(57)【要約】  式（Ｉ）2012530122.tif 000159のＤＧＡＴ−１阻害剤化合物、医薬的に受容可能な塩及びこれらのプロドラッグが、医薬組成物、これらを製造するための方法、及び例えば、肥満症の治療におけるその使用と共に記載され、式中、例えば、ｒは独立に０又は１であり、そしてＸ１は、直鎖の（１−３Ｃ）アルキルであり；ｑは０又は１であり、そしてＸ１は、フルオロ、クロロ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；Ｙ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから選択され；ｎは、０、１又は２であり、そしてＹ２は、フルオロ、クロロ又は（１−３Ｃ）アルキルであり；ｐは、０、１又は２であり、そしてＹ３は、（１−３Ｃ）アルキルであるか、又は（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成し；Ｚは、カルボキシ或いは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ又は−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、例えば、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか、或いはＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環を形成するように連結し、そしてＺが、−ＣＯＮＲｂＲｃである場合、Ｒｂ及びＲｃ基は、カルボキシによって所望により置換されていることができる。
2012530122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩：
【化１】
2012530122.tif 000151
式中、
それぞれのｒは、独立に０又は１であり、そしてそれぞれのＸ１は、直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ及びシアノから独立に選択され；
それぞれのｑは、独立に０又は１であり、そしてそれぞれのＸ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
Ｙ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから選択され；
ｎは、０、１又は２であり、そしてそれぞれのＹ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
ｐは、０、１又は２であり、そしてそれぞれのＹ３は、独立に（１−３Ｃ）アルキルであるか、或いはｐが２である場合、それぞれのＹ３は、連結して、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成することもでき；
Ｚは、カルボキシであるか、或いは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ又は以下の環：
【化２】
2012530122.tif 000152
の一つから選択されるＱ基であるか、或いは
Ｚは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、水素、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシエチルから独立に選択されるか、或いはＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環を形成するために連結し、そしてＺが、−ＣＯＮＲｂＲｃである場合、（１−４Ｃ）アルキル基及び形成することができるモルホリン又は（４−６Ｃ）複素環は、利用可能な炭素原子においてカルボキシ又はＱ基によって所望により置換されていることができ；
そしてここにおいて、先に定義した直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−２Ｃ）アルコキシを含有する基中のどの炭素原子は、３個までのフルオロ原子によって所望により置換されていることができる。
【請求項２】
両方のｒが１であり、そしてそれぞれのＸ１が、直鎖の（１−３Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｚが、カルボキシ、−ＣＯＮＲｂＲｃ又は以下の式：
【化３】
2012530122.tif 000153
の基である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｚが、カルボキシである、請求項１から３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｙ１が、クロロ、フルオロ又はメチルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ｙ１がクロロである、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
ｑが０である、請求項１から６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
ｑが１であり、そしてＸ２が、クロロ又はフルオロである、請求項１から７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
ｐが１であり、そしてＹ３がメチルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
ｐが２であり、それぞれのＹ３が連結して、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成する、請求項１から９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ−１活性の阻害の産生において使用するための、請求項１１に記載の医薬として使用するための、化合物、又は医薬的に受容可能な塩。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症を治療するための、請求項１１に記載の医薬として使用するための、化合物、又は医薬的に受容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）ピラジン誘導体（ＩＶ）｛式中、Ｘは脱離基である｝と、式（ＩＩ）の置換された中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング：
【化４】
2012530122.tif 000154
（ｂ）ピラジンエステル（ＩＩＩ）｛式中、Ｐは保護基であり、そしてＸは脱離基である｝と、式（ＩＩ）の置換された中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング、それに続く保護基の除去及び対応する第一カルボキシアミドへの転換：
【化５】
2012530122.tif 000155
（ｃ）フェニル誘導体（Ｖ−Ｂ１）｛式中、Ｘは脱離基である｝と、式（Ｖ）の置換されたピラジン中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング：
【化６】
2012530122.tif 000156
（ｄ）ピラジン誘導体（Ｖ−Ａ１）｛式中、Ｘは脱離基である｝と、式（ＶＩ）の置換されたフェニル中間体ホウ素含有化合物｛式中、Ｅはボロン酸又はその誘導体である｝との鈴木カップリング：
【化７】
2012530122.tif 000157
（ｅ）本発明のキラル化合物｛式中、ｐ＝１、Ｙ３がメチルであり、そしてＺがカルボキシである｝は、アルファ−メチレン酸中間体（ＶＩＩ）の、接触水素化によるキラル還元によって、式（Ｉ）の化合物を形成して調製することができ：
【化８】
2012530122.tif 000158
そしてその後、必要な場合：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
（ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
（ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルＣｏＡ（アセチル補酵素Ａ）：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ１）活性を阻害する化合物、これらの調製のための方法、活性成分としてこれらを含有する医薬組成物、ＤＧＡＴ１活性に伴う疾病状態の治療のための方法、医薬としてのこれらの使用及びヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１の阻害において使用するための医薬の製造におけるこれらの使用に関する。特に本発明は、ヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療のために有用な化合物、更に特に、ヒトのような温血動物におけるＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害及び肥満症の治療において使用するための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、細胞のミクロソーム画分中に見出される。これは、ジアシルグリセロールの脂肪族アシルＣｏＡの結合を容易にし、トリグリセリドの形成をもたらすことによって、細胞中のトリグリセリド合成の主要な経路と考えられる、グリセロールのリン酸化経路の最後の反応を触媒する。ＤＧＡＴが、トリグリセリド合成の律速であるか否かは不明であるが、これは、この種の分子を製造することに関係する経路中のこの工程のみを触媒する［Ｌｅｈｎｅｒ  ＆  Ｋｕｋｓｉｓ（１９９６）Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５：１６９−２０１］。
【０００３】
二つのＤＧＡＴ遺伝子がクローン化され、そして特徴づけされた（ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２）。コードされたタンパク質の両方は、これらが配列の相同性を共有しないが、同じ反応を触媒する。ＤＧＡＴ１遺伝子は、そのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）遺伝子との類似性のために、配列データベースの検索から確認された［Ｃａｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａｎ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ａ  ｋｅｙ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１３０１８−１３０２３］。ＤＧＡＴ１活性は、脂肪細胞を含む多くの哺乳動物の組織中に見出されている。
【０００４】
従来の分子プローブの欠如のために、ＤＧＡＴ１の制御については僅かしか知られていない。ＤＧＡＴ１は、脂肪細胞の分化中に有意に上方制御されることが知られている。
遺伝子ノックアウトマウスにおける研究は、ＤＧＡＴ１の活性の調節物質は、ＩＩ型糖尿病及び肥満症の治療において価値を有するものであることを示している。ＤＧＡＴ１ノックアウト（Ｄｇａｔ１−／−）マウスは、生存可能であり、そして正常な空腹時血清トリグリセリドレベル及び正常な脂肪組織の組成によって証明されるようにトリグリセリドを合成することが可能である。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、基線において野生型マウスより少ない脂肪組織を有し、そして食事性肥満に対して抵抗性である。代謝速度は、通常の及び高脂肪食の両方において野生型マウスよりＤｇａｔ１−／−マウスにおいて約２０％高い［Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＤＧＡＴ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０］。Ｄｇａｔ１−／−マウスの増加した身体活動性は、部分的にその増加したエネルギー消費が占める。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、更に増加したインスリン感受性及び２０％増加したグルコース廃棄速度を示す。レプチンレベルは、Ｄｇａｔ１−／−マウスにおいて、脂肪質量の５０％減少に沿って、５０％減少する。
【０００５】
Ｄｇａｔ１−／−マウスを、ｏｂ／ｏｂマウスと交雑させた場合、これらのマウスは、ｏｂ／ｏｂ表現型を示し［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１０４９−１０５５］、Ｄｇａｔ１−／−表現型は、インタクトなレプチン経路が必要であることを示す。Ｄｇａｔ１−／−マウスが、Ａｇｏｕｔｉマウスと交雑された場合、正常なグルコースレベルで体重の減少が、そして野生型のａｇｏｕｔｉ又はｏｂ／ｏｂ／Ｄｇａｔ１−／−マウスと比較して、７０％減少したインスリンレベルが見られる。
【０００６】
Ｄｇａｔ１−／−マウスから野生型マウスへの脂肪組織の移植は、これらのマウスに、食事性肥満に対する抵抗性及び改良されたグルコース代謝を与える［Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：１７１５−１７２２］。
【０００７】
各種の国際特許出願は、ＤＧＡＴ−１を阻害する化合物を開示し、例えば、ＷＯ２００６／０６４１８９は、ＤＧＡＴ−１を阻害するある種のオキサジアゾール化合物を記載している。然しながら、例えば、薬物動態学／動力学的及び／又は物理化学的及び／又は毒物学的特性のような所望の特性を保有する更なるＤＧＡＴ−１阻害剤に対する必要性が存在し続ける。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００６／０６４１８９。
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｌｅｈｎｅｒ  ＆  Ｋｕｋｓｉｓ（１９９６）Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３５：１６９−２０１．
【非特許文献２】Ｃａｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａｎ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ａ  ｋｅｙ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１３０１８−１３０２３．
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＤＧＡＴ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７−９０
【非特許文献４】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１０４９−１０５５．
【非特許文献５】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ａｃｙｌ  ＣｏＡ：ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１：１７１５−１７２２。
【発明の概要】
【００１０】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2012530122.tif 000003
【００１２】
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグを提供し、
式中、
それぞれのｒは、独立に０又は１であり、そしてそれぞれのＸ１は、直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル、（１−２Ｃ）アルコキシ、メトキシメチル、アミノ及びシアノから独立に選択され；
それぞれのｑは、独立に０又は１であり、そしてそれぞれのＸ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルケニル、（２−３Ｃ）アルキニル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
Ｙ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから選択され；
ｎは、０、１又は２であり、そしてそれぞれのＹ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルキル及び（１−２Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
ｐは、０、１又は２であり、そしてそれぞれのＹ３は、独立に（１−３Ｃ）アルキルであるか、或いはｐが２である場合、それぞれのＹ３は、更に連結して、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成することができ；
Ｚは、カルボキシであるか、或いは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ又は以下の環：
【００１３】
【化２】
2012530122.tif 000004
【００１４】
の一つから選択されるＱ基であるか、
或いはＺは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、水素、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシエチルから独立に選択されるか、或いはＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環を形成するために連結し、そしてＺが、−ＣＯＮＲｂＲｃである場合、（１−４Ｃ）アルキル基及び形成することができるモルホリン又は（４−６Ｃ）複素環は、利用可能な炭素原子においてカルボキシ又はＱ基によって所望により置換されていることができ；
そしてここにおいて、先に定義した直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−２Ｃ）アルコキシを含有する基中のいずれもの炭素原子は、３個までのフルオロ原子によって所望により置換されていることができる。
【００１５】
疑義の回避のために、ｐ＝２である場合、以下の式：
【００１６】
【化３】
2012530122.tif 000005
【００１７】
の基は、以下の式：
【００１８】
【化４】
2012530122.tif 000006
【００１９】
の基を示し、そして
ｐ＝０である場合、以下の式：
【００２０】
【化５】
2012530122.tif 000007
【００２１】
の基は、以下の式：
【００２２】
【化６】
2012530122.tif 000008
【００２３】
の基を示す。
更なる特徴は、特許請求の範囲又は本明細書中の態様のいずれかであり、但し、本明細書中の具体的な実施例のいずれか、又はこれらのいずれかの医薬的に受容可能な塩は、個別に権利を放棄することを条件とする。
【００２４】
本発明の更なる特徴は、カルボン酸模倣物又はＺ基の生物学的同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）を含んでなる式（Ｉ）の化合物である。本明細書中で使用する場合、カルボン酸模倣物又は生物学的同配体に対する言及は、本明細書中に参考文献として援用されるＴｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｃ．Ｇ．Ｅｄ．：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐ２０３中に定義されている基を含む。このような基の特別な例としては、−ＳＯ-３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び以下の下位式（ａ）−（ｉ’）の基が挙げられる：
【００２５】
【化７】
2012530122.tif 000009
【００２６】
【化８】
2012530122.tif 000010
【００２７】
上記において、下位式（ｋ）中のｐは、１又は２であり、Ｒ２７及びＲ２８は、水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、チオール、（１−６Ｃ）アルキルチオ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＳＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＨＣＮ、ハロゲン及びトリハロメチルから独立に選択され、ここで、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、−ＯＲ３４、（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＲ３２Ｒ３３又はトリハロメチルであり、Ｒ３２及びＲ３３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｒ３４及び−ＣＯＲ３５から独立に選択され、ここで、Ｒ３５は、（１−６Ｃ）アルキル又はトリハロメチルであり、そしてＲ３４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又はトリハロメチルであり、そしてＲ１３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、（（１−３Ｃ）アルキル）ＣＯＮＨ−、カルボキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）カルバモイル、ハロ（（１−６Ｃ）アルキル）（トリフルオロメチルのような）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル又は（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルから選択される。Ｒ２７及びＲ２８の特別な例は、ヒドロキシである。
【００２８】
特別なカルボン酸模倣物又は生物学的同配体は、下位式（ｂ）のテトラゾール基及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅである。
本明細書中で、用語“アルキル”は、他に記述しない限り、直鎖及び分枝鎖のアルキル基の両方を含み、そして“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖型のみに対して特定的である。類似の慣習は、他の一般的用語に対して適用される。他に記述しない限り、用語“アルキル”は、好都合には１−１０個の炭素原子、適当には１−６個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を持つ鎖を指す。
【００２９】
本明細書中で、用語“アルコキシ”は、酸素原子に連結した本明細書中で先に定義したとおりのアルキル基を意味する。
特別な意義は、直鎖（１−３Ｃ）アルキルに対して、メチル、エチル及びプロピル；（１−４Ｃ）アルキルに対して、メチル、エチル、プロピル及びブチル；（２−３Ｃ）アルケニルに対して、エテニル；（２−３Ｃ）アルキニルに対して、エチニル；（１−２Ｃ）アルコキシに対して、メトキシ及びエトキシ；（１−４Ｃ）アルコキシに対して、メトキシ、エトキシ及びプロポキシ；−ＣＯＮＲｂＲｃに対して、−ＣＯＮＨ２及びＣＯＮＨＭｅを含む。
【００３０】
特別な意義は、３個までのフルオロ原子によって所望により置換されていることができる直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシ基中のいずれもの炭素原子に対して、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシのような基を含む。
【００３１】
疑義の回避のために、本明細書中で一つの基が‘先に本明細書中で定義された’又は‘本明細書中で先に定義された’によって限定された場合、前記の基が、最初に出現した、そして最も幅広い定義、並びにその基に対するそれぞれの及び全ての特別な定義を包含することは理解されることである。
【００３２】
他に記述されていない場合、特定の基に対する適した所望による置換基は、本明細書中で類似の基に対して記述したとおりのものである。
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸又は塩基性塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としての化合物の投与が適当であることができ、そして医薬的に受容可能な塩は、以下に記載されるもののような慣用的な方法によって製造することができる。
【００３３】
適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（やや好ましくない）臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。更に、適したものは、リン酸及び硫酸と形成された塩である。もう一つの側面において、適した塩は、（Ｉ）族（アルカリ金属）塩、（ＩＩ）族（アルカリ土類）金属塩、有機アミン、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン及びリシンのようなアミノ酸塩のような塩基塩である。荷電した官能基の数及びカチオン又はアニオンの電荷によるが、一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。
【００３４】
他の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、そのそれぞれが本明細書中に参考文献として援用されるＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９）及び／又はＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）中に記述されている。
【００３５】
本発明の特徴は、実施例のいずれか一つのような、遊離酸又は遊離塩基の形態の、或いは医薬的に受容可能なその塩としての本発明の化合物に関する。このような形態は、標準的な技術によって調製することができる。
【００３６】
然しながら、調製中の塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中で溶解性の少ない塩が医薬的に受容可能であるか否かに関わらず好ましいことであることができる。
本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、互変異性の現象を示し、そして本明細書内の式の図面（例えばＱ基に対するもの）が、可能な互変異性の形態の一つのみを示すことができることは理解されることである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害するいずれもの互変異性の形態を包含し、そして式の図面に使用された互変異性の形態のいずれか一つのみに制約されるものではないことは理解されることである。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、及びその塩も、更に本発明の範囲内にある。
プロドラッグの各種の形態は、当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例に対して、そのそれぞれが本明細書中に参考文献として援用される：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；及び  
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）；
を参照されたい。
【００３８】
このようなプロドラッグの例は、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して、親酸を産生する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えばメチル又はエチル；（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル；（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステル及びそのモノ−又はジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）型、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステル及びＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルを含み；そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して、親ヒドロキシ基を産生する医薬的に受容可能なエステルである。ヒドロキシに対する適した医薬的に受容可能なエステルは、（１−６Ｃ）アルカノイルエステル、例えばアセチルエステル；及びフェニル基がアミノメチル又はＮ−置換されたモノ−又はジ−（１−６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていることができるベンゾイルエステル、例えば４−アミノメチルベンゾイルエステル及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステルを含む。
【００３９】
特別なプロドラッグは、（１−６Ｃ）アルキルエステル、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、アミノカルボニルメチルエステル及びアミノカルボニルメチルエステルのモノ−又はジ−Ｎ−（（１−６Ｃ）アルキル）型から選択されるカルボキシ基のエステルである。
【００４０】
特別なプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のカルボン酸の（１−４Ｃ）アルキルエステルである。
ある種の式（Ｉ）の化合物が、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有し、そして従って、光学的に活性な及びラセミの形態で存在し、そして単離することができることは当業者によって認識されるものである。幾つかの式（Ｉ）の化合物は、多形性を示すことができる。本発明が、いずれものラセミの、光学的に活性な、多形性又は立体異性の形態、或いはこれらの混合物を包含し、これらの形態がＤＧＡＴ１活性の阻害において有用な特質を保有することは理解されることであり、光学的に活性な形態を如何に調製するか（例えば、ラセミの形態の再結晶化技術による分割、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、酵素的分割、生体内変換、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ的分離によって）、そして本明細書中で以下に記載される標準的な試験法によってＤＧＡＴ１活性の阻害のための効力を如何に決定するかは当技術において公知である。
【００４１】
ある種の式（Ｉ）の化合物及びその塩が、例えば、水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、ＤＧＡＴ１活性を阻害する全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００４２】
先に記述したように、良好なＤＧＡＴ１阻害活性を有する範囲の化合物が提供される。これらは、一般的に良好な物理的及び／又は薬物動態学的特質を有する。化合物は、特別な、所望の医薬的及び／又は物理的及び／又は薬物動態学的／動力学的及び／又は毒物学的特質及び／又はＤＧＡＴ１に対する選択的活性を保有する。
【００４３】
一つの態様において、ピラジンが、利用可能な炭素原子上で一つ又は二つの直鎖（１−３Ｃ）アルキル置換基、特にメチル、そして特にジメチルによって置換された、特許請求の範囲のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物中の置換基の特別な意義は、以下のとおりであり（このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される他の意義、定義、特許請求の範囲、或いは態様のいずれかと共に、適宜使用することができる）、例えば、当業者は、例えば、以下の特別な意義（２）及び（３）が、ピラジンがジメチル−ピラジンである範囲を定義するために、特許請求の範囲又は本明細書中の態様のいずれもに組込むことができることを理解するものである…
（１）Ｘ１は、直鎖の（１−３Ｃ）アルキルである；
（２）Ｘ１は、メチル又はエチル、特にメチルである；
（３）それぞれのＸ１は、メチルである；
（４）ｒは、１である；
（５）ｒは、２である；
（６）ｒは２であり、そしてそれぞれのＸ１は、直鎖の（１−３Ｃ）アルキルである；
（７）ｒは２であり、そしてそれぞれのＸ１は、メチルである；
（８）ｑは、０又は１である；
（９）一つのｑは０であり、そして一つのｑは１である；
（１０）Ｘ２は、ブロモ、フルオロ又はクロロである；
（１１）Ｘ２は、フルオロ又はクロロである；
（１２）Ｘ２は、フルオロである；
（１３）Ｙ１は、フルオロ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルである；
（１４）Ｙ１は、フルオロ又はクロロである；
（１５）Ｙ１は、クロロである；
（１６）ｎは、０又は１である；
（１７）ｎは、０である；
（１８）Ｙ２は、フルオロ、クロロ又は（１−３Ｃ）アルキルである；
（１９）Ｙ２は、フルオロ、クロロ又はメチルである；
（２０）ｐは、０又は１である；
（２１）ｐは、２である；
（２２）Ｙ３は、フルオロ、クロロ、（１−３Ｃ）アルキル或いはシクロプロピル又はシクロブチル環である（二つのＹ３基から形成される）；
（２３）Ｙ３は、（１−３Ｃ）アルキル或いはシクロプロピル又はシクロブチル環である（二つのＹ３基から形成される）；
（２４）ｐは、２であり、そしてＹ３は、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成する；
（２５）Ｚは、カルボキシ又は−ＣＯＮＲｂＲｃ或いは以下の式：
【００４５】
【化９】
2012530122.tif 000011
【００４６】
である；
（２６）Ｚは、カルボキシ又は−ＣＯＮＲｂＲｃである；
（２７）Ｚは、−ＣＯＮＲｂＲｃである；
（２８）Ｚは、カルボキシである；
（２９）Ｒｂは、カルボキシによって所望により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルである；
（３０）Ｒｃは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである；
（３１）Ｒｃは、水素又はメチル、例えば水素である；
（３２）Ｘ２、Ｙ２又はＹ１中の直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−２Ｃ）アルコキシを含有する基中のいずれもの炭素原子は、３個までのフルオロ原子によって所望により置換されていることができる；
（３３）Ｚは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、そしてＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又はアゼチジン環のような（４−６Ｃ）複素環を形成するように連結される；
（３４）Ｚは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、そしてＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又はピペリジン環のような（４−６Ｃ）複素環を形成するように連結される；
（３５）Ｚは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、そして（１−４Ｃ）アルキル基並びにＲｂ及びＲｃによって形成することができるモルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環は、利用可能な炭素原子においてカルボキシ基Ｑによって置換されている。
【００４７】
（３６）Ｚは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、そして（１−４Ｃ）アルキル基並びにＲｂ及びＲｃによって形成することができるモルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環は、利用可能な炭素原子においてカルボキシ基又はＱ基によって置換されている。
【００４８】
従って、もう一つの態様においては、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグであり、ここにおいて、それぞれのｒは、１であり、そしてそれぞれのＸ１は、メチルであり；
それぞれのｑは、独立に０又は１であり、そしてそれぞれのＸ２は、フルオロ及びクロロから独立に選択され；Ｙ１は、フルオロ、クロロ、及び（１−３Ｃ）アルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり、そしてそれぞれのＹ２は、フルオロ、クロロ及び（１−３Ｃ）アルキルから独立に選択され；
ｐは、０、１又は２であり、そしてＹ３は、独立に（１−３Ｃ）アルキルであるか、或いはｐが２である場合、それぞれのＹ３は、更に連結されて、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシであるか、或いは−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ又は以下の式：
【００４９】
【化１０】
2012530122.tif 000012
【００５０】
の環の一つから選択されるＱ基であるか、
或いはＺは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、水素、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシエチルから独立に選択されるか、或いはＲｂ及びＲｃは、モルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環を形成するように連結され、そしてＺが−ＣＯＮＲｂＲｃである場合、（１−４Ｃ）アルキル基及び形成することができるモルホリン環又は（４−６Ｃ）複素環は、利用可能な炭素原子においてカルボキシ又はＱ基によって所望により置換されていることができ；
そしてここにおいて、先に定義した直鎖の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキル又は（１−２Ｃ）アルコキシを含有する基中のいずれもの炭素原子は、３個までのフルオロ原子によって所望により置換されていることができる。
【００５１】
もう一つにおいて、態様は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグであり、ここにおいて、
