(57)【要約】  本発明の一態様は、感知空間と、この感知空間と接触し分析物を感知空間に抽出するように適合された分析物抽出領域と、感知空間中の分析物の濃度を検出するように適合された分析物センサとを含む分析物モニタを提供する。感知空間は、第１の面と、この第１の面と対向する第２の面と、これらの２つの面の間の距離に等しい厚さとによって画定される。第１の面の表面積は第２の面の表面積にほぼ等しく、抽出領域は感知空間の第１の面および第２の面の表面積にほぼ等しい。分析物センサは、感知空間と接触する作用電極を含み、作用電極は分析物抽出領域と少なくとも同じ大きさの表面積を有し、第２の電極は感知空間と流体連通する。
2012509138.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の面(face)と、前記第１の面と対向する(opposite to)第２の面と、前記２つの面の間の距離に等しい厚さとによって画定された(defined)感知空間であって、前記第１の面の表面積が前記第２の面の表面積にほぼ等しい、感知空間(sensing volume)と、
前記感知空間と接触し、分析物を前記感知空間に(into)抽出する(extract)ように適合された(adapted to)分析物抽出領域であって、前記抽出領域が前記感知空間の前記第１の面および第２の面の前記表面積にほぼ等しい、分析物抽出領域(analyte extraction area)と、
前記感知空間中の分析物の濃度を検出するように適合された分析物センサとを備え、前記分析物センサが、
前記感知空間と接触し、前記分析物抽出領域と少なくとも同じ大きさの表面積を有する作用電極(working electrode)と、
前記感知空間と流体連通する(in fluid communication with)第２の電極とを備える、分析物モニタ。
【請求項２】
前記抽出領域が、患者の皮膚と接触するようにさらに適合された前記分析物モニタの一領域である、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項３】
前記感知空間の前記第１の面の面積と前記厚さの比が少なくとも１０対１である、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項４】
前記抽出領域が前記感知空間の前記第１の面と接触し、前記作用電極が前記感知空間の前記第２の面と接触する、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項５】
前記第２の電極が前記感知空間と接触しない、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項６】
前記第２の電極が基準(reference)電極であり、前記分析物モニタが、前記感知空間と流体連通する対極(counter electrode)をさらに備える、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項７】
前記抽出領域が複数の組織穿通要素(tissue piercing elements)を備え、各組織穿通要素が、遠位開口(distal opening)と、近位開口(proximal opening)と、前記遠位開口と前記近位開口との間に延びる内部空間(interior space)とを備える、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項８】
前記感知空間が感知流体(sensing fluid)を含み、前記組織穿通要素の前記近位開口と流体連通する、請求項７に記載の分析物モニタ。
【請求項９】
前記感知空間が感知流体を含み、前記分析物センサが前記感知流体中の分析物の濃度を検出するように適合された、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項１０】
前記分析物センサが電気化学センサである、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項１１】
前記作用電極の表面積が２ｍｍ２〜１００ｍｍ２の範囲にある、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項１２】
前記作用電極の表面積が１０ｍｍ２〜５０ｍｍ２の範囲にある、請求項１１に記載の分析物モニタ。
【請求項１３】
前記感知空間の厚さが５０ミクロン〜３０００ミクロンの範囲にある、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項１４】
前記抽出領域が前記感知空間の前記第１の面の表面積に等しい、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項１５】
前記抽出領域が前記感知空間の前記第１の面と同じサイズおよび形である、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項１６】
前記作用電極の表面積が前記分析物抽出領域に等しい、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項１７】
前記作用電極の表面積が前記分析物抽出領域より大きい、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項１８】
前記作用電極の表面積が、前記分析物抽出領域より、前記分析物が前記抽出領域から側方に拡散する量に比例する量だけ大きい、請求項１７に記載の分析物モニタ。
【請求項１９】
前記感知空間と流体連通する第２の空間をさらに備え、前記第２の電極が前記第２の空間と接触する、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項２０】
前記第２の電極が前記作用電極と実質的に同一平面上にある、請求項１９に記載の分析物モニタ。
【請求項２１】
前記第２の空間が、流体チャネルを介して前記感知空間と流体連通する、請求項２０に記載の分析物モニタ。
【請求項２２】
前記流体チャネルが前記感知空間の断面積より小さな断面積を有し、前記感知空間の断面積が前記感知空間の前記第１の面と直角をなす、請求項２１に記載の分析物モニタ。
【請求項２３】
前記第２の空間が、前記第２の電極と、前記第２の電極と対向する第３の面と、前記第２の電極と前記第３の面の間の距離に等しい第２の空間の厚さとによって画定され、第２の空間の厚さが前記感知空間の厚さより小さい、請求項１９に記載の分析物モニタ。
【請求項２４】
前記第２の電極が前記作用電極に結合される、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項２５】
前記第２の電極および前記作用電極がそれぞれ有効表面を有し、各電極の前記有効表面が反対方向に向かい合う、請求項２４に記載の分析物モニタ。
【請求項２６】
前記第２の電極と前記作用電極の間に流体接続部をさらに備える、請求項２４に記載の分析物モニタ。
【請求項２７】
第１の面と前記第１の面に対向する第２の面とを有する基板をさらに備え、前記作用電極が前記第１の面と接触し、前記第２の電極が前記第２の面と接触する、請求項２４に記載の分析物モニタ。
【請求項２８】
前記第２の電極が基準電極であり、前記分析物モニタが、前記感知空間と流体連通する対極をさらに備える、請求項２７に記載の分析物モニタ。
【請求項２９】
前記対極が前記基板の前記第２の面と接触する、請求項２８に記載の分析物モニタ。
【請求項３０】
前記基板が、前記作用電極と前記第２の電極を流体的に接続するように適合された流体チャネルを画定する、請求項２７に記載の分析物モニタ。
【請求項３１】
前記作用電極および前記第２の電極がスクリーン印刷された、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項３２】
前記分析物センサが外部回路に電気的に接続された、請求項１に記載の分析物モニタ。
【請求項３３】
それぞれが、遠位開口と、近位開口と、前記遠位開口と前記近位開口との間に延びる内部空間とを備える複数の組織穿通要素と、
前記組織穿通要素の前記近位開口と流体連通する感知空間と、
前記感知空間に延びる感知流体と、
前記感知空間内の前記感知流体中のグルコースの濃度を検出するように適合されたグルコースセンサとを備えるグルコースモニタ。
【請求項３４】
前記グルコースセンサが電気化学センサである、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項３５】
前記グルコースセンサの前記組織穿通要素と向かい合う表面の面積が、前記組織穿通要素を覆う面積と実質的に類似する、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項３６】
前記グルコースセンサの前記組織穿通要素と向かい合う表面の面積が、前記組織穿通要素を覆う面積より大きい、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項３７】
前記グルコースセンサの前記組織穿通要素と向かい合う表面の面積が１０ｍｍ２〜１００ｍｍ２の範囲にある、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項３８】
前記感知空間の厚さが５０ミクロン〜３０００ミクロンの範囲にある、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項３９】
前記グルコースセンサが、間質液を抽出しなくても前記感知空間内の前記感知流体中のグルコースの濃度を検出するように適合された、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項４０】
前記感知流体が複数の較正流体を含む、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項４１】
