(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物とその塩、医薬組成物、使用の方法、及びその製造の方法に関する。これらの化合物は、骨髄増殖性障害及び癌の治療薬を提供する。
2012504157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012504157.tif 000136
［式中：
環Ａは、縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環より選択され、ここで前記縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記５若しくは６員縮合複素環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
環Ｂは、５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリールは、炭素上で、１以上のＲ５で置換されていてもよく、そしてここで前記５若しくは６員ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５＊で置換されていてもよく；
Ｅは、ＮとＣ−Ｒ３より選択され、
Ｒ１＊は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、１以上のＲ１０で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ１０＊で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ１０＊で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ１０＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＯＲ２ａ、−ＯＮ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（ＯＲ２ａ）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２０＊で置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２０＊で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２０＊で置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ２０＊で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、１以上のＲ３０で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ３０＊で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ３０＊で置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ３０＊で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ａ）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、１以上のＲ４０で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ４０＊で置換されていてもよく；
Ｒ４ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ４０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ４０＊で置換されていてもよく；
Ｒ４ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ４０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ４０＊で置換されていてもよく；
Ｒ５は、それぞれの出現において、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５ａ）（ＯＲ５ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）（ＯＲ５ａ）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５０＊で置換されていてもよく；
Ｒ５＊は、それぞれの出現において、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５０＊で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５０＊で置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５０＊で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より独立して選択され；
Ｒ１０＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より独立して選択され；
Ｒ１０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ１０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）−ＯＲ２０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）（ＯＲ２０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒｂ＊で置換されていてもよく；
Ｒ２０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒｂ＊で置換されていてもよく；
Ｒ２０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒｂ＊で置換されていてもよく；
Ｒ２０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒｂ＊で置換されていてもよく；
Ｒ３０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より独立して選択され；
Ｒ３０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より独立して選択され；
Ｒ３０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ３０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ４０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）（ＯＲ４０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）（ＯＲ４０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より独立して選択され；
Ｒ４０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より独立して選択され；
Ｒ４０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ４０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）（ＯＲ５０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）（ＯＲ５０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（Ｒ５０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（ＯＲ５０ａ）より独立して選択され；
Ｒ５０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（Ｒ５０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（ＯＲ５０ａ）より独立して選択され；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）−ＯＲｍ、−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（ＯＲｍ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、及び−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）より独立して選択され；
Ｒｂ＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、及び−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）より独立して選択され；
Ｒｍは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；そして
Ｒｎは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＥがＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環より選択され、ここで前記縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合５若しくは６員複素環のどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれの出現において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）２より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキルと３〜５員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び３〜５員カルボシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロと−ＯＨより独立して選択される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
環Ｂが６員ヘテロアリールであり、ここで前記６員ヘテロアリールは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；そして
Ｒ５はハロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１＊がＣ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ４０は、−ＯＲ４０ａであり；そして
Ｒ４０ａは、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉａ）：
【化２】
2012504157.tif 000137
［式中：
環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、７−（２−フルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７−メトキシキナゾリン、９−メチル−９Ｈ−プリン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、プテリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し；
環Ｂは、３，５−ジフルオロピリジン−２−イルと５−フルオロピリミジン−２−イルより選択され；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ１＊は、メチルであり；そして
Ｒ４は、メチル及びメトキシメチルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
２−｛［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール；
Ｎ７−シクロプロピル−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリアミン；
Ｎ２，Ｎ７−ビス［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミンより選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の、癌の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１１】
ヒトのような温血動物において癌を治療するための方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１２】
ヒトのような温血動物における癌の治療に使用の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を製造するための方法であって：
式（Ａ）：
【化３】
2012504157.tif 000138
の化合物を式（Ｂ）：
【化４】
2012504157.tif 000139
の化合物と反応させる工程、そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成する工程を含んでなり、ここでＬは脱離基である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その医薬組成物、及び使用の方法に関する。その上に、本発明は、癌の治療及び予防の療法的な方法に、そして骨髄増殖性障害及び癌の治療及び予防のための医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ関連キナーゼ）／ＳＴＡＴ（シグナル伝達性転写因子）シグナル伝達経路は、細胞周期進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移、及び免疫系の回避が含まれる、多様な過剰増殖性及び癌関連性のプロセスに関与している（Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434）。
【０００３】
ＪＡＫファミリーは、サイトカイン及び増殖因子媒介性のシグナル伝達に不可欠な役割を担う、４種の非受容体チロシンキナーゼ、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＪＡＫ３からなる。細胞表面受容体（複数）へ結合するサイトカイン及び／又は増殖因子は、受容体二量体化を促進して、受容体会合したＪＡＫの自己リン酸化による活性化を助長する。活性化されたＪＡＫは、その受容体をリン酸化し、ＳＨ２ドメイン含有性のシグナル伝達タンパク質、特にＳＴＡＴファミリーのタンパク質（ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂ、及び６）へのドッキング部位を創出する。受容体結合したＳＴＡＴは、それ自体がＪＡＫによってリン酸化され、その受容体からの解離、そして後続の二量体化と核への転座を促進する。核内に入るとすぐに、ＳＴＡＴは、ＤＮＡへ結合して、他の転写因子と共同して、限定されないが、アポトーシス阻害剤（例、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｍｃｌ−１）及び細胞周期レギュレータ（例、サイクリンＤ１／Ｄ２、ｃ−ｍｙｃ）をコードする遺伝子が含まれる、いくつかの遺伝子の発現を調節する（Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434）。
【０００４】
この１０年間にわたり、構成的なＪＡＫ及び／又はＳＴＡＴシグナル伝達を過剰増殖性障害及び癌と結び付ける、かなりの量の科学文献が公表されてきた。広範囲の癌及び過剰増殖性障害において、ＳＴＡＴファミリー、特にＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５の構成的な活性化が検出されている（Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324）。さらに、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の異常な活性化は、その構成的な活性化が多様な癌及び過剰増殖性障害において重要な推進因子として示唆されてきた、多くのキナーゼ（例、Ｆｌｔ３、ＥＧＦＲ）の重要な増殖性及び／又は抗アポトーシス下流ドライブを提供する（Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167）。その上に、サイトカインシグナル伝達（ＳＯＣＳ）タンパク質のサプレッサーのような、負の調節タンパク質の障害も、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の疾患における活性化状況に影響を及ぼす可能性がある（JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575）。
【０００５】
多様な疾患設定において、ＪＡＫ２の突然変異型がいくつか同定されている。例えば、様々な血液悪性疾患の病態形成では、ＪＡＫ２キナーゼドメインのオリゴマー化ドメイン、ＴＥＬ−ＪＡＫ２、Ｂｃｒ−ＪＡＫ２、及びＰＣＭ１−ＪＡＫ２との融合をもたらす転座との関連が示唆されている（SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582）。より最近になって、真性多血症、本態性血小板血症、及び特発性骨髄線維症の患者の有意数で、そしていくつかの他の疾患では、より少ない程度で、ＪＡＫ２においてバリンからフェニルアラニン（Ｖ６１７Ｆ）への置換をコードするユニークな獲得突然変異が検出された。この突然変異体のＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激の非存在時に下流のシグナル伝達を活性化して自律増殖及び／又はサイトカインへの過敏性を生じることが可能であり、これらの疾患を進行させるのにある役割を担うと考えられている（MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2012504157.tif 000003
【０００８】
の化合物と、その医薬的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）の典型的な化合物は、有益な効力、代謝、薬物動態、及び／又は薬力学特性を保有すると期待される。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫキナーゼ阻害活性を保有すると考えられて、従って、その抗増殖及び／又は好アポトーシス活性のために、そしてヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である。本発明はまた、前記化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法に、それを含有する医薬組成物に、そしてヒトのような温血動物における抗増殖及び／又は好アポトーシス効果の産生に使用の医薬品の製造におけるその使用に関する。また、本発明に従って、出願人は、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌の治療に前記化合物又はその医薬的に許容される塩を使用する方法を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の特性は、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２を阻害することによって、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌の治療に有用であることが期待される。治療の方法は、多様な骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌関連プロセスに関与している、チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、そしてより特別にはＪＡＫ２活性に標的指向する。このように、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２の阻害剤は、慢性骨髄性白血病、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群のような骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺、又は他の組織の癌腫、並びに白血病、骨髄腫、及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、そしてメラノーマ、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍型といった新生物疾患に対して有効であることが期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫファミリー阻害剤、そしてより特別にはＪＡＫ２阻害剤はまた、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経系疾患、及び心臓血管系疾患が含まれる、他の増殖性疾患の治療に有用であることが期待される。
【００１１】
さらに、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、慢性骨髄性白血病、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群より選択される骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫、及び白血病より選択される癌；特に、骨髄腫、白血病、卵巣癌、乳癌、及び前立腺癌に対する治療又は予防に有用であることが期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
2012504157.tif 000004
【００１４】
［式中：
環Ａは、縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環より選択され、ここで前記縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記５若しくは６員縮合複素環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
環Ｂは、５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで前記５若しくは６員ヘテロアリールは、炭素上で、１以上のＲ５で置換されていてもよく、そしてここで前記５若しくは６員ヘテロアリールが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５＊で置換されていてもよく；
Ｅは、ＮとＣ−Ｒ３より選択され、
Ｒ１＊は、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、１以上のＲ１０で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ１０＊で置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ１０＊で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ１０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ１０＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＯＲ２ａ、−ＯＮ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（ＯＲ２ａ）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２０＊で置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２０＊で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２０＊で置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ２０＊で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、１以上のＲ３０で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ３０＊で置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ３０＊で置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ３０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ３０＊で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）（ＯＲ４ａ）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、炭素上で、１以上のＲ４０で置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ４０＊で置換されていてもよく；
Ｒ４ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ４０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ４０＊で置換されていてもよく；
Ｒ４ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ４０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ４０＊で置換されていてもよく；
Ｒ５は、それぞれの出現において、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５ａ、−ＳＲ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５ａ）（ＯＲ５ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）（ＯＲ５ａ）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５０＊で置換されていてもよく；
Ｒ５＊は、それぞれの出現において、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５ａ、−Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａ）２、−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（Ｒ５ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５ａ）＝Ｎ（ＯＲ５ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５０＊で置換されていてもよく；
Ｒ５ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５０＊で置換されていてもよく；
Ｒ５ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ５０で独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その−ＮＨ−部分は、Ｒ５０＊で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より独立して選択され；
Ｒ１０＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）より独立して選択され；
Ｒ１０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ１０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）−ＯＲ２０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）（ＯＲ２０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒｂ＊で置換されていてもよく；
Ｒ２０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒｂ＊で置換されていてもよく；
Ｒ２０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒｂ＊で置換されていてもよく；
Ｒ２０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲｂで独立して置換されていてもよく、そしてここで前記ヘテロシクリルのどの−ＮＨ−部分も、Ｒｂ＊で置換されていてもよく；
Ｒ３０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より独立して選択され；
Ｒ３０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）より独立して選択され；
Ｒ３０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ３０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ４０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−ＳＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）（ＯＲ４０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）（ＯＲ４０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｎ（Ｒ４０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より独立して選択され；
Ｒ４０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ４０ａ、−Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４０ａ）２、−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（Ｒ４０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４０ａ）＝Ｎ（ＯＲ４０ａ）より独立して選択され；
Ｒ４０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ４０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ５０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−ＳＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）（ＯＲ５０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）（ＯＲ５０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｎ（Ｒ５０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（Ｒ５０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（ＯＲ５０ａ）より独立して選択され；
Ｒ５０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ５０ａ、−Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ５０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５０ａ）２、−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（Ｒ５０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ５０ａ）＝Ｎ（ＯＲ５０ａ）より独立して選択され；
Ｒ５０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ５０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）−ＯＲｍ、−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）（ＯＲｍ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｎ（Ｒｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、及び−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）より独立して選択され；
Ｒｂ＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲｍ、−Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（Ｒｍ）、及び−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｎ（ＯＲｍ）より独立して選択され；
Ｒｍは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択され；そして
Ｒｎは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより独立して選択される］の化合物、及びその医薬的に許容される塩に関する。
【００１５】
本明細書において、Ｃｘ−ｙアルキル、等のような用語において使用される接頭語のＣｘ−ｙ（ここでｘとｙは整数である）は、その基に存在する炭素原子の数的範囲を示す；例えば、Ｃ１−４アルキルには、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピル及びイソプロピル）、及びＣ４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及びｔ−ブチル）が含まれる。
【００１６】
アルキル−本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する、直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素残基を意味する。「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンだけに特定されて、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。
【００１７】
アルケニル−本明細書に使用するように、「アルケニル」という用語は、特定数の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素残基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」には、限定されないが、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、及び５−ヘキセニルのような基が含まれる。
【００１８】
アルキニル−本明細書に使用するように、「アルキニル」という用語は、特定数の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖と分岐鎖の両方の飽和炭化水素残基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」には、限定されないが、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ２−４アルキニル、エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、及び５−ヘキシニルのような基が含まれる。
【００１９】
ハロ−本明細書に使用するように、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。１つの側面において、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、及びブロモを意味する場合がある。別の側面において、「ハロ」という用語は、フルオロ及びクロロを意味する場合がある。なお別の側面において、「ハロ」という用語は、フルオロを意味する場合がある。
【００２０】
カルボシクリル−本明細書に使用するように、「カルボシクリル」という用語は、その中の１以上の−ＣＨ２−基が対応数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよい３〜１２の環原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式又は二環式炭素環を意味する。「カルボシクリル」の具体例には、限定されないが、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル、ナフチル、オキソシクロペンチル、１−オキソインダニル、フェニル、及びテトラリニルが含まれる。
【００２１】
３〜６員カルボシクリル−１つの側面において、「カルボシクリル」は、「３〜６員カルボシクリル」であり得る。本明細書に使用するように、「３〜６員カルボシクリル」という用語は、その中の１以上の−ＣＨ２−基が対応数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよい３〜６の環原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式炭素環を意味する。「３〜６員カルボシクリル」の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、及びフェニルが含まれる。
【００２２】
３〜５員カルボシクリル−１つの側面において、「カルボシクリル」と「３〜６員カルボシクリル」は、「３〜５員カルボシクリル」であり得る。「３〜５員カルボシクリル」という用語は、その中の１以上の−ＣＨ２−基が対応数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよい３〜５の環原子を含有する、飽和又は部分飽和の単環式炭素環を意味する。「３〜５員カルボシクリル」の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソシクロペンチル、及びシクロペンテニルが含まれる。１つの側面において、「３〜５員カルボシクリル」は、シクロプロピルであり得る。
【００２３】
縮合５若しくは６員炭素環−環Ａのために、「縮合５若しくは６員炭素環」という用語は、その中の１以上の−ＣＨ２−基が対応数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよい５又は６の環原子を含有する単環式炭素環を意味すると企図される。縮合５若しくは６員炭素環は、それが縮合している環（Ｅが炭素であるときはピリジンで、Ｅが窒素であるときはピリミジン）と２つの隣接炭素原子を共有して、二環式の環系を形成する。「縮合５若しくは６員炭素環」という用語の具体例には、縮合シクロペンタン、縮合シクロヘキサン、縮合ベンゼン、及び縮合オキソシクロペンタンが含まれる。ある側面において、「縮合５若しくは６員炭素環」は、縮合シクロペンタンを意味する場合がある。別の側面において、「縮合５若しくは６員炭素環」は、縮合ベンゼンを意味する場合がある。
【００２４】
例えば、環Ａが未置換の縮合シクロペンタンである式（Ｉ）の態様は、以下の構造を有することになる：
【００２５】
【化３】
2012504157.tif 000005
【００２６】
縮合５員炭素環−１つの側面において、「縮合５若しくは６員炭素環」は、「縮合５員炭素環」であり得る。「縮合５員炭素環」という用語は、その中の１以上の−ＣＨ２−基が対応数の−Ｃ（Ｏ）−基で置き換えられていてもよい５つの環原子を含有する単環式炭素環を意味すると企図される。縮合５員炭素環は、それが縮合している環（Ｅが炭素であるときはピリジンで、Ｅが窒素であるときはピリミジン）と２つの隣接炭素原子を共有して、二環式の環系を形成する。「縮合５員炭素環」という用語の具体例には、縮合シクロペンタンと縮合オキソシクロペンタンが含まれる。
【００２７】
ヘテロシクリル−本明細書に使用するように、「ヘテロシクリル」という用語は、その中の少なくとも１つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択されて、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得て、その中の−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられていてもよい４〜１２の環原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式又は二環式環を意味する。環イオウ原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。「ヘテロシクリル」という用語の具体例には、限定されないが、１，３−ベンゾジオキソリル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、オキサゾリル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、ピリジン−Ｎ−オキシジル、及びキノリン−Ｎ−オキシジルが含まれる。
【００２８】
４〜６員ヘテロシクリル−「４〜６員ヘテロシクリル」という用語は、その中の少なくとも１つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択されて、その中の−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基によって置き換えられていてもよい４〜６の環原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環を意味する。他に特定されなければ、「４〜６員ヘテロシクリル」基は、炭素又は窒素で連結され得る。環窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。「４〜６員ヘテロシクリル」の具体例には、アゼチジン−１−イル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソイミダゾリジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、及びピリジン−Ｎ−オキシジルが含まれる。
