(57)【要約】本発明はクエチアピンおよび薬学的に許容可能な塩の改良された調製方法に関する。本発明はクエチアピンの中間体の改良された調製方法にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式ＩＩの化合物の精製方法であって、
【化１】
2012519683.tif 000044
ａ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中で溶解させるステップと、
ｂ）オプションで前記溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｃ)  得られた混合物をヘキサンで処理するステップと、
ｄ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化２】
2012519683.tif 000045
ハロゲン化剤で処理して、化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化３】
2012519683.tif 000046
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで前記溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）得られた物質をヘキサンで処理するステップと、
ｅ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
ｆ）化学式ＩＩの純粋な化合物をクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩に変換させるステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項５】
前記ハロゲン化剤はオキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
化学式ＩＶの化合物またはその塩の調製方法であって、
【化４】
2012519683.tif 000047
化学式ＩＩの化合物またはその塩を
【化５】
2012519683.tif 000048
芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中でピペラジンと反応させるステップを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項９】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドを含むことを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記芳香族炭化水素および前記極性非プロトン性溶媒は約１：１の比率で使用されることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
ａ）化学式ＩＩの化合物またはその塩を
【化６】
2012519683.tif 000049
芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒を含む溶媒中でピペラジンと反応させて、化学式ＩＶの化合物またはその塩を得るステップと、
【化７】
2012519683.tif 000050
ｂ）化学式ＩＶの化合物をクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩に変換させるステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドを含むことを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記芳香族炭化水素および前記極性非プロトン性溶媒は約１：１の比率で使用されることを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
クエチアピンまたは塩の調製方法であって、
化学式ＩＶの化合物またはその塩、
【化８】
2012519683.tif 000051
および化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノール
【化９】
2012519683.tif 000052
を溶媒の混合物中でアルキル化させるステップを含んでおり、
前記混合物は芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物のいずれかを含んでおり、
前記アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行されることを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドを含むことを特徴とする、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
２５．クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化１０】
2012519683.tif 000053
ハロゲン化剤で処理して、化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化１１】
2012519683.tif 000054
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで前記溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）得られた物質をヘキサンで処理するステップと、
ｅ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
ｆ）化学式ＩＩの化合物またはその塩を芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中でピペラジンと反応させて、化学式ＩＶの化合物またはその塩を得るステップと、
【化１２】
2012519683.tif 000055
ｇ）化学式ＩＶの化合物またはその塩を、
【化１３】
2012519683.tif 000056
化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノール
【化１４】
2012519683.tif 000057
と溶媒の混合物中でアルキル化させて、クエチアピンを得るステップと
を含んでおり、
前記混合物は芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物のいずれかを含んでおり、前記アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行され、
ｈ）クエチアピンを薬学的に許容可能な酸で処理するステップと、
ｉ）クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップと、
をさらに含んでいることを特徴とする方法。
【請求項２６】
前記ハロゲン化剤はオキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドを含むことを特徴とする、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化１５】
2012519683.tif 000058
ハロゲン化剤で処理して、化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化１６】
2012519683.tif 000059
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで前記溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）化学式ＩＩの化合物またはその塩を芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中でピペラジンと反応させて、化学式ＩＶの化合物またはその塩を得るステップと、
【化１７】
2012519683.tif 000060
ｅ）化学式ＩＶの化合物またはその塩を
【化１８】
