(57)【要約】  本発明は、以下の一般式(I)の構造を有する新規なベンゼンスルホンアミド化合物2012531397.tif 000023ならびにそれを合成するための方法およびヒトの医学または獣医学において使用される医薬組成物中でのその使用、ならびに化粧品組成物中でのその使用に関する。
2012531397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(I)の化合物
【化１】
2012531397.tif 000016
[式中、
R1およびR2は、同一または異なっており、アルキル基を表し、あるいはこれらは、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環は、以下の式によって表され
【化２】
2012531397.tif 000017
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する)、
R3は、水素原子または低級アルキル基であり;
R4は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xは、酸素原子、-CH2-基、-CH-(CH2)p-NR5R6基、硫黄原子、SO基またはSO2基を表し(R5、R6およびpは、以下に与えられた意味を有する);
R5およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基を表し;
mは、0または1の値をとることができ;
nは、0、1、2または3の値をとることができ;
pは、0、1、または2の値をとることができる]、
また一般式(I)の化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、一般式(I)の化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩、および一般式(I)の化合物の鏡像異性体。
【請求項２】
薬学的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ピクリン酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、マレイン酸、カンファスルホン酸およびフマル酸で構成されるリストから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の前記薬学的に許容される酸との付加塩。
【請求項３】
薬学的に許容される塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンの4つの異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエタノールフェニルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、リシン、アルギニンおよびオルニチンで構成されるリストから選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物の前記薬学的に許容される塩基との付加塩。
【請求項４】
R1およびR2が、同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表し、あるいはこれらが、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【化３】
2012531397.tif 000018
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子または低級アルキル基であり;
R4が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xは、酸素原子、-CH2-基、-CH-(CH2)p-NR5R6基、硫黄原子、SO基またはSO2基を表し(R5、R6およびpは、以下に与えられた意味を有する);
R5およびR6が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基を表し;
mが、0または1の値をとることができ;
nが、0、1、または2の値をとることができ;
pが、0、1、または2の値をとることができる
ことを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体。
【請求項５】
R1およびR2が、同一または異なっており、アルキル基を表し、あるいはこれらが、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【化４】
2012531397.tif 000019
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子または低級アルキル基であり;
R4が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2-基または-CH-(CH2)p-NR5R6基を表し(R5、R6およびpは、以下に与えられた意味を有する);
R5およびR6が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、0、1、または2の値をとることができ;
pが、0、1、または2の値をとることができる
ことを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体。
【請求項６】
R1およびR2が、同一または異なっており、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【化５】
2012531397.tif 000020
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子であり;
R4が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2基または-CH-(CH2)p-NR5R6基を表し(R5、R6およびpは、以下に与えられた意味を有する);
R5およびR6が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、1または2の値をとることができ;
pが、0、1、または2の値をとることができる
ことを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体。
【請求項７】
R1およびR2が、同一または異なっており、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【化６】
2012531397.tif 000021
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子であり;
R4が、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子または-CH2基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、1の値をとる
ことを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体。
【請求項８】
R1およびR2が、同一または異なっており、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【化７】
2012531397.tif 000022
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子であり;
R4が、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基であり;
Xが、酸素原子または-CH2基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、1の値をとる
ことを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体。
【請求項９】
以下の化合物:
1) (S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
2) (S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピロリジン-1-イルプロピオンアミド
3) (S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
4) (S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
5) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
6) (S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
7) (S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
8) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
9) (S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
10) (S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド
11) (S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
12) (S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
13) (S)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド
14) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
15) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
16) (R)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピロリジン-1-イルプロピオンアミド
17) (R)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
18) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-チオモルホリン-4-イル-プロピオンアミド
19) (S)-2-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
20) (S)-2-ジエチルアミノ-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド
21) (S)-3-[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(エチルプロピルアミノ)-N-ヒドロキシプロピオンアミド
22) (S)-2-アゼパン-1-イル-N-ヒドロキシ-3-[4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
23) (S)-2-アゼパン-1-イル-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド
24) (S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド
25) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
26) (S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
27) (S)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
28) (S)-N-ヒドロキシ-3-{プロピル[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド
29) (S)-2-ジエチルアミノ-N-ヒドロキシ-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
30) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[1,4]-オキサゾカン-4-イル-プロピオンアミド
31) (S)-2-アゾカン-1-イル-N-ヒドロキシ-3-[4-(ピリミジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
32) (S)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-3-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド
33) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-チオモルホリン-4-イルプロピオンアミド
34) (S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(4-プロポキシベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
35) (R)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド。
36) (S)-2-(4-エチルアミノピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
37) (S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
38) (S)-2-(3-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
39) (S)-2-(4-ベンジルアミノピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
40) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
41) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-イソプロピルベンゾフラン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イル-プロピオンアミドおよび
42) (S)-2-アゼチジン-1-イル-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド
で構成されるリストから選択される、請求項1から8の一項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬品としての、請求項1から9の一項に記載の化合物。
【請求項１１】
TNFα放出と関連付けられた病態または障害の治療のための、請求項1から9の一項に記載の化合物。
【請求項１２】
