(57)【要約】  検査配列を分類するための技術が開示される。例示的な技術は、隣接する位置の従属性を考慮する位置特異的スコアマトリックスを規定および活用することを含む。ある実施例は、特異性および感度の向上によりＨＩＶウイルスの指向性を予測することを含む。別の実施例は、訓練データ集合をデータ部分集合の集合に細分することと、データ部分集合に基づき複数の分類器を訓練することと、複数の分類器の採決をとることとを含む。さらに別の実施例は、訓練集合を作成する際に、指定されるデータポイントから複数の基準データポイントの平均までの距離に基づき、指定されるデータポイントを重み付けすることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のクラスまたは第２のクラスとして検査配列を分類するための方法であって、
前記第１のクラスの複数の配列を含む第１の訓練集合を提供するステップと、
前記第２のクラスの複数の配列を含む第２の訓練集合を提供するステップと、
ある位置と、その前の位置と、その後の位置とを含む複数の位置に関連する複数の確率を決定するステップとを含み、前記複数の確率は、
前記第１のクラスの配列上のある位置と前記検査配列上のある位置とが第１の特定のカテゴリに属する要素によって占められ、前記第１のクラスの前記配列上のその前の位置と前記検査配列上のその前の位置とが第２の特定のカテゴリに属する要素によって占められ、かつ前記第１のクラスの前記配列上のその後の位置と前記検査配列上のその後の位置とが第３の特定のカテゴリに属する要素によって占められる確率と、
前記第２のクラスの配列上のある位置と前記検査配列上のある位置とが第４の特定のカテゴリに属する要素によって占められ、前記第２のクラスの前記配列上のその前の位置と前記検査配列上のその前の位置とが第５の特定のカテゴリに属する要素によって占められ、かつ前記第２のクラスの前記配列上のその後の位置と前記検査配列上のその後の位置とが第６の特定のカテゴリに属する要素によって占められる確率とを含み、前記方法はさらに、
前記複数の確率に基づき前記検査配列についてスコアを決定するステップと、
前記スコアに基づき前記検査配列を前記第１のクラスまたは前記第２のクラスとして分類するステップとを含む、方法。
【請求項２】
配列上の開始位置および最終位置を除く前記配列上の各位置について前記複数の確率を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記スコアを決定するステップは、前記複数の確率の各々を重み付け係数によって重み付けするステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数の確率は、
前記第１のクラスの前記配列上の開始位置と前記検査配列上の開始位置とが第７の特定のカテゴリに属する要素によって占められる確率と、
前記第１のクラスの前記配列上の最終位置と前記検査配列上の最終位置とが第８の特定のカテゴリに属する要素に占められる確率と、
前記第２のクラスの前記配列上の開始位置と前記検査配列上の開始位置とが第９の特定のカテゴリに属する要素に占められる確率と、
前記第２のクラスの前記配列上の最終位置と前記検査配列上の最終位置とが第１０の特定のカテゴリに属する要素によって占められる確率とをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記検査配列、前記第１のクラスの複数の配列、および前記第２のクラスの複数の配列はアミノ酸配列である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第１のクラスの配列はＣＸＣＲ４タイプのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ＧＰ１２０タンパク質のＶ３ループを含むアミノ酸配列を含み、前記第２のクラスの配列は、ＣＣＲ５タイプのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ＧＰ１２０タンパク質のＶ３ループを含むアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アミノ酸は４つの前もって決められたカテゴリのうち１つに分けられ、前記４つの前もって決められたカテゴリは、Ｈ、Ｋ、およびＲを含む第１のカテゴリと、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｖ、およびＷを含む第２のカテゴリと、Ｃ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹを含む第３のカテゴリと、ＤおよびＥを含む第４のカテゴリとを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
アミノ酸は１２の前もって決められたカテゴリのうちの１つに分けられ、前記１２の前もって決められたカテゴリは、ＡおよびＰを含む第１のカテゴリと、ＦおよびＷを含む第２のカテゴリと、Ｉ、Ｌ、およびＶを含む第３のカテゴリと、Ｍを含む第４のカテゴリと、Ｈを含む第５のカテゴリと、ＫおよびＲを含む第６カテゴリと、Ｄを含む第７のカテゴリと、Ｅを含む第８のカテゴリと、Ｎ、Ｓ、およびＴを含む第９のカテゴリと、Ｑを含む第１０のカテゴリと、ＣおよびＧを含む第１１のカテゴリと、Ｙを含む第１２のカテゴリとを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
アミノ酸は複数の前もって決められたカテゴリのうちの１つに分けられ、前記前もって決められたカテゴリは各アミノ酸の物理化学的特性に基づく、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
２０種類のアミノ酸の各々が２０の前もって決められたカテゴリの１つを構成する、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記検査配列、前記第１のクラスの複数の配列、前記第２のクラスの複数の配列はヌクレオチド酸配列である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
複数のデータポイントに基づきデータポイントを分類するための方法であって、
前記複数のデータポイントを提供するステップと、
前記複数のデータポイントを、各々が基準を満たす複数のデータ部分集合に細分するステップと、
各々が、前記複数のデータ部分集合の各々から１つのデータポイントを選択することによって形成されている複数の訓練集合を決定するステップと、
各々が、前記複数の訓練集合の１つ上にて訓練される複数の分類器を訓練するステップと、
前記複数の分類器に関連するデータポイントについて複数の暫定的な分類を決定するステップと、
前記複数の暫定的な分類の採決に基づき前記データポイントを分類するステップとを含む、方法。
【請求項１３】
