定したランクにも影響を及ぼさなかった。また、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアは、試験の終了時に評価した。有効治療の最初の２４時間の間の知見と同様に、ベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの平均の変化は、試験終了までのそれぞれの評価時点で、５０ｍｇ群と比較して、３００ｍｇ群では小さくなっていた。２８週後の平均値は、治療群における死亡率及び中断率が異なるため、治療群の差を過小評価しており、最後の被検体が２８週目を終えた後に、試験を管理によって閉じてしまったため、被検体の数が少なく、フォローアップデーターがないことによって損なわれている。平均ＡＬＳＦＲＳ−Ｒドメインのスコアにおける治療群差は、３００ｍｇ群よりも５０ｍｇ群で大量の死亡者及び中断者が出たため、真の治療群差よりも低く推定されてしまっている。
【０１２８】
二重盲検治療期間のベースライン時（第２部の４週目）に、立位ＶＣの平均値は、５０ｍｇ群で７６．７％、３００ｍｇ群で８１．７％であり、２種類の群の５つの点の間でベースラインが不均衡になっている（表４）。ベースラインから２８週までの立位ＶＣの平均の変化は、５０ｍｇ群では−１２．４％、３００ｍｇ群では−１５．１％であり、中央値の変化は、それぞれ、−１０．４％及び−１１．５％であった。立位肺活量において、８週目、１２週目、２０週目、２８週目、第２部の終点までのベースラインからの平均及び中央値の変化のまとめを表４に示している。
【表５】
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【０１２９】
ベースラインからの肺活量の変化における、２種類の群の傾きに関する線形混合効果モデル推定値は、それぞれ、５０ｍｇ群で−２．４５２、３００ｍｇ群で−３．０６７であり、このモデルに基づいて、立位肺活量の傾きは、治療群間で有意な差はなかった（ｐ＝０．４０２５）。しかし、このモデルから得られる肺活量の傾きの推定値は、第２部の２８週までの間に亡くなった被検体を適切に説明していない。２種類の群において亡くなった被検体の死後の最初の訪問に値０を入れると、２種類の群について、傾きの推定値が得られ、それぞれ、５０ｍｇ群及び３００ｍｇ群で−４．２０及び−３．３３であり、５０ｍｇ群と比較して、３００ｍｇ群では、肺活量の低下が２１％弱まっていることをあらわす（図１８）。
【０１３０】
肺活量データを集めるためのＣＲＦ設計は、生の肺活量データ（測定したＶＣ）と算出／誘導した肺活量データ（正常な期待値、予測％、変動％）をＣＲＦで、手動で記録して獲得することを必要とした。試験データのＱＣ部分として、正常な期待値、予測％、変動％の値を、電気的に再計算し、場所によって入力されたデータと比較した。このまとめから、ＣＲＦで記録され、手動で算出／誘導されたデータの多くは、正確ではなく、及び／又は、小数１桁であらわされていないことがわかり、このフォーマットをデータ解析に使用する。従って、正常な期待値、予測％、変動％について、生データの値を用いて電気的に計算された値を、その場所でＣＲＦに手動で記録して入力するのではなく、データ解析に用いた。生データの値の正確度は、これらのデータ点について、ＣＲＦ入力値と比較した元データを通常の作業で観察している間に確認した。
【０１３１】
二重盲検治療期間のベースライン時に、平均ＳＩＳスコアは、５０ｍｇ群で６．３であり、３００ｍｇ群で６．９であり、両群の中央値は７．０であった（表５）。８週目での３００ｍｇ群を除き（平均の変化が０．０）、２８週までの両治療群で小さな平均の減少が観察されたが、一致したパターンはなかった。線形混合効果の解析に基づき、ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳスコアの傾きは、２種類の治療群で有意な差はなかった（ｐ＝０．５８７６）。ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳにおける、ベースラインから８週目、１２週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、第２部の終点までの平均及び中央値の変化のまとめを表５に示している。
【表６】
2012530723.tif 000008
【０１３２】
２８週までの二重盲検治療期間において、５０ｍｇ群の９人（１９％）の被検体、３００ｍｇ群の６人（１４％）の被検体が、栄養チューブを留置された。ログランク検定に基づき、栄養チューブを留置されるまでの時間において、２種類の治療群の間の差は、統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．３４６９）。図１９は、栄養チューブを留置するまでの時間について、カプランマイヤー推定値を示すグラフを提供する。補助換気を必要とするまでの時間は、第２部の間には分析せず、ＮＩＶが、客観的な閾値によって必要ではない場合は、ＮＩＶが開始したかどうかを質問した。
【０１３３】
第１部から得たＶＣ立位及び仰臥位のデータの予備解析として、相関係数を以下の変数の中で算出した。ベースライン立位ＶＣ、ベースライン仰臥位ＶＣ、ベースラインでの立位ＶＣと仰臥位ＶＣとの差、ベースラインでのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコア、ベースラインから１２週目までの立位ＶＣの変化、ベースラインから１２週目までの仰臥位ＶＣの変化、ベースラインから１２週目までの立位ＶＣと仰臥位ＶＣとの差の変化、ベースラインから１２週目までのＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの変化。
【０１３４】
プラセボウォッシュアウト期間のベースライン時（第１部、１２週目）に、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコア及び立位肺活量の平均は、第１部の４種類の治療群でほぼ同じであった。４週間のプラセボウォッシュアウト期間にわたって、ベースラインからのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの平均の変化は、−１．５（プラセボ）、−０．７（５０ｍｇ）、−１．０（１５０ｍｇ）、−１．５（３００ｍｇ）であった。ベースラインからのＶＣの平均の変化は、−５．１％（プラセボ）、−２．９％（５０ｍｇ）、−１．７％（１５０ｍｇ）、−２．７％（３００ｍｇ）であった。プラセボウォッシュアウト期間中の全ての被検体の合計（Ｎ＝９２）について、ベースラインから４週間のプラセボウォッシュアウトの終点までの平均及び中央値の変化は、それぞれ、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの場合には−１．２及び−０．５であり、立位ＶＣの場合には−３．１％及び−３．５％であった。
【０１３５】
ＡＬＳＦＲＳ−Ｒデータの一次解析は、試験中のＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの傾きに対する治療効果の線形混合効果の分析であった。２８週目までのＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの傾きは、５０ｍｇ群で−１．２８３、３００ｍｇ群で−１．０２１であり、低用量群と比較して、高用量群では、傾きの低下が２０．４％小さくなっていた。治療群間のＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコアの傾きに対する治療効果の一次解析は、有意ではなかった（ｐ＝０．１７７８）。
