(57)【要約】  本発明は、式Ｉ【化１】2012519196.tif 000243で表わされるスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジン、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬、および医薬を製造するための置換インドール化合物の使用に関する。
2012519196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーおよび／またはそのジアステレオマーの混合物の形態にあるか、又はそれぞれそ、塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態にある、一般式Ｉ
【化１】
2012519196.tif 000193
［式中、
ａは１または２を表し、
ｂは０、１または２を表し、
ＢはＣ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、ＮＲ７、Ｏまたは単結合を表すが、ただし、ｂが０を表す場合にはＢはＮＲ７を表さず、
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は互いに独立してＣＲ５またはＮを表すが、ただし、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のうちの少なくとも１つはＣＲ５を表し、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ（アリール）２、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキレン基もしくはＣ２〜６アルケニレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
そして／あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂならびに／またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを示すことができ、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、
そして／あるいは、０〜４個の置換基Ｒ４のうちの２つの隣接する置換基は融合された（anellated) アリールまたはヘテロアリールを形成し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたはＣＦ３を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基もしくはＣ２〜６アルキニレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
ｓ＝０または１であり、
ｔ＝０、１、２または３であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
ＡはＮまたはＣＨを表すが、ただし、ｓ＝１およびｔ＝０の場合には、ＡはＣＨを表し、そして
ｓ＝０の場合には、ｔ＝０であり、かつＡはＮを表し、
前記ラジカルＲ１０およびＲ１１は、Ａを含めて、一般式ＩＩまたはＩＩＩ
【化２】
2012519196.tif 000194
のうちの１つに従うスピロ環状基または環状基を表し、式中、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｕおよびｖは、互いに独立して、０、１または２を示し、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ２７は、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、
そして／あるいは、一般式ＩＩＩで表される環状化合物が二環式架橋形態をとるように、０〜４個の置換基Ｒ２７のうちの２つは一緒にＣ１〜３アルキレン架橋を表し、
そして／あるいは、０〜４個の置換基Ｒ１３のうちの２つの隣接する置換基は、融合されたアリールまたはヘテロアリールを形成し、
そして／あるいは、０〜４個の置換基Ｒ２７のうちの２つの隣接する置換基は、融合されたアリールまたはヘテロアリールを形成し、
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５またはＯを表し、
Ｙは、ＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７またはＯを表すが、ただし、
ＹがＮＲ１７を示す場合にはＸはＮＲ１５を示さず、そして
ＸおよびＹは同時にＯを示さず、ここで
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを示し、
そして／あるいは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは一緒に＝Ｏを表すことができ、そして／あるいは、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは一緒に＝Ｏを表すことができ、
Ｒ１５およびＲ１７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
前記一般式ＩＩのＺは、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９またはＯを表すか、あるいは
前記一般式ＩＩのＺは、ＸがＯを表し、かつｆが０を表す場合には、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を示し、ここで
Ｒ１２４およびＲ１２５はこれらを連結する炭素原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリールを形成するか、あるいは
前記一般式ＩＩのＺは、ＸがＯを表し、かつｆが０を表す場合には、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を示し、ここで、Ｎ原子はＯ原子に単結合し、そして
Ｒ１２６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
前記一般式ＩＩＩのＺは、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し、ここで
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ１８ａは、一般式ＩＶ
【化３】
2012519196.tif 000195
に従う基を表し、式中、
ｉおよびｊは互いに独立して０または１を表し、
ＥはＮまたはＣＨを表すが、ただし、ｉが１を表し、かつｊが０を表す場合には、ＥはＣＨを表し、
Ｒ３４およびＲ３５は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを示すか、あるいは、
Ｒ３４およびＲ３５は、Ｅを含めて、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを形成するか、あるいは
Ｒ３４およびＲ３５は、Ｅを含めて、一般式Ｖ
【化４】
2012519196.tif 000196
に従う飽和複素環化合物を形成し、式中、
ｈおよびｇは、互いに独立して０、１または２を示し、
ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２を表すが、ただし、ＥがＣＨを表す場合にはＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さず、
Ｒ３６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、
そして／あるいは、２つの隣接する置換基Ｒ３６は一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
そして／あるいは、前記式（Ｖ）で表される環状化合物が二環式架橋形態をとるように、０〜４個の置換基Ｒ３６のうちの２つは一緒にＣ１〜３−アルキレン架橋を表し、
Ｒ３７ａおよびＲ３７ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを示し、
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、ここで
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリール、Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレンによって結合されたアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリールまたはＯ−ヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ１８ｂは、一般式ＶＩ
【化５】
2012519196.tif 000197
に従う基を表し、式中、
ｋは０または１を表し、
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ４０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは、
Ｒ３９およびＲ４０は、これらを連結するＮ−Ｃ（＝Ｏ）基と一緒に、一般式ＶＩＩ
【化６】
2012519196.tif 000198
に従う環を形成し、式中、
Ｉは０、１または２を表し、そして
Ｒ４１およびＲ４２は、これらを連結する炭素原子と一緒に、融合されたアリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Ｒ１９は、Ｈ、または（Ｐ）ｚ−Ｒ２２を表し、そして
ｚは０または１を表し、
Ｐは（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）を表し、ここでＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）基のＮ原子はＲ２２に連結され、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ２２は、一般式ＶＩＩＩ
【化７】
2012519196.tif 000199
に従う基を表し、式中、
ｎは０、１または２を表し、
ｍは０、１または２を表し、
ｗは０または１を表し、
ＭはＣＨまたはＮを表すが、ただし、
ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表し、かつｗが０を表す場合にはＭはＣＨを表し、そして
ｚおよびｗが同時に０を表す場合にはＭはＣＨを表し、
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２を表し、
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、
そして／あるいは、０〜４個のラジカルＲ４３のうちの２つの隣接するラジカルは一緒に、融合されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ４４ａおよびＲ４４ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは、
Ｒ４４ａおよびＲ４４ｂは一緒に＝Ｏを表すことができ、
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
あるいは、
前記一般式Ｉにおいて、ｓおよびｔが同時に０を表し、かつＡがＮを表すという条件では、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２８０を表し、ここで、Ｒ２８０は、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または４員〜７員ヘテロシクリルを表し、そして
Ｒ１１は、フェニル基またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたフェニル基を表し、ここで、Ｃ１〜３アルキレン基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８０基によって置換されていてもよく、Ｒ２８０は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または４員〜７員ヘテロシクリルを表し、そしてフェニル基は−（ＮＲ３００Ｒ３０１）基または４員〜８員ヘテロシクリルによって置換されており、−（ＮＲ３００Ｒ３０１）基および４員〜８員ヘテロシクリルはＣ１〜３アルキレン基によってフェニル基に結合されていてもよく、Ｒ３００およびＲ３０１は互いに独立してＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
ここで、前記ラジカルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよく、前記ラジカルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンおよびＣ２〜６アルキニレンはそれぞれ分枝状でも非分枝状でもよい。］
で表わされる化合物。
【請求項２】
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がＣＲ５を表すか、
Ｗ１およびＷ２がＣＲ５を表し、Ｗ３がＮを表すか、
Ｗ１がＣＲ５を表し、Ｗ２およびＷ３がＮを表すか、あるいは
Ｗ３がＣＲ５を表し、Ｗ１およびＷ２がＮを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＢがＯを表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが好ましくはＨを表すか、あるいは
ＢがＣ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）または単結合を表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが好ましくは互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシを表す、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、（ジベンゾチエニル）またはＣＨ（フェニル）２、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリルまたはジベンゾフラニル、特に好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なって一置換または多置換されており、前記置換基が、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チアゾリル、チエニルおよびピリジニルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記一般式Ｉにおいて、基ＡｃＩ
【化８】
2012519196.tif 000200
が、以下の群
【化９】
2012519196.tif 000201
（式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜６アルキルから選択される０〜４個の置換基を表すか、あるいは０〜４個の置換基のうちの２つは一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ２１０は、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルから、好ましくはメチル、メトキシ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表す）
のうちの１つから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ａが１を表し、ｂが１を表し、ＢがＯを表し、そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがＨを表すか、あるいは
ａが１または２を表し、ｂが０を表し、Ｂが単結合を表し、そしてＲ２ａおよびＲ２ｂがＨを表す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
（ａ１）前記一般式ＩＩが、以下の部分構造ＩＩａ：
【化１０】
2012519196.tif 000202
をとるか、あるいは
（ａ２）前記一般式ＩＩＩが、以下の部分構造ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【化１１】
2012519196.tif 000203
のうちの１つをとる、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項８】
（ａ１）前記式ＩＩａを有する部分構造が、以下の部分構造ＩＩｂ：
【化１２】
2012519196.tif 000204
をとるか、あるいは
（ａ２）前記式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂを有する部分構造が、以下の部分構造ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄまたはＩＩＩｅ：
【化１３】
2012519196.tif 000205
のうちの１つをとる、
請求項７に記載の置換された化合物。
【請求項９】
（ａ１）前記式ＩＩａを有する部分構造が、前記部分構造ＩＩｂをとり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルを表し、これらがそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されており、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれＨを表し、
そして／あるいは
（ａ２）前記式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂを有する部分構造が、前記部分構造ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄのうちの１つをとり、ｓおよびｔがそれぞれ０を表し、
そして／あるいは
（ａ３）前記式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂを有する部分構造が、前記部分構造ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄのうちの１つをとり、前記部分構造ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄで表される環状化合物が二環式架橋形態をとるように、前記置換基Ｒ２７のうちの２つが一緒にＣ１〜３アルキレン架橋を表し、
ｓおよびｔがそれぞれ０であり、
そして／あるいは
（ａ４）前記式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂを有する部分構造が、前記部分構造ＩＩＩｃまたはＩＩＩｅのうちの１つをとり、ｓが１を表し、ｔが１、２または３を表し、Ｒ８がＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、これらがそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている、
請求項８に記載の置換された化合物。
【請求項１０】
（ａ１）前記部分構造ＩＩｂが、以下の部分構造ＩＩｃ：
【化１４】
2012519196.tif 000206
をとり、ｓおよびｔがそれぞれ０を示し、
そして／あるいは
（ａ２）前記部分構造ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄが、以下の部分構造ＩＩＩｆまたはＩＩＩｇ
【化１５】
2012519196.tif 000207
のうちの１つをとり、
Ｒ２７がＨまたはメチルを表し、そして／あるいは２つの隣接する置換基Ｒ２７が融合されたアリールまたはヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し、
そして／あるいは
（ａ３）前記化合物において、前記部分構造ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄが以下のラジカルＡ〜Ｈ
【化１６】
2012519196.tif 000208
のうちの１つを表し、
そして／あるいは
（ａ４）前記化合物において、前記部分構造ＩＩＩｃまたはＩＩＩｅが、式ＩＩＩｈまたはＩＩＩｉ
【化１７】
2012519196.tif 000209
のうちの１つに従う基を表し、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれＨを表す、
請求項９に記載の置換された化合物。
【請求項１１】
（ａ１）前記部分構造ＩＩｃにおいて、前記ラジカルＲ１６ａおよびＲ１６ｂがそれぞれＨを表すか、あるいは一緒に＝Ｏを形成し、
Ｒ１３がアリールまたはヘテロアリールを表し、そして／あるいは前記置換基Ｒ１３のうちの２つが一緒に＝Ｏを形成し、
そして／あるいは２つの隣接する置換基Ｒ１３が融合されたアリールまたはヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し、
そして／あるいは
（ａ２）前記部分構造ＩＩＩｆまたはＩＩＩｇにおいて、
Ｒ１８ａが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルもしくはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは一置換または多置換されている）、−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリルもしくはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは一置換または多置換されている）を表すか、あるいは
Ｒ１８ａが一般式ＶＩＩａ
【化１８】
2012519196.tif 000210
（式中、ｉは、０または１を表し、
ｊは、０または１を表し、
ｈは、０または１を表し、
Ｅは、ＮまたはＣＨを表すが、ただし、ｉが１を表し、ｊが０を表す場合にはＥはＣＨを表し、
Ｇは、ＣＲ３７ａＲ３７ｂまたはＮＲ３８を表し、ここで
Ｒ３７ａおよびＲ３７ｂは互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＣ１〜６アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはピリジルを表す）
に従うラジカルを表し、
Ｒ１８ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニルまたはチアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニルまたはチアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）によって架橋されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルを表すか、あるいは（Ｃ＝Ｏ）０〜１によって結合されたＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニルもしくはイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリルまたはイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表すか、
あるいは一般式ＶＩＩＩａ
【化１９】
2012519196.tif 000211
（式中、ｗは、０または１を表し、
ｎは、０または１を表し、
ｍは、０または１を表し、
Ｍは、ＣＨまたはＮを表すが、ただし、ｗが０を表す場合にはＭはＣＨを表し、
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂまたはＮＲ４５を表し、ここで
Ｒ４４ａおよびＲ４４ｂは互いに独立してＨ、ＦまたはＣ１〜６アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはピリジルを表す）
に従うラジカルを表し、
そして／あるいは
（ａ３）前記化合物において、前記部分構造ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄが、以下の基Ａ〜Ｈ
【化２０】
2012519196.tif 000212
のうちの１つを表し、ここで
Ｒ１８ａが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１８ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基または（Ｃ＝Ｏ）基によって結合されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
そして／あるいは
（ａ４）前記部分構造ＩＩＩｈまたはＩＩＩｉにおいて、
Ｒ１８ａが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１８ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基または（Ｃ＝Ｏ）基によって結合されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表す、
請求項１０に記載の置換された化合物。
【請求項１２】
（ａ１）前記式ＩＩｃを有する部分構造が、以下の部分構造ＳＰ１〜ＳＰ３４：
【化２１】
2012519196.tif 000213
2012519196.tif 000214
をとることができ、式中、
Ｒ１３が、Ｈまたはフェニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、そして／あるいは置換基Ｒ１３のうちの２つが一緒に＝Ｏを形成し、
そして／あるいは２つの隣接する置換基Ｒ１３が、融合されたアリールまたはヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し、
Ｒ１５が、Ｈ、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１６ａが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１８ａが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１８ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基または（Ｃ＝Ｏ）基によって結合されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１２０が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ１〜６アルキル、フェニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１２６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリルまたはチエニル、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表す、
請求項１１に記載の置換された化合物。
【請求項１３】
前記一般式Ｉにおいて、部分構造（Ｂ）
【化２２】
2012519196.tif 000215
が、
【化２３】
2012519196.tif 000216
2012519196.tif 000217
2012519196.tif 000218
から選択され、式中、
ｈ＝０または１であり、
ｇ＝０または１であり、
ｍ＝０または１であり、
ｎ＝０または１であり、
ｏ＝０、１、２または３であり、
ｒ＝１、２または３であり、特に１または２であり、
ｓ＝０または１であり、
ｔ＝０、１、２または３であり、特に０、１または２であるが、ただし、ｓが０を表す場合にはｔは同様に０を表し、
Ｍ１、Ｍ２およびＭ３が互いに独立してＮまたはＣＨを表すことができ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つの変数がＮを表し、他の２つがＣＨを表し、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５が好ましくは互いに独立してメチルまたはエチルであるか、あるいはこれらを連結するＮ原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル基（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を形成し、
Ｒ３８が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはピリジルを表し、
Ｒ３９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）から選択され、そして
Ｒ４５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはピリジルを表し、
Ｒ１９０が、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３またはＣＮから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、そして
Ｒ２７１がＨを表し、そしてＲ２７２がＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜６シクロアルキルを表すか、あるいはＲ２７１およびＲ２７２が一緒に４員〜７員ヘテロシクリルを形成し、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、−ＣＦ３、またはＣＮから選択される０〜２個の置換基によって置換され得るか、あるいは２つの隣接する置換基が一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリール、好ましくは縮環フェニルを形成し得る、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記一般式Ｉ中、部分構造（Ｂ）
【化２４】
2012519196.tif 000219
において、
ｓが１を表し、
ｔが０、１または２を表し、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキルを表し、
ＡがＮまたはＣＨを表すが、ただし、ｔが０を表す場合にはＡがＣＨを表し、そして
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合されるＡを含めて、５員または６員アリールまたはヘテロアリールが縮環された５員または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、
前記５員または６員融合されたアリールまたはヘテロアリールは、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４員〜７員Ｎ含有ヘテロシクリルによって置換されており、ここで、（Ｃ１〜６アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、４員〜７員ヘテロシクリルは、Ｃ１〜３アルキレン基を介して融合されたアリールまたはヘテロアリールに結合されることが可能であり、そしてＣ１〜３アルキレン基が非置換であっても、同一または異なる置換基によって一置換または多置換されていてもよい、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記一般式Ｉにおいて、前記部分構造Ｂが、一般式Ｂ．５０．：
【化２５】
2012519196.tif 000220
に従う基を表し、式中、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたシクロプロピル、好ましくは、Ｈ、メチルまたはシクロプロピルを表し、ここで、これらのラジカルの全てにおいて、少なくとも１つのＣ結合Ｈ原子がＦ原子によって置換されていてもよく、
ｕおよびｖがそれぞれ互いに独立して０、１または２を表し、ここで、ｕ＋ｖが０よりも大きく、ｕ＋ｖが最大でも３であり、ｕおよびｖが好ましくは同時に１を表し、
ΛがＣＨ２またはＯを表すが、ただし、ΛがＯを表す場合にはｕが１を表し、
Π１およびΠ２が互いに独立してＣＨまたはＮを表し、Π１およびΠ２が好ましくは両方ともＣＨを表すか、あるいは両方ともＮを表し、
αが０、１、２または３、好ましくは１を表し、ＲｘおよびＲｙが、それぞれの発生に対して互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、好ましくはメチル、ＦまたはＣＦ３を表し、ＲｘおよびＲｙが好ましくはそれぞれＨであり、
ΤがＮ（Ｒ２７１）（Ｒ２７２）を表し、Ｒ２７１がＨを表し、Ｒ２７２がＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜６シクロアルキルを表すか、あるいは
Τが、
【化２６】
2012519196.tif 000221
からなる群から選択されるヘテロシクリルを表し、式中、
Ｒ２７４が、Ｆ、メチル、エチル、ＣＦ３および−ＣＨ２−ＣＦ３から互いに独立して選択される０〜２個の置換基を表し、好ましくは存在しないか、あるいは２つの隣接する置換基Ｒ２７４が一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニルを形成するか、あるいは前記ヘテロシクリルが二環式架橋形態をとるように、２つの置換基Ｒ２７４が一緒にＣ１〜３アルキレン架橋を形成し、
Ｒ２７５が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜６シクロアルキルから選択されるラジカルを表し、Ｒ２７５が好ましくはＨまたはメチルを表し、そして
Ｒ２７６がＦ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３を表す、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
場合により、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーおよび／またはそのジアステレオマーの混合物の形態にあるか、又はそれぞれそ、塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態にある、
2012519196.tif 000222
2012519196.tif 000223
2012519196.tif 000224
2012519196.tif 000225
2012519196.tif 000226
2012519196.tif 000227
2012519196.tif 000228
2012519196.tif 000229
2012519196.tif 000230
2012519196.tif 000231
2012519196.tif 000232
2012519196.tif 000233
2012519196.tif 000234
2012519196.tif 000235
2012519196.tif 000236
2012519196.tif 000237
2012519196.tif 000238
2012519196.tif 000239
2012519196.tif 000240
2012519196.tif 000241
2012519196.tif 000242
からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の、少なくとも１種の化合物を含有する医薬。
【請求項１８】
痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛、慢性痛および／または炎症痛、片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、皮膚の炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するための医薬、そして／あるいは血管新生阻害薬としての医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジン、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬、および医薬の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の恒常的発現とは対照的に、ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）は、ほとんどの組織において発現されないか、あるいは弱く発現されるだけである。それにもかかわらず、Ｂ１Ｒの発現は、種々の細胞において誘発され得る。例として、炎症反応の過程で、Ｂ１Ｒの急速で明白な誘発が神経細胞において起こるが、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球などの種々の末梢細胞においても起こる。従って、炎症反応の過程では、関連細胞において、Ｂ２Ｒ優勢からＢ１Ｒ優勢への切り替えが生じる。サイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）は、実質的に、このＢ１Ｒの上方制御に関与する（非特許文献１）。特異的なリガンドによる活性化の後、Ｂ１Ｒ発現細胞は、次に、それ自体がＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症促進サイトカインを分泌することができる（非特許文献２）。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の内部移行をもたらす（非特許文献３）。ブラジキニンＢ１Ｒ系は、これらのメカニズムによって、疾患の慢性化の一因となり得る。これは、多数の動物研究によって実証される（非特許文献４および非特許文献５における概説）。ヒトにおいても、例えば、炎症性腸疾患のある患者の患部組織の腸細胞およびマクロファージ（非特許文献６）、ならびに多発性硬化症のある患者のＴリンパ球（非特許文献７）においてＢ１Ｒの発現の増大が見られ、あるいはスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染の過程で、ブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化が見られる（非特許文献８）。スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）による感染は、皮膚の表在感染から敗血性ショックに至るような疾患プロファイルの原因となる。
【０００３】
記載される病態生理学的関係に基づいて、急性および特に慢性の炎症性疾患に対してＢ１Ｒアンタゴニストを使用する大きな治療可能性が存在する。これらには、呼吸器の疾患（気管支ぜんそく、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、ＣＤ／クローン病など）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性など）、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染症など）、粘膜の炎症（ベーチェット疾患、慢性骨盤痛、前立腺炎など）、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症など）、敗血性ショックおよび再灌流症候群（心発作または脳卒中の後）が含まれる。
【０００４】
ブラジキニン（受容体）系は、さらに、血管新生の制御にも関与し（癌および目の黄斑変性症の場合の血管新生阻害薬としての可能性）、Ｂ１Ｒノックアウトマウスは、特に高脂肪食による肥満の誘発から保護される（非特許文献５）。従って、Ｂ１Ｒアンタゴニストは肥満の治療にも適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒアンタゴニストは、痛み、特に炎症痛および神経障害痛の治療に特に適しており（非特許文献９）、ここでは特に、糖尿病性神経障害の治療に適している（非特許文献１０）。これらは、片頭痛の治療にも適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発において、ヒトＢ１Ｒ受容体とラットＢ１Ｒ受容体は非常に大きく異なるので、ヒト受容体において良好なＢ１Ｒモジュレーターである多くの化合物がラット受容体に対する親和性を不十分にしか有さないか、あるいは全く有さないという問題が存在する。多くの研究は通常ラットにおいて行われるので、これは、動物薬理学研究をかなり困難にする。しかしながら、ラット受容体において活性がなければ、ラットにおける作用も副作用も調査することができない。これは、既に、動物薬理学研究のためにヒトＢ１受容体による遺伝子導入動物が作られていることを意味する（非特許文献１１）。しかしながら、遺伝子導入動物による研究は、非改変動物による研究よりも費用がかかる。
【０００７】
特許出願の特許文献１および特許文献２には、インビトロアッセイで、ヒトＢ１受容体およびラットのＢ１受容体の両方におけるアンタゴニスト作用を示す化合物が記載されている。
【０００８】
特許出願の特許文献３および特許文献４には、インビトロアッセイで、マカクＢ１受容体におけるアンタゴニスト作用を示す化合物が記載されている。ヒトＢ１受容体またはラットのＢ１受容体における活性についての実験データは開示されていない。
【０００９】
従って、新規のＢ１Ｒモジュレーターが依然として必要とされており、ラット受容体およびヒト受容体の両方に結合するＢ１Ｒモジュレーターは特定の利点を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４０４９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０４６５７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１４０３８３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１０１００７号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｏｓら  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４年，１７２，１８３９−１８４７
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２０００年，１６，４５２−４５８
【非特許文献３】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，ＰＮＡＳ  ２０００年，９７，８１４０−８１４５
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．２００５年，５７，２７−７７
【非特許文献５】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年，３８７，１１９−１２６
【非特許文献６】Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５年，２８９，Ｇ３６１−３６６
【非特許文献７】Ｐｒａｔｅｔら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９９年，５３，２０８７−２０９２
【非特許文献８】Ｂｅｎｇｔｓｏｎら，Ｂｌｏｏｄ  ２００６年，１０８，２０５５−２０６３
【非特許文献９】Ｃａｌｉｘｔｏら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４年，１−１６
【非特許文献１０】Ｇａｂｒａら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年、３８７，１２７−１４３
【非特許文献１１】Ｈｅｓｓら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２００６年，３８７（２）：１９５−２０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、特に、医薬中、好ましくは、Ｂ１Ｒ受容体によって少なくとも部分的に仲介される障害または疾患の治療のための医薬中の薬理活性成分として適切な新規の化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンによって達成される。
【００１４】
従って、本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2012519196.tif 000003
［式中、
ａは１または２を表し、
ｂは０、１または２を表し、
ＢはＣ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、ＮＲ７、Ｏまたは単結合を表すが、ただし、ｂが０を表す場合にはＢはＮＲ７を表さず、
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は互いに独立してＣＲ５またはＮを表すが、ただし、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のうちの少なくとも１つはＣＲ５を表し、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ（アリール）２、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキレン基もしくはＣ２〜６アルケニレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
そして／あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂならびに／またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒に＝Ｏを示すことができ、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、
そして／あるいは、０〜４個の置換基Ｒ４のうちの２つの隣接する置換基は融合されたアリールまたはヘテロアリールを形成し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたはＣＦ３を表し、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基もしくはＣ２〜６アルキニレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、
ｓ＝０または１であり、
ｔ＝０、１、２または３であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
ＡはＮまたはＣＨを表すが、ただし、
ｓ＝１およびｔ＝０の場合には、ＡはＣＨを表し、そして
ｓ＝０の場合には、ｔ＝０であり、かつＡはＮを表し、
ラジカルＲ１０およびＲ１１は、Ａを含めて、一般式ＩＩまたはＩＩＩ
【化２】
2012519196.tif 000004
のうちの１つに従うスピロ環状基または環状基を表し、式中、
ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｕおよびｖは、互いに独立して、０、１または２を示し、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ２７は、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、
そして／あるいは、一般式ＩＩＩで表される環状化合物が二環式架橋形態をとるように、０〜４個の置換基Ｒ２７のうちの２つは一緒にＣ１〜３アルキレン架橋を表し、
そして／あるいは、０〜４個の置換基Ｒ１３のうちの２つの隣接する置換基は、融合されたアリールまたはヘテロアリールを形成し、
そして／あるいは、０〜４個の置換基Ｒ２７のうちの２つの隣接する置換基は、融合されたアリールまたはヘテロアリールを形成し、
Ｘは、ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５またはＯを表し、
Ｙは、ＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７またはＯを表すが、ただし、
ＹがＮＲ１７を示す場合にはＸはＮＲ１５を示さず、そして
ＸおよびＹは同時にＯを示さず、ここで
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを示し、
そして／あるいは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは一緒に＝Ｏを表すことができ、そして／あるいは、Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂ一緒に＝Ｏを表すことができ、
Ｒ１５およびＲ１７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
一般式ＩＩのＺは、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９またはＯを表すか、あるいは
一般式ＩＩのＺは、ＸがＯを表し、かつｆが０を表す場合には、−（Ｃ（Ｒ１２４）−Ｃ（Ｒ１２５））−を示し、ここで
Ｒ１２４およびＲ１２５はこれらを連結する炭素原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリールを形成するか、あるいは
一般式ＩＩのＺは、ＸがＯを表し、かつｆが０を表す場合には、＝（Ｎ（ＣＲ１２６））−を示し、ここで、Ｎ原子はＯ原子に単結合し、そして
Ｒ１２６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
一般式ＩＩＩのＺは、ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し、ここで
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ１８ａは、一般式ＩＶ
【化３】
2012519196.tif 000005
に従う基を表し、式中、
ｉおよびｊは互いに独立して０または１を表し、
ＥはＮまたはＣＨを表すが、ただし、ｉが１を表し、かつｊが０を表す場合には、ＥはＣＨを表し、
Ｒ３４およびＲ３５は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを示すか、あるいは
Ｒ３４およびＲ３５は、Ｅを含めて、５員または６員アリールまたはヘテロアリールを形成するか、あるいは
Ｒ３４およびＲ３５は、Ｅを含めて、一般式Ｖ
【化４】
2012519196.tif 000006
に従う飽和複素環化合物を形成し、式中、
ｈおよびｇは、互いに独立して０、１または２を示し、
ＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２を表すが、ただし、ＥがＣＨを表す場合にはＧはＣＲ３７ａＲ３７ｂを表さず、
Ｒ３６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、
そして／あるいは、２つの隣接する置換基Ｒ３６は一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ３７ａおよびＲ３７ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを表し、
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、ここで
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、アリールまたはヘテロアリール、Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレンによって結合されたアリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリールまたはＯ−ヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ１８ｂは、一般式ＶＩ
【化５】
2012519196.tif 000007
に従う基を表し、式中、
ｋは０または１を表し、
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ４０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは
Ｒ３９およびＲ４０は、これらを連結するＮ−Ｃ（＝Ｏ）基と一緒に、一般式ＶＩＩ
【化６】
2012519196.tif 000008
に従う環を形成し、式中、
Ｉは０、１または２を表し、そして
Ｒ４１およびＲ４２は、これらを連結する炭素原子と一緒に、融合されたアリールまたはヘテロアリールを形成し、ここで
Ｒ１９は、Ｈ、または（Ｐ）ｚ−Ｒ２２を表し、そして
ｚは０または１を表し、
Ｐは（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）を表し、ここでＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２４）基のＮ原子はＲ２２に連結され、
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ｒ２２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表すか、あるいは
Ｒ２２は、一般式ＶＩＩＩ
【化７】
2012519196.tif 000009
に従う基を表し、式中、
ｎは０、１または２を表し、
ｍは０、１または２を表し、
ｗは０または１を表し、
ＭはＣＨまたはＮを表すが、ただし、
ＰがＣ（＝Ｏ）−ＮＲ２４を表し、かつｗが０を表す場合にはＭはＣＨを表し、そして
ｚおよびｗが同時に０を表す場合にはＭはＣＨを表し、
Ｌは、ＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２を表し、
Ｒ４３は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、
そして／あるいは、０〜４個のラジカルＲ４３のうちの２つの隣接するラジカルは一緒に、融合されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ４４ａおよびＲ４４ｂは、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表すか、あるいは、
Ｒ４４ａおよびＲ４４ｂは一緒に＝Ｏを表すことができ、
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたアリール、ヘテロアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
あるいは、
一般式Ｉにおいて、ｓおよびｔが同時に０を表し、かつＡがＮを表すという条件では、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ｒ１１は、フェニル基またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたフェニル基を表し、ここで、Ｃ１〜３アルキレン基は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８０基によって置換されていてもよく、Ｒ２８０は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２または４員〜７員ヘテロシクリルを表し、そしてフェニル基は−（ＮＲ３００Ｒ３０１）基または４員〜８員、好ましくは４員〜７員ヘテロシクリルによって置換されており、−（ＮＲ３００Ｒ３０１）基および４員〜８員、好ましくは４員〜７員ヘテロシクリルはＣ１〜３アルキレン基によってフェニル基に結合されていてもよく、Ｒ３００およびＲ３０１は互いに独立してＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、
ここで、上記のラジカルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されていてもよく、上記のラジカルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレンおよびＣ２〜６アルキニレンはそれぞれ分枝状でも非分枝状でもよい］
を有する化合物を提供し、これらは単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーおよび／またはそのジアステレオマーの混合物の形態にあるか、又はそれぞれその塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形態である。
【００１５】
上記の実施形態に加えて、本発明は、さらに、一般式（Ｖ）において、式（Ｖ）で表される環状化合物が二環式架橋形態をとるように、０〜４個の置換基Ｒ３６のうちの２つが一緒にＣ１〜３−アルキレン架橋を表す化合物を含む。
【００１６】
上記で使用した一般式（ＩＶ）において、ＥおよびラジカルＲ３４およびＲ３５の間に示される結合は排他的に単結合であると理解されてはならず、これらは芳香族系の一部であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の意義の範囲内では、「ハロゲン」という用語は、好ましくは、ラジカルＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特にラジカルＦおよびＣｌを表す。
【００１８】
本発明の意義の範囲内では、「Ｃ１〜６アルキル」という語句は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状飽和炭化水素ラジカルを含み、これらは分枝状でも直鎖状（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよい。アルキルラジカルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され得る。
【００１９】
本発明の意義の範囲内では、「Ｃ３〜８シクロアルキル」という語句は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素を示し、これらは非置換であっても、あるいは１つまたは複数の環員において同一または異なるラジカルによって一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよい。Ｃ３〜８シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。
【００２０】
本発明の意義の範囲内では、「アリール」という語句は、芳香族炭化水素、特にフェニルおよびナフチルを示す。アリールラジカルは、他の飽和、（部分）不飽和または芳香族環系に縮合されてもよい。それぞれのアリールラジカルは、非置換または一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）形態で存在することができ、ここで、アリール置換基は同一でも異なっていてもよく、アリールの所望される任意の可能な位置にあり得る。アリールは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から有利に選択することができ、これらは非置換であっても、あるいは一置換または多置換（例えば２、３、４または５個のラジカルによって）されていてもよい。
【００２１】
本発明の意義の範囲内では、「ヘテロアリール」という語句は、少なくとも１個、場合により２、３、４または５個でもよいヘテロ原子を含有する５員、６員または７員環状芳香族ラジカルを表し、ここで、ヘテロ原子は同一でも異なっていてもよく、ヘテロアリールは非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよい。置換基は、ヘテロアリールの所望される任意の可能な位置に結合され得る。複素環化合物は、二環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式系の一部であってもよく、そしてこれらは、全体で７員よりも多く、好ましくは１４員までになり得る。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。ヘテロアリールラジカルは、好ましくは、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾイル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から、特に、チエニル（チオフェニル）、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キナゾリニル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択することができ、一般構造（Ｉ）への結合は、ヘテロアリールラジカルの所望される任意の可能な環員を介して行うことができる。ヘテロアリールラジカルは、特に好ましくは、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され得る。
【００２２】
本発明との関連では、「３員〜６員、４員〜８員、または４員〜７員ヘテロシクリル」という語句は、さらに指定されない限り、芳香族および飽和または部分不飽和の両方の３員、４員、５員または６員、７員または８員、単環式または二環式炭化水素化合物を含み、１つまたは複数の炭素環員は互いに独立して、ヘテロ原子またはヘテロ原子団によって、特にＮ、ＯまたはＳによって置換される。
【００２３】
例えば、ヘテロシクリルの１、２または３個の環原子はヘテロ原子であり得る。非芳香族ヘテロシクリルは、非置換であっても、同一または異なる置換基によって一置換または多置換されていてもよく、置換基は、Ｃ３〜８シクロアルキルの置換に関連して以下に記載されるものと一致する。
【００２４】
芳香族ヘテロシクリルはヘテロアリールと同義である。「ヘテロアリール」という用語の意味は上記で既に説明されており、可能性のある置換は同様に以下で説明される。
【００２５】
３員〜６員ヘテロシクリルの例は、第１に、ヘテロアリールに関連して既に言及された５員〜６員ヘテロアリールであり、そして第２に、ピロリジニル、ピペリジニル、２，６−ジメチルピペリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イルまたは１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イルでもある。ラジカルＲ１１の４員〜７員ヘテロシクリル基に関連して、これは、特に、ピロリジニル、ピペリジニル、２，６−ジメチルピペリジン、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イル、１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イルまたは４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルから選択することができ、これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは場合により一置換または多置換されている。
【００２６】
「３員〜８員ヘテロシクロアルキル」という語句は、好ましくはＮ、ＯまたはＳの群から互いに独立して選択される１、２、３、４または５個の同一または異なるヘテロ原子を環員として示すことができる飽和複素環化合物を示す。ヘテロシクロアルキルがヘテロ原子、例えばＮに結合される場合、ヘテロシクロアルキルへの結合は、好ましくは、ヘテロシクロアルキルの炭素環員の１つを介して行われる。
【００２７】
３員〜８員ヘテロシクロアルキルは、特に、４員、５員または６員であり得る。３員〜８員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルであり、これらは場合により、以下に記載されるように置換され得る。
【００２８】
本発明の意義の範囲内では、「Ｃ１〜３アルキレン基」または「Ｃ１〜６アルキレン基」という語句は、それぞれ、１、２もしくは３個のＣ原子、または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非環状飽和炭化水素ラジカルを含み、これらは分枝状でも直鎖状（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよく、対応するラジカルをより高次の一般構造に連結する。アルキレン基は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。アルキレン基は、特に好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００２９】
本発明の意義の範囲内では、「−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜６アルキレン基」という語句は、上記のＣ１〜６アルキレン基に加えて、これらの基が酸素原子によってより高次の構造に連結されるような基も含む。
【００３０】
本発明の意義の範囲内では、「Ｃ２〜６アルケニレン基」という語句は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状の単不飽和または多価不飽和（例えば、二、三または四価不飽和）炭化水素ラジカルを含み、これらは分枝状でも直鎖状（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよく、対応するラジカルをより高次の一般構造に連結する。アルケニレン基は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を含む。アルケニレン基は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００３１】
本発明の意義の範囲内では、「Ｃ２〜６アルキニレン基」という語句は、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環状の単不飽和または多価不飽和（例えば、二、三または四価不飽和）炭化水素ラジカルを含み、これらは分枝状でも直鎖状（非分枝状）でもよく、そして非置換であっても、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）されていてもよく、対応するラジカルをより高次の一般構造に連結する。アルキニレン基は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合を含む。アルキニレン基は、好ましくは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され得る。
【００３２】
本発明の意義の範囲内では、「Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基またはＣ２〜６アルキニレン基によって結合されたアリールまたはヘテロアリール」という語句は、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基、Ｃ２〜６アルキニレン基およびアリールまたはヘテロアリールが上記の意味を有し、アリールまたはヘテロアリールが、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基またはＣ２〜６アルキニレン基によってより高次の一般構造に結合されていることを意味する。例として、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが言及される。
【００３３】
本発明の意義の範囲内では、「Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基またはＣ２〜６アルキニレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、３員〜６員もしくは４員〜７員ヘテロシクリルまたは３員〜８員ヘテロシクロアルキル」という語句は、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基、Ｃ２〜６アルキニレン基、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが上記の意味を有し、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基またはＣ２〜６アルキニレン基によってより高次の一般構造に結合されていることを意味する。
【００３４】
「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキル」に関連して、本発明の意義の範囲内での「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルによる水素ラジカルの置換を意味すると理解され、多置換ラジカルは、異なるまたは同一の原子において、数回、例えば２回または３回置換された（例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように同一Ｃ原子において、あるいはＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる部位において３回置換された）ラジカルを意味すると理解される。多置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同一または異なる置換基によって生じ得る。特に、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、フェニル、Ｏ−ＣＦ３またはＯ−Ｃ１〜６アルキル、特にメトキシによる、１つまたは複数の水素ラジカルの置換であると理解されるべきである。
【００３５】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、本発明の意義の範囲内での「置換」という用語は、１つまたは種々の原子における、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チアゾリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼチジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピロリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピペリジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−モルホリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピペラジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−チアゾリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼパニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ジアゼパニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル（ここで、アリール１は、フェニル、チアゾリル、チエニルまたはピリジニルを表す）による、対応する環系の１つまたは複数の水素原子の一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）を意味すると理解され、上記置換基は、他に指定されない限り、言及される置換基によってそれ自体が置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリールの多置換は、同一または異なる置換基によって実施され得る。アリールおよびヘテロアリールのための好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＨ２アゼチジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、フェニル、ナフチル、チアゾリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３および−ＣＨ２−アゼチジニルからなる群から選択され得る。
【００３６】
