(57)【要約】  本発明は、生物活性オクトレオチドを長期間にわたって一定速度で送達する薬物送達装置としてのポリウレタン系ポリマーの使用、およびその製造方法に関する。この装置は、非常に生体適合性および生体安定性があり、患者（ヒトおよび動物）における組織または器官へのオクトレオチドの送達のためのインプラントとして有用である。【選択図】図１
2012504144.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のオクトレオチドを含む処方物を被験体に送達する方法であって、
埋め込み可能型装置を被験体に埋め込むことを含み、
前記埋め込み可能型装置が、ポリウレタン系ポリマーで囲まれたオクトレオチドを含む、
方法。
【請求項２】
前記ポリウレタン系ポリマーが、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリマー、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリマーおよびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリマーからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリウレタン系ポリマーが、平衡含水率が少なくとも約２４％であるＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリマーである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリウレタン系ポリマーが、曲げ係数が約２，３００であるＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリマーである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
オクトレオチドを長期間にわたって制御放出して局所性または全身性薬理効果を生じさせる薬物送達装置であって、
ａ）中空空間を形成するように成形されたポリウレタン系ポリマー、および
ｂ）オクトレオチドと場合により１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む固形医薬処方物
を含み、
前記固形医薬処方物が、前記中空空間内にあり、
前記装置が、埋め込み後、前記装置からのオクトレオチドの所望の放出速度を生じさせる、
薬物送達装置。
【請求項６】
前記薬物送達装置が、前記少なくとも１つの活性薬物の水溶性特性に合わせて選択された条件下でコンディショニングおよびプライミングされる、請求項５に記載の薬物送達装置。
【請求項７】
前記医薬的に許容される担体が、ステアリン酸である、請求項６に記載の薬物送達装置。
【請求項８】
前記ポリウレタン系ポリマーが、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリマー、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリマーおよびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリマーからなる群より選択される、請求項７に記載の薬物送達装置。
【請求項９】
前記ポリウレタン系ポリマーが、の平衡含水率が少なくとも約２４％であるＴｅｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリマーである、請求項８に記載の薬物送達装置。
【請求項１０】
前記ポリウレタン系ポリマーが、曲げ係数が約２，３００であるＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリマーである、請求項８に記載の薬物送達装置。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの活性薬物の前記所望の送達速度を確立するように適切なコンディショニングおよびプライミングパラメータを選択することができ、前記プライミングパラメータが、時間、温度、コンディショニング媒体およびプライミング媒体である、請求項５に記載の薬物送達装置。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年９月３０日出願の米国特許仮出願第６１／１０１，５５２号の優先権を主張するものであり、この仮出願の全開示は、参照により本明細書に援用されている。
【０００２】
（背景技術）
その優れた生体適合性、生体安定性および物理的特性のため、ポリウレタンまたはポリウレタン含有ポリマーは、ペースメーカーリード、人工心臓、心臓弁、ステントカバー、人工腱、動脈および静脈をはじめとする、多数の埋め込み可能型装置の作製に用いられてきた。しかし、ポリウレタン埋め込み可能型装置を用いる活性薬物の送達用の処方物は、ゼロ次速度での薬物の拡散のために液体媒体または担体を必要とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つ以上の活性薬物を含む固形処方物を、ポリウレタン埋め込み可能型装置の芯に用いることで、該活性薬物を該埋め込み可能型装置から制御放出、ゼロ次様式で放出させ得るという予想外の発見に基づく方法および組成物を本明細書に記載する。この活性薬物およびポリウレタンコーティングは様々な物理的パラメータに基づいて選択することができ、そしてさらに、臨床および／またはインビトロ試験に基づいてこの埋め込み可能型装置からの活性薬物の放出速度を臨床的に妥当な放出速度に最適化することができる。
