(57)【要約】禁煙を目的とした又は喫煙に不向きな条件下でのニコチン代用品を目的とした、体循環へのニコチンの頬側吸収及び中枢神経系への分配を意図した本発明の組成物は、０．０１〜８．００重量％の濃度の塩基及び／又は有機酸とのその塩の形態のニコチン溶液及び粘液溶解作用を有する物質を含有する。１回の投与量には、０．０５〜３．００ｍｇのニコチンが含まれる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
禁煙を目的としたまたは喫煙に不向きな条件下でのニコチン代用品を目的とした、体循環へのニコチンの頬側吸収及び中枢神経系への分配を意図した組成物であって、
塩基及び／または有機酸とのその塩の形態のニコチン溶液を０．０１〜８．００重量％、より好ましくは０．１０〜４．００重量％、最も好ましくは０．２０〜１．００重量％の濃度で含有し、更に３．０〜３０．０重量％のアセチルシステイン及び／またはＰｒｉｍｕｌａ  ｖｅｒｉｓ、Ｐｒｉｍｕｌａ  ｅｌａｔｉｏｒ、Ｈｅｄｅｒａ  ｈｅｌｉｘ、Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ又はＬｉｑｕｉｒｉｔｉａ  ｇｌａｂｒａの群から選択される植物からの抽出によって得られる粘液溶解作用を有する濃度０．５０〜１５．００重量％のフィトコンプレックスによって構成される群から選択される、粘液溶解作用を有する物質、植物Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｓｙｌｉｂｉｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ、Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｅｕｔｅｒｐｅ  ｏｌｅｒａｃｅａ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｍａｌｐｉｇｈｉａ  ｇｌａｂｒａからの抽出によって得られるフラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノノール、イソフラボン、ネオフラボノイド、アントシアニジン、プロアントシアニジン、これらのオリゴマー及びポリマーの群から選択される、抗酸化作用を有するフィトコンプレックスを０．０５〜１．５０重量％を含有し、更に現在の酸性度をｐＨ値７．０〜９．０の範囲に、最も好ましくは８．５に調節する緩衝剤または物質を含有する
ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
溶媒として、水を５０〜９９重量％の濃度で含有する、或いはグリセロール、プロピレングリコール等の多価アルコール及び／またはマンニトール、キシリトール、グルコース、フルクトース、サッカロースの群から選択されるサッカリドと水との混合物を２〜５０重量％の濃度で含有する
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
味覚を調節する物質、嗅覚を調節する物質、抗菌剤、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、可溶化剤、濡れ性を促進する薬剤、投与組成物の粘度、表面張力等の物理的パラメータを改善する物質及び口腔表面、すなわち粘膜または歯の状態を改善する物質の群の少なくとも１種の成分を含有する
ことを特徴とする請求項１〜２に記載の組成物。
【請求項４】
１回の投与量に、０．０５〜３．００ｍｇ、より好ましくは０．１０〜２．００ｍｇ、最も好ましくは０．２５〜１．００ｍｇのニコチンが含まれる
ことを特徴とする請求項１〜３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、禁煙を目的とした又は喫煙に不向きな条件下でのニコチン代用品を目的とした、体循環へのニコチンの頬側吸収及び中枢神経系への分配を意図した組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
喫煙の有害な作用は、数多くの喫煙者及び非喫煙者を対象とした、広範囲にわたる統計的な評価がなされた種々の研究によって論じられている。１日あたりタバコを１パック吸うことによって、喫煙者の体循環には１日あたり２０〜３０ｍｇのニコチンが取り込まれる（非特許文献１）。ニコチンの吸収は極めて速く、煙の吸入後、１０〜２０秒で脳に達する（非特許文献２）。ニコチンが脳内のドーパミン作動性受容体に作用した後、脳がニコチンへの耐性及び依存性を確立するとの多くの証拠がある（非特許文献３）。禁煙がニコチン依存に対する脱馴化を伴うことははっきりと証明されていて、これがニコチン中毒治療である。通常、ニコチン中毒治療は長期間にわたり、比較的成功率が低いプロセスである（非特許文献４）。
【０００３】