TNFα産生阻害剤としての、請求項1から9の一項に記載の化合物。
【請求項１３】
TNFα-変換酵素(TACE)阻害剤としての、請求項1から9の一項に記載の化合物。
【請求項１４】
TACEによって媒介される障害または病態の治療または改善のための、請求項1から9の一項に記載の化合物。
【請求項１５】
敗血性ショック、血行動態ショック、マラリア、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)、炎症性骨疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、線維性疾患、心疾患、虚血性発作、臓器移植拒絶反応、癌、アテローム性動脈硬化症、肥満症、血管新生現象が関与する疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、多発性硬化症、HIV、インスリン非依存性糖尿病、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および眼の炎症から選択される、TNFα産生を伴う疾患または障害の治療のための、請求項1から9の一項に記載の化合物。
【請求項１６】
炎症性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および乾癬性関節炎の治療のための、請求項1から9の一項に記載の化合物。
【請求項１７】
アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群、筋萎縮性側索硬化症、神経系の自己免疫疾患、神経系の自律神経性疾患、背部痛、脳浮腫、脳血管障害、認知症、神経系神経線維脱髄性自己免疫疾患、糖尿病性ニューロパチー、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、慢性疲労症候群、巨細胞性動脈炎、ギラン-バレー症候群、頭痛、多発性硬化症、神経痛、末梢神経系疾患、多発ニューロパチー、多発神経根筋障害、神経根症、呼吸麻痺、脊髄疾患、トゥレット症候群、脳血管炎、ハンチントン病および脳卒中から選択される、TNFα産生に伴う炎症性性質を有する神経の病態の治療のための、請求項1から9の一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の一般式(I)に対応する新規なベンゼンスルホンアミド化合物
【０００２】
【化１】
2012531397.tif 000003
【０００３】
ならびにそれを合成するための方法およびヒトの医学または獣医学における使用を目的とした医薬組成物中でのその使用に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、TACEとしても公知のTNFα-変換酵素の阻害剤として作用する。したがって、本発明の化合物は、TNFα産生を低減することが重要である疾患の治療に有用である。
【０００５】
本発明はまた、化粧品組成物中の一般式(I)に対応する化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００６】
アダマライシン(「ADAM」またはAディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ)は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼ酵素のサブファミリーである。これらの外部ドメインは、その活性化が亜鉛依存性であるプロテアーゼドメイン、ディスインテグリンドメインおよびシステインリッチドメインを含む。現在まで、少なくとも30種の異なるADAMが同定されており、そのうち、最初に特徴付けられたのは、TACE(TNFα-変換酵素)としても公知のADAM17であった[Gueydan Cら、Med.Sci 1997年、13巻、83〜88頁;Black R.Aら、Nature 1997年、385巻:729〜733頁;Mossら、Nature 1997年、385巻:733〜736頁]。TACE mRNAは、多くの組織、より具体的には、単球、マクロファージおよびTリンパ球中に存在するが、例えばケラチノサイト中にも存在する。
【０００７】
TACEは、17kDaタンパク質である生物学的活性の可溶性TNFαの放出をもたらすように、26kDa膜タンパク質であるプロ-TNFαの開裂を担っている[Schlondorffら、Biochem.J.2000年、347巻、131〜138頁]。細胞によって放出された可溶性TNFαは、合成の部位から非常に離れた部位で作用することができる。
【０００８】
TNFαは、多数の炎症誘発性の生物学的工程に関与する[Aggarwalら、Eur.Cytokine Netw.、1996年、7巻:93〜124頁]。いくつかの薬理試験および臨床試験により、明らかな方式で、特異的な抗-TNFα抗体または抗-TNFα生物製剤(エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ)によってTNFαの効果を遮断することが、関節リウマチ[Feldmanら、Lancet、1994年、344巻、1105頁]、インスリン非依存性糖尿病[Lohmander L.Sら、Arthritis Rheum、1993年、36巻、1214〜1222頁]、またはクローン病[MacDonaldら、Clin.Exp.Immunol.1990年、81巻、301頁]などの自己免疫疾患の治療に有益であることが示されている。
【０００９】
TNFαはまた、乾癬病変において誘発される炎症性現象中で基本的な役割を果たしている。血清TNFαレベルは、乾癬患者において上昇し[Mussi Aら、J.Biol.Regul.Homeost Agents、1997年、11巻、115〜118頁];TNFαレベルは、実際の乾癬プラークにおいても上昇する[Bonifati C.ら、Clin.Exp.Dermatol.、1994年、19巻、383〜387頁]。乾癬の生理病理学において最重要な細胞は、ケラチノサイト、樹状細胞およびいくつかのTリンパ球である。細胞のこれらのファミリー間の相互作用によって、TNFαを放出して特徴的な乾癬病変をもたらす炎症性カスケードがもたらされる[Kupper TS、N.Engl.J.Med、2003年、349巻、1987〜1990頁]。抗-TNFα生物製剤(エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ)による中等度から重度のプラーク乾癬の治療に関する臨床試験は、乾癬病変および患者の生活の質に対するそれらの効果を実証している[Ortonne JP、Annales de dermatologie et de venereologie [Annals of dermatology and venereology]、2005年、132(8〜9 pt2)、4S6〜9および2005年、132巻、9S01〜9S70]。
【００１０】
したがって、TNFα産生を阻害する化合物は、炎症性疾患およびTNFα放出が関与する疾患の治療に重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第00/44709号;251頁、表10、実施例61
【特許文献２】国際公開第00/44709号
【特許文献３】国際公開第97/18194号
【特許文献４】国際公開第96/00214号
【特許文献５】国際公開第97/22587号
【特許文献６】国際公開第98/16503号
【特許文献７】国際公開第98/16506号
【特許文献８】国際公開第98/16514号
【特許文献９】国際公開第98/16520号
【特許文献１０】国際公開第2008/045671号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Gueydan Cら、Med.Sci 1997年、13巻、83〜88頁
【非特許文献２】Black R.Aら、Nature 1997年、385巻:729〜733頁
【非特許文献３】Mossら、Nature 1997年、385巻:733〜736頁
【非特許文献４】Schlondorffら、Biochem.J.2000年、347巻、131〜138頁
【非特許文献５】Aggarwalら、Eur.Cytokine Netw.、1996年、7巻:93〜124頁
【非特許文献６】Feldmanら、Lancet、1994年、344巻、1105頁
【非特許文献７】Lohmander L.Sら、Arthritis Rheum、1993年、36巻、1214〜1222頁
【非特許文献８】MacDonaldら、Clin.Exp.Immunol.1990年、81巻、301頁
【非特許文献９】Mussi Aら、J.Biol.Regul.Homeost Agents、1997年、11巻、115〜118頁
【非特許文献１０】Bonifati C.ら、Clin.Exp.Dermatol.、1994年、19巻、383〜387頁
【非特許文献１１】Kupper TS、N.Engl.J.Med、2003年、349巻、1987〜1990頁
【非特許文献１２】Ortonne JP、Annales de dermatologie et de venereologie [Annals of dermatology and venereology]、2005年、132(8〜9 pt2)、4S6〜9および2005年、132巻、9S01〜9S70
【非特許文献１３】Curr Opin Investig Drugs.2006年11月;7巻(11号)、1014〜9頁
【非特許文献１４】MacPhersonら、J.Med.Chem.1997年、40巻、2525頁
【非特許文献１５】Tamuraら、J.Med.Chem.1998年、41巻、640頁
【非特許文献１６】「protein Eng Des Sel 2006年、19巻、155〜161頁」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明は、TACE酵素(TNFα-変換酵素)を阻害し、その結果、細胞による可溶性TNFαの分泌物(TNFαの活性型)を阻害する新規な分子を記載している。したがって、これらの新規な分子は、TNFα産生の減少または阻害が関与する病態の治療のための潜在的な有効成分である。
【００１４】
例証として、および限定しない方式で、これらの病態は、例えば、敗血性ショック、血行動態ショック、マラリア、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)、炎症性骨疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、線維性疾患、心疾患、虚血性発作、臓器移植拒絶反応、癌、アテローム性動脈硬化症、肥満症、血管新生現象が関与する疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、多発性硬化症、HIV、インスリン非依存性糖尿病、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼の(occular)炎症、炎症性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および乾癬性関節炎である。
【００１５】
これらの分子はまた、TNFα産生を低減することが重要であるはずである、炎症性性質を有する神経の病態の治療のための潜在的な有効成分である。限定しない方式で以下に挙げたこれらの病態は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群、筋萎縮性側索硬化症、神経系の自己免疫疾患、神経系の自律神経性疾患、背部痛、脳浮腫、脳血管障害、認知症、神経系神経線維脱髄性自己免疫疾患、糖尿病性ニューロパチー、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、慢性疲労症候群、巨細胞性動脈炎、ギラン-バレー症候群、頭痛、多発性硬化症、神経痛、末梢神経系疾患、多発ニューロパチー、多発神経根筋障害、神経根症、呼吸麻痺、脊髄疾患、トゥレット症候群、脳血管炎、ハンチントン病および脳卒中である。
【００１６】
幅広いTACE阻害剤は、既知である(下記参照)。しかし、これらの多数の阻害剤は、ADAMおよび/またはマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)のファミリーの他の酵素と比べてTACE酵素に選択的に作用しない。
【００１７】
しかしながら、これらの酵素ファミリーの非選択的な阻害は、in vivoで観察された副作用を誘発する。例えば、MMP-1(コラゲナーゼ-1)の阻害は、筋骨格毒性の問題に関連している。
【００１８】
非選択的阻害剤として、関節リウマチの治療に関するフェーズ2において臨床的に試験された公知の阻害剤であるアプラタスタット(Apratastat)について言及することもできる。(Curr Opin Investig Drugs.2006年11月;7巻(11号)、1014〜9頁)。この阻害剤は、ある種のMMP(国際公開第00/44709号;251頁、表10、実施例61)と比べてTACE酵素に選択的ではない。
【００１９】
公知でもあり、アプラタスタットと同じファミリーの一部、すなわち環式ベンゼンスルホンアミド誘導体のファミリーの一部である他のTACE阻害剤は、国際公開第00/44709号および国際公開第97/18194号に記載されている。他の特許(国際公開第96/00214号、国際公開第97/22587号)は、ベンゼンスルホンアミド成分が単一の炭素原子によりヒドロキサム酸官能基から隔てられているMMPおよび/またはTACE阻害剤を特許請求している。このタイプのMMP阻害剤をより広範に記載している刊行物はまた、MacPhersonら、J.Med.Chem.1997年、40巻、2525頁による刊行物およびTamuraら、J.Med.Chem.1998年、41巻、640頁による刊行物である。スルホンアミド官能基が環を形成する一連の2個の炭素原子によりヒドロキサム酸から隔てられているMMP/TACE阻害剤の他の例は、国際公開第98/16503号、国際公開第98/16506号、国際公開第98/16514号および国際公開第98/16520号の特許に記載されている。スルホンアミド官能基が一連の2個の炭素原子によりヒドロキサム酸から隔てられているMMP阻害剤の他の例はまた、国際公開第2008/045671号に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
しかしながら、本出願人は現在、予想外にかつ驚くべきことに、一般式(I)の新規な化合物が、非常に優れたTACE阻害活性を示し、具体的には、他のADAMおよびMMPと比べて選択的にTACE酵素を阻害することを発見した。
【００２１】
したがって、本発明は、以下の一般式(I)の化合物
【００２２】
【化２】
2012531397.tif 000004
【００２３】
[式中、
R1およびR2は、同一または異なっており、アルキル基を表し、あるいはこれらは、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環は、以下の式によって表され
【００２４】
【化３】
2012531397.tif 000005
【００２５】