【００２９】
５若しくは６員ヘテロシクリル−１つの側面において、「ヘテロシクリル」と「４〜６員ヘテロシクリル」は、「５若しくは６員ヘテロシクリル」であり得る。「５若しくは６員ヘテロシクリル」という用語は、その中の少なくとも１つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択されて、その中の−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基によって置き換えられていてもよい５又は６の環原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環を意味する。他に特定されなければ、「５若しくは６員ヘテロシクリル」基は、炭素又は窒素で連結され得る。環窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。「５若しくは６員ヘテロシクリル」の具体例には、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキソイミダゾリジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、及びピリジン−Ｎ−オキシジルが含まれる。
【００３０】
６員ヘテロシクリル−１つの側面において、「ヘテロシクリル」、「４〜６員ヘテロシクリル」、及び「５若しくは６員ヘテロシクリル」は、「６員ヘテロシクリル」であり得る。本明細書に使用するように、「６員ヘテロシクリル」という用語は、その中の少なくとも１つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択されて、その中の−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基によって置き換えられていてもよい６の環原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式環を意味する。他に特定されなければ、「６員ヘテロシクリル」基は、炭素又は窒素で連結され得る。環窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。「６員ヘテロシクリル」の具体例には、限定されないが、３，５−ジオキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、及びピリミジニルが含まれる。
【００３１】
５若しくは６員ヘテロアリール−１つの側面において、「ヘテロシクリル」、「４〜６員ヘテロシクリル」、及び「５若しくは６員ヘテロシクリル」は、「５若しくは６員ヘテロアリール」であり得る。本明細書に使用するように、「５若しくは６員ヘテロアリール」という用語は、その中の少なくとも１つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される５又は６の環原子を含有する、単環式、芳香族のヘテロシクリル環を意味すると企図される。他に特定されなければ、「５若しくは６員ヘテロアリール」基は、炭素又は窒素で連結され得る。環窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。環イオウ原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。「５若しくは６員ヘテロアリール」の具体例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾール、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルが含まれる。
【００３２】
６員ヘテロアリール−１つの側面において、「ヘテロシクリル」、「４〜６員ヘテロシクリル」、「５若しくは６員ヘテロシクリル」、「６員ヘテロシクリル」、及び「５若しくは６員ヘテロアリール」は、「６員ヘテロアリール」であり得る。本明細書に使用するように、「６員ヘテロアリール」という用語は、６の環原子を含有する、単環式、芳香族のヘテロシクリル環を意味すると企図される。他に特定されなければ、「６員ヘテロアリール」基は、炭素又は窒素で連結され得る。環窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。「６員ヘテロアリール」という用語の具体例には、限定されないが、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピリジニルが含まれる。
【００３３】
縮合５若しくは６員複素環−環Ａのために、「縮合５若しくは６員複素環」という用語は、その中の少なくとも１つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される５又は６の環原子を含有する、単環式環を意味すると企図される。この５若しくは６員複素環は、それが縮合している環（Ｅが炭素であるときはピリジンで、Ｅが窒素であるときはピリミジン）と２つの隣接炭素原子を共有して、二環式の環系を形成する。環イオウ原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。「縮合５若しくは６員複素環」という用語の具体例には、縮合フラン、縮合イミダゾール、縮合イソチアゾール、縮合イソオキサゾール、縮合モルホリン、縮合オキサジアゾール、縮合オキサゾール、２−オキソピロリジン、縮合ピペラジン、縮合ピペリジン、縮合ピラン、縮合ピラジン、縮合ピラゾール、縮合ピリダジン、縮合ピリジン、縮合ピリミジン、縮合ピロール、縮合ピロリジン、縮合テトラヒドロフラン、縮合テトラヒドロピラン、縮合チアゾール、縮合チオフェン、縮合チアジアゾール、及び縮合トリアゾールが含まれる。
【００３４】
例えば、環Ａが未置換縮合ピロールである式（Ｉ）の態様には、以下の構造が含まれよう：
【００３５】
【化４】
2012504157.tif 000006
【００３６】
縮合５員複素環−１つの側面において、「縮合５若しくは６員複素環」は、「縮合５員複素環」であり得る。「縮合５員複素環」という用語は、その中の少なくとも１つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される５の環原子を含有する、単環式環を意味すると企図される。この５員複素環は、それが縮合している環（Ｅが炭素であるときはピリジンで、Ｅが窒素であるときはピリミジン）と２つの炭素原子を共有して、二環式の環系を形成する。環イオウ原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。「縮合５員複素環」という用語の具体例には、縮合フラン、縮合イミダゾール、縮合イソチアゾール、縮合イソオキサゾール、縮合オキサジアゾール、縮合オキサゾール、２−オキソピロリジン、縮合ピラゾール、縮合ピロール、縮合ピロリジン、縮合テトラヒドロフラン、縮合チアゾール、縮合チオフェン、縮合チアジアゾール、及び縮合トリアゾールが含まれる。
【００３７】
縮合６員複素環−１つの側面において、「縮合５若しくは６員複素環」は、「縮合６員複素環」であり得る。「縮合６員複素環」という用語は、その中の少なくとも１つの環原子が窒素、イオウ、及び酸素より選択される６の環原子を含有する、単環式環を意味すると企図される。この６員複素環は、それが縮合している環（Ｅが炭素であるときはピリジンで、Ｅが窒素であるときはピリミジン）と２つの炭素原子を共有して、二環式の環系を形成する。環イオウ原子は、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよい。環窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。「縮合５員複素環」という用語の具体例には、縮合ピラジンと縮合ピリジンが含まれる。
【００３８】
特別なＲ基（例、Ｒ１ａ、Ｒ１０、等）が式（Ｉ）の化合物に１回より多く存在する場合、Ｒ基についてのそれぞれの選択は、どの他の出現でも、あらゆる選択物のそれぞれの出現に無関係であると企図される。例えば、−Ｎ（Ｒ）２基には、：１）両方のＲ置換基が、例えばＣ１−６アルキルであるもののように、両方のＲ置換基が同じである−Ｎ（Ｒ）２基と、２）一方のＲ置換基が、例えばＨであり、他方のＲ置換基が、例えばカルボシクリルであるもののように、それぞれのＲ置換基が異なっている−Ｎ（Ｒ）２基が含まれると企図される。
【００３９】
特に述べなければ、基の結合原子は、その基のどの好適な原子でもよい；例えば、プロピルには、プロプ−１−イルとプロプ−２−イルが含まれる。
有効量−本明細書に使用されるように、「有効量」という句は、治療すべき症状及び／又は状態を有意かつ陽性に変化させる（例えば、陽性の臨床応答をもたらす）のに十分である化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物における使用のための有効成分の有効量は、治療される特別な状態、その状態の重症度、治療の期間、併用療法の特質、利用される特別な有効成分（複数）、利用される特別な医薬的に許容される賦形剤（複数）／担体（複数）、及び担当医の知識及び熟練の範囲内にある類似の要因に伴って変動するものである。
【００４０】
特に、癌の治療に使用の式（Ｉ）の化合物の有効量は、ヒトのような温血動物において、癌及び骨髄増殖性疾患の症状を症候的に緩和する、癌及び骨髄増殖性疾患の進行を遅らせる、又は癌及び骨髄増殖性疾患の症状がある患者において、悪化するリスクを低下させるのに十分な量である。
【００４１】
脱離基−本明細書に使用されるように、「脱離基」という句は、アミン求核体、及びアルコール求核体、又はチオール求核体のような求核体によって容易に置換可能な基を意味すると企図される。好適な脱離基の例には、クロロ及びブロモのようなハロと、メタンスルホニルオキシ及びトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基が含まれる。
【００４２】
置換されていてもよい（optionally substituted）−本明細書に使用されるように、「置換されていてもよい」という句は、その置換が任意選択であり、それ故に、指定基が置換されているか又は未置換であるかのいずれも可能であることを示す。置換が所望される場合は、指定基上の任意数の水素が示される置換基からの選択物で置き換えられてよい。但し、特別な置換基上の原子の正常な結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすものとする。
【００４３】
１つの側面において、特別な基が「１以上の」置換基で置換されていてもよいと表記される場合、その特別な基は、未置換であってよい。別の側面において、特別な基は、１つの置換基を担ってよい。別の側面において、特別な置換基は、２つの置換基を担ってよい。なお別の側面において、特別な基は、３つの置換基を担ってよい。なお別の側面において、特別な基は、４つの置換基を担ってよい。さらなる側面において、特別な基は、１又は２の置換基を担ってよい。なおさらなる側面において、特別な基は、未置換であっても、１又は２の置換基を担ってもよい。
【００４４】
医薬的に許容される−本明細書に使用されるように、「医薬的に許容される」という句は、妥当な利益／リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を伴うことなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適している、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に言及する。
【００４５】
保護基−本明細書に使用されるように、「保護基」という用語は、選択される反応基（カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、及びメルカプト基のような）が望まれない反応を受けることを防ぐために使用される基を意味すると企図される。
【００４６】
ヒドロキシ基に適した保護基の具体例には、限定されないが、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；ベンゾイルのようなアロイル基；トリメチルシリルのようなシリル基；及び、ベンジルのようなアリールメチル基が含まれる。上記ヒドロキシ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によるか又は酸水溶液によって外してよく；又は、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下の水素化により外してよい。
【００４７】
アミノ基に適した保護基の具体例には、限定されないが、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基；及び、ベンゾイルのようなアロイル基が含まれる。上記アミノ保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって外してよい。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えば三塩化ホウ素での処理により外してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により外してよい。アミンに適した別の保護基は、例えば、テトラヒドロフランのような環状エーテルであり、これは、トリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により外してよい。
【００４８】
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用の技術を使用して、合成中のどの簡便な段階でも外してよく、また、それらは、後の反応工程又は後処理の間に外してよい。
例示の目的で置換基Ｒ１に関連すると、以下の置換基の定義は、表記の構造を有する：
【００４９】
【化５】
2012504157.tif 000007
【００５０】
【化６】
2012504157.tif 000008
【００５１】
本明細書において多くの例で考察する化合物は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（登録商標）によるＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓリリース：１０．００，製品バージョン１０．０４（Build 18136, 2007年3月22日）で命名及び／又は確認した。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、安定した医薬的に許容される酸又は塩基の塩を生成してよく、そしてそのような場合は、塩としての化合物の投与が適正であり得る。酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチル−スルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩；並びに、アルギニン、リジン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルのような硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アリールアルキル、他といった薬剤で四級化してよい。無毒の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物を単離又は精製する場合のように、他の塩が有益である場合もある。
【００５３】
この塩は、生成物の遊離塩基型を、その塩が溶けない溶媒又は媒体において、又は水のような溶媒において、適正な酸の１以上の当量と反応させて、これを真空で除去すること、又は凍結乾燥させること、又は好適なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することといった、慣用の手段によって生成してよい。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、１以上のキラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有して、本発明には、そのようなすべての光学異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体が含まれると理解されたい。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物のありとあらゆる互変異性型に関する。
【００５５】
また、式（Ｉ）のある化合物は、非溶媒和型だけでなく、例えば、水和型のような溶媒和型でも存在し得ると理解されたい。本発明には、そのようなすべての溶媒和型が含まれると理解されたい。
【００５６】
本発明の追加の態様は、以下の通りである。これらの追加の態様は、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩に関する。そのような特定の置換基は、上記又は下記に明確化される定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
【００５７】
環Ａ
１つの側面において、環Ａは、縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環より選択され、ここで前記縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合５若しくは６員複素環どの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれの出現において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）２より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキルと３〜５員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び３〜５員カルボシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ及び−ＯＨより独立して選択される。
【００５８】
別の側面において、環Ａは、縮合５若しくは６員複素環であり、ここで前記縮合５若しくは６員複素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合５若しくは６員複素環のどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）２より選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、Ｃ１−６アルキルと３〜５員カルボシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈと３〜５員カルボシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロと−ＯＨより独立して選択される。
【００５９】
なお別の側面において、環Ａは、縮合５員複素環と縮合５員炭素環より選択され、ここで前記縮合５員複素環と縮合５員炭素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合５員複素環のどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであり、ここで前記フェニルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルである。
【００６０】
なお別の側面において、環Ａは、縮合６員複素環であり、ここで前記縮合６員複素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれの出現において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）２より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、それぞれの出現において、炭素上で、１以上のＲ２０で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈと３〜５員カルボシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ２０は、ハロである。
【００６１】
さらなる側面において、環Ａは、縮合５員複素環であり、ここで前記縮合５員複素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合５員複素環のどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキルと３〜５員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、炭素上で、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロと−ＯＨより独立して選択される。
【００６２】
なおさらなる側面において、環Ａは、縮合５員複素環であり、ここで前記縮合５員複素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合５員複素環のどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであり、ここで前記フェニルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルである。
【００６３】
なおさらなる側面において、環Ａは、縮合５若しくは６員炭素環であり、ここで前記縮合５若しくは６員炭素環は、１以上のＲ２で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−ＯＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【００６４】
１つの側面において、環Ａは、縮合ピラゾール、縮合ピリジン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンより選択され、ここで前記縮合ピラゾール、縮合ピリジン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンは、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく；そしてここで前記縮合ピロールと縮合ピラゾールの−ＮＨ−部分は、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれの出現において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、モルホリン−４−イル、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）２より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、それぞれの出現において、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、Ｃ１−６アルキルと３〜５員カルボシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈと３〜５員カルボシクリルより独立して選択され；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロと−ＯＨより独立して選択される。
【００６５】
別の側面において、環Ａは、縮合シクロペンタン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンより選択され、ここで前記縮合シクロペンタン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンは、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合ピロールの−ＮＨ−部分は、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであり、ここで前記フェニルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルである。
【００６６】
なお別の側面において、環Ａは、縮合シクロペンタン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンより選択され、ここで前記縮合シクロペンタン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンは、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合ピロールの−ＮＨ−部分は、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ２＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであり、ここで前記フェニルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；そして
Ｒ２０は、メチルである。
【００６７】
それが縮合するピリミジンと一緒の環Ａと、Ｅ
１つの側面において、環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、及びチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し、ここで前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンは、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであり、ここで前記フェニルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルである。
【００６８】
別の側面において、環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、及びチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し、ここで前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンは、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ２＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであり、ここで前記フェニルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、メチルである。
【００６９】
なお別の側面において、環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、７−メトキシキナゾリン、９−メチル−９Ｈ−プリン、６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し；そして
Ｅは、Ｎである。
【００７０】
なお別の側面において、環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、９−メチル−９Ｈ−プリン、６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し；そして
Ｅは、Ｎである。
【００７１】
さらなる側面において、環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及びチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し；そして
Ｅは、Ｎである。
【００７２】
なおさらなる側面において、環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、９−メチル−９Ｈ−プリンと７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し；そして
Ｅは、Ｎである。
【００７３】
環Ｂ
１つの側面において、環Ｂは、６員ヘテロアリールであり、ここで前記６員ヘテロアリールは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；そして
Ｒ５は、ハロである。
【００７４】
別の側面において、環Ｂは、６員ヘテロアリールであり、ここで前記６員ヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ５で置換され；そして
Ｒ５は、ハロである。
【００７５】
なお別の側面において、環Ｂは、ピリジニル及びピリミジニルより選択され、ここで前記ピリジニル及びピリミジニルは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；そして
Ｒ５は、ハロである。
【００７６】
なお別の側面において、環Ｂは、ピリミジニルであり、ここで前記ピリミジニルは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；そして
Ｒ５は、ハロである。
【００７７】
さらなる側面において、環Ｂは、ピリミジニルであり、ここで前記ピリミジニルは、少なくとも１つのＲ５で置換され；そして
Ｒ５は、ハロである。
【００７８】
なおさらなる側面において、環Ｂは、ピリミジン−２−イルであり、ここで前記ピリミジン−２−イルは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；そして
Ｒ５は、フルオロである。
【００７９】
なおさらなる側面において、環Ｂは、ピリミジン−２−イルであり、ここで前記ピリミジン−２−イルは、少なくとも１つのＲ５で置換され；そして
Ｒ５は、フルオロである。
【００８０】
１つの側面において、環Ｂは、３，５−ジフルオロピリジン−２−イルと５−フルオロピリミジン−２−イルより選択される。
別の側面において、環Ｂは、５−フルオロピリミジン−２−イルである。
【００８１】
Ｅ
１つの側面において、Ｅは、Ｎである。
Ｒ１＊
１つの側面において、Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルである。
【００８２】
別の側面において、Ｒ１＊は、メチルである。
Ｒ４
１つの側面において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ４０は、−ＯＲ４０ａであり；そして
Ｒ４０ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【００８３】
別の側面において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
なお別の側面において、Ｒ４は、メチルとメトキシメチルより選択される。
なお別の側面において、Ｒ４は、メチルである。
【００８４】
環Ａ、環Ｂ、Ｅ、Ｒ１＊、及びＲ４
１つの側面において、環Ａは、縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環より選択され、ここで前記縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合５若しくは６員複素環のどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
環Ｂは、６員ヘテロアリールであり、ここで前記６員ヘテロアリールは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、それぞれの出現において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）２より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキルと３〜５員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び３〜５員カルボシクリルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロと−ＯＨより独立して選択され；
Ｒ４０は、−ＯＲ４０ａであり；そして
Ｒ４０ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【００８５】
別の側面において、環Ａは、縮合５員炭素環と縮合５員複素環より選択され、ここで前記縮合５員炭素環と縮合５員複素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合５員複素環のどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
環Ｂは、６員ヘテロアリールであり、ここで前記６員ヘテロアリールは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであり、ここで前記フェニルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロであり；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルである。
【００８６】
なお別の側面において、環Ａは、縮合ピラゾール、縮合ピリジン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンより選択され、ここで前記縮合ピラゾール、縮合ピリジン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンは、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく；そしてここで前記縮合ピロールと縮合ピラゾールの−ＮＨ−部分は、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
環Ｂは、ピリジニルとピリミジニルより選択され、ここで前記ピリジニルとピリミジニルは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ１＊は、メチルであり；
Ｒ２は、それぞれの出現において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、モルホリン−４−イル、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）２より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、それぞれの出現において、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、Ｃ１−６アルキルと３〜５員カルボシクリルより選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈと３〜５員カルボシクリルより独立して選択され；
Ｒ４＊は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｒ４０は、Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロと−ＯＨより独立して選択される。
【００８７】
なお別の側面において、環Ａは、縮合シクロペンタン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンより選択され、ここで前記縮合シクロペンタン、縮合ピロール、縮合チアゾール、及び縮合チオフェンは、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合ピロールの−ＮＨ−部分は、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
環Ｂは、ピリミジニルであり、ここで前記ピリミジニルは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであり、ここで前記フェニルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロであり；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルである。
【００８８】
なお別の側面において、環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、及びチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し、ここで前記６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンは、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
環Ｂは、ピリミジン−２−イルであり、ここで前記ピリミジン−２−イルは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ２＊は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂであり；
Ｒ２ｂは、フェニルであり、ここで前記フェニルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ４は、メチルであり；
Ｒ５は、フルオロであり；
Ｒ２０は、メチルである。
【００８９】
なおさらなる側面において、環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及びチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し；
環Ｂは、５−フルオロピリミジン−２−イルであり；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ１＊は、メチルであり；そして
Ｒ４は、メチルである。
【００９０】
なおさらなる側面において、環Ａは、それが縮合するピリミジンと一緒に、７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン、１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、７−メトキシキナゾリン、９−メチル−９Ｈ−プリン、６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンより選択されるメンバーを形成し；そして
環Ｂは、３，５−ジフルオロピリジン−２−イルと５−フルオロピリミジン−２−イルより選択され；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ１＊は、メチルであり；そして
Ｒ４は、メチルとメトキシメチルより選択される。
【００９１】
１つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【００９２】
【化７】
2012504157.tif 000009
【００９３】
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｅ、Ｒ１＊、及びＲ４は、上記に定義される通りである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
別の側面において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【００９４】
【化８】
2012504157.tif 000010
【００９５】
［式中：
環Ａは、縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環より選択され、ここで前記縮合５若しくは６員複素環と縮合５若しくは６員炭素環は、炭素上で、１以上のＲ２で置換されていてもよく、そしてここで前記縮合５若しくは６員複素環のどの−ＮＨ−部分も、Ｒ２＊で置換されていてもよく；
環Ｂは、６員ヘテロアリールであり、ここで前記６員ヘテロアリールは、１以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｅは、Ｎであり；
Ｒ１＊は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、それぞれの出現において、ハロ、Ｃ１−６アルキル、５若しくは６員ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、及び−Ｎ（Ｒ２ａ）２より独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキルと３〜５員カルボシクリルより独立して選択され、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及び３〜５員カルボシクリルより独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１以上のＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロであり；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロと−ＯＨより独立して選択され；
Ｒ４０は、−ＯＲ４０ａであり；そして
Ｒ４０ａは、Ｃ１−６アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩である。  １つの側面において：
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ５−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−２−メチル−Ｎ７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−２−メチル−Ｎ７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−エチル−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
１−エチル−Ｎ６−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プテリジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プテリジン−２，４−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール；
