(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシを表し、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル（Ｒａからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、またはＨｅｔ（ＯＨ、オキソ、またはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜６シクロアルキル（オキソまたはＯＨからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、またはＨｅｔ２（Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子（ＯＨ、オキソ、またはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキル（Ｒｆからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜５シクロアルキル（１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい）、ＣＮ、またはハロゲンを表し、Ｒｆは、ハロゲンまたはフェニルを表す］ならびにその組成物、調製方法、およびたとえば子宮内膜症または子宮筋腫の治療における使用。    【化１】2012502975.tif 000241
2012502975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化１】
2012502975.tif 000231
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル（Ｒａからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、またはＨｅｔ（ＯＨ、オキソ、またはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒａは、ハロゲン、ＣＦ３、またはＣＮを表し、
Ｈｅｔは、（ａ）１〜４個の窒素原子、または（ｂ）１もしくは２個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含む、５員もしくは６員の飽和、部分的飽和、または芳香族のヘテロ環を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜６シクロアルキル（オキソまたはＯＨからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、またはＨｅｔ２（Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＯＲｃ、ＮＲｄ２、またはＨｅｔ１を表し、
Ｒｃは、独立に、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＯＣ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒｄは、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１は、独立に、（ａ）１〜４個の窒素原子、または（ｂ）１もしくは２個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含む５員もしくは６員の飽和、部分的飽和、または芳香族のヘテロ環（ＯＨ、オキソ、またはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｈｅｔ２は、（ａ）１〜４個の窒素原子、または（ｂ）１もしくは２個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含む、４〜６員の飽和、部分的飽和、もしくは芳香族の単環式ヘテロ環、または７〜１２員の飽和、部分的飽和、もしくは芳香族の二環式ヘテロ環を表し、
Ｒｄは、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＯＣ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、またはＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２を表し、
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキル（Ｒｆからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜５シクロアルキル（１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい）、ＣＮ、またはハロゲンを表し、
Ｒｆは、ハロゲンまたはフェニルを表す］。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはＣ１〜３アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨまたはメチルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨを表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＨｅｔを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がイソプロピル、ブタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、または３−テトラヒドロフラニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がイソプロピル、シクロブチル、またはブタン−２−イルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨまたはメチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはＨｅｔ１で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｈｅｔ２；またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、好ましくは、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、２−メチル−２−ヒドロキシプロプ−１−イル、２−ヒドロキシプロプ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシプロプ−１−イル、２−メトキシエチル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル、アセチルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、２−アミノエチル、２−アミノ−２−メチルプロプ−１−イル、２−メトキシカルボニルプロプ−２−イル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル、ピリミジン−４−イルメチル、１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロプ−２−イル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン３−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、１−イソプロピルカルボニルピロリジン−３−イル、１−エチルカルボニルピロリジン−３−イル、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル、１−イソプロピルカルボニルアゼチジン−３−イル、１−エチルカルボニルアゼチジン−３−イル、１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル、１−アセチルアゼチジン−３−イル、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル、５−オキソピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、シクロペンチル、シクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチルまたは３−ヒドロキシシクロペンチルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が２−メチル−２−ヒドロキシプロプ−１−イル、２−ヒドロキシプロプ−１−イル、またはメチルアミノカルボニルメチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がＣ１〜３アルキル（１個または複数のフェニル置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜５シクロアルキル（１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい）、ＣＮ、またはハロゲンを表す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がメチル、エチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、ベンジル、シアノ、またはクロロである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がメチル、シクロプロピル、シアノ、またはクロロである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａ）である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化２】
2012502975.tif 000232
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項１で規定したとおりである］。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２が両方ともＨである、請求項１６に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１８】
以下のもの：
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−アゼチジン−３−イル−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
メチル  Ｎ−｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニネート；
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（６Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［１−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，４−ジシクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−４−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，４−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
【化３−１】
2012502975.tif 000233
【化３−２】
2012502975.tif 000234
【化３−３】
2012502975.tif 000235
【化３−４】
2012502975.tif 000236
【化３−５】
2012502975.tif 000237
ならびにこれらいずれかの薬学的に許容できる塩および溶媒和物
から選択される化合物。
【請求項１９】
以下のもの：
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
【化４−１】
2012502975.tif 000238
【化４−２】
2012502975.tif 000239
ならびにこれらいずれかの薬学的に許容できる塩および溶媒和物
から選択される化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、担体、または佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
プロゲステロン受容体のモジュレーションの恩恵を受けることになる障害の治療に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便障害、および慢性骨盤痛の症状を含む）、および慢性骨盤痛症候群の治療、ならびに乳癌、卵巣癌、または子宮内膜癌の治療に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
プロゲステロン受容体のモジュレーションの恩恵を受けることになる障害の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または請求項２０に記載の組成物の使用。
【請求項２５】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便障害、および慢性骨盤痛の症状を含む）、および慢性骨盤痛症候群の治療のための、また乳癌、卵巣癌、または子宮内膜癌の治療における医薬を製造するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または請求項２０に記載の組成物の使用。
【請求項２６】
プロゲステロン受容体のモジュレーションの恩恵を受けることになる障害を治療する、哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または請求項２０に記載の組成物で治療することを含む方法。
【請求項２７】
子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便障害、および慢性骨盤痛の症状を含む）、慢性骨盤痛症候群、乳癌、卵巣癌、または子宮内膜癌を治療する、哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または請求項２０に記載の組成物で治療することを含む方法。
【請求項２８】
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、治療活性のある別の実体との組合せ。
【請求項２９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物
【化５】
2012502975.tif 000240
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、請求項１で規定したとおりであり、ＲＥは、適切なエステル形成基である］。
【請求項３０】
ＲＥが、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびニトロからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはＣ１〜６アルキル、ハロ、およびニトロからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でフェニル環が置換されていてもよいフェニルメチルである、請求項２９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療において有用である新規なアミド化合物およびその誘導体、ならびにそれらの調製方法に関する。本発明はまた、そのような化合物および誘導体の調製で使用する中間体に関する。また、そのような化合物を含有する組成物およびそれらの使用、たとえば医薬におけるそれらの使用に関する。化合物の好ましい使用は、プロゲステロン受容体モジュレーター、好ましくはプロゲステロン受容体拮抗薬を使用して緩和される状態の治療における使用である。化合物は、避妊；子宮内膜症、子宮筋腫、および関連する状態の治療；ならびに乳癌、卵巣癌、または子宮内膜癌の治療において有用であることが好ましい。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は、生殖年齢の１０〜２０％の女性が罹患する一般的な婦人科疾患であり、子宮腔以外の位置に、機能し得る異所性の子宮内膜腺および間質が存在する形で現れる｛Ｐｒｅｎｔｉｃｅ，Ａ．（２００１）．Ｂｍｊ  ３２３、９３〜９５｝。子宮内膜症の患者は、多くの異なる症状および重症度で示すことがある。その症状は、最も一般的には月経困難症であるが、慢性骨盤痛、性交疼痛症、排便障害、月経過多、下腹部痛または下背部痛、不妊、鼓腸、ならびに排尿後痛（ｐａｉｎ  ｏｎ  ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）も、子宮内膜症の一連の症状の一部である。
【０００３】
１８６０年にＶｏｎ  Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙによって最初に記載され｛Ｖｏｎ  Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙ，Ｃ．（１８６０）、Ｚｔｓｃｈ  Ｋ  Ｋ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈ  ｄｅｒ  Ａｅｒｚｔｅ  ｚｕ  Ｗｉｅｎ  ３７、５７７〜５８１｝、子宮内膜症の正確な病因は不明であるが｛Ｗｉｔｚ，Ｃ．Ａ．（１９９９）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  ４２、５６６〜５８５；Ｗｉｔｚ，Ｃ．Ａ．（２００２）、Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃ＆Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ５３、５２〜６２｝、最も広く受け入れられている学説は、移植説またはＳａｍｐｓｏｎ説である｛Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ａ．（１９２７）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  １４、４２２〜４２９｝。Ｓａｍｐｓｏｎ説は、子宮内膜症の発症は、月経中に子宮内膜組織が逆行して腹腔に転移し、生着する結果であると提唱している。子宮内膜の断片は、付着した後、血管による供給を補充し、局所および全身性のホルモン制御を受けて増殖および脱落のサイクルを経る。卵管の開いた女性では、逆行性の月経は普遍的な現象であると思われる｛Ｌｉｕ，Ｄ．Ｔ．（Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ，Ａ．）、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  ９３、８５９〜８６２｝。この疾患はしばしば、直腸膣子宮内膜症または腺筋症、卵巣嚢胞子宮内膜腫、および最も一般的には腹膜子宮内膜症として現れる。骨盤内の付着および病変成長の主な部位は、卵巣、子宮広間膜および円索、卵管、子宮頸部、膣、腹膜、およびダグラス窩である。子宮内膜症は、その最も重度の状態では、多数の臓器への癒着および線維症を含めて、腹腔の深刻な構造的変化を引き起こす場合がある。
【０００４】
症候性の子宮内膜症は、内科的および外科的に管理することができるが、その意図は、異所性の病変組織を除去することである。外科的な処置は、患者の生殖能を保つことを目指す保存的なものか、または重度の疾患については比較的根治的なもののいずれかになり得るが、そうした処置には、尿路、腸、および直腸膣中隔の切開、または腹式子宮全摘出および両側の卵管卵巣摘出が伴う。アンドロゲン治療薬であるダナゾールおよびゲストリノン、一連のＧｎＲＨ作動薬であるブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、ナファレリン、およびトリプトレリン、ＧｎＲＨ拮抗薬であるセトロレリクスおよびアバレリクス、ならびに酢酸メドロキシプロゲステロンを含めたプロゲストーゲンなどの医学的薬理学的な治療は、エストロゲン産生を抑制することによって病変の萎縮を誘発する。これらの手法は、望ましくない副作用がないわけではなく、ダナゾールおよびゲストリノンでは、そうした副作用として、体重増加、多毛症、にきび、気分変化、および心臓血管系への代謝的影響が挙げられる。ＧｎＲＨ作動薬および拮抗薬のグループは、深刻なエストロゲンの抑制を引き起こして、血管運動効果（のぼせ）および骨密度の減少をもたらすことがわかっており、このためその使用は、６ヶ月の治療だけに制限される。酢酸メドロキシプロゲステロンを含めたプロゲストーゲンのグループでは、ゴナドトロピンが抑制されるが、卵巣のエストロゲン産生の下向き調節は、ＧｎＲＨ類似体と同程度にはなされない。副作用として、不正出血、鼓腸、体重増加、および心臓血管系への代謝的影響が挙げられる。
【０００５】
子宮平滑筋腫｛Ｆｌａｋｅ，Ｇ．Ｐ．ら（２００３）、Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  １１１、１０３７〜１０５４；Ｗａｌｋｅｒ，Ｃ．Ｌ．（２００２）、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５７、２７７〜２９４｝または子宮筋腫は、女性に見られる最も一般的な良性腫瘍であり、閉経を迎える時期までには大多数の女性で生じる。子宮筋腫は、米国では最もよくある子宮摘出の適応症であるものの、子宮内膜症のように、疾患の根底にある病態生理についてはごくわずかしか知られていない。子宮内膜症の病変のように、拡大した子宮筋腫の存在は、子宮の異常な出血、月経困難症、骨盤痛、および不妊と関連付けられる。外科的な管理以外に、ＧｎＲＨ類似体やダナゾールなどの、子宮内膜症に一般的に使用される内科的治療が、可逆的な低エストロゲン状態を誘発することにより筋腫の成長を抑制することがわかっている｛Ｃｈｒｉｓｐ，Ｐ．およびＧｏａ，Ｋ．Ｌ．（１９９０）、Ｄｒｕｇｓ  ３９、５２３〜５５１；Ｃｈｒｉｓｐ，Ｐ．およびＧｏａ，Ｋ．Ｌ．（１９９１）、Ｄｒｕｇｓ  ４１、２５４〜２８８；Ｄｅ  Ｌｅｏ，Ｖ．ら（２００２）、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ  ２５、７５９〜７７９；Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｈ．ら（２００３）、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ＆Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ７９、７３５〜７４２｝。しかし、子宮筋腫および子宮内膜症の今後の疾患管理は、現在利用可能なものより有効であり、十分に許容され、かつより安全である薬剤の開発に依拠しよう。
【０００６】
ステロイドのプロゲスチン（すなわちプロゲステロン受容体作動薬）は、女性の健康において、たとえば避妊やホルモン療法において、また婦人科系障害の治療のために、一般的に使用される。女性および非ヒト霊長類での最近の研究では、プロゲステロン受容体拮抗薬が、避妊において、また筋腫や子宮内膜症などの生殖障害に加えて、不正子宮出血、乳癌、および卵巣癌の治療に適用できる可能性を有する場合があることも示されている｛Ｓｐｉｔｚ，Ｉ．Ｍ．（２００７）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ２（２）、２２７〜２４２｝。現在、臨床で利用可能なプロゲステロン受容体作動薬および拮抗薬はすべて、ステロイド化合物である。ステロイド化合物はしばしば、他のステロイド受容体とのその機能的な相互作用、またはそのステロイド性代謝産物に関連する影響により、様々な副作用を引き起こす｛米国ペンシルヴェニア州Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｌｅ、Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｗｉｎｎｅｋｅｒ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５）、２３（１）、４６〜５７｝。
【０００７】
ミフェプリストン（ＲＵ−４８６、Ｒｏｕｓｓｅｌ  ＵＣＬＡＦ、フランス国ロマンヴィル）、オナプリストン（ＺＫ９８２９９、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ＺＫ１３７３１６、およびＺＫ−２３０２１１の部類の初代メンバーを含めたプロゲステロン受容体拮抗薬［抗プロゲスチン薬（ＡＰ）］は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）に結合し、プロゲステロンによって誘発される遺伝子発現を妨げる化合物である｛Ｓｐｉｔｚ，Ｉ．Ｍ．（２００３）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６８、９８１〜９９３｝。プロゲステロンは、エストロゲンによって準備刺激された子宮内膜に作用するので、子宮内膜組織の分化および管の形態形成において重要な役割を果たすだけでなく、胚着床および妊娠の維持にとって不可欠な子宮筋の収縮性の抑制および白血球のＴｈ１／Ｔｈ２応答の極性化にも関与する。いくつかの研究は、子宮内膜症｛Ｇｒｏｗ，Ｄ．Ｒ．ら（１９９６）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８１、１９３３〜１９３９；Ｋｅｔｔｅｌ，Ｌ．Ｍ．ら（１９９６）、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ＆Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ６５、２３〜２８；Ｋｅｔｔｅｌ，Ｌ．Ｍ．ら．（１９９８）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  １７８、１１５１〜１１５６｝および子宮筋腫｛Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｈ．ら（２００３）、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  １０１、２４３〜２５０；Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ａ．およびＣａｓｔｅｌｌａｎｏ，Ｐ．Ｚ．（１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  ６、２６９〜２７８；Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ａ．ら（１９９５）、Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ＆Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ６３、７６１〜７６６；Ｓｔｅｉｎａｕｅｒ，Ｊ．、Ｐｒｉｔｔｓら（２００４）、Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  １０３、１３３１〜１３３６；Ｙａｎｇ，Ｙ．ら（１９９６）、Ｃｈｕｎｇ−Ｈｕａ  Ｆｕ  Ｃｈａｎ  Ｋｏ  Ｔｓａ  Ｃｈｉｈ（中国語）［Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ］３１、６２４〜６２６｝の徴候と症状に対する抗プロゲスチン薬の潜在的な有益な効果を調査している。ＧｎＲＨ類似体および他の従来の薬理学的手法とは異なり、抗プロゲスチン薬、特にミフェプリストンは、病変または筋腫体積を縮小させながらも、持続性レベルの卵巣エストロゲン分泌を維持することができるようである。このような抗プロゲスチン薬は、無月経および子宮内膜の縮小化（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）を誘発し、また急速なエストロゲン依存性骨減少を十分に防ぐようにも思われる｛Ｇｒｏｗ，Ｄ．Ｒ．ら（１９９６）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８１、１９３３〜１９３９｝。対照的に、ＧｎＲＨ類似体は、骨密度の急速な低下を引き起こし、この臨床的な特徴のために、その治療期間が６ヶ月に限定される。ミフェプリストンは、強力な抗プロゲスチン薬である一方で、等しい効力の抗糖質コルチコイド活性も有する。抗糖質コルチコイド活性は、クッシング症候群のための副腎皮質機能亢進の���息療法｛Ｃｈｕ，Ｊ．Ｗ．ら．（２００１）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８６、３５６８〜３５７３；Ｓａｒｔｏｒ，Ｏ．およびＣｕｔｌｅｒ，Ｇ．Ｂ．，Ｊｒ．（１９９６）、Ｃｌｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  ３９、５０６〜５１０；Ｓｐｉｔｚ，Ｉ．Ｍ．（２００３）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６８、９８１〜９９３；Ｖａｎ  Ｌｏｏｋ，Ｐ．Ｆ．およびｖｏｎ  Ｈｅｒｔｚｅｎ，Ｈ．（１９９５）、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ  １、１９〜３４｝である以外に、ミフェプリストン、および潜在的には多数のステロイド系抗プロゲスチン薬の有害な特徴でもある。
【０００８】
アソプリスニル（Ｊ８６７、ベンズアルデヒド，４−［（１１β，１７β）−１７−メトキシ−１７−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］−，１−オキシム、Ｊｅｎｐｈａｒｍ、ＴＡＰ）、Ｊ９１２、Ｊ９５６、Ｊ１０４２を含めて、プロゲステロン受容体モジュレーター（ＰＲＭ、またはメソプロゲスチン）と呼ばれる別の部類のステロイド系および非ステロイド系化合物も記載されている。これらのクラスの化合物は、ホルモン補充において、また避妊薬として潜在的に有用であることに加え、子宮内膜症および子宮平滑筋腫の治療においても有用であるとみなすことができよう｛Ｃｈｗａｌｉｓｚ，Ｋ．ら（２００４）、Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ  ２２、１１３〜１１９；Ｃｈｗａｌｉｓｚ，Ｋ．ら（２００２）、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ９５５、３７３〜３８８；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ３８９〜３９３；ＤｅＭａｎｎｏ，Ｄ．ら（２００３）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６８、１０１９〜１０３２｝。アソプリスニルおよび構造的に関係するＰＲＭは、動物モデルでは抗プロゲスチン薬およびプロゲスチンと異なっており、たとえば、ウサギ子宮内膜（ＭｃＰｈａｉｌの試験｛ＭｃＰｈａｉｌ，Ｍ．Ｋ．（１９３４）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ８３、１４５〜１５６｝）およびモルモット膣において、プロゲストーゲン活性を部分的に示している。霊長類におけるアソプリシニルの前臨床試験では、ＰＲＭが子宮内膜の成長を抑制すること、ならびにプロゲスチンの効果とは異なって、子宮内膜のＥＲおよびＰＲの発現は抑制されないことが示されている｛Ｃｈｗａｌｉｓｚ，Ｋ．ら（２０００）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６５、７４１〜７５１；ＤｅＭａｎｎｏ，Ｄ．ら（２００３）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６８、１０１９〜１０３２；Ｅｌｇｅｒ，Ｗ．ら（２０００）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６５、７１３〜７２３｝。
【０００９】
発癌の際には、生殖組織における両方のＰＲアイソフォームの発現が変更される。たとえば、ＰＲ−Ｂの過剰発現は、より侵襲性の子宮内膜癌および卵巣癌と相関することがわかっている｛Ｆｕｊｉｍｏｔｏら（１９９５）  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １６、２５４〜６０｝。乳癌予防またはホルモン依存性乳癌の治療の分野では、ラットにおけるＤＭＢＡ誘発乳癌での、ＲＵ４８６、オナプリストン、およびＣＤＢ−４１２４の前臨床データがすでに存在する｛Ｗｉｅｈｌｅら  ２００７  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １８、１６７〜１７４｝。これらの試験において、両方の薬剤が腫瘍体積を縮小させ、アポトーシスを増加させた。進行性の転移性乳癌の女性における３例の小規模臨床試験は、オナプリストンおよびＲＵ４８６が若干の効力を有することを示している｛Ｋｌｉｊｎら  １９８９  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４９、２８５１〜６；Ｒｏｍｉｅｕら  １９８７  Ｂｕｌｌ  Ｃａｎｃｅｒ  ７４、４５５〜６１；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら  １９９９  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ３５、２１４〜８｝。シスプラチンおよびパクリタキセルに不応性の卵巣癌患者での第ＩＩ相試験において、２６．５％の患者が、ＲＵ４８６（２００ｍｇ／日）に対して臨床応答を示した｛Ｒｏｃｅｒｅｔｏら  ２０００  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ７７、４２９〜３２｝。
【００１０】
乳癌感受性遺伝子ＢＲＣＡ１に突然変異のある女性は、乳癌および卵巣癌の素因がある。未経産Ｂｒｃａ１／ｐ５３欠損マウスの乳腺は、月齢６ヶ月以内に触知可能な腫瘍を発生させる。Ｂｒｃａ１／ｐ５３欠損マウスをＲＵ４８６で処置すると、乳房腫瘍形成が予防され、抗プロゲステロン治療が、ＢＲＣＡ１突然変異を有する個体における乳癌予防に有効であり得る可能性が高まった｛Ａｌｅｋｓａｎｄｒａら  ２００６  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１４、１４６７〜１４７０｝。
【００１１】
抗糖質コルチコイド活性のない選択的プロゲステロン受容体拮抗薬は、用量を制限する副作用の影響をそれほど受けず、子宮内膜癌、卵巣癌、および乳癌の治療において有効であることを証明し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の化合物は、潜在的に有用な医薬品特性を有することがわかった。本発明の化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）および月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便障害、および慢性骨盤痛の症状を含む）、慢性骨盤痛症候群、思春期早発症、子宮頸部の成熟、避妊（緊急時）、乳癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、肺癌、精巣癌、胃癌、髄膜腫、不安、月経前症候群、月経前不快気分障害、アルコール乱用およびアルコール報酬、またはシャルコー−マリー−ツース病の治療に使用することができる。特に重要なものは、次の疾患または障害、すなわち、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便障害、および慢性骨盤痛の症状を含む）、慢性骨盤痛症候群、ならびに乳癌、卵巣癌、または子宮内膜癌の治療である。
【００１３】
さらに特に重要なものは、子宮内膜症および／または子宮筋腫に随伴する１つまたは複数の疼痛および／または他の症状の治療または予防である。それらの症状は、月経困難症、慢性非月経性骨盤痛、性交疼痛症、排便障害、月経過多、下腹部痛または下背部痛、不妊および低妊孕、排尿障害、鼓腸および排尿後痛、悪心、嘔吐および／または下痢を含むことがある。そのような治療は、根底にある状態、またはその状態の１つまたは複数の症状、たとえば疼痛の治癒的、予防的、または姑息的な治療を伴うものでよい。
【００１４】
詳細には、本発明の化合物および誘導体は、プロゲステロン受容体モジュレーターとしての活性を示し、プロゲステロン受容体のモジュレーションが適応とされる治療に有用となり得る。
【００１５】
より詳細には、本発明の化合物および誘導体は、その疼痛症状を含めた子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）の治療、ならびに乳癌、卵巣癌、または子宮内膜癌の治療に有用となり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１７】
【化１】
