(57)【要約】本発明の様々な実施形態が、少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含む凝集体であって；少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する凝集体を提供する。
2012524817.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含む凝集体であって；該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する凝集体。
【請求項２】
該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約５０％が約１μｍ未満の粒子サイズを有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項３】
該少なくとも１種類の賦形剤が結合剤である請求項１に記載の凝集体。
【請求項４】
該少なくとも１種類の賦形剤が無水ラクトースＮＦである請求項１に記載の凝集体。
【請求項５】
該凝集体の硬度が少なくとも９ｍＮである請求項１に記載の凝集体。
【請求項６】
該凝集体の硬度が少なくとも１３ｍＮである請求項１に記載の凝集体。
【請求項７】
該乾燥粉末吸入器からの活性医薬品放出用量が約５０％を上回る微粒子画分を有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項８】
乾燥粉末吸入器からの少なくとも１種類の活性医薬品放出用量が約７０％を上回る微粒子画分を有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項９】
該少なくとも１種類の活性医薬品が抗コリン作動薬、コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト、短時間作用型ベータアゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項１０】
少なくとも１種類の活性医薬品およびラクトースを含む凝集体であって；該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する凝集体。
【請求項１１】
少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含む凝集体であって；該少なくとも１種類の活性医薬品のうちの１つが、それが有する粒子の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有し、および第２の活性医薬品が、それが有する粒子の約９０パーセントが約２μｍ以上の粒子サイズを有する凝集体。
【請求項１２】
少なくとも１種類の活性医薬品およびラクトースを含む凝集体であって；該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有し、および少なくとも９ｍＮの硬度を有する凝集体。
【請求項１３】
乾燥粉末吸入器ならびに少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含有する少なくとも１種類の凝集体を含む薬物製品であって；該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する薬物製品。
【請求項１４】
少なくとも１種類の活性医薬品のうちの１つが２μｍ未満のＤｖ９０を有し、および該少なくとも１種類の活性医薬品のうちの第２のものが２μｍを上回るＤｖ９０を有する請求項１３の薬物製品。
【請求項１５】
該凝集体の硬度が少なくとも９ｍＮである請求項１３の凝集体。
【請求項１６】
該凝集体の硬度が少なくとも１３ｍＮである請求項１３の凝集体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の様々な実施形態が乾燥粉末吸入剤、より具体的には、望ましい微細粒子画分を生じる凝集体に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺への薬物送達は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器および噴霧器で達成することができる。大部分のＤＰＩは受動性であり、これはＤＰＩが、吸入の最中に粉末をエアロゾル化するエネルギーを患者が提供する、「呼気作動（ｂｒｅａｔｈ−ａｃｔｕａｔｅｄ）」装置であることを意味する。気道内で薬物を堆積させるため、ＤＰＩは約１−５μｍの空力学的直径を有するミクロンサイズの薬物粒子を送達する。このサイズの粒子は大表面積および粒子間の多数の接触点を有する。そのような系の優勢粒子間相互作用はファン・デル・ワールスおよびクーロン相互作用である。微粉化粉末は粘着性で流動性に劣る傾向にあり、その両者が乏しい薬物のエアロゾル化効率および送達を生じるため、ＤＰＩ配合物が困難であることが判明している。
【０００３】
ＤＰＩの一般的なタイプには、小包もしくはカプセル内に微粉化粉末を有する吸入器、担体配合物ベースのＤＰＩまたは凝集体配合物ベースのＤＰＩが含まれる。担体ベースのシステムにおいては、微粉化薬物を、典型的には６０〜９０ミクロンの、粗い賦形剤と混合する。代替担体、例えば、ソルビトール、キシリトールおよびマンニトールが研究されてはいるものの、α−ラクトース一水和物が最も広く用いられる担体である。担体ベースのシステムにおいては、微粉化薬物をより大きい担体粒子に付着させる。吸入の最中にそれらの粒子が気流中に入るとき、薬物は担体の表面から分離し、より大きい担体粒子は中咽頭内で衝突して除去されるのに対して、吸入される。
【０００４】
別の配合物手法が凝集体ベースのシステムである。この技術においては、微粉化薬物を、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）乾燥粉末吸入器（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）において用いられるような賦形剤と共に凝集させることができる。その代わりに、微粉化薬物をＡＳＭＡＮＥＸ  ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）乾燥粉末吸入器（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）において用いられるような微粉化賦形剤と組み合わせ、米国特許第６５０３５３７号（これはその全体が本明細書に組み込まれる）に記述されるように凝集体に配合することができる。患者が吸入している最中、乱流および凝集体と吸入器壁との衝突がこれらの凝集体を微細な薬物および賦形剤粒子に破壊する。