２−（６−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（２−フルオロエチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（２−フルオロエチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−シクロプロピル−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−シクロプロピル−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール；
２−｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール；
２−｛［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール；
２−｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール；
Ｎ７−シクロプロピル−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリアミン；
Ｎ７−シクロプロピル−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ７−ビス［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリアミン；
Ｎ２，Ｎ７−ビス［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン；
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；及び
Ｎ６−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンより選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９６】
有用性
式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫチロシンキナーゼ、特にＪＡＫ２ファミリーの阻害への有用性を有する。式（Ｉ）の化合物は、追加的に、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌の治療への有用性を有する。治療の方法は、多様な骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌関連プロセスに関与している、チロシンキナーゼ活性、特にＪＡＫファミリー活性、そしてより特別にはＪＡＫ２活性に標的指向する。チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２の阻害剤は、慢性骨髄性白血病、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群のような骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺、又は他の組織の癌腫、並びに白血病、骨髄腫、及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、そしてメラノーマ、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍型といった新生物疾患に対して有効であることが期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＪＡＫファミリー阻害剤、そしてより特別にはＪＡＫ２阻害剤はまた、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経系疾患、及び心臓血管系疾患が含まれる、他の増殖性疾患の治療に有用であることが期待される。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、下記に記載のＪＡＫ２アッセイ（方法１〜３）によって決定されるように、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２を阻害することが示されている。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物はまた、チロシンキナーゼ、特にＪＡＫファミリー、そしてより特別にはＪＡＫ２を阻害する、潜在的な医薬品の能力を判定するときの標準品及び試薬としても有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含んでなる市販キットにおいて提供されよう。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造の変化に伴って変動する可能性があるが、式（Ｉ）の典型的な化合物は、概して、ＪＡＫ阻害活性を１０μＭ未満のレベルでのＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）又は用量で保有すると考えられる。
【０１００】
方法１
ＪＡＫ２キナーゼ活性は、増幅ルミネッセンス近接アッセイ（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（パーキンエルマー、549 Albany Street，マサチューセッツ州ボストン）を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化するキナーゼの能力を測定することによって定量することができる。
【０１０１】
ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するには、市販の精製酵素を使用してよい。この酵素は、Ｓｆ２１細胞（Upstate Biotechnology, マサチューセッツ州）中でバキュロウイルスによって発現される、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグ付き、組換えヒトＪＡＫ２、アミノ酸８０８〜終端（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号：ＮＭ００４９７２）であってよい。ビオチニル化基質とアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）とこのキナーゼの室温で６０分間のインキュベーションの後で、３０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって、このキナーゼ反応を止めることができる。この反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて実施し得て、反応産物は、ストレプタビジンコート化ドナービーズ（Donor Beads）とホスホチロシン特異抗体コート化アクセプタビーズ（Acceptor Beads）を添加して、室温で一晩のインキュベーション後に EnVision Multilabel Plate Reader を使用して検出し得る。「Ｔｗｅｅｎ  ２０」は、ICI Americas 社の登録商標である。
【０１０２】
【表１】
2012504157.tif 000011
【０１０３】
方法２
Ｊａｎｕｓキナーゼ２（ＪＡＫ２）活性はまた、リン酸化基質と非リン酸化基質の蛍光を測定してレシオメトリック（ratiometric）比を計算して代謝回転率を決定する、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００リーダー（Caliper，マサチューセッツ州ホプキントン）での移動度シフトアッセイを使用して、ポリペプチド基質内のチロシン残基をリン酸化するキナーゼの能力を測定することによって定量した。
【０１０４】
ＪＡＫ２キナーゼ活性を測定するために、自前で精製した酵素を使用した。この酵素は、昆虫細胞において発現される、Ｎ末端ＧＳＴタグ付き、組換え、ヒトＪＡＫ２（アミノ酸８３１〜１１３２，ＰＬＡＺＡデータベース、ｐＡＺＢ０３５９）であった。ＦＡＭ標識ＳＲＣｔｉｄｅ基質、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、及びＭｇＣｌ２とこのキナーゼの室温で９０分間のインキュベーションの後で、３６ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって、このキナーゼ反応を止めた。この反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて実施して、反応産物は、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００リーダーを使用して検出した。
【０１０５】
【表２】
2012504157.tif 000012
【０１０６】
方法３
ビオチニル化Ｔｙｋ（Ｔｙｒ１０４／１０５５）基質（Cell Signaling Technology，マサチューセッツ州、カタログ番号２２００Ｂ）のリン酸化を測定する、増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ（ＡＬＰＨＡ）（パーキンエルマー，マサチューセッツ州）を使用して、精製Ｃ末端Ｈｉｓ６タグ付きヒトＪＡＫ２キナーゼの活性を in vitro で定量した。市販のＪＡＫ２（アミノ酸８０８〜終端、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号：ＮＭ００４９７２，Upstate Biotechnology, マサチューセッツ州、カタログ１４−６４０）をＳｆ２１細胞においてバキュロウイルスによって発現させて、Ｎｉ＋２／ＮＴＡアガロースによってアフィニティー精製した。
【０１０７】
目的の化合物の存在及び非存在下でのＴｙｋ基質のリン酸化を定量した。簡潔に言えば、１．２ｘ緩衝液中の１．４４ｎＭ  ＪＡＫ２、１９２ｎＭ  Ｔｙｋ、及び１２ｍＭ  ＡＴＰからなる酵素／基質／アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）ミックスの５μｌを２μｌの化合物と２５℃で２０分間プレインキュベートした。１．２ｘ緩衝液中２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなるメタル（Metal）ミックスの５μｌで反応を開始させて、２５℃で９０分間インキュベートして、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０２ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１．６５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１３６ｍＭ  ＮａＣｌ、４０μｇ／ｍｌストレプタビジンドナービーズ（パーキンエルマー、マサチューセッツ州、カタログ番号：６７６０００２）、及び４０μｇ／ｍｌホスホチロシン特異抗体コート化アクセプタビーズ（パーキンエルマー、マサチューセッツ州、カタログ番号：６７６０６２０）からなる検出ミックスの５μｌの添加によって反応を止めた。プレートを暗所において２５℃で１８時間インキュベートした。EnVision プレートリーダー（パーキンエルマー、マサチューセッツ州）６８０ｎｍ励起、５２０〜６２０ｎｍ発光によって、リン酸化した基質を検出した。Ｅｘｃｅｌ  Ｆｉｔ（マイクロソフト）を使用して、データをグラフ化してＩＣ５０を計算した。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造の変化に伴って変動する可能性があるが、式（Ｉ）の典型的な化合物は、概して、ＪＡＫ阻害活性を１０μＭ未満のレベルでのＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）又は用量で保有すると考えられる。
【０１０９】
上記に記載の in vitro アッセイ（方法１〜３）に基づいたアッセイで試験するとき、以下の実施例のＪＡＫ阻害活性を表１に示すＩＣ５０（μＭ）で測定した。ハイフンは、その特別な化合物についてＩＣ５０測定値を提供しないことを示すのであって、その特別な化合物がＩＣ５０活性を保有しないと含意するものではない。
【０１１０】
【表３−１】
2012504157.tif 000013
【０１１１】
【表３−２】
2012504157.tif 000014
【０１１２】
【表３−３】
2012504157.tif 000015
【０１１３】
【表３−４】
2012504157.tif 000016
【０１１４】
１つの側面では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
別の側面では、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌のヒトのような温血動物における治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１５】
なお別の側面では、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌（固形腫瘍と血液系腫瘍）、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のヒトのような温血動物における治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１６】
なお別の側面では、慢性骨髄性白血病、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、及び食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫、及び白血病より選択される癌をヒトのような温血動物において治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１７】
さらなる側面では、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
なおさらなる側面では、ＪＡＫ阻害効果の産生のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１１８】
なおさらなる側面では、癌の治療用医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。
１つの側面では、ヒトのような温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１１９】
別の側面では、ヒトのような温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌（固形腫瘍と血液系腫瘍）、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１２０】
なお別の側面では、ヒトのような温血動物において、慢性骨髄性白血病、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、及び食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫、及び白血病より選択される癌を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１２１】
なお別のさらなる側面では、ヒトのような温血動物において抗増殖効果を産生するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１２２】
さらなる側面では、ヒトのような温血動物においてＪＡＫ阻害効果を産生するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１２３】
なおさらなる側面では、ヒトのような温血動物において癌を治療するための方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含んでなる。
【０１２４】
なおさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌を治療することにおける使用に提供する。
【０１２５】
１つの側面では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、及び癌（固形腫瘍と血液系腫瘍）、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、末端肥大症、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患を治療することにおける使用に提供する。
【０１２６】
別の側面では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物において、慢性骨髄性白血病、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、及び好酸球増加症候群、骨髄異形成症候群、及び食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎癌、リンパ腫、及び白血病より選択される癌を治療することにおける使用に提供する。
【０１２７】
なお別の側面では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供する。
なお別の側面では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物におけるＪＡＫ阻害効果の産生における使用に提供する。
【０１２８】
さらなる側面では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物における癌の治療における使用に提供する。
なおさらなる側面では、癌の治療（又は予防）へ言及される場合、それは特に、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽腫、カポシ肉腫、卵巣癌、分泌乳癌が含まれる乳癌、結直腸癌、ホルモン難治性前立腺癌が含まれる前立腺癌、膀胱癌、メラノーマ、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、乳頭様甲状腺癌が含まれる甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢及び末梢神経系の腫瘍、メラノーマ、先天性線維肉腫が含まれる線維肉腫、及び骨肉腫の治療（又は予防）へ言及する場合がある。より特別には、それは、前立腺癌へ言及する。加えて、より特別には、それは、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結直腸癌、卵巣癌、及び／又は乳癌へ言及する。さらなる側面では、それは、ホルモン難治性前立腺癌へ言及する場合がある。
【０１２９】
なおさらなる側面では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１３０】
１つの側面では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、糖錠剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬するための無菌の水性又は油性の溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）適した形態であってよい。
【０１３１】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用の手順により入手してよい。このように、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０１３２】
錠剤製剤に適した医薬的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤；及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、有効成分の胃腸管内での崩壊と後続の吸収を変化させる、又はその安定性及び／又は外観を改善するために被覆してもよく、いずれの場合でも、当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１３３】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、水又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルと有効成分を混合する軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。
【０１３４】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は、長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散剤又は湿潤剤と一緒に、微細粉末の形態、又はナノ若しくはミクロ化粒子の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような１以上の保存剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；着色剤；香味剤；及び／又はショ糖、サッカリン又はアスパルテームのような甘味剤を含有してよい。
【０１３５】
油性懸濁液剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することによって製剤化してよい。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような濃化剤を含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存してよい。
【０１３６】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、香味剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような、酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物であってよい。乳剤は、甘味剤、香味剤、及び保存剤も含有してよい。
【０１３８】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０１３９】
本医薬組成物はまた、無菌で注射可能な水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、適正な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤の１以上を使用する既知の手順に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってよい。
【０１４０】
吸入による投与用の組成物は、微細固形物又は液体の小滴のいずれかを含有するエアゾール剤として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾール剤の形態であってよい。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール推進剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０１４１】
製剤に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．２章が参考になる。
【０１４２】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、０．５ｍｇ〜４ｇの活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。投与経路と投与方式に関するさらなる情報について、読者には、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」（Corwin Hansch; 編集長）ペルガモンプレス（1990）の第５巻、２５．３章が参考になる。
【０１４３】
上記に述べたように、特別な疾患状態の療法又は予防治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変動する。０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を利用することができる。従って、最適投与量は、特別な患者を治療している診療医により決定され得る。
【０１４４】
本明細書において明確化した抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールが含まれるフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドとタキソール及びタキソテールのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）；及びプロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ［Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）］；及び、薬剤、アネグリリド［Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）］；及び薬剤、α−インターフェロンのような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、ホスホチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、及び例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害剤、及び例えば、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）の阻害剤、例えば、ＡＺＤ０５３０及びダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）及びメシル酸イマチニブ（ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ）のような、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリー及び／又はＡｂｅｌｓｏｎ（Ａｂｌ）チロシンキナーゼファミリーの阻害剤；並びに、ＳＴＡＴシグナル伝達を変化させる任意の薬剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物）、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、及び免疫療法薬のサリドマイド及びレナリドミド［Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）］を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ；
（ｘ）デキサメサゾン、プロテオソーム阻害剤（ボルテゾミブが含まれる）、イソトレチノイン（１３−ｃｉｓレチノール酸）、サリドマイド、レベミド、リツキシマブ、ＡＬＩＭＴＡ、Cephalon 社のキナーゼ阻害剤：ＣＥＰ−７０１及びＣＥＰ−２５６３、抗Ｔｒｋ又は抗ＮＧＦモノクローナル抗体、１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）での標的化放射線療法、化学療法後に顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を伴うか又は伴わない抗Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体療法が含まれる、他の治療レジメン。
【０１４５】
このような併用治療は、治療の個別成分の同時的、連続的、又は分離的な投薬によって達成され得る。このような組合せ製品は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を上記に記載の投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲内で利用する。
【０１４６】
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩は、新たな治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスのような実験動物におけるＪＡＫの阻害剤の効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツールとしても有用である。
【０１４７】
本発明の上記の医薬組成物、方法、手法、使用、医薬品、及び製造の特徴のいずれでも、本明細書に記載の本発明の化合物の代わりの態様がいずれも適用される。
１つの側面において、ＪＡＫ活性の阻害は、特に、ＪＡＫ２活性の阻害を意味する。
【０１４８】
方法
本明細書に記載されるような手順に必要な出発材料は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、既知の構造的に似ている化合物の合成に類似している技術、又は記載の手順又は「実施例」に記載の手順に類似した技術より選択される手順によって作製してよい。
【０１４９】
本明細書に記載される合成法のための出発材料の多くは、市販されている、及び／又は科学文献に広く報告されている、又は科学文献に報告されている製法の適応を使用すれば市販の化合物より作製することができることが注目される。読者には、反応条件と試薬に関する一般ガイダンスとして、「Advanced Organic Chemistry（先進有機化学）」第５版、著者：Jerry March 及び Michael Smith、出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（2001）がさらに参考になる。
【０１５０】
本明細書に言及する反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望まれる事例は、そのような保護化に適した方法と同じように、当業者に知られている。標準的な実践に従って（例示には、T.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」、出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版（1991）を参照のこと）、そして上記に記載のように、慣用の保護基を使用してよい。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、様々なやり方で製造することができる。下記に示す「方法」は、式（Ｉ）の化合物と、式（Ｉ）の化合物の合成に使用し得る中間体を合成するためのいくつかの方法を例解する（ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｅ、Ｒ１＊、及びＲ４は、他に定義されなければ、上記に定義した通りである）。特別な溶媒又は試薬が「方法」に示されるか又は付帯の本文中で言及される場合、当該技術分野の通常の化学者は、その溶媒又は試薬を必要に応じて変更することが可能であると理解されたい。この「方法」は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法の網羅的なリストを提示することを企図しない；むしろ、本化合物の合成には、熟練した化学者が知悉している追加の技術も使用してよい。特許請求項は、「方法」に示される構造に限定されることを企図しない。
【０１５２】
熟練した化学者は、上記参考文献とその付帯の「実施例」、及びまた本明細書の「実施例」に含まれて参照される情報を使用及び採用して、必要な出発材料と生成物を得ることができよう。
【０１５３】
１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩は：
１）方法Ａ−式（Ａ）：
【０１５４】
【化９】
2012504157.tif 000017
【０１５５】
の化合物を式（Ｂ）：
【０１５６】
【化１０】
2012504157.tif 000018
【０１５７】
の化合物と反応させる工程、そしてその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する工程；
ｉｉ）あらゆる保護基を外す工程；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成する工程（ここでＬは、上記に記載のような脱離基である）によって製造することができる。
【０１５８】
保護基を必要に応じて使用してよいと理解されたい。方法Ａでの使用に適した脱離基には、クロロのようなハロ基が含まれる。
方法Ａ−式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物は、好適な溶媒（この例には、アセトンのようなケトン、エタノール及びブタノールのようなアルコール、並びに、トルエン及びＮ−メチルピロリド−２−オンのような芳香族炭化水素が含まれる）の存在下で一緒に反応させることができる。この反応は、有利にも、好適な塩基（この例には、炭酸カリウム及び炭酸セシウムのような無機塩基と、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウムｔ−ブトキシドのような有機塩基が含まれる）の存在下で起こり得る。この反応は、有利にも、０℃〜還流の範囲の温度で実施することができる。この反応物を加熱することは、特に有利であり得る。
【０１５９】
別の側面において、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物は、好適な塩基を用いた標準ブッフバルト条件（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066 を参照のこと）の下で一緒に反応させることができる。好適な塩基の例には、炭酸セシウムのような無機塩基と、カリウムｔ−ブトキシドのような有機塩基が含まれる。このような反応は、有利には、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で起こり得る。このような反応に適した溶媒の例には、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、及びキシレンが含まれる。
【実施例】
【０１６０】
これから本発明を以下の例示の実施例を参照してさらに記載するが、他に述べなければ：
（ｉ）温度は、摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち、１８〜２５℃の範囲で行う；
（ｉｉ）有機溶液は、他に述べなければ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、減圧（４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温でロータリーエバポレーターを使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）全般に、反応の経過は、ＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分析法によって追跡して、反応時間は例示のためだけに示す；
（ｖ）最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有する；
（ｖｉ）収率は例示のためだけに示し、必ずしも入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示す場合、主要な診断プロトンについてデルタ値の形式で、他に述べなければ、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、ＤＭＳＯ−ｄ６において３００ＭＨｚで決定する；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比率は、容量：容量（ｖ／ｖ）用語で示した；
（ｘ）「ＩＳＣＯ」は、ＩＳＣＯ社（4700 Superior Street ネブラスカ州リンカーン、アメリカ）より入手した、プレ充填シリカゲルカートリッジ（１２ｇ，４０ｇ、等）を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味して、製造業者の説明書に従って使用する；
（ｘｉ）「Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー」は、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）社（3000 Parmenter Street，ウィスコンシン州ミドルトン、53562-0027、アメリカ）より入手した、２０ｍｍ／１００及び５０ｍｍ／２５０の寸法のＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム（他に示さなければ）を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（＋０．１％  ＴＦＡ）を移動相として使用する（他に述べなければ）クロマトグラフィーを意味して、製造業者の説明書に従って使用する；
（ｘｉｉ）「Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）」は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）社（1725 Discovery Drive バージニア州シャーロッツビル、22911、アメリカ）より入手した、プレ充填シリカゲルカートリッジ（１２ｇ，４０ｇ，８０ｇ、等）を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味して、製造業者の説明書に従って使用する；
（ｘｉｉｉ）「ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）」は、SFC Mettler Toledo AutoChem 社（7075 Samuel Morse Drive メリーランド州コロンビア、21046、アメリカ）より入手した、分析用ＳＦＣ（ダイオードアレイ検出器付きのASC-1000 分析用ＳＦＣシステム）及び／又は分取用ＳＦＣ（APS-1000 AutoPrep 分取用ＳＦＣ）を意味して、製造業者の説明書に従って使用する；
（ｘｉｖ）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（登録商標）及びＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ（登録商標）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｓ（登録商標）又はＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）カラムは、製造業者の指示に従って使用して、Chiral Technologies 社（800 North Five Points Road ペンシルヴェニア州ウェストチェスター、19380、アメリカ）より入手する；
（ｘｖ）パール（Parr）水素化装置又はパール（Parr）シェーカー型水素化装置は、触媒の存在下に、５気圧（６０ｐｓｉ）までの気圧と８０℃までの温度で、化学品を水素で処理するためのシステムである；
（ｘｖｉ）以下の略語を使用した場合がある：
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ２Ｏ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル無水物
ＤＡＳＴ      三フッ化ジエチルアミノイオウ
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅ．ｅ．      鏡像体過剰率
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＧＣ          ガスクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ          時間
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ｍｉｎｓ      分
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリドン
ｏ／ｎ        一晩
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｉＰｒＯＨ    ｉ−プロパノール
ｒａｃ．      ラセミ
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＳ        トリメチルシリル
Ｔｏｓｙｌ，Ｔｓ  パラ−トルエンスルホニル
中間体１
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
【０１６１】
【化１１】
2012504157.tif 000019
【０１６２】
４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ，１７．６９ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かして、炭酸カリウム（３．６７ｇ，２６．５３ミリモル）とヨードメタン（１．３２７ｍＬ，２１．２２ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮すると、赤味がかった橙色の固形物（３．２１４ｇ）が残った。この材料をＩＳＣＯ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分の真空での濃縮によって表題生成物（２．０７１ｇ）を黄色の固形物として得た。表題生成物をイソプロパノールより再結晶させると、灰白色の固形物（１．５６４ｇ）が残った。
【０１６３】
LCMS: 128 [M+H]+。
中間体２
５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル
【０１６４】
【化１２】
2012504157.tif 000020
【０１６５】
１０ｍｌマイクロ波バイアルに２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２．０ｇ，１５．０９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４９ｇ，０．６ミリモル）、ｄｐｐｆ（０．６７ｇ，１．２１ミリモル）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ，９．８１ミリモル）、及び亜鉛粉末（０．２３７ｍｇ，３．６２ミリモル）を入れた。このフラスコを真空にして、Ｎ２と無水ジメチルアセトアミドで再充填した。このバイアルを Personal Chemistry マイクロ波反応機上へ載せて、１００℃で１０時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈してから、塩水で３回洗浄した。有機層を入手して、蒸発乾固させた。乾燥した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって（ＥｔＯＡｃ及びヘキサンの勾配での ISCO Combiflash によって）精製して、表題生成物（１．５０ｇ，８０％）をクリーム状の固形物として得た。
