(57)【要約】  本発明は、18Ｆによる標識に適した、又は18Ｆによってすでに標識された化合物（ベンゾチアゾール）、このような化合物を製造するための方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、及び画像診断用のこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。
2012511526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012511526.tif 000311
｛式中、
Ａは、１−（Ｎ−Ｒ9）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ9）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、ＡはＲ5及びＲ6で置換され；
Ｒ1及びＲ2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｒ7）Ｏ−、Ｌ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル及びＬ−（Ｃ1−Ｃ5）スルファニルを含む群から選択され；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを含む群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｌ−（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、Ｌ−（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｒ7）Ｏ−、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（Ｃ1−Ｃ5）アルキル）、−Ｎ（Ｒ8）（Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル）、−Ｎ（Ｌ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｎ（Ｒ8）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2を含む群から選択され；
Ｌは、Ｒ10、Ｒ3、Ｆ、［19Ｆ］フルオロ及び［18Ｆ］フルオロを含む群から選択され；
Ｒ3は、脱離基であり；
Ｒ10は、Ｒ20及びＲ30を含む群から選択され；
Ｒ20は、ヨード、−Ｓｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）3、−Ｂ（ＯＲ60）（ＯＲ61）及び−ＮＭｅ2を含む群から選択され；
Ｒ30は、ヒドロキシであり；
Ｒ7は、水素及びＲ17を含む群から選択され；
Ｒ8は、水素及びＲ18を含む群から選択され；
ここで、ｎは、２〜６の整数である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式Ｉで表される化合物は正確に１つのＬを含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、フェニル及びピリド−２−イルを含む群から選択され、一方、ＡはＲ5及びＲ6で置換され；
Ｒ1及びＲ2が、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、Ｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ4は、水素及びメチルを含む群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｎ（Ｒ8）（メチル）及び−Ｎ（メチル）2を含む群から選択され；
Ｌは、［18Ｆ］フルオロ、［19Ｆ］フルオロ、又は脱離基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】
2012511526.tif 000312
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化３】
2012511526.tif 000313
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化４】
2012511526.tif 000314
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化５】
2012511526.tif 000315
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化６】
2012511526.tif 000316
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化７】
2012511526.tif 000317
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【化８】
2012511526.tif 000318
【化９】
2012511526.tif 000319
【化１０】
2012511526.tif 000320
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【化１１】
2012511526.tif 000321
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【化１２】
2012511526.tif 000322
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【化１３】
2012511526.tif 000323
【化１４】
2012511526.tif 000324
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム・ブロミド
【化１５】
2012511526.tif 000325
【化１６】
2012511526.tif 000326
【化１７】
2012511526.tif 000327
を有する化合物からなる群から選択され、ここで、Ｘ-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化１８】
2012511526.tif 000328
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化１９】
2012511526.tif 000329
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化２０】
2012511526.tif 000330
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２１】
2012511526.tif 000331
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２２】
2012511526.tif 000332
５−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２３】
2012511526.tif 000333
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化２４】
2012511526.tif 000334
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化２５】
2012511526.tif 000335
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２６】
2012511526.tif 000336
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２７】
2012511526.tif 000337
５−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化２８】
2012511526.tif 000338
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化２９】
2012511526.tif 000339
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化３０】
2012511526.tif 000340
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３１】
2012511526.tif 000341
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３２】
2012511526.tif 000342
５−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３３】
2012511526.tif 000343
３−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化３４】
2012511526.tif 000344
６−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３５】
2012511526.tif 000345
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３６】
2012511526.tif 000346
５−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３７】
2012511526.tif 000347
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化３８】
2012511526.tif 000348
６−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化３９】
2012511526.tif 000349
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４０】
2012511526.tif 000350
５−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４１】
2012511526.tif 000351
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化４２】
2012511526.tif 000352
６−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４３】
2012511526.tif 000353
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2012511526.tif 000354
５−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
を有する化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化４５】
2012511526.tif 000355
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【化４６】
2012511526.tif 000356
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2012511526.tif 000357
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
画像診断用の化合物としての請求項１、２、４又は５に記載の放射線標識され、ハロゲン化された化合物。
【請求項７】
前記放射線標識が［Ｆ−１８］である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される疾患の画像診断用化合物としての請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
適切な前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、請求項１、２、４又は５に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
【請求項１０】
請求項３に記載の反応性前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、請求項４又は５に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
【請求項１１】
請求項１、２、４又は５に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される、哺乳動物における疾患を診断する方法。
【請求項１２】
前記化合物が、請求項４に記載の［18Ｆ］標識された化合物又は請求項５に記載の化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記撮像が、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲ−分光法、及びＭＲ−断層撮影法からなる群から選択される方法を用いて行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療効果がモニターされる、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１、２、４又は５に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、哺乳動物におけるアミロイドプラークを撮像するための方法。
【請求項１６】
式ＶＩ：
【化４８】
2012511526.tif 000358
｛式中、
Ｇは、１−（Ｎ−Ｒ11）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ11）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、ＧはＲ13及びＲ15で置換され；
Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｒ18及びＲ14を含む群から選択され；
Ｒ12は、水素及びＲ14−Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ13は、水素、（Ｒ14）Ｏ−及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）Ｒ14を含む群から選択され；
Ｒ14は、水素であり；
Ｒ15及びＲ55は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ18は、アミン保護基である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式ＩＶで表される化合物は正確に１つのＲ14を含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
【請求項１７】
式Ｉｂ：
【化４９】
2012511526.tif 000359
で表される化合物を製造する方法であって、該方法は、下記：
−式Ｖ：
【化５０】
2012511526.tif 000360
で表される化合物をＦ−フッ素化剤を用いてＦ−フッ素化し、式ＩＶ：
【化５１】
2012511526.tif 000361
で表される化合物を得て、
−式ＩＶで表される化合物を式ＶＩ：
【化５２】
2012511526.tif 000362
で表される化合物で置換し：
−式ＶＩで表される化合物がＲ18又はＲ17を含む場合に脱保護する
工程を含み、
ここで、
Ｒ70は、１−（Ｎ−Ｒ71）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ71）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Ｒ70は、Ｒ73及びＲ75で置換され；
Ｒ71は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、水素、Ｒ18及び（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a）−を含む群から選択され；
Ｒ73は、水素、（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a−）Ｏ−、−Ｎ（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a−）（Ｈ）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a−）を含み群から選択され；
Ｒ75及びＲ76は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ77は、水素及び（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a）−Ｏを含む群から選択され；
ここで、式Ｉｂ中のＬは、［18Ｆ］フルオロ又は［19Ｆ］フルオロであり、ただし、式Ｉｂで表される化合物は正確に１つのＬを含み；
式ＩＶ中のＦは、［18Ｆ］フルオロ又は［19Ｆ］フルオロであり；
ａは、０〜５の整数であり；
Ｂは、脱離基であり；
Ｇは、１−（Ｎ−Ｒ11）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ11）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Ｇは、Ｒ13及びＲ15で置換され；
Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｒ18及びＲ14を含む群から選択され；
Ｒ12は、水素及び（Ｒ14）Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ13は、水素、（Ｒ14）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ18）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｒ14）を含む群から選択され；
Ｒ14は、水素であり；
Ｒ15及びＲ55は、独立してかつ個別に、水素、（Ｒ17）Ｏ−、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ17は、フェノール保護基であり；
Ｒ18は、アミン保護基である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、
ここで、該Ｆ−フッ素化剤は上記で定義される通りであり、Ｆ＝18Ｆ又は19Ｆであり、
ただし、式ＶＩで表される化合物は正確に１つのＲ14を含む化合物、その任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグを製造する方法。
【請求項１８】
式Ｉｃ：
【化５３】
2012511526.tif 000363
で表される化合物を製造する方法であって、該方法は、下記：
−式ＸＶ：
【化５４】
2012511526.tif 000364
で表される化合物をＦ−フッ素化剤を用いてＦ−フッ素化し、式ＸＩＶ：
【化５５】
2012511526.tif 000365
で表される化合物を得て、
−式ＸＩＶで表される該化合物（又は式ＸＩＶで表される該化合物の活性化誘導体（例えば、活性エステル））と式ＸＩＶ：
【化５６】
2012511526.tif 000366
で表される化合物とをカップリングさせる工程を含み、
ここで、式ＸＩＶ及び式Ｉｃ中のＦは、［18Ｆ］フルオロ及び［19Ｆ］フルオロを含む群から選択され；
Ｑは、窒素及びＣ（Ｈ）を含む群から選択され；
Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）、ニトロ、−Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ25）（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ25）（Ｒ26）（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ26）（Ｒ26）（Ｘ-）、クロロ及びブロモを含む群から選択され；
Ｒ89は、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（Ｃ1−Ｃ5）アルキル）、−Ｎ（Ｒ18）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2を含む群から選択され；
Ｒ18は、アミン保護基であり；
Ｒ80及びＲ82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ及び（Ｒ17）Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ17は、フェノール保護基であり；
Ｘ-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択され；
Ｒ25は、アリールであり；並びに
Ｒ26は、ヘテロアリールである方法。
【請求項１９】
請求項１〜５、又は１６に記載の化合物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、18Ｆによる標識に適した、又は18Ｆによってすでに標識された化合物、このような化合物を製造するための方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、及び画像診断用のこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶力、認知力、及び行動の安定性の喪失によって特徴付けられる進行性神経変性障害である。ＡＤは、病理学的には、ベータ−アミロイドペプチド（Ａ−ベータ）の線維沈着で構成される細胞外老人斑、及び過リン酸化タウの対になったらせん状繊維で構成される神経原線維変化によって定義される。Ａ−ベータを構成する３９〜４３個のアミノ酸は、大きなアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）由来である。アミロイド生成経路において、Ａ−ベータペプチドは、ベータ−及びガンマ−セクレターゼによる連続的タンパク質分化によってＡＰＰから開裂される。Ａ−ベータペプチドは、可溶性タンパク質として放出され、正常な加齢脳における脳脊髄液（ＣＳＦ）中に低レベルで検出される。ＡＤの進行中、Ａ−ベータペプチドは凝集し、脳の実質部分及び血管系においてアミロイド沈着を形成し、それは、死体解剖において、組織学的検査中に、拡散性の老人斑及び血管アミロイドとして検出され得る（最近の概説として、Ｂｌｅｎｎｏｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２００６  Ｊｕｌ  ２９；３６８（９５３３）：３８７−４０３参照）。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で大規模な健康及び社会経済的問題となりつつある。この疾患の初期検出と有効治療のための技術及び方法の開発に向けて多大に努力されている。現在、アカデミックな記憶障害の臨床的状況におけるＡＤの診断は、約８５〜９０％の精度である（Ｐｅｔｒｅｌｌａ  ＪＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．２００３  ２２６：３１５−３６）。それは、類似の症状を引き起こす疾患の多様性、注意深い神経科及び精神科検査、並びに神経心理学試験の除外に基づいている。
【０００４】
分子像は、神経学、腫瘍学及び心臓病学の分野における最も慣用的な方法よりも初期に、疾患の進行又は治療有効性を検出する潜在力を有する。光学画像、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴなどの開発されてきたいくつかの有望な分子画像技術のうち、ＰＥＴは、定量的かつ動的データを与えるその高い感度及び能力のため、薬物開発にとって特に関心がある。
【０００５】
例えば、陽電子放出アイソトープには、炭素、要素、窒素、及び酸素が挙げられる。これらのアイソトープは、標的化合物においてそれらの非放射性対応物と置換し、生物学的に機能し、ＰＥＴ画像のための元の分子と化学的に同じであるトレーサーを生じさせ得る。これらのアイソトープのうち、18Ｆは、最も簡便な標識アイソトープであり、それは、診断トレーサーの調製、及び生化学的プロセスの逐次研究を可能にする、１１１分の半減期によるためである。さらに、その低いβ＋エネルギー（６３４ｋｅＶ）もまた有利である。
【０００６】
求核芳香族及び脂肪族化合物の［18Ｆ］−フルオロ−フッ素化反応は、固形腫瘍や脳の疾患などの疾患を標的とし、視覚化するインビボの造影剤として使用される［18Ｆ］−フルオロ標識された放射性医薬品にとって非常に重要である。［18Ｆ］−フルオロ標識された放射性医薬品の使用における非常に重要な技術的目標は、18Ｆアイソトープがたった約１１１分の短い半減期を有するという事実に起因した、放射活性化合物の迅速な調製及び投与である。
【０００７】
例えば、芳香族環にＦ−１８を導入するいくつかの方法は知られている（Ｃｏｅｎｅｎ，Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，（２００６），ｉｎ：Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ），ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ｐｐ．１５−５０）。後者の発見の１つは、［18Ｆ］フッ素によるヨードニウム脱離基の置換である。例えば、ＷＯ２００５０６１４１５（Ａ１）、ＷＯ２００５０９７７１３（Ａ１）、ＷＯ２００７０１０５３４（Ａ２）、ＷＯ２００７０７３２００（Ａ１）及びＷＯ２００７１４１５２９（Ａ１）も比較されたい。
【０００８】
脳の死体解剖の組織学的検査は、なおもこの疾患の唯一の決定的な診断である。つまり、この疾患の１つの病理学的特徴のインビボ検出−脳におけるアミロイド凝集体沈着−は、ＡＤの初期の検出、及びそれと他の形態の認知症との区別に大きな衝撃を与えると考えられている。さらに、開発中の大部分の疾患修正治療薬は、脳のアミロイド蓄積を低下させることを目的としている。このようにして、脳におけるアミロイド蓄積の画像化は、患者の層別化と治療モニタリングにとって本質的なツールを与えることができる（最近の概要については、Ｎｏｒｄｂｅｒｇ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．２００８  Ｍａｒ；３５  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ４６−５０参照）。
【０００９】
さらに、アミロイド沈着はまた、アミドイド症の一因となることが知られ、この場合、アミドイドタンパク質（例えば、タウ）は異なる臓器及び／又は組織に異常に沈着し、疾患を引き起こす。最近の概要については、Ｃｈｉｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６；７５：３３３−６６を参照されたい。
【００１０】
脳におけるアミドイド凝集体を視覚化するための潜在的なリガンドは、アミドイドプラークに対して高い結合親和性を示さなければならず、血液脳関門を横切る必要がある。ＡＤ患者の脳における蓄積に関する、ヒトにおいてすでに調査されたＰＥＴトレーサーは、［Ｆ−１８］ＦＤＤＮＰ（１）（Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ  ｅｔ．ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００２；１０：２４−３５）、［Ｃ−１１］ＰＩＢ（２）（Ｋｌｕｎｋ  ｅｔ．ａｌ，Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００４  ５５：３０６−３１９），［Ｃ−１１］ＳＢ−１３（３）（Ｖｅｒｈｏｅｆｆ  ｅｔ．ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００４；１２：５８４−５９５，ＢＡＹ９４−９１７２（４）（Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．（２００８），７（２）：１１４−５．），［Ｃ−１１］ＢＦ２２７（Ｋｕｄｏ  ｅｔ．ａｌ，Ｊ  Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ  ２００７；４９：５５４−５６１）、及び［Ｆ−１８］ＰＩＢ（Ｆａｒｒａｒ  ｅｔ．ａｌ  Ｔｕｒｋｕ  ＰＥＴ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４９）である。
【００１１】
【化１】
2012511526.tif 000003
【００１２】
【化２】
2012511526.tif 000004
【００１３】
また、スチルベン誘導体（３及び４）はＰＥＴアイソトープで標識されており、特許出願ＵＳ７２５０５２５（Ｂ２）やＷＯ２００６０７８３８４（Ａ２，Ａ３）、対応する特許ファミリーのメンバーによってカバーされている。
【００１４】
脳における薬物動態を最適化するのに十分なＣＮＳ−ＰＥＴトレーサーの設計にとって重要な目標である。したがって、ＰＥＴリガンドは、十分量で迅速に脳に入る必要がある。次に、これらの分子の高い分画が、標的にしっかりと結合しなければならない。その後、結合しなかった分子は、高いシグナル対バックグランド比の画像に到達するために、周辺領域から排除されなければならない（脳からの「洗い出し」）。さらに、アミドイドプラークへの特異的な結合を示す利用可能なリガンドを有することが重要である。（図１参照）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式Ｉで表される新規化合物を提供する。式Ｉのこれらの化合物は、例えば、18Ｆ−標識及び19Ｆ−標識されていないが、その代わりに適切な脱離基を含む場合、式Ｉを有する18Ｆ−標識又は19Ｆ−標識された化合物の合成のための前駆体化合物である。式Ｉを有する19Ｆ−標識された式Ｉの化合物は、式Ｉの18Ｆ−標識された化合物についての合成の標準参照化合物（同定ツールとして、かつ品質検査のため）である。適切な脱離基を含み、18Ｆ及び19Ｆを含まない式Ｉの以下の化合物もまた「式Ｉを有する前駆体化合物」として呼ばれる。さらに、適切な脱離基又は適切な脱離基に変換されるのに適切な部分の代わりに19Ｆを含む式Ｉのそれらの化合物もまた「式Ｉを有する19Ｆ標準参照化合物」と呼ばれる。さらに、19Ｆを含み、適切な脱離基及び適切な脱離基に変換されるのに適切な部分を含まない式Ｉのそれらの化合物もまた、「式Ｉを有する19Ｆ−標識された化合物」と呼ばれる。さらに、式Ｉの前駆体化合物の部分である適切な脱離基に変換されるのに適切な部分を含む式Ｉのそれらの化合物もまた、「式Ｉを有する出発材料」と呼ばれる。