2012519683.tif 000061
化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールと
【化１９】
2012519683.tif 000062
溶媒の混合物中でアルキル化させて、クエチアピンを得るステップと、
を含んでおり、
前記混合物は芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物のいずれかを含んでおり、
前記アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行され、
ｆ）クエチアピンを薬学的に許容可能な酸で処理するステップと、
ｇ）クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップと、
をさらに含んでおり、
全方法はその場（インサイチュー）で実行されることを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記ハロゲン化剤はオキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドを含むことを特徴とする、請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はクエチアピンとその薬学的に許容可能な塩の改良された調製方法に関する。本発明はクエチアピンの中間体の改良された調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
化学式Iのフマル酸クエチアピン、化学的には２‐[２‐（４‐ジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン‐１１‐イル‐１‐ピペラジニル）エトキシ]‐フマル酸エタノール（２：１）（塩）またはＢｉｓ｛２‐[２‐（４‐ジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン‐１１‐イル‐１‐ピペラジニル）エトキシ]エタノール｝モノフマレートは、双極性障害（躁うつ病）に関連するうつ病相（エピソード）および双極Ｉ型障害に関する急性躁病の両方の治療にリチウムまたはジバルプロックスの単独治療または補助的治療のいずれかとして利用される。これは統合失調症の治療のためにも利用される。
【化１】
2012519683.tif 000002
【０００３】
クエチアピンは例えば米国特許４８７９２８８号（以降‘２８８特許’）で教示されており、その全体内容をここで援用する。クエチアピンの調製方法において一つの重要な中間体は、化学式ＩＩに図示されている１１‐クロロジベンゾ[ｂ、ｆ][１，４]チアゼピンである。
【化２】
2012519683.tif 000003
【０００４】
‘２８８特許’は次のスキームに図示されているフマル酸クエチアピンの調製方法を提供する。
【化３】
2012519683.tif 000004
【０００５】
‘２２８特許’においてクエチアピンは、極性有機溶媒または非プロトン性溶媒中で１１‐ピペラジニルジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]‐チアゼピンまたはその酸添加塩を２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールと反応させて調製された。炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基が反応に使用され、反応はヨウ化ナトリウムなどの促進剤/触媒の存在下で実行された。反応時間は２４時間以上であったと報告されている。
【０００６】
‘２８８特許’は、１１‐ピペラジニルジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]‐チアゼピンまたはその酸添加塩をピペラジンと反応させ、続いて得られた生成物をクロロエトキシエタノールと反応させることによるクエチアピンの調製方法も提供している。
【０００７】
ＷＯ２００４/０７６４３１はクエチアピンの改良された調製方法を提供する。ここでは反応をより短い時間で完了させるため、塩基と相間移動触媒の存在下で、１１‐ピペラジニルジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]‐チアゼピンジヒドロクロリドを２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールと反応させた。報告された生成量は少ない方で約６０％から７３％の範囲である。
【０００８】
クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩およびそれらの多形体の調製のためのいくつかの方法が報告されており、例えば、欧州特許ＥＰ０２８２２３６；チェコ共和国特許ＣＺ０２９５０４６およびＣＺ０２９５０１７；国際特許（ＰＣＴ）公開番号第ＷＯ９９/０６３８１；ＷＯ０１/０５５１２５；ＷＯ２００３/０７８７３５；ＷＯ２００５/０１２２７４；ＷＯ２００５/０２８４５７；ＷＯ２００５/０２８４５８；ＷＯ２００５/０２８４５９；ＷＯ２００６/０２７７８９；ＷＯ２００６/００１６１９；ＷＯ２００６/０３５２９３；ＷＯ２００６/０５６７７１；ＷＯ２００６/０５６７７２；ＷＯ２００６/０９４５４９；ＷＯ２００６/１１３４２５；ＷＯ２００６/１１７７００；ＷＯ２００６/０７７６０２；ＷＯ２００６/１３５５４４；ＷＯ２００７/００４２３４；ＷＯ２００７/０２００１１；ＷＯ２００７/０３６５９９；ＷＯ２００７/０４８８７０；ＷＯ２００７/１０２０７４；ＷＯ２００８/００３２７０；ＷＯ２００８/１２１４１５；ＷＯ２００８/１５２４３４；およびＷＯ２００９/００４４８０である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許４８７９２８８号
【特許文献２】ＷＯ２００４/０７６４３１
【特許文献３】欧州特許ＥＰ０２８２２３６
【特許文献４】チェコ共和国特許ＣＺ０２９５０４６
【特許文献５】チェコ共和国特許ＣＺ０２９５０１７
【特許文献６】ＷＯ９９/０６３８１
【特許文献７】ＷＯ０１/０５５１２５
【特許文献８】ＷＯ２００３/０７８７３５
【特許文献９】ＷＯ２００５/０１２２７４
【特許文献１０】ＷＯ２００５/０２８４５７
【特許文献１１】ＷＯ２００５/０２８４５８
【特許文献１２】ＷＯ２００５/０２８４５９
【特許文献１３】ＷＯ２００６/０２７７８９
【特許文献１４】ＷＯ２００６/００１６１９
【特許文献１５】ＷＯ２００６/０３５２９３
【特許文献１６】ＷＯ２００６/０５６７７１
【特許文献１７】ＷＯ２００６/０５６７７２
【特許文献１８】ＷＯ２００６/０９４５４９
【特許文献１９】ＷＯ２００６/１１３４２５
【特許文献２０】ＷＯ２００６/１１７７００
【特許文献２１】ＷＯ２００６/０７７６０２
【特許文献２２】ＷＯ２００６/１３５５４４
【特許文献２３】ＷＯ２００７/００４２３４
【特許文献２４】ＷＯ２００７/０２００１１
【特許文献２５】ＷＯ２００７/０３６５９９
【特許文献２６】ＷＯ２００７/０４８８７０
【特許文献２７】ＷＯ２００７/１０２０７４
【特許文献２８】ＷＯ２００８/００３２７０
【特許文献２９】ＷＯ２００８/１２１４１５
【特許文献３０】ＷＯ２００８/１５２４３４
【特許文献３１】ＷＯ２００９/００４４８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
クエチアピンは重要な治療剤を構成するため、クエチアピンおよびその塩を調製する追加的および改良された方法は薬剤科学にとって重要である。本発明の目的の一つは、産業規模での化合物の合成、精製、単離を可能にするようにクエチアピンを多量および高純度で調製するための方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の１態様は、化学式ＩＩの化合物の精製方法を提供する。本方法は、
【化４】
2012519683.tif 000005
ａ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中で溶解させるステップと、