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する)、
R3は、水素原子または低級アルキル基であり;
R4は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xは、酸素原子、-CH2-基、-CH-(CH2)p-NR5R6基、硫黄原子、SO基またはSO2基を表し(R5、R6およびpは、以下に与えられた意味を有する);
R5およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基を表し;
mは、0または1の値をとることができ;
nは、0、1、2または3の値をとることができ;
pは、0、1、または2の値をとることができる];
ならびに一般式(I)の化合物の薬学的に許容される酸との付加塩、一般式(I)の化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩、および一般式(I)の化合物の鏡像異性体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
一般式(I)の化合物の薬学的に許容される酸との付加塩のうち、好ましくは、有機酸または無機酸との塩について言及することができる。
【００２７】
適当な無機酸は、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸である。
【００２８】
適当な有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ピクリン酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、マレイン酸、カンファスルホン酸およびフマル酸である。
【００２９】
一般式(I)の化合物の薬学的に許容される塩基との付加塩のうち、好ましくは、有機塩基または無機塩基との塩について言及することができる。
【００３０】
適当な無機塩基は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である。これらの塩基のうち、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムあるいは水酸化カルシウムについて言及することができる。
【００３１】
適当な有機塩基は、アミンおよびアミノ酸を含む。アミンのうち、例えば、脂肪族または芳香族、第1級、第2級または第3級アミン、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンの4つの異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエタノールフェニルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンまたはイソキノリンなどについて言及することができる。
【００３２】
アミノ酸のうち、例えば、リシン、アルギニンおよびオルニチンについて言及することができる。
【００３３】
本発明においては、「低級アルキル基」という用語は、1から4個の炭素原子を含む直鎖または分枝状の、飽和の炭化水素系鎖を意味する。
【００３４】
本発明においては、「アルキル基」という用語は、1から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝状の、飽和の炭化水素系鎖を意味する。
【００３５】
本発明においては、「アルケニル基」という用語は、2から10個の炭素原子を含み、1種または複数の二重結合を含む直鎖または分枝状の、不飽和の炭化水素系鎖を意味する。
【００３６】
本発明においては、「アルキニル基」という用語は、2から10個の炭素原子を含み、1種または複数の三重結合を含む直鎖または分枝状の、不飽和の炭化水素系鎖を意味する。
【００３７】
本発明においては、「置換アルキル基」という用語は、1から10個の炭素原子を含み、ハロゲン原子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択される1種または複数の基で置換された直鎖または分枝状の、飽和の炭化水素系鎖を意味する。
【００３８】
本発明においては、「置換アルケニル基」という用語は、1種または複数の二重結合を含み、ハロゲン原子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択される1種または複数の基で置換された、2から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝状の、不飽和の炭化水素系鎖を意味する。
【００３９】
本発明においては、「置換アルキニル基」という用語は、1種または複数の三重結合を含み、ハロゲン原子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択される1種または複数の基で置換された、2から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝状の、不飽和の炭化水素系鎖を意味する。
【００４０】
本発明においては、「シクロアルキル」という用語は、3から7個の炭素原子を含む環式飽和炭化水素系鎖を意味する。
【００４１】
本発明においては、「置換シクロアルキル」という用語は、3から7個の炭素原子を含み、ハロゲン原子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択される1種または複数の基で置換された環式飽和炭化水素系鎖を意味する。
【００４２】
本発明においては、「アリール基」という用語は、芳香族炭化水素系環または2つの縮合された芳香族炭化水素系環を意味する。
【００４３】
好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチル基から選択される。
【００４４】
本発明においては、「置換アリール基」という用語は、アルキル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される原子の1種または複数の基で置換される、芳香族炭化水素系環または2つの縮合された芳香族炭化水素系環を意味する。
【００４５】
本発明においては、「アラルキル基」という用語は、アリールで置換されたアルキルを意味する。
【００４６】
本発明においては、「置換アラルキル基」という用語は、置換アリールで置換されたアルキルを意味する。
【００４７】
本発明においては、「複素環基」という用語は、O、SおよびNから選択される1種または複数のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の、環式または多環式の炭化水素系鎖を意味する。
【００４８】
本発明においては、「置換複素環基」という用語は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される原子の1種または複数の基で置換された複素環基を意味する。
【００４９】
本発明においては、「ヘテロアリール基」という用語は、O、SおよびNから選択される1種または複数のヘテロ原子を含む、芳香族複素環基、すなわち、環式または多環式の芳香族炭化水素系鎖を意味する。
【００５０】
本発明においては、「置換ヘテロアリール基」という用語は、例えば、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される原子の1種または複数の基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００５１】
本発明においては、「ヘテロアラルキル基」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５２】
本発明においては、「置換ヘテロアラルキル基」という用語は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される原子の1種または複数の基で置換されたヘテロアラルキル基を意味する。
【００５３】
本発明においては、「アルコキシ基」という用語は、アルキル基で置換された酸素原子を意味する。
【００５４】
本発明においては、「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００５５】
本発明の文脈の範囲内に属する一般式(I)の化合物のうち、具体的には、以下の化合物について言及することができる。
1) (S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
2) (S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピロリジン-1-イルプロピオンアミド
3) (S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
4) (S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
5) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
6) (S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
7) (S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
8) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
9) (S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
10) (S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド
11) (S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
12) (S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
13) (S)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド
14) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
15) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミドジヒドロクロリド
16) (R)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピロリジン-1-イルプロピオンアミド
17) (R)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
18) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-チオモルホリン-4-イル-プロピオンアミド
19) (S)-2-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
20) (S)-2-ジエチルアミノ-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド
21) (S)-3-[4-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-(エチルプロピルアミノ)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド
22) (S)-2-アゼパン-1-イル-N-ヒドロキシ-3-[4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
23) (S)-2-アゼパン-1-イル-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド
24) (S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド
25) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
26) (S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
27) (S)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
28) (S)-N-ヒドロキシ-3-{プロピル[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アミノ}-2-ピロリジン-1-イル-プロピオンアミド
29) (S)-2-ジエチルアミノ-N-ヒドロキシ-3-[4-(キノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
30) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(3-メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-[1,4]-オキサゾカン-4-イル-プロピオンアミド
31) (S)-2-アゾカン-1-イル-N-ヒドロキシ-3-[4-(ピリミジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
32) (S)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-3-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド
33) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-チオモルホリン-4-イルプロピオンアミド
34) (S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-[4-(4-プロポキシベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
35) (R)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イル-プロピオンアミド。
36) (S)-2-(4-エチルアミノピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
37) (S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
38) (S)-2-(3-ジメチルアミノメチルピロリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
39) (S)-2-(4-ベンジルアミノピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロピオンアミド
40) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
