(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４型、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）７型およびＰＤＥ４型／ＰＤＥ７型二重阻害薬に関する。本明細書に開示した化合物は、ＣＮＳ疾患、例えば、多発性硬化症；種々の病的状態（免疫機構に影響を与える疾患など、例えば、ＡＩＤＳ、移植片拒絶、自己免疫障害（Ｔ細胞関連疾患など、例えば、関節リウマチ））；炎症性疾患（呼吸器系の炎症疾患など、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の炎症性疾患、例えば限定されないが、乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症）；胃腸の炎症疾患（クローン病、大腸炎、膵炎など）、ならびに種々の型の癌（例えば、白血病）の処置、予防、阻害または抑制において、特にヒトにおいて有用であり得る。開示した化合物の調製方法、開示した化合物を含む医薬組成物、ならびにそのＰＤＥ４型、ＰＤＥ７型およびＰＤＥ４型／ＰＤＥ７型二重阻害薬としての使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012502977.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７（式中、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ｍは、０〜２の整数である）、あるいは
【化２】
2012502977.tif 000012
（式中、ｍは、０〜２の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは、０〜２の整数である）、ＮＲ８｛式中、Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＣＯＯＲ７もしくは−ＣＯＮＲ７Ｒ’７（式中、Ｒ７およびＲ’７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ｍは、上記に規定したものと同じである）である｝、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝ＮＯＨまたはＣＲｆＲｑ（式中、ＲｆおよびＲｑは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ’８［式中、Ｒ８およびＲ’８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ７Ｒ’７｛式中、ｍ、Ｒ７およびＲ’７は、上記に規定したものと同じである｝である］、−ＣＯＮＲ７Ｒ７’、−ＣＯＯＮＲ７Ｒ７’もしくは−ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７およびＲ’７は、上記に規定したものと同じである）である）であり、
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ｒ’３は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（非）置換アミンであり、
Ｒ４は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（非）置換アミンであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、アルキル、−ＣＮ、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲｊＲ’ｊ｛式中、ｍは、０〜２の整数であり、ＲｊおよびＲ’ｊは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲｊとＲ’ｊは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成していてもよい｝、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ｛式中、ｍおよびＲｊは、上記に規定したものと同じである｝、−（ＣＨ２）ｍ１ＯＲｊ｛式中、ｍ１は、０〜３の整数であり、Ｒｊは、上記に規定したものと同じである｝または−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ヘテロシクリル｛式中、ｍは、上記に規定したものと同じである｝であるか、あるいはＲ５とＲ６が一緒になって、炭素原子を含有する３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和環を形成していてもよく、ここで、炭素原子の１つ以上は、任意選択で、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ｛式中、ｍは、０〜２の整数である｝もしくはＮＲ８｛式中、Ｒ８は、上記に規定したものと同じである｝から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい、または炭素原子の１つ以上は、任意選択で、オキソ、スピロ結合ヘテロシクリル、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｍハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ’７、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７Ｒ’７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７ＣＯＲ７もしくは−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ７（式中、ｍ、Ｒ７およびＲ’７は、上記に規定したものと同じである）で置換されていてもよい）
の構造を有する化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体およびＮ−オキシド。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化３】
2012502977.tif 000013
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ａは、独立して、水素または
【化４】
2012502977.tif 000014
（式中、ｍは、０〜２の整数であり、Ｘａは、−Ｏ−または−ＣＨ２−である）
であり、
Ｒ３ａは、アルキルであり、
Ｒ４ａは、任意選択でハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ１ＯＨ｛式中、ｍ１は、０〜３の整数である｝であるか、あるいはＲ５ａとＲ６ａが一緒になって、炭素原子を含有する３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和環を形成していてもよく、ここで、炭素原子の１つ以上は、任意選択で、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ｛式中、ｍは、０〜２の整数である｝またはＮＲ８｛式中、Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ７Ｒ’７（式中、Ｒ７およびＲ’７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ｍは、上記に規定したものと同じである）である｝から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい、または炭素原子の１つ以上は、任意選択で、オキソ、スピロ結合ヘテロシクリル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｍハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、もしくは−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７およびｍは、上記に規定したものと同じである）で置換されていてもよい）
の構造を有する請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体およびＮ−オキシド。
【請求項３】
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−［（シス＊）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［（シス＊）−８−（フルオロメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２）、
−  （シス＊）−７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号３）、
−  ｛（シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタノール（化合物番号４）、
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号５）、
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号６）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７）、
−  １−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８）、
−  １−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０）、
−  １−エチル−６−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１１）、
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１２）、
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１３）、
−  ｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（化合物番号１４）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５）、
−  ５−｛（シス＊）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１６）、
−  ５−｛（トランス＊）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１７）、
−  ｛（トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタノール（化合物番号１８）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［（シス＊）−８−（メトキシメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１９）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−５−［（シス＊）−８−（エトキシメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２０）、
−  （トランス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号２１）、
−  （シス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号２２）、
−  ５−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル｝−１−エチル−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３）、
−  （トランス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２４）、
−  （シス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２５）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６）、
−  ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２７）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２８）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０）、
−  ｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（化合物番号３１）、
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号３２）、
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号３３）、
−  １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３４）、
−  １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３５）、
−  １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３６）、
−  １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３７）、
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３８）、
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３９）、
−  ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４０）
から選択される化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体およびＮ−オキシド。
【請求項４】
治療有効量の請求項１、２または３に記載の化合物を、１種類以上の薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項５】
治療有効量の請求項１、２または３に記載の化合物を、１種類以上の薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤ならびにβ２−作動薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ケモカイン阻害薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、抗コリン作用薬、抗アレルギー薬、ＰＡＦ拮抗薬、ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬、ムスカリン性受容体拮抗薬およびその組合せ（１種類または複数種）から選択される少なくとも１種類の他の化合物とともに含む医薬組成物。
【請求項６】
治療有効量の請求項１、２または３に記載の化合物、または治療有効量の請求項４または５に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物の炎症性疾患、ＣＮＳ疾患、病的状態および自己免疫障害を処置、予防、阻害または抑制するための方法。
【請求項７】
治療有効量の請求項１、２または３に記載の化合物、または治療有効量の請求項４または５に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物の多発性硬化症、ＡＩＤＳ、移植片拒絶、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、クローン病、大腸炎、膵炎および癌の処置、予防、阻害または抑制のための方法。
【請求項８】
前記疾患は、ホスホジエステラーゼ４型および／または７型によって媒介されるものである、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ
【化５】
2012502977.tif 000015
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＶ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物を、式Ｖの化合物と反応させ、式ＶＩの化合物を得る工程と、
【化６】
2012502977.tif 000016
（ｂ）式ＶＩの化合物のエステル加水分解を行ない、式ＶＩＩの化合物を得る工程と、
【化７】
2012502977.tif 000017
（ｃ）式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物と反応させて、式ＩＸの化合物を得る工程と、
【化８】
2012502977.tif 000018
（ｄ）式ＩＸの化合物の還元を行ない、式Ｘの化合物を得る工程と、
【化９】
2012502977.tif 000019
（ｅ）式Ｘの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式ＸＩの化合物を得る工程と、
【化１０】
2012502977.tif 000020
（ｆ）式ＸＩの化合物を式ＸＩＩ
【化１１】
2012502977.tif 000021
の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に規定したものと同じである）の化合物を得る工程と
を含む方法。
【請求項１０】
式ＸＩＶ
【化１２】
2012502977.tif 000022
の化合物の調製方法であって、式ＸＩＩＩ
【化１３】
2012502977.tif 000023
（式中、Ｒ１ａはアルキルである）
の化合物のエステル加水分解を行ない、式ＸＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３およびＲ４は、請求項１に規定したものと同じである）
の化合物を得る工程を含む方法。
【請求項１１】
式ＸＶ
【化１４】
2012502977.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３およびＲ４は、請求項１に規定したものと同じである）
の化合物の調製方法であって、式ＸＩＩＩ
【化１５】
2012502977.tif 000025
（式中、Ｒ１ａはアルキルである）
の化合物の還元を行ない、式ＸＶの化合物を得る工程を含む方法。
【請求項１２】
式ＸＶＩ
【化１６】
2012502977.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４は、請求項１に規定したものと同じであり、Ｘはハロゲンである）
の化合物の調製方法であって、式ＸＶ
【化１７】
2012502977.tif 000027
の化合物をハロゲン化し、式ＸＶＩの化合物を得る工程を含む方法。
【請求項１３】
式ＸＶＩＩ
【化１８】
2012502977.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４は、請求項１に規定したものと同じであり、Ｒ１ａはアルキルである）
の化合物の調製方法であって、式ＸＶ
【化１９】
2012502977.tif 000029
の化合物を、式Ｒ１ａＸ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を得る工程を含む方法。
【請求項１４】
式ＸＩＸ
【化２０】
2012502977.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３およびＲ４は、請求項１に規定したものと同じである）
の化合物の調製方法であって、式ＸＶＩＩＩ
【化２１】
2012502977.tif 000031
の化合物を環化して、式ＸＩＸの化合物を得る工程を含む方法。
【請求項１５】
式ＸＸＩ
【化２２】
2012502977.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３およびＲ４は、請求項１に規定したものと同じである）
の化合物の調製方法であって、式ＸＸ
【化２３】
2012502977.tif 000033
の化合物の加水分解を行ない、式ＸＸＩの化合物を得る工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４型、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）７型およびＰＤＥ４型／ＰＤＥ７型二重阻害薬に関する。
【０００２】
本明細書に開示した化合物は、ＣＮＳ疾患、例えば、多発性硬化症；種々の病的状態（免疫機構に影響を与える疾患など、例えば、ＡＩＤＳ、移植片拒絶、自己免疫障害（Ｔ細胞関連疾患など、例えば、関節リウマチ））；炎症性疾患（呼吸器系の炎症疾患など、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の炎症性疾患、例えば限定されないが、乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症）；胃腸の炎症疾患（クローン病、大腸炎、膵炎など）、ならびに種々の型の癌（例えば、白血病）の処置、予防、阻害または抑制において、特にヒトにおいて有用であり得る。
