(57)【要約】  本発明はCRTH2関連疾患ならびに喘息、アトピー性皮膚炎及び炎症性皮膚疾患から選ばれる疾患の治療のための式（I）のフェノキシ酢酸誘導体を提供する。
2012517454.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2012517454.tif 000523
（上式中、R1はH, Hal, A, CN, NO2, OA, CF3, OCF3, Ar又はHetであり、
Q はAr, Hetであり、
nは0, 1, 2, 3又は4であり、
mは0, 1又は2であり、ここで、n+mは0でなく、
Zはフェニル、ナフチル又はピリジニルであり、
Aは1〜12個の C-原子を有する枝分かれ又は直鎖アルキルであって、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN又はN(R3)2 により置換されていてよく、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 もしくはS 及び/又はCH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, -CH2OA, -CH2SO2A, -CH2OR3, -OR3, CF3, -OCF3, -N(R3)2, NO2, -CN, -NR3COA, -NR3COAr’, -NR3SO2A, -COR3, CON(R3)2, COHet, -SO2N(R3)2, -SOA, -SO2A,  HetもしくはSO2T, SOT , Ar’により一置換、二置換又は三置換又は四置換されていてよく、
Tは-(CH2)p-Ar’又は-(CH2)p-Het’であり、
pは0, 1, 2, 3又は4であり、
Ar’は6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, -CH2OA, -CH2OR3, -OR3, -CF3, -OCF3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Het’は1〜4個のN, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Hetは1〜4個の N, O, S原子、及び/又は、1個のSO2及び/又はCO基及び/又はNO基を有する単環式もしくは二環式もしくは三環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NO2, CN, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, SO2A, SO2Tにより一置換、二置換又は三置換又は四置換されていてよく、
R3はH又はAであり、
Rx, Ry は独立にH, 1〜8個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであって、場合により、OH, Hal, CNにより置換されていてよく、又は、Rx 及びRy は一緒になって3〜7個の炭素原子を有する炭素環を形成し、場合によりOH, Hal, CNにより置換されていてよい）の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
式 (Z):
【化２】
2012517454.tif 000524
（上式中、R1, Rx, Ry, m及びnは請求項１に規定されるとおりであり、
LはSO2, SO又はOであり、
WはC又はNであり、好ましくはCであり、
UはH, Hal, RZであり、
VはH, Ar’, RZ, CORZ, CONHRZであり、そしてもしJと結合しているならば、Vは、また、-CO-, -CONRZ又はアリーレンであり、
JはRZ, NHRZ, N(RZ)2, (CH2)sAr’であり、ここで、sは0又は1であり、そしてもしVに結合しているならば、Jは、また、-NRZ又は (CH2)sAr”であり、又は、LがOである場合には、Jは、また、Hであり、ここで、J及びVは互いに結合して環を形成してよく、
RZは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルもしくはアルケニルであり、場合により、OH又はOCH3により置換されていてよく、
Ar”はアリーレンであって、さらに、OR3, Hal, CF3 から選ばれる１又は2個の基により置換されていてよく、ここで、R3 は請求項１に規定されるとおりである）の請求項1記載の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
Qは下記の基
【化３】
2012517454.tif 000525
（上式中、Ra, Rb は互いに独立に、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、H, Hal, CN, OH, CF3, -OMe, -OEt, (CH2)qCH3, -(CH2)q(CH)(CH3)2, -SO2NH(CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qC(CH3)3, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(CH3)2, -SO2(CH2)qCH3, -SO2(CH)(CH3)2,  -SO2(CH2)qCH(CH3)2, -SO2NH(CH2)qOH, -SO2(CH2)qOH, -SO2NH(CH2)qO(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qO(CH2)qCH3, N(CH3)-SO2-(CH2)qCH3, -Ar’又は-(CH2)Ar’, SO2Tであり、ここで、qは0, 1, 2, 3又は4であり、
そしてRc はH, Me又はEtである）から選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1 は下記のいずれかの基：H, Cl, F, CN, -CH3, -CF3、場合により1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていてよいフェニル基、又は、
【化４】
2012517454.tif 000526
である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
下記の群
【表１】
2012517454.tif 000527
【表２】
2012517454.tif 000528
【表３】
2012517454.tif 000529
【表４】
2012517454.tif 000530
【表５】
2012517454.tif 000531
【表６】
2012517454.tif 000532
【表７】
2012517454.tif 000533
【表８】
2012517454.tif 000534
【表９】
2012517454.tif 000535
【表１０】
2012517454.tif 000536
【表１１】
2012517454.tif 000537
【表１２】
2012517454.tif 000538
【表１３】
2012517454.tif 000539
【表１４】
2012517454.tif 000540
【表１５】
2012517454.tif 000541
【表１６】
2012517454.tif 000542
【表１７】
2012517454.tif 000543
【表１８】
2012517454.tif 000544
【表１９】
2012517454.tif 000545
【表２０】
2012517454.tif 000546
【表２１】
2012517454.tif 000547
から選ばれる、先行の請求項のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式(I)の少なくとも1種の化合物及びその医薬上許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
下記の別個のパック:
(a) 有効量の式（I）の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、
(b) 有効量のさらなる医薬活性成分
からなる、キット。
【請求項８】
医薬としての使用のための請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項９】
アレルギー疾患、炎症性皮膚疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患の治療及び/又は予防における使用のための請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項１０】
前記疾患はアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー、COPD、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病又は過敏応答からなる群より選ばれる、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
前記炎症性皮膚疾患はアトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、湿疹、筋炎、慢性蕁麻疹/慢性、特発性/自己免疫性蕁麻疹、薬物誘発性発疹、光線皮膚症又は多形日光疹及び筋炎(myosotis)からなる群より選ばれる、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
CRTH2活性の調節における使用のための請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
式(II)
【化５】
2012517454.tif 000548
（上式中、R1, X, m及びnは請求項１に規定されるとおりであり、そしてPGは保護基である）の化合物を、式（III）
【化６】
2012517454.tif 000549
（上式中、XはCl, Br, I又はトリフルオロメタンスルホネートであり、そしてQは請求項１に規定されるとおりである）の化合物と、触媒の存在下に反応させる、請求項１記載の式（I）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
前記触媒はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)又は1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3又はPd/Cから選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記保護基を除去する工程をさらに含む、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬活性化合物としての使用のための式(I)のフェノキシ酢酸誘導体及びそのエステル誘導体、ならびに、そのようなフェノキシ酢酸誘導体を含有する医薬製剤に関する。上記の誘導体は喘息、アトピー性皮膚炎及び炎症性皮膚疾患の治療及び/又は予防に有用である。より詳細には、本発明はCRTH2活性の調節のためのフェノキシ酢酸誘導体の使用に関する。本発明は、さらに、フェノキシ酢酸誘導体の調製方法に関する。
【発明の概要】
【０００２】
１つの態様において、本発明は式(I)
【化１】
2012517454.tif 000003
【０００３】
（上式中、R1はH, Hal, A, CN, NO2, OA, CF3, OCF3, Ar又はHetであり、
Q はAr, Hetであり、
nは0, 1, 2, 3又は4であり、
mは0, 1又は2であり、ここで、n+mは0でなく、
Zはフェニル、ナフチル又はピリジニルであり、
Aは1〜12個の C-原子を有する枝分かれ又は直鎖アルキルであって、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN又はN(R3)2 により置換されていてよく、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 もしくはS 及び/又はCH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, -CH2OA, -CH2OR3, -CH2SO2A, -OR3, CF3, -OCF3, -N(R3)2, NO2, -CN, -NR3COA, -NR3COAr’, -NR3SO2A, -COR3, CON(R3)2, COHet, -SO2N(R3)2, -SOA, -SO2A,  HetもしくはSO2T, SOT , Ar’により一置換、二置換又は三置換又は四置換されていてよく、
Tは-(CH2)p-Ar’又は-(CH2)p-Het’であり、
pは0, 1, 2, 3又は4であり、
Ar’は6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, -CH2OA, -CH2OR3, -OR3, -CF3, -OCF3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Het’は1〜4個のN, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Hetは1〜4個の N, O, S原子、及び/又は、1個のSO2及び/又はCO基及び/又はNO基を有する単環式もしくは二環式もしくは三環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NO2, CN, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, SO2A, SO2Tにより一置換、二置換又は三置換又は四置換されていてよく、
R3はH又はAであり、
Rx, Ry は独立にH, 1〜8個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであって、場合により、OH, Hal, CNにより置換されていてよく、又は、Rx 及びRy は一緒になって3〜7個の炭素原子を有する炭素環を形成し、場合によりOH, Hal, CNにより置換されていてよい）の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００４】
発明の背景
プロスタグランジン D2 (PGD2)は、長く、炎症性症状又はアトピー性症状と関連付けられており、特に、アレルギー性疾患、たとえば、喘息、鼻炎、結膜炎及びアトピー性皮膚炎と関連付けられてきた (Lewisら (1982) J. Immunol. 129, 1627)。PGD2はアラキドン酸20-炭素脂肪酸主鎖に由来する化合物のクラスに属する。抗原の攻撃に対する応答において、多量のPGD2は急性アレルギー応答の間に気道に解放され、また、皮膚に解放される。G-タンパク質共役レセプター(GPCR)サブファミリーのメンバーであるDPレセプターは、長らく、PGD2の唯一のレセプターと考えられてきた。アレルギー性喘息におけるDPの役割はDP欠乏マウスを用いて示されている (Matsuoka ら (2000) Science 287, 2013-2017)。しかしながら、炎症性応答におけるPGD2の役割の強烈な興味にも関わらず、DPレセプター活性化とPGD2-刺激好酸球遊走との直接的関係は確立されていない (Woodward ら(1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138-146; Woodwardら (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333)。
【０００５】
より最近には、「2型Tヘルパー細胞で発現されるケモアトラクタントレセプター相同分子」（"Chemoattractant Receptor-Homologous molecule expressed on T-Helper 2 cells"） (CRTH2)と呼ばれる別のG-タンパク質共役レセプター (Nagataら(1999) J. Immunol. 162, 1278-1286, Hiraiら (2001) J Exp. Med. 193, 255-261)はPGD2のレセプターとして識別され、この発見はPGD2の作用の機構に対して光を当て始めた。DP2, GPR44又はDLIRとも呼ばれるCRTH2はDPレセプター及び他のプロスタノイドレセプターとの構造的類似性をほとんど示さない。しかしながら、CRTH2はPGD2に対して同様の親和性を有する。末梢血Tリンパ球の中で、ヒトCRTH2はTh2細胞で選択的に発現され、そして好酸球、好塩基球及びTh2細胞などのアレルギー性炎症に関連するタイプの細胞で高く発現される。さらに、CRTH2は血中好酸球及び好塩基球のPGD2依存性細胞遊走を媒介する。さらに、T-細胞発現CRTH2の循環数の増加がアトピー性皮膚炎の重症度と相関があった(Cosmiら (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979)。CRTH2のPGD2との相互作用はアレルギー性炎症の標的組織におけるTh2細胞のアレルゲン誘導集積に重要な役割を担う。CRTH2及びPGD2の結合を阻害する化合物は、それゆえ、アレルギー性疾患の治療に有用であるはずである。
【０００６】
アレルギー疾患、たとえば、喘息、及び炎症性皮膚疾患は、現在人口の約10%が発症しており、その数が増加しているようである、複雑な、通常に慢性の炎症性疾患の主なクラスを代表する(Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. lst ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270)。アトピー性皮膚炎は皮膚が極端に痒くなる慢性の皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は皮膚科医を訪れる患者の10〜20%を占める。世界中のアレルギー性疾患及び炎症性皮膚疾患の発症率の増加により、これらの疾患を有効に治療し又は予防するための新しい治療法の必要性が強調される。現在、多くのクラスの医薬剤はこれらの疾患を治療するために広く使用されており、たとえば、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗コリン薬、メチルキサンチン、クロモリン、コルチコステロイド及びロイコトリエンモジュレータである。しかしながら、これらの薬剤の有用性は副作用及び低効力によりしばしば限定されている。 
【０００７】
最近、3-硫黄-置換インドール誘導体 (A)はCRTH2活性を示すことが報告され(WO 04/106302, AstraZeneca AB)、そして種々の呼吸器疾患の治療に有用な可能性がある。WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG)はCRTH2により媒介される疾患の治療のために有用であるピリミジン誘導体に関する。WO 04/035543及びWO 05/102338 (Warner-Lambert Company LLC)はCRTH2 アンタゴニスト(C)としてテトラヒドロチノリン（tetrahydrochinoline）誘導体を開示しており、それは神経因性疼痛（neuropatic pain）の治療に有効であることも記載されている。
【０００８】
CRTH2モジュレータとしての特定のテトラヒドロチノリン（tetrahydrochinoline）誘導体は、また、WO 04/032848 (Millennium Pharmaceutical Inc.)及びWO 05/007094 (Tularik Inc.)により提供されている。これらのテトラヒドロチノリン誘導体はアレルギー性炎症プロセスに関連した疾患を治療するのに有用であると言われている。特許出願WO2005115382, WO2007062678及びWO2007062773は、また、CRTH2レセプターのリガンドとしてフェノキシ酢酸誘導体を提供している。
【０００９】
本発明は、さらに、医薬上許容される賦形剤又はキャリアと一緒に式（I）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、さらに、少なくとも1種の式（I）の化合物を、好ましくは免疫調節剤との組み合わせで含むキット又はセットに関する。又は、キットは下記の別個のパックからなる:
(a) 有効量の式（I）の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、
(b) 有効量のさらなる医薬活性成分。
【００１１】
本発明は、さらに、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎及び蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症などの他の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患（IBD）、及び、CRTH2活性に関連する他の疾患もしくは障害から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製のための式（I）の化合物の使用に関する。詳細には、本発明はCRTH2活性の調節、特に、阻害のための式（I）の化合物の使用に関する。
【００１２】
本発明は、さらに、式（I）に係る化合物を投与することによる、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎及び蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症などの他の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患（IBD）、及び、CRTH2活性に関連する他の疾患もしくは障害から選ばれる疾患に苦しんでいる患者の治療及び/又は予防方法に関する。
【００１３】
本発明は、さらに、医薬組成物の調製のための式Iの化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明は、最後に、式Iの新規の化合物及びそれらの分子の合成方法に関する。 
【００１５】
別の実施形態において、本発明は式(IA)
【化２】
2012517454.tif 000004
【００１６】
（上式中、R1*はH, Hal, A, CN, NO2, OA, CF3, OCF3, 
Q* はAr*, Het*であり、
nは1, 2, 3又は4であり、
Z*はフェニル又はピリジニルであり、
Aは1〜12個の C-原子を有する枝分かれ又は直鎖アルキルであって、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN又はN(R3)2 により置換されていてよく、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 もしくはS 及び/又はCH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
Ar*は6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, -CH2OR3, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NO2, CN, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, SO2A, Het又はSO2Tにより一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Tは-(CH2)p-Ar’又は-(CH2)p-Het’であり、
pは 0, 1, 2, 3又は4であり、
Ar’は6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, -CH2OA, -CH2OR3, -OR3, -CF3, -OCF3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Het’は1〜4個のN, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3により一置換、二置換又は三置換されていてよく、
Het*は1〜4個の N, O及び/又は S原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NO2, CN, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, SO2A, SO2Tにより一置換、二置換又は三置換されていてよく、
R3はH又はAである）の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１７】
好ましい実施形態において、本発明は式 (Ia):
【化３】
2012517454.tif 000005
【００１８】
（上式中、R1*及びQ*は上記に規定されるとおりである）の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１９】
好ましい実施形態において、本発明は式 (Ib):
【化４】
2012517454.tif 000006
【００２０】
（上式中、R1 は上記に規定されるとおりであり、
R4 はN(R3)2, A又はTであり、
R5 はH, Hal, A, CF3, SO2A, SO2N(R3)2又はSO2Tであり、
A, T及びR3 は上記に規定されるとおりである）の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体を提供する。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、本発明は式(Ic):
【化５】
2012517454.tif 000007
【００２２】
（上式中、R1*及びR5 は上記に規定されるとおりである）の化合物を提供する。
【００２３】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (Id) :
【化６】
2012517454.tif 000008
【００２４】
（上式中、R1*は上記に規定されるとおりであり、R5 はHalであり、R6 はA, CH2OAである）の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体を提供する。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (Ie):
【化７】
2012517454.tif 000009
【００２６】
（上式中、Q*及びnは上記に規定されるとおりである）の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体を提供する。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (If)
【化８】
2012517454.tif 000010
【００２８】
（上式中、Q*, R1* 及び nは上記に規定されるとおりである）の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体を提供する。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (Z):
【化９】
2012517454.tif 000011
【００３０】
（上式中、R1, Rx, Ry, m及びnは式 (I)にて規定されるとおりであり、
LはSO2, SO又はOであり、好ましくはSO2であり、
WはC又はNであり、好ましくはCであり、
UはH, Hal, RZであり、
VはH, Ar’, RZ, CORZ, CONHRZであり、そしてもしJと結合しているならば、Vは、また、-CO-, -CONRZ又はアリーレンであり、
JはRZ, NHRZ, N(RZ)2, (CH2)sAr’であり、ここで、sは0又は1であり、そしてもしVに結合しているならば、Jは、また、-NRZ又は (CH2)sAr”であり、ここで、アリーレンは二価、三価又は四価のAr’基を意味し、又は、LがOである場合には、Jは、また、Hであり、ここで、J及びVは互いに結合して環を形成してよく、
RZは1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれアルキルもしくはアルケニルであり、場合により、OH又はOCH3により置換されていてよく、
Ar”はアリーレンであって、さらに、OR3, Hal, CF3 から選ばれる１又は2個の基により置換されていてよく、ここで、R3 は上記に規定されるとおりである）の化合物、ならびにそのエステル誘導体、その幾何異性体、その光学活性エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそのラセミ体形態、及び、互変異性体、又は、その医薬上許容される誘導体を提供する。
【００３１】
Arは好ましくは、6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族炭素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NO2, CN, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, SO2A, SO2Tにより一置換又は二置換されていてよく、ここでTは上記に規定されるとおりである。
【００３２】
より好ましくは、Arは下記の基から選ばれる:
【化１０】
2012517454.tif 000012
【００３３】
（上式中、Ra はH, 1〜6個の炭素原子を有するアルキル、Hal, CF3, -OR3であり、そしてRb はH, Hal, CF3, -SO2N(R3)2, -SO2R3, CH2OR3, SO2Tである）。
【００３４】
Hetは好ましくは1〜3個のN, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NO2, CN, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, SO2A, SO2Tにより一置換、二置換又は三置換されていてよく、ここで、Tは上記に規定されるとおりである。
【００３５】
より好ましくは、Hetは1〜3個のN及び/又はS原子を有する単環式の不飽和もしくは芳香族複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NO2, CN, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, SO2A, SO2Tにより一置換又は二置換されていてよく、ここで、Tは上記に規定されるとおりである。
【００３６】
より好ましくは、Hetは下記の基の１つである:
【化１１】
2012517454.tif 000013
【００３７】
（上式中、Ra, Rb  は互いに独立に、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、H, Hal, CN, CF3, -OMe, -OEt, (CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qOH, -SO2(CH2)qOH, , -SO2NH(CH2)qO(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qO(CH2)qCH3又はSO2Tであり、ここで、qは0, 1, 2, 3又は4であり、
Rc はH, Me又はEtであり、
Rd はH又は1〜6個の炭素原子を有する枝分かれ又は直鎖アルキル基であり、
そしてrは0, 1, 2又は3である）。
【００３８】
Qは好ましくはArであり、より好ましくはフェニル基である。
【００３９】
より好ましくは、QがHetである場合には、Hetは下記の基の１つである:
【化１２】
2012517454.tif 000014
【００４０】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (I)（Qは下記の基から選ばれる）を提供する。
【００４１】
【化１３】
2012517454.tif 000015
【００４２】
（上式中、Ra, Rb は互いに独立に、H, Hal, CN, OH, CF3, -OMe, -OEt, (CH2)qCH3, -(CH2)q(CH)(CH3)2, -SO2NH(CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qC(CH3)3, -SO2N(C2H5)2, -SO2(CH2)qCH3, -SO2(CH)(CH3)2,  SO2(CH2)qCH(CH3)2, -SO2NH(CH2)qOH, -SO2(CH2)qOH, -SO2NH(CH2)qO(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qO(CH2)qCH3, N(CH3)-SO2-(CH2)qCH3, -Ar’, -(CH2)Ar’又はSO2Tであり、ここで、qは0, 1, 2, 3又は4であり、
そしてRc はH, Me, Etである）。
【００４３】
最も好ましくは、R1 がHetである場合には、R1 下記の基の１つである:
【化１４】
2012517454.tif 000016
【００４４】
さもなければ、R1 は好ましくはH, Cl, F, CN, -CH3, -CF3又は、場合により1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていてよいフェニル基であり、そして最も好ましくは、H, Cl又は、場合により1〜6個の炭素原子を有するアルキル基によって置換されていてよいフェニル基である。
【００４５】
Aは、好ましくは、1〜6個のC-原子を有する枝分かれ又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN又はN(R3)2により置換されていてよく、そして1個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 又はSにより置換されていてよい。
【００４６】
Het’は好ましくは、1〜3個のN及び/又はO原子を有する単環式飽和複素環であって、その環は未置換であるか、又は、Hal, A, CH2OA, OR3, CF3, OCF3により一置換、二置換又は三置換されていてよい。
【００４７】
最も好ましくは、Het’は下記の基の１つである:
【化１５】
2012517454.tif 000017
【００４８】
Ar’は、好ましくはフェニル基である。
【００４９】
nは好ましくは1又は2であり、
-OR3は好ましくは下記の基： -OH, O(C1-C6)アルキルの１つであり、最も好ましくはOH又はOMeである。
【００５０】
「アルキル」又は「アルキル基」は1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ炭素鎖である。好ましくは、「アルキル」又は「アルキル基」は1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ炭素鎖である。
【００５１】
用語「エステル」又は「エステル誘導体」とは、１個以上のカルボキシル官能基がアルキル、Ar, Het又はベンジル基により保護されており、好ましくはtert-ブチル基により保護されている式(I)の化合物を指す。
【００５２】
用語「アリーレン」は6〜14個の炭素原子を有する二価の単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族炭素環を指す。「アリーレン」は好ましくはフェニレン基であって、場合によりOR3, Hal及び/又はCF3により置換されたものを指し、ここで、R3 は上記に規定されるとおりである。
【００５３】
好ましい実施形態において、本発明は、また、式(I’)又は (IA’)の化合物を提供する。
【化１６】
2012517454.tif 000018
【００５４】
（上式中、Dはアルキル、ベンジル基、Ar又はHetである）。
Dは好ましくはアルキル、好ましくはtert-ブチルであるか、又は、ベンジル基である。
【００５５】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (IA)（式中、R1*は(IA)に規定されるとおりであり、Q*はフェニルであって、場合によりHal, -OMe, CN, CF3, -SO2NH(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qOR3, -SO2(CH2)qOR3, -( CH2)qCH3, -(CH2)qOR3により置換されていてよく、ここで、q及びR3は上記に規定されるとおりである）の化合物を提供する。
【００５６】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (IA)（式中、R1*は式 (IA)に規定されるとおりであり、Q*はフェニルであって、場合により1〜6個の炭素原子を有するアルキルにより置換されていてよい）の化合物を提供する。
【００５７】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (IA)（式中、R1*は式 (IA)に規定されるとおりであり、Q*はピリジニルであって、場合によりHal, -OMe, CN, CF3, -SO2NH(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qOR3, -SO2(CH2)qOR3, -(CH2)qCH3, -(CH2)qOR3により置換されていてよく、ここで、q及びR3 は上記に規定されるとおりである）の化合物を提供する。
【００５８】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (IA) （式中、R1*は式(IA)に規定されるとおりであり、Q*はチエニルであり、場合によりHal, -OMe, CN, CF3, -SO2NH(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qOR3, -SO2(CH2)qOR3, -(CH2)qCH3, -(CH2)qOR3により置換されていてよく、ここで、q及びR3 は上記に規定されるとおりである）の化合物を提供する。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (IA)（式中、R1*は式 (IA)に規定されるとおりであり、Q*はイミダゾールであり、場合によりHal, -OMe, CN, CF3, -SO2NH(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qOR3, -SO2(CH2)qOR3, -(CH2)qCH3, -(CH2)qOR3により置換されていてよく、ここで、q及びR3 は上記に規定されるとおりである）の化合物を提供する。
【００６０】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (IA)及び関連式（式中、Q*は上記に規定されるとおりであり、R1* はHal, -(CH2)qCH3, CN, CF3, -O(CH2)qCH3であり、qは0, 1, 2, 3又は4であり、好ましくは0, 1又は2である）の化合物を提供する。
【００６１】
別の好ましい実施形態において、本発明は式 (I)（式中、Qはフェニル又はピリジニルであって、場合によりHal, -OMe, -OH, -CN, -CF3, -SO2NH(CH2)qCH3, -SO2(CH2)qCH3, -SO2NH(CH2)qOR3, -SO2NR3(CH2)qOR3, -SO2(CH2)qOR3, -(CH2)qCH3, -(CH2)qOR3, -SO2(CH2)qC(CH3)2, SO2(CH2)qAr, SO2N(CH3)2, NR3CO(CH2)qCH3により置換されていてよく、ここで、q及びR3 は式 (I)に規定されるとおりである）の化合物を提供する。
【００６２】
本発明の好ましい化合物は下記の群から選ばれる:
【００６３】
【表１】
2012517454.tif 000019
【００６４】
【表２】
2012517454.tif 000020
【００６５】
【表３】
2012517454.tif 000021
【００６６】
【表４】
2012517454.tif 000022
【００６７】
【表５】
2012517454.tif 000023
【００６８】
【表６】
2012517454.tif 000024
【００６９】
【表７】
2012517454.tif 000025
【００７０】
【表８】
2012517454.tif 000026
【００７１】
【表９】
2012517454.tif 000027
【００７２】
【表１０】
2012517454.tif 000028
【００７３】
【表１１】
2012517454.tif 000029
【００７４】
【表１２】
2012517454.tif 000030
【００７５】
【表１３】
2012517454.tif 000031
【００７６】
【表１４】
2012517454.tif 000032
【００７７】
【表１５】
2012517454.tif 000033
【００７８】
【表１６】
2012517454.tif 000034
【００７９】
【表１７】
2012517454.tif 000035
【００８０】
【表１８】
2012517454.tif 000036
【００８１】
【表１９】
2012517454.tif 000037
【００８２】
【表２０】
2012517454.tif 000038
【００８３】
【表２１】
2012517454.tif 000039
【００８４】
「医薬上許容されるカチオン性塩又は錯体」はアルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム又はマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩及び有機アミンとの塩、たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N-Me-D-グルカミン、N,N’-ビス（フェニルメチル）-1,2-エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルホリン、ピペリジン、ベンザチン（N,N'-ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エチレン - ジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、ベネタミン（benethamine）（N- ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（thromethamine）（2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3 - プロパンジオール）、プロカイン、ならびに、式-NR,R’,R”（式中、R, R’, R”は独立に水素、アルキル又はベンジルである）のアミンの塩のような塩を定義することが意図される。特に好ましい塩はナトリウム及びカリウム塩である。
【００８５】
「医薬上許容される塩又は錯体」は所望の生物学的活性を保持する下記に規定される式Iの化合物の塩又は錯体を指す。このような塩としては、限定するわけではないが、無機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される酸付加塩、及び、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸及びポリガラクツロン酸などの有機酸と形成される塩が挙げられる。上記の化合物は、また、当業者に知られている医薬上許容される第四級塩としても投与されることができ、そのような塩としては、詳細には、式-NR,R’,R”+ Z-（式中、R, R’, R”は独立に、水素、アルキル又はベンジルであり、Zは対イオンであり、たとえば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、-O-アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート又はカルボキシレート(たとえば、ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タータレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート及びジフェニルアセテートである)の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００８６】
「医薬上活性な誘導体」は、レシピエントに投与した際に、ここに開示する活性を直接的又は間接的に提供することができる任意の化合物を指す。式（I）に係る本発明の化合物はアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎及び蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症などの他の炎症性疾患、及び、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患（IBD）から選ばれる疾患の治療及び/又は予防に有用である。
【００８７】
１つの態様において、式（I）に係る化合物はCRTH2の調節剤、特にアンタゴニストとして適切である。それゆえ、本発明の化合物は、また、CRTH2活性により媒介される疾患の治療及び/又は予防に特に有用である。上記の治療には、哺乳動物、特にヒトにおけるCRTH2の調節、特に、CRTH2の阻害又はCRTH2拮抗性効果が関与する。CRTH2の調節剤はCRTH2のアンタゴニスト、インバースアゴニスト、部分アゴニスト及びアゴニストからなる群より選ばれる。別の実施形態において、CRTH2の調節剤はCRTH2のアンタゴニストである。１つの実施形態において、CRTH2の調節剤はCRTH2のインバースアゴニストである。別の実施形態において、CRTH2の調節剤はCRTH2の部分アゴニストである。別の実施形態において、CRTH2の調節剤はCRTH2のアゴニストである。式（I）に係る化合物は医薬としての使用に適切である。式 (I)の化合物としては、また、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーとしてのその光学活性形態、そのラセミ体形態、及び、互変異性体、ならびに、その医薬上許容される塩が挙げられる。
【００８８】
第二の態様において、本発明は医薬上許容される賦形剤又はキャリアと一緒に式（I）に係る化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
第三の態様において、本発明はアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎及び蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患、筋炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、変形性関節症などの炎症性成分を伴う他の疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患（IBD）、及び、CRTH2活性に関連する他の疾患もしくは障害から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製のための式（I）の化合物の使用を提供する。
【００９０】
第四の態様において、本発明は、式（I）に係る化合物を投与することによる、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎及び蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症などの他の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患（IBD）、及び、CRTH2活性に関連する他の疾患もしくは障害から選ばれる疾患に苦しんでいる患者の治療及び/又は予防方法を提供する。
【００９１】
用語「予防」とは、本明細書中に使用されるときに、アレルギー性疾患又は炎症性皮膚疾患の１つ以上の症状又は病因を部分的に又は完全に予防し、阻害し、緩和し又は逆行させることとして理解されるべきである。
【００９２】
第五の態様において、本発明はアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎及び蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症などの他の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患（IBD）、及び、CRTH2活性に関連する他の疾患及び障害から選ばれる疾患の予防及び/又は治療を含む、種々の療法に有用な医薬組成物の調製のための式（I）の化合物の使用を提供する。
【００９３】
本発明は、さらに、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答などのアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎及び蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患、筋炎、神経因性疼痛などの神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症などの他の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの炎症性腸疾患（IBD）、及び、CRTH2活性に関連する他の疾患及び障害から選ばれる疾患の予防及び/又は治療のための式（I）の化合物の使用を提供する。
【００９４】
従来から使用されている補助剤、キャリア、希釈剤又は賦形剤と一緒に、本発明の化合物を医薬組成物の形態及びその単位用量の形態とすることができ、そしてこのような形態で、固体物、たとえば、錠剤又は充填カプセル、液体、たとえば、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤又はそれにより充填されたカプセルとして使用でき、これらはすべて経口使用のために、又は、非経口使用（皮下使用を含む）のための無菌性注入可能溶液の形態にて使用できる。このような医薬組成物及びその単位用量形態は慣用の割合で成分を含むことができ、追加の活性化合物又は活性成分を含み又は含まなくてよく、そしてこのような単位用量形態は使用される予定１日量範囲に符合する任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。
【００９５】
本発明の式（I）に係る化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬技術の分野でよく知られている様式で調製でき、そして少なくとも１種の活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は医薬有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして医師により決定される。
【００９６】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を含む種々の経路により投与されうる。経口投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は正確な投与を容易にするために単位用量形態で与えられる。用語「単位用量形態」とは、ヒト対象者及び他の哺乳動物のための単位用量として物理的に明確な単位を指し、各単位は適切な医薬賦形剤との関係で所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の活性材料を含む。典型的な単位用量形態は、予備充填され、予備計量された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、又は、固体組成物の場合には、ピル、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物において、本発明に係る置換メチレンアミド誘導体は、通常、少量成分であり (約0.1〜約50質量%、又は、好ましくは、約1〜約40質量%)、残部は種々のビヒクル又はキャリア及び所望の投与形態を形成するのを補助する加工助剤である。
【００９７】
経口投与に適する液体形態は緩衝剤、懸濁及び分散剤、着色剤、香料などとともに適切な水性もしくは非水性ビヒクルを含むことができる。固体形態は、たとえば、下記の成分又は類似の性質の化合物：微結晶セルロース、トラガントガムもしくはゼラチンなどのバインダー、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、又は、コーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味料のいずれかを含んでよい。
【００９８】
注入可能な組成物は、通常、注入可能な無菌塩類溶液もしくはリン酸塩緩衝剤塩類溶液又は当業界において知られている他の注入可能なキャリアをベースとする。上述のとおり、このような組成物中の式 (I)の置換メチレンアミド誘導体は、通常、少量成分であり、頻繁に0.05〜10質量%の範囲であり、残部は注入可能なキャリアなどである。
【００９９】
経口投与され又は注入可能な組成物のための上記の成分は単なる例示である。さらなる材料及び加工技術などはRemington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート５に示されており、それを参照により本明細書中に取り込む。
【０１００】
本発明の化合物は、また、持続解放形態で投与され又は持続解放ドラッグデリバリーシステムから投与されうる。代表的な持続可能な解放材料の記載もRemington’s Pharmaceutical Sciences中の取り込まれた材料に見ることができる。
【０１０１】
式 (I)に係る化合物は下記の一般法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製されうる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶剤など）が示されている場合に、特に指示がない限り他の実験条件も使用されてよいことが評価されるであろう。最適な反応条件は使用される特定の試薬又は溶剤により変化するが、このような条件はルーチンの最適化手順を用いて当業者によって容易に決定されうる。
【０１０２】
下記の略語はそれぞれ下記の定義である。:
aq (水性), h (時), g (グラム), L (リットル), mg (ミリグラム), MHz (メガヘルツ), min. (分), mm (ミリメートル), mmol (ミルモル), mM (ミルモル), m.p. (融点), eq (当量), mL (ミリリットル), μL (マイクロリットル), ACN (アセトニトリル), BOC (tert-ブトキシカルボニル), CBZ (カルボベンゾキシ), CDCl3 (重水素化クロロホルム), CD3OD (重水素化メタノール), CH3CN (アセトニトリル), c-hex (シクロヘキサン), DCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド), DCM (ジクロロメタン), DIC (ジイソプロピルカルボジイミド), DIEA (ジイソプロピルエチルアミン), DMF (ジメチルホルムアミド), DMSO (ジメチルスルホキシド), DMSO-d6 (重水素化ジメチルスルホキシド), EDC (1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド), ESI (エレクトロスプレイイオン化), EtOAc (酢酸エチル), Et2O (ジエチルエーテル), EtOH (エタノール), FMOC (フルオレニルメチルオキシカルボニル), HATU (ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ [4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート), HPLC (高性能液体クロマトグラフィー), i-PrOH (2-プロパノール), K2CO3 (炭酸カリウム), LC (液体クロマトグラフィー), MeOH (メタノール), MgSO4 (硫酸マグネシウム), MS (質量分析), MTBE (メチルtert-ブチルエチル), Mtr. (4-メトキシ-2, 3, 6-トリメチルベンゼンスルホニル), NaHCO3 (重炭酸ナトリウム), NaBH4 (水素化ホウ素ナトリウム), NMM (N-メチルモルホリン), NMR (核磁気共鳴), POA (フェノキシアセテート), PyBOP（登録商標）(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート), RT (室温), Rt (保持時間), SPE (固相抽出), TBAF (テトラブチルアンモニウムフルオリド), TBTU (2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート), TEA (トリエチルアミン), TFA (トリフルオロ酢酸), THF (テトラヒドロフラン), TLC (薄層クロマトグラフィー), UV (紫外線)。
【０１０３】
「O-PG」は保護基を意味し、好ましくはアシル基、すなわち、アシル保護基を表す。O-PGは好ましくはO-アルキル基、たとえば、tert-ブトキシ、メトキシル、エトキシ又はベンジルオキシ基を表す。
【０１０４】
用語「保護基」は一般に知られた用語であり、そして官能基を化学反応から保護するのに適切であるが、所望の化学反応が分子内の別のところで行われた後に容易に除去される基に関する。保護基の性質及びサイズは保護基が所望の化学反応又は反応シーケンスの後に再び除去されるので重要ではない。1〜20個の炭素原子、特に、1〜10個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０１０５】
一般に、本発明の式 (I)に係る化合物は容易に入手可能な材料から調製されうる。このような出発材料が市販されていないならば、標準的な合成技術により調製されうる。下記の実施例において記載される下記の一般法及び手順を用いて式（I）の化合物を調製することができる。
【０１０６】
式（I）中のR1, Rx, Ry, Q, m及びnの種類により、異なる合成ストラテジーを式Iの化合物の合成のために選択できる。下記のスキームに例示される方法において、R1, Rx, Ry, Q, X, m及びnは本記載に定義されるとおりである。
【０１０７】
一般に、式 (I)の化合物（式中、R1, Rx, Ry, Z, Q, m及びnは上記にとおりである）はスキーム１に記載されるとおりの２工程で得ることができる。第一の工程は式 (II)の化合物（式中R1, Rx, Ry, Z, Q, m及びn は上記に規定されるとおりであり、XはCl, Br, Iであり、好ましくはBr又はIであり、又は、トリフルオロメタンスルホニルであり、PGはtert-ブチルなどの保護基である）を、式 (III)のアルキン（式中、Qは上記に規定されるとおりである）とカップリングさせることからなる。このようなカップリングのための一般手順はこのようなカップリングを行うための当業者によく知られた条件及び方法を用いて実施例において下記に示す。反応は場合により適切な触媒を用いて行うことができ、その触媒は、たとえば、限定するわけではないが、ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)又は1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3又はPd/Cであって、追加のリガンド、たとえば、限定するわけではないが、P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAPの存在下又は非存在下のものが挙げられる。さらに、反応は場合により、適切な銅塩の存在下に行うことができ、その銅塩は、たとえば、限定するわけではないが、ヨウ化銅 (I)、臭化銅 (I)又は塩化銅 (I)が挙げられる。反応は、塩基、たとえば、TEA, DIEA, NMM, ピペリジン, Cs2CO3, リン酸ナトリウムの存在下又は非存在下に、適切な溶剤、たとえば、THF, ACN, DMF,アセトンの存在下又は非存在下に、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約70 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間行うことができる。アリールアルキンと、アリールもしくはヘテロアリールトリフレートもしくはハロゲン化物とのカップリングのために記載される条件のリストのために、Rafael Chinchilla及びCarmen Najera, Chem. Rev. 2007, 107, 874-892も参照されたい。
【０１０８】
式(I)の化合物を提供するための式 (IV)の化合物の転化はエステルをカルボン酸に転化させるための当業者によく知られた条件及び方法を用いることにより行うことができ、たとえば、限定するわけではないが、DCM, ジオキサン, THFなどの適切な溶剤の存在下に、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの適切な酸又は塩基による処理により行うことができる。
【０１０９】
スキーム１
【化１７】
2012517454.tif 000040
【０１１０】
式 (II)の化合物（式中、R1, Rx, Ry, Z, X , PG, m及びnは上記に規定されるとおりである）はスキーム２に記載されるとおり、式（V）の化合物（式中、R1, Z及びXは上記に規定されるとおりである）を式 (VI)の化合物（式中、Rx, Ry, X , PG, m及びnは上記に規定されるとおりである）によりアルキル化させることにより調製されうる。反応は適切な塩基、たとえば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムtert-ブトキシドの存在下に、適切な溶剤、たとえば、DCM, ジオキサン, THFの存在下に、水の存在下又は非存在下に行うことができる。反応は約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間行うことができる。又は、式 (II)の化合物は、ホスフィン、たとえば、限定するわけではないが、トリフェニルホスフィン、及び、アザジカルボキシレート、たとえば、限定するわけではないが、ジイソプロピルアザジカルボキシレートの存在下などの当業者によく知られた条件及び方法を用いて、Mitsunobu条件下に、適切に保護されたヒドロキシアルキルカルボン酸と式（V）の化合物を反応させることにより調製されうる。
【０１１１】
スキーム２
【化１８】
2012517454.tif 000041
【０１１２】
式 (IV)の化合物（式中、Q, Z, R1, Rx, Ry, PG, m及びnは上記に規定されるとおりである）は式（VII）の化合物（式中、Z, R1, Rx, Ry, PG, m及びnは上記に規定されるとおりである）を、式 (VIII)の化合物（式中、Qは上記に規定されるとおりであり、Xはトリフレートもしくはハロゲン化物であり、好ましくは臭化物又はヨウ化物である）と、スキーム３に記載されるとおりにカップリングさせることにより得ることができる。このようなカップリングのための一般手順はこのようなカップリングを行うための当業者によく知られた条件及び方法を用いて実施例において下記に示す。この反応は好ましくは適切な触媒を用い、その触媒は、たとえば、限定するわけではないが、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)又は1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2又はPd/Cであって、追加のリガンド、たとえば、限定するわけではないが、P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAPの存在下又は非存在下のものが挙げられる。さらに、反応は適切な銅塩の存在下に行うことができ、その銅塩は、たとえば、限定するわけではないが、ヨウ化銅 (I)、臭化銅 (I)又は塩化銅 (I)が挙げられる。反応は、塩基、たとえば、TEA, DIEA, NMM, ピペリジン, Cs2CO3, リン酸ナトリウムの存在下又は非存在下に、適切な溶剤、たとえば、THF, ACN, DMF又はアセトンの存在下又は非存在下に行うことができる。このカップリング反応は約20 °C〜約100 °C、好ましくは約70 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間行うことができる。 
【０１１３】
スキーム３
【化１９】
2012517454.tif 000042
【０１１４】
下記から選択される式(IV)の化合物の調製方法は実施例においてより詳細に記載されている:
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-シアノ-2-フルオロフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(2-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-4-(メトキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-プロピルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-イソブチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-シアノ-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛2-[(2-クロロフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-プロピルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-プロピルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-ピペリジン-1-イルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(2-｛[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-シアノフェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-ピペリジン-1-イルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[(6-メチル-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-3-イル)オキシ]アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(3-クロロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル[2-(｛5-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)-4-クロロフェノキシ]アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(イソプロピルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[イソプロピル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-フルオロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル(4-フルオロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-エチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[5-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(イソブチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-フルオロ-5-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-フルオロフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(2-メチルピペリジン-1-イル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[イソブチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛2-[(5-｛[ブチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]-4-クロロフェノキシ｝アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル[2-(｛5-[(sec-ブチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)-4-クロロフェノキシ]アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(2-メチル-5-｛[メチル(プロピル)アミノ]スルホニル｝フェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジプロピルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(プロピルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル(2-｛[5-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[シクロペンチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル(2-｛[5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル[(5-クロロ-3-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-2-イル)オキシ]アセテート
tert-ブチル[(5-クロロ-3-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-2-イル)オキシ]アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-クロロ-5-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル(4-ブロモ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(2-チエニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-メチルピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-(メチルスルホニル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル[(1-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-2-ナフチル)オキシ]アセテート
メチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルフィニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-｛[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル(2-｛[4-(ベンゾイルアミノ)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート
tert-ブチル(2-｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート
tert-ブチル(2-｛[4-(アセチルアミノ)-2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5,5-ジオキシドジベンゾ[b,d]チエン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-メトキシ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
tert-ブチル(2-｛[4-｛[ブチル(メチル)アミノ]カルボニル｝-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-｛[エチル(プロピル)アミノ]カルボニル｝-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3-(イソプロピルスルホニル)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
エチル2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)ブタノエート
エチル2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)ペンタノエート
エチル2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)-4-メチルペンタノエート。
【０１１５】
式 (VII)の化合物（式中、Z, R1, Rx, Ry, PG, X, m及びnは上記に規定されるとおりである）はスキーム４に記載されるとおりの２工程プロトコールで得ることができる。第一の工程は式（II）の化合物（式中、Z, R1, Rx, Ry, PG, m及びnは上記に規定されるとおりであり、Xは好ましくはBrである）をトリメチルシリルアセチレンと、当業者によく知られた条件及び方法を用いてカップリングさせることからなる。この反応は触媒を用いて又は用いずに行うことでき、その触媒は、たとえば、限定するわけではないが、ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)又は1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3又はPd/Cであって、追加のリガンド、たとえば、限定するわけではないが、P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAPの存在下又は非存在下のものが挙げられる。反応は適切な銅塩の存在下に行うことができ、その銅塩としては、たとえば、限定するわけではないが、ヨウ化銅 (I)、臭化銅 (I)又は塩化銅 (I)が挙げられる。反応は、塩基、たとえば、TEA, DIEA, NMM, ピペリジンの存在下又は非存在下に、適切な溶剤、たとえば、THF, ACN, DMFの存在下又は非存在下に行うことができる。この反応は約20 °C〜約100 °C、好ましくは約70 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間行うことができる。第二の工程は、トリメチルシリル保護基を除去することからなり、それはメタノール中の炭酸カリウム又は強酸による処理、又は、THFなどの適切な溶剤の存在下又は非存在下でのフッ化物イオン源、たとえば、限定するわけではないが、テトラブチルアンモニウムフルオリド又はピリジニウムフルオリドによる処理により、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約70 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間行うことができる。
【０１１６】
スキーム４
【化２０】
2012517454.tif 000043