41) (S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-イソプロピルベンゾフラン-3-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イル-プロピオンアミド
42) (S)-2-アゼチジン-1-イル-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-プロピオンアミド。
【００５６】
R1およびR2が、結合している窒素原子と環を形成する一般式(I)の化合物は、以下に示す図1の反応式に従って調製される。
【００５７】
【化４】
2012531397.tif 000006
【００５８】
図1によれば、化合物(3)は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機の第三級塩基の存在下で60℃から120℃の温度でアミノ酸(1)H-DAP(Boc)-OMe.HClまたはH-(D)-DAP(Boc)-OMe.HClと(市販のまたは前もって調製された)化合物(2)との反応によって得られる。化合物(4)は、例えば、塩酸のイソプロパノール溶液の使用などの従来の方法に従って、化合物(3)のアミン官能基の脱保護によって得られる。
【００５９】
例えば、ジクロロメタン中のトリエチルアミンなどの第三級塩基の存在下での化合物(4)とベンジル基(5)でO-保護された4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応は、化合物(6)を生成する。次いで、スルホンアミド官能基のN-アルキル化は、誘導体(7)を得るために、例えば、DMFなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アルキルとの反応によって行うことができる。化合物(8)は、フェノール官能基を脱保護するための当業者によって公知の方法に従って脱保護することにより得られる。化合物(9)は、例えば、アセトン中の炭酸セシウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アルキルとの反応による、または例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で第一級アルコール誘導体との光延反応による、化合物(8)のフェノール官能基のアルキル化により得られる。化合物(10)は、例えば水およびテトラヒドロフランの存在下で水酸化リチウムなどの塩基の存在下で、けん化反応によって得られる。最終ステップにおいて、化合物(11)は、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で例えば、カップリング剤として1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはTBTU、および塩基としてトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いて、従来のペプチドカップリング条件下で、例えばO-(t-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンと誘導体(10)とのカップリングによって得られる。中間に形成されたシリル化されたヒドロキサム酸の脱保護は、化合物(11)を得るためにin situでまたは酸性水溶液で洗浄することによって行われる。
【００６０】
化合物(11)を得るための他の代替は、以下の図2に示される。
【００６１】
【化５】
2012531397.tif 000007
【００６２】
図2の合成スキームによれば、誘導体(3)は、化合物(12)を得るために、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基およびジメチルホルムアミド中のハロゲン化アルキルの存在下で、場合によってはアルキル化することができ、それから、化合物(13)は、アミンを脱保護するための従来の方法に従って、例えば、塩酸のイソプロパノール溶液の使用によって得られる。
【００６３】
化合物(14)は、例えばイソプロパノールおよび水などの溶媒の混合物中で、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アルキルによるアルキル化により市販の4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩から前もって調製される。次いで、化合物(15)は、例えばジクロロメタン中のジメチルホルムアミドの存在下で誘導体(14)を塩化オキサリルと反応することによって得られる。
【００６４】
誘導体(9)は、例えばジクロロメタン中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で化合物(13)と(15)との反応により得られる。
【００６５】
一般式(I)の化合物(R1およびR2は、同一であっても異なっていてもよく、アルキル基である)は、以下に示される図3の反応式に従って調製される。
【００６６】
【化６】
2012531397.tif 000008
【００６７】
図3によれば、化合物(16)は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機の第三級塩基の存在下で60℃から120℃の温度でアミノ酸(1)H DAP(Boc)-OMe.HClまたはH-(D)-DAP(Boc)-OMe.HClとハロゲン化アルキルR1-Xとの反応により得られる。例えば、シアノヒドリドほう酸ナトリウムの存在下で脂肪族アルデヒドR'2-CHOとの還元的アミノ化により、誘導体(17)を得ることが可能である。
【００６８】
アミン官能基の脱保護後、化合物(18)は得られる。次いで、それは、誘導体(19)を得るために塩化スルホニル(15)と共に縮合される。R3が低級アルキル基である場合には、次いで、スルホンアミド官能基のN-アルキル化は、誘導体(20)を得るためにDMFなどの溶媒中で、例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルR3-Xとの反応により行われる。化合物(21)は、例えば、水およびテトラヒドロフランの存在下で水酸化リチウムなどの塩基の存在下でけん化反応によって得られる。最終ステップにおいて、化合物(22)は、従来のペプチドカップリング条件下で、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドの溶媒中で、例えば、カップリング剤としての1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはTBTU、および塩基としてのトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いて、例えばO-(t-ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンと誘導体(21)とのカップリングにより得られる。中間に形成されたシリル化されたヒドロキサム酸の脱保護は、化合物(22)を得るためにin situでまたは酸性水溶液で洗浄することによって行われる。
【００６９】
本発明においては、一般式(I)の好ましい化合物は、
R1およびR2が、同一であっても異なっていてもよく、アルキル基を表し、あるいはこれらが、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【００７０】
【化７】
2012531397.tif 000009
【００７１】
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子または低級アルキル基であり;
R4が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2-基、-CH-(CH2)p-NR5R6基、硫黄原子、SO基またはSO2基を表し(R5、R6およびpは、以下に与えられた意味を有する);
R5およびR6が、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基を表し;
mが、0または1の値をとることができ;
nが、0、1、または2の値をとることができ;
pが、0、1、または2の値をとることができる
もの;ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
【００７２】
本発明においては、一般式(I)の具体的に好ましい化合物は、
R1およびR2が、同一または異なっており、アルキル基を表し、あるいはこれらは、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【００７３】
【化８】
2012531397.tif 000010
【００７４】
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子または低級アルキル基であり;
R4が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2-基または-CH-(CH2)p-NR5R6基を表し(R5、R6およびpは、以下に与えられた意味を有する);
R5およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基を表し;
mが、1の値をとることができ;
nが、0、1、または2の値をとることができ;
pが、0、1、または2の値をとることができる
もの;ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
【００７５】
本発明においては、一般式(I)の特に好ましい化合物は、
R1およびR2が、同一または異なっており、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【００７６】
【化９】
2012531397.tif 000011
【００７７】
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子であり;
R4が、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子、-CH2基または-CH-(CH2)p-NR5R6基を表し(R5、R6およびpは、以下に与えられた意味を有する);
R5およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基または置換アリール基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、1または2の値をとることができ;
pが、0、1、または2の値をとることができる
もの;ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
【００７８】
本発明においては、一般式(I)のさらに特に好ましい化合物は、
R1およびR2が、同一または異なっており、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【００７９】
【化１０】
2012531397.tif 000012
【００８０】
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子であり;
R4が、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基または置換ヘテロアラルキル基であり;
Xが、酸素原子または-CH2基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、1の値をとる
もの;ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
【００８１】
本発明においては、一般式(I)の特に最も好ましい化合物は、:
R1およびR2が、同一または異なっており、結合している窒素原子と共に環を形成し、前記環が以下の式によって表され
【００８２】
【化１１】
2012531397.tif 000013
【００８３】
(X、mおよびnは、以下に与えられた意味を有する);
R3が、水素原子であり;
R4が、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基であり;
Xが、酸素原子または-CH2基を表し;
mが、1の値をとり;
nが、1の値をとる
もの;ならびに薬学的に許容される酸とのそれらの付加塩、薬学的に許容される塩基とのそれらの付加塩、および前記化合物の鏡像異性体である。
【００８４】
本発明による化合物は、非常に優れたTACE-阻害活性を示し、具体的には、これらは他のADAMおよびMMPと比べて選択的にTACE酵素を阻害する。このTACE酵素阻害活性は、実施例17に記載されている通り、酵素試験において測定され、IC50(TACE酵素の50%阻害を得るために必要な阻害濃度)を測定することにより定量化される。本発明の化合物は、TACEのIC50 10μM以下、より具体的には、1μM以下を有する。有利には、本発明の化合物は、TACEのIC50 0.5μM以下を有する。
【００８５】
有利には、これらの化合物はまた、他のADAMおよびMMPと比べてTACEに対して非常に選択的であり(実施例18を参照のこと):これらの阻害活性は、他のADAMおよびMMPよりもTACEが少なくとも10倍高く(すなわち、TACEのIC50値は、他のADAMおよびMMPのIC50値よりも少なくとも10倍低い)、より有利には、少なくとも100倍高い。
【００８６】
TACE(TNFα-変換酵素)は、いくつかの細胞の膜に結合した前駆体タンパク質(膜貫通型TNFα)からの可溶性TNF-αの形成を触媒する。TNFαは、炎症性性質を有する多くの病態においてある役割を果たすことが知られている炎症誘発性サイトカインである。
【００８７】
したがって、本発明は、TNFα放出と関連付けられた病態または障害の治療のために、上記で定義した一般式(I)の少なくとも1種の化合物の使用を対象としている。一般式(I)のTACE酵素阻害剤は、TNFα産生を減少させる。その結果、これは、TNFα放出に関連付けられた病態の治療に有用である。
【００８８】
本発明はまた、前記化合物がTACE酵素阻害活性を有する医薬または化粧品組成物を調製するための、上記で定義した一般式(I)の少なくとも1種の化合物の使用を対象としている。
【００８９】
したがって、本発明は、TACE酵素を阻害することにより改善される病態または障害の治療のために、上記で定義した一般式(I)の少なくとも1種の化合物の使用を対象としている。
【００９０】
本発明はまた、治療上(ヒトまたは動物)または美容上の処置の方法に関し、これは、TACE阻害剤としての、したがって、可溶性TNFα産生の阻害剤としての一般式(I)の化合物を含む医薬または化粧品組成物の投与または適用からなる。
【００９１】
したがって、本発明は、TNFα産生と関連付けられた病態または障害の治療のための、上記で定義した一般式(I)の少なくとも1種の化合物の使用に関する。
【００９２】
本発明はまた、TNFα産生を低減することが重要であるはずである病態の治療を目的とした医薬品を調製するために、上記で定義した一般式(I)の化合物の使用に関する。
【００９３】