【００１６】
さらに、本発明は、疾患を撮像する方法を提供し、該方法は、式Ｉの18Ｆ−標識された化合物、又はその医薬として許容される塩、エステル、アミド若しくはプロドラッグの検出可能な量を患者に導入することを含む。
【００１７】
本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉを有する18Ｆ−標識された又は19Ｆ−標識された化合物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、放射線標識された化合物、好ましくは式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈物を含む診断組成物を提供する。
【００１９】
本発明の別の局面は、医薬を製造するための式Ｉの化合物、具体的には式Ｉを有する18Ｆ−又は19Ｆ−標識された化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉを有する前駆体化合物から式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物を合成するための方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、式Ｉを有する前駆体化合物から式Ｉを有する19Ｆ−標識された化合物を合成するための方法を提供する。
【００２２】
本発明は、式ＶＩで表される新規化合物を提供する。これらの化合物は、式ＩＶの化合物と式ＶＩの化合物を反応させることによって、式Ｉｂの化合物に対する前駆体化合物として利用する。式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの18Ｆ−又は19Ｆ−フッ素化化合物によって生じさせることができる。
【００２３】
本発明はまた、式ＸＩＶの化合物と式ＸＶＩの化合物を反応させることによって、式Ｉｃを有する18Ｆ−標識された化合物を合成するための方法を提供する。式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの18Ｆ−又は19Ｆ−フッ素化された化合物によって生じさせることができる。
【００２４】
本発明はまた、放射性医薬調合物を調製するためのキットを提供し、該キットは、
式Ｉを有する前駆体化合物、
式Ｖ及びＶＩの化合物、
式ＸＶ及びＸＶＩの化合物
を含む密閉されたバイアルを含む。
【００２５】
本発明はまた、式Ｉを有する出発化合物から「式Ｉを有する前駆体化合物」（ここで、式Ｉを有する前駆体化合物の脱離基はｓｐ2−ハイブリダイズした炭素原子に結合している）を合成するための方法を提供する（ここで、式Ｉを有する前駆体化合物の脱離基に変換される化学的官能基はまたｓｐ2−ハイブリダイズした炭素原子に結合されている）。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉを有する出発化合物から「式Ｉを有する前駆体化合物」（ここで、式Ｉを有する前駆体化合物の脱離基はｓｐ3−ハイブリダイズした炭素原子に結合している）を合成するための方法を提供する（ここで、式Ｉを有する前駆体化合物の脱離基に変換される化学的官能基はまたｓｐ3−ハイブリダイズした炭素原子に結合されている）。
【００２７】
本発明はまた、疾患を撮像するためのキットを提供する。より具体的には、本発明の化合物は、ＣＮＳ疾患、限定されないが、例えば、アルツハイマー病、他の形態の認知症（例えば、レヴィー小体認知症）及び／又はアミドイド症及び／又はミエリン障害の撮像に有用である。したがって、本発明はまた、これらの疾患を診断し、並びに治療及び治療モニタリングの層別化のための造影化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明はまた、本発明の放射線標識された化合物を用いたアミロイドプラークを撮像する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】組織１ｇあたりの化合物１ｆの脳の取り込み（注入された投薬量％）。２分及び３０分でのマウスにおける化合物１ｆの投与後のＦ−１８シグナルの分布。
【図２】アルツハイマー病患者（ＡＤ）の皮質とＡβプラークなしの対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭認知症）由来の凍結切片への化合物１ｆの結合のオートラジオグラフィー分析。ＡＤ試料のプラークに富んだ領域における特異的結合を矢印で示す。
【図３】２分及び３０分での組織１ｇあたりのマウスへの化合物３ｃの投与後のＦ−１８シグナルの脳の取り込み（注入された投薬量％）［％ＩＤ／ｇ］。
【図４】アルツハイマー病患者（ＡＤ）の皮質とＡβプラークなしの対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭認知症）由来のパラフィン切片への化合物３ｃの結合のオートラジオグラフィー分析。ＡＤ試料のプラークに富んだ領域における特異的結合を矢印で示す。
【図５】２分及び３０分での組織１ｇあたりのマウスへの化合物２ｃの投与後のＦ−１８シグナルの脳の取り込み（注入された投薬量％）［％ＩＤ／ｇ］。
【図６】アルツハイマー病患者（ＡＤ）の皮質とＡβプラークなしの対照（ＨＣ／ＦＴＤ）（健常対照／前頭側頭認知症）由来の凍結切片への化合物２ｃの結合のオートラジオグラフィー分析。ＡＤ試料のプラークに富んだ領域における特異的結合を矢印で示す。
【図７】ＡＤ患者由来の脳ホモジネートを用いた競合アッセイにおいて測定された、選択された化合物のＩＣ５０値（［ｎＭ］）。
【図８】化合物１ｆ、２ｃ及び３ｃについてのマウス脳における２分と３０分の取り込み値［％ＩＤ／ｇ］の比較。
【図９】調製用ＨＰＬＣクロマトグラム［18Ｆ］ＳＦＢ（比較例１ｆ（方法２））（ガンマ−検出）。
【図１０】例１ｆの調製用ＨＰＬＣクロマトグラム［18Ｆ］ＳＦＢ（方法２）（ガンマ−検出）。
【図１１】例１ｆの分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（方法２）（ガンマ−検出）。
【図１２】例１ａのＵＶ検出の分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（方法２）。
【図１３】例２ｃの分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（ガンマ−検出）。
【図１４】例２ｂの分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（ＵＶ検出）。
【図１５】例３ｃの分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（ガンマ−検出）。
【図１６】例３ｂの分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（ＵＶ検出）。
【図１７】例１ｆの分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（方法１、ガンマ−検出）。
【図１８】例１ａの分析用ＨＰＬＣクロマトグラム（方法１、ＵＶ検出）。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
第１の局面では、本発明は、式Ｉ：
【００３１】
【化３】
2012511526.tif 000005
【００３２】
｛式中、
Ａは、１−（Ｎ−Ｒ9）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ9）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、ＡはＲ5及びＲ6で置換され；
Ｒ1及びＲ2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｒ7）Ｏ−、Ｌ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル及びＬ−（Ｃ1−Ｃ5）スルファニルを含む群から選択され；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを含む群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｌ−（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、Ｌ−（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｒ7）Ｏ−、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（Ｃ1−Ｃ5）アルキル）、−Ｎ（Ｒ8）（Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル）、−Ｎ（Ｌ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｎ（Ｒ8）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2を含む群から選択され；
Ｌは、Ｒ10、Ｒ3、Ｆ、［19Ｆ］フルオロ及び［18Ｆ］フルオロを含む群から選択され；
Ｒ3は、脱離基であり；
Ｒ10は、Ｒ20及びＲ30を含む群から選択され；
Ｒ20は、ヨード、−Ｓｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）3、−Ｂ（ＯＲ60）（ＯＲ61）及び−ＮＭｅ2を含む群から選択され；
Ｒ30は、ヒドロキシであり；
Ｒ7は、水素及びＲ17を含む群から選択され；
Ｒ17は、フェノール保護基であり；
Ｒ8は、水素及びＲ18を含む群から選択され；
Ｒ18は、アミノ保護基であり；
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル及びＲ8を含む群から選択され；
ここで、ｎは、２〜６の整数である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式Ｉで表される化合物は正確に１つのＬを含む化合物、並びにその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグに関する。
【００３３】
好ましい態様では、Ａは、１−（Ｒ9）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリド−２−イルを含む群から選択され、一方、ＡはＲ5及びＲ6で置換されている。
【００３４】
より好ましい態様では、Ａは、フェニル及びピリド−２−イルを含む群から選択され、一方、ＡはＲ5及びＲ6で置換されている。
【００３５】
一態様では、Ａはフェニルであり、一方、ＡはＲ5及びＲ6で置換されている。
【００３６】
一態様では、Ａはピリド−２−イルであり、一方、ＡはＲ5及びＲ6で置換されている。
【００３７】
好ましい態様では、Ｒ1及びＲ2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、Ｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｒ7）Ｏ−及びＬ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシを含む群から選択される。
【００３８】
より好ましい態様では、Ｒ1及びＲ2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、Ｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシを含む群から選択される。
【００３９】
さらにより好ましい態様では、Ｒ1及びＲ2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ、メチル、エチル及びメトキシを含む群から選択される。
【００４０】
さらにより好ましい態様では、Ｒ1及びＲ2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素及びメトキシを含む群から選択される。
【００４１】
別の態様では、Ｒ1及びＲ2は、独立してかつ個別に、式Ｉのベンゾチアゾール部分
【００４２】
【化４】
2012511526.tif 000006
【００４３】
の５位及び６位に位置される。
【００４４】
好ましい態様では、Ｒ4は、水素及びメチルを含む群から選択される。
【００４５】
より好ましい態様では、Ｒ4は、水素である。
【００４６】
好ましい態様では、Ｒ5及びＲ6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｎ（Ｒ8）（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）2を含む群から選択される。
【００４７】
より好ましい態様では、Ｒ5及びＲ6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｎ（Ｒ8）（メチル）及び−Ｎ（メチル）2を含む群から選択される。
【００４８】
さらにより好ましい態様では、Ｒ5及びＲ6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ、メチル、ブロモ、−Ｎ（Ｒ8）（メチル）及び−Ｎ（メチル）2を含む群から選択される。
【００４９】
最も好ましい態様では、Ｒ5及びＲ6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素及びＬを含む群から選択される。
【００５０】
好ましい態様では、Ｒ5及びＲ6は、「Ａ」の芳香族環のパラ位又はメタ位に位置している。
【００５１】
一態様では、Ｌは、［18Ｆ］フルオロである（これらの化合物は前述の「式Ｉを有する［18Ｆ］−標識された化合物」である）。
【００５２】
一態様では、Ｌは、［19Ｆ］フルオロである（これらの化合物は前述の「式Ｉを有する［19Ｆ］−標識された化合物」である）。
【００５３】
一態様では、Ｌは、Ｒ3である（これらの化合物は前述の「式Ｉを有する前駆体化合物」である）。
【００５４】
一態様では、Ｌは、Ｒ10である（これらの化合物は前述の「式Ｉを有する開始化合物」である）。
【００５５】
好ましい態様では、Ｒ3は、Ｒ33及びＲ34を含む群から選択され；
Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）、ニトロ、−Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ25）（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ25）（Ｒ26）（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ26）（Ｒ26）（Ｘ-）、クロロ及びブロモを含む群から選択され；
Ｒ33はまた、−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅであってもよい。
【００５６】
より好ましい態様では、Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）、ニトロ、−Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ25）（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ25）（Ｒ26）（Ｘ-）、クロロ及びブロモを含む群から選択される。
【００５７】
さらにより好ましい態様では、Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）、ニトロ、−Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ25）（Ｒ25）（Ｘ-）、及びブロモを含む群から選択される。
【００５８】
さらにより好ましい態様では、Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）、ニトロ、及び−Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）を含む群から選択される。
【００５９】
一態様では、Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）及び−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）を含む群から選択される。
【００６０】
別の態様では、Ｒ33は、ニトロ含む群から選択される。
【００６１】
さらに別の態様では、Ｒ33はＮ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）である。
【００６２】
さらに別の態様では、Ｒ33は−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅであり、この態様は、Ｒ33がピリド−２−イル部分に結合している場合に好ましい。
【００６３】
一態様では、Ｒ3はＲ33であり、この態様は、Ｌ及びＲ3がｓｐ2−ハイブリダイズしたＣ−原子に結合している場合に好ましい。
【００６４】
一態様では、Ｒ3はＲ34であり、この態様は、Ｌ及びＲ3がｓｐ3−ハイブリダイズしたＣ−原子に結合している場合に好ましい。
【００６５】
Ｒ34は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−ｔｒｉ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）スルホニルオキシ及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシを含む群から選択される。
【００６６】
より好ましい態様では、Ｒ34は、ブロモ、メシルオキシ、トシルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシを含む群から選択される。
【００６７】
さらにより好ましい態様では、Ｒ34は、メシルオキシ、トシルオキシ及び（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシを含む群から選択され；
Ｒ25はアリールであり；
Ｒ26はヘテロアリールである。
【００６８】
好ましい態様では、Ｒ25は、フェニル、（４−メチル）−フェニル、（４−メトキシ）−フェニル、（３−メチル）−フェニル、（３−メトキシ）−フェニル、（４−（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ）フェニル及びナフチルを含む群から選択される。
【００６９】
より好ましい態様では、Ｒ25は、フェニル、（４−メチル）−フェニル及び（４−メトキシ）−フェニルを含む群から選択される。
【００７０】
より好ましい態様では、Ｒ25は、フェニル及び（４−メチル）−フェニルを含む群から選択される。
【００７１】
一態様では、Ｒ25は、（４−（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ）フェニルである。
【００７２】
好ましい態様では、Ｒ26は、２−フラニル及び２−チエニルを含む群から選択される。
【００７３】
より好ましい態様では、Ｒ26は、２−チエニルである。
【００７４】
ここで、Ｘ-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択される。
【００７５】
好ましい態様では、Ｘ-は、ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ-、ＣＨ3Ｏ-、（（４−メチル）フェニル）Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、Ｃ4Ｆ9Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、ＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-、Ｈ3ＣＣ（Ｏ）Ｏ-、ヨウ素アニオン、臭素アニオン、塩素アニオン、過塩素酸アニオン（ＣｌＯ4-）、及びリン酸アニオンを含む群から選択される。
【００７６】
より好ましい態様では、Ｘ-は、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、Ｃ4Ｆ9Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、ヨウ素アニオン、臭素アニオン及びＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-を含む群から選択される。
【００７７】
さらにより好ましい態様では、Ｘ-は、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、臭素アニオン及びＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-を含む群から選択される。
【００７８】
一態様では、Ｘ-は、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ-及びＣＨ3Ｏ-を含む群から選択される。
【００７９】
別の態様では、Ｘ-は、ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、（（４−メチル）フェニル）Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、Ｃ4Ｆ9Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、ＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-、Ｈ3ＣＣ（Ｏ）Ｏ-、ヨウ素アニオン、臭素アニオン、塩素アニオン、過塩素酸アニオン（ＣｌＯ4-）、及びリン酸アニオンを含む群から選択される。
【００８０】
一態様では、Ｒ7は水素である。
別の態様では、Ｒ7はＲ17である。
【００８１】
一態様では、Ｒ8は水素である。
別の態様では、Ｒ8はＲ18である。
【００８２】
好ましい態様では、Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｌ−（Ｃ2−Ｃ3）アルキル及びＲ9を含む群から選択される。
【００８３】
より好ましい態様では、Ｒ8は、メチル及びＲ8を含む群から選択される。
【００８４】
一態様では、Ｒ10はＲ20であり、この態様は、Ｌがｓｐ2−ハイブリダイズしたＣ−原子に結合している場合に好ましい。
【００８５】
別の態様では、Ｒ10はＲ30であり、この態様は、Ｌがｓｐ3−ハイブリダイズしたＣ−原子に結合している場合に好ましい。
【００８６】
好ましい態様では、Ｒ20は、−Ｓｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）3、及び−Ｂ（ＯＲ60）（ＯＲ61）を含む群から選択される。
【００８７】
別の態様では、Ｒ20は−ＮＭｅ2である。
さらに別の態様では、Ｒ20はヨードである。
【００８８】
Ｒ60及びＲ61は、独立してかつ個別に、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びシクロアルキルを含む群から選択され、一方、Ｒ60及びＲ61は、メチレン「ブリッジ」によって互いに連結され得る。
【００８９】
Ｒ17は、エトキシ−メチル、メトキシ−メチル、２−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、（Ｈ3Ｃ−）Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ3Ｏ−）Ｃ（Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−）Ｃ（Ｏ）−、（ベンジル−Ｏ−）Ｃ（Ｏ）−及び（フェニル−）Ｃ（Ｏ）−を含む群から選択される。
【００９０】
より好ましい態様では、Ｒ17は、エトキシ−メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈ3Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、及びＨ3Ｃ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を含む群から選択される。
【００９１】
より好ましい態様では、Ｒ17は、エトキシ−メチル、及びＨ3Ｃ−Ｃ（Ｏ）−を含む群から選択される
【００９２】
好ましい態様では、Ｒ18は、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル、トルフェニルメチル、（（パラ−メトキシ）フェニル−ジフェニル）メチル、（１−アダマンチルオキシ）カルボニル、（ジフェニルメトキシ）カルボニル、（シンナモイルオキシ）カルボニル、（シクロブチルオキシ）カルボニル、（（１−メチル）シクロブチルオキシ）カルボニル、（（１−メチル−１−フェニル）エチルオキシ）カルボニル、（（１−メチル−１−（４−ビフェニルｙｌ））エチルオキシ）カルボニル、（ビニルオキシ）カルボニル、ホルミル、ピバロイルオキシメチル及びジフェニルホスフィニルを含む群から選択される。
【００９３】
より好ましい態様では、Ｒ18は、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル、トリフェニルメチル、（ジフェニルメトキシ）カルボニル、（（１−メチル−１−フェニル）エトキシ）カルボニル及びホルミルを含む群から選択される。
【００９４】
さらにより好ましい態様では、Ｒ18は、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニルを含む群から選択される。
【００９５】
好ましい態様では、ｎは、２〜５の整数である。
より好ましい態様では、ｎは、２〜４の整数である。
さらにより好ましい態様では、ｎは、２〜３の整数である。
【００９６】
一般式Ｉの一態様では、ＬはＲ10であり、これらは前述の「出発化合物」である。
【００９７】
式Ｉを有する好ましい出発化合物では、Ｒ8は、上記で定義されるＲ18であり、Ｒ7は、上記で定義されるＲ17である。
【００９８】
好ましい「式Ｉを有する出発化合物」は、以下の通りである。
【００９９】
【化５】
2012511526.tif 000007
４−ヨード−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１００】
【化６】
2012511526.tif 000008
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（トリブチルスタンニル）ベンズアミド
【０１０１】
【化７】
2012511526.tif 000009
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝ボロン酸
【０１０２】
【化８】
2012511526.tif 000010
３−ヨード−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１０３】
【化９】
2012511526.tif 000011
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（トリブチルスタンニル）ベンズアミド
【０１０４】
【化１０】
2012511526.tif 000012
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝ボロン酸
【０１０５】
一般式Ｉの一態様では、ＬはＲ3であり、これらは前述の「式Ｉを有する前駆体化合物」である。
【０１０６】
好ましい式Ｉを有する前駆体化合物では、Ｒ7はＲ17である。
好ましい式Ｉを有する前駆体化合物では、Ｒ8はＲ18である。
【０１０７】
好ましい「式Ｉを有する前駆体化合物」は以下の通りである。
【０１０８】
【化１１】
2012511526.tif 000013
【０１０９】
【化１２】
2012511526.tif 000014
【０１１０】
【化１３】
2012511526.tif 000015
【０１１１】
式中、Ｘ-は上記で定義される通りである。
【０１１２】
【化１４】
2012511526.tif 000016
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０１１３】
【化１５】
2012511526.tif 000017
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０１１４】
【化１６】
2012511526.tif 000018
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０１１５】
【化１７】
2012511526.tif 000019
【０１１６】
式中、Ｘ-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択される。
【０１１７】
より好ましい「式Ｉを有する前駆体化合物」は以下の通りである。
【０１１８】
【化１８】
2012511526.tif 000020
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１１９】
【化１９】
2012511526.tif 000021
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・パークロレート
【０１２０】
【化２０】
2012511526.tif 000022
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・４−ベンゼンスルホネート
【０１２１】
【化２１】
2012511526.tif 000023
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・ブロミド
【０１２２】
【化２２】
2012511526.tif 000024
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１２３】
【化２３】
2012511526.tif 000025
