(57)【要約】本発明は、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の疾患、例えば、がんおよび自己免疫疾患の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。本発明により提供される化合物および組成物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＰＩ３Ｋの研究；そのようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新しいキナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。2012519177.tif 000064
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化３３】
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を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該式において：
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、フェニル環、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、または９員もしくは１０員の縮合二環式のヘテロアリールもしくは複素環式環系から選択され、該環または環系の各々は、１個、２個、または３個の独立した存在のＲ１ａで必要に応じて置換されており、そして該ヘテロアリール環または複素環式環の各々は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｂ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される３個までの原子を有する、５員〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、該脂肪族または脂環式の各々は、１個、２個、３個、または４個の存在のＪＲで必要に応じて置換されており；
各ＪＲは独立して、フルオロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｂ、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される４個までの原子を有する、５員〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ＪＲの該フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個または２個のＲ１ｃ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１ｂは独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、フェニル、ベンジルから選択され、ＪＲ１の該脂肪族、脂環式、フェニル、またはベンジルの各々は、３個までのＲ１ｃ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１ｃは独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、Ｃ１〜２アルキル、１個〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜２アルキル、または１個〜３個のフッ素原子で置換された−ＯＣ１〜２アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、−ＯＣ３〜６脂環式、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６脂肪族、−ＮＨＣ３〜６脂環式、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ３〜６脂環式、−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ベンジル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜６脂環式、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ベンジル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１〜６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ３〜６脂環式、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨフェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨベンジル、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリールであり、Ｒ２の該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個、または３個の原子を有する５員環または６員環であり、そしてＲ２の該脂肪族、脂環式、フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２ａは、クロロ、フルオロ、オキソ、Ｃ１〜２アルキル、１個〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜２アルキル、または１個〜３個のフッ素原子で置換された−ＯＣ１〜２アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３脂肪族、シクロプロピル、−ＯＣ１〜３脂肪族、ＮＨ２、またはＮＨＣ１〜３脂肪族であり、Ｒ３の該脂肪族は、３個までの存在のフルオロで必要に応じて置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する、５員または６員のヘテロアリール環であり、そして１個、２個、または３個のＲ１ａ基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が、必要に応じて置換されるピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、チアゾール環、ピラゾール環、またはチアジアゾール環である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化３４】
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から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する、９員または１０員の縮合二環式のヘテロアリールまたは複素環式環系から選択され、そして１個、２個、または３個の独立した存在のＲ１ａで必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化３５】
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から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１が、１個、２個、または３個の独立した存在のＲ１ａで必要に応じて置換されるフェニル環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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から選択される、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３の各々が、３個までのＲ２ａ基で必要に応じて置換されるＣ１〜３脂肪族または−ＯＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ２が−ＯＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化３９】
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が
【化４０】
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から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
前記化合物が：
【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項１６】
多発性硬化症を処置するための剤、抗炎症剤、免疫調節剤、または免疫抑制剤から選択される治療剤をさらに含有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
脳または脊椎の炎症性疾患または自己免疫疾患から選択される疾患または状態を処置するか、あるいは該疾患または状態の重篤度を低下させる方法であって、請求項１に記載の化合物もしくはその塩、またはその薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
前記疾患または障害が多発性硬化症である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者にさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含し、該さらなる治療剤は、処置される疾患のために適切であり、そして該さらなる治療剤は、前記化合物または前記組成物と一緒に単回用剤形として投与されるか、あるいは該化合物または該組成物とは別に複数回用剤形の一部として投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
生物学的サンプルにおけるＰＩ３Ｋ−γキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを請求項１に記載の化合物または請求項１５に記載の組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてその組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋは、イノシトール環の３’−ＯＨにおける膜脂質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のリン酸化を触媒し、ＰＩ３−リン酸［ＰＩ（３）Ｐ、ＰＩＰ］、ＰＩ３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２、ＰＩＰ２］およびＰＩ３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３、ＰＩＰ３］を生成する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ（３，４）Ｐ２およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、種々の細胞内シグナリングタンパク質のための動員部位（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｓｉｔｅ）として働き、次いでシグナリング複合体を形成し、細胞外シグナルを原形質膜の細胞質表面へと伝える。
【０００３】
４つのクラスＩＰＩ３Ｋを含む８つの哺乳類のＰＩ３Ｋがこれまでに同定されている。クラスＩａは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδを含む。全てのクラスＩａ酵素は、ＳＨ２ドメイン含有ｐ８５アダプターサブユニットに関連する触媒性のサブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ）を含む異質二量体の複合体である。クラスＩａＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼシグナリングを介して活性化され、細胞の増殖および生存に関与する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβはまた、多様なヒトのがんにおける腫瘍形成に関与している。従って、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの薬理学的インヒビターは、種々のタイプのがんを処置するために有用である。
【０００４】
ＰＩ３Ｋγは、クラスＩｂＰＩ３Ｋの唯一のメンバーであって、触媒性のサブユニットｐ１１０γからなり、このサブユニットは、ｐ１０１調節サブユニットに関連する。ＰＩ３Ｋγは、異質二量体Ｇタンパク質のβγサブユニットとの関連を介してＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって調節される。ＰＩ３Ｋγは、主に造血細胞および心筋細胞において発現され、炎症およびマスト細胞機能に関与する。従って、ＰＩ３Ｋγの薬理学的インヒビターは、多様な炎症性疾患、アレルギー、および心臓血管の疾患を処置するために有用である。
【０００５】
多数のＰＩ３Ｋインヒビターが開発されてきたが、種々の障害および疾患（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、がん、アレルギー性疾患、喘息、および呼吸器疾患）を処置するためにＰＩ３Ｋを阻害するための追加的な化合物に対する必要性が存在する。従って、ＰＩ３Ｋのインヒビターとして有用である追加的な化合物を開発することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物がＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγのインヒビターとして有効であることが見出されている。従って、本発明は、一般式：
【０００７】
【化１】
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または、その薬学的に受容可能な塩、
を有する化合物を特徴づけ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸのそれぞれは、本明細書中で定義される通りである。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む薬学的組成物を提供する。これらの化合物および薬学的組成物は、多様な障害（自己免疫疾患およびＣＮＳの炎症性疾患が挙げられる）の重症度を処置または軽減するために有用である。
【０００９】
本発明により提供される化合物および組成物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＰＩ３Ｋの研究；そのようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新しいキナーゼインヒビターの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（定義および一般用語）
本明細書中で用いられる場合、以下の定義は、そうでないと示されない限り適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎおよびｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．１９９４に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈＥｄ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、その内容全体が、本明細書中で参考として援用される。
【００１１】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて１つまたはそれより多くの置換基（例えば、上で一般的に説明されるか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるもの）で置換され得る。句「必要に応じて置換される」は、句「置換もしくは非置換の」と交換可能に使用されることが正しく認識される。一般的に、用語「置換される」は、用語「必要に応じて」が先行しようがしまいが、所定の構造における特定の置換基のラジカルでの１つまたはそれより多くの水素ラジカルの置き換えを指す。そうでないと示されない限り、必要に応じて置換される基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所定の構造における１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基で置換され得るとき、その置換基は、それぞれの位置において、同じかまたは異なり得る。
【００１２】
