(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１、ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、本明細書中に定義の通りである）を有する薬学的に活性な化合物またはその塩を製造する方法を記載する。新規な中間体も記載し且つ請求の範囲に記載する。2012517991.tif 000059
2012517991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012517991.tif 000050
［式中、Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、シクロペンチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イルおよび２−メトキシブタ−１−イルより選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、ＳおよびＯより選択され；
Ｘ４は、（５員環を作るように）不存在であり、またはＣＨ、Ｎ、ＯおよびＳより選択され；但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一つは、ＣＨであるという条件付きであり、そして環中にＯ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件付きであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３は、存在する場合、各々独立して、メチル、トリフルオロメチルおよびハロより選択され；
存在するＲ６は、各々独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される］
を有する化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（II）
【化２】
2012517991.tif 000051
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、いずれの反応性基も保護されていてよいということを除いて、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｙは、酸素または硫黄である）
を有する化合物またはその活性誘導体またはＣ１−６アルキルエステルと、式（III）
【化３】
2012517991.tif 000052
（式中、Ｒ６およびｍは、式（Ｉ）に関して定義の通りである）
を有する化合物またはその塩とをカップリングさせ、そしてその後、所望ならばまたは必要ならば、いずれの保護基も除去することおよび／または式（Ｉ）の化合物の塩を形成すること、を含む方法。
【請求項２】
カップリング剤であって、反応性中間体を形成するが、強酸および／または強求核性陰イオンを形成しないカップリング剤の存在下において行う、または強酸が副生成物として形成されるが、過剰の塩基によって中和される場合に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カップリング剤が、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）、１−クロロ−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパ−１−エン（Ghosez 試薬）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、または過剰の塩基を伴う塩化チオニル、より選択される。
【請求項４】
式（II）の化合物の活性誘導体を、式（III）の化合物へカップリングさせる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
活性誘導体を、式（II）の化合物の塩と、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとを反応させることによって得る、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）または式（ＩＤ）：
【化４】
2012517991.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２Ｒ６およびｍは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、部分式Ｘ：
【化５】
2012517991.tif 000054
（式中、Ｒｘは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびメトキシメチルより選択される）
を有する基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ｍが、１であり、そしてＲ６が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式（II）の化合物を、式（XIII）
【化６】
2012517991.tif 000055
（式中、Ｒ１およびＹは、酸素である）
を有する化合物と、式（XIV）
【化７】
2012517991.tif 000056
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３およびｎは、式（Ｉ）に関して請求項１に定義の通りであり、Ｌ４は、脱離基である）
を有する化合物との反応によって製造する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（XIVａ）
【化８】
2012517991.tif 000057
を有する化合物を形成する方法であって、式（XIａ）
【化９】
2012517991.tif 000058
を有する化合物から、触媒の存在下のトルエン中における塩素化剤との反応後、得られた酸塩化物溶液を、アゼチジンまたはその適する塩および塩基の適する溶媒中の混合物中に加えることによって形成する方法。
【請求項１１】
請求項１および請求項９に定義の式（II）、式（XIII）または式（XIV）をそれぞれ有する中間体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療的用途に有用であるベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物の製造方法、更には、その方法に用いるための中間体並びにその製造に関する。
【０００２】
国際出願：ＷＯ０３／０１５７７４号は、インスリン分泌について減少したグルコース閾値をもたらす、グルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用である化合物を記載している。更に、それら化合物は、肝グルコース取込みを増加させることによって血中グルコースを低下させると考えられる。このような化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に有用性を有する。
【０００３】
それら化合物の部分群は、特許出願ＷＯ２００７／００７０４１号に記載され且つ請求の範囲に記載されている。
【０００４】
これら出願には、いろいろな化合物の製造について、いろいろな経路が記載されている。これらには、例えば、酸誘導体、具体的には、酸塩化物を、アミドにカップリングさせて、その方法の最終工程としてアミド結合を形成する経路が含まれる。
【０００５】
しかしながら、これら出願に記載の特定の化合物は、アゼチジン基を有する。このような基は、酸および塩基不安定性であり、結果として、このような方法において十分な収率で製造することが難しい。その問題は、アミノピラジンなどの比較的反応性でないアミンを用いる場合に悪化する。これは、「強制（forcing）」反応条件を必要とするということを意味している。これは、アゼチジン自体を、ピラジン環などの比較的不安定な基に結合させる場合に、なお一層問題となることがありうる。
【０００６】
更に、酸不安定性アゼチジン基を、その方法の最終工程に確実に導入するために、ベンジル基などの保護基を包含する経路が用いられてきた（例えば、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２４７１号の実施例３４ｂを参照されたい）。アゼチジン含有部分の導入を可能にするためのこのような保護基の除去は、概して、水素化工程を必要とするが、それは、製造用規模で行ったとしても、高価で且つ時間を浪費する。
【０００７】
本発明により、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2012517991.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、シクロペンチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−tert−ブトキシプロパ−２−イルより選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、ＳおよびＯより選択され；
Ｘ４は、（５員環を作るように）不存在であり、またはＣＨ、Ｎ、ＯおよびＳより選択され；但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一つは、ＣＨであるという条件付きであり、そして環中にＯ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件付きであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３は、存在する場合、各々独立して、メチル、トリフルオロメチルおよびハロより選択され；
存在するＲ６は、各々独立して、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される］
を有する化合物またはその塩を製造する方法であって、
式（II）
【００１０】
【化２】
2012517991.tif 000004
【００１１】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、いずれの反応性基も保護されていてよいということを除いて、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｙは、酸素または硫黄である）
を有する化合物またはその活性誘導体または（１−６Ｃ）アルキルエステルと、式（III）
【００１２】
【化３】
2012517991.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ６およびｍは、式（Ｉ）に関して定義の通りである）
を有する化合物またはその塩とをカップリングさせ、そしてその後、所望ならばまたは必要ならば、いずれの保護基も除去することおよび／または式（Ｉ）の化合物の塩を形成すること、を含む方法を提供する。
【００１４】
式（II）の適する化合物は、示されている遊離酸またはチオエステルである化合物またはその活性誘導体である。
【００１５】
式（III）の化合物の適する塩は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩のような酸付加塩である。具体的な態様において、式（III）の化合物は、遊離塩基の形である。
【００１６】
具体的な態様において、Ｙは、酸素である。
【００１７】
本出願人は、カップリング条件を制御し且つ選択することにより、式（Ｉ）の化合物の十分な収率を達成することができるということを発見した。アミドの形成用にカップリング剤として作用する多くの物質が知られているが、これらを用いて、式（II）の化合物の式（III）へのカップリングを行って、式（Ｉ）のアミドを生成することができる。例には、例えば、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、Ｎ，Ｎ−ジスクシジニルカーボネート、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（具体的には、触媒としてイミダゾール塩酸塩と共に）、クロロジメトキシトリアジン、および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミド型カップリング試薬であって、Ｎ−ヒドロキシ-スクシンイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等のような活性エステルを形成する添加剤を含むものが含まれる。
【００１８】
具体的には、その反応は、カップリング剤であって、反応性中間体を形成するが、副生成物としてまたは活性化剤の成分として強酸および／またはヨウ化物などの強求核性陰イオンを形成しないカップリング剤の存在下で行われる。このような場合、式（Ｉ）の化合物は、好適には、その活性誘導体よりもむしろ酸の形である。
【００１９】
有効であるが、アゼチジン環を有意に攻撃しないカップリング剤の具体的な例には、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）（２，４，６−トリプロピル−１，３，５−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドとしても知られる）または１−クロロ−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパ−１−エン（Ghosez 試薬）が含まれる。
【００２０】
その反応は、好適には、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒中で行われる。
【００２１】
適する反応条件には、例えば、４０〜１００℃、好都合には、溶媒の還流温度での高温が含まれる。
【００２２】
酸（II）の適する活性誘導体には、酸塩化物、無水物または混合無水物、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）エステルおよびジメトキシトリアジンエステルなどの活性エステルが含まれてよい。
【００２３】
酸塩化物などの活性誘導体は、具体的には、式（II）の化合物の塩、具体的には、ナトリウム塩と、ハロゲン化剤などの活性化剤、具体的には、塩素化剤、具体的には、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとを反応させることによって好適に製造される。その活性誘導体は、現場で直接的に反応して、生成物を形成することができる。
【００２４】
具体的には、カップリング剤は、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）、１−クロロ−１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパ−１−エン（Ghosez 試薬）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、または過剰の塩基を伴う塩化チオニル、より選択される。
【００２５】
ここでの反応条件は、概して、Ｔ３Ｐなどのカップリング剤の使用について上に記載のものと同様である。しかしながら、この場合、その反応に水を近づけないことを確実にすることが不可欠であり、例えば、共沸法による予備乾燥工程を、出発物質に適用してよい。
【００２６】
酸塩化物をその方法に用いる場合、反応は、概して、開環反応を生じさせないために、過剰の塩基、具体的には、ピリジン、（４−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、（４−ピロリジノ）ピリジン、具体的には、１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジンのような３，４−ジアミノピリジンの誘導体などの塩基性アミンの存在下で行われる。具体的には、塩基はピリジンである。
【００２７】
式（II）の化合物のエステルをその方法に用いる場合、そのエステルは、好適には、メチルエステルなどの低級アルキルエステルである。しかしながら、この場合、式（III）の化合物を「活性化する」ために、その反応中にトリメチルアルミニウムまたはルイス酸などの活性化剤を包含することが好ましい。
【００２８】