【０１１７】
式（VIII)の化合物（式中、Qは上記に規定されるとおりであり、Xはハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素である）はスキーム５に示すとおりに得ることができる。第一の工程は式(Xa)のアリールもしくはヘテロアリールニトロ化合物を還元することからなる。このようなカップリングのための一般手順はこのようなカップリングを行うための当業者によく知られた条件及び方法を用いて実施例において下記に示す。この反応は適切な触媒、たとえば、限定するわけではないが、Pd/C, Pt/C, PtO2, ラネ-Niを用いて、水素ガス又は水素ガスの源、たとえば、シクロヘキサジエン又はギ酸アンモニウムの存在下に、MeOH, EtOH, EtOAc, THF, DMFなどの適切な溶剤中で水素化分解により行うことができる。このカップリング反応は、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間行うことができる。還元は、また、鉄又は亜鉛などの金属を還元剤として用いて、酢酸の存在下又は非存在下に、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間行うことができる。
第二の工程はアリールもしくはヘテロアリールアミンをアリールもしくはヘテロアリールハロゲン化物へ転化させることに関して当業者によく知られた方法(サンドマイヤー（Sandmeyer）反応及びその変法)を用いて、たとえば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert-ブチル及びCuBr, CuI, KI又は他の適切な臭素もしくはヨウ素源を用いて、HCl水溶液などの適切な溶剤中で、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間かけて、式(Xb)の化合物を対応する式（VIII）の化合物に転化させることからなる。
【０１１８】
スキーム５
【化２１】
2012517454.tif 000044
【０１１９】
式(XV)の化合物（式中、Uは上記に規定されるとおりであり、R4 は-CH2-Aであり、ここで、Aは上記に規定されるとおりであり、又はTであり、そしてp>0であり、Xはハロゲン又はトリフラートである）はスキーム6に示されるとおりに得ることができる。式(XI)の芳香族チオールは、式(XII)のアルキルハロゲン化物により、適切な塩基、たとえば、限定するわけではないが、K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, NaHの存在下に、適切な溶剤、たとえば、DMF, アセトン, THF中で、補助溶剤としての水の存在下又は非存在下に、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間、アルキル化されうる。
【０１２０】
第二の工程は、当業者によく知られた酸化剤、たとえば、限定するわけではないが、オキソン（oxone）（登録商標）、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、3-クロロ過安息香酸、過酸化水素を用いて、酢酸の存在下に、酸化剤の種類によって適切な溶剤中で、チオエーテル基をスルホン基に酸化させて式（XIV）の化合物を提供することからなる。
【０１２１】
第三の工程は、臭素の適切な源、たとえば、Br2 又はNBSを用いて、濃硫酸などの適切な溶剤の存在下に、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間、芳香族臭素化反応を行うことからなる。
【０１２２】
スキーム６
【化２２】
2012517454.tif 000045
【０１２３】
又は、上記のとおりの式(XV)の化合物は、スキーム7に示すとおりに得ることができる。式 (XVI)の化合物は、適切な塩基、たとえば、限定するわけではないが、K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, NaHの存在下に、適切な溶剤、たとえば、DMF, アセトン, THF中で、補助溶剤としての水の存在下又は非存在下に、約0 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間、式 (XII)の化合物によりアルキル化されうる。
【０１２４】
式 (XV)の化合物は当業者によく知られた酸化剤、たとえば、限定するわけではないが、オキソン（oxone）（登録商標）、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素を用いて、酢酸の存在下に、酸化剤の種類によって適切な溶剤中で、酸化させることで得ることができる。
【０１２５】
スキーム７
【化２３】
2012517454.tif 000046
【０１２６】
式 (XXIII)の化合物（式中、U及びR4 は上記に規定されるとおりである）はスキーム８に示すとおりに調製されうる。式 (XVIII)の化合物（式中、Uは上記に規定されるとおりである）は、適切な塩基、たとえば、K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH, KOH, NaHの存在下に、DMF,アセトン, THF, DMSOなどの溶剤中で、補助溶剤としての水の存在下又は非存在下に、約20 °C〜約150 °C、好ましくは20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間、式 (XIX)の化合物とカップリングされうる。式 (XX)の化合物は、上記のとおりに酸化されて、対応する式 (XXI)の化合物を生じることができる。
【０１２７】
式（XXII）の化合物を提供するための式（XXI）の化合物の還元は、水素ガス又は水素ガスの源、たとえば、シクロヘキサジエン又はギ酸アンモニウムの存在下に、MeOH, EtOH, EtOAc, THF, DMFなどの適切な溶剤中で、適切な触媒、たとえば、限定するわけではないが、Pd/C, Pt/C, PtO2, Ni ラネーを用いて水素化分解することにより行うことができる。このカップリング反応は約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、１〜24時間行うことができる。還元は、また、酢酸の存在下又は非存在下に鉄又は亜鉛などの金属を還元剤として用いて、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、１〜24時間行うことができる。
【０１２８】
最終工程はアリールもしくはヘテロアリールアミンをアリールもしくはヘテロアリールハロゲン化物へ転化させることに関して当業者によく知られた方法(サンドマイヤー（Sandmeyer）反応及びその変法)を用いて、たとえば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert-ブチル及びCuBr, CuI, KI又は他の適切な臭素もしくはヨウ素源を用いて、HCl水溶液などの適切な溶剤中で、約20 °C〜約100 °C、好ましくは約20 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間かけて、式（XXII）の化合物を対応する式（XXIII）の化合物に転化させることからなる。
【０１２９】
スキーム８
【化２４】
2012517454.tif 000047
【０１３０】
式 (IV)の化合物（式中、Q, Z, R1, Rx, Ry, PG, m及びnは上記に規定されるとおりであり、R1 はAr又はHetである）はスキーム９に記載されるとおりに得ることができる。式 (XXIV)の化合物（式中、Z, R1, Rx, Ry, PG, m及びnは上記に規定されるとおりであり、X及びX’はハロゲン又はトリフラート基から適切に選択され、X は優先的にヨウ素であり、そしてX’は優先的に臭素である）は式 (III)の化合物（式中、Qは上記に規定されるとおりである）とカップリングされうる。 
【０１３１】
このようなカップリングのための一般手順はこのようなカップリングを行うための当業者によく知られた条件及び方法を用いて実施例において下記に示す。この反応は好ましくは適切な触媒を用いて行い、その触媒としては、たとえば、限定するわけではないが、ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)又は1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2又はPd/Cであって、追加のリガンド、たとえば、限定するわけではないが、P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAPの存在下又は非存在下のものが挙げられる。さらに、反応は、適切な銅塩の存在下に行うことができ、その銅塩としては、たとえば、限定するわけではないが、ヨウ化銅 (I)、臭化銅 (I)又は塩化銅 (I)が挙げられる。反応は、塩基、たとえば、TEA, DIEA, NMM, ピペリジン, Cs2CO3, リン酸ナトリウムの存在下又は非存在下に、適切な溶剤、たとえば、THF, ACN, DMF又はアセトンの存在下又は非存在下に行うことができる。このカップリング反応は約20 °C〜約100 °C、好ましくは約70 °Cの温度で、数時間、たとえば、１〜24時間行うことができる。
【０１３２】
式 (XXV)の化合物は、式（XXVI）のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸（式中、R1 はAr又はHetである）又は対応するボロン酸エステルとカップリングされうる。このようなカップリングのための一般手順はこのようなカップリングを行うための当業者によく知られた条件及び方法を用いて実施例において下記に示す。この反応は適切な触媒を用いて行い、その触媒としては、たとえば、限定するわけではないが、ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (II), Pd(PPh3)4又は1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2又はPd/Cであって、追加のリガンド、たとえば、限定するわけではないが、P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAPの存在下又は非存在下のものが挙げられる。反応は塩基、たとえば、Cs2CO3, K2CO3, CsFの存在下に、適切な溶剤、たとえば、THF, トルエン又はジオキサンの存在下に、補助溶剤時としての水の存在下又は非存在下に行われる。このカップリング反応は、約20 °C〜約150 °C、好ましくは約120 °Cの温度で、数分〜数時間、可能にはマイクロ波照射下に行うことができる。
【０１３３】
スキーム９
【化２５】
2012517454.tif 000048
【０１３４】
上記の一般合成法は、当業者に知られた種々の適切な調製方法が存在するので、式（I）の化合物を得るために変更されてよい。
【０１３５】
さらなる一般法によると、式 (I)の化合物は、当業者によく知られた適切な相互転化技術を用いて、式（I）の代替の化合物へと転化されうる。
【０１３６】
当業者に知られるとおりの本発明の化合物及び中間体に関する適切な調製方法は使用されるべきである。一般に、式（I）の任意の個々の化合物の合成経路は各分子の特定の置換基及び中間体の入手容易性によるであろう。また、このようなファクターは当業者に理解されるであろう。
【０１３７】
一般:
下記の実施例において提供されるHPLCデータは以下のとおりに得た。 
条件A: Column Waters Xbridge（登録商標）C8 、50 mm x 4.6 mm、2 mL/minの流速; H2O中0.1 % TFAからCH3CN中0.07 % TFAへの8 分勾配
条件B: Column Waters ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 、50 mm x 2.1 mm 1.7 μm、 1 mL/minの流速; 95% (H2O 中10 mM NH4OAc) / 5% CH3CNから100% CH3CNへの3分勾配 
条件C: Column Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18 、50 mm x 2.1 mm 1.7 μm、1 mL/minの流速; 60% (H2O 中10 mM NH4OAc) / 40% CH3CNから100% CH3CNへの3分勾配
条件D: Column Waters ATLANTIS（登録商標）C18 75 mm x 4.6 mm, 5 μm、0.8 mL/minの流速; H2O 0.1 % TFAからCH3CNへの勾配
条件 E: Column Grace Vidac GENESIS（登録商標） C18 50 mm x 4.6mm 5 μm、1.0 mL/minの流速; H2O中0.1 % HCOOHからCH3CNへの勾配
条件F: Column Waters ATLANTIS C18 75 mm x 4.6 mm, 5 μm、1.0 mL/minの流速; H2O中の0.1 % HCOOHからCH3CNへの勾配
すべての条件についてUV検知 (マックスプロット（maxplot）) 
下記の実施例において提供されるMSデータは下記のとおりに得られた: 質量分析: LC/MS Waters ZMD (ESI)又はWaters Acquity SQD (ESI)
下記の実施例において提供されるNMRデータは下記のとおりに得られた: 1H-NMR: Bruker DPX-300MHz又はBruker DPX 400 MHz。
マイクロ波化学処理は単一モードマイクロ波反応器Emrys（登録商標） Optimiser（Personal Chemistryより）で行われた。
分取HPLC精製は、特に指示がない限り、Sunfire Prep C18 OBDカラム19x100 mm 5 μmを装備したWatersの質量分析計直結自動精製器（mass directed autopurification Fractionlynx）を用いて行った。すべてのHPLC精製はACN/H2O又はACN/H2O/HCOOH (0.1%)の勾配を用いて行った。
【０１３８】
本発明の化合物はAdvanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (7.00 リリース)のプログラム’ACD/Name Batch“において使用される標準により名称付けした。製品バージョン: 7.10, ビルド: 15 Sep 2003。
【０１３９】
中間体1:tert-ブチル(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート
【化２６】
2012517454.tif 000049
【０１４０】
2-ブロモ-4-クロロフェノール(Aldrich; 13.11 g; 63.2 mmol)のアセトン (100 mL)中の溶液を炭酸カリウム (9.61 g; 69.5 mmol)にて処理し、10分間攪拌し、その後、tert-ブチルブロモアセテート (Aldrich; 9.34 mL; 63.2 mmol)で処理した。反応混合物を65 °Cで18時間攪拌し、その後、混合物をろ過し、固形分をアセトンで洗浄し、そしてろ液を真空下に乾燥まで濃縮し、題記の化合物を黄色粘性固形分として提供した (19.4 g, 95%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.68 (1H, d, J= 2.6Hz), 7.39 (1H, dd, J= 9.0 Hz; J= 2.6 Hz), 7.37 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.80 (2H, s), 1.41 (9H, s)。 MS (ESI+): 340.1 (M+NH4+)。HPLC (条件A): Rt 5.06 min (HPLC純度96.8%)。
【０１４１】
中間体2: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化２７】
2012517454.tif 000050
【０１４２】
tert-ブチル(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート(中間体 1; 19.40 g; 60.3 mmol)及び1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (2.65 g; 3.62 mmol)のTHF (290 mL)中の溶液を窒素下に２分間脱気し、その後、トリエチルアミン (12.5 mL; 91 mmol)及び(トリメチルシリル)アセチレン (Aldrich; 10.2 mL; 72.4 mmol)を添加した。反応混合物を窒素下に10分間攪拌し、その後、ヨウ化銅 (689 mg; 3.62 mmol)及びトリエチルアミン (12.5 mL, 90.5 mmol)にて処理し、そして60 °Cで24時間攪拌した。反応混合物をセライトをとおしてろ過し、そしてセライトのケークをEtOAcで洗浄した。得られたろ液をHCl 1N及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥まで濃縮し、暗褐色粘性固形分を提供し、それを石油エーテル (350 mL)中に懸濁させた。得られた沈殿物をろ過し、石油エーテルで洗浄し(2x150 mL)、そしてろ液を乾燥まで濃縮し、粗生成物(17.7 g, 87%)を褐色オイルとして提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.43 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 8.9, J=  2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.9 Hz), 4.74 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.23 (s, 9H)。 MS (ESI+): 356.2 (M+NH4+)。HPLC (条件A): Rt 6.32 min。
【０１４３】
中間体3: tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート
【化２８】
2012517454.tif 000051
【０１４４】
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]フェノキシ｝アセテート(中間体 2, 17.70 g; 52.2 mmol)のTHF (180 mL)中の溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物 (16.48 g; 52.2 mmol)にて処理した。反応混合物を4時間攪拌し、その後、酢酸エチル(450 mL)を添加し、そして有機相を水(750 mL)で洗浄し、その後、ブライン (750 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下に濃縮して、褐色油性残留物を提供し、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)により、漸増量の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離して精製した。題記の化合物を褐色オイルとして得て、それは長期間の放置の後に固体化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.47 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.77 (2H, s), 4.39 (1H, s), 1.42 (9H, s)。MS (ESI+): 267.1。 HPLC (条件A): Rt 4.79 min (HPLC純度 95.5%)。
【０１４５】
中間体4: (2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)酢酸
【化２９】
2012517454.tif 000052
【０１４６】
tert-ブチル(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート (1.00 g; 3.11 mmol)のDCM (22 mL)中の冷溶液(0 °C)をトリフルオロ酢酸 (2.38 mL; 31.1 mmol)にて処理した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、真空下に溶剤を除去し、題記の化合物を提供した(825 mg, 定量的)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.16 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.39 (1 H, dd, J= 8.9, J= 2.7 Hz), 7.03 (1 H, d, J= 8.9 Hz), 4.83 (2 H, s)。MS (ESI-): 264.9。HPLC (条件A): Rt 3.56 min (HPLC純度 91.5%)。
【０１４７】
中間体5:1-(ブロモメチル)-3-(プロピルスルホニル)ベンゼン
工程-1:1-ブロモ-3-(プロピルチオ)ベンゼン
【化３０】
2012517454.tif 000053
【０１４８】
3-ブロモベンゼンチオール (5.00 g, 26.4 mmol)の無水DMF (30 mL)中の溶液をK2CO3 (7.30 g, 52.8 mmol)にて処理し、次いで、1-ブロモプロパン (3.90 g, 31.7 mmol)で処理し、そして混合物を窒素下に約50 °Cに12時間加熱した。溶剤を完全に留去し、そして残留物をDCM中に溶解させ、そして水及びブラインにて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、5.50 g (90%)の題記の化合物を淡黄色液体として提供した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.44 (1H, s), 7.29-7.27 (1H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 7.15-7.11 (1H, m), 2.90 (2H, t) 1.64-1.73 (2H, m), 1.04 (3H, t)。
【０１４９】
工程-2:1-(ブロモメチル)-3-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化３１】
2012517454.tif 000054
【０１５０】
1-ブロモ-3-(プロピルチオ)ベンゼン(5.50 g, 23.7 mmol)のDCM (75 mL)中の溶液をm-クロロ過安息香酸(12.3 g, 71.3 mmol)で処理し、そして室温で５時間攪拌した。形成された固形分をろ過し、そしてろ液を重炭酸ナトリウム10%溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥させ、そして蒸発させて、5.7 g (91%)の題記の化合物を黄色液体として提供した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.05 (1H, s), 7.85-7.83 (1H, m), 7.80-7.77 (1H, m), 7.45 (1H, t), 3.10-3.06 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.02 (3H, t)。HPLC (条件D): Rt 3.54 min (HPLC純度 97.4%)。
【０１５１】
中間体6: 3-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]プロパン-1-オール
工程-1: 3-[(3-ブロモフェニル)チオ]プロパン-1-オール
【化３２】
2012517454.tif 000055
【０１５２】
3-ブロモベンゼンチオール (5.00 g, 26.4 mmol)の無水DMF (30 mL)中の溶液をCs2CO3 (17.2 g, 52.9 mmol)で処理し、次いで、3-ブロモプロパン-1-オール (4.40 g, 31.6 mmol)にて処理した。混合物を窒素下に50 °Cに12時間加熱した。DMFを完全に留去し、そして残留物をDCM中に溶解させ、そして水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、6.4 g (98%)の題記の化合物を淡黄色液体として提供した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.46 (1H, s), 7.30-7.25 (2H, m), 7.16-7.12 (1H, m), 3.78 (2H, t), 3.07-2.99 (2H, m) 1.93-1.87 (2H, m)。MS (ESI-): 247.1。HPLC (条件 E): Rt 3.36 min。
【０１５３】
工程-2: 3-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]プロパン-1-オール
【化３３】
2012517454.tif 000056
【０１５４】
3-[(3-ブロモフェニル)チオール]プロパン-1-オール (7.00 g, 49.2 mmol)のDCM (75 mL)中の溶液をm-クロロ過安息香酸 (25.4 g, 148 mmol)にて処理し、室温で5時間攪拌した。形成された固形分をろ過により除去し、そしてろ液を重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4 上で乾燥させ、そして蒸発させて、6.7 g (93%) の題記の化合物を黄色半固形分として提供した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.06 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 7.79 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 3.76-3.73 (2H, m), 3.27-3.23 (2H, m), 2.02-1.97 (2H, m)。MS (ESI+): 281.1。HPLC (条件 E): Rt 3.15 min (HPLC純度 99.3%)。
【０１５５】
中間体 7: 2-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]エタノール
工程-1: 2-[(3-ブロモフェニル)チオ]エタノール
【化３４】
2012517454.tif 000057
【０１５６】
3-ブロモベンゼンチオール (5.00 g, 26.4 mmol)の無水DMF (30 mL)中の溶液をCs2CO3 (17.2 g, 52.8 mmol)及び2-ブロモエタノール (3.90 g, 31.7mol)にて処理し、そして窒素下に約50 °Cに12時間加熱した。DMFを完全に留去し、残留物をDCMに溶解させ、そして水及びブラインにて洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製し、5.5 g (90%)の題記の化合物を淡黄色固形分として提供した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.53 (1H, s), 7.36(1H, m), 7.34 (1H, m), 7.16 (1H, t), 3.78 (2H, t), 3.14 (2H, t)。MS (ESI-): 217.1。HPLC (条件 F): Rt 3.87 min (HPLC純度 99.8%)。
【０１５７】
工程-2: 2-[(3-ブロモフェニル)スルホニル]エタノール
【化３５】
2012517454.tif 000058
【０１５８】
2-[(3-ブロモフェニル)チオール]エタノール (5.50 g, 23.5 mmol)のDCM (75 mL)中の溶液をm-クロロ過安息香酸 (12.2 g, 70.7 mmol)にて処理し、室温にて5時間攪拌した。形成された固形分をろ過し、冷DCMにて洗浄し、そしてろ液を10%水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲル(60-120メッシュ)を用いたカラムクロマトグラフィーに通し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.04 (1H, s), 7.94-7.88 (2H, m), 7.61-7.53 (1H, m), 4.89 (1H, t), 3.70-3.66 (2H, m), 3.52 (2H, t)。MS (ESI+): 310.6。HPLC (条件 F): Rt 2.04 min (HPLC純度 95.6%)。
【０１５９】
中間体 8: tert-ブチル(2-ブロモ-4-シアノフェノキシ)アセテート
【化３６】
2012517454.tif 000059
【０１６０】
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (Lancaster; 3.00 g; 15.2 mmol)のアセトン (30 mL)中の溶液を炭酸カリウム (2.30 g; 16.7 mmol)で処理し、10分間攪拌し、その後、tert-ブチルブロモアセテート(2.24 mL; 15.2 mmol)で処理した。反応混合物を65 °Cで18時間攪拌し、その後、混合物をろ過し、固形分をアセトンで洗浄し、そしてろ液を真空下に乾燥まで濃縮して、題記の化合物を黄色の粘性固形分を提供した(4.75 g, 定量的)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.18 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 7.84 (1 H, dd, J= 8.7, 2.0 Hz), 7.17 (1 H, d, J= 8.7 Hz), 4.95 (2 H, s), 1.42 (9 H, s)。
【０１６１】
中間体9: (4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メタノール
【化３７】
2012517454.tif 000060
【０１６２】
水素化アルミニウムリチウム (88 mg; 2.3 mmol)の無水THF (10 mL)中の冷懸濁液(0 °C)を、メチル4-ブロモ-3-フルオロベンゾエート(Combi-Blocks; 300 mg; 1.29 mmol)の無水Et2O (10 mL)中に溶解した溶液にて滴下して処理し、そして反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥まで濃縮して、題記の化合物を黄色液体として提供した (247 mg, 94%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.64 (1H, dd, J= 8.1, J= 7.5 Hz), 7.28 (1H, m), 7.11 (1H, m), 5.40 (1H, t, J= 5.8 Hz), 4.48 (2H, d, J= 5.8 Hz)。HPLC (条件A): Rt 2.78 min (HPLC純度 90.2%)。
【０１６３】
中間体10: tert-ブチル (2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)アセテート
【化３８】
2012517454.tif 000061
【０１６４】
2-ブロモ-4-メチルフェノール (Alfa; 3.00 g; 16.0 mmol)のアセトン (30 mL)中の溶液を、炭酸カリウム (2.44 g; 17.6 mmol)で処理し、10分間攪拌し、その後、tert-ブチルブロモアセテート (2.37 mL; 16.0 mmol)で処理した。反応混合物を65 °Cで18 時間攪拌し、その後、混合物をろ過し、固形分をアセトンで洗浄し、そしてろ液を真空下に乾燥まで濃縮し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した (4.8 g, 99%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.18 (1 H, d, J= 2.1 Hz), 7.84 (1 H, dd, J= 8.7, 2.1 Hz), 7.17 (1 H, d, J= 8.7 Hz), 4.95 (2 H, s), 2.23 (3H, s), 1.42 (9 H, s)。MS (ESI+): 320.1 (M+NH4+)。
【０１６５】
中間体11: (3-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノール
【化３９】
2012517454.tif 000062
【０１６６】
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸 (Fluorochem; 500 mg; 2.28 mmol)の無水THF (4 mL)中の冷溶液(0 °C)を、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(3.42 mL; 1.00 M; 3.42 mmol)によってゆっくりと処理し、そして得られた溶液を室温で2日間攪拌した。ボラン-テトラヒドロフラン錯体 (3.42 mL; 1.00 M; 3.42 mmol)を添加し、反応混合物を室温にてさらに3時間攪拌した。反応を水で注意深くクエンチし、そして混合物を濃縮した。残留物をEt2O中に溶解させ、水性相をK2CO3で飽和させた。有機層を分離し、そして水性相をEt2Oで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、題記の化合物を無色オイルとして提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.60 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.15 (1H, t, J= 7.1 Hz), 5.42 (1H, s), 4.57 (2H, s)。HPLC (条件A): Rt 2.67 min (HPLC純度 97.6%)。
【０１６７】
中間体12: 3-ブロモ-4-(ヘキス-1-エン-1-イル)ピリジン
【化４０】
2012517454.tif 000063
【０１６８】
n-ペンチル-トリフェニルホスホニウムブロミド (Acros; 1200 mg; 2.90 mmol)の無水THF (20 mL)中の冷懸濁液(0 °C)を、ブチルリチウムのヘキサン中の溶液 (2 700 μL; 4.35 mmol) (1.6 M)によってゆっくりと処理した。混合物を1時間攪拌し、その後、3-ブロモ-4-ピリジンカルボキサルデヒド(Aldrich; 567 mg; 3.05 mmol)の無水THF (10 mL)中の溶液を添加した。1時間の攪拌後に、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。EtOAcの添加後に、相を分離し、そして有機相をブラインにより洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、真空下に濃縮して、粗生成物を提供し、それを、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物をシス及びトランス異性体の混合物として提供した。
MS (ESI-): 240.1。
【０１６９】
中間体13: 3-ブロモ-4-ヘキシルピリジン
【化４１】
2012517454.tif 000064
【０１７０】
3-ブロモ-4-(ヘキス-1-エン-1-イル)ピリジン (中間体 12; 360 mg; 1.50 mmol)及び二酸化白金 (34 mg; 0.15 mmol)のEtOAc (35 mL)中の混合物を、PARR中で7 atmで1時間水素化した。反応混合物をろ過し、蒸発させ、そして漸増量のEtOAcを含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色の液体として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (1H, s), 8.45 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.40 (1H, d, J= 5.0 Hz), 2.70 (2H, t, J= 7.8 Hz), 1.52-1.62 (2H, m), 1.28-1.34 (6H, m), 0.87 (3H, t, J= 7.0 Hz)。MS (ESI+): 242.1。 HPLC (条件A): Rt 3.79 min (HPLC純度 98.0%)。
【０１７１】
中間体 14: 3-ブロモ-4-フルオロベンジルメタンスルホネート 
【化４２】
2012517454.tif 000065
【０１７２】
3-ブロモ-4-フルオロベンジルアルコール (Oakwood; 500 mg; 2.44 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (123 μL; 1.59 mmol)のDCM (5 mL)中の冷溶液(-20 °C)を、トリエチルアミン (255 μL; 1.83 mmol)のDCM (2.5 mL)中の溶液により処理した。反応混合物を室温に温め、そして30分間攪拌し、その後、水でクエンチした。相を分離し、そして有機相をHCl (水中0.1N)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥まで濃縮し、残留物を提供し、それを漸増量のEtOAcを含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色の液体として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (1H, dd, J= 6.7, J= 2.1 Hz), 7.54 (1H, ddd, J= 8.7, J= 4.9, J= 2.1 Hz), 7.45 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.25 (2H, s), 3.27 (3H, s)。
【０１７３】
中間体 15: 2-ブロモ-1-フルオロ-4-(メトキシメチル)ベンゼン
【化４３】
2012517454.tif 000066
【０１７４】
3-ブロモ-4-フルオロベンジルメタンスルホネート (中間体 14, 330 mg; 1.17 mmol)及び2,6-ルチジン(176 μL; 1.52 mmol)のメタノール (4 mL)中の溶液を室温で16 時間攪拌した。2,6-ルチジン (176 μL; 1.52 mmol 各々)追加のアリコートを１日１回、合計で３日間添加し、その間、室温で攪拌を継続した。混合物をEt2O中に吸収させ、水、HCl (水中、0.1N)及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして中程度の真空で加熱せずに濃縮し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.66 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.38 (2H, m), 4.41 (2H, s), 3.30 (3H, s)。
【０１７５】
中間体 16: 2-メチル-5-(メチルスルホニル)アニリン 
【化４４】
2012517454.tif 000067
【０１７６】
4-メチルスルホニル-2-ニトロトルエン (Alfa; 4.00 g; 18.6 mmol)及び酸化白金(120 mg; 0.53 mmol)のEtOAc (200 mL)中の混合物を、PARR装置中で5 atmで75分間水素化した。混合物をセライトのパッドをとおしてろ過し、そして溶剤を蒸発させ、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(3.41 g, 99%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.16 (1 H, d, J= 7.8 Hz), 7.11 (1 H, d, J= 1.9 Hz), 6.95 (1 H, dd, J= 7.7, 1.9 Hz), 5.42 (2 H, bs), 3.07 (3 H, s), 2.12 (3 H, s)。MS (ESI+): 186.1。
【０１７７】
中間体 17: 2-ヨード-1-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンゼン 
【化４５】
2012517454.tif 000068
【０１７８】
2-メチル-5-(メチルスルホニル)アニリン (中間体 16; 556 mg; 3.00 mmol)の塩酸水溶液 (5 M, 10 mL; 50 mmol)中の冷溶液 (0 °C)を亜硝酸ナトリウム (248 mg; 3.60 mmol)により処理し、そして得られた混合物を0 °Cで30分間攪拌し、その後、ヨウ化カリウム(4.98 g; 30 mmol)の水(8 mL)中の溶液で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、EtOAcを添加し、そして相を分離させた。有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、その後、ブラインにより洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮して残留物を提供し、それを漸増量のEtOAcを含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物 (649 mg, 73%)を無色の液体として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.28 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 7.85 (1 H, dd, J= 8.0, 2.0 Hz), 7.60 (1 H, d, J= 8.0 Hz), 3.24 (3 H, s), 2.47 (3 H, s)。HPLC (条件A): Rt 3.23 min (HPLC純度 100%)。
【０１７９】
中間体 18: 4-ブロモ-3-フルオロベンジルメタンスルホネート
【化４６】
2012517454.tif 000069
【０１８０】
(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メタノール (中間体 9; 299 mg; 1.46 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (147 μL; 1.90 mmol)のDCM (3 mL)中の冷溶液 (0 °C)を、トリエチルアミン (305 μL; 2.19 mmol)のDCM (1.5 mL)中の溶液でゆっくりと処理した。反応混合物を室温に温め、そして45分間攪拌し、その後、水の添加によりクエンチした。有機相をHCl (0.1N、水中)及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥まで濃縮して残留物を提供し、それを漸増量のEtOAcを含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色の液体として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.77 (1H, dd, J= 8.2, J= 7.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.7, J= 2.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 8.2, J= 2.0 Hz), 5.26 (2H, s), 3.27 (3H, s)。
【０１８１】
中間体 19: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化４７】
2012517454.tif 000070
【０１８２】
3-ブロモ-4-メチルピリジン (Apollo; 355 mg; 2.06 mmol)、tert-ブチル (4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3, 500 mg; 1.87 mmol)、ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (82 mg; 0.11 mmol)、ヨウ化銅 (I) (21 mg; 0.11 mmol)の混合物を窒素下に２分間脱気し、その後、THF (7.5 mL)及びトリエチルアミン (520 μL; 3.75 mmol)を添加し、そして反応混合物を60 °Cで16時間攪拌した。溶剤を真空下に除去して暗褐色残留物を提供し、それを漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。題記の化合物を暗褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.63 (1H, s), 8.44 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.61 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.6 Hz), 7.38 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.48 (3H, s), 1.43 (9H, s)。MS (ESI+): 358.3。HPLC (条件A): Rt 3.74 min (HPLC純度 99.8%)。
【０１８３】
中間体 20: tert-ブチル｛4-クロロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化４８】
2012517454.tif 000071
【０１８４】
1-ブロモ-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 5; 493 mg, 1.87 mmol)、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート(中間体 3, 500 mg; 1.87 mmol)、ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (52 mg; 0.07 mmol)及びピペリジン (550 μL; 5.6 mmol)の混合物を70 °Cで18時間加熱した。反応混合物をEtOAc中に吸収させ、クエン酸 (0.5 M水溶液)で２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮し、粗生成物を提供し、それを漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。題記の化合物を暗オレンジ色の粘性固形分として得た(640 mg, 76%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.04 (1 H, t, J= 1.7 Hz), 7.96-7.88 (2 H, m), 7.75 (1 H, t, J= 7.8 Hz), 7.67 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.47 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.03 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2 H, s), 3.42-3.34 (2 H, m), 1.66-1.51 (2 H, m), 1.51-1.37 (9 H, m), 0.94 (3 H, t, J= 7.4 Hz)。MS (ESI+): 466.3 (M+NH4+)。 HPLC (条件A): Rt 5.48 min (HPLC純度 94.5%)。
【０１８５】
中間体 21: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-シアノ-2-フルオロフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化４９】
2012517454.tif 000072
【０１８６】
中間体 19において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート(中間体 3)及び3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル (ABCR)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.22 (1H, dd, J= 6.7, J= 2.3 Hz), 8.01 (1H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 1.43 (9H, s)。MS (ESI+): 403.2 (M+NH4+)。HPLC (条件A): Rt 5.47 min (HPLC純度 99.4%)。
【０１８７】
中間体 22: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(2-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化５０】
2012517454.tif 000073
【０１８８】
中間体 19において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート(中間体 3)及び3-ブロモ-2-メチルピリジン (Synchem-OHG)から出発して、分取HPLCにより精製した後に、題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
MS (ESI+): 358.2。HPLC (条件 C): Rt 2.24 min (HPLC純度 100%)。
【０１８９】
中間体 23: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化５１】
2012517454.tif 000074
【０１９０】
中間体 19において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート(中間体 3)及び3-ブロモ-4-フルオロベンジルアルコール(Oakwood)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に、題記の化合物を暗褐色粘性固形分として得た。
MS (ESI+): 408.3 (M+NH4+)。HPLC (条件A): Rt 7.81 min (HPLC純度 97.2%)。
【０１９１】
中間体 24: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化５２】
2012517454.tif 000075
【０１９２】
中間体 19において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び (4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メタノール (中間体 9)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に、題記の化合物を暗褐色粘性固形分として得た。
MS (ESI+): 408.3 (M+NH4+)。HPLC (条件C): Rt 2.16 min (HPLC純度 100%)。
【０１９３】
中間体 25: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化５３】
2012517454.tif 000076
【０１９４】
中間体 19において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び (3-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノール (中間体 11)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に、題記の化合物を暗褐色粘性固形分として得た。
MS (ESI+): 408.3。HPLC (条件C): Rt 1.62 min (HPLC純度 100%)。
【０１９５】
中間体 26: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化５４】
2012517454.tif 000077
【０１９６】
中間体 19において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート(中間体 3)及び2-ブロモ-1-フルオロ-4-(メトキシメチル)ベンゼン (中間体 15)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に、題記の化合物を暗黄色粘性固形分として得た。
MS (ESI+): 422.3。
【０１９７】
中間体27: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化５５】
2012517454.tif 000078
【０１９８】
tert-ブチル ｛4-クロロ-2-[(4-メチルピリジン-3-yl)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 19; 110 mg; 0.31 mmol)のDCM (5 mL)中の溶液を、3-クロロ過安息香酸 (91 mg; 0.37 mmol)により処理し、そして室温で２時間攪拌した。溶剤を真空下に除去し、残留物をEtOAc中に吸収させ、そして有機相を飽和重炭酸塩溶液で２回洗浄し、その後、ブラインで２回洗浄した。その後、有機層をMgSO4 上で乾燥させ、真空下に濃縮し、題記の化合物 (110 mg, 96%)を白色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (1 H, d, J= 1.9 Hz), 8.01 (1 H, dd, J= 6.6, 1.9 Hz), 7.41 (1 H, d, J= 2.6 Hz), 7.22 (1 H, dd, J= 8.9, 2.6 Hz), 7.06 (1 H, d, J= 6.6 Hz), 6.66 (1 H, d, J= 8.9 Hz), 4.53 (2 H, s), 2.44 (3 H, s), 1.41 (9 H, s)。MS (ESI+): 374.2。HPLC (条件A): Rt 4.27 min (HPLC純度 92.2%)。
【０１９９】
中間体 28: tert-ブチル (4-シアノ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化５６】
2012517454.tif 000079
【０２００】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、 (4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 8)及び1-ブロモ-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 5)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (1 H, d, J= 2.1 Hz), 8.04 (1 H, s), 7.98-7.85 (3 H, m), 7.75 (1 H, t, J= 7.8 Hz), 7.19 (1 H, d, J= 8.8 Hz), 4.96 (2 H, s), 3.38 (2 H, m), 1.63-1.49 (2 H, m), 1.44 (9 H, s), 0.93 (3 H, t, J= 7.4 Hz)。MS (ESI+): 457.3。HPLC (条件A): Rt 4.95 min (HPLC純度 88.4%)。
【０２０１】
中間体 29: tert-ブチル (4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化５７】
2012517454.tif 000080
【０２０２】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、 (4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及び2-ヨード-1-メチル-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 17)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 7.85 (1 H, dd, J= 8.0, 2.0 Hz), 7.65 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.63 (1 H, d, J= 8.0 Hz), 7.46 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.04 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2 H, s), 3.25 (3 H, s), 2.58 (3 H, s), 1.43 (9 H, s)。MS (ESI+): 452.3。HPLC (条件A): Rt 5.23 min (HPLC純度 94.8%)。
【０２０３】
中間体 30: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-4-(メトキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
工程-1: 1-ブロモ-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)ベンゼン
【化５８】
2012517454.tif 000081
【０２０４】
4-ブロモ-3-フルオロベンジルメタンスルホネート (中間体 18, 286 mg; 1.01 mmol)及び2,6-ルチジン(234 μL; 2.0 mmol)のメタノール (4 mL)中の溶液を室温で16時間攪拌した。2,6-ルチジン (234 μL; 2.0 mmol各々)を１日１回、合計で３日間添加し、その間、室温にて攪拌を続けた。混合物をEt2O中に吸収させ、水、HCl (水中0.1N)及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして中程度の真空で加熱を行わずに濃縮し、題記の化合物をエチルエーテルとの混合物として提供した。
HPLC (条件C): Rt 1.34 min。
【０２０５】
工程2: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-4-(メトキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化５９】
2012517454.tif 000082
【０２０６】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び1-ブロモ-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)ベンゼン(工程１にて得た)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を暗オレンジ色の粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.62 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J= 10.3, J= 1.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J= 8.0, J= 1.4 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 4.49 (2H, s), 3.34 (3H, s), 1.44 (9H, s)。MS (ESI+): 422.3 (M+NH4+)。HPLC (条件A): Rt 5.62 min。
【０２０７】
中間体 31: 5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-スルホンアミド
【化６０】
2012517454.tif 000083
【０２０８】
5-ブロモピリジン-3-スルホニルクロリド-ヒドロクロリド(3.00 g, 10.2 mmol)のDCM (50 ml)中の冷溶液 (0 °C)を、トリエチルアミン (4.3 ml)によりゆっくりと処理し、そして透明溶液が得られるまで攪拌した。この溶液を2-ヒドロキシエチルアミン (0.68 g, 0.68 mL)により滴下して処理し、室温に16時間攪拌した。反応混合物を水及びブラインにより順次に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に蒸発させた。粗生成物を石油エーテル中の20% 酢酸エチルで溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を提供した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.97 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.37 (t, J= 2.1 Hz,  1H), 7.99 (bs, 1H), 4.73  (t, J= 5.4 Hz,  1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H)。HPLC (条件A), Rt: 2.07 (純度: 93.7%)。MS (ESI+): 280.8。
【０２０９】
下記の表中の化合物をすべて中間体 31に示した一般方法にしたがって調製した。
【０２１０】
【表２２】
2012517454.tif 000084
【０２１１】
中間体 35: tert-ブチル(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)アセテート 
【化６１】
2012517454.tif 000085
【０２１２】
中間体 1において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-5-フルオロフェノール及びtert-ブチルブロモアセテート (Aldrich)から出発して、題記の化合物を白色固形分として95%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.62 (dd, J= 6.3, J= 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 2.7, J= 11.0 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J= 2.7; J= 8.3, J= 8.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。HPLC (条件A) 純度94.4%; Rt 4.7 min。
【０２１３】
中間体 36: 1-メチル-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン 
【化６２】
2012517454.tif 000086
【０２１４】
4-メチルチオフェノール (Aldrich; 20.0 g; 161 mmol)のMeOH (400 ml)中の冷溶液(0 °C)を、NaOHの水中の5 N溶液(40 mL)及び1-ヨードプロパン (18.0 ml; 185 mmol)により処理した。反応物を0 °Cで1時間攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。濃縮した溶液をEtOAcで希釈し、その後、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して残留物を提供し、それをDCM (200 ml)中に溶解させ、そして0 °Cに冷却した。この溶液を20分にわたり、3-クロロ過安息香酸 (83.12 g; 337.2 mmol)のDCM (600 ml)中の懸濁液にて処理した。反応懸濁液を0 °Cで3時間攪拌し、その後、3-クロロ過安息香酸 (18.86 g; 76.52 mmol)のDCM (150 ml)中のさらなる部分で処理した。反応物を室温に温め、16時間攪拌した。反応溶液をろ過しそしてろ液を減圧下に減量し、そしてEtOAcで希釈し、その後、NaOHの水中の1 N溶液で２回洗浄し、そしてその後、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下に濃縮して、題記の化合物 (24.80 g, 78%)をオイルとして提供し、それは放置時に固化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 3.31-3.15 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.63-1.42 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。HPLC (条件A) 純度95.4%; Rt 1.4 min。
【０２１５】
中間体 37: 2-ブロモ-1-メチル-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化６３】
2012517454.tif 000087
【０２１６】
1-メチル-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 36; 24.80 g; 0.13 mol)及びN-ブロモスクシンイミド (26.8 g; 0.15 mol)の微細粉砕混合物を濃硫酸 (115 ml; 2.15 mol)で処理した。反応混合物を16時間攪拌し、その後、さらなる量のN-ブロモスクシンイミド (1.33 g; 0.01 mol)で処理した。反応溶液を１時間攪拌し、その後、注意深く800 mLの砕氷中に注いだ。この水溶液を400 mLのAcOEtで抽出した。層を分離させ、有機相を、まず、約300 mLのブラインで洗浄し、その後、NaOHの水中の1N 溶液で２回、そしてブラインで２回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下に濃縮して題記の化合物 (29.3 g, 85%)を褐色オイルとして提供し、それは放置時に固化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.03 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.63-1.47 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。HPLC (条件A) Rt 3.8 min。
【０２１７】
中間体 38: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化６４】
2012517454.tif 000088
【０２１８】
2-ブロモ-1-メチル-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 37; 14.86 g, 53.6 mmol)、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3, 13.00 g; 48.7 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (1.37 g; 1.95 mmol)及びピペリジン (14.5 mL)の混合物を70 °Cで18時間加熱した。反応混合物をEtOAc中に吸収させ、塩化アンモニウムで２回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。有機相をMgSO4 上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮し、粗生成物を提供し、それを、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。このように褐色粘性固形分として得られた化合物をEtOAc / 石油エーテルから２回再結晶化させ、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.95 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.9 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.31 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.55 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.43 (9H, s), 0.92 (3H, t, J= 7.5 Hz). HPLC (条件A) 純度98.5%; Rt 5.8 min。
【０２１９】
中間体 39: 2-トリメチルシリルエチニル-1-メチル-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化６５】
2012517454.tif 000089
【０２２０】
中間体 2において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-1-メチル-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 37)及びトリメチルシリルアセチレンから出発して、題記の化合物を褐色液体として75%収率で提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 3.07 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 2.61 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.03-1.00 (t, 3H, J= 7.4 Hz)。
【０２２１】
中間体 40: 2-エチニル-1-メチル-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化６６】
2012517454.tif 000090
【０２２２】
中間体 3において示したとおりの一般方法にしたがって、2-トリメチルシリルエチニル-1-メチル-4-(プロピルスルホニル) ベンゼン (中間体 39)から出発して、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶離してカラムクロマトグラフィーにより精製した後に、題記の化合物を褐色液体として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 7.57 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 4.63 (s, 1H),  3.29 (t, 2H, J= 8 Hz), 2.48 (s, 3H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.51 (t, 3H, J= 7.6 Hz)。MS (ESI+): 223。HPLC (条件A) 純度 99.7%; Rt 4.23 min。
【０２２３】
中間体 41: 1-(2-トリメチルシリル-1-エチニル)-3-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化６７】
2012517454.tif 000091
【０２２４】
1-ブロモ-3-(プロピルスルホニル) ベンゼン (中間体 5; 23g, 88 mmol)のTHF (450 ml)中の溶液を、Pd(dppf)Cl2 (3.9 g, 5.3 mmol)、トリエチルアミン (13.4 g, 132 mmol)及びトリメチルシリルアセチレン (8.64 g, 88 mmol)により処理した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、その後、ヨウ化第一銅 (1.0 g, 5.3 mmol)を添加し、反応混合物を60 °Cで24時間加熱した。反応混合物をろ過して固形分を除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。粗材料を石油エーテル及び酢酸エチル (98:2)を溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を褐色オイルとして提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88 (2H, m), 7.79 (1H, t), 7.66 (1H, q), 3.34 (2H, m), 1.53 (2H, m), 0.92 (3H, t), 0.22 (9H, s)。
【０２２５】
中間体 42: 1-エチニル-3-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化６８】
2012517454.tif 000092
【０２２６】
中間体 3において示したとおりの一般方法にしたがって、1-(2-トリメチルシリル-1-エチニル)-3-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 41)から出発して、題記の化合物を、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に、70%収率で褐色液体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89 (1H, t), 7.84 (1H, p), 7.67 (1H, t), 4.45 (1H, s), 3.33 (2H, p), 1.53 (2H, m), 0.90 (3H, t)。MS (ESI+): 208.8。HPLC (条件A) 純度98.6%; Rt 3.89 min。
【０２２７】
中間体 43: 3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル
【化６９】
2012517454.tif 000093
【０２２８】
4-シアノフェノール (30.0 g, 252 mmol)の酢酸 (450 ml)中の溶液を、N-ブロモスクシンイミド(44.8 g, 252 mmol)により処理した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗材料をクロロホルム及びメタノール (99:1)により溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を褐色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.54 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 2.0), 7.66 (1H, dd, J= 2.0, J= 8.5), 7.06 (1H, d, J=8.5)。
【０２２９】
中間体 44: tert-ブチル(2-ブロモ-4-シアノフェノキシ)アセテート
【化７０】
2012517454.tif 000094
【０２３０】