前記データポイントは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ＧＰ１２０タンパク質の複数のＶ３ループに関連する複数の測定値を表し、前記方法は、アミノ酸配列をＣＣＲ５クラスの配列またはＣＸＣＲ４クラスの配列として分類するようにされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記分類するステップは多数決に基づく、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記複数のデータポイントは複数のバイオマーカに関連する複数の測定値に関連付けられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記複数のデータポイントは、複数のヌクレオチド酸配列に関連する複数の測定値に関連付けられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記複数のデータポイントは、複数のアミノ酸配列に関連する複数の測定値に関連付けられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記複数のデータポイントは１人以上の人間から得られる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記複数のデータポイントは１匹以上の哺乳類から得られる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
複数の源から得られる複数のデータポイントに基づき分類器を訓練するための方法であって、指定されるデータポイントと複数の基準データポイントの平均との間の距離に従って、前記指定されるデータポイントを重み付けするステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記複数の基準データポイントは、前記指定されるデータポイントを含む前記複数のデータポイントのすべてである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記複数の基準データポイントは、前記指定されるデータポイントを除く他の複数のデータポイントのすべてを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記平均は相加平均である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記平均は幾何平均である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
各データポイントはアミノ酸の配列の単位であり、２つのデータポイントの間の各距離は２つのアミノ酸の配列の相違度の単位であり、距離が大きければ大きいほど、より大きな程度の相違度が表され、距離が小さければ小さいほど、より小さい程度の相違度が表される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記重み付けするステップは直線距離に基づく、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記複数のデータポイントは複数のバイオマーカに関連する複数の測定値に関連付けられる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記複数のデータポイントは、複数のアミノ酸配列に関連する複数の測定値に関連付けられる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記複数のデータポイントは、複数のヌクレオチド配列に関連する複数の測定値に関連付けられる、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記複数のデータポイントは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ＧＰ１２０タンパク質の複数のＶ３ループに関連する複数の測定値に関連付けられ、前記方法はＣＣＲ５クラスの配列またはＣＸＣＲ４クラスの配列としてアミノ酸配列を分類するようにされる、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願への相互参照
本特許出願は、２００８年１０月１７日に出願され、参照により援用される米国仮特許出願第６１／１０６，４０５号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明の実施例は一般的に、配列ベースの検査のための技術に関する。より詳細には、本発明はＨＩＶウイルスの指向性を予測するための計算技術の向上に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＩＶはレンチウイルス（レトロウイルスファミリーの１つ）であり、ＨＩＶに感染すると、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に至り得る。後天性免疫不全症候群は、免疫系が当該ウイルスの影響により機能しなくなり始める人間の病気である。ＨＩＶは、ヘルパーＴ細胞（具体的にはＣＤ４＋Ｔ細胞）、マクロファージ、および樹状細胞といった、人間の免疫系における極めて重要な細胞にまず感染する。これにより免疫反応が低下し得る。ＣＤ４＋Ｔ細胞の数が臨界レベルを下回るほど減ると、細胞性免疫が失われ、肉体は次第に日和見感染しやすくなる。
【０００４】
ＨＩＶウイルスが人間の宿主細胞に入る１つの経路は次のとおりである。すなわち、細胞膜上のＣＤ４を認識し、ＣＤ４に結合し、かつ２つのコレセプタのうちの少なくとも１つ、すなわちＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４、をリクルートする。ＣＣＲ５部位のみをリクルートするウイルスに感染した患者はＣＣＲ５アンタゴニストに基づく薬で治療され得る。したがって、薬の効果的な投与を補助するために正確にウイルスの指向性を特定することは有用である。残念なことに、現在のＨＩＶの指向性の判定技術には多くの限界がある。
【０００５】
現在、指向性の主要な決定因子であると考えられるともに約３５のアミノ酸からなるＨＩＶウイルス上のＧＰ１２０タンパク質のＶ３ループに基づき、指向性を予測する分類器を作り出すために多くの取組みがなされている。
【０００６】
ＨＩＶの指向性を予測するよう、de Jongら（J Virol 66(2):757-765 (1992)）およびFouchierら（J. Clin Microbiol. 33(4):906-911 (1995)）によってまず単純なチャージルールが紹介された。１つのバージョンにおいて、このルールでは、陽性荷電されたアミノ酸が１１位または２５位に存在する場合にはＣＸＣＲ４を用いるウイルス、そうでなければＣＸＣＲ４を用いないウイルスとして、ウイルスが分類される。２００１年には、ReschらがVirology 288(1):51-62(2001)において、Ｖ３ループにおける１６のアミノ酸を用いて指向性を予測するニューラルネットワークモデルを提案した。またPillaiらが、AIDS Res Hum Retroviruses 19(2):145-149 (2003)において、ディシジョンツリーおよびサポートベクトルマシン（ＳＶＭ）を含む機械学習方法を紹介した。