【０１３６】
５０ｍｇ群では、３００ｍｇ群と比較して死亡頻度は高く、死に至るまでの時間は短かったが、差は、この小さな試験で統計的に有意ではなかった（ｐ＝０．０７０８）。この試験において、より最近の訪問時の群間の傾きの差の平均は、３００ｍｇ群と比較して、５０ｍｇ群では中断及び死亡の数が不均衡である程度まで、小さく推定されていた。
【０１３７】
無作為化した二重盲検治療期間中に、死によって大きな不均衡が生じてしまうため（３００ｍｇ群に有利）、ＡＬＳＲＦＳ−Ｒ合計スコアの傾きに関し、２８週目までに亡くなった被検体の死後の最初の訪問に値０を入れるという、改変された線形混合効果モデルを実施した。このモデルにおいて、２種類の群の傾きに対する影響が得られ、５０ｍｇ群では−２．０５、３００ｍｇ群では−１．１９であり、低下率の減少は４２％であった（ｐ＝０．０１８）。
【０１３８】
生存及びＡＬＳＦＲＳ−Ｒのデータの混合ランク試験を行い、２種類の治療群の間の全般的な臨床結果を比較した。この試験の結果は、統計的に有意であり、２８週では、５０ｍｇ群よりも３００ｍｇ群が優れていた（ｐ＝０．０４６）。ＡＮＣＯＶＡを、ベースライン変数（ベースラインＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア、症状の発症からの時間、疾患の発症場所、リルゾールの併用）を調整するようなランクで操作し、この差の統計学的有意性は高まった（ｐ＝０．０１１５）。
【０１３９】
二重盲検治療期間のベースライン時（第２部の４週目）に、立位肺活量の平均値は、５０ｍｇ群で７６．７％、３００ｍｇ群で８１．７％であり、２種類の群の５つの点の間でベースラインが不均衡になっている。ベースラインから２８週までの立位肺活量の平均の変化は、５０ｍｇ群では−１２．４％、３００ｍｇ群では−１５．１％であり、中央値の変化は、それぞれ、−１０．４％及び−１１．５％であった。２８週までの５０ｍｇ群及び３００ｍｇ群に関する肺活量の傾きの推定値は、それぞれ、−２．４５２及び−３．０６７であり（調整していない）、−４．１７及び−３．４２であった（２８週目の死について調整）。調整した肺活量の傾きの場合、３００ｍｇ群の傾きは、５０ｍｇ群の傾きと比較して、１８％小さくなっていた。
【０１４０】
二重盲検治療期間のベースライン時に、平均ＳＩＳスコアは、５０ｍｇ群で６．３であり、３００ｍｇ群で６．９であり、両方の群で中央値は７．０であった。一般的に、２８週までの両治療群で小さな平均の減少が観察されたが、一致したパターンはなかった。線形混合効果の解析に基づき、ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳスコアの傾きは、２種類の治療群で有意な差はなかった（ｐ＝０．５８７６）。
【０１４１】
（安全性の評価）
９２人の被検体が、プラセボウォッシュアウト期間を終了した。５人の被検体は、早い時期に中断した。無作為化した９２人の被検体全てに、活性試験医薬を少なくとも１回投薬し、これらの被検体は、安全性対象集団に含まれていた。両治療群において、治療の継続期間の中央値は、１６９日であった。投薬の継続期間及び２種類の治療群における１日分の平均投与量のまとめを表６に示している。
【表７】
2012530723.tif 000009
【０１４２】
６３人の被検体は、第２部の間に少なくとも２８週間の投薬を終了し、７６週までの試験に残るものとして数える。２９人の被検体は、７６週までの二重盲検治療の間に早めに中断した。
【０１４３】
９７人の被検体のうち、４６人（４７％）は、プラセボウォッシュアウト期間の間に少なくとも１つのＡＥを有していた。７人の被検体（７％）は、治験責任医師によって、試験薬物に対して疑いあり又は可能性ありと考えられる１２のＡＥを有していた。合計で４人の被検体が、強さだと重度だと思われるＡＥを有していた。
【０１４４】
プラセボウォッシュアウト期間中にＴＥＡＥによって３人の被検体が死亡し、３人の死は全て、ＡＬＳ疾患の進行に関係があると考えられた。５人の被検体は、ＳＡＥを有しており、これらは、治療に関係があるものとは考えられなかった。第１部において３００ｍｇ群に割り当てられた１人の被検体は、プラセボウォッシュアウト期間中に始まったＡＥ（好中球減少）を有しており、二重盲検治療期間の間に、試験期間を中断した。プラセボウォッシュアウト期間中のＡＥのまとめを表７に示している。
【表８】
2012530723.tif 000010
【０１４５】
９２人の無作為化した被検体のうち８７人（９５％）は、２８週までに少なくとも１つのＡＥを有していた（表８）。ＡＥの全体的な発生は、２８週までで２種類の治療群においてほぼ同じであった（５０ｍｇ群で９６％、３００ｍｇ群で９３％）。２８週までで治験責任医師によって、試験薬物に対して疑いあり又は可能性ありと考えられるＡＥの全体的な発生は、５０ｍｇ群では３１％、３００ｍｇ群では４１％であった。合計で１８人の被検体が、強さだと重度だと思われるＡＥを有していた。８人の被検体が、２８週までに死という結果を生じさせるＴＥＡＥを有していた。５０ｍｇ群の１１人、３００ｍｇ群の５人を含む１６人の被検体は、ＳＡＥを有しており、そのうち２人が、治療に関連すると考えられる事象を有していた。５０ｍｇ群の１人の被検体は、早めに中断を引き起こしてしまうＡＥを有していた。試験終了までのＡＥの発生は、一般的に、２８週までの発生とほぼ同じであった。試験終了までの間に、合計で１１人の被検体（５０ｍｇ群で７人、３００ｍｇ群で４人）が亡くなり、５人の被検体（５０ｍｇ群で２人、３００ｍｇ群で３人）が、ＡＥのために試験薬物を中断した。二重盲検治療期間中のＡＥのまとめを表８に示す。
【表９】
2012530723.tif 000011
【０１４６】
プラセボウォッシュアウト期間中に、４６人の被検体（４７％）がＴＥＡＥを有していた。プラセボウォッシュアウト期間中に頻繁に報告されている（第１部の任意の治療群の被検体の５％以上）ＡＥのまとめは、表９のＳＯＣ及び好ましい用語によって示される。
【表１０】
2012530723.tif 000012
【０１４７】
全体的に、最も一般的な（全体の５％以上）ＴＥＡＥは、落下（１１％）、筋力低下（７％）、便秘（６％）であった。注目すべきは、プラセボウォッシュアウト期間中に筋力低下を報告した７人の被検体のうち、１人以外は全員、試験の第１部の間にプラセボ又は５０ｍｇのデクスプラミペキソールを摂取していたことである。これとは反対に、下痢及び便秘は、第１部の間に高用量のデクスプラミペキソールを摂取した被検体の中では、もっと一般的であった。プラセボウォッシュアウト期間中に、被検体全体の３％以上によって報告されるＡＥのまとめは、表１０に頻度の降順に、好ましい用語によってあらわされる。
【表１１】
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【０１４８】