前記グルコースセンサが持続的に動作するように構成された、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項４２】
前記グルコースセンサが周期的に動作するように構成された、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項４３】
前記グルコースセンサが間欠的に動作するように構成された、請求項３３に記載のグルコースモニタ。
【請求項４４】
個人の間質液(interstitial)グルコース濃度を生体内(in vivo)でモニタをする方法であって、
前記個人皮膚の角質層領域(statum corneum area)を介して複数の組織穿通要素の遠位端を挿入するステップであって、前記組織穿通要素がそれぞれ、遠位開口と、近位開口と、前記遠位開口と前記近位開口の間に延びる内部空間と、前記内部空間全体を実質的に満たす感知流体とを備える、挿入ステップと、
グルコースを、間質液(interstitial fluid)を抽出せずに感知空間に拡散させるステップと、
前記感知空間内の前記感知流体のグルコース濃度を検知するステップとを含む方法。
【請求項４５】
前記グルコース濃度を検知するステップが、前記グルコース濃度を経時的にモニタし続けるステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記グルコース濃度を検知するステップが、前記グルコース濃度を経時的に持続的に検知するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記グルコース濃度の連続検知が較正(calibration)まで続行する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記グルコース濃度を検知するステップが、前記グルコース濃度を周期的に検知するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記グルコース濃度を周期的に検知するステップが、定期的なタイミングで感知周期を有するステップを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記グルコース濃度を検知するステップが、前記グルコース濃度を間欠的に(intermittently)検知するステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記グルコース濃度を間欠的に検知するステップが、不定期的なタイミングで感知周期を有するステップを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
グルコースセンサが前記グルコース濃度を検知し、前記方法が、前記検知ステップの前に前記グルコースセンサを較正するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記較正ステップが所定の時点で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記較正ステップが所定の時間間隔で行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記グルコースセンサが前記グルコース濃度測定値の動きを検出するときに、前記較正ステップが行われる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記動きが、前記グルコースセンサからのセンサ信号をモニタすることによって決定される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記較正ステップが、前記感知流体を前記感知空間に移動させるステップを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
前記較正ステップが、前記感知流体中の前記グルコースの濃度を示すセンサ信号を取得するステップをさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
感知流体が前記感知空間に移動されるときに感知流体を前記感知領域から移動させるステップをさらに含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記感知流体が、前記較正ステップ後も前記グルコースセンサ内に留まる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記感知流体を移動させるステップが、約０ｍｇ／ｄｌ〜約４００ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度を有する感知流体を移動させるステップを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
グルコース濃度を検知するステップが、前記組織穿通要素を介してグルコースを拡散するステップと、
過酸化水素(hydrogen peroxide)生成(formation)を検出するステップとを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項６３】
過酸化水素生成を電量的に(coulometrically)検出するステップをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記過酸化水素生成が実質的にゼロに減少される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
グルコース濃度を検知するステップが、前記組織穿通要素を介してグルコースを拡散するステップと、
酸素消費量を検出するステップとを含む、請求項４４に記載の方法
【請求項６６】
個人の間質液グルコース濃度を生体内でモニタをする方法であって、
前記個人の皮膚の角質層領域を介して複数の組織穿通要素の遠位端を挿入するステップであって、前記組織穿通要素がそれぞれ、遠位開口と、近位開口と、前記遠位開口と前記近位開口の間に延びる内部空間とを備える、挿入ステップと、
間質液(interstitial fluid)を前記組織穿通要素の前記内部空間に流し込ませて前記内部空間を実質的に満たすステップと、
感知領域の前記内部空間全体を感知流体で実質的に満たすステップと、
前記感知流体のグルコース濃度を検知するステップとを含む方法。
【請求項６７】
前記間質液が前記近位開口を通って流れない、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記間質液が前記組織穿通要素の前記内部空間に直ちに流れ込む、請求項６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
[0001]本願は、２００８年１１月２０日に出願された米国特許出願第１２／２７５，１４５号（公開番号２００９０１３１７７８）の一部継続出願である。米国特許出願第１２／２７５，１４５号は、２００６年３月２８日に出願された米国特許出願第１１／２７７，７３１号（公開番号２００６０２１９５７６）の一部継続出願であり、２００６年１２月２０日に出願された米国特許出願第１１／６４２，１９６号（公開番号２００８０１５４１０７）の一部継続出願でもある。これらそれぞれの全体を参照により本明細書に組み込む。
参照による組み込み
[0002]個別の公報または特許出願をそれぞれ明確かつ個別に参照により組み込むことを意図する場合と同じように、本明細書において言及されるすべての公報および特許出願を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
[0003]本発明は、糖尿病患者において血糖レベルなどの分析物をモニタするためのシステム、デバイス、およびツール、ならびにこのようなシステム、デバイス、およびツールの使用に関する。より詳細には、本発明は、血糖レベルなどの分析物を持続的に、または実質的に持続的にモニタするためのシステム、デバイス、およびツール、ならびにこのようなシステム、デバイス、およびツールの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0004]糖尿病は生命を脅かす慢性疾患であり、その治療法はわかっていない。糖尿病は、高血糖症および相対的インスリン欠乏を特徴とする症候群である。糖尿病患者数は全世界で１億２０００万人を超えており、２０２０年までに２億２０００万人を超えると推定されている。現在、小児の３人に１人が一生の間に糖尿病に罹患すると予想される。糖尿病は通常、不可逆的であり、冠動脈疾患、末梢血管疾患、失明、および脳卒中を含むさまざまな重症合併症に至ることがある。米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）は、標準体重超過、肥満、糖尿病、高血圧、高コレステロール、喘息、および関節炎の間に強い関連があると報告した。ＢＭＩが４０以上の人は、糖尿病と診断される可能性が７倍以上になる。
【０００４】
[0005]糖尿病には、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病）とＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）という２つの主なタイプがある。両方の型の糖尿病では、さまざまな程度のインスリン分泌不全が存在し得る。いくつかの例では、糖尿病はインスリン抵抗性も特徴とする。インスリンは、食物からのエネルギーの貯蔵および放出で使用される重要なホルモンである。
【０００５】
[0006]食物が消化されると、炭水化物はグルコースに変換され、グルコースは主に腸で血流に吸収される。たとえば食後に血中のグルコースが過剰になると、インスリン分泌が刺激され、グルコースの細胞への取り込みが促進される。これにより、ほとんどの炭水化物の代謝速度が制御される。
【０００６】