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・パークロレート
【０１２４】
【化２４】
2012511526.tif 000026
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１２５】
【化２５】
2012511526.tif 000027
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０１２６】
【化２６】
2012511526.tif 000028
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１２７】
【化２７】
2012511526.tif 000029
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・パークロレート
【０１２８】
【化２８】
2012511526.tif 000030
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１２９】
【化２９】
2012511526.tif 000031
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０１３０】
【化３０】
2012511526.tif 000032
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１３１】
【化３１】
2012511526.tif 000033
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・パークロレート
【０１３２】
【化３２】
2012511526.tif 000034
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１３３】
【化３３】
2012511526.tif 000035
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０１３４】
【化３４】
2012511526.tif 000036
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１３５】
【化３５】
2012511526.tif 000037
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム・パークロレート
【０１３６】
【化３６】
2012511526.tif 000038
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１３７】
【化３７】
2012511526.tif 000039
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０１３８】
【化３８】
2012511526.tif 000040
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１３９】
【化３９】
2012511526.tif 000041
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１４０】
【化４０】
2012511526.tif 000042
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０１４１】
【化４１】
2012511526.tif 000043
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１４２】
【化４２】
2012511526.tif 000044
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１４３】
【化４３】
2012511526.tif 000045
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０１４４】
【化４４】
2012511526.tif 000046
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１４５】
【化４５】
2012511526.tif 000047
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１４６】
【化４６】
2012511526.tif 000048
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０１４７】
【化４７】
2012511526.tif 000049
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１４８】
【化４８】
2012511526.tif 000050
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム・メタノレート
【０１４９】
【化４９】
2012511526.tif 000051
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム・トリフルオロアセテート
【０１５０】
【化５０】
2012511526.tif 000052
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１５１】
【化５１】
2012511526.tif 000053
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０１５２】
【化５２】
2012511526.tif 000054
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０１５３】
【化５３】
2012511526.tif 000055
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０１５４】
【化５４】
2012511526.tif 000056
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１５５】
【化５５】
2012511526.tif 000057
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１５６】
【化５６】
2012511526.tif 000058
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム・ブロミド
【０１５７】
【化５７】
2012511526.tif 000059
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム・４−メチルベンゼンスルホネート
【０１５８】
【化５８】
2012511526.tif 000060
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム・トリフルオロメタンスルホネート
【０１５９】
【化５９】
2012511526.tif 000061
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・４−ベンゼンスルホネート
【０１６０】
一般式Ｉの別の態様では、Ｌは［18Ｆ］フルオロであり、これらは、式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物である。
【０１６１】
好ましい「式Ｉを有するＦ−１８標識された化合物」は以下の通りである。
【０１６２】
【化６０】
2012511526.tif 000062
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１６３】
【化６１】
2012511526.tif 000063
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１６４】
【化６２】
2012511526.tif 000064
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６５】
【化６３】
2012511526.tif 000065
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６６】
【化６４】
2012511526.tif 000066
５−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１６７】
【化６５】
2012511526.tif 000067
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１６８】
【化６６】
2012511526.tif 000068
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１６９】
【化６７】
2012511526.tif 000069
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７０】
【化６８】
2012511526.tif 000070
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７１】
【化６９】
2012511526.tif 000071
５−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７２】
【化７０】
2012511526.tif 000072
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１７３】
【化７１】
2012511526.tif 000073
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０１７４】
【化７２】
2012511526.tif 000074
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７５】
【化７３】
2012511526.tif 000075
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７６】
【化７４】
2012511526.tif 000076
５−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０１７７】
一般式Ｉのさらなる別の態様では、Ｌは［19Ｆ］フルオロであり、これらは、式Ｉを有する前述の「標準参照化合物」である。
【０１７８】
用語「アミン保護基」とは、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、当業者に知られ又は明らかであり、限定されないが、それは、ある種の保護基、即ち、カルバメート、アミド、イミド、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ−アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ−Ｐ保護基、Ｎ−スルフェニル、Ｎ−スルホニル及びＮ−シリルから選択され、さらに、限定されないが、参照により本明細書に援用される書籍（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  ４９４−６５３）に記載されている保護基が挙げられる。
【０１７９】
用語「フェノール保護基」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、当業者に知られ又は明らかであり、それは、限定されないが、ある種の保護基、即ち、エーテル、エステル、カルボネート、ホスフィネート、スルホネート、アセタール及びケタールから選択され、さらに、限定されないが、参照により本明細書に援用される書籍（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  ２４９−２９０）に記載されている保護基が挙げられる。
【０１８０】
用語「有機酸又は無機酸のアニオン」とは、本明細書中で使用するとき、鉱酸の対応する塩基を意味し、限定されないが、例えば、炭酸、硝酸又は硫酸、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、過塩素酸が挙げられ、あるいは適切な有機酸の対応する塩を意味し、例えば、限定されないが、アルコール（（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアルコール)、酸、例えば、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸及びスルホン酸が挙げられ、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、及びスルファニル酸であり；当業者に明らかであるが、いわゆる有機酸は、１以上の適切な置換基、例えば、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、ペルフルオロ−アルキル鎖など、並びに、各置換基が互いに置換されるようなそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１８１】
用語「脱離基」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、当業者に知られ又は明らかであり、それは、原子又は原子のグループが求核剤（例えば、フッ化物原子）によって化学物質から離脱することを意味する。典型的には、脱離基は、それと結合電子とが一緒になって安定種として置換される。
【０１８２】
Ｒ3は、当業者に知られ又は明らかである脱離基であり、限定されないが、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８２），ｐ．８５−１２５，ｔａｂｌｅ  ２（ｐ．８６；（この表２の最後の入力は、“ｎ−Ｃ4Ｈ9Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−ｎｏｎａｆｌａｔ”に代えて“ｎ−Ｃ4Ｆ9Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−ｎｏｎａｆｌａｔ”に訂正させる必要がある）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ，（１９９５），ｐａｇｅ  ２７９−２８１，ｔａｂｌｅ  ５．８；Ｎｅｔｓｃｈｅｒ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，７，７１−８３，ｓｃｈｅｍｅ  １，２，１０  ａｎｄ  １５  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒｓ）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８０，２，（１９９６），１６３−１６６（ｓｕｌｐｈｏｎｉｕｍ  ａｓ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅ）；Ｃｏｅｎｅｎ，Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，（２００６），ｉｎ：Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ），ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ｐｐ．１５−５０，ｅｘｐｌｉｃｉｔｌｙ：ｓｃｈｅｍｅ  ４  ｐｐ．２５，ｓｃｈｅｍｅ  ５  ｐｐ  ２８，ｔａｂｌｅ  ４  ｐｐ  ３０，Ｆｉｇ  ７  ｐｐ  ３３）に記載され、又は命名されているものが挙げられる。
【０１８３】
本明細書において、用語「アリール」、「ヘテロアリール」、又は芳香族系に言及する任意の他の用語が使用されるときはいつでも、これはまた、このような芳香族系が１以上の適切な置換基、例えば、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルなどによって置換されることは明らかである。
【０１８４】
用語「アリール」は、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、環部分に６〜１２個の炭素、好ましくは６〜１０個の炭素を含む単環式又は二環式芳香族基を指し、例えば、フェニル、ナフチル、又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、それら自体は、独立してかつ個別に、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）カルボニル、シアノ、ニトリル、ヒドロキシル、ペルフルオロ−（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、具体的には、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニルを含む群から選択される１、２又は３個の置換気で置換され得る。上記で概要されるように、このような「アリール」は、１又は複数個の置換基でさらに置換されてもよい。前述の置換基はまた、１つの及び同じ置換基（例えば、ハロ−アルキル、ペルフルオロアルキル−アルコキシなど）内で組み合わせられ得ることは当業者に明らかである。
【０１８５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用するとき、５〜１４環原子；環状アレイ中に共有される６、１０又は１４π電子を有する基を指し、（ハロ、ニトロ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）カルボニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）スルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）スルファニル及び１、２、３又は４個の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子で置換され得る）炭素原子を含む（この場合、ヘテロアリール基の例は以下の通りである：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基）。上記で概要されるように、このような「ヘテロアリール」は、１又は複数個の置換基でさらに置換されてもよい。
【０１８６】
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下使用されるとき、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の基の一部として、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルが挙げられる。アルキル基はまた、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はＣ6−Ｃ12アリール基（順に、１〜３個のハロゲン原子によって置換され得る）によって置換され得る。より好ましくは、アルキルは、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０１８７】
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、アルキルと同様に定義されるが、それぞれ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は三重結合を含む。
【０１８８】
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、用語「アルコキシ（又はアルキルオキシ）」とは、酸素原子によってそれぞれ連結されたアルキル基を意味し、アルキル部分は上記で定義される通りである。
【０１８９】
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、上記で定義され、置換基「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」などの部分である置換基Ｌは、対応する置換基「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」などの任意の炭素で結合することができる。このようにして、例えば、用語「Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ」は、位置異性体に関する異なる可能性を含み、例えば、Ｌ−（Ｃ5）ペントキシは、例えば、Ｌ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、ＣＨ3−Ｃ（Ｌ）Ｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−又はＣＨ（−ＣＨ2−Ｌ）（−ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を意味し得る。
【０１９０】
用語「置換された」が使用されるときはいつでも、「置換された」を用いた表現において指示された原子に結合した１以上の水素が、指示された基からの選択で置換されることを指示するものとして意図され、ただし、指示された原子の通常の価数は超えることなく、その置換は、化学的に安定な化合物、即ち、反応混合物からの有用な程度の精製への単離、医薬組成物への形成を生き残るのに十分に強固な化合物をもたらす。置換基は、ハロゲン原子（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシル基、−ＳＯ3Ｈ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニルから選択されてもよい。
【０１９１】
用語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、及びヨウ素（Ｉ）を意味する。
【０１９２】
キラル中心又は異性体中心の別の形態が本発明に係る化合物に存在する場合、このような立体異性体の全ての形態は、鏡像体及びジアステレオマーを含み、本明細書においてカバーされることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物又は鏡像異性的に富んだ混合物として使用されてもよく、あるいはラセミ混合物は、周知の技術を用いて分離されてもよく、個々の鏡像体を単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合において、（Ｚ）−異性体及び（Ｅ）−異性体は、本発明の範囲内である。化合物が、ケト−エノール互変異性体などの互変異性型で存在し得る場合、各互変異性体は、平衡して又は１つの形態に優先して存在しようとしまいと、本発明の範囲内に含まれるものとして意図される。
【０１９３】
他に特定がなければ、本発明の式の化合物それ自体、並びにその任意の医薬組成物に言及するとき、本発明は、本発明の化合物の水和物、塩、溶媒和物、複合体、及びプロドラッグを含む。プロドラッグは、式Ｉに従う活性な親医薬を放出する任意の共有結合された化合物である。
【０１９４】
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、用語「無機酸」及び「有機酸」は、鉱酸を意味し、限定されないが、カルボン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、過塩素酸若しくは硫酸などの酸、又は硫酸水素カリウムを含み、あるいは、適切な有機酸、例えば、限定されないが、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪族酸、複素環酸、カルボン酸及びスルホン酸が挙げられ、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、及びスルファニル酸がそれぞれ挙げられる。
【０１９５】
本発明の第２の局面では、式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物、及び式Ｉを有する19Ｆ参照化合物は、薬剤又は医薬として提供される。
【０１９６】
また、本発明は、治療のための薬剤又は医薬の製造のための、式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物の使用、式Ｉを有する19Ｆ参照化合物の使用に関する。
【０１９７】
より好ましい態様では、この使用は、ＣＮＳ疾患の治療に関する。ＣＮＳ疾患には、限定されないが、認知症、神経変性疾患及びアミロイド症が挙げられる。
【０１９８】
より好ましくは、ＣＮＳ疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ミエリン障害、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳障害から選択される。
【０１９９】
また、本発明は、上記で定義される中枢神経系の疾患の治療又は予防法に関し、適切な量の式Ｉの化合物、好ましく式Ｉの18Ｆ−標識された化合物、又は式Ｉの19Ｆ標準参照を患者に導入する工程を含む。
【０２００】
本発明の第３の局面では、式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物は、診断用造影剤、又は造影剤、好ましくはＰＥＴ適用のための造影剤として提供される。式Ｉの化合物、例えば、Ｌがヨードであり、式Ｉのｓｐ2−ハイブリダイズしたＣ−原子に結合している式Ｉの化合物は、ＳＰＥＣＴ用途（例えば、Ｌ＝Ｉ−１２３）又はＰＥＴ用途（Ｌ＝Ｉ−１２４）の造影剤として適していることは当業者に明らかである。
【０２０１】
さらに、式Ｉの化合物及び関連誘導体、例えば、Ｌが基11ＣＨ3、−Ｏ（11ＣＨ3）、−Ｎ（11ＣＨ3）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルなどから選択され、好ましくは式Ｉのｓｐ2−ハイブリダイズしたＣ−原子に結合した化合物は、ＰＥＴ用途の造影剤として適していることは当業者に明らかである。
【０２０２】
造影剤として提供される式Ｉを有する好ましい［18Ｆ］−標識された化合物において、Ｒ7は水素であり、Ｒ8は水素である。
【０２０３】
また、本発明は、造影剤を製造するための、式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物の使用に関する。
【０２０４】
より好ましい態様では、本使用はＣＮＳ疾患の画像化に関する。ＣＮＳには、限定されないが、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、ミエリン障害、原因不明の疾患が含まれる。
【０２０５】
また、本発明は、検出可能な量の式Ｉの18Ｆ−標識された化合物を患者に誘導し、該患者を画像化する工程を含む画像化方法に関する。
【０２０６】
上述の及び本明細書中の化合物は、本発明の好ましい態様において、Ａβペプチドに結合する。
【０２０７】
上述の及び本明細書中の化合物は、本発明の好ましい態様において、タウフィラメント又はもつれに結合する。
【０２０８】
本発明の別の局面は、患者、具体的には哺乳動物、例えば、ヒトにおけるアルツハイマー病及び／又はアミロイド症を診断及び／又は治療するための、上述の及び本明細書中の式Ｉの化合物の使用である。
【０２０９】
アルツハイマー病及び／又はアミロイド症を有する患者の治療は、放射線標識を持たないが、Ｌが、例えば水素である式Ｉに係る本発明の化合物を用いて行うことができる。
【０２１０】
好ましくは、診断における本発明の化合物の使用は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴（ＭＲ）−スペクトロスコピー又はトモグラフィーを用いて行うことができる。
【０２１１】
本発明の別の局面は、アミロイド沈着を画像化する方法に関する。このような方法は、ａ）検出可能な標識を含む、上記の及び本明細書中の化合物を哺乳動物に投与し、ｂ）アミロイド沈着に特異的に結合する化合物に起因するシグナルを検出することを含む。特異的結合は、アミロイド沈着に対する本発明の化合物の高い結合親和性の結果である。
【０２１２】
さらなる局面では、本発明は、アルツハイマー病又はアミロイド症を有する患者を診断するための方法に関する。この方法は、ａ）上記の及び本明細書に記載されるように、ヒトにおいて該化合物を検出するために検出可能なレベルである本発明の化合物をこのような診断を必要とするヒトに投与し、ｂ）好ましくはガンマカメラを用いて、陽電子放出断層撮影法によって、又は単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）によって、ヒトへの該化合物の投与から生じる検出可能なレベル由来のシグナルを測定することを含む。
【０２１３】
本発明のさらなる態様は、患者におけるアルツハイマー病の排除を含むアルツハイマー病などの他の神経障害のための診断方法を含む、該方法は、本発明の化合物を患者に投与し、本発明の画像検査法に適用することを含む。
【０２１４】
本発明のさらなる局面は、アミロイド沈着を画像化するための診断組成物に言及し、式Ｉによる放射線標識化合物を含む。
【０２１５】
また、本発明の診断法は、検視診断方法として用いることもできる。
【０２１６】
さらに、本発明の診断方法は、アルツハイマー病、神経変性障害又はアミロイド症をモニターするために使用することもできる。
【０２１７】
さらに、本発明の診断方法は、アルツハイマー病を排除することによって、アルツハイマー病以外の神経障害の診断に用いることもできる。
【０２１８】
本発明のさらなる局面では、本発明は、アミロイド症又はアルツハイマー病を治療又は予防するための方法を含み、該方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物をこのような治療を必要とするヒトに投与することを含む。
【０２１９】
本発明のさらなる局面は、本明細書に記載される本発明の化合物、場合により適切な担体及び／又は付加物とともに含む医薬組成物に言及する。
【０２２０】
さらに、本発明の化合物はまた、スクリーニング、例えば、ハイスループットスクリーニング法及びインビトロアッセイにおけるツールとして用いることもできる。本発明のさらに別の局面は、哺乳動物においてアミロイド形成を阻害し、アミロイドの病原性を調節するための方法に言及する。この方法は、本明細書に記載される式Ｉの化合物を、アミロイド形成を阻害し、又はアミロイドの病原性を調節するのに有効な量で投与することを含む。
【０２２１】
