(57)【要約】７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−４−イル−メタノン誘導体を含むＧＳＫ−３ベータ阻害剤が提供される。例えば、本阻害剤は以下の一般式（Ｉ）を有する。2012509249.tif 000156
2012509249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む、ＧＳＫ−３ベータ阻害剤：
【化１】
2012509249.tif 000155
式中
Ｘはフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロペンチル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、ここで各基は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｌは−ＮＨ−、または単結合であり；
Ｍは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または３〜８員飽和複素環基であり；
ここでＡ群はヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ、アミド、ハロゲン、スルファモイル、トリフルオロメチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ホスホリル、カルボニル、カルボキシル、および３〜８員飽和複素環基からなる群より選択され；かつ
ａは０〜５の整数である。
【請求項２】
Ｍが、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、シクロヘキシル、またはアダマンタン−３−イルである、請求項１記載のＧＳＫ−３ベータ阻害剤。
【請求項３】
Ｘがチオフェン−２−イルである、請求項１または２記載のＧＳＫ−３ベータ阻害剤。
【請求項４】
Ｘがフェニルである、請求項１または２記載のＧＳＫ−３ベータ阻害剤。
【請求項５】
Ｘがシクロプロピルである、請求項１または２記載のＧＳＫ−３ベータ阻害剤。
【請求項６】
Ｘがシクロペンチルである、請求項１または２記載のＧＳＫ−３ベータ阻害剤。
【請求項７】
Ｘが二環［２．２．１］ヘプタン−２−イルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが５−ブロモチオフェン−２−イルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが５−（ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−イルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがチオフェン−２−イルメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される、請求項１記載のＧＳＫ−３ベータ阻害剤：
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（７−ヒドロキシ−２−［チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（アダマンタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
２−（チオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（アダマンテート−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）、
Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛［（シス）−４−アミノシクロヘキシル］メチル｝−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド、および
４−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］シクロヘキサンカルボン酸。
【請求項１２】
ＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を予防または治療するために利用可能である、少なくとも１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、前記化合物が請求項１から１１のいずれか一項記載のＧＳＫ−３ベータ阻害剤である、薬学的組成物。
【請求項１３】
ＧＳＫ−３ベータ依存性疾患がアルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛および２型糖尿病からなる群より選択される、請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか一項記載のＧＳＫ−３ベータ阻害剤から選択される１つの化合物の有効量を対象に投与する段階を含む、対象におけるＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を治療または予防する方法。
【請求項１５】
ＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を治療または予防するための薬学的組成物の製造における、請求項１から１１のいずれか一項記載のＧＳＫ−３ベータ阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２００８年１１月２０日提出の米国特許仮出願第６１／１１６，５４３号の恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ＧＳＫ−３ベータの活性を阻害するための化合物、その調製方法、および活性成分としてその化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、当初、グリコーゲン合成酵素をリン酸化により不活化するタンパク質として同定された、プロリン指向性セリンスレオニンキナーゼである。２つのイソ型、アルファ（ＧＳＫ−３アルファ）およびベータ（ＧＳＫ−３ベータ）が同定されており、これらは互いに高度のアミノ酸相同性を示す。以前の研究は、ＧＳＫ−３ベータがエネルギー代謝、神経細胞発生、および体パターン形成に関与することを報告している（非特許文献１）。
【０００４】
アルツハイマー病を含む、神経変性ニューロパチーは、プロリン指向性セリン／スレオニンリン酸化部位における微小管関連タンパク質タウの異常な過剰リン酸化によって特徴付けられる（非特許文献２）。ＧＳＫ−３ベータは、疾患関連部位における異常なタウリン酸化を仲介する主な候補として同定された（非特許文献３〜６）。したがって、ＧＳＫ−３ベータは、アルツハイマー病を含む、神経変性タウオパチーにおける治療的介入の有望な標的である。
【０００５】
炭酸リチウム、クエン酸リチウムおよび塩化リチウムは、躁病、うつ病および片頭痛のような様々な障害を治療するために一般に用いられ、また単極型うつ病に用いられる他の標準的薬物の利益を増すための「増強」剤としても用いられる。リチウムはＧＳＫ−３ベータ阻害剤であり、したがって、ＧＳＫ−３ベータ阻害は様々なそのような障害を治療するための有望な標的である。
【０００６】
肥満糖尿病マウスにおけるＧＳＫ−３の活性は対照における活性の約２倍であるとの報告があり（非特許文献７）、２型糖尿病患者におけるＧＳＫ−３の活性および発現は健常者に比べて著しく高い（非特許文献８）。したがって、ＧＳＫ−３阻害剤は、グルコース合成酵素の活性を低下させることにより２型糖尿病を治療するために利用可能である。
【０００７】
まとめると、ＧＳＫ−３ベータ阻害剤は、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛および２型糖尿病などの広範な疾患に対して用いることができ、ＧＳＫ−３ベータ依存性疾患の治療および／または予防のためにそのような阻害剤を開発することが強く必要とされている。
【０００８】
本発明者らは、ＧＳＫ−３ベータの有効な阻害剤を開発するために努力し、ベンゾイミダゾール誘導体がＧＳＫ−３ベータの活性を選択的に阻害できることを見いだした。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Plyte SE, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1114:147-162, 1992
【非特許文献２】Lee VM, et al., Annu. Rev. Neurosci. 24: 1121-1159, 2001
【非特許文献３】Hanger DP, et al., Neurosci. Lett. 147: 58-62, 1992
【非特許文献４】Ishiguro K, et al., J. Biol. Chem. 267: 10897-10901, 1992
【非特許文献５】Mandelkow EM, et al., FEBS Lett. 314: 315-321, 1992
【非特許文献６】Paudel HK, et al., J. Biol. Chem. 268: 23512-23518, 1993
【非特許文献７】Eldar-Finkelman H, et al., Diabetes, 48:1662-1666, 1999
【非特許文献８】Nikoulina SE, et al., Diabetes, 49:263-271, 2000
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
したがって、本発明の目的は、ＧＳＫ−３ベータに対する高い阻害活性を有するＧＳＫ−３ベータ阻害剤を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、それを必要とする対象におけるＧＳＫ−３ベータ依存性疾患の治療に用いるための、本化合物、その薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、または異性体を含む、薬学的組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の一つの局面に従い、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または異性体が提供される：
【化１】
2012509249.tif 000003
式中
Ｘはフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキルであり；
このフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキルは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｌは−ＮＨ−または単結合であり；
ＭはＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは３〜８員飽和複素環基から選択され；
このＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員飽和複素環基は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
ここでＡ群はヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ、アミド、ハロゲン、スルファモイル、トリフルオロメチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ホスホリル、カルボニル、カルボキシル、および３〜８員飽和複素環基からなり；かつ
ａは０〜５の整数である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
態様の説明
定義
本発明において、「ＧＳＫ−３ベータ依存性疾患」は、ＧＳＫ−３ベータの活性阻害が治療上の有効性に関連する疾患である。そのような疾患には、例えば、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛および２型糖尿病が含まれる。当業者には、そのような疾患は乳癌、膀胱癌および小細胞肺癌などの癌を含まないことが理解されるであろう。したがって、いくつかの態様において、特許請求されるＧＳＫ−３ベータ依存性疾患の治療法または予防法は、乳癌、膀胱癌または小細胞肺癌などの癌を同時に患っている患者を除外する。したがって、いくつかの態様において、「それを必要としている患者」なる用語は、患者が乳癌、膀胱癌または小細胞肺癌などの癌を同時に患っていないとの条件で、ＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を患っている患者を意味する。
【００１４】
本発明において、「アルキル」とは、いかなるヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合も含まない、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００１５】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」の例には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、および２，３−ジメチル−２−ブチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１６】
