(57)【要約】  本発明は下記化学式Iの新旧置換された６−アリールアミノピリドンスルホンアミドと６−アリールアミノピラジノンスルホンアミドと製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグまたはこれらを含有する組成物に関するものである。提示された化学物はＭＥＫ抑制剤として使用することができ、炎症性疾患、癌、そして他の過増殖性疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の治療に有用である。更に進んで、本発明は哺乳動物、特に人に関して炎症性疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、そしてその他の過増殖性疾患の治療方法を提供する。【化１】2012530079.tif 000314
2012530079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Iの化合物
【化１】
2012530079.tif 000305
上記式で
Ｒ０  は  水素、  Ｃ１−Ｃ６アルキル、  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、  Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル  または  Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；  ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルは、  ハロゲン、−ＯＨ、  Ｃ１−Ｃ４アルキル，  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、  −ＣＮ、  −ＣＨ２ＣＮ、  −ＣＦ３、  −ＣＦ２Ｈ、  フェニルで成り立ったｇｒｏｕｐから独立的に（単独で）選定された１つから３つの置換基で任意に置換され、  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルの  １つもしくは２つの環炭素原子は任意で酸素、窒素、または硫黄で置換される。
Ｒ１  は  水素、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、  Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、  Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはハロゲンで  ；  ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルは、  ハロゲン、−ＯＨ、  Ｃ１−Ｃ４アルキル、  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、  −ＣＮ、  −ＣＨ２ＣＮ、  −ＣＦ３、  −ＣＦ２Ｈ、  フェニルで成り立ったｇｒｏｕｐから独立的に（単独で）選定された１つから３つの置換基で任意に置換され、  またはＲ１  は  ５つまたは  ６つの  複素環で飽和、不飽和、または酸素、窒素、硫黄を１つから５つのヘテロ原子を持つ芳香族グループである。  ．  この複素環は独立的に  ハロゲン、−ＯＨ、  Ｃ１−Ｃ４アルキル、  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、フェニルで構成された  ｇｒｏｕｐから独立的に選択された１つから３つの置換基で任意に置換され；  またはＲ１  は  −ＣＨ２Ｘ’  であるが、ここで    Ｘ’は  化学式（ＩＩ）によるグループである。    
【化２】
2012530079.tif 000306
ここで  Ｙ１  と  Ｙ２は  同じかもしくは異なることがあり、それぞれの単一結合  、−ＣＯ、  −ＣＯＯ、  −Ｏ−、  ＯＣＯ−、  −ＮＲａ  または  −ＳＯ２  −を  表す。
Ｙ３  は  Ｚで表現された  １−３  グループで置換されることができるＣ１−Ｓアルキルである。；  Ｚは同じかもしくは異なることがあり、  Ｃ１−  ５アルキルグループ、  ハロゲン原子、  −Ｏ−、  −ＯＲａ、  −ＣＯＯＲａ、  −ＣＯＯＣＯＲａ、  −ＣＯ−ｈａｌｏｇｅｎ  ａｔｏｍ、  −ＯＣＯＲａ、  −ＣＯＮＲ３Ｒｂ、  −ＳＲ３、  −ＳＯ２Ｒａ  、−ＮＲ３Ｒｂ、  −ＮＲ３ＣＯＲｂ、  ＮＲ３ＳＯ２Ｒｂ、  −ＳＯ２ＮＲ３Ｒｂ、  ５つまたは６つの単環式または９つから１３の二環式複素環グループまたはＣ１−  ５アルキルグループ、  −ＯＲ３、  −ＮＲ３Ｒｂ  で構成された１つまたはそれ以上の置換体で任意に置換されることができる  ヘテロアリールグループである。；  アルキルグループは  −ＯＨ、  Ｃ１−  ５アルキルグループ，  −ＮＨ２  で置換されることができる。  ；  −Ｏ−、ハロゲンを除いた残りの置換体は  シクロアルキルグループもしくは  −ＯＲ３で  代替されるＣ１−  ５アルキルグループ，  −ＯＲ３，  ＮＲ３Ｒｂ  で構成された１つもしくはそれ以上の置換体を持つ複素環グループを作るために互いに連結されることができる。；
Ｒａ  と  Ｒｂ  は同じかもしくは異なることがあり、それぞれは水素または  −ＯＨ、  Ｃｉ−  ５アルキルグループ、−ＮＨ２で成り立ったグループから１つまたは３つのグループで置換されることができるＣ１−  ５アルキルグループである。
化学式  ＩＩで使用された  “
2012530079.tif 000307
”  表示は結合位置を表す。  
Ｘは  炭素または窒素である。；
Ｒ２  は水素、  Ｃｊ−Ｃ  ４アルコキシ、  Ｃｉ−Ｃ  ６アルキル、  Ｃ３−  Ｃ６シクロアルキル、  Ｃ２−Ｃ６アルケニル、  Ｃ５−  Ｃ６シクロアルケニルまたは  Ｃ２−Ｃ６アルキニル；  ここで各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルは  任意で    ハロゲン、  −ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、  −ＣＮ、  −ＣＨ２ＣＮ、  −ＣＦ３、  −ＣＦ２Ｈ、  フェニルで成り立ったｇｒｏｕｐから独立的に（単独で）選定された１つから３つの置換基で任意に置換され、または
Ｒ２  は飽和、不飽和、または酸素、窒素、  硫黄で成り立った１つから５つのヘテロ原子を持つ芳香族グループである５つまたは６つの複素環であり、  Ｘ＝Ｃ  である時、この複素環は独立的にハロゲン、  −ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、  −ＣＮ、  −ＣＨ２ＣＮ、  −ＣＦ３、  −ＣＦ２Ｈ、  フェニルで選択された１つから３つの置換基で任意に置換され  ；
Ｘ＝Ｎであるなら  Ｒ２は  ない；  または  
Ｒ１  と  Ｒ２  は  共に５つまたは６つの元素で成り立った複素環グループを形成することができるが、ここで複素環はＯ，  Ｎ，  Ｓ  中  １つから３つのヘテロ元素を独立的に持つことができる  不飽和または芳香族化合物であり、なおかつ上記複素環グループは  ハロゲン、  ＯＨ、  Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、  ＣＮ、  シアノメチル、ＣＦ３、  −ＣＦ２Ｈ、  フェニルで成り立ったグループから  独立的に選択された１つから３つの置換基で任意に置換されることができ、
Ｒ３  はトリフルオロメチル、  Ｃ１−Ｃ１０  アルキル、  Ｃ２−Ｃ１０  アルケニル、  Ｃ２−Ｃ１０  アルキニル、  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキル，  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキルアルキル、アリール、  アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクリル、そしてヘテロシクリルアルキルから選定され、  それぞれの  アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、そしてヘテロシクリルは置換されないか、ハロゲン、  ＯＨ、  Ｃ１−Ｃ４アルキル、  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、  ＣＮ、  ＣＦ３、  −ＣＦ２Ｈ、  フェニルで成り立ったグル−プから独立的に選定された１つから３つの置換基で置換されたり、  ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−  Ｃ４  アルキル、  Ｃ１−  Ｃ４  アルコキシ、  ＣＮ、  ＣＦ３、  −ＣＦ２Ｈ  から独立的に選択された１つから３つの置換基で置換されるフェニルであり、
Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７、そしてＲ８  はそれぞれ次から選定される。  すなわち、水素、ハロゲン、  ＣＮ、  ニトロ、ＣＦ３、  ＳＲ９、  ＯＲ９、  Ｃ（Ｏ）Ｒ９、  ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、  ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、  ＮＲ１０  Ｓ（Ｏ）ｊ  Ｒ１２、  Ｓ  （Ｏ）ｊＮＲ９  Ｒ１０、  Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｓ  （Ｏ）ｊ  Ｒ１２、  Ｓ  （Ｏ）ｊ  Ｒ１２、  ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、  Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、  ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、  ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、  ＮＲ９Ｒ１０  そして  Ｃ１−Ｃ１０  アルキル、  Ｃ２−Ｃ１０  アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０  アルカイニル、  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキル、  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキルアルキル、Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、  Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、  アリール、  アリールアルキル、  ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、  ヘテロシクリル、  ヘテロシクリルアルキル、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｍ−アリール、  ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、  ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、  Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリル、ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリルであり、  １つから５つのフッ素元素で任意に置換されることができるＳ（Ｃ１−Ｃ２  アルキル）  であり；  
Ｒ９  は水素、ＣＦ３、  Ｃ１−Ｃ１０  アルキル、  Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０  アルキニル、  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキル、  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、  アリール、  アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、そしてヘテロシクリルアルキルから選定され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、そしてヘテロシクリルで  置換されなかったり、  ハロゲン、  Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  ＯＨ、  ＮＨ２  から独立的に選定された１つから３つの置換基で置換され、
Ｒ１０  は水素または  Ｃ１−Ｃ６  アルキルであり、ここでアルキルは置換されなかったり、    ハロゲン、  Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  ＯＨ、  ＮＨ２  から独立的に選定された１つから３つの置換基で置換されることができ、；または
Ｒ９  と  Ｒ１０  は一緒に１つの元素に連結され、４つから１０の元素で成り立つヘテロアリールまたは複素環の環が形成されることができ、これらは置換されないか、ハロゲン、  Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  ＯＨ、  ＮＨ２  から独立的に選定された１つから３つの置換基で置換されることができ、
Ｒ１１  は  水素や  Ｃ１−Ｃ６  アルキルになることができ、ここでこのアルキルは置換されなかったり、  ハロゲン、  Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  ＯＨ、  ＮＨ２  から独立的に選定された１つから３つの置換基で置換されることができ、；  
Ｒ１０  とＲ１１  は一緒に１つの元素に連結され、４つから１０の元素で成り立った炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環式の環が形成されることができ、これらは置換されなかったり、ハロゲン、  Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  ＯＨ、  ＮＨ２  から独立的に選定された１つから３つの置換基で置換されることができ；
Ｒ１２  は  ＣＦ３、  Ｃ１−Ｃ１０  アルキル、Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、そして  ヘテロシクリルアルキルで、それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、置換されなかったり  、ハロゲン、  Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  ＯＨ、  ＮＨ２  から独立的に選定された１つから３つの置換基で置換されることができ；  
ｍ    ０、１、２、３、４、  または  ５  で；  
ｊ  は  １  または  ２  である。  
または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項２】
請求項１による化合物で、Ｒ０  は水素、または  Ｃ１−Ｃ６アルキル；または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項３】
請求項１による化合物で、Ｒ１  は水素、または  Ｃ１−Ｃ６アルキル；または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項４】
請求項１による化合物で、Ｘが窒素である時、  Ｒ２  はないか水素で、  Ｘが炭素である時は  Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくは製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項５】
請求項１による化合物で、Ｒ２  は  Ｃ１−Ｃ４アルコキシや飽和、不飽和、または酸素、窒素、硫黄で構成された１つから５つのヘテロ原子を持つ芳香族グループである。Ｘ＝Ｃである時、この複素環はハロゲン、−ＯＨ、  Ｃ１−Ｃ４、  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、  −ＣＨ２ＣＮ、  −ＣＦ３、  −ＣＦ２Ｈ、フェニルで独立的に選択された１つから３つの置換基で任意に置換され、；もしくは製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項６】
請求項１による化合物で、Ｒ３  は任意で１つもしくはそれ以上のハロゲンやＯＨを置換基として持っているＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ１−Ｃ６アルケニル；  任意で  Ｃ１−Ｃ６アルキル  または  Ｃ２−Ｃ６アルケニルで置換された  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；５つまたは６つで構成された単環式またはヘテロ元素で酸素、窒素、または硫黄をもつ９つから１３の二環式ヘテロアリール；ハロゲン、  ＣＮ、  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、  ＯＨで構成されたグループから選定された１つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換された５つまたは６つの単環式または９つから１３で構成された二環式アリール；アリールシクリックアルキルでアリールがハロゲン、ＣＮ、  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨで構成されたグループから選定された１つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換された１つから６つの炭素元素を持つシクロアルキルと５つまたは６つの単環式または９つから１３で構成された二環式アリールである。；ヘテロアリールシクロアルキルでヘテロアリールはハロゲン、ＣＮ、  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨで構成されたグループから選定された１つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換された１つから６つの炭素元素を持つシクロアルキルと５つまたは６つの単環式または９つから１３で構成された二環式アリールである。；そしてハロゲン、ＣＮ、  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、  ＯＨで構成されたグループから選定された１つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルと  Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル；または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項７】
請求項１による化合物で、Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７、  と  Ｒ８  はそれぞれ水素またはハロゲンになったり、製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項８】
請求項１による化合物で、Ｒ０  は  水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；  Ｒ１  は水素または  Ｃ１−Ｃ６アルキル；  Ｒ２  は  ないか、水素または  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；  Ｒ３  は１つもしくはそれ以上のハロゲンやＯＨを置換基で持っているＣ１−Ｃ６で構成されたグループから選定される。；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；  任意でＣ１−Ｃ６アルキルまたは  Ｃ２−Ｃ６アルケニルで置換された  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；５つまたは６つで構成された単環式またはヘテロ元素で酸素、窒素、または硫黄をもつ９つから１３の二環式ヘテロアリール；ハロゲン、ＣＮ、  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、  ＯＨで構成されたグループから選定された１つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換された５つまたは６つの単環式または９つから１３で構成された二環式アリール；アリールシクロアルキルでアリールは５つまたは６つで構成された一環式または９つから１３で構成された二環式アリールと１つから６つの炭素元素を持つシクリックアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、  Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル；  Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７、  と  Ｒ８  はそれぞれ水素またはハロゲンになったり、製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項９】
下の化学式をもつ請求項１による化合物では
【化３】
2012530079.tif 000308
上記式で
Ｒ０，  Ｒ１，Ｒ２，  Ｒ４〜Ｒ８  は化学式  Ｉ  で定義された。
Ｒ１３  は  Ｈ、  Ｃ２−Ｃ６  アルケニルで、  Ｃ１−Ｃ６  アルキルはハロゲン、  ＯＨで成り立ったグループから１つまたはそれ以上の置換基で選択され任意に置換されることができ；    Ｒ１４  は  Ｈ、  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、５つまたは６つの元素で成り立った単環式や９つから１３の元素で成り立った二環式アリールで、またＯ、Ｎ、Ｓ  等のヘテロ元素を持つことができ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、グループから１つまたはそれ以上の置換基で選択されることで置換されることができる５つまたは６つの元素で成り立った単環式であったり、９つから１３の元素で成り立った二環式ヘテロアリールであり、上記Ｃ１−Ｃ６  アルキルはハロゲン、  Ｃ１−Ｃ６  アルコキシで任意に置換されることができ、上記化合物の製薬上可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、トートマー（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である。
【請求項１０】
請求項９による化合物で、Ｒ０  は  水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。；  Ｒ１  は水素、  Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンで  ；  Ｒ２  は水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；  Ｒ３  は任意で１つもしくはそれ以上のハロゲンや  ＯＨを置換基で持っているＣ１−Ｃ６アルキルで；  Ｃ２−Ｃ６アルケニル；  任意で  Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは  Ｃ２−Ｃ６アルケニルで置換された  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；５つまたは６つで構成された単環式またはヘテロ元素で水素、窒素、または硫黄もつ９つから１３で構成された二環式アリール；アリールシクリックアルキルでアリールがハロゲン、ＣＮ、  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、  ＯＨで構成されたグループから選定された１つもしくはそれ以上の置換基で任意に置換された１つから
６つの炭素元素を持つシクロアルキルと５つまたは６つの単環式または９つから１３で構成された二環式アリールである。；Ｒ４、  Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７、  と  Ｒ８  は  それぞれ水素またはハロゲンになったり、製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項１１】
下の化学式を持つ請求項９による化合物で
【化４】
2012530079.tif 000309
ここで  Ｒ１、  Ｒ２、  Ｒ１３、  Ｒ１４は  請求項９で定義されたか、；または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項１２】
下の化学式を持つ請求項１１による化合物で
【化５】
2012530079.tif 000310
ここでＲ１３、  Ｒ１４  は請求項９で定義されたか；  または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項１３】
請求項１２による化合物は下と同じか；または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【化６】
2012530079.tif 000311
【請求項１４】
下の化学式を持つ請求項１１による化合物で
【化７】
2012530079.tif 000312
ここでＲ１３，  Ｒ１４，  は請求項９で定義されたか；または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項１５】
請求項１４による化合物は下と同じか；または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【化８】
2012530079.tif 000313
【請求項１６】
請求項１から１５項で、化合物の製薬上の有効量を持つ製薬上の構成または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグになる。
【請求項１７】
請求項１から１５項で化合物の使用またはＭＥＫ酵素抑制に関する製薬上の構成作業で、製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグ。
【請求項１８】
請求項１から１５項で化合物の使用またはＭＥＫと関連した障害または疾病の治療または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に関する製薬上の構成作業で製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグ。
【請求項１９】
請求項１から１５項で化合物の使用または増殖（拡散）障害の治療または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）に関する製薬上の構成作業で製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグ。
【請求項２０】
請求項１９の使用、ここで増殖（拡散）障害は炎症と癌の種類である。
【請求項２１】
請求項１から１５項の化合物で酵素を抑制する有効量としてＭＥＫ酵素に作用し、ＭＥＫ酵素抑制に関する方法または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグ。
【請求項２２】
請求項１から１５項の化合物で有効量の必要により人に投与するＭＥＫに関連した予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）または疾病に関する方法または製薬上可能な塩、溶媒和化合物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、トートマーまたはプロドラッグ。
【請求項２３】
請求項２２の方法、ここで障害または疾病は増殖（拡散）障害である。
【請求項２４】
請求項２３の方法、ここで増殖（拡散）障害は炎症と癌の種類である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＭＥＫ抑制剤としての置換された６−アリールアミノピリドンスルホンアミドと６−アリルアミノフィラジンスルホンアミドに関するものであり、炎症性疾患、癌そして他の過増殖性疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）治療に有用である。また本発明は本発明の化合物、本発明の薬剤製造時の薬剤学的組成物に関するものであり、本発明の化合物を投与することによる哺乳動物、特に人の過増殖性疾患の治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは構造的に関連した酵素群であり、これはヌクＡレオシド三リン酸からリン酸基をセリン、トレオニンあるいはタイロシン残留物へ転送するところに影響を与える。タンパク質キナーゼは可逆的リン酸化反応でＤＮＡ複製、細胞周期、エネルギー代謝そして細胞成長及び分化等膨大な細胞機能を統制している。その上、タンパク質キナーゼは癌を含む多様な疾病に関連している。今までに知られた１００個を超える腫瘍遺伝子（ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ）中で多くが癌において受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）や細胞質内タンパク質キナーゼの突然変異や過発現を引き起こすようにする。（Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４１１；  ３５５−３６５，  ２００１）したがって、タンパク質キナーゼ阻害剤は新薬開発において多くの関心を集めてきており、その中でいくつかは認可化された。（Ｆｉｓｈｅｒ，  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １１：１５６３，  ２００４）．
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は細胞表面の受容体から遺伝子発現を調節する細胞核の転写因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）から信号を転送（ｔｒａｎｓｍｉｔ）する重要な信号伝達経路である。この経路はしばしばＭＡＰキナーゼ経路（ｐａｔｈｗａｙ）と呼ばれ、ＭＡＲＫはミトゲン誘導タンパク質キナーゼを意味する。なおかつ、これは本経路がミトゲン（ｍｉｔｏｇｅｎ）、サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）そして成長因子（ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ）のために誘導されることができるということを意味する。刺激（ｓｔｉｍｕｌｕｓ）そして細胞の種類によってこの経路は信号伝達をするようになり、究極的にこれは細胞死滅または細胞周期の進行を妨害したり誘導するようになる。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は細胞増殖と細胞死滅を防止するところにおいて重要な役割をすることと知られている。この信号伝達経路の誤った活性化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）はしばしば悪性細胞から発見される。本質的に活性化されたＲａｓタンパク質の発言を引き起こすＲａｓがん原遺伝子（プロトオンコジーン）増大と変異は人の全ての癌の約３０％程度に発見される（Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２００１，  ９７，  ３５８９−９５）。変異され、腫瘍性のＲａｓは多くの他の癌種にだけでなく、５０％の大腸癌、９０％以上の膵臓癌から発見される。（Ｋｏｈｌ  ｅｔａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，  ２６０，  １８３４−１８３７）  細胞増殖と腫瘍形成に関するＲａｓの影響は不死化細胞株（ｉｍｍｏｒｔａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ）を利用した実験において詳しく整理されている。ＭｃＣｕｂｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．  １９９５，  ７，  ２９５−３１０）  ｂＲａｆの変異が悪性黒色腫の６０％以上が同定されている。（Ｄａｖｉｅｓ，  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，  ４１７，  ９４９-９５４）  Ｒａｓで検出された変異の高いレベルを考えると、この経路は、常に治療的介入のための主要な目的として検討されてきた。（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕ-ｋｅｍｉａ  ２００３，  １７，  １２６３−９３）  
【０００４】
ＭＡＰキナーゼの構成的活性化（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）または過活性化が発生する細胞の増殖と分化へ重要な役割をするために、この信号伝達経路を阻害することは過増殖性疾患へ有用であると考えられている。その中でもＭＥＫはこの経路で  ＲａｓとＲａｆの下部（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）にあるため特に重要である。またＭＥＫリン酸化反応の唯一の基質はＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ  １，  ＥＲＫ  ２しかないため、魅力的なターゲットとなる。いくつかの研究では、ＭＥＫの阻害が治療的に有益なことと判明した。例えば低分子ＭＥＫ阻害剤はマウスの異種移植モデルにおいて、人腫瘍増殖を阻害し（Ｓｅｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９９  ５（７），  ８１０−８１６；  Ｔｒａｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＡＡＣＲ  Ａｐｒｉｌ  ６−１０，  ２００２，  Ｐｏｓｔｅｒ  ＆  ｎｕｍ；  ５４２６）、急性骨髄性白血病の細胞増殖と同様に阻害するものとみられた。（  Ｍｉｌｅｌｌａ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ２００１，  １０８  （６）  ８５１−８５９）  
【０００５】
ＭＥＫ阻害剤として適合する化学物は次のように特許に報告された。ＷＯ  ００／４１９９４；  ＷＯ  ００／４２０２２；  ＷＯ  ００／４２０２９；  ＷＯ  ００／６８２０１；  ＷＯ  ０１／６８６１９；  ＷＯ  ０２／０６２１３，  ＷＯ  ０３／０７７９１４，  ＷＯ  ０５／０２３２５１，  ＷＯ  ０５／１２１１４２，  ＷＯ０７／０１４０１１，  ＷＯ  ０７／０７１９５１，  ＷＯ  ０７／１２３９３９，  ＷＯ  ０８／  ０２１３８９，  ＷＯ  ０８／０７８０８６，  ＷＯ  ０８／１２０００４，  ＷＯ  ０８／１２４０８５，  ＷＯ  ０８／１２５１８０，  ＷＯ  ０９／０１８２３３，  ＷＯ０７／０４４０８４，  ＷＯ０７／１２１４８１，    ＷＯ  ０９／０１８２３８．
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第００／４１９９４号
【特許文献２】国際公開第００／４２０２２号
【特許文献３】国際公開第００／４２０２９号
【特許文献４】国際公開第００／６８２０１号
【特許文献５】国際公開第０１／６８６１９号
【特許文献６】国際公開第０２／０６２１３号
【特許文献７】国際公開第０３／０７７９１４号
【特許文献８】国際公開第０５／０２３２５１号
【特許文献９】国際公開第０５／１２１１４２号
【特許文献１０】国際公開第０７／０１４０１１号
【特許文献１１】国際公開第０７／０７１９５１号
【特許文献１２】国際公開第０７／１２３９３９号
【特許文献１３】国際公開第０８／０２１３８９号
【特許文献１４】国際公開第０８／０７８０８６号
【特許文献１５】国際公開第０８／１２０００４号
【特許文献１６】国際公開第０８／１２４０８５号
【特許文献１７】国際公開第０８／１２５１８０号
【特許文献１８】国際公開第０９／０１８２３３号
【特許文献１９】国際公開第０７／０４４０８４号
【特許文献２０】国際公開第０７／１２１４８１号
【特許文献２１】国際公開第０９／０１８２３８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４１１；  ３５５−３６５，  ２００１
【非特許文献２】Ｆｉｓｈｅｒ，  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １１：１５６３，  ２００４
【非特許文献３】Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ２００１，  ９７，  ３５８９−９５
【非特許文献４】Ｋｏｈｌ  ｅｔａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，  ２６０，  １８３４−１８３７
【非特許文献５】ＭｃＣｕｂｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．  １９９５，  ７，  ２９５−３１０
【非特許文献６】Ｄａｖｉｅｓ，  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，  ４１７，  ９４９-９５４
【非特許文献７】Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕ-ｋｅｍｉａ  ２００３，  １７，  １２６３−９３
【非特許文献８】Ｓｅｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９９  ５（７），  ８１０−８１６
【非特許文献９】Ｔｒａｃｈｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＡＡＣＲ  Ａｐｒｉｌ  ６−１０，  ２００２，  Ｐｏｓｔｅｒ  ＆  ｎｕｍ；  ５４２６
【非特許文献１０】Ｍｉｌｅｌｌａ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ２００１，  １０８  （６）  ８５１−８５９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は化学式Iの化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体、プロドラッグに関するものである。
【化１】
2012530079.tif 000003
【０００９】
上記において、Ｒ０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それぞれのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基は、ハロゲン、ハイドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシそしてフェニルで構成された群から独立して１つから３つまでの置換基で任意に置換されることができ、上記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の１つまたは２つの環炭素原子は任意になおかつ独立してＯ、Ｎ、Ｓへ置換されることができ、
【００１０】
Ｒ１  は  Ｈ、  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６  シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルカイニルまたはハロゲンであり、それぞれのアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルカイニル基はハロゲン、ハイドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシそしてフェニルで構成された群から独立して１つから３つまで置換基で任意に置換され、Ｒ１は５つまたは６つの原子で構成された飽和、不飽和またはＯ、Ｎ、Ｓから独立して選択され、１つから５つのヘテロ元素を持つことができる芳香族化合物であることができ、複素環基はハロゲン、ハイドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシそしてフェニルで構成された群から独立して１つから３つまでの置換基で任意に置換されることができ、
【００１１】
Ｒ１  は  −ＣＨ２Ｘ’であり    Ｘ’は化学式（ＩＩ）によるグループを意味する。
【化２】
2012530079.tif 000004
上記の式において
【００１２】
Ｙ１  と  Ｙ２  は同じか異なる場合があり、それぞれの単結合であり、−ＣＯ−、−ＣＯＯ、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、  −ＮＲａ  または−ＳＯ２−であり、
【００１３】
Ｙ３はＺで  １  つから３  つのグループに置換されることができるＣ１−５  アルキルであり、          
【００１４】
Ｚは同じか異なる場合があり、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、オキソ基  （ｏｘｏ  ｇｒｏｕｐ）、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＯＣＯＲａ、−ＣＯ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ  −ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂそして  Ｃ１−５アルキル、−ＯＲａ，  ＮＲａＲｂ    で構成された群から１つもしくはいくつかの置換基で任意に置換される５もしくは６元素で成り立った単環式、９から１３の元素で成り立った二環式ヘテロアリールであり、アルキル基はハイドロキシ、Ｃ１−５  アルコキシ、アミノ基で置換される。オキソ基とＣ１−５を除いた上記置換基は互いに連結し、−ＯＲａ，  ＮＲａＲｂ  そして  −ＯＲａに置換されるＣ１−５アルキルで構成された群から１つもしくはいくつかの置換基を持つことができるシクロアルキルもしくは複素環基であり、  
【００１５】
Ｒａ    と  Ｒｂ  は同じか異なる場合があり、それぞれの水素原子やハイドロキシ、Ｃ１−５  アルコキシそしてアミノ基で成り立った群から１つから３つのグループに置換されるＣ１−５アルキルであり、
【００１６】
化学式IＩで使われた“
2012530079.tif 000005
”表示は結合（ｂｏｎｄｉｎｇ）位置を意味し、
【００１７】
Ｘ  は  Ｃ  または  Ｎ  であり、
【００１８】
Ｒ２  は  Ｈ、  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、  Ｃ１−Ｃ６アルキル、  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、  Ｃ２−Ｃ６アルケニル，  Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル  または  Ｃ２−Ｃ６  アルカイニルであり、上記でそれぞれアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルで成り立ったグループから独立して１つから３つの置換基で任意に置換されることができ、Ｒ２は飽和または不飽和された５つまたは６つの元素で成り立った複素環基であり、また、Ｏ、  Ｎ、Ｓ中の１つから５つのヘテロ元素を独立して持つことができる芳香族化合物であることができ、複素環基グループはＸ  ＝  Ｃである時ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルで成り立ったグループから１つから３つの置換基で任意に置換されることができ、Ｘ  ＝  Ｎである時Ｒ２  はなく、Ｒ１とＲ２は共に５つまたは６つの元素で成り立った複素環基を形成することができるが、ここで複素環基はＯ、Ｎ、Ｓ中の１つから３つのヘテロ元素を独立して持つことができる不飽和もしくは芳香族化合物であり、また上記複素環基グループはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルで成り立ったグループから独立して選択された１つから３つの置換基で任意に置換されることができ、
【００１９】
Ｒ３は次のようなグループから選択される。すなわち、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、  Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、  Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、  アリール、  アリールアルキル、  ヘテロアリール、  ヘテロアリールアルキル、  ヘテロアリシクロアルキル、  ヘテロシクリルそしてヘテロシクリルアルキルであり、  それぞれのアルキル、  アルケニル、  アルキニル、  シクロアルキル、  シクロアルキルアルキル、  アリール、  アリールアルキル、ヘテロアリール，、ヘテロアリールアルキル、  ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシアリシクロアルキルそしてヘテロシクリルは置換されないか  、ハロゲン、  ヒドロキシ、  Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、  シアノ、トリフルオロメチル、  ジフルオロメトキシ、  フェニルで成り立ったグループから独立して選択された１つから３つの置換基で置換され、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル，  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシから独立して選択された１つから３つの置換基で置換されたフェニルであり、
【００２０】
Ｒ４、  Ｒ５、Ｒ６、  Ｒ７そしてＲ８  は独立して次から選択される。すなわち水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル  ＳＲ９、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、  ＮＲ１０  Ｓ（Ｏ）ｊ  Ｒ１２、  Ｓ  （Ｏ）ｊＮＲ９  Ｒ１０、  Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｓ  （Ｏ）ｊ  Ｒ１２，  Ｓ  （Ｏ）ｊ  Ｒ１２，  ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、  ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０  そしてＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、  Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、  Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、  アリール、  アリールアルキル、ヘテロアリール、  ヘテロアリールアルキル、  ヘテロシクリル、  ヘテロシクリルアルキル、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｍ−アリール、  ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、  ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、  Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリル、ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリルそして１つから５つのフッ素原素で任意に置換されることができるＳ（Ｃ１−Ｃ２  アルキル）であり、
【００２１】
Ｒ９は水素、トリフルオメチル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル，  Ｃ２−Ｃ１０アルキニル，  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキル，  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルそしてヘテロシクリルアルキルで成り立ったグループから選択され、これらのうちアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールそしてヘテロシクリルのそれぞれは置換されないか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立して１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【００２２】
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでアルキルは置換されないか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立して１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【００２３】
Ｒ９とＲ１０  は共に１つの元素に連結された４つから１０の元素で成り立っているヘテロアリールまたは複素環であり、これらは置換されないか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立して１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【００２４】
Ｒ１１は水素やＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ、ここでアルキルは置換されなかったり、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立して１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【００２５】
Ｒ１０とＲ１１は共に１つの元素に連結された４つから１０の元素で成り立っている炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環であり、これらは置換されないか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立して１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【００２６】
Ｒ１２は次のようなグループから選択されることがあるが、それはすなわちトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、そしてヘテロシクリルアルキルであり、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは置換されないか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立して１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【００２７】
ｍは０．１．２．３．４．または５であり、
【００２８】
ｊは１または２である。
【００２９】
もう一つの観点からみると、本発明は化学式Iのいくつかの好ましい化合物を表すのに、Ｒ０    が  Ｈ  または  Ｃ１−Ｃ６アルキルや、その製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に関するものである。
【００３０】
もう一つの観点からみると、本発明は化学式Iのいくつかの好ましい化合物を表すのに、Ｒ１    が  Ｈ  または  Ｃ１−Ｃ６アルキルや、その製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に関するものである。
【００３１】
もう一つの観点からみると、本発明は化学式Iのいくつかの好ましい化合物を表すのに、Ｘ  が  Ｎ  である時はＲ２  がなく、  Ｘ  が  Ｃである時、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシや、その製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に関するものである。
【００３２】
もう一つの観点からみると、本発明は化学式Iのいくつかの好ましい化合物を表すのに、Ｒ２  が  Ｃ１−Ｃ４アルコキシや、５つまたは６つの元素から成り立った複素環基で、これは飽和、不飽和またはＯ、Ｎ、Ｓ中１つから５つのヘテロ元素を独立して持つことができる芳香族化合物であることができ、ここで複素環基はＸ  ＝  Ｃである時ハロゲン、ハイドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル，  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオメチル、ジフルオロメチル、フェニルで成り立ったグループから独立して１つから３つの置換基で選択され任意に置換されることができ、それらの製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に関するものである。．
【００３３】
もう一つの観点からみると、本発明は化学式Iのいくつかの好ましい化合物を表すのに、Ｒ３  は次のようなグループから選択される。すなわち、１つまたはそれ以上のハロゲンやヒドロキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；  Ｃ２−Ｃ６アルケニル；  Ｃ１−Ｃ６アルキル  またはＣ２−Ｃ６アルケニルで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル；５つまたは６つの元素で成り立った単環式または９つから１３の元素で成り立ち、Ｏ、Ｎ、Ｓヘテロ元素を持つことができる二環式ヘテロのアリール、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６    アルアルコキシ、ヒドロキシで成り立ったグループから１つまたはそれ以上の置換基で選択され任意に置換されることができる５つや６つの元素で成り立つ単環式または９つから１３の元素で成り立つ二環式アリール；アリールシクロアルキル、ここでアリールは５つまたは６つの元素で成り立った単環式、９つから１３の元素で成り立った二環式アリールであり、シクロアルキルは１つから６つまでの炭酸元素を持ってハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで成り立ったグループから１つまたはそれ以上の置換基で選択され任意に置換されることができ；ヘテロアリールシクロアルキル、ここでヘテロアリールは５つか６つの元素で成り立つ単環式や、９つから１３の元素を持つ二環式アリールであり、シクロアルキルは１つから６つまでの炭素元素を持ってハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで成り立つグループから１つまたはそれ以上の置換基で選択され任意に置換されることができ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルだが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで成り立ったグループから１つまたはそれ以上の置換基で選択され任意で置換されることができ；また、上記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に関するものである。
【００３４】
もう一つの観点からみると、本発明は化学式Iのいくつかの好ましい化合物を表すのに、Ｒ４，  Ｒ５，  Ｒ６，  Ｒ７，そして  Ｒ８は独立してＨまたはハロゲンから選択され、上記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に関するものである。  
【００３５】
