(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2012511501.tif 000106によって表される化合物等に関する。式中、Ａｒ１は置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ１は水素原子を意味するか、置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、アリール基、アラルキル基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ２はアラルキル基又は式（ａ）：【化１】2012511501.tif 000107で表される基を意味し；Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。  本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
2012511501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2012511501.tif 000101
［式中、
Ａｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｑ１は単結合、カルボニル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、エチレン基又はトリメチレン基を意味し；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｒ１０ｃで表される基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃは水素原子、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
Ｒ１０ｃは−Ｑ３０−Ａ３０（Ｒ１０ｄ）Ｒ１０ｅで表される基を意味し；
Ａ３及びＡ３０は、それぞれ独立して、窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｑ３及びＱ３０は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、又は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｆ及びＲ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味し；
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１０ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２は無置換のアラルキル基を意味するか、又は式（ａ）
【化２】
2012511501.tif 000102
で表される基を意味し；
Ｒ２ａはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有してもよいメチン基又は窒素原子であって、そのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する］で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項２】
一般式（Ｉ−１）
【化３】
2012511501.tif 000103
［式中、
Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、メチン基を意味し；
Ｑ１は単結合、カルボニル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、エチレン基又はトリメチレン基を意味し；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｒ１０ｃで表される基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃは水素原子、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
Ｒ１０ｃは−Ｑ３０−Ａ３０（Ｒ１０ｄ）Ｒ１０ｅで表される基を意味し；
Ａ３及びＡ３０は、それぞれ独立して、窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｑ３及びＱ３０は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、又は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｆ及びＲ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味し；
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１０ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２は無置換のアラルキル基を意味するか、又は式（ａ）
【化４】
2012511501.tif 000104
で表される基を意味し；
Ｒ２ａはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有してもよいメチン基又は窒素原子であって、そのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基を意味する］で表される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が式（ａ）で表される基であり、Ｒ２ａがハロゲン原子であり、かつＴがハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基である請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子であるか、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項２又は３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項５】
Ｒ２が２，６−ジクロロフェニル基又は２−クロロ−６−メチルフェニル基である請求項３記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が水素原子である請求項４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項７】
−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基において、
（ｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基で置換されていてもよい基であるか、
（ｉｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｒ１０ｃで置換されていてもよい基であるか、
（ｉｉｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が水酸基で置換されていてもよい、メチン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられた基であるか、
（ｉｖ）Ａ１が酸素原子であり、Ａ２がメチン基であり、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられた基であるか、
（ｖ）Ａ１が酸素原子であり、Ａ２が窒素原子であり、Ｑ１が単結合であり、Ｑ２がエチレン基又はトリメチレン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は
（ｖｉ）Ａ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、Ｑ１がメチレン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられた基である、請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子又は水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２が２，６−ジクロロフェニル基又は２−クロロ−６−メチルフェニル基であり、かつ、−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基が式（ａａ１’）
【化５】
2012511501.tif 000105
で表される基から選択される基である、請求項２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項９】
Ｒ１ｃが水素原子又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基であって、ここで−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基において、
（ｉ）Ａ３が水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ３が単結合であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、
（ｉｉ）Ａ３がメチン基であり、Ｑ３が単結合若しくはＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよい基であるか、
（ｉｉｉ）Ａ３が水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ３がＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、カルボニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基で置換されていてもよい基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるか、又は
（ｉｖ）Ａ３が窒素原子であり、Ｑ３がＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基がカルボニル基で置き換えられた基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項８記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項１０】
以下の化合物である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２）３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（７）３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（９）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１０）７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１３）３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１５）７−｛［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１８）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−エチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（１９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２０）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２１）７−｛［４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２２）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロシキプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２６）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２８）７−｛［４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（２９）２−［４−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（３０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（３１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（３２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（３３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（３４）エチル  １−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
（３５）４−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド；
（３６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（３７）３−［２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（３８）３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（３９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４０）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２−クロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２、４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン；
（４２）３−（２−クロロフェニル）−１−エチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４３）３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４５）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４６）３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４７）３−［２−（メトキシメチル）−６−メチルフェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４８）３−［２−（ヒドロシキメチル）−６−メチルフェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（４９）３−（２−ヨードフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５１）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５２）３−（２−クロロフェニル）−７−（｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５３）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５４）１−エチル−３−［２−（フルオロメチル）−６−メチルフェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５５）３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５６）３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５７）３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５８）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２−メチルフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（５９）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（６０）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛［６−（２−クロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（６１）３−（２−クロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（６２）２−［７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
（６３）３−（２−メトキシフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（６４）２−［７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ベンズアミド；
（６５）３−ベンジル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（６６）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（ピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（６７）３−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（６８）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（６９）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２−フェニルエチル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（７０）３−（２，５−ジクロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
（７１）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、又は
（７２）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
【請求項１１】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１１記載の医薬組成物を含んでなる抗がん剤。
【請求項１３】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの別個の製剤を含んでなる組み合わせ製剤。
（ａ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体を含む製剤、並びに
（ｂ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体を含む製剤；
ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。
【請求項１４】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１３の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１１記載の医薬組成物を含んでなる放射線増感剤。
【請求項１６】
請求項１１記載の医薬組成物を含んでなる、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１３の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤、又はその薬学的に許容し得る塩の増感剤。
【請求項１７】
抗がん剤を製造するための請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはＮ−オキシド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のジヒドロピリミドピリミジン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害剤として、各種がん治療の分野において有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、ＤＮＡに損傷を受けると細胞周期を一時的に停止し、損傷したＤＮＡを修復するチェックポイント機構を持っている［セル・プロリフェレーション（Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、第３３巻、２６１−２７４頁］。ヒトのがんの約半数において、がん抑制遺伝子であるｐ５３が変異あるいは欠損しているためにＧ１チェックポイントの機能が失われている。しかしながら、そのようながん細胞にはまだＧ２チェックポイント機能が残されており、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対して細胞の感受性を低下させる要因の１つとなっていると考えられている。
【０００３】
Ｗｅｅ１キナーゼは細胞周期のＧ２チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。Ｗｅｅ１は、細胞周期のＧ２期からＭ期への進行に関与するＣｄｃ２（Ｃｄｋ１）のチロシン１５をリン酸化することにより、Ｃｄｃ２を不活性化し、細胞周期を一時的にＧ２期に停止させる［ザ・エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、第１２巻、７５−８５頁］。したがって、ｐ５３の機能が欠損したがん細胞では、ＤＮＡ損傷を修復し細胞死を回避するために、Ｗｅｅ１によるＧ２チェックポイント機能が重要であると考えられる。これまでに、ＲＮＡ干渉によるＷｅｅ１発現の低下や化合物によるＷｅｅ１の阻害は、がん細胞のアドリアマイシンやエックス線、ガンマ線に対する感受性を増加させることが報告された［キャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ）、第３巻、３０５−３１３頁，あるいはキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁］。以上のことから、Ｗｅｅ１阻害剤は、ｐ５３欠損がん細胞のＧ２チェックポイント機能を阻害することにより、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対する感受性を高めることが出来ると考えられる。
【０００４】
低分子のＷｅｅ１キナーゼ阻害剤としては、例えば米国特許出願ＵＳ２００５／０２５０８３６号公報（特許文献１）、国際公開第２００３／０９１２５５号パンフレット（特許文献２）、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁（非特許文献１）又はバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第１５巻、１９３１−１９３５頁（非特許文献２）等に記載の化合物が知られている。しかしながら、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造が全く異なる。
【０００５】
一方、国際公開第９９／６１４４４号パンフレット（特許文献３）又は国際公開第２００４／０４１８２３号パンフレット（特許文献４）には、本発明の化合物と骨格の一部が比較的類似する化合物が開示されている。しかしながら、それらの文献には本発明化合物について何ら開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有する新規な抗がん剤、又はがんの化学療法若しくは放射線療法の増感剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）で表される化合物が優れたキナーゼ阻害作用、特に優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
【化１】
2012511501.tif 000003
式中、
Ａｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｑ１は単結合、カルボニル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、エチレン基又はトリメチレン基を意味し；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｒ１０ｃで表される基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃは水素原子、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
Ｒ１０ｃは−Ｑ３０−Ａ３０（Ｒ１０ｄ）Ｒ１０ｅで表される基を意味し；
Ａ３及びＡ３０は、それぞれ独立して、窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｑ３及びＱ３０は、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、又は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｆ及びＲ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味し；
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１０ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素原子を意味するか、又は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２は無置換のアラルキル基を意味するか、又は式（ａ）
【０００９】
【化２】
2012511501.tif 000004
【００１０】
で表される基を意味し；
Ｒ２ａはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有してもよいメチン基、又は窒素原子であって、そのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【００１１】
本発明化合物（Ｉ）は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することにより、例えば脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びホジキンリンパ腫等、各種がんの治療剤、又はこれらの癌に対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤として有用である。
【００１２】
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等の治療剤、又はこれらの癌に対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤として有用である。
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくはＮ−オキシド誘導体並びにそれらの製造方法及び用途に関する。
