(57)【要約】  【課題】  【解決手段】  本発明は、ＪＡＫ３の活性を調節する（例えば阻害する）方法に関するものであり、化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容可能な塩とＪＡＫ３を接触させる行程を有し、ここにおいて構成因子は本明細書で提供されるものである。本発明はさらに、例えば炎症性及び自己免疫性疾患を含むＪＡＫ−３に関連した疾患を治療するための、新規化合物及び組成物、さらにはＪＡＫ３阻害剤と同様なものを調合する方法及び使用する方法を提供する。  【選択図】      化１
2012517448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＪＡＫ３の活性を阻害する方法であって、化学式Ｉの化合物：
【化６４】
2012517448.tif 000069
或いはその薬学的に許容可能な塩を前記ＪＡＫ３に接触する工程を有する方法であり、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｗ１−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１であり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８−Ｗ１−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキル；Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されるものであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、およびＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されるものであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されるものであり；
各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−から選択されるものであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されるものであって；
或いは、Ｒ１６および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１は、これらが結合しているＣ原子と共に、４員、５員、６員、または７員のシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらはそれぞれＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
各Ｒａ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
各Ｒｂ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであって；
或いは、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合しているＮ原子と共に、４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基、若しくはヘテロアリール基を形成し、これらはそれぞれハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
各Ｙ１は、存在しないか、独立して、Ｃ１−６アルキレニル、Ｃ２−６アルケニレニル、Ｃ２−６アルキニレニル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−から選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキレニル、Ｃ２−６アルケニレニル、およびＣ２−６アルキニレニルのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基と任意に置換されるものであり；
各Ｚ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものあり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであって；
或いは、ＲｃおよびＲｄは、これらが結合しているＮ原子と共に、４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
ｍは、０、１、２、３、若しくは４であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、若しくは４であり；
各ｐ１は、独立して、０、１、２、若しくは３であり；および、
各ｐ２は、独立して、０、１、２、若しくは３である、
方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択されるものである。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択されるものである。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから選択されるものである。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択されるものである。
【請求項６】
請求項１記載の方法において、各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−から選択されるものである。
【請求項７】
請求項１記載の方法において、各Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−である。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、各Ｗ１は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【請求項９】
請求項１記載の方法において、各Ｗ１は−Ｃ（Ｓ）−である。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１である。
【請求項１１】
請求項１記載の方法において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１である。
【請求項１２】
請求項１記載の方法において、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから選択されるものである。
【請求項１３】
請求項１記載の方法において、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから選択されるものである。
【請求項１４】
請求項１記載の方法において、各Ｒ８は、Ｈ若しくはメチルである。
【請求項１５】
請求項１記載の方法において、各Ｒ８はＨである。
【請求項１６】
請求項１記載の方法において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈおよびメチルから選択されるものである。
【請求項１７】
請求項１記載の方法において、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。
【請求項１８】
請求項１記載の方法において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＩ：
【化６５】
2012517448.tif 000070
の化合物である。
【請求項１９】
請求項１記載の方法において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＩＩ
【化６６】
2012517448.tif 000071
を有するものである。
【請求項２０】
請求項１記載の方法において、ｎは０である。
【請求項２１】
請求項１記載の方法において、ｎは１である。
【請求項２２】
請求項１記載の方法において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＶ：
【化６６】
2012517448.tif 000072
の化合物である。
【請求項２３】
請求項１記載の方法において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式Ｖ、ＶＩ、若しくはＶＩＩ、ＶＩＩＩ、若しくはＩＸ：
【化６７】
2012517448.tif 000073
の化合物である。
【請求項２４】
請求項１記載の方法において、各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１１、およびＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものである。
【請求項２５】
請求項１記載の方法において、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１１、およびＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものである。
【請求項２６】
請求項１記載の方法において、各Ｒ１１は、独立して、ハロおよびＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものである。
【請求項２７】
請求項１記載の方法において、各Ｒ１１は、独立して、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１である。
【請求項２８】
請求項１記載の方法において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものである。
【請求項２９】
請求項１記載の方法において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、もしくは５つの置換と任意に置換されるものである。
【請求項３０】
請求項１記載の方法において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１のうち１つはＨであり、Ｒｃ１１およびＲｄ１１のうちもう一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものである。
【請求項３１】
請求項１記載の方法において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合する窒素原子と共に４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものである。
【請求項３２】
請求項１記載の方法において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニル基を形成し、それぞれハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものである。
【請求項３３】
請求項１記載の方法において：
各Ｙ１は、存在しないか、独立して、Ｃ１−６アルキレニル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−から選択され；
各Ｚ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によってそれぞれ任意に置換されているものである。
【請求項３４】
請求項１記載の方法において、化学式Ｉの前記化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩は：
２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）グリシンアミド；
２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］ブタンアミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
２−シアノ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
１−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］尿素；
１−メチル−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオ尿素；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；および
３−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド、
またはこれらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物である。
【請求項３５】
請求項１記載の方法において、化学式Ｉの前記化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩は：
２−モルホリノ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）プロピオンアミド；
２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタ−３−エナミド；
２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタンアミド；
２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルメタンスルホナート；
２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルアセタート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｓ−２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルエタンチオアート；
（Ｅ／Ｚ）−３−（１−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチリデン）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
エチル  ３−オキソ−３−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）プロパノアート；
２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−ヒドロキシピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（アミノスルホニル）−Ｎ−［３−（２−キノキサリニル）フェニル］プロピオンアミド；
またはこれらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物である。
【請求項３６】
患者の症状または疾患または障害を治療する方法であって、
治療上有効な量の化学式Ｉの化合物：
【化６８】
2012517448.tif 000074
或いはその薬学的に許容可能な塩を前記患者へ投与する工程を有する方法であり、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｗ１−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１であり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８−Ｗ１−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキル；Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されるものであり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、およびＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されるものであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されるものであり；
各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−から選択されるものであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されるものであって；
或いは、Ｒ１６および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１は、これらが結合しているＣ原子と共に、４員、５員、６員、または７員のシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらはそれぞれＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
各Ｒａ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
各Ｒｂ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであって；
或いは、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合しているＮ原子と共に、４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基、若しくはヘテロアリール基を形成し、これらはそれぞれハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
各Ｙ１は、存在しないか、独立して、Ｃ１−６アルキレニル、Ｃ２−６アルケニレニル、Ｃ２−６アルキニレニル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−から選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキレニル、Ｃ２−６アルケニレニル、およびＣ２−６アルキニレニルのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基と任意に置換されるものであり；
各Ｚ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものあり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであって；
或いは、ＲｃおよびＲｄは、これらが結合しているＮ原子と共に、４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されるものであり；
ｍは、０、１、２、３、若しくは４であり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３、若しくは４であり；
各ｐ１は、独立して、０、１、２、若しくは３であり；および
各ｐ２は、独立して、０、１、２、若しくは３であり、
ここで、前記症状または疾患または障害は、自己免疫性疾患、炎症性疾患或いは障害、アレルギー、癌、白血病、アルツハイマー病、および臓器移植拒絶反応から選択されるものである。
【請求項３７】
請求項３６記載の方法において、前記症状または疾患または障害は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、臓器移植拒絶反応、アレルギー性或いはＩ型過敏症反応、蕁麻疹、湿疹、膜炎、鼻漏、鼻炎、喘息、胃腸炎、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）、ループス、多発性硬化症、ドライアイ疾患、Ｉ型糖尿病及び糖尿病の合併症、癌、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、および血栓から選択されるものである。
【請求項３８】
請求項３６記載の方法において、化学式Ｉの前記化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩は：
２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチルｌ−Ｎ１−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）グリシンアミド；
２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］ブタンアミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
２−シアノ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
１−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］尿素；
１−メチル−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオ尿素；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２，２−ｄｉクロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；および
３−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド、
またはこれらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物である。
【請求項３９】
請求項３６記載の方法において、化学式Ｉの前記化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩は：
２−モルホリノ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）プロピオンアミド；
２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタ−３−エナミド；
２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタンアミド；
２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルメタンスルホナート；
２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルアセタート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｓ−２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチル  エタンチオアート；
（Ｅ／Ｚ）−３−（１−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチリデン）ｄｉヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
エチル  ３−オキソ−３−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）プロパノアート；
２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（アミノスルホニル）−Ｎ−［３−（２−キノキサリニル）フェニル］プロピオンアミド；
またはこれらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物である。
【請求項４０】
化学式ＩＩＩの化合物：
【化６９】
2012517448.tif 000075
或いはその薬学的に許容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２ＲｂおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであって、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４  ハロアルキルから選択されるものであり；
Ｒ１１は、ＣＮおよびＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものであり；
Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合しているＮ原子と共に、構造ＱＱの部分（ｍｏｉｅｔｙ）を有し：
【化７０】
2012517448.tif 000076
ここで：
各ＲＱ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択されるものであり、
各ＲＱ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択されるものであり；
Ａ１はＣＨ２若しくはＮＨであり；
ｑ１は、０、１、若しくは２であり；
各Ｙ１は、存在しないか、独立して、Ｃ１−６アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）、Ｃ２−６アルケニレニル（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｙｌ）、Ｃ２−６アルキニレニル（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｙｌ）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキレニル、Ｃ２−６アルケニレニル、およびＣ２−６アルキニレニルのうちそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基によって任意に置換されているものであり；
各Ｚ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されているものであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのうちそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのうちそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであり、
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのうちそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであって；
或いは、ＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と共に、４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであり；
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのうちそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものであり；
ｍは、０、１、２、３、若しくは４であり；
ｎは、１であり；
各ｐ１は、独立して、０、１、２、若しくは３であり；および
各ｐ２は、独立して、０、１、２、若しくは３である。
【請求項４１】
請求項４０記載の化合物において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから選択されるものであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから選択されるものであり；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから選択されるものである。
【請求項４２】
請求項４０記載の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択されるものである。
【請求項４３】
請求項４０記載の化合物において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるものである。
【請求項４４】
請求項４０記載の化合物において、Ｒ９およびＲ１０は共にＨである。
【請求項４５】
請求項４０記載の化合物において、Ｒ１１はＣＮである。
【請求項４６】
請求項４０記載の化合物において、
Ｒ１１はＮＲｃ１１Ｒｄ１１であって；
Ｒｃ１１およびＲｄ１１はこれらが結合するＮ原子と共に、構造ＱＱの部分：
【化７１】
2012517448.tif 000077
を形成するものである。
【請求項４７】
請求項４６記載の化合物において、
前記構造ＱＱの部分は、構造ＱＱ３：
【化７２】
2012517448.tif 000078
である。
【請求項４８】
請求項４６記載の化合物において、
前記構造ＱＱの部分は、構造ＱＱ２：
【化７３】
2012517448.tif 000079
である。
【請求項４９】
Ｎ２，Ｎ２−ジメチルｌ−Ｎ１−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）グリシンアミド；
２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
４−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］ブタンアミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
２−シアノ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