【０００７】
Jensenら（J Virol 77(24):13376-13388(2003)）は、指向性を予測する位置特異的スコアマトリックス（Position Specific Score Matrix（ＰＳＳＭ））法を提案した。２００４年には、Singらが指向性予測目的のためにＲＯＣ曲線下の領域を最大にすることによって学習させた局所化ルールの複合を用いることを提案した（Learning mixtures of localized rules by maximizing the area under the ROC curve. Jose Hernandez-Orallo, editor, 1st International Workshop on ROC Analysis in Artificial Intelligence, pages 89-96, Valencia, Spain, (August 2004））。２００４年にはSingによって、ロスアラモス国立研究所（Los Alamos National Lab（ＬＡＮＬ））からダウンロードされた公衆データを用いて、これらの方法とその他の方法の厳密な比較がなされた（修士論文、マックスプランク・インスティチュート・フォー・インフォーマティックス、２００４）。９９％、９５％、および９０％の特異性での感度について、これらの方法のいくつかの性能の概要が図１Ａおよび図１Ｂに示される。
【０００８】
感度および特異性は、さまざまな２値分類テストの任意のものの性能の統計的な単位である。統計では、特異性は、正確に特定された陰性の割合、たとえば病気を持っていないと正確に特定された健康な人のパーセンテージの単位であると規定される。特異性は、正確に特定された陰性の割合、たとえば病気を持っていないと正確に特定された健康な人のパーセンテージの単位であると規定される。これらの概念は、第１種および第２種過誤の一般的な概念にも非常に関連している。
【０００９】
図１Ａおよび図１Ｂから分かり得るように、一般的に特異性の利得は通常、感度の犠牲により得られる。その逆も同様である。たとえば、９９％の特異性では、感度の範囲は２２％から４４％に及んだ。９５％の特異性では、たとえば、感度の範囲は５５％から７４％に及んだ。９０％の特異性では、感度の範囲は６６％から７９％に及んだ。
【００１０】
ＣＸＣＲ４の指向性または二重指向性を有するウイルスを１つの群として効果的に特定し得るとともに、ＣＣＲ５のみの指向性を有するウイルスを別個かつ個別の群として特定し得ると、臨床設定においてＣＣＲ５アンタゴニストに基づく薬をより効果的に投与することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
我々は、より厳格な臨床要件に合致する、改善されたコンピュータ予測方法を発明した。出願人はここで、ＨＩＶウイルスの指向性の改善された予測のための技術を開示する。
【００１２】
この発明の実施例に従うと、第１のクラス（たとえばＣＸＣＲ４）または第２のクラス（たとえばＣＣＲ５）として検査配列を分類するための技術が開示される。例示的な技術は、第１のクラスの複数の配列を含む第１の訓練集合と第２のクラスの複数の配列を含む第２の訓練集合とを提供するステップを含む。当該技術は、隣接する位置における要素の間の従属性を考慮に入れる複数の位置に関連する複数の確率を決定するステップを含む。
【００１３】
ある実施例では、上記技術は、ある位置と、その前の位置と、その後の位置とを含む複数の位置に関連する複数の確率を決定するステップを含む。上記技術は、第１のクラスの配列上のある位置と検査配列上のある位置とが第１の特定のカテゴリに属する要素によって占められ、上記第１のクラスの上記配列上のその前の位置と検査配列上のその前の位置とが第２の特定のカテゴリに属する要素によって占められ、第１のクラスの配列上のその後の位置と検査配列上のその後の位置とが第３の特定のカテゴリに属する要素によって占められる確率を決定するステップを含む。
【００１４】
当該技術は、第２のクラスの配列上のある位置と検査配列上のある位置とが第４の特定のカテゴリに属する要素によって占められ、第２のクラスの配列上のその前の位置と検査配列上のその前の位置とが第５の特定のカテゴリに属する要素によって占められ、第２のクラスの配列上のその後の位置と検査配列上のその後の位置とが第６の特定のカテゴリに属する要素によって占められる確率を決定するステップを含む。
【００１５】
ある実施例に従うと、２組の複数の要素、すなわち第１の配列上の一方と第２の配列上の他方とは、対応する要素の各対の各々がアミノ酸の特定の前もって決められたカテゴリに属する場合、同じタイプであると考えられる。実施例によっては、当該アミノ酸の前もって決められたカテゴリは異なって規定することができる。この分類化は、配列の類似性を比較するのに必要とされる計算の複雑さを低減するよう用いることができる。
【００１６】
一実施例に従うと、２０の公知のアミノ酸は４つのカテゴリに分けられる。第１のカテゴリはＨ、Ｋ、およびＲ（それぞれヒスチジン、リジン、およびアルギニン）からなり、第２のカテゴリはＡ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｖ、およびＷ（アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、バリン、およびトリプトファン）からなり、第３のカテゴリはＣ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹ（システイン、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、およびチロシン）からなり、第４のカテゴリはＤおよびＥ（アスパラギン酸およびグルタミン酸）からなる。
【００１７】
別の実施例では、２０の公知のアミノ酸は１２のカテゴリに分けられる。第１のカテゴリはＡおよびＰからなり、第２のカテゴリはＦおよびＷからなり、第３のカテゴリはＩ、Ｌ、およびＶからなり、第４のカテゴリはＭからなり、第５のカテゴリはＨからなり、第６のカテゴリはＫおよびＲからなり、第７のカテゴリはＤからなり、第８のカテゴリはＥからなり、第９のカテゴリはＮ、Ｓ、およびＴからなり、第１０のカテゴリはＱからなり、第１１のカテゴリはＣおよびＧからなり、第１２のカテゴリはＹからなる。
【００１８】
ある実施例に従うと、検査配列を第１のクラス（たとえばＣＸＣＲ４）または第２のクラス（たとえばＣＣＲ５）に分類するための技術は、上述した複数の確率に基づき検査配列についてスコアを決定するステップと、スコアに基づき検査配列を第１のクラスまたは第２のクラスとして分類するステップとを含む。
【００１９】
この発明の別の実施例は、多数の分類器の採決に基づき検査データポイントを分類するための技術を提供する。当該技術は、複数のデータポイントを含む訓練集合を提供するステップと、複数のデータポイントを複数のデータ部分集合に細分するステップとを含む。特定の実施例では、各患者から採取したデータポイントはデータ部分集合にグループ化してもよい。その代わりに、他の特定の実施例では、特定の場所（たとえば、ある都市）の患者から採取したデータポイントを１つの特定のデータ部分集合にグループ化してもよい。