禁煙治療では、様々なやり方で投与される様々なタイプのニコチンの製剤を使用する。投与しやすくし、また十分なニコチンのバイオアベイラビリティを得るために、最も一般的な吸収法は、頬側粘膜を介したものである。喫煙者は、３０〜５０μｇ／ｌの範囲のニコチン血漿濃度を達成しようとする（非特許文献５）。緩慢なニコチン放出は不都合である。瞬時にピークに達するニコチン血漿濃度に対する薬理学的反応が依存の重要な側面だからである（非特許文献６）。
【０００４】
２〜４ｍｇのニコチンを含有するチューイングガムのバイオアベイラビリティ（非特許文献７）は約５０％である（非特許文献８）。時間の経過に伴ったニコチンの血漿濃度プロファイルは、ニコチンが口腔内に緩慢かつ連続的に放出されることから、喫煙中の血漿濃度プロファイルとはそのレベルの安定性において異なる（非特許文献９）。ニコチンのバイオアベイラビリティは口内のｐＨ値に大きく左右され、チューイングガムの服用前後１５分間は過度に酸性の飲料を避けることが推奨されるが（非特許文献１０）、これはイオン化形態の塩では経粘膜的な吸収が低下するからである。この投与形態では、口内及び咽頭内での不快な熱感も引き起こされる（非特許文献１１）。ニコチン放出率はかなり不規則であることから、製造業者によっては、過剰な服用を回避するために強く噛みすぎないことを推奨している（特許文献１）。
【０００５】
ロゼンジ剤は、チューイングガムと同様の投与形態であり、ニコチンは、口内での緩慢な溶解によって放出され（特許文献２）、その放出は喫煙時よりかなり緩慢である（非特許文献１２）。ニコチンの溶解がより速い組成物が特許を付与されている（特許文献３）。より高いバイオアベイラビリティを達成するためにｐＨ値７〜９が推奨され（ｐＨは炭酸塩の緩衝剤によって制御される）、組成は十分に安定していた（特許文献３）。ｐＨ値を７．４から８．５に上昇させることによって、非イオン化形態の割合が３０％から８０％に上昇し、バイオアベイラビリティは３．８倍上昇した（特許文献４）。ロゼンジ剤の効率の悪さは、ニコチン用量の少なさに起因した。従って、米国においては、１ｍｇから２ｍｇ及び４ｍｇへとより高い用量が認可された（非特許文献１３）。ニコチン放出は緩慢であり、バイオアベイラビリティはチューイングガムより２５％高いと証明された（非特許文献１４）。別の一般性がより低い投与形態は舌下錠である。舌下錠は、舌の裏に置かれる水溶性の極めて小さな錠剤である。１回分のニコチンのバイオアベイラビリティは、チューイングガムと同様である（非特許文献１５）。
【０００６】
点鼻薬は、ニコチンの別の投与形態である。この種の製剤は米国内においては処方箋がある場合のみ入手可能である（非特許文献１１）。溶媒５０μｌあたり０．５ｍｇのニコチンの用量で各鼻孔に投与する。ニコチンは極めて迅速に吸収され、点鼻薬の利点は、患者の依存レベルに応じてニコチンを個別投与できる点である（非特許文献１６）。この製剤では、初回投与時に鼻粘膜への刺激が誘発されることが極めて多い。
【０００７】
バッカルスプレー（有効成分及び香味料のアルコール、水又はマクロゴール溶液。ニコチン及びその塩、クレマスチン、ステロイドホルモンをポンプで噴霧することを対象とする）は、特許の対象である（特許文献５、特許文献６）。口腔内にニコチンを塗布するためのポンプスプレーの使用についても記載がある（特許文献７）。微粒子中にニコチンを取り込んだ口腔スプレーの構成もまた、特許で保護されている（特許文献８）。
【０００８】
ニコチンを投与するための新規かつ現在人気の製品タイプはいわゆる電子タバコである（特許文献９）。ニコチンは口腔で吸収され、吸入後は肺で吸収される。世界保健機関は、禁煙するための補助剤としてこの製品を推奨しないとする見解を公式に発表しているが、これは電子タバコの安全性及び有効性についての情報が欠けているからである（非特許文献１８）。
【０００９】
もっと問題となるのが、輸送車両内の動きのとれない空間内において吐き出される、無視できないニコチン濃度の煙が、非喫煙者、特にはニコチン解毒メカニズムの効率が成人より著しく悪い子供の健康に与える影響である。
【００１０】
ニコチンは、アルカロイド群に属する極めて効率的な天然物質である。ニコチンは作用し始めるのが極めて速いことを特徴とし、種々の機能、とりわけ心臓、血管及び脳に影響する。致死量（ＬＤ５０）は３０〜６０ｍｇであり（非特許文献１８）、特に非喫煙者の場合、４〜８ｍｇ摂取しただけで（子供の場合はもっと少量で）、深刻な毒性反応が起こる可能性がある。この物質に有効な解毒剤は知られていない。
【００１１】
ニコチンを含む全てのアルカロイドの生物学的障壁を越えての運搬は、その溶液を、非イオン化形態、すなわち可能な限りｐＫａ値を超過した現在の酸性度のレベルで投与した場合に容易となる。ｐＫａ値はパラメータであり、ある物質のイオン化形態及び非イオン化形態の濃度が等しくなるｐＨ値を表す。生理活性物質を投与する場合、生理学的条件も考慮に入れる必要がある。生理学的に最適なｐＨ値（ｉｓｏａｃｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ：等酸溶液）と障壁透過性に最適なｐＨ値との一定の妥協点がいわゆる真性酸溶液（ｅｕａｃｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である。この真性酸（ｅｕａｃｉｄ）ｐＨ値によって、生物学的環境及び投与物質に適したｐＨ値での十分なバイオアベイラビリティが保証される。生物学的アベイラビリティはパラメータであり、体循環に取り込まれる又はターゲット組織若しくはターゲット構造体に到達する投与物質の総量に対する比を表す。