式（Ｉ）および式（II）中のＸ１〜Ｘ４を含有する環内の点線円は、その環が芳香族であるが、二重結合の正確な数および位置は、Ｘ１〜Ｘ４の性状に依存するであろうということを示すものであるということは理解されるであろう。結果として、炭素原子Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４はいずれも、１個のＲ３基だけを有するであろう。
【００２９】
具体的な態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の一つまたは二つは、窒素原子である。それらは、第四級化されないであろうし、または置換基Ｒ３を、これが環の芳香族性妨げると考えられる程度に有することはないであろう。
【００３０】
Ｒ３が存在する場合、それは、クロロ、フルオロまたはメチル、具体的には、クロロより選択されてよい。
【００３１】
具体的な態様において、ｎは、１である。
【００３２】
別の具体的な態様において、ｎは、０である。
【００３３】
したがって、式（Ｉ）の化合物の具体的な例は、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）および／または式（ＩＤ）：
【００３４】
【化４】
2012517991.tif 000006
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２Ｒ６およびｍは、式（Ｉ）の化合物について定義の通りである）
を有する化合物である。式（ＩＢ）の化合物は、本発明のもう一つの側面を提供する。
【００３６】
Ｒ１の具体的な例には、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イルおよび１−tert−ブトキシプロパ−２−イルが含まれる。
【００３７】
別の態様において、Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イルおよび１−tert−ブトキシプロパ−２−イルより選択される。
【００３８】
Ｒ１の具体的な例は、部分式Ｘ：
【００３９】
【化５】
2012517991.tif 000007
【００４０】
（式中、Ｒｘは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、tert−ブトキシメチル、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロメトキシメチルより選択され；好ましくは、Ｒｘは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチルおよび tert−ブトキシメチルより選択される）
を有する基である。
【００４１】
具体的には、Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イルであり、その立体配置は、好ましくは、（Ｓ）であり、すなわち、Ｒ１−Ｏ−は、
【００４２】
【化６】
2012517991.tif 000008
【００４３】
である。
【００４４】
或いは、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イルであり、その立体配置は、好ましくは、（Ｓ）であり、すなわち、Ｒ１−Ｏ−は、
【００４５】
【化７】
2012517991.tif 000009
【００４６】
である。
【００４７】
好適には、ｍは、０または１である。
【００４８】
具体的には、ｍは、１である。
【００４９】
具体的な態様において、Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。例えば、Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルより選択される。
【００５０】
Ｒ６の例には、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルが含まれる。
【００５１】
一つの態様において、Ｒ６は、メチル、エチル、クロロおよびフルオロより選択され、具体的には、メチルまたはフルオロ、好ましくは、メチルである。
【００５２】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、直鎖および分枝状鎖双方のアルキル基を包含する。特に断らない限り、それらは、１〜２０個、好適には、１〜６個の炭素原子を含有してよい。同様に、アルケニル基またはアルキニル基の意味は、例えば、２〜２０個の炭素原子を含有する不飽和基を意味する。「低級」アルキル、アルケニルまたはアルキニルの意味は、６個まで、具体的には、３個までの炭素原子を有する基を意味する。
【００５３】
これらの意味は、（アリール基で置換されたアルキル基である）「アラルキル」基、またはアルキル基が酸素原子によって連結しているアルコキシ基などのより大きい部分の一部分であるアルキル基にも当てはまる。アリール基は、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環式基である。
【００５４】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピルおよびフルオロブチルが含まれ；ジハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエタ−２−イル、１，２−ジフルオロエタ−２−イル、１，１−ジクロロエタ−２−イル、１，２−ジクロロエタ−２−イルおよび１，１−ジフルオロプロパ−３−イルが含まれ；トリハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、tert−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびtert−ブトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｐは、０、１または２である）の例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニルが含まれ；−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよびtert−ブチルチオが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピルおよび４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピルおよび４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルキルカルボニルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよびtert−ブチルカルボニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびtert−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノおよびジブチルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニルおよびtert−ブチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびジブチルアミノカルボニルが含まれる。
【００５５】
式（II）の化合物は、好適には、式（IV）
【００５６】
【化８】
2012517991.tif 000010
【００５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４およびｎは、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、但し、分子内の反応性基はいずれも保護されていてよいという条件付きであり、Ｙは、式（II）に関して定義の通りであり、そしてＲ８は、酸またはチオエステル保護基である）
を有する化合物の加水分解によって製造される。
【００５８】
適する酸またはチオエステル保護基Ｒ８は、化学者に明らかであると考えられるが、それには、例えば、メチルなどのＣ１−６アルキル、更には、アリル、ベンジルまたはフェニルが含まれる。
【００５９】
加水分解は、好適には、緩和条件下において、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物塩を用いて行われる。その反応は、好適には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、またはメタノールまたはエタノールなどのアルキルアルコールなどの有機溶媒中で行われる。具体的な溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＴＨＦなどの非酸性または非プロトン性であってよい。好適には、−１０〜３０℃、例えば、０〜１０℃の温度を用いる。
【００６０】
式（IV）の化合物は、好適には、式（Ｖ）
【００６１】
【化９】
2012517991.tif 000011
【００６２】
（式中、いずれの反応性基も保護されていてよいということを除いて、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４およびｎは、式（Ｉ）に関して定義の通りであり且つＹは、式（II）に定義の通りであり、そしてＲ８は、式（IV）に関して定義の通りである）
を有する化合物と、式（VI）
Ｒ１−Ｌ      （VI）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、そしてＬは、脱離基である）
を有する化合物とを反応させることによって製造される。
【００６３】
Ｌの脱離基の具体的な例には、トシラートおよびメシラート、具体的には、トシラートが含まれる。脱離基の追加の例には、ｐ−ニトロフェニルスルホネート、ｐ−ニトリルフェニルスルホネート（ｐ−シアノフェニルスルホネート）、ｐ−メタンスルホニルフェニルスルホネート、ｐ−トリフルオロベンゼンスルホネートおよびｐ−クロロフェニルスルホネートが含まれる。
【００６４】
（Ｖ）および（VI）を反応させることにより（IV）を形成する反応は、好適には、高温で、例えば、４０〜１００℃、例えば、約８０℃で行われる。或いは、その反応は、約４５℃で行うことができる。それは、好適には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの有機溶媒中で行われる。
【００６５】
式（Ｖ）の化合物は、好適には、式（VII）
【００６６】
【化１０】
2012517991.tif 000012
【００６７】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３およびｎは、いずれの反応性基も保護されていてよいということを除いて、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、そしてＬ２は、脱離基である）
を有する化合物と、式（VIII）
【００６８】
【化１１】
2012517991.tif 000013
【００６９】
（式中、Ｙは、式（II）に関して定義の通りであり、Ｒ８は、式（IV）に関して定義の通りである）
を有する化合物とを、塩基の存在下で反応させることによって製造される。
【００７０】
適する塩基には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれてよい。その方法に用いるのに特に適する塩基は、炭酸セシウムであり、それは、好適には、有意に過剰に、例えば、式（VIII）の化合物の化学量論的量の少なくとも２．５倍（すなわち、少なくとも２．５モル当量）存在する。
【００７１】
いくつかの場合、具体的には、例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４を含有する環が、求核置換を受けやすいピラジン環などの場合、式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物との反応は、平衡反応であるので、ビスエーテルの形の副生成物が形成されることがありうるという問題が存在する。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応も、平衡によって複雑である。しかしながら、その反応に過剰の炭酸セシウムを特異的に利用することにより、上の反応双方について、このタイプの副生成物を最小限にするということが判明した。
【００７２】
式（VII）の化合物は、好適には、化学量論的量と同じまたはそれ未満だけの量で存在する、例えば、化合物（VII）対化合物（VIII）のモル比は、二回置換が生じないことを更に確実にするために、好適には、約０．９７：１〜１：１である。
【００７３】
その反応は、好適には、ＤＭＳＯなどの有機溶媒中において、高温で、例えば、３０〜７０℃、例えば、約４５℃などの約４０〜５０℃で行われる。
【００７４】
式（VI）の化合物は、慣用的な法によって製造することができる。例えば、Ｌがトシラートである場合、それは、トシル化により、例えば、式（IX）
Ｒ１−ＹＨ      （IX）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、そしてＹは、式（II）に関して定義の通りである）
を有するアルコールのパラトルエンスルホニルクロリドを用いたトシル化により製造することができる。その反応は、トルエンなどの有機溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基およびトリメチルアミン塩酸塩などの触媒の存在下で行われる。好適には、パラトルエンスルホニルクロリドを、僅かに過剰に、例えば、式（IX）の化合物の化学量論的量の約１．３〜１．５倍加える。好都合には、その反応を、過剰のトシルクロリドを除去し且つ精製を助けるために、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，−エチレンジアミンなどのアミンの添加によってクエンチする。次に、得られたスルホンアミドを、その生成物から希酸で洗浄することによって除去することができる。
【００７５】
好都合には、式（IV）の化合物は、式（VIII）の化合物および式（VII）の化合物の反応、及び、そして得られた式（Ｖ）の化合物を、式（VI）の化合物と、現場で直接的に反応させて、式（Ｖ）の化合物の単離を伴うことなく、式（IV）の化合物を形成する、という連続反応によって製造することができる。
【００７６】
式（VII）の化合物は、好適には、式（Ｘ）
【００７７】
【化１２】
2012517991.tif 000014
【００７８】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３およびｎは、いずれの反応性基も保護されていてよいということを除いて、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｌ２は、式（VII）に関して定義の通りであり、そしてＬ３は、もう一つの脱離基であって、好適には、Ｌ２よりも反応性であるハロなど、具体的には、クロロである）
を有する化合物と、アゼチジンまたはその塩とを反応させることによって製造される。その反応は、好適には、ＤＣＭなどの有機溶媒中において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われる。例えば、トルエンおよび水の混合物中において、炭酸カリウムなどの存在下で行われる二相反応を用いてもよい。
【００７９】
具体的な態様において、式（Ｘ）の化合物は、より高品質の生成物をより高収率で生成するために、その逆よりもむしろ、アゼチジンまたはその塩および塩基の混合物に加える。アゼチジンの適する塩には、塩酸塩などの酸付加塩が含まれる。中程度の温度、例えば、−１０℃〜５０℃、好都合には、約−１０℃〜−５℃を、好適に用いる。
【００８０】
Ｌ３がハロゲンである式（Ｘ）の化合物は、好適には、式（XI）
【００８１】
【化１３】
2012517991.tif 000015
【００８２】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３およびｎは、いずれの反応性基も保護されていてよいということを除いて、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｌ２は、式（VII）に関して定義の通りである）
を有する該当する酸のハロゲン化により、ハロゲン化剤、具体的には、塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの塩素化剤を用いて製造される。再度、その反応は、好適には、ＤＣＭまたはトルエンなどの有機溶媒中において、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラブチルアンモニウムクロリドなどの触媒の存在下で行われる。