【００２０】
当該技術は、各データ部分集合からの１つのデータポイントにより各々形成される複数の訓練集合を形成するステップと、複数の訓練集合のうちの１つに各々が基づく複数の分類器を訓練するステップとを含む。各患者からのデータポイントが特定のデータ部分集合にグループ化される実施例では、各データポイントが個別の患者から得られ、データポイントの総数が患者の数に等しい複数のデータポイントから、各訓練集合が作成される。各場所からのデータポイントが特定のデータ部分集合にグループ化される実施例では、各データポイントが個別の場所から得られ、データポイントの総数が場所の数と等しい複数のデータポイントから、各訓練集合が作成される。
【００２１】
当該技術は、上記のように求められた訓練集合上で訓練される複数の分類器を用いて検査データポイントについて複数の暫定的な分類を決定するステップをさらに含む。当該技術は、複数の暫定的な分類の採決に基づき検査データポイントを分類するステップを含む。この実施例に関連し得る複数のデータポイントは、バイオマーカ、アミノ酸配列、およびヌクレオチド配列などを含み得る。
【００２２】
この発明の別の実施例では、何らかの複数の基準データポイントからの距離に従って個々のデータポイントを重み付けすることに基づき分類器を訓練するための技術を提供する。当該複数の基準データポイントは、合計のデータポイントと大域的に規定され得るか、または各々の個々のデータポイントについては、当該個々のデータポイントの各々を除く合計のデータポイントと個別に規定され得る。
【００２３】
実施例によっては、重み付けは直線距離、幾何学的な距離、または他のタイプの距離に基づく。離れたアンダーサンプリングデータポイント（すなわち複数の基準データポイントから遠く離れたポイント）に重きを置くことにより、当該方法はオーバサンプリングデータポイント（すなわち複数の基準データポイントに近いポイント）に対してアンダーサンプリングデータポイントを補償することを試みる。
【００２４】
この実施例では、いくつかのデータポイントがオーバサンプリングされる源から得られ、その他のデータポイントが相対的にアンダーサンプリングされる源から得られる。当該技術は、何らかの複数の基準データポイントの平均からの距離に従って複数のデータポイントの各々を重み付けするステップを含む。この実施例に関連し得る複数のデータポイントはバイオマーカ、アミノ酸配列、およびヌクレオチド配列などを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】ＨＩＶウイルスの指向性を予測するためのさまざまな先行する既存の技術の性能を示す簡略ＲＯＣプロットの図である。
【図１Ｂ】ＨＩＶウイルスの指向性の予測のための対象の例示的な領域に焦点を当てた簡易グラフの図である。
【図２】この発明の実施例に従った、検査データポイントを分類するための技術を概して示す簡略図である。
【図３】この発明の実施例に従った、位置特異的スコアマトリックスを用いて前もって決められたカテゴリに属すると検査データポイントを判定するための技術を示す簡略図である。
【図４Ａ】この発明の実施例に従った、指向性を予測するための位置特異的スコアマトリックスに関連する数学モデルを示す図である。
【図４Ｂ】この発明の実施例に従った、指向性を予測するための位置特異的スコアマトリックスに関連する数学モデルを示す図である。
【図４Ｃ】この発明の実施例に従った、指向性を予測するための位置特異的スコアマトリックスに関連する数学モデルを示す図である。
【図５Ａ】この発明の実施例に従った、アミノ酸を分類するための実施例を示す図である。
【図５Ｂ】この発明の実施例に従った、アミノ酸を分類するための実施例を示す図である。
【図６】多数の分類器の採決に基づいてデータポイントを分類するための技術を示す簡易フローチャートの図である。
【図７】この発明の実施例において、訓練集合を重み付けするための技術を例示する簡易フロー図である。
【図８】この出願に記載される発明のさまざまな実施例を実施するよう用いられ得るコンピュータシステムの簡易ブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の実施例は遺伝子に基づく検査のための技術に適用され得る。より詳細には、本発明はＨＩＶウイルスの指向性を予測するための計算技術の向上のために有用である。
【実施例】
【００２７】
Ａ．配列上の隣り合う位置における要素の間の従属性を考慮に入れた検査配列の分類技術
この発明の実施例は、向上したＰＳＳＭに基づくモデルに基づいて検査配列を分類するための技術を提供する。位置特異的スコアマトリックスは、ある要素が仮想配列上の特定の位置を占める確率に関して、訓練集合で情報を示す方法を提供する。位置特異的スコアマトリックスは、２つの仮想配列上の各要素の特異性を比較することにより、２つの仮想配列が同じクラスに属する確率を評価するよう用いられ得る。
【００２８】
例示的なＰＳＳＭでは、各列（または実施例によって、場合によっては各行）は、要素のタイプ（たとえば、ＤＮＡ配列についてはＡ、Ｃ、Ｇ、またはＴ；タンパク質配列について２０の公知のアミノ酸のうちの１つ）を表し得る。タイプＡの要素Ｉがすべての知られている結合部位にわたって強く保存される場合、たとえば、マトリックスの正規化されたバージョンは、ｉ＝Ｉ、ｊ＝Ａでは１、ｉ＝Ｉ、ｊ≠Ａでは０になり得る。一般に、あるタイプの要素を各位置が含む確率は、隣接する位置における要素からは独立して決定される。
【００２９】
しかしながら、ある実施例に従うと、独立した要素によって隣接する位置が占められるという前提は現実には常には存在しない。出願人は、要素間の適量の従属性を考慮した確率モデルを導入する。ある実施例に従うと出願人は、ＨＩＶの指向性を推定するために配列の同時分布をよりよく処理するよう、従属した確率を有するＰＳＳＭモデルを導入する。
【００３０】
一実施例では、各位置がその前の位置に従属するマルコフ確率モデルが想定される。配列において一方向の従属が付加されることを緩和することにより、各位置がすぐ隣の位置に従属することを前提としたより専用のマルコフモデルが作成され得る。
【００３１】
図１ＡはＨＩＶウイルスの指向性を予測するためのさまざまな先行する既存技術の性能を示す簡略化されたＲＯＣプロットである。ｘ軸に沿って示されるのは、定義上は（１−特異性）に等しい偽陽性率である。ｙ軸上に示されるのは、定義上は感度に等しい真陽性率である。これらの方法の厳密な比較が、ロスアラモス・ナショナルラボ（ＬＡＮＬ）からダウンロードされた公衆データに基づき行われる。
【００３２】
図１Ｂは、この発明の実施例に従った、対象の例示的な領域に焦点を当てた簡易グラフである。当該グラフは特に、ＨＩＶウイルスの指向性を予測するための従来公知の技術の性能を示す。当該実施例に従った対象の範囲は、９０％から９９％の間の特異性に及ぶ。対応する感度の範囲は、２０％を若干上回ったところから約８０％に及ぶ。
【００３３】
【表１】
2012506099.tif 000002
【００３４】