本発明において、「フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキル」とは、フェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピルまたはシクロペンチル基に結合したＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。一つの態様において、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキルは、前述のＡ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい。そのような置換は、前記基のフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、もしくはシクロペンチル部分またはＣ１−Ｃ６アルキル部分のいずれかで起こってもよく、あるいは前記基の両方の部分で起こってもよい。
【００１７】
「フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキル」の例には、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニル−１−プロピル、フェニル−２−プロピル、フェニル−ｎ−ブチル、フェニル−ｓ−ブチル、フェニル−ｔ−ブチル、フェニル−２−エチルブチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−２−イルエチル、チオフェン−２−イル−１−プロピル、チオフェン−２−イル−２−プロピル、チオフェン−２−イル−ｎ−ブチル、チオフェン−２−イル−ｓ−ブチル、チオフェン−２−イル−ｔ−ブチル、チオフェン−２−イル−２−エチルブチル、フラン−２−イルメチル、フラン−２−イルエチル、フラン−２−イル−１−プロピル、フラン−２−イル−２−プロピル、フラン−２−イル−ｎ−ブチル、フラン−２−イル−ｓ−ブチル、フラン−２−イル−ｔ−ブチル、フラン−２−イル−２−エチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピル−１−プロピル、シクロプロピル−２−プロピル、シクロプロピル−ｎ−ブチル、シクロプロピル−ｓ−ブチル、シクロプロピル−ｔ−ブチル、シクロプロピル−２−エチルブチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチル−１−プロピル、シクロペンチル−２−プロピル、シクロペンチル−ｎ−ブチル、シクロペンチル−ｓ−ブチル、シクロペンチル−ｔ−ブチルおよびシクロペンチル−２−エチルブチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１８】
本発明において、「アルケニル」とは、１つの不飽和炭素−炭素結合を含み、かついかなるヘテロ原子も含まない、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルケニル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
【００１９】
「Ｃ１−Ｃ６アルケニル」の例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、３−プロペニル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−３−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−１−エン−３−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−１−エン−２−イル、ペンタ−１−エン−３−イル、ペンタ−１−エン−４−イル、ペンタ−１−エン−５−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−２−イル、ペンタ−２−エン−３−イル、ペンタ−２−エン−４−イル、ペンタ−２−エン−５−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−１−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−３−イル、２−メチル−ブタ−１−エン−４−イル、２−メチル−ブタ−２−エン−１−イル、２−メチル−ブタ−２−エン−３−イル、２−メチル−ブタ−２−エン−４−イル、３−メチル−ブタ−１−エン−１−イル、３−メチル−ブタ−１−エン−２−イル、３−メチル−ブタ−１−エン−３−イル、３−メチル−ブタ−１−エン−４−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−エン−１−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−エン−２−イル、ヘキサ−１−エン−１−イル、ヘキサ−１−エン−２−イル、ヘキサ−１−エン−３−イル、ヘキサ−１−エン−４−イル、ヘキサ−１−エン−５−イル、ヘキサ−１−エン−６−イル、ヘキサ−２−エン−１−イル、ヘキサ−２−エン−２−イル、ヘキサ−２−エン−３−イル、ヘキサ−２−エン−４−イル、ヘキサ−２−エン−５−イル、ヘキサ−２−エン−６−イル、ヘキサ−３−エン−１−イル、ヘキサ−３−エン−２−イル、ヘキサ−３−エン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−１−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−４−イル、２−メチル−ペンタ−１−エン−５−イル、２−メチル−ペンタ−２−エン−１−イル、２−メチル−ペンタ−２−エン−３−イル、２−メチル−ペンタ−２−エン−４−イル、２−メチル−ペンタ−２−エン−５−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−１−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−２−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−４−イル、３−メチル−ペンタ−１−エン−５−イル、３−メチル−ペンタ−２−エン−１−イル、３−メチル−ペンタ−２−エン−２−イル、３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イル、３−メチル−ペンタ−２−エン−５−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−１−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−２−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−３−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−４−イル、４−メチル−ペンタ−１−エン−５−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−１−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−２−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−３−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−４−イル、４−メチル−ペンタ−２−エン−５−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エン−１−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エン−３−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エン−４−イル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エン−１−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−エン−１−イル、３  ，３−ジメチル−ブタ−１−エン−２−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−エン−４−イル、２−エチル−ブタ−１−エン−１−イル、２−エチル−ブタ−１−エン−３−イル、２−エチル−ブタ−１−エン−４−イル、３−エチル−ブタ−１−エン−１−イル、３−エチル−ブタ−１−エン−２−イル、３−エチル−ブタ−１−エン−３−イル、３−エチル−ブタ−１−エン−４−イル、２−エチル−ブタ−２−エン−１−イル、２−エチル−ブタ−２−エン−３−イルおよび２−エチル−ブタ−２−エン−４−イルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２０】
本発明において、「アルキニル」とは、１つの不飽和炭素−炭素結合を含み、かついかなるヘテロ原子も含まない、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルキニル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
【００２１】
「Ｃ１−Ｃ６アルキニル」の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−メチル−プロパ−１−イン−１−イル、２−メチル−プロパ−１−イン−３−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−２−イン−１−イル、ブタ−２−イン−２−イル、ペンタ−１−イン−１−イル、ペンタ−１−イン−２−イル、ペンタ−１−イン−３−イル、ペンタ−１−イン−４−イル、ペンタ−１−イン−５−イル、ペンタ−２−イン−１−イル、ペンタ−２−イン−２−イル、ペンタ−２−イン−３−イル、ペンタ−２−イン−４−イル、ペンタ−２−イン−５−イル、２−メチル−ブタ−１−イン−１−イル、２−メチル−ブタ−１−イン−２−イル、２−メチル−ブタ−１−イン−３−イル、２−メチル−ブタ−１−イン−４−イル、２−メチル−ブタ−２−イン−１−イル、２−メチル−ブタ−２−イン−３−イル、２−メチル−ブタ−２−イン−４−イル、３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル、３−メチル−ブタ−１−イン−２−イル、３−メチル−ブタ−１−イン−３−イル、３−メチル−ブタ−１−イン−４−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イン−１−イル、２，２−ジメチル−プロパ−１−イン−２−イル、ヘキサ−１−イン−１−イル、ヘキサ−１−イン−２−イル、ヘキサ−１−イン−３−イル、ヘキサ−１−イン−４−イル、ヘキサ−１−イン−５−イル、ヘキサ−１−イン−６−イル、ヘキサ−２−イン−１−イル、ヘキサ−２−イン−２−イル、ヘキサ−２−イン−３−イル、ヘキサ−２−イン−４−イル、ヘキサ−２−イン−５−イル、ヘキサ−２−イン−６−イル、ヘキサ−３−イン−１−イル、ヘキサ−３−イン−２−イル、ヘキサ−３−イン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−イン−１−イル、２−メチル−ペンタ−１−イン−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−イン−４−イル、２−メチル−ペンタ−１−イン−５−イル、２−メチル−ペンタ−２−イン−１−イル、２−メチル−ペンタ−２−イン−３−イル、２−メチル−ペンタ−２−イン−４−イル、２−メチル−ペンタ−２−イン−５−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−１−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−２−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−３−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−４−イル、３−メチル−ペンタ−１−イン−５−イル、３−メチル−ペンタ−２−イン−１−イル、３−メチル−ペンタ−２−イン−２−イル、３−メチル−ペンタ−２−イン−４−イル、３−メチル−ペンタ−２−イン−５−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−１−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−２−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−３−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−４−イル、４−メチル−ペンタ−１−イン−５−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−１−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−２−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−３−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−４−イル、４−メチル−ペンタ−２−イン−５−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−イン−１−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−イン−３−イル、２，３−ジメチル−ブタ−１−イン−４−イル、２，３−ジメチル−ブタ−２−イン−１−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−イン−１−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−イン−２−イル、３，３−ジメチル−ブタ−１−イン−４−イル、２−エチル−ブタ−１−イン−１−イル、２−エチル−ブタ−１−イン−３−イル、２−エチル−ブタ−１−イン−４−イル、３−エチル−ブタ−１−イン−１−イル、３−エチル−ブタ−１−イン−２−イル、３−エチル−ブタ−１−イン−３−イル、３−エチル−ブタ−１−イン−４−イル、２−エチル−ブタ−２−イン−１−イル、２−エチル−ブタ−２−イン−３−イルおよび２−エチル−ブタ−２−イン−４−イルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２２】