それぞれのｒは、１であり、そしてそれぞれのＸ１は、（１−３Ｃ）アルキル、例えばメチルであり；
それぞれのｑは、独立に０、１又は２であり、そしてそれぞれのＸ２は、フルオロ及びクロロから独立に選択され；
Ｙ１は、フルオロ、クロロ、及び３個までのフッ素原子によって所望により置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり、そしてそれぞれのＹ２は、フルオロ、クロロ及び（１−３Ｃ）アルキルから独立に選択され；
ｐは、０、１又は２であり、そしてＹ３は、独立に（１−３Ｃ）アルキルであるか、又はｐが２である場合、それぞれのＹ３は、更に連結して、（３−５Ｃ）シクロアルキル環を形成し；
Ｚは、カルボキシであるか、又は以下の式：
【００５２】
【化１１】
2012530122.tif 000013
【００５３】
の環の一つから選択されるＱ基であるか、
例えばＺは、カルボキシ又は以下の式：
【００５４】
【化１２】
2012530122.tif 000014
【００５５】
の基であり；
或いはＺは、−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここにおいて、Ｒｂ及びＲｃは、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか、又はＲｂ及びＲｃは、（４−６Ｃ）複素環、例えばピペリジンを形成するように連結され、
そしてＺが、−ＣＯＮＲｂＲｃである場合、（１−４Ｃ）アルキル基及び形成することができる（４−６Ｃ）複素環は、利用可能な炭素原子においてカルボキシによって所望により置換されていることができる。
【００５６】
もう一つの態様において、カルボキシとしてのＺに対するプロドラッグが（１−６Ｃ）アルキルエステルである、本明細書中の態様のいずれかにおいて定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５７】
更なる特徴は、本明細書中で定義される範囲のいずれかであり、但し、実施例１、２、３、４等のような具体的な実施例は、個別に権利を放棄することを条件とする。
本発明の更なる特別な化合物は、実施例のそれぞれであり、そのそれぞれは、本発明の更なる独立の側面を提供する。更なる側面において、本発明は、更に実施例のいずれもの特別な化合物又は医薬的に受容可能なその塩（例えば、ナトリウム、マグネシウム、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、エタノールアンモニウム、メチルエタノールアンモニウム、ジエチルアンモニウム又はニコチンアミド塩のような）を含んでなる。
【００５８】
更なる側面において、本発明は、更に実施例の化合物のいずれもの特別な異性体、又はこれらのいずれもの医薬的に受容可能な塩を含んでなる。
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能なことが知られたいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として提供される。
【００５９】
更なる側面において、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物及びその塩が、以下の方法、実施例の方法及び類似の方法（ここにおいて、全ての可変基は、他に記述しない限り、式（Ｉ）の化合物のために本明細書中で先に定義したとおりである）によって調製することができることを提供し、そしてその後、必要な場合、いずれもの保護基を除去し及び／又は適当な塩を形成することができる。いずれもの定義されたカルボン酸基は、その模倣物又は生物学的同配体、特に本明細書中でＱとして定義した基によって適宜置換することができる。
【００６０】
スキーム中に示した可変基は、本発明の化合物のために本明細書中に記載される変種の文脈において定義されるか、又は解釈されることができる。スキーム及び実施例中に示す類似の化学反応は、本発明の範囲内の他の環の変種及び連結基の選択肢を調製するために使用することができる。
【００６１】
本発明の側面として更に含まれるものは、本明細書中に記載されるいずれかの方法又は実施例によって得ることが可能な化合物である。
方法Ａ
もう一つの式（Ｉ）の化合物中の置換基を変更するか、又はそれに置換基を導入することによる。置換基を他の置換基に転換するために適した方法は、当技術において既知である；例えば、酸基はアミド基に転換することができる。
【００６２】
例えば、Ｚがアシルスルホンアミド基であるか、或いはＺがテトラゾール又はオキサジアゾロンである式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボン酸から調製することができる。テトラゾールは、合成経路の初期にアミド（これは、第一アミドの場合、標準的な方法によってニトリルに転換することができる）によって導入し、これは、次いで今度はアジドとの反応によってテトラゾールに転換することができる。テトラゾールは、合成法の残りをとおして、保護された、例えばＮ−ベンジル化又はＮ−（２−シアノエチル）化された形態を保持することができる。同様に、先に記載したニトリルは、合成順序の初期に標準的な方法によってオキサジアゾロンに転換することができる。
【００６３】
方法Ｂ
以下の方法中に記載するように（ここにおいて、可変基は、本明細書中の特許請求の範囲、態様又は実施例のいずれかにおいて適宜に定義されたとおりである）、適当なトリフレート、ヨード−、ブロモ−又はクロロ−置換された芳香族化合物の鈴木カップリングは、適当に置換された中間体のホウ素を含有する化合物との、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロ−パラジウム（ＩＩ）のような適したパラジウム触媒を伴う標準的な方法を使用して行うことができる。
【００６４】
方法Ｂ１
適当なトリフレート、ヨード−、ブロモ−又はクロロ−置換されたピラジン誘導体（ＩＶ）の、式（ＩＩ）の適当に置換された中間体のホウ素を含有する化合物との鈴木カップリング。
【００６５】
【化１３】
2012530122.tif 000015
【００６６】
式（ＩＶ）中のＸは、トリフレート、ヨード−、ブロモ−又はクロロのような脱離基であり、そして式（ＩＩ）中のＥは、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）２）又はボロン酸エステル（そのＲが（１−４Ｃ）アルキルである−Ｂ（ＯＲ）２）のようなその誘導体或いはピナコラトボラン（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）のような環式ボロン酸エステルである。
【００６７】
別の方法として、適当なトリフレート、ヨード−、ブロモ−又はクロロ−ピラジンエステル（ＩＩＩ）、特にブロモ−又はクロロ−ピラジンエチルエステル（ＩＩＩ）の鈴木カップリングは、それに続く塩基性の加水分解による保護基の除去（例えばメチル又はエチルエステルの）により使用することができる。次いでピラジン酸は、カップリング剤、例えばＰｙＢＯＰの存在中のアンモニアとの反応によって、対応する第一カルボキシアミドに転換される。
【００６８】
【化１４】
2012530122.tif 000016
【００６９】
式（ＩＩＩ）中のＸは、トリフレート、ヨード−、ブロモ−又はクロロのような脱離基である。
方法Ｂ１の例示は、以下のスキーム（ジメチルピラジン変種に対する）中に提供され、ここにおいて、（Ｔｆ）２Ｏ又はＰｈＮＴｆ２を使用することができる。
【００７０】
【化１５】
2012530122.tif 000017
【００７１】
スキームＢ１において、変更可能な置換基は、反応条件と適合性であるものである。使用される場合、保護基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸で触媒される加水分解によって除去して、Ｚ＝ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製
以下のスキームは、如何にある種のピラジン環の変種を調製することができるか、を例示する。スキーム中に示した可変基は、本発明の化合物のために本明細書中に記載した変種の文脈において定義されたか又は解釈されることができる。スキーム及び実施例中に示す類似の化学反応は、本発明の範囲内の他の化合物を調製するために使用することができる。
【００７３】
【化１６】
2012530122.tif 000018
【００７４】
スキームＢ１−Ａ中のＲは、（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【００７５】
【化１７】
2012530122.tif 000019
【００７６】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物の調製
【００７７】
【化１８】
2012530122.tif 000020
【００７８】
ピラジンの類似体、例えば、３−メチルピラジンは、Ｃ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｃ．Ｗ．Ｔｏｒｎｏｅ  ａｎｄ  Ｍ．Ｍｅｌｄａｌ，ＱＳＡＲ  ＆  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２３，（２−３），１０９−１１６によって記載されている方法を使用して調製することができる…
【００７９】
【化１９】
2012530122.tif 000021
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物の調製
以下のスキームは、如何にある種の変種を調製することができるか、を例示する。スキーム中に示した可変基は、本発明の化合物のために本明細書中に記載される変種の文脈において定義されたか、又は解釈されることができる。スキーム及び実施例中に示す類似の化学反応は、本発明の範囲内の他の化合物を調製するために使用することができる。
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物に対して、多くの適当な中間体が文献中にあるか、又は類似性によって製造することができ、そして各種の置換パターンの導入は、ビフェニルの鈴木カップリングによって達成することができる（スキームＢ１−Ｅを参照されたい）：
【００８２】
【化２０】
2012530122.tif 000022
【００８３】
スキームＢ１−Ｅにおいて、Ｘは、トリフレート、ヨード−、ブロモ−又はクロロであり、そしてＥは、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル（そのＲが（１−４Ｃ）アルキルである−Ｂ（ＯＲ）２）又はピナコラトボランのような環式ボロン酸エステルである。
【００８４】
次いでブロモビフェニルは、標準的な方法によって、対応するホウ素を含有する誘導体に転換される。
“Ｙ３置換位置”におけるα−アルキル、ジアルキル及びシクロアルキル基の導入に対して、標準的なアルキル化の方法を、例えば、ＬＤＡのようなリチウム塩基を使用するα−からエステル基への脱プロトン化、それに続く適当なアルキルハロゲン化物又はアルキルジハロゲン化物でクエンチすることによって、いずれもの適したボロン酸エステル化合物に対して使用することができる。このような化学反応は、方法Ｂ１に、そして更に方法Ｂ３（後記を参照されたい）にも適用可能である。
【００８５】
方法Ｂ２
鈴木カップリングの別の順序において、式（Ｖ）のボロン酸エステルが、中間体（ここにおいて、Ｅは、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル（そのＲが（１−４Ｃ）アルキルである−Ｂ（ＯＲ）２）又はピナコラトボランのような環式ボロン酸エステルである）として、以下のスキーム（ジメチルピラジン変種に対して）によって例示されるように産生される。次いでこの中間体を、更なる鈴木カップリングに使用して、式（Ｉ）のビフェニル化合物を産生する。
【００８６】
式（Ｖ）の化合物型（環Ａ及び環Ｂ）の調製
【００８７】
【化２１】
2012530122.tif 000023
【００８８】
スキームＢ２−Ａにおいて、適した芳香族の置換基は、反応条件に適合性のものである。フェノールは、ＰｈＮ（Ｔｆ）２及び炭酸カリウムのような適した塩基により対応するトリフレートに転換される。フェニルトリフレートは、それに続く１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）のような適したパラジウム触媒による、標準的な方法下のその後の鈴木反応により、対応するボロン酸エステルに転換される。別の方法として、ボロン酸エステルは、対応するボロン酸に転換することができる。
【００８９】
【化２２】
2012530122.tif 000024
【００９０】
式（Ｖ−Ｂ）の化合物は、対応するフェノール化合物から、標準的な化学反応によって、又は対応するメトキシ化合物から、ＢＢｒ３を使用する脱メチル後調製することができる。
【００９１】
方法Ｂ３
鈴木カップリングの別の順序において、式（ＶＩ）のホウ素を含有する化合物（ここにおいて、Ｅは、ボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル（そのＲが（１−４Ｃ）アルキルである−Ｂ（ＯＲ）２）又はピナコラトボランのような環式ボロン酸エステルである）が中間体として産生され、そしてスキームＢ２−Ａの式（Ｖ−Ａ）のトリフレートと反応して、式（Ｉ）のビフェニル化合物を産生する。
【００９２】
【化２３】
2012530122.tif 000025
【００９３】
キラル化合物（例えば“Ｙ３”位における）は、以下のように調製することができる…
（ｉ）化合物（例えば、実施例を参照されたい）の最終混合物からのクロマトグラフ的分離による；適したｈｐｌｃキラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ及びＡＤカラムを含む；
（ｉｉ）Ｊ．Ｓ  Ｙａｄａｖ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００７，４８，２８４１−２８４３中に記載され、そして以下のスキームに例示する方法による、キラル助剤を使用する定方向メチル化、それに続く鈴木カップリング及び補助基の加水切断によって、関連する実施例の化合物の単一の鏡像異性体を得る；
【００９４】
【化２４】
2012530122.tif 000026
【００９５】
（ｉｉｉ）例えば、Ｒ  Ｎｏｙｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，３１７４−３１７６によって記載され、そして以下のスキームに例示されるような、アルファ−メチレン酸の接触水素化による最終的キラル還元による：
【００９６】
【化２５】
2012530122.tif 000027
【００９７】
このようなアルファ−メチレン酸は、対応するアルファ−非置換のエステルの、ホルムアルデヒド又は均等物との標準的な条件下の反応、それに続くエステルの塩基性の加水分解によって調製することができる。
【００９８】
商業的に入手不可能な場合、先に記載したもののような方法のために必要な出発物質は、標準的な有機化学の技術、既知の構造的に類似の化合物の合成と類似である技術、先に提供した参考文献中に記載又は例示された技術、或いは先に記載した方法又は実施例中に記載される方法と類似である技術から選択される方法によって製造することができる。読者は、反応条件に対する一般的指針及び試薬のために、更にＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって２００１に刊行されたＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ及びＭｉｃｈａｅｌ  ＳｍｉｔｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第５版を参照されたい。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物に対する幾つかの中間体も、更に新規であり、そしてこれらが本発明の別個の独立の側面として提供されることは認識されるものである。特に、式（ＩＶ）のある種の化合物は、本発明の更なる独立の側面を形成することができる。更に、式（Ｉ）の化合物のエステル誘導体は、本発明の更なる側面を形成する。
【０１００】
本明細書中に記述された幾つかの反応において、化合物中のいずれもの感受性な基を保護することが必要／好ましいことであり得ることも更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい事例は、このような保護の適した方法のように当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な習慣によって使用することができる（例示については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。
【０１０１】
保護基は、文献中に記載されているような、又は当該保護基の除去のために適当として当業者に知られたいずれもの好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子の他の場所の基の最小の障害を伴って行われるように選択される。
【０１０２】
従って、反応物質が、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述される幾つかの反応においてその基を保護することが好ましいものであり得る。
【０１０３】
ヒドロキシ基に対する適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に伴い必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、トリメチルシリル又はＳＥＭのようなシリル基は、例えば、フッ化物又は酸水溶液によって除去することができる；或いはベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒の存在中の水素化によって除去することができる。
【０１０４】
アミノ基に対する適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に伴い必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基或いはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基に対して適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミン、或いはヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１０５】
カルボキシ基に対する適した保護基は、例えば、エステル化基、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができる、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる、例えばベンジル基である。
【０１０６】
樹脂も、更に保護基として使用することができる。
保護基は、合成のいずれもの好都合な段階で、化学技術の公知の慣用的な技術を使用して除去することができるか、或いはこれらは、後の反応工程又は仕上げ中に除去することができる。
【０１０７】
有機化学分野の当業者は、必要な出発物質、及び生成物を得るために、上記の参考文献、及びそれに付属する実施例、そして更に本明細書中の実施例中に含有され、そして言及されている情報を使用し、そして適合することが可能であろう。
【０１０８】
いずれもの保護基の除去及び医薬的に受容可能な塩の形成は、標準的な技術を使用する通常の有機化学者の技術の範囲内である。更に、これらの工程の詳細は、本明細書中で先に提供されている。
【０１０９】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、これは、上記の方法の一つを、光学的に活性な出発物質（例えば、適した反応工程の不斉導入によって形成される）を使用して行うことによって、或いは化合物又は中間体のラセミの形態の標準的方法を使用する分割によって、或いはジアステレオ異性体（製造される場合）のクロマトグラフ的分離によって得ることができる。酵素的技術も、更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用であることができる。
【０１１０】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、これは、上記の方法の一つを、純粋な位置異性体を出発物質として使用して行うことによって、或いは位置異性体又は中間体の混合物を標準的な方法を使用する分割によって得ることができる。
【０１１１】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１１２】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気法による投与（例えば微細に分割された粉末として）又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０１１３】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して、慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１１４】
錠剤の製剤のための適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性の希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊性及びその後の消化管における活性成分の吸収を変更するためか、又はその安定性及び／又は外観を改良するためのいずれかのために被覆されていることができ、いずれの場合も当技術において公知の慣用的な被覆剤及び方法が使用される。
【０１１５】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性の固体の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が、水又はピーナツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のような油類と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【０１１６】
水性懸濁液は、一般的に微細な粉末の形態の活性成分を、一つ又はそれより多い、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有することができる。
【０１１７】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。先に記載したもののような甘味剤、及び芳香剤は、口当たりのよい経口製剤を得るために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１１８】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に先に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳液の形態であることもできる。油相は、オリーブ油若しくはピーナツ油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれかの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【０１２０】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と共に処方することができ、そして更に粘活剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０１２１】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、一つ又はそれより多い先に記述した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の方法によって処方することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液或いは懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【０１２２】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体、又は液体の液滴のいずれかを含有するエアゾールとして投薬するために準備された慣用的な加圧式エアゾールの形態であることができる。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾール装置は、好都合には計量された量の活性成分を投薬するように準備される。
【０１２３】
処方の更なる情報に対して、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．２章を参照されたい。
【０１２４】
単一の剤形を製造するために、一つ又はそれより多い賦形剤と混合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に例えば、０．５ｍｇから２ｇの活性剤を、全組成物の約５から約９８重量パーセントで変化することができる、適当な、そして好都合な量の賦形剤と配合されて含有するものである。投与単位の形態は、一般的に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与管理の更なる情報に対して、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．３章を参照されたい。
【０１２５】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグが提供される。
【０１２６】
本出願人等は、本発明の化合物が、ＤＧＡＴ１活性を阻害し、そして従ってその血糖降下効果のために興味深いものであることを見出している。
本発明の更なる特徴は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグである。
【０１２７】
好都合には、これは、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための（医薬として使用するための）、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグである。
【０１２８】
特に、これは、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症を治療するための（医薬として使用するための）、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグである。
【０１２９】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害の産生において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１３０】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１３１】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＧＡＴ１活性の阻害の産生において使用するための、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３２】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病及び／又は肥満症の治療において使用するための、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグを、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１３３】
本発明の更なる特徴によれば、ＤＧＡＴ１活性の阻害を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１３４】
本発明の更なる特徴によれば、糖尿病及び／又は肥満症を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグを前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１３５】
先に記述したように、特定の疾病状態の治療的又は予防的処置のために必要とする投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。好ましくは０．１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。もう一つの態様において、日量は、０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１−１ｍｇ／ｋｇ又は０．０１−０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。従って、最適投与量は、いずれもの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【０１３６】
先に記述したように、本発明中中で定義される化合物は、そのＤＧＡＴ１の活性を阻害する能力のために興味深いものである。従って、本発明の化合物は、糖尿病、更に具体的には２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及びそれから起こる合併症（例えば網膜症、神経障害及び腎症）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖障害の症状、代謝性アシドーシス、ケトン症、代謝異常症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症及び肥満症関連疾患、（これは、末梢血管障害、（間欠性跛行を含む）、心不全及びある種の心筋症、心筋虚血、脳虚血及び再灌流、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、不妊症並びに他嚢胞性卵巣症候群を含む）を含む範囲の疾病状態の予防、遅延又は治療のために有用であることができる；本発明の化合物は、更に筋力低下、挫創のような皮膚の疾病、各種の免疫調節性疾患（乾癬のような）、ＨＩＶ感染、炎症性大腸症候群並びにクローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性大腸疾患のために有用であることができる。
【０１３７】
特に、本発明の化合物は、糖尿病及び／又は肥満症及び／又は肥満症関連疾患の予防、遅延又は治療のために興味深いものである。一つの側面において、本発明の化合物は、糖尿病の予防、遅延又は治療のために使用される。もう一つの側面において、本発明の化合物は、肥満症の予防、遅延又は治療のために使用される。更なる側面において、本発明の化合物は、肥満症関連疾患の予防、遅延又は治療のために使用される。
【０１３８】
本明細書中に記載されるＤＧＡＴ１活性の阻害は、治療される徴候のために、単独の療法として、或いは一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療との組合せで適用することができる。このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。同時治療は、単一の錠剤又は別個の錠剤であることができる。例えば、このような併用治療は、代謝症候群［腹部肥満（民族及び性別特異的基準値に対する腹囲によって測定されるような）並びに次：高トリグリセリド血症（＞１５０ｍｇ／ｄｌ；１．７ｍｍｏｌ／ｌ）；低ＨＤＬｃ（男性に対して＜４０ｍｇ／ｄｌ又は＜１．０３ｍｍｏｌ）／ｌ、そして女性に対して＜５０ｍｇ／ｄｌ又は１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）或いは低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）に対して治療中；高血圧（ＳＢＰ≧１３０ｍｍＨｇ、ＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇ）又は高血圧の治療中；及び高血糖（空腹時血糖≧１００ｍｇ／ｄｌ若しくは５．６ｍｍｏｌ／ｌ又は耐糖能障害、或いは糖尿病の既往症）のいずれか二つとして定義される−国際糖尿病連合及びＩＡＳ／ＮＣＥＰから入力］の治療において有利であることができる。
【０１３９】
このような併用治療は、以下の主要な分類を含むことができる：
１）オルリスタット、シブトラミン等のような、食物摂取、栄養吸収又はエネルギー消費の影響による体重減少を起こすもののような抗肥満症療法。
【０１４０】
２）スルホニル尿素を含むインスリン分泌促進物質（例えばグリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節剤（例えばレパグリニド、ナテグリニド）；
３）インクレチンの作用を改善する薬剤（例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、及びＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲガンマアゴニストを含むインスリン感作剤（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）、及び組み合わせたＰＰＡＲアルファ及びガンマ活性を持つ薬剤；
５）肝臓のグルコースバランスを調節する薬剤（例えばメトホルミン、フルクトース１、６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）；
６）インテスチンからのグルコースの吸収を減少するために設計された薬剤（例えばアカルボーズ）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を防止する薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期の高血糖症の合併症を治療するために設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン）のような抗脂質異常症剤；ＰＰＡＲα−アゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物性スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡ  Ｔｉ）並びにニコチン酸及び類似体（ナイアシン及び徐放製剤）；
１０）β−遮断剤のような血圧降下剤（例えばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）、α−アンタゴニスト及び利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジド）；
１１）抗血栓剤、線維素溶解の活性化剤及び抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝固剤（ヘパリン及び低分子量類似体ヒルジン）及びワルファリンのような止血調節剤；
１２）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；並びに
１３）非ステロイド系抗炎症剤（例えばアスピリン）及びステロイド系抗炎症剤（例えばコルチゾン）のような抗炎症剤。
【０１４１】
治療的医学におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい治療剤の探求の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における、ＤＧＡＴ１活性の阻害剤の効果の評価のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発並びに標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１４２】
上記において、本明細書中に記載される本発明の化合物の、他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬製造の特徴、別法、特別な及び好ましい態様も更に適用される。本明細書中に記載される本発明の別の、特別な、そして好ましい態様も、更に式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらのプロドラッグに適用される。
【０１４３】
先に示したように、全ての化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な塩は、ＤＧＡＴ１を阻害することにおいて有用である。ＤＧＡＴ１を阻害する式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な（酸付加）塩の能力は、以下の酵素アッセイを使用して証明することができる。
【０１４４】
ヒト酵素アッセイ
例えば、国際特許出願ＷＯ２００５／０４４２５０を参照されたい。
ＤＧＡＴ１阻害剤を確認するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイは、酵素源として昆虫細胞膜中に発現されたヒトＤＧＡＴ１を使用する（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９８，９５，１３０１８−１３０２３）。簡単には、ｓｆ９細胞を、ヒトＤＧＡＴ１をコードする配列を含有する組換えバキュロウイルスで感染させ、そして４８時間後回収した。細胞を超音波処理によって溶解し、そして膜を２８０００ｒｐｍで１時間４℃の４１％スクロースの勾配で遠心することによって単離した。界面の膜画分を収集し、洗浄し、そして液体窒素中で保存した。
【０１４５】
ＤＧＡＴ１活性を、Ｃｏｌｅｍａｎによって記載された方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １９９２，２０９，９８−１０２）の改変によって評価した。９６ウェルプレート中の、２００μｌの全アッセイ体積中の、０．００００２５６μＭ（又は０．００３μＭ）−３３μＭ（最終濃度）（典型的には１０μＭ）の化合物を、４μｇ／ｍｌ（最終濃度）の膜タンパク質、５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１００μＭの１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（１０％のアセトンの最終アッセイ濃度を持つアセトン中に溶解）と共にインキュベートした。反応を、１４Ｃオレオイル補酵素Ａ（３０μＭの最終濃度）を加えることによって開始し、そして室温で３０分間インキュベートした。反応を、２００μｌの７：１の２−プロパノール：ヘプタンを加えることによって停止した。放射性トリオレイン産物を、３００μｌのヘプタン及び１００μｌのｐＨ９．５の０．１Ｍの炭酸塩緩衝液を添加することによって有機相に分離した。ＤＧＡＴ１活性を、上部ヘプタン層のアリコートを、液体シンチログラフィー（ｓｃｉｎｔｉｌｌｏｇｒａｐｈｙ）によって数えることによって定量した。