【００１２】
多くの物質において、真性酸ｐＨ値は、酸又は塩基の形態の物質をその塩と適切な比で組み合わせることによって達成される。本発明のニコチンの場合、ニコチン塩基と、適切な量の酸の添加によって生成されたその塩との組み合わせが含まれる。
【００１３】
物質のバイオアベイラビリティを上昇させる手段として、非イオン化形態の割合を上昇させることに加え、物質を頬側投与する場合に特有の選択肢に、ムチンの障壁機能を低下させることがある。ムチンは高分子糖タンパク質であり、高粘度の水溶液を特徴とする。その粘度は、粘液溶解薬と称される物質によって低下させることが可能である。既に古典的な粘液溶解薬群は、その分子内にスルフヒドリル基を有する化合物であり、ジスルフィド基を還元するメカニズムによってムチン分子の架橋の還元が引き起こされるというのが現在の見方である。反応は、溶液粘度の著しい低下を伴い、様々な重篤度の肺疾患及び呼吸器系疾患の症状を解消するのに利用されている。これはアミノ酸システイン、メチオニン、そのエステル及びエーテルの作用である（非特許文献１９）。
【００１４】
ほかにも多くの非スルフヒドリル基系粘液溶解薬があり、これらは様々なメカニズムで作用する。様々な酵素がムチンに対する脱重合作用を有する（非特許文献２０）。実践で従来から使用されているのは電解質の溶液であり（塩化アンモニウム、塩化ナトリウム等）、ムチンの巨大分子被覆層の部分的な脱水を引き起こすことによって、その溶液の粘度を低下させる。処理済みの海水のエーロゾル形態の粘液溶解薬としての使用は特許で保護されている（特許文献１０）。電解質とサッカリドの高張液（蜂蜜、イチジク等）又は多価アルコール（マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ペンタエリスリトール）との組み合わせは、主に小児科の伝統的な代替医療において使用される。
【００１５】
治療行為において、植物の様々な部位からの抽出によって得られる多くのフィトコンプレックスが広く使用されている。トリテルペンサポニン及びフェノール配糖体を含有する植物Ｐｒｉｍｕｌａ  ｖｅｒｉｓ又はＰｒｉｍｕｌａ  ｅｌａｔｉｏｒの花又は根からの抽出が古くから伝承されている（非特許文献２１）。サポニンは、界面活性のメカニズムによって水溶液中で大きな作用を有する。微生物学的分析の一環としてヒトの痰の粘度を低下させるのに植物サポニン及びサポゲニンを使用することは特許で保護されている（特許文献１１）。同様の作用は、Ｈｅｄｅｒａ  ｈｅｌｉｘの葉に含まれるトリテルペンサポニンによって示される（非特許文献２２、２３）。Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓの精油は、主に１，８−シネオール（ユーカリプトール）及び様々なメカニズム（とりわけ、粘液溶解メカニズム）で作用する様々な物質（テルペン、セスキテルペン、セスキテルペノール等）を含有する（非特許文献２４）。また、Ｌｉｑｕｉｒｉｔｉａ  ｇｌａｂｒａの根からは、界面活性物質の複合体が得られ、界面活性物質は、望ましくないグリチルリチンの分離後、粘液溶解作用を示す（非特許文献２５）。Ｌｉｃｈｅｎ  ｉｓｌａｎｄｉｃｕｓ及びＡｌｔｈｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓに含まれる物質と局所麻酔薬との組み合わせは、特許文献１２の一部である。Ｔｕｓｓｉｌａｇｏ  ｆａｒｆａｒａ種及びＶｅｒｂａｓｃｕｍ属の種の花は、特にはフラボノイド及びサポニンタイプの物質の複合体を含有し、これらもまたとりわけ粘液溶解作用を有する（非特許文献２６）。粘液溶解作用を有することが明らかにされており、実践で使用されるフィトコンプレックスにはほかにも多数ある（Ｅｕｐｈｒａｓｉａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ、Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ、Ｔｈｙｍｕｓ、Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ等）。
【００１６】