ＡＥの全体的な発生は、５０ｍｇ群（９６％）及び３００ｍｇ群（９３％）でほぼ同じであった（表１１）。特定のＡＥの発生は、一般的に、治療群で似ていた。４人のＡＥは、２種類の治療群間で、発生率が少なくとも１０％異なっていた。口の乾燥及び不眠症は、５０ｍｇ群（それぞれ、２％及び０％）よりも、３００ｍｇ群で多く発生しており（それぞれ、１６％及び１４％）、一方、筋力低下及び末梢の浮腫は、３００ｍｇ群（それぞれ、１６％及び２％）よりも５０ｍｇ群で多く発生していた（それぞれ、２７％及び１５％）。２８週までの二重盲検治療期間中に頻繁に報告されている（第１部の治療群のいずれかの被検体の５％以上）ＡＥのまとめは、表１１のＳＯＣ及び好ましい用語によって示される。
【表１２】
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【０１４９】
２８週までの二重盲検治療期間で頻繁に報告されているＡＥ（被検体全体の１０％以上）は、落下（２２被検体、２４％）、筋力低下（２０被検体、２２％）、便秘（１９被検体、２１％）、唾液分泌過多（１３被検体、１４％）、鬱病（１１被検体、１２％）、呼吸困難（１１被検体、１２％）であった。２８週までの二重盲検治療期間中に被検体全体の５％以上で報告されている（≧５被検体）ＡＥのまとめは、表１２において、頻度の降順で、好ましい用語によって示される。
【表１３】
2012530723.tif 000015
【０１５０】
試験終了時までの二重盲検治療期間中の全体的なＴＥＡＥの発生は、５０ｍｇ群（９８％）、３００ｍｇ群（９３％）でほぼ同じであった。それに加え、試験終了時までのＡＥプロフィール（表１２）は、２８週までのプロフィールとほぼ同じであった。
【０１５１】
７人（７％）の被検体（１人はプラセボ；それぞれ第１部の５０ｍｇ群、１５０ｍｇ群、３００ｍｇ群に２人ずつ）は、プラセボウォッシュアウト期間中に、治療に関連するＡＥを報告した。２人の被検体は、それぞれ、便秘（プラセボにおいて１人、１５０ｍｇにおいて１人）を報告し、頭痛を報告した（５０ｍｇ群及び１５０ｍｇ群にそれぞれ１人）。全ての他の治療に関連するＡＥは、それぞれ１人の被検体によって報告された。プラセボウォッシュアウト期間中に１人の被検体によって報告された治療−緊急、治療に関連するＡＥとしては、落下（プラセボ）；点状出血（５０ｍｇ）；口の乾燥、吐き気、嘔吐、掻痒（１５０ｍｇ）；好中球減少（３００ｍｇ）が挙げられる。好中球減少が起こった被検体は、第１部の１２週の訪問時である、プラセボウォッシュアウト期間のベースライン時にこの事象を報告した。
【０１５２】
２８週までの二重盲検治療期間の間にＴＥＡＥを報告した８７人の被検体のうち、３３人は、治療に関連する疑いあり又は可能性ありと考えられる事象を有していた。治療に関連するＡＥの全体的な発生は、５０ｍｇ群で３１％であり、３００ｍｇ群で４１％であった。治療に関連するＡＥは、ほとんどが、一般的には、消化管障害及び神経系の障害に関係があった。最も一般的な治療に関連するＡＥは、全体的に、便秘（５被検体、５％）、頭痛（５被検体、５％）、口の乾燥（４被検体、４％）を含んでいた。胃腸のＡＥは、５０ｍｇ群よりも３００ｍｇ群でもっと一般的であった。試験終了までの間に治療−緊急、治療に関連するＡＥの発生は、２８週までの発生とほぼ同じであった。
【０１５３】
治験責任医師によって評価されるように、ＡＬＳに関連する１つ以上のＴＥＡＥは、プラセボウォッシュアウト期間中に２４人の被検体（２５％）によって報告された（表１３）。最も一般的な（全体で５％以上）ＡＬＳに関連するＡＥは、全体的に、落下（１０％）及び筋力低下（６％）を含んでいた。プラセボウォッシュアウト期間中に全体で少なくとも２人の被検体に報告された治療−緊急のＡＬＳに関連するＡＥのまとめを表１３に示す。
【表１４】
2012530723.tif 000016
【０１５４】
治験責任医師によって評価されるように、両治療群のＡＥの大部分は、２８週までの二重盲検治療期間の間のＡＬＳに関連していた。１種以上のＡＬＳに関連するＴＥＡＥは、５０ｍｇ群では７９％、３００ｍｇ群では７７％によって報告された（表１４）。最も一般的なＡＬＳに関連するＡＥは、全体的に、落下（２０被検体、２２％）、筋力低下（１９被検体、２１％）、唾液分泌過多（１３被検体、１４％）を含んでいた。２８週までの二重盲検治療期間中に全体で少なくとも２人の被検体に報告された治療−緊急のＡＬＳに関連するＡＥのまとめを表１４に示す。
【表１５】
2012530723.tif 000017
【０１５５】
プラセボウォッシュアウト期間中に、各治療群の大部分のＡＥは、強さだと軽度又は中程度であると考えられた。重度のＡＥは、４人（４％）の被検体で報告され（それぞれ２人の被検体において、疾患の進行及び呼吸困難）、これらは、いずれも試験薬物に関係があるとは考えられなかった。
【０１５６】
２８週までの二重盲検治療期間の間、両治療群の大部分のＡＥは、治験責任医師によって、強さだと軽度又は中程度であると考えられた。重度のＡＥは、１人より多い被検体で報告されており、呼吸不全（５被検体）、呼吸困難（２被検体）を含んでいた。１種以上の重度のＡＥが、５０ｍｇ群では１２人（２５％）の被検体で報告されており（急性心筋梗塞；イレウス；疲労；疾患の進行；突然死；細菌性肺炎；肋骨骨折；高ナトリウム血症；筋力低下；不随意性筋収縮；呼吸困難；呼吸不全［４人の被検体］；呼吸困難；肺塞栓症）、３００ｍｇ群では６人（１４％）の被検体で報告されていた（好中球減少；口の乾燥；急性胆嚢炎；肺炎；落下；震とう；硬膜下血腫；肺活量の低下；目まい；呼吸困難；咽喉痛；呼吸不全）。試験終了時までの二重盲検治療期間中、両治療群で大部分のＡＥは、強さだと軽度又は中程度であると考えられた。重度のＡＥは、各治療群で１３被検体によって報告された。
【０１５７】
二重盲検治療期間中、ベースラインでリルゾールを用いなかった両治療群の全ての（１００％）被検体は、ＴＥＡＥ（表１５）を有しており、ベースラインでリルゾールを用いた被検体の中では、５０ｍｇ群ではリルゾール使用者が９６％であり、３００ｍｇ群ではリルゾール使用者が９０％であり、１種以上のＡＥを有していた（表１５）。共通のＴＥＡＥの発生を、ベースラインでリルゾールを摂取した被検体及び摂取しなかった被検体の中で、各治療群で比較した。リルゾールを用いた被検体又は用いなかった被検体のうち、少なくとも１０％を超える発生率を有する有害事象を示した。５０ｍｇ群では、リルゾールを摂取しなかった被検体は、リルゾールを摂取した被検体よりも唾液分泌過多（２２％  対  １２％）及び嚥下障害（１７％  対  ４％）の発生率があった。３００ｍｇ群では、リルゾールを摂取しなかった被検体は、高い発生率で呼吸困難（２７％  対  ７％）、頭痛（２７％  対  ２％）、口の乾燥（２７％  対  １０％）、上気道の感染（１３％  対  ３％）を有していた。これとは逆に、３００ｍｇ群でリルゾールを併用した被検体は、リルゾールを摂取しなかった被検体よりも高い発生率で便秘（３１％  対  １３％）、吐き気（１０％  対  ０％）、副鼻腔炎（１７％  対  ０％）を有していた。ベースラインでリルゾールを用いた被検体及び用いなかった被検体に対する、試験の終了までのＴＥＡＥの発生（表１８）は、２８週までの発生とほぼ同じであった。
【表１６】
2012530723.tif 000018
【０１５８】
３人の被検体が、プラセボウォッシュアウト期間中に死という結果をもたらすＴＥＡＥを有していた。３人の死は全てＡＬＳに関連するものであり、２人の死は、疾患の進行によるものであり（プラセボに１人、５０ｍｇに１人）、１人の死は、呼吸困難によるものであった（５０ｍｇ）。８人の被検体（５０ｍｇで７人、３００ｍｇで１人）は、２８週までの二重盲検治療期間の間に死という結果を生じてしまうＴＥＡＥを有しており、５人の死は、呼吸不全によるものであり、これらの被検体のうち、１人は、肺炎も併発しており、１人の死は、それぞれ、イレウス、疾患の進行、突然死によるものであった。３人のさらなる被検体（３００ｍｇ）は、試験の終了までにＴＥＡＥによって亡くなり、それぞれの１人の死は、疾患の進行、外傷性頭蓋内出血、呼吸不全によるものであった。これらの死は、致死性ＡＥ以外の理由で試験を中断した後に亡くなった被検体を除外している。