もう一つの観点からみると、本発明は化学式Iのいくつかの好ましい化合物を表すのに、Ｒ４，  Ｒ８，  ２つのうちの１つはフルオロであり、  Ｒ６はヨード（ｉｏｄｏ）であり、上記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に関するものである。
【００３６】
もう一つの観点からみると、本発明は化学式Iのいくつかの好ましい化合物を表すのに、Ｒ０は  Ｈ  であったり  Ｃ１−Ｃ６アルキルで；  Ｒ１はＨであったり  Ｃ１−Ｃ６アルキルで；  Ｒ２はＸがＮの時なく，  ＸがＣの時ＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで；  Ｒ３は１つまたはそれ以上のハロゲンまたはヒドロキシで任意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択されることができ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；  Ｃ１−Ｃ６アルキルやＣ２−Ｃ６アルケニルで任意に置換される  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；５つまたは６つの元素で成り立った単環式であったり、９つから１３の元素で成り立ち、Ｏ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ元素を持つことができる二環式ヘテロアリール；５つまたは６つの元素を持つ単環式であったり９つから１３の元素を持ってハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、ヒドロキシで成り立ったグループで１つまたはそれ以上の置換基で選択され任意に置換されることができる二環式アリール；アリールシクロアルキルで、アリールが５つまたは６つの元素で成り立った単環式か９つから１３の元素で成り立った二環式アリールで、シクロアルキルは１つから６つの炭素元素で成っている場合；Ｃ１−Ｃ６アルキル、  Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル；  Ｒ４、Ｒ５、  Ｒ６、  Ｒ７そして  Ｒ８は独立してＨやハロゲンから選択されたり、上記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に関するものである。
【００３７】
もう一つの観点からみると、本発明は下記化学式で表現される化合物を表す。
【化３】
2012530079.tif 000006
上記式で
【００３８】
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４からＲ８  は化学式Iで既に定義された。
【００３９】
Ｒ１３は  Ｈ、  Ｃ２−Ｃ６  アルケニル  そしてＣ１−Ｃ６アルキで、ハロゲン、ヒドロキシで成り立ったグループから１つまたはそれ以上の置換基で選択され、任意に置換されることができ、Ｒ１４はＨ、  Ｃ１−Ｃ６アルキル、５つまたは６つの元素で成り立った単環式であるか、９つから１３の元素で成り立った二環式アリールで、同じくＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ元素を持つことができ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルグループから１つまたはそれ以上の置換基で選択され、任意で置換されることができる５つまたは６つの元素で成り立った単環式であるか、９つから１３の元素で成り立った二環式ヘテロアリールであり、上記Ｃ１−Ｃ６アルキルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシに任意に置換されることができ；上記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に関するものである。
【００４０】
もう一つの観点からみると、Ｒ０は  Ｈまたは  Ｃ１−Ｃ６アルキル；  Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲン；  Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ；  Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシから１つまたはそれ以上の任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；  Ｃ２−Ｃ６アルケニル；  Ｃ１−Ｃ６アルキルやＣ２−Ｃ６  アルケニルで任意に置換されたＣ３−Ｃ６  シクロアルキル；５つまたは６つの元素で成り立った；単環式または９つから１３の元素で成り立ち、Ｏ、Ｎ、Ｓヘテロ元素を持つことができる二環式ヘテロアリール；５つまたは６つの元素で成り立った単環式または９つから１３の元素で成り立ちハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシそしてヒドロキシで成り立ったグループから選択され１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される二環式アリール；アリールシクロアルキルで、その中のアリールは５つまはた６つの元素で成り立った単環式または９つから１３の元素で成り立つ二環式アリールで、ここでシクロアルキルは１つから６つの炭素原子を持っている。；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル；  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７そして  Ｒ８はＨまたはハロゲンから独立して選択され；Ｒ１３とＲ１４は上記で定義された；また、上記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である。
【００４１】
もう一つの観点からみると、本発明は下記化学式で表現される化合物を表す。
【化４】
2012530079.tif 000007
上記式で  
【００４２】
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲン；  Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｒ１３はＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルそしてＣ１−Ｃ６アルキル中で選択されるが、ハロゲンやヒドロキシで成り立ったグループから１つまたはそれ以上の置換基が選択され、任意で置換されることができ；Ｒ１４はＨ、  Ｃ１−Ｃ６アルキル、５つまたは６つの元素で成り立った単環式または９つから１３の元素で成り立つ二環式アリール、そしてＯ、Ｎ、Ｓヘテロ元素を持つことができる５つまたは６つの元素で成り立った単環式または９つから１３の元素で成り立つ二環式ヘテロアリールで、これらはハロゲン、シアノ、ヒドロキシそしてハロゲンとＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されることができるＣ１−Ｃ６アルキルで成り立ったグループから１つまたはそれ以上の置換体が選択され、任意で置換されることができ；上記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である。
【００４３】
もう一つの観点からみると、本発明は下記化学式で表現される化合物を表す。
【化５】
2012530079.tif 000008
上記式で
【００４４】
Ｒ１３はＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルそしてＣ１−Ｃ６アルキル中から選択されるが、ハロゲンやヒドロキシで成り立ったグループから１つまたはそれ以上の置換基が選択され任意で置換されることができ；Ｒ１４はＨ  、Ｃ１−Ｃ６アルキル、５つまたは６つの元素で成り立った単環式または９つから１３の元素で成り立った二環式アリール、そしてＯ、Ｎ、Ｓヘテロ元素を持つことができる５つまたは６つの元素で成り立った単環式または９つから１３の元素で成り立つ二環式ヘテロアリールだが、これらはハロゲン、シアノ、ヒドロキシそしてハロゲンとＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されることができるＣ１−Ｃ６アルキルで成り立ったグループから１つまたはそれ以上の置換体が選択されることができ；上記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である。
【００４５】
具体的に、本発明は次のような化学式を持つ化合物を表す。
【化６】
2012530079.tif 000009
また上記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含む。
【００４６】
もう一つの観点からみると、本発明は下記化学式で表す化合物を表す。
【化７】
2012530079.tif 000010
上記式で  
【００４７】
Ｒ１３はグループで成り立っているＨ、Ｃ２−Ｃ６  アルケニル基  及び  Ｃ１−Ｃ６アルキルで、１つまたはそれ以上の置換されたハロゲンまたは水酸基で成り立っているグループから選択される。Ｒ１４はグループで成り立っているＨ，  Ｃ１−Ｃ６アルキル、５または６員環の単環式、または９つから１３員環の二環式アリール基及び５または６員環の単環式または９から１３員環のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳを持つ二環式ヘテロアリール、または１つまたは１つ以上の置換されたハロゲン、シアン基及びＣｊ−Ｃ６アルコキシ；またはそれを製薬上許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）から選択される。
【００４８】
他の実施例としては、上記化合物の後に来る化学式または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）により代表された化合物を提供する。
【００４９】
上記化合物はＭＥＫの抑制剤であり、その結果として癌と他の過増殖性疾病に有用である。
【００５０】
他の側面においては、上記化合物は化学式Iの化合物の効果的な量または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含有する薬剤構成になる。いくつかの実施例として、薬剤構成は医薬的に受容可能な担体、補助剤及びまた賦形剤で構成されている。いくつかの実施例では、構成としては他の担体、補助剤、及びまたは賦形剤の非活性成分として可溶化剤、防腐剤、吸水、充填物、結合体、吸着剤、緩衝剤、崩壊剤中、少なくとも１つを含有することができる。組成はよく知られた方法で公式化することができる。
【００５１】
ある側面においては、上記化合物は個人の疾病で、個人的な苦痛の疾病を治療する方法で示された化学式Iの化合物の効果的な量、または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含有する薬剤構成となる。
【００５２】
他の側面においては、上記化合物は哺乳動物の障害治療の方法として、化学式Iの化合物の効果的な量または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含有する薬剤構成となる。
【００５３】
他の側面においては、上記化合物は人間の障害治療の方法として、化学式Iの化合物の効果的な量または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含有する薬剤構成となる。
【００５４】
他の側面においては、上記化合物は人間を含む哺乳類の障害治療の方法として、化学式Iの化合物の効果的な量または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含有する薬剤構成となる。
【００５５】
他の側面においては、上記化合物は人間を含む哺乳類でＭＥＫ層により変造される障害または条件を治療する方法として化学式Iの化合物の効果的な量または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含有する薬剤構成となる。特定の患者のための適した服用量はよく知られた方法により決定することができる。
【００５６】
他の側面においては、上記化合物は化学式Iの化合物の効果的な量または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含有する薬剤が組成される。薬剤の組成は人間を含む哺乳動物にあるＭＥＫ層により変造される障害または条件を治療するために使用される。薬剤組成は癌、炎症性疾患及びその他過増殖性疾病を治療するのに有用である。
【００５７】
他の側面においては、上記化合物の化学式I化合物の効果的な量または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含有する薬剤構成となる。いくつかの実施例では、薬剤構成は経口投与のために適した形態の錠剤、カプセル、丸薬、粉末、持続的なリリース製剤、溶液及び懸濁液の形態で構成される。いくつかの実施例では、薬剤の構成は殺菌溶液、懸濁、乳化液のような非経口的な注入に適した形態で軟膏またはクリームのような局所管理や座薬で構成される。また追加の実施例では、薬剤の構成は正確な服用量の１回の投与に適した剤型である。また追加の実施例では、化学式Iの化合物の量は体重およそ１０００ｍｇ／ｋｇにおよそ０．００１の範囲にある。また追加の実施例では、化学式Iの化合物の量は体重およそ５０ｍｇ／ｋｇにおよそ０．５の範囲にある。また追加の実施例では、化学式Iの化合物の量はおよそ７ｇ／ｄａｙにおよそ０．００１である。また追加の実施例では、化学式Iの化合物の量はおよそ６ｇ／ｄａｙにおよそ０．００２である。また追加の実施例では、化学式Iの化合物の量はおよそ５ｇ／ｄａｙにおよそ０．００５である。また追加の実施例では、化学式Iの化合物の量はおよそ５ｇ／ｄａｙにおよそ０．０１である。また追加の実施例では、化学式Iの化合物の量はおよそ５ｇ／ｄａｙにおよそ０．０２である。また追加の実施例では、化学式Iの化合物の量はおよそ２．５ｇ／ｄａｙにおよそ０．０５である。また追加の実施例では、化学式Iの化合物の量はおよそ１ｇ／ｄａｙにおよそ０．１である。また追加の実施例では、前述の範囲の下限以下の服用量の水準が必要になる。また追加の実施例では、前述の範囲の上限以上の服用量の水準が必要になる。また追加の実施例では、化学式Iの化合物は１日に１回ずつ１つの服用で試行される。また追加の実施例では、化学式Iの化合物は１日に１回以上数回にわたって服用される。また追加の実施例では、化学式Iの化合物は毎日２回服用される。また追加の実施例では、化学式Iの化合物は１日に３回服用される。また追加の実施例では、化学式Iの化合物は１日に４回服用される。また追加の実施例では、化学式Iの化合物は１日に４回以上服用される。いくつかの実施例では、薬剤構成は哺乳動物に限られる。また追加の実施例では、哺乳動物は人間である。また追加の実施例では、医薬構成は薬剤の担体を賦形剤及びまた補助剤で構成されている。また追加の実施例では、薬剤構成は少なくとも１つ以上の治療剤で構成されている。また追加の実施例では、治療剤は細胞毒薬物、抗血管新生薬及び抗腫瘍製剤で成り立っているグループから選定される。また追加の実施例では、抗腫瘍製剤は抗代謝物質、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）をアルキル化した抗腫瘍性酵素、回転酵素、抑制物、抗腫瘍薬剤、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅｓ）、プラチナ錯体抗癌剤、生体反応調節因子及び成長抑制物、ホルモンと抗ホルモン治療剤及び血液生成成長因子から選択される。また追加の実施例では、治療剤はタキソール（ｔａｘｏｌ）、ボルテゾミブ（��ｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）または２つ共である。また追加の実施例では、薬剤構成は追加治療と組み合わせて調節される。また追加の実施例では、追加治療は放射線療法、化学療法またはこの２つの組み合わせである。また追加の実施例では、薬剤構成は化学式Iの化合物を薬剤で受諾可能な塩を含有する。
【００５８】
他の側面では、上記化合物はＭＥＫ酵素に関する方法に指示される。ＭＥＫ酵素は化学式Iの化合物の効果的な量または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）が抑制に十分な酵素であり、ある面において酵素を阻害し、いくつかの実施例では、上記化合物は選択的にＭＥＫ酵素を抑制するための方法に指示される。
【００５９】
他の側面では、ＭＥＫ酵素に関する薬剤構成の準備は薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を含有する薬剤が組成される。
【００６０】
また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ１％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ２％または少なくともおよそ３％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ４％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ５％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ１０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ２０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ２５％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ３０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ４０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ５０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ６０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ７０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ７５％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ８０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ９０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は少なくともおよそ９０％が阻害される。また更に追加の実施例で、酵素は根本的に完全に阻害される。また更に追加の実施例で、ＭＥＫ酵素はＭＥＫキナーゼである。また更に追加の実施例で、ＭＥＫ酵素はＭＥＫ１である。また更に追加の実施例で、ＭＥＫ酵素はＭＥＫ２である。いくつかの実施例では、この上記化合物は選択的にＭＥＫ１酵素またはＭＥＫ２酵素を阻害することができる。また更に追加の実施例は、上記化合物にはＭＥＫ１酵素とＭＥＫ２酵素間の選択性がないかもしれないし、また更に追加の実施例は、細胞の中で接触が生じる。また更に追加の実施例は、細胞は哺乳類の細胞である。また更に追加の実施例は哺乳類の細胞は人間の細胞である。また更に追加の実施例はＭＥＫ酵素は化学式Iの化合物の薬剤で受諾可能な塩を含有する構成によって阻害する。
【００６１】
他の側面において、本発明は該当式Iまたは製薬学的に使用可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）の成分がそれぞれの効果的な量の該当疾患に関するＭＥＫ媒介疾患の個人的苦痛の治療方法をいう。
【００６２】
他の側面において、本発明はＭＥＫ媒介疾患の治療のための製薬成分の調剤用物質である式Iまたは製薬学的に使用可能な塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）の化合物の使用をいう。
【００６３】
一部実施例において、式Iの化合物で構成された成分が口頭で、十二指腸内、非経口的（静脈注射の、皮下の、筋肉内の、血管内のまたは注入によるものを含む）、局所へ、直腸へ投薬される。一部実施例で、製薬成分が錠剤、カプセル、丸薬、粉末、脂溶性の錠剤、溶液、懸濁液のように経口投薬をするため、消毒薬、懸濁液、乳化液のように非経口投薬をするため、軟膏もしくはクリームのように局部投薬をするため、もしくは座薬のように直腸投薬するための形態である。追加実施例で、単位服用量の製薬成分は、１回の定量投薬に適した形態である。追加実施例で、製薬成分は追加で製薬媒介体、添加剤、および／または補助剤で構成される。追加実施例で、式Iの化合物の量は、約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ）／ｄａｙである。追加実施例で、式Iの化合物の量は、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ）／ｄａｙである。追加実施例で、式Iの化合物の量は、約０．００１〜７ｇ／ｄａｙである。追加実施例で、式Iの化合物の量は、約０．０１〜７ｇ／ｄａｙである。追加実施例で、式Iの化合物の量は、約０．０２〜５ｇ／ｄａｙである。追加実施例で、式Iの化合物の量は、約０．０５〜２．５ｇ／ｄａｙである。追加実施例で、式Iの化合物の量は、約０．１〜１ｇ／ｄａｙである。追加実施例で、服用量の水準は前述の定量より低い場合がある。追加実施例で、服用量の水準は上限以上が要求されることができる。追加実施例で、式Iの化合物は１日に１回ずつ、一回量服用投薬される。追加の実施例で、式Iの化合物は１日に１回以上数回にわたって投薬される。追加の実施例で、式Iの化合物は毎日３回投薬される。追加の実施例で、式Iの化合物は毎日４回投薬される。追加の実施例で、式Iの化合物は毎日４回以上投薬される。一部実施例で、ＭＥＫ媒介疾患としての個々の苦痛は哺乳動物である。追加実施例で、個体は人である。一部実施例で、式Iの化合物の構成成分は追加的な治療と共に組み合わせて投薬される。追加の実施例で、追加的な治療は放射線治療、抗癌化学療法または２種の組み合わせである。追加実施例で、式Iの化合物の成分は少なくとも１つの治療剤と組み合わせて投薬される。追加実施例で、治療剤は細胞毒薬物、抗血管新生薬、抗腫瘍剤グループから選択される。追加実施例で、抗腫瘍剤はアルキル化剤、代謝拮抗剤、ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ（エピドフィロトキシン）；抗腫瘍剤酵素、トポイソメラーゼ抑制剤、ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅｓ（プロカルバジン）、ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅｓ（ミトキサントロン）、プラチナ錯体、生体反応調節物と成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、血液生成成長因子で構成されたグループから選択される。追加実施例で、治療剤はタキソール（ｔａｘｏｌ）、ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ（ボルテゾミブ）または二つともが選択される。追加実施例で、ＭＥＫ媒介疾患は炎症性疾患、感染症、自己免疫の障害、脳卒中、局所性貧血、心臓疾患、神経疾患、繊維組織発生及び増殖の障害、極度の増殖性の障害、癌ではない極度の増殖性障害、腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性癌、新陳代謝の疾患、悪性疾患、血管再結着、乾癬、アテロン性動脈硬化症、関節リュウマチ、骨関節炎��心不全、慢性痛、神経性疼痛、乾燥性角膜炎、閉塞隅角緑内障、と緑内障で構成されるグループから選択される。追加実施例で、ＭＥＫ媒介疾患は炎症を引き起こす疾患である。追加実施例で、ＭＥＫ媒介疾患は極度の増殖性疾患である。追加実施例で、ＭＥＫ媒介疾患は腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性癌、悪性疾患で構成されるグループから選択される。追加実施例で、癌は脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、直腸癌、白血病である。追加実施例で、繊維性遺伝疾患は、皮膚硬化症、多発性筋炎、全身性狼瘡、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎や肺線維症である。追加実施例で、式Iの化合物に製薬的に使用可能な塩で構成された成分の効果的な量が投薬される。
【００６４】
他の側面では、現在の発明は構成された癌細胞の成長を低下、抑制したり殺す方法を指し示す。低下（ｄｅｇｒａｔｅ）に効果的な成分の該当細胞と接触する量と該当細胞の成長を抑制したり殺すもので構成される。成分は式Iの化合物または製薬学的に許容される塩、溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）の種類がある。
【００６５】
他の側面では、現在の発明は、癌細胞の成長を低下、そして／または抑制したり殺すための製薬的に許容される成分で成された調剤品である式I化合物、塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体（トートマー）、プロドラッグを示す。
【００６６】
一部実施例では、癌細胞は脳、乳房、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓のまたは直腸癌細胞の種類がある。追加実施例では、成分は１つ以上の治療剤で投薬される。追加実施例で、治療剤はタキソール（ｔａｘｏｌ）やボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）やその２つ共である。追加実施例で、治療剤のグループは細胞毒薬物、抗血管新生薬、抗腫瘍剤から選択される。追加実施例で、抗腫瘍剤グループは、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｅｓ）；抗腫瘍性の酵素、トポソメラーゼ抑制剤、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅｓ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｏｒｏｎｅｓ）、
プラチナ錯体、生物反応調節物質と成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、血液生成成長因子から選択される。一部実施例で、癌細胞が減少する。また追加の実施例で、１％の癌細胞が減少する。追加また更に追加の実施例で、２％の癌細胞が減少する。また更に追加の実施例で、５％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、１０％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、２０％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、２５％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、３０％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、４０％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、５０％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、６０％の癌細胞が減少する。更にまた追加の実施例で、７０％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、７５％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、８０％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、９０％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、１００％の癌細胞が減少する。追加の実施例で、根本的に全ての癌細胞は減少する。一部実施例で癌細胞は死ぬ。追加実施例で、１％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、２％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、３％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、５％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、１０％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、２０％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、２５％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、３０％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、４０％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、５０％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、６０％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、７０％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、７５％の癌細胞が死ぬ。追加実施例で、ぬ。追加実施例で、根本的に全ての癌細胞は死ぬ。追加実施例で、癌細胞の成長は抑制される。
追加実施例で、癌細胞の成長は約１％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約２％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約３％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約４％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約５％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約１０％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約２０％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約２５％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約３０％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約４０％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約５０％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約６０％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約７０％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約８０％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約９０％抑制される。追加実施例で、癌細胞の成長は約１００％抑制される。追加実施例で、製薬学的に使用可能な式Iの化合物の塩で構成された成分が使用された。
【００６７】
他の側面で、現在の発明はそれぞれ式Iや製薬的に使用可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体（トートマー）、プロドラッグの各効果的な成分量で個別の増殖性疾病治療もしくは予防方法を示す。
【００６８】
他の側面において、現在の発明は増殖性疾病の治療あるいは予防のための製薬組成物の調剤物である式Iの化合物や製薬的に使用可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体（トートマー）、プロドラッグの使用を示す。
【００６９】
一部実施例で、増殖性疾病は癌、乾癬、再狭窄、自己免疫の疾病、またはアテロン性動脈硬化症である。追加実施例で、増殖性疾病は過増殖性疾患である。追加実施例で、増殖性疾病は腫瘍、白血病、新生物、癌、上皮性癌、そして悪性疾病の構成されているグループから選択される。追加実施例で、癌は脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、直腸癌、または白血病である、追加実施例で、癌は脳癌または副腎皮質癌である。追加実施例で、癌は乳癌である。追加実施例で、癌は卵巣癌である。追加実施例で、癌は膵臓癌である。追加実施例で、癌は前立腺癌である。追加実施例で、癌は腎臓癌である。追加実施例で、癌は直腸癌である。追加実施例で、癌は骨髄性白血病である。追加実施例で、癌は細胞腫である。追加実施例で、癌は濾胞性リンパ腫である。追加実施例で、癌はｐｒｅ−Ｂ急性白血病である。追加実施例で、癌は慢性リンパ性Ｂ−白血病である。追加実施例で、癌は中皮腫である。追加実施例で、癌は小細胞癌である。一部実施例で、式Iの化合物で構成される成分は追加の治療と結合して（組み合わせて）投与される。追加実施例では、追加の治療は放射線治療、抗癌化学療法または２つの組み合わせである。追加実施例では、式Iの化合物の成分は少なくとも１つの治療剤と組み合わせて投与される。追加実施例で、治療剤は細胞毒薬物、抗血管新生薬、抗腫瘍剤のグループから選択される。追加実施例で、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｅｓ）；抗腫瘍性の酵素、トポソメラーゼ抑制剤、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅｓ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｏｒｏｎｅｓ）、プラチナ錯体、生物反応調節物質と成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、血液生成成長因子で構成されたグループから選択される。追加実施例で、治療剤は、タキソール（ｔａｘｏｌ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）もしくは２つ共が選択される。一部実施例で、成分は口頭で、十二指腸内、非経口的に（静脈注射の、皮下の、筋肉内の、血管内の、もしくは注入によってが含まれる）、局所的に、直腸に。追加実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重１ｋｇあたり１日０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇの範囲である。追加実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重１ｋｇあたり１日０．５から５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。追加実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日０．００１から７ｇの範囲である。追加実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日０．０１から７ｇの範囲である。追加実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日０．０２から５ｇの範囲である。追加実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日０．０５から２．５ｇの範囲である。追加実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日０．０１から１ｇの範囲である。追加実施例で、下限線以下の服用量の水準は制限量より多い場合がある。追加実施例で、前述の範囲の上限以上の服用量の水準が必要である場合がある。追加実施例で、公式の化合物は１日に１回ずつ１回の服用で投与される。追加実施例で、公式の化合物は１日に１回以上数回にわたって投与される。追加実施例で、公式の化合物は１日に２回投与する。追加実施例で、公式の化合物は１日に３回投与する。追加実施例で、公式の化合物は１日に４回以上投与する。いくつかの実施例では、増殖する疾病からの苦痛を経験するのは哺乳動物である。
【００７０】
追加の実施例で、化学式Iの化合物の塩は薬剤として許容されるものを調節する。他の側面で現在の発明は炎症性疾患の治療または予防の方法として個人に化学式Iの化合物または製薬的に使用可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含み個人にある扇動疾病の処理のための方法として調節されると述べた。
【００７１】
他の側面では、現在の発明は治療または炎症疾病の予防のための薬学構成の準備で化合物Iまたは製薬的に使用可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを適切に使用する。
【００７２】
追加の実施例で、炎症性疾患は慢性疾病、関節リュウマチ、通風性の関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、急性リュウマチ関節炎、腸疾患関節炎、神経病関節炎、乾癬関節炎、化膿性関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性疾患、過敏性大腸症候群、潰瘍性腸炎、逆流食道炎、慢性腸炎、胃炎、喘息、アレルギー、呼吸困難症候群、膵臓炎、慢性閉鎖性肺疾患、肺線維症、乾癬、湿疹や強皮症から選択される。一部実施例では、化学式Iで構成された化合物は追加治療と共に調節する。追加の実施例で、化学式の化合物で構成された構成が少なくとも１つの治療剤共に調節する。一部実施例で、口を通じて投与する。（静脈注射、皮下、筋肉内、血管内または注入によるを含む）追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇである。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日０．５から５０ｍｇ／ｋｇである。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日０．００１から７ｇである。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日０．０１から７ｇである。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日０．０２から５ｇである。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日０．０５から２．５ｇである。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日０．１から１ｇである。追加の実施例で、服用量の水準は適量の範囲より下限以下の水準にある。追加の実施例で、服用量の水準は必要な範囲に前述した範囲より上限以上の水準にある。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日に１回ずつ１錠として投与する。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日に１錠以上投与する。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日に２回投与する。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日に３回である。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日に４回投与する。追加の実施例で、化学式Iの投与量は１日に４回以上投与する。
【００７３】
他の側面で、現在の発明は治療または癌予防する方法として個人に化学式Iの化合物または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含み個人にある扇動疾病の処理のための方法として調節されると述べた。
【００７４】
他の側面で、現在の発明は癌治療に関する製薬組成準備中であるところで化合物Iの使用または薬物として許容される塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグで示され使用される。
【００７５】
追加の実施例で、癌は脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌や白血病へ発展する。追加の実施例で、線維性遺伝疾患は皮膚硬化症、多発性筋肉炎、全身紅はん性、関節リュウマチ、肝硬変、ケロイド形成、関節性腎炎や肺線維症である。追加の実施例で、癌は脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、大腸癌や白血病である。追加の実施例で、癌は癌脳腫瘍患者または副腎皮質癌である。追加的に、癌は乳癌である。追加的に、癌は卵巣癌である。追加的に、癌は癌で膵臓癌である。追加的に、癌は前立腺癌である。追加的に、癌は腎臓癌癌である。追加的に、癌は直腸癌である。追加的に、癌は骨髄性白血病である。追加的に、癌は細胞腫である。追加的に、癌は濾胞性リンパ腫である。追加的に、癌はｐｒｅ−Ｂ急性白血病である。追加的に、癌は慢性リンパＢ白血病である。追加的に、癌は中皮腫である。追加的に、癌は小胞癌である。一部実施例で、化学式Iの化合物の含有する構成は追加治療と組み合わせて調節する。追加治療は放射線療法、化学療法または両方の組み合わせである。追加実施例で、化学式の化合物を含有する構成は少なくとも１つの治療作用剤と共に投与する。追加の治療作用剤は細胞毒性作用剤、抗血管新生薬及び抗腫瘍性作用剤のグループから選択される。追加の実施例で、抗腫瘍性作用剤はアルキル化剤、抗代謝産物、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）をアルキル化することから選択される。抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ抑制物、抗腫瘍薬剤、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｏｒｏｎｅｓ）、プラチナ錯体、生物学的応答調整物質及び成長抑制物、抗ホルモン治療作用剤と造血成長因子。追加の実施例で、治療作用剤はタキソール、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、または２つ共から選択される。いくつかの実施例では、構成要素は経口投与や非経口投与（静脈、皮下、筋肉内、または血管内を含む）、原則的にまたは直腸に追加の実施例で化学式Iの物質の量は、体重あたり０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇである。追加の実施例で化学式Iの物質の量は、体重あたり０．０５から５０ｍｇ／ｋｇである。追加の実施例で化学式Iの物質の量は、１日０．００１から７ｇである。追加の実施例で化学式Iの物質の量は、１日０．０１から７ｇである。追加の実施例で化学式Iの物質の量は、１日０．０２から５ｇである。追加の実施例で化学式Iの物質の量は、１日０．１から１ｇである。追加の実施例で服用量の水準は前記の範囲より下限線の以下である。追加の実施例で、化学式の物質は１日に１回ずつ１つの服用と投与される。追加の実施例で、化学式の物質は１日に１回以上数回にわたって投与される。追加の実施例で、化学式の物質は毎日２回ずつ投与される。追加の実施例で、化学式の物質は１日に３回投与する。追加の実施例で、化学式の物質は１日に４回投与される。追加の実施例で、化学式の物質は１日に４回以上投与される。
【００７６】
追加の実施例では、化学式の化合物の塩は薬剤として許容されるものを管理する。他の側面で、現在の発明は化学式Iの化合物または薬剤として受諾可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含むものの効果的な量が腫瘍の大きさを縮小し、腫瘍が大きくなることを阻害し、腫瘍増殖を減少したり個人の腫瘍拡散を防止する。
【００７７】
他の側面では、現在の発明は化学式Iの物質または薬物として許容された塩、溶媒和化合物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグの使用は腫瘍の大きさを縮小したり、腫瘍の増殖を減らしたり、増殖を妨害する。一部実施例では、腫瘍の大きさが減少された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも１％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも２％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも３％縮小された。
【００７８】
追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも４％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも５％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも１０％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも２０％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも２５％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも３０％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも４０％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも５０％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも６０％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも７０％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも７５％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも８０％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも８５％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも９０％縮小された。追加の実施例で、腫瘍の大きさは少なくとも９５％縮小された。追加の実施例で、腫瘍は退治された。一部実施例で、腫瘍の大きさは増大されないか腫瘍の拡散が減少された。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも１％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも２％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも３％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも４％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも５％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも１０％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも２０％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも２５％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも３０％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも４０％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも５０％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも６０％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも７０％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも７５％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも８０％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも９０％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は少なくとも９５％減少する。一部実施例で、腫瘍の増殖は妨害された。一部実施例で、化学式Iの物質で構成されたものは追加治療と共に調節される。追加の実施例で、本発明の治療法は放射線治療、化学療法、または化学療法と放射線治療を並行する方法である。追加の実施例で、化学式Iの化合物は１つ以上の治療用調合で使われるものを含む。追加の実施例で、その治療剤は細胞毒薬物  （ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、抗血管新生剤、抗癌剤（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｋａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）を含む。追加の実施例で、上記製薬組成物はアルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）；抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ）抑制剤、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅｓ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅｓ）、プラチナ錯体、生体反応調節物質及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤または造血成長因子等の投薬を考慮する。一部実施例で、本発明の化合物と組み合わせでタキソール（ｔａｘｏ���）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）または共同投与を含む。一部実施例で、本発明の化合物は経口、十二指腸内、非経口（例えば静脈内、皮下内、筋肉内、血管内または注入、局所へまたは直腸内投与されることができる。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．５から５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．００１から７ｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．０２から５ｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．０５から２．５ｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．１から１ｇの範囲である。服用量は適した範囲の下限線以下で投与することができる。服用量は上述した範囲の上限線以下で投与することができる。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に１回一回量投与を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は２日に数回の分割投与を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に２回投与を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に３回投与を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に４回以上の投与を含む。一部実施例で、癌を経験している対象体は哺乳動物または人間を含む。追加の実施例で、本発明は癌を治療するのに有効な量は化学式Iの化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００７９】
他の側面で、本発明は治療的有効量の本発明の化学式Iの化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和化物、多形体、エステル、互変異性体、及びプロドラッグを投与することを含み、上記方法は多様な癌抑制剤、免疫疾患抑制剤及び炎症疾患抑制剤で成り立っている群から選択される。一部実施例で、上記方法は多様な癌抑制剤として使用する。追加の実施例で、上記方法は免疫疾患抑制剤として使用する。追加の実施例で、上記方法は炎症疾患抑制剤として使用する。
【００８０】
他の側面で、本発明は治療的な有効量は本発明の化学式Iの化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和化物、多形体、エステル、互変異性体、及びプロドラッグを投与することを含み、上記製薬組成物は多様な癌抑制剤、免疫疾患抑制剤及び炎症疾患抑制剤である。
【００８１】
一部実施例で、上記化学式Iの化合物を有効な治療法に組み合わせて使われることができる。追加の実施例で、有効な治療法は放射線治療、化学療法または化学療法と放射線治療を並行した治療を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物は１つ以上の治療用調合で使用されることを含む。一部実施例で、本発明の化合物は経口、十二指腸内、非経口（例えば静脈内、皮下内、筋肉内、血管内または注入）、局所へまたは直腸内投与されることができる、
追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．５から５０ｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．００１から７ｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．０１から７ｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．０２から５ｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．０５から２．５ｇの範囲である。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は体重あたり１日０．１から１ｇの範囲である。追加の実施例で、服用量は適した範囲の下限線以下で投与することができる。追加の実施例で、服用量は上述した範囲の上限線
以上で投与することができる。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に１回、１回量投与を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に数回に分けての投与を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に２回投与を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に３回投与を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に４回投与を含む。追加の実施例で、化学式Iの化合物の投与量は１日に４回以上投与を含む。一部実施例で、癌を経験している対象体は哺乳動物または人間を含む。追加の実施例で、本発明は癌を治療するのに有効な量は化学式Iの化合物またはその製薬上許容される塩を含む。
【００８２】
他の側面で、本発明は本発明の化学式Iの化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和化物、多形体、エステル、互変異性体、及びプロドラッグを提供する。
【発明の効果】
【００８３】
本発明はＭＥＫ抑制剤としての置換された６−アリールアミノピリドンスルホンアミドと６−アリルアミノフィラジンスルホンアミドに関するものであり、炎症性疾患、癌そして他の過増殖性疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）治療に有用である。また本発明は本発明の化合物、本発明の薬剤製造時の薬剤学的組成物に関するものであり、本発明の化合物を投与することによる哺乳動物、特に人の過増殖性疾患の治療方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