ニコチンは比較的安定した物質であり、空気に曝されると酸化によって分解し、分解は、光によって促進される。反応は、電子の強力な受容体によって触媒され、ラジカルを捕捉する物質によって阻害される。分解反応中、主にアルキルピロリジンのＮ−酸化物（非特許文献２７）及び少量のピロリジノンが生成される（非特許文献２８）。様々なセルロース上に吸着されたニコチン中にはコチニン、メタノン−（１−メチル−３−ピロリジニル）−３−ピリジニル及びその他の分解産物も発見された（非特許文献２９）。ニコチンを安定化させる方法の１つが、藻類、細菌又は真菌由来のセルロース上への吸着である（特許文献１３）。ニコチンは特には肝臓で代謝され、数十種類の代謝産物が発見された（非特許文献３０）。ニコチンを安定化させるためには、水溶性抗酸化剤の添加が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第６３４４２２２号明細書
【特許文献２】米国特許第４９６７７７３号明細書
【特許文献３】米国特許第６２８０７６１号明細書
【特許文献４】米国特許第６１１０４９５号明細書
【特許文献５】国際公開第１９９７／０３８６６２号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第０９０４０５５号明細書
【特許文献７】米国特許第５１８６９２５号明細書
【特許文献８】米国特許第５９３９１００号明細書
【特許文献９】欧州特許出願公開第１６１８８０３号明細書
【特許文献１０】米国特許第７０９７８５２号明細書
【特許文献１１】米国特許第４０５３３６３号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００６／０３２３６４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０２３２２７号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｂｅｎｏｗｉｔｚ  ＮＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４４（１９８８）２３−２８
【非特許文献２】Ｂｅｎｏｗｉｔｚ  ＮＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３６（１９９６）５９７−６１３
【非特許文献３】Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ  ７３（１９８３）１０５０−１０５３
【非特許文献４】Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  ＫＭ，Ｈｙｌａｎｄ  Ａ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｕｂ．Ｈｅａｌｔｈ  ２６（２００５）５８３−５９９
【非特許文献５】Ｌａｗｓｏｎ  ＧＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３８（１９９８）５１０−５１６
【非特許文献６】Ｈｅｎｎｉｎｇｆｉｅｌｄ  ＪＥ，Ｋｅｅｎａｎ  ＲＭ，Ｊ．Ｃｏｎｓｕｌｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．６１（１９９３）７４３−７５０
【非特許文献７】Ｓｈｉｆｆｍａｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ９７（２００２）５０５−５１６
【非特許文献８】Ｂｅｎｏｗｉｔｚ  ＮＬ，Ｊａｃｏｂ  Ｐ  ＩＩＩ，Ｓａｖａｎａｐｒｉｄｉ  Ｃ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４１（１９８７）４６７−４７３
【非特許文献９】Ｈｅｎｎｉｎｇｆｉｅｌｄ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｄｅｐｅｎｄ．３３（１９９３）２３−２９
【非特許文献１０】Ｈｅｎｎｉｎｇｆｉｅｌｄ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  ２６４（１９９０）１５６０−１５６４
【非特許文献１１】Ｈｅｎｎｉｎｇｆｉｅｌｄ  ＪＥ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．５５（２００５）２８１−２９９
【非特許文献１２】Ｒｕｓｓｅｌ  ＭＡＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ２（１９８５）１３７０
【非特許文献１３】Ｓｈｉｆｆｍａｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１６２（２００２）１２６７−１２７６
【非特許文献１４】Ｃｈｏｉ  ＪＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏｂ．Ｒｅｓ．５（２００３）６３５−６４４
【非特許文献１５】Ｍｏｌａｎｄｅｒ  Ｌ，Ｌｕｎｅｌｌ  Ｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６（２００１）８１３−８１９
【非特許文献１６】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＮＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．３１（１９９６）６５−８０