本明細書中に記載される場合、用語「必要に応じて置換される」が列挙に先行するとき、該用語は、その列挙における全ての後述の置換可能な基を指す。例えば、Ｘがハロゲン；必要に応じて置換されるＣ１〜３アルキルまたはフェニルである場合；Ｘは必要に応じて置換されるアルキルか、または必要に応じて置換されるフェニルであり得る。同様に、用語「必要に応じて置換される」が列挙の後にくる場合、該用語はまた、そうでないと示されない限り、前述の列挙における全ての置換可能な基を指す。例えば、Ｘがハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、またはフェニルであり、ここで、ＸがＪＸによって必要に応じて置換される場合、従って、Ｃ１〜３アルキルおよびフェニルの両方は、ＪＸによって必要に応じて置換され得る。当業者に明らかであるように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＦ３のような基は、置換可能な基ではないので含まれない。置換基ラジカルまたは構造が「必要に応じて置換される」として認識されないか、または定義されない場合、置換基ラジカルまたは構造は、非置換である。
【００１３】
本発明により想像される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中で用いられる場合、本明細書中で開示される１つまたはそれより多くの目的のためのそれらの生成、検出、および、好ましくは、それらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝されるときに実質的に変更されない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物、または化学的に実行可能な化合物は、４０℃またはそれより低い温度で保存されるとき、湿気または他の化学的反応性条件の非存在下で、少なくとも１週間、実質的に変更されないものである。
【００１４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で用いられる場合、完全に飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非分枝である）、または、分枝の、置換もしくは非置換の炭化水素鎖を意味する。そうでないと特定されない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基としては、直鎖もしくは分枝の、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。用語「アルキル」および、接頭辞「アルク−（ａｌｋ−）」は、本明細書中で用いられる場合、直鎖の飽和炭素鎖および分枝の飽和炭素鎖の両方を含む。用語「アルキレン」は、本明細書中で用いられる場合、飽和の二価の、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、およびイソプロピレンなどにより例示される。用語「アルキリデン」は、本明細書中で用いられる場合、二価の直鎖アルキル連結基を表す。用語「アルケニル」は、本明細書中で用いられる場合、１つまたはそれより多くの炭素−炭素二重結合を含む、一価の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基を表す。用語「アルキニル」は、本明細書中で用いられる場合、１つまたはそれより多くの炭素−炭素三重結合を含む、一価の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基を表す。
【００１５】
用語「脂環式」（または「炭素環」）は、完全に飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和の単位を含むが、芳香族ではなく、残りの分子に対して、１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指し、ここで該二環式環系におけるあらゆる個々の環は３〜７個の環員を有する。適切な脂環式基としては、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例としては、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。
【００１６】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」は、本明細書中で用いられる場合、単環式、二環式、三環式の環系を指し、その系における少なくとも１つの環は１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み、このヘテロ原子は、同じか、もしくは異なり、この環系は完全に飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和の単位を含むが、芳香族ではなく、残りの分子に対して、１つの結合点を有する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、ここで１つまたはそれより多くの環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、その系におけるそれぞれの環は、３〜８個の環員を含む。
【００１７】
複素環式環の例としては、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；および以下の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌ）−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオレン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｌａｎｅ）、ベンゾジチアン（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉａｎｅ）、および１，３−ジヒドロ−イミダゾ−ル−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、１つもしくはそれより多くの酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素を意味し、窒素、硫黄、またはリンのあらゆる酸化形態；またはあらゆる塩基性の窒素の第四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ、または（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋を含む。
【００１９】
用語「不飽和」は、本明細書中で用いられる場合、部分が１つまたはそれより多くの不飽和の単位を有することを意味する。
【００２０】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で用いられる場合、以前に定義されたような、酸素（「アルコキシ」）、または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して主要な炭素鎖に結合されるアルキル基を指す。
【００２１】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合により、１つまたはそれより多くのハロゲン原子で置換され得る、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２２】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で６〜１４個の環員を有する単環式、二環式、または三環式の炭素環式環系を指し、ここで該環系は、残りの分子に対して、１つの結合点を有し、その系における少なくとも１つの環は、芳香族であって、その系におけるそれぞれの環は、３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。アリール環の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセンが挙げられる。
【００２３】
単独で使用されるか、「ヘテロアラルキル」、もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式の環系を指し、ここで該環系は、残りの分子に対して、１つの結合点を有し、その系における少なくとも１つの環は、芳香族であって、その系における少なくとも１つの環は、窒素、酸素、硫黄またはリンから独立して選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み、ここでその系におけるそれぞれの環は、３〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２４】
ヘテロアリール環のさらなる例としては、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、および以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、およびアリールオキシアルキルなどを含む）、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、およびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つもしくはそれより多くの置換基を含み得る。アリールもしくはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における適切な置換基としては、以下：ハロゲン；−Ｒ○；−ＯＲ○；−ＳＲ○；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ○で置換されるフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ○で置換される−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ○で置換される−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ○で置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｂ（ＯＲ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ○）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ○；−Ｌ−Ｒ○；−Ｌ−Ｎ（Ｒ○）２；−Ｌ−ＳＲ○；−Ｌ−ＯＲ○；−Ｌ−（Ｃ３〜１０脂環式の）、−Ｌ−（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｌ−（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｌ−（５〜１０員のヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３が挙げられ；または同じ炭素もしくは異なる炭素における２つの置換基が、それらが結合する炭素もしくは介在炭素とともに、５〜７員の飽和、不飽和、もしくは部分的に飽和の環を形成し、ここでＬは、Ｃ１〜６アルキレン基であって、３つまでのメチレン単位が以下：−ＮＨ−、−ＮＲ○−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ○−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ○ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲ○Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ○−、−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）ＮＲ○、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ○Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ○−、−ＮＲ○Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−により置き換えられ、そしてＲ○のそれぞれの出現は、水素、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族、不飽和の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニルまたは−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択されるか、または同じ置換基もしくは異なる置換基におけるＲ○の２つの独立した出現は、各Ｒ○基が結合する原子（複数可）とともに、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ○の脂肪族基における非限定の必要に応じた置換基としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族が挙げられ、ここで前記のＲ○のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは、非置換である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１つもしくはそれより多くの置換基を含み得る。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基の飽和炭素、または非芳香族複素環式環の飽和炭素における適切な置換基は、アリールもしくはヘテロアリール基の不飽和炭素のために上に列挙されたものから選択され、追加的に以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、または＝ＮＲ＊を含み、ここで各Ｒ＊は、水素、または必要に応じて置換されるＣ１〜８脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基における必要に応じた置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（ハロ−Ｃ１〜４脂肪族）およびハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで前記の各Ｒ＊のＣ１〜４脂肪族基は、非置換であるか；または、同じ窒素における２つのＲ＊は、窒素と一緒にされて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、非芳香族複素環式環の窒素における必要に応じた置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋が挙げられ、ここでＲ＋は、水素、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換される−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換される−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じて置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する不飽和の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環であるか、または同じ置換基もしくは異なる置換基におけるＲ＋の２つの独立した出現は、各Ｒ＋基が結合する原子（複数可）とともに５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基もしくはフェニル環における必要に応じた置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロ（Ｃ１〜４脂肪族））、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで前記のＲ＋のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは、非置換である。
【００２８】
上に詳述したように、いくつかの実施形態において、Ｒ○（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変物）の２つの独立した出現は、各可変物が結合する原子（複数可）と一緒にされて、５〜８員のヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環、または３〜８員のシクロアルキル環を形成し得る。Ｒ○（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変物）の２つの独立した出現が、各可変物が結合する原子（複数可）と一緒にされるときに形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒にされて環を形成するＲ○（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変物）の２つの独立した出現（例えば、Ｎ（Ｒ○）２であって、ここでＲ○の両方の出現が窒素原子と一緒にされて、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）異なる原子に結合し、それらの原子の両方と一緒にされて環を形成するＲ○（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変物）の２つの独立した出現（例えば、フェニル基はＯＲ○の２つの出現で置換されている、すなわち、