【００１４】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【００１５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１６】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、１ないし６の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等を包含する。
【００１７】
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、３ないし６の炭素原子を有する、シクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を包含する。
【００１８】
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等を包含する。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、１ないし６の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等を包含する。
【００２０】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基等を包含する。
【００２１】
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、２ないし７の炭素原子を有する、アルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等を包含する。
【００２２】
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等を包含する。
【００２３】
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等を包含する。
【００２４】
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基又は該単環式ヘテロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに縮合した縮合環式ヘテロアリール基を意味する。例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等を包含する。
【００２５】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、１ないし６の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等を包含する。
【００２６】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等を包含する。
【００２７】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」とは、前記ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基等を包含する。
【００２８】
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、前記ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等を包含する。
【００２９】
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、１ないし６の炭素原子を有する、アルキレン基を意味し、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基を包含する。
【００３０】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、２ないし６の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等を包含する。
【００３１】
本発明化合物の「薬学的に許容される塩」とは、一般に使用される薬学的に許容され得る塩を意味する。例えば化合物がカルボキシル基若しくは水酸基を有する場合の当該カルボキシル基若しくは水酸基における塩基付加塩；又は化合物がアミノ基若しくは塩基性の含窒素複素環基その他のヘテロ環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の含窒素複素環基その他のヘテロ環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【００３２】
該塩基付加塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；及びトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等を包含する。
【００３３】
該酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；及びメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等を包含する。
【００３４】
本発明化合物の「Ｎ−オキシド誘導体」とは、当該化合物上に存在するＮ−オキシド形成可能な１又は２以上の任意の窒素原子が酸化されＮ−オキシドを形成した化合物であって、薬学的に許容され得るものを意味する。例えば本発明化合物のジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン骨格における環上の窒素原子が酸化された化合物等が挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物を更に具体的に開示するため、本明細書等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００３６】
Ａｒ１はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。
【００３７】
Ａｒ１の「ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基」とは、無置換又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくはヘテロアリール基を意味する。該置換基はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【００３８】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００３９】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００４０】
該置換基のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
【００４１】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００４２】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【００４３】
該置換基のＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基等が好適である。
【００４４】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基としては、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基等が好適である。
【００４５】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基としては、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基等が好適である。
【００４６】
該置換基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、無置換又は置換可能な任意の位置に同一若しくは異なる１又は２以上、好ましくは１又は２の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有する前記ヘテロアリール基を意味し、例えば４−メチル−１−イミダゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基等が好適である。
【００４７】
該置換基の−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基において、Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；Ｑ１は単結合、カルボニル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；Ｑ２は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいエチレン基又はトリメチレン基を意味し；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｒ１０ｃで表される基で置換されていてもよい。
【００４８】
Ａ１の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいイミノ基」とは、無置換のイミノ基、又は前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたイミノ基を意味する。該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００４９】
Ａ２の「水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基か、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基を意味する。
【００５０】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００５１】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００５２】
該置換基としては、例えば水酸基等が好適である。
【００５３】
Ｑ１の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基」とは、無置換のメチレン基、又は同一若しくは異なる１又は２の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチレン基を意味する。
【００５４】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基等が好適である。
【００５５】
Ｑ２の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、エチレン基又はトリメチレン基」とは、無置換のエチレン基若しくはトリメチレン基、又は置換可能な任意の位置が同一若しくは異なる１若しくは２以上、好ましくは１若しくは２の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたエチレン基若しくはトリメチレン基を意味する。
【００５６】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としてはメチル基等が好適である。
【００５７】
Ｒ１ａ又はＲ１ｂの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
【００５８】
Ｒ１ａ又はＲ１ｂの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００５９】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、例えばトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が好適である。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが結合する「Ａ２」が窒素原子のとき、これらは、該窒素原子とともに、それぞれ１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基等を意味し；「Ａ２」がメチン基のとき、これらは、該メチン基とともに、それぞれシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を意味する。中でも１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基等がより好ましい。
【００６０】
上記Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていてもよく、そのような基としては、例えば式（ａａ１）で表される基から選択される基が挙げられる。
【００６１】
【化３】
2012511501.tif 000005
【００６２】
中でも、式（ａａ１’）で表される基から選択される基が好適である。
【００６３】
【化４】
2012511501.tif 000006
【００６４】
ここで、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基又は式（ａａ１）若しくは式（ａａ１’）で表される基において、該基中の置換可能な任意の位置が水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｒ１０ｃで表される基で置換されていてもよい。
【００６５】
−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基において、Ｒ１ｃは水素原子、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味する。
【００６６】
Ｒ１ｃのＣ２−Ｃ６アルケニルとしては、例えばビニル基、アリル基等が好適である。
【００６７】
Ｒ１ｃの−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基において、Ａ３は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；Ｑ３は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、又は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ１ｆは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味する。
【００６８】
Ａ３の「水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基か、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基を意味する。
【００６９】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００７０】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基等が好適である。
【００７１】
該置換基としては、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が好適である。
【００７２】
Ｑ３のＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適である。
【００７３】
Ｑ３のＣ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、そのような基としては、例えば式（ａａ２）で表される基から選択される基が好適である
【００７４】
【化５】
2012511501.tif 000007
【００７５】
ここで、Ｑ３のＣ１−Ｃ６アルキレン基又は式（ａａ２）で表される基において、該基中の置換可能な任意の位置がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【００７６】
Ｒ１ｄ又はＲ１ｅの「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【００７７】
Ｒ１ｄ又はＲ１ｅの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００７８】
Ｒ１ｄ又はＲ１ｅの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【００７９】
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が好適である。Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが結合する「Ａ３」が窒素原子のとき、これらは、該窒素原子とともに、それぞれ１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基を意味し；「Ａ３」がメチン基のとき、これらは、該メチン基とともに、それぞれシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基を意味する。中でもシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等がより好ましい。
【００８０】
上記Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、そのような基としては、例えば式（ａａ３）で表される基が好適である。
【００８１】
【化６】
2012511501.tif 000008
【００８２】
ここで、Ｒ１ｄ又はＲ１ｅのＣ１−Ｃ６アルキレン基又は式（ａａ３）で表される基において、該基中の置換可能な任意の位置が水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【００８３】
−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基において、Ｒ１ｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味する。
【００８４】
Ｒ１ｆのＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００８５】
Ｒ１ｆのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等が好適である。
【００８６】
Ｒ１ｆのＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えばアリル基等が好適である。
【００８７】
Ｒ１ｆのＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基等が好適である。
【００８８】
Ｒ１ｆとしてはＣ２−Ｃ７アルカノイル基が好適である。
【００８９】
−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基の好ましい態様としては、例えば以下の場合が挙げられる：
（ｉ）Ａ３が水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ３が単結合であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるとき；
（ｉｉ）Ａ３がメチン基であり、Ｑ３が単結合若しくはＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよいとき；
（ｉｉｉ）Ａ３が水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ３がＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、カルボニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基で置換されていてもよい基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるとき；及び
（ｉｖ）Ａ３が窒素原子であり、Ｑ３がＣ１−Ｃ６アルキレン基であり、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基がカルボニル基で置き換えられた基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基であるとき；より好ましい態様としては上記（ｉ）のとき等が挙げられる。
【００９０】
より具体的には、−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基としては、例えばメチル基、アセチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ジメチルアミノアセチル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル基、シクロプロピル基、２−メトキシエチル基、ヒドロキシアセチル基、ジフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−メトキシ−２−メチルプロピオニル基、２−ヒドロキシエトキシ基、エトキシカルボニル基を包含する。中でも好ましくは、メチル基、アセチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ジメチルアミノアセチル基、ジフルオロアセチル基、メトキシアセチル基、２−メトキシ−２−メチルプロピオニル基等であり、より好ましくはメチル基、アセチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基等である。
【００９１】
Ｒ１ｃとしては好ましくは、水素原子、ホルミル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基であり、より好ましくは−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基である。
【００９２】
Ｒ１０ｃは−Ｑ３０−Ａ３０（Ｒ１０ｄ）Ｒ１０ｅで表される基を意味し、Ａ３０は窒素原子を意味するか、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；Ｑ３０は単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、又は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１０ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ１０ｆは水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味する。
【００９３】
Ａ３０の「水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基か、又は水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基を意味する。
【００９４】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【００９５】
該置換基のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メチル−２−ヒドロキシプロピル基等が好適である。
【００９６】
該置換基としては、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が好適である。
【００９７】
Ｑ３０のＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適である。
【００９８】
Ｑ３０のＣ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、そのような基としては、例えば式（ａａ２’）で表される基から選択される基が好適である
【００９９】
【化７】
2012511501.tif 000009
【０１００】
ここで、Ｑ３０のＣ１−Ｃ６アルキレン基又は式（ａａ２’）で表される基において、該基中の置換可能な任意の位置がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【０１０１】
Ｒ１０ｄ又はＲ１０ｅの「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１０２】
Ｒ１０ｄ又はＲ１０ｅの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１０３】
Ｒ１０ｄ又はＲ１０ｅの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【０１０４】
Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅが一緒になって形成するＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が好適である。Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅが結合する「Ａ３０」が窒素原子のとき、これらは、該窒素原子とともに、それぞれ１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基を意味し；「Ａ３０」がメチン基のとき、これらは、該メチン基とともに、それぞれシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基を意味する。中でもシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等がより好ましい。
【０１０５】
上記Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１０ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよく、そのような基としては、例えば式（ａａ３’）で表される基等が好適である。
【０１０６】
【化８】
2012511501.tif 000010
【０１０７】
ここで、Ｒ１０ｄ及びＲ１０ｅのＣ１−Ｃ６アルキレン基又は式（ａａ３’）で表される基において、該基中の置換可能な任意の位置が水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
【０１０８】
−Ｎ（Ｒ１０ｆ）−で表される基において、Ｒ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味する。
【０１０９】
Ｒ１０ｆのＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１１０】
Ｒ１０ｆのハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等が好適である。
【０１１１】
Ｒ１０ｆのＣ２−Ｃ６アルケニル基としては、例えばアリル基等が好適である。
【０１１２】
Ｒ１０ｆのＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、例えばアセチル基等が好適である。
【０１１３】
Ｒ１０ｆとしては、好ましくは、水素原子又はメチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【０１１４】
より具体的には−Ｑ３０−Ａ３０（Ｒ１０ｄ）Ｒ１０ｅで表される基としては、例えば
２−ヒドロキシ−２−プロピニル基、エトキシカルボニル基、２−ヒドロキシエトキシ基が挙げられ、中でも２−ヒドロキシ−２−プロピニル基が好適である。
【０１１５】
−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基の好ましい態様としては、例えば、以下の場合が挙げられる：
（ｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基（ここで、Ｒ１ｃは請求項１における定義と同じ意味を有する）で置き換えられていてもよく、又は、水酸基で置換されていてもよい基であるとき；
（ｉｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｒ１０ｃで置換されていてもよいとき；
（ｉｉｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が水酸基で置換されていてもよい、メチン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられた基であるとき；
（ｉｖ）Ａ１が酸素原子であり、Ａ２がメチン基であり、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられた基であるとき；
（ｖ）Ａ１が酸素原子であり、Ａ２が窒素原子であり、Ｑ１が単結合であり、Ｑ２が、エチレン基又はトリメチレン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるとき；及び
（ｖｉ）Ａ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、Ｑ１がメチレン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていてもよい基であるとき；より好ましい態様としては上記（ｉ）のとき等が挙げられる。
【０１１６】
より具体的には、−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基としては、例えば１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−エチル−１−ピペラジニル基、４−プロピル−１−ピペラジニル基、４−イソプロピル−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル基、４−ヒドロキシメチル−１−ピペラジニル基、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−１−ピペラジニル基、４−シクロブチル−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル基、４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル基、４−シクロペンチル−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（ホルミル）−１−ピペラジニル基、４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−エトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル基、４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル基、４−（ジフルオロアセチル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−プロピオニル−１−ピペラジニル基、４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル基、４−（メトキシアセチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ジメチルアミノメチルアセチル）−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基、４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ピペラジニル基、４−（ジメチルカルバモイル）基、４−（ジメチルカルバモイルメチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニル）−１−ピペラジニル基、４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル基、（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル基、ピペリジノ基、４−ヒドロキシ−ピペリジノ基、モルホリノ基、３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ基、３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１−ジオキシドチオモルホリノ基、ペルヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−メチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−アセチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、３−アゼチジニル基、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル基、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−アゼチジニル基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基、３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル基、４−ピペリジル基、１−メチル−４−ピペリジル基、１−エチル−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−１−ピペリジル基、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペリジニル基、１−アセチル−４−ピペリジル基、４−アセチル−１−ピペリジル基、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル基、１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル基、４−（２−ヒドロキシ−２−プロピニル）−１−ピペリジル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル基、２−ピリジルメチル−（メチル）−アミノ基、３−アゼチジニルオキシ基、１−メチル−３−アゼチジニルオキシ基、１−エチル−３−アゼチジニルオキシ基、１−プロピル−３−アゼチジニルオキシ基、１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ基、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ基、４−ピペリジルオキシ基、１−メチル−４−ピペリジルオキシ基、１−エチル−４−ピペリジルオキシ基、１−シクロブチル−４−ピペリジルオキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、３−（ジメチルアミノ）−プロピル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基、イソプロピルメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ基、２−ジメチルアミノ−プロポキシ基、３−ジメチルアミノ−プロポキシ基等を包含する。中でも好ましくは、１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−イソプロピル−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−１−ピペラジニル基、４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（ホルミル）−１−ピペラジニル基、４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル基、４−（ジフルオロアセチル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−（メトキシアセチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ジメチルアミノメチルアセチル）−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル基、４−（ジメチルカルバモイルメチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニル）−１−ピペラジニル基、（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル基、４−メチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−アセチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル基、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−アゼチジニル基、４−ヒドロキシ−１−ピペリジル基、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペリジニル基、１−アセチル−４−ピペリジル基、４−アセチル−１−ピペリジル基、４−（２−ヒドロキシ−２−プロピニル）−１−ピペリジル基、２−ジメチルアミノエトキシ基、３−ジメチルアミノ−プロポキシ基等であり、より好ましくは４−メチル−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル基、４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、１−アセチル−４−ピペリジル基等であり、特に好ましくは４−メチル−１−ピペラジニル基等である。
【０１１７】
Ａｒ１の置換基としては、好ましくは、例えばハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基等であり、より好ましくは−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基等である。
【０１１８】
Ａｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、例えばフェニル基等が好適である。また、Ａｒ１の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基の「ヘテロアリール基」それ自体としては、例えばピラゾリル基、ピリジル基等が好適である。
【０１１９】
したがって、Ａｒ１としては、好ましくは、例えばフェニル基、ピラゾリル基又はピリジル基等に、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基等が置換した基であり、特に好ましくは１つの−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基が置換したフェニル基か、１つの−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基に加えて、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が置換したフェニル基等である。
【０１２０】
より具体的には、Ａｒ１としては、例えばフェニル基、４−ヒドロキシメチル−３−メチルフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、３，５−ジメチル−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル基、４−（１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メトキシ−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（ジメチルカルバモイルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（ホルミル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（ジフルオロアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ジメチルアミノメチルアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−２−メトキシメチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−メチルフェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−モルホリノフェニル基、３−メチル−４−モルホリノフェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル基、４−（３−（ジメチルアミノメチル）−１−モルホリノ）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−１−モルホリノ）フェニル基、４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル基、３−メチル−４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル基、４−（４−メチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル基、４−（４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル基、４−（４−アセチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル基、４−（３−ヒドロキシメチル−３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ピロリジニル）フェニル基、４−（４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、３−メチル−４−（４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル）フェニル基、３−メチル−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル基、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペリジニル基、４−（１−アセチル−４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−アセチル−１−ピペリジル）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシ−２−プロピニル）−１−ピペリジル）フェニル基、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）フェニル基、３−メチル−４−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）フェニル基、４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−アゼチジニル）フェニル基、４−（３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−エチル−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−エチル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、４−（３−（ジメチルアミノ）−プロピル）フェニル基、４−（ジメチルアミノメチル）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル基、３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−４−メトキシフェニル基、４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル基等が適切である。中でも好ましくは、フェニル基、４−（１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メトキシ−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（ジメチルカルバモイルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（ホルミル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（ジフルオロアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ジメチルアミノメチルアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル）フェニル基、４−（４−メチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル基、４−（４−アセチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル基、３−メチル−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル基、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペリジニル基、４−（１−アセチル−４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−アセチル−１−ピペリジル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシ−２−プロピニル）−１−ピペリジル）フェニル基、３−メチル−４−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）フェニル基、４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−アゼチジニル）フェニル基、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）フェニル基等であり、より好ましくは４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（１−アセチル−４−ピペリジル）フェニル基等、特に３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基等がである。
【０１２１】
Ｒ１は水素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。
【０１２２】
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基で置換された、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、当該置換基は各基の置換可能な任意の位置に同一又は異なって、１又は２以上、好ましくは１ないし３置換することができる。
【０１２３】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１２４】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１２５】
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えば好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等であり、より好ましくはメチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基等がである。
【０１２６】
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
【０１２７】
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１２８】
該置換基のＣ１−Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１２９】
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−シアノフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基等が好適である。
【０１３０】
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基としては、例えば２−ピリジル基、１−メチル−３−ピラゾリル基等が好適である。
【０１３１】
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えばベンジル基、α−メチルベンジル基等が好適である。
【０１３２】
Ｒ１の好ましい態様としては、例えば水素原子であるか、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。
【０１３３】
より具体的には、例えば水素原子、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基等が適切であり、中でも好ましくは、水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基等である。
【０１３４】
Ｒ２は無置換のアラルキル基を意味するか、又は式（ａ）
【０１３５】
【化９】
2012511501.tif 000011
【０１３６】
で表される基が挙げられる。
【０１３７】
上記式中、Ｒ２ａはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基又は窒素原子を意味し、そのうち少なくとも２つが該メチン基を意味する。Ｒ２のより好ましい態様としては、Ｒ２が式（ａ）で表される基であり、Ｒ２ａがハロゲン原子であり、かつＴがハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基のとき等が挙げられる。
【０１３８】
Ｒ２ａの「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子等適である。
【０１３９】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【０１４０】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル基等が好適である。
【０１４１】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基等が好適である。
【０１４２】
Ｒ２ａの「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル等が好適である。
【０１４３】
Ｒ２ａの「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基等が好適である。
【０１４４】
Ｒ２ａの「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメトキシメチル基等が好適である。
【０１４５】
Ｒ２ａとしては塩素原子がより好ましい。
【０１４６】
Ｔとしては無置換のメチン基；フッ素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチン基；メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基；若しくはトリフルオロメチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基等が適切であり、中でも塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチン基が好ましい。
【０１４７】
Ｗとしては無置換のメチン基又は窒素原子が好ましい。
【０１４８】
Ｕ及びＶとしては、いずれも無置換のメチン基が好ましい。
【０１４９】
Ｒ２の「無置換のアラルキル基」としては、例えばベンジル基、フェネチル基等が好適である。
【０１５０】
Ｒ２はより具体的には、例えばフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２-シアノフェニル基、２−カルバモイルフェニル基、２−メチルスルホニルフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２−クロロ−６−ヒドロキシメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−シアノフェニル基、２−ヨードフェニル基、２−アルコキシフェニル基、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル基、２−メチル−６−メトキシメチルフェニル基、２−メチル−６−フルオロメチルフェニル基、２−メチル−６−メトキシフェニル基、２−クロロ−３−ピリジル基、３−メチル−２−ピリジル基、２，４−ジクロロ−３−ピリジル基、２，６−ジフルオロフェニル基、ベンジル基又はフェネチル基等が適切であり、中でも２−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２−クロロ−６−ヒドロキシメチルフェニル基、２，４−ジクロロ−３−ピリジル基等、特に２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基等がより好適である。
【０１５１】
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１５２】
Ｒ３の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基等が好適である。
【０１５３】
Ｒ３としては水素原子が好ましい。
【０１５４】
本発明の一実施態様としては、一般式（Ｉ−１）
【０１５５】
【化１０】
2012511501.tif 000012
【０１５６】
で表される基が挙げられる。
【０１５７】
上記式中、Ｑ１、Ｑ２、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、ここで、該Ｑ１、Ｑ２、Ａ１、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１及びＲ２の好適例は式（Ｉ）における好適例と同様であり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基を意味する。
【０１５８】
Ｒ４又はＲ５の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
【０１５９】
Ｒ４又はＲ５の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
【０１６０】
Ｒ４又はＲ５の「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が好適である。
【０１６１】
Ｒ４又はＲ５の「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
【０１６２】
Ｒ４又はＲ５の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
【０１６３】
Ｒ４又はＲ５の「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」としては、例えばアセチル基等が好適である。
【０１６４】