【０００３】
開示した化合物の調製方法、開示した化合物を含む医薬組成物、ならびにそのＰＤＥ４型、ＰＤＥ７型およびＰＤＥ４型／ＰＤＥ７型二重阻害薬としての使用を提供する。
【背景技術】
【０００４】
環状アデノシン−３’，５’一リン酸（ｃＡＭＰ）は、細胞内第二メッセンジャーとしての機能を果たすという重要な役割を示すことが知られている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１２，（１９６０），２６５）。そのアデノシン５’一リン酸（ＡＭＰ）への細胞内加水分解により、多くの炎症状態（限定されないが、ＣＯＰＤ、喘息、関節炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、ショック、アトピー性皮膚炎、クローン病、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症または大腸炎）が引き起こされる。ＰＤＥ４阻害薬は、神経系のｃＡＭＰを分解する酵素であるＰＤＥ４の活性を阻害するように設計される。研究により、アルツハイマー病などの動物モデルにおいて、ＰＤＥ４阻害薬の投与が記憶力の低下に対して回復性効果を有し得ることが示されている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇ．，９（６）：（２００５）１２８３−１３０５；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１０，２２：（２００５），１５０３−１５１９）。ｃＡＭＰ（ならびにｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸））レベルの制御における最も重要な役割は、生化学的および機能的に高度に可変性の酵素スーパーファミリーである環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって果たされる。現在、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼには、１１種類の相違するファミリーと、２５種より多くの遺伝子産物が認知されている。ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ７はすべてｃＡＭＰを基質として利用するが、ＰＤＥ４とＰＤＥ７のみが、ｃＡＭＰの加水分解に対して高度に選択的である。したがって、ＰＤＥの阻害薬、特にＰＤＥ４阻害薬（ロリプラムまたはＲｏ−１７２４など）は、ｃＡＭＰ増強剤として知られている。免疫細胞には４型および型３のＰＤＥが含まれるが、ＰＤＥ４型は主にヒト単核細胞にみられる。したがって、ホスホジエステラーゼ４型の阻害は、モジュレーションの目標、したがって、一連の疾患過程における治療的介入の目標となっている。
【０００５】
キサンチン誘導体、テオフィリンおよびカフェインがｃＡＭＰの加水分解を阻害するという最初の観察結果により、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素の加水分解活性が必要とされるという知見がもたらされた。ＰＤＥには相違する類型が認知されており（ＴＩＰＳ，１１，（１９９０），１５０）、それらの選択的阻害により、改善された薬物療法がもたらされた（ＴＩＰＳ，１２，（１９９１），１９）。したがって、ＰＤＥ４の阻害によって炎症メディエータ放出の阻害（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１２（別冊ＩＩ），（１９８９），Ｓ６１）、および気道の平滑筋弛緩がもたらされ得ることが認められた。
【０００６】
ＣＯＰＤと関連している慢性炎症の軽減のためにＰＤＥ４を標的化する現行のアプローチは、解決が困難なことが示されている用量制限副作用が欠点である。理論的には、代替ストラテジーは、共通するＰＤＥ４に対する肺細胞内分布を共有するｃＡＭＰ依存性ＰＤＥファミリーの他の構成員を標的化する小分子阻害薬の使用であろう。かかるアプローチにより、改善された治癒比を有する化合物がもたらされ得るという仮説がある。これまでに見い出された新規なｃＡＭＰファミリーのタンパク質のうち、ＰＤＥ７Ａは、ほとんどすべての炎症促進細胞および免疫細胞の細胞内に分布しているため、それ自体が有望な候補である（Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．，１２，（２００６），１−１４）。また、これは、ヒトＴ細胞機能の初回刺激モジュレータでもあることが示されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ；２８３（５４０３）：２月５日号，（１９９９），８４８−８５１）。
【０００７】
したがって、ＰＤＥ４とＰＤＥ７の両方を標的化する二重特異性阻害薬は、原理的には、臨床において、改善された有効範囲およびより広い治療域を有するものであり得る。ＰＤＥ４とＰＤＥ７の二重阻害効果を有する化合物は、サイトカイン産生などのＴ細胞機能、増殖、および抗原刺激によって誘導されるＴ細胞上でのＣＤ２５発現マーカーの活性化を阻害することが示されている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５４１，（２００６），１０６−１１４）。ＰＤＥ４−ＰＤＥ７二重阻害薬の開発により、一部においてＰＤＥ７阻害によって疾患のＴ細胞成分をブロックするとともに抗炎症活性を有する新規な類型の薬物がもたらされ得る（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，５５０，（２００６），１６６−１７２  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５９，（２００７），２１９−２２６）。より重要なことには、かかるファーマコフォアにより、ＰＤＥ４阻害関連の主な副作用である悪心および嘔吐による制限が低減され得る。
【０００８】
国際公開ＷＯ０３／０４７５２０号には、第Ｘａ因子のインヒビターとして有用であると記載された置換アミノメチル化合物およびその誘導体が開示されている。国際公開ＷＯ００／５９９０２号には、第Ｘａ因子のインヒビターとして有用であると記載されたアリールスルホニルが開示されている。国際公開ＷＯ９７／４８６９７号には、置換アザ二環式化合物およびＴＮＦおよび環状ＡＭＰホスホジエステラーゼの生成のインヒビターとしてのその使用が開示されている。国際公開ＷＯ９８／５７９５１号および米国特許第６，３３９，０９９号には、第Ｘａ因子のインヒビターであると記載された含窒素ヘテロ芳香族および誘導体が記載されている。国際公開ＷＯ２００５／０６３７６７号および国際公開ＷＯ２００６／００１８９４号には、インドール、１Ｈ−インダゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、および１，２−ベンゾイソチアゾール、その調製ならびに使用が開示されている。国際公開ＷＯ２００７／０３１８３８号、国際公開ＷＯ２００７／０３１９７７号、国際公開ＷＯ２００８／１１１００９号および国際公開ＷＯ２００８／１１１０１０号には、ホスホジエステラーゼインヒビターとしての置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０３／０４７５２０号
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／５９９０２号
【特許文献３】国際公開ＷＯ９７／４８６９７号
【特許文献４】国際公開ＷＯ９８／５７９５１号
【特許文献５】米国特許第６，３３９，０９９号
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００５／０６３７６７号
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００６／００１８９４号
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００７／０３１８３８号
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００７／０３１９７７号
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２００８／１１１００９号
【特許文献１１】国際公開ＷＯ２００８／１１１０１０号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１２，（１９６０），２６５
【非特許文献２】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇ．，９（６）：（２００５）１２８３−１３０５
【非特許文献３】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１０，２２：（２００５），１５０３−１５１９）
【非特許文献４】ＴＩＰＳ，１１，（１９９０），１５０
【非特許文献５】ＴＩＰＳ，１２，（１９９１），１９
【非特許文献６】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１２（別冊ＩＩ），（１９８９），Ｓ６１
【非特許文献７】Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．，１２，（２００６），１−１４
【非特許文献８】Ｓｃｉｅｎｃｅ；２８３（５４０３）：２月５日号，（１９９９），８４８−８５１
【非特許文献９】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５４１，（２００６），１０６−１１４
【非特許文献１０】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，５５０，（２００６），１６６−１７２
【非特許文献１１】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５５９，（２００７），２１９−２２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＣＮＳ疾患、例えば、多発性硬化症；種々の病的状態（免疫機構に影響を与える疾患など、例えば、ＡＩＤＳ、移植片拒絶、自己免疫障害（Ｔ細胞関連疾患など、例えば、関節リウマチ））；炎症性疾患（呼吸器系の炎症疾患など、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の炎症性疾患、例えば限定されないが、乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症）；胃腸の炎症疾患（クローン病、大腸炎、膵炎など）、ならびに種々の型の癌（例えば、白血病）の処置、予防、阻害または抑制のために、特にヒトにおいて使用され得るホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４型、ＰＤＥ７型およびＰＤＥ４型／ＰＤＥ７型二重阻害薬を提供する。
【００１３】
また、同じ型の活性を有するこのような化合物の薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体またはＮ−オキシドも提供する。
【００１４】
該化合物を含み、また、薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤も含んでいてもよい医薬組成物は、ＣＮＳ疾患、例えば、多発性硬化症；種々の病的状態（免疫機構に影響を与える疾患など、例えば、ＡＩＤＳ、移植片拒絶、自己免疫障害（Ｔ細胞関連疾患など、例えば、関節リウマチ））；炎症性疾患（呼吸器系の炎症疾患など、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の炎症性疾患、例えば限定されないが、乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症）；胃腸の炎症疾患（クローン病、大腸炎、膵炎など）、ならびに種々の型の癌（例えば、白血病）の処置、予防、阻害または抑制のために、特にヒトにおいて使用され得る。
【００１５】
他の態様を以下の付随説明に記載するが、一部は、該説明から自明であるか、または本発明の実施によって習得され得よう。
【００１６】
一態様によれば、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2012502977.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７（式中、Ｒ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり得、ｍは０〜２の整数であり得る）、あるいは
【００１８】
【化２】
2012502977.tif 000003
（式中、ｍは０〜２の整数であり得、Ｘは、−Ｏ−、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０〜２の整数であり得る）、ＮＲ８｛式中、Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ７Ｒ’７（式中、Ｒ７およびＲ’７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり得、ｍは、先に規定したものと同じであり得る）であり得る｝、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝ＮＯＨまたはＣＲｆＲｑ（式中、ＲｆおよびＲｑは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲ８Ｒ’８［式中、Ｒ８およびＲ’８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＣＯＯＲ７もしくは−ＣＯＮＲ７Ｒ’７｛式中、ｍ、Ｒ７およびＲ’７は、先に規定したものと同じであり得る｝であり得る］、−ＣＯＮＲ７Ｒ７’、−ＣＯＯＮＲ７Ｒ７’もしくは−ＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７およびＲ’７は、先に規定したものと同じであり得る）であり得る）であり得、
Ｒ３は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり得、
Ｒ’３は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは（非）置換アミンであり得、
Ｒ４は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または（非）置換アミンであり得、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、アルキル、−ＣＮ、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲｊＲ’ｊ｛式中、ｍは０〜２の整数であり得、ＲｊおよびＲ’ｊは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルであり得るか、あるいはＲｊとＲ’ｊは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されたヘテロシクリル環を形成していてもよい｝、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲｊ｛式中、ｍおよびＲｊは、先に規定したものと同じであり得る｝、−（ＣＨ２）ｍ１ＯＲｊ｛式中、ｍ１は０〜３の整数であり得、Ｒｊは、先に規定したものと同じであり得る｝または−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ヘテロシクリル｛式中、ｍは、先に規定したものと同じであり得る｝であり得るか、あるいはＲ５とＲ６が一緒になって、炭素原子を含有する３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和環を形成していてもよく、ここで、炭素原子の１つ以上は、任意選択で、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ｛式中、ｍは０〜２の整数であり得る｝もしくはＮＲ８｛式中、Ｒ８は、先に規定したものと同じであり得る｝から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい、または炭素原子の１つ以上は、任意選択で、オキソ、スピロ結合ヘテロシクリル、シアノ、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｍハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ’７、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ７Ｒ’７、−（ＣＨ２）ｍＮＲ７ＣＯＲ７もしくは−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ７（式中、ｍ、Ｒ７およびＲ’７は、先に規定したものと同じであり得る）で置換されていてもよい）
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００１９】
一実施形態では、式ＩＩ：
【００２０】
【化３】
2012502977.tif 000004
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ａは、独立して、水素または
【００２１】
【化４】
2012502977.tif 000005
（式中、ｍは０〜２の整数であり得、Ｘａは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり得る）
であり得、
Ｒ３ａは、アルキルであり得、
Ｒ４ａは、任意選択でハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり得、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して、−（ＣＨ２）ｍ１ＯＨ｛式中、ｍ１は０〜３の整数であり得る｝であり得るか、あるいはＲ５ａとＲ６ａが一緒になって、炭素原子を含有する３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和環を形成していてもよく、ここで、炭素原子の１つ以上は、任意選択で、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ｛式中、ｍは０〜２の整数であり得る｝またはＮＲ８｛式中、Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ７Ｒ’７（式中、Ｒ７およびＲ’７は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり得、ｍは、先に規定したものと同じであり得る）であり得る｝、から選択されるヘテロ原子で置き換えられていてもよい、または炭素原子の１つ以上は、任意選択で、オキソ、スピロ結合ヘテロシクリル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｍハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＲ７、もしくは−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ７（式中、Ｒ７およびｍは、先に規定したものと同じであり得る）で置換されていてもよい）
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００２２】
以下の定義を、本明細書において用いる用語に適用する。
【００２３】
用語「アルキル」は、特に指定のない限り、１〜２０個の炭素原子を有する、一価原子団の分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基が例示され得る。アルキル基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリール基から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２４】
用語「アルケニル」は、特に指定のない限り、２〜２０個の炭素原子を有し、シス、トランスまたはジェミナル幾何構造を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基の一価原子団をいう。アルケニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキル基から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２５】
