(57)【要約】  ＣＡ−ＩＸタンパク質を認識し、それに結合する化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶを有する。該化合物は、放射線撮像又は治療用途用の放射性元素を含んでもよい。したがって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物のうちの１つ以上で、薬学的組成物を調製してもよい。2012511024.tif 000140【選択図】図１
2012511024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和化合物。
【化１】
2012511024.tif 000113
（式中、
Ｗは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又はＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−であり、
Ｖは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−であり、
ＮＲａＲｂは、下式のいずれかのキレート基であり、
【化２】
2012511024.tif 000114
【化３】
2012511024.tif 000115
Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、
Ｒｘ及びＲｙは、独立に、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルであり、
Ｒｖは、アルキルであり、
ｍは、０〜１５の整数であり、
ｎは、０〜１５の整数であり、
ただし、Ｗ及びＶが両方ともＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−になり得ず、前記化合物が、２，２’−（２，２’−（８−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）オクチルアザンジイル）−ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸、２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェニルアザンジイル）−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸、又は２，２’−（２，２’−（５−（４−スルファモイルベンザミド）ペンチルアザンジイル）−ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸ではない。）
【請求項２】
ＮＲａＲｂが、下式のいずれかのキレート基である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2012511024.tif 000116
【請求項３】
Ｒｖが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｔが、それぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが０又は１であり、ｎが０〜８の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下式の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2012511024.tif 000117
【請求項７】
ＮＲａＲｂが下式である、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2012511024.tif 000118
【請求項８】
ＮＲａＲｂが下式である、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2012511024.tif 000119
【請求項９】
請求項１に記載の前記化合物並びにＲｅ、Ｔｃ、Ｙ、Ｌｕ、Ｇａ及びＩｎからなる群から選択される金属を含む錯体。
【請求項１０】
前記金属が、放射性核種である、請求項９に記載の錯体。
【請求項１１】
前記金属が、テクネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６ｍ、又はレニウム−１８８ｍである、請求項１０に記載の錯体。
【請求項１２】
ＮＲａＲｂが下式であり、
【化８】
2012511024.tif 000120
前記金属が、Ｙ、Ｇａ、Ｌｕ及びＩｎからなる群から選択される、
請求項９に記載の錯体。
【請求項１３】
ＮＲａＲｂが下式である、請求項９に記載の錯体。
【化９】
2012511024.tif 000121
【請求項１４】
下式からなる群
【化１０】
2012511024.tif 000122
又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物から選択され、
Ｍが金属である、
請求項９に記載の錯体。
【請求項１５】
Ｍが、テクネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６ｍ、又はレニウム−１８８ｍである、請求項１４に記載の錯体。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和化合物。
【化１１】
2012511024.tif 000123
（式中、
Ｌは下式のいずれかのＮＲａＲｂキレート基、
【化１２】
2012511024.tif 000124
【化１３】
2012511024.tif 000125
又は下式の基であり、
【化１４】
2012511024.tif 000126
Ｗ及びＸは、独立に、Ｏ又はＳであり、
ｐは、０〜５の整数であり、
ｑは、０〜８の整数であり、
Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、
Ｒｘ及びＲｙは、独立に、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルであり、
Ｒｖは、アルキルである。）
【請求項１７】
Ｌが、前記ＮＲａＲｂキレート基、及び金属である、請求項１６の前記化合物を含む錯体。
【請求項１８】
式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和化合物。
【化１５】
2012511024.tif 000127
（式中、
Ｊは、アリールであり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｌａは、下式のいずれかのＮＲａＲｂキレート基、
【化１６】
2012511024.tif 000128
【化１７】
2012511024.tif 000129
又は下式のいずれかの基であり、
【化１８】
2012511024.tif 000130
ｄは、０〜５の整数であり、
ｅは、０〜８の整数であり、
Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、
Ｒｘ及びＲｙは、独立に、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルであり、
Ｒｖはアルキルである。）
【請求項１９】
Ｌが、前記ＮＲａＲｂキレート基、及び金属である、請求項１８の前記化合物を含む錯体。
【請求項２０】
式ＩＶの化合物。
【化１９】
2012511024.tif 000131
（式中、
ＮＲａＲｂは、下式のいずれかのキレート基であり、
【化２０】
2012511024.tif 000132
【化２１】
2012511024.tif 000133
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ａは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｘ−であり、
ｘは、０〜３の整数であり、
ｙは、０〜３の整数であり、
ｒは、０〜５の整数であり、
ｓは、０〜１０の整数であり、
Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、
Ｒｘ及びＲｙは、独立に、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルであり、
Ｒｖは、アルキルである。）
【請求項２１】
ｒが、０、１又は２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｓが、０、５又は１０である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
ＮＲａＲｂが下式である、請求項２０に記載の化合物。
【化２２】
2012511024.tif 000134
【請求項２４】
ＮＲａＲｂが下式である、請求項２０に記載の化合物。
【化２３】
2012511024.tif 000135
【請求項２５】
ＮＲａＲｂが下式である、請求項２０に記載の化合物。
【化２４】
2012511024.tif 000136
【請求項２６】
請求項２０の前記化合物並びにＲｅ、Ｔｃ、Ｙ、Ｌｕ、Ｇａ及びＩｎからなる群から選択される金属を含む錯体。
【請求項２７】
前記金属が放射性核種である、請求項２６に記載の錯体。
【請求項２８】
前記金属が、テクネチウム−９９ｍ、レニウム−１８６ｍ、又はレニウム−１８８ｍである、請求項２７に記載の錯体。
【請求項２９】
ＮＲａＲｂが下式であり、
【化２５】
2012511024.tif 000137
前記金属が、Ｙ、Ｇａ、Ｌｕ又はＩｎである、
請求項２６に記載の錯体。
【請求項３０】
ＮＲａＲｂが下式である、請求項２６に記載の錯体。
【化２６】
2012511024.tif 000138
【請求項３１】
ＮＲａＲｂが下式である、請求項２６に記載の錯体。
【化２７】
2012511024.tif 000139
【請求項３２】
Ｒｖが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒｔが、それぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１、２０、２１、２２のいずれか１つに記載の前記化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物、及び薬学的に許容可能な補形剤を含む薬学的処方物。
【請求項３５】
患者内の部位を撮像する方法であって、
診断上有効な量の請求項１、２０、２１、２２のいずれか１つの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物を患者に投与するステップと、
前記患者の前記部位の像を得るステップと
を含む方法。
【請求項３６】
請求項９、１７、１９、２６のいずれか１つに記載の前記錯体、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物、及び薬学的に許容可能な補形剤を含む薬学的処方物。
【請求項３７】
患者内の部位を撮像する方法であって、
診断上有効な量の請求項９、１７、１９、２６のいずれか１つの錯体、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物を患者に投与するステップと、
前記患者の前記部位の像を得るステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年１２月５日出願の米国仮特許出願第６１／１２０，２２６号及び２００９年５月２１日出願の第６１／１８０，３４１号に対する優先権を主張し、これらは両方とも、いかなる意味においても参照により全体を本明細書に組み込むものとする。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、概して、放射性医薬品の分野に関し、トレーサ、撮像剤として核医学に、及び様々な疾患状態の治療のためにそれらを使用することに関する。腫瘍は、その悪性表現型を伴う独特のタンパク質を発現するか、又は正常な成分のタンパク質を正常な細胞より多数、過剰発現することがあることが知られている。腫瘍細胞の表面に独特のタンパク質が発現すると、腫瘍の表現型アイデンティティ及び生化学的組成及び活性を探索することによって疾患を診断し、特徴付ける機会が提供される。特定の癌細胞の表面タンパク質に選択的に結合する放射性分子は、非侵襲的状態で腫瘍を撮像し、治療するための魅力的な経路を提供する。特に、本発明の発明者らは、往々にして多くの癌細胞に過剰発現するＣＡ−ＩＸタンパク質に対する放射性標識付き配位子が、癌細胞を非侵襲的に撮像するため及び選択的に標的にするための魅力的な経路を提供することを発見した。
【０００３】
炭酸脱水酵素（ＣＡ）は、水の存在下で二酸化炭素を重炭酸塩及び陽子に急速転化する触媒作用を有する酵素ファミリーである。したがって、炭酸脱水酵素は、血液及び組織内で酸塩基平衡（ｐＨ）を維持するのに重要な役割を果たし、組織から二酸化炭素を運び出すのにも役割を果たす。ＣＡは亜鉛金属酵素であり、活性部位の亜鉛が３つのヒスチジン側鎖のイミダゾール残留物に配位結合されている。
【０００４】
炭酸脱水酵素ファミリーには少なくとも１６のイソ酵素がある。特異的イソ酵素は、細胞質ゾル内にて、膜に固定されて、ミトコンドリア内にて、又は細胞から分泌されて、見られる。十分に研究され、構造的に発現するイソ酵素、すなわち、炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ−ＩＩ）が、大部分の細胞タイプの細胞質ゾル内に見られ、細胞内ｐＨの調整を担う主なイソ型である。
【０００５】
ＣＡ−ＩＸは、触媒領域が細胞外空間にある酵素の膜固定イソ型である。これは組織分布が限定され、主に胃腸管内に低レベルで見られる。ＣＡ−ＩＸの発現はＨＩＦ−１αの制御下にあり、このイソ酵素は、in vitro及びin vivoの両方で低酸素に曝露した腫瘍細胞内に高度に発現する。頚部、卵巣、腎臓、食道、肺、胸部及び脳の癌腫内で、増加したＣＡ−ＩＸの発現が検出されている。ＣＡ−ＩＸの活性の結果として細胞外ｐＨが低下し、腫瘍化、染色体再配列、細胞外基質の分解、移動及び侵入、成長因子の誘導、タンパク質分解酵素の活性化、及び化学療法抵抗性につながる。したがって、ＣＡ−ＩＸの細胞レベルと腫瘍進行には相関があり得る。ＣＡ−ＩＸタンパク質に関する放射性医薬品は、このように癌の非侵襲的治療に新たな道を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
撮像又は治療の目的で、放射性医薬品で癌細胞を選択的に標的とすることは難問である。Ｇａ−６７、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉ−１２３及びＩ−１３１を含め、様々な放射性核種が放射線撮像に有用であることが知られている。医療用撮像に好ましい放射性同位元素はＴｃ−９９ｍである。何故なら、これは、半減期が短く（６時間）、比較的低コストで容易に入手可能であり、１４０ｋｅＶのガンマ光子を放出するからである。さらに、水と空気安定性Ｔｃ（Ｉ）複合体［９９ｍＴｃ（ＯＨ２）３（ＣＯ）３］＋錯体のようなＴｃ−９９ｍ錯体は、１気圧の一酸化炭素（ＣＯ）にて食塩水中で容易に調製することができる。したがって、９９ｍＴｃ又は１８６／１８８Ｒｅ配位錯体に共有結合された特定の受容体ホーニング生物活性分子を含む二官能分子は、癌細胞の選択的な撮像及び標的設定に新規のシステムを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、式Ｉの化合物を提供する。
【化１】
2012511024.tif 000003
式中、Ｗは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−であり、Ｖは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−であり、ＮＲａＲｂは、下式のいずれかのキレート基である。
【化２】
2012511024.tif 000004
【化３】
2012511024.tif 000005
式中、Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、Ｒｖはアルキルであり、Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルからなる群から選択され、ｍは０〜１５の整数であり、ｎは０〜１５の整数であるが、ただしＷ及びＶは、両方ともＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−にはなり得ない。幾つかの実施形態では、Ｒｖは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｖはメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｘは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｙは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｔはそれぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、ＲｔはＨである。幾つかの実施形態では、ｍは０又は１であり、ｎは０〜８の整数である。幾つかの実施形態では、Ｗは−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−である。
【０００８】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のいずれかのキレート基である。
【化４】
2012511024.tif 000006
【０００９】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化５】
2012511024.tif 000007
【００１０】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化６】
2012511024.tif 000008