本発明はまた、本明細書に記載される式Ｉによる本発明の化合物を合成する方法に言及する。本発明の化合物の一般的な合成法は以下のとおりである。
【０２２２】
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、Ａβアミロイドに対して良好な結合を示す（図２、４、６及び７を比較）だけでなく、初期時間点での脳への高い取り込みに関する改善された薬物動態、及び後期時間点でのマウス脳からの加速された排除を示し（図１、３及び５を比較）、これは、１ｇ組織あたりに注射された投薬量の割合（％ＩＤ／ｇ）の２分／３０分比の高い値によって特徴付けられる（図８を比較）ことが見出された。さらに、式Ｉの好ましい化合物は、驚くべきことに、例えば、ＷＯ２００７／０８６８００において言及されたいる化合物と比較して、より短い化学経路で合成される。
【０２２３】
本発明の第４の局面では、式Ｉの化合物、好ましくは式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物、又は式Ｉを有する19Ｆ標準参照化合物、あるいはその無機酸又は有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。好ましくは、該医薬組成物は、生理学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を含む。
【０２２４】
好ましい態様では、本発明に係る医薬組成物は、その医薬として許容される塩、水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグである式Ｉの化合物を含む。
【０２２５】
本発明の第５の局面では、式Ｉの18Ｆ−標識された化合物、あるいはその無機酸又は有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む放射性医薬組成物が提供される。
放射性医薬組成物
【０２２６】
好ましくは、該医薬組成物は、生理学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を含む。
【０２２７】
本発明に係る化合物、好ましくは本発明によって提供される式Ｉによる放射活性標識された化合物は、任意の医薬として許容される担体、例えば、伝統的な培地（例えば、生理食塩水培地）で又は血漿培地で、静脈注射用の医薬組成物として、静脈内に投与されてもよい。また、このような培地は、伝統的な製剤材料、例えば、浸透圧を調節するための医薬として許容される塩、緩衝液、防腐剤などを含んでもよい。好ましい培地のうちには、通常の生理食塩水及び血漿が挙げられる。
【０２２８】
適切な医薬として許容される担体は、当業者に知られている。これに関連して、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１３ｔｈ  ｅｄ．及びＪ．ｏｆ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．５，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ．，ｐ．２３８−３１１を参照されたい。
【０２２９】
式Ｉの化合物、好ましくは本発明に係る18Ｆ−標識された化合物及び医薬として許容される担体の、例えば、水溶液中の濃度は、使用の特定の分野により変更される。画像標的（例えば、腫瘍）の満足のいく視覚化が達成可能である場合、医薬として許容される担体に十分量が存在する。
【０２３０】
本発明に係る化合物、具体的には、本発明に係る18Ｆ−放射線標識された化合物、即ち、本発明によって提供される式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物は、医薬として許容される担体、例えば、生理食塩水などの伝統的な培地、又は血漿培地に静脈投与されてもよい。また、このような培地は、伝統的な製剤材料、例えば、浸透圧を調節するための医薬として許容される塩、防腐剤などを含んでもよい。好ましい培地には、通常の生理食塩水及び血漿が含まれる。適した医薬として許容される担体は当業者に知られている。これに関連して、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１１ｔｈ  ｅｄ．及びＪ．ｏｆ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．５，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ．，ｐ．２３８−３１１．ｘを参照することができる。
【０２３１】
本発明によれば、中性組成物又は医薬として許容される対イオンを有する塩のいずれかとして、一般的な化学式Ｉを有する放射線標識された化合物は、注射可能な１回の単位用量で投与される。当業者に知られている通常の担体のいずれか、例えば、無菌生理食塩水又は血漿は、種々の臓器、腫瘍などを本発明に従って診断的に撮像する注射可能な溶液を調製するために放射線標識後に利用可能である。一般に、診断用薬について投与される単位用量は、約０．１ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、好ましくは１ｍＣｉ〜２０ｍＣｉの放射活性を有する。放射線治療薬について、治療的単位用量の放射活性は、約１０ｍＣｉ〜７００ｍＣｉ、好ましくは５０ｍＣｉ〜４００ｍＣｉである。単位用量で注射される溶液は、約０．０１ｍｌ〜約３０ｍｌである。静脈内投与後の診断目的に関して、インビボにおける臓器又は疾患の画像化は、ほんの数分以内で起こすことができる。しかしながら、画像化は、所望により、患者に注射された後、数時間からそれよりも長い間で起こす。大部分の場合、十分量を投与される投薬量は、シンチグラフ画像を得ることを可能にする、約０．１時間以内に画像化される量で累積される。診断目的のためのシンチグラフ画像の任意の伝統的な方法は、本発明に従って利用することができる。
【０２３２】
本発明の説明及び特許請求の範囲において以下で使用するとき、用語「プロドラッグ」とは、式Ｉによる活性な親製剤、好ましくは式Ｉの18Ｆ標識された化合物を放出する、任意の共有結合された化合物を意味する。
【０２３３】
用語「プロドラッグ」は、本明細書全体を通じて使用するとき、医薬として許容される誘導体、例えば、エステル、アミド、及びリン酸塩を意味し、その結果、誘導体の得られたインビボ生体変化産物は、式（Ｉ）の化合物において定義されるように活性な薬物である。一般的なプロドラッグについて報告しているＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ−ＨｉＭ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ  １３−１５）による参考文献は本明細書に援用される。本発明の化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はインビボのいずれかで、修飾が親化合物に開裂するようなやり方で、該化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、ヒドロキシ基、例えば、不斉炭素原子上のヒドロキシ基、又はアミノ基は、プロドラッグが患者に投与される場合、遊離ヒドロキシル又は遊離アミノをそれぞれ形成する任意の基に結合する化合物を含む。
【０２３４】
プロドラッグの典型的な例は、例えば、ＷＯ９９／３３７９５、ＷＯ９９／３３８１５、ＷＯ９９／３３７９３及びＷＯ９９／３３７９２に報告され、それら全ては参照により本明細書に援用される。
プロドラッグは、優れた水溶性によって特徴付けられ、生物学的利用能を増加させ、インビボにおいて活性阻害剤に容易に代謝される。
【０２３５】
第６の局面では、本発明は、Ｌが［19Ｆ］フルオロである式Ｉの化合物に関する。式Ｉの好ましい化合物（「標準参照化合物」）はＬが［19Ｆ］フルオロである：
【０２３６】
【化７５】
2012511526.tif 000077
３−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０２３７】
【化７６】
2012511526.tif 000078
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０２３８】
【化７７】
2012511526.tif 000079
６−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２３９】
【化７８】
2012511526.tif 000080
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４０】
【化７９】
2012511526.tif 000081
５−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４１】
【化８０】
2012511526.tif 000082
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０２４２】
【化８１】
2012511526.tif 000083
６−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４３】
【化８２】
2012511526.tif 000084
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４４】
【化８３】
2012511526.tif 000085
５−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４５】
【化８４】
2012511526.tif 000086
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０２４６】
【化８５】
2012511526.tif 000087
６−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４７】
【化８６】
2012511526.tif 000088
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４８】
【化８７】
2012511526.tif 000089
５−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０２４９】
第７の局面では、本発明は、式ＶＩの化合物に関する。
【０２５０】
【化８８】
2012511526.tif 000090
【０２５１】
式中、
Ｇは、１−（Ｎ−Ｒ11）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ11）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、ＧはＲ13及びＲ15で置換される。
【０２５２】
Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｒ18及びＲ14を含む群から選択され；
Ｒ12は、水素及びＲ14−Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ13は、水素、（Ｒ14）Ｏ−及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）Ｒ14を含む群から選択され；
Ｒ14は、水素であり；
Ｒ15及びＲ55は、独立して及び個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ18は、アミン保護基である。
【０２５３】
前記化合物は、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式ＩＶで表される化合物は正確に１つのＲ14を含む化合物、並びにその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグを含む。
【０２５４】
一態様では、Ｇは、１−（Ｎ−Ｒ11）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル及び１−（Ｎ−Ｒ11）−１Ｈ−インドール−５−イルを含む群から選択され、一方、Ｇは、Ｒ15及びＲ12で置換される。
【０２５５】
一態様では、Ｇは、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Ｇは、Ｒ15及びＲ13で置換される。
【０２５６】
好ましい態様では、Ｇは、フェニル及びピリド−２−イルを含む群から選択され、一方、Ｇは、Ｒ15及びＲ13で置換される。
【０２５７】
好ましい態様では、Ｒ11は、メチル、Ｒ18及びＲ14を含む群から選択される。
【０２５８】
好ましい態様では、Ｒ13は、水素、（Ｒ14）Ｏ−及び−Ｎ（メチル）（Ｒ14）を含む群から選択され；
【０２５９】
好ましい態様では、Ｒ15及びＲ55は、独立して及び個別に、水素、クロロ、フルオロ、メチル及びメトキシを含む群から選択される。
【０２６０】
好ましい態様では、Ｒ18は、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル、トリフェニルメチル、（（パラ−メトキシ）フェニル−ジフェニル）メチル、（１−アダマンチルオキシ）カルボニル、（ジフェニルメトキシ）カルボニル、（シンナモイルオキシ）カルボニル、（シクロブチルオキシ）カルボニル、（（１−メチル）シクロブチルオキシ）カルボニル、（（１−メチル−１−フェニル）エチルオキシ）カルボニル、（（１−メチル−１−（４−ビフェニルイル））エチルオキシ）カルボニル、（ビニルオキシ）カルボニル、ホルミル、ピバロイルオキシメチル及びジフェニルホスフィニルを含む群から選択される。
【０２６１】
より好ましい態様では、Ｒ18は、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル、トリフェニルメチル、（ジフェニルメトキシ）カルボニル、（（１−メチル−１−フェニル）エトキシ）カルボニル及びホルミルを含む群から選択される。
【０２６２】
さらにより好ましい態様では、Ｒ18は、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボニル及びホルミルを含む群から選択され、ただし、式ＶＩで表される化合物は正確に１つのＲ14を含む。
【０２６３】
第８の局面では、本発明は、式Ｉで表される化合物を得るための方法に関し、ここで、Ｌは、［18Ｆ］フルオロ又は［19Ｆ］フルオロである。
【０２６４】
驚くべきことに、３つの方法は、このような化合物を得るために特定されている。
【０２６５】
第１の態様では、式Ｉ（Ｌは上記で定義されるＲ3であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18である）による前駆体化合物をＦ−フッ素化剤と反応させ、場合により、次に式Ｉ（例えば、式中、Ｌはフルオロであり、Ｒ7又はＲ8は水素でない）で表される化合物を脱保護する。
【０２６６】
好ましくは、該Ｆ−フッ素化剤は、Ｆ−アニオンを含む化合物、好ましくは、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ、即ち、クラウンエーテル塩Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＫＨＦ2、ＣｓＦ、ＮａＦ及びＦのテトラアルキルアンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフロリドを含む群から選択される化合物であり、ここで、Ｆ＝18Ｆ又は19Ｆである。
【０２６７】
より具体的には、式Ｉを有する18Ｆ−標識された化合物に関して、式Ｉで表される18Ｆ−標識された化合物を得るための放射線標識法の第１の態様は、以下の工程を含む：
−式Ｉで表される１８Ｆ−標識された化合物を得るためのフッ素化剤を用いて、適切な脱離基を有する式Ｉの化合物を18Ｆ−放射線標識し、
−場合により、式Ｉ（ここで、Ｒ7及びＲ8は水素である）の18Ｆ−標識された化合物を得るために、適切な試薬を用いて、式Ｉ（ここで、Ｒ7又はＲ8は水素でない）の化合物内のアミン−又はフェノール−保護基を脱保護する。
【０２６８】
用語「適切な試薬」とは、本明細書で使用されるとき、当業者に知られているか又は明らかである、反応条件を引き起こす試薬を意味し、その条件は、限定されないが、酸性、塩基性、水素化分解、酸化、光分解、好ましくは酸性開裂条件であり、限定されないが、それぞれ、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  ４９４−６５３  ａｎｄ  ２４９−２９０に記載されている条件である。
【０２６９】
用語「放射線標識」分子は、本明細書で使用するとき、通常、18Ｆ−原子をその分子に導入することを指す。フッ素化原子は上記で定義され、ここでは、Ｆ＝18Ｆである。
【０２７０】
好ましい態様では、
【０２７１】
【化８９】
2012511526.tif 000091
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０２７２】
は、［18Ｆ］フッ素化試薬と反応して、
【０２７３】
【化９０】
2012511526.tif 000092
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
となる。
【０２７４】
別の好ましい態様では、
【０２７５】
【化９１】
2012511526.tif 000093
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−ベンゼンスルホネート
【０２７６】
又は
【０２７７】
【化９２】
2012511526.tif 000094
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０２７８】
又は
【０２７９】
【化９３】
2012511526.tif 000095
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０２８０】
又は
【０２８１】
【化９４】
2012511526.tif 000096
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０２８２】
又は
【０２８３】
【化９５】
2012511526.tif 000097
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０２８４】
又は
【０２８５】
【化９６】
2012511526.tif 000098
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  パークロレート
【０２８６】
又は
【０２８７】
【化９７】
2012511526.tif 000099
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・ブロミド
【０２８８】
は、［18Ｆ］フッ素化試薬と反応して、
【０２８９】
【化９８】
2012511526.tif 000100
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
となる。
【０２９０】
第２の態様では、式Ｉｂの化合物を合成する方法は、以下を含む。
【０２９１】
【化９９】
2012511526.tif 000101
【０２９２】
−式Ｖ
【０２９３】
【化１００】
2012511526.tif 000102
【０２９４】
の化合物をＦ−フッ素化試薬を用いてＦ−フッ素化し、式ＩＶの化合物を得る工程。
【０２９５】
【化１０１】
2012511526.tif 000103
【０２９６】
−該式ＩＶの化合物を式ＶＩの化合物を用いて置換する工程。
【０２９７】
【化１０２】
2012511526.tif 000104
【０２９８】
−式ＶＩの化合物がＲ18又はＲ17を含む場合に脱保護する工程。
【０２９９】
式中、Ｒ70は、１−（Ｎ−Ｒ71）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ71）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Ｒ70は、Ｒ73又はＲ75で置換される。
Ｒ71は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、水素、Ｒ18及び（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a）−を含む群から選択される。
【０３００】
Ｒ73は、水素、（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a−）Ｏ−、−Ｎ（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a−）（Ｈ）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a−）を含む群から選択される。
Ｒ75又はＲ76は、独立して及び個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシを含む群から選択される。
【０３０１】
Ｒ77は、水素及び（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a）−Ｏを含む群から選択され、ここで、式Ｉｂ中のＬは、［18Ｆ］フルオロ又は［19Ｆ］フルオロであり、ただし、式Ｉｂの化合物は正確に１つのＬを含む。
【０３０２】
式ＩＶ中のＦは、［18Ｆ］フルオロ又は［19Ｆ］フルオロである。
ａは、０〜５の整数であり、好ましくは０〜２であり、より好ましくは０〜１である。
【０３０３】
Ｂは、脱離基であり、好ましくはハロ、具体的にはクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルオキシ、及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシである。
【０３０４】
Ｇは、１−（Ｎ−Ｒ11）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ11）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Ｇは、Ｒ13及びＲ15で置換される。
【０３０５】
Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｒ18及びＲ14を含む群から選択される。
Ｒ12は、水素及び（Ｒ14）Ｏ−を含む群から選択される。
Ｒ13は、水素、（Ｒ14）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ18）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｒ14）を含む群から選択される。
Ｒ14は、水素である。
【０３０６】
Ｒ15及びＲ55は、独立して及び個別に、水素、（Ｒ17）Ｏ−、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシを含む群から選択される。
Ｒ17は、上記で定義される通りである。
Ｒ18は、上記で定義される通りである。
【０３０７】
上記本発明化合物は、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、並びにその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグである。
【０３０８】
ここで、該Ｆ−フッ素化試薬は上記で定義される通りであり、Ｆ＝18Ｆ又は19Ｆである。ただし、式ＶＩで表される化合物は正確に１つのＲ14を含む。
【０３０９】
好ましい態様では、Ｂは、ヨード、ブロモ、クロロ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及びノナ−フルオロブチルスルホニルオキシを含む群から選択される。
【０３１０】
より具体的には、式Ｉの18Ｆ−標識された化合物を得るための放射線標識法の第２の態様は、
−式Ｖの化合物を［18Ｆ］フッ素化試薬で18Ｆ放射線標識し、式ＩＶの化合物を得る工程、及び
−式ＩＶの化合物を式ＩＶの化合物で置換する工程
を含む。
【０３１１】
式ＩＶの18Ｆ−標識された化合物は、
【０３１２】
【化１０３】
2012511526.tif 000105
【０３１３】
であり、あるいはその無機酸又は有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグである。
【０３１４】
式中、Ｂは脱離基であり、該脱離基Ｂは、当業者に知られているか又は明らかであり、限定されないが、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８２），ｐ．８５−１２５，ｔａｂｌｅ  ２（ｐ．８６；（この表２の最後の入力は、“ｎ−Ｃ4Ｈ9Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−ｎｏｎａｆｌａｔ”に代えて“ｎ−Ｃ4Ｆ9Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−ｎｏｎａｆｌａｔ”に訂正させる必要がある），Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ，（１９９５），ｐａｇｅ  ２７９−２８１，ｔａｂｌｅ  ５．８；又はＮｅｔｓｃｈｅｒ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，７，７１−８３，ｓｃｈｅｍｅ  １，２，１０及び１５に記載されたもの又は命名されたものから選択される。
【０３１５】
より好ましい態様では、Ｂは、以下の基：
ａ）ヨード、
ｂ）ブロモ、
ｃ）クロロ、
ｄ）メシルオキシ、
ｅ）トシルオキシ、
ｆ）トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及び
ｇ）ノナフルオロブチルスルホニルオキシ
から選択される。
【０３１６】
ａは、０〜４の整数であり、好ましくは、ａは、０〜２の整数であり、より好ましくはａは、０〜１の整数である。
【０３１７】
式Ｖの化合物は、
【０３１８】
【化１０４】
2012511526.tif 000106
【０３１９】
であるか、あるいはその無機酸若しくは有機酸の医薬として許容される塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグである。ここで、
Ｂは、式ＩＶの化合物について上記で定義した通りであり、
ａは、式ＩＶの化合物について上記で定義した通りであり、
フッ素化剤は上記で定義された通りである。
【０３２０】
第３の態様では、式Ｉｃ
【０３２１】
【化１０５】
2012511526.tif 000107
【０３２２】
の化合物（ここで、式Ｉｃ中のＦは、［18Ｆ］フルオロ又は［19Ｆ］フルオロである）は、以下の工程を含む。
−式ＸＶ
【０３２３】
【化１０６】
2012511526.tif 000108
【０３２４】
の化合物をＦ−フッ素化剤を用いてフッ素化し、式ＸＩＶの化合物を得る。
【０３２５】
【化１０７】
2012511526.tif 000109
【０３２６】
−該式ＸＩＶの化合物（又は該式ＸＩＶの化合物の活性化誘導体（例えば、活性エステル））を式ＸＶＩ
【０３２７】
【化１０８】
2012511526.tif 000110
【０３２８】
の化合物（式中、式ＸＩＶ中及び式Ｉｃ中のＦは［18Ｆ］フルオロ又は［19Ｆ］フルオロである）とカップリングさせる。
【０３２９】
一態様では、式ＸＩＶ及びＩｃ中のＦは［18Ｆ］フルオロである。
一態様では、式ＸＩＶ及びＩｃ中のＦは［19Ｆ］フルオロである。
【０３３０】
Ｑは、窒素及びＣ（Ｈ）を含む群から選択される。
Ｒ33は、上記で定義される通りである。
【０３３１】
Ｒ89は、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（Ｃ1−Ｃ5）アルキル）、−Ｎ（Ｒ18）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2を含む群から選択される。
Ｒ18は、上記で定義される通りである。
【０３３２】
Ｒ80及びＲ82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ及び（Ｒ17）Ｏ−を含む群から選択される。
Ｒ17は、上記で定義される通りである。
【０３３３】
一態様では、Ｆは［18Ｆ］フルオロである。
一態様では、Ｆは［19Ｆ］フルオロである。
【０３３４】
好ましい態様では、ＱはＣ（Ｈ）である。
Ｒ25は、上記で定義される通りである。
Ｒ26は、上記で定義される通りである。
【０３３５】
好ましい態様では、Ｒ89は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｎ（Ｒ18）（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）2を含む群から選択される。
【０３３６】
より好ましい態様では、Ｒ89は、水素、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｎ（Ｒ18）（メチル）及び−Ｎ（メチル）2を含む群から選択される。
【０３３７】
さらにより好ましい態様では、Ｒ89は、水素、メチル、ブロモ、−Ｎ（Ｒ18）（メチル）及び−Ｎ（メチル）2を含む群から選択される。
最も好ましい態様では、Ｒ89は、水素である。
【０３３８】
好ましい態様では、Ｒ80及びＲ82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｒ17）Ｏ−を含む群から選択される。
【０３３９】
より好ましい態様では、Ｒ80及びＲ82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシを含む群から選択される。
【０３４０】
さらにより好ましい態様では、Ｒ80及びＲ82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、メチル、エチル及びメトキシを含む群から選択される。
【０３４１】
好ましい態様では、
【０３４２】
【化１０９】
2012511526.tif 000111
４−（エトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０３４３】
を［18Ｆ］フッ素化剤とさせ、続いて、活性エステルに変換し（Ｋａｂａｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，（２００８），５１，６８−７１と比較）、
【０３４４】
【化１１０】
2012511526.tif 000112
