(57)【要約】  下記構造2012509875.tif 000055〔ここで、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、−Ｃ（ＣＨ２）１−２ＯＲ３、ＯＨからなる群から選択される〕を有する化合物又はその製薬上許容される塩、及び、高血圧症を治療するための該化合物の使用方法。
2012509875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩：
【化１】
2012509875.tif 000048
〔式中、
ｘは、１、２及び３からなる群から選択される整数であり；
ｚは、０又は１であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、（ＣＨ２）１−２ＯＲ３、−ＯＨ、
【化２】
2012509875.tif 000049
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）−ＯＮＯ２、
（２）−Ｏ−ＣＨ３、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（５）−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）−アリール、
（７）−ヘテロアリール、
（８）−Ｃ３−８シクロアルキル、及び、
（９）ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−アリール、
（４）−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（５）−（ＣＨ２）１−２Ｎ＋（Ｒ９）３
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２
からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ７は、存在しないか、又は、xが２若しくは３である場合は、水素及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＯＯＨ、
【化３】
2012509875.tif 000050
からなる群から選択され；
Ｒ９は、それが存在するそれぞれの場合に、独立して、Ｃ１−３アルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−６アルキルであり；
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されており；
ここで、アリールは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されており；
ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、（置換されていないか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、１〜３の置換基で置換されている）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されており；及び、
ここで、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の芳香環であり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルの１つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの１個以上の窒素原子において、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ２の１つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの１個以上の硫黄原子において、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル若しくはアリールの１つの置換基で置換されている〕。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）
【化４】
2012509875.tif 000051
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、又はその製薬上許容される塩又はその立体異性体の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）−ＯＮＯ２、
（２）−Ｏ−ＣＨ３、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（５）−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及び、
（６）ハロゲン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
前記化合物が、式（Ｉａ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩：
【化５】
2012509875.tif 000052
〔式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）−Ｏ−ＮＯ２、
（２）−Ｏ−ＣＨ３、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（５）−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及び、
（６）ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−アリール、
（４）−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（５）−（ＣＨ２）２Ｎ＋（ＣＨ３）３
からなる群から選択され；
及び、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２
からなる群から選択される〕。
【請求項５】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯＯＨ、
【化６】
2012509875.tif 000053
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ＋（ＣＨ３）３又は−ＣＨ３である、請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＯＮＯ２及びＦからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が−ＯＣＨ３である、請求項７に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、及び、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５及びＲ６が水素であり、並びに、xが１であり、並びに、zが０である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式
【化７】
2012509875.tif 000054
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
以下よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩：
（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシシクロペンチル  ナイトレート；
４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート；
（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート；
（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−メトキシシクロペンチル  ナイトレート；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル  ナイトレート；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル  ナイトレート；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−（３−オキソ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロペンチル  ナイトレート；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］シクロペンチル  ナイトレート；
３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
４−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−ニトロシクロペンチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム；
Ｎ−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｌ−バリン；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；及び、
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート。
【請求項１４】
３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸である、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、又はその製薬上許容される塩又はその立体異性体の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の化合物、利尿薬及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
患者の高血圧症を治療する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗高血圧薬として有用な、新規ニトロオキシシクロアルカン誘導体（例えば、ニトロオキシシクロペンタンカルボン酸誘導体）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＵＳ  ２００５１３７１９１には、老化、敗血症性ショック、潰瘍、胃炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病に関連した組織及び／又は細胞の損傷を防止するか又は緩和するのに有用な硝酸エステル化合物（例えば、１，２−ジクロロ−４−（２−メチル−ブチルジスルファニル）−ベンゼン）が記載されている。ＵＳ  ２００５０６５１９４には、卵巣癌及び別の形態の癌を引き起こすリゾホスファチジン酸によって刺激された細胞増殖などの受容体が介在する生物学的活性をモジュレートするための、並びに、癌、心臓血管疾患、虚血及びアテローム性動脈硬化症などの病気を治療するための、内皮遺伝子分化受容体モジュレーター（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｅｎｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）〔例えば、１−（２−エトキシフェニル）−３−（ヒドロキシフェニルアミノ）−ピロリドン−２，５−ジオン〕が記載されている。ＷＯ  ９７４６５２１には、神経学的状態（特に、パーキンソン病、アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病）の治療に有用な脂肪族硝酸エステルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願公開第ＵＳ  ２００５１３７１９１号
【特許文献２】米国特許出願公開第ＵＳ  ２００５０６５１９４号
【特許文献３】国際特許出願公開第ＷＯ  ９７／４６５２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ニトロオキシシクロアルカン誘導体（これは、種々の製薬上許容される塩及び水和物を包含する）、及び、当該ニトロオキシシクロアルカン誘導体を患者に制御送達及び持続送達するための医薬剤形を包含する。
【０００５】
本発明は、さらにまた、高血圧症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、鬱血性心不全、過度の水分貯留に起因する症状、心臓血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変症、子癇前症、骨粗鬆症又は腎障害を治療する方法であって、そのような症状を有する患者又はそのような症状を有するリスクがある患者に本発明の化合物を投与することを含む方法を包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩である：
【化１】
2012509875.tif 000003
【０００７】
〔式中、
ｘは、１、２及び３からなる群から選択される整数であり；
ｚは、０又は１であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、（ＣＨ２）１−２ＯＲ３、−ＯＨ、
【化２】
2012509875.tif 000004
【０００８】
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）−ＯＮＯ２、
（２）−Ｏ−ＣＨ３、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（５）−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）−アリール、
（７）−ヘテロアリール、
（８）−Ｃ３−８シクロアルキル、及び、
（９）ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−アリール、
（４）−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（５）−（ＣＨ２）１−２Ｎ＋（Ｒ９）３
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２
からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ７は、存在しないか、又は、ｘが２若しくは３である場合は、水素及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＯＯＨ、
【化３】
2012509875.tif 000005
【０００９】
からなる群から選択され；
Ｒ９は、それが存在するそれぞれの場合に、独立して、Ｃ１−３アルキルであり；
及び、