実際、本発明に従って用いられる化合物は、以下に挙げた炎症性疾患などの障害/疾患の治療および予防のために特に適当であるが、敗血性ショック、血行動態ショック、マラリア、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(IBD)、炎症性骨疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、線維性疾患、心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満症、虚血性発作、臓器移植拒絶反応、癌、血管新生現象が関与する疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、多発性硬化症、HIV、インスリン非依存性糖尿病、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎および乾癬性関節炎などに限定されない。
【００９４】
これらの分子はまた、TNFα産生を低減することが重要であるはずである、炎症性性質を有する神経の病態の治療のための潜在的な有効成分でもある。限定しない方式で以下に挙げたこれらの病態は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン症候群、筋萎縮性側索硬化症、神経系の自己免疫疾患、神経系の自律神経性疾患、背部痛、脳浮腫、脳血管障害、認知症、神経系神経線維脱髄性自己免疫疾患、糖尿病性ニューロパチー、脳炎、脳脊髄炎、てんかん、慢性疲労症候群、巨細胞性動脈炎、ギラン-バレー症候群、頭痛、多発性硬化症、神経痛、末梢神経系疾患、多発ニューロパチー、多発神経根筋障害、神経根症、呼吸麻痺、脊髄疾患、トゥレット症候群、脳血管炎、ハンチントン病および脳卒中である。
【００９５】
本発明は、TNFαが関与する炎症性性質を有する病態の治療を目的とした医薬品を調製するための、上記で定義した一般式(I)の化合物の使用に関する。
【００９６】
本発明はまた、乾癬、アトピー性皮膚炎または乾癬性関節炎の治療のための、炎症性皮膚疾患の治療を目的とした医薬品を調製するための、上記で定義した一般式(I)の化合物の使用に関する。
【００９７】
本発明の対象は、特に前述の状態の治療を目的とした医薬組成物でもあり、薬学的に許容され、この組成物のために選択される投与方法に適合する担体中で、一般式(I)の少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする。一般式(I)のこの化合物はまた、鏡像異性の形態の1つとなってもその薬学的に許容される塩の1つの形態となってもよい。
【００９８】
本発明による式(I)の活性化合物の調製、ならびにかかる化合物の生物活性の結果のいくつかの例は、ここで例証として与えられ、いかなる方法においても性質上限定されない。
【００９９】
(実施例)
一般式(I)の化合物は、Bruker Avance 400MHz器具におけるプロトンNMR分析によって特徴付けられる。
【０１００】
(実施例1)
(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
1.1:メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
トリエチルアミン14.4ml(104mmol)を、市販のメチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノアートヒドロクロリド8.0g(31mmol)のtert-ブタノール160ml溶液に加え、次いで、反応媒体を30分間40℃で撹拌し、トリエチルアンモニウム塩を除去するためにろ過する。1,5-ジブロモペンタン6ml(44mmol)を、このように得られたろ液に加え、反応媒体を、80℃で3日間加熱する。不溶性物質をろ別した後、ろ液を真空下で濃縮する。粗残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。メチル(S)-3-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート5.3g(59%)を、無色のオイルの形態で得る。
【０１０１】
1.2:メチル(S)-3-アミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアートジヒドロクロリド
メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート750mg(2.6mmol)のメタノール6mlおよび5〜6Nの濃度を有するイソプロパノール塩酸6ml溶液を、40℃で18時間撹拌する。真空下で濃縮してから、残留物を酢酸エチル中で溶解し、ろ過し、真空下で乾燥する。メチル(S)-3-アミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアートジヒドロクロリド670mg(98%)を、白色固形物の形態で得る。
【０１０２】
1.3:4-ベンジルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩
ベンジルブロミド64ml(539mmol)を、4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸二水和物のナトリウム塩50g(215mmol)のイソプロパノール700mlおよび1Mの濃度を有する水酸化ナトリウムの水溶液250ml(250mmol)溶液に加える。反応媒体を、70℃で20時間加熱する。真空下でイソプロパノールを濃縮してから、生成物を沈殿させ、ろ別する。4-ベンジルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩61g(100%)を、白色固形物の形態で得る。
【０１０３】
1.4:4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド
塩化オキサリル55ml(639mmol)のジクロロメタン250ml溶液を、-20℃から-10℃の温度を維持しながら、4-ベンジルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩61g(213mmol)のジメチルホルムアミド200ml溶液に滴下する。添加後、反応媒体を、周囲温度にゆっくりと戻し、次いで、18時間撹拌し、氷の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、真空下で濃縮する。4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド54g(89%)を、白色固形物の形態で得る。
【０１０４】
1.5:メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
トリエチルアミン1.2ml(8.5mmol)、次いで、ジクロロメタン8ml中の4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド800mg(2.8mmol)を、メチル(S)-3-アミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート670mg(2.6mmol)のジクロロメタン10ml溶液に加える。反応媒体を、周囲温度で18時間撹拌し、加水分解し、次いで、ジクロロメタンで希釈する。生成物を、ジクロロメタンで抽出する。有機相を、水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート940mg(85%)を、白色固形物の形態で得る。
【０１０５】
1.6:(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸
1Nの濃度を有する水酸化リチウムの水溶液1.6ml(1.6mmol)を、メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート450mg(1.1mmol)のテトラヒドロフラン15mlおよび水0.5ml溶液に加える。周囲温度で18時間撹拌してから、テトラヒドロフランを、真空下で蒸発させ、次いで、1Nの濃度を有する酢酸の水溶液1.8mlおよび水15mlを加える。生成物を沈殿させ、ろ別する。(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸420mg(98%)を、白色固形物の形態で得る。
【０１０６】
1.7:(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール150mg(1.1mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド210mg(1.1mmol)を、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸420mg(1.0mmol)のジメチルホルムアミド15ml溶液に加える。反応媒体を20分間撹拌し、次いで、O-tert-ブチル-ジメチルシリルヒドロキシルアミン160mg(1.1mmol)のジメチルホルムアミド3ml溶液を加える。次いで、反応媒体を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液2mlおよび水2mlで加水分解する。ヒドロキサマートの脱保護を完了するために20分間撹拌してから、生成物を、酢酸エチルで抽出する。有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。得られた残留物を、高温条件下でイソプロピルエーテルから結晶化し、次いで、ろ別する。得られた固形物を、1/1ヘプタン/酢酸エチル混合物から再結晶化し、ろ過し、次いで、真空下で4時間オーブン乾燥する。(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド150mgを、126℃の融点を有するベージュ色の固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.24-1.34 (m, 2H); 1.34-1.40 (m, 4H); 2.33-2.37 (m, 4H); 2.70-2.79 (t, J=10.8Hz, 1H); 2.95-2.99 (m, 2H); 5.19 (s, 2H); 7.19 (d, J=8Hz, 2H); 7.32 (m, 1H); 7.33-7.48 (m, 5H); 7.74 (d, J=8Hz, 2H); 8.86 (s, 1H); 10.53 (s, 1H).
【０１０７】
(実施例2)
(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピロリジン-1-イルプロピオンアミド
2.1:メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピロリジン-1-イルプロパノアート
トリエチルアミン10ml(65mmol)を、市販のメチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノアートヒドロクロリド5g(20mmol)のtert-ブタノール150ml溶液に加える。反応媒体を、40℃で20分間撹拌し、次いで、トリエチルアンモニウム塩を除去するためにろ過する。1,4-ジブロモブタン3.8ml(32mmol)を、このように得られたろ液に加え、反応媒体を、80℃で3日間加熱する。不溶性物質をろ別した後、ろ液を真空下で濃縮する。得られた残留物を、シリカカラムのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、98/2ジクロロメタン/メタノール混合物で行う。メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピロリジン-1-イルプロパノアート2.9g(55%)を、黄色オイルの形態で得る。
【０１０８】
2.2:メチル(S)-3-アミノ-2-ピロリジン-1-イルプロパノアートジヒドロクロリド
メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピロリジン-1-イルプロパノアート2.9g(11mmol)の5〜6Nの濃度を有するイソプロパノール塩酸20ml溶液を、40℃で18時間撹拌する。真空下で蒸発してから、残留物を、ジエチルエーテル100ml中で溶解し、周囲温度で1時間撹拌し、ろ過し、真空下で乾燥する。メチル(S)-3-アミノ-2-ピロリジン-1-イルプロパノアートジヒドロクロリド2.3g(88%)をベージュ色の固形物の形態で得る。
【０１０９】
2.3:メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピロリジン-1-イルプロパノアート
実施例1.5と類似の方式で、メチル(S)-3-アミノ-2-ピロリジン-1-イルプロパノアートジヒドロクロリド2.3g(9mmol)および(実施例1.4に従って調製した)4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド2.9g(10mmol)を用いて、メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピロリジン-1-イルプロパノアート3.5g(90%)を白色固形物の形態で得る。
【０１１０】
2.4:(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピロリジン-1-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピロリジン-1-イルプロパノアート500mg(1.2mmol)を用いて、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピロリジン-1-イルプロパン酸450mg(94%)を白色固形物の形態で得る。
【０１１１】
2.5:(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピロリジン-1-イルプロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピロリジン-1-イルプロパン酸450mg(1.1mmol)を用いて、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-ピロリジン-1-イルプロピオンアミド150mg(33%)を、186℃の融点を有する白色固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.50-1.60 (m, 4H); 2.41-2.44 (m, 2H); 2.51-2.54 (m, 2H); 2.77-2.81 (m, 1H); 2.93-2.99 (m, 1H); 3.06 (t, J=6.4Hz, 1H); 5.19 (s, 2H); 7.18 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.30-7.33 (m, 1H); 7.34-7.48 (m, 5H); 7.72 (d, J=8.9Hz, 2H); 8.86 (s, 1H); 10.61 (s, 1H).