【００２９】
【化２】
2012519177.tif 000004
である場合、Ｒ○のこれらの２つの出現はそれらが結合する酸素原子と一緒にされて、縮合された６員の酸素含有環：
【００３０】
【化３】
2012519177.tif 000005
を形成する）。Ｒ○（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変物）の２つの独立した出現が、各可変物が結合する原子（複数可）と一緒にされるときに多様な他の環が形成され得、上に詳述される例が限定することを意図しないことが正しく認識される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、必要に応じて、別の原子または基と置き換えられる。そのような原子または基の例としては、−ＮＲ○−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ○−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲ○ＣＯ−、−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○−、−ＮＲ○Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）ＮＲ○−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○−、−ＮＲ○Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ○は、本明細書中で定義される。そうでないと特定されない限り、必要に応じた置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。必要に応じた原子または基の置き換えは、鎖内および鎖のいずれかの端の両方；すなわち結合点、および／または末端の両方においても起こり得る。２つの必要に応じた置き換えはまた、化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内において互いに隣接し得る。そうでないと特定されない限り、置き換えが末端で起こる場合、その置き換え原子は、末端においてＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の１つのメチレン単位が必要に応じて−Ｏ−と置き換えられる場合、結果として生じる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００３２】
本明細書中に記載される場合、（下に示すような）置換基から多環系内の１つの環の中心へと引かれる結合は、多環系内のあらゆる環におけるあらゆる置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、構造ａは、構造ｂにおいて示されるあらゆる位置における可能性のある置換を表す。
【００３３】
【化４】
2012519177.tif 000006
このことはまた、必要に応じた環系（点線で表される）に縮合する多環系に適用される。例えば、構造ｃにおいて、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方に対する必要に応じた置換基である。
【００３４】
【化５】
2012519177.tif 000007
しかしながら、多環系における２つの環がそれぞれ、各環の中心から引かれる異なる置換基を有する場合、そうでないと特定されない限り、各置換基は、それが結合する環における置換を表すのみである。例えば、構造ｄにおいて、Ｙは、環Ａのみにおける必要に応じた置換基であり、Ｘは、環Ｂのみにおける必要に応じた置換基である。
【００３５】
【化６】
2012519177.tif 000008
用語「保護基」は、本明細書中で用いられる場合、合成手順の間の望まない反応に対して官能基（例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなど）を保護することを意図する基を表す。一般的に使用される保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）において開示され、本明細書中で参考として援用される。窒素保護基の例としては、アシル、アロイル、またはカルバミル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、およびキラル補助剤（例えば、保護もしくは非保護のＤ、Ｌ、またはＤ，Ｌ−アミノ酸（例えば、アラニン、ロイシン、およびフェニルアラニンなど）））；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルなど）；カーバメート基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、およびフェニルチオカルボニルなど）、アリールアルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、およびベンジルオキシメチルなど）、およびシリル基（例えば、トリメチルシリルなど）が挙げられる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）および、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００３６】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、インビボで式Ｉの化合物または表１に列挙される化合物へと変換される化合物を表す。そのような変換は、例えば、血液中における加水分解または血液もしくは組織における親形態へのプロドラッグ形態の酵素的変換により影響され得る。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明において、プロドラッグとして利用され得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１〜Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カーボネート、カーバメートおよびアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含む本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態におけるこの位置でアシル化され得る。他のプロドラッグ形態としては、例えば、親化合物におけるＯＨ基のホスホン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｉｏｎ）からもたらされるホスフェートが挙げられる。プロドラッグの徹底的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７，およびＪｕｄｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６において提供され、そのそれぞれが本明細書中で参考として援用される。
【００３７】
そうでないと述べられない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造の全ての異性体の（例えば、エナンチオマーの、ジアステレオマーの、および幾何学の（または配座の））形態を含むことを意味する；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳの立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）の配座異性体である。従って、本化合物の１つの立体化学的異性体ならびにエナンチオマーの、ジアステレオマーの、および幾何学の（または配座の）混合物は、本発明の範囲内にある。
【００３８】
そうでないと述べられない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。さらに、そうでないと述べられない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つまたはそれより多くの同位体的に濃縮される原子の存在のみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析用のツール、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または改善された治療上のプロフィールを有するＰＩ３Ｋインヒビターとして有用である。
【００３９】
（本発明の化合物の説明）
１つの局面において、本発明は、式：
【００４０】
【化７】
2012519177.tif 000009
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を特徴とし、この式において：
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、フェニル環、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、または９員もしくは１０員の縮合二環式のヘテロアリールもしくは複素環式環系から選択され、これらの環または環系の各々は、１個、２個、または３個の独立した存在のＲ１ａで必要に応じて置換されており、そしてこれらのヘテロアリール環または複素環式環の各々は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｂ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される３個までの原子を有する５員〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、これらの脂肪族または脂環式の各々は、１個、２個、３個、または４個の存在のＪＲで必要に応じて置換されており；
各ＪＲは独立して、フルオロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｂ、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される４個までの原子を有する５員〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ＪＲのフェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個または２個のＲ１ｃ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１ｂは独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、フェニル、ベンジルから選択され、ＪＲ１の脂肪族、脂環式、フェニル、またはベンジルの各々は、３個までのＲ１ｃ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１ｃは独立して、クロロ、フルオロ、オキソ、Ｃ１〜２アルキル、１個〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜２アルキル、または１個〜３個のフッ素原子で置換された−ＯＣ１〜２アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、−ＯＣ３〜６脂環式、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６脂肪族、−ＮＨＣ３〜６脂環式、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ３〜６脂環式、−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ベンジル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ３〜６脂環式、−Ｓ（Ｏ）２フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ベンジル、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１〜６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ３〜６脂環式、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨフェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨベンジル、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨヘテロアリールであり、Ｒ２のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個、または３個の原子を有する５員環または６員環であり、そしてＲ２の脂肪族、脂環式、フェニル、ベンジル、またはヘテロアリールは、１個、２個、または３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２ａは、クロロ、フルオロ、オキソ、Ｃ１〜２アルキル、１個〜３個のフッ素原子で置換されたＣ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜２アルキル、または１個〜３個のフッ素原子で置換された−ＯＣ１〜２アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜３脂肪族、シクロプロピル、−ＯＣ１〜３脂肪族、ＮＨ２、またはＮＨＣ１〜３脂肪族であり、Ｒ３の脂肪族は、３個までの存在のフルオロで必要に応じて置換されている。
【００４１】
１つの実施形態において、ＸはＣＨである。別の実施形態において、ＸはＮである。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、１個、２個、または３個のＲ１ａ基で必要に応じて置換される。
【００４３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、チアゾール環、ピラゾール環、またはチアジアゾール環であり、これらの環の各々は、１個または２個の存在のＲ１ａで必要に応じて置換される。
【００４４】
なお別の実施形態において、Ｒ１は、
【００４５】
【化８】
2012519177.tif 000010
から選択される。
【００４６】
別の実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する、９員もしくは１０員の縮合二環式のヘテロアリールもしくは複素環式環系から選択され、このヘテロアリールまたは複素環式環系は、１個、２個、または３個の独立した存在のＲ１ａで必要に応じて置換される。
【００４７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【００４８】
【化９】
2012519177.tif 000011
から選択される。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ１は、１個または２個の独立した存在のＲ１ａで必要に応じて置換されるフェニル環である。
【００５０】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、
【００５１】
【化１０】
2012519177.tif 000012
【００５２】
【化１１】
2012519177.tif 000013
から選択される。
【００５３】
別の実施形態において、Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される３個までの原子を有する５員〜６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルである。
【００５４】
なお別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は、３個までのＲ２ａ基で必要に応じて置換される、Ｃ１〜３脂肪族または−ＯＣ１〜３アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、−ＯＣ１〜３アルキルまたは−ＣＦ３である。
【００５５】
別の実施形態において、
【００５６】
【化１２】
2012519177.tif 000014
から選択される。
【００５７】
なお別の実施形態において、本発明は、表１に列挙される化合物の群から選択される化合物を特徴とする。
【００５８】
【化１３】
2012519177.tif 000015
【００５９】
【化１４】
2012519177.tif 000016
【００６０】
【化１５】
2012519177.tif 000017
【００６１】
【化１６】
2012519177.tif 000018
【００６２】
【化１７】
2012519177.tif 000019
【００６３】
【化１８】
2012519177.tif 000020
【００６４】
【化１９】
2012519177.tif 000021
【００６５】
【化２０】
2012519177.tif 000022