2012502975.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３アルコキシを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル（Ｒａからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、またはＨｅｔ（ＯＨ、オキソ、またはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒａは、ハロゲン、ＣＦ３、またはＣＮを表し、
Ｈｅｔは、（ａ）１〜４個の窒素原子、または（ｂ）１もしくは２個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含む、５員もしくは６員の飽和、部分的飽和、または芳香族のヘテロ環を表し、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜３アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル（Ｒｂからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜６シクロアルキル（オキソまたはＯＨからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、またはＨｅｔ２（Ｒｄからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＯＲｃ、ＮＲｄ２、またはＨｅｔ１を表し、
Ｒｃは、独立に、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＯＣ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒｄは、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１は、独立に、（ａ）１〜４個の窒素原子、または（ｂ）１もしくは２個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含む５員もしくは６員の飽和、部分的飽和、または芳香族のヘテロ環（ＯＨ、オキソ、またはＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｈｅｔ２は、（ａ）１〜４個の窒素原子、または（ｂ）１もしくは２個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含む、４〜６員の飽和、部分的飽和、もしくは芳香族の単環式ヘテロ環、または７〜１２員の飽和、部分的飽和、もしくは芳香族の二環式ヘテロ環を表し、
Ｒｄは、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＯＨ、ＣＯＣ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１〜４アルキル、またはＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２を表し、
Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキル（Ｒｆからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜５シクロアルキル（１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい）、ＣＮ、またはハロゲンを表し、
Ｒｆは、ハロゲンまたはフェニルを表す。
【００１８】
本明細書に記載の本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物（水和物を含める）と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下の実施形態が好ましい。
（ｉ）Ｒ１がＨまたはＣ１〜３アルキルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物、
（ｉｉ）Ｒ１がＣ１〜３アルキル、好ましくはメチルである、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）、
（ｉｉｉ）Ｒ１がＨを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）、
（ｉｖ）Ｒ１がメチルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）、
（ｖ）Ｒ２がＨ、Ｃｌ、またはＣ１〜３アルキルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか、
（ｖｉ）Ｒ２がＣ１〜３アルキル、好ましくはメチルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか、
（ｖｉｉ）Ｒ２がＨを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか、
（ｖｉｉｉ）Ｒ２がメチルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｖ）のいずれか、
（ｉｘ）Ｒ３がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＨｅｔを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか、
（ｘ）Ｒ３がＣ１〜６アルキルを表すとき、Ｒ３はＣ３〜４アルキル、好ましくはイソプロピルまたはブタン−２−イルである、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか、
（ｘｉ）Ｒ３がシクロアルキルを表すとき、Ｒ３はＣ３〜４シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルである、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか、
（ｘｉｉ）Ｒ３がシクロアルキルを表すとき、Ｒ３はシクロブチルである、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか、
（ｘｉｉｉ）Ｒ３がＨｅｔを表すとき、Ｒ３はテトラヒドロフラニル、好ましくは３−テトラヒドロフラニルである、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｉｘ）のいずれか、
（ｘｉｖ）Ｒ３がＣ３アルキル、好ましくはイソプロピルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘ）のいずれか、
（ｘｖ）Ｒ４がＨまたはＣ１〜３アルキル、好ましくはＨまたはメチルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｉｖ）のいずれか、
（ｘｖｉ）Ｒ４がＨを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖ）のいずれか、
（ｘｖｉｉ）Ｒ５がＣ１〜６アルキルを表すとき、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉ）のいずれか、
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ５がＣ１〜４アルキルを表すとき、ＲｂがＯＨを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｉｘ）Ｒ５がＣ１アルキルを表すとき、ＲｂがＣＯＲｃを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘ）Ｒ５がＣ２〜３アルキルを表すとき、Ｒ５は置換されていない、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｉ）Ｒ５がＣ３アルキルを表すとき、Ｒ５は置換されていない、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｉｉ）Ｒ５がＣ３シクロアルキルを表すとき、Ｒ５は置換されていない、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉ）のいずれか、
（ｘｘｉｉｉ）ＲｂがＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜４シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＯＲｃ、ＮＲｄ２、またはＨｅｔ１を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｉｖ）ＲｂがＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜４シクロアルキル、ＯＭｅ、ＣＯＲｃ、ＮＲｄ２、またはＨｅｔ１を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｖ）ＲｂがＯＨ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＯＲｃ、ＮＲｄ２を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｖｉ）ＲｂがＯＨ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＯＲｃ、ＮＲｄ２を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｖｉｉ）ＲｂがＯＨ、Ｃ３〜４シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＯＲｃ、ＮＲｄ２を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｖｉｉｉ）ＲｂがＯＨ、Ｃ３〜４シクロアルキル、ＯＭｅ、ＣＯＲｃ、ＮＲｄ２を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｉｘ）ＲｂがＮＲｄ２を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｘ）Ｒｃが−ＮＨＭｅ、−ＯＣ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜４アルキルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｘｉ）Ｒｃが−ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＯＭｅ、または−Ｃ１〜４アルキルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｘｉｉ）Ｒｃが−ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、またはメチルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒｃが−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、または−Ｃ１〜４アルキルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｘｘｉ）のいずれか、
（ｘｘｘｉｖ）Ｒｃが−ＮＨＭｅ、−ＯＭｅ、またはメチルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｘｘｉｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｘｖ）Ｒｄが、ＨおよびＣ１〜２アルキルから独立に選択される、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｘｘｉｖ）のいずれか、
（ｘｘｘｖｉ）Ｒｄが、Ｈおよびエチルから独立に選択される、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｘｘｉｖ）のいずれか、
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｒｄが、Ｈおよびメチルから独立に選択される、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｘｘｉｖ）のいずれか、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｈｅｔ１が、（ａ）１〜４個の窒素原子、または（ｂ）１もしくは２個の窒素原子と１個の酸素原子、または（ｃ）１個の酸素原子を含む５員もしくは６員の飽和、部分的飽和、または芳香族のヘテロ環（Ｃ１〜４アルキルまたはオキソから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｘｘｉｘ）Ｈｅｔ１が、（ａ）１〜２個の窒素原子、または（ｂ）１もしくは２個の窒素原子と１個の酸素原子、または（ｃ）１個の酸素原子を含む５員もしくは６員の飽和、部分的飽和、または芳香族のヘテロ環（Ｃ１〜４アルキルまたはオキソから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか、
（ｘｌ）Ｈｅｔ１がテトラヒドロフラン、ピリミジン、ピロリジノン、またはピラゾールを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｘｘｉｘ）のいずれか、
（ｘｌｉ）Ｈｅｔ２が、（ａ）１〜４個の窒素原子、または（ｂ）１もしくは２個の窒素原子と１個の酸素原子、または（ｃ）１個の酸素原子を含む４〜６員の飽和、部分的飽和、もしくは芳香族の単環式ヘテロ環、または７〜１２員の飽和、部分的飽和、もしくは芳香族の二環式ヘテロ環（オキソから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌ）のいずれか、
（ｘｌｉｉ）Ｈｅｔ２が、（ａ）１もしくは２個の窒素原子、または（ｂ）１個の窒素原子と１個の酸素原子、または（ｃ）１個の酸素原子を含む４〜６員の飽和、部分的飽和、もしくは芳香族の単環式ヘテロ環、または７〜１２員の飽和、部分的飽和、もしくは芳香族の二環式ヘテロ環（オキソから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌｉ）のいずれか、
（ｘｌｉｉｉ）Ｈｅｔ２がピロリジン、ピロリジノン、ピペリジノン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラノン、テトラヒドロピラン、またはジヒドロピロロイミダゾールを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌｉｉ）のいずれか、
（ｘｌｉｖ）Ｒ６がＣ１〜３アルキル（１個または複数のフェニル置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜５シクロアルキル（１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい）、ＣＮ、またはハロゲンを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）のいずれか、
（ｘｌｖ）Ｒ６がＣ１〜３アルキル（１個または複数のフェニル置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜５シクロアルキル（１個または複数のＦで置換されていてもよい）、ＣＮ、またはハロゲンを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌｉｖ）のいずれか、
（ｘｌｖｉ）Ｒ６がＣ１〜２アルキル（１個または複数のフェニル置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３〜４シクロアルキル（１個または複数のＦで置換されていてもよい）、ＣＮ、またはハロゲン、好ましくはメチル、エチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、ベンジル、シアノ、またはクロロを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌｖ）のいずれか、
（ｘｌｖｉｉ）Ｒ６がＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＣＮ、またはハロゲンを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌｖｉ）のいずれか、
（ｘｌｖｉｉｉ）Ｒ６がＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＣＮ、またはクロロを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌｖｉｉ）のいずれか、
（ｘｌｉｘ）Ｒ６がメチル、エチル、シクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、クロロ、またはシアノを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌｖｉ）のいずれか、
（ｌ）Ｒ６がシクロプロピルまたはメチル、好ましくはシクロプロピルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｘｌｖｉ）のいずれか、
（ｌｉ）許容される限り、Ｒ５が、ヒドロキシ、フルオロ、メトキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくはＨｅｔ１で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；Ｈｅｔ２；またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを表し、好ましくは、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｌ）のいずれか、
（ｌｉｉ）許容される限り、Ｒ５がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、２−メチル−２−ヒドロキシプロプ−１−イル、２−ヒドロキシプロプ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシプロプ−１−イル、２−メトキシエチル、３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル、アセチルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、２−アミノエチル、２−アミノ−２−メチルプロプ−１−イル、２−メトキシカルボニルプロプ−２−イル、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル、ピリミジン−４−イルメチル、１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロプ−２−イル、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロプ−１−イル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン３−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、１−イソプロピルカルボニルピロリジン−３−イル、１−エチルカルボニルピロリジン−３−イル、１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル、１−イソプロピルカルボニルアゼチジン−３−イル、１−エチルカルボニルアゼチジン−３−イル、１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル、１−アセチルアゼチジン−３−イル、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル、５−オキソピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、シクロペンチル、シクロブチル、３−ヒドロキシシクロブチルまたは３−ヒドロキシシクロペンチルを表し、好ましくは２−メチル−２−ヒドロキシプロプ−１−イルを表す、上で規定したような式（Ｉ）の化合物または上記実施形態（ｉ）〜（ｌｉ）のいずれか。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉａ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２１】
【化２】
2012502975.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上で式（Ｉ）の化合物について規定したとおりであり、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨであることが好ましい。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２３】
【化３】
2012502975.tif 000005
式中、Ｒ５は、上で式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉｃ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２５】
【化４】
2012502975.tif 000006
式中、Ｒ３およびＲ５は、上で式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである。
【００２６】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉｄ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２７】
【化５】
2012502975.tif 000007
式中、Ｒ５およびＲ６は、上で式（Ｉ）の化合物について規定したとおりである。
【００２８】
本発明の範囲内にある重要な特定の化合物は、以下のものである。
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−アゼチジン−３−イル−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
メチル  Ｎ−｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニネート；
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（６Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［１−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，４−ジシクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−４−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，４−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；および
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
またはこれらいずれかの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【００２９】
本発明の別の好ましい化合物は、薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含めて、以下の実施例１２１〜１３４に記載の化合物から選択される。
【００３０】
上の規定において、必要な数の炭素原子を含んでいるアルキル基は、示した場合を除き、分枝鎖状でなくても、分枝鎖状でもよい。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。アルキルオキシ（アルコキシ）の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔ−ブチルオキシが挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３１】
上述の（好ましい）本発明の実施形態は、１種または複数の別の実施形態と組み合わせて、組合せの中で２個以上の可変基がより詳細に規定される別の実施形態が提供されるようにしてもよい。上で記載および規定したより詳細な実施形態のそのようなすべての組合せが本発明の範囲内にある。
【００３２】
本発明に含まれる式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体としては、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物（水和物を含める）、錯体、多形体およびその晶癖、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性体形態、ならびに同位体変形形態が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体は、式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物（水和物を含める）を含むことが好ましい。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できるその塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【００３４】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００３５】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００３６】
酸および塩基の半塩、たとえば半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００３７】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３通りの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
【００３９】
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出する場合もあり、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。同様に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの塩も類似の方式で調製することができる。
【００４０】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶の範囲の一連の固体状態で存在してよい。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示す場合がある状態を指す。通常、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、固体の性質から液体の性質への変化が起こるが、通常は二次の状態変化を特徴とする（「ガラス転移」）。用語「結晶」とは、材料が、分子レベルで規則的な整った内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。このような材料も、十分に加熱すると液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化を特徴とする（「融点」）。
【００４１】
本発明の化合物および塩はまた、溶媒和していない形態で存在しても、溶媒和した形態で存在してもよい。用語「溶媒和物」とは、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。
【００４２】
有機水和物について現在受け入れられている分類系統は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネルの中に位置し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００４３】
溶媒または水が堅く結合しているとき、錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に左右されることになる。そのような場合には、非化学量論性が標準となる。
【００４４】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１種の他の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素の錯体も含まれる。この種類の錯体としては、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性の分子成分からなる結晶性錯体であると定義されるが、中性分子と塩の錯体になる場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶させて、または構成要素を物理的に擦り合わせて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多構成要素錯体の一般的な総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４５】
本発明の化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間状態で（中間相または液晶として）存在してもよい。中間状態とは、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第二の成分を加えた結果として生じる中間状態は、「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を生成する潜在的可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。これ以上の情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４６】
以下では、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素錯体、プロドラッグ、および液晶など、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶などへの言及を包含する。
【００４７】
上で指摘したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば、加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。
【００４８】
本発明によるプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているように、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分で置き換えることにより生成できる。
【００４９】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含んでいる場合、そのリン酸エステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素がＰＯ３Ｈ２で置き換えられている化合物（こうしたプロドラッグは、ＷＯ９９／３３８１５で説明されている方法によって調製することができる）、および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈである）を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の、場合により一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置き換えられている化合物。
【００５０】
さらに、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【００５１】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されたときにｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。したがって、式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで生成されたとき、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００５２】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体は、２種以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物または誘導体がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能な場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じ得る。互変異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式（Ｉ）の化合物もしくは誘導体ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が複数種の異性を示す場合もあるということである。
【００５３】
本発明の範囲内には、複数種の異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物または誘導体のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性のあるもの、たとえばｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、たとえばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである、酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
【００５４】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶法によって分離することができる。
【００５５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００５６】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえば、アルコール、または式（Ｉ）の化合物または誘導体が酸性または塩基性の部分を含んでいる場合では、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基または酸と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な（１つまたは複数の）鏡像異性体に変換することができる。
【００５７】
キラルな本発明の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【００５８】
任意のラセミ体が結晶するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）であり、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種類の均質な形態の結晶が生成する。第２のタイプは、ラセミ混合物または集成体であり、それぞれが単一の鏡像異性体を含む、２種類の形態の結晶が等モル量で生成する。
【００５９】
ラセミ混合物中に存在する結晶形は両方とも、同一の物理的性質を有するが、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合もある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００６０】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優位を占める原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、薬学的に許容できる同位体標識された本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体をすべて包含する。
【００６１】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００６２】
たとえば放射性同位体が組み込まれている、特定の同位体標識された本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることから、この目的に特に有用である。
【００６３】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましい場合もある。
【００６４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。同位体標識された本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【００６５】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体によって置換されているもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよい溶媒和物を包含する。
【００６６】