本発明の新たな特徴は本願の請求項に詳細に言及されているものである。本発明の特徴と利点のより良い理解は、本発明の使用されるようになった理論として次のような実施例について参考文献を通じて確認されるものである。
【００８５】
本発明の優先される実施例は示され描写されており、このような実施例はここで例題を通じて提供されるようになる。本願で使用された多様な技術は、現業に従事する技術者が理解するところと同じである。このような通常の熟練した技術は本願からそれた多数の変異と変化及び代替が可能である。次の請求項で本発明の観点の範囲は規定され、この請求項の範囲以内の方法と構造及びそれに使用することが扱われるものだ。
【００８６】
セクションの主題は適用目的だけでなく、限られた目的で描かれ解釈されないよう使われることができる。全ての文書及び一部の文書、出願で引用され、制限なしに、特許、特許出願、条項、冊子、説明書及び論文は全ての目的のため、その全文が本願に含まれる。
正確な化学用語
【００８７】
他に定義されないなら、全ての技術及び化学用語は請求されている目的に属する分野の技術者が通常的に理解するところに統一する意味を持つ。全ての特許、特許出願、公開資料はここで明らかにされた事実全体を指し示し、他に知られていないなら、その全文の参考文献を含む。ここに出ている用語のための定義の大多数が本特許にある場合には、それらを本特許で優先する。参考文献はＵＲＬまたはそのような識別子あるいはアドレスで作られ、そのような識別子は変えることができ、インターネット上で特別な情報が行き来できるが、同等の情報はインターネットを検索したり他の適切な参考文献から探すことができると理解されるようになる。参考文献は有用でそのような情報の共有で明示する。
【００８８】
先の一般的な説明と次の詳細な説明は例示にあり、説明だけでなく、請求された全ての目的に限定されないということを理解しなければならない。この出願で、個別の使用は特別に明示された対象体だけでなく、多数を含む。明細書と添付された請求項で使用され、その個別の類型は文書上に明らかに異なって口述された場合以外に“ａ”“ａｎ”及び“ｔｈｅ”の多数の参考文献を含むことに関して知られていなくてはならない。別に明示した場合以外に、“ｏｒ”は“ａｎｄ／ｏｒ”の意味として使われる。さらに“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”の用語は別の類型として“ｉｎｃｌｕｄｅ”、“ｉｎｃｌｕｄｅｄ”と制限されない。反面、“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”の用語は別の類型として“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”そして“ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ”と制限されない。
【００８９】
規定された化学用語の定義は文献Ｃａｒｅｙと  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”    ＶｏＩｓ．  Ａ  （２０００）と  Ｂ  （２００１）．  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．に改題されている。他に表されていないのなら、質量分析器、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）及び紫外線−可視光線（ＵＶ／Ｖｉｓ）分光法は従来の方法の技術として使われるようになる。特別な定義が規定されないなら、その命名法は分析化学、有機合成化学、医薬科学及び薬品科学の技術で知られて描かれている技法と実験室の手順と技術で連結して記載される。標準的な技法は、化学的合成、化学的分析、医薬製造、処方薬品薬物伝達及び患者の治療として使われることができる。反応と精製技術は製造明細書のセット使用または一般的にその技術が実現されたことにまたここに描写されたこと等に遂行される。先に技術と製造段階は一般的に多様に普遍化され、より特別な文献に記載されよく知られる従来の方法で遂行される。例えば、本明細書で論議されている事柄である。明細書、群および置換基で安定化された物質と化合物を提示した分野で、技術的に選択することができる。
【００９０】
置換基のグループは従来の化学式で記載されており、左側から右側へ作成され、それは化学的に右側から左側へ作成された結果も同一な物質として含まれる。制限的でない例で、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同じ物質である。
【００９１】
他に規定されないなら、一般的に化学用語の使用は次のように“アルキル”“アミン”“アリール”と制限されず、選択的な物質用語は同一である。例えば、ここで“アルキル”は選択的にアルキル物質を含む。
【００９２】
化合物はここで１つまたはより多くの立体中心を持つものであり、各立体中心はＲまたはＳ配列、またはそれに関して調合物として存在することと提示している。その上、化合物はここで１つまたはより多くの二重結合と各二重結合はＥ（ｔｒａｎｓ）またはＺ（ｃｉｓ）配列、またはそれに関して調合物として存在することを提示している。１つの特定した立体異性質体、構造異性質体、部分異性質体、鏡像異性質体、及びエピマー（ｅｐｏｍｅｒ）の提示は、全ての可能な立体異性質体、構造異性質体、部分異性質体、鏡像異性質体、及びエピマー（ｅｐｏｍｅｒ）とその化合物を含むということを理解しなければならない。したがって、化合物はここで全ての独立した立体異性質体、構造異性質体、部分異性質体、鏡像異性質体及びエピマー（ｅｐｏｍｅｒ）形態でそれに関する混合した形態で含有されることを提示している。反転したり特定の立体中心を外れたことに関する技法、立体異性質体の部分的な混合体はその技術がよく知られており、特定の状況に関する適切な方法を選択し使用可能な技術中の１つである。その技術はＦｕｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．），  ＶＯＧＥＬ  １Ｓ  ＥＮＣＵＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ８０９−８１６；  Ｈｅｌｌｅｒ，  Ａｃｅ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ２３，  １２８．にある。
【００９３】
用語“物質”、“化学物質”、“群”及び“化学群”はここで明確な部分及び分子の作用基を表して使用する。化学物質は種々の分子に重ねてつき、化学的命名をすることもする。
【００９４】
用語“結合”及び“二重結合”は二つの元素間の化学的結合及び元素が大きな構造の化合物の部分に結合するとき、二つの物質間の化学的結合であるとする。
【００９５】
用語“触媒基”は反応の低い活性に対して活性化させる補助的な役割をする化学的作用基であるとする。
【００９６】
“選択”または“選択的に”の用語は、連続的に説明するイベントまたは状況が発生したり、そうでないこともあるということを意味し、イベントもしくは状況が発生したり、そうでない事例をはらむという説明である。例えば、“選択的に置換されたアルキル”の意味は“アルキル”や“置換されたアルキル”中、一つであることを下で定義する。また、選択的に置換されたグループは非置換された（例  ：  ＣＨ２ＣＨ３）、単一置換された（例  ：  ＣＨ  ２ＣＨ２Ｆ）  またはどの段階の間で完璧に置換されたり、単一置換（例  ：  ＣＨ  ２ＣＨＦ  ２，  ＣＦ２ＣＨ３  ＣＦＨＣＨＦ  ２，  代替及び単一置換等）される。立体的に実際的でなかったり、合法的に可能ではない任意の置換やもしくは置換パターンを紹介するためのことではなく、１つ以上の置換基を含むグループに関して美術的に熟練されることと理解される。（例、オプションで置換されたアルキルグループが含まれることと定義される置換されたアルキルはオプション的に置換されたシクロアルキルグループをを含む）したがって、説明する置換基は一般的に約１，０００ダルトン（Ｄａｌｔｏｎｓ）の最大分子量を持つことと、そしてより一般的に、最大約５００ダルトン（Ｄａｌｔｏｎｓ）と理解しなければならない。（その分子の置換基は明確に除外される例えばポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡのようなもの）
【００９７】
ここで使われたＣｉ−Ｃｎ  は  Ｃｉ−Ｃ２，  Ｃ１−Ｃ３，…  Ｃｉ−Ｃｎを含む。一種例えば“Ｃ１−Ｃ４”と指定されたグループは１個から４個の炭素原子で構成されている。すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子だけではなく、Ｃｉ−Ｃ２，  Ｃ１−Ｃ３範囲まで含んでいるものだ。例えば、“Ｃ１−Ｃ４  アルキル”は１つから４つの炭素で構成されたアルキル基を表す。すなわち、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル中から選択することができる。それらはここで表す時には１から１０の整数で表示することができる。すなわち、１から１０までの炭素原子の意味はおそらく１つ２つ３つ４つ５つ６つ７つ８つ９つまたは１０の炭素原子を持つものである。
【００９８】
ここで“炭化水素”という用語は独立でまたは組み合わせられたもので、ただ炭素と水素原子で構成されている化合物や化学物質をいう。
【００９９】
ここで“ヘテロ原子”または“ヘテロ”という用語は独立でまたは組み合わせられたもので炭素または水素以外の原子で構成されたものだ。ヘテロ原子は独立的に酸素、窒素、硫黄、リン、珪素、セレンそして錫の中から選択することができる。しかし、このような原子に限定されはしない。２つまたはそれ以上のヘテロ原子がある時に、２つまたはそれ以上のヘテロ原子は互いに同じかまたは数個が異なったり全てが異なることがある。
【０１００】
ここで使われる“アルキル基”という用語は、独立でまたは組み合わせられたもので飽和された炭化水素として１個から約１０個の炭素原子からモノラジカルを持つ直鎖または分岐鎖をいう。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル，  ２−メチル−３ブチル，  ２，２−ジメチル−１−プロピル，  ２−メチル−１ペンチル，  ２−メチル−２ペンチル，  ３−メチル−２−ペンチル，  ４−メチル−２−ペンチル，  ２，２−ジメチル−１−ブチル，  ３，３−ジメチル−１−ブチル，  ２−エチル−１−ブチル，  ｎ−ブチル，  イソブチル，  ｓｅｃ−ブチル，  ｔ−ブチル，  ｎ−ペンチル、  イソペンチル，  ネオペンチル，  ｔｅｒｔ−アミル，  ヘキシル，  そしてより長いアルキル基があるが、これらに限定されはしないヘプチルやオクチルのようなものがある。数字の範囲が“Ｃｉ−Ｃ６  アルキル”  または  “Ｃ１−Ｃ６  アルキル”のようなものが現われるときには、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つの炭素原子で構成されているアルキルグループをいう。仮に現在はアルキルと指定されているが、数字の範囲は定められたものではない。
【０１０１】
ここで使われる“アルケニル”という用語は、独立でまたは組み合わせられたもので上に定義したモノラジカルから来たジラジカル誘導体である。例えば、メチレン（−ＣＨ２）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）のようなものがあるが、これらに限定されはしない。
【０１０２】
ここで使われる“アルケニル”という用語は、独立でまたは組み合わせて使われたもので２つで約１０の炭素原子から炭化水素モノラジカルを持ったり、またはより多くの炭素−炭素二重結合を可能であれば２つから６つの炭素原子である直鎖または分岐鎖をいう。アルケニル基はおそらく二重結合構造に関してＣＩＳ−トランス構造を持ち、２つの異性質体を持つであろう。例えば、エチレン（ＣＨ−ＣＨ２），  １−ｎプロぺニル  （ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），  イソプロぺニル[Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２]，  ブテニル，  １，３−ブタジエニルのようなものがあるが、これらに限定されたものではない。“Ｃ２−Ｃ６  アルケニル”  または  “Ｃ２＿６  アルケニル”の意味は、２番炭素原子、３番、４番、５番、６番炭素原子で構成されている。現在は“アルケニル”という用語で定義されているが、数字の範囲は定められたものではない。
【０１０３】
ここで使われる“アルケニレン”という用語は独立でまたは組み合わせられたものでに上に定義したアルケニルのモノラジカルから誘導されたジラジカルを言及する。例えば、エチレン（ＣＨ−ＣＨ）、プロペニレン異性（質）体（例ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ  及び  Ｃ（ＣＨａ）＝ＣＨ）のようなものがある。
【０１０４】
ここで使われる“アルキニル”という用語は、独立でまたは組み合わせたもので２つから約１０の炭素原子から炭化水素モノラジカルを持った１つまたはより多くの炭素−炭素の３重結合を持つなるべくなら２つから６つの炭素原子である直鎖または分岐連鎖をいう。例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１．３−ブタジイニルのようなものがあるが、このようなものに限定されることはない。“Ｃ２−Ｃ６  アルキニル”または“Ｃ２＿６  アルキニル”の意味は、２番炭素原子、３番、４番、５番、６番炭素原子で構成されている。現在は“アルキニル”という用語で定義されているが、数字の範囲は決まったものではない。
【０１０５】
ここで使用される“アルキニレン”という用語は、独立でまたは組み合わせたもので上で定義したアルキニルのモノラジカルから誘導されたジラジカルを言及する。例えば、エチレン（−ＣＣ−）、プロパルギル（−ＣＨ２ＣＣ−）のようなものがある。
【０１０６】
ここで使用される“脂肪族”という用語は、独立でまたは組み合わせたもので直鎖または分岐鎖、非環状性、飽和、部分不飽和、または不飽和、非芳香族炭化水素で成るものをいう。事実、アルキル、アルケニルそしてアルキニル基を含む。
【０１０７】
ここで使用される“ヘテロアルキル”、“ヘテロアルケニル”そして“ヘテロアルキニル”という用語は、独立でまたは組み合わせたもので上に説明したもののように１つまたはより多くの骨格鎖を持つ炭素（そして全て適切に連結された水素）がヘテロ原子（炭素以外の原子、酸素、窒素、硫黄、シリコン、リン、錫または組み合わせたもの）内に独立してそれぞれの位置にアルキル、アルケニル、そしてアルキニル構造としてあるものをいう。
【０１０８】
ここで使用される“ハロアルキル”“ハロアルケニル”そして“ハロアルキニル”という用語は、独立でまたは組み合わせたものでアルキル、アルケニル、そしてアルキニルグループへ１つまたはそれ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨード原子のようなハロゲン元素が置換されているものをいう。いくつかは、２つまたはそれ以上の水素原子がそれぞれの同一なハロゲンに代替されることがある。（例、ジフルオロメチル）；いくつかには２つまたはそれ以上の水素原子が互いに異なるハロゲンに置換されることがある。（例、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）ハロゲングループの例はフッ素や臭素に限定されない。ハロアルケニルグループはブロモエチルに限定されない。ハロアルキニルグループは、クロロエチニルに限定されない。
【０１０９】
ここで使用される“過ハロ”という用語は、独立でまたは組み合わせたもので全ての水素原子の位置にフッ素、塩素、臭素、ヨードまたはこのようなもので組み合わされたものをいう。したがって、非制限的に、例えば“過ハロアルキル”という用語はアルキルグループの水素原子の位置にフッ素、塩素、臭素またはヨードまたはこのようなものの組み合わせで成り立ったものをいう。非制限的に、“過ハロアルキルグループ”はブロモ、クロロ、フルオロメチルである。非制限的に、“過ハロアルケニルグループ”は“トリクロロエテニル”である。非制限的に“過ハロアルキニルグループ”は“トリブロモプロピニル”である。
【０１１０】
ここで使用される“炭素鎖”という用語は、独立でまたは組み合わせたもので直線、環またはいかなる組み合わせとしてでもアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルグループをいう。万が一鎖が連結部分や１つまたはそれ以上の環の連結部分の環の中心骨格構造なら、鎖の長さが計算目的のために鎖はただ与えられた環の下部分や頂上部分の炭素原子を含む。そして、２つはない。そして環の頂上や下部分の長さは同等ではない。短い距離は鎖の長さを決定するのに使う。万が一、鎖がヘテロ芳香族の骨格構造を含んでいるのならば、それらの原子は炭素鎖の長さ部分で計算することができない。
【０１１１】
ここで使われる“サイクル”“シクリック”“環”そして“員環（ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｒｉｎｇ）”という用語は、独立でまたは組み合わせたものでいかなる共有も閉じた構造で脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族そして多環式に融合されたり、そうでない環システムを含む。環は選択的に置換することができる。環は融合された構造システムの形をすることができる。員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）という用語は環を構成する原子骨格の数字を意味する。したがって、例えばシクロヘキサン、ピリジン、ピランそしてピリミジンは６つの原子で構成された環である。そして、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランそしてチオフェンは５つの原子で構成された環である。
【０１１２】
ここで使用される“融合”という用語は、独立でまたは組み合わせたもので２つまたはそれ以上の環が共有し、１つまたはそれ以上の結合を持つようになる環構造である。
【０１１３】
ここで使用される“シクロアルキル”という用語は、独立でまたは組み合わせたもので飽和、モノラジカル環の炭化水素、３つから約１５の環炭素原子または３つから約１０の環炭素原子に環ではない炭素原子が置換されていることをいう。（例、メチルシクロプロピル）
【０１１４】
例えば、“シクロアルキル”はアジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１．２．３．６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１．３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ−インドリルそしてキノリジニルのようなものがあるが、ここに限定されるものではない。この用語はまた炭水化物の形の全ての環を含み、多糖類、二糖類、オリゴ糖も含むが、ここに限定されるものではない。
【０１１５】
ここで使用される“芳香族”という用語は平面、環（またはいくつかの環が連結されているものをいう。環の形は非偏在化されており、４ｎ＋２システムを持っている。ここでｎは整数である。芳香族環は５．６．７．８．９またはそれ以上の原子で形を持つことができる。芳香族は一環式または融合されたいくつかの環で置換選択されることができる。芳香族には全ての炭素で構成された環（例、フェニル）と１つまたはそれ以上のヘテロ原子で構成された環（例、ピリジン）も含まれるようになる。
【０１１６】
ここで使用される“アリール”という用語は独立でまたは組み合わせたもので置換された６つから約２０の環炭素原子の芳香族炭化水素ラジカルの置換を選択することができる。そして、融合されたりそうでないアリール環を含む。２つから４つの融合された環が激しくなったことから含まれるようになった融合されたアリール環ラジカルはアリール環である。そして異なったそれぞれの環はアミノ脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらが組み合わさったものである。同じくアリールという用語は、よく知られた６つから１０の環炭素原子のように６つから約１２の環炭素原子から融合されたり、そうでないものを含んでいる。例えば、１つのアリールグループの環はフェニル、融合されたアリールグループの環はナプチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニル；そして融合されていない２つのアリールグループはビフェニルを含む。
【０１１７】
ここで使用される“アリーレン”という用語は、独立でまたは組み合わせたもので上で説明したアリールのモノラジカルから誘導されたジラジカルである。例えば、１．２−ペニレン、１．３−ペニレン、１．４−ペニレン、１．２−ナフチレン等のようなものである。
【０１１８】
ここで使用される“ヘテロアリール”という用語は、５つから約２０の骨格を持った環原子から選択置換された芳香族モノラジカルをいう。１つまたはそれ以上の環原子にヘテロ原子が独立的に酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、セレン、そして錫等が選択されることができるが、これらに限定されない。そして他のグループの隣接した酸素または硫黄原子を含まない環をいう。２つのまたはそれ以上のヘテロ原子環で２つまたはそれ以上のヘテロ原子は互いに同じか部分的に同じか全て異なることがある。ヘテロアリールは少なくとも１つのヘテロ原子で選択的に融合されたりそうでないヘテロアリールラジカルを含んでいる。または５つから約１０の環構造をもつ原子がよく知られたように５つから２０の炭素で構成された環構造に融合されたり、そうでないヘテロアリールを持っていなければならない。ヘテロアリールグループの結合は炭素原子やヘテロ原子を通じてすることができる。したがって、例えばイミダゾールグループはおそらく炭素原子（イミダゾール−２−ｙｌ、イミダゾール−４−ｙｌまたはイミダゾール−５−ｙｌ）または窒素原子（イミダゾール−１−ｙｌまたはイミダゾール−３−ｙｌ）を通じて基本分子に追加されることがあるが、これに限定されたものではない。同じくヘテロアリールグループはおそらく部分的に炭素原子を通じたりまたは全ての炭素原子を通じてまたは部分的なヘテロ原子または全てのヘテロ原子を通じて代替されることができる。融合されたヘテロアリールラジカルは、ヘテロ芳香族環、そしてそれぞれの脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族またはそのようなものの組み合わせた環と一緒に２つから４つの融合された環に含まれることができる。例えば、１つのヘテロアリール環グループはピリジルを含むが、ここに限定されたものではない。融合されたヘテロアリールグループの環はベンゾイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、融合されない２つのヘテロアリールグループはビピリジニルを含む。ヘテロアリールの詳細な例としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾニル、プリニル、フタラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル、このようなものとこれらが酸化されたピリジル−ｉＶ−酸化物等がある。
【０１１９】
ここに独自でまたは組み合わせて使われる“ヘテロアリーレン”という用語は、上に定義された単一ラジカルヘテロアリールから派生した二重ラジカルをいう。例としては、ピリジニレンとピリミジニレンが含まれるが、これに限定されない。
【０１２０】
ここに独立でまたは組み合わせて使われる“ヘテロシクリル”という用語は、ヘテロアリールシクリルとヘテロアリールグループの集合をいう。ここで、少なくとも１つの非炭素元素（ヘテロ元素）が環内に位置するヘテロシクリルの炭素元素数が常に表記されている。（例えばＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル）。Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクリルの表記は環内の炭素原子の個数だけ表し、環内の全体原子数を表していないものと指定する。“４から６つの元素のヘテロサイクル”の表記は環内の含まれた全体元素の数を表している。（すなわち４．５または６つの元素環で少なくとも１つの炭素元素、少なくとも１つのヘテロ元素、そして残り２〜４つの元素は炭素元素であるかヘテロ元素でなければならない）２つまたは数個のヘテロ元素を持つヘテロサイクルの場合、２つまたは数個のヘテロ元素が同じか互いに異なることがある。ヘテロサイクルは任意で置換されることができる。芳香族ヘテロサイクリックグループが環内に少なくとも５元素がなくてはならないが、非芳香族ヘテロサイクリックグループは環内に３つの元素を持つグループを含んでいる。ヘテロサイクルに関する結合（すなわち親分子または追加置換に付着される）はヘテロ元素または炭素元素を通じてすることができる。
【０１２１】
ここで独立でまたは組み合わせて使用される“カルボシクリル”という用語は、アリールシクリルとアリール基の集合を意味する。；すなわち、全ての炭素、共有の閉じた環構造で、飽和、部分的不飽和、完全不飽和または芳香族である化合物であるかもしれない。炭素環は３、４、５、６、７、８、９または９つ以上の炭素原子で構成される。カルボシクリルは選択代替されることができる。この項は炭素環骨格に炭素ではない１つ以上の原子を含む複素環から区別する。
【０１２２】
ここで“ハロゲン”“ハロ”または“ハロゲン化物”という用語は、独立でまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを組み合わせて使用する。
【０１２３】
独立でまたは組み合わせて使用される“アルコキシ”という用語は０−脂肪族、０−カルボシクリルを含んだアルキル、エステル、ラジカル、０−アルキルをいい、アルキル、脂肪族、カルボシクリルグループは選択的に代替することができる。アルキル、脂肪族、カルボシクリルの項はここに定義したことと同じである。制限されないアルコキシラジカルの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔブトキシとこのようなものを含む。
【０１２４】
ここで独立でまたは組み合わせて使用する“スルホニル”という用語は、二重ラジカルＳ−（−Ｏ）をいう。
【０１２５】
ここで独立でまたは組み合わせて使用する“スルホニル”という言葉は、二重ラジカル−  Ｓ  （−Ｏ）２をいう。
【０１２６】
ここで独立でまたは組み合わせて使用する“スルホンアミドｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ”  “スルホンアミドｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ”  “スルホンアミジル”という用語は、二重ラジカルグループである−Ｓ（−Ｏ）２−ＮＨと−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２をいう。
【０１２７】
ここで独立でまたは組み合わせて使用する“スルファミドｓｕｌｆａｍｉｄｅ”“スルファミドｓｕｌｆａｍｉｄｏ”  “スルファミジル”という用語は、二重ラジカルグループＮＨＳ（−Ｏ）２ＮＨ  をいう。
【０１２８】
ここで使用される“ＭＥＫ抑制剤”という用語は、約５０Ｍ以上から約１００Ｍ未満のＭＥＫの活動度に関して現われるＩＣ５０をいう。“ＩＣ５０”は酵素（例えばＭＥＫ）の活動を最大値の半分の水準に抑える抑制剤の濃度である。ここに示した化合物はＭＥＫに対する抑制を表すことを発明した。
ＭＥＫキナーゼの分析によると、現在発明されたＩＣ５０化合物は約１０Ｍ未満のＭＥＫに関してより良く現われ、５Ｍ未満で更にもっと、１Ｍ未満でもっと良く現われ、２００ｎＭで最も良く現われる。
【０１２９】
“選択的な”  （ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）  “選択的に”  （ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ）  または“選択性”  （ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）という用語は、他の酵素（例えば、少なくとも２．５．１０またはより小さい）でＭＥＫ酵素に比べて低いＩＣ５０の値を持つことをいう。この項は同じくこの発明の化合物がＭＥＫ１酵素でＭＥＫ２酵素に比べ低いＩＣ５０値を持つこともしくはその代わりにＭＥＫ２酵素でＭＥＫ１酵素より低いＩＣ５０値を持つことをいう。
【０１３０】
ここの参考資料で使われている用語は研究対象、患者、または個人は哺乳類と非哺乳動物を含む。
。哺乳類の例はあるが、哺乳動物クラスのいかなるメンバーにも限定されない：人間、チンパンジーのような非人間霊長類、そして他の類人猿と猿種；牛、羊、ヤギ、豚のような農場動物、ウサギ、犬、猫のような家畜；ネズミ、小ネズミ、モルモットのようなげっ歯類に限定されない鳥、魚のようなものを含んだ実験（室）動物である。ここに表した方法と成分の一例で哺乳類は人間である。
【０１３１】
ここで“処理する”  （ｔｒｅａｔ）、  “処理すること”  （ｔｒｅａｔｉｎｇ）、  “処理”  （ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）と他の文法的な当量という用語は、疾病や疾患症状の緩和、弱化または向上、追加的な症状を防ぎ、症状の根本的な新陳代謝原因を防ぎ、疾病や疾患の抑制を含む。例えば、疾病または状態の進行、疾病または状態の緩和、疾病または状態の復帰、原因となる回帰を緩和したり、疾病や状態の症状を中止、予防するためのものである。この項は治療上の利点と／また疾病予防の達成をより多く含んでいる。治療上の利点は試される根本的な障害の除去もしくは改善を意味する。また、治療上の利点は患者にとって改善がみられる根本的な障害と関連した１つもしくはそれ以上の生理学的症状の除去もしくは改善を達成することにも関わらず、患者が依然として根本的な障害に苦しめられることがある。疾病予防の利点のために、疾病の診断にならなかった場合にも、特定の疾病が進行する危険にある患者、または疾病の生理学的症状中の１つ以上が報告された患者に投与することができる。
【０１３２】
ここで“効果的な量”“治療的に効果的な量”“製薬学的に効果的な量”という用語は、治療する１つ以上の疾病や状態にある程度の病状を緩和する少なくとも１つの投与された治療剤や化合物の十分な量をいう。その結果、疾病の兆候、症状、原因またはそれの生物学システムの望む変化を減少及び増加することができる。例えば、治療法のための“効果的な量”はここに明かしたように疾病に臨床的に相当する現象のために必要な化合物を構成する成分の量である。各個別的な場合での“効果的な量”は投与量を段階拡大の研究のような技術を使って決定することができる。
【０１３３】
ここで“投与”  （ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）、  “投与”  （ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）、  “投薬”  （ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）という用語は、このようなものが化合物を運搬したり生物学的反応の望む位置を構成する方法である。口腔経路、十二指腸経路、非経口の投入（静脈注射の、皮下の、腹腔内の、筋肉内の、血管内の注入を含む）、局所、直腸に投与する方法を含むが、これにだけ限定されない。このような方面の技術は投与技術とここに記した方法で熟練したものである。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ），  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｅｒｎで論議された。ここで記述された化合物と成分は経口投与がよく知られている。
【０１３４】
ここで“許容できる”という用語は、剤型、成分もしくは構成要素に関して治療される主剤の一般的に健康に持続的に有害な効果がないことを意味する。
【０１３５】
ここで“薬剤学的に許容できる”という用語は、ここで説明する化合物の生物学の活動度もしくは化合物の特性を除去し、相対的に無毒性の希釈液の担体のような物質である。すなわち、副作用や含んでいる構成成分の成分中１つと共に害となる方式で相互作用がなく、個別に試行される物質である。
【０１３６】
ここで“薬剤学的成分”という用語は、最小限の製薬に許容される担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤もしくは添加剤のような、あるいはこれに限定されはしない化学組成を選択的に混合した、生物学的活発な化合物をいう。
【０１３７】
ここで“担体”という用語は、細胞あるいは組織の結合を可能にする（促進する）相対的に無毒性の化学的化合物や物質をいう。
【０１３８】
ここで“作用物質”という用語は、他の分子の活動度やレセプター部位の活動度を増加させる薬、酵素抑制剤、ホルモン修飾物質のような化合物で成った分子をいう。
【０１３９】
ここで“拮抗薬”という用語は、他の分子の活動度やレセプター部位の活動度を減少させたり妨害する薬、酵素抑制剤、ホルモン修飾物質のような化合物で成った分子をいう。
【０１４０】
ここで使われる“調節する”  （ｍｏｄｕｌａｔｅ）という用語は、ターゲットの活動度を増加、減少、抑制、制限もしくは拡張するための場合に、直接もしくは間接的にターゲットの活動度に変化を加える程ターゲットと相互作用することを意味する。
【０１４１】
ここで修飾物質という用語は、直接もしくは間接的にターゲットと相互作用する分子をいう。相互作用を含むが、作用物質と拮抗薬の相互作用に限定しない。
【０１４２】
この文書で使用される“製薬的に許容可能な塩”という用語は、明示された化合物が持っている遊離酸塩基の生物学的効果を維持する塩を表すが、生物学的またはその他望ましくないことではない。この論文で記述した化合物は酸性もしくは塩基性基を持っており、これらは製薬的に許容可能な塩を形成するためにいくつかの無基もしくは有機塩基と無基もしくは有機酸と反応するようになる。このような塩は、開発された化合物の最終分離精製される間に形成されたり、適切な有機または無機酸と遊離塩基を持つ精製された化合物を反応させて作られることができる。例えば、製薬的に許容可能な塩には、この論文に記述された化合物とミネラルまたは酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸エステル、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１．４−ジオエート、ショウノウ酸、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロビオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、グリコール酸塩、半硫酸、ヘプタン酸、カプロン酸、ヘキシン−１，−６ジオエート、ヒドロキシベンゾアート、ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸、メタンリン酸塩、メトキシ安息香酸、安息香酸メチル、リン酸一水素、１−ナプタレンスルホン酸、２−ナプタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸、ペクチン酸、過硫酸塩、３−プロビオン酸フェニル、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロビオン酸塩、ピロル硫酸塩、ピロリン酸塩、プロビオル酸、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸、プロバンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸、ウンデコン酸（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、そしてキシレンスルホン酸のような有機酸または無期塩基との反応で得られた塩を含む。自体的に薬剤として許容されない蓚酸塩のような酸は、発明された化合物と薬物として許容される酸性を合成するのに有用な中間体を得るのに使われることができる。（参考：  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９．）  同じく、この論文に叙述された有機酸で構成されている化合物は水酸化物、製薬的に許容できる金属製陽イオンを持つ炭酸塩または重炭酸塩のような塩基または製薬的に許容できる有機１次、２次、もしくは３次アミノと反応できる。代表的なアルカリまたはアルカリ性塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩とその他のような種類のものを含む。実例として、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、ＩＶ’  （Ｃ１＿４  ａｌｋｙｌ）４とその他のような種類がある。塩基に塩が形成されるのに有用な代表的な有機アミン類は、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンとその他のような種類があり、この論文に叙述した化合物が窒素を含んでいる４級化された作用基を持っているということを説明する。水溶性や脂溶性または分散される生成物はこのような４級化によって得ることができる。（参考：  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ｓｕｐｒａ．）
【０１４３】
この文書で使用された“溶媒化合物”という用語は、溶媒化により形成された溶媒分子と発明された化合物間の調合（ｏｒ組み合わせ）をいう。ある状況では、溶媒化合物は水化物すなわち溶媒分子が水分子になる場合、水と発明された化合物間の調合（ｏｒ組み合わせ）をいうことができる。
【０１４４】
この文書で使用された“同質異像”という用語は、互いに他の結晶格子の形である発明された化合物をいう。
【０１４５】
この文書で使用された“エステル”という用語は、オキソ酸基と水酸基から成る。
【０１４６】
この文書で使用された“トートマー”という用語は、発明された化合物の水素原子または陽子の移動による相互転換で形成された異性質体をいう。
【０１４７】
この文書で使用された“製薬的に受容することができる誘導体または前駆薬剤という用語は、何らかの製薬的に許容可能な塩、エステル，エステル塩または発明された化合物誘導体の塩、受容体に直接または間接的に投与することができるよう生成された発明された化合物または薬学的に活性がある代謝物をいう。特に特性のある誘導体または前駆薬剤は化合物が患者に投与（例、血液によりより早く吸収をするための経口投与）された時、生物学的利用可能性の確立が増加したり生物学的分野（例、脳またはリンパシステム）としての母体化合物伝達能力を強化させる。
【０１４８】
この論文で叙述された薬学的に受容することができる前駆薬剤には、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、３次アミンの４次誘導体、Ｎ−マニヒ塩素、Ｓｃｈｉｆｆ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、金属塩、そしてソルホン酸エステルがある。多様な前駆薬剤が次の参考資料によく知られている。（参考Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆＤｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄ-ｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．  １１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８）この論文に叙述された前駆薬剤は下に含まれた作用基とこの作用基、すなわちアミンから派生した前駆薬剤、アシルオキシアルキルエステル、アシルオキシカルボニルアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、そして硫黄化合物を含んだエステルに制限されず含まれたヒドロキシ前駆薬剤の組み合わせ内に限定される。
【０１４９】
この論文で使われた“向上させる”または向上させる〜“という用語は、薬効効能またはその効能の持続時間の増加または時間延長を意味する。したがって、薬効向上に関して、“向上させる”という単語はシステム内で薬剤の効能と効能の持続時間を増加させる能力をいう。
【０１５０】
この論文で使われた“滴定量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）”という用語は、目的のシステム内である薬剤の効能が向上されるための適正量をいう。
【０１５１】
この論文で使われた“薬剤学的組み合わせ”、“追加処方投与方法（ａｄｍｉｎ-ｉｓｔｅｒｉｎｇ  ａｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）”、“治療剤追加投与方法（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ａｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）”そしてその他の同じ単語は、１つ以上の有効成分を混合したり結合する製薬学的治療方法をいい、有効成分の同時投与と非同時投与を含む。“同時投与（ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）”という単語は、少なくとも１つ以上のこの論文に叙述された化合物とそして少なくとも１つの共同エージェントが患者の体内で化合物２つ以上の効果を表すことができるよう設定制限された時間の間に化合物が同時にまたは順次に投与されることを意味する。この用語はまた混合治療すなわち３つ以上の有効成分を投与する療法にも適用することができる。
【０１５２】
この論文で使われた“併用投与”そして文法的に似た、またはその他のような単語は、１人の患者に選択された薬剤を投与する全てのことを包括する意味であり、薬物が同じか異なった投与経路（経口、注射、等）または同じ時間、他の時間に投与される治療療法を含む意味でもある。その本例として、この論文に叙述された化合物は他の薬剤と共に併用投与されるものである。この用語は、薬物が動物から同時に代謝物質が現われるため、２つ以上の薬物を動物に投与することも含まれる。それらは他の投与経路（経口、注射、等）の同時投与、時間差をおいた投与、そして薬物による投与方法を含む。したがって、この論文で発明された化合物と他の薬物は１つの投与経路へだけ投与された。
【０１５３】
この論文に使用された“新陳代謝”という用語は、化合物が代謝の時形成される化合物の誘導体を表す。
【０１５４】
この論文に使用された“新陳代謝活性化”という用語は、化合物が代謝の時形成される生物学的活性誘導体をいう。
【０１５５】
この論文で使用された“新陳代謝がされる”という用語は、ある特定物質が有機体により変化される全ての過程（加水分解反応と酵素による触媒反応に限定されずに含む）を意味する。したがって、酵素は特定構造が変更された化合物を生成することができる。例えば、シトクロムＰ４５０はウリジンジホスファートグルクロニルトランスフェラセスが活性化されたグルクロン酸を芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンそしてスルフヒドリル基へ変化させる反応を促進させる間に多様な酸化、還元反応に触媒作用をする。新陳代謝に関する情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）で得ることができる。
【０１５６】
化学式Iの化合物が製薬上許容される塩、溶媒和化物（ｓｏｌｖａｔｅ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル（ｅｓｔｅｒ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）に説明されるものとして、
【化８】
2012530079.tif 000011
上記式で
【０１５７】
Ｒ０  は  Ｈ，  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、  Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、  Ｃ２−Ｃ６  アルケニル，  Ｃ５−Ｃ６  シクロアルケニル  または  Ｃ２−Ｃ６  アルキニル  で；それぞれのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルカイニル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシそしてフェニルで構成された群から独立的に１つから３つまでの置換基に任意に置換されることができ、上記Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル基の１つまたは２つの環炭素原子は任意にまたは独立的にＯ，Ｎ，Ｓで置換されることができ、
【０１５８】
Ｒ１  は  Ｈ，  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、  Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、  Ｃ２−Ｃ６  アルケニル、  Ｃ５−Ｃ６  シクロアルケニル、  Ｃ２−Ｃ６  アルキニルまたはハロゲンであり；それぞれのアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルカイニル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、そしてフェニルで構成された群から独立的に１つから３つまでの置換基に任意に置換されることができ、
【０１５９】
Ｒ１    は５または６つの原子で構成された飽和、不飽和またはＯ、Ｎ、Ｓで独立的に選択されて１つから５つのヘテロ元素をもつことができる芳香族化合物であり、複素環基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシそしてフェニルで構成された群から独立的に１つから３つまでの置換基で置換されることができ、
【０１６０】
Ｒ１  は  −ＣＨ２Ｘ’で    Ｘ’は化学式（II）によるグループを意味する。
【化９】
2012530079.tif 000012
上記式で
【０１６１】
Ｙ１  と  Ｙ２  は同じか異なることがあり、それぞれの単一結合で、−ＣＯ−，  −ＣＯＯ，  −Ｏ−，      −ＯＣＯ−，  −ＮＲａ  または  −ＳＯ２−  であり；
【０１６２】
Ｙ３  は  Ｚで１つから３つのグループで置換されるＣ１−５  アルキルであり
【０１６３】
Ｚは同じか異なることがあり、Ｃ１−５  アルキル、ハロゲン、オキソグループ（ｏｘｏ  ｇｒｏｕｐ）、−ＯＲａ，  −ＣＯＯＲａ，  −ＣＯＯＣＯＲａ，  −ＣＯ，  −ＯＣＯＲａ，  −ＣＯＮＲａＲｂ，  −ＳＲａ，  −ＳＯ２Ｒａ，  −ＮＲａＲｂ，  −ＮＲａＣＯＲｂ，  ＮＲａＳＯ２Ｒｂ，  −ＳＯ２ＮＲａＲｂ，  そして  Ｃ１−５  アルキル，  −ＯＲａ，  ＮＲａＲｂ；  で構成された群から１つまたは数個の置換基に任意に置換されることができる５または６元素で成り立った単環式であるか９から１３の元素で成り立った二環式、複素環式または５や６の元素で成り立った単環式であったり９から１３の元素で成り立った二環式ヘテロアリールであり、アルキル基はヒドロキシ、Ｃ１−５  アルコキシ、アミノ基で置換されることができる。；オキソグループとハロゲンを除いた上記置換基は互いに連結し、−ＯＲａ，  ＮＲａＲｂ  そして  −ＯＲａ  で置換されるＣ１−５  アルキルで構成された群から１つまたは数個の置換基を持つことができるシクロアルキルまたは複素環式であり、
【０１６４】
Ｒａ  と  Ｒｂ  は同じか異なることがあり、それぞれの水素原子やヒドロキシ、Ｃ１−５  アルコキシそしてアミノ基で成り立った群から１つから３つのグループで置換されることができるＣ１−５  アルキルで、
【０１６５】
化学式IＩで使われる“
2012530079.tif 000013
”表示は結合（ｂｏｎｄｉｎｇ）位置を意味し、
【０１６６】
ＸはＣまたはＮであり、
【０１６７】
Ｒ２は  Ｈ、  Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、  Ｃ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、  Ｃ２−Ｃ６アルケニル，  Ｃ５−Ｃ６  シクロアルケニル  または  Ｃ２−Ｃ６  アルキニルであり  ；上記でそれぞれアルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルで成り立ったグループから独立的に１つから３つの置換基で任意に置換されることができ、Ｒ２は飽和または不飽和された５つから６つの元素で成り立った複素環式で、またはＯ、Ｎ、Ｓ中１つから５つのヘテロ元素を独立的にもつことができる芳香族化合物であることができ、複素環基はＸ＝Ｃである時、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルで成り立ったグループから独立的に１つから３つの置換基で任意に置換されることができ、Ｘ＝Ｎの時Ｒ２はなく、Ｒ１  とＲ２  は共に５つまたは６つの元素で成り立った複素環基グループを形成することができるが、ここで複素環式はＯ、Ｎ、Ｓ中１つから３つのヘテロ元素を独立的に持つことができる不飽和または芳香族化合物で、または上記複素環基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、シアノメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルで成り立ったグループから独立的に選択された１つから３つの置換基で任意に置換されることができ、
【０１６８】
Ｒ３  は次のようなグループから選択される。すなわち、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、  Ｃ２−Ｃ１０  アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０  アルキニル，  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキル、  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクリルそしてヘテロシクリルアルキルで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロアルキルそしてヘテロシクリルは置換されないかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル，  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フェニルで成り立ったグループから独立的に変換された１つから３つの置換基で置換されることができ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４  アルキル，  Ｃ１−Ｃ４  アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシから独立的に選択された１つから３つの置換基で置換されたフェニルであり
【０１６９】
Ｒ４，  Ｒ５，  Ｒ６，  Ｒ７，  そして  Ｒ８  は独立的に次から選択される。すなわち、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフロロメチル、ＳＲ９，  ＯＲ９，  Ｃ（Ｏ）Ｒ９，  ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，  ＯＣ（Ｏ）Ｒ９，  ＮＲ１０  Ｓ（Ｏ）ｊ  Ｒ１２，  Ｓ  （Ｏ）ｊＮＲ９  Ｒ１０，  Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９，  Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｓ  （Ｏ）ｊ  Ｒ１２，  Ｓ  （Ｏ）ｊ  Ｒ１２，  ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９，  Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０，  ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０，  ＮＲ１１Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ９Ｒ１０，  ＮＲ９Ｒ１０  そして  Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、  Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、  アリール、  アリールアルキル、  ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、  ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｍ−アリール、ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−アリール、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、  ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリル、ＮＲ１０（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−ヘテロシクリル、そして１つから５つのフッ素元素で任意に置換されることができるＳ（Ｃ１−Ｃ２  アルキル）であり、
【０１７０】
Ｒ９は水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０  アルキル，  Ｃ２−Ｃ１０  アルケニル，  Ｃ２−Ｃ１０  アルキニル，  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキル，  Ｃ３−Ｃ１０  シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、そしてヘテロシクリルアルキルで成り立ったグループから選択されることができ、これらの中アルキル、アルケニル、アルカイニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、そしてヘテロシクリルのそれぞれは置換されないかハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立的に１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【０１７１】
Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで、ここでアルキルは置換されないかハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立して１つから３つまでの置換基で選択的に置換されることができ、
【０１７２】
Ｒ９  と  Ｒ１０  は共に１つの元素に連結され、４つから１０の元素で成り立ったヘテロアリールまたは複素環であり、これは置換されないか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立的に１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【０１７３】
Ｒ１１  は  水素や  Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ、ここでアルキルは置換されないかハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立的に１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【０１７４】
Ｒ１０  と  Ｒ１１  は共に１つの元素に連結され、４つから１０の元素で成り立った炭素環式、ヘテロアリールまたは複素環であり、これらは置換されないか、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４  アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立的に１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【０１７５】