【０１６６】
1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H)。GC-MS: 123 [M]。
中間体３
Ｎ−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル］アセトアミド
【０１６７】
【化１３】
2012504157.tif 000021
【０１６８】
ＭｅＭｇＢｒ（３．３ｍｌ，９．７５ミリモル）のエーテル溶液へＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロピリミジン−２−カルボニトリル（中間体２，１．０ｇ，８．１ミリモル）を０℃で滴下した。添加後、この反応混合物を室温へ温め、室温で１時間撹拌してから、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。無水酢酸（１．２３ｍｌ，１３．０ミリモル）を１分量で加えた。この反応混合物を室温で１時間、そして４０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（２．５：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（０．３８ｇ，２６％）を白色の固形物として得た。
【０１６９】
1H NMR (400 MHz) δ: 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H)。LCMS: 182 [M+H]+ 182。
中間体４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド
【０１７０】
【化１４】
2012504157.tif 000022
【０１７１】
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮ−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ビニル］アセトアミド（中間体３，０．１０ｇ，０．５５ミリモル）へＮ２下に（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．０４ｇ，０．００５５ミリモル）を加えた。この溶液を高圧ボンベへ移して、１５０ｐｓｉ  Ｈ２を入れた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（０．０９６ｇ，９５％）を白色の固形物として得た。
【０１７２】
1H NMR (400 MHz) δ: 8.84 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, 3H)。LCMS: 184 [M+H]+。
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ；９５：５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ）によって定量した鏡像体過剰率：＞９９％  ｅｅ。
【０１７３】
中間体５
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７４】
【化１５】
2012504157.tif 000023
【０１７５】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アセトアミド（中間体４，０．２０ｇ，１．０９ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０２７ｇ，０．２２ミリモル）、及びＢｏｃ２Ｏ（０．６０ｇ，２．７３ミリモル）を５０℃で４０時間撹拌した。室温へ冷却後、水酸化リチウム一水和物（０．０９４ｇ，２．２４ミリモル）と水（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で９時間撹拌した。エーテル（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離させ、塩水（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題生成物（０．２１ｇ，８０％）を薄黄色のオイルとして得た。
【０１７６】
1H NMR (400 MHz) δ: 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H)。
LCMS: 242 [M+H]+。
中間体６
（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
【０１７７】
【化１６】
2012504157.tif 000024
【０１７８】
［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５，０．２１ｇ，０．８７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へジオキサン中のＨＣｌ（１．３ｍｌ，５．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、表題生成物（定量的）を白色の固形物として得た。
【０１７９】
LCMS: 142 [M+H]+。
環Ａが５−フルオロピリミジン−２−イルである実施例では、Ｒ４置換基を担う炭素が、加熱されて可溶性の塩基へ曝露されるときにラセミ化を起こす場合があることに留意されたい。このことは、中間体３７、３８、及び３９の対応する炭素にも当てはまる。
【０１８０】
中間体７
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１８１】
【化１７】
2012504157.tif 000025
【０１８２】
エタノール（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体１より、中間体１０の合成に記載のように製造、１９４ｍｇ，２ミリモル）及び２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４１０ｍｇ，２．００ミリモル）の混合物をトリエチルアミン（０．２７９ｍＬ，２．００ミリモル）で処理した。得られる混合物を７０℃で一晩加熱した。沈殿を濾過して、エタノールで洗浄した。３０３ｍｇの表題生成物を入手した。
【０１８３】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 11.17 (s, 1H) 8.21 (d, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.36 (d, 1H) 3.71 (s, 3H)。LCMS: 266 [M+H]+。
中間体８
２−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１８４】
【化１８】
2012504157.tif 000026
【０１８５】
中間体７の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体１より、中間体１０の合成に記載のように製造、１９４ｍｇ，２ミリモル）と２，４−ジクロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４３８ｍｇ，２．００ミリモル）を反応させて、表題生成物（２９４ｍｇ）を得た。
【０１８６】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.40 (s, 1H) 3.71 (s, 3H) 2.30 (s, 3H)。LCMS: 280 [M+H]+。
中間体９
２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０１８７】
【化１９】
2012504157.tif 000027
【０１８８】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ，５．３２ミリモル）、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（１．１１５ｇ，５．８５ミリモル）、及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０９０ｇ，０．２７ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に室温で溶かして、ＮａＯＨ（５０％水溶液、１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによって示されるような反応の完了後、この反応混合物をＨ２ＯとＤＣＭで希釈して、分離させた。有機層を真空で蒸発させて淡黄色の固形物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭ）によって精製して、表題生成物（１．７６ｇ，９７％）を白色の固形物として得た。
【０１８９】
LCMS: 342 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.14 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.78 (d, J=3.79 Hz, 1H) 7.39 (d, J =8.59 Hz, 2H) 6.70 (d, J=3.79 Hz, 1H) 2.45 (s, 3H)。
【０１９０】
中間体１０
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９１】
【化２０】
2012504157.tif 000028
【０１９２】
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，５０ｍｇ，０．３９ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）に溶かして、Ｐｄ／Ｃ（５重量％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），２０．９３ｍｇ，９．８３μモル）を加えた。この反応混合物を１気圧の水素下に室温で３時間撹拌してから、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド）に通して濾過して、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミンを得た。この反応混合物へ２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体９，１０８ｍｇ，０．３１ミリモル）とＴＥＡ（０．１１０ｍＬ，０．７９ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応機において１００℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって示されるような反応の完了後、この反応混合物を真空で蒸発させて淡黄色の固形物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％  ＭｅＯＨ，０．３％  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題生成物（９０ｍｇ，５７％）を白色の固形物として得た。
【０１９３】
LCMS: 403 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.92 (s, 1H) 8.03 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.41 (s, 1H) 7.39 (d, J=3.79 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.08 Hz, 2H) 6.48 (s, 1H) 3.67 (s, 3H) 2.33 (s, 3H)。
【０１９４】
表題生成物はまた、以下の方法に従って製造した：
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，１６．３９ｇ，１２２．７４ミリモル）、２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体９，２１ｇ，６１．３７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（４２．９ｍｌ，２４５．４７ミリモル）のエタノール（２６４ｍｌ）溶液を８８℃で一晩加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして濾過して、ＤＩＰＥＡが混在した２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。この固形物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）に溶かして、この溶液を水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。この方法の間に、表題生成物が溶液より析出して、濾過により採取した。母液の濃縮によって、追加の表題生成物（全量＝１８．８ｇ，７６％）を得た。
【０１９５】
LCMS: 403 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (br. s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０１９６】
中間体１１
２，４−ジクロロ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１９７】
【化２１】
2012504157.tif 000029
【０１９８】
中間体９の合成についての記載に類似した手順を使用して、２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．６６ミリモル）と塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（５５８ｍｇ，２．９３ミリモル）を反応させて、表題生成物を得た。
【０１９９】
LCMS: 342 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.34 (d, J=3.79 Hz, 1H) 7.75 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.08 Hz, 2H) 6.87 (d, J=3.79 Hz, 1H) 2.44 (s, 3H)。
【０２００】
中間体１２
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２０１】
【化２２】
2012504157.tif 000030
【０２０２】
中間体１０の合成についての記載に類似した手順を使用して、２，４−ジクロロ−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１１，２４０ｍｇ，０．７０ミリモル）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（１．５当量、中間体１より、中間体１０の合成に記載のように製造）を反応させて、表題生成物（９０ｍｇ）を得た。
【０２０３】
LCMS: 403 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 9.92 (s, 1H) 7.71 (d, J=3.79 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.44 (br. s, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.16 (d, J=8.08 Hz, 2H) 6.62 (d, J=3.79 Hz, 1H) 3.68 (s, 3H) 2.28 (s, 3H)。
【０２０４】
中間体１３
５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０２０５】
【化２３】
2012504157.tif 000031
【０２０６】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−２−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（中間体１６，３８０ｍｇ，１．７３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．７５４ｍＬ，４．３２ミリモル）、及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体１より、中間体１０の合成に記載のように製造、２０１ｍｇ，２．０７ミリモル）の混合物を７０℃で１時間加熱すると、ＬＣＭＳ分析は、この反応が完了していることを示した。濾過後に表題生成物（４００ｍｇ）を入手して、さらに精製せずに、後続の工程に使用した。
【０２０７】
LCMS: 281 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.29 (s, 1H), 7.50 (d, J=1.32 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.51 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)。
【０２０８】
中間体１４
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２０９】
【化２４】
2012504157.tif 000032
【０２１０】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３２１ｍｇ，１．７０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ，５．１ミリモル）、及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（中間体１より、中間体１０の合成に記載のように製造、２００ｍｇ，２．０４ミリモル）の混合物を７０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析は、この反応が完了していることを示した。濾過後に表題生成物（３５０ｍｇ）を入手して、さらに精製せずに、後続の工程に使用した。
【０２１１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 (s, 1H), 7.46 (d, J=1.32 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.51 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 2.02 (dq, J=7.72, 7.54 Hz, 2H)。
LCMS: 250.1 [M+H]+。
【０２１２】
中間体１５
５−アミノ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
【０２１３】
【化２５】
2012504157.tif 000033
【０２１４】
アミノマロニトリルパラ−トルエンスルホン酸塩（２ｇ）のピリジン（１５ｍＬ）撹拌溶液へエタン（ジチオ酸）エチル（０．６８ｇ）を室温で滴下した。この反応混合物をこの温度で一晩撹拌した。揮発物質を減圧下に蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題生成物（２．２ｇ）を得た。
【０２１５】
1H NMR (400 MHz) δ 2.48 (s, 3H)。
中間体１６
５，７−ジクロロ−２−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０２１６】
【化２６】
2012504157.tif 000034
【０２１７】
５−アミノ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（中間体１５）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）撹拌溶液へジホスゲンを０℃で滴下した。この溶液を１３０℃で１時間撹拌した。揮発物質を減圧下に蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題生成物を得た。
【０２１８】
LCMS: 220 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.93 (s, 3H)。
中間体１７
４−クロロ−１−エチル−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２１９】
【化２７】
2012504157.tif 000035
【０２２０】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ，２．２４ミリモル）とシュウ酸エチルヒドラジン（３３６ｍｇ，２．２４ミリモル）をエタノール（６．２２２ｍＬ）に溶かして、ＴＥＡ（１．２５０ｍＬ，８．９７ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮すると、黄色の固形物が残った。この材料をＥｔＯＡｃと水の間に分離させ、塩水、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空での濃縮によって、表題生成物（４８０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０２２１】
LCMS: 229 [M+H]+。
中間体１８
４−クロロ−１−エチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２２２】
【化２８】
2012504157.tif 000036
【０２２３】
４−クロロ−１−エチル−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体１７，４８０ｍｇ，２．１０ミリモル）をＤＣＭ（１０．５００ｍＬ）に溶かして、ｍＣＰＢＡ（１．４１１ｇ，６．３０ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物質を真空で除去すると、薄黄色の固形物が残った。この材料をＩＳＣＯ（１５％→５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。画分の真空での濃縮によって表題生成物（４７８ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。
【０２２４】
LCMS: 261 [M+H]+。
中間体１９
１−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２２５】
【化２９】
2012504157.tif 000037
【０２２６】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，２４５ｍｇ，１．８３ミリモル）をエタノール（５．０９０ｍＬ）に０℃で溶かして、ＴＥＡ（１．０２２ｍＬ，７．３３ミリモル）と４−クロロ−１−エチル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体１８，４７８ｍｇ，１．８３ミリモル）を加えた。この反応物をそのままゆっくり室温へ一晩温めた。この反応混合物を濾過し、表題生成物（３９５ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。
【０２２７】
LCMS: 322 [M+H]+。
中間体２０
２，４−ジクロロプテリジン
【０２２８】
【化３０】
2012504157.tif 000038
【０２２９】
プテリジン−２，４−ジオール（０．５１７ｇ，３．１５ミリモル）、ＰＯＣｌ３（５．１７ｍｌ，５５．４７ミリモル）、及びＰＣｌ５（２．６２ｇ，１２．６０ミリモル）の混合物を１１０℃で２時間還流させた。この反応混合物を室温へ冷やして真空で濃縮し（トルエンを共沸物として使用する）、表題生成物を赤色の残渣として得た。
【０２３０】
LCMS: 202 [M+H]+。
中間体２１
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プテリジン−４−アミン
【０２３１】
【化３１】
2012504157.tif 000039
【０２３２】
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，４００ｍｇ，３．１５ミリモル）をエタノール（４．５４０ｍＬ）に溶かして、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標））（８４ｍｇ，０．０８ミリモル）を加えた。この反応物を水素（１気圧）（６３．４ｍｇ，３１．４７ミリモル）の雰囲気へ３時間処した。この反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド）に通して濾過し、濾液へＴＥＡ（１．７５５ｍＬ，１２．５９ミリモル）に続いて２，４−ジクロロプテリジン（中間体２０，６３３ｍｇ，３．１５ミリモル）を加えた。この反応物を７０℃で一晩加熱して、引き続き真空で濃縮すると、赤錆色の固形物（５．８２８ｇ）が残った。この材料をＩＳＣＯ（３〜１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分の真空での濃縮によって、表題生成物（１３５ｍｇ）を橙色の固形物として得た。
【０２３３】
LCMS: 262 [M+H]+。
中間体２２
６−クロロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２３４】
【化３２】
2012504157.tif 000040
【０２３５】
４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４．４９２ｇ，２２．１２ミリモル）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，２．９６ｇ，２２．１２ミリモル）をエタノール（１０４ｍｌ）に懸濁させて、ＴＥＡ（６．１７ｍｌ，４４．２５ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして濾過して、表題生成物（２．９４０ｇ）を紫色／灰色の固形物として得た。
【０２３６】
LCMS: 264 [M+H]+。
中間体２３
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２３７】
【化３３】
2012504157.tif 000041
【０２３８】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，１６７ｍｇ，１．７２ミリモル）、２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．５０ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁させて、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ，１．７２ミリモル）を加えた。この反応混合物を７０℃で一晩加熱して、濾過後に表題生成物（４２１ｍｇ）を入手した。
【０２３９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  11.33 (s, 1H) 9.16 (d, 1H) 9.01 (s, 1H) 7.54-7.72(m, 3H) 3.75 (s, 3H)。LCMS: 261 [M+H]+。
中間体２４
２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸
【０２４０】
【化３４】
2012504157.tif 000042
【０２４１】
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．８７ｇ，８．２９ミリモル）の（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２．４９１ｍｌ，１６．５８ミリモル）溶液を１００℃まで一晩加熱した。この反応混合物を真空下に濃縮して、水とＤＣＭの間に分配した。有機層の蒸発によって暗褐色の残渣を得て、これをＴＦＡ（２．５５ｍｌ，３３．１６ミリモル）に溶かして、得られる混合物を３０分間撹拌した。生成した沈殿を濾過により捨てて、濾液の減圧下での濃縮によって残渣を得た。この残渣をＨＣｌ（１Ｎ，２００ｍＬ）に溶かして、この水溶液をＥｔ２Ｏで洗浄して減圧下に蒸発させて、固形物を得た。この固形物をＤＣＭ／ヘキサンで洗浄し、真空オーブンにおいて一晩乾燥させて、表題生成物（２ｇ）として特性決定した。
【０２４２】
LCMS: 207.0 [M+H]+。
中間体２５
２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エタノール
【０２４３】
【化３５】
2012504157.tif 000043
【０２４４】
２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エタノール（中間体２６，３０５ｍｇ，１．００ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へｍＣＰＢＡ（４４８ｍｇ，２．００ミリモル）を０℃で少量ずつ加えた。得られる混合物をそのまま周囲温度へ温めて、３０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（９０：１０  ｖ／ｖ）と炭酸カリウム水溶液の間に分離させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、揮発物質を減圧下に蒸発させた。表題生成物をさらに精製せずに、後続の工程に使用した。
【０２４５】
LCMS: 338 [M+H]+。
中間体２６
２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エタノール
【０２４６】
【化３６】
2012504157.tif 000044
【０２４７】
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，５２８ｍｇ，４．１５ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液へパラジウム担持カーボン（１００ｍｇ，０．０９ミリモル）を加えて、この混合物を水素の雰囲気へ３時間処した。この混合物を濾過して、２−［４−クロロ−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エタノール（中間体２７，８４７ｍｇ，３．４６ミリモル）に続いてトリエチルアミン（０．７２３ｍＬ，５．１９ミリモル）を濾液に加えた。得られる混合物を７０℃で一晩加熱した。揮発物質を減圧下に除去して、残渣を得た。精製（ＩＳＣＯ）によって、表題生成物（８１０ｍｇ）を得た。
【０２４８】
LCMS: 306 [M+H]+。
中間体２７
２−［４−クロロ−６−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エタノール
【０２４９】
【化３７】
2012504157.tif 000045
【０２５０】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ，２．２４ミリモル）のＴＨＦ溶液へトリエチルアミン（０．４６９ｍＬ，３．３６ミリモル）と２−ヒドラジニルエタノール（０．１５２ｍＬ，２．２４ミリモル、滴下）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して表題生成物（０．４２９ｇ）を得て、これをさらに精製せずに、後続の工程に使用した。
【０２５１】
LCMS: 245 [M+H]+。
中間体２８
２−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５２】
【化３８】
2012504157.tif 000046
【０２５３】
中間体２３の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，１９４ｍｇ，２．０ミリモル）と２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０８ｇ，２．００ミリモル）を反応させて、表題生成物（４２８ｍｇ）を得た。
【０２５４】
LCMS: 365 [M+H]+。
中間体２９
２−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５５】
【化３９】
2012504157.tif 000047
【０２５６】
中間体２３の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，１６７ｍｇ，１．７２ミリモル）と２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．７２ミリモル）を反応させて、表題生成物（４６７ｍｇ）を得た。
【０２５７】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.48 (s, 1H) 7.32 (s, 1H) 4.50 (s, 2H) 4.41 (s, 2H) 3.68 (s, 3H) 1.46(s, 9H)。LCMS: 351 [M+H]+。
中間体３０
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノン
【０２５８】
【化４０】
2012504157.tif 000048
【０２５９】
ＴＨＦ中の３，５−ジフルオロピリジン（５．０ｇ，４３．４５ミリモル）を−７２℃（外部温度：−８０℃）へ冷やした。添加の間に内部温度が３℃より多く増加しないような速度で、ＬＤＡ（２３．９ｍＬ，１．１当量）を滴下した。反応混合物は、深褐色の濃厚な相になって、この温度で３０分間撹拌した。ＴＭＳ−Ｃｌ（４３．４ｍＬ，４３．４５ミリモル）をシリンジより比較的速いやり方で加えた。反応物は、澄明で淡黄色の溶液になった。ＬＤＡ（２３．９ｍＬ，１．１当量）をより速やかなやり方で滴下して、この反応混合物をそのまま２時間撹拌した。２−メトキシ酢酸メチル（５．５９ｍＬ，５６．４８ミリモル）をシリンジより速やかに加えた。２０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによって、反応混合物を−７８℃で冷ました。有機抽出物の減圧下での蒸発によって、着色した残渣を得た。ＩＳＣＯ（０→２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を利用する精製によって、表題生成物（３ｇ）を得た。
【０２６０】
LCMS: 188 [M+H]+。
中間体３１
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノンオキシム
【０２６１】
【化４１】
2012504157.tif 000049
【０２６２】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノン（中間体３０）をエタノール（２５５ｍｌ）に溶かした。塩酸ヒドロキシルアミン（１４．２２ｇ，２０４．６１ミリモル）を加えて、トリエチルアミン（２８．５ｍｌ，２０４．６１ミリモル）の滴下を続けた。得られる着色の混合物を５０℃まで２時間加熱した。揮発物質を減圧下に蒸発させて、残った残渣を水（２５５ｍｌ）と酢酸エチル（２５５ｍｌ）の間に分配した。分離した水層を２ｘ酢酸エチル（２５５ｍｌ）へさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５５ｍｌ）、飽和塩水（２５５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、４２ｇの茶褐色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中２５％→４０％  ＥｔＯＡｃ）による精製によって、３２ｇの表題生成物（異性体の約３：１の混合物）を黄色の油状固形物として得た。
【０２６３】
ＭＴＢＥ中での摩砕によって、表題生成物（１２．３ｇ，６０．８４ミリモル、４４．６％，単一の異性体）を白色の固形物として得た。母液を減圧下に蒸発させて、先に記載の条件を使用して、残渣を再カラム処理して、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの摩砕を続けて、追加の表題生成物（７．２ｇ，３５．６２ミリモル、２６．１％）を得た。
【０２６４】
LCMS:  203 [M+H]+。
中間体３２
（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタンアミン・（Ｒ）−マンデル酸塩
【０２６５】
【化４２】
2012504157.tif 000050
【０２６６】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタノンオキシム（中間体３１）をＥｔＯＡｃ（０．４Ｍ）に溶かして、引き続き、パール水素化装置（気圧：４０℃で５バール）中での接触水素化（Ｐｄ担持Ｃ）へ１時間処した。触媒を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド）により濾過して、１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタンアミン（酢酸エチル中０．４Ｍ）（１８０ｍＬ，７２．００ミリモル）の濾液を（Ｒ）−マンデル酸（５．８１ｇ，３８．１６ミリモル）で処理した。沈殿をほとんど瞬時に観察して、得られる混合物をそのまま一晩撹拌した。表題生成物（８．５ｇ，６９．４％）を濾過により採取した。
【０２６７】
1H NMR (400 MHz) δ ppm 8.6 (s, 1H) 8.01 (m, 1H) 7.41 (t, 2H) 7.36 (t, 2H) 7.19 (m, 1H) 4.81 (s, 1H) 4.50 (m, 1H) 3.57 (d, 2H) 3.23 (s, 3H)。
LCMS: 188 [M-H]+。
【０２６８】
中間体３３
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノン
【０２６９】
【化４３】
2012504157.tif 000051
【０２７０】
臭化メチルマグネシウム（３６．８ｍｌ，１１７．７８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液をＮ２下に撹拌して、−７８℃へ冷やした。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３，５−ジフルオロピコリノニトリル（１５．０ｇ，１０７．０７ミリモル）を、内部温度を−４℃未満に保つような速度で、滴下漏斗で滴下した。添加が完了した後で、この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ，氷浴で冷やす）へ注いだ。この反応混合物を０℃で３０分間、そして室温で３０分間撹拌した。この溶液へ１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加えて、生成物を抽出した。水相をＮａＨＣＯ３でｐＨ９へ中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、揮発物質を減圧下に除去した。ＩＳＣＯ（０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を利用する精製によって、表題生成物を淡黄色のオイルとして得た。
【０２７１】
LC-MS: 158 [M+H]+。
中間体３４
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノンオキシム
【０２７２】
【化４４】
2012504157.tif 000052
【０２７３】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノン（中間体３３，１２．９１ｇ，８２．１７ミリモル）のエタノール（１６４ｍｌ）溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン（８．５６ｇ，１２３．２５ミリモル）に続いてＥｔ３Ｎ（１７．１８ｍｌ，１２３．２５ミリモル）を加えて、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、得られる残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏの間に分配した。有機抽出物を塩水で洗浄して、乾燥させた。橙黄色の固形物を入手して、ＩＳＣＯ（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を利用する精製によって、表題生成物（９．７３ｇ，６８．８％）を黄色の固形物として得た。
【０２７４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3H) 7.98 (ddd, J=10.97, 8.81, 2.26 Hz, 1H) 8.55 (d, J=2.26 Hz, 1H) 11.70 (s, 1H)。LC-MS: 173 [M+H]+。
中間体３５
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩
【０２７５】
【化４５】
2012504157.tif 000053
【０２７６】
１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタノンオキシム（中間体３４，９．７３ｇ，５６．５３ミリモル）を水（１１３ｍｌ）へ加えて、懸濁液を生成した。上記の溶液へ水酸化アンモニウム（２２．０１ｍｌ，５６５．２６ミリモル）に続いて酢酸アンモニウム（５．２３ｇ，６７．８３ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃で加熱して、引き続き、内部温度を６５℃未満に維持しながら、亜鉛（１４．７９ｇ，２２６．１１ミリモル）を少量ずつ加えた。添加が完了した後で、この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。固体ＮａＣｌとＥｔＯＡｃを加えてこの反応物を冷まし、室温で１時間撹拌してから、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド）に通して濾過して、ＥｔＯＡｃで濯いだ。有機層を５ｍｌの２．５％  ＮａＯＨ（水溶液）、次いで１０ｍｌのＮＨ４ＯＨで洗浄した。次いで、有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮して、表題生成物を淡黄色のオイルとして得た。