[0007]インスリン分泌は、グルコースレベルを最適なレベルに保つために空腹時および食後の両方の血糖のレベルを制御するように作用する。健常者では、血糖レベルは空腹時で８０〜９０ｍｇ／ｄＬ血液、食後１時間程度で１２０〜１４０ｍｇ／ｄＬである。糖尿病患者の場合、インスリン反応が（インスリン産生またはインスリン抵抗性のレベルが不適切であることにより）正常に機能せず、その結果、血糖レベルは空腹時に８０ｍｇ／ｄＬ未満、食後には１４０ｍｇ／ｄＬをはるかに上回る。
【０００７】
[0008]現在、糖尿病患者は、インスリンの経口投与または注射投与を含めて、治療の選択肢が限られている。いくつかの例では、特にインスリン非依存型糖尿病患者の場合、体重管理と食事療法は、必要なインスリン量に影響を及ぼすことができる。血糖レベルのモニタリングは、糖尿病患者が一日中できる限り正常に近く血糖レベルを維持するのを助けるために使用される重要なプロセスである。
【０００８】
[0009]血糖自己測定市場は、世界最大の医療診断製品の自己診断市場であり、その規模は米国で約３０億ドル、全世界で５０億ドルである。全世界の血糖自己測定市場は２００６年までに８０億ドルに達すると予想される。疾患を正しく管理できないと、糖尿病患者にとって恐ろしい結果となる。糖尿病の直接的および間接的な費用は、米国で年間１３００億ドル（医療費全体の約２０％）を超える。
【０００９】
[0010]患者が使用する血糖モニタリングシステムには、単一点すなわち非持続的と、持続的という２つの主なタイプがある。非持続的システムはメータと検査片とからなり、指先または代替部位（前腕および脚／下肢など）から血液試料を採取する必要がある（たとえば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  ＪｏｈｎｓｏｎのカンパニーであるＬｉｆｅＳｃａｎ、Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｐｉｔａｓ、ＣＡのＯｎｅＴｏｕｃｈ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ）。これらのシステムは、指または代替採血部位の切開および処置に頼っており、これは特に小児にとって非常に痛みを伴い、不都合な場合がある。
【００１０】
[0011]持続的モニタリングセンサは、一般に皮下に埋め込まれ、一日中さまざまな期間に間質液中のグルコースレベルを測定して、短時間のグルコース測定値の傾向を示すデータを提供する。これらのセンサは、挿入時に痛みを伴い、通常、医療専門家の支援を必要とする。さらに、これらのセンサは、短時間のみの使用（たとえば、血糖パターンを判断するための数日間のモニタリング）を目的としている。皮下に埋め込まれたセンサにより、感染症および免疫応答の合併症が発症することも多い。現在使用可能な持続的モニタリングデバイスのもう１つの大きな短所は、頻繁に、多くの場合は毎日、血糖結果を使用する較正を必要とすることである。血糖結果は、従来のメータおよび検査片を使用して、痛みを伴うフィンガースティック法により取得する必要がある。この較正および再較正は、センサの精度および感度を維持するために必要とされるが、煩雑ならびに苦痛なものである場合がある。
【００１１】
[0012]この時点で、ＦＤＡによって承認された持続血糖モニタ用製品は４つあるが、現在、そのうちのどれも現行のグルコース自己測定デバイスの代用として承認されていない。承認されたデバイスはすべて、毎日、多くの場合は頻繁に、従来のフィンガースティック法による血糖モニタを使用して患者が取得する必要がある血糖値を用いて較正する必要があることが知られている。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ（ｗｗｗ．ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）社は、販売承認を受けた２つの持続血糖モニタ製品（Ｇｕａｒｄｉａｎ（登録商標）ＲＴリアルタイムグルコースモニタリングシステムおよびＣＧＭＳ（登録商標）システム）を有する。各製品は、グルコース値を最大３日間測定および保存する埋め込み可能なセンサを含む。１つの製品は医師向け製品である。センサは医師によって埋め込まれることが必要で、システムによって集められたデータの結果には医師のみがアクセスでき、医師はセンサを取り出してパーソナルコンピュータに結果をダウンロードし、カスタマイズされたソフトウェアを使用して表示する必要がある。もう１つの製品は消費者向け製品であり、使用者はカスタマイズされたソフトウェアを使用してパーソナルコンピュータに結果をダウンロードすることができる。承認された第３の製品は、Ｄｅｘｃｏｍ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ  （ｗｗｗ．ｄｅｘｃｏｍ．ｃｏｍ）が開発した、皮下に埋め込み可能なグルコースセンサである。持続血糖モニタに承認された第４の製品は、Ｃｙｇｎｕｓ  Ｉｎｃ．が開発したＧｌｕｃｏｗａｔｃｈ（登録商標）である。これは、腕時計のように手首に装着し、一度に１２時間まで１０〜２０分ごとにグルコースの測定を行うことができる。この製品は２〜３時間の準備時間を必要とし、１２時間ごとにセンサを交換する必要がある。温度および発汗も精度に影響を及ぼすことが知られている。
【００１２】
[0013]代替のグルコースおよび他の分析物モニタリングデバイスについては、従来技術において説明してきた。従来技術によるいくつかのデバイスについて、グルコースモニタの考えられる構成を説明する。たとえば、米国特許第６，７７１，９９５号に示すように、イオン泳動デバイスの抽出領域（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ａｒｅａ）は「マスク」によって制限される。しかし、この解決策は非効率的なシステムである。参照により説明されるように、作用電極および電気浸透性電極がゲルの上面に結合され、マスクがゲルの底面に結合され、ゲルの一部分に化学信号を通過させない。しかし、イオン泳動およびゲルと接触する他の電極を収容する必要があるので、ゲル領域のごく一部しかグルコース抽出に使用できない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
[0014]本発明のいくつかの態様によれば、感度が最適化され遅延時間が短縮された新規な分析物モニタが提供される。いくつかの実施形態では、本発明は、感度が最適化され遅延時間が短縮されたデバイスの動作を可能にする特定の形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）および電極配置を有する少なくとも１つの電気化学センサを含む分析物モニタを備える。この形状および電極の配置によって、抽出手段によって皮膚から抽出された分析物が、抽出領域の事実上全体および感知空間（ｓｅｎｓｉｎｇ  ｖｏｌｕｍｅ）の事実上全体を介してチャンバに輸送され、その結果、抽出手段から感知空間を介して感知電極への拡散経路を最小にし、感知空間を介する濃度勾配を最大にする。
【００１４】
[0015]本発明の一態様は、感知空間と、この感知空間と接触し分析物を感知空間に抽出するように適合された分析物抽出領域と、感知空間中の分析物の濃度を検出するように適合された分析物センサとを含む分析物モニタを提供する。感知空間は、第１の面と、この第１の面と対向する第２の面と、これらの２つの面の間の距離に等しい厚さとによって画定される。第１の面の表面積は第２の面の表面積にほぼ等しく、抽出領域は感知空間の第１の面および第２の面の表面積にほぼ等しい。分析物センサは、感知空間と接触する作用電極を含み、作用電極は分析物抽出領域と少なくとも同じ大きさの表面積を有し、第２の電極は感知空間と流体連通する。
【００１５】
[0016]いくつかの実施形態では、抽出領域は、患者の皮膚と接触するようにさらに適合された分析物モニタの一領域である。いくつかの実施形態では、感知空間の第１の面の面積対厚さの比は少なくとも１０対１である。いくつかの実施形態では、抽出領域は感知空間の第１の面と接触し、作用電極は感知空間の第２の面と接触する。いくつかの実施形態では、第２の電極は感知空間と接触しない。いくつかの実施形態では、第２の電極は基準電極であり、分析物モニタは、感知空間と流体連通する対極をさらに備える。
【００１６】
[0017]いくつかの実施形態では、抽出領域は複数の組織穿通要素を備え、各組織穿通要素は、遠位開口と、近位開口と、遠位開口と近位開口との間に延びる内部空間とを備える。いくつかの実施形態では、感知空間は感知流体（ｓｅｎｓｉｎｇ  ｆｌｕｉｄ）を含み、組織穿通要素の近位開口と流体連通する。
【００１７】
[0018]いくつかの実施形態では、感知空間は感知流体を含み、分析物センサは感知流体中の分析物の濃度を検出するように適合される。いくつかの実施形態では、分析物センサは電気化学センサである。
【００１８】
[0019]いくつかの実施形態では、作用電極の表面積は２ｍｍ２〜１００ｍｍ２の範囲にある。一方、いくつかの実施形態では、作用電極の表面積は１０ｍｍ２〜５０ｍｍ２の範囲にある。
【００１９】
[0020]いくつかの実施形態では、感知空間の厚さは５０ミクロン〜３０００ミクロンの範囲にある。いくつかの実施形態では、抽出領域は感知空間の第１の面の表面積に等しい。いくつかの実施形態では、抽出領域は感知空間の第１の面と同じサイズおよび形である。いくつかの実施形態では、作用電極の表面積は分析物抽出領域に等しい。
【００２０】
[0021]いくつかの実施形態では、作用電極の表面積は分析物抽出領域より大きい。いくつかの実施形態では、作用電極の表面積は、分析物抽出領域より、分析物が抽出領域から側方に拡散する量に比例する量だけ大きい。
【００２１】
[0022]いくつかの実施形態では、分析物モニタは、感知空間と流体連通する第２の空間をさらに含み、第２の電極は第２の空間と接触する。いくつかの実施形態では、第２の空間は、第２の電極と、この第２の電極と対向する第３の面と、第２の電極と第３の面の間の距離に等しい第２の空間の厚さとによって画定され、第２の空間の厚さは感知空間の厚さより小さい。いくつかの実施形態では、第２の電極は作用電極と実質的に同一平面上にある。いくつかの実施形態では、第２の空間は、流体チャネルを介して感知空間と流体連通する。いくつかの実施形態では、流体チャネルは感知空間の断面積より小さな断面積を有し、感知空間の断面積は感知空間の第１の面と直角をなす。