【０１１２】
(実施例3)
(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
3.1:メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
(1.5に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イル-プロパノアート4.9g(11mmol)の酢酸エチル80ml、ジオキサン30mlおよび氷酢酸0.5ml溶液を窒素中で15分間脱気し、次いで、10%のパラジウム炭素490mg(10重量%)のジオキサン3ml懸濁液を加える。次いで、反応媒体を水素雰囲気下に置き、周囲温度で5時間撹拌する。セライトでろ過してから、ろ液を真空下で濃縮する。残留物を、酢酸エチル中で溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート3.8g(97%)を白色固形物の形態で得る。
【０１１３】
3.2:メチル(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
炭酸セシウム420mg(1.3mmol)、次いで、1-ブロモメチル-4-フルオロベンゼン0.2ml(1.3mmol)を、メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート400mg(1.2mmol)のアセトン10ml溶液に加える。周囲温度で18時間撹拌してから、反応媒体をろ過し、次いで、ろ液を真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。メチル(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート460mg(87%)を白色固形物の形態で得る。
【０１１４】
3.3:(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート460mg(1.0mmol)を用いて、(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸380mg(86%)を白色固形物の形態で得る。
【０１１５】
3.4(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸380mg(0.9mmol)を用いて、(S)-3-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド170mg(43%)を、140℃の融点を有する白色固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.30-1.34 (m, 2H); 1.35-1.40 (m, 4H); 2.29-2.37 (m, 4H); 2.77-2.79 (m, 1H); 2.95-2.99 (m, 2H); 5.18 (s, 2H); 7.18-7.27 (m, 4H); 7.34 (s, 1H); 7.50-7.54 (m, 2H); 7.72-7.75 (m, 2H); 8.85 (s, 1H); 10.53 (s, 1H).
【０１１６】
(実施例4)
(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
4.1:メチル(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
炭酸カリウム190mg(1.4mmol)、次いで、ヨウ化メチル0.15ml(2.3mmol)を、(1.5に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イル-プロパノアート500mg(1.2mmol)のジメチルホルムアミド10ml溶液に加える。次いで、反応媒体を周囲温度で18時間撹拌し、ろ過し、次いで、真空下で濃縮する。粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、8/2ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。メチル(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート400mg(78%)を無色のオイルの形態で得る。
【０１１７】
4.2:(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート400mg(0.9mmol)を用いて、(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸350mg(92%)を白色固形物の形態で得る。
【０１１８】
4.3:(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸350mg(0.8mmol)を用いて、(S)-3-[(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド30mg(8%)を102℃の融点を有するクリーム色の固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.33-1.34 (m, 2H); 1.41-1.43 (m, 4H); 2.41-2.43 (m, 2H); 2.52-2.54 (m, 2H); 2.65 (s, 3H); 3.02-3.09 (m, 1H); 3.13-3.19 (m, 2H); 5.21 (s, 2H); 7.23 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.34-7.43 (m, 3H); 7.47 (d, J=7Hz, 2H); 7.71 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.91 (s, 1H); 10.59 (s, 1H).
【０１１９】
(実施例5)
(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
5.1:メチル(S)-3-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
炭酸セシウム420mg(1.3mmol)、その後、2-ブロモメチル-ナフタレン280mg(1.3mmol)を、(3.1に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート400mg(1.2mmol)のアセトン10ml溶液に加える。反応媒体を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで、ろ過する。ろ液を真空下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。(S)-3-[4-(ナフタレン-2-イル-メトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート420mg(80%)を白色固形物の形態で得る。
【０１２０】
5.2:(S)-3-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-[4-(ナフタレン-2-イル-メトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート420mg(0.9mmol)を用いて、(S)-3-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸370mg(90%)を白色固形物の形態で得る。
【０１２１】
5.3:(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-[4-(ナフタレン-2-イル-メトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸370mg(0.8mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(ナフタレン-2-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド30mg(8%)を、106℃の融点を有するベージュ色の固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.28-1.30 (m, 2H); 1.35-1.45 (m, 4H); 2.30-2.40 (m, 4H); 2.76 -2.81 (m, 1H); 2.95-2.97 (m, 1H); 2.97-3.01 (1H); 5.38 (s, 2H); 7.24 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.33 (m, 1H); 7.53-7.56 (m, 2H); 7.59 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.75 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.93-7.97 (m, 3H); 8.01 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 10.53 (s, 1H).
【０１２２】
(実施例6)
(S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
6.1:メチル(S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
実施例5.1と類似の方式で、4-ブロモメチル-1,2-ジクロロベンゼン310mg(1.3mmol)および(3.1に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イル-プロパノアート400mg(1.2mmol)を用いて、メチル(S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート460mg(78%)を白色固形物の形態で得る。
【０１２３】
6.2:(S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート460mg(0.9mmol)を用いて、(S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸420mg(93%)を白色固形物の形態で得る。
【０１２４】
6.3:(S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸420mg(0.9mmol)を用いて、(S)-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド240mg(47%)を166℃の融点を有する白色固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.18-1.23 (m, 2H); 1.23-1.32 (m, 4H); 2.20-2.35 (m,4H); 2.66-2.72 (m, 1H); 2.87-2.89 (m, 2H); 5.68 (s, 2H); 7.12 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.39 (d, J=8.2Hz, 1H); 7.60 (d, J= 8.2Hz, 1H); 7.67 (d, J=8.6Hz, 3H); 8.78 (s, 1H); 10.46 (s, 1H).
【０１２５】
(実施例7)
(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
7.1:メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノアート
1-クロロ-2-(2-クロロエトキシ)エタン2.8g(20mmol)を市販のメチル(S)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノアート5g(20mmol)のジイソプロピルエチルアミン65ml溶液に加える。反応混合物を、127℃で18時間撹拌する。水を加えてから、反応媒体を、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。メチル(S)-3-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノアート1.4g(24%)をオイルの形態で得る。
【０１２６】
7.2:メチル(S)-3-アミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノアート
メチル(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノアート1.4g(5mmol)のメタノール20ml溶液および5〜6N濃度を有する塩酸のイソプロパノール溶液10mlを40℃で20時間撹拌し、次いで、蒸発乾固する。メチル(S)-3-アミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノアートヒドロクロリド1.3g(96%)を固形物の形態で得る。
【０１２７】
7.3:メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート
(実施例1.4に記載されている通り調製した)4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド1.5g(5.3mmol)のジクロロメタン20ml溶液を、メチル(S)3-アミノ-2-モルホリン-4-イルプロパノアートジヒドロクロリド1.3g(4.8mmol)およびトリエチルアミン2.7ml(19.3mmol)のジクロロメタン40ml溶液に滴下する。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌する。水を加え、ジクロロメタンで抽出してから、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させる。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、60/40ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。
【０１２８】
メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート1.8g(87%)を白色固形物の形態で得る。
【０１２９】
7.4:(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート500mg(1.2mmol)を用いて、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパン酸434mg(90%)を白色固形物の形態で得る。
【０１３０】
7.5:(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパン酸429mg(1.0mmol)を用いて、(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド12mg(11%)を、142℃の融点を有するベージュ色の粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.35-2.45 (m, 4H); 2.79-2.86 (m, 1H); 2.93-3.01 (m, 2H); 3.40-3.55 (m, 4H); 5.20 (s, 2H); 7.19 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.34-7.48 (m, 6H); 7.74 (d, J=8.7Hz, 2H); 8.92 (s, 1H); 10.63 (s, 1H).