１−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］尿素；
１−メチル−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオ尿素；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；
２，２−ｄｉクロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド；および
３−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド、または
これらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物。
【請求項５０】
２−モルホリノ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）プロピオンアミド；
２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタ−３−エナミド；
２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタンアミド；
２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルメタンスルホナート；
２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルアセタート；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｓ−２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルエタンチオアート；
（Ｅ／Ｚ）−３−（１−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチリデン）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
エチル３−オキソ−３−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）プロパノアート；
２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（アミノスルホニル）−Ｎ−［３−（２−キノキサリニル）フェニル］プロピオンアミド；または、
これらの製薬学的に許容可能な塩
から選択される化合物。
【請求項５１】
請求項３８の化合物若しくはその製薬学的に許容可能な塩、および製薬学的に許容可能な担体を有する薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連文献の相互参照
本明細書は、２００９年２月１１日に出願された米国仮出願第６１／１５１，６６０号に対して優先権を主張するものである。
【０００２】
技術分野
いくつかの実施形態において、本発明はヤヌスキナーゼ−３（ＪＡＫ３）の活性を調節する（例えば阻害する）方法、及び／若しくは例えば炎症性及び自己免疫性疾患を含むＪＡＫ３−関連疾患を治療する方法に関連するものである。いくつかの実施形態において、本発明はさらに、新規化合物及びその組成物、それらを調合する方法、さらにはＪＡＫ３を阻害する及び／若しくはＪＡＫ３−関連疾患を治療するために使用する方法にも関連するものである。
【背景技術】
【０００３】
サイトカインは、免疫及び炎症の鍵となる制御因子である。サイトカイン機能の拮抗作用（アンタゴニズム）は、免疫抑制に対する効果的な戦略として出現した（Ｓｔｅｉｎｍａｎ  Ｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０５：２１２−２１６（２００４））。Ｉ型受容体（インターロイキン−２、３、４、５、６、７及び９など）及びＩＩ型受容体（ＩＮＦα／β、ＩＦＮγ、ＩＬ−１０、１９及び２０など）と結合するサイトカインは、免疫調節及び炎症において重要であり、リンパ系発生、ホメオスターシス及び分化において重要である（Ｏ'Ｓｈｅａ  ＪＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２：３７−４５（２００２）；Ｏ'Ｓｈｅａ  ＪＪ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１７：３０５−１１（２００５）；Ｏ'Ｓｈｅａ  ＪＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２８，４７７−４８７（２００８））。
【０００４】
シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）は、複数の細胞集団におけるサイトカイン−刺激性遺伝子発現を仲介する多面発現性転写因子である（Ｌｅｖｙ  ＤＡ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，８：８１（１９９７））。全てのＳＴＡＴタンパク質は、標的遺伝子発現の転写活性化に必要なＤＮＡ結合ドメイン、Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメイン、及びトランス活性化ドメインを含む。
【０００５】
ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１としても知られている）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ−２としても知られている）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ−ＪＡＫ；及びヤヌスキナーゼ−３としても知られている）及びＴＹＫ２（タンパク質−チロシンキナーゼ２としても知られている）を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、細胞質性タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）であり、これは、チロシンリン酸化を介してＳＴＡＴタンパク質の細胞質潜在型を活性化することによるサイトカイン−トリガーシグナル伝達イベントの開始に中心的な役割を担うものである（Ｔｈｌｅ  ＪＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．，１１：６９（１９９５）；Ｄａｒｎｅｌｌ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５：１４１５（１９９４）；Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７０：１５１３（１９９４））。
【０００６】
その受容体へ前記サイトカインが結合することでＪＡＫｓが集まり、前記受容体の細胞質部分にあるチロシン残基の続発性リン酸化と共に、ＪＡＫ活性化及び自己リン酸化を生じる。不活性ＳＴＡＴモノマーは次に、リン酸化チロシンドッキング部位を有するＳＨ２ドメインの相互作用を介して活性化受容体複合体へ補充される。ＳＴＡＴｓは、ｃ−末端ドメインにおける保存チロシン残基上のＪＡＫｓによってリン酸化され、ＳＴＡＴホモダイマー或いはヘテロダイマーを形成する。ＳＴＡＴｓは次に、前記受容体から解離し、二量体化し、核へと移動する。核内で、ＳＴＡＴｓは特異的な応答配列へと結合し、遺伝子転写を誘導する（Ｂｅｎｅｋｌｉ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ，１０１，２９４０−２９５４（２００３）；Ｌｅｏｎａｒｄ  ＷＪ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２；９６８（１９９６）；Ｌｅｏｎａｒｄ  ＷＪ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：９６８（１９９６）；Ｚｈｏｎｇ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，９１：４８０６（１９９４）；Ｄａｒｎｅｌｌ  Ｊｒ．ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４：１４１５−１４２１（１９９４）；及びＳｃｏｔｔ，ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｄｉａｇｎ  Ｌａｂ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９：１１５３−１１５９（２００２））。ＳＴＡＴｓは、生存、増殖及び分化を含む基礎細胞プロセスを調節する。
【０００７】
異なるリガンドは、特異的なＪＡＫ及びＳＴＡＴファミリーメンバーを利用するため、この経路の利用することでシグナル伝達カスケードにおける特異性を命令し、細胞反応の多様な整列に寄与する。ＪＡＫ３を含むヤヌスキナーゼは、小児癌の最もよくみられる形態である急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を患った小児由来の原発性白血病細胞に大量に発現され、最近の研究では、アポトーシスを調節するシグナルとＡＬＬにおけるＳＴＡＴ活性化が相関した（Ｄｅｍｏｕｌｉｎ  ＪＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：４７１０−４７１６（１９９６）；Ｊｕｒｌａｎｄｅｒ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．８９：４１４６−４１５２，（１９９７）；Ｋａｎｅｋｏ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎ．１０９：１８５−１９３（１９９７）；及びＮａｋａｍｕｒａ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：１９４８３−１９４８８（１９９６））。連続活性を有するＪＡＫ３突然変異はさらに、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）患者においても発現していることが見いだされ、これは、潜在的な治療標的としてのＪＡＫ３変異体を意味するものである（Ｗａｌｔｅｒｓ  ＤＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，１０，６５−７５（２００６）；Ｋｉｙｏｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２１，５７４−５７６（２００７））。
【０００８】
ＪＡＫファミリーの４つのメンバーの間で、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は偏在性に発現している。ＪＡＫ３は、ナチュラルキラー細胞及び胸腺細胞、血小板、肥満細胞及び誘導性Ｔ及びＢ細胞などの造血細胞において優位に発現している。ＪＡＫ３は、ＪＡＫ３−欠損マウスの免疫システムのＢ−細胞及びＴ−細胞区画における質的及び量的欠損（Ｔ．Ｎｏｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０：８００（１９９５）：Ｄ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０：７９４（１９９５））：及びＪＡＫ３−欠損患者における重症複合免疫不全の発症（Ｂｕｃｋｅｌｙ  ＲＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．，１３０：３７９（１９９７））によって証明されたように、正常リンパ球発生及び機能において重要な役割を担っている。ＪＡＫ３は、ＩＬ−２サイトカイン受容体ガンマ鎖へ排他的に結合し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９及びＩＬ−１５によって活性化される。ＪＡＫ３はリンパ球生存、分化及び機能に重要である。ヒトにおいて、ＪＡＫ３の変異は、  造血幹細胞移植などの治療法によって治療されない限り乳児期で致死となる疾患である重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）と関連していた（Ｍａｃｃｈｉ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７７：６５−６８（１９９５），Ｎｏｔａｒａｎｇｅｌｏ  ＬＤ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  １７８：３９−４８（２０００））。ＪＡＫ３ノックアウトマウスは、Ｔ、Ｂ及びＮＫ細胞発生及び機能における欠損を示すことが見いだされた（Ｎｏｓａｋａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０：８００−８０２（１９９５）：Ｔｈｏｍａｓ  ＤＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０：７９４−７９７（１９９５）：Ｓｕｚｕｋｉ  Ｋ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２：１２３−１３２（２０００））。
【０００９】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植拒絶反応などの自己免疫性疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症、さらには白血病やリンパ腫などの固形及び血液悪性腫瘍などの多くの異常免疫反応の仲介に関係していた。ＪＡＫ３の阻害剤は、ＪＡＫ３／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を阻害し、上記疾患の治療或いは予防に有用となり得る（Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，１０，１７６７−１７８４（２００４）；Ｌｕｏ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２６８−２７５（２００４）；Ｐｅｓｕ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２３：１３２−４２（２００８））。
【００１０】
造血細胞に加えて、ＪＡＫ３はさらに、内皮細胞及び平滑筋細胞における、上記したような白血病及びリンパ腫以外の癌細胞において様々なレベルで発現していることも見いだされた（Ｖｅｒｂｓｋｙ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１３９７６−１３９８０（１９９６））。例えば、ＪＡＫ３は大腸癌細胞において恒常的にリン酸化され活性化されている（Ｌｉｎ  Ｑ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ，１６７，９６９−９８０（２００５））。これらの非リンパ球細胞集団におけるＪＡＫ３の生理学的機能に関する情報によって、研究における更なる興味に拍車が掛かった（Ｔｈｏｍａｓ  ＤＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：５４１（１９９７）；Ｉｈｌｅ  ＪＮ，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，３５１：１５９−１６６（１９９６）；Ｖｅｒｂｓｋｙ  ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：１３９７６（１９９６））。
【００１１】
動物研究によって、ＪＡＫ３はＢ−及びＴ−リンパ球成熟に重要な役割を担うだけでなく、ＪＡＫ３はＴ−細胞機能を維持するために恒常的に必要とされることが示唆された。この新規メカニズムを介した免疫活性の調節は、移植拒絶反応（例えば臓器移植拒絶反応）（Ｂｏｒｉｅ  ＤＣ  ｅｔ  ａｌ．．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０，５３２−５４１（２００４）；Ｂｏｒｉｅ  ＤＣ  ｅｔ  ａｌ．，ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７９，７９１−８０１（２００５））、及び自己免疫性疾患（例えばインスリン−依存性糖尿病）（Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０６，２１３−２２５（２００３））などのＴ−細胞増殖性疾患の治療における有用性を証明することができる。
【００１２】
肥満細胞におけるＪＡＫ３の役割は、ノックアウトマウスにおいて記載されていた。従って、脱顆粒及びメディエータ放出を誘導されるＩｇＥ／抗原は実質的に、ＪＡＫ３欠損マウスから産生された肥満細胞においては減少していた。ＪＡＫ３欠損は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは肥満細胞増殖には影響を及ぼさず、さらに、ＩｇＥ受容体レベル及びメディエータ含量はＪＡＫ３−／−及びＪＡＫ３＋／＋肥満細胞において同一であることも示された。従って、ＪＡＫ３は、肥満細胞に暴露されたＩｇＥの完全な反応にとって重要であると考えられる。肥満細胞活性化におけるＪＡＫ３の役割は、マウスシステムにおいてよく確立されており、肥満細胞は、常染色体劣性−重症複合免疫不全（ＡＲ−ＳＣＩＤ）患者において重要な役割を担っており、ＪＡＫ３を標的にすることは、肥満細胞仲介アレルギー反応の新規で有効な治療の基礎を提供することを示唆するものであった。例えば、国際公報第ＷＯ／２００４／０９９２０５号を参照のこと。ＪＡＫ３阻害剤は、肥満細胞仲介即時型過敏性反応を治療（予防を含む）するために使用され得る。Ｒ．Ｍａｌａｖｉｙａ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ３  ｉｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ」；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７４，Ｎｏ．３８，Ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １７，ｐｐ．２７０２８−２７０３８，１９９９を参照のこと。
【００１３】
ＪＡＫ３／ＳＴＡＴ経路は、自己免疫性疾患（例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病及び糖尿病の合併症、ループス、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病）、癌、白血病、リンパ腫、炎症性疾患或いは障害（例えば、喘息、鼻炎及びアトピー性皮膚炎）、アルツハイマー病、及び臓器移植拒絶反応などの疾患において中心的な役割を担っている。例えば、国際公報第ＷＯ２００１０４２２４６号を参照のこと。ＪＡＫ３の薬理学的標的は、移植合併症（例えば、同種移植片拒絶反応などのホスト免疫システムによるドナー臓器の拒絶反応）、及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発症などの骨髄移植に関連した合併症を調節（治療及び／若しくは予防）するためにうまく利用されていた。サイトカイン受容体のシグナル伝達におけるその関与に加えて、ＪＡＫ３はさらに、末梢血液単球のＣＤ４０シグナル伝達経路にも関与している。骨髄樹状細胞（ＤＣｓ）のＣＤ４０−誘導性成熟の間、ＪＡＫ３活性は誘導され、同時刺激分子発現であるＩＬ−１２産生を増加し、強力な同種刺激能力が観察される。合理的に設計されたＪＡＫ３阻害剤ＷＨＩ−ｐ−１５４はこれらの効果を阻止し、ＤＣｓを未熟レベルで停止させ、これはチロシンキナーゼＪＡＫ３を標的にした免疫抑制療法はさらに骨髄細胞の機能にも影響を与えていることを示唆するものである（Ｓａｅｍａｎｎ  ＭＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ３：１３４１−１３４９（２００３））。マウスモデルシステムにおいて、ＪＡＫ３はさらに自己免疫インスリン依存性（Ｉ型）糖尿病の治療に対する重要な分子標的にもなると示された。合理的に設計されたＪＡＫ３阻害剤ＪＡＮＥＸ−１は、強力な免疫調節性活性を阻害し、Ｉ型糖尿病のＮＯＤマウスモデルにおいて糖尿病の発症を遅らせた（Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０６：２１３−２５（２００３））。さらに、ＪＡＫ３は血小板機能の制御因子の一つであり、ＪＡＫ３阻害剤は血小板凝集を阻止し、血栓形成を阻害することができ、それ故に抗血栓剤となり得る。例えば、Ｔｉｂｂｌｅｓ，Ｈ．Ｅ．「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａ  ＪＡＫ３−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７６，Ｉｓｓｕｅ  ２１，１７８１５−１７８２２，Ｍａｙ  ２５，２００１を参照のこと；さらにはＣｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ，Ｍ．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  Ｋｉｎａｓｅ  ３（ＪＡＫ３）  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，Ｎｕｍｂｅｒ  １５，Ｊｕｎｅ  ２００４，ｐｐ．１７６７−１７８４（１８）を参照のこと。ＪＡＫ３阻害剤の重要性及び特異的免疫抑制剤に対する市場のおかげで、Ｐｆｉｚｅｒ、Ｖｅｒｔｅｘ、Ｒｉｇｅｌ、ＩｎＣｙｔｅ及びＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａを含む多くの製薬会社は、ＪＡＫ３薬剤開発プログラムを設立した（Ｐｅｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．２２３��１３２−１４２（２００８））。Ｐｆｉｚｅｒは、潰瘍性大腸炎；腎移植における急性拒絶反応；関節リウマチ（ＲＡ）；ドライアイ症候群；クローン病；及び乾癬に対する１９の臨床試験へとＣＰ−６９０５５０（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０２，８７５−８７８（２００３））を進めた。これらの臨床試験には、ＲＡに対する第ＩＩ相臨床治験、及び急性腎移植拒絶反応に対する拡大第Ｉ相臨床治験が含まれる。ＣＰ−６９０５５０は、アジュバント−誘導性関節炎（ＡＩＡ）及びコラーゲン−誘導性関節炎（ＣＩＡ）ラットモデルの両者で治療的効果があった（Ｍｉｌｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  &  Ｔｈｅｒａｐｙ  １０：Ｒ１４（２００８））。ＣＰ−６９０５５０の新規アナログであるＰＦ−９５６９８０は、改善されたＪＡＫ３特異性を有することが見いだされた（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１１：２１５５−２１５７（２００８）；国際公報第ＷＯ２００１４２２４６号；米国特許第６，６２７，７５４号及び米国特許第７，４３２，３７０号）。
【００１４】
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）は、ＲＡ及び他の免疫学的症状に対して、ＪＡＫ３阻害剤であるＰＳ０２０６１３を開発した。ＰＳ０２０６１３は、Ｊａｋ３キナーゼに対して３．４ｎＭのＩＣ５０値を有する。それは、マウスＦ７細胞において、６４ｎＭのＩＣ５０値を有してＩＬ２−誘導性細胞増殖を阻害し、Ｊａｋ２と比較して３１倍の細胞選択性を示した。ＢＡＬＢ／ｃマウスへ経口投与した場合、ＰＳ０２０６１３は、３ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有してＩＬ２−誘導性ＩＦＮｇ産生を阻害し、遅延型過敏症のオキサゾロン−誘導性モデルにおいて有効であり、優れた経口生物学的利用能（１１６％）を示した（Ｓｉｌｌｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｐｏｓｔｅｒ  Ａ１５５（２００６））。
【００１５】
Ｒｉｇｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．は、乾癬／ＲＡ及び移植拒絶反応に対して化合物Ｒ３４８（Ｊａｋ３及びＳｙｋに対する阻害剤）をテストしている（Ｄｅｕｓｅ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，８５，８８５−８９２（２００８）；米国特許第７４３５８１４号及び米国特許第７４３５２８７９号）。
【００１６】
Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．は、多発性の免疫−仲介炎症疾患の潜在的な治療法に対して第Ｉａ相臨床開発において化合物ＶＸ−５０９（ＪＡＫ３阻害剤）をテストしている。例えば、米国特許第ＵＳ７１２２５５２号を参照のこと。
【００１７】
Ｐａｒｋｅｒ−Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅは、ＰＤＧＦＲ及びＥＧＦＲに対する強力な阻害剤として、さらに低μＭ範囲のＩＣ５０を有してＪＡＫ３も阻害することができる、ＷＨＩ−Ｐ１３１及びＷＰＩ−Ｐ１５４などの一群の化合物を開発した。これらの化合物は、それらの免疫抑制作用に対して研究されていた（Ｍａｒｚｅｃ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８５：１５４４−１５５４（２００５）；Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ  ＡＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２５：５５８−５６２（２００４）；Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１１（４）：２１５５−２１５７（２００８））。さらに、ＪＡＫ３阻害剤としてのＷＨＩ−Ｐ１３１は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の遺伝子導入マウスモデルにおける生存を延ばし、ＦＡＬＳなどのＡＬＳの治療に有用であり得ることが報告された（Ｔｒｉｅｕ  ＶＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕ．，２７６，２２−２５（２０００））。
【００１８】
ＪＡＫ３−選択的阻害剤（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２などの他のキナーゼよりも選択的）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２などのキナーゼの他のメンバーによって仲介／調節されたシグナル伝達経路を干渉しない（或いはわずかに干渉する）。しかしながら、現在のＪＡＫ３阻害剤のいくつかの一つの欠点は、それらがさらに、多くの造血性サイトカイン及び増殖因子受容体のシグナル伝達に対して重要な役割も担う、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２などの他のキナーゼに対する活性も有していることである。例えば、Ｐｆｉｚｅｒの論文（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ  ＰＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０２，８７５−８７８（２００３））では、ＥＬＩＳＡアッセイによって、ＣＰ−６９０５５０は１．５ｎＭのＩＣ５０値を有してＪＡＫ３を阻害し、これはＪＡＫ２に対する場合と比較して２０倍以上の選択性であると示唆されたけれども、Ａｍｂｉｔによって実行された結合アッセイでは、ＣＰ−６９０５５０はＪＡＫ３（Ｋｄ＝２．５ｎＭ）及びＪＡＫ２（Ｋｄ＝５ｎＭ）に対して非常に類似したＫｉを有していたことが明らかになった（Ｋａｒａｍａｎ  ＭＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２６，１２７−１３２（２００８））。しかしながら、ＣＰ−６９０５５０の低選択性（ＪＡＫ１と比較してＪＡＫ３の選択性は約２．５倍）も、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａの内部テストに従って報告された（２ｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，２００７）。本発明における化合物のようなＪＡＫ３−選択的阻害剤は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、臓器移植拒絶反応、蕁麻疹及び湿疹などのアレルギー性或いはＩ型過敏症反応、結膜炎、鼻漏、鼻炎、喘息及び胃腸炎、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）、ループス、多発性硬化症、ドライアイ疾患、Ｉ型糖尿病及び糖尿病の合併症、癌、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、血栓及び他の自己免疫性疾患を治療する（及び／若しくは予防する）のに有用である。
【００１９】
ＪＡＫ３を特異的に阻害する新規或いは改善された薬剤は、いくつか挙げると、自己免疫性疾患及び炎症性疾患を治療するための新しくより有効な薬剤を開発するために絶えず必要とされている。本明細書に記載された化合物、組成物及び方法は、これらのニーズ及び他の目標に向けられたものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、とりわけ、ＪＡＫ３の活性を調節する方法を提供し、その方法は、化学式Ｉの化合物：