【非特許文献１７】Ａｎｏｎ．，Ｍａｒｋｅｔｅｒｓ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｃｉｇａｔｅｔｔｅｓ  ｓｈｏｕｌｄ  ｈａｌｔ  ｕｎｐｒｏｖｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｃｌａｉｍｓ．Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，２００８−０９−１９
【非特許文献１８】Ｇｏｓｓｅｌｉｎ  ＲＥ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｖｌ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  １９８８，ｐｐ３１１−３１３
【非特許文献１９】Ｔａｋａｔｓｕｋａ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３４９（２００８）９４−１００
【非特許文献２０】Ｒｕｂｉｎ  Ｂ  Ｋ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，５２（２００７）８５９−８６５
【非特許文献２１】Ａｎｏｎ．：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ｐｒｉｍｕｌａ  ｖｅｒｉｓ，Ｐｒｉｍｕｌａ  ｅｌａｔｉｏｒ（Ｌ．），ｒａｄｉｘ．ＥＭＥＡ（ＨＰＭＣ／１４４４７４／２００６
【非特許文献２２】Ｋｒａｆｔ  Ｋ，Ｚｅｉｔｓｃｈｒ．Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒａｐ．２５（２００４）１７９−１８１
【非特許文献２３】Ｆａｚｉｏ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  １６（２００９）１７−２４
【非特許文献２４】Ｔｉｂｂａｌｌｓ  Ｊ，Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔ．１６３（１９９５）１７７−１８０
【非特許文献２５】Ｇｕｓｌａｎｄｉ  Ｍ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２３（１９８５）３９８−４０２
【非特許文献２６】Ｎｅｗａｌｌ  Ｃ  Ａ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｌ  Ａ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｏｎ  Ｊ  Ｄ，Ｈｅｒｂａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９６
【非特許文献２７】Ｓｕｆｆｒｅｄｉｎｉ  ＨＢ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８（２００５）１５８７−１５９９
【非特許文献２８】Ｂｅｃｋｗｉｔｈ  ＡＬＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｓｔｒａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３６（１９８３）７１９−７３９
【非特許文献２９】Ｍｉｈｒａｎｙａｎ  Ａ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  Ｓ−Ｂ，Ｅｋ  Ｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２２（２００４）２７９−２８６
【非特許文献３０】Ｍｏｙｅｒ  ＴＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．４８（２００２）１４６０−１４７１
【発明の概要】
【００１９】
禁煙を目的とした又は喫煙に不向きな条件下でのニコチン代用品を目的とした、体循環へのニコチンの頬側吸収及び中枢神経系への分配を意図した本発明の組成物は、塩基及び／又は有機酸とのその塩の形態のニコチン溶液を０．０１〜８．００重量％、より好ましくは０．１０〜４．００重量％、最も好ましくは０．２０〜１．００重量％の濃度で含有し、更に３．０〜３０．０重量％のアセチルシステイン及び／又は、Ｐｒｉｍｕｌａ  ｖｅｒｉｓ、Ｐｒｉｍｕｌａ  ｅｌａｔｉｏｒ、Ｈｅｄｅｒａ  ｈｅｌｉｘ、Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ、Ｌｉｑｕｉｒｉｔｉａ  ｇｌａｂｒａの群から選択される植物からの抽出によって得られる、粘液溶解作用を有する濃度０．５０〜１５．００重量％のフィトコンプレックスによって構成される群から選択される、粘液溶解作用を有する物質を含有することを特徴とする。