【０００４】
１つの実施形態は、有効量のオクトレオチドを含む処方物を被験体に送達する方法であって、埋め込み可能型装置を前記被験体に埋め込むことを含み、前記埋め込み可能型装置が、ポリウレタン系ポリマーで囲まれたオクトレオチドを含む、方法に関する。特定の実施形態において、ポリウレタン系ポリマーは、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリマー、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリマーおよびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリマーからなる群より選択される。特定の実施形態において、ポリウレタン系ポリマーは、平衡含水率が少なくとも約２４％であるＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリマーである。特定の実施形態において、ポリウレタン系ポリマーは、曲げ係数が約２，３００であるＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリマーである。
【０００５】
１つの実施形態は、オクトレオチドを長期間にわたって制御放出して局所性または全身性薬理効果を生じさせる薬物送達装置に関し、この装置は、ａ）中空空間を形成するように成形されたポリウレタン系ポリマー、およびｂ）オクトレオチドと場合により１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む処方物を含む固形医薬処方物を含み、この固形医薬処方物は、中空空間内にあり、この装置は、埋め込み後、該装置からのオクトレオチドの所望の放出速度を生じさせる。特定の実施形態において、薬物送達装置は、前記少なくとも１つの活性薬物の水溶性特性に合わせて選択された条件下でコンディショニングおよびプライミングされる。特定の実施形態において、医薬的に許容される担体は、ステアリン酸である。特定の実施形態において、ポリウレタン系ポリマーは、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリマー、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリマーおよびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリマーからなる群より選択される。特定の実施形態において、ポリウレタン系ポリマーは、平衡含水率が少なくとも約２４％であるＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリマーである。特定の実施形態において、ポリウレタン系ポリマーは、曲げ係数が約２，３００であるＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリマーである。特定の実施形態において、少なくとも１つの活性薬物の所望の送達速度を確立するように適切なコンディショニングおよびプライミングパラメータを選択することができ、このとき、プライミングパラメータは、時間、温度、コンディショニング媒体およびプライミング媒体である。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、２つの開口端を有するインプラントの側面図である。
【図２】図２は、インプラントに栓をするために用いられる、予め作製された先端プラグの側面図である。
【図３】図３は、１つの開口端を有するインプラントの側面図である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ポリウレタン系ポリマーの優れた特性を利用するために、本発明は、局所性または全身性薬理効果を生じさせる、長期間にわたって制御速度で薬物を放出する薬物送達装置としてのポリウレタン系ポリマーの使用に関する。この薬物送達装置は、円筒形リザーバであってそのリザーバ内の薬物の送達速度を制御するポリウレタン系ポリマーで囲まれたリザーバを含むことができる。このリザーバは、１つ以上の活性成分と、場合により、医薬的に許容される担体とを含む処方物、例えば固形処方物を含む。この担体は、ポリマーを通しての活性成分の拡散を助けるためにおよびリザーバ内の薬物の安定性を確保するために配合される。
【０００８】
ポリウレタンは、ウレタン結合によって連結された有機単位の鎖からなる任意のポリマーである。ポリウレタンポリマーは、少なくとも２つのイソシアナート官能基を含むモノマーと少なくとも２つのアルコール基を含む別のモノマーとを触媒の存在下で反応させることによって形成される。ポリウレタン処方物は、極めて広範な剛性、硬度および密度にわたる。
【０００９】
【化１】
2012504144.tif 000003