【００８３】
式（XI）の化合物は、好適には、該当するエステルの加水分解により、慣用的な方法を用いて製造される。
【００８４】
式（III）、式（VIII）および式（IX）の化合物は、既知の化合物であるかまたは、それらは、既知の化合物から慣用的な経路によって製造することができる。例えば、式（III）の化合物は、該当するカルボン酸のアミンへのCurtius転位を用いて、慣用的な条件を用い、そして例えば、場合により、ウレタン中間体を単離して製造することができる。当該技術分野において知られている他の転位反応を用いてもよい。
【００８５】
本発明のもう一つの側面において、式（IIIａ）
【００８６】
【化１４】
2012517991.tif 000016
【００８７】
を有する化合物の形成方法であって、式（XII）
【００８８】
【化１５】
2012517991.tif 000017
【００８９】
（式中、Ｒは、（ａ）ｔ−Ｂｕまたは（ｂ）ベンジルである）
を有する化合物を形成するためのCurtius転位に適する条件下における５−メチルピラジン−２−カルボン酸の反応；
次に、
（ａ）ＲがｔＢｕである場合、トリフルオロ酢酸との反応、塩基での中和、抽出および結晶化；
（ｂ）Ｒがベンジルである場合、水素化後、触媒除去および結晶化
を含む方法を提供する。
【００９０】
好都合には、Ｒは、これが、選択的で簡単な、大規模に実現可能な方法での水素化による除去の可能性を与えるようなベンジルである。更に、ベンジルウレタン（XII）自体の形成は、乾燥カルボン酸およびジイソプロピルエチルアミンとＤＰＰＡとの、トルエン中において１０〜１５℃での反応によるアジ化アシルの形成後、そのアジ化アシル溶液を、トルエン中のベンジルアルコールの熱乾燥溶液に８５〜９０℃で加え、２０℃へ冷却し、水酸化ナトリウムを加え、そして濾過によって単離して、有効な大規模に実現可能な方法において十分な純度の生成物を与えることによって行うことができる。
【００９１】
別のアプローチにおいて、式（II）の化合物は、式（XIII）
【００９２】
【化１６】
2012517991.tif 000018
【００９３】
（式中、Ｒ１およびＹは、酸素である）
を有する化合物と、式（XIV）
【００９４】
【化１７】
2012517991.tif 000019
【００９５】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３およびｎは、式（Ｉ）に関して定義の通りであり、Ｌ４は、クロロまたはトリフラート、具体的には、クロロなどの脱離基である）
を有する化合物との反応によって製造することができる。
【００９６】
その反応は、好適には、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中で行われる。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの強塩基は、式（XIII）の化合物の二重脱プロトンを引き起こし、それによって、その反応において十分な選択性を確実にするということは理解されるであろう。反応は、好適には、約４５〜５５℃などの３０〜８０℃のような高温で行われる。
【００９７】
本発明のもう一つの側面において、式（II）の化合物の形成方法であって、式（XIII）の化合物および式（XIV）の化合物からの、炭酸カリウムなどの強塩基の存在下における方法を提供する。
【００９８】
式（XIV）の化合物は、式（VII）の化合物について前に記載のように製造することができる。具体的には、式（XIVａ）
【００９９】
【化１８】
2012517991.tif 000020
【０１００】
を有する化合物は、式（XIａ）
【０１０１】
【化１９】
2012517991.tif 000021
【０１０２】
を有する化合物から、トルエン中において、触媒、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリドまたは当業者に知られている別の適する触媒の存在下で、塩化チオニルなどの塩素化剤と反応後、蒸留して過剰の塩化チオニルを除去後、その酸塩化物溶液を、適する溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン、またはトルエンおよび水の混合物中のアゼチジンまたはその塩および炭酸カリウムなどの塩基中へ加えることによって製造することができる。処理後、生成物を結晶化する。アゼチジン塩酸塩の任意の精製を行って、炭酸カリウムで部分中和される水中の塩化アゼチジン溶液のトルエンでの抽出により、（アゼチジン塩酸塩中に存在する）３−クロロプロピルアミン不純物を除去することができる。
【０１０３】
式（XIII）の化合物は、式（XV）
【０１０４】
【化２０】
2012517991.tif 000022
【０１０５】
［式中、Ｒ９は、好適には、（１−６Ｃ）アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリルまたは tert−ブチル（または当業者に知られている他の適する保護基）であり、そしてＲ１は、前に定義の通りである］
を有する化合物の反応によって製造することができる。このような反応は、当該技術分野において知られている慣用的な手段により、例えば、Ｒ９が（１−６Ｃ）アルキルである場合、水性水酸化ナトリウムを用いることによって行うことができる。式（XIII）の化合物は、遊離酸よりもむしろ塩として単離することができるということは理解されるであろう。このような塩は、当該技術分野において知られている方法により、該当する遊離酸へ変換することができる。
【０１０６】
式（XV）の化合物は、式（XVI）
【０１０７】
【化２１】
2012517991.tif 000023
【０１０８】
（式中、Ｐ１は、保護基、例えば、ベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンゾイル、tert−ブチルカルボニルおよびイソブトキシカルボニル、または当該技術分野において知られている他の保護基である）
を有する化合物の脱保護によって製造することができる。このような脱保護反応は、当該技術分野において知られている慣用的な手段により、例えば、Ｐ１がベンゾイルである場合、還流しているメタノール中の硫酸での処理によって、または或いは、メタノール中のナトリウムメトキシドによって行うことができる。酵素的方法を用いてもよい。
【０１０９】
式（XVI）の化合物は、式（XVII）の化合物と、式（VI）の化合物との反応により、前に記載のように製造することができる。或いは、式（XVI）の化合物は、式（XVII）の化合物と、ＹがＯである式（IX）の化合物との反応で、光延条件を用いて製造することができる。
【０１１０】
【化２２】
2012517991.tif 000024
【０１１１】
式（XVII）の化合物は、式（VIII）（前に定義の通り）の化合物の保護により、標準的な条件下で製造することができる。
【０１１２】
式（XIII）の化合物は、更に、式（XVII）の化合物から、式（XV）および式（XVI）の化合物を経て、単一テレスコープ法（single telescoped process）で製造することができる。
【０１１３】
本発明のもう一つの側面において、式（IV）の化合物の形成方法であって、式（XV）の化合物と、式（VII）の化合物との、塩基の存在下における反応による方法を提供する；ここにおいて、化合物（IV）、（XV）および（VII）は、本明細書中に前に定義の通りである。
【０１１４】
上記の方法において用いられる特定の中間体は、新規であり、そしてこれらは、本発明のもう一つの側面を形成する。具体的には、本発明は、上に定義の式（II）、式（IV）、式（Ｖ）または式（VII）の中間体を提供する。本発明は、更に、上に定義の式（XIII）、式（XIV）、式（XVI）または式（XVII）の中間体を提供する。
【０１１５】
製造過程中に、分子内の官能基に保護基を用いることは、好都合でありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは当化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子内のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。
【０１１６】
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられているが、ここにおいて、「低級」は、それが適用されている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、網羅するものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、網羅するものではない。具体的に述べられていない保護基および脱保護方法の使用は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１１７】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族または芳香脂肪族アルコールまたはエステル形成性シラノール（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）の残基であってよい。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝状鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【０１１８】
カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解が含まれる。水素化を用いてもよい。
【０１１９】
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）基；およびトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。
【０１２０】
アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１２１】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、水素化、求核置換、酸で、塩基で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての接触水素化分解または光分解による方法、またはシリル基についてのフッ化物イオンでの方法が含まれる。例えば、ヒドロキシ基についてのメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドによって除去することができる。ヒドロキシ基についてのtert−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって、例えば、メタノール中の塩酸の使用によって除去することができる。
【０１２２】
アミド基についての保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；およびアルカ−１−エニル（例えば、アリル、ブタ−１−エニルおよび置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０１２３】
アラルコキシメチル基は、アミド基上に、後者の基を適当なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによって導入され、そして接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル基、トリアルキル／アリールシリル基およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適当な塩化物と反応させることによって導入され、そして酸で；またはシリル含有基の場合はフッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、好都合には、適当なハロゲン化物でのアリール化またはアルキル化によって導入され、そして硝酸第二セリウムアンモニウムでの酸化によって除去する。最後に、アルカ−１−エニル基は、アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって導入され、そして酸で除去することができる。製造過程中に、分子内の官能基に保護基を用いることは、好都合でありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは当化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子内のどこか他の基の妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１２４】
具体的な態様において、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ１がヒドロキシ基を含有する、例えば、Ｒ１が１−ヒドロキシプロパ−２−イル基である化合物である場合、そのヒドロキシ基は、一つまたはそれを超える反応段階中に適当に保護されてよく、そしてその保護基は、好都合な段階で、例えば、最終工程として除去されてよい。
【０１２５】
本発明の方法を利用した式（Ｉ）の化合物への経路の具体的な例を、スキーム１およびスキーム２に詳しく説明する。
【０１２６】
本発明の方法を利用すると、式（Ｉ）の化合物は、十分な規模および十分な収率で得ることができる。
【０１２７】
【化２３】
2012517991.tif 000025
【０１２８】
【化２４】
2012517991.tif 000026
【０１２９】
ここで、本発明を、次の実施例によって具体的に記載するが、ここにおいて、次の略語を用いることがありうる。
【０１３０】
ｖｏｌｓ  体積当量
ｅｑ  当量
ｗ／ｗ  重量についての重量
ｖ／ｖ  容量についての容量
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｔｓ  トシラート（ｐ−メチルベンゼンスルホネート）
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
ＭＴＢＥ  メチル tert−ブチルエーテル
次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）収率は、単に例示のために与えられていて、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（iii）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）技術および質量スペクトル技術によって確かめた；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次のように示されている：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線；ｑｕｉｎ，五重線；ｓｅｘｔｅｔ
（iv）中間体の純度は、ＮＭＲ分析によって評価した。
【０１３１】
実施例１：３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造
【０１３２】
【化２５】
2012517991.tif 000027
【０１３３】
フラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０ｅｑ）、５−メチルピラジン−２−アミン（１．０ｅｑ）および２−メチルテトラヒドロフラン（３．５ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（５．０ｅｑ）を、０℃で加えた後、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）（酢酸エチル中の５０％ｗ／ｗとして供給される）（２．５ｅｑ）を、添加漏斗によって一回で４５分間にわたって加えて、反応温度を０〜５℃で維持した。その添加漏斗を、２−メチルテトラヒドロフラン（０．５ｖｏｌｓ）で洗浄後、反応混合物を、窒素下において還流しながら少なくとも１４時間沸騰させた後、２２℃に冷却した。水（４．０ｖｏｌｓ）を、反応混合物に一回で加えた後、２−メチルテトラヒドロフラン（４．０ｖｏｌｓ）を加えた。３０分間撹拌後、層を分離した。上部有機層を保持し、水性層をフラスコに戻した。２−メチルテトラヒドロフラン（４．０ｖｏｌｓ）を、フラスコに加え、その混合物を、３０分間撹拌後、層を分離した。有機層を、フラスコ中で一緒にした後、追加の２−メチルテトラヒドロフラン（６．０ｖｏｌｓ）を加えた。混合物を撹拌後、１．０Ｎ塩酸（４．０ｖｏｌｓ）を加えた。その混合物を、２２±５℃で少なくとも３０分間撹拌後、層を分離した。１．０Ｎ塩酸（４．０ｖｏｌｓ）を、有機層に加えた。その混合物を、２２±５℃で少なくとも３０分間撹拌し、混合物を分離し、５％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム（４．０ｖｏｌｓ）溶液を、有機層に加えた。その混合物を、２２±５℃で少なくとも３０分間撹拌後、混合物を分離した。この過程を繰り返した。水（４．０ｖｏｌｓ）を、有機層に加え、その混合物を、２２±５℃で少なくとも３０分間撹拌後、層を分離した。有機層を、真空下において３５℃で蒸留して、１９ｖｏｌｓの留出物を集めた。２−メチルテトラヒドロフラン（４ｖｏｌｓ）を加え、そして蒸留を、真空下において３５℃で続けて、６ｖｏｌｓの留出物を集めた。追加の２−メチルテトラヒドロフラン（４ｖｏｌｓ）を加え、反応混合物を、水分について試料採取した。追加の２−メチルテトラヒドロフラン（４ｖｏｌｓ）を加え、反応混合物を、ＣＵＮＯＴＭフィルターを介して濾過後、ポット容量が約７ｖｏｌｓになるまで蒸留後、メチルイソブチルケトン（１１ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を、３５℃で真空蒸留して、約７ｖｏｌｓのポット容量とした。メチルイソブチルケトン（１１ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を、３５℃で真空蒸留して、約６ｖｏｌｓのポット容量とした。Ｎ−ヘプタン（０．５ｖｏｌｓ）を、混合物に加え、温度を６０℃に調整し、混合物を４６℃に冷却し、播種後、２２℃に冷却し、そして少なくとも１２時間撹拌した。混合物を濾過した。固体を、メチルイソブチルケトン（１．５ｖｏｌｓ）／ヘプタン（０．１６ｖｏｌｓ）の混合物で洗浄した。その固体を、ヘプタン（約１．５ｖｏｌｓ）で洗浄した。単離された固体を、真空下において２２℃で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た。補正収率は、６２％であった。1H NMR δ (400 MHz DMSO) 11.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (t, 2H), 4.11 - 4.07 (t, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.26 - 1.25 (d, 3H)。
【０１３４】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の製造
【０１３５】
【化２６】
2012517991.tif 000028
【０１３６】
フラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（１．０ｅｑ）およびＮ−メチルピロリジノン（７．６ｖｏｌｓ）を加えた。フラスコの内容物を、１０℃に冷却した。水（３．９ｖｏｌｓ）を加えた後、その混合物を、約−１５℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１．５ｅｑ）を、水（２．３ｖｏｌｓ）中に溶解させ、その水酸化ナトリウム溶液を、フラスコに１時間にわたって徐々に加えて、反応温度を−１０℃未満に維持した。その水酸化ナトリウムを、水（０．５ｖｏｌｓ）でライン洗浄した（line washed）。反応混合物を、約４時間保持した。酢酸（１．２５ｅｑ）を、その混合物に−１０℃で加えた。混合物を、５℃に温めた。酢酸（２．３７ｅｑ）を、混合物に加え、その酢酸を、水（３．５ｖｏｌｓ）でライン洗浄し、そして混合物を、２２℃に温めた。混合物に播種後、水（５ｖｏｌｓ）を混合物に加えた。２Ｎ塩酸（１．５ｅｑ）を、その混合物に、ｐＨ４に達するまで加えた。反応混合物を、少なくとも１４時間撹拌後、１０℃に冷却し、１０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した。固体を、水（３ｘ２．５ｖｏｌ）でスラリー洗浄した（slurry washed）。単離された固体を、真空下において２５℃で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０１３７】
その固体を、フラスコに入れた後、酢酸エチル（２７．２ｖｏｌｓ）を入れ、その混合物を、加熱して少なくとも３０分間還流した。混合物を熱濾過し、そして約１３ｖｏｌｓを、真空蒸留によって除去した。混合物を、１５℃に冷却し、この温度で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして（固体）を酢酸エチル（２．２５ｖｏｌｓ）で洗浄した。単離された固体を、真空下において２５℃で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として与えた。補正収率は、７８％であった。1H NMR δ (400 MHz DMSO): 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.36 (s , 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (t, 2H), 4.11 - 4.07 (t, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 1.24 - 1.2 (d, 3)。
【０１３８】
（３−｛［５−アゼチジニル−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝）安息香酸メチルの製造
【０１３９】
【化２７】
2012517991.tif 000029
【０１４０】
オーバーヘッドスターラー、温度計、冷却器および窒素ラインを装着した清浄な乾燥した、好適に実用のフラスコ（フラスコＡ）に、３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｅｑ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（３．５ｅｑ）およびジメチルスルホキシド（９．４ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応容器を、窒素雰囲気下において４５℃に少なくとも１４時間加熱した。（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．３ｅｑ）を、４５分間にわたって加えた。その混合物を、４５℃で少なくとも１４時間撹拌後、２２℃に冷却し、そして酢酸イソプロピル（１０ｖｏｌｓ）を加えた。水（１２ｖｏｌｓ）を、２５℃で２５分間にわたって加え、その混合物を、２２℃で１５分間撹拌した。有機層を分離除去し、その後、水性層を、酢酸イソプロピル（２ｘ５ｖｏｌｓ）で再抽出した。酢酸イソプロピル層を一緒にし、水（８ｖｏｌｓ）を加えた。混合物を、２２℃で３０分間撹拌した。水性層を、分離除去し且つ廃棄した。この過程を繰り返した。有機層を、真空下で蒸留して、恒量とした。
【０１４１】
その間に、中性アルミナ（１８重量ｅｑ）を、フラスコ中において、酢酸イソプロピル（４．５ｖｏｌｓ）およびヘプタン（１１．２ｖｏｌｓ）と混合した。この混合物を、大形クロマトグラフィーカラムに加え、そして反応混合物を、カラム上に圧縮した。移動有機層を、酢酸イソプロピル（０．２ｖｏｌｓ）およびヘプタン（０．４ｖｏｌｓ）で希釈した。次に、移動有機層を、カラムに加え、そして逐次的に、１：４ｖ／ｖの酢酸イソプロピル／ヘプタン（５０ｖｏｌｓ）、１：３ｖ／ｖの酢酸イソプロピル／ヘプタン（２０ｖｏｌｓ）および６：４ｖ／ｖの酢酸イソプロピル／ヘプタン（１００ｖｏｌｓ）で溶離した。画分を、ＴＬＣによって分析し、そして清浄生成物を含有する画分を、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、標題化合物を濃厚油状物として５９％の補正収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (t, 2H), 4.07 - 4.03 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.20 - 1.18 (d, 3H)。
【０１４２】
（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル４−メチルベンゼンスルホネートの製造
【０１４３】
【化２８】
2012517991.tif 000030
【０１４４】
フラスコに、窒素雰囲気下において、トリメチルアミン塩酸塩（０．１ｅｑ）、トシルクロリド（１．３ｅｑ）およびトルエン（５ｖｏｌｓ）を加え、反応混合物を撹拌して、油状スラリーを形成した。そのスラリーを、−５℃に冷却した。（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（１．０ｅｑ）を、３０分間にわたって滴下した。トルエン（２．５ｖｏｌｓ）を、洗浄液として加えた後、トリエチルアミン（１．５ｅｑ）を、添加漏斗によって３０分間にわたって滴下して、反応温度を＜８℃に維持した。追加のトルエン（２．５ｖｏｌｓ）を、洗浄液として加え、反応混合物を、−５℃〜５℃で４．５時間保持した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３ｅｑ）を、−５℃で１０分間にわたって加えた。その混合物を、−５℃〜５℃で３０分間撹拌した。次に、２Ｎ塩酸（０．５５ｅｑ）および７０ｍｌの水を加えた。混合物を、２２℃で３０分間撹拌し、そして水性層を、分離除去し且つ廃棄した。その混合物を、水（各１０ｖｏｌｓ洗浄）で更に２回洗浄し、そして水性洗浄液の分離後、トルエン層を、ロータリーエバポレーターで蒸留して油状物とした。トルエン（２０ｖｏｌｓ）を、油状物に加え、その溶液を蒸発させて、標題化合物を乾燥淡褐色油状物として得た。収率（検定用に補正）９３〜９７％。1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 7.78 - 7.75 (d, 2H), 7.45 - 7.43 (d, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.13 - 1.11 (d, 3H)。
【０１４５】
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルの製造
【０１４６】
【化２９】
2012517991.tif 000031
【０１４７】
温度計、冷却器、オーバーヘッドスターラー、ｐＨプローブおよび窒素ラインを装着したフラスコに、メチル−３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１．０ｅｑ）、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物（０．４６ｅｑ）および水（１０．５ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。その温度を、２０℃±３℃に調整した。１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムを加えて、そのｐＨをｐＨ７．８±０．２に調整した。塩化ベンゾイル（１．０ｅｑ）を、少量ずつ１〜２時間にわたって滴下し、そして同時に、水酸化ナトリウムを、少量ずつ同じ時間にわたって滴下して、反応を、ｐＨ７．８±０．２のｐＨ範囲および２０℃±３℃の反応温度で維持した。粗製反応混合物を、更に３０分間撹拌し、濾過後、水（４ｖｏｌｓ）、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物（０．０５ｅｑ）より調製され、１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整された、４ｖｏｌｓの溶液で洗浄した。次に、粗製固体を、水（４ｖｏｌｓ）、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物（０．０５ｅｑ）より調製され、１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調整された、４ｖｏｌｓの溶液で洗浄した。次に、粗製固体を、酢酸イソプロピル（８ｖｏｌｓ）および水（２ｖｏｌｓ）中に溶解させ、その混合物を、少なくとも３０分間撹拌して、固体を確実に溶解させた。混合物を、ＣＵＮＯＴＭフィルターを介して濾過して、少量の褐色固体を除去した。水性層を、分離除去した。水（２ｖｏｌｓ）を、有機層に加え、そのバッチを少なくとも３０分間撹拌した。水性層を分離除去し、そして有機層を、４０℃未満のバッチ温度を保持しながら真空蒸留して、容量を５〜６ｖｏｌｓへ減少させた。次に、トルエンを加え（５ｖｏｌｓ）、その混合物を、４０℃未満のバッチ温度を保持しながら真空蒸留して、容量を約３．５ｖｏｌｓへ減少させた。混合物を、１５℃±３℃に冷却し、この温度で少なくとも３０分間撹拌後、濾過し、そして固体をトルエン（１ｖｏｌ）で洗浄した。生成物を、２０℃〜４０℃で乾燥させて、所望の生成物を固体として得た（補正収率４０％〜７０％）。1H NMR δ (400 MHz; CDCl3) : 8.21 - 8.18 (d, 2H), 7.67 - 7.63 (t, 1H), 7.54 - 7.49 (t, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.98 - 6.96 (t, 1H), 6.7 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H)。
【０１４８】
或いは、３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルは、次の方法によって製造することができる。
【０１４９】
温度計、冷却器、オーバーヘッドスターラー、ｐＨプローブおよび窒素ラインを装着したフラスコに、メチル−３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１．０ｅｑ）、３２５メッシュ炭酸カリウム（３．０ｅｑ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を、４７℃に１時間加熱後、塩化ベンゾイル（１．０ｅｑ）を、シリンジポンプによって約２時間にわたって徐々に滴下した。追加の塩化ベンゾイル（０．１ｅｑ）を、シリンジポンプによって２０分間にわたって加えた。反応混合物を、１．５時間保持した後、水（１０ｖｏｌｓ）および酢酸イソプロピル（６ｖｏｌｓ）を加えた。反応混合物を、３０分間撹拌後、層を分離した。水性層を、追加量の酢酸イソプロピル（６ｖｏｌｓ）で再抽出した。バッチを分離し、そして合わせた有機層を、飽和ブライン（６ｖｏｌｓ）で、次に０．１Ｎ塩酸／ブラインの溶液で洗浄した。酢酸イソプロピルを、ロータリーエバポレーターで蒸留乾固させた。酢酸イソプロピル（６ｖｏｌｓ）を加え、ロータリーエバポレーターで蒸留乾固させた。トルエン（６ｖｏｌｓ）を加え、ロータリーエバポレーターで蒸留乾固させた。トルエン（３．５ｖｏｌｓ）を加え、その反応を３０分間スラリーにした。固体をろ過して得、２０℃〜４０℃で乾燥させて、所望の生成物を固体として得た（補正収率７２％）。
【０１５０】
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルの別の製造
温度計、冷却器、オーバーヘッドスターラー、ｐＨプローブおよび窒素ラインを装着した不活性フラスコに、３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルを加え、１０ｖｏｌの水中に懸濁させた。懸濁液のｐＨを、２．５％ｗ／ｗ水酸化リチウムおよび２．５％ｗ／ｗ炭酸カリウムの水溶液を用いて８．０に調整した。２ｖｏｌのトルエン中の塩化ベンゾイル（１．０ｅｑ．）の溶液を、内部温度が２０〜２２℃に維持されうるような速度で加えた。溶液のｐＨは、２．５％水酸化リチウムおよび２．５％炭酸カリウムの水溶液（約５ｖｏｌ）の同時添加によって７．９〜８．１に維持した。得られた懸濁液を、２０〜２２℃で更に６０分間撹拌後、濾過した。濾過ケーキを、水（各２ｖｏｌ）で２回洗浄し、吸引乾燥させた。次に、得られた粗生成物を、酢酸イソプロピル（８ｖｏｌ）中に溶解させた後、珪藻土を加え、そのスラリーを、１時間撹拌した。懸濁液の濾過後、生成物を、真空蒸留により、内部温度を４５℃またはそれ未満で維持しながら、酢酸イソプロピルからトルエン（５ｖｏｌ）中へ溶媒交換する。得られた懸濁液を、１５℃に冷却し、１時間撹拌後、濾過した。濾過ケーキを１ｖｏｌのトルエンで洗浄後、生成物を乾燥させて恒量として、典型的に、７５〜８０％の標題生成物を＞９８％純度で得た。
