(57)【要約】  本明細書において定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物およびその化合物の薬学的に許容できる塩が開示される。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法および中間体もまた開示される。【化１】2012519682.tif 000059
2012519682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物：
【化１】
2012519682.tif 000057
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびアルケニルは、１から３個のハロゲンまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ３またはＲ４置換基は、１から３個のＲ６で独立に置換されていてもよく、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１から３個のＲ６で独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、シアノまたは１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキリデン、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール置換基は、１から３個のアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ７で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で置換されていてもよく、
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−アリールは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各ｔは、０、１、２、３および４から独立に選択される整数である］。
【請求項２】
式Ｉの化合物：
【化２】
2012519682.tif 000058
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびアルケニルは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキまたは−ＯＲ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ３またはＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよく、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１から３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、シアノまたは１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１〜６）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール置換基は、１から３個のアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ７で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素、アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ここで、前記アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−アリールは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各ｔは、０、１、２、３および４から独立に選択される整数である］、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
ＸがＣＨである、前記請求項の一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルであり、前記−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルＲ４置換基が、１から３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、前記−（ＣＨ２）ｔ−アリールＲ４置換基が、１から３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ４置換基が、１から３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１から３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ６が、独立に、−ＯＲ７または−（ＣＨ２）ｔ−アリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１〜６アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が−ＯＲ５である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素またはＣ１〜６アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
１−［２−メトキシ−４−（｛（３Ｒ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（アダマンタン−２−イルメチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
１−［２−メトキシ−４−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
Ｎ−［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
神経学的障害および精神障害からなる群から選択される疾患または状態の治療のための方法であって、哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボンまたはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストをさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における、アルツハイマー病ならびに他の神経変性障害および／または神経学的障害の治療に関する。本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における、アミロイドタンパク質の神経学的堆積物形成に寄与し得るＡ−ベータペプチドの産生の調節にも関する。より詳細には、本発明は、Ａ−ベータペプチド産生に関係するアルツハイマー病およびダウン症等の神経変性障害および／または神経学的障害の治療に有用な、フェニルイミダゾールおよびフェニルトリアゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な独特の病的過程によって生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病的過程は、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＭ）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９９０、９２（４）：３０５〜３１０、Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．、１９８９、９４：１〜２８を参照）。ＡＤには、米国人口における割合が最も急速に増加している８５歳を過ぎた人口全体のほぼ半数が罹患している。そのため、米国におけるＡＤ患者の数は、次の世紀の半ばまでに約４００万人から約１４００万人まで増加すると予想されている。現在のところ、アルツハイマー病の進行を停止し、予防し、または逆転させるための有効な治療はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、アルツハイマー病の進行を緩徐化し、かつ／または該疾患を最初の段階で予防することができる医薬品が差し迫って必要である。
【０００４】
認知症、ＡＤ、ＣＭおよびプリオン媒介疾患を引き起こす病的過程を寛解するための数種のプログラムが、研究グループによって進められてきた。γ−セクレターゼモジュレーターは１つのそのような戦略であり、多数の化合物が医薬品グループによる承認審査中である。本発明は、脳浸透性であり、そのため、ＡＤの治療用のγ−セクレターゼモジュレーターとして有用である、γ−セクレターゼモジュレーターに関する（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、Ｏｌｓｅｎら、４２：２７〜４７を参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、薬学的に許容できるその塩を包含する、式Ｉａの構造を有する化合物：
【０００６】
【化１】
2012519682.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびアルケニルは、１から３個のハロゲンまたは−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ３またはＲ４置換基は、１から３個のＲ６で独立に置換されていてもよく、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１から３個のＲ６で独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、シアノまたは１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキリデン、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール置換基は、１から３個のアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ７で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で置換されていてもよく、
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−アリールは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各ｔは、０、１、２、３および４から独立に選択される整数である］
を対象とする。
【０００７】
本発明は、薬学的に許容できるその塩を包含する、式Ｉの構造を有する化合物：
【０００８】
【化２】
2012519682.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルおよびアルケニルは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＲ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ３またはＲ４置換基は、１から３個のＲ６で独立に置換されていてもよく、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１から３個のＲ６で独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、シアノまたは１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールもしくは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール置換基は、１から３個のアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＲ７で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で置換されていてもよく、
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−アリールは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよく、
各ｔは、０、１、２、３および４から独立に選択される整数である］
も対象とする。
【０００９】
本発明の一実施形態において、ＸはＣＨである。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、ＸはＮである。
【００１１】
本発明の一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１から３個のＲ６で独立に置換されていてもよい。
【００１２】
本発明の一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１個のＲ６で独立に置換されていてもよい。本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＲ７または−（ＣＨ２）ｔ−アリールである。本発明のまた別の実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、１個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｔ−アリールである。本発明の別の実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、１個のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｔ−アリール［ここで、ｔは０であり、前記アリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で置換されていてもよい］である。
【００１３】
本発明の一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、２個のＲ６で置換されていてもよい。
【００１４】
本発明の一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００１５】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｔ、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリールまたは−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の一実施形態において、Ｒ４はＣ１〜６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキルＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルＲ４置換基は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６はハロゲンまたは−ＣＮである。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルＲ４置換基は、２個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ７）２である。本発明の別の実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルＲ４置換基は、３個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ７）２である。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてＲ３が水素である化合物である。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルＲ４置換基は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６はハロゲンまたは−ＣＮである。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルＲ４置換基は、２個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ７）２である。本発明の別の実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキルＲ４置換基は、３個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ７）２である。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてＲ３が水素である化合物である。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−アリールＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−アリールＲ４置換基は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６はハロゲンまたは−ＣＮである。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−アリールＲ４置換基は、２個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ７）２である。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−アリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−アリールＲ４置換基は、３個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ７）２である。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてＲ３が水素である化合物である。
【００２０】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ４置換基は、１から３個のＲ６で置換されていてもよい。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ４置換基は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６はハロゲンまたは−ＣＮである。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ４置換基は、２個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ７）２である。本発明の一実施形態において、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールであり、ここで、前記−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリールＲ４置換基は、３個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−アリール、−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｒ７）２である。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてＲ３が水素である化合物である。
【００２１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＣ１〜６アルキルである。この実施形態の一例において、Ｒ１はメチルである。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
【００２３】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ５である。本発明の一実施形態において、Ｒ５は水素またはＣ１〜６アルキルである。本発明の一実施形態において、Ｒ５は水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６アルキルである。この実施形態の一例において、Ｒ５はメチルである。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたは−（ＣＨ２）ｔ−シクロアルキルは、１から３個のハロゲンで独立に置換されていてもよい。
【００２５】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００２６】
本発明の一実施形態において、Ｒ３はＣ１〜６アルキルである。本発明の一実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００２７】
本発明の一実施形態において、ｔは０である。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、ｔは１である。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、ｔは２である。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、ｔは３である。
【００３１】
本発明のまた別の実施形態において、ｔは４である。
【００３２】
式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩は、以下で論じる通り、前記式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物および多形も包含することが理解されよう。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、本願の実施例の項において実施例１〜１４０として記載されている個々の化合物（その遊離塩基または薬学的に許容できる塩を包含する）のそれぞれにも関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、
Ｎ−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