「縮環アリール」または「縮環ヘテロアリール」に関連して、本発明の意義の範囲内での「置換」は、「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して上記した可能性のある置換基および置換モデルに加えて、さらなる可能な置換基として４員〜７員ヘテロシクリルを意味すると理解され、これらは上記の意味を有し、場合により、Ｃ１〜３シクロアルキレン基によって融合されたアリールまたはヘテロアリールに結合され得る。特に、置換基として現れる４員〜７員ヘテロシクリルは、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チアゾリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼチジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピロリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピペリジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−モルホリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピペラジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−チアゾリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼパニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ジアゼパニル、ピロリジニル、２，６−ジメチルピペリジン、（Ｃ１〜３アルキレン）−２，６−ジメチルピペリジン、１Ｈ−ピロール−１−イル、（Ｃ１〜３アルキレン）−１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、（Ｃ１〜３アルキレン）−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イル、（Ｃ１〜３アルキレン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イル、１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イル、（Ｃ１〜３アルキレン）−１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イルまたは４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−（Ｃ１〜３アルキレン）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル（それぞれ、上記のように、非置換であるか、あるいは場合により一置換または多置換されていてもよい）からなる群から選択され得る。特に、４員〜７員ヘテロシクリルは、融合されたアリールまたはヘテロアリール、特に縮環フェニルを一緒に形成する２つの隣接する置換基によって置換され得る。特に、ピペリジニルは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルが形成されるような形で置換され得る。
【００３７】
「３員〜８員ヘテロシクロアルキル」に関連して、「置換」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルによる、１つまたは複数の環員における水素ラジカルの置換を意味すると理解される。多置換は、同一または異なる置換基によって実施され得る。Ｎ環員に結合した水素は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよく、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンおよびアリールおよびヘテロアリールは非置換であっても、あるいは上記のように置換されていてもよい。置換された３員〜８員ヘテロシクロアルキル基の例は、１−メチルピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−フェニルピロリジン−３−イル、１−ベンジルピロリン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−フェニル−アゼチジン−３−イルまたは１−ベンジルアゼチジン−３−イルである。
【００３８】
本発明に従う化合物を説明するために本明細書で使用される化学構造式において、記号
【化８】
2012519196.tif 000010
は１つまたは複数の置換モデルも説明するために使用され、特定の原子への結合の表示とは違って、この基は化学構造式内の特定の原子には結合しない（ここでの例として、Ｒａは、変数「ａ」で表される数を有する置換基Ｒを表す）。
【００３９】
これは、例として、上記で示される一般式（ＩＩＩ）からの基
【化９】
2012519196.tif 000011
を参照することによって説明することができ、Ｒ２７の定義は、Ｒ２７が０〜４個の置換基を表し得ることを示す。従って、Ｒ２７は存在しなくてもよいし、あるいは一般式（ＩＩＩ）で表される部分構造内のＣ結合水素原子またはＮ結合水素原子のうちの１、２、３または４個がラジカルＲ２７の定義において提供される置換基の１つによって置換されていてもよく、ここで、置換基のそれぞれは互いに独立して選択され得る、すなわち異なる意味を有することができ、Ｃ結合水素原子および／またはＮ結合水素原子は、１つまたは複数のＣ原子またはＮ原子において置換され得る。従って、Ｒ２７は、環に結合され、基Ｚに含まれる水素原子を置換することもできる。Ｒ２７の定義において説明されるように、置換基Ｒ２７のうちの２つは一緒に、Ｃ１〜３アルキレン架橋または縮環アリールもしくはヘテロアリール（縮合アリールもしくはヘテロアリール、または縮環／縮合アリールもしくはヘテロアリール基とも称される）を表すこともできるので、一般式（ＩＩＩ）のＲ２７は、例として、反応式ｉ）〜ｉｉｉ）において以下で示される意味も有し、ここでＲ２７は、異なるＣ原子における、あるいは１つのＣ原子および１つのＮ原子における２つの置換基を表す。反応式ｉｉ）は、変数ｕが１を表すシナリオを示す。反応式ｉｉｉ）で示されるシナリオでは、ｕおよびｖは１を表し、Ｒ２７は窒素に結合した水素原子を置換し、さらなるＲ２７はＣ原子に結合した水素原子を置換する。さらに、反応式ｉｉ）およびｉｉｉ）で示されるシナリオでは、縮環アリールは、これらの用語について上記で定義された群からのラジカルによって置換されている。
【化１０】
2012519196.tif 000012
【００４０】
この表現から、２つの隣り合った（隣接する）ラジカルＲ２７が融合されたアリールまたはヘテロアリールを形成する場合、縮環した環が有する炭素はもはや水素ラジカルを有し得ないことが当業者には理解される。
【００４１】
融合されたアリールまたはヘテロアリールを形成する場合には、置換基Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ３６、Ｒ４にも同じことが当てはまり、ラジカルＲ４１、Ｒ４２、Ｒ１２４およびＲ１２５にも当てはまる。
【００４２】
例えば、２つの隣接する置換基Ｒ４が非置換の縮環アリールを形成するシナリオでは、以下の反応式が生じる。
【化１１】
2012519196.tif 000013
【００４３】
本発明との関連では、式中で使用される記号
【化１２】
2012519196.tif 000014
は、対応するラジカルのより高次の一般構造への連結を表す。
【００４４】
異なる置換基の定義のために使用される同一のラジカルが互いに独立していることは当業者には理解される。
【００４５】
本発明の意義の範囲内では、「生理学的に許容し得る塩」という用語は、好ましくは、生理学的に（特に、ヒトおよび／または哺乳類において使用する場合に）適合性である、本発明に従う化合物と無機または有機酸との塩を意味すると理解される。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸である。塩酸の塩（塩酸塩）およびクエン酸の塩（クエン酸塩）が特に好ましい。
【００４６】
本発明に従う化合物の好ましい実施形態では、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ５を表すか、あるいはＷ１およびＷ２がＣＲ５を表し、Ｗ３がＮを表すか、あるいはＷ１がＣＲ５を表し、Ｗ２およびＷ３がＮを表すか、あるいはＷ３がＣＲ５を表し、Ｗ１およびＷ２がＮを表す。
【００４７】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態は、ＢがＯを表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが好ましくはＨを表すか、あるいはＢがＣ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）または単結合を表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが好ましくは互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシを表す化合物である。
【００４８】
本発明に従う化合物において、Ｒ１は、好ましくは、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル（ジベンゾチエニル）、キノリニル、イソキノリニル、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたフェニルもしくはナフチル、またはＣＨ（フェニル）２を表し、好ましくは、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたはチエニルを表し、特に好ましくは、フェニル、ナフチルまたはベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）を表し、これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なって一置換または多置換されており、ここで、置換基は、特に、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリルおよびピリジニルから選択され、上記で言及されるアルキレン基はそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なって一置換または多置換されており、ここで、置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、フェニル、フェノキシ、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から互いに独立して選択される。
【００４９】
ラジカルＲ１は特にフェニルまたはナフチルを表すことができ、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、あるいはメチル、メトキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＦおよびＣｌから選択される同一または異なるラジカルによって一置換または多置換（例えば、二、三、四または五置換）されている。
【００５０】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態では、ラジカルＲ１は、４−メチルフェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、１，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチル−１−ナフチル、２−クロロ−１−ナフチル、２−フルオロ−１−ナフチル、６−メトキシ−２−ナフチル、２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）−４−メチルフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、特に４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニルおよび２−（トリフルオロメチル）フェニルから選択される。
【００５１】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態は、一般式Ｉにおいて、基ＡｃＩ
【化１３】
2012519196.tif 000015
が、以下の群
【化１４】
2012519196.tif 000016
のうちの１つから、好ましくは
【化１５】
2012519196.tif 000017
から選択されるも化合物であり、式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜６アルキルから選択される０〜４個の置換基を表し、そして／あるいは０〜４個の置換基のうちの２つは一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ２１０は、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、フェニル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルから、好ましくはメチル、メトキシ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表す。
【００５２】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）において、ａは１を表し、ｂは１を表し、ＢはＯを表し、そしてＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＨを表すか、あるいはａは１または２を表し、ｂは０を表し、Ｂは単結合を表し、そしてＲ２ａおよびＲ２ｂはＨを表す。
【００５３】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の一般式（ＩＩ）が以下の部分構造（ＩＩａ）：
【化１６】
2012519196.tif 000018
をとるものである。
【００５４】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態は、ａが１を表し、ｂが１を表し、ＢがＯを表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが好ましくはＨを表し、そして一般式（Ｉ）の部分構造（Ｂ）
【化１７】
2012519196.tif 000019
が上記の部分構造（ＩＩａ）をとる、上記の一般式（Ｉ）に従う化合物であり、ここで、他の全ての残基、変数および添え字は上記の意味を有することができる。
【００５５】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の一般式（ＩＩＩ）が以下の部分構造（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化１８】
2012519196.tif 000020
のうちの１つをとるものである。
【００５６】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態は、ａが１または２を表し、ｂが０を表し、Ｂが単結合を表し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが好ましくはＨを表し、そして一般式（Ｉ）の部分構造（Ｂ）
【化１９】
2012519196.tif 000021
が上記の部分構造（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のうちの１つをとる、上記の一般式（Ｉ）に従う化合物であり、ここで、他の全ての残基、変数および添え字は上記の意味を有することができる。
【００５７】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の式（ＩＩａ）に従う部分構造が以下の部分構造（ＩＩｂ）：
【化２０】
2012519196.tif 000022
をとるものであり、本発明に従うこれらの化合物の特定の実施形態では、Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し、いずれも場合も非置換であるか、あるいは同一または異なるラジカルによって一置換または多置換されており、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはそれぞれＨを表す。
【００５８】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）に従う部分構造が以下の部分構造（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）または（ＩＩＩｅ）：
【化２１】
2012519196.tif 000023
のうちの１つをとるような化合物である。
【００５９】
本発明に従うこれらの化合物の特定の実施形態では、ｓおよびｔはそれぞれ０を表す。
【００６０】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）に従う部分構造が、上記の部分構造（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）のうちの１つをとることができ、そして部分構造（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）で表される環状化合物が二環式架橋形態をとるように、置換基Ｒ２７のうちの２つが一緒にＣ１〜３アルキレン架橋を表すものである。これらの化合物の特定の実施形態では、ｓおよびｔはそれぞれ０である。
【００６１】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態は、上記の式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）に従う部分構造が、同様に上記に示される部分構造（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｅ）のうちの１つをとり、ｓが１を表し、ｔが１、２または３を表すものである。本発明に従うこれらの化合物の特定の実施形態において、Ｒ８はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは一置換または多置換されている。
【００６２】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態は、上記の式（ＩＩｂ）に従う部分構造が、以下の部分構造（ＩＩｃ）：
【化２２】
2012519196.tif 000024
をとるものであり、これらの化合物の特定の実施形態において、ｓおよびｔはそれぞれ０を示す。
【００６３】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態では、式（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）に従う上記の部分構造は、以下の部分構造（ＩＩＩｆ）または（ＩＩＩｇ）
【化２３】
2012519196.tif 000025
のうちの１つをとり、これらの化合物の特定の実施形態では、Ｒ２７はＨを表し、そして／あるいは置換基Ｒ２７のうちの２つは融合されたアリールまたはヘテロアリール、特にベンゾ基を形成する。
【００６４】
本発明に従う化合物の好ましい実施形態は、さらに、上記の部分構造（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）が以下のラジカルＡ〜Ｈ
【化２４】
2012519196.tif 000026
のうちの１つを表すような化合物である。
【００６５】
ラジカルＡ〜Ｈに対して選択される表示がこれらのラジカルの可能性のある全ての立体異性体を含むことは、当業者には理解される。
【００６６】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態は、上記の部分構造（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｅ）が式（ＩＩＩｈ）または（ＩＩＩｉ）
【化２５】
2012519196.tif 000027
のうちの１つに従う基を表し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂがそれぞれＨを表す化合物である。これらの化合物の特定の実施形態では、ｕおよびｖは互いに独立して０または１を表す。特に、ｕおよびｖは両方とも１を表す。
【００６７】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態は、上記の部分構造（ＩＩｃ）において、ラジカルＲ１６ａおよびＲ１６ｂがそれぞれＨを表すか、あるいは一緒に＝Ｏを形成し、Ｒ１３がＨ、アリールまたはヘテロアリールを表し、そして／あるいは置換基Ｒ１３のうちの２つが一緒に＝Ｏを形成し、そして／あるいは２つの隣接する置換基Ｒ１３が一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリール、特にベンゾ基を形成し、これらがそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されているような化合物である。
【００６８】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩｆ）または（ＩＩＩｇ）に従う上記の部分構造において、
Ｒ１８ａが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、フェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは一置換または多置換されている）、−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは一置換または多置換されている）を表すか、あるいは
Ｒ１８が一般式ＩＶａ
【化２６】
2012519196.tif 000028
に従うラジカルを表し、式中、
ｉが０または１を表し、
ｊが０または１を表し、
ｈが０または１を表し、
ＥがＮまたはＣＨを表すが、ただし、ｉが１を表しｊが０を表す場合には、ＥがＣＨを表し、
ＧがＣＲ３７ａＲ３７ｂまたはＮＲ３８を表し、ここで
Ｒ３７ａおよびＲ３７ｂは互いに独立してＨ、ＦまたはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒ３８はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはピリジル、特にピリジン−４−イルを表し、そして
Ｒ１８ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジル、イミダゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジル、イミダゾリルまたはトリアゾリル、Ｏ−フェニルまたはＯ−ピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）によって架橋されたフェニル、ピリジルまたはチエニル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）０〜１によって結合されたフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリミジニルまたはイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピリミジニル、トリアゾリルまたはイミダゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表すか、あるいは
Ｒ１９が、一般式（ＶＩＩＩａ）
【化２７】
2012519196.tif 000029
に従うラジカルを表し、式中、
ｗが０または１を表し、
ｎが０または１を表し、
ｍが０または１を表し、
ＭがＣＨまたはＮを表すが、ただし、ｗが０を表す場合には、ＭはＣＨを表し、
ＬがＣＲ４４ａＲ４４ｂまたはＮＲ４５を表し、ここで
Ｒ４４ａおよびＲ４４ｂは互いに独立してＨ、ＦまたはＣ１〜６アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ４５がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルキルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表す
ような化合物である。
【００６９】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態は、上記の式（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）に従う部分構造が以下の基Ａ〜Ｈ：
【化２８】
2012519196.tif 000030
のうちの１つを表すような化合物であり、式中、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基または（Ｃ＝Ｏ）基によって置換されたフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表す。
【００７０】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態は、式（ＩＩＩｈ）または（ＩＩＩｉ）に従う上記の部分構造において、
Ｒ１８ａが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１８ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基または（Ｃ＝Ｏ）基によって結合されたフェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表す
ような化合物である。
【００７１】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態は、上記の式ＩＩｃに従う部分構造が以下の部分構造ＳＰ：
【化２９】
2012519196.tif 000031
2012519196.tif 000032
のうちの１つをとることができる化合物であり、式中、
Ｒ１３は、Ｈまたはフェニル（非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、そして／あるいは置換基Ｒ１３のうちの２つは一緒に＝Ｏを形成し、
そして／あるいは２つの隣接する置換基Ｒ１３は一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリール、特にベンゾ基（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を形成し、
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１６ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１８ａは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、−（Ｏ）０／１−Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１８ｂは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基または（Ｃ＝Ｏ）基によって結合されたフェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、フェニル（非置換であるか、あるいは一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１２６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはピリジル、Ｃ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表す。
【００７２】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態は、上記の一般式Ｉ中の以下に示される部分構造（Ｂ）
【化３０】
2012519196.tif 000033
が、
【化３１】
2012519196.tif 000034
2012519196.tif 000035
2012519196.tif 000036
から選択される化合物であり、式中、
ｈ＝０または１であり、
ｇ＝０または１であり、
ｍ＝０または１であり、
ｎ＝０または１であり、
ｏ＝０、１、２または３であり、
ｒ＝１、２または３であり、特に１または２であり、
ｓ＝０または１であり、
ｔ＝０、１、２または３であり、特に０、１または２であるが、ただし、ｓが０を表す場合にはｔは同様に０を表し、
Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は、互いに独立して、ＮまたはＣＨを表すことができ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つの変数はＮを表し、他の２つはＣＨを表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）から選択され、
Ｒ３４およびＲ３５は好ましくは互いに独立してメチルまたはエチルであるか、あるいはこれらを連結するＮ原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル基（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を形成し、
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはピリジルを表し、
Ｒ３９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）から選択され、そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはピリジルを表し、
Ｒ１９０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、ＣＦ３またはＣＮから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、そして
Ｒ２７１はＨを表し、そしてＲ２７２はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜６シクロアルキルを表すか、あるいはＲ２７１およびＲ２７２は一緒に４員〜７員ヘテロシクリルを形成し、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ−ＣＦ３、−ＣＦ３、またはＣＮから選択される０〜２個の置換基によって置換され得るか、あるいは２つの隣接する置換基は一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリール、好ましくは縮環フェニルを形成し得る。
【００７３】
本発明に従う化合物の他の同様に好ましい実施形態は、一般式Ｉを有する部分構造（Ｂ）
【化３２】
2012519196.tif 000037
において、
ｓが１を表し、
ｔが０、１または２を表し、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキルを表し、
ＡがＮまたはＣＨを表すが、ただしｔが０を表す場合にはＡがＣＨを表し、そして
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合されるＡを含めて、５員または６員アリールまたはヘテロアリールが縮環された５員または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、
５員または６員融合されたアリールまたはヘテロアリールが、（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基または４員〜７員Ｎ含有ヘテロシクリルによって置換されており、ここで、（Ｃ１〜６アルキル）アミノおよびジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ基、４員〜７員ヘテロシクリル、およびこれらが結合されるＣ１〜３アルキレン基が、非置換であっても、同一または異なる置換基によって一置換または多置換されていてもよい
化合物である。ここでの置換基は、種々の用語について上記で定義されたものと同じ群から選択される。
【００７４】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態において、一般式Ｉを有する部分構造Ｂは、一般式Ｂ．５０．：
【化３３】
2012519196.tif 000038
に従う基を表し、式中、
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたシクロプロピル、好ましくは、Ｈ、メチルまたはシクロプロピルを表し、ここで、これらのラジカルの全てにおいて、少なくとも１つのＣ結合Ｈ原子は、Ｆ原子によって置換されていてもよく、
ｕおよびｖはそれぞれ互いに独立して０、１または２を表し、ここで、ｕ＋ｖは０よりも大きく、ｕ＋ｖは最大でも３であり、ｕおよびｖは好ましくは同時に１を表し、
ΛはＣＨ２またはＯを表すが、ただし、ΛがＯを表す場合にはｕは１を表し、
Π１およびΠ２は互いに独立してＣＨまたはＮを表し、Π１およびΠ２は好ましくは両方ともＣＨを表すか、あるいは両方ともＮを表し、
αは０、１、２または３、好ましくは１を表し、ＲｘおよびＲｙは、それぞれの発生において互いに独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、好ましくはメチル、ＦまたはＣＦ３を表し、ＲｘおよびＲｙは好ましくはそれぞれＨであり、
Τは、Ｎ（Ｒ２７１）（Ｒ２７２）を表し、ここで、Ｒ２７１はＨを表し、Ｒ２７２はＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜６シクロアルキルを表すか、あるいは
Τは、
【化３４】
2012519196.tif 000039
からなる群から選択されるヘテロシクリルを表し、式中、
Ｒ２７４は、Ｆ、メチル、エチル、ＣＦ３および−ＣＨ２−ＣＦ３から互いに独立して選択される０〜２個の置換基を表し、好ましくは存在しないか、あるいは２つの隣接する置換基Ｒ２７４は一緒に融合されたアリールまたはヘテロアリール、好ましくはフェニルを形成するか、あるいはヘテロシクリルが二環式架橋形態をとるように、２つの置換基Ｒ２７４は一緒にＣ１〜３アルキレン架橋を形成し、そして
Ｒ２７５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜６シクロアルキルから選択されるラジカルを表し、Ｒ２７５は好ましくはＨまたはメチルを表し、そして
Ｒ２７６は、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３を表す。
ラジカル−（ＣＲｘＲｙ）α−Τは好ましくはここではΠ１とΠ２との間の位置に結合される。
【００７５】
本発明に従う化合物の好ましい実施形態では、一般式Ｂ．５０．によって表される部分構造は、
【化３５】
2012519196.tif 000040
から選択され、式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、またはＣ１〜３アルキレンによって結合されたシクロプロピルを表し、好ましくはＨまたはメチルを表し、これらのラジカルは全て、上記の定義に従って置換され得る。
【００７６】
本発明に従う化合物の他の好ましい実施形態は、上記の一般式Ｉ中の以下に示される部分構造（Ｂ）
【化３６】
2012519196.tif 000041
が、
【化３７】
2012519196.tif 000042
から選択される化合物であり、式中、全てのラジカルおよび添え字は、本発明に従う化合物およびその好ましい実施形態に関連して上述された意味を有することができ、ここで、
ｃ、ｄ、ｅおよびｆが、互いに独立して０または１を表し、
ｕおよびｖが、互いに独立して０または１を表し、
ｔが、０、１、２または３を表し、好ましくは０、１または２を表し、
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、特にシクロプロピル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、特に、Ｈ、Ｆ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合されたＣ３〜６シクロアルキルもしくはフェニルを表し、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ２７が、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される０〜４個の置換基を表し、好ましくはＦまたはＣ１〜６アルキルを表すか、または存在せず、
Ｒ１８ａが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、あるいは−（Ｏ）０〜１−Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル、フェニル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはピリジル、特にＯ−ピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ１８ｂが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基によって結合されたフェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、そして