ポリウレタンは、エポキシド、不飽和ポリエステルおよびフェノールを含む、「反応ポリマー」と呼ばれる化合物のクラスに存する。ウレタン結合は、イソシアナート基、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、とヒドロキシル（アルコール）基、−ＯＨ、との反応によって生成される。ポリウレタンは、触媒および他の添加剤の存在下でのポリイソシアナートと多価アルコール（ポリオール）の重付加反応によって生成される。この場合、ポリイソシアナートは、２つ以上のイソシアナート官能基を有する分子、Ｒ−（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）ｎ≧２であり、ポリオールは、２つ以上のヒドロキシル官能基を有する分子、Ｒ’−（ＯＨ）ｎ≧２である。その反応生成物は、ウレタン結合、−ＲＮＨＣＯＯＲ’−を有するポリマーである。イソシアナートは、活性水素を有する任意の分子と反応する。重要なこととして、イソシアナートは、水と反応して尿素結合および二酸化炭素ガスを形成し、それらは、ポリエーテルアミンとも反応してポリ尿素を形成する。
【００１０】
ポリウレタンは、商業的には、ポリオールと触媒と他の添加剤との液体ブレンドと液体イソシアナートを反応させることによって生成される。これらの２成分は、ポリウレタン系、または単に系と呼ばれる。イソシアナートは、北米では、一般に、「Ａ−サイド（Ａ−ｓｉｄｅ）」または単に「イソ」と呼ばれ、その系の硬い主鎖（または「ハードセグメント」）に相当する。ポリオールと他の添加剤とのブレンドは、一般に「Ｂ−サイド（Ｂ−ｓｉｄｅ）」または「ポリ」と呼ばれ、その系の機能性部分（または「ソフトセグメント」）に相当する。この混合物は、「樹脂」または「樹脂ブレンド」と呼ばれることもある。樹脂ブレンド添加剤には、連鎖延長剤、架橋剤、界面活性剤、難燃剤、発泡剤、顔料および充填剤を挙げることができる。薬物送達用途の場合、「ソフトセグメント」は、そのポリマーを通しての活性医薬成分（ＡＰＩ）の拡散率を決める特性を付与するそのポリマーの部分に相当する。
【００１１】
これらの材料の弾性特性は、ポリマーのハードコポリマーセグメントとソフトコポリマーセグメントとの相分離から得られ、ウレタンハードセグメントドメインが非晶質ポリエーテル（またはポリエステル）ソフトセグメントドメイン間の架橋としての役割を果たす。この相分離は、主として非極性で低融点のソフトセグメントが極性で高融点のハードセグメントと不相溶性であるため、発生する。高分子量ポリオールからなるソフトセグメントは、可動性であり、通常は巻かれた形で存在するが、イソシアナートおよび連鎖延長剤からなるハードセグメントは、剛性であり、不動である。ハードセグメントは、ソフトセグメントと共有結合で結合しているので、それらは、ポリマー鎖の可塑流動を抑制し、従って、弾性反発力を生じさせる。機械的変形により、ソフトセグメントの一部分は、巻き戻しによる応力を受け、ハードセグメントは、その応力方向に整列した状態になる。ハードセグメントのこの再配向、および結果として生ずる強力な水素結合が、高い引張強度、伸び率および引裂き耐性値に寄与する。
【００１２】
その重合反応は、第三アミン、例えばジメチルシクロヘキシルアミンなど、および有機金属化合物、例えばジブチルスズジラウラートまたはオクタン酸ビスマスなどによって触媒される。さらに、触媒は、それらがウレタン（ゲル）反応に有利であるかどうかに基づいて選択することができ（例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯもしくはＴＥＤＡとも呼ばれる）など）、または尿素（ブロー）反応に有利であるかどうかに基づいて選択することができ（例えば、ビス−（２−ジメチルアミノエチル）エーテルなど）、またはイソシアナート三量体化反応を特異的に誘発するかどうかに基づいて選択することができる（例えば、オクタン酸カリウム）。
【化２】
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【００１３】
２つ以上の官能基を有するイソシアナートがポリウレタンポリマーの形成に必要とされる。量的には、芳香族イソシアナートが世界中のジイソシアナート生産の大多数を占める。脂肪族および環式脂肪族イソシアナートも、はるかに少ない量でではあるが、ポリウレタン材料にとって重要な構成単位である。これには多くの理由がある。第一に、芳香族連結イソシアナート基は、脂肪族のものよりはるかに反応性が高い。第二に、芳香族イソシアナートの使用のほうが経済的である。脂肪族イソシアナートは、最終生成物に特別な特性が望まれる場合にのみ使用される。例えば光安定性コーティングおよびエラストマーは、脂肪族イソシアナートでしか得ることができない。脂肪族イソシアナートは、それらに固有の安定性および弾性特性のため、ポリウレタン生体材料の生産にも有利である。
【００１４】
脂肪族および環式脂肪族イソシアナートの例としては、例えば、１，６−ヘキサメチレンジイソシアナート（ＨＤＩ）、１−イソシアナト−３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメチル−シクロヘキサン（イソホロンジイソシアナート、ＩＰＤＩ）、および４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン（Ｈ１２ＭＤＩ）が挙げられる。それらは、光安定性で黄変しないポリウレタンコーティングおよびエラストマーを生産するために使用される。Ｈ１２ＭＤＩプレポリマーは、光学的透明性および耐加水分解性を有する高性能コーティングおよびエラストマーを生産するために使用される。Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）およびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリウレタンは、すべて、Ｈ１２ＭＤＩプレポリマーから生成される。
