(57)【要約】  少なくとも部分的にＰＩＫＫシグナル伝達経路(例えば、ｍＴＯＲ)の調節不全によって媒介される疾患(例えば癌)の治療のための、また例えばｍＴＯＲのようなＰＩＫＫ関連キナーゼシグナル伝達の調節に有用である、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物及び薬学的に許容可能な塩を含む式Ｉの化合物が開示される。
2012531422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2012531422.tif 000156
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であって、式Ｉ中、
Ａは、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３のヘテロ原子を有し、０から２の二重結合を有する５員から８員の複素環であり；該Ａ環は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲａ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から５のＲＡ置換基で更に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂは、各々が結合する窒素原子と共に組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から７員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され；５員から８員の複素環中の同じ原子に結合した任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて３員から５員の炭素環又は３から５員の複素環を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と組み合わされて、環頂点の一つとして、-Ｏ-を含む５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環を形成し；
ここで、Ｒ１及びＲ２を組み合わせることによって形成される５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環は、場合によってはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つの更なるヘテロ原子を更に含み、ハロゲン、-ＮＲｊＲｋ、-ＳＲｊ、-ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｊ、-Ｒｍ、-ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｊ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｊＲｋ、-Ｃ１-４アルキレン-ＯＲｊ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルケニレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルキニレン-Ｒｍ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルケニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ１-４アルキレン-Ｃ６-１０アリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリール及びＣ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリールからなる群から選択される０から５のＲＲ置換基で置換され、ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、Ｒｊ及びＲｋは、同じ窒素原子に結合した場合は、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から６員の複素環を形成していてもよく；ＲｍはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、ここで、ＲＲ置換基のＣ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-９ヘテロアリール又はＣ６-１０アリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、-ＮＯ２、-ＣＮからなる群から選択される０から３の置換基で置換され；ここで、Ｒ１及びＲ２が組み合わされて単環式の５員から８員の複素環が形成される場合、該５員から８員の複素環中の同じ原子又は隣接原子に結合した任意の二つのＲＲ置換基は場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から７員のシクロアルキル環又は３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｂは、フェニレン及び５員から６員のヘテロアリーレンからなる群から選択されるメンバーであり、ハロゲン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｐ及びＲｐから選択される０から４のＲＢ置換基で置換され；ここで、Ｒｎ及びＲｏは、水素及びＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)から独立して選択され、又は同じ窒素原子に結合した場合は、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)であり、ここで、Ｂの隣接原子上に位置しＤ基を含まない任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて５員から６員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環を形成し；
Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＯＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ４Ｒ５及びＳ(Ｏ)２Ｒ４Ｒ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６アルキルアミノ-Ｃ(＝Ｏ)-、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ２-９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒ４及びＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合は、場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含む５員から７員の複素環又は５員から６員のヘテロアリール環を形成し；ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４Ｒｓ、＝Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される０から３のＲＤ置換基で更に置換され；ここで、Ｒｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールから選択され；及びＲｓは、各発生時に、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから独立して選択され；かつＤ基及びＢ環の隣接原子上に位置する置換基は場合によっては組み合わされて、１から２のＲＤ置換基で置換されていてもよい５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい、化合物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、５員から８員の複素環中に唯一のヘテロ原子としてＯ-を含む５員から８員の複素環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ中、Ａ環が０から１の二重結合を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、５員から８員の単環式又は二環式架橋複素環であり、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から３のＲＡ置換基で更に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル及びＣ３-６シクロアルキルから選択され、そして場合によっては、Ｒａ及びＲｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に、３員から６員の環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され；Ａ環の同じ原子上に位置する任意の二つの置換基は３員から５員のシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｂが１,４-フェニレン、２,５-ピリジレン及び３,６-ピリジレンからなる群から選択され、かつハロゲン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ及びＲｐから選択される０から２の置換基で置換され；ここで、Ｒｎ及びＲｏは水素及びＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、又は同じ窒素原子に結合した場合は、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて３員から６員の環を形成し；ＲｐはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルであり；
Ｄが、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ４Ｒ５及び-Ｓ(Ｏ)２Ｒ４Ｒ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、かつＲ４及びＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合は、場合によっては組み合わされて、５員から７員の複素環又は５員から６員のヘテロアリール環を形成し；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、＝Ｏ、及びＲｓからなる群から独立して選択される０から３のＲＤ置換基で更に置換され；Ｒｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；及びＲｓは、各発生時に、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール及びＣ１-５ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｄ基及びＢ環の隣接原子上に位置する置換基は場合によっては組み合わされて５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
上記化合物が式ＩＩ-Ａ：
2012531422.tif 000157
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが５員から７員の単環式又は二環式架橋複素環であり、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から３のＲＡ置換基で更に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル及びＣ３-６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲａ及びＲｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わされて、３員から６員の環を形成し；Ｒｃは、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル及びＣ３-６シクロアルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ環が、モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、ピペラジン-１-イル及びピペリジン-１-イルからなる群から選択される環であり、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から２のＲＡ置換基で置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは水素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ３-６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲａ及びＲｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わされて３員から６員の複素環を形成し、ＲｃはＣ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ３-６シクロアルキルから選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ環が、モルホリン-４-イル、３-メチル-モルホリン-４-イル、３-エチル-モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル及び４-メトキシピペリジン-１-イルからなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が組み合わされて５員から７員の単環式複素環が形成され、該５員から７員環が、ハロゲン、Ｒｍ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルケニレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルキニレン-Ｒｍからなる群から選択される０から５のＲＲ置換基で置換され、ＲｍはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、ここで、ハロゲンはＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、上記５員から７員の複素環中の同じ原子又は隣接原子に結合した任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から６員のシクロアルキル又は３員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｍがＣ１-６アルキル及びＣ１-６ヘテロアルキルから選択され、同じ又は隣接する原子上に位置する任意の二のＲｍ基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から６員のシクロアルキル環又は３員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２を組み合わせることによって形成される５員から７員の複素環が、環頂点としてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＲｍから独立して選択される二つのＲＲ置換基で置換された炭素原子を含む請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ又は式ＩＩ-Ａの化合物において、Ｒ１及びＲ２を組み合わせることによって形成される環は、式Ｉのピリミジン環に縮合した状態で、以下：
2012531422.tif 000158
2012531422.tif 000159
に示されるｉｉ-Ａ、ｉｉ-Ｂ、ｉｉ-Ｃ、ｉｉ-Ｄ、ｉｉ-Ｅ、ｉｉ-Ｆ、ｉｉ-Ｇ、ｉｉ-Ｈ、ｉｉ-Ｊ、ｉｉ-Ｋ、ｉｉ-Ｌ、ｉｉ-Ｍ、ｉｉ-Ｎ、ｉｉ-Ｏ、ｉｉ-Ｐ、ｉｉ-Ｑ、ｉｉ-Ｒ、ｉｉ-Ｓ、ｉｉ-Ｔ、ｉｉ-Ｕ、ｉｉ-Ｖ、ｉｉ-Ｗ、ｉｉ-Ｘ、ｉｉ-Ｙ、ｉｉ-Ｚ、ｉｉ-ＡＡ、ｉｉ-ＢＢ及びｉｉ-ＣＣからなる群から選択される構造を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄが、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、ＮＲ３Ｓ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ４Ｒ５及びＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＤがＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５及びＮＲ４Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ３が水素であり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して置換されていてもよく；かつＲ４及びＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合は、場合によっては組み合わされて、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含む５員から７員の複素環又は５員から１０員のヘテロアリール環を形成する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＤがＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５はフェニル、Ｃ１-５ヘテロアリール、及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ５は０から３のＲＤ置換基で置換される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が
2012531422.tif 000160
からなる群から選択され、ここで、Ｒ５の炭素又は窒素原子に結合した０から３の水素原子は、場合によっては、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４Ｒｓ、＝Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から選択されるＲＤ置換基で独立して置き換えられてもよく；ここで、Ｒｑ及びＲｒは水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキルから選択され；及びＲｓは、各発生時に、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＤがＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ３が水素であり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ４及びＲ５は各発生時にはそれぞれ独立して置換されていてもよい請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、ヘキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチヅ、シクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、Ｒ５基は、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｍ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)２ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、-ＳＲｑ及びフェニルからなる群から選択される０から３のＲＤ置換基で置換される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が
2012531422.tif 000161
からなる群から選択され、ここで、Ｒ５の炭素又は窒素原子に結合した０から３の水素原子が、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１-３ハロアルキル、Ｃ１-３アルキル、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択されるＲＤ置換基で独立して置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｄが、図１、図２又は図３に記載された基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄが
2012531422.tif 000162
からなる群から選択される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
上記化合物が、
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２,２,２-トリフルオロエチル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)-Ｎ-メチル-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド；
(Ｓ)-６-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
１-エチル-１-((エチルアミノ)カルボニル)-３-(４-(４-モルホリノ-６、８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６、８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-１-((エチルアミノ)カルボニル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６、８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-エチル-３-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
２-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
１-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(４’-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-(４-(４’-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)尿素；
２-(４-(４’-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(４-メチルオキサゾール-２-イル)尿素；
(Ｓ)-６-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
(Ｓ)-２-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(２-(メチルスルホニル)エチル)尿素；
(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-(メチルスルホニル)エチル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３．２．１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(７,７-ジメチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５-オキソ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４’-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-メトキシ-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４’-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(７-(ベンジルオキシメチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-エチル-３-｛４-[(１Ｒ、９Ｓ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４、６-ジアザ-トリシクロ[７．２．１．０-２,７]ドデカ-２(７)、３,５-トリエン-５-イル]-フェニル｝-尿素；
１-エチル-３-｛４-[(１Ｓ,９Ｒ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４、６-ジアザ-トリシクロ[７．２．１．０-２,７]ドデカ-２(７)、３,５-トリエン-５-イル]-フェニル｝-尿素；
１-(４-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３．２．１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
２-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-｛４-[(１Ｒ、９Ｓ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４、６-ジアザ-トリシクロ[７.２.１.０-２,７]ドデカ-２(７),３,５-トリエン-５-イル]-フェニル｝-３-オキセタン-３-イル-尿素；
１-｛４-[(１Ｓ,９Ｒ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４、６-ジアザ-トリシクロ[７.２.１.０-２,７]ドデカ-２(７),３,５-トリエン-５-イル]-フェニル｝-３-オキセタン-３-イル-尿素；
１-(４-(４’-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-(４-(４’-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｒ)-７-アリル-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-アリル-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-(７-(シクロプロピルメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
３-エチル-１-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１-メチル尿素；
３-エチル-１-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１-メチル尿素；
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリジン-２-イル)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(３-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(３-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((７Ｓ)-７-(２-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((７Ｒ)-７-(２-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-モルホリノエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-モルホリノエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-メチル-７-(２-(２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-メチル-７-(２-(２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-((Ｒ)-７-(２-(アゼチジン-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-(２-(アゼチジン-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-オキソ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-(ピリジン-４-イルオキシ)エチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-(ピリジン-４-イルオキシ)エチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
(Ｒ)-１-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-モルホリノ-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-モルホリノ-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-((Ｒ)-７-(２-シアノエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-(２-シアノエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
１-(４-((Ｒ)-７-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
５-((Ｓ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-((Ｒ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
６-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-((Ｒ)-７-アリル-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-アリル-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｒ)-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素ａ；
(Ｓ)-６-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
(Ｓ)-６-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
１-(４-((Ｓ)-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｒ)-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
５-(４-((１Ｒ、４Ｒ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
６-(７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
(Ｓ)-６-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
(Ｓ)-５-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｓ)-５-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチル-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
２-((Ｓ)-２-(２-アミノ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
２-((Ｒ)-２-(２-アミノ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；及び
１-(４-(４-(８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項２４】
哺乳動物における癌を治療する方法において、それを必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の治療的に許容可能な量を投与することを含み、該癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(口腔)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病からなる群から選択される方法。
【請求項２５】
上記癌が、乳癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肝臓癌、リンパ性疾患、肉腫、結腸直腸癌、直腸癌、白血病から選択される請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物が他の化学療法剤と組み合わせて投与される請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
上記哺乳動物がヒトである請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物の治療的に許容可能な量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物におけるｍＴＯＲキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項２９】
乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(口腔)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病からなる群から選択される癌の治療のために使用される式Ｉの化合物。
【請求項３０】
上記癌が、乳癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肝臓癌、リンパ性疾患、肉腫、結腸直腸癌、直腸癌、白血病から選択される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(口腔)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病からなる群から選択される癌の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願とのクロスリファレンス）
この出願は、その各々をあらゆる目的のために出典明示によりここに援用する２００９年１０月１６日に出願された米国仮出願第６１／２５２２８４号及び２００９年６月２４日に出願された米国仮出願第６１／２２００１１号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ラパマイシン哺乳類標的タンパク質(ｍＴＯＲ)は、ホスホイノシチド ３-キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)脂質キナーゼの触媒ドメインと有意な配列相同性を有するカルボキシル末端キナーゼを含んでいるため、ホスホイノシチド-３-キナーゼ様キナーゼ(ＰＩＫＫ)ファミリーのメンバーであると考えられている２８９ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。Ｃ末端の触媒ドメインに加えて、ｍＴＯＲキナーゼは、ＦＫＢＰ１２-ラパマイシン結合(ＦＲＢ)ドメイン、Ｃ末端近傍の推定リプレッサードメイン、Ｎ末端の２０までの縦列反復ＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ-ＡＴＭ-ＴＲＲＡＰ(ＦＡＴ)及びＦＡＴのＣ末端ドメインもまた含む。Huang 及び Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377を参照。文献において、ｍＴＯＲキナーゼは、ＦＲＡＰ(ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質)、ＲＡＦＴ１(ラパマイシン及びＦＫＢＰ１２標的１)、ＲＡＰＴ１(ラパマイシン標的１))とも称されている。
【０００３】
ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ-Ａｋｔ経路を介して増殖因子により、又は細胞性ストレス、例えば栄養素の欠乏又は低酸素により、活性化されうる。ｍＴＯＲキナーゼの活性化は、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再編成及びオートファジーを含む広範囲の細胞機能を介した細胞増殖及び細胞生存において中心的な役割を担っていると思われる。ｍＴＯＲの細胞シグナル伝達生物学及びｍＴＯＲシグナル伝達相互作用を調節する潜在的な治療効果の詳細な概説については、Sabatini, D.M. 及びGuertin, D.A.(2005)An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361； Chiang, G.C. 及びAbraham, R.T.(2007)Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442； Jacinto及びHall(2005)Tor signaling in bugs, brain及びbrawn Nature Reviews Molecular及びCell Biology, 4, 117-126；及びSabatini, D.M. 及びGuertin, D.A.(2007)Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell, 12, 9-22を参照。
【０００４】
ｍＴＯＲキナーゼ生物学を研究している研究者は、ｍＴＯＲ細胞シグナル伝達の調節不全と、免疫疾患、癌、代謝疾患、循環器疾患及び神経疾患を含む多くの疾患との間の病的関連性を発見した。
【０００５】
例えば、ｍＴＯＲキナーゼの上流にあるＰＩ３Ｋ-ＡＫＴシグナル伝達経路が、癌細胞において、頻繁に過剰活性化され、それがその後にｍＴＯＲキナーゼのように下流の標的の過剰活性化を生じせしめることを示す証拠が存在する。より詳細には、異なったヒト腫瘍において変異しているＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ経路の成分が、増殖因子レセプターの活性変異、及びＰＩ３ＫとＡＫＴの増幅及び過剰発現を含む。また、神経膠芽腫、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、子宮内膜癌、及び前立腺癌を含む多くの腫瘍型が、ＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ経路の負の制御因子の機能喪失変異、例えば染色体１０が欠損したホスファターゼテンシンホモログ(ＰＴＥＮ)及び結節性硬化症(ＴＳＣ１／ＴＳＣ２)を含み、これがまたｍＴＯＲキナーゼの機能亢進性シグナル伝達を生じることを示す証拠が存在する。上記の点は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が、少なくとも部分的にｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の機能亢進性によって引き起こされる疾患の治療に対して効果的な治療剤でありうることを示唆している。
【０００６】
ｍＴＯＲキナーゼは、２つの物理的かつ機能的に区別されるシグナル伝達複合体(すなわち、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２)として存在する。ｍＴＯＲＣ１は、小分子阻害剤ラパマイシンに結合し、それにより阻害されるため、「ｍＴＯＲ-ラプター(Raptor)複合体」又は「ラパマイシン感受性複合体」としても知られている。ｍＴＯＲＣ１は、タンパク質ｍＴＯＲ、ラプター及びｍＬＳＴ８の存在により定まる。ラパマイシンはそれ自体、マクロライドであり、ｍＴＯＲキナーゼの最初の小分子阻害剤として発見された。生物学的に活性であるためには、ラパマイシンは、ｍＴＯＲ及びＦＫＢＰ１２と三重複合体を形成するが、これは集合的にイムノフィリンと称されるサイトゾル結合タンパク質である。ラパマイシンは、ｍＴＯＲとＦＫＢＰ１２の二量体化を誘導するように作用する。ラパマイシン-ＦＫＢＰ１２複合体が形成されると、複合体がｍＴＯＲに直接結合し、ｍＴＯＲの機能を阻害するため、機能獲得に至る。
【０００７】
第２の最近発見されたｍＴＯＲＣ複合体であるｍＴＯＲＣ２は、タンパク質ｍＴＯＲ、リクター(Rictor)、プロター(Protor)-１、ｍＬＳＴ８、及びｍＳＩＮ１の存在により特徴付けられる。また、ｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシンに結合しないために、「ｍＴＯＲ-リクター複合体」又は「ラパマイシン非感受性」複合体とも称される。
【０００８】
双方のｍＴＯＲ複合体は、細胞の成長、増殖及び生存に影響を与える細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を担っている。例えば、ｍＴＯＲＣ１の下流の標的タンパク質は、リボソームＳ６キナーゼ(例えば、Ｓ６Ｋ１、Ｓ６Ｋ２)、及び真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質(４Ｅ-ＢＰ１)を含み、これは細胞におけるタンパク質翻訳の鍵となるレギュレーターである。また、ｍＴＯＲＣ２は、ＡＫＴ(Ｓ４７３)のリン酸化の原因であり；研究では、ＡＫＴの過剰活性化のためにコントロールされない細胞増殖が数種の癌タイプの特徴であることが示されている。
【０００９】
現在、数種のラパマイシンアナログが癌の臨床段階にある(例えば、Wyeth's CCI-779, Novartis' RAD001 及びAriad Pharmaceuticals' AP23573)。興味深いことに、臨床データは、ラパマイシンアナログが、ある種の癌タイプ、例えばマントル細胞リンパ腫、子宮内膜癌、及び腎細胞癌に効果的であるようであることを示している。
【００１０】
ラパマイシン又はそのアナログによっては阻害されない第２のｍＴＯＲタンパク質複合体(ｍＴＯＲＣ２)の発見は、ラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害が不完全であること、また触媒ＡＴＰ結合部位でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の双方を阻害可能な直接のｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が、ラパマイシン及びそのアナログよりも効果的であり、より広範囲の抗腫瘍活性を有している可能性があることを示唆している。
【００１１】
最近、小分子ｍＴＯＲ阻害剤が、OSI Pharmaceuticals社の米国特許出願第１１／５９９６６３号及び１１／６５７１５６号；Kudos Pharmacuticalsの国際出願である国際公開第２００８／０２３１６１号及び国際公開第２００６／０９０１６９号；AstraZenecaの国際出願である国際公開第２００８／０３２０６０号、国際公開第２００８／０３２０８６号、国際公開第２００８０３２０３３号、国際公開第２００８／０３２０２８号、国際公開第２００８／０３２０３６号、国際公開第２００８／０３２０８９号、国際公開第２００８／０３２０７２号、国際公開第２００８／０３１０９１号に開示されている。
【００１２】
米国仮出願第６１／０８５３０９号は、ｍＴＯＲ活性を有するＮ-複素環縮合ピリミジン化合物のクラスを開示している。
【００１３】
疾患(例えば癌)におけるｍＴＯＲシグナル伝達の役割についての知識の増加に鑑みると、異常なｍＴＯＲ活性が観察される疾患、例えば癌を治療するために使用することができるｍＴＯＲ(ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２を含む)の小分子阻害剤が存在することが望ましい。また、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の上流又は下流で機能する関連酵素(例えば、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ)の小分子阻害剤があることも望ましい場合がある。
【発明の概要】
【００１４】
一態様では、本発明は式Ｉ
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の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式Ｉ中、Ａは、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３のヘテロ原子を有し、０から２の二重結合を有する５員から８員の複素環であり；該Ａ環は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲａ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から５のＲＡ置換基で更に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂは、各々が結合する窒素原子と共に組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から７員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され；５員から８員の複素環中の同じ原子に結合した任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて３員から５員の炭素環又は３から５員の複素環を形成する。Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と組み合わされて、環頂点の一つとして、-Ｏ-を含む５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２を組み合わせることによって形成される５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環は、場合によってはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つの更なるヘテロ原子を更に含み、ハロゲン、-ＮＲｊＲｋ、-ＳＲｊ、-ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｊ、-Ｒｍ、-ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｊ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｊＲｋ、-Ｃ１-４アルキレン-ＯＲｊ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルケニレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルキニレン-Ｒｍ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルケニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ１-４アルキレン-Ｃ６-１０アリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリール及びＣ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリールからなる群から選択される０から５のＲＲ置換基で置換され、ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、Ｒｊ及びＲｋは、同じ窒素原子に結合した場合は、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から６員の複素環を形成していてもよく；ＲｍはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル及��-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、ここで、ＲＲ置換基のＣ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-９ヘテロアリール又はＣ６-１０アリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、-ＮＯ２、-ＣＮからなる群から選択される０から３の置換基で置換され；ここで、Ｒ１及びＲ２が組み合わされて単環式の５員から８員の複素環が形成される場合、該５員から８員の複素環中の同じ原子又は隣接原子に結合した任意の二つのＲＲ置換基は場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から７員のシクロアルキル環又は３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｂは、フェニレン及び５員から６員のヘテロアリーレンからなる群から選択されるメンバーであり、ハロゲン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｐ及びＲｐから選択される０から４のＲＢ置換基で置換され；ここで、Ｒｎ及びＲｏは、水素及びＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)から独立して選択され、又は同じ窒素原子に結合した場合は、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)であり、ここで、Ｂの隣接原子上に位置しＤ基を含まない任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて５員から６員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環を形成する。最後に、Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＯＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ４Ｒ５及びＳ(Ｏ)２Ｒ４Ｒ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６アルキルアミノ-Ｃ(＝Ｏ)-、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ２-９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒ４及びＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合は、場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含む５員から７員の複素環又は５員から６員のヘテロアリール環を形成し；ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲ
ｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４Ｒｓ、＝Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される０から３のＲＤ置換基で更に置換され；ここで、Ｒｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールから選択され；及びＲｓは、各発生時に、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから独立して選択され；かつＤ基及びＢ環の隣接原子上に位置する置換基は場合によっては組み合わされて、１から２のＲＤ置換基で置換されていてもよい５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
【００１５】
本発明はまた式Ｉ
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の化合物又は薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式Ｉ中、Ａは、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３のヘテロ原子を有し、０から２の二重結合を有する５員から８員の複素環であり；該Ａ環は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲａ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から５のＲＡ置換基で更に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂは、各々が結合する窒素原子と共に組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から７員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され；５員から８員の複素環中の同じ原子に結合した任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて３員から５員の炭素環又は３から５員の複素環を形成する。Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と組み合わされて、環頂点の一つとして、-Ｏ-を含む５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２を組み合わせることによって形成される５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環は、場合によってはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つの更なるヘテロ原子を更に含み、ハロゲン、-ＮＲｊＲｋ、-ＳＲｊ、-ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｊ、-Ｒｍ、-ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｊ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｊＲｋ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルケニレン-Ｒｍ及び-Ｃ２-４アルキニレン-Ｒｍ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルケニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ１-４アルキレン-Ｃ６-１０アリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリール及びＣ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリールからなる群から選択される０から５のＲＲ置換基で置換され、ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、Ｒｊ及びＲｋは、同じ窒素原子に結合した場合は、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から６員の複素環を形成していてもよく；ＲｍはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択さ���、ここで、ＲＲ置換基のＣ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-９ヘテロアリール又はＣ６-１０アリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、-ＮＯ２、-ＣＮからなる群から選択される０から３の置換基で置換され；ここで、Ｒ１及びＲ２が組み合わされて単環式の５員から８員の複素環が形成される場合、該５員から８員の複素環中の同じ原子又は隣接原子に結合した任意の二つのＲＲ置換基は場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から７員のシクロアルキル環又は３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｂは、フェニレン及び５員から６員のヘテロアリーレンからなる群から選択されるメンバーであり、ハロゲン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｐ及びＲｐから選択される０から４のＲＢ置換基で置換され；ここで、Ｒｎ及びＲｏは、水素及びＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)から独立して選択され、又は同じ窒素原子に結合した場合は、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)であり、ここで、Ｂの隣接原子上に位置しＤ基を含まない任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて５員から６員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環を形成する。Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＯＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ４Ｒ５及びＳ(Ｏ)２Ｒ４Ｒ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６アルキルアミノ-Ｃ(＝Ｏ)-、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ２-９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ４及びＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合は、場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含む５員から７員の複素環又は５員から６員のヘテロアリール環を形成し；ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑ
Ｃ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４Ｒｓ、＝Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される０から３のＲＤ置換基で更に置換され；ここで、Ｒｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールから選択され；及びＲｓは、各発生時に、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから独立して選択され；かつＤ基及びＢ環の隣接原子上に位置する置換基は場合によっては組み合わされて、５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
【００１６】
他の態様では、本発明は、哺乳動物（例えばヒト）においてｍＴＯＲ活性を阻害し、及びｍＴＯＲ活性の調節不全に関連する疾患（例えば癌）を治療するために、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物（又はその実施態様）、及びそのような化合物を使用する治療的方法（又はその実施態様）又は式Ｉの化合物の薬学的組成物（又はその実施態様）を提供する。
【００１７】
他の態様では、本発明は、ｍＴＯＲ活性の調節不全に関連する疾患（例えば癌）の治療のための、式Ｉの化合物の使用（又はその実施態様）を提供する。
本発明の更なる態様がここに詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】式Ｉの化合物にＤ基の所定の実施態様を示す。
【図２】式Ｉの化合物にＤ基の所定の実施態様を示す。
【図３】式Ｉの化合物にＤ基の所定の実施態様を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ｉ．定義
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、別段の記載がないならば、示された炭素原子数を有する直鎖状又は分枝鎖炭化水素基を意味する(すなわち、Ｃ１-８は１〜８の炭素原子を意味する)。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル等を含む。「アルケニル」なる用語は、一又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。このような不飽和のアルキル基の例は、ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-(ブタジエニル)、２,４-ペンタジエニル、３-(１,４-ペンタジエニル)、エチニル、１-及び３-プロピニル、３-ブチニル、及び高級ホモログ及び異性体を含む。「シクロアルキル」、「カルボサイクリック(carbocyclic)」、又は「炭素環(carbocycle)」は、示された数の環原子を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点の間に一以下の二重結合を有する炭化水素環(例えば、Ｃ３-６シクロアルキル)を意味する。ここで使用される場合、「シクロアルキル」、「カルボサイクリック」又は「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式の炭化水素環、例えばビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[２.２.２]オクタン、アダマンタン、ノルボレン(norborene)、スピロ環式Ｃ５-１２アルカン等を含むことも意味する。ここで使用される場合、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「カルボサイクリック」なる用語は、そのモノ及びポリハロゲン化バリアントを含むことを意味する。
【００２０】
「ヘテロアルキル」なる用語は、それ自体又は他の用語との組合せとして、別段の記載がないならば、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１から３のヘテロ原子からなる、安定した直鎖状又は分枝鎖炭化水素基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化され得、窒素ヘテロ原子は場合によっては第４級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配されうる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残余部分に結合する位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配されうる。「ヘテロアルキル」は、３までの不飽和単位（例えば二重結合、三重結合、双方の組み合わせ）を含み得、またモノ-及びポリ-ハロゲン化バリアント、又はそれらの組合せを含む。例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＦ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３、-ＣＨ=ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-Ｓｉ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｎ-ＯＣＨ３、及び-ＣＨ=ＣＨ=Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３を含む。２までのヘテロ原子は連続可能であり、例えば-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ２-Ｏ-Ｓｉ(ＣＨ３)３である。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１から５のヘテロ原子を含むシクロアルカン基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は場合によっては第４級化されていてもよい。特段の記載がない場合は、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」は、単環式、二環式、スピロ環式、又は多環式の環系でありうる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」の非限定的例は、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン、１,４-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-Ｓ-オキシド、チオモルホリン-Ｓ,Ｓ-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン等を含む。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」基は、一又は複数の環炭素又はヘテロ原子を介して、分子の残余部分に結合可能である。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」は、そのモノ-及びポリハロゲン化バリアントを含みうる。
【００２２】
「アルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-に例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、１から２４の炭素原子を有し、１０又はそれより少ない炭素原子を有する基が本発明においては好ましい。「ハロアルキレン」は、アルキレンのモノ及びポリハロゲン化バリアントを意味する。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を意味し、モノ及びポリハロゲン化バリアントを含むことをまた意味する。
【００２３】
「ヘテロアルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２ＣＨ２-及び-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｃ(Ｈ)ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-及び-Ｓ-ＣＨ２-Ｃ≡Ｃ-に例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される、飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖末端の一方又は双方を占有可能である(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等)。
【００２４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)は、その一般的な意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して、分子の残余部分に結合したアルキル基を意味する。加えて、ジアルキルアミノ基では、アルキル部分は同一でも異なっていてもよく、また組合わされて、それぞれが結合した窒素原子と３−７員環を形成することも可能である。従って、-ＮＲａＲｂと表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことを意味する。
【００２５】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、それら自体又は他の置換基の一部として、特段の記載がない場合は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１-４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。
【００２６】
「アリール」なる用語は、別段の記載がないならば、共に縮合される多重環(３つまでの環)又は単環とすることができる、多価不飽和、典型的には芳香族、炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１から５のヘテロ原子を含むアリール基(又は環)を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は場合によっては第４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残余部分に結合可能である。アリール基の非限定的例は、フェニル及びナフチルを含み、ヘテロアリール基の非限定的例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等を含む。上述のアリール及びヘテロアリール環系のための任意の置換基は、更に以下に記載する許容可能な置換基の群から選択されうる。
【００２７】
ここで使用される場合、「アリーレン」なる用語は、総称的に、二価の基である任意のアリールを意味する。より特定の例では、「フェニレン」は二価のフェニル環基を意味する。「１,２-アリーレン」、「１,３-アリーレン」又は「１,４-アリーレン」なる用語は、特定のアリーレンの幾何異性体を意味し、ここで、式に記載されるようにアリールに結合した２つの基は、それぞれアリールについて、オルト、メタ又はパラの幾何関係に位置している。
【００２８】
ここで使用される場合、「ヘテロアリーレン」なる用語は、総称的に、二価基である任意のヘテロアリールを意味する。より特定の例では、「ピリジレン」は二価のピリジル環基を意味する。例えば「２,５-ピリジレン」なる用語は、式に示されたようにピリジレン環に結合して示される２つの基が、以下に示すようにピリジン環の２位及び５位に結合している二価のピリジル環基を意味する。
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【００２９】
幾つかの実施態様では、上述の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、示された基の置換及び未置換形態の双方を含むであろう。それぞれのタイプの基の好ましい置換基を以下に記載する。
【００３０】
アルキル基（しばしば、アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む）のための置換基は、限定されるものではないが、-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=Ｎ-ＣＮ、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=ＮＯＲ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'，-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-ＮＲ'''Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＣＮ、-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４ＣＯＮＲ'Ｒ''を含む多様な基であり得、数は０から（２ｍ’＋１）の範囲であり、ｍ'はこのような基における炭素原子の全数である。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれ独立して、例えば水素、未置換Ｃ１-６アルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換アリール、１−３のハロゲンで置換されたアリール、未置換Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ又はＣ１-６チオアルコキシ基、又は未置換アリール-Ｃ１-４アルキル基、未置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む基を意味する。Ｒ'及びＲ''が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組合されて、３員、４員、５員、６員又は７員環を形成可能である。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニル及び４-モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基のための他の置換基は、例えば=Ｏ、=ＮＲ'、=Ｎ-ＯＲ'、=Ｎ-ＣＮ、=ＮＨを含み、ここで、Ｒ'は上述のような置換基を含む。アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む）のための置換基が、アルキレンリンカー（例えば、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''）を含む場合、アルキレンリンカーはまたハロバリアントを含む。例えば、リンカー「-(ＣＨ２)１-４-」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１,２-ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。
【００３１】
同様に、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は様々であり、限定されるものではないが、-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-Ｎ３、ペルフルオロ-Ｃ１-４アルコキシ、及びペルフルオロ-Ｃ１-４アルキル、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４ＣＯＮＲ'Ｒ''を含む基から一般的に選択され、数は０から芳香族環系に対する開いた原子価の全数までの範囲であり、ここでＲ'、Ｒ''及びＲ'''は独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、未置換アリール及びヘテロアリール、(未置換アリール)-Ｃ１-４アルキル、及び未置換アリールオキシ-Ｃ１-４アルキルから選択される。他の適切な置換基には、１−４の炭素原子のアルキレン結合によって環原子に結合した上記アリール置換基の各々が含まれる。アリール又はヘテロアリール基についての置換基が、アルキレンリンカー（例えば、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''）を含む場合、アルキレンリンカーは、またハロバリアントを含む。例えば、リンカー「-(ＣＨ２)１-４-」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１,２-ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。
【００３２】
ここで使用される場合、「ヘテロ原子」なる用語は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)及びケイ素(Ｓｉ)を含むことを意味する。
ここで使用される場合、「キラル」なる用語は、鏡像対を重ね合わせできないという性質を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
ここで使用される場合、「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置が異なっている化合物を意味する。
【００３３】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能の分析手順で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３４】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を構成することを意図している。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。与えられた化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００３５】
ここで使用される場合、「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
【００３６】
ここで使用される場合、「溶媒和物」なる用語は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例は、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００３７】
ここで使用される場合、「保護基」なる用語は、化合物上の特定の官能基をブロックし又は保護するために一般的に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等を含む。保護基とその用途の一般的な記載については、P.G.M. Wuts及びT. W.Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
【００３８】
ここで使用される場合、「哺乳動物」なる用語は、限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含む。
【００３９】
ここで使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」なる用語は、ここに記載の化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含んでいる場合、ニートな又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と中性形態のこのような化合物を接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な無機塩基から誘導される塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(manganic)、亜マンガン(manganous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容可能な有機塩基から誘導される塩は、第１級、第２級及び第３級アミン、特に置換アミン、環状アミン、自然に生じる置換アミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチルモルホリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を含んでいる場合、ニートな又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と中性形態のこのような化合物を接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等から誘導されるもの、並びに比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導される塩を含む。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸等の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M等, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基又は酸付加塩の何れかに転換可能な塩基性及び酸性官能性の双方を含む。
【００４０】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、常套的な方法で親化合物を単離することにより、再生可能である。化合物の親形態は、ある種の物理的性質、例えば極性溶媒中での溶解度において様々な塩形態とは異なるが、その他は塩は本発明の目的に対して親形態化合物と均等である。
【００４１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。ここで使用される場合、「プロドラッグ」なる用語は、本発明の化合物を提供する生理学的条件下で、素早く化学的変化を受ける化合物を意味する。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境で、化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に転換可能である。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を用いて、経皮貼布リザーバーに配した場合、本発明の化合物にゆっくりと転換可能である。
【００４２】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２又はそれ以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基へのアミド又はエステル結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、限定するものではないが、一般的に３文字符号で指定される２０の自然に生じるアミノ酸を含み、またホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン、ガンマ-カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール-２-カルボン酸、スタチン(statine)、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert-ブチルグリシンを含む。
【００４３】
付加的なタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離のカルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化されうる。他の例として、遊離のヒドロキシ基を有するこの発明の化合物は、限定されるものではないが、Fleisher, D.等,(1996)Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ホスフェートエステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基にヒドロキシ基を転換させることにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。また、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグが、カーボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能性を含む基で、場合によっては置換されていてもよいアルキルエステルであり得、又はアシル基が、上述したようなアミノ酸エステルである場合、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル等のヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem.,(1996), 39:10に記載されている。より特定の例は、(Ｃ１-６)アルカノイルオキシメチル、１-((Ｃ１-６)アルカノイルオキシ)エチル、１-メチル-１-((Ｃ１-６)アルカノイルオキシ)エチル、(Ｃ１-６)アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ-(Ｃ１-６)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(Ｃ１-６)アルカノイル、アルファ-アミノ(Ｃ１-４)アルカノイル、アリールアシル及びアルファ-アミノアシル、又はアルファ-アミノアシル-アルファ-アミノアシル等の基での、アルコール基の水素原子の置換を含み、ここで、各アルファ-アミノアシル基は、自然に生じたＬ-アミノ酸、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、-Ｐ(Ｏ)(Ｏ(Ｃ１-６)アルキル)２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択される。
【００４４】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、それぞれが出典明示によりここに特に援用される、ａ） Design of Prodrugs, H. Bundgaard編,(Elsevier, 1985)、及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widderら編.(Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design及びDevelopment, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard編, 第5章, 「Design及びApplication of Prodrugs」H. Bundgaard p. 113-191(1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)； ｄ) H. Bundgaard等, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)；及びｅ）N. Kakeya等, Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)を参照のこと。
【００４５】
加えて、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。ここで使用される場合、「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物を意味する。このような生成物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じうる。
【００４６】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えばＣ１４又はＨ３）された同位元素を調製し、それを動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル等、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ以上）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生体試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は一般的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた常套的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【００４７】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在可能である。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲に含まれるものである。本発明のある種の化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形態が本発明で考慮される使用に対して均等であり、本発明の範囲内にあるものである。
【００４８】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）が全て本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００４９】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する一又は複数の原子において、非天然の割合の原子同位体を含むこともまた可能である。例えば、本発明は、一又は複数の原子が、通常自然に見出される原子質量及び質量数とは異なる原子質量及び質量数を有する原子と置き換えられている点を除いて、ここに記載されたものと同一である本発明の同位体標識された化合物もまた含む。任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範疇に入ると考えられる。本発明の化合物内に取り込みうる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素-１４（１４Ｃ）同位体は、調製及び検出の容易性のために有用である。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）との置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）を提供可能であり、よって、ある環境では好ましい場合がある。陽電子放出性同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、以下に記載のスキーム及び／又は実施例に開示されたものに類似した手順に従い、同位体標識されていない試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、一般的に調製可能である。
【００５０】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治癒的処置と、目的が癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる(少なくする)ことである予防的又は防止的手段の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化(つまり悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解(部分的又は完全)を含む。また「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
【００５１】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００５２】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味し、又は記述する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric又はstomach）、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００５３】
ここで使用される場合、「補助」なる用語は、既知の治療手段と組み合わせた活性化合物の使用を意味する。そのような手段は、異なった癌タイプの治療に使用される薬剤及び／又はイオン化放射線の細胞毒性レジメンを含む。本発明の化合物と組合せることができる化学治療剤の例には、、エルロチニブ(Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ranimnustine）；抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシン、例えばダイネミシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並び���ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン、スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのア���ブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−Ｉ１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００５４】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸エステル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Pfizer）、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Novartis）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；AstraZeneca）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤等；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナリ伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Genentech）；及び（ｘ）上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００５５】
ＩＩ.Ａ  化合物
第１の実施態様では、本発明は式Ｉ
2012531422.tif 000006
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、式Ｉ中、Ａは、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３のヘテロ原子を有し、０から２の二重結合を有する５員から８員の複素環であり；該Ａ環は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲａ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から５のＲＡ置換基で更に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂは、各々が結合する窒素原子と共に組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から７員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され；５員から８員の複素環中の同じ原子に結合した任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて３員から５員の炭素環又は３から５員の複素環を形成する。Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と組み合わされて、環頂点の一つとして、-Ｏ-を含む５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２を組み合わせることによって形成される５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環は、場合によってはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つの更なるヘテロ原子を更に含み、ハロゲン、-ＮＲｊＲｋ、-ＳＲｊ、-ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｊ、-Ｒｍ、-ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｊ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｊＲｋ、-Ｃ１-４アルキレン-ＯＲｊ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルケニレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルキニレン-Ｒｍ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルケニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ１-４アルキレン-Ｃ６-１０アリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリール及びＣ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリールからなる群から選択される０から５のＲＲ置換基で置換され、ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリジル及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、Ｒｊ及びＲｋは、同じ窒素原子に結合した場合は、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から６員の複素環を形成していてもよく；ＲｍはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル及��-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、ここで、ＲＲ置換基のＣ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-９ヘテロアリール又はＣ６-１０アリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、-ＮＯ２、-ＣＮからなる群から選択される０から３の置換基で置換され；ここで、Ｒ１及びＲ２が組み合わされて単環式の５員から８員の複素環が形成される場合、該５員から８員の複素環中の同じ原子又は隣接原子に結合した任意の二つのＲＲ置換基は場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から７員のシクロアルキル環又は３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｂは、フェニレン及び５員から６員のヘテロアリーレンからなる群から選択されるメンバーであり、ハロゲン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｐ及びＲｐから選択される０から４のＲＢ置換基で置換され；ここで、Ｒｎ及びＲｏは、水素及びＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)から独立して選択され、又は同じ窒素原子に結合した場合は、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)であり、ここで、Ｂの隣接原子上に位置しＤ基を含まない任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて５員から６員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環を形成する。最後に、Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＯＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ４Ｒ５及びＳ(Ｏ)２Ｒ４Ｒ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６アルキルアミノ-Ｃ(＝Ｏ)-、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ２-９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、Ｒ４及びＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合は、場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含む５員から７員の複素環又は５員から６員のヘテロアリール環を形成し；ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲ
ｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４Ｒｓ、＝Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される０から３のＲＤ置換基で更に置換され；ここで、Ｒｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールから選択され；及びＲｓは、各発生時に、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから独立して選択され；かつＤ基及びＢ環の隣接原子上に位置する置換基は場合によっては組み合わされて、１から２のＲＤ置換基で置換されていてもよい５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
【００５６】
第２の実施態様では、本発明は、式Ｉ
2012531422.tif 000007
の化合物又は薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式Ｉ中、Ａは、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から３のヘテロ原子を有し、０から２の二重結合を有する５員から８員の複素環であり；該Ａ環は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲａ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から５のＲＡ置換基で更に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂは、各々が結合する窒素原子と共に組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から７員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され；５員から８員の複素環中の同じ原子に結合した任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて３員から５員の炭素環又は３から５員の複素環を形成する。Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と組み合わされて、環頂点の一つとして、-Ｏ-を含む５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環を形成し；ここで、Ｒ１及びＲ２を組み合わせることによって形成される５員から８員の単環式又は架橋二環式複素環は、場合によってはＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される一つの更なるヘテロ原子を更に含み、ハロゲン、-ＮＲｊＲｋ、-ＳＲｊ、-ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｊ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｊ、-Ｒｍ、-ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｊ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｊＲｋ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルケニレン-Ｒｍ及び-Ｃ２-４アルキニレン-Ｒｍ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルケニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ１-９ヘテロアリール、Ｃ１-４アルキレン-Ｃ６-１０アリール、Ｃ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリール及びＣ２-４アルキニレン-Ｃ６-１０アリールからなる群から選択される０から５のＲＲ置換基で置換され、ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、Ｒｊ及びＲｋは、同じ窒素原子に結合した場合は、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から６員の複素環を形成していてもよく；ＲｍはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択さ���、ここで、ＲＲ置換基のＣ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-９ヘテロアリール又はＣ６-１０アリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(ジＣ１-４アルキル)、-ＮＯ２、-ＣＮからなる群から選択される０から３の置換基で置換され；ここで、Ｒ１及びＲ２が組み合わされて単環式の５員から８員の複素環が形成される場合、該５員から８員の複素環中の同じ原子又は隣接原子に結合した任意の二つのＲＲ置換基は場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から７員のシクロアルキル環又は３員から７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｂは、フェニレン及び５員から６員のヘテロアリーレンからなる群から選択されるメンバーであり、ハロゲン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｎ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｎＲｏ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｐ及びＲｐから選択される０から４のＲＢ置換基で置換され；ここで、Ｒｎ及びＲｏは、水素及びＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)から独立して選択され、又は同じ窒素原子に結合した場合は、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含む３員から６員の複素環を形成し；Ｒｐは、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-(フェニル)であり、ここで、Ｂの隣接原子上に位置しＤ基を含まない任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて５員から６員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環を形成する。Ｄは、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＯＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＮＲ４)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ４Ｒ５及びＳ(Ｏ)２Ｒ４Ｒ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６アルキルアミノ-Ｃ(＝Ｏ)-、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ２-９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ４及びＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合は、場合によっては組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含む５員から７員の複素環又は５員から６員のヘテロアリール環を形成し；ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑ
Ｃ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４Ｒｓ、＝Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から独立して選択される０から３のＲＤ置換基で更に置換され；ここで、Ｒｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールから選択され；及びＲｓは、各発生時に、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから独立して選択され；かつＤ基及びＢ環の隣接原子上に位置する置換基は場合によっては組み合わされて、５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
【００５７】
式Ｉの化合物の第３の実施態様において、第１又は第２の実施態様の所定の態様内では、Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、５員から８員の複素環中に唯一のヘテロ原子としてＯ-を含む５員から８員の複素環を形成する。
【００５８】
式Ｉの化合物の第４の実施態様において、第１又は第２の実施態様の所定の態様内では式Ｉ中、Ａ環が０から１の二重結合を含む。
【００５９】
式Ｉの化合物の第５の実施態様において、第１、第２、第３又は第４の実施態様の所定の態様内では、Ａが、５員から８員の単環式又は二環式架橋複素環であり、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲａＲｂ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲａ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から３のＲＡ置換基で更に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル及びＣ３-６シクロアルキルから選択され、そして場合によっては、Ｒａ及びＲｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に、３員から６員の環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-６シクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４(フェニル)から選択され；Ａ環の同じ原子上に位置する任意の二つの置換基は３員から５員のシクロアルキル環を形成してもよい。Ｂは、１,４-フェニレン、２,５-ピリジレン及び３,６-ピリジレンからなる群から選択され、かつハロゲン、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｎ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)Ｒｏ、-ＮＲｎＣ(Ｏ)ＮＲｎＲｏ、-ＯＲｎ、-ＮＲｎＲｏ及びＲｐから選択される０から２の置換基で置換され；ここで、Ｒｎ及びＲｏは水素及びＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、又は同じ窒素原子に結合した場合は、Ｒｎ及びＲｏは場合によっては組み合わされて３員から６員の環を形成し；ＲｐはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルである。Ｄは、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、-ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ４Ｒ５及び-Ｓ(Ｏ)２Ｒ４Ｒ５からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ３は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルからなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、かつＲ４及びＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合は、場合によっては組み合わされて、５員から７員の複素環又は５員から６員のヘテロアリール環を形成し；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-ＳＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｓ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)ＮＲｑＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲｑＣ(Ｏ)ＯＲｒ、-(ＣＨ２)１-４-ＣＮ、-(ＣＨ２)１-４-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、＝Ｏ、及びＲｓからなる群から独立して選択さ���る０から３のＲＤ置換基で更に置換され；Ｒｑ及びＲｒは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され；及びＲｓは、各発生時に、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール及びＣ１-５ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｄ基及びＢ環の隣接原子上に位置する置換基は場合によっては組み合わされて５員から６員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００６０】
式Ｉの化合物の第６の実施態様において、第１、第２、第３、第４又は第５の実施態様の所定の態様内では、本発明の化合物は、式ＩＩ-Ａ：
2012531422.tif 000008
を有する。
【００６１】
式Ｉの化合物の第７の実施態様において、第１、第２、第３、第４、第５又は第６の実施態様の所定の態様内では、Ａは５員から７員の単環式又は二環式架橋複素環であり、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から３のＲＡ置換基で更に置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル及びＣ３-６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲａ及びＲｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わされて、３員から６員の環を形成し；Ｒｃは、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル及びＣ３-６シクロアルキルから選択される。
【００６２】
式Ｉの化合物の第８の実施態様において、第７の実施態様の所定の態様内では、Ａ環は、モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、ピペラジン-１-イル及びピペリジン-１-イルからなる群から選択される環であり、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＲｂ、-ＯＲａ、-ＳＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、-Ｒｃ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３からなる群から選択される０から２のＲＡ置換基で置換され、ここで、Ｒａ及びＲｂは水素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ３-６シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、場合によってはＲａ及びＲｂは、それぞれが結合する窒素原子と共に組み合わされて３員から６員の複素環を形成し、ＲｃはＣ１-４アルキル、Ｃ１-４ハロアルキル、Ｃ１-４ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ３-６シクロアルキルから選択される。
【００６３】
