(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規生成物に関し、式中：（ＩＩ）は、単結合または二重結合であり；Ｒｂは、水素原子またはフッ素原子であり；Ｒａは、ＮＨ−Ｒｃラジカルであり、式中Ｒｃは、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアルキルシクロアルキルラジカルであり；Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ａは、ＮＨまたはＳであり；Ｗは、Ｈ、アルキル、またはＣＯＲラジカルであり、式中Ｒはシクロアルキルである；アルキル；アルコキシ；Ｏ−フェニル；Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ただしｎ＝１から４；またはＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１はＨもしくはａｌｋであり、Ｒ２はＨ、シクロアルキルもしくはアルキルである；または、Ｒ１とＲ２はＮと一緒に環を形成し、場合によりＯ、Ｓ、Ｎ、および／またはＮＨを含有し；前記ラジカルはすべて場合により置換され；前記生成物は、任意の異性体または塩の形が可能であり、薬として、詳細にはＭＥＴ阻害剤として使用することができる。2012517409.tif 0000702012517409.tif 000071
2012517409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2012517409.tif 000053
式中
【化２】
2012517409.tif 000054
は、単結合または二重結合を表し；
Ｒｂは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒａは、−ＮＨ−Ｒｃラジカルを表し、式中Ｒｃは、場合により置換されるヘテロシクロアルキル（−ＮＨ−テトラヒドロピラン）、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルシクロアルキルラジカルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換される、アルキルまたはシクロアルキルラジカルを表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４ラジカルで場合により置換されるか、またはアルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルラジカルで場合により置換され、これら自体場合により置換される；
−ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルで場合により置換されるか、またはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシラジカル；Ｏ−フェニルラジカルまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルラジカル、フェニルは場合により置換され、ｎは１から４の整数を表す；
−または、ＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子、シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカルを表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、１つ以上のラジカルで場合により置換されるシクロアルキルラジカルもしくはアルキルラジカルを表し、この１つ以上のラジカルは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、ヘテロアリールラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＮＲ３Ｒ４ラジカルおよび場合により置換されるフェニルラジカルから選択されるか、Ｒ１とＲ２はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含む環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換されてもよく；
Ｒ３およびＲ４について、Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていてもよく、水素原子またはアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、またはフェニルラジカルを表し、これらのラジカルは場合により置換されるか、またはＲ３とＲ４はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換されてもよく；
上記で定義されるシクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、アリールラジカルおよびフェニルラジカル、ならびにＲ１とＲ２またはＲ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子とともに形成し得る環式ラジカルはすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、アルコキシラジカル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５ラジカル、−ＣＯＯＨラジカル、ＣＯＯＲ５ラジカル、−ＣＯＮＨ２ラジカル、ＣＯＮＨＲ５ラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨＲ５ラジカル、ＮＲ５Ｒ５’ラジカルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５ラジカルから、ならびにアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカル、ＣＨ２−フェニルラジカル、ＣＯ−フェニルラジカル、ヘテロアリールラジカルおよびＳ−ヘテロアリールラジカルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され、例えば、後者のラジカル、アルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカルおよびヘテロアリールラジカルは、これら自体が、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子ならびにヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルならびにＮ（ａｌｋ）２ラジカル；
上記で定義されるシクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、およびフェニルラジカルはすべて、Ｓｉ（ａｌｋ）３ラジカルでも場合により置換され；
Ｒ５とＲ５’は、同一であるか異なっていてもよく、上限６個の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキルラジカルを表し；
ａｌｋは、上限４個の炭素原子を含有するアルキルラジカルを表す；
であり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、生成物。
【請求項２】
式中：
【化３】
2012517409.tif 000055
は、単結合または二重結合を表し；
Ｒｂは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒａは、−ＮＨ−Ｒｃラジカルを表し、式中Ｒｃは、場合により置換されるヘテロシクロアルキルラジカルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキルラジカルを表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルラジカルで場合により置換され、これら自体場合により置換される；
−ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルで場合により置換されるか、またはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシラジカル；Ｏ−フェニルラジカルまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルラジカル、フェニルは場合により置換され、ｎは１から４の整数を表す；
−または、ＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子、シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカルを表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、１つ以上のラジカルで場合により置換されるシクロアルキルラジカルもしくはアルキルラジカルを表し、この１つ以上のラジカルは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、ヘテロアリールラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＮＲ３Ｒ４ラジカルおよび場合により置換されるフェニルラジカルから選択されるか、Ｒ１とＲ２はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換されてもよく；
式中、Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていてもよく、水素原子またはアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカルまたは場合により置換されるフェニルラジカルを表すか、またはＲ３とＲ４はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換されてもよく；
上記で定義されるシクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、アリールラジカルおよびフェニルラジカル、ならびにＲ１とＲ２またはＲ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子とともに形成し得る環式ラジカルはすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、アルコキシラジカル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５ラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカル、ならびにアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカル、ＣＨ２−フェニルラジカル、ＣＯ−フェニルラジカル、ヘテロアリールラジカルおよびＳ−ヘテロアリールラジカルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され、後者のラジカル、即ちアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカルおよびヘテロアリールラジカルは、これら自体が、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子ならびにヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカル、ならびにＮ（ａｌｋ）２ラジカル；
Ｒ５は、上限６個の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキルラジカルを表す；
であり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３】
式中：
【化４】
2012517409.tif 000056
、Ｒａ、ＲｂおよびＸは、請求項１または２で定義される意味を有し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキルラジカルを表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニルもしくはヘテロシクロアルキルラジカルで場合により置換され、これら自体場合により置換される；
−ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルで場合により置換されるか、またはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシラジカル；Ｏ−フェニルラジカルまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルラジカル、フェニルは場合により置換され、ｎは１から４の整数を表す；
−またはＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１とＲ２の一方が水素原子またはアルキルラジカルを表し、Ｒ１とＲ２の他方が水素原子、以下のいずれかのラジカルで場合により置換されるシクロアルキルラジカルもしくはアルキルラジカルを表す：アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、もしくはＮＲ３Ｒ４ラジカルであるか、またはＲ１とＲ２はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換されてもよく；
ＮＲ３Ｒ４について、Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていてもよく、水素原子またはアルキルラジカルを表すか、またはＲ３とＲ４はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換されてもよく；
上記で定義される、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカルおよびフェニルラジカル、ならびにＲ１とＲ２またはＲ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子とともに形成し得る環式ラジカルはすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカルならびにアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカル、ＣＨ２−フェニルラジカルおよびヘテロアリールラジカルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され、後者のラジカル、即ちアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカル、およびヘテロアリールラジカルは、これら自体が、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカル、ならびにＮ（ａｌｋ）２ラジカル；
であり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項４】
式中：
【化５】
2012517409.tif 000057
、Ｒａ、ＲｂおよびＸは、請求項１から３のいずれか一項で定義される意味を有し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４ラジカルで場合により置換されるアルキルラジカルを表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４もしくはアルコキシラジカルで場合により置換される；
−Ｏ−フェニルラジカルまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルラジカル、フェニルは場合により置換され、ｎは１から２の整数を表す；
−またはＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１とＲ２の一方が水素原子、シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカルを表し、Ｒ１とＲ２の他方が水素原子、ヘテロ環式もしくはＮＲ３Ｒ４ラジカルで場合により置換されるアルキルラジカルを表すか、またはＲ１とＲ２はこれらが結合した窒素原子とともにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換されてもよく；
ＮＲ３Ｒ４について、Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていてもよく、水素原子またはアルキルラジカルを表すか、またはＲ３とＲ４はこれらが結合した窒素原子とともにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換されてもよく；
上記で定義される、シクロアルキルラジカル、ヘテロシ環式ラジカルおよびフェニルラジカルならびにＲ１とＲ２またはＲ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子とともに形成し得る環式ラジカルはすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカル、ならびにアルキルラジカルおよびフェニルラジカルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され、後者のラジカルは、これら自体が、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカル、ならびにＮ（ａｌｋ）２ラジカル；
であり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項５】
式中、ＡはＮＨを表し、置換基
【化６】
2012517409.tif 000058