ｂ）オプションでその溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｃ)  得られた混合物をヘキサンで処理するステップと、
ｄ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
を含んでいる。
【００１２】
本発明の実施態様は次の特徴を１以上含むことができる。例えば、芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことができる。
【００１３】
本発明の別な実施態様はクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供する。本方法は、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物をハロゲン化剤で処理し、
【化５】
2012519683.tif 000006
化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化６】
2012519683.tif 000007
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）得られた混合物をヘキサンで処理するステップと、
ｅ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
ｆ）化学式ＩＩの純粋な化合物をクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩に変換させるステップと、
を含んでいる。
【００１４】
この実施態様は次の特徴を１以上含むことができる。例えば、ハロゲン化剤はオキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルのうちの１以上を含むことができる。芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことができる。
【００１５】
別な特徴では、本発明は化学式ＩＶまたはその塩の調製方法を提供する。
【化７】
2012519683.tif 000008
【００１６】
この方法は化学式ＩＩの化合物またはその塩を、
【化８】
2012519683.tif 000009
芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中でピペラジンと反応させるステップを含んでいる。
【００１７】
この特徴の実施態様は次の特徴を１以上含んでいる。例えば、芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことができる。極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことができる。芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒は約１：１の比率で使用される。
【００１８】
さらに別な実施態様では、クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法が提供される。この方法は、
ａ）化学式ＩＩの化合物またはその塩を、
【化９】
2012519683.tif 000010
芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中でピペラジンと反応させて化学式ＩＶの化合物、またはその塩を得るステップと、
【化１０】
2012519683.tif 000011
ｂ）化学式ＩＶの化合物をクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩に変換させるステップと、
を含んでいる。
【００１９】
この実施態様は次の特徴を１以上含んでいる。例えば、芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことができる。極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフランおよびアセトン、アセトニトリルのうちの１以上を含むことができる。芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒は約１：１の比率で使用される。
【００２０】
別な一般的な特徴では、本発明はクエチアピンまたはその塩の調製方法を提供する。この方法は、化学式ＩＶの化合物、またはその塩、
【化１１】
2012519683.tif 000012
および化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノール
【化１２】
2012519683.tif 000013
の溶媒の混合物中でのアルキル化ステップを含んでおり、この混合物は芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒の混合物または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物のいずれかを含んでおり、アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行される。
【００２１】
この特徴の実施態様は次の特徴を１以上含むことができる。例えば、芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことができる。極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことができる。
【００２２】
別な一般的な特徴では、クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法が提供される。この方法は、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化１３】
2012519683.tif 000014
ハロゲン化剤で処理して化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化１４】
2012519683.tif 000015
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）得られた物質をヘキサンで処理するステップと、
ｅ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
ｆ）芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中で化学式ＩＩの化合物またはその塩をピペラジンと反応させ、化学式ＩＶの化合物、またはその塩を得るステップと、
【化１５】
2012519683.tif 000016
ｇ）化学式ＩＶの化合物またはその塩を
【化１６】
2012519683.tif 000017
化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールと、
【化１７】
2012519683.tif 000018
芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物のいずれかを含む溶媒の混合物中で相間移動触媒の不存在下でアルキル化させて、クエチアピンを得るステップと、
ｈ）クエチアピンを薬学的に許容可能な塩で処理するステップと、
ｉ）クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離させるステップと、
を含んでいる。
【００２３】
この実施態様は次の特徴を１以上含むことができる。例えば、ハロゲン化剤はオキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルのうちの１以上を含むことができる。芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことができる。極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことができる。
【００２４】
さらに別な一般的な特徴では、本発明はクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供する。この方法は、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化１８】