式Ｉの化合物の第９の実施態様において、第８の実施態様の所定の態様内では、Ａ環は、モルホリン-４-イル、３-メチル-モルホリン-４-イル、３-エチル-モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル及び４-メトキシピペリジン-１-イルからなる群から選択される。
【００６４】
式Ｉの化合物の第１０の実施態様において、第１、第２、第３、第５、第６、第７、第８又は第９の実施態様の所定の態様内では、Ｒ１及びＲ２は、組み合わされて５員から７員の単環式複素環が形成され、該５員から７員環が、ハロゲン、Ｒｍ、-Ｃ１-４アルキレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルケニレン-Ｒｍ、-Ｃ２-４アルキニレン-Ｒｍからなる群から選択される０から５のＲＲ置換基で置換され、ＲｍはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル及び-(ＣＨ２)１-４-(Ｐｈ)から選択され、ここで、ハロゲンはＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、上記５員から７員の複素環中の同じ原子又は隣接原子に結合した任意の二つの置換基は場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から６員のシクロアルキル又は３員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００６５】
式Ｉの化合物の第１１の実施態様において、第１０の実施態様の所定の態様内では、Ｒｍは、Ｃ１-６アルキル及びＣ１-６ヘテロアルキルから選択され、同じ又は隣接する原子上に位置する任意の二のＲｍ基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を有する３員から６員のシクロアルキル環又は３員から６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００６６】
式Ｉの化合物の第１２の実施態様において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９又は第１０の実施態様の所定の態様内では、式Ｉ又は式ＩＩ-Ａの化合物において、Ｒ１及びＲ２を組み合わせることによって形成される５員から７員の複素環は、環頂点としてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＲｍから独立して選択される二つのＲＲ置換基で置換された炭素原子を含む。
【００６７】
式Ｉの化合物の第１３の実施態様において、第１、第２、第３、第５、第６、第７、第８又は第９の実施態様の所定の態様内では、式Ｉ又は式ＩＩ-Ａの化合物において、Ｒ１及びＲ２を組み合わせることによって形成される環は、式Ｉのピリミジン環に縮合した状態で、以下に示されるｉｉ-Ａ、ｉｉ-Ｂ、ｉｉ-Ｃ、ｉｉ-Ｄ、ｉｉ-Ｅ、ｉｉ-Ｆ、ｉｉ-Ｇ、ｉｉ-Ｈ、ｉｉ-Ｊ、ｉｉ-Ｋ、ｉｉ-Ｌ、ｉｉ-Ｍ、ｉｉ-Ｎ、ｉｉ-Ｏ、ｉｉ-Ｐ、ｉｉ-Ｑ、ｉｉ-Ｒ、ｉｉ-Ｓ、ｉｉ-Ｔ、ｉｉ-Ｕ、ｉｉ-Ｖ、ｉｉ-Ｗ、ｉｉ-Ｘ、ｉｉ-Ｙ、ｉｉ-Ｚ、ｉｉ-ＡＡ、ｉｉ-ＢＢ及びｉｉ-ＣＣからなる群から選択される構造を有する：
2012531422.tif 000009
2012531422.tif 000010
【００６８】
式Ｉの化合物の第１４の実施態様において、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０又は第１３の実施態様の所定の態様内では、Ｄは、ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｎ-ＣＮ)ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、ＮＲ３Ｓ(Ｏ)Ｒ４、-ＮＲ３Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ４Ｒ５及びＳ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。
【００６９】
式Ｉの化合物の第１５の実施態様において、第１４の実施態様の所定の態様内では、ＤはＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５及びＮＲ４Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ３が水素であり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して置換されていてもよく；かつＲ４及びＲ５は、同じ窒素原子に結合した場合は、場合によっては組み合わされて、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含む５員から７員の複素環又は５員から１０員のヘテロアリール環を形成する。
【００７０】
式Ｉの化合物の第１６の実施態様において、第１５の実施態様の所定の態様内では、ＤはＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５はフェニル、Ｃ１-５ヘテロアリール、及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ５は０から３のＲＤ置換基で置換される。
【００７１】
式Ｉの化合物の第１７の実施態様において、第１６の実施態様の所定の態様内では、Ｒ５は、
2012531422.tif 000011
からなる群から選択され、ここで、Ｒ５の炭素又は窒素原子に結合した０から３の水素原子は、場合によっては、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ハロゲン、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-(ＣＨ２)１-４Ｒｓ、＝Ｏ、及び-Ｒｓからなる群から選択されるＲＤ置換基で独立して置き換えられてもよく；ここで、Ｒｑ及びＲｒは水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキルから選択され；及びＲｓは、各発生時に、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【００７２】
式Ｉの化合物の第１８の実施態様において、第１５の実施態様の所定の態様内では、ＤはＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ３が水素であり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル及びＣ２-６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ４及びＲ５は各発生時にはそれぞれ独立して置換されていてもよい。
【００７３】
式Ｉの化合物の第１９の実施態様において、第１８の実施態様の所定の態様内では、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素又はＣ１-３アルキルであり、Ｒ５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、ヘキシル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、オキサジアゾリル、フェニル、ピリジニル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチヅ、シクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、Ｒ５基は、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒｍ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-Ｃ(Ｏ)２ＮＲｑＲｒ、-ＮＲｑＣ(Ｏ)Ｒｒ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、-ＳＲｑ及びフェニルからなる群から選択される０から３のＲＤ置換基で置換される。
【００７４】
式Ｉの化合物の第２０の実施態様において、第１９の実施態様の所定の態様内では、Ｒ５は、
2012531422.tif 000012
からなる群から選択され、ここで、Ｒ５の炭素又は窒素原子に結合した０から３の水素原子が、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１-３ハロアルキル、Ｃ１-３アルキル、-ＮＲｑＲｒ、-ＯＲｑ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｒ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒからなる群から選択されるＲＤ置換基で独立して置換されていてもよい。
【００７５】
式Ｉの化合物の第２１の実施態様では、Ｄは、図１、図２又は図３に記載された基から選択される。
【００７６】
式Ｉの化合物の第２２の実施態様では、Ｄは
2012531422.tif 000013
からなる群から選択される。
【００７７】
式Ｉの化合物の第２３の実施態様では、式Ｉ中の-Ｂ-Ｄは、
2012531422.tif 000014
からなる群から選択される。
【００７８】
式Ｉの化合物の第２４の実施態様では、化合物は表１中の個々の化合物の群から選択される。
表１
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２,２,２-トリフルオロエチル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-(４-((１Ｓ,４Ｓ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)-Ｎ-メチル-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)メタンスルホンアミド；
(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド；
(Ｓ)-６-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
１-エチル-１-((エチルアミノ)カルボニル)-３-(４-(４-モルホリノ-６、８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)エタンスルホンアミド；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６、８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-１-((エチルアミノ)カルボニル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６、８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-エチル-３-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
２-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
１-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４’-モルホリノ-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(４’-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-(４-(４’-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)尿素；
２-(４-(４’-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(４-メチルオキサゾール-２-イル)尿素；
(Ｓ)-６-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；
(Ｓ)-２-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(２-(メチルスルホニル)エチル)尿素；
(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-(メチルスルホニル)エチル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３．２．１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(７,７-ジメチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５-オキソ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４’-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-メトキシ-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４’-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(７-(ベンジルオキシメチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-エチル-３-｛４-[(１Ｒ、９Ｓ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４、６-ジアザ-トリシクロ[７．２．１．０-２,７]ドデカ-２(７)、３,５-トリエン-５-イル]-フェニル｝-尿素；
１-エチル-３-｛４-[(１Ｓ,９Ｒ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４、６-ジアザ-トリシクロ[７．２．１．０-２,７]ドデカ-２(７)、３,５-トリエン-５-イル]-フェニル｝-尿素；
１-(４-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３．２．１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
２-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-｛４-[(１Ｒ、９Ｓ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４、６-ジアザ-トリシクロ[７.２.１.０-２,７]ドデカ-２(７),３,５-トリエン-５-イル]-フェニル｝-３-オキセタン-３-イル-尿素；
１-｛４-[(１Ｓ,９Ｒ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４、６-ジアザ-トリシクロ[７.２.１.０-２,７]ドデカ-２(７),３,５-トリエン-５-イル]-フェニル｝-３-オキセタン-３-イル-尿素；
１-(４-(４’-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素；
１-(４-(４’-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素；
(Ｓ)-１-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-３-(４-(４’-(３-メチルモルホリノ)-５’、６’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７’-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２’-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｒ)-７-アリル-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-アリル-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-(７-(シクロプロピルメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
３-エチル-１-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１-メチル尿素；
３-エチル-１-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１-メチル尿素；
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７-(ピリジン-２-イル)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(３-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(３-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((７Ｓ)-７-(２-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((７Ｒ)-７-(２-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-モルホリノエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-モルホリノエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-メチル-７-(２-(２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-メチル-７-(２-(２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-((Ｒ)-７-(２-(アゼチジン-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-(２-(アゼチジン-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-オキソ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-(ピリジン-４-イルオキシ)エチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-(ピリジン-４-イルオキシ)エチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
(Ｒ)-１-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-モルホリノ-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-モルホリノ-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-((Ｒ)-７-(２-シアノエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-(２-シアノエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
１-(４-((Ｒ)-７-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
５-((Ｓ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-((Ｒ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
６-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-((Ｒ)-７-アリル-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-７-アリル-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｓ)-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｒ)-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素ａ；
(Ｓ)-６-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン；
(Ｓ)-６-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
１-(４-((Ｓ)-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
１-(４-((Ｒ)-４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；
５-(４-((１Ｒ、４Ｒ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
５-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン；
６-(７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
(Ｓ)-６-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
(Ｓ)-５-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
(Ｓ)-５-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチル-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン；
２-((Ｓ)-２-(２-アミノ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール；
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
２-((Ｒ)-２-(２-アミノ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素；
１-(４-(４-((１Ｒ、５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；及び
１-(４-(４-(８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素。
【００７９】
上に記載された実施態様は単に例証のためのものであり、異なった組み合わせの実施態様が当業者には示唆され、本願の範囲及び添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることになることは理解される。
【００８０】
またこの発明の範囲に入るものは、ここに記載された式Ｉ又はその任意の下位の式（例えば式ＩＩ-Ａ）又は下位概念のインビボ代謝産物である。本発明は、この発明の化合物を哺乳動物とその代謝産物を生じるのに十分な期間、接触させることによって生産される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【００８１】
また本発明の範囲に入るものは、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ又はここに記載された式Ｉ又はその任意の下位の式（例えば式ＩＩ-Ａ）又は下位概念の放射標識化合物である。
【００８２】
ＩＩ.Ｂ  化合物の合成
以下の実施例セクションに示すように、当業者が本発明の化合物及びそのような化合物を調製するために使用される中間体を調製することができる様々な合成経路が存在する。次のスキームは、重要な中間体と共に本発明の化合物の調製のための幾つかの一般的な方法を示している。以下に記載のスキーム中に存在する場合、Ｐは保護基を表し；Ｘは離脱基、例えばハロゲン、トシレート等であり；(Ｈ)Ａｒは非干渉置換基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基であり；下付文字ｎは、各発生時に独立して０から２の整数である。他の非干渉置換基はＲ、-Ｒ’、-Ｒ”及びＲ’”基と記す。Ｒ-ＮＨ-Ｒ’では、Ｒ及びＲ’は組み合わされて、酸素原子を含む複素環を形成する。符号Ａ１及びＡ２はそれぞれ独立してＣＨ２-、-ＣＨＲ-、-ＣＲＲ-、-Ｃ(＝Ｏ)-等を表す。
【００８３】
スキーム１は、式Ｉの発明の化合物の合成において有用であるオキソ環縮合ピリミジン類の一般的な合成方法を示す。例えば、化合物１ｅ及び関連アナログをスキーム４（以下）に記載されたようにして合成して本発明の化合物を形成することができる。より詳細には、
テトラヒドロピラノン１ａを２当量のメチルチオシアン化物で処理してピラニル縮合ピリミジン化合物１ｂを形成することができ、これを例えば過酸化物試薬を使用して酸化してジスルホン１ｃを生産することができる。塩基性加水分解条件下で１ｃを処理した後、例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ３又はＰＢｒ３のようなハロゲン化条件を使用して製造されたものを処理することにより、とりわけＸ＝Ｃｌ又はＢｒであるジハロゲン化産物を製造することができる。
2012531422.tif 000015
【００８４】
スキーム１に示される出発材料の変更を、更なる実験なしに又は単なる常套的な実験で行って、本発明の他の化合物を形成することができることが理解される。例えば、スキーム１に示される合成経路は、関連化合物（例として、とりわけ、例えば置換されていてもよいジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オン、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オン、ジヒドロフラン-２(３Ｈ)-オン、オキセパン-４-オンのような、１ａ以外の５員、６員、７員及び８員のオキソ含有複素環）を使用して実施することができる。また、上で検討したように、中間体化合物１ｅは、以下のスキーム４に記載された方法を使用して、式Ｉの化合物に更に転換することができる。
【００８５】
スキーム２は、化合物２ａのようなケトエステル出発材料で始める式Ｉのオキソ環縮合ピリミジン化合物の別の一般的な合成方法を示す。塩基（例えばナトリウムエトキシド）の存在下でアリール又はヘテロアリールアミジン２ｂでケトエステル２ａを縮合させ、ついで（例えばP(O)Cl3又は塩化オキサリルを使用して）得られたピリミジノン生成物を塩素化して、クロロ化合物２ｃを提供することができる。２ｂのようなアミジン類は、Ishida, J.等 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 4221-4225に記載されたようにして調製することができる。２ｃのクロロ基をアミノ基で置換するとオキソ環縮合ピリミジン化合物２ｄが得られる。
2012531422.tif 000016
【００８６】
スキーム２に概要を示した合成手順は、出発材料としてケトエステル２ａを使用するオキソ縮合ピリミジン化合物の合成に適用されるばかりでなく、限定しないがとりわけ、２-オキソ-１,４-オキサチアン-３-カルボン酸メチル、２-オキソモルホリン-３-カルボン酸メチル、３-オキソ-１,４-オキサチアン-２-カルボン酸メチル、２-オキソテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-カルボン酸メチル、３-オキソテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボン酸メチル及び３-オキソテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-カルボン酸メチルを含む他のケトエステル類の出発材料にもまた適用可能であることが理解される。
【００８７】
式Ｉの化合物の調製に対して有用な二環式（及びまた単環式）オキソ縮合ピリミジン類は以下のスキーム３に示すようにして調製することができる。例えば、置換されていてもよい８-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-２-オン（３ａ）を酸性条件下でベンジルアミンで処理して、３ａのエナミン誘導体を形成し、これをついでパラ-ニトロ-フェニルカルボン酸の活性化エステルでアシル化して三級アミド３ｂを生産した。モルホリンカルボニトリルの存在下での３ｂのルイス酸促進環化によりピリミジン化合物３ｃを得ることができる。この中間体から、スキーム５に概要を示した合成スキームに従って本発明の化合物を更に合成することができる。
2012531422.tif 000017
【００８８】
スキーム４は、ハロゲン化オキソ環縮合ピリミジン化合物４ａ（例えば１ｅ）をアミンと組み合わせてアミノ化合物４ｂを得る本発明の化合物の合成を示す。次の鈴木架橋カップリング手順を使用して、ハロピリミジン４ｂをアリール又はヘテロアリール(Ｈ)Ａｒボロネートエステル／ボロン酸へカップリングさせ、２-アリール置換ピリミジン誘導体４ｃを生成せしめることができる。鈴木カップリング手順の概説については、Buchwald, S. J.等 J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 4685-4696を参照のこと。
2012531422.tif 000018
【００８９】
スキーム５は、オキソ環縮合ピリミジンの２位から離れた位置にある(Ｈ)Ａｒ基を誘導体化する幾つかの方法を示す。ここに示されるように、ピリミジン環の２位から離れた(Ｈ)Ａｒ基がパラ-ニトロ-フェニル基（化合物５ａを参照）である場合、５ａのニトロ基の水素化が遊離一級アミン誘導体５ｂをもたらす。ついで、化合物５ｂを様々な求電子試薬、例えば塩化スルホニル、イソシアン化物、アシルハロゲン化物とそれぞれ反応させて、対応するスルホンアミド５ｂ１、尿素５ｂ２、及びアミド５ｂ３を得ることができる。
2012531422.tif 000019
【００９０】
以下のスキーム６に示すように、６ａのようなオキソ環縮合ピリミジン類を、ヨードソベンゼンのような穏やかな酸化剤を使用して、Dohi, T.等 J. Org. Chem., 2008, 73 (18) 7365-7368に記載された条件下でベンジル炭素にて酸化させることができる。
2012531422.tif 000020
【００９１】
以下のスキーム７に示すように、無水モノチオマレイン酸縮合ピリミジン類７ｂは、Journal of Heterocyclic Chemistry, 14(4), 695-6； 1977に記載されたようにして調製することができる。
2012531422.tif 000021
【００９２】
ＩＩＩ  薬学的組成物
上に提供した一又は複数の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグ）に加えて、ヒト及び動物におけるｍＴＯＲ活性を調節するための組成物は、典型的には薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
【００９３】
ここで使用される「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含有する生成物、並びに特定の成分の特定の量の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容可能な」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と融和性があり、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００９４】
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）にこの発明の化合物を使用するためには、それは、通常、薬学的組成物として標準的な薬学的実務に従って製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤と併せて、この発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
【００９５】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は膨張性ポリマー、親水性又は疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水等を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、哺乳動物に投与するのに安全（ＧＲＡＳ）であるように、当業者に認識されている溶媒に基づき選択される。一般に、安全な溶媒は非毒性の水性溶媒、例えば水、及び水に溶解性又は混和性である非毒性の他の溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びその混合物が含まれる。また製剤は一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、フレーバー剤、及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するための、又は薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含むこともできる。
【００９６】
製剤は、一般的な溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬剤物質（すなわち、本発明の化合物、又は本化合物の安定化形態、例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤との複合体）を、上述した一又は複数の賦形剤の存在下で、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には薬学的投与形態に製剤化されることで、薬剤の投与量の制御、及び患者の処方レジメンの服薬順守が容易になる。
【００９７】
投与される薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤の投与に使用される方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般的に、流通の物品は、適切な形態の薬学的製剤をそこに保管する容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル（プラスチック又はガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属製シリンダー等の物質が含まれる。また容器には、包装の内容物への軽率な接近を防止するための、不正開封防止が施されたアセンブリも含まれる。更に、容器には、容器の内容物を記載したラベルが、そこに付与されている。また標識は、適切な警告を含むこともできる。
【００９８】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な投与経路及びタイプに対して調製することができる。例えば、所望の純度を有する本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）は、凍結乾燥製剤、粉砕パウダー、又は水溶液の形態で、場合によっては、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合されうる（Remington：The Science及びPractice of Pharmacy: Remington the Science及びPractice of Pharmacy(2005)第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAを参照）。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度にて、生理的に許容可能な担体、すなわち使用される用量及び濃度でレシピエントに非毒性の担体と混合することにより、実施することができる。製剤のｐＨは、主として化合物の特定の用途及び濃度に依存するが、約３から約８の範囲とすることができる。ｐＨ５のアセテートバッファーの製剤が適切な実施態様である。
【００９９】
ここで使用するためには、この発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）は、滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
【０１００】
通常、本発明の化合物は、固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【０１０１】
本発明の薬学的組成物は、良好な医療実務と一致した様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、製剤化され、用量決定され、投与されるであろう。この文脈で考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮により支配され、凝固因子媒介性疾患を予防し、寛解し、又は治療するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、宿主に毒性であるか又は宿主を出血しやすくする量以下である。
【０１０２】
一般的な事項として、一用量当たりに非経口投与される本発明の阻害剤化合物の当初の薬学的に有効な量は、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、つまり一日当たり患者の体重に対して約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０３】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存料（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール等)；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体）；及び／又はトゥイーン(TWEEN)(登録商標)、プルロニクス(PLURONICS)(登録商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性な薬学的成分は活性成分（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）は、例えばコアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）中又はマクロエマルジョンにおいて、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに封入されていてもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005), 第21版, Lippincott Williams & Wilkins,及びPhiledelphia, PAに開示されている。
【０１０４】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物)の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例には、式Ｉの化合物を含む固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、該マトリックスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリラート)、又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリアクチド類（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌグルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(登録商標)（乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注入可能なミクロスフィア）、及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１０５】
製剤は、ここに詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、簡便には、単位投与形態で提供可能であり、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製することができる。技術及び製剤は、一般に、Remington: The Science及びPractice of Pharmacy：Remington the Science及びPractice of Pharmacy(2005), 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。このような方法は、一又は複数の補助的成分を構成する担体と活性成分を一緒にする工程を含む。一般的に、製剤は、液体担体又は微細に分割された固形担体又は双方と活性成分を、均一かつ密に一緒にし、ついで、必要ならば、生成物に成形することにより調製される。
【０１０６】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）の製剤は、それぞれ予め定まった量の本発明の化合物を含む別々の単位、例えば丸薬、カプセル剤、カシェ（cachets）又は錠剤として調製することができる。
【０１０７】
圧縮錠剤は、適切な機械において、流動形態、例えばパウダー又は顆粒を、場合によってはバインダー、滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合して圧縮することにより調製可能である。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【０１０８】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途を意図した本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）の製剤は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色料及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【０１０９】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療に対しては、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
【０１１０】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【０１１１】
この発明のエマルジョンの油性相は、知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含みうるが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含められる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定剤と共に又は安定剤を伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ロウを構成し、ロウは、油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤には、トゥイーン(Tween(登録商標))６０、スパン(Span(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色料、一又は複数の香味料及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【０１１３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）の薬学的組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液でありうる。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた１,３-ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であありうる。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として簡便に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１１４】
単一投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療される宿主と特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【０１１５】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【０１１６】
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に、好ましくは約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１１７】
口腔への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１１８】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む適切な基剤を用いて座薬として提供することができる。
【０１１９】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
【０１２０】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１２１】
製剤は、単位投薬量又は複数投薬量容器、例えば密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬量又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【０１２２】
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学技術分野で許容され、活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１２３】
ＩＶ  使用方法
他の態様では、本発明は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグで、ｍＴＯＲキナーゼの活性を阻害するものを提供する。一実施態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の活性を阻害する。他の実施態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ１の活性を阻害する。他の実施態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ２の活性を阻害する。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１の活性の阻害において１×、２×、３×、４×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１１×、１２×、１３×、１４×、１５×、１６×、１７×、１８×、１９×、２０×、２５×、３０×、４０×、５０×、６０×、７０×、８０×、９０×、１００×、２００×、３００×、４００×、５００×、６００×、７００×、８００×、９００×、１０００ｘより選択的である。ある種の他の実施態様では、式Ｉの化合物は、ｍＴＯＲＣ１よりもｍＴＯＲＣ２の活性の阻害において１×、２×、３×、４×、５×、６×、７×、８×、９×、１０×、１１×、１２×、１３×、１４×、１５×、１６×、１７×、１８×、１９×、２０×、２５×、３０×、４０×、５０×、６０×、７０×、８０×、９０×、１００×、２００×、３００×、４００×、５００×、６００×、７００×、８００×、９００×、１０００×より選択的である。上記実施態様の各々において、特定の一態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ−Ａの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、薬学的組成物として製剤化される。
【０１２４】
本発明は、本発明の活性化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの有効量と細胞を接触させることを含む、細胞におけるｍＴＯＲキナーゼの活性を阻害する方法を更に提供する。本発明は、細胞を式Ｉの化合物又はその下位概念の化合物に接触させることを含む細胞増殖の阻害方法を更に提供する。このような方法は、インビトロ又はインビボで実施可能である。
【０１２５】
本発明の化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、限定するものではないが、ＰＩＫＫキナーゼ、例えばｍＴＯＲキナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む、疾患、症状及び／又は障害の治療に有用である。従って、この発明の他の態様は、ｍＴＯＲキナーゼを阻害することにより治療可能な疾患又は症状を治療する方法を提供する。一実施態様では、該方法は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。上記実施態様では、特定の一態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、プロドラッグは、薬学的組成物として製剤化される。
【０１２６】
本発明の化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が含まれる。局所的な免疫抑制処置には、化合物は、移植前に、移植片を阻害剤とかん流又は接触させることを含む、病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることが理解される。本化合物が経口的に投与される場合、化合物は、丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に製剤化することができる。本化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、以下に詳述されるように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態で製剤化することができる。
【０１２７】
哺乳動物（例えばヒト）を治療するための用量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉの化合物の範囲とすることができる。典型的な用量は、約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物とすることができる。特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む、薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日に１回（ＱＩＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与することができる。更に、毒性要因は、用量及び投与レジメンに影響を与えるおそれがある。経口的に投与される場合、毎日、又は特定の期間でより少ない頻度で、丸薬、カプセル剤又は錠剤を摂取可能である。レジメンは多くの治療サイクルで、繰り返すことができる。
【０１２８】
この発明の方法に従って治療可能な疾患及び症状には、限定されるものではないが、患者における、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経性疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した病状、免疫不全疾患、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連した病状、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性の骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝臓病、ポイツ・ジェガース症候群、結節硬化症、Ｔ細胞活性化に関連した病的な免疫疾患、及びＣＮＳ疾患が含まれる。一実施態様では、ヒト患者は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで処置され、ここで本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在している。
【０１２９】
この発明の方法で治療可能な癌には、限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病が含まれる。ある実施態様では、本発明の化合物は、乳癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肝臓癌、リンパ性疾患、肉腫、結腸直腸癌、直腸癌及び白血病からなる群から選択される癌の治療に有用である。
【０１３０】
この発明の方法で治療可能な循環器疾患には、限定されるものではないが、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、及び鬱血性心不全が含まれる。
【０１３１】
この発明の方法で治療可能な神経変性疾患には、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、外傷、グルタミン酸神経毒及び低酸素に起因する神経変性疾患が含まれる。
【０１３２】
この発明の方法で治療可能な炎症性疾患には、限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応が含まれる。
【０１３３】
この発明の他の態様は、ここに記載の疾患又は症状を煩っている哺乳動物、例えばヒトにおける、このような疾患又は症状の治療に、本発明の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグを提供する。また提供されるのは、疾患を煩っている哺乳動物、例えばヒトにおける、このような疾患及び症状の治療のための医薬の調製における、本発明の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩、又はプロドラッグの使用である。
【０１３４】
一実施態様では、本発明の活性化合物（例えば、式Ｉ又はＩＩ-Ａの化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグは、併用療法における癌の治療のための抗癌剤として又は補助薬剤として使用される。当業者であればある候補化合物が、単独で又は併用で、任意の特定の細胞型に対する癌性症状を治療するかどうかを即座に決定することができる。この実施態様の所定の態様においては、本発明の化合物は、癌の治療のための、常套的外科手術、放射線療法及び化学療法を含む他の治療法との補助に使用される。そのような化学療法は、限定するものではないが、ここに記載された化学療法剤の一又は複数を含みうる。
【０１３５】
併用療法は同時又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる時間がある。
【０１３６】
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は、現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
【０１３７】
併用療法は、「相乗効果」をもたらし、「相乗的」でありうる、つまり活性成分が併せて使用されるときに達成される効果が化合物を別個に使用して生じる効果の合計よりも大きい。相乗効果は、活性成分が：（１）同時処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達され；（２）別個の製剤として交互に又は平行して送達される場合；又は（３）ある種の他のレジメンによって、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個にシリンジで、別個に丸薬又はカプセルで、ま又は別個に注入して、異なった注射によって、逐次的に投与され又は送達されるときに達成できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【実施例】
【０１３８】
Ｖ  実施例
これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、むしろ、当業者に、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するための指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者であれば、様々な変化及び変形が、本発明の精神及び範囲を逸脱しないでなされうることが分かるであろう。
【０１３９】
記載される実施例中の化学反応は、本発明の多くの他のｍＴＯＲ阻害剤を調製するために容易に適応化させることができ、この発明の化合物を調製するための代替法は、この発明の範囲に入ると考えられる。例えば、本発明に係る非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな修正により、例えば干渉基を適切に保護することにより、記載したもの以外の、当該技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件を常套的に修正することにより、成功裏に実施可能である。あるいは、ここに開示された又は当該技術分野で知られている他の反応も、本発明の他の化合物を調製するために利用性を有するものとして認識されるであろう。従って、次の実施例は発明を例証するために提供されるものであり、限定するものではない。
【０１４０】