【０１４６】
このアッセイを使用すると、化合物は、一般的に１０μＭ前後又はそれより少ない、好ましくは１０μＭより少ない（即ちＩＣ５０＜１０μＭ）、好ましくは＜１μＭ、更に好ましくは＜０．１μＭ、特に、＜０．０５μＭ、そして更に特に＜０．０１μＭのＩＣ５０を持つ活性を示す。記述された数字は、通常、幾つかの測定値（通常二つの測定値）の、標準的慣習による平均である。
【０１４７】
実施例１から１０は、それぞれ、ＩＣ５０＝０．００６１μＭ；０．００７７μＭ；０．０１７μＭ；０．０１２μＭ；０．０１４μＭ；０．０１８μＭ；０．０２７μＭ；０．０１２μＭ；０．０１８μＭ；０．０１１μＭを示した。
【０１４８】
実施例１１から２０は、それぞれ、ＩＣ５０＝０．０１７μＭ；０．０２μＭ；０．０２１μＭ；０．００３６μＭ；０．０１１μＭ；０．０１３μＭ；０．０１３μＭ；０．０１６μＭ；０．０２３μＭ；０．０２４μＭを示した。
【０１４９】
実施例２１から３０は、それぞれ、ＩＣ５０＝０．０１５μＭ；０．００８４μＭ；０．０１４μＭ；０．０１３μＭ；０．０２５μＭ；０．００６３μＭ；０．０１３μＭ；０．０１７μＭ；０．０１８μＭ；０．０１１μＭを示した。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な（酸）塩の、ＤＧＡＴ１を阻害する能力は、更に以下の全細胞アッセイを使用して証明することができる。
ＨｕＴｕ８０細胞におけるトリグリセリド合成の測定
ＨｕＴｕ８０細胞を、６ウェルプレート中の、胎児ウシ血清を含有する最小必須培地中で、集密まで培養した。実験のために、培地を血清を含まない培地と交換し、そして細胞を、ＤＭＳＯ中で可溶化した化合物（最終濃度０．１％）と共に３０分間プレインキュベーションした。新規な脂質生合成を、０．０３ｍＭのＢＳＡと複合した０．１２ｍＭのオレイン酸ナトリウム及び１μＣｉ／ｍＬの１４Ｃオレイン酸ナトリウムの、それぞれのウェルへの添加によって、更に２時間測定した。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水中で洗浄し、そして１％のドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。アリコートを、Ｌｏｗｒｙ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９５１，１９３，２６５−２７５）の方法に基づくタンパク質推定キット（Ｐｉｒｂｉｏ）を使用するタンパク質決定のために取出した。脂質を、ヘプタン：プロパン−２−オール：水（８０：２０：２）の混合物を、続いて水及びヘプタンのアリコートを使用して、Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９９２，２０９，９８−１０４）の方法によって有機相に抽出した。有機相を収集し、そして溶媒を窒素流下で蒸発した。抽出物を、イソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）中で可溶化し、そして脂質を、正常相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ｄｉｏｌ−５、４×２５０ｍｍカラム、並びにイソ−ヘキサン：酢酸（９９：１）及びイソ−ヘキサン：プロパン−２−オール：酢酸（８５：１５：１）の勾配の溶媒系を、１ｍＬ／分の流量で、Ｓｉｌｖｅｒｓａｎｄ及びＨａｕｘの方法（１９９７）によって使用して分離した。トリグリセリド画分への放射線標識の組込みを、ＨＰＬＣ装置に接続されたＲａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ｆｌｏ−ｏｎｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｐａｃｋｅｒｄ）を使用して分析した。
【発明を実施するための形態】
【０１５１】
実施例
以下の実施例は、例示の目的であり、そして本出願の範囲を制約することは意図していない。それぞれの例示される化合物は、本発明の特別な、そして独立の側面を表す。以下の非制約的実施例において、他に記述しない限り：
（ｉ）蒸発は、減圧下の回転蒸発によって行い、そして仕上げ方法は、乾燥剤のような残存固体の濾過による除去後に行った；
（ｉｉ）操作は、室温、即ち１８−２５℃の範囲で、そして一般的にアルゴン又は窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも到達可能な最大ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、デルタスケールで測定し、そしてピークの多重度は、次：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線の通りに示す。
【０１５２】
（ｖ）中間体は、一般的に完全には特徴づけされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉ）フラッシュクロマトグラフィーは、他に記述しない限り、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカラムを使用する、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１又はＳＰ４装置で行われる、フラッシュクロマトグラフィーの精製によるシリカで行った；
（ｖｉｉ）質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏイオントラップ質量分光計（ＬＣ−ＭＳ）、又はＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ装置を使用するＷａｔｅｒｓ  ＺＱからなるＬＣ−ＭＳ装置で記録した；
（ｖｉｉｉ）１Ｈ  ＮＭＲ測定は、３００及び４００の１Ｈ周波数で操作されるＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＶＸＲ  ３００及び４００分光計、並びにそれぞれ４００、５００及び６００の１Ｈ周波数で操作されるＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹ  ｐｌｕｓ  ４００、５００及び６００分光計で行った。化学シフトは、ｐｐｍで内部標準としての溶媒と共に与えられる。ＮＨ及びＯＨプロトンのような異種原子上のプロトンは、ＮＭＲで検出された場合のみ報告され、そして従って見逃すことがあり得る。
【０１５３】
（ｉｘ）ＨＰＬＣ分離は、Ｗａｔｅｒｓ  ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＱＳ−３の１２０オングストロームの３×５００ｍｍ又はＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８の１０μｍカラムを使用するＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ装置で行った。酸性のＨＰＬＣは、移動相Ａ：１００％ＡＣＮ及び移動相Ｂ：５％ＡＣＮ＋９５％Ｈ２Ｏ＋０．２％ＦＡの勾配を使用して行った。中性のＨＰＬＣは、移動相Ａ：１００％ＡＣＮ及び移動相Ｂ：５％ＡＣＮ＋９５％の０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃの勾配を使用して行った。
【０１５４】
（ｘ）マイクロ波オーブン中で行われる反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ装置で行った。
（ｘｉ）Ｓｔｒｕｃ＝Ｎａｍｅ／ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  ＥＬＮのような化学名命名ソフトウェアパッケージを、化合物の命名において使用することができる。
【０１５５】
本明細書中で使用することができる略語一覧
【０１５６】
【表１】
2012530122.tif 000028
実施例１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸
【０１５７】
【化２６】
2012530122.tif 000029
【０１５８】
粉末の水酸化カリウム（４５．２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、４５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体１−１；１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で１５分間撹拌し、濃厚な白色の懸濁液がゆっくりと形成された。２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして混合物を蒸発して、有機溶媒を除去した。懸濁物を濾過によって収集し、水（５ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸（８２ｍｇ、７７％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６。
【０１５９】
中間体１−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０１６０】
【化２７】
2012530122.tif 000030
【０１６１】
３，５−ジメチル−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（中間体７−６；１９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の脱ガスした溶液に、リン酸三カルシウム（１４１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体１−２；１８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、続いて（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加体）（３６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃の窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、蒸発し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）間に分配し、次いでセライトを通して濾過した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０から８０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（１１０ｍｇ、４８．４％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
【０１６２】
中間体１−２：  ２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【０１６３】
【化２８】
2012530122.tif 000031
【０１６４】
トリエチルアミン（５０．４ｍＬ、３６１．８８ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２４．２ｇ、１２０．６３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（中間体１−３；２９．７ｍＬ、１８０．９４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の撹拌された溶液に、窒素下で１５分の時間をかけて滴下により加えた。得られた溶液を０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）及び飽和食塩水（３００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（３６．１ｇ、９０％）を、黄色の油状物として得て、これは、静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３３１。
【０１６５】
中間体１−３：  ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
【０１６６】
【化２９】
2012530122.tif 000032
【０１６７】
３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２４．５５ｇ、１３１．５７ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．７０１ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）中の溶液を、７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、乾燥状態まで蒸発し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２４．２０ｇ、９２％）を、淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．０７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝１９９。
【０１６８】
実施例２：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸
【０１６９】
【化３０】
2012530122.tif 000033
【０１７０】
粉末の水酸化カリウム（１１１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、５０℃のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体２−１；２９５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を５０℃で４５分間撹拌し、２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして混合物を蒸発して、有機溶媒を除去した。懸濁物を濾過によって収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸（２２０ｍｇ、７７％）を、クリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２。
【０１７１】
中間体２−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０１７２】
【化３１】
2012530122.tif 000034
【０１７３】
６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（中間体Ａ）（２２８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体２−２；５２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（３１４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．７５ｍＬ）及び水（３．７５ｍＬ）中の溶液を、徹底的に脱ガスした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加体（５０．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱ガスし、そして雰囲気を窒素で置換してから、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして次いで蒸発した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）、及び２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）間に分配し、水相を更なる８０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の１０から７０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（２９５ｍｇ、５３．７％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６。
【０１７４】
中間体２−２：  ２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０１７５】
【化３２】
2012530122.tif 000035
【０１７６】
２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体２−３；６７５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１３．８ｍＬ）中の溶液を、窒素で５分の時間脱ガスした。酢酸カリウム（４４７ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５１．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてマイクロ波試験管中に密閉した。反応物を１４０℃で２５分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、そして次いで混合物をシリカを通して濾過した。濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−４−イル）酢酸メチル（５２１ｍｇ、８１％）を、無色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（１２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ）。
【０１７７】
中間体２−３：  ２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０１７８】
【化３３】
2012530122.tif 000036
【０１７９】
２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体２−４；９６４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．１０１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２７８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁し、そしてマイクロ波試験管中に密閉した。反応物を１２０℃で８分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から１０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ビフェニル−４−イル）酢酸メチル（６７５ｍｇ、４９．２％）を、淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４４３。
【０１８０】
中間体２−４：  ２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０１８１】
【化３４】
2012530122.tif 000037
【０１８２】
三臭化ホウ素（１．４９４ｍＬ、１５．８０ｍｍｏｌ）を、周囲温度の窒素下のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）酢酸（中間体２−５；８２２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）に、滴下により加えた。得られた溶液を、周囲温度で９０分間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却されたメタノール（５０ｍＬ）に注意深く加え、そして混合物を更に２０分間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に再溶解し、そして２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）酢酸メチル（８２２ｍｇ、１００％）を、黄色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．４６−６．５１（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３１１。
【０１８３】
中間体２−５：  ２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）酢酸
【０１８４】
【化３５】
2012530122.tif 000038
【０１８５】
４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニソール（６４５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニルボロン酸（中間体２−６；８５９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）並びに炭酸ナトリウム（２．８９ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中の溶液を、脱ガスし、そして次いで８５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、蒸発し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）間に分配した、水相を２ＭのＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）酢酸（６５４ｍｇ、７２．４％）を、白色の固体として得て、これを更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５２−６．５６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＧＣＭＳ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３１１。
【０１８６】
中間体２−６：  ２−クロロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニルボロン酸
【０１８７】
【化３６】
2012530122.tif 000039
【０１８８】
過ヨウ素酸ナトリウム（１．９６７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．７０９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（中間体２−７；０．９５２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−クロロ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニルボロン酸（０．６５６ｇ、９４％）を、クリーム色の油状物として得て、これは、静置により固化し、そして更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．６１（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），８．２４（２Ｈ，ｓ）。
【０１８９】
中間体２−７：  ２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル
【０１９０】
【化３７】
2012530122.tif 000040
【０１９１】
２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体１−２：６．５６ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の脱ガスされた溶液に、酢酸カリウム（６．００ｇ、６１．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５１ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．６６３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．９６６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を脱ガスし、そして次いで窒素下の１００℃で一晩加熱した。反応は不完全であり、そして更なるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．９６６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得て、これをシリカのパッド（約２．５ｃｍ×約７．５ｃｍ（１”×３”））を通して濾過し、ＥｔＯＡｃを通して洗浄した。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（６．１１ｇ、１００％）を、無色の油状物として得て、これは、静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（１２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），７．１４−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ）。
【０１９２】
中間体Ａ：  ６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド
【０１９３】
【化３８】
2012530122.tif 000041
【０１９４】
中間体Ａ−１（２２７ｇ、１０５７．５４ｍｍｏｌ）を、アンモニア（ＭｅＯＨ中の７Ｎ）（１９５７ｍＬ、８９６３３．５９ｍｍｏｌ）中で周囲温度で一晩撹拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣をエーテルで摩砕し、そして懸濁液を濾過し、そして４０℃の真空下で、表題化合物（１８１ｇ、９２％）を、明るい褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．５９（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
中間体Ａ−１：  ６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸エチル
【０１９６】
【化３９】
2012530122.tif 000042
【０１９７】
中間体Ａ−２（０．２３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（４ｍＬ）中の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．２７ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃で１０分間マイクロ波オーブン中で加熱し、そして室温に冷却した。反応混合物に水（２ｍＬ）を加え、そして相を分離した。有機層を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０．５％のＨＯＡｃを溶出剤として使用して精製して、表題化合物（０．１８ｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｔ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ）；ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
中間体Ａ−２：  ３，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸エチル
【０１９９】
【化４０】
2012530122.tif 000043
【０２００】
中間体Ａ−３（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．９５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で４時間加熱した。溶媒を蒸発し、そして粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（２０−８０％）を溶出剤として使用して精製した。純粋な画分の濃縮により、表題化合物（１６０ｍｇ、３２％）を、白黄色の粉末として得た。この反応からの粗製物は、所望により精製を行わずに、次の工程で直接使用することができる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．４２（ｑ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
中間体Ａ−３：  ２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル］アミノ｝−３−オキソブタン酸エチル
【０２０２】
【化４１】
2012530122.tif 000044
【０２０３】
中間体Ａ−４（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ−Ａｌａ−ＮＨ２（８４３．８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ８５６４２−１３−３）を、丸底フラスコに入れ、密閉し、そしてアルゴンで再充填した。乾燥トルエン（３０ｍＬ）をシリンジにより加え、そして得られた不均一な混合物を９０℃で１０分間撹拌して、均一な溶液を得た。この間、オクタン酸ロジウム二量体（６２．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７３４８２−９６−９）をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、そして超音波浴に５分間入れて、微細なＲｈ分散物を得た。次いでこの分散物を反応混合物に８０℃で滴下により加えた（激しいＮ２の発泡が観察された）。高温で更に２０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黒色のペースト状の固体を得た。Ｎ−Ｈ挿入生成物は、ここで精製するか、又は直接次の工程に取入れることができる。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（２０−８０％）を使用して精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、８４％）（ジアステレオ異性体の混合物）を、黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
中間体Ａ−４：  ２−ジアゾ−３−オキソブタン酸エチル
【０２０５】
【化４２】
2012530122.tif 000045
【０２０６】
ポリマーに結合したトシルアジド（１１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）（典型的付加１．４ｍｍｏｌ／ｇ、Ｍｅｒｚ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２５０９−２５１１によって調製）を、乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中で膨潤させた。アセト酢酸エチル（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ１４１−９７−９）及びＴＥＡ（３．２ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてポリマーを含有する溶液に加えた。次いで得られた混合物を室温の窒素下で、反応がＴＬＣによって完結したと判断されるまで、典型的には６時間振盪した。上清を濾過して除去し、次いで樹脂をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄して、残った生成物を洗浄して取出した。次いで反応混合物を乾燥状態まで蒸発して、表題化合物（１．１ｇ、９２％）を、黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２８（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。
【０２０７】
典型的には、これらの中間体は、その高エネルギー特質のために（Ｃｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，３８６，２００２，７３−７９）、特徴づけされていないが、しかし粗製の生成物として次の工程に持ち込むことができた。
【０２０８】
別の調製法
中間体Ａ−１：６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸エチル
【０２０９】
【化４３】
2012530122.tif 000046
【０２１０】
中間体Ａ−２（２６８ｇ、１３６５．９３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１２７３ｍＬ、１３６５９．３１ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、９０℃の窒素下で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応物を激しく撹拌しながら、温度を１７℃及び２０℃間に保ちながら水（６Ｌ）に注意深く加えた。次いで混合物をＤＣＭ（５×２．５Ｌ）で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２５％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、表題化合物（２２７ｇ、７７％）を、黄色の油状物として得て、これは、静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（３Ｈ，ｔ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ）；ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
中間体Ａ−２：６−ヒドロキシ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸エチル
【０２１２】
【化４４】
2012530122.tif 000047
【０２１３】
１，４−ジオキサン中の２Ｍの塩酸の溶液（１１７７ｍＬ、４７０９．９７ｍｍｏｌ）を、中間体Ａ−３（７４５ｇ、２３５４．９９ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で１５分間、次いで４０℃に温め、更に４０分間撹拌した。次いでピリジン（６５００ｍＬ）をゆっくりと加え、そして次いで反応物を８０℃で２時間空気の存在中で加熱した。次いで反応物を周囲温度まで冷却させ、そして乾燥状態まで蒸発して、粘性の油状物を得た。これをＤＣＭ（２．５Ｌ）中に懸濁し、そして水（１．５Ｌ）で洗浄した。次いでＤＣＭをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オレンジ色の半固体を得て、これを１：１のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン（２５０ｍＬ）で摩砕して、６−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸エチル（１２７ｇ、２７．１％）を、クリーム色の固体として得た。次いで母液をフラッシュシリカクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／イソ−ヘキサンから８０％酢酸エチル／イソ−ヘキサンへの勾配）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、そして残渣を少量の１：１のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで摩砕して、表題化合物（９．００ｇ、１．９４８％）を得た。
【０２１４】
二酸化マンガン（１５９ｇ）を、６−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸エチル（１２１ｇ、６１０．４４ｍｍｏｌ）の周囲温度のＤＣＭ（１．８Ｌ）中の懸濁液に加え、２℃の発熱を得た。反応物を１０分間、次いで３５℃に温めて１時間撹拌した。反応は不完全であり、従って更なる１１５ｇの二酸化マンガンを加え、そして反応物を１時間３５℃で撹拌し、次いで周囲温度に冷却するまで撹拌した。反応物をシリカの短い床を通して濾過し、そして２Ｌの１：１のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンで、そして最後に２×２ＬのＥｔＯＡｃを通して洗浄した。次いで画分を混合し、そして真空中で減量して、オレンジ色の固体を得て、これを３００ｍＬの１：１のＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサン中でスラリー化し、濾過し、そしてイソ−ヘキサンで洗浄して、表題化合物（８７ｇ、７２．６％）を、オレンジ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３１（３Ｈ，ｔ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
中間体Ａ−３は、以下の方法によっても調製することができる：
中間体Ａ−３：  ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３−オキソブタン酸エチル
【０２１６】
【化４５】
2012530122.tif 000048
【０２１７】
４−メチルモルホリン（９００ｇ）のＴＨＦ（１５Ｌ）中の溶液を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１６９０ｇ、８９３３．１７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を−２５℃に冷却し、そしてクロロギ酸イソブチル（１．１６４Ｌ、８９３３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、４−メチルモルホリン（９００ｇ）の第２の当量を、続いてＴＨＦ（２．５Ｌ）中に懸濁された２−アミノ−３−オキソブタン酸エチルトシル酸塩（Ｊ−Ｐ．Ｇｅｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，３０１７−３０２６を参照されたい）（２７００ｇ、８５０７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２５℃で３０分間撹拌し、そして次いで周囲温度まで一晩で温まるままにした。反応を水（１５Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出し、そして混合した抽出物を５０％飽和食塩水（５Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０から８０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−３−オキソブタン酸エチル（１８５０ｇ、６８．７％）を得た。