2012519683.tif 000019
ハロゲン化剤で処理して化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化１９】
2012519683.tif 000020
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中で化学式ＩＩの化合物またはその塩をピペラジンと反応させて化学式ＩＶの化合物またはその塩を得るステップと、
【化２０】
2012519683.tif 000021
ｅ）化学式ＩＶまたはその塩を、
【化２１】
2012519683.tif 000022
化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールと、
【化２２】
2012519683.tif 000023
芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒、または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物のいずれかを含む溶媒の混合物中で相間移動触媒の不存在下でアルキル化させて、クエチアピンを得るステップと、
ｆ）クエチアピンを薬学的に許容可能な酸で処理するステップと、
ｇ）クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離させるステップと、
を含んでおり、全方法はその場（インサイチュー）で実行される。
【００２５】
この特徴の実施態様は次の特徴を１以上含むことができる。例えば、ハロゲン化剤はオキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルのうちの１以上を含むことができる。芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことができる。極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、水の不存在下での化学式ＩＶの化合物の塩酸塩と２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールとの反応によって得られたクエチアピンのＨＰＬＣクロマトグラムを示している。
【図１ａ】図１ａは、水の不存在下での化学式ＩＶの化合物の塩酸塩と２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールとの反応によって得られたクエチアピンのＨＰＬＣクロマトグラムのピーク結果を示している。
【図２】図２は、水の存在下での化学式ＩＶの化合物の塩酸塩と２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールとの反応によって得られたクエチアピンのＨＰＬＣクロマトグラムを示している。
【図２ａ】図２ａは、水の存在下での化学式ＩＶの化合物の塩酸塩と２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールとの反応によって得られたクエチアピンのＨＰＬＣクロマトグラムのピーク結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
ここで使用される“室温”とは、約１８℃から約２９℃である。
【００２８】
ここで使用される“化学式ＩＩの純粋な化合物”とは、実質的に酸性不純物が存在しない化学式ＩＩの化合物のことである。
【００２９】
本発明の特徴の一つは化学式ＩＩの化合物の精製方法を提供である。この方法は、
【化２３】
2012519683.tif 000024
ａ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｂ）オプションで溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｃ）得られた物質をヘキサンで処理するステップと、
ｄ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
を含んでいる。
【００３０】
本発明の別な特徴はクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供する。この方法は、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化２４】
2012519683.tif 000025
ハロゲン化剤で処理して化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化２５】
2012519683.tif 000026
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）得られた物質をヘキサンで処理するステップと、
ｅ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
ｆ）化学式ＩＩの純粋な化合物をクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩に変換させるステップと、
を含んでいる。
【００３１】
開始化合物であるジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]‐チアゼピン‐１１（１０Ｈ）‐ｏｎｅは、例えばＪ．シュミッツ他のＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４８：３３６（１９６５年）で解説されている方法に従った、従来技術で知られた方法によって得られる。ジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]‐チアゼピン‐１１（１０Ｈ）‐ｏｎｅは塩基の存在下でハロゲン化剤によりハロゲン化される。
【００３２】
使用されるハロゲン化剤は、オキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルから成る群から選択できる。好適には、例えば約１．２から約１５までの、ハロゲン化剤の少々のモル過剰から高いモル過剰までが使用される。
【００３３】
使用される塩基はＮ，Ｎ‐ジメチルアニリンおよびトリエチルアミンから成る群から選択できる。
【００３４】
反応は高温、好適には反応混合物の還流温度で４時間から１０時間の間、さらに好適には約６時間の間実行される。
【００３５】
反応の完了後、その反応混合物は約６０℃から約７５℃の間に冷却され、余剰ハロゲン化剤は回収される。
【００３６】
１１‐クロロジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]‐チアゼピンは芳香族炭化水素中に溶解される。
【００３７】
芳香族炭化水素は、ベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンから成る群から選択でき、好適にはトルエンである。
【００３８】
追加的ハロゲン化剤を除去するため、水で処理することで追加的な精製が実行できる。
【００３９】
オプションで濃縮された溶液にヘキサンが加えられ、化学式ＩＩの純粋な１１‐クロロジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]‐チアゼピン‐１１が回収される。
【００４０】
化学式ＩＩの純粋な化合物の回収ステップは、化学式ＩＩの未精製溶液の濃縮ステップと、化学式ＩＩの化合物の結晶化ステップと、化学式ＩＩの化合物を沈殿させるステップと、化学式ＩＩの未精製化合物またはその任意の組合せの溶液を冷却して化学式ＩＩの純粋な化合物を生成するステップと、を含むことができる。好適には、ヘキサンの追加後、混合物は約６５℃から約７５℃の間で約１時間から約３時間還流され、その後約−５℃から約５℃まで冷却される。
【００４１】
本発明の別な特徴は化学式ＩＶの化合物、またはその塩の調製方法を提供する。この方法は、
【化２６】
2012519683.tif 000027
化学式ＩＩの化合物またはその塩を、
【化２７】
2012519683.tif 000028
芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒から成る溶媒の混合物中でピペラジンと反応させるステップを含んでいる。
【００４２】
本発明の別な特徴はクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供する。この方法は、
ａ）化学式ＩＩの化合物またはその塩を、
【化２８】
2012519683.tif 000029
芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒から成る溶媒の混合物中でピペラジンと反応させ、化学式ＩＶまたはその塩を得るステップと、
【化２９】
2012519683.tif 000030
ｂ）化学式ＩＶの化合物をクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩に変換させるステップと、
を含んでいる。
【００４３】
芳香族炭化水素中の１１‐クロロジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン溶液を芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒から成る溶媒の混合物中のピペラジン溶液に加える。
【００４４】
芳香族炭化水素は、ベンゼン、トルエンおよびキシレン、置換トルエンおよび置換キシレンから選択でき、好適にはトルエンである。
【００４５】
極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルから成る群から選択でき、好適にはジメチルスルホキシドである。
【００４６】
芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物は約１：０．３から約１：１．５の比率で使用され、好適には１：１の比率で使用される。
【００４７】
得られた混合物は約２時間から約２０時間、約２３℃から約３５℃の間で撹拌され、その後水が加えられる。
【００４８】
化学式ＩＶの化合物｛１１‐ピペラジニル‐ジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン｝を含む有機層は、有機層を濾過して水で洗浄することによって得られる。その後、その有機層は乾燥される。その後、１１‐ピペラジニル‐ジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]チアゼピンはその酸追加塩として、好適にはジヒドロクロリド塩として、先ず溶液を極性溶媒、好適にはエタノールで希釈することによって溶媒から単離される。その後、塩酸が塩形成させる化学量論量だけ追加され、沈殿固体物が濾過などの固体回収法によって単離できる。その固体物はエタノールで洗浄され真空下で乾燥される。
【００４９】
本発明はクエチアピンまたはその塩の調製方法を提供する。この方法は、
化学式ＩＶの化合物またはその塩、
【化３０】
2012519683.tif 000031
および化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールを、
【化３１】
2012519683.tif 000032
溶媒の混合物中でアルキル化するステップを含んでおり、その混合物は芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物、または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物であり、アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行される。
【００５０】
本発明のさらに別な特徴は、クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化３２】
2012519683.tif 000033
ハロゲン化剤で処理して化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化３３】
2012519683.tif 000034
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）得られた物質をヘキサンで処理するステップと、
ｅ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
ｆ）化学式ＩＩの化合物またはその塩を、
【化３４】
2012519683.tif 000035
芳香族炭化水素および極性非プロトン性溶媒から成る溶媒の混合物中で反応させて化学式ＩＶの化合物またはその塩を得るステップと、
【化３５】
2012519683.tif 000036
ｇ）クエチアピンを得るため、化学式ＩＶの化合物、またはその塩を、
【化３６】
2012519683.tif 000037
化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールで、
【化３７】
2012519683.tif 000038
溶媒の混合物中にてアルキル化させて、クエチアピンを得るステップと、
を含んでおり、
その混合物は芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物、または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物であり、
アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行され、この方法は、
ｈ）クエチアピンを薬学的に許容可能な酸で処理するステップと、
ｉ）クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離させるステップと、
をさらに含んでいる。
【００５１】
開始化合物であるジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン‐１１（１０Ｈ）‐ｏｎｅは、例えばＪ．シュミッツ他のＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４８：３３６（１９６５年）で解説されている方法に従った、従来技術で知られた方法によって得られる。ジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]‐チアゼピン‐１１（１０Ｈ）‐ｏｎｅは塩基の存在下でハロゲン化剤によってハロゲン化される。
【００５２】
使用されるハロゲン化剤は、オキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルから成る群から選択できる。好適には、例えば約１．２から約１５までの、ハロゲン化剤の少々のモル過剰から高いモル過剰までが使用される。
【００５３】
使用される塩基はＮ，Ｎ‐ジメチルアニリンおよびトリエチルアミンから成る群から選択できる。
【００５４】
反応は高温で、好適には反応混合物の還流温度で、さらに好適には約５０℃から約１２０℃の間で、４時間から１０時間の間、さらに好適には６時間実行される。
【００５５】
反応の完了後、その反応混合物は約６０℃から約７５℃の間に冷却され、余剰ハロゲン化剤が回収される。
【００５６】
１１‐クロロジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]‐チアゼピンは芳香族炭化水素中に溶解される。
【００５７】
追加のハロゲン化剤を除去するため、水で処理することで追加の精製が実行できる。
【００５８】
芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンから選択できる。
【００５９】
オプションで濃縮された溶液にヘキサンが加えられ化学式ＩＩの純粋な化合物１１‐クロロジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]チアゼピンが回収される。
【００６０】
化学式ＩＩの純粋化合物の回収は、化学式ＩＩの純粋な化合物を生成するため、化学式ＩＩの未精製化合物の溶液の濃縮ステップ、化学式ＩＩの化合物の結晶化ステップ、化学式ＩＩの化合物の沈殿ステップ、化学式ＩＩの未精製化合物の溶液の冷却ステップ、またはこれらの任意の組合せを含むことができる。
