(57)【要約】  本発明は、ゾピクロンの右旋性異性体(エスゾピクロン)の調製のための方法を提供する。本発明はまた、エスゾピクロンを調製するための方法において中間体として有用である、ジ-p-アニソリルL-酒石酸エスゾピクロン及びジアセチル-L-酒石酸エスゾピクロンを提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エスゾピクロンのジ-p-アニソリルL-酒石酸塩又はジアセチルL-酒石酸塩を調製するための方法であって、ラセミ体ゾピクロンを、ジ-p-アニソリルL-酒石酸又はジアセチルL-酒石酸それぞれと反応させることを含む前記方法。
【請求項２】
溶媒混合物の存在下で実施される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒混合物が、水と非プロトン性極性溶媒との混合物である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記非プロトン性極性溶媒が、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホラン、及びN-メチルピロリドンからなる群から選択される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒混合物が、水とN-メチルピロリドンとの混合物である、請求項2、3、又は4記載の方法。
【請求項６】
前記エスゾピクロンの塩が、95%以上のキラル純度を有する、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
エスゾピクロンを調製するための方法であって、請求項1〜6のいずれか一項記載のエスゾピクロンの塩を調製することと、該エスゾピクロンの塩を塩基と反応させることとを含む前記方法。
【請求項８】
前記塩基が、ピリジン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムからなる群から選択される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記エスゾピクロンが、エタノール、メタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、又はプロパノールから選択される溶媒を使用して再結晶される、請求項7又は8記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記エスゾピクロンが99%以上のキラル純度を有する、請求項9又は10記載の方法。
【請求項１２】
式IVの化合物
【化１】
2012508219.tif 000007
。
【請求項１３】
ジ-p-アニソリルL-酒石酸エスゾピクロンである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
ジアセチル-L-酒石酸エスゾピクロンである、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
(a)請求項1から6のいずれか一項に従ってゾピクロンの塩を調製することと;(b)(R)-ゾピクロンが富化された母液を得ることと;(c)ステップ(b)から得られる(R)-ゾピクロンをラセミ体ゾピクロンに変換することと;(d)ステップ(c)から得られるラセミ体ゾピクロンを、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法において使用することとを含む方法。
【請求項１６】
実施例に依拠して実質的に本明細書に記述する通りのジ-p-アニソリルL-酒石酸エスゾピクロンを調製するための方法。
【請求項１７】
実施例に依拠して実質的に本明細書に記述する通りのジアセチル-L-酒石酸エスゾピクロンを調製するための方法。
【請求項１８】
実施例に依拠して実質的に本明細書に記述する通りのエスゾピクロンを調製するための方法。
【請求項１９】
実施例に依拠して実質的に本明細書に記述する通りのジ-p-アニソリルL-酒石酸エスゾピクロン。
【請求項２０】
実施例に依拠して実質的に本明細書に記述する通りのジアセチル-L-酒石酸エスゾピクロン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゾピクロンの右旋性異性体(エスゾピクロン)の調製のための方法と、該方法に使用するための中間体を記述する。
【背景技術】
【０００２】
(背景及び先行技術)
US 6,444,673に最初に開示されたエスゾピクロンは、不眠症の治療に使用される短時間作用性の非ベンゾジアゼピン系催眠剤であり、これは、ラセミ生成物ゾピクロンのS-異性体である。S-鏡像異性体は、R-鏡像異性体と比較すると、低毒性であり、GABA受容体により特異的に結合し、より高い活性を示すことが判明している。この薬物は、アメリカ合衆国では、Lunestaという名称でSepracor社によって販売されてきた。エスゾピクロンは、化学的には、(S)-(+)-6-(5-クロロ-2-ピリジニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ-[3,4b]-ピラジン-5-イル-4-メチル-ピペラジン-1-カルボキシレート(式I)であり、以下の構造によって表される。