、Ｒａ、Ｒｂ、ＸおよびＷは、請求項１から４のいずれか一項でこれらのラジカルについて定義される意味すべての中から選択されるものであり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項６】
式中、ＡはＳを表し、置換基
【化７】
2012517409.tif 000059
、Ｒａ、Ｒｂ、ＸおよびＷは、請求項１から５のいずれか一項でこれらのラジカルについて定義される意味すべての中から選択されるものであり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化８】
2012517409.tif 000060
式中、
【化９】
2012517409.tif 000061
、Ｒａ、ＲｂおよびＷは、請求項１から６のいずれか一項で示される意味の中から選択される；
に相当するものであり、前記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形ならびに前記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項８】
式中；
【化１０】
2012517409.tif 000062
は二重結合を表し、以下の式（Ｉ’’）：
【化１１】
2012517409.tif 000063
式中、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ＡおよびＷは、上記または本明細書中以下で示される意味のいずれか１つを有する；
の生成物に相当するものであり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項９】
式中；
【化１２】
2012517409.tif 000064
は二重結合を表し、式（Ｉ’’ａ）：
【化１３】
2012517409.tif 000065
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＷは、上記または本明細書中以下で示される意味のいずれか１つから選択される；
の生成物に相当するものであり、前記式（Ｉ’’ａ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ’’ａ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１０】
式中；
【化１４】
2012517409.tif 000066
は二重結合を表し、式（Ｉ’’ｂ）：
【化１５】
2012517409.tif 000067
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＷは、上記または本明細書中以下で示される意味のいずれか１つから選択される；
の生成物に相当するものであり、前記式（Ｉ’’ｂ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ’’ｂ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１１】
式中；
【化１６】
2012517409.tif 000068
は、単結合または二重結合を表し；
Ｒａは、場合により置換される−ＮＨ−ヘテロシクロアルキルラジカルを表し；
Ｒｂは、水素原子を表し；
Ｘは、Ｓを表し；
Ａは、Ｓを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４ラジカルもしくはアルコキシラジカルで場合により置換される；
−またはＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１とＲ２の一方が水素原子を表し、Ｒ１とＲ２の他方がヘテロシクロアルキルラジカルで場合により置換されるアルキルラジカルを表し；
ＮＲ３Ｒ４について、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子またはアルキルラジカルを表し；
上記で定義されるヘテロシクロアルキルラジカルはすべて、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、アルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカル、およびアルキルラジカルおよびフェニルラジカルはこれら自体が以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子、ならびにヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカル；
であり、前記式（Ｉ）の生成物は可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１２】
以下の式：
・３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
・Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
・Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
・１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
・３−メトキシ−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパンアミド
・Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グリシンアミド
に相当するもの、ならびに前記式（Ｉ）の生成物と医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基の付加塩である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物を調製する方法。
【請求項１４】
ＡがＮＨを表す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物を調製する方法。
【請求項１５】
ＡがＳを表す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物を調製する方法。
【請求項１６】
医薬としての、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物と医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基の付加塩。
【請求項１７】
医薬としての、請求項１２に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物と医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基の付加塩。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、またはこの生成物の医薬的に許容される塩、またはこの生成物のプロドラッグを少なくとも１種含有し、および医薬的に許容されるキャリアも含有する、医薬組成物。
【請求項１９】
ＭＥＴタンパク質キナーゼおよびこの変異体の活性を阻害するのに用いる医薬を調製するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
タンパク質キナーゼは、細胞培養物にある、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
タンパク質キナーゼは、哺乳類にある、請求項１９または２０に記載の使用。
【請求項２２】
血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋変性および癌からなる群より選択される疾患の治療または予防に用いる医薬を調製するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２３】
癌の治療に用いる医薬を調製するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２４】
固体および液体腫瘍の治療のための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
細胞毒性剤が効かない癌の治療のための、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
原発性腫瘍および／または転移、詳細には、胃癌、肝臓、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌または乳癌、黒色腫、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍、肉腫、脳癌、咽頭癌またはリンパ系癌、骨癌および膵癌の、原発性腫瘍および／または転移の治療のための、請求項２３から２４の１つ以上に記載の使用。
【請求項２７】
癌化学療法に用いられる薬を調製するための、請求項１から１２に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２８】
癌化学療法に単独または併用で用いられる薬を調製するための、請求項１から１２に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２９】
キナーゼ阻害剤としての、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３０】
ＭＥＴ阻害剤としての、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３１】
新規産業用製品としての、式Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、およびＮ：
【化１７】
2012517409.tif 000069
式中、Ｗを構成する、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ６およびＣＯＲ７基は、Ｗ≠Ｈの場合、請求項１に記載の式（Ｉ）について上記で定義されるとおりのＷの意味を有する；
である、合成中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規６−（６−ＮＨ−置換トリアゾロピリダジンスルファニル）ベンゾチアゾール誘導体および新規６−（６−ＮＨ−置換トリアゾロピリダジンスルファニル）ベンゾイミダゾール誘導体、これらの調製方法、得られる新規中間体、これらの医薬としての使用、これらを含有する医薬組成物、ならびにこのような６−（６−ＮＨ−置換トリアゾロピリダジンスルファニル）ベンゾチアゾール誘導体および６−（６−ＮＨ−置換トリアゾロピリダジンスルファニル）ベンゾイミダゾール誘導体の新規使用に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、タンパク質、詳細にはキナーゼの活性の調節を介した抗癌活性を有する新規６−（６−ＮＨ−置換トリアゾロピリダジンスルファニル）ベンゾチアゾール誘導体および新規６−（６−ＮＨ−置換トリアゾロピリダジンスルファニル）ベンゾイミダゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
今日まで、化学療法に用いられる市販の化合物はほとんどが細胞毒性であり、副作用および患者の許容度という大きな問題を引き起こしている。こうした作用は、使用した医薬が健常細胞を除いて癌細胞に選択的に作用するならば、制限することができる。従って、化学療法の逆作用を制限する解決法の１つは、癌細胞で優勢に発現するが健常細胞ではそれほどまたは全く発現しない代謝経路またはそうした経路の構成要素に作用する医薬の使用にあり得る。タンパク質キナーゼは、特定のタンパク質残基（チロシン、セリンおよびトレオニンなど）のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質の機能を幅広く修飾することができる。つまり、タンパク質キナーゼは、多様な細胞作用、詳細には代謝、細胞増殖、細胞接着と細胞運動、細胞分化または細胞生存を含む方法の調節に重要な役割を果たしており、特定のタンパク質キナーゼには、細胞周期事象の開始、展開および完了に中心的な役割を果たす。
【０００４】
タンパク質キナーゼの活性が関与する様々な細胞機能の中には、特定の疾患を治療するための標的として魅力的な方法がある。例として、タンパク質キナーゼが必須な役割を果たし得る、血管新生ならびに細胞周期および細胞増殖の制御が、特に挙げられる。これらの方法は、特に、固形腫瘍の増殖に必須であり、他の疾患でも必須である。詳細には、そうしたキナーゼを阻害する分子は、癌で観測されるものなどの望ましくない細胞増殖を制限する能力があり、神経変性疾患（アルツハイマー病または神経細胞アポトーシスなど）の予防、調節または治療に役割を果たす可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の対象は、タンパク質キナーゼに阻害効果を持つ新規誘導体である。従って、本発明に記載の生成物は、詳細にはタンパク質キナーゼの阻害により調節され得る疾患の予防または治療に用いることができる。
【０００６】
本発明に記載の生成物は、詳細には、キナーゼの活性の調節を介した抗癌活性を示す。活性の調節が求められるキナーゼのうち、ＭＥＴおよびＭＥＴタンパク質の変異体が好適である。
【０００７】
本発明は、ヒトの治療用医薬を調製するための前記誘導体の使用にも関する。
【０００８】
従って、本発明の目的の１つは、特にキナーゼに作用することによる抗癌活性を有する化合物を提供することである。活性の調節が求められるキナーゼのうち、ＭＥＴが好適である。
【発明の効果】
【０００９】
本明細書中以下の薬理学のセクションにおいて、生化学試験および細胞株では、本発明の生成物が、詳細にはＭＥＴの自己リン酸化活性およびＭＥＴまたはこの変異型に増殖が依存する細胞の増殖を、このように阻害することが示される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ＭＥＴ、即ち肝細胞増殖因子受容体は、チロシンキナーゼ活性を持つ受容体であり、詳細には上皮細胞および内皮細胞で発現される。ＨＧＦ、即ち肝細胞増殖因子は、ＭＥＴの特異的リガンドとして記述される。ＨＧＦは、間葉細胞で分泌され、ＭＥＴ受容体を活性化し、ＭＥＴ受容体がホモ二量体化する。その結果、受容体は、触媒領域Ｙ１２３０、Ｙ１２３４およびＹ１２３５のチロシンで自己リン酸化する。
【００１１】
ＭＥＴをＨＧＦで刺激すると、細胞増殖、散乱（または分散）および運動、アポトーシス抵抗性、浸潤および血管新生が誘導される。
【００１２】
ＭＥＴおよび同様にＨＧＦは、多くのヒト腫瘍および多様な癌で過剰発現することが見いだされている。ＭＥＴは、胃腫瘍および神経膠芽腫（ｇｌｙｏｂｌａｓｔｏｍａ）で増幅されることも見いだされている。ＭＥＴ遺伝子の多点変異は、腫瘍においても、詳細にはキナーゼドメインでも、さらには膜近傍ドメインおよびＳＥＭＡドメインでも記載されている。過剰発現、増幅または変異は、受容体の恒常的活性化およびこの機能の調節解除を引き起こす。
【００１３】
従って、本発明は、詳細には腫瘍学において抗増殖性および転移阻害治療に用いることができる、詳細にはＭＥＴタンパク質キナーゼおよびこの変異体の新規阻害剤に関する。
【００１４】
本発明は、詳細には腫瘍学において血管新生阻害治療に用いることができる、ＭＥＴタンパク質キナーゼおよびこの変異体の新規阻害剤にも関する。
【００１５】
本発明の対象は、式（Ｉ）の生成物であり：
【００１６】
【化１】
2012517409.tif 000003
式中、
【００１７】
【化２】
2012517409.tif 000004
は、単結合または二重結合を表し；
Ｒｂは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒａは、−ＮＨ−Ｒｃラジカルを表し、式中Ｒｃは、場合により置換されるヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルシクロアルキルラジカルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキルまたはシクロアルキルラジカルを表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４ラジカルで場合により置換されるか、またはアルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルラジカルで場合により置換され、これら自体場合により置換される；
−ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルで場合により置換されるか、またはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシラジカル；Ｏ−フェニルラジカルまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルラジカル、フェニルは場合により置換され、ｎは１から４の整数を表す；
−または、ＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子、シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカルを表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、１つ以上のラジカルで場合により置換されるシクロアルキルラジカルもしくはアルキルラジカルを表し、この１つ以上のラジカルは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、ヘテロアリールラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＮＲ３Ｒ４ラジカル、および場合により置換されるフェニルラジカルから選択されるか、Ｒ１とＲ２はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換され；