Ｒ４又はＲ５の「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」としては、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基等が挙げられ、中でもヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基等が好適である。
【０１６５】
Ｒ４又はＲ５の「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基」としては、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等が挙げられ、中でもヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基等が好適である。
【０１６６】
Ｒ４又はＲ５としてはより具体的には、例えば水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、ヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、ヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等が挙げられる。中でも、Ｒ４及びＲ５の好ましい態様としては、Ｒ４又はＲ５のいずれか一方がメチル基であり、他方が水素原子であるとき；又は両者が水素原子であるとき等が挙げられ、特にＲ４又はＲ５のいずれか一方がメチル基であり、他方が水素原子であるとき等が好ましい。
【０１６７】
任意の変数（例えば、Ｒ１ａなど）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合は、各出現に関するその定義は、他のすべての出現とは無関係である。また、置換基及び変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系中に引かれる線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれとも結合してもよいことを表す。
【０１６８】
用語「置換可能な任意の位置」とは、置換可能な水素原子が、炭素、窒素、酸素及び／又は硫黄原子に結合し、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす部位を意味する。
【０１６９】
本発明化合物において、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成するメチレン基を、例えば酸素原子、硫黄原子、スルフィニル、スルホニル、カルボニル、ビニレン又はイミノ基等で置換することは、その置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。
【０１７０】
本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体の形態で存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
【０１７１】
本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
【０１７２】
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換され得る本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｅｄ．  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
【０１７３】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はＮ−オキシド誘導体の具体例としては、例えば実施例記載の化合物、その塩又はＮ−オキシド誘導体等が挙げられるが、好ましい化合物の例としては:
（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２）３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（７）３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（９）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１０）７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１３）３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１５）７−｛［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１８）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−エチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２０）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２１）７−｛［４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２２）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロシキプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２６）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２７）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２８）７−｛［４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２９）２−［４−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（３０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３４）エチル  １−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
（３５）４−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド
（３６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３７）３−［２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３８）３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３９）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４０）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２−クロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２、４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン
（４２）３−（２−クロロフェニル）−１−エチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４３）３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４５）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４６）３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４７）３−［２−（メトキシメチル）−６−メチルフェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４８）３−［２−（ヒドロシキメチル）−６−メチルフェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４９）３−（２−ヨードフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５０）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５１）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５２）３−（２−クロロフェニル）−７−（｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５３）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５４）１−エチル−３−［２−（フルオロメチル）−６−メチルフェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５５）３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５６）３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５７）３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５８）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２−メチルフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５９）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６０）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛［６−（２−クロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
（６１）３−（２−クロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６２）２−［７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
（６３）３−（２−メトキシフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６４）２−［７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ベンズアミド
（６５）３−ベンジル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６６）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（ピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６７）３−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６８）３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６９）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２−フェニルエチル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（７０）３−（２，５−ジクロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（７１）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（７２）７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン等が挙げられ、中でも、より好ましくは、
（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２）３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（５）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（６）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（７）３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（８）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（９）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１０）７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１３）３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（１５）７−｛［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン等がより好適であり、特に（１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（２）３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
（９）７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン等である。
【０１７４】
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
【０１７５】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例・製造例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式（ＩＩ）
【０１７６】
【化１１】
2012511501.tif 000013
【０１７７】
［式中、
Ｒ１ｐは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２ｐは無置換のアラルキル基を意味するか、又は式（ａｐ）
【０１７８】
【化１２】
2012511501.tif 000014
【０１７９】
で表される基を意味し；
Ｒ２ａｐはハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し；
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、ニトロ基、カルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有してもよいメチン基又は窒素原子であって、そのうち少なくとも２つが該メチン基を意味し；
Ｌ１は脱離基を意味する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【０１８０】
【化１３】
2012511501.tif 000015
【０１８１】
［式中、
Ａｒ１ｐはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、カルバモイル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び−Ｑ１ｐ−Ａ１ｐ−Ｑ２ｐ−Ａ２ｐ（Ｒ１ａｐ）Ｒ１ｂｐで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ａ１ｐは単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又はＣ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
Ａ２ｐは窒素原子を意味するか、又は保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい、メチン基を意味し；
Ｑ１ｐは単結合、カルボニル基又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
Ｑ２ｐは単結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいエチレン基又はトリメチレン基を意味し；
Ｒ１ａｐ及びＲ１ｂｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃｐ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは−Ｒ１０ｃｐで表される基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃｐは水素原子、保護されていてもよいホルミル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
Ｒ１０ｃｐは−Ｑ３０ｐ−Ａ３０ｐ（Ｒ１０ｄｐ）Ｒ１０ｅｐで表される基を意味し；
Ａ３ｐ及びＡ３０ｐは、それぞれ独立して、窒素原子を意味するか、又は保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ｑ３ｐ及びＱ３０ｐは、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、又は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｄｐ及びＲ１ｅｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆｐ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、保護されていてもよい水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｆｐ及びＲ１０ｆｐは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味し；
Ｒ１０ｄｐ及びＲ１０ｅｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又は一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１０ｆｐ）−で表される基で置き換えられていてもよく、又は、保護されていてもよい水酸基若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する］で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式（ＩＶ）
【０１８２】
【化１４】
2012511501.tif 000016
【０１８３】
［式中、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＲ３は前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。
【０１８４】
なお、上記一般式（ＩＶ）の化合物がアミノ基、イミノ基、水酸基及びカルボニル基の保護基を有しない場合は、当該化合物（ＩＶ）は一般式（Ｉ）の化合物を表す。
【０１８５】
Ｌ１で示される脱離基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の有機スルホニル基又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられ、中でも塩素原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等が好適である。
【０１８６】
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の一般的な製造法である。
【０１８７】
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、水酸基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボニル基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水酸基の保護基又はカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
【０１８８】
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
【０１８９】
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；及びホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
【０１９０】
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、及びケタール等が挙げられる。
【０１９１】
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用いて行われる。
【０１９２】
反応は、通常、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素等の非極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒若しくはメタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール等のアルコール類の極性溶媒又はそれらの混合溶媒等が好適である。
【０１９３】
また、上記反応は塩基又は酸の存在下に行うことが好ましい。
【０１９４】
当該酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸；例えばマレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；例えばメタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等；例えばトリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム等のルイス酸を使用することができ、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム等が好ましい。
【０１９５】
当該酸の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．０１ないし過剰モル、好ましくは０．０２ないし１．５モルである。
【０１９６】
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用することができる。
【０１９７】
当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モルである。
【０１９８】
反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１５０℃である。
【０１９９】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０２００】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。
【０２０１】
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、アミノ基、水酸基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことができる。例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は１モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
【０２０２】
窒素原子を酸化してＮ−オキシド誘導体を製造する工程は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、ジオキシラン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等の酸化剤を用いて行われる。
【０２０３】
当該酸化剤の使用量は、通常、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、０．５モルないし過剰モル、好ましくは１ないし５モルである。
【０２０４】
反応は、通常、反応に用いられる酸化剤に応じて適宜選択された溶媒中で行われる。例えば、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を用いる場合には、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が好ましく、酸化剤としてジオキシランを用いる場合にはアセトン、水等の溶媒が好ましい。
【０２０５】
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
【０２０６】
反応時間は、通常、１５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０２０７】
一般式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド誘導体は、通常の分離手段により容易に単離及び精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【０２０８】
これらの化合物は、常法によりその薬学的に許容される塩とすることができ、また逆に、それらの塩から常法により遊離化合物へ変換することができる。
【０２０９】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の「塩」とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えば、アミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩等を挙げることができる。
【０２１０】
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【０２１１】
一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法［国際公開第２００７／０６７５０６号パンフレット、国際公開第２００４／１０４００７号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、２３７１−２３８７頁等参照］若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・製造例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
【０２１２】
製造法Ａ
本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法である。
【０２１３】
【化１５】
2012511501.tif 000017
【０２１４】
式中、Ｚは−ＣＯＯＲｐ１で表される基を意味し；Ｒｐ１はエステル残基を意味し、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＬ１は前記の意味を有する。
【０２１５】
本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と式（２）で表されるアミンとを反応させて式（３）で表される化合物とし、該化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させることにより製造することができる。
【０２１６】
式（１）で表される化合物と式（２）で表されるアミンとを反応させて式（３）で表される化合物とする工程は、通常、化合物（１）１モルに対して、アミン（２）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし３．０モル用いて行われる。