【０２１８】
実施例３：２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）酢酸
【０２１９】
【化４６】
2012530122.tif 000049
【０２２０】
粉末の水酸化カリウム（８８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、５５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）酢酸エチル（中間体３−１；２２８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた混合物を５５℃で４５分間撹拌し、２ＭのＨＣｌ（約１ｍＬ）を加え、そして混合物を蒸発して、有機溶媒を除去した。懸濁物を濾過によって収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、粗製の生成物を淡黄色の固体として得て、これは少量の不純物を含有していた。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）酢酸（１９３ｍｇ、９０％）を、クリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．２７（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
【０２２１】
中間体３−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）酢酸エチル
【０２２２】
【化４７】
2012530122.tif 000050
【０２２３】
４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸（中間体５−１；２８４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び２−（５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸エチル（中間体３−２；３３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）並びに２Ｍの炭酸ナトリウム（０．７５７ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（６９．１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（２０ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中の溶液を、脱ガスし、そして次いで８５℃で撹拌した。４時間後、更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）を加え、そして加熱を更に１７時間（一晩）続けた。反応混合物を冷却させ、蒸発し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出し、混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から５０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−５−メチルビフェニル−４−イル）酢酸エチル（２８８ｍｇ、７０．６％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２１（３Ｈ，ｔ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。
【０２２４】
中間体３−２：  ２−（５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸エチル
【０２２５】
【化４８】
2012530122.tif 000051
【０２２６】
２−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（中間体３−３；３１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４８４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてマイクロ波試験管に密閉した。反応物を１２０℃で８分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸エチル（３３６ｍｇ、６８．７％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（３Ｈ，ｔ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３５９。
【０２２７】
中間体３−３：  ２−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル
【０２２８】
【化４９】
2012530122.tif 000052
【０２２９】
三臭化ホウ素（１．０６８ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）を、周囲温度の窒素下のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（中間体３−４；４５６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。得られた橙赤色の溶液を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を黄色のゴム状物として得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（３１０ｍｇ、７２．２％）を、無色の油状物として得て、これは、静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（３Ｈ，ｔ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２２７。
【０２３０】
中間体３−４：  ２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル
【０２３１】
【化５０】
2012530122.tif 000053
【０２３２】
鉄粉（１９３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（中間体３−５；４８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の窒素下のＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の撹拌された溶液に加え、そして得られた混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、そして飽和食塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（１９０ｍｇ、４５．２％）を、無色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（３Ｈ，ｔ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ  ＧＣＭＳ（ＥＩ＋）Ｍ＋＝２４２。
【０２３３】
中間体３−５：  ２−クロロ−２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル
【０２３４】
【化５１】
2012530122.tif 000054
【０２３５】
２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（中間体３−６；１．１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の窒素下の塩化チオニル（３．４２ｍＬ、４６．８９ｍｍｏｌ）中の溶液を、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却させ、濃縮し、そして水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−クロロ−２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（１．１７０ｇ、９９％）を、黄色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（３Ｈ，ｔ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０２３６】
中間体３−６：  ２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル
【０２３７】
【化５２】
2012530122.tif 000055
【０２３８】
２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（中間体３−７；６．１２ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）の、温ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液を、亜鉛末（７．８０ｇ、１１９．２１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に加え、そして得られた懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和食塩水（３×１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル（５．７０ｇ、９２％）を、淡黄色の油状物として得て、これは静置により固化し、そしてこれを更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（３Ｈ，ｔ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．１５−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ）；ＯＨは見つからなかった。
【０２３９】
中間体３−７：  ２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル
【０２４０】
【化５３】
2012530122.tif 000056
【０２４１】
２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（６．４３ｍＬ、５７．４７ｍｍｏｌ）を、三塩化アルミニウム（７．６６ｇ、５７．４７ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に、窒素下で５分の時間をかけて滴下により加えた。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。１−クロロ−２−メトキシ−４−メチルベンゼン（５ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を、５分の時間をかけて滴下により加え、そして得られた混合物を０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で０℃で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、クリーム色の固体を得た。粗製の固体をＤＣＭで摩砕して、固体を得て、これを濾過によって収集し、そして真空下で乾燥して、２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（４．２７ｇ）を白色の固体として得た。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．８５ｇ）を、白色の固体として得た。２−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチルの合計収率（６．１２ｇ、７４．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３０（３Ｈ，ｔ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
実施例４：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，５−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸
【０２４３】
【化５４】
2012530122.tif 000057
【０２４４】
粉末の水酸化カリウム（５６．１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、５５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，５−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体４−１；１４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を５５℃で４５分間撹拌し、２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして混合物を蒸発して、有機溶媒を除去した。懸濁物を濾過によって収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、粗製の生成物を淡黄色の固体として得て、これは少量の不純物を含有していた。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，５−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸（７９ｍｇ、５５．２％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．５７−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．６２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０。
【０２４５】
中間体４−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，５−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０２４６】
【化５５】
2012530122.tif 000058
【０２４７】
４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸（中間体５−１；３１２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び２−（２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体４−２；３７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）並びに２Ｍの炭酸ナトリウム（０．８３０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（７６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の溶液を、脱ガスし、そして次いで８５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そして２ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から５０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，５−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（１４８ｍｇ、３２．６％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），７．５９−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４。
【０２４８】
中間体４−２：  ２−（２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【０２４９】
【化５６】
2012530122.tif 000059
【０２５０】
２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（中間体４−３：２５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３９２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、そしてマイクロ波試験管中に密閉した。反応物を１２０℃で８分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（２，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（３７５ｍｇ、９３％）を、淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３６５。
【０２５１】
中間体４−３：  ２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
【０２５２】
【化５７】
2012530122.tif 000060
【０２５３】
三臭化ホウ素（１．５８１ｍＬ、１６．７２ｍｍｏｌ）を、周囲温度の窒素下のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、２−（２，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）酢酸（中間体４−４：６５５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に、滴下により加えた。得られた溶液を周囲温度で６０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（１００ｍＬ）中に注意深く加え（−注意、反応は激しく、そして発熱性である−混合物は添加中に適度に温かくなる）、そして混合物を更に２時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解し、そして２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２５８ｍｇ、３９．４％）を、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２３３。
【０２５４】
中間体４−４：２−（２，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）酢酸
【０２５５】
【化５８】
2012530122.tif 000061
【０２５６】
２−（２，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）マロン酸ジエチル（中間体４−５；１．８８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウム（１１．２２ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）で一度に処理し、そして得られた溶液を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして水性の残渣を２ＭのＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、２−（２，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）酢酸（０．８００ｇ、６０．７％）を、灰色の固体として得て、これを、更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．６４（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２３３。
【０２５７】
中間体４−５：  ２−（２，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）マロン酸ジエチル
【０２５８】
【化５９】
2012530122.tif 000062
【０２５９】
１−ブロモ−２，５−ジクロロ−４−メトキシベンゼン（中間体４−６；３．８２ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４．５９ｇ、４４．７８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４２７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（２２０ｍＬ）中の溶液を、徹底的に脱ガスした。混合物をジアセトキシパラジウム（０．１０１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（２．５０５ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた溶液を窒素雰囲気下の１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、乾燥状態まで蒸発し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）間に分配した。混合物を濾過し、そして水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（２，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）マロン酸ジエチル（１．８８０ｇ、３７．６％）を、黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（６Ｈ，ｔ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２１（４Ｈ，ｑ），５．０９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３３５。
【０２６０】
中間体４−６：  １−ブロモ−２，５−ジクロロ−４−メトキシベンゼン
【０２６１】
【化６０】
2012530122.tif 000063
【０２６２】
ヨウ化メチル（１．８６１ｍＬ、２９．７６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２，５−ジクロロフェノール（４．８ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．２３ｇ、５９．５３ｍｍｏｌ）の、周囲温度の空気下のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に加えた。得られた懸濁液を５０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を冷却させ、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和食塩水（２×１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、１−ブロモ−２，５−ジクロロ−４−メトキシベンゼン（３．８２ｇ、７５％）を、褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８９（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）。
【０２６３】
実施例５：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）酢酸
【０２６４】
【化６１】
2012530122.tif 000064
【０２６５】
４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸（中間体５−１；２７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び２−（３−（トリフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体５−２；３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）並びに、炭酸ナトリウム（０．６６６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（６０．８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の溶液を、脱ガスし、そして次いで８５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌで酸性化し、そして蒸発した。沈殿物を濾過によって収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）酢酸（１９７ｍｇ、５５．９％）を、褐色の固体として得て、これをフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０から６％へのＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。このようにして精製に失敗した物質を、分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して更に精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）酢酸（１９７ｍｇ、５５．９％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０。
【０２６６】
中間体５−１：  ４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸
【０２６７】
【化６２】
2012530122.tif 000065
【０２６８】
過ヨウ素酸ナトリウム（１９．６４ｇ、９１．８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）中の、３，５−ジメチル−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（中間体７−６；１０．８１ｇ、３０．６０ｍｍｏｌ）に一度に加え、そして得られた濁った懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。１Ｍの塩酸（２１．４２ｍＬ、２１．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた懸濁液を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、そして水（１００ｍＬ）で希釈し、そして沈殿物を濾過によって収集し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下の６５℃で４時間かけて乾燥して、４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸（７．１３ｇ、８６％）を、白色の固体として得て、これを、更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７２。
【０２６９】
中間体５−２：  ２−（３−（トリフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【０２７０】
【化６３】
2012530122.tif 000066
【０２７１】
トリエチルアミン（１．９６４ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）を、２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸メチル（中間体５−３；１．１０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１５６ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）の、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に３分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた溶液を０℃で９０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）及び飽和食塩水（７５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３−（トリフルオロメチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（１．４１０ｇ、８２％）を、黄色の油状物として得て、これは、静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３６５。
【０２７２】
中間体５−３：  ２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸メチル
【０２７３】
【化６４】
2012530122.tif 000067
【０２７４】
三臭化ホウ素（８．０２ｍＬ、８４．８７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の、２−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３．３１ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）に、温度を１０℃より低く維持しながら、滴下により加えた。添加の完了後、反応混合物を氷浴から外し、そして周囲温度の窒素下で９０分間撹拌させた。反応混合物を氷冷のメタノール（１５０ｍＬ）に滴下により加え、そして混合物を周囲温度で更に４０分間撹拌した。反応混合物を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸メチル（１．１００ｇ、３３．２％）を、淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２３３。
【０２７５】
実施例６：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸
【０２７６】
【化６５】
2012530122.tif 000068
【０２７７】
粉末の水酸化カリウム（９６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、４５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体６−１：２３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌し、２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして混合物を蒸発して、有機溶媒を除去した。懸濁物を濾過によって収集し、水（５ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸（１３２ｍｇ、５８．５％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１２．４９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８。
【０２７８】
中間体６−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０２７９】
【化６６】
2012530122.tif 000069
【０２８０】
トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル（中間体６−４；３０２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（中間体６−２；２２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）並びに三塩基性リン酸カリウム（１９６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の溶液を、徹底的に脱ガスした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加体（３１．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱ガスし、そして雰囲気を窒素で置換してから、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして次いで蒸発した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）、及び飽和食塩水（７５ｍＬ）間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から７０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（２４０ｍｇ、７６％）を、クリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２。
【０２８１】
中間体６−２：  ２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル
【０２８２】
【化６７】
2012530122.tif 000070
【０２８３】
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体６−３；１．８２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３５ｍＬ）中の脱ガスした溶液に、酢酸カリウム（１．７５１ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１９２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１９４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（０．２８２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を脱ガスし、そして次いで窒素下の８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却させ、蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁した。これをシリカのパッド（直径約７．５ｃｍ（３”）×深さ約２．５ｃｍ（１”））を通して、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら通過させた。濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（１．３４０ｇ、７９％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（１２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ  ＧＣＭＳ（ＥＩ＋）Ｍ＋＝２９４。
【０２８４】
中間体６−３：  ２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【０２８５】
【化６８】
2012530122.tif 000071
【０２８６】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６７ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却されたＤＣＭ（４７．１ｍＬ）中の撹拌された溶液に窒素下で５分の時間をかけて滴下により加えた。トリエチルアミン（４．５４ｍＬ、３２．５８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下により加え、そして得られた溶液を窒素下の周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を液相分離カートリッジを通過させることによって乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（２．２５０ｇ、６５．５％）を、麦わら色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３１５．１９。
【０２８７】
中間体６−４：  トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル
【０２８８】
【化６９】
2012530122.tif 000072
【０２８９】
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（中間体６−５；４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（６１５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７１４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁し、そしてマイクロ波試験管中に密閉した。反応物を１２０℃で８分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の１０から６０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル（５０８ｍｇ、７５．０％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。
【０２９０】
中間体６−５：  ６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド
【０２９１】
【化７０】
2012530122.tif 000073
【０２９２】