用語「アルキニル」は、特に指定のない限り、２〜２０個の炭素原子を有する、不飽和炭化水素の一価原子団をいう。アルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはアラルキル基から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、特に指定のない限り、任意選択で１つ以上のオレフィン性結合を含んでいてもよい（特に定義に制限されない限り）単環式の環または縮合多環を有する、３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。かかるシクロアルキル基としては、例えば、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、またはアリール基と縮合している環状アルキル基（例えば、インダン）などが挙げられ得る。また、スピロおよび縮合環構造も包含され得る。シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはアラルキル基から選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２７】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分によって連結されたアルキル−シクロアルキル基をいい、該アルキルおよびシクロアルキルは先に規定したとおりである。
【００２８】
用語「アルコキシ」はＯ−アルキル基を表す。該アルキルは、上記に規定したものと同じである。
【００２９】
用語「アリール」は、特に指定のない限り、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族系をいい、該環系は、単環式、二環式または三環式および炭素環式の芳香族基であり得る。例えば、アリール基としては、限定されないが、フェニル、ビフェニル、アントリルまたはナフチル環など（任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲΨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＳＯｍＲΨ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル  アミノ、メルカプト、ハロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、チオアルキル、−ＣＯＮＨＲπ、−ＯＣＯＲπ、−ＣＯＲπ、−ＮＨＳＯ２Ｒπまたは−ＳＯ２ＮＨＲπ（式中、ｍは、０〜２の整数である；Ｒλ、ＲπおよびＲΨは、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはカルボキシから選択される）から選択される１〜３個の置換基で置換されている）が挙げられる。アリール基は、任意選択でシクロアルキル基と縮合されたものであってもよく、該シクロアルキル基は、任意選択で、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む。
【００３０】
用語「アラルキル」は、特に指定のない限り、アルキル部分によって連結されたアルキル−アリールをいう（ここで、アルキルおよびアリールは上記に規定したとおりである）。アラルキル基の例としては、ベンジル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
【００３１】
用語「アラルケニル」は、特に指定のない限り、アルケニル部分によって連結されたアルケニル−アリールをいう（ここで、アルケニルおよびアリールは上記に規定したとおりである）。
【００３２】
用語「アリールオキシ」は、Ｏ−アリール基を表し、ここで、アリールは上記に規定したとおりである。
【００３３】
用語「シクロアルコキシ」は、Ｏ−シクロアルキル基を表し、ここで、シクロアルキルは上記に規定したとおりである。
【００３４】
用語「カルボキシ」は、本明細書において定義する場合、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲΨ（式中、ＲΨは、上記に規定したものと同じである）をいう。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、特に指定のない限り、５もしくは６個の環内原子を含む単環式の芳香族環構造、または８〜１０個の環内原子を有する二環式もしくは三環式の芳香族基であって、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有するものをいい、任意選択で、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、カルボキシ、アリール、アルコキシ、アラルキル、シアノ、ニトロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＲλＲπ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−（ＣＨ２）ｗＣ（＝Ｏ）Ｒη｛式中、ｗは０〜４の整数であり、Ｒηは、水素、ヒドロキシ、ＯＲλ、ＮＲλＲπ、−ＮＨＯＲω、もしくは−ＮＨＯＨである｝、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＳＯｍＲΨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒλ、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲλ（式中、ｍ、ＲΨ、ＲλおよびＲπは先に規定したとおりであり、Ｒωは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基で置換されている。特に定義に制限されない限り、置換基は、環内原子、すなわち環内の炭素またはヘテロ原子に結合される。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズチアジニル、ベンズチアジノニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、キナゾニル、カルボアゾリルフェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
【００３６】
用語「ヘテロシクリル」は、特に指定のない限り、５〜１０原子を有し、環内の１〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは、０〜２の整数である）またはＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている非芳香族シクロアルキル基をいい、任意選択で、ベンゾ縮合されたもの、もしくは５〜６個の環構成員を有する縮合ヘテロアリールである、および／または任意選択で置換されたものであり、該置換基は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アシル、任意選択で置換されたアリール、アルコキシ、アルカリール、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択で置換されたヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒλ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲλ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＳＯｍＲΨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＲλＲπ、メルカプト、ハロアルキル、チオアルキル、−ＣＯＯＲΨ、−ＣＯＯＮＨＲλ、−ＣＯＲλ、−ＮＨＳＯ２ＲλまたはＳＯ２ＮＨＲλ（式中、ｍ、ＲΨ、ＲλおよびＲπは先に規定したとおりである）またはグアニジンから選択される。かかる環系は、単環式、二環式または三環式であり得る。カルボニルまたはスルホニル基で、ヘテロシクリルの炭素原子（１個または複数）を置き換えてもよい。特に定義に制限されない限り、置換基は、環内原子、すなわち環内の炭素またはヘテロ原子に結合される。また、特に定義に制限されない限り、ヘテロシクリル環は、任意選択で、１つ以上のオレフィン性結合を含んでいてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンズチアジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、カルバキソリル（ｃａｒｂａｘｏｌｙｌ）、インドリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、チアゾリジニル、ジヒドロインドリル、イソインドール１，３−ジオン、ピペリジニル、ピペラジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イソキノリニル、ジオキソラニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたはピペラジニルなどが挙げられる。
【００３７】
「スピロ結合ヘテロシクリル」は、式ＩのＲ５とＲ６または式ＩＩのＲ５ａとＲ６ａによって形成された環に、両方の環、すなわち、Ｒ５とＲ６またはＲ５ａとＲ６ａによって形成された環とヘテロシクリル環に共通の１個の炭素原子によって結合されたヘテロシクリル基をいう。
【００３８】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分によって連結されたアルキル−ヘテロアリール基をいい、該アルキルおよびヘテロアリールは先に規定したとおりである。
【００３９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分によって連結されたアルキル−ヘテロシクリル基をいい、該アルキルおよびヘテロシクリルは先に規定したとおりである。
【００４０】
「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚをいい、（式中、Ｒｚは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）。
【００４１】
「アミン」は、特に指定のない限り、−ＮＨ２をいう。「置換アミン」は、特に指定のない限り、−Ｎ（Ｒｋ）２基をいい、式中、各Ｒｋは、独立して、水素（ただし、Ｒｋ基がともに水素（「アミン」と定義）ではないものとする）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキル基の群から選択される。
【００４２】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｈをいう。チオカルボニルは置換型であってもよく、「置換チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’’をいい、式中、Ｒ’’’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミンまたは置換アミンから選択される。
【００４３】
用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。オキソは、特に記載のない限り、炭素原子に結合されている。オキソは、これが結合している炭素原子とともにカルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【００４４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００４５】
本発明の化合物は、ＣＮＳ疾患、例えば、多発性硬化症；種々の病的状態（免疫機構に影響を与える疾患など、例えば、ＡＩＤＳ、移植片拒絶、自己免疫障害（Ｔ細胞関連疾患など、例えば、関節リウマチ））；炎症性疾患（呼吸器系の炎症疾患など、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の炎症性疾患、例えば限定されないが、乾癬、ショック、アトピー性皮膚炎、好酸球性肉芽腫、アレルギー性結膜炎、変形性関節症）；胃腸の炎症疾患（クローン病、大腸炎、膵炎など）、ならびに種々の型の癌（例えば、白血病）の処置、予防、阻害または抑制のために、特にヒトにおいて使用され得る。
【００４６】
また別の態様によれば、本明細書に記載の化合物の調製方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本明細書に記載の化合物は、当分野でよく知られ、かつ平均的な合成有機化学者が熟知している手法によって調製され得る。また、本発明の化合物  は、例えば、以下のスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ  ＩＶおよびＶに示した反応シーケンスによって調製され得る。
【００４８】
【化５】
2012502977.tif 000006
式ＩＩＩ（ｂ）およびＩＩＩ（ｈ）の化合物は、スキームＩに従うことによって調製され得る。したがって、式ＩＩＩの化合物を、
（ａ）式ＩＩＩ（ａ）の化合物と反応させた後、オキシハロゲン化リンと反応させ、式ＩＩＩ（ｂ）（式中、Ｒ１ａはアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、Ｒ３およびＲ’３は、先に規定したものと同じである）の化合物を得る
（ｂ）無水トリフルオロ酢酸と反応させて式ＩＩＩ（ｃ）の化合物を得、これをトリフェニルホスフィンと反応させて式ＩΙＩ（ｄ）の化合物を得、これを式ＩＩＩ（ｅ）の化合物と反応させて式ＩＩＩ（ｆ）の化合物を得、これを、
（ｉ）オキシハロゲン化リンと反応させると、式ＩＩＩ（ｈ）（式中、Ｒ１ａ、Ｘ、Ｒ３およびＲ’３は、先に規定したものと同じである）の化合物が得られる
（ｉｉ）還流すると式ＩＩＩ（ｇ）の化合物が得られ、これをオキシハロゲン化リンと反応させると、式ＩＩＩ（ｈ）（式中、Ｒ１ａ、Ｘ、Ｒ３およびＲ’３は、先に規定したものと同じである）の化合物が得られる。
【００４９】
式ＩＩＩ（ｂ）の化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩＩ（ａ）の化合物と加熱しながら反応させた後、オキシハロゲン化リンと反応させることにより調製され得る。
【００５０】
式ＩＩＩの化合物と無水トリフルオロ酢酸により式ＩＩＩ（ｃ）の化合物を得る反応は、１種類以上の溶媒中で、例えば、ニトリル、例えば、アセトニトリル；ケトン、例えば、アセトン；エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；炭化水素、例えば、ヘキサンもしくはトルエン；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００５１】
式ＩＩＩ（ｃ）の化合物とトリフェニルホスフィンにより式ＩΙＩ（ｄ）の化合物を得る反応は、１種類以上の塩素化炭化水素溶媒中で、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００５２】
式ＩΙＩ（ｄ）の化合物と式ＩＩＩ（ｅ）の化合物により式ＩＩＩ（ｆ）の化合物を得る反応は、１種類以上の塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下で行なわれ得る。
【００５３】
式ＩΙＩ（ｄ）の化合物と式ＩＩＩ（ｅ）の化合物により式ＩＩＩ（ｆ）の化合物を得る反応は、１種類以上の溶媒中で、例えば、ニトリル、例えば、アセトニトリル；エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；炭化水素、例えば、ヘキサンもしくはトルエンまたはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００５４】
式ＩＩＩ（ｆ）の化合物を１種類以上の溶媒中で、例えば、ニトリル、例えば、アセトニトリル；ケトン、例えば、アセトン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノール；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン；アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；炭化水素、例えば、トルエン；双極性の非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で還流すると、式ＩＩＩ（ｇ）の化合物が得られ得る。
【００５５】
式ＩＩＩ（ｇ）の化合物をオキシハロゲン化リンとともに加熱すると、式ＩＩＩ（ｈ）の化合物が得られ得る。
【００５６】
あるいはまた、式ＩＩＩ（ｆ）の化合物をオキシハロゲン化リンとともに加熱すると、式ＩＩＩ（ｈ）の化合物が得られ得る。
【００５７】
【化６】
2012502977.tif 000007
式Ｉの化合物は、スキームＩＩに従うことによって調製され得る。したがって、式ＩＶの化合物（Ｒ４が−ＣＨ３である場合の式ＩＩＩ（ｂ）およびＲ４が−ＣＦ３である場合の式ＩＩＩ（ｈ）を表す）を式Ｖの化合物と反応させて式ＶＩの化合物を得、これを、エステル加水分解すると式ＶＩＩの化合物が得られ、これを式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１ａは、先に規定したものと同じである）と反応させて式ＩＸの化合物を得、これを還元すると式Ｘの化合物が得られ、これをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させると式ＸＩの化合物が得られ、最後に、これを式ＸＩＩの化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、先に規定したものと同じである）の化合物を得る。
【００５８】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物により式ＶＩの化合物を得る反応は、１種類以上の溶媒中で、例えば、ニトリル、例えば、アセトニトリル；ケトン、例えば、アセトン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；炭化水素、例えば、ヘキサンもしくはトルエン；双極性の非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００５９】
式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との反応は、任意選択で、１種類以上の塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下で行なわれ得る。
【００６０】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物のエステル加水分解は、１種類以上の溶媒中で、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノール；またはアルコールと水の混合物中で行なわれ得る。
【００６１】
式ＶＩＩの化合物を得るための式ＶＩの化合物のエステル加水分解は、１種類以上の無機塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下で行なわれ得る。
【００６２】
式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物により式ＩＸの化合物を得る反応は、１種類以上の活性化試薬、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、アセトンオキシム、２−ヒドロキシピリジンまたはその混合物（１種類もしくは複数種）、および１種類以上のカップリング試薬、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシル  カルボジイミドまたはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下、１種類以上の溶媒中で、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００６３】
式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応は、１種類以上の塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリン；Ｎ−エチルジイソプロピルアミン；４−ジアルキルアミノピリジン、例えば、４−ジメチルアミノピリジン；またはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下で行なわれ得る。
【００６４】
式Ｘの化合物を得るための式ＩＸの化合物の還元は、１種類以上の溶媒中で、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；炭化水素、例えば、ヘキサンもしくはトルエン；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００６５】
式Ｘの化合物を得るための式ＩＸの化合物の還元は、１種類以上の還元剤、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ビトリド）、水素化アルミニウムリチウムまたはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下で行なわれ得る。
【００６６】