【０１３１】
(実施例8)
(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
8.1:メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
実施例5.1と類似の方式で、4-クロロメチル-2-メチルキノリン240mg(1.3mmol)および(3.1に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート400mg(1.2mmol)を用いて、メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート450mg(77%)を白色固形物の形態で得る。
【０１３２】
8.2:(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート450mg(0.9mmol)を用いて、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸360mg(84%)を白色固形物の形態で得る。
【０１３３】
8.3:(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸360mg(0.7mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド50mg(13%)を、150℃の融点を有する白色固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.29-1.31 (m, 2H); 1.39-1.40 (m, 4H); 2.34-2.38 (m, 4H); 2.67 (s, 3H); 2.73-2.79 (m, 1H); 2.96-2.99 (m, 2H); 5.72 (s, 2H); 7.33-7.37 (m, 3H); 7.57-7.62 (m, 2H); 7.74-7.80 (m, 1H); 7.98 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.11 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.86 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
【０１３４】
(実施例9)
(S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
9.1:メチル(S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
実施例5.1と類似の方式で、4-クロロメチル-2-メチルキノリン240mg(1.3mmol)および(3.1に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート400mg(1.2mmol)を用いて、メチル(S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート400mg(69%)を白色固形物の形態で得る。
【０１３５】
9.2:(S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート400mg(0.8mmol)を用いて、(S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸360mg(92%)を白色固形物の形態で得る。
【０１３６】
9.3:(S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸360mg(0.7mmol)を用いて、(S)-3-[4-(3,5-ジクロロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド80mg(22%)を、130℃の融点を有する黄色固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.28-1.35 (m, 2H); 1.35-1.42 (m, 4H); 2.31-2.40 (m, 4H); 2.75-2.82 (m, 1H); 2.94-3.00 (m, 2H); 5.23 (s, 2H); 7.20 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.75 (d, J=8.5Hz, 2H); 8.85 (s, 1H); 10.54 (s, 1H).
【０１３７】
(実施例10)
(S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド
10.1:メチル(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパノアート
実施例5.1と類似の方式で、1-ブロモプロパン0.1ml(1.5mmol)および(3.1に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート400mg(1.2mmol)を用いて、メチル(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)-プロパノアート240mg(53%)を無色のオイルの形態で得る。
【０１３８】
10.2:(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパノアート240mg(0.6mmol)を用いて、(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸180mg(78%)を白色固形物の形態で得る。
【０１３９】
10.3:(S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸180mg(0.5mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-3-(4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド50mg(27%)を147℃の融点を有する白色固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.91 (t, J=7.3Hz, 3H); 1.20-1.26 (m, 2H); 1.30-1.40 (m, 4H); 1.63-1.72 (m, 2H); 2.25-2.35 (m, 4H); 2.65-2.75 (m, 1H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.94 (t, J=6.4Hz, 2H); 7.02 (d, J=8.7Hz, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.65 (d, J=8.7Hz, 2H); 8.78 (s, 1H); 10.42 (s, 1H).
【０１４０】
(実施例11)
(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-プロピオンアミド
11.1:メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート
10%のパラジウム炭素0.4gを、(実施例7.3に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート4g(9.2mmol)のメタノール200mlおよび前もって窒素で脱気したジオキサン20ml溶液に加える。反応混合物を大気中の水素ガス圧力下で周囲温度で1時間撹拌する。セライトでろ過し、真空下でろ液を濃縮してから、得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、60/40酢酸エチル/ヘプタン混合物で行う。メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート2.6g(81%)を白色固形物の形態で得る。
【０１４１】
11.2:メチル(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート
実施例5.1と類似の方式で、シクロプロピルメチルブロミド173mg(1.3mmol)およびメチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート400mg(1.2mmol)を用いて、メチル(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート272mg(59%)をオイルの形態で得る。
【０１４２】
11.3:(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート262mg(0.7mmol)を用いて、(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパン酸197mg(78%)を白色粉末の形態で得る。
【０１４３】
11.4:(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパン酸192mg(0.5mmol)を用いて、(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド88mg(44%)を147℃の融点を有する白色粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 0.82-0.90 (m, 2H); 0.58-0.68 (m, 2H); 1.25-1.35 (m, 1H); 2.43-2.41 (m, 4H); 2.80-2.90 (m, 1H); 2.90-2.98 (m, 1H); 2.98-3.05 (m, 1H); 3.48-3.58 (m, 4H); 3.94 (d, J=7Hz, 2H); 7.13 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.47 (m, 1H); 7.75 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.95 (s, 1H); 10.67 (s, 1H).
【０１４４】
(実施例12)
(S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
12.1:メチル(S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパノアート
実施例5.1と類似の方式で、4-tert-ブチルベンジルブロミド290mg(1.3mmol)および(実施例11.1に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート400mg(1.2mmol)を用いて、メチル(S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパノアート434mg(76%)を白色粉末の形態で得る。
【０１４５】
12.2:(S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-(4-シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート429mg(0.9mmol)を用いて、(S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパン酸359mg(86%)を白色粉末の形態で得る。
【０１４６】
12.3:(S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパン酸355mg(0.8mmol)を用いて、(S)-3-[4-(4-tert-ブチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド277mg(76%)を137℃の融点を有するベージュ色の粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.28 (s, 9H); 2.40 (m, 4H); 2.79-2.83 (m, 1H); 2.93-3.01 (m, 2H); 3.46 (m, 4H); 5.15 (s, 2H); 7.18 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.40 (q, J= 8.4Hz, 5H); 7.74 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.92 (s, 1H); 10.63 (s, 1H).
【０１４７】
(実施例13)
(S)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)-プロピオンアミド
13.1:メチル(S)-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパノアート
実施例5.1と類似の方式で、2-ブロモエチルベンゼン237mg(1.3mmol)および(11.1に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート400mg(1.2mmol)を用いて、メチル(S)-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパノアート215mg(41%)を、無色のオイルの形態で得る。
【０１４８】
13.2:(S)-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-2-モルホリン-4-イル-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]プロパノアート210mg(0.5mmol)を用いて、(S)-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸155mg(76%)を白色粉末の形態で得る。
【０１４９】
13.3:(S)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)プロパン酸170mg(0.4mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-2-モルホリン-4-イル-3-(4-フェネチルオキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオンアミド72mg(46%)を、77℃の融点を有するベージュ色の粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.35-2.42 (m, 4H); 2.75-2.85 (m, 1H); 2.90-3.01 (m, 2H); 3.06 (t, J=6.8Hz, 2H); 3.40-3.50 (m, 4H); 4.28 (t, J=6.8Hz, 2H); 7.11 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.25 (m, 1H); 7.32 (m, 4H); 7.45 (m, 1H); 7.71 (d, J=8.8Hz, 2H); 8.91 (s, 1H); 10.62 (s, 1H).
【０１５０】
(実施例14)
(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド
14.1:メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イル-プロパノアート
実施例5.1と類似の方式で、4-クロロメチル-2-メチルキノリン245mg(1.3mmol)および(実施例11.1に記載されている通り調製した)メチル(S)-3-(4-ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)-2-モルホリン-4-イルプロパノアート400mg(1.2mmol)を用いて、メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパノアート483mg(83%)を黄色オイルの形態で得る。
【０１５１】
14.2:(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパノアート479mg(1.0mmol)を用いて、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパン酸397mg(85%)をベージュ色の粉末の形態で得る。
【０１５２】
14.3:(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イル-プロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(S)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イル-メトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロパン酸293mg(0.5mmol)を用いて、(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-モルホリン-4-イルプロピオンアミド121mg(40%)を、138℃の融点を有するベージュ色の粉末の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 2.39-2.42 (m, 4H); 2.67 (s, 3H); 2.82-2.88 (m, 1H); 2.94-3.02 (m, 2H); 3.45-3.52 (m, 4H); 5.72 (s, 2H); 7.34 (d, J=8.9Hz, 2H); 7.49 (m, 1H); 7.57-7.62 (m, 2H); 7.74-7.80 (m, 3H); 7.98 (d, J=8Hz, 1H); 8.11 (d, J=7.8Hz, 1H); 8.92 (s, 1H); 10.63 (s, 1H).