【０１５９】
プラセボウォッシュアウト期間中に、第１部の間に３００ｍｇを摂取した１人の被検体は、気管切開の必要があった。３人の被検体（第１部の間にプラセボを摂取した１人の被検体、第１部の間に５０ｍｇを摂取した２人の被検体）は、プラセボウォッシュアウト期間の間に亡くなった。２８週までの二重盲検治療期間の間に気管切開が必要だった患者はいなかった。２８週までの二重盲検治療期間に、５０ｍｇ群の９人（１９％）の被検体及び３００ｍｇ群の３人（７％）の被検体が亡くなった。
【０１６０】
２８週までの二重盲検治療期間の間に亡くなった１２人の被検体のうち、５０ｍｇ群の２人の被検体、３００ｍｇ群の１人の被検体は、試験を中断した後に亡くなった。これら３人の被検体は、必要な病院への訪問のために移動することができなくなったために、同意を撤回しており、死に至る瞬間には活性試験薬物を摂取していなかった。５０ｍｇ群に対し、３００ｍｇ群での気管切開を行うか、又は死に至るまでの時間に対する危険率の低下は６８％であった。ログランク検定に基づき、気管切開を行うか、又は死に至るまでの時間における２種類の治療群の間の差は、統計的な有意差に達していた（ｐ＝０．０７１）。図２０は、２８週までの間に気管切開を行うか、又は死に至るまでの時間に対するカプランマイヤー推定値を示すグラフを提供する。
【０１６１】
５人の被検体は、致死性の事象を有する３人の被検体を含め、プラセボウォッシュアウト期間中に重度のＴＥＡＥが起こった（表１６）。５人の被検体のうち４人は、治験責任医師によってＡＬＳに関連すると考えられるＳＡＥを有しており、他の被検体は、ＡＬＳに関連しない２つの重度な事象を有していた（尿道閉塞及び尿閉）を有していた。治験責任医師によって試験薬物に関連すると考えられるＳＡＥはなかった。プラセボウォッシュアウト期間中のＳＡＥのまとめを表１６に示す。
【表１７】
2012530723.tif 000019
【０１６２】
５０ｍｇ群の１１人、３００ｍｇ群の５人を含む１６人の被検体は、２８週までの二重盲検治療期間中に重度のＴＥＡＥを有しており、中でも８人の被検体は致死的な事象を有していた（表１７）。最も一般的なＳＡＥは、呼吸不全（５被検体）、肺炎（２被検体）であり、全ての他のＳＡＥは、それぞれ１人の被検体によって報告された。これらの被検体のうち６人は、治験責任医師によってＡＬＳに関連すると考えられるＳＡＥを有していた（呼吸不全［４被検体］、疾患の進行、呼吸困難、細菌性肺炎、誤嚥性肺炎）。５０ｍｇ群の１４人、３００ｍｇ群の１１人を含む２５人の被検体は、試験終了までの二重盲検治療期間の間に重度のＴＥＡＥを引き起こし、中でも１１人の被検体は致死的な事象を有していた。最も一般的なＳＡＥは、呼吸不全（６被検体）、肺炎（４被検体）、疾患の進行（２被検体）、誤嚥性肺炎（２被検体）であり、全ての他のＳＡＥは、それぞれ１人の被検体によって報告された。２８週までの二重盲検治療期間中のＳＡＥのまとめを表１７に示す。
【表１８】
2012530723.tif 000020
【０１６３】
１人の被検体は、プラセボウォッシュアウト期間のベースライン時（第１部、１２週目の訪問）に報告されたＡＥを有しており、二重盲検治療期間中に、早い時期に中断になり、第２部の１７日目に軽度の好中球減少が進行し、好中球の計測数は１．１８×１０３／μＬであった。治験責任医師は、この事象を、試験薬物に関連する可能性ありと考え、試験薬物を一時的に中断した。被検体の好中球の計測数は、再び１２００Ｕ／Ｌまで落ち、第２部の７１日目に試験薬物を中断した。
【０１６４】
３人の被検体は、プラセボウォッシュアウト期間中に死という結果を生じさせるＴＥＡＥを有していた。合計で１２人の被検体は、試験終了までの二重盲検治療期間中に死という結果を生じさせるＴＥＡＥを有していた。この治験を終了した後に、試験が終了するまで３ヶ月ごとに被検体の生存状態を確認しなければならなかった。この情報は、被検体又は介護者に電話又はｅ−メールで接触することによって、ヘルスケアの専門家によって与えられた。６人のさらなる被検体が、試験を中断した後に死亡した。被検体の死を除外し、２人の被検体は、プラセボウォッシュアウト期間中にＳＡＥを有しており、１７人の被検体は、二重盲検治療期間の試験中にＳＡＥを有していた。これらの被検体のうち、５０ｍｇ群の１人、３００ｍｇ群の２人を含む３人は、二重盲検治療期間中にＳＡＥを有しており、その後、プラセボウォッシュアウト期間中に死という結果を生じさせるＴＥＡＥを引き起こし、５０ｍｇ群を除く全ての第１部の治療群において好中球の計測数の平均が少し増加し、全ての第１部の治療群において中央値が少し増加したのが観察された（表１８）。
【表１９】
2012530723.tif 000021
【０１６５】
全体的なＡＥの発生は、二重盲検治療期間中、５０ｍｇ治療群（９６％）、３００ｍｇ治療群（９３％）でほぼ同じであった。２８週までの二重盲検治療期間中に頻繁に報告される（被検体全体の１０％以上）ＡＥは、落下（２４％）、筋力低下（２２％）、便秘（２１％）、唾液分泌過多（１４％）、鬱病（１２％）、呼吸困難（１２％）であった。特定のＡＥの発生は、一般的に、２種類の治療群でほぼ同じであった。口の乾燥及び不眠症は、５０ｍｇ群（それぞれ、２％及び０％）よりも、３００ｍｇ群で多く発生し（それぞれ、１６％及び１４％）、一方、筋力低下及び末梢浮腫は、３００ｍｇ群（それぞれ、１６％及び２％）よりも、５０ｍｇ群で多く発生した（それぞれ、２７％及び１５％）。
【０１６６】
治験責任医師によって、試験薬物に関連する疑いあり又は可能性ありと考えられるＡＥの全体的な発生は、５０ｍｇ群で３１％であり、３００ｍｇ群で４１％であった。最も一般的な治療に関連するＡＥは、全体的に、便秘（５％）、頭痛（５％）、口の乾燥（４％）を含んでいた。治験責任医師によって評価されるように、両治療群におけるＡＥの大部分は、ＡＬＳに関連があった（５０ｍｇ：８５％；３００ｍｇ：８０％）。特定のＡＬＳに関連するＡＥの発生は、一般的に、２種類の治療群でほぼ同じであった。最も一般的なＡＬＳに関連するＡＥは、全体的に、落下（２４％）、筋力低下（２３％）、唾液分泌過多（１７％）を含んでいた。
【０１６７】
二重盲検治療期間中、両治療群における大部分のＡＥは、治験責任医師によって、強さだと軽度又は中程度と考えられた。５０ｍｇ群で１２人、３００ｍｇ群で６人を含む合計で１８人の被検体は、強さだと重度と考えられるＡＥを有しており、合計で５人の被検体で報告された呼吸不全は、最も一般的な重度の事象であった。
【０１６８】
合計で１２人の被検体（５０ｍｇ群で７人、３００ｍｇ群で５人）は、試験終了までの二重盲検治療期間の間に死という結果を生じさせるＴＥＡＥを有していた。１２人の被検体のうち８人で、死は、ＡＬＳに関連するものであった。１人を除く全ての被検体で、死は、試験薬物に無関係であるか、おそらく無関係であろうと考えられた。１人の被検体では、突然死のＡＥは、おそらく試験薬物に関連するものと考えられた。さらに６人の被検体が、試験を中断した後に死亡した。６人全ての被検体が、移動することができなくなり、及び／又は機能状態が低下したために試験の同意を撤回した。