【０２７７】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J=6.82 Hz, 3H) 4.86 (q, J=6.82 Hz, 1H) 7.75 (ddd, J=10.11, 8.34, 2.27 Hz, 1H) 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1H)。
塩酸塩は、元の化合物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）の存在下にＭｅＯＨ中で１時間撹拌する工程、そして引き続き揮発物質を減圧下に蒸発させる工程の後で入手した。
【０２７８】
中間体３６
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩
【０２７９】
【化４６】
2012504157.tif 000054
【０２８０】
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２５ｇ，中間体１）をＥｔＯＨ（８００ｍｌ）に溶かして、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．５ｇ）を加えた。この混合物を水素の雰囲気へ室温で３時間処した。この混合物を濾過して有機層を濃縮して、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミンを得た。このアミンをＥｔＯＨ（８００ｍｌ）に溶かして、室温で撹拌した。ＨＣｌガスで飽和したＥｔＯＨの溶液（７５０ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌して、ＥｔＯＨを減圧下に１００ｍｌへ濃縮し、濾過し、エーテルで洗浄して、表題生成物（２８．４ｇ）を得た。
【０２８１】
LCMS: 98 [M+H]+。
中間体３７
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
【０２８２】
【化４７】
2012504157.tif 000055
【０２８３】
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のＮ４−（ジフェニルメチレン）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン（中間体３８，２１２２ｍｇ，４．３ミリモル）をＨＣｌ水溶液（８６００μｌ，１７．２０ミリモル、２Ｎ水溶液）で処理した。２時間撹拌後、この反応混合物を水で希釈した。この水層をＥｔＯＡｃで洗浄して、ＮａＯＨ（１Ｎ）水溶液を使用して、ｐＨ＝１０へ中和した。この水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％，３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に蒸発させると残渣が残り、ＩＳＣＯ（０→１０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／１％水酸化アンモニウム）を利用してこれを精製して、表題生成物をエナンチオマー（４００ｍｇ，２８．２％）の混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０２８４】
LCMS: 330 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74-8.90 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.25 (d, J=1.13 Hz, 1H), 7.13 (br. s, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.61 (br. s, 2H), 5.23 (q, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.46 (d, 3H)。
【０２８５】
中間体３８
Ｎ４−（ジフェニルメチレン）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン
【０２８６】
【化４８】
2012504157.tif 000056
【０２８７】
６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（中間体３９，１．５ｇ，４．３０ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２７６ｇ，０．３０ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．４０２ｇ，０．６５ミリモル）、及びＣＳ２ＣＯ３（６．３１ｇ，１９．３５ミリモル）のＤＭＡ（２０．０７ｍｌ）溶液を１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、塩水で洗浄した。有機層の減圧下での濃縮によって残渣を得て、ＩＳＣＯ（１００％  ＥｔＯＡｃ、次いで５％→１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を利用してこれを精製して、表題生成物をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０２８８】
LCMS: 493 [M+H]+。
中間体３９
６−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２８９】
【化４９】
2012504157.tif 000057
【０２９０】
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）及びＮＭＰ（０．５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体４０，２４４ｍｇ，１．００ミリモル）、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，２１３ｍｇ，１．２０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．４３６ｍｌ，２．５０ミリモル）を９０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。揮発物質を減圧下に除去して、生じた残渣を、ＩＳＣＯを利用して精製して、表題生成物（２８７ｍｇ，８２％）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０２９１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (br. s, 1H) 8.86 (s, 2H) 7.76 (br. s, 1H) 7.32 (br. s, 1H) 7.01 (br. s, 1H) 6.01 (br. s, 1H) 5.16 (m, 1H) 3.64 (s, 3H) 1.49 (d, 3H)。
【０２９２】
LCMS: 349 [M+H]+。
中間体４０
２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
【０２９３】
【化５０】
2012504157.tif 000058
【０２９４】
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，１．０ｇ，７．８７ミリモル）をエタノール（１２．８２ｍｌ）に溶かして、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％，Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標），０．２０９ｇ，０．２０ミリモル）を加えた。この反応物を１気圧の水素へ３時間処した。ＴＬＣ分析は、この反応が完了していることを示して、この反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド）に通して濾過して、０℃へ冷やした。ＴＥＡ（２．１９３ｍｌ，１５．７４ミリモル）と２，４，６−トリクロロピリミジン（０．７２２ｍｌ，６．２９ミリモル）を加えて、この反応物をそのまま室温で一晩ゆっくり温めた。ＬＣＭＳにより、所望の生成物の生成を確認した。次いで、この反応混合物を濾過すると黄褐色の固形物（１．５２６ｇ）が残って、ＬＣＭＳによって、これが純度９９％の表題生成物であることを確認した。この材料をさらに精製せずに、後続の工程に使用した。
【０２９５】
LCMS: 245 [M+H]+。
中間体４１
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２９６】
【化５１】
2012504157.tif 000059
【０２９７】
エタノール（７．１０ｍｌ）中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，０．９６３ｇ，７．５８ミリモル）及びＰｄ担持活性炭（０．１９ｇ，０．１８ミリモル）の混合物をＨ２下に置いた。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド）に通す濾過の後で、濾液を２，４−ジクロロ−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体４２，０．９ｇ，２．５３ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．３２４ｍｌ，７．５８ミリモル）へ加えて、得られる混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で抽出した。揮発物質の減圧下での蒸発によって残渣を得て、ＩＳＣＯ（０％→１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで０％→１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を利用してこれを精製して、表題生成物（６８０ｍｇ）を得た。LCMS: 417 [M+H]+。
【０２９８】
中間体４２
２，４−ジクロロ−６−メチル−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０２９９】
【化５２】
2012504157.tif 000060
【０３００】
２，４−ジクロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体９，１ｇ，２．９２ミリモル）のＴＨＦ（１０．７６ｍｌ）溶液を−７８℃で、ＬＤＡ（３．６５ｍｌ，７．３１ミリモル）で処理した。この反応物をこの温度で１時間撹拌した後で、この溶液へＭｅＩ（０．２０１ｍｌ，３．２１ミリモル）を加えた。反応を−７８℃に保って、この温度でさらに３時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液へ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下に濃縮して残渣を得て、ＩＳＣＯ（０％→１００％ヘキサン／ＤＣＭ）を利用してこれを精製して、表題生成物（０．２００ｇ）を得た。
【０３０１】
LCMS: 357 [M+H]+。
中間体４３
２−クロロ−７−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３０２】
【化５３】
2012504157.tif 000061
【０３０３】
２，４−ジクロロ−７−（２−フルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体４４，６００ｍｇ，２．５６ミリモル）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，５２３ｍｇ，３．０８ミリモル）の溶液をエタノール（５８５９μｌ）中のＤＩＰＥＡ（２６８６μｌ，１５．３８ミリモル）へ加えて、この反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。この反応混合物へ追加の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，５２３ｍｇ，３．０８ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２６８６μｌ，１５．３８ミリモル）を加えて、この混合物を９０℃でさらに２４時間加熱した。揮発物質を減圧下に除去して残渣を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）に溶かして、水で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、０％→５０％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡ  Ｈ２Ｏ）よる精製を続けて、表題生成物（４５４ｍｇ）を得た。
【０３０４】
LCMS: 297 [M+H]+。
中間体４４
２，４−ジクロロ−７−（２−フルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３０５】
【化５４】
2012504157.tif 000062
【０３０６】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０００ｍｇ，５．３２ミリモル）をアセトニトリル（３５５０μｌ）に溶かして、水素化ナトリウム（３１９ｍｇ，７．９８ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応混合物を、ガスの発生が止むまで、室温で３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−フルオロエタン（１５１９ｍｇ，１１．９７ミリモル）を加えて、得られる混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水へ注いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層の減圧下での濃縮によって残渣を得て、ＩＳＣＯ（０％→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を利用してこれを精製して、表題生成物（９００ｍｇ）を得た。
【０３０７】
LCMS: 236 [M+H]+。
中間体４５
２−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０３０８】
【化５５】
2012504157.tif 000063
【０３０９】
エタノール（１２ｍｌ）中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，１３８４ｍｇ，１０．８９ミリモル）及びＰｄ担持活性炭（１４０ｍｇ，０．１３ミリモル）の混合物をＨ２下に置いた。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド）に通した濾過後、濾液を２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体４６）及びＤＩＰＥＡ（９２９μｌ，５．３２ミリモル）へ加えて、得られる混合物を９０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で抽出した。揮発物質の減圧下での蒸発によって残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→４５％）によって精製して、表題生成物（３００ｍｇ）を得た。
【０３１０】
LCMS: 265 [M+H]+。
中間体４６
２，４−ジクロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３１１】
【化５６】
2012504157.tif 000064
【０３１２】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３７０ｍｇ，１２．６１ミリモル）をアセトニトリル（８３２０μｌ）に溶かして、水素化ナトリウム（５２９ｍｇ，１３．２４ミリモル）を少量ずつ加えた。この反応混合物を、ガスの発生が止むまで、室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（８６７μｌ，１３．８７ミリモル）を加えて、得られる混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水へ注いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層の減圧下での濃縮によって残渣を得て、ＩＳＣＯ（０％→１００％  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）を利用してこれを精製して、表題生成物（２．１ｇ）を得た。
【０３１３】
LCMS: 204 [M+H]+。
中間体４７
２−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０３１４】
【化５７】
2012504157.tif 000065
【０３１５】
中間体４３の合成についての記載に類似した手順を使用して、２，４−ジクロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体４８，２７０ｍｇ，１．１８ミリモル）と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，６０４ｍｇ，３．５５ミリモル）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ０％→５０％）よる精製の後で、表題生成物（２００ｍｇ）を得た。
【０３１６】
LCMS: 291 [M+H]+。
中間体４８
２，４−ジクロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３１７】
【化５８】
2012504157.tif 000066
【０３１８】
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ，５．３２ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（１．４４９ｇ，７．９８ミリモル）、ピリジン（２．１５１ｍｌ，２６．５９ミリモル）、及びシクロプロピルボロン酸（１．１４２ｇ，１３．３０ミリモル）を乾燥空気下に９０℃で３６時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を採取し、乾燥させ、減圧下に濃縮して粗製の混合物を得て、ＩＳＣＯ（０％→３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を利用してこれを精製して、表題生成物（２７０ｍｇ）を得た。
【０３１９】
LCMS: 230 [M+H]+。
中間体４９
２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン
【０３２０】
【化５９】
2012504157.tif 000067
【０３２１】
エタノール（１２．２ｍｌ）中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，１８９５ｍｇ，１４．９１ミリモル）及びＰｄ担持活性炭（２００ｍｇ，１．８８ミリモル）の混合物をＨ２下に３時間置いた。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド）に通した濾過後、２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（中間体５０，２２７７ｍｇ，９．９４ミリモル）のＭｅＣＮ（１２．２ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（８６８０μｌ，４９．７０ミリモル）溶液へ濾液を加えて、得られる混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で抽出した。濾過後に表題生成物（７１０ｍｇ）を白色のふわふわした固形物として採取した。
【０３２２】
LCMS: 291 [M+H]+。
中間体５０
２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン
【０３２３】
【化６０】
2012504157.tif 000068
【０３２４】
６−メトキシキナゾリン−２，４−ジオール（中間体５１，１．９１ｇ，９．９４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２６０ｍｌ，９．９４ミリモル）のＰＯＣｌ３（１３．９０ｍｌ，１４９．０９ミリモル）溶液を還流で４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして減圧下に濃縮して、表題生成物を得た。表題生成物をさらに精製せずに、後続の工程に使用した。
【０３２５】
LCMS: 230 [M+H]+。
中間体５１
６−メトキシキナゾリン−２，４−ジオール
【０３２６】
【化６１】
2012504157.tif 000069
【０３２７】
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（４ｇ，２３．９３ミリモル）及び尿素（５．８９ｇ，９８．１１ミリモル）の混合物を微粉砕して、２２０℃で３０分間加熱した。室温へ冷却後、ＮａＯＨ（３８．３ｍｌ，３８．２９ミリモル、１Ｎ水溶液）を加えた。この混合物を完全な溶解が生じるまで加熱してから、そのまま周囲温度で冷やした後で、それを固体ＣＯ２上へ注いだ。白色の沈殿が生じて、この混合物を濾過し、冷水で数回洗浄して乾燥させて、表題生成物（１．９１ｇ）を得た。
【０３２８】
LCMS: 192 [M+H]+。
中間体５２
２−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン
【０３２９】
【化６２】
2012504157.tif 000070
【０３３０】
エタノール（８６７２μｌ）中の１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，１３４４ｍｇ，１０．５８ミリモル）及びＰｄ担持活性炭（２００ｍｇ，１．８８ミリモル）の混合物をＨ２下に３時間置いた。珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランド）に通した濾過後、２，４−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン（中間体５３，１６１５ｍｇ，７．０５ミリモル）のＭｅＣＮ（８６７２μｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１５７μｌ，３５．２５ミリモル）溶液へ濾液を加えて、得られる混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で抽出した。ＩＳＣＯ（０％→１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を利用する精製の後で、表題生成物（７１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
【０３３１】
LCMS: 291 [M+H]+。
中間体５３
２，４−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン
【０３３２】
【化６３】
2012504157.tif 000071
【０３３３】
中間体５０の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−メトキシキナゾリン−２，４−ジオール（中間体５４，１．３５ｇ，７．０２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８９０ｍｌ，７．０２ミリモル）、及びＰＯＣｌ３（９．８２ｍｌ，１０５．３７ミリモル）を反応させて表題生成物を得て、これをさらに精製せずに、後続の工程に使用した。
【０３３４】
LCMS: 230 [M+H]+。
中間体５４
７−メトキシキナゾリン−２，４−ジオール
【０３３５】
【化６４】
2012504157.tif 000072
【０３３６】
中間体５１の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（５ｇ，２９．９１ミリモル）と尿素（７．３６ｇ，１２２．６４ミリモル）を反応させて、表題生成物（１．９１ｇ）を茶褐色の固形物として得た。
【０３３７】
LCMS: 192 [M+H]+。
中間体５５
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３３８】
【化６５】
2012504157.tif 000073
【０３３９】
中間体５２の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，０．７７０ｇ，６．０５ミリモル）と２，４−ジクロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体５６，１．１ｇ，５．０５ミリモル）を反応させて、表題生成物（１．０１０ｇ，７１．８％）を黄色の固形物として得た。
【０３４０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (s, 3H) 7.49-7.81 (m, 2H) 9.06-9.39 (m, 2H)。LCMS: 279.0 [M+H]+。
中間体５６
２，４−ジクロロ−６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３４１】
【化６６】
2012504157.tif 000074
【０３４２】
６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（中間体５７，２．５ｇ，１３．８０ミリモル）の無水トルエン（２８ｍＬ）撹拌懸濁液へＮ２雰囲気下にＤＩＰＥＡ（７．２３ｍＬ，４１．４１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を７０℃で３０分間加熱してから、室温へ冷やした後で、ＰＯＣｌ３（３．８６ｍＬ，４１．４１ミリモル）を添加した。得られる反応混合物を１００℃で３時間加熱した後で冷やして、真空で濃縮して残渣を得た。ＩＳＣＯ（２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を利用する精製によって、表題生成物を得た。
【０３４３】
LCMS: 218.0 [M+H]+。
中間体５７
６−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【０３４４】
【化６７】
2012504157.tif 000075
【０３４５】
２−アミノ−５−フルオロニコチン酸（中間体５８，１．０４ｇ，６．６６ミリモル）及び尿素（１．６４０ｇ，２７．３１ミリモル）の混合物を微粉砕して、２１０℃まで３０分間加熱した。室温へ冷却後、２Ｎ  ＮａＯＨ（５．３３ｍｌ，１０．６６ミリモル）を加えた。この混合物を、完全な溶解が生じるまで加熱し、引き続きそのまま周囲温度付近へ冷やした後で、それを固体ＣＯ２上へ注いだ。白色の沈殿が生じて、濾過し、この白色の固形物を冷水（３ｘ）で洗浄した。この固形物を氷酢酸（１０ｍＬ）に懸濁させて、この混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却して濾過して、表題生成物（０．３６８ｇ，３０．５％）を白色の固形物として得た。LCMS: 182.1 [M+H]+。
【０３４６】
中間体５８
２−アミノ−５−フルオロニコチン酸
【０３４７】
【化６８】
2012504157.tif 000076
【０３４８】
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（５ｇ，２８．４８ミリモル）の（（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（８．５６ｍｌ，５６．９７ミリモル）溶液を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空下に濃縮して、水とＤＣＭの間に分配した。有機層の蒸発によって暗褐色の残渣を得て、これをＴＦＡ（８．７８ｍｌ，１１３．９３ミリモル）に溶かして、得られる混合物を３０分間撹拌した。生じた沈殿を濾過により捨てて、濾液の減圧下での濃縮によって残渣を得た。この残渣をＨＣｌ（１Ｎ，２００ｍＬ）に溶かして、この水溶液をＥｔ２Ｏで洗浄して減圧下に蒸発させて、固形物を得た。この固形物をＤＣＭ／ヘキサンで洗浄し、真空オーブンにおいて一晩乾燥させて、表題生成物（１．６ｇ）として特性決定した。
【０３４９】
LCMS: 156.0 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.95, 3.11 Hz, 1H)。
中間体５９
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３５０】
【化６９】
2012504157.tif 000077
【０３５１】
中間体５２の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，１．０２４ｇ，８．０６ミリモル）と２，４−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体６０，１．８ｇ，６．７２ミリモル）を反応させて表題生成物（１．１００ｇ，４９．８％）を得て、これをさらに精製せずに、次の工程に使用した。
【０３５２】
LCMS: 329.0 [M+H]+。
中間体６０
２，４−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３５３】
【化７０】
2012504157.tif 000078
【０３５４】
中間体５６の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（中間体６１，１．６６ｇ，７．１８ミリモル）とＰＯＣｌ３（２．００８ｍＬ，２１．５５ミリモル）を反応させて表題生成物（１．９４０ｇ）を得て、これをさらに精製せずに、次の工程に使用した。
【０３５５】
LCMS: 268.0 [M+H]+。
中間体６１
７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【０３５６】
【化７１】
2012504157.tif 000079
【０３５７】
中間体５７の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（中間体２４，１．９ｇ，９．２２ミリモル）と尿素（３．３２ｇ，５５．３１ミリモル）を反応させて、表題生成物（１．６６０ｇ，７８％）を白色の固形物として得た。
【０３５８】
LCMS: 233.1 [M+H]+。
中間体６２
２−アミノ−６−クロロニコチン酸
【０３５９】
【化７２】
2012504157.tif 000080
【０３６０】
２，６−ジクロロニコチン酸（１０ｇ，５２．０８ミリモル）及び（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１５．６５ｍｌ，１０４．１７ミリモル）のピリジン（２１．０６ｍｌ，２６０．４２ミリモル）溶液を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空下に濃縮して、水とＤＣＭの間に分配した。有機層の蒸発によって暗褐色の残渣を得て、これをＴＦＡ（８．７８ｍｌ，１１３．９３ミリモル）に溶かして、得られる混合物を３０分間撹拌した。生じた沈殿を濾過により捨てて、濾液の減圧下での濃縮によって残渣を得た。この残渣をＨＣｌ（１Ｎ，２００ｍＬ）に溶かして、この水溶液をＥｔ２Ｏで洗浄して減圧下に蒸発させて、固形物を得た。この固形物をＤＣＭ／ヘキサンで洗浄し、真空オーブンにおいて一晩乾燥させて、表題生成物（６．８ｇ）として特性決定した。
【０３６１】
LCMS: 172.2 [M+H]+。
中間体６３
２，７−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３６２】
【化７３】
2012504157.tif 000081
【０３６３】
中間体５２の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，２６１ｍｇ，２．０６ミリモル）と２，４，７−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体６４，４０２ｍｇ，１．７１ミリモル）を反応させて表題生成物（３６５ｍｇ，７２．１％）を得て、これをさらに精製せずに、次の工程に使用した。ＬＣＭＳによって、標的化合物を確認した。
【０３６４】
LCMS: 297.3 [M+H]+。
中間体６４
２，４，７−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３６５】
【化７４】
2012504157.tif 000082
【０３６６】
中間体５６の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（中間体６５，１．７４４ｇ，８．８３ミリモル）とＰＯＣｌ３（２．４６８ｍＬ，２６．４８ミリモル）を反応させて、ＩＳＣＯを利用する精製の後で表題生成物（１．０３０ｇ）を得た。
【０３６７】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.61 (d, J=8.67 Hz, 1H) 8.46 (d, J=8.67 Hz, 1H)。LCMS: 235.8 [M+H]+。
中間体６５
７−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール
【０３６８】
【化７５】
2012504157.tif 000083
【０３６９】
２−アミノ−６−クロロニコチンアミド（中間体６６，１．８６ｇ，１０．８４ミリモル）の無水トルエン（１８１ｍｌ）撹拌溶液（０．０６Ｍ）へＮ２雰囲気下に塩化オキサリル（１．６５１ｇ，１３．０１ミリモル）を滴下形式で加えた。得られる混合物を還流（１１５℃）で４時間加熱してすぐにそれを冷やして、さらに１６時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空でその半量へ濃縮し、濾過して、所望の生成物（１．７４０ｇ，８１％）をさらに精製せずに使用するのに好適に純粋な形態で得た。
【０３７０】
LCMS: 200.1 [M+H]+。
中間体６６
２−アミノ−６−クロロニコチンアミド
【０３７１】
【化７６】
2012504157.tif 000084
【０３７２】
２−アミノ−６−クロロニコチン酸（中間体６２，２．３ｇ，１３．３３ミリモル）の無水ＴＨＦ（４４ｍｌ）０．３Ｍ溶液へＮ２雰囲気下に塩化チオニル（３．２０ｍｌ，４３．９８ミリモル）を滴下形式で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してすぐに、これを真空で濃縮して、黄色の固体残渣を得た。この粗製の固形物をＴＨＦ（４４ｍｌ）に溶かして、揮発物質を減圧下に除去した（この方法を２回繰り返した）。最後に、この黄色の固形物をＴＨＦ（４４ｍｌ）に再び溶かして、この溶液にアンモニアガスを１時間泡立てて入れた。得られる沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮して黄色の沈殿を得て、これを５０℃で、水で摩砕し、乾燥させて、表題生成物（１．８６０ｇ，８１％）として特性決定した。
【０３７３】
中間体６７
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３７４】
【化７７】
2012504157.tif 000085
【０３７５】
中間体５２の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，３８１ｍｇ，３．００ミリモル）と２，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．５０ミリモル）を反応させて、表題生成物を得た。
【０３７６】
LCMS: 261.0 [M+H]+。
中間体６８
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン
【０３７７】
【化７８】
2012504157.tif 000086
【０３７８】
中間体５２の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（中間体１，４２９ｍｇ，３．３８ミリモル）と２，４−ジクロロキナゾリン（５６０ｍｇ，２．８１ミリモル）を反応させて、ＩＳＣＯ（５％→１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を利用する精製の後で表題生成物（５３０ｍｇ）を得た。
【０３７９】
中間体６９
６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３８０】
【化７９】
2012504157.tif 000087
【０３８１】
４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体７０，３．１６８ｇ，１１．６０ミリモル）のエタノール（６０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（４．０４ｍＬ，２９．００ミリモル）に続いて１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン塩酸塩（中間体３６，１．５４９ｇ，１１．６０ミリモル）を加えた。得られる混合物を６０℃で２時間加熱した。揮発物質の減圧下での蒸発によって残渣を得て、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０→８０％）を利用してこれを精製して、表題生成物（１．５６ｇ）を得た。
【０３８２】
LCMS: 334 [M+H]+。
中間体７０
４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０３８３】
【化８０】
2012504157.tif 000088
【０３８４】
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（中間体７１，２ｇ，１０．５８ミリモル）及びｐ−Ｔｓ−ＯＨ（０．２０１ｇ，１．０６ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液へ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３３５ｇ，１５．８７ミリモル）を加えた。得られる溶液を周囲温度で一晩撹拌してすぐに、揮発物質を減圧下に除去した。残った残渣をＤＣＭに溶かして、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発物質の減圧下での蒸発によって、表題生成物（２．８０ｇ）を得た。
【０３８５】
LCMS: 273[M+H]+。
中間体７１
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０３８６】
【化８１】
2012504157.tif 000089
【０３８７】
オキシ塩化リン（６０ｍｌ，６４３．７０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ，１３８．０６ミリモル）の混合物へ１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１０ｇ，６５．７４ミリモル）をゆっくり加えた。得られる溶液を１１０℃で２時間加熱してすぐに、過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。この粗製の混合物を砕氷（１００ｍＬ）上へ注いで、この水層をエーテル（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させて、表題生成物（９．１４ｇ）を得た。
【０３８８】
実施例１
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０３８９】
【化８２】
2012504157.tif 000090
【０３９０】
マイクロ波管に２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体７，２８７ｍｇ，１．０８ミリモル）、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，１９２ｍｇ，１．０８ミリモル）、ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．３７６ｍＬ，２．７０ミリモル）を入れた。この反応混合物をマイクロ波において１６０℃で３時間加熱した。揮発物質の減圧下での蒸発によって残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、２％→５９％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ），３５分、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ，１００ｍｇ／ｍＬ，３．０ｍＬ注入、２５４ｎｍ）によって精製した。画分の真空での濃縮によって、表題生成物（１５５ｍｇ）を黄色の固形物の形態でエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０３９１】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.77 (s, 2H) 8.20 (d, 1H) 7.97 (bs, 1H) 7.52 (bs, 1H) 7.29 (d, 1H) 5.43 (q, 1H) 3.90 (s, 3H) 1.72 (d, 3H)。
LCMS: 371 [M+H]+。
【０３９２】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０３９３】
カラム寸法：２ｘ２５ｃｍ，１０μ
移動相：５０：５０：０．１  ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０ｎｍ
精製後の純度確認
試料純度をＡＤ−Ｈカラムで確認した。
【０３９４】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：５０：５０：０．１  ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２２０ｎｍ
実施例１（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、９．３６分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０３９５】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (s, 2H) 7.83 (d, 1H) 7.47 (bs, 2H) 7.07 (d, 1H) 5.41 (q, 1H) 3.82 (s, 3H) 1.64 (d, 3H)。
LCMS: 371 [M+H]+。
【０３９６】