【０２１７】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
【０２１８】
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基；又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
【０２１９】
当該塩基は、通常、化合物（１）１モルに対して、１モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
【０２２０】
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
【０２２１】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０２２２】
化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程は、通常、化合物（３）１モルに対して、イソシアナート（４）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし３．０モル用いて行われる。
【０２２３】
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等、より好ましくはジメチルホルムアミド等が好適である。
【０２２４】
また、上記反応は、通常、塩基の存在下に行われる。当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
【０２２５】
当該塩基は、通常、化合物（３）１モルに対して、１モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
【０２２６】
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
【０２２７】
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
【０２２８】
なお、一般式（１）、（２）又は（４）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
【０２２９】
（別法）
一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記式（３）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式（Ｖ−１）
【０２３０】
【化１６】
2012511501.tif 000018
【０２３１】
［式中、Ｚ、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ及びＲ３は前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物（Ｖ−１）と、上記式（４）で表されるイソシアナートを反応させることにより、一般式（ＩＶ）
【０２３２】
【化１７】
2012511501.tif 000019
【０２３３】
［式中、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＲ３は前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。
【０２３４】
式（３）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式（Ｖ−１）で表される化合物を製造する工程は、前記製造法１における式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程に準じて行うことができる。
【０２３５】
本工程で使用し得る式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩としては、製造法１において例示した式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩を挙げることができる。
【０２３６】
化合物（Ｖ−１）と式（４）で表されるイソシアナートを反応させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程は、前記製造法Ａにおける化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程に準じて行うことができる。
【０２３７】
必要に応じて行われる保護基の除去及び／又はＮ−オキシド誘導体の製造工程は、製造法１に記載した方法と同様に行うことができる。
【０２３８】
下記に本発明化合物の薬理試験例を示す。
薬理試験１（Ｗｅｅ１キナーゼ阻害作用）
（１）Ｗｅｅ１キナーゼの精製
アミノ末端にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を融合したＷｅｅ１キナーゼのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞Ｓｆ９株に感染させて標的のタンパク質を高発現させた。感染細胞を回収して可溶化した後、ＧＳＴタグ付加Ｗｅｅ１キナーゼタンパク質をグルタチオンカラムに吸着させ、グルタチオンでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定
Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定において、基質は合成ペプチドであるＰｏｌｙ（Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ（Ｌｙｓ：Ｔｙｒ  （４：１））をシグマ社より購入して用いた。
【０２３９】
反応液量は２１．１μＬで、反応緩衝液の組成は５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／１ｍＭジチオトレイトールであった。精製したＷｅｅ１キナーゼ、２．５μｇの基質ペプチド、１０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上）を反応緩衝液に添加して、得られた反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートさせた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸緩衝液を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ぺ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸緩衝液で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
【０２４０】
被検化合物の反応系への添加は、まずジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で化合物の希釈系列を調製し、各希釈系列１．１μＬを反応系へ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯ１．１μＬを加えたものを対照とした。
【０２４１】
本発明に係る化合物は、表１に示されるように優れたＷｅｅ１阻害活性作用を示す。
【０２４２】
【表１】
2012511501.tif 000020
【０２４３】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用について以下説明する。
薬理試験２（細胞を用いた薬剤効果判定方法（Ｃｄｃ２（Ｃｄｋ１）チロシン１５−リン酸化阻害作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地とＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、カンプトテシンはシグマ社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールとプロテアーゼインヒビターカクテルはシグマ社から、ウサギ抗Ｃｄｃ２抗体とマウス抗Ｃｄｃ２抗体はサンタクルズバイオテクノロジー社から、ウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体と西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体はセルシグナリングテクノロジー社から、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質はキルケガードアンドペリーラボラトリーズ社から、それぞれ入手した。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）及びヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手できる。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。カンプトテシンをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにカンプトテシンの終濃度が２００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し、更に４０００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、カンプトテシンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２を酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ここで、細胞溶解緩衝液とは、２０ｍＭ  ヘペス（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  塩化ナトリウム、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、０．１％  ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル、１％  プロテアーゼインヒビターカクテル、１ｍＭ  ジチオトレイトール、２ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ  フッ化ナトリウム、及び１０ｍＭ  グリセロール２リン酸を含んだ水溶液である。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行った。ヌンク社より購入した９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し、免疫プレート（ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅ）を４℃で１晩静置し抗体を固相化した。次に、各穴をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、５％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（５％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を３００マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で１００倍に希釈により得られたマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し、免疫プレートを４℃で１晩静置した。次に各穴を０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び０．１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で、免疫プレートを３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブル���リザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し、免疫プレートを４℃で１晩静置し抗体を固相化した。次に、各穴をＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し、免疫プレートを４℃で１晩静置した。次に各穴を０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え、免疫プレートを室温で３時間静置した。最後に各穴を０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて５分間発色反応を行い、各穴に１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。結果を表２に示す。
【０２４４】
ＷｉＤｒ細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個の密度で１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ゲムシタビンをＰＢＳにて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンで処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液として利用する。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２をＥＬＩＳＡ法で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行う。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化する。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置する。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置する。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定する。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行う。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化する。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置する。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置する。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１０分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定する。
【０２４５】
本発明に係わる化合物は、表２に示されるように、ヒト由来のがん細胞に対し、優れたＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用を示す。
【０２４６】
【表２】
2012511501.tif 000021
【０２４７】
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるチェックポイント解除作用について以下説明する。
薬理試験３（細胞を用いた薬剤効果判定方法（チェックポイント解除作用））
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールと４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールはシグマ社から、ウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体はアップステイト社から、蛍光標識（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体はモレキュラープローブ社から、それぞれ入手できる。
ｂ）細胞
ヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手できる。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個の密度で１００マイクロリットルの細胞懸濁液をベクトン・ディッキンソン社より購入したポリ−Ｄ−リジンコートの９６穴プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ゲムシタビンをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にて溶解し、更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの最終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をジメチルスルホキシドにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、−２０℃に冷却しておいたメタノールを１００マイクロリットルずつ加え、プレートを−２０℃に一晩置くことで細胞を固定する。次に、メタノールで固定した細胞をＰＢＳで洗い、１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を５０マイクロリットルずつ加え３０分間室温で静置し、続いて１％ＢＳＡ／ＰＢＳで２５０倍に希釈したウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体を５０マイクロリットルずつ加え室温で９０分間静置する。次にＰＢＳで洗浄後、１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び２５０倍に希釈した蛍光標識（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体を含む溶液を５０マイクロリットルずつ加え暗所室温で６０分間反応させる。最後にＰＢＳで洗浄後、蛍光強度を測定することによりリン酸化ヒストンＨ３陽性細胞（チェックポイントを解除することで細胞分裂期へと移行した細胞）の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％チェックポイント解除作用濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求める。
【０２４８】
以上により、本発明に係わる化合物のヒト由来の癌細胞（ＷｉＤｒ）に対する優れたチェックポイント解除作用を測定することができる。
薬理試験４（腫瘍増殖抑制効果）
ヒト大腸癌株ＷｉＤｒ（ＡＴＣＣより入手）をＦ３４４／Ｎ  Ｊｃｌ−ｒｎｕヌードラットの背部皮下に移植する。移植１２日後にゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）５ｍｇ／ｋｇ（Ｇｅｍｚａｒ注、イーライリリー）を静脈内投与し、その２４時間後に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース）に懸濁し、経口投与する。これを１週間に１度、３週間繰り返す。腫瘍体積（０．５ｘ長径ｘ短径２）の測定は初回ゲムシタビン投与日をＤａｙ０とし、Ｄａｙ０，３，６，１０，  １３，１７，２０，２４及び２７に行う。腫瘍体積率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ）はＤａｙ０における腫瘍体積を１として算出する。また、腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）は次式により求める。
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＞０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７におけるコントロール群の腫瘍体積変化量）ｘ１００
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＜０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ０における各被験化合物群の腫瘍体積）ｘ１００
以上により、本発明化合物が他の抗がん剤と組み合わせて使用することにより他の抗がん剤の作用を増強させることを測定することができる。
薬理試験５（細胞を用いた薬剤効果判定方法（放射線（Ｘ線）増感作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地と０．２５％トリプシンＥＤＴＡはインビトロジェン社から、サイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットはベクトン・ディッキンソン社から、ナイロンネットフィルターはミリポア社から、それぞれ入手できる。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）はＡＴＣＣより入手できる。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり１０００００個の密度で２ミリリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ソフテックス社のＭ−１５０ＷＥを用いて細胞に５０００ＲのＸ線を照射した後、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈した後、Ｘ線を処理した細胞を播いてあるプレートに２マイクロリットルずつ添加する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を各サンプルの一部として取り置き、プレートに残った細胞は０．２５％トリプシンを６００マイクロリットルずつ加えて室温で静置することで単細胞懸濁液とする。この単細胞懸濁液と取り置いた培養液をサンプルごとに混合し、遠心分離した後上清を除くことでサンプリングを完了する。このサンプルをサイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットの緩衝液１ミリリットルに懸濁し−８０℃で凍結保存する。保存したサンプルは測定日に融解させ、遠心分離後上清を除き、サイクルテストプラスのＡ溶液２５０マイクロリットルに懸濁し室温にて１０分間静置した後、Ｂ溶液を１５０マイクロリットル加え室温で更に１０分間静置する。その後Ｃ溶液を１５０マイクロリットル加え４℃で１０分間静置し、ナイロンネットフィルターを通過させることでＤＮＡの染色を完了する。ベクトン・ディッキンソン社のＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒを用いてＦＡＣＳ法により各細胞のＤＮＡ量の定量を行い、ＤＮＡ断片化を起こした細胞の割合を測定する。
【０２４９】
以上により、本発明化合物のヒト由来のがん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）に対する優れたＤＮＡ断片化誘導作用を測定することができ、本発明化合物のＸ線増感作用を測定することができる。
【０２５０】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、該化合物は、医薬組成物、又は抗がん剤として供することができる。
【０２５１】
本明細書で用いる「がん」という用語は、各種肉腫及び癌腫を含み、固形がん及び造血器がんを含む。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫等である。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等である。
【０２５２】
本明細書で用いる「がんの治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。更に好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
【０２５３】
本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適ながんとしては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等が挙げられる。
【０２５４】
本発明に係る医薬組成物又は抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；  水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；  添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
【０２５５】
本発明の医薬組成物又は抗がん剤に係る製剤は、各種の投与形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、及び軟膏剤等が挙げられる。
【０２５６】
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；例えばステアリン酸等の脂肪酸；例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；  及びその他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
【０２５７】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
【０２５８】
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、又は点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
【０２５９】
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【０２６０】
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えた粉末を用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０２６１】
経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
【０２６２】
これら製剤は常法又は慣用技術に従って当業者が容易に製造することができる。例えば経口製剤の場合、例えば本発明化合物の適量と、乳糖適量を混合し、混合物を経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、本発明化合物を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、本発明化合物適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
【０２６３】
本発明化合物は各種がん治療に有用な他剤と組み合わせて、又は放射線療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は異なる時間の全ての投与形態を含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
【０２６４】
放射線療法それ自体は、がん治療の分野における一般的な方法を意味する。当該放射線療法にはＸ線、γ線、中性子線、電子線、陽子線等、種々の放射線種、線源が用いられる。最も一般的な放射線療法は線形加速器を用いる外部放射線によるものでγ線を照射する。
【０２６５】
本発明化合物は放射線療法と組み合わせることにより、当該放射線療法の治療効果を高めることができ、がん治療の分野において放射線増感剤としても有用なものとなり得る。
【０２６６】
本発明化合物のもう１つの側面は、がん治療の分野において他の抗がん剤の増感剤としても有用なことである。
【０２６７】
本発明化合物は、放射線療法と組み合わせ、及び／又は以下に示す他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