式Ｘの化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩により式ＸＩの化合物を得る反応は、酢酸ナトリウムの存在下、１種類以上の溶媒中で、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００６７】
式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの化合物により式Ｉの化合物を得る反応は、１種類以上のハロゲン化剤、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下、１種類以上の溶媒中で、例えば、ニトリル、例えば、アセトニトリル；ケトン、例えば、アセトン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；炭化水素、例えば、ヘキサンもしくはトルエン；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００６８】
式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの化合物との反応は、任意選択で、１種類以上の塩基、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミンまたはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下で行なわれ得る。
【００６９】
【化７】
2012502977.tif 000008
式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物は、スキームＩＩＩに従うことによって調製され得る。したがって、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ１ａはアルキルである）の化合物を、
（ｉ）エステル加水分解すると、式ＸＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３およびＲ４は、先に規定したものと同じである）の化合物が得られる。
【００７０】
（ｉｉ）還元すると、式ＸＶの化合物が得られ、
（ａ）これをハロゲン化し、式ＸＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４は、先に規定したものと同じであり、Ｘはハロゲンである）の化合物を得る。
【００７１】
（ｂ）これを、  式Ｒ１ａＸ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させて、式ＸＶＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３、Ｒ４およびＲ１ａは、先に規定したものと同じである）の化合物を得る。
【００７２】
式ＸＩＶの化合物を得るための式ＸＩＩＩの化合物のエステル加水分解は、１種類以上の溶媒中で、例えば、水；エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノール；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００７３】
式ＸＩＩＩの化合物のエステル加水分解は、１種類以上の無機塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下で行なわれ得る。
【００７４】
式ＸＶの化合物を得るための式ＸＩＩＩの化合物の還元は、１種類以上の還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、もしくはパラジウム／炭素の存在下の水素、またはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下、１種類以上の溶媒中で、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノール；またはその混合物（１種類もしくは複数種）で行なわれ得る。
【００７５】
式ＸＶＩの化合物を得るための式ＸＶの化合物のハロゲン化は、１種類以上のハロゲン化剤、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド、塩化チオニル、塩化ホスホリル、臭化チオニル、臭化ホスホリルまたはその混合物（１種類もしくは複数種）を用いて、１種類以上の溶媒中で、例えば、ニトリル、例えば、アセトニトリル；ケトン、例えば、アセトン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；炭化水素、例えば、ヘキサンもしくはトルエン；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００７６】
式ＸＶの化合物と式Ｒ１ａＸの化合物により式ＸＶＩＩの化合物を得る反応は、１種類以上の溶媒中で、例えば、アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００７７】
式ＸＶの化合物と式Ｒ１ａＸの化合物との反応は、１種類以上の無機塩基（例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化カリウムもしくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）、またはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下で行なわれ得る。
【００７８】
【化８】
2012502977.tif 000009
式ＸＩＸの化合物は、スキームＩＶに従うことによって調製され得る。したがって、式ＸＶＩＩＩの化合物を環化して式ＸＩＸ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３およびＲ４は、先に規定したものと同じである）の化合物を得る。
【００７９】
式ＸＩＸの化合物を得るための式ＸＶＩＩＩの化合物の環化は、アジ化ナトリウムおよびトリエチルアミン塩酸塩の存在下、１種類以上の溶媒中で、例えば、アミド、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；炭化水素、例えば、ヘキサンもしくはトルエン；またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００８０】
【化９】
2012502977.tif 000010
式ＸＸＩの化合物は、スキームＶに従うことによって調製され得る。したがって、式ＸＸの化合物の加水分解により式ＸＸＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３およびＲ４は、先に規定したものと同じである）の化合物を得る。
【００８１】
式ＸＸＩの化合物を得るための式ＸＸの化合物の加水分解は、１種類以上の酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはその混合物（１種類もしくは複数種）の存在下、１種類以上の溶媒中で、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム；水またはその混合物（１種類もしくは複数種）中で行なわれ得る。
【００８２】
また、式ＩＩの化合物も、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ  ＩＶおよびＶに従うことによって調製され得る。
【００８３】
上記のスキームにおいて、具体的な溶媒、塩基、還元剤、活性化試薬、カップリング試薬、酸、ハロゲン化剤などが示されている場合、当業者に公知の他の溶媒、塩基、還元剤、活性化試薬、カップリング試薬、酸、ハロゲン化剤などを使用してもよいことを理解されたい。同様に、反応の温度および持続時間などの反応パラメータは、所望される必要性に応じて調整され得る。
【００８４】
本発明の化合物の実例としてのリストには、以下に列挙する化合物：
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−［（シス＊）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［（シス＊）−８−（フルオロメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２）、
−  （シス＊）−７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号３）、
−  ｛（シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタノール（化合物番号４）、
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号５）、
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号６）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７）、
−  １−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８）、
−  １−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０）、
−  １−エチル−６−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１１）、
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１２）、
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１３）、
−  ｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（化合物番号１４）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５）、
−  ５−｛（シス＊）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１６）、
−  ５−｛（トランス＊）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１７）、
−  ｛（トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタノール（化合物番号１８）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［（シス＊）−８−（メトキシメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１９）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−５−［（シス＊）−８−（エトキシメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２０）、
−  （トランス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号２１）、
−  （シス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号２２）、
−  ５−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル｝−１−エチル−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３）、
−  （トランス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２４）、
−  （シス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２５）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６）、
−  ３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２７）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２８）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９）、
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０）、
−  ｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（化合物番号３１）、
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号３２）、
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号３３）、
−  １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３４）、
−  １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３５）、
−  １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３６）、
−  １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３７）、
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３８）、
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３９）、
−  ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４０）、
またはその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくはＮ−オキシドが含まれる。ここで、＊は、暫定的な位置化学的指定を表す。
【００８５】
用語「薬学的に許容され得る」は、哺乳動物、より特別にはヒトにおける使用について、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または米薬局方もしくは他の一般的に認知されている薬局方に記載されていることを意味する。
【００８６】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、その対応する酸または塩基の塩を形成することにより修飾されたものである得る化合物の誘導体をいう。薬学的に許容され得る塩の例としては、限定されないが、塩基性残基（アミンなど）の無機酸もしくは有機酸の塩、または酸性残基（カルボン酸など）のアルカリもしくは有機塩などが挙げられる。
【００８７】
用語「薬学的に許容され得る溶媒和物」は、水との溶媒和物（水和物、半水和物もしくはセスキ水和物など）、または薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和物（例えば、エタノールなどのような一般的な有機溶媒との溶媒和物）をいう。かかる溶媒和物も、本開示の範囲に包含される。
【００８８】
また、本発明は、その範囲内に、該薬剤のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換可能な該化合物の機能性誘導体である。プロドラッグの選択および調製のための従来の手順は公知である。
【００８９】
開示した化合物は、インビボで代謝された状態となってもよく、このような代謝産物もまた、本発明の範囲に包含される。
【００９０】
用語「多形体」は、本明細書に記載の化合物のあらゆる結晶性形態ならびに非晶質形態を包含し、本発明に含まれる。
【００９１】
本発明の化合物の立体異性体はすべて、混合形態または純粋形態のいずれかが想定される。本発明の化合物は、任意の炭素原子（例えば、全置換基）に不斉中心を有するものであってもよい。そのため、本発明の化合物は、エナンチオマー形態またはジアステレオマー形態またはその混合物で存在し得る。調製方法には、ラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマーが出発材料として使用され得る。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を調製した場合、これらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離され得る。
【００９２】
用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、異性体の１つから別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つを包含する。さらに、一部の特定の本発明の化合物は、互変異性体形態で存在し得る。
【００９３】
用語「位置異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の連結性が異なる化合物をいう。
【００９４】
用語「幾何異性体」は、別の異性体と同じ分子式を有するが、諸原子または諸原子基が、二重結合または他のリジッドな結合の両側で異なる空間的配置で結合されているため、幾何構造の立体配置が異なる化合物をいう。
【００９５】
用語「ラセミ化合物」は、キラル分子の等量の左旋性と右旋性の立体異性体の混合物を包含する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、活性成分として、少なくとも１種類の開示した化合物または薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくはＮ−オキシドを、薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とともに含む医薬組成物を含む。本明細書に開示した化合物は、哺乳動物に処置のために、活性化合物が適切な、または所望の作用部位に有効に輸送される任意の経路によって、例えば、経口、経鼻、肺内、経皮または非経口（経直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内）などによって投与され得る。本発明の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体、賦形剤または希釈剤とともに製剤化された本発明の化合物の医薬有効量を含む。医薬用担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図される投与経路および標準的な製薬実務に関して行なわれ得る。
【００９７】
所望の場合は、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくはＮ−オキシドは、１種類以上の他の化合物と併用して好都合に使用され得る。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、位置異性体、幾何異性体、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくはＮ−オキシドと併用して使用され得る他の化合物の例としては、β２−作動薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ケモカイン阻害薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、抗コリン作用薬、抗アレルギー薬、ＰＡＦ（血小板活性化因子）拮抗薬、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）キナーゼ阻害薬、ムスカリン性受容体拮抗薬またはその組合せ（１種類もしくは複数種）が挙げられる。
【００９８】
本明細書に記載の１種類以上のβ２−作動薬は、当分野で報告されているものから選択され得る。β２−作動薬としては、米国特許第３，７０５，２３３号；同第３，６４４，３５３号；同第３，６４２，８９６号；同第３，７００，６８１号；同第４，５７９，９８５号；同第３，９９４，９７４号；同第３，９３７，８３８号；同第４，４１９，３６４号；同第５，１２６，３７５号；同第５，２４３，０７６号；同第４，９９２，４７４号；および同第４，０１１，２５８号に記載の１種類以上の化合物が挙げられ得る。
【００９９】
β２−作動薬としては、例えば、アルブテロール、サルブタモール、ビトルテロール（ｂｉｌｔｏｌｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、レボサルブタモール、ツロブテロール、テルブタリン、バンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、サルメテロール、カルモテロール、アルホルモテロール、ホルモテロール、およびその薬学的に許容され得る塩またはその溶媒和物の１種類以上が挙げられる。
【０１００】