１−［２−メトキシ−４−（｛（３Ｒ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（アダマンタン−２−イルメチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−チエニル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝メチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛３−メチル−４−［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
１−［２−メトキシ−４−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
Ｎ−［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルベンジル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルベンジル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェネチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（５−イソプロピル−４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（４−エトキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル）エチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（６−フルオロ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）メチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド；
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル）ベンズアミド
からなる群から選択される化合物、および前述のそれぞれの薬学的に許容できる塩に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、神経学的障害および精神障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、そのような障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。神経学的障害および精神障害は、哺乳動物における、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損等の急性神経学的障害および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、血管性認知症、混合型認知症、加齢に伴う記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に関連する認知障害を包含する認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋肉けいれんおよび振戦を包含する筋痙直に関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、片頭痛性頭痛、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、薬物離脱（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤および睡眠薬からの離脱、精神病、軽度認識障害、健忘性認識障害、複数領域認識障害（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、肥満、統合失調症、不安神経症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー障害、ならびに行為障害を包含するがこれらに限定されず、該哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む。したがって、一実施形態において、本発明は、ヒト等の哺乳動物において上記の状態から選択される状態を治療するための方法であって、式Ｉの化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。哺乳動物は、好ましくは、そのような治療を必要とする哺乳動物である。例として、本発明は、注意欠陥／多動性障害、統合失調症およびアルツハイマー病を治療するための方法を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、神経学的障害および精神障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、そのような障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。式Ｉの化合物を、別の活性薬剤と組み合わせて使用してもよい。そのような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボンまたはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであってよい。そのような非定型抗精神病薬は、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンを包含するがこれらに限定されず、そのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチンを包含するがこれに限定されず、そのようなコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルおよびガランタミンを包含するがこれらに限定されない。
【００３７】
本発明は、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も対象とする。該組成物は、例えば、哺乳動物における、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損等の急性神経学的障害および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、血管性認知症、混合型認知症、加齢に伴う記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に関連する認知障害を包含する認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋肉けいれんおよび振戦を包含する筋痙直に関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、片頭痛性頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤および睡眠薬からの離脱、精神病、軽度認識障害、健忘性認識障害、複数領域認識障害、肥満、統合失調症、不安神経症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー障害、ならびに行為障害を包含するがこれらに限定されない神経学的障害および精神障害からなる群から選択される状態を治療するための組成物であってよく、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを投与するステップを含む。該組成物は、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボンまたはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストをさらに含んでいてもよい。そのような非定型抗精神病薬は、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンを包含するがこれらに限定されず、そのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、メマンチンを包含するがこれに限定されず、そのようなコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルおよびガランタミンを包含するがこれらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
定義
用語「アルキル」は、１から２０個までの炭素原子、一実施形態において、１から１２個までの炭素原子、別の実施形態において、１から１０個までの炭素原子、別の実施形態において、１から６個までの炭素原子、別の実施形態において、１から４個までの炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去によって取得された置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル等を包含する。いくつかの場合において、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール等）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。故に、例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１から６個までの炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【００３９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖または環式基を包含する、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルケニルは、２から６個の炭素原子を有する中型アルケニルである。例えば、本明細書において使用される場合、用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはＣ１〜６アルキル等、上記で定義した通りの１から５個の適切な置換基によって置換されていてもよいエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、ｉｓｏ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するがこれらに限定されない、２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物がＣ２〜６アルケニル基を含有する場合、該化合物は、純粋なＥ（反対側）形態、純粋なＺ（同じ側）形態、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００４０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖または環式基を包含する、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキニルは、２から６個の炭素原子を有する低級アルキニルである。例えば、本明細書において使用される場合、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、本明細書において、２から６個の炭素原子および１個の三重結合を有する上記で定義した通りの直鎖または分枝鎖炭化水素鎖アルキニルラジカルを意味するために使用される。
【００４１】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式分子から水素を除去することによって取得され、３から１４個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態において、シクロアルキル置換基は、３から１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員の芳香族複素環式環と縮合している置換基も包含し、ここで、そのような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、該シクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合シクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されている場合、該１個または複数の置換基は、別段の規定がない限り、該シクロアルキル基の炭素原子とそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員の芳香族複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは＝Ｏで場合により置換されていてよい。
【００４３】
シクロアルキルは、典型的には３から６個までの環原子を含有する単環であってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。代替として、ビシクロデカニルおよびデカリニル等、２または３個の環が一緒に縮合してもよい。
【００４４】
用語「アリール」は、１個の環または２もしくは３個の縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６から１８個の炭素原子を有し得る。一例として、アリール置換基は、６から１４個の炭素原子を有し得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基を指し得る。用語「アリール」は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環等のＣ４〜１０炭素環または４〜１０員の複素環式環と縮合しているフェニル、ナフチルおよびアントラセニル等の置換基も包含し、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、該アリール基の芳香族炭素と結合している。そのような縮合アリール基が１個または複数の置換基で置換されている場合、該１個または複数の置換基は、別段の規定がない限り、該縮合アリール基の芳香族炭素とそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環または４〜１０員の複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは＝Ｏで場合により置換されていてよい。アリール基の例は、したがって、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）およびフルオレニルを包含する。
【００４５】
いくつかの場合において、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員の」によって示され、ここで、ｘは置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。故に、例えば５〜８員のヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、１個または複数のヘテロ原子を包含する５から８個までの原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００４６】
用語「水素」は水素置換基を指し、−Ｈとして示され得る。
【００４７】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用される場合、接頭辞「ヒドロキシ」は、該接頭辞が結合している置換基が１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されているアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルを包含する。
【００４９】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも称される）は−ＣＮを意味し、これは
【００５０】
【化３】
2012519682.tif 000005
としても示され得る。
【００５１】
用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これは
【００５２】
【化４】
2012519682.tif 000006
としても示され得る。
【００５３】
用語「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
【００５４】
用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル鎖が、水素原子の代わりにアミノ窒素と結合しているアミノ基を指す。アルキルアミノ置換基の例は、メチルアミノ等のモノアルキルアミノ（式−ＮＨ（ＣＨ３）によって例示され、これは
【００５５】
【化５】
2012519682.tif 000007
としても示され得る）およびジメチルアミノ等のジアルキルアミノ（式−Ｎ（ＣＨ３）２によって例示され、これは
【００５６】
【化６】
2012519682.tif 000008
としても示され得る）を包含する。
【００５７】
用語「ハロゲン」は、フッ素（−Ｆとしても示され得る）、塩素（−Ｃｌとしても示され得る）、臭素（−Ｂｒとしても示され得る）またはヨウ素（−Ｉとしても示され得る）を指す。一実施形態において、ハロゲンは塩素である。別の実施形態において、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態において、ハロゲンは臭素である。
【００５８】
接頭辞「ハロ」は、該接頭辞が結合している置換基が、１個または複数の独立に選択されるハロゲン置換基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルキルを指す。複数の水素がハロゲンで置き換えられている場合、該ハロゲンは、同一であっても異なっていてもよい。ハロアルキルの例は、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルを包含する。さらに例証すると、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されているアルコキシを指す。ハロアルコキシ置換基の例は、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られている）および２，２，２−トリフルオロエトキシを包含する。置換基が複数のハロゲン置換基によって置換されている場合、それらのハロゲン置換基は（別段の規定がない限り）同一であっても異なっていてもよいことを認識すべきである。
【００５９】
用語「オキソ」は＝Ｏを指す。
【００６０】
用語「オキシ」はエーテル置換基を指し、−Ｏ−としても示され得る。
【００６１】
用語「アルコキシ」は、酸素と連結しているアルキルを指し、これは−ＯＲとしても表すことができ、ここで、Ｒはアルキル基を表す。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシを包含する。
【００６２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、計４から１４個の環原子を含有する飽和または部分飽和環構造から水素を除去することによって取得される置換基を指す。環原子の少なくとも１つは、通常、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルは、代替として、一緒に縮合した２または３個の環を含み得、ここで、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、該基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよく、または該環原子は環炭素原子であってよく、ここで、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってよく、または、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、該基もしくは置換基は少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよく、または該基もしくは置換基は環炭素原子と結合していてよく、ここで、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってよく、または、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってよい。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜１０芳香族環または５〜１０員の芳香族複素環式環と縮合している置換基も包含し、ここで、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子と、または該ヘテロシクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されている場合、該１個または複数の置換基は、別段の規定がない限り、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子と、または該ヘテロシクロアルキル基の炭素原子とそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員の芳香族複素環式環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたは＝Ｏで場合により置換されていてよい。
【００６４】