【０２６８】
ここで放射線又は抗がん剤の「増感剤」とは、がん治療の分野において、放射線療法及び／又は抗がん剤を使用した化学療法と組み合わせて使用することにより、それら放射線療法及び／又は化学療法の治療効果を相加的又は相乗的に高める薬剤を意味する。
【０２６９】
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、それぞれ上記製剤と同様に製造することができる。また、本発明化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法又は慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
【０２７０】
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。
【０２７１】
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤が挙げられる。
【０２７２】
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
【０２７３】
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムなどであり、好ましくは、シタラビン、ゲムシタビンなどである。
【０２７４】
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどであり、好ましくは、ドキソルビシン、マイトマイシンＣなどである。
【０２７５】
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物に化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びビノレルビンなどであり、好ましくは、エトポシドなどである。
【０２７６】
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、又は９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシンなどである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体の作用機構及び活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
【０２７７】
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はシスプラチンなどである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
【０２７８】
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブなどが挙げられる。
【０２７９】
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、及びトラスツズマブなどが挙げられる。
【０２８０】
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質である。ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー細胞活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、従って、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
【０２８１】
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；  ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、又は分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
【０２８２】
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、及びゴセレリン、などが挙げられる。
【０２８３】
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；  ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；  オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、及び同第５，９５９，１３３号明細書に；ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、及び同第５，２２３，６０８号明細書に；カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、及び同第５，３２１，１４０号明細書に；イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
【０２８４】
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（登録商標）として三菱ウェルファーマから；シクロホスファミドは、エンドキサン（登録商標）として塩野義製薬から；イホスファサミドは、イフォミド（登録商標）として塩野義製薬から；メルファランは、アルケラン（登録商標）としてグラクソスミスクラインから；ブスルファンは、マブリン（登録商標）として武田薬品から；ミトブロニトールは、ミエブロール（登録商標）として杏林製薬から；カルボコンは、エスキノン（登録商標）として三共から；チオテパは、テスパミン（登録商標）として住友製薬から；ラニムスチンは、シメリン（登録商標）として三菱ファーマから；ニムスチンは、ニダラン（登録商標）として三共から；テモゾロミドは、テモダール（登録商標）としてシェリングから；及びカルムスチンは、グリアデル  ウォファー（登録商標）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２８５】
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（登録商標）として武田薬品から；６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（登録商標）としてアベンティスから；メルカプトプリンは、ロイケリン（登録商標）として武田薬品から；５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（登録商標）として協和発酵から；  テガフールは、フトラフール（登録商標）として大鵬薬品から；ドキシフルリジンは、フルツロン（登録商標）として日本ロシュから；  カルモフールは、ヤマフール（登録商標）として山之内製薬から；シタラビンは、シロサイド（登録商標）として日本新薬から；シタラビンオクホスファートは、ストラシド（登録商標）として日本化薬から；エノシタビンは、サンラビン（登録商標）として旭化成から；Ｓ−１は、ＴＳ−１（登録商標）として大鵬薬品から；ゲムシタビンは、ゲムザール（登録商標）としてイーライ  リリーから；フルダラビンは、フルダラ（登録商標）として日本シェーリングから；及びペメトレクスド  ジソディウムは、アリムタ（登録商標）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２８６】
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（登録商標）として万有製薬から；ドキソルビシンは、アドリアシン（登録商標）として協和発酵から；ダウノルビシンは、ダウノマイシン（登録商標）として明治製菓から；ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（登録商標）として山之内製薬から；ブレオマイシンは、ブレオ（登録商標）として日本化薬から；ペプロマイシンは、ペプロ（登録商標）として日本化薬から；マイトマイシンＣは、マイトマイシン（登録商標）として協和発酵から；アクラルビシンは、アクラシノン（登録商標）として山之内製薬から；ピラルビシンは、ピノルビン（登録商標）として日本化薬から；エピルビシンは、ファルモルビシン（登録商標）としてファルマシアから；ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（登録商標）として山之内製薬から；イダルビシンは、イダマイシン（登録商標）としてファルマシアから；シロリムスは、ラパムン（登録商標）としてワイスから；及びバルルビシンは、バルスター（登録商標）としてアンスラ  ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
【０２８７】
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（登録商標）として塩野義製薬から；ビンブラスチンは、ビンブラスチン（登録商標）として杏林製薬から；ビンデシンは、フィルデシン（登録商標）として塩野義製薬から；エトポシドは、ラステット（登録商標）として日本化薬から；ソブゾキサンは、ペラゾリン（登録商標）として全薬工業から；ドセタキセルは、タキソテール（登録商標）としてアベンティスから；パクリタキセルは、タキソール（登録商標）としてブリストル  マイヤーズ  スクイブから；及びビノレルビンは、ナベルビン（登録商標）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２８８】
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（登録商標）として日本化薬から；カルボプラチンはパラプラチン（登録商標）としてブリストルから；ネダプラチンは、アクプラ（登録商標）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（登録商標）としてサノフィ  サンテラボから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２８９】
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（登録商標）としてヤクルトから；トポテカンは、ハイカムチン（登録商標）としてグラクソスミスクラインから；及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２９０】
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（登録商標）としてアストラゼネカから；イマチニブは、グリベック（登録商標）としてノバルティスから；及びエルロチニブは、タルセバ（登録商標）としてオーエスアイ  ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２９１】
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（登録商標）としてブリストルマイヤーズスクイブから；ベバシズマブは、アバスチン（登録商標）としてジェネンテックから；リツキシマブは、リツキサン（登録商標）としてバイオジェンから；アレムツズマブは、カンパス（登録商標）としてベルレックスから；及びトラスツズマブは、ハーセプチン（登録商標）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２９２】
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（登録商標）として住友製薬から；インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（登録商標）として武田薬品から；インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（登録商標）としてシェリングプラウから；インターフェロンβは、ＩＦＮβ（登録商標）として持田製薬から；インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（登録商標）として塩野義製薬から；及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（登録商標）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２９３】
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（登録商標）として三共から；レンチナンは、レンチナン（登録商標）としてアベンティスから；シゾフィランは、ソニフィラン（登録商標）として科研製薬から；ピシバニールは、ピシバニール（登録商標）として中外製薬から；及びウベニメクスは、ベスタチン（登録商標）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
【０２９４】
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（登録商標）として日本ワイスレダリーから；Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（登録商標）として協和発酵から；プロカルバジンは、ナツラン（登録商標）として日本ロシュから；ダカルバジンは、ダカルバジン（登録商標）として協和発酵から；ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（登録商標）としてブリストル  マイヤーズ  スクイブから；ペントスタチンは、コフォリン（登録商標）として化学及び血清療法研究所から；及びトレチノインは、ベサノイド（登録商標）として日本ロシュから；アレファセプトは、アメビブ（登録商標）としてバイオジェンから；ダルベポエチン  アルファは、アラネスプ（登録商標）としてアムジェンから；アナストロゾールは、アリミデックス（登録商標）としてアストラゼネカから；エキセメスタンは、アロマシン（登録商標）としてファイザーから；ビカルタミドは、カソデックス（登録商標）としてアストラゼネカから；リュープロレリンは、リュープリン（登録商標）として武田薬品から；フルタミドは、ユーレキシン（登録商標）としてシェリングプラウから；フルベストラントは、ファスロデックス（登録商標）としてアストラゼネカから；ペガプタニブ  オクタソディウムは、マクゲン（登録商標）としてギリードサイエンスから；デニリューキン  ジフティトクスは、オンタック（登録商標）としてリガンド  ファーマシューティカルズから；アルデスリューキンは、プロリューキン（登録商標）としてキロンから；チロトロピン  アルファは、チロゲン（登録商標）としてゲンザイムから  アルセニック  トリオキシドは、トリセノックス（登録商標）としてセル  セラピューティクスから；ボルテゾミブは、ベルケイド（登録商標）としてミレニウムから；カペシタビンは、ゼロダ（登録商標）としてホフマンラロシュから；及びゴセレリンは、ゾラデックス（登録商標）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
【０２９５】
本発明は治療的に有効量の本発明化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを、投与が必要な対象に投与することからなるがんの治療法をも包含する。
【０２９６】
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、例えば、本発明化合物の投与形態、使用される本発明化合物の種類、使用される本発明化合物の剤型；併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
【０２９７】
本発明に係る方法において、本発明化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができる。しかしながら、一応の目安として、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、更に好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。別法として、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
【０２９８】
本発明化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
【０２９９】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇ  を隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
【０３００】
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回である。投与量は患者の状態により適宜増減する。
【０３０１】
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。投与量は年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
【０３０２】
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬する。これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
【０３０３】
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０３０４】
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
【０３０５】
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
【０３０６】
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０３０７】
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
【０３０８】
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬する。これを１コースとして繰り返す。
【０３０９】
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
【０３１０】
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
【０３１１】
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注する。患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
【０３１２】
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
【０３１３】
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
【０３１４】
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
【０３１５】
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
【０３１６】
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ｍｇを食後に経口投与する。
【０３１７】
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
【０３１８】
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
【０３１９】
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ  ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン  ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
【発明の効果】
【０３２０】
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３２１】
実施例・製造例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例】
【０３２２】
実施例及び製造例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００又はＣ−２００（和光純薬工業）又はＮＨ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、ＪＮＭ−ＡＬ  ４００（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
【０３２３】
製造例及び実施例における略号の意味を以下に示す。
【０３２４】
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｄｄｔ：ダブル  ダブル  トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ安息香酸
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＴＨＰ：２−テトラヒドロピラニル基
Ｅｔ：エチル基
【０３２５】
製造例１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３２６】
【化１８】
2012511501.tif 000022
【０３２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のエチル  ４−アミノ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１．０ｇの溶液に水素化ナトリウム３１５ｍｇを加え、得られた混合物を、室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート９７０ｍｇを加え、得られた混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体をメタノールで固化させ、ろ取により収集し、表題化合物を白色固体として１．４３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）  ，９．０１（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３５４
【０３２８】
製造例２
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３２９】
【化１９】
2012511501.tif 000023
【０３３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のエチル  ４−アミノ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１００ｍｇの溶液に水素化ナトリウム５６ｍｇを加え、得られた混合物を、室温にて５分間攪拌した。反応液に２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネート１１８ｍｇを加え、得られた混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体をメタノールで固化させ、ろ取により収集し、表題化合物を白色固体として１００ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３３５
【０３３１】
製造例３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３３２】
【化２０】
2012511501.tif 000024
【０３３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の製造例１で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５００ｍｇの溶液にＤＢＵ２１１ｕＬ、及びヨウ化メチル１０５ｕＬを加え、得られた混合物を、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸水溶液に攪拌しながら加え、分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を留去した。粗生成物をメタノールから固化させ、表題化合物を黄色固体として４２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１１（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８
【０３３４】
製造例４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルファニル）−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３３５】
【化２１】
2012511501.tif 000025
【０３３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の製造例１で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４０ｍｇの溶液にＤＢＵ２６ｍｇ、及び２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン３１ｍｇを加え、得られた混合物を、室温にて１２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水に攪拌しながら加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色固体として２０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４
【０３３７】
製造例５
３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３３８】
【化２２】
2012511501.tif 000026
【０３３９】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のエチル  ４−アミノ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１００ｍｇの溶液にトリホスゲン５６ｍｇ、及びトリエチルアミン１４２ｍｇを加え、得られた混合物を、１時間攪拌した。混合物の濃縮後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、２，４−ジクロロピリジン−３−アミン７６ｍｇ、及び水素化ナトリウム２５ｍｇを加え、得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム及び１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色固体として３５ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３５５
【０３４０】
実施例１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３４１】
【化２３】
2012511501.tif 000027
【０３４２】