本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物またはその誘導体は、提案される適応症の治療に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、その生物薬剤学的性質、たとえば、（ｐＨ全域での）溶解性および溶解安定性、透過性などを評価すべきである。
【００６７】
医薬としての使用を目的とした本明細書で規定する本発明の化合物（Ｉ）および誘導体は、結晶性または非晶質の製品として投与することができる。これらは、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用することもできる。
【００６８】
本発明の化合物（Ｉ）および誘導体は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物または誘導体と組み合わせて、または治療活性のある１種または複数の他の物質（薬物）と組み合わせて（またはこれらのいずれかの組合せとして）投与することができる。
【００６９】
本発明の化合物（Ｉ）および誘導体は、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の別の態様では、プロゲステロン受容体モジュレーターと１種または複数のＣＯＸ阻害剤とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用する複合製剤としての医薬製品が提供される。
【００７０】
本発明の式（Ｉ）の化合物およびその誘導体と組み合わせるのに有用なＣＯＸ阻害剤としては、限定はしないが、以下のものが挙げられる。
（ｉ）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン（ｐｒａｐｏｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、フェンクロフェネク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎｅｃ）、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、サリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サリチラート、ベノリラート、フェンチアザク、クロピナク（ｃｌｏｐｉｎａｃ）、フェプラゾン、イソキシカム、および２−フルオロ−ａ−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸，４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（Ｗｅｎｋら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５３：３１９〜３２４（２００２）を参照されたい）、
（ｉｉ）メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７、米国特許第４，２３３，２９９号に記載されている）またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、
（ｉｉｉ）セレコキシブ（米国特許第５，４６６，８２３号）、バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号）、デラコキシブ（米国特許第５，５２１，２０７号）、ロフェコキシブ（米国特許第５，４７４，９９５号）、エトリコキシブ（国際特許出願公開第ＷＯ９８／０３４８４号）、ＪＴＥ−５２２（特開平９０−５２８８２）、またはこれらの薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、
（ｉｖ）パレコキシブ（米国特許第５，９３２，５９８号に記載されている）（三環系Ｃｏｘ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（米国特許第５，６３３，２７２号に記載されている）の治療上有効なプロドラッグである）、特にパレコキシブナトリウム、
（ｖ）ＡＢＴ−９６３（国際特許出願公開第ＷＯ００／２４７１９号に記載されている）
（ｖｉ）ニメスリド（米国特許第３，８４０，５９７号に記載されている）、フロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）（Ｊ．Ｃａｒｔｅｒ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８（１）、２１〜２９（１９９７）で論述されている）、ＮＳ−３９８（米国特許第４，８８５，３６７号で開示されている）、ＳＤ８３８１（米国特許第６，０３４，２５６号に記載されている）、ＢＭＳ−３４７０７０（米国特許第６，１８０，６５１号に記載されている）、Ｓ−２４７４（欧州特許公開第５９５５４６号に記載されている）、およびＭＫ−９６６（米国特許第５，９６８，９７４号に記載されている）、
（ｖｉｉ）ダルブフェロン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０２（三共）、ＬＡＳ３４４７５（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、ＬＡＳ３４５５５（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、Ｓ−３３５１６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＤ８３８１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、米国特許第６，０３４，２５６号に記載されている）、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、米国特許第６，１８０，６５１号に記載されている）、ＭＫ−９６６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−７８３００３（Ｍｅｒｃｋ）、Ｔ−６１４（富山化学工業）、Ｄ−１３６７（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｌ−７４８７３１（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＴ３（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＧＰ−２８２３８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、およびＳ−２４７４（塩野義）。
【００７１】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、エストロゲンレベルを低下させるか、またはエストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤と組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体と、エストロゲンレベルを低下させ、またはエストロゲン受容体に拮抗作用を示す１種または複数の薬剤とを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用する複合製剤としての医薬製品が提供される。
【００７２】
エストロゲンレベルを低下させる薬剤としては、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）作動薬、ＧｎＲＨ拮抗薬、およびエストロゲン合成阻害剤が挙げられる。エストロゲン受容体に拮抗作用を示す薬剤、すなわちエストロゲン受容体拮抗薬としては、抗エストロゲン薬、またはエストロゲン受容体のβサブタイプに選択的に刺激作用を示す薬剤（ＥＲβ作動薬）が挙げられる。
【００７３】
本発明に適するＧｎＲＨ作動薬として、リュープロレリン（Ｐｒｏｓｔａｐ−Ｗｙｅｔｈ）、ブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ−Ｓｈｉｒｅ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ−Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、トリプトレリン（Ｄｅ−ｃａｐｅｐｔｙｌ−Ｉｐｓｅｎ）、ナファレリン（Ｓｙｎａｒｅｌ−Ｓｅａｒｌｅ）、デスロレリン（Ｓｏｍａｇａｒｄ−Ｓｈｉｒｅ）、およびヒストレリン／スプレリン（ｓｕｐｐｒｅｌｉｎ）（Ｏｒｔｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ／Ｓｈｉｒｅ）が挙げられる。
【００７４】
本発明に適するＧｎＲＨ拮抗薬として、テベレリクス（アンタレリクスとしても知られる）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ−Ｐｒａｅｃｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、セトロレリクス（Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ−ＡＳＴＡ  Ｍｅｄｉｃａ）、ガニレリクス（Ｏｒｇａｌｕｔｒａｎ−Ｏｒｇａｎｏｎ）、オザレリクス（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）、およびエラゴリクス（ｅｌａｇｏｌｉｘ）（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）が挙げられる。
【００７５】
本発明に適する抗エストロゲン薬として、タモキシフェン、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、イドキシフェン（Ｃｏｏｍｂｅｓら（１９９５）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５、１０７０〜１０７４を参照されたい）、ラロキシフェン、またはＥＭ−６５２（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆら（２００１）  Ｊ  ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、７９、２１３）が挙げられる。
【００７６】
本発明に適するＥＲβ作動薬として、プリナベレル（ｐｒｉｎａｂｅｒｅｌ）（ＥＲＢ−０４１）およびＥＲＢ−１９６（Ｗｙｅｔｈ）が挙げられる。
【００７７】
本発明に適するエストロゲン合成阻害剤としては、アロマターゼ阻害剤が挙げられる。アロマターゼ阻害剤の例として、ホルメスタン（４−ＯＨアンドロステンジオン）、エキセメスタン、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、およびＬｅｔｒｏｘｏｌｅが挙げられる。
【００７８】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、α２δリガンドと組み合わせて投与することもできる。したがって、本発明の別の態様では、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体と１種または複数のα２δリガンドとを含んでいる、子宮内膜症の治療において同時に、別々に、または逐次使用する複合製剤としての医薬製品が提供される。
【００７９】
本発明で使用するα２δリガンドの例は、ＵＳ４０２４１７５に一般的または具体的に開示されている化合物または薬学的に許容できるその塩、詳細にはギャバペンチン、ＥＰ６４１３３０、詳細にはプレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５８、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５９、ＷＯ−Ａ−９９／３１０５７、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−９７／２９１０１、ＷＯ−Ａ−０２／０８５８３９、詳細には［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７５、詳細には３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ−Ａ−９９／２１８２４、詳細には（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ−Ａ−０１／９００５２、ＷＯ−Ａ−０１／２８９７８、詳細には（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ−Ａ−９８／１７６２７、ＷＯ−Ａ−００／７６９５８、詳細には（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８０７、詳細には（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−２００４／０３９３６７、詳細には（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−０３／０００６４２、ＷＯ−Ａ−０２／２２５６８、ＷＯ−Ａ−０２／３０８７１、ＷＯ−Ａ−０２／３０８８１、ＷＯ−Ａ−０２／１００３９２、ＷＯ−Ａ−０２／１００３４７、ＷＯ−Ａ−０２／４２４１４、ＷＯ−Ａ−０２／３２７３６、およびＷＯ−Ａ−０２／２８８８１であり、これらはすべて、参照により本明細書に援用される。
【００８０】
本発明の組合せにおいて使用するのに好ましいα２δリガンドとしては、ギャバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩が挙げられる。
【００８１】
本発明の組合せにおいて使用するのに好ましいさらなるα２δリガンドは、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩である。
【００８２】
本発明の組合せにおいて使用するのに特に好ましいα２δリガンドは、ギャバペンチン、プレガバリン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される。
【００８３】
本発明の組合せにおいて使用するのに好ましいさらなるα２δリガンドは、ギャバペンチン、プレガバリン、３−メチルギャバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチルヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチルヘキサン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチルヘキサン酸である。
【００８４】
上で言及した公開特許出願の内容、特に、治療活性のある本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体の、請求項の一般式、ならびにその中に例示される化合物は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００８５】
本発明の化合物はまた、以下のもののいずれか１種または複数と組み合わせて投与することができる。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）エストロゲン受容体作動薬、
（ｉｉｉ）血管新生阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）アンドロゲン受容体モジュレーター、
（ｖｉｉｉ）アンドロゲン受容体作動薬、
（ｉｘ）アンドロゲン受容体拮抗薬、
（ｘ）プロスタノイド受容体作動薬、
（ｘｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｘｉ）プロスタグランジンシンターゼ阻害剤、
（ｘｉｉ）バイオフラバノイド、
（ｘｉｉｉ）アルキル化剤、
（ｘｉｖ）微小管調節因子、たとえば微小管安定剤、
（ｘｖ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｖｉ）メタロプロテアーゼ阻害剤、
（ｘｖｉｉ）プロゲステロンモジュレーター、または
（ｘｖｉｉｉ）１７−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤。
【００８６】
したがって、本発明の別の態様では、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体と、以下、すなわち、
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）エストロゲン受容体作動薬、
（ｉｉｉ）血管新生阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）アンドロゲン受容体モジュレーター、
（ｖｉｉｉ）アンドロゲン受容体作動薬、
（ｉｘ）アンドロゲン受容体拮抗薬、
（ｘ）プロスタノイド受容体作動薬、
（ｘｉ）プロスタノイド受容体拮抗薬、
（ｘｉ）プロスタグランジンシンターゼ阻害剤、
（ｘｉｉ）バイオフラバノイド、
（ｘｉｉｉ）アルキル化剤、
（ｘｉｖ）微小管調節因子、たとえば微小管安定剤、
（ｘｖ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｖｉ）メタロプロテアーゼ阻害剤、
（ｘｖｉｉ）プロゲステロンモジュレーター、または
（ｘｖｉｉｉ）１７−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
のいずれか１種または複数を含んでいる、子宮内膜症または子宮筋腫の治療において同時に、別々に、または逐次使用する複合製剤としての医薬製品が提供される。
【００８７】
本発明の化合物は、当業界の化合物より効力があり、作用持続時間が長く、活性の範囲が広く、安定であり、副作用が少ないかもしくは選択的であり、またはより有用な他の性質をもつという利点を有し得る。
【００８８】
したがって、本発明は、以下のものを提供する。
（ｉ）本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグ、
（ｉｉ）本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグの調製方法、
（ｉｉｉ）本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグと共に、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む医薬製剤、
（ｉｖ）医薬として使用するための、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグ、またはその組成物、
（ｖ）プロゲステロン受容体拮抗作用の恩恵を受けることになる障害を治療する医薬として使用するための、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグ、
（ｖｉ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便障害、および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群の治療に使用するための、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグ、またはその組成物、
（ｖｉｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖｉ）にあるような化合物、
（ｖｉｉｉ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便障害、および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を治療する医薬を製造するための、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグ、またはその組成物の使用、
（ｉｘ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖｉｉｉ）にあるような使用、
（ｘ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便障害、および慢性骨盤痛の症状を含む）、または慢性骨盤痛症候群を治療する、哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を含める）もしくはプロドラッグ、またはその組成物で治療することを含む方法、
（ｘｉ）疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｘ）にあるような方法、
（ｘｉｉ）式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物、
（ｘｉｉｉ）本明細書に記載するような組合せ、
（ｘｉｖ）実質的には本明細書に記載するような、化合物、塩、溶媒和物（水和物を含める）、プロドラッグ、方法、治療方法、併用療法、中間体、または医薬組成物。
【００８９】
本発明の一態様は、特許請求の範囲から明らかになろう。
【００９０】
一般に、本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体を伴って、製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の（１種または複数の）化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素によるところが大きい。
【００９１】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【００９２】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むもの、および／または化合物が口から直接血流に入る頬側、経舌（ｌｉｎｇｕａｌ）、もしくは舌下投与を含むものでよい。
【００９３】
経口投与に適する製剤としては、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；ロゼンジ（液体充填型を含める）、咀嚼剤、ゲル、急速分散型剤形、フィルム、腔坐剤、スプレー、頬側／粘膜付着パッチなどの、固体、半固体、および液体の系が挙げられる。
【００９４】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟または硬カプセルに入れる充填剤として使用することができ、通常は、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【００９５】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【００９６】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤も含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【００９７】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用する。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
【００９８】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【００９９】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１００】
考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【０１０１】
例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１０２】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけた後に打錠することもできる。最終製剤は、１重または複数の層を含んでよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル封入されたものでもよい。
【０１０３】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０）において論述されている。
【０１０４】
摂取可能な経口フィルムは通常、急速溶解型でも粘膜付着型でもよい可撓性の水溶性または水膨張性薄膜剤形であり、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保水剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、および溶媒を含むのが典型的である。製剤の構成成分の一部が、複数の機能を果たす場合もある。
【０１０５】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、通常は、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１０６】
考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含める）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が挙げられる。
【０１０７】
本発明によるフィルムは、可剥性の支持担体または紙にコーティングした水溶性薄膜を蒸発乾燥させて調製するのが典型的である。これは、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機において、または凍結乾燥もしくは真空乾燥によって行うことができる。
【０１０８】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１０９】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１）で見られるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１１０】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１１１】
非経口製剤は通常、塩、炭水化物、（好ましくはｐＨ３〜９にするための）緩衝剤などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない滅菌水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤することがより適切な場合もある。
【０１１２】
たとえば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【０１１３】
非経口溶液の調製で使用する本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
【０１１４】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくはチキソトロピックな液体として製剤することもできる。そのような製剤の例として、薬物でコートされたステント、ならびに薬物を内包したｄｌ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む半固体および懸濁液が挙げられる。
【０１１５】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、局所的に、すなわち皮膚上（内）に、または皮膚もしくは粘膜に経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１１６】
局所投与の他の手段として、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、および微細針または無針（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１１７】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１１８】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、通常は（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、もしくはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１１９】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品、溶媒としての（１種または複数の）噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤を含む、本発明の（１種または複数の）化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１２０】
乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕される。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１２１】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の混合粉末、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよいが、後者であることが好ましい。他の適切な賦形剤として、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１２２】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は１μＬ〜１００μＬと様々でよい。典型的な製剤は、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒として、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２３】
吸入／鼻腔内投与を目的とするこうした本発明の製剤に、メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を加えてもよい。
【０１２４】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１２５】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸または膣に投与することもできる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１２６】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
【０１２７】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることができる。
【０１２８】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、膣リングによって経膣的に投与することもできる。膣リングの製剤の例は、ＵＳ５，９７２，３７２、ＵＳ６，１２６，９５８、およびＵＳ  ６，１２５，８５０に記載されている。膣リングの使用のタイミングは、２８日周期を含めて、化合物の投与対象となる周期に合わせる。しかし、その挿入期間は、より長期間にすることも、より短期間にすることもできる。たとえば、リングを膣に挿入して、３週間続けてその位置に入れたままにすることができる。第４週の間、膣リングは外され、月経が来る。翌週、新たなリングを挿入し、翌３週間続けて装着し、次いで次の月経が来るのに備えて外すことができる。これに代わる用法では、膣リングを３週間続けて毎週交換し、その後月経中の１週間はリングなしで過ごすことができる。より長い周期およびより短い周期を含む用法も想定される。
【０１２９】
たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体のどちらを使用することもできる。薬物との直接の錯形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。そうした目的に最も一般的に使用されるのは、α、βおよびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、第ＷＯ９４／０２５１８号、および第ＷＯ９８／５５１４８号で見ることができる。
【０１３０】
たとえば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本明細書で規定する本発明による式（Ｉ）の化合物または誘導体を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
【０１３１】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本明細書で規定する本発明による式（Ｉ）の化合物または誘導体を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル包装などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、なじみ深いブリスターパックである。
【０１３２】
本発明のキットは、たとえば経口と非経口の、異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して変更するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは、投与の説明書を含むのが典型的であり、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１３３】
ヒト患者への投与では、本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、１ｍｇ超〜１０００ｍｇの範囲にある。たとえば、経口投与には、１ｍｇ超〜１０００ｍｇの合計１日量が必要となるが、静脈内用量には、１ｍｇ超〜５００ｍｇしか必要とならない場合もある。合計１日量は、１用量または分割用量で投与することができ、医師の指示のもとで、ここで示す通常の範囲から外れてもよい。
【０１３４】
こうした投与量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。
【０１３５】
用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、本明細書では、指摘される状態の予防とコントロールの両方、すなわち予防的、姑息的、および治癒的治療を包含するものとする。
【０１３６】
本明細書では、用語「治療すること」および「治療する」とは、症状を緩和し、原因を一時的もしくは永続的に除去し、または症状の出現を防止もしくは緩慢化することを意味する。用語「治療」は、子宮内膜症および／または子宮平滑筋腫に関連する症状および障害の緩和、その原因の（一時的もしくは永続的な）除去、または予防を包含する。治療は、症状発症時の治療に加えて、事前治療（ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）でもよい。
【０１３７】
本発明の化合物は、特定の病理（不正子宮出血および／もしくは原発性月経困難症）が存在せずに生じる、または子宮内膜症、腺筋症、多嚢胞性卵巣症候群、もしくは子宮筋腫（平滑筋腫）に関連して生じる、月経時の痛み（月経困難症）、性交時の痛み（性交疼痛症）、月経によって刺激される排便時の痛み（排便障害）もしくは排尿時の痛み（排尿障害）、慢性骨盤痛（６ヶ月より長く存在する一定もしくは周期的な痛み症状）、月経による過剰な血液損失（月経過多）、頻繁な月経（頻発月経）、またはまれもしくは不規則な月経（稀発月経もしくは無月経）といった婦人科の症状の治療に有用であるはずである。
【０１３８】
治療という用語は、上述の状態に随伴する疼痛症状の管理だけでなく、疾患進行それ自体の変更（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）も包含するものであり、すなわち、患者にとって臨床的に意義のある利益がもたらされることが意図される。疾患進行の変更によって、疼痛を軽減または除去することができる。より好ましくは、疾患進行の変更によって、疼痛を軽減または除去し、症状発症までの間隔を長くすることができる。さらにより好ましくは、疾患進行の変更によって、疼痛を軽減または除去し、症状発症までの間隔を長くし、手術の必要を減らすことができる。より好ましくは、疾患進行の変更によって、疼痛を軽減または除去し、症状発症までの間隔を長くし、手術の必要を減らし、妊孕性を維持および／または向上させることができる。
【０１３９】
本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体は、以下で述べるスクリーンで試験することができる。
【０１４０】
１．０  プロゲステロン受容体（ＰＲ）拮抗薬、作動薬、およびモジュレーターのｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイ
ＰＲ拮抗作用のアッセイでは、多数報告されている、ヒト乳房Ｔ４７Ｄ乳癌細胞におけるアルカリホスファターゼ（ＡＰ）発現のモジュレーションを利用する｛Ｂｅｃｋら、Ｄ．Ｐ．（１９９３）．Ｔｈｅ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＲＵ４８６  ａｃｑｕｉｒｅｓ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｕｐｏｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＡＭＰ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０、４４４１〜４４４５；Ｆｅｎｓｏｍｅら（２００２）．Ｎｅｗ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：３，３−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−５−ａｒｙｌｏｘｉｎｄｏｌｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １２、３４８７〜３４９０；Ｚｈａｎｇら（２００２ａ）．６−Ａｒｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｂｅｎｚｏ  ｄ  １，３  ｏｘａｚｉｎ−２−ｏｎｅｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５、４３７９−４３８２；Ｚｈａｎｇら（２００３）．Ｎｏｖｅｌ  ６−ａｒｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏ  ｄ  ｏｘａｚｉｎｅ−２−ｔｈｉｏｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３、１３１３〜１３１６；Ｚｈａｎｇら（２００２ｂ）．Ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ＳＡＲ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ６−ａｒｙｌ  ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２、７８７〜７９０；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．ら（２０００）．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒｉｍｅｇｅｓｔｏｎｅ：ａ  ｎｅｗ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ６５、６３７〜６４３．｝。プロゲステロンまたはプロゲステロン受容体作動薬の存在下では、Ｔ４７Ｄ細胞において内因性のＡＰ発現が誘発され、ＰＲ拮抗薬活性を有する化合物によって阻害される。プロゲステロンの非存在下では、作動薬活性もＡＰ活性の誘発として観察される。アッセイを２形式（＋／−プロゲステロン（Ｐ４））で実施することにより、ＰＲ拮抗薬、作動薬、部分作動薬、または作動薬／拮抗薬混合活性を有するモジュレーターとして挙動する化合物を特定することができる。
【０１４１】
Ｔ４７Ｄ細胞を成長させ、プロゲステロン誘発ＡＰアッセイを実施するのに必要となる備品の概略を以下に述べる。
【０１４２】
設備リスト
・プレート：
９６ウェルｖ底ポリプロピレンプレート  Ｇｒｅｉｎｅｒ  ６５１２０１
３８４ウェルポリプロピレンプレート  Ｍａｔｒｉｘ  ４３１４
３８４ウェル白色ポリプロピレン蓋付きプレート（組織培養処理されたもの）  Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０８０−ＰＦＩ
・ＰｌａｔｅＭａｔｅ  Ｐｌｕｓ：
・０．５μＬ〜３０μＬ  ＤＡＲＴ  Ｔｉｐｓ  Ｍａｔｒｉｘ  ５３１６
・ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ：
・Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ：滅菌ヘッド付き  Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ
Ｃｅｄｅｘ：ＡＳ２０細胞計数器  Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ
【０１４３】
一般実験室設備：
・２μＬ〜５０００μＬの範囲のピペット
・５０ｍＬおよび１５ｍＬの遠心管
・クラスＩＩ層流フード
・−８０℃フリーザー
【０１４４】
Ｔ４７Ｄ細胞を成長させ、プロゲステロン誘発ＡＰアッセイを実施するのに必要となる材料を、表１に略述する。
【０１４５】
【表１】
2012502975.tif 000008
【０１４６】
増殖培地：ＤＭＥＭ＋Ｒｅｄ（２１９６９−０３５）
５０ｍＬのＦＣＳ（１０％）
６ｍＬのグルタミン（２ｍＭ）
アッセイ培地：ＤＭＥＭ−Ｒｅｄ（３１０５３−０２８）
２５ｍＬの活性炭処理ＦＣＳ（５％）
６ｍＬのグルタミン（２ｍＭ）
【０１４７】
簡潔に述べると、Ｔ４７Ｄ細胞は、フェノールレッド＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭにおいて３７℃／５％ＣＯ２で増殖させることにより成長させる。集密度が７０〜８０％になった時点で、培地を、フェノールレッドなしのＤＭＥＭ＋５％ＣＳ−ＦＣＳ（アッセイ培地）と交換する。細胞をアッセイ培地中で終夜インキュベートし、収集し、Ｐｌａｎｅｒを使用して、１０％のＤＭＳＯを含有するアッセイ培地中、１．５ｅ７細胞／ｍＬで、２ｍＬのアリコートにして凍結させ、直ちに液体窒素中に貯蔵する。液体窒素貯蔵庫からバイアルを取り出し、３７℃の水浴で直ちに解凍する。細胞懸濁液を２０ｍＬのアッセイ培地に滴加し、次いで試験管を１０００ｒｐｍで４分間の遠心分離にかけ、上清を捨て、ペレットを２０ｍＬのアッセイ培地に再懸濁する。次いで、アッセイ用の十分な３８４ウェル白色固体ＴＣプレート中の３５μＬのアッセイ培地中にＴ４７Ｄ細胞を８７５０細胞／ウェルで播種する。作動薬形式アッセイでは、さらに１０μＬのアッセイ培地を各ウェルに加える。次いでこれらのプレートを３７℃／５％ＣＯ２で３〜６時間培養した後、化合物を加える。
【０１４８】
試験物質の調製
試験物資は、３８４ウェルプレートにおいて１００％ＤＭＳＯ中に４ｍＭからの半対数濃度にして５μＬ／ウェルで調製する（ここでは「祖母プレート」と呼ぶ）。プロゲステロンは、エタノールおよびＰＢＳ中に１００μＭに調製し（すなわち、プロゲステロンにまず１ｍＬのエタノールを加えて溶解を助ける）、０．５〜１ｍＬのアリコートにして−２０℃で貯蔵する。
【０１４９】
緩衝液
ＰＢＳ＋０．０５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２６７
希釈液
ＰＢＳ＋２．５％ＤＭＳＯ＋０．０５％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２６７
【０１５０】
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、６０μＬ／ウェルの緩衝液を３８４ウェルプレートに加える（これを「母プレート」と呼ぶ）。４５μＬのウェル緩衝液を祖母プレートにＭｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して加える（＝４００μＭ、１０％ＤＭＳＯ希釈）。混合し、スピンにかけて気泡を除去する。
【０１５１】
祖母プレート（４００μＭ、１０％ＤＭＳＯ）から２０μＬを採取し、母プレートに加える（＝１００μＭ、２．５％ＤＭＳＯ）。混合し、スピンにかけて気泡を除去する。
【０１５２】
Ｍａｘ／Ｍｉｎの調製：
ＭａｘおよびＭｉｎは、Ｆａｌｃｏｎ試験管中に以下のように調製し、次いで１００μＬを３８４ウェルプレートの適切なウェルに移す。
作動薬Ｍａｘ：（プレートマップ上の無地のブロック）１０μＭのプロゲステロン（ＦＡＣ１μＭ）
・５００μＬの１００μＭプロゲステロン
・４．５ｍＬの希釈液
作動薬Ｍｉｎ：（プレートマップ上のチェックのパターン）希釈液
・希釈液
拮抗薬Ｍａｘ：（プレートマップ上の無地のブロック）希釈液
・希釈液
拮抗薬Ｍｉｎ：（プレートマップ上のチェックのパターン）１μＭのＲＵ−４８６（ＦＡＣ  ０．１μＭ）
・５０μＬの０．２ｍＭ  ＲＵ−４８６
・１０ｍＬの希釈液
【０１５３】
細胞プレートへの試験物質の添加
・ＰｌａｔｅＭａｔｅ  Ｐｌｕｓを使用して、５μＬのＭＡＸ／ＭＩＮを細胞プレートに加える。
・次いで、母プレートから５μＬの試験物質を加える（Ｍａｘ／Ｍｉｎ  ＰｌａｔｅＭａｔｅチップを取り外した後：カラム１および２４）
以下の図１を参照されたい。
【０１５４】
拮抗薬形式のみについての作動薬（５ｎＭのプロゲステロンＦＡＣ）の添加
１００μＭの保存液（１２．５μＬのプロゲステロン／５０ｍＬの培地）から、アッセイ培地中に２５ｎＭのプロゲステロンを調製し、ＰｌａｔｅＭａｔｅ  Ｐｌｕｓを使用して、ウェルあたり１０μＬをアッセイプレートに移す（細胞および化合物はすでに含有する）。
【０１５５】
細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で終夜（少なくとも１６時間）インキュベートする。次いで、
・細胞プレートから培地を叩いて落とし、ティッシュペーパーで水気を切る。
・４０μＬ／ウェルのＰＢＳで洗浄する。
・ＰＢＳを叩いて落とし、ティッシュペーパーで水気を切る。
・−８０℃のフリーザーで１５分間凍結させる。
・組織培養恒温器で解凍する（１５分）。
・−８０℃のフリーザーで１５分間凍結させる（シグナルの劣化なしで少なくとも１週間貯蔵することができる）。
・組織培養恒温器で５分間かけて解凍し、プレートの水気を拭き取る。
・Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、１０μＬ／ウェルのＴＲＯＰＩＸ  ＣＳＰＤ  Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ  Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩ試薬を加える。
・ホイルをかけて室温にて１時間インキュベートする。
・ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ発光計数器で読み取る。
【０１５６】
作動薬形式では、試験物質によるアルカリホスファターゼ誘発（プロゲステロン反応最大値に対する％）として示される結果のシグモイドフィッティングを行い、ＥＣ５０を求める。拮抗薬形式では、結果は、試験化合物によるアルカリホスファターゼ阻害として示され、ＩＣ５０が求められる。
【０１５７】
阻害％
・平均最小値を算出し、他のすべての読み値から差し引く。
・平均最大値を算出し、阻害％を算出する。すなわち、読み値／Ｘ×１００＝反応％（Ｒ）であり、１００−Ｒ＝阻害％である。
【０１５８】
ＥＣ５０値は、５ｎＭのプロゲステロン単独と比べて５０％のＡＰ活性の誘発を生じるのに必要となる薬物濃度であると定義される。完全なアゴニズムを有する試験物質は、プロゲステロンの反応を１００％実現し、一方、部分作動薬は、プロゲステロンによって誘発される活性の最大には達しないレベルのＡＰ活性を誘発する。拮抗薬形式において、ＩＣ５０値は、５ｎＭのプロゲステロン単独と比べて５０％のＡＰ活性の阻害を生じるのに必要となる薬物濃度であると定義される。
【０１５９】
Ｋｉは、得られるＩＣ５０データをもとに、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、算出した。結合アッセイにおいて、放射標識リガンドの５０％を受容体調製物から移動させるのに必要となる拮抗薬の濃度を、ＩＣ５０として測定する。この値は、放射標識リガンドの濃度に応じて変わり、それ自体は、以下のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉに変換される。Ｋｉは、受容体の５０％が占有される拮抗薬の濃度の推定値である。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋（Ｌ／Ｋｄ）        Ｌ＝リガンド濃度
Ｋｄ＝リガンドの平衡解離定数
【０１６０】
結合アッセイで使用したＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式はしばしば、機能アッセイのＩＣ５０から導かれるＫｉの算出に、Ｌの代わりに作動薬濃度（Ａ）、Ｋｄの代わりに作動薬ＥＣ５０を用いて使用される。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋（Ａ／ＥＣ５０）        Ａ＝作動薬濃度
ＥＣ５０＝作動薬ＥＣ５０
【０１６１】
ここで例示する物質の目的では、Ｋｉ値は５μＭ未満である。好ましい実施形態では、Ｋｉ値は５００ｎＭ未満である。より好ましい実施形態では、Ｋｉ値は５０ｎＭ未満である。
【０１６２】
実施例および調製例で言及する経路を含めて、以下の経路は、式（Ｉ）の化合物およびその特定の誘導体の合成方法を例示するものである。当業者ならば、本明細書で規定する本発明の式（Ｉ）の化合物または誘導体、ならびにそれへの中間体は、本明細書で詳述する方法以外の方法によって、たとえば、本明細書に記載の方法を、たとえば当業者に知られている方法によって適合さることにより生成できることは理解されよう。合成、官能基の相互変換、保護基の使用などについての適切な手引書は、たとえば、以下のものである。
ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）；Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）；ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）；ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）、ならびに前記の標準著作の最新版。
【０１６３】
本発明はまた、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体のそれらの調製方法のいずれか１種または複数に加えて、そこで使用する任意の新規な中間体も包含する。
【０１６４】
以下の一般法において、別段記載しない限り、置換基は、本明細書で規定する式（Ｉ）の化合物または誘導体について予め規定したとおりである。
【０１６５】
【化６】
2012502975.tif 000009
【０１６６】
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ）の化合物から、ピリジンやトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下でのｉｎ  ｓｉｔｕアシル化によって調製することができる（ステップ（ｉｉ））。典型的な条件は、１〜２モル当量の式（ＩＩ）の化合物、１〜５モル当量のピリジンを、有機溶媒中にて−２０〜８０℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、１．２モル当量の式（ＩＩ）の化合物および２モル当量のトリエチルアミン、２−メチルテトラヒドロフラン中、周囲室温を含む。
【０１６７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、塩化チオニルや塩化オキサリルなどの適切な試薬を用いた酸塩化物生成によって調製することができる（ステップ（ｉ））。典型的な条件は、過剰な塩化チオニル、２０〜８０℃の温度を含む。好ましい条件は、過剰な塩化チオニル、８０℃の温度を含む。
【０１６８】
別法として、式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＶ）と式（ＩＩ）の化合物から、１−プロパンホスホン酸環状無水物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１，１’−カルボニルジイミダゾール、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの適切なカップリング試薬、およびトリエチルアミンやピリジンなどの適切な塩基の存在下、有機溶媒中でアミドカップリングを実施することにより調製することもできる（ステップ（ｉｉｉ））。典型的な条件は、１〜３モル当量の式（ＩＩ）の化合物、１〜３モル当量のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、および１〜５モル当量のピリジンを、２−メチルテトラヒドロフラン中にて０℃〜８０℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、１．３モル当量の式（ＩＩ）の化合物、２モル当量のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、および３モル当量のピリジン、２−メチルテトラヒドロフラン中、温度８０℃を含む。
【０１６９】
【化７】
2012502975.tif 000010
【０１７０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの適切な塩基の存在下で二酸化炭素を用いたカルボキシル化によって調製することができる（ステップ（ｖ））。典型的な条件は、過剰な二酸化炭素を、１〜３モル当量のｎ−ブチルリチウムの存在下、有機溶媒中にて−１００〜２０℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、過剰の二酸化炭素を、１．５モル当量のｎ−ブチルリチウムの存在下、テトラヒドロフラン中にて温度−７８℃で使用することを含む。
【０１７１】
別法として、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物（ＲＥは、適切なエステル形成基、たとえば、Ｃ１〜１０アルキル；Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびニトロからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；またはＣ１〜６アルキル、ハロおよびニトロからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でフェニル環が置換されていてもよいフェニルメチルである）から、水酸化ナトリウムや水酸化リチウムなどの適切な塩基による加水分解によって調製することもできる（ステップ（ｖｉｉｉ））。典型的な条件は、１〜５モル当量の水酸化ナトリウムを、適切なプロトン性溶媒および水中にて、２０〜１００℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、１．５モル当量の水酸化ナトリウム、水／メタノール混合物中、温度１００℃を含む。
【０１７２】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、適切な触媒および塩基の存在下、適切なアルコールを溶媒として使用する、一酸化炭素供給源を用いたカルボニル化によって調製することができる（ステップ（ｖｉｉ））。典型的な条件は、０．０１〜０．２０モル当量の塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および１〜５モル当量のトリエチルアミンを、一酸化炭素を１５〜３００の間のｐｓｉ（１０３〜２０７０ｋＰａ）で装入したメタノール中にて、２０〜１５０℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、０．０５モル当量の塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および２モル当量のトリエチルアミンを、一酸化炭素を１００ｐｓｉ（６９０ｋＰａ）で装入したメタノール中にて、温度１００℃で使用することを含む。
【０１７３】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、酢酸や濃硫酸などの適切な酸の存在下、およびヨウ化カリウム、ヨウ化銅、またはジヨードメタンなどの適切なヨウ化物供給源の存在下で、亜硝酸ｔブチル、亜硝酸イソアミル、または亜硝酸ナトリウムなどの適切な試薬を用いたＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応によって調製することができる。典型的な条件は、１〜５モル当量の亜硝酸ｔブチルを、１〜１０モル当量の酢酸および１〜５モル当量のヨウ化カリウムの存在下、適切な溶媒中にて−４０〜８０℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、２．５モル当量の亜硝酸ｔブチル、３モル当量の酢酸および２．５モル当量のヨウ化カリウムの存在下、アセトニトリルおよび水中、周囲室温を含む。
【０１７４】
【化８】
2012502975.tif 000011
（Ｘは、クロロ、ヨード、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、またはトシルなどの適切な脱離基である。）
【０１７５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物から、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、および酢酸などの酸の存在下、適切な有機溶媒中にて、トリフルオロ酢酸などの触媒量の強酸を用いるまたは用いないピラゾール環生成によって、調製することができる（ステップ（ｉｘ））。典型的な条件は、１〜１０モル当量の式（ＶＩＩＩ）の化合物、１〜２０モル当量のジイソプロピルエチルアミン、６〜６０モル当量の酢酸を、エタノール中にて０℃〜７８℃で使用することを含む。好ましい条件は、１．１モル当量の式（ＶＩＩＩ）の化合物、２モル当量のジイソプロピルエチルアミン、および６モル当量の酢酸、エタノール中、６０℃を含む。
【０１７６】
別法として、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、ヒドラジン水和物やメチルヒドラジンなどの適切なヒドラジン試薬の存在下、適切な有機溶媒中で脱保護を行って調製することもできる（ステップ（ｘｉｉｉ））。典型的な条件は、１〜５モル当量のメチルヒドラジンを、テトラヒドロフラン中にて−２０℃〜６７℃で使用することを含む。好ましい条件は、１モル当量のメチルヒドラジン、テトラヒドロフラン中、周囲室温を含む。
【０１７７】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）と式（ＸＩＩ）の化合物から、適切な塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔブトキシド、または水素化ナトリウムなど）の存在下、適切な有機溶媒中にてアルキル化を実施して調製することができる（ステップ（ｘｉｉ））。典型的な条件は、１〜３モル当量の式（ＸＩ）の化合物および１〜５モル当量の炭酸カリウムを、アセトニトリル中にて０〜８２℃で使用することを含む。好ましい条件は、１．１モル当量の式（ＸＩ）の化合物および３モル当量の炭酸カリウム、アセトニトリル中、８０℃を含む。
【０１７８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、適切な有機溶媒中にて無水フタル酸を使用して保護することにより調製できる（ステップ（ｘｉ））。典型的な条件は、１〜３モル当量の無水フタル酸を、１，４−ジオキサン中にて−２０℃〜１００℃で使用することを含む。好ましい条件は、１．１４モル当量の無水フタル酸、１，４−ジオキサン中、周囲室温を含む。
【０１７９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物とヒドラジンから、酢酸やトリフルオロ酢酸などの酸触媒の存在下、有機溶媒中でピラゾール生成を実施して調製することができる（ステップ（ｘ））。典型的な条件は、１〜３モル当量のヒドラジン水和物および０．０１〜０．２モル当量のトリフルオロ酢酸を、エタノール中にて−２０℃〜７８℃で使用することを含む。好ましい条件は、１．１モル当量のヒドラジン水和物および１０％のトリフルオロ酢酸を、エタノール中にて周囲室温で使用することを含む。
【０１８０】
【化９】
2012502975.tif 000012
（Ｙは、適切なハロゲン化物またはトリフレートであり、Ｒ５Ａは、適切なエステル形成基、たとえば、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびニトロからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜１０アルキル、フェニル、またはＣ１〜６アルキル、ハロおよびニトロからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でフェニル環が置換されていてもよいフェニルメチルである。）
【０１８１】
式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物である。
【０１８２】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＶ）と（ＸＶ）の化合物から、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔブトキシド、または水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、有機溶媒中でα−シアノ−ケトン生成を実施して調製することができる（ステップ（ｘｖ））。典型的な条件は、１〜３モル当量の式（ＸＩＶ）の化合物および１〜３モル当量のリチウムジイソプロピルアミドを、テトラヒドロフラン中にて−１００℃〜２５℃で使用することを含む。好ましい条件は、１モル当量の式（ＸＩＶ）の化合物および１．５モル当量のリチウムジイソプロピルアミド、テトラヒドロフラン中、−７８℃を含む。
【０１８３】
式（ＸＶ）の化合物は、既知の化合物であり、式（ＸＶＩ）の化合物から、適切なパラジウム触媒の存在下、適切な有機溶媒中でシアン化亜鉛などの適切なシアン化物供給源を用いたシアノ化によって調製することができる（ステップ（ｘｉｖ））。典型的な条件は、０．５〜２モル当量のシアン化亜鉛、０．０１〜０．２モル当量のトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および０．０２〜０．３モル当量の１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを、ジメチルホルムアミド中にて２５℃〜１５３℃で使用することを含む。好ましい条件は、０．６モル当量のシアン化亜鉛、０．１モル当量のトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および０．２モル当量の１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジメチルホルムアミド中、１５３℃を含む。
【０１８４】
別法として、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物から、適切な触媒および塩基の存在下、適切なアルコールを溶媒として使用する、一酸化炭素供給源を用いたカルボニル化によって調製することもできる（ステップ（ｘｖｉｉ））。典型的な条件は、０．０１〜０．２０モル当量の塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および１〜５当量のトリエチルアミンを、一酸化炭素を１５〜３００の間のｐｓｉ（１０３〜２０７０ｋＰａ）で装入したメタノール中にて、２０〜１５０℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、０．０５モル当量の塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）および２モル当量のトリエチルアミン、一酸化炭素を１００ｐｓｉ（６９０ｋＰａ）で装入したメタノール中、温度１００℃を含む。
【０１８５】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、トリエチルアミンやピリジンなどの適切な塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物などの適切な薬品を用いたトリフレート化によって調製することができる（ステップ（ｘｖｉ））。典型的な条件は、１〜２モル当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物および１〜５モル当量の塩基を、有機溶媒中にて−７８℃〜０℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、１．２モル当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物および２モル当量のトリエチルアミン、ジクロロメタン中、−１５℃を含む。
【０１８６】
【化１０】
2012502975.tif 000013
【０１８７】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、適切なパラジウム触媒の存在下、適切な有機溶媒中でシアン化亜鉛などの適切なシアン化物供給源を用いたシアノ化によって調製することができる（ステップ（ｘｉｘ））。典型的な条件は、０．５〜２モル当量のシアン化亜鉛、０．０１〜０．２モル当量のトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および０．０２〜０．３モル当量の１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを、ジメチルホルムアミド中にて２５℃〜１５３℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、０．６モル当量のシアン化亜鉛、０．１モル当量のトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、および０．２モル当量の１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジメチルホルムアミド中、１５３℃を含む。
【０１８８】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物から、Ｎ−ヨードスクシミドなどの適切な試薬を用いたハロゲン化によって調製することができる（ステップ（ｘｖｉｉｉ））。典型的な条件は、１〜２モル当量のＮ−ヨードスクシミドを、有機溶媒中にて２０〜１００℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、１．２モル当量のＮ−ヨードスクシミド、アセトニトリル、８２℃を含む。
【０１８９】
別法として、Ｘが塩化物であるとき、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物から、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）の存在下で塩化カリウムなどの適切な試薬を用いたハロゲン化によって調製することができる。典型的な条件は、１〜２モル当量の塩化カリウムおよび１〜２モル当量のＯｘｏｎｅ（登録商標）を、有機溶媒中にて０〜８０℃の温度で使用することを含む。好ましい条件は、１．１モル当量の塩化カリウムおよび１．１モル当量のＯｘｏｎｅ（登録商標）、アセトニトリル中、２０℃を含む。
【実施例】
【０１９０】
以下の調製例および実施例は、本発明を例示するが、決して本発明を限定するものではない。出発材料はすべて、市販されているか、または文献に記載されている。温度はすべて℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。「Ｒｆ」は、ＴＬＣプレート上で、化合物の移動距離を溶媒の最前線の移動距離で割ったものを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を使用して決定し、補正はしていない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して実施した。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単収束四極子エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分析計を使用して実施した。
【０１９１】
化合物をそれより前の調製例または実施例で記載したようにして調製したと記載する場合、当業者ならば、反応時間、試薬の当量数、および反応温度を、特定の各反応に合わせて変更してよいこと、ならびに異なる後処理または精製条件を用いることがやはり必要または望ましい場合もあることを理解されよう。
【０１９２】
本発明を以下の限定的でない実施例によって例示するが、実施例では以下の略語および定義を使用する。
【０１９３】
【表２】
2012502975.tif 000014
【０１９４】
単独化合物をＬＣＭＳによって分析した場合、使用したのは６通りの方法である。それらの方法を以下で例示する。
系１−６分の塩基性分析：
Ａ：０．１％の水酸化アンモニウム水溶液
Ｂ：０．１％の水酸化アンモニウムアセトニトリル溶液
カラム：Ｃ１８相Ｆｏｒｔｉｓ  ５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：  ３分間かけて９５〜５％のＡ、１分間保持、１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
【０１９５】
系２−２分の酸性分析：
Ａ：０．１％のギ酸水溶液
Ｂ：０．１％のギ酸アセトニトリル水溶液
カラム：Ｃ１８相Ｆｏｒｔｉｓ  Ｐａｃｅ  ２０×２．１ｍｍ、粒径３ミクロン
勾配：  １．８分間かけて７０〜２％のＡ、０．２分間保持、１．８ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：７５℃
【０１９６】
系３−質量分析：
ＥＳＣＩ：ＭＳ
溶媒  ２０ｍＭのアンモニア  １分間実施
【０１９７】
系４−６分の酸性分析：
Ａ：０．１％のギ酸水溶液
Ｂ：０．１％のギ酸アセトニトリル溶液
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５０×４．６ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：  ３分間かけて９５〜５％のＡ、１分間保持、１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
【０１９８】
系５−５分の酸性分析：
Ａ  ０．０３７５％のＴＦＡ水溶液
Ｂ  ０．０１８７５％のＴＦＡアセトニトリル溶液
カラム  Ｙｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ５０ｍｍ×２ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：４．７分間かけて９０〜１０％のＡ、１分間保持、０．８ｍＬ／分
温度：５０℃
【０１９９】
系６−５分の酸性分析：
Ａ  ０．０３７５％のＴＦＡ水溶液
Ｂ  ０．０１８７５％のＴＦＡアセトニトリル溶液
カラム  Ｙｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ５０ｍｍ×２ｍｍ、粒径５ミクロン
勾配：４．７分間かけて９９〜０％のＡ、１分間保持、０．８ｍＬ／分
温度：  ５０℃
【０２００】
質量分析計モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  １９５６Ａ
イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ
極性：ポジティブ
【０２０１】
単独化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製した場合、別段記載しない限り、２通りの方法の一方を使用したが、それらを以下に示す。
【０２０２】
【表３】
2012502975.tif 000015
【０２０３】
（実施例１）
３−（４−シアノ−フェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２０４】
【化１１】
2012502975.tif 000016
調製例５に記載の化合物（２．５０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１６時間還流させた。次いで減圧下でこれを蒸発にかけ、トルエン（３×５０ｍＬ）と共沸させてゴム質を得た。未精製混合物に２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（９０７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの混合物を室温で２時間撹拌し、その後これを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）に加えて失活させ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１０％ｗ／ｖのクエン酸水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発にかけてゴム質を得た。このゴム質をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色の固体（２．３２ｇ、７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H),
1.35 (s 6H), 1.55 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 3.50 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 7.00 (m,
1H), 7.65 (d, 2H), 7.80 (d, 1H).  LCMS Rt=3.02分 APCI MS m/z  367 [MH]+.