しかし、ＮＲａＲｂがビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル）二酢酸（上式）である場合、式Ｉは以下の化合物を含まない。すなわち、２，２’−（２，２’−（８−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）オクチルアザンジイル）−ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸、２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェニルアザンジイル）−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸、又は２，２’−（２，２’−（５−（４−スルファモイルベンザミド）ペンチルアザンジイル）−ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸を含まない。
【００１１】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化７】
2012511024.tif 000009
【００１２】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の構造を有する。
【化８】
2012511024.tif 000010
【００１３】
別の態様では、式ＩＩの化合物を提供する。
【化９】
2012511024.tif 000011
式中、Ｌは、式Ｉの化合物で定義されたようなＮＲａＲｂキレート基、又は下式の基であり、
【化１０】
2012511024.tif 000012
Ｗ及びＸは独立に、Ｏ又はＳであり、ｐは０〜５の整数であり、ｑは０〜８の整数であり、Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、Ｒｖはアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒｖは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｖはメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｔは、それぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、ＲｔはＨである。
【００１４】
式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｌは下式の基である。
【化１１】
2012511024.tif 000013
式中、ヨウ素はＩ−１２３又はＩ−１３３である。他の実施形態では、Ｌは下式の基である。
【化１２】
2012511024.tif 000014
幾つかのこのような実施形態では、ヨウ素はＩ−１２３又はＩ−１３３である。
【００１５】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化１３】
2012511024.tif 000015
【００１６】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化１４】
2012511024.tif 000016
【００１７】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化１５】
2012511024.tif 000017
【００１８】
別の態様では、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【化１６】
2012511024.tif 000018
式中、Ｊはアリールであり、ＺはＯ又はＳであり、Ｌａは式ＩのそれによるＮＲａＲｂキレート基又は下式のいずれかの基であり、
【化１７】
2012511024.tif 000019
ｄは０〜５の整数であり、ｅは０〜８の整数であり、Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、Ｒｖはアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｊはフェニル、ナフチル又はアントラセンである。幾つかの実施形態では、Ｊは一置換又は二置換フェニル基である。幾つかのこのような実施形態では、フェニルは、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２又はＮＲｃＲｄで一置換され、式中、Ｒｃ及びＲｄは、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリールである。他のこのような実施形態では、Ｊは二置換され、第１の置換基はＩ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２又は−ＮＲｃＲｄであり、式中、Ｒｃ及びＲｄは独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリールであり、第２の置換基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＯＨ、−ＳＨ又はハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒｖは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｖはメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｔはそれぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、ＲｔはＨである。
【００１９】
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｌａは下式である。
【化１８】
2012511024.tif 000020
【００２０】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化１９】
2012511024.tif 000021
【００２１】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化２０】
2012511024.tif 000022
【００２２】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化２１】
2012511024.tif 000023
【００２３】
幾つかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物を含む錯体が提供され、ＬａはＮＲａＲｂキレート基であり、化合物は金属で錯化される。
【００２４】
別の態様では、式ＩＶの化合物を提供する。
【化２２】
2012511024.tif 000024
式中、ＮＲａＲｂは式Ｉのそれによるキレート基であり、ＹはＯ又はＳであり、Ａは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｘ−であり、ｘは０〜３の整数であり、ｙは０〜３の整数であり、ｒは０〜５の整数であり、ｓは０〜１０の整数であり、Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、Ｒｖはアルキルである。幾つかの実施形態では、ｒは０、１又は２である。幾つかの実施形態では、ｓは０、５又は１０である。幾つかの実施形態では、Ｒｖは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｖはメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｔはそれぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。幾つかの実施形態では、ＲｔはＨである。
【００２５】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化２３】
2012511024.tif 000025
【００２６】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化２４】
2012511024.tif 000026
【００２７】
幾つかの実施形態では、ＮＲａＲｂは下式のキレート基である。
【化２５】
2012511024.tif 000027
【００２８】
別の態様では、ＮＲａＲｂキレート基及び金属を含有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の錯体を提供する。幾つかの実施形態では、金属は、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｙ、Ｌｕ、Ｇａ又はＩｎである。幾つかの実施形態では、金属は放射性核種である。幾つかの実施形態では、金属は、テクネチウム−９９ｍ又はレニウム−１８６ｍ及び／又はレニウム−１８８ｍである。
【００２９】
別の態様では、錯体は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を含み、化合物は、下式のＮＲａＲｂキレート基、
【化２６】
2012511024.tif 000028
及びＹ、Ｇａ、Ｌｕ及びＩｎからなる群から選択される金属を含む。
【００３０】
別の態様では、錯体は、金属及び式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を含み、化合物は、下式のＮＲａＲｂキレート基を含む。
【化２７】
2012511024.tif 000029
【００３１】
別の態様では、錯体は、金属及び式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を含み、化合物は、下式のＮＲａＲｂキレート基を含む。
【化２８】
2012511024.tif 000030
【００３２】
別の態様では、下式、
【化２９】
2012511024.tif 000031
【化３０】
2012511024.tif 000032
又は薬学的に許容可能な塩及びその溶媒和化合物である錯体が提供され、ＭはＴｃ又はＲｅである。
【００３３】
別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶのいずれか１つの化合物、薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和化合物、及び薬学的に許容可能な補形剤を含む薬学的処方物が提供され、化合物は放射性核種を含む。幾つかの実施形態では、放射性核種はヨウ素である。他の実施形態では、放射性核種は金属である。幾つかの実施形態では、金属はＲｅ、Ｔｃ、Ｙ、Ｌｕ、Ｇａ又はＩｎである。
【００３４】
別の態様では、患者の部位を撮像する方法で、診断上有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶのいずれか１つの化合物、薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和化合物を患者に投与するステップと、患者の部位の像を入手するステップとを含む方法が提供され、化合物は放射性核種を含む。幾つかの実施形態では、放射性核種はヨウ素である。他の実施形態では、放射性核種は金属である。幾つかの実施形態では、金属はＲｅ、Ｔｃ、Ｙ、Ｌｕ、Ｇａ又はＩｎである。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】実施例８の化合物の９９ｍＴｃ類似体のＨｅＬａ異種移植マウスにおける生体組織内分布を％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）で表したグラフである。
【図２】実施例１、３、７及び８の９９ｍＴｃ類似体のＨｅＬａ異種移植マウスにおける生体組織内分布を比較し、％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）で表したグラフである。
【図３】ＨｅＬａ異種移植マウスにおける実施例７の化合物の９９ｍＴｃ錯体の組織分布を％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）で表したグラフである。
【図４】ＨｅＬａ異種移植マウスにおける実施例３の化合物の９９ｍＴｃ錯体の組織分布を％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）で表したグラフである。
【図５】ＨｅＬａ、ＳＫＲＣ５２及びＳＫＲＣ５９異種移植マウスにおける実施例１の化合物の９９ｍＴｃ類似体、及びＨｅＬａ異種移植マウスにおける実施例７及び１０の化合物の組織分布を％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）で表したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
放射性医薬品には２つのカテゴリがある。すなわち、（ｉ）血流又は灌流によって厳密に測定され、糸球体濾過、食菌作用、肝細胞クリアランス及び骨吸収のような高容量の構造を標的とする生物学的分布があるもの、及び（ｉｉ）低容量の部位である特異的な酵素又は受容体の結合相互作用によって決定される分布があるものである。本発明の放射性医薬品は第２のカテゴリに属し、放射性核種の配位錯体を、特定のタンパク質又は関連する受容体に選択的な生物学的に活性の分子に結合させることによって合成される。
【００３７】
様々な生物学的に活性の分子（ＢＡＭ）を使用することができるが、ｃは、抗体又はタンパク質に対する利点を有する。例えば、小分子及び小さいペプチドの方が、拡散が向上し、血液クリアランスが速く、背景放射が少ない。これらの担体によって、スループットが大きい方法で類似体を容易に合成することができる。また、小さいペプチドを、安定性が向上し、標的酵素又は受容体に対する親和性が改善されたペプチド模倣体又は小分子類似体に容易に変換することができる。
【００３８】
したがって一態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の合成を提供する。幾つかの実施形態では、化合物は、放射線撮像に化合物を使用するために活用できる放射性元素を含む。幾つかの実施形態では、放射性元素は、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｙ、Ｌｕ又はＩという不安定な同位元素のうちのの１つである。放射性化合物も、癌細胞の治療及び撮像に放射線医薬品として使用することができる。特に、頚部、脳、腎臓、卵巣、胸部、肺及び食道の癌腫を標的にするために化合物を使用することができる。
【化３１】
2012511024.tif 000033
【００３９】
定義
便宜上、本明細書及び添付の特許請求の範囲内で使用する特定の用語をここに集めた。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「約」は当業者に理解され、それが使用する文脈に応じて多少変動する。それが使用されている文脈から当業者に明白でない用語の使用がある場合、「約」は特定の用語の±１０％までを意味する。
【００４１】
本明細書で例示的に記載される実施形態は、本明細書で個別に開示されていない任意の１つ又は複数の要素、１つ又は複数の制限がない状態で適切に実践することができる。したがって、例えば「含む」、「備える」、「含有する」などの用語は、広義に制限なしに読まれるものとする。また、本明細書で使用される用語及び表現は、制限するためではなく説明の意味で使用されており、そのような用語及び表現を使用する際には、図示及び記載された特徴又はその一部のいかなる均等物も排除するものではなく、特許請求の範囲にある技術の範囲内で様々な変化が可能であることを理解されたい。また、「基本的に、〜で構成される」という句は、特許請求の範囲にある技術の基本的及び新規の特徴に具体的に影響しない、個別に列挙された要素、及び追加の要素を含むものと理解されたい。「〜のみで構成される」という句は、指定されていないいかなる要素も除外する。
【００４２】
要素を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語を使用し、同様のことに言及するのは、本明細書に別段の指定がない限り、又は文脈と明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方を含むものと解釈すべきである。
【００４３】
本明細書で使用する「親油基」及び「親油性部分」という用語は、極性又は水性環境に対して非極性又は非水性環境により大きい親和性を有する基、部分又は置換基を指す。例えばＭｅｒｒｉａｍ  Ｗｅｂｓｔｅｒのオンライン辞書は、「親油性」を「（脂肪としての）脂質に対して親和性を有する」と定義している。例示的な親油性部分は、脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、芳香族炭化水素基、及び長鎖アシル基を含み、これはすべて、成分炭素の数が増加するにつれて親油性が増大する。一般的に、特定の化合物に親油性部分を添加すると、標準的なオクタノール／水分配係数決定プロトコルにおいて、オクタノールに対する化合物の親和性が増大し、このプロトコルを使用して、化合物の相対的な疎水性（親油性）及び親水性を測定することができる。
【００４４】
「ルイス塩基」及び「ルイス塩基の」という用語は、特定の反応状態で一対の電子を供与することができる化学的部分を指す。ルイス塩基を、ルイス塩基及び金属イオンのアイデンティティに応じて、特定の錯体内で１つの電子を供与するものと特徴付けることが可能なこともあるが、大部分の趣旨では、ルイス塩基を２つの電子の供与体と理解するのが最善である。ルイス塩基部分の例は、アルコール、チオール及びアミンのような無電荷化合物、及びアルコキシド、チオレート、カルボニオン、及び様々な他の有機陰イオンのような荷電部分を含む。特定の例では、ルイス塩基は酸化物（Ｏ２−）のような１つの原子で構成することができる。それほど一般的ではない特定の状況では、ルイス塩基又は配位子は正の荷電状態であってもよい。ルイス塩基は、金属イオンと配位結合されると、配位子と呼ばれることが多い。
【００４５】