【００２１】
【化１】
2012517448.tif 000003
【００２２】
或いはその薬学的に許容可能な塩をＪＡＫ３に接触させる工程を有し、ここにおいて構成メンバーは以下に提供されるものである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本発明はさらに、ＪＡＫ３の活性を阻害する方法を提供し、この方法は、化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容可能な塩と前記キナーゼとを接触させる工程を有するものである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本発明はさらに、治療上有効な量の化学式Ｉの化合物或いはその薬学的に許容可能な塩を患者へ投与する工程によって、本明細書に記載された様々なＪＡＫ３−関連症状、疾患及び障害の１若しくはそれ以上を治療する方法を提供するものである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本発明はさらに、治療において使用するための、化学式Ｉの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩類を提供するものである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本発明はさらに、治療において使用する薬物の製造／調合のための化学式Ｉの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩類の使用を提供するものである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本発明はさらに、同じもの及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を有する、新規化合物及び新規薬学的組成物を提供するものである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本発明はさらに、本明細書に提供された新規化合物及び薬学的組成物を使用する及び調合する方法を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、とりわけ、ＪＡＫ３の活性を調整する方法を提供し、その方法は、化学式Ｉの化合物：
【００３０】
【化２】
2012517448.tif 000004
【００３１】
或いはその薬学的に許容可能な塩をＪＡＫ３に接触させる工程を有するものであって、ここで：
【００３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アルール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものである。
【００３３】
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり、
【００３４】
Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｗ１−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１であり、
【００３５】
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８−Ｗ１−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであり、
【００３６】
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキル；Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００３７】
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され、
【００３８】
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、およびＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００３９】
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され、
【００４０】
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択され、
【００４１】
各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１２）＝Ｃ（Ｒ１６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および‐Ｃ（Ｓ）−から選択され；
各Ｒａ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００４２】
各Ｒｂ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００４３】
Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００４４】
或いは、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合している窒素原子と共に４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基、若しくはヘテロアリール基を形成し、これらはそれぞれハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によってそれぞれ任意に置換され、
【００４５】
各Ｙ１は、存在しないか、独立して、Ｃ１−６アルキレニル、Ｃ２−６アルキレニル、Ｃ２−６アルキレニル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキレニル、Ｃ２−６アルキレニル、およびＣ２−６アルキレニルのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基によって任意に置換され、
【００４６】
各Ｚ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００４７】
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
【００４８】
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ｄｉアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００４９】
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００５０】
或いは、ＲｃおよびＲｄは、これらが結合している窒素原子と共に４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によってそれぞれ任意に置換され、
【００５１】
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００５２】
ｍは、０、１、２、３、若しくは４であり、
【００５３】
各ｐ１は、独立して、０、１、２、若しくは３であり、および
【００５４】
各ｐ２、独立して、０、１、２、若しくは３である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから選択される。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、およびＣ１−６アルキルから選択される。さらにいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、およびＣ１−４アルキルから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、およびメチルから選択される。さらにその別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ、Ｈである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択される。さらにいくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−６アルキルから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、およびＣ１−４アルキルから選択される。さらにその別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、およびメチルから選択される。さらにその他の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−から選択される。さらにいくつかの実施形態において、各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−から選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｓ）−から選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、各Ｗ１は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｓ）−から選択され、かつＲ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、およびＣ１−４アルキルから選択される。さらにいくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、およびメチルから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、共にＨである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、各Ｗ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｓ）−から選択される。さらにいくつかの実施形態において、各Ｗ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、各Ｗ１は、−Ｃ（Ｓ）−である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１は、これらが結合している炭素原子と共に４員、５員、６員、若しくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ（言い換えれば、＝Ｏ）、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換され、
【００６９】
さらにいくつかの実施形態において、Ｒ１６および−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１は、これらが結合している炭素原子と共にテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、若しくはピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）を形成し、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ（言い換えれば、＝Ｏ）、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１である。さらにいくつかの実施形態において、ｎは、１、２、若しくは３である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１である。さらにいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されているものである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｃ（Ｓ）−Ｒ１１である。さらにいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されているものである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１である。さらにいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されているものである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＮＨＲｄ１１である。さらにいくつかの実施形態において、ｎは、１、２、若しくは３である。さらに別の実施形態において、Ｒｄ１１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものである。さらに別の実施形態において、Ｒｄ１１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるものであり、これらはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルから選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲｄ１１である。さらにいくつかの実施形態において、Ｒｄ１１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものである。さらに別の実施形態において、Ｒｄ１１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｃ（Ｓ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＲｄ１１である。さらにいくつかの実施形態において、Ｒｄ１１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものである。さらに別の実施形態において、Ｒｄ１１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択されるものであり、これらはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ８−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１であって、かつＲ１２とＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、およびＣ１−４アルキルから選択され、さらにいくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、およびメチルから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、共にＨである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂであり、ここでＲｂは、ＮＨ２である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから選択される。さらにいくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから選択される。さらに別の実施形態において、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびＣ２−８ジアルキルアミノから選択されるものである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、Ｈ、若しくはメチルである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、Ｈである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、およびメチルから選択されるものである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１１、ＮＲｃ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１１、ＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１１Ｒｄ１１、およびＮＲｃ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであり、これらはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、および−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＩの化合物である：
【００８９】
【化３】
2012517448.tif 000005
。
【００９０】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＩＩａの化合物である：
【００９１】
【化４】
2012517448.tif 000006
。
【００９２】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＩＩの化合物である：
【００９３】
【化５】
2012517448.tif 000007
。
【００９４】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＶａの化合物である：
【００９５】
【化６】
2012517448.tif 000008
。
【００９６】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＶの化合物である：
【化７】
2012517448.tif 000009
。
【００９７】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式Ｖａの化合物である：
【００９８】
【化８】
2012517448.tif 000010
。
【００９９】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式Ｖの化合物である：
【０１００】
【化９】
2012517448.tif 000011
。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＶＩの化合物である：
【０１０２】
【化１０】
2012517448.tif 000012
。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＶＩＩの化合物である：
【０１０４】
【化１１】
2012517448.tif 000013
。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＶＩＩＩの化合物である：
【０１０６】
【化１２】
2012517448.tif 000014
。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＸの化合物である：
【０１０８】
【化１３】
2012517448.tif 000015
。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１１、およびＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によってそれぞれ任意に置換されるものである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ１１、およびＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立して、ハロ、およびＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は、独立して、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、独立して、Ｈ、およびＣ１−６アルキルから選択されるものである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１のうち１つはＨであり、かつＲｃ１１およびＲｄ１１のうちもう一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１のうち１つはＨである、かつＲｃ１１およびＲｄ１１のうちもう一方は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されているものである。さらに別の実施形態において、Ｒｄ１１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されているものである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１のうち１つはＨであり、かつＲｃ１１およびＲｄ１１のうちもう一方はＣ１−６アルキルから選択されるものである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合する窒素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されている４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成するものである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合する窒素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されているアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはモルホリニル基を形成するものである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合している窒素原子共にピロリジニル、ピペリジニル、ペペラジニル、若しくはモリホリニル基を形成し、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されているものである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、若しくはピペリジニル基を形成し、これらはそれぞれハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基とそれぞれ任意に置換されているものである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合している窒素原子と共にピペラジニル基を形成し、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、各Ｙ１は、存在しないか、独立して、Ｃ１−６アルキレニル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−から選択され、各Ｚ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によってそれぞれ任意に置換されているものである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合している窒素原子と共に、構造ＱＱ１の部分（ｍｏｉｅｔｙ）を有し：
【０１２７】
【化１４】
2012517448.tif 000016
【０１２８】
ここで、
各ＲＱ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択されるものであり、
【０１２９】
Ａ１は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、
【０１３０】
ｑ１は、０、１、若しくは２であり、および
【０１３１】
ｑ２は、０、若しくは１である。
【０１３２】
Ｒｃ１１およびＲｄ１１が、これらと結合している窒素原子と共に構造ＱＱ１の部分を形成するさらにいくつかの実施形態において、ｑ２は１である。さらに別の実施形態において、Ａ１はＣＨ２、若しくはＮＨである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合している窒素原子と共に、構造ＱＱ２の部分を形成する：
【０１３４】
【化１５】
2012517448.tif 000017
。
【０１３５】
Ｒｃ１１およびＲｄ１１が、これらと結合している窒素原子と共に構造ＱＱ２の部分を形成するさらにいくつかの実施形態において、Ｙ１は存在しないか、およびＺ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されているものである。さらに別の実施形態において、Ｚ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されているものである。さらにその別の実施形態において、Ｚ１は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されているものである。
【０１３６】
Ｒｃ１１およびＲｄ１１が、これらと結合している窒素原子と共に、構造ＱＱ２の部分を形成するさらにいくつかの実施形態において、Ｙ１は存在しないか、およびＺ１は、フェニル、およびピリジニルであって、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されているものである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ｎは、２である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ｎは、３である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ｍは、０である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ｍは、１である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ｍは、２である。
【０１４４】
更なる態様において、本願発明は、化学式ＩＩＩの新規化合物：
【０１４５】
【化１６】
2012517448.tif 000018
【０１４６】
或いは、その薬学的に許容可能な塩を提供するものであって、ここで、
【０１４７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるものであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり、
【０１４８】
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのうちそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり、
【０１４９】
各Ｒ７は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのうちそれぞれは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものであり、
【０１５０】
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択されるものであり、
【０１５１】
Ｒ１１は、ＣＮ、およびＮＲｃ１１Ｒｄ１１から選択されるものであり、
【０１５２】
Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合する窒素原子と共に構造ＱＱを形成し：
【０１５３】
【化１７】
2012517448.tif 000019
【０１５４】
ここで、
【０１５５】
各ＲＱ１は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｙ１−Ｚ１、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから選択されるものであり、
【０１５６】
Ａ１は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり、
【０１５７】
ｑ１は、０、１、若しくは２であり、
【０１５８】
各Ｙ１は、存在しないか、独立して、Ｃ１−６アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）、Ｃ２−６アルケニレニル（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｙｌ）、Ｃ２−６アルキニレニル（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｙｌ）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ１−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ２−から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキレニル、Ｃ２−６アルケニレニル、およびＣ２−６アルキニレニルのうちそれぞれは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２、若しくは３つの置換基によって任意に置換されているものであり、
【０１５９】
各Ｚ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されているものであり、
【０１６０】