用語「ヘテロアリール」は、５から１４個までの環原子を含有し、該環原子の少なくとも１つはヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される、芳香族環構造を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニル等の６員環置換基、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル等の５員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリル等の６／５員縮合環置換基、ならびに、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよび１，４−ベンズオキサジニル等の６／６員縮合環を包含する。ヘテロアリール置換基を有する基において、該基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよく、または該環原子は環炭素原子であってよく、ここで、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってよく、または、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、該基もしくは置換基は少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよく、または該基もしくは置換基は環炭素原子と結合していてよく、ここで、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環中にあってよく、または、該環炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環中にあってよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基も包含する。
【００６５】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られている）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られている）または１，３，４−オキサジアゾリルを包含する）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを包含する）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルを包含する）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを包含する）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られている）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られている）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られている）またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られている）を包含する）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られている）およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られている）を包含する）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントオキサゾリル」としても知られている）、１，２，６−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルを包含する）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを包含する）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを包含する）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを包含する）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルを包含する。
【００６６】
２−縮合環ヘテロアリールの例は、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを包含する）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジニル、ベンズイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルを包含する。
【００６７】
３−縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピンおよびジベンゾフラニルを包含する。
【００６８】
縮合環ヘテロアリールの他の例は、インドリル、イソインドリル（「イソベンザゾリル」または「擬イソインドリル（ｐｓｅｕｄｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）」としても知られている）、インドレニニル（「擬インドリル（ｐｓｅｕｄｏｉｎｄｏｌｙｌ）」としても知られている）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られている）、ベンザジニル（キノリニル（「１−ベンザジニル」としても知られている）またはイソキノリニル（「２−ベンザジニル」としても知られている）を包含する）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られている）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られている）を包含する）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を包含する）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られている）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（「ベンズイソオキサゾリル」としても知られている）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られている）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」または「ベンゾチオフラニル」としても知られている）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」または「イソベンゾチオフラニル」としても知られている）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジニル（１，３，２−ベンズオキサジニル、１，４，２−ベンズオキサジニル、２，３，１−ベンズオキサジニルまたは３，１，４−ベンズオキサジニルを包含する）、ベンズイソキサジニル（１，２−ベンズイソキサジニルまたは１，４−ベンズイソキサジニルを包含する）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニルおよびアクリジニル等のベンゾ縮合ヘテロアリールを包含する。
【００６９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環等のＣ４〜１０炭素環または４〜１０員の複素環式環と縮合しているピリジルおよびキノリニル等の置換基も包含し、ここで、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、該ヘテロアリール基の芳香族炭素と、または該ヘテロアリール基のヘテロ原子と結合している。そのような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されている場合、該１個または複数の置換基は、別段の規定がない限り、該ヘテロアリール基の芳香族炭素と、または該ヘテロアリール基のヘテロ原子とそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環または４〜１０員の複素環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたは＝Ｏで場合により置換されていてよい。
【００７０】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加例は、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３-テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−  テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−α］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル，キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを包含する。前述の基は、上記に収載した基に由来するため、それが可能な場所でＣ結合またはＮ結合していてよい。例えば、ピロリルに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ結合）であってよい。
【００７１】
置換基は、１個または複数の水素原子と結合している少なくとも１個の炭素、硫黄、酸素または窒素原子を含む場合に「置換可能」である。故に、例えば、水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義の範囲外である。
【００７２】
置換基が「置換されている」と記述される場合、該置換基の炭素、酸素、硫黄または窒素上には水素置換基の代わりに非水素置換基がある。故に、例えば、置換されているアルキル置換基は、アルキル置換基上に水素置換基の代わりに少なくとも１個の非水素置換基があるアルキル置換基である。例証すると、モノフルオロアルキルは１個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上で複数の置換がある場合、各非水素置換基は（別段の規定がない限り）同一であっても異なっていてもよいことを認識すべきである。
【００７３】
置換基が「置換されていてもよい」と記述される場合、該置換基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのいずれであってもよい。置換基の炭素が、置換基の一覧の１つまたは複数で置換されていてもよいと記述される場合、炭素上の水素の１つまたは複数は（多少でもある限り）独立に選択される任意選択の置換基で別個におよび／または一緒に置き換えられていてよい。置換基の窒素が、置換基の一覧の１つまたは複数で置換されていてもよいと記述される場合、窒素上の水素の１つまたは複数は（多少でもある限り）独立に選択される任意選択の置換基でそれぞれ置き換えられていてよい。１つの例示的な置換基は、−ＮＲ’Ｒ”として示され得、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環を形成し得る。それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ’およびＲ”から形成される複素環式環は、部分もしくは完全飽和または芳香族であってよい。一実施形態において、複素環式環は４から７個の原子からなる。別の実施形態において、複素環式環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される。
【００７４】
本明細書では、用語「置換基」、「ラジカル」および「基」を同義で使用する。
【００７５】
置換基の群が、置換基の一覧の１つまたは複数によって置換されていてもよいと総称的に記述される場合、該群は、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基によって置換されていない、置換可能な置換基、および／または（３）任意選択の置換基の１つもしくは複数によって置換されている、置換可能な置換基を包含し得る。
【００７６】
置換基が特定数以下の非水素置換基で置換されていてもよいと記述される場合、その置換基は、（１）置換されていないか、または（２）その特定数以下の非水素置換基、もしくは該置換基上の最大数以下の置換可能位置のいずれか小さいほうによって置換されているかのいずれであってもよい。故に、例えば、置換基が最大３個の非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記述される場合、３つ未満の置換可能位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能位置を有するのと最大でも同数の非水素置換基によって置換されていてもよいことになる。例証すると、テトラゾリル（置換可能位置を１つだけ有する）は、最大１個の非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例証すると、アミノ窒素が最大２個の非水素置換基で置換されていてもよいと記述される場合、アミノ窒素が第一級窒素であれば該窒素は最大２個の非水素置換基で置換されていてもよいことになり、これに対し、アミノ窒素が第二級窒素であれば該アミノ窒素は最大でも１個の非水素置換基で置換されていてもよいことになる。
【００７７】
複数部分の置換基に付けられた接頭辞は、最初の部分にのみ適用される。例証すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの部分：アルキルおよびシクロアルキルを含有する。故に、Ｃ１〜６アルキルシクロアルキルにおけるＣ１〜６−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１から６個までの炭素原子を含有することを意味し、Ｃ１〜６−接頭辞はシクロアルキル部分について記述するものではない。さらに例証すると、ハロアルコキシアルキルにおける接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分においてのみ発生する場合、置換基は「アルコキシハロアルキル」と記述されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分およびアルコキシ部分の両方において発生する場合、置換基は「ハロアルコキシハロアルキル」と記述されることになる。
【００７８】
置換基がある群から「独立に選択される」と記述される場合、各置換基は互いに独立して選択される。したがって、各置換基は他の置換基（複数可）と同一であってもよく、または異なっていてもよい。
【００７９】
本明細書において使用される場合、用語「式Ｉ」は以後「本発明の化合物（複数可）」と称される。そのような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形、多形、ならびに代謝産物を包含する、式Ｉの化合物のすべての形態を包含するようにも定義される。
【００８０】
異性体
以後、本発明の化合物と称される式Ｉの化合物中に不斉中心が存在する場合、化合物は光学異性体（鏡像異性体）の形態で存在し得る。一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の鏡像異性体およびラセミ混合物を包含する混合物を含む。別の実施形態において、複数の不斉中心を含有する式Ｉの化合物について、本発明は、化合物のジアステレオ異性形態（個々のジアステレオマーおよびその混合物）を含む。式Ｉの化合物がアルケニル基または部分を含有する場合、幾何異性体が生じ得る。
【００８１】
互変異性形態
本発明は、式Ｉの化合物の互変異性形態を含む。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が発生し得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する式Ｉの化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または、芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性を呈し得るということになる。固体および液体形態の互変異性体の種々の比率は、分子上の種々の置換基、および化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術に依存する。
【００８２】
塩
本発明の化合物は、無機または有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における薬学的安定性の増強、または水もしくは油中での望ましい溶解性等、該塩の物理的特性の１つまたは複数により、有利となり得る。いくつかの場合において、化合物の塩は、化合物の単離、精製および／または分割における助剤としても使用され得る。
【００８３】
塩が患者に投与されることが意図されている場合（例えばインビトロ状況で使用されるのとは対照的に）、該塩は、好ましくは薬学的に許容できる。用語「薬学的に許容できる塩」は、式Ｉの化合物を、通例ヒトが消費するのにそのアニオンが適しているとみなされる酸またはそのカチオンが適しているとみなされる塩基と組み合わせることによって調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいその水溶解性のために、本発明の方法の生成物として特に有用である。医療で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」内に包括される塩は、概して遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００８４】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、カルボン酸、スルホン酸および硫酸等の無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸等の有機酸に由来するものを包含する。適切な有機酸は、通例、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸を包含する。
【００８５】
適切な有機酸の具体例は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グロクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩およびウンデカン酸塩を包含する。
【００８６】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、適切な薬学的に許容できるその塩は、アルカリ金属塩、すなわちナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および適切な有機配位子と形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、メグルミン塩、オラミン塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００８７】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等の第二級、第三級または第四級アミン塩から作製され得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の作用物質で四級化されていてよい。
【００８８】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００８９】
同位体
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｉに列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を包含する。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらすことができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することにより、以下のスキームならびに／または実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製できる。
【００９０】
投与および投薬量
典型的には、本発明の化合物は、本明細書において記載されている通りの状態を治療するために有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適切な経路により、そのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図されている治療に有効な用量で投与される。医学的状態の進行を治療するために必要となる化合物の治療有効用量は、医薬分野でよく知られている前臨床および臨床アプローチを使用して、当業者により容易に解明される。
【００９１】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が含まれてもよく、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００９２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適したデバイスは、針（顕微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術を包含する。
【００９３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的にまたは経膣的に投与され得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、目または耳へ直接投与されてもよい。
【００９４】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬レジメンは、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する多様な要因に基づく。故に、投薬レジメンは広範にわたって変動し得る。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから約１００ｍｇまで程度の投薬量レベルが、上記で示した状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の（単回または分割用量で投与される）総日用量は、典型的には約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇまでである。別の実施形態において、本発明の化合物の総日用量は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇまでであり、別の実施形態において、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇまで（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投薬量は０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日までである。別の実施形態において、投薬量は０．１から１．０ｍｇ／ｋｇ／日までである。投薬量単位組成物は、日用量を構成するような量またはその約量を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返される。所望の場合、総日用量を増加させるために、典型的には１日に複数回用量が使用され得る。