Ｒ３およびＲ４について、Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていてもよく、水素原子またはアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカルまたはフェニルラジカルを表し、これらのラジカルはすべて場合により置換されるか、またはＲ３とＲ４はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換され；
上記で定義されるアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、アリールラジカルおよびフェニルラジカル、ならびにＲ１とＲ２またはＲ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子とともに形成し得る環式ラジカルはすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、アルコキシラジカル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５ラジカル、−ＣＯＯＨラジカル、ＣＯＯＲ５ラジカル、−ＣＯＮＨ２ラジカル、ＣＯＮＨＲ５ラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨＲ５ラジカル、ＮＲ５Ｒ５’ラジカルおよび−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５ラジカルから、ならびにアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカル、ＣＨ２−フェニルラジカル、ＣＯ−フェニルラジカル、ヘテロアリールラジカルおよびＳ−ヘテロアリールラジカルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され、後者のラジカル、即ちアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカルおよびヘテロアリールラジカルは、これら自体が、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子、ならびにヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルならびにＮ（ａｌｋ）２ラジカル；
上記で定義されるシクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカルおよびフェニルラジカルはすべて、Ｓｉ（ａｌｋ）３ラジカルでも場合により置換され；
Ｒ５とＲ５’は、同一であるか異なっていて、上限６個の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキルラジカルを表し、
ａｌｋは、上限４個の炭素原子を含有するアルキルラジカルを表し、
前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００１８】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり：式中、
【００１９】
【化３】
2012517409.tif 000005
は、単結合または二重結合を表し；
Ｒｂは、水素原子またはフッ素原子を表し；
Ｒａは、−ＮＨ−Ｒｃラジカルを表し、式中Ｒｃは、場合により置換されるヘテロシクロアルキルラジカルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキルラジカルを表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルラジカルで場合により置換され、これら自体場合により置換される；
−ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルで場合により置換されるか、またはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシラジカル；Ｏ−フェニルラジカルまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルラジカル、フェニルは場合により置換され、ｎは１から４の整数を表す；
−または、ＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子、シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカルを表し、Ｒ１およびＲ２の他方が水素原子、１つ以上のラジカルで場合により置換されるシクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカルを表し、この１つ以上のラジカルは同一であっても異なっていてもよく、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、ヘテロアリールラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＮＲ３Ｒ４ラジカルおよび場合により置換されるフェニルラジカルから選択されるか、Ｒ１とＲ２はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換され；
Ｒ３およびＲ４について、Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていてもよく、水素原子またはアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカルまたは場合により置換されるフェニルラジカルを表すか、またはＲ３とＲ４はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換され；
上記で定義されるシクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、アリールラジカルおよびフェニルラジカル、ならびにＲ１とＲ２またはＲ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子とともに形成し得る環式ラジカルはすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、アルコキシラジカル、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５ラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカルならびにアルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカル、ＣＨ２−フェニルラジカル、ＣＯ−フェニルラジカル、ヘテロアリールラジカルおよびＳ−ヘテロアリールラジカルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され、例えば、後者のラジカル、アルキルラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカルおよびヘテロアリールラジカルは、これら自体が、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）２、
Ｒ５は、上限６個の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキルラジカルを表し；
前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００２０】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり：式中、
【００２１】
【化４】
2012517409.tif 000006
、Ｒａ、ＲｂおよびＸは、その他の請求項のいずれか一項で定義される意味を有し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４で場合により置換されるアルキルラジカルを表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニルもしくはヘテロシクロアルキルラジカルで場合により置換され、これら自体場合により置換される；
−ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルで場合により置換されるか、またはヘテロシクロアルキルで場合により置換されるアルコキシラジカル；Ｏ−フェニルラジカルまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルラジカル、フェニルは場合により置換され、ｎは１から４の整数を表す；
−またはＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１とＲ２の一方が水素原子またはアルキルラジカルを表し、Ｒ１とＲ２の他方が水素原子、以下のいずれかのラジカルで場合により置換されるシクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカルを表す：アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４ラジカルであるか；Ｒ１とＲ２はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４について、Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていてもよく、水素原子、またはアルキルラジカルを表すか、またはＲ３とＲ４はこれらが結合した窒素原子とともに三員から十員でＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換され；
上記で定義される、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカルおよびフェニルラジカル、ならびにＲ１とＲ２またはＲ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子とともに形成し得る環式ラジカルはすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカルならびにアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカル、ＣＨ２−フェニルラジカルおよびヘテロアリールラジカルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され、例えば、後者のラジカル、アルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカルおよびヘテロアリールラジカルは、これら自体が、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）２；
前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００２２】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり：式中、
【００２３】
【化５】
2012517409.tif 000007
、Ｒａ、ＲｂおよびＸは、その他の請求項のいずれか一項で定義される意味を有し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４ラジカルで場合により置換されるアルキルラジカルを表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４もしくはアルコキシラジカルで場合により置換される；
−Ｏ−フェニルラジカルまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルラジカル、フェニルは場合により置換され、ｎは１から２の整数を表す；
−またはＮＲ１Ｒ２ラジカル、式中Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１とＲ２の一方が水素原子、シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカルを表し、Ｒ１とＲ２の他方が水素原子、ヘテロ環式もしくはＮＲ３Ｒ４ラジカルで場合により置換されるアルキルラジカルを表すか、またはＲ１とＲ２はこれらが結合した窒素原子とともにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換され；
ＮＲ３Ｒ４について、Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっていてもよく、水素原子またはアルキルラジカルを表すか、またはＲ３とＲ４はこれらが結合した窒素原子とともにＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択されるその他の複素原子を場合により１つ以上含有する環式ラジカルを形成し、この環式ラジカルは、ＮＨを含有する場合可能であればＮＨも含めて、場合により置換され；
上記で定義される、シクロアルキルラジカル、ヘテロ環式ラジカルおよびフェニルラジカル、ならびにＲ１とＲ２またはＲ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子とともに形成し得る環式ラジカルはすべて、ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカルならびにアルキルラジカルおよびフェニルラジカルから選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され、後者のラジカルは、これら自体が、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋならびにＮ（ａｌｋ）２；
前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００２４】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中、ＡはＮＨを表し、置換基
【００２５】
【化６】
2012517409.tif 000008
、Ｒａ、Ｒｂ、ＸおよびＷは、その他の請求項のいずれか一項でこれらのラジカルについて定義される意味すべての中から選択され、前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに上記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００２６】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中、ＡはＳを表し、置換基
【００２７】
【化７】
2012517409.tif 000009
、Ｒａ、Ｒｂ、ＸおよびＷは、その他の請求項のいずれか一項でこれらのラジカルについて定義される意味すべての中から選択され、前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００２８】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に相当するものである：
【００２９】
【化８】
2012517409.tif 000010
式中、
【００３０】
【化９】
2012517409.tif 000011
、Ｒａ、ＲｂおよびＷは、その他の請求項のいずれか一項で示される意味の中から選択され、
前記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００３１】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中
【００３２】
【化１０】
2012517409.tif 000012
は単結合を表し、式（Ｉ’）の生成物に相当するものである：
【００３３】
【化１１】
2012517409.tif 000013
置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ＡおよびＷは、上記または本明細書中以下で示される意味のいずれか１つを有し、
前記式（Ｉ’）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ’）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００３４】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中
【００３５】
【化１２】
2012517409.tif 000014
は二重結合を表し、式（Ｉ’’）の生成物に相当するものである：
【００３６】
【化１３】
2012517409.tif 000015
式中、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ＡおよびＷは、上記または本明細書中以下で示される意味のいずれか１つを有し、
前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００３７】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中
【００３８】
【化１４】
2012517409.tif 000016
は単結合を表し、式（Ｉａ’）の生成物に相当するものである：
【００３９】
【化１５】
2012517409.tif 000017
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＷは、上記または本明細書中以下で示される意味のいずれか１つから選択され、
前記式（Ｉ’ａ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ’ａ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００４０】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中