実施例１（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、２３．８２分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０３９７】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H) 7.80 (d, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.46 (s, 1H) 7.05 (d, 1H) 5.41 (q, 1H) 3.82 (s, 3H) 1.63 (d, 3H)。
LCMS: 371 [M+H]+。
【０３９８】
実施例２
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０３９９】
【化８３】
2012504157.tif 000091
【０４００】
実施例１の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体８，２７６ｍｇ，０．９９ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，１７５ｍｇ，０．９９ミリモル）を反応させて、表題生成物（１２６ｍｇ）を黄色の固形物の形態でエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４０１】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.79 (s, 2H) 7.97 (bs, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 5.46 (q, 1H) 3.91 (s, 3H) 2.40 (s, 3H)1.70 (d, 3H)。LCMS: 385 [M+H]+。
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、表題生成物のＲ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４０２】
カラム寸法：２ｘ２５ｃｍ，１０μ
移動相：５０：５０：０．１  ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０ｎｍ
精製後の純度確認
試料純度をＡＤ−Ｈカラムで確認した。
【０４０３】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：５０：５０：０．１  ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２２０ｎｍ
実施例２（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、８．３８分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４０４】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H) 7.47-7.41 (m, 3H) 5.42 (q, 1H) 3.82 (s, 3H) 2.26(s, 3H) 1.63 (d, 3H)。LCMS: 385 [M+H]+。
実施例２（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、１５．８２分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４０５】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H) 7.47-7.41 (m, 3H) 5.42 (q, 1H) 3.82 (s, 3H) 2.26(s, 3H) 1.63 (d, 3H)。LCMS: 385 [M+H]+。
実施例３
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４０６】
【化８４】
2012504157.tif 000092
【０４０７】
マイクロ波管において、２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１０，９０ｍｇ）、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，８８１ｍｇ，４．９６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１．０８４ｍＬ，６．２１ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この反応混合物をマイクロ波反応機において１８０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳによって示されるように、反応の完了後、この反応混合物を真空で蒸発させて茶褐色の残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％  ＭｅＯＨ，０．４％  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題生成物（３５０ｍｇ，５６％）を黄色の固形物の形態でエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４０８】
LCMS: 508 [M+H]+。
表題生成物は、以下の手順によっても合成した：
ＤＭＡ（９９ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，５２９０ｍｇ，２９．７９ミリモル）、２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１０，６０００ｍｇ，１４．８９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３４ｍｇ，１．４９ミリモル）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン］（１３０２ｍｇ，２．３８ミリモル）、及びＣＳ２ＣＯ３（１９４０ｍｇ，５９．５７ミリモル）の混合物を真空下に室温で１０分間撹拌した。この反応フラスコを窒素で再充填して、引き続き９０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で希釈して、有機層を水で洗浄した。有機層の減圧下での濃縮によって残渣を得て、ＩＳＣＯ（０％→２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を利用してこれを精製して、表題生成物をエナンチオマーの混合物として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４０９】
LCMS: 506 [M+H]+。
実施例４
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４１０】
【化８５】
2012504157.tif 000093
【０４１１】
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３，２７０ｍｇ，０．５３ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（５２０ｍｇ，１．６０ミリモル）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を５０℃で５時間加熱した。この混合物をＤＣＭとＨ２Ｏで希釈して、分離させた。有機層を採取し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、残渣を得た。この残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４％  ＭｅＯＨ，０．４％  ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、表題生成物（４５ｍｇ）を茶褐色の固形物の形態でエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４１２】
表題生成物は、以下の手順によっても合成した：
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３，７６１３ｍｇ，１５ミリモル）及びＫＯＨ（１６．８ｇ，３００．００ミリモル）の水（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（５２ｍＬ）溶液を５５℃で一晩加熱した。この反応混合物をＨＣｌでｐＨ＝３へ酸性化して、ＤＣＭで洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ８へ中和して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、残渣を得た。この残渣を、ＩＳＣＯ（０％→８０％  ＤＣＭ／アセトン／２％  ＮＨ４ＯＨ）を利用して精製して、表題生成物をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.68 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.39 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (d, 4H)。LCMS: 354 [M+H]+。
【０４１３】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４１４】
カラム寸法：５０ｘ５００ｍｍ，２０μ
移動相：１：１：０．１％  メタノール：エタノール：ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：１２０
検出（ｎｍ）：２２０
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤで確認した。
【０４１５】
カラム寸法：４．６ｘ１００ｍｍ，５μ
移動相：６０％：４０％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジエチルアミン
流速：５．０ｍｌ／分
検出：２２０ｎｍ
実施例４（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１．６４分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４１６】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.68 (s, 2H), 7.47 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.13 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.58 Hz, 1H), 6.37 (d, J=3.58 Hz, 1H), 5.39 (q, J=7.03 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.97 Hz, 4H)。
【０４１７】
LCMS: 354 [M+H]+。
実施例４（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、３．２１分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４１８】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H), 7.48 (d, J=1.51 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.13 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.58 Hz, 1H), 6.37 (d, J=3.58 Hz, 1H), 5.39 (q, J=7.03 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.97 Hz, 4H)。LCMS: 354 [M+H]+。
【０４１９】
実施例５
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４２０】
【化８６】
2012504157.tif 000094
【０４２１】
実施例３の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１２，６５ｍｇ，０．１６ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，１１４ｍｇ，０．６４ミリモル）を反応させて、表題生成物（２５ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４２２】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1H) 8.54 (s, 2H) 7.62 (d, J=3.54 Hz, 1H) 7.54 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.34 (s, 1H) 7.14 (d, J=8.08 Hz, 2H) 6.33 (d, J=3.79 Hz, 1H) 5.21 (q, J=7.07 Hz, 1H) 3.69 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 1.46 (d, J=7.07 Hz, 3H)。LCMS: 508 [M+H]+。
【０４２３】
実施例６
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４２４】
【化８７】
2012504157.tif 000095
【０４２５】
実施例４の合成についての記載に類似した手順を使用して、Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例５，２５ｍｇ，０．０５ミリモル）を反応させて、表題生成物（１３ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４２６】
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (s, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.21 (d, J=3.03 Hz, 1H) 6.09 (d, J=2.78 Hz, 1H) 5.29 (q, J=6.91 Hz, 1H) 3.70 (s, 3H) 1.52 (d, J=6.82 Hz, 3H)。LCMS: 354 [M+H]+。
【０４２７】
実施例７
Ｎ５−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−２−メチル−Ｎ７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０４２８】
【化８８】
2012504157.tif 000096
【０４２９】
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン（中間体１３，２５０ｍｇ，０．８７ミリモル）及び（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６）の混合物へＤＩＰＥＡを加えた。この混合物を７０℃で一晩加熱した。揮発物質の減圧下での蒸発によって残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、５％→６５％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題生成物（１４０ｍｇ，４７．５％）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４３０】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (s, 2H), 7.43 (d, J=1.70 Hz, 1H), 5.21 (q, J=6.97 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.97 Hz, 3H)。LCMS: 386 [M+H]+。
【０４３１】
カラム及び溶媒の条件
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４３２】
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
修飾剤：０．４％ジメチルエチルアミン含有３０％メタノール
流速：６０ｍｌ／分
出口圧力：１００バール
カラム温度：４０℃
波長：２５４ｎｍ
精製後の純度確認
試料純度をＯＤ−ＨカラムでのＳＦＣによって確認した。
【０４３３】
カラム寸法：４．６ｘ１００ｍｍ
修飾剤：０．４％ジメチルエチルアミン含有３０％メタノール
流速：５ｍｌ／分
出口圧力：１２０バール
検出：２５４ｎｍ
実施例７（ａ）−第一流出化合物
Ｎ５−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−２−メチル−Ｎ７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１．６３分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４３４】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.61 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 5.25 (q, J=6.91 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3H)。LCMS: 386 [M+H]+。
実施例７（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ５−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−２−メチル−Ｎ７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、２．３９分の保持時間、＞９６．８％  ｅｅを有した。
【０４３５】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 5.24 (d, J=7.16 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3H)。LCMS: 386 [M+H]+。
実施例８
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０４３６】
【化８９】
2012504157.tif 000097
【０４３７】
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１４，３５０ｍｇ，１．４ミリモル）及び（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，２９８ｍｇ，１．６８ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）懸濁液へＤＩＰＥＡ（０．７３４ｍＬ，４．２１ミリモル）を加えて、この混合物をマイクロ波において１５０℃まで６時間加熱した。揮発物質を減圧下に蒸発させて残渣を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、５％→５０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ）による精製によって、表題生成物（３１０ｍｇ，４７．２％）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４３８】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.64 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.50 (br. s, 1H), 5.21 (q, J=6.78 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.90 (t, J=7.72 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.35 Hz, 2H), 2.15 (quin, J=7.54 Hz, 2H), 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3H)。LCMS: 355 [M+H]+。
【０４３９】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４４０】
カラム寸法：５０ｘ５００ｍｍ，２０μ
移動相Ｂ：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：１２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０
精製後の純度確認
試料純度をキラルＨＰＬＣによって確認した。
【０４４１】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相Ｂ：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．４％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：１ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２５４
実施例８（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、２．６９分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４４２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 5.22 (m, 0 H), 5.23 (q, J=6.97 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 1.96 (quin, J=7.54 Hz, 2H), 1.48 (d, J=7.16 Hz, 3H)。LCMS: 355.1 [M+H]+。
【０４４３】
実施例８（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、３．８６分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４４４】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 5.23 (q, J=6.91 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.59 (m, 4H), 1.96 (quin, J=7.49 Hz, 2H), 1.48 (d, J=6.97 Hz, 3H)。LCMS: 355.1 [M+H]+。
【０４４５】
実施例９
１−エチル−Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０４４６】
【化９０】
2012504157.tif 000098
【０４４７】
１−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１９，１９０ｍｇ，０．５９ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，１２６ｍｇ，０．７１ミリモル）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶かして、ＴＥＡ（０．３３０ｍＬ，２．３６ミリモル）を加えた。この反応物を１６０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分離させ、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空での濃縮によって、茶褐色のオイル（５４３ｍｇ）を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、Ａｔｌａｎｔｉｓ分取用Ｔ３カラム、１９ｘ１００ｍｍ，１００ｍｇ／ｍＬ，４００μＬ注入、１５〜３４％  ＭｅＣＮ／水／０．１％  ＴＦＡ，溶出時間：８分、検出２４０ｎｍを使用する）による精製。画分の真空での濃縮によって、表題生成物（３３ｍｇ）を固体の茶褐色残渣の形態でエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４４８】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H) 8.47 (br. s, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.37 (s, 1H) 5.37 (q, 1H) 4.16 (q, 2 H) 3.96 (s, 3H) 1.64 (d, 3H) 1.30 (t, 3H)。
LCMS: 383 [M+H]+。
【０４４９】
カラム及び溶媒の条件
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４５０】
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
修飾剤：０．４％ジメチルエチルアミン含有４０％メタノール
流速（ｍｌ／分）：６０
出口圧力（バール）：１００
検出（ｎｍ）：２２０
精製後の純度確認
試料純度をＡＤ−ＨカラムでのＳＦＣによって確認した。
【０４５１】
カラム寸法：４．６ｘ１００ｍｍ
修飾剤：０．４％ジメチルエチルアミン含有４０％メタノール
流速：５ｍｌ／分
出口圧力：１２０バール
検出：２５４ｎｍ
実施例９（ａ）−第一流出化合物
１−エチル−Ｎ６−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１．１３分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４５２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H) 7.84 (br. s, 1H) 7.55 (br. s, 1H) 7.43 (br. s, 1H) 5.39 (q, 1H) 3.96-4.33 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 1.61 (d, 3H) 1.19-1.49 (m, 3H)。LCMS: 383 [M+H]+。
【０４５３】
実施例９（ｂ）−第二流出化合物
１−エチル−Ｎ６−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、１．８８分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４５４】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H) 7.82 (br. s, 1H) 7.54 (br. s, 1H) 7.43 (br. s, 1H) 5.39 (q, 1H) 4.16 (q, 2H) 3.78 (s, 3H) 1.60 (d, 3H) 1.31 (t, 3H)。LCMS: 383 [M+H]+。
【０４５５】
実施例１０
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プテリジン−２，４−ジアミン
【０４５６】
【化９１】
2012504157.tif 000099
【０４５７】
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プテリジン−４−アミン（中間体２１，１３５ｍｇ，０．５２ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，１８３ｍｇ，１．０３ミリモル）をブタン−１−オール（２ｍＬ）に懸濁させて、ＤＩＰＥＡ（０．３６０ｍＬ，２．０６ミリモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１６０℃で３６０００秒間照射した。この反応混合物を真空で濃縮すると、琥珀色のオイル（４２３ｍｇ）が残った。この材料をＩＳＣＯ（２〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。画分の真空での濃縮によって、表題生成物（７２ｍｇ）を黄色の固形物の形態でエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４５８】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.67-8.80 (m, 2.36H) 8.61 (br. s., 0.56H) 8.36 (br. s, 1H) 7.79 (br. s., 0.43H) 7.55 (br. s., 0.37H) 7.43 (d, 1H) 5.30-5.72 (m, 1H) 3.59-4.04 (m, 3H) 1.49-1.81 (m, 3H)。LCMS: 367 [M+H]+。
【０４５９】
カラム及び溶媒の条件
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４６０】
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
修飾剤：０．４％ジメチルエチルアミン含有２０％メタノール
流速（ｍｌ／分）：４０
出口圧力（バール）：１００
検出（ｎｍ）：２５４
精製後の純度確認
試料純度をＡＤカラムでのＳＦＣによって確認した。
【０４６１】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ
修飾剤：０．４％ジメチルエチルアミン含有２０％メタノール
流速：２．５ｍｌ／分
出口圧力：１２０バール
検出：２５４ｎｍ
実施例１０（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プテリジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１１．２１分の保持時間、９７．７％  ｅｅを有した。
【０４６２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.55-8.87 (m, 3H) 8.37 (d, 1H) 7.82 (br. s., 0.5H) 7.56 (br. s., 0.5H) 7.43 (br. s, 1H) 5.35-5.70 (m, 1H) 3.76 (d, 3H) 1.67 (d, 3H)。LC-MS: 367 [M+H]+。
【０４６３】
実施例１０（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プテリジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、１５．５２分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４６４】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.49-8.88 (m, 3H) 8.37 (d, 1H) 7.88 (br. s., 0.5H) 7.56 (br. s., 0.5H) 7.46 (d, 1H) 5.37-5.70 (m, 1H) 3.81 (d, 3H) 1.67 (d, 3H)。LC-MS: 367 [M+H]+。
【０４６５】
実施例１１
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
【０４６６】
【化９２】
2012504157.tif 000100
【０４６７】
６−クロロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２２，２ｇ，７．５８ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，１．４８２ｇ，８．３４ミリモル）をブタン−１−オール（２１．０５ｍｌ）に懸濁させて、ＴＥＡ（４．２３ｍｌ，３０．３４ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射へ１８０℃で３時間処した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮すると、茶褐色の半固形物（３．５０４ｇ）が残った。この材料をＩＳＣＯ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，均一濃度）によって精製した。画分の真空での濃縮によって、表題生成物（１．５７９ｇ）を黄色の固形物の形態でエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０４６８】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H) 7.85 (br. s, 1H) 7.53 (br. s, 1H) 7.42 (s, 1H) 5.42 (q, 1H) 3.65-3.89 (m, 6H) 1.61 (d, 3H)。LCMS: 369[M+H]+。
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４６９】
カラム寸法：５０ｘ５００ｃｍ，２０μ
移動相：１００％  ＭｅＯＨ
流速（ｍｌ／分）：１２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０ｎｍ
精製後の純度確認
試料純度をＡＣカラムでのＳＦＣによって確認した。
【０４７０】
カラム寸法：４．６ｘ１００ｍｍ，５μ
修飾剤：０．１％ジメチルエチルアミン含有４０％メタノール
流速：５ｍｌ／分
出口圧力：１２０バール
検出：２２０ｎｍ
実施例１１（ａ）−第一流出化合物
Ｎ６−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１．３４分の保持時間、９３．１％  ｅｅを有した。
【０４７１】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H) 7.84 (br. s, 1H) 7.53 (br. s, 1H) 7.43 (s, 1H) 5.42 (q, 1H) 3.60-3.89 (m, 6H) 1.61 (d, 3H)。LCMS: 369 [M+H]+。
実施例１１（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ６−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、２．３０分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４７２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H) 7.84 (br. s, 1H) 7.53 (br. s, 1H) 7.42 (s, 1H) 5.42 (q, 1H) 3.59-3.90 (m, 6H) 1.60 (d, 3H)。LCMS: 369 [M+H]+。
実施例１２
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０４７３】
【化９３】
2012504157.tif 000101
【０４７４】
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２３，２６０ｍｇ，１．００ミリモル）と１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体３５，１５８ｍｇ，１．００ミリモル）をｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、ＴＥＡ（０．２０９ｍＬ，１．５ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物をマイクロ波において１７０℃で５時間照射した。揮発物質の真空下での蒸発によって残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→４５％）によって精製して、表題生成物（１３０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【０４７５】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm  8.79 (d, 1H) 8.24 (d, 1H), 8.40 (d, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.68 (dd, 1H) 7.59 (d, 1H) 7.52 (dd, 1H) 5.74 (q, 1H) 3.90 (s, 3H) 1.698 (d, 3H)。LCMS: 383 [M+H]+。
【０４７６】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４７７】
カラム寸法：５ｘ５０ｃｍ，２０μ
移動相：メタノール／エタノール：ジエチルアミン（８０：２０：０．１ヘキサン：（１：１））
流速（ｍｌ／分）：１２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２４０ｎｍ
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムで確認した。
【０４７８】
カラム寸法：２．５ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：８０：２０：０．１ヘキサン：（１：１）メタノール／エタノール：ジエチルアミン
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２４０ｎｍ
実施例１２（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマーＡ
第一流出化合物は、１２．２１分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４７９】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (bs, 1H) 8.24 (d, 1H) 8.40 (d, 1H) 7.57 (bs, 1H) 7.47 (dd, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.07 (dd, 1H) 5.74 (q, 1H) 3.58 (bs, 3H) 1.50 (d, 3H)。LCMS: 383 [M+H]+。
【０４８０】
実施例１２（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマーＢ
第二流出化合物は、１９．０９分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４８１】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.53 (s, 1H) 8.24 (d, 1H) 8.41 (d, 1H) 8.24 (d, 1H) 7.63 (bs, 1H) 7.46 (dd, 1H) 7.33 (bs, 1H) 7.05 (dd, 1H) 5.69 (q, 1H) 3.65 (bs, 3H) 1.50 (d, 3H)。LCMS: 383 [M+H]+。
【０４８２】
実施例１３
Ｎ６−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０４８３】
【化９４】
2012504157.tif 000102
【０４８４】
実施例１２の合成についての記載に類似した手順を使用して、６−クロロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２２，２７０ｍｇ，１．０２ミリモル）と（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエタンアミン・（Ｒ）−マンデル酸塩（中間体３２，１９３ｍｇ，１．０２ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→５５％）による精製の後で、表題生成物（３４０ｍｇ）をラセミ混合物として黄色の固形物の形態で得た。
【０４８５】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.52 (s, 1H) 8.37 (d, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.60 (ddd, 1H) 7.37 (s, 1H) 5.79 (t, 1H) 3.79-3.92 (m, 8H) 3.40 (s, 3H)。
LCMS: 416 [M+H]+。
【０４８６】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４８７】
カラム寸法：５ｘ５０ｃｍ，２０μ
移動相：８０：２０：０．１  ヘキサン：（１：１）メタノール／エタノール：ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：１２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２４０ｎｍ
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムで確認した。
【０４８８】
カラム寸法：２．５ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：８０：２０：０．１  ヘキサン：（１：１）メタノール／エタノール：ジエチルアミン
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２４０ｎｍ
実施例１３（ａ）−第一流出化合物
Ｎ６−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１．２７分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４８９】
LCMS: 416 [M+H]+。
実施例１３（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ６−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシエチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、２．０６分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４９０】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.52 (brs, 1H) 8.38 (d, 1H) 7.90 (s, 1H) 7.60 (ddd, 1H) 7.37 (br.s, 1H) 5.84 (t, 1H) 3.76-3.92 (m, 8H) 3.37 (s, 3H)。