６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（中間体Ａ）（４９２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（中間体６−６；６３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（６７４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の溶液を、徹底的に脱ガスした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加体（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱ガスし、そして雰囲気を窒素で置換してから、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして次いで蒸発した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及び１Ｎのクエン酸（２５ｍＬ）間に分配し、そして沈殿物を濾過によって収集し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（４８１ｍｇ、６９．６％）を、ベージュ色の固体として得て、これを、更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２。
【０２９３】
中間体６−６：  ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【０２９４】
【化７１】
2012530122.tif 000074
【０２９５】
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．０３２ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０．２ｍＬ）中の溶液を、窒素で１０分の時間脱ガスした。酢酸カリウム（３．７０ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．５９ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４６５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃の窒素下で１７時間（一晩）撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして混合物を１Ｎのクエン酸（７５ｍＬ）で酸性化し、そして混合物をセライトを通して濾過した。水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、そして有機抽出物を混合し、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得て、これをシリカのパッドを通して、ＥｔＯＡｃを通して洗浄しながら濾過した。濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．０２０ｇ、９０％）を、淡褐色の油状物として得て、これは、静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（１２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２３７。
【０２９６】
実施例７：  １−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸
【０２９７】
【化７２】
2012530122.tif 000075
【０２９８】
粉末の水酸化カリウム（５６．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、４０℃の窒素下のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の、１−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体７−１：１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完結したことを示した。反応混合物をエタノール（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（２．０２７ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして得られた溶液を更に２０分間撹拌してから、乾燥状態まで蒸発した。得られた固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてデシケーター中で乾燥して、１−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸（６８．０ｍｇ、４６．２％）を、クリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９１−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５７−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．１６。
【０２９９】
中間体７−１：  １−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸メチル
【０３００】
【化７３】
2012530122.tif 000076
【０３０１】
トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル（中間体７−４；２８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（中間体７−２；２７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）並びに三塩基性リン酸カリウム（１９６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の溶液を、徹底的に脱ガスした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加体（３１．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱ガスし、そして雰囲気を窒素で置換してから、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。これをシリカのパッドを通して、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら通過させた。濾液を分離し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から７０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボン酸メチル（２３９ｍｇ、６９．０％）を、無色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ  ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５７−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．１４。
【０３０２】
中間体７−２：  １−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル
【０３０３】
【化７４】
2012530122.tif 000077
【０３０４】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８７２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタン酸メチル（中間体７−３；３４２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に滴下により加え、そして反応物を０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で再抽出した。混合した有機物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から３０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸メチル（２７３ｍｇ、９８％）を、無色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（１２Ｈ，ｓ），１．６９−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０３０５】
中間体７−３：  ５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタン酸メチル
【０３０６】
【化７５】
2012530122.tif 000078
【０３０７】
水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却されたＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（中間体２−７；１．０８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。１，３−ジブロモプロパン（０．３９２ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を反応物に加え、そして０℃で５分間撹拌した。水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を一度に反応物に加え、そして０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そして水（４×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から３０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタン酸メチル（０．３６２ｇ、２４．１２％）を、無色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（１２Ｈ，ｓ），１．７１−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ  ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５２（１Ｈ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ  ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０３０８】
中間体７−４：  トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル
【０３０９】
【化７６】
2012530122.tif 000079
【０３１０】
６−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（中間体７−５；２２ｇ、９０．４４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３２．３ｇ、９０．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７．５ｇ、２７１．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６１１ｍＬ）中に懸濁し、そして１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から８０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル（３４．５ｇ、１０２％）を、クリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），７．６２−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．０３。
【０３１１】
中間体７−５：  ６−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド
【０３１２】
【化７７】
2012530122.tif 000080
【０３１３】
６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（中間体Ａ）（２０．１７ｇ、１０８．６７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２６．３ｇ、１１９．５３ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（３４．６ｇ、１６３．００ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（５００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）及び水（１２５ｍＬ）中の溶液を、脱ガスしてから、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加体）（４．４７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下の８０℃で加熱し、そして１時間撹拌したままにした。反応混合物を室温まで冷却させ、そして次いで蒸発した。残渣を水（１Ｌ）、２ＭのＨＣｌ水溶液（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１Ｌ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で再抽出し、そして混合した有機物を食塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。水層を濾過し、そして固体を水（２Ｌ）で洗浄して、純粋な生成物を得た。有機層からの粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０から８０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、６−（４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（２２．００ｇ、８３％）を、クリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），６．８５−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．１９。
【０３１４】
中間体７−６：  ３，５−ジメチル−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
【０３１５】
【化７８】
2012530122.tif 000081
【０３１６】
ジクロロメタンとの複合体を形成した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（１：１）（２．５９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、室温のジオキサン（２３９ｍＬ）中の、トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル（中間体７−４；２０ｇ、５３．２９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４．８８ｇ、５８．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．６９ｇ、１５９．８６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．７４７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）に、５分の時間をかけて窒素下で加えた。得られた懸濁液を脱ガスし、そして窒素で再充填し、次いで８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を収集し、食塩水で洗浄し、そして褐色の油状物まで蒸発し、これは静置により固化した。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０から８０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、３，５−ジメチル−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（１７．２０ｇ、９１％）を、クリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（１２Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．９５（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．２２。
【０３１７】
実施例８：  （Ｓ）−２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）プロパン酸及び
実施例９：  （Ｒ）−２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）プロパン酸
【０３１８】
【化７９】
2012530122.tif 000082
【０３１９】
粉末の水酸化カリウム（３３１ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を、４５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル（中間体８−１；８３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌した。２ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、そして混合物を蒸発して、有機溶媒を除去した。懸濁物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０から１０％へのＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、ラセミの２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）プロパン酸（６０３ｍｇ、７４．８％）を、白色の固体として得た。これを、ＯＪカラムの分離用キラル−ＨＰＬＣによって、イソヘキサン中（ＡｃＯＨで酸性化）の３０％のＥｔＯＨを溶出剤とする均一濃度で溶出して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して：
（Ｒ）−２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）プロパン酸（最初に溶出、０．５３１ｇ、４０．８％）を白色の固体として、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ  ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０、
そして（Ｓ）−２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）プロパン酸（二番目に溶出、０．５３７ｇ、４１．３％）、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０（３Ｈ，ｄ，），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８２（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０
を得た。
【０３２０】
Ｒ−鏡像異性体（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨからの結晶化によって精製して、（Ｒ）−２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）プロパン酸（５６．０ｍｇ、３７．３％）を、淡黄色の結晶質の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０。
【０３２１】
Ｒ−鏡像異性体の絶対配置は、測定された回折強度に対する異常散乱の寄与に基づく、単一結晶Ｘ線結晶解析によって推定した。
中間体８−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル
【０３２２】
【化８０】
2012530122.tif 000083
【０３２３】
トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル（中間体７−４；１．２４９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（中間体８−２；１．０８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（０．８４７ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１６ｍＬ）、メタノール（８．００ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中の溶液を、徹底的に脱ガスした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加体（０．１３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱ガスし、そして雰囲気を窒素で置換してから、９０℃で４時間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして次いで蒸発した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）、及び飽和食塩水（７５ｍＬ）間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から７０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル（０．８４１ｇ、５９．６％）を、ベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５６（３Ｈ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ  ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３５−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４。
【０３２４】
中間体８−２：  ２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル
【０３２５】
【化８１】
2012530122.tif 000084
【０３２６】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．７９ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却されたＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（中間体２−７；２．２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次にヨウ化メチル（０．５３０ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を３０分間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和）（５０ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、そして有機相を分離し、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から４０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（１．２９０ｇ、５６．１％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（１２Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．６９（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０３２７】
実施例１０：  １−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０３２８】
【化８２】
2012530122.tif 000085
【０３２９】
粉末の水酸化カリウム（５２．１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、４５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の、１−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（中間体１０−１；１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で３０分間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、そして混合物を蒸発して、有機溶媒を除去した。懸濁物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のＴＦＡを含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（３０．０ｇ、２２．９６％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２３−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５１（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２。
【０３３０】
中間体１０−１：  １−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０３３１】
【化８３】
2012530122.tif 000086
【０３３２】
トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル（中間体７−４；２４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び１−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（中間体１０−２；２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）並びに三塩基性リン酸カリウム（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の溶液を、徹底的に脱ガスした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加体（２６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱ガスし、そして雰囲気を窒素で置換してから、９０℃で４時間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、そして次いで蒸発した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）、及び飽和食塩水（７５ｍＬ）間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から７０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１４１ｍｇ、４９．５％）を、無色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２４−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．６８（７Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６。
【０３３３】
中間体１０−２：  １−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０３３４】
【化８４】
2012530122.tif 000087
【０３３５】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．０８ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却されたＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、そして次いで１，２−ジブロモエタン（０．３０５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、そして０℃で５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で再抽出した。混合した有機物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から３０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（０．１８２ｇ、１６．７９％）を、無色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．３６（１２Ｈ，ｓ），１．５８−１．６１（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６１（３Ｈ，ｍ），  ７．１９−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０３３６】
実施例１１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）ブタン酸
【０３３７】
【化８５】
2012530122.tif 000088
【０３３８】
トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル（中間体１１−１；７６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン酸メチル（６８６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）並びに三塩基性リン酸カリウム（５１６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の溶液を、徹底的に脱ガスした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加体（８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱ガスし、そして雰囲気を窒素で置換してから、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。これをシリカのパッドを通して、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら通過させた。濾液を分離し、そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から７０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、無色のゴム状物を得て、粉末の水酸化カリウム（５９７ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、窒素下の４５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中のこれに一度に加えた。得られた溶液を４５℃で１時間撹拌した。混合物をエタノール（２０ｍＬ）中の酢酸（０．８１２ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１０分間撹拌した。次いで混合物を真空下で蒸発して、オフホワイト色の固体を得た。これを水（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過して取出し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄してから、真空下で乾燥して、粗製の固体を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０から１０％へのＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）ブタン酸（４２．０ｍｇ、５．５９％）を、白色の泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９３（３Ｈ，ｔ），１．８２（１Ｈ，ｄｔ），２．１２（１Ｈ，ｄｔ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｔ），６．２２（１Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄｔ），７．５８（２Ｈ，ｄｔ），７．７９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４．３８。
【０３３９】
中間体１１−１：  ２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン酸メチル
【０３４０】
【化８６】
2012530122.tif 000089
【０３４１】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８６ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（中間体２−７；１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。銀で安定化されたヨードエタン（０．２５８ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を３０分間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和）（２５ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、そして有機相を分離し、水（２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から１０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン酸メチル（０．６８６ｇ、６２．９％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８０（２Ｈ，ｔ），１．２９（１２Ｈ，ｓ），１．８６−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｔ），３．５７（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ）．
ｍ／ｚ（ＥＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８。
【０３４２】
実施例１２：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−メチルビフェニル−４−イル）酢酸
【０３４３】
【化８７】
2012530122.tif 000090
【０３４４】
粉末の水酸化カリウム（６５．９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、窒素下の４５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−メチルビフェニル−４−イル）酢酸エチル（中間体１２−１；７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で１時間撹拌した。混合物をエタノール（１ｍＬ）中の酢酸（０．０９０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１０分間撹拌した。次いで混合物を真空下で蒸発して、オフホワイト色の固体を得た。これを水（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過して取出し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄してから、真空下で乾燥して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），７．１９（３Ｈ，ｄｄ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄｔ），８．０３（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．３７。
【０３４５】
中間体１２−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−メチルビフェニル−４−イル）酢酸エチル
【０３４６】
【化８８】
2012530122.tif 000091
【０３４７】
４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸（１３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体１２−２；１５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（３ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の溶液を、脱ガスしてから、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加体）（３３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で８０℃に加熱し、そして一晩１６時間撹拌したままにした。反応混合物を室温まで冷却させ、そして次いで蒸発した。残渣を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出し、そして混合した有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、１２ｇのｓｉｌｉｃｙｃｌｅカラムで、イソヘキサン中の１０から１００％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−メチルビフェニル−４−イル）酢酸エチル（７９ｍｇ、３８．４％）を、無色の油状物として得て、これは、静置により結晶化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１７（３Ｈ，ｔ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．０８−４．１３（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４。