【００４１】
【化１６】
2012517409.tif 000018
は二重結合を表し、式（Ｉ’’ａ）の生成物に相当するものである：
【００４２】
【化１７】
2012517409.tif 000019
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＷは、上記または本明細書中以下で示される意味のいずれか１つから選択され、
前記式（Ｉ’’ａ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ’’ａ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００４３】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中
【００４４】
【化１８】
2012517409.tif 000020
は単結合を表し、式（Ｉ’ｂ）の生成物に相当するものである：
【００４５】
【化１９】
2012517409.tif 000021
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＷは、上記または本明細書中以下で示される意味のいずれか１つから選択され、
前記式（Ｉ’ｂ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ’ｂ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００４６】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中
【００４７】
【化２０】
2012517409.tif 000022
は二重結合を表し、式（Ｉ’’ｂ）の生成物に相当するものである：
【００４８】
【化２１】
2012517409.tif 000023
式中、Ｒａ、ＲｂおよびＷは、上記または本明細書中以下で示される意味すべてから選択され、
前記式（Ｉ’’ｂ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ’’ｂ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００４９】
式（Ｉ）の生成物および本明細書中以下の文章において：
−「アルキル（またはＡｌｋ）ラジカル」という用語は、直鎖および適切な場合には分岐鎖のメチルラジカル、エチルラジカル、プロピルラジカル、イソプロピルラジカル、ブチルラジカル、イソブチルラジカル、ｓｅｃ−ブチルラジカル、ｔｅｒｔ−ブチルラジカル、ペンチルラジカル、イソペンチルラジカル、ヘキシルラジカル、イソヘキシルラジカルおよびヘプチルラジカル、オクチルラジカル、ノニルラジカルおよびデシルラジカル、ならびにこれらの直鎖または分岐位置異性体を示す：上記のうち１から６個の炭素原子を含有するアルキルラジカル、およびより詳細には１から４個の炭素原子を含有するアルキルラジカルが好ましい；
−「アルコキシラジカル」という用語は、直鎖および適切な場合には分岐鎖のメトキシラジカル、エトキシラジカル、プロポキシラジカル、イソプロポキシラジカル、直鎖、第二級または第三級のブトキシラジカル、ペントキシラジカル、またはヘキソキシラジカル、ならびにこれらの直鎖または分岐位置異性体を示す：上記のうち１から４個の炭素原子を含有するアルコキシラジカルが好ましい；
−「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を示し、好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子を示す；
−「シクロアルキルラジカル」という用語は、３から１０個の炭素原子を含有する飽和炭素環式ラジカルを示し、従って詳細には、シクロプロピルラジカル、シクロブチルラジカル、シクロペンチルラジカルおよびシクロヘキシルラジカルを示し、なおより詳細にはシクロプロピルラジカル、シクロペンチルラジカルおよびシクロヘキシルラジカルを示す；
−「アルキルシクロアルキルラジカル」という用語は、上記で定義されるとおりのシクロアルキルラジカルで置換された、直鎖および適切な場合には分岐鎖のアルキルラジカルを示す；
−従って、「ヘテロシクロアルキルラジカル」という用語は、１個以上の複素原子が途中に入った、三員から十員の単環式または二環式炭素環ラジカルを示し、１個以上の複素原子は、同一であっても異なっていてもよく、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される；例として、モルホリニルラジカル、チオモルホリニルラジカル、アジリジルラジカル、アゼチジルラジカル、ピペラジニルラジカル、ピペリジルラジカル、ホモピペラジニルラジカル、ピロリジニルラジカル、イミダゾリジニルラジカル、ピラゾリジニルラジカル、テトラヒドロフラニルラジカル、テトラヒドロチエニルラジカル、テトラヒドロピラニルラジカル、テトラヒドロチオピラニルラジカル、オキソジヒドロピリダジニルラジカルまたはオキセタニルラジカルもしくはチエタニルラジカルが挙げられ、これらのラジカルはすべて、場合により置換される；
−「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、単環式または二環式の、不飽和または部分不飽和の、上限十二員の、それぞれ炭素環および複素環のラジカルを示し、環は場合により−Ｃ（Ｏ）結合を含有してもよく、複素環ラジカルは１個以上の複素原子を含有し、１個以上の複素原子は同一であるか異なっていてもよく、Ｏ、ＮまたはＮと結合したＳから選択され、適切な場合には場合により置換される；
−従って、「アリールラジカル」という用語は、六員から十二員の単環式または二環式ラジカルを示し、例えば、フェニルラジカル、ナフチルラジカル、ビフェニルラジカル、インデニルラジカル、フルオレニルラジカルおよびアントラセニルラジカルなどであり、より詳細にはフェニルラジカルおよびナフチルラジカルであり、さらにより詳細にはフェニルラジカルである。−Ｃ（Ｏ）結合を含有する炭素環ラジカルとは、例えば、テトラロンラジカルであることを記することができる；
−従って、「ヘテロアリールラジカル」という用語は、五員から十二員の単環式または二環式ラジカルを示す。単環式ヘテロアリールラジカルは、例えば、以下のラジカルである：チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルなど）、フリル（２−フリルおよび３−フリルなど）、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルなど）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル（３−および４−イソオキサゾリルなど）、フラザニルまたはテトラゾリルなど、これらは遊離であっても塩を形成していてもよく、これらのラジカルはすべて場合により置換され、これらのラジカルのうちより詳細には以下のラジカルである：チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルなど）、フリル（２−フリルなど）、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、これらのラジカルは場合により置換される；二環式ヘテロアリールラジカルは、例えば以下のラジカルである：ベンゾチエニル（３−ベンゾチエニルなど）、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダマンチル（ａｄａｍｅｎｔｙｌ）、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフラン、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリル、これらのラジカルはすべて場合により置換される。
【００５０】
ヘテロアリールまたは二環式ラジカルの例として、より詳細には、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリルまたはピラゾリルラジカルを挙げることができ、これらのラジカルは１つ以上の同一または異なる上記で定義されるとおりの置換基で場合により置換される。
【００５１】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシルラジカルは、当業者に既知の様々な基で塩形成またはエステル化することができ、例えば、例として以下を挙げることができる：
−塩形成化合物のうち、無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムの等価物などであり、または有機塩基は、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンもしくはＮ−メチルグルカミンなどである、
−エステル化化合物のうち、アルコキシカルボニル基を形成するアルキルラジカルは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、これらのアルキルラジカルは、例えば、クロロメチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、メチルチオメチル基、ジメチルアミノエチル基、ベンジル基またはフェネチル基などにおいて、例えばハロゲン原子およびヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、アシルラジカル、アシルオキシラジカル、アルキルチオラジカル、アミノラジカルまたはアリールラジカルなどから選択されるラジカルで置換することができる。
【００５２】
式（Ｉ）の生成物の無機酸または有機酸の付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはプロパンスルホン酸など）、アルキルジスルホン酸（例えば、メタンジスルホン酸またはα，β−エタンジスルホン酸など）、アリールモノスルホン酸（ベンゼンスルホン酸など）およびアリールジスルホン酸との塩が可能である。
【００５３】
繰り返しになるが、立体異性について、化合物の異性とは、同じ構造式を有するが化合物の様々な基が空間的に異なって配置されるものであるという、この最広義で定義することができ、例えば、詳細にはモノ置換シクロヘキサンにおいて、この置換基はアキシャル位またはエクアトリアル位が可能であり、エタン誘導体の様々な可能な回転配座が可能である。しかしながら、二重結合または環上のいずれかで固定された置換基の異なる空間的配置による別の種類の立体異性も存在し、この異性は、一般に幾何異性またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性として既知である。「立体異性」という用語は、本出願において、この最広義で用いられ、従って、上記に示す化合物すべてに関する。
【００５４】
一方では、Ｒ１とＲ２がこれらが結合した窒素原子と形成し得る環式ラジカル、および他方では、Ｒ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子と形成し得る環式ラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルの可能な置換基について上記で示されたものから選択される１つ以上のラジカル、即ち以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換される：ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、アルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカル、ならびにアルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキルラジカル、フェニルラジカル、ＣＨ２−フェニルラジカル、ヘテロアリールラジカルおよびＣＯ−フェニルラジカル、後者のラジカルのうち、アルキルラジカル、ヘテロシクロアルキルラジカルおよびフェニルラジカルは、これら自体が以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換される：ハロゲン原子ならびにヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシラジカル、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、およびＮ（ａｌｋ）２。
【００５５】
一方では、Ｒ１とＲ２がこれらが結合した窒素原子と形成し得る環式ラジカル、および他方では、Ｒ３とＲ４がこれらが結合した窒素原子と形成し得る環式ラジカルは、詳細には、１つ以上のラジカルで場合により置換され、この１つ以上のラジカルは同一であっても異なっていてもよく、以下から選択される：ハロゲン原子ならびにアルキルラジカル、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、ＣＨ２−ピロリジニルラジカル、ＣＨ２−フェニルラジカル、ヘテロアリールラジカルおよびフェニルラジカル、これらのラジカルのうち、アルキルラジカル、ピロリジニルラジカルおよびフェニルラジカルは、これら自体が１つ以上のラジカルで場合により置換され、この１つ以上のラジカルは同一であっても異なっていてもよく、以下から選択される：ハロゲン原子ならびにアルキルラジカル、ヒドロキシルラジカル、オキソラジカルおよびアルコキシラジカル。
【００５６】
上記で定義されるとおりのヘテロシクロアルキルラジカルは、詳細には、アゼパニルラジカル、モルホリニルラジカル、ピロリジニルラジカル、ピペリジルラジカルおよびピペラジニルラジカルを表し、これら自体が、上記または本明細書中以下で定義されるとおり、場合により置換される。
【００５７】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４が上記で定義されるとおりの環を形成する場合、このようなアミノ環は、詳細には、ピロリジニルラジカル、ピラゾリジニルラジカル、ピラゾリニルラジカル、ピペリジルラジカル、アゼピニルラジカル、モルホリニルラジカルまたはピペラジニルラジカルから選択することができ、これらのラジカルは、これら自体が、上記または本明細書中以下で定義されるとおり、場合により置換され：例えば、１つ以上のラジカルで置換され、この１つ以上のラジカルは同一であっても異なっていてもよく、以下から選択される：ハロゲン原子ならびにアルキルラジカル、ヒドロキシルラジカル、アルコキシラジカル、フェニルラジカルおよびＣＨ２−フェニルラジカル、アルキルラジカルまたはフェニルラジカルは、これら自体が、１つ以上のラジカルで場合により置換され、この１つ以上のラジカルは同一であっても異なっていてもよく、以下から選択される：ハロゲン原子ならびにアルキルラジカル、ヒドロキシルラジカルおよびアルコキシラジカル。
【００５８】
ＮＲ１Ｒ２環またはＮＲ３Ｒ４環は、より詳細には、ピロリジニル、１つか２つのアルキルラジカルで場合により置換されるモルホリニル、または第二窒素原子がアルキル、フェニルおよび／またはＣＨ２−フェニルラジカルで場合により置換されるピペラジニルから選択することができ、これら自体が、１つ以上のラジカルで場合により置換され、この１つ以上のラジカルは同一であっても異なっていてもよく、以下から選択される：ハロゲン原子ならびにアルキルラジカル、ヒドロキシルラジカルおよびアルコキシラジカル。
【００５９】
本発明の対象は、詳細には上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中、Ｒｂはフッ素原子を表し、前記式（Ｉ）の生成物のその他の置換基は、上記または本明細書中以下に示される定義のいずれか１つを有する。
【００６０】
本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、式中：
【００６１】
【化２２】
2012517409.tif 000024
は、単結合または二重結合を表し；
Ｒａは、場合により置換される−ＮＨ−ヘテロシクロアルキルラジカルを表し；
Ｒｂは、水素原子を表し；
Ｘは、Ｓを表し；
Ａは、Ｓを表し；
Ｗは、水素原子を表すか、またはＣＯＲラジカルを表し、式中Ｒは以下を表し：
−シクロアルキルラジカルまたはアルキルラジカル、このラジカルはＮＲ３Ｒ４で場合により置換され、Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子またはアルキルラジカルを表し；
上記で定義されるヘテロシクロアルキルラジカルはすべて、以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子、ヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、アルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカルおよびアルキルラジカルおよびフェニルラジカルはこれら自体が以下から選択される１つ以上のラジカルで場合により置換され：ハロゲン原子ならびにヒドロキシルラジカル、オキソラジカル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＮＨａｌｋラジカルおよびＮ（ａｌｋ）２ラジカル；
前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【００６２】
従って、本発明の対象は、上記または本明細書中以下で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、以下の式：
・３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
・Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
・Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
・１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