【００６６】
【化２１】
2012519177.tif 000023
【００６７】
【化２２】
2012519177.tif 000024
【００６８】
【化２３】
2012519177.tif 000025
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物を特徴とする。
【００６９】
（本発明の化合物の組成物、処方物、および投与）
別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される式またはクラスのいずれかの化合物を含有する薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、表１の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態において、この組成物は、さらなる治療剤をさらに含有する。
【００７０】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＩ３Ｋ（特に、ＰＩ３Ｋγ）を測定可能に阻害するために効果的であるような量である。別の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＰＩ３Ｋαを測定可能に阻害するために効果的であるような量である。１つの実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【００７１】
用語「患者」とは、本明細書中で用いられる場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【００７２】
本発明の化合物のうちの特定のものは、処置のための遊離形態で、または適切である場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることもまた、理解される。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体としては、必要のある患者に投与されると、本明細書中で他のように記載されるような化合物、またはその代謝産物もしくは残渣を、直接または間接的に提供し得る、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または他の任意の付加体もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる場合、用語「阻害活性のあるその代謝産物もしくは残渣」とは、その代謝産物もしくは残渣もまた、ＰＩ３Ｋのインヒビターであることを意味する。
【００７３】
本明細書中で用いられる場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適している塩をいう。
【００７４】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，１９７７，（これは、本明細書中に参考として援用される）において詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基から誘導された、塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるか、あるいは当該分野において使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の、任意の塩基性窒素含有基の第四級化を想定する。水溶性または油溶性、あるいは水分散性または油分散性の生成物が、このような第四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、対イオン（例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、Ｃ１〜８スルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を使用して形成される、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンが挙げられる。
【００７５】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含有し、これらとしては、本明細書中で用いられる場合、望ましい特定の剤形に合うような、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、および滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００５，編者Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ならびにＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，編者Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（これらの各々の内容は、本明細書中に参考として援用される）には、薬学的に受容可能な組成物を処方する際に使用される種々のキャリア、およびその調製のための公知の技術が開示されている。いずれかの従来のキャリア媒体が本発明の化合物と非適合性である場合（例えば、何らかの望ましくない生物学的影響を生じること、または薬学的に受容可能な組成物のいずれかの他の成分と有害な様式で他に相互作用することによる）を除いて、そのキャリア媒体の使用は、本発明の範囲内であることが意図される。
【００７６】
薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料のいくつかの例（イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤蝋）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されない）もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【００７７】
本発明の組成物は、経口投与されても、非経口投与されても、吸入スプレーにより投与されても、局所投与されても、直腸投与されても、経鼻投与されても、頬投与されても、膣投与されても、移植されたレザバを介して投与されてもよい。用語「非経口」とは、本明細書中で用いられる場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、眼内、肝臓内、病変内、硬膜外、脊椎内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口的にか、腹腔内にか、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の、非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。
【００７８】
この目的で、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油であり、特に、これらのポリオキシエチル化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形の処方物（エマルジョンおよび懸濁物が挙げられる）において通常使用される類似の分散剤）を含有し得る。通常使用される他の界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）、および薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、処方の目的で使用され得る。
【００７９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口的に受容可能な任意の剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。望ましい場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤、または着色剤もまた添加され得る。
【００８０】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの坐薬は、剤と、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製され得る。そのような材料としては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物または、特に処置の標的が局所塗布によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下部腸管の疾患が挙げられる）に、局所的に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について容易に調製される。
【００８２】
下部腸管のための局所塗布は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）において、または適切な浣腸処方物において、行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【００８３】
局所塗布のために、薬学的に受容可能な組成物は、１つまたはそれより多くののキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む、適切な軟膏に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、これらの薬学的に受容可能な組成物は、１つまたはそれより多くのの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
眼科使用のために、薬学的に受容可能な組成物は、例えば、等張性の、ｐＨが調整された滅菌生理食塩水もしくは他の水溶液中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは、等張性の、ｐＨが調整された滅菌生理食塩水もしくはその他の水溶液中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしで、処方され得る。あるいは、眼科使用のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方され得る。本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、薬学的処方物の分野において周知である技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【００８５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。
【００８６】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、これらの液体剤形は、当該分野において通常使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤であり、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤などのアジュバントを含有し得る。
【００８７】
注射可能な調製物（例えば、滅菌注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液）が、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物質の調製において使用される。
【００８８】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルタを通しての濾過によって、または滅菌固体組成物（これは、使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散され得る）の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【００８９】
本発明の化合物の効果を延長させる目的で、皮下注射または筋肉内注射からのこの化合物の吸収を遅くすることが、しばしば望ましい。このことは、水溶性が乏しい結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって、達成され得る。この場合、この化合物の吸収の速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、この化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより、非経口投与される化合物形態の遅延された吸収が達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の、化合物の微細カプセル化マトリックスを形成することにより、作製される。化合物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することにより、調製される。
【００９０】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋）と混合することにより調製され得る。この賦形剤またはキャリアは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣の腔内で融解し、そして活性化合物を放出する。
【００９１】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または賦形剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、ならびに炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収加速剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）ならびにこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。
【００９２】
類似の型の固体組成物はまた、賦形剤（ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなど）を使用して、軟ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングまたはシェル（例えば、腸溶コーティングおよび薬剤処方分野において周知である他のコーティング）を用いて調製され得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含有し得、そしてまた、活性成分を、腸管の特定の部分のみで、または優先的に、必要に応じて遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、賦形剤（ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなど）を使用して、軟ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【００９３】
活性化合物はまた、上記のような１つ以上の賦形剤を用いた微小カプセル化形態であり得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬剤処方分野において周知である他のコーティング）を用いて調製され得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の実施であるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。これらは必要に応じて、不透明化剤を含有し得、そしてまた、活性成分を、腸管の特定の部分のみで、または優先的に、必要に応じて遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ得るような任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼用処方物、点耳薬および点眼薬もまた、本発明の範囲内であると想定される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を想定し、これらの経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより調製される。吸収増強剤もまた、皮膚を通る化合物の流れを増大させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかによって、制御され得る。
【００９５】
本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で処方される。表現「投薬単位形態」とは、本明細書中で使用される場合、処置されるべき患者のために適切な剤の物理的に分離した単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当する医師により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物についての特定の有効用量レベルは、種々の要因（処置される障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出率；処置の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせてかまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知である同様の要因が挙げられる）に依存する。