【０００５】
担体ベースの配合物と凝集体ベースの配合物との主な相違は、凝集体ベースの配合物では微粉化薬物に加えて微粉化賦形剤が肺深部に吸引され、それに対して、担体ベースのシステムにおいては、一般に肺の前に喉および身体の他の領域に固着するため、大担体粒子が肺に到達することがない。したがって、凝集体ベースのシステムは、凝集体からのほとんどの粉末が肺に吸入されるため、特に困難である。一般には、最少量の粉末を肺に吸引することが望ましい。したがって、様々な呼吸器疾患、例えば、喘息およびＣＯＰＤを治療し、ならびにＤＰＩから吸入する必要がある粉末の総量を減少させるのに望ましい、肺の標的領域に到達し得る配合物の微粒子（微粒子画分またはＦＰＦ）を増加させることにより、凝集体ベースの配合物の効率を高めることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６５０３５３７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
驚くべきことに、凝集体ベースのＤＰＩシステムの微粒子画分を制御し、および増加させることができる、凝集体配合物および方法が発見された。具体的には、ＡＰＡ粒子サイズの減少に伴い、凝集体ベースのＤＰＩの送達された用量でより大きい微粒子画分を有する高効率凝集体配合物が増加することが見出された。より具体的には、驚くべきことに、より小さい粒子サイズを含む薬物物質を用いて調製される凝集体でより大きい微粒子画分が得られた。
【０００８】
これらの結果は、担体ベースのＤＰＩ配合物について文献において報告されているもの（Ｔａｋｉ  Ｍ．，Ｍａｒｒｉｏｔｔ，Ｚｅｎｇ  Ｘ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．，Ａｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ，ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ−ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  ｆｒｏｍ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００８，５８９−５９２）とは反対の方向に向かう。例えば、担体ベースのシステムにおいては、より小さいＡＰＡ粒子サイズがＡＰＡと担体粒子との相互作用力の正味の増加につながることが報告されている。より小さいＡＰＡ粒子サイズはより小さい個々のＡＰＡ粒子が薬物送達の最中に担体粒子から分離することをより困難にし、ＡＰＡ粒子がより大きい粒子サイズを選択的に有するか、またはより小さい粒子のＡＰＡ塊であり、したがって、微粒子画分がより小さい吸入ＡＰＡ粒子を生じるものと信じられる。したがって、当業者はそのような粒子がＤＰＩの作動時により大きい粒子／塊を生成し、望ましくないことに、より小さいＦＰＦを有するものと信じるため、先験的に、当業者は凝集体ベースの配合物を調製するのに用いられる薬物物質の粒子サイズを減少させようと試みることはない。本発明は、驚くべきことに、凝集体中で用いられるより小さい粒子を有するＡＰＡが、ＤＰＩの作動時に放出されるとき、より大きいＦＰＦを有する粒子を実際に生じることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の様々な実施形態が、少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含む凝集体であって；少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する凝集体を提供する。加えて、凝集体は、約１μｍを未満の粒子サイズを有する少なくとも１種類の医薬品を少なくとも約５０％有することができる。好ましい賦形剤は結合剤であり、無水ラクトースＮＦであり得る。凝集体は少なくとも約９ｍＮ、少なくとも約１０ｍＮ、少なくとも約１３ｍＮまたは少なくとも約１５ｍＮの硬度を有することができる。乾燥粉末吸入器からの活性医薬品放出用量は約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％または約８０％を上回る微粒子画分を有することができる。有用な少なくとも１種類の活性医薬品には、これらに限定されるものではないが、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト、短時間作用型ベータアゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤およびそれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１種類の活性医薬品およびラクトースを含む凝集体であって；少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する凝集体を提供する。本発明のさらに別の実施形態には、少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含む凝集体であって；少なくとも１種類の活性医薬品のうちの１つが、それが有する粒子の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有し、および第２活性医薬品が、それが有する粒子の約９０パーセントが約２μｍ以上の粒子サイズを有する凝集体が含まれる。本発明のさらなる実施形態には、少なくとも１種類の活性医薬品およびラクトースを含む凝集体であって；少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有し、および少なくとも９ｍＮの硬度を有する凝集体が含まれる。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態には、乾燥粉末吸引器装置ならびに、少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含む、少なくとも１種類の凝集体を含む医薬製品であって；少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する医薬製品が含まれる。少なくとも１種類の活性医薬品のうちの１つは２μｍ未満のＤｖ９０を有し、少なくとも１種類の活性医薬品のうちの第２のものは２μｍを上回るＤｖ９０を有する。凝集体の硬度は少なくとも約９ｍＮ、少なくとも約１０ｍＮ、少なくとも約１３ｍＮまたは少なくとも約１５ｍＮである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＡＰＡ粒子サイズが変化する３種類の凝集体バッチの光学顕微鏡写真；（Ａ）バッチ１（ＡＰＡ  Ｄｖ５０＝０．９２μｍ）、（Ｂ）バッチ２（ＡＰＡ  Ｄｖ５０＝１．１９μｍ）および（Ｃ）バッチ３（ＡＰＡ  Ｄｖ５０＝２．３０μｍ）。