「配位子」という用語は、何らかの方法で別の種と相互作用する種を指す。一例では、配位子は、ルイス酸と配位結合を形成することができるルイス塩基とすることができる。他の例では、配位子は、金属イオンと配位結合を形成する種であり、往々にして有機体である。配位子は、配位結合して金属イオンになると、当業者に周知の様々な結合モードを有することができ、それは例えば末端（すなわち、１つの金属イオンに結合する）及び架橋（すなわち、ルイス塩基の１つの原子が複数の金属イオンと結合する）を含む。
【００４６】
「キレート剤」という用語は、当該技術分野において理解されるように、金属イオンへの供与に使用可能な２つ以上の非共有電子対を有する分子を指し、往々にして有機分子であり、往々にしてルイス塩基である。金属イオンは通常、２つ以上の電子対によってキレート剤に配位結合する。「二座キレート剤」、「三座キレート剤」及び「四座キレート剤」という用語は、キレート剤によって配位結合した金属イオンに同時に供与するためにすぐ使用可能なそれぞれ２つ、３つ、及び４つの電子対を有するキレート剤を指す。通常、キレート剤の電子対は、１つの金属イオンとの配位結合を形成するが、特定の例では、キレート剤は、複数の金属イオンと配位結合を形成することができ、様々な結合モードが可能である。
【００４７】
「配位結合」という用語は、複数の電子対がある１つの供与体が１つの金属イオンと配位結合する（「配位結合される」）相互作用である。
【００４８】
「錯体」という用語は、それぞれが別々に存在することができる１つ又は複数の電子が少ない分子とともに、これも別々に存在することができる１つ又は複数の電子が多い、及び電子が少ない分子又は原子が結合することによって形成された化合物を指す。
【００４９】
本明細書で使用する「治療的に有効な量」という句は、任意の治療に適用可能な妥当なベネフィット／リスクの比率で、動物の細胞の少なくとも部分集団に何らかの所望の治療効果を生じるために有効である、化合物、材料、又は化合物を含む組成物の量を意味する。
【００５０】
本明細書で使用する「治療する」又は「治療」という用語は、診断、予防、治療及び治癒も含むものとする。この治療を受ける患者は、これを必要としている任意の動物であり、霊長類、特に人間、及びウマ、ウシ、ブタ及びヒツジのような他の哺乳動物、及び一般に家禽及び愛玩動物を含む。
【００５１】
「薬学的に許容可能」という句は、本明細書では、健全な薬学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスクの比率に対応した過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症がない状態で、人間及び動物の組織との接触状態で使用するのに適切な化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために使用される。
【００５２】
本明細書で使用する「薬学的に許容可能な担体」という句は、対象化合物を１つの器官又は体の一部から別の器官又は体の一部へと運ぶ又は輸送することに係わる液体又は固体充填剤、希釈剤、補形剤、又は溶媒封入材料のような薬学的に許容可能な材料、組成物又は賦形剤を意味する。各担体は、組成物の他の成分と適合性であり、患者にとって有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として働くことができる材料の幾つかの例は、（１）乳糖、ブドウ糖及び蔗糖のような糖類、（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、（４）粉末状トラガカントゴム、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）滑石、（８）カカオ脂及び座剤ワックスのような補形剤、（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような油、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱性物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物、及び（２２）薬学的な処方に使用されるその他の無毒性で適合性の物質を含む。
【００５３】
本明細書で使用する「非経口投与」及び「非経口投与した」という句は、経腸及び局所投与以外で通常は注射による投与モードを意味し、静脈内、筋内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、脊椎内及び胸骨内注射及び注入などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使用する「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」及び「末梢投与する」という句は、患者の器官系に入り、したがって代謝及び他の同様のプロセスの支配下にあるように、中枢神経系への直接投与以外に、化合物、薬剤又は他の材料を投与することを意味し、例えば皮下投与である。
【００５５】
「アミノ酸」という用語は、アミノ酸類似体及び誘導体など、アミノ官能基及び酸官能基の両方を含む天然であれ、合成であれ、すべての化合物を指す。
【００５６】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子はホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンを含む。
【００５７】
通常、「置換」は、以下で定義されるように（例えばアルキル基）、自身に含有される水素原子への１つ又は複数の結合が非水素又は非炭素原子への結合に取って代わられるアルキル又はアルケニル基を指す。置換基は、炭素又は水素原子への１つ又は複数の結合が、ヘテロ原子への二重結合又は三重結合を含む１つ又は複数の結合によって取って代わられる基も含む。したがって、置換基は他に指定されていない限り、１つ又は複数の置換基で置換される。幾つかの実施形態では、置換基は１、２、３、４、５又は６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）；水酸基；アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ酸化物；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）などが挙げられる。
【００５８】
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、代表的には１〜１０個の炭素、幾つかの実施形態では１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状のアルキル基を含む。直鎖状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基のような基が挙げられる。分岐状のアルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は置換していても又は置換していなくてもよい。炭素の数が他で指定されていない限り、「低級アルキル」とは以上で定義した通りであるが、その主鎖構造に１〜約１０個の炭素、或いは１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
【００５９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有するアルキル基を指し、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は−ＯＨ基と置換される。ヒドロキシアルキル基の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及びその分枝型が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「アミノアルキル」という用語は、示された数の炭素原子を有するアルキル基を指し、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上は−ＮＲ１Ｒ２基と置換され、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、非置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換アリール、及び−ハロ、非置換アルコキシ、チオール及びＣＮから選択される１個〜３個の置換基で置換されたアリールを指す。Ｒ１及びＲ２が同じ窒素原子に結合した場合、これは、窒素原子と組み合わせて５−、６−又は７−員環を形成することができる。アミノアルキル基の非制限的な例としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２及びその分枝型が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の１つ又は複数のメチレンがＣ（Ｏ）基と置換した−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）基を指す。代表的な例としては、アセチル、プロピオニル、及びＣＨ３（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「環式アルキル」又は「シクロアルキル」という用語は、３〜１４個の炭素原子があり、環ヘテロ原子がなく、縮合及び橋かけ環構造を含む１つの環又は複数の環を有する飽和状又は部分飽和状の非芳香族環式アルキル基を指す。シクロアルキル基は置換していても又は置換していなくてもよい。シクロアルキル又は環式アルキル基は、環に３〜１４個の炭素原子、又は幾つかの実施形態では３〜１２個、３〜１０個、３〜８個、又は３〜４、５、６又は７個の炭素原子を有する１環、２環、又は３環アルキル基を含む。例示的な１環シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。２環系及び３環系としては、これらに限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンタイル、デカリニルなどの橋かけシクロアルキル基及び縮合環の両方が挙げられる。
【００６３】
アルケニル基は、以上で定義したような直鎖状及び分岐状及びシクロアルキル基を含むが、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在する。したがって、アルケニル基は、幾つかの実施形態では２〜約１２個の炭素原子、他の実施形態では２〜１０個の炭素原子、及び他の実施形態では２〜８個の炭素原子を有する。その例としては、ビニル、アリール、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換していても又は置換していなくてもよい。代表的な置換アルケニル基としては、一置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような置換基で一置換、二置換又は三置換されるが、これらに限定されない。
【００６４】
アルキニル基は、直鎖状及び分岐鎖状及び以上で定義したようなシクロアルキル基を含むが、ただし２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重結合が存在する。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン及び４−オクチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は置換していなくてもよく、又は任意選択で以下で述べるような１つ又は複数の置換基で置換していてもよい。
【００６５】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。アリール基は１環、２環及び多環式環系を含む。したがってアリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６から１４個の炭素、及び他の実施形態では６〜１２個、さらには６〜１０個の炭素原子を含有する。アリール基は置換及び非置換アリール基の両方を含む。置換アリール基は一置換又は複数回置換することができる。例えば、一置換アリール基としては、以上で列挙したような置換基で置換することができる２−、３−、４−、５−又は６−置換フェニル又はナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
アラルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が以上で定義したようなアリール基との結合で置換される、以上で定義したようなアルキル基である。幾つかの実施形態では、アラルキル基は７〜２０個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子又は７〜１０個の炭素原子を含む。
【００６７】
複素環基は、３個以上の環員を含有し、そのうち１個以上がＮ、Ｏ及びＳ（これに限定されない）のようなヘテロ原子である非芳香族環化合物を含むことを指す。幾つかの実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜２０個の環員を含み、他のこのような基は３〜６個、３〜１０個、３〜１２個、又は３〜１５個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えばイミダゾリル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル基のような不飽和、部分飽和、及び飽和環式構造を包含する。ヘテロシクリル基は置換していても又は置換していなくてもよい。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は置換していても又は置換していなくてもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基としては、１置換又は複数回置換することができ、以上で列挙したような様々な置換基で２、３、４、５又は６置換される、又は置換されないピリジル又はモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含有し、そのうち１個以上が、これらに限定されないが、Ｎ、Ｏ、及びＳのようなヘテロ原子である、芳香族環式化合物である。ヘテロアリール基は置換していても又は置換していなくてもよい。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル（アザベンゾイミダゾリル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジル、イソチアゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基のような基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
アルコキシ基は、水素原子との結合が以上で定義したような置換又は非置換アルキル基の炭素原子との結合に置き換えられた水酸基（−ＯＨ）である。直鎖状のアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。分岐状のアルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は置換していても又は置換していなくてもよい。代表的な置換アルコキシ基は、以上に列挙したような置換基で１回又は複数回置換することができる。
【００７０】
「ポリシクリル」又は「多環基」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば環は「縮合環」である。隣接していない原子を通して結合された環は「橋かけ」環と呼ばれる。多環の環はそれぞれ、上述したような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、水酸基、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換することができる。
【００７１】
「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素である芳香族又は非芳香族環を指す。
【００７２】
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を指し、「ハロゲン」という用語は当技術分野で認識され、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指し、「スルフヒドリル」という用語は当技術分野で認識され、−ＳＨを指し、「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は当技術分野で認識され、−ＳＯ２−を指す。「ハライド」は、ハロゲンの対応する陰イオンを示し、「擬ハライド」は、Ｃｏｔｔｏｎ及びＷｉｌｋｉｎｓｏｎによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」の５６０ページで記載された定義を有する。
【００７３】
「アミン又はアミノ」という用語は、−ＮＲｃＲｄ基を指し、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基を指す。Ｒｃ及びＲｄが同じ窒素原子に結合している場合、これは、窒素原子と組み合わされて５−、６−又は７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲｃＲｄは、１−ピロリジニル、ピリジニル又は４−モルホリニル環を含むものとする。
【００７４】
「アミド」という用語は、当技術分野でアミノ置換カルボニルと認識され、一般式Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ基によって表すことができる部分を含み、式中、Ｒｃ及びＲｄは、以上で定義した通りである。幾つかの実施形態によれば、アミドは、不安定になり得るイミドを含まない。