Ｒ１０は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−６アルキルである；
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている；
ここで、アリールは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている；
ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、（置換されていないか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、１〜３の置換基で置換されている）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている；及び、
ここで、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の芳香環であり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルの１つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの１個以上の窒素原子において、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ２の１つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの１個以上の硫黄原子において、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル若しくはアリールの１つの置換基で置換されている〕。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一実施形態では、該化合物は、式（Ｉａ）
【化４】
2012509875.tif 000006
【００１１】
で表される。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、
（１）−ＯＮＯ２、
（２）−Ｏ−ＣＨ３、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（５）−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及び、
（６）ハロゲン
からなる群から選択される。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、該化合物は、式（Ｉａ）で表され、
【化５】
2012509875.tif 000007
【００１４】
式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＣＨ２ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）−Ｏ−ＮＯ２、
（２）−Ｏ−ＣＨ３、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｏ−ヘテロアリール、
（５）−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、及び、
（６）ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−アリール、
（４）−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（５）−（ＣＨ２）２Ｎ＋（ＣＨ３）３
からなる群から選択され；
及び、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
（３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２
からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＯＯＨ、
【化６】
2012509875.tif 000008
【００１６】
からなる群から選択される。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ＋（ＣＨ３）３又は−ＣＨ３である。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＮＯ２及びＦからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、及び、Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ３である。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、水素であり、並びに、ｘは、１であり、並びに、ｚは、０である。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、該化合物は、式
【化７】
2012509875.tif 000009
【００２４】
で表される。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、該化合物は、
（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシシクロペンチル  ナイトレート；
４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート；
（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート；
（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−メトキシシクロペンチル  ナイトレート；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル  ナイトレート；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル  ナイトレート；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−（３−オキソ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）シクロペンチル  ナイトレート；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］シクロペンチル  ナイトレート；
３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸；
４−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−ニトロシクロペンチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム；
Ｎ−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｌ−バリン；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；及び、
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート；
又はそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される。
【００２６】
本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩である：
【化８】
2012509875.tif 000010
【００２７】
〔式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２及び−ＣＨ２ＯＲ３からなる群から選択され；
Ｒ１は、
−ＯＮＯ２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｏ−アリール、
−Ｏ−ヘテロアリール、
−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ１−６アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、及び、
−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
水素、
−Ｃ１−６アルキル、
−アリール、及び、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
及び、
Ｒ３は、
水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２
からなる群から選択される；
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている；
ここで、アリールは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている；
ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、いずれかの炭素原子において、（置換されていないか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、１〜３の置換基で置換されている）、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている；及び、
ここで、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の芳香環であり、ここで、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルの１つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの１個以上の窒素原子において、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ２の１つの置換基で置換されており、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの１個以上の硫黄原子において、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル若しくはアリールの１つの置換基で置換されている〕。
【００２８】
本発明の一実施形態では、該化合物は、式（Ｉａ）
【化９】
2012509875.tif 000011
【００２９】
で表される。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、
−ＯＮＯ２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｏ−アリール、
−Ｏ−ヘテロアリール、及び、
−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、該化合物は、式（Ｉａ）で表され、
【化１０】
2012509875.tif 000012
【００３２】
式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２及び−ＣＨ２ＯＲ３からなる群から選択され；
Ｒ１は、
−ＯＮＯ２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｏ−アリール、
−Ｏ−ヘテロアリール、及び、
−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
水素、
−Ｃ１−６アルキル、
−アリール、及び、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
及び、
Ｒ３は、
水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、及び、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２
からなる群から選択される。
【００３３】
で表される。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、及び、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、及び、Ｒ１は、ＣＨ３である。
【００４０】
本発明の特定の実施形態では、該化合物は、３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸である。
【００４１】
本発明の化合物を使用して、高血圧症を治療すること、アンギナを治療すること、インスリン感受性を改善すること、及び、腎臓を保護することが可能である。該化合物は、単独で使用することができ、又は、別の抗高血圧薬（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、β−遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬）と固定された投与量で組み合わせて使用することができる。
【００４２】
製薬上許容される塩としては、無毒性塩、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸など）から誘導される無毒性塩、又は、第４級アンモニウム塩（例えば、無機又は有機の酸又は塩基から形成される第４級アンモニウム塩）などがある。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシラート塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート塩及びウンデカン酸塩などを挙げることができる。さらなる特定のアニオン性塩としては、アスコルビン酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルタミン酸塩、グルコロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩（ｉｓｅｔｉｏｎａｔｅ）、ゲンチジン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩（ｎａｐａｓｙｌａｔｅ）、エドフィシル酸塩（ｅｄｆｉｓｙｌａｔｅ）、パモ酸塩、キシナホ酸塩及びナパジシル酸塩などを挙げることができる。
【００４３】
塩基塩（ｂａｓｅ  ｓａｌｔ）としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、並びに、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などを挙げることができる。さらにまた、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート及びジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物）などの物質で四級化することができる。さらなる特定のカチオン性塩としては、トロメタミン、ベンザチン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジエチルアンモニウム、エポラミン（ｅｐｏｌａｍｉｎｅ）、ヒドラバミンなどを挙げることができる。