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）、Ｃ１〜６アルキレン基または（Ｃ＝Ｏ）基によって結合されたフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリルまたはトリアゾリル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表すか、あるいは
Ｒ１９が、一般式（ＶＩＩＩａ）
【化３８】
2012519196.tif 000043
に従うラジカルを表し、ここで
ｗが０または１を表し、
ｎが０または１を表し、
ｍが０または１を表し、
ＭがＣＨまたはＮを表すが、ただし、ｗが０を表す場合にはＭがＣＨを表し、
ＬがＣＲ４４ａＲ４４ｂ、ＮＲ４５またはＯを表し、
ここでＲ４４ａおよびＲ４４ｂが互いに独立してＨ、ＦまたはＣ１〜６アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表し、
Ｒ４５がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルキルまたはピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を表す
ような化合物が好ましい。
【００７７】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、一般式Ｉを有する部分構造ＡｃＩＩ
【化３９】
2012519196.tif 000044
は、
【化４０】
2012519196.tif 000045
から選択され、式中、種々のラジカル、変数および添え字は上記の意味を有することができる。
【００７８】
本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態では、部分構造Ａｃ．ＩＩ．は、構造Ａｃ．ＩＩ．ａ〜ｄのうちの１つ、特に、Ａｃ．ＩＩ．ｃまたはＡｃ．ＩＩ．ｄから選択され、部分構造Ｂは、構造Ｂ．１〜Ｂ．４９のうちの１つから選択される。
【００７９】
さらに、本発明に従う化合物の同様に好ましい実施形態では、部分構造Ａｃ．ＩＩは、構造Ａｃ．ＩＩ．ｅ．およびＡｃ．ＩＩ．ｆ．のうちの１つ、特にＡｃ．ＩＩ．ｅ．から選択される。部分構造Ｂは、一般式Ｂ．５０．特にＢ．５０．１〜Ｂ．５０．３に従う構造である。
【００８０】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態は、以下の式Ｃ．１．〜Ｃ．１６．：
【化４１】
2012519196.tif 000046
2012519196.tif 000047
のうちの１つに従う化合物であり、式Ｃ．１．〜Ｃ．１６．中の種々のラジカル、変数および添え字は、本発明に従う化合物およびその好ましい実施形態に関連して上述された意味を有することができる。
【００８１】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、化合物は、一般式Ｃ．９．
【化４２】
2012519196.tif 000048
によって表され、式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル、２−メチル−１−ナフチル、２−クロロ−１−ナフチル、２−フルオロ−１−ナフチル、および２−（トリフルオロメチル）−１−ナフチルから選択される基を表し、
Ｒ４はＨであり、そして
一般式Ｂ１
【化４３】
2012519196.tif 000049
によって表される部分は、
【化４４】
2012519196.tif 000050
を表し、式中、
ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、互いに独立して０または１を表し、そして好ましくは、ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆの合計は１以上、好ましくは２以上であり、
ｏは０または１を表し、
ｎおよびｍは０、１または２から互いに独立して選択され、
Ｍ１、Ｍ２およびＭ３は互いに独立してＮまたはＣＨを表すことができ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３のうちの１つの変数はＮを表し、他の２つはＣＨを表し、そして好ましくは、Ｍ１はＮであり、Ｍ２およびＭ３はＣＨであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｍｅ、シクロプロピル、イソプロピルまたはＣＨ２ＣＦ３を表し、
Ｒ１９は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、好ましくはピリジル、特に４−ピリジル、またはフェニル（好ましくは、ＦまたはＣｌから互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換される）を表し、
Ｒ２７はＨを表すか、あるいは置換基Ｒ２７が結合されるピペリジニルが二環式基を形成するように、２つの置換基は一緒にＣ１〜３−アルキレン架橋を形成し、
Ｒ３４およびＲ３５は好ましくは互いに独立してメチルまたはエチルであるか、あるいはこれらを連結するＮ原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１〜６アルキル）−ピペラジニル基（これらはそれぞれ非置換であるか、あるいは同一または異なる置換基によって一置換または多置換されている）を形成し、そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはピリジル、好ましくは４−ピリジルを表す。
【００８２】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、化合物は、一般式Ｄ．１．またはＤ．２．
【化４５】
2012519196.tif 000051
によって表され、式中、
ａは１を表し、
ｕは０または１を表し、ここで、ΛがＯである場合にはｕは１を表し、
ｖは０または１を表し、
αは１または２を表し、
ΛはＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ１は、１−ナフチル、２−ナフチル、６−メトキシ−２−ナフチル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、またはメチル、クロロもしくはトリフルオロメチルによって２，３位もしくは３，４位で互いに独立して置換されたフェニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈを表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピル、またはＣ１〜３アルキレンによって結合されたシクロプロピルを表し、好ましくは、Ｈまたはメチルを表し、そして
Ｒ３００およびＲ３０１は、これらが結合されるＮ原子と一緒に、置換または非置換の４員〜７員ヘテロシクリル、好ましくはピペリジニルを形成するか、あるいはＲ３００およびＲ３０１は互いに独立してＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ３〜６−シクロアルキルを表し、好ましくは、Ｒ３００およびＲ３０１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＦ３から互いに独立して選択されるか、あるいはＲ３００およびＲ３０１は、これらが結合されるＮ原子と一緒に、ピペリジニル、Ｎ−（Ｃ１〜６−アルキル）ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される置換または非置換ヘテロシクリルを形成し、そして
Ｒ３０３は、Ｈ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
【００８３】
本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、これらは、
2012519196.tif 000052
2012519196.tif 000053
2012519196.tif 000054
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2012519196.tif 000059
2012519196.tif 000060
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2012519196.tif 000071
2012519196.tif 000072
からなる群から選択され、場合により、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態であり、それぞれがその塩基および／または生理学的に許容し得る塩、特に塩酸塩の形態であり得る。
【００８４】
上記で使用される本発明に従う化合物の個々の実施形態の番号付けは、本発明の以下の説明、特に実施例の説明において保持される。
【００８５】
本発明の１つの態様によると、本発明に従う化合物は、好ましくは、ヒトＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体においてアンタゴニスト作用を有する。本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方においてアンタゴニスト作用を有する。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明に従う化合物は、１０μＭの濃度のＦＬＩＰＲアッセイで、ヒトＢ１Ｒ受容体および／またはラットのＢ１Ｒ受容体において少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の阻害を示す。最も特に好ましいのは、１０μＭの濃度で、ヒトＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体において少なくとも７０％、特に、少なくとも８０％、そして特に好ましくは、少なくとも９０％の阻害を示す化合物である。
【００８７】
物質のアゴニストまたはアンタゴニスト作用は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いて、ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）において、異所的に発現する細胞株（ＣＨＯＫ１細胞）により、Ｃａ２＋−感受性色素（Ｆｌｕｏ−４）を用いて定量化することができる。活性化％における値は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（１００ｎＭ）を添加した後のＣａ２＋シグナルに基づく。アンタゴニストは、アゴニストの投与後のＣａ２＋流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が示される。
【００８８】
好ましくは、本発明に従う物質は、例えば、種々の疾患に関連するＢ１Ｒに作用するので、医薬中の薬剤活性成分として適している。従って、本発明は、本発明に従う少なくとも１つのスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンを、場合により適切な添加剤および／または補助物質および／または場合によりさらなる活性成分と共に含有する医薬も提供する。
【００８９】
本発明に従う医薬は、好ましくは、痛み、特に、急性痛、神経障害痛、内臓痛、慢性痛および炎症痛からなる群から選択される痛みと闘うために、または片頭痛、糖尿病、呼吸器の疾患、炎症性腸疾患、神経疾患、敗血性ショック、再灌流症候群、肥満を治療するために、そして血管新生阻害薬として適している。
【００９０】
本発明に従う医薬は、場合により、本発明に従う少なくとも１つのスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンに加えて、適切な添加剤および／または補助物質（キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈剤、染料および／または結合剤を含む）も含有し、注射溶液、ドロップまたはジュースの形態の液体剤形として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、膏薬／スプレー式膏薬またはエアロゾルの形態の半固体剤形として投与され得る。補助物質などの選択およびその使用量は、医薬が、口腔（ｏｒａｌ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、頬側、経直腸または局所手段（例えば、皮膚、粘膜または目において）のどれによって投与されるかに依存する。錠剤、香錠、カプセル、顆粒、ドロップ、ジュースおよびシロップの形態の調製物は経口投与に適しており、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物およびスプレーは、非経口、局所および吸入投与に適している。デポー製剤、溶解形態または膏薬における本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンは、場合により、皮膚の浸透を促進する薬剤を添加すると、経皮投与のために適切な調製物である。経口または経皮的な投与に適した調製物の形態は、本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンを遅延放出ベースで送達することができる。本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンは、例えば埋没物または埋め込みポンプなどの非経口長期デポー形態で使用することもできる。当業者に知られているその他の付加的な活性成分は、原則として、本発明に従う医薬に添加することができる。
【００９１】
患者に投与すべき活性成分の量は、患者の体重、投与のタイプ、疾患の適応症および重症度に従って変わる。０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの本発明に従う少なくとも１つのスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンが従来通りに投与される。医薬の好ましい形態は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして、ラセミ体として、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物として、本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンを含有する。
【００９２】
Ｂ１Ｒは、特に、痛みのメカニズムに関与する。従って、本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンは、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛の治療のための医薬を製造するために使用することができる。
【００９３】
従って、本発明は、痛み、特に、急性痛、内臓痛、神経障害痛または慢性痛の治療のための医薬を製造するための、本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンの使用も提供する。本発明の特定の実施形態は、炎症痛の治療のための医薬を製造するための、本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンの少なくとも１つの使用である。
【００９４】
また本発明は、糖尿病、呼吸器の疾患（例えば、気管支ぜんそく、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患または嚢胞性線維症）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはＣＤ／クローン病）、神経疾患（例えば、多発性硬化症または神経変性）、皮膚の炎症（例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬または細菌感染症）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）、敗血性ショック、再灌流症候群（例えば、心発作または脳卒中の後）、肥満の治療のための医薬、および血管新生阻害薬としての医薬を製造するための、本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンの使用も提供する。
【００９５】
上記の使用の１つにおいて、使用されるスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンは、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマー、ラセミ体、あるいはジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの非等モルまたは等モル混合物の形態であるのが好ましいこともある。
【００９６】
また本発明は、特に上記の適応症の１つにおいて、治療的に活性な用量の本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンまたは本発明に従う医薬を投与することによって、治療を必要としている非ヒト哺乳類またはヒトを治療するための方法も提供する。
【００９７】
また本発明は、特に、以下の説明、実施例および特許請求の範囲において記載されるように、本発明に従うスルホニル化されたテトラヒドロアゾロピラジンの製造方法も提供する。本発明に従う方法は、反応式１で表される。
【化４６】
2012519196.tif 000073
【００９８】
遊離アミン（Ａ）およびカルボン酸（Ｓ）は、有機溶媒中、少なくとも１つの脱水剤および場合により有機塩基の存在下、アミド形成において反応されて、本発明に従う化合物（Ｐ）を形成する。
【００９９】
硫酸ナトリウムもしくはマグネシウム、酸化リン、または例えばＣＤＩ、ＤＣＣ（場合により、ポリマー結合される）、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢＯＰもしくはＰＦＰＴＦＡなどの試薬は、例えば、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔも存在している場合に、脱水剤として使用することができる。トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはピリジンは例えば有機塩基として使用することができ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦまたはアセトニトリルは、有機溶媒として使用される。アミド形成工程における温度は、好ましくは、０〜５０℃の間である。
【０１００】
本発明は、一般的な合成方法によって、そして選択された実施例によって以下で説明される。これらの説明は本発明をさらに明確にするために役立つものであって、限定的な効果を有すると理解されてはならない。
【０１０１】
略語
ＣＤＩ            １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ                日
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ            Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ          リン酸ジフェニルエステルアジド
ＥＤＣＩ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＨ          エタノール
ｓａｔ．          飽和
ｈ                時間
ＨＢＴＵ          Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｔ          １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
ＬＡＨ            水素化アルミニウムリチウム
Ｍ                モル濃度
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＲＴ              室温
ＴＢＡＣｌ        塩化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【０１０２】
酸構造単位の一般的な合成
方法Ａ
【化４７】
2012519196.tif 000074
【０１０３】
マロン酸モノエステルによるアシル化（１）は、メタノール、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、塩基および場合によりカップリング試薬を用いて実施することができる。例えば、ナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンは塩基として使用することができる。例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰまたはペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナートは、カップリング試薬として適している。反応時間は、１時間〜３日間の間で異なり得る。
対応するマロン酸モノエステルクロリドも、対応するマロン酸エステルの代わりに使用することができる。
それに続く環状イミンへの環化（２）は、例えばベンゼン、トルエン、エタノールまたは水などの溶媒中でＰＯＣｌ３を反応させることによって、あるいは、溶媒としてポリリン酸を用いて実施される。
環状イミンの還元（３）は、例えばエタノール、メタノールまたは水などの溶媒中で例えばＮａＢＨ４などの還元剤を用いて、あるいは、例えばエタノールなどの溶媒中で例えばＢａＳＯ４上のＰｄなどの触媒による水素化分解によって実施することができる。
得られたアミンは、場合により有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化（４）によって反応されて、スルホニル化化合物を形成する。
【０１０４】
エステル切断（５）は、メタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはブレンドとしてのこれらの溶媒などの有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いて必要な酸構造単位に転化される。
【０１０５】
方法Ｂ
【化４８】
2012519196.tif 000075
【０１０６】
シュウ酸モノエステルによるアシル化（ＡＢ１）は、メタノール、ＤＭＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、塩基および場合によりカップリング試薬を用いて実施することができる。例えば、ナトリウムメタノラート、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンは塩基として使用することができる。例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰまたはペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィナートは、カップリング試薬として適している。反応時間は、１時間〜３日間の間で異なり得る。
対応するシュウ酸モノエステルクロリドも、対応するシュウ酸エステルの代わりに使用することができる。
それに続く環状イミンへの環化（ＡＢ２）は、例えばベンゼン、トルエン、エタノールまたは水などの溶媒中でＰＯＣｌ３を反応させることによって、あるいは、溶媒としてポリリン酸を用いて実施される。
【０１０７】
経路Ａ
環状イミンの還元（Ａ１）は、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて実施することができる。例えばエタノールなどの溶媒中、例えばＰｄなどの不均一触媒による水素化分解も可能である。
得られたアミノアルコールは、場合により有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化（Ａ２）によって反応されて、スルホニル化化合物を形成する。
スルホニル化アミノアルコールは、塩化もしくは臭化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムを用いて、例えばトルエン、ベンゼン、ＤＣＭまたはキシレン、そしてこれらの溶媒のブレンドなどの有機溶媒、および水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を用いる相間移動反応において、あるいは有機または無機塩基（従来の無機塩基は、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートなどの金属アルコラート、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチラートなどのリチウムもしくはナトリウム塩基、または水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物であり、従来の有機塩基は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡである）の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中で、ハロゲン化エステル誘導体によるアシル化反応（ＡＢ３）においてエステルに転化される。得られたこれらのエステルは、メタノール、ジオキサン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはブレンドとしてのこれらの溶媒などの有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機酸水溶液を用いて、あるいは、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基水溶液を用いてエステル切断（ＡＢ４）において必要な酸構造単位に転化される。
【０１０８】
経路Ｂ
環状イミンの還元（Ｂ１）は、例えばエタノール、メタノールまたは水などの溶媒中、例えばＮａＢＨ４などの還元剤を用いて実施することができる。例えばエタノールなどの溶媒中、例えばＢａＳＯ４上のＰｄなどの触媒による水素化分解も可能である。
得られたアミンは、場合により有機または無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、ジエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で、塩化スルホニル、臭化スルホニルまたはスルホニルペンタフルオロフェノラートＲ３ＳＯ２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＰＦＰ）によるスルホニル化（Ｂ２）によって反応されて、スルホニル化化合物を形成する。
エステルの還元（Ｂ３）は、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて実施することができる。
スルホニル化アミノアルコールは、経路Ａについて説明したものと類似の方法で、アシル化反応（ＡＢ３）、そしてその後のエステル切断（ＡＢ４）において必要な酸構造単位に転化される。
【０１０９】
塩化スルホニルの合成
塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゾール−１−スルホニル
【化４９】
2012519196.tif 000076
ＤＣＭ（１０００ｍｌ）中の３，５−ジメチルアニソール（１０２．５ｇ、７５３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中のクロロスルホン酸（２５１ｍｌ、３７６３ｍｍｏｌ）の溶液をこの溶液に液滴で添加した。１０分間の反応時間の後、反応溶液を氷浴（１０００ｍｌ）中に注ぎ、相を分離し、もう一度ＤＣＭ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル（ヘプタン／ＤＣＭ  ５：１）におけるカラムクロマトグラフィにより生成物を精製した。
収率：６３．５ｇ、３６％
【０１１０】
塩化６−メトキシナフタレン−２−スルホニル
【化５０】
2012519196.tif 000077
１．  水（２０ｍｌ）中の６−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム（９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（０．７ｇ）を添加した。この溶液に硫酸ジメチル（１．１当量）を５０〜５５℃で１時間にわたって添加した後、塩化ナトリウム（３．３ｇ）を添加した。形成された固体をろ過し、飽和ＮａＣｌ溶液およびトルエンで洗浄し、乾燥させた。
収率：７５％
【０１１１】
２．  乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−メトキシナフタレン−２−スルホナート（２ｍｍｏｌ）の冷却溶液にＮ２下で塩化チオニル（０．２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。混合物に氷水（２０ｍｌ）を添加し、固体をろ過し、氷水で洗浄した。固体をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶かし、溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。
収率：７５％
【０１１２】
実施例において使用される酸構造単位の合成
実施例化合物の合成のために表１に記載される酸構造単位を使用した。
【０１１３】
【表１】
2012519196.tif 000078
2012519196.tif 000079
2012519196.tif 000080
【０１１４】
酸Ｓ１：２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸および
酸Ｓ６：２−（２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸
【化５１】
2012519196.tif 000081
【０１１５】
１．  酢酸（６００ｍｌ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１２６．７ｍｌ、０．９８ｍｏｌ）およびＮ−アセチルエチレンジアミン（１００ｇ、０．９８ｍｏｌ）の混合物を２時間還流させた。反応混合物をＲＴまで冷却し、少量に濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶かし、再度少量に濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製を行った。
【０１１６】
２．  ＫＯＨ水（１０％、１２００ｍｌ）中のＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（７９．７９ｇ、０．５２ｍｏｌ）の懸濁液を還流させた。ＲＴまで冷却した後、水溶液をＤＣＭ（２×８００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。
【０１１７】
３．  ２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（１．１７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解させ、マロン酸モノエチルエステル（１．５１ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．４５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３．０５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と混合した。反応溶液をＲＴで一晩攪拌してから、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９９：１）により精製を行った。
【０１１８】
４．  ポリリン酸（１５ｍｌ）をマロン酸アミド（１．５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応バッチを９０℃に加熱した。５時間の反応時間の後、熱い溶液を氷水中に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を用いて慎重にアルカリ性にした。水相をＤＣＭ（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製を行った。
【０１１９】
５．  イミン（２２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）中に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴおよび２バールのＨ２圧力下で混合物を一晩水素化した。次に、セライトでろ過することによって触媒を分離し、ろ液を減圧下で濃縮乾固させた。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１２０】
６．  アミン（２３１ｍｇ、最大１．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した。次に、最初にＴＥＡ（０．３１ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）、次にＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した対応する塩化スルホニル（３３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応バッチをＲＴで一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、３：１）により精製を行った。
【０１２１】
７．  スルホンアミド（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メタノール（０．４ｍｌ）、ＴＨＦ（０．４ｍｌ）およびＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、０．５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで３時間攪拌した。有機溶媒をロータリーエバポレータで除去した。得られた懸濁液をＫＨＳＯ４水溶液（０．５Ｍ）により０℃で酸性にした。ＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、相を分離し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１２２】
【表２】
2012519196.tif 000082
【０１２３】
酸Ｓ２：２−（２−（６−メトキシナフタリン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸、酸Ｓ７：２−（２−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸、酸Ｓ８：２−（２−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸および酸Ｓ１２：２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸
【化５２】
2012519196.tif 000083
【０１２４】
１．  アミン（１．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解した。次に、最初にＴＥＡ（０．３８ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）、そして次にＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した塩化スルホニル（１．１１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応バッチをＲＴで一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製を行った。
【０１２５】
２．  酸Ｓ１について記載した方法でエステル切断を実施した。
【０１２６】
【表３】
2012519196.tif 000084
【０１２７】
酸Ｓ３：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸
【化５３】
2012519196.tif 000085
【０１２８】