【００７５】
「カルボキシ」及び「カルボン酸塩」という用語は、以下のいずれかの一般式で表すことができるような部分を含む。
【化３２】
2012511024.tif 000034
式中、Ｅは結合であるか、又はＯ又はＳを表し、Ｒｆ及びＲｆ’は、個々にＨ、アルキル、アルケニル、アリール又は薬学的に許容可能な塩である。ＥがＯでありＲｆが以上で定義された通りである場合、この部分は本明細書ではカルボキシル基と呼び、特にＲｆが水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。一般的に、明示された酸素が硫黄と置換された場合、式は「チオカルボニル」基を表す。
【００７６】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、以上で定義したように、自身に結合した酸素ラジカルを有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。「エーテル」は酸素によって共有結合された２個の炭化水素である。「エーテル」は、複数のエーテル基又は結合を所与の基内で表すことができるポリエーテルも含む。「エーテル」は、環状エーテル及びクラウンエーテルも含み、エーテル結合は環式基内にある。
【００７７】
「スルホン酸塩」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｇで表すことができる部分を指し、Ｒｇは、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。「硫酸塩」という用語は、一般式−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｇで表すことができる部分を含み、式中、Ｒｇは、以上で定義した通りである。「スルホンアミド」という用語は、一般式−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲｆ’で表すことができる部分を含み、式中、Ｒｆ及びＲｆ’は、以上で定義した通りである。「スルファミド」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆで表すことができる部分を指し、Ｒｅ及びＲｆは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリールである。「スルホニル」という用語は、一般式−Ｓ（Ｏ）２Ｒｈで表すことができる部分を指し、Ｒｈは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールのうちの１つである。
【００７８】
各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎなどの定義は、任意の構造で２回以上出現した場合、同じ構造の他の場所におけるその定義とは無関係であるものとする。
【００７９】
トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリルという用語は、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートという用語は当技術分野で認識され、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、ｐ−トルエンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、及びノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基及び該基を含有する分子を指す。略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当業者の有機化学者が使用する略語のさらに包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号にあり、このリストは通常、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと題した表で表される。
【００８０】
組成物に含有される特定の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性形態で存在することができる。また、化合物は光学活性でもよい。また、化合物は、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、及び他のその混合物も含むことができる。追加の非対称炭素原子がアリール基のような置換基内に存在することができる。例えば化合物の特定の鏡像体が望ましい場合、これは不斉合成によって、又はキラル助剤によって調製することができ、その結果のジアステレオ異性混合物が分離され、助剤基が分割されて純粋な所望の鏡像体を提供する。あるいは、分子がアミノのような塩基性官能基、又はカルボキシルのような酸性官能基を含有する場合、ジアステレオ異性塩が適切な光学活性酸又は塩基で形成され、その後に分別結晶化又は当技術分野で周知のクロマトグラフィ法によってこのように形成されたジアステレオ異性体が分割され、それに続いて純粋な鏡像体が回収される。
【００８１】
本明細書で使用する「保護基」という句は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボキシル酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、及びそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基の化学的性質の分野はレビューされている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９９）。
【００８２】
他に別段の指定がない限り、「立体異性体」とは、化合物の１つの立体異性体で、その化合物に他の立体異性体が実質的にないことを意味する。したがって、立体異性体的に純粋で１つのキラル中心を有する化合物は、化合物の反対の鏡像体を実質的に含まない。立体異性体的に純粋で２つのキラル中心を有する化合物は、化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に含まない。立体異性体的に純粋な典型的化合物は、化合物の約８０重量％より多い１つの立体異性体、及び化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体を含み、例えば化合物の約９０重量％より多い１つの立体異性体及び化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体、又は化合物の約９５重量％より多い１つの立体異性体及び化合物の約５重量％未満の他の立体異性体、又は化合物の約９７重量％より多い１つの立体異性体及び化合物の約３重量％未満の他の立体異性体を含む。
【００８３】
図示の構造とその構造に与えられた名前との間に矛盾がある場合は、図示の構造が支配する。また、構造又は構造の一部の立体化学を、例えば太線又は点線で示していない場合、その構造又は構造の一部はその全立体異性体を包含するものと解釈されたい。
【００８４】
キレート化合物及びその合成
一態様では、式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物を提供する。
【化３３】
2012511024.tif 000035
式Ｉの幾つかの実施形態によれば、Ｗは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）、尿素（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）又はチオ尿素（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−）であり、Ｖは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、尿素（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）又はチオ尿素（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−）であり、ｍは０〜１５の整数であり、ｎは０〜１５の整数である。幾つかの実施形態では、Ｗ及びＶは、両方とも尿素でもチオ尿素でもない。
【００８５】
式ＩのＮＲａＲｂ基は、下式のキレート基のうちの１つであり、Ｒｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、Ｒｖはアルキルである。
【化３４】
2012511024.tif 000036
幾つかの実施形態によると、Ｒｖはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。他の実施形態では、Ｒｖはメチルである。幾つかの実施形態では、Ｒｔは、それぞれ独立にＨ又はｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、ＲｔはＨである。
【００８６】
幾つかの実施形態によれば、式Ｉの化合物のＮＲａＲｂ基は、下式のいずれかである。
【化３５】
2012511024.tif 000037
ＮＲａＲｂがビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル）二酢酸である実施形態では、式Ｉの化合物は、２，２’−（２，２’−（８−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）オクチルアザンジイル）−ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸、２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェニルアザンジイル）−ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸、又は２，２’−（２，２’−（５−（４−スルファモイルベンザミド）ペンチルアザンジイル）−ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸ではない。
【００８７】
様々な実施形態によれば、化合物のＮＲａＲｂ基は、さらに金属とキレート化することができる。幾つかの実施形態では、金属は放射性核種である。例えば、金属は、テクネチウム−９９ｍ又はレニウム−１８６ｍ／１８８ｍとすることができる。［ＮＥｔ４］２［ＭＢｒ３（ＣＯ）３］（ＭはＴｃ又はＲｅである）のような錯体を、アルコール溶媒中で式Ｉの化合物と反応させ、以下でさらに説明するように式Ｉ−Ｍのキレート化化合物を提供することができる。
【化３６】
2012511024.tif 000038
【００８８】
式Ｉ−Ｍによる例示的化合物は、下式のいずれか１つを含むが、これらに限定されない。
【化３７】
2012511024.tif 000039
【化３８】
2012511024.tif 000040
ただし、式Ｉ−Ｍの錯体は下式のいずれでもない。
【化３９】
2012511024.tif 000041
【００８９】
幾つかの実施形態では、このような化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、立体異性体、互変異性体、及びプロドラッグも提供する。別の実施形態では、薬学的組成物は、式Ｉ−Ｍの化合物及び薬学的に許容可能な補形剤を含む。
【００９０】
別の態様では、式ＩＩの化合物、さらにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和化合物を提供する。
【化４０】
2012511024.tif 000042
【００９１】
式ＩＩでは、Ｌは、式Ｉについて上記で定義したようなＮＲａＲｂ、又は下式の基である。
【化４１】
2012511024.tif 000043
式中、ヨウ素は、カルボキサミド基のオルト、メタ又はパラ位置にあってよく、Ｗ及びＸは独立に、酸素又は硫黄であり、Ｒｔは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、アンモニウムイオン又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属イオンであり、Ｐは０〜５の整数であり、ｑは０〜８の整数である。幾つかの実施形態では、Ｒｔは、それぞれ独立に、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルである。さらに他の実施形態では、ＲｔはＨである。幾つかの実施形態では、Ｗ及びＸは両方とも酸素である。幾つかの実施形態では、Ｌが下式の基である場合、
【化４２】
2012511024.tif 000044
ヨウ素は、ヨウ素の放射性同位元素、例えばＩ−１２３又はＩ−１３１である。幾つかの実施形態では、Ｌは下式の基である。
【化４３】
2012511024.tif 000045
【００９２】
Ｌが３−ヨードベンザミドである式ＩＩの化合物の幾つかの実施形態によれば、ヨウ素は、Ｉ−１２３又はＩ−１３１のような放射性同位元素であり、癌を治療するための治療的調製に使用することができる。別の態様によれば、式ＩＩの化合物の３−ヨードベンザミド類似体、及び癌を治療するための薬学的に許容可能な補形剤を含む薬学的組成物も提供される。
【００９３】
様々な実施形態によれば、化合物をさらに金属とキレート化して、錯体を提供することができる。幾つかの実施形態では、金属は放射性核種である。例えば、金属は、テクネチウム−９９ｍ又はレニウム−１８６／１８８とすることができる。［ＮＥｔ４］２［ＭＢｒ３（ＣＯ）３］（ＭはＴｃ又はＲｅである）のような錯体を、アルコール溶媒中で式ＩＩの化合物と反応させ、以下でさらに説明するように式ＩＩ−Ｍのキレート化化合物を提供することができる。
【化４４】
2012511024.tif 000046
【００９４】
式ＩＩ及びＩＩ−Ｍの例示的化合物は、下式のいずれか１つを含むが、これらに限定されない。
【化４５】
2012511024.tif 000047
【００９５】
幾つかの実施形態では、式ＩＩ−Ｍの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、立体異性体、互変異性体及びプロドラッグを提供する。別の実施形態では、薬学的組成物は、式ＩＩ−Ｍの化合物及び薬学的に許容可能な補形剤を含む。
【００９６】
別の態様では、式ＩＩＩの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物を提供する。
【化４６】
2012511024.tif 000048
【００９７】
式ＩＩＩによれば、Ｒｔは以上で定義した通りであり、ｄは０〜５の整数であり、ｅは０〜８の整数であり、Ｊは任意選択で置換されたアリール基であり、Ｌａは、式Ｉに関して以上で定義したようなＮＲａＲｂ基又は下式のいずれかの基である。
【化４７】
2012511024.tif 000049
【００９８】
幾つかの実施形態によれば、Ｊは、フェニル、ナフチル又はアントラセンである。１つの実施形態では、Ｊは、一置換又は二置換されたフェニルである。例えば、フェニルは、Ｉ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２又は−ＮＲｃＲｄで置換されてもよく、Ｒｃ及びＲｄは独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリールである。Ｊが二置換されている場合、追加の置換基、すなわち、Ｒ”は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＯＨ、−ＳＨ又はハロゲンである。さらに、追加の置換基は、第１の置換基に対してオルト、メタ又はパラとすることができる。また、置換基のうちの１つ以上は、１つ又は複数の他の基を追加することによって変更することができる。
【００９９】
式ＩＩＩの化合物の例示的な例としては、下式が挙げられるが、これらに限定されない。
【化４８】
2012511024.tif 000050
【０１００】
様々な実施形態によれば、式ＩＩＩの化合物をさらに金属とキレート化することができ、Ｌａは、以上で定義したようなＮＲａＲｂキレート基である。幾つかの実施形態では、金属は放射性核種である。例えば、金属は、テクネチウム−９９ｍ又はレニウム−１８６／１８８とすることができる。［ＮＥｔ４］２［ＭＢｒ３（ＣＯ）３］（ＭはＴｃ又はＲｅである）のような錯体を、アルコール溶媒中で式ＩＩＩの化合物と反応させ、以下でさらに説明するように式ＩＩＩ−Ｍのキレート化化合物を提供することができる。
【化４９】
2012511024.tif 000051
【０１０１】
式ＩＩＩ−Ｍの例示的キレート化化合物は下式を含むが、これらに限定されない。
【化５０】
2012511024.tif 000052
【化５１】
2012511024.tif 000053
【０１０２】
別の態様では、式ＩＶの化合物を提供する。
【化５２】
2012511024.tif 000054
式中、ＮＲａＲｂは式Ｉの化合物に関して以上で定義した通りであり、ＹはＯ又はＳであり、Ａは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｘ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ−又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙ（ＣＨ２）ｘ−であり、ｘ及びｙは個別に０〜３の整数であり、ｒは０〜５の整数であり、ｓは０〜５の整数である。
【０１０３】
様々な実施形態によれば、化合物のＮＲａＲｂ基をさらに金属とキレート化することができる。幾つかの実施形態では、金属は放射性核種である。例えば、金属は、テクネチウム−９９ｍ又はレニウム−１８６ｍ／１８８ｍとすることができる。［ＮＥｔ４］２［ＭＢｒ３（ＣＯ）３］（ＭはＴｃ又はＲｅである）のような錯体をアルコール溶媒中で式ＩＶの化合物と反応させ、以下でさらに説明するように式ＩＶ−Ｍのキレート化化合物を提供することができる。
【化５３】
2012511024.tif 000055
【０１０４】