【００４４】
本発明の化合物が１つのキラル中心を含んでいる場合、用語「立体異性体」は、エナンチオマーとエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物）の両方を包含する。本発明の化合物は、複数のキラル中心を有する場合があり、その場合、複数種の立体異性体が規定される。本発明は、立体異性体及びそれらの混合物の全てを包含する。特に別途示されていない限り、１種類の立体異性体に対する言及は、可能な立体異性体の全てに当てはまる。立体異性体の組成について特定されていない場合はいつでも、可能な全ての立体異性体が包含される。構造の印「＊」が使用されている場合、キラル中心である炭素原子の位置を示している。キラル炭素への結合が直線として表されている場合、キラル炭素の（Ｒ）立体配置と（Ｓ）立体配置の両方、従って、エナンチオマーとその混合物の両方が表されていると理解される。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、注記されている場合を除き、「アルキル」は、指定されている数の炭素原子を有している分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている。アルキル基に関して通常使用される略語は、本明細書全体を通して使用される。例えば、メチルは、慣習的な略語（例えば、「Ｍｅ」又は「ＣＨ３」）又は末端基としての延長された結合である記号（例えば、
【化１１】
2012509875.tif 000013
【００４６】
）で表すことができ、エチルは、「Ｅｔ」又は「ＣＨ２ＣＨ３」で表すことができ、プロピルは、「Ｐｒ」又は「ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３」で表わすことができ、ブチルは、「Ｂｕ」又は「ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３」で表すことができる。例えば、「Ｃ１−４アルキル」（又は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）は、指定されている数の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルキル基（これは、全ての異性体を包含する）を意味する。Ｃ１−４アルキルとしては、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルなどを挙げることができる。数が指定されていない場合、直鎖又は分枝鎖のアルキル基に関して、１〜４個の炭素原子が意図されている。
【００４７】
アルキル基は、置換されていなくてもよいか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、１〜３の置換基で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで（これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には）置換されていてもよい。
【００４８】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、フェニル基、ナフチル基又はインダニル基に関し、好ましくは、フェニル基に関する。略語「Ｐｈ」は、フェニルを表す。
【００４９】
アリール基は、置換されていなくてもよいか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、１つの置換基で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環及びシアノ−ヘテロシクリルアルキルで（これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には）置換されていてもよい。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わされて、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでいる５員又は６員の芳香環を意味し、例えば、以下のものを意味する：１個の窒素原子を含んでいる５員環（ピロール）、１個の酸素原子を含んでいる５員環（ピラン）、１個の硫黄原子を含んでいる５員環（チオフェン）、１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含んでいる５員環（チアゾール）、１個の窒素原子と１個の酸素原子を含んでいる５員環（オキサゾール、又は、イソオキサゾール）、２個の窒素原子を含んでいる５員環（イミダゾール、又は、ピラゾール）、３個の窒素原子を含んでいる５員芳香環、１個の酸素原子と１個の窒素原子又は１個の硫黄原子を含んでいる５員芳香環、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を含んでいる５員芳香環、１個の窒素原子を含んでいる６員環（ピリジン）、１個の酸素原子を含んでいる６員環（フラン）、２個の窒素原子を含んでいる６員環（ピラジン、ピリミジン、又は、ピリダジン）、３個の窒素原子を含んでいる６員環（トリアジン）、テトラゾリル環；チアジニル環；又は、クマリニル。そのような環系の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルである。
【００５１】
ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよいか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、１つの置換基で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで（これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には）置換されていてもよいか、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの１個以上の窒素原子において、１つの置換基で、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ２で（これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には）置換されていてもよいか、又は、独立して若しくはさらに、いずれかの１個以上の硫黄原子において、１つの置換基で、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル若しくはアリールで（これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には）置換されていてもよい。
【００５２】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は別の基と組み合わせて、特に別途示されていない限り、３〜８個の炭素原子を有している飽和環状炭化水素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを意味する。これは、「Ｃ３−８シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」によって表すことができる。意図されている意味が上記以外である場合、例えば、炭素原子の数が３〜６個の炭素原子の範囲内にある場合、この意味は、同様に、「Ｃ３−６シクロアルキル」又は「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」として表すことができる。
【００５３】
シクロアルキル基は、置換されていなくてもよいか、又は、いずれかの１個以上の炭素原子において、１〜３の置換基で、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環若しくはシアノ−ヘテロシクリルアルキルで（これらの置換基によって、安定な化合物が形成される場合には）置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の化合物は、高血圧症、肺動脈高血圧症、鬱血性心不全、アンギナ、過度の水分貯留に起因する状態、心臓血管疾患、糖尿病、酸化的ストレス、内皮機能不全、肝硬変症、子癇前症、骨粗鬆症又は腎障害を治療するのにも有用であり、ここで、該治療は、そのような状態を有する患者又はそのような状態を有するリスクがある患者に本発明の化合物を投与することを含む。
【００５５】
本発明は、さらにまた、上記疾患を治療及び／又は予防するための薬物を調製するための、本発明化合物の使用にも関する。
【００５６】
本発明の上記化合物は、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン）、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、又は、トランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（例えば、チオルファン、及び、ホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害薬〔例えば、ジペプチド及びトリペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照されたい）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号、及び、米国特許第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合で連結されたアミノ酸鎖類（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジペプチド誘導体及びトリペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール類（米国特許第５，０６３，２０８号、及び、米国特許第４，８４５，０７９号）、並びに、ペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート類（米国特許第５，０８９，４７１号）；さらに、以下の米国特許第５，０７１，８３７号；米国特許第５，０６４，９６５号；米国特許第５，０６３，２０７号；米国特許第５，０３６，０５４号；米国特許第５，０３６，０５３号；米国特許第５，０３４，５１２号及び米国特許第４，８９４，４３７号に開示されているさまざまな別のペプチド類似体、並びに、小分子レニン阻害薬（これは、以下のものを包含する：ジオールスルホンアミド類及びスルフィニル類（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−ヘテロ環式アルコール類（米国特許第４，８８５，２９２号）及びピロールイミダゾロン類（米国特許第５，０７５，４５１号）；さらに、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）並びにスタトン含有ペプチドのフルオロ誘導体及びクロロ誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４．  ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）、ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０、及び、ＳＰＰ６３５〕、エンドテリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネルアクチベーター（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、ベータ−アドレナリン作用遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロ��ル、又は、酒石酸メトプロロール）、アルファ−アドレナリン作用遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン、又は、アルファメチルドパ）、中枢アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、高脂血症治療薬（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、エゼチミブ（ｅｚｅｔａｍｉｂｅ）、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン感作薬及び関連化合物を包含する代謝改善薬（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ムラグリタザール、グリピジド、メトホルミン、ロシグリタゾン）などの薬理学的に活性な別の化合物との併用においても有用であるか、又は、上記で記載した疾患の予防若しくは治療に有益な別の薬物（例えば、ニトロプルシド、及び、ジアゾキシド）との併用においても有用である。上記のような併用は、２種類の独立した活性成分（例えば、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と本発明のニトロオキシシクロペンタン誘導体）を含んでいる単一の投与用製剤の中で２種類の活性成分を合することによって達成することができる。
【００５７】
本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状；治療対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに、使用する特定の化合物又はその塩を包含するさまざまな因子に従って選択される。当業者の内科医又は獣医は、上記状態の進行を防止、阻止又は抑制するのに必要な当該薬物の有効量を、容易に、決定及び処方することができる。
【００５８】