【図２】ＡＰＡ粒子サイズが変化する３種類の凝集体バッチの分散凝集体顕微鏡写真；（Ａ）バッチ１（ＡＰＡ  Ｄｖ５０＝０．９２μｍ）、（Ｂ）バッチ２（ＡＰＡ  Ｄｖ５０＝１．１９μｍ）および（Ｃ）バッチ３（ＡＰＡ  Ｄｖ５０＝２．３０μｍ）。
【図３】バッチ１バッチの凝集体のＳＥＭ画像（ＡＰＡ  Ｄｖ５０＝０．９２μｍ）。
【図４】バッチ２バッチの凝集体のＳＥＭ画像（ＡＰＡ  Ｄｖ５０＝１．１９μｍ）。
【図５】バッチ３バッチの凝集体のＳＥＭ画像（ＡＰＡ  Ｄｖ５０＝２．３０μｍ）。
【図６】ＡＰＡ粒子サイズの関数としての放出用量（ｎ＝１０）。
【図７】Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定されるＡＰＩ粒子サイズの関数としてのＡＣＩから得られる微粒子画分。
【図８】典型的な凝集体ベースの配合物のＳＥＭ。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、驚くべきことに、凝集体ベースのＤＰＩシステムの微粒子画分を制御し、および増加させることができる凝集体配合物および方法を発見した。本発明は、驚くべきことに、凝集体ベースのＤＰＩの送達用量の微粒子画分がＡＰＡ粒子サイズの減少に伴って増加することを発見した。サイズがより小さい薬物物質を用いて調製された凝集体でより大きい微粒子画分が得られた。これらのＡＰＡ粒子サイズは、担体ベースのＤＰＩ配合物についての文献（Ｔａｋｉ  Ｍ．，Ｍａｒｒｉｏｔｔ，Ｚｅｎｇ  Ｘ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．，Ａｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ，ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ−ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  ｆｒｏｍ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００８，５８９−５９２）において報告されているものとは反対の方向の傾向を生じる。担体ベースのシステムについては、より小さいＡＰＡ粒子がＡＰＡと担体粒子との相互作用力の正味の増加につながることが報告されている。より小さい粒子サイズのＡＰＡ粒子は薬物送達の最中にＡＰＡ粒子が担体粒子から分離することをより困難にし、ＡＰＡ粒子が、共に凝集し、したがって、より大きい粒子サイズおよびより小さい微粒子画分を有する吸入粒子を生じるものと信じられている。したがって、先験的に、凝集体ベースの粒子を調製するのに用いられる薬物物質の粒子サイズを当業者が減少させようと試みることはなく、薬物物質はそのような粒子がＤＰＩの作動時により大きい粒子を生じ、望ましくないことに、薬物物質がより大きいＦＰＦを有するものと当業者が信じるためである。本発明は、驚くべきことに、凝集体において用いられる、より小さい粒子を有するＡＰＡが、ＤＰＩから発動されるとき、より大きいＦＰＦを有する粒子を実際に生成することを見出した。
【００１４】
この現象は幾つかの要因（例えば、粒子形状、粒子の表面エネルギー、凝集体の硬度および多孔性）によるものであり得ると信じられる。本発明の様々な実施形態において、圧入データは、小粒子サイズを有するＡＰＡで形成された凝集体がより強い凝集体を生じたことを示した。より硬い凝集体はより小さい微粒子画分を生じるものと予想されたが、驚くべきことに、より小さい粒子サイズのＡＰＡを有するより硬い凝集体がより大きい微粒子画分を生じることが発見された。
【００１５】
Ｄｖは体積径を表す。ＤｖＸは、それ未満に対数正規累積サイズ分布のＸパーセントが入る体積径である。Ｄｖ９０は、それ未満に対数正規累積サイズ分布の９０パーセントが入る体積径である。Ｄｖ５０は、それ未満に対数正規累積サイズ分布の５０パーセントが入る体積径である。Ｄｖ１０は、それ未満に対数正規累積サイズ分布の１０パーセントが入る体積径である。したがって、Ｄｖ９０は、少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが特定の粒子サイズ未満の粒子サイズを有することを意味するように定義される。したがって、Ｄｖ５０は、少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約５０パーセントが特定の粒子サイズ未満の粒子サイズを有することを意味するように定義される。
【００１６】
本発明の様々な実施形態が、少なくとも１種類の賦形剤および、約５ミクロン（μｍ）未満、約４ミクロン未満、約３ミクロン（μｍ）未満、約２．５ミクロン（μｍ）未満、約２ミクロン（μｍ）未満、約１．８ミクロン（μｍ）未満、約１．７ミクロン（μｍ）未満、約１．５ミクロン（μｍ）未満、約１．３ミクロン（μｍ）未満または約１ミクロン（μｍ）未満のＤｖ９０を有する少なくとも１種類の活性医薬品を含む、ＤＰＩにおいて有用な凝集体を提供する。
【００１７】
本発明の様々な実施形態が、少なくとも１種類の賦形剤および、約２ミクロン（μｍ）未満、１．８ミクロン（μｍ）、約１．７ミクロン（μｍ）未満、約１．５ミクロン（μｍ）未満、約１．３ミクロン（μｍ）未満、約１．２ミクロン（μｍ）未満、約１．１ミクロン（μｍ）未満、約１．０ミクロン（μｍ）未満または約０．７５ミクロン（μｍ）未満のＤｖ５０を有する少なくとも１種類の活性医薬品を含む、ＤＰＩにおいて有用な凝集体を提供する。
【００１８】