式ＩＶ−Ｍによる例示的化合物は下式を含むが、これらに限定されない。
【化５４】
2012511024.tif 000056
【化５５】
2012511024.tif 000057
【０１０５】
薬学的処方物
式Ｉ−Ｍ、ＩＩ−Ｍ、ＩＩＩ−Ｍ及びＩＶ−Ｍの化合物は、放射線撮像剤として、及び急速に増殖する細胞を処置するための治療薬として使用するのに適切な１つ又は複数の放射性核種を含むことができる。したがって１つの実施形態では、式Ｉ−Ｍ、ＩＩ−Ｍ、ＩＩＩ−Ｍ又はＩＶ−Ｍの化合物、その塩、溶媒和化合物、立体異性体、又は互変異性体、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。
【０１０６】
概略的に、式Ｉ−Ｍ、ＩＩ−Ｍ、ＩＩＩ−Ｍ又はＩＶ−Ｍの化合物、又はその薬学的組成物は、経口的に、又は非経口的経路を介して、通常は注射によって投与することができる。非経口的経路は、静脈内、筋内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、脊椎内及び胸骨内注射及び注入を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、化合物、又はその薬学的組成物が経口投与される。このような組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０１０７】
別の態様では、in vivo撮像に適切な薬学的組成物を提供する。このような適切な薬学的撮像組成物は、薬学的に許容可能な放射線医学賦形剤とともに、元素として放射性核種を、すなわち、放射性ヨウ素を、又は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物による放射性金属キレートを撮像に十分な量だけ有する撮像剤を含有する。放射線医学賦形剤は、ヒト血清アルブミンや、例えばトリス（ヒドロメチル）アミノメタン（及びその塩）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩などの緩衝水溶液や、滅菌水や、生理食塩水や、塩化物及び／又は重炭酸塩、又はカルシウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウムのような正常な血漿陽イオンを含有する平衡イオン溶液のように、注入又は吸入に適切でなければならない。
【０１０８】
放射線医学賦形剤中の撮像剤の濃度は、満足できる撮像を提供するのに十分でなければならない。例えば、水溶液を使用する場合、線量は約１．０〜５０ミリキュリーである。撮像剤は、約１時間〜３時間、患者の体内に留まるように投与しなければならないが、これより長い期間及び短い期間の両方が許容可能である。したがって、１〜１０ｍＬの水溶液を含有する都合の良いアンプルを調製することとしてもよい。
【０１０９】
撮像は通常の方法で、例えば適切な撮像を提供するのに十分な量の撮像組成物を注入し、次にガンマカメラのような適切な機械で走査することによって実行することができる。特定の実施形態では、患者内の部位を撮像する方法は、放射性核種で錯化した化合物を診断上有効な量、患者に投与するステップと、上記患者の部位を放射線に曝露するステップと、上記患者の上記部位の像を入手するステップとを含む。特定の実施形態では、撮像される部位は頭部又は胸郭である。
【０１１０】
このように概略的に述べた本発明は、本発明の例示として提供され、それを限定するものではない以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解される。
【実施例】
【０１１１】
基本的な合成方法
イミダゾール−２−カルボキサルデヒドのアルキル化の基本手順。ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したイミダゾール−２−カルボキサルデヒドの溶液に、１モル当量の臭化アルキル、過度の炭酸カリウム及び触媒量のヨウ化カリウムを添加した。反応物を１１０℃で１８時間加熱し、その後に乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して精製した。
【０１１２】
還元的アミノ化によって均質なキレーターを形成する基本手順。典型的な手順では、ＤＣＥ（２ｍＬ）中に溶解した所望のアミンの溶液を、２．１当量のアルデヒドに添加した。反応物を５０℃で１時間加熱し、その後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間攪拌した後、溶液を乾燥状態まで蒸発させ、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して精製した。精製した化合物（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ピペリジン／ＤＭＦ１：１（１ｍＬ）で室温にて２時間処理することによって保護解除し、その後に乾燥状態まで蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解させ、水で抽出した。水層を過剰なＤＣＭで逆抽出する。有機層を蒸発させ、オフホワイトの固体として所望の化合物を生成した。
【０１１３】
アミド結合でのベンゼンスルホンアミド類似体の基本的合成。ＤＭＦ中のカルボン酸（１当量）の溶液にＴＥＡ（２当量）を添加し、その後に２−（１−Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム（ＨＡＴＵ、１．４当量）及び適切に置換したスルホンアミド（１当量）を添加した。反応物を４０℃で一晩攪拌した。濃縮した後、ＤＣＭ中に５〜５０％のメタノールという勾配法でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して精製することにより、所望の遊離配位子を生成した。
【０１１４】
化合物を金属と錯化する基本手順。本明細書で例示するように、非放射性同位元素の入手可能性及び作業者の安全性を考慮し、前記金属にはレニウムを使用する。しかし、理解されるように、テクネチウム類似体を使用して同様の合成手順に従ってもよい。何故なら、テクネチウム及びレニウムはランタニド収縮により同様の反応化学現象を有し、同様のサイズだからである。したがって、Ｒｅを特に示すことができる場合、Ｔｃ錯体も同様に含むことが理解される。
【０１１５】
他に記載していない限り、Ｒｅ（Ｉ）錯体の合成は、１０ｍＬのメタノール中で［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（又は［９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３］＋）を適切な配位子（１０−６Ｍ〜１０−４Ｍ）と１：１．２の割合で反応させることによって達成した。密封したバイアルを１００℃で４時間加熱した。冷却した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相ＨＰＬＣ）によって反応物の純度を分析し、溶離剤としてメタノールを使用し、シリカカラムを使用して生成物を精製した。ＨＰＬＣ精製後は「担体なし」生成物となり、その放射化学的純度（ＲＣＰ）は、ＨＰＬＣによって測定され、一貫して９５％以上になることが示された。初期結果は、１０−６Ｍという低い濃度の放射性標識付けを示したが、ＲＣＹは８０％以下であった。ＲＣＹは放射化学的収率の略語である。７５℃でＲＣＹが９５％超を達成するには、反応濃度を１０−４Ｍまで増加させる必要があった。多くの場合、試験及び取り扱いの目的で非放射性類似体を調製するために、Ｒｅ錯体として対応するＴｃ錯体が調製され、試験される。
【０１１６】
例示的な式Ｉの化合物の合成
スキーム１は、４−アミノエチルベンゼンスルホンアミド類似体の基本的な合成経路を示す。４−アミノエチルベンゼンスルホンアミドを適切なアルデヒドと反応させ、その後に三座配位子を放射線核種と反応させることによって形成されたイミンを還元的にアミノ化すると、式Ｉに適合する化合物が得られた。
スキーム１
【化５６】
2012511024.tif 000058
【０１１７】
スキーム２は、チオ尿素ベンゼンスルホンアミド類似体の基本的な合成経路を示す。Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）アルキル−１，６−ジアミンを４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミドと反応させ、その後に放射性核種と反応させると、対応するチオ尿素類似体が生成され、これも式Ｉに適合する。
スキーム２
【化５７】
2012511024.tif 000059
【０１１８】
実施例１．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸］
【化５８】
2012511024.tif 000060
【０１１９】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテートとｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ジアセテートの合成
【化５９】
2012511024.tif 000061
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．６０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３０ｍＬ）及び２−ピリジンカルボキサルデヒド（０．７６ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で７５℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び精製されていないｔｅｒｔ−ブチルグリオキサレート（Ｚ．Ｙａｏ、Ｊ．Ｂｈａｕｍｉｋ、Ｓ．Ｄｈａｎａｌｅｋｓｈｍｉ、Ｍ．Ｐｔａｓｚｅｋ、Ｐ．Ａ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｊ．Ｓ．Ｌｉｎｄｓｅｙ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、２００７、６３、１０６５７〜１０６７０）（２．０８ｇ）で順次処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（１．０４ｇ、３２％）及びｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ジアセテート（０．６２４ｇ、１８％）を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート: d 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 0.42H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 0.58H), 7.83 (t, J = 6.4 Hz, 0.42H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1.58H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 0.58H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 0.58H), 7.34-7.24 (m, 4H), 5.49 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); ESMS m/z: 406 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl3):ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ジアセテート: d 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 18H); ESMS m/z: 429 (M+H)+.
【０１２０】
Ｂ．２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸の合成
【化６０】
2012511024.tif 000062
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸（１２９ｍｇ、１００％）を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 0.46 H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 8.0 Hz, 0.46H), 8.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 0.54 H), 7.96 (t, J = 6.8 Hz, 0.54H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H); ESMS m/z: 355 (M+H)+.
【０１２１】
Ｃ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸］の合成。ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中に２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸（６１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（１９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）の溶液を、密封した圧力管内で１００℃で５時間攪拌した。ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）（ＣＧ−１６１）樹脂で溶出して反応混合物を精製し、白い固体として標題の化合物（１８．９ｍｇ、１８％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.53 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.14-3.08 (m, 2H); ESMS m/z: 620 (M+H)+.
【０１２２】
実施例２：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）−アミノ）酢酸］
【化６１】
2012511024.tif 000063
【０１２３】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテートの合成
【化６２】
2012511024.tif 000064
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．４０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３０ｍＬ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒド（０．７７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルグリオキサレート（１．８０ｇ）で順次処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止した。次に反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（０．６３ｇ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.26 (s, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.40 (s, 9 H); ESMS m/z: 409 (M+H)+.
【０１２４】
Ｂ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）−アミノ）酢酸］の合成。ＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸を生成した。ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中に２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸、［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（２７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７８ｍｇ）の溶液を圧力管にて９０℃で４時間攪拌した。ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）（ＣＧ−１６１）樹脂で溶出して反応混合物を精製し、白い固体として標題の化合物（１０５ｍｇ、６３％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H); ESMS m/z: 623 (M+H)+.
【０１２５】
実施例３．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸］
【化６３】
2012511024.tif 000065
【０１２６】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート
【化６４】
2012511024.tif 000066
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート（１３２ｍｇ、４１％）を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.58 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.84-2.74 (m, 4H), 1.44 (s, 18H); ESMS m/z: 589.4 (M+H)+.