【００１５】
ポリオールは、開始剤およびモノマー構成単位から製造される高分子量材料であり、そしてポリウレタン系に組み込まれる場合、そのポリマーの「ソフトセグメント」に相当する。それらは、最も簡単には、エポキシド（オキシラン）と活性水素含有スターター化合物の反応によって製造されるポリエーテルポリオール、または多官能性カルボン酸とヒドロキシル化合物の重縮合によって製造されるポリエステルポリオールとして分類される。
【００１６】
Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリウレタンおよびＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリウレタンは、環式脂肪族ポリマーであり、ポリエーテル系ポリオールから生成されるタイプのものである。Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ポリウレタンについて、そのポリオールセグメントの一般構造は、
Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）ｘ−Ｏ−
と表され、この式では、「ｘ」の増加は、可撓性の増加（「曲げ係数」、「Ｆｌｅｘ  Ｍｏｄｕｌｕｓ、ＦＭ」、の減少）を表し、約１０００〜９２，０００ｐｓｉにわたるＦＭを生じさせる。これらの材料からの薬物放出の観点からすると、相対的に疎水性のＡＰＩの放出は、ＦＭが増加するにつれて減少する。
【００１７】
Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）（親水性）ポリウレタンについて、ポリオールセグメントの一般構造は、
−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ］ｘ−Ｏ−
と表され、この式では、「ｎ」および「ｘ」の増加が親水性の変動を表し、約５％〜４３％にわたる平衡含水率（％ＥＷＣ）を生じさせる。これらの材料からの薬物放出の観点からすると、相対的に親水性のＡＰＩの放出は、％ＥＷＣが増加するにつれて増加する。
【００１８】
特殊ポリオールとしては、例えば、ポリカルボナートポリオール、ポリカプロラクトンポリオール、ポリブタジエンポリオール、およびポリスルフィドポリオールが挙げられる。
【００１９】
Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリウレタンは、環式脂肪族ポリマーであり、およびポリカルボナート系ポリオールから生成されるタイプのものである。そのポリオールセグメントの一般構造は、
Ｏ−［（ＣＨ２）６−ＣＯ３］ｎ−（ＣＨ２）−Ｏ−
と表され、この式では、「ｎ」の増加が可撓性の増加（ＦＭ減少）を表し、約６２０〜９２，０００ｐｓｉにわたるＦＭを生じさせる。これらの材料からの薬物放出の観点からすると、相対的に疎水性のＡＰＩの放出は、ＦＭが増加するにつれて減少する。
【００２０】
連鎖延長剤および架橋剤は、ポリウレタン繊維、エラストマー、接着剤および一定の表皮一体および微小気泡発泡体のポリマー形態に重要な役割を果たす、末端にヒドロキシルおよびアミン基を有する低分子量化合物である。連鎖延長剤の例としては、例えば、エチレングリコール、１，４−ブタンジオール（１，４−ＢＤＯまたはＢＤＯ）、１，６−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジメタノールおよびヒドロキノンビス（２−ヒドロキシエチル）エーテル（ＨＱＥＥ）が挙げられる。これらのグリコールのすべてが、十分に相分離しているポリウレタンを形成し、明確なハードセグメントドメインを形成し、および溶融加工可能である。それらは、エチレングリコールを除いて（その誘導ビス−フェニルウレタンが、高いハードセグメントレベルで好ましくない分解を受けるからである）、熱可塑性ポリウレタンにすべて適する。Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）およびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ポリウレタンは、すべて、連鎖延長剤として１，４−ブタンジオールの使用を取り入れている。
【００２１】
本発明は、以下の目的を達成することができる薬物送達装置を提供する。治療効果を最大にし望ましくない副作用を最少にする制御放出速度（例えば、ゼロ次放出速度）と、治療を終えるために必要な場合にその装置を回収する簡単な方法と、吸収度の変動が少なく初回通過代謝のないバイオアベイラビリティーの増加。
【００２２】
薬物の放出速度は、円筒形リザーバ装置（カートリッジ）に適用されるようなフィックの拡散の法則によって支配される。以下の方程式により、異なるパラメータ間の関係が説明される：
【数１】
2012504144.tif 000005
（式中、
ｄＭ／ｄｔ  ：薬物放出速度；
ｈ          ：装置の充填された部分の長さ；
ΔＣ        ：リザーバ壁にわたる濃度勾配；
ｒｏ／ｒｉ    ：装置の外半径の内半径に対する比；および
ｐ          ：使用されるポリマーの透過係数。）
【００２３】
透過係数は、ポリマーの親水性または疎水性、ポリマーの構造、および薬物とポリマーの相互作用によって主として規定される。ポリマーおよび活性成分を選択すると、ｐは、定数であり、円筒形装置を製造すると、ｈ、ｒｏ、およびｒｉは、固定され、一定を保つ。ΔＣは、一定に維持される。