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルのうちそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであり、
【０１６１】
各Ｒｂは、独立して、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのうちそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであり、
【０１６２】
ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルのうちそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されるものであり、
【０１６３】
或いは、ＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素原子と共に、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換される４員、５員、６員、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成するものであり、
【０１６４】
ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのうちそれぞれは、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基と任意に置換されているものであり、
【０１６５】
ｍは、０、１、２、３、若しくは４であり、
【０１６６】
ｎは、１であり、
【０１６７】
各ｐ１は、独立して、０、１、２、若しくは３であり、および
【０１６８】
各ｐ２は、独立して、０、１、２、若しくは３である。
【０１６９】
化学式ＩＩＩの新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩にかかるいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから選択されるものである。
【０１７０】
化学式ＩＩＩの新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩にかかるいくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるものである。
【０１７１】
化学式ＩＩＩの新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩にかかるいくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、共にＨである。
【０１７２】
化学式ＩＩＩの新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩にかかるいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、ＣＮである。
【０１７３】
化学式ＩＩの前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩にかかるいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７４】
化学式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩にかかるいくつかの実施形態において、Ｒ１１は、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７５】
化学式ＩＩＩの新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩にかかるいくつかの実施形態において、
【０１７６】
Ｒ１１は、ＮＲｃ１１Ｒｄ１１であり、
【０１７７】
Ｒｃ１１およびＲｄ１１は、これらが結合する窒素原子と共に、次の構造ＱＱの部分を形成するものである：
【０１７８】
【化１８】
2012517448.tif 000020
。
【０１７９】
化学式ＩＩＩの新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩にかかるいくつかの実施形態において、構造ＱＱの前記部分は、次の構造ＱＱ３の部分である：
【０１８０】
【化１９】
2012517448.tif 000021
。
【０１８１】
化学式ＩＩＩの新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩にかかるいくつかの他の実施形態において、構造ＱＱの前記部分は、次の構造ＱＱ２の部分である：
【０１８２】
【化２０】
2012517448.tif 000022
【０１８３】
いくつかの更なる実施形態において、Ｚ１は、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、３、４、若しくは５つの置換基によって任意に置換されるものである。
【０１８４】
本願明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基が、群や範囲として開示される。これは、本願発明は、開示されている群や範囲のメンバーのうちそれら各々や全ての個別のサブコンビネーションを具体的に包含することを目的とするものである。たとえば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、独立して、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを具体的に開示することを意図する。
【０１８５】
本願発明の化合物のうち変数が１つ以上登場するものについて、各変数は、前記変数を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分（ｍｏｉｅｔｙ）を採ることができる。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、および−Ｙ１−Ｚ１のそれぞれは、これら変数を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分でもよい。もう１つの例として、同一化合物に同時に登場する２つのＲグループを有するような構造が記載されている場合、前記２つのＲグループは、Ｒを定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を採ることが可能である。もう１つの例では、次のような構造：
【０１８６】
【化２１】
2012517448.tif 000023
【０１８７】
で指定される任意の複数の置換基は、置換基Ｒがリング上にＳ回登場し、そしてＲが登場する度にそれぞれ異なる部分であってもよいと理解されるものである。さらに、上記の例にて、変数Ｔ１は水素を含むと定義される場合、例えばＴ１がＣＨ２、ＮＨ等などであると記されているとすると、この例におけるＲ等のあらゆる浮遊置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）は、前記変数Ｔ１の水素や、その他の前記リング上の非可変の構成要素の水素を置換できるということである。
【０１８８】
本発明の特定の機能は、明確にするために別々の実施形態の文脈で記載されるが、これらは単一の実施形態の組み合わせとして提供されることも可能であるとさらに理解される。逆に、本発明の様々な機能が、簡略化のため単一の実施形態の文脈にて記述されるが、別々や若しくは適当なあらゆるサブコンビネーションとして提供されることも可能である。
【０１８９】
本明細書で用いられた通り、用語「ｎ員の」は通常、ｎが環を構成する原子の数がｎであるような部分における環構成原子の数を記載する整数を指す。例えばピリジンは６員ヘテロアリール環の例であり、チオフェンは５員ヘテロアリール環の例である。
【０１９０】
本明細書で用いられた通り、用語「アルキル」は、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を指す。例えばアルキル基は、これらに限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル、およびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等などを含む。アルキル基は、１から約２０個、２〜約２０個、１〜約１０個、１〜約８個、１〜約６個、１から約４個、若しくは１から約３個の炭素原子を含むことができる。用語「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、二価連結アルキル基を指す。アルキレンの例は、メチレン（ＣＨ２）である。
【０１９１】
本明細書で用いられた通り、用語「アルケニル」は、１若しくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例は、これらに限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニル等などを含む。用語「アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）」は、二価連結アルケニル基を指す。
【０１９２】
本明細書で用いられた通り、用語「アルキニル」は、１若しくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例は、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル等などを含む。用語「アルキニレニル（ａｌｋｙｎｙｌｅｎｙｌ）」は、二価連結アルキニル基を示す。
【０１９３】
本明細書で用いられた通り、「ハロアルキル」は、１若しくはそれ以上のハロゲン基を有するアルキル基を指す。アロアルキル基の例は、これらに限定されるものではないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３等などを含む。
【０１９４】
本明細書で用いられた通り、「アリール」とは、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等などの単環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素を指す。ある実施形態では、アリール基は６〜約１０個の炭素原子を有する。ある実施形態では、アリール基は６〜約２０個の炭素原子を有する。
【０１９５】
本明細書で用いられた通り、「シクロアルキル」とは、環化されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非芳香族炭素環を指し、２０個までの環構成炭素原子を含む。シクロアルキル基は、単環系、多環系（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）、そしてスピロ環系を含むを含むことができる。３〜約１５個、３〜約１０個、３〜約８個、３〜約６個、４〜約６個、３〜約５個、若しくは５〜約６個の環構成炭素原子を含むことができる。シクロアルキル基の環構成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって任意に置換されることができる。シクロアルキル基の例は、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等などが含まれる。また、シクロアルキルの定義の中に含まれるものには、シクロアルキル環に縮合した（即ち、共有の結合を有する）１つまたは複数の芳香環、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンのベンゾ若しくはチエニル誘導体等がある（例えば、２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、又は１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）。
【０１９６】
本明細書で用いられた通り、「ヘテロアリール」基とは、２０個までの環構成原子を有し、そして硫黄、酸素、又は窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環員（環構成原子）を有する芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアリール基は、少なくとも１若しくはそれ以上のヘテロ原子環構成原子を有し、これらはそれぞれ独立して、硫黄、酸素、および窒素から選択される。ヘテロアリール基には、単環系および多環系（例えば、２、３若しくは４つの縮合環を有するもの）が含まれる。ヘテロアリール基の例には、限定するものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル等などが含まれる。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子、さらなる実施形態においては、約１〜約５個、約１〜約４個、約１〜約３個、約１〜約２個の炭素原子を環構成原子として含む。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアリール基は、３〜約１４個、３〜約７個、若しくは５〜６個の環構成原子を含む。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個、若しくは１〜２個のヘテロ原子を有する。
【０１９７】
本明細書で用いられた通り、「ヘテロシクロアルキル」とは、環化されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非芳香族複素環を含む２０個までの環構成炭素原子を指し、１若しくはそれ以上の環構成炭素原子が、Ｏ、Ｎ、又はＳ原子などのヘテロ原子と置換されるものである。ヘテロシクロアルキル基は、単環系又は多環系（例えば、縮合環およびスピロ環）でもよい。「ヘテロシクロアルキル」基の例には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン−２−オン−３−イル等などが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環構成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドと任意に置換されることができる。例えば、環構成Ｓ原子は、１若しくは２個のオキソ［言い換えれば、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２を形成する］。もう１つの例として、環構成Ｃ原子は、オキソと置換されることができる（言い換えれば、カルボニルを形成する）。また、ヘテロシクロアルキルの定義の中に含まれるものには、非芳香族複素環に縮合された（即ち、共有の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有する部分、例えば、ピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、ならびに次のものを含む複素環のベンゾ誘導体がある：インドレン、イソインドレン、イソインドリン−１−オン−３−イル，４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、および３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３イル基。環構成炭素原子およびヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドと任意に置換されることができる。１つまたは複数の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族部分を介して結合していることができる。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では約３〜約２０個の炭素原子を有する。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、３〜約１４個、３〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含む。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、０〜３つの二重結合を含む。ある実施形態では、このヘテロシクロアルキル基は、０〜２つの三重結合を含む。
【０１９８】
本明細書で用いられた通り、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが含まれる。
【０１９９】
本明細書で用いられた通り、「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等などが含まれる。
本明細書で用いられた通り、「ハロアルコキシ」とは、−Ｏ−ハロアルキル基を指す。ハロアルコキシ基の例には、ＯＣＦ３が含まれる。
【０２００】
本明細書で用いられた通り、「アリールアルキル」とは、アリールで置換されたＣ１−６アルキル、および「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキルを指す。
【０２０１】
本明細書で用いられた通り、「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたＣ１−６アルキル基を指し、「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル基で置換されたＣ１−６アルキルを指す。
【０２０２】
本明細書で用いられた通り、「アミノ」とは、ＮＨ２を指す。
本明細書で用いられた通り、「アルキルアミノ」とは、アルキル基で置換されているアミノ基を指す。
本明細書で用いられた通り、「ジアルキルアミノ」とは、２つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。
【０２０３】
本明細書で用いられた通り、Ｃ（Ｏ）はＣ（＝Ｏ）を指す。
【０２０４】
本明細書で用いられた通り、Ｃ（Ｓ）はＣ（＝Ｓ）を指す。
【０２０５】
本明細書で用いられた通り、Ｓ（Ｏ）はＳ（＝Ｏ）を指す。
【０２０６】
本明細書で用いられた通り、Ｓ（Ｏ）２はＳ（＝Ｏ）２を指す。
【０２０７】
本明細書で用いられた通り、用語「任意に置換される」とは、置換は任意であるという意味であり、従って置換されていない原子および部分（ｍｏｉｅｔｙ）と、置換されている原子および部分の両方を含む。「置換された」原子若しくは部分とは、指定された原子若しくは部分の通常の価数を超えず置換が安定した化合物へと導くことを条件とし、前記指定された原子又は部分の水素が記載された置換基から選ばれたものと置換されているということである。例えば、もしメチル基（例えば、ＣＨ３）が任意に置換されている場合、前記Ｃ原子上の水素原子３つまでが置換基と置換されていてもよいということである。
【０２０８】
本明細書に記載されるいくつかの化合物は不斉性（言い換えれば、１若しくはそれ以上の立体中心を有する）であってもよい。特に明記されていない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマー等のすべての立体異性体を含むことを意図する。非対称に置換された炭素原子を含む本願発明の化合物は、光学活性体かラセミ体として単離できる。当該分野において、光学活性物質から光学活性体を用意の仕方にかかる方法は知らせており、例えばラセミ混合物を分割するか、立体選択的な合成する方法がある。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の幾何異性体の多くは、本明細書に記載される化合物に存在するものであり、これらのそのような安定した異性体は、本願に意図されるものである。本願発明に係る化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてか単離するか異性体型として分離することができる。立体異性若しくは幾何異性が可能な化合物が、特定のＲ／Ｓ又はｃｉｓ／ｔｒａｎｓ配置を参照せずその構造若しくは名前でで指定されている場合、そのようなすべての異性体を意図すると考えるべきものである。
【０２０９】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野で知られている数多くの方法からどれによって実行されてもよい。例示的な方法は、光学的活性で、塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を使う分別結晶を含む。分別結晶方法に適切な分割剤は、例えば、
光学的に活性な酸、例えばＤおよびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、若しくは□−カンファースルホン酸などのさまざまな光学的に活性なカンファースルホン酸がある。分別結晶方法に適切なその他の分割剤は、立体異性的に純粋な□−メチル−ベンジル−アミン（例えば、ＳおよびＲ型、若しくはジオステレオマーとして純粋な型）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、および１，２−ジアミノシクロヘキサン等などがある。
【０２１０】
ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）をカラムに詰めた溶出によって実行することもできる。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定される。
【０２１１】
本発明のいくつかの化合物は、互変異性型も含むことができる。互変異性型は、単結合と隣接する二重結合とスワップし、それと共にプロトンが同時移動することから生じる。互変異性型は、異性体プロトン化の状態であって同一の実験式と全電荷を有するプロトン互変異性を含む。プロトン互変異性の例は、ケトン−エノルペア、アミド−イミド酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、アミド−イミド酸ペア、エナミン−イミンペア、および
プロトンがヘテロ環系の２若しくはそれ以上のポジションを占める環状型（ａｎｎｕｌａｒ  ｆｏｒｍｓ）を含む、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドールと、１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールがある。互変異性型は適切な置換によって、平衡状態か、１つの形へと立体的にロックすることができる。
【０２１２】
本発明のいくつかの化合物は、さらに、水和物および溶媒和物や、無水物および非溶媒和物を含むことができる。
【０２１３】
本明細書で使用される用語「化合物」は、全ての立体異性体、互変異性体、および記述される構造の同位体を含むことを意図するものである。
【０２１４】
すべての化合物およびその製薬学的に許容可能な塩は、水や溶媒（例えば、水和物や溶媒和物）等の他の物質と一緒に調合したり存在することができ、若しくは単離することが可能である。
【０２１５】
本発明の化合物は、中間体や最終化合物中に生じる原子のすべての同位体をも含むものである。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体はトリチウムとデュートリウムである。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、本願発明の化合物、若しくはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離する」とは前記化合物が形成されるか又は検出された環境から少なくとも部分的に若しくは実質的に分離されていることである。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物で富んだ組成を含むことができる。実質的な分離は、本願の化合物又はその塩の質量で、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０&、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％を包含する組成を含むことができる。当該分野において、化合物やその塩から単離する方法はルーチンである。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、安定した構造の化合物を含むことを意図する。本明細書で用いられたとおり「安定した化合物」および「安定した構造」とは、反応混合物から役立てるのに十分程の純度で単離し、効果のある治療剤として調合できるのに十分な強度をもつ化合物を指す。
【０２１８】
「製薬学的に許容可能」というフレーズは、本明細書において用いられる場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又はその他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な利益／リスク比と比例している化合物、材料、組成、および／または剤形のものを指す。
【０２１９】
「外気温」および「室温」という表現は、本明細書において用いられる場合、当該分野で理解される通り、通常、反応が実行される部屋のおよその温度である反応温度等の温度を指し、例えば約２０度から約３０℃の温度である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、本願発明は、本明細書で説明される化合物の製薬学的に強化農な塩もまた含む。本明細書で用いられた通り、「製薬学的に許容可能な塩」は、
本願で開示された化合物の派生物を指し、親化合物が存在する酸や塩基の部分を塩形へと変換し修飾されたものである。製薬学的に許容可能な塩の例として、これらに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱産や有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基アルカリ又は有機塩等などを含む。本願発明の前記製薬学的に許容可能な塩は、形成された親化合物、例えば、非毒性無機又は有機酸から、従来の非毒性塩を含む。本願発明の製薬学的に許容可能な塩は、アルカリ性又は酸性の部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成できる。通常、そのような塩は、これらの化合物の酸若しくは塩基を含まないものと、化学量論量的に適切な量の塩基又は酸とを水か有機溶媒、若しくはその二つの混合物中で反応させることによって用意できる。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロぱのーる、若しくはアセトニトリル（ＡＣＮ）等の非水性の培養液が好まれる。好ましい塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）にあり、これらそれぞれは、全体として、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２２１】
いくつかの実施形態においては、本願発明は、本明細書で説明される化合物の第４級アンモニウム塩も含み、前記化合物は、１級アミン、２級アミン、または３級アミンである。本明細書で用いられる通り、「第４級アンモニウム塩」は、開示された１級アミン、２級アミン、または３級アミン化合物の派生物を指し、アルキル化、例えばメチル化又はエチル化、（かつ前記カチオンはＣｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、もしくはＣＦ３ＣＯＯ−などのアニオンによって釣り合わされる）によって親アミン化合物が第４級アンモニウムカチオンへと変換することでアミンが修飾されるものである。
【０２２２】
合成
いくつかの実施形態において、その塩類を含む本発明の化合物は、既知の有機合成技術を用いて調合され、あらゆる多数の可能な合成経路に従って合成され得る。
【０２２３】
本発明の化合物を調合するための反応は、有機合成の分野の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒において実行され得る。適切な溶媒は、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲である温度などの反応が実行される温度で、開始物質（反応物）、中間体或いは産物と実質的に非反応性である。既定の反応は、１つの溶媒において或いは１若しくはそれ以上の溶媒の混合物において実行され得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に対する適切な溶媒は、当業者によって選択され得る。
【０２２４】
本発明の化合物の調合は、様々な化学基の保護及び脱保護に関連するものである。保護及び脱保護に対するニーズ、及び適切な保護基の選択は、本分野の当業者によって容易に決定される。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥＤ．、Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に見いだすことができ、その全体はこの参照によって本明細書に組み込まれるものである。
【０２２５】
反応は、本分野で既知であるあらゆる適切な方法に従ってモニタリングされる。例えば、産物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈ或いは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測定（例えばＵＶ−可視）、質量分析法などの分光学的手段によって、若しくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）或いは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニタリングされ得る。