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (中間体 43; 25.0 g, 126 mmol)の無水アセトン (400 ml)中の溶液を、炭酸カリウム (20.8 g, 151 mmol)により処理し、そしてtert-ブチルブロモアセテート (24.5 g, 126 mmol)で滴下して処理した。反応混合物を60 oCで10時間加熱した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。粗材料を、石油エーテル及び酢酸エチル (90:10)により溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を褐色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.16 (1H, d, J= 2.1), 7.82 (1H, dd, J= 2.1, J=8.6), 7.16 (1H, d, J= 8.6), 4.93 (2H, s), 1.40 (9H, s)。
【０２３１】
中間体 45: tert-ブチル｛4-シアノ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化７１】
2012517454.tif 000095
【０２３２】
中間体 2において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-ブロモ-4-シアノフェノキシ)アセテート(中間体 44)及び(トリメチルシリル)アセチレン (Aldrich)から出発して、題記の化合物を、暗褐色粘性固形分として87%収率で提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 2.1 Hz, J= 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.88 (2H, s), 1.42 (9H, s), 0.22 (9H, s)。
【０２３３】
中間体 46: tert-ブチル (4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート
【化７２】
2012517454.tif 000096
【０２３４】
中間体 3において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-シアノ-2-[(トリメチルシリル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 45)から出発して、題記の化合物をオイルとして72%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.82 (1H, dd, J=2.1 Hz, J=8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.89 (2H, s), 4.46(1H, s), 1.41 (9H, s)。 MS (ESI+): 199.7。HPLC (条件A) 純度 98.0 %; Rt 4.82 min。
【０２３５】
中間体 47: tert-ブチル [2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセテート 
【化７３】
2012517454.tif 000097
【０２３６】
中間体 1において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノール及びtert-ブチルブロモアセテート (Aldrich)から出発して、題記の化合物を暗オレンジ色粘性固形分として定量的収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 (dd, J= 0.6, J= 2.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J= 0.6, J= 2.2, J= 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。HPLC (条件A) 純度 92.3%; Rt 5.2 min。 
【０２３７】
中間体 48: 3-ブロモ-4-[プロプ-1-エン-1-イル]ピリジン
【化７４】
2012517454.tif 000098
【０２３８】
中間体 12において示したとおりの一般方法にしたがって、3-ブロモ-4-ピリジンカルボキサルデヒド (Aldrich)及びエチルトリフェニルホスホニウムブロミドから出発して、題記の化合物（シス及びトランス異性体の混合物)を、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後に無色の液体として提供した。
MS (ESI-): 198.0。
【０２３９】
中間体 49: 3-ブロモ-4-プロピルピリジン
【化７５】
2012517454.tif 000099
【０２４０】
中間体 13において示したとおりの一般方法にしたがって、3-ブロモ-4-(プロプ-1-エン-1-イル)ピリジン (中間体 48)から出発して、題記の化合物を、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後に題記の化合物を暗オレンジ色粘性固形分として79%で収率で得た。  
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.68 (s, 1H), 8.46 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 1.62 (sext., J= 7.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。HPLC (条件A) Rt 1.8 min。
【０２４１】
中間体 50: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-プロピルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化７６】
2012517454.tif 000100
【０２４２】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-4-プロピルピリジン (中間体 49)から出発して、題記の化合物を、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後に暗オレンジ色粘性固形分として得た。
MS (ESI+): 386.3。HPLC (条件A) 純度 94.1%; Rt 4.2 min。
【０２４３】
中間体 51: 3-ブロモ-4-(2-メチルプロプ-1-エン-1-イル)ピリジン 
【化７７】
2012517454.tif 000101
【０２４４】
中間体 12において示したとおりの一般方法にしたがって、3-ブロモ-4-ピリジンカルボキサルデヒド (Aldrich)及びイソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージドから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後に題記の化合物を黄色液体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 1.96 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 1.80 (d, J= 1.3 Hz, 3H)。HPLC (条件A) 純度 100.0%; Rt 1.9 min。
【０２４５】
中間体 52: 3-ブロモ-4-イソブチルピリジン
【化７８】
2012517454.tif 000102
【０２４６】
中間体 13において示したとおりの一般方法にしたがって、3-ブロモ-4-(2-メチルプロプ-1-エン-1-イル)ピリジン (中間体 51)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後に題記の化合物を無色液体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。HPLC (条件A) Rt 2.3 min。
【０２４７】
中間体 53: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-イソブチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化７９】
2012517454.tif 000103
【０２４８】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、 (4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 3)及び3-ブロモ-4-イソブチルピリジン (中間体 52)から出発して、分取HPLCにより精製した後に題記の化合物を暗オレンジ色粘性固形分として得た。
MS (ESI+): 400.4。HPLC (条件A) 純度 94.7%; Rt 4.4 min。
【０２４９】
中間体 54: tert-ブチル ｛4-シアノ-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化８０】
2012517454.tif 000104
【０２５０】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び3-ブロモ-4-メチルピリジン (53)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後に題記の化合物を暗オレンジ色粘性固形分として得た。MS (ESI+): 349.3。HPLC (条件A) 純度 88.7%; Rt 3.2 min。
【０２５１】
中間体 55: tert-ブチル(2-ヨードフェノキシ)アセテート
【化８１】
2012517454.tif 000105
【０２５２】
中間体 1において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ヨードフェノール及びtert-ブチルブロモアセテート(Aldrich)から出発して、題記の化合物を定量的な収率で黄色液体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.80 (dd, J= 7.6, J= 1.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.88 (dd, 8.3, J= 1.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 7.6, J= 1.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。HPLC (条件A) 純度 97.8%; Rt 4.8 min。
【０２５３】
中間体 56: tert-ブチル｛2-[(2-クロロフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化８２】
2012517454.tif 000106
【０２５４】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-ヨードフェノキシ)アセテート (中間体 55)及び2'-クロロフェニルアセチレン(ABCR)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後に題記の化合物を暗オレンジ色粘性固形分として得た。
HPLC (条件A) Rt 5.5 min。
【０２５５】
中間体 57: 2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)アニリン
【化８３】
2012517454.tif 000107
【０２５６】
4-フルオロ-3-ニトロフェニルメチルスルホン (ABCR; 1.50 g; 6.84 mmol)及び10% Pd/C (100 mg)のMeOH (30 ml)中の混合物をPARR反応器に入れ、そして15 atmの水素圧で２時間処理した。反応混合物をセライトをとおしてろ過し、そしてろ液を乾燥まで濃縮して題記の化合物を提供した (1.04 g, 80%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.31 (dd, J= 2.4, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 8.4, J= 11.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J= 2.4, J= 4.2, J= 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.14 (s, 3H)。
【０２５７】
中間体 58: 1-フルオロ-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
【化８４】
2012517454.tif 000108
【０２５８】
2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)アニリン (中間体 57; 500 mg; 2.64 mmol)を水中の塩酸5 N 溶液 (8.98 ml; 44.92 mmol)で処理し、そして溶液を0 °Cに冷却した。溶液を亜硝酸ナトリウム(219 mg; 3.17 mmol) で処理し、そして0 °Cで30分間攪拌し、その後、ヨウ化カリウム(4.39 g; 26.43 mmol)の水 (8 mL)中の溶液で処理し、そして室温で１時間攪拌した。EtOAcを添加し、相を分離させ、そして有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して残留物を提供し、それを漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.37 (dd, J= 5.8, J= 2.3 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J= 2.3, J= 4.8, J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 0.4, J= 8.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H)。
【０２５９】
中間体 59: 4-(メチルスルホニル)-2-ニトロ-1-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]ベンゼン
【化８５】
2012517454.tif 000109
【０２６０】
2-ブロモ-5-メチルスルホニルニトロベンゼン (1.50 g; 5.36 mmol)、トランス-プロペニルボロン酸 (690 mg; 8.03 mmol)、フッ化セシウム(2.44 g; 16.1 mmol)及びビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(376 mg; 0.54 mmol)の混合物を窒素により脱気し、その後、ジオキサン(30 ml)及び水(15 ml) で処理した。得られた反応混合物を80 °Cで２時間加熱し、EtOAc中に吸収させ、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して残留物を提供し、それを、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た(1.10 g, 85%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.40 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J= 8.3 Hz, J= 1.9 Hz), 8.05 (1H, d, J= 8.3 Hz), 6.68-6.59 (2H, m), 3.32 (3H, s), 1.95 (1H, dd, J= 6.1 Hz, J= 0.9 Hz)。
【０２６１】
中間体 60: 5-(メチルスルホニル)-2-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]アニリン
【化８６】
2012517454.tif 000110
【０２６２】
4-(メチルスルホニル)-2-ニトロ-1-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]ベンゼン (中間体 59; 1.10 g; 4.56 mmol)のAcOH (7 ml)中の溶液を粉末化鉄(3.82 g; 68.4 mmol)により処理し、そして反応混合物を90 °Cで25分間攪拌した。さらなるAcOHを添加し (20 mL)、固形分をろ過し、EtOAcで濯いだ。溶剤を減圧下に除去し、残留物をEtOAcに吸収させ、飽和NaHCO3 溶液で２回洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して題記の化合物を褐色オイルとして提供した(784 mg, 81%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.40 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 6.58 (1H, dd, J= 5.5 Hz, J= 1.6 Hz), 6.20 (1H, m), 5.60 (2H, s), 3.09 (3H, s), 1.88 (1H, dd, J= 6.6 Hz, J= 1.5 Hz)。
【０２６３】
中間体 61: 5-(メチルスルホニル)-2-プロピルアニリン
【化８７】
2012517454.tif 000111
【０２６４】
5-(メチルスルホニル)-2-[(1E)-プロプ-1-エン-1-イル]アニリン (中間体 60; 1.50 g; 6.84 mmol)及び10% Pd/C (196 mg)のMeOH (39 ml)中の混合物をPARR反応器に入れ、そして20 atmの水素圧で３時間処理した。反応混合物をセライトをとおしてろ過し、そしてろ液を乾燥まで濃縮し、題記の化合物を提供した (600 g, 76%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.14-7.11 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 5.42 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.50-2.40 (2H, m), 1.60-1.48 (2H, m), 0.93 (1H, t, J= 7.3 Hz)。
【０２６５】
中間体 62: 2-ヨード-4-(メチルスルホニル)-1-プロピルベンゼン
【化８８】
2012517454.tif 000112
【０２６６】
中間体 58において示したとおりの一般方法にしたがって、5-(メチルスルホニル)-2-プロピルアニリン (中間体 61)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色液体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.27 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.55 (1H, d, J= 8.0 Hz), 3.25 (3H, s), 2.74 (2H, m), 1.58 (2H, m), 0.96 (1H, t, J= 7.3 Hz)。
【０２６７】
中間体 63: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-プロピルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化８９】
2012517454.tif 000113
【０２６８】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、 (4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び2-ヨード-4-(メチルスルホニル)-1-プロピルベンゼン (中間体 62)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.5 Hz), 7.62-7.59 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J= 8.8 Hz, J= 2.0 Hz), 7.05 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.83 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.91 (2H, t, J= 7.5 Hz), 1.68 (2H, sextet, J= 7.5 Hz), 1.42 (9H, s), 0.94 (3H, t, J= 7.5 Hz)。
【０２６９】
中間体 64: 2-ブロモ-4-(イソプロピルスルホニル)-1-メチルベンゼン
工程1: 3-ブロモ-4-メチルベンゼンチオール
【化９０】
2012517454.tif 000114
【０２７０】
3-ブロモ-4-メチルアニリン (ABCR; 2.0 g) の6N HCl水溶液(30 mL)中の冷溶液 (-15 °C)を、亜硝酸ナトリウム (1.78 g)の水中の溶液(10 mL)を滴下して処理した。反応混合物を30分間攪拌した。得られた透明溶液を滴下して、O-エチルキサントゲン酸カリウム塩 (6.1 g)の水 (25 mL)中の攪拌されている溶液に加えた。その後、混合物を80 °Cに１５分間加熱した。その後、混合物を冷却し、ジエチルエーテルで２回抽出した。減圧下に溶剤を蒸発させ、残留物を提供し、それを、KOH (6.1 g)の95% エタノール (55 mL)中の溶液で処理し、そして10時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、そして濃塩酸でpH 3に酸性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして減圧下に濃縮した。粗生成物を、石油エーテルで溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。得られたこの生成物をヘキサンとともに研和し、題記の化合物をオフホワイト色の固形分として提供した(1.5g, 70%)。
【０２７１】
工程 2: 2-ブロモ-4-(イソプロピルチオ)-1-メチルベンゼン
【化９１】
2012517454.tif 000115
【０２７２】
NaH (40 mg)の無水DMF (5 mL)中の攪拌されている懸濁液を、3-ブロモ-4-メチルベンゼンチオール (200 mg)の無水DMF (3 ml)中の溶液で処理した。反応混合物を室温で30 分攪拌し、その後、2-ヨードプロパン(0.14 ml)を反応混合物に添加し、そして反応混合物を55 °Cに３時間加熱した。反応混合物を氷でクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。粗生成物をヘキサンにより溶離してフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を提供した。
【０２７３】
工程 3: 2-ブロモ-4-(イソプロピルスルホニル)-1-メチルベンゼン
【化９２】
2012517454.tif 000116
【０２７４】
2-ブロモ-4-(イソプロピルチオ)-1-メチルベンゼン (123 mg)のTHF (10 ml)中の冷溶液(0 °C)を、 オキソン(580 mg)の水(6 ml)中の溶液で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、題記の化合物を提供した(120 mg, 92%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.55 (dd, J= 8.4 Hz, J= 2.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 8.4 Hz, J= 5.8 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H),  2.86-2.83 (m, 1H), 2.49 (s, 3H),  1.34 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI+): 294.3 [M+NH4]+。 HPLC (条件A) 純度 93.0%; Rt 5.42 min。
【０２７５】
下記の表中の化合物は、すべて、中間体 64において示したとおりの一般方法にしたがって調製された:
【０２７６】
【表２３】
2012517454.tif 000117
【０２７７】
【表２４】
2012517454.tif 000118
【０２７８】
中間体 71: tert-ブチル[2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセテート
【化９３】
2012517454.tif 000119
【０２７９】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセテート (中間体 35)及び1-エチニル-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 42)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を無色のオイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.05 (1H, m), 7.97-7.90 (3H, m), 7.79-7.72 (2H, m), 7.18 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.94 (2H, s), 3.40-3.34 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。
【０２８０】
中間体 72: tert-ブチル (4-シアノ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-プロピルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化９４】
2012517454.tif 000120
【０２８１】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-シアノ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 46)及び2-ヨード-4-(メチルスルホニル)-1-プロピルベンゼン(中間体 62)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.08 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.89-7.86 (2H, m), 7.62 (1H, d, J= 8.1 Hz); 7.21 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.96 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.92 (2H, t, J= 7.5 Hz), 1.68 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.43 (9H, s), 0.94 (3H, t, J= 7.5 Hz)。
【０２８２】
中間体 73: 2-クロロ-5-(メチルスルホニル)アニリン
【化９５】
2012517454.tif 000121
【０２８３】
中間体 61において示したとおりの一般方法にしたがって、2-クロロ-5-メチルスルホニルニトロベンゼンから出発して、題記の化合物を定量的な収量で暗緑色粘性固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.1, J= 8.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.14 (s, 3H)。HPLC (条件A) Rt 1.9 min。
【０２８４】
中間体 74: 1-クロロ-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン 
【化９６】
2012517454.tif 000122
【０２８５】
中間体 58において示したとおりの一般方法にしたがって、2-クロロ-5-(メチルスルホニル)アニリン (中間体 73)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.39 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 2.1, J= 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H)。HPLC (条件A) Rt 3.3 min。
【０２８６】
中間体 75: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-ピペリジン-1-イルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化９７】
2012517454.tif 000123
【０２８７】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 3)及び1-クロロ-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 74)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 2.4, J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 2.7, J= 9.0 Hz, 1。HPLC (条件A) Rt 5.8 min。
【０２８８】
中間体 76: 2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)アニリン
【化９８】
2012517454.tif 000124
【０２８９】
4-フルオロ-3-ニトロフェニルメチルスルホン(Acros; 1.00 g; 4.56 mmol)及びPtO2 (100 mg)のMeOH (150 ml)中の混合物をPARR反応器に入れ、20 atmの水素圧で３時間処理した。反応混合物をセライトをとおしてろ過しそしてろ液を乾燥まで濃縮し、題記の化合物 (964 mg)を暗緑色オイルとして提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.31-7.20 (2H, m), 7.03 (ddd, J= 8.4 Hz, J= 4.3 Hz, J= 2.4 Hz), 5.75  (s, 2H), 3.13 (s, 3H)。
【０２９０】
中間体 77: 1-フルオロ-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
【化９９】
2012517454.tif 000125
【０２９１】
中間体 58において示したとおりの一般方法にしたがって、2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)アニリン (中間体 76)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色固形分として得た。2-ヨード-4-(メチルスルホニル)フェノールもクロマトグラフィーより分離し、中間体 78と名付けた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.37 (dd, J= 5.8, J= 2.3 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J= 2.3, J= 4.8, J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 0.35, J= 8.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H) 
【０２９２】
中間体 78: 2-ヨード-4-(メチルスルホニル)フェノール
【化１００】
2012517454.tif 000126
【０２９３】
中間体 77の調製の間に黄色固形分として題記の化合物を分離した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.49 (s, 1H), 8.14 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.3, J= 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H) 
【０２９４】
中間体 79: tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１０１】
2012517454.tif 000127
【０２９５】
(4-シアノ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 46; 200 mg; 0.78 mmol)、1-フルオロ-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 77; 233 mg; 0.78 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (34 mg; 0.05 mmol)及びヨウ化第一銅(9 mg; 0.05 mmol)の懸濁液を 窒素下に２分間脱気し、その後、無水THF (3 ml)及びTEA (215 μl; 1.55 mmol)を添加し、そして反応混合物を70°Cで16時間攪拌した。減圧下に溶剤を除去し、そして残留物を、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物(260 mg, 78%)を黄色粘性固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.20 (dd, J= 2.4, J= 6.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 7.91 (dd, J= 2.1, J= 9.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
【０２９６】
中間体 80: tert-ブチル (4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１０２】
2012517454.tif 000128
【０２９７】
中間体 79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル(中間体 3)及び1-クロロ-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 74)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.17 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 2.1, J= 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 2.7, J= 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。HPLC (条件A) 純度 99.2%; Rt 5.2 min。
【０２９８】
中間体 81: tert-ブチル (4-クロロ-2-｛[2-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１０３】
2012517454.tif 000129
【０２９９】
中間体 79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル(中間体 3)及び2-ヨード-4-(メチルスルホニル)フェノール (中間体 78)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.28 (m, 1H), 7.98 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.91-7.94 (m, 3H), 7.49 (dd, J= 2.7, J= 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。HPLC (条件A) 純度 98.4%; Rt 5.12 min。
【０３００】
中間体 82: tert-ブチル(2-｛[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-シアノフェノキシ)アセテート
【化１０４】
2012517454.tif 000130
【０３０１】
中間体 79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-シアノ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 46)及び1-クロロ-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 74)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色固形分として74%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 2.0, J= 8.6 Hz, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 1.43 (s, 9H) (3つの残りのプロトン、おそらく水のシグナルの下に隠れている)。HPLC (条件A) Rt 4.74 min。
【０３０２】
中間体 83: tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-ピペリジン-1-イルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１０５】
2012517454.tif 000131
【０３０３】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-シアノ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 46)及び1-クロロ-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 74)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.03 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 2.1, J= 8.8Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.4, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。HPLC (条件A) Rt 5.12 min。
【０３０４】
中間体 84: tert-ブチル [(2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アセテート
【化１０６】
2012517454.tif 000132
【０３０５】
中間体 1において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-オール(Activate Scientific)から出発して、クロロホルム及びメタノール (98:2)により溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色液体として79%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.31 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.80 (2H, s), 2.36 (3H, s), 1.40 (9H, s). MS (ESI+): 303.6。HPLC (方法 D) 純度 97.0%; Rt 4.43 min。
【０３０６】
中間体 85: tert-ブチル｛[2-(トリメチルシリル-1-エチニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ｝アセテート
【化１０７】
2012517454.tif 000133
【０３０７】
中間体 2において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[(2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アセテート (中間体 84)から出発して、石油エーテル及び酢酸エチル (98:2)により溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色オイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.26 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.73 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.41 (9H, s), 0.22 (9H, s)。
【０３０８】
中間体 86: tert-ブチル[(2-エチニル-6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アセテート
【化１０８】
2012517454.tif 000134
【０３０９】
中間体 2において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛[2-(トリメチルシリル-1-エチニル)-6-メチルピリジン-3-イル]オキシ｝アセテート (中間体 85)から出発して、石油エーテル及び酢酸エチル (98:2)により溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色オイルとして91%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.28 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.78 (2H, s), 4.36 (1H, s), 2.35 (3H, s), 1.40 (9H, s)。MS (ESI+): 248.0. HPLC (条件A) 純度 98.5%; Rt 3.03 min。
【０３１０】
中間体 87: tert-ブチル[(6-メチル-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-3-イル)オキシ]アセテート 
【化１０９】
2012517454.tif 000135
【０３１１】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(2-エチニル-6-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル(中間体 86)及び1-ブロモ-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 5)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.02 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (sext., J= 7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.93 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。HPLC (条件A) 純度 92.6%; Rt 3.93 min。
【０３１２】
中間体 88: 1-イソプロペニル-4-(メチルスルホニル)-2-ニトロベンゼン 
【化１１０】
2012517454.tif 000136
【０３１３】
中間体 59において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-5-メチルスルホニルニトロベンゼン及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色オイルとして定量的な収量で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.44 (1H, d, J= 1.8 Hz)  8.20 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J= 8.1 Hz), 5.30 (1H, t, J= 1.3 Hz), 5.30 (m, 1H), 5.00 (1H, s), 3.36 (3H, s), 2.08 (3H, s)
【０３１４】
中間体 89: 2-イソプロペニル-5-(メチルスルホニル)アニリン 
【化１１１】
2012517454.tif 000137
【０３１５】
中間体 60において示したとおりの一般方法にしたがって、1-イソプロペニル-4-(メチルスルホニル)-2-ニトロベンゼン (中間体 88)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオレンジ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.18 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.9 Hz), 5.37 (s, 2H), 5.29 (1H, m), 5.02 (1H, m), 3.10 (3H, s), 2.00 (3H, m)。
【０３１６】
中間体 90: 2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)アニリン
【化１１２】
2012517454.tif 000138
【０３１７】
中間体 61において示したとおりの一般方法にしたがって、2-イソプロペニル-5-(メチルスルホニル)アニリン (中間体 89)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を緑色固形分として81%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.22 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.00 (1H dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 5.47 (2H, s), 3.07 (3H, s), 3.01 (1H, sept., J= 6.7 Hz), 1.15 (6H, d, J= 6.7 Hz)
【０３１８】
中間体 91: 2-ヨード-1-イソプロピル-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
【化１１３】
2012517454.tif 000139
【０３１９】
中間体 58において示したとおりの一般方法にしたがって、2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)アニリン (中間体 90)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.28 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.90 (1H dd, J= 8.2 Hz, J= 1.9 Hz), 7.59 (1H d, J= 8.2 Hz), 3.25 (3H, s), 3.18 (1H, sept., J= 6.8 Hz), 1.21 (6H, d, J= 6.8 Hz)
【０３２０】
中間体 92: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１１４】
2012517454.tif 000140
【０３２１】
中間体 79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 3)及び2-ヨード-1-イソプロピル-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 91)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8.3 Hz, J= 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.06 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.65 (1H, sept., J= 6.9 Hz), 3.26 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.28 (6H, d, J= 6.9 Hz)。HPLC (条件A) 純度 92.4%; Rt 5.60 min。
【０３２２】
中間体 93: tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１１５】
2012517454.tif 000141
【０３２３】
中間体 79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-シアノ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 46)及び2-ヨード-1-イソプロピル-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 91)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色固形分として74%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.10 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.86-7.94 (2H, m), 7.67 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.22 (1H, d, J= 9.0 Hz)4.95 (2H, s), 3.65 (1H, sept., J= 7.0 Hz), 3.26 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.28 (6H, d, J= 7.0 Hz)。HPLC (条件A) Rt 5.16 min。
【０３２４】
中間体  94: tert-ブチル(3-クロロ-2-ヨードフェノキシ)アセテート
【化１１６】
2012517454.tif 000142
【０３２５】
中間体 1において示したとおりの一般方法にしたがって、3-クロロ-2-ヨードフェノール (J. Org. Chem., 2005, 70, 6548-6551に記載されるとおりに調製)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色固形分として86%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.34-7.30 (1H, m), 7.18-7.16 (1H, m), 6.80-6.77 (2H, d), 4.78 (2H, s), 1.40 (9H, s)。MS (ESI+): 310.8。HPLC (条件A) 純度 98.9%; Rt 5.80 min。
【０３２６】
中間体 95: tert-ブチル(3-クロロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１１７】
2012517454.tif 000143
【０３２７】
中間体 79において示したとおりの一般方法にしたがって、(3-クロロ-2-ヨード-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 94)及び1-エチニル-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 42)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
MS (ESI+): 466.1 (M+NH4)+。
【０３２８】
中間体 96: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化１１８】
2012517454.tif 000144
【０３２９】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及びN,N-ジメチル3-ブロモベンゼンスルホンアミド (Combiblocks)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色オイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88-7.70 (4H, m), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.66 (6H, s), 1.44 (9H, s)。
【０３３０】
中間体 97: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化１１９】
2012517454.tif 000145
【０３３１】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル(中間体 3)及びN,N-ジエチル3-ブロモベンゼンスルホンアミド (Combiblocks)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として72%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 3.18 (4H, q, J= 7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.05 (6H, t, J= 7.1 Hz)。HPLC (条件A) 純度 95.4%; Rt 6.23 min。
【０３３２】
中間体 98: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１２０】
2012517454.tif 000146
【０３３３】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及び1-(3-ブロモ-4-メチルフェニルスルホニル)モルホリン (Combiblocks)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として81%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.80 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.62-7.69 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.64 (4H, m), 2.90 (4H, m), 2.59 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 99.7%; Rt 5.73 min。
【０３３４】
中間体 99: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化１２１】
2012517454.tif 000147
【０３３５】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及びN,N-ジメチル3-ブロモ-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Combiblocks)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオレンジ色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.60-7.69 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.63 (6H, s), 2.57 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 99.8%; Rt 5.84 min。
【０３３６】
中間体 100: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化１２２】
2012517454.tif 000148
【０３３７】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N,4-ジメチルベンゼンスルホンアミド (Combiblocks)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオレンジ色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.48 (1H, bs), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 96.9%; Rt 5.19 min。
【０３３８】
中間体 101: tert-ブチル[2-(｛5-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)-4-クロロフェノキシ]アセテート
【化１２３】
2012517454.tif 000149
【０３３９】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及びN-tert-ブチル3-ブロモ-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Combiblocks)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオレンジ色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.54 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.10 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 95.3%; Rt 6.05 min。
【０３４０】
中間体 102: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(イソプロピルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化１２４】
2012517454.tif 000150
【０３４１】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及びN-イソプロピル3-ブロモ-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Combiblocks)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオレンジ色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.87 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 ( 1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J= 6.5 Hz), 7.55 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.26 (1H, m), 2.55 (3H, s), 1.43 (9H, s), 0.95 (6H, d, J= 6.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 94.7%; Rt 5.8 min。
【０３４２】
中間体 103: 3-ブロモ-N-イソプロピル-N,4-ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2012517454.tif 000151
【０３４３】
N-イソプロピル3-ブロモ-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Combiblocks; 200 mg; 0.68 mmol)の無水DMF (4 mL)中の溶液をNaH (33 mg; 0.82 mmol)で処理し、そして室温で５分間攪拌した。得られた混合物をヨードメタン(43 μl; 0.68 mmol)で処理し、そして反応混合物を16時間攪拌した。混合物を再びヨードメタン(21 μl; 0.34 mmol)で処理し、そして反応混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を NaOH水溶液(5 N)クエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、そして漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を無色の粘性固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.70 (1H, d, J= 8.0Hz, J= 1.9 Hz), 7.59 (1H, d, J= 8.0 Hz), 4.08 (1H, sept., J= 6.7 Hz), 2.64 (3H, s), 2.43 (3H, s), 0.90 (6H, d, J= 6.7 Hz)。HPLC (条件A) 純度 98.3%; Rt 4.4 min。
【０３４４】
中間体 104: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[イソプロピル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化１２６】
2012517454.tif 000152
【０３４５】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-イソプロピル-N,4-ジメチルベンゼンスルホンアミド (中間体 103)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 4.09 (1H, sept., J= 6.7 Hz), 2.66 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.43 (9H, s), 0.90 (6H, d, J= 6.7 Hz)。HPLC (条件A) 純度 96.7%; Rt 6.2 min。
【０３４６】
中間体 105: 1-フルオロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化１２７】
2012517454.tif 000153
【０３４７】
4-フルオロチオフェノール (Merck Kgaa; 2.00 g; 15.6 mmol)のMeOH (40 ml)中の冷溶液(0 °C)を、NaOHの水中の5 N溶液(3.28 ml)及び1-ヨードプロパン (1.67 ml; 17.2 mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに吸収させ、そしてブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮した。このように得られた中間体をDCM (50 ml)中に溶解させ、3-クロロ過安息香酸 (8.46 g; 34.33 mmol)で処理し、室温で3時間攪拌した。減圧下に溶剤を除去し、残留物をEtOAcに吸収させ、そしてブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮し、題記の化合物を提供した (2.75 g, 87%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99-7.94 (2H, m), 7.55-7.47 (2H, m), 3.30 (2H, m), 1.55 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.5 Hz)。
【０３４８】
中間体 106: 2-ブロモ-1-フルオロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化１２８】
2012517454.tif 000154
【０３４９】
1-フルオロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 105; 1.00 g; 4.94 mmol)の濃硫酸 (3.97 ml; 74.2 mmol)中の懸濁液を、N-ブロモスクシンイミド (968 mg; 5.44 mmol)で処理し、そして室温で6時間攪拌した。反応混合物を注意深く砕氷に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機相をNaOHの水中の0.1 N溶液で2回洗浄し、その後、ブラインで2回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下で濃縮して残留物を提供し、それを、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、題記の化合物を提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.22 (1H, dd, J= 6.3 Hz, J= 2.3 Hz), 7.99 (1H, ddd, J= 8.6 Hz, J= 4.6 Hz, J= 2.3 Hz), 7.67 (1H, t, J= 8.6 Hz), 3.38 (2H, m), 1.56 (2H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。
【０３５０】
中間体 107:tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１２９】
2012517454.tif 000155
【０３５１】
2-ブロモ-1-フルオロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 106; 541 mg; 1.93 mmol)、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート(中間体 467 mg; 1.75 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (49 mg; 0.07 mmol)及びTEA (728 μL; 5.2 mmol)の混合物を60 °Cで18時間加熱した。反応混合物をEtOAc中に吸収させ、NH4Cl飽和水溶液で2回洗浄し、ブラインで1回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮して粗生成物を提供し、それを、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。題記の化合物を褐色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.14 (1H, dd, J= 6.5 Hz, J= 2.4 Hz), 7.99 (1H, ddd, J= 8.7 Hz, J= 4.6 Hz, J= 2.4 Hz), 7.69-7.63 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.38 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。
【０３５２】
中間体 108: ｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝トリメチルシラン
【化１３０】
2012517454.tif 000156
【０３５３】
中間体 2において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-1-フルオロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 106)及びトリメチルシリルアセチレンから出発して題記の化合物を褐色液体として97％収率で得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.03-8.01(dd, 1H, J= 2.3 Hz, 4.1 Hz), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.24 (t, 1H, J= 9.3 Hz), 3.06 (t, 2H, J= 8 Hz), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.02-0.99 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 0.28-0.27 (s, 9H)。
【０３５４】
中間体 109: 2-エチニル-1-フルオロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化１３１】
2012517454.tif 000157
【０３５５】
中間体 3において示したとおりの一般方法にしたがって、｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝トリメチルシラン(中間体 107)から出発して、石油エーテル及び酢酸エチルにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色液体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.03 (dd, 1H, J= 2.3 Hz, J= 8.8 Hz), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.60 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 4.74 (s, 1H),  3.34 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 1.56-1.49 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J= 7.4 Hz)。MS (ESI+): 227.0。HPLC (条件A) 純度 98.2%; Rt 4.07 min。
【０３５６】
中間体 110: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１３２】
2012517454.tif 000158
【０３５７】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモフェニルメチルスルホンから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.79 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.27 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 98.9%; Rt 5.2 min。
【０３５８】
中間体 111: 1-メチル-2-ニトロ-4-(フェニルチオ)ベンゼン
【化１３３】
2012517454.tif 000159
【０３５９】
4-フルオロ-2-ニトロトルエン (ABCR; 120 μl; 0.97 mmol)、チオフェノール (120 μl; 1.16 mmol)及びK2CO3 (267 mg; 1.93 mmol)のDMSO (3 ml)中の混合物をマイクロ波バイアル中に入れ、150 °Cでマイクロ波照射に15分間付した。反応混合物をろ過し、EtOAcに吸収させ、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮しそして漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.80 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.50-7.51 (2H, m), 7.43-7.45 (5H, m), 2.47 (3H, s)。HPLC (条件A) 純度 91.6%; Rt 5.2 min。
【０３６０】
中間体 112: 1-メチル-2-ニトロ-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン
【化１３４】
2012517454.tif 000160
【０３６１】
1-メチル-2-ニトロ-4-(フェニルthio)ベンゼン (中間体 111; 745 mg; 3.04 mmol)のMeOH (11 ml)及び水(11 ml)中の溶液を、オキソロン（Oxone）（登録商標）(5.60 g; 9.11 mmol)により処理し、反応混合物を室温で6時間攪拌した。水を添加し、反応混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮し、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した(690 mg, 82%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.48 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.18 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 8.01-8.05 (2H, m), 7.62-7.77 (4H, m), 2.56 (3H, s)。HPLC (条件A) 純度 91.3%; Rt 3.9 min。
【０３６２】
中間体 113: 2-メチル-5-(フェニルスルホニル)アニリン 
【化１３５】
2012517454.tif 000161
【０３６３】
中間体 61において示したとおりの一般方法にしたがって、MeOH及びEtOAcを溶剤として用いて、1-メチル-2-ニトロ-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン (中間体 112)及び4-ブロモフェニルメチルスルホンから出発して、題記の化合物をベージュ色固形分として94%収率で提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83-7.86 (2H, m), 7.56-7.63 (3H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J= 7.8 Hz, J= 2.0 Hz), 5.42 (2H, s), 2.06 (3H, s)。 HPLC (条件A) Rt 2.8 min。
【０３６４】
中間体 114: 2-ヨード-1-メチル-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン 
【化１３６】
2012517454.tif 000162
【０３６５】
中間体 58において示したとおりの一般方法にしたがって、2-メチル-5-(フェニルスルホニル)アニリン (中間体 113)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得て、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.28 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.96-7.99 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.54-7.73 (4H, m), 2.41 (3H, s). 