凝集体粒子ベースのＤＰＩの別の必要条件は、凝集体配合物がＤＰＩの作動前に時期尚早に分離せずにいるのに十分な硬さでなければならない。凝集体配合物は、ＤＰＩの貯留容器内に加えて製造プロセス全体を通してアイドリング状態であるのに対して、製品輸送および操作の最中の力に耐えるのに十分な硬さでなければならない。先験的に、当業者は、小粒子に伴うより強い力のためにより小さい粒子で調製される凝集体がより強く、したがって、微粒子に破壊することがより困難であると信じるように導かれる。これは、次に、配合物の微粒子画分を減少させるものと予想される。これは担体ベースのシステムについての文献（Ｔａｋｉ  Ｍ．，Ｍａｒｒｉｏｔｔ，Ｚｅｎｇ  Ｘ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｇ．，Ａｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ，ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ−ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  ｆｒｏｍ  ｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００８，５８９−５９２）において確立されている。驚くべきことに、本発明の様々な実施形態において主張される凝集体配合物は、より小さいＡＰＩ粒子サイズを用いて配合されるとき、より大きい微粒子画分を有することが示された。
【００１９】
本発明の様々な実施形態が少なくとも１種類のＡＰＡを含む。幾つかの実施形態は２または３種類のＡＰＡを含み得る。凝集体の製造に用いられる様々なＡＰＡの粒子サイズを変化させることにより、生じるＤＰＩからの放出ＦＰＦ用量を特定の要求に対応するようにあつらえることができる。例えば、あるＡＰＡが３０または４０％のＦＰＦを有する凝集体配合物を有することが望ましいことがあり、それに対して同じ凝集体配合物中に６０または７０％のＦＰＦを有する第２のＡＰＡを有することが望ましいことがある。出発ＡＰＡの粒子サイズを変化させることにより、今やこのタイプの凝集体配合物が可能である。粒子サイズが変化する第３および第４のＡＰＡを１つの凝集体に含めることもできる。加えて、単一の凝集体に含められる賦形剤の粒子サイズを変化させてＤＰＩから望ましくもたらされる放出ＦＰＦをあつらえることができる。
【００２０】
そのような凝集体配合物は乾燥粉末吸入器システム、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによって販売されるＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）において有用である。
【００２１】
有用な賦形剤にはラクトース、例えば、無水ラクトースＮＦ、ラクトース一水和物またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００２２】
幾つかの他の実施形態は、ＤＰＩ装置および凝集体を含む投薬システムであって；ＤＰＩ装置が作動して凝集体が送達されるとき、作動用量が少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％または少なくとも８０％の微粒子画分を含むシステムを提供する。
【００２３】
本発明による凝集体は小粒状物質が結合した塊である。凝集体は少なくとも１種類の第１物質および少なくとも１種類の賦形剤、例えば、固体結合剤を含むことができる。本発明は、医薬、化粧品、食品および香味料等を含む、あらゆる用途のための自由流動凝集体を製造するのに広く用いることができるため、本発明による第１物質は何でもよい。望ましくは、第１物質は活性医薬品または治療の過程を必要とする患者に投与しようとする薬物である。
【００２４】
薬物単独の、または他の物質との凝集体、例えば、米国特許第６５０３５３７号（これは本明細書に組み込まれる）に記述される凝集体を用いることができる。固体結合剤および医薬活性剤を凝集させるあらゆる方法を用いることができる。有用な凝集方法には、固体結合剤の非晶質含有物を時期尚早に結晶形態に変換することなしに達成することができ、追加結合剤の使用を必要とせず、本発明に従って実施することができるものが含まれる。
【００２５】
本発明による凝集体は小粒状物質が結合した塊である。凝集体は少なくとも１種類の第１物質および少なくとも１種類の固体結合剤を含む。本発明による第１物質は何でもよく、これは本発明が、実際、医薬、化粧品、食品および香味料等を含む、あらゆる用途のための自由流動凝集体を製造するのに広く用いることができるためである。しかしながら、好ましくは、第１物質は活性医薬品または治療の過程を必要とする患者に投与しようとする薬物である。
【００２６】
活性医薬品は予防薬として予防的に、または医学的状態の過程の最中に処置または治療として投与することができる。活性医薬品または薬物は肺を含む呼吸器系に乾燥粉末形態で投与することができる物質であり得る。例えば、本発明による薬物は、肺を介して血流に吸収されるように投与することができる。しかしながら、より好ましくは、活性医薬品は、肺または呼吸器系の幾つかの状態を直接および／または局所的に治療するのに有効である、粉末化薬物である。
【００２７】
有用な凝集体にはサイズが約１００〜約１５００μｍの範囲の凝集体が含まれる。凝集体は約３００〜約１，０００μｍの平均サイズを有することができる。有用な凝集体は約０．２〜約０．４ｇ／ｃｍ３または約０．２９〜約０．３８ｇ／ｃｍ３の範囲の嵩密度を有し得る。
【００２８】
詰まった粒子サイズ分布を有することが有用である。この文脈において、粒子サイズは凝集体のサイズを指す。好ましくは、凝集体の約１０％以下が平均または標的凝集体サイズよりも５０％小さいか、または５０％大きい。例えば、３００μｍの凝集体に対して、凝集体の約１０％以下が約１５０μｍより小さいか、または約４５０μｍより大きい。
【００２９】
凝集体を調製する有用な方法は米国特許第６５０３５３７号（これは本明細書に組み込まれる）に記述される。適切な方法は、予め選択された量の１種類以上の医薬活性剤（１以上）および乾燥固体結合剤を含有する微粉化非晶質含有物質を、固体結合剤の量に対して約１００：１〜約１：５００；約１００：１〜約１：３００（薬物：結合剤）；約２０：１〜約１：２０または約１：３〜約１：１０の比で混合することを含む。
【００３０】
有用な凝集体は約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、最も好ましくは、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの範囲の強度を有し得る。粉砕力は、日本国、東京（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）のＳｅｉｋｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＳｅｉｋｏ  ＴＭＡ／ＳＳ  １２０Ｃ熱機会分析器で、製造者から入手可能な手順を用いて試験した。この方法で測定される強度がここに記述される微粒子間結晶結合（ｉｎｔｅｒｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｂｏｎｄｉｎｇ）の質および程度の影響を受けることは注意するべきである。しかしながら、凝集体のサイズも測定される粉砕力において役割を果たす。一般には、より大きな凝集体はより小さい粒子よりも破砕するのにより多くの力を必要とする。