以下に記載の実施例において、特に示さない限りは、全ての温度は摂氏で記載される。市販試薬は、Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeのような供給者から購入し、特に示さない限りは、更なる精製をすることなく使用した。以下に記載される反応は、一般的に窒素又はアルゴンの正圧下、又は無水溶媒中、乾燥チューブ（特に記載しない場合）で実施し、反応フラスコには、典型的にはシリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。ガラス製品はオーブン乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラム、又はシリカＳＥＰ ＰＡＫ(登録商標)カートリッジ(Waters)を具備するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Dyax Corporation）で実施するか、又は別にカラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを具備するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム（製造者：Teledyne ISCO）を使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚで操作してＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照標準体（７．２５ｐｐｍ）としてクロロホルムを使用し、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６-ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６-アセトン溶液（ｐｐｍで報告）にて得た。ピーク多重度が報告されている場合、以下の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ(Ｈｚ)で報告される。可能ならば、反応混合物における生成物の形成を、１．４分以内では５％−９５％のアセトニトリル／水の線形勾配（各移動相に０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）を有し、０．３分間は９５％保持されている、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラムを使用する、６１４０四重極質量分析計に連結されたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、又は５分以内では５％-９５％のアセトニトリル／水の線形勾配（各移動相に０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）を有し、１分間は９５％保持されている、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＤＮＹＣ一体化Ｃ１８カラムを使用する、ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸの何れかにおいて実施される、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。記載の試薬に使用される全ての略語、反応条件、又は使用装置は、Journal of Organic Chemistry(an American Chemical Society journal)により毎年発行されている、「List of standard abbreviations and acronyms」に説明されている定義と一致している。本発明の個々の化合物の化学名は、ChemBioDraw バージョン１１．０又はAccelrys’ Pipeline Pilot IUPAC化合物命名プログラムを使用して得た。
【０１４１】
実施例１
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆ）の調製：
2012531422.tif 000022
工程１−ａの合成：  −４０℃でニトロメタン（７５ｍＬ）中のジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オン（９．２ｍＬ、９９．８ｍｍｏｌ）及びチオシアン化メチル（３２ｍＬ、４０１．０ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５ｍＬ、１４８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で６時間、ついで室温で一晩攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加して反応をクエンチさせた。層を分離し、水性相を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のＨｅｘから８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、２,４-ビス(メチルチオ)-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン（ａ）を得た（１．７ｇ、７％）：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３０−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
工程２−ｂの合成：  ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２,４-ビス(メチルチオ)-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン（１．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２時間の時間をかけて、室温でｍ-クロロペルオキシ安息香酸（１０．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ついで、反応を０℃まで冷却し、１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３をゆっくりと添加してクエンチした。相を振盪し、分離させた。水性相を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相を２×７５ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、２,４-ビス(メチルスルホニル)-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン（ｂ）を得た（１．５ｇ、６９％）：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
工程３−ｃの合成：  ２,４-ビス(メチルスルホニル)-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を３．７Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を１００℃で攪拌した。１５分後、懸濁液は透明な溶液になった。加熱を４時間継続させた。ついで、混合物を５℃まで冷却し、濃水性ＨＣｌの添加により酸性化した。崩壊した固形物を濾過によって集め、冷水で洗浄して、７,８-ジヒドロ-１Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２,４(３Ｈ,６Ｈ)-ジオン（ｃ）を得た（９００ｍｇ、１００％）：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
工程４−ｄの合成：  ７,８-ジヒドロ-１Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２,４(３Ｈ,６Ｈ)-ジオン（９００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ、１０７．６ｍｍｏｌ）に懸濁させ、反応を１００℃で一晩攪拌した。ついで、混合物を冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によって中和させた。相を分離し、水性相を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％Ｈｅｘから６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、２,４-ジクロロ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン（ｄ）を得た（１００ｍｇ、９．１％）：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４４−４．３１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．２３−２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
工程５−ｅの合成：  ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の２,４-ジクロロ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（５１μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間、攪拌した。ついで、混合物を室温まで冷却し、水を加え、水性相２×２５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２-クロロ-４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン（ｅ）を得た（９０ｍｇ、７２％）：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
工程６−ｆの合成：  マイクロ波バイアルに、アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２-クロロ-４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４-(３-エチルウレイド)フェニルボロン酸、ピナコールエステル（１２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（４１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物をマイクロ波で１１０℃で２０分間、加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆ）（８．５ｍｇ、６．５％）を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，８Ｈ），３．２０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．６，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０１４７】
実施例２
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｇ）の調製：
2012531422.tif 000023
工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりにテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンを使用し、工程５においてモルホリンの代わりに(Ｓ)-３-エチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例１に対して記載されたものと同様にして、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｇ）を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝４８．０，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。
【０１４８】
実施例３
１-(４-(４-(２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｈ）の調製：
2012531422.tif 000024
工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりにテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンを使用し、工程５においてモルホリンの代わりに２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタンを使用したことを除いて、実施例１に対して記載されたものと同様にして、１-(４-(４-(２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｈ）を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，７．３，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝９．７，１Ｈ），３．２１−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０１４９】
実施例４
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｉ）の調製：
2012531422.tif 000025
工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりにジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オンを使用し、工程５においてモルホリンの代わりに(Ｓ)-３-エチルモルホリンを使用し、工程６において１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに２-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オンを使用したことを除いて、実施例１に対して記載されたものと同様にして、(Ｓ)-２-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｉ）を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．７４（ｓ，３Ｈ），６．０１−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝１４．３，２Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．１，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，７．３，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０１５０】
実施例５
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン（ｊ）の調製：
2012531422.tif 000026
工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりにジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オンを使用し、工程５においてモルホリンの代わりに(Ｓ)-３-エチルモルホリンを使用し、工程６において１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに６-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オンを使用したことを除いて、実施例１に対して記載されたものと同様にして、(Ｓ)-６-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン（ｊ）を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４０−９．９５（ｍ，１Ｈ），９．３３−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２４−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），４．００−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），３．６２−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０１５１】
実施例６
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素（ｋ）の調製：
2012531422.tif 000027
工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりにジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オンを使用し、工程５においてモルホリンの代わりに(Ｓ)-３-エチルモルホリンを使用し、工程６において１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに１-(オキセタン-３-イル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素を使用したことを除いて、実施例１に対して記載されたものと同様にして、(Ｓ)-１-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素（ｋ）を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），４．８５−４．６６（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝１４．２，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，１２．６，２Ｈ），１．９１−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０１５２】
実施例７
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｒ）の調製：
2012531422.tif 000028
工程１−ｎの合成：  ５,５-ジメチル-４-オキソテトラヒドロフラン-３-カルボン酸メチル（ｍ）[Gianturco, Tetrahedron,1964,20,1763-1772に従って調製した]（１９．１ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（８９ｇ、１１５０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２２５ｍＬ）の溶液を還流下で２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、セライト上で濃縮させて、流動性粉末を得た。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ３３０ｇカラム、５−３０％酢酸エチル−ヘプタン）に供して、１２．３４ｇ（６５％）の４-アミノ-５,５-ジメチル-２,５-ジヒドロフラン-３-カルボン酸メチル（ｎ）を無色の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．２１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
工程２−ｏの合成：  ４-アミノ-５,５-ジメチル-２,５-ジヒドロフラン-３-カルボン酸メチル（ｎ）（１２．３４ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３．３ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）及び１,２-ジクロロエタン（２５０ｍＬ）の冷（０℃）溶液に一回でホスゲン（トルエン中２０％溶液、５０ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に３時間維持した後、２８％のＮＨ４ＯＨ（８０ｍＬ）を一回で加え、混合物を穏やかに３時間攪拌した後、５０℃で１６時間、加熱した。水（２００ｍＬ）を加え、相を分離させた。有機相を１％のＮＨ４ＯＨ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた水性相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、およそ１５０ｍＬまで濃縮し、生成物を沈殿させた。沈殿物をペーパーに集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、８．２７ｇの７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン（ｏ）を無色の結晶として得、母液を更に濃縮して１．０７ｇの第２の生成物を得た（７１％の組み合わせ収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
工程３−ｐの合成：  ７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン（ｏ）（２．５５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（１５ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）及び１,２-ジクロロエタン（８０ｍＬ）の混合物を２０時間、８０℃に加熱した。混合物を固形物になるまで濃縮し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、２．５３ｇ（８２％）の２,４-ジクロロ-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン(ｐ)を無色の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０２（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
工程４−ｑの合成：  ２,４-ジクロロ-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｐ）（２．５３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の冷（０℃）溶液に(３Ｓ)-３-メチルモルホリン（１．４２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５時間かけてゆっくりと温めた。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、３．１８ｇ（９５％）の(Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｑ）を無色の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１３．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
工程５−ｒの合成：  (Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｑ）（１．６５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、[４-エチルウレイド)フェニル]ボロン酸、ピカコールエステル（２．８７ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（４４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１．０ＭのＮａ２ＣＯ３（７．４ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）、１．０Ｍの酢酸カリウム（７．４ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃で３０分間、加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィーに供し（ＩＳＣＯ８０ｇカラム、ヘプタン中０−７５％酢酸エチル）、２．１２ｇの(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｒ）を９０％の純度で無色の固形物として得た。この物質の一部（０．５０ｇ）を５０℃で１時間、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）でスラリー化した。該物質をペーパーでの濾過によって集め、ｉＰｒＯＨで洗浄した。真空下での乾燥により、３２５ｍｇの純粋な物質を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例８
(S)-1-(4-(7,7-ジメチル-4-(3-メチルモルホリノ)-5,7-ジヒドロフロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル)フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)尿素（ｕ）の調製：
2012531422.tif 000029
工程１−ｔの合成：4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（ｓ）（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．２１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）の溶液をホスゲン（トルエン中２０％、４．３２ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の冷（０℃）溶液に滴下して加えた。該溶液を０℃で１時間維持した後、３−オキセタンアミンＨＣｌ（９００ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８．０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間かけて室温まで戻した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇカラムジクロロメタン中０−７５％酢酸エチル）に供して、１．２３ｇ（５６％）の１-(オキセタン-３-イル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素（ｔ）を無色の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．０４−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
工程２-ｕの合成：  (Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｑ）（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、１-(オキセタン-３-イル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素（４７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、１．０ＭＮａ２ＣＯ３（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、１．０Ｍ酢酸カリウム（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中１１０℃で３０分間、加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇカラムジクロロメタン中０−１００％の酢酸エチル）に供し、９８ｍｇ（２１％）の(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素を無色の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ Ｊ＝１１．８，１１．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例９
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素（ｗ）の調製：
2012531422.tif 000030
工程１-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素（ｖ）の合成。３-オキセタンアミンＨＣｌの代わりに２-アミノエタノールを使って、実施例８の工程１に記載された手順によって化合物ｖを作製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
工程２−(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素（ｗ）の合成。１-(オキセタン-３-イル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素を使って実施例８の工程２に記載された手順により、また逆相ＨＰＬＣによる精製によって化合物ｗを作製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例１０
(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｚ）の調製：
2012531422.tif 000031
工程１−１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素（ｘ）の合成。  ３-オキセタンアミンＨＣｌの代わりに３-アミノプロパンニトリルを使用して実施例８の工程１の手順によって該化合物を作製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
工程２−(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｚ)の合成。  １-(オキセタン-３-イル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素を使って実施例８の工程２に記載された手順により、また逆相ＨＰＬＣによる精製によって化合物ｚを作製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例１１
１-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(７,７-ジメチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ａｅ）の調製
2012531422.tif 000032
工程１−(Ｒ)-１-(４-ブロモフェニル)-３-(２,３-ジヒドロキシプロピル)尿素（ａｃ）の合成。  １-ブロモ-４-イソシアナトベンゼン（ａａ、４３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び１,２-ジクロロエタン（２ｍＬ）の溶液を、ＤＭＦ：ピリジン：１，２−ジクロロエタン（１：１：２、４ｍＬ）の混合物中の(Ｒ)-３-アミノプロパン-１,２-ジオール（ａｂ、２６８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物は添加が完了したところで固化した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、２０分攪拌した。固形物をペーパーに集め、酢酸エチルですすぎ、真空下で乾燥させて、４９２ｍｇ（７８％）の(Ｒ)-１-(４-ブロモフェニル)-３-(２,３-ジヒドロキシプロピル)尿素（ａｃ）を無色の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
工程２−(Ｒ)-１-(２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素（ａｄ）の合成。工程１の生成物（４９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビスピノコラトジボラン（６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物を、密封バイアル中、１２０℃で２時間、加熱した。暗色の溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に注いだ。セライトを加え、混合物を２０分攪拌した後、更にセライトにより濾過し、酢酸エチルですすいだ。透明な相を分離し、水性相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、セライトに吸着させた。残留物をクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇカラム酢酸エチル中０−２０％のＩＰＡ）に供し、１９５ｍｇ（３２％）の化合物（ａｄ）を無色の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
工程３-１-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(７,７-ジメチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ａｅ）の合成。(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに(Ｒ)-１-(２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素を使用して、実施例８の工程２に記載された手順と、逆相ＨＰＬＣによる精製によって化合物（ａｅ）を作製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例１２
１,３-ジエチル(１-(４-(４-モルホリノ-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル))フェニルカルバモイル)尿素（ａｉ）の調製：
2012531422.tif 000033
工程１−ａｇの合成：  ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中のジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オン（ａｆ、１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及び４-メトキシベンジルアミン（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物にチタン（ＩＶ）エトキシド（１１ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４２℃に加熱し、１２時間攪拌した。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。同時に、別個の容器に４-ニトロ安息香酸（１．９９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を充填し、１-クロロ-Ｎ,Ｎ,２-トリメチル-１-プロペニルアミン（１．７２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃でこの懸濁液に滴下して加えた。０℃で３０分、室温で１０分、攪拌した後、透明な溶液をカニューレを介して上記反応混合物に加えた。室温で１時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、得られた濁った溶液をセライトで濾過する。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×）で洗浄し、濾液を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、Ｎ-(５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-Ｎ-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロベンズアミド（ａｇ）（１．０ｇ、２５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
工程２−ａｈの合成：  トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０９０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）に溶解したＮ-(５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-Ｎ-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロベンズアミド（ａｇ）（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４-モルホリンカルボニトリル（０．０５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び２-クロロピリジン（０．０５５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に１分かけて滴下して加えた。５分後、反応混合物を５分間かけて０℃に、ついで１０分間で室温まで温めた。ついで、混合物を１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。得られた固形物をＥｔ２Ｏ及びヘプタンで洗浄し、濾過して、４-モルホリノ-２-(４-ニトロフェニル)-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン（ａｈ）（１２０ｍｇ、７２％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
工程３−ａｉの合成：  ４-モルホリノ-２-(４-ニトロフェニル)-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン（ａｈ）（０．１１２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びエタノール（４ｍＬ）にすずクロリド二水和物（３７２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７７℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応混合物の濃縮後、アセトン（５ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。分離及びアセトンでの水性相の抽出後、組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた生じた粗アニリンにイソシアン酸エチル（０．１４１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃に加熱し、１２時間攪拌した。室温まで冷却後、得られた混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、純粋な所望の生成物ａｉを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．２，４Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，６．２，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），１．１１（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．２，６Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例１３
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ａｌ)及び(Ｓ)-１,３-ジエチル(１-(４-(４-３-メチルモルホリノ-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル))フェニルカルバモイル)尿素（ａｍ）の調製：
2012531422.tif 000034
工程１−ａｋの合成：  トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解したＮ-(５,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-Ｎ-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロベンズアミド（ｂ）（１６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-３-メチルモルホリン-４-カルボニトリル（０．０６３ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、2-クロロピリジン（０．０５２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２,６-ジクロロピリジン（１３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に１分かけて滴下して加えた。５分後、反応混合物を５分間で０℃に、ついで２０分間で室温まで温めた。ついで、混合物を１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン（ａｋ）（１３０ｍｇ、８１％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ），４．８５−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
工程２−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ａｌ）及び(Ｓ)-１,３-ジエチル(１-(４-(４-３-メチルモルホリノ-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル))フェニルカルバモイル)尿素（ａｍ）の合成：  (Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-６,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｅ）（０．１２６ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及びエタノール（４．５ｍＬ）にすずクロリド二水和物（４０２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７７℃に加熱し、２時間攪拌した。濃縮後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）間で分配し、分離した。有機抽出物を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、分離後、組み合わせた水性相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で抽出した。ついで、組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた得られた粗アニリンにイソシアン酸エチル（０．０４２ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃に加熱し、２時間攪拌し、そのときに更に１．５当量のイソシアン酸エチルを加えた。７５℃で更に２時間後、混合物を室温まで冷却し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、純粋な所望の生成物ａｌ及びａｍを得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），４．６９−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．４，１Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；及び（ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），４．７１−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．４，１Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例１４
１-エチル-３-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ａｘ）の調製：
2012531422.tif 000035
工程１−ａｏの合成：  １-(２-ブロモエチル)シクロプロパノール（ｌｌ）を、Eur. J. Org. Chem. 2003,551-561に概説された手順に従って調製した。
【０１７２】
工程２−５-アミノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-６-カルボニトリル（ａｐ）の合成：  エタノール（３０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ついで、ナトリウム金属（１．５２６ｇ、０．０６６３８ｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌した。ついで、マロノニトリル（４．２０ｍＬ、０．０６６７ｍｏｌ）を５分かけて５つの部分で加え、ミルク状の白色懸濁液を得た。ついで、これを４０℃に温め、１-(２-ブロモエチル)シクロプロパノール（８．４８ｇ、０．０５１４ｍｏｌ）を、２ｍｌのリンスと共に、５ｍｌのＥｔＯＨに溶解させ、全てを１５分かけて滴下して加えた。反応を４０℃で２時間攪拌した後、ＮａＢｒを濾過除去し、得られた溶液をオレンジ色に類似した油に濃縮し、氷水に注いだ。ＮａＣｌを加えて生成物を塩析させ、濃い油として溶液から生じさせ、これを濾過した。濾液にはまた幾らかの油の存在が示され、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出させた。固形物を有機抽出物に溶解させ、得られた暗オレンジ色の溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、これを、ヘプタン中の０％から４０％の酢酸エチル勾配で１２０ｇのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、５-アミノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-６-カルボニトリル（２．８０ｇ、３６％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
工程３−Ｎ-(６-シアノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-５-イル)-４-ニトロベンズアミド（ａｑ）の合成：  ５-アミノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-６-カルボニトリル（２．７４４ｇ、０．０１８２７ｍｏｌ）を秤量してフラスコに入れた後、塩化メチレン（５０ｍＬ、０．８ｍｏｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（７．９ｍＬ、０．０５７ｍｏｌ）を加え、ついで、ｐ-ニトロベンゾイルクロリド（８．５２６ｇ、０．０４５９５ｍｏｌ）を一回で加えた。該溶液は直ぐにオレンジ-黄色になった。反応を室温で一晩攪拌したところ、暗褐色になった。反応を濾過してＴＥＡ−ＨＣｌを除去し、１：１のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）に溶解させ、水中３．００Ｍの水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）を加え、還流下で１時間加熱した。ついで、反応を冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈させた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を１ＮのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、この物質を、ヘキサン中の０％から６０％の酢酸エチルの勾配で４０ｇカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、Ｎ-(６-シアノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-５-イル)-４-ニトロベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７４】
工程４−２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-４'(３'Ｈ)-オン（ａｒ）の合成：  Ｎ-(６-シアノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-５-イル)-４-ニトロベンズアミド（４．３０ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）及び安息香酸（１．９０４ｇ、０．０１５５９ｍｏｌ）を秤量して、攪拌子を装備した反応バイアル中に入れた。オルトギ酸エチル（５０ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、Ｎ２を流した後、１４５℃まで一晩加熱した。朝に反応を冷却し、揮発分を減圧下で除去した。得られた固形物質を熱いＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ、４℃に冷却し、濾過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-４'(３'Ｈ)-オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
工程５ａ−４'-モルホリノ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]（ａｕ）の合成：  ２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-４'(３'Ｈ)-オン（２．９６ｇ、０．００９８９ｍｏｌ）を塩化ホスホリル（３０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）に懸濁させ、１００℃に窒素雰囲気下で６時間加熱した。反応を冷却し、ついで、揮発分を減圧下で除去した。残留スラリーを２００ｍｌの氷中に注ぎ、全ての氷が解けるまで攪拌した。形成された黄褐色の固形物を濾過し、１００ｍｌの水で洗浄した。得られた４'-クロロ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]は更なる精製なしに使用できた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７６】
工程５ｂ−４'-クロロ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]（０．７８５ｇ、０．００２４７ｍｏｌ）を秤量して、攪拌子を装備した２５ｍｌの丸底フラスコに入れた。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ、０．００３７３ｍｏｌ）と、ついでモルホリン（０．２６ｍＬ、０．００３０ｍｏｌ）を加えた。反応を８０℃に４時間加熱した。反応を冷却したところ、沈殿物が生成された。この混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、濾過し、１００ｍｌの水で洗浄した。これにより、４'-モルホリノ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]を淡黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０７−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
工程６−４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（ａｗ）の合成：  ４'-モルホリノ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]（９０．９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びすずジクロリド（２３６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を秤量して反応バイアルに入れた。エタノール（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、反応を攪拌し、１００℃に２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応がかなりクリーンで、完全であることを示している。揮発分を減圧下で除去した後、水（２５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨで塩基性化して、ｐＨ９−１０とした。水性相を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨを用いてエマルションを避けるために穏やかな振盪を使用して抽出し、組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、この物質を、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルの勾配で４ｇのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
工程７−１-エチル-３-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ａｘ）の合成：  ４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（６４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）に溶解させた。イソシアン酸エチル（２５ｕＬ、３．２ｍｍｏｌ）を一回で加え、反応を５０℃まで一晩温めた。１８時間後、ＬＣ／ＭＳは、反応が部分的にのみ完了していることを示している。更に２５ｕＬのイソシアン酸エチル（０．３２ｍｍｏｌ、１．７当量）を加え、温度を６０℃に増大させた。ついで、この粗混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例１５
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｂ）の調製：
2012531422.tif 000036
工程１−６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２,４(３Ｈ,５Ｈ)-ジオン（ａｙ）の合成：  化合物ａｙ(６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２,４(３Ｈ,５Ｈ)-ジオン)をMonatshefte Fur Chemie (2006) 137:1421-1430に概説された手順に従って調製した。
【０１８０】
工程２−化合物２,４-ジクロロ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ａｚ）の合成：  ６,７-ジヒドロ-１Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２,４(３Ｈ,５Ｈ)-ジオン（ａｙ）（８４９ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、攪拌子を装備した５０ｍｌの丸底フラスコ中の塩化ホスホリル（１．０Ｅ１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）に加えた。該溶液を１００℃に加熱し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニターした。４時間後には生成物の更なる形成はなかった。反応を冷却させた後、過剰のＴＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、次に氷とついで固形ＮａＨＣＯ３を加えて中和させ、得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルで濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチルの勾配で１２ｇのカラムを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、２,４-ジクロロ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ａｚ）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