適応の効果に関して使用する場合、本発明化合物の経口投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１２５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約７．５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であり、好ましくは、０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日から３．７５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であり、さらに好ましくは、０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日から１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲である。例えば、８０ｋｇの患者は、約１ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、さらに好ましくは、２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、及び、さらに好ましくは、５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日を受ける。かくして、１日に１回の投与のために適切に調製された薬剤は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜３００ｍｇ、さらに好ましくは、２５ｍｇ〜３００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ及び３００ｍｇを含んでいる。有利には、本発明の化合物は、１日に２回、３回又は４回の分割された投与量で投与し得る。１日当たり２回の投与の場合、適切に調製された薬剤は、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは、１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、例えば、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ及び１５０ｍｇを含有するであろう。
【００５９】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤及び顆粒剤のような経口形態で投与することができる。本発明の化合物は、典型的には、以下に記載されている適切な製薬用結合剤と混合された活性成分として投与する。％（ｗ／ｗ）は、総組成物と比較した示されている組成物成分の重量パーセントを表している。上記投与形態中で使用される適切な増量剤としては、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース、マンニトール及び澱粉などがあり、好ましくは、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、ラクトース又はそれらの混合物などを挙げることができる。適切な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉、ゼラチン、天然の糖（例えば、グルコース又はベータ−ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。上記投与形態中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸などがあり、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを挙げることができる。適切なコーティング組成物としては、不溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び「Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）」として商業的に知られているアクリル酸コポリマー）の水性分散液又は有機溶液などを挙げることができる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン及びヒマシ油などを挙げることができる。固化防止剤（ａｎｔｉｔａｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）としては、タルク、カオリン、コロイドシリカ又はそれらの混合物などを挙げることができる。
【実施例】
【００６０】
合成方法
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法について、以下のスキーム及び実施例において記述する。出発物質及び中間体は、既知方法で調製したか、又は、示されているようにして調製した。
【００６１】
実施例１
【化１２】
2012509875.tif 000014
【００６２】
（＋）−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
段階Ａ：  メチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート及びメチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸メチル（５．０５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、３−クロロ過安息香酸（１０．６ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を半分になるまで濃縮し、次いで、３００ｍＬのエーテルと２００ｍＬの水性炭酸カリウム（飽和）を添加した。その有機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで洗浄し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残された透明な油状物を、１０−３０％（６：３：１  ヘキサン−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−アセトニトリル）／ヘキサンを用いる「１００−グラム  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ」カートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製して、トランスエポキシド，メチル  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得た。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（五重線，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【００６４】
上記カラムをさらに溶離させて、シスエポキシド，メチル  （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートを得た。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【００６６】
段階Ｂ：  メチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボキシレート
メチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（７．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ，１２３６ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液に濃硫酸（０．０２３ｍＬ，０．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で撹拌した。４時間経過した後、シリカゲルＴＬＣ（４０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン）は、反応が完結したことを示した。その反応物を数滴の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、メタノールを減圧下に除去した。その残渣を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムで脱水し、６００ｍＬ容フリットロート内で厚さ２インチのシリカゲル製パッドを通して濾過した。そのパッドを６００ｍＬのジクロロメタンで洗浄した（ＴＬＣは、溶出液の中に生成物がもはや存在していないことを示した）。その濾液を合して濃縮して、ラセミ標題化合物を透明な油状物として得た。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．０３（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ）。
【００６８】
段階Ｃ：  （−）−メチル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート及び（＋）−メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
１Ｌ容丸底フラスコ内の無水酢酸のサンプル（２６．１ｍＬ，２７６ｍｍｏｌ）を氷浴内で０℃まで冷却した。これに、発煙硝酸（１２．９ｍＬ，２７６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。得られた溶液を０℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、メチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボキシレート（１８．５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を１５分間かけて滴下して加えた。その溶液を０℃で撹拌した。３０分間経過した後、ＴＬＣ（シリカゲル，３０％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−ヘキサン）は、反応が完結したことを示した。その溶液を２００ｍＬの水及び５００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、層を分離させた。その水層を１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。その有機層を合して２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し（二酸化炭素の生成による圧力に気を付けること）、次いで、ガスが生成しなくなったとき、３００ｍＬのブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、６００ｍＬ容フリットロート内で厚さ３インチのシリカゲル製パッドを通して濾過した。そのパッドをさらなる１Ｌのジクロロメタンで洗浄した。その濾液を合して濃縮して、ラセミ硝酸エステルを透明な液体として得た。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．９９（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ）。
【００７０】
上記ラセミ混合物は、１０％の（３：１  ヘキサン：イソプロパノール）と９０％の超臨界二酸化炭素を用いるＯＤカラム上でのＳＦＣによって、そのエナンチオマーに分離させた。速い方のエナンチオマー  ［α］Ｄ−１４．５°（ｃ＝４．９，ＣＨＣｌ３）；遅い方のエナンチオマー  ［α］Ｄ＋１４．４°（ｃ＝５．０，ＣＨＣｌ３）。
【００７１】
段階Ｄ：（＋）−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
（＋）−メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（０．６６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃まで冷却した。これに、４Ｎ  水酸化カリウム（１．５０ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。その溶液を撹拌し、３時間かけて１０℃まで昇温させた。その反応混合物を０．５ｍＬの濃塩酸を添加することにより中和してｐＨ７とした。次いで、その溶液を減圧下に濃縮して、メタノールを除去した。その残渣に、１０ｍＬのクロロホルム及び２ｍＬの水を添加し、２Ｍ  塩酸を添加することによりｐＨを３〜４に調節した。層を分離させ、その水層を１５ｍＬのクロロホルムで２回洗浄した。その有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．０５（五重線，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ）。
【００７３】
実施例２
【化１３】
2012509875.tif 000015
【００７４】
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
段階Ａ：  メチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
段階Ｂにおいて試薬メチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートをメチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートで置き換えた以外は、実施例１段階Ａ−Ｃに従って、標題化合物を調製した。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２４（ｍ，１Ｈ）。
【００７６】
段階Ｂ：（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
試薬（＋）−メチル  （ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートをメチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例１段階Ｄに従って、標題化合物を調製した。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１０−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２７（ｍ，１Ｈ）。
【００７８】
実施例３
【化１４】
2012509875.tif 000016
【００７９】
（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
段階Ａ：  メチル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート及びメチル  （１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸メチル（２６ｇ，２０６ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２６．６ｇ，２２７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（５００ｍＬ）を撹拌し、それに、四酸化オスミウム４％水溶液（２５．２ｍＬ，４．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を室温で撹拌した。８時間経過した後、その溶液を約２００ｍＬになるまで濃縮し、次いで、３００ｍｇの重亜硫酸ナトリウムｔｏ２５０ｍＬの水で希釈した。その水溶液を３００ｍＬのエーテル／ジクロロメタン（９：１）混合物で３回抽出した。その有機層を合して重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その油状の残渣を、ヘキサンの中に入れた２Ｌ容フリット漏斗内のシリカゲルのカラムに加えた。そのカラムを、エーテル／ヘキサンの段階的な勾配（いずれも５００ｍＬの１０％、２０％、３０％、４０％及び５０％エーテル／ヘキサン）で溶離させ、次いで、アセトン／ヘキサンの段階的な勾配（何れも１Ｌの５％、１０％及び１５％）で溶離させた。次いで、そのカラムを、１５％アセトン／ヘキサンで洗浄して、メチル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートをえた。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ）。