１−（｛［４−（18Ｆ）フルオロフェニル］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン
【０３４５】
を得て、次に、それと
【０３４６】
【化１１１】
2012511526.tif 000113
６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【０３４７】
とを反応させ、
【０３４８】
【化１１２】
2012511526.tif 000114
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０３４９】
を得た。
【０３５０】
好ましい態様では、フッ素化剤は、フッ素放射線活性同位元素誘導体である。
【０３５１】
より好ましくは、フッ素放射線活性同位元素誘導体は18Ｆ誘導体である。より好ましくは、18Ｆ誘導体は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫ18Ｆ（クラウンエーテル塩Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  Ｋ18Ｆ）、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、ＫＨ18Ｆ2、Ｃｓ18Ｆ、Ｎａ18Ｆ又は18Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、［Ｆ−１８］テトラブチルアンモニウムフロリド）である。より好ましくは、フッ素化剤は、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、又はＫＨ18Ｆ2、最も好ましくはＫ18Ｆ（18Ｆフッ素アニオン）である。
【０３５２】
放射線フッ素化反応は、例えば、当業者に知られている典型的な反応容器（例えば、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル）又はマイクロリアクター内で行うことができる。この反応を典型的な方法、例えば、油浴、ヒートブロック又は電子レンジによって加熱することができる。放射線フッ素化反応は、塩基として炭酸カリウム及びクラウンエーテルとして「Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ」を用いてジメチルホルムアミド中で行われる。しかし、また、当業者に周知である他の溶媒を用いることができる。これらの可能な条件には、限定されないが、溶媒としてジメチルスフホキシド及びアセトニトリル、塩基としてテトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキル塩化ホスホニウムが挙げられる。水及びアルコールは、共溶媒としてこのような反応に関与させることができる。放射線フッ素化反応は、１〜６０分間行われる。好ましい反応時間は、５〜５０分である。さらに好ましい反応時間は、１０〜４０分である。このような放射線フッ素化のためのこの条件及び他の条件は、当業者に知られている（Ｃｏｅｎｅｎ、Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，（２００６），ｉｎ：Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ），ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ｐｐ．１５−５０）。放射線フッ素化は、「ホット−セル」において、及び／又は自動化若しくは半自動化された合成を可能にする分子（概説：Ｋｒａｓｉｋｏｗａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆ−１８  ｌａｂｅｌｉｎｇ（２００６），ｉｎ：Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ），ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ｐｐ．２８９−３１６）の使用によって実施され得る。
【０３５３】
用語「該式ＸＩＶの化合物と式ＸＶＩの化合物とのカップリング」には、式ＸＩＶの化合物が当業者に知られているように活性化される場合が含まれる。このようにして、化合物ＸＩＶ及びＸＶの一部であるカルボン酸は、当業者に知られている活性化剤、及び、限定されないが、Ｎ−スクシンイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＯＢＴ、ＴＦＦＨ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＰｙＡＯＰ（例えば、Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ（“Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”，２０００，ｃｈａｐｔｅｒ  ７）、さらに他の縮合剤（例えば、ＴＢＣＲ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１６９１２−１６９２０））から選択される活性化剤と反応させ、活性化種（当業者によっては「活性エステル」とも呼ばれる）を得ることができ、それは、単離され、続いてカップリングされるか、又は式ＸＶＩの化合物とインサイチュでカップリングされる。
【０３５４】
本発明の第９の局面は、本発明による化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む組成物に関する。
【０３５５】
一態様では、該化合物は、18Ｆ−標識された化合物である。
【０３５６】
一態様では、該化合物は、19Ｆ−標識された化合物である。
【０３５７】
さらに別の態様では、該化合物は、前駆体化合物である。
【０３５８】
また、本発明は、本発明による化合物、好ましくは本発明による18Ｆ−若しくは19Ｆ−標識された化合物、あるいは医薬若しくは診断薬又は造影剤として使用するための本発明による組成物を提供する。
【０３５９】
また本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療及び／又は診断及び／又は画像化のための医薬の製造のための、本発明による化合物、好ましくは本発明による18Ｆ−若しくは19Ｆ−標識された化合物、あるいは本発明による組成物の使用を提供する。
【０３６０】
また、本発明は、特に中枢神経系の疾患における診断薬若しくは造影剤として使用するための、式Ｉの18Ｆ−標識された化合物又はこのような化合物を含む組成物を提供する。
【０３６１】
本発明の第１０の局面は、
ａ）式Ｉを有する前駆体化合物であるか、
ｂ）上記で定義される、式Ｖの化合物及び式ＶＩの化合物であるか、又は
ｃ）上記で定義される、式ＸＶの化合物及び式ＸＶＩの化合物である
化合物の所定量を含む密封されたバイアルを含むキットに関する。
【０３６２】
また、患者生体におけるＡ−ベータアミロイドプラークの存在を検出するため、好ましくは患者における中枢神経系の疾患を画像化するための方法を提供し、該方法は、本発明による18Ｆ−標識された化合物の検出可能な量、又はこのような化合物を含む組成物の検出可能な量を患者生体に導入し、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）によって該化合物又は該組成物を検出することを含む。
【０３６３】
また、本発明は、本発明による化合物の適切な量、好ましくは本発明による18Ｆ−又は19Ｆ−標識された化合物の適切な量を患者に導入する工程を含む、中枢神経系の疾患を治療するための方法を提供する。
【０３６４】
本発明の第１１の局面は、式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ3であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18である）を有する前駆体化合物を得るための方法に関する。
【０３６５】
驚くべきことに、２つの方法はこのような化合物をえるために特定されている。
【０３６６】
一態様では、本発明は、式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ3であり、Ｒ3は上記で定義されるＲ34であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18である）を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ10であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18であり、Ｒ10は上記で定義されるＲ30である）の出発化合物と「エレクトロフィライゼーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）試薬」とを反応させる工程
を含む。
【０３６７】
好ましい態様では、本発明は、式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ3であり、Ｒ3は上記で定義されるＲ34であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18であり、Ｌ及びＲ3はｓｐ3−ハイブリダイズした炭素原子に結合している）を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ10であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18であり、Ｒ10は上記で定義されるＲ30である）の出発化合物と「エレクトロフィライゼーション試薬」とを反応させる工程であって、ただし、Ｌ、Ｒ10及びＲ3はｓｐ3−ハイブリダイズした炭素原子に結合しているという条件である工程
を含む。
【０３６８】
別の態様では、本発明は、式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ3であり、Ｒ3は上記で定義されるＲ34であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18である）を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ10であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18であり、Ｒ10は上記で定義されるＲ30である）の出発化合物と、芳香族超原子価ヨード−化合物又は酸化剤若しくはメチル化試薬とを反応させる工程
を含む。
【０３６９】
好ましい態様では、本発明は、式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ3であり、Ｒ3は上記で定義されるＲ33であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18である）を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ10であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18であり、Ｒ10は上記で定義されるＲ20である）の出発化合物と、芳香族超原子価ヨード−化合物又は酸化剤若しくはメチル化試薬とを反応させる工程であって、ただし、式Ｉを有する化合物に含まれるＬ、Ｒ20及びＲ3は、ｓｐ2−ハイブリダイズした炭素原子に結合しているという条件である工程
を含む。
【０３７０】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉ（ここで、Ｌは上記で定義されるＲ10であり、Ｒ10は上記で定義されるＲ20であり、Ｒ7は上記で定義されるＲ17であり、Ｒ8は上記で定義されるＲ18である）を有する前駆体化合物を得るための方法を含み、該方法は、
−式ＸＩＩ
【０３７１】
【化１１３】
2012511526.tif 000115
【０３７２】
の化合物と、式ＸＶ
【０３７３】
【化１１４】
2012511526.tif 000116
【０３７４】
の化合物とを反応させる工程であって、ここで、Ｒ33、Ｒ89、Ｒ80、及びＲ82は上記で定義される通りである工程
を含む。
【０３７５】
用語「エレクトロフィライゼーション試薬」とは、それ自体で又は別の基の一部として本明細書中で使用するとき、当業者に知られているか又は明らかであり、ｓｐ3−ハイブリダイズした炭素原子に結合されたヒドロキシ基を脱離基に変換するのに適しており、限定されないが、塩化チオニル（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；４；２２；（２００６）；４１０１−４１１２）、五塩化リン（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；１６；６；（２００８）；３３０９−３３２０）、塩化メタンスルホニル（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；４；２４；（２００６）；４５１４−４５２５）、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；１９；５；２００８；５７７−５８３）、塩化水素（例えば、Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；５６；６；２００７；１１１９−１１２４）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド／ジメチルスルフィド（例えば、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７２；３；（２００８）；８５１−８５５）、臭化水素（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；５１；１；（２００８）；１２−１８）、三臭化リン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；１３０；１２；（２００８）；３７２６−３７２７）、四臭化炭素／トリフェニルホスフィン（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；１３０；１２；（２００８）；４１５３−４１５７）、Ｎ−ブロモ−スクシミド／ＳＭｅ2（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）；１；（２００８）；１２０−１２２）、臭素／トリフェニルホスフィン（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；１３０；１２；（２００８）；４１５３−４１５７）、Ｎ−ブロモ−スクシミド／ＳＭｅ2（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）；１；（２００８）；１２０−１２２）、Ｂｒ2／ＰＰｈ3（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；９；（２００７）；１５１０−１５１６）、塩化メシル、塩化トシル、トリフルオロメチルスルホニルクロリド、ノナ−フルオロブチルスルホニルクロリド、（４−ブロモ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−メトキシ−フェ���ル）スルホニルクロリド、メシル無水物、トシル無水物、トリフルオロメチルスルホニル無水物、ノナ−フルオロブチルスルホニル無水物、（４−ブロモ−フェニル）スルホニル無水物、（４−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−メトキシ−フェニル）スルホニルクロリドなどから選択される。
【０３７６】
用語「超原子価ヨード−化合物又は酸化剤」は、それ自体で又は別の基の一部として使用されるとき、当業者に知られているか又は明らかであり、ｓｐ2−ハイブリダイズした炭素原子に結合されたスタニル−、ヨード又はボラン基を式Ｉ（ここで、Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）又は−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）である）を有する前駆体化合物の一部である脱離基に変換し、限定されないが、ヨードソベンゼン二酢酸塩、Ｋｏｓｅｒ試薬（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，１４７６）などから選択される（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４８（２００７）８６３２−８６３５，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．（２００４），４７，４２９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９４），１４７；例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９５），２１，２２１５，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．（１９９７），４０，５０；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９８），２０４３；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２０００），６４９）；ｂｏｒｏｎｉｃ−ｇｒｏｕｐ：例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；６３；４６；（２００７）；１１３４９−１１３５４と比較）。
【０３７７】
用語「メチル化剤」は、それ自体で又は別の基の一部として使用されるとき、当業者に知られているか又は明らかであり、式Ｉ（ここで、Ｒ20はＮＭｅ2である）を有する出発化合物のｓｐ２−ハイブリダイズした炭素原子に結合しているジメチルアミノ基を式Ｉ（ここで、Ｒ３３は−Ｎ+Ｍｅ3（Ｘ--）である）を有する前駆体化合物の一部である脱離基に変換するのに適していて、限定されないが、ヨウ化メチル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；７２；１４；（２００７）；５０４６−５０５５）及びトリフル酸メチル（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；５０；２３；（２００７）；５７５２−５７６４）から選択される。
【０３７８】
当業者に明らかなように、式Ｉを有する前駆体化合物は、互いに変換可能であり、例えば、式Ｉを有する前駆体化合物がスルホン酸エステル、例えば、メシルオキシ又はトシルオキシ基を含む化合物は、例えば、対応する塩素（例えば、Ｎｅｗ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；３２；３；（２００８）；５４７−５５３）又は臭素（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；１３０；９；（２００８）；２７２２−２７２３）に変換することができる。
【０３７９】
【化１１５】
2012511526.tif 000117
【０３８０】
環系Ａ、Ｂ及びＣを含む式Ｉの化合物を合成するための一般的なストラテジーがスキーム１に示される：このようにして、タイプＡ４の化合物は、アミド化反応でカルボン酸誘導体（Ａ５）に変換されて、式Ｉの化合物（例えば、Ａ６）になる。それらの反応は、当業者に知られている。典型的な反応は、Ａ５が、タイプＡ４の化合物で変換されるカルボン酸クロリドである場合であり、タイプＡ６の化合物を得る（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；６８；１１；（２００６）；２２８５−２２９９を比較）。タイプＡ４の化合物は、経路Ａ１→Ａ２→Ａ３→Ａ４を介して調製され得て、ここで、タイプＡ１のニトロ化合物は、アセチルイソチオシアネートで変換されるアニリン誘導体Ａ２に還元され、タイプＡ３の化合物を得る。これらの誘導体は、塩基を用いて開環反応に供され得て、タイプＡ４の化合物を得る（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；１５；１４；２００５；３３２８−３３３２）。タイプＡ４を得るための別のアプローチは、ローダニド塩（例えば、ロダンアンモニウム）の使用にる実質的な開環反応を受けるパラ置換されたアニリン誘導体のハロゲン化（例えば、臭素化）である。別のアプローチは、アミドのアニオン（タイプＡ８の化合物）を用いた、タイプＡ７の化合物（ここで、Ｘ’は、ハロ、好ましくはブロモ又はクロロである）の変換であり得る。それらのタイプの反応は、文献Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３，（１９７８），１７１−１７５で知られている。
【０３８１】
いくつかの具体的な例はスキーム２に示されている：例えば、化合物７は、カルボン酸８及び縮合剤（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１６９１２−１６９２０）又はカルボン酸塩化物を用いてアミド結合を生じさせて、化合物９に変換することができる。対応する前駆体分子１３は、カルボン酸１１から合成することができ、これは、ジイソプロピルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液、水素化ナトリウム、１，１’−ジベンゼンスルフィニル及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），５６５−５９６、及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４），１６４８−１６５４と比較）を用いて、続くＴＢＳＲによる縮合（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１６９１２−１６９２０）により、中間体スルホニウム誘導体１２に変換される。また、他のアミド化条件が可能である：限定されないが、スクシンイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＯＢＴ、ＴＦＦＨ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＰｙＡＯＰから選択される（例えば、Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ（“Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”，２０００，ｃｈａｐｔｅｒ  ７参照）。化合物１３は、フッ素化剤、例えば、ＤＭＦ中の［Ｆ−１８］フッ化カリウム及びｋｒｙｐｔｏｆｉｘを用いて、Ｆ−１８標識された誘導体１４に変換可能である。式Ｉの化合物を得るための別の例は、縮合剤としてＴＢＣＲを用いて、アミン７とカルボン酸１７（ＡＢＣＲ）との反応によって実現される。芳香族ニトロ誘導体１８は、［Ｆ−１８］フッ化カリウム及びｋｒｙｐｔｏｆｉｘを用いてフッ素化されて、［Ｆ−１８］標識された化合物１９となる。対応するＦ−１９誘導体１６は、当業者に知られているアミド−結合−形成反応によって、アミン７とカルボン酸１５から合成される。
【０３８２】
【化１１６】
2012511526.tif 000118
【０３８３】
化合物２２、２３、２５及び２６によって示される式Ｉの化合物は、対応する手法によって調製され得る（スキーム３）。このようにして、アミン２０（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、カルボン酸２１（Ｂｕｔｔ−Ｐａｒｋ）で縮合され、アミド２２となる。Ｂｏｃ保護基は、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合物を用いて切断され、標準参照化合物２３を得る。ヨード誘導体２５は、アミン２４（Ｓｐｅｃｔｒａ）及びカルボン酸２１から合成され、一方、前駆体２６は、チオフェン及びｍ−ＣＰＢＡ（Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００８），Ｎｏ．４，５９２−５９６）を用いて２５から合成される。Ｂｏｃ保護基の酸性脱保護を含むヨードニウム誘導体２６からＦ−１８標識された誘導体２７への放射線フッ素化のための方法は、当業者に知られている。
【０３８４】
【化１１７】
2012511526.tif 000119
【０３８５】
記載されている方法によって生じさせることができる式Ｉを有する類似の前駆体化合物は以下の通りである。
【０３８６】
【化１１８】
2012511526.tif 000120
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０３８７】
【化１１９】
2012511526.tif 000121
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０３８８】
【化１２０】
2012511526.tif 000122
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０３８９】
【化１２１】
2012511526.tif 000123
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０３９０】
【化１２２】
2012511526.tif 000124
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０３９１】
【化１２３】
2012511526.tif 000125
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・ブロミド
【０３９２】
【化１２４】
2012511526.tif 000126
６−ブロモ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０３９３】
【化１２５】
2012511526.tif 000127
６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−アミニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０３９４】
【化１２６】
2012511526.tif 000128
｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（フェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０３９５】
【化１２７】
2012511526.tif 000129
｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（フェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０３９６】
【化１２８】
2012511526.tif 000130
｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（フェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０３９７】
【化１２９】
2012511526.tif 000131
｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０３９８】
【化１３０】
2012511526.tif 000132
｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０３９９】
【化１３１】
2012511526.tif 000133
｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４００】
【化１３２】
2012511526.tif 000134
｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４０１】
【化１３３】
2012511526.tif 000135
｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４０２】
【化１３４】
2012511526.tif 000136
｛６−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４０３】
【化１３５】
2012511526.tif 000137
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４０４】
【化１３６】
2012511526.tif 000138
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−ベンゼンスルホネート
【０４０５】
【化１３７】
2012511526.tif 000139
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・ブロミド
【０４０６】
【化１３８】
2012511526.tif 000140
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４０７】
【化１３９】
2012511526.tif 000141
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４０８】
【化１４０】
2012511526.tif 000142
｛４−［（６−エトキシメトキシ１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４０９】
【化１４１】
2012511526.tif 000143
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４１０】
【化１４２】
2012511526.tif 000144
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４１１】
【化１４３】
2012511526.tif 000145
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４１２】
【化１４４】
2012511526.tif 000146
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４１３】
【化１４５】
2012511526.tif 000147