【００２０】
本組成物は更に、植物Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｓｙｌｉｂｉｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ、Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｅｕｔｅｒｐｅ  ｏｌｅｒａｃｅａ、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｍａｌｐｉｇｈｉａ  ｇｌａｂｒａからの抽出によって得られるフラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノノール、イソフラボン、ネオフラボノイド、アントシアニジン、プロアントシアニジン、これらのオリゴマー及びポリマーの群から選択される、抗酸化作用を有するフィトコンプレックスを０．０５〜１．５０重量％含有し得る。
【００２１】
本組成物は有利には更に、現在の酸性度をｐＨ値６．０〜９．５、より好ましくは７．０〜９．０の範囲に、最も好ましくは８．５に調節する緩衝剤又は物質を含有する。
【００２２】
溶媒として、本組成物は、水を５０〜９９重量％の濃度で含有する、或いは多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール等）及び／又はマンニトール、キシリトール、グルコース、フルクトース、サッカロースの群から選択されるサッカリドと水との混合物を２〜５０重量％の濃度で含有する。
【００２３】
本組成物は有利には、味覚を調節する物質、嗅覚を調節する物質、抗菌剤、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、可溶化剤、濡れ性を促進する薬剤、投与組成物の物理的パラメータ（粘度、表面張力等）を改善する物質及び口腔表面（すなわち、粘膜、歯）の状態を改善する物質の群の少なくとも１種の成分も含有する。
【００２４】
本発明の組成物は、ディスペンサーを備えたスプレー装置によって、５０〜２０００μｌ、好ましくは１５０〜５００μｌの範囲の１回の投与量でコロイド又は不均一なエーロゾルの形態で口腔内にニコチンを投与することを意図したものである。
【００２５】
１回の投与量には、０．０５〜３．００ｍｇ、より好ましくは０．１０〜２．００ｍｇ、最も好ましくは０．２５〜１．００ｍｇのニコチンが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
有効成分としてのニコチン及びその塩とは別に、本組成物はニコチンのバイオアベイラビリティ向上薬として、例えばアセチルシステイン及び／又は植物からの抽出によって得られる、粘液溶解作用を有するフィトコンプレックスである粘液溶解薬を含有する。本組成物は更に、酸化しないようにニコチンを安定化させるための物質として天然植物由来の抗酸化物質及び溶媒としての水を含有し得る。本組成物で有利に利用し得るその他の成分は、様々なタイプの安定剤であり（すなわち、抗菌剤、金属イオン封鎖剤、フリーラジカルクエンチング剤）、官能的性質を調節する物質も使用し得る。本発明の組成物は、投与組成物の物理的パラメータ（粘度、表面張力等）を改善する物質及び口腔表面（すなわち、粘膜、歯）の状態を改善する物質も含み得る。
【００２７】
ニコチンは、迅速に水に溶けて強いアルカリ性溶液になる極めて効率的なアルカロイドである。頬側粘膜によるその耐性が良好であり、また頬側粘膜を介しての体循環への吸収も十分であることから、ニコチン溶液のｐＨ値が９．０より低く７．０より高いことが適切である。ニコチン水溶液のｐＨ値を、酸（クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、グリコール酸、リン酸等）の塩とニコチン水溶液を混合することで低下させるのが便利である。溶液中のニコチン濃度は、投与量の体積によって左右され、０．０１〜８．００％、より好ましくは０．１０〜４．００％、最も好ましくは０．２０〜１．００％になり得る。ニコチンの１回の投与量は、０．０５〜３．００ｍｇ、より好ましくは０．１０〜２．００ｍｇ、最も好ましくは０．２５〜１．００ｍｇの範囲になり得る。
【００２８】
粘液溶解薬は強力な親水性物質であり、ムチン（ムコタンパク質タイプの物質等）の粘度を低下させる。ムコタンパク質の粘度の低下は、ニコチン分子の粘膜障壁表面へのより迅速な拡散に関連することから、この物質のより迅速かつより強力な吸収につながる。アセチルシステインは強力な親水性物質である。カルボキシル基が、ニコチンのピロリジン環の塩基性窒素と相互作用し得る。アセチルシステインは抗酸化作用を有し、スルフヒドリル基が電子供与体になり得る。アセチルシステインは重要な粘液溶解薬であり、ジスルフィド結合との相互作用によってムコタンパク質水溶液の粘度を低下させる。
【００２９】