【０３６６】
中間体 115: tert-ブチル (4-シアノ-2-｛[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１３７】
2012517454.tif 000163
【０３６７】
中間体 79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-シアノ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 46)及び2-ヨード-1-メチル-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン (中間体 114)から出発して、題記の化合物を褐色粘性固形分として89%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.97-8.02 (2H, m), 7.86-7.92 (2H, m), 7.58-7.73 (4H, m), 7.19 (1H, d, J= 8.9 Hz), 4.94 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) Rt 5.5 min。
【０３６８】
中間体 116: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１３８】
2012517454.tif 000164
【０３６９】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及び2-ヨード-1-メチル-4-(フェニルスルホニル)ベンゼン (中間体 114)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として定量的な収量で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97-8.03 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.57-7.77 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.52 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) Rt 6.1 min。
【０３７０】
中間体 117: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-フルオロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１３９】
2012517454.tif 000165
【０３７１】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及び1-ブロモ-4-フルオロ-5-メタンスルホニル-2-メチル-ベンゼン (Ger. Offen. 2000; DE 19919349)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色オイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.89 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.66 (1H, d, J= J= 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J= 11.1), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.43 (9H, s)。
【０３７２】
中間体 118: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化１４０】
2012517454.tif 000166
【０３７３】
中間体 79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモベンジルメチルスルホン(Fluorochem)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.54-7.60 (3H, m), 7.40-7.51 (3H, m), 6.98 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.93 (2H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 99.8%; Rt 5.1 min。
【０３７４】
中間体 119: tert-ブチル(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)アセテート 
【化１４１】
2012517454.tif 000167
【０３７５】
中間体 1において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-4-フルオロフェノール及びtert-ブチルブロモアセテートから出発して、題記の化合物を白色固形分として定量的な収量で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.56 (1H, dd, J= 8.2 Hz, J= 3.1 Hz), 7.21 (1H, ddd, J= 9.2 Hz, J= 8.2 Hz, J= 3.1 Hz), 7.02 (1H, dd, J= 9.2 Hz, J= 4.8 Hz), 4.77 (2H, s), 1.41 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 99.5%; Rt 4.9 min。
【０３７６】
中間体 120: tert-ブチル(4-フルオロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化１４２】
2012517454.tif 000168
【０３７７】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)アセテート (中間体 119)及び1-エチニル-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 42)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.87-7.94 (2H, m), 7.73 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 8.7 Hz, J= 3.1 Hz), 7.26 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J= 9.4 Hz, J= 4.5 Hz), 4.79 (2H, s), 3.36 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.43 (9H, s), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 91.0%; Rt 5.4 min。
【０３７８】
中間体 121: 4-(メチルスルホニル)-2-ニトロ-1-ビニルベンゼン 
【化１４３】
2012517454.tif 000169
【０３７９】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-5-メチルスルホニルニトロベンゼン及びビニルボロン酸ピナコールエステルから出発して、題記の化合物を褐色オイルとして定量的な収量で得た。
HPLC (条件A): Rt 3.04 min。
【０３８０】
中間体 122: 2-エチル-5-(メチルスルホニル)アニリン
【化１４４】
2012517454.tif 000170
【０３８１】
4-(メチルスルホニル)-2-ニトロ-1-ビニルベンゼン (中間体 121; 3.60 g; 15.8 mmol) のAcOH (100 mL)中の溶液を、鉄(15.9 g; 285 mmol)のAcOH (20 ml)中の溶液で処理し、反応混合物を60 °Cで1時間攪拌した。EtOAcを添加し、溶液をろ過し、減圧下に溶剤を除去した。残留物をEtOAcに吸収させ、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過しそして濃縮して題記の化合物を提供した。
MS (ESI-): 194.1
【０３８２】
中間体 123: 1-エチル-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
【化１４５】
2012517454.tif 000171
【０３８３】
58において示したとおりの一般方法にしたがって、2-エチル-5-(メチルスルホニル)アニリン (中間体 122)から出発して、題記の化合物をピンク色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.27 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J= 2.0 Hz), 3.25 (3H, s), 2.77 (2H, q, J= 7.5 Hz), 1.17 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 96.6%; Rt 3.8 min。
【０３８４】
中間体 124: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-エチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１４６】
2012517454.tif 000172
【０３８５】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び1-エチル-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 123)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオレンジ色オイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J= 8.7 Hz, J= 3.1 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.96 (2H, q, J= 7.5 Hz), 1.26 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 447.1。HPLC (条件A) 純度 93.5%; Rt 5.6 min。
【０３８６】
中間体 125: 1-クロロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化１４７】
2012517454.tif 000173
【０３８７】
中間体 105において示したとおりの一般方法にしたがって、4-クロロチオフェノール (Aldrich)及び1-ヨードプロパンから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオイルとして得た。それは放置時に82％収率で固化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.93-7.88 (2H, m), 7.76-7.72 (2H, m), 3.31 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.55 (9H, s), 0.91 (3H, t, J= 7.4 Hz)。
【０３８８】
中間体 126: 2-ブロモ-1-クロロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン
【化１４８】
2012517454.tif 000174
【０３８９】
中間体 106において示したとおりの一般方法にしたがって、1-クロロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 125)から出発して、題記の化合物をオイルとして得て、それは放置時に86%収率で固化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.22 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.95-7.87 (2H, m), 3.39 (2H, m), 1.57 (2H, m), 0.93 (3H, m)。
【０３９０】
中間体 127: tert-ブチル (4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化１４９】
2012517454.tif 000175
【０３９１】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び2-ブロモ-1-クロロ-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 126)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を無色のオイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.13 (1H, t, J= 1.3 Hz), 7.90 (2H, d, J= 1.3 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.40 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.43 (9H, s), 0.93 (3H, t, J= 7.4 Hz)。
【０３９２】
中間体 128: 2-ブロモ-1-フルオロ-4-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン
【化１５０】
2012517454.tif 000176
【０３９３】
工程1: 1-フルオロ-4-(イソプロピルチオ)ベンゼン
p-チオクレゾール (5.0 mL; 46.8 mmol)のMeOH (100 ml)中の冷溶液(0 °C)を、NaOHの水中の5N溶液(9.8 ml; 49 mmol)及び2-ヨードプロパン(5.2 ml; 52 mmol)で処理した。反応混合物を室温で4.5時間攪拌し、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAcに吸収させ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮して題記の化合物を無色のオイルとして提供した(6.56 g, 82%)。
【０３９４】
工程 2: 1-フルオロ-4-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン
1-フルオロ-4-(イソプロピルチオ)ベンゼン (6.56 g; 38.5 mmol)をDCM (150 ml)中に溶解させ、3-クロロ過安息香酸 (20.90 g; 84.77 mmol)で処理し、そして室温で3時間攪拌した。減圧下に溶剤を除去し、残留物をEtOAcに吸収させ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して題記の化合物を白色固形分として提供した (6.88 g, 88%)。
【０３９５】
工程 3: 2-ブロモ-1-フルオロ-4-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン
中間体 106において示したとおりの一般方法にしたがって、1-フルオロ-4-(イソプロピルスルホニル)ベンゼンから出発して、題記の化合物をオイルとして得て、それは放置時に89％収率で固化した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.17 (1H, dd, J= 6.4 Hz, J= 2.2 Hz), 7.93 (1H, ddd, J= 8.7 Hz, J= 4.8 Hz, J= 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J= 8.7 Hz), 3.55 (2H, septet, J= 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 1.17 (6H, d, J= 6.8 Hz)。
【０３９６】
下記の表中の化合物は、すべて、中間体 128において示したとおりの一般方法にしたがって調製された。
【表２５】
2012517454.tif 000177
【０３９７】
中間体 133: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１５１】
2012517454.tif 000178
【０３９８】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び2-ブロモ-1-フルオロ-4-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 128)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.09 (1H, dd, J= 6.5 Hz, J= 2.4 Hz), 7.99 (1H, ddd, J= 8.7 Hz, J= 4.8 Hz, J= 2.4 Hz), 7.70-7.64 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.55 (2H, septet, J= 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 1.19 (6H, d, J= 6.8 Hz)。
【０３９９】
中間体 134: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１５２】
2012517454.tif 000179
【０４００】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び2-ブロモ-1-クロロ-4-(イソプロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 129)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.09 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.93-7.85 (2H, m), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.55 (2H, septet, J= 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 1.19 (6H, d, J= 6.8 Hz)。
【０４０１】
中間体 135: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[5-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１５３】
2012517454.tif 000180
【０４０２】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 3)及び2-ブロモ-4-エタンスルホニル-1-フルオロ-ベンゼン (中間体 130)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を無色のオイルとして86%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.13 (dd, J= 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J= 7.1, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.13 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (t, J= 7.4 Hz, 3H), (, H)。HPLC (条件A) 純度 95.8%; Rt 5.8 min。
【０４０３】
中間体 136: tert-ブチル (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(イソブチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１５４】
2012517454.tif 000181
【０４０４】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び2-ブロモ-1-フルオロ-4-(2-メチル-プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 131)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を無色のオイルとして99％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.12 (dd, J= 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J= 7.1, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.72 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.99 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.24 (septet, J= 6.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.06 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。HPLC (条件A) 純度 100.0%; Rt 6.3 min。
【０４０５】
中間体 137: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-フルオロ-5-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化１５５】
2012517454.tif 000182
【０４０６】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び2-ブロモ-1-フルオロ-4-(2-メトキシ-エタンスルホニル)-ベンゼン (中間体 132)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を無色のオイルとして80％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.12 (dd, J= 6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J= 7.1,4.7,2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.73 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.36 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.21 (t, 3H), 1.46 (s, 9H)。1H NMR (DMSO-d6) δ 。HPLC (条件A) 純度 99.0%; Rt 5.8 min。
【０４０７】
中間体 138: 3-ブロモ-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１５６】
2012517454.tif 000183
【０４０８】
工程 1: 4-フルオロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド (2.00 g; 10.3 mmol)のTHF (40 ml)中の冷溶液 (0 °C)を、ジメチルアミンのTHF中の2 M溶液 (11.3 ml; 22.6 mmol)により処理し、0 °Cで30分間攪拌した。減圧下に溶剤を除去し、残留物をEtOAcに吸収させ、有機相をNH4Cl飽和溶液で2回洗浄し、そして水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下にて溶剤を除去し、題記の化合物を提供した (1.80 g, 86%)。
【０４０９】
工程 2: 3-ブロモ-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
4-フルオロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド (1.80 g; 8.86 mmol)の濃硫酸 (7 ml; 130 mmol)中の溶液を、N-ブロモスクシンイミド (1 730 mg; 9.74 mmol)により処理し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を注意深く砕氷上に注ぎ、AcOEtで抽出し、そして有機相をNaOH の0.1 N水溶液で2回洗浄し、ブラインで2回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して題記の化合物を白色固形分として提供した(2.04 g, 82%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.04 (1H, dd, J= 6.5 Hz, J= 2.2 Hz), 7.83 (1H, ddd, J= 8.7 Hz, J= 4.6 Hz, J= 2.3 Hz), 7.66 (1H, t, J= 8.7 Hz), 2.65 (6H, s)。
【０４１０】
下記の表中の化合物は、すべて、中間体 138において示したとおりの一般方法にしたがって調製された。
【０４１１】
【表２６】
2012517454.tif 000184
【０４１２】
【表２７】
2012517454.tif 000185
【０４１３】
【表２８】
2012517454.tif 000186
【０４１４】
【表２９】
2012517454.tif 000187
【０４１５】
中間体 156: tert-ブチル (4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化１５７】
2012517454.tif 000188
【０４１６】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び1-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン (中間体 139)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.78 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.67-7.59 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.91 (4H, m), 2.57 (3H, s); 1.55 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.40 (2H, m)。
【０４１７】
中間体 157: tert-ブチル [4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-フルオロフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート 
【化１５８】
2012517454.tif 000189
【０４１８】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-4-フルオロ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド (中間体 138)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を無色のオイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 (1H, dd, J= 6.5 Hz, J= 2.4 Hz), 7.85 (1H, ddd, J= 8.7 Hz, J= 4.8 Hz, J= 2.4 Hz), 7.67-7.61 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.67 (6H, s)。
【０４１９】
中間体 158: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(2-メチルピペリジン-1-イル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート 
【化１５９】
2012517454.tif 000190
【０４２０】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチル エステル (中間体 3)及び1-(3-ブロモ-4-メチル-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-ピペリジン (中間体 140)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 4.14 (1H, m), 3.63 (1H, m), 2.98 (1H, dt, J= 13.0 Hz, J= 2.5 Hz), 2.55 (3H, s), 1.40-1.56 (14H, m), 1.21 (1H, m), 1.00 (3H, d, J= 6.9 Hz)。HPLC (条件A) 純度 99.6%; Rt 6.4 min。
【０４２１】
中間体 159: tert-ブチル ｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化１６０】
2012517454.tif 000191
【０４２２】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-(2-メトキシ-エチル)-4,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 141)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 3.45 (2H, t, J= 5.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.17 (2H, t, J= 5.3 Hz), 2.73 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 97.1%; Rt 5.8 min。
【０４２３】
中間体 160: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[イソブチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化１６１】
2012517454.tif 000192
【０４２４】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-イソブチル-4,N,ジメチル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 142)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.59 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.71 (2H, d, J= 7.4 Hz), 2.66 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.84 (1H, m), 1.43 (9H, s), 0.87 (6H, d, J= 6.6 Hz)。HPLC (条件A) 純度 100.0%; Rt 6.4 min。
【０４２５】
中間体 161: tert-ブチル ｛2-[(5-｛[ブチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]-4-クロロフェノキシ｝アセテート
【化１６２】
2012517454.tif 000193
【０４２６】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-ブチル-4,N,ジメチル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 143)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.82 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.59 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.95 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.66 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.28 (2H, m), 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz)。HPLC (条件A) 純度 95.6%; Rt 6.4 min。
【０４２７】
中間体 162: tert-ブチル [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート 
【化１６３】
2012517454.tif 000194
【０４２８】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び1-(3-ブロモ-4-メチル-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジン (中間体 144)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.79 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.63-7.67 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.91 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.36 (4H,m), 2.13 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 94.4%; Rt 4.2 min。
【０４２９】
中間体 163: tert-ブチル ｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化１６４】
2012517454.tif 000195
【０４３０】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 145)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.87 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz; J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.54 (3H, s), 1.42 (9H, s), 0.83 (9H, s) (3 remaining protons, probably hidden under the signal of DMSO). HPLC (条件A) 純度 94.0%; Rt 5.7 min. 
【０４３１】
中間体 164: tert-ブチル [2-(｛5-[(sec-ブチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)-4-クロロフェノキシ]アセテート 
【化１６５】
2012517454.tif 000196
【０４３２】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-sec-ブチル-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 146)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.87 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.53-7.57 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.05 (1H, m), 2.54 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.30 (2H, quint., J= 7.0 Hz), 0.87 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.72 (3H, t, J= 7.0 Hz)。HPLC (条件A) 純度 92.2%; Rt 5.7 min。
【０４３３】
中間体 165: tert-ブチル ｛4-クロロ-2-[(2-メチル-5-｛[メチル(プロピル)アミノ]スルホニル｝フェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化１６６】
2012517454.tif 000197
【０４３４】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-4,N-ジメチル-N,プロピル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 147)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.82 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.69(1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.59 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.92 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.67 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.48 (2H, sext., J= 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 0.85 (3H, t, J= 7.2 Hz)。HPLC (条件A) 純度 98.4%; Rt 5.9 min。
【０４３５】
中間体 166: tert-ブチル [4-クロロ-2-(｛5-[(ジプロピルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート 
【化１６７】
2012517454.tif 000198
【０４３６】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-4-メチル-N,N-ジプロピル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 148)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 ( 1H, d, J= 2.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 3.04 (4H, m), 2.55 (3H, s), 1.46 (4H, m), 1.43 (9H, s), 0.82 (6H, t, J= 7.4 Hz)。HPLC (条件A) 純度 97.8%; Rt 6.3 min。
【０４３７】
中間体 167: tert-ブチル ｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化１６８】
2012517454.tif 000199
【０４３８】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-(2-メトキシ-エチル)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 149)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオレンジ色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.87 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.77 (1H, t, J= 5.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.30 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.16 (3H, s), 2.91 (2H, q, J= 5.8 Hz), 2.55 (3H, s), 1.42 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 97.2%; Rt 5.4 min。
【０４３９】
中間体 168: tert-ブチル [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(プロピルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート 
【化１６９】
2012517454.tif 000200
【０４４０】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-4-メチル-N-プロピル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 150)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.61 (1H, bs), 7.56 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.70 (2H, t, J= 6.9 Hz), 2.55 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.37 (2H, m), 0.79 (3H, t, J= 7.3 Hz)。HPLC (条件A) 純度 95.4%; Rt 5.8 min。
【０４４１】
中間体 169: tert-ブチル ｛4-クロロ-2-[(5-｛[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化１７０】
2012517454.tif 000201
【０４４２】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 151)から出発して、分取HPLCにより精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.00-3.05 (4H, m), 2.73 (6H, s), 2.70 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.84-1.93 (2H, m), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 98.5%; Rt 5.0 min。
【０４４３】
中間体 170: tert-ブチル (2-｛[5-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート 
【化１７１】
2012517454.tif 000202
【０４４４】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-4-メチルベンゼンスルホンアミド (中間体 152)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.90 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.53 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.40 (2H, bs), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.54 (3H, s), 1.43 (9H, s)。 HPLC (条件A) 純度 93.1%; Rt 5.0 min。 
【０４４５】
中間体 171: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[シクロペンチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化１７２】
2012517454.tif 000203
【０４４６】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-シクロペンチル-4,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 153)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオレンジ色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57(1H, d, J= 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 4.25 (1H, quint., J= 7.7 Hz), 2.66 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.31-1.53 (17H, m)。 HPLC (条件A) 純度 87.7%; Rt 6.1 min。 
【０４４７】
中間体 172: tert-ブチル ｛4-クロロ-2-[(5-｛[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化１７３】
2012517454.tif 000204
【０４４８】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド (中間体 154)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.663 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 3.07 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.72 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.37 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.13 (6H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 95.2%; Rt 4.2 min。
【０４４９】
中間体 173: tert-ブチル (2-｛[5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート 
【化１７４】
2012517454.tif 000205
【０４５０】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び1-(3-ブロモ-4-メチル-ベンゼンスルホニル)-アゼチジン(中間体 155)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.69 (4H, t, J= 7.7 Hz), 2.60 (3H, s), 2.01 (2H, quint., J= 7.7 Hz), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 96.9%; Rt 5.6 min。
【０４５１】
中間体 174: 4-(4-ブロモベンゾイル)モルホリン 
【化１７５】
2012517454.tif 000206
【０４５２】
4-ブロモベンゾイルクロリド(250 mg; 1.14 mmol)の THF (5 ml)中の冷溶液(0 °C)をモルホリンのTHF中の2M溶液 (219 μl; 2.51 mmol)で処理した。反応混合物を室温に温め、そして2日間攪拌し、EtOAcで希釈し、そしてNH4Cl飽和水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、乾燥まで濃縮し、題記の化合物をピンク色固形分として提供した (307 mg, 定量的な収量)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.65 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J= 8.5 Hz), 3.59 (6H, bs), 3.33 (2H, bs)。HPLC (条件A) 純度 94.2%; Rt 2.6 min。
【０４５３】
中間体 175: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化１７６】
2012517454.tif 000207
【０４５４】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-(4-ブロモベンゾイル)モルホリン (中間体 174)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.59-7.62 (3H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 3.60 (6H, bs), 1.43 (9H, s) (2つの残りのプロトン、おそらく水のシグナルの下に隠されている)。HPLC (条件A) 純度 98.4%; Rt 5.0 min。
【０４５５】
中間体 176: 4-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド 
【化１７７】
2012517454.tif 000208
【０４５６】
中間体 174において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモベンゾイルクロリド及びジメチルアミンから出発して、題記の化合物をピンク色固形分として93％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.63 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8.5 Hz), 2.97 (3H, s), 2.89 (3H, s)。HPLC (条件A) 純度 91.3%; Rt 2.7 min。
【０４５７】
中間体 177: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート 
【化１７８】
2012517454.tif 000209
【０４５８】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド (中間体 176)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.57-7.60 (3H, m), 7.41-7.47 (3H, m), 6.99 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.99 (3H, s), 2.91 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 99.5%; Rt 5.0 min。
【０４５９】
中間体 178: 4-(3-ブロモベンゾイル)モルホリン
【化１７９】
2012517454.tif 000210
【０４６０】
中間体 174において示したとおりの一般方法にしたがって、3-ブロモベンゾイルクロリド及びモルホリンから出発して、題記の化合物を無色の粘性固形分として71%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.66 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.41 (2H, m), 3.60 (6H, bs), 3.32 (2H, bs)。HPLC (条件A) 純度 96.4%; Rt 2.6 min。
【０４６１】
中間体 179: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１８０】
2012517454.tif 000211
【０４６２】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-(3-ブロモベンゾイル)モルホリン (中間体 178)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.40-7.63 (6H, m), 7.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 3.61 (6H, bs), 1.43 (9H, s) (2つの残りのプロトンであり、おそらく水のシグナルの下に隠されている)。HPLC (条件A) 純度 96.6%; Rt 4.8 min。
【０４６３】
中間体 180: 3-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド 
【化１８１】
2012517454.tif 000212
【０４６４】
中間体 174において示したとおりの一般方法にしたがって、3-ブロモベンゾイルクロリド及びジメチルアミンから出発して、題記の化合物をオレンジ色粘性固形分として85%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.64 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 2.97 (3H, s), 2.88 (3H, s)。HPLC (条件A) 純度 98.2%; Rt 2.6 min。
【０４６５】
中間体 181: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート 
【化１８２】
2012517454.tif 000213
【０４６６】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び3-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド (中間体 180)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.37-7.61 (6H, m), 6.99 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.99 (3H, s), 2.92 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 99.0%; Rt 5.5 min。
【０４６７】
中間体 182: tert-ブチル[(3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]アセテート
【化１８３】
2012517454.tif 000214
【０４６８】
2-tert-ブチルグリコレート (437 mg; 3.31 mmol)の無水THF (5 mL)中の溶液を、NaH (159 mg; 3.97 mmol)で処理し、室温で10分間攪拌し、その後、3-ブロモ-2,5-ジクロロピリジン (Matrix; 500 mg; 2.20 mmol)の無水THF (5 mL)中の溶液で処理した。得られた反応混合物を22時間攪拌した。反応混合物を、2-tert-ブチルグリコレート(437 mg; 3.31 mmol)のTHF (2 ml)中の溶液で処理し、その後、NaH (159 mg; 3.97 mmol)で処理し、そして反応混合物を16時間攪拌した。反応をtBuOHでクエンチし、溶剤を減圧下に除去し、褐色固形分を提供し、それを漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を黄色粘性固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.33 (1H, d, J= 2.3 Hz), 8.21 (1H, d, J= 2.3 Hz), 4.86 (2H, s), 1.38 (9H, s)。HPLC (条件A) Rt 5.1 min。
【０４６９】
中間体 183: tert-ブチル[(5-クロロ-3-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-2-イル)オキシ]アセテート
【化１８４】
2012517454.tif 000215
【０４７０】
tert-ブチル[(3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]アセテート (中間体 182 ; 160 mg; 0.50 mmol)、1-エチニル-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 42; 155 mg; 0.74 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) クロリド (10 mg; 0.01 mmol)及びトリフェニルホスフィン (26 mg; 0.10 mmol)の混合物をヨウ化第一銅 (3 mg; 0.01 mmol)及びTEA (1.10 ml)で処理し、90 °Cで密閉容器内で15時間加熱した。 混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下に乾燥まで濃縮し、粘性固形分を提供し、それを漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を黄色粘性固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.04 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 7.92 (1H, dt, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 7.75 (1H, t, J= 7.8 Hz), 4.89 (2H, s), 3.37 (2H, m), 1.56 (2H, sext., J= 7.6 Hz), 1.40 (9H, s), 0.92 (3H, t, J= 7.6 Hz)。HPLC (条件A) 純度 98.4%; Rt 5.6 min。
【０４７１】
中間体 184: tert-ブチル[(5-クロロ-3-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-2-イル)オキシ]アセテート
【化１８５】
2012517454.tif 000216
【０４７２】
中間体 182において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル [(3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]アセテート (中間体 183)及び2-エチニル-1-フルオロ-4-(プロパンプロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 109)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.29 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.254 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J= 6.4 Hz, J= 2.2 Hz), 8.02 (1H, m), 7.68 (1H, t, J= 9.0 Hz), 4.89 (2H, s), 3.397 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.4 Hz), 1.40 (9H, s), 0.93 (3H, t, J= 7.4 Hz)。HPLC (条件A) 純度 97.0%; Rt 5.4 min。
【０４７３】
中間体 185: 2-クロロ-5-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリン 
【化１８６】
2012517454.tif 000217
【０４７４】
中間体76において示したとおりの一般方法にしたがって、1-クロロ-2-ニトロ-4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼン (MDA)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として定量的な収量で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.65 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J= 8.3 Hz, J= 2.2 Hz), 6.29 (2H, s)。HPLC (条件A) 純度 92.2%; Rt 3.9 min。
【０４７５】
中間体 186: 1-クロロ-2-ヨード-4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼン
【化１８７】
2012517454.tif 000218
【０４７６】
中間体58において示したとおりの一般方法にしたがって、2-クロロ-5-[(トリフルオロメチル)スルホニル]アニリン (中間体 185)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.53 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J= 8.5 Hz, J= 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J= 8.5 Hz)。HPLC (条件A) Rt 5.0 min。
【０４７７】
中間体 187: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-クロロ-5-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化１８８】
2012517454.tif 000219
【０４７８】
中間体79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び1-クロロ-2-ヨード-4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼン (中間体 186)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色固形分として72％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.39 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.16 (1H, dd, J= 8.6 Hz, J= 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.06 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 100.0%; Rt 6.1 min。
【０４７９】
中間体 188: tert-ブチル[(3-ブロモビフェニル-4-イル)オキシ]アセテート 
【化１８９】
2012517454.tif 000220
【０４８０】
中間体1において示したとおりの一般方法にしたがって、3-ブロモ[1,1'-ビフェニル]-4-オール及びtert-ブチルブロモアセテート (Matrix)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を無色の粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.88 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.61-7.66 (3H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.06 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.83 (2H, s), 1.44 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 94.2%; Rt 5.6 min。
【０４８１】
中間体 189: 4-ブロモ-2-ヨードフェノール
【化１９０】
2012517454.tif 000221
【０４８２】
4-ブロモフェノール (35.0 g, 145 mmol)の酢酸 (250 ml)中の溶液を、N-ヨードスクシンイミド (32.5 g, 145 mmol)で室温にて処理した。反応混合物を室温で18 時間攪拌した。反応混合物をろ過して固形分を除去し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。粗材料をクロロホルム中1% メタノールにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を褐色液体として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.59 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.35 (1H, d), 6.82 (1H, d)。MS (ESI+): 296.6。HPLC (方法 D) 純度 99.3 %; Rt 3.81 min。
【０４８３】
中間体  190: tert-ブチル (4-ブロモ-2-ヨードフェノキシ)アセテート
【化１９１】
2012517454.tif 000222
【０４８４】
中間体1において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-2-ヨードフェノール (中間体 189)から出発して、クロロホルム中2% メタノールにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色オイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.92 (1H, t), 7.51 (1H, p), 6.83 (1H, d), 4.76 (2H, s), 1.40 (9H, s)。MS (ESI+): 355.0。HPLC (条件A) 純度 96.7%; Rt 6.03 min。
【０４８５】
中間体 191: tert-ブチル(4-ブロモ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化１９２】
2012517454.tif 000223
【０４８６】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-ブロモ-2-ヨード-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 190)及び1-エチニル-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 42)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.02 (1H, t, J= 1.6 Hz), 7.84-7.94 (2H, m), 7.77 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.73 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.5 Hz), 6.96 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.36 (2H, m); 1.57 (2H, sext., J= 7.6 Hz), 1.73 (9H, s), 0.92 (3H, t, J= 7.6 Hz)。HPLC (条件A) 純度 100.0%; Rt 5.4 min。
【０４８７】
中間体 192: tert-ブチル (4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１９３】
2012517454.tif 000224
【０４８８】
tert-ブチル(4-ブロモ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 191; 100 mg; 0.20 mmol)、2,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール (73 mg; 0.30 mmol)の溶液をマイクロ波バイアル中に入れ、フッ化セシウム (93 mg; 0.61 mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド (14 mg; 0.02 mmol)で処理した。チューブをシールし、N2 で脱気し、その後、ジオキサン(2 ml)及び水 (1 ml)を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波反応器内120 °Cで10分間照射した。反応混合物をEtOAcに吸収させ、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そして漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して題記の化合物を褐色粘性固形分として提供した(78 mg, 73%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.02 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.89-7.93 (2H, m), 7.73 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.86 (2H, s), 3.36 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.45 (9H, s), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 97.7%; Rt 4.5 min。
【０４８９】
中間体 193: tert-ブチル[2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(2-チエニル)フェノキシ]アセテート 
【化１９４】
2012517454.tif 000225
【０４９０】
中間体 192において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-ブロモ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 191)及び2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェンから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として99％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.04 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.90-7.94 (2H, m), 7.85 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.74 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 8.8 Hz, J= 2.4 Hz), 7.50-7.53 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J= 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.84 (2H, s), 3.37 (2H, m), 1.58 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.45 (9H, s), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 99.2%; Rt 5.8 min。
【０４９１】
中間体 194: tert-ブチル(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化１９５】
2012517454.tif 000226
【０４９２】
中間体 192において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-ブロモ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 191)及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色粘性固形分として79％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.13 (1H, s), 8.01 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.90 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.77 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.73 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 8.7 Hz, J= 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.80 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.37 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.44 (9H, s), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 98.9%; Rt 4.7 min。
【０４９３】
中間体 195: tert-ブチル[2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ]アセテート 
【化１９６】
2012517454.tif 000227
【０４９４】
中間体 192において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-ブロモ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 191)及び1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黒色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.80-7.92 (2H, m), 7.72 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 8.6 Hz, J= 2.2 Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.82 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.37 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.45 (9H, s), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 99.2%; Rt 4.4 min。
【０４９５】
中間体 196: tert-ブチル [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート 
【化１９７】
2012517454.tif 000228
【０４９６】
工程 1: N-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド
3-ブロモ-4-メチルアニリン (ABCR; 1.00 g; 5.37 mmol)のピリジン (20 ml)中の冷溶液 (0 °C)を、メタンスルホニルクロリド (500 μl; 6.45 mmol)で処理した。反応混合物 を室温に温め、1時間攪拌し、その後、EtOAcを添加し、そして有機層をHClの1N水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮し、題記の化合物を褐色固形分として提供した (1.42 g,定量的)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]  9.81 (1H, s), 7.40 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.31 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.13 (1H, d, J= 8.3 Hz, J= 2.1 Hz), 2.99 (3H, s), 2.29 (3H, s)
【０４９７】