【０１５３】
(実施例15)
(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミドジヒドロクロリド
5〜6Nの濃度を有するイソプロパノール塩酸の溶液0.4ml(2.0mmol)を、(実施例8に記載されている通り調製した)(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド400mg(0.8mmol)のイソプロパノール8ml溶液に加える。反応媒体を、周囲温度で2時間撹拌し、次いで、ろ過する。得られた残留物を、10/1イソプロパノール/水混合物から再結晶化し、ろ過し、真空下で乾燥する。(S)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミドジヒドロクロリド260mg(56%)を188℃の融点を有する白色固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.30-1.40 (m, 1H); 1.60-1.80 (m, 4H); 1.85-1.95 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 3.10 (m, 1H); 3.25-3.35 (m, 3H); 3.45 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 5.98 (s, 2H); 7.45 (d, J=8.8Hz, 2H); 7.85-7.94 (m, 3H); 8.05-8.10 (m, 1H); 8.10-8.15 (m, 2H); 8.44 (d, J=8Hz, 2H), 11.03 (s, 1H), 11.54 (s, 1H).
【０１５４】
(実施例16)
(R)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド
16.1:メチル(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート
1,5-ジヨードペンタン3.1ml(20.6mmol)を、市販のメチル(R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパノアートヒドロクロリド5.0g(19.6mmol)およびテトラブチルアンモニウムクロリド0.22g(0.6mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン50ml溶液に加える。反応媒体を127℃で5時間加熱し、次いで、100℃で18時間加熱する。N,Nジイソプロピルエチルアミンの最大量を蒸発してから、反応媒体を加水分解し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。
【０１５５】
得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、70/30ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。メチル(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペリジン-1-イル-プロパノアート3.7g(66%)を軽質なオイルの形態で得る。
【０１５６】
16.2:メチル(R)-3-アミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアートジヒドロクロリド
メチル(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート3.7g(12.9mmol)を、5〜6Nの濃度を有するイソプロパノール溶液中のメタノール25mlおよび塩酸15mlの混合物に入れる。反応媒体を、40℃で18時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。メチル(S)-3-アミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアートジヒドロクロリド3.5g(100%)をベージュ色の固形物の形態で得る。
【０１５７】
16.3:4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩
4-クロロメチル-2-メチルキノリン塩酸塩100g(438mmol)を、4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩77g(395mmol)および1Mの濃度を有する水酸化ナトリウムの水溶液84ml(84mmol)のイソプロパノール800ml溶液に加える。反応媒体を、70℃で5時間加熱し、次いで、40℃で18時間加熱する。
【０１５８】
イソプロパノールを蒸発してから、得られた生成物を、ろ過し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルですすぎ、次いで、真空下で乾燥する。4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩114g(75%)を白色固形物の形態で得る。
【０１５９】
16.4:4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニル塩化物
ジメチルホルムアミド500ml中の4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩76g(216mmol)を、前もって-10℃に冷却した、塩化オキサリル55ml(649mmol)のジクロロメタン100ml溶液に滴下する。添加後、反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。次いで、反応媒体を、氷1l中に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニル塩化物塩酸塩77g(92%)をベージュ色の固形物の形態で得る。
【０１６０】
16.5:メチル(R)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イル-プロパノアート
トリエチルアミン7.2ml(51.5mmol)、次いで、4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル塩化物塩酸塩5.9g(15.5mmol)を、氷浴を用いて前もって冷却した、メチル(R)-3-アミノ-2-ピペリジン-1-イルプロパノアートジヒドロクロリド3.34g(12.9mmol)のジクロロメタン30mlおよびジメチルホルムアミド30ml溶液に加える。反応媒体を、周囲温度で3時間30分撹拌し、加水分解し、次いで、ジクロロメタンで希釈する。生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、50/50ヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。メチル(R)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート4g(62%)を、白色固形物の形態で得る。
【０１６１】
16.6:(R)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸
実施例1.6と類似の方式で、メチル(R)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパノアート4.0g(8.0mmol)を用いて、(R)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸2.95g(76%)を、白色固形物の形態で得る。
【０１６２】
16.7:(R)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イル-プロピオンアミド
実施例1.7と類似の方式で、(R)-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロパン酸2.95g(6mmol)を用いて、粗残留物1.8gを得、50/50アセトン/水混合物から再結晶化する。ろ過してから、得られた固形物を再びシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を、95/5ジクロロメタン/メタノール混合物で行う。(R)-N-ヒドロキシ-3-[4-(2-メチルキノリン-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-2-ピペリジン-1-イルプロピオンアミド50mg(2%)をベージュ色の固形物の形態で得る。
1H NMR (δ, DMSO): 1.29-1.31 (m, 2H); 1.39-1.40 (m, 4H); 2.34-2.38 (m, 4H); 2.67 (s, 3H); 2.73-2.79 (m, 1H); 2.96-2.99 (m, 2H); 5.72 (s, 2H); 7.33-7.37 (m, 3H); 7.57-7.62 (m, 2H); 7.74-7.80 (m, 1H); 7.98 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.11 (d, J=8.4Hz, 2H); 8.86 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
【０１６３】
(実施例17)
TACE阻害の酵素試験
アッセイの説明
生成物を10mMの濃度のDMSO中で可溶化する。10点を超える一連の3倍希釈を、最終濃度10μMから0.5nMの濃度範囲を有するように行う。
【０１６４】
TACE酵素は、(刊行物「protein Eng Des Sel 2006年、19巻、155〜161頁」に従って行った)内部生成物であり、37℃で2時間におけるバックグラウンドノイズの6倍に相当するシグナルを有するように加える。反応を、pH7.4の4%グリセロールを含む、50mMトリス緩衝媒体中で行う。蛍光基質は、MCA-Pro-Leu-Ala-Val-(Dpa)-Arg-Ser-Ser-Arg-NH2(R&D系、参照:ES003)である。基質は、アラニンとバリンとの間で酵素によって切断され、蛍光ペプチドを放出する(励起:320nm、発光:420nm)。基質を40μMで使用する。反応を、低容積384-穴プレート(Corning社の参照:3676)中で最終体積10μl(4μlの阻害剤、4μlの基質、2μlの酵素)で行う。プレートを、周囲温度で2時間インキュベートし、次いで、Pherastar reader(BMG labtech)において蛍光により読み取る。IC50を、数学的プロセシングソフトウェア(XLfit)を用いて決定する。
【０１６５】
生成物アッセイ
【０１６６】
【表１】
2012531397.tif 000014
【０１６７】
前述のTACE酵素試験において得られた結果に基づいて、本発明の化合物は、TNF-α変換酵素(TACE)阻害剤であり、したがって、TNF-α産生を低減することが重要であるはずである病態の治療のための潜在的な有効成分となり得る。
【０１６８】
(実施例18)
選択性アッセイ
アッセイの原理:
分子は、実施例17のTACE酵素について記載されているものと同じプロトコールに従うが、異なる基質(MMP R&D系、参照:P126〜990、およびADAM R&D系、参照:ES003)で以下の酵素:MMP1、MMP3、MMP9、ADAM9およびADAM10について試験された用量反応である。
【０１６９】
酵素は、Calbiochemから購入する。
【０１７０】
生成物アッセイ
【０１７１】
【表２】
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【０１７２】
前述の選択性アッセイにおいて得られた結果に基づいて、これらの化合物はまた、他のADAMおよびMMPと比べてTACEに対して非常に選択的である、すなわち、これらの化合物は、他のADAMまたはMMPについては、TACEについて得られたものよりも少なくとも10倍高い、より有利には少なくとも100倍高いIC50値を有する。
【０１７３】
偶然ながら、酵素のこれらのファミリーの非選択的な阻害がin vivoで観察された副作用を誘発することが公知であるため、これらの分子をTNF-α産生を低減することが重要であるはずである病態の治療に投与するときに、これらの他の酵素と比べたTACEの選択的な阻害によって、副作用を低減することが当然ながら可能となる。
【国際調査報告】
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