製造例１で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５０ｍｇのクロロホルム溶液（６ｍｌ）にｍＣＰＢＡ４９ｍｇを加え、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン７ｍｌに溶解し、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン２９ｍｇ及びＤＩＰＥＡ５５ｍｇを加え、得られた混合物を、９０℃にて１２時間攪拌した。反応液を留去した後、得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１７ｍｇ（収率２４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ６）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ），２．６３（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１２
【０３４３】
実施例２
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３４４】
【化２４】
2012511501.tif 000028
【０３４５】
製造例２で得た３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４０ｍｇのクロロホルム溶液（４ｍｌ）にｍＣＰＢＡ４１ｍｇを加え、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン４ｍｌに溶解し、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン２５ｍｇ及びＤＩＰＥＡ４０ｍｇを加え、得られた混合物を、９０℃にて１２時間攪拌した。反応液中の固体をろ取し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン９ｍｇ（収率１５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ），２．６３（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９２
【０３４６】
実施例３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３４７】
【化２５】
2012511501.tif 000029
【０３４８】
製造例３で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４０ｍｇのクロロホルム溶液（１５ｍｌ）にｍＣＰＢＡ３７ｍｇを加え、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン１０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン２２ｍｇ及びＤＩＰＥＡ４２ｍｇを加え、得られた混合物を、９０℃にて１２時間攪拌した。反応液を留去した後、得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１３ｍｇ（収率２２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ６）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），２．９８（４Ｈ，ｂｒ），２．６７（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２６
【０３４９】
実施例４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３５０】
【化２６】
2012511501.tif 000030
【０３５１】
製造例３で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３５ｍｇのクロロホルム溶液（１５ｍｌ）にｍＣＰＢＡ３３ｍｇを加え、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン１５ｍｌに溶解し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン２２ｍｇ及びＤＩＰＥＡ４２ｍｇを加え、得られた混合物を、９０℃にて１２時間攪拌した。反応液を留去した後、得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１２ｍｇ（収率２４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ），７．５５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｂｒ），２．６１（４Ｈ，ｂｒ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１２
【０３５２】
実施例５
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
１）エチル  ４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３５３】
【化２７】
2012511501.tif 000031
【０３５４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル  ４−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボン酸８００ｍｇの溶液にＤＩＰＥＡ（８９０ｍｇ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３６８ｍｇ）を加え、得られた混合物を、還流下２時間攪拌後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を８２０ｍｇ得た。
２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３５５】
【化２８】
2012511501.tif 000032
【０３５６】
製造例１で用いたエチル  ４−アミノ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの代わりに上記１）で得たエチル  ４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを用いる以外は製造例１と同様の方法で表題化合物を７５ｍｇ得た。
３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３５７】
【化２９】
2012511501.tif 000033
【０３５８】
製造例２で用いた３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの代わりに上記２）で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを用いる以外は実施例２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．００（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．９２（４Ｈ，ｂｒ），２．６２（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５９２
【０３５９】
実施例６
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３６０】
【化３０】
2012511501.tif 000034
【０３６１】
製造例４で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルスルファニル）−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン２０ｍｇのトルエン溶液（３ｍｌ）にｍＣＰＢＡ１４ｍｇを加え、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌した。次いで、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン８．５ｍｇ及びＤＩＰＥＡ１６ｍｇを加え、得られた混合物を、９０℃にて１２時間攪拌した。反応液を留去した後、残渣を塩酸メタノール（１０ｍｌ）に溶かし、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌した。反応液を留去後、７Ｎアンモニア−メタノールを残渣に加え、中和後、濃縮した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン４ｍｇ（収率１７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｂｒ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（４Ｈ，ｂｒ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５６
【０３６２】
実施例７
３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
【０３６３】
【化３１】
2012511501.tif 000035
【０３６４】
製造例５で得た３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−７−（メチルスルファニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン３５ｍｇのクロロホルム溶液（１０ｍｌ）にｍＣＰＢＡ３６ｍｇを加え、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン１０ｍｌに溶解し、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン２１ｍｇ及びＤＩＰＥＡ４１ｍｇを加え、得られた混合物を、９０℃にて１２時間攪拌した。反応液を留去した後、得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン７ｍｇ（収率１３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｂｒ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１３
適宜対応する原料を用い、上記実施例と同様の方法により、実施例８−７２の化合物を得た（前記又は以下の構造式において、−ＮＨ−又は−ＮＨ２で表される基の水素原子の表記が便宜的に省略され、−ＮＨ−又は−ＮＨ２はそれぞれ−Ｎ−又は−Ｎと表記されている場合がある）。
【０３６５】
実施例８
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３６６】
【化３２】
2012511501.tif 000036
【０３６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ），７．５０（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２４（４Ｈ，ｂｒ），２．６１（４Ｈ，ｂｒ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２６
【０３６８】
実施例９
７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３６９】
【化３３】
2012511501.tif 000037
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ），２．９４（２Ｈ，ｂｒ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４０
【０３７１】
実施例１０
７−（｛４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３７２】
【化３４】
2012511501.tif 000038
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．５３（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．２５（５Ｈ，ｂｒ），２．６７（４Ｈ，ｂｒ），１．８９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５９５
【０３７４】
実施例１１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３７５】
【化３５】
2012511501.tif 000039
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．３５（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２１（４Ｈ，ｂｒ），２．８３（４Ｈ，ｂｒ），２．４３（２Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５６
【０３７７】
実施例１２
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）アミノ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３７８】
【化３６】
2012511501.tif 000040
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３OD）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｂｒ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４−７．４０（１H，ｂｒ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｂｒ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．１９（４H，ｂｒ），２．３６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５６９
【０３８０】
実施例１３
３−（２−クロロフェニル）−１−メチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３８１】
【化３７】
2012511501.tif 000041
【０３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．１１（４Ｈ，ｂｒ），３．９４（４Ｈ，ｂｒ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９２
【０３８３】
実施例１４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３８４】
【化３８】
2012511501.tif 000042
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ），２．４８（４Ｈ，ｂｒ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９８
【０３８６】
実施例１５
７−｛［４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３８７】
【化３９】
2012511501.tif 000043
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０５（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８４−４．７９（１Ｈ，ｍ），３．９８−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．１６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．９６−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．５９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３９
【０３８９】
実施例１６
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３９０】
【化４０】
2012511501.tif 000044
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４０−７．３０（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６８−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．２０（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．６５（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８５
【０３９２】
実施例１７
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３９３】
【化４１】
2012511501.tif 000045
【０３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ），３．１０−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．７０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１３
【０３９５】
実施例１８
７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−エチル−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３９６】
【化４２】
2012511501.tif 000046
【０３９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０１（１Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（４Ｈ，ｂｒ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５４
【０３９８】
実施例１９
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（ジフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３９９】
【化４３】
2012511501.tif 000047
【０４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｂｒ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５３Ｈｚ），３．８２（４Ｈ，ｂｒ），３．２２（４Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５６２
【０４０１】
実施例２０
３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４０２】
【化４４】
2012511501.tif 000048
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０２（４Ｈ，ｂｒ），２．８９（４Ｈ，ｂｒ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４６４
【０４０４】
実施例２１
７−｛［４−（４−アセチルピペリジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４０５】
【化４５】
2012511501.tif 000049
【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｂｒ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．６１（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｂｒ），２．０７−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２７
【０４０７】
実施例２２
３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４０８】
【化４６】
2012511501.tif 000050
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．３３−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），２．９６（４Ｈ，ｂｒ），２．６０（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９２
【０４１０】
実施例２３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４１１】
【化４７】
2012511501.tif 000051
【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｂｒ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．５４（８Ｈ，ｂｒ），３．３１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１２
【０４１３】
実施例２４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４１４】
【化４８】
2012511501.tif 000052
【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０６（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３７（４Ｈ，ｂｒ），３．２０（４Ｈ，ｂｒ），１．５１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５７０
【０４１６】
実施例２５
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロシキプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４１７】
【化４９】
2012511501.tif 000053
【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｂｒ），７．５３−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７４−３．７１（２Ｈ，ｂｒ），２．６９−２．６３（２Ｈ，ｂｒ），１．９２−１．８８（２Ｈ，ｂｒ），１．５５−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４１
【０４１９】
実施例２６
７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４２０】
【化５０】
2012511501.tif 000054
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｂｒ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｂｒ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ），３．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．１５（２Ｈ，ｂｒ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２６
【０４２２】
実施例２７
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４２３】
【化５１】
2012511501.tif 000055
【０４２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｂｒ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５６
【０４２５】
実施例２８
７−｛［４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４２６】
【化５２】
2012511501.tif 000056
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．００（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２−７．３９（３Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｂｒ），３．６１−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｂｒ），３．３５（１Ｈ，ｂｒ），２．１０（６Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４０
【０４２８】
実施例２９
２−［４−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０４２９】
【化５３】
2012511501.tif 000057
【０４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｂｒ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．７２（４Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５６９
【０４３１】
実施例３０
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（フェニルアミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４３２】
【化５４】
2012511501.tif 000058
【０４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ），２．４（３Ｈ，ｓ），２．０６（２Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４００
【０４３４】
実施例３１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４３５】
【化５５】
2012511501.tif 000059
【０４３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４０（５Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ），２．４（３Ｈ，ｓ），２．０６（２Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１２
【０４３７】
実施例３２
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４３８】
【化５６】
2012511501.tif 000060
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｂｒ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），３．５６（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（４Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４２
【０４４０】
実施例３３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４４１】