【０２２６】
本発明の化合物は、以下及び実施例セクションに記載された合成手順に従って調合され得る。
【０２２７】
スキーム１に示されたように、化合物１−２は、化合物１−１（ここにおいて、Ｌｇ１は、例えば適切な塩基（例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルヒネ（ＮＭＭ）或いはピリジンなどの三級アミンなどの有機塩基など）の存在下などの適切な条件下で、アミンＨＮＲｃ１１Ｒｄ１１を有するハロ（例えばクロロ或いはブロモ）などの脱離基である）を反応させる工程によって得られた。
【０２２８】
【化２２】
2012517448.tif 000024
【０２２９】
スキーム２に示されたように、化合物１−１（ここにおいて、Ｌｇ１は、ハロ（例えばクロロ或いはブロモ）などの脱離基である）は、適切な条件下でＯＨ−、ＣＮ−或いは（ＯＲａ１１）などの適切な求核試薬との求核性置換反応を受け、化合物２−２を生じた。
【０２３０】
【化２３】
2012517448.tif 000025
【０２３１】
スキーム３に示されたように、アミン３−１は、適切なイソシアン酸Ｒｄ１１ＮＣＯ（Ｒｄ１１はアルキル、フェニル或いはそれと同等物）と反応させ、尿素３−２を生じた。チオ尿素３−３は、適切なチオイソシアン酸Ｒｄ１１ＮＣＳとアミン３−１を反応させることによって作成した。
【０２３２】
【化２４】
2012517448.tif 000026
【０２３３】
スキーム４に示されたように、ケトン４−１は、適切な条件下でハロゲン化（例えば臭素と反応させる）され、臭化化合物４−２などのハロゲン化ケトンを産生した。化合物４−２は、ベンゼン−ジアミン４−３と反応させ、キノキサリン化合物４−４を生じた。適切な条件下（例えば、ＳｎＣｌ２の存在下）での化合物４−４のニトロ基の還元は、アミン化合物４−５を生じた。アミン化合物４−５はさらに、スキーム１に示されたそれらのような更なる化学修飾を受けた。別の実施例では、前記アミン化合物４−５は、化合物４−６のようなハロゲン化カルボニル化合物と化合物４−５を反応させることによってアミドへ変換させ、アミド化合物４−７を生じた。別の実施例では、前記アミン化合物４−５は、化合物４−８のようなハロゲン化チオニル化合物と化合物４−５を反応させることによってアミドへ変換させ、化合物４−９を生じた。
【０２３４】
【化２５】
2012517448.tif 000027
【０２３５】
本分野の当業者は、本明細書に記載されたスキームの全てにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｚ１などの置換基上に存在する機能（反応）基がある場合、適切である及び／若しくは望ましい場合にさらなる修飾がなされ得ることを認識することができるものである。例えば、ＣＮ基は加水分解され、アミド基を生じた；カルボン酸はアミドへ変換させた；カルボン酸はエステルへ変換され、これは順にアルコールへ還元され、順にさらに修飾させた。別の実施例では、ＯＨ基は、メシル酸などのより良い脱離基へ変換され、これは同様にＣＮなどによる求核置換に適しているものであった。別の実施例では、−Ｓ−は、−Ｓ（Ｏ）−及び／若しくは−Ｓ（Ｏ）２−へ酸化させた。別の実施例では、Ｃ＝Ｃ或いはＣ≡Ｃなどの不飽和結合は、水素付加によって飽和結合へ還元させた。いくつかの実施形態において、一級アミン或いは二級アミン部位（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｚ１などの置換基上に存在する）は、酸塩化物、イソシアン酸、或いはチオイソシアン化合物などの適切な試薬とそれを反応させることによって、アミド、スルホンアミド、尿素或いはチオ尿素部位へ変換させた。いくつかの実施形態において、一級アミン、二級アミン、或いは三級アミン部位（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｙ１、Ｚ１などの置換基上に存在する）は、アルキル化され四級アンモニウム塩を形成させた。本分野の当業者は、さらなるそのような修飾を認識するであろう。従って、機能基を含む置換基を持つ化学式Ｉの化合物（スキーム１の化合物１−２など）は、異なる置換基をもつ化学式Ｉの別の化合物へ変換させた。
【０２３６】
本明細書で用いられたように、「反応させる」という用語は、化学変換が起こり最初にそのシステムへ導入されたものとは異なる化合物を産生するように、指定された化学反応物を結合させることを意味するものである。反応させることは、溶媒の存在或いは非存在下で起こる。
【０２３７】
方法
本発明の特定の化合物は、ＪＡＫ３に対して約１０００ｎＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭ或いは１ｎＭ未満のＩＣ５０を有している。従って、本発明の化合物は、ＪＡＫ３の活動を調節することができる。「調節する」という用語は、ＪＡＫ３の活性を増加或いは減少する能力を言及することを意味する。従って、本発明の化合物は、本明細書で記載された１若しくはそれ以上の化合物或いは組成物とＪＡＫ３とを接触させる工程による、ＪＡＫ３を調節する方法において使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はＪＡＫ３の阻害剤として働くことができる。更なる実施形態において、本発明の化合物は、本発明の化合物の調節する（例えば阻害する）ための量を投与する工程によって前記酵素を調節する（例えば阻害する）必要がある個人において、ＪＡＫ３の活性を調節する（例えば阻害する）ために使用され得る。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、ＪＡＫ３を調節する（例えば阻害する）ことは、ＪＡＫファミリー（すなわちＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２）の他のメンバーに対して選択的である。いくつかの実施形態において、本発明で使用された化合物は、ＪＡＫファミリーの他のメンバーと比較して、ＪＡＫ３への２５％或いはそれ以上の結合を示すものである。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２或いはＴＹＫ２に対する本発明の化合物のＩＣ５０は、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、５０μＭ、１００μＭ或いは２００μＭ以上である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ３に関するＩＣ５０に対する、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２或いはＴＹＫ２に関する本発明の化合物のＩＣ５０の相対比は、約５：１、１０：１、２０：１、５０：１、１００：１、２００：１、５００：１、１０００：１、２０００：１、５０００：１或いは１００００：１以上である。
【０２３９】
本発明の別の観点は、本発明の化合物或いはその薬学的な組成物の治療上有効な量或いは投与量を個人へ投与する工程によって、個人（例えば患者）におけるＪＡＫ３−関連疾患或いは障害を治療する方法に関するものである。いくつかの実施形態において、前記個人は、ＪＡＫ３−関連疾患或いは障害を患っていると診断されており、その疾患或いは障害を治療する必要があるものである。ＪＡＫ３−関連疾患は、過剰発現及び／若しくは異常活動レベルを含む、ＪＡＫ３の発現或いは活動と直接的或いは間接的に関連があるあらゆる疾患、障害或いは症状を含むことができる。ＪＡＫ３−関連疾患はさらに、ＪＡＫ活性を調節することによって予防、回復或いは治癒することができるあらゆる疾患、障害或いは症状も含むことができる。
【０２４０】
ＪＡＫ３−関連疾患の例としては、例えば臓器移植拒絶反応（例えば、同種移植拒絶反応及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ））を含む免疫システムに関連する疾患が含まれる。ＪＡＫ３−関連疾患のいくつかの他の例としては、肥満細胞仲介即時型過敏症反応、血小板凝集、及び血栓形成が含まれる。
【０２４１】
ＪＡＫ３−関連疾患の更なる例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、ループス、乾癬、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、強直性脊椎炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫性甲状腺疾患、及びそれらと同等疾患などの自己免疫性疾患が含まれる。いくつかの実施形態において、前記自己免疫性疾患は、増殖性天疱瘡（ＰＶ）或いは水疱性類天疱瘡（ＢＰ）などの自己免疫水疱性皮膚疾患である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ−関連疾患には関節リウマチを含む。
【０２４２】
ＪＡＫ３−関連疾患の更なる例としては、蕁麻疹及び湿疹、結膜炎、鼻漏、鼻炎、喘息、胃腸炎、家族性筋萎縮性側索硬化症、ループス、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病及び糖尿病の合併症、癌、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、アルツハイマー病、白血病、血栓症、及び他の自己免疫性疾患などの、アレルギー性或いはＩ型過敏症反応が含まれる。
【０２４３】
ＪＡＫ３−関連疾患或いは症状の更なる例としては、乾癬（例えば尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、皮疹、皮膚刺激性、皮膚感作（例えば接触性皮膚炎或いはアレルギー性接触性皮膚炎）などの皮膚疾患が含まれる。例えば、いくつかの薬剤を含む特定の物質は局所的に適用された場合、皮膚感作を引き起こすことがある。いくつかの実施形態において、不要な感作を引き起こす薬剤と一緒に本発明の少なくとも１つのＪＡＫ３阻害剤を同時投与或いは連続投与することは、そのような不要な感作或いは皮膚炎を治療する際に役立つ。いくつかの実施形態において、前記皮膚疾患は、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ３阻害剤の局所的投与によって治療される。
【０２４４】
本明細書に記載されたＪＡＫ３アンタゴニスト／阻害剤は、あらゆるＪＡＫ３−関連疾患、障害或いは症状、或いはそれらのあらゆる組み合わせを治療するために使用され得る。
【０２４５】
本明細書の疾患／障害の治療には、前記疾患／障害に関連した１若しくはそれ以上の症状を治療する工程が含まれる。例えば、ＪＡＫ３−関連皮膚障害（乾癬、アトピー性皮膚炎、皮疹、皮膚刺激性、或いは皮膚感作など）の症状には痒み（掻痒）が含まれる。
【０２４６】
本明細書で用いられたように、「接触させる工程」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏシステム或いはｉｎ  ｖｉｖｏシステムにおいて指示された成分を引き合わせる工程を意味する。例えば、本発明の化合物とＪＡＫ３とを「接触させる工程」には、ＪＡＫ３を有する、ヒトなどの個人或いは患者への本発明の化合物の投与が含まれ、更には、例えばＪＡＫ３を含む細胞或いは精製標本を含むサンプルへ本発明の化合物を導入する工程も含まれる。
【０２４７】
本明細書で用いられたように、区別せず用いられる「個人」或いは「患者」という用語は、ほ乳類を含むあらゆる動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、或いは霊長類、及び最も好ましくはヒトを意味するものである。
【０２４８】
本明細書で用いられたように、「治療上有効な量」というフレーズは、研究者、獣医師、医者或いは他の臨床医によって、組織、システム、動物、個人或いはヒトにおいて探索されていた生物学的或いは医学的反応を誘発する有効な化合物或いは医薬品の量を意味するものである。
【０２４９】
本明細書で用いられたように、「治療する工程」或いは「治療」という用語は、（１）疾患を予防する；例えば、疾患、症状或いは障害の素因は有しているが、まだ前記疾患の病態或いは症状が存在しない或いは現れていない個人における疾患、症状或いは障害を予防する工程；（２）例えば、前記疾患、症状或いは障害の病態或いは症状が発現している或いは現れている個人における疾患、症状或いは障害を阻害する／遅延させるなど、前記疾患を阻害する／遅延させる工程；及び（３）例えば、疾患の重症度を減少させる若しくは前記疾患を完全に排除する／治癒させるなど、前記疾患、症状或いは障害が発現している或いは現れている個人において、前記疾患、症状或いは障害を軽減させる（すなわち病態及び／若しくは症状を逆行させる）工程の１若しくはそれ以上を意味するものである。本明細書において用いられたように、疾患を治療する工程はさらに、前記疾患に関連した１若しくはそれ以上の症状を治療する工程が含まれる。
【０２５０】
併用療法
例えば、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、更には、例えば国際公報第ＷＯ９９／６５９０９号、第ＷＯ００／００２０２号及び／若しくは第ＷＯ２００４／０９９２０５号に記載されたものなどのＢＴＫキナーゼ及びＪＡＫ２キナーゼなどの別のＪＡＫ３及び／若しくは他のキナーゼ阻害剤、或いは他の薬剤などの１若しくはそれ以上の付加的医薬品は、ＪＡＫ３−関連疾患、障害或いは症状を治療するために本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。前記１若しくはそれ以上の付加的医薬品は、患者へ同時に或いは連続的に投与され得る。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、本発明の１若しくはそれ以上のＪＡＫ３阻害剤／アンタゴニストは、ＪＡＫ３−仲介／関連症状／疾患／障害の治療において使用された１若しくはそれ以上の治療法と組み合わせて使用され、その毒性効果の増悪なしで、他の治療法単独に対する反応と比較して前記治療反応が改善されている。付加的或いは相乗的効果は、１若しくはそれ以上の付加的薬剤との本発明のＪＡＫ３阻害剤／アンタゴニストの組み合わせの望ましい結果である。前記付加的薬剤は、単一或いは持続型投薬形態における本発明の化合物と組み合わされる、若しくは前記薬剤は、分離型投薬形態として同時に或いは連続的に投与され得る。いくつかの実施形態において、１若しくはそれ以上の付加的薬剤は、前記付加的薬剤が連続的とは対照的に断続的に投与される場合は、本明細書で記載された少なくとも１つのＪＡＫ３阻害剤／アンタゴニストとの組み合わせで患者へ投与され得る。
【０２５２】
医薬品処方及び投薬形態
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は医薬品組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、局所或いは全身治療が望ましいのか及び治療される領域に依存して、医薬品分野ではよく知られたやり方で調合され、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所的（経皮的、上皮的、点眼、及び鼻腔内、膣内及び直腸送達を含む粘膜的を含む）、肺性（例えば、ネブライザーによるものを含む粉末或いはエアロゾルの吸入或いはガス注入、気管内或いは鼻腔内による）、経口或いは非経口的である。非経口的投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、若しくは注射或いは点滴；若しくは例えば髄腔内或いは脳室内などの頭蓋内投与が含まれる。非経口的投与は、単一ボーラス用量の形態である、若しくは例えば連続灌流ポンプによってなされる。局所的投与に対する医薬品組成物及び処方には、経皮的パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴薬、坐剤、スプレー、液剤及び粉末が含まれる。従来の医薬品担体、水溶液、粉末或いは油性ベース、増粘剤、及びそれらと同等なものは、必要である若しくは望ましい。被膜コンドーム、グローブ及びそれらと同等なものも有用である。
【０２５３】
本発明にはさらに、１若しくはそれ以上の薬学的に許容可能な担体（賦形剤）との組み合わせで、有効成分として上記本発明の１若しくはそれ以上の化合物を含む、薬学的組成物も含まれる。本発明の組成物を製造する場合、前記有効成分は、賦形剤と典型的に混合される、賦形剤によって希釈される、若しくは例えばカプセル、小袋、紙或いは他の容器の形態において担体内に封入される。前記賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固形、半流動性或いは液体物質であり、これは前記有効成分の媒体、担体或いは培地として働く。従って、前記組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固形として或いは液体媒体において）、例えば重量で１０％まで有効成分を含有した軟膏、ソフト及びハードゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射可能溶液、及び無菌パッケージ粉末の形態であり得る。
【０２５４】
処方を調合する場合、前記有効な化合物は、他の成分と組み合わせる前に適切な粒子サイズを提供するために製粉され得る。前記有効な化合物が実質的に不溶性である場合、それは２００メッシュ未満の粒子サイズへ製粉され得る。前記有効な化合物が実質的に水溶性である場合、前記粒子サイズは、前記処方において実質的に均一な分布を提供するために、約４０メッシュなどに製粉によって調節され得る。
【０２５５】
本発明の化合物は、湿式粉砕などの既知の製粉手順を用いて製粉され、錠剤処方に対して及び他の処方タイプに対して適切な粒子サイズを得る。本発明の化合物の細かく分割された（ナノ粒子）調合は、本分野で既知の手順によって準備され、例えば、国際公報第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照のこと。
【０２５６】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。前記処方は：タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルなどの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸などの保存剤；甘味剤；及び香味剤を付加的に含むことができる。本発明の組成物は、本分野で既知の手順を用いることによって患者へ投与された後、前記有効成分の速放性、徐放性或いは遅延性放出を提供するように処方され得る。
【０２５７】
前記組成物は、単位投与形態において処方され、各投与量には、約５から約１０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００から約５００ｍｇの有効成分が含有されている。「単位投与形態」という用語は、ヒト対象及び他のほ乳類に対して単位投与量として適切な物理的に分離した単位を意味するものであり、各単位には、適切な医薬品賦形剤と関連して、望ましい治療効果を生じるように計算された既定量の有効な物質が含有されているものである。
【０２５８】
前記有効な化合物は、広範囲の投与量で有効であり、薬学的に有効な量で一般的に投与され得る。例えば、治療を必要とする患者（成人など）の治療に対して用いられる場合、本発明の有効な化合物の投与量は、投与の経路及び頻度に依存して、１日当たり０．１から３０００ｍｇの範囲である。そのような投与量は、１日当たり０．００１から５０ｍｇ／ｋｇに相当する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする患者（成人など）の治療に対して用いられる時の本発明の有効な化合物の投与量は、１日当たり１から２０００ｍｇ、１日当たり１から１０００ｍｇ、１日当たり１０から１０００ｍｇ、或いは１日当たり１０から５００ｍｇの範囲である。しかしながら、実際に投与される前記化合物の量は、治療される症状、投与の選択経路、投与された実際の化合物、年齢、体重、及び個人患者の反応、患者の症状の重症度、及びそれらと同等のものを含む、関連する環境に従って医者によって通常決定されることが理解されるであろう。
【０２５９】
錠剤などの固形組成物を調合するために、主要な有効成分は、医薬品賦形剤と混合され、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固形予備処方組成物を形成することができる。これらの予備処方組成物が均一であると言及する場合、前記有効成分は、前記組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの同等に有効な単位投与形態へ容易に細区画されるように、典型的に前記組成物中に均等に分散されるものである。この固形予備処方は次に、例えば、本発明の有効成分の約０．１から約１０００ｍｇを含有する上記されたタイプの単位投与形態へと細区画される。
【０２６０】
本発明の錠剤或いは丸剤は、遅延性作用の利点を可能にする投与形態を提供するためにコーティングされる或いは他のやり方で配合され得る。例えば、前記錠剤或いは丸剤は、内部投与量及び外部投与量構成成分を有することができ、その後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、胃における崩壊に抵抗するように働く腸内層によって分離され、前記内部構成成分が無傷で十二指腸を通過する若しくは放出を遅延させることを可能にする。様々な物質は、そのような腸内層或いはコーティングに対して使用され、そのような物質には、多数のポリマー酸、及びセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質とのポリマー酸の混合物が含まれる。
【０２６１】
本発明の化合物及び組成物が経口的な投与或いは注射によって取り込まれる液体形態においては、水溶液、適切に香味付けされたシロップ、水性或いは油性懸濁液、及び綿実油、胡麻油、ヤシ油或いはピーナッツ油などの食用油を有する香味付けされた乳剤、更にはエリキシル剤及び同様な医薬品媒体が含まれる。
【０２６２】
吸入或いはガス注入に対する組成物には、薬学的に許容可能な水性或いは有機溶媒、或いはそれらの混合物における溶液及び懸濁液、及び粉末が含まれる。前記液体或いは固形組成物は、上記されたような適切な薬学的に許容可能な賦形剤が含まれる。いくつかの実施形態において、前記組成物は、局所或いは全身効果に対して経口或いは経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧される。噴霧された溶液は噴霧装置から直接的に呼吸される、若しくは前記噴霧装置はフェイスマスクテント或いは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液或いは粉末組成物は、適切なやり方で前記処方を送達する装置から経口的に或いは経鼻的に投与され得る。
【０２６３】
患者へ投与される化合物或いは組成物の量は、投与されるもの、予防或いは治療などの投与の目的、患者の状態、投与のやり方、及びそれらと同等のものに依存して変えられるであろう。治療上の適用において、組成物は、前記疾患及びその合併症の症状を治癒させる或いは少なくとも部分的に抑制するのに十分な量で、疾患を既に患った患者へ投与され得る。有効的な量は、治療される疾患状態に、更には疾患の重症度、年齢、体重及び患者の全身症状などの因子及びそれらと同等物に依存する主治医の判断に依存するであろう。
【０２６４】
患者へ投与された組成物は、上記された薬学的な組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌法技術によって滅菌される、或いは無菌濾過される。水溶液は、そのままでの使用に対してパッケージ化される、或いは凍結乾燥され、この凍結乾燥された調合は投与前に無菌水性担体と組み合わされるものである。前記化合物調合のｐＨは典型的に、３から１１の間、より好ましくは５から９の間、最も好ましくは７から８の間である。前述の賦形剤、担体或いは安定剤の特定の使用は、薬学的な塩類の形成を生じるであろうことが理解されるであろう。
【０２６５】
本発明の化合物の治療上の投与量は、例えば、治療がなされる特定の使用、前記化合物の投与のやり方、患者の健康及び状態、及び処方する医者の判断に従って変えられる。薬学的組成物における本発明の化合物の割合或いは濃度は、投与量、化学的特徴（例えば疎水性）、及び投与の経路を含む多数の因子に依存して変えられる。例えば、本発明の化合物は、非経口的投与に対して、約０．１から約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理学的緩衝液において提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１（μ）ｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、前記用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。前記投与量は、疾患或いは障害のタイプ及び進行の程度、特定の患者の総合的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的効果、賦形剤の処方、及びその投与経路などの変数に依存している可能性がある。有効な量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ或いは動物モデルテストシステムから算出された用量−反応曲線から推定され得る。
【０２６６】
本発明の組成物はさらに、本明細書で上記した例である、化学療法剤、ステロイド、抗炎症化合物、或いは免疫抑制剤などの１若しくはそれ以上の付加的な医薬品を含むことができる。
【０２６７】
標識化化合物及びアッセイ法
本発明の別の観点は、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素を局在化し定量化するための、及び標識化化合物の結合を阻害することによってリガンドを同定するための、放射性−画像だけでなくｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ両者のアッセイにおいても有用であろう本発明の標識化化合物（放射性−標識化、蛍光−標識化など）に関連するものである。従って、本発明は、そのような標識化化合物を含む酵素アッセイを含む。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、本発明はさらに、同位体的に標識化された本発明の化合物を含むものである。「同位体的に」或いは「放射性−標識化された」化合物は、１若しくはそれ以上の原子が、自然界で一般的に見いだされる（すなわち自然発生の）原子質量或いは質量数とは異なる原子質量或いは質量数を持っている原子に交換或いは置換されている、本発明の化合物である。本発明の化合物に取り込まれる適切な放射性核種は、これに限定されるものではないが、２Ｈ（重水素に対してＤとしても記載される）、３Ｈ（トリチウムに対してＴとしても記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ１、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれる。前記放射性−標識化化合物に取り込まれる放射性核種は、その放射性−標識化化合物の特定の適用に依存するものである。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ受容体標識化及び競合アッセイに対して、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ或いは３５Ｓを取り込んだ化合物が一般的に最も有用であろう。放射性−画像適用に対しては、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、或いは７７Ｂｒが一般的に最も有用であろう。
【０２６９】
「放射性−標識化化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を取り込んだ化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、前記放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒから選択される。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、本発明の標識化化合物は、蛍光標識を含む。
【０２７１】
有機化合物へ放射性−同位体及び蛍光標識を取り込むための合成法は、本分野でよく知られている。
【０２７２】
本発明の標識化化合物（放射性−標識化、蛍光−標識化など）は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。例えば、標識化された新規に合成された或いは同定された化合物（すなわちテスト化合物）は、標識化を追跡することを通じて、ＪＡＫ３と接触させた時のその濃度変動をモニタリングすることによってＪＡＫ３に結合するその能力に対して評価され得る。別の実施例に対して、テスト化合物（標識化）は、ＪＡＫ３と結合することが知られている別の化合物（すなわち標準化合物）の結合を減少させるその能力に対して評価され得る。従って、ＪＡＫ３への結合に対する標準化合物と比較したテスト化合物の能力は、その結合親和性の直接的に相関する。反対に、いくつかの他のスクリーニングアッセイにおいて、前記標準化合物は標識化され、テスト化合物は標識化されない。従って、標識化された標準化合物の濃度は、標準化合物及びテスト化合物の間の競合を評価するためにモニタリングされ、従って前記テスト化合物の相対的結合親和性が確認される。