【０２０５】
（実施例１Ａ）
３−（４−シアノ−フェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２０６】
【化１２】
2012502975.tif 000017
イソプロピルアセテート（６００ｍＬ）溶液にした調製例７２に記載の化合物（６０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１６．６ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で３．５時間撹拌し、次いで室温に冷ました。次いで、この混合物にトリエチルアミン（６２．３ｍＬ、４４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（２１．７ｍｇ、２４４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアセテート（２００ｍＬ）溶液を２０分間かけて加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いでこれを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（６００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）で希釈し、エチルアセテート（１７００ｍＬ）で抽出した。有機層を水酸化カリウムの水溶液（１．０Ｍ、３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけて褐色の固体を得た。この固体をアセトニトリル：水（９：１、６６０ｍＬ）から再結晶させて固体を得、それを濾別し、水（７０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、表題化合物を白色の固体（４２ｇ、５６％）として得た。（２．３２ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H),
1.35 (s 6H), 1.55 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 3.50 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 7.00 (m,
1H), 7.65 (d, 2H), 7.80 (d, 1H).  LCMS Rt=3.02分 APCI MS m/z  367 [MH]+.
【０２０７】
（実施例２）
３−（４−シアノ−フェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２０８】
【化１３】
2012502975.tif 000018
（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用し、５０％の酢酸エチルペンタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（６７ｍｇ、１４％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H),
1.35 (d, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (m,
1H), 5.35 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).  ESCI MS
m/z  353 [MH]+.
【０２０９】
（実施例３）
３−（４−シアノ−フェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２１０】
【化１４】
2012502975.tif 000019
（Ｒ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用し、５０％の酢酸エチルペンタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（７９ｍｇ、１７％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H),
1.35 (d, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (m,
1H), 5.35 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).  APCI MS
m/z  353 [MH]+.
【０２１１】
（実施例４）
３−（４−シアノ−フェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２１２】
【化１５】
2012502975.tif 000020
イソプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１８６ｍｇ、４１％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.40 (m, 2H), 1.00 (m, 2H),
1.30 (d, 6H), 1.50 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.25 (m,
1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).  APCI MS m/z  337 [MH]+.
【０２１３】
（実施例５）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１４】
【化１６】
2012502975.tif 000021
調製例５に記載の化合物（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６４２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、ピリジン（０．２１ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間還流させながら撹拌し、次いで室温で１６時間静置した。混合物を減圧下で蒸発にかけてゴム質を得た。この未精製残渣を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）とに分配した。有機層を１０％ｗ／ｖのクエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発にかけて、固体（３２１ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.45 (m, 2H), 1.00 (m, 2H),
1.45 (s, 9H), 1.50 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 2.05-2.40 (m, 2H), 3.40 -3.80 (m,
4H), 4.65 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 2H). APCI
MS m/z  464 [MH]+.
【０２１５】
（実施例６）
（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２１６】
【化１７】
2012502975.tif 000022
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンを使用する以外は、実施例５について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（３４３ｍｇ、８８％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.45 (m, 2H), 1.00 (m, 2H),
1.45 (s, 9H), 1.50 (d, 6H), 1.80 (m, 1H), 2.05-2.40 (m, 2H), 3.40 -3.80 (m,
4H), 4.65 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 2H). APCI
MS m/z  464 [MH]+.
【０２１７】
（実施例７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２１８】
【化１８】
2012502975.tif 000023
３−アミノ−１−Ｎ−ｂｏｃ−アゼチジンを使用する以外は、実施例５について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（２２４ｍｇ、５９％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.45 (m, 2H), 1.05 (m, 2H),
1.45 (s, 9H), 1.50 (d, 6H), 1.85 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.85 (m,
1H), 5.35 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (m, 2H).  APCI MS
m/z  450 [MH]+.
【０２１９】
（実施例８）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
【０２２０】
【化１９】
2012502975.tif 000024
実施例５に記載の化合物を使用する以外は、調製例１９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（２０５ｍｇ、７７％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 
δ 0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H),
1.45 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.35 (m,
1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.05
(d, 2H).  APCI MS m/z  364 [MH]+.
【０２２１】
（実施例９）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
【０２２２】
【化２０】
2012502975.tif 000025
実施例６に記載の化合物を使用する以外は、調製例１９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１５６ｍｇ、５８％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 
δ 0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H),
1.45 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.35 (m,
1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.05
(d, 2H).  APCI MS m/z  364 [MH]+.
【０２２３】
（実施例１０）
Ｎ−アゼチジン−３−イル−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２２４】
【化２１】
2012502975.tif 000026
実施例７に記載の化合物を使用する以外は、調製例１９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１３４ｍｇ、５２％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 
δ 0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H),
1.45 (d, 6H), 2.00 (m, 1H), 3.30m, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 7.80 (d,
2H), 8.05 (d, 2H).  APCI MS m/z  350 [MH]+.
【０２２５】
（実施例１１）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２２６】
【化２２】
2012502975.tif 000027
実施例８に記載の化合物（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化イソブチリル（１８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後これを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）および１０％ｗ／ｖのクエン酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で蒸発にかけて、固体（４０ｍｇ、８０％）を得た。LCMS Rt=1.49分 ESCI MS m/z 434 [MH]+.
【０２２７】
（実施例１２）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２２８】
【化２３】
2012502975.tif 000028
塩化プロピオニルを使用する以外は、実施例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（２６ｍｇ、５４％）として調製した。LCMS Rt=1.43分 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
【０２２９】
（実施例１３）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２３０】
【化２４】
2012502975.tif 000029
塩化メタンスルホニルを使用する以外は、実施例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（３４ｍｇ、６７％）として調製した。LCMS Rt=1.49分 ESCI MS m/z 442 [MH]+.
【０２３１】
（実施例１４）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−イソブチリルピロリジン−３−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２３２】
【化２５】
2012502975.tif 000030
実施例９に記載の化合物を使用する以外は、実施例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（３２ｍｇ、８４％）として調製した。LCMS Rt=1.49分 ESCI MS m/z 434 [MH]+.
【０２３３】
（実施例１５）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２３４】
【化２６】
2012502975.tif 000031
実施例９に記載の化合物および塩化プロピオニルを使用する以外は、実施例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（２４ｍｇ、６５％）として調製した。LCMS Rt=1.43分 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
【０２３５】
（実施例１６）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（１−イソブチリルアゼチジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２３６】
【化２７】
2012502975.tif 000032
実施例１０に記載の化合物を使用する以外は、実施例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（２１ｍｇ、６４％）として調製した。LCMS Rt=1.49分 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
【０２３７】
（実施例１７）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２３８】
【化２８】
2012502975.tif 000033
実施例１０に記載の化合物および塩化プロピオニルを使用する以外は、実施例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（２４ｍｇ、７６％）として調製した。LCMS Rt=1.42分 ESCI MS m/z 406 [MH]+.
【０２３９】
（実施例１８）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２４０】
【化２９】
2012502975.tif 000034
実施例１０に記載の化合物  および塩化メタンスルホニルを使用する以外は、実施例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１５ｍｇ、４５％）として調製した。LCMS Rt=1.50分 ESCI MS m/z 428 [MH]+.
【０２４１】
（実施例１９）
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２４２】
【化３０】
2012502975.tif 000035
実施例１０に記載の化合物および塩化アセチルを使用する以外は、実施例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（２８ｍｇ、９２％）として調製した。LCMS Rt=1.35分 ESCI MS m/z 392 [MH]+.
【０２４３】
（実施例２０）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２４４】
【化３１】
2012502975.tif 000036
Ｎ−プロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.65分 ESCI MS m/z 337 [MH]+.
【０２４５】
（実施例２１）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２４６】
【化３２】
2012502975.tif 000037
３−メトキシプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.50分 ESCI MS m/z 367 [MH]+.
【０２４７】
（実施例２２）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２４８】
【化３３】
2012502975.tif 000038
３，３，３−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.88分 ESCI MS m/z 391 [MH]+.
【０２４９】
（実施例２３）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２５０】
【化３４】
2012502975.tif 000039
４−（アミノメチル）−ピリミジン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.29分 ESCI MS m/z 387 [MH]+.
【０２５１】
（実施例２４）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２５２】
【化３５】
2012502975.tif 000040
（Ｓ）−（−）−α−アミノ−γ−ブチルロアクトン臭化水素酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.23分 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
【０２５３】
（実施例２５）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチル  アミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２５４】
【化３６】
2012502975.tif 000041
Ｈ−Ｇｌｙ−ＮＨＭｅ塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.07分 ESCI MS m/z 366 [MH]+.
【０２５５】
（実施例２６）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２５６】
【化３７】
2012502975.tif 000042
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.20分 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
【０２５７】
（実施例２７）
メチルＮ−｛［３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルボニル｝−２−メチル−アラニネート
【０２５８】
【化３８】
2012502975.tif 000043
α−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.66分 ESCI MS m/z 395 [MH]+.
【０２５９】
（実施例２８）
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２６０】
【化３９】
2012502975.tif 000044
エチレンジアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.30分 ESCI MS m/z 338 [MH]+.
【０２６１】
（実施例２９）
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２６２】
【化４０】
2012502975.tif 000045
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.33分 ESCI MS m/z 366 [MH]+.
【０２６３】
（実施例３０）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２６４】
【化４１】
2012502975.tif 000046
Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=1.43分 ESCI MS m/z 389 [MH]+.
【０２６５】
（実施例３１）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２６６】
【化４２】
2012502975.tif 000047
（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンタノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=1.43分 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
【０２６７】
（実施例３２）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２６８】
【化４３】
2012502975.tif 000048
調製例６５に記載の化合物を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=1.37分 ESCI MS m/z 365 [MH]+.
【０２６９】
（実施例３３）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２７０】
【化４４】
2012502975.tif 000049
（＋）−２−アミノブタンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt= 2.38分 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
【０２７１】
（実施例３４）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２７２】
【化４５】
2012502975.tif 000050
ネオペンチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.54分 ESCI MS m/z 365 [MH]+.
【０２７３】
（実施例３５）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２７４】
【化４６】
2012502975.tif 000051
（Ｒ）−（−）−２−アミノブタンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.38分 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
【０２７５】
（実施例３６）
（＋／−）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２７６】
【化４７】
2012502975.tif 000052
（＋／−）−テトラヒドロフルフリルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.18分 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
【０２７７】
（実施例３７）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２７８】
【化４８】
2012502975.tif 000053
調製例６８に記載の化合物を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.29分 ESCI MS m/z 401 [MH]+.
【０２７９】
（実施例３８）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（６Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２８０】
【化４９】
2012502975.tif 000054
調製例６７に記載の化合物を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.30分 ESCI MS m/z 401 [MH]+.
【０２８１】
（実施例３９）
（＋／−）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２８２】
【化５０】
2012502975.tif 000055
（＋／−）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.01分 ESCI MS m/z 403 [MH]+.
【０２８３】
（実施例４０）
（＋／−）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２８４】
【化５１】
2012502975.tif 000056
（＋／−）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.10分 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
【０２８５】
（実施例４１）
（＋／−）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２８６】
【化５２】
2012502975.tif 000057
５−アミノ−１−メチル−ピペリジン−２−オン（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．Ｓｅｒ．Ａ．１７、１９６４、１７２に従って調製したもの）を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.80分 ESCI MS m/z 406 [MH]+.
【０２８７】
（実施例４２）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２８８】
【化５３】
2012502975.tif 000058
２−アミノ−Ｎ−エチル−アセトアミドを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.89分 ESCI MS m/z 380 [MH]+.
【０２８９】
（実施例４３）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２９０】
【化５４】
2012502975.tif 000059
テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.00分 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
【０２９１】
（実施例４４）
（＋／−）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［１−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２９２】
【化５５】
2012502975.tif 000060
（＋／−）−１−メチル−２−ピラゾール−１−イル−エチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.09分 ESCI MS m/z 403 [MH]+.
【０２９３】
（実施例４５）
（＋／−）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２９４】
【化５６】
2012502975.tif 000061
（＋／−）−４−アミノ−ピロリジン−２−オンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.67分 ESCI MS m/z 378 [MH]+.
【０２９５】
（実施例４６）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２９６】
【化５７】
2012502975.tif 000062
メチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、白色の固体（４４ｍｇ、８５％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.40 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d, 6H),δ1.75 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 5.30 (m, 1H),
6.45 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H). LCMS Rt=2.91分 ESCI MS m/z 309 [MH]+.
【０２９７】
（実施例４７）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０２９８】
【化５８】
2012502975.tif 000063
エチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、白色の固体（１４ｍｇ、２６％）として単離した。LCMS Rt=3.04分 ESCI MS m/z 323 [MH]+.
【０２９９】
（実施例４８）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３００】
【化５９】
2012502975.tif 000064
２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.31分 ESCI MS m/z 377 [MH]+.
【０３０１】
（実施例４９）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３０２】
【化６０】
2012502975.tif 000065
シクロプロピルメチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.30分 ESCI MS m/z 349 [MH]+.
【０３０３】
（実施例５０）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロブチル−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３０４】
【化６１】
2012502975.tif 000066
シクロブチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.27分 ESCI MS m/z 349 [MH]+.
【０３０５】
（実施例５１）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３０６】
【化６２】
2012502975.tif 000067
シクロプロピルメチル−メチル−アミン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、２０、１０３１（１９８３）に従って調製したもの）を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.38分 ESCI MS m/z 363 [MH]+.
【０３０７】
（実施例５２）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３０８】
【化６３】
2012502975.tif 000068
（＋／−）−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.93分 ESCI MS m/z 365 [MH]+.
【０３０９】
（実施例５３）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３１０】
【化６４】
2012502975.tif 000069
（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.12分 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
【０３１１】
（実施例５４）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３１２】
【化６５】
2012502975.tif 000070
２−シクロプロピル−エチルアミン塩酸塩（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４（２００４）３１４７〜３１４９に従って調製したもの）を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.36分 ESCI MS m/z 363 [MH]+.
【０３１３】
（実施例５５）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３１４】
【化６６】
2012502975.tif 000071
（Ｓ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.12分 ESCI MS m/z 379 [MH]+.
【０３１５】
（実施例５６）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３１６】
【化６７】
2012502975.tif 000072
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.02分 ESCI MS m/z 367 [MH]+.
【０３１７】
（実施例５７）
（＋／−）−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３１８】
【化６８】
2012502975.tif 000073
テトラヒドロ−３−チオフェンアミン１，１−ジオキシドを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=2.90分 ESCI MS m/z 413 [MH]+.