１．  方法Ａ：ＴＥＡ（２当量）をＤＣＭ（４００ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（１６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で添加し、塩化エチルオキサリル（１．１１当量）を０℃で添加した。混合物をＲＴで５時間攪拌し、真空下で少量に濃縮し、さらに精製することなく以下の段階で使用した。
【０１２９】
方法Ｂ：ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中のアミン（９．０ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＯＡｔ（９．２ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１９．５ｇ、１０２．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２９ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した後、ＲＴで３０分間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のマロン酸モノエチル（１１．２ｇ、１０２．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴで１２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍｌ）で失活させ、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて固体残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、アミドを淡黄色の油として得た。
収率：５１％（７．７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）
【０１３０】
２．  方法Ａ：２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチルをポリリン酸（７当量）と共に９０℃で４時間加熱し、次にＲＴまで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を混合物に添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、少量に濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製した。
収率：１６％
【０１３１】
方法Ｂ：２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を丸底フラスコに取り、氷浴で冷却した。予め冷却したＴＦＡ（７０ｍｌ）を混合物にゆっくり添加し、次にこれをＲＴで１８時間攪拌した。ＴＦＡを高真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶かした。得られた混合物をｐＨが中性になるまで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と共に攪拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２×８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、純粋な表題化合物を茶色の油として生じた。
収率：６２％
【０１３２】
３．  ＴＨＦ（１ｍｌ）中の３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボン酸エチル（０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃において、ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＬＡＨ（２当量）の懸濁液を液滴で添加し、混合物を１時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を添加し、混合物をろ過した。溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチル中に溶かし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、少量に濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく以下の段階で使用した。
【０１３３】
４．  （１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール（１当量）およびＴＥＡ（２当量）のＤＣＭ溶液に、０℃において、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の塩化４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニル（１．１当量）の溶液をゆっくり添加し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を少量に濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製した。
収率：２４％
【０１３４】
５．  方法Ａ：トルエン（１．５ｍｌ）中の（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール（１当量）およびＴＢＡＣｌ（１当量）の溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（４．５当量）および３５％のＫＯＨ水溶液を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、少量に濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく以下の段階で使用した。
【０１３５】
方法Ｂ：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（５．４８ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール（４ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を液滴で添加し、反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のブロモ酢酸エチル（１．５２ｍｌ、１３．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃において反応混合物に液滴で添加し、これをＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で失活させ、セライト床によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物が白色固体として得られた。
収率：６４％（３．２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）
【０１３６】
６．  方法Ａ：ＭｅＯＨ中の２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸エチル（１当量）の溶液に、ＲＴでＫＯＨ（２当量）を添加し、混合物を３時間攪拌した。反応混合物を少量に濃縮し、残渣を水中に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水相をｐＨ３〜４まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、少量に濃縮し、さらに精製することなく以下の段階で使用した。
【０１３７】
方法Ｂ：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸エチル（４．５８ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（２７ｍｌ）および水（６ｍｌ）中に溶解し、水酸化カリウム（水中１Ｍ、２当量）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。エタノールを真空中で除去し、残渣を水およびジエチルエーテル（それぞれ２０ｍｌ）中に溶かした。水相を１ＭのＨＣｌ（水）によりｐＨ３に調整し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の化合物が得られた。
収率：１．８９ｇ（＞９９％）
【０１３８】
酸Ｓ４：２−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸および酸Ｓ５：２−（（２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸
【化５４】
2012519196.tif 000086
【０１３９】
１．  メタノール（４５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、イミン（２．３５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）に添加した。ＮａＢＨ４（５５５ｍｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって数回に分けて添加した。反応溶液を０℃で１時間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。ＮＨ３溶液（１０％、２００ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加した後、飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）を添加して、相分離を改善した。相を分離し、水相をＤＣＭ（それぞれ２００ｍｌ）でさらに２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、少量に濃縮した。得られた粗生成物をその日に次の段階で使用した。
【０１４０】
２．  反応をＮ２雰囲気下で行った。アミン（０．８４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＴＥＡ（１．２２ｍｌ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応バッチを０℃に冷却した。塩化スルホニル（５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間攪拌し、次にＲＴで一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、３：１）により精製を行った。
【０１４１】
３．  反応をＮ２雰囲気下で行った。乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエステル（０．８２ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。さらなるガスの発生が観察されなくなるまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した。反応混合物をＲＴで１日間攪拌し、次に、Ｎａ２ＳＯ４によりろ過した。残渣をＴＨＦ（約５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を少量に濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１４２】
４．  ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のアルコール（０．７９ｇ、最大２．０１ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（０．１２２ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３５％、５０ｍｌ）を添加した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｍｌ、１１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。これを次にＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。有機相をまず水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、少量に濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、４：１）により精製した。
【０１４３】
５．  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＨ（３７１ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物をＲＴで２時間攪拌した。次に、有機溶媒の大部分をロータリーエバポレータで除去した。氷（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、次に、ＫＨＳＯ４水溶液（０．５Ｍ、５０ｍｌ）を混合物に添加した。相を分離し、水相をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、少量に濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１４４】
【表４】
2012519196.tif 000087
【０１４５】
酸Ｓ１０：２−（２−（２，３−ジクロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸
【化５５】
2012519196.tif 000088
【０１４６】
１．  アミン（２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解した。ＮａＨＣＯ３（６．０ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化スルホニル（２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製して、スルホンアミドが得られた。
【０１４７】
２．  スルホンアミド（１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．７ｍｌ）、ＴＨＦ（５．５ｍｌ）およびＬｉＯＨ水溶液（２ｍｌの水中１．８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた懸濁液を、０℃に冷却しながら、１ＭのＨＣｌ水により酸性にした。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し、減圧下で蒸発乾固させてカルボン酸（Ｓ１０）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４８】
【表５】
2012519196.tif 000089
【０１４９】
酸Ｓ１１：２−（２−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸
【化５６】
2012519196.tif 000090
【０１５０】
１．  アミン（３．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した。ＴＥＡ（５．０５ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化スルホニル（４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により精製して、スルホンアミドを得た。
【０１５１】
２．  酸Ｓ１について記載した方法でエステル切断を実施した。
【０１５２】
【表６】
2012519196.tif 000091
【０１５３】
酸Ｓ１３：２−（２−（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸
【化５７】
2012519196.tif 000092
【０１５４】
１．  ＴＥＡ（８．４ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を窒素下、０℃においてアミン（５ｇ、０．０２４０ｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に添加した後、塩化アリールスルホニル（６．４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。ヘキサン中１５〜２５％の酢酸エチルを用いて、シリカゲル（１００−２００メッシュ）において粗製材料を精製した。
【０１５５】
２．  アリールスルホンアミド（１ｇ、００２５ｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：３：１、〜４ｍｌ／ｍｍｏｌ）の複合溶液中に溶かし、氷浴上で０℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物（０．１８ｇ、０．００４５）を何回かに分けて添加し、反応混合物を２５℃で３〜７時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を取っておき、水層を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。メタノール中のＤＣＭを用いてシリカゲル（１００−２００メッシュ）において粗製酸を精製して、純粋な化合物を得た。
【０１５６】
【表７】
2012519196.tif 000093
【０１５７】
アミン構造単位の合成
実施例化合物の合成のために表２に記載されるアミン構造単位を使用した。
【０１５８】
【表８】
2012519196.tif 000094
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2012519196.tif 000104
【０１５９】
２−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンＡ２の合成
【化５８】
2012519196.tif 000105
【０１６０】
１．  ＭｅＯＨ（４５ｍｌ）中の２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（４５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、酢酸（１．１９ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（３オングストローム、ビーズ）および（１−エチルシクロプロピルオキシ）トリメチルシラン（２．０９ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＣＮＢＨ３（６５４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物を還流させた。４時間後に、反応バッチをＲＴまで冷却し、ろ過した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を濃縮乾固させた。残渣を水（５ｍｌ）およびＮａＯＨ溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）中に溶かし、ＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
収率：４４０ｍｇ、８２％
【０１６１】
２．  無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のベンジルアミン（４４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２を１０分間供給した。次に、Ｐｄ（炭素上に１０％、１８３ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を添加し、混合物に再度Ｎ２を１０分間供給した。反応バッチをＨ２雰囲気（３バール）下、ＲＴで一晩攪拌した。反応が完了したら、混合物をセライトによりろ過し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で再洗浄した。合わせたろ液を濃縮乾固させた。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１６２】
２−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンＡ３の合成
【化５９】
2012519196.tif 000106
【０１６３】
１．  反応をＮ２雰囲気下で行った。２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（１．０８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を８０℃に加熱し、８０℃で一晩攪拌した。次に、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残渣をＤＣＭ中に溶かし、再度少量に濃縮した。この過程をさらに２回繰り返した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９８：２）によって精製した。得られた生成物はまだ不純物を含有しており、その状態で次の段階で使用した。
【０１６４】
２．  反応をＮ２雰囲気下で行った。カルバマート（１．０３４ｇ、最大３．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（５ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌと混合した。反応バッチをＲＴで２時間攪拌した。次に、溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９８：２→９５：５→９：１）によって精製した。
収率：４５５ｍｇ、２段階にわたって５８％
【０１６５】
６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンＡ５の合成
【化６０】
2012519196.tif 000107
【０１６６】
１．  ＤＣＭ（８８ｍｌ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルアミン（０．７２ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した後、触媒量の酢酸（０．７４ｍｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．７３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。次に、これをＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル、酢酸エチル中３％のメタノール）によって精製した。
収率：９５％
【０１６７】
２．  Ｎ−ベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを、段階１と類似した反応条件下でベンズアルデヒドと反応させた。
収率：５０％
【０１６８】
３．  ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（０．９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．３９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンにより３０分間脱気し、次に、キサントホス（ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）（０．２５６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と混合した。得られた反応混合物を１００℃で６時間加熱し、次に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（５×２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中３％の酢酸エチル）によって精製した。
収率：５０％
【０１６９】
４．  ０℃に冷却した無水トルエン（２０ｍｌ）中の６−（ジベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（０．５７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（１．７２ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ）中２０％のＤＩＢＡＬを液滴で添加した。反応混合物を２５℃までゆっくり加熱し、４時間攪拌した。次に、これを再度０℃に冷却し、２０ｍｌの１０％の塩酸を液滴で添加した。反応混合物を２５℃に加熱し、２時間攪拌した。次に、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、少量に濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく以下の段階で使用した。
収率：９４％
【０１７０】
５．  ６−（ジベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒドを、段階１と類似した反応条件下でピペリジンと反応させた。
収率：５２％
【０１７１】
６．  エタノール（８０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴンを１０分間添加し、次に、２０％の水酸化パラジウム（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で５時間攪拌し、進行をＬＣ−ＭＳにより１時間ごとにモニターした。混合物をセライトによりろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で少量に濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。
収率：定量的
【０１７２】
７．  ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（０．３６５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｂｏｃ無水物（０．４６ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次に氷水を添加し、混合物をＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中２％のメタノール）によって精製した。
収率：３６％
【０１７３】
８．  ＤＣＭ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＴＦＡ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物を真空下で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく以下の段階で使用した。
【０１７４】
方法Ｂ：アミンＡ５１の合成（工程１〜工程４）を参照
【０１７５】
６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンＡ６の合成
【化６１】
2012519196.tif 000108
【０１７６】
１．  ５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（３ｇ）を３０ｍｌのメタノールと共に１６時間還流させ、ＨＣｌガスで飽和させた。反応混合物を少量に濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、少量に濃縮した。
収率：定量的
【０１７７】
２．  （Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの（１Ｍ）溶液（０．１２ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）で希釈し、−１０℃に冷却した。ＢＨ３．ＳＭｅ２（０．３ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を−１０℃でこの溶液にゆっくり添加した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、メタノール（４ｍｌ）を０℃で添加した。次に、混合物を２５℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応混合物を少量に濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相を０．１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、５％の重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製した。
収率：４０％
【０１７８】
３．  トルエン（５ｍｌ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（０．２２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＤＰＰＡ（０．４ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を液滴で添加した後、ＤＢＵ（０．２４ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃までゆっくり加熱し、１６時間攪拌した。次に、これを酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ、５％の重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）によって精製した。
収率：８０％
【０１７９】
４．  ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＬＡＨ（０．１３２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に液滴で添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、次に２５℃まで加熱し、さらに１６時間攪拌した。次に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９：１）を添加し、混合物をセライトによりろ過し、減圧下で少量に濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく以下の段階で使用した。
収率：定量的
【０１８０】
５．  ０℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４ｍｌ、２８．２５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（３．７ｍｌ、１６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）によって精製した。
収率：５１％
【０１８１】
６．  無水トルエン（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に二酸化マンガン（２．７８ｇ）を添加し、混合物を１６時間還流させた。固体をセライトによりろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）によって精製した。
収率：４４％
【０１８２】
７．  メタノール（３ｍｌ）中の（Ｒ）−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１．５当量）の溶液に、２５℃において、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｏｎ  ｈｙｄｒｉｄｅ）（２．５当量）を添加した後、酢酸（触媒）を添加した。混合物を１６時間攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィによってモニターした。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、減圧下で少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中１０％のメタノール）によって精製した。
収率：３６％
【０１８３】
８．  （Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、０℃においてＴＦＡ（１３当量）を添加し、混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物を真空下で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく以下の段階で使用した。
【０１８４】
３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンＡ７の合成
【化６２】
2012519196.tif 000109
【０１８５】
１．  乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の４−ブロモピリジン塩酸塩（１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（４ｍｍｏｌ）を添加した後、トルエン（５ｍｌ）中の３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にアルゴンを１５分間添加してから、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１２３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間加熱し、反応の進行を薄層クロマトグラフィによってモニターした。反応が完了したら、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中３％のメタノール）によって精製した。
収率：４５％
【０１８６】
２．  ９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、０℃においてＴＦＡ（１３当量）を添加し、混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物を真空下で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく以下の段階で使用した。
収率：定量的
【０１８７】
Ｎ−メチル−２−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）エタンアミンＡ８の合成
【化６３】
2012519196.tif 000110
【０１８８】
１．  （２．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、４−クロロピリジン塩酸塩（１．３１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４４ｍｌ、１７．５５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波において１２０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９９：１→９８：２→９５：５）によって精製した。
【０１８９】
２．  反応をアルゴン雰囲気下で行った。段階１からのアミン（１．８７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．４Ｍ、７．６ｍｌ、１８．２５ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。添加が完了したら、混合物を６０℃まで加熱した。４．５時間の反応時間の後、混合物をＲＴまで冷却し、ＲＴで一晩攪拌した。さらなるＨ２の発生が検出できなくなるまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを反応溶液に添加した。Ｎａ２ＳＯ４を添加することによって粘性のある溶液を乾燥させ、約３０分後にろ過した。残渣をＴＨＦで再洗浄した。合わせたろ液を濃縮乾固させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０１９０】
１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−アミンＡ１１の合成