工程 2: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及びN-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミドから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.73 (1H, bs), 7.59 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.28-7.31 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J= 8.2 Hz, J= 2.3 Hz), 7.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.80 (2H, s), 2.97 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.42 (9H, s)。HPLC (条件A) Rt 5.3 min。
【０４９８】
中間体 197: N-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド 
【化１９８】
2012517454.tif 000229
【０４９９】
N-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)メタンスルホンアミド (中間体 196, 工程 1; 710 mg; 2.69 mmol)の無水DMF (14 mL)中の溶液を、NaH (129 mg; 3.23 mmol)で処理し、5分後に、ヨードメタン(200 μl; 3.23 mmol)で処理した。反応混合物を16時間攪拌し、その後、NaOHの水中の5 N 溶液でクエンチした。反応混合物を数分間攪拌し、そしてEtOAcで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥させ、乾燥まで濃縮して、題記の化合物を褐色粘性固形分として提供した(730 mg, 98%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.63 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 8.3 Hz, J= 2.1 Hz), 3.22 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.33 (3H, s)。HPLC (条件A) 純度 98.9%; Rt 3.8 min。
【０５００】
中間体 198: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化１９９】
2012517454.tif 000230
【０５０１】
中間体20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及びN-(3-ブロモ-4-メチルフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド (中間体 197)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.59 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.52 (1H, t, J= 1.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.36 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.80 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 94.9%; Rt 5.6 min。
【０５０２】
中間体 199: 5-ブロモ-N,N,6-トリメチルピリジン-3-スルホンアミド 
【化２００】
2012517454.tif 000231
【０５０３】
工程 1: 5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド
6-アミノ-5-ブロモピリジン-3-スルホン酸 (12.65 g; 50.00 mmol)のHCl (60 ml; 5 N 溶液、水中)の中の冷溶液 (0 °C)を、亜硝酸ナトリウム(3.80 g; 55.0 mmol)の水 (15 ml)中の溶液で注意深く処理し、0 °Cで1時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、そして残留物を高真空下に2日間乾燥させ、その後、五塩化リン(15.00 g; 72 mmol)及び 塩化酸化リン(0.50 ml; 5.5 mmol)で処理した。この固形分混合物を125 °Cに加熱し、還流溶液を提供した。75 °Cで3時間加熱した後に、溶液を冷却し、砕氷上に注意深く注いだ。EtOAcを添加し、そして相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して、題記の化合物を褐色オイルとして提供した(14.91 g, 定量的な収量)。それを精製を行わずに使用した。
【０５０４】
工程 2: 5-ブロモ-6-クロロ-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド 
5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド (2.00 g; 6.87 mmol)のDCM (20 mL)中の冷溶液(0 °C)を最初にトリエチルアミン (1.06 ml; 7.56 mmol)で処理し、その後、ジメチルアミンのEtOH中の5.6 M 溶液(1.35 ml; 7.56 mmol)で処理した。反応物を0°Cで1.5時間攪拌し、その後、ブラインを添加し、そして相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して残留物を提供し、それを漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。
【０５０５】
工程 3: ジエチル｛3-ブロモ-5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピリジン-2-イル｝マロネート
5-ブロモ-6-クロロ-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド (400 mg; 1.34 mmol)及びジエチルマロネート(204 μl; 1.34 mmol)の無水THF (2 ml)中の溶液を、水素化ナトリウム(53 mg; 1.34 mmol)の無水THF (2 ml)の懸濁液に添加した。得られた混合物を48 時間攪拌し、その後、NH4Cl飽和水溶液の注意深い添加によりクエンチした。EtOAcを添加し、そして相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して残留物を提供し、それを漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして得た。
【０５０６】
工程4: 5-ブロモ-N,N,6-トリメチルピリジン-3-スルホンアミド
ジエチル｛3-ブロモ-5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピリジン-2-イル｝マロネート(222 mg; 0.52 mmol)を、HClの水中の5 N溶液(11 ml)で処理し、得られた溶液を6時間還流させた。溶剤を減圧下に除去し、固形分残留物をNa2CO3飽和水溶液により注意深くクエンチした。得られた懸濁液をAcOEtで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して題記の化合物を白色固形分として提供した (125 mg; 86% 収率)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J= 2.0 Hz), 2.70 (3H, s), 2.69 (6H, s)。
【０５０７】
中間体 200: tert-ブチル [4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-メチルピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
【化２０１】
2012517454.tif 000232
【０５０８】
中間体79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及びN-(4-ブロモフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (中間体 199)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.77 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 2.79 (3H, s), 2.69 (6H, s), 1.44 (9H, s)。
【０５０９】
中間体 201: 1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン 
【化２０２】
2012517454.tif 000233
【０５１０】
2-ヨードチオアニソール(2.00 g; 8.00 mmol)のDCM (40 ml)中の冷溶液(0 °C)を、3-クロロ過安息香酸 (3.94 g; 17.59 mmol)で注意深く処理し、反応混合物を室温で20時間攪拌した。DCMを添加し、そして反応混合物をNaOH 0.1Nで2回洗浄し、ブラインで2回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、そして漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して題記の化合物を白色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.20 (1H, dd, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 7.67 (1H, dt, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 7.40 (1H, dt, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 3.33 (3H, s)。HPLC (条件A) Rt 2.6 min。
【０５１１】
中間体 202: 4-ブロモ-1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン
【化２０３】
2012517454.tif 000234
【０５１２】
1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 201; 1.45 g; 5.14 mmol)の濃H2SO4 (4 mL)中の懸濁液を、N-ブロモスクシンイミド(1.01 g; 5.65 mmol)で処理し、そして得られた混合物を4時間攪拌した。反応混合物を、砕氷上に注意深く注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相をNaOH 0.1 Nで2回洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した(1.6 g, 86%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.10 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.3 Hz, J= 2.4 Hz), 3.38 (3H, s)。HPLC (条件A) 純度 90.1%; Rt 3.5 min。
【０５１３】
中間体 203: 4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル
【化２０４】
2012517454.tif 000235
【０５１４】
4-ブロモ-1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 202; 200 mg; 0.55 mmol)、フェニルボロン酸(68 mg; 0.55 mmol;)の溶液をマイクロ波バイアル中に入れ、フッ化セシウム (252 mg; 1.66 mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (39 mg; 0.06 mmol)で処理した。チューブをシールし、N2 で脱気し、その後、ジオキサン(3 ml)及び水(1.5 ml)を添加した。得られた反応混合物をマイクロ波反応器内で110 °Cで20分間照射した。反応混合物をEtOAcに吸収させ、そして水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そして漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物をオレンジ色粘性固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.17 (1H, dd, J= 2.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J= 8.2 Hz, J= 2.2 Hz), 7.36-7.47 (6H, m), 2.86 (3H, s)。HPLC (条件A) 純度 90.7%; Rt 4.2 min。
【０５１５】
中間体 204: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化２０５】
2012517454.tif 000236
【０５１６】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル (中間体 203)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.43 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.7 Hz), 7.53 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.46-7.49 (5H, m), 7.39 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.28 (1H, dd, J= 8.8 Hz, J= 2.6 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.66 (2H, s), 2.66 (3H, s), 1.51 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 91.9%; Rt 5.8 min。
【０５１７】
中間体 205: 4-ブロモ-4'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル
【化２０６】
2012517454.tif 000237
【０５１８】
中間体 203において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 202)及び4-メトキシフェニルボロン酸から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色固形分として73％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.14 (1H, dd, J= 2.1 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.1 Hz), 7.32-7.36 (3H, m), 7.02 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.81 (3H, s), 2.83 (3H, s)。HPLC (条件A) Rt 4.1 min。
【０５１９】
中間体 206: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化２０７】
2012517454.tif 000238
【０５２０】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-4'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル (中間体 205)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として72％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.17 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.9 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.38 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.00-7.05 (3H, m), 4.84 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.44 (9H, s)。HPLC (条件A) Rt 5.8 min。
【０５２１】
中間体 207: 4-ブロモ-3'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル
【化２０８】
2012517454.tif 000239
【０５２２】
中間体 203において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 202)及び3-メトキシフェニルボロン酸から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として74％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.16 (1H, dd, J= 2.1 Hz), 7.97 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.1 Hz), 7.34-7.40 (2H, m), 6.95-7.05 (3H, m), 3.77 (3H, s), 2.88 (3H, s)。HPLC (条件A) Rt 4.3 min。
【０５２３】
中間体 208: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化２０９】
2012517454.tif 000240
【０５２４】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-3'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル (中間体 207)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.17 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.9 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.38 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.00-7.05 (3H, m), 4.84 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.44 (9H, s)。HPLC (条件A) Rt 6.3 min。
【０５２５】
中間体 209: 4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル
【化２１０】
2012517454.tif 000241
【０５２６】
中間体 203において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 202)及び4-トリフルオロフェニルボロン酸から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.20 (1H, dd, J= 2.1 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.1 Hz), 7.81 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J= 8.1 Hz), 3.02 (3H, s). HPLC (条件A) Rt 5.3 min。
【０５２７】
中間体 210: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-(メチルスルホニル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化２１１】
2012517454.tif 000242
【０５２８】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル (中間体 209)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.21 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.7 Hz), 7.83 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.67 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.02 (3H, s), 1.44 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 92.2%; Rt 6.6 min。
【０５２９】
中間体 211: 4-ブロモ-4'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル
【化２１２】
2012517454.tif 000243
【０５３０】
中間体 203において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 202)及び4-クロロフェニルボロン酸から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.17 (1H, dd, J= 2.1 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 8.2 Hz, J= 2.1 Hz), 7.52 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J= 8.2 Hz), 2.96 (3H, s)。HPLC (条件A) Rt 4.6 min。
【０５３１】
中間体 212: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化２１３】
2012517454.tif 000244
【０５３２】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-4'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル (中間体 211)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.19 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.54 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.44-7.50 (4H, m), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 2.97 (3H, s), 1.44 (9H, s)。HPLC (条件A) Rt 5.8 min。
【０５３３】
中間体 213: 4-ブロモ-3'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル
【化２１４】
2012517454.tif 000245
【０５３４】
中間体 203において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 202)及び3-クロロフェニルボロン酸から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.18 (1H, dd, J= 2.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 2.98 (3H, s)。HPLC (条件A) 純度 90.6%; Rt 4.6 min。
【０５３５】
中間体 214: tert-ブチル (4-クロロ-2-｛[3'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化２１５】
2012517454.tif 000246
【０５３６】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-3'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル (中間体 213)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.19 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.7 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44-7.568 (5H, m), 7.40 (1H, dt, J= 7.0 Hz, J= 1.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 2.98 (3H, s), 1.44 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 93.7%; Rt 6.1 min。
【０５３７】
中間体 215: 4-ブロモ-2'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル
【化２１６】
2012517454.tif 000247
【０５３８】
中間体 203において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-1-ヨード-2-(メチルスルホニル)ベンゼン (中間体 202)及び2-クロロフェニルボロン酸から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.20 (1H, dd, J= 2.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J= 8.2 Hz, J= 2.2 Hz), 7.56 (1H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 7.34 (1H, d, J= 8.2 Hz), 3.04 (3H, s)。HPLC (条件A) 純度 98.4%; Rt 4.4 min。
【０５３９】
中間体 216: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化２１７】
2012517454.tif 000248
【０５４０】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-2'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル (中間体 215)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.20 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, m), 7.40-7.51 (5H, m), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 3.04 (3H, s), 1.44 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 96.5%; Rt 5.9 min。
【０５４１】
中間体  217: tert-ブチル[(1-ブロモ-2-ナフチル)オキシ]アセテート
【化２１８】
2012517454.tif 000249
【０５４２】
中間体 1において示したとおりの一般方法にしたがって、1-ブロモ-2-ナフトールから出発して、石油エーテル及びEtOAc (95:5)により溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をオフホワイト色固形分として98%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.10 (1H, d), 7.94 (2H, m), 7.61(1H, m), 7.45 (1H, m), 7.38 (1H, d), 4.94 (2H,s), 1.42(9H,S)。MS (ESI+): 279.0。HPLC (条件A) 純度 98.0%; Rt 5.85 min。
【０５４３】
中間体 218: tert-ブチル[(1-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-2-ナフチル)オキシ]アセテート
【化２１９】
2012517454.tif 000250
【０５４４】
(1-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 217; 500 mg; 1.48 mmol)、1-エチニル-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (618 mg; 2.97 mmol)及びPPh3 (39 mg; 0.15 mmol)の水(4.40 ml)及びアセトン (5.6 ml)中の混合物を、パラジウム(II)クロリド (13 mg; 0.07 mmol)及びピペリジン (295 μl; 2.97 mmol) により処理し、そして60 °Cで2日間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相をMgSO4 上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物を漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を黄色粘性固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.29 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.12 (1H, t, J= 1.5 Hz), 8.01-8.04 (2H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 7.76 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.66 (1H, ddd, J= 8.2 Hz, J= 7.0 Hz, J= 1.5 Hz), 7.48 (1H, ddd, J= 8.2 Hz, J= 7.0 Hz, J= 1.5 Hz), 7.36 (1H, d, J= 9.2 Hz), 4.99 (2H, s), 3.40 (2H, m), 1.60 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.44 (9H, s), 0.94 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 94.7%; Rt 5.4 min。
【０５４５】
中間体 219: 2-ブロモ-1-メチル-4-(プロピルスルフィニル)ベンゼン
【化２２０】
2012517454.tif 000251
【０５４６】
3-ブロモ-4-メチル-ベンゼンチオール(1.27 g; 6.25 mmol)の無水DMF (12.5 ml)中の溶液を水素化ナトリウム (300 mg; 7.5 mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、その後、1-ヨードプロパン (0.73 ml; 7.5 mmol)で処理した。反応物を24時間攪拌し、その後、水を滴下して加えることによりクエンチした。EtOAcを添加し、そして層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をMeOH (13 mL)中に溶解させ、0 °Cに冷却し、そして（メタ）過ヨウ素酸ナトリウムの水中の0.5 M 溶液(12.5 ml; 6.24 mmol)で処理した。室温で24時間攪拌した後に、EtOAc及び水を添加し、相を分離させ、そして有機層をMgSO4 上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を黄色粘性固形分として提供した。 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.28 (1H, s), 8.00 (2H, m), 3.40-3.15 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.28-1.96 (2H, m), 1.48 (3H, t, J= 7.4 Hz)。
【０５４７】
中間体 220: メチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート 
【化２２１】
2012517454.tif 000252
【０５４８】
(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3; 500 mg; 1.87 mmol)のMeOH (10 ml)中の溶液を、HClのメタノール中の1.25 N溶液 (1.5 ml)で処理した。溶液を60 °Cで24時間加熱した。溶剤を減圧下に除去し、題記の化合物をオイルとして提供した。それは放置時に固化する (445 mg, 定量的な収量)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.47 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.91 (2H, s), 4.40 (1H, s), 3.68 (3H, s)。
【０５４９】
中間体 221: メチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルフィニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化２２２】
2012517454.tif 000253
【０５５０】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、メチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 220)及び2-ブロモ-1-メチル-4-(プロピルスルフィニル)ベンゼン (中間体 219)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色オイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.75 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.63-7.52 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.96 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.94 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.54 (3H, s), 1.64 (1H, m), 1.47 (1H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz)。
【０５５１】
中間体 222: tert-ブチル｛2-[(4-アミノフェニル)エチニル]-4-クロロフェノキシ｝アセテート
【化２２３】
2012517454.tif 000254
【０５５２】
(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3; 800 mg; 3.00 mmol)、4-ヨードアニリン (788 mg; 3.60 mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (526 mg; 0.75 mmol)の無水THF (20 mL)中の溶液を、 ヨウ化第一銅(29 mg; 0.15 mmol)により処理し、その後、混合物をN2 で10分間脱気し、その後、トリエチルアミン (5.0 ml; 36 mmol)で処理した。混合物を室温で18時間攪拌し、その後、EtOAc及び水を添加し、相を分離させ、そして有機相をMgSO4 上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物を、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.44 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.18 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J= 9.0 Hz), 6.56 (2H, d, J= 8.5 Hz), 5.60 (2H, bs), 4.77 (2H, s), 1.44 (9H, s)。
【０５５３】
中間体 223: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-｛[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化２２４】
2012517454.tif 000255
【０５５４】
tert-ブチル｛2-[(4-アミノフェニル)エチニル]-4-クロロフェノキシ｝アセテート (中間体 222; 72 mg; 0.20 mmol)及びトリエチルアミン (83 μl; 0.60 mmol)のDCM (2 ml) 中の溶液を、4-(トリフルオロメチル)-ベンゾイルクロリド (30 μl; 0.20 mmol)で処理した。室温で1時間攪拌した後に、反応を飽和アンモニウム水溶液 (1 mL)によりクエンチした。EtOAc及び飽和NH4Cl水溶液を添加し、相を分離させ、有機相をMgSO4 上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物を、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を提供した。
MS (ESI+): 547.2 [M+NH4]+。 HPLC (条件A): Rt 5.88 min (HPLC純度 >99%)。
【０５５５】
中間体 224: tert-ブチル(2-｛[4-(ベンゾイルアミノ)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート
【化２２５】
2012517454.tif 000256
【０５５６】
中間体 223において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛2-[(4-アミノフェニル)エチニル]-4-クロロフェノキシ｝アセテート (中間体 222)及びベンゾイルクロリドから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
MS (ESI+): 479.2 [M+NH4]+。 HPLC (条件A): Rt 5.48 min (HPLC純度 99.1%)。
【０５５７】
中間体 225: tert-ブチル(2-｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート
【化２２６】
2012517454.tif 000257
【０５５８】
中間体 223において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛2-[(4-アミノフェニル)エチニル]-4-クロロフェノキシ｝アセテート (中間体 222)及びアセチルクロリドから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を91％収率で得た。 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.15 (1H, s), 7.64 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.47 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.80 (2H, s), 2.07 (3H, s), 1.44 (9H, s)。
【０５５９】
中間体  226: 4-メチル-2-ニトロ-1-(プロピルチオ)ベンゼン
【化２２７】
2012517454.tif 000258
【０５６０】
4-クロロ-3-ニトロ-トルエン (25 g, 145 mmol)の無水DMF (200 ml)中の溶液を、K2CO3 (40.29 g, 291 mmol)及び1-プロパンチオール(12.2 g, 160 mmol)で処理した。反応混合物を70 °Cに12時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチル (200 ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に蒸発させ、粗生成物を提供し、それを、石油エーテル/酢酸エチルを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物 (28 g, 91%)を淡黄色固形分として提供した。 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (s, 1H), 7.37-7.35(d, 2H, J= 10Hz), 7.29-7.27(dd, 1H, J= 9.6Hz), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.81-1.17(m, 2H), 1.11(s, 1H)。
【０５６１】
中間体  227: 4-メチル-2-ニトロ-1-(プロピルスルホニル) ベンゼン
【化２２８】
2012517454.tif 000259
【０５６２】
4-メチル-2-ニトロ-1-(プロピルチオ)ベンゼン (中間体 226; 15 g, 70 mmol)の無水DCM (200 ml)中の冷溶液 (0 °C)を、3-クロロ過安息香酸 (60%) (51.0 g, 177 ,mol)のDCM (300 ml)中の溶液で処理した。反応混合物を0 °Cで3時間攪拌し、その後、室温で16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N NaOH (200 ml)、水(200 ml)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチルを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した。 
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.01-7.99 (dd, 1H), 7.62(s, 1H), 7.56-7.54 (dd, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.09 (s, 3H)
【０５６３】
中間体 228: 5-メチル-2-(プロピルスルホニル) アニリン
【化２２９】
2012517454.tif 000260
【０５６４】
4-メチル-2-ニトロ-1-(プロピルスルホニル) ベンゼン(中間体 227; 11 g, 45 mmol)の メタノール (150 ml)中の溶液を、Pd/C (1.1 g)で処理し、そして反応混合物を3 Kg/cm2  の水素圧下に室温で5時間攪拌した。触媒をセライトをとおしてろ過し、そして減圧下に溶剤を除去し、題記の化合物 (9 g, 94 %)を淡黄色液体として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.35-7.33 (dd, 1H), 6.65(s, 1H), 6.51-6.49 (dd, 1H), 5.94 (brs, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.55-1.49 (m, 2H), 0.90-0.85 (t, 3H). MS (ESI+): 214.2。HPLC (Method D) 純度 99.8%; Rt 3.34 min。
【０５６５】
中間体 229: N-[5-メチル-2-(プロピルスルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２３０】
2012517454.tif 000261
【０５６６】
5-メチル-2-(プロピルスルホニル) アニリン (中間体 228; 6.0 g, 28 mmol)のDCM (100 ml)中の溶液に、N-メチルモルホリン(4.3 g, 42.1 mmol)及びアセチルクロリド  (2.4 g, 31 mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水 (200 ml)で希釈し、有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチルを溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物(5.0 g, 70%) を白色固形分として提供した。 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.53 (brs, 1H), 7.84(s, 1H), 7.72-7.70(dd, 1H, J= 8.12Hz), 7.21-7.19 (dd, 1H, J= 7.96Hz),  3.28-3.24(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.54-1.48(m, 2H), 0.9-0.86(t, 3H, J= 14.84Hz)。MS (ESI+): 256。HPLC (条件A) 純度 99.1%; Rt 3.36 min。
【０５６７】
中間体 230: N-[4-ブロモ-5-メチル-2-(プロピルスルホニル)フェニル]アセトアミド
【化２３１】
2012517454.tif 000262
【０５６８】
N-[5-メチル-2-(プロピルスルホニル)フェニル]アセトアミド (中間体 229; 5.0 g, 20 mmol)の濃硫酸 (25 ml)中の混合物をN-ブロモスクシンアミド(3.8 g, 22 mmol)により小分けして処理した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、氷上で注意深くクエンチし、そしてDCM (100 ml)に抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチルを溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.54 (brs, 1H), 7.98(s, 1H), 7.91(s, 1H), 3.37-3.33(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.59-1.5(m, 2H), 0.92-0.89(t, 3H, J= 14.76Hz)。MS (ESI+): 334。HPLC (条件A) 純度 97%; Rt 4.35 min。
【０５６９】
中間体 231: tert-ブチル(2-｛[4-(アセチルアミノ)-2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート 
【化２３２】
2012517454.tif 000263
【０５７０】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及びN-[4-ブロモ-5-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-フェニル]-アセトアミド (中間体 230)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.62 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 3.38 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.43 (9H, s), 0.92 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 100.0%; Rt 6.1 min。
【０５７１】
中間体 232: 3-ヨードジベンゾ[b,d]チオフェン 5,5-ジオキシド 
【化２３３】
2012517454.tif 000264
【０５７２】
中間体 58において示したとおりの一般方法にしたがって、5,5-ジオキシドジベンゾ[b,d]チエン-3-イルアミン (Zerenex)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.40 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J= 7.6 hz), 8.18 (1H, dd, J= 8.3 Hz, J= 1.5 Hz), 7.97-8.01 (2H, m), 7.81 (1H, dt, J= 7.6 Hz, J= 1.0 Hz), 7.69 (1H, dt, J= 7.6 Hz, J= 1.0 Hz)。HPLC (条件A) 純度 91.5%; Rt 4.1 min。
【０５７３】
中間体 233: tert-ブチル ｛4-クロロ-2-[(5,5-ジオキシドジベンゾ[b,d]チエン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化２３４】
2012517454.tif 000265
【０５７４】
中間体 79において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル(中間体 3) 3-ヨードジベンゾ[b,d]チオフェン 5,5-ジオキシド (中間体 232)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をピンク色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.28 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.25 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.18 (1H, d, J= 1.5 Hz), 8.02 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.5 Hz), 7.84 (1H, dt, J= 7.6 Hz, J= 1.0 Hz), 7.65 (1H, dt, J= 7.6 Hz, J= 1.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 1.44 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 99.0%; Rt 5.7 min。
【０５７５】
中間体 234: 6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン 1,1-ジオキシド 
【化２３５】
2012517454.tif 000266
【０５７６】
中間体 58において示したとおりの一般方法にしたがって、1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イルアミン (中間体 233)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.08 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 1.5 Hz), 7.36 (1H, d, J= 8.1 Hz), 3.60 (2H, t, J= 6.9 Hz), 3.29 (2H, t, J= 6.9 Hz)。HPLC (条件A) 純度 98.2%; Rt 2.9 min。
【０５７７】
中間体 235: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化２３６】
2012517454.tif 000267
【０５７８】
中間体 20において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び6-ヨード-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン1,1-ジオキシド (中間体 234)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.90 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.5 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.64 (2H, m), 3.40 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.43 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 96.6%; Rt 5.1 min。
【０５７９】
中間体 236: 6-ヨード-1-ベンゾチオフェン 1,1-ジオキシド 
【化２３７】
2012517454.tif 000268
【０５８０】
中間体 58において示したとおりの一般方法にしたがって、6-アミノ-1,1-ジオキソベンゾ[β]チオフェンから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.25 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.6 Hz), 7.601 (1H, dd, J= 6.9 Hz, J= 1.0 Hz), 7.38 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J= 6.9 Hz)。HPLC (条件A) 純度 97.4%; Rt 3.0 min。
【０５８１】
中間体 237: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化２３８】
2012517454.tif 000269
【０５８２】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び6-ヨード-1-ベンゾチオフェン 1,1-ジオキシド (中間体 236)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.03 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 7.63-7.70 (3H, m), 7.49 (1H, d, J= 6.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 1.44 (9H, s)。HPLC (条件A) 純度 97.6%; Rt 5.7 min。
【０５８３】
中間体 238: (4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)酢酸
【化２３９】
2012517454.tif 000270
【０５８４】
(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3; 500 mg; 1.87 mmol)のDCM (2.5 ml)中の溶液を、HClのジオキサン中の4 N 溶液(14 ml; 56 mmol)で処理し、そして一晩攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、題記の化合物を提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.0 (1H, bs), 7.34-7.24 (2H, m), 6.82 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.66 (2H, s), 4.25 (1H, s)。
【０５８５】
中間体 239: メチル 4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンゾエート
【化２４０】
2012517454.tif 000271
【０５８６】
4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)安息香酸 (5.00 g; 17.9 mmol)のMeOH (100 ml)中の懸濁液を、濃硫酸で処理し、そして得られた混合物を5日間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解させ、その後、水で洗浄し、NaHCO3 (飽和)で2回洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして濃縮して題記の化合物を黄色固形分として提供した (4.00 g, 72%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.14 (1H, d, J= 1.9 Hz), 8.08 (1H, d, J= 1.9 Hz, 8.1Hz), 7.73 (1H, d, J= 8.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.42 (3H, s)。HPLC (条件A): Rt 3.54 min (HPLC純度 95.5%)。
【０５８７】
中間体 240: 6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3(2H)-オン1,1-ジオキシド
【化２４１】
2012517454.tif 000272
【０５８８】
メチル4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)ベンゾエート(中間体 239; 4.00 g; 13.6 mmol)の無水THF (60 ml)中の溶液を、NaH (595 mg; 13.6 mmol)で処理し、そして室温で1.5時間攪拌した。反応を水でクエンチした。AcOEt及びHClの1N水溶液を添加し、そして相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして濃縮して題記の化合物を黄色固形分として提供した (3.63 g)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.55 (1H, d, J= 1.7 Hz), 8.15 (1H, d, J= 1.7 Hz, 8.2Hz), 7.93 (1H, d, J= 8.2 Hz), 4.62 (2H, s)。MS (ESI-): 261.0。HPLC (条件A): Rt 2.56 min。
【０５８９】
中間体 241: 6-ブロモ-2,2-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3(2H)-オン1,1-ジオキシド
【化２４２】
2012517454.tif 000273
【０５９０】
6-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-3(2H)-オン1,1-ジオキシド (中間体 240; 1.00 g; 3.83 mmol)の無水DMF (4 mL)中の溶液を、水素化ナトリウム(337 mg; 8.43 mmol)で処理し、そして1時間攪拌した。得られた混合物をヨードメタン(715 μl; 11.5 mmol)で処理し、そして15分間攪拌した。反応を水でクエンチした、その後、AcOEt及びブラインの間で分割した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして濃縮して、残留物を提供し、それを、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。題記の化合物をオレンジ色オイルとして得た。メチル4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゾエートも分離し、中間体 242と名付けた。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64-858 (1H, m), 8.22-8.12 (1H,m), 8.0-7.94 (1H, m), 1.50 (6H, s)。HPLC (条件A): Rt 3.65 min (HPLC純度 100%)。
【０５９１】
中間体 242: メチル 4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゾエート
【化２４３】
2012517454.tif 000274
【０５９２】
中間体 241の合成の間に題記の化合物をカラムクロマトグラフィーにより分離した。 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.12-8.04 (2H, m), 7.74 (1H, d, J= 8Hz), 3.85 (3H, s), 3.81 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.22 (3H, s)。MS (ESI+): 321.0。HPLC (条件A): Rt 3.78 min。
【０５９３】
中間体 243: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート 
【化２４４】
2012517454.tif 000275
【０５９４】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び6-ブロモ-2,2-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3(2H)-オン1,1-ジオキシド (中間体 241)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を91％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.42-8.40 (1H, m), 8.11 (1H, dd, J= 0.6 Hz, 8.1Hz), 8.05 (1H, m, J= 1.3 Hz, 8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9 Hz) 7.05 (1H, d, J= 9. Hz), 4.85 (2H, s), 1.52 (6H, s), 1.44 (9H, s)。MS (ESI+): 492 [M+NH4]+。 HPLC (条件A): Rt 5.73 min (純度 99%)。
【０５９５】
中間体 244: 6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-オール1,1-ジオキシド 
【化２４５】
2012517454.tif 000276
【０５９６】
6-ブロモ-2,2-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3(2H)-オン1,1-ジオキシド (中間体 241; 652 mg; 2.25 mmol)のMeOH (15 ml)及びDCM (7 ml) 中の冷溶液(0 °C)を、NaBH4 (43 mg; 1.13 mmol)で小分けして処理した。得られた溶液を室温で1.5時間攪拌し、その後、0 °Cに冷却し、そして水で注意深くクエンチした。混合物を減圧下に濃縮し、水を残留物に添加し、そして水性相をDCMで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄しMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥まで濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した (637 mg, 97%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.12 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.62 (1H, s), 4.95 (1H, s),  1.47 (3H, s), 1.19 (3H, s). MS (ESI+):308.0 [M+NH4]+。HPLC (条件A): Rt 3.30 min (純度 97%)。
【０５９７】
中間体 245: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化２４６】
2012517454.tif 000277
【０５９８】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-オール1,1-ジオキシド (中間体 244)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.94 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J= 1.4 Hz, 7.9 Hz), 7.69 (1H, m), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz) 7.05 (1H, dd, J= 7.9 Hz, 2.7 Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.9 Hz),  4.96 (1H, s), 4.82 (2H, s), 1.43 (9H, s), 1.39 (3H, s) 1.13 (3H, s)。MS (ESI+): 594 [M+NH4]+。HPLC (条件A): Rt 5.09 min (HPLC純度 95%)。
【０５９９】
中間体 246: 6-ブロモ-2,2,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-オール 1,1-ジオキシド 
【化２４７】
2012517454.tif 000278
【０６００】
6-ブロモ-2,2-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3(2H)-オン1,1-ジオキシド (中間体 241; 750 mg; 2.59 mmol)の無水Et2O (22.5 ml)中の冷溶液(0 °C)を、メチルマグネシウムブロミドのEt2O 中の3M溶液(2.6 ml; 7.8 mmol)で注意深く処理した。白色溶液を室温で1.5攪拌し、その後、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。相を分離させ、そして水性相をEt2Oで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして乾燥まで濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した (767 mg, 97%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.02 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 1.9 Hz, 8.1Hz), 7.64 (1H, d, J= 8.1 Hz), 6.11 (1H, s), 1.45 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.19 (3H, s)。 MS (ESI-): 305.1。 HPLC (条件A): Rt 3.07 min (HPLC純度 99.1%)。
【０６０１】
中間体 247: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化２４８】
2012517454.tif 000279
【０６０２】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び6-ブロモ-2,2,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-オール1,1-ジオキシド (中間体 246)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色フォームとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.92 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J= 1.6 Hz, 8 Hz), 7.75 (1H, d, J= 8 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz) 7.44 (1H, dd, J= 9 Hz, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9 Hz),  6.13 (1H, brs), 4.82 (2H, s), 1.47 (3H, s), 1.43 (9H, s) 1.34 (3H, s), 1.20 (3H, s)。MS (ESI+): 508.4 [M+NH4]+。  HPLC (条件A): Rt 5.20 min。
【０６０３】
中間体 248: 6-ブロモ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-3-イルメチルエーテル
【化２４９】
2012517454.tif 000280
【０６０４】
NaH (20.61 mg; 0.52 mmol; 1.00当量)の乾燥DMF中の冷懸濁液 (o °C)を、6-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-オール1,1-ジオキシド (中間体 244; 150 mg; 0.52 mmol)の無水DMF中の溶液で注意深く処理した。反応混合物を室温で4分間攪拌し、その後、ヨードメタン (240 μl; 0.72 mmol)の3 M溶液で処理した。婚儀宇物を室温で2.5時間攪拌し、その後、水でクエンチした。EtOAcを添加し、相を分離させ、そして水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥まで濃縮して残留物を提供し、それを、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。題記の化合物を白色固形分として得た。 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 1.8 Hz, 8 Hz), 7.65 (1H, d, J= 8 Hz), 4.69 (1H, s), 3.52 (3H, s), 1.40 (3H, s) 1.27 (3H, s)。 HPLC (条件A): Rt 3.64 min。
【０６０５】
中間体 249: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化２５０】
2012517454.tif 000281
【０６０６】
中間体 107 において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び6-ブロモ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-3-イルメチルエーテル(中間体 248)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J= 1.6 Hz, 8 Hz), 7.76 (1H, d, J= 8 Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz) 7.45 (1H, dd, J= 9 Hz, 2.7 Hz), 7.00 (1H, d, J= 9 Hz),  4.81 (2H, s), 4.76 (1H, s), 3.56 (3H, s), 1.43 (9H, s) 1.39 (6H, s)。MS (ESI+): 508.4 [M+NH4]+。 HPLC (条件A): Rt 5.61 min。
【０６０７】
中間体 250: 6-ブロモ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-3-イルメチルエーテル
【化２５１】
2012517454.tif 000282
【０６０８】
中間体 248において示したとおりの一般方法にしたがって、6-ブロモ-2,2,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-オール1,1-ジオキシド (中間体 246)から出発して、題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.10 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 1.9 Hz, 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J= 8.1 Hz), 3.95 (3H, s), 1.53 (3H, s) 1.35 (3H, s), 1.24 (3H, s) 。HPLC (条件A): Rt 3.64 min。
【０６０９】
中間体 251: tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-メトキシ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート
【化２５２】
2012517454.tif 000283
【０６１０】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び6-ブロモ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-3-イルメチルエーテル(中間体 250)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.98 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J= 1.5 Hz, 8 Hz), 7.83 (1H, d, J= 8 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz) 7.45 (1H, dd, J= 9 Hz, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9 Hz),  4.82 (2H, s), 3.06 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.43 (9H, s) 1.36 (3H, s), 1.25 (3H, s)。 HPLC (条件A): Rt 5.65 min (HPLC純度 97%)。
【０６１１】
中間体 252: 4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)安息香酸 
【化２５３】
2012517454.tif 000284
【０６１２】
メチル4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゾエート(中間体 242; 516 mg; 1.61 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液を、NaOH の水(4 mL)中の5N溶液で処理し、反応混合物60°Cで1日間加熱した。反応混合物を水性HClで酸性化し、そして反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(386 mg; 78%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.50 (1H, bs), 8.05 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 8.1 Hz), 3.96 (1H, sext., J= 6.9 Hz), 1.22 (6H, d, J= 6.9 Hz)。HPLC (条件A) 純度 97.8%; Rt 3.1 min。
【０６１３】
中間体 253: 4-ブロモ-N-ブチル-2-(イソプロピルスルホニル)-N-メチルベンズアミド
【化２５４】
2012517454.tif 000285
【０６１４】
4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)安息香酸 (中間体 242; 260 mg; 0.85 mmol)、 N-メチルブチルアミン (200 μl; 1.69 mmol)及びTEA (352 μl; 2.54 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液を、ポリマー担持ムカイヤマ（Mukaiyama）試薬(1.35 g; 1.69 mmol)により処理し、そして反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ポリマーをDCMで洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3 溶液で2回、ブラインで2回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮し、題記の化合物をピンク色固形分として提供した。
MS (ESI+): 378.0。HPLC (条件A) 純度 90.6%; Rt 4.2 min。
【０６１５】
中間体 254: tert-ブチル(2-｛[4-｛[ブチル(メチル)アミノ]カルボニル｝-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート 
【化２５５】
2012517454.tif 000286