【００２２】
[0023]いくつかの実施形態では、第２の電極は作用電極に結合される。いくつかの実施形態では、第２の電極および作用電極はそれぞれ有効表面を有し、各電極の有効表面は反対方向に向かい合う。いくつかの実施形態では、分析物モニタは、第２の電極と作用電極の間に流体接続部をさらに含む。いくつかの実施形態では、分析物モニタは、第１の面とこの第１の面に対向する第２の面とを有する基板をさらに含み、作用電極は第１の面と接触し、第２の電極は第２の面と接触する。いくつかの実施形態では、基板は、作用電極と第２の電極を流体的に接続するように適合された流体チャネルを画定する。
【００２３】
[0024]いくつかの実施形態では、作用電極および第２の電極はスクリーン印刷される。
【００２４】
[0025]いくつかの実施形態では、分析物センサは外部回路に電気的に接続される。
【００２５】
[0026]本発明の他の実施形態は明細書および図面から明らかとなろう。
【００２６】
[0027]本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用された例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明および添付の図面を参照して得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】[0028]使用者の皮膚上の所定の位置にある、本発明の一実施形態による分析物モニタリングデバイスの概略断面図である。
【図２】[0029]本発明の別の実施形態による分析物モニタリングデバイスの分解組立図である。
【図３】[0030]図３（ａ）は本発明の一実施形態の分析物センサと共に使用するための３つの電極システムの代表的な概略図である。図３（ｂ）は本発明の一実施形態の分析物センサと共に使用するための３つの電極システムの代表的な概略図である。
【図４】[0031]図４（ａ）は本発明の一実施形態の分析物センサと共に使用するための２つの電極システムの代表的な概略図である。図４（ｂ）は本発明の一実施形態の分析物センサと共に使用するための２つの電極システムの代表的な概略図である。
【図５】[0032]本発明のさらに別の実施形態による分析物モニタリングデバイスの一部分の概略断面図である。
【図６】[0033]本発明のさらに別の実施形態による分析物モニタリングシステムと共に使用するための遠隔受信機を示す図である。
【図７】[0034]使用者の皮膚上の所定の位置にある分析物センサおよびこのセンサと共に使用するための遠隔モニタを示す図である。
【図８】[0035]本発明のさらに別の実施形態による分析物モニタリングデバイスの一部分の概略断面図である。
【図９】[0036]図９（ａ）は本発明のさらに別の実施形態による分析物モニタリングデバイスの一部分の概略上面図を示す。図９（ｂ）は本発明のさらに別の実施形態による分析物モニタリングデバイスの一部分の概略断面図を示す。
【図１０】[0037]図１０（ａ）は本発明のさらに別の実施形態による分析物モニタリングデバイスの一部分の概略上面図を示す。図１０（ｂ）は本発明のさらに別の実施形態による分析物モニタリングデバイスの一部分の概略断面図を示す。
【図１１】[0038]図１１（ａ）は本発明のさらに別の実施形態による分析物モニタリングデバイスの一部分の底面図を示す。図１１（ｂ）は本発明のさらに別の実施形態による分析物モニタリングデバイスの一部分の上面図を示す。
【図１２】[0039]図１１（ａ）および図１１（ｂ）の本発明の実施形態による分析物モニタリングデバイスの分解組立図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
[0040]本発明は、バイオセンサおよびグルコースモニタリング技術の著しい進歩、すなわち感度が最適化され遅延時間が短縮された分析物モニタの動作を可能にする新規な分析物モニタの形状および電極配置を提供する。本発明の分析物モニタは、グルコースを、およびナトリウムイオンまたはカリウムイオンのような電解質などの他の分析物も測定するために使用されることができる。当業者に理解されるように、グルコースセンサは、たとえば電気化学センサまたは光センサを含む任意の適切なセンサとすることができる。
【００２９】
[0041]図１は、使用中の本発明の一実施形態の概略断面を示す。分析物モニタ１００は、使用者の角質層１０４を通って角質層の下の間質液１０６に延びる独自の中空のマイクロニードル１０２または他の組織穿通要素のアレイを有する。適切なマイクロニードルアレイとしては、Ｓｔｏｅｂｅｒらの米国特許第６，４０６，６３８号、米国特許出願公開第２００５／０１７１４８０号、および米国特許出願公開第２００６／００２５７１７号に記載されたマイクロニードルアレイがある。アレイ内のニードル１０２は中空で、開放遠位端を有し、その内部はセンサチャネル１０８内の感知領域１１０と連通する。したがって、感知領域１１０はマイクロニードルアレイ１０２を介して間質液１０６と流体連通する。この実施形態では、感知領域１１０およびマイクロニードル１０２はデバイスを最初に使用する前に感知流体であらかじめ満たされる。したがって、デバイスが使用者の皮膚に適用され、マイクロニードルが皮膚の角質層を穿通するとき、間質液からマイクロニードルへの正味の流体移動は実質的にはない。むしろ、以下に説明するように、グルコースまたは他の分析物は間質液からニードル内の感知流体に拡散する。
【００３０】
[0042]上記に配設されセンサチャネル１０８と流体連通するのは、分析物センサ１１２である。いくつかの実施形態では、分析物センサは、値が感知領域１１０内の流体中のグルコースの濃度によって決まる電気信号（電流、電圧、または電荷）を生成する電気化学的グルコースセンサである。分析物センサ１１２の動作の詳細は以下により詳細に説明される。
【００３１】
[0043]センサの電子的要素１１４は、センサ１１２から電圧信号を受信する。いくつかの実施形態では、センサの電子的要素１１４は、検知された信号を使用して、グルコース濃度を計算し、これを表示する。他の実施形態では、センサの電子的要素１１４は、検知された信号、またはこの検知された信号から導き出された情報を、無線通信などを介して遠隔デバイスに送信する。分析物モニタ１００は、１つまたは複数の粘着性パッド１１６によって皮膚１０４上の所定の位置に保持される。
【００３２】
[0044]分析物モニタ１００は、新規な内蔵センサ較正システムを有する。リザーバ１１８は、たとえば約０〜約４００ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度を有する感知流体を含有することができる。いくつかの実施形態では、感知流体中のグルコース濃度は、センサのグルコース感知範囲を下回るように選択される。感知流体は、グルコースに加えて、緩衝液、保存剤、または他の成分を含有することもできる。ポンプ、プランジャ、または他のアクチュエータ１２０を手動または自動的で作動させると、感知流体はリザーバ１１８から逆止め弁１２２（フラップ弁など）を介して感知チャネル１０８に移される。チャネル１０８内の任意の感知流体は、第２の逆止め弁１２４（たとえば、フラップ弁）を介して廃棄物リザーバ（ｗａｓｔｅ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）１２６に移される。逆止め弁または類似のゲートシステムは汚染を防ぐために使用される。新鮮な感知流体のグルコース濃度はわかっているので、センサ１１２はこの値で較正されることができる。較正後、チャネル１０８内の感知流体は静止しており、間質液１０６のグルコースはマイクロニードル１０２を介して感知領域１１０に拡散する。経時的なグルコース濃度の変化は、リザーバ１１８内の感知流体の較正グルコース濃度と間質液のグルコース濃度の差を反映し、専用アルゴリズムを使用して使用者の実際の血糖濃度と関連付けられることができる。経時的なセンサの劣化またはセンサ感度の喪失が考えられるために、デバイスは、新鮮な感知流体をリザーバ１１８から感知領域１１０に送付するようにアクチュエータ１２０を手動または自動的に動作することによって、周期的に再較正されることができる。
【００３３】
[0045]いくつかの実施形態では、マイクロニードルアレイ１０２、リザーバ１１８および１２６、チャネル１０８、センサ１１２、および粘着性パッド１１６は、電子的要素１１４およびアクチュエータ１２０とは別の支持構造（ハウジング１２８など）内に含有され、電子的要素１１４およびアクチュエータ１２０はそれらのハウジング１３０内に支持される。この構成によって、電子部品およびアクチュエータが再使用されることを可能にしながら、センサ、感知流体、およびマイクロニードルは、ある期間使用した（たとえば、リザーバ１１８が空にされた）後に廃棄されることができる。可撓性カバー（たとえば、ポリエステルまたは他のプラスチック様材料で作製される）は、使い捨て構成要素を囲んで支持することができる。特に、アクチュエータ１２０とリザーバ１１８の間のインタフェースは、リザーバの壁を変形させることなどによって、アクチュエータ１２０が感知流体をリザーバ１１８から移動させることができるものでなければならない。これらの実施形態では、ハウジング１２８および１３０は、スナップばめまたは締まりばめなどの機械的接続を有することができる。
【００３４】