・３−メトキシ−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパンアミド
・Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グリシンアミド
に相当するもの、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基の付加塩でもある。
【００６３】
本発明の対象は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物を調製する任意の方法でもある。
【００６４】
従って、本発明の対象は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物で式中ＡがＮＨを表すものを調製する任意の方法でもある。
【００６５】
従って、本発明の対象は、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物で式中ＡがＳを表すものを調製する任意の方法である。
【００６６】
本発明に記載の生成物は、従来の有機化学の方法を用いて調製することができる。以下のスキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、スキーム５およびスキーム６は、式（Ｉ）の生成物を調製するのに用いられる方法を例示する。この点において、これらのスキームは、請求される化合物の調製法に関して本発明の範囲を制限するものとなり得ない。
【００６７】
従って、本発明に記載の上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物は、詳細には以下のスキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、スキーム５、およびスキーム６に記載される方法に従って調製することができる。
【００６８】
従って、本発明の対象は、本明細書中以下に定義されるとおりのスキーム１による、式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００６９】
従って、本発明の対象は、本明細書中以下に定義されるとおりのスキーム２による、式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００７０】
従って、本発明の対象は、本明細書中以下に定義されるとおりのスキーム３による、式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００７１】
従って、本発明の対象は、本明細書中以下に定義されるとおりのスキーム４による、式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００７２】
従って、本発明の対象は、本明細書中以下に定義されるとおりのスキーム５による、式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００７３】
従って、本発明の対象は、本明細書中以下に定義されるとおりのスキーム６による、式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
【００７４】
同様に、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物で式中
【００７５】
【化２３】
2012517409.tif 000025
が単結合または二重結合を表すもののうち、式中
【００７６】
【化２４】
2012517409.tif 000026
が単結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ’）の生成物、および式中
【００７７】
【化２５】
2012517409.tif 000027
が二重結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ’’）の生成物が定義され、
同様に、本明細書中以下に定義されるとおりの合成中間体について、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）で式中
【００７８】
【化２６】
2012517409.tif 000028
が単結合または二重結合を表すもののうち、式中
【００７９】
【化２７】
2012517409.tif 000029
が単結合を表す式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）および（ｆ’）の化合物、ならびに式中
【００８０】
【化２８】
2012517409.tif 000030
が二重結合を表す式（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）および（ｆ’’）の化合物が定義される。
【００８１】
スキーム１：式（１ａ’’）、（１ｂ’’）、（１ｃ’’）、（１ｄ’’）、（１ｅ’’）、（１ａ’）、（１ｂ’）、（１ｃ’）、（１ｄ’）および（１ｅ’）のベンゾイミダゾール誘導体の合成
【００８２】
【化２９】
2012517409.tif 000031
上記のスキーム１において、置換基ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の生成物について上記で示される意味を有する。式（Ｊ）、（１ａ’）および（１ａ’’）の化合物の置換基Ｒ５は、アルキルラジカルを表す。
【００８３】
上記のスキーム１において、Ｗを構成する、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、ＣＯ２Ｒ６基、およびＣＯＲ７基は、Ｗ≠Ｈの場合、式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の生成物について上記で定義されるとおりのＷの意味を有し得る。
【００８４】
上記のスキーム１において、一般式（１ａ’’）、（１ｂ’’）、（１ｃ’’）、（１ｄ’’）および（１ｅ’’）のベンゾイミダゾールならびにこれらを還元した一般式（１ａ’）、（１ｂ’）、（１ｃ’）、（１ｄ’）および（１ｅ’）の類似体は、市販の式（Ｓ）の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから調製することができる。
【００８５】
【化３０】
2012517409.tif 000032
化合物（Ｅ）は、例えば、アミンを化合物（Ｓ）と反応させることで得ることができる。この反応は、例えば、２０から５０℃の領域の温度で行われる。
【００８６】
【化３１】
2012517409.tif 000033
Ｒｂ＝Ｈである化合物（Ｇ）は、例えば、式（Ｆ）の３−アミノ−４−ニトロベンゼンチオールを式（Ｅ）の化合物と反応させることで得ることができる。式（Ｆ）の化合物は、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、２０℃の領域の温度で、３−アミノ−４−ニトロフェニルチオシアナート（Ｑ）（市販の化合物）を原位置で還元することにより得られる。
【００８７】
Ｒｂ＝Ｆである化合物（Ｇ）は、例えば、式（Ｆ）の２−フルオロ−５−アミノ−４−ニトロベンゼンチオールを式（Ｅ）の化合物と反応させることで得ることができる。Ｒｂ＝Ｆである式（Ｆ）の化合物は、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、カリウムチオアセタート（Ｃ）の存在下、２０℃の領域の温度で、２−ニトロ−４，５−ジフルオロアニリン（Ｑ’）（市販の化合物）を反応させることにより得られる。
【００８８】
【化３２】
2012517409.tif 000034
【００８９】
【化３３】
2012517409.tif 000035
が二重結合を表すような化合物（Ｈ’’）は、例えば、溶媒（メタノールなど）中、酢酸の存在下、７０℃の領域の温度で、式（Ｇ）の化合物を鉄（０）で還元することで得ることができる。
【００９０】
【化３４】
2012517409.tif 000036
が単結合を表すような化合物（Ｈ’）は、例えば、酢酸の存在下、２０℃の領域の温度で、式（Ｇ）の化合物を亜鉛（０）で還元することで得ることができる。
【００９１】
より詳細には、一般式（１ａ’）および（１ａ’’）のカルバメートは、特許ＷＯ０３０２８７２１Ａ２に記載されるとおりに調製することができるが、ただしプロトン性溶媒（メタノールなど）中、酢酸の存在下、８０℃の領域の温度で、それぞれ式（Ｈ’）および（Ｈ’’）の３，４−ジアミノフェニルスリフィドならびに式（Ｊ）の疑似チオ尿素（ｐｓｅｕｄｏ  ｔｈｉｏｕｒｅａ）を用いる。
【００９２】
より詳細には、一般式（１ｂ’）および（１ｂ’’）のベンゾイミダゾールは、例えば、非プロトン性溶媒（１−メチル−２−ピロリジノンなど）の存在下、式（Ｒ）のＮＨＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は上記で定義されるとおり）のアミンをそれぞれ式（１ａ’）および（１ａ’’）のカルバメートに反応させることで調製することができる。この反応は、例えば、マイクロ波下の密閉管中で、１２０℃の領域の温度で行われる。
【００９３】
より詳細には、一般式（１ｃ’）および（１ｃ’’）の２−アミノベンゾイミダゾールは、例えば、プロトン性溶媒（エタノールなど）の存在下、臭化シアンをそれぞれ式（Ｈ’）および（Ｈ’’）の化合物と反応させることで調製することができる。この反応は、８０℃の領域の温度で行われる。
【００９４】
より詳細には、一般式（１ｄ’）および（１ｄ’’）のカルバメートは、例えば、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、式（Ｏ）のクロロ炭酸塩（Ｘ＝Ｃｌ）をそれぞれ一般式（１ｃ’）および（１ｃ’’）の化合物と反応させることで得ることができる。
【００９５】
より詳細には、カルボキサミド（１ｅ’）および（１ｅ’’）は、それぞれ一般式（１ｃ’）および（１ｃ’’）のアミンから以下のようにして得ることができる：
−例えば、溶媒（ピリジンなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、アミン（１ｃ’）および（１ｃ’’）を式（Ｐ）の酸クロリド（Ｘ＝Ｃｌ）と反応させることによる。
【００９６】
−例えば、溶媒（ピリジンなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、アミン（１ｃ’）および（１ｃ’’）を式（Ｐ）の酸無水物（Ｘ＝ＯＣＯＲ７）と反応させることによる。
【００９７】
−例えば、Ｄ．Ｄ．Ｄｅｓｍａｒｔｅａｕ，Ｖ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ（Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２０００（９），１０５２）に記載される条件下、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下で、および塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、４０℃の領域の温度で、アミン（１ｃ’）および（１ｃ’’）を式（Ｐ）の酸（Ｘ＝ＯＨ）とカップリングさせることによる。
【００９８】
スキーム２：式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）、（２ａ）’、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）のベンゾチアゾール誘導体の合成
【００９９】
【化３５】
2012517409.tif 000037
上記のスキーム２において、置換基ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の生成物について上記で示される意味を有する。同様に、Ｗを構成する、ＣＯＮＲ１Ｒ２基、ＣＯ２Ｒ６基およびＣＯＲ７基は、Ｗ≠Ｈの場合、式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の生成物について上記で定義されるとおりのＷの意味をとり得る。
【０１００】
上記のスキーム２において、一般式（２ａ’’）、（２ｂ’’）、（２ｃ’’）および（２ｄ’’）のベンゾチアゾールならびにこれらを還元した一般式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）の類似体は、Ｒｂ＝Ｈである２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート（Ｋ）（市販の化合物）から調製することができる。
【０１０１】
【化３６】
2012517409.tif 000038
一般式（Ｌ１）のカルバメートは、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、式（Ｏ）のクロロ炭酸塩（Ｘ＝Ｃｌ）をＲｂ＝Ｈである２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート（Ｋ）と反応させることにより得ることができる。
【０１０２】
【化３７】
2012517409.tif 000039
上記のスキーム２において、Ｒｂ＝Ｆである一般式（２ａ’’）、（２ｂ’’）、（２ｃ’’）および（２ｄ’’）のベンゾチアゾールならびにこれらを還元した一般式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）の類似体は、２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナートから調製することができる。２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート（Ｋ）は、Ｋ．Ｐａｐｋｅ  ａｎｄ  Ｒ．Ｐｏｈｌｏｕｄｅｋ−Ｆａｂｉｎｉ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ；ＧＥ；２２，５  １９６７，Ｐ２２９−２３３に記載される様式で、酢酸中、臭素の存在下、カリウムチオシアナートと３−フルオロアニリンの反応により調製することができる。
【０１０３】
【化３８】
2012517409.tif 000040
一般式（Ｌ２）の化合物は、例えば、非プロトン性溶媒（テトラヒドロフランなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、Ｒ６＝フェニルである式（Ｌ１）のカルバメートと式（Ｒ）のアミンＮＨＲ１Ｒ２（Ｒｂ、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されるとおり）を反応させることで得ることができる。
【０１０４】
尿素（２ｂ’）および（２ｂ’’）は、例えば、アミンと（Ｌ１）型のカルバメートの反応により尿素（Ｌ２）を得るのと同様な様式で、それぞれＲ６＝フェニルであるカルバメート（２ａ’）および（２ａ’’）から得ることができる。
【０１０５】
【化３９】
2012517409.tif 000041
一般式（Ｌ３）の化合物は、例えば、以下のようにして得ることができる：
−例えば、溶媒（ピリジンなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、式（Ｐ）の酸クロリド（Ｘ＝Ｃｌ）を２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート（Ｋ）と反応させることによる。
−例えば、溶媒（ピリジンなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、式（Ｐ）の酸無水物（Ｘ＝ＯＣＯＲ７）を２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート（Ｋ）と反応させることによる。
−例えば、Ｄ．Ｄ．Ｄｅｓｍａｒｔｅａｕ；Ｖ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ（Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２０００（９），１０５２）に記載される条件下、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾールと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下で、および塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、４０℃の領域の温度で、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート（Ｋ）を式（Ｐ）の酸（Ｘ＝ＯＨ）とカップリングさせることによる。
【０１０６】
アミン（Ｋ）のアシル化によりカルボキサミド（Ｌ３）が得られるのと同様なやり方で、カルボキサミド（２ｃ’）および（２ｃ’’）は、それぞれアミン（２ｄ’）および（２ｄ’’）から得ることができる。
【０１０７】
一般式（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）の化合物は、例えば、溶媒（エタノールなど）中、炭酸二水素ナトリウムの存在下、８０℃の領域の温度で、一般式（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）の化合物をＤＬ−ジチオトレイトールで還元することで得ることができる。
【０１０８】
一般式（Ｎ）の化合物は、式（Ｋ）の化合物を、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、９５℃の領域または２０℃から９５℃の間の温度で、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより原位置で調製することができる。
【０１０９】
【化４０】
2012517409.tif 000042
上記のアリール−チオール中間体は、遊離チオールの形で、またはジスルフィドの形で、またはこの２種の形の混合物として存在することが可能であり、これらはその後の反応に同じように用いることができる。