【化６４】
2012519196.tif 000111
【０１９１】
ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３（３５．５ｍｌ、２４９ｍｍｏｌ）中の１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−オン（９００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および酢酸（４７４μｌ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液をまずＲＴで３０分間攪拌した。次に、ＮａＢＨ４（１．５７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応バッチをＲＴで３０分間攪拌し、濃縮し、次にＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固させた。
【０１９２】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）エタノンＡ１２の合成
【化６５】
2012519196.tif 000112
【０１９３】
１．  ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−ジアミン塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｂｚ−Ｃｌ（１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次に、℃で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍ）で希釈した。有機層を水（１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中４０％の酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１９４】
２．  ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の塊をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解してから、ＴＥＡ（５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。この溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．４ｍｍｏｌ）を０℃において液滴で添加し、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１９５】
３．  エタノール（３０ｍｌ）中の工程２の生成物（３５０ｍｇ）の脱気溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を添加し、２ＫｇのＨ２圧力下で水素化した。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなくアミド化のために使用した。
【０１９６】
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩［Ａ１３］の合成
段階（ｉ）：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ−ノルトロピノン（２，５ｇ、１１．０９７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、氷浴を用いて冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、３３．２９１ｍｍｏｌ）を保護ガス下でゆっくり添加した。ＲＴで４時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を用いて混合物を加水分解し、メタノールを真空下で除去し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で少量に濃縮した。酢酸エチル／メタノール／ジクロロメタン／アンモニア（２５％当量）（４００：４０：４０：１）によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。この過程で異性体を分離し、ＮＭＲ分析によりこれらを帰属させた。
収率：エンド型５３％の［段階（ｉｉ）においてさらに反応させた］、エキソ型２５％
【０１９７】
段階（ｉｉ）：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）をテトラヒドロフラン（５０当量）中に溶解し、４−ヒドロキシピリジン（１当量）およびトリフェニルホスフィン（１．２５当量）を添加した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２５当量）を液滴で添加し、反応混合物を５５℃まで加熱した。１５時間後、テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶かし、塩化水素水溶液（２×４０ｍｌ、１ｍｏｌ／ｌ）で抽出した。水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝８）を用いて水相をアルカリ化し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。これらの有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で少量に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（３：１）によるカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：６５％
［その他の異性体は、段階（ｉ）からの対応するエキソ型生成物から類似の方法で得ることができる。］
【０１９８】
段階（ｉｉｉ）：（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）をメタノール中の塩化水素（４当量、１．２５ｍｏｌ／ｌ）に添加し、反応混合物を３０分間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を少量のエタノール（５ｍｌ）中に溶かしてから、アセトン（３０ｍｌ）と混合した。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。沈殿物を吸い上げ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率：９０％
［その他の異性体は、段階（ｉ）からの対応するエキソ型生成物から、段階（ｉｉ）および（ｉｉｉ）と類似の方法で得ることができる。］
【０１９９】
３−（４−（２−（ピロリジノ−１−イル）エトキシ）ピペリジン−４−イル）ピリジンＡ１４の合成
【化６６】
2012519196.tif 000113
【０２００】
１．  無水ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ（２４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下で−７８℃において、無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の３−ブロモピリジン（２２．４７ｍｍｏｌ）を液滴で添加し（１０分間）、３０分間攪拌した。次に、エーテル（１０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（１１．２３ｍｏｌ）をこの混合物に添加し、その温度でさらに１時間攪拌した。反応混合物を２５℃まで温め、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）の間で分配させた。水相を酢酸エチル（２×７０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、黄色の液体残渣を得た。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物が得られた。
【０２０１】
２．  脱気したトルエン（２５ｍｌ）中のアルコール（２．２５ｍｍｏｌ）および臭化物（３．３７５ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化カリウム無水物（１１．２５ｍｍｏｌ）を添加した後、１８−クラウン−６（触媒量）を添加した。次に反応混合物を１２時間加熱還流させ、その後、トルエンを蒸発させ、水を残渣に添加した。次に水層をＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機洗浄液を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。最後に、有機層を真空中で乾燥させて固体残渣が得られ、これをＤＣＭ中４％のメタノールで溶出するシリカゲル（１００−２００メッシュ）において精製し、生成物を得た。
【０２０２】
３．  ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中のＢｏｃ−化合物（０．３３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＴＦＡ（０．７ｍｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応の完了後に、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。
【０２０３】
６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンＡ１５の合成
【化６７】
2012519196.tif 000114
【０２０４】
１．  ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、０．１３ｍｏｌ、１当量）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（１０．１９ｇ、０．１３ｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物をＲＴで２時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（９９０ｍｇ、０．０１５ｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、これをさらにＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性にした。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて水性部分を塩基性化した。次に、水性部分をＤＣＭ（４×２００ｍｌ）で抽出した。有機部分を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた赤色がかった粗製の液体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：２．６ｇ
【０２０５】
２．  ＤＣＭ（１２０ｍｌ）およびＴＥＡ（１０．２４ｍｌ、７２ｍｍｏｌ、３当量）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（５．５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物にｂｏｃ−無水物（６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃において液滴で添加し、次に、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に溶媒を蒸発させて、所望の化合物がオフホワイトの固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：７ｇ
【０２０６】
３．  ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、−７８℃において、ＢｕＬｉ（１．５Ｍ、１５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ、２当量）を液滴で添加し、反応混合物を同じ温度で４５分間攪拌した。次に、ＤＭＦ（３ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に−７８℃において非常にゆっくりと添加し、これを１時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機部分を分離し、水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。これを減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望の化合物を黄色がかった液体として得た。
収率：７５％（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）
【０２０７】
４．  乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃において、ＤＣＭ（３ｍｌ）中のｔ−ＢｕＮＨ２（０．８ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却してから、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．４５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を何回かに分けて添加し、次に混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）および塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物が白色固体として得られた。
収率：７２％（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）
【０２０８】
５．  ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃において、ＴＦＡ（１４ｍｌ、０．１９２ｍｏｌ、４０当量）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）で希釈した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（Ａ−２１、〜６ｇ）により混合物をｐＨ９〜１０まで塩基性化してから、１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して黄色がかった固体が得られ、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
収率：定量的
【０２０９】
Ｎ−［［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル−メチルエステルＡ１６の合成
【化６８】
2012519196.tif 000115
【０２１０】
１．  ＤＣＭ（４８ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−１−テトラロン（３ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）および２，６−ルチジン（９．６ｍｌ、０．０８２ｍｏｌ、４．５当量）の攪拌溶液に、０℃において、無水トリフリン酸（４．５ｍｌ、０．０２７４ｍｏｌ、１．５当量）をゆっくり添加し、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水（４８ｍｌ）を添加して反応を失活させた。ＲＴで１５分間攪拌した後、混合物をＤＣＭ（９６ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、そして次に塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００）によって精製した。生成物は２％の酢酸エチル／ヘキサンにおいて溶出される。
【０２１１】
２．  ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の工程１の生成物（２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５．２３ｇ、０．００６８ｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．５１２ｇ、０．００８２ｍｏｌ、１．２当量）をＲＴでゆっくり添加し、反応混合物を２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌでｐＨ〜２まで酸性にし、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。水層を０．１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物が得られた。
【０２１２】
３．  ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の工程３の生成物（０．８ｇ、０．００３ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（２ｍｌ、０．００９ｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。Ｂｏｃ無水物（０．７ｍｌ、０．００３６ｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水、そして次に塩水で洗浄した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル（１００−２００メッシュ）におけるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。純粋な生成物は、２％の酢酸エチル／ヘキサンにおいて溶出される。
【０２１３】
４．  メタノール（１０ｍｌ）中の工程３の生成物（０．３９５ｇ、０．００１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．０ｍｏｌ％）およびｄｐｐｆ（６ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を一酸化炭素で３０分間パージした。反応を７０℃で１４時間攪拌した。反応の完了後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物が得られた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００）によって精製した。純粋な生成物をヘキサン中の１０％の酢酸エチルにより溶出させた。
【０２１４】
５．  ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（１．０８ｇ．０．２３ｍｏｌ、１．２当量）の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の工程４の化合物（７．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応の完了後、反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２０ｇ）で失活させ、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して無色の固体化合物が得られた。
【０２１５】
６．  ＤＣＭ（２ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．１４９ｇ、０．００１ｍｏｌ、２当量）の攪拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＤＭＳＯ（０．１６８ｇ、０．００２ｍｏｌ、４当量）を−７８℃で添加し、１０分間攪拌した。次に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の工程５の化合物（０．１５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＥＡ（０．５ｍｌ、０．００２ｍｏｌ、５．０当量）を添加し、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物をＲＴまで温め、水を添加し、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体化合物が得られた。
【０２１６】
７．  ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の工程６の化合物（１．０ｇ、０．００３６３６ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液にメチルアミン塩酸塩（０．３５５８ｇ、０．００４３６３ｍｏｌ、１．２当量）をＲＴで添加し、次に反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．３１２５ｇ、０．０１０９ｍｏｌ、３当量）をＲＴで反応混合物に添加した。次に、最終反応混合物をＲＴで１６時間にわたって攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、有機部分を水（２×２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００、５％のメタノール／ＤＣＭ）により、所望の生成物に精製した。
【０２１７】
８．  水（９ｍｌ）中の工程４の生成物（０．４５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．２６ｇ、０．００３ｍｏｌ、２当量）を添加した。ジオキサン（９ｍｌ）中のＦｍｏｃ−Ｃｌ（０．６ｇ、０．００２２５ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を５℃で添加し、次に反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮した塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００、１５％の酢酸エチル／ヘキサン）を用いて粗生成物を精製して、所望の生成物を得た。
【０２１８】
アミンＡ１７〜Ａ２７の合成
【化６９】
2012519196.tif 000116
【０２１９】
１．  ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のアルデヒド（１．０ｇ、０．００３６３６ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、それに応じたアミン（Ａ１７およびＡ２５についてはアミン塩酸塩）（１．２当量）をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．３１２５ｇ、０．０１０９ｍｏｌ、３当量）を反応混合物にＲＴで添加した。次に、最終反応混合物をＲＴで１６時間にわたって攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、有機部分を水（２×２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００、５％のメタノール／ＤＣＭ）によって精製した。
【０２２０】
【表９】
2012519196.tif 000117
【０２２１】
Ｎ−［［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−メチル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル−メチルエステルＡ２８の合成
【化７０】
2012519196.tif 000118
【０２２２】
１．  メタノール（１３９ｍｌ）中の６−ブロモ−２−テトラロン（１．０ｇ、０．００４４４ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、酢酸アンモニウム（３．４２１８ｇ、０．０４４４４ｍｏｌ、１０当量）を添加した。次に、反応混合物をＲＴで１時間にわたって攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３５ｇ、０．００５３３ｍｏｌ、１２当量）をＲＴで反応混合物に添加してから、２０時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、残渣を水（５０ｍｌ）中に溶解し、１（Ｎ）ＨＣｌ溶液によってＰＨ〜２になるまで酸性にした。水性部分をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。次に、水性部分を１（Ｎ）ＮａＯＨ溶液によりＰＨ〜１０になるまで塩基性化した。水性部分をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミンを得た。
【０２２３】
２．  ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチルアミン（０．５ｇ、０．００２２１ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．９ｍｌ、０．００６６３ｍｏｌ、３当量）をＲＴで添加した。次に、反応混合物をＲＴで２０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ｂｏｃ−無水物（０．５７８ｇ、０．００２６５４ｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（７０ｍｌ）で希釈し、水（２Ｘ３０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００、５％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。
【０２２４】
３．  乾燥ＴＨＦ（２８ｍｌ）中の工程２の化合物（０．７ｇｍ、０．００２１４７ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−Ｂｕｌｉ（２Ｍ）溶液（２．１４７ｍｌ、０．００４２９４ｍｏｌ、２当量）をアルゴン雰囲気下で反応混合物に液滴で添加した。次に、反応混合物を−７８℃で４５分間にわたって攪拌した。ＤＭＦ（０．６６３６ｍｌ、０．００８５８８ｍｏｌ、４当量）を反応混合物に−７８℃で添加した。反応混合物を１時間にわたってゆっくりＲＴまで温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）によって失活させた。水性部分を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００、１０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。
【０２２５】
４．  ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の工程３の化合物（１．０ｇ、０．００３６３６ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液にメチルアミン塩酸塩（０．３５５８ｇ、０．００４３６３ｍｏｌ、１．２当量）をＲＴで添加してから、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．３１ｇ、０．０１０９ｍｏｌ、３当量）を反応混合物にＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、有機部分を水（２×２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製材料が得られ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００、５％のメタノール／ＤＣＭ）によってこれを所望の生成物に精製した。
【０２２６】
５．  水（９ｍｌ）中の工程４の生成物（０．４５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．２６ｇ、０．００３ｍｏｌ、２当量）を添加した。ジオキサン（９ｍｌ）中のＦｍｏｃ−Ｃｌ（０．６ｇ、０．００２２５ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を５℃で添加してから、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮した塊を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００、１５％の酢酸エチル／ヘキサン）を用いて粗生成物を精製して、所望の生成物が得られた。
【０２２７】
アミンＡ２９〜Ａ３９の合成
【化７１】
2012519196.tif 000119
【０２２８】
１．  ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のアルデヒド（１．０ｇ、０．００３６３６ｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、それに応じたアミン（Ａ２９およびＡ３７についてはアミン塩酸塩）（０．３５５８ｇ、０．００４３６３ｍｏｌ、１．２当量）をＲＴで添加してから、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．３１ｇ、０．０１０９ｍｏｌ、３当量）を反応混合物にＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、有機部分を水（２×２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００−２００、５％のメタノール／ＤＣＭ）によって精製した。
【０２２９】
【表１０】
2012519196.tif 000120
【０２３０】
２−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩Ａ４８の合成
【化７２】
2012519196.tif 000121
【０２３１】
１．  ４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二臭化水素酸塩（１．７１５ｍｍｏｌ、１当量）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０１ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリエチルアミン（４．２８８ｍｍｏｌ、２．５当量）をジクロロメタン（１２０ｍｍｏｌ、７０当量）中に溶解し、得られた混合物を窒素下でＲＴにおいて５分間攪拌した。続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０１ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を反応混合物に添加し、これを１５分間攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール／ＤＣＭ、１０：１０：５＋２５％のアンモニア水）によって精製して、表題化合物を生じた。
収率：０．３５ｇ（６９％）
【０２３２】
２．  ２−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩
４−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５８ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（７ｍｌ）中に溶解し、塩化アセチル（５．７６ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で添加した。混合物をＲＴで１６時間攪拌し、その時点で、軽量の固体が沈殿していた。懸濁液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、ろ過により固体を捕集し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。このようにして得られた表題化合物を高真空下で乾燥させた。
収率：０．３４ｇ（＞９９％）
【０２３３】
２−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エタンアミンＡ４９の合成
【化７３】
2012519196.tif 000122
【０２３４】
１．  ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の攪拌溶液に、０℃においてＢｏｃ２Ｏ（８１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサンで粉末にし、所望の生成物をオフホワイトの固体として生じた。
収率：１００％（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）
【０２３５】
２．  乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の４−ブロモフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（４３９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物をアルゴンで１５分間脱気した。キサントホス（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に添加し、これを１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を赤色がかった固体として生じた。
収率：７３％（４５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）
【０２３６】
３．  ４−シアノフェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）および新たに蒸留したエチレンジアミン（２．４ｍｌ、３３．８５ｍｍｏｌ、１８．５当量）の混合物にＰ２Ｓ５（４８ｍｇ）を添加し、得られた反応混合物を１２０℃に４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、氷冷水（２０ｍｌ）中に注いだ。次にこれをＤＣＭ（４０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて所望の生成物を生じた。
収率：９４％（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）
【０２３７】
４．  ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェネチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃においてＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これを次の工程で直接使用した。
【０２３８】
アミン（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンＡ５０の合成
【化７４】
2012519196.tif 000123
【０２３９】
１．  ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をＨＣｌガスで飽和させてから、１６時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて所望の生成物を生じた。
収率：９５％（５．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）
【０２４０】