【化５７】
2012511501.tif 000061
【０４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｂｒ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｂｒ），１．４８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５８４
【０４４３】
実施例３４
エチル  １−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【０４４４】
【化５８】
2012511501.tif 000062
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０５（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５−７．３９（３Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ），２．７６（２Ｈ，ｂｒ），２．４１（１Ｈ，ｂｒ），２．０１（２Ｈ，ｂｒ），１．８６（２Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５５
【０４４６】
実施例３５
４−（４−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−カルボアルデヒド
【０４４７】
【化５９】
2012511501.tif 000063
【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０８（１Ｈ，ｂｒ），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ），３．５２（２Ｈ，ｂｒ），３．１６（２Ｈ，ｂｒ），３．１０（２Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１２
【０４４９】
実施例３６
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−メチルピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４５０】
【化６０】
2012511501.tif 000064
【０４５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｂｒ），７．５４−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ），３．６７−３．６３（５Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５７０
【０４５２】
実施例３７
３−［２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４５３】
【化６１】
2012511501.tif 000065
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），２．９７（４Ｈ，ｂｒ），２．７０（４Ｈ，ｂｒ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０８
【０４５５】
実施例３８
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４５６】
【化６２】
2012511501.tif 000066
【０４５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０６（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｂｒ），２．５８（４Ｈ，ｂｒ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９６
【０４５８】
実施例３９
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）アゼチジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４５９】
【化６３】
2012511501.tif 000067
【０４６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５０−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７７−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１５
【０４６１】
実施例４０
７−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−（２−クロロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４６２】
【化６４】
2012511501.tif 000068
【０４６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０６（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．５９−７．２６（５Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｂｒ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ），２．８４（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０６
【０４６４】
実施例４１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２、４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン
【０４６５】
【化６５】
2012511501.tif 000069
【０４６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，  ｓ）、７．８０−７．６５（４Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１７（６Ｈ，ｓ）、１．８６−１．７９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０１
【０４６７】
実施例４２
３−（２−クロロフェニル）−１−エチル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４６８】
【化６６】
2012511501.tif 000070
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４６（３２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９８（４Ｈ，ｂｒ），２．６８（４Ｈ，ｂｒ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０６
【０４７０】
実施例４３
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４７１】
【化６７】
2012511501.tif 000071
【０４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｂｒ），７．３９−７．２８（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒ），２．８３（４Ｈ，ｂｒ），２．４３（２Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５３６
【０４７３】
実施例４４
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（｛４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４７４】
【化６８】
2012511501.tif 000072
【０４７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｂｒ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ），３．６７（２Ｈ，ｂｒ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．２１（４Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］６００
【０４７６】
実施例４５
３−（２−クロロフェニル）−７−｛［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４７７】
【化６９】
2012511501.tif 000073
【０４７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（４Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０８（４Ｈ，ｂｒ），２．７１（５Ｈ，ｂｒ），０．４５−０．３５（４Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９０
【０４７９】
実施例４６
３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４８０】
【化７０】
2012511501.tif 000074
【０４８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．４０（２Ｈ，ｂｒ），７．１５−７．０５（４Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８０
【０４８２】
実施例４７
３−［２−（メトキシメチル）−６−メチルフェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４８３】
【化７１】
2012511501.tif 000075
【０４８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０７（１Ｈ，ｂｒ），９．０５（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．２９（４Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．９１（４Ｈ，ｂｒ），２．５８（４Ｈ，ｂｒ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０２
【０４８５】
実施例４８
３−［２−（ヒドロシキメチル）−６−メチルフェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４８６】
【化７２】
2012511501.tif 000076
【０４８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８８（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｂｒ），７．４４−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ），２．６９（４Ｈ，ｂｒ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８８
【０４８８】
実施例４９
３−（２−ヨードフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４８９】
【化７３】
2012511501.tif 000077
【０４９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ），２．６４（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５７０
【０４９１】
実施例５０
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４９２】
【化７４】
2012511501.tif 000078
【０４９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．８４（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，  ｓ），  ７．７９−７．６６（４Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８７
【０４９４】
実施例５１
３−（２−クロロフェニル）−７−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４９５】
【化７５】
2012511501.tif 000079
【０４９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２１（４Ｈ，ｂｒ），２．６５（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４６４
【０４９７】
実施例５２
３−（２−クロロフェニル）−７−（｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４９８】
【化７６】
2012511501.tif 000080
【０４９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５−７．４２（３Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｂｒ），２．７２（５Ｈ，ｂｒ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９２
【０５００】
実施例５３
３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５０１】
【化７７】
2012511501.tif 000081
【０５０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．０７（４Ｈ，ｂｒ），２．６５（４Ｈ，ｂｒ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９４
【０５０３】
実施例５４
１−エチル−３−［２−（フルオロメチル）−６−メチルフェニル］−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５０４】
【化７８】
2012511501.tif 000082
【０５０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ），７．５０−７．４０（４Ｈ，ｂｒ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ），４．３９−４．３５（２Ｈ，ｍ）２．９８（４Ｈ，ｂｒ），２．６７（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．２７（３Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１８
【０５０６】
実施例５５
３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５０７】
【化７９】
2012511501.tif 000083
【０５０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），８．６９（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．４０（２Ｈ，ｂｒ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９６（４Ｈ，ｂｒ），２．６７（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１３
【０５０９】
実施例５６
３−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５１０】
【化８０】
2012511501.tif 000084
【０５１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｂｒ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８７
【０５１２】
実施例５７
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５１３】
【化８１】
2012511501.tif 000085
【０５１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９９（１Ｈ，ｂｒ），９．０５（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｂｒ），２．５７（４Ｈ，ｂｒ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９６
【０５１５】
実施例５８
７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２−メチルフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５１６】
【化８２】
2012511501.tif 000086
【０５１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０１（１Ｈ，ｂｒ），９．０６（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｂｒ），２．５７（４Ｈ，ｂｒ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４５８
【０５１８】
実施例５９
７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２−ニトロフェニル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５１９】
【化８３】
2012511501.tif 000087
【０５２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９４（１Ｈ，ｂｒ），９．０３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９０（４Ｈ，ｂｒ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８９
【０５２１】
実施例６０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−｛［６−（２−クロロフェニル）−５，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０５２２】
【化８４】
2012511501.tif 000088
【０５２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０７（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．３６（５Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５４（４Ｈ，ｂｒ），２．８１（４Ｈ，ｂｒ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５６４
【０５２４】
実施例６１
３−（２−クロロフェニル）−７−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５２５】
【化８５】
2012511501.tif 000089
【０５２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０２（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．３３（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｂｒ），２．６８（６Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０８
【０５２７】
実施例６２
２−［７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
【０５２８】
【化８６】
2012511501.tif 000090
【０５２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０−７．４６（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４６９
【０５３０】
実施例６３
３−（２−メトキシフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５３１】
【化８７】
2012511501.tif 000091
【０５３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．０３（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ），２．６４（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４７４
【０５３３】
実施例６４
２−［７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ベンズアミド
【０５３４】
【化８８】
2012511501.tif 000092
【０５３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｂｒ），２．９１（４Ｈ，ｂｒ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８７
【０５３６】
実施例６５
３−ベンジル−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５３７】
【化８９】
2012511501.tif 000093
【０５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），２．９６（４Ｈ，ｂｒ），２．５７（４Ｈ，ｂｒ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４５８
【０５３９】
実施例６６
３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（ピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５４０】
【化９０】
2012511501.tif 000094
【０５４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．５５−７．４０（６Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ），６．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．７２（１Ｈ，ｓ），２．８９（４Ｈ，ｂｒ），２．６３（４Ｈ，ｂｒ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５５
【０５４２】
実施例６７
３−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５４３】
【化９１】
2012511501.tif 000095
【０５４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９８（１Ｈ，ｂｒ），９．０６（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６−７．２６（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｂｒ），２．５８（４Ｈ，ｂｒ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４７９
【０５４５】
実施例６８
３−（２−クロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５４６】
【化９２】
2012511501.tif 000096
【０５４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ），７．６０−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｂｒ），４．０１（３Ｈ，ｓ），２．９３（４Ｈ，ｂｒ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５５８
【０５４８】
実施例６９
７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（２−フェニルエチル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５４９】
【化９３】
2012511501.tif 000097
【０５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒ），７．３１−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２０−４．１６（２Ｈ，ｍ），２．９５（６Ｈ，ｂｒ），２．６４（４Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４７２
【０５５１】
実施例７０
３−（２，５−ジクロロフェニル）−７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５５２】
【化９４】
2012511501.tif 000098
【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９８（１Ｈ，ｂｒ），９．０５（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５−７．３１（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｂｒ），２．６２（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５１２
【０５５４】
実施例７１
７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５５５】
【化９５】
2012511501.tif 000099
【０５５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５０−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４５９
【０５５７】
実施例７２
７−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５５８】
【化９６】
2012511501.tif 000100
【０５５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．９７（４Ｈ，ｂｒ），２．７１（４Ｈ，ｂｒ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５２２
【産業上の利用可能性】
【０５６０】
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【国際調査報告】
2012511501.tif 000108
2012511501.tif 000109