組成物におけるニコチンのバイオアベイラビリティを上昇させるのに適した天然植物由来の粘液溶解薬は、特には小児科において痰の排出を促進する去痰物質として従来から使用されているものと同じである。従って、植物薬から抽出によって得られ、例えばトリテルペンサポニン及びフェノール配糖体を含有する植物Ｐｒｉｍｕｌａ  ｖｅｒｉｓ又はＰｒｉｍｕｌａ  ｅｌａｔｉｏｒの花又は根からの水又はアルコール抽出物であるフィトコンプレックスが使用される。Ｈｅｄｅｒａ  ｈｅｌｉｘの葉に含まれるトリテルペンサポニンは同様の作用を有する。本発明の組成物は適切には、Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓの葉から得られる精油も含有し得て、この精油は特に１，８−シネオール（ユーカリプトール）及び様々な物質（テルペン、セスキテルペン、セスキテルペノール等）も含有する。また、根からの抽出によって得られるＬｉｑｕｉｒｉｔｉａ  ｇｌａｂｒａのフィトコンプレックスからは界面活性物質が得られ、これらの界面活性物質は、望ましくないグリチルリチンの分離後、粘液溶解作用を示す。組成物における別の適切な成分は、Ｌｉｃｈｅｎ  ｉｓｌａｎｄｉｃｕｓ、Ａｌｔｈｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓに含まれる物質の組み合わせ、またＴｕｓｓｉｌａｇｏ  ｆａｒｆａｒａ種及びＶｅｒｂａｓｃｕｍ属に含まれる物質である。必要とされる粘液溶解作用を有する使用可能なフィトコンプレックスはほかにも多くあり、例えばＥｕｐｈｒａｓｉａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ、Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ、Ｔｈｙｍｕｓ、Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ等である。粘液溶解作用を有するフィトコンプレックスは、組成物の成分として、濃度０．５〜１５重量％、より好ましくは濃度０．５〜５重量％、最も好ましくは濃度１〜２重量％で使用され得る。
【００３０】
抗酸化剤は、所定の組成において、溶液状態のニコチンの酸化反応に対する安定化にとって重要な物質であり、また頬側粘膜にプラス効果も有する。技術的解決策に沿った組成物の一部として天然植物由来の物質又は水溶性のその混合物が適切であり、例えばアスコルビン酸及びその塩、様々なフラボノイド、例えばフラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノノール、イソフラボン、ネオフラボノイド、アントシアニジン、プロアントシアニジン、これらのオリゴマー及びポリマーである。所定のカテゴリーの物質を含有する植物材料の抽出によって得られるフィトコンプレックスから、フラバノール群に属するカテキンを含有する植物Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓの葉からの抽出物、更には複合体シリマリンを含有するＳｉｌｙｂｉｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍからの抽出物、複合体クルクミンを含有するＣｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａからの抽出物、またローズマリー酸を含有するＲｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓからの抽出物、プロアントシアニジン及び様々なタイプのその他のポリフェノール性物質を含有するＶｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａからの抽出物、フラボノイドを含有する植物Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａの葉からの抽出物、Ｅｕｔｅｒｐｅ  ｏｌｅｒａｃｅａと同様にアントシアニジンを含有するＶａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓの果実を挙げることができる。緑茶に含まれるエピカテキンとは別に、フラバノールケルセチン及びポリフェノールレスベラトロールは、食品の成分として一般的な使用において最も重要なものである。フランス沿岸部に生育する松であるＰｉｎｕｓ  ｐｉｎａｓｔｅｒ  ｓｓｐ．ａｔｌａｎｔｉｃａからの抽出物は、抗酸化能を有する多くのバイオフラボノイドタイプのカテキン、オリゴメリックプロシアニジン及びフェノールフルーツ酸の混合物を含有する。アスコルビン酸及びその塩の重要な供給源は、植物Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ及びＭａｌｐｉｇｈｉａ  ｇｌａｂｒａからの抽出物である。様々な抗酸化物質を含有する植物からの抽出によって得られるフィトコンプレックスの組成物における濃度は、０．０５〜１．５重量％、より好ましくは０．２５〜１．５重量％、最も好ましくは０．５０〜１．０重量％の範囲である。組成物中の水は、個々の成分の溶媒としての役割を果たす。本発明の技術的解決策に沿った組成物中の水の割合は、５０〜９９％、より好ましくは６５〜９０％、最も好ましくは７５〜９５％の範囲である。