【００３１】
様々な医薬活性剤を用いることができる。適切な少なくとも１種類の活性医薬品には、これらに限定されるものではないが、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト、短時間作用型ベータアゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤が含まれる。適切な医薬は呼吸器、炎症性または閉塞性気道疾患の予防または治療に有用であり得る。そのような疾患の例としては喘息または慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【００３２】
適切な抗コリン作動薬には（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピンメチル、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、メトスコポラミン、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンゾアルコニウム、臭化チオトロピウム、ＧＳＫ２０２４０５、上記のいずれかの個々の異性体または上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００３３】
適切なコルチコステロイドにはモメタゾンフロエート；ベクロメタゾンジプロピオネート；ブデソニド；フルチカゾン；デキサメタゾン；フルニソリド；トリアムシノロン；（２２Ｒ）−６．アルファ．，９．アルファ．−ジフルオロ−１１．ベータ．，２１−ジヒドロキシ−１６．アルファ．，１７．アルファ．−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ７９９９４３または上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００３４】
適切な長時間作用型ベータアゴニストにはカルモテロール、インダカテロール、ＴＡ−２００５、サルメテロール、フォルモテロールまたは上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。適切な短時間作用型ベータアゴニストにはアルブテロール、硫酸テルブタリン、ビトルテロールメシレート、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロールまたは上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００３５】
適切なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤にはシロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、上記のいずれかのエチルエステルまたは医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００３６】
本発明の特定の実施形態において、少なくとも１種類の活性医薬品はコルチコステロイド、例えば、モメタゾンフロエートを含む、モメタゾンフロエートは化学名９，２１−ジクロロ−１１（ベータ），１７−ジヒドロキシ−１６（アルファ）−メチルプレグナ−ｌ，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−（２フロエート）を有する抗炎症性コルチコステロイドである。抗炎症性コルチコステロイドは事実上水に不溶であり；メタノール、エタノールおよびイソプロパノールに僅かに可溶であり；アセトンおよびクロロホルムに可溶であり；ならびにテトラヒドロフランに制限なしに可溶である。オクタノールおよび水の間でのその分配係数は５０００を上回る。モメタゾンは様々な水和、結晶および鏡像異性形態で、例えば、一水和物として存在し得る。
【００３７】
これらの化合物の幾つかは、存在する場合、薬理学的に許容し得るエステル、塩、溶媒和物、例えば、水和物、またはそのようなエスエルもしくは塩の溶媒和物の形態で投与することができる。この用語はラセミ混合物に加えて１種類以上の光学異性体の両者を取りあげようとするものでもある。本発明による薬物は吸入可能なタンパク質またはペプチド、例えば、インスリン、インターフェロン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子等でもあり得る。本明細書で用いられる「薬物」は単一の薬理学的に活性の実体またはあらゆる２つ以上の組み合わせを指すものであり得、有用な組み合わせの一例はコルチコステロイドおよびβ−アゴニストの両者を含む投薬形態である。本発明による使用に好ましい活性医薬品はモメタゾンフロエートである。
【００３８】
肺または上および／もしくは下気道において局所的に有効となるには、活性医薬品を約１０μｍ以下の粒子として送達することが望ましい。Ｔａｓｋ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｌｕｎｇ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｔｒａｃｔ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｈｙｓ．，１２，１７３，１９６６を参照のこと。これらの治療上有効なサイズの粒子の自由粒子を実際に投与する投薬形態の能力は微粒子画分である。したがって、微粒子画分は、ある閾値を下回る粒子サイズを有する薬物の自由粒子として投与の最中に放出される、結合薬物粒子の割合の尺度である。微粒子画分はＣｏｐｌｅｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ）によって製造される多段階液体インピンジャを用い、製造者のプロトコルを用いて測定することができる。本発明によると、許容可能な微粒子画分は、毎分６０リットルの流速での測定で６．８μｍの空力学的粒子サイズを有する自由粒子として利用可能とされる、少なくとも１０重量％の薬物である。
【００３９】