【００９６】
単回用剤形の組成物を製造するためにキャリア材料と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して変わる。好ましくは、これらの組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のインヒビターが、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように、処方されるべきである。
【００９７】
処置または予防されるべき特定の状態または疾患に依存して、さらなる治療剤（これらは通常、この状態を処置または予防するために投与される）もまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書中で用いられる場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。さらなる治療剤の例は、上に提供されている。
【００９８】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療活性剤として含有する組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【００９９】
（本発明の化合物および組成物の使用）
１つの実施形態において、本発明は、患者における、ＰＩ３Ｋにより媒介される状態もしくは疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を包含する。用語「ＰＩ３Ｋにより媒介される疾患」とは、本明細書中で用いられる場合、ＰＩ３Ｋアイソフォームが役割を果たすことが既知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。１つの実施形態において、このＰＩ３Ｋアイソフォームは、ＰＩ３Ｋγである。別の実施形態において、このＰＩ３Ｋアイソフォームは、ＰＩ３Ｋαである。さらなる実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋにより媒介される疾患を処置する方法を包含する。このような状態としては、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓崩壊性疾患、がん、心臓血管疾患、糖尿病、アレルギー性疾患、喘息および呼吸性疾患が挙げられる。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、患者の脳または脊椎における、ＰＩ３Ｋにより媒介される状態もしくは疾患を処置するか、またはＰＩ３Ｋにより媒介される状態もしくは疾患の重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、がんを処置するか、またはがんの重篤度を低下させる方法を提供する。本発明の方法により処置または軽減され得るがんの例としては、限定されないが、乳房のがん、卵巣のがん、頚部（ｃｅｒｖｉｘ）のがん、前立腺のがん、精巣のがん、尿生殖路のがん、食道のがん、喉頭のがん、多形性グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃のがん、皮膚のがん、角化棘細胞腫、肺のがん、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌種、肺腺癌、骨のがん、結腸のがん、腺腫、膵臓のがん、腺癌、甲状腺のがん、濾胞状癌、未分化癌腫、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁路のがん、腎臓癌腫、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛状細胞のがん、口腔前庭および咽頭（口腔）、唇のがん、舌のがん、口のがん、咽頭のがん、小腸のがん、結腸−直腸のがん、大腸のがん、直腸のがん、脳のがんおよび中枢神経系のがんが挙げられる。本発明また、白血病（限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫およびリンパ腫が挙げられる）を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、卵巣がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、および肺がんから選択されるがんを処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供する。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を処置するか、または自己免疫疾患もしくは自己免疫障害の重篤度を低下させる方法を提供する。自己免疫疾患または自己免疫障害としては、限定されないが、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、シェーグレン症候群および対宿主性移植片病が挙げられる。１つの実施形態において、この自己免疫疾患または自己免疫障害は、慢性関節リウマチ、ＳＬＥまたは多発性硬化症である。別の実施形態において、この疾患は、多発性硬化症である。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、器官移植拒絶を処置するか、または器官移植拒絶の重篤度を低下させる方法を提供する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患を処置するか、または炎症性疾患の重篤度を低下させる方法を提供する。炎症性疾患としては、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気腫、農夫肺および関連疾患、好酸球増加症、肺線維症、変形性関節症、強直性脊椎炎、敗血症、敗血症性ショック、炎症性ミオパシー、髄膜炎、脳炎、涙液耳下腺症候群、急性呼吸窮迫症候群および膵臓炎が挙げられる。１つの実施形態において、この炎症性疾患は、急性呼吸窮迫症候群または涙液耳下腺症候群である。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、アレルギー性疾患もしくは喘息を処置するか、またはアレルギー性疾患もしくは喘息の重篤度を低下させる方法を提供する。アレルギー性疾患の例としては、限定されないが、通年性および季節性のアレルギー性鼻炎、Ｉ型過敏性反応、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、または湿疹が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物または組成物は、１つまたはそれより多くののさらなる治療剤と一緒に投与され得、このさらなる治療剤は、処置される疾患のために適切であり、そしてこのさらなる治療剤は、本発明の化合物または組成物と一緒に単回用剤形として投与されるか、あるいはこの化合物または組成物とは別に、複数回用剤形の一部として投与される。このさらなる治療剤は、本発明の化合物と同時に投与されても、異なる時点で投与されてもよい。後者の場合、投与は、例えば、６時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、または２ヶ月、ずらされ得る。
【０１０７】
本発明は、生物学的サンプルにおいてＰＩ３Ｋキナーゼ活性を阻害する方法を提供し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中で用いられる場合、生きている生物の外側のサンプルを意味し、そして限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、類液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。生物学的サンプルにおけるキナーゼ活性（特に、ＰＩ３Ｋキナーゼ活性）の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的標本貯蔵および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、生物学的サンプルにおいてＰＩ３Ｋキナーゼ活性を阻害する方法は、非治療方法に限定される。
【０１０８】
（本発明の化合物の調製）
本明細書中で用いられる場合、全ての略語、記号および慣習は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ編，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，第２版，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照のこと。以下の定義は、本明細書中で使用される用語および略語を説明する：
ＡＴＰ            アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ            ｔ−ブトキシカルボニル
ブライン          飽和ＮａＣｌ水溶液
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          メチルスルホキシド
ＤＴＴ            ジチオトレイトール
ＥＳＭＳ          エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ２Ｏ          エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エチルアルコール
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ              メチル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ            Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｈ              フェニル
ＲＴまたはｒｔ    室温
ｔＢｕ            第三級ブチル
ｔＢｕＯＨ        ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＣＡ            トリクロロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸。
【０１０９】
他に示されない限り、逆相ＨＰＬＣによる精製を、Ｗａｔｅｒｓ  ２０×１００ｍｍ  ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラムで、直線状の水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ，０．２％ギ酸、または５ｍｍｏｌギ酸アンモニウム）勾配を使用して、２８ｍＬ／分の流量で実施した。
【０１１０】
（一般合成手順）
一般に、本発明の化合物を、本明細書中に記載される方法によって、または当業者に公知である他の方法によって、調製し得る。
【０１１１】
（実施例１．式Ｉの化合物の一般調製）
Ｒ１がフェニル環またはヘテロアリール環である式Ｉの化合物の調製が、スキーム１に示されている。このスキームに示されるように、アミンが保護されている式Ａ１のヘテロアリールハロゲン化物がホウ素化される。アリールハロゲン化物からボロネートまたはボロン酸を調製するための手順は、Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−３０９９１−８，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００５（Ｄｅｎｎｉｓ  Ｇ．Ｈａｌｌ編）に記載されている。１つの例において、このハロゲンは臭素であり、そしてボロネートが、臭化アリールを４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと反応させて、−Ｂ（ＯＲ）２が４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル部分である式Ａ２の化合物を生成することによって、調製される。式Ａ２の化合物を、Ｒ２およびＲ３が式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、ハロゲンがクロロ基、ブロモ基、またはヨード基を表わす式Ａ４の化合物と反応させて、式Ａ５の化合物を生成する。あるいは、式Ａ４の化合物は、上記のように臭素化されて式Ａ３の化合物を生成し得、この式Ａ３の化合物が引き続いて、式Ａ１の化合物と反応して式Ａ５の化合物を生成し得る。式Ａ５の化合物のアミン保護基の除去は、式Ｉの化合物を与える。
【０１１２】
式Ｉの化合物を提供する別の方法は、スキーム１に示されるように、式Ａ６の化合物を塩基性条件下でチオホスゲンと反応させて、イソチオシアネートＡ７を生成することである。式Ａ７の化合物の引き続くアミンとの反応は、式Ａ８を有するチオウレア中間体を介して形成される、式Ａ９の化合物を与える。上記のように、式Ａ９の化合物と式Ａ３のボロネートとの反応は、式Ｉを有する化合物を与える。
【０１１３】
スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物を提供するなお別の方法は、第一級アミンを炭酸セシウムの存在下で式Ａ１０のハロヘテロ芳香族環と反応させて、式Ａ１１の化合物（このアミンのＲ１は、置換または非置換のフェニル環またはヘテロアリール環である）を形成することである。式Ａ１１の化合物と式Ａ３のボロネートとの反応は、式Ｉａの化合物（ＸがＣＨである式Ｉの化合物）を与える。
【０１１４】
一般に、本発明の化合物は、本明細書中に記載される方法、または類似の化合物の調製について当業者に公知である方法によって、調製され得る。本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得る目的で、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、説明の目的のみであり、いかなる方法でも本発明を限定すると解釈されるべきではないことが、理解されるべきである。
【０１１５】
【化２４】
2012519177.tif 000026
（実施例２．３−エトキシ−２−メトキシ−５−ブロモピリジン（化合物１００４）の調製）
スキーム２の工程２−ｉに示されるように、４．０ｇ（０．１ｍｏｌ，鉱油中６０％）のＮａＨの１００ｍＬのＤＭＦ懸濁物に、１０ｍＬの無水エチルアルコール（４．６ｇ，０．１ｍｏｌ）／ＤＭＦ溶液をＲＴで添加した。水素ガスの放出後、この反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、そして得られたエトキシド溶液を、６０℃の１００ｍＬのＤＭＦ中の３，５−ジブロモピリジン（１１．８４ｇ，０．０５ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手）の溶液に移した。この反応物を６０℃で４時間撹拌し、そしてこの混合物をＲＴにした。ブラインおよび酢酸エチルを添加し、そしてその有機物を分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗製材料を所望の生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。３−ブロモ−５−エトキシピリジン（化合物１００１，４．２５ｇ）を純粋な生成物として得た（収率４２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｄｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）。３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジンを、類似の手順により調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，２Ｈ），７．５−７．３５（ｍ，６Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）。
【０１１６】