【００２４】
できる限り精密に装置の幾何形状を保つために、熱可塑性ポリウレタンポリマーについては精密押出または精密成形プロセスによって、ならびに熱硬化性ポリウレタンついては反応射出成形またはスピンキャスティングプロセスによって、装置、例えば円筒形装置を製造することができる。
【００２５】
いずれか一端が閉じられた、または両端が開口した、カートリッジを作ることができる。例えば、平滑端および中実封止を確保するように予め製造された先端プラグ（単数または複数）を用いて、または、熱可塑性ポリウレタンの場合には、当業者に周知のヒートシール技術を用いることによって、開口端に栓をすることができる。固体活性物質および担体をペレット形に圧縮して、該活性物質の負荷量を最大にすることができる。
【００２６】
インプラントの位置を特定するために、放射線不透過性材料を、リザーバに挿入することにより、またはカートリッジを封止するために使用される先端プラグに形成することにより、送達装置に組み込むことができる。
【００２７】
充填されたリザーバを有するカートリッジの両端を封止したら、場合により、それらを、一定送達速度を確保するために適切な期間、コンディショニングおよびプライミングする。
【００２８】
薬物送達装置のコンディショニングは、リザーバを囲むポリウレタン系ポリマーへの活性物質（薬物）の負荷を含む。プライミングは、ポリウレタン系ポリマーへの薬物の負荷を停止させるために行われ、従って、インプラントの実際の使用前の活性物質の損失を防止する。コンディショニングおよびプライミング段階に用いられる条件は、活性物質、それらを行う温度および媒体に依存する。コンディショニングおよびプライミングの条件は、場合によっては同じであることがある。
【００２９】
薬物送達装置の作製プロセスにおけるコンディショニングおよびプライミング段階は、特定の薬物の所定放出速度を得るために行われる。親水性薬物を含むインプラントのコンディショニングおよびプライミング段階は、水性媒体中で、例えば食塩溶液中で、行うことができる。疎水性薬物を含む薬物送達装置のコンディショニングおよびプライミング段階は、例えば油性媒体などの疎水性媒体中で通常は行われる。コンディショニングおよびプライミング段階は、３つの特定のファクタ、すなわち温度、媒体および期間を制御することによって行うことができる。
【００３０】
薬物送達装置のコンディショニングおよびプライミング段階が、その装置が置かれる媒体による影響を受けることは、当業者には理解されるだろう。親水性薬物は、例えば、水溶液中で、例えば食塩水中で、コンディショニングおよびプライミングすることができる。オクトレオチドインプラントは、例えば食塩水中でコンディショニングおよびプライミングすることができ、より具体的には、０．９％ナトリウム含有率の食塩水中でコンディショニングし、１．８％塩化ナトリウム含有率の食塩水中でプライミングすることができる。
【００３１】
薬物送達装置をコンディショニングおよびプライミングするために用いられる温度は、広範な温度にわたって様々であり得る（例えば、３７℃）。
【００３２】
薬物送達装置のコンディショニングおよびプライミングのために用いられる期間は、その特定のインプラントまたは薬物に望まれる放出速度に応じて約１日から数週間まで様々であり得る。ペレット処方物に用いられる特定の活性薬物に関しては所望の放出速度を当業者が決める。
【００３３】
インプラントをコンディショニングおよびプライミングする段階が、そのインプラント内に収容されている薬物の放出速度を最適化する段階であることは、当量者には理解されるであろう。従って、薬物送達装置のコンディショニングおよびプライミングにかける期間が短いほど、長いコンディショニングおよびプライミング段階を受けた同様の薬物送達装置と比べて、薬物放出速度は低くなる。
【００３４】
コンディショニングおよびプライミング段階の温度も放出速度に影響を及ぼすであろう。この場合、高い温度での処理を受けた同様の薬物送達装置と比べたとき、温度が低いほど、その薬物送達装置内に収容されている薬物の放出速度は低くなる。
【００３５】
同様に、水溶液、例えば、食塩水の場合、その溶液の塩化ナトリウム含有率が、その薬物送達装置についてどのようなタイプの放出速度が得られるかを決める。より具体的には、塩化ナトリウム含有率が高いコンディショニングおよびプライミング段階を受けた薬物送達装置と比べたとき、塩化ナトリウムの含有率が低いほど、薬物放出速度は高くなる。
【００３６】
同じ条件が疎水性薬物にも当てはまり、この場合、コンディショニングおよびプライミング段階に関する主な違いは、コンディショニングおよびプライミング媒体が疎水性媒体、より具体的には油性媒体、であることである。
【００３７】
オクトレオチドは、天然ソマトスタチンを模倣するオクタペプチドであるが、それは、成長ホルモン、グルカゴン、およびインスリンに対する、その天然ホルモンより強力な阻害剤である。オクトレオチドは、例えば、先端巨大症、カルチノイド症候群に随伴する下痢および潮紅エピソード、血管作動性腸管ペプチド分泌性腫瘍（ＶＩＰオーマ）を有する患者における下痢、他の原因からの重症難治性下痢、スルホニル尿素過剰投薬後の持続性再発性低血糖、インスリン分泌過多の減少を助長するために膵島細胞腺腫を有する乳児、食道静脈瘤、慢性膵炎、胸腺新生物、非小細胞肺癌の二次的なものである肥大性肺性骨関節症（ＨＰＯＡ）、ならびにＨＰＯＡに随伴する疼痛の治療に用いることができる。オクトレオチドの有効な血中レベルは、公知に確立されており、および例えば、約０．１〜約８ｎｇ／ｍＬ、約０．２５〜約６ｎｇ／ｍＬまたは約０．３〜約４ｎｇ／ｍＬ範囲にわたり得る。