表Ｉは、本発明の実施例を含む、ＨＩＶウイルスの指向性を予測するためのいくつかの技術の性能の簡略図である。本発明の実施例（表中「新しい方法」）を含むさまざまな技術の場合の感度に関する結果が、さまざまな特異性に対して与えられる。
【００３５】
表Ｉならびに図１Ａおよび図１Ｂから分かり得るように、一般的に特異性の利得は通常、感度の犠牲により得られる。その逆も同様である。たとえば、９９％の特異性では、感度の範囲は２２％（「ディシジョンツリー」）から４４％（「ＳＶＭ：線形のカーネル」）に及ぶ。９５％の特異性では、感度の範囲は５５％から７４％に及ぶ。９０％の特異性では、感度の範囲は６６％から７９％に及ぶ。
【００３６】
特異性および感度の両方がこの発明の実施例によって提供される技術によって向上され得る。たとえば９９％の特異性では、従来公知の技術の場合の平均である約４０％（たとえば、ＰＳＳＭの場合は平均３７％、ＳＶＭ：線形カーネルの場合は平均４４％）から出願人が開示する例示的な技術の場合の５７−５８％にまで感度が向上した。同様に、９５％の特異性では、同様の感度が約６９％から７７％に向上した。９０％の特異性では、同様の感度が約７８％から８５％に向上した。
【００３７】
図２は、この発明の実施例に従った、検査データポイントを分類するための技術を概して示す簡易フローチャートである。この実施例に従うと、当該技術は、第１のクラスの訓練集合を決定するステップ（２０１０）と、第２のクラスの訓練集合を決定するステップ（２０２０）と、第１のクラスまたは第２のクラスに属するものとして検査データポイントを分類するのに用いられ得る分類器を訓練するステップ（２０３０）とを含む。分類器は、配列上の隣接する位置における要素の間の従属性を考慮した１つ以上の位置特異的スコアマトリックスに基づくべきである。
【００３８】
ほとんどの基本的な場合、分類器は、データポイントの１つのクラス（すなわち第１のクラス）を認識するよう訓練される。第１のクラスではないと認識されるデータポイントは第２のクラスに割当てられる。実施例によっては、分類器はデータポイントの２つより多いクラスを認識するよう訓練されてもよい。その場合、複数のクラスに対応する訓練集合の複数の集合が必要とされ得る。
【００３９】
いくつかの実施例では、以下のいくつかの実施例で開示されるように１つより多い分類器が用いられてもよい。実施例によっては、分類器のうちのいくつかがクラスの部分集合を認識するよう特化され、その他の分類器が他のクラスの部分集合を認識するよう特化されてもよい。他の実施例では、分類器の各々は、すべてのクラスの集合を認識するよう訓練されてもよい。当業者には、このような変形例の多くは可能であり認識できる。これらの変形例のすべてはこの発明の一部であると考えられ、本願の範囲内にあるとする。
【００４０】
一般的に、１つ以上の位置特異的スコアマトリックスに基づき分類器を訓練する多くの方法が存在する。図３は、隣接する位置の従属性を考慮した位置特異的スコアマトリックスに基づいて検査データポイントを決定するための技術を示す簡略図である。ある実施例に従うと、分類器の訓練は、１つ以上の位置特異的スコアマトリックスを決定することに基づく。例示的な技術は、各マトリックスの個々のエントリが（第１のクラスの）原型配列上の位置同士の従属性を考慮する第１の位置特異的スコアマトリックスを、第１のクラスの訓練集合に基づいて作成するステップ（３１１０）を含む。当該技術は、各マトリックスの個々のエントリが（第２のクラスの）原型配列上の位置同士の従属性を考慮する第２の位置特異的スコアマトリックスを、第２のクラスの訓練集合に基づいて作成するステップ（３１２０）を含む。
【００４１】
これらの２つの位置特異的スコアマトリックスに基づき、当該技術は第１の位置特異的スコアマトリックスに関連する第１のスコアを処理するとともに、第２の位置特異的スコアマトリックスに関連する第２のスコアを処理するステップ（３１３０）を含む。さらに、当該技術は、第１のスコアと第２のスコアとの比に基づき、検査データポイントについての分類スコアを決定するステップ（３１４０）を含む。
【００４２】
図４Ａ、図４Ｂ、および図４Ｃは、指向性を予測するために第１の位置特異的スコアマトリックスおよび第２の位置特異的スコアマトリックスを作成するのに用いることができる３つの例示的な数学モデルを示す。
【００４３】
従来、ＰＳＳＭ法は、配列全体を構成する統計的に独立したエンティティとしてＶ３ループにおける異なるアミノ酸をモデリングすることを伴う。数学的に言うと、このようなＰＳＳＭ法は、Ｖ３ループ配列Ｓ＝｛ｓ1，ｓ2，…，ｓN｝といった配列の尤度を、
【００４４】
【数１】
2012506099.tif 000003
【００４５】
［式中、Ｎは配列における要素の数であり、Ｖ３ループの配列の場合は３５である。］
としてモデリングする。
【００４６】
サンプルのウイルスがＣＸＣＲ４をコレセプタとして用い得る（または用い得ない）尤度を決定するためのスコアＳは以下の式によって計算され得る。
【００４７】
【数２】
2012506099.tif 000004
【００４８】
各位置ｉ（＝１，２，…，３５）の各アミノ酸ａ（＝１，２，…，２０）（すなわち２０の公知のアミノ酸）について、
【００４９】
【数３】
2012506099.tif 000005
【００５０】
が訓練データから予測される。ある実施例に従うと、当該方法では、すべての配列が同じ長さである必要がある。この実施例では、すべての配列はＬＡＮＬデータベースにおける配列から集計された共通基準ＨＩＶのＶ３ループ配列に対して整列され得る。残りのアミノ酸のみが考慮されるように、挿入物は取り除かれる。一実施例では、必要に応じてギャップが挿入され得、０をスコアに与える。このモデルでは、配列上のさまざまな位置を占める要素が互いに独立していると考えられる。
【００５１】
ある実施例に従うと、各クラスまたは訓練集合における配列の同時分布をよりよくモデリングするよう、隣接するアミノ酸の適量の従属性が導入され得る。当該実施例に従うと、各位置がその前の位置に従属するマルコフ確率モデルが想定され得る。当該実施例に従うと、ＣＸＣＲ４については図４Ａ、ＣＣＲ５については図４Ｂに示されるように、配列において一方向の従属性が付加されることを緩和することにより、各位置がすぐ隣の位置に従属することを前提としたより専用のマルコフモデルが作成され得る。
【００５２】
図４Ａに示される実施例に従うと、従来のＰＳＳＭでは（始めおよび終わりの要素について）
【００５３】
【数４】
2012506099.tif 000006
【００５４】
が規定され得る。中間の要素については、対応するウィルスがＣＸＣＲ４をコレセプタとして用い得る場合、ｉ番目の位置の要素（たとえばアミノ酸）がＳｉであるともにその周りのアミノ酸がそれぞれＳｉ−１およびＳｉ＋１である確率を示すよう
【００５５】
【数５】
2012506099.tif 000007
【００５６】
が、用いられ得る。図４Ｂに示される実施例に従うと、ＰＳＳＭでのように、
【００５７】
【数６】
2012506099.tif 000008
【００５８】