【０３４８】
中間体１２−２：  ２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【０３４９】
【化８９】
2012530122.tif 000092
【０３５０】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２１７ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下の０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の、２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（１５９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。次いで得られた溶液をトリエチルアミン（０．３６９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１８℃に温まらせ、そして１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、そして有機物を分離した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして粗製の物質まで蒸発した。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から３０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（１６９ｍｇ、６１．３％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．３５−７．３６（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３１１。
【０３５１】
実施例１３：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸
【０３５２】
【化９０】
2012530122.tif 000093
【０３５３】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．６６ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却されたＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（中間体２−７；２．５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７５２ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を３０分間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和）（２５ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、そして有機相を分離し、水（２５ｍＬ）及び飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物（５．６７ｇ）を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から１０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、無色の油状物を得た。これに、トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル（中間体７−４；８０９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（５４９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、メタノール（５．００ｍＬ）及び水（２．５００ｍＬ）中の溶液を加え、徹底的に脱ガスした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加体（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱ガスし、そして雰囲気を窒素で置換してから、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。これをシリカのパッドを通して、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら通過させた。濾液を分離し、そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から７０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、クリーム色の固体を得て、粉末の水酸化カリウム（４７６ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を、窒素下の４５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中のこれに一度に加えた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をエタノール（２０ｍＬ）中の酢酸（０．６４８ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１０分間撹拌した。次いで混合物を真空下で蒸発して、オフホワイト色の固体を得た。これを水（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過して取出し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄してから、真空下で乾燥して、粗製の固体を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）−２−メチルプロパン酸（５３．０ｍｇ、８．８３％）を、白色の泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５３（６Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄｔ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄｔ），８．０４（１Ｈ，ｓ），１２．５７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４．３７。
【０３５４】
実施例１４：  ２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−２−メチルプロパン酸
【０３５５】
【化９１】
2012530122.tif 000094
【０３５６】
水酸化カリウム（１０９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、室温のｔ−ＢｕＯＨ（４１６４μＬ）中の、２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−２−メチルプロパン酸メチル（中間体１４−１；３１９．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で５時間撹拌し、そして沈殿物が形成した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして水（１０ｍＬ）中に再溶解し、そしてナイロンを通して濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−２−メチルプロパン酸（１８．２０ｍｇ、５．８６％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １．５０（６Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１。
【０３５７】
中間体１４−１：  ２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−２−メチルプロパン酸メチル
【０３５８】
【化９２】
2012530122.tif 000095
【０３５９】
２−アミノ−２−メチルプロパン酸メチル塩酸塩（８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４２μＬ）中の混合物を、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸（実施例１；２０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の、室温のＤＭＦ（２０４９μＬ）中の溶液で処理した。得られた溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、そして水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発して、２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−２−メチルプロパン酸メチル（３２０ｍｇ、１２５％）を得て、これを更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５−１．２７（３Ｈ，ｍ），１．５１（４Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．８１（１４Ｈ，ｓ），２．８９−２．９３（１６Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），５．２３（２１Ｈ，ｓ），７．１９（４Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．９５（５Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５。
【０３６０】
実施例１５：  （Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸
【０３６１】
【化９３】
2012530122.tif 000096
【０３６２】
水酸化カリウム（７０．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、室温のｔ−ＢｕＯＨ（２６９６μＬ）中の、（Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸エチル（中間体１５−１；２２４．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で５時間撹拌し、沈殿物が形成した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして水（１０ｍＬ）中に再溶解し、そしてナイロンを通して濾過し、水で洗浄し、真空下で蒸発した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、（Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸（２０．４０ｍｇ、９．５９％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｄ０．９２（３Ｈ，ｄ），０．９７（３Ｈ，ｄ），１．４４（１Ｈ，ｓ），１．６０−１．７７（３Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９。
【０３６３】
中間体１５−１：  （Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸エチル
【０３６４】
【化９４】
2012530122.tif 000097
【０３６５】
（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン酸エチル塩酸塩（１１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４２μＬ）中の混合物を、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸（実施例１；２０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の、室温のＤＭＦ（２０４９μＬ）中の溶液で処理した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応は不完全であり、従って温度を５０℃に増加し、そして反応混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、（Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸エチル（２２４ｍｇ、８１％）を得て、これを更なる精製を行わずに使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７。
【０３６６】
実施例１６：  ３−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）プロパン酸
【０３６７】
【化９５】
2012530122.tif 000098
【０３６８】
水酸化カリウム（１３１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、室温のｔ−ＢｕＯＨ（５０３８μｌ）中の、３−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）プロパン酸エチル（中間体１６−１；３８６．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で５時間撹拌し、沈殿物が形成した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして水（１０ｍＬ）中に再溶解し、そしてナイロンを通して濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、３−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（５６．４ｍｇ、１５．４７％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．４７（２Ｈ，ｔ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｔ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７。
【０３６９】
中間体１６−１：  ３−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）プロパン酸エチル
【０３７０】
【化９６】
2012530122.tif 000099
【０３７１】
３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４２μＬ）中の混合物を、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸（実施例１；２０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の、室温のＤＭＦ（２０４９μＬ）中の溶液で処理した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、そして水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発して、３−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）プロパン酸エチル（３８７ｍｇ、１５１％）を得て、これを、更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１８（３Ｈ，ｔ），１．２８（３Ｈ，ｄ），２．４８（２Ｈ，ｔ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．８１（７Ｈ，ｓ），２．８９−２．９３（１０Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｔ），４．０７（２Ｈ，ｔ），５．２３（５Ｈ，ｓ），７．１９（４Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４９−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５。
【０３７２】
実施例１７：  （Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−３−メチルブタン酸
【０３７３】
【化９７】
2012530122.tif 000100
【０３７４】
水酸化カリウム（１０８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、室温のｔ−ＢｕＯＨ（４１５０μＬ）中の、（Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−３−メチルブタン酸メチル（中間体１７−１：３２７．４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で５時間撹拌し、沈殿物が形成した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして水（１０ｍＬ）中に再溶解し、そしてナイロンを通して濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、（Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−３−メチルブタン酸（９３ｍｇ、２９．１％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ０．９８（３Ｈ，ｄ），０．９９（３Ｈ，ｄ），２．１５−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．３９（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５。
【０３７５】
中間体１７−１：  （Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−３−メチルブタン酸メチル
【０３７６】
【化９８】
2012530122.tif 000101
【０３７７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸メチル塩酸塩（９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４２μＬ）中の混合物を、（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸（実施例１；２０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の、室温のＤＭＦ（２０４９μＬ）中の溶液で処理した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、そして水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発して、（Ｓ）−２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）−３−メチルブタン酸メチル（３２７ｍｇ、１２４％）を得て、これを、更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０７（２Ｈ，ｓ），０．８１（３Ｈ，ｄ），０．８６−０．８７（３Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｄ），２．５９（１Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．８１（９Ｈ，ｓ），２．８８−２．９３（１２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．５１−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．２３（１０Ｈ，ｓ），７．１９−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９５（３Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９。
【０３７８】
実施例１８：  ２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−メチルプロパン酸
【０３７９】
【化９９】
2012530122.tif 000102
【０３８０】
２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−メチルプロパン酸ベンジル（中間体１８−１  ２．４６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（１３．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化セル中で、５５ｍｍの炭素上の１０％パラジウムのカートリッジを使用して、室温及び５０バールで１ｍＬ／分の流量で水素化した。得られた溶液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及び３：１のＭｅＯＨ／ＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−メチルプロパン酸（２１．６０ｍｇ、５．６１％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１．１８（１Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５。
【０３８１】
中間体１８−１：  ２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−メチルプロパン酸ベンジル
【０３８２】
【化１００】
2012530122.tif 000103
【０３８３】
２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン酸ベンジル（１１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４２μＬ）中の混合物を、（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸（実施例１；２０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の、室温のＤＭＦ（２０４９μＬ）中の溶液で処理した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、そして水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発して、粗製の生成物を得て、これを更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（６Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．８１（１１Ｈ，ｓ），２．８８（１１Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｄ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．６３（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．２０（５Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３０（８Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．９４（４Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５。
【０３８４】
実施例１９：  １−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３８５】
【化１０１】
2012530122.tif 000104
【０３８６】
水酸化カリウム（９１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、室温のｔ−ＢｕＯＨ（３５０５μＬ）中の、１−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（中間体１９−１；２９０．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で５時間撹拌し、沈殿物が形成した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして水（１０ｍＬ）中に再溶解し、そしてナイロンを通して濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（５９．８ｍｇ、２１．７１％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１．５５−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｔ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄ），４．３８（１Ｈ，ｄ），５．９０（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），Ｍ＋＝５０７。
【０３８７】
中間体１９−１：  １−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
【０３８８】
【化１０２】
2012530122.tif 000105
【０３８９】
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４２μＬ）中の混合物を、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸（実施例１；２０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の、室温のＤＭＦ（２０４９μＬ）中の溶液で処理した。得られた溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５ｍＬ）中に再溶解し、そして水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発して、１−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２９１ｍｇ、１０５％）を得て、これを、更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１９（３Ｈ，ｔ），２．５９（１Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．８１（５Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（８Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ），５．２３（４Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１９（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５。
【０３９０】
実施例２０：  ２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）酢酸
【０３９１】
【化１０３】
2012530122.tif 000106
【０３９２】
粉末の水酸化カリウム（１０６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、４５℃のｔｅｒｔ−ブタノール（４０６２μＬ）中の、２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）酢酸メチル（中間体２０−１；２９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で１５０分間撹拌し、ゆっくりと沈殿する濃厚な白色の懸濁液が形成した。２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、そして混合物を蒸発して、有機溶媒を除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。これを分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）酢酸（５６．８ｍｇ、１９．９２％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｔ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−），Ｍ−＝４５１。
【０３９３】
中間体２０−１：  ２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）酢酸メチル
【０３９４】
【化１０４】
2012530122.tif 000107
【０３９５】
２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸（実施例１；２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２４２μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２４９９μＬ）中の溶液を、２−アミノ酢酸メチル塩酸塩（８７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、２３℃のＤＭＦ（４１７μＬ）中の溶液で処理した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和食塩水（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）アセトアミド）酢酸メチル（２６６ｍｇ、９０％）を得て、これを、更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８（２Ｈ，ｔ），２．００（２Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｓ），２．６７（４Ｈ，ｄ），２．６７−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７６（５Ｈ，ｔ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７。
【０３９６】
実施例２１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸
【０３９７】
【化１０５】
2012530122.tif 000108
【０３９８】
水酸化カリウム（０．３９６ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を、室温のｔ−ＢｕＯＨ（１５．１６ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル（中間体２１−１；１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた溶液を４５℃で５時間撹拌し、沈殿物が形成した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、乾燥状態まで蒸発し、そして水（１０ｍＬ）中に再溶解し、ナイロンを通して濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、生成物を白色の固体として得た。生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＣＮ／ＭｅＯＨの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（０．５３０ｇ、５４．８％）を、白色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．５０（３Ｈ，ｄ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９４（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１２．６５（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２。
【０３９９】
中間体２１−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル
【０４００】
【化１０６】
2012530122.tif 000109
【０４０１】
４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸（１７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（中間体２１−２；２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）並びに炭酸ナトリウム（０．４６７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（４２．６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１４．３００ｍＬ）中の溶液を、脱ガスし、そして次いで８５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から５０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル（１６４ｍｇ、６７．１％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１．５３−１．５７（３Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｑ），５．４６（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６。
【０４０２】
中間体２１−２：  ２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル
【０４０３】
【化１０７】
2012530122.tif 000110
【０４０４】
トリエチルアミン（４．８２ｍＬ、３４．５５ｍｍｏｌ）を、窒素下の０℃のＤＣＭ（４９．９ｍＬ）中の、２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（中間体２１−３；２．４９ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．９１ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から６０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパン酸メチル（３．１３ｇ、７８％）を、オレンジ色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１．４４（３Ｈ，ｄ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｑ），６．９８（２Ｈ，ｄ）。
【０４０５】
中間体２１−３：  ２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル
【０４０６】
【化１０８】
2012530122.tif 000111
【０４０７】
トリブロモボラン（７．３７ｍＬ、７７．９９ｍｍｏｌ）を、窒素下の０℃のジクロロメタン（９６ｍＬ）中の、２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（中間体２１−４；２．８１ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２６．３ｍＬ、６４９．９２ｍｍｏｌ）に滴下により加え（−注意、反応は激しく、そして発熱性である−ＭｅＯＨを氷浴中に保つ）、そして混合物を更に２０分間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、所望の生成物２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（２．４９０ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（３Ｈ，ｄ），３．６２（１Ｈ，ｑ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−），（Ｍ−Ｈ）−＝２１５。
【０４０８】
中間体２１−４：  ２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸
【０４０９】
【化１０９】
2012530122.tif 000112
【０４１０】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５．４ｍＬ、２５．３５ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃に冷却されたＴＨＦ（６０．８ｍＬ）中の、２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（２．５ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次にヨウ化メチル（０．９２５ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を３０分間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和）（５０ｍＬ）を激しく撹拌しながら加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、そして有機相を分離し、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（２．８１ｇ、１０５％）を得て、これを、更なる精製を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１．３３（３Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｑ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ−），（Ｍ−Ｈ）−＝２１５。