[0046]図２は、本発明の別の実施形態の分解組立図を示す。この図は、マイクロニードル２０２の鋭利な遠位端を覆い、たとえば接着剤によって付着された着脱可能なシール２０３を示す。シール２０３は、使用前にマイクロニードルおよび感知領域内に感知流体を維持し、粘着性圧力シール２１６を使用して皮膚の上に分析物モニタ２００を配置する前に除去される。この実施形態では、マイクロニードル２０２、感知流体リザーバ２１８、廃棄物リザーバ２２６、感知マイクロチャネル２０８、および電気化学的分析物センサ２１２は、デバイスの使い捨て部分を形成するハウジング２２８内に含有されるか、および／またはハウジング２２８によって支持される。第２のハウジング２３０は、（たとえば、処理回路、電源、伝送回路などを含有する）電子ボード２１４およびアクチュエータ２２０を支持し、感知流体をリザーバ２１８からマイクロチャネル２０８を介して廃棄物リザーバ２２６に移動させるために使用されることができる。電気接点２１５は、デバイスが組み立てられたときに分析物センサ２１２内の対応する電極と接触するように電子ボード２１４から延びる。
【００３５】
[0047]以下は、本発明の分析物モニタと共に使用されることができるグルコースセンサの説明である。１９６２年に、ＣｌａｒｋおよびＬｙｏｎｓは、生物系の特異性と電気化学変換器の単純性および感度を組み合わせることによって、試料中のグルコース濃度を決定するために、初の酵素電極（ＵｐｄｉｋｅおよびＨｉｃｋｓによって後で実施された）を提案した。グルコース検出のための最も一般的な戦略は、グルコースオキシダーゼまたはグルコースデヒドロゲナーゼ酵素のどちらかを使用することに基づいている。
【００３６】
[0048]グルコースの電気化学センサは、特異的なグルコース酸化酵素グルコースオキシダーゼに基づいており、かなりの興味を引き起こした。この原理に基づくいくつかの市販のデバイスが開発され、グルコースのモニタリング、たとえば患者による自宅での自己診断ならびに診療所および病院での診断のために現在広く使用されている。最も初期の電流測定式グルコースバイオセンサは、以下の反応スキームにより酸素およびグルコースの存在下で過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生成するグルコースオキシダーゼ（ＧＯＸ）に基づくものであった。
【００３７】
グルコース＋ＧＯＸ−ＦＡＤ（ｏｘ）→グルコノラクトン＋ＧＯＸ−ＦＡＤＨ２（ｒｅｄ）
ＧＯＸ−ＦＡＤＨ２（ｒｅｄ）＋０２→ＧＯＸ−ＦＡＤ（ｏｘ）＋Ｈ２Ｏ２
[0049]電気化学的バイオセンサは、高感度、高選択性、および低コストであるので、グルコース検出に使用される。主に、電流測定による検出は、作用電極（センサ）における電極活性化合物の酸化または還元の測定に基づく。定電位が、基準電極として使用される別の電極に対する、その作用電極に印加される。グルコースオキシダーゼ酵素は、プロセスで最初に還元されるが、任意の酸素の存在によってその活性型に再酸化され、その結果、過酸化水素が生成される。グルコースセンサは、一般に、過酸化水素の生成または酸素消費量のどちらかをモニタすることによって設計される。生成された過酸化水素は、銀／塩化銀電極などの基準電極に対して＋０．６Ｖの電位で容易に検出される。ただし、過酸化水素の検出に基づくセンサは、血液または血清などの臨床試料中の他の酸化可能種の存在によって電気化学的干渉を受ける。一方、酸素消費量に基づくバイオセンサは、周囲空気中の酸素濃度の変動による影響を受ける。これらの欠点を克服するために、さまざまな戦略が開発され採用されてきた。
【００３８】
[0050]選択的透過膜または高分子フィルムは、生体試料中の内因性電極活性種（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｅｌｅｃｔｒｏａｃｔｉｖｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ）からの干渉を抑制するまたはこれを最小にするために使用されてきた。これらの問題を解決するための別の戦略は、酵素を再酸化するために酸素を電気化学メディエータで置換することである。メディエータは、以下に示すように、酵素（グルコースオキシダーゼ）を再酸化し、次に作用電極で再酸化できる電気化学的に活性な化合物である。
【００３９】
ＧＯＸ−ＦＡＤＨ２（ｒｅｄ）＋メディエータ（ｏｘ）→ＧＯＸ−ＦＡＤ（ｏｘ）＋メディエータ（ｒｅｄ）
[0051]有機の電導性塩、フェロセンおよびフェロセン誘導体、フェリシアン化物、キノン類、およびビオロゲンはこのようなメディエータの良い例と考えられる。このような電気化学的メディエータは、酸化還元対として作用して酵素と電極表面の間で電子を往復させる。メディエータは過酸化水素の検出に使用される酸化電位より低い酸化電位で検出されることができるので、血液または血清などの臨床試料中の電極活性種（たとえば、存在するアスコルビン酸および尿酸）からの干渉が大きく減少される。たとえば、フェロセン誘導体は、＋０．１〜０．４Ｖの範囲にある酸化電位を有する。テトラチアフルバレン−テトラシアノキノジメタン（ＴＴＦ−ＴＣＮＱ）などの導電性有機塩は、銀／塩化銀基準電極に対して０．０ボルトもの低さで動作することができる。１９８６年１２月３１日に公開されたＮａｎｋａｉらのＷＯ８６／０７６３２では、グルコースを含有する流体がグルコースオキシダーゼおよびフェリシアン化カリウムと接触する電流測定バイオセンサシステムを開示する。グルコースが酸化され、フェリシアン化物はフェロシアン化物に還元される。この反応はグルコースオキシダーゼによって触媒される。２分後、電位が印加され、フェロシアン化物のフェリシアン化物への再酸化によって発生された電流が得られる。電位印加の数秒後に得られた電流値は、流体中のグルコースの濃度と相関する。
【００４０】
[0052]本発明で使用されることができる複数の分析物センサがある。図３（ａ）に示される３電極システムでは、作用電極３０２は基準電極３０４（銀／塩化銀など）に対して参照され、対極３０６（白金など）は電流が流れる手段を提供する。３つの電極は、図３（ｂ）に示すように、基板３０８上に取り付けられ、次に試薬（ｒｅａｇｅｎｔ）３１０で覆われる。
【００４１】
[0053]図４は２電極システムを示し、このシステムでは、作用電極４０２と対極４０４は異なる導電性材料で作製される。図３の実施形態のように、電極４０２および４０４は、図４（ａ）に示すように可撓性基板４０８上に取り付けられ、図４（ｂ）に示すように試薬４１０で覆われる。代替の２電極システムでは、作用電極と対極は同じ導電性材料で作製され、対極の試薬が露出された表面積は作用電極の試薬が露出される表面積より若干大きく、または作用電極および対極の両方は実質的に等しい寸法である。
【００４２】
[0054]電流測定バイオセンサおよび電量測定バイオセンサでは、酵素の固定化も非常に重要である。従来の酵素固定化法は共有結合、物理吸着を含み、または適切な基材への架橋結合が使用されることができる。
【００４３】
[0055]いくつかの実施形態では、試薬は、バイオセンサの試薬ウェル内に含有される。試薬は、レドックスメディエータと、酵素と、緩衝液とを含み、作用電極および対極の一部分の実質的に等しい表面積を覆う。測定されるべき分析物（この場合グルコース）を含有する試料がグルコースバイオセンサと接触すると、分析物が酸化され、同時にメディエータが還元される。反応が完了すると、電極の間に電位差が印加される。一般に、対極におけるレドックスメディエータの酸化型の量および印加された電位差は、作用電極の表面におけるレドックスメディエータの還元型の、拡散が制限された電解酸化を引き起こすのに十分でなければならない。短時間の遅延の後、レドックスメディエータの還元型の電解酸化によって生成される電流が測定され、これは試料中の分析物濃度の量と相関する。場合によっては、測定を試みられる分析物は還元されてもよく、レドックスメディエータは酸化されてもよい。
【００４４】
[0056]本発明のいくつかの実施形態では、これらの要件は、容易に可逆的なレドックスメディエータを用いて、生成される拡散電流が作用電極表面においてレドックスメディエータの還元型の酸化によって制限されることを保証するのに十分な量でレドックスメディエータの酸化型と共に試薬を使用することによって満たされる。電解酸化中に生成される電流が、作用電極表面におけるレドックスメディエータの還元型の酸化によって制限される場合、対極の表面におけるレドックスメディエータの酸化型の量は、作用電極の表面におけるレドックスメディエータの還元型の量を常に超過する。重要なことに、以下に説明するように、試薬が過剰なレドックスメディエータの酸化型を含むとき、作用電極と対極は、実質的に同じサイズであってもよいし、同じでないサイズであってもよく、ならびに同じ導電性材料で作製されてもよいし、異なる導電性材料で作製されてもよいし、または異なる導電性材料で作製されてもよい。コストの観点から、実質的に同じ材料から製造された電極を利用できることは、安価なバイオセンサにとって重要な利点を表す。
【００４５】
[0057]前述のように、レドックスメディエータは容易に可逆的でなければならず、レドックスメディエータの酸化型は、酵素と分析物とレドックスメディエータの酸化型とを必要とする反応から、少なくとも１つの電子を受け取るのに十分な型でなければならない。たとえば、グルコースが、測定されるべき分析物であり、グルコースオキシダーゼが酵素であるとき、フェリシアン化物またはキノン類はレドックスメディエータの酸化型であってよい。本発明によって特定の分析物を測定する際に使用できる酵素およびレドックスメディエータ（酸化型）の他の例は、フェロセンおよび／またはフェロセン誘導体、フェリシアン化物、およびビオロゲンである。緩衝液は、約４〜８の好ましいｐＨの範囲を実現するために使用されることができる。最も好ましいｐＨの範囲は約６〜７である。最も好ましい緩衝液は、約０．１Ｍ〜０．５Ｍ、好ましくは約０．４Ｍのリン酸塩（たとえば、リン酸カリウム）である。（これらの濃度範囲は、電極表面上に乾燥される前の試薬成分を指す。）グルコースセンサの化学および動作に関するさらなる詳細は、Ｃｌａｒｋ  ＬＣ、およびＬｙｏｎｓ  Ｃ、「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ」、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、１０２：２９、１９６２、Ｕｐｄｉｋｅ  ＳＪ、およびＨｉｃｋｓ  ＧＰ、「Ｔｈｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ」、Ｎａｔｕｒｅ、２１４：９８６、１９６７、Ｃａｓｓ，Ａ．Ｅ．Ｇ．，Ｇ．Ｄａｖｉｓ．Ｇ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｉｓら、１９８４、Ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｆｏｒ  ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．５６：６６７−６７１、およびＢｏｕｔｅｌｌｅ，Ｍ．Ｇ．，Ｃ．Ｓｔａｎｆｏｒｄ．Ｍ．Ｆｉｌｌｅｎｚら、１９８６、「Ａｎ  ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｅｎｚｙｍｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｂｒａｉｎ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｒｅｅｌｙ  ｍｏｖｉｎｇ  ｒａｔ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ｌｅｆｔ．７２：２８３−２８８に見出すことができる。