【００９５】
経口投与では、患者に対する投薬量の対症調整のために、組成物は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇまでの活性成分、または別の実施形態において、約１ｍｇから約１００ｍｇまでの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入中に約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分までの範囲となり得る。
【００９６】
本発明による適切な対象は、哺乳類対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類等を包含するがこれらに限定されず、胎内哺乳動物を包括する。一実施形態において、ヒトは適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別であってもよく、任意の発達段階であってよい。
【００９７】
薬剤の調製における使用
別の実施形態において、本発明は、本明細書において列挙されている状態の治療用薬剤の調製のための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００９８】
医薬組成物
上記で言及した状態の治療のために、本発明の化合物を化合物自体として投与してよい。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいそれらの水溶解性のために、医学的用途に適している。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体とともに提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体または両方であってよく、化合物とともに、０．０５重量％から９５重量％までの活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤として製剤化され得る。本発明の化合物を、標的化可能な薬物担体として適切なポリマーとカップリングしてよい。他の薬理的活性物質も存在し得る。
【０１００】
本発明の化合物は、任意の適切な経路により、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図されている治療に有効な用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的にまたは局所的に投与され得る。
【０１０１】
固体投薬形態の経口投与は、例えば、所定量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれ含有する、硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤等の不連続単位で提示され得る。別の実施形態において、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってよい。別の実施形態において、経口投薬形態は、例えばロゼンジ剤等の舌下剤である。そのような固体剤形において、式Ｉの化合物は、通常、１種または複数のアジュバントと組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得るか、または腸溶コーティングして調製され得る。
【０１０２】
別の実施形態において、経口投与は、液体投薬形態であってよい。経口投与用の液体剤形は、例えば、当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤（すなわち水）を含有する、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば甘味剤）および／または着香剤等のアジュバントも含み得る。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、非経口投薬形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用し、既知の技術によって製剤化され得る。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、局所投薬形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチもしくはイオントフォレーシスデバイスを介する等の経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の患部を介する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を包含し得る。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜式または固体マトリックス型のいずれかのパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を包含する。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透増強剤を組み込んでよく、例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１０５】
目への局所投与に適した製剤は、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させた点眼剤を包含する。眼内または耳内投与に適した典型的な製剤は、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態であってよい。眼内および耳内投与に適した他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（すなわちシリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでもよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０１０６】
鼻腔内投与または吸入による投与のために、本発明の活性化合物は、好都合なことに、患者が圧搾するもしくは噴出させるポンプスプレー容器からの液剤もしくは懸濁剤の形態で、または、加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示物として、適切な推進剤を使用して送達される。鼻腔内投与に適した製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与される。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、経直腸投薬形態を含む。そのような経直腸投薬形態は、例えば坐剤の形態であってよい。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を使用してよい。
【０１０８】
薬学分野において既知である他の担体材料および投与モードを使用してもよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順等、よく知られている調剤技術のいずれかによって調製できる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書において記載されている。薬物の製剤化については、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０、およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論じられている。
【０１０９】
共投与
本発明の化合物は、種々の状態または病状の治療において、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）は、同時に（同じ剤形中または別個の剤形中のいずれかで）または順次に投与され得る。例示的な治療剤は、例えば代謝型グルタミン酸受容体アゴニストであってよい。
【０１１０】
２種以上の化合物を「組み合わせて」投与することは、一方の存在が他方の生物学的作用を変化させる２種の化合物が、時間的に十分近接して投与されることを意味する。２種以上の化合物を、同時に、同時発生的にまたは順次に投与してよい。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または同じ時点であるが異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を使用して、化合物を投与することによって行われ得る。
【０１１１】
語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
【０１１２】
キット
本発明は、上記した治療方法を実施する上で使用するのに適したキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、１種または複数の本発明の化合物を含む第一の剤形と、本発明の方法を行うのに十分な分量の投薬量のための容器とを含有する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１１４】
中間体
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するために有用な新規中間体に関する。
【０１１５】
一般的合成スキーム
式Ｉの化合物は、有機化学分野において既知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化と一緒に、以下に記載する方法によって調製できる。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において知られている常法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）等の標準的な参考図書において開示されている方法等）によって調製できる。好ましい方法は、以下に記載するものを包含するがこれらに限定されない。
【０１１６】
下記の合成シーケンスのいずれかの間、関与する分子のいずれか上にある感応性または反応性基を保護することが必要である、および／または望ましい場合がある。これは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１、ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているもの等の従来の保護基を利用して実現できる。
【０１１７】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書において以下で論じる反応スキームに従って調製できる。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は上記の通り定義される。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に知られている標準的な手順によって達成される。
【０１１８】
スキーム、方法および実施例において使用されている種々の符号、上付き文字および下付き文字は、表現の利便性のため、および／またはそれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用されるものであって、添付の請求項における符号、上付き文字または下付き文字と一致することを必ずしも意図しないことが、当業者には理解されよう。スキームは、本発明の化合物を合成する上で有用な方法の代表である。該スキームは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。
【０１１９】
実験手順および実用的な実施例
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証される方法を、単独で、または当技術分野において一般に既知の技術と組み合わせてのいずれかで使用して調製できる。
【０１２０】
一般スキーム
【０１２１】
【化７】
2012519682.tif 000009
スキーム１は、式１．８によって示される化合物を調製するための方法を例証するものである。この方法は、ＤＭＦ、ＤＭＡＣまたはＤＭＳＯ等の溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下で加熱することによる、式１．１のフッ化アリールへの式１．２の置換イミダゾールの添加を伴う。次いで、式１．３の対応するニトリルを、ＫＯＨ水溶液で処理することによって加水分解して、式１．４のカルボン酸誘導体を生じさせる。代替として、式１．４のカルボン酸は、式１．５の４−フルオロベンズアルデヒド誘導体から出発し、フッ化アリール１．１へのイミダゾール１．２の添加について記載されているものと同様の手順を使用して調製できる。次いで、式１．６の対応する置換ベンズアルデヒドを、水中３０％Ｈ２Ｏ２を使用して酸化して、式１．４のカルボン酸とする。次いで、式１．４のカルボン酸を、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴまたは別の適切なカップリング試薬を使用して、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、式１．７のアミンとカップリングして、式１．８の対応するアミドを形成することができる。
【０１２２】
【化８】
2012519682.tif 000010
【０１２３】
スキーム２は、式２．６によって示されるフェニルトリアゾール誘導体を調製するための方法を例証するものである。この方法は、式２．１のアニリン誘導体とＨＣｌ中のＮａＮＯ２との反応から開始し、続いてＳｎＣｌ２等の適切な還元剤で還元して、式２．２の対応するヒドラジンを生じさせる。次いで、式２．２のヒドラジンをチオアセチミック酸（ｔｈｉｏａｃｅｔｉｍｉｃ  ａｃｉｄ）メチルエステル（２．３）と反応させ、続いてＨＣ（ＯＭｅ）３およびピリジンの存在下で加熱して、式２．４のトリアゾール誘導体を生じさせる。次いで、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ等の溶媒中、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ等の塩基水溶液で処理することにより、式２．４の化合物のエステル官能基を加水分解して、式２．５の対応するカルボン酸誘導体を提供する。次いで、得られた式２．５の酸を、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴまたは別の適切なカップリング試薬を使用する式１．８のアミンとのアミド結合カップリングに供して、式２．６の対応するアミドを形成する。
【０１２４】
【化９】
2012519682.tif 000011
【０１２５】
スキーム３は、式３．５によって示されるアミド誘導体を調製するための方法を例証するものである。この方法は、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴまたは別の適切なカップリング試薬を使用して、式３．３の対応するアミドを形成する、式３．１のカルボン酸と式３．２のアミンとのカップリングを伴う。次いで、式３．３の化合物を、式３．４のヨウ化アルキルまたは臭化アルキルもしくはアルキルトリフレート等の別の適切なアルキル化剤でアルキル化することができる。この反応は、ＤＭＦ等の溶媒中、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下で行われ得る。
【０１２６】
【化１０】
2012519682.tif 000012
【０１２７】
スキーム４は、式１．８によって示されるアミド誘導体を調製するための方法を例証するものである。この方法は、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴまたは別の適切なカップリング試薬を使用して、式４．２の対応するアミドを形成する、式４．１のカルボン酸と式１．７のアミンとのカップリングを伴う。次いで、式４．２の化合物を、ＤＭＦ、ＤＭＡＣまたはＤＭＳＯ等の溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下で加熱することによる、イミダゾール１．２等の複素環での芳香族求核置換に供してよい。
【０１２８】
【化１１】
2012519682.tif 000013
【０１２９】
スキーム５は、式５．４の化合物を調製するための方法を例証するものである。この方法は、濃ＨＢｒおよび氷酢酸中の化合物３．１ａの混合物を加熱することによる、式３．１ａの化合物の脱メチル化を伴う。代替として、式３．１ａの化合物の脱メチル化は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３を使用して行うことができる。次いで、式５．１の対応するカルボン酸を、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴまたは別の適切なカップリング試薬を使用して式１．７のアミンとカップリングして、式５．２の対応するアミドを形成する。次いで、式５．２の化合物中のフェノール官能基を、ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨ等の塩基の存在下で撹拌することにより、式５．３のアルキルハロゲン化物でアルキル化することができる。代替として、式５．２の化合物を光延条件下でアルコール（Ｒ５ＯＨ）と反応させて、式５．４の対応する化合物を提供する。この反応は、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で行われる。
【０１３０】
【化１２】
2012519682.tif 000014
【０１３１】
スキーム６は、式６．４によって示されるアミド誘導体を調製するための方法を例証するものである。この方法は、ＴＢＴＵもしくはＨＡＴＵまたは任意の他の適切なカップリング試薬を使用して、式６．２の対応するアミドを形成する、式３．１のカルボン酸と式６．１のアミンとのカップリングを伴う。次いで、式６．２の化合物内のアルケンまたはアルキン官能基に、式６．３のオキシムによる３＋２双極性環状付加を受けさせてよい。この反応は、Ｎ−クロロスクシンイミドまたは次亜塩素酸ナトリウムおよびトリエチルアミン等の塩基の存在下で行われる。
【０１３２】
【化１３】
2012519682.tif 000015
【０１３３】
スキーム７は、当業者によく知られている方法を用いて、式７．３（ｎ＝０〜２）によって示されるアミド誘導体を調製するための方法を例証するものである。この方法は、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴまたは別の適切なカップリング試薬を使用して、式７．２の対応するアミドを形成する、式３．１のカルボン酸と式７．１（ｎ＝０〜２）のアミンとのカップリングを伴う。式７．２の化合物を、パラジウム触媒根岸クロスカップリング条件［Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９８２、１５、３４０］下で式７．３の有機亜鉛試薬と反応させるか、またはＺｎ（ＣＮ）２とパラジウム触媒反応させて、式７．５の対応する化合物を得ることができる。代替として、式７．２の化合物を、パラジウム触媒鈴木クロスカップリング条件［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５、９５、２４５７］下で式７．４のボロン酸と反応させて、式７．５の対応する化合物を得ることができる。例えば、カップリングは、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール（ＥｔＯＨ）またはベンゼン等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して行うことができる。
【０１３４】
【化１４】
2012519682.tif 000016
【０１３５】
スキーム８は、式８．６および８．８の化合物を調製するための方法を例証するものである。スキーム５を参照すると、式３．１の化合物を、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴまたは別の適切なカップリング試薬を使用して、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（８．２）等のアミンと反応させて、式８．３の対応するアミドを形成することができる。式８．４または８．５のアルキルハロゲン化物への式８．３の化合物の添加により、式８．６の対応する化合物が提供される。この反応は、通例、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基の存在下で行われる。この反応に適した溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰおよびＤＭＳＯ、またはこれらの溶媒の２種以上の組合せを包含する。代替として、式８．３の化合物を、光延条件下で式８．７のアルコール（Ｒ７ＯＨ）と反応させて、式８．８の対応する化合物を提供する。この反応は、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で行われる。
【０１３６】
【化１５】
2012519682.tif 000017
【０１３７】
スキーム９は、式９．５の化合物を調製するための方法を例証するものである。式３．１の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ＥＤＣＩまたは別の適切なカップリング試薬を使用して、Ｎ’−（２−アミノアセチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１）と反応させて、式９．２の対応するアミドを形成することができる。ＨＣｌまたはＴＦＡ等の酸を使用する式９．２の化合物のＢｏｃ保護基の除去に続いて、ＥＤＣＩを使用する式９．３のカルボン酸誘導体とのペプチドカップリング反応をして、式９．４の対応するアミドを生じさせる。次いで、式９．４の化合物に、ＰＯＣｌ３等の適切な脱水剤に暴露した際の脱水環化を受けさせて、化合物９．５を提供することができる。