【０１２７】
Ｂ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート］
【化６５】
2012511024.tif 000067
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（９２．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管にて９５℃で４時間攪拌した。ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）（ＣＧ−１６１）樹脂で溶出して反応混合物を精製し、白い固体として標題の化合物（５１ｍｇ、５４％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.95 (s, 4H), 4.74 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 1.45 (s, 18H); ESMS m/z: 859.3 M+.
【０１２８】
Ｃ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート］。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に［Ｒｅ（ＣＯ）３］［ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）−ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート］（２０ｍｇ）の溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、標題の化合物（２１．５ｍｇ）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.91 (s, 4H), 4.72 (s, 4H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H); ESMS m/z: 747.2.
【０１２９】
実施例４：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル）二酢酸）］
【化６６】
2012511024.tif 000068
【０１３０】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテートの合成
【化６７】
2012511024.tif 000069
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に４−（２−アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（４４１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で７５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中に０〜１０％のＭｅＯＨという勾配でｂｉｏｔａｇｅによって残留物を精製し、黄色い油としてｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート（５６９ｍｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) d 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.82 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 4H), 1.39 (s, 18H); MS (ESI), 575.3 (M+H)+.
【０１３１】
Ｂ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））二酢酸］。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル））ジアセテート（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（６０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管にて９０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を得た。ＴＦＡ（３．０ｍＬ）及びＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に以上の残留物を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物にし、これをＨＰＬＣによって精製して、白い固体として標題の化合物（２３ｍｇ、２ステップで４５％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.14 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.79 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 4H), 4.20 (d, J = 16.0 Hz, 2H); ESMS m/z: 733.1.
【０１３２】
実施例５．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［４−（２−（ビス（イソキノリン−１−イルメチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド］
【化６８】
2012511024.tif 000070
【０１３３】
Ａ．４−（２−（ビス（イソキノリン−１−イルメチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2012511024.tif 000071
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）及びイソキノリン−１−カルバルデヒド（２．０９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で７５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で乾燥・濃縮した。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって残留物を精製し、４−（２−（ビス（イソキノリン−１−イルメチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（１．８６ｇ、７７％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 4.01 (s, 4 H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ESMS m/z: 483.3 (M+H)+.
【０１３４】
Ｂ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［４−（２−（ビス（イソキノリン−１−イルメチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド］。ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中に４−（２−（ビス（イソキノリン−１−イルメチル）アミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（２３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（３６７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管にて１００℃で３時間攪拌した。ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）樹脂で溶出して反応混合物を精製し、黄色い固体として生成物（１７３ｍｇ、４８％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 5.46 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.32-2.99 (m, 2H); ESMS m/z: 753.2 M+.
【０１３５】
実施例６．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（２−（（（カルボキシメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸］
【化７０】
2012511024.tif 000072
【０１３６】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート
【化７１】
2012511024.tif 000073
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．７０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（０．７３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルグリオキシレート（１．８０ｇ）で順次処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテートを生じた（０．６３ｇ、３５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.69-2.66 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); ESMS m/z: 509 (M+H)+.
【０１３７】
Ｂ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（２−（（（カルボキシメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸］。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）アセテート（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２−（２−（（（カルボキシメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸を生成した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中に２−（２−（（（カルボキシメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を２ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ＝９に調整した。混合物を圧力管内で９５℃で一晩攪拌した。ＨＰＬＣによって反応混合物を精製し、白い固体として生成物（２０ｍｇ、３８％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.00(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 3H), 3.10-3.05 (m, 2H); ESMS m/z: 667.2 (M+H)+.
【０１３８】
実施例７：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）二酢酸］
【化７２】
2012511024.tif 000074
【０１３９】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ジアセテート（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）二酢酸を生成した。水（３．０ｍＬ）中に２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）二酢酸及びＲｅ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３ＯＴｆ（１．５ｍＬ、水中に０．１０ｍｍｏｌ／ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を２ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ＝９に調整した。混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣによって反応混合物を精製し、白い固体として生成物（１９．２ｍｇ、３１％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 3.74 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 15.6 Hz, 2H).
【０１４０】
実施例８．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル−アセチルアザンジイル））二酢酸］
【化７３】
2012511024.tif 000075
【０１４１】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−ブロモアセチルアザンジイル）ジアセテートの合成
【化７４】
2012511024.tif 000076
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，２’−アザンジイルジアセテート（３．００ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）及び２−臭化ブロモアセチル（１．３９ｍＬ、３．２３ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を得て、これを酢酸エチル中の１０％のヘキサンからＥｔＯＡｃ中の５０％のヘキサンへＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−ブロモアセチルアザンジイル）ジアセテート（４．６８ｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.09 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H); ESMS m/z: 388, 390 (M+Na)+.
【０１４２】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテートの合成
【化７５】
2012511024.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−ブロモアセチルアザンジイル）ジアセテート（４．５５ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．５４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ）及びヨウ化カリウム（０．６４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄して、乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を得て、これをＤＣＭからＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨへというＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４溶出を使用して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート（３．９６ｇ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.76 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); ESMS m/z: 382 (M+H)+.
【０１４３】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル−アセチルアザンジイル））ジアセテートの合成
【化７６】
2012511024.tif 000078
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中に４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチルアザンジイル）ジアセテート（４５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で７５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止した。次に反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で乾燥・濃縮させた。残留物をシリカゲルでＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４によって精製し、化合物（４６５ｍｇ、１００％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.21 (m, 4H), 6.96(s, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.00 (s, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 1.42 (s, 18H), 1.33 (s, 18H); ESMS m/z: 466.4 (M/2+H)+.
【０１４４】
Ｄ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル−アセチルアザンジイル））二酢酸］。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（２，２’−（４−スルファモイルフェネチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−２，１−ジイル−アセチルアザンジイル））ジアセテート（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した圧力管内で９５℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、精製されていない生成物を得た。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に精製されていない生成物を含む溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、これをＨＰＬＣによって精製して、白い固体（３３ｍｇ、２７％）として標題の化合物を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 5.06 (s, 4H), 4.65 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.05 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H); ESMS m/z: 978 M+.
【０１４５】
実施例９：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［４−（３−（５−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ペンチル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド］
【化７７】
2012511024.tif 000079
【０１４６】
Ａ．４−（３−（５−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ペンチル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2012511024.tif 000080
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル５−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）カルバミン酸ペンチル（０．６３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。終了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄して、真空で濃縮し、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，５−ジアミンを生成した。アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ）中に以上の生成物、すなわち、Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）ペンタン−１，５−ジアミン、４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（０．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で窒素下で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、精製されていない生成物を生成し、これをＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨを、その後にＤＣＭ中の１５％のＭｅＯＨを使用してフラッシュクロマトグラフィの溶出によって精製し、白い固体として４−（３−（５−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ペンチル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（０．１４５ｇ、１９％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.75 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.29-7.21 (m, 4H), 3.55 (s, 4H), 3.46-3.44 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 2H); ESMS m/z: 499.5 (M+H)+.
【０１４７】
Ｂ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［４−（３−（５−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ペンチル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド］。ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中に４−（３−（５−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ペンチル）チオウレイド）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、密封した圧力管内で１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）樹脂で溶出して精製し、白い固体として［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（ピリジン−２−イルメチル）（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）酢酸］（３１ｍｇ、６７％）を生成した。ESMS m/z: 769.2 (M+H)+.
【０１４８】
実施例１０：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（ピリジン−２−イルメチル）（８−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）オクチル）アミノ）酢酸）］
【化７９】
2012511024.tif 000081
【０１４９】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）アセテート
【化８０】
2012511024.tif 000082
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル８−カルバミン酸アミノオクチル（１．６１ｇ、６．５８８ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキシサルデヒド（０．６３ｍＬ、６．５８８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）の溶液を窒素下で７５℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７０８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルグリオキサレート（１．５３ｇ）１で順次処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止した。次に反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で乾燥・濃縮した。残留物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、黄色い油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）アセテート（１．７１ｇ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) d 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.07 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50-1.24 (m, 30H); ESMS m/z: 450.4 (M+H)+.
【０１５０】
Ｂ．２−（（ピリジン−２−イルメチル）（８−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）オクチル）アミノ）酢酸。ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（４．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ジアセテート（０．４４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、２−（（８−アミノオクチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）酢酸を生成した。ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ）中に以上の生成物２−（（８−アミノオクチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）酢酸、４−イソチオシアネートベンゼンスルホンアミド（０．２７８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で窒素下で４８時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、精製されていない生成物を生成し、これをアセトニトリル／水でＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）溶出によって精製し、無色の油として２−（（ピリジン−２−イルメチル）（８−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）オクチル）アミノ）酢酸（０．５００ｇ）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.84 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 1.64-1.24 (m, 1 H); ESMS m/z: 508.3 (M+H)+.
【０１５１】
Ｃ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（ピリジン−２−イルメチル）（８−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）オクチル）アミノ）酢酸］。ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中に２−（（ピリジン−２−イルメチル）（８−（３−（４−スルファモイルフェニル）チオウレイド）オクチル）アミノ）酢酸（６０ｍｇ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管にて９０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、白い固体として標題の化合物（７．２ｍｇ）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.76 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 5H), 7.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.76-1.31 (m, 12H); ESMS m/z: 778.1 (M+H)+.
【０１５２】
式ＩＩの例示的化合物の合成
実施例１１：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（Ｓ）−６−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ブチル）ウレイド）ヘキサン酸］
【化８１】
2012511024.tif 000083
【０１５３】
Ａ．（９Ｓ，１３Ｓ）−１５−ベンジル  １３，９−ジーｔｅｒｔ−ブチル  ３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシラートの合成
【化８２】
2012511024.tif 000084
−７８℃に冷却したＤＣＥ（７０ｍＬ）中にＬ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯｔＢｕ塩酸塩（３．１３ｍｇ、９．４９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（９２３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素下でトリエチルアミン（２．８０ｍＬ）を添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中にＬ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ（３．８８ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５ｍＬ）を含む溶液を添加した。混合物を１時間で室温になるようにし、室温で一晩攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を減圧して乾燥・濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して残留物を精製し、（９Ｓ，１３Ｓ）−１５−ベンジル  １３，９−ジーｔｅｒｔ−ブチル  ３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボン酸を無色油として生じた（４．７１ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.34-7.29 (m, 10H), 5.13-5.04 (m, 6H), 4.97 (brs, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.58-1.33 (m, 21H).
【０１５４】
Ｂ．（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸の合成
【化８３】
2012511024.tif 000085
空のバルーンの下でＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中に（９Ｓ，１３Ｓ）−１５−ベンジル１３，９−ジーｔｅｒｔ−ブチル  ３，１１−ジオキソ−１−フェニル−２−オキサ−４，１０，１２−トリアザペンタデカン−９，１３，１５−トリカルボキシラート（４．３０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）及び蟻酸アンモニウム（４．０ｇ）を含む懸濁液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸（４．０７ｇ、７０％）を生成し、これはこれ以上精製せずに使用した。ESMS m/z: 432.3 (M/2+H)+.