工程３−２-クロロ-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ｂａ）の合成：  ２,４-ジクロロ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ａｚ）（２１５ｍｇ、０．００１０５ｍｏｌ）をＮ,Ｎ-Ｄｉメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）に溶解させた。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２７５ｕＬ、０．００１５８ｍｏｌ）と、ついでモルホリン（１０２ｕＬ、０．００１１７ｍｏｌ）を一回で加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応が完了した（ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳによってモニター）ところで、これを１００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、粗物質を、ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチルの勾配で１２ｇのカラムを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、２-クロロ-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ｂａ）を白色固形物（１８３ｍｇ、６８％）として、また２−置換から生じるより高いＲｆの少ない生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３６（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｄ，４Ｈ），３．４７（ｄ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，Ｊ＝１０．５，６．１，２Ｈ）。
【０１８２】
工程４−１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｂ）の合成：  ２-クロロ-４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（２７．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（５．６ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）を秤量して、攪拌子を備えたマイクロ波バイアル中に入れた。雰囲気を排気し、窒素で３回置き換えた。アセトニトリル（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び水中１．００Ｍの炭酸ナトリウム（０．２５ｍＬ）及び水中の１．００Ｍの酢酸カリウム（０．２５ｍＬ）の脱気溶液を加え、チューブを密封し、混合物に１００℃で３０分のマイクロ波処理を施した。反応物を２５ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍｌ）。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、この物質に、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルの勾配で１２ｇのカラムを使用してカラムクロマトグラフィーを施した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｂ）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例１６
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｄ）の調製：
2012531422.tif 000037
工程１−(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ｂｃ）の合成：  ３Ｓ-３-メチルモルホリン（０．２６８９ｇ、２．６５８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に溶解させた。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）と、ついで２,４-ジクロロ-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を一回で加えた。得られた溶液を５０℃まで一晩温めた。反応物を２００ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、固形物を濾過した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲルで濃縮した。ついで、この物質に、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルの勾配で１２０ｇのカラムを使用してカラムクロマトグラフィーを施した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ｂｃ）を得た。得られたより高いＲｆの生成物は２−位置異性体として同定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４４−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。
【０１８４】
工程２-(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｄ）の合成。  (Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ｂｃ）（４７．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．０ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）を秤量して、攪拌子を備えたマイクロ波バイアル中に入れた。雰囲気を排気し、窒素で３回置換した。アセトニトリル（０．８０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び水中１．００Ｍの炭酸ナトリウム（０．４０ｍＬ）及び水中１．００Ｍの酢酸カリウム（０．４０ｍＬ）の脱気溶液を加え、混合物を１００℃で３０分マイクロ波処理した。反応物を２５ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。この粗物質を、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルの勾配で１２ｇのカラムを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて白色固形物を得た。この物質には幾らかの不純物があり、逆相ＨＰＬＣによって更に精製して、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｄ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７，１Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，Ｊ＝９．７，２Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，Ｊ＝２６．６，１６．５，８．３，２Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例１７
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｇ）の調製：
2012531422.tif 000038
工程１−(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン（ｂｆ）の合成：  (３Ｓ-３-メチルモルホリン（１．１３８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（９．６ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）に溶解させた。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）と、ついで２,４-ジクロロ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン（ｂｅ）（２．０８６ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を一回で加えた。得られた溶液を５０℃まで温め、密封反応容器中で一晩攪拌した。ついで、反応を１００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、この物質を、ヘキサン中０％から７０％の酢酸エチルの勾配で１２ｇのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物含有画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、白色固形物として(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン（ｂｆ）を得た。得られたより高いＲｆの少しの生成物は位置異性体４-クロロ-２-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジンとして同定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５４（ｑ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．４６（ｍ，５Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
工程２−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｂｇ)の合成：  (Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン（ｂｆ）（５２．７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（１８．４ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）を秤量して、攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに入れた。雰囲気を排気し、窒素で３回置き換えた。アセトニトリル（０．８０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び水中１．００Ｍの炭酸ナトリウム（０．４０ｍＬ）及び水中１．００Ｍの酢酸カリウム（０．４０ｍＬ）の脱気溶液を加え、混合物を１００℃で３０分マイクロ波処理した。幾らかの出発物質が残ったので、反応を１１０℃まで２５分、再加熱した。反応物を２５ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。この粗物質を、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルの勾配で１２ｇのカラムを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、白色固形物を得た。この物質を更に逆相ＨＰＬＣによって精製して、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｂｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例１８
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｈ）の調製：
2012531422.tif 000039
３Ｓ-３-メチルモルホリンをモルホリンで置換して、実施例１７に記載された手順によって表題化合物ｂｈを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１９
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-エチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｉ）の調製：
2012531422.tif 000040
３Ｓ-３-メチルモルホリンを３Ｓ-３-エチルモルホリンで置換して、実施例１７に記載された手順によって表題化合物ｂｉを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例２０
(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｂｌ)の調製：
2012531422.tif 000041
工程１−(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン（ｂｊ）の合成：  (Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン（ｂｆ）（２８７．１ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、４-ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（３１４．１ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３８．４ｍｇ、３．１９３ｍｍｏｌ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（７１．５ｍｇ、０．０６１９ｍｍｏｌ）を秤量して、攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに入れた。バイアルを大気窒素圧下に置いた。アセトニトリル（３．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）及び脱気水（３．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で３０分間マイクロ波処理した。反応物を２５ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。この粗物質を、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配で１２ｇのカラムを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン（ｂｊ）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝１４．４，２Ｈ），４．２１−３．６７（ｍ，７Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
【０１９０】
工程２−(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(ｂｋ)の合成：  エタノール（１５ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中の(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン(ｂｊ)(２９２ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）及びすずクロリド二水和物（１．０１６６ｇ、４．４６５４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に９０分加熱した。反応物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した後、１ＮのＮａＯＨで塩基性化してｐＨ＝９−１０とした。水性相を１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、この物質を、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配で１２ｇのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物含有画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン（ｂｋ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝３４．３，１４．１，２Ｈ），４．１８−３．５９（ｍ，９Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。
【０１９１】
工程３-(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿（ｂｌ）の合成：  １,２-ジクロロエタン（５．０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）中の(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン（ｂｋ）（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（８５ｕＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、トリホスゲン（３１．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を混合物に一回で加えた。淡い色の沈殿物が直ぐに生じた。０℃で５分後に、反応を４０分７０℃に加熱した。ついで、反応を室温まで冷却し、３-アミノイソオキサゾール（１．００Ｅ２ｕＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を一回で加え、室温で一晩攪拌した。揮発分を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、(Ｓ)-１-(イソオキサゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例２１
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル）尿素（ｂｍ）の調製：
2012531422.tif 000042
３-アミノイソオキサゾールを１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-アミンで置換することにより、実施例２０に記載された手順によって表題化合物ｂｍを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例２２
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｎ）の調製：
2012531422.tif 000043
３-アミノイソオキサゾールを１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンで置換することにより、実施例２０に記載された手順によって表題化合物ｂｎを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．９４−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例２３
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２,２,２-トリフルオロエチル)尿素（ｂｏ）の調製：
2012531422.tif 000044
３-アミノイソオキサゾールを２,２,２-トリフルオロエタンアミンで置換することにより、実施例２０に記載された手順によって表題化合物ｂｏを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．７３−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例２４
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｐ）の調製：
2012531422.tif 000045
３-アミノイソオキサゾールをエタノールアミンで置換することにより、実施例２０に記載された手順によって表題化合物ｂｐを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．３７（ｍ，７Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例２５
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素（ｚ）の調製：
2012531422.tif 000046
３-アミノイソオキサゾールをオキセタン-３-アミンで置換することにより、実施例２０に記載された手順によって表題化合物ｂｑを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．３７（ｍ，Ｊ＝６８．１，２９．７，１１．１，２．７Ｈｚ，５Ｈ），２．９３−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例２６
(Ｓ)-１-シクロブチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｒ）の調製：
2012531422.tif 000047
３-アミノイソオキサゾールをシクロブチルアミンで置換することにより、実施例２０に記載された手順によって表題化合物ｂｒを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．９３−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例２７
(Ｓ)-１-(５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｓ）の調製：
2012531422.tif 000048
３-アミノイソオキサゾールを５-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-２-アミンで置換することにより、実施例２０に記載された手順によって表題化合物ｂｓを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例２８
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｂｔ）の調製：
2012531422.tif 000049
(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン（ｂｖ）を(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(ｂｗ)で置換することにより、実施例３０に記載された手順によって表題化合物ｂｔを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．６３（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例２９
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン（ｂｕ）の調製：
2012531422.tif 000050
(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン（ｂｖ）を(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン（ｂｗ）で置換することにより、また４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジンを２-(ベンジルオキシ)-６-クロロピリジンで置換することにより、実施例３０に記載された手順によって表題化合物ｂｕを調製した。工程２におけるベンジル基の除去は１８時間の反応時間を要した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例３０
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｘ）の調製
2012531422.tif 000051
工程１−(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ｂｖ）の調製：  (Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ｅ）（１４２．４ｍｇ、０．５２７９ｍｍｏｌ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（５３．４ｍｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）を秤量して、攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに入れた。雰囲気を排気し、窒素で３回置き換えた。アセトニトリル（１．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）及び水中１．００Ｍの炭酸ナトリウム（０．８０ｍＬ）及び水中１．００Ｍの酢酸カリウム（０．８０ｍＬ）の脱気溶液を加え、混合物を１３０℃で６０分マイクロ波処理した。反応物を２５ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、この物質を、ヘキサン中０％から６０％の酢酸エチルの勾配で１２ｇのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ｂｖ）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．４０（ｍ，１０Ｈ），２．７４−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ）。
【０２０２】
工程２−(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン（ｂｗ）の合成：  エタノール（５．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）中の(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-ニトロフェニル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン（ｂｖ）（１０４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びすずクロリド二水和物（０．３７３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に９０分加熱した。反応物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した後、１ＮのＮａＯＨで塩基性化して、ｐＨ＝９−１０とした。水性相を１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、この物質を、ヘキサン中０％から７０％の酢酸エチルの勾配で４ｇのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン（ｂｗ）を得た。
【０２０３】
工程３-(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素(ｂｘ)の合成：  (Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９μｌ、０．３５ｍｍｏｌ、２．３当量）をジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解させ、反応バイアル中で０℃に冷却した。トリホスゲン（１５．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．３５当量）を一回で加え、０℃で５分間攪拌した。ついで、反応を７０℃に１時間温め、室温に冷却し、１-メチル-３-アミノピラゾール（５当量）を一回で加えた。反応を室温で一晩攪拌した。ついで、揮発分を減圧下で除去し、物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｂｘ）を得た（１４．９ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），４．３９−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ），３．７８−３．３６（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．５，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例３１
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル）尿素（ｂｙ）の調製：
2012531422.tif 000052
１-メチル-３-アミノピラゾールを１-メチル-４-アミノピラゾールで置換することにより、実施例２１に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１，０Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．６，１Ｈ），３．６７−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例３２
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素（ｂｚ）の調製：
2012531422.tif 000053
１-メチル-３-アミノピラゾールを３-オキセタンアミンで置換することにより、実施例２１に記載された手順によって表題化合物ｂｚを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），４．８３−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３２．８，５．８，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ），３．７４−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．７，２Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例３３
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｃａ）の調製：
2012531422.tif 000054
１-メチル-３-アミノピラゾールをエタノールアミンで置換することにより、実施例２１に記載された手順によって表題化合物ｃａを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．３，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．６，１Ｈ），３．６５−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝５．８，３Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．６，２Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例３４
(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｃｃ）の調製：
2012531422.tif 000055
工程１−(Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミン（ｃｂ）の合成：  (Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン(ｃａ)（６８．６ｍｇ、１．００当量、２１０．１７μｍｏｌ）を秤量して攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに入れた。４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジン（５７．４ｍｇ、１．２４当量，２６０．１３μｍｏｌ）、ナトリウムｔ-ブトキシド（３１．４ｍｇ、３２６．７３μｍｏｌ）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（８．６ｍｇ、１４．９６μｍｏｌ）及び２-シシクロヘキシルホスフィノ-２'-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ビフェニル（７．３ｍｇ１８．５５μｍｏｌ）を加え、ついで反応バイアルを排気し、Ｎ２を３回パージした。トルエン（２ｍＬ）を加え、反応を、ＰｏｗｅｒＭａｘオフで１２０℃で４０分間、ＣＥＭマイクロ波で加熱した。ついで、反応物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。粗物質をシリカゲルで減圧下にて濃縮し、ついで、ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用する４ｇのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を濃縮して、(Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミン（ｃｂ）（７７ｍｇ０．７２当量１５０．８０μｍｏｌ７１．７５％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．４５（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
【０２０８】
工程２−(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン(ｃｃ)の合成：  (Ｓ)-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミン（ｃｂ）（７７ｍｇ、１．００等量、１５０．８０μｍｏｌ）を秤量して攪拌子を備えた２５ｍｌの丸底フラスコ中に入れた。クロロホルム（３ｍＬ、３７．３９ｍｍｏｌ）と、ついでメタンスルホン酸（１ｍＬ１５．２５ｍｍｏｌ）を一回で加えた。１５分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、琥珀色の油に濃縮した。これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、(Ｓ)-２-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｃｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），４．３８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．９，１Ｈ），３．７５−３．３９（ｍ，７Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１１．５，２Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例３５
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン（ｃｄ）の調製：
2012531422.tif 000056
(Ｓ)-６-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン（ｃｄ）の合成：  ４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジンを２-(ベンジルオキシ)-６-クロロピリジンで置き換えることによって、実施例３４に記載された手順によって表題化合物ｃｄを調製した。工程２におけるベンジル基の除去は１８時間を要した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．３，７．７，２Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），３．７６−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例３６
(Ｓ)-４-(３-メチルモルホリノ)-２-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン(ｃｅ)の調製：
2012531422.tif 000057
４-ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルを４-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸で置換することにより、実施例６，工程１に記載された手順によって表題化合物ｃｅを調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例３７
((Ｓ)-Ｎ-メチル-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゼンスルホンアミド（ｃｆ）の合成：
2012531422.tif 000058
４-ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステルを４-(Ｎ-メチルスルファモイル)フェニルボロン酸で置換することにより、実施例６、工程１に記載された手順によって表題化合物ｃｆを調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．３７（ｍ，５Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例３８
(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)メタンスルホンアミド（ｃｇ）の合成：
2012531422.tif 000059
(Ｓ)-４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)アニリン（ｂｋ）（５０．７ｍｇ１．００当量、１５５．３３μｍｏｌ）を秤量してバイアルに入れた。それにジクロロメタン（２ｍＬ）とついでトリエチルアミン（０．０４ｍＬ２８６．９８μｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍＬ１９３．８０μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、アニリンｂｋが消費されたことを示していた。２ｍＬの１ＭＮａＯＨを一回で加え、層を分離させ、有機相を２ｍＬの１ＭＮａＯＨで更に２回抽出した。組み合わせた水性相を濃ＨＣｌで酸性化した後、４℃に冷却した。生成物ｃｇが結晶化し、濾過によって集めた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．５２（ｍ，９Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例３９
(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド（ｃｈ）の合成：
2012531422.tif 000060
メタンスルホニルクロリドをシクロプロピルスルホニルクロリドで置き換えることによって、実施例３８に記載された手順によって表題化合物を調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例４０
(Ｓ)-Ｎ-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)エタンスルホンアミド（ｃｉ）の調製：
2012531422.tif 000061
メタンスルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドで置き換えることによって、実施例３８に記載された手順によって表題化合物を調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝３１．８，１４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例４１
１-エチル-３-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｃｐ）の調製
2012531422.tif 000062
工程１−ｃｊの合成:  １-(２-ブロモエチル)シクロプロパノール（ｃｊ）を、Eur. J. Org. Chem. 2003, 551-561に概説された手順に従って調製した。
【０２１６】
工程２−５-アミノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-６-カルボニトリル（ｃｋ）の合成：  エタノール（３０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を０℃に冷却し、ついでナトリウム金属（１．５２６ｇ、０．０６６３８ｍｏｌ）を加え、溶解するまで攪拌した。ついで、マロノニトリル（４．２０ｍＬ、０．０６６７ｍｏｌ）を５分かけて５回で加え、ミルク状の白色懸濁液を得た。ついで、この懸濁液を４０℃に温め、１−（２−ブロモエチル）シクロプロパノール（８．４８ｇ、０．０５１４ｍｏｌ）を５ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、反応溶液に１５分かけて滴下して加えた。反応溶液を４０℃で２時間攪拌した後、ＮａＢｒ沈殿物を濾過した。得られた溶液をオレンジ色に類似した油に濃縮し、氷水に注いだ。ＮａＣｌを加えて生成物を塩析させ、濃い油として溶液から生じさせ、これを濾過した。濾液にはまた幾らかの油の存在が示され、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出させた。固形物を有機抽出物に溶解させ、得られた暗オレンジ色の溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０％から４０％の酢酸エチル勾配で１２０ｇのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、５-アミノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-６-カルボニトリル（２．８０ｇ、３６％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０２１７】
工程３−Ｎ-(６-シアノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-５-イル)-４-ニトロベンズアミド（ｃｌ）の合成：  ５-アミノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-６-カルボニトリル（ｃｋ）（２．７４４ｇ、０．０１８２７ｍｏｌ）を秤量してフラスコに入れ、ついで塩化メチレン（５０ｍＬ、０．８ｍｏｌ）に溶解させた。反応溶液にトリエチルアミン（７．９ｍＬ、０．０５７ｍｏｌ）と、ついでｐ−ニトロベンゾイルクロリド（８．５２６ｇ、０．０４５９５ｍｏｌ）を一回で加えた。反応溶液は直ぐにオレンジ−黄色になった。反応を室温で一晩攪拌したところ、暗褐色になった。反応混合物を濾過してＴＥＡ−ＨＣｌを除去し、これを１：１のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）に溶解させ、水中３．００Ｍの水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）を加え、還流下で１時間加熱した。ついで、反応混合物を冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を１ＮのＨＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。この物質を、ヘキサン中の０％から６０％の酢酸エチルの勾配で４０ｇカラムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、Ｎ-(６-シアノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-５-イル)-４-ニトロベンズアミド（ｃｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１８】
工程４−２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-４'(３'Ｈ)-オン（ｃｍ）の合成：  Ｎ-(６-シアノ-４-オキサスピロ[２.５]オクタ-５-エン-５-イル)-４-ニトロベンズアミド（ｃｌ）（４．３０ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）及び安息香酸（１．９０４ｇ、０．０１５５９ｍｏｌ）を秤量して、攪拌子を備えた反応バイアルに入れた。オルトギ酸エチル（５０ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を反応混合物に加え、バイアルを密封し、Ｎ２を流した後、１４５℃に一晩加熱した。反応を冷却し、揮発物を減圧下で除去した。得られた固形物質を熱ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、４℃まで冷却し、濾過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-４'(３'Ｈ)-オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
工程５ａ−４'-モルホリノ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン］（ｃｎ）の合成：  ２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-４'(３'Ｈ)-オン（ｃｍ）（２．９６ｇ、０．００９８９ｍｏｌ）を塩化ホスホリル（３０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）に懸濁させ、１００℃に窒素雰囲気下で６時間加熱した。反応混合物を冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。残留スラリーを２００ｍｌの氷中に注ぎ、全ての氷が解けるまで攪拌した。形成された黄褐色の固形物を濾過し、１００ｍｌの水で洗浄した。得られた４'-クロロ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]は更なる精製なしに次の反応に使用することができた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
工程５ｂ−４'-クロロ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]（０．７８５ｇ、０．００２４７ｍｏｌ）を秤量して、攪拌子を装備した２５ｍｌの丸底フラスコに入れた。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ、０．００３７３ｍｏｌ）と、ついでモルホリン（０．２６ｍＬ、０．００３０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却したところ、粗生成物の沈殿が生じた。この混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、濾過し、１００ｍｌの水で洗浄して、４'-モルホリノ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]（ｃｎ）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０７−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
工程６−４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（ｃｏ）の合成：  ４'-モルホリノ-２'-(４-ニトロフェニル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]（９０．９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びすずジクロリド（２３６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を秤量して反応バイアルに入れた。エタノール（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を添加し、反応を攪拌し、１００℃に２時間加熱した。粗反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完全であることを示していた。揮発分を減圧下で除去した後、水（２５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨで塩基性化して、ｐＨ９−１０とした。水性相を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨを用いてエマルションを避けるために穏やかな振盪を使用して抽出し、組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。ついで、この物質を、ヘキサン中０％から５０％の酢酸エチルの勾配で４ｇのカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（ｃｏ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
工程７−１-エチル-３-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｃｐ）の合成：  ４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（ｃｏ）（６４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）に溶解させた。イソシアン酸エチル（２５ｕＬ、３．２ｍｍｏｌ）を一回で加え、反応を５０℃まで一晩温めた。１８時間後、ＬＣ／ＭＳは、反応が部分的にのみ完了していることを示している。更に２５ｕＬのイソシアン酸エチル（０．３２ｍｍｏｌ、１．７当量）を反応混合物に加え、温度を６０℃に増大させ、一晩攪拌した。ついで、この粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（ｃｐ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例４２
２-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｃｒ）の調製：
2012531422.tif 000063
工程１-４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミン（ｃｑ）の合成：４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（ｃｏ）（７９．５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、４-(ベンジルオキシ)-２-クロロピリミジン（６３．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）（８．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert-ブトキシド（３５．８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及び２-シシクロヘキシルホスフィノ-２'-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ビフェニル（９．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を秤量して、マイクロ波バイアルに入れた。バイアルを排気し、Ｎ２を３×パージした後、脱気したトルエン（２．１ｍＬ、２．０Ｅ１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封した。反応を１２０℃で２０分マイクロ波処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。ついで、これをシリカゲルで濃縮し、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配で１２ｇカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミンを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２４】
工程２−２-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｃｒ）の合成：  クロロホルム（３．００ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）中の４-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)ピリミジン-２-アミン（ｃｑ）（８８．３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメタンスルホン酸（１．００ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応を室温で１時間攪拌した。ついで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｃｒ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．５７（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例４３
１-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素（ｃｓ）の調製：
2012531422.tif 000064
１,２-ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（ｃｏ）（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５５ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、トリホスゲン（２３．９ｍｇ、０．０８０５ｍｍｏｌ）を混合物に一回で加えた。淡い色の沈殿物が直ぐに生じた。０℃で５分後に、反応を４０分７０℃に加熱した。ついで、反応を室温まで冷却し、３-オキセタンアミン（４５．０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を一回で加え、室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を反応混合物に加え、ついで水性相をＣＨ２Ｃｌ２（５×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を減圧下で濃縮した後、逆相ＨＰＬＣによって精製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例４４
１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｃｔ）の合成：
2012531422.tif 000065
３-オキセタンアミンを１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-アミンで置換することによって、実施例４３に記載された手順によって表題化合物ｃｔを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例４５
１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｃｕ）の調製：
2012531422.tif 000066
３-オキセタンアミンを１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンで置換することによって、実施例４３に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例４６
１-(４-(４'-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素（ｃｖ）の調製：
2012531422.tif 000067
モルホリンを４-メトキシピペリジンで置換することによって、実施例４３に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７７−０．６８（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。注意：水のシグナルはＯＭｅ一重項をマスクする。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例４７
１-(４-(４'-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)尿素（ｃｗ）の調製：
2012531422.tif 000068
モルホリンを４-メトキシピペリジンで置換することによって、実施例４４に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｔ，２Ｈ）。注意：水のシグナルはＯＭｅ一重項をマスクする。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
実施例４８
２-(４-(４'-(４-メトキシピペリジン-１-イル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｃｘ）の調製：
2012531422.tif 000069
モルホリンを４-メトキシピペリジンで置換することによって、実施例４２に記載された手順によって表題化合物ｃｘを調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ）。注意：水のシグナルはＯＭｅ一重項をマスクする。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例４９
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｃｚ）の調製：
2012531422.tif 000070
工程１-(Ｓ)-４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（ｃｙ）の合成：  モルホリンを３Ｓ-３-メチルモルホリンで置換することにより、実施例４１に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