本発明において、「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルである、−ＯＲで表される基を意味する。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００２４】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、２−メチル−１−プロピルオキシ、２−メチル−２−プロピルオキシ、ならびに１−ブチルオキシ、および２−ブチルオキシが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２５】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルに結合しているカルボニル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルキルに結合しているカルボニル基を意味する。
【００２６】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル」の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、１−プロピルカルボニル、２−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、および２−エチルブチルカルボニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２７】
本発明において、「シクロアルキル」とは、飽和炭素環系を意味する。「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とは、３〜８員シクロアルキルを意味する。
【００２８】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、およびシクロオクタニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２９】
本発明において、「アミノ」とは、その水素が置換基で置換されていてもよい、−ＮＨ２で表される基を意味する。
【００３０】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルに結合しているアミノ基を意味する。
【００３１】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、１−プロピルカルボニルアミノ、２−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、および２−エチルブチルアミノが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３２】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルに結合しているアミノ基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ」とは、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルに結合しているアミノ基を意味する。
【００３３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ」の例には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、１−プロピルカルボニルアミノ、２−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｓ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、および２−エチルブチルカルボニルアミノが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３４】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ」とは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルに結合しているアミノ基を意味する。
【００３５】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ」の例には、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプタニルアミノ、およびシクロオクタニルアミノが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３６】
本発明において、「スルホニル」は、−ＳＯ２−で表される基である。
【００３７】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルに結合しているスルホニル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」とは、Ｃ１−Ｃ４アルキルに結合しているスルホニル基を意味する。
【００３８】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、１−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、および２−エチルブチルスルホニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ」とは、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」に結合しているアミノ基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ」とは、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」に結合しているアミノ基を意味する。
【００４０】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、１−プロピルスルホニルアミノ、２−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、ｓ−ブチルスルホニルアミノ、ｔ−ブチルスルホニルアミノ、および２−エチルブチルスルホニルアミノが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４１】
本発明において、「飽和複素環基」とは、環系内に１つまたは複数のヘテロ原子を有する飽和複素環基を意味する。「３〜８員飽和複素環基」とは、その環が３〜８個の原子からなる、飽和複素環基を意味する。
【００４２】
「３〜８員飽和複素環基」の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼパニル、およびモルホリニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４３】
塩は、酸および塩基の中和反応から生じる生成物と定義される。塩は、カチオン（正に荷電したイオン）およびアニオン（負イオン）からなるイオン化合物であり、したがって生成物は電気的に中性である。これらの成分イオンは無機ならびに有機でありうる。
【００４４】
水和物は、無機化学および有機化学において、物質が水を含むことを示すために用いる用語である。溶媒和物は、溶媒分子と複合体形成した、溶液中の分子を意味する。異性体は、同じ分子式を有するが、構造式は異なる化合物である。より具体的には、異性体には化合物の幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体、およびその混合物が含まれる。
【００４５】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を提供する：
【化２】
2012509249.tif 000004
式中
Ｘはフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキルであり；
このフェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、チオフェン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、フラン−２−イルＣ１−Ｃ６アルキル、シクロプロピルＣ１−Ｃ６アルキル、またはシクロペンチルＣ１−Ｃ６アルキルは、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
Ｌは−ＮＨ−または単結合であり；
ＭはＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは３〜８員飽和複素環基から選択され；
このＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員飽和複素環基は、Ａ群からそれぞれ独立に選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく；
ここでＡ群はヒドロキシル、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ、アミド、ハロゲン、スルファモイル、トリフルオロメチル、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ホスホリル、カルボニル、カルボキシル、および３〜８員飽和複素環基からなり；かつ
ａは０〜５の整数である。
【００４６】
好ましい化合物には、下記からなる群より選択されるものが含まれる：以下の表１に挙げる実施例番号５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、および７２；ならびに前述の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物および溶媒和物。
【００４７】
【表１】
2012509249.tif 000005
2012509249.tif 000006
2012509249.tif 000007
2012509249.tif 000008
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2012509249.tif 000010
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【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、無機または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形であってもよく、無機または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の代表例には塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくはスルホン酸などの無機酸、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸もしくはリンゴ酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、またはパラトルエンスルホン酸を式（Ｉ）の化合物に加えることにより得られる塩が含まれ、これらはその範囲を限定することはない。そのような酸は通常の方法によって調製してもよく、またそれ自体は薬学的に許容されない、シュウ酸を含む他の酸を、塩基の調製において用いてもよい。
【００４９】
または、本発明の式（Ｉ）の化合物は、無機または有機塩基を加えることにより得られる塩を含む、無機または有機塩基から誘導される薬学的に許容される塩の形であってもよい。例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを含むアルカリ、または水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムもしくは水酸化アンモニウムを含む水酸化アルカリ土類金属を、本化合物の無機塩の調製のために用いてもよい。さらに、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む有機塩基も、本化合物の有機塩の調製のために用いてもよい。
【００５０】
式（Ｉ−ＩＩ）および（Ｉ−ＩＩＩ）の本発明の好ましい化合物をスキーム（Ｉ）のとおりに調製してもよい。
【００５１】
スキーム（Ｉ）
【化３】
2012509249.tif 000012