２．  （Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．２５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の１Ｍのトルエン溶液をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、−１０℃に冷却した。ＢＨ３．ＤＭＳ（２．９ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を液滴で添加した後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（５．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液をやはり液滴で添加した。浴の温度は、添加の間−１０℃で維持した。反応混合物を１時間攪拌し、その時点で、メタノール（４０ｍｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物をゆっくりＲＴにして、１６時間攪拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を０．１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）、５％のＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物が淡黄色の半固体として得られた。
収率：５７％（２．９５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）
【０２４１】
３．  トルエン（７０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（２．９５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＤＰＰＡ（４．６１ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＢＵ（３．２ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を液滴で添加した。反応混合物をＲＴまで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（７０ｍｌ）、５％のＮａＨＣＯ３（７０ｍｌ）および塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物が黄色の半固体として得られた。
収率：９７％（３．２２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）
【０２４２】
４．  ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（１．０６、３．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に、０℃において、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチル（３．２２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を液滴で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、ＲＴで１６時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（９：１、１０ｍｌ）で失活させ、セライトによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、所望の化合物が黄色の半固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：９９．５％（２．４５ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）
【０２４３】
５．  ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタノール（６．９ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃でＢｏｃ−無水物（１０．２ｍｌ、４６．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
収率：６５％（７．０ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ）
【０２４４】
６．  ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（５．２７ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ、３．５当量）の溶液に、０℃において、塩化メタンスルホニル（１．７ｍｌ、２１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を液滴で添加し、得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌させた。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：７３％（２．８ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、粗製）
【０２４５】
７．  ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルメタンスルホナート（２．８ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（８．４ｍｌ、７８．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を１６時間加熱還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（８０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物が淡黄色の半固体として得られた。
収率：２６％（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）
【０２４６】
８．  ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃において、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて所望の生成物が得られ、これを次の工程で使用した。
【０２４７】
Ｎ−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンＡ５１の合成
【化７５】
2012519196.tif 000124
【０２４８】
１．  ジオキサン−水（４：１、１００ｍｌ）中の６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１５．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（４０ｍｌ）を添加し、次に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．８３ｍｌ、１１８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃において反応混合物に液滴で添加し、これをＲＴで４時間攪拌した。ジオキサンを減圧下で蒸発させ、残りの水層を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＫＨＳＯ４溶液により酸性にした。固体生成物をろ過により捕集し、乾燥させて、所望の化合物を白色固体として生じた。
収率：９６％（２２．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）
【０２４９】
２．  ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（１８．０ｇ、６１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（２３．５ｇ、６１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３０．６２ｍｌ、１８５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加し、反応混合物を１５分間攪拌させた。ピペリジン（１８．３ｍｌ、１８５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に０℃において液滴で添加し、得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を茶色がかった粘着性固体として得た。
収率：９０％（１９．９３ｇ、５５．６７ｍｍｏｌ）
【０２５０】
３．  ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３３ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）溶液にＴＦＡ（２５ｍｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで４時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２２５ｍｌ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（Ａ−２１）イオン交換樹脂によりｐＨ＝約９〜１０になるまで塩基性化し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させて、所望の生成物が淡黄色の固体として得られ、これを次の工程で使用した。
【０２５１】
４．  乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のＬＡＨ（４．４２ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ、５．０当量）の攪拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で０℃において、（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（２３．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を何回かに分けて添加し、得られた反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＴＨＦ−水混合物（９：１、６０ｍｌ）で失活させ、ＴＨＦ（３００ｍｌ）で希釈した。１０％のＮａＯＨ溶液（１２ｍｌ）を−１０℃で混合物の添加し、これをＲＴで２時間攪拌した。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を蒸発乾固させて、所望の生成物を薄茶色の粘着性の油として得た。
収率：９０％（５．１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）
【０２５２】
５．  ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（４．８８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（５．５５ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、０℃において、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．５４ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を液滴で添加し、得られた反応混合物をＲＴで１４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
収率：８０％（５．５ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）
【０２５３】
６．  ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬＡＨ（５５２ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の攪拌懸濁液に、０℃において、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を液滴で添加した。完全に添加したら、反応混合物をＲＴまで温め、１０分間攪拌した。次に、反応混合物を２時間加熱還流させた。反応混合物をＲＴに冷却し、ＴＨＦ−水（９：１、４．５ｍｌ）で失活させてから、２０％のＮａＯＨ溶液を０℃で添加した。反応混合物をＴＨＦ（５０ｍｌ）で希釈し、ＲＴで１時間攪拌した。次に混合物をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮乾固させて所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：８５％（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）
【０２５４】
（Ｒ）−６−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンＡ５２の合成
【化７６】
2012519196.tif 000125
【０２５５】
１．  ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルメタンスルホナート（２．０ｇ、５．６３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−フルオロピペリジン．ＨＣｌ（０．７８ｇ、５．６３３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を１６時間加熱還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中に溶解させ、水（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
収率：６０％（１．２２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）
【０２５６】
２．  ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２５ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃においてＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて所望の生成物が得られ、これを次の工程で使用した。
【０２５７】
（Ｒ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンＡ５３の合成
【化７７】
2012519196.tif 000126
【０２５８】
１．  ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルメタンスルホナート（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（３６０μｌ、４．５２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を密封管中１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として生じた。
収率：３７％（１５０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）
【０２５９】
２．  （Ｒ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃においてＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて所望の生成物が得られ、これを次の工程で使用した。
【０２６０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−アミンＡ５４の合成
【化７８】
2012519196.tif 000127
【０２６１】
１．  ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（２．４ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、０℃において、Ｂｏｃ−無水物（２．２ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の化合物を白色固体として生じた。
収率：６４％（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）
【０２６２】
２．  ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）安息香酸メチル（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（３２６ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に０℃において液滴で添加し、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳによりモニター）、反応混合物をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（９：１、２０ｍｌ）で失活させ、セライトによりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色の半固体として生じた。
収率：８３％（１．５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）
【０２６３】
３．  ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（１ｍｌ、７．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、０℃において、塩化メタンスルホニル（３６０μｌ、４．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２６４】
４．  ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）ベンジルメタンスルホナート（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．６ｍｌ、１５．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を２０時間加熱還流させた。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、０．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を淡黄色の粘着性固体として生じた。
収率：３２％（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）
【０２６５】
５．  ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）フェニル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃においてＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて所望の生成物が得られ、これを次の工程で使用した。
【０２６６】
５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンＡ５６の合成
【化７９】
2012519196.tif 000128
【０２６７】
１．  ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のアミン（２．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍｌ、１７．１２ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、０℃においてＢｏｃ−無水物（１．８ｍｌ、８．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を液滴で添加し、得られた反応混合物をＲＴで１４時間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ）、塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させてＢｏｃ保護された化合物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
収率：９４％（２．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）
【０２６８】
２．  ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のＢｏｃ保護化合物（２．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液に、−７８℃においてＢｕＬｉ（１．５Ｍ、１０．７ｍｌ、１６．０５ｍｍｏｌ、２．５当量）を液滴で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。次に、ＤＭＦ（２．５ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を−７８℃で反応混合物に添加した。反応混合物をＲＴまでゆっくり温め、１５分間攪拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニター）、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）で失活させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、純粋なアルデヒドを白色固体として得た。
収率：６０％（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）
【０２６９】
３．  乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のアルデヒド（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペリジン（０．５２ｍｌ、５．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）の混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却してから、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．２１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を何回かに分けて添加し、ＲＴで１４時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２×７０ｍｌ）、塩水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を淡黄色の粘着性固体として得た。
収率：３５％（４５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）
【０２７０】
４．  ＤＣＭ（４ｍｌ）中のジアミン（２４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃においてＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと２回共沸させて所望のアミンが得られ、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０２７１】
実施例１〜４８の合成
実施例１：２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−１−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化８０】
2012519196.tif 000129
【０２７２】
酸Ｓ１（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンＡ１（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４３ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応バッチをＲＴで一晩攪拌した。次に、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、４：１→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９５：５）によって精製した。
ｍ／ｚ  ５４４．７［ＭＨ］＋
【０２７３】
実施例２：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）−１−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化８１】
2012519196.tif 000130
【０２７４】
反応をＮ２雰囲気下で行った。ＤＣＭ（５ｍｌ）中の酸Ｓ３（０．４２ｍｍｏｌ）、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンＡ１（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応バッチを０℃で１時間、そしてＲＴで一晩攪拌した。次に、さらなる１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンＡ１（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３日間攪拌した。次に、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９８：２→９５：５）によって精製した。
ｍ／ｚ＝５７４．８［ＭＨ］＋
【０２７５】
実施例３：１−（７−シクロプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）エタノン
【化８２】
2012519196.tif 000131
【０２７６】
酸Ｓ１（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。アミンＡ２（３６．９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応バッチをＲＴで３時間攪拌した。反応バッチをＨＣｌ（０．５Ｍ、２０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、少量に濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９９：１→９８：２）によって精製し、次に分取ＨＰＬＣによって精製した。
ｍ／ｚ＝５２７．７［ＭＨ］＋
【０２７７】
実施例４：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン
【化８３】
2012519196.tif 000132
【０２７８】
反応をＮ２雰囲気下で行った。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の酸Ｓ３（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびアミンＡ３（５８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＨＯＡｔ（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応バッチを０℃で１時間、次にＲＴで１時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０５８ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。次に、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール中７ＭのＮＨ３、９８：２→９７：３）によって精製した。
ｍ／ｚ＝６０８．８［ＭＨ］＋
【０２７９】
実施例５：１−（４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）エタノン
【化８４】
2012519196.tif 000133
【０２８０】
反応をＮ２雰囲気下で行った。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の酸Ｓ４（０．２７ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン二塩酸塩Ａ４（２４３ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３８ｍｌ、１．９３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＨＯＡｔ（９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応バッチをＲＴで一晩攪拌した。次に、溶媒をロータリーエバポレータで除去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９９：１）によって精製した。
ｍ／ｚ＝５７９．６［ＭＨ］＋
【０２８１】
実施例８：２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
【化８５】
2012519196.tif 000134
【０２８２】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸Ｓ２（０．２３２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃において、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、ＨＯＡｔ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加し、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。次に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンＡ５（０．２３２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、少量に濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ａｌｏｘ）により精製した。
収率：５８％
ｍ／ｚ＝６２７．４［ＭＨ］＋
【０２８３】
実施例９：２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
【化８６】
2012519196.tif 000135
【０２８４】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸Ｓ２（０．１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃において、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）、ＨＯＡｔ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．５当量）を添加し、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。次に、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンＡ６（０．２３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、少量に濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ａｌｏｘ）により精製した。
収率：５５％
ｍ／ｚ＝６２７．４［ＭＨ］＋
【０２８５】
実施例１０：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）−１−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）エタノン
【化８７】
2012519196.tif 000136
【０２８６】
ＤＩＰＥＡ（９当量）、ＨＯＢｔ（３当量）およびＥＤＣＩ（３当量）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の酸Ｓ３（１当量）の溶液に０℃で添加し、混合物を１０分間攪拌した。次に、３−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンＡ７（１．２当量）を添加し、混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水およびＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。粗生成物を少量に濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ａｌｏｘ）により精製した。
収率：３０％
ｍ／ｚ＝６２２．４［ＭＨ］＋
【０２８７】
実施例１１：１−（９−（ピリジン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）−２−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）エタノン
【化８８】
2012519196.tif 000137
【０２８８】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の酸Ｓ４（１６０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、アミンＡ７（１２８ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．１４７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＯＡｔ（５．２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と混合した。反応バッチをＲＴまで加熱し、この温度で１６時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９９：１→９８：２→９５：５）によって２回精製した。
ｍ／ｚ＝６３２．７［ＭＨ］＋
【０２８９】
実施例１４：２−（（２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン
【化８９】
2012519196.tif 000138
【０２９０】
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の酸Ｓ５（２００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、アミンＡ３（１７５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１９ｍｌ、１．２５４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌し、ＨＯＡｔ（６．８３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）と混合した。反応バッチをＲＴまで加熱し、この温度で１６時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３、９９：１→９８：２→９５：５）によって精製した。
ｍ／ｚ＝５９９．２［ＭＨ］＋
【０２９１】
実施例１７：Ｎ−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）アセトアミド
【化９０】
2012519196.tif 000139
【０２９２】
１．  アミンＡ１１（１５９ｍｇ、６３３μｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４．３９ｍｇ、１０６μｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１５２ｍｇ、７９３μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の酸Ｓ１（２００ｍｇ、５２８μｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後に、さらなるアミンＡ１１（１０８ｍｇ、４３０μｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。次に溶媒を完全に吸い上げ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３）、９９：１）によって精製した。