Ｒ１２は次のようなグループから選択されることができる。すなわち、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル，  Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルそしてヘテロシクリルアルキルで、それぞれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは置換されないかハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、アミノ基で成り立った群から独立的に１つから３つまでの置換基で選択され置換されることができ、
【０１７６】
ｍは０．１．２．３．４または５で、
【０１７７】
ｊは１または２である。
【０１７８】
化合物の合成に関する方法がここに提供される。具体的に、化合物は本説明の下に説明された方法で準備されることができる。下の手順と例はこのような方法で説明するためのものである。実験手順や例の２つの場合はいかなる方法でも発明を制限するものと解釈しなければならない。ここに説明された化合物は、知られている標準合成技術を利用して合成することができ、またここに描写された方法でも共に利用して合成することができる。
【０１７９】
合成手順と実施例
構造式I  化合物の合成は下のように実施した。
【化１０】
2012530079.tif 000014
【０１８０】
上の反応式Iはピリドン、スルホンアミド誘導体（１０）の合成に関して説明している。ジクロロピリジン誘導体（３）は、クロロピリジン（１）の酸化反応とピリジンオキシド（２）のクロロ化反応を通じた２段階の合成過程で得ることができる。ジクロロピリジン誘導体（３）のニトロ化反応後、アニリン（５）を加えてＳＮＡｒ  反応を通じて中間体を得る。クロロピリジン（６）を加水分解して得るピリドン誘導体（７）とアルキル化反応をさせると、ニトロピリジン（８）を提供する。還元反応後、アミノピリジン（９）をスルホニルクロリドと反応させると、望む化合物ピリドンスルフォンアミド（１０）を得た。
【化１１】
2012530079.tif 000015
【０１８１】
反応式２はシクロプロピルスルホニルクロリド（１７）の合成に関して説明している。シクロプロピルスルホニルクロリド（１１）とアルキルアルコール（１２）をピリジンのような塩基性条件下で反応するスルホン酸塩（１３）を得る。リチウム化後、塩化アルキル（１４）を作用し、アルキル化反応をすると、置換されたシクロプロピルスルホン酸塩を提供する。化合物（１５）とＫＳＣＮから得たカリウム塩を塩化チオニルと作用して塩化スルホニルを得た。
【化１２】
2012530079.tif 000016
【０１８２】
反応式３はジヒドロキシプロピルシクロプロピルスルホニルクロリド（２３）の合成に関して説明している。イソプロピルシクロプロピルスルホネート（１８）をリチウム化した後、エポキシド（１９）と反応し、ジヒドロキシプロピルスルホナート（２０）を得る。２次アルコールを保護化してスルホン酸塩を加水分解すると、スルホン酸塩を提供する。化合物（２２）を塩化チオニルと作用し保護化されたジヒドロキシプロピルシクロプロピルスルホニルクロリド（２３）を得た。
【化１３】
2012530079.tif 000017
【０１８３】
反応式４はジオキソラノンで保護化されたシクロプロピルスルホニルクロリド（２７）の合成に関して説明している。保護化されたジヒドロキシプロピルシクロプロピルスルホナート  （２０；  反応式３）から脱保護化されたジヒドロキシプロピルシクロプロピルスルホナート（２４）をＣＤＩまたはビス（トリクロロメチル）炭酸塩と作用して
スルホンアミド合成に関する合成過程Ａ：
【０１８４】
合成過程Ａ：無水ピリジン（１  ｍＬ）にアミン（９）を溶かして撹拌中の溶液に０℃−５℃でスルホニルクロリド（２−３当量）を入れた後、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１当量）を滴下した。混合物を０℃−５℃で１−２時間撹拌した後、反応溶液を減圧化で濃縮した後、ジクロロメタンを入れた。混合物を水で洗浄し、有機溶媒相をマグネシウムスルフェイトで乾燥、濾過後減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー通じて精製し、目的の化合物を得た。
【実施例】
【０１８５】
実施例１
Ｎ−（２−（２−フロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化１４】
2012530079.tif 000018
【０１８６】
段階Ａ：２−クロロ−５−メチルピリジン１−オキシド
【化１５】
2012530079.tif 000019
ジクロロメタン（２Ｌ）中２−クロロ−５−メチルピリジン（２００  ｇ，  １．５７  ｍｏｌ）と過酸化尿素（３１０  ｇ，  ３．２９  ｍｏｌ）の混合液へ、無水トリフルオロアセト酸（６７９ｇ，  ５．９６  ｍｏｌ）をジクロロメタン（２Ｌ）に薄めた溶液を０℃で滴下した。混合反応物を０℃で１時間撹拌した。４８時間徐々に温度が常温へ上がる条件で撹拌後、ナトリウムハイドロサルファイト（３２６  ｇ，  ３．１４  ｍｏｌ）が溶けている水溶液を滴下し、更に４時間撹拌した。反応溶液を水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機溶媒相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾かした。濾過後減圧下に溶媒を飛ばし、茶色の個体の化合物（１８９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  １４４  ［Ｍ＋１］＋．
【０１８７】
段階Ｂ：  ２，６ジクロロ−３−メチルピリジン
【化１６】
2012530079.tif 000020
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中オキシ塩化リン  （１００  ｍＬ，  １０８７  ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１．５Ｌ）中２−クロロ−５−メチルピリジン１−オキシド（１３０ｇ，  ９０５  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１０  ｇ，  １０８７  ｍｍｏｌ）の混合溶液を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌し、常温で２４時間撹拌した後、反応溶液に水を加えた後、水酸化ナトリウムで中和した。有機溶媒層を飽和塩溶液で洗浄し、水溶液層はエチルアセテートで抽出し、飽和塩溶液で洗浄した。合わせた有機溶液を
硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、減圧下で濃縮すると濃い赤色の混合化合物２，６−ジクロロ−３−メチルピリジンと２，４ジクロロ−５−メチル−ピリジン（１３８ｇ，  ９４％，  ３：１  ｒａｔｉｏ  ｂｙ  １Ｈ  ＮＭＲ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  １６１  ［Ｍ＋１］＋．
【０１８８】
段階Ｃ：２，６−ジクロロ−３−メチル−ニトロピリジン
【化１７】
2012530079.tif 000021
２，６−ジクロロ−３−メチル−ピリジンと２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリジン混合物（２６ｇ，  １６０ｍｍｏｌ，  １ｅｑ）をよく撹拌されている濃い硫酸溶液（２９４ｇ，  ３ｍｏｌ，  １８  当量）に０℃でゆっくり滴下した。この反応液に硝酸（９５．０％  ７４  ｇ，  １．１７  ｍｏｌ，  ７  当量）を反応温度を０℃を維持しながら０．５時間ゆっくりと滴下した。混合溶液を１００℃から３．５時間加熱した。反応溶液の温度を５０℃に下げた後、氷水に注いだ。生成された個体を濾過して水で洗浄した。黄色の個体を乾かして化合物（１７．６  ｇ，  ５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１８９】
段階Ｄ：６−クロロ−  Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化１８】
2012530079.tif 000022
ＴＨＦ  （ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ，  ５００  ｍＬ）に  ＮａＨ  （３．５５  ｇ，  １４８  ｍｍｏｌ，  ３  当量）が入っている溶液に、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１１．６８  ｇ，  ４９．３  ｍｍｏｌ，  １  当量を）常温で添加した。３０分間撹拌後、２，６−ジクロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１０．２  ｇ，  ４９．３  ｍｍｏｌ，  １  当量）を入れ３０分間還流温度で加熱した。反応溶液の温度を常温に下げた後、水をゆっくり加え、濾過し、減圧下で濃縮すると茶色の個体の化合物を得る。この化合物を精製過程なく次の反応で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），，  ７．５０−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），    ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９０】
段階Ｅ：６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１９】
2012530079.tif 000023
６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン  （２０  ｇ，  ４９．１  ｍｍｏｌ）をエタノール（４００  ｍＬ）に溶かした後、  ＫＯＨ  水溶液  （５５  ｇ，  ９８０  ｍｍｏｌ，  ２００  ｍＬ  の水に溶かした）をゆっくり滴下して、混合物を４時間撹拌した。反応溶液の温度を常温へ下げその混濁溶液を濾過し、水で洗浄した後乾かし、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９１】
段階  Ｆ：  ６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−  オン
【化２０】
2012530079.tif 000024
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，  ０．２  ｍｏｌ／Ｌ）にＮａＨ  （１．２  当量）が溶けている溶液に６−（２−フロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン  （１  当量）を常温で添加し、３５分間撹拌後、ヨウ化メチル（１．０５当量）をその濃い赤色混合液へ添加した。常温で１時間（の間）撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止しエチルアセテートで抽出した。有機溶媒相を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾かした。濾過して濃縮し、残留物を展開溶媒  （ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１  〜ＤＣＭ）を利用しシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製し、目的の化合物を得た。（収得率＝６３％）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．４７−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１９２】
段階Ｇ：５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１  Ｈ）−  オン
【化２１】
2012530079.tif 000025
６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン  （５１０  ｍｇ）と  Ｎａ２Ｓ２Ｏ４  （１．９６  ｇ，  ８  当量）をジオキサンと水混合溶液（３０  ｍＬ，  １：１）に溶かし、ＮＨ４ＯＨ  （１  ｍＬ）を常温で添加した。２時間４０分後、反応溶液を１００ｍｌのエチルアセテートで薄めて、水と塩水で洗浄した。混合した有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、減圧下で濃縮した。残留化合物を展開溶媒ＰＥ：ＥＡ（石油エーテル：エチルアセテート＝１：１）でＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ジクロロメタン：メタノール）＝２０：１を利用してシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製し、緑灰色の個体の目的の化合物を得た。（３７８ｍｇ、収得率＝８０％）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ３７３  ［Ｍ＋１］＋．
【０１９３】
段階  Ｈ：  Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【化２２】
2012530079.tif 000026
合成過程Ａによって、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−  オンとシクロプロパンスルホニルクロリドと反応して目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−１．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４７８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例２
アリール−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【０１９４】
段階  Ａ：  １−ブチル  シクロプロパンスルホナート
【化２３】
2012530079.tif 000027
シクロプロパンスルホニルクロリド（２５  ｇ，１７８  ｍｍｏｌ，  １当量）を過量のｎ−ＢｕＯＨ  （８０  ｍＬ）に溶かした反応溶液を０℃に下げ、ピリジン（１３．３  ｍＬ，  １６０  ｍｍｏｌ，  ０．９  当量）をポロポロとゆっくり滴下した。混合溶液をゆっくりと常温に上げながら３６時間（の間）撹拌した。減圧下で濃縮し、得られた白色の個体をクロロホルムへ溶かした。この有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾かした後、濃縮し、オイル化合物（２４．５  ｇ，  ７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｈｅｐｔｅｔ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｑｕｉｎｔｅｔ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓｅｘｔｅｔ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０１９５】
段階Ｂ：ブチル  １−アリールシクロプロパン−１−スルホン酸塩
【化２４】
2012530079.tif 000028
ＴＨＦ  （５００  ｍＬ）  中１−ブチル  シクロプロパンスルホナート  （６０  ｇ，  ３３７  ｍｍｏｌ）が溶けている溶液にブチルリチウム（１５０  ｍＬ，  ２．５Ｍ／ヘキサン，  ４０４  ｍｍｏｌ）を窒素大気下で−７８℃でゆっくり滴下した。１５分後  、ＴＨＦ  （１００  ｍＬ）にヨウ化アリル（３１ｍＬ，  ３３７  ｍｍｏｌ）が添加された溶液を滴下した。反応溶液を２時間（の間）−７８℃で撹拌し、常温で３０分間撹拌した。減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。抽出された溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾かした。残留物を展開溶媒（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）を利用しシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製し、無色のオイル化合物を得た。（５０  ｇ，  収得率：  ６８％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．７１−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９−５．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｍ，  ４Ｈ），    ０．９１  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０１９６】
段階Ｃ：カリウム  １−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸塩
【化２５】
2012530079.tif 000029
ジメチルエーテル（ＤＭＥ，  ３５０  ｍＬ）と  水  （３５０  ｍＬ）に  ブチル  １−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸塩  （５０  ｇ，  ２２９  ｍｍｏｌ）とチオシアン  （２３．４  ｇ，  ２４０  ｍｍｏｌ）が溶けている混合溶液を還流温度で加熱しながら一晩撹拌した。反応溶液をエチルアセテートで抽出し、水溶液相は減圧下で濃縮し、得られた残留化合物は次の反応に精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ５．８３−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９０−４．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ  ＆  ６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２Ｈｚ  ＆  ６．４Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【０１９７】
段階Ｄ：１−アリールシクロプロパン−１−スルホニルクロリド
【化２６】
2012530079.tif 000030
カリウム  １−アリルシクロプロパン−１−スルホン酸塩  （４４  ｇ，  ２２０  ｍｍｏｌ），  塩化チオニル（５００  ｍＬ），  ＤＭＦ  （５  ｍＬ）が混ざっている混合溶液を還流温度条件下で１．５時間加熱した。減圧下で濃縮して水をゆっくりと添加した。その混合溶液をエチルアセテートで抽出し、硫酸マグネシウムで乾かし、濾過し、減圧下で濃縮した。残留化合物を展開溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）を利用してシリカゲルクロマトグラフィーを通じて精製し、目的の化合物を得た。（３３  ｇ，  ８３％）． １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ    ５．６９−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７−５．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８−１．２１（ｍ，  ２Ｈ）．
【０１９８】
段階Ｅ：  １−アリール−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５，−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化２７】
2012530079.tif 000031
合成過程Ａによると、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−  オンと１−アリルシクロプロパン−１−塩化スルホニルと反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ，  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），    ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７３−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１４−５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３−０．８７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５１７  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３
【０１９９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）エタンスルホンアミド
【化２８】
2012530079.tif 000032
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをトリフルオロエタンスルホニルクロリドで処理して目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ  ＆  ６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），    ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ  ＝  ５２０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４
【０２００】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【化２９】
2012530079.tif 000033
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをプロパン−２−塩化スルホニルで処理して目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ  ＆  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），    ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４５２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５
【０２０１】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）エタンスルホンアミド
【化３０】
2012530079.tif 000034
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをエタンスルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）  ；  ｍ／ｚ  ＝  ４６４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６
【０２０２】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−イル）シクロヘキサンスルホンアミド
【化３１】
2012530079.tif 000035
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをシクロヘキサンスルホニルクロリドで処理して目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ  ＆  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），    ６．１１  （  ｔ，  Ｊ  ＝    ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０−２．１４  （ｍ，  １０Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７
【０２０３】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ブタン−１−スルホンアミド
【化３２】
2012530079.tif 000036
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをブタン−１−スルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２２Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４９４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８
【０２０４】
３−クロロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【化３３】
2012530079.tif 000037
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを  ３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリドで処理して目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｔ  ，  Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５１４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９
【０２０５】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化３４】
2012530079.tif 000038
一般的な実験方法Ａによって、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを  メタンスルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，１Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （Ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４５２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１０
【０２０６】
１−クロロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化３５】
2012530079.tif 000039
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをクロロメタンスルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  ７．３０  （ｍ  ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例
【０２０７】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホナート
【化３６】
2012530079.tif 000040
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをシクロペンタンスルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｑｕｉｎｔｅｔ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８２−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５０６  ［Ｍ＋１］＋
実施例１２
【０２０８】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
【化３７】
2012530079.tif 000041
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをチオフェン−２−スルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  （  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ  ＆  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５０−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３
【０２０９】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2012530079.tif 000042
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをベンゼンスルホニルで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５１４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４
【０２１０】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2012530079.tif 000043
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを  ４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５
【０２１１】
４−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2012530079.tif 000044
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを  ４−フルオロ−１−スルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例
【０２１２】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
【化４１】
2012530079.tif 000045
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをチオフェン−３−スルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ  ＆  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２０  ［Ｍ＋１］＋．  
実施例
【０２１３】
Ｎ−（２−（２−フルオロジ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソプロピルシクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４２】
2012530079.tif 000046
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを  ２−イソプロピルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７，１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２−１．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７−１．２１
実施例１８
【０２１４】
Ｎ−（２−（２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソブチルシクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４３】
2012530079.tif 000047
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを  ２−イソブチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），２．１６−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８−１．１５  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９３−０．９５  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１９
【０２１５】
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４４】
2012530079.tif 000048
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを  ２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｑ，  ６．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５９８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例２０
【０２１６】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４５】
2012530079.tif 000049
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを  ２−フェニルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドで処理し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３５（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５５４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例２１
【０２１７】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４６】
2012530079.tif 000050
一般的な実験方法Ａによると、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  ２−（３，４−ジフルオロ）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを利用し、目的の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４−６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．４２  （ｍ，  １Ｈ）；  ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５９０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例２２
【０２１８】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４７】
2012530079.tif 000051
一般的な合成方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  ２−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを利用し、目的の化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ  ＆  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６Ｈｚ  ＆  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２ＨＺ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．４４  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５６０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例２３
【０２１９】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４８】
2012530079.tif 000052
一般的な合成方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを利用し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２−６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５９０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例２４
【０２２０】
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙイル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化４９】
2012530079.tif 000053
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  ２−（４−シアノフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを利用し、目的の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４ＨＺ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５７９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例２５
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド
【０２２１】
段階  Ａ：  イソプロピルシクロプロパンスルホナート
【化５０】
2012530079.tif 000054
シクロプロパンスルホニルクロリド  （２１．６ｇ，  １５４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ．）を過量のイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却し、ピリジン（１２．１５ｇ，  １５４  ｍｍｏｌ，  １ｅｑ）をゆっくり滴下する。反応物をゆっくりと室温へ加熱し、室温で９４時間撹拌する。反応液を減圧下で除去した後、白色の個体をジクロロメタンに溶かす。この溶液を水と塩水を利用して洗った後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して目的の化合物（１７．８ｇ，  ７１％）を液体形態で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．９１−４．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２４−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ），    １．０４−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２２２】
段階  Ｂ：  イソプロピル  １−メチルシクロプロパン−１−スルホナート
【化５１】
2012530079.tif 000055
イソプロピルシクロプロパンスルホナートをテトラヒドロフランに溶かした後、窒素充填下にブチルリチウム（６．１ｍｌ，  ２．５Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ，  １５．２２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと滴下した。３０分撹拌後、ヨウ化メチル（１．４４ｇ，  １０．１５  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かして添加する。−６０℃で２時間撹拌した後、水を添加して反応を終わらせ、室温まで加熱する。減圧下で有機溶媒を除去した後、エチルアセテートを利用して抽出する。
有機相を水を利用して洗った後、ＭｇＳＯ４で乾かし、濾過した後、減圧下で溶媒を除去する。化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｅｌｕａｎｔ：  ＰＥ／ＥＡ＝５：１）を利用して精製し、目的の化合物（８３０ｍｇ，  ｙｉｅｌｄ：  ４６％）を黄色の液体形態で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．９１−４．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２２３】
段階Ｃ：  カリウム  １−メチルシクロプロパン−１−スルホナート
【化５２】
2012530079.tif 000056
イソプロピル１−メチルシクロプロパン−１−スルホナート  （８１０ｍｇ，  ４．５４ｍｍｏｌ）とカリウムチオシアネート（４４２ｍｇ，  ４．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ  （１２．５ｍｌ）と  水（１２．５ｍｌ）に溶かした後、１８時間還流下で撹拌させた後、エチルアセテートを利用して洗った後。水相を減圧下で除去し、目的の化合物を得て、これ以上の精製過程なしに次の反応を進行した。
【０２２４】
段階  Ｄ：  １−メチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド
【化５３】
2012530079.tif 000057
カリウム１−メチルシクロプロパン−１−スルホナート（３４９ｍｇ，  ２ｍｍｏｌ）とスルホニルクロリド  （５ｍｌ）をＤＭＦ  （５ｄｒｏｐｓ）に溶かし１．５時間還流下で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水をゆっくりと添加する。混合物をエチルアセテートで抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、目的の化合物を黄色の液体状態で得た。これ以上の精製過程なしに次の反応を進行した。
【０２２５】
段階  Ｅ：  Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド
【化５４】
2012530079.tif 000058
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと１−メチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドを利用して目的の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ  ＆  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７８−０．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４９２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例２６
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロブタンスルホンアミド
【０２２６】
段階  Ａ：  シクロブタンスルホニルクロリド
【化５５】
2012530079.tif 000059
テトラヒドロフランとマグネシウム（０．４０５ｇ，  １６．６７ｍｍｏｌ）混濁液に０．３ｇのブロモシクロブタンを無水テトラヒドロフランに溶かして添加し、その後触媒量のヨードを添加した。反応物を加熱し、色がなくなることを確認した後、１．２ｇのブロモシクロブタンを１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし添加する。反応物を還流下で１時間撹拌した後、常温まで冷やす。スルホニルクロリド  （４．５ｇ，  ３３．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶かし、０℃で滴下する。混濁液を常温に加熱した後、減圧下で有機溶媒を除去する。反応物を再びヘキサン（２５ｍｌ）に溶かした後、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。目的の化合物を黄色の液体状態の混合物（１．５５ｇ，  ９０％）で得て、これ以上の精製過程なしに次の反応を進行した。
【０２２７】
段階  Ｂ：  Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロブタンスルホンアミド
【化５６】
2012530079.tif 000060
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンとシクロブタンスルホニルクロリドを利用して目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ  ＆  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （  ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４９２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例２７
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０２２８】
段階Ａ：  ｔ−ブチル  １−アリールシクロプロピルスルホニル  （２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバマート
【化５７】
2012530079.tif 000061
アリール−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５，−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド  （１８２  ｍｇ，  ０．３５２  ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８４  ｍｇ，  ０．３８７  ｍｍｏｌ，  １．１  ｅｑ．）を  ３  ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした後、ＮａＨ（６０％ｗｔ，  ３１  ｍｇ，  ２．２  ｅｑ．）  を  ０  ｏＣでゆっくり滴下する。反応物を常温で１４時間（撹拌した後、水を添加して反応を終了させ、エチルアセテートで抽出する。有機相を水と塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４で乾かし、濾過した後、減圧下で溶媒を除去する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）を利用して精製し、目的の化合物を黄色の液体（１３８  ｍｇ，  ｙｉｅｌｄ  ＝  ６３％）状態で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５−７．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８−５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０−１
），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８−５．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），    ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８５−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６１８  ［Ｍ＋１］＋．
【０２２９】
段階  Ｂ：  ｔ−ブチル１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルスルホニル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバマート
【化５８】
2012530079.tif 000062
ｔ−ブチル１−アリールシクロプロピルスルホニル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバマート  （１００ｍｇ，  ０．１６２ｍｍｏｌ）溶液にＮ−メチルモホリン  Ｎ−オキシド  （１９  ｍｇ，  ０．１６２  ｍｍｏｌ）を  ０ｏＣで滴下した次に、オスミウム（ＶＩＩＩ）  オキシド  （４％ｗｔ，  １０３  ｍｇ，  ０．１  ｅｑ．）を０℃で滴下する。反応物を常温で１８時間撹拌後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液を添加し終了させた後、ジクロロメタンを利用して抽出する。有機相をＭｇＳＯ４．で乾燥させた後、濾過して、減圧下に溶媒を除去する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を利用して精製し、目的の化合物を灰色の固体状態（９６ｍｇ，  ９１％）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６−７．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６＆９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６＆４５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２５（ｍ，  ２Ｈ），  １．００  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６５２  ［Ｍ＋１］＋．
【０２３０】
段階Ｃ：  １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化５９】
2012530079.tif 000063
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を  １  ｍＬのジクロロメタンに溶かしたブチル１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルスルホニル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン  −３−イル）  カルバマート  （４３  ｍｇ，  ０．０６６  ｍｍｏｌ）溶液に常温で添加する。反応物を常温で１時間撹拌後にＮａ２ＣＯ３を添加し、０．５時間撹拌し、終了させる。ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した後、有機相を水と塩水を利用して洗ってあげる。有機相をＭｇＳＯ４  で乾燥させた後、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）を利用して精製し、目的の化合物を灰色の固体（２４  ｍｇ，  ｙｉｅｌｄ  ＝  ６６％）状態で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６＆１１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６＆１５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７−１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５５２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例  ２８
（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化６０】
2012530079.tif 000064
【０２３１】
段階  Ａ：  （Ｒ）−イソプロピル  １−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化６１】
2012530079.tif 000065
ｎ−ブチルリチウム  （２．５  Ｍ，  ９１  ｍＬ，  ２２８  ｍｍｏｌ）を  ４５０  ｍＬの無水テトラヒドロフランと５０  ｍＬの  ＨＭＰＡ  （ヘキサメチルホスホラミド）に溶かしたイソプロピルシクロプロパンスルホナート  （３０  ｇ，  １８３  ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で２５分間ゆっくりと滴下して３０分間撹拌する。黒色に変化した溶液を−４０℃で加熱して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）オキシラン  （２５ｇ，  １５２  ｍｍｏｌ）を  ５０  ｍＬのテトラヒドロフランに溶かし。−４０℃で滴下し、３時間撹拌する。反応物に水を入れ反応を終了させ、エチルアセテート（２ｘ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して、減圧下で溶媒を除去する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｅｔｈｅｒ：ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ＝５：１〜  ２：１）を利用して精製し、目的の化合物を茶色の液体（３７．９  ｇ，  ｙｉｅｌｄ  ＝  ７６％）状態で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９５  （ｓｅｐｔ，  ６．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ＆４．８Ｈｚ  ，１Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ＆６．０Ｈｚ  ，１Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．６Ｈｚ＆３．６Ｈｚ，１Ｈ）  ，  １．８８  （ｄｄ，  Ｊ    ＝  １５．２Ｈｚ＆８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）  ，１．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５−１．１８  （ｍ，１Ｈ），  ０．９３−０．９７  （ｍ，１Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ３２９  ［Ｍ＋１］＋．
【０２３２】
段階  Ｂ：  （Ｒ）−イソプロピル１−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化６２】
2012530079.tif 000066
（Ｒ）−イソプロピル  １−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート  （１．３８  ｇ，  ４．２    ｍｍｏｌ）を  ＤＭＦに溶かした溶液に  ＮａＨ  （６０％ｗｔ，  ２１０  ｍｇ，  ５．２５  ｍｍｏｌ）を  ０ｏＣで滴下して３０分間撹拌する。臭化ベンジル（０．７５  ｍＬ，  ６．３  ｍｍｏｌ）を０℃で反応後に滴下した後、常温で１３時間撹拌する。反応物に水を入れ反応を終了させた後、エチルアセテートで抽出する。有機相を水（２ｘ）と塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に、減圧下で溶媒を除去する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ：ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ＝１０：１〜  ５：１）を利用し精製し、目的の化合物を茶色の液体（１．１４５  ｇ，  ｙｉｅｌｄ  ＝  ６５％）状態で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６−７．３４  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．８９  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．６３  （ｄｄ，  Ｊ    ＝  ３６．４  Ｈｚ＆１１．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３−４．１６  （  ｍ，  １Ｈ），  ４．１５（ｄｄ，  Ｊ  ＝８．４Ｈｚ＆４．４Ｈｚ，２Ｈ），  ３．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．４Ｈｚ，＆１．２Ｈｚ  ，１Ｈ），  ２．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ  ＆  ４．４Ｈｚ  ，１Ｈ），  １．４０−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ  ＆  ６．０Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１８−１．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７−０．９２  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４１９  ［Ｍ＋１］＋．