【０１３８】
【化１６】
2012519682.tif 000018
【０１３９】
スキーム１０は、式９．５の化合物を調製するための代替方法を例証するものである。式１０．１の化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中、ＥＤＣＩまたは別の適切なカップリング試薬を使用して、式９．３のカルボン酸誘導体と反応させて、式１０．２の対応するアミドを形成することができる。ＨＣｌまたはＴＦＡ等の酸を使用する式１０．２の化合物のＢｏｃ保護基の除去に続いて、式１０．４の酸とのペプチドカップリング反応をして、式１０．５の対応するアミドを生じさせる。式１０．５の化合物を水素化分解に供してＣＢｚ保護基を除去して式１０．６の化合物を提供し、これを今度はＥＤＣＩを使用してカルボン酸誘導体３．１とカップリングして、式９．４の化合物を生じさせる。次いで、スキーム９のように、式９．４の化合物に、ＰＯＣｌ３等の適切な脱水剤に暴露した際の脱水環化を受けさせて、化合物９．５を提供することができる。
【０１４０】
上記で示した本発明の中間化合物は、示されている特定の鏡像異性体に限定されず、すべての立体異性体およびその混合物も包含することが理解されよう。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の中間体として使用され得ることも理解されよう。
【０１４１】
実験手順
実験は、通例、特に酸素感受性または水分感受性の試薬または中間体が用いられる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（通例、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を包含する市販の溶媒および試薬を、通例さらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）計測のいずれかにより報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照し、１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表す。
【実施例】
【０１４２】
（実施例１）
Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（１）の合成
【０１４３】
【化１７】
2012519682.tif 000019
ステップ１．３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸の合成
Ａ．３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの合成。４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（９８．２ｇ、０．６５ｍｏｌ）を、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５３．４ｇ、０．６５ｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１３８．２ｇ、１ｍｏｌ、１．５４当量）とジメチルホルムアミド（６５０ｍＬ）中で合わせ、反応混合物を１３５〜１４０℃（内部温度）で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、塩をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空蒸発させて褐色半固体を生じさせ、これを水（５００ｍＬ）に懸濁させ、５℃で２４時間静置しておいた。混合物を濾過し、固体を氷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空乾燥させて、黄色固体（１０５．５ｇ）を生じさせた。メタノール（１０６ｍＬ）からの結晶化により、精製生成物（６６．３ｇ）を帯黄色結晶として得た。これらをアセトン（１００ｍＬ）とともに５分間煮沸し、混合物を終夜冷却させておいた。混合物を濾過し、結晶をアセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体として生じさせた。収量：５４．６ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、３９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.97
(m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H).
【０１４４】
Ｂ．３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸の合成。メタノール（１７６ｍＬ）および水（８８ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（４６．９ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、水酸化カリウム（８５％、１６．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を７２時間還流させた。溶液を真空濃縮して約１００ｍＬとし、得られた固体を濾過によって除去した。水（４０ｍＬ）を濾液に添加し、次いでこれを少量の３０％塩酸水溶液（約４０ｍＬ）の添加によってｐＨ５に酸性化した。得られた濃厚懸濁液を５分間加熱還流し、終夜冷却させておいた。混合物を濾過し、白色固体を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物を白色粉末として生じさせた。収量：５３．７６ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 233.1 (M+1).1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.36 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.43
(m, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.6
Hz, 1H), 8.66 (d, J=1.5 Hz, 1H).
【０１４５】
ステップ２．Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（４２７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（５１７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（４．２７ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）中で合わせ、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から５％の［メタノール中２Ｍアンモニア］）によって２回精製し、次いでＨＰＬＣ精製（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８、移動相Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム、勾配：５０％Ｂから８０％Ｂ）に供して、表題化合物を油として得た。収量：３６０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 416.1 (M+1).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.24 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.92 (t, J=7.1 Hz,
2H), 3.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H),
7.36 (ddd, J=7.4, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.57 (d, J=1.8 Hz, 1H),
7.85 (d, J=1.4 Hz, 1H).
【０１４６】
ステップ３．Ｎ−［２−（３−シアノフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（１）の合成
シアン化亜鉛（８５％、１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および化合物Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（３１０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）と混合し、５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を追加で１０分間脱気し、次いで１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で処理した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％から５％の［メタノール中２Ｍアンモニア］）による精製により、表題化合物を固体として得た。収量：１７０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 361.5 (M+1).1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 3.00 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.71
(br dt, J=6.7, 6.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.93 (s, 1H), 7.07 (br t, J=6 Hz,
1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8, 8 Hz,
1H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H).
【０１４７】
（実施例２）
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（２）の合成
【０１４８】
【化１８】
2012519682.tif 000020
ステップ１．Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸［実施例１］、（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（４４４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．９１１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相Ａ：酢酸エチル、移動相Ｂ：１：９  ［メタノール中２Ｎアンモニア］：酢酸エチル、勾配：０％〜７０％Ｂ）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５４６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 384.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.94
(d, J=4.3 Hz, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.1, 1.8 Hz,
1H), 7.52 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1H),
7.99 (br d, J=8.8 Hz, 2H).
【０１４９】
ステップ２．Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（２）の合成
テトラヒドロフラン中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（１．３２ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（１５２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間かけて添加した。反応物を室温で２時間撹拌したら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相Ａ：酢酸エチル、移動相Ｂ：１：９  ［メタノール中２Ｎアンモニア］：酢酸エチル、勾配：０％〜７０％Ｂ）による精製により、表題化合物を透明ガム状物として生じさせた。収量：１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１０％。LCMS m/z 400.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.73 (dd,
J=14.0, 5.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.11-7.16
(m, 2H), 7.32 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.54 (br s, 1H).
【０１５０】
（実施例３）
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアミド（３）の合成
【０１５１】
【化１９】
2012519682.tif 000021
ステップ１．３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（８５ｇ、０．５５ｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９０．５ｇ、１．１ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６８．８ｇ、０．８２ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．７Ｌ）中で合わせ、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を水（２Ｌ）に溶解し、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：２：１  石油エーテル：酢酸エチル）により黄色固体を生じさせ、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）から再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た。収量：１７．８ｇ、０．０８２ｍｏｌ、１５％。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.31 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.01
(m, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.83 (d, J=1.3 Hz, 1H),
10.01 (s, 1H).
【０１５２】
ステップ２．３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸、塩酸塩の合成
過酸化水素水溶液（３０％、１８．９ｍＬ）を、６５℃のＭｅＯＨ（３８ｍＬ）および水（６．６ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６．１ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間かけて滴下添加した。添加完了に続いて、反応物を室温にて追加で２５分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却させ、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈澱物を濾過して、表題化合物を白色固体として得た。収量：４．６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、７４％。MS (APCI) m/z 232.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 2.45 (br s, 3H), 4.00 (s,
3H), 7.65 (br s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H),
7.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.24 (d, J=1.6 Hz, 1H).
【０１５３】
ステップ３．３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸、臭化水素酸塩の合成
臭化水素酸水溶液（４８％、２５ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）を、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸、塩酸塩（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）で満たしたフラスコに添加し、得られたスラリーを７２時間加熱還流（浴温１５０℃）した。反応物を室温に冷却させ、次いで氷浴中でさらに冷却し、沈澱物の形成をもたらした。氷冷水（１０ｍＬ）を添加し、固体を濾過によって単離し、追加の氷冷水（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として生じさせた。収量：２．２４５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 219.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 2.35 (d, J=1.2 Hz, 3H), 7.55
(dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80
(m, 1H), 9.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 11.21 (s, 1H), 13.3 (br s, 1H).
【０１５４】
ステップ４．Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
先の実験からの３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸、臭化水素酸塩（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（３２１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢＴ、２７９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（６．９ｍＬ）中で合わせ、混合物を溶解するまで撹拌した。Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、３２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（移動相Ａ：酢酸エチル、移動相Ｂ：９：１  酢酸エチル：［メタノール中２Ｍアンモニア］、勾配：５０％Ｂから１００％Ｂ）により、表題化合物を生じさせた。収量：２８０ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、７７％。LCMS m/z 356.1, 358.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 2.24 (br s, 3H), 2.91 (t,
J=7.3 Hz, 2H), 3.58 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 3H),
7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.2 Hz, 1H).
【０１５５】
ステップ５．Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアミド（３）の合成
３−ブロモプロパ−１−イン（トルエン中８０％、５７μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）中のＮ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（１０２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水（２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（移動相Ａ：酢酸エチル、移動相Ｂ：９：１  酢酸エチル：［メタノール中２Ｍアンモニア］、勾配：０％から５０％Ｂ）により、表題化合物を生じさせた。収量：７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６３％。LCMS m/z 394.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (d, J=1.0 Hz, 3H), 2.54 (t, J=2.4 Hz,
1H), 2.95 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.73 (dt, J=6.0, 6.9 Hz, 2H), 4.78 (d, J=2.4 Hz,
2H), 6.32 (br t, J=6 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H),
7.29-7.31 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H).