【化１】
2012508219.tif 000002
【０００３】
US6444673は、ラセミ体ゾピクロンをO,O'-ジベンゾイル酒石酸一水和物を用いて分割して対応する粗製塩を得、この粗製塩をアセトニトリルを用いて2回再結晶させて純粋な塩を得る(収率36mol.%)ことを含む、エスゾピクロンの調製を開示している。この塩はさらにアルカリ化されて、アセトニトリル溶媒で再び再結晶され、収率23mol.%のエスゾピクロンが得られる。
【０００４】
上で開示した方法は、純粋なエスゾピクロンを得るために、過剰量の溶媒を必要とする。また、この方法によって得られる最終生成物の収率は低い。
【０００５】
US6339086は、分割剤としてのD-リンゴ酸と、溶媒としてのメタノールとアセトンの混合物とを使用するエスゾピクロンの調製を開示している。エスゾピクロンのD-リンゴ酸塩の沈殿が目的で、該方法では、反応混合物が油浴中で加熱されること、また、対応する塩を種結晶とすることが必要とされる。
【０００６】
US20070054914は、有機溶媒の存在下でジ-p-トルオイル-酒石酸を用いてゾピクロンを分割することを含む、エスゾピクロンの調製を開示している。US20070054914では、この分割ステップは、室温で実施される。この方法に伴う問題は、所望の鏡像異性体塩の選択的結晶化が、記載の条件下では効率的には起こらないので、キラル純度が高いエスゾピクロンを反応混合物から単離するのが困難であることである。生成物は、所望のキラル及びHPLC純度を得るために、様々な段階でさらに精製する必要がある。
【０００７】
US20080287447、US20080146800、WO2007083188、WO2008126105、及びWO2009063486は、様々な酒石酸誘導体を使用する、ラセミ体ゾピクロンからのエスゾピクロンの分割を開示している。
【０００８】
先行技術の方法に記載されているエスゾピクロンの調製では、鏡像異性的過剰のエスゾピクロンを得るために、複数回の再結晶が必要となる。さらなる繰り返し精製は、生成物の収率を低下させる。また、複数回の再結晶は、使用される溶媒の量が増大するので、該方法は、環境に優しくなく非経済的である。
【０００９】
したがって、キラル純度の程度が高いエスゾピクロンの合成のための、改良された又は代替の方法の必要性が存在する。本発明は、エスゾピクロンの調製のための、簡単で経済的な、環境に優しく工業的に適した高収率な方法を提供する試みである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
(発明の目的)
本発明の目的は、エスゾピクロンを分割するための改良された方法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、高収率かつ高鏡像異性体純度でエスゾピクロンを生成する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
(発明の概要)
本発明の第一の態様によれば、エスゾピクロンのジ-p-アニソリルL-酒石酸塩又はジアセチルL-酒石酸塩を調製するための方法であって、ラセミ体ゾピクロンを、ジ-p-アニソリルL-酒石酸又はジアセチルL-酒石酸とそれぞれ反応させることを含む前記方法が提供される。
【００１３】
一実施態様では、この方法は、溶媒混合物の存在下で実施される。好ましくは、該溶媒混合物は、水と非プロトン性極性溶媒との混合物である。適切には、非プロトン性極性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホラン、及びN-メチルピロリドンからなる群から選択される。最も好ましくは、該溶媒混合物は、水とN-メチルピロリドンとの混合物である。
【００１４】
好都合なことに、エスゾピクロンの塩は、95%以上のキラル純度を有する。本明細書全体を通して、用語「キラル純度」は、キラルHPLCによって決定される純度を意味し、これは、次式を使用して計算される:
キラル純度=100×[(R-異性体)/(R-異性体+S-異性体)]
ここでは、上式における「R-異性体」とは、R-異性体のモル量をいい、上式における「S-異性体」とは、S-異性体のモル量をいう。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、エスゾピクロンの塩を調製するための方法であって、水とN-メチルピロリドンの存在下で、ラセミ体ゾピクロンを分割剤と反応させることを含む前記方法が提供される。適切には、該分割剤は、ジアセチル-L-酒石酸、ジ-p-アニソリルL-酒石酸、ジ-p-トルオイル-L-酒石酸、O,O'-ジベンゾイル酒石酸、及び酒石酸からなる群から選択される。好ましくは、該分割剤は、ジアセチル-L-酒石酸及びジ-p-アニソリルL-酒石酸からなる群から選択される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、エスゾピクロンを調製するための方法であって、前記請求項のいずれかに記載のエスゾピクロンの塩を調製することと、エスゾピクロンの該塩を塩基と反応させることとを含む前記方法が提供される。適切には、該塩基は、ピリジン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムからなる群から選択される。