【００４６】
[0058]例示的な分析物モニタの使い捨て部分の別の実施形態が、チャネル５０８内の感知領域と流体連通するマイクロニードルアレイ５０２およびグルコースセンサ５１２と共に、図５に示されている。この実施形態では、アクチュエータ５２０は感知流体リザーバ５１８の側面上にあり、廃棄物リザーバ５２６は拡張可能である。アクチュエータ５２０の動作は、感知流体をリザーバ５１８から一方向フラップ弁５２２を通ってチャネル５０８内の感知領域に送り、チャネル５０８内の感知流体を、フラップ弁５２４を介して、拡張可能な廃棄物リザーバ５２６に押し込む。
【００４７】
[0059]図５の実施形態（および、場合によっては他の実施形態）では、較正リザーバ５１８内の感知流体の開始量は約１．０ｍｌ以下であり、感知流体アクチュエータ５２０の動作は数マイクロリットル（たとえば、１０μＬ）の感知流体をチャネル５０８に送る。デバイスを７日間、１日３回再較正しても、使用する感知流体は２５０μＬ未満である。
【００４８】
[0060]図６および図７は、分析物モニタリングシステムと共に使用するための遠隔受信機を示す。ワイヤレス受信機は、患者によってベルトに装着されるように構成されることができるし、ポケットまたは財布に入れて持ち運ばれるように構成されることができる。この実施形態では、グルコースセンサ情報は、たとえば無線周波数（ＲＦ）またはブルートゥース無線などの無線通信を使用して使用者の皮膚に適用されるグルコースセンサ６０２によって受信機６００に送信される。受信機は、センサとの持続的連結を維持することができ、またはセンサから情報を周期的に受信することができる。センサとその受信機は、ＲＦＩＤ技術または他の一意の識別子を使用して同期されることができる。受信機６００は、ディスプレイ６０４および使用者制御装置６０６を備えることができる。ディスプレイは、たとえば、グルコース値、グルコースの方向を示す矢印（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒｅｎｄ  ａｒｒｏｗｓ）、およびグルコース濃度の変化率を示すことができる。受信機は、高グルコース警報および低グルコース警報などの可聴警報を送るように適合されたスピーカで構成されることもできる。加えて、受信機は、使用者によるまたは医療提供者による分析のためにグルコースデータを保存することが可能な、チップなどのメモリデバイスを含むことができる。
【００４９】
[0061]いくつかの実施形態では、較正および感知流体用のソースリザーバは、穿刺されるかまたは破られるまでその完全性を維持するブリスターパック内にあることができる。アクチュエータは小さなシリンジまたはポンプであってもよい。したがって、センサの再較正のためのアクチュエータの使用は、使用者によって手動で行われてもよいし、プログラムされる場合はデバイスによって自動で行われてもよい。使い捨て部分（具体的にはマイクロニードル）を下方に押して使用者の皮膚に入るように起動できる再使用可能なハウジング内にばねまたは他の装填機構もあってもよい。
グルコースセンサの感知周期
[0062]グルコースセンサは、グルコースセンサの検知動作に関して持続的に動作されることができる。いくつかの実施形態では、グルコースは、マイクロニードルアレイのニードル管腔内の流体を介して電極表面に拡散する。グルコースは、前述の化学反応（すなわち、段落００４１および段落００４２）により反応してＨ２０２を生成する。次に、Ｈ２０２は１つの連続プロセスで検出される。持続的に動作するセンサは、周期的に／間欠的に動作するセンサと比較して、より小さな信号（血糖レベルが変化するとゆっくりと変化する）を測定できるが、より安定した信号を測定できる可能性がある。グルコースセンサが持続的に動作されると、電極が付勢される可能性があり、持続的に付勢されるように保たれることができる。グルコースセンサは、較正まで持続的に動作されることができる。
【００５０】
[0063]グルコースセンサは、周期的または間欠的に動作されることもできる。周期的な動作は、定期的なタイミングでの感知周期を伴う。周期的な動作は、何らかの定期的なスケジュールに従ってグルコースセンサがオンおよびオフにされるとき（すなわち、電極が付勢されるときと付勢されないとき）に発生することができる。定期的なスケジュールの一例は、３０分ごとの１５分であってもよい。周期的センサの動作は、センサが起動される、より短い時間にわたって、より大きな信号の検出を可能にする（したがって、場合によっては、信号対雑音比が向上する）。
【００５１】
[0064]間欠的な動作は、定期的なタイミングを必要としない感知周期を伴う。間欠的な動作は、グルコースセンサがオンおよびオフにされるとき（すなわち、電極が付勢されるときと付勢されないとき）に発生することができるが、必ずしも定期的な周期ではない。たとえば、使用者は、ボタンを押して間欠的なグルコース感知周期を開始することができる。グルコース感知周期の開始は、他のイベント（すなわち、食事前または食事後）によって促進されることもできる。間欠的なセンサ動作では、何らかの測定間隔（分）で個別の測定を行うこともできる。間欠的なセンサ動作は、１日の特定の時間に発生することもできる。
【００５２】
[0065]これらのタイプの感知周期（すなわち、持続的、周期的、および間欠的）のいずれも、信号の平均化を伴うことができる。
【００５３】
[0066]感知周期の一例について、以下に概略を示す。グルコースは、マイクロニードルアレイを介して感知空間に持続的に拡散する。グルコースセンサはオンにすることができる（または既にオンにされていてもよい）。拡散するグルコースが多いほど、Ｈ２０２濃度が増加する。ある時点で、電極が付勢され、Ｈ２０２の全量が電量的に検出され、その濃度が実質的にゼロに枯渇（ｄｅｐｌｅｔｅ）される。「枯渇の感知（ｓｅｎｓｉｎｇ  ｔｏ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）」のさらなる例は、米国特許第６，２９９，５７８号および第６，３０９，３５１号に見出すことができる。平衡（すなわち、チャンバ内のグルコースの濃度が組織内のグルコースの濃度に等しい）は必ずしも達成する必要はない。そのうえ、チャンバ内のグルコースのレベルは、必ずしも測定周期中に一定の状態にある必要はない。加えて、感知空間は、必ずしもグルコースが枯渇された後に洗浄される必要はない。いつ電極（複数可）を付勢するべきかというタイミングは、感知周期のタイプ左右されてよいが、経験に基づいて決定されることが必要な場合がある。たとえば、周期的な感知スキームが使用される場合、いつ電極を付勢するべきかというタイミングは、感知期間のタイミングの一部である。さらに、グルコースセンサがオンにされ（または既にオンにされていてもよい）、Ｈ２０２枯渇させつつあるとき、グルコースがＧＯｘ酵素と化学反応するので、新しいＨ２０２が形成されつつある。
グルコースセンサの形状
[0067]図８は、分析物モニタ１００の別の概略断面図を示す。分析物モニタ１００は、マイクロニードルアレイチップ（ＭＡＣ）１０２と、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＸ）化学物質（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）８０４に基づく作用電極８０２（分析物センサ）と、感知空間８０６とを含む。図８は、作用電極８０２、感知空間８０６、およびマイクロニードルアレイ１０２の望ましい形状８０８の一例を示す。この例では、作用電極８０２の面積は、マイクロニードルアレイ１０２の面積と類似しているか、またはこれより若干大きい。作用電極の面積は、マイクロニードルアレイ１０２の面積（および形）に近いものとするべきである。いくつかの実施形態では、作用電極の面積は、１０ｍｍ２〜１００ｍｍ２の範囲にあってよい。作用電極の面積の一例は、５．５ｍｍｘ５．５ｍｍ、すなわち３０．２５ｍｍ２である。作用電極８０２の形状の一例は、マイクロニードルアレイ１０２より若干大きい平面電極（ｐｌａｎａｒ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）である。作用電極８０２の形状の別の例は、（ＵＳ６，１３９，７１８に記載されているような）近接して離隔された電極ストリップである。他の例としては、類似の有効面積を有し、感知空間８０６と類似の感知空間を検出する電極がある。
【００５４】