が規定され、同様に、対応するウィルスがＣＣＲ５をコレセプタとして用い得る場合、ｉ番目の位置にある要素（たとえばアミノ酸）がＳｉであるとともにその周りのアミノ酸がそれぞれＳｉ−１およびＳｉ＋１である確率を示すよう
【００５９】
【数７】
2012506099.tif 000009
【００６０】
が規定され得る。
図４Ａおよび図４Ｂにおいて導入されたＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５に基づく擬似尤度スコアの比が、図４Ｃに示されたもののように決定される。特定の実施例によっては、スコアは、図４Ｄに示されるように指向性を判定することに関して位置の相対的な重要性に関する前もって決められた知識に従って異なる位置が異なって重み付けされることを可能にするように重み係数Ｗｉによりさらに改変され得る。
【００６１】
５位、１１位、および２５位は、当該文献において特に重要であるように示され、一実施例に従うと重み３が与えられ得る。７位、８位、１０位、１３位、１８位〜２２位、２４位、２７位および３２位も、２００１年のReschらにおいて、重要と示されており、この実施例に従うと、重み２が与えられ得る。他の位置は通常の重み１を有するよう割当てられ得る。
【００６２】
図５Ａおよび図５ＢはＰＳＳＭを決定するために必要とされる計算を簡略化するようにされる実施例に従った、アミノ酸を分類するための２つの実施例を示す。ある実施例に従うと、位置ｉにて
【００６３】
【数８】
2012506099.tif 000010
【００６４】
を予測するよう、２０×２０＝４００の分布が、可能性のある４００通りの組み合わせ（Ｓｉ−１、Ｓｉ＋１）に対応する訓練データから予測される必要がある。これは計算上非常に集中的なモデルとなり得る。一実施例では、当該モデルはアミノ酸を特定の前もって決められたカテゴリに組込むことにより簡略化され得る。
【００６５】
例として、２０のアミノ酸は、それらの物理化学的特性に従って、以下の４つの前もって決められたカテゴリにグループされ得る。すなわち、図５Ａに示されるようにカテゴリ１としてＨ、Ｋ、およびＲ；カテゴリ２としてＡ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｖ、およびＷ；カテゴリ３としてＣ、Ｇ、Ｎ、Ｑ、Ｓ、Ｔ、およびＹ；カテゴリ４としてＤおよびＥとする。代替的には、当該２０のアミノ酸は、１２のより小さい前もって決められたカテゴリにグループ分けされ得る。すなわち、図５Ｂに示されるように、カテゴリ１としてＡおよびＰ；カテゴリ２としてＦおよびＷ；カテゴリ３としてＩ、Ｌ、およびＶ；カテゴリ４としてＭ；カテゴリ５としてＨ；カテゴリ６としてＫおよびＲ；カテゴリ７としてＤ；カテゴリ８としてＥ；カテゴリ９としてＮ、Ｓ、およびＴ；カテゴリ１０としてＱ；カテゴリ１１としてＣおよびＧ；カテゴリ１２としてＹである。
【００６６】
一実施例では、ｓｉ−１およびｓｉ＋１について計算する場合、４つの主なカテゴリのみが用いられる。いくつかの実施例では、４００の分布の代わりに、１６の分布のみが計算される必要がある。いくつかの実施例では、ｓｉについて２０のアミノ酸の代わりに、分布
【００６７】
【数９】
2012506099.tif 000011
【００６８】
が１２の少ないカテゴリ上で規定され、これにより計算がさらに簡略化される。
いくつかの実施例では、アミノ酸自身の代わりにアミノ酸の小さいカテゴリの同一性が周辺分布の標本空間を構成している場合は、各グループにおけるアミノ酸の周辺分布
【００６９】
【数１０】
2012506099.tif 000012
【００７０】
［式中、ａ＝１，２，…１２およびｉ＝１，２，…，３５である。］
が各位置にて推定される。例示的な計算では、擬似度数が任意の小さい数である０．１に設定され得る。条件付確率
【００７１】
【数１１】
2012506099.tif 000013
【００７２】
［式中、ｉ＝１，２，…，３５、ａ＝１，２，…，１２、およびａ−１，ａ１＝１，２，…，４である。］
が推定される場合、位置ｉ−１にてａ−１および位置ｉ＋１にてａ１を有する訓練データ中の配列の数が少ないため、
【００７３】
【数１２】
2012506099.tif 000014
【００７４】
が擬似度数として用いられ得る。
特定の実施例では、γは、入力される訓練配列の寄与率を調節するよう用いられ得る定数である。この係数は、検査されるデータ集合の多くに対して１０に設定されている。これらの実施例では、擬似度数は、実情報なしでの条件付確率のもっとも有利な推測を示す。一般に、（ａ、ａ−１、ａ１）の実際の組合せを見ない場合、もっとも有利な推測は単に周辺分布である。これらの実施例において、γが大きければ大きいほど、位置ｉ−１にてａ−１および位置ｉ＋１にてａ１を有する各配列からの寄与率が小さくなる。
【００７５】
実施例によっては、標準的な整列した配列と比較して、ギャップが配列に存在する場合、当該ギャップに関連する要素は改変されるべきである。ｓｉが整列した配列におけるギャップの場合、ｓｉのスコアへの寄与率
【００７６】
【数１３】
2012506099.tif 000015
【００７７】
は自動的に０に設定される。当該実施例では、ｓｉが実際のアミノ酸である場合、以下の２つの可能性が存在する。第１の場合は、ｓｉ−１およびｓｉ＋１のうち１つのみがギャップであるという可能性である。第２の場合は、ｓｉ−１およびｓｉ＋１の両方がギャップであるという可能性である。第１の場合に対応するよう、部分的な条件付分布の対数比、すなわちｓｉ−１およびｓｉ＋１のどちらかがギャップであるかに依存する
【００７８】
【数１４】
2012506099.tif 000016
【００７９】
が、スコア計算における対応する項を置き換えるのに用いられ得る。部分的な条件付分布
【００８０】
【数１５】
2012506099.tif 000017
【００８１】
は、一実施例に従うと、位置ｉ−１にてａ−１および位置ｉ＋１にてａ１を有する配列の数が大きくなる場合に、定数γが５に設定され得るということを除いて同様の態様で推定され得る。第２の場合では、当該対数比を計算するよう、周辺分布が条件付分布を置き換えるように用いられ得る。
【００８２】
実験データ
表Ｉに示される結果を確認するようさまざまな実験を行った。１つの検査では、指向性を有するＨＩＶのＶ３ループの配列をＬＡＮＬデータベースからダウンロードした。ＣＣＲ５もしくはＣＸＣＲ４または二重の指向性以外の指向性を有する配列は除去した。次いで配列を基準配列「ＣＴＲＰＮＮＮＴＲＫＳＩＨＩＧＰＧＲＡＦＹＴＴＧＥＩＩＧＤＩＲＱＡＨＣ」に整列させ、アミノ酸Ｃで始まらないまたは終わらない配列は除去した。ＣＣＲ５の指向性を有する１３１４の配列と、ＣＸＣＲ４または二重指向性のいずれかを有する４８６の配列とが分析のために利用可能となった。
【００８３】
データ集合について、データの品質を保証するよう異なる指向性を有する同一の配列を取除くとともに、ユニークでない配列を取除いた。最後に、３７５人の患者からの６０６のユニークなＣＣＲ５の指向性配列と、９０人の患者からの２１３のユニークなＣＸＣＲ４または二重指向性の配列とを当該分析に含めた。
【００８４】