【００１７】
一実施態様では、該エスゾピクロンは、エタノール、メタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、又はプロパノールから選択される溶媒を使用して再結晶される。好ましくは、該溶媒は、酢酸エチルである。好都合なことに、該エスゾピクロンは、99%以上のキラル純度を有する。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、ジ-p-アニソリルL-酒石酸エスゾピクロンが提供される。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、ジアセチル-L-酒石酸エスゾピクロンが提供される。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、(a)上述の方法のいずれか一つに従ってゾピクロンの塩を調製することと;(b)(R)-ゾピクロンが富化された母液を得ることと;(c)ステップ(b)から得られる(R)-ゾピクロンをラセミ体ゾピクロンに変換することと;d)ステップ(c)から得られるラセミ体ゾピクロンを、上述の方法のいずれか一つに記載の方法において使用することとを含む前記方法が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様によれば、上述の方法のいずれか一つに従って調製されるエスゾピクロンが提供される。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、上述の方法のいずれか一つに従って調製されるエスゾピクロンを、１種以上の医薬として許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様によれば、薬剤に使用するための、特に不眠症の治療に使用するための、上述の方法のいずれか一つに従って調製されるエスゾピクロンが提供される。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、不眠症を治療する方法であって、上述の方法のいずれか一つに従って調製される治療有効量のエスゾピクロンを、投与を必要とする患者に投与することを含む前記方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
(発明の詳細な説明)
本発明の様々な態様をより十分に理解及び認識できるように、ある種の好ましいかつ任意の実施態様に関して、本発明をここに詳細に記述する。
【００２６】
本発明の方法は、光学純度が高いゾピクロンのS-鏡像異性体(「エスゾピクロン」とも呼ばれる)を提供するための、ゾピクロンの分割に関する。
【００２７】
一実施態様では、本発明は、スキーム1に示す通りの、式Iのエスゾピクロンの調製のための方法を提供する。
【化２】
2012508219.tif 000003
【００２８】
したがって、本発明は、エスゾピクロンを調製するための方法であって、
a)溶媒混合物の存在下で分割剤を用いて式IIのラセミ体ゾピクロンを分割し、分割剤とエスゾピクロンとの対応する塩を得ることと、
b)ステップa)で調製された塩をエスゾピクロンに変換することと
を含む前記方法に関する。
【００２９】
好都合なことに、本発明の方法に従って調製されるエスゾピクロンは、R-ゾピクロンを実質的に含まない。
【００３０】
一実施態様では、分割剤は、ジ-p-アニソリル酒石酸及びジアセチル酒石酸のD-及びL-異性体から選択することができるキラル酒石酸誘導体である。したがって、キラル酒石酸は、ジ-p-アニソリルD-酒石酸、ジ-p-アニソリルL-酒石酸、D-ジアセチル酒石酸、又はL-ジアセチル酒石酸であり得る。好ましくは、ジ-p-アニソリル酒石酸又はジアセチル酒石酸のL-異性体が使用される。これらの分割剤は、以下の構造を有する(RがCH3である場合には、分割剤はジアセチルL-酒石酸であり、RがMeO-Phである場合には、分割剤はジ-P-アニソリル酒石酸である)。
【化３】
2012508219.tif 000004
【００３１】
別の実施態様では、本発明の方法に使用される溶媒混合物は、水と、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホラン又はN-メチルピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒との混合物である。好ましくは、該溶媒は、水とN-メチルピロリドンとの混合物である。
【００３２】
一実施態様では、キラル酸と、本発明の方法で得られるエスゾピクロンとの、式IVによって表される塩が提供される。
【化４】
2012508219.tif 000005
【００３３】
式IIのラセミ体ゾピクロンは、任意の公知の方法によって調製することができる。
【００３４】