【００３８】
本発明は、生物活性化合物を制御された速度で長期間にわたって送達する埋め込み可能型装置の作成へのポリウレタン系ポリマー、熱可塑性樹脂または熱硬化性樹脂、の適用に焦点を合せている。ポリウレタンポリマーは、例えば、使用されるポリウレタンのタイプに応じて押出、（反応）射出成形、圧縮成形、またはスピンキャスティング（例えば、米国特許第５，２６６，３２５号および同第５，２９２，５１５号参照）により１つまたは２つの開口端を有する円筒中空チューブにすることができる。
【００３９】
熱可塑性ポリウレタンは、押出、射出成形または圧縮成形によって加工することができる。熱硬化性ポリウレタンは、反応射出成形、圧縮成形、またはスピンキャスティングによって加工することができる。その円筒中空チューブの寸法は、出来る限り精密でなければならない。
【００４０】
ポリウレタン系ポリマーは、多官能性ポリオール、イソシアナートおよび連鎖延長剤から合成される。それぞれのポリウレタンの特徴は、その構造に帰すことができる。
【００４１】
熱可塑性ポリウレタンは、マクロジアール、ジイソシアナートおよび二官能性連鎖延長剤から製造される（例えば、米国特許第４，５２３，００５号および同第５，２５４，６６２号）。マクロジアールは、ソフトドメインを構成する。ジイソシアナートおよび連鎖延長剤は、ハードドメインを構成する。ハードドメインは、それらのポリマーのための物理的架橋部位としての役割を果たす。これらの２ドメインの比率を変化させることによって、そのポリウレタンの物理的特徴、例えば曲げ係数を変えることができる。
【００４２】
熱硬化性ポリウレタンは、（二官能性より大きい）多官能性ポリオールおよび／またはイソシアナートおよび／または連鎖延長剤で製造することができる（例えば、米国特許第４，３８６，０３９号および同第４，１３１，６０４号）。熱硬化性ポリウレタンは、ポリマー鎖への不飽和結合の導入、ならびに化学的架橋を行うための適切な架橋剤および／または開始剤により、製造することもできる（例えば、米国特許第４，７５１，１３３号）。架橋部位の量およびそれらの分布を制御することにより、活性物質の放出速度を制御することができる。
【００４３】
所望の性質に応じてポリオールの主鎖の修飾によりポリウレタンポリマー鎖に異なる官能基を導入することができる。この装置を水溶性薬物の送達に用いる場合、親水性ペンダント基、例えば、イオン性基、カルボキシル基、エーテル基およびヒドロキシ基をポリオールに組み込んで、ポリマーの親水性を増加させる（例えば、米国特許第４，７４３，６７３号および同第５，３５４，８３５号参照）。この装置を疎水性薬物の送達に用いる場合、疎水性ペンダント基、例えば、アルキル基、シロキサン基をポリオールに組み込んで、ポリマーの疎水性を増加させる（例えば、米国特許第６，３１３，２５４号）。活性物質の放出速度をポリウレタンポリマーの親水性／疎水性によって制御することもできる。
【００４４】
熱可塑性ポリウレタンについては、精密押出および射出成形が、一貫した物理的寸法を有する２開口端中空チューブ（図１）を製造するための好ましい選択肢である。活性物質と担体とを含む適切な処方物を自由にリザーバに装入することができ、または活性物質の負荷量を最大にするように予め作製したペレットを装填することができる。処方物を中空チューブに装入する前に一方の開口端を封止する必要がある。２つの開口端を封止するために、２つの予め作製した先端プラグ（図２）を使用することができる。この封止段階は、先端を、好ましくは永久に、封止するための熱もしくは溶剤または任意の他の手段の適用により、遂行することができる。
【００４５】
熱硬化性ポリウレタンについては、その硬化メカニズムに応じて、精密反応射出成形またはスピンキャスティングが好ましい選択肢である。その硬化メカニズムが熱によって行われる場合には反応射出成形が用いられ、その硬化メカニズムが光および／または熱によって行われる場合にはスピンキャスティングが用いられる。例えば、１つの開口端を有する中空チューブ（図３）を、スピンキャスティングによって製造することができる。例えば、２つの開口端を有する中空チューブを、反応射出成形によって製造することができる。リザーバには、熱可塑性ポリウレタンと同じ方法で負荷することができる。
【００４６】
開口端を封止するために、適切な光開始型および／または熱開始型熱硬化性ポリウレタン処方物を開口端の充填に用いることができ、これを光および／または熱で硬化する。例えば、予め作製した先端プラグを用いて開口端を封止することもでき、これは、適切な光開始および／または熱開始熱硬化性ポリウレタン処方物をその予め作製した先端プラグと開口端の間に用い、それを光および／もしくは熱または任意の他の手段で硬化させて先端を、好ましくは永久に、封止することによる。
【００４７】
最終プロセスは、それらの活性物質に求められる送達速度を達成するためのインプラントのコンディショニングおよびプライミングを含む。活性成分のタイプ、親水性または疎水性に応じて、適切なコンディショニングおよびプライミング媒体を選択する。親水性活性物質には水性媒体が好ましく、疎水性活性物質には油水性媒体が好ましい。
【００４８】