実験では、インハウスのデータ（ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４または二重指向性）およびモノグラム（Monogram）社から購入した配列（ＣＸＣＲ４または二重指向性）を分析に含めた。１４２２のＣＣＲ５の指向性配列と６１７のＣＸＣＲ４または二重指向性の配列とを集約した。相反するまたは冗長な配列を取除いた後、３８１人の患者からのＣＣＲ５の指向性を有する６２１のユニークな配列と、１１３人の患者からのＣＸＣＲ４または二重指向性を有する２６２のユニークな配列とを分析に用いた。当該追加のデータの質は、ＬＡＮＬデータベースからの配列の質よりも高いと考えられる。
【００８５】
各相互検証において、ＣＣＲ５の指向性を有する１００の配列と、ＣＸＣＲ４または二重指向性を有する〜２５人の患者とが、検査サンプルとして選択された。これらはすべて異なる患者からのものである。他の患者からの配列を訓練サンプルとして用いた。ＬＡＮＬデータ集合および拡張データ集合上の新しいアルゴリズムの性能が表Ｉに示される。
【００８６】
Ｂ．多数の分類器に基づいてデータポイントを分類するための技術
この発明の別の局面は多数の分類器を形成することに基づいてデータポイントを分類することに関する。この方法は、データ集合をデータ部分集合の集合に細分するステップと、各データ集合から１つのデータポイントをサンプリングすることによって各々作成される複数の訓練集合を形成するステップと、当該複数の訓練集合に基づき複数の分類器を訓練するステップと、当該複数の分類器の決定を採決するステップとを含む。
【００８７】
ＨＩＶウイルスに感染した患者についての分類器を訓練するための特定の実施例では、訓練データの集合は幾人かの患者から得られる。全データ集合に対して１つの分類器を構築する代わりに、多くの分類器が構築され得る。各患者からのデータは、個々のデータ部分集合を形成するものとして規定され得る。次いで、各データ部分集合（すなわち患者）から１つのデータポイントをランダムに得る事により個々のデータ部分集合の各々から複数の訓練集合が得られ得る。したがって、この実施例に従うと、同じ患者からのデータ部分集合の他の配列からの情報が無視され得る。次いで各分類器は、訓練集合の各々に基づいて訓練され得る。次いで、最終の予測結果が分類器による採決に基づいて得られ得る。
【００８８】
図６は、多数の分類器の採決に基づいてデータポイントを分類するための技術を示す簡易フローチャートである。ある実施例に従うと、訓練集合に含まれる情報をより十分に活用するための技術６０００が提供される。この技術は、データ集合の集合を提供するステップ（６０１０）と、当該データ集合をデータ部分集合の集合に細分するステップと（６０２０）、各データ部分集合から１つのデータポイントを選択することによって各々が形成される訓練集合の集合を決定するステップ（６０３０）と、訓練集合の１つ上で各々が訓練される分類器の集合を作成するステップ（６０４０）とを含む。
【００８９】
当該技術は、分類器の集合に基づき検査データポイントについて暫定的な分類の集合を決定するステップ（６０５０）と、暫定的な分類の集合の採決に基づき検査データポイントの分類を決定するステップ（６０６０）とをさらに含む。実施例によっては、このような情報を完全に活用する多数決法が提案され得る。たとえば２／３採決といった他のタイプの方法も用いられ得る。実施例によっては、この方法は、本発明の範囲および精神から逸脱することがなければ、特定のデータ集合の動的な評価を伴ってもよい。
【００９０】
さらに別の実施例では、データの集合は、たとえば場所１、場所２、および場所３といった３つの地理上の場所から得られた患者について得られてもよい。データの集合は、同じ数のポイントを各場所から含む必要はないが、たとえば、場所１からのデータポイントを５つ、場所２からデータポイントを８つ、場所３からデータポイントを１０つ含んでもよい。データ集合からのデータをより十分に活用するよう、各訓練データ集合は１つのデータポイントを場所１からランダムに選択し、１つのデータポイントを場所２からランダムに選択し、１つのデータポイントを場所３からランダムに選択することによって形成される、少数の訓練データ集合が、形成されてもよい。次いで、当該訓練データ集合は、多数の分類器を訓練するよう用いられる。検査データポイントを分類するために、多数の分類器による決定の単純な多数決がなされ、これにより検査データポイントについての最終的な分類が得られる。
【００９１】
Ｃ．複数の基準データポイントからの平均距離に基づいて訓練集合を重み付けするための技術
本発明のある局面に従うと、複数の密接に関連した源から得られるデータを処理する技術が開示される。一例では、ある患者から複数のＨＩＶ配列が得られる。（なお、ある患者からのすべての配列を含めると、分類器にバイアスが導入される場合がある。）別の例では、多くの配列が異なる患者から得られる。しかしながら、異なる患者からのウイルスの配列の標本空間の重複（たとえば、患者が同じ源から感染し、その結果、異なる患者からのサンプルが高い程度の類似性を共有する場合に起こり得る）により、個別の患者からのデータ集合を含めると不必要にバイアスが導入される場合もある。
【００９２】
上記の両方の場合では、アミノ酸分布の計算の間にどのウイルスのサンプルが独立しているかについての仮定によって、バイアスが分類法に導入される場合がある。このようなバイアスを部分的に補償するために、配列再重み付け方法が利用される。
【００９３】
ある実施例に従うと、基準データ集合までの指定される配列の距離に関連するよう、訓練集合における配列に対して対応する重みを割当ててもよい。当該距離は、指定されるデータポイントから基準データ集合の平均まで計算され得る。一般的に距離は２つの配列上の位置同士の類似性の程度として規定され得る。この実施例に従うと、アンダーサンプリングされた源からのデータポイントに重きが置かれ得るとともに、オーバサンプリングされた源からのデータポイントには重きが置かれなくなり得る。
【００９４】
図７は、この発明の実施例において、訓練集合を重み付けするための技術を例示する簡易フロー図である。ある実施例に従うと、当該技術は、いくつかの源が他の源に対してオーバサンプリングされているさまざまな源からサンプリングされたデータポイントの集合を得るステップ（７０１０）と、データポイントの集合の各々に対して複数の基準データポイントを決定するステップ（７０２０）と、指定されるデータポイントから複数の基準データポイントの平均までの距離を決定するステップ（７０３０）と、指定されたデータポイントから複数の基準データポイントの何らかの平均までの距離に従って各データポイントを重み付けするステップ（７０４０）と、訓練集合をデータポイントの重みに従って形成するステップとを含む（７０５０）。
【００９５】
特定の実施例によっては、複数の基準データポイントは、すべてのデータポイントについて同じまたは各データポイントごとに異なってもよい。複数の基準データポイントが同じである実施例に従うと、当該複数の基準データポイントは単純に全データ集合である。複数の基準データポイントが各データポイントごとに異なる実施例に従うと、指定されたデータポイントについての複数の基準データポイントは、当該指定されたデータポイントを除く全データ集合であってもよい。実施例によっては、