【０１５１】
（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル ４−メチルベンゼンスルホネートの製造
【０１５２】
【化３０】
2012517991.tif 000032
【０１５３】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、トリメチルアミン塩酸塩（０．１ｅｑ）、トシルクロリド（１．３ｅｑ）およびトルエン（５ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加え、反応混合物を撹拌して、油状スラリーを形成した。そのスラリーを、−５℃に冷却後、（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（１．０ｅｑ）を、３０分間にわたって滴下した。トルエン（２．５ｖｏｌｓ）を、ライン洗浄液として加えた後、トリエチルアミン（１．５ｅｑ）を、添加漏斗によって３０分間にわたって滴下して、反応温度を＜８℃に維持した。追加のトルエン（２．５ｖｏｌｓ）を、ライン洗浄液として加え、反応混合物を、−５℃〜５℃で４．５時間保持した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．３ｅｑ）を、−５℃で１０分間にわたって加えた。反応混合物を、−５℃〜５℃で３０分間撹拌後、２Ｎ塩酸（０．５５ｅｑ）および７０ｍｌの水を加えた。反応混合物を、２２℃で３０分間撹拌し、そして水性層を、分離除去し且つ廃棄した。その混合物を、水（各１０ｖｏｌｓ洗浄）で更に２回洗浄後、トルエン層を、ロータリーエバポレーターで蒸留して油状物とした。トルエン（２０ｖｏｌｓ）を油状物に加え、その溶液を蒸発させて油状物として、標題化合物を乾燥淡褐色油状物として得た。検定用補正収率９３〜９７％。1H NMR δ (400 MHz CDCl3):7.78 - 7.75 (d, 2H), 7.45 - 7.43 (d, 2H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.13 - 1.11 (d, 3H)。
【０１５４】
（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル ４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネートの製造
【０１５５】
【化３１】
2012517991.tif 000033
【０１５６】
フラスコに、４−トリフルオロメチルスルホニルクロリド（１．３ｅｑ）およびトルエン（１０ｖｏｌｓ）を加え、反応混合物を、５℃に冷却後、（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（１．０ｅｑ）を５℃で加えた。トリメチルアミン塩酸塩（０．１ｅｑ）を、５℃で加えた後、トリエチルアミン（１．５ｅｑ）を、５０分間にわたって徐々に滴下して、反応温度を５〜１２℃に維持した。５℃で約１８時間保持後、その反応を、３−ジメチルアミノプロパン（０．３ｅｑ）の５℃で数分間かにわたる滴下によってクエンチした。反応混合物を、５℃で２時間撹拌後、水（５ｖｏｌｓ）を５℃で加えた後、５Ｎ塩酸（２ｖｏｌｓ）を、５℃で徐々に加えた。反応混合物を、２０℃に加温し、水（１ｖｏｌ）を加えた後、トルエン（１０ｖｏｌｓ）を加えた。反応混合物を、３０℃に加温後、水性層を、分離除去し且つ廃棄した。水（５ｖｏｌｓ）を加え、反応混合物を、３０分間撹拌後、水層を分離除去し且つ廃棄した。８％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム（４ｖｏｌｓ）を加え、反応混合物を、３０分間撹拌後、水層を分離除去し且つ廃棄した。水（５ｖｏｌｓ）を加え、そのバッチを３０分間撹拌後、水層を分離除去し且つ廃棄した。この水洗浄を、２回繰り返した。有機層を、ロータリーエバポレーターで蒸発させて油状物とした。トルエンを加え、そして有機層を、ロータリーエバポレーターで蒸発させて油状物とした。この過程を繰り返して、所望の生成物を黄色油状物として得た（補正収率９７％）。1H NMR δ (400 MHz CDCl3) 8.07 - 8.05 (d, 2H), 7.82 - 7.80 (d, 2H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.35 - 1.33 (d, 3H)。
【０１５７】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の製造
【０１５８】
【化３２】
2012517991.tif 000034
【０１５９】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１．５ｅｑ）およびジメチルスルホキシド（７．０ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。そのバッチを、４０〜４５℃に加熱した。（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．３ｅｑ）を、少なくとも９０分間にわたって徐々に滴下して、反応温度を４０〜４５℃で維持した。反応混合物を、少なくとも８時間保持した後、１５±４℃に冷却した。酢酸イソプロピル（４．０ｖｏｌｓ）を加えた後、水（５．０ｖｏｌｓ）を加えて、反応温度を２５℃未満に保持した。反応混合物を、約１５分間撹拌後、層を分離した。有機相を保持した。水性相を、追加の酢酸イソプロピル（３ｖｏｌｓ）で再抽出した。反応混合物を、約１５分間撹拌後、層を分離した。この過程を、追加の酢酸イソプロピルで繰り返し、そして有機相を一緒にした後、水（３ｖｏｌｓ）で洗浄した。約１５分撹拌後、層を分離し、そして水（３ｖｏｌｓ）を有機層に加えた。約１５分撹拌後、層を分離し、そして有機層を、溶媒がそれ以上蒸留され得なくなるまで、４０℃で真空蒸留した。メタノール（７ｖｏｌｓ）を加えた後、硫酸（０．８ｅｑ）を加え、その混合物を加熱して少なくとも１６±４時間還流した。反応混合物を、２．５〜３ｖｏｌｓのポット容量に達するまで、４０℃で真空蒸留した。トルエン（４ｖｏｌｓ）をフラスコに加え、そして真空蒸留を、４．０ｖｏｌｓのポット容量に達するまで、３５℃で続けた。混合物を、２０±５℃に冷却した。水（１５ｖｏｌｓ）を、反応混合物に加え、その混合物を、２０±５℃で少なくとも１５分間撹拌した。そのバッチを分離し、そして有機層を、０〜５℃に冷却後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１．０ｅｑ）を徐々に加えて、バッチ温度を５℃未満に保持した。その容器を、１５分間撹拌後、分離した。水性層を保持し、そして有機層を、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１．０ｅｑ；バッチ温度を５℃未満に保持しながら徐々に加える）で処理した。その容器を１５分間撹拌後、層を分離した。水性層を一緒にし、トルエン（３ｖｏｌｓ）を徐々に加えて、バッチ温度を５℃未満に保持した。容器を１５分間撹拌後、分離した。水性層を、２５±５℃に加温し、そして３３％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（０．５ｅｑ）を加えた。２時間撹拌後、３７％ｗ／ｗ塩酸（２．１ｅｑ）を加えて、ｐＨをｐＨ£２に調整した。メチル tert−ブチルエーテル（３ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を１５分間撹拌後、層を分離した。有機層を保持した。水性層を、ＭＴＢＥ（３ｖｏｌｓ）で再抽出し、合わせた有機層を、真空下において３５℃で蒸留して、約３ｖｏｌｓのポット容量として、３ｖｏｌｓの留出物を集めた。トルエン（５ｖｏｌｓ）を加え、バッチ温度を５０℃に調整した。水（１ｖｏｌ）を加え、バッチをこの温度で少なくとも１５分間撹拌後、層を分離した。有機層を、フィルターを介して濾過後、混合物が濁るまで、３５℃で蒸留した。その物質を、２０℃に冷却し、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸を播種し、こ���温度で３時間撹拌した。次に、その混合物を、真空下において２５℃で蒸留して、ＭＴＢＥを更に除去後、５℃に少なくとも２時間冷却した。混合物を濾過し、そして固体を、２０℃においてトルエン（１ｖｏｌ）で洗浄した。バッチを、２０℃で恒量に達するまで、真空でまたは窒素流下で乾燥させた。乾燥後、標題化合物を、固体として得た（典型的に、補正収率４０〜５０％）。1H NMR δ (400 MHz DMSO): 12.82 (bs, 1H), 9.74 (bs, 1H), 6.95 (bs, 1H), 6.91 (bs, 1H), 6.56 - 6.55 (t, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 3.5 - 3.41 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.21 - 1.19 (d, 3H)。
【０１６０】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の別の製造
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（１．０ｅｑ．）、（Ｒ）−１−メトキシ−２−プロパノール（１．２５ｅｑ．）およびトリフェニルホスフィン（１．２５ｅｑ．）を、トルエン（１０ｖｏｌ）中に懸濁させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２５ｅｑ．）を、０〜５℃のバッチ温度で約２時間にわたって加えた。その混合物を、室温に温め、この温度で更に３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、形成されたトリフェニルホスフィンオキシドの大部分を除去し、そして濾過ケーキを、トルエン（１．５ｖｏｌ）で洗浄した。得られた３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルを含有する合わせたトルエン画分に、ナトリウムメチラート（０．８ｅｑ．）を、２０〜３０℃のバッチ温度で加え、その混合物を１時間撹拌した。次に、得られた３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］-安息香酸メチルの溶液を、０〜５℃のバッチ温度において０．２５ＭのＫＯＨ（各３．５ｖｏｌ）で２回抽出した。次に、ＫＯＨを加えて（１ｅｑ．）、エステル部分を加水分解し、そのバッチを、２０〜３０℃の温度で１時間撹拌した。次に、水性相のｐＨを、＜３０℃のバッチ温度で濃塩酸を用いて１．５に調整した。次に、粗製３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸を、ＭＴＢＥ（２ｘ３ｖｏｌ）中に抽出後、活性炭を加えた。そのバッチを、１０分間撹拌後、濾過した。バッチを、＜４５℃のバッチ温度での蒸留によって、３ポット容量へ減少させた。トルエン（４ｖｏｌ）およびヘプタン（１ｖｏｌ）を加え、そして真空蒸留を、ＭＴＢＥがこれ以上集められなくなるまで、＜５０℃のバッチ温度で続けた。バッチを、＜４０℃の温度に冷却し、播種し、そして更に、２８〜３２℃のバッチ温度に冷却した。得られた懸濁液を、この温度で１時間撹拌後、５〜１０℃に更に冷却した。５〜１０℃で２時間撹拌後、バッチを濾過し、冷トルエン（１ｖｏｌ．）で洗浄した。＜６０℃での乾燥は、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸を、＞９９％純度で、９５℃の融点を有する無色固体として、３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルから６５〜７０％の典型的収率で与えた。
【０１６１】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.17 (d, 2H), 7.66 - 7.62 (t, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 4H), 7.03 - 7.02 (t, 1H), 4.64 - 4.60 (m,1H), 3.9 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.35 - 1.33 (d , 3H)。
13C NMR データ (100.55 MHz, CDCl3) δ 166.2, 164.91, 158.88, 151.79, 133.87, 132.25, 130.28, 129.28, 128.71, 115.6, 114.95, 114.27, 75.7, 73.83, 59.45, 52.44, 16.72。
【０１６２】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.57 (bs, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.18 - 1.17 (d, 3H)。
【０１６３】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（ｔ−ブチルアミン塩）の製造
オーバーヘッドスターラーを装着したフラスコに、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０ｅｑ）およびアセトニトリル（６ｖｏｌｓ）を加えた。tert−ブチルアミン（１．０ｅｑ）を、２２℃で加えた後、アセトニトリル（３ｖｏｌｓ）を加えた。少なくとも５時間撹拌後、反応混合物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物を結晶性白色固体として得た（７３．６％）。1H NMR (400 MHz DMSO) δ: 6.90 (bs, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.30 - 6.29 (t, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.17 - 1.16 (d, 3H)。示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による融点１５４．７℃。
【０１６４】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（カリウム塩）の製造
ＫＯＨ液（５０．４ｗｔ％の１．０４ｅｑ．）を、未乾燥１−プロパノール（４．８７ｖｏｌ．）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１ｅｑ．）の撹拌され、窒素散布されている溶液に加えた。添加の最後に、水（０．３３ｖｏｌ．）およびトルエン（３．４３ｖｏｌ．）を別々に、得られたスラリーに加えた。ジャケット温度を、６７℃に上昇させた後、次の冷却プロフィールを行った。３時間にわたって６７℃〜６４℃、３時間にわたって６４〜５７℃、３時間にわたって５７〜４５℃、そして３時間にわたって４５〜２０℃。この勾配の最後から６時間後に、ジャケット温度を、０℃に３時間にわたって低下させ、ジャケットを箔で包み、そして脱過飽和を一晩（＞６時間）終わらせた。スラリーを、１１ミクロン濾紙を介する濾過によって単離した。そのケーキを、逐次的に、等重量の１−プロパノール中のトルエン（４１．７９ｗｔ％）の氷冷溶液で２回洗浄した。そのケーキを、４０℃ハウス真空オーブン（house vacuum oven）中で乾燥させて、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸カリウム塩を、三水和物として、理論収率の９３％の典型的収率で得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 9.05 (1H, br s), 6.86-6.83 (2H, m), 6.18 (1H, dd, J = 2.3, 2.3), 4.44 (1H, qdd, 6.2, 5.1, 5.1), 3.48-3.33 (8H, m), 3.28 (3H, s), 1.18 (3H, d, J = 2.3)。