当業者には容易に理解されるように、本発明の範囲を逸脱することなく多くの変更を本発明の好ましい実施形態に加えることができる。本明細書に含まれるすべてのことは本発明の例示であって限定を意図するものではないと解釈されたい。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）
Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリウレタンポリマーチューブは、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓにより供給されており、精密押出プロセスによって製造される。Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリウレタンは、乾燥樹脂重量の１５０％以下の異なる平衡含水率（ＥＷＣ）に配合することができる脂肪族ポリエーテル系熱可塑性ポリウレタンの１ファミリーである。押出しグレードの処方物は、熱成形チューブ材料または他の構成要素の最大の物理的特性をもたらすように設計する。例示的チューブおよび先端キャップ構造を図１〜３に図示する。
【００５０】
ポリマーについての物理的データを、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓによって提供されているとおり下記に示す（米国材料試験協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ：ＡＳＴＭ）によって概説されているとおりに行われた試験、表１）。
【表１】
2012504144.tif 000006
【００５１】
（実施例２）
表２Ａ〜Ｄは、３つの異なるクラスのポリウレタン化合物（Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）およびＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標））からのオクトレオチドの放出速度を示すものである。これらの放出速度をインプラントの表面積で正規化し、それによって、それらの様々な埋め込み可能型装置のサイズのわずかな差を調整した。オクトレオチドは、ＬｏｇＰ値によって示されるように水溶性である。示したデータの意味については、約２．０より大きいＬｏｇＰ値では、水溶液に容易に溶解しないと考える。水溶性活性薬物に対する様々な親和性および（曲げ係数の変動によって示されるような）様々な可撓性を有するポリウレタンを選択した。
【００５２】
本明細書に記載する装置および方法に有用なポリウレタンの用途のために、これらのポリウレタンは、送達すべきオクトレオチド処方物に適する物理的特性を示す。例えばある範囲のＥＷＣまたは曲げ係数を有する、ポリウレタンを入手でき、または調製することができる（表２）。表２Ａ〜Ｂは、ポリウレタン化合物からの様々な活性成分についての正規化された放出速度を示すものである。表２Ｃ〜Ｄは、同じ活性成分についての非正規化放出速度をインプラント構成と共に示すものである。
【表２Ａ】
2012504144.tif 000007
【表２Ｂ】
2012504144.tif 000008
【表２Ｃ】
2012504144.tif 000009
【表２Ｄ】
2012504144.tif 000010
【００５３】
水性環境における活性薬物の溶解度は、（水性相中の化合物の濃度の不混和性溶剤中の濃度との比として定義される）その分配係数に基づいて測定し、予測することができる。分配係数（Ｐ）は、物質が脂質（油）と水の間でどれほど十分に分配するかの尺度である。Ｐに基づく溶解度の尺度は、多くの場合、ＬｏｇＰとして与えられる。一般に、溶解度は、ＬｏｇＰおよび（化合物のサイズおよび構造による影響を受ける）融点によって決まる。概して、ＬｏｇＰ値が低いほど、化合物は水中でより水溶性である。しかし、例えばそれらの低い融点のために、高いＬｏｇＰ値を有するが依然として可溶性である化合物もある。同様に、非常に不溶性である、高い融点を有する低ＬｏｇＰ化合物もありえる。
【００５４】
所与のポリウレタンについての曲げ係数は、応力の歪に対する比である。それは、化合物の「剛性」の尺度である。この剛性は、概して、パスカル（Ｐａ）でまたはポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）として表される。
【００５５】
ポリウレタン化合物からの活性薬物の溶出速度は、例えば、（例えば、ｌｏｇＰによって示されるような）ポリウレタンの相対的疎水性／親水性、（例えば、曲げ係数によって示されるような）ポリウレタンの相対「剛性」、および／または放出される活性薬物の分子量をはじめとする、様々なファクタに基づいて変動し得る。
【００５６】
均等物
本開示は、本出願に記載する特定の実施形態によって限定されず、これらの実施形態は、様々な態様の例示を意図するものである。当業者には明らかであるように、本開示の精神および範囲を逸脱することなく、多くの変更および変形を加えることができる。本明細書において列挙するものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価の方法、系および装置が、上記の説明から当業者には明らかであろう。そのような変更および変形は、添付のクレームの範囲内に入ると解釈される。本開示は、添付のクレームと、当該クレームの均等物の全範囲によってのみ限定されるものである。本開示が、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生体系に限定されない（これらは勿論様々であり得る）ことは、理解されよう。本明細書において用いる用語が、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、限定を意図したものでないことも理解されよう。当業者には理解されるように、任意のまたはすべての意味で、例えば、記載する説明の提供に関して、本明細書に開示するすべての範囲は、任意のおよびすべての可能な下位範囲およびそれらの下位範囲の組み合わせも包含する。