[0068]マイクロニードルアレイ１０２を介して収集された分析物を効率的に測定するために、作用電極８０２の面積はマイクロニードルアレイ１０２の面積に近いものとするべきであり、作用電極８０２はマイクロニードルアレイ１０２の後方に位置するべきである。図８に示すように、作用電極８０２は、感知空間８０６の片側およびマイクロニードルアレイ１０２の他の側に位置することができる。この実施形態は、抽出手段からチャンバを通って感知電極への拡散経路を最小にすることがあるので、いくつかの例において好ましい場合がある。
【００５５】
[0069]一方、作用電極８０２の面積がマイクロニードルアレイ１０２の面積よりはるかに小さい場合、作用電極８０２の周辺外で収集される分析物がかなり存在する。この分析物が作用電極８０２に拡散するのに必要な時間が長い場合があり、その結果、間質液濃度と測定されたグルコース値の間に時間のずれが生じる。あるいは、作用電極８０２が抽出領域より大きい場合、作用電極８０２は抽出手段によってチャンバに輸送されたすべての分析物を測定するのに十分なほど大きいが、電極上に分析物が検出されない領域があるので、この構成は非効率的である。一般に、感知電極のバックグラウンド電流は、その表面積に比例する。したがって、大きな作用電極は、大きなバックグラウンド電流対分析物信号比を有するので、最適ではない。いくつかの例では、最適な実施形態は、抽出領域より若干大きな作用電極を含む。作用電極は、抽出領域より、分析物が感知空間を介して抽出領域から作用電極に輸送されるときに感知空間を介して側方に（すなわち、抽出領域の縁部から離れて）拡散できる距離に関連する量だけ大きくなり得る。
【００５６】
[0070]図８では、感知空間８０６の厚さは、分析物が感知空間８０６を介して拡散しなれければならない距離を減少させるために、可能な限り小さくする。したがって、マイクロニードルアレイ１０２から作用電極８０２への拡散経路は、縦の矢印によって示されるように、可能な限り短くなる。いくつかの実施形態では、感知空間８０６の厚さは、約５０ミクロン〜約３０００ミクロンの範囲にある。他の実施形態では、その厚さは約５０ミクロン〜約５００ミクロンである。
【００５７】
[0071]感知空間８０６の厚さ、したがってその全体は、感知特性に影響を及ぼす。感知空間の厚さが減少するにつれて、拡散距離および拡散時間が減少し、したがって、測定の遅延時間が減少する。間欠的センサの動作の場合、その容積が小さいほど、感知空間８０６中の分析物濃度が高くなる。いくつかの実施形態では、感知空間の第１の面の面積対感知空間の厚さの比は少なくとも１０対１である。
【００５８】
[0072]図９（ａ）および図９（ｂ）は、本発明の態様に従って構築された例示的な分析物モニタの概略断面図を示す。いくつかの実施形態では、分析物モニタは、感知空間９０２と、この感知空間９０２と接触し分析物を感知空間に抽出するように適合された分析物抽出領域９０４と、感知空間９０２中の分析物の濃度を検出するように適合された分析物センサ９０６とを含む。感知空間９０２は、第１の面９０８と、この第１の面と対向する第２の面９１０と、これらの２つの面の間の距離に等しい厚さとによって画定され得る。図示の実施形態では、第１の面の表面積は第２の面の表面積にほぼ等しい。抽出領域９０８は、感知空間の第１の面および第２の面の表面積にほぼ等しい。分析物センサは、感知空間９０２と接触する作用電極９１２と、感知空間９０２と流体連通する第２の電極９１４とを含む。作用電極９１２は、分析物抽出領域９０４と少なくとも同じ大きさの表面積を有することができる。
【００５９】
[0073]感知空間は、液体を含有する物理的チャンバ（すなわち、適切な流体接続を有する容器）、ヒドロゲル層、紙、ポリマー、または繊維状芯材（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｗｉｃｋｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）などの吸収性（ｂｉｂｕｌｏｕｓ）材料、および／または他の任意の適切な材料もしくはチャンバもしくはそれらの組み合わせとすることができる。分析物抽出領域は、皮膚と抽出機構の間の接触面として画定されることができる。抽出機構は、マイクロニードルのアレイ、たとえば、またはイオン泳動または受動拡散のための接触面とすることができる。いくつかの実施形態では、抽出領域９０８は、感知空間の第１の面および第２の面の表面積にほぼ等しい。感知空間の第１の面および第２の面の表面積のうち少なくとも１つが抽出領域と同等の面積（すなわち、同等のサイズおよび形）であるか、または同一の面積であることが好ましい場合がある。この形状により、抽出手段によって皮膚から抽出された分析物が、基本的に接触領域全体を介してチャンバに輸送され、その結果、リザーバの領域全体の濃度勾配が最小になることが可能となる。
【００６０】
[0074]分析物センサは、センサが適切に動作するために、基準電極（２電極システムの場合）または基準電極と対極の組み合わせ（３電極システムの場合）も含むことができる。図９（ａ）および図９（ｂ）に示すように、分析物センサは、対極９１４と基準電極９１６とを含む。抽出領域９０４は感知空間９０２の第１の面９０８と接触し、作用電極９１２は感知空間９０２の第２の面９１０と接触する。対極９１４および基準電極９１６は感知空間と直接に接触しない。
【００６１】
[0075]ただし、基準電極および対極は、感知空間９０２および作用電極９１２と流体連通して配置されるべきである。たとえば、基準電極９１６および／または対極９１４は、図９（ａ）および図９（ｂ）に示すように作用電極９１２と同一平面上にあるように配置されることができるが、前述のように望ましい形状（図８に示される８０８）の外部に配置されるべきである。基準電極および対極は、感知チャンバと流体接触する１つまたは２つの別個の空間内に配置される（または、これと接触して配置される）。図９（ａ）および図９（ｂ）に示すように、これらの空間９１８および９２０は、感知空間９０２に流体的に接続される。この構成により、感知空間９０２と遠隔電極空間９１８および９２０の間の流体接触が維持される。
【００６２】
[0076]いくつかの実施形態では、図１０（ａ）および図１０（ｂ）に示すように、基準電極１０１６および／または対極１０１４はここでも、作用電極１０１２とは同一平面上にない望ましい形状（図８に示される８０８）の外部に配置される。基準電極および対極は、感知空間と流体接触する１つまたは２つの別個の空間内に配置される（または、これと接触して配置される）ことができる。図１０（ａ）および図１０（ｂ）に示すように、これらの空間１０１８および１０２０は、感知空間１００２に流体的に接続される。この構成により、感知空間１００２と遠隔電極空間１０１８および１０２０の間の流体接触が維持される。
【００６３】
[0077]図１０（ａ）および図１０（ｂ）に示すように、これらの空間１０１８および１０２０は、それぞれ流体チャネル１０２２および１０２４によって感知空間１００２に流体的に接続される。いくつかの実施形態では、分析物モニタは、作用電極１０１２、対極１０１４、および／または基準電極１０１６が結合される電極基板１０２８をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、電極基板１０２８は、流体チャネル１０２２および１０２４をそれぞれ遠隔電極空間１０１８および１０２０に結合する少なくとも１つの貫通穴１０２６を画定することができる。流体チャネル１０２２および１０２４ならびに／または貫通穴１０２６は、遠隔電極空間１０１８および１０２０ならびに／または感知空間１００２より狭くてもよい。たとえば、流体チャネル１０２２および１０２４は、感知空間１００２の断面積より小さい断面積を有してもよい。感知空間の断面積は、感知空間の第１の面に垂直に測られることができる。
【００６４】
[0078]流体チャネルの断面積は、チャネルの電気抵抗によって制限されることができる。たとえば、いくつかの実施形態では、センサの支持電解質はイオン伝導性である。流体チャネル（複数可）の長さおよび幅は、より長いおよびより狭いチャネルの電気抵抗の増加によって制限される。作用電極と対極と基準電極の間の電気抵抗が高いと、回路内に誘導された周囲電気雑音の大きさが増大することによって、ならびに電極間のｉＲ低下が増大することによって、分析物モニタの性能を劣化させる場合がある。
【００６５】
[0079]いくつかの実施形態では、図１１（ａ）および図１１（ｂ）に示すように、分析物モニタ１１００は、ここでも作用電極１１１２とは同一平面上にない望ましい形状（図８に示される８０８）の外部に配置される基準電極１１１６および／または対極１１１４を含む。基準電極および対極は、感知空間と流体接触する１つまたは２つの別個の空間内に配置される（または、これと接触して配置される）ことができる。図１１（ａ）および図１１（ｂ）に示すように、これらの空間１１１８および１１２０は、感知空間（図示せず）に流体的に接続される。この構成により、感知空間と遠隔電極空間１１１８および１１２０の間の流体接触が維持される。
【００６６】
[0080]図１１（ａ）および図１１（ｂ）に示すように、これらの空間１１１８および１１２０は、それぞれ流体貫通穴１１２６および１１３０によって感知空間１１０２に流体的に接続される。いくつかの実施形態では、分析物モニタは、作用電極１１１２、対極１１１４、および／または基準電極１１１６が結合される電極基板１１２８をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、電極基板１１２８はセラミック基板であってもよい。
【００６７】
[0081]いくつかの実施形態では、図１１（ａ）および図１１（ｂ）に示すように、基準電極および／または対極は作用電極に結合されることができる。いくつかの実施形態では、これは、たとえば、電極が互いから外方に向く、すなわち基準電極および／または対極の有効表面と作用電極の有効表面が反対方向を向くように、作用電極１１１２を担持する基板と対極１１１４および基準電極１１１６を担持する基板を背中合わせに積層することによって、達成することができる。基板を通る流体接続部１１２６および１１３０を作製し、流体チャンバおよびチャネルを製作することによって、これらの電極は、同じｘｙ領域内に位置決めされることができるが、反対のｚ方向で向かい合う。あるいは、この実施形態は、基板の両面に電極を印刷することによって製作されることができ、基板は基板貫通流体接続穴（ｔｈｒｏｕｇｈ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｆｌｕｉｄｉｃ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｈｏｌｅ）も含む。