LCMS: 416 [M+H]+。
【０４９１】
実施例１４
Ｎ６−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０４９２】
【化９５】
2012504157.tif 000103
【０４９３】
実施例１２の合成についての記載に類似した手順を使用して、６−クロロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２２，３００ｍｇ，１．１４ミリモル）と１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体３５，１８０ｍｇ，１．１４ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー，ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５→４５％）による精製の後で、表題生成物（１５０ｍｇ）をラセミ混合物として固形物の形態で得た。
【０４９４】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (s, 1H) 8.34 (d, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.59 (ddd, 1H) 7.35 (s, 1H) 5.60 (q, 1H) 3.95 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 1.60 (d, 3H)。
LCMS: 386 [M+H]+。
【０４９５】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０４９６】
カラム寸法：５ｘ５０ｃｍ，２０μ
移動相：８０：２０：０．１  ヘキサン：（１：１）メタノール／エタノール：ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：１２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２４０ｎｍ
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムで確認した。
【０４９７】
カラム寸法：２．５ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：８０：２０：０．１  ヘキサン：（１：１）メタノール／エタノール：ジエチルアミン
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２４０ｎｍ
実施例１４（ａ）−第一流出化合物
Ｎ６−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１．６０分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４９８】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (s, 1H) 8.34 (d, 1H) 7.52-7.63 (m, 2H) 7.46 (s, 1H) 5.63 (q, 1H) 3.79 (s, 6H) 1.57(d, 3H)。LCMS: 386 [M+H]+。
実施例１４（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ６−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−１−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、２．２９分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０４９９】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (s, 1H) 8.21 (s, 1H) 7.41-7.51 (m, 2H) 7.34 (s, 1H) 5.53 (q, 1H) 3.67 (s, 6H) 1.47(d, 3H)。LCMS: 386 [M+H]+。
実施例１５
２−（６−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール・トリフルオロ酢酸塩
【０５００】
【化９６】
2012504157.tif 000104
【０５０１】
２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エタノール（中間体２５，３３７ｍｇ，１ミリモル）及び（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，１７８ｍｇ，１．００ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液へＴＥＡ（０．１３９ｍＬ，１．００ミリモル）を加えた。この反応混合物を１６０℃で一晩加熱した。揮発物質の減圧下での蒸発に続く、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）０→５５％）による精製によって、表題生成物（２５．１ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５０２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.68-8.75 (m, 2H) 8.46 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.37 (s, 1H) 5.39 (q, 1H) 3.26 (t, 2H) 3.96 (s, 3H) 3.86(t, 2H) 1.65(d, 3H)。
LCMS: 399 [M+H]+。
【０５０３】
実施例１６
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５０４】
【化９７】
2012504157.tif 000105
【０５０５】
実施例１２の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体２３，２６０ｍｇ，１．００ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，１７７ｍｇ，１．００ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、水中０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ  ５→４５％）による精製の後で、表題生成物（１００ｍｇ）をエナンチオマーの固体混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５０６】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (s, 2H) 8.60-8.68 (m, 1H) 8.51 (dd, 1H) 7.83 (bs, 1H) 7.46 (s, 1H) 7.16 (dd, 1H) 5.54 (q, 1H) 3.79 (bs, 3H) 1.66 (d, 3H)。
LCMS: 366 [M+H]+。
【０５０７】
実施例１７
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５０８】
【化９８】
2012504157.tif 000106
【０５０９】
２−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８，４２８ｍｇ，１．１７ミリモル）及び（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，２０８ｍｇ，１．１７ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液へＴＥＡ（０．４０９ｍＬ，２．９３ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を１３５℃で一晩加熱した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー）によって精製して、所望の画分の蒸発によって、Ｂｏｃ保護化中間体を得た。この材料をメタノールで希釈して、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応物をそのまま一晩撹拌してすぐに、揮発物質の減圧下での蒸発によって、表題生成物（２６０ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５１０】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71-8.86 (m, 3H) 7.65 (s, 1H) 5.31 (q, 1H) 4.25(t, 2H) 4.02 (s, 3H) 3.56-3.70 (m, 2H) 3.14 (t, 2H) 1.66 (d, 3H)。
LCMS: 370 [M+H]+。
【０５１１】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０５１２】
カラム寸法：５ｘ５０ｃｍ，２０μ
移動相：５０：５０：０．１  メタノール：エタノール：ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：１２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２５４ｎｍ
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムで確認した。
【０５１３】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：５０：５０：０．１  メタノール：エタノール：ジエチルアミン
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２５４ｎｍ
実施例１７（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、５．８３分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５１４】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H) 7.41 (bs, 2H) 5.31 (q, 1H) 3.99 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 3.33-3.45 (m, 2H) 2.79(t, 2H) 1.59 (d, 3H)。
LCMS: 370 [M+H]+。
【０５１５】
実施例１７（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、１７．４８分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５１６】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2H) 7.38 (m, 2H) 5.31 (q, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.72 (m, 2H) 3.07-3.13 (m, 2H) 2.62 (t, 2H) 1.58 (d, 3H)。
LCMS: 370 [M+H]+。
【０５１７】
実施例１８
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・ＨＣｌ塩
【０５１８】
【化９９】
2012504157.tif 000107
【０５１９】
２−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２９，４６７ｍｇ，１．３３ミリモル）及び（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，２３６ｍｇ，１．３３ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液へＴＥＡ（０．４６４ｍＬ，３．３３ミリモル）を加えた。得られる反応混合物を１３５℃で一晩加熱した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー）によって精製して、所望の画分の蒸発によって、Ｂｏｃ保護化中間体を得た。この材料をメタノールで希釈して、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応物をそのまま一晩撹拌してすぐに、揮発物質の減圧下での蒸発によって、表題生成物（１６８ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５２０】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.85 (br. s, 1H) 8.75 (s, 2H) 7.62(s, 1H) 5.34 (q, 1H) 4.56 (s, 4H) 4.02 (s, 3H) 1.66 (d, 3H)。LCMS: 356 [M+H]+。
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０５２１】
カラム寸法：５ｘ５０ｃｍ，２０μ
移動相：５０：５０：０．１  メタノール：エタノール：ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：１２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２５４ｎｍ
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラムで確認した。
【０５２２】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：５０：５０：０．１  メタノール：エタノール：ジエチルアミン
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２５４ｎｍ
実施例１８（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、５．８３分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５２３】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.85 (br. s, 1H) 8.71 (s, 2H) 7.43 (s, 1H) 5.34 (q, 1H) 4.32 (s, 2H) 4.21 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 1.60 (d, 3H)。LCMS: 356 [M+H]+。
実施例１８（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、１７．４８分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５２４】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.85 (br. s, 1H) 8.71 (s, 2H) 7.42 (s, 1H) 5.34 (q, 1H) 4.26 (s, 4H) 4.16 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 1.60(d, 3H)。LCMS: 356 [M+H]+。
実施例１９
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５２５】
【化１００】
2012504157.tif 000108
【０５２６】
ＤＭＦ（１５１８μｌ）中の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンオキシム（７５ｍｇ，０．３６ミリモル）及びＮ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン（中間体３７，１００ｍｇ，０．３０ミリモル）を１１０℃まで加熱した。この反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈して、水で洗浄した。減圧下での濃縮後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、５％→５５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製した。画分の減圧下での濃縮によって、表題生成物（６．４９ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５２７】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.72 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.36 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.64 (d, 3H)。LCMS: 422 [M+H]+。
実施例２０
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５２８】
【化１０１】
2012504157.tif 000109
【０５２９】
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例２１，１７０ｍｇ，０．３３ミリモル）及び水酸化ナトリウム水溶液（９７８μｌ，１．９６ミリモル）の１，４−ジオキサン（６５２μｌ）溶液を１２０℃で８０分間加熱した。この反応混合物を水で希釈して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層の濃縮に逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、５％→５０％  ＭｅＣＮ／０．１％  ＴＦＡ含有水）による精製を続けて、表題生成物（９ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５３０】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.67 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.37 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.58 (d, 3H)。
LCMS: 368 [M+H]+。
【０５３１】
実施例２１
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５３２】
【化１０２】
2012504157.tif 000110
【０５３３】
ｎ−ＢｕＯＨ（２２８４μｌ）中の（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，１０２２ｍｇ，５．７６ミリモル）及び２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４１，６００ｍｇ，１．４４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２５１４μｌ，１４．３９ミリモル）をマイクロ波照射下に１６０℃で５時間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈して、水で洗浄した。有機抽出物を減圧下に濃縮して残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、５％→８０％  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  ０．１％酢酸アンモニウム）によって精製して、表題生成物（１７０ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５３４】
LCMS: 522 [M+H]+。
実施例２２
７−（２−フルオロエチル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５３５】
【化１０３】
2012504157.tif 000111
【０５３６】
１，４−ジオキサン（７６８５μｌ）中の（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，５４６ｍｇ，３．０７ミリモル）、２−クロロ−７−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体４３，４５３ｍｇ，１．５４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４．５ｍｇ，０．１５ミリモル）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジｔ−ブチルホスフィン］（１３４ｍｇ，０．２５ミリモル）、及びＣＳ２ＣＯ３（３５０６ｍｇ，１０．７６ミリモル）の混合物を、マイクロ波反応機において十分撹拌しながら、１５０℃で２５分間加熱した。この反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で希釈して、有機層を水で洗浄した。有機層の減圧下での濃縮によって残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、５％→４５％  ＭｅＣＮ／０．１  ＴＦＡ  Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題生成物（２１１ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５３７】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.38 (d, J=3.58 Hz, 1H), 5.37 (q, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.43-4.59 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.14-4.27 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.60 (d, 3H)。
【０５３８】
LCMS: 400 [M+H]+。
カラム及び溶媒の条件
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０５３９】
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：６５％：３５％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：６０
検出（ｎｍ）：２５４
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤで確認した。
【０５４０】
カラム寸法：４．６ｘ１００ｍｍ，５μ
移動相：７０％：３０％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速：１．０ｍｌ／分
検出：２５４ｎｍ
実施例２２（ａ）−第一流出化合物
７−（２−フルオロエチル）−Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、２．０５分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５４１】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.76 (d, J=3.58 Hz, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.37 (q, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.43-4.59 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.14-4.27 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.60 (d, 3H)。
【０５４２】
LCMS: 400 [M+H]+。
実施例２２（ｂ）−第二流出化合物
７−（２−フルオロエチル）−Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、２．６２分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５４３】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.37 (q, 1H), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.43-4.59 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.14-4.27 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.60 (d, 3H)。LCMS: 400 [M+H]+。
【０５４４】
実施例２３
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５４５】
【化１０４】
2012504157.tif 000112
【０５４６】
実施例２２の合成についての記載に類似した手順を使用して、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，３０３ｍｇ，１．７１ミリモル）と２−クロロ−７−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩（中間体４５，３００ｍｇ，１．１４ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→４５％）による精製の後で、表題生成物（２１１ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５４７】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.30 (q, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)。
LCMS: 368 [M+H]+。
【０５４８】
カラム及び溶媒の条件
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０５４９】
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：６５％：３５％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：６０
検出（ｎｍ）：２５４
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤで確認した。
【０５５０】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：６０％：４０％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速：２．５ｍｌ／分
検出：２５４ｎｍ
実施例２３（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、４．３３分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５５１】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.30 (q, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)。
LCMS: 368 [M+H]+。
【０５５２】
実施例２３（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メチル−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、５．７７分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５５３】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.30 (q, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.50 (d, 3H)。
LCMS: 368 [M+H]+。
【０５５４】
実施例２４
７−シクロプロピル−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５５５】
【化１０５】
2012504157.tif 000113
【０５５６】
実施例２２の合成についての記載に類似した手順を使用して、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，２５２ｍｇ，１．４２ミリモル）と２−クロロ−７−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩（中間体４７，２０５ｍｇ，０．７１ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→４５％）による精製の後で、表題生成物（４０ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５５７】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.27-5.52 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 1H), 1.62 (d, 3H), 0.74-1.07 (m, 4H)。
【０５５８】
LCMS 394 [M+H]+。
カラム及び溶媒の条件
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０５５９】
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：７５％：２５％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：６０
検出（ｎｍ）：２５４
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤで確認した。
【０５６０】
カラム寸法：４．６ｘ１００ｍｍ，５μ
移動相：８０％：２０％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速：５．０ｍｌ／分
検出：２５４ｎｍ
実施例２４（ａ）−第一流出化合物
７−シクロプロピル−Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、３．４４分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５６１】
LCMS: 394 [M+H]+。
完全な特性決定に十分な材料を単離しなかった。
実施例２４（ｂ）−第二流出化合物
７−シクロプロピル−Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、４．１０分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５６２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.27-5.52 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 1H), 1.62 (d, 3H), 0.74-1.07 (m, 4H)。LCMS: 394 [M+H]+。
【０５６３】
実施例２５
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５６４】
【化１０６】
2012504157.tif 000114
【０５６５】
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例２６，６００ｍｇ，１．１４ミリモル）及びＫＯＨ（１９２５ｍｇ，３４．３２ミリモル）の水（４．００ｍＬ）、メタノール（０．４００ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を５５℃で一晩加熱した。この反応混合物をＨＣｌで酸性化して、引き続き飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水層のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）での抽出に有機層の減圧下での濃縮を続けて残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、５％→６５％  ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題生成物をラセミ混合物として得た。
【０５６６】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (d, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.53-5.67 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)。LCMS: 370 [M+H]+。
【０５６７】
カラム及び溶媒の条件
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０５６８】
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：５５％：４５％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：６０
検出（ｎｍ）：２２０
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤで確認した。
【０５６９】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：５５％：４５％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速：２．５ｍｌ／分
検出：２２０ｎｍ
実施例２５（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、３．８３分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５７０】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (d, J=3.58 Hz, 1H), 6.36 (d, J=3.39 Hz, 1H), 5.53-5.67 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.78 Hz, 3H)。
【０５７１】
実施例２５（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、７．７５分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５７２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.31 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (d, J=3.58 Hz, 1H), 6.36 (d, J=3.39 Hz, 1H), 5.53-5.67 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.78 Hz, 3H)。
【０５７３】
実施例２６
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５７４】
【化１０７】
2012504157.tif 000115
【０５７５】
ｎ−ＢｕＯＨ（２８１０μｌ）中の１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体３５，９９８ｍｇ，４．３２ミリモル）、２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１０，８７０ｍｇ，２．１６ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１５０９μｌ，８．６４ミリモル）の混合物を１８０℃で５時間加熱した。揮発物質を減圧下に濃縮して残渣を得て、ＩＳＣＯ（０％→１００％  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）を利用してこれを精製して、表題生成物（６００ｍｇ，５３％）をラセミ混合物として得た。
【０５７６】
LCMS: 524 [M+H]+。
実施例２７
Ｎ２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０５７７】
【化１０８】
2012504157.tif 000116
【０５７８】
実施例４の合成に使用した反応の副生成物として、エナンチオマーの混合物として表題生成物（５３ｍｇ，１％）を入手した。
1H NMR (300 MHz, MeOD)δ ppm 8.49 (s, 2H), 8.04 (br. s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.30 (q, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.64 (d, 3H)。LCMS: 365 [M+H]+。
【０５７９】
カラム及び溶媒の条件
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラムを使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０５８０】
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：５０％：５０％：０．１％  エタノール：メタノール：ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：２０Ｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤで確認した。
【０５８１】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：６０％：４０％：０．１％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速：５ｍｌ／分
検出：２２０ｎｍ
実施例２７（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１．５７分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５８２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (s, 2H), 8.04 (br. s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (d, J=3.58 Hz, 1H), 6.61 (d, J=0.75 Hz, 1H), 5.30 (q, J=7.16 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.97 Hz, 3H)。LCMS: 365 [M+H]+。
【０５８３】
実施例２７（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、３．５１分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０５８４】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (s, 2H), 8.04 (br. s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (d, J=3.58 Hz, 1H), 6.61 (d, J=0.75 Hz, 1H), 5.30 (q, J=7.16 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.97 Hz, 3H)。LCMS: 365 [M+H]+。
【０５８５】
実施例２８
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５８６】
【化１０９】
2012504157.tif 000117
【０５８７】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン（中間体４９，３５０ｍｇ，１．２１ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，４２８ｍｇ，２．４２ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→５５％）による精製の後で、表題生成物（３９０ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５８８】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.77 (s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 5.37-5.59 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.74 (d, 3H)。
LCMS: 395 [M+H]+。
【０５８９】
実施例２９
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５９０】
【化１１０】
2012504157.tif 000118