【０１６９】
５０ｍｇ群で１１人、３００ｍｇ群で５人を含む１６人の被検体は、２８週までにＳＡＥ（致死性の事象を有する８人の被検体を含む）を有しており、これらの被検体のうち２人は、試験薬物に関連する疑いありと考えられた（突然死及び好中球減少）。さらに９人の被検体（５０ｍｇ群で３人、３００ｍｇ群で６人）が、試験終了までにＳＡＥを有しており、１人（３００ｍｇ群において膵炎）は、試験薬物に関連する疑いありと考えられた。１人の被検体（５０ｍｇ）は、二重盲検治療期間中に、呼吸不全のＡＥのために治療を中断した。さらに４人の被検体（５０ｍｇ群で１人、３００ｍｇ群で３人）は、試験終了までに早めに中断してしまうようなＡＥを有していた。
【０１７０】
二重盲検治療期間中に、ベースラインから２８週までの血液パラメーター及び化学パラメーターの平均の変化は、一般的に、両治療群で小さく、臨床的に意味があるものとは考えられなかった。１人の被検体のみ（３００ｍｇ）が、ヘモグロビン値が７．８ｇ／ｄＬという臨床的に有望で顕著な血液パラメーターを有しており、この値は、６２日目に正常値に戻った（１１．０ｇ／ｄＬ）。それに加え、１人の被検体（３００ｍｇ）は、プラセボウォッシュアウト期間のベースライン時に好中球減少（１．１８×１０３／μＬ）が示されており、二重盲検期間も続き、次いで、試験薬物を中断した。［第２部で始まった好中球減少を有する３人の被検体］。
【０１７１】
各治療群４人を含む８人の被検体は、血清化学が異常値を示しており、二重盲検治療期間中に、潜在的な臨床有意性のためにあらかじめ明記しておいた基準を満たした。３人の被検体は、ＡＬＴが上昇し（>３×ＵＬＮ）、２人の被検体は、それぞれ、グルコースが上昇し（>２５０ｍｇ／ｄＬ）、アルカリホスファターゼが上昇し（>１．５×ＵＬＮ）、１人の被検体は、それぞれ、ナトリウム（>１５７ｍＥｑ／Ｌ）及びＡＳＴ（３×ＵＬＮ）が上昇し、１人の被検体は、それぞれ、カルシウム（<７ｍｇ／ｄＬ）及びカリウム（<２．５ｍＥｑ／Ｌ）が低下した。１６人の被検体は、ＡＳＴ又はＡＬＴの値が上昇し（>１．５×ＵＬＮ）、３人の被検体は、ＡＳＴ及び／又はＡＬＴが上昇した（>３×ＵＬＮ）。肝機能試験の値が上昇した１６人の被検体のうち５人が、臨床的に有意であると考えられる値を有していた。
【０１７２】
二重盲検治療期間中に、両治療群で、ベースラインからのバイタルサインパラメーターの平均の変化が少し観察された。ベースラインから２８週まで、又は第２部の終点までの収縮期血圧、拡張期血圧、呼吸数、心拍数又は温度の平均の変化は、臨床的に意味のある差は観察されなかった。潜在的な臨床有意性のためにあらかじめ明記しておいた基準を満たす血圧及び心拍の異常発生は低かった。最も一般的な、潜在的で臨床に有意義な変化は、ベースラインからの体重減少が７％より大きかったことであった（３０被検体）。
【０１７３】
ベースラインからのＥＣＧパラメーターの平均的な小さな変化が、二重盲検治療期間中、両治療群で観察されたが、臨床的に意味があると考えられるものはなかった。潜在的な臨床有意性のためにあらかじめ明記しておいた基準を満たすベースライン後のＥＣＧ異常の発生において、治療群間の差は観察されなかった。最も一般的な、潜在的で臨床に有意義なＥＣＧ異常は、長期ＱＴｃＢであり、合計で９人の被検体で報告された（５０ｍｇ群で６人、３００ｍｇ群で３人）。長期ＱＴｃＢを有する９人の被検体のうち、各治療群に１人ずつを含む２人の被検体は、長期ＱＴｃＦも有していた。１人の被検体（３００ｍｇ）は、ＱＴｃＢ及びＱＴｃＦの間隔が５００ｍｓｅｃより大きかった。明記された閾値を満たすＱＴｃＢ間隔の発生（>４５０ｍｓｅｃ、>４８０ｍｓｅｃ、>５００ｍｓｅｃ）は、一般的に、２種類の治療群でほぼ同じであった。任意のベースライン訪問時にＱＴｃＢがベースラインから３０ｍｓｅｃより大きく増加した状態のＥＣＧの発生は、５０ｍｇ群（１７％）よりも３００ｍｇ群の方が多い（３０％）。１人の被検体（３００ｍｇ）は、ＱＴｃＢ間隔がベースラインから６０ｍｓｅｃより大きく増加した。明記された閾値を満たすＱＴｃＦ間隔の発生は、両治療群で低かった。５０ｍｇ群の２人の被検体、３００ｍｇ群の３人の被検体は、ベースライン後の任意の訪問で、ＱＴｃＦ間隔が４５０ｍｓｅｃより大きかった。５０ｍｇ群の４人の被検体、３００ｍｇ群の５人の被検体は、ベースラインからＱＴｃＦが３０ｍｓｅｃより大きく増加した。ベースラインから６０ｍｓｅｃより大きく増加した被検体はいなかった。
【０１７４】
デクスプラミペキソールは、ＡＬＳを含め、慢性及び急性の神経変性障害の治療に有用な神経保護薬剤であろう。本件は、ＡＬＳ被検体に対するデクスプラミペキソールの最初の治験であった。適格な被検体は、ＡＬＳの症状を発症してから２４ヶ月以下であり、臨床的に疑いあり、検査所見で裏付けされた臨床的に可能性あり、臨床的に可能性あり、又は臨床的に確実というＥｌ  Ｅｓｃｏｒｉａｌの基準を満たす。現試験の第１部は、３種類の投薬量のデクスプラミペキソール（それぞれ、２５ｍｇ  Ｑ１２Ｈ、７５ｍｇ  Ｑ１２Ｈ、１５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈとして与えられる５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ）でＡＬＳ被検体を１２週間にわたって治療したときの安全性及び忍容性を評価した。第１部が終了した被検体は、試験の第２部に登録するのに適格であった。第２部の開始時に、全ての被検体は、４週間の単盲検プラセボウォッシュアウトに参加し、離脱効果について観察した。プラセボウォッシュアウト期間が終了した後、被検体を二重盲検様式で無作為化し、低用量（５０ｍｇ、２５ｍｇ  Ｑ１２Ｈとして投与）又は高用量（３００ｍｇ、１５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈとして投与）のデクスプラミペキソールを用い、７６週間まで治療を施した。デクスプラミペキソールは、ＡＬＳ被検体において、１日分の合計投与量として５０ｍｇ及び３００ｍｇで有効治療を２４時間行っても安全であり、十分に忍容性であった。大部分の死（１７／２１）は、ＡＬＳに関連するものであると考えられた。
【０１７５】
両治療群において、ＡＥの大部分は、ＡＬＳに関連していた。いずれかの治療群において、被検体の少なくとも１０％に生じる有害事象は、落下、筋力低下、便秘、唾液分泌過多、鬱病、呼吸困難、構音障害、嚥下障害、頭痛、口の乾燥、末梢浮腫、上気道の感染、不安神経症、副鼻腔炎、咳、筋痙直であった。潜在的な臨床的有意性について、既に特定されている基準を満たすＡＥの発生、又は、バイタルサイン、ＥＣＧ、又は検査所見の異常の発生において、２種類の治療群間で差は観察されなかった。３００ｍｇ群の１人の被検体は、二重盲検治療期間中に、第１部の１２週目の訪問、第２部のプラセボウォッシュアウト期間のベースラインで報告された好中球減少によって中断した。
【０１７６】
ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの傾きに対する治療効果の一次解析は、統計学的に有意ではなかったが、３００ｍｇ群の推定傾き（−１．０２１）は、５０ｍｇ群の推定傾き（−１．２８３）よりも２０％向上していた。ＡＬＳ専門医の最近の観察によれば、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒの低下率が２５％減ることは、臨床的に有意義であると考えられる。従って、５０ｍｇ群と比較して、３００ｍｇ群で機能的な低下の向上が観察されたことは、ＡＬＳ専門医が、臨床的に非常に有意義な治療効果であると考えるレベルに近いレベルであった。それに加え、３２週及び５２週のそれぞれの評価で、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの平均の低下が、５０ｍｇ群よりも３００ｍｇ群で少なかった。