【００８１】
上記カラムをさらに溶離させて、メチル  （１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートを得た。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ）。
【００８３】
段階Ｂ：  メチル  （１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボキシレート
メチル  （１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（０．４８１ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、新たに調製した酸化銀（０．３４８ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３７５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で合し、３時間撹拌した。その反応混合物をケイ藻土を通して濾過し、さらにエーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−４０％アセトン／ヘキサンで溶離）に付して、標題化合物を得た。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０１−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ）。
【００８５】
段階Ｃ：  メチル  （１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
試薬メチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボキシレートをメチル  （１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例１段階Ｃに従って、標題化合物を調製した。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１４−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８７】
段階Ｄ：（１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
試薬（＋）−メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートをメチル  （１ＲＳ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例１段階Ｄに従って、標題化合物を調製した。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８９】
実施例４
【化１５】
2012509875.tif 000017
【００９０】
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
段階Ａ：  メチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
段階Ｂにおいて試薬メチル  （１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートをメチル  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例３段階Ａ−Ｃに従って、標題化合物を調製した。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１３−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】
段階Ｂ：  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
試薬（＋）−メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートをメチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例１段階Ｄに従って、標題化合物を調製した。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１５−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ）。
【００９４】
実施例５
【化１６】
2012509875.tif 000018
【００９５】
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
段階Ａ：  メチル（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
テフロン(登録商標）製管の中に入れたメチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（３ｍＬ）に、フッ化水素−ピリジン（０．１９０ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で６時間撹拌し、氷を含んでいる５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の上に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。その有機抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０−５０％アセトン／ヘキサン）に付して、標題化合物を得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ）。
【００９７】
段階Ｂ：  メチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
試薬メチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボキシレートをメチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例１段階Ｃに従って、標題化合物を調製した。
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１２−２．１８（ｒｎ，１Ｈ），２．２７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ）。
【００９９】
段階Ｃ：  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
試薬（＋）−メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートをメチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−フルオロ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートで置き換えた以外は、実施例１段階Ｄに従って、標題化合物を調製した。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．１３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
実施例６
【化１７】
2012509875.tif 000019
【０１０２】
４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート
段階Ａ：  シクロペンタ−３−エン−１−イルメタノール
３−シクロペンテン−１−カルボン酸（２．３３ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４５ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１１．２ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ２．０４−２．１１．（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１０４】
段階Ｂ：  シクロペンタ−３−エン−１−イルメチル  ４−ニトロベンゾエート
シクロペンタ−３−エン−１−イルメタノール（１．６７ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．５５ｍＬ，２５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３４ｍＬ）に、４−ニトロベンゾイルクロリド（３．４６ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合して脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ２．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０６】
段階Ｃ：  （３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）メチル  ４−ニトロベンゾエート
シクロペンタ−３−エン−１−イルメチル  ４−ニトロベンゾエート（３．７０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．９３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（６．７ｍＬ）／水（４０ｍＬ）／アセトン（１３．３ｍＬ）に溶解させた溶液に、四酸化オスミウム（２３５μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で１６時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液を３０分間撹拌した。次いで、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５ｉ）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  １．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．００（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），４．２１（五重線，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０８】
段階Ｄ：  ［３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］メチル  ４−ニトロベンゾエート
無水酢酸（１３ｍＬ）に、０℃で、硝酸（３１４μＬ，６．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）メチル  ４−ニトロベンゾエート（８９０ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を０℃で１５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５８−５．６２（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１０】
段階Ｅ：  ４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート
試薬（＋）−メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートを［３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル］メチル  ４−ニトロベンゾエートで置き換えた以外は、実施例１段階Ｄに従って、標題化合物を調製した。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  １．６６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１．９９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，９．４，１４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５０−５．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１２】
実施例７
【化１８】
2012509875.tif 000020
【０１１３】
（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート
段階Ａ：  （１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール
水（４２０ｍＬ）とアセトン（２７０ｍＬ）の中の４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（４６．５ｇ，０．３４ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、それに、ｔ−ブチルアルコール（９０ｍＬ）の中の四酸化オスミウム（３００ｍｇ）を添加した。その混合物に、窒素下、ベンジルシクロペンタ−３−エン−１−イルエーテル（１０ｇ，３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物を水性ヒドロ亜硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  １．９４−２．１９（ｍ，４Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０１１５】
段階Ｂ：  （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール
（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（６．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）と２，２−ジメトキシプロパン（３．９ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１００ｍＬ）に、トルエンスルホン酸一水和物（２７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その溶媒を減圧下に除去した。その残渣を、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を蒸留して、標題化合物を得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０１１７】
段階Ｃ：  （３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（８．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（１１ｇ，４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流温度で３時間撹拌した。それを水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し，濾過し、減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ，７６．０ｍｍｏｌ）を添加した。４−ニトロベンジルクロリド（７．１ｇ，３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を、０℃で、滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．５５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１９】
段階Ｄ：  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル  ４−ニトロベンゾエート
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル  ４−ニトロベンゾエート（２．０ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６５ｍＬ）に、塩酸（３２．５ｍＬ，３２．５ｍｍｏｌ，水中１Ｎ）を添加した。その溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。その残渣を、０−２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５ｉ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ２．０８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），４．３１−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．５２−５．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２１】
段階Ｅ：  （１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル  ４−ニトロベンゾエート
試薬（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）メチル  ４−ニトロベンゾエートを（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル  ４−ニトロベンゾエートで置き換えた以外は、実施例１０段階Ｄに従って、標題化合物を調製した。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ２．４７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），５．５４−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．７６（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２３】
段階Ｆ：  （１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート
試薬（＋）−メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートを（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ニトロオキシ）シクロペンチル  ４−ニトロベンゾエートで置き換えた以外は、実施例１段階Ｄに従って、標題化合物を調製した。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ２．１５−２．３０（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０１２５】
実施例８
【化１９】
2012509875.tif 000021
【０１２６】
（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジイル  ジナイトレート
段階Ｂにおいて試薬（１Ｒ，２Ｓ，４ｓ）−４−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールを（１Ｒ，２Ｓ，４ｒ）−４−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例１１段階Ａにおいてもう１つのジアステレオマーとして単離されたもの）で置き換えた以外は、実施例１１の手順に従って、標題化合物を調製した。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ２．０３（ｔｄ，Ｊ＝４．４，１５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），２．４０−２．６５（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２８】
実施例９
【化２０】
2012509875.tif 000022
【０１２９】
（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシシクロペンチル  ナイトレート
段階Ａ：  シス−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン
ヨードベンゼンジアセテート（５．１０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を酢酸（１３．２ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラフルオロホウ酸（２．５０ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。２−シクロペンテン−１−酢酸（９５５μＬ，７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温でで１時間撹拌した。次いで、その溶液を水に添加し、クロロホルムで抽出した。そのクロロホルム層を水で抽出した。その有機層を合して脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ２．２２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．８６（ｍ，１Ｈ），６．０１−６．０７（ｍ，１Ｈ）。
【０１３１】
段階Ｂ：  （１ａＲＳ，１ｂＲＳ，４ａＳＲ，５ａＲＳ）−ヘキサヒドロ−３Ｈ−オキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］フラン−３−オン
シス−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン（６００ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１２ｍＬ）に、３−クロロ過安息香酸（１．３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を合して脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  １．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，７．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，８．８，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３３】
段階Ｃ：  （３ａＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ，６ａＳＲ）−６−ヒドロキシ−５−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オン
（１ａＲＳ，１ｂＲＳ，４ａＳＲ，５ａＲＳ）−ヘキサヒドロ−３Ｈ−オキシレノ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］フラン−３−オン（４．７０ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６７ｍＬ）に、硫酸（１．８ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  １．７５（ｔｄ，Ｊ＝３．５，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
段階Ｄ：  （３ａＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ，６ａＳＲ）−５−メトキシ−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６−イル  ナイトレート
試薬メチル  （１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボキシレートを（３ａＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ，６ａＳＲ）−６−ヒドロキシ−５−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２−オンで置き換えた以外は、実施例１段階Ｃに従って、標題化合物を調製した。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  １．８９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，８．６，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
段階Ｅ：  （１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ，５ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシシクロペンチル  ナイトレート
（３ａＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ，６ａＳＲ）−５−メトキシ−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−６−イル  ナイトレート（１．７４ｇ，  ８．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１６ｍＬ）に、ボランジメチルスルフィド錯体（１４．４ｍＬ，７２．１．ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温で２時間撹拌した。メタノールを添加して、反応をクエンチした。水を添加し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合して脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。その残渣を、０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  １．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝３．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３９】
実施例１０
【化２１】
2012509875.tif 000023
【０１４０】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−メトキシシクロペンチル  ナイトレート
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１，０．１３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、０℃で、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．４９ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応溶液を０℃で１時間撹拌し、そのとき、アンモニア水（８．０ｍＬ，０．１０ｍｏｌ，２８重量％）を添加した。その反応物を０℃でさらに１６時間撹拌した。その水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。その有機相を合して冷５％重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。その有機相を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を無色の液体として得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，６．１，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ．），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９４（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４２】
実施例１１
【化２２】
2012509875.tif 000024
【０１４３】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル  ナイトレート