【０１６５】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の他の塩、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩を、同様に、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウムを用いて、または塩交換により、例えば、カリウム塩については酢酸カリウムまたは２−エチルヘキサン酸カリウム（プロパン−２−オール中）を用いることによって、またはカルシウム塩についてはカルシウムビス−（２−エチルヘキサノエート）を用いることによって形成した。
【０１６６】
（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルの、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチルへの酵素的変換方法
温度計およびマグネチックスターラーを装着したフラスコに、（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル）（１．０ｅｑ）およびtert−ブタノール（９０ｖｏｌｓ）を加えた後、水（１０ｖｏｌｓ）かまたはｐＨ７緩衝液（１０ｖｏｌｓ）を加えた。１ｗｔｅｑの酵素（ＡＥ０１ Lipase Ｃ１かまたはAlphamerix ＡＥ−０２）を加え、その反応を、３６℃で、反応が終わるまで数日間（７日間など）撹拌した。
【０１６７】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の製造
【０１６８】
【化３３】
2012517991.tif 000035
【０１６９】
温度計、冷却器、オーバーヘッドスターラーおよび窒素ラインを装着した清浄な乾燥フラスコに、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸＊（１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（２．５ｅｑ）、ジメチルスルホキシド（３ｖｏｌｓ）および水（１．０ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を、４５℃〜５５℃に少なくとも１時間加熱した。２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（１．０５ｅｑ）を、ジメチルスルホキシド（５．０ｖｏｌｓ）中に約４０℃〜５０℃で溶解させた。ＤＭＳＯ中の２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンの溶液を、シリンジポンプによって、上の反応混合物に１〜４時間にわたって滴下して、反応温度を４５℃〜５５℃で維持した。その反応を、４５℃〜５５℃で１６時間撹拌した。その浴を、２２±３℃に冷却した。水（８ｖｏｌｓ）を加えた後、酢酸イソプロピル（１０ｖｏｌｓ）を加えた。内容物を、２２℃で１５分間撹拌後、層を分離した。水性層を、酢酸イソプロピル（１０ｖｏｌｓ）で処理し、その混合物を、２２±３℃で少なくとも１５分間撹拌した。層を分離し、そして水性層を、再度、酢酸イソプロピルで同様に処理した。層を分離し、有機層を廃棄し、そして５Ｎ塩酸（約４．４ｅｑ）を、水性層に少なくとも３０分間にわたって滴下して、ｐＨ３．０〜ｐＨ４．０のｐＨ終点とし、同時に、反応温度を２２±３℃で維持した。次に、酢酸イソプロピル（１０ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を７５℃に加熱した。混合物を、この温度で少なくとも３０分間撹拌後、温度を７０℃に調整し、そして層を分離した。有機層を保持し、そして水性層を、酢酸イソプロピル（１０ｖｏｌｓ）で処理し、その混合物を７５℃に加熱した。混合物を、この温度で少なくとも３０分間撹拌後、温度を７０℃に調整し、層を分離した。有機層を保持し、そして水性層を廃棄した。前の２回の分離からの合わせた有機層を、溶解させるために再加熱して還流させた。水（５ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を、７０〜７５℃で少なくとも１５分間撹拌した。バッチ温度を、７０℃に調整し、水性層を分離除去し且つ廃棄した。この過程を、各回に更に５ｖｏｌｓの水で２回繰り返した。有機層を、大気圧で蒸留するように設定して、４ｖｏｌｓのポット容量とした。酢酸イソプロピル（８ｖｏｌｓ）を加え、そのバッチを、約４ｖｏｌｓのポット容量へと蒸留するように設定した。そのバッチを、２２℃に２時間にわたって冷却し、バッチを２２℃で３時間撹拌後、０℃に冷却し、その混合物を、０℃で５時間保持した後、濾過し、そして固体を、酢酸イソプロピル（２０ｍｌ，４ｖｏｌｓ）で洗浄した。真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥後、所望の生成物を、固体として得た（補正収率８５〜９０％）。1H NMR δ (400 MHz DMSO): 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (t, 2H), 4.11 - 4.07 (t, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 1.24 - 1.19 (d, 3H)。
【０１７０】
＊或いは、この酸の塩は、この手順において、直接的にかまたは、その塩を適当な方法、例えば、酸性化および抽出によりクラッキングすることによって遊離酸へ変換後に用いて、ＮａＯＨを加えた後、蒸留することができるし、または当該技術分野において知られているいずれか他の方法を行うことができる。
【０１７１】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の製造
別の方法
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（５．００ｇ，２２．１０ｍｍｏｌ）およびテトラｎ−ブチルホスホニウムクロリド（６．５３ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍｌ，安息香酸に相対して５ｖｏｌ）および２２ｍＬの水中に、窒素下において周囲温度で懸濁させた。固形炭酸カリウム（２７．９８ｇ，２０２．４ｍｍｏｌ）を、激しく機械的に撹拌しながら少量ずつ加えた。添加の最後に、ＫＯＨ液（２．４６ｇ、水中の５０％ｗｔ／ｗｔ，２２．１ｍｍｏｌ）を加えた後、その二相スラリーを５０℃に加熱した。温度がいったん安定したら、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（４．５８６ｇ，２３．２１ｍｍｏｌ）を、４０分間にわたって少量ずつ加え、その混合物を、窒素下において５０℃で一晩撹拌した。相を分離し、下部水性相を流去した。２５ｍｌのトルエンおよび５０ｍＬの水を、残った暗赤色有機相に加えた。次に、水性相のｐＨを、濃塩酸を用いて７．０に調整した。ジャケット温度を２０℃に調整し、そして相を再度分離した（下部水性相を流去し且つ保持した；上部有機相を廃棄した）。水性相を、追加のトルエン（２５ｍＬ）で洗浄した。相分離後、トルエン相を再度除去した。保持された水性相のｐＨを、５Ｍ塩酸溶液（７．１ｍＬ）を用いて２．１に調整した。酢酸イソプロピル（３４．９ｇ）を加え、そしてジャケット温度を８０℃に上昇させた。平衡は、８０℃に設定されたジャケット温度で得た。相分離後、下部水性相を再度流去し、そして追加の酢酸イソプロピル（１７．４ｇ）で逆抽出した。有機相を一緒にし、８０℃で均一化後、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、共沸蒸留により、僅かに真空下において一定のバッチ容量で乾燥させた（バッチを部分結晶化させた）。その懸濁液を、０℃に１３．５時間にわたって冷却し、バッチを濾過によって単離後、酢酸イソプロピル（１７．４ｇ）でケーキ洗浄した。真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、９６％強度（５９％補正収率）で５．２５ｇの所望の生成物を、白色固体として得た。
【０１７２】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Ａ
【０１７３】
【化３４】
2012517991.tif 000036
【０１７４】
オーバーヘッドスターラー、温度計、冷却器および窒素ラインを装着したフラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０ｅｑ）、５−メチルピラジン−２−アミン（１．１２ｅｑ）および２−メチルテトラヒドロフラン（４．４ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を、５℃に冷却後、Ｎ−メチルモルホリン（５．０ｅｑ）を、少なくとも１５分間にわたって少量ずつ加えて、温度を５±５℃で維持した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）（酢酸エチル中の５０％ｗ／ｗ溶液として）（２．５ｅｑ）を、少なくとも１５分間にわたって少量ずつ加えて、温度を５±５℃で維持した。その混合物を、加熱して少なくとも１６時間還流後、２２±５℃に冷却した。水（４．０ｖｏｌｓ）を、反応混合物に加えた後、２−メチルテトラヒドロフラン（４．０ｖｏｌｓ）を加えた。３０分間撹拌後、混合物を分離した。上部有機層を保持し、そして水性層を、２−メチルテトラヒドロフラン（４．０ｖｏｌｓ）で処理した。３０分間撹拌後、この混合物を分離した。有機層を一緒にした後、追加の２−メチルテトラヒドロフラン（６．０ｖｏｌｓ）を加えた。その混合物を撹拌し、１．０Ｎ塩酸（４．０ｖｏｌｓ）を加えた。混合物を、２２±５℃で少なくとも３０分間撹拌後、層を分離した。有機層を、１．０Ｎ塩酸（４．０ｖｏｌｓ）で処理後、混合物を２２±５℃で少なくとも３０分間撹拌後、層を分離した。有機層を、５％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム（４．０ｖｏｌｓ）で処理した。その混合物を、２２±５℃で少なくとも３０分間撹拌し、層を分離した。有機層を、再度、同じ手順にしたがって５％ｗ／ｗ炭酸水素ナトリウム（４．０ｖｏｌｓ）で処理後、同じ手順にしたがって水（４．０ｖｏｌｓ）で処理した。次に、有機層を、大気圧で蒸留して、４．７ｖｏｌｓのポット容量とした。メチルイソブチルケトン（１０ｖｏｌｓ）を加え、そのバッチを、大気圧で蒸留して、４．６８ｖｏｌｓのポット容量とした。メチルイソブチルケトン（１０ｖｏｌｓ）を加え、そのバッチを、大気圧で蒸留して、４．６８ｖｏｌｓのポット容量とした。バッチを７０℃に冷却し、ヘプタン（２．０２ｖｏｌｓ）を、少なくとも３０分間にわたって徐々に滴下して、反応温度を７０±５℃で維持した。その混合物を、６０℃に冷却し、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド Form １を播種し、６０℃で１時間撹拌し、０．１℃で５０℃に冷却し、５０℃で１４０分間撹拌後、０．１℃／分で２２℃に冷却した。その混合物を、２２℃で少なくとも１２時間保持した。次に、ヘプタン（５．０６ｖｏｌｓ）を、少なくとも１２０分間にわたって滴下して、バッチ温度を２２±５℃で維持した。混合物を、０．１℃／分で０℃に冷却後、０℃で少なくとも１２時間保持後、濾過した。単離された固体を、０℃に予冷されたメチルイソブチルケトン（１．０ｖｏｌｓ）およびヘプタン（３．０ｖｏｌｓ）の混合物で洗浄した。固体を４０℃で乾燥さ��た。真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、所望の生成物を、固体として得た（補正収率８５％）。1H NMR δ (400MHz DMSO) 11.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.58 - 4.54 (t, 2H), 4.11 - 4.07 (t, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.48 (s. 3H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.26 - 1.25 (d, 3H)。
【０１７５】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Ｂ
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０ｅｑ）、（１．００ｍｏｌ  ｅｑ）、５−メチルピラジン−２−アミン（１．１２ｍｏｌ ｅｑ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２．００ｒｅｌ ｖｏｌｓ）を、容器に入れ、２０℃で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（５．００ｍｏｌ ｅｑ）を加えた後、２−メチル-テトラヒドロフラン（０．５０ｒｅｌ ｖｏｌｓ）でライン洗浄した。２−メチルテトラヒドロフラン（１．７０ｍｏｌ ｅｑ）中の１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）の５０ｗｔ％溶液を加えた後、２−メチルテトラヒドロフラン（０．５０ｒｅｌ ｖｏｌｓ）でライン洗浄した。得られた混合物を、７８℃に３０分間にわたって加熱し、そして透明黄色溶液を、７８℃で約２２時間保持後、認めうる変換について調べた。反応の最後に、その溶液を、２−メチルテトラヒドロフラン（７．００ｒｅｌ ｖｏｌｓ）で更に希釈し、温度を４５℃に調整した。５ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液（６．００ｒｅｌ ｖｏｌｓ）を、その撹拌溶液に３０分間にわたって徐々に加えて、ガス発生させた。１５分後、撹拌を止め、そして相を、３０分間にわたって分離させた。下部水性相を、排出除去した。２０ｗｔ％水性リン酸（３．３０ｒｅｌ ｖｏｌｓ）を、撹拌有機相に加えた。１５分撹拌後、相を分離させ、下部水性相を、再度排出除去した。２０ｗｔ％水性リン酸（１．５０ｒｅｌ ｖｏｌｓ）および水（１．５０ｒｅｌ ｖｏｌｓ）の混合物を、撹拌有機相に加えた。１５分後、撹拌を止め、混合物を、相分離のために一晩保持した。下部（水性）相を、再度排出除去した。５ｗｔ％水性炭酸水素ナトリウム（４．５０ｒｅｌ ｖｏｌｓ）を、撹拌溶液に少なくとも１０分間にわたって加えた。相分離後、下部（水性）相を、再度流去した。得られた溶液を、共沸蒸留によって乾燥させて、約２４１ｍｇ／ｇの濃度として、約０．４８ｒｅｌ ｖｏｌｓの下部留出物相を集めた。ヘプタン（１．６０ｒｅｌ ｖｏｌｓ）を、その乾燥溶液に、５０℃より上で１０分間にわたって加えた後、バッチを４０℃に冷却した。その溶液に、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（Form １ Seed，０．００１０ｒｅｌ ｗｔ）を播種後、次の一晩温度プログラムを適用した。４０℃で２時間保持；０．１℃／分（５０分）で３５℃に冷却；２時間保持；０．１℃／分（５０分）で３０℃に冷却；２時間保持；０．１℃／分（３００分）で０℃に冷却；そして少なくとも２時間保持。一晩結晶化後、追加のヘプタン（４．１ｒｅｌ ｖｏｌｓ）を、２．０時間にわたって加えて、液状物への損失を＜４．０ｍｇ／ｍＬに減少させた。次に、その懸濁液を濾過後、ヘプタン（２．１０ｒｅｌ ｖｏｌｓ）および２−メチルテトラヒドロフラン（０．９０ｒｅｌ ｖｏｌｓ）の予備混合溶液でラインすすぎ洗浄し、そして濾過装置に移した。濾過ケーキを、４０℃で乾燥させて恒量として、粗製３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］��キシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、８６〜８９％で Form Ｉとして得た。
【０１７６】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（フォーム４として）の、２−メチルテトラヒドロフラン／イソヘキサンからの結晶化法