あるいは、スキーム２の工程２−ｉｉに示されるように、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手）をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（１５８．８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてブロモエタン（６２．６ｍｇ，４２．６μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃まで温め、そして一晩撹拌した。冷却後、この混合物を酢酸エチルに溶解し、そして２ＭのＮａＯＨ、続いて水で洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗製３−ブロモ−５−エトキシピリジン（化合物１００１）を、さらに精製せずに使用した。以下の化合物を、類似の手順により作製した：３−ブロモ−５−プロポキシピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１８．１９／２１６．１９；３−ブロモ−５−ブチルピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３０．２２／２３２．２２；３−ブロモ−５−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７０．２／２７２．２２；３−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２０．１４／２２２．１４；３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン；および３−（２−エチルブトキシ）−５−ブロモピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５８．３３／２５６．３３。
【０１１７】
スキーム２の工程２−ｉｉｉに示されるように、３−クロロペルオキシ安息香酸（９．４２６ｇ，４２．０６ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＤＣＭ中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（４．２５ｇ，２１ｍｍｏｌ）にＲＴで添加した。この反応物を一晩撹拌し、そしてこの混合物を２００ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨおよび２×２００ｍＬのブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去して、３−ブロモ−５−エトキシピリジン，１−オキシド（化合物１００２，４．４ｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【０１１８】
スキーム２の工程２−ｉｖに示されるように、オキシ塩化リン（４８．０２ｇ，４０３．６ｍｍｏｌ）を、７００ｍＬのＤＣＭ中の３−ブロモ−５−エトキシピリジン，１−オキシド（４．４ｇ，２０．１８ｍｍｏｌ）にＲＴで添加した。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。ブラインの添加後、その有機物を分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その生成物を、この濃縮物をシリカゲルのパッドに通し、このパッドを酢酸エチルで溶出することによって、精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（化合物１００３，４．３ｇ，８５．６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），１．６（ｔ，３Ｈ）。
【０１１９】
スキーム２の工程２−ｖに示されるように、４０．５１ｍＬの２５％ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ溶液を、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（４．３ｇ，１７．２７ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を２時間還流した。冷却後、酢酸エチルおよびブラインをこの混合物に添加した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製後、５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシピリジン（化合物１００４，２．１ｇ，収率５０％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），１．５（ｔ，３Ｈ）。以下の化合物を、類似の手順により合成した：５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），１．３（ｄ，６Ｈ）；５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３２、２３４；５−ブロモ−３−メトキシ−２−プロポキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４６、２４８；５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４６、２４８；５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６８、２７０；５−ブロモ−２，３−ジエトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４６、２４８；５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−エトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８２、２８４；５−ブロモ−３−エトキシ−２−プロポキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０、２６２；５−ブロモ−３−エトキシ−２−イソプロポキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０、２６２；５−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５０、２５２；５−ブロモ−２−メトキシ−３−プロポキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４６、２４８；５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６２、２６４；５−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．１（ｔｔ，１Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），４．２（ｔｄ，２Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）；５−ブロモ−２−エトキシ−３−イソプロポキシピリジン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），１．３（ｍ，９Ｈ）；５−ブロモ−３−ブトキシ−２−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０、２６２；５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８６、２８８；および５−ブロモ−２−エトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３００、３０２。
【０１２０】
工程２−ｖと類似の手順によって、５−メトキシ−３−ブロモピリジン、２，３−ジメトキシ−５−ブロモピリジン、２，３−ジエトキシ−５−ブロモピリジン、２−メトキシ−３−プロポキシ−５−ブロモピリジン、および２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ブロモ）ピリジンもまた調製した。
【０１２１】
【化２５】
2012519177.tif 000027
（実施例３．５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン（化合物１０１０）の調製）
スキーム３の工程３−ｉに示されるように、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（化合物１００５，２．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手）を、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４．７１ｇ，３０．９ｍｍｏｌ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から入手）および無水炭酸カリウム（２．５６ｇ；１８．５ｍｍｏｌ）と一緒に、４０ｍＬのＤＭＦおよび５．０ｍＬの水に溶解した。この反応混合物を油浴中で１００℃で２時間加熱した。さらにもう１当量のクロロジフルオロ酢酸ナトリウムおよび１．２当量の炭酸カリウムを添加し、そして加熱をさらに２．０時間続けた。この時間の後に、この反応物を冷却し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をブラインと酢酸エチルとの間で分配し、そしてその有機物をブラインでさらに一度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。その生成物を、ヘキサン／ＤＣＭからＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジンを白色固体として生成した（化合物１００６，２．０ｇ，収率７２％）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ；Ｊ＝７５Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
スキーム３の工程３−ｉｉに示されるように、過剰な金属ナトリウムを、２０ｍＬの無水メタノールに溶解させ、そして無水メタノール中の２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封容器内で１００℃で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。このブラインをＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジンを無色油状物として得た（化合物１００７，１．１ｇ，収率５６％：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１７６。
【０１２３】
スキーム３の工程３−ｉｉｉに示されるように、３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン（２７０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解し、そしてヘプタン中のＢＢｒ３（５４０μＬ；１２７５ｍｇ；４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下ＲＴで１０分間撹拌し、還流させ、次いでさらに４時間撹拌した。この混合物を冷却し、そして水を添加してこの反応をクエンチした。ｐＨを重炭酸ナトリウムで７〜８に調整し、その有機物を分配し、そしてその水層をＮａＣｌで飽和させて、ＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製して、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オールを白色固体として得た（化合物１００８，９８６ｍｇ，収率９７％）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１６２。
【０１２４】
スキーム３の工程３−ｉｖに示されるように、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オール（９８６ｍｇ；６．１２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの氷酢酸に溶解し、そして炭酸ナトリウム（７９ｍｇ；９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷浴中で冷却し、そして１０ｍＬの氷酢酸中の臭素（７８０μＬ；１．６３ｇ；１０．２２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。この反応物を１０℃〜１５℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣をブライン／飽和炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。気体の放出が止んだ後に、有機物と水層とを分離し、そしてその水溶液をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１回目はＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配、次いで１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により２回精製して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オールを淡黄色粉末として得た（化合物１００９，８１０ｍｇ，収率５５％）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４１．９／２４３．９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７，４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７５Ｈｚ）。
【０１２５】
スキーム３の工程３−ｖに示されるように、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オール（３００ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのクロロホルムに溶解した。炭酸銀（６９０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７８０μＬ；１．７７ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物をケイ藻土で濾過し、これをさらなるＣＨＣｌ３で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジンを白色固体として得た（化合物１０１０，２５０ｍｇ，収率７８％）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５４／２５６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７５Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
【化２６】
2012519177.tif 000028
（実施例４．２．５−ジブロモ−３−エトキシピリジン（化合物１０１５）の調製）
スキーム４の工程４−ｉに示されるように、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５７．４ｇ，３５４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（２６．０ｇ，２３６．１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手）の溶液に添加した。得られた反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、そして２ＮのＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を０℃まで冷却し、そして６ＮのＨＣｌで６のｐＨまで酸性化した。形成した沈殿物をガラス漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）に集め、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを得た（化合物１０１１，２６．０ｇ，収率８１％）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１３７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂｒ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１２７】
スキーム４の工程４−ｉｉに示されるように、臭素（１０．８ｍＬ，２１０．１ｍｍｏｌ）を、化合物１０１１（２６．０ｇ，１９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に２０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物をＲＴで１４時間撹拌した。この混合物を砕いた氷に注ぎ、そして形成した沈殿物をガラス漏斗に集めた。その固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物１０１２，３７．０ｇ，収率９１％）を淡黄色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１５、２１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６（ｂｒ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