【０１５６】
（実施例４）
Ｎ−｛［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（４）の合成
【０１５７】
【化２０】
2012519682.tif 000022
ステップ１．３−クロロベンズアルデヒドオキシムの合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５９３ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）中の３−クロロベンズアルデヒド（０．８１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して表題化合物（ピリジンが混入しているもの）を生じさせ、これを精製することなく以下のステップ３において使用した。収量：１．５ｇ、定量的と推定。1H NMR (500 MHz, CD3OD), 生成物のピークのみ: δ 7.33-7.35 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.05 (s, 1H).
【０１５８】
ステップ２．３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルベンズアミドの合成
ピリジン（５５０μＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１．３２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸塩酸塩［実施例３］、（７９５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イン−１−アミン（２６３μＬ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌したら、高真空Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４システムを使用してそれを濃縮して、ピリジンおよび１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールが混入している粗製の表題化合物を得た。定量的と推定。LCMS m/z 270.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD),
生成物のピークのみ: δ 2.44 (d, J=1.1 Hz, 3H), 2.64 (t, J=2.6 Hz,
1H), 4.00 (s, 3H), 4.19 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.3
Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 9.20 (d, J=1.6 Hz, 1H).
【０１５９】
ステップ３．Ｎ−｛［３−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（４）の合成
Ｎ−クロロコハク酸イミド（９９．６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−クロロベンズアルデヒドオキシム（１１６ｍｇ、＜０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。前ステップからの３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロパ−２−イン−１−イルベンズアミド（取得された生成物の２２％、０．６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液として添加し、続いてトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で１８時間撹拌したら、それを重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（カラム：ＷａｔｅｒｓクロスブリッジＣ１８、５μｍ、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸、勾配：５％Ｂから５０％Ｂ）によって精製して、表題化合物を無色液体として生じさせた。２つのステップにわたって収量１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、５％。LCMS m/z 423.6, 425.6 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CD3OD)
δ 2.25 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.97
(s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.60 (dd,
J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.91
(d, J=1.3 Hz, 1H).
【０１６０】
（実施例５）
Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（５）の合成
【０１６１】
【化２１】
2012519682.tif 000023
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノアセチル）ヒドラジンカルボキシレートの合成
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル）ヒドラジンカルボキシレートの合成。Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、４．１２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（２．６５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌したら、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％から７５％酢酸エチル）により、表題化合物を白色ガム状物として得た。収量：２．２６ｇ、７．００ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 322.1 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.94 (br d, J=5.9 Hz, 2H),
5.13 (s, 2H), 7.35 (m, 5H).
【０１６２】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノアセチル）ヒドラジンカルボキシレートの合成。１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を、メタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル）−ヒドラジンカルボキシレート（２．２６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を５０ｐｓｉで３時間水素化した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮して、表題化合物を薄灰色固体として生じさせた。収量：１．２８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、９７％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 3.50 (br s, 2H).
【０１６３】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ヒドラジンカルボキシレートの合成
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．６９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸［実施例１］（１．５７ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノアセチル）ヒドラジンカルボキシレート（１．２８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌したら、それを飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を提供し、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。収量：２．２６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、８３％。MS (APCI) m/z 401.8 (M-1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ 1.47 (s, 9H), 2.29 (br s,
3H), 3.89 (s, 3H), 4.22 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.60 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.24
(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.74 (br s,
1H).
【０１６４】
ステップ３．Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド、塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝アセチル）ヒドラジンカルボキシレート（２．２６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）で満たしたフラスコに、エタノール中塩化水素の５％溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌したら、それを減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として生じさせた。収量：１．７５４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、９２％。MS (APCI) m/z 301.8 (M-1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2.36 (d, J=1.1 Hz, 3H), 3.95
(s, 3H), 4.05 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.68 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3
Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.34 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 9.44
(d, J=1.6 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H).
【０１６５】
ステップ４．Ｎ−｛２−［２−（３−クロロベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）の合成
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、３３３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、Ｎ−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド、塩酸塩（３５１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３−クロロ安息香酸（２１７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌したら、それをジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液水およびブラインで洗浄した。沈澱物が形成され、これを濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を灰色粉末として得た。収量：１９４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 442.6 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 2.16 (br s, 3H), 3.91 (s,
3H), 4.03 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (br d,
J=8 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.86 (d,
J=1.2 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 9.01 (br t, J=6 Hz, 1H).
【０１６６】
ステップ５．Ｎ−｛［５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（５）
オキシ塩化リン（０．３８ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＮ−｛２−［２−（３−クロロベンゾイル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝−３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド）（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、次いで真空濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中１０％メタノール）により、表題化合物を灰色固体として生じさせた。収量：３３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 424.5, 426.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 2.25 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.96
(s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.0,
7.7 Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.4 Hz, 1H),
7.98 (ddd, J=7.7, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.8, 1.8 Hz, 1H).
【０１６７】
（実施例６）
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）ベンズアミド（６）の合成
【０１６８】
【化２２】
2012519682.tif 000024
ステップ１．４−ヒドラジノ−３−メトキシ安息香酸メチルエステルの合成
濃ＨＣｌ（６２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（６２ｇ、０．３４２ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｈ２Ｏ（４９６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２４．８ｇ、０．３５９ｍｏｌ）の溶液を−１０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２４８ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２４８ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２４７ｇ、１．０９ｍｏｌ）の溶液を、−１０℃で滴下添加した。混合物を−１０℃で１．５時間撹拌し、得られた白色沈殿物を濾過によって収集した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁させ、混合物をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液でｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を石油エーテルで粉砕して表題化合物を生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。収量：３８．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ、５８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.10 (s, 2H),
6.78 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd,
J=8.4, 1.6Hz, 1 H).
【０１６９】
ステップ２．チオアセチミック酸メチルエステルの合成
ＭｅＩ（１９．０ｍＬ、０．３０６ｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍＬ）中のチオアセタミド（１０．０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌したら、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、固体を濾過によって収集して、表題化合物を黄色固体として生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。収量：２７．８ｇ、３１２ｍｍｏｌ、９６％。
【０１７０】
ステップ３．３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（３８５ｍＬ）中の４−ヒドラジノ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（３８．５ｇ、０．１９６ｍｏｌ）の懸濁液に、チオアセチミック酸メチルエステル（４２．７ｇ、０．１９６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌したら、溶媒を減圧下で除去した。トルエン（３８５ｍＬ）、ＨＣ（ＯＭｅ）３（１８８．７ｍＬ）およびピリジン（３８５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１）によって精製して、表題化合物を黄色固体として生じさせた。収量：２０．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、４１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.44 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H),
7.68 (d, J=1.20Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4, 1.20 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H),
8.76 (s, 1H).
【０１７１】
ステップ４．３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）安息香酸
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（３−メチル［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル（２０．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＫＯＨ（９．０８ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌したら、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。水相をクエン酸の水溶液でｐＨ３に酸性化し、沈殿物を濾過によって収集して、表題化合物を灰色固体として生じさせた。収量：１２．５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 234.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ2.32 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.63 (dd, J1=8.0,
1.6Hz, 1H), 7.68 (br. s 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H)
【０１７２】
ステップ５．Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−メトキシ−４−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド（６）の合成
３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢＴ、５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中で合わせ、混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌した。Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中３％から７％の［メタノール中２Ｍアンモニア］）によって精製して、表題化合物を固体として生じさせた。収量：３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 371.1, 373.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 2.45 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.9
Hz, 2H), 3.65-3.71 (複雑, 2H),
3.96 (s, 3H), 6.26 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.19-7.25 (複雑, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.83 (d, J=8, 4 Hz,
1H), 8.72 (s, 1H).
【０１７３】
（実施例７）
３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、ギ酸塩（７）の合成
【０１７４】
【化２３】
2012519682.tif 000025
ステップ１．１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタンアミンの合成
Ａ．４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製。［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（４０．７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチル）エーテル（２５．８ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１７．５８ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１．５時間かけて添加したため、反応物の温度は５０〜５５℃を超えなかった。添加完了後、反応物を５５℃で２時間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌した。過剰な水素化ナトリウムを、水素発生が止まるまで水の滴下添加によってゆっくり分解した。混合物を水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液：四塩化炭素、次いで８５：１５  四塩化炭素：酢酸エチル）により、表題化合物を得た。収量：４８ｇ、１８８ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.19 (m, 4H), 3.68 (ddd, J=11.5,
11.5, 2.9 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 7.71 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.77 (br d,
J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.90 (br d, J=7.8 Hz, 1H).
【０１７５】
Ｂ．１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタンアミンの合成。アンモニア／メタノール混合物（８２５ｍＬ）中の４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（５５．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでパージし、ラネーニッケル（３０ｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、薄層クロマトグラフィーによってモニターしながら反応が完了するまで（約２４時間）、水素バルーン下室温で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（勾配：［１％ジエチルアミンを含有するクロロホルム］中０％から５％メタノール）により、表題化合物を生じさせた。収量：４６．３ｇ、１７９ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 260.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.86 (ddd, J=13.7, 8.8, 3.9
Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.36 (ddd, J=11.3, 8.6, 2.9 Hz, 2H), 3.68
(ddd, J=11.5, 6.4, 3.9 Hz, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.65 (m, 1H).
【０１７６】
ステップ２．３，４−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンズアミドの合成
１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタンアミン（１．６５０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢＴ、１．０３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．４２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で合わせ、混合物を溶解が完了するまで撹拌した。Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．４６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌したら、それを重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０％から７０％酢酸エチル）により、表題化合物を白色固体として生じさせた。収量：１．９８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 398.2 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (ABXX’パターンの半分, J=13.9, 7.6, 3.4 Hz, 2H), 2.14 (ABXX’パターンの半分, J=13.7, 6.7, 3.2 Hz, 2H), 3.62 (ddd, J=11.8, 7.6, 3.2 Hz, 2H),
3.70 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J=11.8, 6.8, 3.4 Hz, 2H), 5.64 (br t, J=6
Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.46 (ddd, J=10.5, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.59
(m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 部分的スペクトル:  δ 33.44, 41.12, 48.76, 63.82, 116.66 (d, J=18 Hz), 117.51 (d, J=18
Hz), 122.86 (dd, J=7, 4 Hz), 123.26 (q, J= 4 Hz), 123.95 (q, J=4 Hz), 129.66,
129.93, 150.14 (dd, J=226, 13 Hz), 152.65 (dd, J=230, 13 Hz), 165.3.