【０５９１】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン（中間体４９，３５０ｍｇ，１．２１ミリモル）と１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体３５，５５８ｍｇ，２．４２ミリモル）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、水中０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ  ５％→５５％）による精製の後で、表題生成物（３１ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【０５９２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (d, 1H), 7.50-7.72 (m, 4H), 7.30-7.47 (m, 2H), 5.57-5.76 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.61 (d, 3H)。
LCMS: 411 [M+H]+。
【０５９３】
実施例３０
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５９４】
【化１１１】
2012504157.tif 000119
【０５９５】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−７−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン（中間体５２，３８３ｍｇ，１．３２ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，４６８ｍｇ，２．６４ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １００ｘ１９ｍｍ，粒径５μ；移動相：水中０．１％  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＣＮ；勾配：１０分で１０〜６０％アセトニトリル（３分洗浄））を利用する精製の後で、表題生成物（１６０ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０５９６】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.85-8.00 (m, 1H), 7.59 (br. s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.80 (dq, 2H), 5.48 (q, J=6.97 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.64 (d, 3H)。LCMS: 394 [M+H]+。
【０５９７】
カラム及び溶媒の条件
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム）を使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
【０５９８】
カラム寸法：２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン（６５％：３５％：０．４％）
流速（ｍｌ／分）：６０
検出（ｎｍ）：２５４
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤで確認した。
【０５９９】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：６０％：４４％：０．４％  二酸化炭素：メタノール：ジメチルエチルアミン
流速：２．５ｍｌ／分
検出：２５４ｎｍ
実施例３０（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、４．４６分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６００】
LCMS: 394 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.85-8.00 (m, 1H), 7.59 (br. s, 1H), 7.44 (d, J=1.32 Hz, 1H), 6.80 (dq, J=4.83, 2.47 Hz, 2H), 5.48 (q, J=6.97 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.97 Hz, 3H)。
【０６０１】
実施例３０（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−７−メトキシ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、５．３８分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６０２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (s, 2H), 7.85-8.00 (m, 1H), 7.59 (br. s, 1H), 7.44 (d, J=1.32 Hz, 1H), 6.80 (dq, J=4.83, 2.47 Hz, 2H), 5.48 (q, J=6.97 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.97 Hz, 3H)。
【０６０３】
実施例３１
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６０４】
【化１１２】
2012504157.tif 000120
【０６０５】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体３５，３０５ｍｇ，１．５７ミリモル）と２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５５，３６４ｍｇ，１．３１ミリモル）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、水中０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ  ５％→５０％）による精製の後で、表題生成物（２１７ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【０６０６】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (d, J=2.83 Hz, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.05 (br. s, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.61 (br. s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 5.85 (br. s, 1H), 3.77 (br. s, 3H), 1.64 (d, J=3.96 Hz, 3H)。
【０６０７】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣを使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
カラム寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相Ａ：ヘキサン７０％
移動相Ｂ：ヘキサン  １：１  メタノール：エタノール  ３０％
添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速：２０（ｍｌ／分）
検出：２５４ｎｍ
精製後の純度確認
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣを使用するキラルＨＰＬＣで試料純度を確認した。
【０６０８】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：ヘキサン／１：１  メタノール：エタノール＝１：１，添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速：１ｍｌ／分
実施例３１（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１４．３１分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６０９】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.48 (d, J=6.78 Hz, 3H) 3.55 (br. s, 3H) 5.52-5.78 (m, 1H) 7.09-7.42 (m, 1H) 7.47 (ddd, J=9.89, 8.57, 2.26 Hz, 2H) 8.10-8.40 (m, 2H) 8.50 (d, J=2.07 Hz, 1H)。LCMS: 400.9 M+H]+。
【０６１０】
実施例３１（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−６−フルオロ−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、１７．９４分の保持時間、９８％を有した。
【０６１１】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.48 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.54 (br. s, 3H) 5.46-5.84 (m, 1H) 7.10-7.38 (m, 1H) 7.38-7.67 (m, 2H) 8.17-8.39 (m, 2H) 8.49 (br. s, 1H)。LCMS: 400.9 M+H]+。
【０６１２】
実施例３２
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６１３】
【化１１３】
2012504157.tif 000121
【０６１４】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，４５４ｍｇ，２．５６ミリモル）と２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５９，７００ｍｇ，２．１３ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、水中０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ  ５％→４５％）による精製の後で、表題生成物（１０１ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０６１５】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.63 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.83 (s, 3H) 5.44 (q, J=7.03 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.70 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.68 (s, 2H) 8.80 (d, J=8.10 Hz, 1H)。LCMS: 434.2 [M+H]+。
【０６１６】
実施例３３
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６１７】
【化１１４】
2012504157.tif 000122
【０６１８】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体３５，２０９ｍｇ，０．９１ミリモル）と２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５９，２５０ｍｇ，０．７６ミリモル）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→４５％）による精製の後で、表題生成物（１０１ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【０６１９】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.58 (d, J=6.78 Hz, 3H) 3.81 (s, 3H) 5.63 (q, J=7.03 Hz, 1H) 7.42-7.64 (m, 2H) 7.70 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.91 (br. s, 1H) 8.30 (d, J=2.26 Hz, 1H) 8.80 (d, J=8.10 Hz, 1H)。LCMS: 451.0[M+H]+。
【０６２０】
実施例３４
２−｛［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール塩酸塩
【０６２１】
【化１１５】
2012504157.tif 000123
【０６２２】
酢酸（５ｍＬ，８３．２６ミリモル）及び水（１ｍＬ，５５．５１ミリモル）の５：１（ｖ／ｖ）混合物へ７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（実施例４２，２００ｍｇ，０．５０ミリモル）を加えた。この黄色の溶液を１００℃で２４時間撹拌した。揮発物質の減圧下での蒸発によって残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸  ５％→２０％）によって精製して、黄色の固形物を得た。このギ酸塩を５ｍｌ  ＭｅＯＨに溶かして、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を後に加えることによって、それをＨＣｌ塩（表題生成物）へ変換した。揮発物質の減圧下での蒸発によって、表題生成物（３５．０ｍｇ）を白色の固形物の形態でエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０６２３】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.94 (br. s, 3H) 5.29 (q, J=6.72 Hz, 1H) 6.36-6.72 (m, 1H) 7.57 (s, 1H) 8.28 (br. s, 1H) 8.54-8.71 (m, 2H) 8.83 (br. s, 1H)。LCMS: 382.1 [M+H]+。
【０６２４】
実施例３５
２−｛［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール塩酸塩
【０６２５】
【化１１６】
2012504157.tif 000124
【０６２６】
実施例３４の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−クロロ−Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（実施例４４，５５ｍｇ，０．１３ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％ギ酸  ５％→２５％）による精製によって、対応するギ酸塩（１０１ｍｇ）を得た。このギ酸塩のＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ）での処理によって、表題生成物（１２．５０ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【０６２７】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.51 (d, J=6.22 Hz, 3H) 3.96 (br. s, 3H) 5.31-5.70 (m, 1H) 6.38-6.75 (m, 1H) 7.40-7.69 (m, 2H) 8.29 (d, J=1.51 Hz, 1H) 8.39 (d, J=8.85 Hz, 1H) 8.91 (br. s, 1H)。LCMS: 399.1 [M+H]+。
【０６２８】
実施例３６
Ｎ７−シクロプロピル−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６２９】
【化１１７】
2012504157.tif 000125
【０６３０】
ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（実施例４２，１４５ｍｇ，０．３６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２５３ｍＬ，１．４５ミリモル）の混合物へシクロプロパンアミン（０．１０２ｍＬ，１．４５ミリモル）を加えた。この混合物を１４０℃で一晩加熱した。揮発物質の減圧下での蒸発によって残渣を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→３５％）による精製によって、表題生成物をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０６３１】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.35-0.61 (m, 2H) 0.78 (d, 2H) 1.19-1.38 (m, 1H) 1.58 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.72 (s, 3H) 5.35 (q, 1H) 6.51 (d, J=12.81 Hz, 1H) 7.29 (br. s, 1H) 7.40 (s, 1H) 8.13 (d, 1H) 8.66 (s, 2H)。LCMS: 421.3 [M+H]+。
【０６３２】
実施例３７
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６３３】
【化１１８】
2012504157.tif 000126
【０６３４】
実施例３６の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（実施例４２，１２０ｍｇ，０．３ミリモル）とモルホリン（０．１０５ｍＬ，１．２０ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→３５％）による精製の後で、表題生成物（６５．０ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０６３５】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.58 (d, J=6.59 Hz, 3H) 3.63-3.77 (m, 8H) 3.81 (s, 3H) 5.34 (q, J=7.10 Hz, 1H) 6.88 (br. s, 1H) 7.42 (br. s, 1H) 7.93 (br. s, 1H) 8.24 (br. s, 1H) 8.48-8.83 (m, 2H)。LCMS: 451.0 [M+H]+。
【０６３６】
実施例３８
６−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６３７】
【化１１９】
2012504157.tif 000127
【０６３８】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５５，９０ｍｇ，０．３２ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→３０％）による精製の後で、表題生成物（１３９ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０６３９】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣを使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
カラム寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ２０ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相Ａ：ヘキサン７０％
移動相Ｂ：ヘキサン  １：１  メタノール：エタノール  ３０％
添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０
精製後の純度確認
試料純度をＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラムでのキラルＨＰＬＣによって確認した。
【０６４０】
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速：１ｍｌ／分
実施例３８（ａ）−第一流出化合物
６−フルオロ−Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１６．０２分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６４１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.65 (s, 3H) 5.17-5.50 (m, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.59 (d, J=8.10 Hz, 1H) 8.55 (br. s, 1H) 8.70 (d, J=9.04 Hz, 1H) 8.79 (s, 2H) 10.26 (br. s, 1H)。LCMS: 394.1 [M+H]+。
【０６４２】
実施例３８（ｂ）−第二流出化合物
６−フルオロ−Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、１９．８８分の保持時間、９７．４％  ｅｅを有した。
【０６４３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.65 (s, 3H) 5.23-5.43 (m, 1H) 7.41 (s, 1H) 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1H) 8.55 (br. s, 1H) 8.70 (d, J=7.35 Hz, 1H) 8.78 (s, 2H) 10.25 (s, 1H)。LCMS: 394.9 [M+H]+。
【０６４４】
実施例３９
Ｎ２，Ｎ７−ビス［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７−トリアミン
【０６４５】
【化１２０】
2012504157.tif 000128
【０６４６】
７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（実施例４２）の製造について報告した反応条件により、表題生成物（１０５ｍｇ）を副生成物として、エナンチオマーの混合物の一部として得た。
【０６４７】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.53 (d, J=6.97 Hz, 6H) 3.82 (s, 3H) 5.15-5.50 (m, 2H) 6.66 (d, 1H) 7.40 (br. s, 1H) 7.89-8.18 (m, 2H) 8.53-8.72 (m, 4H)。
LCMS: 505.1 [M+H]+。
【０６４８】
実施例４０
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６４９】
【化１２１】
2012504157.tif 000129
【０６５０】
実施例３６の合成についての記載に類似した手順を使用して、７−クロロ−Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（実施例４４，２３７ｍｇ，０．５７ミリモル）とモルホリン（０．１９８ｍＬ，２．２７ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→３５％）による精製の後で、表題生成物（２０１ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【０６５１】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣを使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
カラム寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ２０ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相Ａ：ヘキサン７０％
移動相Ｂ：ヘキサン  １：１  メタノール：エタノール  ３０％
添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速：２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２５４
精製後の純度確認
試料純度をキラルＨＰＬＣによって確認した。
【０６５２】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速：１ｍｌ／分
実施例４０（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、１１．４２分の保持時間、＞９５．５％  ｅ．ｅ．を有した。
【０６５３】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.46 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.65 (d, J=6.78 Hz, 11H) 5.45-5.80 (m, 1H) 6.59 (d, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.45 (ddd, 2H) 8.05 (d, 1H) 8.23 (d, 1H)。LCMS: 468.2 [M+H]+。
【０６５４】
実施例４０（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、１５分の保持時間、９８％  ｅ．ｅ．を有した。
【０６５５】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.45 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.53-3.76 (m, 11H) 5.40-5.80 (m, 1H) 6.57 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.30 (s, 1H) 7.44 (ddd, J=9.94, 8.62, 2.35 Hz, 2H) 8.04 (d, J=9.04 Hz, 1H) 8.23 (d, J=2.26 Hz, 1H)。LCMS: 468.2 [M+H]+。
【０６５６】
実施例４１
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６５７】
【化１２２】
2012504157.tif 000130
【０６５８】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体６７，４０４ｍｇ，１．５５ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→４０％）による精製の後で、表題生成物（２０９ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０６５９】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣを使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
カラム寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ２０ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０
精製後の純度確認
試料純度をキラルＨＰＬＣによって確認した。
【０６６０】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速：１ｍｌ／分
実施例４１（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、７．４８分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６６１】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.58 (br. s, 3H) 5.61 (q, J=6.78 Hz, 1H) 7.06-7.41 (m, 1H) 7.41-7.62 (m, 2H) 7.82 (d, 1H) 8.07 (dd, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.55 (d, 1H)。LCMS: 367.0 [M+H]+。
【０６６２】
実施例４１（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、１１．３６分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６６３】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.60 (br. s, 3H) 5.61 (q, J=6.91 Hz, 1H) 7.27 (br. s, 1H) 7.43-7.63 (m, 2H) 7.83 (d, 1H) 8.08 (d, 1H) 8.27 (d, 1H) 8.57 (s, 1H)。LCMS: 367.0 [M+H]+。
【０６６４】
実施例４２
７−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６６５】
【化１２３】
2012504157.tif 000131
【０６６６】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、２，７−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体６３，３８５ｍｇ，１．３０ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，３２３ｍｇ，１．３０ミリモル）を反応させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→３５％）による精製によって、表題生成物（１８１ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０６６７】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.62 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.82 (s, 3H) 5.40 (q, J=6.91 Hz, 1H) 7.39 (d, 1H) 7.45-7.59 (m, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.57 (d, 1H) 8.67 (s, 2H)。LCMS: 399.9 [M+H]+。
【０６６８】
実施例４３
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０６６９】
【化１２４】
2012504157.tif 000132
【０６７０】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体６７，１０２ｍｇ，０．３９ミリモル）と１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体３５，７４．３ｍｇ，０．４７ミリモル）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％酢酸アンモニウム  ５％→５５％）による精製の後で、表題生成物（１０５ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【０６７１】
カラム及び溶媒の条件
キラルＨＰＬＣを使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
カラム寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ２０ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速（ｍｌ／分）：２０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０
精製後の純度確認
試料純度をキラルＨＰＬＣによって確認した。
【０６７２】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ
カラム寸法：４．６ｘ２５０ｍｍ，１０μ
移動相：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．１％ジエチルアミン
流速：１ｍｌ／分
実施例４３（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、６．４分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６７３】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.50 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.58 (br. s, 3H) 5.61 (q, J=6.78 Hz, 1H) 7.06-7.41 (m, 1H) 7.41-7.62 (m, 2H) 7.82 (d, J=4.33 Hz, 1H) 8.07 (dd, J=5.46, 3.20 Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.55 (d, J=1.70 Hz, 1H)。
【０６７４】
LCMS: 383.1 [M+H]+。
実施例４３（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、９．７３分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６７５】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.51 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.60 (br. s, 3H) 5.61 (q, J=6.91 Hz, 1H) 7.27 (br. s, 1H) 7.43-7.63 (m, 2H) 7.83 (d, J=5.46 Hz, 1H) 8.08 (d, J=5.65 Hz, 1H) 8.27 (d, J=2.26 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H)。LCMS: 383.1 [M+H]+。
【０６７６】
実施例４４
７−クロロ−Ｎ２−［１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６７７】
【化１２５】
2012504157.tif 000133
【０６７８】
実施例２６の合成についての記載に類似した手順を使用して、２，７−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体６３，４００ｍｇ，１．３６ミリモル）と１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体３５）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→５０％）による精製の後で、表題生成物（２０９ｍｇ）をラセミ混合物として得た。
【０６７９】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.56 (d, J=6.97 Hz, 3H) 3.79 (s, 3H) 5.61 (q, J=6.47 Hz, 1H) 7.25-7.65 (m, 3H) 7.75 (br. s, 1H) 8.29 (d, 1H) 8.58 (d, 1H)。
LCMS: 417.0 [M+H]+。
【０６８０】
実施例４５
Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０６８１】
【化１２６】
2012504157.tif 000134
【０６８２】
ｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン（中間体６８，４６０ｍｇ，１．７７ミリモル）及び（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，３７８ｍｇ，２．１３ミリモル）。この混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で６時間加熱した。この混合物を室温で冷やして、揮発物質を真空で蒸発させて残渣を得た。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）クロマトグラフィー、ＭｅＣＮ／水中０．１％  ＴＦＡ  ５％→５０％）による精製によって、表題生成物をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０６８３】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.66 (s, 2H), 8.21 (d, J=8.10 Hz, 2H), 8.00 (br. s, 1H), 7.79 (td, J=7.82, 1.32 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 5.38 (q, J=6.40 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.78 Hz, 3H)。LCMS: 383 [M+H]+。
【０６８４】
カラム及び溶媒の条件
キラルＳＦＣを使用して、Ｒ及びＳエナンチオマーを分離させた。
カラム寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ  ２１ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相Ａ：二酸化炭素７５％
移動相Ｂ：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．４％ジエチルアミン２５％
流速（ｍｌ／分）：６０ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２５４
温度（℃）：４０
出口圧力（バール）：１００
精製後の純度確認
試料純度をＳＦＣによって確認した。
【０６８５】
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ
カラム寸法：４．６ｘ１００ｍｍ，５μ
移動相Ａ：二酸化炭素８０％
移動相Ｂ：１：１  メタノール：エタノール、添加剤：０．４％ジエチルアミン２０％
流速（ｍｌ／分）：５ｍｌ／分
検出（ｎｍ）：２２０
温度（℃）：３５
出口圧力（バール）：１２０
実施例４５（ａ）−第一流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ａ）
第一流出化合物は、２．６９分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６８６】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 5.38 (q, J=6.97 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.97 Hz, 3H)。LCMS: 383 [M+H]+。
【０６８７】
実施例４５（ｂ）−第二流出化合物
Ｎ２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）キナゾリン−２，４−ジアミン、エナンチオマー（Ｂ）
第二流出化合物は、３．８６分の保持時間、＞９８％  ｅｅを有した。
【０６８８】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J=1.13 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.91 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.37 (q, J=6.97 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.97 Hz, 3H)。LCMS: 383 [M+H]+。
【０６８９】
実施例４６
Ｎ６−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル］−Ｎ４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
【０６９０】
【化１２７】
2012504157.tif 000135
【０６９１】
６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体６９，１５８ｍｇ，０．４７ミリモル）と（１Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（中間体６，８４ｍｇ，０．４７ミリモル）をブタン−１−オール（２．５ｍＬ）に溶かして、トリエチルアミン（０．１６５ｍＬ，１．１８ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物をマイクロ波照射下に１６０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、利用した条件の下で保護基が切断されることを示した。揮発物質を減圧下に蒸発させて残渣を精製して、表題生成物（１４．２ｍｇ）をエナンチオマーの混合物の一部として得て、表題のエナンチオマーは、この混合物において、対応するＲエナンチオマーの量以上の量で存在した。
【０６９２】
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.70 (s, 2H), 7.87 (br. s, 1H), 7.55 (br. s, 1H), 7.56 (br. s, 1H), 5.40 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.62 (d, 3H)。LCMS: 355 [M+H]+。
【国際調査報告】
2012504157.tif 000140
2012504157.tif 000141