上図において、ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸であり、ＨＡＴＵは２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＥＤＣは１−［３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、かつＸ、ａ、およびＭは前述の定義と同じ意味を有する。
【００５２】
アニリンＡを必要なニトリルと、ｐ−トルエンスルホン酸存在下で反応させて、アミジンＢを得る。アミジンＢを次亜塩素酸ナトリウムで塩素化し、炭酸水素ナトリウムを用いて環化して、ベンズイミダゾールＣを生成する。中間体Ｃを水酸化ナトリウムでけん化して、メトキシ酸Ｄを得、これを様々なアミンと、ＨＡＴＵ存在下で反応させて、アミドＦを得る。アミドＦを三臭化ホウ素で処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。中間体Ｃを三臭化ホウ素で処理してヒドロキシ酸Ｅを得、これを様々なアミンと、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５３】
スキーム（ＩＩ）
【化４】
2012509249.tif 000013
【００５４】
化合物Ｔを必要なアミンと、銅およびヨウ化銅（Ｉ）存在下で反応させ、続いて脱保護して、化合物Ｕを得た（スキームＩＩ）。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の塩、水和物、溶媒和物および異性体を、任意の公知の方法を用いて調製してもよい。本発明の式（Ｉ）の化合物、その塩、水和物、溶媒和物または異性体を、ＧＳＫ−３ベータの活性を阻害することにより、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病などのＧＳＫ−３ベータ依存性疾患の治療のために用いてもよく、本発明の化合物は、概して０．０００１から１００、例えば、０．００１から５０、好ましくは０．００１から１０、より好ましくは０．００１から５の範囲のＩＣ５０値（マイクロＭ）を有する。
【００５６】
したがって、本発明は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物、その塩、水和物、溶媒和物または異性体の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含み；したがって、本発明の薬学的組成物はＧＳＫ−３ベータ依存性疾患において優れた予防および治療効果を発揮する。
【００５７】
薬学的製剤を、任意の通常の手順に従って調製してもよい。製剤の調製において、活性成分を好ましくは担体と混合もしくは担体で希釈するか、または担体、サシェもしくは他の容器内に封入する。担体が希釈剤として役立つ場合、これは活性成分の媒体、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体、または液体材料であってもよい。したがって、製剤は錠剤、丸剤、散剤、サシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、滅菌包装散剤などの形であってもよい。
【００５８】
適当な担体、賦形剤、および希釈剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、および鉱油である。製剤はさらに充填剤、抗乳化剤、保存剤などを含んでいてもよい。本発明の組成物を製剤して、当技術分野において周知の任意の手順を用いてそれらを哺乳動物に投与した後、活性成分の急速、持続または遅延放出を提供してもよい。
【００５９】
本発明の薬学的組成物を、経口、経皮、皮下、静脈内および筋肉内導入を含む様々な経路を介して投与することができる。
【００６０】
前述に加えて、本発明の組成物は、本発明の化合物のインビボでの機能を阻害しないかぎり、他の薬学的活性成分を含んでいてもよい。例えば、組成物はアルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、または２型糖尿病を治療するために通常用いられる化学療法剤をさらに含んでいてもよい。
【００６１】
本明細書において開示する化合物を用いて、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病を含むＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を治療または予防することができる。例えば、本発明は、対象における、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病を含むＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を治療または予防する方法であって、該対象に本明細書において開示する化合物を投与することによる方法を提供する。好ましい態様において、そのような化合物を対象に、本発明の化合物および薬学的または生理的に許容される担体を含む薬学的組成物の形で投与することができる。本発明の薬学的組成物を、対象における、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病を含むＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を治療するために、経口、経皮、皮下、静脈内および筋肉内導入を含む様々な経路を介して投与することができる。
【００６２】
もう一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病を含むＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を治療するための薬学的組成物の製造における、本発明の化合物の使用も提供する。例えば、本発明は、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病を含むＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を治療するための薬学的組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
【００６３】
または、本発明は、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病を含むＧＳＫ−３ベータ依存性疾患の治療において用いるための本発明の化合物をさらに提供する。
【００６４】
または、本発明は、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病を含むＧＳＫ−３ベータ依存性疾患の治療のための薬学的組成物の製造の方法または工程であって、薬学的または生理的に許容される担体を活性成分としての本発明の化合物と共に製剤する段階を含む方法または工程をさらに提供する。
【００６５】
もう一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛、および２型糖尿病を含むＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を治療するための薬学的組成物の製造の方法または工程であって、活性成分を薬学的または生理的に許容される担体と混合する段階を含み、該活性成分が本発明の化合物である方法または工程も提供する。
【００６６】
用量および投与法は、患者の体重、年齢および症状に応じて変動するが；しかし、当業者であればそれらを適切に選択することができる。
【００６７】
例えば、本発明の化合物の、その活性を調節する用量は症状に依存するが、健常成人（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合、用量は一般には１日あたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１日あたり約１．０ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは１日あたり約１．０ｍｇから約２０ｍｇである。
【００６８】
化合物を注射剤の形で健常成人（体重６０ｋｇ）に非経口投与する場合、患者、標的器官、症状および投与法によっていくらかの差があるが、１日あたり約０．０１ｍｇから約３０ｍｇ、好ましくは１日あたり約０．１から約２０ｍｇ、およびより好ましくは１日あたり約０．１から約１０ｍｇの用量を静脈内注射することが好都合である。他の動物の場合、適当な投与量は、６０ｋｇの体重に変換することによって常法により計算してもよい。
【実施例】
【００６９】
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明をさらに例示することを意図する。
【００７０】
実施例１
段階１：４−メトキシ−３−（チオフェン−２−カルボキシミドアミド）安息香酸メチルの合成
【化５】
2012509249.tif 000014
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を摂氏１２０度で加熱し、固体が完全に融解したら、これを高減圧下に１時間置いて水を除去した。減圧を解除し、アニリン（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）および２−チオフェンカルボニトリル（２４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を摂氏１６０度で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１６ｇの粗アミジン中間体を得た。粗中間体を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、５５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾過して、所望の生成物（１６ｇ、収率４２％）をオフホワイト固体で得た：ESI MS m/z 291 [C14H14N3O2S + H]+。
【００７１】
段階２：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
【化６】
2012509249.tif 000015
メタノール（１００ｍＬ）中の段階１からの生成物（１６ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液に、５％ＮａＯＣｌ水溶液（７５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を摂氏６０度で２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮してメタノールを除去した。反応混合物を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の生成物（８ｇ、収率５７％）を褐色固体で得た：
2012509249.tif 000016
【００７２】
段階３：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化７】
2012509249.tif 000017
エタノール（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の段階２からの生成物（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（５５ｍＬ）を加え、反応混合物を摂氏９０度で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾燥した。粗残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の生成物（２．２ｇ、収率５８％）を褐色固体で得た：
2012509249.tif 000018
【００７３】
段階４：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化８】
2012509249.tif 000019
ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の段階３からの生成物（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を摂氏９０度で２日間加熱した。反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。得られた固体を濾過し、所望の生成物（０．４５ｇ、収率１９％）を褐色固体で得た。濾液を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過して、所望の生成物の第二バッチ（ＡＬＢ  １２８３２８、１．６ｇ、収率８８％）を褐色固体で得た：
2012509249.tif 000020
【００７４】
実施例２
段階１：３−（シクロプロパンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成
【化９】
2012509249.tif 000021
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルボニトリル（７．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１６ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 249 [C13H16N2O3 + H]+。
【００７５】
段階２：２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