【０１１０】
より詳細には、一般式（２ｄ’）および（２ｄ’’）のベンゾチアゾールは、Ｒ６＝ｔ−ブチルである式（２ａ’）および（２ａ’’）のカルバメートからも、例えば、溶媒（ジクロロメタンなど）中、２０℃の領域の温度で、トリフルオロ酢酸と反応させることでそれぞれ調製することができる。
【０１１１】
相互に、一般式（２ａ’）および（２ａ’’）のベンゾチアゾールも、式（２ｄ’）および（２ｄ’’）のベンゾチアゾールから、例えば、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下、２０℃の領域の温度で、式（Ｏ）のクロロ炭酸塩（Ｘ＝Ｃｌ）と反応させることでそれぞれ調製することができる。
【０１１２】
より詳細には、一般式（２ａ’’）、（２ｂ’’）、（２ｃ’’）および（２ｄ’’）のベンゾチアゾールならびにこれらを還元した一般式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）の類似体は、例えば、以下のようにして調製することができる：
１）誘導体（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）および（Ｋ）を、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、９５℃の領域または５０℃から９５℃の間の温度で、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）、および（Ｍ３）、および（Ｎ）を原位置で発生させ、これを式（Ｅ）の化合物とカップリングさせることによるか、
２）単離された誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）を、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、９５℃の領域の温度で、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、式（Ｅ）の化合物とカップリングさせることによるか、
３）誘導体（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）および（Ｋ）を、溶媒（エタノールなど）中、８０℃の領域の温度で、ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸水素ナトリウムの存在下で還元して、誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）および（Ｎ）を原位置で発生させ、これを式（Ｅ）の化合物とカップリングさせることによる。
【０１１３】
還元条件の１）および２）により、
【０１１４】
【化４１】
2012517409.tif 000043
が単結合または二重結合を表す式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、および（２ｄ）の生成物を得ることができるが、一方、条件３）および４）では、
【０１１５】
【化４２】
2012517409.tif 000044
が二重結合を表す式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）の生成物が得られる。
【０１１６】
スキーム３：式（Ｅ）のトリアゾロピリダジン誘導体の合成経路
【０１１７】
【化４３】
2012517409.tif 000045
上記のスキーム３において、置換基ＲａおよびＲｃは、式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の生成物について上記で示される意味を有する。
【０１１８】
式（Ｅ）の化合物は、上記のスキーム３に示されるとおり、例えば、市販の式（Ｓ）の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから得ることができる。
【０１１９】
より詳細には、ＲａがＮＨＲｃラジカルを表す式（Ｅ）の化合物は、２０℃の領域の温度で、および溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、２０℃から５０℃の間の温度で、３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Ｓ）を式ＲｃＮＨ２のアミンで処理することにより得ることができる。
【０１２０】
スキーム４：式（２ｅ’）および（２ｅ’’）のベンゾチアゾール誘導体の合成
【０１２１】
【化４４】
2012517409.tif 000046
上記のスキーム４に従って、一般式（２ｅ’）および（２ｅ’’）のベンゾチアゾールはそれぞれ、式（２ａ’）および（２ａ’’）の化合物から調製することができる。
【０１２２】
上記のスキーム４において、置換基ＯＲ６は、好ましくはＯ−ｔ−ブチルを表す。置換基Ｒ９は、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３Ｒ４ラジカル（Ｒ３およびＲ４は上記で定義されるとおり）で場合により置換される、アルキルまたはシクロアルキルラジカルを表す。
【０１２３】
【化４５】
2012517409.tif 000047
一般式（Ｔ’）および（Ｔ’’）のカルバメートはそれぞれ、Ｒ６＝ｔＢｕである一般式（２ａ’）および（２ａ’’）のカルバメートを、好ましくは、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、水素化ナトリウムの存在下、２０℃から９０℃の間の温度で、式（Ｗ）のアルキルハライドと反応させることで得ることができる。
【０１２４】
一般式（２ｅ’）および（２ｅ’’）のベンゾチアゾールは、式（Ｌ１）の化合物（好ましくはＲ６＝ｔＢｕである。）から式（Ｔ’）および（Ｔ’’）の化合物を介して調製することができる。
【０１２５】
より詳細には、一般式（２ｅ’）および（２ｅ’’）の化合物はそれぞれ、単離した化合物（Ｔ’）および（Ｔ’’）を、例えば、溶媒（ジクロロメタンなど）中、２０℃の領域の温度で、トリフルオロ酢酸で処理することで得ることができる。
【０１２６】
または、一般式（２ｅ’’）の化合物は、式（Ｌ４）と（Ｅ）の化合物を、例えば、溶媒（エタノールなど）中、ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸二水素ナトリウムの存在下、８０℃の領域の温度で、必要であれば場合により続いて２０℃でトリフルオロ酢酸を用いて原位置で処理して、この反応から原位置で形成された化合物（Ｔ’’）を介して、直接得ることができる。
【０１２７】
【化４６】
2012517409.tif 000048
一般式（Ｌ４）のカルバメートは、一般式（Ｌ１）のカルバメートを、例えば、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、水素化ナトリウムの存在下、２０℃から９０℃の間の温度で、式（Ｗ）のアルキルハライドと反応させることで得ることができる。
【０１２８】
スキーム５：式（２ｅ’）および（２ｅ’’）のベンゾチアゾール誘導体の合成
【０１２９】
【化４７】
2012517409.tif 000049
または、上記のスキーム５に従って、一般式（２ｅ’’）のベンゾチアゾールは、例えば、溶媒（エタノールなど）中、ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸二水素ナトリウムの存在下、８０℃の領域の温度で、式（Ｌ６）と（Ｅ）の化合物から調製することができる。
【０１３０】
一般式（２ｅ’）のベンゾチアゾールは、化合物（Ｉ’’）から化合物（Ｉ’）を調製するための下記の方法に従って、式（２ｅ’’）の化合物から調製することができる。
【０１３１】
式（Ｌ６）の化合物は、例えば、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、２０℃の領域の温度で、２−ブロモベンゾチアゾール誘導体（Ｌ５）をＮＨ２Ｒ９誘導体で処理することで調製することができる。
【０１３２】
置換基Ｒ９は、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルまたはＮＲ３Ｒ４ラジカル（Ｒ３およびＲ４は上記で定義されるとおり）で場合により置換される、アルキルまたはシクロアルキルラジカルを表す。
【０１３３】
式（Ｌ５）の化合物は、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート（Ｋ）（市販の化合物）を、例えば、Ｊａｇａｂａｎｄｈｕ  Ｄａｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６８１９−６８３２に記載される方法のとおり、溶媒（アセトニトリルなど）中、０から２０℃の領域の温度で、亜硝酸アルキルおよび臭化銅で処理することにより、調製することができる。
【０１３４】
スキーム６  式（Ｉ’）の還元誘導体を合成する他の経路
【０１３５】
【化４８】
2012517409.tif 000050
上記のスキーム６に従って、一般式（Ｉ’）のベンゾチアゾールは、式（Ｉ’’）の化合物を、例えば、溶媒（エタノールなど）中、８０℃の領域の温度で、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによるか、または酢酸の存在下、２０℃の領域の温度で、亜鉛（０）で還元することによっても、調製することができる。
【０１３６】
または、化合物（Ｉ’）は、式（Ｅ’）の化合物を、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３またはＮ型の化合物（上記スキーム２で記載されるとおり、化合物Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＫの還元による中間体として原位置で得られる。）とカップリングさせることによっても調製することができる。Ｍ１、Ｍ２またはＭ３型の化合物は、単離して（Ｅ’）とカップリングさせるのに用いることもできる。化合物（Ｅ’）は、式（Ｅ）の化合物を、例えば、酢酸の存在下、２０℃の領域の温度で、亜鉛（０）で還元することで得ることができる。
【０１３７】
または、化合物（Ｉ’）は、スキーム２に定義される型の反応（２ｄ’／２ｄ’’から２ａ’／２ａ’’へおよび２ｃ’／２ｃ’’への変換、２ａ’／２ａ’’から２ｄ’／２ｄ’’へおよび２ｂ’／２ｂ’’への変換）に従って、Ｗ基を、Ｗについて上記で定義されるのと同様な性質のＷ’基に変換した他の化合物（Ｉ’）からも調製することができる。
【０１３８】
上記で定義されるとおりの一般式（Ｉ）の化合物において、硫黄Ｓは、当業者に既知の方法に従って、スルホキシドＳＯまたはスルホンＳＯ２に酸化することができ、その間、必要であれば、反応する可能性のある基を適切な保護基で保護することができる。
【０１３９】
式Ｊ、Ｋ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｑ’、Ｒ、Ｓ、ＵおよびＷの出発物質のうち、幾つかは既知であり、市販されているか、または例えば市販の製品を出発物質として当業者に既知の常法に従って得ることができる。
【０１４０】
上記の本発明による方法を実行するために、副反応を回避する目的でアミノ官能基、カルボキシル官能基およびアルコール官能基に保護基を導入する必要があり得ることが、当業者に理解される。
【０１４１】
以下に限定的ではあるが反応性官能基の保護の例を列挙することができる：
−ヒドロキシル基は、例えば、アルキルラジカル（ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルおよびアセチルなど）により保護することができる。
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミドラジカルまたはペプチド化学で既知の他のラジカルにより保護することができる。
酸官能基は、すぐに開裂可能なエステル（ベンジルエステルまたはｔｅｒｔブチルエステルなど）またはペプチド化学で既知のエステルを形成することで保護することができる。
【０１４２】
利用可能な様々な保護基の一覧は、当業者に既知の教科書に、および例えば、特許ＢＦ２，４９９，９９５に見いだされる。
【０１４３】
そうすることが望ましくまたは必要であれば、上記に示される方法によりこうして得られる中間生成物または式（Ｉ）の生成物を、他の中間体または他の式（Ｉ）の生成物を得る目的で、当業者に既知の１つ以上の変換反応にかけることが可能であることを記することができる。このような変換反応とは、例えば、以下のものである：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、
ｃ）遊離またはエステル化カルボキシル官能基をアルコール官能基にする還元反応、
ｄ）アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基へ、またはヒドロキシル官能基からアルコキシ官能基へ変換する反応、
ｅ）保護された反応性官能基に結合し得る保護基をはずす反応、
ｆ）無機酸もしくは有機酸で、または塩基で塩を形成させて対応する塩を得る反応、
ｇ）ラセミ体の分割により分割された生成物を得る反応、
こうして得られる前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形のいずれかである。
【０１４４】
反応ａ）からｇ）は、当業者に既知の通常条件下、例えば、本明細書中以下に示される条件下で実行することができる。
【０１４５】
ａ）上記の生成物は、所望であれば、可能なカルボキシル官能基でエステル化反応を行うことができ、この反応は当業者に既知の常法に従って行うことができる。
【０１４６】
ｂ）上記の生成物のエステル官能基を酸官能基に変換する反応で可能なものは、所望であれば、当業者に既知の通常条件下、詳細には、例えば、アルコール性媒体（例えば、メタノール）中、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いて、または塩酸もしくは硫酸を用いて酸またはアルカリ加水分解により行うことができる。
【０１４７】
鹸化反応は、当業者に既知の常法に従って、例えば、溶媒（メタノールまたはエタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなど）中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、行うことができる。
【０１４８】
ｃ）上記の生成物の遊離またはエステル化カルボキシル官能基で可能なものは、所望であれば、当業者に既知の方法を介してアルコール官能基に還元することができる：エステル化カルボキシル官能基で可能なものは、所望であれば、当業者に既知の方法により、詳細には、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンまたはジエチルエーテル）中、水素化リチウムアルミニウムを用いて、アルコール官能基に還元することができる。
【０１４９】
上記の生成物の遊離カルボキシル官能基で可能なものは、所望であれば、詳細には水素化ホウ素を用いて、アルコール官能基に還元することができる。
【０１５０】
ｄ）上記の生成物のアルコキシ官能基で可能なもの、詳細にはメトキシなどは、所望であれば、当業者に既知の通常条件下、例えば、溶媒（例えば、塩化メチレンなど）中三臭化ホウ素を用いて、ピリジン塩酸塩もしくは臭化水素酸塩を用いて、または水もしくはトリフルオロ酢酸還流中で臭化水素酸もしくは塩酸を用いて、ヒドロキシル官能基に変換することができる。
【０１５１】
ｅ）保護基（例えば上記に示されるものなど）の除去は、当業者に既知の通常条件下、詳細には、酸（塩酸、ベンゼンスルホン酸またはｐａｒａ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸）で行う酸加水分解を介して、または触媒的水素化を介して、行うことができる。
【０１５２】
フタルイミド基は、ヒドラジンで除去することができる。
【０１５３】
ｆ）上記の生成物は、所望であれば、当業者に既知の常法に従って、例えば無機酸もしくは有機酸と、または無機塩基もしくは有機塩基と塩形成させることができる：このような塩形成反応は、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）中、塩酸の存在下、または酒石酸、クエン酸またはメタンスルホン酸の存在下で行うことができる。
【０１５４】
ｇ）上記の生成物の光学活性形で可能なものは、当業者に既知の常法に従って、ラセミ混合物の分割により調製することができる。
【０１５５】
上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物およびこの酸付加塩は、詳細には上記に示すとおりのこれらのキナーゼ阻害性のおかげで、有利な薬理学的性質を示す。
【０１５６】
本発明の生成物は、詳細には腫瘍を治療するのに用いることができる。
【０１５７】
従って、本発明の生成物は、通常使用される抗腫瘍剤の治療効果も高めることができる。
【０１５８】
これらの性質は、本発明の生成物の治療的使用を正当化し、本発明の対象は、詳細には、医薬としての、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、可能なラセミ異性体形、鏡像異性体形およびジアステレオ異性体形、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基の付加塩のいずれかである。
【０１５９】
本発明の対象は、なおより詳細には、医薬としての、以下の式：
・３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
・Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
・Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
・１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