【０１７７】
２種類の治療群の間の全般的な臨床結果を比較するために、生存及びＡＬＳＦＲＳ−Ｒのデータのの混合ランク試験（一般化されたＧｅｈａｎ  Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）を行った。この試験の結果は、２８週までで３００ｍｇ群が優れているという統計的に有意な差を示した（ｐ＝０．０４６）。機能分析を、各治療群の死の結果の影響を用いて調整する代替的な手段として、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ合計スコアの傾きの線形混合効果モデルを、試験中に亡くなった被検体について、死後の最初のスコアに０を入力したデータセットで実施した。無作為化した二重盲検治療期間中に、死によって大きな不均衡が生じてしまうため（３００ｍｇ群に有利）、２種類の群の傾きに及ぼす影響が生じ、５０ｍｇ群では−２．０５であるのに対し、３００ｍｇ群では−１．１９であり、低下率の減少は４２％（ｐ＝０．０１８）であった。
【０１７８】
ベースラインから２８週までの立位肺活量の平均の変化は、５０ｍｇ群で−１２．４％であり、３００ｍｇ群で−１５．１％であり、中央値の変化は、それぞれ、−１０．４％及び−１１．５％であった。二重盲検治療期間中２８週までの３０ｍｇ群及び３００ｍｇ群に関する肺活量の傾きの推定値は、それぞれ、−２．４５２及び−３．０６７であり（調整していない）、−４．１７及び−３．４２であった（２８週目の死について調整）。調整した肺活量の傾きの場合、３００ｍｇ群の傾きは、５０ｍｇ群の傾きと比較して、１８％小さくなっており、このことは、３００ｍｇ群において、被検体の機能低下が向上していることを示す。ＭｃＧｉｌｌ  ＳＩＳスコアに対する治療効果は示されなかった。
【０１７９】
この試験の結果は、ＡＬＳ被検体に、１日あたり５０ｍｇ及び３００ｍｇの投薬量で１年まで治療しても、デクスプラミペキソールが安全であり、十分に忍容性であることを示している。この知見は、デクスプラミペキソールが、ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ及び／又は肺活量によって測定される場合、ＡＬＳの機能低下を遅らせるであろうことを示唆している。
【０１８０】
（実施例４）
健康な成人被検体における、デクスプラミペキソール（デクスプラミペキソール）の安全性、忍容性、薬物動態。５４人の健康な成人男性及び成人女性にデクスプラミペキソールを単回及び複数回投薬するときの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）を評価するために、第ＩＩ相１臨床試験を行った。デクスプラミペキソールの単回投薬のＰＫに対する食べ物の影響も評価した。デクスプラミペキソールを４．５日かけて単回投薬（５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ）及び複数回投薬（５０ｍｇ  ＢＩＤ、１００ｍｇ  ＢＩＤ、又は１５０ｍｇ  ＢＩＤ）しても、安全であり、十分に忍容性であった。デクスプラミペキソールは容易に吸収され、Ｔｍａｘは、１．７５時間〜２．５８時間の範囲であり、ｔ１／２は、空腹状態で６．４０時間〜８．０５時間の範囲であり、変化していない親薬物として尿内にほとんど排出される（投薬量の８４〜９０％）。食べ物は、デクスプラミペキソールの単回投薬のＰＫになんら影響を与えなかった。これらの知見は、ＡＬＳの治療のためのデクスプラミペキソールの進行中の開発を支持し、他の神経変性疾患におけるこの化合物の治療有望性のさらなる評価を支持する。
【０１８１】
合計で５４人の被検体（ＣＬ００１試験では３０被検体、ＣＬ００２試験では２４被検体）を登録した。通常又は臨床的に許容され得る身体検査及び心電図（ＥＣＧ）の知見を有しており、収縮期血圧（９０〜１４０ｍｍＨｇ）、拡張期血圧（５０〜９０ｍｍＨｇ）であり、休息時心拍数（５０〜１００ｂｐｍ）であり、進んでサインをし、書かれたインフォームドコンセントが、登録に適格であるような、３０〜６０歳の健康で非喫煙者の男性及び女性の被検体。女性の志願者は、スクリーニングし、病院に来たときに妊娠テストで陰性の結果を有する、出産可能性のない女性でなければならなかった。任意の神経変性疾患歴がある被検体は除外した。登録日から７日前以内に薬局の薬を使用している場合、又は、登録日から１２週間前以内に処方薬を使用している場合は、参加を禁止した。デクスプラミペキソール、デクスプラミペキソールを含む任意の他の薬物製品、又はプラミペキソールを含む任意のドーパミンアゴニストに以前にさらされたことがある被検体は除外した。
【０１８２】
両試験は、デクスプラミペキソールの安全性、忍容性、ＰＫを評価するために設計された、無作為化し、プラセボをコントロールとし、漸増用量の単施設二重盲検であった。第１の試験では、被検体は、３回の連続した、プラセボをコントロールとする８被検体の二重盲検パネル（パネルあたり、ｎ＝６が有効、ｎ＝２がプラセボ）に登録した。３回目のパネルが終了した後、デクスプラミペキソールの吸収に対する食べ物の影響を予備評価するために、６被検体のパネルにさらに登録した。被検体は、パネル１で、デクスプラミペキソール５０ｍｇ又はプラセボを摂取するように無作為に分けられ、パネル２で、デクスプラミペキソール１５０ｍｇ又はプラセボを摂取するように無作為に分けられ、パネル３で、デクスプラミペキソール３００ｍｇ又はプラセボを摂取するように無作為に分けられた。被検体は、パネル４で、標準的な高脂肪／高カロリーの朝食を食べ始めてから３０分後に、デクスプラミペキソール１５０ｍｇを１回投薬された。
【０１８３】
第２の試験では、被検体は、３回の連続した、プラセボをコントロールとする８被検体の二重盲検パネル（パネルあたり、ｎ＝６が有効、ｎ＝２がプラセボ）に登録した。全てのパネルの被検体は、１日目に、活性薬物又はプラセボを１回投薬するように無作為に分けられ、その後、３日目の朝に、１日に２回の投薬計画が始まった（１２時間ごと）。パネル１で無作為に分けられた被検体は、デクスプラミペキソール５０ｍｇ又はプラセボを１日目に摂取し、次いで、５０ｍｇ又はプラセボを３日目〜６日目に１日に２回投薬され、７日目の朝に最後の投薬が行われた。同じ投薬スケジュールを、パネル２に無作為に分けられた被検体（デクスプラミペキソール１００ｍｇを１日に２回）、パネル３に無作為に分けられた被検体（デクスプラミペキソール１５０ｍｇを１日に２回）にも適用した。
【０１８４】
両試験において、デクスプラミペキソール（エナンチオマー純度>９９．９５％）を、無希釈の薬物基剤（賦形剤なし）として硬質ゼラチンカプセルに入れた。プラセボカプセルには、これに合わせ、微晶質セルロースを同じ重量入っていた。カプセルを水とともに経口投与した。純度調節因子１．０６を用い、デクスプラミペキソール薬物基質の塩形態での水の重量（一水和物）を調節した。空腹群の被検体は、投与前に最低でも１０時間になるように、一晩絶食する必要があった。食事群の被検体は、投与前に最低でも１０時間になるように、一晩絶食し、但し、薬物投与の３０分前に高脂肪／高カロリー食を与えた。漸増用量のパネルは、連続して登録されたが、単回投薬及び複数回投薬の試験において、それぞれのパネルが開始するまでに、少なくとも９６時間〜７２時間、間をあける必要があった。全ての利用可能な安全性データを盲検状態でまとめ、用量を増やして行く手順の前に、安全性又は忍容性に関する重大な事象について観察した。