【０１５５】
Ｃ．（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸の合成
【化８４】
2012511024.tif 000086
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中に（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸（４３２ｍｇ、純度７０％、０．７０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（４７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、窒素下で７５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で攪拌する状態で一晩、反応が進めるようにした。反応混合物を水で反応停止し、減圧して濃縮し、残留物を生じて、これをＤＣＭ中に５〜５０％のＭｅＯＨの勾配で、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で精製して、（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸（３００ｍｇ、５２％）を無色油として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.99 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.57 (s, 4H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.66-3.56 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 4H), 1.95-1.41 (m, 42H); ESMS m/z: 410.8 (M/2+H)+.
【０１５６】
Ｄ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソ−５−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ペンタン−２−イル）ウレイド）ヘキサノアートの合成
【化８５】
2012511024.tif 000087
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）を含む溶液を４０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧して蒸発させ、残留物を得て、これをＤＣＭ中に０〜２０％のＭｅＯＨの勾配でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソ−５−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ペンタン−２−イル）ウレイド）ヘキサン酸（１００ｍｇ、１００％）を生じた。ESMS m/z: 501.9 (M/2+H)+.
【０１５７】
Ｅ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［（Ｓ）−６−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ブチル）ウレイド）ヘキサン酸］。ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ビス（（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソ−５−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ペンタン−２−イル）ウレイド）ヘキサノアート（６０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及び［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（６０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉した圧力管内で８０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を得た。以上の単離された残留物の溶液をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、これをＨＰＬＣによって精製し、白い固体として標題の化合物（１６ｍｇ、２ステップで２５％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.37-6.33 (m, 2H), 4.83 (s, 4H), 4.55 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05-1.30 (m, 10H); ESMS m/z: 524.8 (M/2+H)+.
【０１５８】
実施例１２：（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ブチル）ウレイド）−６−（３−ヨードベンザミド）ヘキサン酸
【化８６】
2012511024.tif 000088
【０１５９】
Ａ．２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−ヨードベンゾアート
【化８７】
2012511024.tif 000089
アセトニトリル（３０ｍＬ）中に３−ヨード安息香酸（７４４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−炭酸ジスクシンイミジル（９２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３０ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、これをヘキサン中に１０％〜１００％のＥｔＯＡｃでＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４溶出により精製し、白い固体として２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−ヨードベンゾアート（９４６ｍｇ、９１％）を生成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 4 H); ESMS m/z: 368 (M+Na)+.
【０１６０】
Ｂ．（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（３−ヨードベンザミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−オキソペンタン酸
【化８８】
2012511024.tif 000090
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソペンタン酸（２６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５−ジオキソピロリジン−１−イル−３−ヨードベンゾアート（２７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、これをヘキサン中の１０％〜１００％のＥｔＯＡｃでＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４溶出により精製し、無色の油として（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（３−ヨードベンザミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−オキソペンタン酸（３４３ｍｇ、８６％）を生成した。ESMS m/z: 332 (M+H)/2+.
【０１６１】
Ｃ．（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ブチル）ウレイド）−６−（３−ヨードベンザミド）ヘキサン酸。ＤＭＦ（５ｍＬ）中に（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（３−ヨードベンザミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−オキソペンタン酸（９８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、スルファニルアミド（３４．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）の溶液を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を得、これをヘキサン中に１０〜１００％のＥｔＯＡｃという勾配でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソ−５−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ペンタン−２−イル）ウレイド）−６−（３−ヨードベンザミド）ヘキサノアートを生成した。以上で単離した材料の溶液をＴＦＡ（２．０ｍＬ）／ＤＣＭ（２．０ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、これをＨＰＬＣによって精製し、白い固体として標題の化合物（２０ｍｇ、２ステップで１９％）を生成した。ESMS m/z: 704.2 (M+H)+.
【０１６２】
実施例１３：（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ブチル）ウレイド）−６−（３−ヨードベンザミド）ヘキサン酸
【化８９】
2012511024.tif 000091
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（３−ヨードベンザミド）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）−５−オキソペンタン酸（２１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）の溶液を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を得て、これをヘキサン中に１０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配でＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を使用して精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，５−ジオキソ−５−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ペンタン−２−イル）ウレイド）−６−（３−ヨードベンザミド）ヘキサノアートを生成した。以上の生成物の溶液をＴＦＡ（２．０ｍＬ）／ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、これをＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）によって精製し、白い固体として（（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−４−オキソ−４−（４−スルファモイルフェネチルアミノ）ブチル）ウレイド）−６−（３−ヨードベンザミド）ヘキサン酸（４０ｍｇ、２ステップで１７％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 2 H), 3.27-2.80 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.29 (m, 10H); ESMS m/z: 732.2 (M+H)+.
【０１６３】
例示的式ＩＶの化合物の合成
実施例１４：［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（６−オキソ−６−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ヘキシル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）酢酸］
【化９０】
2012511024.tif 000092
【０１６４】
Ａ．６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキサン酸
【化９１】
2012511024.tif 000093
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中に６−アミノヘキサン酸（１．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２−ピリジンカルボキサルデヒド（１．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で７５℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．９５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルグリオキサレート（２．８０ｇ）で順次処理した１。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で反応停止した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、集めた有機層を減圧下で乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィによって精製し、黄色い油として６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキサン酸（１．７８ｇ、３５％）を生成した。1H NMR (400 MHz, CD3Cl3) d 8.57 (ddd, J = 4.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67-1.32 (m, 15H); ESMS m/z: 337.2 (M+H)+.
【０１６５】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブトキシ２−（（６−オキソ−６−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ヘキシル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）アセテート
【化９２】
2012511024.tif 000094
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）中に６−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ヘキサン酸（０．６５４５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、スルファニルアミド（０．３６２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７９８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭでシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ溶出によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−オキソ−６−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ヘキシル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）アセテート（２９７ｍｇ、３１％）を生成した。ESMS m/z: 491.3 (M+H)+.
【０１６６】
Ｃ．［Ｒｅ（ＣＯ）３］［２−（（６−オキソ−６−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ヘキシル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）酢酸］。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−オキソ−６−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ヘキシル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）アセテート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、２−（（６−オキソ−６−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ヘキシル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）酢酸を生成した。ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中に以上の単離した生成物、２−（（６−オキソ−６−（４−スルファモイルフェニルアミノ）ヘキシル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）酢酸、［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（１０８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０ｍｇ）の溶液を、密封した圧力管内で１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯでＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）の溶出によって精製し、白い固体として標題の化合物（６４ｍｇ、６５％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.76-7.55 (m, 5H), 7.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76-1.31 (m, 6H); ESMS m/z: 705.3 (M+H)+.
【０１６７】
実施例１５：レニウム（トリカルボニル）（１１−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）ウンデカンアミド）
【化９３】
2012511024.tif 000095
【０１６８】
Ａ．「基本的合成方法」のセクションで説明した手順で、以上で述べたように１１−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）ウンデカンアミドを調製した（１３９ｍｇ、３１％）。ESMS m/z: 568 (M+H)+.
【０１６９】
Ｂ．「レニウムを錯化する基本手順」のセクションで説明したような手順に従い、ステップＡの化合物からレニウム（トリカルボニル）（１１−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）ウンデカンアミド））を調製し、オフホワイトの固体として回収した（１０ｍｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (d, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.90 (t, H), 7.7 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 4.8 (m, 4H), 4.15 (d, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 14H). ESMS m/z: 460 (M+H)+.
【０１７０】
実施例１６：レニウム（トリカルボニル）（１１−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ウンデカンアミド）
【化９４】
2012511024.tif 000096
【０１７１】
Ａ．「基本的な合成方法」のセクションで上述した手順に従って、１１−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ウンデカンアミドを調製した（１００ｍｇ、２３％）。ESMS m/z: 552 (M+H)+.
【０１７２】
Ｂ．「レニウムを錯化する基本手順」のセクションで上述したように、ステップＡの化合物から、オフホワイトの固体としてレニウム（トリカルボニル）（１１−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）ウンデカンアミド））を調製した（２２ｍｇ、３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.82 (d, 2H), 8.45 (t, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.30 (s, 2H), 4.90 (d, 4H), 4.30 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 14H).  ESMS m/z: 823 (M+H)+.
【０１７３】
実施例１７：レニウム（トリカルボニル）（１１−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ウンデカンアミド）
【化９５】
2012511024.tif 000097
【０１７４】
Ａ．「基本的な合成方法」のセクションで上述したように、１１−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ウンデカンアミドを調製した（４１ｍｇ、１５％）。ESMS m/z: 538 (M+H)+.
【０１７５】
Ｂ．「レニウムを錯化する基本手順」のセクションで上述したように、ステップＡの化合物から、オフホワイトの固体としてレニウム（トリカルボニル）（１１−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ウンデカンアミド）を調製した（１５ｍｇ、３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.83 (d, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.80 (s, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 4.90 (d, 4H), 4.30 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (m, 10H).  ESMS m/z: 808 (M+H)+.
【０１７６】
実施例１８：レニウム（トリカルボニル）（３−（２−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）プロパンアミド）
【化９６】
2012511024.tif 000098
【０１７７】
Ａ．「基本的な合成方法」のセクションで上述したように、３−（２−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）プロパンアミドを調製し、所望の生成物（７０ｍｇ、１６％）を生成した。ESMS m/z: 542 (M+H)+.
【０１７８】
Ｂ．「レニウムを錯化する基本手順」で上述したように、ステップＡの化合物から、オフホワイトの固体としてレニウム（トリカルボニル）（３−（２−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）プロパンアミド）を調製した（３６ｍｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (d, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.7 (d, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 4.90 (d, 4H), 4.30 (m, H), 3.80 (m, 2H), 3.55 (m, 4H) 3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.25 (t, 2H). ESMS m/z: 812 (M+H)+.
【０１７９】
実施例１９：レニウム（トリカルボニル）（３−（２−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）プロパンアミド）
【化９７】
2012511024.tif 000099
【０１８０】
Ａ．「基本的な合成方法」のセクションで上述したように、３−（２−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）プロパンアミドを調製し、所望の生成物（１２６ｍｇ、４３％）を生成した。ESMS m/z: 542 (M+H)+.
【０１８１】
Ｂ．「レニウムを錯化する基本手順」のセクションで上述したように、ステップＡの化合物から、オフホワイトの固体としてレニウム（トリカルボニル）（３−（２−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）プロパンアミド）を調製した（３１ｍｇ、４１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.60 (d, 2H), 8.55 (m, H), 7.75 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (m, 4H), 4.8 (d, 4H), 4.15 (d, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.6 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.2 (m, H), 2.25 (t, 2H). ESMS m/z: 798 (M+H)+.
【０１８２】
実施例２０：レニウム（トリカルボニル）（３−（２−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）プロパンアミド）
【化９８】
2012511024.tif 000100
【０１８３】
Ａ．「基本的な合成方法」のセクションで上述したように、３−（２−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）プロパンアミドを調製し、所望の生成物（４１ｍｇ、１０％）を生成した。ESMS m/z: 512 (M+H)+.
【０１８４】
Ｂ．次に、「レニウムを錯化する基本手順」のセクションで上述したように、ステップＡの化合物から、オフホワイトの固体としてレニウム（トリカルボニル）（３−（２−（２−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）プロパンアミド）を調製した（２４ｍｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.4 (m, 4H), 4.95 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 2.65 (m, 4H).  ESMS m/z: 798 (M+H)+.
【０１８５】
実施例２１：レニウム（トリカルボニル）１１−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ウンデカンアミド
【化９９】
2012511024.tif 000101
【０１８６】
Ａ．「基本的な合成方法」のセクションで上述したように、１１−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ウンデカンアミドを調製し、１を生成した（３８ｍｇ、１０％）。ESMS m/z: 544 (M+H)+.