スキーム２０の工程４−ｉｉｉに示されるように、化合物１０１２（３４ｇ，１５８．１ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ（ａｑ）（５００ｍＬ）で希釈し、そして得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。この反応物を５℃まで冷却し、そして沈殿物が形成されるまで６ＮのＨＣｌを添加した（約ｐＨ１０）。その固体をガラス漏斗に集め、水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（化合物１０１３，２４．０ｇ，収率８０％）を褐色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８９、１９１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），５．７（ｂｒ，２Ｈ）。
【０１２９】
スキーム２０の工程４−ｉｖに示されるように、化合物１０１３（１９．０ｇ，１００．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍＬ）に溶解し、そしてヨードエタン（９．０ｍＬ，１１０．６ｍｍｏｌ）、Ａｄｏｇｅｎ（登録商標）４６４（メチルトリアルキル（Ｃ８−Ｃ１０）アンモニウムクロリド，０．６ｇ）、および４０％ＮａＯＨ（ａｑ）（９０ｍＬ）を添加した。この反応物をＲＴで２１時間撹拌した。そのＤＣＭ層を分離し、そしてその水層を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカプラグで精製して、２−アミノ−５−ブロモ−３−エトキシピリジン（化合物１０１４，１０．０ｇ，収率４６％）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１７，２１９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６（ｓ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），５．８（ｂｒ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）。
【０１３０】
スキーム４の工程４−ｖに示されるように、化合物１０１４（１０ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（９０ｍＬ，５３０ｍｍｏｌ）で希釈し、そして０℃まで冷却した。臭素（８．０ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、続いて亜硝酸ナトリウムの４０重量％溶液（４０．０ｍＬ，２３１ｍｍｏｌ）を添加した。この暗黒色の不均質な溶液を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、５０％ＮａＯＨ（ａｑ）を使用して１３のｐＨに調整し、そして形成した固体をガラス漏斗に集め、そして水（３００ｍＬ）で洗浄した。この粗製固体生成物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２．５−ジブロモ−３−エトキシピリジン（化合物１０１５，１０．０ｇ，収率７３％）を淡黄色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８０、２８２、２８４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）。
【０１３１】
【化２７】
2012519177.tif 000029
（実施例５．５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジン（化合物１０１６）および５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（化合物１０１７）の調製）
スキーム５の工程５−ｉに示されるように、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ，実施例２の化合物１００３と同じ様式で、３−ブロモ−５−メトキシピリジンから出発して調製した）をナトリウムエトキシド／エタノール溶液（５．０５ｍＬ，２１％ｗ／ｖ，１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を１００℃で２０分間マイクロ波照射した。水を添加し、そしてエタノールを減圧下でエバポレートした。得られた水溶液をＤＣＭおよびエーテルで抽出し、続いて合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下での揮発性物質の除去により、５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジン（化合物１０１６）を得た。０．７２ｇ，収率６９％）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３２．３２／２３４．２３。スキーム５の工程５−ｉｉに示されるように、化合物１０１７（ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１８．３２／２２０．２３）を化合物１０１６と同じ様式で、エタノール中のナトリウムエトキシドの代わりにメタノール中のナトリウムメトキシドを使用して、調製した。
【０１３２】
【化２８】
2012519177.tif 000030
（実施例６．５−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルピリジン（化合物１０２１）、５−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メトキシピリジン（化合物１０２２）、および５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メトキシピリジン（化合物１０２３）の調製）
スキーム６の工程６−ｉに示されるように、塩化カルシウム（４．０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の３−メトキシ−２−ニトロピリジン（５．０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ，ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．から入手）の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を７５℃まで温め、そして鉄粉（４．６ｇ，８１．１ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて注意深く添加した。得られた反応混合物を７５℃でさらに２時間撹拌した。この反応混合物をＲＴまで冷却し、そしてケイ藻土のパッドで濾過した。このパッドをエタノール（４００ｍＬ）ですすぎ、そしてその濾液を減圧下でエバポレートした。その残渣を酢酸エチル／水（１／１，２００ｍＬ）中に懸濁させ、その有機層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２−アミノ−３−メトキシピリジン（化合物１０１８，３．６ｇ，収率８９％）を得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄｄ，１Ｈ），５．６（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
スキーム６の工程６−ｉｉに示されるように、臭素（６．３ｍＬ，１２０．８ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５０ｍＬ）中の化合物１０１８（１５ｇ，１２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＲＴで滴下により添加した。得られた反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその酢酸を、減圧下でトルエン（２×１００ｍＬ）との共沸蒸留により除去した。その残渣を０℃まで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で、７のｐＨに達するまで中和した。その水性混合物を酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出してシリカのプラグで精製して、２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシピリジン（化合物１０１９，２０．０ｇ，収率８１％）を得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２０３、２０５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），６．０（ｂｒ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
スキーム６の工程６−ｉｉｉに示されるように、化合物１０１９（１０９．０ｇ，５３６．８ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（１．０Ｌ，６．２ｍｏｌ）で希釈し、そしてこの反応混合物を０℃まで冷却した。臭素（８９．０ｍＬ，１．７２ｍｏｌ）を滴下により添加し、続いて亜硝酸ナトリウムの４０重量％溶液（４６３．１ｍＬ，２．６８ｍｏｌ）を４０分間かけて添加した。この暗黒色の不均質な混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、５０％ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて１３のｐＨに調整し、そして１時間かけてＲＴまで温めた。固体が形成され、この固体をガラス漏斗に集め、そして水（３×１．０Ｌ）で洗浄した。この粗製固体生成物をＤＣＭ（２．０Ｌ）に溶解し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２，５−ジブロモ−３−メトキシピリジン（化合物１０２０，１２６．０ｇ，収率８８％）を淡黄色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６６、２６８、２７０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
スキーム６の工程６−ｉｖに示されるように、化合物１０２０（５ｇ，１８．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（９４ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１６ｇ，１．８７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、そして３／１のＴＨＦ／トルエン中のメチルマグネシウムブロミド（１７．４ｍＬ，１．４Ｍ，２４．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この氷浴を取り除き、そしてこの反応物を加熱還流した。この反応物を還流しながら１時間撹拌し、そして３ｍＬのメチルマグネシウムブロミド溶液を添加した。この反応物を還流しながらさらに２０分間撹拌し、そして２ｍＬのメチルマグネシウムブロミド溶液を添加した。この反応物を還流しながら１時間撹拌し、そしてＲＴまで冷却した。エチルエーテルおよび１ＮのＨＣｌを添加し、そしてその有機層を分離し、そして１ＮのＨＣｌで洗浄した。その水性抽出物をエチルエーテルで３回洗浄した。その水性を、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。これらの酢酸エチル抽出物を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルピリジン（化合物１０２１，２．７ｇ，収率７１％）を得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２０２、２０４。５−ブロモ−２−エチル−３−メトキシピリジンを類似の手順により作製した：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１６、２１８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。
【０１３６】
スキーム６の工程６−ｖに示されるように、化合物１０２０（３．６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピル−トリフルオロ−ボロン（２．５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（８．６ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）を、約８０ｍＬのトルエン／水混合物に入れた。この反応混合物を窒素ガスで１０分間フラッシュし、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ，（１，２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間還流すると、ＨＰＬＣ分析によれば、生成物の混合物が得られた。この反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌで希釈した。その有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して固体を得、これを中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、５−ブロモ−２−シクロプロピル−３−メトキシピリジン（化合物１０２２，０．５４ｇ，７０％純粋）を得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２７．９／２２９．９。この化合物を引き続く反応でそのまま使用した。
【０１３７】
スキーム６の工程６−ｖｉに示されるように、１ｍＬのＤＭＦ中の２−プロパノール（２８７μＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（１８７ｍｇ／鉱油中６０％，４．６８２ｍｍｏｌ）の懸濁物にＲＴで添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで、４ｍＬのＤＭＦ中の２，５−ジブロモ−３−メトキシピリジン（５００ｍｇ，１．８７３ｍｍｏｌ，化合物１０２０）の撹拌溶液に６０℃で添加した。この反応物を６０℃で２時間加熱した。ＲＴまで冷却した後に、水および酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。その水層を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルに吸着させ、これを酢酸エチル／ヘキサン（０〜４０％）で溶出して、５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メトキシピリジン（化合物１０２３，０．１６ｇ，収率３５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（七重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。５−ブロモ−３−メトキシ−２−プロポキシピリジンおよび５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジンを、類似の手順により調製した。
【０１３８】
【化２９】
2012519177.tif 000031
（実施例７．６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物６）の調製）
スキーム７の工程７−ｉに示されるように、２，４−ジブロモアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ３，８４０−５，１．０ｇ；４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３３ｍＬ；２．４３ｇ；２４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ｐ−ジオキサンに窒素雰囲気下で溶解した。得られた溶液を１０分間かけて、２０ｍＬの乾燥ｐ−ジオキサン中のチオホスゲン（９２０μＬ；１．３８ｇ；１２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下により添加した。この反応物をＲＴで１時間、窒素雰囲気下で撹拌し、次いで、６０℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣を少量のジオキサンに溶解し、このジオキサンもまた、減圧下で除去した。ジオキサンへの溶解および溶媒の除去をもう１回繰り返し、そして得られた２，４−ジブロモ−１−イソチオシアナトベンゼン（化合物１０２４）を乾燥ＤＭＦに溶解し、そして引き続く反応のためのストック溶液として利用した。