【０２３３】
段階  Ｃ：  カリウム（Ｒ）−１−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化６３】
2012530079.tif 000067
（Ｒ）−イソプロピル１−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホナート（４５０  ｍｇ，  １．０７５  ｍｍｏｌ）とカリウムチオシアネート  （１１５  ｍｇ，  １．１８３  ｍｍｏｌ）を  ジメチルエーテルと水に溶かした（１０  ｍＬ，  ２：１  ｖ／ｖ）。反応物を１８時間還流させた。反応物を減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテルで洗い、目的の化合物を得た
【０２３４】
段階  Ｄ：  （Ｒ）−１−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド
【化６４】
2012530079.tif 000068
カリウム  （Ｒ）−１−（２，３−ビス（ベンシルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホナート（ｏｒスルホン酸））を  ７  ｍＬのスルホロスジクロリドと１ｍＬのＤＭＦに溶かす。反応物を還流下で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去する。黄色の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ：  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ  ＝  １：５）で精製し、目的の化合物を黄色の液体（２５０  ｍｇ，  ６０％  ｆｏｒ  ｔｗｏ  ｓｔｅｐｓ）状態で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．３７（ｍ，  １０Ｈ），  ４．６０  （ｄｄ，  Ｊ    ＝  ５７．６Ｈｚ＆１１．６Ｈｚ，  ２Ｈ  ）  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．２０  （  ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６２  （  ｍ，  ２Ｈ），    ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．４Ｈｚ＆３．６Ｈｚ，１Ｈ），  ２．１７（  ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．４Ｈｚ＆９．２Ｈｚ  ，１Ｈ），  １．７５−１．８１（ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．１９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２３５】
Ｅ  段階：  （Ｒ）−１−（２，３−ビスベンジルオキシプロピル−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化６５】
2012530079.tif 000069
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを  （Ｒ）−１−（２，３−ビスベンジルオキシプロピルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２−７．４１  （ｍ，  １１Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  Ｊ    ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．５７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７２．４Ｈｚ＆１０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ＆４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝９．６Ｈｚ＆５．６Ｈｚ，１Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８−１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４−０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４−０．８７  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ７３２  ［Ｍ＋１］＋．
【０２３６】
Ｆ段階：  （Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化６６】
2012530079.tif 000070
（Ｒ）−１−（２，３−ビスベンジルオキシプロピル−Ｎ−（２−（２−フルオロ  −４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロペン−１−スルホンアミド（６１  ｍｇ，  ０．０８３  ｍｍｏｌ）  をジクロロメタン８ｍＬに溶媒させ、混合物を０℃で冷却させる。１０分間室温で撹拌後、１ＮのＨＣｌを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水溶液で洗浄し、塩水で洗った後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に、減圧下で溶媒を除去した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ：ｍｅｔｈａｎｏｌ＝１５：１）を利用して精製し、目的の化合物を灰色の固体（  ４１  ｍｇ，  ｙｉｅｌｄ  ＝  ９０％）状態で得た。
実施例  ２９
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０２３７】
段階  Ａ：  （Ｓ）−イソプロピル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化６７】
2012530079.tif 000071
実施例２８の一般的な実験方法Ａを表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９５  （ｓｅｐｔ，  ６．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ＆４．８Ｈｚ  ，１Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ＆６．０Ｈｚ  ，１Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．６Ｈｚ＆３．６Ｈｚ，１Ｈ）  ，  １．８８  （ｄｄ，  Ｊ    ＝  １５．２Ｈｚ＆８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）  ，１．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１５−１．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．９７  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ３２９  ［Ｍ＋１］＋．
【０２３８】
段階Ｂ：  （Ｓ）−イソプロピル  １−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化６８】
2012530079.tif 000072
実施例２８のＢ段階のような実験方法で表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６−７．３４  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．８９  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，１Ｈ），  ４．６３  （ｄｄ，  Ｊ    ＝  ３６．４  Ｈｚ＆１１．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３−４．１６  （  ｍ，  １Ｈ），  ４．１５（ｄｄ，  Ｊ  ＝８．４Ｈｚ＆４．４Ｈｚ，２Ｈ），  ３．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝４．４Ｈｚ，＆１．２Ｈｚ  ，１Ｈ），  ２．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１５．６Ｈｚ＆４．４Ｈｚ  ，１Ｈ），  １．４０−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ＆６．０Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１８−１．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７−０．９２  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４１９  ［Ｍ＋１］＋．
【０２３９】
段階Ｃ：  カリウム  （Ｓ）−１−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化６９】
2012530079.tif 000073
実施例２８のＣ段階のような実験方法で表題化合物を得た。
【０２４０】
段階  Ｄ：  （Ｓ）−１−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド
【化７０】
2012530079.tif 000074
実施例２８のＤ段階のような実験方法で表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．３７（ｍ，  １０Ｈ），  ４．６０  （ｄｄ，  Ｊ    ＝  ５７．６Ｈｚ＆１１．６Ｈｚ，  ２Ｈ  ）  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．２０  （  ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６２  （  ｍ，  ２Ｈ），    ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．４Ｈｚ＆３．６Ｈｚ，１Ｈ），  ２．１７（  ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１６．４Ｈｚ＆９．２Ｈｚ  ，１Ｈ），  １．７５−１．８１（ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．１９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４１】
Ｅ  段階：  （Ｓ）−１−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化７１】
2012530079.tif 000075
実施例２８のＥ段階のような実験方法で表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２−７．４１  （ｍ，  １１Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  Ｊ    ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．５７（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７２．４Ｈｚ＆１０．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ＆４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝９．６Ｈｚ＆５．６Ｈｚ，１Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８−１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４−０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４−０．８７  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ７３２  ［Ｍ＋１］＋．
【０２４２】
Ｆ  段階：  （Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化７２】
2012530079.tif 000076
実施例２８のＥ段階のような実験方法で表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０＆１５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  １Ｈ），  １．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．９５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５５２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３０
【０２４３】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化７３】
2012530079.tif 000077
３次−ブチル１−アリールシクロプロピルスルホニル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバマート（１００ｍｇ，  ０．１６２ｍｍｏｌ）  を  ＴＨＦ  （２ｍｌ）へ窒素気体下で３つの首がついた丸底フラスコで溶媒させる。混合物に
ＢＨ３−ＴＨＦ  （１ｍｌ，  １ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、常温で４８時間撹拌させる。水酸化ナトリウム（  ３Ｍ，  １ｍｌ）  溶液と  ３０％  Ｈ２Ｏ２  （３ｍｌ）溶液を０℃で添加し、常温で２時間撹拌させた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒相を塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。組質の生成物はフラッシュクロマトグラフィー（エチルアセテートの溶離液使用）により精製し、表題化合物１−ＯＨ  （６６ｍｇ，  ６４％）と副産物２−ＯＨ  （２７ｍｇ，  ２６％）を得た。１−ＯＨ化合物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶媒させた後、過量のトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を常温で２時間撹拌させた後、減圧下で濃縮した。組質の生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン及びメタノールの溶離液使用）によって精製され、表題化合物（４４ｍｇ，  ８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６Ｈｚ  ＆  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２２−３．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６３−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３１
【０２４４】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化７４】
2012530079.tif 000078
実施例３０のような実験方法で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．８２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０Ｈｚ  ＆  １０．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．９４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３２
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ブタン−１−スルホンアミド：
【０２４５】
段階Ａ：  ２−クロロ−４−ニトロピリジン−１−オキシド：
【化７５】
2012530079.tif 000079
２−クロロ−５−メチルピリジン、尿素、過酸化水素をジクロロメタンへ溶解させた後、無水トリフルオロアセティックエキシドを０℃で滴下した。混合物を０℃から１時間、常温で３日間撹拌させた後、ナトリウムハイドロサルファイト（４５ｇ）の水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌させた後、塩酸（０．５Ｎ，  ４００  ｍＬ）を添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機溶媒相は重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の固体の表題の化合物を得た。収得率＝９０％１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４２２〜８．４０４  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ），  ８．３９９〜８．３７５  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ８．０６７〜８．０４９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ）．
【０２４６】
段階  Ｂ：  ２−クロロ−４−メトキシピリジン−１−オキシド：
【化７６】
2012530079.tif 000080
２−クロロ−４−ニトロピリジン−１−オキシド（１５１  ｇ）をメタノール  （１０００  ｍｌ）に溶解させた後、撹拌中である混合物に無水メタノール（１０００  ｍＬ）にナトリウム（２１  ｇ）を添加してナトリウムメトキシド溶液を素早く添加する。５分以内に溶媒になった混合物を栓でふさいだフラスコへ移し、一晩撹拌させる。黄色の溶液を部分濃縮し、沈殿物を得て、濾過後、メタノール（２  ｘ  ｍＬ）で洗浄した。溶液と洗浄水は減圧濃縮し、乾かし、残余の固体は熱いジクロロメタンで抽出し、茶色の固体の表題化合物を得た。収得率＝９５％１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２５６〜８．２３７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．０２６〜７．０１８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ３．２  Ｈｚ），  ６．８０４〜６．７７７  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ３．６  ＆  ３．２  Ｈｚ），  ３．８７５  （ｓ，  ３  Ｈ）．
【０２４７】
Ｃ  段階：  ２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン：
【化７７】
2012530079.tif 000081
オキシ塩化リン（１５１ｇ）をジクロロメタン（２５０ｇ）に溶媒させた後、２−クロロ−４−メトキシピリジン−オキシド（１３０ｇ）とトリエチルアミン（１５１ｍｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた混合物を０℃で滴下した。０℃で２時間撹拌し、常温で１時間撹拌させた。混合物に水を加えた後、水酸化ナトリウム（６Ｎ）水溶液を添加し中和させた。水相をＥｔＯＡｃ  で抽出した後、集められた有機溶媒層を塩水で洗浄し、乾かし（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮させた。組質の生成物はフラッシュクロマトグラフィー（（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ  とエチルアセテートの溶離液使用）によって精製し、表題の化合物を得た。収得率＝３８．３％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７９４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８７７  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  １７８  ［Ｍ＋１］＋．
【０２４８】
Ｄ  段階：  ２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−ニトロピリジン：
【化７８】
2012530079.tif 000082
２，６−ジクロロ−４−メトキシピリジン（４０ｇ）を濃い硫酸に溶媒させた後、硝酸  （９５％）０℃で添加した。混合物を１００℃で３．５時間加熱した後、５０℃に冷まし、氷に注いだ。生成された固体化合物は濾過後水で洗浄した後、ジクロロメタンに溶解させた。溶液を乾かし（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、表題化合物を白色の固体で得た。収得率＝８２％
【０２４９】
Ｅ  段階：  ６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミン：
【化７９】
2012530079.tif 000083
ＮａＨ  （３．０  ｅｑ．）をテトラヒドロフランに溶解させた後、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．０  ｅｑ．）を常温で添加した。混合物を６０℃で１５分間加熱した後、２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−ニトロピリジンを添加した。０．５時間沸かした後、常温まで冷まし、水を添加した。混合物を濾過して、乾燥させ、表題化合物を得た。収得率＝５０％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．５２９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ８．０３２〜７．９９８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４９３〜７．４６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．５２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９７４  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４２４  ［Ｍ＋１］＋．
【０２５０】
Ｆ  段階：  ６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン：
【化８０】
2012530079.tif 000084
水酸化カリウム（１４．４ｇ，  ５２  ｍｌ  水で）水溶液に６−クロロ−  Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２ｇ）を添加してメタノール（１５０  ｍｌ）を添加した。混合物を１．５時間沸かした後、冷水を加え、黄色の浮遊物を濾過して乾かし、表題の化合物を得た。濾液を濃い塩酸でｐＨ    ７に滴定した後、追加の黄色い個体を濾過、乾かして表題の化合物を得た。
収得率＝９９％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．２５７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．５６４〜７．４９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１７４〜７．１３３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．５２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９７４  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝４０５  ［Ｍ＋１］＋．
【０２５１】
Ｇ  段階：  ６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン：
【化８１】
2012530079.tif 000085
水酸化ナトリウム（ＮａＨ）  （２．５  ｅｑ．）を無水ＤＭＦ  （０．２  ｍｏｌ／Ｌ）に溶解させた溶液に６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−５−ニトロピリジン２（１Ｈ）−ｏｎｅ  （１  ｅｑ．）を常温で添加した。混合物を２５分間撹拌させた後、赤黒い溶液にヨウ化メチル（１．３  ｅｑ．）を添加し、もう１時間撹拌させた。混合物に飽和アンモニウムクロリド（水溶液を添加した後、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機溶媒層を水と塩水で洗浄し、乾かし（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。組質の生成物はフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）とエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）の溶離液使用）によって精製し、黄色の固体の表題の化合物を得た。収得率＝５０％１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７９９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．５２５〜７．２６８  （ｄｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  １０  ＆  ７．６  Ｈｚ），  ６．５９３〜６．５５１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．８１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３０  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ４２０  ［Ｍ＋１］＋．
【０２５２】
段階  Ｈ：  ５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−ｙｌ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：
【化８２】
2012530079.tif 000086
６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ  （２２０  ｍｇ）  と  Ｎａ２Ｓ２Ｏ４  （１．９６  ｇ，  １６  ｅｑ．）  をジオキサンと  水  （３０  ｍＬ，  １：１）に溶解させた後、  ＮＨ４ＯＨ  （１  ｍＬ）  を常温で添加した。１時間後に混合物をＥｔＯＡｃ  （１００  ｍＬ）を添加し、水と塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ  で抽出し、集まった有機溶媒層を水と塩水で洗浄し、濾過させ、乾かし（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。組質の生成物はｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製された後に表題の化合物を得た。収得率＝５０％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５２５〜７．２６８  （ｄｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  １０  ＆  ７．６  Ｈｚ），  ６．５９３〜６．５５１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．８１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３０  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ３９０  ［Ｍ＋１］＋．
【０２５３】
段階  Ｉ：  Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ブタン−１−スルホンアミド：
【化８３】
2012530079.tif 000087
一般的な合成方法Ａを使用し、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ブタン−１−スルホニルクロリドと反応し、表題の化合物を得た。収得率＝７６．６％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７５０  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４２４〜７．４２０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．３９９〜７．３９５  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ），  ６．５１１  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ６．２２６〜６．１８３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．９２６  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．８４９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．０４８〜３．００８  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  １．８６６〜１．８０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．４５５〜１．３９９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９９４〜０．９６０  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ＝  ５０９．９２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３３
【０２５４】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化８４】
2012530079.tif 000088
一般的な合成方法Ａにより、５−  アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅとベンゼンスルホニルクロリドを共に反応し、目的の化合物を得た。収得率＝２５％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７４９〜７．７１３  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．５９８〜７．５６１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ５．８  Ｈｚ），  ７．４７２〜７．４２４  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ＝  ９．６  Ｈｚ），  ６．２３９〜６．１９６  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．６０２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１６２  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５２９．７９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３４
【０２５５】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロヘキサンスルホンアミド：
【化８５】
2012530079.tif 000089
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンとシクロヘキサンスルホニルクロリドと反応し目的の化合物を得た。収得率＝９．４５％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８２８  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４５１〜７．４２２  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ２  Ｈｚ），  ７．２８９〜７．２６９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ），  ６．２０３〜６．１６８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ７  Ｈｚ），  ５．９０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．７２２  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ３．８２６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３３９  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．８９５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．２４５〜２．２１６  （ｂｒｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  １１．６  Ｈｚ），  １．９３３〜１．９２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２４〜１．７１４  （ｂｒ，  １  Ｈ），  １．６１４〜１．５５５  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２７７〜１．２１８  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５３５．９５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３５
【０２５６】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド：
【化８６】
2012530079.tif 000090
一般的な合成方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−と  シクロプロパンスルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝１９．７２％１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６６３（ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４３４〜７．４０９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １０  Ｈｚ），  ７．２８９〜７．２７３  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ），  ６．２１８〜６．１７８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．８６５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．４３７  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  １．１１６  （ｂｒｓ，  ２  Ｈ），  ０．９４６  （ｂｒｓ，  ２  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ４９３．９６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３６
【０２５７】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−３−スルホンアミド：
【化８７】
2012530079.tif 000091
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅとチオフェン−３−スルホニルクロリドを反応し、目的の化合物を得た。収得率＝３４．１％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８９７〜７．８８０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ），  ７．７１９〜７．６９９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ），  ７．４９７〜７．３９１  （ｍ，  ２  Ｈ），    ７．３３３〜７．２６４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．２３８〜６．２１６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．６８９〜５．６６６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ），  ３．３９２〜３．３７５  （ｑ，  ６  Ｈ，  Ｊ＝  ４  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ＝  ５３５．９５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３７
【０２５８】
３−クロロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド：
【化８８】
2012530079.tif 000092
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと３−  クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（ｏｒ塩化スルホニル）と反応し、目的の化合物を得た。収得率＝２９．８％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６７８（ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４６２〜７．４３２  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．３０６〜７．２６７  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  ＆  ０．４  Ｈｚ），  ６．２２７〜６．１８５  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ５８２０  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ３．８９５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８７〜３．６５７  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  ６  Ｈｚ），  ３．３３７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２６２〜３．２２４  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．３６６〜２．２９７  （ｍ，  ２  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５２９．７５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３８
【０２５９】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド：
【化８９】
2012530079.tif 000093
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンとプロパン−２−スルホニルクロリドを反応し、目的の化合物を得た。収得率＝１０．２１％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８５０  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４５５〜７．４２６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．２９２〜７．２６４  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  ＆  ０．４  Ｈｚ），  ６．２０２〜６．１５９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．８９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．７１６  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ３．８７３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３１〜３．１９６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４３９〜１．４１３  （ｔ，  ６  Ｈ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ＝  ４９５．９６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例３９
【０２６０】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−２−スルホンアミド：
【化９０】
2012530079.tif 000094
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンとチオフェン−２−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝１７．８９％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６４８〜７．６３３  （ｑ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．５１１〜７．４９９  （ｑ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．４７９〜７．４４９  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ２  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．３１４〜７．２９３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０９０〜７．０７８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ４  Ｈｚ），  ６．２４２〜６．１９９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．６６７  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３６４〜３．３６０  （ｄ，  ６  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ＝  ５３５．９３  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４０
【０２６１】
１−クロロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：
【化９１】
2012530079.tif 000095
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンとクロロメタンスルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝２９．８％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４６３〜７．４３３  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．３１８〜７．２６６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  ＆  ０．４  Ｈｚ），  ６．２６０〜６．２１８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２５２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８８７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３２３  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５０１．９１  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４１
【０２６２】
４−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化９２】
2012530079.tif 000096
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝２７．３％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７９０〜７．７６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６７７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４８５〜７．４６０  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １０  Ｈｚ），  ７．３１９〜７．２９９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ），  ７．１８５〜７．１４６  （ｔ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ），  ６．２４１〜６．１９９  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９１１  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ５．６２３  （ｓ．  １  Ｈ），  ３．３５８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２７９  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝    ５４７．９９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４２
【０２６３】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド：
【化９３】
2012530079.tif 000097
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  メタンスルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝３０％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６６０  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４５４〜７．４２９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １０  Ｈｚ），  ７．３０４〜７．２７０  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  ＆  １．２  Ｈｚ），  ６．２３６〜６．１９４  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．８８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３３２  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ４６４．９７  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４３
【０２６４】
２，２，２−フルオロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド：
【化９４】
2012530079.tif 000098
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと２，２，２−トリフルオロメタンスルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝４８．７％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４４６〜７．４１６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ２  ＆  １．６  Ｈｚ），  ７．３１０〜７．２９１  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．２６４〜６．２２１  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．９４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．８７３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３９８  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５３５．９５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４４
【０２６５】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メタン−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化９５】
2012530079.tif 000099
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと２−フェニルシクロプロパンスルホニルクロリドと反応し目的の化合物を得た。収得率＝４４％    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６６１  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４５０〜７．４２４  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．３２１〜７．２１９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ６．９３４〜６．９１３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．２０６〜６．２１３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９７１  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ５．６１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１０９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７２４〜２．６７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５２７〜２．４７５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７８２〜１．７２９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４２４〜１．３７２  （ｍ，  １  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５６９．９６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４５
【０２６６】
２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化９６】
2012530079.tif 000100
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  ２−（４−エトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝１３．３２％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６７３  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４６０〜７．４３０  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．２９７〜７．２３５  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．８  ＆  ２．８  Ｈｚ），  ６．２０６〜６．１６３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．６４８  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０２８〜３．９７５  （ｑ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  ７．１  Ｈｚ），  ３．４８８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２０２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６３２〜２．６１２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４７３〜２．４６３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７１９〜１．６８１  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３５８〜１．３３３７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２５１〜１．２４１  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ＝  ７．１  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ＝  ６１４．０５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４６