【００６１】
好適には、ヘキサンの追加後、その混合物を約６５℃から約７５℃の間で約１時間から約３時間の間還流させ、その後約−５℃から約５℃まで冷却する。
【００６２】
１１‐クロロジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン溶液が、芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒から成る溶媒の混合物中のピペラジン溶液に加えられる。
【００６３】
芳香族炭化水素は、ベンゼン、トルエン、およびキシレン、置換トルエンおよび置換キシレンから選択でき、好適にはトルエンである。
【００６４】
極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルから成る群から選択でき、好適にはジメチルスルホキシドである。
【００６５】
芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物は約１：０．３から約１：１．５の比率で使用され、好適には１：１の比率で使用される。
【００６６】
得られた混合物を約２時間から約２０時間、約２３℃から約３５℃で撹拌され、その後に水が加えられる。
【００６７】
化学式ＩＶの化合物｛１１‐ピペラジニル‐ジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン｝を含む有機層は、その有機層を濾過し、水で洗浄することによって得られる。その後、その有機層を乾燥される。その後、１１‐ピペラジニル‐ジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]チアゼピンは、先ずその溶液を好適にはエタノールである極性溶媒で希釈することで、好適にはジヒドロクロリド塩であるその酸追加塩として溶媒から単離できる。その後塩酸が塩形成させる化学量論量だけ追加され、沈殿固体物が濾過などの固体回収法によって単離される。その固体物はエタノールで洗浄され真空下で乾燥される。
【００６８】
１１‐ピペラジニル‐ジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]チアゼピンまたはその塩を化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールでアルキル化させるステップは、好適には溶媒の混合物中で約９０℃から約１０５度の間で実施され、その混合物は、芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物、または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物であり、アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行される。その反応はアルキル化反応のために、塩基の存在下で、１１‐ピペラジニル‐ジベンゾ [ｂ，ｆ][１，４]チアゼピンの塩をその遊離塩基に変換させるよう実行される。
【００６９】
化学式ＩＶの化合物またはその塩と２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールとの反応中における溶媒の一種としての水の使用は不純物の発生を減少させ、クエチアピンのクロマトグラフィ純度は９９．７％以上であることが分かった。
【００７０】
反応後、２化学相を得るために水を加えることができる。非極性不純物を除去するため、ｐＨが約５．３から約５．５の間になるまで有機相に酸を加えて撹拌することができる。
【００７１】
水性層は組み合わされ、芳香族炭化水素、好適にはトルエンと塩基がｐＨが約７から約７．５の間になるまで加えられる。
【００７２】
クエチアピンをオイルとして得るために、それらの層は分離され、有機層は水で洗浄され、有機層から溶媒が回収され、さらに、酸、好適にはフマル酸で処理されることによって、クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩、好適にはフマル酸クエチアピンに変換される。
【００７３】
本発明によりクエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法がさらに提供される。この方法は、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化３８】
2012519683.tif 000039
ハロゲン化剤で処理して化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化３９】
2012519683.tif 000040
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）化学式ＩＩの化合物、またはその塩を、芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒から成る溶媒の混合物中で反応させて化学式ＩＶの化合物、またはその塩を得るステップと、
【化４０】
2012519683.tif 000041
ｅ）クエチアピンを得るため、化学式ＩＶの化合物、またはその塩を、
【化４１】
2012519683.tif 000042
化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールで、
【化４２】
2012519683.tif 000043
溶媒の混合物中にてアルキル化させて、クエチアピンを得るステップと、
を含んでおり、
その混合物は、芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物、または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物であり、アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行され、この方法は、
ｆ）クエチアピンを薬学的に許容可能な酸で処理するステップと、
ｇ）クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップと、
をさらに含んでおり、全方法はその場（インサイチュー）で実行される。
【００７４】
本発明について特定の実施例で説明したが、当業者にとってそれらの変更は可能であり、それらは本発明の範囲内に含まれる。
【実施例１】
【００７５】
実施例１：１１‐クロロ‐ジベンゾ[Ｂ，Ｆ][１，４]チアゼピンの調製
ジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン‐１１（１０Ｈ）ｏｎｅ（１．０Ｋｇ）、オキシクロリドリン（６．１５Ｌ），Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（０．３３Ｋｇ）が室温の窒素下で入れられ、還流させるために１００℃±５℃で６時間加熱された。その混合物を６５℃から７０℃に冷却され、真空下にて６５℃から７０℃でオキシクロリドリンが完全に回収された。
【００７６】
トルエン（２Ｌ）が入れられ、真空下で６５℃から７０℃で完全に回収された。残留物は室温に冷却され、トルエン（１３Ｌ）が加えられて撹拌により溶解された。その溶液は０℃から１０℃に冷却したＤＩ水（４．３５Ｌ）に追加され、０℃から１０℃で３０分間強力撹拌された。その有機層は０℃から１０℃で分離され、０℃から１０℃に冷却されたＤＩ水（１．７５Ｌ）で２回洗浄された。無水硫酸ナトリウム（１．０Ｋｇ）が有機層に入れられ、０℃から１０℃で１５分間撹拌された。その固体物は０℃から１０℃で濾過によって除去され、０℃から１０℃にてトルエンで洗浄された。その濾過物は真空下にて５５℃±５℃で濃縮され、２Ｌ未満の量が残された。その残余物は室温に冷却され、その残余物にヘキサン（４．０Ｌ）が室温で加えられた。その混合物は６７℃から６９℃で３０分間還流され、その後０℃から５℃に冷却され、０℃から５℃で３０分間撹拌された。その固体物は０℃から５℃で濾過され、トルエン（０．６６Ｌ）とヘキサン（１．３２Ｌ）の混合物により０℃から５℃で洗浄され、湿気含有率がＮＭＴ０．５％になるまで真空下にて３５℃から４０℃で乾燥されて標題の化合物が得られた。
生成量；０．８５Ｋｇ