【０１８５】
第１の試験では、デクスプラミペキソールの血漿濃度を測定するための血液サンプルを、投薬前（０時間）、投薬１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、７２時間後に得た。デクスプラミペキソール濃度を分析するための尿サンプルを、投薬前、投薬から０〜２時間後、２〜４時間後、４〜８時間後、８〜１２時間後、１２〜２４時間後、２４〜３６時間後、３６〜４８時間後、４８〜７２時間後の保存間隔で得た。
【０１８６】
第２の試験では、デクスプラミペキソールの血漿濃度を測定するための血液サンプルを、１日目、７日目の投薬前（０時間）、投薬１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、１．５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、５日目及び６日目の朝の投薬前、最後の投薬から７２時間後の１０日目に得た。ＰＫ試験のための尿サンプルを、７日目の投薬前（０）時間、以下の投薬後間隔：０〜２時間、２〜４時間、４〜６時間、６〜８時間、８〜１０時間、１０〜１２時間で得た。両試験において、それぞれの尿サンプルの間隔でサンプルを完全に集めようとした。
【０１８７】
末梢静脈留置カニューレを介して、又は直接静脈穿刺によって、１０ｍＬのエチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２−ＥＤＴＡ）Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）に血液サンプルを集めた。集めてから１５分以内に、サンプルを、４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離処理した。遠心分離処理した後、血漿を少なくともそれぞれ１．５ｍＬになるように２つに分け、ポリプロピレン容器に入れ、凍結させ、分析のために運び出すまでは−２０℃で保存した。
【０１８８】
それぞれの間隔で集めた尿を十分に混合し、ｐＨを記録し、合計容積（又は重量及び比重）を記録し、それぞれ２０ｍＬずつ２つに分け、ポリプロピレン容器に集め、分析のために運び出すまでは−２０℃で保存した。全ての血漿サンプル及び尿サンプルを、ドライアイスを入れた凍結状態で、２つのグループごとに、生物学的分析による分析のためにＥｕｒｏｆｉｎｓ  ＡｖＴｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩ）に別個の出荷品で、船で運んだ（出荷品あたり、１種類の分けたサンプル）。
【０１８９】
較正した液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法を用い、血漿濃度及び尿濃度を測定した。第１の試験では、デクスプラミペキソールの定量下限界は、血漿中で２０ｎｇ／ｍＬであり、尿中で０．１μｇ／ｍＬであった。血漿の場合、日による変動係数（ＣＶ）及び１日の中での変動係数は、それぞれ、７％〜８％、１％〜１７％であった。尿の場合の対応するＣＶは、５％〜７％、０％〜７％であった。第２の試験では、デクスプラミペキソールの定量下限界は、血漿では２ｎｇ／ｍＬであり、尿では０．１μｇ／ｍＬであった。血漿の場合、日による変動係数（ＣＶ）及び１日の中での変動係数は、それぞれ、５％〜１１％、１％〜８％であり、尿の場合、６％〜１０％、０％〜７％であった。血漿サンプルの分析のための分析手順は、Ｋ２ＥＤＴＡヒト血漿を１００μＬに分けたものを用いた。被検体サンプルについては、血漿サンプルを、２０μＬの作業内部標準溶液と、２０μＬの１型の水に加え、標準の場合は、ＱＣと、２０μＬの適切な内部標準溶液に加えた。このサンプルに、１００μＬの５０％水酸化アンモニウム溶液を加え、次いで、ボルテックスによって混合した。次いで、１ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、サンプルをボルテックス混合し、有機層に被分析物及び内部標準を抽出し、次いで、フラッシュ凍結を用いて分離した。有機層をデカンテーションし、乾燥するまで蒸発させ、このサンプルを、０．５ｍＬの再構築溶液（５０：５０メタノール；１型の水（ｖ／ｖ／ｖ）中、０．１％水酸化アンモニウム）を用いて再構築した。この再構築したサンプルを１０μＬに分け、分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。モニタリングするＭＳ／ＭＳトランジションは、デクスプラミペキソールの場合２１２．１ｍ／ｚ〜１５３．１ｍ／ｚであり、内部標準であるＤ７−プラミペキソールの場合２１９．２ｍ／ｚ〜１１１．２ｍ／ｚであった。検量線は、デクスプラミペキソールでは、標準曲線の重み付き（１／濃度）線形回帰を用い、２〜２，０００ｎｇ／ｍＬの間が線形であった。尿サンプルを分析するための分析手順は、血漿の手順と本質的には同じであった。
【０１９０】
両試験の場合、非コンパートメント解析を用い、個々の血漿データ及び濃度データから、以下のＰＫパラメーターを推定した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘになるまでの時間（Ｔｍａｘ）、ゼロ時間から、定量限界を超える濃度を有する終了時間までの曲線の下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）、ゼロから無限までの曲線の下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）、複数投薬試験の場合には、７日目の投薬間隔にわたる曲線の下の面積（ＡＵＣ０−１２）、排出速度定数（λｚ）、半減期（ｔ１／２）、尿に排出された量（Ｕｅ）、尿に排泄された、変化していない部分（Ｆｅ）、腎クリアランス（Ｃｌｒ）、経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、経口分布容積（Ｖｚ／Ｆ）。血漿濃度、尿への排出、ＰＫパラメーターを、記述統計学を用い、投薬量によってまとめた。
【０１９１】
両試験において、安全性は、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、身体検査、臨床検査のパラメーター、有害事象の報告といった周期的な測定値によって評価した。ベースラインのバイタルサイン、ベースラインからの変化を、体の位置（仰臥位又は立位）、投薬量、時間点によって、記述統計学を用いてまとめた。さらに、血圧（>２０ｍｍＨｇ）及び心拍数（>１５ｂｐｍ）がかなり増加又は低下した被検体の数を、投薬量及び訪問によって一覧にした。各訪問／位置での血圧及び心拍数の３回の読みを算術平均したものを分析に用いた。身体検査について、ベースラインからの移動を、体組織、訪問、投薬量によって一覧にした。全体的なＥＣＧの知見を、ベースラインに対し、ベースライン後の訪問を比較した移動表を用いてまとめた。臨床検査のパラメーターを、ベースラインからの投薬レベルの変化を含め、それぞれの時間点でまとめた。それに加え、正常範囲からはずれた異常値には、印をつけた。全ての安全性データを、投薬群によって記述統計学を用いてまとめた。