【０２７３】
キット
いくつかの実施形態において、本発明はさらに、例えば、アレルギー、喘息、例えば移植拒絶反応などの自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、更には白血病やリンパ腫などの固形及び血液悪性腫瘍、及び本明細書で言及された他の疾患などのＪＡＫ３−関連疾患或いは障害の治療或いは予防において有用な薬学的キットも含むものであり、これには、治療上有効な量の本発明の化合物を有する薬学的組成物が含まれる１若しくはそれ以上の容器が含まれるものである。そのようなキットにはさらに、必要ならば、例えば、本分野の当業者には容易に明らかであろう、１若しくはそれ以上の薬学的に許容可能な担体を有する容器、付加的容器などの、１若しくはそれ以上の様々な従来の薬学的キット構成成分も含まれる。投与される構成成分の量を指示する、挿入或いはラベルとして説明書、投与に対するガイドライン、及び／若しくは前記構成成分を混合するためのガイドラインもさらに、前記キットに含まれ得る。
【０２７４】
本発明のいくつかの実施形態は、特定の実施例の方法によって非常に詳細に記載されるであろう。以下の実施例は、実例の目的に対して提供されるものであり、本発明をあらゆるやり方に限定することを意図したものではない。本分野の当業者は、本質的に同じ結果を得るように変更され得る或いは修飾され得る様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）或いは他の酸の存在下で調製用ＨＰＬＣによって単離されるいくつかの例において、前記化合物は、一致する塩類として得られた。実施例の特定の化合物は、本明細書で提供された１若しくはそれ以上のアッセイに従ってＪＡＫ３の阻害剤になると見いだされた。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ３に関連した本発明の化合物に対するＩＣ５０値は、約１００、８０、５０、２０、１０、８、５、２或いは１μＭ未満である。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ３に関連した本発明の化合物に対するＩＣ５０値は、１０００、８００、５００、２００、１００、８０、５０、２０、１０、５、２或いは１ｎＭ未満である。表１及び実施例セクションに記載された特定の化合物は、本明細書に記載されたアッセイ、若しくは本分野で既知であるアッセイ（例えば、Ｍａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３、６０７−６２１（２００８）；Ｏｌｉｖｅ  ＤＭ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ、１、３２７−３４１（２００４））などのアッセイに従ってＪＡＫ３標的の阻害活性に対してテストされた。例えば、実施例１、８、９及び１６では、ＪＡＫ３に関して１０００ｎＭ、８００ｎＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、或いは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を持つことが見いだされた。実施例１、８、９及び１６では、ＪＡＫ３選択性であることが見いだされ：それらはＪＡＫ１、ＪＡＫ２及び／若しくはＴＹＫ２に関して１０μＭ、１５μＭ、或いは２０μＭ以上のＩＣ５０値を持っていた。本発明の化合物のいくつかの例示的データは、実施例セクションの表１に示されている。
【０２７５】
実施例
【実施例１】
【０２７６】
２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド
【０２７７】
【化２６】
2012517448.tif 000028
【０２７８】
段階１．  ２−（３−ニトロフェニル）キノキサリン
【０２７９】
【化２７】
2012517448.tif 000029
【０２８０】
エタノール（ＥｔＯＨ）（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（２０．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（８．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１２．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流した。前記反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ＥｔＯＨおよび水で洗浄し、２−（３−ニトロフェニル）キノキサリン（１１．９ｇ、収率５９％）を得た。Ｃ１４Ｈ９Ｎ３Ｏ２について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２５２．２５で、２５２と判明した、（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ）：２９３．１０で、２９３と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：９．６２（１Ｈ，ｓ）、９．１２（１Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、８．３０−８．１０（２Ｈ，ｍ）、８．００−７．８２（３Ｈ，ｍ）。
【０２８１】
段階２．  （３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン
【０２８２】
【化２８】
2012517448.tif 000030
【０２８３】
ＣＨＣｌ３（９５ｍＬ）中の２−（３−ニトロフェニル）キノキサリン（９．４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、およびＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（２８ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃まで１５分間加熱し、室温に冷却し、氷水（１９０ｍｌ）に添加し、５０％水性ＮａＯＨでｐＨ１０の塩基性にし、必要に応じて氷を加え１０℃以下の温度を維持した。前記混合物を、酢酸エチルで（５００ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で一度洗浄されたセライトパッドで有機相をろ過した。混合された有機相は、ブラインで洗浄、乾燥させ、その後溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させた。得られた固体をトルエンから再結晶化し、（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（５．６ｇ、収率６８％）を得た。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２２２．２６であり、２２２と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：９．４２（１Ｈ，ｓ）、８．１１−８．００（２Ｈ，ｍ）、７．９４−７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）、６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０２８４】
段階３．  ２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（４．４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させた。残留物を水でスラリー化させ、ろ過し、そして乾燥させた。固体を熱いトルエン（３００ｍｌ）に溶解し、シリカゲルで処理してろ過した後再結晶させ２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド４．５ｇ、収率７６％）を得た。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２９８．７５であり、２９８．０６と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δＨ：１０．６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｍ）、８．２０−８．０５（３Ｈ，ｍ）、７．９０−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．６２−７．５１（１Ｈ，ｍ）、４．３１（２Ｈ，ｓ）。
【実施例２】
【０２８５】
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）グリシンアミド
【０２８６】
【化２９】
2012517448.tif 000031
【０２８７】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（６７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５６２ｍＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を添加し、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。前記反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、５ｍｌ）で希釈し、溶媒を蒸発させてＮ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ１−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）グリシンアミド２５ｍｇ、収率３６％）を得た。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３０７．３７であり、３０７．２０と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００Ｍｈｚ）  δＨ：９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．３０−８．１５（ｍ，３Ｈ）、８．００−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，６Ｈ）。
【実施例３】
【０２８８】
２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド
【０２８９】
【化３０】
2012517448.tif 000032
【０２９０】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３４μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の溶液を５０度にて１８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析で出発物質を検出したため、前記反応混合物をさらに１００℃で１時間撹拌し終了した。前記混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、有機相を水（２０ｍｌ）とその後にブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ溶媒を蒸発させた。得られたオイリーな固体をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、
イソシアナトメチルポリスチレン樹脂（「ＰＳ−イソシアネート」２７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．４６ｍｍｏｌ／ｇ）と共に一晩撹拌し、過剰なピロリジンを除去した。前記樹脂をろ過し、有機相をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、２−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（４５ｍｇ、収率４０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３３３．４１であり、３３３．２１と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【実施例４】
【０２９１】
２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【０２９２】
【化３１】
2012517448.tif 000033
【０２９３】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）のスラリーを２４時間還流加熱した。前記反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（２０ｍＬ）と、その後にブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで滴定し、５０℃のｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（５６ｍｇ、収率３６％）を得た。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：４５８．１７であり、４５８．２１と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．５１（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．１０（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９５−７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２１（４Ｈ，ｍ）、２．６１（４Ｈ，ｍ）。
【実施例５】
【０２９４】
４−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］ブタンアミド
【０２９５】
【化３２】
2012517448.tif 000034
【０２９６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（１２８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１５μＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロプロピオニルクロリド（６１μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を室温で４８時間撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、有機相を水（１０ｍｌ）とその後にブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、淡黄色の固体を得た。前記淡黄色の固体をジエチルエーテルで滴定し、乾燥させ、さらに精製するために分取ＬＣＭＳにかけ、４−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］ブタンアミド（５０ｍｇ、収率２６％）を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３２６．７９であり、３２６．００と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．２０（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．２０−８．１５（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｍ）、７．９５−７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．５４（１Ｈ，ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１（２Ｈ，ｍ）。
【実施例６】
【０２９７】
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド
【０２９８】
【化３３】
2012517448.tif 000035
【０２９９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１８０μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオニルクロリド（８７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、前記混合物を室温で３日間撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（１０ｍｌ）とその後にブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させた。得られた固体をジエチルエーテルで滴定し乾燥させた後に、１７０ｍｇ（６７％）のＮ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミドを得た。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２７８．１２であり、２７６．００と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍｈｚ）  δＨ：９．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｓ）、８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８８−７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ）、２．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例７】
【０３００】
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【０３０１】
【化３４】
2012517448.tif 000036
【０３０２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（１８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（１１．５ｍｇ  ミネラルオイル中６０％、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、前記スラーリーを室温で５分撹拌した。前記スラーリーに、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２日間撹拌した。水（５ｍｌ）添加し、前記反応物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、得られた固体を分取ＬＣＭＳで精製しＮ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド（５６ｍｇ、収率７２％）を得た。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ６Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３３１．３４であり、３３１．１１と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．９８−７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）。
【実施例８】
【０３０３】
２−シアノ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０３０４】
【化３５】
2012517448.tif 000037
【０３０５】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（２７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＣＮ（５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を２１時間加熱還流した。室温に冷却した後、水（１０ｍｌ）を添加し、前記反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ５ｇ  シリカカラム、勾配  ヘキサン０〜５分間、その後５０％まで酢酸エチル２０分間）で精製した。分離された固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で滴定後ろ過し、淡黄色の固体、２−シアノ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド（２７ｍｇ、収率１０％）を得た。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ４Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２８９．３０であり、２８９．００と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．５５（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｍ）、８．２０−８．１２（２Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９８−７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）。
【実施例９】
【０３０６】
２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０３０７】
【化３６】
2012517448.tif 000038
【０３０８】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）とのスラーリーにピペリジン（３５μＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を還流状態で１８時間撹拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ５ｇ  ｓｉｌｉｃａ、勾配  １００％ヘキサンで０〜５分、その後０〜１００％酢酸エチルで４０分間）で精製し２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド（５０ｍｇ、収率４２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３４７．１８であり、３４７と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：９．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．１０（２Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９１−７．８１（３Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｓ）、２．５５−２．５３（４Ｈ，ｍ）、１．６１−１．５５（４Ｈ，ｍ）、１．４２−１．３６（２Ｈ，ｍ）。
【実施例１０】
【０３０９】
１−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］尿素
【０３１０】
【化３７】
2012517448.tif 000039
【０３１１】
熱いトルエン中の、（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、４−メトキシフェニルイソシアネート（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を２時間加熱還流した。前記混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し乾燥させ、１−（４−メトキシフェニル）−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］尿素（２．３ｇ、収率６２％）を得た。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３７０．４１であり、３７１と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０Ｍｈｚ）  δＨ：９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｍ）、８．２０−８．１０（２Ｈ，ｍ）、７．９６−７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．７５−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．３５（２Ｈ，ｍ）、６．９２−６．８５（２Ｈ，ｍ）、３．７２  （３Ｈ，ｓ）。
【実施例１１】
【０３１２】
１−メチル−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオ尿素
【０３１３】
【化３８】
2012517448.tif 000040
【０３１４】
熱いトルエン（８０ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソチオシアン酸メチル（０．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を一晩加熱還流した。前記混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過し、１−メチル−３−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオ尿素（２．０ｇ、収率６８％）を得た。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｓについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２９５．３８であり、２９５と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０Ｍｈｚ）  δＨ：９．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．５５（１Ｈ，ｓ）、８．４０−８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．２０−８．００（３Ｈ，ｍ）、７．９８−７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．７０−７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．６０−７．４５（１Ｈ，ｍ）。
【実施例１２】
【０３１５】
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド
【０３１６】
【化３９】
2012517448.tif 000041
【０３１７】
ピリジン（１０ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２．２１ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、２−フロイルクロリド（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を１０分に渡り滴下した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈し、沈殿物が形成されるまで撹拌した。固体をろ過し乾燥させ、トルエンから再結晶化しＮ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］フラン−２−カルボキサミド（２．４ｇ、７６％）を得た。Ｃ１９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３１６．１０であり、３１６と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０Ｍｈｚ）  δＨ：１０．４５（１Ｈ，ｓ）、９．５１（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．２２−７．８０（７Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｍ）。
【実施例１３】
【０３１８】
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド
【０３１９】
【化４０】
2012517448.tif 000042
【０３２０】