・３−メトキシ−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパンアミド
・Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グリシンアミド
に相当する生成物、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基の付加塩である。
【０１６０】
本発明は、活性成分として、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物、またはこの生成物の医薬的に許容される塩、またはこの生成物のプロドラッグを少なくとも１種含有し、および可能な場合は医薬的に許容されるキャリアも含有する、医薬組成物にも関する。
【０１６１】
従って本発明は、活性成分として、上記で定義されるとおりの医薬のうち少なくとも１種を含有する医薬組成物を包含する。
【０１６２】
本発明のこのような医薬組成物は、適切な場合は、他の有糸分裂阻害薬（詳細には、タキソール、シスプラチン、ＤＮＡ挿入剤などを主体とするもの）の活性成分も含有することができる。
【０１６３】
これらの医薬組成物は、経口で、非経口でまたは皮膚および粘膜への外用により局所的に、または静脈内もしくは筋肉内注射により投与することができる。
【０１６４】
これらの医薬組成物は、固体または液体が可能であり、ヒト医薬として通常用いられる薬学的形態の任意のものが可能であり、例えば、ただの錠剤もしくは糖衣錠、丸剤、トローチ剤、ゲルカプセル剤、飴剤、顆粒剤、注射用製剤、軟膏、クリーム、またはゲルがある。これらの剤形は常法に従って調製される。活性成分は、医薬組成物において、こうした医薬組成物に通常用いられる賦形剤（タルク、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、水性または非水性ビヒクル、動植物由来の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤および保存料など）に組み込むことができる。
【０１６５】
通常の用量は、用いる生成物、治療される患者および問題の症状に依存して、例えば、成人で一日あたり０．０５から５ｇ、または好ましくは一日あたり０．１から２ｇが可能である。
【０１６６】
本発明の対象は、タンパク質キナーゼの活性を阻害するのに用いる医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物またはこの生成物の医薬的に許容される塩の使用でもある。
【０１６７】
本発明の対象は、タンパク質キナーゼの活性の調節解除を特徴とする疾患の治療または予防に用いる医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１６８】
このような医薬は、詳細には、哺乳類の疾患の治療または予防に用いるためのものであり得る。
【０１６９】
本発明の対象は、タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである場合の、上記で定義される使用でもある。
【０１７０】
本発明の対象は、タンパク質チロシンキナーゼがＭＥＴまたはこの変異形である場合の、上記で定義される使用でもある。
【０１７１】
本発明の対象は、タンパク質キナーゼが細胞培養物にある場合の、上記で定義される使用でもある。
【０１７２】
本発明の対象は、タンパク質キナーゼが哺乳類にある場合の、上記で定義される使用でもある。
【０１７３】
本発明の対象は、詳細には、制御不能な増殖を伴う疾患の予防または治療に用いる医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１７４】
本発明の対象は、詳細には、以下の群から選択される疾患の治療または予防に用いる医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である：血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、リウマチ様関節炎、糖尿病、筋変性および癌。
【０１７５】
従って、本発明の対象は、なおより詳細には、腫瘍の疾患の治療または予防に用いる、詳細には癌の治療に用いる医薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１７６】
これらの癌のうち、固体または液体腫瘍の治療および細胞毒性剤が効かない癌の治療が対象となる。
【０１７７】
記載される本発明の生成物は、詳細には、原発性腫瘍および／または転移、詳細には、胃癌、肝臓、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌および肺（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）癌、神経膠芽腫、甲状腺癌、膀胱癌または乳癌、黒色腫、リンパ性または骨髄性造血器腫瘍、肉腫、脳癌、咽頭癌またはリンパ系癌、骨癌および膵癌の、原発性腫瘍および／または転移の治療に用いることができる。
【０１７８】
本発明の対象は、癌化学療法に用いられる薬を調製するための、上記で定義されるとおりの式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１７９】
癌化学療法に用いられるこのような医薬は、単独または組み合わせて用いることができる。
【０１８０】
本出願の生成物は、詳細には、単独で、または化学療法もしくは放射線治療と組み合わせて、または例えば他の治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０１８１】
このような治療薬は、通常用いられる抗腫瘍剤が可能である。
【０１８２】
キナーゼ阻害剤として、ブチロラクトン、フラボピリドールおよびオロモウシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）としても既知の２（２−ヒドロキシルエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリンが挙げられる。
【０１８３】
本発明の対象は、新規産業用製品としての、上記で定義されるとおりの式Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＮの合成中間体でもあり、以下に再度記載する：
【０１８４】
【化４９】
2012517409.tif 000051
式中、Ｗを構成する、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ６およびＣＯＲ７基は、Ｗ≠Ｈの場合、式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の生成物について上記で定義されるとおりのＷの意味を有し得る。
【０１８５】
以下の実施例は、式（Ｉ）の生成物であるが、本発明を限定することなく例示するものである。
【０１８６】
実験セクション
本発明の化合物の命名は、ＡＣＤＬＡＢＳソフトウェアバージョン１１．０で行った。
【０１８７】
用いたマイクロ波オーブン：
Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ−ＥＵ、最大３００Ｗ、２４５０ＭＨｚ
４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび３００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−３００分光計にて、温度３０３Ｋで、溶媒ｄ６−ジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）中の化学シフト（δｐｐｍ）を２．５ｐｐｍを基準として、測定した。
【０１８８】
質量スペクトルは以下のいずれかにより測定した：
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析（ＭＳ＝Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ）または
・ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析（ＭＳ＝Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）または
・ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ分析（ＭＳ＝Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ  Ｗａｔｅｒｓ）。
【０１８９】
ＤＡＤでは波長λ＝２１０から４００ｎｍとした。
【０１９０】
ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  ＳＥＤＥＸ  ８５；噴霧温度＝３５℃；噴霧圧＝３．７ｂａｒｓ。
【実施例１】
【０１９１】
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ａ）３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは、以下のようにして調製することができる：
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート９００ｍｇをエタノール２７ｃｍ３に加えた混合物にアルゴン流を５分間散布する。次いで、リン酸二水素カリウム２１ｍｇを水２．７ｃｍ３に加えたもの、ＤＬ−ジチオトレイトール２．０１ｇおよび３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン１．２１ｇを加える。反応混合液を８０℃で１８時間加熱する。得られる懸濁液を、２０℃に冷却し、沈殿物を回転フィルターで濾過および乾燥させ、次いで水で洗う。塩酸塩として得られる固体を、水１０ｃｍ３と１Ｎ水酸化ナトリウム５ｃｍ３の混合物に取る。懸濁液を２０℃で１０分間撹拌し、次いで固体を回転フィルターで濾過および乾燥させ、水で洗い、減圧下で乾燥させる。こうして、３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン１．３２ｇをクリーム白色粉末として得る。特性は以下のとおり：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．ｐｐｍ  １．２３−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）３．５３−３．７１（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｓ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝４００；ＭＨ−＝３９８−
ｂ）３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは、以下のようにして調製することができる：
市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｃｍ３に加えた溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン２．１ｃｍ３およびトリエチルアミン３ｃｍ３を加える。反応混合液を２０℃で１８時間および５０℃で３時間撹拌し、次いで２０℃に冷却してから、水２０ｃｍ３を加える。白色沈殿物を回転フィルターで濾過および乾燥させ、次いで水およびエーテルで続けて洗う。こうして、３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン１．３ｇを白色粉末として得る。特性は以下のとおり：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝２５４＋；ＭＨ−＝２５２−
【実施例２】
【０１９２】
Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは、以下のようにして調製することができる：
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１ａ）３００ｍｇおよびトリエチルアミン０．４２ｃｍ３をジクロロメタン６ｃｍ３に加え、２０℃でこれに塩化アセチル０．２１２ｃｍ３を加える。２０時間後、反応混合液を濃縮乾固し、固体残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  １２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ、６０Ａ；３２から６３μＭ）の固体堆積層でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／（ジクロロメタン３８／メタノール１７／アンモニア水２）に９５／５から７０／３０の勾配を付けて溶出させる。こうして、Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド１７６ｍｇをベージュ色粉末として得る。特性は以下のとおり：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．ｐｐｍ  １．１４−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．４５−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝４４２＋；ＭＨ−＝４４０−
【実施例３】
【０１９３】
Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、実施例２ａと同様な様式で調製することができるが、ただし３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１ａ）３００ｍｇをピリジン３ｃｍ３に加えたものとシクロプロパンカルボン酸クロリド０．１３８ｃｍ３を用いて、２０℃で１８時間反応させる。こうして、Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド２９２ｍｇをベージュ色粉末として得る。特性は以下のとおり：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．ｐｐｍ  ０．８９−１．００（ｍ，４Ｈ）１．１８−１．３３（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝４６８＋；ＭＨ−＝４６６−
【実施例４】
【０１９４】
１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素
ａ）１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、実施例１ａと同様な様式で調製することができるが、ただし１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素１０７ｍｇ、脱気したエタノール４ｃｍ３、リン酸二水素カリウム３ｍｇを水０．４ｃｍ３に加えたもの、ＤＬ−ジチオトレイトール１３３ｍｇ、および３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１ｂ）８０ｍｇを用いて８０℃で１８時間反応させる。こうして、１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素１０４ｍｇを、クリーム白色粉末として得る。特性は以下のとおり：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．ｐｐｍ  １．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ，６Ｈ）３．１８−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．５０−３．６４（ｍ，５Ｈ）３．６６−３．７８（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）１０．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝５５６＋；ＭＨ−＝５５４−
ｂ）１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、以下のようにして調製することができる：
２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート９００ｍｇとエタノール４０ｃｍ３の混合物に、２０℃で、アルゴン流を５分間散布する。次いで、リン酸二水素カリウム１１ｍｇを水０．４ｃｍ３に加えたものおよびＤＬ−ジチオトレイトール１．１ｇを加える。混合物を、８０℃で３．５時間加熱する。反応混合液を２０℃に冷却し、次いで水に注ぐ。懸濁液を４５分間撹拌し、この間アルゴンを穏やかに散布し続ける。生じた沈殿を回転フィルターで濾過および乾燥させ、水３×１０ｃｍ３で洗い、次いで減圧下２０℃で乾燥させる。こうして、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素６３３ｍｇを白色固体として得る。特性は以下のとおり：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝３３９＋；（Ｍ−Ｈ）−＝３３７−
ｃ）２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナートは、以下のようにして調製することができる：
フェニル（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートエステル１ｇをテトラヒドロフラン３０ｃｍ３に加えた溶液に、２０℃で、２−モルホリン−４−イルエタンアミン０．４４ｃｍ３を加える。２４時間後、反応混合液を乾固するまでエバポレートし、得られる残渣をＭｅｒｃｋカートリッジ７０ｇでクロマトグラフィーにかける（固体堆積層、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール９０／１０へ勾配を付けて溶出）。こうして、２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート９０２ｍｇを無色発泡物として回収する。特性は以下のとおり：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝３６４＋