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４１４】
【化１４６】
2012511526.tif 000148
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４１５】
【化１４７】
2012511526.tif 000149
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４１６】
【化１４８】
2012511526.tif 000150
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４１７】
【化１４９】
2012511526.tif 000151
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４１８】
【化１５０】
2012511526.tif 000152
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４１９】
【化１５１】
2012511526.tif 000153
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４２０】
【化１５２】
2012511526.tif 000154
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４２１】
【化１５３】
2012511526.tif 000155
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４２２】
【化１５４】
2012511526.tif 000156
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４２３】
【化１５５】
2012511526.tif 000157
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］  フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・ブロミド
【０４２４】
【化１５６】
2012511526.tif 000158
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４２５】
【化１５７】
2012511526.tif 000159
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４２６】
【化１５８】
2012511526.tif 000160
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４２７】
【化１５９】
2012511526.tif 000161
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４２８】
【化１６０】
2012511526.tif 000162
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４２９】
【化１６１】
2012511526.tif 000163
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４３０】
【化１６２】
2012511526.tif 000164
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４３１】
【化１６３】
2012511526.tif 000165
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４３２】
【化１６４】
2012511526.tif 000166
｛３−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４３３】
【化１６５】
2012511526.tif 000167
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４３４】
【化１６６】
2012511526.tif 000168
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム  トリフルオロアセテート
【０４３５】
【化１６７】
2012511526.tif 000169
｛４−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４３６】
【化１６８】
2012511526.tif 000170
Ｎ−（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０４３７】
【化１６９】
2012511526.tif 000171
６−ブロモ−Ｎ−（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０４３８】
【化１７０】
2012511526.tif 000172
６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−アミニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４３９】
【化１７１】
2012511526.tif 000173
Ｎ−（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０４４０】
【化１７２】
2012511526.tif 000174
Ｎ−（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０４４１】
【化１７３】
2012511526.tif 000175
｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（フェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４４２】
【化１７４】
2012511526.tif 000176
｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（フェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４４３】
【化１７５】
2012511526.tif 000177
｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（フェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４４４】
【化１７６】
2012511526.tif 000178
｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４４５】
【化１７７】
2012511526.tif 000179
｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４４６】
【化１７８】
2012511526.tif 000180
｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４４７】
【化１７９】
2012511526.tif 000181
｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４４８】
【化１８０】
2012511526.tif 000182
｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４４９】
【化１８１】
2012511526.tif 000183
｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４５０】
【化１８２】
2012511526.tif 000184
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−エトキシメトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム・ブロミド
【０４５１】
【化１８３】
2012511526.tif 000185
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４５２】
【化１８４】
2012511526.tif 000186
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・ブロミド
【０４５３】
【化１８５】
2012511526.tif 000187
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４５４】
【化１８６】
2012511526.tif 000188
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４５５】
【化１８７】
2012511526.tif 000189
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４５６】
【化１８８】
2012511526.tif 000190
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４５７】
【化１８９】
2012511526.tif 000191
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４５８】
【化１９０】
2012511526.tif 000192
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４５９】
【化１９１】
2012511526.tif 000193
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４６０】
【化１９２】
2012511526.tif 000194
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４６１】
【化１９３】
2012511526.tif 000195
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４６２】
【化１９４】
2012511526.tif 000196
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４６３】
【化１９５】
2012511526.tif 000197
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４６４】
【化１９６】
2012511526.tif 000198
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４６５】
【化１９７】
2012511526.tif 000199
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４６６】
【化１９８】
2012511526.tif 000200
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４６７】
【化１９９】
2012511526.tif 000201
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（３−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４６８】
【化２００】
2012511526.tif 000202
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４６９】
【化２０１】
2012511526.tif 000203
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４７０】
【化２０２】
2012511526.tif 000204
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム・ブロミド
【０４７１】
【化２０３】
2012511526.tif 000205
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４７２】
【化２０４】
2012511526.tif 000206
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４７３】
【化２０５】
2012511526.tif 000207
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（フェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４７４】
【化２０６】
2012511526.tif 000208
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４７５】
【化２０７】
2012511526.tif 000209
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４７６】
【化２０８】
2012511526.tif 000210
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４７７】
【化２０９】
2012511526.tif 000211
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４７８】
【化２１０】
2012511526.tif 000212
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４７９】
【化２１１】
2012511526.tif 000213
｛３−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４８０】
【化２１２】
2012511526.tif 000214
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４８１】
【化２１３】
2012511526.tif 000215
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム  トリフルオロアセテート
【０４８２】
【化２１４】
2012511526.tif 000216
｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４８３】
【化２１５】
2012511526.tif 000217
Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０４８４】
【化２１６】
2012511526.tif 000218
６−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０４８５】
【化２１７】
2012511526.tif 000219
６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｒｉメチルピリジン−２−アミニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４８６】
【化２１８】
2012511526.tif 000220
Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０４８７】
【化２１９】
2012511526.tif 000221
Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０４８８】
【化２２０】
2012511526.tif 000222
｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（フェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４８９】
【化２２１】
2012511526.tif 000223
｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（フェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４９０】
【化２２２】
2012511526.tif 000224
｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（フェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４９１】
【化２２３】
2012511526.tif 000225
｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４９２】
【化２２４】
2012511526.tif 000226
｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４９３】
【化２２５】
2012511526.tif 000227
｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メチルフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４９４】
【化２２６】
2012511526.tif 000228
｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４９５】
【化２２７】
2012511526.tif 000229
｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４９６】
【化２２８】
2012511526.tif 000230
｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝（４−メトキシフェニル）ヨードニウム・ブロミド
【０４９７】
【化２２９】
2012511526.tif 000231
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート
【０４９８】
【化２３０】
2012511526.tif 000232
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム  トリフルオロメタンスルホネート
【０４９９】
【化２３１】
2012511526.tif 000233
｛４−［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］フェニル｝｛６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］ピリジン−３−イル｝ヨードニウム・ブロミド。
【０５００】
第１０局面では、本発明は、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の製造に関し、それらの製造において、０．０１〜５０重量パーセントの対応する対イオンＸ-の対応する酸ＨＸが添加される。
【０５０１】
一態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、１〜４０重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５０２】
別の態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、５〜３５重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５０３】
別の態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、５〜２０重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５０４】
さらに別の態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、１０〜３５重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５０５】
別の態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、１０〜１５重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５０６】
別の態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、１５〜２０重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５０７】
別の態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、２０〜２５重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５０８】
別の態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、２５〜３０重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５０９】
別の態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、３０〜３５重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５１０】
別の態様では、イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、３５〜５０重量パーセントの含有量を有する対応する対イオンＸ-の酸ＨＸを含む。
【０５１１】
好ましい態様では、そのタイプの「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は以下の通りである。
【０５１２】
【化２３２】
2012511526.tif 000234
【０５１３】
【化２３３】
2012511526.tif 000235
【０５１４】
式中、ＨＸは、Ｘ−の対応する酸であり、Ｘ-は上記で定義される通りである；それは、それらの調製物に存在する０．０１〜５０％の対イオンを有するイオン性前駆体化合物から開始する［18Ｆ］−化合物のお合成収率が、前駆体に酸ＨＸがない場合よりも高いという驚くべき所見に言及される。
【０５１５】
イオン性の「式Ｉを有する前駆体化合物」の調製物は、対応する対イオンＸ−の対イオン酸ＨＸを含み、ここで、ＨＸはＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅである。
【０５１６】
「式Ｉを有する前駆体化合物」のより好ましい態様は、以下の通りである。
【０５１７】
【化２３４】
2012511526.tif 000236
｛３−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート＋５〜４０％の４−メチルベンゼンスルホン酸
【０５１８】
【化２３５】
2012511526.tif 000237
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート＋５〜４０％の４−メチルベンゼンスルホン酸
【０５１９】
「式Ｉを有する前駆体化合物」のさらにより好ましい態様は、以下の通りである。
【０５２０】
【化２３６】
2012511526.tif 000238
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート＋５〜４０％の４−メチルベンゼンスルホン酸
【０５２１】
さらに、本発明は、以下に関する。
１．式Ｉ：
【０５２２】
【化２３７】
2012511526.tif 000239
【０５２３】
｛式中、
Ａは、１−（Ｎ−Ｒ9）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ9）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、ＡはＲ5及びＲ6で置換され；
Ｒ1及びＲ2は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｒ7）Ｏ−、Ｌ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル及びＬ−（Ｃ1−Ｃ5）スルファニルを含む群から選択され；
Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを含む群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｌ−（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、Ｌ−（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、（Ｒ7）Ｏ−、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（Ｃ1−Ｃ5）アルキル）、−Ｎ（Ｒ8）（Ｌ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル）、−Ｎ（Ｌ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｎ（Ｒ8）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2を含む群から選択され；
Ｌは、Ｒ10、Ｒ3、Ｆ、［19Ｆ］フルオロ及び［18Ｆ］フルオロを含む群から選択され；
Ｒ3は、脱離基であり；
Ｒ10は、Ｒ20及びＲ30を含む群から選択され；
Ｒ20は、ヨード、−Ｓｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）3、−Ｂ（ＯＲ60）（ＯＲ61）及び−ＮＭｅ2を含む群から選択され；
Ｒ30は、ヒドロキシであり；
Ｒ7は、水素及びＲ17を含む群から選択され；
Ｒ8は、水素及びＲ18を含む群から選択され；
ここで、ｎは、２〜６の整数である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式Ｉで表される化合物は正確に１つのＬを含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
【０５２４】
２．Ａが、フェニル及びピリド−２−イルを含む群から選択され、一方、ＡはＲ5及びＲ6で置換され；
Ｒ1及びＲ2が、独立してかつ個別に、各場合で、水素、フルオロ、ヨード、Ｌ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ4は、水素及びメチルを含む群から選択され；
Ｒ5及びＲ6は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、Ｌ，Ｌ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、メチル、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｎ（Ｒ8）（メチル）及び−Ｎ（メチル）2を含む群から選択され；
Ｌは、［18Ｆ］フルオロ、［19Ｆ］フルオロ、又は脱離基からなる群から選択される、上記「１」に記載の化合物。
【０５２５】
３．式：
【０５２６】
【化２３８】
2012511526.tif 000240
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【０５２７】
【化２３９】
2012511526.tif 000241
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【０５２８】
【化２４０】
2012511526.tif 000242
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【０５２９】
【化２４１】
2012511526.tif 000243
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【０５３０】
【化２４２】
2012511526.tif 000244
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【０５３１】
【化２４３】
2012511526.tif 000245
｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルｘｘｘ
【０５３２】
【化２４４】
2012511526.tif 000246
【０５３３】
【化２４５】
2012511526.tif 000247
【０５３４】
【化２４６】
2012511526.tif 000248
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０５３５】
【化２４７】
2012511526.tif 000249
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０５３６】
【化２４８】
2012511526.tif 000250
Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−ニトロピリジン−２−カルボキサミド
【０５３７】
【化２４９】
2012511526.tif 000251
【０５３８】
【化２５０】
2012511526.tif 000252
【０５３９】
を有する化合物からなる群から選択され、ここで、Ｘ-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択される、上記「１」に記載の化合物。
【０５４０】
４．式：
【化２５１】
2012511526.tif 000253
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５４１】
【化２５２】
2012511526.tif 000254
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５４２】
【化２５３】
2012511526.tif 000255
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５４３】
【化２５４】
2012511526.tif 000256
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５４４】
【化２５５】