ピリジン（１０ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２．２１ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２−チオフェンカルボニルクロリド（１．８６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を少量ずつ１５分かけて添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈し、沈殿物が桂川されるまで撹拌した。前記固体をろ過し、乾燥させ、トルエン（７５ｍｌ）から再結晶化させ、シリカのプラグを通過させろ過しＮ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミド（２．６ｇ、収率７１％）を得た。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ２について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３６８．０４であり、３６８と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０Ｍｈｚ）  δＨ：１０．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．４５（１Ｈ，ｓ）、８．２０−７．８０（７Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ）。
【実施例１４】
【０３２１】
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
【０３２２】
【化４１】
2012517448.tif 000043
【０３２３】
ピリジン（１０ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２．２１ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．９１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を１０分かけて添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、乾燥させ、トルエンから再結晶させ、Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（２．０ｇ、収率６９％）を得た。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２９０．３４であり、２９０と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０Ｍｈｚ）  δＨ：１０．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、８．２０−８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．０５−７．８０（４Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、１．９０−１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．４０−１．３２（４Ｈ，ｍ）。
【実施例１５】
【０３２４】
Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０３２５】
【化４２】
2012517448.tif 000044
【０３２６】
ピリジン（１０ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２．２１ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に
メタンスルホニルクロリド（０．７７ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）を０〜５度で撹拌しながら滴下した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水で希釈した。得られた固体をろ過し乾燥させ、Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（２．６ｇ、収率８７％）を得た。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３００．０７であり、３００と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０Ｍｈｚ）  δＨ：１０．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．２０−８．００（４Ｈ，ｍ）、７．９５−７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．４８−７．４０（１Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）。
【実施例１６】
【０３２７】
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０３２８】
【化４３】
2012517448.tif 000045
【０３２９】
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（１．６４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン（１．０５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、および触媒量の１８−クラウン−６のスラーリーを７時間還流し、室温に冷却し水で希釈した。得られた固体をろ過し水で洗浄して乾燥させ、２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド（２．１ｇ、収率９０％）を得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：４２４．５２であり、４２４と測定された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０Ｍｈｚ）  δＨ：１０．５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．２０−７．８０（６Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１５（２Ｈ，ｍ）、６．９８−６．９０（２Ｈ，ｍ）、６．８０−６．７２（１Ｈ，ｍ）、３．２８−３．２５（６Ｈ，ｍ）、２．７５−２．６５（４Ｈ，ｍ）。
【実施例１７】
【０３３０】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０３３１】
【化４４】
2012517448.tif 000046
【０３３２】
エタノール（５ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピペラジン（７９μＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、オイリーな残留物を分取ＬＣＭＳに提出し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド（４２ｍｇ、３４％）を得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３６２．１９であり、３６２．１６であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：９．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．５１（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｍ）、８．１９−８．１２（２Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９４−７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｓ）、２．６０−２．５３（４Ｈ，ｂｒ）、２．４８−２．４０（４Ｈ，ｂｒ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）。
【実施例１８】
【０３３３】
２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド
【０３３４】
【化４５】
2012517448.tif 000047
【０３３５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（１３５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１２１μＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロジクロロアセチルクロリド（６５μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２５ｍＬ）と引き続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで溶媒を蒸発させて２，２−ジクロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］アセトアミド（８２ｍｇ、収率４０％）を得た。Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３３２．０３であり、３３２．０９と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．５５（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｓ）、８．１８−８．０５（３Ｈ，ｍ）、７．９５−７．８５（３Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１９】
【０３３６】
３−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド
【０３３７】
【化４６】
2012517448.tif 000048
【０３３８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（１２８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１５μＬ，０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロアセチルクロリド（６１μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１０ｍＬ）、引き続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、淡黄色の固体を得た。前記固体をＥｔ２Ｏと共に粉末化し、ろ過し、分取ＬＣＭＳに提出され、３−クロロ−Ｎ−［３−（キノキサリン−２−イル）フェニル］プロピオンアミド（５０ｍｇ、収率２８％）を得た。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３１２．０８であり、３１２．１４と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｍ）、６．６５−８．６０（２Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．９５−７．８４（３Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【実施例２０】
【０３３９】
２−モルホリノ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【０３４０】
【化４７】
2012517448.tif 000049
【０３４１】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、モロホリン（６３μＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。終了後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、オイリーな粗製残留物を分取ＬＣＭＳで精製し２−モルホリノ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３５ｍｇ、収率３０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３４９．４０であり、３４９と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：９．９８（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５３（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．１３−８．２０（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９８（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｓ）、２．５８（４Ｈ，ｍ）。
【実施例２１】
【０３４２】
２−クロロ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）プロピオンアミド
【０３４３】
【化４８】
2012517448.tif 000050
【０３４４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（１２４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１１１μＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロプロピオニルクロリド（６０μＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、２−クロロ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）プロピオンアミド（９２ｍｇ、収率５２％）を得た。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３１２．７７であり、３１３と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．５２（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５３（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【実施例２２】
【０３４５】
Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド
【０３４６】
【化４９】
2012517448.tif 000051
【０３４７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、９０μＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリロイルクロリド（４１μＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、前記反応混合物を２４時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈後、有機相を水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させろ過し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させてＮ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アクリルアミド（１０９ｍｇ、収率８７％）を得た。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２７６．３１であり、２７６．１７と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．４９（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｍ）、８．１３−８．１６（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８０−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、６．４８−６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚおよび１６．５Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。
【実施例２３】
【０３４８】
Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタ−３−エナミド
【０３４９】
【化５０】
2012517448.tif 000052
【０３５０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−ブテン酸（４３μＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロリド（４８μＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液に、パスツールピペットを使って１滴のＤＭＦを添加した。無色の溶液を室温で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、９０μＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られたスラーリーを室温で２４時間撹拌し、前記反応混合物をその後酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させた。得られた粗製固体を分取ＬＣＭＳで精製し、Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタ−３−エナミド（３５ｍｇ、収率２２％）を得た。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２９０．３３であり、２９０．２４と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．５９（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．１６（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８０−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、５．９５−６．０７（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．１２（２Ｈ，ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【実施例２４】
【０３５１】
２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【０３５２】
【化５１】
2012517448.tif 000053
【０３５３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（０．８３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）と続けてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．８ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記反応混合物を室温で２４時間撹拌し、前記スラーリーを酢酸エチルで希釈し、有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄した。不溶性固体をろ過し、分析（ａｎａｌｙｓｅｄ）し、２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（７００ｍｇ、収率２２％）を得た。母液をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、２つ目のバッチの２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１．８ｇ、収率５８％）を得た。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２９０．３３であり、２９０．２４と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８０−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｓ）。
【実施例２５】
【０３５４】
２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【０３５５】
【化５２】
2012517448.tif 000054
【０３５６】
エタノール（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２０７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（１２７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のスラーリーを、室温で１８時間撹拌した。前記反応混合物を水（１０ｍＬ）と、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させて２−（メチルチオ）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１４０ｍｇ、収率７５％）を得た。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３ＯＳについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３１０．３９であり、３１０と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．３０（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５３（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８４−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）。
【実施例２６】
【０３５７】
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタンアミド
【０３５８】
【化５３】
2012517448.tif 000055
【０３５９】
脱水トルエン（１０ｍＬ）中の３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１４０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。冷却すると淡黄色の沈殿物が得られた。前記固体をろ過し、冷たいジエチルエーテルで洗浄し乾燥させ、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）ブタンアミド（２１ｍｇ、収率６％）を得た。Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３６０．３０であり、３６０と判明した（互変異性体が原因で同じｍ／ｅの２つのピーク）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．４２（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．２０（２Ｈ，ｍ）、８．０８−８．１２（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｓ）。
【実施例２７】
【０３６０】
２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルメタンスルホナート
【０３６１】
【化５４】
2012517448.tif 000056
【０３６２】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１６５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン銀酸（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のスラーリーを２０時間加熱還流した。得られた紫色の溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ×５）と共に粉末化し、集まった量の溶媒を小さなシリカ（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｉ  ２ｇ）のプラグを通過させてろ過し、さらに酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に溶出させ、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させて２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルメタンスルホナート（８ｍｇ、収率５％）を得た。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３５８．３９であり、３５８と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．４（ｂｒ．，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．２０（ｍ，３Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２８】
【０３６３】
２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルアセタート
【０３６４】
【化５５】
2012517448.tif 000057
【０３６５】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１５９ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を電子レンジにて１４０℃で７．５分間加熱した。濃黄色の溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硝酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルアセタート（７０ｍｇ、収率７４％）を得た。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ３について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３２２．３３であり、３２２と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．３（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５１（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．２０（２Ｈ，ｍ）、８．０８−８．１０（１Ｈ，ｍ）、７．８２−８．００（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）。
【実施例２９】
【０３６６】
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化５６】
2012517448.tif 000058
【０３６７】
水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２００ｍｇ，０．９０４ｍｏｌ）およびグリコール酸（８３ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（１５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏ（４５ｏＣ、０．１ｍｂａｒ）で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で洗浄乾燥させ、ろ過し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、残留物をＤＣＭと共に粉末にし分取ＬＣＭＳでさらに精製して、２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、収率２３％）を得た。Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：２８０．２９であり、２８０と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．３８（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｍ）、８．１４−８．２０（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８０−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、５．６４（１Ｈ，ｂｒ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）。