本発明の方法のステップa)は、約50℃から約70℃の範囲の温度で実施することができる。
【００３５】
本明細書全体を通して使用される用語「R-ゾピクロンを実質的に含まないエスゾピクロン」とは、鏡像異性的に純粋な形のエスゾピクロンをいう。一実施態様では、「R-ゾピクロンを実質的に含まないエスゾピクロン」とは、95%以上、好ましくは97%超、より好ましくは99%超のキラル純度を有するエスゾピクロンをいう。
【００３６】
本発明のさらなる態様では、ステップa)で得られるエスゾピクロンと分割剤との塩は、式Iのエスゾピクロンの調製における中間体として有用である。
【００３７】
ジ-p-アニソリルL-酒石酸エスゾピクロン又はジアセチル-L-酒石酸エスゾピクロンなどの本発明によって提供される塩は、ステップb)におけるエスゾピクロンの調製のための中間体として働く。
【００３８】
ステップa)の塩を、例えば有機塩基又は無機塩基であり得る塩基で処理して、エスゾピクロンを得ることができる。該有機塩基は、ピリジン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びナトリウムエキシドから選択することができる。該無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムから選択することができる。
【００３９】
一実施態様では、本発明に従ってエスゾピクロンを調製する方法は、(a)水とN-メチルピロリドンとの混合物の存在下で分割剤を用いてラセミ体ゾピクロンを分割して、エスゾピクロンと分割剤との対応する塩を得ることと;(b)ステップ(a)で調製された塩を、塩基で処理することによってエスゾピクロンに変換させることとを含む。好都合なことに、該エスゾピクロンは、R-ゾピクロンを実質的に含まない。
【００４０】
分割ステップ(a)は、水とN-メチルピロリドンとの溶媒混合物と、ジ-p-アニソリルL-酒石酸、ジアセチル-L-酒石酸、O,O'-ジベンゾイル酒石酸一水和物、D-リンゴ酸、ジ-p-トルオイル-酒石酸、及び酒石酸からなる群から選択される分割剤とを使用して達成することができる。
【００４１】
本発明の方法によって得られるエスゾピクロンは、エタノール、メタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、又はプロパノール、最も好ましくは酢酸エチル、から選択される溶媒を使用して、任意に再結晶させることができる。
【００４２】
一実施態様では、本発明の方法によって得られる分割剤及びエスゾピクロンの塩は、80%以上、好ましくは85%以上、より好ましくは90%以上のキラル純度を有する。
【００４３】
好ましい一実施態様では、本発明の方法によって得られる分割剤及びエスゾピクロンの塩は、95%以上のキラル純度を有する。
【００４４】
好ましい実施態様では、本発明の方法によって得られるエスゾピクロンは、キラルHPLCによって決定されるとおり、99%以上のキラル純度を有する。
【００４５】
さらに別の態様では、R-鏡像異性体が富化された母液は、最初に母液をラセミ化し、続いて本発明の方法を使用して分割することによって再利用される。
【００４６】
様々な非プロトン性極性溶媒が、ジ-p-アニソリルL-酒石酸又はジアセチル-L-酒石酸分割剤と組み合わせて使用される場合、対応するキラル塩の純度及び収率に対して様々な影響を及ぼす。比較結果を下の表に示す。
【表１】
2012508219.tif 000006
【００４７】
本発明は、鏡像異性的に純粋なエスゾピクロンを高収率で得るための、ラセミ体ゾピクロンを分割するための改良された方法を提供する。この方法は、純度及び収率が優れているので、公知の方法と比較すると、特に有利である。また、この方法から調製されるエスゾピクロンは、先行技術の方法において見られる通りにはラセミ化しない傾向がある。さらに、使用する溶媒は水との混合物であり、このことによって、該方法は環境に優しいものとなる。本発明の方法の別の利点は、この方法が、簡単で実用的で経済的な、工業規模に拡大可能な技術であるということである。
【００４８】
本発明の詳細を、以下に提供される実施例に示すが、これらの実施例は例示目的に過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４９】
(実施例1)
57gのラセミ体ゾピクロンを、水とN-メチルピロリドンとの混合物に添加した。この反応混合物を60〜65℃に加熱し、透明な溶液を得た。この溶液に、63.8gのジ-p-アニソリルL-酒石酸を添加し、60〜65℃で1時間攪拌した。反応完了後、この混合物を20〜22℃に冷却した。生じた固体を濾過し、3×250mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ジ-p-アニソリルL-酒石酸エスゾピクロン塩を得た(収率=97.70%、キラル純度=95.89%)。
【００５０】
(実施例2)