【０１７７】
ステップ３．３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンズアミド、ギ酸塩（７）の合成
ジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ）中の、３，４−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６１．７ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中３０％から６０％の［９：１  酢酸エチル：メタノール中２Ｍアンモニア］）、続いて分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製（カラム：ＡｇｉｌｅｎｔボーナスＲＰ、５μｍ、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、勾配：５％Ｂから９５％Ｂ）により、化合物をガム状物として生じさせた。収量：４７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 462.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.30 (s, 3H),
3.63 (m, 2H), 3.72 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.91 (br t, J=6 Hz, 1H),
7.01 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 5H), 7.89 (s, 1H), 8.20 (s,
<1H).
【０１７８】
（実施例８）
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（８）の合成
【０１７９】
【化２４】
2012519682.tif 000026
ステップ１．３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの合成
４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．６７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．２４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１１０℃で１８時間加熱したら、それを室温に冷却させた。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を提供した。シリカ上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中７０％から１００％酢酸エチル）により、表題化合物を白色固体として得た。収量：８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (d, J=1 Hz, 3H), 7.07 (m, 1H), 7.56
(dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 9.99 (d, J=1.9 Hz,
1H).
【０１８０】
ステップ２．Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（８）の合成
３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．７１ｍＬ）および水（０．１２ｍＬ）中の水酸化カリウム（８５％、１１４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を６５℃に加熱したら、過酸化水素水溶液（３０％、０．３５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下添加した。添加完了に続いて、反応物を６５℃にて追加で２５分間撹拌したら、それを室温に冷却させ、濃塩酸で酸性化した。この段階での濾過による生成物の単離は失敗であったため、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを４に調整した。これを真空濃縮して、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸および無機塩の混合物を白色固体として得た。LCMS m/z 221.2 (M+1).この混合物を、ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）中で、２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（０．１８１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢＴ、１７４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２４ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）と合わせた。Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、２４７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６６時間撹拌したら、それを水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（移動相Ａ：酢酸エチル、移動相Ｂ：９：１  酢酸エチル／［メタノール中２Ｍアンモニア］、勾配：０％Ｂから５０％Ｂ）により、表題化合物を固体として提供した。収量：９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 358.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 2.94 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.73
(dt, 見かけq, J=6.2, 6.7 Hz, 2H),
6.25 (br s, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.13 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 3H),
7.42 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=11.4, 1.9
Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H).
【０１８１】
ＥＬＩＳＡ読み出しによる細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
ヒトＷＴ−ＡＰＰ過剰発現ＣＨＯ細胞を使用して、アミロイドベータタンパク質Ａβ（１〜４２）の産生を調節する化合物の能力を決定した。細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２ベースの培地中の９６ウェル組織培養処理透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）内、２２，０００細胞／１００μＬウェルで平板培養し、３７℃で２４時間インキュベートした。試験用の化合物を１００％ＤＭＳＯ中で希釈して、ＩＣ５０決定のための１１点半対数用量応答を実現した。化合物を新鮮培地中に添加して、１％の最終ＤＭＳＯを実現した。適切なビヒクルおよび阻害剤対照を添加して、アッセイについての最大および最小阻害値を取得した後、プレートを３７℃で約２４時間インキュベートした。
【０１８２】
０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．０）中（４μｇ／ｍＬ）の組織内Ａβ（１〜４２）特異抗体５０μＬ／ウェルの、黒色３８４ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（登録商標）プレート（Ｎｕｎｃ）への添加によってＥＬＩＳＡアッセイプレートのコーティングを開始し、４℃で終夜インキュベートした。次いで、捕捉抗体をＥＬＩＳＡアッセイプレートから吸引し、１００μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０））を添加した。周囲温度でのインキュベーションを最低でも２時間進行させた後、洗浄緩衝液（ダルベッコＰＢＳ、０．０５％ツイン２０）１００μＬで２回洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液（ダルベッコＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０）、０．０５％ツイン２０）を２０μＬ／ウェル添加した。
【０１８３】
３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベーション後、４０μＬ（２連で）の実験用の馴化培地を、捕捉抗体を含有するブロックしたＥＬＳＩＡプレートのウェルに移し、続いて４℃で終夜インキュベーションした。メーカーの指示に従って比色分析細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ１溶液細胞増殖アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、Ａβ（１〜４２）アッセイの培地を除去後、対応する細胞中で細胞毒性を計測した。
【０１８４】
ＥＬＩＳＡアッセイプレートの４℃での終夜のインキュベーション後、洗浄緩衝液で徹底的に（４×１００μＬ）洗浄して非結合Ａβペプチドを除去した。ユーロピウム（Ｅｕ）標識（カスタム標識、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）Ａβ（１〜１６）６ｅ１０モノクローナル抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ  品番ＳＩＧ−３９３２０（５０μＬ／ウェルＥｕ−６ｅ１０を１：５０００で、２０ｕＭのＥＤＴＡ）をアッセイ緩衝液中に添加した。周囲温度で最低でも２時間のインキュベーション、続いて洗浄緩衝液による（４×１００μＬ）洗浄の後、５０μＬ／ウェルのデルフィアエンハンスメント溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加した。１時間の周囲温度でのインキュベーションに続いて、標準的なＤＥＬＦＩＡ  ＴＲＦ設定を使用するエンビジョンプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でプレートを読み取った。阻害ＩＣ５０決定を包含するデータ分析は、非線形回帰当てはめ分析（インハウスソフトウェア）、ならびに最大および最小阻害対照の適切なプレート平均値を使用して実施した。
【０１８５】
【表１】
2012519682.tif 000027
【０１８６】
表２中の化合物は、化合物１〜８について記載されている方法に類似する方法によって調製した。表２中の化合物の合成において使用されるアミンカップリングパートナーは、市販されているもしくは文献において既知のいずれかであるか、または当業者に既知の方法によって調製できる。
【０１８７】
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン鏡像異性体１および２の合成
【０１８８】
【化２５】
2012519682.tif 000028
ステップ１．メチル５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエートの合成
濃硫酸（２０ｍＬ）を、メタノール（５００ｍＬ）中の５−クロロサリチル酸（５０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を５日間還流させた。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、０℃に冷却したＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として生じさせた。収量：４９．５ｇ、２６５ｍｍｏｌ、９１％。
【０１８９】
ステップ２．メチル５−クロロ−２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエートの合成
ブロモ酢酸エチル（３０ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１．０Ｌ）中のメチル５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート（４９．５ｇ、２６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２８ｇ、９２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を終夜還流させたら、反応物を室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。得られた溶液を水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色ロウとして生じさせた。収量：５５ｇ、２０２ｍｍｏｌ、７６％。
【０１９０】
ステップ３．５−クロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンの合成
ＫＯｔ−Ｂｕ（４８．１ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（２Ｌ）中のメチル５−クロロ−２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ベンゾエート（４６．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、小分けにして添加した。混合物を０℃で２時間撹拌したら、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５００ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物とエチル５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートとの混合物を得た。この混合物をＤＭＳＯ（２６０ｍＬ）および水（４５０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３．０ｇ、８０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で３時間、次いで室温で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌの１０％水溶液（１Ｌ）に注ぎ入れると固体沈殿物が形成され、これを濾過によって収集し、水で洗浄した。固体材料をＥｔ２Ｏに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から４０％酢酸エチル）により、表題化合物を赤色固体として得た。収量：２ステップにわたって１９．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ、６８％。
【０１９１】
ステップ４．５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールの合成
ＮａＢＨ４（１．６８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、０℃のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の５−クロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（９．９３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間および室温で２時間撹拌したら、水（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨのほとんどを除去した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色ロウとして得た。収量：９．７５ｇ、５７ｍｍｏｌ、９７％。
【０１９２】
ステップ５．３−アジド−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの合成
０℃のトルエン（２００ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（９．７５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１０．２ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１４．８ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間、次いで室温で終夜撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲは、出発材料の８５％変換を示した。混合物を０℃に冷却し、追加のＤＢＵ（２．５６ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＰＰＡ（３．７ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌したら、１Ｈ  ＮＭＲは反応が完了に至ったことを示した。反応混合物に、水（９０ｍＬ）、続いてＨＣｌの水溶液（１Ｎ、９０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％から１０％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を黄色油として得た。収量：６．１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、５５％。
【０１９３】
ステップ６．５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩の合成
ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の３−アジド−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（６．１０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．６３ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（２４．７ｇ、９４ｍｍｏｌ）を順次に添加した。反応物を５０℃で終夜撹拌したら、それを室温に冷却させ、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。ジオキサン（８．２５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ（４Ｎ）を添加し、溶液を室温で５分間撹拌したら、沈澱物を濾過によって収集して、表題化合物を白色固体として生じさせた。収量＝５．９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、９２％。
【０１９４】
ステップ７．５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンの合成