【化１０】
2012509249.tif 000022
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（シクロプロパンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液と、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（１２ｇ、粗製）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 247 [C13H14N2O3 + H]+。
【００７６】
段階３：２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化１１】
2012509249.tif 000023
実施例１の段階３について概略を示した手順に従い、２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムと反応させて、所望の生成物（１．７ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 233 [C12H12N2O3 + H]+。
【００７７】
段階４：２−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化１２】
2012509249.tif 000024
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、２−シクロプロピル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１．２ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 219 [C11H10N2O3 + H]+。
【００７８】
実施例３
段階１：３−（シクロペンタンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成
【化１３】
2012509249.tif 000025
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をシクロペンタンカルボニトリル（５．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（７．７ｇ、粗製）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 277 [C15H20N2O3+ H]+。
【００７９】
段階２：２−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
【化１４】
2012509249.tif 000026
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（シクロペンタンカルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（５．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液と、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（４．９ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 275 [C15H18N2O3 + H]+。
【００８０】
段階３：２−シクロペンチル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化１５】
2012509249.tif 000027
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、２−シクロペンチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（０．９２ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 247 [C13H14N2O3 + H]+。
【００８１】
実施例４
段階１：３−ベンズイミドアミド−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成
【化１６】
2012509249.tif 000028
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）をベンゾニトリル（５．７ｇ、５５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（７．８ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 285 [C16H16N2O3 + H]+。
【００８２】
段階２：７−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
【化１７】
2012509249.tif 000029
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−ベンズイミドアミド−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ水溶液と、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（１．７ｇ、粗製）をオフホワイト固体で得た：ESI MS m/z 283 [C16H14N2O3 + H]+。
【００８３】
段階３：７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化１８】
2012509249.tif 000030
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、７−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（４．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２．１ｇ、粗製）を黒色固体で得た：ESI MS m/z 255 [C14H10N2O3 + H]+。  
【００８４】
一般手順Ａ  −  スキーム（１）に記載の式（Ｉ−ＩＩ）の化合物の合成：
ＴＨＦ（５〜１０ｍＬ）中のヒドロキシ酸Ｅ（１．０当量）の溶液に、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）、およびアミン（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌するか、または摂氏５０〜７０度で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。いくつかの場合には、所望の生成物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、イオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。
【００８５】
実施例５
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化１９】
2012509249.tif 000031
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２１ｍｇ、収率２７％）を淡黄褐色固体で得た：
2012509249.tif 000032
【００８６】
実施例６
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化２０】
2012509249.tif 000033
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１２ｍｇ、収率１５％）を淡灰色固体で得た：
2012509249.tif 000034
【００８７】
実施例７
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化２１】
2012509249.tif 000035
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１３ｍｇ、収率１７％）を淡灰色固体で得た：
2012509249.tif 000036
【００８８】
実施例８
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化２２】
2012509249.tif 000037
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ１−メチルピペリジン−３−アミン（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２１ｍｇ、収率３２％）を黄褐色固体で得た：
2012509249.tif 000038
【００８９】
実施例９
（Ｓ）−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化２３】
2012509249.tif 000039
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２８ｍｇ、収率３７％）を黄褐色固体で得た：
2012509249.tif 000040
【００９０】
実施例１０
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化２４】
2012509249.tif 000041
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２７ｍｇ、２段階の全収率３６％）を黄褐色固体で得た：
2012509249.tif 000042
【００９１】
実施例１１
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化２５】
2012509249.tif 000043
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１６ｍｇ、収率２１％）を黄褐色固体で得た：
2012509249.tif 000044
【００９２】
実施例１２
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化２６】
2012509249.tif 000045
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１９ｍｇ、収率２７％）を黄褐色固体で得た：
2012509249.tif 000046
【００９３】
実施例１３
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化２７】
2012509249.tif 000047
一般手順Ａに従い、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２２ｍｇ、収率３１％）を黄褐色固体で得た：
2012509249.tif 000048
【００９４】
実施例１４
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの合成
【化２８】
2012509249.tif 000049
一般手順Ａに従い、２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３３ｍｇ、収率３９％）を褐色固体で得た：
2012509249.tif 000050
【００９５】
実施例１５
２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化２９】
2012509249.tif 000051
一般手順Ａに従い、２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３５ｍｇ、収率４１％）をオフホワイト固体で得た：
2012509249.tif 000052
【００９６】
実施例１６
（Ｓ）−２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化３０】
2012509249.tif 000053
一般手順Ａに従い、２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２２ｍｇ、収率２７％）を褐色固体で得た：
2012509249.tif 000054
【００９７】
実施例１７
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化３１】
2012509249.tif 000055
一般手順Ａに従い、４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１０ｍｇ、収率１２％）を緑黄色固体で得た：
2012509249.tif 000056
【００９８】
実施例１８
４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化３２】
2012509249.tif 000057
一般手順Ａに従い、４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をラセミ２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２３％）を褐色固体で得た：
2012509249.tif 000058
【００９９】
実施例１９
４−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化３３】