本明細書に記載のコルチコステロイドは、当分野で報告されているものから選択され得る。コルチコステロイドとしては、米国特許第３，３１２，５９０号；同第３，９８３，２３３号；同第３，９２９，７６８号；同第３，７２１，６８７号；同第３，４３６，３８９号；同第３，５０６，６９４号；同第３，６３９，４３４号；同第３，９９２，５３４号；同第３，９２８，３２６号；同第３，９８０，７７８号；同第３，７８０，１７７号；同第３，６５２，５５４号；同第３，９４７，４７８号；同第４，０７６，７０８号；同第４，１２４，７０７号；同第４，１５８，０５５号；同第４，２９８，６０４号；同第４，３３５，１２１号；同第４，０８１，５４１号；同第４，２２６，８６２号；同第４，２９０，９６２号；同第４，５８７，２３６号；同第４，４７２，３９２号；同第４，４７２，３９３号；同第４，２４２，３３４号；同第４，０１４，９０９号；同第４，０９８，８０３号；同第４，６１９，９２１号；同第５，４８２，９３４号；同第５，８３７，６９９号；同第５，８８９，０１５号；同第５，２７８，１５６号；同第５，０１５，７４６号；同第５，９７６，５７３号；同第６，３３７，３２４号；同第６，０５７，３０７号；同第６，７２３，７１３号；同第６，１２７，３５３号；および同第６，１８０，７８１号に記載の１種類以上の化合物が挙げられ得る。
【０１０１】
コルチコステロイドとしては、例えば、アルクロメタゾン、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロチカゾン、シクロメタゾン、デフラザコルト、デプロドン、デクスブデゾニド、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、フルチカゾン、フルニソリド、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール、ロフレポニド、ＧＷ  ２１５８６４、ＫＳＲ  ５９２、ＳＴ−１２６、デキサメタゾンおよびその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物の１種類以上が挙げられ得る。好ましいコルチコステロイドとしては、例えば、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、およびデキサメタゾンが挙げられる。考えられ得る塩または誘導体の例としては：ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩、またはフロ酸塩が挙げられる。また、一部の場合では、コルチコステロイドは、その水和物の形態で存在させてもよい。
【０１０２】
ロイコトリエン拮抗薬は、例えば、米国特許第５，５６５，４７３号；同第５，５８３，１５２号；同第４，８５９，６９２号または同第４，７８０，４６９号に記載の化合物から選択され得る。
【０１０３】
ロイコトリエン拮抗薬の例としては、限定されないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストおよびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１０４】
５−リポキシゲナーゼ阻害薬は、例えば、米国特許第４，８２６，８６８号もしくは同第４，８７３，２５９号、または欧州特許第０  ４１９  ０４９号、同第０  ５４２  ３５６号もしくは同第０  ５４２  ３５５号の化合物から選択され得る。例としては、限定されないが、アトレロイトン、ジフロ（ジロートン）、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトンまたはテポキサリンが挙げられ得る。
【０１０５】
ケモカイン阻害薬の例としては、限定されないが、ケモカイン受容体またはその誘導体の内在性リガンド、およびケモカイン受容体に対する非ペプチド低分子化合物または抗体が挙げられる。
【０１０６】
ケモカイン受容体の内在性リガンドの例としては、限定されないが、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、Ｒａｎｔｅｓ、ＳＤＦ−１α、ＳＤＦ−１β、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ４、Ｅｏｔａｘｉｎ、およびＭＤＣが挙げられる。内在性リガンドの誘導体の例としては、限定されないが、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、Ｍｅｔ−ＳＤＦ−１α、およびＭｅｔ−ＳＤＦ−１βが挙げられる。
【０１０７】
ケモカイン受容体に対する抗体としては、限定されないが、Ｐｒｏ−１４０が挙げられる。
【０１０８】
非ペプチド低分子化合物の例としては、限定されないが、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４受容体に対する拮抗薬および作用薬が挙げられる。
【０１０９】
ｐ３８キナーゼ阻害薬としては、国際公開ＷＯ２００６／０２１８４８号、国際公開ＷＯ２００６／０１６２３７号、国際公開ＷＯ２００６／０５６８６３号、国際公開ＷＯ２００６／１１７６５７号および国際公開ＷＯ２００６／０８２４９２号に開示された化合物が挙げられる。上記のｐ３８キナーゼ阻害薬に対する言及はいずれも、その任意の薬理学的に許容され得る塩（存在し得るもの）も包含する。
【０１１０】
抗コリン作用薬としては、例えば、チオトロピウム塩、イプラトロピウム塩、オキシトロピウム塩、国際公開ＷＯ０２／３２８９９号により公知の化合物の塩：トロペノール（ｔｒｏｐｅｎｏｌ）Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオネート、スコピンＮ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオネート、スコピンＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートおよびトロペノールＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート；ならびに国際公開ＷＯ０２／３２８９８号により公知の化合物の塩：トロペノールＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−４，４’−ジクロロベンジレート、スコピンＮ−メチル−４，４’−ジフルオロベンジレート、トロペノールＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、スコピンＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、およびトロペノールＮ−エチル−４，４’−ジフルオロベンジレート（任意選択で、その水和物および溶媒和物の形態）が挙げられる。塩により、上記のカチオンに加えて、対イオンとして、負の電荷を１つ有するアニオン（とりわけ、塩化物、臭化物およびメタンスルホン酸基から選択される）を含む化合物を意図する。
【０１１１】
好ましい抗コリン作用薬としては、例えば、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン４，４’−ジクロロベンジレートメトブロミド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミドおよびトロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートエチルブロミドが挙げられる。
【０１１２】
抗アレルギー薬としては、例えば、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、ヘキサクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラタジン、およびメクリジンが挙げられる。好ましい抗アレルギー剤としては、例えば、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラタジン、およびミゾラスチンが挙げられる。上記の抗アレルギー剤に対する言及はいずれも、その任意の薬理学的に許容され得る塩（存在し得るもの）も包含する。
【０１１３】
ＰＡＦ拮抗薬としては、例えば、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］［１，４］ジアゼピンおよび６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［４．５］チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンが挙げられる。
【０１１４】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬としては、例えば、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソモルホリン−４−イル）エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［（４−｛Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−アミノ｝−１−オキソ−２−ブテン−１−イル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシキナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニルエチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシキナゾリン、および４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルオキシ］−７−メトキシキナゾリンが挙げられる。上記のＥＧＦＲキナーゼ阻害薬に対する言及はいずれも、その任意の薬理学的に許容され得る塩（存在し得るもの）も包含する。
【０１１５】
ムスカリン性受容体拮抗薬としては、ムスカリン性コリン作用性受容体の活性化を直接または間接的にブロックする物質が挙げられる。例としては、限定されないが、第４級アミン（例えば、メタンテリン、イプラトロピウム、プロパンテリン）、第３級アミン（例えば、ジシクロミン、スコポラミン）および三環系アミン（例えば、テレンゼピン）が挙げられる。他のムスカリン性受容体拮抗薬としては、ベンズトロピン、ヘキサヒドロ−シラ−ジフェニドル塩酸塩（ＨＨＳＩＤ塩酸塩）、（＋／−）−３−キヌクリジニルキサンテン−９−カルボキシレートヘミオキサレート（ＱＮＸ−ヘミオキサレート）、テレンゼピン二塩酸塩、トルテロジン、オキシブチニンおよびアトロピンが挙げられる。
【０１１６】
以下に示す実施例は、代表的な化合物の調製のための合成手順を示す。本実施例は、本開示の具体的な態様を説明するために示しており、本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【０１１７】
【実施例１】
【０１１８】
実施例１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩の調製
この化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，４２，４２５７−４２５９，（２００１）に報告された手順に従って合成した。
収率：７９．２０％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）１０１．８１
【実施例２】
【０１１９】
実施例２：１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンの調製
ヒドラジン水和物（９８．７ｇ，１．９７モル）を、アクリロニトリル（１００ｇ，１．８８モル）のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液に０〜５℃で滴下した。反応混合物を室温で約３時間攪拌し、アセトアルデヒド（８６．９ｇ，１．９モル）を滴下した後、室温で約３時間攪拌した。溶媒を減圧除去して黄色油状物を得、これを、ｎ−ブタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、さらに、カリウムｔ−ブトキシド（２２１ｇ，１．９モル）を含有するｎ−ブタノール（２５０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、室温から１２０℃まで徐々に加熱し、加熱を約３時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（トリエチルアミンで飽和させたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用）。溶出は、２０％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用することにより行なった。
収率：６６．０ｇ（１５％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）１１１．９８
【実施例３】
【０１２０】
実施例３：２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロン酸ジエチルエステルの調製
この化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９，２１，６３５１−６３６３，（２００６）に報告された手順に従って調製した。
収率：５９．６％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２３１．１４
【実施例４】
【０１２１】
実施例４：４−クロロ−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの調製
１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１６ｇ，０．１４４モル）（実施例２）と２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロン酸ジエチルエステル（２９ｇ，０．１２モル）（実施例３）の混合物を、１２０℃で約２時間攪拌した。反応が終了したら（ＴＬＣによる）、粗製反応混合物を真空濃縮して、副生成物として形成されたエタノールを除去した。粗製残渣をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）中に入れ、１１５℃で約１２〜１３時間加熱した。反応混合物を、連続的に攪拌しながら氷冷水に注入した。析出した固形物を濾過し、真空乾燥させ、標題化合物を乳白色固形物として得た。
収率：１２ｇ（５７．１７％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２６８．２８
【実施例５】
【０１２２】
実施例４（ａ）：Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
無水トリフルオロ酢酸（１０．４０ｇ，０．０４９５モル）の溶液を、１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（６．０ｇ，０．０４５モル）（実施例２）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で滴下した。添加終了後、氷浴を除き、反応混合物を室温で約３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を約１０分間攪拌した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮し、粗製生成物を得、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出は、２５％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用することにより行なった。
収率：６．１ｇ（８０％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２０８．５
【実施例６】
【０１２３】
実施例４（ｂ）：（１Ｚ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンイミドイルクロリドの調製
トリフェニルホスフィン（１．３９ｇ，０．００５３１モル）を、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ，０．００４８３モル）（実施例４（ａ））の四塩化炭素（２０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を約１２時間還流した。これを室温で冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、粗製混合物を得、これをそのまま、さらなる工程に使用した。
【実施例７】
【０１２４】
実施例４（ｃ）：｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチリデン｝プロパン二酸ジエチルの調製
水素化ナトリウム（２５０ｍｇ，０．００７２４モル）を、マロン酸ジエチル（８５０ｍｇ，０．００５３１モル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で約３０分間攪拌した。これを、０℃まで再度冷却し、（１Ｚ）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンイミドイルクロリド（２．５ｇ  粗製）（実施例４（ｂ））のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の溶液を徐々に添加した。添加終了後、反応混合物を室温で約１８時間攪拌した。０℃の水をゆっくり添加することによって反応液をクエンチした。溶媒を除去し、酢酸エチルを添加した。水で抽出を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、粗製混合物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出は、５％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用することにより行なった。
収率：４００ｍｇ
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５０．９３
【実施例８】
【０１２５】
実施例４（ｄ）：１−エチル−４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの調製
｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチリデン｝プロパン二酸ジエチル（４．５ｇ，０．０１２９モル）（実施例４（ｃ））を、トルエン（５０ｍｌ）に溶解させ、混合物を約１５時間還流した。溶媒を減圧除去し、粗製生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出は、５０％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用することにより行なった。
収率：２．２ｇ（５６％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３０４．５８
【実施例９】
【０１２６】
実施例４（ｅ）：４−クロロ−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの調製
オキシ塩化リン（５００ｍｇ，０．００３３モル）を、１−エチル−４−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，０．００１６モル）（実施例４（ｄ））に添加し、混合物を１１０℃で約２４時間加熱した。これをジクロロメタンで希釈し、破砕氷上に注入した。有機層を分離し、濃縮し、シリカゲル上で精製して（溶出は、１０％の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて行なった）、標題化合物を得た。
収率：２８％
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３２２．６５
【実施例１０】
【０１２７】
実施例４（ｆ）：４−クロロ−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの調製
また、標題化合物を、｛１−［（Ｉ−エチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）アミノ］−２，２，２−トリフルオロエチリデン｝プロパン二酸ジエチル（実施例４（ｃ））（３．０ｇ，０．００８５モル）を、オキシ塩化リン（１．６０ｍｌ，０．０１７２モル）と、実施例４（ｅ）に示した手順に従って反応させることにより調製した。
収率：５２％
【実施例１１】
【０１２８】
実施例５：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの調製
シクロヘキシルアミン（３０ｇ，０．１１３７モル）を、４−クロロ−１−エチル−６−メチル−１Η−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（３８ｍｌ，０．３３１モル）（実施例４）とアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物に添加した。１１０℃で約２時間の攪拌後、アセトニトリルを減圧除去した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、褐色がかった固形物を得た。
収率：３５ｇ（９４．４１％），