【００３１】
現在の酸性度を調節するために使用される成分は酸又は水酸化物になり得て、ニコチンとの部分塩を形成するアミン又はアミノ酸の場合もあり、より有利には緩衝系酢酸塩、クエン酸、トロラミン、トロメタモール、炭酸塩等である。ジカルボキシアミノ酸単体又は組み合わせ、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、塩基性アミノ酸（例えばリジン、アルギニン）も適切である。ニコチンの安定性及びバイオアベイラビリティに関して、溶液のｐＨ値を６．０〜９．５、より好ましくは７．０〜９．０の範囲、最も好ましくは８．５に調節するのが有利である。
【００３２】
本発明で論じる組成物において有利に利用可能なその他の成分は保存料である。適切な保存料は、酸及びソルビン酸又は安息香酸の塩である。所定の目的に適したその他の抗菌性物質には、パラヒドロキシ安息香酸のエステル、パラベン、特にはメチルパラベンが含まれ得る。様々な精油、例えばクローブ油、タイム油、ワイルドタイム油、ユーカリ油、又はこれらの植物からの半極性溶媒中抽出物も適している。抗菌作用は、プロピレングリコール又はエタノールによっても得ることができ、これらは植物材料の抽出剤としても使用可能である。保存料としては、植物、例えばセントジョンズワート、アイスランド苔、ニーム、セージ、柳の樹皮等からのアルコール又はプロピレングリコール液体抽出物が適切である。
【００３３】
味覚を調節する物質には主に甘味料が含まれる。最も一般的に使用されるものは様々なサッカリド及びイノシトールであり、例えばグリセロール、プロピレングリコール、サッカロース、グルコース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、蜂蜜等である。所定の目的に使用可能な重要な群は、栄養素の入っていない人工甘味料であり、例えばサッカリン塩、アセスルファム塩、アスパルテーム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、甘草からの抽出物、ステビアからの抽出物等である。嗅覚は精油、例えばペパーミント油、スペアミント油、アニス油、フェンネル油、ユーカリ油、コリアンダー油、クミン油、シナモン油、クローブ油、タイム油、ワイルドタイム油、ドロップワート油、ジュニパー油、マジョラム油、ジンジャー油等によって変化させ得る。
【００３４】
本発明の組成物は更に、その物理的パラメータを良い方向に調節するためのその他の成分も含み得る。物質の水溶液の粘度及び表面張力は、エタノール又はプロピレングリコールの添加によって低下させ得、又、界面活性剤を使用してもよい。口腔表面（すなわち、粘膜、歯）の状態に良い影響を与える物質には多岐にわたるビタミン及びミネラルが含まれ得て、例えばビタミンＢ複合体及びその塩、ビタミンＣ及びその塩、エステル、配糖体、ビタミンＨ、コエンザイムＱ１０、亜鉛、銅、セレン、マグネシウム、カルシウム、マンガンの塩等である。抗炎症薬として、α−ビサボロール、アラントイン、セントジョンズワート、マリゴールド、カモミールからの抽出物等を使用し得る。
【００３５】
本発明の組成物は、口腔、頬側粘膜、歯肉粘膜、硬口蓋及び舌の表面にスプレーによって（すなわち、気体中での組成物の不均一な又はコロイド分散によって）塗布することを意図したものである。空気中のエーロゾルの発生装置はポンプであってもよく、或いは噴霧を、圧力容器からの推進ガス流によっても行い得る。推進ガスは有利には窒素又はその他の化学的に比較的不活性なガス又はアルカン（ブタン、イソブタン、プロパン等）の混合物になり得る。ミスト又はエーロゾルの分散粒子のサイズは、２０ｎｍ〜１００μｍ、好ましくは５００ｎｍ〜５μｍの範囲であり得る。エーロゾル発生装置がディスペンサー装置を備えているほうが、組成物の塗布には適している。１回で塗布される液体の体積は５０〜２０００μｌ、好ましくは１５０〜５００μｌの範囲であり得る。記載のパラメータは例に過ぎず、技術的解決策の主題ではない。
【実施例】
【００３６】
【表１】
2012517402.tif 000002
【００３７】
【表２】
2012517402.tif 000003
【００３８】
調製手順
段階的に添加した個々の成分を水に溶解させる。必要なら溶液を濾過し、ディスペンサーバルブを備えた圧力容器又は手動ポンプ式のディスペンサーバルブを備えた閉鎖容器に充填する。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の組成物は、製薬業界によって製造され得る。製剤は、禁煙を目的としたニコチンの経粘膜吸収に適している。
【国際調査報告】
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