2012509249.tif 000059
一般手順Ａに従い、４−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２３％）を褐色固体で得た：
2012509249.tif 000060
【０１００】
実施例２０
７−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化３４】
2012509249.tif 000061
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を摂氏５０度で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（１３ｍｇ、３２％）をオフホワイト固体で得た：
2012509249.tif 000062
【０１０１】
実施例２１
（７−ヒドロキシ−２−［チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
【化３５】
2012509249.tif 000063
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を摂氏５０度で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。中間体を二塩化メチレンに溶解し、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌで処理し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（１３ｍｇ、３２％）をオフホワイト固体で得た：
2012509249.tif 000064
【０１０２】
一般手順Ｂ  −  スキーム（１）に記載のアミドＦの合成：
トルエン（５〜１５ｍＬ）中の７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１．０当量）の懸濁液に、塩化チオニル（４．０当量）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を摂氏７０度で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０〜２０ｍＬ）に懸濁し、続いてピリジン（２．０当量）および対応するアミン（２．０当量）を加え、反応混合物を摂氏７０度で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、０〜１５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、アミドＦを得た。ほとんどの場合に、これらの中間体を粗生成物として単離し、詳細な特徴づけまたはさらなる精製を行うことなく繰り越した。
【０１０３】
実施例２２
３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６】
2012509249.tif 000065
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をラセミ３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．１８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１３ｇ）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 443 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１０４】
実施例２３
４−｛２−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
2012509249.tif 000066
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２４ｇ）を泡状物で得た：ESI MS m/z 486 [C24H31N5O4S + H]+。
【０１０５】
実施例２４
（Ｒ）−３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３８】
2012509249.tif 000067
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１２ｇ）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１０６】
実施例２５
（Ｓ）−３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３９】
2012509249.tif 000068
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１３ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１０７】
実施例２６
３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０】
2012509249.tif 000069
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をラセミ３−アミノメチル−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２３ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+。
【０１０８】
実施例２７
４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
2012509249.tif 000070
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２０ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１０９】
実施例２８
７−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化４２】
2012509249.tif 000071
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をラセミ１−メチル−ピペリジン−３−アミン（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１５ｇ）を褐色ガラス状物質で得た：ESI MS m/z 371 [C19H22N4O2S + H]+。
【０１１０】
実施例２９
４−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
2012509249.tif 000072
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を４−アミノメチル−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１６ｇ）を褐色泡状物で得た：ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+。
【０１１１】
実施例３０
３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
2012509249.tif 000073
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１−ｂｏｃ−３（アミノメチル）アゼチジン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１７ｇ）を褐色泡状物で得た：ESI MS m/z 443 [C22H26N4O4S + H]+。
【０１１２】
実施例３１
３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４５】
2012509249.tif 000074
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を３−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピロリジン（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２０ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 443 [C22H26N4O4S + H]+。
【０１１３】
実施例３２
２−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
2012509249.tif 000075
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をラセミ２−（アミノメチル）−１−Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．２３ｇ）を褐色泡状物で得た：ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+。
【０１１４】
実施例３３
３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2012509249.tif 000076
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．１９ｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 457 [C23H28N4O4S + H]+。
【０１１５】
実施例３４
４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
2012509249.tif 000077
一般手順Ｂに従い、４−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１−Ｂｏｃ−アミノ−１，４−シクロヘキシルジアミン（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（９２ｍｇ）を褐色油状物で得た：ESI MS m/z 471 [C24H30N4O4S + H]+。
【０１１６】
一般手順Ｃ  −  スキーム（１）に記載の化合物の合成：
ジクロロエタン（１０〜２５ｍＬ）中のアミドＦ（１．０当量）の懸濁液に、三臭化ホウ素（６．０〜１０当量）を加え、反応混合物を摂氏８０度で１６時間加熱した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた混合物を濃縮した。粗精製として、粗残渣をイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）でさらに精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。
【０１１７】
実施例３５
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化４９】
2012509249.tif 000078
一般手順Ｃに従い、３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（３４ｍｇ、収率２３％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000079
【０１１８】
実施例３６
７−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５０】
2012509249.tif 000080
一般手順Ｃに従い、４−｛２−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７０ｍｇ、収率３２％）を白色固体で得た：
2012509249.tif 000081
【０１１９】
実施例３７
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５１】
2012509249.tif 000082
一般手順Ｃに従い、（Ｒ）−３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２５ｍｇ、収率１６％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000083
【０１２０】
実施例３８
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５２】
2012509249.tif 000084
一般手順Ｃに従い、（Ｓ）−３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（４５ｍｇ、収率２９％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000085
【０１２１】
実施例３９
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５３】
2012509249.tif 000086
一般手順Ｃに従い、３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（９０ｍｇ、収率４１％）を淡褐色固体で得た：
2012509249.tif 000087
【０１２２】
実施例４０
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５４】
2012509249.tif 000088