【０１３９】
スキーム７の工程７−ｉｉに示されるように、１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の２，４−ジブロモ−１−イソチオシアナトベンゼン（１．０ｇ；３．４３ｍｍｏｌ）に、３−アミノピリジン（３２１ｍｇ；３．４０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物をＲＴで１２時間、密封容器内で撹拌した。この反応容器を開き、そして窒素ガスで３分間パージし、続いて炭酸セシウム（３．３４ｇ；６．８０ｍｍｏｌ）および１０モル％のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３９４ｍｇ）を添加した。この反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射下９０℃で５分間加熱した。冷却後、この混合物をケイ藻土のパッドで濾過し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣をジエチルエーテルで粉砕して、６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物１０２５，９８ｍｇ，収率７６％）を生成し、これをさらに精製せずに引き続く反応において使用した：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０６、３０８。
【０１４０】
スキーム７の工程７−ｉｉｉに示されるように、６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３０ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）、および１．０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、５ｍＬのＤＭＡに溶解した。この混合物を窒素ガスで５分間フラッシュし、二塩化パラジウム（ｄｐｐｆ）（１０ｍｏｌ％，６９ｍｇ）を添加し、そしてそのバイアルを密封した。この混合物を１００℃で１０分間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却後、この溶液をＴＦＡで中和し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質を、アセトニトリル／水の勾配（０．１％のＴＦＡを含む）を使用して逆相ＨＰＣＬで精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物６，３３．２ｍｇ，収率６０％）を淡黄色粉末として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３５。
【０１４１】
【化３０】
2012519177.tif 000032
（実施例８．６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物１）の調製）
スキーム８の工程８−ｉに示されるように、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド［２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）および無水酢酸から調製した。１．５ｇ，５．５３ｍｍｏｌ］および３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．９５ｇ；８．３ｍｍｏｌ）を、４５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、そしてこの混合物を窒素ガスで１０分間フラッシュし、その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４００ｍｇ；０５５ｍｍｏｌ）および１６．６ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液（約３当量）を添加した。この反応物を窒素雰囲気下１１０℃で１．０時間撹拌した。この反応物を冷却し、そして揮発性物質を減圧下で除去し、暗色の残渣を得、これを次の反応においてそのまま使用した。
【０１４２】
スキーム８の工程８−ｉｉに示されるように、工程８−ｉから得られた残渣を、５０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ中にスラリー化し、そして６０℃まで加熱し、この固体のほとんどを溶解させた。この懸濁物をケイ藻土の熱パッドで濾過し、このパッドを少量の温１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。その濾液を油浴（１００℃）中で６．０時間、アセチルが完全に加水分解されるまで加熱した（この反応を完了まで導くために、少量の１２Ｍ  ＨＣｌの繰り返しの添加が必要であった）。この反応混合物を冷却し、ケイ藻土のパッドで吸引濾過し、そしてそのｐＨを、最初に５０％ＮａＯＨを用い、次いで炭酸ナトリウム溶液を用いて、１０に調整した。ベージュ色の固体が形成され、この固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物１０２６，１．２３ｇ。収率８６％）を得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３００。
【０１４３】
スキーム８の工程８−ｉｉｉに示されるように、６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２５０ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬの乾燥ＤＭＡに溶解した。炭酸セシウム（６５０ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ］および２−クロロピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｃａｔ．Ｎｏ．１３，２４８−９，２５０ｍｇ；２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を密封管内で、マイクロ波照射下２００℃で１５分間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣をアセトニトリル／水の勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、（化合物１，５０ｍｇ，収率１５％）をオフホワイトの粉末として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３６。
【０１４４】
【化３１】
2012519177.tif 000033
（実施例９．６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物４）の調製）
スキーム９の工程９−ｉに示されるように、６−ブロモ−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール（５０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（Ａｃｒｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，５０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１３０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＡに溶解した。この反応物をマイクロ波照射下１１０℃で１０分間加熱した。この反応混合物をケイ藻土のパッドで濾過した後に、揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出液として酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、そして揮発性物質を減圧下で除去した。得られた６−ブロモ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物１０２７）をそのまま次の反応において使用した。
【０１４５】
従って、スキーム９の工程９−ｉｉに示されるように、工程９−ｉからの５０ｍｇの化合物１０２７および３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、２．０ｍＬのＤＭＡに溶解し、そして２００μＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。この混合物を窒素ガスで３分間フラッシュし、そして１０モル％のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ）を添加した。この反応容器を密封し、そしてこの混合物をマイクロ波照射下１１０℃で１０分間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣を、アセトニトリル／水の勾配（０．１％ＴＦＡ）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（化合物４，１２ｍｇ，収率４０％）を黄色粉末として得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４１。
【０１４６】
【化３２】
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表２は、特定の式Ｉの化合物についての分析特徴付けデータを提供する（空欄は、その試験を実施しなかったことを示す）。表２における化合物番号は、表１に示される化合物番号に対応する。
【０１４７】
【表２−１】
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【０１４８】
【表２−２】
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【０１４９】
【表２−３】
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【０１５０】
【表２−４】
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【０１５１】
【表２−５】
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【０１５２】
【表２−６】
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【０１５３】
【表２−７】
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【０１５４】
【表２−８】
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【０１５５】
【表２−９】
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【０１５６】
【表２−１０】
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（本発明の化合物の生物学的アッセイ）
（実施例１０  ＰＩ３Ｋ阻害アッセイ）
Ｂｅｃｋｍａｎ  ＣｏｕｌｔｅｒからのＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて、１００％ＤＭＳＯにおける本発明の化合物の２．５倍連続希釈物１０個につき、それぞれ１．５μＬを９６ウェルのポリスチレンプレート［Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｓｔａｒ  Ｉｔｅｍ  Ｎｏ．３６９７］における個々のウェル（今後、「テストウェル」）に加えた。１つのテストウェルはまた、化合物を有さない１．５μＬのＤＭＳＯを含んだ。別のウェルは、酵素を完全に阻害することが知られる濃度でＤＭＳＯ中にインヒビターを含んだ（今後、「バックグラウンドウェル」）。Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、５０μＬの反応混合物［１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、６０μＭ  ホスファチジルイノシトール（４，５）−ビスホスフェート  ｄｉＣ１６（ＰＩ（４，５）Ｐ２；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．８４００４６Ｐ）、および関心のあるＰＩ３Ｋアイソフォーム（アイソフォーム濃度に関して表３を参照のこと）］をそれぞれのウェルに加えた。反応を開始するために、５０μＬのＡＴＰ混合物［２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６μＭ  ＡＴＰ（１００μＣｉ／μモル  ３３Ｐ−ＡＴＰ）］をそれぞれのウェルに加え、その後、そのウェルを３０分間、２５℃でインキュベートした。それぞれのウェルにおける最終濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３０μＭ  ＰＩ（４，５）Ｐ２、３μＭ  ＡＴＰ、および関心のあるＰＩ３Ｋアイソフォームであった（表３を参照のこと）。それぞれのウェルにおける最終の化合物濃度は、１０μＭ〜１ｎＭに及んだ。
【０１５７】
【表３】
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インキュベーション後、それぞれのウェルにおける反応を５０μＬの停止液［３０％  ＴＣＡ／水、１０ｍＭ  ＡＴＰ］の添加によりクエンチした。クエンチされた反応混合物のそれぞれを次に９６ウェルガラスファイバーフィルタープレート［Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｓｔａｒ  Ｉｔｅｍ  Ｎｏ．３５１１］に移した。そのプレートを真空濾過し、改変されたＢｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＥＬＸ−４０５  Ａｕｔｏ  Ｐｌａｔｅ  Ｗａｓｈｅｒにおいて、１５０μＬの５％ＴＣＡ／水で３回洗浄した。５０μＬのシンチレーション流体をそれぞれのウェルに加え、そのプレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  ＮＸＴ液体シンチレーション計数器において読み、３３Ｐ−計数表示阻害値（３３Ｐ−ｃｏｕｎｔｓ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）を得た。
【０１５８】
バックグラウンドウェルに対する値を、各テストウェルに対して得られる値から減算して、データをＭｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｏｎｅ，Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２：３４７−３６８，１９８５によって記載される競合タイトバインディングＫｉ方程式（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｔｉｇｈｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｋｉ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）に合わせた。
【０１５９】
化合物１〜１１６のそれぞれは、ＰＩ３Ｋγに対して１．５マイクロモーラーより低いＫｉを有する。化合物１〜６、８〜４４、５５、６３、７０〜７２、７９〜８２、８９、９４、９６、１０２〜１０４、１０７、１０９〜１１０、および１１３〜１１６のそれぞれは、ＰＩ３Ｋγに対して０．１マイクロモーラーより低いＫｉを有する。１つの例において、化合物１１０は、０．００３マイクロモーラーのＫｉを有する。
【０１６０】
化合物１〜４３、４５〜４７、４９〜５２、５５、５７、６０、６３〜６５、７０〜７３、７５、７７、７９〜８３および８５〜１１６のそれぞれは、ＰＩ３Ｋαに対して１．５マイクロモーラーより低いＫｉを有する。化合物１、２、４、１０〜１７、１９〜３１、３３〜４１、４３、８１〜８２、９１、９６、９９、１０２、１１０、および１１２〜１１６のそれぞれは、ＰＩ３Ｋαに対して０．１マイクロモーラーより低いＫｉを有する。１つの例において、化合物３７は、０．００２マイクロモーラーのＫｉを有する。
【０１６１】
本明細書中で引用された全ての刊行物および特許は、あたかも個々の刊行物または特許のそれぞれが具体的に、かつ個々に参考として援用されることが示されるかのごとく、本明細書中で参考として援用される。前述の発明は、いくらかの詳細において、理解を明瞭にする目的のために例示および例として記載されるが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から外れることなく、特定の変更および改変がそこへ行われ得ることは当業者にとって容易に明らかである。
【国際調査報告】
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