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン中の３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの溶液を、窒素雰囲気下で加えた。その溶液を、７ｖｏｌｓのポット容量が得られるまで、大気圧で蒸留した。イソヘキサン（３ｖｏｌｓ）を、７０℃で加えた後、５０℃に１時間冷却した。その混合物に、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（フォーム１）（５％ｗｔ／ｗｔ）を播種した。その混合物を、０．１℃／分で０℃に冷却し、０℃で少なくとも４８時間撹拌させた。混合物を濾過し且つ乾燥させ、そして２２℃で放置して乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として得た。単離された固体の収率は、フォーム４として６８％であった。
【０１７７】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド）（フォーム６として）の製造
【０１７８】
【化３５】
2012517991.tif 000037
【０１７９】
温度計、冷却器、オーバーヘッドスターラーおよび窒素ラインを装着したフラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１．０ｅｑ）およびブチロニトリル（５．４ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。そのバッチを５０℃に加熱し、別のフラスコ中に濾過した。その混合物を、４５℃に冷却後、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド）（フオーム６）（０．０７５％ｗ／ｗ）を播種した。その混合物を、４５℃で３時間保持後、０．１℃／分で１５℃に冷却し、１５℃で少なくとも２４時間保持後、濾過した。固体を、１５℃に予冷されたブチロニトリル（２ｖｏｌｓ）で洗浄した。固体を、溶媒レベルが＜０．５％ｗ／ｗになるまで、４０℃で乾燥させた。真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、標題化合物を、固体として得た（補正収率８５％）。
【０１８０】
５−クロロピラジン−２−カルボン酸の製造
【０１８１】
【化３６】
2012517991.tif 000038
【０１８２】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１．０ｅｑ）およびテトラヒドロフラン（４．９２ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、固体がすべて溶解するまで撹拌後、第二のフラスコ中に濾過した。水（８．６５ｖｏｌｓ）を、反応混合物に加え、その混合物を、約１５分間撹拌した。炭酸カリウム（２．１ｅｑ）を、反応混合物に加え、その混合物を、２０〜２５℃で１６時間撹拌した。次に、３２％ｗ／ｗ塩酸（３．７６ｅｑ）を、３時間にわたって少量ずつ加えて、反応温度を２０〜２５℃に保持して、ｐＨ２．２のｐＨ終点とした。得られたスラリーを、約３５〜４０℃に加熱後、真空下においてこの温度で蒸留して、約５．３ｖｏｌｓを蒸留して、約９．３ｖｏｌｓの最終容量とした。次に、その混合物を、２０〜２５℃に少なくとも２時間にわたって冷却し、この温度で１０時間撹拌後、濾過した。固体を、水（２．８ｖｏｌｓ）で洗浄し、生成した湿潤生成物を、真空オーブン中において３５℃で乾燥させた。所望の生成物を、固体として得た（補正収率９１％）。1H NMR δ (400 MHz CDCl3): 7.20 (1H, bs), 8.72 (1H, s), 9.21 - 9.21 (1H, m)；ｍ／ｚ１５７（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８３】
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン
【０１８４】
【化３７】
2012517991.tif 000039
【０１８５】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．０ｅｑ）、ＤＭＦ（０．０６９ｅｑ）およびトルエン（５．５２ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を、６０〜６５℃に加熱し、そして塩化チオニル（１．５ｅｑ）を、そのバッチに、約２時間にわたって滴下した。塩化チオニルを、トルエン（０．２ｖｏｌｓ）で、フラスコ中に洗浄した。反応混合物を、６０〜６５℃で少なくとも４時間加熱後、４０〜４５℃に冷却し、そして真空下で蒸留して、約４．５ｖｏｌの留出物を除去し、３．２ｖｏｌｓの最終容量へと蒸留した。トルエン（１０．６ｖｏｌ）を加え、その混合物を、真空下において４０〜４５℃で蒸留して、約９．１ｖｏｌの留出物を除去し、そして４．７ｖｏｌｓの最終容量へと蒸留した。次に、混合物を、２０〜２５℃に冷却し、ジクロロメタン（１０．６ｖｏｌｓ）を加えた。その混合物を、０〜５℃に冷却した。その間に、オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着した第二フラスコに、アゼチジン塩酸塩（０．２８４ｅｑ）、ジクロロメタン（５．２ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。トリエチルアミン（２．５７ｅｑ）を、少なくとも１５分間にわたって加えて、反応温度を２０〜２５℃に維持し、トリエチルアミンを、ジクロロメタン（０．１３ｖｏｌｓ）で、フラスコ中に洗浄し、その混合物を、−５℃〜−１０℃に冷却した。第一フラスコ中の酸塩化物溶液を、第二フラスコに少量ずつ加えて、反応温度を−５℃〜−１０℃で２〜５時間にわたって維持した。ｐＨを調べ、酸塩化物添加後にｐＨ＞７に調整した。反応混合物を、−５℃〜−１０℃で少なくとも３０分間撹拌した。水（１０．６ｖｏｌｓ）を、第二フラスコに加え、その温度を、２０〜２５℃に上昇させた。混合物を、約２５分間撹拌後、層を分離した。３．１７％ｗ／ｗ塩酸溶液（１．４６ｅｑ）（３２％ｗ／ｗ塩酸および水から調製される）を、有機層Ｂに加えて、バッチ温度を２０〜２５℃で保持した。その混合物を、この温度で３０分間撹拌した。層を分離し、そして有機相を、２６％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（約８．９ｖｏｌｓ）で処理し、そのバッチを、２０〜２５℃で少なくとも１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を、加熱して還流させ、そしてジクロロメタンを、常圧蒸留によって除去して、約１〜２ｖｏｌｓの最終容量へと蒸留して、約１１．９ｖｏｌｓの留出物を集めた。得られた混合物を、２０〜２５℃に冷却し、ヘプタン（１０．５ｖｏｌｓ）を加えた。その混合物を、加熱して６０分間還流後、９０〜１００℃に冷却した。その熱溶液を、１０％ｗ／ｗの活性炭を含有するフィルターを介して、清浄乾燥容器中に濾過した。そのフィルターを、ヘプタン（０．４３ｖｏｌｓ）で洗浄し、その溶液を、２０〜２５℃に少なくとも２時間にわたって冷却した。得られた結晶化したスラリーを、濾過し、そして固体をペンタン（０．９４ｖｏｌｓ）で洗浄した。真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、所望の生成物を、固体として得た（補正収率６５〜７８％）。1H NMR d(400MHz CDCl3): 2.35 - 2.42 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.67 (2H, t), 8.52 (1H, d), 9.09 (1H, d)；ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（５−メチルピラジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチル
【０１８７】
【化３８】
2012517991.tif 000040
【０１８８】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、５−メチルピラジン−２−カルボン酸（１．０ｅｑ）、tert−ブタノール（３．５ｖｏｌｓ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）を、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を、８２℃に加熱後、ジフェニルホスホリルアジド（１．０ｅｑ）を、５〜１４時間にわたって加えて、反応混合物の温度を約８２℃で維持した。反応混合物を、少なくとも１．５時間撹拌後、約６０℃に冷却した。４％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液（１．７５ｅｑ）を、２時間にわたって加えた。その混合物を、１５℃に少なくとも５時間にわたって冷却後、１５℃で３時間保持した。次に、そのバッチを濾過し、そして固体を、水（２ｖｏｌｓ）でスラリー洗浄した。バッチを、再度、水（２ｖｏｌｓ）でスラリー洗浄した。５５〜６０℃で一晩乾燥後、所望の生成物を、固体として得た（補正収率５６〜６３％）。1H NMR δ (400 MHz CDCl3): 9.18 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
【０１８９】
５−メチルピラジン−２−アミン
【０１９０】
【化３９】
2012517991.tif 000041
【０１９１】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、（５−メチルピラジン−２−イル）カルバミン酸 tert−ブチル（１．０ｅｑ）および水（６．８５ｖｏｌｓ）を加えた。その混合物を、７０℃に加熱し、そしてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．２ｅｑ）を、９０〜１２０分間にわたって徐々に滴下した。水（０．２２ｖｏｌｓ）を加えて、ＴＦＡをフラスコ中に洗浄した。反応混合物を、６５〜７５℃で少なくとも３０分間加熱後、１５〜２５℃に冷却した。次に、３２％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（１．３０ｅｑ）を、３０〜６０分間にわたって滴下して、反応温度を１５〜４０℃に維持した。水（０．２２ｖｏｌｓ）を加えて、水酸化ナトリウムをフラスコ中に洗浄した。Ｎ−プロピルアセテート（７．０ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を、２０℃で４５分間撹拌した。層を分離し、有機層を保持し、そして水性相をフラスコに戻した。Ｎ−プロピルアセテート（７．０ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を、２０℃で４５分間撹拌した。層を分離し、有機層を保持し、そして水性相をフラスコに戻した。この過程を２回繰り返した。合わせた有機層を、シリカ（２０％ｗ／ｗ）を含有するフィルターを介して、清浄乾燥フラスコ中に濾過した。その混合物を、４０℃に加熱後、真空蒸留して、１．０〜１．３３ｖｏｌｓの最終容量とした。トルエン（３．０ｖｏｌｓ）を加え、そして真空蒸留を４０℃で続けて、１．０〜１．３３ｖｏｌｓの最終容量とした。この過程を２回繰り返した。得られた混合物を、５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌後、濾過し、０〜５℃においてトルエン（０．３ｖｏｌｓ）で洗浄した。そのバッチを、０〜５℃においてトルエン（１．０ｖｏｌ）でスラリー洗浄した。４５℃で一晩乾燥後、所望の生成物を、固体として得た（典型的に、補正収率７５％）。1H NMR δ (400MHz CDCl3): 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.6 (bs, 2H), 2.40 (s, 3H)。
【０１９２】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチルの製造
【０１９３】
【化４０】
2012517991.tif 000042
【０１９４】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（１．０ｅｑ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（１．０５ｅｑ）、炭酸セシウム（１．５ｅｑ）およびジメチルスルホキシド（１０ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。フラスコの内容物を、４５℃に１．５時間加熱後、２２℃に冷却した。酢酸エチル（６ｖｏｌｓ）および水（６ｖｏｌｓ）を、フラスコに加え、その混合物を、１５分間撹拌後、層を分離した。水（３ｖｏｌｓ）を、有機層に加え、そのバッチを、１５分間撹拌後、層を分離した。この過程を、水（３ｖｏｌｓ）で、次に飽和ブライン（６ｖｏｌｓ）で、次に水（６ｖｏｌｓ）で繰り返した。有機層を、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、標題化合物を油状物として得た（検定用の補正収率９３％）。1H NMR δ (400MHz) DMSO : 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (t, 2H), 4.07 - 4.03 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.20 - 1.18 (d , 3H)。
【０１９５】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０１９６】
【化４１】
2012517991.tif 000043
【０１９７】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、窒素雰囲気下において、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０ｅｑ）およびアセトニトリル（１０ｖｏｌｓ）を加えた後、ピリジン（３ｅｑ）を加えた。塩化チオニル（１．２ｅｑ）を、アセトニトリル（０．２２５ｖｏｌｓ）中の溶液として、シリンジポンプによって少なくとも２時間にわたって徐々に滴下した。５−メチルピラジン−２−アミン（１．２ｅｑ）を、その混合物に固体として加えた。２．５時間後、その反応を、トルエン（１０ｖｏｌｓ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．５ｅｑ）を加えることによってクエンチした。層を分離した。有機層を、フラスコ中に保持した後、１．０Ｍ塩酸（１．９４ｅｑ）を加えた。その混合物を、１５分間撹拌後、分離した。有機層を、二つに分けた水（５ｖｏｌｓ）で洗浄後、溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去した。トルエン（５ｖｏｌｓ）を、残留物に加え、４５℃に加温した。イソヘキサン（１．７ｖｏｌｓ）を加え、その混合物に播種し、周囲温度に一晩冷却させた。混合物を、０℃に４時間冷却後、−１０℃に３時間冷却した。固体を濾過によって単離後、イソヘキサン（２．５ｖｏｌｓ）で洗浄した。真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、所望の生成物を、固体として得た（補正収率８５％）。
【０１９８】
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン
【０１９９】
【化４２】
2012517991.tif 000044