【０３１９】
（実施例５８）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，４−ジシクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３２０】
【化６９】
2012502975.tif 000074
調製例５に記載の化合物（２．９２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３．８０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２．７７ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０重量％のジクロロエタン溶液）（１７．３０ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。これを飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、１０％ｗ／ｖのクエン酸水溶液（１００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて油状物を得た。未精製残渣を、５０％の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。この固体を２−プロパノールから再結晶させて、表題化合物を白色の固体（２．４６ｇ、７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ  0.40 (m, 2H), 0.65 (m,
2H), 0.95 (m, 4H), 1.50 (d, 6H), 1.75 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.60
(m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).  ESCI MS m/z  335 [MH]+.
【０３２１】
（実施例５９）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３２２】
【化７０】
2012502975.tif 000075
２−メトキシエチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.05分 ESCI MS m/z 353 [MH]+.
【０３２３】
（実施例６０）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３２４】
【化７１】
2012502975.tif 000076
ｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.40分 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
【０３２５】
（実施例６１）
３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３２６】
【化７２】
2012502975.tif 000077
実施例２もしくは実施例３に記載のいずれかの化合物またはこれらの混合物（２１５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、三酸化硫黄ピリジン錯体（０．１９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ、２０ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて油状物を得た。この未精製残渣を、５０％の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体（０．０８５ｇ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ  0.00 (m, 2H), 0.65 (m,
2H), 1.15 (d, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.05
(m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).  ESCI MS m/z  351 [MH]+.
【０３２７】
（実施例６２）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３２８】
【化７３】
2012502975.tif 000078
調製例１１に記載の化合物およびシクロプロピルメチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．２１ｇ、６４％）として調製した。LCMS Rt=2.49分 ESCI MS m/z 335 [MH]-.
【０３２９】
（実施例６３）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３３０】
【化７４】
2012502975.tif 000079
調製例１１に記載の化合物および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５５ｇ、５４％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 1.30 (d, 3H), 1.50 (d, 6H),
2.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.05 (m,
1H), 6.25 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).  LCMS Rt=1.79分 ESCI MS m/z  341 [MH]+.
【０３３１】
（実施例６４）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３３２】
【化７５】
2012502975.tif 000080
調製例１１に記載の化合物および（Ｒ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５ｇ、４９％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ  1.30 (d, 3H), 1.50 (d,
6H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.05
(m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).  LCMS Rt=1.79分 ESCI MS m/z  341 [MH]+.
【０３３３】
（実施例６５）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３３４】
【化７６】
2012502975.tif 000081
調製例１１に記載の化合物およびエチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０６ｇ、４９％）として調製した。LCMS Rt=2.18分 ESCI MS m/z 311 [MH]+.
【０３３５】
（実施例６６）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３３６】
【化７７】
2012502975.tif 000082
調製例１１に記載の化合物およびイソプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０６５ｇ、４０％）として調製した。LCMS Rt=2.40分 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
【０３３７】
（実施例６７）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３３８】
【化７８】
2012502975.tif 000083
調製例１１に記載の化合物およびシクロプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．１２ｇ、４９％）として調製した。LCMS Rt=2.18分 ESCI MS m/z 323 [MH]+.
【０３３９】
（実施例６８）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３４０】
【化７９】
2012502975.tif 000084
調製例１１に記載の化合物および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０６３ｇ、５６％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 1.30 (s, 6H), 1.50 (d, 6H),
2.30 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 7.50 (m,
1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).  LCMS Rt=1.93分 ESCI MS m/z  355 [MH]+.
【０３４１】
（実施例６９）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３４２】
【化８０】
2012502975.tif 000085
調製例１６に記載の化合物およびシクロプロピルメチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０３４ｇ、１１％）として調製した。LCMS Rt=2.45分 ESCI MS m/z 335 [MH]+.
【０３４３】
（実施例７０）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３４４】
【化８１】
2012502975.tif 000086
調製例１６に記載の化合物およびメチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０３３ｇ、４６％）として調製した。LCMS Rt=1.93分 ESCI MS m/z 295 [MH]+.
【０３４５】
（実施例７１）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３４６】
【化８２】
2012502975.tif 000087
調製例１６に記載の化合物およびシクロプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０３４ｇ、４４％）として調製した。LCMS Rt=2.14分 ESCI MS m/z 321 [MH]+.
【０３４７】
（実施例７２）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３４８】
【化８３】
2012502975.tif 000088
調製例１６に記載の化合物および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５５ｇ、５６％）として調製した。LCMS Rt=1.79分 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
【０３４９】
（実施例７３）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３５０】
【化８４】
2012502975.tif 000089
調製例１６に記載の化合物および（Ｒ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５７ｇ、５８％）として調製した。LCMS Rt=1.78分 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
【０３５１】
（実施例７４）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３５２】
【化８５】
2012502975.tif 000090
調製例１６に記載の化合物および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５ｇ、４９％）として調製した。LCMS Rt=1.91分 ESCI MS m/z 353 [MH]+.
【０３５３】
（実施例７５）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−４−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３５４】
【化８６】
2012502975.tif 000091
調製例１６に記載の化合物およびＨ−Ｇｌｙ−ＮＨＭｅ塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０１７ｇ、１７％）として調製した。LCMS Rt=1.65分 ESCI MS m/z 352 [MH]+.
【０３５５】
（実施例７６）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３５６】
【化８７】
2012502975.tif 000092
調製例２３に記載の化合物およびエチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０８４ｇ、６８％）として調製した。LCMS Rt=1.72分 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
【０３５７】
このラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（内径２５０×２０ｍｍ）を使用し、２０％のエタノールヘプタン溶液を溶離液とする、キラルな分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して、以下のものを得た。
鏡像異性体１：LC R↓t=10.45分
鏡像異性体２：LC Rt=11.98分
【０３５８】
（実施例７７）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３５９】
【化８８】
2012502975.tif 000093
調製例２３に記載の化合物およびイソプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．１２ｇ、７０％）として得た。LCMS Rt=1.87分 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
【０３６０】
このラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（内径２５０×２０ｍｍ）を使用し、１０％のエタノールヘプタン溶液を溶離液とする、キラルな分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して、以下のものを得た。
鏡像異性体１：LC R↓t=11.00分
鏡像異性体２：LC Rt=12.36分
【０３６１】
（実施例７８）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３６２】
【化８９】
2012502975.tif 000094
調製例２３に記載の化合物および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５３ｇ、３６％）として調製した。LCMS Rt=1.46分 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
【０３６３】
このジアステレオ異性体混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（内径２５０×２１．２ｍｍ）を使用し、５０％のエタノールメタノール溶液を溶離液とする、キラルな分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して、以下のものを得た。
ジアステレオ異性体１：LC R↓t=4.22分
ジアステレオ異性体２：LC Rt=5.19分
【０３６４】
（実施例７９）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３６５】
【化９０】
2012502975.tif 000095
調製例２３に記載の化合物および（Ｒ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５２ｇ、３６％）として調製した。LCMS Rt=1.46分 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
【０３６６】
このジアステレオ異性体混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（内径２５０×２０ｍｍ）を使用し、１０％のエタノールヘプタン溶液を溶離液とする、キラルな分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して、以下のものを得た。
ジアステレオ異性体１：LC R↓t=4.40分
ジアステレオ異性体２：LC Rt=5.44分
【０３６７】
（実施例８０）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３６８】
【化９１】
2012502975.tif 000096
調製例２３に記載の化合物および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５ｇ、３３％）として調製した。LCMS Rt=1.57分 ESCI MS m/z 369 [MH]+.
【０３６９】
このラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（内径２５０×２０ｍｍ）を使用し、１０％のエタノールヘプタン溶液を溶離液とする、キラルな分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して、以下のものを得た。
鏡像異性体１：LC R↓t=3.94分
鏡像異性体２：LC Rt=4.57分
【０３７０】
（実施例８１）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３７１】
【化９２】
2012502975.tif 000097
調製例２９に記載の化合物およびメチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０４８ｇ、３５％）として調製した。LCMS Rt=1.57分 ESCI MS m/z 281 [MH]+.
【０３７２】
（実施例８２）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３７３】
【化９３】
2012502975.tif 000098
調製例２９に記載の化合物およびシクロプロピルメチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０９６ｇ、６１％）として調製した。LCMS Rt=1.98分 ESCI MS m/z 321 [MH]+.
【０３７４】
（実施例８３）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３７５】
【化９４】
2012502975.tif 000099
調製例２９に記載の化合物およびエチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０７４ｇ、５１％）として調製した。LCMS Rt=1.72分 ESCI MS m/z 295 [MH]+.
【０３７６】
（実施例８４）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジシクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３７７】
【化９５】
2012502975.tif 000100
調製例２９に記載の化合物およびシクロプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０８１ｇ、５４％）として調製した。LCMS Rt=1.72分 ESCI MS m/z 307 [MH]+.
【０３７８】
（実施例８５）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３７９】
【化９６】
2012502975.tif 000101
調製例２９に記載の化合物およびイソプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０６ｇ、４０％）として調製した。LCMS Rt=1.91分 ESCI MS m/z 309 [MH]+.
【０３８０】
（実施例８６）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３８１】
【化９７】
2012502975.tif 000102
調製例２９に記載の化合物および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５ｇ、４４％）として調製した。LCMS Rt=1.46分 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
【０３８２】
（実施例８７）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３８３】
【化９８】
2012502975.tif 000103
調製例２９に記載の化合物および（Ｒ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５ｇ、４４％）として調製した。LCMS Rt=1.46分 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
【０３８４】
（実施例８８）
３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３８５】
【化９９】
2012502975.tif 000104
調製例２９に記載の化合物および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５ｇ、４２％）として調製した。LCMS Rt=1.51分 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
【０３８６】
（実施例８９）
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３８７】
【化１００】
2012502975.tif 000105
調製例３６に記載の化合物およびエチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例５８について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０２５ｇ、４６％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ  1.30 (t, 3H), 1.55 (d,
6H), 3.55 (q, 2H), 5.45 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d,
2H).  LCMS Rt=2.13分 ESCI MS m/z  308 [MH]+.
【０３８８】
（実施例９０）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３８９】
【化１０１】
2012502975.tif 000106
調製例１１に記載の化合物およびメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．２０ｇ、７０％）として調製した。LCMS Rt=1.94分 ESCI MS m/z 297 [MH]+.
【０３９０】
（実施例９１）
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３９１】
【化１０２】
2012502975.tif 000107
調製例３６に記載の化合物およびイソプロピルアミンを使用する以外は、実施例５８について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０２６ｇ、４５％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 1.30 (d, 6H), 1.55 (d, 6H),
4.30 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d, 2H). LCMS Rt=2.31分 ESCI MS m/z  322 [MH]+.
【０３９２】
（実施例９２）
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３９３】
【化１０３】
2012502975.tif 000108
調製例３６に記載の化合物およびメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）を使用する以外は、実施例５８について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０２４ｇ、４６％）として調製した。LCMS Rt=1.94分 ESCI MS m/z 294 [MH]+.
【０３９４】
（実施例９３）
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３９５】
【化１０４】
2012502975.tif 000109
調製例３６に記載の化合物およびシクロプロピルメチルアミンを使用する以外は、実施例５８について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０２４ｇ、４０％）として調製した。LCMS Rt=2.43分 ESCI MS m/z 334 [MH]+.
【０３９６】
（実施例９４）
４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３９７】
【化１０５】
2012502975.tif 000110
調製例３６に記載の化合物およびシクロプロピルアミンを使用する以外は、実施例５８について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．２６ｇ、４６％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.75 (m, 2H), 0.95 (m, 2H),
1.55 (d, 6H), 2.95 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (d,
2H). LCMS Rt=2.17分
ESCI MS m/z  320 [MH]+.
【０３９８】
（実施例９５）
４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，１−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０３９９】
【化１０６】
2012502975.tif 000111
調製例４１に記載の化合物およびイソプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０４９ｇ、３５％）として調製した。LCMS Rt=1.66分 ESCI MS m/z 387 [MH]+.
【０４００】
（実施例９６）
４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４０１】
【化１０７】
2012502975.tif 000112
調製例４１に記載の化合物およびシクロプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０２６ｇ、１９％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.00 (m, 2H), 0.60 (m, 2H),
0.95 (m, 1H), 1.45 (d, 6H), 2.45 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.50 (m,
1H), 7.05 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).  ESCI MS
m/z  385 [MH]+.
【０４０２】
（実施例９７）
４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４０３】
【化１０８】
2012502975.tif 000113
調製例４１に記載の化合物およびエチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５５ｇ、４１％）として調製した。LCMS Rt=1.57分 ESCI MS m/z 373 [MH]+.
【０４０４】
（実施例９８）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４０５】
【化１０９】
2012502975.tif 000114
調製例５０に記載の化合物およびシクロプロピルアミンを使用する以外は、実施例５について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０３１ｇ、６２％）として調製した。LCMS Rt=1.56分 ESCI MS m/z 385 [MH]+.
【０４０６】
（実施例９９）
３−（４−シアノフェニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４０７】
【化１１０】
2012502975.tif 000115
調製例５０に記載の化合物およびメチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例５について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.50分 ESCI MS m/z 359 [MH]+.
【０４０８】
（実施例１００）
３−（４−シアノフェニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４０９】
【化１１１】
2012502975.tif 000116
調製例５０に記載の化合物およびエチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例５について記載したのと同様の手順を使用して調製した表題化合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した。LCMS Rt=3.51分 ESCI MS m/z 373 [MH]+.
【０４１０】
（実施例１０１）
（＋／−）−１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４１１】
【化１１２】
2012502975.tif 000117
調製例５９に記載の化合物およびシクロプロピルメチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０２６ｇ、３９％）として調製した。LCMS Rt=2.59分 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
【０４１２】
（実施例１０２）
（＋／−）−１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４１３】
【化１１３】
2012502975.tif 000118
調製例５９に記載の化合物およびイソプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０２７ｇ、４２％）として調製した。LCMS Rt=2.49分 ESCI MS m/z 339 [MH]+.
【０４１４】
（実施例１０３）
（＋／−）−１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４１５】
【化１１４】
2012502975.tif 000119
調製例５９に記載の化合物およびエチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０２ｇ、３３％）として調製した。LCMS Rt=2.29分 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
【０４１６】
（実施例１０４）
（＋／−）−１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４１７】
【化１１５】
2012502975.tif 000120
調製例５９に記載の化合物およびシクロプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０２４ｇ、３８％）として調製した。LCMS Rt=2.29分 ESCI MS m/z 337 [MH]+.
【０４１８】
（実施例１０５）
（＋／−）−１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４１９】
【化１１６】
2012502975.tif 000121
調製例５９に記載の化合物およびメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０１７ｇ、２９％）として調製した。LCMS Rt=2.07分 ESCI MS m/z 311 [MH]+.
【０４２０】
（実施例１０６）
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４２１】
【化１１７】
2012502975.tif 000122
調製例５９に記載の化合物および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０７ｇ、５５％）として調製した。LCMS Rt=2.09分 ESCI MS m/z 369 [MH]+.
【０４２２】
このラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（内径２５０×２１．２ｍｍ）を使用し、１０％の２−プロパノールヘプタン溶液を溶離液とする、キラルな分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して、以下のものを得た。
鏡像異性体１  LCMS Rt=2.24分 APCI MS m/z 369 [MH]+
鏡像異性体２  LCMS Rt=2.24分 APCI MS m/z 369 [MH]+
【０４２３】
（実施例１０７）
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４２４】
【化１１８】
2012502975.tif 000123
調製例５９に記載の化合物および（Ｒ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０７６ｇ、６２％）として調製した。LCMS Rt=1.87分 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
【０４２５】
このジアステレオ異性体混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（内径２５０×２１．２ｍｍ）を使用し、１０％の２−プロパノールヘプタン溶液を溶離液とする、キラルな分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して、以下のものを得た。
ジアステレオ異性体１  LCMS Rt=1.87分 APCI MS m/z 355 [MH]+
ジアステレオ異性体２  LCMS Rt=1.87分 APCI MS m/z 355 [MH]+
【０４２６】
（実施例１０８）
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４２７】
【化１１９】
2012502975.tif 000124
調製例５９に記載の化合物および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０７５ｇ、６１％）として調製した。LCMS Rt=1.87分 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
【０４２８】
（実施例１０９）
１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４２９】
【化１２０】
2012502975.tif 000125
調製例５９に記載の化合物およびＨ−Ｇｌｙ−ＮＨＭｅ塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０６ｇ、４７％）として調製した。LCMS Rt=1.77分 ESCI MS m/z 368 [MH]+.
【０４３０】
このラセミ混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（内径２５０×２０ｍｍ）を使用し、１０％の２−プロパノールヘプタン溶液を溶離液とする、キラルな分取高速液体クロマトグラフィーによって分離して、以下のものを得た。
鏡像異性体１  LCMS Rt=1.76分 APCI MS m/z 368 [MH]+
鏡像異性体２  LCMS Rt=1.76分 APCI MS m/z 368 [MH]+
【０４３１】
（実施例１１０）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４３２】
【化１２１】
2012502975.tif 000126
調製例５５に記載の化合物およびシクロプロピルメチルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０８８ｇ、４４％）として調製した。LCMS Rt=2.40分 ESCI MS m/z 337 [MH]+.
【０４３３】
（実施例１１１）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４３４】
【化１２２】
2012502975.tif 000127
調製例５５に記載の化合物およびシクロプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．１１ｇ、５８％）として調製した。LCMS Rt=2.10分 ESCI MS m/z 323 [MH]+.
【０４３５】
（実施例１１２）
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１−イソプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４３６】
【化１２３】
2012502975.tif 000128
調製例５５に記載の化合物およびメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．１０３ｇ、５８％）として調製した。LCMS Rt=1.99分 ESCI MS m/z 297 [MH]+.
【０４３７】
（実施例１１３）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４３８】
【化１２４】
2012502975.tif 000129
調製例１１に記載の化合物およびＨ−Ｇｌｙ−ＮＨＭｅ塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５６ｇ、５０％）として調製した。LCMS Rt=1.65分 ESCI MS m/z 354 [MH]+.
【０４３９】
（実施例１１４）
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４４０】
【化１２５】
2012502975.tif 000130
調製例５５に記載の化合物および（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０６０ｇ、５３％）として調製した。LCMS Rt=1.68分 ESCI MS m/z 341 [MH]+.
【０４４１】
（実施例１１５）
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４４２】
【化１２６】
2012502975.tif 000131
調製例５５に記載の化合物および（Ｒ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノールを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０６７ｇ、５９％）として調製した。LCMS Rt=1.68分 ESCI MS m/z 341 [MH]+.
【０４４３】
（実施例１１６）
３−（４−シアノフェニル）−Ｎ，４−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４４４】
【化１２７】
2012502975.tif 000132
調製例５５に記載の化合物およびエチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０８６ｇ、４６％）として調製した。LCMS Rt=2.06分 ESCI MS m/z 311 [MH]+.
【０４４５】
（実施例１１７）
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ，１−ジイソプロピル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４４６】
【化１２８】
2012502975.tif 000133
調製例５５に記載の化合物およびイソプロピルアミンを使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．１１４ｇ、５９％）として調製した。LCMS Rt=2.28分 ESCI MS m/z 325 [MH]+.
【０４４７】
（実施例１１８）
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４４８】
【化１２９】
2012502975.tif 000134
調製例５５に記載の化合物および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０６１ｇ、５２％）として調製した。LCMS Rt=1.77分 ESCI MS m/z 355 [MH]+.
【０４４９】
（実施例１１９）
３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４５０】
【化１３０】
2012502975.tif 000135
調製例５５に記載の化合物およびＨ−Ｇｌｙ−ＮＨＭｅ塩酸塩を使用する以外は、実施例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．０５ｇ、４３％）として調製した。LCMS Rt=1.57分 ESCI MS m/z 354 [MH]+.
【０４５１】
（実施例１２０）
３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０４５２】
【化１３１】
2012502975.tif 000136
調製例６４に記載の化合物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｇｌｙ−ＮＨＭｅ塩酸塩（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした、５℃に冷却した溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１０％ｗ／ｖのクエン酸水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけてゴム質を得た。この未精製残渣を、３０％のジクロロメタン酢酸エチル溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（０．０４２ｇ、６８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.35 (m, 2H), 1.05 (m, 2H),
1.50 (d, 6H), 1.85 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 4.15 (d, 2H), 5.40 (m,
1H), 5.85 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (d,
1H).  LCMS Rt=1.87分 ESCI MS m/z  380 [MH]+.