【実施例２】
【００７７】
実施例２：１１‐ピペラジニル‐ジベンゾ[Ｂ，Ｆ][１，４]チアゼピン，ジヒドロクロリドの調製
ジメチルスルホキシド（３．０Ｌ）、ピペラジン（２．４５Ｋｇ）およびトルエン（３．０Ｌ）が室温にて窒素下にて入れられ、その混合物は５０℃から６０℃に加熱され、固体物が溶解するまで５０℃から６０℃で撹拌され、２５℃から３０℃に冷却された。それに、トルエン（６．０Ｌ）中の１１‐クロロジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン（１．０Ｋｇ）溶液が２５℃から３０℃で入れられ、２５℃から３０℃で３時間撹拌され、完了までモニターされた。その反応混合物はＤＩ水（４５Ｌ）に２５℃から３０℃でゆっくりと入れられ、２５℃から３０℃で３０分間撹拌された。それらの層は室温で分離され、有機層は室温にてＤＩ水（３×３．０Ｌ）で洗浄された。その溶媒は真空下にて５０℃から５５℃で有機層から回収されてオイルが得られた。エタノール（５Ｌ）がその残余物に入れられ、溶解させるため室温で撹拌された。濃縮塩酸（０．７２Ｌ）が２５℃から３０℃でゆっくりと加えられ、固体物が沈殿するまで撹拌された。沈殿後、その混合物は２５℃から３０℃で撹拌され、０℃から５℃に冷却され、０℃から５℃で１時間撹拌された。その固体物は濾過され、０℃から５℃にてエタノール（１Ｌ）で洗浄された。その固体物は予め冷却したエタノール（５Ｌ）に０℃から５℃にて加えられ、０℃から５℃で１５分間撹拌された。その固体物は０℃から５℃で濾過され、エタノール（１Ｌ）にて０℃から５℃で洗浄された。その湿性ケーキは窒素雰囲気下にて室温で取り出され、真空下にて５５℃から６０℃で湿気含有率がＮＭＴ５，０％になるまで乾燥されて標題の化合物が得られた。
【実施例３】
【００７８】
実施例３：フマル酸クエチアピンの調製
ジメチルスルホキシド（３Ｌ）、１１‐ピペラジニル‐ジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン，ジヒドロクロリド（１．０Ｋｇ）、重炭酸ナトリウム（１．３６８Ｋｇ）および水（０．６Ｌ）が入れられ、室温で１０分間撹拌された。２‐クロロエトキシエタノール（０．４４Ｋｇ）、トルエン（３Ｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．００６５Ｋｇ）がその混合物に入れられ、９５℃から１００℃で還流させるため加熱された。反応の完了後、その混合物は２５℃から３０℃に冷却された。水（４５Ｌ）とトルエン（５Ｌ）の混合物がその反応混合物に２５℃から３０℃で入れられ、２５℃から３０℃で３０分間撹拌された。それらの層は分離され、有機層は５℃から１０℃で冷却された。０．５Ｎ塩酸（〜２．４‐２．７Ｌ）がｐＨ５．４±０．１になるまで５℃から１０℃でゆっくりと入れられ、５℃から１０℃で３０分間撹拌された。それらの層は分離され、トルエン（３Ｌ）が水性層に５℃から１０℃で入れられ、５℃から１０℃で１５分間撹拌された。それらの層は分離され、トルエンが（３Ｌ）が５℃から１０℃でその水性層に入れられ、５℃から１０℃で１５分間撹拌された。それらの層は分離され、水性層は別のフラスコに入れられた。
【００７９】
トルエン層は組み合わされ、真空下にて５５℃から６０℃で完全に濃縮された。その残余物に、トルエン（１．３Ｌ）が入れられ、０℃から５℃に冷却された。塩酸０．５Ｎ（０．４Ｌから０．７Ｌ）はｐＨが５．４±０．１になるまで５℃から１０℃でゆっくりと入れられ、５℃から１０℃で撹拌された。それらの層は分離された。
【００８０】
それら水性層は組み合わされ、トルエン（５Ｌ）がその水性層に２５℃から３０℃で入れられた。１０％水性重炭酸ナトリウム溶液（２．４Ｌから２．７Ｌ）が２５℃から３０℃でｐＨが７から７．５になるまで入れられた。その混合物は２５℃から３０℃で３０分間撹拌され、それらの層は分離された。その有機層は水（０．２５Ｌ）にて室温で１５分間洗浄された。それらの層は分離され、その有機層から溶媒が真空下にて５０℃から５５℃で回収された。エタノール（１２Ｌ）がその残余物に２５℃から５５℃で入れられ、４５℃から５０℃に加熱された。フマル酸（０．１９Ｋｇ）が４５℃から５０℃で入れられ、固体物の沈殿が観察されるまで撹拌された。その混合物は還流させるために７８℃から８０℃で加熱され、７８℃から８０℃で６０分間還流され、２時間かけて３０℃から３５℃に冷却された。これはさらに５℃から１０℃に冷却され、５℃から１０℃で１時間撹拌された。その固体物は５℃から１０℃で濾過され、５℃から１０℃でエタノール（２Ｌ）により洗浄された。その固体物はフラスコに入れられ、エタノール（４Ｌ）が加えられて５℃から１０℃で３０分間撹拌された。その固体物は濾過され、エタノール（２Ｌ）で５℃から１０℃で洗浄され、真空下にて５０℃から５５℃で乾燥されて標題の化合物が得られた。
生成量：０．８４Ｋｇ
【実施例４】
【００８１】
実施例４：フマル酸クエチアピンの調製
ジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン‐１１‐（１０Ｈ）ｏｎｅ（５０ｇ）、オキシクロリドリン（１４３ｍｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアニリン（１６．５ｇ）が室温で入れられ、還流させるために１０５℃から１１０℃で６時間加熱された。その混合物は６５℃から７０℃に冷却され、オキシクロリドリンが真空下にて６５℃から７０℃で完全に回収された。トルエン（１００ｍｌ）が入れられ、真空下にて６５℃から７０℃で完全に回収された。その残余物は室温に冷却され、トルエン（６５０ｍｌ）が入れられて撹拌され、溶解された。その溶液は冷却された０℃から１０℃のＤＩ水（２１７．５ｍｌ）に０℃から１０℃で３０分間強力撹拌しながら加えられた。その有機層は０℃から１０℃で分離され、冷却された０℃から１０℃のＤＩ水（８７ｍｌ）で２回洗浄された。無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）が有機層に入れられ、０℃から１０℃で１５分間撹拌された。その固体物が濾過によって０℃から１０℃で除去され、その濾過物は真空下にて５５℃±５℃で濃縮され、３００ｍｌ未満の量を残して１１‐クロロジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン溶液がトルエン中に得られた。
【００８２】
ジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）、ピペラジン（１３２ｇ）およびトルエン（１５０ｍｌ）が室温にて窒素下で入れられ、その混合物は５０℃から６０℃に加熱され、固体物が溶解するまで５０℃から６０℃で撹拌され、２５℃から３０℃に冷却された。それにトルエン中の前述の１１‐クロロジベンゾ[ｂ，ｆ][１，４]チアゼピン溶液が２５℃から３０℃で入れられ、２５℃から３０℃で３時間撹拌され、完了までモニターされた。その反応混合物はＤＩ水（２２５０ｍｌ）に２５℃から３０℃でゆっくりと入れられ、２５℃から３０℃で撹拌された。それらの層は室温で分離され、その有機層は室温でＤＩ水（３×３．０Ｌ）により洗浄された。その溶媒は真空下にて５０℃から５５℃で有機層から回収された。ジメチルスルホキシド（１９２ｍｌ）、トルエン（１９２ｍｌ）、２‐クロロエトキシエタノール（３５．１１ｇ）、重炭酸ナトリウム（７３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．５ｇ）および水（３８．４ｍｌ）が残余物に常温で入れられ、還流させるために９５℃から１００℃で加熱された。
【００８３】
反応の完了後、その混合物は２５℃から３０℃に冷却された。水（２８８０ｍｌ）とトルエン（３２０ｍｌ）の混合物がその反応混合物に２５℃から３０℃で入れられ、２５℃から３０℃で３０分間撹拌された。それらの層は分離され、その有機層は５℃から１０℃に冷却された。０．５Ｎ塩酸（２５５ｍｌ）が５℃から１０℃でｐＨが５．４±０．１になるまでゆっくりと入れられ、５℃から１０℃で撹拌された。それらの層は分離され、トルエン（１９２ｍｌ）が水性層に５℃から１０℃で入れられ、５℃から１０℃で１５分間撹拌された。それらの層は分離され、トルエン（３Ｌ）が５℃から１０℃で水性層に入れられ、５℃から１０℃で１５分間撹拌された。それらの層は分離され、その水性層は別のフラスコに入れられた。それらトルエン層は組み合わされ、真空下にて５０℃から５５℃で濃縮され、９５ｍｌの量を残した。