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３３１．３９
以下の化合物を同様に調製した。
−  １−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３３３．７３
−  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３９４．９８
−  １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８６．８０
【実施例１２】
【０１２９】
実施例６：４−シクロヘキシルアミノ−１−エチル−６−メチル−１Η−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
水酸化ナトリウム溶液（１６．９ｇ，１００ｍｌの水中０．１０６モル）を、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（３５ｇ，０．１０６モル）（実施例５）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で約１４時間攪拌した。エタノールを減圧除去した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を、塩酸（２Ｎ）を使用することにより、ｐΗ約４〜５に酸性化した。得られた白色固形物を濾過し、真空乾燥させた。
収率：３０ｇ（粗製）（９３．６６％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３０３．４４
以下の化合物を同様に調製した。
−  １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３０５．６５
−  １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５８．７８
−  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３５６．９０
【実施例１３】
【０１３０】
実施例７：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの調製
４−シクロヘキシルアミノ−１−エチル−６−メチル−１Η−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３０．０ｇ，０．０９９モル）（実施例６）およびΝ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｇ，０．１４９モル）を、ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中に入れた。０℃で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６ｇ，０．１９８モル）およびＮ−メチルモルホリン（６５ｍｌ，０．５９４モル）を添加し、反応混合物を約１時間攪拌した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７ｇ，０．１９８モル）を添加し、反応混合物を約１４時間攪拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出を行なった。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー上で精製した（４０％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用）。
【０１３１】
収率：２８ｇ（８１．７０％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４６．７６
以下の化合物を同様に調製した。
−  １−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４８．１４
−  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４００．０３
−  １−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【実施例１４】
【０１３２】
実施例８：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの調製
トルエン（５０ｍｌ）を−３０〜−３５℃まで冷却し、ビトリド（３１．６ｍｌ，０．１６２モル）を添加した。約１０分後、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（２８ｇ，０．０８１モル）（実施例７）を添加し、反応混合物を約４時間攪拌した。クエン酸（１０％）溶液を滴下して反応液をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー上で精製した（６０％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用）。
収率：２０ｇ（８６．１６％）．
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２８７．７２
以下の化合物を同様に調製した。
−  １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）２８９．６６
−  ４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４２．８６
−  １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３４４．８
【実施例１５】
【０１３３】
実施例９：４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドオキシムの調製
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２ｇ，０．１１７モル）および酢酸ナトリウム（８．４ｇ，０．１１７モル）を、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（６ｇ，０．０２３４モル）（実施例８）のエタノール（１５０ｍｌ）
攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で約１４時間攪拌させた。エタノールを減圧除去し、残渣を水に注入した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。
収率：５．５ｇ（８７．１６％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３０２．６９
以下の化合物を同様に調製した。
−  １−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドオキシム
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３０４．２７
−  １−エチル−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
【実施例１６】
【０１３４】
実施例１０：Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号７）の調製
メチレンシクロペンタン（０．０４８ｍｌ，０．０００４６モル）を、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドオキシム（７０ｍｇ，０．０００２３モル）（実施例９）を、ジクロロメタン：クロロホルム（１：１，１０ｍｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で約５分間攪拌した。次亜塩素酸ナトリウム（０．７ｍｌ）を反応混合物にゆっくりと、約５分間の時間をかけて添加し、混合物を室温で約１４時間攪拌させた。有機溶媒をエバポレートし、残渣をクロロホルム中に抽出した。有機層を濃縮し、得られた標題化合物を、分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（６０％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用）。
収率：２０ｍｇ（２２．７３％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３８２．３０
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．７５−６．７７（１Ｈ、ｄ）、４．４１−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．８３−３．８５（１Ｈ、ｔ）、３．２１（２Ｈ、ｓ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、２．１０−２．１７（４Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．７７（３Ｈ、ｔ）、１．４１−１．７２（１２Ｈ、ｍ）
以下の化合物を同様に調製した。
−  １−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号８）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）３８４．１８
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｂｓ）、４．４２−４．４８（２Ｈ、ｑ）、４．０２（１Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｂｓ）、３．５７−３．６（２Ｈ、ｍ）、３．２３（２Ｈ、ｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、２．１０−２．１３（６Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７８（６Ｈ、ｍ）、１．４７−１．４９（３Ｈ、ｔ）
−  １−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号９）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）３９８．２９；純度：８６．３７％
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（１Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｂｓ）、４．４２−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．９８−４．１１（３Ｈ、ｍ）、３．５７−３．６４（２Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｓ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、１．８４−２．１２（１４Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５９（３Ｈ、ｔ）
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１０）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）３９６．１９
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．６７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４１−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．８３（１Ｈ、ｂｓ）、３．０１（２Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．１０−２．３０（２Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８４（６Ｈ、ｍ）、１．６１−１．７２（６Ｈ、ｍ）、１．２５−１．５０（９Ｈ、ｍ）
−  １−エチル−６−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１１）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）３７０．３０；純度：９３．８０％
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（１Ｈ、ｓ）、６．９（１Ｈ、ｂｓ）、４．４２−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．９８−４．０（３Ｈ、ｍ）、３．５７−３．６１（３Ｈ、ｔ）、３．３５（２Ｈ、ｓ）、２．５４−２．５８（５Ｈ、ｍ）、２．０８−２．２４（４Ｈ、ｍ）、１．５５−１．８５（３Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５１（３Ｈ、ｔ）
−  ｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（化合物番号１４）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）３８８．２１
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８７（１Ｈ、ｓ）、５．６９−５．７（１Ｈ、ｄ）、４．４２−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．８６−３．８９（２Ｈ、ｄ）、３．７８（１Ｈ、ｂｓ）、３．７５−３．７７（２Ｈ、ｑ）、３．２７（２Ｈ、ｓ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．０９−２．１２（２Ｈ、ｄ）、１．７１−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．６１−１．６６（３Ｈ、ｔ）、１．１８−１．５１（８Ｈ、ｍ）
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１５）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）３６８．１９
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｂｓ）、４．４１−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．８３（１Ｈ、ｂｓ）、３．３３（２Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６０（５Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１０（２Ｈ、ｍ）１．８４−１．９２（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６８（５Ｈ、ｍ）、１．２７−１．５１（６Ｈ、ｍ）
−  ５−｛２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル｝−１−エチル−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２３）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４９０．９３
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．２８−７．３５（５Ｈ、ｍ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、４．４２−４．４７（２Ｈ、ｍ）、３．９６−４．００（３Ｈ、ｍ）、３．４９−３．５７（４Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｓ）、２．６６−２．６８（３Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｍ）、２．１７−２．１９（２Ｈ、ｍ）、１．２５−２．１１（８Ｈ、ｍ）
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２６）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４５４．９２
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、４．４１−４．４６（２Ｈ、ｑ）、３．９８−４．０１（４Ｈ、ｍ）、３．８４−３．９７（１Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、１．２５−２．０８（２１Ｈ、ｍ）
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２８）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４５０．０２
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９５（１Ｈ、ｓ）、６．１２−６．１６（１Ｈ、ｍ）、４．４７−４．５１（２Ｈ、ｍ）、３．８４−３．８８（１Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｓ）、２．６０−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．２２（４Ｈ、ｍ）、１．５６−１．７９（１２Ｈ、ｍ）、１．３４−１．３７（２Ｈ、ｍ）
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２９）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４３５．９１
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９５（１Ｈ、ｓ）、６．２０−６．２３（１Ｈ、ｍ）、４．４６−４．５１（２Ｈ、ｍ）、３．８２−３．８８（１Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１３（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．１５−２．２２（４Ｈ、ｍ）、１．５８−１．８８（１ＯＨ，  ｍ）、１．４６−１．５１（３Ｈ、ｍ）、１．３３−１．３７（２Ｈ、ｍ）
−  Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３０）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４２２．００
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９５（１Ｈ、ｓ）、６．１４−６．１６（１Ｈ、ｍ）、４．４７−４．５３（２Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９２（１Ｈ、ｍ）、３．２２（２Ｈ、ｓ）、２．５４−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．３４（４Ｈ、ｍ）、１．５９−１．７８（８Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５３（３Ｈ、ｍ）、１．３３−１．３６（２Ｈ、ｍ）
−  ｛３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−５，５−ジイル｝ジメタノール（化合物番号３１）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４４１．８３
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９５（１Ｈ、ｓ）、５．８４−５．８６（１Ｈ、ｄ）、４．４８−４．５３（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．７７−３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．６４−３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．２４（２Ｈ、ｓ）、２．０４−２．１８（４Ｈ、ｍ）、１．６９−１．８３（４Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５２（３Ｈ、ｍ）、１．３４−１．３８（２Ｈ、ｍ）
−  １−エチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３４）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４２４．４３