【０４５３】
以下の実施例１２１〜１３４は、調製例５、２３、３６、５９、および７２から７８で調製した中間体を使用し、実施例１、７７および８９に記載の手順と同様の手順を使用して調製した。
【０４５４】
（実施例１２１）
【０４５５】
【化１３２】
2012502975.tif 000137
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 0.70-0.78 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 2H), 1.56 (d, 6H), 2.60 (s, 3H),
2.90-2.95 (m, 1H), 5.49 (七重線,
1H), 6.60 (br s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H).
【０４５６】
（実施例１２２）
【０４５７】
【化１３３】
2012502975.tif 000138
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 1.54 (d, 6H), 2.63 (s, 3H), 3.08 (d, 3H), 5.45-5.50 (m, 1H), 6.50
(br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (s, 1H).
【０４５８】
（実施例１２３）
【０４５９】
【化１３４】
2012502975.tif 000139
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 1.31(d, 6H), 1.58 (d, 6H), 2.63 (s, 3H), 4.26 (七重線, 1H), 5.43 (七重線, 1H), 6.28 (br s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (s, 1H).
【０４６０】
（実施例１２４）
【０４６１】
【化１３５】
2012502975.tif 000140
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 1.32 (d, 3H), 1.59 (dd, 6H), 2.05 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 3.30-3.40
(m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 5.40 (七重線, 1H), 6.90 (br s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.94 (s, 1H).
LCMS Rt=2.24分 ESCI
MS m/z  350 [M-H+].
【０４６２】
（実施例１２５）
【０４６３】
【化１３６】
2012502975.tif 000141
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 0.46-0.51 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H), 1.46 (d, 6H), 1.80-1.90 (m,
1H), 2.37-2.50 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 3H), 3.42 (dd, 1H),
5.00-5.10 (m, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.91 (d, 2H). LCMS Rt=2.92分 ESCI MS m/z  413 [MH]+.
【０４６４】
（実施例１２６）
【０４６５】
【化１３７】
2012502975.tif 000142
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 1.38 (s, 6H), 1.55 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 5.49 (七重線, 1H), 6.93 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H),
7.89 (d, 1H), 7.96 (s, 1H).
【０４６６】
（実施例１２７）
【０４６７】
【化１３８】
2012502975.tif 000143
LCMS Rt=2.02分 ESCI MS m/z 351 [MH]+.
【０４６８】
（実施例１２８）
【０４６９】
【化１３９】
2012502975.tif 000144
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 1.31 (d, 3H), 1.57 (d, 6H), 2.03 (d, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.30-3.38
(m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 5.40 (七重線, 1H), 6.85 (br s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (s, 1H).
LCMS Rt=2.51分 ESCI
MS m/z  350 [M-H+].
【０４７０】
（実施例１２９）
【０４７１】
【化１４０】
2012502975.tif 000145
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 1.30 (d, 3H), 1.57 (d, 6H), 2.05 (d, 1H), 3.30-3.39 (m, 1H),
3.65-3.72 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 5.45 (七重線, 1H), 7.01 (br s, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.02 (d, 2H). LCMS Rt=2.76分 ESCI MS m/z  347, 349 [MH]+.
【０４７２】
（実施例１３０）
【０４７３】
【化１４１】
2012502975.tif 000146
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 0.80 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.50 (d, 3H), 1.60 (br s,
1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.96-2,.08 (m, 1H), 2.75 (q, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H),
4.63-4.75 (m, 1H), 6.33 (br s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.77 (d, 2H). LCMS Rt=2.14分 ESCI MS m/z  369 [MH]+.
【０４７４】
（実施例１３１）
【０４７５】
【化１４２】
2012502975.tif 000147
LCMS Rt=1.48分 ESCI MS m/z 420 [MH]+.
【０４７６】
（実施例１３２）
【０４７７】
【化１４３】
2012502975.tif 000148
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 0.62-0.70 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 2.90-2.95 (m,
1H), 5.50 (七重線, 1H), 6.68 (br
s, 1H), 7.71 (d, 2H), 8.01 (d, 2H). LCMS Rt=3.41分 ESCI MS m/z  329, 331 [MH]+.
【０４７８】
（実施例１３３）
【０４７９】
【化１４４】
2012502975.tif 000149
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 1.31 (d, 3H), 1.58 (d, 6H), 2.01 (d, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H),
3.70-3.80 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 5.40 (七重線, 1H), 6.0 (br s, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.13 (d, 2H). LCMS Rt=2.18分 ESCI MS m/z  338
【０４８０】
（実施例１３４）
【０４８１】
【化１４５】
2012502975.tif 000150
1H NMR
(400 MHz, CDCl3):  δ 1.95 (s, 6H), 1.58 (d, 6H), 1.98 (s, 1H), 3.50 (d, 2H), 5.39 (七重線, 1H), 6.92 (br s, 1H), 7.77 (d, 2H),
8.10 (d, 2H). LCMS Rt=2.44分 ESCI MS m/z  350 [M-H+].
【０４８２】
以下の調製例では、上記実施例で使用した特定の出発材料および中間体の合成を例示する。
【０４８３】
調製例１：４−［シアノ（シクロプロピル）アセチル］ベンゾニトリル
【０４８４】
【化１４６】
2012502975.tif 000151
ジイソプロピルアミン（３８．３ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かした冷却した（−７８℃）溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１１４ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）ヘキサン溶液を加えた。次いで、この冷却した反応混合物を１時間撹拌し、その後シクロプロピルアセトニトリル（２０．８ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃より低く保つような速度で加えた。次いで、この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後４−シアノ−安息香酸メチルエステル（４０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、温度を−６０℃より低く保つような速度で加えた。次いで、この混合物をゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌し、その後これを１０％（重量／体積）のクエン酸水溶液（６００ｍＬ）に加えて失活させ、酢酸エチル（２×２５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、褐色の油状物（５２．７ｇ、１００％）を得た。この材料をそれ以上精製せずに後続のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H),
1.40 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).  ESCI MS m/z 
243 [M-H]-
【０４８５】
調製例２：４−（５−アミノ−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０４８６】
【化１４７】
2012502975.tif 000152
調製例１に記載の化合物（５４．３ｇ、２５８ｍｍｏｌ）のエタノール（５５０ｍＬ）溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（３１．４ｇ、２８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸（８８．７ｍＬ、１５５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。未精製材料を酢酸エチル（５００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×３００ｍＬ）とに分配した。水層を合わせて酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、固体を得た。この固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕して、表題化合物を固体（５３．４１ｇ、７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  0.35 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (d,
6H), 1.60 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
【０４８７】
調製例３：４−（４−シクロプロピル−５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０４８８】
【化１４８】
2012502975.tif 000153
調製例２に記載の化合物（１０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした冷却した（０℃）溶液に、酢酸（６．４５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。この冷却した溶液を１５分間撹拌し、その後ヨウ化カリウム（１５．６ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ｔブチル（１１．２ｍＬ、９３．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、２．５時間撹拌した。これをメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）に加えて失活させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で塩基性化した。この水性混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、黄色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルで摩砕して、黄色の固体（１１．５ｇ、８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  0.40 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d,
6H), 1.70 (m, 1H),  4.70 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
【０４８９】
調製例４：メチル３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０４９０】
【化１４９】
2012502975.tif 000154
調製例３に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．１６ｇ、７７％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  0.20 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.50 (d,
6H), 1.85 (m, 1H),  3.95 (s, 3H), 5.25 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d,
2H).
【０４９１】
調製例５：３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０４９２】
【化１５０】
2012502975.tif 000155
方法Ａ
調製例３に記載の化合物（５ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした冷却した（−７８℃）溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（７．９５ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）ヘキサン溶液を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後二酸化炭素を溶液に１．５時間バブルした。次いで反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、２５０ｍＬ）に加えて失活させ、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、５０ｍＬ）で再び抽出した。次いで塩基性の水層を合わせて塩酸水溶液（２Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、黄色の固体を得た。この固体をペンタンで摩砕して、オフホワイトの固体（２．４５ｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d,
6H), 1.90 (m, 1H),  5.40 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
【０４９３】
方法Ｂ
調製例４に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．４０８ｇ、９４％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ  0.20 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (d,
6H), 1.85 (m, 1H),  5.30 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
【０４９４】
調製例６：メチル４−シアノ−３−メチルベンゾエート
【０４９５】
【化１５１】
2012502975.tif 000156
方法Ａ
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１６．５３ｇ、７２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．０８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、続いてトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６．６１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流温度で１６時間撹拌し、その後これを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。未精製混合物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を水（１０００ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。得られる材料を、５％の酢酸エチルペンタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（１３．７ｇ、８８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.65 (d,
1H), 7.95 (m, 1H), 8.00 (d, 1 H).
【０４９６】
方法Ｂ
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４．００ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、フェロシアン化カリウム三水和物（３．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸ナトリウム（１．８５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で１５時間加熱し、その後これを水（１５０ｍＬ）に加えて失活させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて固体（２．５３ｇ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.65 (d,
1H), 7.95 (m, 1H), 8.00 (d, 1 H).
【０４９７】
調製例７：４−（２−シアノプロパノイル）−２−メチルベンゾニトリル
【０４９８】
【化１５２】
2012502975.tif 000157
水素化ナトリウム（６０％の鉱油中分散液）（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に、プロピオニトリル（９７μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで調製例６に記載の化合物（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。未精製残渣を１０％（重量／体積）のクエン酸水溶液（１０ｍＬ）に加えて失活させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。この未精製材料を、２０％の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（６０ｍｇ、２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65 (d, 3H), 2.65 (m, 3H), 4.35 (m, 1H),
7.75 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (d, 1H).
【０４９９】
調製例８：４−（５−アミノ−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルベンゾニトリル
【０５００】
【化１５３】
2012502975.tif 000158
調製例７に記載の化合物を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（４５８ｍｇ、８９％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.58 (s, 3H),
3.22 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.65 (d, 1H).
【０５０１】
調製例９：４−（５−ヨード−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルベンゾニトリル
【０５０２】
【化１５４】
2012502975.tif 000159
調製例８に記載の化合物（１０．１９ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジヨードメタン（１１０ｍＬ）溶液に、亜硝酸イソアミル（２１．４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発にかけて、赤色の固体を得た。この固体をメタノールで摩砕して、橙色の固体（７．８ｇ、５３％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.60 (s, 3H),
4.70 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (d, 2H).
【０５０３】
調製例１０：メチル  ３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０５０４】
【化１５５】
2012502975.tif 000160
圧力反応器において、調製例９に記載の化合物（３．１２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（１．０５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一酸化炭素で１００ｐｓｉに加圧し、１００℃で８時間加熱した。次いでこれをＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で蒸発にかけて褐色の固体を得、これを、１０％の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体（２．３１ｇ、９１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.50 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (s,
3H), 3.95 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (m, 1 H).
【０５０５】
調製例１１：３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０５０６】
【化１５６】
2012502975.tif 000161
調製例１０に記載の化合物（２．３１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）および水（２．８ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流温度で１６時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（２Ｍ）で酸性化した。この水性混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、黄色の固体（２．２ｇ  １００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.55 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.60 (s,
3H), 5.50 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (m, 1 H).
【０５０７】
調製例１２：４−（２−シアノプロパノイル）ベンゾニトリル
【０５０８】
【化１５７】
2012502975.tif 000162
４−シアノ−安息香酸メチルエステル（１１．１５ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．７６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）およびプロピオニトリル（４．８４ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％（重量／体積）のクエン酸水溶液（１００ｍＬ）に加えて失活させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。この未精製残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕して、表題化合物を固体（７．００ｇ、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.65 (d, 3H), 4.35 (m, 1H), 7.85 (d, 2H),
8.10 (d, 2H).
【０５０９】
調製例１３：４−（５−アミノ−１−シクロブチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０５１０】
【化１５８】
2012502975.tif 000163
調製例１２に記載の化合物およびシクロブチル−ヒドラジン塩酸塩を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物をゴム質（１１０ｍｇ、２７％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (m, 2H),
2.65 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
【０５１１】
調製例１４：４−（１−シクロブチル−５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０５１２】
【化１５９】
2012502975.tif 000164
調製例１３に記載の化合物を使用する以外は、調製例９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（７．３８ｇ、５８％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.45 (m, 2H),
2.70 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
【０５１３】
調製例１５：メチル  ３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０５１４】
【化１６０】
2012502975.tif 000165
調製例１４に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．７５ｇ、６２％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (m, 2H),
2.70 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.55 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
【０５１５】
調製例１６：３−（４−シアノフェニル）−１−シクロブチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０５１６】
【化１６１】
2012502975.tif 000166
調製例１５に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．５４ｇ、３２％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (m, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.75 (m, 2H),
5.60 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
【０５１７】
調製例１７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−２−（ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）ヒドラジンカルボキシレート
【０５１８】
【化１６２】
2012502975.tif 000167
ジヒドロ−フラン−３−オン（５．７８ｇ、６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．８５ｇ、６７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を還流温度で１９時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られる未精製混合物を水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）とに分配した。水層を塩基性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、油状物（１０．５６ｇ、７９％）を得た。APCI MS m/z 201 [MH]+
【０５１９】
調製例１８：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（テトラヒドロフラン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート
【０５２０】
【化１６３】
2012502975.tif 000168
調製例１７に記載の化合物（１０．５６ｇ、５３ｍｍｏｌ）と酢酸（１５０ｍＬ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（１Ｍ）で中和した後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、固体（８．１４ｇ、７６％）を得た。APCI MS m/z 203 [MH]+
【０５２１】
調製例１９：（＋／−）−テトラヒドロフラン−３−イルヒドラジン塩酸塩
【０５２２】
【化１６４】
2012502975.tif 000169
調製例１８に記載の化合物（８．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、６０ｍＬ）中にて室温で１６時間撹拌した。次いで塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を室温でさらに６４時間撹拌し、その後これを減圧下での蒸発にかけて、固体（５．６０ｇ、１００％）を得た。APCI MS m/z 103 [MH]+
【０５２３】
調製例２０：（＋／−）−４−［５−アミノ−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル
【０５２４】
【化１６５】
2012502975.tif 000170
調製例１２に記載の化合物および調製例１９に記載の化合物を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を白色の固体（９．００ｇ、７０％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.05 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 3.75 (m, 2H),
3.85 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 7.65 (d,
2H), 7.75 (d, 2H).
【０５２５】
調製例２１：（＋／−）−４−［５−ヨード−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル
【０５２６】
【化１６６】
2012502975.tif 000171
調製例２０に記載の化合物を使用する以外は、調製例９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（７．７８ｇ、６８％）として調製した。ESCI MS m/z 380 [MH]+
【０５２７】
調製例２２：（＋／−）−メチル  ３−（４−シアノフェニル）−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０５２８】
【化１６７】
2012502975.tif 000172
調製例２１に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（４．１６ｇ、９３％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),
4.00 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
【０５２９】
調製例２３：（＋／−）−３−（４−シアノフェニル）−４−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０５３０】
【化１６８】
2012502975.tif 000173
調製例２２に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．２９ｇ、３７％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (m, 1H),
4.05 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
【０５３１】
調製例２４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロプロピルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
【０５３２】
【化１６９】
2012502975.tif 000174
臭化シクロプロピルマグネシウム（２Ｍ、１０００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶かした冷却した（−７８℃）溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｇ、５００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後これを酢酸（３０ｍＬ）に加えて失活させ、室温に温めた。この混合物を水（２０００ｍＬ）と酢酸エチル（１５００ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて固体を得、これを、３．３３％の酢酸エチルペンタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（４５ｇ、３３％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.65 (m, 4H), 1.30 - 1.50 (m, 18H), 2.70
(m, 1H).
【０５３３】
調製例２５：シクロプロピルヒドラジン塩酸塩
【０５３４】
【化１７０】
2012502975.tif 000175
調製例２４に記載の化合物を使用する以外は、調製例１９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を白色の固体（３５ｇ、７３％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO):
δ 0.50 (m, 4H), 2.55 (m, 1H).
【０５３５】
調製例２６：４−（５−アミノ−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
【０５３６】
【化１７１】
2012502975.tif 000176
調製例１２および調製例２５から得た化合物を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．２４ｇ、７１％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.05 (s, 3H),
3.25 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
【０５３７】
調製例２７：４−（１−シクロプロピル−５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
【０５３８】
【化１７２】
2012502975.tif 000177
調製例２６に記載の化合物を使用する以外は、調製例９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（４．９ｇ、５４％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H),
3.45 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
【０５３９】
調製例２８：メチル３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０５４０】
【化１７３】
2012502975.tif 000178
調製例２７に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．３９ｇ、８５％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.40 (s, 3H),
3.95 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 7.70 (m, 4H).
【０５４１】
調製例２９：３−（４−シアノフェニル）−１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０５４２】
【化１７４】
2012502975.tif 000179
調製例２８に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（７６ｍｇ、８０％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.45 (s, 3H),
4.30 (m, 1H), 7.75 (m, 4H).
【０５４３】
調製例３０：４−（シアノアセチル）ベンゾニトリル
【０５４４】
【化１７５】
2012502975.tif 000180
水素化ナトリウム（６０％の鉱油中分散液）（１１．８０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（９．２２ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで４−シアノ−安息香酸メチルエステル（２３．７０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで塩酸水溶液（２Ｍ、５００ｍＬ）に加えて失活させ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた。この残渣を２０％の酢酸エチルヘプタン溶液で摩砕して、表題化合物を固体（２３．１７ｇ、９３％）として得た。ESCI MS m/z 169 [M-H]-
【０５４５】
調製例３１：４−（５−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０５４６】
【化１７６】
2012502975.tif 000181
調製例３０に記載の化合物を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（４．４０ｇ、７８％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 4.40 (m, 1H), 5.90 (s, 1H),
7.60 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
【０５４７】
調製例３２：４−（５−アミノ−４−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０５４８】
【化１７７】
2012502975.tif 000182
調製例３１に記載の化合物（１．４５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５．６ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシミド（１．７３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させ、次いで室温で１６時間静置した。次いでこれを減圧下で濃縮し、未精製残渣を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて固体を得た。この未精製混合物を、３０％の酢酸エチルペンタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（１．９１ｇ、８５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 (d, 6H), 4.55 (m, 1H), 7.75 (d, 2H),
8.00 (d, 2H).
【０５４９】
調製例３３：５−アミノ−３−（４−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【０５５０】
【化１７８】
2012502975.tif 000183
調製例３２に記載の化合物を使用する以外は、調製例６と同様の手順を使用して、表題化合物を固体（９２０ｍｇ、８６％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 4.25 (m, 1H), 4.35 (m, 2H),
7.70 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
【０５５１】
調製例３４：３−（４−シアノフェニル）−５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【０５５２】
【化１７９】
2012502975.tif 000184
調製例３３に記載の化合物を使用する以外は、調製例９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（６．１ｇ、８５％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 4.75 (m, 1H), 7.75 (d, 2H),
8.10 (d, 2H).
【０５５３】
調製例３５：メチル４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０５５４】
【化１８０】
2012502975.tif 000185
調製例３４に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．５５ｇ、２９％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 4.05 (s, 3H), 5.60 (m, 1H),
7.75 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
【０５５５】
調製例３６：４−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０５５６】
【化１８１】
2012502975.tif 000186
調製例３５に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．８９ｇ、６２％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (d, 6H), 5.60 (m, 1H), 7.75 (d, 2H),
8.15 (d, 2H).
【０５５７】
調製例３７：４−（２−シアノ−３−フェニルプロパノイル）ベンゾニトリル
【０５５８】
【化１８２】
2012502975.tif 000187
３−フェニルプロピオニトリルを使用する以外は、調製例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を油状物（２．４３ｇ、３０％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.25 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 4.45 (m,
1H), 7.30 (m, 5H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d, 1H).