工程２−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素の合成：  １,２-ジクロロエタン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中の(Ｓ)-４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（６０．６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５５．０ｕＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、トリホスゲン（２２．０ｍｇ、０．０７４１ｍｍｏｌ）を混合物に一回で加えた。淡い色の沈殿物が直ぐに生じた。０℃で５分後に、反応を４０分７０℃に加熱した。ついで、反応を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン中の２．００Ｍのエチルアミン（０．３００ｍＬ）を一回で加え、室温で３時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２ｍＬ）で抽出し、有機物を組み合わせた。揮発分を減圧下で除去し、得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例５０
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄａ）の調製：
2012531422.tif 000071
エチルアミンを１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例５１
(Ｓ)-１-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素（ｄｂ）の調製：
2012531422.tif 000072
エチルアミンをオキセタン-３-アミンで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例５２
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｃ）の調製：
2012531422.tif 000073
(Ｓ)-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｃ）の合成：
エチルアミンをオキセタン-3-アミンで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例５３
(Ｓ)-１-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(４-メチルオキサゾール-２-イル)尿素（ｄｄ）の調製：
2012531422.tif 000074
エチルアミンを４-メチルオキサゾール-２-アミンで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例５４
(Ｓ)-６-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン（ｄｆ）の調製：
2012531422.tif 000075
工程１-(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｄｅ)の合成：  (Ｓ)-４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリン（１３８．７ｍｇ、０．３９３６ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-６-ベンジルオキシピリジン（１２３ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert-ブトキシド（６３．８ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及び２-シシクロヘキシルホスフィノ-２'-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ビフェニル（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を秤量して、マイクロ波バイアルに入れた。バイアルを排気し、Ｎ２を３×パージした後、脱気したトルエン（３．０ｍＬ）を加え、バイアルを密封した。反応を１００℃で３０分マイクロ波処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。ついで、これをシリカゲルで濃縮し、ヘキサン中０％から１００％の酢酸エチルの勾配で２５ｇカラムを使用するカラムクロマトグラフィーに供した。生成物を含む画分を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)ピリジン-２-アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．２８（ｍ，８Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
工程２−(Ｓ)-６-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｄｆ)の合成：  クロロホルム（３．００ｍＬ）中の(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメタンスルホン酸（１．００ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例５５
(Ｓ)-２-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-４(３Ｈ)-オン（ｄｇ）の調製：
2012531422.tif 000076
２-ブロモ-６-ベンジルオキシピリジンを２-クロロ-６-ベンジルオキシピリミジンで置換することにより、実施例５４に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．６２（ｍ，３Ｈ），５．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例５６
(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｈ）の合成：
2012531422.tif 000077
エチルアミンをメチルアミンで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例５７
(Ｓ)-１-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(２-(メチルスルホニル)エチル)尿素（ｄｉ）の調製：
2012531422.tif 000078
エチルアミンを２-(メチルスルホニル)エタンアミンで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．３７（ｍ，６Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例５８
(Ｓ)-１-メチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｄｊ）の調製：
2012531422.tif 000079
３-アミノイソオキサゾールをメチルアミンで置換することにより、実施例２０に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１０−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例５９
(Ｓ)-１-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７,８-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[４,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-(２-(メチルスルホニル)エチル)尿素（ｄｋ）の調製：
2012531422.tif 000080
３-アミノイソオキサゾールを２-(メチルスルホニル)エタンアミンで置換することにより、実施例２０に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．２９（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例６０
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン（ｉｌ）
2012531422.tif 000081
ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりにテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンを工程１において使用し、モルホリンの代わりに(１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンを工程５において使用し、１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに６-(ベンジルオキシ)ピリジン-３-イルボロン酸を工程６において使用したことを除いて、実施例１に対して記載されたものと同様にして、５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン（ｉｌ）を調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．０８（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，６Ｈ）。
【０２４５】
実施例６１
６-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン（ｄｍ）の調製：
2012531422.tif 000082
（ｄｍ）の合成：  テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンを工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりに使用し、(１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンを工程５においてモルホリンの代わりに使用し、２-ニトロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリンを工程６において４-(３-エチルウレイド)フェニルボロン酸ピナコールエステルの代わりに使用したことを除いて、実施例１に対して記載されたものと同様にして表題化合物を調製し、（ａ）を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。エタノール（０．５７１ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）及び水（０．５６４ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）に溶解させた粗４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)-２-ニトロアニリン（ａ、０．０７５ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に塩化アンモニウム（０．０４２ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）及び鉄（０．０５４ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間７５℃で攪拌し、室温まで冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルのパッドで濾過した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）をついで濾過物に加え及び分離後、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、生じた粗アニリンを更に精製することなく使用した。メタノール（１．１３ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）に溶解した粗アニリンに臭化シアン（０．０９０ｍＬ、ジクロロメタン中３．０Ｍの溶液）を室温で溶解させた。３時間後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し逆相ＨＰＬＣで精製して純粋な所望の生成物を得た（ｄｍ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９２１．８２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例６２
１-エチル-３-{４-[(１Ｓ,９Ｒ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４,６-ジアザ-トリシクロ[７.２.１.０-２,７]ドデカ-２(７),３,５-トリエン-５-イル]-フェニル}-尿素（ｄｏ１）及び１-エチル-３-{４-[(１Ｒ,９Ｓ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４,６-ジアザ-トリシクロ[７.２.１.０%２,７&]ドデカ-２(７),３,５-トリエン-５-イル]-フェニル}-尿素（ｄｏ２）の調製：
2012531422.tif 000083
（ｄｏ１及びｄｏ２）の合成：  ８-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-３-オンを工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりに使用し、(Ｓ)-３-メチルモルホリン-４-カルボニトリルを４-モルホリンカルボニトリルの代わりに工程２で使用したことを除いて、実施例１２に対して記載されたものと同様にして表題化合物を調製し、（ｄｎ）を得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１,２-ジクロロエタン（２．９９ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）中の粗４-[３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４,６-ジアザ-トリシクロ[７.２.１.０-２,７]ドデカ-２(７),３,５-トリエン-５-イル]-フェニルアミン（ｄｎ）にトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．０４５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を７０℃で４０分間加熱し、室温まで冷却し、エチルアミン塩酸塩（０．１５４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間室温で攪拌した後、水（５ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、純粋な所望の生成物（ｄｏ１及びｄｏ２）を得たが、異性体の絶対立体化学は決定しなかった：（より早く溶出する異性体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７３３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６０３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７３．２９（ｍ，３Ｈ），２．７２２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４０２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２１１．１６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２４（Ｍ＋Ｈ）＋；（より遅く溶出する異性体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０７４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５０３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３６３．２９（ｍ，３Ｈ），２．６８２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例６３
１-{４-[(１Ｓ,９Ｒ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４,６-ジアザ-トリシクロ[７.２.１.０-２,７]ドデカ-２(７),３,５-トリエン-５-イル]-フェニル}-３-オキセタン-３-イル-尿素（ｄｐ１）及び１-{４-[(１Ｒ,９Ｓ)-３-((Ｓ)-３-メチル-モルホリン-４-イル)-１２-オキサ-４,６-ジアザ-トリシクロ[７.２.１.０-２,７]ドデカ-２(７),３,５-トリエン-５-イル]-フェニル}-３-オキセタン-３-イル-尿素（ｄｐ２）の調製：
2012531422.tif 000084
（ｄｐ１及びｄｐ２）の合成：オキセタン-3-アミン塩酸塩をエチルアミン塩酸塩の代わりに使用したことを除いて、実施例６２に対して記載されたものと同様にして表題化合物を得た。二つの分離したジアステレオマーの絶対立体化学はまだ決定されなければならない：（より早く溶出する異性体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２４５．１８（ｍ，２Ｈ），５．０８４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７３３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６１３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７３．３１（ｍ，１Ｈ），２．７２２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４０２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５２（Ｍ＋Ｈ）＋；（より遅く溶出する異性体）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８６３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５０３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３７３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６８２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３８２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８７１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例６４
(Ｓ)-６-(４-(３-メチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン（ｄｑ）の調製：
2012531422.tif 000085
（ｄｑ）の合成：(Ｓ)-３-メチルモルホリンの代わりに(１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンを使用したことを除いて、実施例６１に対して使用されたものと同様にして表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７２２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０８１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例６５
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｒ）の調製：
2012531422.tif 000086
(Ｓ)-１-(２-ヒドロキシエチル)-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｒ）の合成：  エチルアミンの代わりに２-アミノエタノールで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間＝９．３７分。
【０２５０】
実施例６６
(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｓ）の調製：
2012531422.tif 000087
(Ｓ)-１-(２-シアノエチル)-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｓ）の合成：  エチルアミンを３-アミノプロパンニトリルで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間＝１０．５８分。
【０２５１】
実施例６７
((Ｓ)-１-メトキシ-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｔ）の調製：
2012531422.tif 000088
((Ｓ)-１-メトキシ-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｔ）の合成：  エチルアミンをＯ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩で置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間＝１０．９４分。
【０２５２】
実施例６８
１-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４'-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ-[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｕ）の調製：
2012531422.tif 000089
１-((Ｓ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４'-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ-[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｕ）の合成：  エチルアミンを(Ｓ)-３-アミノプロパン-１,２-ジオールで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．３０（ｍ，８Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間＝８．９８分。
【０２５３】
実施例６９
１-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４'-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ-[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｖ）の調製：
2012531422.tif 000090
１-((Ｒ)-２,３-ジヒドロキシプロピル)-３-(４-(４'-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ-[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｖ）の合成：  エチルアミンを(Ｒ)-３-アミノプロパン-１,２-ジオールで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．２５（ｍ，８Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間＝９．０６分。
【０２５４】
実施例７０
(Ｓ)-１-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｗ）の調製：
2012531422.tif 000091
(Ｓ)-１-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-３-(４-(４'-(３-メチルモルホリノ)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)尿素（ｄｗ）の合成：  エチルアミンを(１-アミノシクロプロピル)メタノールで置換することにより、実施例４９に記載された手順によって、表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６７（ｍ，４Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間＝４．５３分。
【０２５５】
実施例７１
１-(４-(４'-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素（ｄｘ）の調製：
2012531422.tif 000092
１-(４-(４'-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素（ｄｘ）の合成：  ４-(４'-モルホリノ-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリンを、(１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタンでモルホリンを置換して、中間体ｃｏ（実施例４１の工程１−５）に対して記載された手順によって調製された、４-(４'-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)アニリンで置換することにより、実施例４３に記載された手順によって表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．６９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間＝１０．６０分。
【０２５６】
実施例７２
１-(４-(４'-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素（ｄｙ）の調製：
2012531422.tif 000093
１-(４-(４'-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５',６'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-１,７'-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン]-２'-イル)フェニル)-３-(２-ヒドロキシエチル)尿素（ｄｙ）の合成：  オキセタン-３-アミン塩酸塩を２-アミノエタノールで置換することにより、実施例７１に記載された手順によって表題化合物を調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，保持時間＝１０．０８分。
【０２５７】
実施例７３
１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｅ）及び１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-モルホリノ-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｆ）の調製：
2012531422.tif 000094
工程１−７-アリル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｅａ）の合成。  ＤＭＦ（３９ｍＬ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（４．２７ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）中の７-アリル-２,４-ジクロロ-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ-[３,４-ｄ]ピリミジン（４．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でモルホリン（１．４９ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で９０分間攪拌した。蒸発させた後、ヘプタン中２０％の酢酸エチルのカラムにより精製して４．５５ｇ（収率９４％）の白色固形物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
工程２−１-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｂ）の合成。  ７-アリル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（５４７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６４．８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、４-エチルウレイドフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１０８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）（１０６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．８０ｍＬ）及び水（２．０４ｍＬ）中の１．２７Ｍのリン酸カリウムに混合し、不均一な溶液を一晩９０℃に保った。溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン中３０％の酢酸エチルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して４１４ｍｇ（収率５３％）の白色固形物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
工程３−１-(４-(７-(２,３-ジヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｃ）の合成。  テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）及び水（１．３ｍＬ）中の１-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（１９８ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ-メチルモルホリンＮ-オキシド（６５．７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）及びtert-ブタノール（２．５：９７．５、オスミウムテトラオキシド：tert-ブチルアルコール、０．４０ｍＬ）中の２．５％のＯｓＯ４を０℃で加え、反応物を室温で一晩攪拌した。亜硫酸ナトリウム（０．７０７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）と共に加え、混合物を１時間室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、２１３ｍｇのジオールを白色固形物として得て、更に精製することなく用いた：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
工程４−１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-モルホリノ-７-(２-オキソエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｄ）の合成。ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、１６ｍＬ）中の１-(４-(７-(２,３-ジヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（２１３ｍｇ）の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５時間攪拌した。白色の沈殿物が観察された。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗アルデヒド（２５７ｍｇ）をガム状の固形物として得て、更に精製することなく用いた。
【０２６１】
工程５−１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｅ）の合成。  ＴＨＦ（１３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-モルホリノ-７-(２-オキソエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（２５７ｍｇ）の溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（７１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２０７ｍｇの白色粉末として得た。キラルＨＰＬＣ分離により２つのエナンチオマーを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１０Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
工程６−１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-モルホリノ-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｆ）の合成。  １-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（０．１：０．９、パラジウム：カーボンブラック、１２．８ｍｇ）を含み窒素を流したフラスコにメタノール（２．５ｍＬ）、酢酸エチル（９．０ｍＬ）及び１,４-シクロヘキサジエン（０．５７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で一晩維持した。溶媒を蒸発させた後、残留物をキラルＨＰＬＣを通して精製してエナンチオマーを各々１７ｍｇの白色粉末として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
実施例７４
ｅｉ及びｅｊの調製：
2012531422.tif 000095
工程１-７-アリル-４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-２-クロロ-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｅｇ）の合成。  モルホリンを８-オキサ-３-アザビシクロ[３.2.1]オクタン塩酸塩に置換することにより、実施例７３の工程１の一般的手順に従って表題化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
工程２−１-(４-(７-アリル-４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｈ）の合成。  ７-アリル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを７-アリル-４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-２-クロロ-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンに置換することにより、実施例７３の工程２の一般的手順に従って、表題化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
工程３−１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｉ）の合成。  １-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素を１-(４-(７-アリル-４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素に置換することにより、実施例７３における工程５の一般的手順に従って表題化合物を調製した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝８，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
工程４−１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｊ）の合成。  １-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素を１-(４-(７-アリル-４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ-[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素に置換することにより、実施例７３の工程６の一般的手順に従って表題化合物を調製した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），１．８−２．０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
実施例７５
１-エチル-３-(４-(７-(３-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｌ）の調製：
2012531422.tif 000096
１-エチル-３-(４-(７-(３-ヒドロキシプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｌ）の合成。  テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）中の１-(４-(７-アリル-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ-[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に１．０Ｍのボラン-ＴＨＦ錯体（０．７０ｍＬ）を０℃、Ｎ２下において滴下して加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ついでテトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）中の１．０Ｍのボラン-ＴＨＦ錯体を０℃で加えた。試料を室温までゆっくりと温め、１２時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍのボラン-ＴＨＦ錯体（２．００ｍＬ）を加え、反応物を室温までゆっくりと温め、一晩攪拌した。ヒドロホウ素化反応が完了した後、水（０．４６７ｍＬ）中の９．７９Ｍの過酸化水素を加え、続いて水酸化ナトリウム（４５．７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０時間攪拌した。試料をＥｔＯＡｃで三回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジクロロメタン中６０％の酢酸エチルの溶離液のカラムによって精製した。主要な生成物（７６ｍｇ、収率２９％）を白色固形物として得た。２つのジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
実施例７６
１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-モルホリノエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｏ）の調製：
2012531422.tif 000097
工程１-メタンスルホン酸２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エチルの合成。  塩化メチレン（１．０ｍＬ）及びクロロホルム（２．１ｍＬ）中の１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（１９４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０８５０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応物に加え、続いてＥｔＯＡｃで２０分後に希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３、水及びブラインでｐＨ９となるまで洗浄した。ＥｔＯＡｃの蒸発により粘着性の油を得たところ、それは真空下で白色の泡になった。粗物質を更に精製することなく用いた：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
工程２−１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-モルホリノエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素の合成。  ＤＭＦ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９５ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）中の２-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エチル  メタンスルホネート（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（０．０２０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１日攪拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２つのジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。:１つのジアステレオマーの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．０−２．７（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；他のジアステレオマーの１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．０−２．７（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
実施例７７
１-(４-(７-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｐ）の調製：
2012531422.tif 000098
１-(４-(７-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｐ）の合成。モルホリンをテトラヒドロフラン中２．０Ｍのジメチルアミンで置換することにより、実施例７６の工程２の一般的手順に従って、表題化合物を調製した。ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
実施例７８
１-エチル-３-(４-(７-(２-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｑ）の調製：
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１-エチル-３-(４-(７-(２-(エチル(メチル)アミノ)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｑ）の合成。モルホリンをＮ-メチルエチルアミンで置換することにより、実施例７６の工程２の一般的手順に従って、表題化合物を調製した。ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
実施例７９
１-(４-(７-(２-(アゼチジン-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｒ）の調製：
2012531422.tif 000100
１-(４-(７-(２-(アゼチジン-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素の合成。  モルホリンをアゼチジンで置換することにより、実施例７６の工程２の一般的手順に従って、表題化合物を調製した。ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例８０
１-(４-(７-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｓ）の調製：
2012531422.tif 000101
１-(４-(７-(２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｓ）の合成。  モルホリンをイミダゾールで置換することにより、実施例７６の工程２の一般的手順に従って、表題化合物を調製した。ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
実施例８１
１ １-エチル-３-(４-(７-メチル-７-(２-(２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｔ）の調製：
2012531422.tif 000102
１ １-エチル-３-(４-(７-メチル-７-(２-(２-メチル-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチル)-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｔ）の合成ｌ。  モルホリンを２-メチルイミダゾールで置換することにより、実施例７６の工程２の一般的手順に従って、表題化合物を調製した。ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
実施例８２
１-(４-(７-(２-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｕ）の調製：
2012531422.tif 000103
１-(４-(７-(２-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)エチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｕ）の合成。  モルホリンをピラゾールで置換することにより、実施例７６の工程２の一般的手順に従って、表題化合物を調製した。ジアステレオマーをキラＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
実施例８３
１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｗ）の調製：
2012531422.tif 000104
１-エチル-３-(４-(７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-プロピル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｗ）の合成。  １-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素を１-(４-(７-アリル-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素で置換することにより、実施例７３の工程６の一般的手順に従って、表題化合物を調製した。ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
実施例８４
１-エチル-３-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｂ）の調製
2012531422.tif 000105
工程１-２-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール（ｅｘ）の合成。  １-(４-(７-アリル-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素を７-アリル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンに置換することにより、実施例７３の工程３から工程５の一般的手順に従って、表題化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
工程２-２-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エチルメタンスルホン酸（ｅｙ）の合成。  １-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を２-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノールで置換することにより、実施例７６の工程１の一般的手順に従って、表題化合物を調製した。ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
工程３-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-７-ビニル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｅｚ）の合成。テトラヒドロフラン（８．５ｍＬ）中のメタンスルホン酸２-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エチル（３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムtert-ブトキシド（１９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を一晩室温で攪拌した。黄色の懸濁液を水とブラインでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ、３：１、２００ｍＬ）で希釈した。反応が終わった後、粗黄色油を更に精製することなく用いた：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
工程４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)メタノール(ｆａ)の合成。  ７-アリル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-７-ビニル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンで置換することにより、実施例８４の工程１の一般的手順に従って、表題化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
工程５-１-エチル-３-(４-(７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｂ）の合成。  ７-アリル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)メタノールで置換することにより、実施例７３の工程２の一般的手順に従って、表題化合物を調製した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．７−３．９（ｍ，１０Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
実施例８５
１-(４-((Ｓ)-７-アリル-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｋ１）及び１-(４-((Ｒ)-７-アリル-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｋ２）の調製：
2012531422.tif 000106
工程１−５-アリル-５-メチル-４-オキソテトラヒドロフラン-３-カルボン酸エチル（ｆｄ）の合成。  Ｎ２下において氷浴で冷却したＴＨＦ中のＮａＨ（１．９ｇ、４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に２-ヒドロキシ-２-メチルペンタ-４-エノン酸エチル［Ojima, J.C.S Chem. Comm. 1976, 927を参照］（７．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。透明な褐色の溶液を室温まで温め、３０分間攪拌した。油をＮ２下で氷浴中で冷却し、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のアクリル酸エチル（１４ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を冷却した油に加え、カニューレを介して２分かけて加えた。得られた混合物を氷浴中で１５分間攪拌し、室温まで温め、１．５時間攪拌した。混合物を冷たい３％のＨ２ＳＯ４（７００ｍＬ）水溶液に１０分以上かけて注入した。エーテルで抽出した（３×）。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、透明の液体（ｆｄ）を得た。これを更に精製することなく用いた。
【０２８３】
工程２−５-アリル-４-アミノ-５-メチル-２,５-ジヒドロフラン-３-カルボン酸エチル（ｆｅ）の合成。  工程１の粗（ｆｄ）（９．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（３４ｇ、４４３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を８５℃で一晩加熱した。ＥｔＯＨを真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた有機物を１０％のＮａＨＣＯ３で抽出し、水性相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色油を得た。物質を１−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２２０ｇカラム）により精製して、４．７ｇ（５１％）の淡黄色の油（ｆｅ）を得た；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
工程３−７-アリル-７-メチル-５,７-ジヒドロフラン[３,４-ｄ]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン(ｆｆ)の合成。  工程２から得た（ｆｅ）（１３．５ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０．７ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（２３０ｍＬ）の溶液を氷浴中で冷却した。２０％のホスゲン／トルエン溶液（５０．７ｍＬ、９５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、氷浴を除去し、２時間攪拌した。再び氷浴中で冷却し、ＮＨ４ＯＨ（８９ｍＬ、６３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分後、これを室温まで温めた後、５０℃で一晩加熱した。相を分離し、ジクロロメタンを１％のＮＨ４ＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性相をジクロロメタンで抽出した（２×）。水性相を真空下で小さい体積になるまで濃縮し、固形物を沈殿させた。該固形物を濾過により収集し、少量の水で洗浄し、乾燥させ、高真空で５．９ｇの（ｆｆ）を黄色油として得た；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
工程４−７-アリル-２,４-ジクロロ-７-メチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｅａ）の合成。  工程３から得た（ｆｆ）（５．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の懸濁液にＰＯＣｌ３（３５ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物をガラス製の密封チューブで９０℃で一晩加熱した。冷却後、砕いた氷（３００ｍＬ）中に注ぎ、氷浴中でＮａＯＨペレット（一度に数個）を加えることにより塩基性化した。暗褐色の塩基性混合物をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせたジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５．８ｇ（８５％）の（ｅａ）を暗褐色の固形物として得た。これを更に精製することなく用いた；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
工程５−７-アリル-２-クロロ-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｆｇ）の合成。 ＤＭＦ（５５ｍＬ）中の工程４から得られた（ｅａ）（５．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．３ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（５ｍＬ）中の(Ｓ)-３-メチルモルホリン（２．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。得られた暗色溶液を室温で一晩攪拌した。これを水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１２０ｍＬ）。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、高真空で、７．６ｇ（１００％）の（ｆｇ）を暗色油として得た。これを更に精製することなく用いた；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