【０２６７】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化９７】
2012530079.tif 000101
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的化合物を得た。収得率＝５．７９％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６１９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４３８〜７．４０８  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．２９０〜７．２２６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．８  ＆  ２．８  Ｈｚ），  ７．１０１〜７．０７７  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．８１１〜６．８０６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ２  Ｈｚ），  ６．２２１〜６．１７８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．７３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３８７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６７４〜２．６６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５４９〜２．５２５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７５２〜１．６９８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３４７〜１．３１０  （ｍ，  １  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ６０５．９９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４７
【０２６８】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソプロピルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化９８】
2012530079.tif 000102
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  ２−イソプロピルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、う目的の化合物を得た。収得率＝４０％    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７４３  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４４５〜７．４１５  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．２９１〜７．２６９  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．８  ＆  ２．８  Ｈｚ），  ６．２０９〜６．１６６  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．８９６  （ｂｒｓ，  ２  Ｈ），  ３．８７６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３３６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２３７〜２．１９３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４９９〜１．４３８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１９８〜１．１５２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９９７〜０．９８１  （ｄ，  ３  Ｈ，  Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ），  ０．９４３〜０．９２６  （ｄ，  ３  Ｈ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ），  ０．８１９〜０．７８３  （ｍ，  １  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５３６．０２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４８
【０２６９】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−イソブチルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化９９】
2012530079.tif 000103
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  ２−イソブチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝３５．４％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ    ７．７５２  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４４４〜７．４１５４  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．２９１〜７．２７０  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．８  ＆  ２．８  Ｈｚ），  ６．２０９〜６．１６６  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．９５８  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ５．９１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．８７８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３３２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１６９〜２．１２６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６９４〜１．６２７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５５９〜１．５１６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３２７〜１．２２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０５３〜０．９９９  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９１９〜０．９００  （ｍ，  ６  Ｈ），  ０．９４３〜０．９２６  （ｄ，  ３  Ｈ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ），  ０．７７４〜０．７２４  （ｍ，  １  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５５０．０６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例４９
【０２７０】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化１００】
2012530079.tif 000104
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと  ２−（チオフェン−２−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝６．７６％    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６３  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４５６〜７．４２６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．２９９〜７．２６９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１３０〜７．１２８  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９２９〜６．９０７  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．２１６〜６．２７３  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．７３７  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３７９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３３７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７８０〜２．７１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７９６〜１．７８２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３９６〜１．３７５  （ｍ，  １  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５７５．９１  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５０
【０２７１】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化１０１】
2012530079.tif 000105
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝４１．８％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６６２  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４５６〜７．４２６  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．３００〜７．２７３  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．８  ＆  ２．８  Ｈｚ），  ６．８５０〜６．８０４  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．２２６〜６．１８４  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．６６５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３８６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３５１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７８５〜２．７５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６９４〜２．６６５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７４２〜１．７０３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４８６〜１．４４８  （ｍ，  １  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ６０５．９９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５１
【０２７２】
２−（３，５−ジフルオロ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−  スルホンアミド：
【化１０２】
2012530079.tif 000106
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２フルオロ  −４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン  −２（１Ｈ）−ｏｎｅと２−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、願う化合物を得た。収得率＝２８．９％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６０７  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ７．４５５〜７．４２５  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  ２  Ｈｚ），  ７．３００〜７．２６５  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．８  ＆  ２．８  Ｈｚ），  ６．７３８〜６．６８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ６．５５３〜６．５１６  （ｍ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．２１９〜６．１７７  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．７５２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．４２０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７４２〜２．７０９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６９５〜２．５４３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７９８〜１．７４５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．３９１〜１．３３８  （ｍ，  １  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ６０５．９９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５２
【０２７３】
２−（４−チアノフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ  −１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【化１０３】
2012530079.tif 000107
一般的な合成方法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ  と２−（４−シアノフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。収得率＝２％  ％．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６３０〜７．５９３  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．４７２〜７．４４３  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  １．６  ＆  １．６  Ｈｚ），  ７．３１２〜７．２７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．０８３〜７．０８３  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ），  ６．２１９〜６．１７６  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．７８１  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．６６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．３５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７６８〜２．７３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６１２〜２．５９２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８６６〜１．８２８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４６０〜１．４２３  （ｍ，  １  Ｈ）；  ｍ／ｚ＝  ５９４．９６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５３
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
【０２７４】
段階Ａ：  ｔ−ブチル  ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ（１−（２−オキソエチル）シクロプロピルスルホニル）カルバマート
【化１０４】
2012530079.tif 000108
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ  （１：１，  ３ｍｌ）中、ｔ−ブチル１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロピルスルホニル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル  −６−オキソ  −１，６−ジヒドロピリジン  −３−ｙｌ）  カルバマート  （２３０  ｍｇ，  ０．３５３  ｍｍｏｌ）の溶液に  ＮａＩＯ４  （１５１ｍｇ，  ０．７０６  ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。これを１８時間撹拌した後、反応物を蒸留水で終結させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、精製過程なしに灰色の個体を得た。ｍ／ｚ  ＝  ６２０  ［Ｍ＋１］＋
【０２７５】
段階Ｂ：  ｔ−ブチル  ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル  −６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ（１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルスルホニル）  カルバマート
【化１０５】
2012530079.tif 000109
ＭｅＯＨ  （３  ｍｌ）  中  ｔ−ブチル２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ（１−（２−オキソエチル）シクロプロピルスルホニル）  カルバマート  （２１０ｍｇ，  ０．３３９ｍｍｏｌ）  溶液に  ＮａＢＨ４  （３３  ｍｇ）を添加した。これを１８時間室温で撹拌した後、反応物を蒸留水で終結させ、ＥｔＯＡｃで抽出した  。有機相を  ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、精製過程なしに目的の化合物を得た。ｍ／ｚ  ＝  ６２２  ［Ｍ＋１］＋．
【０２７６】
段階Ｃ：  Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１０６】
2012530079.tif 000110
ＣＨ２Ｃｌ２  （２  ｍｌ）  注 ｔ−ブチル  ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル  −６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ（１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピルスルホニル）カルバマート溶液に過量のＴＦＡ  （０．８ｍｌ）をゆっくり添加した。これを２時間室温で撹拌した後、濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により    ８５  ｍｇ  （６８％）の目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０  Ｈｚ），  ７．３１−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），    ６．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．１６−３．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．８７−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７７−０．７８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５４
【０２７７】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化１０７】
2012530079.tif 000111
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅとシクロプロパンスルホニルクロリドを反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７−１．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−１．０５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４９４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５５
【０２７８】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化１０８】
2012530079.tif 000112
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  シクロプロパンスルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４３−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８−１．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−１．０５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４４６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５６
【０２７９】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化１０９】
2012530079.tif 000113
一般的な合成方法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  シクロプロパンスルホニルクロリドと反応し目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝    ２．４  ＆  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７−１．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４３０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５７
【０２８０】
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化１１０】
2012530079.tif 000114
一般的な合成方法Ａにより、５−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  シクロプロパンスルホニルクロリドと反応し目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８９−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３５−６．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０４−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ３７０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５８
【０２８１】
アリル−Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１１１】
2012530079.tif 000115
一般的な実験方法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７−．５２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５−０．８７  （，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例５９
【０２８２】
アリル−Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１１２】
2012530079.tif 000116
一般的な合成方法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  １−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６０
【０２８３】
アリル−Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１１３】
2012530079.tif 000117
一般的な実験方法Ａ  により、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  １−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｔ．，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７−５．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）），  １．２７−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４７０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６１
【０２８４】
アリル−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１１４】
2012530079.tif 000118
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３２−６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７−５．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４１０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６２
【０２８５】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル  −６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2012530079.tif 000119
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  ベンゼンスルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  ＆  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６３
【０２８６】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ブタン−１−スルホンアミド
【化１１６】
2012530079.tif 000120
一般的な実験方法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  ブタン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４６４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６４
【０２８７】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン  −１−スルホンアミド
【化１１７】
2012530079.tif 000121
一般的な実験方法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  （Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．１８−３．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１０−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−１．００  （ｍ，  ４Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５６８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６５
【０２８８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１１８】
2012530079.tif 000122
一般的な実験方法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  （Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．１８−３．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１０−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０−１．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．９９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５６８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６６
【０２８９】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
2012530079.tif 000123
一般的な実験方法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅとベンゼンスルホニルクロリドを反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６７
【０２９０】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ブタン−１−スルホンアミド
【化１２０】
2012530079.tif 000124
一般的な実験方法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロヨードフェニルアミノ−４−）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  ブタン−１−スルホニルクロリドを反応し、目的の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５１０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６８
【０２９１】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロブタンスルホンアミド
【化１２１】
2012530079.tif 000125
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをシクロブタンスルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）；    ｍ／ｚ  ＝  ５０８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例６９
【０２９２】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロヘキサンスルホンアミド
【化１２２】
2012530079.tif 000126
上記記載の一般的な合成法Ａより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  シクロヘキサンスルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ）；    ｍ／ｚ  ＝  ５３６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７０
【０２９３】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−イソブチルシクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１２３】
2012530079.tif 000127
上記記載の一般的な合成法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ２−イソブチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２−１．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８２−０．８６  （ｍ，  １Ｈ）；    ｍ／ｚ  ＝  ５５０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７１
【０２９４】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１２４】
2012530079.tif 000128
上記記載の一般的な合成法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２−６．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０４  （  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１０−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６０６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７２
【０２９５】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）チオフェン−２−スルホンアミド
【化１２５】
2012530079.tif 000129
上記記載の一般的な合成法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  チオフェン−２−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  ＆  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９３−５．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７３
【０２９６】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）チオフェン−３−スルホンアミド
【化１２６】
2012530079.tif 000130
上記記載の一般的な合成法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  チオフェン−３−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  ＆  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４−５．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７４
【０２９７】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）プロパン−２−スルホンアミド
【化１２７】
2012530079.tif 000131
上記記載の一般的な合成法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  プロパン−２−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４９６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７５
【０２９８】
３−クロロ−Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）プロパン−１−スルホンアミド
【化１２８】
2012530079.tif 000132
上記記載の一般的な合成法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７６
【０２９９】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１２９】
2012530079.tif 000133
上記記載の一般的な合成法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを２−（３，５−ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１−６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．４６  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５９０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７７
【０３００】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）エタンスルホンアミド
【化１３０】
2012530079.tif 000134
上記記載の一般的な合成法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをエタンスルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７８
【０３０１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２，３−ジヒドロプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１３１】
2012530079.tif 000135
上記記載の一般的な合成法Ａ  、段階ＥとＦ、実施例２８により、５−アミノ−６−（４−ブロロ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを同じスルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  ＆  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．３５−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例７９
【０３０２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１３２】
2012530079.tif 000136
上記記載の一般的な合成法Ａ、段階ＥとＦ、実施例２８により、５−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを同じスルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），６．７４−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．９７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４４４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８０
【０３０３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１３３】
2012530079.tif 000137
上記記載の一般的な合成法Ａ、段階ＥとＦ、実施例２８により、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを同じスルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５−１．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８６−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５０６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８１
【０３０４】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）チオフェン−２−スルホンアミド
【化１３４】
2012530079.tif 000138
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  チオフェン−２−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  ＆  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２  ＆  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４９０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８２
【０３０５】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）チオフェン−３−スルホンアミド
【化１３５】
2012530079.tif 000139
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  チオフェン−３−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４９０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８３
【０３０６】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化１３６】
2012530079.tif 000140
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３−．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５０２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８４
【０３０７】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2012530079.tif 000141
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３−７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５０２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８５
【０３０８】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１３８】
2012530079.tif 000142
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  （２−（クロロスルホニル）シクロプロピル）  メチル  ピバラートと反応させて得たスルホンアミドをこれ以上の精製なしに使用した。中間体は水酸化リチウムで加水分解させた。溶媒は減圧下で除去させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  ＆  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  ＆  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２−２．４４  （ｍ，１Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５０８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８６
【０３０９】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１３９】
2012530079.tif 000143
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  （２−（クロロスルホニル）シクロプロピル）  メチル  ピバラートを反応させて得たスルホニルアミドは、これ以上の精製なく使用した。中間体は水酸化リチウムで加水分解させた。溶媒は減圧下で除去させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  ＆  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  ＆  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８−１．０３  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４６０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８７
【０３１０】
Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４０】
2012530079.tif 000144
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  （２−（クロロスルホニル）シクロプロピル）メチルピバラートと反応させて得たスルホニルアミドはこれ以上の精製なしに使用した。中間体は水酸化リチウムで加水分解させた。溶媒は減圧下で除去させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３０−６．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  ＆  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４００  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８８
【０３１１】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４１】
2012530079.tif 000145
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  （２−（クロロスルホニル）シクロプロピル）  メチルピバラートと反応させて得たスルホニルアミドをこれ以上の精製なしに使用した。中間体は水酸化リチウムで加水分解させた。溶媒は減圧下で除去させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．０３−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８−１．０１  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例８９
【０３１２】
Ｎ−（２−（４−−ブロモ２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４２】
2012530079.tif 000146
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  （２−（クロロスルホニル）シクロプロピル）  メチルピバラートと反応させて得たスルホニルアミドをこれ以上の精製なしに使用した。中間体は水酸化リチウムで加水分解させた。溶媒は減圧下で除去させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液  ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  ＆  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９８−１．０１  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４７８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９０
【０３１３】
ブチル−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４３】
2012530079.tif 000147
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを１−ブチルシクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させて目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２４−１．５４  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８８−０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８１−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９１
【０３１４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン）−３−ｙｌ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４４】
2012530079.tif 000148
上記記載の一般的な合成法Ａ、段階ＥとＦ、実施例２８に従い、５−アミノ−６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  （Ｓ）−１−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、ｒベンジル基をＢＢｒ３で除去させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３１−６．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  ＆  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｓ，１Ｈ），  １．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４−．０９０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４４４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９２
【０３１５】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４５】
2012530079.tif 000149
上記記載の一般的な合成法Ａ、段階ＥとＦ、実施例２８に従い、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを（Ｓ）−１−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、ベンジル基をＢＢｒ３で除去させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  ＆  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８４−．０９７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５０４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９３
【０３１６】
１−アリル−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４６】
2012530079.tif 000150
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを１−アリル−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５−５．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０４−５．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  ＆  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  ＆  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ＋１］
実施例９４
【０３１７】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４７】
2012530079.tif 000151
上記記載の一般的な合成法Ａに従って、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−  ４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６−１．４２  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９５
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド  
【０３１８】