投与される薬物の量は、患者の年齢、性別、体重、状態、薬物、治療の過程、１日あたりの投薬回数等を限定することなしに含む、幾つかの因子に従って変化する。モメタゾンフロエートについては、用量あたり、すなわち、吸入あたりに送達される薬物の量は、一般には、約１０．０μｇ〜約１０，０００μｇの範囲である。２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、４００μｇおよび／または５００μｇの用量が好ましい。
【００４０】
本発明による固体結合剤は、前述の活性医薬品の粒子のサイズとおおよそ合致する粒子サイズで提供することができ、またはそのサイズまで減少させることができる、あらゆる物質であり得る。例えば、無水モメタゾンフロエートＵＳＰの凝集体は、好ましくは、少なくとも８０％の５μｍ以下の粒子および少なくとも９５％の１０μｍ以下の粒子（体積分布による測定）で提供される。固体結合剤、例えば、無水ラクトースＮＦは、少なくとも６０％の５μｍ以下の粒子、少なくとも９０％の１０μｍ未満の粒子および少なくとも９５％の２０μｍ以下の粒子で提供される。平均粒子サイズは両者ともほぼ同じで、１０μｍ未満である。
【００４１】
適切な固体結合剤にはポリヒドロキシアルデヒド、ポリヒドロキシケトンおよびアミノ酸が含まれる。好ましいポリヒドロキシアルデヒドおよびポリヒドロキシケトンは、ラクトース、グルコース、フラクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マンニトール、メレジトース、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、それらの誘導体等を限定なしに含む、水和および無水糖類である。特に有用なアミノ酸にはグリシン、アラニン、ベタインおよびリジンが含まれる。
【００４２】
パーセンテージは、その文脈が明瞭に他を示さない限り、重量基準で表される。本明細書または請求の範囲におけるあらゆる特定の薬物物質の言及は、基本薬物のみではなくその薬物の医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物および他の形態をも包含しようとするものである。薬物の特定の塩または他の形態が挙げられる場合、他の塩または形態が代用され得ることが意図される。
【００４３】
実施例
【００４４】
材料および方法
【００４５】
この研究において用いられるＡＰＡはＰＤＥ−４（ホスホジエステラーゼ４）阻害剤のクラスに属する。無水ラクトースを配合物中で賦形剤として用いた。ラクトースはジェットミルを用いて２μｍに近い平均粒子サイズまで微粉化した。
【００４６】
ＡＰＡの微粉化
【００４７】
最初に、Ｑｕａｄｒｏミル（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｃｏ．、モデル１９７ＡＳ）を通過させることによってＡＰＡに展開（ｄｅｌｕｍｐｉｎｇ）プロセスを施した。ｑｕａｄｒｏ粉砕材料の一部はバッチ製造（バッチ３と呼ぶ）に用い、その一方で残りの材料（バッチ１および２）は続いてジェットミルマイクロナイザ（Ｊｅｔ  Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ  Ｃｏ．、ｍｉｃｒｏｎ  ｍａｓｔｅｒ  ４インチ）を表１に略記される異なる供給速度および圧力で用いて微粉化し、異なるＡＰＡ粒子サイズを生成した。微粉化の後、ＨＥＬＯＳ（商標）およびＲＯＤＯＳ（商標）アタッチメントを備えるＳｙｍｐａｔｅｃ粒径分析器（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）を用いて粉末粒子サイズ分布を決定した。３つのＡＰＡロットの各々についての粒子サイズの結果（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０）を表１に見出すことができる。
【００４８】
【表１】
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【００４９】
バッチ製造
【００５０】
各々が微粉化ＡＰＡの３つのロット（バッチ１、２および３）のうちの１つおよび微粉化無水ラクトースを含む、３つのバッチを４００ｇのバッチサイズで製造した。これらのバッチにおけるＡＰＡ濃度は１４．７％ｗ／ｗであった。微粉化ラクトースおよびＡＰＡを２ｑｔで一緒に配合する。（粘着、凝集および静電効果のために自由流動しない）微粉化粉末に高剪断を付与するため、Ｖ型ブレンダシェルにインテンシファイアバー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ  ｂａｒ）を取り付けた。配合後、篩振盪器を用いて粉末を自由流動凝集体に配合し、５００μｍの平均軽および約０．３５ｇ／ｍｌの嵩密度（３）を有する凝集体を生成する。処理パラメータ、例えば、配合時間、篩振盪器のスクリーンサイズ、凝集時間、硬化時間および条件は望ましい物理的特性を有する凝集体が生成するように制御する。これらの凝集体をＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）装置に充填する。
【００５１】
凝集体のバルク物理的特徴
【００５２】
バルク凝集体の物理的特徴を光学顕微鏡、ＳＥＭ、圧入および粒子サイズ分布によって評価した。未処理凝集体および油性非溶媒内に分散させた凝集体の両者の光学顕微鏡写真を撮影し、表面形態およびＡＰＡ粒子形状を観察した。未処理または非分散凝集体は斜照明を備える実体顕微鏡の下で観察した。写真はデジタルカメラを用いて一連の倍率（４０−１００×）で撮影した。分散凝集体は偏光顕微鏡の下、１００×の倍率で観察した。
【００５３】
圧入技術（ＣＳＭ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｅｄｈａｍ、ＭＡ）を用いて凝集体を試験し、それらの硬度を定量化した。半径２ｍｍの先端が平坦なパンチプローブを凝集体の圧入に用いた。用いた負荷および除荷速度は２５．０ｍＮ／分であった。凝集体を平滑面におき、第１「破壊（ｆａｉｌ）」点（圧入曲線において観察される第１力偏向点（ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ｆｏｒｃｅ  ｄｅｆｌｅｃｔｉｏｎ））が観察されるまで平坦プローブによって徐々に破砕した。第１「破壊（ｆａｉｌ）」点を凝集体の硬度の指標として用いた。
【００５４】
バルク凝集体の粒子サイズ分布はＧＲＡＤＩＳ（重量分散）乾燥粉末分散器および振動フィーダを備えるＳｙｍｐａｔｅｃレーザー回折粒子径分析器を用いて決定した。
【００５５】
質量メジアン空力学的直径および放出用量均一性
【００５６】