【００８４】
その残余物に、塩酸０．５Ｎが５℃から１０℃でｐＨが５．４±０．１になるまでゆっくりと加えられ、５℃から１０℃で１５分間撹拌された。それらの層は分離された。それらの水性層は組み合わされ、トルエン（３２０ｍｌ）が水性層に２５℃から３０℃で入れられた。１０％水性重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍｌ）が２５℃から３０℃でｐＨが７から７．５になるまで入れられた。その混合物は２５℃から３０℃で３０分間撹拌され、それらの層は分離された。その有機層は室温で水（１５ｍｌ）によって洗浄された。それらの層は分離され、真空下にて有機層から溶媒が５０℃から５５℃で回収された。
【００８５】
エタノール（７６８ｍｌ）が残余物に２５℃から５５℃で入れられ、４５℃から５０℃に加熱された。フマル酸（１５．１１ｇ）が４５℃から５０℃で入れられ、固体物の沈殿が観察されるまで撹拌された。その混合物は還流させるために７８℃から８０℃で加熱され、７８℃から８０℃で６０分間還流され、２時間かけて３０℃から３５℃に冷却され、室温で１時間撹拌された。その固体物は濾過され、エタノール（１２８ｍｌ）で洗浄された。その固体物はフラスコに入れられ、エタノール（２５６ｍｌ）が加えられ、室温で３０分間撹拌された。その固体物は濾過され、エタノール（１２８ｍｌ）で洗浄され、真空下にて５０℃から５５℃で乾燥されて標題の化合物が得られた。
生成量：６４．４ｇ
【図１】
2012519683.tif 000063
【図１ａ】
2012519683.tif 000064
【図２】
2012519683.tif 000065
【図２ａ】
2012519683.tif 000066
【手続補正書】
【提出日】平成23年11月7日(2011.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエチアピンまたはその塩の調製方法であって、
化学式ＩＶの化合物またはその塩、
【化１】
2012519683.tif 000067
および化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノール
【化２】
2012519683.tif 000068
を溶媒の混合物中でアルキル化させるステップを含んでおり、
前記混合物は芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物のいずれかを含んでおり、
前記アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行されることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドを含むことを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項６】
クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化３】
2012519683.tif 000069
ハロゲン化剤で処理して、化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化４】
2012519683.tif 000070
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで前記溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）得られた物質をヘキサンで処理するステップと、
ｅ）化学式ＩＩの純粋な化合物を回収するステップと、
ｆ）化学式ＩＩの化合物またはその塩を芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中でピペラジンと反応させて、化学式ＩＶの化合物またはその塩を得るステップと、
【化５】
2012519683.tif 000071
ｇ）化学式ＩＶの化合物またはその塩を、
【化６】
2012519683.tif 000072
化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノール
【化７】
2012519683.tif 000073
と溶媒の混合物中でアルキル化させて、クエチアピンを得るステップと
を含んでおり、
前記混合物は芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物のいずれかを含んでおり、前記アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行され、
ｈ）クエチアピンを薬学的に許容可能な酸で処理するステップと、
ｉ）クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップと、
をさらに含んでいることを特徴とする方法。
【請求項７】
前記ハロゲン化剤はオキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドを含むことを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
ａ）化学式ＩＩＩの化合物を
【化８】
2012519683.tif 000074
ハロゲン化剤で処理して、化学式ＩＩの化合物を得るステップと、
【化９】
2012519683.tif 000075
ｂ）化学式ＩＩの化合物を芳香族炭化水素中に溶解させるステップと、
ｃ）オプションで前記溶媒を濃縮によって減少させるステップと、
ｄ）化学式ＩＩの化合物またはその塩を芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒を含む溶媒の混合物中でピペラジンと反応させて、化学式ＩＶの化合物またはその塩を得るステップと、
【化１０】
2012519683.tif 000076
ｅ）化学式ＩＶの化合物またはその塩を
【化１１】
2012519683.tif 000077
化学式Ｖの２‐（２‐クロロエトキシ）エタノールと
【化１２】
2012519683.tif 000078
溶媒の混合物中でアルキル化させて、クエチアピンを得るステップと、
を含んでおり、
前記混合物は芳香族炭化水素と極性非プロトン性溶媒の混合物または芳香族炭化水素、水および極性非プロトン性溶媒の混合物のいずれかを含んでおり、
前記アルキル化は相間移動触媒の不存在下で実行され、
ｆ）クエチアピンを薬学的に許容可能な酸で処理するステップと、
ｇ）クエチアピンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップと、
をさらに含んでおり、
全方法はその場（インサイチュー）で実行されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記ハロゲン化剤はオキシハロゲン化リン（ＰＯＨａｌ３）、五ハロゲン化リン（ＰＨａｌ５）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記芳香族炭化水素はベンゼン、トルエン、キシレン、置換トルエンおよび置換キシレンのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記芳香族炭化水素はトルエンを含むことを特徴とする、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、１，４‐ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびアセトニトリルのうちの１以上を含むことを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
前記極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドを含むことを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【国際調査報告】
2012519683.tif 000079
2012519683.tif 000080