75gのゾピクロンを、水とN-メチルピロリドンとの混合物に添加した。この反応混合物を60〜65℃に加熱すると、透明な溶液が得られた。この溶液に、2.8gのジアセチル-L-酒石酸を添加し、60〜65℃で1時間攪拌した。反応完了後、この混合物を20〜22℃に冷却した。こうして得られた固体を濾過し、3×350mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ジアセチル-L-酒石酸エスゾピクロン塩を得た(収率=95.61%、キラル純度=95.14%)。
【００５１】
(実施例3)
2.5gのゾピクロンを、水とN-メチルピロリドンとの混合物に添加した。この反応混合物を60〜65℃に加熱して、透明な溶液を得た。この溶液に、2.8gのO,O'-ジベンゾイル酒石酸を添加し、60〜65℃で1時間攪拌した。反応完了後、この混合物を20〜22℃に冷却した。こうして得られた固体を濾過し、3×15mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、O,O'-ジベンゾイル酒石酸エスゾピクロンを得た(収率=86.25%、キラル純度=89.20%)。
【００５２】
(実施例4)
反応容器中に、水とN,N-ジメチルアセトアミドとの混合物を入れ、この混合物に2.5gのラセミ体ゾピクロンを添加した。この反応混合物を60〜65℃に加熱し、透明な溶液を得た。2.8gのジ-p-アニソリルL-酒石酸を、この溶液に添加し、60〜65℃で1時間攪拌した。反応完了後、この混合物を20〜22℃に冷却した。こうして得られた生じた固体を濾過し、3×15mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ジ-p-アニソリルL-酒石酸エスゾピクロン塩を得た(収率=55.41%、キラル純度=90.26%)。
【００５３】
(実施例5)
反応容器中に、水とN,N-ジメチルスルホキシドとの混合物を入れ、この混合物に5gのラセミ体ゾピクロンを添加した。この混合物を60〜65℃に加熱し、透明な溶液を得た。この溶液に、5.6gのジアセチル-L-酒石酸を添加し、この溶液を60〜65℃で1時間攪拌した。反応が完了したら、この混合物を室温まで冷却した。こうして得られた固体生成物を濾過し、3×25mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ジアセチル-L-酒石酸エスゾピクロン塩を得た(収率=44.71%、キラル純度=50%)。
【００５４】
(実施例6)
水とN-メチルピロリドンとの混合物を、81.6gのラセミ体ゾピクロンに添加した。この反応混合物を60〜65℃に加熱して、透明な溶液を得た。この溶液に、92.1gのジ-p-トルオイル-L-酒石酸を添加し、この溶液を60〜65℃で1時間攪拌した。反応完了後、この混合物を、20〜22℃に冷却した。生じた固体を濾過し、3×300mlの酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ジ-p-トルオイル-L-酒石酸エスゾピクロン塩を得た(収率=81.50%、キラル純度=87.30%)。
【００５５】
(実施例7)
実施例1から得られた55gのジ-p-アニソリルL-酒石酸エスゾピクロン塩を、600mlジクロロメタンと300mlの水との混合物に添加した。この内容物を10℃に冷却し、10%炭酸ナトリウム溶液を添加することによって、pHを8〜9に調節した。250mlジクロロメタンを用いて、有機層を分離し、水性層を抽出した。組み合わせた有機層を、1×500mlの水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で40〜45℃で濃縮した。この濃縮された有機層を、4×150mlの酢酸エチルを用いて取り除き、乾燥するまで濃縮して、固体を得た。この固体を、70〜77℃の酢酸エチルにさらに溶解し、22〜23℃に徐々に冷却した。生じた溶液を2時間攪拌し、濾過し、酢酸エチル(1×350ml)で洗浄した。この固体を、真空下で70〜75℃で約20〜24時間乾燥させて、17.5gのエスゾピクロンを得た(キラル純度=99.8%)。
【００５６】
(実施例8)
実施例2から得られた75gのジアセチル-L-酒石酸エスゾピクロン塩を、700mlジクロロメタンと350mlの水との混合物に添加した。この内容物を10℃に冷却し、10%炭酸ナトリウム溶液を添加することによって、pHを8〜9に調節した。400mlジクロロメタンを用いて、有機層を分離し、水性層を抽出した。組み合わせた有機層を、1×750mlの水で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で40〜45℃で濃縮した。濃縮された有機層を、4×175mlの酢酸エチルを用いて取り除き、乾燥するまで濃縮して、固体を得た。この固体を、70〜77℃の酢酸エチルに溶解し、22〜23℃に徐々に冷却した。生じた溶液を2時間攪拌し、濾過し、酢酸エチル(1×500ml)で洗浄した。この固体を、真空下で70〜75℃で約20〜24時間乾燥させて、21gのエスゾピクロンを得た(キラル純度=99.3%超)。
【００５７】
本発明は、添付の特許請求の範囲内で変更可能であることを理解されたい。
【国際調査報告】
2012508219.tif 000008
2012508219.tif 000009
2012508219.tif 000010