【０６１６】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-N-ブチル-2-(イソプロピルスルホニル)-N-メチルベンズアミド (中間体 253)から出発して、題記の化合物を得た。
MS (ESI+): 562.0。HPLC (条件A) 純度 94.4%; Rt 5.9 min。
【０６１７】
中間体 255: 4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)-N,N-ジメチルベンズアミド 
【化２５６】
2012517454.tif 000287
【０６１８】
中間体 253において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)安息香酸 (中間体 242)及びジメチルアミンから出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物をピンク色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.04 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.99 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.0 Hz), 3.71 (1H, sept., J= 7.0 Hz), 2.96 (3H, s), 2.71 (3H, s), 1.27 (3H, m), 1.04 (3H, m)。HPLC (条件A) 純度 99.4%; Rt 3.0 min。 
【０６１９】
中間体 256: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化２５７】
2012517454.tif 000288
【０６２０】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)-N,N-ジメチルベンズアミド (中間体 255)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.7 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.72 (1H, sept., J= 6.8 Hz), 2.98 (3H, s), 2.73 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.28 (3H, m), 1.05 (3H, m)。HPLC (条件A) Rt 5.2 min。
【０６２１】
中間体 257: 4-ブロモ-N,N-ジエチル-2-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド 
【化２５８】
2012517454.tif 000289
【０６２２】
中間体 253において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)安息香酸 (中間体 242)及びジエチルアミンから出発して、題記の化合物をピンク色固形分として81％収率で提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.02 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.0 Hz), 3.74 (1H, sept., J= 6.9 Hz), 3.57 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.92-3.09 (2H, m), 1.28 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.12 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.03 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.01 (3H, t, J= 7.1 Hz)。HPLC (条件A) 純度 95.1%; Rt 4.2 min。
【０６２３】
中間体 258: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化２５９】
2012517454.tif 000290
【０６２４】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチル エステル (中間体 3)及び4-ブロモ-N,N-ジエチル-2-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド (中間体 257)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.7 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.75 (1H, sept., J= 6.9 Hz), 3.57 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.01 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.14 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.05 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.03 (3H, t, J= 7.0 Hz)。HPLC (条件A) 純度 97.6%; Rt 5.6 min。
【０６２５】
中間体 259: 4-ブロモ-N-エチル-2-(イソプロピルスルホニル)-N-プロピルベンズアミド
【化２６０】
2012517454.tif 000291
【０６２６】
中間体 253において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)安息香酸 (中間体 242)及びN-エチル-N-プロピルアミンから出発して、題記の化合物をピンク色固形分として80％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.03 (1H, m), 7.99 (1H, m), 7.47 (0.5H, d, J= 8.0 Hz), 7.45 (0.5H, d, J= 8.0 Hz), 3.72 (1H, m), 3.60 (0.5H, m), 3.38-3.47 (0.5H, m), 3.19-3.30 (1H, m), 2.97-3.11 (1H, m), 2.91-2.97 (0.5H, m), 2.77-2.85 (0.5H, m), 1.42-1.64 (2H, m), 1.27 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.12 (1.5 H, t, J= 7.0 Hz), 0.98-1.04 (4.5H, m), 0.91 (1.5H, t, J= 7.5 Hz), 0.67 (1.5 H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 95.0%; Rt 4.2 min。
【０６２７】
中間体 260: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-｛[エチル(プロピル)アミノ]カルボニル｝-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート 
【化２６１】
2012517454.tif 000292
【０６２８】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-ブロモ-N-エチル-2-(イソプロピルスルホニル)-N-プロピルベンズアミド (中間体 259)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.74 (1H, m), 3.60 (0.5H, m), 3.38-3.47 (0.5H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 2.76-3.13 (2H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.15 (1.5 H, t, J= 7.0 Hz), 1.00-1.06 (4.5H, m), 0.93 (1.5H, t, J= 7.4 Hz), 0.69 (1.5 H, t, J= 7.4 Hz)。HPLC (条件A) 純度 93.6%; Rt 5.9 min。 
【０６２９】
中間体 261: 4-[4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゾイル]モルホリン
【化２６２】
2012517454.tif 000293
【０６３０】
中間体 253において示したとおりの一般方法にしたがって、4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)安息香酸 (中間体 242)及びモルホリンから出発して、題記の化合物をピンク色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.04 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J= 8.0 Hz), 3.46-3.76 (7H, m), 2.98-3.18 (2H, m), 1.28 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.05 (3H, d, J= 6.8 Hz)。HPLC (条件A) 純度 98.4%; Rt 3.0 min。
【０６３１】
中間体 262: tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3-(イソプロピルスルホニル)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート
【化２６３】
2012517454.tif 000294
【０６３２】
中間体 107において示したとおりの一般方法にしたがって、(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸 tert-ブチルエステル (中間体 3)及び4-[4-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ベンゾイル]モルホリン (中間体 261)から出発して、題記の化合物を得た。
HPLC (条件A) Rt 3.5 min。
【０６３３】
中間体 263: メチル 2-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)プロパノエート
【化２６４】
2012517454.tif 000295
【０６３４】
2-ブロモ-4-クロロフェノール (250 mg; 1.21 mmol)及びメチル-2-ブロモプロピオネート(VWR; 135 μL, 1.21 mmol)のDME (5 mL)中の混合物をK2CO3 (250 mg, 1.81 mmol)で処理し、そして18時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そして漸増量のEtOAc を含むヘプタンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。題記の化合物を黄色液体として得た(306 mg; 87%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.71 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz), 6.99 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.10 (1H, q, J= 6.8 Hz), 3.68 (3H, s), 1.54 (3H, d, J= 6.8 Hz)。HPLC (条件A) 純度 98.8%; Rt 4.6 min。
【０６３５】
中間体 264: エチル2-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロパノエート
【化２６５】
2012517454.tif 000296
【０６３６】
2-ブロモ-4-クロロフェノール (250 mg; 1.21 mmol)及びエチル-2-ブロモイソブチレート (450 μl; 3.0 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物を、K2CO3 (250 mg, 1.81 mmol)で処理し、そして120 °Cで4.5時間加熱した。水を添加し、そして反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そして漸増量のEtOAc を含むヘプタンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。題記の化合物を黄色粘性固形分として得た (320 mg; 83%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.73 (1H, d, J= 2.6 hz), 7.37 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz), 6.85 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.18 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.55 (6H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.1 Hz)。HPLC (条件A) 純度 99.4%; Rt 5.3 min。
【０６３７】
中間体 265: 2-ブロモ-4-クロロ-1-(メトキシメトキシ)ベンゼン
【化２６６】
2012517454.tif 000297
【０６３８】
2-ブロモ-4-クロロフェノール (3.00 g; 14.5 mmol)のDCM (20 ml)中の溶液を、クロロメチルメチルエーテル(1.3 ml; 17 mmol)、DIEA (3.3 ml; 19 mmol)により18時間処理した。溶剤を蒸発させ、残留物をEtOAcに吸収させ、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に溶剤を除去し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(3.27 g, 90%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.70 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.29 (2H, s), 3.40 (3H, s)。
【０６３９】
中間体 266: 3-｛[5-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]エチニル｝-4-メチルフェニル プロピルスルホン
【化２６７】
2012517454.tif 000298
【０６４０】
中間体 183において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-4-クロロ-1-(メトキシメトキシ)ベンゼン (中間体 265)及び2-エチニル-1-メチル-4-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 40)から出発して、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した後に題記の化合物を白色固形分として70％収率で得た。 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.94 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.24 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.34 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.31 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.55 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.92 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 100.0%; Rt 5.3 min。
【０６４１】
中間体 267: 4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノール
【化２６８】
2012517454.tif 000299
【０６４２】
3-｛[5-クロロ-2-(メトキシメトキシ)フェニル]エチニル｝-4-メチルフェニルプロピル スルホン(中間体 266; 1.09 g; 2.77 mmol)を、塩酸の1,4-ジオキサン(21 ml)中の４N溶液で処理し、室温で7時間攪拌した。反応混合物を減圧下に乾燥まで濃縮して 題記の化合物をベージュ色固形分として提供した (884 mg; 91%)。 
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.48 (1H, s), 7.94 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.94 (1H, d, J= 9.0 Hz), 3.32 (2H, m), 2.57 (3H, s), 1.55 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.91 (3H, t, J= 7.5 Hz)。HPLC (条件A) 純度 99.8%; Rt 4.8 min。 
【０６４３】
中間体 268: エチル2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)ブタノエート 
【化２６９】
2012517454.tif 000300
【０６４４】
4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノール (中間体 267; 110 mg; 0.32 mmol)及びエチル2-ブロモブチレート(50 μl; 0.35 mmol)のDME (2 mL)中の混合物を、K2CO3 (250 mg, 1.81 mmol)で処理し、18時間還流した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そして漸増量のEtOAc を含むヘプタンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。題記の化合物を無色の粘性固形分として得て、それを使用前にさらなる精製を行わなかった。
HPLC (条件A) Rt 5.2 min。
【０６４５】
中間体 269: エチル2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)ペンタノエート
【化２７０】
2012517454.tif 000301
【０６４６】
中間体 268において示したとおりの一般方法にしたがって、4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノール (中間体 267)及びエチル2-ブロモバレレートから出発して、題記の化合物を無色の粘性固形分として得た。
MS (ESI+): 494.3 (M+NH4)+。 HPLC (条件A) Rt 5.7 min。 
【０６４７】
中間体 270: エチル2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)-4-メチルペンタノエート 
【化２７１】
2012517454.tif 000302
【０６４８】
中間体 268において示したとおりの一般方法にしたがって、4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノール (中間体 267)及び2-ブロモ-4-メチル-ペンタン酸エチルエステルから出発して、題記の化合物を無色の粘性固形分として81%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.93 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.00 (1H, dd, J= 8.7 Hz, J= 4.0 Hz), 4.16 (2H, m), 3.30 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.84-1.95 (2H, m), 1.70-1.79 (1H, m), 1.54 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.17 (3H, t, J= 7.0 Hz), 0.89-0.96 (9H, s)。 HPLC (条件A) Rt 6.2 min。
【０６４９】
例 1: [4-クロロ-2-(フェニルエチニル)フェノキシ]酢酸 
【化２７２】
2012517454.tif 000303
【０６５０】
tert-ブチル (2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート (350 mg; 1.09 mmol)及びフェニルアセチレン (Aldrich; 122 mg; 1.20 mmol)の脱気された無水ACN (2.80 mL)中の溶液を、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (38 mg; 0.05 mmol)、ヨウ化銅(I)(10 mg; 0.05 mmol)及びトリエチルアミン (0.45 mL; 3.26 mmol)で処理した。反応混合物を攪拌下に50 °Cで16時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物をDCM (4 mL)中に溶解させ、そしてTFA (1 mL)を添加した。45分間攪拌した後に、溶剤を真空下に除去し、粗生成物を分取HPLCにて精製した。題記の化合物を褐色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1 H, s), 7.57-7.52 (3 H, m), 7.46-7.38 (4 H, m), 6.99 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2 H, s)。MS (ESI-): 285.1。HPLC (条件A): Rt 4.61 min (HPLC純度 98.3%)。
【０６５１】
例 2: ｛4-クロロ-2-[(4-クロロフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化２７３】
2012517454.tif 000304
【０６５２】
例 1において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 1)及び4-クロロフェニルアセチレン (Apollo)から出発して、題記の化合物を分取HPLCによる精製の後にベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1 H, bs), 7.59-7.48 (5 H, m), 7.42 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.00 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2 H, s)。 MS (ESI-): 319.0。HPLC (条件A): Rt 4.79 min (HPLC純度 98.7%)。
【０６５３】
例 3: ｛4-クロロ-2-[(3-クロロフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化２７４】
2012517454.tif 000305
【０６５４】
例 1において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 1)及び3-クロロ-1-エチニルベンゼン (Aldrich)から出発して、題記の化合物を分取HPLCによる精製の後に褐色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.19 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.58 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J= 9.1, J= 2.7 Hz), 7.01 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.83 (2H, s)。MS (ESI-): 319.0。HPLC (条件A): Rt 4.91 min (HPLC純度 100%)。
【０６５５】
例 4: ｛4-クロロ-2-[(2-クロロフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化２７５】
2012517454.tif 000306
【０６５６】
例 1において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 1)及び1-クロロフェニルアセチレン(ABCR)から出発して、題記の化合物を分取HPLCによる精製の後にベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.21 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J= 7.3, J= 2.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J= 7.3, J= 1.5 Hz), 7.55 (1H, d, J= 2.5 Hz), 7.37-7.48 (3H, m), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s)。MS (ESI-): 319.0。HPLC (条件A): Rt 4.54 min (HPLC純度 99.8%)。
【０６５７】
例 5: ｛4-クロロ-2-[(2-フルオロフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化２７６】
2012517454.tif 000307
【０６５８】
tert-ブチル(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 1; 350 mg; 1.09 mmol)及び1-フルオロフェニルアセチレン(Aldrich, 135 μL; 1.20 mmol)の脱気された無水CH3CN (2.80 mL)中の溶液を、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (38 mg; 0.05 mmol)、ヨウ化銅(I)(10 mg; 0.05 mmol)及びトリエチルアミン (0.45 mL; 3.26 mmol)により処理した。反応混合物を攪拌下に50 °Cで16時間加熱した。溶剤を蒸発させ、そして残留物を、漸増量のEtOAc を含むシクロヘキサンにより溶離してカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。精製したエステル中間体をDCM (6 mL)中に溶解させ、そしてHCl 溶液(ジオキサン中4 N, 2.7 mL)を添加した。16時間の攪拌の後に、溶剤を真空下に除去し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。題記の化合物を淡褐色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.63 (1 H, td, J= 7.5, 1.8 Hz), 7.57 (1 H, d, J= 2.6 Hz), 7.55-7.23 (4 H, m), 7.01 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2 H, s)。MS (ESI-): 303.1。HPLC (条件A): Rt 4.42 min (HPLC純度 98.3%)。
【０６５９】
例 6: ｛4-クロロ-2-[(2-メトキシフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化２７７】
2012517454.tif 000308
【０６６０】
(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)酢酸 (200 mg; 0.75 mmol, 中間体 4)及び2-エチニルアニソール(Aldrich, 107 μL; 0.83 mmol)の無水の脱気された ACN (2 mL)中の溶液を、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (38 mg; 0.05 mmol)により処理し、5分後に、ヨウ化銅 (10 mg; 0.05 mmol)及びトリエチルアミン (0.45 mL; 3.3 mmol)により処理した。反応混合物を50 °Cで攪拌下に16時間加熱した。真空下に溶剤を除去し、その後、残留物をEtOAcに吸収させ、そしてHCl (1N水溶液)で洗浄し、有機相を水 (750 mL)で洗浄し、その後、ブライン (750 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして真空下に濃縮して褐色油性残留物を提供し、それを分取HPLCにより精製し、題記の化合物を褐色オイルとして提供した。
MS (ESI-): 315.1。HPLC (条件A): Rt 4.27 min (HPLC純度 100%)。
【０６６１】
例 7: (4-クロロ-2-｛[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化２７８】
2012517454.tif 000309
【０６６２】
例 6において示したとおりの一般方法にしたがって、(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)酢酸 (中間体 4)及び3-エチニル-  .  ．  ．-トリフルオロトルエン (Aldrich)から出発して、脱気された無水DMFを溶剤として用いて、分取HPLCによる精製の後に題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.16 (1H, bs), 7.91 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J= 7.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J= 7.8 Hz), 7.69 (1 H, t, J= 7.8 Hz), 7.63 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.44 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.02 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2 H, s)。MS (ESI-): 353.1。HPLC (条件A): Rt 5.12 min (HPLC純度 96.1%)。
【０６６３】
例 8: ｛4-クロロ-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化２７９】
2012517454.tif 000310
【０６６４】
tert-ブチル(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート (350 mg; 1.09 mmol)及び1-エチニル-2,4-ジフルオロベンゼン (Aldrich, 165 mg; 1.20 mmol)の、脱気された無水CH3CN (2.80 mL)中の溶液を、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (38 mg; 0.05 mmol)、ヨウ化銅 (I) (10 mg; 0.05 mmol)及びトリエチルアミン (0.45 mL; 3.26 mmol)で処理した。反応混合物を50 °Cで攪拌下に16時間加熱した。溶剤を除去しそして残留物をDCM (1 mL)中に溶解させ、HCl溶液 (ジオキサン中4 N, 2.7 mL)を添加した。16時間攪拌した後に、溶剤を真空下に除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製した。題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1 H, s), 7.70 (1 H, td, J= 8.5, 6.5 Hz), 7.57 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.49-7.40 (2 H, m), 7.24-7.16 (1 H, m), 7.01 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2 H, s)。MS (ESI-): 321.1。HPLC (条件A): Rt 4.50 min (HPLC純度 100%)。
【０６６５】
例 9: (4-クロロ-2-｛[2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化２８０】
2012517454.tif 000311
【０６６６】
例 8において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 1)及び2-エチニル-  .  ．  ．-トリフルオロトルエン(Aldrich)から出発して、題記の化合物を、分取HPLCによる精製の後にベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 7.86-7.69 (3 H, m), 7.63 (1 H, t, J= 7.5 Hz), 7.49-7.42 (2 H, m), 7.03 (1 H, d, J= 8.8 Hz), 4.82 (2 H, s)。MS (ESI-): 353.1。HPLC (条件A): Rt 4.75 min (HPLC純度 95.9%)。
【０６６７】
例 10: ｛4-クロロ-2-[(5-クロロ-2-チエニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化２８１】
2012517454.tif 000312
【０６６８】
2-ブロモ-5-クロロチオフェン (Aldrich, 163 mg; 0.82 mmol)、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3, 200 mg; 0.75 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (33 mg; 0.04 mmol)、ヨウ化銅(I) (8.6 mg; 0.04 mmol)の混合物を窒素下に2分間脱気し、その後、THF (3 mL)及びトリエチルアミン (208 μL; 1.50 mmol)を添加しそして反応混合物を60 °Cで16時間攪拌した。溶剤を除去しそして残留物をHCl溶液(ジオキサン中4 N, 3.7 mL)で処理した。16時間の攪拌の後に、溶剤を真空下に除去し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 7.57 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.43 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.31 (1 H, d, J= 4.0 Hz), 7.19 (1 H, d, J= 4.0 Hz), 7.00 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2 H, s)。MS (ESI+): 325.0。HPLC (条件A): Rt 5.35 min (HPLC純度 96.4%)。
【０６６９】
例 11: ｛4-クロロ-2-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化２８２】
2012517454.tif 000313
【０６７０】
例 10において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール (Aldrich)から出発して、題記の化合物を、分取HPLCによる精製の後にオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 7.73 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.68 (1 H, d, J= 1.6 Hz), 7.55 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.49 (1 H, H, d, J= 1.6 Hz), 7.12 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.89 (2 H, s), 3.92-3.89 (3 H, s)。MS (ESI+): 291.1。HPLC (条件A): Rt 2.16 min (HPLC純度 98.2%)。
【０６７１】
例 12: [4-クロロ-2-(ピリジン-4-イルエチニル)フェノキシ]酢酸
【化２８３】
2012517454.tif 000314
【０６７２】
例 10において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び4-ブロモピリジンヒドロクロリド (Fluka)から出発して、ジオキサン中での沈殿による精製の後に、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 8.66-8.62 (2 H, m), 7.64 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.53-7.44 (3 H, m), 7.04 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.86 (2 H, s)。MS (ESI+): 288.0。HPLC (条件A): Rt 2.37 min (HPLC純度 97.5%)。
【０６７３】
例 13: [4-クロロ-2-(ピリジン-2-イルエチニル)フェノキシ]酢酸
【化２８４】
2012517454.tif 000315
【０６７４】
例 10において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び2-ブロモピリジン (Acros)から出発して、アセトニトリル中での沈殿による精製の後に題記の化合物をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 (1 H, s), 8.62 (1 H, ddd, J= 4.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.87 (1 H, td, J= 7.7, 1.8 Hz), 7.66-7.61 (2 H, m), 7.48-7.39 (2 H, m), 7.02 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.86 (2 H, s)。MS (ESI+): 288.1。HPLC (条件A): Rt 2.53 min (HPLC純度 98.4%)。
【０６７５】
例 14: [4-クロロ-2-(ピリジン-3-イルエチニル)フェノキシ]酢酸 
【化２８５】
2012517454.tif 000316
【０６７６】
例 10において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び3-ブロモピリジン (Fluka)から出発して、題記の化合物を、分取HPLCによる精製の後に、オフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1 H, s), 8.75 (1 H, d, J= 2.1 Hz), 8.61 (1 H, dd, J= 4.9, 1.8 Hz), 7.97 (1 H, dt, J= 7.9, 1.8 Hz), 7.61 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.52-7.42 (2 H, m), 7.02 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2 H, s)。MS (ESI+): 288.0。HPLC (条件A): Rt 2.56 min (HPLC純度 98.1%)。
【０６７７】
例 15: ｛4-クロロ-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化２８６】
2012517454.tif 000317
【０６７８】
tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 19, 138 mg; 0.39 mmol)のDCM (1.4 mL)中の溶液を、HCl溶液 (ジオキサン中4 N, 2.7 mL)で処理した。20時間の攪拌の後に、溶剤を真空下に除去し、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した(107 mg, 82%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.91 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 7.86-7.72 (1 H, m), 7.65 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.49 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.08 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.86 (2 H, s), 2.64 (3 H, s)。MS (ESI+): 302.2。HPLC (条件A): Rt 2.53 min (HPLC純度 99.6%)。
【０６７９】
例 16: [4-クロロ-2-(｛5-[(エチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸 
【化２８７】
2012517454.tif 000318
【０６８０】
例 10において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及びN-エチル3-ブロモ-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Combi-Blocks)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (1H, s), 7.85 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.0, J= 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.54-7.60 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 2.78 (2H, qd, J= 7.1, J= 5.7 Hz), 2.55 (3H, s), 0.97 (3H, t, J= 7.1 Hz)。MS (ESI+): 408.2。HPLC (条件A): Rt 4.31 min (HPLC純度 99.6%)。
【０６８１】
例 17: (4-クロロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化２８８】
2012517454.tif 000319
【０６８２】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 20)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, s), 8.01 (1H, t, J= 1.6 Hz), 7.88-7.94 (2H, m), 7.73 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.34-3.39 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.6 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.6 Hz)。MS (ESI-): 391.3。HPLC (条件A): Rt 4.27 min (HPLC純度 99.8%)。
【０６８３】
例 18: (4-クロロ-2-｛[3-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化２８９】
2012517454.tif 000320
【０６８４】
例 10において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び3-ブロモフェニルメチルスルホン(Asymchem)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.21 (1H, s), 8.06 (1H, t, J= 1.6 Hz), 7.96 (1H, dt, J= 7.8, J= 1.6 Hz), 7.88 (1H, dt, J= 7.8, J= 1.6 Hz), 7.72 (1H, t, J= 7.8Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.29 (1H, s)。MS (ESI-): 363.2。HPLC (条件A): Rt 3.81 min (HPLC純度 99.2%)。
【０６８５】
例 19: [4-クロロ-2-(｛3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化２９０】
2012517454.tif 000321
【０６８６】
例 10において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び3-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-プロパン-1-オール(中間体 6)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を褐色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.21 (1H, s), 8.01 (1H, t, J= 1.6 Hz), 7.92 (2H, m), 7.74 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz); 4.85 (2H, s), 4.66 (1H, s), 3.36-3.43 (4H, m), 1.68 (2H, m)。MS (ESI+): 409.2。HPLC (条件A): Rt 3.60 min (HPLC純度 93.7%)。
【０６８７】
例 20: [4-クロロ-2-(｛3-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化２９１】
2012517454.tif 000322
【０６８８】
例 10において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び2-(3-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-エタノール (中間体 7)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.28 (1H, s), 8.00 (1H, t, J= 1.6 Hz), 7.90 (1H, dt, J= 7.8, J= 1.6 Hz), 7.85 (1H, dt, J= 7.8, J= 1.6 Hz), 7.68 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, 9.0, J= 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (1H, bs), 4.83 (2H, s), 3.67 (2H, t, J= 6.1 Hz), 3.51 (2H, t, J= 6.1 Hz)。MS (ESI-): 393.2。HPLC (条件A): Rt 3.46 min (HPLC純度 97.9%)。
【０６８９】
例 21: ｛4-クロロ-2-[(5-シアノ-2-フルオロフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化２９２】
2012517454.tif 000323
【０６９０】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-シアノ-2-フルオロフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 21)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た (119 mg, 99%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.20 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J= 6.6, J= 2.2 Hz), 7.99-8.04 (1H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s)。MS (ESI-): 328.1。HPLC (条件A): Rt 4.26 min (HPLC純度 97.1%)。
【０６９１】
例 22: ｛4-クロロ-2-[(2-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化２９３】
2012517454.tif 000324
【０６９２】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(2-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 22)から出発して、題記の化合物を暗褐色固形分として得た (37.6 quant).
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.32 (1H, s), 8.65 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.29 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.8 Hz), 7.07 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 2.81 (3H, s)。MS (ESI+): 302.1。HPLC (条件A): Rt 2.56 min (HPLC純度 93.4%)。
【０６９３】
例 23: ｛2-[(2-クロロフェニル)エチニル]-4-シアノフェノキシ｝酢酸 
【化２９４】
2012517454.tif 000325
【０６９４】
例 8において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-ブロモ-4-シアノフェノキシ)アセテート (中間体 8)及び2-ブロモクロロベンゼン (Aldrich)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.3 (1H, bs), 8.02 (1 H, d, J= 2.2 Hz), 7.87 (1 H, dd, J= 8.8, 2.2 Hz), 7.68 (1 H, dd, J= 7.3, 2.1 Hz), 7.61 (1 H, dd, J= 7.7, 1.6 Hz), 7.51-7.39 (2 H, m), 7.19 (1 H, d, J= 8.8 Hz), 4.95 (2 H, s)。MS (ESI-): 310.1。HPLC (条件A): Rt 4.19 min (HPLC純度 98.0%)。
【０６９５】
例 24: ｛4-クロロ-2-[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化２９５】
2012517454.tif 000326
【０６９６】
例 8において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び5-ブロモ-2,4-ジメチル-1,3-チアゾール (Acros)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 7.57 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.41 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.01 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.80 (2 H, s), 2.64 (3 H, s), 2.45 (3 H, s)。MS (ESI+): 322.1。HPLC (条件A): Rt 3.85 min (HPLC純度 94.7%)。
【０６９７】
例 25: (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化２９６】
2012517454.tif 000327
【０６９８】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 23)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, s), 7.55 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J= 5.1, J= 2.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.6 Hz), 7.40 (1H, ddd, J= 8.7, J= 5.1, J= 2.2 Hz), 7.29 (1H, t, J= 5.7 Hz), 6.99 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.31 (1H, bs), 4.81 (2H, s), 4.50 (2H, s)。MS (ESI-): 333.2。HPLC (条件A): Rt 3.83 min (HPLC純度 99.2%)。
【０６９９】
例 26: (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化２９７】
2012517454.tif 000328
【０７００】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 24)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, s), 7.57 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.6 Hz), 7.24 (1H, d, J= 10.7 Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.43 (1H, s), 4.80 (2H, s), 4.55 (2H, s)。MS (ESI-): 333.2。HPLC (条件A): Rt 3.73 min (HPLC純度 99.7%)。
【０７０１】
例 27: ｛2-[(2-クロロフェニル)エチニル]-4-メチルフェノキシ｝酢酸 
【化２９８】
2012517454.tif 000329
【０７０２】
例 8において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-ブロモ-4-メチルフェノキシ)アセテート (中間体 10)及び2'-クロロフェニルアセチレン(ABCR)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を褐色固形分として得た。
MS (ESI-): 299.1。HPLC (条件 B): Rt 1.31 min (HPLC純度 97.5%)。
【０７０３】
例 28: (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化２９９】
2012517454.tif 000330
【０７０４】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 25)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.47-7.54 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.7 Hz), 7.25 (1H, t, J= 7.6 Hz), 6.97 (1H, d, J= 9.0 Hz), 5.37 (1H, bs), 4.75 (2H, s), 4.58 (2H, s)。MS (ESI-): 333.1。HPLC (条件A): Rt 3.70 min (HPLC純度 98.8%)。
【０７０５】
例 29: ｛4-クロロ-2-[(4-ヘキシルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３００】
2012517454.tif 000331
【０７０６】
例 8において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び3-ブロモ-4-ヘキシルピリジン (中間体 13)から出発して、HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 8.64 (1H, s), 8.46 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.56 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44 (1H, d, J= 9.0, J= 2.7 Hz), 7.36 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.83 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.27 (6H, m), 0.82 (3H, t, J= 7.2 Hz)。MS (ESI+): 372.3。HPLC (条件A): Rt 3.85 min (HPLC純度 96.7%)。
【０７０７】
例 30: (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３０１】
2012517454.tif 000332
【０７０８】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(メトキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 26)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 7.56-7.59 (2H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 4.43 (2H, s), 3.32 (3H, s)。MS (ESI-): 347.2。HPLC (条件A): Rt 4.37 min (HPLC純度 96.0%)。
【０７０９】
例 31: ｛4-クロロ-2-[(4-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化３０２】
2012517454.tif 000333
【０７１０】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-メチル-1-オキシドピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 27)から出発して、題記の化合物を反応混合物からの沈殿の後に、白色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.57 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 8.37 (1 H, dd, J= 6.6, 2.0 Hz), 7.64 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 (1 H, d, J= 6.6 Hz), 7.49 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.08 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2 H, s), 2.50 (3H, s)。MS (ESI+): 318.1。HPLC (条件A): Rt 2.96 min (HPLC純度 97.7%)。
【０７１１】
例 32: (4-シアノ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３０３】
2012517454.tif 000334
【０７１２】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 28)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.3 (1 H, bs), 8.10 (1 H, d, J= 2.2 Hz), 8.03 (1 H, t, J= 1.7 Hz), 7.96-7.85 (3 H, m), 7.75 (1 H, t, J= 7.8 Hz), 7.19 (1 H, d, J= 8.9 Hz), 4.96 (2 H, s), 3.41-3.33 (2 H, m), 1.62-1.51 (2 H, m), 0.97-0.89 (3 H, t, J= 7.4)。MS (ESI-): 382.3。HPLC (条件A): Rt 3.75 min (HPLC純度 99.5%)。
【０７１３】
例 33: (4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３０４】
2012517454.tif 000335
【０７１４】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 29)から出発して、題記の化合物を淡褐色固形分として得た (150.2 mg, 91%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1 H, bs), 8.00 (1 H, d, J= 2.0 Hz), 7.84 (1 H, dd, J= 8.0, 2.0 Hz), 7.65 (1 H, d, J= 2.7 Hz), 7.62 (1 H, d, J= 8.0 Hz), 7.45 (1 H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 7.05 (1 H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2 H, s), 3.25 (3 H, s), 2.58 (3 H, s)。MS (ESI-): 377.2。HPLC (条件A): Rt 4.00 min (HPLC純度 93.4%)。
【０７１５】
例 34: (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-4-(メトキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３０５】
2012517454.tif 000336
【０７１６】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-4-(メトキシメチル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 30)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.25 (1H, s), 7.62 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0, J= 2.7 Hz), 7.29 (1H, d, J= 10.5 Hz), 7.24 (1H, m), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 4.49 (2H, s), 3.3 (3H)。MS (ESI+): 347.2。HPLC (条件A): Rt 4.40 min (HPLC純度 99.9%)。
【０７１７】
例 35: [4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３０６】
2012517454.tif 000337
【０７１８】
工程 1: tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]アセテート
tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3; 250 mg, 0.93 mmol)、5-ブロモ-ピリジン-3-スルホン酸ジメチルアミド(中間体 32; 270 mg, 1.03 mmol)及びトリエチルアミン (0.25 ml, 1.86 mmol)の無水THF中の溶液をアルゴンにより20分間脱気し、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (45 mg)及びヨウ化第一銅 (11 mg)により処理し、そして65 °Cに5時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル (85:15)を用いて溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、tert-ブチルエステル中間体を褐色粘性固形分として提供した。
【０７１９】
工程2: [4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]アセテートから出発して、反応混合物からの沈殿の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (bs, 1H), 9.01 (d, J= 1.9 Hz, 1H ), 8.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.9 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.70 (s, 6H)。 MS (ESI+): 393.0。HPLC (条件A): Rt 4.40 min (HPLC純度 98.2%)。
【０７２０】
例 36: (4-クロロ-2-｛[5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３０７】
2012517454.tif 000338
【０７２１】
例 35において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び5-ブロモ-3-メチルスルホニルピリジン (Combiblocks)から出発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）による精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.06-9.04 (m, 2H) 8.45 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H) 3.39 (s, 3H)。MS (ESI+): 363.9。HPLC (条件A): Rt 3.93 min (HPLC純度 98.9%)。
【０７２２】
例 37: ｛2-[(2-クロロフェニル)エチニル]-5-フルオロフェノキシ｝酢酸 
【化３０８】
2012517454.tif 000339
【０７２３】
tert-ブチル(2-ブロモ-5-フルオロフェノキシ)アセテート (中間体 35; 305 mg; 1.00 mmol)及び2'-クロロフェニルアセチレン(137 mg; 1.00 mmol)のピペリジン (300 μl; 3.00 mmol)中の溶液を、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (28 mg; 0.04 mmol)により処理し、そして70 °Cで加熱した。反応混合物をEtOAcに吸収させ、クエン酸 (0.5 M水溶液)で2回洗浄し、そしてブラインで1回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮して、粗生成物を提供し、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)により、漸増量の酢酸エチルを含むシクロヘキサンにより溶離して精製した。部分的に精製した中間体をジオキサン中のHCl溶液 (4N, 3 mL)中溶解させた。16時間の攪拌の後に、溶剤を真空下に除去し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。題記の化合物を赤色オイルとして得た。
MS (ESI-): 303.2。HPLC (条件A): Rt 4.48 min。
【０７２４】
例 38: (4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３０９】
2012517454.tif 000340
【０７２５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 38)から出発して、アセトニトリルからの再結晶後に題記の化合物を白色固形分として82% 収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.95 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.32 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.55 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.92 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 405.2。HPLC (条件A): Rt 4.61 min (HPLC純度 98.6%)。
【０７２６】
例 39: [4-クロロ-2-(｛5-[(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３１０】
2012517454.tif 000341
【０７２７】
例 35において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニル フェノキシ) アセテート (中間体 3)及びN-(5-ブロモピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (WO2008141065に記載される方法により調製)から出発して、精製後に題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.24 (s, 1H), 8.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 7.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.9 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.12 (s, 3H)。MS (ESI+): 381.0。HPLC (条件A): Rt 3.66 min (HPLC純度 95.4%)。
【０７２８】
例 40: (4-シアノ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３１１】
2012517454.tif 000342
【０７２９】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、2-ブロモ-1-メチル-4-(プロピルスルホニル)ベンゼン (中間体 37)及びtert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]13.2 (1H, bs), 8.11 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 8.8 Hz, J= 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.96 (2H, s), 3.32 (2H, m), 2.59 (3H, s), 1.55 (2H, m), 0.94 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 396.3。HPLC (条件A): Rt 4.04 min (HPLC純度 99.7%)。
【０７３０】
例 41: [2-[(2-クロロフェニル)エチニル]-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸 
【化３１２】
2012517454.tif 000343
【０７３１】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセテート (中間体 47)及び2'-クロロフェニルアセチレン(ABCR)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm]13.2 (1H, bs), 7.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.07 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.50-7.39 (2H, m), 7.20 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.94 (2H, s)。MS (ESI-): 353.2。HPLC (条件A): Rt 4.80 min (HPLC純度 98.3%)。
【０７３２】
例 42: ｛4-クロロ-2-[(4-プロピルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３１３】
2012517454.tif 000344
【０７３３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-プロピルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 50)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 2.7, J= 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.83 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.69 (sext. J= 7.5 Hz, 2H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI-): 328.2。HPLC (条件A): Rt 3.06 min (HPLC純度 97.2%)。
【０７３４】
例 43: ｛4-クロロ-2-[(4-イソブチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化３１４】
2012517454.tif 000345
【０７３５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(4-イソブチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 53)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.68 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 2.7, J= 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.74 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.05 (sept., J= 6.8 Hz, 1H), 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。MS (ESI-): 342.2。HPLC (条件A): Rt 3.84 min (HPLC純度 99.7)。
【０７３６】
例 44: ｛4-シアノ-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３１５】
2012517454.tif 000346
【０７３７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-シアノ-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 54)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.26 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 2.1, J= 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). MS (ESI-): 291.2 (条件A): Rt 1.99 (HPLC純度 98.0%).