ｄ）（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、以下のようにして調製した。
【０１９５】
市販の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート２．５ｇをテトラヒドロフラン９４ｃｍ３に加えた溶液に、２０℃で、クロロ炭酸フェニル７．５ｇ、次いで炭酸水素ナトリウム４．０５ｇおよび水９．４ｃｍ３を加える。次いで、得られる混合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いで酢酸エチル２×１５０ｃｍ３で抽出する。有機相を１つにまとめ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３×５０ｃｍ３で洗う。得られる有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで減圧濃縮して乾固させる。残渣を水５０ｃｍ３に取り、次いで得られる生成物を回転フィルターで濾過および乾燥させ、減圧下２０℃で乾燥させる。こうして、（６−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート３．４５ｇを、淡黄色固体として得る。特性は以下のとおり：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝３２８＋；（Ｍ＝Ｈ）−＝３２６−
【実施例５】
【０１９６】
３−メトキシ−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパンアミド
ａ）３−メトキシ−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパンアミドは、実施例１ａと同様な様式で調製することができるが、ただし２−［（３−メトキシプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナートの粗残渣４２０ｍｇを脱気したエタノール１０ｃｍ３に加えたもの、リン酸二水素カリウム７ｍｇを水１ｃｍ３に加えたもの、およびＤＬ−ジチオトレイトール６６３ｍｇを用い、反応混合液を８０℃で２時間、次いで３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１ｂ）３６４ｍｇを加えてから１８時間連続加熱する。こうして、３−メトキシ−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパンアミド２２６ｍｇをクリーム白色粉末として得る。特性は以下のとおり：
１Ｈ  ＮＭＲ  質量スペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．ｐｐｍ１．０４−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（遮蔽されたｍ，５Ｈ）３．４２−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．７６（ｍ，４Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝４８６＋；ＭＨ−＝４８４−
ｂ）２−［（３−メトキシプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナートは、実施例２ａと同様な様式で調製することができるが、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート３００ｍｇをジクロロメタン９ｃｍ３に加えたもの、トリエチルアミン０．３１ｃｍ３、および３−メトキシプロパノイルクロリド２６６ｍｇを用い、１時間還流させる。濃縮乾固させると、２−［（３−メトキシプロパノイル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナートの残渣がベージュ黄色樹脂状物として得られ、これはこのまま続けて用いる。
【実施例６】
【０１９７】
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グリシンアミド
ａ）Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グリシンアミドは、実施例１ａと同様な様式で調製することができるが、ただし２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナートの粗残渣４２０ｍｇを脱気したエタノール１０ｃｍ３に加えたもの、リン酸二水素カリウム７ｍｇを水１ｃｍ３に加えたもの、およびＤＬ−ジチオトレイトール６６５ｍｇを用い、反応混合液を８０℃で２時間、次いで３−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１ｂ）３６５ｍｇを加えてから１８時間連続加熱する。これにより、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ−（６−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）グリシンアミド２２６ｍｇをクリーム白色粉末として得る。特性は以下のとおり：
１Ｈ  ＮＭＲ  質量スペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．ｐｐｍ１．１５−１．３３（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）２．３１（ｓ，６Ｈ）３．１４−３．２７（遮蔽されたｍ，４Ｈ）３．４７−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）１１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝４８５＋；ＭＨ−＝４８３−
ｂ）２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナートは、実施例２ａと同様な様式で調製することができるが、ただし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナート３００ｍｇをジクロロメタン９ｃｍ３に加えたもの、トリエチルアミン０．６１ｃｍ３、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシルクロリド３４５ｍｇを用い、１時間還流させる。濃縮乾固させると、２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナートの残渣がベージュ黄色樹脂状物として得られ、これはこのまま続けて用いる。
【実施例７】
【０１９８】
医薬組成物
以下の配合に相当する錠剤を調製した：
実施例３の生成物  ０．２ｇ
出来上がり錠剤計量用賦形剤１ｇ
（賦形剤詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【実施例８】
【０１９９】
医薬組成物
以下の配合に相当する錠剤を調製した：
実施例４の生成物０．２ｇ
出来上がり錠剤計量用賦形剤１ｇ
（賦形剤詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０２００】
実施例３および４を、製剤例として用いたが、この調製は、所望であれば本発明の実施例の他の生成物で行うことが可能である。
【０２０１】
薬理学セクション：
実験プロトコル
Ｉ）ＭＥＴ細胞質ドメインの発現および精製
バキュロウイルスでの発現：
ｐＦａｓｔＢａｃ（インビトロゲン）に組み込んだＨｉｓ−Ｔｅｖ−ＭＥＴ（９５６−１３９０）組換えＤＮＡを、昆虫細胞に形質移入し、ウイルス増幅工程を数回経た後、最終的なバキュロウイルスストックを対象のタンパク質の発現について試験する。
【０２０２】
組換えウイルスに感染させてから２７℃で７２時間後、ＳＦ２１細胞培養物を遠心分離で収穫し、細胞ペレットを−８０℃で貯蔵する。
【０２０３】
精製：
細胞ペレットを、溶解緩衝液（緩衝液Ａ［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１ｍＭのＴＥＣＰ］＋ＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ｒｅｆ  １８７３５８０））に再懸濁させ、混合物が均一になるまで４℃で撹拌し、次いで「Ｄｏｕｎｃｅ」型装置を用いて機械的に溶解させる。
【０２０４】
遠心分離後、溶解上清を、ニッケルキレート樹脂（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）とともに４℃で２時間温置する。２０倍体積の緩衝液Ａで洗浄後、懸濁液をカラムに詰め、タンパク質を緩衝液Ｂ（ＴｐＡ＋２９０ｍＭのイミダゾール）に勾配を付けて溶出させる。
【０２０５】
電気泳動分析（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）を行うため、対象のタンパク質を含有する画分を１つにまとめ、限外濾過（１０ｋＤａカットオフ）で濃縮し、緩衝液Ａで平衡化した排除クロマトグラフィーカラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入する。
【０２０６】
ヒスチジンタグを酵素開裂してから、タンパク質を、緩衝液Ａで平衡化した新たなＩＭＡＣニッケルキレートクロマトグラフィーカラム（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  ＦａｓｔＦｌｏｗ（商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に再注入する。緩衝液Ｂで勾配を付けて溶出させた画分で、電気泳動（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）の結果、対象のタンパク質を含有しているものを、最終的に１つにまとめて−８０℃で保存する。
【０２０７】
自己リン酸化タンパク質の生成のため、上記画分に２ｍＭのＡＴＰ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、および４ｍＭのＮａ３ＶＯ４を添加してから室温で１時間温置する。５ｍＭのＥＤＴＡで反応を止めてから、反応混合液を、あらかじめ緩衝液Ａ＋４ｍＭのＮａ３ＶＯ４で平衡化したＨｉＰｒｅｐ脱塩カラム（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入し、対象のタンパク質を含有する画分（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ分析）を１つにまとめて−８０℃で貯蔵する。リン酸化の程度を、質量分析（ＬＣ−ＭＳ）およびペプチドマッピングにより検証する。
【０２０８】
ＩＩ）試験Ａおよび試験Ｂ
Ａ）試験Ａ：９６−ウェルフォーマットでのＨＴＲＦ  ＭＥＴアッセイ
１０ｍＭのＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．４、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０）中、試験分子の存在下、（０．１７ｎＭから１０μＭの最終濃度範囲で、ＤＭＳＯ最終濃度３％）、最終体積で５０μｌの酵素反応液中ＭＥＴを最終濃度５ｎＭで、温置する。基質溶液で反応を開始して、最終濃度を１μｇ／ｍｌのｐｏｌｙ−（ＧＡＴ）、１０μＭのＡＴＰおよび５ｍＭのＭｇＣｌ２とする。室温で１０分間温置後、最終溶液が、１ウェルあたり、ストレプトアビジン６１ＳＡＸＬＢ（Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔ．）８０ｎｇおよび抗リン酸化チロシンＭａｂ  ＰＴ６６−ユーロピウムクリプテート１８ｎｇの存在下、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５００ｍＭのフッ化カリウム、０．１％のＢＳＡおよび１３３ｍＭのＥＤＴＡとなるように、３０μｌの混合物で反応を止める。室温で２時間温置後、ＴＲＡＣＥ／ＨＴＲＦ技法用リーダーで、２種の波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで読み取りを行い、６６５／６２０の比から阻害割合を計算する。
【０２０９】
実験セクションの実施例における式（Ｉ）の生成物についてのこの試験Ａの結果は、ＩＣ５０が５００ｎＭ未満、詳細には１００ｎＭ未満であるというものである。
【０２１０】
Ｂ）試験Ｂ：ＭＥＴの自己リン酸化の阻害；ＥＬＩＳＡ技法（ｐｐｐＹ１２３０、１２３４、１２３５）
ａ）細胞溶解物：ＭＫＮ４５細胞を、９６−ウェルプレート（細胞コートＢＤポリリシン）に、ＲＰＭＩ培地＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ−グルタミンで、２００μｌ中２００００個／ウェルで播種する。インキュベーター中２４時間放置して付着させる。
【０２１１】
播種の翌日、生成物を６種類の濃度で２つ組で用いて、細胞を１時間処理する。少なくとも３つの対照ウェルを同じ最終量のＤＭＳＯで処理する。
【０２１２】
生成物の希釈：純粋なＤＭＳＯ中１０ｍＭの貯蔵液−純粋なＤＭＳＯ中１０ｍＭから３０μＭで３刻みの範囲−中間の培養液での１／５０希釈および１０μｌを取り出して細胞（２００μｌ）に直接添加：最終範囲は１００００から３０ｎＭ。
【０２１３】
温置終了時に、上清を注意して除去し、ＰＢＳ２００μｌですすぐ。次いで、溶解緩衝液１００μｌを氷上のウェルに直接入れ、４℃で３０分間温置する。溶解緩衝液：１０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％のグリセロール、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸、２０ｍＭのＮａＦ、２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＰＭＳＦおよび抗プロテアーゼカクテル。
【０２１４】
溶解物１００μｌをＶ底ポリプロピレンプレートに移し、ＥＬＩＳＡを直ちに行うか、そうでなければプレートを−８０℃に冷凍する。
【０２１５】
ｂ）ＰｈｏｓｐｈｏＭＥＴ  ＥＬＩＳＡ  ＢｉｏＳｏｕｒｃｅキットＫＨＯ０２８１
キットプレートの各ウェルに、キットの希釈緩衝液７０μｌ＋細胞溶解物３０μＬまたはブランク用の溶解緩衝液３０μｌを添加する。穏やかに震盪しながら室温で２時間温置する。
【０２１６】
キットの洗浄緩衝液４００μｌを用いてウェルを４回すすぐ。抗ｐｈｏｓｐｈｏＭＥＴ抗体１００μｌとともに室温で１時間温置する。
【０２１７】
キットの洗浄緩衝液４００μｌを用いてウェルを４回すすぐ。抗−ウサギＨＲＰ抗体１００μｌとともに室温で３０分間温置する（色素原単独のウェルを除く）。
【０２１８】
キットの洗浄緩衝液４００μｌを用いてウェルを４回すすぐ。色素原１００μｌを導入し、暗中室温で３０分間温置する。
【０２１９】
停止溶液１００μｌで反応を止める。遅延なしで、４５０ｎＭで、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーで０．１秒読み取る。
【０２２０】
Ｃ）試験Ｃ：１４Ｃ−チミジンパルスによる細胞増殖の測定
Ｃｙｔｏｓｔａｒ９６ウェルプレートに、１８０μｌで細胞を播種し、３７℃および５％ＣＯ２下に４時間置く：ＨＣＴ１１６細胞は、ＤＭＥＭ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中１ウェルあたり２５００個、およびＭＫＮ４５細胞は、ＲＰＭＩ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中１ウェルあたり７５００個の割合で。これらを４時間温置してから、ＥＬＩＳＡ用に記載されている希釈法に従って生成物を２０倍濃度の溶液として１０μｌ添加する。生成物は、１００００ｎＭから０．３ｎＭまで３刻みの１０種類の濃度で、２つ組で試験する。
【０２２１】
処理の７２時間後、１４Ｃ−チミジンを１０μＣｉ／ｍｌで１０μｌ添加して、１ウェルあたり０．１μＣｉにする。１４Ｃ−チミジンの組み込みを、パルスの２４時間後つまり処理の９６時間後に、Ｍｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ装置（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定する。
【０２２２】
アッセイの工程はすべて、ＢＩＯＭＥＫ２０００またはＴＥＣＡＮステーションで自動化されている。
【０２２３】
実験セクションにおける実施例として式（Ｉ）の生成物についてこの試験Ｂで得られる結果は、ＩＣ５０が１０ｍｉｃｒｏＭ未満、および詳細には１ｍｉｃｒｏＭ未満であるというものである。
【０２２４】
実験セクションにおける実施例として生成物について得られる結果を、以下の薬理学的結果の表に示す。表中以下のとおりである：
試験Ａについて、記号＋は５００ｎＭ未満に相当し、記号＋＋は１００ｎＭ未満に相当する。
【０２２５】
試験Ｂについて、記号＋は５００ｎＭ未満に相当し、記号＋＋は１００ｎＭ未満に相当する。
【０２２６】
試験Ｃについて、記号＋は１０ｍｉｃｒｏＭ未満に相当し、記号＋＋は１ｍｉｃｒｏＭ未満に相当する。
【０２２７】
薬理学的結果の表：
【０２２８】
【表１】
2012517409.tif 000052
【国際調査報告】
2012517409.tif 000072
2012517409.tif 000073
2012517409.tif 000074
2012517409.tif 000075
2012517409.tif 000076
2012517409.tif 000077