【実施例３０】
【０３６８】
Ｓ−２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルエタンチオアート
【０３６９】
【化５７】
2012517448.tif 000059
【０３７０】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、およびチオ酢酸カリウム（４００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジで１４０℃にて１０分間加熱した。濃赤色の溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ、２０  ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  シリカカラム、勾配  ヘキサン０〜５分間、その後５０％まで酢酸エチル２０分間）で精製し、Ｓ−２−オキソ−２−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチルエタンチオアート（４０ｍｇ、収率１３％）を得た。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３３８．４０であり、３３８と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．４５（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｍ）、８．１１−８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８０−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）。
【実施例３１】
【０３７１】
（Ｅ／Ｚ）−３−（１−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチリデン）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３７２】
【化５８】
2012517448.tif 000060
【０３７３】
エタノール（５ｍｌ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、および□−アセチル−□−ブチロラクトン（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を２日間還流した。ＬＣＭＳ分析が生成物と未反応出発物質を示した。追加量の□−アセチル−□−ブチロラクトン（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を更に３日間還流した。冷却すると沈殿物が得られた。該沈殿物をろ過しエタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）と共に粉末にしてろ過し乾燥させ（Ｅ／Ｚ）−３−（１−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）エチリデン）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２６６ｍｇ、収率５６％）を得た。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３３２．３７であり、３３２と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．０３（１Ｈ，ｂｒ．）、９．６０（１Ｈ，ｓ）、８．０８−８．２０（４Ｈ，ｍ）、７．８５−７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１４（３Ｈ，ｓ）。
【実施例３２】
【０３７４】
エチル３−オキソ−３−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）プロパノアート
【０３７５】
【化５９】
2012517448.tif 000061
【０３７６】
（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（２００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、およびマロン酸ジエチル（１．４ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）のスラーリーをディーン・スタークバイアル（Ｇｌａｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）中で１６０℃で５時間加熱した。前記反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、有機相を水（２０ｍｌ）その後にブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させて残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。前記溶液を、Ｉｓｏｌｕｔｅ２０ｇシリカゲルカラムに入れ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ５ｇ  シリカカラム、勾配  ヘキサン０〜５分間、その後５０％まで酢酸エチル２０分間）で精製しエチル３−オキソ−３−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニルアミノ）プロパノアート（６０ｍｇ、収率２０％）を得た。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３３６．３５であり、３３６と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．４１（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．１０（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例３３】
【０３７７】
２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【０３７８】
【化６０】
2012517448.tif 000062
【０３７９】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、および１−（４−ピリジル）−ピペラジン（５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間加熱還流した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、粗製反応混合物を分取ＬＣＭＳで精製し２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３０ｍｇ、収率２４％）を得た。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：４２５．５０であり、４２５．４４と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．０４（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．１０（４Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９５（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｓ）、２．７２（４Ｈ，ｍ）。
【実施例３４】
【０３８０】
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【０３８１】
【化６１】
2012517448.tif 000063
【０３８２】
イロプロパノール（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（９３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシピペラジン（１３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流した。溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏで蒸発させ、そして粗製反応混合物を分取ＬＣＭＳで精製し、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（２６ｍｇ、収率２６％）を得た。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２について計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３６３．４３であり、３６３．４０と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，４００Ｍｈｚ）  δＨ：９．５５（１Ｈ，ｂｒ．）、９．２５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．４０−７．４８（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｓ）、２．８５−３．１５（ＯＨおよび２Ｈ，ｂｒ．およびｍ）、２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８２−１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ）。
【実施例３５】
【０３８３】
２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【０３８４】
【化６２】
2012517448.tif 000064
【０３８５】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、およびピペラジン（５８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のスラリーを４８時間加熱還流した。得られた固体をろ過し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄して分取ＬＣＭＳに提出し、２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（キノキサリン−２−イル）フェニル）アセトアミド（４６ｍｇ、収率３９％）を得た。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３４８．４２であり、３４８と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：９．９２（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５２（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．１３−８．２０（２Ｈ，ｍ）、８．０５−８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９８（３Ｈ，ｍ）、７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ）、３．２５−３．４０（ＮＨおよび６Ｈ，ｂｒ．）、２．８０−２．８８（４Ｈ，ｂｒ．）。
【実施例３６】
【０３８６】
３−（アミノスルホニル）−Ｎ−［３−（２−キノキサリニル）フェニル］プロピオンアミド
【０３８７】
【化６３】
2012517448.tif 000065
【０３８８】
脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３−キノキサリン−２−イルフェニル）アミン（１２０ｍｇ、０．５４５ｍｏｌ）、および３−スルファモイルプロピオン酸（１００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ水和物（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏ（４５ｏＣ、０．１ｍｂａｒ）で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で滴定しろ過した。固体を熱いアセトニトリルと共に粉末化し、ろ過し３−（アミノスルホニル）−Ｎ−［３−（２−キノキサリニル）フェニル］プロピオンアミド（７８ｍｇ、４０％）を得た。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算されたＬＣＭＳは、（Ｍ＋Ｈ）：３５７．４１であり、３５７．２４と判明した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍｈｚ）  δＨ：１０．４１（１Ｈ，ｂｒ．）、９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．５３（１Ｈ，ｍ）、８．１５（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．９４−７．８０（３Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、６．８８（２Ｈ，ｂｒ．）、３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３８９】
［実施例ＡＡ：  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＪＡＫキナーゼ酵素アッセイ］
ＪＡＫ３キナーゼは、遺伝子組み換えヒトタンパク質（触媒ドメイン、アミノ酸７８１−１１２４  ＧＳＴタグ付き）であり、昆虫細胞内で発現する（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＰＶ３８５５）。基質は、ポリグルタミン酸−チロシンペプチド、Ｐｏｌｙ−（ＧＴ）（４：１）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ７２４４ページ）。［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入された（カタログＮＥＧ６０２Ｈ００１ＭＣ）（ＥａｓｙＴｉｄｅｓ。）キナーゼ反応バッファーは、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ  ３５である。ＪＡＫ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＰＶ４７７４）、ＪＡＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＰＶ４２１０）、およびＴＹＫ２  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＰＶ４７９０）触媒アッセイを同じように行った。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２基質はポリ−（ＧＴ）（４：１）であるが、ＴＹＫ２基質はＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧシークエンスを有するペプチドである。反応は室温で２時間行われる。反応が完了するか若しくは終了させた後に、反応混合物の一部か全てをろ紙、Ｐ８１  ホスホセルロース紙（Ｗｈａｔｍａｎ  ｃａｔｌｏｇ  ３６９８−９１５）に移し最終の放射性同位体標識生成物を結合させた。未反応のリン酸塩は真の標識産物の検出を妨げることなく洗い流された。最終産物は、シンチレーション検出器、トップカウンター、ホスフォイメージャー等の機器で検出することができる。前記触媒アッセイは、次の文献に記載されたアッセイでもまた行うことができる［例えば、Ｍａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３，６０７−６２１（２００８）；Ｏｌｉｖｅ  ＤＭ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，１，３２７−３４１（２００４）］。
【０３９０】
ＩＣ５０値（阻害５０％に達するのに必要な濃度）は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍを使ってアッセイシグナルを次の式に入れることで算出できる。
【０３９１】
シグナル＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（Ｌｏｇ（ＩＣ５０）−Ｌｏｇ［Ｉ］）＊傾き）
ボトムとトップは、それぞれトランジション後と前のベースラインである。
【０３９２】
ＪＡＫ３に係る発明の特定の実施例の化合物、およびその他のＪＡＫファミリーの酵素のＩＣ５０値を以下の表１に提供した。
【０３９３】
【表１−１】
2012517448.tif 000066
【０３９４】
【表１−２】
2012517448.tif 000067
【０３９５】
【表１−３】
2012517448.tif 000068
【０３９６】
ａ．実験的限界が「ａ」と設定され実施例の化合物のＩＣ５０測定が限界を超える場合、ＩＣ５０のデータを「>ａ」と示した。
【０３９７】
［実施例ＢＢ：セルベースアッセイにおけるヒトＩＬ−２依存性ＪＡＫ３リン酸化の阻害］
スクリーンが、ヒトＩＬ−２依存性Ｔ細胞増殖およびＪＡＫ３リン酸化に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける化合物の阻害効果を測定する。１若しくはそれ以上の本明細書に記載の化合物について、次に記載のセルアッセイのうち少なくとも１つに従ってＪＡＫ標識の阻害活性を検査した。
【０３９８】
株化細胞：ＳＺ−４株化細胞は、セザリー症候群患者（Ａｂｒａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９６，３１−３７）に由来するものであり、前記株価細胞の成長はＩＬ−２依存性である。前記細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、ペニシリン  １００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン  １００ｕｇ／ｍｌ、および１０Ｉ．Ｕ／ｍｌ  ＩＬ−２を補充したＲＰＭＩ１６４０培地で、５％ＣＯ２で加湿された３７度の恒温器中で成長させた。
【０３９９】
細胞増殖アッセイ：上記の株価細胞は、ＩＬ−２若しくは他のサイトカインの治療で化合物を添加した際に、細胞増殖活性を判定するために使用される。ＳＺ−４細胞（６×１０３／ｗｅｌｌ）を平底９６穴マイクロタイタープレートに２００μＬのＲＰＭＩ１６４０培地中に播種し、細胞を１２時間ＩＬ−２なしで欠乏させ、その後１００Ｉ．Ｕ／ｍｌのＩＬ−２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｂｅｖｅｒｌｙ、マサチューセッツ州）の存在下と非存在下の化合物と７２時間処置した。ＭＴＴアッセイによって細胞増殖アッセイを算出した。ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］アッセイ（Ｍｏｓｍａｎｎ，ＴＲ  １９８３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５，５５−６３．）は、生細胞からミトコンドリアの脱水素酵素能力をベースにしたものであり、淡黄色のＭＴＴテトラゾリウム環を開環することで細胞膜にほぼ透過性のない紺色のフォルマザン結晶を形成し、それによって健康な細胞内に蓄積されるものである。界面活性剤を添加することで細胞が可溶化され、可溶化された前記結晶の解放を引き起こす。生存した多くの細胞はフォルマザン生成物の量と直接比例する。試薬調合：ＭＴＴ粉末５ｍｇ／ｍＬを光を避けるよう茶色のチューブ内のハンクス液に添加し４℃で保存した。反応停止液（ｓｔｏｐ  ｍｉｘ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）：５０％ジメチルホルムアミド中の２０％ＳＤＳ。アッセイプロトコル：１）試験化合物を細胞に添加する。様々な範囲の濃度の複製物を含める。（溶媒対照を含めた）陰性対照と、陽性対照を含める。最終的な容量は穴につき１００μＬである。２）異なる試験経過時間において、ＭＴＴ試薬（１０μＬ／１００μＬ、９６穴プレートの１穴につき）を添加し、３時間インキュベートする。３）１容量（１００μＬ）の反応停止液を添加し、少なくとも１時間室温で前記プレートを揺らす（フォルマザン沈殿物が溶解するまで時間をかけること）。この段階で紫色が目視可能となり、１時間のインキュベーションの間に色が濃くなるはずである。４）１時間のインキュベーションの後に、沈殿物が見えなくなるまでそれぞれの穴をピペットで吸上げ・吸出しを行いフォルマザン沈殿物が溶解したことを確認する。５）試験的波長５５０ｎＭ、参考用波長として６３０ｎＭを使うプレートリーダで前記プレートを読みとる。％生存率＝（サンプルの平均吸収率）／（コントロールの平均吸収率）×１００。データを増殖の％阻害率対試験化合物の濃度でグラフ化し分析した。ＩＣ５０の値はグラフから求められる。例えば実施例１の化合物は、ＩＣ５０値が０．３ｎＭであると判明し、実施例１６の化合物はＩＣ５０値が２７０ｎＭであると判明した。
【０４００】
免疫沈降法およびウエスタンブロットによるタンパク質およびリン酸化検出：上記細胞を、前記化合物のＪＡＫ／ＳＴＡＴリン酸化阻害活性を評価するのに使用する。前記細胞を上述の通りに処理した後、細胞を遠心分離で収集しペレット状にする。その後、細胞のペレットを氷上のＰＩ／ＲＩＰＡ溶解バッファー（１％  ＮＰ４０、１％  デオキシコール酸、０．１％  ＳＤＳ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  リン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＮａＦ、１０ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム（Ｎａｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、０．４ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ヨードアセトアミド、ＰＨ、８．０）に溶解する。前記溶解した細胞を１５，０００ｒｐｍで遠心し細胞残屑を除去し、５ｕｌの抗ホスホチロシン、４Ｇ１０（登録商標）Ｐｌａｔｉｎｕｍ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ、ニューヨーク州）を添加し、氷上で９０分インキュベートする。その後、ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、カリフォルニア州）を添加し、免疫複合体を４℃で１時間再結晶する。前記免疫複合体を溶解バッファーで３回洗浄し、添加液中で縣濁させる。ウエスタンブロット分析用に、免疫沈降物をそれからＳＤＳ−ＰＡＧＥに分解し、ニトロセルロース膜に転写し、Ａｎｔｉ−ＪＡＫ３およびＡｎｔｉ−ＳＴＡＴ５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、マサチューセッツ州）で検出する。手短に述べると、膜をＴＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０を含む５％無脂肪乳で１時間ブロッキングし、続いて一次抗体で一晩４℃で検出する。膜を、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャージー州）を結合した抗体で検出し、その後エンハンスド化学発光試薬（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ニュージャージー州）で視覚化した。例えば、ＩＬ−２はＪＡＫ３のリン酸化レベルを上述の背景濃度レベルの１２倍以上上昇させることが可能であり、０．８μＭの実施例１の化合物を添加すると、ＪＡＫ３のリン酸化レベルが上記の背景濃度より約２倍しか上昇しない。
【０４０１】
［実施例ＣＣ：リウマチ性関節炎評価用マウス・コラーゲン誘導関節炎（Ｍｕｒｉｎｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＣＩＡ）モデルとアジュバント誘導関節炎（ａｄｊｕｖａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＡＩＡ）モデル
本明細書で記載の化合物は、マウス・コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）モデルと、アジュバンド誘導関節炎（ＡＩＡ）モデルにてテストされ、マウス中の関節炎症状の兆候を軽減するような治療若しくは予防処置における効能を計測した。
【０４０２】
例えば、ＣＩＡマウスモデルにおいて、オスＤＢＡ／Ｊ１マウスの尾の付け根を剃り、タイプＩＩニワトリコラーゲンとアジュバントとしてウシ型結核死菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（Ｄｉｆｃｏ  ロット番号１４７５３９、Ｖｏｉｇｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ、Ｌａｗｒｅｎｃｅ、カンザス州）との１対１（１ｍｇ／１ｍｇ）混合物からなるエマルションを０．１ｍｌ注射する。３週間後に、疾患を誘導するため、前記マウスにさらに０．１ｍｌのエマルションを尾の付け根に追加接種する。この注射から３日後に前記動物はランダム化され、ＩＶなどの様々な経路で前記化合物を投与し、アルゼット浸透圧ミニポンプ（Ａｌｚｅｔ  ｏｓｍｏｔｉｃ  ｍｉｎｉｐｕｍｐｓ）（２８日ポンプ、モデル２００４、Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、カリフォルニア州）がそれぞれのマウスの背中の皮下に移植された。［Ｍｉｌｉｃｉ  ＡＪ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  &  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００８，１０：Ｒ１４（ｄｏｉ：１０．１１８６／ａｒ２３６５）、ｈｔｔｐ：／／ａｒｔｈｒｉｔｉｓ−ｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１０／１／Ｒ１４  にてオンラインで閲覧可能］。前記マウスを、週に２回３週間の間、次のスケールに沿いそれぞれの足の関節炎の兆候を盲検的な方法でスコア化（０〜１２）した：２＝２およびそれ以上の指に腫れおよび／又は赤み；および３＝足全体の腫れ、または赤み。前記マウスは、週に２回３週間の間、０〜２０のスケールに沿いそれぞれの足の関節炎の兆候を盲検的な方法でスコア化した：（ｎ＝１０、実験に使われていないマウスをｎ＝５とし、全ての群についてｎ＝１０）。臨床的兆候を次のスケールを使って評価した：０＝ノーマル；１＝１つの関節に影響、またはマイルドなびまん性紅斑と腫れ；２＝２つの関節に２影響、またはマイルドなびまん性紅斑と腫れ；３＝３つの関節に影響、またはマイルドなびまん性紅斑と腫れ；４＝４つの関節に影響、または著しいびまん性紅斑と腫れ；および５＝深刻なびまん性紅斑と深刻な腫れ。スタディが終了すると（２８日）マウスは二酸化炭素で殺された。心穿刺で血液サンプルを直ちにとり、血清を化合物のレベルについて分析した。前記足および／または膝が除去され、組織学的分析に使用された。
【０４０３】
ＡＡラットモデルについて、オスのルイスラットの尾の付け根を剃り、１０ｍｇ／ｍｌのウシ型結核死菌（Ｄｉｆｃｏ  ロット番号１４７５３９）のミネラルオイルの懸濁液を１００μｌ、１度皮内注射した。この注射から１０日後、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ社製足容積測定装置（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）で右足と左足の足の容積を測定し、前記ラットはＩＶなどの様々な経路で前記化合物を投与されたＩＶなどの様々な経路で前記化合物を投与し、アルゼット浸透圧ミニポンプ（１４日ポンプ、モデル２ＭＬ２、Ｓｔｏｅｌｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、イリノイ州）がそれぞれのマウスの背中の皮下に移植された。（Ｍｉｌｉｃｉ  ＡＪ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  &  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００８，  １０：Ｒ１４  （ｄｏｉ：１０．１１８６／ａｒ２３６５））前記ラットの足の腫れは、足容積測定装置で週に２回２週間の間、盲検的に測定された。スタディが終了すると（２４日）マウスは麻酔で殺された。心穿刺で血液サンプルを直ちにとり、血清を化合物レベルについて分析した。この後に、後肢が除去され、組織学的分析に使用された。
【０４０４】
本明細書に記載されたものに加え、本発明の様々な変更が当業者によって前述の記載に基づき理解されるものである。このような変更は、添付の特許請求項の範囲内のものであるとも意図される。本願で引用されたそれぞれの参照は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2012517448.tif 000080