一般手順Ｃに従い、４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（８５ｍｇ、収率４２％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000089
【０１２３】
実施例４１
７−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５５】
2012509249.tif 000090
一般手順Ｃに従い、７−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７５ｍｇ、収率３６％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000091
【０１２４】
実施例４２
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５６】
2012509249.tif 000092
一般手順Ｃに従い、４−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７００ｍｇ、収率３５％）を黄色固体で得た：
2012509249.tif 000093
【０１２５】
実施例４３
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５７】
2012509249.tif 000094
一般手順Ｃに従い、３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（４３ｍｇ、収率２４％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000095
【０１２６】
実施例４４
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５８】
2012509249.tif 000096
一般手順Ｃに従い、３−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（０．１２ｇ、収率６３％）を淡褐色固体で得た：
2012509249.tif 000097
【０１２７】
実施例４５
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５９】
2012509249.tif 000098
一般手順Ｃに従い、２−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（９０ｍｇ、収率４４％）を黄色固体で得た：
2012509249.tif 000099
【０１２８】
実施例４６
７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６０】
2012509249.tif 000100
一般手順Ｃに従い、３−｛［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７９ｍｇ、収率３９％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000101
【０１２９】
実施例４７
Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６１】
2012509249.tif 000102
一般手順Ｃに従い、４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（２１ｍｇ、２段階で収率１０％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000103
【０１３０】
実施例４８
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６２】
2012509249.tif 000104
一般手順Ｃに従い、３−（（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７１ｍｇ、収率４５％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000105
【０１３１】
実施例４９
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６３】
2012509249.tif 000106
一般手順Ｃに従い、３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（７２ｍｇ、収率４３％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000107
【０１３２】
一般手順Ｄ  −  スキーム（１）に記載の式（Ｉ−ＩＩ）の化合物の合成：
ＤＭＦ（５〜１０ｍＬ）中の酸（１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２〜１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０〜５．０当量）、およびアミン（１．５〜２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌するか、または摂氏５０〜７０度で１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。いくつかの場合には、所望の生成物をＴＦＡ（１〜２ｍＬ）で１時間処理し、濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物を得た。
【０１３３】
実施例５０
（Ｓ）−３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2012509249.tif 000108
一般手順Ｄに従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（４８ｍｇ、収率３５％）を黄褐色固体で得た：
2012509249.tif 000109
【０１３４】
実施例５１
（Ｓ）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６５】
2012509249.tif 000110
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で濃縮、精製した。所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをイオン交換カラムを通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（２０ｍｇ、７２％）を黄色固体で得た：
2012509249.tif 000111
【０１３５】
実施例５２
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６６】
2012509249.tif 000112
一般手順Ｃに従い、（３Ｓ）−３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１０３ｍｇ、２段階で５２％）を淡褐色固体で得た：
2012509249.tif 000113
【０１３６】
実施例５３
２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（アダマンタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６７】
2012509249.tif 000114
一般手順Ｃに従い、３−｛［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝アダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（５７ｍｇ、２段階で３１％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000115
【０１３７】
実施例５４
２−（チオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（アダマンテート−３−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６８】
2012509249.tif 000116
一般手順Ｃに従い、３−（（２−チオフェン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）アダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（６２ｍｇ、２段階で２８％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000117
【０１３８】
実施例５５
Ｎ−（３−アミノシクロヘキシル）−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６９】
2012509249.tif 000118
一般手順Ｃに従い、３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（６６ｍｇ、収率４０％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000119
【０１３９】
実施例５６
Ｎ−｛［（シス）−４−アミノシクロヘキシル］メチル｝−２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化７０】
2012509249.tif 000120
一般手順Ｃに従い、（シス）−４−｛［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、粗製）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（６４ｍｇ、２段階で５３％）を淡黄色固体で得た：
2012509249.tif 000121
【０１４０】
実施例５７
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−（５−（ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化７１】
2012509249.tif 000122
２−（ジメチルアミノ）エタノール（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（２．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４  Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を摂氏７５度で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカ、１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製した。所望の分画を合わせて、濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をイオン交換カラム（ＳＣＸ−２）を通して溶出（メタノールおよびアンモニア中７Ｎメタノールを用いて）して、所望の生成物（７ｍｇ、収率１４％）を黄色固体で得た：
2012509249.tif 000123
【０１４１】
実施例５８
（Ｒ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化７２】
2012509249.tif 000124
一般手順Ｄに従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と反応させ、中間体をＴＦＡで処理して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率３１％）を黄色固体で得た：
2012509249.tif 000125
【０１４２】
実施例５９
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化７３】
2012509249.tif 000126
一般手順Ｄに従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させ、中間体をＴＦＡで処理して、所望の生成物（２５ｍｇ、収率６８％）を黄色固体で得た：
2012509249.tif 000127
【０１４３】
実施例６０
（Ｓ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド
【化７４】
2012509249.tif 000128
一般手順Ｄに従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と反応させ、中間体をＴＦＡで処理して、所望の生成物（１２ｍｇ、収率２８％）を黄色固体で得た：
2012509249.tif 000129
【０１４４】
実施例６１
段階１：３−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩の合成
【化７５】
2012509249.tif 000130
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１．６ｇ、収率５４％）を暗褐色固体で得た：ESI MS m/z 368 [C14H13BrN2O3S + H]+。
【０１４５】
段階２：２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
【化７６】
2012509249.tif 000131