2012511526.tif 000257
５−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５４５】
【化２５６】
2012511526.tif 000258
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５４６】
【化２５７】
2012511526.tif 000259
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５４７】
【化２５８】
2012511526.tif 000260
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５４８】
【化２５９】
2012511526.tif 000261
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５４９】
【化２６０】
2012511526.tif 000262
５−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５５０】
【化２６１】
2012511526.tif 000263
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５５１】
【化２６２】
2012511526.tif 000264
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５５２】
【化２６３】
2012511526.tif 000265
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５５３】
【化２６４】
2012511526.tif 000266
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５５４】
【化２６５】
2012511526.tif 000267
５−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５５５】
【化２６６】
2012511526.tif 000268
３−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５５６】
【化２６７】
2012511526.tif 000269
６−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５５７】
【化２６８】
2012511526.tif 000270
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５５８】
【化２６９】
2012511526.tif 000271
５−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５５９】
【化２７０】
2012511526.tif 000272
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５６０】
【化２７１】
2012511526.tif 000273
６−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５６１】
【化２７２】
2012511526.tif 000274
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５６２】
【化２７３】
2012511526.tif 000275
５−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５６３】
【化２７４】
2012511526.tif 000276
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５６４】
【化２７５】
2012511526.tif 000277
６−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５６５】
【化２７６】
2012511526.tif 000278
４−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５６６】
【化２７７】
2012511526.tif 000279
５−（19Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
を有する化合物からなる群から選択される、上記「１」に記載の化合物。
【０５６７】
５．下記：
【０５６８】
【化２７８】
2012511526.tif 000280
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０５６９】
【化２７９】
2012511526.tif 000281
６−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【０５７０】
【化２８０】
2012511526.tif 000282
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される、上記「４」に記載の化合物。
【０５７１】
６．画像診断用の化合物としての上記「１」、「２」、「４」又は「５」に記載の放射線標識され、ハロゲン化された化合物。
【０５７２】
７．前記放射線標識が［Ｆ−１８］である、上記「６」に記載の化合物。
【０５７３】
８．アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される疾患の画像診断用化合物としての上記「６」又は「７」に記載の化合物。
【０５７４】
９．適切な前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、上記「１」、「２」、「４」又は「５」に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
【０５７５】
１０．上記「３」に記載の反応性前駆体分子とフッ素化剤とを反応させることを含む、上記「４」又は「５」に記載のフッ素化された化合物を製造する方法。
【０５７６】
１１．上記「１」、「２」、「４」又は「５」に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、アルツハイマー病、神経変性障害、又はアミロイド症からなる群から選択される、哺乳動物における疾患を診断する方法。
【０５７７】
１２．前記化合物が、上記「４」に記載の［18Ｆ］標識された化合物又は上記「５」に記載の化合物である、上記「１１」に記載の方法。
【０５７８】
１３．前記撮像が、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲ−分光法、及びＭＲ−断層撮影法からなる群から選択される方法を用いて行われる、上記「１２」に記載の方法。
【０５７９】
１４．治療効果がモニターされる、上記「１１」〜「１３」に記載の方法。
【０５８０】
１５．上記「１」、「２」、「４」又は「５」に記載の放射線標識された化合物を哺乳動物に投与し、該哺乳動物を撮像し、シグナルを検出することを含む、哺乳動物におけるアミロイドプラークを撮像するための方法。
【０５８１】
１６．式ＶＩ：
【０５８２】
【化２８１】
2012511526.tif 000283
【０５８３】
｛式中、
Ｇは、１−（Ｎ−Ｒ11）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ11）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、ＧはＲ13及びＲ15で置換され；
Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｒ18及びＲ14を含む群から選択され；
Ｒ12は、水素及びＲ14−Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ13は、水素、（Ｒ14）Ｏ−及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）Ｒ14を含む群から選択され；
Ｒ14は、水素であり；
Ｒ15及びＲ55は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ18は、アミン保護基である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、ただし、式ＩＶで表される化合物は正確に１つのＲ14を含む化合物、又はその任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグ。
【０５８４】
１７．式Ｉｂ：
【０５８５】
【化２８２】
2012511526.tif 000284
【０５８６】
で表される化合物を製造する方法であって、該方法は、下記：
−式Ｖ：
【０５８７】
【化２８３】
2012511526.tif 000285
【０５８８】
で表される化合物をＦ−フッ素化剤を用いてＦ−フッ素化し、式ＩＶ：
【０５８９】
【化２８４】
2012511526.tif 000286
【０５９０】
で表される化合物を得て、
−式ＩＶで表される化合物を式ＶＩ：
【０５９１】
【化２８５】
2012511526.tif 000287
【０５９２】
で表される化合物で置換し：
−式ＶＩで表される化合物がＲ18又はＲ17を含む場合に脱保護する
工程を含み、
ここで、
Ｒ70は、１−（Ｎ−Ｒ71）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ71）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Ｒ70は、Ｒ73及びＲ75で置換され；
Ｒ71は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、水素、Ｒ18及び（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a）−を含む群から選択され；
Ｒ73は、水素、（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a−）Ｏ−、−Ｎ（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a−）（Ｈ）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a−）を含み群から選択され；
Ｒ75及びＲ76は、独立してかつ個別に、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ77は、水素及び（Ｌ−ＣＨ2−（ＣＨ2）a）−Ｏを含む群から選択され；
ここで、式Ｉｂ中のＬは、［18Ｆ］フルオロ又は［19Ｆ］フルオロであり、ただし、式Ｉｂで表される化合物は正確に１つのＬを含み；
式ＩＶ中のＦは、［18Ｆ］フルオロ又は［19Ｆ］フルオロであり；
ａは、０〜５の整数であり；
Ｂは、脱離基であり；
Ｇは、１−（Ｎ−Ｒ11）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−（Ｎ−Ｒ11）−１Ｈ−インドール−５−イル、フェニル及びピリジルを含む群から選択され、一方、Ｇは、Ｒ13及びＲ15で置換され；
Ｒ11は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｒ18及びＲ14を含む群から選択され；
Ｒ12は、水素及び（Ｒ14）Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ13は、水素、（Ｒ14）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ14）（Ｒ18）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｒ14）を含む群から選択され；
Ｒ14は、水素であり；
Ｒ15及びＲ55は、独立してかつ個別に、水素、（Ｒ17）Ｏ−、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ5）スルファニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル及び（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシを含む群から選択され；
Ｒ17は、フェノール保護基であり；
Ｒ18は、アミン保護基である｝
で表される化合物であって、該化合物の全ての異性体を含み、限定されないが、鏡像体及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を含み、
ここで、該Ｆ−フッ素化剤は上記で定義される通りであり、Ｆ＝18Ｆ又は19Ｆであり、
ただし、式ＶＩで表される化合物は正確に１つのＲ14を含む化合物、その任意の医薬として許容される塩、エステル、アミド、複合体若しくはプロドラッグを製造する方法。
【０５９３】
１８．式Ｉｃ：
【０５９４】
【化２８６】
2012511526.tif 000288
【０５９５】
で表される化合物を製造する方法であって、該方法は、下記：
−式ＸＶ：
【０５９６】
【化２８７】
2012511526.tif 000289
【０５９７】
で表される化合物をＦ−フッ素化剤を用いてＦ−フッ素化し、式ＸＩＶ：
【０５９８】
【化２８８】
2012511526.tif 000290
【０５９９】
で表される化合物を得て、
−式ＸＩＶで表される該化合物（又は式ＸＩＶで表される該化合物の活性化誘導体（例えば、活性エステル））と式ＸＩＶ：
【０６００】
【化２８９】
2012511526.tif 000291
【０６０１】
で表される化合物とをカップリングさせる工程を含み、
ここで、式ＸＩＶ及び式Ｉｃ中のＦは、［18Ｆ］フルオロ及び［19Ｆ］フルオロを含む群から選択され；
Ｑは、窒素及びＣ（Ｈ）を含む群から選択され；
Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）、ニトロ、−Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ25）（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ25）（Ｒ26）（Ｘ-）、−Ｓ+（Ｒ26）（Ｒ26）（Ｘ-）、クロロ及びブロモを含む群から選択され；
Ｒ89は、水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（（Ｃ1−Ｃ5）アルキル）、−Ｎ（Ｒ18）（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2を含む群から選択され；
Ｒ18は、アミン保護基であり；
Ｒ80及びＲ82は、独立してかつ個別に、各場合で、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（Ｃ2−Ｃ5）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ及び（Ｒ17）Ｏ−を含む群から選択され；
Ｒ17は、フェノール保護基であり；
Ｘ-は、無機酸のアニオン及び有機酸のアニオンを含む群から選択され；
Ｒ25は、アリールであり；並びに
Ｒ26は、ヘテロアリールである方法。
【０６０２】
１９．上記「１」〜「５」、又は「１６」に記載の化合物を含むキット。
【実施例】
【０６０３】
実験部
生物学的データ（方法）
ヒト脳ホモジネートを用いた結合試験
トリチウム化リガンドを用いた競合アッセイは、ＡＤ患者の脳ホモジネートを用いて、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ；Ｃａｔ．６５１２０１；Ｌｏｔ．０６２６０１３０）において行われた。
【０６０４】
ホモジネートは、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）に、ＡＤ患者由来の灰白質及び白質を含む切り裂いた前頭皮質をホモジネート（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ、セッティング２、３０秒、２４０００ｒｐｍ）によって調製された。１００ｍｇ湿組織／ｍｌの濃度であるホモジネートを３００μｌのアリコートに分け、−８０℃で保存した。
【０６０５】
濃度変化させた非標識試験基質を、ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡ中の１００μｇ／ｍｌホモジネートと１０ｎＭトリチウム化リガンド（最終体積２００μｌ）とともに、３時間、室温にてインキュベートした。次に、結合混合物は、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅの１９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルター（ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡで湿らせた）を通してろ過した。その後、フィルターをＰＢＳ、０．１％ＢＳＡで２回洗浄し、４０μｌシンチレーターを各ウェルに添加し、その後、結合した放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定した。非特異的結合は、反応混合物に対して１０００倍過剰のトリチウム化リガンドを添加することによって評価された。最終的にＩＣ５０値は、適切な分析ソフトウェアの助けにより計算された。
【０６０６】
オートラジオグラフ分析
アルツハイマーの認知症患者、前頭側頭認知症及び年齢に合致した対照由来の前頭葉の新鮮な凍結かつパラフィン包埋した切片を試験に用いた。
【０６０７】
凍結切片は、クリオステート（Ｌｅｉｃａ、ドイツ）上で１８μｍ厚にスライスされ、パラフィン切片は、スライディングマイクロトーム（Ｌｅｉｃａ）上で６μｍ厚にスライスされ、ガラススライド（Ｓｕｐｅｒｆｒｏｓｔ  Ｐｌｕｓ，Ｆａ．Ｍｅｎｚｅｌ，ブラウンシュワイク、ドイツ）に置かれた。凍結切片は、数夜間、−２０℃でスライドに接着させた。パラフィン切片は、日常的な組織学的方法を用いて脱パラフィン化された。結合試験について、切片は、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．４、０．１％（ＢＳＡ）（２００〜３００μｌ／スライド）に記載した１０Ｂｑ／μｌのＦ−１８標識された試験化合物とともに、１．５時間、室温にて、加湿チャンバー内でインキュベートされた。ブロッキング実験について、１０００倍過剰の非標識試験基質をインキュベーション混合物に添加した。ハイブリダイゼーション後、切片をＨｅｐｅｓ緩衝液、０．１％ＢＳＡで４回（又は４０％エタノールで２回）洗浄し、最終的に、蒸留水で１０秒間、２回浸した。空気乾燥させた切片を撮像プレートに晒し、ホスホイメージャー装置（Ｆｕｊｉ  ＢＡＳ５０００）によってシグナルを検出した。
【０６０８】
生体内分布
生体内分布及び排出試験は、雄性ＮＭＲＩマウス（体重約３０ｇ；３匹の動物／時間点）において実施された。２２±２℃の温度、１２時間の暗／明リズムで、通常の実験室条件下で動物を維持した。食餌及び水は自由に与えた。試験開始前の少なくとも３日の順応期間中に、異常な臨床的兆候がないことを確認するために動物を臨床的に調べた。試験化合物の１００μｌ中の約１５０ｋＢｑの尾静脈を介した静脈内注射後の２、５、３０、６０、２４０分で、糞尿を定量的に回収した。同時間で、イソフラン麻酔下で、断頭により動物を屠殺し、以下の臓器及び組織を、ガンマ−カウンターを用いて放射線活性の決定のために取り出した：脾臓、肝臓、腎臓、肺、大腿骨、心臓、脳、脂肪、甲状腺、筋肉、皮膚、血液、尾、胃（内容物なし）、睾丸、腸（内容物なし）、膵臓、副腎、及び残りの胴体。分析のために、組織重量あたりの注射された投薬量の減衰補正率（％ＩＤ／ｇ±標準偏差）を計算した。
【０６０９】
一般的な化学的手法：
１：縮合剤としてのＴＢＣＲを用いたカルボン酸誘導体及び１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン誘導体のアミド形成
ＤＭＦ（４．３ｍｌ／ｍｍｏｌカルボン酸）中の１．３当量のカルボン酸の溶液に１．３当量の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＣＲ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，１６９１２−１６９２０））及び１．９５当量のＮ−メチルモルホリンを添加する。反応混合物を４０分間撹拌する。ＤＭＦ（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の１当量のアミンを一滴ずつ添加する。反応混合物を４〜２０時間撹拌する。反応混合物をエバポレーションにより還元する。粗生産物の一部をＤＭＳＯに溶解し、所望の生産物は調製用ＨＰＬＣによって精製され、次に、対応するＨＰＬＣ画分を凍結乾燥させる。
【０６１０】
２：非放射線活性［Ｆ−１９］フッ化物を用いたフッ素化
アセトニトリル（２ｍｌ／当量）中の１当量の出発材料の溶液に、１．１当量のフッ化カリウム及びｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（１．１当量）を添加する。反応混合物を電子レンジ（１３０℃、１５分間）で加熱し、再び、室温に冷却する。反応混合物を１０ｍｌのジエチルエーテルに及び１０ｍｌ水で希釈する。有機相を分離する。水相を１０ｍｌジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０６１１】
３：放射線活性［Ｆ−１８］フッ素を用いたフッ素化
水性［１８Ｆ］フッ素（０．１〜５ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジに入れ、０．９５ｍｌアセトニトリル中の５ｍｇのＫ2.2.2＋５０μｌ水中の１ｍｇ炭酸カリウムでＷｈｅａｔｏｎバイアル（５ｍｌ）に溶出する。溶媒を１２０℃で１０分間、窒素気流下で加熱することによって除去する。水性アセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、従前通り蒸発させる。この工程を３回繰り返す。３００μｌの無水ＤＭＦ中の開始材料（１ｍ）を添加する。１０分間１２０℃で加熱後、粗反応混合物を分析用ＨＰＬＣ：ＡＣＥ３−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍを用いて分析する；溶媒勾配：開始水中５％アセトニトリル−９５％アセトニトリルで７分、流速：２ｍｌ／分。所望のＦ−１８標識された製造物は、分析用ＨＰＬＣ上で、対応する非放射線活性Ｆ−１９フルオロ−標準を用いた同時注入によって確認する。粗生産物は、Ｃ１８  ＳＰＥカートリッジを介してプレ精製され、そのプレ精製された生産物の（５０〜２５００ＭＢｑ）は、調製用ＨＰＬＣ：ＡＣＥ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍによって精製される。水中の６２％アイソクラチックアセトニトリル、流速：３ｍｌ／分。所望の生産物は、非放射活性Ｆ−１９フルオロ標準を用いた同時注入により、分析用ＨＰＬＣ上で再度確認するために得る（３０〜２０００ＭＢｑ）。６０ｍｌ水で試料を希釈し、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  Ｃ１８（Ｓ）カートリッジ上に固定し、５ｍｌ水で洗浄し、１ｍｌエタノールで溶出して、１０００μｌエタノール中に２０〜１８００ＭＢｑ生産物を送達する。
【０６１２】
４：フェノールのアルカリ化
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ／１当量）中の１当量の出発材料（フェノール誘導体）と１．５当量の炭酸カリウムの撹拌溶液に、２．５ｍｍｏｌアルキル化剤を添加する。反応混合物を７０℃で６時間、又はで１１０℃で１５分間、加熱する。反応混合物の溶媒を蒸発させる。水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加する。有機相を分離する。水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエステルジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発し、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。
【０６１３】
５：アルコールの対応するＯ−スルホネートへの変換
３ｍｌ／ｍｍｏｌジクロロメタン中の１当量出発材料及び１．５当量ジイソプロピルエチルアミンの溶液にいくらかのジクロロメタン中の１．３当量のクロロメシルを−１０℃で滴下して添加する。撹拌した反応混合物は、４．５時間かけて室温まで加温し、ジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和した炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物は、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン勾配）により精製される。
【０６１４】
６：アルコールの対応するＯ−スルホネートへの変換（バージョン２）
ジクロロメタン（１．４ｍｌ／当量）及びピリジン（１．４ｍｌ／当量）中の１当量の出発材料の溶液にジクロロメタン（１ｍｌ／当量）中の（１．１当量）塩化アリールスルホニルを滴下して添加する。撹拌した反応混合物を４．５時間かけて室温まで加温し、ジクロロメタンで希釈する。有機相を０．２５Ｎ硫酸で（３回）、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗製造物は、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン勾配）により精製される。
【０６１５】
７：異種水素化
コール（１０％）上の約２０〜５０ｍｇパラジウムの撹拌溶液に、イソプロパノール（８ｍｌ／１ｍｍｏｌ出発材料）ベンジルエーテル（遊離体）をいくらかのイソプロパノール中で添加した。反応混合物を水素雰囲気で１６〜２０時間撹拌する。この反応混合物をろ過する；溶媒を蒸発させる。酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製する。
【０６１６】
８：鉄を用いた水素化
エタノール（約８６当量）中の１当量の撹拌材料（ニトロ誘導体）と５当量の鉄粉の撹拌溶液に、１ｍｌ／当量の塩酸（３７％水溶液）を添加する。溶液を１時間還流する。溶液を０℃に冷却する。１ＮのＮａＯＨ（４０ｍｌ／ｍｍｏｌ撹拌材料）を滴下して添加する。ジクロロメタンとブラインを添加する。有機相を分離する。水溶液をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させる。酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製する。
【０６１７】
９：還元アミノ化及び続くアセチル化
６０ｍｌのジクロロエタン中のアルデヒド（１当量）とアミン（１当量）の撹拌溶液を氷冷した酢酸でｐＨ＝５に調整する。この溶液に、７０ｍｍｏｌのトリス−アセトキシヒドロホウ酸ナトリウムを添加する。反応混合物を一晩撹拌し、５ｍｌの水で希釈する。ｐＨ値を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８〜９に調整する。混合物をジクロロエタンで３回抽出する。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。所望の粗生成物を蒸発後に得る。粗生成物を乾燥ピリジン（１．３ｍｌ／ｍｍｏｌ撹拌材料）中に希釈し、０℃に冷却する。この撹拌溶液に１．２５当量の無水酢酸を一滴ずつ添加する。反応混合物を一晩撹拌し、その体積の３分の１に減少させ、ジクロロメタン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）と水（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈する。水相をジクロロエタンで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて残渣を精製する。
【０６１８】
１０：ＴＨＰエーテルの脱保護
０．１５当量んｐＰＰＴＳを７ｍｌ／ｍｍｏｌメタノール中の１当量のテトラヒドロピラニルエーテルの溶液に添加する。反応混合物を一晩撹拌し、氷水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの撹拌溶液に注ぐ。有機相を分離する。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を希釈した炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。
【０６１９】
１１：カルボン酸塩化物誘導体と１，３−ベンゾチアゾール−２−アミドを用いたアミド形成
トルエン（２．５ｍｌ／１ｍｍｏｌアミン）中の１当量の１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの溶液に１．５当量のカルボン酸塩化物誘導体を添加する。反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、エタノールで希釈する。固体をろ過により得る。固体をエタノールで洗浄する。精製法１：粗生成物の一部をＤＭＳＯに溶解し、所望の生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、次に、対応するＨＰＬＣ画分を凍結乾燥させる。精製法２：固体を０．５ＮのＮａＯＨ溶液に懸濁させる。固体をろ過し、０．５ＮのＮａＯＨ溶液で３回以上処理する。固体をＤＭＦで（２回）洗浄する。固体を油圧式ポンプの真空中で乾燥させる。
【０６２０】
１２：対応するヨウ化物からの（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネートの形成
ジクロロメタン（９ｍｌ／１ｍｍｏｌヨード誘導体）と１，１，１−トルフルオロ−エタノール（９ｍｌ／１ｍｍｏｌヨード誘導体）中の０．４４当量のヨード誘導体（開始物質）の溶液に１当量のクロロ過安息香酸、１当量のエオフェンと１当量のトルエンスルホン酸一水和物を添加する。反応混合物を約２０時間撹拌する。反応混合物を乾燥するまで蒸発させる。粗生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製し、その後、対応するＨＰＬＣ画分を凍結乾燥させる。
【０６２１】