【００５７】
様々な態様および実施形態を本明細書に開示したが、他の態様および実施形態が当量者には明らかであろう。本明細書に引用したすべての参考文献は、それら全体が参照により援用される。
【図１】
2012504144.tif 000011
【図２】
2012504144.tif 000012
【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年5月31日(2011.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オクトレオチドまたはその医薬的に許容される塩を被験体に送達する方法であって、
埋め込み可能型装置を前記被験体に埋め込むことを含み、
前記埋め込み可能型装置が、円筒形リザーバを提供するように構成されたポリウレタン系ポリマーを含み、
前記リザーバが、オクトレオチドまたはその医薬的に許容される塩を含む固形処方物の有効量を装入した後に封止されて、前記ポリウレタン系ポリマーを通しての拡散によりインビトロで実質的にゼロ次速度である前記オクトレオチドまたはその医薬的に許容される塩の放出が、平衡含水率（％ＥＷＣ）を増加させたポリウレタン系ポリマーを選択することにより代表的には増加する、
方法。
【請求項２】
前記ポリウレタン系ポリマーの前記％ＥＷＣが、乾燥ポリウレタン樹脂重量の１５０％以下の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリウレタン系ポリマーの前記％ＥＷＣが、約８％〜約３０％の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリウレタン系ポリマーの前記％ＥＷＣが、約９％〜約２４％の範囲にある、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記固形処方物が、酢酸オクトレオチドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記固形処方物が、ステアリン酸（ＳＡ）もしくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはこれらの組み合わせを更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
オクトレオチドまたはその医薬的に許容される塩が、約１０〜約２０００μｇ／日／ｃｍ２の範囲の速度で放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
オクトレオチドまたはその医薬的に許容される塩を、ポリウレタン系ポリマーを通した拡散により長期間にわたってインビトロで実質的にゼロ次速度で放出する埋め込み可能型薬物送達装置であって、
円筒形リザーバを提供するように構成されたポリウレタン系ポリマーを含み、
前記リザーバが、オクトレオチドまたはその医薬的に許容される塩を含む固形処方物の有効量を装入した後に封止され、
前記ポリウレタン系ポリマーが、乾燥ポリウレタン樹脂重量の１５０％以下の平衡含水率（％ＥＷＣ）を示す、
埋め込み可能型薬物送達装置。
【請求項９】
前記ポリウレタン系ポリマーが、約３０％以下の％ＥＷＣを示す、請求項８に記載の埋め込み可能型薬物送達装置。
【請求項１０】
前記ポリウレタン系ポリマーが、約８％〜約３０％の範囲の％ＥＷＣを示す、請求項９に記載の埋め込み可能型薬物送達装置。
【請求項１１】
前記ポリウレタン系ポリマーが、約９％〜約２４％の範囲の％ＥＷＣを示す、請求項９に記載の埋め込み可能型薬物送達装置。
【請求項１２】
前記固形処方物が、前記ポリウレタン系ポリマーを通しての前記オクトレオチドまたはその医薬的に許容される塩のインビトロでの前記実質的なゼロ次放出速度には必要とされない１つ以上の医薬的に許容される担体を含む、請求項８に記載の埋め込み可能型薬物送達装置。
【請求項１３】
前記１つ以上の医薬的に許容される担体が、フィックの拡散の法則に支配されるように前記オクトレオチドまたは医薬的に許容される塩のインビトロでの前記実質的なゼロ次放出速度には必要とされない、請求項１２に記載の埋め込み可能型薬物送達装置。
【請求項１４】
前記固形処方物が、酢酸オクトレオチドを含む、請求項８に記載の埋め込み可能型薬物送達装置。
【請求項１５】
前記固形処方物が、ステアリン酸（ＳＡ）もしくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはこれらの組み合わせを更に含む、請求項１４に記載の埋め込み可能型薬物送達装置。
【請求項１６】
前記オクトレオチドまたはその医薬的に許容される塩が、約１０〜約２０００μｇ／日／ｃｍ２の範囲の速度で放出される、請求項８に記載の埋め込み可能型薬物送達装置。
【国際調査報告】
2012504144.tif 000014
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2012504144.tif 000016