吸入器に対するアンダーセンカスケード解析をバッチ１、２および３について行った。合計で５台の個別の吸入器を試験した。ガラス製スロート、心出しＤＰＩ吸入器アダプタ、サンプル溶媒充填（１０ｍｌ）予備分離器、７つのインパクタステージ（−１〜５）およびフィルタからなる改変アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）装置を組み立て、連続流の下で毎分６０リットルの吸入流速が保証されるように試験した。上記の順で列挙される７枚のプレートのカットオフ径は、それぞれ、８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１および０．５４μｍであった。０．５４μｍ未満の粒子をフィルタで集めた。
【００５７】
吸入器をＡＣＩ内で２秒間作動させた。各段階で堆積したＡＰＡに質量をＨＰＬＣによって決定した。ＨＰＬＣは０．５％トリフルオロ酢酸を含有する４０％アセトニトリルおよび６０％水からなる移動相を１ｍｌ／分の流速で用いるアイソクラチック条件下で作動させた。カラムは４０℃で温度制御し、検出は２５４ｎｍのＵＶにより外部標準測定法によるものであった。この研究の微粒子画分は６．５μｍの粒子サイズを下回る粒子のパーセンテージと定義される。
【００５８】
合計で１０台の個別の吸入器を放出用量について試験した。各吸入器から放出される用量を、ガラスフリットが装着され、およびガラス繊維フィルタを有する改良分液漏斗からなる装置内に集めた。試験実行あたり１回吸入の用量を集めた。用量は、ＵＳＰ手順の推奨により、流れ制御と直列の真空ラインを介して２秒間適用される６０  ｌ／分の気流速度で引いた。集めた用量をＨＰＬＣによって評価した。
【００５９】
結果
【００６０】
未処理凝集体および油性非溶媒内に分散させた凝集体の両者の光学顕微鏡写真を撮影した。これらの顕微鏡写真は、ＡＰＡバッチ２で製造される未処理凝集体が平滑面を有し、形状が球状に見えることを明らかにする（図１Ａ）。ＡＰＡバッチ２から製造される凝集体は形状が球状性に劣り、棒様ＡＰＡ粒子が凝集体表面から突き出す領域を示す（図１Ｂ）。最後に、バッチ３ＡＰＡバッチから製造される凝集体は凝集体から突き出す多くの棒様構造を含む凝集体を示し、他のバッチと比較して破損しているように思われる。分散凝集体の偏光顕微鏡写真はバッチ１における完全に微粉化したＡＰＡの存在を裏付け（図２Ａ）、その一方でバッチ２は長さが約１０−５０μｍの棒様ＡＰＡの幾らかの例が明らかにされた（図２Ｂ）。バッチ３はＡＰＡの多くの棒様構造を示したが、これらの棒は長さが約２０−１００μｍであった（図２Ｃ）。３つのバッチについての異なる倍率での凝集体のＳＥＭ写真が図３−５に提示される。これらの写真は、バッチ１が十分に分散した系であり、バッチ２がその内に幾らかの針状ＡＰＡ粒子の存在を有し、それに対してバッチ３がその内に幾つもの針状ＡＰＡ粒子を有することをさらに裏付ける。これらの顕微鏡結果は、最も厳しい微粉化条件（バッチ１）のＡＰＡが、形状がより球形であり、およびサイズがより均一であるように思われる凝集体を生成することを示す。無作為の向きに組織化される棒様構造はラクトースおよびＡＰＡが付着することができる接触点の数を制限し、おそらくはそれが付着力（ａｄｈｅｓｉｏｎａｌ  ｆｏｒｃｅｓ）の低下につながることにより、凝集体の脆性の増加を生じ得る。
【００６１】
【表２】
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【００６２】
表２は３つのバッチについてＳｙｍｐａｔｅｃから得られたバルク凝集体粒子サイズ分布データを示す。バルク凝集体の平均粒子サイズと初期ＡＰＡ粒子サイズとの間に相関はないものと思われる。ＴＷ１ＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）装置を作動させることで気流に取り込まれた凝集体は装置内の蛇行路をたどり、この蛇行路はそれらが吸入器を出るときに望ましい粒子サイズ範囲に破壊されることを助ける。これは、輸送および取り扱いの最中に受ける応力を維持することができるが、吸入の間に望ましい粒子サイズレベルまで破壊され得る、特定の固有「硬度」を凝集体が有することを意味する。そのような凝集体の物理的特徴（例えば、硬度）を制御することはそのような生成物にとって重要であり得る。これらの凝集体の「硬度」を定量化するため、圧入技術を評価した。圧入曲線において観察される第１偏向点を凝集体が最初に破砕する力としてマークした。これを「第１破壊」値と呼んだ。この試験を３回実施することにより、１つのサンプル（バッチ３）で測定の反復性をチェックした。得られた第１破壊値は８．７１、８．４０および８．６２ｍＮであった。バッチ１およびバッチ２の第１破壊値は、それぞれ、１３．９０および９．６７ｍＮと見積もられた。したがって、圧入試県は、バッチ１からの凝集体が最も硬く、それに続いてバッチ２、次いでバッチ３であることを示した。これらの結果は光学顕微鏡およびＳＥＭ画像からの知見をさらに裏付ける。
【００６３】
放出用量および空力学的粒子サイズ分布を用いて、装置内での配合物の性能を評価した。図６は放出用量試験から得られる個々の吸入器の結果を示す。これらの結果は３つのサンプルロットのすべてが放出用量均一性（ＥＤＵ）のＦＤＡ指針を満たすことを示す。すべてのサンプルが、８５−１１５％（ｎ＝１０）の平均を有しながら、ラベルの主張の８０−１２０％内の個別放出用量値を有していた。バッチ３でＥＤＵ値が一般により低く、およびより可変であることが観察されたものの、ＡＰＡ粒子サイズの変更で観察可能な傾向は存在しなかった。図７は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定されるＡＰＡ粒子サイズの関数としての、ＡＣＩによって得られる微粒子画分（この研究においては６．５μｍ未満）の依存性を示す。ＦＰＦは、微粒子範囲内の、回収される微粒子用量のパーセントと定義される。バッチ１およびバッチ２は両者とも、それぞれ、６２％および５２％の高ＦＰＦを有し、その一方でバッチ３は２０％のより低いＦＰＦを有していた。図８は、３つのＡＰＡ凝集体バッチの各々についての、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）を出る薬物粒子の空力学的粒子サイズ分布を示す。ＡＣＩデータをＭＭＡＤ（質量メジアン空力学的直径）、ＧＳＤ（幾何標準偏差）と共に表３にまとめる。ＭＭＡＤは質量に基づく粒子のメジアン径と定義され、その空力学的飛行特性に影響を及ぼし得る密度および粒子形状のような物理的特性を説明する。粒子の空力学的直径は実際の粒子と同じ終末沈降速度を有する単位密度球状粒子と等価である。ＭＭＡＤは肺内の沈降部位を予測するのに用いられ、ＡＣＩ試験を用いて得ることができる。ＡＰＡ粒子サイズが増加するに従い、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒを出る対応粒子のＭＭＡＤも増加することが観察された。これはＭＭＡＤが単にＡＰＡ粒子サイズの関数であることを意味するものではないことに注意するべきである。