【０１８７】
Ｂ．「レニウムを錯化する基本手順」のセクションで上述したように、ステップＡの化合物から、オフホワイトの固体としてレニウム（トリカルボニル）１１−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ウンデカンアミドを調製した（１８ｍｇ、３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, H), 7.30 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.43 (d, 2H), 5.65 (d, 2H), 4.65 (m, 2H), 3.60 (s, 6H), 2.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 14H).  ESMS m/z: 817 (M+H)+.
【０１８８】
実施例２１Ａ：レニウム（トリカルボニル）１１−（ビス（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）オクタンアミドは、実施例２２と同様の方法で調製することができる。
【化１００】
2012511024.tif 000102
【０１８９】
実施例２２：レニウム（トリカルボニル）６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ヘキサンアミド
【化１０１】
2012511024.tif 000103
【０１９０】
Ａ．「基本的な合成方法」のセクションで説明した手順と同様に、６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ヘキサンアミドを調製した（１６２ｍｇ、２２％）。ESMS m/z: 468 (M+H)+.
【０１９１】
Ｂ．以上のステップＡの化合物から、「レニウムを錯化する基本手順」で説明したような手順に従って、オフホワイトの固体としてレニウム（トリカルボニル）６−（ビス（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）ヘキサンアミドを調製した（１３ｍｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.30 (s, H), 8.82 (d, 2H), 7.98 (t, 2H), 7.75 (m, 4H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.90 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).  ESMS m/z: 742 (M+H)+.
【０１９２】
エチレンジアミン四酢酸リンカを有するベンゼンスルホンアミド類似体
以下のスキーム３で示すプロトコルを使用して、例示的化合物を合成した。４，４’−（エタン−１，２−ジイル）ジモルホリノ−２，６−ジオンを当量の４−アミノベンゼンスルホンアミドと、その後に当量のＮ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イルメチル）アルキル−１，６，ジアミンと反応させて、標題の化合物を生成し、これをさらに、以上で検討した基本手順を使用して放射性核種配位結合した。
スキーム３
【化１０２】
2012511024.tif 000104
【０１９３】
実施例２３：Ａ．ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中にＥＤＴＡ二無水物（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びスルファニルアミド（８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。Ｎ１，Ｎ１−ビス（ピリジン−２−イルメチル）オクタン−１，８−ジアミン（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、白い固体として所望の生成物（１１０ｍｇ、２９％）を生成した。ESMS m/z: 378.2 (M/2+H)+.
【化１０３】
2012511024.tif 000105
【０１９４】
Ｂ．ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中にステップＡからの上記の化合物（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、［ＮＥｔ４］２［ＲｅＢｒ３（ＣＯ）３］（２３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５ｍｇ）の溶液を圧力管に入れて１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、白い固体として所望の化合物（５．３ｍｇ）を生成した。ESMS m/z: 513.3 (M/2+H)+.
【化１０４】
2012511024.tif 000106
【０１９５】
実施例２４：実施例２４と同様の方法によって、下式の化合物を調製する。
【化１０５】
2012511024.tif 000107
【０１９６】
実施例２５：上記合成方法を適切に変更することによって、レニウム（トリカルボニル）［４−［３−（２−｛２−［２−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−チオウレイド］−ベンゼンスルホンアミド］を調製することができる。
【化１０６】
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【０１９７】
炭酸脱水活性の選択的阻害
化合物を、炭酸脱水イソ酵素ＩＩ及びＩＸをin vitroで阻害するその能力について試験した。精製したヒト酵素はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ミネソタ州ミネアポリス）から得た。ＣＡ−ＩＩ及びＣＡ−ＩＸの阻害定数（Ｋｉ）を、Ｐｏｃｋｅｒ及びＳｔｏｎｅの方法で測定した［２５］。様々な炭酸脱水イソ酵素で触媒下での４−ニトロフェニルアセテート加水分解の初速度を、分光光度計で４００ｎｍにて測定した。無水アセトニトリル中で基質の溶液（１×１０−２〜１×１０−６Ｍ）を調製した。実験条件（９ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、８１ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４、２５℃）で加水分解によって形成された４−ニトロフェノラートについて、１８，０００Ｍ−１・ｃｍ−１のモル吸光係数を使用した。酵素濃度は、ＣＡ−ＩＸは１００ｎＭ、ＣＡ−ＩＩは３０ｎＭであった。酵素を添加しない状態で測定した非酵素の加水分解速度を、得られた速度から引いた。阻害剤の原液は、１０〜２０％のＤＭＳＯを有する脱イオン水（酵素活性を阻害しない）で作成した［１２］。阻害剤の希釈溶液を酵素溶液に添加し、１０分間プレインキュベートして、基質を添加する前にＥ−Ｉ錯体が形成できるようにした。全分析試験に、正の対照としてアセタゾールアミドを含めた。
【０１９８】
【表１】
2012511024.tif 000109
【０１９９】
比較例１の構造：
【化１０７】
2012511024.tif 000110
【０２００】
比較例２の構造：
【化１０８】
2012511024.tif 000111
【０２０１】
比較用アセタゾラミドの構造：
【化１０９】
2012511024.tif 000112
【０２０２】
ヒト異種移植片を有するマウスの生体組織内分布
発表されている方法［２０］に従って、ヒトの腫瘍異種移植片モデルで放射性標識付きＣＡ−ＩＸ阻害剤の摂取を実行した。特定の目的３に記載されたウェスタンブロット法及び細胞培養データに基づき、本発明の化合物がＨｅＬａ異種移植片、さらにＳＫ−ＲＣ−５２異種移植片のＣＡ−ＩＸを標的にする能力を調査することにした。簡単に述べると、ＨｅＬａ、ＳＫ−ＲＣ−５２及びＳＫ−ＲＣ−５９の細胞を供給業者のプロトコルに従って成長させた。接種する前に、細胞をトリプシン処理して、カウントし、１ｍｇ／ｍｌのＤ−グルコース、３６μｇ／ｍｌのピルビン酸ナトリウム、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ニュージャージー州Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ）を有する５０％のＰＢＳに懸濁させた。ＮＣｒｎｕ／ｎｕマウスに、０．５ｍｌのＡｖｅｒｔｉｎ（２０ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス）の腹腔内注射で麻酔をかけ、次に後部側腹部に０．２５ｍｌの懸濁液体積中の２×１０６個の細胞を皮下接種した。腫瘍が１００〜２００ｍｍ３のサイズに到達したら、腫瘍摂取の研究を実行した。尾静脈の大量瞬間投与を介して約２μＣｉ／匹の放射性標識付きＣＡ−ＩＸ阻害剤を一定量の０．１ｍｌ投与することによって、組織の分布を分析した。注射後１、４及び２４時間に二酸化炭素で窒息させることにより、５匹の群を複数安楽死させた。１０ｍｇ／ｋｇの投与量でアセタゾラミドを同時注入することによって、ＣＡ−ＩＸに固有の結合を測定した。組織（腫瘍、血液、心臓、肝臓、肺、脾臓、大腸及び小腸、胃、腎臓、骨格筋及び脳）を切開し、切除し、湿式計量し、プラスチックチューブへ移し、及び自動γカウンタ（ＬＫＢ  Ｍｏｄｅｌ  １２８２、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、フィンランド）でカウントした。組織の時間・放射能レベルを、組織１グラム当たりのパーセント注入量（％ＩＤ／ｇ）及び器官当たりのパーセント注入量（％ＤＰＯ）として表す。
【０２０３】
例示的な９９ｍＴｃ類似体を、ＣＡ−ＩＸ発現ＳＫ−ＲＣ−５２異種移植片又はＨｅＬａ細胞を有するＮＣｒヌードマウスの尾静脈に注射した。マウス群（ｎ＝５）を注射後１及び４時間で犠牲にし、以下の組織を採取した。すなわち、血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、胃、大腸及び小腸（内容物有り）、精巣、骨格筋、骨、脳、脂肪及び腫瘍である。両方の時点で、追加のマウス群（ｎ＝５）に１０ｍｇ／ｋｇのアセタゾラミドを同時注射し、炭酸脱水酵素との結合を妨害した。図１及び図２は、様々な放射性医薬品化合物の組織分布を示す。
【０２０４】
ＨｅＬａ異種移植片マウスにおける実施例８の化合物の９９ｍＴｃ類似体の組織分布データを生成し、％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）で表した。データを図１に示す。
【０２０５】
参照のために、図２では試験化合物は、ＨｅＬａ異種移植片マウスにおける実施例１、３、７及び８の化合物の９９ｍＴｃ類似体である。
【０２０６】
ＨｅＬａ異種移植片マウスにおける実施例７の化合物の９９ｍＴｃ類似体の組織分布データを生成した。データを図３に示す。
【０２０７】
ＨｅＬａ異種移植片マウスにおける実施例３の化合物の９９ｍＴｃ類似体の組織分布データを生成し、％ＩＤ／ｇ±（ＳＥＭ）で表した。データを図４に示す。
【０２０８】
ＨｅＬａ、ＳＫＲＣ５２及びＳＫＲＣ５９異種移植片マウスにおける実施例１の化合物、及びＨｅＬａ異種移植片マウスにおける実施例７及び１０の化合物の９９ｍＴｃ類似体の組織分布データを生成した。データを図５に示す。
【０２０９】
均等物
特定の実施形態を図示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲で定義されるようなより広義の態様における技術から逸脱することなく、当技術分野の通常の技術に従って、変更及び修正をできることを理解されたい。
【０２１０】
本開示は、本出願で述べた特定の実施形態によって制限されるものではない。当業者には明白なように、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの変更及び変形が可能である。本明細書で列挙されているものに加えて、開示の範囲内にある機能的に同等の方法及び組成物が、以上の説明から当業者には明白になる。このような修正及び変形は、特許請求の範囲に入るものとする。本開示は、特許請求の範囲、及びこのような請求項によって資格を与えられた均等物の全範囲によってのみ限定される。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生物学的構造に限定されず、これが言うまでもなく変化できることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定するものではないことも理解されたい。
【０２１１】
また、マーカッシュグループに関して開示の特徴又は態様を述べる場合、その開示はマーカッシュグループの個々のメンバ又はメンバのサブグループに関しても述べられることが、当業者には認識される。
【０２１２】
当業者には理解されるように、いかなる意味でも、特に書面による説明の提供に関して、本明細書で開示された範囲はすべて、任意かつすべての可能な部分範囲及びその部分範囲の組合せも含む。列挙されたいかなる範囲も、同じ範囲を少なくとも均等の２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分割することを十分に説明し、それを可能にすると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で検討した各範囲は、下位３分の１、中位３分の１及び上位３分の１などに容易に分割することができる。も当業者に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などの言語はすべて、列挙された数を含み、以上で検討したように後で部分範囲に分割することができる範囲を指す。最後に、当業者に理解されるように、ある範囲は個々の数をそれぞれ含み、範囲を示す最初と最後の数字を含む。
【０２１３】
本明細書で言及されたすべての出版物、特許出願、発行された特許、又は他の文書は、個々の各出版物、特許出願、発行された特許、又は他の文書が参照により全体が特に個別に組み込まれたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれた文章に含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する場合は除外される。
【０２１４】
他の実施形態は、添付の特許請求の範囲に記載されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2012511024.tif 000147
2012511024.tif 000148
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