【０２００】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．０ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．０１１ｅｑ）およびトルエン（４ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を、７０〜７５℃に加熱し、そして塩化チオニル（１．３５ｅｑ）を、約１時間にわたって滴下した。塩化チオニルを、トルエン（１ｖｏｌ）で、フラスコ中に洗浄した。その混合物を、７０〜７５℃で少なくとも４時間加熱後、５０±５℃に冷却した。トルエン（５．３ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を、５０±５℃（１００ｍｂａｒ）で真空蒸留して、約５．３ｖｏｌの留出物を除去し、そして５ｖｏｌｓの最終容量へと蒸留した。この過程を繰り返した。次に、得られた混合物を、２０〜２５℃に冷却した。トルエン（８．９３ｖｏｌｓ）を加え、そのバッチを、５０±５℃で撹拌して、酸塩化物溶液を生じた。その間に、第二のフラスコに、アゼチジン塩酸塩（１．０５ｅｑ）、トルエン（６．０７ｖｏｌｓ）、および水（６．０７ｖｏｌｓ）中の炭酸カリウム（１．２４ｅｑ）の溶液を加えた。得られた混合物を、２０±５℃で少なくとも１５分間撹拌後、層を分離した。水性層をフラスコに戻し、トルエン（６．０７ｖｏｌｓ）を加えた。その混合物を、２０±５℃で少なくとも１５分間撹拌後、層を分離した。水性層をフラスコに戻し、そして炭酸カリウム（１．２４ｅｑ）およびトルエン（６．０７ｖｏｌｓ）を加えた。その混合物を、少なくとも３０分間撹拌した。第一フラスコ中の酸塩化物溶液を、第二フラスコ中の混合物に、少量ずつ加えて、反応温度を２０±５℃で少なくとも２０〜６０分間にわたって維持した。反応混合物を、２０±５℃で少なくとも３０分間撹拌後、濾過し、フィルターをトルエン（０．１７ｖｏｌ）で洗浄後、層を分離した。下部水性相を、分離除去し且つ廃棄した。水（６．０７ｖｏｌｓ）を、第二フラスコに加え、その混合物を、２０±５℃で約１５分間撹拌後、分離させた。下部水性相を、分離除去し且つ廃棄した。５％ｗ／ｗ塩酸溶液（１．５ｅｑ）（３２％ｗ／ｗ塩酸および水から調製される）を、有機層に加えて、バッチ温度を２０±５℃で保持した。その混合物を、この温度で１５分間撹拌後、層を分離し、そして下部水性層を廃棄した。２５％ｗ／ｗ塩化ナトリウム溶液（約６ｖｏｌｓ）を、有機層に加え、その混合物を、２０〜２５℃で少なくとも１５分間撹拌した。層を分離し、そして水性層を廃棄した。有機層を、５０±５℃に加熱し、そして４．５ｖｏｌｓの最終容量へと真空蒸留して、１５．２ｖｏｌｓの留出物を集めた。活性炭（１１％ｗ／ｗ）およびヘプタン（１２．８ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を、９０〜１００℃で少なくとも１時間撹拌した。混合物を、清浄乾燥容器へ濾過して、反応温度を７０℃より上に保持した。ヘプタン（１．１６ｖｏｌｓ）を用いて、その混合物をフィルター中に洗浄した。混合物を、５５〜６０℃に冷却し、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンを播種し、そして１５〜２０℃に少なくとも３時間にわたって冷却した。結晶化したスラリーを濾過し、そして固体を、１４０〜１５５石油エーテル（１．４５ｖｏｌｓ）で洗浄���た。固体を、１４０〜１５５石油エーテル（１．４５ｖｏｌｓ）で洗浄した。真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、所望の生成物を固体として得た（補正収率６５〜７８％）。
【０２０１】
（５−メチルピラジン−２−イル）カルバミン酸ベンジル
【０２０２】
【化４３】
2012517991.tif 000045
【０２０３】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、５−メチルピラジン−２−カルボン酸（１．０ｅｑ）、トルエン（２．５ｖｏｌｓ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｅｑ）を、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を、５０℃のバッチ温度で真空蒸留して、２ｖｏｌｓの最終容量へと蒸留した。そのバッチを試料採取して、水分を確実に＜０．１％ｗ／ｗとした後、１５±２℃に冷却し、そしてジフェニルホスホリルアジド（１．００ｅｑ）を、５〜６時間にわたって加えて、反応混合物の温度を１５±２℃で維持した。その混合物を、更に１．５時間撹拌した。その間に、第二のフラスコに、ベンジルアルコール（３．００ｅｑ）およびトルエン（１１ｖｏｌｓ）を加えた。その混合物を、共沸乾燥させて、１０ｖｏｌｓの容量とした。第二フラスコの内容物を試料採取して、水分を確実に＜０．１％ｗ／ｗとした後、８５〜９０℃に加熱した。第一フラスコの内容物を、第二フラスコの内容物に、約２時間にわたって徐々に加えて、反応温度を約８５℃で維持した。反応混合物を、８５℃で１時間撹拌後、２０℃に冷却した。５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液（１．７５ｅｑ）を、１時間にわたって徐々に加え、その混合物を、５℃に冷却し、５℃で１時間撹拌後、濾過した。単離された固体を、逐次的に、水（２ｖｏｌｓ）で、次にメタノール（２ｖｏｌｓ）で洗浄した。真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、所望の生成物を固体として得た（補正収率７８〜８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.41 bs (1H), 9.24 s (1H), 7.87 s (1H), 7.39 - 7.41 m (5H), 5.22 s (2H), 2.31 s (3H)。
【０２０４】
５−メチルピラジン−２−アミン
【０２０５】
【化４４】
2012517991.tif 000046
【０２０６】
オーバーヘッドスターラー、冷却器、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、ベンジル（５−メチルピラジン−２−イル）カルバメート（１．０ｅｑ）、炭素上パラジウム触媒Ｅ１９６（乾燥基剤上３％ｗ／ｗパラジウム））、水酸化ナトリウム（０．０１ｅｑ）およびメタノール（５ｖｏｌｓ）を、窒素バッド下で加えた。その反応を、窒素下において加圧し且つ開放することによって脱気した後、水素を充填して大気圧とし、そして反応を、２０±５℃で少なくとも３時間撹拌した。活性炭（Norit ＳＸ Ultra）（５％ｗｔ充填量）を、フラスコに加え、その混合物を、２０±５℃で少なくとも３０分間撹拌後、０．４５ミクロンフィルターを介して濾過した。そのフィルターを、メタノール（１ｖｏｌ）ですすぎ洗浄後、母液を、６％酸素／９４％窒素の雰囲気下において１５℃で２４時間まで撹拌させ（或いは、１％酸素／９９％窒素の雰囲気を用いた）、次に、０．４５ミクロンフィルターを介して再濾過した。母液を、４５℃で真空蒸留して、１．５ｖｏｌｓの最終容量とした。トルエン（１．５ｖｏｌｓ）を加え、その混合物を、４５℃で真空蒸留して、１．５ｖｏｌｓの最終容量とした。この過程を、更にトルエン（０．５ｖｏｌｓ）で繰り返した後、得られた混合物を、５℃に冷却し、濾過した。固体を、トルエン（１ｖｏｌ）で洗浄した。固体を、トルエン（１ｖｏｌ）で洗浄した。真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、所望の生成物を、固体として得た（補正収率６５〜７８％）。
【０２０７】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド）（フォーム６として）の製造
Ａ
【０２０８】
【化４５】
2012517991.tif 000047
【０２０９】
温度計、冷却器、オーバーヘッドスターラーおよび窒素ラインを装着したフラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１．０ｅｑ）およびメチルイソブチルケトン（６．７ｖｏｌｓ）を、窒素雰囲気下で加えた。そのバッチを、６０℃に加熱し、別のフラスコ中に濾過した。その混合物を、４５℃に冷却後、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド）（フォーム６）（０．０７５％ｗ／ｗ）を播種した。その混合物を、４５℃で６時間保持した後、段階冷却プロフィールを行った。混合物を、４０℃に冷却し且つ６時間保持した後、３５℃に冷却し且つ６時間保持後、３０℃に冷却し且つ６時間保持後、２０℃に冷却し且つ６時間保持後、１０℃に冷却し且つ３時間保持した。次に、その混合物に、ｎ−ヘプタンを、１０℃で混合物を維持しながら２時間にわたって徐々に加え、添加後、その混合物を、１０℃で更に１時間保持した。次に、混合物を０℃に冷却し且つ６時間保持後、濾過した。固体を、０℃に予冷されたメチルイソブチルケトン／ｎ−ヘプタン混合物（９／１容量比）（２ｖｏｌｓ）で洗浄した。固体を、４０℃で、溶媒レベルが＜０．５％ｗ／ｗになるまで乾燥させた。真空オーブン中において４０℃で一晩乾燥後、標題化合物を、固体として得た（補正収率８５％）。
【０２１０】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド）（フォーム６として）の製造
Ｂ
粗製３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル-エトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、６．７ｒｅｌ ｖｏｌ．のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中に懸濁させた。その混合物を、７０℃に加熱して、固体を溶解させた。固体がいったん溶解したら、混合物を濾過して、Pures エンベロープを生じた。次に、その溶液を４５℃に冷却し、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル-エトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド）Form VIを播種し、４５℃で４時間保持した。次に、その混合物を、段階冷却プロフィールを用いて冷却した（４０℃に冷却し且つ４時間保持し、３５℃に冷却し且つ６時間保持し、３０℃に冷却し且つ６時間保持し、２０℃に冷却し且つ３時間保持し、１０℃に冷却し且つ３時間保持し、０℃に冷却し且つ３時間保持した）。次に、その混合物に、多数の温度サイクルを施して、結晶凝集物を分解した。その混合物を、０．５℃／分で０℃〜３０℃に加熱し、３０℃で２時間保持後、０．１℃／分で０℃に冷却し戻し且つ３時間保持した。この温度サイクルを、更に３回繰り返した。所望の物理的形態の形成を確かめる工程内調節後、混合物を濾過し、５０／５０ｖ／ｖのＭＩＢＫ／ｎ−ヘプタンで洗浄した。固体を、真空下において６０℃で、恒量に達するまで乾燥させた。収率＝７５〜８２％。
【０２１１】
或いは、結晶化は、上記のように行うことができるが、超音波プローブの助けによって、所望の粒子サイズに達した。湿潤磨砕を用いて、必要な粒子サイズ減少を行ってもよい。
【０２１２】
上記の方法における工程の配列は、異なった順序で行うことができる、例えば、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸を、５−メチルピラジン−２−アミンと反応させて、例えば、下記のように、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを生じることができるということは当業者に理解されるであろう。（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドへの変換は、ＷＯ２００７／００７０４１号に記載のように行うことができる。
【０２１３】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの合成
【０２１４】
【化４６】
2012517991.tif 000048
【０２１５】
清浄乾燥フラスコに、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０ｍｏｌ ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．０１ｅｑ）およびトルエン（１０Ｌ／ｋｇ）を加えた。塩化チオニル（１．５ｅｑ）を、一回で加え、反応を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターにおいて４０℃で蒸留して油状物とし、アセトニトリル（４Ｌ／ｋｇ）を加えた。
【０２１６】
第二の清浄乾燥フラスコに、５−メチルピラジン−２−アミン（１．０ｍｏｌ ｅｑ）、ピリジン（３．０ｍｏｌ ｅｑ）およびアセトニトリル（４Ｌ／ｋｇ）を加えた。酸塩化物溶液を、そのアミン溶液に、２２℃で３０分間にわたって加えた後、一晩撹拌させた。反応混合物を、ロータリーエバポレーターにおいて４０℃で蒸留して油状物とし、トルエン（４Ｌ／ｋｇ）を加えた。反応混合物を、ロータリーエバポレーターにおいて４０℃で蒸留して油状物とした後、トルエン（１０Ｌ／ｋｇ）を加え、次に水（４Ｌ／ｋｇ）および１．０Ｍ塩酸（４Ｌ／ｋｇ）を加えた。反応混合物を、２２℃で３０分間撹拌し、そこで、それは結晶化し、そしてトルエン（４Ｌ／ｋｇ）および水（４Ｌ／ｋｇ）を加えた。反応混合物を濾過し、そして逐次的に、水（２Ｌ／ｋｇ）で２回、次に、トルエン（２Ｌ／ｋｇ）で２回洗浄した。
【０２１７】
濾液を、２２℃で一晩撹拌し、そして更に結晶化を認めた。反応混合物を濾過した。固体を乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体として３５％収率で生じた。1H NMR δ (400 MHz DMSO) 10.86 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H), 9.25 - 9.24 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.53 - 6.52 (t, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (d, 3H)。
【０２１８】
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの合成
【０２１９】
【化４７】
2012517991.tif 000049
【０２２０】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０ｍｏｌ ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．１ｍｏｌ ｅｑ）およびトルエン（５Ｌ／ｋｇ）を、フラスコに加えた後、塩化チオニル（１．３５ｍｏｌ ｅｑ）を、反応混合物に２２℃で滴下した。反応混合物を、３５℃で２時間加熱後、４０℃で１．５時間加温した。反応混合物を、ロータリーエバポレーターにおいて４０℃で蒸留して油状物とした後、アセトニトリル（５Ｌ／ｋｇ）を、残留物に加えた。
【０２２１】
５−メチルピラジン−２−アミン（１．０ｍｏｌ ｅｑ）、ピリジン（３．０ｍｏｌ ｅｑ）およびアセトニトリル（５Ｌ／ｋｇ）を、第二のフラスコに加え、この溶液を、５℃に冷却した。酸塩化物溶液を、そのアミン溶液に、１時間にわたって加えて、反応温度を＜１０℃で維持した。次に、その混合物を一晩撹拌し、２２℃まで加温した。反応混合物を、飽和塩化ナトリウム溶液の添加によってクエンチ後、得られたブライン層を分離除去し、そして有機層を、ロータリーエバポレーターにおいて４０℃で蒸留して油状物とした後、トルエン（７．５Ｌ／ｋｇ）および水（２．５Ｌ／ｋｇ）を加えた。反応混合物を、５℃に冷却し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム（１．０ｅｑ）を滴下した。その溶液を、５℃で１時間撹拌し、有機層を分離除去した。２Ｍ塩酸を、５℃で、ｐＨ４．３に達するまで滴下した。反応混合物を濾過し、水（４Ｌ／ｋｇ）で２回洗浄後、真空オーブン中において４０℃で、恒量に達するまで乾燥させた。固体を乾燥させて、標題化合物を黄褐色固体として、検定用補正収率６１．５％で得た。1H NMR δ (400 MHz DMSO) 10.86 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H), 9.25 - 9.24 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.53 - 6.52 (t, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.24 - 1.22 (d, 3H)。
【国際調査報告】
2012517991.tif 000060
2012517991.tif 000061
2012517991.tif 000062
2012517991.tif 000063
2012517991.tif 000064