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−メトキシシクロペンチル  ナイトレート（実施例１４，０．０９１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６ｍＬ）に、０℃で、シアヌル酸クロリド（７５．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて分配させた。その有機相を合して水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を、氷酢酸（０．１０ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。その溶液にアジ化ナトリウム（０．１２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱還流した。その混合物を室温まで冷却した後、水でクエンチした。その混合物を水（４ｍＬ）を用いて分配させた。次いで、その有機層を１Ｎ  塩酸（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて分配させた。その有機相を合してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化させて、標題化合物を黄色の結晶質固体として得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ）δ  １．９３−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６６（五重線，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，１Ｈ），５．４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例１２
【化２３】
2012509875.tif 000025
【０１４６】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロペンチル  ナイトレート
試薬（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−メトキシシクロペンチル  ナイトレートを（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−カルバモイル−２−メトキシシクロペンチル  ナイトレートで置き換えた以外は、実施例１５の手順に従って、標題化合物を調製した。
【０１４７】
実施例１３
【化２４】
2012509875.tif 000026
【０１４８】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロペンチル  ナイトレート
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−メトキシシクロペンチル  ナイトレート（実施例１４，０．１４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．１９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）の中で１０分間撹拌した。セミカルバジド塩酸塩（０．０８２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４日間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、１Ｍ  水酸化ナトリウム（３ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）の中に入れて８時間還流した。その粗製生成物を逆相質量指向性高性能液体クロマトグラフィー（ｒｅｖｅｒｓｅｄ−ｐｈａｓｅ  ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で精製して、標題化合物を無色の液体として得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．４２（五重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
実施例１４
【化２５】
2012509875.tif 000027
【０１５１】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−［（フェニルスルホニル）カルバモイル］シクロペンチル  ナイトレート
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（実施例１，１０５ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）とベンゼンスルホンアミド（１７３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（２４０μＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９１ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２時間撹拌した。その粗製生成物を逆相質量指向性高性能液体クロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０１．（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．９４（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．３７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０７（ｍ，２Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例１５
【化２６】
2012509875.tif 000028
【０１５４】
４−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−ニトロシクロペンチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アミニウム  トリフルオロアセテート
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に、室温で、コリン塩酸塩（１．１１ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＰｙＢＯＰ（４．１５ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．８５ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物を「Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」〔Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ，５μｍ，ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８，流速５０ｍＬ／分，１５分間での勾配：１０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）〕で精製して、標題化合物を得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．２９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１５６】
実施例１６
【化２７】
2012509875.tif 000029
【０１５７】
Ｎ−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｌ−バリン
段階Ａ：  メチル  Ｎ−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｌ−バリネート
Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（６３３ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（７５５ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０５ｍＬ，７．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＰｙＢＯＰ（２．９５ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。その残渣を、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ  ８０ｇ）で精製して、標題化合物（１，０４ｇ，収率８６％）を得た。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．５０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。
【０１５９】
段階Ｂ：  Ｎ−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｌ−バリン
メチル  Ｎ−｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝−Ｌ−バリネート（１．０４ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＮａＯＨ（５．０Ｎ，１．０ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、その混合物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏの間で分配させた。その水層を５．０Ｎ  ＨＣｌを用いて抽出し、ｐＨが約３になるまで酸性化し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を白色の固体（８１０ｍｇ，収率８１％）として得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．５，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。
【０１６１】
中間体Ｘ
【化２８】
2012509875.tif 000030
【０１６２】
（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−メチル  ７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
段階Ａ：  （Ｓ）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化２９】
2012509875.tif 000031
【０１６３】
Ｈａｒｏｌｄ  Ｍ．Ｓｃｈｗａｒｔｚらが「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７８，１００（１６），ｐｐ  ５１９９−５２０３」に記載しているようにして、アセトンからの６の再結晶化段階の後、（Ｓ）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸  （Ｒ）−（−）−α−メチルベンジルアミン塩を得た。そのキラル塩をｐＨ３の水溶液に再溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて当該キラル酸を２回抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、精製することなく次の反応で使用した。
【０１６４】
Ｅ．ｅ：９６％；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５７２．７０（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６５】
段階Ｂ
（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−メチル  ７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化３０】
2012509875.tif 000032
【０１６６】
（Ｓ）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（２．７ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、濃硫酸（０．１６０ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を還流温度で４時間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して体積約４ｍＬとした。その残渣をジクロロメタン（２１０ｍＬ）で希釈し、０℃で、３−クロロ過安息香酸（６．２８ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、その混合物に、０℃で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６．０ｇ）を添加し、１０分間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×５０ｍＬ）で２回洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残された油状物を、Ｈｅｘ中の５％から４０％までのＥｔＯＡｃを用いる「１００Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ」カートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製して、１．３２ｇのトランスエポキシド，（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−メチル  ７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（中間体Ｘ）を得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
中間体Ｙ
（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−メチル  ７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化３１】
2012509875.tif 000033
【０１６９】
中間体Ｘの段階Ｂに記載されているカラムをさらに溶離させて、０．８１０ｇのシスエポキシド，（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−メチル  ７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（中間体Ｙ）を得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３４０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３２（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