工程６−１-(７-アリル-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｅｋ）の合成。  工程５から得られた（ｆｇ）（７２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４-(エチルウレイド)フェニルボロン酸、ピナコールエステル（８１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎの水性ＫＯＡｃ（３．５ｍＬ）、１Ｎの水性Ｎａ２ＣＯ３（４．６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れて蓋をし、Ｎ２を数分パージした。これをマイクロ波反応器で１２０℃で２０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。組み合わせたＥｔＯＡｃをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を５−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム）によって精製して、６７２ｍｇ（６６％）の（ｅｋ）を黄色の固形物として得た。ラセミの（ｅｋ）にキラル分離を施して異性体（ｅｋ１）及び（ｅｋ２）を得た。
【０２８８】
（異性体１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１７−４．９７（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３８（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−４．９６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例８６
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｍ１）及び１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｅｍ２）の調製：
2012531422.tif 000107
工程１−１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｈ）の合成。  実施例８５から得た（ｅｋ）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（３：１、６ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した。この溶液にＮ-メチルモルホリンＮ-オキシド（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（一対の結晶）を加えた。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ３（３４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えてクエンチし、室温で３０分間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗ジオール（ｆｈ）を得た。
【０２９０】
工程２−ＴＨＦ：水（３：１、６ｍＬ）中の粗ジオール（ｆｈ）及びＮａＩＯ４（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１度に加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗アルデヒド（ｆｉ）を得た。
【０２９１】
工程３−アルデヒド（ｆｉ）を数滴のＭｅＯＨを用いてＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。これを氷浴中で冷却し、ＮａＢＨ４を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで分配した（２×）。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ＨＰＬＣにより精製して６０ｍｇ（６０％）の（ｅｍ）を白色固形物として得た。化合物（ｅｍ）にキラル分離を施して異性体（ｅｍ１）及び（ｅｍ２）を得た：（異性体１）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２６．９，９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４２（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．７，１５．１，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例８７
３-エチル-１-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１-メチル尿素（ｆｊ１）及び３-エチル-１-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-１-メチル尿素（ｆｊ２）の調製：
2012531422.tif 000108
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（ｅｍ）（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（５２．５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＩ（０．０２０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６時間後、室温でＡｃＯＨ（数滴）を加えてクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣと続いてキラルＨＰＬＣにより精製して、生成物（ｆｊ１）及び（ｆｊ２）を得た。６４ｍｇ（４８％）の組み合わせ収量であった；（異性体１）ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例８８
１-(４-(７-(シクロプロピルメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｆｋ）の調製
2012531422.tif 000109
１-(４-(７-(シクロプロピルメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｆｋ）の合成。  ジエチル亜鉛／トルエン（１５重量％）溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、注意深く無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に加えた。溶液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中のＴＦＡ（０．０４０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、２０分間攪拌した。ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中のジヨードメタン（０．０４０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２０分後、ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の（Ｇ）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。数分後、氷浴を除去し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を０．１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１９ｍｇ（２０％）の（ｆｋ）をオフホワイトの固形物として得た；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
化合物ｆｋのｋ１及びｆｋ２への分離：
2012531422.tif 000110
（ｆｋ）のキラルＨＰＬＣ分離により、１-(４-((Ｒ)-７-(シクロプロピルメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｆｋ１）及び１-(４-((Ｓ)-７-(シクロプロピルメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｆｋ２）を得た；（異性体１）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．０，１４．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６７（ｓ，１Ｈ），０．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．２３−０．１６（ｍ，１Ｈ），０．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），−０．１３（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５２（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．１，１４．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｓ，１Ｈ），０．３６（ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．０６（ｔｄ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），−０．１７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例８９
１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｎ１）及び１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｎ２）の調製：
2012531422.tif 000111
工程１−２-(２-クロロ-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール（ｆｌ）の合成。  表題化合物を実施例８６、工程１から３の一般的手順により調製した；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
工程２−２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｆｍ）の合成。  ＴＨＦ（８ｍＬ）中の工程１から得た（ｆｌ）（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＩ（０．２２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）と、続いてＮａＨ（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を０−２０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンでのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２５ｇカラム）により精製して、２００ｍｇ（５２％）の（ｆｍ）を黄色ガムとして得た。
【０２９７】
ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
工程３−表題化合物を実施例８５、工程６の手順で調製し、続いてキラル分離して、異性体１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素及び１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を得た；（異性体１）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例９０
2012531422.tif 000112
工程１−２,４-ジヒドロキシフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(５Ｈ)-オン（ｆｐ）の合成。  濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のオロチン酸（ｆｏ）（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．５ｇ、５１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。これを冷却し、真空下で濃縮した。残留物に水を加え、ついで再び濃縮乾固した。水（１５ｍＬ）を白色固形物に加え、油浴中で７０℃で３０分間加熱した。これを一晩室温に放置した。白色固形物を濾過により収集し、少量の水で洗浄し、高真空で、５５０ｍｇ（２６％）の（ｆｐ）を白色固形物として得た；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
工程２−２,４-ジクロロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(５Ｈ)-オン（ｆｑ）の合成。  ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（ｆｐ）（５５０ｍｇ、３．３ｍｍｌ）の懸濁液にＰＯＣｌ３（４．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．９１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られたものを９０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を氷中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×）。組み合わせたジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５１０ｍｇ（７６％）の（ｆｑ）を褐色固形物として得た。これを更に精製することなく用いた；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
工程３−(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)フロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７(５Ｈ)-オン（ｆｒ）の合成。  ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（ｆｑ）（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。(Ｓ)-３-メチルモルホリン（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、続いてＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた暗赤色の溶液を室温で２時間攪拌した。これを１ＮのＨＣｌで希釈し、相を分離した。水性層をジクロロメタンで抽出した（２×）。組み合わせたジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２８０ｍｇ（８５％）の（ｆｒ）を黄色固形物として得た；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
工程４−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-７-オキソ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｓ）の合成。  表題化合物を実施例８５の工程６の一般的手順により調製した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝３５．５，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝２９．８，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝２８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例９１
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｔ１）及び１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｔ２）の調製：
2012531422.tif 000113
工程１−ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（ｆｌ）（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フェノール（９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（０．１６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた黄色溶液を室温で一晩攪拌した。フェノール（４５ｍｇ）、Ｐｈ３Ｐ（１００ｍｇ）及びＤＥＡＤ（０．０８ｍＬ）を各々加え、得られた溶液を４時間攪拌した。反応混合物をセライトで濃縮し、１−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのＩＳＣＯ、２４ｇカラムによって精製して、２４０ｍｇ（６０％）の（ｆｔ）を白色固形物として得た；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
工程２−表題化合物を、実施例８５の工程６の手順により調製し、続いてキラルＨＰＬＣ分離により異性体（ｆｔ１）及び（ｆｔ２）を得た。
（異性体１）ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１８（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例９２
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-(ピリジン-４-イルオキシ)エチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｕ１）及び１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-(ピリジン-４-イルオキシ)エチル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｆｕ２）の調製：
2012531422.tif 000114
フェノールを４-ピリジノールで置換することにより、実施例９１の一般的手順により表題化合物（ｆｕ１）及び（ｆｕ２）を調製した；（異性体１）ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１９（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例９３
１-(４-((Ｒ)-７-(２-シアノエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｆｘ１）及び１-(４-((Ｓ)-７-(２-シアノエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｆｘ２）の調製：
2012531422.tif 000115
工程１−２-(２-クロロ-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エチルメタンスルホン酸（ｆｖ）の合成。  実施例９１、工程１から得た（ｆｌ）（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の冷（０℃）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを室温で２時間攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１．１ｇ（１００％）の（ｆｖ）を褐色ガムとして得た。これを更に精製することなく用いた；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
工程２−３-(２-クロロ-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)プロパンニトリル（ｆｗ）の合成。工程１から得たＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（ｆｖ）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮ（７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一度で加え、２．５時間４５℃で加熱し、ついで５０℃で一晩加熱した。反応をゆっくりと進ませ、７０℃で一晩加熱した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＩＳＣＯ、１２ｇカラム、２−２０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで供して１２０ｍｇ（７０％）の（ｆｗ）を褐色の油として得た；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
工程３−表題化合物を実施例８５、工程６の手順で調製し、キラルＨＰＬＣ分離により異性体（ｆｘ１）及び（ｆｘ２）を得た。
（異性体１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝３０．３，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝３０．０，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例９４
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｇａ１）及び１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(ヒドロキシメチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｇａ２）の調製：
2012531422.tif 000116
工程１−２-クロロ-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-ビニル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｆｙ）の合成。  実施例９３、工程１から得たＴＨＦ（４ｍＬ）中の（ｆｖ）（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、ＫＯｔＢｕ（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、追加のＫＯｔＢｕ（７０ｍｇ）を反応混合物に加えた。４５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１４０ｍｇ（７７％）の（ｆｙ）を得た。これを更に精製することなく用いた；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
工程２−(２-クロロ-７-メチル-４((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)メタノール（ｆｚ）の合成。  表題化合物を実施例８６、工程１から３の一般的手順により調製した；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
工程３−表題化合物を実施例８５、工程６の手順により調製し、続いてキラルＨＰＬＣ分離により、異性体（ｇａ１）及び（ｇａ２）を得た；（異性体１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例９５
２-((Ｓ)-２-(２-アミノ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール（ｇｄ１）及び２-((Ｒ)-２-(２-アミノ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール（ｇｄ２）の調製：
2012531422.tif 000117
工程１−２-(２-(４-アミノ-３-ニトロフェニル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール（ｇｂ）の合成。  １-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素を２-ニトロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリンで置換することにより、実施例８５、工程６の手順により表題の化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
工程２−２-(２-(３,４-ジアミノフェニル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール（ｇｃ）の合成。  ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の工程１から得た（ｇｂ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、鉄粉（３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２５分間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４０ｍｇ（９０％）の（ｇｃ）を褐色固形物として得た。これを更に精製することなく用いた；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
工程３−２-((Ｓ)-２-(２-アミノ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール（ｇｄ１）及び２-((Ｒ)-２-(２-アミノ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-５-イル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール（ｇｄ２）の合成。  ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程２から得た（ｇｃ）（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣＮＢｒ（ジクロロメタン中３Ｍの溶液、０．３５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間攪拌した。真空下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより精製して、続いてキラルＨＰＬＣ分離により異性体（ｇｄ１）及び（ｇｄ２）を得た；（異性体１）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８４（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２２．１，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝２７．２，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；（異性体２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７４（ｄ，Ｊ＝３２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｑｔ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例９６
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｇｉ）の調製：
2012531422.tif 000118
工程１−４-オキソテトラヒドロフラン-３-カルボン酸エチル（ｇｅ）の合成。  エーテル（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、４．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を懸濁させ、氷浴中で冷却した。この懸濁液にグリコール酸エチル（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。得られた白色スラリーを室温で４５分間攪拌した。エーテルを真空下で除去して白色固形物を得た。これをＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）中に懸濁させ、氷浴中で冷却し、アクリル酸エチル（１３．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた黄色混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を１０％の水性ＨＣｌ（５００ｍＬ）にゆっくりと加えた。これをエーテルで抽出した（３×）。組み合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１４ｇ（８０％）の（ｇｅ）を透明な黄色液体として得た。これを更に精製することなく用いた。
【０３１６】
工程２−５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン（ｇｆ）の合成。  ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の工程１から得た（ｇｅ）（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び尿素（５．５ｇ、９２ｍｍｏｌ）の混合物に濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２．５時間還流加熱した。これを氷浴中で１５分間攪拌した。白色沈殿物を濾過により収集して、水で洗浄した。固形物を２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加え、１時間還流加熱した。これを氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて５．１ｇ（５０％）の（ｇｆ）を白色固形物として得た：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
工程３−２,４-ジクロロ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｇｇ）の合成。  表題化合物を実施例９０、工程２の手順で調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
工程４−(Ｓ)-２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｇｈ）の合成。  表題化合物を実施例８５、工程５の手順により調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
工程５−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｇｉ）の合成。  表題化合物を実施例８５、工程６の手順により調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝２９．１，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例９７
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｇｊ）の合成：
2012531422.tif 000119
１-エチル-３-(４-(４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｇｊ）の合成。  (Ｓ)-３-メチルモルホリンをモルホリンで置換することにより、実施例９６の手順により表題化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例９８
１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｇｋ）の調製：
2012531422.tif 000120
１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｇｋ）の合成。  (Ｓ)-３-メチルモルホリンを(１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタンで置換することにより、実施例９６の手順によって表題化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例９９
１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｇｌ）の調製：
2012531422.tif 000121
１-(４-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｇｌ）の合成。  (Ｓ)-３-メチルモルホリンを８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン塩酸塩で置換することにより、実施例９６の手順によって表題化合物を調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例１００
２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノール（ｇｍ）の調製：
2012531422.tif 000122
工程１−溶媒（アセトニトリル及び水）を、一晩窒素をバブリングすることによって脱気した。攪拌子を備えた２から５ｍＬのマイクロ波チューブを（ｆｌ）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で充填し、続いて２-アミノピリミジン-５-ボロン酸、ピナコールエステル（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を脱気したアセトニトリル（３．０ｍＬ）／水（０．９ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波バイアルに蓋をして、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波に入れ、マイクロ波処理した（３００ワット、温度＝１４０℃、時間＝１５分）。反応の進行はＬＣ-ＭＳでチェックし、（ｆｌ）が完全に消費された。マイクロ波チューブの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む１２５ｍＬのＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ中に注ぎ、更なるＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）でチューブをすすいだ。ＥｔＯＡｃ溶液をＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコから１２５ｍＬの分液漏斗へ移し、ＥｔＯＡｃを水で１回、ブラインで一回洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、１３９８ｍｇの粗生成物を得た。２-((Ｒ,Ｓ)２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)エタノールのジアステレオマー混合物をＲＰ ＨＰＬＣにより精製し、続いて第二のＨＰＬＣクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離して、分離した化合物を得た(ジアステレオマー-１）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝４９．４，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝３２．５，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝１分 １００％ジアステレオマー純度（ｕｖ２５４）；及び（ジアステレオマー２）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝２８．６，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝３１．９，１３Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝１．６０分 １００％ジアステレオマー純度（ｕｖ２５４）
【０３２４】
実施例１０１
５-(７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリン-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｇｏ）の調製：
2012531422.tif 000123
工程１  ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の（ｆｌ）（１４１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃（氷／水浴）でヨードメタンをシリンジを介して加え（０．０８４ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ナトリウム（３７ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。氷／水浴を取り除き、反応物を室温まで温め、室温で３時間攪拌し、その後ＬＣ-ＭＳ及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（２：３酢酸エチル／ジクロロメタン）により（ｆｌ）が完全に消費されたことが示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に抽出した。層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌを酢酸エチル（２０ｍＬ）で再び抽出した。酢酸エチル抽出物を組み合わせ、１×飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇｍカラム、１６×６５ｍｍシリカプレカラム，ＳｉＯ２プレカラムにジクロロメタンを充填，０−８０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）により精製して、５８．３ｍｇの（ｇｎ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１６−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．１７−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝２８．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
工程２
実施例１００に対して記載されたものと同じ手順及び作業を使用して鈴木カップリングにより表題化合物を調製した。５８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物（ｇｎ）を用いて反応させた。ジアステレオマー混合物（ｇｏ）を精製し、ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離して、純粋なジアステレオマーを得た（ジアステレオマー-１、１１．９ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝４１．３，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｍ １Ｈ），３．９３（ｍ＋ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｔｔ Ｊ＝１３．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝１分 １００％ジアステレオマー純度（ｕｖ２５４）；及び（ジアステレオマー-２），１２．８ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．２６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝１．１５分 １００％ジアステレオマー純度（ｕｖ２５４）
【０３２６】
実施例１０２
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｇｑ）の調製：
2012531422.tif 000124
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミンを、２-アミノピリジン-５-ボロン酸（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピナコールエステルの代わりに使用したことを除いて、実施例１００に対して記載された手順及び作業を使用して鈴木カップリングにより調製した。８５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のｇｐが消費されて５３ｍｇの粗生成物が得られた。粗物質をＲＰ-ＨＰＬＣで精製して、１１．４ｍｇの表題化合物（ｇｑ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．５０（ｍ，８Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例１０３
(Ｓ)５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]２-アミン（ｇｒ）の調製：
2012531422.tif 000125
実施例１００に対して記載された手順及び作業を使用して鈴木カップリングにより、(Ｓ)５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]２-アミンを調製した。３０９ｍｇのｇｐ（１．０９ｍｍｏｌ）を消費させて、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後に、３２．４ｍｇの表題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝３０．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ Ｊ＝１１．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，２．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４３．１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例１０４
５-(７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-７-(２-フェノキシエチル)-５,７-ジヒドロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-アミン（ｇｓ）の調製：
2012531422.tif 000126
実施例１００に記載されたものと同じ化学量論及び作業を用いて鈴木の手順により、表題化合物（ｇｓ）をジアステレオマーの混合物として調製した。反応は９３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の（ｆｔ）を使用して実施した。ジアステレオマー混合物を精製し、ジアステレオマーをキラルＨＰＬＣにより分離して、純粋なジアステレオマーを得た；（ジアステレオマー-１、４．８ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ＋ｂｒｓ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．８４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ１Ｈ），２．４８（ｄｔ Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝１．３１分 １００％のジアステレオマー純度（ｕｖ２５４），及び（ジアステレオマー-２、３．８ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝４１．４，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。保持時間＝１．５３分 ９９％のジアステレオマー純度（ｕｖ２５４）
【０３２９】
実施例１０５
５-(４-((１Ｒ,４Ｒ)-２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル)-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｇｕ）の調製：
2012531422.tif 000127
工程１−攪拌子及びテフロンキャップを備えた２０ｍＬのバイアルに（ｐ）（１５９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を充填し、無水エタノール／ＤＭＦに溶解させた。溶解を行わしめるにはヒートガンを用いて穏やかに加熱することが必要であった。ひとたび溶解したところで、溶液を室温まで冷却し、攪拌しながら、Ｎ,Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ２．９０３ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、続いて２-オキソ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン塩酸塩（１２７．９ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、Anthem Pharmaceuticals）を加えた。バイアルに窒素を流し、蓋をし、予め加熱した４５℃の油浴に入れ、４５℃で２２時間加熱した。ＬＣ-ＭＳ分析は、ｐが消費されて、（ｇｔ）と一致したＭ＋Ｈ＋を持つ一つの主要な新規のＵＶ活性生成物が得られたことを示していた。反応混合物を丸底フラスコに移し、バイアルを更なるエタノールですすぎ、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固させた。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、分液漏斗に移し、更なる酢酸エチルで丸底フラスコをすすいだ。酢酸エチル溶液を１０％クエン酸で１×、水で１×、及びブラインで１×洗浄した。組み合わせた水性抽出物を酢酸エチルで逆抽出した。組み合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、ついで高真空下で乾燥させて、２２４ｍｇの粗生成物を白色の泡として得た。ＬＣ-ＭＳ及びＮＭＲは、粗生成物（ｇｔ）が高い純度を持ち、次の工程に直接使用し得ることを示していた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝４１．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
工程２  表題化合物（ｇｕ）を、実施例１００に記載したものと同じ化学量論及び作業を用いて鈴木の手順によって調製した。反応を、７５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（ｇｔ）を使用して実施し、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥後に６３．５ｍｇの（ｇｕ）を白色固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１８，９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例１０６
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[２.２.１]オクタン-８-イル)-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｇｗ）の合成の調製：
2012531422.tif 000128
工程１−３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン塩酸塩を２-オキソ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン塩酸塩の代わりに用いたことを除いて、実施例１０５において化合物（ｇｔ）に対して記載されたようにして化合物（ｇｖ）を調製し作業した。１５９ｍｇ（０．７２６ｍｍｏｌ）の化合物（ｐ）の作業後、２２９ｍｇの粗（ｇｖ）を白色固形物として得た。ＬＣ-ＭＳ及びＮＭＲにより、粗生成物が高い純度を持ち、次の工程に直接使用され得ることが示された（ｇｖ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．００（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝４０．３，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
工程２−表題化合物を、実施例１００に記載されたものと同じ化学量論及び作業で鈴木の手順によって調製した。反応は９１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の（ｇｖ）を使用して実施し、ＲＰＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥の後に１４．９ｍｇの（ｇｗ）を白色固形物として得た。（ｇｗ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２６．７，１０．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例１０７
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-７,７-ジメチル-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｇｙ）の調製：
2012531422.tif 000129
工程１−攪拌子及びテフロンキャップを備えた２０ｍＬのバイアルに８-オキサ-３アザビシクロ[３.２.１]オクタン塩酸塩（１０１ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）と、続いてｐ（１１２ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を充填した。固形物を無水エタノール／ＤＭＦに溶解させ、溶解せしめるためにヒーティングガンを用いて穏やかに加熱した。室温まで冷却後、Ｎ,Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、バイアルに窒素を流し、蓋をして、予め加熱された４５℃加熱ブロックに配した。４５℃で６５時間加熱した後、アリコートを除去し、反応の進行をＬＣ-ＭＳによって測定した。化合物（ｐ）は完全に消費され、反応を実施例１０５に記載されたようにして進め、１５６ｍｇの粗化合物（ｇｘ）をオフホワイト色の固形物として得た。ＬＣ-ＭＳ及びＮＭＲは、粗生成物が高い純度を持ち、次の工程に直接使用されうることを示していた：（ｇｘ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５．１０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝４１．２，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋２９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
工程２−表題化合物（ｇｙ）を、実施例１００に記載されたものと同じ化学量論と作業を用いて鈴木の手順により調製した。反応を、６７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の化合物（ｇｘ）を使用し、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製及び凍結乾燥後に３２．１ｍｇの化合物（ｇｙ）を白色固形物として得た：（ｇｙ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝＋３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例１０８
１-(４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５-オキソ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｈｂ）の調製：
2012531422.tif 000130
工程１−(Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)フロ[３,４-ｄ]ピリミジン-５(７Ｈ)-オン（ｈａ）の合成。  エーテル２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ヨードシルベンゼン（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（１２６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、モンモリロナイトＫ１０（５００ｍｇ）、水（４ｍＬ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）の混合物を密封バイアル中で８０℃で６時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、追加の酢酸エチルと共にセライトを通して濾過した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相をセライトに吸着させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇカラム ０−４０％酢酸エチル／ヘプタン）に供して、２１１ｍｇ（７０％）の（ｈａ）を無色固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３δ１８７．０３，１６６．５６，１６４．０６，１５９．００，９８．６８，８４．２８，６７．１８，４９．７３，４６．２９；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８４．０８６０（Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３ Ｍ＋Ｈに対する計算値２８４．０８０２）。
【０３３６】
工程２−１-(４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５-オキソ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｈｂ）の合成。  ラクトン（ｈａ）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、[４-エチルウレイド)フェニル]ボロン酸ピナコールエステル（１０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１．２７ＭのＫ３ＰＯ４（０．４５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を１１０℃でマイクロ波反応器において３０分間加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１２ｇカラム、ヘプタン中０−７５％の酢酸エチル）に供し、１１６ｍｇのｈｂを無色の固形物として得た。この物質の一部を更に逆相ＨＰＬＣで精製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２０−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１８４．２１，１６６．７４，１６５．２７，１５８．３８，１５４．６０，１４４．１９，１２９．７２，１２８．４９，１１６．７７，９６．３３，８３．４５，６６．０５，３３．８７，２４．９４，１５．２９；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２．２０７６（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ４ Ｍ＋Ｈに対する計算値４１２．１９８５）。
【０３３７】
実施例１０９
(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５-オキソ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｈｄ）の調製：
2012531422.tif 000131