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を５％ＮａＯＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（０．４５ｇ、収率３０％）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 369 [C14H11BrN2O3S + H]+。
【０１４６】
段階３：２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化７７】
2012509249.tif 000132
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．３４ｇ、収率９２％）を淡褐色固体で得た：ESI MS m/z 340 [C12H7BrN2O3S + H]+。
【０１４７】
実施例６２
段階１：４−メトキシ−３−（２−（チオフェン−２−イル）アセチミドアミド）安息香酸メチル塩酸塩の合成
【化７８】
2012509249.tif 000133
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を２−（チオフェン−２−イル）アセトニトリル（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３．２ｇ、収率７８％）を黄褐色固体で得た：ESI MS m/z 305 [C15H16N2O3S + H]+。
【０１４８】
段階２：７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
【化７９】
2012509249.tif 000134
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、４−メトキシ−３−（２−（チオフェン−２−イル）アセチミドアミド）安息香酸メチル塩酸塩（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５％ＮａＯＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と反応させて、所望の生成物（１．１ｇ、収率３０％）を褐色固体で得た：ESI MS m/z 303 [C15H14N2O3S + H]+。
【０１４９】
段階３：７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化８０】
2012509249.tif 000135
実施例１の段階４について概略を示した手順に従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．９１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を三臭化ホウ素（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（０．６３ｇ、収率７３％）を淡褐色固体で得た：ESI MS m/z 275 [C13H10N2O3S + H]+。
【０１５０】
実施例６３
段階１：３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチルの合成
【化８１】
2012509249.tif 000136
実施例１の段階１について概略を示した手順に従い、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（７．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を２−ノルボルナンカルボニトリル（１０ｇ、８２ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物（１１ｇ、９０％）を白色固体で得た：
2012509249.tif 000137
【０１５１】
段階２：２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチルの合成
【化８２】
2012509249.tif 000138
実施例１の段階２について概略を示した手順に従い、３−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシミドアミド）−４−メトキシ安息香酸メチル（１１ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＮａＯＣｌ（３３ｍＬ、１０〜１３％、４４ｍｍｏｌ）と反応させ、クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）にかけて、生成物（３．９ｇ、３６％）を泡状物で得た：
2012509249.tif 000139
【０１５２】
段階３：２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【化８３】
2012509249.tif 000140
実施例１の段階３について概略を示した手順に従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（３．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（３０ｍＬ、３Ｍ）と反応させて、粗生成物（３．６ｇ）を白色固体で得た：ESI MS m/z 287 [C16H18N2O3 + H]+。
【０１５３】
実施例６４
３−｛［２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
2012509249.tif 000141
一般手順Ｄに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（３３８ｍｇ、粗製）を油状物で得た：ESI MS m/z 483 [C27H38N4O4 + H]+。
【０１５４】
実施例６５
３−（（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）アダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
2012509249.tif 000142
一般手順Ｄに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を３−アミノアダマンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１４５ｍｇ、粗製）を油状物で得た：ESI MS m/z 535 [C31H42N4O4 + H]+。
【０１５５】
実施例６６
（３Ｓ）−３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
2012509249.tif 000143
一般手順Ｄに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２３７ｍｇ、粗製）を油状物で得た：ESI MS m/z 467 [C26H36N4O4 + H]+。
【０１５６】
実施例６７
（シス）−４−（（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
2012509249.tif 000144
一般手順Ｄに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を（１ｓ，４ｓ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２３７ｍｇ、粗製）を油状物で得た：ESI MS m/z 497 [C28H40N4O4 + H]+。
【０１５７】
実施例６８
３−（（２−チオフェン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）メチル）アダマンタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８８】
2012509249.tif 000145
一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３−アミノアダマンタンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１１８ｍｇ、粗製）を白色固体で得た：ESI MS m/z 523 [C28H34N4O4S + H]+。
【０１５８】
実施例６９
３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８９】
2012509249.tif 000146
一般手順Ｂに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（２１９ｍｇ、粗製）を泡状物で得た：ESI MS m/z 469 [C26H36N4O4 + H]+。
【０１５９】
実施例７０
３−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９０】
2012509249.tif 000147
一般手順Ｂに従い、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を３−アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（１２６ｍｇ、粗製）をガラス状物質で得た：ESI MS m/z 483 [C27H38N4O4 + H]+。
【０１６０】
実施例７１
４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］シクロヘキサンカルボン酸
【化９１】
2012509249.tif 000148
一般手順Ｂに従い、７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物（５３ｍｇ）を黄色固体で得た：ESI MS m/z 400 [C20H21N3O4S + H]+。
【０１６１】
実施例７２
４−［７−ヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］シクロヘキサンカルボン酸
【化９２】
2012509249.tif 000149
一般手順Ｃに従い、４−［７−メトキシ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキサミド］シクロヘキサンカルボン酸（５３ｍｇ）を三臭化ホウ素と反応させて、所望の生成物（１８ｍｇ、収率３５％）を淡緑色固体で得た：
2012509249.tif 000150
【０１６２】
実施例７３
キナーゼアッセイ
ＧＳＫ−３ベータの活性を化合物存在下または非存在下で、Ｚ’−ＬＹＴＥキナーゼアッセイ（Rodems SM, et al., Assay Drug Dev Technol. 1: 9-19, 2002.）キットおよびＳＥＲ／ＴＨＲ  ９ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて製造業者の使用説明書に従い測定した。Ｚ’−ＬＹＴＥキナーゼアッセイキットは、基質ペプチドの各末端に連結した２つの蛍光体、クマリンとフルオレセインとの間の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）を用いる。
【０１６３】
試験化合物をＤＭＳＯに１２．５ｍＭで溶解し、次いで検定試料中のＤＭＳＯ濃度が１％となるよう段階希釈した。段階希釈した化合物、０．０４ｎｇ／μｌ  ＧＳＫ−３ベータ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２μＭ  ＳＥＲ／ＴＨＲ  ９ペプチドを反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５μＭ  ＡＴＰ）中で反応させた。０％リン酸化対照のために、ＡＴＰを反応混合物から除いた。１００％リン酸化対照のために、ＳＥＲ／ＴＨＲ  ９リンペプチドをＳＥＲ／ＴＨＲ  ９ペプチドの代わりに用いた。室温で１時間インキュベートした後、検定量の半量の展開溶液を加えて反応を停止し、室温でさらに１時間インキュベートした。検定量の半量の停止試薬を加えた後、クマリンおよびフルオレセインの発光シグナルをＷａｌｌａｃ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０３マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。リン酸化の程度を以下の式を用いて０％および１００％リン酸化対照試料に基づき求めた：
[式１]
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ＩＣ５０値をＳｉｇｍａＰｌｏｔ、バージョン１０．０（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．）を用いて非線形４パラメーターフィットにより計算した。
【０１６４】
本発明の化合物のＩＣ５０値を以下の表２に示す。
【０１６５】
【表２】
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【０１６６】
産業上の適用性
本発明は、ＧＳＫ−３ベータ阻害効果を有する新規７−ヒドロキシ−ベンゾイミダゾール−４−イル−メタノン誘導体化合物を提供する。本発明の化合物は、ＧＳＫ−３ベータ依存性疾患を患っている患者においてＧＳＫ−３ベータの活性を阻害するための薬学的組成物用に用いてもよい。そのような薬学的組成物は、アルツハイマー病、躁病、うつ病、片頭痛および２型糖尿病を治療または予防するのに適している。
【国際調査報告】
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