段階  Ａ：  １−アリル−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４８】
2012530079.tif 000152
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−  １，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを１−アリル−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６−５．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  ＆  １０．０，  １Ｈ），  ２．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  ＆  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  ＆  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  ＆  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６２４  ［Ｍ＋１］＋．
【０３１９】
段階Ｂ：  １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１４９】
2012530079.tif 000153
上記記載の実施例２７番のような合成法により、目的化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６，  ｔｗｏ  ｉｓｏｍｅｒ  １：１）  δ  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８−６．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４３−４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２７−３．９０  （ｍ，  １６Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６５８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９６
【０３２０】
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１５０】
2012530079.tif 000154
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−  １，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを２−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．４３  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９７
【０３２１】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１５１】
2012530079.tif 000155
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−  １，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）  シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８８−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．３９  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６０２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９８
【０３２２】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１５２】
2012530079.tif 000156
上記記載の一般的な合成法Ａにより、，  ５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−  １，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６２２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例９９
【０３２３】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１５３】
2012530079.tif 000157
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−  １，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  ＆  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  ＆  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６０２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１００
【０３２４】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１５４】
2012530079.tif 000158
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−  １，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．４６  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５７２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１０１
（Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０３２５】
段階Ａ：  （Ｒ）−イソプロピル  １−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化１５５】
2012530079.tif 000159
ＴＦＡ  ３０  ｍＬに（Ｓ）−イソプロピル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート  （２．０  ｇ，  ６．７ｍｍｏｌ）を入れて撹拌しながら、０ｏＣでゆっくりとジエチルアミノ硫黄三ふっ化物  （１．８０６  ｍＬ，  １４．７５ｍｍｏｌ）  添加した。反応物を１．５時間室温で撹拌させた後、飽和ＮａＨＣＯ３  水溶液を入れて中和させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後に濃縮させた。その後シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ  ：  ＥｔＯＡｃ  ＝  ８：１）で分離させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．５４−５．５９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．０２−５．０６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．９４  （ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１３−１．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６−０．９４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３２６】
段階Ｂ：  カリウム  （Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化１５６】
2012530079.tif 000160
ＤＭＥ  （６ｍＬ）と  水（６ｍＬ）に混合溶液に  （Ｒ）−イソプロピル  １−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート  （６８２ｍｇ，  ２．２７ｍｍｏｌ）とチオシアン酸（２３２ｍｇ，  ２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩還流加熱させた。室温で冷却させた後、残留物をＥｔＯＡｃで捨て、水相を濃縮させ得た混合物を精製せずに次に使用した。
【０３２７】
段階  Ｃ：  （Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド
【化１５７】
2012530079.tif 000161
スルホナート  （６７０  ｍｇ，  ２．２６  ｍｍｏｌ）とチオニルクロリド  （５  ｍＬ）の混合物にＤＭＦ  （５  滴）を添加し、１５分間還流加熱させる。室温で冷却させた後濃縮させ、ここに水を添加させる。ＥｔＯＡｃで抽出させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後濃縮させる。その次にシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ  ：  ＥｔＯＡｃ  ＝  ８：１）で分離させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１７−５．１９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．０５−５．０７  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ４．５４−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．２６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３２８】
段階Ｄ：  （Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）  −１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１５８】
2012530079.tif 000162
上記記載の一般的な合成法Ａにより、  ５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−  １，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  （Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応時、目的化合物を得た。  
【０３２９】
段階Ｅ：  （Ｒ）−１−（２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１５９】
2012530079.tif 000163
（Ｒ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−２−フルオロプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド  （６１  ｍｇ，  ０．０９５  ｍｍｏｌ）  ＤＣＭ  （２  ｍＬ）に溶かし、０℃でＢＣｌ３  （１６．６６  ｍｇ，  ０．１４２  ｍｍｏｌ，  １．５  ｅｑ．）  を０ゆっくり添加させる。これを２時間室温で撹拌させた後、水を添加させる。ＤＣＭで抽出させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮させた。その次にシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ＥｔＯＡｃ）で分離させ目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８４−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｓ，  １Ｈ），  １．３８−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−１．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４−１．００  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５５４  ［Ｍ＋１］＋
実施例１０２
（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０３３０】
段階  Ａ：  （Ｓ）−イソプロピル  １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化１６０】
2012530079.tif 000164
０℃で（Ｓ）−イソプロピル  １−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート（３．２  ｇ，  ９．７４  ｍｏｌ）に  ＢＣｌ３  （１２．７  ｍｌ，  １ｍｏｌ／Ｌ，  １２．６７  ｍｏｌ）を添加させ、常温で３０分間撹拌させる。その次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加させ、反応を終了させた後、ＤＣＭで抽出させ、飽和塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮させた。その次にシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ  ：  ＥｔＯＡｃ  ＝  １：１０）で分離させ、目的化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｍ    Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．９８  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ＆４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ＆６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０９−１．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．９６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３３１】
段階  Ｂ：  （Ｒ）−イソプロピル  １−（２，３−ジフルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化１６１】
2012530079.tif 000165
０ｏ  Ｃ  の  ＴＨＦ  （３０ｍｌ）  中  ジオール  （１．７５  ｇ，  ７．３４  ｍｍｏｌ）  の溶液にジエチルアミノ硫黄三ふっ化物  （４．５  ｍｌ，  ３６．７  ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を分離して水相をＥｔＯＡｃ  で抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ  （８：１）  使用）により精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０６−５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１４−１．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４−１．００  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３３２】
段階Ｃ：  カリウム  （Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化１６２】
2012530079.tif 000166
上記記載の一般的な合成法段階Ｂ、実施例１０１によって上記化合物を得た。
【０３３３】
段階Ｄ：  （Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド
【化１６３】
2012530079.tif 000167
上記記載の一般的な合成法段階Ｃ、実施例１０１によって上記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１１−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３３４】
段階  Ｅ：  （Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１６４】
2012530079.tif 000168
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ  から出発し、上記化合物  （Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９−１．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５５６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１０３
【０３３５】
（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１６５】
2012530079.tif 000169
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ０−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅから出発し、上記化合物  （Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５−５．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０１−１．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７−０．９２  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５７２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１０４
１−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０３３６】
段階  Ａ：  イソプロピル  １−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化１６６】
2012530079.tif 000170
ＣＨ２Ｃｌ２  （５０  ｍｌ）に  （Ｓ）−イソプロピル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン  （２．０５  ｇ，  ６．２４  ｍｍｏｌ）を溶解させた後、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ  （５．２９  ｇ，  １４．２７  ｍｍｏｌ）を添加し、これを３．５時間室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ  で抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  （２：１：１）  使用）により１．７８８  ｇ  （８８％）の黄色のオイルの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９１（ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２
．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５１−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１４−１．１８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３３７】
段階  Ｂ：  イソプロピル  １−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジフルオロ）シクロプロパン−１−スルホナート
【化１６７】
2012530079.tif 000171
ケトン（０．９６  ｇ，  ２．９４  ｍｍｏｌ）を  無水  ＣＨ２Ｃｌ２  （１０  ｍｌ）  に溶かした後、温度０℃へ冷却させた。窒素で満たした反応溶液にＤＡＳＴ  （１  ｍｌ，  ７．７６  ｍｍｏｌ）  をゆっくりと添加した後、その温度で６時間撹拌した。反応混合物を室温で３日間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３  を添加した。有機相を分離し濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ  （１０：１）  使用）により６２３  ｍｇ  （６０．８％）  の無色オイルの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９４  （ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２３−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３３８】
段階  Ｃ：  カリウム  １−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化１６８】
2012530079.tif 000172
上記記載の一般的な合成法段階Ｂ、実施例１０１によって上記化合物を得た。
【０３３９】
段階Ｄ：  １−（３−（ベンシルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド
【化１６９】
2012530079.tif 000173
上記記載の一般的な合成法段階Ｃ、実施例１０１によって上記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３４０】
段階Ｅ：  １−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７０】
2012530079.tif 000174
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅから出発し、上記化合物スルホニルクロリドを得た。
【０３４１】
段階Ｆ：  １−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７１】
2012530079.tif 000175
ＢＣｌ３  （０．４５  ｍｌ，  １  ｍｏｌ／Ｌ，  ０．４５  ｍｍｏｌ）  を  −１０ｏＣで  無水  ＣＨ２Ｃｌ２  （３  ｍｌ）  中  １−（３−（ベンジルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド  （１００  ｍｇ，  ０．１５１  ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を室温で２時間維持した。ＢＣｌ３  （０．９  ｍｌ，  ０．９  ｍｍｏｌ．）を−１０℃で添加した後、１５分間撹拌した後、水を添加した。有機相を分離した後、水相はＣＨ２Ｃｌ２  で抽出した後、ＮａＨＣＯ３  飽和水溶液で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  （２０：１  〜１０：１）  使用）により５６  ｍｇ  （６５％）の黄色の結晶の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ａｃｅｔｏｎｅ−Ｄ６）  δ  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５７２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１０５
【０３４２】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７２】
2012530079.tif 000176
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅから出発し、上記化合物２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．７９  （ｍ  ，１Ｈ），  １．４３−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１０６
【０３４３】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７３】
2012530079.tif 000177
一般的合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅから出発し、上記化合物２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ２．６８−２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３  ７−１．４２  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６００  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１０７
【０３４４】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７４】
2012530079.tif 000178
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミドにＢＢｒ３を反応させ、上記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０−６．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２−１．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９９−１．０３  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１０８
【０３４５】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７５】
2012530079.tif 000179
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミドに  ＢＢｒ３  を反応させ、上記化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．  ３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４−１．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２−１．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５７０  ［Ｍ＋１］＋．  
実施例１０９
【０３４６】
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７６】
2012530079.tif 000180
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅから出発し、上記化合物２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  ＆  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３−６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９−６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２−６．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−１．０７  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６０２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１０
【０３４７】
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７７】
2012530079.tif 000181
一般的な合成法Ａ  により、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅから出発し、上記化合物２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２−６．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０−１．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１−１．１６  （ｍ，  １Ｈ）；    ｍ／ｚ  ＝  ６０７  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１１
【０３４８】
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７８】
2012530079.tif 000182
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅから出発し、上記化合物２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）シクロプロパン  −１−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ７．０７−７．１２  （ｄｄ  ，  Ｊ  ＝  ８．４  ＆  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６−６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３７−６．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５−２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３−１．４４  （５ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６１８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１２
【０３４９】
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１７９】
2012530079.tif 000183
一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅから出発し、上記化合物２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５９  （ｄｄ  ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７−６．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６２３  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１３
【０３５０】
２−（４−フルオロ−２−ヒドロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１８０】
2012530079.tif 000184
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミドに    ＢＢｒ３  を反応させ、上記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝１３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０−６．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３２−６．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６３−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４−１．０６  （ｍ，  １Ｈ）；    ｍ／ｚ  ＝  ５８８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１４
【０３５１】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１８１】
2012530079.tif 000185
ＢＢｒ３  を−１５  ｏＣ  でＣＨ２Ｃｌ２  （３  ｍｌ）  中Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの撹拌溶液に添加した。反応完結をＴＬＣで確認した後、水で反応を停止し、
ＥｔＯＡｃ  で抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより上記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３７−６．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１５
【０３５２】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１８２】
2012530079.tif 000186
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３−６．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．０６−６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６−１．４０  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１６
【０３５３】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１８３】
2012530079.tif 000187
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  ２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）  フェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２−６．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６５６  ［Ｍ＋１］
実施例１１７
【０３５４】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１８４】
2012530079.tif 000188
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを反応させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４９−６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０６−６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３−５．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．４０  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６１４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１８
【０３５５】
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１８５】
2012530079.tif 000189
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミドをＢＢｒ３反応し、表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９−７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  ＆  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７−６．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３２−６．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０−６．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４−１．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３−１．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１９
【０３５６】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１８６】
2012530079.tif 000190
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミドをＢＢｒ３反応し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．９５  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５７０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２０
【０３５７】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１８７】
2012530079.tif 000191
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミドをＢＢｒ３反応し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．３０（ｍ，  １Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６−０．９２  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２１
【０３５８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１８８】
2012530079.tif 000192
上記記載の一般的な合成法Ａによって、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンと  ２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを反応させ、表題化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３４−６．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５９２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２２
【０３５９】
Ｎ−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化１８９】
2012530079.tif 000193
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド  （１９０  ｍｇ，  ０．３８５  ｍｍｏｌ）  と適切なフルオロ化合物（１７７  ｍｇ，  ０．５０１  ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５  ｍｌ）に溶かした混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ  ＝  ３：１  で  ＥｔＯＡｃ）を利用し精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４９６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２３
【０３６０】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）  シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１９０】
2012530079.tif 000194
上記記載の一般的な合成法Ａによって、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）ベンゼン−１，２−ジアミンと  ２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを反応させ、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９１−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），    １．３６−１．４１  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６１３  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２４
【０３６１】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１９１】
2012530079.tif 000195
実施例１１４で言及したように、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミドをＢＢｒ３反応し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９−６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５−６．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５−６．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６０−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５７９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２５
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０３６２】
段階Ａ：  （Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−（イソプロポキシスルホニル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙ  イルピバラート
【化１９２】
2012530079.tif 000196
（Ｓ）−イソプロピル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート  （５．０  ｇ，  １５．２２  ｍｍｏｌ），  ピバロイルクロリド  （２．２５  ｍｌ，  １８．２７  ｍｍｏｌ），  トリエチルアミン  （２．６４  ｍｌ，  １８．８７  ｍｍｏｌ），  ４−ジメチルアミノピリジン  （１８６  ｍｇ，  １．５２２  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０  ｍｌ）に溶かした混合物を１５．５時間還流加熱した。反応混合物に水を添加して反応を停止し、エチルアセテートで抽出した。抽出した有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ  ＝  ８：１〜５：１）を利用して精製し、透明なオイル状態の表題化合物（４．７５  ｇ，  ７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３４−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−５．００  （ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  ＆  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  ＆  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  ＆  １１．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２４−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０２−１．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．９６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３６３】
段階Ｂ：  ナトリウム  （Ｓ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−２−（ピバロイルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化１９３】
2012530079.tif 000197
（Ｓ）−１−（ベンシルオキシ）−３−（１−（イソプロポキシスルホニル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌイルピバラート（４．７５  ｇ，  １１．５１  ｍｍｏｌ）と  ナトリウムヨード  （２．０７  ｇ，  １３．８１  ｍｍｏｌ）を  アセトン（６０  ｍｌ）に溶解させた後、６４時間還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得た表題化合物（４．７５８  ｇ）を精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ７．２８−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３６４】
段階Ｃ：  （Ｓ）−１−（ベンシルオキシ）−３−（１−（クロロスルホニル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌ  ピバラート
【化１９４】
2012530079.tif 000198
上記言及のナトリウム化合物（１．４８  ｇ，  ３．５８  ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２  （５  ｍｌ  ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを４滴添加する。反応混合物を１．５時間還流加熱し、減圧濃縮する。残留物をエチルアセテートに溶解させた後、水で洗浄する。水層をエチルアセテートで抽出した後、有機層を塩水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、濾過液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔｒｏｌｉｕｍ  ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ  ＝  ８：１）で精製し、黄色のオイル形態の表題化合物（１．２１８  ｇ，  ８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３３−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  ＆  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  ＆  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３６５】
段階Ｄ：  （Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−（Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）スルファモイル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌイルピバラート
【化１９５】
2012530079.tif 000199
上記記載の一般的な合成法Ａによって、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅと  （Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−（クロロスルホニル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌ  イルピバラートを反応させ、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３６  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６−５．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８５−０．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７８−０．８２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３６６】
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）スルファモイル）シクロプロピル）  プロパン−２−ｙｌイルピバラート
【化１９６】
2012530079.tif 000200
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−（Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）スルファモイル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌ  ピバラートと（Ｂｏｃ）２Ｏをテトラヒドロフラン（１５  ｍｌ）に溶解させ、−４５℃でＮａＨを添加した。抽出した有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。濾過液を減圧濃縮し得た茶色の固体形態の表題化合物を精製せずに使用した。
【０３６７】
段階Ｆ：  （Ｓ）−ｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロピルスルホニル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）イルカルバマート
【化１９７】
2012530079.tif 000201
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）スルファモイル）シクロプロピル）  プロパン−２−ｙｌイルピバラート    （６８９  ｍｇ，  ９２％  ｐｕｒｉｔｙ  ｆｒｏｍ  ｓｔｅｐ  Ｅ，  ０．７６８  ｍｍｏｌ）を  メタノール（６  ｍｌ）と  水（２  ｍｌ）に溶解させた後、水酸化リチウム一水和物（１７５  ｍｇ，  ４．１７  ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３時間撹拌した。混合物を６０℃で１７時間還流加熱した後、水酸化リチウム一水和物（１５６  ｍｇ，  ３．７２  ｍｍｏｌ）と添加し、４時間還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエチルアセテートに溶解させた後、水と塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を減圧濃縮して得た黄色の固体形態の目的化合物（５０５  ｍｇ，８９％）を精製せずに使用した。
【０３６８】
段階  Ｇ：  ｔ−ブチル  １−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソプロピル）シクロプロピルスルホニル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）  カルバマート
【化１９８】
2012530079.tif 000202
（Ｓ）−ｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロピルスルホニル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）  イルカルバマート  （５００  ｍｇ，  ０．６７４  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７  ｍｌ）に溶解させた後、
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ  （５７２  ｍｇ，  １．３４８  ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６．５時間撹拌した後、飽和状態のナトリウムヒドロジェンカーボネート水溶液で反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。抽出した有機相は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔｒｏｌｉｕｍ  ｅｔｈｅｒ：  ＥｔＯＡｃ  ＝  １：１）で精製し、黄色の固体形態の表題化合物（１８１  ｍｇ，  ３６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３６９】
段階Ｈ：  Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化１９９】
2012530079.tif 000203
ｔ−ブチル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−オキソプロピル）シクロプロパンスルホニル（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）  カルバマート  （１７５  ｍｇ，  ０．２３７  ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５  ｍｌ）に溶かした後、０℃でＢＣｌ３  （１  Ｍ，  １  ｍｌ）を加える。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出する。抽出した有機層は水で洗浄し、乾かし（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過する。濾過液は減圧濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ＝  ２０：１）を利用して精製し、黄色の固体形態の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），    ７．２６−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６−２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４−１．０４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５５０  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２６
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０３７０】
段階Ａ：  （Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１−（イソプロポキシスルホニル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌ  ピバラート
【化２００】