工程１−(Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)フロ[３,４-ｄ]ピリミジン-５(７Ｈ)-オン（ｈｃ）の合成。  (Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用して、実施例１０８の一般的手順により８０％の収率で得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、回転異性体によってブロード化されたＣＤＣｌ３）δ５．４９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１０１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９８．０９５８（Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３ Ｍ＋Ｈに対する計算値２９８．０９５８）。
【０３３８】
工程２−(Ｓ)-１-(４-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５-オキソ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素（ｈｄ）の合成。  実施例１０８、工程２の一般的手順により化合物（ｈｄ）を作製した：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１８４．３１，１６６．６６，１６５．２９，１５８．３１，１５４．６４，１４４．１７，１２９．６８，１２８．６３，１１６．８５，９６．３７，８３．３０，７０．１２，６６．２６，３３．８９，２５．０１，２４．９７，１５．２７；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６．２１２１（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏ４Ｍ＋Ｈに対する計算値４２６．２１４１）。
【０３３９】
実施例１１０
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（ｈｅ１）及び５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（ｈｅ２）の調製：
2012531422.tif 000132
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０．０４５３ｇ、０．００００３９２ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７８１ｇ、０．０００７３７ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．０９４７ｇ、０．０００９６５ｍｏｌ）の混合物を組み合わせ、窒素をパージした。混合物に無水アセトニトリル（３．４０ｍＬ、０．０６５１ｍｏｌ；)及び脱酸素水（２．００ｍＬ、０．１１１ｍｏｌ）中の２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（ｇｎ）（０．１５２ｇ、０．０００４６４ｍｏｌ；）及び５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（０．１５０ｇ、０．０００５７７ｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、２日間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）中１０％のメタノールの間で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中１０％のメタノールで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、クロマトグラフィーＩＳＣＯ（１２ｇ、ヘプタン中１０−５０％の酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％のメタノール）に供し、５-(７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンを２つのジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーを超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、１８．３ｍｇ及び１９．２ｍｇの各ジアステレオマー（ｈｅ１）及び（ｈｅ２）を得た。ジアステレオマー１ ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。ジアステレオマー２ ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．２０−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
【０３４０】
実施例１１１
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｈｆ１）及び５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｈｆ２）の調製：
2012531422.tif 000133
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｈｆ１）及び５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｈｆ２）を、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンを５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１０に対して記載された方法と同様にして調製した。ジアステレオマー１ ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。ジアステレオマー２ ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
【０３４１】
実施例１１２
６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（ｈｇ１）及び６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（ｈｇ２）の調製：
2012531422.tif 000134
６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（ｈｇ１）及び６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（ｈｇ２）を、６-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンを５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１０に対して記載される方法と同様にして調製した。ジアステレオマー１ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。ジアステレオマー２ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２３−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．１９（ｍ，３８Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
【０３４２】
実施例１１３
６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｉ１）及び６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｉ２）の調製：
2012531422.tif 000135
工程１−２-フルオロ-４-(７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾニトリル（ｈｈ）の合成：  ２-フルオロ-４-(７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾニトリルを、４-シアノ-３-フルオロフェニルボロン酸を５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１０に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３，１Ｈ），８．２７−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．５，１Ｈ），５．２４−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．８，１Ｈ），３．５３−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１．６，３Ｈ），２．２７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１．７，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．９，３Ｈ）。
【０３４３】
工程２−６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｉ１）及び６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｉ２）：  無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５．８ｍＬ、０．０７５ｍｏｌ）中のアセトヒドロキサム酸（０．１７５ｇ、０．００２３３ｍｏｌ）の混合物にカリウムtert-ブトキシド（０．３１５ｇ、０．００２８１ｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ、０．０３８７ｍｏｌ）中の２-フルオロ-４-(７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾニトリルの溶液を混合物にカニューレを使用して加えた。混合物を一晩攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン中１０％のメタノール（５０ｍＬ）間で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン中１０％のメタノール（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、クロマトグラフィーＩＳＣＯ（１２ｇ、ヘプタン中０−１００％の酢酸エチル）に供した。ジアステレオマーを超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、１０７．４ｍｇ及び１０２．８ｍｇの各ジアステレオマーを得た。ジアステレオマー１ ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．２６−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。ジアステレオマー２ ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．１５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
【０３４４】
実施例１１４
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（ｈｊ）の調製：
2012531422.tif 000136
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンを２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに用いたことを除いて、実施例１１０に対して記載された方法と同様にして調製した：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。
【０３４５】
実施例１１５
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（ｈｋ）の調製：
2012531422.tif 000137
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンを、２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用し、６-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンを５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１０に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．５８（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。
【０３４６】
実施例１１６
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｌ）の調製：
2012531422.tif 000138
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミンを、２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを工程１において２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１３に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６１（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０３４７】
実施例１１７
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｍ）の調製：
2012531422.tif 000139
５-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミンを、２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用し、２-フルオロ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾニトリルを工程１において４-シアノ-３-フルオロフェニルボロン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例１１３に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０３４８】
実施例１１８
６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン（ｈｐ）の調製：
2012531422.tif 000140
工程１−４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-２-ニトロアニリン(ｈｎ)の合成：  ４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-２-ニトロアニリンを、２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用し、２-ニトロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリンを５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１０に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０３４９】
工程２−４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゼン-１,２-ジアミン（ｈｏ）の合成：  ４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-２-ニトロアニリン（０．２２９ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、鉄（０．１７２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１３２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を組み合わせ、窒素をパージした。混合物に無水エタノール（１．８０ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）及び脱酸素水（１．７８ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃に加熱し、３時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過した。濾液を飽和重炭酸塩溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン中の１０％メタノール（５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン中１０％のメタノール（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、０．２２９ｇの４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゼン-１,２-ジアミンを得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６−７．８１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０３５０】
工程３−６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン（ｈｐ）の合成：  無水メタノール（３．００ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）中の４-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゼン-１,２-ジアミン（０．１９１ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メチレン（０．２４０ｍＬ）中の３．０Ｍの臭化シアンを滴下して加えた。混合物を３時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して０．１４２４ｇの６-(７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミンを得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。
【０３５１】
実施例１１９
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｑ１）及び５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｑ２）の調製：
2012531422.tif 000141
５-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｑ１）及び５-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｑ２）を、３-シアノ-４-フルオロフェニルボロン酸を工程１において４-シアノ-３-フルオロフェニルボロン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例１１３に対して記載された方法と同様にして調製した。ジアステレオマー１ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），４．４２−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。ジアステレオマー２ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．４６−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０３５２】
実施例１２０
(Ｓ)-６-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｒ）の調製：
2012531422.tif 000142
(Ｓ)-６-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミンを、(Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを工程１において２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１３に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．１６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
【０３５３】
実施例１２１
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミン（ｈｓ）の調製：
2012531422.tif 000143
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール-３-アミンを、(Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用し、２-フルオロ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾニトリルを工程１において４-シアノ-３-フルオロフェニルボロン酸の代わりに使用したことを除いて、実施例１１３に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），４．４４−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。
【０３５４】
実施例１２２
(Ｓ)-６-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン（ｈｔ）の調製：
2012531422.tif 000144
(Ｓ)-６-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミンを、(Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを工程１において２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１８に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８６−１０．６４（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０３５５】
実施例１２３
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミン（ｈｕ）の調製：
2012531422.tif 000145
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンを、(Ｓ)-２-クロロ-７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１０に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０３５６】
実施例１２４
６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン（ｈｖ１）及び(６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン（ｈｖ２）の調製：
2012531422.tif 000146
６-((Ｓ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン及び６-((Ｒ)-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミンを、２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンを工程１において２-クロロ-７,７-ジメチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用したことを除いて、実施例９に対して記載された方法と同様にして調製し、ジアステレオマーを工程３において分離した。ジアステレオマー１ ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８６−１０．６５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．１４（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。ジアステレオマー２ ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８６−１０．６５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．１２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０３５７】
実施例１２５
(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチル-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２−アミン（ｈｗ）の調製：
2012531422.tif 000147
メタノール中２５％のナトリウムメトキシド（１：３、ナトリウムメトキシド：メタノール、０．１００ｍＬ）を(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミン（０．０２４４ｇ、０．００００６４１ｍｏｌ）に加えた。混合物を１０分間攪拌した。パラホルムアルデヒド（０．００３６ｇ、０．０００１２ｍｏｌ；）を混合物に加えた。混合物を一晩攪拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００２７ｇ、０．００００７１ｍｏｌ；）を混合物に加えた。混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン中１０％のメタノール（２０ｍＬ）で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン中１０％のメタノール（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、クロマトグラフィーＩＳＣＯ（４ｇ、ジクロロメタン中０−１０％メタノール）に供した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、０．００２９ｇの(Ｓ)-５-(７,７-ジメチル-４-(３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチル-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール-２-アミンを得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋２Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０５−１０．９２（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）。
【０３５８】
実施例１２６
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｉｂ１）及び(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｉｂ２）の調製：
2012531422.tif 000148
工程１−２-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)アセトアルデヒドの合成：  無水アセトニトリル（１８０．０ｍＬ、３．４４６ｍｏｌ）及び脱酸素水（１８０．０ｍＬ、９．９９２ｍｏｌ）中の７-アリル-２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン（２．０２１ｇ、０．００６８３３ｍｏｌ）の溶液に５滴の水中４％の四酸化オスミウムを加えた。混合物を１０分間攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（５．８６４３ｇ、０．０２７４１７ｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を一晩攪拌した。混合物に５滴の水中４％の四酸化オスミウムを加えた。混合物を３日間攪拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）及び酢酸エチル間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、クロマトグラフィーＩＳＣＯ（４０ｇ、ヘプタン中０−１００％の酢酸エチル）に供して、１．３０８ｇの２-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)アセトアルデヒドを得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．０９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．８，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５９】
工程２−１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)プロパン-２-オールの合成：  無水エーテル（４１．０ｍＬ、０．３９０ｍｏｌ）中の２-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)アセトアルデヒド（１．３０８ｇ、０．００４３９３ｍｏｌ）の溶液に０℃で３．０Ｍのエーテル中のメチルマグネシウムヨージド（４．４０ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を０．１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、クロマトグラフィーＩＳＣＯ（４０ｇ、ヘプタン中０−１００％の酢酸エチル）に供して、１．２８６ｇの１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)プロパン-２-オールを得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
工程３−１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)プロパン-２-オンの合成：  無水塩化メチレン（２６．６ｍＬ、０．４１５ｍｏｌ）中のオキサリルクロリド（１．３９ｍＬ、０．０１６５ｍｏｌ）の溶液に−７８℃でジメチルスルホキシド（２．２８ｍＬ、０．０３２２ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で５分間攪拌した後、無水塩化メチレン（２６．６ｍＬ、０．４１５ｍｏｌ）中の溶液として１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)プロパン-２-オール（１．１９２ｇ、０．００３７９９ｍｏｌ）を滴下して加えた。トリエチルアミン（９．００ｍＬ、０．０６４６ｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物をリン酸緩衝液（３０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、クロマトグラフィーＩＳＣＯ（４０ｇ、ヘプタン中０−７５％の酢酸エチル）に供し、０．８１５ｇの１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)プロパン-２-オンを得た。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１６−５．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６１】
工程４−１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)-２-メチルプロパン-２-オールの合成：  １-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)-２-メチルプロパン-２-オールを、１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)プロパン-２-オンを２-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)アセトアルデヒドの代わりに使用したことを除いて、工程２に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
工程５−(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｉｂ１）及び(Ｒ)-１-エチル-３-(４-(７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｉｂ２）の合成：  ｉｂ１及びｉｂ２を、１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)-２-メチルプロパン-２-オールを２-クロロ-７-(２-メトキシエチル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジンの代わりに使用し、１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素を５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール-２-アミンの代わりに使用したことを除いて、実施例１１０に対して記載された方法と同様にして調製した。（エナンチオマー１）：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。（エナンチオマー２）：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，８Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。
【０３６３】
実施例１２７
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｉｅ１）及び１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素（ｉｅ２）の調製：
2012531422.tif 000149
１-エチル-３-(４-((Ｓ)-７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素及び１-エチル-３-(４-((Ｒ)-７-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-２-イル)フェニル)尿素を、１-(２-クロロ-７-メチル-４-((Ｓ)-３-メチルモルホリノ)-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)-２-メチルプロパン-２-オールを１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノ-５,７-ジヒドロフロ[３,４-ｄ]ピリミジン-７-イル)-２-メチルプロパン-２-オールの代わりに使用したことを除いて、実施例１２６の工程４及び５に対して記載された方法と同様にして調製した（ジアステレオマー１）：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５７（Ｍ＋３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ），４．２８−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。（ジアステレオマー２）：ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５７（Ｍ＋３Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），５．２２−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３６４】
実施例１２８
(Ｓ)-５-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｉｆ）の調製：
2012531422.tif 000150
(Ｓ)-５-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｉｆ）を、工程１においてテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンをジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりに使用し、工程５において(Ｓ)-３-エチルモルホリンをモルホリンの代わりに使用し、工程６において５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに使用したことを除いて、実施例１に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝４１．０，３３．７，１１．９Ｈｚ，６Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６５】
実施例１２９
(Ｓ)-５-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｉｇ）の調製：
2012531422.tif 000151
(Ｓ)-５-(４-(３-エチルモルホリノ)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｉｇ）を、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンを工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンを使用し、(Ｓ)-３-エチルモルホリンを工程５においてモルホリンの代わりに使用し、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンを工程６において１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに使用したことを除いて、実施例１に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，１７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．４５（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６６】
実施例１３０
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｉｈ）
2012531422.tif 000152
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｉｈ）を、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンを工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりに使用し、(１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンを工程５においてモルホリンの代わりに使用し、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンを工程６において１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに使用したことを除いて、実施例１に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．７３（ｍ，７Ｈ）。
【０３６７】
実施例１３１
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｉｉ）：
2012531422.tif 000153
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｉｉ）を、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンを工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりに使用し、(１Ｒ,５Ｓ)-８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタンを工程５においてモルホリンの代わりに使用し、及び５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを工程６において１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに使用したことを除いて、実施例１に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝２３．１，７．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６８】
実施例１３２
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｉｊ）：
2012531422.tif 000154
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン（ｉｊ）を、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンを工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりに使用し、(１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタンを工程５においてモルホリンの代わりに使用し、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンを工程６において１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに使用したことを除いて、実施例１に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．２，５．４Ｈｚ，７Ｈ）。
【０３６９】
実施例１３３
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｉｋ）の調製
2012531422.tif 000155
５-(４-((１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル)-６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピラノ[２,３-ｄ]ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン（ｉｋ）を、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-オンを工程１においてジヒドロ-２Ｈ-ピラン-３(４Ｈ)-オンの代わりに使用し、(１Ｒ,５Ｓ)-３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタンを工程５においてモルホリンの代わりに使用し、５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを工程６において１-エチル-３-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)尿素の代わりに使用したことを除いて、実施例１に対して記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７１（ｍ，３Ｈ）。
【０３７０】
実施例１３４
化合物の生物学的評価：
ａ．インビトロｍＴＯＲキナーゼアッセイ
ｍＴＯＲ酵素のキナーゼ活性を、ＡＴＰ、ＭｎＣｌ２、及び蛍光標識されたｍＴＯＲ基質、例えばＧＦＰ-４Ｅ-ＢＰ１(Invitrogen, product #PR8808A)を含む反応混合物中で精製組換え酵素（ｍＴＯＲ(１３６０-２５４９)＋ＧＢＬ、社内で調製）をインキュベートすることによりアッセイする。テルビウム標識ホスホ特異的抗体、例えばＴｂ標識抗ｐ４Ｅ-ＢＰ１ Ｔ３７／Ｔ４６、(Invitrogen, product #PR8835A)、ＥＤＴＡ、及びＴＲ-ＦＲＥＴバッファー溶液(Invitrogen, Product #PR3756B)を添加して反応を停止させる。リン酸化基質と標識抗体が、ホスホ特異的結合のために近接している場合に生じる、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ-ＦＲＥＴ）により、生成物の形成が検出される。酵素活性は、パーキンエルマーエンビジョンプレートリーダーを使用して、ＴＲ-ＦＲＥＴシグナルの増加として測定される。該アッセイは、次のプロトコルを使用し、３８４ウェルのプロキシプレート(Proxiplate)プラス(Perkin Elmer. Product #6008269)において実施する。
【０３７１】
化合物活性を、最も高い最終濃度１０μＭで出発する１０ポイントの用量曲線において試験する。それらを１００％ＤＭＳＯに段階希釈し、アッセイバッファーで更に希釈する。０．２５ｎＭのｍＴＯＲ＋ＧＢＬ酵素、４００ｎＭのＧＦＰ-４Ｅ-ＢＰ１、８ｕＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、０．０１％のトゥイーン２０、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ(＋／−化合物)を含む反応混合物（８ｕｌｓ）を、室温で３０分、インキュベートする。ついで、ＴＲ-ＦＲＥＴバッファーで希釈された２ｎＭのＴｂ-抗ｐ４Ｅ-ＢＰ１抗体と１０ｍＭのＥＤＴＡを含む８μＬの溶液を添加し、３０分インキュベートして反応を停止させる。エンビジョンプレートリーダーでプレートをスキャンする。Ｋｉ見かけ値を決定するためにモリソンＡＴＰ-競合強力結合式(Morrison ATp-Competitive tight binding equation)を使用し、Ｋｉ値をアッセイエクスプローラにおいて算出する。
【０３７２】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）は、約０．０００１ｎＭと約５ｕＭの間、ある実施態様では、約０．０００１ｎＭと約１ｕＭの間、ある別の実施態様では約０．０００１ｎＭと約０．５ｕＭの間未満のｍＴＯＲキナーゼアッセイでの活性レベル（Ｋｉ）を有している。各化合物が表１に現れる順で、表１に列挙された化合物は、次の通りの活性レベル（ｕＭ単位）を有している：０．０１０、０．００２、０．００４、０．０２５、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．０１６、０．００３、０．０１３、０．０１４、０．０２６、０．００１、０．００２、０．００５、０．００１、０．００２、０．００４、０．００１、０．００１、０．０２２、０．００１、０．００２、０．１０２、０．３４３、０．２７２、０．２７０、０．００１、４．３２６、０．１８３、０．００２、１．１８４、０．００６、０．００１、０．００２、０．００３、０．００３、０．００１、０．００６、０．００２、０．００２、０．６２０、０．８８４、０．３９２、０．０００３、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．００１、０．０００２、０．００１、０．００５、０．００７、０．０４６、０．００３、０．００２、０．００３、０．００１、０．００４、０．０００４、０．００２、０．００３、０．００３、０．０１０、０．００２、０．０１６、０．００６、０．００２、０．００５、０．００１、０．００４、０．００４、０．００１、０．０１０、０．００２、０．００２、０．００１、０．０２０、０．００７、０．００３、０．００２、０．００２、０．００２、２．５又は１．８、１．８又は２．５、０．０２７、０．００２、０．００８又は０．００２、０．００２又は０．００８、０．００６又は０．００１、０．００１又は０．００６、０．００２、０．００２、０．２９３、０．０１５、０．００７、０．０６７、０．０５７、０．０３１、０．０９７、０．０３２、０．１０６、０．０３０、０．０７６、０．０６４又は０．０１６、０．０１６又は０．０６４、０．３９３、０．２５８、０．０６５又は０．０１５、０．０１５又は０．０６５、０．００２、０．００４、０．０１７、０．００４、０．００２、０．２２１、０．０９６、０．１０１、０．０３０、０．２５５、０．４１０、０．００３又は０．０００３、０．０００３又は０．００３、０．０４７、０．０２１、０．００１、０．００１、０．０１５、０．００９、０．００２、０．２３１、０．２９７、０．２２７、０．０５２、０．１２４、０．２６９、０．０１２、０．０１７、０．５６７、０．００４、４．３、１．５、０．００７又は０．００１、０．００１又は０．００７、０．０００５又は０．００１、０．００１又は０．０００５、０．０００７、０．０００７、０．０２４、０．３９、０．００７、０．００１又は０．０００７、０．０００７又は０．００１、０．０８８、０．０１０、０．０１０、０．０４３、０．０２４、０．０８１、０．１２２、０．１０３、０．０１１、０．０１０、０．００７、０．００３、０．００２、０．０７１、０．００５、０．００２、０．００９、０．０２１又は０．００４、０．００４又は０．０２１、０．０１０、０．００８及び０．００６。
【０３７３】
上記アッセイデータにおいて、絶対立体化学が決定されていない分離されたジアステレオマー化合物に対しては、分離されたジアステレオマーのアッセイデータ点に対応する各化合物に対して二つの代替のアッセイデータが提供される。
【０３７４】
ｂ．インビトロホスホ-ＡＫＴセリン４７３細胞アッセイ
本アッセイでは、上皮増殖因子(ＥＧＦ)で刺激されているヒト前立腺腺癌由来ＰＣ-３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ-１４３５）細胞におけるＡＫＴセリン-４７３リン酸化の試験化合物の阻害を測定する。
【０３７５】
ＰＣ-３細胞株を、５％のＣＯ２加湿インキュベータ中において、３７℃にて、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのグルタミン、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４が補填されたＲＰＭＩ１６４０培地中に維持する。
細胞を、３８４ウェルプレート中において、５０μｌの増殖培地に７０００細胞／ウェルで播種する。２４時間後、増殖培地を除去し、ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ１６４０と置き換える。細胞を、１０通りの濃度の試験化合物、又はコントロールとしてＤＭＳＯ単独（最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）で処理し、３７℃で３０分、インキュベートする。ついで、１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ（最終濃度）を用いて細胞を１０分刺激する。刺激された細胞と刺激されていない細胞の間のシグナル比を観察するために、１カラムのコントロールはＥＧＦで刺激しない。１０分後、化合物と刺激培地を除去し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を含む２５μｌの溶解バッファーで置き換える。このバッファーは、細胞破壊を引き起こさせるための洗浄剤を含む。完全な細胞破壊後、２０μｌの溶菌液を、トリス緩衝生理食塩水中の３％ウシ血清アルブミンで予めブロックしたＡＫＴ（MesoScale Discovery(MSD)product K211CAD-2）に対する抗体で被覆したＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ３８４ウェル４スポットプレートに移す。ＭＳＤプレートに溶菌液を移した後、溶菌液中のＡＫＴを、４℃で１６時間、シェーカー上でインキュベートすることにより、被覆抗体に捕捉させる。捕捉工程後、プレートを洗浄した後、スルホ-タグとコンジュゲートされているＳ４７３リン酸化ＡＫＴに対する抗体と共に、２時間インキュベートする。このタグは、ＭＳＤプレートの基部の電極に近接した場合にシグナルを与える。捕捉されたタンパク質への抗体の結合により、ＭＳＤリーダーでの検出が可能となる。
【０３７６】
ＥＣ５０は、与えられた化合物がＳ４７３ＡＫＴリン酸化の測定レベルの５０％減少を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、可変傾きを持つシグモイド曲線にフィットさせるＭＤＬアッセイエクスプローラ３.０.１.８を使用して計算される。
【０３７７】
ここに記載される最初の９つの特定の化合物は、０．０８５、０．０１０、０．０２２、０．２３７、０．００６、０．０１５、０．１０８、０．０４２及び０．０４９のＥＣ５０アッセイレベル（単位ｕＭ）を有している。
【０３７８】
ｃ．インビボ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物の効能を、次のプロトコルを用いる細胞増殖アッセイによって測定した：
１．  培地中に約１０３の細胞を含む２０μｌの細胞培養物（ＰＣ３又はＭＤＭＢ３６１．１）のアリコートを、３８４ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに付着させた。
２．  培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した。細胞は一晩静置した。
３．  化合物を実験ウェルに加え、３日間インキュベートした。
４．  プレートを室温に約３０分間平衡化した。
５．  各ウェル中に存在する細胞培養培地の体積と等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ試薬を加えた。
６．  内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘発した。
７．  プレートを室温で２０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８．  発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフで報告した。
【０３７９】
別法では、細胞を９６ウェルプレートに最適密度で播き、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。続いて、アラマーブルー（商標）をアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの発光で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用してＥＣ５０値を計算した。各化合物が表１に現れる順で、表１に列挙された化合物は、次の通りのＥＣ５０値（ＰＣ３細胞で、単位ｕＭ）を有している：０．１９４、０．２３１、０．１７５、１．０５、０．０８８、０．０９４、０．１８９、０．０５９、０．９９３、０．５４１、１．５、１．６、０．３１３、０．１４４、０．１９４、０．３４１、０．１７２、０．０５７、０．３２５、０．１１１、０．０７７、１．２、０．０４５、０．２３６、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．１１６、ｎａ、ｎａ、０．１９４、ｎａ、０．３４２、０．０３０、０．２９７、０．１８、０．０８４、０．０５６、０．３９２、０．３２９、０．１０２、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．０６７、０．０２９、０．０７７、０．１７２、０．０５１、０．２３３、０．０４０、０．０１５、０．０３７、０．５９５、０．１７３、４．０、０．１６２、０．０４６、０．１２４、０．１０８、０．３２７、０．０１９、０．０９９、０．１２２、０．８０４、０．８５３、１．２、０．５８５、０．４７５、０．０３６、０．２３８、０．０１３、２．８、０．１８８、０．０１５、１．２、０．１３９、０．４７９、０．１７３、１．６、０．４４５、０．０５０、０．０６６、０．０４５、０．０６１、ｎａ、ｎａ、０．９１４、０．０８４、０．１８８、０．２８４、０．０６２、０．３２２、０．０２５、０．０３９、０．０４５、ｎａ、０．４０２、０．２７４、ｎａ、０．７７４、ｎａ、０．５８５、ｎａ、０．７４３、ｎａ、ｎａ、０．２３８、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．２９７、０．０３７６、０．０９６１、０．１５９、０．０９２、０．０３５、ｎａ、ｎａ、ｎａ、ｎａ、０．６７１、ｎａ、ｎａ、０．２０９、０．１６１、１．３、０．８８４、０．７３５、０．０４１、０．４５４、０．３１６、０．１４５、ｎａ、ｎａ、ｎａ、２．５、０．１４６、ｎａ、２．１、１．２、ｎａ、０．２０３、ｎａ、ｎａ、０．４５３、０．０９５、０．１５３、０．０５１、０．０１９、０．０３９、１．３、ｎａ、０．３４１、０．０６６、０．０１７、ｎａ、０．２３１、０．３０２、０．５７７、０．６２１、ｎａ、１．２、ｎａ、０．５６２、０．４０１、０．５９６、０．１３２、０．０１８、ｎａ、０．１４２、０．０２８、０．３７４、０．９３６、０．２１８、０．３３１及び０．１５４。
「ｎａ」はデータが入手できていないことを意味する。
【図１】
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【図２】
2012531422.tif 000164
【図３】
2012531422.tif 000165
【国際調査報告】
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