【０４１１】
実施例２２：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸
【０４１２】
【化１１０】
2012530122.tif 000113
【０４１３】
粉末の水酸化カリウム（０．０４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下の４０℃のｔｅｒｔ−ブタノール（２．００ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体２２−１；０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を４０℃で２０分間撹拌した。濃厚な沈殿物が形成し、従って反応物をエタノール（２０．０ｍＬ）中のＨＣｌ（１．６２０ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして得られた溶液を更に２０分間撹拌してから、乾燥状態まで蒸発した。得られた固体を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）間に分配した。水層はｐＨ＝４〜５を示した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再抽出した。混合した有機物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発して、生成物を得た。これをエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、そして室温の真空下で乾燥して、オフホワイト色の固体を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ５μｍ）によって、水（０．１％のアンモニアを含有）及び｛ＭｅＯＨ（３）：ＭｅＣＮ（１）｝の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸（０．０６３ｇ、５１．７％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８８−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ）これは、水等によると仮定される幅広のピークによって隠されていると仮定する，７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．０７。
【０４１４】
中間体２２−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０４１５】
【化１１１】
2012530122.tif 000114
【０４１６】
４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロフェニルボロン酸（中間体５−１；４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体１−２；４９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（４６９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（６ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の溶液を、真空下に置き、そして窒素で再充填してから、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加体）（９７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を  に加熱し、そして一晩１６時間撹拌したままにした。反応混合物を室温まで冷却させ、そして次いで蒸発した。残渣を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出し、そして混合した有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、４０ｇのシリサイクルカラムで、イソヘキサン中の０から５０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した（５０％で溶出）。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，２’−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸エチル（１３０ｍｇ、１９．２６％）を、白色の固体として得た。反応中にエステル転移反応が起こり、メチルではなく、エチルエステルとしての生成物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（３Ｈ，ｔ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｔ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８。
【０４１７】
実施例２３：  ６−（２’−クロロ−４’−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド
【０４１８】
【化１１２】
2012530122.tif 000115
【０４１９】
４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸（中間体５−１；５６２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（６０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の脱ガスされた溶液に、リン酸三カリウム（６６０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモ−３−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（中間体２３−１；６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、続いて（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加体）（３４１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下の８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、蒸発し、そしてＤＣＭ（１００ｍＬ）及び０．５ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）間に分配し、懸濁液を濾過し（殆どの物質が粘着性のゴム状物であったため、困難であった）、そして得られた物質を保持した。有機相を分離して取出し、液相分離カートリッジを通過させることによって乾燥した。減圧下の溶媒の除去により、粗製の生成物を得て、これを先に濾過した物質とクロマトグラフィーのために混合した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ５μｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及び｛ＭｅＯＨ（３）：ＭｅＣＮ（１）｝の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、６−（２’−クロロ−４’−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（２６９ｍｇ、２９．８％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５６−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４３４．５７。
【０４２０】
中間体２３−１：  ３−（４−ブロモ−３−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４２１】
【化１１３】
2012530122.tif 000116
【０４２２】
（Ｚ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）エチルカルバミン酸フェニル（中間体２３−２；２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を、無水のトルエン（６５．２ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を還流で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で抽出した。水層を２ＭのＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー｛ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ−Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ｝、カラムサイズ＝１２０ｇ、流量＝８５ｍＬ／分、溶出勾配ＤＣＭ中の０から１０％へのＭｅＯＨ｝によって精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、３−（４−ブロモ−３−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．２４０ｇ、８２％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．９１（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），１２．００−１２．５０（１Ｈ，幅広の単一線）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２８７．３６。
【０４２３】
中間体２３−２：  （Ｚ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）エチルカルバミン酸フェニル
【０４２４】
【化１１４】
2012530122.tif 000117
【０４２５】
トリエチルアミン（０．８８９ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を、０℃の乾燥ジクロロメタン（１３１ｍＬ）中の、（Ｚ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（中間体２３−３；１．４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた黄色の溶液を０℃で１時間撹拌した。クロロギ酸フェニル（０．８１５ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ×２）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物〜（Ｚ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）エチルカルバミン酸フェニル（２．７０ｇ、１３２％）を得た。更なる精製を行わず使用した。
【０４２６】
中間体２３−３：  （Ｚ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド
【０４２７】
【化１１５】
2012530122.tif 000118
【０４２８】
エタノール（１５ｍＬ）中の、２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アセトニトリル（中間体２３−４；２．４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を、還流のエタノール（１５ｍＬ）中の炭酸カリウム（８．９２ｇ、６４．５６ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７２４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）に、５分の時間をかけて滴下により加えた。得られた懸濁液を還流で８時間撹拌した。反応混合物を一晩冷却させ、そして塩を濾過し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー｛ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ−Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ｝、カラムサイズ＝１２０ｇ、流量＝８５ｍＬ／分、溶出勾配ＤＣＭ中の０から１０％へのＭｅＯＨ｝によって精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、（Ｚ）−２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（１．４ｇ、５１．０％）を、淡褐色の油状物として得て、これは、ゆっくりと結晶化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．３９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．３０（０．５Ｈ，ｓ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ）。
【０４２９】
中間体２３−４：  ２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アセトニトリル
【０４３０】
【化１１６】
2012530122.tif 000119
【０４３１】
水（１０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１０．９１ｇ、２２２．５２ｍｍｏｌ）を、塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム（２５．３ｇ、１１１．２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）の溶液に加えた。クロロホルム（５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（３１．６４ｇ、１１１．２６ｍｍｏｌ）を室温で滴下により加えた。混合物を室温で１時間、次いで４５℃加熱して更に２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、二つの層に分離し、そして有機層を０．５ＮのＮａＯＨで、次いで食塩水で洗浄した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー｛ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ−Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ｝によって、カラムサイズ＝３３０ｇ、流量＝１００ｍＬ／分、イソヘキサン中の０から１００％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で４０分かけて精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）アセトニトリル（２．４３０ｇ、９．４８％）を、オレンジ／黄色の油状物として得て、これは、静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７０（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２２８．３１；２３０．３５及び２３２．３４。
【０４３２】
中間体２３−５：  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン
【０４３３】
【化１１７】
2012530122.tif 000120
【０４３４】
ペルオキシ安息香酸無水物（３．７３ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチルベンゼン（２４．３５ｇ、１１８．５０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２３．２０ｇ、１３０．３５ｍｍｏｌ）の、窒素下の室温のＣＣｌ４（１００ｍｌ）中の脱ガスされた混合物に加えた。得られた混合物を還流で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、そして水（等体積）；飽和チオ亜硫酸ナトリウム（等体積）及び水（等体積）で洗浄した。混合物を液相分離カートリッジを通過させることによって乾燥した。溶媒を除去して、粗製の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（３１．７ｇ、９４％）を、淡褐色の油状物として得て、これを更なる精製を行わずに進行させた。
【０４３５】
実施例２４：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸
【０４３６】
【化１１８】
2012530122.tif 000121
【０４３７】
粉末の水酸化カリウム（０．０３９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、窒素下の４０℃のｔｅｒｔ−ブタノール（２．００ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体２４−１；０．０９６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を４０℃で２０分間撹拌した。濃厚な沈殿物が形成し、従って反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１．４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして得られた溶液を更に２０分間撹拌してから、乾燥状態まで蒸発した。得られた固体を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再抽出した。混合した有機物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発して、生成物を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ５μｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及び｛ＭｅＯＨ（３）：ＭｅＣＮ（１）｝の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸（０．０５２ｇ、５６．０％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５９（３Ｈ，ｄ），７．８７−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．２２。
【０４３８】
中間体２４−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０４３９】
【化１１９】
2012530122.tif 000122
【０４４０】
４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸（２４３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体２４−２；３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の、ブチロニトリル（２ｍＬ）中の溶液を、真空下に置き、そして窒素で再充填してから、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加体）（５９．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そして水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を液相分離カートリッジを通過させることによって乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー｛ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ−Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ｝によって、カラムサイズ＝１２ｇ、流量＝３０ｍＬ／分、イソヘキサン中の０から５０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（９６ｍｇ、２６．０％）を、僅かに着色した（紫色を帯びた）固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７２（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）Ｍ＋＝４１２．３７。
【０４４１】
中間体２４−２：  ２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【０４４２】
【化１２０】
2012530122.tif 000123
【０４４３】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８５４ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を、２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（中間体２４−３；０．７０２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却されたＤＣＭ（１５．０６ｍＬ）中の撹拌された溶液に、５分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。トリエチルアミン（１．４５２ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下により加え（内部温度を５−１０℃間に保ちながら）、そして得られた溶液を室温の４時間窒素下で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を液相分離カートリッジを通過させることによって乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（０．９３０ｇ、８０％）を、麦わら色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ）。
【０４４４】
中間体２４−３：  ２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
【０４４５】
【化１２１】
2012530122.tif 000124
【０４４６】
トリブロモボラン（２．３５７ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）を、窒素下の周囲温度のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（０．８４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。得られた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。メタノール（８．４１ｍＬ、２０７．７６ｍｍｏｌ）を滴下により加え（−注意、反応は激しく、そして発熱性である−混合物は添加中還流を維持する）、そして混合物を更に２０分間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を液相分離カートリッジを通過させることによって乾燥し、そして蒸発して、所望の生成物２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（０．６６０ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．８６（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２０１．２７；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．７８分。
【０４４７】
実施例２５：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸
【０４４８】
【化１２２】
2012530122.tif 000125
【０４４９】
粉末の水酸化カリウム（７２．７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、窒素下の４０℃のｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体２５−１；１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を４０℃で２０分間撹拌した。濃厚な沈殿物が形成し、従って反応物をエタノール（２０．０ｍＬ）中の酢酸（０．１２４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして得られた溶液を更に２０分間撹拌してから、乾燥状態まで蒸発した。得られた固体を水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）間に分配した。水層はｐＨ＝４〜５を示した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再抽出した。混合した有機物を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発して、生成物を得た。これをエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、そして室温の真空下で乾燥して、オフホワイト色の固体を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ５μｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及び｛ＭｅＯＨ（３）：ＭｅＣＮ（１）｝の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸（８０ｍｇ、４８．８％）を、無色  の  として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｔ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．２２。
【０４５０】
中間体２５−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル
【０４５１】
【化１２３】
2012530122.tif 000126
【０４５２】
３，５−ジメチル−６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（３５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体２５−２；４１１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（３１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（６ｍＬ）、エタノール（３．００ｍＬ）及び水（１．５００ｍＬ）中の溶液を、真空下に置き、そして窒素で再充填してから、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加体）（６５．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を  に加熱し、そして一晩１６時間撹拌したままにした。反応混合物を室温まで冷却させ、そして次いで蒸発した。残渣を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出し、そして混合した有機物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、４０ｇのシリサイクルカラムで、イソヘキサン中の０から５０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（１８０ｍｇ、４５．８％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．３７。
【０４５３】
中間体２５−２：  ２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【０４５４】
【化１２４】
2012530122.tif 000127
【０４５５】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６７ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（ＬＣＭＳにより８５％）（２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の、０℃に冷却されたＤＣＭ（４７．１ｍＬ）中の撹拌された溶液に、５分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。トリエチルアミン（４．５４ｍＬ、３２．５８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下により加え（内部温度を５−１０℃間に保ちながら）、そして得られた溶液を室温で４時間窒素下で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を液相分離カートリッジを通過させることによって乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（２．２５０ｇ、６５．５％）を、麦わら色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３１５．１９。
【０４５６】
実施例２６及び実施例２７：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸鏡像異性体１及び２
【０４５７】
【化１２５】
2012530122.tif 000128
【０４５８】
粉末の水酸化カリウム（４３２ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル（中間体２６−１；６８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた黄色の濁った懸濁液を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をエタノール（２ｍＬ）中の酢酸（０．７０５ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして得られた溶液を更に１０分間撹拌してから、乾燥状態まで蒸発した。得られた固体を水（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再抽出した。混合した有機物を真空中で蒸発して、粗製の生成物をオフホワイト色の固体（５７８ｍｇ）として得た。この粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＯＨの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、ラセミの２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（３５９ｍｇ、５４．５％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４３（３Ｈ，ｄ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｑ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８。
【０４５９】
ラセミの２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸のキラル分離。粗製の生成物を、Ｍｅｒｃｋの５０ｍｍの２０μｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムの分離用キラル−ＨＰＬＣによって、７０％のイソヘキサン中の３０％のＥｔＯＨを溶出剤（０．２％のＡｃＯＨで酸性化）として均一濃度で溶出して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発し、そして高真空下で一晩乾燥して：
（ｉ）２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（鏡像異性体１）（１６１ｍｇ、４６．０％）を、白色の固体として、
［１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４４（３Ｈ，ｄ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｑ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１２．４９（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．１０。
この鏡像異性体は、より強力なＤＧＡＴ１阻害剤であることを証明し、そして実施例８及び９との類似性によってＳ−配置と指定されている。これは、その後２００Ｋにおける単結晶回折により確認された］
そして
（ｉｉ）２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸（鏡像異性体２）（１４６ｍｇ、４１．７％）
［１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４４（３Ｈ，ｄ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｑ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１２．４０（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．１７
この鏡像異性体は、より強力ではないＤＧＡＴ１阻害剤であることを証明し、そして実施例８及び９との類似性によってＲ−配置と指定されている］
を、白色の固体として得た。
【０４６０】
中間体２６−１：  ２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル
【０４６１】
【化１２６】
2012530122.tif 000129
【０４６２】
トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル（中間体６−４；７０３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸メチル（中間体８−２；５８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１３３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）並びに三塩基性リン酸カリウム（４５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液を、徹底的に脱ガスした。混合物をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加体（７３．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱ガスし、そして雰囲気を窒素で置換してから、８５℃で１７時間加熱した。反応混合物を冷却させ、そして蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、及び水（７５ｍＬ）間に分配し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で更に抽出した。有機層を混合し、そして飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から６０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸メチル（６８１ｍｇ、８６％）を、クリーム色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４６（３Ｈ，ｄ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｑ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｔ），７．５５−７．５５（１Ｈ，  ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２。
【０４６３】
実施例２８：  １−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
【０４６４】
【化１２７】
2012530122.tif 000130
【０４６５】
粉末の水酸化カリウム（９１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の、１−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（中間体２８−１；１４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた黄色の濁った懸濁液を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物をエタノール（２ｍＬ）中の酢酸（０．１４９ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして得られた溶液を更に１０分間撹拌してから、乾燥状態まで蒸発した。得られた固体を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）間に分配した。不溶性の固体を濾過して除去した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で再抽出した。混合した有機物を真空中で蒸発して、粗製の生成物をオフホワイト色の固体として得た。粗製の固体をＤＣＭ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物で摩砕して、固体を得て、これを濾過によって収集し、そして真空下で乾燥して、１−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（５２．０ｍｇ、３７．８％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３０（２Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．６０（３Ｈ，ｄ），７．８９（２Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１２．５８（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４。