【０１９２】
第１の試験では、被検体は、投薬から７２時間後も病院に残っており、その間に、安全性及び忍容性について調べ、その後に、臨床検査のために投薬から７日後に簡単なフォローアップ訪問のために病院に戻ってきた。第２の試験では、治療評価の終了は、最後の投薬から約４８時間たった９日目に行い、被検体は退院し、１０日目に外来訪問し、１４日目にフォローアップ訪問をした。
【０１９３】
両試験では、経口投与した後のデクスプラミペキソールの血漿濃度及び尿濃度データの分析から、試験した全ての投薬量及び時間間隔で、すばやく吸収され、線形のＰＫを示した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣｉｎｆの平均値は、用量に比例する様式で増加した。平均Ｔｍａｘは、１．７５時間〜２．５８時間の範囲であり、ｔ１／２は、空腹状態で６．４０時間〜８．０５時間の範囲であり、これらは用量から独立していた。
【０１９４】
第１の試験でのｐＫパラメーターのまとめを表１９に示す。デクスプラミペキソール５０ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇの経口投与は、投薬範囲にわたって線形のＰＫを示した（図２１）。排出ｔ１／２は、空腹状態で６．４０時間〜６．９６時間の範囲であった。投薬量の約９０％が、尿内から変化していない親薬物として回収され、腎クリアランスは、糸状体濾過よりも４〜５倍大きく、能動分泌と一致する。食べ物は、デクスプラミペキソールの吸収又は排泄に影響を与えなかった（図２２）。
【表２０】
2012530723.tif 000022
【０１９５】
第２の試験における７日目のＰＫパラメーターのまとめを表２０に示す。１日目に投薬量５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇのデクスプラミペキソールを１回経口投与、３日目〜６日目に１日分の投与量を２回経口投与し、７日目に空腹状態で１回経口投与すると、投薬範囲にわたって線形のＰＫを示した（図２３）。１．２倍〜１．４倍のデクスプラミペキソールの蓄積は、ｔ１／２及び投薬間隔と一致しており、さらに、ＰＫの線形性を支持していた。空腹状態での定常状態の排出ｔ１／２（７日目）は、６．８７時間〜８．０５時間の範囲であり、１２時間の定常状態の投薬期間の間、投薬量の約８４％が、変化していない親薬物として尿から回収された。腎クリアランスは、糸状体濾過速度よりも大きく、これもまた、能動分泌と一致し、投与された投薬量で飽和状態になっているとは考えにくかった。
【表２１】
2012530723.tif 000023
【０１９６】
いずれの試験でも、重大な有害事象又は早い時期の中断を生じさせるような有害事象はなかった。それぞれの有効投薬群の有害事象プロフィールは、プラセボ群のプロフィールとほぼ同じであった。最も頻繁に報告される有害事象は、第１の試験では、目まい（３人のプラセボ被検体、３人のデクスプラミペキソール被検体）であり、第２の試験では、頭痛（１人のプラセボ被検体、５人のデクスプラミペキソール被検体）であった。全ての有害事象は、強さでいうと軽度であり、但し、第１の試験のデクスプラミペキソール１５０ｍｇ群の１人の被検体は、投薬日に中程度の吐き気と嘔吐、重度の頭痛を報告した。
【０１９７】
いずれの試験においても、バイタルサイン（仰臥位又は立位の血圧及び心拍数、血圧又は心拍数の姿勢による変化）、身体測定、ＥＣＧ評価、血液パラメーター及び尿検査パラメーターに対し、薬物の全体的な効果、又は用量依存性の薬物の効果について、なんら証拠はなかった。ＣＬ００２試験の７日目の仰臥位血圧と立位血圧との差に対する、デクスプラミペキソールの経口投与の影響がないことは、図２４に示している。第１の試験では、７日目の２人のデクスプラミペキソール被検体において、トリグリセリドが潜在的に臨床に有意なほど上昇していることが報告された。しかし、ベースラインで、両被検体のトリグリセリドは高かった。これらの被検体の１人は、７日目に、血清クレアチニンも潜在的に臨床に有意なほど上昇しており、１９日目の繰り返し試験では通常範囲に戻っていた。
【０１９８】
ＡＬＳ治療における、まだ満たされていない医学的要求は、非常に高く、新しい有効な治療を至急必要としている。デクスプラミペキソールは、光学純度が高い薬物基剤として投与されると、ＡＬＳの治療を発展させる、有望な新規アミノ−ベンゾチアゾールである。前臨床試験により、デクスプラミペキソール及びそのエナンチオマーであるプラミペキソールは、同等に神経保護性であるが、プラミペキソールとは異なり、デクスプラミペキソールは、臨床的に関係のあるドーパミンアゴニストではなく、従って、用量を制限してしまう副作用がない状態で、神経保護性能を最適化できるようなかなり高い濃度で投薬してもよいことが示されている。神経保護をもたらす、提案されているプラミペキソールの作用機序は、アポトーシス防止、酸化防止、抗毒素の機構を含み、さらに、神経栄養因子の誘発を含む。これらは、デクスプラミペキソールと薬力学的に関連のある性質であると思われるが、近年の研究は、重要なことに、デクスプラミペキソールが、ストレスを受けたミトコンドリアの生体エネルギー効率を上げることが示されている。
【０１９９】
本試験では、デクスプラミペキソールを単回投与で３００ｍｇまで、複数回投与で、１５０ｍｇを１日に２回、４日半まで経口投与しても、安全であり、十分に忍容性であった。心拍数又は血圧に対するデクスプラミペキソールの臨床的に顕著な効果の証拠はなく、起立性低血圧の徴候は観察されなかった。特定的には、デクスプラミペキソールを単回投与で３００ｍｇまで、複数回投与で１５０ｍｇを１日に２回まで投与した後に、ドーパミン作用性に関連する用量を制限してしまう副作用は観察されなかった。
【０２００】
デクスプラミペキソールは、経口投与した後十分に吸収され、投薬してから２時間後に最大濃度が観察された。デクスプラミペキソールは、試験した投薬範囲にわたって線形のＰＫを示し、変化しなかった親薬物として尿からほぼ完全に排出された（投薬量の８４〜９０％）。単回投薬での吸収は、高脂肪／高カロリー食をとることによって影響を受けなかった。
【０２０１】
これらの第Ｉ相試験の特定の目的はないが、デクスプラミペキソールは、そのエナンチオマーであるプラミペキソールとは驚くほど対照的に、試験した投薬量で、臨床的に関連するドーパミン作用活性をもっていないことがわかった。この試験で投与された最も高い単位用量のデクスプラミペキソール（３００ｍｇ）は、プラミペキソールの開始時の推奨される安全な単位用量（０．１２５ｍｇ）よりも２４００倍多く、パーキンソン病患者に推奨されるプラミペキソールの１日分の最大投与量（４．５ｍｇ／日）よりも６７倍多く、このプラミペキソールの用量は、徐々に投薬量を漸増して行く７週間の後にしか到達しない場合もある用量であった。
【０２０２】
これら第ＩＩ相１の臨床試験からのＰＫ及び安全性の結果は、ＡＬＳ及び潜在的な他の神経変性疾患の治療としてデクスプラミペキソールを開発し続けることを支持するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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