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩（１０．８ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）の添加によってｐＨを９に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）およびＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０／１０）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。収量：５．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、５６％。水層の１Ｈ  ＮＭＲは、付加生成物の存在を示した。水層を濃縮乾固し、残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８０／２０）中で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、追加の表題化合物（０．５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、５％）を産出した。ＭｇＳＯ４パッドの１Ｈ  ＮＭＲは、多量の所望生成物の存在を示した。固体を、イソプロパノール（４２０ｍＬ）とＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｎ溶液（７ｍＬ）との混合物に懸濁させ、１５分間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、追加で３．２４ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、３６％）の表題化合物を生じさせた。表題化合物は白色固体として取得された。合わせた収量＝８．７４ｇ、５２ｍｍｏｌ、９８％。
【０１９５】
ステップ８．５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン鏡像異性体−１の合成
ラセミ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（８．７４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）および（＋）−フェンシホス（２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オン）（１２．５２ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させた。ヒートガンを使用して混合物を加熱還流し、次いで室温に終夜ゆっくり冷却させた。得られた固体を濾過によって単離し、ＥｔＯＨ／水（１２０ｍＬ／０．７ｍＬ）から再結晶させた。固体をＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、７０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌したら、混合物を濾過して（＋）−フェンシホスナトリウム塩を除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた濾液および洗液から２つの層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を添加し１０分間撹拌することによって、合わせた有機層を乾燥させ、続いてＮａ２ＳＯ４のパッドに通して濾過して、表題化合物を黄色油として生じさせた。収量＝２．９２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３３％、ｅｅ＝９６％。スペクトルデータは、ステップ９における鏡像異性体２のものと同一であった。
【０１９６】
ステップ９．５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン鏡像異性体２の合成
ステップ８の母液を減圧下で濃縮して、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン鏡像異性体２の（＋）−フェンシホス塩（２８．３ｍｍｏｌ、ｅｅ＝５９％）を１１．６５ｇ生じさせた。固体をｓｅｃ−ブタノール（２００ｍＬ）とＫＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）との混合物に溶解し、層を分離した。有機層（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン鏡像異性体２遊離塩基、ｅｅ＝５９％を含有するもの）に、（−）−フェンシホス（６．７８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。固体にＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を添加し、ヒートガンを使用して混合物を加熱還流し、次いで室温に終夜ゆっくり冷却させた。得られた固体を濾過によって単離し（ｅｅ＝４２％）、濾液を減圧下で濃縮して、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン鏡像異性体２の（−）−フェンシホス塩、７．１６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、ｅｅ＝８０％を生じさせた。ＥｔＯＨからの２回の再結晶により、ｅｅを８５％に増大させた。得られた固体をＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌したら、それを濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、濾液および洗液から２つの層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を添加し１０分間撹拌することによって、合わせた有機層を乾燥させ、続いてＮａ２ＳＯ４のパッドに通して濾過して、残りの（−）−フェンシホスナトリウム塩を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。収量＝１．４７ｇ、８．７ｍｍｏｌ、ｅｅ＝８５％。この材料に、（−）−フェンシホス（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を添加した。ヒートガンを使用して混合物を加熱還流し、次いで室温に終夜ゆっくり冷却させた。得られた固体を濾過によって単離した（ｅｅ＝９７％）。別バッチの５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イルアミン鏡像異性体２（ｅｅ＝４２％  ２．７２ｇ、１６ｍｍｏｌ、先の失敗した再結晶から）および（−）−フェンシホス（３．８７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に懸濁させた。ヒートガンを使用して混合物を加熱還流し、次いで室温に終夜ゆっくり冷却させた。得られた固体を濾過によって単離し（ｅｅ＝９３％）、ＥｔＯＨ／水（３５ｍＬ／０．５ｍＬ）から再結晶させ、濾過によって再度単離した（ｅｅ＝９７％）。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン鏡像異性体−２（−）−フェンシホス塩の２つのバッチを合わせ（ｅｅ＝９７％、７．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ溶液（３Ｎ、８０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌したら、それを濾過して、（−）−フェンシホスナトリウム塩を除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、濾液および洗液から２つの層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を添加し１０分間撹拌することによって、合わせた有機層を乾燥させ、続いてＮａ２ＳＯ４のパッドに通して濾過して、残りの（−）−フェンシホスナトリウム塩を除去した。濾液���減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油として生じさせた。収量＝３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、３４％、ｅｅ＞９７％。絶対配置は決定しなかった。LCMS m/z 153.0 [(M-NH3)+1]. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 4.16 (dd,
J=9.2, 4.7 Hz, 1 H) 4.56-4.68 (m, 2 H) 6.71 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.4,
2.2 Hz, 1 H) 7.24 (br s, 1 H).
【０１９７】
５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンの合成
【０１９８】
【化２６】
2012519682.tif 000029
ステップ１．Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
Ｃｓ２ＣＯ３（６．２３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．６５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（２．１７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を終夜加熱還流し、次いで室温に冷却させた。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０％から８０％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を白色固体として産出した。収量：１．５９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 294.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9 H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1 H),
7.65 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H),  8.71 (s, 1 H),
11.43 (s, 1 H).
【０１９９】
ステップ２．２−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミドの合成
ＫＯｔ−Ｂｕ（６０８ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２７ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｅ）−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．１９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌したら、それを、０℃に冷却した水に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０％から８０％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を生じさせた。収量：１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６％。LCMS m/z 308.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ジアステレオマーの混合物) δ 1.21 (s, 3.6 H), 1.23 (s, 5.4 H), 3.46-3.60 (m, 1 H), 4.46 (dd,
J=10.2, 4.5 Hz, 0.4 H), 4.59 (dd, J=10.5, 4.9 Hz, 0.6 H), 4.72 (dd, J=10.2, 8.2
Hz, 0.4 H), 4.80 (dd, J=10.5, 8.2 Hz, 0.6 H), 5.07-5.22 (複雑, 1 H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 0.4 H), 6.90
(d, J=8.6 Hz, 0.6 H), 7.47-7.52 (複雑, 1 H), 7.54 (s, 0.6 H), 7.75 (s, 0.4 H).
【０２００】
ステップ３．５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンの合成
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌したら、反応物を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を白色固体として生じさせた。GCMS m/z 187 (M-NH2)。粗材料をさらに精製することなく次のアミドカップリング反応において直接使用した。
【０２０１】
【表２−１】
2012519682.tif 000030
【０２０２】
【表２−２】
2012519682.tif 000031
【０２０３】
【表２−３】
2012519682.tif 000032
【０２０４】
【表２−４】
2012519682.tif 000033
【０２０５】
【表２−５】
2012519682.tif 000034
【０２０６】
【表２−６】
2012519682.tif 000035
【０２０７】
【表２−７】
2012519682.tif 000036
【０２０８】
【表２−８】
2012519682.tif 000037
【０２０９】
【表２−９】
2012519682.tif 000038
【０２１０】
【表２−１０】
2012519682.tif 000039
【０２１１】
【表２−１１】
2012519682.tif 000040
【０２１２】
【表２−１２】
2012519682.tif 000041
【０２１３】
【表２−１３】
2012519682.tif 000042
【０２１４】
【表２−１４】
2012519682.tif 000043
【０２１５】
ライブラリフォーマット合成
Ｎ−置換３−メトキシ−４（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドの調製
【０２１６】
【化２７】
2012519682.tif 000044
アミン（０．０７５ｍｍｏｌ）で満たしたバイアルに、ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（１７．４１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、９７％、４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間振とうした。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロエタン（２ｍＬ）に再溶解した。混合物を７分間ボルテックスし、飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。混合物を５分間振とうしたら、層を分離し、水層をジクロロエタン（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中に溶解し、下記の分取ＨＰＬＣ法の１つによる分取ＨＰＬＣによって精製した。方法１（カラム：クロスブリッジＣ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ、溶媒Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）。方法２（カラム：クロスブリッジＣ１８、５ｕｍ、１９×５０ｍｍ、溶媒Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）。方法３（カラム：エクステラＭＳ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９×５０ｍｍ  溶媒Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）。方法４（カラム：サンファイアＣ１８、５ｕｍ、１９×１００ｍｍ  溶媒Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）。方法５（カラム：シンメトリーＣ１８、５ｕｍ、３０×５０ｍｍ  溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）、適切な勾配を使用）。注記：いくつかの事例では、この一般的手順をわずかに修正した。ジメチルホルムアミドを溶媒として使用しジイソプロピルアミンを希釈せずに添加する代わりに、ジメチルホルムアミド（またはジメチルアセトアミド）中のジイソプロピルアミンの（０．５Ｍ）溶液を使用して、出発アミン（０．３ｍＬ）および３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（０．３ｍＬ）を溶解した。
【０２１７】
【表３−１】
2012519682.tif 000045
【０２１８】
【表３−２】
2012519682.tif 000046
【０２１９】
【表３−３】
2012519682.tif 000047
【０２２０】
【表３−４】
2012519682.tif 000048
【０２２１】
【表３−５】
2012519682.tif 000049
【０２２２】
【表３−６】
2012519682.tif 000050
【０２２３】
【表３−７】
2012519682.tif 000051
【０２２４】
【表３−８】
2012519682.tif 000052
【０２２５】
【表３−９】
2012519682.tif 000053
【０２２６】
Ｎ−置換３−メトキシ−４（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドの調製
【０２２７】
【化２８】
2012519682.tif 000054
必須ライブラリテンプレート｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アゼチジン−３−イル｝メチルメタンスルホネートは、当業者によく知られている方法を使用して、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸［実施例１］から２ステップで調製した。
【０２２８】
フェノール（０．０７５ｍｍｏｌ）で満たしたバイアルに、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の｛１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アゼチジン−３−イル｝メチルメタンスルホネート（１９．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および水（１滴）を各バイアルに添加し、反応物を８０℃で５時間振とうした。溶媒を真空除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２２９】
【表４−１】
2012519682.tif 000055
【０２３０】
【表４−２】
2012519682.tif 000056
【国際調査報告】
2012519682.tif 000060
2012519682.tif 000061