【０４６６】
中間体２８−１：  １−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０４６７】
【化１２８】
2012530122.tif 000131
【０４６８】
４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニルボロン酸（２２６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（中間体２８−２；３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７０．６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、ブチロニトリル（２ｍＬ）中の溶液を、１０分間脱ガスし、次いで真空中に置き、そして窒素で再充填してから、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭ付加体）（１３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１５０℃で１時間加熱した。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から９０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１６０ｍｇ、４３．９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３４（２Ｈ，ｑ），１．５３（２Ｈ，ｑ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．５９（３Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。
【０４６９】
中間体２８−２：  １−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０４７０】
【化１２９】
2012530122.tif 000132
【０４７１】
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（中間体２８−３；６３５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（９９４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１５４ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に懸濁し、そしてマイクロ波試験管中に密閉した。反応物を１２０℃で８分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の１０から２０％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（９６８ｍｇ、９７％）を、無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３５（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｍ）。
【０４７２】
中間体２８−３：  １−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０４７３】
【化１３０】
2012530122.tif 000133
【０４７４】
トリブロモボラン（０．６６６ｍｌ、７．０４ｍｍｏｌ）を、窒素下の０℃のジクロロメタン（４６．２ｍＬ）中の、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（中間体２８−４；１．４２１６ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）に滴下により加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１１．８７ｍＬ、２９３．４５ｍｍｏｌ）に滴下により加え（注意、反応は激しく、そして発熱性である−ＭｅＯＨを氷浴中に保つ）、そして混合物を更に２０分間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃで溶出して精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（０．６５７ｇ、４９．１％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１．０８（２Ｈ，ｑ），１．５２（２Ｈ，ｑ），３．５７（３Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８６（２Ｈ，ｍ）ｍ／ｚ（ＥＳ−），（Ｍ−Ｈ）−＝２２７。
【０４７５】
中間体２８−４：  １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【０４７６】
【化１３１】
2012530122.tif 000134
【０４７７】
水素化ナトリウム（０．３２６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下の０℃のＤＭＦ（４６．３ｍＬ）中の、２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（１．７６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）に一度に加えた。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。これに続いて、１，２−ジブロモエタン（０．７７２ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして溶液を５分間撹拌した。次いで更なる水素化ナトリウム（０．３２６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を２時間撹拌させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、そして水（４×５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃの溶出で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．５４０ｇ、７８％）を、無色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１．１５（２Ｈ，ｑ），１．６０（２Ｈ，ｑ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ）。
【０４７８】
実施例２９：  ３，５−ジメチル−６−（２’−メチル−４’−（（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
【０４７９】
【化１３２】
2012530122.tif 000135
【０４８０】
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の、３−（４−ヨード−３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（中間体２９−１；２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（水溶液）（０．６３３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、脱ガスし、そして次いで８５℃で１７時間窒素下で撹拌した。反応混合物を蒸発し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及び飽和食塩水（１５ｍＬ）間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０から１００％へのＥｔＯＡｃの溶出勾配で精製した。画分を乾燥状態まで蒸発して、クリーム色の固体（１１７ｍｇ）を得た。生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μのシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及びＭｅＯＨの減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、３，５−ジメチル−６−（２’−メチル−４’−（（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ビフェニル−４−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、４．９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４１４。
【０４８１】
中間体２９−１：  ３−（４−ヨード−３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【０４８２】
【化１３３】
2012530122.tif 000136
【０４８３】
（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）エチルカルバミン酸フェニル（中間体２９−２；１．６７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、無水のトルエン（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を還流で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で抽出した。水層を２ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物．３−（４−ヨード−３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．７８７ｇ、６１．２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．３４（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ），１２．２５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３１５。
【０４８４】
中間体２９−２：  （Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）エチルカルバミン酸フェニル
【０４８５】
【化１３４】
2012530122.tif 000137
【０４８６】
トリエチルアミン（０．６５１ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を、０℃の乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）アセトイミドアミド（中間体２９−３；１．１３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた黄色の溶液を、０℃で１時間撹拌した。クロロギ酸フェニル（０．５９８ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ×２）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、（Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）エチルカルバミン酸フェニル（１．６７５ｇ、１０５％）を、粗製の生成物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．４２（７Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１。
【０４８７】
中間体２９−３：  （Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）アセトイミドアミド
【０４８８】
【化１３５】
2012530122.tif 000138
【０４８９】
エタノール（３０ｍＬ）中の、２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）アセトニトリル（２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を、還流のエタノール（３０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．６７ｇ、４８．２４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５４１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）に、５分の時間をかけて滴下により加えた。得られた懸濁液を還流で８時間撹拌した。反応混合物を一晩で冷却させ、そして塩を濾過し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎの４０ｇカートリッジのフラッシュシリカクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０から３０％へのＭｅＯＨの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）アセトイミドアミド（１．１３５ｇ、５０．３％）を、黄色のゴム状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１。
【０４９０】
実施例３０：  ６−（４’−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２’−クロロビフェニル−４−イル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド
【０４９１】
【化１３６】
2012530122.tif 000139
【０４９２】
２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体１−１；６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中の７Ｍ）（２０９１μＬ、１４．６４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波試験管中に密閉した。反応物を１４０℃で１時間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。減圧下の溶媒の除去により、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８  ５μｍ）によって、水（０．１％のギ酸を含有）及び｛ＭｅＯＨ（３）：ＭｅＣＮ（１）｝の減少する極性の混合物を溶出剤として使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、６−（４’−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２’−クロロビフェニル−４−イル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（１６．２０ｍｇ、２８．０％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７３（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），５．４９（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．２８。
【０４９３】
実施例３１：  （２Ｓ）−２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］プロパン酸
【０４９４】
【化１３７】
2012530122.tif 000140
【０４９５】
脱ガスされたメタノール（２．５Ｌ）及び脱ガスされたトルエン（８３６ｍＬ）中の、２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］プロパ−２−エン酸（中間体３１−１０；１４２ｇ、２８３．４４ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（１．３８１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２．１０２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、５バール及び４５℃の水素の雰囲気下で４時間撹拌した。キラルＨＰＬＣ分析（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍカラム、６０％イソヘキサン／４０％エタノール／０．２％酢酸で溶出、必要な鏡像異性体に対する保持時間１４．５分）は、所望の鏡像異性体と所望しないものとの比が８７：１３であることを示した。溶媒を真空中で除去した。粗製の生成物を５％メタノール／ジクロロメタン中に溶解し、そして次いでシリカのクロマトグラフィー（５Ｋｇの１５−２５μｍのＭｅｒｃｋ  ｌｉｃｈｒｏ  ｐｒｅｐ  シリカ、カラム直径２００ｍｍ）にかけ、５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒混合物で溶出した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、鏡像異性体の混合物を得て、キラル分離用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（５Ｋｇの２０μｍのｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、カラム直径２００ｍｍ、７０％イソヘキサン／３０％エタノール／０．２％酢酸で溶出、必要な鏡像異性体に対する保持時間１７分）、次いで（２Ｓ）−２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］プロパン酸（５８ｇ、４０％、９９％ｅｅ）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３（３Ｈ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ  ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８。
【０４９６】
中間体３１−１：  ２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル
【０４９７】
【化１３８】
2012530122.tif 000141
【０４９８】
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（１０００ｇ、５３５９ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．０２９Ｌ、５３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０Ｌ）中の溶液を、還流で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。次いで溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル（５．０Ｌ）を加え、そして溶液を水（４．０Ｌ）、食塩水（２．０Ｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１０７８ｇ、９９％）を、オレンジ色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（１Ｈ＋ＣＨＣｌ３，ｍ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝１９９。
【０４９９】
中間体３１−２：  ２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］酢酸メチル
【０５００】
【化１３９】
2012530122.tif 000142
【０５０１】
ピリジン（０．０６８Ｌ、８４１ｍｍｏｌ）を、２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（中間体３１−１；１５０ｇ、６７２ｍｍｏｌ）の２５℃のトルエン（１．０Ｌ）中の撹拌された溶液に加えた。反応物を−５℃に冷却した。次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３０ｍＬ、７７３ｍｍｏｌ）を４５分の時間をかけて、温度を０℃より低く保ちながら加えた。次いで反応物を室温に温め、そして得られた懸濁液を一晩静置したままにした。反応をリン酸ナトリウム（５００ｍＬの水中の５０ｇ）でクエンチした。酢酸エチル（１．０Ｌ）を加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。有機物を混合し、そして５０％食塩水／水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。次いで粗製の生成物をトルエン（１．０Ｌ）と共沸した。２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］酢酸塩（２０９ｇ、９３％）を、淡いオレンジ色の油状物として得て、これは静置により固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６４（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝３３１。
【０５０２】
中間体３１−３：  ２−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル
【０５０３】
【化１４０】
2012530122.tif 000143
【０５０４】
２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（中間体３１−２；８６５ｇ、２６００ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（８．６Ｌ）中の脱ガスされた溶液に、酢酸カリウム（７６６ｇ、７８００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８０６ｇ、３１７２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（３７．２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２５℃で３０分間撹拌し、そして次いでＬＣＭＳ（２３０ｎｍ）によってモニターしながら還流で２７時間加熱した。反応物を２５℃に冷却し、次いで焼結ガラスを通して濾過した。得られた固体を１，４−ジオキサン（５．０Ｌ）で洗浄し、そして廃棄した。次いで混合した濾液から溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物を得た。２−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル（１１６８ｇ）を褐色のスラッジとして得て、プロトンＮＭＲの強度は、５２％の純度を示した（従って６０７ｇ、７５％）。この物質を次の段階で粗製のまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（１２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ）。
【０５０５】
中間体３１−４：  ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【０５０６】
【化１４１】
2012530122.tif 000144
【０５０７】
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１４３ｍＬ、１３０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５Ｌ）中の溶液を、窒素で３０分の時間脱ガスした。酢酸カリウム（５１４ｇ、５２３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９９ｇ、１５７０ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．５４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、そして次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．１３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、そして窒素雰囲気下の１００℃に加熱した。反応は強く発熱性であり、内部温度は一度＞８５℃に達し、１０分後反応物は発泡を停止した。内部反応温度は還流（約１００℃）に達し、そして反応物を２０時間撹拌した。次いで反応物を２５℃に冷却した。酢酸エチル（２．５Ｌ）及び水（２．５Ｌ）を加え、次いでこれをセライトのパッドを通して濾過した。水層を分離し、そして有機層を５０％食塩水／水（２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。次いで粗製の生成物をシリカのクロマトグラフィー（５Ｋｇの１５−２５μｍのＭｅｒｃｋ  ｌｉｃｈｒｏ  ｐｒｅｐ  シリカ、カラム直径２００ｍｍ）にかけ、０−２０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒の勾配で溶出した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３４８ｇ）を、黄色の固体として得て、プロトンＮＭＲ強度は、８０％の純度を示した（従って２７８ｇ、８９％）。この物質を次の段階で粗製のまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（１２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｔ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝２３７。
【０５０８】
中間体３１−５：  ６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド
【０５０９】
【化１４２】
2012530122.tif 000145
【０５１０】
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（中間体３１−４；３４８ｇ、１１６９ｍｍｏｌ）（プロトンＮＭＲによって８０％濃度）、６−クロロ−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（２１７ｇ、１１６９ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（２９８ｇ、１４０３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（３．６Ｌ）、エタノール（０．９Ｌ）及び水（１．８Ｌ）中の懸濁液を撹拌した。混合物を窒素で３０分間３０℃で脱ガスした。次いでジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（８．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応物を更に１０分間脱ガスしてから、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却した。次いで溶媒を水中のスラリーが残るまで真空中で除去した。次いでクエン酸（６４０ｇ）の水（６．０Ｌ）中の溶液を、撹拌しながらゆっくりと加えた。懸濁液を濾過し、水（２×２．５Ｌ）、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）で洗浄し、焼結物上で吸引乾燥し、そして次いで６５℃の真空オーブン中で４８時間乾燥した。６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（２９５ｇ、９７％）を、明るい褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２。
【０５１１】
中間体３１−６：  トリフルオロメタンスルホン酸［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］
【０５１２】
【化１４３】
2012530122.tif 000146
【０５１３】
炭酸カリウム（４６８ｇ、３３８７ｍｍｏｌ）を、６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，５−ジメチルピラジン−２−カルボキシアミド（中間体３１−５；２９５ｇ、１１２９ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４０３ｇ、１１２９ｍｍｏｌ）の、窒素雰囲気下の２５℃のＴＨＦ（３．０Ｌ）中の、撹拌された混合物に一回で加えた。反応物を２５℃で２０時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して、酢酸エチル（５．０Ｌ）で洗浄しながら濾過した。溶媒を真空中で除去した。粗製の生成物をジクロロメタン中に溶解し、そして次いでシリカのクロマトグラフィー（５Ｋｇの１５−２５μｍのＭｅｒｃｋ  ｌｉｃｈｒｏ  ｐｒｅｐ  シリカ、カラム直径２００ｍｍ）にかけ、４０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒の混合物で溶出した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、トリフルオロメタンスルホン酸［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］（４０６ｇ、９１％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。
【０５１４】
中間体３１−７：  ２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］酢酸メチル
【０５１５】
【化１４４】
2012530122.tif 000147
【０５１６】
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（６８．２ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロメタンスルホン酸４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル（中間体３１−６；７３０ｇ、１８５６ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（中間体３１−３；１１６４ｇ、１９４８ｍｍｏｌ）（プロトンＮＭＲによって５２％濃度）、リン酸三カリウム（６９０ｇ、３２４８ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１３８ｇ、３２４８ｍｍｏｌ）の、２０℃のＤＭＥ（５Ｌ）、メタノール（２．５Ｌ）及び水（２．５Ｌ）中の、窒素で３０分間脱ガスされ撹拌された混合物に一回で加えた。反応物を還流に加熱し、そして窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却した。有機層を焼結ガラスを通して濾過した。酢酸エチル（１０．０Ｌ）及び３０％食塩水／水（５．０Ｌ）を加えた。水層を分離し、そして酢酸エチル（５．０Ｌ）で抽出し、有機層を混合し、５０％食塩水／水（１０．０Ｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製の生成物をジクロロメタン中に溶解し、そして次いでシリカのクロマトグラフィー（５Ｋｇの１５−２５μｍのＭｅｒｃｋ  ｌｉｃｈｒｏ  ｐｒｅｐ  シリカ、カラム直径２００ｍｍ）にかけ、０−７０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒の勾配で溶出した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］酢酸メチル（３８９ｇ、４９％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８。
【０５１７】
中間体３１−８：  ２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］−３−ヒドロキシプロパン酸メチル
【０５１８】
【化１４５】
2012530122.tif 000148
【０５１９】
２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸メチル（中間体３１−７；６１５ｇ、１４３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．５Ｌ）中の撹拌された溶液を、窒素雰囲気下で１５℃に冷却した。次いで炭酸カリウム（２１４ｇ、１５４５ｍｍｏｌ）を、続いてパラホルムアルデヒド（４７．５ｇ、１５８１ｍｍｏｌ）加えた。反応物を５時間３０℃で撹拌した。次いで反応物を撹拌された水（２５．０Ｌ）及び酢酸エチル（１０．０Ｌ）に加えた。次いで濃塩酸（４３０ｍｌ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。水層を分離し、そして酢酸エチル（７．５Ｌ）で抽出した。有機物を混合し、そして５０％食塩水／水（１０．０Ｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（７６２ｇ）を、ＬＣＭＳによって６４％（従って４８８ｇ、７４％収率）の黄色のゴム状物として得た。この物質を次の段階で粗製物のまま使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８，４６０。
【０５２０】
中間体３１−９：  ２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］プロパ−２−エン酸メチル
【０５２１】
【化１４６】
2012530122.tif 000149
【０５２２】
塩化メタンスルホニル（０．１４５Ｌ、１８６５ｍｍｏｌ）を、２−（４’−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（中間体３１−８；４８８ｇ、１０６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５２０Ｌ、３７３０ｍｍｏｌ）の、１０℃のテトラヒドロフラン（５．０Ｌ）中の撹拌された溶液に５分かけて加えた。反応物を５０℃に加熱し、そして２時間撹拌したままにした。次いで反応物を２０℃に冷却した。混合物を酢酸エチル（１０．０Ｌ）で希釈し、次いで水（３．０Ｌ）を加えた。飽和の塩化アンモニウム水溶液（４．１Ｌ）を加えた。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２．５Ｌ）で抽出した。有機物を混合し、５０％食塩水／水（５．０Ｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製の生成物をジクロロメタン中に溶解し、そして次いでシリカのクロマトグラフィー（５Ｋｇの１５−２５μｍのＭｅｒｃｋ  ｌｉｃｈｒｏ  ｐｒｅｐ  シリカ、カラム直径２００ｍｍ）にかけ、０−７０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒の勾配で溶出した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］プロパ−２−エン酸メチル（１８８ｇ、４０％）を、白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．７７−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０，４４２。
【０５２３】
中間体３１−１０：  ２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］プロパ−２−エン酸
【０５２４】
【化１４７】
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【０５２５】
水酸化カリウム（フレーク）（２３２ｇ、４１３７ｍｍｏｌ）を、２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］プロパ−２−エン酸メチル（中間体３１−９；３６４ｇ、８２７ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（４．３Ｌ）中の懸濁液に加えた。反応物を４時間３０℃で撹拌した。反応物を撹拌された飽和のクエン酸溶液（３．６Ｌ）中に注ぎ、得られた懸濁液（約ｐＨ５）を水層のみが残るまで真空中で減量した。酢酸エチル（７００ｍＬ）を加え、そして二相の混合物を１時間２０℃で撹拌した。白色の固体を濾過して取出し、水（２×２．５Ｌ）で、続いてアセトニトリル（２．０Ｌ）で洗浄し、焼結物上で吸引乾燥し、次いで真空オーブン中で６５℃で一晩乾燥した。２−［４−［４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−３−クロロフェニル］プロパ−２−エン酸（２６５ｇ、７５％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．６７（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），ＣＯＯＨは見いだせなかった。
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）−＝４２４，４２６。
【国際調査報告】
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