【００９６】
【数１６】
2012506099.tif 000018
【００９７】
のような確率分布の予測は、訓練集合を構成するデータに関連する距離基準に比例して重み付けされる。
【００９８】
代表的なコンピュータシステム
この出願に開示される技術の多くの局面はコンピュータシステムによって実現され得る。図８は、この出願に記載されるさまざまな発明の実施例を実施するよう用いられ得るコンピュータシステム１００の簡易ブロック図である。図８に示されるように、コンピュータシステム１００は、多くの周辺サブシステムインターフェイスとバスサブシステム１０４を介して通信するプロセッサ１０２を含む。これらの周辺サブシステムインターフェイスは、記憶サブシステム１０６を含み得る。記憶サブシステム１０６は、メモリサブシステム１０８と、ファイル記憶サブシステム１１０と、ユーザインターフェイス入力装置１１２と、ユーザインターフェイス出力装置１１４と、ネットワークインターフェイスサブシステム１１６とを含むことができる。
【００９９】
バスサブシステム１０４は、さまざまな構成要素とコンピュータシステム１００のサブシステムとを意図するように互いに通信させるための機構を提供する。バスサブシステム１０４は単一のバスとして概略的に示されるが、バスサブシステムの代替的な実施例では複数のバスが用いられてもよい。
【０１００】
ネットワークインターフェイスサブシステム１１６は他のコンピュータシステム、ネットワーク、およびポータルへのインターフェイスを提供する。ネットワークインターフェイスサブシステム１１６は他のシステムからデータを受取るとともにデータをコンピュータシステム１００から他のシステムに送信するためのインターフェイスとして機能する。
【０１０１】
ユーザインターフェイス入力装置１１２は、キーボードと、マウス、トラックボール、タッチパッド、またはグラフィックスタブレットといったポインティングデバイスと、スキャナと、バーコードスキャナと、ディスプレイに組込まれるタッチスクリーンと、音声認識システム、マイクロホンといった音声入力装置と、他のタイプの入力装置とを含んでもよい。一般的に、「入力装置」という用語の使用は、情報をコンピュータシステム１００に入力するためのすべての可能なタイプの装置および機構を含むよう意図される。
【０１０２】
ユーザインターフェイス出力装置１１４は、ディスプレイサブシステム、プリンタ、ファックスマシン、または音声出力装置といった非表示提示装置などを含んでもよい。ディスプレイサブシステムは陰極線管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）といったフラットパネル装置、または投影装置などであってもよい。一般的に、「出力装置」という用語の使用は、情報をコンピュータシステム１００から出力するためのすべての可能なタイプの装置および機構を含むよう意図される。
【０１０３】
記憶サブシステム１０６は、本発明の機能を提供する基礎的なプログラムおよびデータ構造を格納するよう構成され得る。本発明の機能を提供するソフトウェア（コードモジュールまたは命令）は記憶サブシステム１０６に格納され得る。これらのソフトウェアモジュールまたは命令は、プロセッサ１０２によって実行され得る。記憶サブシステム１０６はさらに、本発明に従って用いられるデータを格納するためのリポジトリを提供してもよい。記憶サブシステム１０６は、メモリサブシステム１０８およびファイル／ディスク記憶サブシステム１１０を含み得る。
【０１０４】
メモリサブシステム１０８は、プログラム実行の間に命令およびデータを格納するためのメインランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）１１８と、固定命令が格納される読出し専用メモリ（ＲＯＭ）１２０とを含む多くのメモリを含み得る。ファイル記憶サブシステム１１０は、プログラムおよびデータファイルのための持続的（不揮発性）記憶装置を提供し、ハードディスクドライブ、フロッピーディスク（登録商標）ドライブおよび関連するリムーバブル媒体、コンパクトディスクを使った読出し専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）ドライブ、光学ドライブ、リムーバブル媒体カートリッジ、ならびに他の同様の記憶媒体を含み得る。
【０１０５】
コンピュータシステム１００は、パーソナルコンピュータ、ポータブルコンピュータ、ワークステーション、ネットワークコンピュータ、メインフレーム、キオスク、サーバ、または任意の他のデータ処理システムを含むさまざまなタイプのものであり得る。コンピュータおよびネットワークの絶えず変化する性質により、図７に示されるコンピュータシステム１００の記載は単に、コンピュータシステムの好ましい実施例を例示する目的のための例として意図されているに過ぎない。図７に示されるシステムよりも多いまたは少ない構成要素を有する多くの他の構成が可能である。
【０１０６】
この発明の特定の実施例を記載してきたが、さまざまな改変例、変更例、代替的な構造、および均等例もこの発明の範囲に含まれる。記載された発明は、ある特定のデータ処理環境での動作に限定されず、複数のデータ処理環境において自由に動作する。さらに、特定の処理およびステップの連なりを用いて本発明を記載したが、本発明の範囲は記載された処理およびステップの連なりに限定されないということは当業者には明らかなはずである。
【０１０７】
さらに、ハードウェアおよびソフトウェアの特定の組合せを用いて本発明を記載してきたが、ハードウェアおよびソフトウェアの他の組合せも本発明の範囲内であるということは認識されるべきである。本発明は、ハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの組合せを用いて実現されてもよい。
【０１０８】
明細書および図面は、したがって、限定ではなく例示的であるとみなされるべきである。しかしながら、本発明のより広い精神および範囲から逸脱することがなければ、追加、削減、削除、ならびに他の改変および変更も可能であることは明らかであろう。
【図２】
2012506099.tif 000019
【図３】
2012506099.tif 000020
【図４Ａ】
2012506099.tif 000021
【図４Ｂ】
2012506099.tif 000022
【図４Ｃ】
2012506099.tif 000023
【図４Ｄ】
2012506099.tif 000024
【図５Ａ】
2012506099.tif 000025
【図５Ｂ】
2012506099.tif 000026
【図６】
2012506099.tif 000027
【図７】
2012506099.tif 000028
【図８】
2012506099.tif 000029
【図１Ａ】
2012506099.tif 000030
【図１Ｂ】
2012506099.tif 000031
【配列表】
2012506099000001.app
【国際調査報告】
2012506099.tif 000032
2012506099.tif 000033
2012506099.tif 000034