中間体Ｚ及び中間体Ｗ
【化３２】
2012509875.tif 000034
【０１７２】
中間体Ｚ：  （１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−メチル  ７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
中間体Ｗ：  （１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−メチル  ７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
上記２種類のエポキシドは、（Ｒ）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸から、２段階で調製した〔Ｈａｒｏｌｄ  Ｍ．Ｓｃｈｗａｒｔｚら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７８，１００（１６），ｐｐ  ５１９９−５２０３）〕。
【表１】
2012509875.tif 000035
【０１７３】
実施例１７
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化３３】
2012509875.tif 000036
【０１７４】
段階Ａ：  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化３４】
2012509875.tif 000037
【０１７５】
中間体Ｘ（１．３２ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃硫酸（０．００５ｍＬ，０．０８４８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で４時間撹拌した。その反応物を数滴の飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、メタノールを減圧下に除去した。その残渣を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。その残渣を、Ｈｅｘ中の１２％から１００％までのＥｔＯＡｃを用いる「１００Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ」カートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製して、１．３６ｇの（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）メチル  ３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートを透明な油状物として得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０１７７】
段階Ｂ：  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化３５】
2012509875.tif 000038
【０１７８】
無水酢酸（１．３６ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、−２０℃で、発煙硝酸（０．６５９ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間経過した後、１１ｍＬのジクロロメタンに溶解させた（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートを添加した。その溶液を０℃で３時間撹拌した。その混合物を氷と固体としてのＮａＨＣＯ３を含んでいるビーカー（ｂｅｃｋｅｒ）の中に注ぎ入れ、次いで、生成物をジクロロメタンで２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。その残渣を、１０体積の溶離液の中の、Ｈｅｘ中の２％から２０％までのＥｔＯＡｃを用いる「５０Ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ」カートリッジ上でのクロマトグラフィーで精製して、１．５１ｇの標題化合物を黄色の油状物として得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６６−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
実施例１８
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化３６】
2012509875.tif 000039
【０１８１】
段階Ａ：  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化３７】
2012509875.tif 000040
【０１８２】
実施例１７段階Ａに記載されているカラムをさらに溶離させて、０．０６０ｇの（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートを得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５１（rn，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
段階Ｂ：  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化３８】
2012509875.tif 000041
【０１８５】
実施例１７段階Ｂに記載されている手順に従い、段階Ａで得られた化合物から標題化合物を得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），４．９０−５．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例１９
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化３９】
2012509875.tif 000042
【０１８８】
段階Ａ：  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化４０】
2012509875.tif 000043
【０１８９】
中間体Ｙから出発し、実施例１７段階Ａに記載されている手順と同様の手順に従い、標題化合物を透明な油状物として得た。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，３Ｈ）。
【０１９１】
段階Ｂ：  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１７段階Ｂに関して記載されている手順と同様の手順に従い、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル  ４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７３−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．０２−５．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１９３】
実施例２０
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化４１】
2012509875.tif 000044
【０１９４】
段階Ａ：  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化４２】
2012509875.tif 000045
【０１９５】
実施例１９段階Ａに記載されている反応物の精製から、標題化合物も得られた。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０８−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ）。
【０１９７】
段階Ｂ：  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル  ４−メトキシ−３−（ニトロオキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
類似した化合物に関して記載されているのと同様にして、段階Ａで得られた化合物をニトロ化することにより、標題化合物を得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９−１．７７（ｍ，３Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９９】
実施例２１〜実施例２４
実施例１７〜実施例２０に関して記載されている手順に従うが、中間体Ｗ及び中間体Ｚから出発して、以下の化合物を得た。
【表２】
2012509875.tif 000046
【０２００】
ラットに経口投与されたモノナイトレート化合物は、ニトライト（酸化窒素の代謝生成物）となり、０．５〜２μＭの範囲内の最大濃度で血漿中を循環する。本発明において記述されているモノナイトレート化合物を同様に投与すると、さらに高い循環ニトライト濃度となる。被験化合物の投与に応答してインビボでＮＯが生成することの生化学的な証拠は、スプラーグ−ドーリーラットでの研究から得られた。絶食させたＳＤラットに被験化合物を投与（４０ｍｐｋ，ＰＯ）すると、活性窒素種（ＲＮＳ）が生じるが、これは、ジアミノナフタレン誘導体（ＤＡＮ）アッセイを用いて評価される。
【０２０１】
ＲＮＳは、Ｋｏｓｔｋａ及びＰａｒｋの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９９，３０１，２２７−２３５）に基づいたＨＰＬＣ蛍光アッセイを用いて、ＥＤＴＡで処理されたラットの血漿中においてＳ−ニトロソチオール（ＲＮＳＯ）として検出された。この方法は、ＨｇＣｌ２が介在するＳ−ＮＯ結合の切断により放出されるＲＳＮＯのニトロソニウム部分と酸性化された２，３−ジアミノナフタレンの間の反応において形成される蛍光性の２，３−ナフトトリアゾール（ＮＡＴ）を検出することに基づいている。その反応混合物を逆相ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーに付し、分離されたＮＡＴピークの蛍光シグナルを定量化した。
【０２０２】
最初に、処理されていない黒色のポリプロピレンマイクロタイタープレート内で、血漿（２０μＬ）をＨ２Ｏ（２０μＬ）で１：１に希釈した。ＤＡＮ試薬（１ウェル当たり１００μＬ；０．１ＮのＨＣｌ中１００μＭのＤＡＮ；４ｍＭのＨｇＣｌ２）を添加し、直ぐに、そのプレートを不透明なプレートマット（ｐｌａｔｅ  ｍａｔ）で密閉し、ボルテックス処理し、暗所で１０分間インキュベートした。プレートを遠心分離し（２０００×ｇ、５分間）、ＨＰＬＣ分析を行うまで４℃に冷却した。冷却されたオートサンプラー（４℃）使用する「Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００」システム上で、ＨＰＬＣを実施した。サンプルは、Ｃ８カラム（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８；４．６×１５０ｍｍ；５μｍ）上でのクロマトグラフィーに付し、６７％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＡｃの移動相及び２ｍＬ／分の流速を使用して定組成溶離させた。ＮＡＴ蛍光は、３６０ｎｍの励起波長を用いて、４５０ｎｍでモニターした。対照血漿中のＮａＮＯ２を用いて、校正曲線を作成した。
【０２０３】
血管の弛緩
本発明化合物の血管緊張低下を誘発する能力について、単離されたウサギ胸大動脈調製物においてインビトロで試験した（Ｗａｎｓｔａｌｌ  Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３４：４６３−４７２，２００１）。雄のニュージーランドウサギにチオペンタール−Ｎａ（５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）で麻酔をかけ、失血させて殺し、次いで、胸部を開き大動脈を切開した。大動脈リング調製物（長さ４ｍｍ）を、小器官チャンバ（５ｍＬ）内の３７℃の生理的塩類溶液（ＰＳＳ）の中に配置した。ＰＳＳの組成は、以下のとおりであった（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １３０；ＮａＨＣＯ３  １４．９；ＫＨ２ＰＯ４  １．２；ＭｇＳＯ４  １．２；ＨＥＰＥＳ  １０；ＣａＣｌ２，アスコルビン酸  １７０；及び、グルコース  １．１（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２；ｐＨ７．４）。各リングを、２ｇの静止張力（ｐａｓｓｉｖｅ  ｔｅｎｓｉｏｎ）のもとでマウントした。等尺性張力は、「ＢＩＯＰＡＣ  ＭＰ１５０」システムに取り付けたガラストランスデューサー（Ｇｒａｓｓ  ＦＴ０３）を用いて記録した。調製物を１時間平衡化させ、次いで、ノルアドレナリン（ＮＡ、１μＭ）で準最大に収縮させ、収縮が安定していたときに、アセチルコリン（ＡＣｈ、１０μＭ）を加えた。Ａｃｈに対する弛緩反応によって、機能的内皮の存在が示された。ＮＡによって収縮ができない又はＡＣｈに対して弛緩を示さない血管は、破棄した。安定した前収縮（ｐｒｅｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）に達したとき、それぞれの血管弛緩薬に対する累積濃度−反応曲線が機能的内皮の存在下で得られた。各動脈リングは、阻害薬と血管弛緩薬の１種類の組合せにのみ晒した。さらに、当該化合物によって誘発された血管緊張低下に対する可溶性グアニリルシクラーゼ阻害剤ＯＤＱ（１−Ｈ−（１，２，４）−オキサジアゾール（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン）の影響について、大動脈リングをＯＤＱ（１０μＭ）で２０分間プレインキュベートして調べた。
【０２０４】
弛緩薬に対する反応を残留収縮の割合（％）として表し、被験化合物の濃度に対してプロットする。ＥＣ５０値（ここで、ＥＣ５０は、被験化合物に対する最大弛緩の５０％を生じる濃度である）は、これらのプロットから補間した。
【０２０５】
実験期間中、ＮＡで得られたプラトーは、大動脈リング内の収縮の有意な自然消失が起こることもなく、安定であった。
【０２０６】
表１のデータに示されているように、本発明の化合物は、弛緩を濃度依存的に誘発することが可能であった。さらに、ＯＤＱ（１０μＭ）の存在下で実施された実験においては、被験化合物に対する血管緊張低下反応は阻害された。
【表３】
2012509875.tif 000047
【国際調査報告】
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