【００６８】
[0082]いくつかの実施形態では、これらの電極は、スクリーン印刷技術によって製作される。電極のスクリーン印刷によって、電極の材料、サイズ、および形を選択することができる。あるいは、電極は、金属箔の積層、またはグラビア印刷、パッド印刷、またはステンシル印刷（ｓｔｅｎｃｉｌ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ）などの他の印刷方法によって形成されることができる。いくつかの実施形態では、図１２に示すように、電気接続部１２３２は、外部回路に対して分析物モニタ１１００の電極から作製されることができる。電気接続部１２３２は、電気接触パッド１１３４（図１１（ａ））に結合されることができる。分析物モニタは、基板１１２８（図１１（ａ））の一面のすべての電極に接触パッド１１３４を提供するための基板貫通導電ビア（ｔｈｒｏｕｇｈ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ  ｖｉａ）を含むことができ、したがって、たとえば、ばねコネクタへの接続を容易にする。あるいは、接続部は、リード線を接続パッドにはんだ付けすることによって形成されることができる。電気接続部は、電気の故障を防ぐために流体経路から離れた状態に保たれてもよい。
持続的な分析物モニタリング
[0083]前述のように、直接流体連通が、間質液、マイクロニードル管腔、および感知空間８０６の間に生じる。間質液から分析物センサへの一定の濃度勾配により、分析物の拡散が間質液から電極表面に持続的に生じる。拡散は、中断することなく持続的に生じてもよい。したがって、持続的な分析物モニタリングが経時的に生じる。本出願は持続的な分析物モニタリングについて言及するものであるが、実際の分析物感知は、持続的であっても、周期的であっても、または間欠的であっても、またはそれらの組み合わせであってもよい。
分析物モニタの較正
[0084]前述のように、較正も、使用者からの入力がなくても自動的に分析物モニタ１００によって行われることができる。いくつかの実施形態では、既知の濃度の分析物を含有する感知（較正）流体が感知空間８０６に送達され、分析物センサによって検知される。この較正では、経時的な固有の（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ）センサ感度の動き（ｄｒｉｆｔ）があれば、それを補正する。較正は、デバイスによって自動的に行われてもよい。この固有のセンサ感度とは、感知空間８０６内の所与の分析物濃度に対して生成されるセンサ信号の量である。分析物モニタデバイスの総合感度は、所与の血中分析物濃度に対して生成されるセンサ信号の量である。システムの総合感度は、どれほど多くの分析物がマイクロニードルを介して収集されるかとセンサの感度の両方の関数とすることができる。
【００６９】
[0085]較正スキームは、較正流体を感知空間８０６に直接送達することによってマイクロニードルアレイ１０２が迂回されるときに固有のセンサ感度を較正する。センサの固有のセンサ感度は、電極表面の変化、表面の白金触媒の位置決め、またはニードルを介して収集された他の化学種（たとえば、タンパク質）の吸着のために、経時的に動き得る。センサの固有のセンサ感度は、他の理由によっても動くことがある。
【００７０】
[0086]本発明のいくつかの実施形態では、分析物モニタ１００が使用されるたびに、間質液からセンサへの分析物の輸送率は一定であり、したがって、較正する必要はない。
【００７１】
[0087]さらに、複数の較正流体を利用することができる。これらの複数の較正流体は、分析物に加えて、さまざまな量の緩衝液、保存剤、または他の成分を有しても有さなくてもよい。
【００７２】
[0088]１つの較正流体を使用して、一点較正が実施される。一点較正では、較正曲線の切片がゼロであると仮定してよい（または、経験に基づいて決定された何らかの他の値を仮定する）。一点較正では、較正曲線の傾きも調整してよい。異なる分析物濃度を有する２つの較正流体が利用される場合、切片値を仮定する必要がない場合がある。最もよく適合する較正曲線は、２つの異なる分析物濃度によって生成されたセンサ信号から決定されることができる。
【００７３】
[0089]較正は、さまざまな方法で行われることができる。較正は、所定の時刻（または複数の所定の時刻）に、または所定の時間間隔でなど、時間を参照して行われることができる。較正は、分析物モニタ１００がセンサ信号の動きを検出したときに行われることもできる。センサ信号の動きは、センサ信号をモニタし、正常な分析物レベルの動きまたは拡散によって引き起こされることが不可能な逸脱を探すによって決定されることができる。このような動きの例は、センサ信号の不連続、急激なセンサの変化、高雑音レベルなどである。さらに、較正は、イベントに応答して行われてよいし、時間と関連してもしなくてもよい所定の時点で行われてもよい。
【００７４】
[0090]例示的な一実施形態の較正プロセス中に行われるステップについて、以下に詳述する。感知（較正）流体は、感知空間８０６に流れ込む。センサが起動されるか、またはセンサは既に起動されていてもよい。感知流体中の分析物の濃度を示すセンサ信号が取得される。感知動作は、センサ信号を取得するための時間にわたって継続することができる。ただし、感知動作は、かなりの量の分析物がマイクロニードルアレイ１０２から感知空間８０６に拡散するような時間にわたって継続すべきではない。感知動作は、感知流体中の分析物の濃度を減少させて、感知空間８０６に元々流れ込んでいた感知流体の分析物の量まで低下させるのに十分な時間にわたって継続することもできる。感知流体は感知空間８０６中に留まり、分析物はマイクロニードルアレイ１０２から感知流体に拡散する。
【００７５】
[0091]分析物モニタ１０２は、較正プロセスからの固有のセンサ感度またはシステムの総合感度の指標を使用するアルゴリズムを使用して、マイクロニードルアレイ１０２を介して感知空間８０６に拡散する測定された分析物濃度を調製することができる。一例として、既知の分析物濃度は感知空間８０６に流れ込むことができ、センサ信号が取得されることができる。したがって、センサ信号は、感知空間８０６に拡散する分析物の測定（すなわち、持続的測定）を調整するために使用されることができる。たとえば、以前の較正によって「１００」の感度が得られ、最近の較正によって「９５」の感度が得られた場合、これは、システムの感度の低下を示す。使用者に表示された、マイクロニードルアレイ１０２を介して収集された分析物の値は、真の値より低く示され、これを補正するために較正値の変化に関連する量だけ上方に調整されなければならない。
【００７６】
[0092]前述のように、感知（較正）流体中の分析物の濃度は０〜４００ｍｇ／ｄＬの範囲にあると説明した。この濃度範囲は、デバイスによって測定できる、あり得る分析物濃度である。マイクロニードルアレイ１０２がこのような小さな断面拡散領域を有し、センサは持続的に動作し、分析物の検知中にこれを枯渇させることがあるので、（分析物が測定されるときの）感知空間８０６中の分析物の濃度は、間質液中の（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ）分析物濃度より低い場合がある。したがって、感知（較正）流体中の分析物の濃度は、おおよそ、デバイスが非較正モードで動作している（すなわち、マイクロニードルを介して拡散する分析物を測定している）間の感知空間８０６中にある分析物の濃度と同程度になり得る。その場合、この濃度は、マイクロモル〜ミリモル程度であってよい（すなわち、分析物がグルコースのとき、血糖濃度の平均値１００ｍｇ／ｄＬ（５．５ｍＭ）より１〜３桁小さい）。
空のニードル
[0093]分析物モニタ１００の一実施形態は、デバイスを使用する前に感知流体であらかじめ満たされているマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイ１０２を含む。分析物モニタ１００の別の実施形態は、デバイスを使用する前に感知流体であらかじめ満たされないマイクロニードルを含む。この実施形態では、マイクロニードル管腔は、アレイ１０２が皮膚に適用されると間質液で満たされてもよい。次いで、分析物は、マイクロニードル管腔を介して身体の間質液から感知空間８０６に拡散することができる。
【００７７】
[0094]満たされていないニードルが挿入されると、間質液はマイクロニードルの管腔に直ちに流れ込むことができる。毛管作用によって、管腔を間質液で満たすことができる。
【００７８】
[0095]本発明の例示的な実施形態を本明細書に図示し説明してきたが、このような実施形態が例示的なものに過ぎないことは当業者には明らかであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置き換えが当業者には想到されよう。たとえば、上記で説明したデバイス、システム、および方法は、グルコース以外の分析物をモニタするために使用することができる。本発明を実施する際に、本明細書で説明した本発明の実施形態の種々の代替形態を用いてもよいことを理解されたい。添付の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義し、それによって、これらの特許請求の範囲およびその等価物に含まれる方法および構造が包含されることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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