１３：ＤＡＳＴを用いたアルコールのフッ化物への変換
６０当量のジクロロメタン中の１当量のアルコールの撹拌溶液に１．５当量のＤＡＳＴを一滴ずつ０℃にて添加する。反応混合物を室温にて２時間撹拌する。飽和した炭酸水素ナトリウムを添加する。混合物を２０分間、激しく撹拌する。水とジクロロメタンを添加する。有機相を分離する。水槽をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で減少させる。粗生成物をクロマトグラフィーを用いて精製する。
【０６２２】
１４：Ｂｏｃ−保護基の脱保護
湿ったトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン混合物（１：１；約１０ｍｌ／ｇ開始物質）中の１当量の撹拌材料の溶液を４〜７時間撹拌する。反応混合物を蒸発させる。残渣をジクロロメタン中で溶解させ、この溶液を再び蒸発させる。最終行程を３回繰り返す。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ペンタン勾配、アミノ相）によって残渣を精製する。
【０６２３】
実施例１
ａ）４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１ａ）の合成
所望の生成物１ａ（５８７ｍｇ）は、一般的な手法１１と精製法１に従って、１．８ｇの６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドから得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３（Ｍ+＋１，１００）。
【０６２４】
ｂ）（４−カルボキシフェニル）（ジフェニル）スルホニウム  トリフルオロメタンスルホネート（１ｂ）の合成
１５０ｍｌのＴＨＦ中の１０ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）の４−ヨード安息香酸の溶液に１．７７ｇ（４４．３５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを一度に添加した。溶液を１０分間撹拌し、−４０℃に冷却した。この溶液に５９ｍｌ（ＴＨＦ中の０．５３ｍＭ）３０．８３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルマグネシウムブロミドを添加した。温度を１時間以内で−１０℃に上昇させ、さらに２．５時間撹拌した（フラスコＡ）。別のフラスコ（フラスコＢ）に、１６．６４ｇ（８０．６４ｍｍｏｌ）の１，１’−スルフィニルジゼンゼンと５０ｍｌのＴＨＦを不活性及び乾燥雰囲気下、−４０℃で撹拌した。１４．６ｇ（８０．６ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを一滴ずつ添加した。フラスコＢ中の溶液を−４０℃で１０分間撹拌し、一度に、−２０℃にてフラスコＡ中の溶液に添加した。混合物を１時間以内に−１０℃に加温した。反応混合物を−７０℃に冷却し、１００ｍｌの０．５Ｍ臭化水素酸溶液を反応混合物に添加した。混合物を室温に加温し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）と０．５Ｍ臭化水素酸−溶液（２００ｍｌ）で希釈した。有機相を分離した。水相をジエチルエーテル（１×２００ｍｌ）とジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５：１→２：１）によって精製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７（Ｍ+，１００）。
【０６２５】
ｃ）｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（ジフェニル）スルホニウム  トリフルオロメタンスルホネート（１ｃ）
所望の生成物１ｃ（２５．９ｍｇ）を一般的な手法１に従って、８７ｍｇの６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９（Ｍ+，１００）。
【０６２６】
ｄ）４−ヨード−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１ｄ）
トルエン（２５５ｍＬ）中の６−メトキシ−２−ベンゾチアゾールアミン（４２．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、氷／水槽中で４−ヨードベンゾイルクロリド（７５．１ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を滴下して（２０〜４５℃の内部温度）添加した。添加が完了した後、混合物を７５℃に５時間加熱した。油槽を取り除き、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を２．４Ｌの氷／水混合物に注ぎ、得られた沈殿物を吸引ろ過により回収し、２０８ｇの黄色の固体を得た。粗生成物を１．４Ｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液（２×）に懸濁させた。懸濁液をろ過し、水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥させた（９８ｇ）。黄色の固体を５５〜７５℃にて、ＤＭＦ（４ｍＬ／ｇ）中に繰り返し溶解させることによって精製し、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ／ｇ）を添加して沈殿させ、その後、ろ過し、４５℃で真空により乾燥させ、所望の生成物１ｄ（７９．０ｇ，１９２ｍｍｏｌ，８１％）をベージュ色の固体として得た。
【０６２７】
【化２９０】
2012511526.tif 000292
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１（Ｍ+＋１，１００）。
【０６２８】
ｅ）｛４−［（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル｝（チオフェン−２−イル）ヨードニウム  ４−メチルベンゼンスルホネート（１ｅ）の合成
ジクロロメタン（５９５ｍＬ）と２，２，２−トリフルオロエタノール（６５０ｍＬ）中の１ｄ（３３．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温にて７７％のｍ−クロロ過安息香酸（３９．６ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）とチオフェン（１４．２ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。１０時間後、粗生成物をｔ−ブチルメチルエーテル（３Ｌ）をゆっくり添加して褐色溶液から沈殿させた。懸濁液を一晩撹拌し、固体（６６ｇ）を吸引ろ過により単離した。粗生成物は、アセトニトリル（９６０ｍＬ）、クロロホルム／水（６４０／１６ｍＬ）で３回、クロロホルム（６４０ｍＬ）とともに連続撹拌することにより精製し、次にろ過して、真空中で乾燥させて、１ｅ（２５．３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、４７％；７％ｗ／ｗのｐ−トルエンスルホン酸含有）をベージュ色の固体として得た。
【０６２９】
【化２９１】
2012511526.tif 000293
【０６３０】
ｆ）４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１ｆ）
方法１：
水性［18Ｆ］フッ素（４．２ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に入れ、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル（５ｍｌ）中で０．９５ｍｌアセトニトリル中の５ｍｇのＫ2.2.2＋５０μｌ水中の１ｍｇ炭酸カリウムで溶出した。窒素気流下、１２０℃で１０分間加熱することによって溶媒を除去した。無水アセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、上記の通り蒸発させた。５００μｌ無水ＤＭＦ中のチエニル−ヨードニウム−前駆体１ｅ（５ｍｇ）の溶液を添加した。粗反応混合物を１３０℃にて２０分間加熱した後、分析用ＨＰＬＣ：ＡＣＥ３−Ｃ１８５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒勾配：０．１％トリフルオロ酢酸中の開始５％アセトニトリル−９５％アセトニトリル、７分、流速：２ｍｌ／分を用いて分析した。所望のＦ−１８標識生産物は、分析用ＨＰＬＣ（ｔR＝４．９分）上に、対応する非放射活性のＦ−１９フルオロ−標準１ａとともに同時注入することによって確認した。粗生成物を水で希釈し、調製用ＨＰＬＣによって精製した：ＡＣＥ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ；アイソクラチック、０．１％トリフルオロ酢酸中の４５％アセトニトリル、流速：４ｍｌ／分；ｔR約２７分。所望の生成物は、分析用ＨＰＬＣ上に非放射活性なＦ−１９フルオロ標準とともに同時注入によって再確認として得られた。回収したＨＰＬＣ画分を４０ｍｌの水に希釈し、Ｓｅｐ−ＰａｋライトＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上に固相し、５ｍｌの水で洗浄し、１ｍｌのエタノールで溶出し、２３０ＭＢｑ生成物（１０％、崩壊のために補正；１０００μｌのエタノール中で放射化学的純度＞９７％（ＴＬＣ））を送達した。全合成時間は９０分であった。
【０６３１】
方法２：
［18Ｆ］ＳＦＢは、ＧＥ  ｔｒａｃｅｒｌａｂにおいて、ワンポット合成で、文献［Ｋａｂａｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００８，５１，６８−７１．］に従って合成され、アイソクラチック半精製用ＨＰＬＣ（ｔR＝１６．５分；６５／３５の水／ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；ＡＣＥ５  Ｃ１８−ＨＬ  ２５０＊１０ｍｍ；５μｍ；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＡＣＥ３２１−２５１０）によって精製された。典型的な実験では、［18Ｆ］ＳＦＢは、崩壊のために補正された３０〜３５％の放射化学的収量で、６５分後に４００〜８００ＭＢｑの量で単離された。純度をＨＰＬＣによって決定し、９９％よりも高かった（ｔR＝４．７分；Ｚｏｒｂａｘ  ３００ＤＢ−Ｃ１８、２５０×４．６分；５μｍ；アイソクラチック、０．１％ＴＦＡ中の５０％アセトニトリル、流速：１ｍｌ／分）。セミプレップＨＰＬＣ後、［18Ｆ］ＳＦＢの体積はＣ−１８  ＳＰＥによって減少し、［18Ｆ］ＳＦＢは、２ｍＬアセトニトリルに調合され、窒素気流中、５５℃にて、乾燥するまで乾燥した。［18Ｆ］ＳＦＢをアセトニトリル（２００μＬ）中に再度溶解し、６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（３００μＬのＭｅＣＮ中の１０ｍｇ）を添加した。３０分間、１２５℃でインキュベートした。コンジュゲーション率は、分析用ＨＰＬＣによって確認された（ｔR＝７．０分；Ｚｏｒｂａｘ  ３００ＳＢ−Ｃ１８、２５０×４．６分；５μｍ；アイソクラチック、０．１％ＴＦＡ中の５０％アセトニトリル、流速：１ｍｌ／分）。粗生成物を水で希釈し、調製用ＨＰＬＣによって精製した：ＡＣＥ５−Ｃ１８−ＨＬ  ５０ｍｍ×１０ｍｍ；アイソクラチック、０．１％トルフルオロ酢酸中の４５％アセトニトリル、流速：４ｍｌ／分；ｔR＝２８．６分）。所望の生成物は、分析用ＨＰＬＣ上に、非放射活性Ｆ−１９フルオロ標準とともに同時注入によって再確認するものとして得られた。回収したＨＰＬＣ画分を４０ｍｌの水に希釈し、Ｓｅｐ−ＰａｋライトＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上に固相し、５ｍｌの水で洗浄し、１ｍｌのエタノールで溶出し、１０００μｌエタノール中で、全放射化学収率が８〜１２％でＦ−１８化合物１ｆ（崩壊のために補正；放射化学的純度＞９９％）を送達した。全合成時間は１５０分であった。
【０６３２】
実施例２
ａ）Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−ニトロピリジン−２−カルボキサミド（２ａ）の合成
所望の生成物（２ａ；４０ｍｇ）は、一般的手法１に従って、４−ニトロピリジン−２−カルボン酸（ＡＢＣＲ）と１６２ｍｇの６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
【０６３３】
【化２９２】
2012511526.tif 000294
【０６３４】
ｂ）４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２ｂ）の合成
所望の生成物（２ｂ；３３ｍｇ）は、一般的手法１に従って、４−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；１０；（２００５）；２１１６−２１２３）と１２５ｍｇの６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
【０６３５】
【化２９３】
2012511526.tif 000295
【０６３６】
ｃ）４−（18Ｆ）フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２ｃ）の合成
水性［18Ｆ］フッ素（６．３ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に入れ、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル（５ｍｌ）中で０．９５ｍｌアセトニトリル中の５ｍｇのＫ2.2.2＋５０μｌ水中の１ｍｇ炭酸カリウムで溶出した。窒素気流下、１２０℃で１０分間加熱することによって溶媒を除去した。無水アセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、上記の通り蒸発させた。５００μｌ無水ＤＭＦ中のＮＯ2−前駆体２ａ（５ｍｇ）の溶液を添加した。粗反応混合物を１８０℃にて２０分間加熱した後、分析用ＨＰＬＣ：ＡＣＥ３−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒勾配：０．１％トリフルオロ酢酸中の開始５％アセトニトリル−９５％アセトニトリル、７分、流速：２ｍｌ／分を用いて分析した。所望のＦ−１８標識生産物は、分析用ＨＰＬＣ（ｔR＝５．１分）上に、対応する非放射活性のＦ−１９フルオロ−標準２ｂとともに同時注入することによって確認した。粗生成物を水で希釈し、調製用ＨＰＬＣによって精製した：ＡＣＥ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ；アイソクラチック、０．１％トリフルオロ酢酸中の４８％アセトニトリル、流速：４ｍｌ／分；ｔR約２９分。所望の生成物は、分析用ＨＰＬＣ上に非放射活性なＦ−１９フルオロ標準とともに同時注入によって再確認として得られた。回収したＨＰＬＣ画分を４０ｍｌの水に希釈し、Ｓｅｐ−ＰａｋライトＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上に固相し、５ｍｌの水で洗浄し、１ｍｌのエタノールで溶出し、１０００μｌのエタノール中、３０９ＭＢｑ生成物（１０％、崩壊のために補正；放射化学的純度＞９９％）を送達した。全合成時間は９０分であった（図１３と１４を比較）。
【０６３７】
実施例３
ａ）Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−ニトロピリジン−２−カルボキサミド（３ａ）の合成
所望の生成物（３ａ：６０ｍｇ）は、一般的手法１に従って、６−ニトロピリジン−２−カルボン酸（ＡＢＣＲ）と２０７ｍｇの６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得た。
【０６３８】
【化２９４】
2012511526.tif 000296
【０６３９】
ｂ）６−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（３ｂ）の合成
所望の生成物（３ｂ；２１ｍ）は、一般的手法１に従って、６−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と１００ｍｇの６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
【０６４０】
【化２９５】
2012511526.tif 000297
【０６４１】
ｃ）６−［18Ｆ］フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（３ｃ）の合成
水性［18Ｆ］フッ素（４．８ＧＢｑ）をＱＭＡカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）に入れ、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル（５ｍｌ）中で０．９５ｍｌアセトニトリル中の５ｍｇのＫ2.2.2＋５０μｌ水中の１ｍｇ炭酸カリウムで溶出した。窒素気流下、１２０℃で１０分間加熱することによって溶媒を除去した。無水アセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、上記の通り蒸発させた。５００μｌ無水ＤＭＦ中のＮＯ2−前駆体３ｂ（５ｍｇ）の溶液を添加した。粗反応混合物を１８０℃にて３０分間加熱した後、分析用ＨＰＬＣ：ＡＣＥ３−Ｃ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶媒勾配：０．１％トリフルオロ酢酸中の開始５％アセトニトリル−９５％アセトニトリル、７分、流速：２ｍｌ／分を用いて分析した。所望のＦ−１８標識生産物は、分析用ＨＰＬＣ（ｔR＝４．８分）上に、対応する非放射活性のＦ−１９フルオロ−標準３ｂとともに同時注入することによって確認した。粗生成物を水で希釈し、調製用ＨＰＬＣによって精製した：ＡＣＥ５−Ｃ１８−ＨＬ  ２５０ｍｍ×１０ｍｍ；アイソクラチック、０．１％トリフルオロ酢酸中の４５％アセトニトリル、流速：４ｍｌ／分；ｔR約２０．５分。所望の生成物は、分析用ＨＰＬＣ上に非放射活性なＦ−１９フルオロ標準とともに同時注入によって再確認として得られた。回収したＨＰＬＣ画分を４０ｍｌの水に希釈し、Ｓｅｐ−ＰａｋライトＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上に固相し、５ｍｌの水で洗浄し、１ｍｌのエタノールで溶出し、１０００μｌのエタノール中、１０１４ＭＢｑ生成物（３６％、崩壊のために補正；放射化学的純度＞９９％）を送達した。全合成時間は８３分であった（図１５と１６を比較）。
【０６４２】
実施例４
ａ）３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（４ａ）の合成
所望の生成物（４；６４０ｍｇ）は、一般的手法１１に従って、６−ニトロピリジン−２−カルボン酸（ＡＢＣＲ）と２０７ｍｇの６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
【０６４３】
【化２９６】
2012511526.tif 000298
【０６４４】
実施例５
ａ）６−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（５ａ）の合成
１７．１ｍｇの所望の生成物５ａは、一般的手法１に従って、１０２ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の６−フルオロピリジン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
【０６４５】
【化２９７】
2012511526.tif 000299
【０６４６】
実施例６
ａ）２−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（６ａ）の合成
所望の生成物６ａの２１ｍｇは、一般的手法１に従って、１０２ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の６−フルオロピリジン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
【０６４７】
【化２９８】
2012511526.tif 000300
【０６４８】
実施例７
ａ）５−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（７ａ）の合成
所望の生成物７ａの３．８ｍｇは、１９９ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
【０６４９】
【化２９９】
2012511526.tif 000301
【０６５０】
実施例８
ａ）２−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピリジン−４−カルボキサミド（８ａ）の合成
所望の生成物７ａの２０ｍｇは、一般的手法１に従って、１０２ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の２−フルオロピリジン−４−カルボン酸（Ｃｈｅｍｐｕｒ）と６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
【０６５１】
【化３００】
2012511526.tif 000302
【０６５２】
実施例９
ａ）２−［（フェニルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル  ベンゾエート（９ａ）
所望の生成物９ａは、一般的手法１１に従うが、１．５当量の代わりに３当量の塩化ベンジルを用いて、５００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（ＡＢＣＲ）から得て、収量が７７０ｍｇであった。
【０６５３】
【化３０１】
2012511526.tif 000303
【０６５４】
ｂ）Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（９ｂ）の合成
７０ｍｌメタノール中の７２０ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の９ａの撹拌溶液に、６７０ｍｇの粉末にした水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物の体積を減少させ、水と希釈した塩酸（水溶液）を添加し、ｐＨ値を３に調整した。水相をジクロロメタン：イソプロパノール混合物で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で減少させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物９ｂを油状物として３４０ｍｇ得た。
【０６５５】
【化３０２】
2012511526.tif 000304
【０６５６】
ｃ）Ｎ−［６−（３−フルオロｐｒｏｐｏｘｙ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド（９ｃ）の合成
所望の生成物９ｃは、一般的手法４に従って、１６３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の９ｂとフルオロ−プロピルブロミドから得て、収率が４４％（８８ｍｇ）であった。
【０６５７】
【化３０３】
2012511526.tif 000305
【０６５８】
実施例１０
ａ）４−メトキシ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１０ａ）の合成
所望の生成物１０ａ（１２０ｍｇ）は、一般的手法１１に従って、０．７２ｍｍｏｌの６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）とｐ−メトキシベンジルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）から得た。
【０６５９】
【化３０４】
2012511526.tif 000306
【０６６０】
ｂ）４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１０ｂ）の合成
７ｍｌの氷酸中の７３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１０ａの撹拌溶液に、７ｍｌの塩酸水溶液（４８％）を添加した。混合物を３０分間、還流して撹拌した。溶液を真空中で減少させ、水を添加した。水相をジクロロメタン／イソプロパノール（１０：１）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で減少した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物１０ｂを固体として得た（２１ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５（Ｍ+＋１，１００）。
【０６６１】
ｃ）４−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１０ｃ）の合成
所望の生成物１０ｃ（５ｍｇ）は、一般的手法４に従って、１０ｂ（２０ｍｇ）とフルオロエチルブロミドから得られた。
【０６６２】
【化３０５】
2012511526.tif 000307
【０６６３】
実施例１１
ａ）Ｎ−（６−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１１ａ）の合成
所望の１１ａ（１８ｍｇ）は、一般的手法１３に従って、（２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；５０；９；２００７；２１５７−２１６５）から調製可能である）（シリカカラムクロマトグラフィーにより精製）と一般的手法４に従う９ｂ（４９ｍｇ）から得られる。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５（Ｍ+＋１，１００）。
【０６６４】
実施例１２
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［６−（２−フルオロエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］カルバメート（１２ａ）の合成
所望の生成物（１４．９ｍｇ）は、一般的手法４に従って、３７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート（ＵＳ２００７／９３４８８）と市販の２−フルオロ−エチルヨードから得られた。
【０６６５】
【化３０６】
2012511526.tif 000308
【０６６６】
ｂ）６−（２−フルオロエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１２ｂ）の合成
所望の生成物１２ｂ（約４０ｍｇ）は、一般的手法１４に従って１２ａ（６０ｍｇ）から得られた。所望の粗生成物は、次の反応のために精製しなかった。
【０６６７】
【化３０７】
2012511526.tif 000309
【０６６８】
ｃ）４−フルオロ−Ｎ−［６−（２−フルオロエトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ベンズアミド（１２ｃ）の合成
所望の生成物（１２ｃ）（２１ｍｇ）は、一般的手法１に従って、１２ｂ（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−安息香酸から得られた。
【０６６９】
【化３０８】
2012511526.tif 000310
【０６７０】
実施例１３
ａ）３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド（１３ａ）
所望の生成物（１３ａ：２５ｍｇ）は、一般的手法１に従って、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ａｐｏｌｌｏ）と２００ｍｇの６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（Ｍ+＋１，１００）。
【０６７１】
実施例１４
ａ）４−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１４ａ）の合成
所望の生成物（１４ａ；２２ｍｇ）は、一般的手法１に従って、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）と２００ｍｇの６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンから得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ+＋１，１００）。
【０６７２】
省略形と頭字語
当業者の有機化学者によって使用される省略形の包括的なリストは、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（第３版）又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの著者のためのガイドラインに見られる。該リストに含まれる省略形、及び当業者の有機化学者によって利用される全ての省略形は、参照により本明細書に援用される。本発明の目的のために、化学エレメントは、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７に従って特定される。
【０６７３】
より具体的には、以下の省略形は本開示全体で使用される場合、それらは以下の意味を有する：
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＡＳＴ  ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＥＳＩ  エレクトロスプレイイオン化
ｅｑ．；ｅｑｕｉｖ．  当量
ｈ  時間
ｍ−ＣＰＢＡ  メタ−クロロ過安息香酸
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＵＰＬＣ−ＭＳ  超高速液体クロマトグラフィー−質量分析計
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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