【００６４】
【表３】
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【００６５】
最も高い「硬度」値を示す凝集体バッチ（バッチ１）でより大きい微粒子画分が観察されたことに注目することは興味深く、それは最初は直感と相容れないものと思われ得る。これは、微粒子画分が完全には凝集体の硬度の関数ではなく、より強くそれに影響を及ぼす他の因子が存在することを意味する。第１に、（この研究において呼称される）凝集体硬度が（凝集体粒子サイズ、２００−８００μｍのスケールの）顕微鏡的特性であり、それに対して微粒子画分は薬物と賦形剤との接着ならびにＡＰＡおよび賦形剤粒子サイズスケール（この場合１−２μｍ）での薬物粒子間の凝集に関連することを指摘しなければならない。反比例関係は非常に驚くべきことであった。
【００６６】
序章において考察されるように、凝集体の引張り強さ（σ）は以下によって得ることができる：
σ＝１５．６φ４Ｒ／Ｄ
【００６７】
式中、ψは比質量偏差であり、Ｒは破壊仕事であり、Ｄは粒子径である。この等式は、凝集体の強度がＡＰＡ粒子サイズの減少および比質量偏差（より強い関数）の増加と共に増加することを示唆する。これは、より小さいＡＰＡ粒子サイズを有する場合に凝集体がより硬い（より高い引張り強さ）ことが見出される、圧入試験からの結果と一致する。加えて、図３は図４と比較したときのより小さいＡＰＡ粒子サイズでの多孔性の少ない充填を示し、それはより小さいＡＰＡ粒子サイズが最も強い凝集体を生成することに反映される。したがって、硬度の結果は上に提示される等式と一致する。しかしながら、これはＡＣＩから得られる微粒子画分とは直接には相関しない。
【００６８】
結論
【００６９】
この研究は凝集体ベースの乾燥粉末吸入器システムの性能に対するＡＰＡ粒子サイズの効果を決定するように設計された。ＡＰＡ粒子を３つの異なる粉砕条件で微粉化し、それらの微粉化ＡＰＡおよび微粉化ラクトースから凝集体の形態で配合物を調製した。
【００７０】
それらの結果は、ＡＣＩから得られる微粒子画分がＳｙｍｐａｔｅｃによって測定されるＡＰＡ粒子サイズの増加に従って減少することを示す。圧入データは、最小ＡＰＡ粒子サイズで最強の凝集体が形成されることを示す。微粒子画分は凝集体の硬度とは直接関連しないことがわかった。
【００７１】
前述の本発明の様々な実施形態の説明は本発明の様々な態様を代表するものであり、包括的であるか、または開示される厳密な形態に限定しようとするものではない。当業者には多くの変更および変化が心に浮かび得る。本発明の範囲は添付の請求の範囲によってのみ十分に定義されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年12月21日(2011.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含む凝集体であって；該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する凝集体。
【請求項２】
該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約５０％が約１μｍ未満の粒子サイズを有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項３】
該少なくとも１種類の賦形剤が結合剤である請求項１に記載の凝集体。
【請求項４】
該少なくとも１種類の賦形剤が無水ラクトースＮＦである請求項１に記載の凝集体。
【請求項５】
該凝集体の硬度が少なくとも９ｍＮである請求項１に記載の凝集体。
【請求項６】
該凝集体の硬度が少なくとも１３ｍＮである請求項１に記載の凝集体。
【請求項７】
該乾燥粉末吸入器からの活性医薬品放出用量が約５０％を上回る微粒子画分を有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項８】
乾燥粉末吸入器からの少なくとも１種類の活性医薬品放出用量が約７０％を上回る微粒子画分を有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項９】
該少なくとも１種類の活性医薬品が抗コリン作動薬、コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト、短時間作用型ベータアゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項１０】
少なくとも１種類の活性医薬品およびラクトースを含む凝集体であって；該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する凝集体。
【請求項１１】
少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含む凝集体であって；該少なくとも１種類の活性医薬品のうちの１つが、それが有する粒子の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有し、および第２の活性医薬品が、それが有する粒子の約９０パーセントが約２μｍ以上の粒子サイズを有する凝集体。
【請求項１２】
少なくとも１種類の活性医薬品およびラクトースを含む凝集体であって；該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有し、および少なくとも９ｍＮの硬度を有する凝集体。
【請求項１３】
乾燥粉末吸入器ならびに少なくとも１種類の活性医薬品および少なくとも１種類の賦形剤を含有する少なくとも１種類の凝集体を含む薬物製品であって；該少なくとも１種類の活性医薬品の少なくとも約９０パーセントが約２μｍ未満の粒子サイズを有する薬物製品。
【請求項１４】
少なくとも１種類の活性医薬品のうちの１つが２μｍ未満のＤｖ９０を有し、および該少なくとも１種類の活性医薬品のうちの第２のものが２μｍを上回るＤｖ９０を有する請求項１３の薬物製品。
【請求項１５】
該凝集体の硬度が少なくとも９ｍＮである請求項１３の薬物製品。
【請求項１６】
該凝集体の硬度が少なくとも１３ｍＮである請求項１３の薬物製品。
【国際調査報告】
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