【０７３８】
例 45: ｛2-[(2-クロロフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３１６】
2012517454.tif 000347
【０７３９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛2-[(2-クロロフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 56)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.14 (bs, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53 (d, J= 1.6, J= 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 2H), 4.82 (s, 2H)。MS (ESI-): 285.1。HPLC (条件A): Rt 4.18 min (HPLC純度 98.8%)。
【０７４０】
例 46: ｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３１７】
2012517454.tif 000348
【０７４１】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-スルホンアミド (中間体 31)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.95 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.64 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.99 (bs, 1H), 2.90-2.88 (m, 2H)。MS (ESI+): 410.8。HPLC (条件A): Rt 3.73 min (HPLC純度 93.5%)。
【０７４２】
例 47: [4-クロロ-2-(｛5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３１８】
2012517454.tif 000349
【０７４３】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及びN-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (中間体 33)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64-8.62 (m, 2H), 8.03 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.9 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。MS (ESI+): 395.0。HPLC (条件A): Rt 4.93 min (HPLC純度 99.0%)。
【０７４４】
例 48: (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３１９】
2012517454.tif 000350
【０７４５】
(4-クロロ-2-エチニル-フェノキシ)-酢酸tert-ブチルエステル(中間体 3, 164 mg; 0.61 mmol)、1-フルオロ-2-ヨード-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(中間体 58, 184 mg; 0.61 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(ii)(27 mg; 0.04 mmol)及びヨウ化第一銅(7 mg; 0.04 mmol)の混合物を、窒素下に2分間脱気し、その後、無水THF (3 mL)及びトリエチルアミン(170 μL; 1.23 mmol)を添加し、そして反応混合物を60 °Cで60時間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物をHCl溶液 (ジオキサン中4 N, 3.7 mL)で処理した。16時間攪拌した後に、溶剤を真空下に除去し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。題記の化合物を褐色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.25 (bs, 1H), 8.18 (dd, J= 2.4, J= 6.5 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 2.7,J= 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.31 (s, 3H)。MS (ESI-): 381.2。HPLC (条件A): Rt 3.89 min (HPLC純度 96.7%)。
【０７４６】
例 49: (4-クロロ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-プロピルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３２０】
2012517454.tif 000351
【０７４７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-プロピルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 63)から出発して、ジエチルエーテル中でスラリー化した後に題記の化合物を白色固形分として87%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 (1H, bs), 8.01 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.86 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.5 Hz), 7.62-7.59 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J= 8.8 Hz, J= 2.0 Hz), 7.05 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.85 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.91 (2H, t, J= 7.5 Hz), 1.68 (2H, sextet, J= 7.5 Hz), 0.94 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 405.3。HPLC (条件A): Rt 4.60 min (HPLC純度 98.8%)。
【０７４８】
例 50: (4-クロロ-2-｛[5-(エチルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３２１】
2012517454.tif 000352
【０７４９】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び2-ブロモ-4-(エチルスルホニル)-1-メチルベンゼン (中間体 65)から出発して、題記の化合物を褐色オイルとして得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.93 (s, 1H), 7.92-7.76 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 9.0 Hz, J= 2.4 Hz, 1H),  6.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.08 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI+): 392.8。HPLC (条件A): Rt 4.77 min (HPLC純度 96.0%)。
【０７５０】
例 51: (4-クロロ-2-｛[5-(イソプロピルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３２２】
2012517454.tif 000353
【０７５１】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニル フェノキシ)アセテート (中間体 3)及び2-ブロモ-4-(イソプロピルスルホニル)-1-メチルベンゼン (中間体 64)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 8.0 Hz, J= 1.8 Hz, 1H),  7.65-7.61 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.46 (septet, J= 6.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。MS (ESI-): 407.0。HPLC (条件A): Rt 4.98 min (HPLC純度 92.3%)。
【０７５２】
例 52: [4-クロロ-2-(｛5-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３２３】
2012517454.tif 000354
【０７５３】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び2-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)スルホニル]エタノール (中間体 67)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (s, 1H), 7.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz, 1H),  7.64 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 9.0 Hz,  J= 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.48 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。MS (ESI+): 408.8。HPLC (条件A): Rt 4.17 min (HPLC純度 96.4%)。
【０７５４】
例 53: (4-クロロ-2-｛[5-(イソブチルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３２４】
2012517454.tif 000355
【０７５５】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び2-ブロモ-4-(イソブチルスルホニル)-1-メチルベンゼン (中間体 66)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H),  7.63-7.60 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.25 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 0.96 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI+): 420.0。HPLC (条件A): Rt 5.33 min (HPLC純度 97.6%)。
【０７５６】
例 54: [4-クロロ-2-(｛5-[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３２５】
2012517454.tif 000356
【０７５７】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び3-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)スルホニル]プロパン-1-オール(中間体 68)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz, 1H),  7.64-7.61 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.39 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.65 (d, J= 7.9 Hz, 2H)。MS (ESI-): 422.0。HPLC (条件A): Rt 4.27 min (HPLC純度 97.2%)。
【０７５８】
例 55: [2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
【化３２６】
2012517454.tif 000357
【０７５９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセテート (中間体 71)から出発して、題記の化合物をジエチルエーテル中でスラリー化した後に黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 8.05 (1H, m), 7.96-7.91 (3H, m), 7.78-7.71 (2H, m), 7.20 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.97 (2H, s), 3.40-3.34 (2H, m), 1.57 (2H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 425.2。HPLC (条件A): Rt 4.45 min (HPLC純度 96.2%)。
【０７６０】
例 56: (4-シアノ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-プロピルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３２７】
2012517454.tif 000358
【０７６１】
例15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-プロピルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 72)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をピンク色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.31 (s, 1H), 8.08 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.92 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.69 (sext., J= 7.5 Hz, 2H), 0.94 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。MS (ESI-): 396.2。HPLC (条件A): Rt 3.94 min (HPLC純度 97.9%)。
【０７６２】
例 57: (4-クロロ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-ピペリジン-1-イルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３２８】
2012517454.tif 000359
【０７６３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-ピペリジン-1-イルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 75)から出発して、反応混合物からのろ過の後に題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 2.4, J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 2.7, J= 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 1.68 (m, 4H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI-): 446.3。HPLC (条件A): Rt 4.48 min (HPLC純度 98.0%)。
【０７６４】
例 58: (4-シアノ-2-｛[2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３２９】
2012517454.tif 000360
【０７６５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[2-フルオロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 79)から出発して、分取HPLCにより精製した後に、題記の化合物を灰色固形分として得た。.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.30 (bs, 1H), 8.18 (dd, J= 2.2, J= 6.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.89 (dd, J= 2.2, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.31 (s, 1H)。MS (ESI-): 372.2。HPLC (条件A): Rt 3.41 min (HPLC純度 94.1%)。
【０７６６】
例 59: (4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３３０】
2012517454.tif 000361
【０７６７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 80)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 2.0, J= 8.4, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 2.7, J= 9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H) (3つの残りのプロトンはおそらく水のシグナルの下に隠されている)。MS (ESI-): 397.2。HPLC (条件A): Rt 4.10 min (HPLC純度 96.8%)。
【０７６８】
例 60: (4-クロロ-2-｛[2-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３３１】
2012517454.tif 000362
【０７６９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-ヒドロキシ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 81)から出発して、反応混合物からの沈殿の後に題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.30 (bs, 1H), 8.27 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 3H), 7.48 (dd, J= 2.7, J= 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.26 (s, 3H)。MS (ESI-): 379.1。HPLC (条件A): Rt 3.96 min (HPLC純度 100%)。
【０７７０】
例 61: (2-｛[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-シアノフェノキシ)酢酸
【化３３２】
2012517454.tif 000363
【０７７１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-｛[2-クロロ-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-シアノフェノキシ)アセテート (中間体 82)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.28 (bs, 1H), 8.18 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 2.1, J= 8.6 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.22 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.98 (sm 2H) (3つの残りのプロトンはおそらく水のシグナルの下に隠されている)。MS (ESI-): 388.1。 HPLC (条件A): Rt 3.66 min (HPLC純度 97.7%)。
【０７７２】
例 62: (4-シアノ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-ピペリジン-1-イルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３３３】
2012517454.tif 000364
【０７７３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[5-(メチルスルホニル)-2-ピペリジン-1-イルフェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 83)から出発して、分取HPLCによる精製、次いで、ジエチルエーテル中での研和の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 2.1, J= 8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 2.3, J= 8.7 Hz, 1H), 7.16 (2d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.58 (m, 2H) (4 つの残りのプロトンはおそらく水のシグナルの下に隠されている)。MS (ESI-): 437.2。HPLC (条件A): Rt 4.11 min (HPLC純度 95.2%)。
【０７７４】
例 63: (4-シアノ-2-｛[5-(エチルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３３４】
2012517454.tif 000365
【０７７５】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び2-エチニル-1-メチル-4-(プロピルスルホニル) ベンゼン (中間体 40)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.26 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8.0 Hz,  J= 1.9 Hz, 1H), 7.80  (dd, J= 8.1 Hz,  J= 2.0 Hz, 1H),  7.63 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.33 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.07 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI+): 383.8。HPLC (条件A): Rt 4.15 min。
【０７７６】
例 64: [4-シアノ-2-(｛5-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３３５】
2012517454.tif 000366
【０７７７】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び2-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)スルホニル]エタノール (中間体 67)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.36 (bs, 1H), 8.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H) , 3.67 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H)。MS (ESI+): 400.0。HPLC (条件A): Rt 3.56 min (HPLC純度 97.7%)。
【０７７８】
例 65: (4-シアノ-2-｛[5-(イソブチルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３３６】
2012517454.tif 000367
【０７７９】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート(中間体 46)及び2-ブロモ-4-(イソブチルスルホニル)-1-メチルベンゼン (中間体 66)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.10 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H) , 3.25 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 0.96 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI-): 412.0。HPLC (条件A): Rt 4.74 min (HPLC純度 98.8%)。
【０７８０】
例 66: [(6-メチル-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-3-イル)オキシ]酢酸
【化３３７】
2012517454.tif 000368
【０７８１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[(6-メチル-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-3-イル)オキシ]アセテート(中間体 87)から出発して、分取HPLC、次いで、DMSO/アセトニトリルからの沈殿の後に題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.30 (bs, 1H), 8.18 (dd, J= 2.2, J= 6.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.89 (dd, J= 2.2, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.31 (s, 1H)。HPLC (条件A): Rt 2.38 min (HPLC純度 96.9%)。
【０７８２】
例 67: [4-シアノ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３３８】
2012517454.tif 000369
【０７８３】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び5-ブロモ-ピリジン-3-スルホン酸ジメチルアミド (中間体 32)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.30 (s, 1H), 9.03 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H),  8.28 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.8 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.70 (s, 6H)。MS (ESI-): 386.0。HPLC (条件A): Rt 3.75 min (HPLC純度 93.2%)。
【０７８４】
例 68: (4-シアノ-2-｛[5-(イソプロピルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３３９】
2012517454.tif 000370
【０７８５】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニル フェノキシ)アセテート (中間体 46)及び2-ブロモ-4-(イソプロピルスルホニル)-1-メチルベンゼン (中間体 64)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.26 (bs, 1H), 8.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.77 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。MS (ESI+): 398.0。HPLC (条件A): Rt 4.35 min (HPLC純度 98.5%)。
【０７８６】
例 69: (4-シアノ-2-｛[5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３４０】
2012517454.tif 000371
【０７８７】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び5-ブロモ-3-メチルスルホニルピリジン (Combiblocks)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.07-9.05 (m, 2H), 8.46 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 8.8 Hz,  J= 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。MS (ESI+): 357.0。HPLC (条件A): Rt 3.27 min (HPLC純度 93.9%)。
【０７８８】
例 70: (4-クロロ-2-｛[2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３４１】
2012517454.tif 000372
【０７８９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 92)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 (1H, bs), 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8.3 Hz, J= 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.65 (1H, sept., J= 6.9 Hz), 3.26 (3H, s), 1.28 (6H, d, J= 6.9 Hz)。MS (ESI-): 405.2。HPLC (条件A): Rt 4.43 min (HPLC純度 99.8%)。
【０７９０】
例 71: (4-シアノ-2-｛[2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３４２】
2012517454.tif 000373
【０７９１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-｛[2-イソプロピル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 94)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.31 (1H, bs), 8.10 (1H, d, J= 2.1 hz), 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J= 8.3 Hz, J= 2.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 8.7 Hz, J= 2.1 Hz), 7.68 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.95 (2H, s), 3.65 (1H, sept., J= 6.9 Hz), 3.26 (3H, s), 1.28 (6H, d, J= 6.9 Hz)。MS (ESI-): 396.3。HPLC (条件A): Rt 3.93 min (HPLC純度 97.3%)。
【０７９２】
例 72: [4-シアノ-2-(｛5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３４３】
2012517454.tif 000374
【０７９３】
例 35において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニル フェノキシ) アセテート (中間体 46)及びN-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (中間体 33)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.64-8.62 (m, 2H), 8.06 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。MS (ESI+): 385.0。HPLC (条件A): Rt 3.35 min (HPLC純度 95.6%)。
【０７９４】
例 73: [4-シアノ-2-(｛5-[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３４４】
2012517454.tif 000375
【０７９５】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び3-[(3-ブロモ-4-メチルフェニル)スルホニル]プロパン-1-オール(中間体 68)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H),  4.46 (s, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H)。 MS (ESI-): 414.0。HPLC (条件A): Rt 3.67 min (HPLC純度 95.4%)。
【０７９６】
例 74: (3-クロロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３４５】
2012517454.tif 000376
【０７９７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(3-クロロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 95)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を暗褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.28 (1H, bs), 7.97-7.89 (3H, m), 7.74 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J= 8.3 Hz), 7.20 (1H, d, 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J= 8.3 Hz), 4.86 (2H, s), 3.38 (2H, m), 1.56 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 391.1。HPLC (条件A): Rt 4.29 min (HPLC純度 98.8%)。
【０７９８】
例 75: ｛4-シアノ-2-[(5-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]スルホニル｝ピリジン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３４６】
2012517454.tif 000377
【０７９９】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び5-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-スルホンアミド (中間体 31)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.30 (bs, 1H), 8.95 (dd, J= 11.7 Hz, J= 1.9 Hz, 1H), 8.29 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 8.7 Hz, J= 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H)。MS (ESI+): 401.9。HPLC (条件A): Rt 3.05 min (HPLC純度 91.6%)。
【０８００】
例 76: [4-シアノ-2-(｛5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３４７】
2012517454.tif 000378
【０８０１】
例 35において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び3-ブロモ-5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル]ピリジン (中間体 34)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.10-9.08 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.45 (t, J= 13.7 Hz, 4H)。MS (ESI+): 435.8。HPLC (条件A): Rt 4.19 min (HPLC純度 95.3%)。
【０８０２】
例 77: (4-シアノ-2-｛[5-(モルホリン-4-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３４８】
2012517454.tif 000379
【０８０３】
例 35において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び4-[(5-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]モルホリン (Apollo)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.05 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H),  8.25 (dd, J= 2.0 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 9.0 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 4H), 3.01-2.99 (m, 4H)。MS (ESI-): 427.8。HPLC (条件A): Rt 3.77 min (HPLC純度 98.4%)。
【０８０４】
例 78: [4-クロロ-2-(｛5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル]ピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３４９】
2012517454.tif 000380
【０８０５】
例 35において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び3-ブロモ-5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル]ピリジン (中間体 34)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.09-9.07 (m, 2H), 8.45 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.44 (t, J= 12.7 Hz, 4H)。MS (ESI+): 442.8。HPLC (条件A): Rt 4.77 min (HPLC純度 98.0%)。
【０８０６】
例 79: (4-クロロ-2-｛[5-(モルホリン-4-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３５０】
2012517454.tif 000381
【０８０７】
例 35において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び4-[(5-ブロモピリジン-3-イル)スルホニル]モルホリン (Apollo)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.64 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.00 (t, J= 4.7 Hz, 4H)。MS (ESI+): 435.0。HPLC (条件A): Rt 4.36 min (HPLC純度 98.4%)。
【０８０８】
例 80: [4-クロロ-2-(｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸 
【化３５１】
2012517454.tif 000382
【０８０９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 96)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として93%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.16 (1H, bs), 7.89-7.60 (4H, m), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 2.66 (6H, s)。MS (ESI-): 392.1。HPLC (条件A): Rt 4.40 min (HPLC純度 96.5%)。
【０８１０】
例 81: [4-クロロ-2-(｛5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸 
【化３５２】
2012517454.tif 000383
【０８１１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 97)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.16 (1H, bs), 7.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.17 (4H, q, J= 7.1 Hz), 2.56 (3H, s), 1.05 (6H, t, J= 7.1 Hz)。MS (ESI-): 434.1。HPLC (条件A): Rt 4.80 min (HPLC純度 99.2%)。
【０８１２】
例 82: (4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３５３】
2012517454.tif 000384
【０８１３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 98)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.16 (1H, bs), 7.79 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.68-7.61 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.64 (4H, m), 2.89 (4H, m), 2.59 (3H, s)。MS (ESI-): 448.1。HPLC (条件A): Rt 4.46 min (HPLC純度 98.9%)。
【０８１４】
例 83: [4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３５４】
2012517454.tif 000385
【０８１５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 99)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (1H, bs), 7.80 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.69-7.60 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 2.63 (6H, s), 2.58 (3H, s)。MS (ESI-): 406.1。HPLC (条件A): Rt 4.55 min (HPLC純度 97.1%)。
【０８１６】
例 84: [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸 
【化３５５】
2012517454.tif 000386
【０８１７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 100)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.19 (1H, bs), 7.85 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.50 (1H, q, J= 5.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J=2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.41 (3H, d, J= 5.0 Hz)。MS (ESI-): 392.1。HPLC (条件A): Rt 4.05 min (HPLC純度 99.3%)。
【０８１８】
例 85: [2-(｛5-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)-4-クロロフェノキシ]酢酸 
【化３５６】
2012517454.tif 000387
【０８１９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[2-(｛5-[(tert-ブチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)-4-クロロフェノキシ]アセテート (中間体 101)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.90 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.54 (3H, s); 1.10 (9H, s)。MS (ESI-): 434.2。HPLC (条件A): Rt 4.86 min (HPLC純度 96.7%)。
【０８２０】
例 86: [4-クロロ-2-(｛5-[(イソプロピルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３５７】
2012517454.tif 000388
【０８２１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(イソプロピルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 102)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.87 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.54 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.25 (1H, m), 2.55 (3H, s), 0.95 (6H, d, J= 6.6 Hz)。MS (ESI-): 420.2。HPLC (条件A): Rt 4.64 min (HPLC純度 98.4%)。
HPLC (最大プロット) 98.4%; Rt 4.64min.。
【０８２２】
例 87: ｛4-クロロ-2-[(5-｛[イソプロピル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３５８】
2012517454.tif 000389
【０８２３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[イソプロピル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 104)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.16 (1H, bs), 7.83 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 4.09 (1H, septet., J= 6.7 Hz), 2.66 (3H, s); 2.56 (3H, s), 0.91 (6H, d, J= 6.7 Hz)。MS (ESI-): 434.1。HPLC (条件A): Rt 4.99 min (HPLC純度 98.6%)。
【０８２４】
例 88: (4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３５９】
2012517454.tif 000390
【０８２５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 156)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として89%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.06 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.59-7.50 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.75 (2H, s), 2.81 (4H, m), 2.49 (3H, s); 1.46 (4H, m), 1.28 (2H, m)。MS (ESI-): 446.1。HPLC (条件A): Rt 4.88 min (HPLC純度 96.8%)。
【０８２６】
例 89: (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３６０】
2012517454.tif 000391
【０８２７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 107)から出発して、題記の化合物をベージュ色固形分として97%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 (1H, bs), 8.13 (1H, dd, J= 6.5 Hz, J= 2.4 Hz), 7.95 (1H, ddd, J= 8.7 Hz, J= 4.6 Hz, J= 2.4 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.86 (2H, s), 3.38 (2H, m), 1.58 (2H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 409.1。HPLC (条件A): Rt 4.48 min (HPLC純度 96.1%)。
【０８２８】
例 90: (4-クロロ-2-｛[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３６１】
2012517454.tif 000392
【０８２９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 110)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.20 (1H, bs), 77.98 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.80 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.27 (3H, s)。MS (ESI-): 363.0。HPLC (条件A): Rt 3.91 min (HPLC純度 100%)。
【０８３０】
例 91: (2-｛[5-(ベンジルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)酢酸
【化３６２】
2012517454.tif 000393
【０８３１】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び4-(ベンジルスルホニル)-2-ブロモ-1-メチルベンゼン (中間体 69)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H),  7.54-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H),  4.83 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。MS (ESI+): 455.0。HPLC (条件A): Rt 5.29 min (HPLC純度 97.2%)。
【０８３２】
例 92: [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(2-フェニルエチ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３６３】
2012517454.tif 000394
【０８３３】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 3)及び2-ブロモ-1-メチル-4-[(2-フェニルエチル)スルホニル]ベンゼン (中間体 70)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H),  7.61 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 5H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H),  3.68 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H)。MS (ESI+): 467.0。HPLC (条件A): Rt 5.53 min (HPLC純度 97.0%)。
【０８３４】
例 93: (2-｛[5-(ベンジルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-シアノフェノキシ)酢酸
【化３６４】
2012517454.tif 000395
【０８３５】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び4-(ベンジルスルホニル)-2-ブロモ-1-メチルベンゼン (中間体 69)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.36 (bs, 1H), 8.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.7 Hz, J= 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。MS (ESI+): 446.0。HPLC (条件A): Rt 4.77 min (HPLC純度 98.9%)。
【０８３６】
例 94: (4-シアノ-2-｛[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３６５】
2012517454.tif 000396
【０８３７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル (4-シアノ-2-｛[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 115)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を褐色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.36 (1H, bs), 8.10 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.97-8.02 (3H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 7.57-7.73 (4H, m), 7.19 (1H, d, J= 8.9 Hz), 4.93 (2H, s), 2.53 (3H, s)。MS (ESI-): 430.2。HPLC (条件A): Rt 4.24 min (HPLC純度 99.6%)。
【０８３８】
例 95: (4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３６６】
2012517454.tif 000397
【０８３９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(フェニルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 116)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を褐色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.26 (1H, bs), 7.97-8.02 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.56-7.73 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.79 (2H, s), 2.52 (3H, s)。MS (ESI-): 439.2。HPLC (条件A): Rt 4.90 min (HPLC純度 98.4%)。
【０８４０】
例: 96[4-シアノ-2-(｛2-メチル-5-[(2-フェニルエチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３６７】
2012517454.tif 000398
【０８４１】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-シアノ-2-エチニルフェノキシ)アセテート (中間体 46)及び2-ブロモ-1-メチル-4-[(2-フェニルエチル)スルホニル]ベンゼン (中間体 70)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H) 7.83 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 5H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.69 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H)。MS (ESI+): 460.0。HPLC (条件A): Rt 5.03 min (HPLC純度 98.3%)。
【０８４２】
例 97: (4-クロロ-2-｛[4-フルオロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３６８】
2012517454.tif 000399
【０８４３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-フルオロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 117)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.89 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.66 (1H, d, J= J= 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J= 11.1), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.34 (3H, s), 2.58 (3H, s)。MS (ESI-):395.0。HPLC (条件A): Rt 4.28 min (HPLC純度 97.4%)。
【０８４４】
例 98: [4-クロロ-2-(｛3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸 
【化３６９】
2012517454.tif 000400
【０８４５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 118)から出発して、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.16 (1H, bs), 7.55-7.59 (3H,m), 7.46-7.48 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 4.54 (2H, s), 2.93 (3H, s)。MS (ESI-): 377.0。HPLC (条件A): Rt 3.82 min (HPLC純度 94.8%)。
【０８４６】
例 99: (4-フルオロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３７０】
2012517454.tif 000401
【０８４７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-フルオロ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 119)から出発して、題記の化合物をオレンジ色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.12 (1H, bs), 8.00 (1H, t, J= 1.5 hz), 7.91 (2H, m), 7.73 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 8.7 Hz, J= 3.1 Hz), 7.26 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J= 9.3 Hz, J= 4.4 Hz), 4.82 (2H, s), 3.37 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.92 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 375.1。HPLC (条件A): Rt 3.95 min (HPLC純度 95.4%)。
【０８４８】
例 100: (4-クロロ-2-｛[2-エチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３７１】
2012517454.tif 000402
【０８４９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-エチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 124)から出発して、ペンタンからの沈殿後に、題記の化合物を薄ピンク色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.16 (1H, bs), 8.00 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.06 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.96 (2H, q, J= 7.5 Hz), 1.26 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 392.9。HPLC (条件A): Rt 4.39 min (HPLC純度 97.7%)。
【０８５０】
例 101: (4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３７２】
2012517454.tif 000403
【０８５１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 127)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.20 (1H, bs), 8.12 (1H, t, J= 1.3 Hz), 7.90 (2H, d, J= 1.3 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 3.40 (2H, m), 1.58 (2H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 425.0。HPLC (条件A): Rt 4.51 min (HPLC純度 100%)。
【０８５２】
例 102: (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３７３】
2012517454.tif 000404
【０８５３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 133)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.20 (1H, bs), 8.08 (1H, dd, J= 6.5 Hz, J= 2.4 Hz), 7.95 (1H, ddd, J= 8.7 Hz, J= 4.6 Hz, J= 2.4 Hz), 7.70-7.64 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 3.55 (2H, septet, J= 6.8 Hz), 1.18 (6H, d, J= 6.8 Hz)。MS (ESI-): 409.0。HPLC (条件A): Rt 4.34 min (HPLC純度 98.3%)。
【０８５４】
例 103: (4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化３７４】
2012517454.tif 000405
【０８５５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-クロロ-5-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 134)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.19 (1H, bs), 8.07 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.93-7.85 (2H, m), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 3.57 (2H, septet, J= 6.8 Hz), 1.19 (6H, d, J= 6.8 Hz)。MS (ESI-): 424.9。HPLC (条件A): Rt 4.57 min (HPLC純度 99.6%)。
【０８５６】
例 104: (4-クロロ-2-｛[5-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３７５】
2012517454.tif 000406
【０８５７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-フルオロ-5-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 135)から出発して、DCM/ペンタンからの沈殿後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 (brs, 1H), 8.11 (dd, J= 2.3, J= 6.6 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J= 2.3, J= 4.9, J= 7.3 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 2.6, J= 9.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.84 (d, 2H), 3.39 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。m.p. = 165-169 ° C。MS (ESI-): 395.1。HPLC (条件A): Rt 4.22 min (HPLC純度 96.7%)。
【０８５８】
例 105: (4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(イソブチルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３７６】
2012517454.tif 000407
【０８５９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-フルオロ-5-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 136)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (brs, 1H), 8.14 (dd, J= 2.3, J= 6.4 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J= 2.5, J= 4.8, J= 7.5 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 2.7, J= 9.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.02 (septet, J= 6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, 6H)。m.p. = 141-143 ° C。MS (ESI-): 423.2。HPLC (条件A): Rt 5.18 min (HPLC純度 100%)。
【０８６０】
例 106: [4-クロロ-2-(｛2-フルオロ-5-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３７７】
2012517454.tif 000408
【０８６１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-フルオロ-5-[(2-メトキシエチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 137)から出発して、分取HPLCによる精製、次いで、DCM/ヘキサンからの結晶化の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (brs, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.96 (ddd, J= 2.5, J= 4.9, J= 7.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 2.7, J= 9.01 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.08 (s, 3H)。m.p. = 125-128 ° C。MS (ESI-): 425.2。HPLC (条件A): Rt 4.62 min (HPLC純度 100%)。
【０８６２】
例 107: [4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-フルオロフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸 
【化３７８】
2012517454.tif 000409
【０８６３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-フルオロフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 157)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 (1H, bs), 7.97 (1H, dd, J= 6.5 Hz, J= 2.4 Hz), 7.86 (1H, ddd, J= 8.7 Hz, J= 4.6 Hz, J= 2.4 Hz), 7.67-7.61 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 2.66 (6H, s)。MS (ESI-): 410.0。HPLC (条件A): Rt 4.27 min (HPLC純度 99.7%)。
【０８６４】
例 108: [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(2-メチルピペリジン-1-イル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３７９】
2012517454.tif 000410
【０８６５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(2-メチルピペリジン-1-イル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 158)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 4.13 (1H, m), 3.63 (1H, m), 2.98 (1H, dt, J= 13.0 Hz, J= 2.0 Hz), 2.55 (3H, s), 1.40-4.56 (5H, m), 1.20 (1H, m), 1.00 (3H, d, J= 6.9 Hz)。MS (ESI-): 460.1。HPLC (条件A): Rt 5.19 min (HPLC純度 99.6%)。
【０８６６】
例 109: ｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2-メトキシethyl)(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化３８０】
2012517454.tif 000411
【０８６７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 159)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をピンク色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.83 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.45 (2H, t, J= 5.5 Hz), 3.22 (3H, s), 3.17 (2H, t, J= 5.5 Hz), 2.73 (3H, s), 2.56 (3H, s)。MS (ESI-): 450.1。HPLC (条件A): Rt 4.39 min (HPLC純度 100%)。
【０８６８】
例 110: ｛4-クロロ-2-[(5-｛[イソブチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化３８１】
2012517454.tif 000412
【０８６９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[イソブチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 160)から出発して、ペンタン/ジエチルエーテル中での研和後に、題記の化合物をベージュ色固形分として77%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.14 (1H, bs), 7.81 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 2.71 (2H, d, J= 7.4 Hz), 2.66 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.83 (1H, m), 0.87 (6H, d, J= 6.7 Hz)。MS (ESI-): 448.1。HPLC (条件A): Rt 5.03 min (HPLC純度 92.2%)。
【０８７０】
例 111: ｛2-[(5-｛[ブチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]-4-クロロフェノキシ｝酢酸 
【化３８２】
2012517454.tif 000413
【０８７１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛2-[(5-｛[ブチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]-4-クロロフェノキシ｝アセテート (中間体 161)から出発して、ジエチルエーテル/ペンタン中での研和後に、題記の化合物をベージュ色固形分として96%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (1H, bs), 7.81 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 2.95 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.66 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.45 (2H, m), 1.27 (2H, m), 0.88 (3H, d, J= 7.3 Hz)。MS (ESI-): 448.1。HPLC (条件A): Rt 5.06 min (HPLC純度 94.6%)。
【０８７２】
例 112: [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３８３】
2012517454.tif 000414
【０８７３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 162)から出発して、反応混合物からのろ過の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.65-7.73 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.79 (2H, bs), 3.36 (4H, bs), 3.19 (2H, bs), 2.74 (3H, s), 2.60 (3H, s)。MS (ESI-): 461.0。HPLC (条件A): Rt 3.31 min (HPLC純度 99.7%)。
【０８７４】
例 113: ｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３８４】
2012517454.tif 000415
【０８７５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 163)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.14 (1H, bs), 7.88 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 2.54 (3H, s), 0.83 (9H, s) + DMSOのシグナル下の 2H。MS (ESI-): 448.0。HPLC (条件A): Rt 5.14 min (HPLC純度 98.6%)。
【０８７６】
例 114: [2-(｛5-[(sec-ブチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)-4-クロロフェノキシ]酢酸
【化３８５】
2012517454.tif 000416
【０８７７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[2-(｛5-[(sec-ブチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)-4-クロロフェノキシ]アセテート (中間体 164)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 (1H, bs), 7.87 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.53-7.58 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.07 (1H, m), 2.55 (3H, s), 1.31 (2H, quint., J= 7.2 Hz), 0.88 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.72 (3H, t, J= 7.2 Hz)。MS (ESI-): 434.2。HPLC (条件A): Rt 4.82 min (HPLC純度 99.3%)。
【０８７８】
例 115: ｛4-クロロ-2-[(2-メチル-5-｛[メチル(プロピル)アミノ]スルホニル｝フェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３８６】
2012517454.tif 000417
【０８７９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(2-メチル-5-｛[メチル(プロピル)アミノ]スルホニル｝フェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 165)から出発して、題記の化合物を80%収率でベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.14 (1H, bs), 7.81 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J0 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.59 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 2.92 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.49 (2H, sext., J= 7.3 Hz), 0.85 (3H, t, J= 7.3 Hz)。MS (ESI-): 434.2。HPLC (条件A): Rt 4.82 min (HPLC純度 97.6%)。
【０８８０】
例 116: [4-クロロ-2-(｛5-[(ジプロピルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３８７】
2012517454.tif 000418
【０８８１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジプロピルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 166)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を灰色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.83 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71(1H, d, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.04 (4H, m), 2.55 (3H, s), 1.47 (4H, sext., J= 7. Hz), 0.82 (6H, t, J= 7.3 Hz)。MS (ESI-): 462.1。HPLC (条件A): Rt 5.22 min (HPLC純度 100%)。
【０８８２】
例 117: ｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３８８】
2012517454.tif 000419
【０８８３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 167)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を99%収率で白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.87 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.77 (1H, t, J= 5.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J= 8.1 Hz, J= 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.55 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.30 (2H, t, J= 5.7 Hz), 3.16 (3H, s), 2.91 (2H, q, J= 5.7 Hz), 2.55 (3H, s)。MS (ESI-): 436.0。
【０８８４】
例 118: [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(プロピルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸 
【化３８９】
2012517454.tif 000420
【０８８５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(プロピルアミノ)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 168)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.85 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.61 (1H, t, J= 5.8 Hz), 7.56 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 2.69 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.37 (2H, sext., J= 7.3 Hz), 0.79 (3H, t, J= 7.3 Hz)。MS (ESI-): 420.0。HPLC (条件A): Rt 4.68 min (HPLC純度 98.8%)。
【０８８６】
例 119: ｛4-クロロ-2-[(5-｛[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３９０】
2012517454.tif 000421
【０８８７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[[3-(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 169)から出発して、題記の化合物を白色固形分として定量的な収量で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.83 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.9 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, = 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.04 (4H, m), 2.75 (6H, s), 2.70 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.89 (2H, m)。MS (ESI-): 477.2。HPLC (条件A): Rt 3.57 min (HPLC純度 98.8%)。
【０８８８】
例 120: (2-｛[5-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)酢酸 
【化３９１】
2012517454.tif 000422
【０８８９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-｛[5-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 170)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 ( 1H, bs), 7.91 (1H, s), 7.72 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.53 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H,d, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.40 (2H, bs), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 2.54 (3H, s)。MS (ESI-): 378.0。HPLC (条件A): Rt 3.69 min (HPLC純度 99.2%)。
【０８９０】
例 121: ｛4-クロロ-2-[(5-｛[シクロペンチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３９２】
2012517454.tif 000423
【０８９１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[シクロペンチル(メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 171)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.83 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 4.25 (1H, quint., J= 7.7 Hz), 2.65 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.30-1.53 (8H, m)。MS (ESI-): 460.2。HPLC (条件A): Rt 5.27 min (HPLC純度 97.9%)。
【０８９２】
例 122: ｛4-クロロ-2-[(5-｛[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化３９３】
2012517454.tif 000424
【０８９３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5-｛[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]スルホニル｝-2-メチルフェニル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 172)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.95 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.58-7.61 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.54 (2H, s), 3.23 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.43 (6H, s)。MS (ESI-): 463.0。HPLC (条件A): Rt 3.47 min (HPLC純度 99.1%)。
【０８９４】
例 123: (2-｛[5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)酢酸
【化３９４】
2012517454.tif 000425
【０８９５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-｛[5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)-2-メチルフェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 173)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をピンク色固形分として70％収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (1H, bs), 7.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.05 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.69 (4H, t, J= 7.7 Hz), 2.60 (3H, s), 2.01 (2H, quint., J= 7.7 Hz)。MS (ESI-): 418.0。HPLC (条件A): Rt 4.54 min (HPLC純度 98.8%)。
【０８９６】
例 124: (4-クロロ-2-｛[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３９５】
2012517454.tif 000426