【０５５９】
調製例３８：４−（５−アミノ−４−ベンジル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０５６０】
【化１８３】
2012502975.tif 000188
調製例３７に記載の化合物を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．５５ｇ、５３％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.90 (s, 2H),
4.45 (m, 1H), 7.10 - 7.40 (m, 5H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
【０５６１】
調製例３９：４−（４−ベンジル−５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０５６２】
【化１８４】
2012502975.tif 000189
調製例３８に記載の化合物を使用する以外は、調製例９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．１８ｇ、６２％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 4.00 (s, 2H), 4.80 (m, 1H),
7.05 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
【０５６３】
調製例４０：メチル４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０５６４】
【化１８５】
2012502975.tif 000190
調製例３９に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．７ｇ、７０％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (s, 2H),
5.45 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.60 (m, 4H).
【０５６５】
調製例４１：４−ベンジル−３−（４−シアノフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０５６６】
【化１８６】
2012502975.tif 000191
調製例４０に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．６３ｇ、９４％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.55 (d, 6H), 4.25 (s, 2H), 5.55 (m, 1H),
7.00 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.65 (m, 4H).
【０５６７】
調製例４２：（３，３−ジフルオロシクロブタン）カルボン酸エチルエステル
【０５６８】
【化１８７】
2012502975.tif 000192
３−オキソ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（２．８０ｇ、１５ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９６７）、（４７）、４７２９〜３１に従って調製したもの）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした冷却した（−４℃）溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物（４ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温に温め、次いで８８時間撹拌し、その後これを炭酸ナトリウムと氷の混合物に加えて失活させ、１０分間撹拌した。次いでこの混合物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて油状物を得た。この未精製残渣を、ジクロロメタンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物（２．３０ｇ、９５％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 2.60-3.00 (m, 4H), 4.15 (q,
2H).
【０５６９】
調製例４３：（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）メタノール
【０５７０】
【化１８８】
2012502975.tif 000193
水素化リチウムアルミニウム（１．１７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７０ｍＬ）に懸濁させた−４５℃に冷却した懸濁液に、調製例４２に記載の化合物（２．３０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１４ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−４５℃で１時間撹拌し、１時間かけて−１０℃に温めた。次いでこれをゆっくりと室温に温め、１５時間撹拌し、その後これを４℃に冷却し、水（１．２ｍＬ）、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）、および最後に水（３．６ｍＬ）を順次加えて失活させた。次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、溶液を９０分間撹拌した。有機層を分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で再び抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４５％の表題化合物のジエチルエーテル溶液（１．５６ｇ、９２％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.65 (m, 2H).
【０５７１】
調製例４４：トルエン−４−スルホン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチルエステル
【０５７２】
【化１８９】
2012502975.tif 000194
調製例４３に記載の化合物（４．２９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１９．４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。次いで混合物をブライン（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけてゴム質を得た。この未精製残渣を、５％の酢酸エチルペンタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（４．３１ｇ、４４％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.25 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.65 (m, 2H),
4.05 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
【０５７３】
調製例４５：（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセトニトリル
【０５７４】
【化１９０】
2012502975.tif 000195
調製例４４に記載の化合物（４．３０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（１．９１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、その後これを２時間かけて８０℃に加熱した。次いでこれを室温に冷却し、ブライン（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて油状物（１．７２ｇ、８４％）とした。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.85 (m, 2H).
【０５７５】
調製例４６：４−［シアノ（３，３−ジフルオロシクロブチル）アセチル］ベンゾニトリル
【０５７６】
【化１９１】
2012502975.tif 000196
調製例４５に記載の化合物を使用する以外は、調製例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．８９ｇ、５５％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.90 (m, 3H),
4.40 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
【０５７７】
調製例４７：４−［５−アミノ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル
【０５７８】
【化１９２】
2012502975.tif 000197
調製例４６に記載の化合物を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．５３ｇ、６７％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 2.65 (m, 2H), 2.95 (m, 2H),
3.40 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 7.55 (d, 2 H), 7.65 (d, 2 H).
【０５７９】
調製例４８：４−［４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾニトリル
【０５８０】
【化１９３】
2012502975.tif 000198
調製例４７に記載の化合物を使用する以外は、調製例８について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．７０ｇ、３９％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 6H), 2.60-3.00 (m, 4H), 3.40 (m,
1H), 4.75 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.70 (d, 1H).
【０５８１】
調製例４９：メチル３−（４−シアノフェニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０５８２】
【化１９４】
2012502975.tif 000199
調製例４８に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．３０ｇ、５０％）として調製した。
LCMS Rt=1.79分 ESCI MS m/z 360 [M-H]+
【０５８３】
調製例５０：３−（４−シアノフェニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０５８４】
【化１９５】
2012502975.tif 000200
調製例４９に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．２５ｇ、８８％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.50 (d, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H),
3.60 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.80 (m, 2H).
【０５８５】
調製例５１：４−（２−シアノブタノイル）ベンゾニトリル
【０５８６】
【化１９６】
2012502975.tif 000201
ブチロニトリルを使用する以外は、調製例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物をゴム質（８００ｍｇ、６５％）として調製した。ESCI MS m/z 197 [M-H]-.
【０５８７】
調製例５２：４−（５−アミノ−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０５８８】
【化１９７】
2012502975.tif 000202
調製例５１に記載の化合物を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を白色の固体（６９１ｍｇ、６４％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, 3H), 1.50 (d, 6H), 2.50 (q, 2H),
3.35 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
【０５８９】
調製例５３：４−（４−エチル−５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０５９０】
【化１９８】
2012502975.tif 000203
調製例５２に記載の化合物を使用する以外は、調製例９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（９．００ｇ、６３％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, 3H), 1.50 (d, 6H), 2.60 (q, 2H),
4.70 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
【０５９１】
調製例５４：メチル  ３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０５９２】
【化１９９】
2012502975.tif 000204
調製例５３に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（２．４５ｇ、１００％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, 3H), 1.55 (d, 6H), 2.80 (q, 2H),
3.95 (s, 3H), 5.45 (m, 1H), 7.75 (m, 4H).
【０５９３】
調製例５５：３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０５９４】
【化２００】
2012502975.tif 000205
調製例５４に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（２．００ｇ、８９％）として調製した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 1.55 (d, 6H), 2.90 (q, 2H),
5.50 (m, 1H), 7.75 (m, 4H).
【０５９５】
調製例５６：（＋／−）−４−（５−アミノ−１−ｓｅｃ−ブチル−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルベンゾニトリル
【０５９６】
【化２０１】
2012502975.tif 000206
調製例５１に記載の化合物および（＋／−）−ｓｅｃ−ブチル−ヒドラジン塩酸塩を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（６３０ｍｇ、７０％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.45 (d, 3H),
1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.55 (q, 2H) 3.25 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.65 (d,
2H), 7.75 (d, 2H).
【０５９７】
調製例５７：（＋／−）−４−（１−ｓｅｃ−ブチル−４−エチル−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０５９８】
【化２０２】
2012502975.tif 000207
調製例５６に記載の化合物を使用する以外は、調製例９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１６．００ｇ、６１％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.45 (d, 3H),
1.80 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.60 (q, 2H), 4.45 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.75 (d,
2H).
【０５９９】
調製例５８：（＋／−）−メチル１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０６００】
【化２０３】
2012502975.tif 000208
調製例５７に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（１．０３ｇ、４２％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.80 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.50 (d, 3H),
1.80 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.80 (m, 2H) 3.95 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 7.75 (m,
4H).
【０６０１】
調製例５９：（＋／−）−１−ｓｅｃ−ブチル−３−（４−シアノフェニル）−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０６０２】
【化２０４】
2012502975.tif 000209
調製例５８に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．５４ｇ、５４％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.55 (d, 3H),
1.80 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.75 (m, 4H).
【０６０３】
調製例６０：４−［シアノ（シクロプロピル）アセチル］−２−メチルベンゾニトリル
【０６０４】
【化２０５】
2012502975.tif 000210
調製例６に記載の化合物を使用する以外は、調製例１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を油状物として調製したが、油状物は時間が経つと結晶した（３．３９ｇ、５３％）。APCI MS m/z 225 [MH]+
【０６０５】
調製例６１：４−（５−アミノ−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルベンゾニトリル
【０６０６】
【化２０６】
2012502975.tif 000211
調製例６０に記載の化合物を使用する以外は、調製例２について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を油状物（５．２３ｇ、８４％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):
0.35 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (d, 6H), 1.60 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 4.35 (m,
1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (m, 1H).
【０６０７】
調製例６２：４−（４−シクロプロピル−５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルベンゾニトリル
【０６０８】
【化２０７】
2012502975.tif 000212
調製例６１に記載の化合物を使用する以外は、調製例９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．８ｇ、５７％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):
0.35 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.65 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 4.70 (m,
1H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.80 (d, 1H).
【０６０９】
調製例６３：メチル３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
【０６１０】
【化２０８】
2012502975.tif 000213
調製例６２に記載の化合物を使用する以外は、調製例１０について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．５０ｇ、８０％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):
0.20 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.85 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.95 (s,
3H), 5.30 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (d, 1H).
【０６１１】
調製例６４：３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０６１２】
【化２０９】
2012502975.tif 000214
調製例６３に記載の化合物を使用する以外は、調製例１１について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．４３ｇ、９４％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):
0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.55 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 5.45 (m,
1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (d, 1H).
【０６１３】
調製例６５：ｃｉｓ−３−アミノシクロブタノール塩酸塩
【０６１４】
【化２１０】
2012502975.tif 000215
（ｃｉｓ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシシクロブチルカルバメート（Ａｌｌｗｅｙｓ）を使用する以外は、調製例１９について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（０．１４ｇ、９９％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.05 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.35 (m, 1H),
4.05 (m, 1H).
【０６１５】
調製例６６：（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−オール
【０６１６】
【化２１１】
2012502975.tif 000216
ステップ１
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン（９２．８ｇ、０．９２ｍｏｌ）のジメチルホルマイド（５６０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（９３．７３ｇ、１．２６ｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１４５．３ｇ、０．９６ｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、その後これを氷上に注ぎ、塩酸水溶液（０．２Ｍ、３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−２−オンを固体（２００ｇ、１００％）として得た。
【０６１７】
ステップ２
ステップ１で単離した化合物（１８０ｇ、０．８４ｍｏｌ）をジクロロメタン（５４００ｍＬ）に混ぜた混合物に、炭酸セシウム（８００ｇ、２．４８ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いでトリエチルオキソミウムテトラフルロボラート（ｔｒｉｅｔｈｙｌｏｘｏｍｉｕｍ  ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏｂｏｒａｔｅ）（１８０ｇ、０．９５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１５００ｍＬ）で失活させ、次いで室温で１０分間撹拌した。次いで有機相を分離し、水（５×１０００ｍＬ）で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールを液体（２０２ｇ、９７％）として得た。
【０６１８】
ステップ３
アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（５５．１ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびステップ２で単離した化合物（１０１ｇ、０．４１ｍｏｌ）をエタノール（１５００ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化水素エタノール溶液（１Ｍ、４２０ｍＬ）を滴加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発にかけた。得られる固体をエーテルから再結晶させて、［（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル］−（２，２−ジエトキシ−エチル）−アミンを固体（２０１ｇ、７８％）として得た。
【０６１９】
ステップ４
ステップ３で単離した化合物（２０７ｇ、０．６２５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に混ぜた混合物に、塩酸水溶液（０．６２５Ｍ、１０００ｍＬ）を加えた。混合物を２時間還流させ、次いで室温に冷却した後、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で洗浄した。水層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（２０×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を固体（５５．５ｇｍ  ７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO):
δ 2.45 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.75 (m,
1H), 5.40 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.95 (m, 1H).
【０６２０】
調製例６７：（Ｒ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）アミン塩酸塩
【０６２１】
【化２１２】
2012502975.tif 000217
調製例６６（ステップ４）に記載の化合物（４８ｇ）、３８４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスピン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）（１２１ｇ、４６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８００ｍＬ）に溶かした１０℃に冷却した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９３．１ｇ、４６１ｍｍｏｌ）を加えた後、アジ化ジフェニルホスホリル（９８．８ｇ、４６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発にかけた。未精製残渣を、３３％の酢酸エチルペンタン溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して体積を減らし（１５０ｍＬ）、これをエタノール（１０００ｍＬ）で希釈した。次いで１０％パラジウム担持炭素を加えた。混合物を１気圧で水素化した。次いでこれを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して体積を減らした（５００ｍＬ）。塩化水素エタノール溶液（１０Ｍ、５０ｍＬ）を滴加し、生成した固体を濾過し、エタノールで洗浄して、表題化合物を固体（３０ｇ、４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO):
δ 2.95 (m, 1H), 3.25 (m, 1H),
4.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (m, 1H).
【０６２２】
調製例６８：（Ｓ）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−イル）アミン塩酸塩
【０６２３】
【化２１３】
2012502975.tif 000218
（Ｒ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−６−オールを使用する以外は、調製例６７について記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を固体（３２．６５ｇ、４４％）として調製した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO):
δ 2.95 (m, 1H), 3.25 (m, 1H),
4.05 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (m, 1H).
【０６２４】
調製例６９：４−［シアノ（シクロプロピル）アセチル］ベンゾニトリル
【０６２５】
【化２１４】
2012502975.tif 000219
ジイソプロピルアミン（３８．３ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶かした冷却した（−７８℃）溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１１４ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）ヘキサン溶液を加えた。次いで、この冷却した反応混合物を１時間撹拌し、その後シクロプロピルアセトニトリル（２０．８ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を、温度を−６０℃より低く保つような速度で加えた。次いでこの混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後４−シアノ−安息香酸メチルエステル（４０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、温度を−６０℃より低く保つような速度で加えた。次いでこの混合物をゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌し、その後これを１０％（重量／体積）のクエン酸水溶液（６００ｍＬ）に加えて失活させ、酢酸エチル（２×２５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、褐色の油状物（５２．７ｇ、１００％）を得た。この材料をそれ以上精製せずに後続のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 0.60 (m, 2H), 0.80 (m, 2H),
1.40 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).  ESCI MS m/z 
243 [M-H]-
【０６２６】
調製例７０：４−（５−アミノ−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０６２７】
【化２１５】
2012502975.tif 000220
調製例６９に記載の化合物（５４．３ｇ、２５８ｍｍｏｌ）のエタノール（５５０ｍＬ）溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（３１．４ｇ、２８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸（８８．７ｍＬ、１５５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。未精製材料を酢酸エチル（５００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×３００ｍＬ）とに分配した。水層を合わせて酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて固体を得た。この固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕して、表題化合物を固体（５３．４１ｇ、７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  0.35 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (d,
6H), 1.60 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
【０６２８】
調製例７１：４−（４−シクロプロピル−５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル
【０６２９】
【化２１６】
2012502975.tif 000221
調製例７０に記載の化合物（７５ｇ、２８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１２５ｍＬ）に溶かした冷却した（０℃）溶液に、酢酸（４８ｍＬ、８４５ｍｍｏｌ）を加えた。この冷却した溶液を１５分間撹拌し、その後ヨウ化カリウム（１１７ｇ、７０４ｍｍｏｌ）の水（３７５ｍＬ）溶液、次いで亜硝酸塩ｔｅｒｔ−ブチル（８３．７ｍＬ、７０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３７５ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、１６時間撹拌した。その結果反応混合物中に析出した固体を濾別した。得られたケーキを、チオ硫酸ナトリウムの１０％ｗ／ｗ溶液（２００ｍＬ）を使用して懸濁液にした。懸濁液を２時間撹拌し、濾過し、水（２×１００ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体（７３．３ｇ、６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  0.40 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d,
6H), 1.70 (m, 1H),  4.70 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
【０６３０】
調製例７２：３−（４−シアノフェニル）−４−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０６３１】
【化２１７】
2012502975.tif 000222
調製例７１に記載の化合物（１４５ｇ、３４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４５０ｍＬ）に溶かした冷却した（−７８℃）溶液に、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１３７ｍＬ、３４２ｍｍｏｌ）ヘキサン溶液を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後二酸化炭素を１時間溶液にバブルした。次いで反応混合物を１０％ｗ／ｗのクエン酸水溶液（９００ｍＬ）で慎重に失活させた。次いで有機層を収集し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発乾燥させて橙色の固体を得、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０００ｍＬ）懸濁液にし、水酸化ナトリウム水溶液（１．０  Ｍ、１４００ｍＬ）で抽出した。次いで水層を塩酸水溶液（２Ｍ、３５０ｍＬ）でｐＨ５に酸性化して沈殿を生成し、これを濾別した。得られたケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を淡褐色の固体（６１ｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  0.30 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.50 (d,
6H), 1.90 (m, 1H),  5.40 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
【０６３２】
調製例７３：４−シアノ−５−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０６３３】
【化２１８】
2012502975.tif 000223
調製例６に記載の化合物を使用する以外は、調製例１、２、３２、３３、３４、１０および１１に記載したのと同様の手順を使用して、表題化合物を黄色の固体（７９ｍｇ、８３％）として調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ  1.61 (d, 6H), 2.63 (s,
3H), 5.60 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H).
【０６３４】
調製例７４：（Ｚ）−４−（４−シアノ−フェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−ブタ−３−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３５】
【化２１９】
2012502975.tif 000224
４−アセチルベンゾニトリル（１３．２ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を窒素中で−７０℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。溶液を−７０℃で１時間撹拌した後、シュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を室温に温め、１６時間撹拌した。懸濁液を、塩化アンモニウム（５３．５ｇ、１．０ｍｏｌ）を含有する水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ＋５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、黒ずんだ固体残渣を得た。残渣をジエチルエーテル（１３０ｍＬ）で摩砕し、残渣を濾別し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体（７．１３ｇ、２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 1.40 (9 H, s), 7.01 (1 H,
br), 8.01-8.23 (4 H, m).
【０６３６】
調製例７５：５−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３７】
【化２２０】
2012502975.tif 000225
調製例７４に記載の化合物（７．０８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（６４〜６５％ｗ／ｗ、３．９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）および酢酸（４．５ｍＬ、４．７ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を８０℃に温め、３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して黄色の固体を得、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を単離し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（７．４５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 1.5 (9 H, s), 7.4 (1 H, s),
7.9 (2 H, m), 8.0 (2 H, m).
【０６３８】
調製例７６：５−（４−シアノ−フェニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３９】
【化２２１】
2012502975.tif 000226
調製例７５に記載の化合物（１５．７ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および２−ヨード−プロパン（８．７３ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を還流温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）でさらに抽出し、有機抽出物を合わせてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。未精製材料を（２０％の酢酸エチルペンタン溶液を溶離液とする）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（１６．３ｇ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 1.55 (d, 6H), 1.60 (s, 9H),
5.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).
【０６４０】
調製例７７：４−クロロ−５−（４−シアノ−フェニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６４１】
【化２２２】
2012502975.tif 000227
調製例７６に記載の化合物（１．６２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液をＮ−クロロスクシンイミド（１．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．３１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られる混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られたピンク色の残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１０％ｗ／ｗのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製材料を（１０％の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とする）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（７７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、４３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ  1.46 (d, 9H), 5.29 (m,
1H), 7.95 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
【０６４２】
調製例７８：４−クロロ−５−（４−シアノ−フェニル）−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０６４３】
【化２２３】
2012502975.tif 000228
調製例７７に記載の化合物（７６８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を７０℃で７０時間撹拌した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とに分配した。２Ｍ塩化水素水溶液を使用して水相をｐＨ７に中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体（２８４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 
δ 1.4 (6 H, d), 5.4 (1 H, dq),
7.9 (2 H, m), 8.0 (2 H, m).
【０６４４】
上記反応、および前述の方法で使用する新規な出発材料の調製はすべて、従来のものであり、その実施または調製の適切な反応条件ならびに所望の生成物を単離する手順は、文献の手順ならびに本明細書の実施例および調製例を参照することで当業者の熟知するところとなろう。
【０６４５】
生物学的データ
上の１．０で記載したプロゲステロン受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能アッセイを使用して、実施例の化合物のプロゲステロン受容体拮抗薬（ＰＲＡ）Ｋｉ値を求めた。
【０６４６】
【表４−１】
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【０６４７】
【表４−２】
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【国際調査報告】
2012502975.tif 000242
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