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（１Ｈ、ｓ）、６．３３−６．３４（１Ｈ、ｄ）、４．４９−４．５４（２Ｈ、ｍ）、４．０８−４．１５（２Ｈ、ｍ）、３．９９−４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｓ）、２．５４−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．８６−１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．６５−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５３（３Ｈ、ｔ）
−  １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．４］ノナ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３５）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４３８．３４
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（１Ｈ、ｓ）、６．３９−６．４１（１Ｈ、ｄ）、４．４８−４．５４（２Ｈ、ｍ）、４．０９−４．１３（２Ｈ、ｍ）、３．９９−４．０３（２Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６４（２Ｈ、ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｓ）、２．１１−２．１８（４Ｈ、ｍ）、１．８７−１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．８１（６Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５３（３Ｈ、ｔ）
−  １−エチル−５−（１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３６）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４５２．３９
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（１Ｈ、ｓ）、６．３３−６．３５（１Ｈ、ｄ）、４．４７−４．５４（２Ｈ、ｑ）、４．００−４．１１（３Ｈ、ｍ）、３．５６−３．６６（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｓ）、２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．５０−１．７３（１３Ｈ、ｍ）
−  １−エチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号３７）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）５１０．３４
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（１Ｈ、ｓ）、６．３３−６．３４（１Ｈ、ｄ）、４．４９−４．５４（２Ｈ、ｑ）、４．１３−４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．９７−４．００（６Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｓ）、１．９０−２．１０（８Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７２（４Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５３（３Ｈ、ｔ）
−  ３−［１−エチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号４０）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）５５３．４４
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９９（１Ｈ、ｓ）、６．３８−６．３９（１Ｈ、ｄ）、４．５０−４．５４（２Ｈ、ｑ）、４．１０−４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．９９−４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．７２−３．８４（２Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６４（２Ｈ、ｍ）、３．４４−３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｓ）、２．１１−２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．６３−１．６９（４Ｈ、ｍ）、１．５１−１．５４（３Ｈ、ｔ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）
【実施例１７】
【０１３５】
実施例１０（ａ）：４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４ｇ，０．２２モル）およびトリフェニルホスフィンヨウ化メチル（７８ｇ，２８．２２モル）を、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解させた。混合物を−７８℃まで冷却し、同温度で約１５分間攪拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２５ｇ，０．１４７モル）を含むテトラヒドロフランを滴下し、混合物を同温度で約３０分間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、一晩攪拌し、酢酸エチルと水で抽出を行なった。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製を行なった（５％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用）。
収率：１９ｇｍ（６７％）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）１６９．２６
ＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：４．６４（２Ｈ、ｓ）、４．０９−４．１５（２Ｈ、ｑ）、２．４２−２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．３１−２．３９（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０９（４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．２３−１．２６（３Ｈ、ｔ）
以下の化合物を同様に調製した。
｛［（３−メチリデンシクロブチル）メトキシ］メチル｝ベンゼン
ＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．２５−７．３１（５Ｈ、ｍ）、４．７４−４．７６（２Ｈ、ｍ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、３．４８−３．５１（２Ｈ、ｍ）、２．７８−２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４５（２Ｈ、ｍ）
−  ８−メチリデン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
ＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：４．６６（２Ｈ、ｓ）、３．９５（４Ｈ、ｓ）、２．２９−２．２６（４Ｈ、ｔ）、１．７１−１．６７（４Ｈ、ｔ）
−  ４−メチリデンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：４．７４（２Ｈ、ｓ）、３．４１−３．４２（４Ｈ、ｄ）、２．１６−２．１８（４Ｈ、ｄ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）
【実施例１８】
【０１３６】
実施例１１：（シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１２）および（トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１３）の調製
４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．２ｇ，０．０１２０モル）（実施例１０（ａ））を、４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドオキシム（２ｇ，０．００６３２モル）（実施例９）を含むテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に添加した。反応混合物を室温で約５分間攪拌した。次亜塩素酸ナトリウム（２０ｍｌ）を、反応混合物にゆっくりと、約５分間の時間をかけて添加し、混合物を室温で約１４時間攪拌させた。有機溶媒をエバポレートし、残渣をクロロホルム中に抽出した。有機層を濃縮し、異性体を、カラムクロマトグラフィーによって分離した（４０％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用）。
（シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１２）、
収率：３００ｍｇ（９．６７％）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４６８．１５；ＨＰＬＣ純度：９８．１４％
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｂｓ）、４．４１−４．４６（２Ｈ、ｑ）、４．１３−４．１８（２Ｈ、ｑ）、３．８４（１Ｈ、ｂｓ）、３．０２（２Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．２７−２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０７（４Ｈ、ｍ）、１．９５−１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．６２−１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．５８−１．６０（６Ｈ、ｍ）、１．４３−１．４８（３Ｈ、ｔ）、１．２５−１．２９（７Ｈ、ｍ）
（トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号１３）、
収率：５００ｍｇ（１６．１２％）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４６８．１５；ＨＰＬＣ純度：９３．５３％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｂｓ）、４．４１−４．４６（２Ｈ、ｑ）、４．１１−４．１７（２Ｈ、ｑ）、３．８４（１Ｈ、ｂｓ）、３．０６（２Ｈ、ｓ）、２．４６−２．５（４Ｈ、ｍ）、１．９０−２．０８（４Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８５（４Ｈ、ｍ）、１．５８−１．６７（１３Ｈ、ｍ）、１．４４−１．５０（３Ｈ、ｔ）
以下の化合物を同様に調製した。
−  （シス＊）−７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−２−カルボニトリル（化合物番号３）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）３９３．５３；ＨＰＬＣ純度：９９．８１％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｂｓ）、４．４１−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．７７（１Ｈ、ｂｓ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、３．２０−３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．９８−３．００（２Ｈ、ｍ）、２．９５−２．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、２．１０−２．１６（２Ｈ、ｍ）、１．８０−２．０８（４Ｈ、ｍ）、１．４４−１．７０（６Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｔ）
−  ５−｛（シス＊）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１６）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４８８．１６；ＨＰＬＣ純度：９４．０６％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８８−７．８９（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．３４（５Ｈ、ｍ）、５．０１（２Ｈ、ｓ）、４．４３−４．５３（４Ｈ、ｑ）、３．８９（１Ｈ、ｂｓ）、３．４７−３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．２３（２Ｈ、ｓ）、２．１０−２．２７（４Ｈ、ｍ）、１．５０−１．７８（５Ｈ、ｍ）、１．２５−１．４９（１１Ｈ、ｍ）
−  ５−｛（トランス＊）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１７）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４８８．８９；ＨＰＬＣ純度：９９．０％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｂｓ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、４．４１−４．４６（２Ｈ、ｑ）、３．８２（１Ｈ、ｂｓ）、３．４９−３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．３３（２Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．２５−２．３８（５Ｈ、ｍ）、１．４９−１．７８（５Ｈ、ｍ）、１．２５−１．４０（８Ｈ、ｍ）
−  （トランス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号２１）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４７０．９１
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｓ）、４．４２−４．４７（２Ｈ、ｑ）、４．１２−４．１７（３Ｈ、ｍ）、３．９８−４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｓ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、２．４７（１Ｈ、ｓ）、２．１０−２．１２（４Ｈ、ｍ）、１．８２−１．８６（４Ｈ、ｍ）、１．２６−１．６０（１０Ｈ、ｍ）
ＨＰＬＣ純度：９４％
−  （シス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号２２）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４７０．９１
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、４．４３−４．４５（２Ｈ、ｑ）、４．１３−４．１８（３Ｈ、ｍ）、３．９８−４．０１（２Ｈ、ｍ）、３．６０−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｓ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、１．２６−２．３５（１８Ｈ、ｍ）
ＨＰＬＣ純度：８５．３９％
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３８）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）５２２．４１
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（１Ｈ、ｓ）、６．１０−６．１２（１Ｈ、ｄ）、４．４７−４．５３（２Ｈ、ｍ）、４．１２−４．１７（２Ｈ、ｍ）、３．８６−３．８７（１Ｈ、ｓ）、２．９８（２Ｈ、ｓ）、２．４３−２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１１（４Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９４（１４Ｈ、ｍ）、１．４５−１．４９（３Ｈ、ｍ）、１．２４−１．２８（３Ｈ、ｍ）
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（化合物番号３９）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）５２２．４８
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（１Ｈ、ｓ）、６．２７−６．２８（１Ｈ、ｄ）、４．４７−４．５３（２Ｈ、ｍ）、４．１３−４．１９（２Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｓ）、２．９５（２Ｈ、ｓ）、２．３４−２．３８（１Ｈ、ｍ）、１．７９−２．１７（１８Ｈ、ｍ）、１．４９−１．５２（３Ｈ、ｍ）、１．２６−１．２９（３Ｈ、ｔ）
【実施例１９】
【０１３７】
実施例１２：｛（シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル１−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタノール（化合物番号４）の調製
水素化アルミニウムリチウム（１２ｍｇ，０．０００３２モル）を分割して、不活性雰囲気下、０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に添加した。約１５分後、（シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．０００２４モル）（実施例１１）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で約３時間攪拌した。これを、硫酸ナトリウム水溶液によってクエンチし、セライトパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、得られた標題化合物を、分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（８０％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用）。
収率：８０ｍｇ（８７．９１％）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４２６．５５；ＨＰＬＣ純度：９７．０５％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．７６−６．７８（１Ｈ、ｄ）、４．４１−４．４６（２Ｈ、ｑ）、３．８４−３．８６（１Ｈ、ｂｓ）、３．５４−３．５５（２Ｈ、ｄ）、３．０１（２Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１０（４Ｈ、ｔ）、１．７７−１．７９（４Ｈ、ｔ）、１．５６−１．６５（１０Ｈ、ｍ）、１．５０−１．５４（３Ｈ、ｔ）
以下の化合物を同様に調製した。
−  ｛（トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタノール（化合物番号１８）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４２６．８９；ＨＰＬＣ純度：９４．８９％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、４．４１−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．７０（１Ｈ、ｂｓ）、３．５１−３．５３（２Ｈ、ｄ）、３．０５（２Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、１．５８−２．１７（２０Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５０（３Ｈ、ｔ）
【実施例２０】
【０１３８】