【０８９７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 175)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.09 (1H, bs), 7.61 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.47 (2H, d, J= 8.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.80 (2H, s), 3.60 (6H, bs) (2つの残りのプロトンはおそらく水のシグナルの下に隠されている)。MS (ESI-): 398.1。HPLC (条件A): Rt 3.75 (HPLC純度 96.2%)。
【０８９８】
例 125: [4-クロロ-2-(｛4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸 
【化３９６】
2012517454.tif 000427
【０８９９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 177)から出発して、題記の化合物を84%収率でベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (1H, bs), 7.58-7.61 (3H, m), 7.40-7.47 (3H, m), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 2.99 (3H, s), 2.92 (3H, s)。MS (ESI-): 356.1。HPLC (条件A): Rt 4.21 min (HPLC純度 95.8%)。
【０９００】
例 126: (4-クロロ-2-｛[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化３９７】
2012517454.tif 000428
【０９０１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 179)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.20 (1H, bs), 7.40-7.64 (6H, m), 7.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 3.61 (6H, bs) (2つの残りのプロトンはおそらく水のシグナルの下に隠されている)。MS (ESI-): 398.1。HPLC (条件A): Rt 3.73 min (HPLC純度 97.3%)。
【０９０２】
例 127: [4-クロロ-2-(｛3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化３９８】
2012517454.tif 000429
【０９０３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 181)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.39-7.62 (6H, m), 6.99 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.99 (3H, s), 2.92 (3H, s)。MS (ESI-): 356.0。HPLC (条件A): Rt 3.78 min (HPLC純度 100%)。
【０９０４】
例 128: [(5-クロロ-3-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-2-イル)オキシ]酢酸 
【化３９９】
2012517454.tif 000430
【０９０５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[(5-クロロ-3-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-2-イル)オキシ]アセテート (中間体 183)から出発して、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.02 (1H, bs), 8.27 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.22 (1H, d, J= 2.6 Hz), 8.04 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.90-7.98 (2H, m), 7.75 (1H, t, J= 7.8 Hz), 4.93 (2H, s), 3.38 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 392.0。HPLC (条件A): Rt 4.07 min (HPLC純度 91.7%)。
【０９０６】
例 129: [(5-クロロ-3-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-2-イル)オキシ]酢酸
【化４００】
2012517454.tif 000431
【０９０７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[(5-クロロ-3-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ピリジン-2-イル)オキシ]アセテート (中間体 184)から出発して、題記の化合物を80%収率でベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.04 (1H, bs), 8.30 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.24 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.15 ( 1H, dd, J= 6.6 Hz, J= 2.0 Hz), 8.02 (1H, m), 7.68 (1H, t, J= 9.0 Hz), 4.94 (2H, s), 3.39 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 410.1。HPLC (条件A): Rt 4.20 min (HPLC純度 97.9%)。
【０９０８】
例 130: [4-クロロ-2-(｛2-クロロ-5-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸 
【化４０１】
2012517454.tif 000432
【０９０９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-クロロ-5-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 187)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を75%収率で白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.19 (1H, bs), 8.36 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J= 8.6 Hz, J= 2.2 Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.50 (1H, d, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.06 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s)。MS (ESI-): 450.8。HPLC (条件A): Rt 5.01 min (HPLC純度 100%)。
【０９１０】
例 131: [(3-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝ビフェニル-4-イル)オキシ]酢酸 
【化４０２】
2012517454.tif 000433
【０９１１】
例 37において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[(3-ブロモビフェニル-4-イル)オキシ]アセテート (中間体 188)及び1-エチニル-3-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 42)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.20 (1H, bs), 8.02 (1H, t, J= 1.6 Hz), 7.92 (1H, m), 7.90 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.66-7.75 (4H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.35 (1H, dt, J= 7.3 Hz, J= 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.86 (2H, s), 3.36-3.40 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.6 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.6 Hz)。MS (ESI-): 433.1。HPLC (条件A): Rt 5.20 min (HPLC純度 91.8%)。
【０９１２】
例 132: (4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化４０３】
2012517454.tif 000434
【０９１３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 192)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.34 (1H, bs), 8.01 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.89-7.93 (2H, m), 7.72 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 8.8 Hz, J= 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.8 Hz), 4.86 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.57 (2H, sext., J= 7.6 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.6 Hz)。MS (ESI-): 468.0。HPLC (条件A): Rt 3.43 min (HPLC純度 100%)。
【０９１４】
例 133: [2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(3-チエニル)フェノキシ]酢酸 
【化４０４】
2012517454.tif 000435
【０９１５】
tert-ブチル(4-ブロモ-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 191, 200 mg; 0.41 mmol)、3-チエニルボロン酸(78 mg; 0.61 mmol)、 フッ化セシウム (185 mg; 1.22 mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (28 mg; 0.04 mmol)の混合物をマイクロ波チューブに入れた。チューブをシールし、そして窒素で脱気し、その後、ジオキサン(4 ml)及び水 (2 ml)を添加した。反応混合物を150 °Cで15分間、マイクロ波反応装置中で加熱した。反応混合物をEtOAcに吸収させ、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして濃縮した。残留物をDCM (1.00 ml)中に溶解させ、ジオキサン中HClの4N溶液 (2.0 ml)で処理し、1日攪拌した。減圧下に溶剤を除去し、そして残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 8.01 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.86-7.93 (4H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J= 5.0 Hz, J= 2.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 5.0 Hz, J= 1.0 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.85 (2H, s), 3.37 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 439.0。HPLC (条件A): Rt 4.66 min (HPLC純度 97.3%)。
【０９１６】
例 134: [2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(2-チエニル)フェノキシ]酢酸 
【化４０５】
2012517454.tif 000436
【０９１７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(2-チエニル)フェノキシ]アセテート (中間体 193)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.19 (1H, bs), 8.03 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.92 (2H, dd, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 7.84 (1H, d, J= 8.7 Hz, J= 2.4 Hz), 7.73 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 2.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 5.1 Hz, J= 1.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J= 3.6 Hz, J0 1.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J= 5.1 Hz, J= 3.6 Hz), 7.04 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.87 (2H, s), 3.37 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 439.0。HPLC (条件A): Rt 4.66 min (HPLC純度 99.7%)。
【０９１８】
例 135: (4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化４０６】
2012517454.tif 000437
【０９１９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 194)から出発して、題記の化合物を白色固形分として81%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.13 (1H, bs), 7.99 (1H, t, J= 1.5 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.76 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.73 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.7 Hz, J= 2.3 Hz), 6.97 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.83 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.37 (2H, m), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 437.1。HPLC (条件A): Rt 3.71 min (HPLC純度 99.3%)。
【０９２０】
例 136: [2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ]酢酸 
【化４０７】
2012517454.tif 000438
【０９２１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[2-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ]アセテート (中間体 195)から出発して、題記の化合物を白色固形分として79%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.88-7.92 (2H, m), 7.72 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.39 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 8.7 Hz, J= 2.2 Hz), 7.01 (1H, d, J= 8.7 Hz), 4.86 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.36 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 465.1。HPLC (条件A): Rt 3.32 min (HPLC純度 95.2%)。
【０９２２】
例 137: [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化４０８】
2012517454.tif 000439
【０９２３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 196)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をピンク色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 (1H, bs), 9.73 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.28-7.30 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J= 8.2, J= 2.3 Hz), 7.00 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.98 (3H, s), 2.42 (3H, s)。MS (ESI-): 392.0。HPLC (条件A): Rt 4.17 min (HPLC純度 99.9%)。
【０９２４】
例 138: [4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化４０９】
2012517454.tif 000440
【０９２５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛2-メチル-5-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 196)から出発して、 分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.58 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.52 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.36 (2H, m), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 3.24 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.46 (3H, s)。MS (ESI-): 406.0。HPLC (条件A): Rt 4.23 min (HPLC純度 99.8%)。
【０９２６】
例 139: [4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-メチルピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]酢酸
【化４１０】
2012517454.tif 000441
【０９２７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、80 °Cの温度にて、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-メチルピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 200)から出発して、反応混合物からのろ過の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.4 (1H, bs), 8.77 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 2.79 (3H, s), 2.69 (6H, s)。MS (ESI-): 407.1。HPLC (条件A): Rt 3.93 min (HPLC純度 99.1%)。
【０９２８】
例 140: (4-クロロ-2-｛[2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化４１１】
2012517454.tif 000442
【０９２９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 204)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.23 (1H, bs), 8.18 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.43 (7H, m), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 2.88 (3H, s)。MS (ESI-): 439.2。HPLC (条件A): Rt 4.78 min (HPLC純度 98.8%)。
【０９３０】
例 141: (4-クロロ-2-｛[4'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化４１２】
2012517454.tif 000443
【０９３１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 206)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.21 (1H, bs), 8.17 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.87 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.38 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.00-7.05 (3H, m), 4.85 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.85 (3H, s)。MS (ESI-): 469.1。HPLC (条件A): Rt 4.76 min (HPLC純度 95.7%)。
【０９３２】
例 142: (4-クロロ-2-｛[3'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化４１３】
2012517454.tif 000444
【０９３３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3'-メトキシ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 208)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.17 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.8 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 6.96-7.06 (4H, m), 4.74 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.90 (3H, s)。MS (ESI-): 469.2。HPLC (条件A): Rt 4.78 min (HPLC純度 99.0%)。
【０９３４】
例 143: (4-クロロ-2-｛[2-(メチルスルホニル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化４１４】
2012517454.tif 000445
【０９３５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2-(メチルスルホニル)-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 210)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として70%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.21 (1H, bs), 8.21 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.7 Hz), 7.83 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.65-7.68 (3H, m), 7.51 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 3.03 (3H, s)。MS (ESI-): 507.2。HPLC (条件A): Rt 5.23 min (HPLC純度 98.2%)。
【０９３６】
例 144: (4-クロロ-2-｛[4'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化４１５】
2012517454.tif 000446
【０９３７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 212)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として55%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.22 (1H, bs), 8.181 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.7 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.531 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.43-7.49 (4H, m), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 2.97(3H, s)。MS (ESI-): 473.1。HPLC (条件A): Rt 5.07 min (HPLC純度 97.7%)。
【０９３８】
例 145: (4-クロロ-2-｛[3'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化４１６】
2012517454.tif 000447
【０９３９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3'-クロロ-2-(メチルスルホニル)biフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 214)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.21 (1H, bs), 8.18 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.44-7.56 (5H, m), 7.40 (1H, dt, J= 7.1 Hz, J= 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 2.99 (3H, s)。MS (ESI-): 473.2。HPLC (条件A): Rt 5.04 min (HPLC純度 100%)。
【０９４０】
例 146: (4-クロロ-2-｛[2'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化４１７】
2012517454.tif 000448
【０９４１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[2'-クロロ-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 216)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.22 (1H, bs), 8.20 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.6 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, m), 7.39-7.50 (5H, m), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.86 (2H, s), 3.04 (3H, s)。MS (ESI-): 473.1。 HPLC (条件A): Rt 4.89 min (HPLC純度 100%)。
【０９４２】
例 147: (｛1-[(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-ナフチル｝オキシ)酢酸 
【化４１８】
2012517454.tif 000449
【０９４３】
(1-ブロモ-ナフタレン-2-イルオキシ)-酢酸tert-ブチルエステル (中間体 217, 125 mg; 0.37 mmol)、3-ヒドロキシフェニルアセチレン(53 mg; 0.44 mmol)、パラジウム(II) クロリド (3.3 mg; 0.02 mmol)、トリフェニルホスフィン (10 mg; 0.04 mmol)及びピペリジン (73 μl; 0.74 mmol)の蒸留水 (1.1 ml)及びアセトン (1.4 ml)中の混合物を60 °Cで一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcにより抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、乾燥まで濃縮し、そして分取HPLCにより精製した。得られた中間体をDCM (1 ml)中で希釈し、HClのジオキサン(930 μl)中の4 M溶液で処理した。一晩攪拌した後に、反応混合物を乾燥まで濃縮し、そして分取HPLCにより精製し、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.04 (1H, bs), 9.23 (1H, bS), 8.02 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.91 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.74 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.23 (1H, s), 6.81 (1H, t, J= 8.1 Hz); 6.38-6.48 (2H, m), 4.86 (1H, d, J= 16.8 Hz), 4.77 (1H, d, J= 16.8 Hz)。MS (ESI+): 319.0。HPLC (条件A): Rt 4.13 min (HPLC純度 96.7%)。
【０９４４】
例 148: [(1-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-2-ナフチル)オキシ]酢酸
【化４１９】
2012517454.tif 000450
【０９４５】
tert-ブチル[(1-｛[3-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-2-ナフチル)オキシ]アセテート (中間体 218, 60 mg; 0.13 mmol)のDCM (1.2 mL)中の溶液を、トリフルオロ酢酸 (98 μl; 0.65 mmol)で処理した。1時間攪拌した後に、溶剤を真空下に除去して残留物を提供し、それを分取HPLCにより精製し、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.18 (1H, bs), 8.29 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.10 (1H, t, J= 1.5 Hz), 8.00-8.04 (2H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 7.76 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.63-7.68 ( 1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.39 (1H, d, J= 9.2 Hz), 5.01 (2H, s), 3.40 (2H, m), 1.60 (2H, sext., J= 7.6 Hz), 0.94 (3H, t, J= 7.6 Hz)。MS (ESI-): 407.1。HPLC (条件A): Rt 4.88 min。
【０９４６】
例 149: (4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルフィニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸 
【化４２０】
2012517454.tif 000451
【０９４７】
メチル (4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルフィニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 221, 125 mg; 0.31 mmol)のMeOH (5 ml)中の溶液を、水中の水酸化ナトリウム１M溶液(0.93 ml; 0.93 mmol)により処理した。3時間の攪拌後に、減圧下に溶剤を除去し、残留物をAcOEtに吸収させ、そして0.1N HClで抽出した。有機相をMgSO4 上で乾燥させ、そして濃縮して残留物を提供し、それをジエチルエーテル中で研和し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (101 mg, 83%)。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 7.73 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.62-7.52 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 2.96 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.54 (3H, s), 1.65 (1H, m), 1.46 (1H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz)。MS (ESI-): 389.1。HPLC (条件A): Rt 4.15 min (HPLC純度 98.8%)。
【０９４８】
例 150: ｛4-クロロ-2-[(4-｛[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ｝フェニル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化４２１】
2012517454.tif 000452
【０９４９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル[4-クロロ-2-(｛5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-メチルピリジン-3-イル｝エチニル)フェノキシ]アセテート (中間体 223)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
MS (ESI-): 472.1。HPLC (条件A): Rt 4.92 min (HPLC純度 99.4%)。
【０９５０】
例 151: (2-｛[4-(ベンゾイルアミノ)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)酢酸 
【化４２２】
2012517454.tif 000453
【０９５１】
例 148において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-｛[4-(ベンゾイルアミノ)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 224)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 10.46 (1H, s), 7.98-7.95 (2H, m), 7.90-7.85 (2H, m), 7.65-7.52 (6H, m), 7.38 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.6 Hz), 6.98 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.81 (2H, s)。MS (ESI-): 404.1。HPLC (条件A): Rt 4.42 min (HPLC純度 99.7%)。
【０９５２】
例 152: (2-｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)酢酸 
【化４２３】
2012517454.tif 000454
【０９５３】
例 148において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-｛[4-(アセチルアミノ)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 225)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.15 (1H, bs), 10.15 (1H, s), 7.64 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.47 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.07 (3H, s)。MS (ESI-): 342.1。HPLC (条件A): Rt 3.65 min (HPLC純度 99.9%)。
【０９５４】
例 153: (2-｛[4-(アセチルアミノ)-2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)酢酸
【化４２４】
2012517454.tif 000455
【０９５５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-｛[4-(アセチルアミノ)-2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 231)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.20 (1H, bs), 9.62 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.64 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.823 (2H, s), 3.37 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.15 (3H, s), 1.57 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 462.2。HPLC (条件A): Rt 4.51 min (HPLC純度 97.9%)。
【０９５６】
例 154: ｛4-クロロ-2-[(5,5-ジオキシドジベンゾ[b,d]チエン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化４２５】
2012517454.tif 000456
【０９５７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(5,5-ジオキシドジベンゾ[b,d]チエン-3-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 233)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として73%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.21 (1H, bs), 8.27 (2H, m), 8.17 (1H, d, J= 1.4 Hz), 8.03 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.95 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.4 Hz), 7.84 (1H, dt, J= 7.6 Hz, J= 1.0 Hz), 7.69 (1H, dt, J= 7.6 Hz, J= 1.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.86 (2H, s)。MS (ESI-): 423.0。HPLC (条件A): Rt 4.56 min (HPLC純度 100%)。
【０９５８】
例 155: ｛4-クロロ-2-[(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化４２６】
2012517454.tif 000457
【０９５９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 235)から出発して、題記の化合物をDCM/ペンタン中での研和後に93％収率でベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.17 (1H, bs), 7.90 (1H,m), 7.80 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 1.5 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.65 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J= 6.8 Hz)。MS (ESI-): 375.0。HPLC (条件A): Rt 3.89 min (HPLC純度 97.8%)。
【０９６０】
例 156: ｛4-クロロ-2-[(1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化４２７】
2012517454.tif 000458
【０９６１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(1,1-ジオキシド-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 237)から出発して、題記の化合物をベージュ色固形分として82% 収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.19 (1H, bs), 8.04 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J= 7.9 Hz, J= 1.4 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.63 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.49 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s)。MS (ESI-): 373.0。HPLC (条件A): Rt 4.03 min (HPLC純度 94.8%)。
【０９６２】
例 157: ｛2-[(2-tert-ブチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-6-イル)エチニル]-4-クロロフェノキシ｝酢酸 
【化４２８】
2012517454.tif 000459
【０９６３】
(4-クロロ-2-エチニルフェノキシ)酢酸 (中間体 238; 211 mg; 1.00 mmol)、6-ブロモ-2-tert-ブチル-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド (Tetrahedron, 2006, 62, 7902-7910に記載されるとおりに調製、382 mg; 1.20 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (70 mg; 0.10 mmol)及びヨウ化第一銅 (9.5 mg; 0.05 mmol)の無水THF (4 ml)中の混合物を10分間脱気し、その後、トリエチルアミン (1.00 ml; 7.21 mmol)で処理し、そして混合物を60 °Cで16時間攪拌した。EtOAc を添加し、そして有機相をNH4Cl飽和溶液、その後、ブラインにより洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして減圧下に濃縮して残留物を提供し、それを分取HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (1H, bs), 8.42 (1H, t, J= 0.9 Hz), 8.09-8.02 (2H, m), 7.67 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.06 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.87 (2H, s), 1.70 (9H, s)。MS (ESI-): 446.1。HPLC (条件A): Rt 4.86 min (HPLC純度 96.6%)。
【０９６４】
例 158: ｛4-クロロ-2-[(2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-3-オキ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化４２９】
2012517454.tif 000460
【０９６５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 243)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として97%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (brs, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.69 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 9 - 2.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.52 (s, 6H)。MS (ESI-): 417.1。HPLC (条件A): Rt 4.53 min (HPLC純度 95.6%)。
【０９６６】
例 159: ｛4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化４３０】
2012517454.tif 000461
【０９６７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 245)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.2 (brs, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 8 - 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 2.7 - 9 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.58 (brs, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。MS (ESI-): 419.2。HPLC (条件A): Rt 3.89 min (HPLC純度 99.8%)。
【０９６８】
例 160: ｛4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化４３１】
2012517454.tif 000462
【０９６９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-ヒドロキシ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 247)から出発して、分取HPLCによる精製及びペンタンからの沈殿の後に、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.24 - 13.18 (brs, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.75 (d, J= 8.0, 1H), 7.62 (d, J= 2.7, 1H), 7.44 (dd, J= 9.0, 2.7, 1H), 7.02 (d, J= 9.0, 1H), 6.12 (brs, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。MS (ESI-): 433.2。HPLC (条件A): Rt 3.98 min (HPLC純度 100%)。
【０９７０】
例 161: ｛4-クロロ-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸 
【化４３２】
2012517454.tif 000463
【０９７１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 249)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を黄色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 (brs, 1H), 7.87 (dd, J= 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。MS (ESI-): 433.2。HPLC (条件A): Rt 4.84 min (HPLC純度 100%)。
【０９７２】
例 162: ｛4-クロロ-2-[(3-メトキシ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝酢酸
【化４３３】
2012517454.tif 000464
【０９７３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル｛4-クロロ-2-[(3-メトキシ-2,2,3-トリメチル-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエン-6-イル)エチニル]フェノキシ｝アセテート (中間体 251)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.01 (brs, 1H), 7.97 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 1.4, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 2.6, J= 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。MS (ESI-): 447.2。HPLC (条件A): Rt 4.91 min (HPLC純度 99.7%)。m.p. = 80-95°C。
【０９７４】
例 163: (2-｛[4-｛[ブチル(メチル)アミノ]カルボニル｝-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)酢酸 
【化４３４】
2012517454.tif 000465
【０９７５】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(2-｛[4-｛[ブチル(メチル)アミノ]カルボニル｝-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝-4-クロロフェノキシ)アセテート (中間体 254)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.20 (1H, bs), 7.98 (1H, m), 7.93 (1H, J= 7.9 Hz, J= 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.55 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 3.75 (1H, sept., J= 6.9 Hz), 3.43 (1.3H, m), 2.95 (0.7H, m), 2.95 (1.2H, s), 2.72 (1.8H, s), 1.05-1.59 (10H, m), 0.93 (1.8H, t, J= 7.3 Hz), 0.74 (1.2H, t, J= 7.3 Hz) (高温NMR 実験により、回転異性体の存在の証拠が示された)。MS (ESI-): 504.2。HPLC (条件A): HPLC純度 99.0%。
【０９７６】
例 164: (4-クロロ-2-｛[4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化４３５】
2012517454.tif 000466
【０９７７】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 256)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.20 (1H, bs), 7.98 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 7.8 Hz; J= 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.72 (1H, sept., J= 6.9 Hz), 2.98 (3H, s), 2.73 (3H, s), 1.29 (3H, m), 1.05 (3H, m)。MS (ESI-): 432.2。HPLC (条件A): Rt 3.95 min (HPLC純度 100%)。CHN分析: [C22H22NO6ClS + 0.15 CH2Cl2  +0.5 H2O] 計算値: C 54.78%,H 4.85%,N 2.87%; 実測値C 54.73%,H 4.88%,N 2.98%。
【０９７８】
例 165: (4-クロロ-2-｛[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化４３６】
2012517454.tif 000467
【０９７９】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 258)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として76%収率で得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.19 (1H, bs), 7.97 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 7.8 Hz, J= 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.84 (2H, s), 3.75 (1H, sept., J= 6.9 Hz), 3.58 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.94-3.12 (2H, m), 1.29 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.14 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.05 (3H, d, J= 6.9 Hz), 1.03 (3H, t, J= 7.1 Hz)。MS (ESI-): 490.3。HPLC (条件A): Rt 4.88 min (HPLC純度 99.9%)。 CHN 分析: [C24H26NO6ClS + 0.5 H2O] 計算値: C 57.31%,H 5.43%,N 2.77%; 実測値: C 57.27%,H 5.32%,N 3.00%。
【０９８０】
例 166: (4-クロロ-2-｛[4-｛[エチル(プロピル)アミノ]カルボニル｝-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化４３７】
2012517454.tif 000468
【０９８１】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[4-｛[エチル(プロピル)アミノ]カルボニル｝-3-(イソプロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 260)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.27 (1H, bs), 7.97 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J= 7.8 Hz, J= 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (2H, s), 3.73 (1H, m), 3.59 (0.5H, m), 3.44 (0.5H, m), 3.26 (1H, m), 2.79-3.13 (2H, m), 1.40-1.65 (2H, m), 1.28 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.13 (1.5H, t, J= 7.0 Hz), 1.04 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.02 (1.5H, t, J= 7.0 Hz), 0.93 (1.5H, t, J= 7.0 Hz), 0.69 (1.5H, t, J= 7.0 Hz)。(高温NMR 実験により、回転異性体の存在の証拠が示された) MS (ESI-): 504.3。HPLC (条件A): Rt 4.72 min (HPLC純度 99.3%)。CHN分析: [C25H28NO6ClS + 0.2 H20] 計算値: C 58.70%,H 5.60%,N 2.76%; 実測値: C 58.49%,H 5.35%,N 2.85%。
【０９８２】
例 167: (4-クロロ-2-｛[3-(イソプロピルスルホニル)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)酢酸
【化４３８】
2012517454.tif 000469
【０９８３】
例 15において示したとおりの一般方法にしたがって、tert-ブチル(4-クロロ-2-｛[3-(イソプロピルスルホニル)-4-(モルホリン-4-イルカルボニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)アセテート (中間体 262)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.25 (1H, bs), 7.98 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 7.8 Hz, J= 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.61 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.53-3.77 (6H, m), 3.02-3.21 (2H, m), 1.30 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.07 (3H, d, J= 6.8 Hz) (1つの残りのプロトンはおそらく水のシグナルの下に隠されている)。MS (ESI-): 504.2。HPLC (条件A): Rt 3.96 min (HPLC純度 99.7%)。
【０９８４】
例 168: 2-(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)プロパン酸 
【化４３９】
2012517454.tif 000470
【０９８５】
メチル2-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)プロパノエート (中間体 263; 130 mg; 0.44 mmol)、2-エチニル-1-フルオロ-4-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 109; 110 mg; 0.49 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) クロリド (9.3 mg; 0.01 mmol)、トリフェニルホスフィン (23.2 mg; 0.09 mmol)及びヨウ化第一銅 (2.5 mg; 0.01 mmol)のTEA (985 μl)中の溶液を窒素により脱気した。反応混合物を80 °Cで一晩加熱し、EtOAcで希釈しそして塩化アンモニウム飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮し、暗褐色粘性固形分を提供し、それを漸増量のEtOAcを含むシクロヘキサンにより溶離してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製した。このように得られた中間体をジオキサン (2.6 ml)及び水 (2.6 ml)の混合物中に溶解させ、ジオキサン中のHClの4N溶液 (1.33 ml)により処理した。100 °Cで16時間加熱した後に、水を添加し、そして反応混合物をEtOACにより3回抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥まで濃縮して黄色粘性固形分を提供し、それをジエチルエーテル/ペンタン中で研和し、題記の化合物を白色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.27 (1H, bs), 8.10 (1H, dd, J= 6.5 Hz, J= 2.3 Hz), 7.98 (1H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J= 9.0 hz), 4.96 (1H, q, J= 6.8 Hz), 3.38 (2H, m), 1.50-1.63 (5H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 423.1。HPLC (条件A): Rt 4.66 min (HPLC純度 91.9%)。
【０９８６】
例 169: 2-(4-クロロ-2-｛[2-フルオロ-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)-2-メチルプロパン酸
【化４４０】
2012517454.tif 000471
【０９８７】
例 168において示したとおりの一般方法にしたがって、2-(2-ブロモ-4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロパノエート (中間体 264)及び2-エチニル-1-フルオロ-4-(プロパン-1-スルホニル)-ベンゼン (中間体 109)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を褐色粘性固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.41 (1H, bs), 8.11 (1H, dd, J= 6.5 Hz, J= 2.4 Hz), 7.98 (1H, ddd, J= 8.8 Hz, J= 4.7 Hz, J= 2.4 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.457 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J= 9.0 Hz), 3.37 (2H, m), 1.51-1.60 (8H, m), 0.93 (3H, t, J= 7.4 Hz)。MS (ESI-): 437.1。HPLC (条件A): Rt 4.81 min (HPLC純度 98.9%)。
【０９８８】
例 170: 2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)ブタン酸
【化４４１】
2012517454.tif 000472
【０９８９】
エチル2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)ブタノエート (中間体 268; 100 mg; 0.11 mmol)のEtOH (1 ml)中の溶液を、水中の水酸化ナトリウム1M 溶液 (0.16 ml; 0.16 mmol)により処理した。70 °Cで45分間攪拌した後に、水中のHClの1 N溶液 (65 μl)を添加し、減圧下に溶剤を除去し、そして残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物をベージュ色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.94 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.0 Hz), 6.92 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.78 (1H, t, J= 5.7 Hz), 2.58 (3H, s), 1.94 (2H, m), 1.54 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 1.04 (3H, t, J= 7.5 Hz), 0.91 (3H, t, J= 7.5 Hz) (2つの残りのプロトンはおそらく水のピークの下に隠されている)。MS (ESI-): 433.2。HPLC (条件A): Rt 4.98 min (HPLC純度 98.4%)。
【０９９０】
例 171: 2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)ペンタン酸
【化４４２】
2012517454.tif 000473
【０９９１】
例 170において示したとおりの一般方法にしたがって、エチル2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)ペンタノエート (中間体 269)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物を白色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.28 (1H, bs), 7.94 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.85 (1H, t, J= 5.8 Hz), 3.30 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.86-1.94 (2H, m), 1.49-1.63 (4H, m), 0.89-0.95 (6H, m)。MS (ESI-): 447.2。HPLC (条件A): Rt 5.69 min (HPLC純度 99.7%)。
【０９９２】
例 172: 2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)-4-メチルペンタン酸 
【化４４３】
2012517454.tif 000474
【０９９３】
例 170において示したとおりの一般方法にしたがって、エチル2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)-4-メチルペンタノエート (中間体 270)から出発して、分取HPLCによる精製の後に、題記の化合物をベージュ色固形分として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.25 (1H, bs), 7.93 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.0 hz, J= 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.86 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 3.7 Hz), 3.29 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.84-1.99 (2H, m), 1.66-1.77 (1H, m), 1.54 (2H, sext., J= 7.5 Hz), 0.89-0.97 (9H, m)。MS (ESI-): 461.2。HPLC (条件A): Rt 5.42 min (HPLC純度 98.5%)。
【０９９４】
例 173: 2-(4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノキシ)プロパン酸
【化４４４】
2012517454.tif 000475
【０９９５】
4-クロロ-2-｛[2-メチル-5-(プロピルスルホニル)フェニル]エチニル｝フェノール (150 mg; 0.43 mmol)及びメチル-2-ブロモプロピオネート (53 μl; 0.47 mmol)のDME (3 ml) 中の溶液を、K2CO3 (89 mg, 69 mmol)により処理し、そして70 °Cで4.5時間加熱した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して粘性固形分を提供し、それをMeOH (1.5ml)中に溶解させ、水中のNaOHの1 N溶液 (129 μl)で処理し、そして混合物を70 °Cで1時間加熱した。水中のHClの5 N溶液 (52 μl)を添加し、そして溶剤を減圧下に除去し、それを分取HPLCにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.26 (1H, bs), 7.95 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.0 Hz, J= 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 9.0 Hz, J= 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.98 (1H, q, J= 6.7 Hz), 3.32 (2H, m), 2.59 (3H, s), 1.49-1.62 (5H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.5 Hz)。MS (ESI-): 418.9。HPLC (条件A): Rt 5.23 min (HPLC純度 98.6%)。
【０９９６】
例 174: hCRTH2-CHO 発現細胞膜の調製
hCRTH2発現性接着CHO 細胞 (Euroscreen, Belgium) を225 cm2 細胞培養用フラスコ (Corning, USA)中、30mlの培養液中で培養した。リン酸緩衝食塩水(PBS)で2回リンスした後に、細胞を10mlの1mM EDTA含有PBS中で回収し、500 x gで5 分間、4°Cで遠心分離し、そして-80°Cで凍結させた。ペレットを、50 mMのトリス-HCl（Tris-HCl）、pH 7.4、2mM EDTA、250mM スクロースであって、プロテアーゼインヒビターカクテル錠(コンプリート、EDTA-フリー（Complete EDTA-free）, Roche, ドイツ)を含むものの中で再懸濁させ、そして4°Cで30分間インキュベートした。4°C (800 p.s.i. 、30分間)で細胞を窒素キャビテーションにより崩壊させ(Parr Instruments, USA)、そして4°C で10分間500 x gで遠心分離した。細胞核及び細胞残屑を含むペレットを捨て、そして上澄み液を4°Cで45000 x gで60分間遠心分離した。加圧型細胞破砕（Dounce homogenization）を用いて膜ペレットを貯蔵緩衝液(10mM HEPES/KOH pH 7.4, 1mM EDTA, 250mM スクロース、プロテアーゼインヒビターカクテル錠)中に再懸濁させ、そして液体窒素中に凍結させ、そして-80°Cで貯蔵した。
【０９９７】
例 175: 放射性リガンド結合アッセイ
本発明の化合物はPGD2がそのレセプターであるCRTH2に結合するのを阻害する。阻害活性は放射性リガンド結合シンチレーション近接アッセイ(SPA)によって調査することができる (Sawyerら, Br. J. Pharmocol 2002, 137, 1163-72)。SPA放射性リガンド結合アッセイは、室温にて、96ウェルプレート (Corning, USA)中の最終体積100μl中で、1.5nM [3H]PGD2 (Perkin Elmer), 10-50μg/mlのhCRTH2-CHO細胞膜タンパク質及び2mg/mlの小麦胚細胞凝集素（Wheat-germ agglutinin）シンチレーション近接アッセイビーズ (RPNQ0001, GE-Healthcare)を含む結合性緩衝液 (10mM HEPES/KOH pH 7.4, 10mM MnCl2、プロテアーゼインヒビターカクテル錠を含む)中にて行った。非特異的結合を10μM PGD2 (Cayman, USA)の存在下に決定した。式（Ｉ）の競争化合物（Competing Compounds）をジメチルスルホキシド中で希釈し、それにより、ジメチルスルホキシドの合計体積を1% ジメチルスルホキシド(Me2SO)で一定に維持した。100μMから100 pMの一連の希釈物を調製し、そして10 μlの式（Ｉ）の各々の化合物原料溶液を結合アッセイ試薬に添加し、そして室温で攪拌しながら90分間インキュベートした。結合活性を、1450 マイクロベータシンチレーションカウンター(Wallac, UK)を用いることにより決定した。
【０９９８】
１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は<5μM の濃度でCRTH2を阻害する。別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は<1μM の濃度でCRTH2を阻害する。好ましい実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は<0.1μM の濃度でCRTH2を阻害する。
【０９９９】
【表３０】
2012517454.tif 000476
【１０００】
【表３１】
2012517454.tif 000477
【１００１】
【表３２】
2012517454.tif 000478
【１００２】
【表３３】
2012517454.tif 000479
【１００３】
【表３４】
2012517454.tif 000480
【１００４】
【表３５】
2012517454.tif 000481
【１００５】
【表３６】
2012517454.tif 000482
【１００６】
【表３７】
2012517454.tif 000483
【１００７】
【表３８】
2012517454.tif 000484
【１００８】
【表３９】
2012517454.tif 000485
【１００９】
【表４０】
2012517454.tif 000486
【１０１０】
【表４１】
2012517454.tif 000487
【１０１１】
【表４２】
2012517454.tif 000488
【１０１２】
【表４３】
2012517454.tif 000489
【１０１３】
【表４４】
2012517454.tif 000490
【１０１４】
【表４５】
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【１０１５】
【表４６】
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【１０１６】
【表４７】
2012517454.tif 000493
【１０１７】
【表４８】
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【１０１８】
【表４９】
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【１０１９】
【表５０】
2012517454.tif 000496
【１０２０】
【表５１】
2012517454.tif 000497
【１０２１】
【表５２】
2012517454.tif 000498
【１０２２】
【表５３】
2012517454.tif 000499
【１０２３】
【表５４】
2012517454.tif 000500
【１０２４】
【表５５】
2012517454.tif 000501
【１０２５】
【表５６】
2012517454.tif 000502
【１０２６】
【表５７】
2012517454.tif 000503
【１０２７】
【表５８】
2012517454.tif 000504
【１０２８】
【表５９】
2012517454.tif 000505
【１０２９】
【表６０】
2012517454.tif 000506
【１０３０】
【表６１】
2012517454.tif 000507
【１０３１】
【表６２】
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【１０３２】
【表６３】
2012517454.tif 000509
【１０３３】
【表６４】
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【１０３４】
【表６５】
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【１０３５】
【表６６】
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【１０３６】
【表６７】
2012517454.tif 000513
【１０３７】
例 176: [35S]GTPγS 結合アッセイ
[35S]GTPγSアッセイは、アゴニスト(PGD2)がCRTH2に結合することから生じる、細胞膜中のＧ−タンパク質でのグアニンヌクレオチド交換の増加を測定する。このプロセスはＧ−タンパク質及びCRTH2をGDP及び [35S]GTPγS（GTPの放射標識された加水分解耐性類似体）とともに含む細胞膜をインキュベートすることによりインビトロでモニターされうる (Harrisonら, Life Sciences 74, 489-508, 2003を参照されたい)。式（Ｉ）の化合物の添加により、CRTH2への結合をもたらし、そのため、アゴニスト結合を阻害する。そのことはGTP/GDP交換の刺激の阻害としてモニターされうる。 
【１０３８】
端的には、96-ウェルシンチレーティング白色ポリスチレンプレート (Perkin Elmer, USA)中、20mM HEPES/KOH pH 7.4, 3mM MgCl2, 10μg/ml サポニン, 5μM GDP, 75 mM NaCl及び2% ジメチルスルホキシド (DMSO)を含む最終体積200μl 中で式（Ｉ）の化合物をインキュベートする。5〜10μgのCHO-CRTH2 細胞膜及び0.15 nM [35S]GTPγSの添加により反応が引き起こされる。30°Cで60分間インキュベートした後に、700 x gで4°Cで10分間遠心分離することにより反応を止め、そして上澄み液を除去する。遠心分離された細胞膜上に結合した[35S]GTPγSによる放射活性を、1450マイクロベータシンチレーションカウンターを用いて記録する。IC50決定では、漸増濃度の化合物を一定濃度のPGD2 (EC80)の存在下にインキュベートする。EC50 測定では、PGD2の添加なしに化合物をインキュベートする。基礎 [35S]GTPγS活性は、いかなるリガンド又は化合物の添加をも行わないで決定する。100% [35S]GTPγS活性は1μM のPGD2の添加により決定される。
【１０３９】
１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、CRTH2のアンタゴニストである。選択された例の結果を下記の表に報告する。
【１０４０】
【表６８】
2012517454.tif 000514
【１０４１】
別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物はCRTH2の部分アゴニストである。たとえば、例 44の化合物はEmax が13%であり (100%は1μMのPGD2を添加することにより測定される活性である)、EC50 は0.040 μMであることを示す。 
【１０４２】
別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物はCRTH2のインバースアゴニストである。代表的な例の結果を下記の表に報告する (100%Emaxは1μMのPGD2を添加することにより測定される活性である).
【１０４３】
【表６９】
2012517454.tif 000515
【１０４４】
例 177:細胞誘電分光
細胞誘電分光 (CDS)は複素インピーダンス変化(ΔZ又はdZ)の測定に基づく標識フリー技術であるインピーダンス (Z)はオームの法則により記載されるとおりの電圧/電流の比に関連する (Z = V/I)。レセプター刺激に応答して生じるインピーダンスの変化を測定するために、哺乳動物の細胞を各ウェルの底部に電極を含む特注96-ウェルマイクロタイタープレート上に播種する。インピーダンス測定の重要な要因は細胞基質付着性の変化、細胞形状及び体積の変化、ならびに、細胞細胞相互作用の変化である。これらの要因は、個々に又は集合的に電流の流れに影響を及ぼし、測定されるシグナルの大きさ及び特徴に影響を及ぼす。Ｇ−タンパク質共役レセプターリガンド誘導活性はこの技術を用いて測定でき、そして特異Gタンパク質共役は特定されうる。CRTH2の参照アゴニスト及びアンタゴニスト分子の活性はこのアッセイを用いて測定し、そして異なる機能アッセイと比較して同様の結果を得た。
【１０４５】
CHO-CRTH2細胞を、10% ウシ胎仔血清(PAA, Australia)及び400μg/ml ジェネテシンを補充したHAM’s F12(Lonza, Switzerland)中で培養する。100000細胞/ウェルを標準96W マイクロプレート (MDS Analytical Technologies)中に播種し、そして37°Cで5% CO2 中で24時間インキュベートする。細胞を135μlの細胞キーバッファー (1% DMSOの存在下に10mM HEPES pH 7.4を補充したHank’s バランス塩溶液（Balanced Salt Solution） 1X (HBSS) (Invitrogen))で２回洗浄する。EC50 の決定では、細胞キーバッファー中で希釈された15μlの漸増濃度の式（Ｉ）の化合物を細胞に添加し、そしてその後、アゴニスト活性を25分間記録する。IC50 の決定では、細胞キーバッファー中で希釈された16.6μlの一定濃度のPGD2 (EC80)細胞-化合物混合物に添加し、そしてアゴニスト活性を25分間測定する。生じる最大シグナルと最小シグナルとの間の大きさ(max-min)として結果を表現する。PGD2 (EC80)の非存在下又は存在下に、それぞれ、基礎活性及び最大活性を測定する。
【１０４６】
１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物はCRTH2のアンタゴニストである。代表的な例の結果を下記の表に報告する。
【１０４７】
【表７０】
2012517454.tif 000516
【１０４８】
別の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物はCRTH2の部分アゴニストである。代表的な例の結果を下記の表に報告する。
【１０４９】
【表７１】
2012517454.tif 000517
【１０５０】
例 178:ヒト全血におけるPGD2-誘導好酸球細胞形状アッセイ
式（Ｉ）の化合物をジメチルスルホキシド中で希釈し、それにより、ジメチルスルホキシドの合計体積を2% ジメチルスルホキシド (Me2SO)で一定に維持した。200 μMから0.09 μM の一連の稀釈物を調製した。健康な協力者からのヒト血液の90 μlサンプル(Centre de Transfusion Sanguine de Geneve)を、10 μlの希釈された化合物とともに、37 °Cの水浴中で２０分間、ポリプロピレンファルコンチューブ  (BD 352063)中にてプレインキュベートした。CRTH2活性化に関しては、各チューブに20 nMの100 μl PGD2 (Cayman 12010)を添加し (最終的に10 nM)、そして細胞を37 °Cに維持した。負の対照に関しては、細胞をPBSで処理した。10分後に、120 μl ホルムアルデヒド10% (最終的に4%, Fluka 41650)により細胞活性化を停止し、そして細胞を室温で10分間放置した。固定細胞をポリプロピレンチューブ中に移し、その後、37 °Cで水浴中で1時間、0.166%で2ml のTriton - Surfact-Amps X-100 (Pierce 28314) (最終的に0.13% Triton)により処理した。PBS (赤血球は洗浄の間に進行的に溶解し、2回の洗浄が必要である)で数回洗浄した後に、ファックスキャリバー（FACSCalibur）でフローサイトメトリにより細胞を分析した。１つの実施形態において、本発明の式（Ｉ）の化合物は全血中でPGD2により誘導される好酸球の細胞形状変化をブロックすることができる。代表的な例の結果を下記の表に報告する。 
【１０５１】
【表７２】
2012517454.tif 000518
【１０５２】
例 179:ラット及びマウスにおけるインビボ薬物動態評価
インビボでの試験化合物の薬物動態 (PK)プロファイルを研究するために、ＳＤ（Sprague Dawley）雄ラット又はC57BL/6雌マウスに静脈内投与し、又は、経口的経管栄養法の後に投与した。両方の種に対し、試験化合物をi.v. 経路については1 mg/kg で溶液(10% エタノール, 10% N, N-ジメチルアセトアミド, 30% プロピレングリコール, 50% 水, v/v) にて投与し、そして経口的経管栄養法については、5 mg/kgで懸濁液 (0.5% カルボキシメチルセルロース懸濁液、水中0.25% Tween 20を含む) にて投与した。ラットのPK プロファイルを１つの投与経路当たり３匹の動物で得て、そしてマウスのPKプロファイルは各ポイントで３匹の動物から決定した。投与体積は両方の種に対し、i.v. 投与については2 mL/kgであり、そして経口的経管栄養法については、5 mL/kg (ラット)又は10 mL/kg (マウス)であった。血液サンプル (100 μL/時点)を、i.v. 投与については投与後、0.083 (5分), 0.25, 0.5, 1, 4, 7及び24時間で、そして経口投与については0.5, 1, 4, 7及び24時間で、ヘパリン-Li+ 含有チューブ中に回収した。ラットについては、すべての血液サンプルを、軽いイソフルラン麻酔下に、(実験前日に頸動脈に入れておいた)頚動脈中のカテーテルをとおして回収し、そして遠心分離及び血漿分離まで氷上に保管した。マウスについては、血液サンプルを、各時点で、犠牲にして心内穿刺から回収し、そしてラットについて上記したとおりに処理した。血漿サンプル分析まで凍結貯蔵した (-20 °C〜-70 °C)。生体分析に関して、サンプルを、１つの内部標準の添加後にタンパク質析出（アセトニトリル、ギ酸0.1%, ３体積の添加)により処理し、そして感受性/選択性LC/MS/MS法を用いて分析した。得られた上澄み液アリコートを逆相カラム(Waters Xterra, C8, (3.5 μm particle size, 2.1 x 50 mm)及び (溶剤 A) 85% 水, 15% アセトニトリル及び0.1% ギ酸〜(溶剤B) 90% アセトニトリル, 10% 水及び0.1% ギ酸の短勾配(1 分間)、次いで、溶剤Bの均一条件で、3.5分間、0.4 mL/分にて、LC/MS/MSに付した。カラム流出液を、ターボＶ（Turbo V）エレクトロスプレイイオン源を装備したSciex API 4000三連四重極質量分析計を用いてモニターした。未知の濃度の試験化合物を、1〜3000 ng/mLの範囲で検量曲線を用いて決定した。
【１０５３】
【表７３】
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【１０５４】
【表７４】
2012517454.tif 000520
【１０５５】
例 180: マウスにおけるOVA-誘導肺好酸球増加症
BALB/c マウス(6〜8週齢)を、第０日及び第７日に卵白アルブミン(10 μg i.p)により免疫化した。肺における局所炎症応答を誘発するために、マウスに、第１５日〜第１７日の間に、卵白アルブミンの噴霧溶液 (10 μg/ml; De Vilibiss Ultraneb 2000, その３日間、１日１回30分間)を暴露した。第１５日及び第１７日の間の各々別の日に、t =0 hでのOVA暴露に対して、t -1 h及びt +7 hで、経口的経管栄養法により各動物に試験化合物を受けさせた。最終のOVA暴露の８時間後に、気管支肺胞洗浄 (BAL)を行った。BAL液体サンプル中の合計細胞数を血球計算器を用いて測定した。BAL液体サンプルのサイトスピンスミアを、室温にて 1200 rpmで2 分間遠心分離することにより調製し、そして細胞分画のためにディフ・クイック（Diff-Quik stain）染色装置 (Dade Behring)を用いて染色した。本発明の式（Ｉ）の化合物を3, 10及び30 mg/Kgで試験した。選択された化合物はBALF中の細胞数の有意な減少を示した。たとえば、例 38及び89の化合物は下記の表に示すとおりの総計細胞及び好酸球の％阻害を示した。
【１０５６】
【表７５】
2012517454.tif 000521
【１０５７】
例 181: FITC 1週モデル
フルオレセインイソチオシアネート (FITC)誘導接触過敏症 (CHS)はアトピー性皮膚炎(AD)のための一般に使用されるモデルである。ハプテンFITCはタンパク質などのより大きなキャリアに付着したときにのみ免疫応答を誘発することができる小分子である。それはe-アミノ基 (リシン)に対して反応性である。FITC 鋭敏化及び暴露に対する免疫応答はTh2 サイトカイン駆動であり(IL-4, IL-5, IL-6, IL-10及びIL-13)、血清IgE レベル上昇に関連している。暴露部位における皮膚炎症は浮腫及び好酸球浸潤を特徴とする。
【１０５８】
雌の9週齢のBalb/Cマウスを、アセトン/ジブチルフタレート (A/DBP)中0.5% FITCによって第０日及び第１日に鋭敏化させた。１つの群 (シャム)をA/DBPのみで鋭敏化させた。第６日に、シャム群を含むすべてのマウスの右耳（内側及び外側表面）に、A/DBP中0.5% FITCを暴露した。暴露の１時間前及び７時間後に、経口的経管栄養法によって化合物でマウスを処理した。暴露の前及び暴露の24時間後にベースライン耳厚を測定した。実験の最後に (暴露の24時間後に)、マウスを屠殺した。血清及び血漿サンプルを取った。暴露した耳を切除しそして-80 °Cで貯蔵した。本発明の式（ｉ）の化合物を3, 10及び30 mg/Kgで試験した。選ばれた化合物は耳膨潤の有意な減少を示した。たとえば、例 38, 89及び154は下記の表に示すとおりの耳膨潤の％阻害を示した。
【１０５９】
【表７６】
2012517454.tif 000522
【１０６０】
例182: 医薬製剤の調製
製剤１-錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて240〜270 mgの錠剤 (80〜90 mgの本発明に係る活性化合物／錠剤)に加工する。
【１０６１】
製剤２-カプセル剤
式（Ｉ）の化合物を約１：１質量比でデンプン希釈剤とともに乾燥粉末として混合する。混合物を250 mg カプセルに充填する (125 mgの本発明に係る活性化合物／カプセル剤)。
【１０６２】
製剤３−液体
式（Ｉ）の化合物 (1250 mg)、スクロース (1.75 g)及びキサンタンガム (4 mg)をブレンドし、No. 10メッシュU.S.シーブを通して通過させ、その後、水中の微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89, 50 mg)の事前に調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム (10 mg)、香料及び着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。その後、十分な水を添加して、合計体積を5 mLとする。
【１０６３】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を約1:2 の質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸を潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて450〜900 mgの錠剤 (150〜300 mgの本発明に係る活性化合物)に加工する。
【１０６４】
製剤５−注入剤
式（Ｉ）の化合物を緩衝化無菌化塩水の注入可能な水性媒体中に溶解させ、約5 mg/mLの濃度とする。
【国際調査報告】
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