【０２９３】
２．  乾燥ＴＨＦ中の段階１からの生成物（２１３ｍｇ、３６８μｍｏｌ）の溶液をまずＮ２で１０分間洗い流し、次にＰｄ／Ｃ（３９．２ｍｇ、３７μｍｏｌ）を添加し、溶液を再度Ｎ２で１０分間洗い流した。反応バッチをＨ２雰囲気（９バール）下、ＲＴで一晩攪拌してから、ケイ藻土によりろ過した。ケイ藻土をＤＣＭにより繰り返し洗浄した。合わせた有機相を少量に濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を凍結乾燥によって除去した。
ｍ／ｚ＝４８９．７［ＭＨ］＋
【０２９４】
実施例１８：２−（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン
【化９１】
2012519196.tif 000140
【０２９５】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の酸Ｓ１（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にアミンＡ３（１０７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１２．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、ＥＤＣＩ（１２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３時間攪拌してから、濃縮乾固させた。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を凍結乾燥によって除去した。
ｍ／ｚ＝５７８．７［ＭＨ］＋
【０２９６】
実施例１９：２−（２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン
【化９２】
2012519196.tif 000141
【０２９７】
カルボン酸Ｓ６（４００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１．１３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８１．５ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１５０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応バッチをＲＴで１時間攪拌してから、ピペリジンＡ９（０．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１時間攪拌し、次に酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、少量に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって処理した。
ｍ／ｚ＝４９０．９［ＭＨ］＋
【０２９８】
実施例２２：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）−１−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン
【化９３】
2012519196.tif 000142
【０２９９】
１．  ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の酸Ｓ３（０．６１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＨＡＴＵ（０．６１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。次に、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のアミンＡ１２（０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、２５℃で１６時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ中１〜５％のＭｅＯＨを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィによって、粗生成物を精製した。
収率：５０％
【０３００】
２．  ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の工程１の生成物（１８０ｍｇ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ中１〜１０％のＭｅＯＨを溶離液として用いる中性アルミナにおけるカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
ｍ／ｚ＝５３０．７［ＭＨ］＋
【０３０１】
実施例２３：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）−１−（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ピリジン−４−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）エタノン
【化９４】
2012519196.tif 000143
【０３０２】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＳ３（０．９９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＤＩＰＥＡ（３．９６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のアミンＡ１３（０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加し、反応混合物を２５℃で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の化合物を生じた。
ｍ／ｚ＝５９４．７［ＭＨ］＋
【０３０３】
実施例２４：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）−１−（４−（ピリジン−３−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化９５】
2012519196.tif 000144
【０３０４】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の酸Ｓ３（０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、ＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで１５分間攪拌させた。これを再度０℃まで冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のアミンＡ１４（０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム、そして最後に塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物が得られ、これを中性アルミナカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を得た。
【０３０５】
実施例２５：２−（２−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
【化９６】
2012519196.tif 000145
【０３０６】
カルボン酸Ｓ７（０．４８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した後、ＤＩＰＥＡ（１．２１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．４８６ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を２５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を再度０℃まで冷却し、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のアミンＡ５（０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌してからＤＣＭで希釈した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）、塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させて粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（３％のメタノール−ＤＣＭ）によって精製して、生成物が白色固体として得られた。
ｍ／ｚ＝６０９．４［ＭＨ＋］
【０３０７】
実施例３１：Ｎ−（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）アセトアミド
【化９７】
2012519196.tif 000146
【０３０８】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸（Ｓ２）（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却（０℃）懸濁液に、ＨＡＴＵ（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．３１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌させた。最後に、６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（Ａ１５）（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物に添加し、これをＲＴで１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および塩水（１０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、純粋な表題化合物が白色固体として生じた。
収率：３４％（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
ＭＳ、Ｒｔ＝３．６分、ｍ／ｚ＝６１５．１［ＭＨ］＋
【０３０９】
さらなる実施例化合物の合成は既に記載された方法により行った。表３は、これらのさらなる化合物のそれぞれを調製するために使用された方法を示す。
【０３１０】
【表１１】
2012519196.tif 000147
2012519196.tif 000148
2012519196.tif 000149
2012519196.tif 000150
【０３１１】
実施例３２〜４０の合成
【化９８】
2012519196.tif 000151
【０３１２】
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸（Ｓ−３）（０．３６７ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．７３４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−（ジメチルアミノ）−プロピル−カルボジイミド塩酸塩（０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０７３ｍｍｏｌ、０．２当量）を０℃で添加し、得られた混合物をＲＴで１５分間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、アミン（１当量、表を参照）を添加した。混合物をＲＴで１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶かし、１０％の塩化アンモニウム水溶液（１×）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／エタノール／２５％のアンモニア水（１０００：１００：５）、酢酸エチル／メタノール／２５％のアンモニア水（１００：１００：１）または酢酸エチル／シクロヘキサン（１００：４００））によって、粗生成物を精製した。
【０３１３】
（ｉ）  アミン塩酸塩の場合、使用されるＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの量は、塩酸塩の化学量論に従って調整した。
【０３１４】
【表１２】
2012519196.tif 000152
2012519196.tif 000153
2012519196.tif 000154
【０３１５】
実施例４１：Ｎ−［２−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−エチル］−２−［２−［（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−アセトアミド
【化９９】
2012519196.tif 000155
【０３１６】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸（Ｓ−２）（２９７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）エタンアミン（Ａ４９）（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、０℃において、ＨＡＴＵ（５６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた反応混合物をＲＴで１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）および塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた。
収率：３５％（１４０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）
ＭＳ、Ｒｔ＝３．３分、ｍ／ｚ＝５７２．５［ＭＨ］＋
【０３１７】
実施例４２：Ｎ−［（１Ｒ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−２−［２−（ｐ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−アセトアミド
【化１００】
2012519196.tif 000156
【０３１８】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（２−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸（Ｓ１１）（３００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍｌ、２．６９４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（Ａ５０）（０．８９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応混合物に添加し、これをＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として生じた。
収率：１９％（９４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）
ＭＳ、Ｒｔ＝３．２分、ｍ／ｚ＝５４９．１［ＭＨ］＋
【０３１９】
実施例４３：２−［２−［（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（ピペリジン−１−イル−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−アセトアミド
【化１０１】
2012519196.tif 000157
【０３２０】
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸（Ｓ２）（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３００μｌ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＮ−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（Ａ５１）（０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を反応混合物に添加し、これをＲＴで１６時間攪拌させた。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を白色固体として生じた。
収率：４７％（１５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）
ＭＳ、Ｒｔ＝３．７分、ｍ／ｚ＝６４１．１［ＭＨ］＋
【０３２１】
実施例４４：Ｎ−［（１Ｒ）−６−［（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル］−２−［２−（ｐ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−アセトアミド
【化１０２】
2012519196.tif 000158
【０３２２】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−（２−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸（Ｓ１１）（３００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の攪拌溶液にＤＩＰＥＡ（６３０μｌ、３．５９２ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した後、ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＯＢＴ（１８３ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間攪拌させた。ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＲ）−６−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（Ａ５２）（０．８９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応混合物に添加し、これをＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として生じた。
収率：３８％（１９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
ＭＳ、Ｒｔ＝３．２分、ｍ／ｚ＝５７９．１［ＭＨ］＋
【０３２３】
実施例４５：２−（２−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド
【化１０３】
2012519196.tif 000159
【０３２４】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（２−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸（Ｓ１１）（２１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４０μｌ、１．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（Ａ５３）（０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応混合物に添加し、これをＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、０．７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として生じた。
収率：２２％（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
ＭＳ、Ｒｔ＝３．２分、ｍ／ｚ＝５７５．０［ＭＨ］＋
【０３２５】
実施例４６：Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−メチル］−フェニル］−エチル］−２−［２−（ｐ−トリルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−アセトアミド
【化１０４】
2012519196.tif 000160
【０３２６】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−（２−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）酢酸（Ｓ１１）（４０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＡＴＵ（５４７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−アミノエチル）ベンジル）−２−メチルプロパン−２−アミン（Ａ５４）（１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応混合物に添加し、これをＲＴで１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）および塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を薄茶色の固体として生じた。
収率：２９％（１８０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）
ＭＳ、Ｒｔ＝２．９分、ｍ／ｚ＝５２３．１［ＭＨ］＋
【０３２７】
実施例４７：２−（２−（３−クロロフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド
【化１０５】
2012519196.tif 000161
【０３２８】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の酸Ｓ１５（３００ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、２．５４２ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨＡＴＵ（６４２ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加し、同じ温度で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のアミンＡ５（１．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を反応混合物に添加し、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を白色固体として生じた。
収率：３０％（１５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）
ＭＳ、Ｒｔ＝３．２分、ｍ／ｚ＝５８１．０［ＭＨ］＋
【０３２９】
実施例４８：２−（２−（６−メトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド
【化１０６】
2012519196.tif 000162
【０３３０】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の酸Ｓ２（２５０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２５０μｌ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で添加し、同じ温度で１５分間攪拌した。ＤＣＭ（３ｍｌ）中のアミンＡ５６（０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を反応混合物に添加し、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（７５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、０．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物がオフホワイトの固体として生じた。
収率：３１％（１２０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）．
ＭＳ、Ｒｔ＝３．４分、ｍ／ｚ＝６１３．０［ＭＨ］＋  Ｄａｔｅｎ  ｌｉｅｇｅｎ  ｎｏｃｈ  ｎｉｃ
【０３３１】
実施例４９〜１３２の合成（方法Ａ）
【化１０７】
2012519196.tif 000163
【０３３２】
１．  Ｂｏｃ保護アミン（Ａ１７〜Ａ２７またはＡ２９〜Ａ３９）（０．０００１９ｍｏｌ）を、０℃において、ＤＣＭ（８ｍｌ）中のＴＦＡ（２ｍｌ）で処理し、得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌させた（ＴＬＣによりモニター）。溶媒を完全に蒸発させ、適切に乾燥させてＴＦＡの痕跡を除去し、残渣をライブラリー合成において直接使用した。
【０３３３】
２．  ＤＣＭ（４ｍｌ）中の酸構成要素（０．０００２３ｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０００４６ｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢｔ（０．０００２３ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度でさらに１５分間攪拌した。別の丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＢｏｃ脱保護アミンＢＢ（０．０００１９ｍｏｌ、１当量）を氷浴において冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０００６９ｍｏｌ、３当量）で処理し、反応混合物に０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層を塩化アンモニウム水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、アンモニア水法を用いてこれを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３３４】
実施例１３３〜１４０の合成（方法Ｂ）
【化１０８】
2012519196.tif 000164
【０３３５】
１．  Ｂｏｃ保護アミンＡ１６またはＡ２８（０．０００１９ｍｏｌ）を、０℃においてＤＣＭ（８ｍｌ）中のＴＦＡ（２ｍｌ）で処理し、得られた反応混合物を２５℃で４時間攪拌させた（ＴＬＣによりモニター）。溶媒を完全に蒸発させ、適切に乾燥させてＴＦＡの痕跡を除去し、残渣をライブラリー合成において直接使用した。
【０３３６】
２．  ＤＣＭ（４ｍｌ）中の酸（０．０００２３ｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０００４６ｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢｔ（０．０００２３ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度でさらに１５分間攪拌した。別の丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＢｏｃ脱保護アミンＢＢ（０．０００１９ｍｏｌ、１当量）を氷浴において冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０００６９ｍｏｌ、３当量）で処理し、反応混合物に０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層を塩化アンモニウム水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続的に洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での有機層の蒸発により粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な所望の生成物が得られた。
【０３３７】
３．  工程２の生成物（０．０００１ｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）中２０％のピペリジンと共にＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物が得られた。
アンモニア水法を用いて粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製した。
【０３３８】
実施例１４１〜２７０の合成（方法Ｃ）
ＣＤＩ（ＤＣＭ中０．１０５Ｍ、１ｍｌ）の溶液に、酸（ＤＣＭ中０．０５Ｍ、２ｍｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。アミン（ＤＣＭ中０．１Ｍ、１ｍｌ）の溶液を添加し、反応混合物をさらに１６時間攪拌した。その後、水（３ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間振とうさせ、有機層を分離した。塩水を添加し、有機層を分離した後、生成物を蒸発させ、ＨＰＬＣにより精製した。
【０３３９】
以下の化合物を合成した。
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【０３４０】
１．  ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）についての機能性調査
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）において、以下のアッセイにより決定することができる。このアッセイによると、チャネルを通るＣａ２＋流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ））において、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，（Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））を用いて定量化される。
【０３４１】
２．  方法：
ヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞）またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞）が安定に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯＫ１細胞）が使用される。機能性調査のために、これらの細胞は、２０，０００〜３５，０００細胞／ウェルの密度で、透明の底部を有する黒色９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＧｒｅｉｎｅｒ，（Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））上にプレーティングされる。細胞は、１０体積％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ，（Ａｉｄｅｎｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を有する培地（ｈＢ１Ｒ細胞：Ｈａｍ’ｓ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ  Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ））において、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートされる。
【０３４２】
翌日、細胞は、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を有するＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ））中、２．１３μＭのＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，（Ｌｅｉｄｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））により３７℃で６０分間負荷される。その後、プレートはＨＢＳＳ緩衝液で２回洗浄され、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））、５．６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））をさらに含有するＨＢＳＳ緩衝液が添加される。ＲＴで２０分間のさらなるインキュベーションの後、プレートは、Ｃａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲに挿入される。
【０３４３】
あるいは、これらは、緩衝液Ａ（１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、８０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、０．７ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｇ／ｌのグルコース、２．５ｍＭのプロベネシド）で洗浄され、２．５μＭのＦｌｕｏ−４および０．０２５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，（Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を添加した緩衝液Ａにより負荷される。次に、細胞は緩衝液Ａで２回洗浄され、０．０５％のＢＳＡおよび０．０５％のゼラチンをさらに含有する緩衝液Ａと共にＲＴで３０分間インキュベートされ、次に、ＦＬＩＰＲにおいてＣａ２＋測定のために使用される。
【０３４４】
Ｃａ２＋依存性の蛍光は、ここでは、物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって実施される。
【０３４５】
３．  ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコールは、２回の物質の添加を含む。まず試験物質（１０μＭ）が細胞上にピペットで移され、対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン＞＝５０ｎＭ、ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン１０μＭ）と、Ｃａ２＋の流入が比較される。それにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（＞＝５０ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（１０μＭ）の添加の後のＣａ２＋シグナルに基づいた活性化％の値が得られる。
１０〜２０分間のインキュベーションの後、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）は、ＥＣ８０濃度において適用され、Ｃａ２＋の流入が同様に決定される。
アンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。達成可能な最大阻害と比較した阻害％が計算される。
【０３４６】
ＩＣ５０値を決定するために、物質は様々な濃度で添加される。２通りまたは３通りの決定が実施され（ｎ＝２またはｎ＝３）、これらは、少なくとも１つのさらなる独立した実験において繰り返される（Ｎ＞＝２）。
【０３４７】
化合物は、好ましくは、ヒト受容体および／またはラット受容体におけるＢ１Ｒアンタゴニスト作用を示す。以下のデータは、例として以下の表８において提供される（「阻害％（ラットＢ１Ｒ）１０μＭ」は「１０μＭにおけるラットＢ１Ｒの阻害％」を表し、「阻害％（ヒトＢ１Ｒ）１０μＭ」は「１０μＭにおけるヒトＢ１Ｒの阻害％」を表す）。
【０３４８】
【表１３】
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【国際調査報告】
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