実施例１３：Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［（シス＊）−８−（フルオロメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イルｌ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２）の調製
｛（シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタノール（２５ｍｇ，０．０００５８モル）（実施例１２）を、クロロホルム（５ｍｌ）に溶解させた。０℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（０．０１１ｍｌ，０．００００８８モル）を滴下した。反応混合物を０℃で約１０分間、次いで室温で約３０分間攪拌した。これを、５％炭酸ナトリウム溶液を使用することによりクエンチした。クロロホルムを使用することにより抽出を行なった。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（５０％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用）。
収率：１０ｍｇ（４０％）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４２８．４５；ＨＰＬＣ純度：８６．６２％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｂｓ）、４．４１−４．４６（２Ｈ、ｑ）、４．３５−４．３７（１Ｈ、ｄ）、４．２３−４．２５（１Ｈ、ｄ）、３．８６（１Ｈ、ｂｓ）、３．０２（２Ｈ、ｓ）、２．０８−２．１０（４Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７７（１４Ｈ、ｍ）、１．５６−１．５９（４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５０（３Ｈ、ｔ）
【実施例２１】
【０１３９】
実施例１４：（トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号５）の調製
（トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸エチル（５０ｍｇ，０．０００１０７モル）（実施例１１）を、エタノール（５ｍｌ）に溶解させた。水酸化リチウム（２２ｍｇ，０．０００５３モル）を含む水（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で約１４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、混合物を、塩酸水で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、最終生成物を得た。
収率：４０ｍｇ（７９．７８％）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４４０．５２；ＨＰＬＣ純度：９８．１３％
１ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４１−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．８４（１Ｈ、ｂｓ）、３．０６（２Ｈ、ｓ）、２．５５（１Ｈ、ｂｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、１．８５−２．１８（１９Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５０（３Ｈ、ｔ）
以下の化合物を同様に調製した。
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号６）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４４０．７５；ＨＰＬＣ純度：９９．２６％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９０（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｂｓ）、４．４１−４．４６（２Ｈ、ｄ）、３．８６（１Ｈ、ｂｓ）、３．０３（２Ｈ、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、２．３９−２．４４（１Ｈ、ｍ）、１．２５−２．１０（２２Ｈ、ｍ）
−  （トランス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２４）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４４２．８３
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｂｓ）、４．４３−４．４８（２Ｈ、ｑ）３．９８−４．０１（３Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６４（２Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、１．２１−２．１３（１６Ｈ、ｍ）
ＨＰＬＣ純度：９１．４１％
−  （シス＊）−３−［１−エチル−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号２５）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４４２．７６
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、４．４２−４．４８（２Ｈ、ｑ）、３．９９−４．０９（３Ｈ、ｍ）、３．５８−３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．４５−３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｓ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、１．２１−２．１３（１５Ｈ、ｍ）
ＨＰＬＣ純度：９１．７１％
−  （トランス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号３２）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４９４．３４
１ＨＮＭＲ：（ｄ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（１Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ、ｂｓ）、４．４５−４．４８（２Ｈ、ｍ）、３．８２−３．８５（１Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｓ）、２．４８−２．５２（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１３（３Ｈ、ｍ）、１．６７−１．８８（１２Ｈ、ｍ）、１．４２−１．４６（３Ｈ、ｍ）、１．３２−１．３８（２Ｈ、ｍ）
ＨＰＬＣ純度：９９．３８％
−  （シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸（化合物番号３３）、
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋１）４９４．３４
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４９４．３４
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（１Ｈ、ｓ）、６．２２−６．２４（１Ｈ、ｄ）、４．４３−４．４８（２Ｈ、ｍ）、３．８０−３．８５（１Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｓ）、２．３３−２．３９（２Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０８（１０Ｈ、ｍ）、１．７４−１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６６（４Ｈ、ｍ）、１．４６−１．４８（３Ｈ、ｍ）、１．３４−１．３６（２Ｈ、ｍ）
ＨＰＬＣ純度：９８．４０％
【実施例２２】
【０１４０】
実施例１５：Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−［（シス＊）−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１）の調製
（シス＊）−７−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ，０．００００７６モル）（実施例１１）を、トルエン（５ｍｌ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（７．５ｍｇ，０．０００１１モル）およびトリエチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ，０．０００１５モル）を添加し、反応混合物を一晩還流した。トルエンを減圧除去し、反応液を、塩酸水によって中和した。クロロホルムを使用することにより抽出を行ない、有機層を乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（５０％の酢酸エチルを含むヘキサンを使用）。
収率：３０ｍｇ（１５．３８％）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４３６．３９；ＨＰＬＣ純度：９９．６４％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｂｓ）、４．３３（２Ｈ、ｂｓ）、３．６７（１Ｈ、ｂｓ）、３．１８（２Ｈ、ｓ）、２．７（２Ｈ、ｂｓ）、２．５１（２Ｈ、ｂｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．００（２Ｈ、ｂｓ）、１．６８（２Ｈ、ｂｓ）、１．３３−１．３９（３Ｈ、ｑ）、１．２３−１．２８（８Ｈ、ｍ）
【実施例２３】
【０１４１】
実施例１６：Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−５−［（シス＊）−８−（メトキシメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号１９）の調製
｛（シス＊）−３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル｝メタノール（３０ｍｇ，０．００００７０５モル）（実施例１２）を含むジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を、水素化ナトリウム（１８ｍｇ，０．００００７７モル）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に０℃で添加し、混合物を約３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（４３マイクロリットル，０．０００００７５モル）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で約３時間攪拌した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（酢酸エチルを使用）。
収率：１２ｍｇ（４０％）；ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４４０．８２；ＨＰＬＣ純度：９６．４６％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、４．４５−４．５１（２Ｈ、ｑ）、３．７２−３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．５３−３．５５（２Ｈ、ｄ）、３．３６（２Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．０８−２．０９（２Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８４（４Ｈ、ｍ）、１．４８−１．６８（１２Ｈ、ｍ）、１．１１−１．３９（４Ｈ、ｍ）
以下の化合物を同様に調製した。
−  Ｎ−シクロヘキシル−５−［（シス＊）−８−（エトキシメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（化合物番号２０）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４５４．８１；ＨＰＬＣ純度：９５．３２％
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（１Ｈ、ｓ）、４．４７−４．５３（２Ｈ、ｑ）、３．６４−３．９１（１Ｈ、ｍ）、３．５４−３．５８（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｓ）、２．６０（３Ｈ、ｓ）、１．８６−２．１０（４Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８３（１２Ｈ、ｍ）、１．６２−１．６７（８Ｈ、ｍ）、１．５５−１．５８（３Ｈ、ｔ）
【実施例２４】
【０１４２】
実施例１７：３−［４−（シクロヘキシルアミノ）−１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−オン（化合物番号２７）の調製
Ｎ−シクロヘキシル−１−エチル−６−メチル−５−（１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン（１２０ｍｇ，０．０００２６モル）（実施例１０）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させた。これに、水（０．１２０ｍｌ）を添加した後、トリフルオロ酢酸（０．１５０ｍｌ，０．００１３２モル）０℃で滴下した。反応混合物を室温で約６時間攪拌した。重炭酸ナトリウム溶液によってクエンチを行なった。酢酸エチルによって抽出を行なった。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。
収率：８０ｍｇ（７３．８％）
ｍ／ｚ：（Ｍ＋＋1）４０９．５２
１ＨＮＭＲ：（δ、ＣＤＣｌ３）：７．９０（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、４．４１−４．４７（２Ｈ、ｑ）、３．８６（１Ｈ、ｂｓ）、３．１８（２Ｈ、ｓ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）、２．３４−２．４２（４Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１２（４Ｈ、ｍ）、１．２５−１．７８（１３Ｈ、ｍ）
【実施例２５】
【０１４３】
実施例１８：化合物の有効性
（ａ）（ｉ）ＰＤＥ４Ｂ酵素アッセイ
化合物のＰＤＥ４阻害薬としての有効性を、ＰＤＥ４Ｂ源としてＰＤＥ４Ｂ２プラスミドでトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の細胞溶解物を使用し、酵素アッセイによって調べた。酵素反応は、ｃＡＭＰ（１μＭ）の存在下、３０℃にて試験化合物の存在下または非存在下で４５〜６０分間行なった。さらに、この反応混合物のアリコートを、ＥＬＩＳＡアッセイおよび試料中のｃＡＭＰレベルを測定するためのその後のキットプロトコルのために採取した。試料中のｃＡＭＰの濃度は、ＰＤＥ４酵素阻害の程度と直接相関していた。結果を対照に対する割合で示し、試験化合物のＩＣ５０値を報告した。試験化合物のＩＣ５０値は、５ｎＭ〜＞１μＭの範囲であることがわかった。
【０１４４】
（ａ）（ｉｉ）ＰＤＥ７酵素アッセイ
化合物のＰＤＥ７阻害薬としての有効性を、組換えヒトＰＤＥ７Ａ酵素（Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，（２０００），６８３−６８９）を使用し、酵素アッセイによって調べた。酵素反応は、ｃＡＭＰ（１μＭ）の存在下、３７℃にて試験化合物の存在下または非存在下で６０分間行なった。さらに、この反応混合物のアリコートを、ＥＬＩＳＡアッセイおよび試料中のｃＡＭＰレベルを測定するためのその後のキットプロトコルのために採取した。試料中のｃＡＭＰの濃度は、ＰＤＥ７酵素阻害の程度と直接相関していた。結果を対照に対する割合で示し、試験化合物のＩＣ５０値（グラフパッドプリズムを用いて計算）は、５５ｎＭ〜＞１μＭの範囲であることがわかった。
【０１４５】
（ｂ）ＴＮＦ−α放出の細胞系アッセイ
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）の単離方法
ヒト全血を、抗凝固剤としてヘパリンまたはＥＤＴＡを入れたバキュテイナーチューブ内に収集した。血液を滅菌リン酸緩衝生理食塩水中で希釈し（１：１）、１０ｍｌを、１５ｍｌ容のコニカル型遠心管内の５ｍｌのフィコール・ハイパック勾配（密度１．０７７ｇ／ｍｌ）上に注意深く重層した。試料を３０００ｒｐｍで２５分間、旋回式回転装置内で室温にて遠心分離した。遠心分離後、細胞の界面を収集し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で少なくとも１：５に希釈し、２５００ｒｐｍで室温での１０分間の遠心分離によって３回洗浄した。細胞を２００万細胞／ｍｌの濃度で無血清ＲＰＭＩ  １６４０培地中に再懸濁させた。
【０１４６】
ヒトＰＢＭＮＣのＬＰＳ（リポ多糖）刺激
ＰＢＭＮ細胞（０．１ｍｌ；２００万／ｍｌ）を、２０μｌの化合物（ＤＭＳＯ終濃度０．２％）とともに１０分間、平底９６ウェルマイクロタイタープレート内でコインキュベーションした。化合物は、まずＤＭＳＯに溶解させ、培地中で０．２％ＤＭＳＯの終濃度に希釈した。次いで、ＬＰＳ（１μｇ／ｍｌ，終濃度）を１０μｌ／ウェルの容量で添加した。３０分後、２０μｌのウシ胎仔血清（終濃度１０％）を各ウェルに添加した。培養物を３７℃で一晩、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気中でインキュベートした。次いで、上清みを除去し、ＴＮＦ−α放出について、ＥＬＩＳＡによって市販のキット（例えば、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて試験した。処理ウェル中のＴＮＦ−αレベルを、ビヒクル（ＲＰＭＩ培地中０．２％ＤＭＳＯ）処理対照と比較し、化合物の阻害効力を、グラフパッドプリズムを用いて計算されたＩＣ５０値で示した。
阻害割合＝１００−（薬物処理におけるＴＮＦ−αの割合／ビヒクル処理におけるＴＮＦ−αの割合）×１００
【０１４７】
一部の該化合物のＩＣ５０値は、約６ｎＭ〜１７６ｎＭの範囲であることがわかった。
【０１４８】
（ｃ）ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害薬またはコルチコステロイドとの組合せでの化合物の有効性を評価するためのインビトロアッセイ
アッセイは、上記の（ｂ）に記載のようにして行ない、個々の化合物およびその組合せを最適以下用量で試験する。
【０１４９】
（ｄ）β２−作動薬との組合せでの化合物の有効性を評価するためのインビトロアッセイ
Ｕ９３７細胞での細胞内ｃＡＭＰの上昇の測定
Ｕ９３７細胞（ヒト前単球細胞株）を、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活化ウシ胎仔血清および１％（ｖ／ｖ）の抗生物質溶液（５０００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、５０００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）を含有する２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）培地を有する内毒素無含有ＲＰＭＩ  １６４０中で培養する。細胞（０．２５×１０６／２００μｌ）をクレブス緩衝液中に再懸濁させ、３７℃で１５分間、試験化合物またはビヒクル（ＲＰＭＩ培地中０．２％ＤＭＳＯ）の存在下でインキュベートする。最適以下用量の個々の化合物およびその組合せを、該化合物の相乗的または相加的効果を評価するために試験する。ｃＡＭＰの生成を、５０μｌの１０μＭプロスタグランジン（ＰＧＥ２）の添加によって開始させ、１５分間後、１Ｎ  ＨＣｌ（５０μｌ）の添加によって反応を停止させ、氷上に３０分間置く。試料を遠心分離し（４５０ｇ，３分間）、上清み中のｃＡＭＰレベルを、ｃＡＭＰ酵素免疫測定法キット（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ）を用いて測定する。阻害割合は、下記の式によって計算され、ＩＣ５０値は、グラフパッドプリズムを用いて求められる。
阻害割合＝１００−（薬物処理における変換割合／ビヒクル処理における変換割合）×１００
【国際調査報告】
2012502977.tif 000034
2012502977.tif 000035
2012502977.tif 000036