2012530079.tif 000204
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１−（イソプロポキシスルホニル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌ  イルピバラート  （１．５ｇ，  ３．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）で溶解させた後、ＢＣｌ３  （１  Ｍ，  ５．１  ｍｌ）を０℃でゆっくりと加える。混合物を常温で２時間撹拌した後、水を添加して反応を停止し、エチルアセテートで抽出する。抽出した有機層は水で洗浄し、乾かして（Ｎａ２ＳＯ４）濾過する。濾過液は減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ  ＝  ４：１）で精製し、表題化合物（１．０４ｇ，  ９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．２５−５．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  （ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  ＆  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  ＆  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  ＆  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  ＆  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  ＆  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０３−１．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７−１．００  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３７１】
段階Ｂ：  （Ｓ）−１−フルオロ−３−（１−（イソプロポキシスルホニル）シクロプロピル）プロパン−２−イルピバラート  
【化２０１】
2012530079.tif 000205
上記言及のアルコール化合物（１．０４ｇ，  ３．５６ｍｍｏｌ）を（２０  ｍｌ）に溶解させた後、ＤＡＳＴ  （１．２６ｇ，  ０．９５８ｍｌ，  ７．８３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後。飽和水酸化リチウム一水和物溶液を加え反応を停止し、エチルアセテートで抽出した。抽出した有機相は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濾過液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを利用して精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．２１−５．２３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．０９−５．１１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．９６  （ｓｅｐｔ．，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２−４．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１９−１．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．８８−０．９２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３７２】
段階  Ｃ：  ナトリウム（Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−（ピバロイルオキシ）プロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化２０２】
2012530079.tif 000206
（Ｓ）−１−フルオロ−３−（１−（イソプロポキシスルホニル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌ  ピバラート  （２９５  ｍｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）とナトリウムヨード（１６５  ｍｇ，  １．１０  ｍｍｏｌ）を  アセトン  （１０  ｍｌ）に溶解させた後、混合物を一晩還流加熱した。残留物をエチルアセテートで抽出し、そして水溶液相を濃縮させた。取得した化合物は追加精製なしに次の反応を進行させた。
【０３７３】
段階Ｄ：  （Ｓ）−１−（１−（スルホニルＤシクロプロピルＤ−Ｓ−フルオロプロパン−２−ｙｌ  ピバラート
【化２０３】
2012530079.tif 000207
ナトリウム塩（２６０  ｍｇ，  ０．９４８  ｍｍｏｌ）、チオニルクロリド  （５  ｍＬ）と  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （５  滴）の混合液を１時間還流した。揮発性物質を減圧下で濃縮した後、水をゆっくりと滴下する。残留物はエチルアセテートで抽出し、ＭｇＳＯ４  上で乾燥の後、濾過し、濃縮した。残留物はＳｉＯ２  上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：エチルアセテート＝１０：１）を利用し、精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．２４−５．２６  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ５．１１−５．１４  （ｍ，  ０．５  Ｈ），  ４．２５−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  ＆  ３４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．００−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１９−１．２５  （ｍ，  １０Ｈ）．
【０３７４】
段階  Ｅ：  ｃｓｖ  １−フルオロ−３−（１−（Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）スルファモイル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌ  ピバラート
【化２０４】
2012530079.tif 000208
５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１  Ｈ）−ｏｎｅを  上記記載の一般的な合成法Ａによって  （Ｓ）−Ｉ−（Ｉ−（クロロスルホニル）シクロプロピル）−３−フルオロプロパン−２−ｙｌ  ピバラートと反応し、化合物を合成した。
【０３７５】
段階Ｆ：  （Ｓ）−１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２０５】
2012530079.tif 000209
（Ｓ）−１−フルオロ−３−（１−（Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）スルファモイル）シクロプロピル）プロパン−２−ｙｌ  ピバラート）  （１６３  ｍｇ，  ０．２５６  ｍｍｏｌ）  と  ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ  （５３．６  ｍｇ，  １．２７８  ｍｍｏｌ）を  ４  ｍｌ  ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ  （ｖ／ｖ：  ３：１）溶液に滴下した後、６０℃で２時間加熱する。この混合液を減圧下に濃縮した後、残留物をＳｉＯ２  上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：エチルアセテート＝１：１から１：３）を利用して精製し、上記記載の化合物（６５  ｍｇ，  ４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），    ５．２８−５．４０  （ｍ，  ２Ｈ），    ３．６８−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−２．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−１．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．９８  （ｍ，  １Ｈ）；    ｍ／ｚ  ＝  ５５４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２７
【０３７６】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２０６】
2012530079.tif 000210
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド  （１００  ｍｇ，  ０．１７１  ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．０１２  ｍｌ，  ０．１８８  ｍｍｏｌ）を    ２  ｍｌ  ＴＨＦに溶かした後、Ｋ２ＣＯ３  （３６  ｍｇ，  ０．２６  ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応物を２．５時間撹拌した後、水を加えて反応を止め、エチルアセテートで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾かし、濾過した後、減圧下で濃縮させた。残留物をＳｉＯ２  上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：エチルアセテート＝１：１）を利用して精製し、上記記載の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４２−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），    ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），    ２．４０−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）；    ｍ／ｚ  ＝  ５９８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２８
【０３７７】
Ｎ−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２０７】
2012530079.tif 000211
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド  （７７  ｍｇ，  ０．１２８  ｍｍｏｌ）  を２  ｍｌ  ＣＨ３ＣＮ  に溶解させた後、Ｎ−クロロスクシンイミド  （２０．６  ｍｇ，  ０．１５４  ｍｍｏｌ）を０ｏＣで滴下した。２時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮させる。残留物をＳｉＯ２  上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：エチルアセテート＝２：１）を利用して精製し、化合物（５０  ｍｇ，  ６１％）を取得した。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１−６．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．５９（ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３−１．４５  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６３４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１２９
【０３７８】
Ｎ−（４−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ  [ｄ]イミダゾール−６−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２０８】
2012530079.tif 000212
１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−フルオロ−５−メチル−ベンゾイミダゾ［６，５−ｄ]イミダゾール（ＷＯ２００８０８９４５９  Ａ１，  実施例  １）を  −７８  ｏＣ  でＬｉＨＭＤＳで反応させた後、０℃で２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドを滴下した。段階Ｋ（ＷＯ２００８０８９４５９  Ａ１，  実施例  １）で活用されるようになったカリウムトリメチルシラノラート（段階１）を通じて化合物を合成した。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４１（ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．６２−６．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５５−６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５−５．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．６６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５９９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３０
【０３７９】
２−（６−クロロピリジン−３−ｙｌ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２０９】
2012530079.tif 000213
５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１  Ｈ）−ｏｎｅを上記記載の一般的な合成法Ａによってチオフェン−３−スルホニルクロリドと反応し化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０−６．３２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５８９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３１
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０３８０】
段階Ａ：  ジメチル−２−メチル−３−オキソペンタンジオエート
【化２１０】
2012530079.tif 000214
ジメチル３−オキソペンタンジオエート（２．３２  ｇ，  １１．４８  ｍｍｏｌ）を１０  ｍｌ  ＴＨＦ  に溶かした後、  ＮａＨ  （６０％，  ０．４８  ｇ，  １．０４５  ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を２日間撹拌した後、水を添加し、反応を中断させた後、エチルアセテートで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した有機相を減圧下で濃縮させる。残留物をＳｉＯ２  上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物（１．０１  ｇ，  ４１％）を取得した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１８−４．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５−１．４０  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０３８１】
段階  Ｂ：  １−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メチル尿素
【化２１１】
2012530079.tif 000215
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール  （３０  ｇ）を  １５０  ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かして、鳥エチルアミン（２６  ｍｌ）を滴下した後、３０  ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３８  ｇ）を０℃でゆっくりと滴下する。滴下が終わった後、反応物を常温で５時間撹拌する。この反応物に３０  ｍｌ  ３０％のメチルアミンエタノール溶液を０℃でゆっくりと滴下する。反応物を一晩撹拌した後、生成した白色の固体を水とトルエン混合物で薄めた後に濾過し、乾燥させ、白色の固体化合物（９２％）を取得した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ７．５２−７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８  ＆  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６−６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３８２】
段階Ｃ：  ２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−（（メチルアミノ）メチレン）アニリン
【化２１２】
2012530079.tif 000216
尿素（０．８  ｍｍｏｌ），  トリフェニルホスフィン  （４２０  ｍｇ，  １．６  ｍｍｏｌ）  と  トリエチルアミン  （０．４５  ｍｌ，  ３．２０  ｍｍｏｌ）を  ＣＨ２Ｃｌ２  （８．０  ｍｌ）に溶かしてＣＢｒ４  （５３０  ｍｇ，  １．６  ｍｍｏｌ）を  ＣＨ２Ｃｌ２  （２．０  ｍｌ）に溶かした溶液を０℃で滴下する。反応物を常温で３０分間撹拌した後、濃縮させる。残留物をＳｉＯ２  上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：エチルアセテート＝１０：１）で精製し、カルボジイミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６−６．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３８３】
段階Ｄ：  エチル２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エステル
【化２１３】
2012530079.tif 000217
ジメチル  ２−メチル−３−オキソペンタンジオエート  （１．０  ｅｑ）をＴＨＦに溶解させた後、溶液に０℃でゆっくりＮａＨ  （１．１ｅｑ，  ６０％）を加える。この反応物にＴＨＦに溶解させた  ２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−（（メチルイミノ）メチレンアニリン（１．１ｅｑ）をゆっくりと滴下する。反応物を一晩撹拌する。この反応物に水を入れ反応を中止させた後、エチルアセテートで抽出し、２  Ｎ  ＨＣｌで中性化させた。水溶液相はエチルアセテートで抽出する。集めた有機相は塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。残留物をＳｉＯ２  上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物を取得した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １１．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８  ＆  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１−６．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０３８４】
段階Ｅ：  エチル  ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エステル
【化２１４】
2012530079.tif 000218
４０  ｍｌ  のアセトンに上記ヒドロキシ誘導体（６．５４  ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル  （０．３７    ｍｌ，  ３．９３  ｍｍｏｌ）そして炭酸カリウム （１．０８５  ｇ，  ７．８５  ｍｍｏｌ）を溶解させた後、１７時間加熱し、還流した。反応物に水を添加し反応を中止させ、エチルアセテートで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２  上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：エチルアセテート＝３：１から１：１）で精製し、化合物（５０％）を取得した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３８５】
段階Ｆ：  ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２１５】
2012530079.tif 000219
メタノール及び水及びジヒドロフラン混合物（１４  ｍｌ，  ５：１：１）中  エチル  ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エステルの溶液にリチウムヒドロオキシドモノハイドレート一水和物  （１２０  ｍｇ，  ２．８６  ｍｍｏｌ）を添加した。これを１．５時間加熱した後、反応物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝６：１）により、１１％の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３８６】
段階Ｇ：  ３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化２１６】
2012530079.tif 000220
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中  ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸  （１００  ｍｇ，  ０．２３  ｍｍｏｌ）  の懸濁液にジフェニルホスフォリルアジド（  （０．１  ｍｌ，  ０．４６  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４  ｍｌ，  ０．９３  ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２．２５時間（１．５時間は濁って変化した）室温で撹拌した後、５０℃で２４時間還流温度で加熱した。エチルアセテートを添加した後、懸濁液を水で洗い、水相はエチルアセテートで抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４  上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（エチルアセテートでＣＨ２Ｃｌ２：メタノール  ＝５：１）により４０  ｍｇ（４０％）の３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンを灰色の個体で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３８７】
段階Ｈ：  ３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１−（２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）スルホニル）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化２１７】
2012530079.tif 000221
テトラヒドロフラン中３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン  （３７  ｍｇ，  ０．０８６  ｍｍｏｌ）  の懸濁液にリチウムビス（トリメチルシリ）アミド（０．１  ｍｌ，  １  Ｍ，  ０．１  ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を２０分間−７８℃で撹拌し、混合物にテトラヒドロフラン中２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド（３０  ｍｇ，  ０．１２９  ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。これを４時間室温で撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、エチルアセテートで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：エチルアセテート＝２：１）により（１７  ｍｇ，  ３２％）の  ３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１−（２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）スルホニル）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．６７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３８８】
段階Ｉ：  Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２１８】
2012530079.tif 000222
ジオキサン（１  ｍｌ）  中３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１−（２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピルスルホニル）−７−メトキシ−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン  （１７  ｍｇ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（０．３  ｍｌ，  １  Ｎ）を滴下した。これを５０℃で１５分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、水相はエチルアセテートで抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４  上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより（５０％）のＮ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４−６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４−６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８  ＆１１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２−６．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０９−４．１５  （ｑ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９−２．７４  （ｍ，  Ｈ），  ２．５３−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４−１．４０  （ｍ，  １Ｈ），；  ｍ／ｚ  ＝  ６０２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３２
Ｎ−（６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０３８９】
段階Ａ：  エチル  ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エステル
【化２１９】
2012530079.tif 000223
無水テトラヒドロフラン中、ジメチル３−オキソペンタンジオエート  （１．０  ｅｑ）の溶液に水酸化ナトリウム（１．１ｅｑ，  ６０％）を０℃で添加した。テトラヒドロフラン中、２−フルオロ−４−ヨード−Ｎ−（（メチルイミノ）メチレンアニリン（１．１ｅｑ）溶液を混合物にゆっくりと常温で添加した。反応物を常温で一晩撹拌した。水で反応を停止し、エチルアセテートで洗い、水層は２Ｎ塩酸で中和させた。水相はエチルアセテートで抽出した。合わせた有機溶液は塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４  上で乾燥させ濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、エチル  ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エステルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３９０】
段階Ｂ：  エチル  ６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エステル
【化２２０】
2012530079.tif 000224
アセトン  （２０  ｍｌ）  中、  エチル  ２−（２−フルオロ−４−ヨード）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｏｒカルボン酸エステル（３．４７  ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カルシウム（０．７２０  ｇ，  ５．２１  ｍｍｏｌ）  及び  ２−クロロアセトアルデヒド（０．４０９  ｇ，  ５．２１  ｍｍｏｌ）を常温で添加した。これを常温で３０分間撹拌した後、ＩＮ塩酸で反応を停止し、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機溶液はＭｇＳＯ４  上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより（６６％）のエチル６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エステルを白色の固体で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０３９１】
段階Ｃ：  ６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
【化２２１】
2012530079.tif 000225
実施例１３１の段階Ｆにより、６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸、上記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９２】
段階Ｄ：  ３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化２２２】
2012530079.tif 000226
実施例１３１の段階Ｇにより、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン  上記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９３】
段階Ｅ：  ３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１−（２−（３−フルオロフェニル）シクロフェニルスルホニル）−４−メチルｌ−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【化２２３】
2012530079.tif 000227
実施例１３１の段階Ｈにより、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−１−（２−（３−フルオロフェニル）シクロフェニルスルホニル）−４−メチルｌ−１Ｈ−フロ［２，３−ｄ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，５（３Ｈ，４Ｈ）−ジオン  上記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０−３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．６９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３９４】
段階Ｆ：  Ｎ−（６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２２４】
2012530079.tif 000228
実施例１３１の段階Ｉにより、Ｎ−（６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−ｙｌ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド  上記化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０−６．９３  （ｍ，    １Ｈ），  ６．６４−６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ６．５５−６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−６．１７  （ｍ，    ２Ｈ），  ２．７５−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５９８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３３
【０３９５】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ブタン−１−スルホンアミド
【化２２５】
2012530079.tif 000229
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ブタン−１−スルホニルクロリドと反応させ  Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ブタン−１−スルホンアミドを得た。収得率＝７６．６％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２９７−７．２６６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ２．４  Ｈｚ），  ７．１２３−７．１０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．３５６−６．３１３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．９０９−５．８７５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．８７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０５８−３．０１８  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  １．８８２−１．８０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７４−１．４１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９７−０．９６５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４６３．３３  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３４
【０３９６】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ブタン−１−スルホンアミド
【化２２６】
2012530079.tif 000230
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ  を  ブタン−１−スルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ブタン−１−スルホンアミドを得た。収得率＝３５．５％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．９４８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７０９−７．７０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３９０−７．３９４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ６．１１８−６．０９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０５４−３．０１５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  １．８６６−１．８２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７４−１．４１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７４−１．２４０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２５．７９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３５
【０３９７】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３ｙｌ）チオフェン−３−スルホンアミド
【化２２７】
2012530079.tif 000231
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ  を  チオフェン−３−スルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３ｙｌ）チオフェン−３−スルホンアミドを得た。収得率＝３４．１％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．９２０−７．８７９  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  ＆  ６．０  Ｈｚ），  ７．７３８−７．７３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４０９−７．３７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８５−７．２７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２９−６．１０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ５．６８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５５１．９２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３６
【０３９８】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２８】
2012530079.tif 000232
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ベンゼンスルホンアミドを得た。収得率＝２５％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．９４５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７６８−７．７３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２０−７．５８３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ），  ７．５０１−７．４６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．４０３−７．３７７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．１３０−６．１０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９３３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．６０９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５４５．７８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３７
【０３９９】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２，２，２−トリフルオロメタンスルホンアミド
【化２２９】
2012530079.tif 000233
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ２，２，２−トリフルオロメタンスルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２，２，２−トリフロロエタンスルホンアミドを得た。収得率＝４８．７％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７２７−７．７２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  ＆  １．２  Ｈｚ），  ７．４８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１１−７．３８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  ＆  １．２  Ｈｚ），  ６．１４２−６．１２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．９４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９８−３．８４８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．２９９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５５１．９４［Ｍ＋１］＋．
実施例１３８
【０４００】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３０】
2012530079.tif 000234
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをシクロプロパンスルホニルクロリドと反応させて、Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミドを得た。収得率＝１９．７２％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８６８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７１４−７．７０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３９８−７．３７２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ６．１２０−６．０９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９２８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４６７−２．４２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６６−１．１４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８４−０．９５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５１０．７５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１３９
【０４０１】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２３１】
2012530079.tif 000235
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと反応をさせ、Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。収得率＝２７．３％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９８−７．７６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３４−７．７２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４０４−７．３７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ７．１９７−７．１３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２８−６．１０７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ），  ５．６４８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５６３．９６  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４０
【０４０２】
１−クロロ−Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）メタンスルホンアミド
【化２３２】
2012530079.tif 000236
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  クロロメタンスルホニルクロリドと反応させ、１−クロロｒ−Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）  収得率＝２９．８％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７１０  −７．７０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４７７  （ｓ，  １Ｈ，），  ７．４０６−７．３８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ６．１５４−６．１３３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５１７．９１  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４１
【０４０３】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）メタンスルホンアミド
【化２３３】
2012530079.tif 000237
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをメタンスルホニルクロリドと反応させ、  Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）メタンスルホンアミドを得た。収得率＝３０％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８４９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７１３−７．７０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３９９−７．３７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ６．１３５−６．１１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９３８  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．８９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８３．９５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４２
【０４０４】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）エタンスルホンアミド
【化２３４】
2012530079.tif 000238
上記記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ブタン−１−スルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）エタンスルホンアミドを得た。収得率＝  ３５．５％．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．９３１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７０４−７．６９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．３８９−７．３６３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ６．１２２−６．１００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．９２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９８−３．０４３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．４３７−１．３９９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２６．００  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４３
【０４０５】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）チオフェン−２−スルホンアミド
【化２３５】
2012530079.tif 000239
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをチオフェン−２−スルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。収得率＝１７．８９％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８６８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７３８−７．７３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６５２−７．６３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  ＆  １．６  Ｈｚ），  ７．５２１−７．５０８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  １．６  Ｈｚ），  ７．４０９−７．３８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ７．０９５−７．０７３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ），  ６．１３５−６．１１４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．６８７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３６４−３．３６０  （ｄ，  ６  Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５５１．９２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４４
【０４０６】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）チオフェン−３−スルホンアミド
【化２３６】
2012530079.tif 000240
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  チオフェン−３−スルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（４−ブロ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）チオフェン−３−スルホンアミドを得た。収得率＝  ３４．１％．
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８８７−７．８７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ７．６８０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４１３−７．３９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３２９−７．２９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４９−７．１１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３８２−６．３３８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．６７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３７８−３．３４６  （ｄ，  ６  Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８９．３５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４５
【０４０７】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）ベンゼンスルホンアミド
【化２３７】
2012530079.tif 000241
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ベンゼルスルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７６８−７．７４１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ７．６２１−７．５８０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  ２．４  Ｈｚ），  ７．５０２−７．４６３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．３２７−７．２９６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．１４５−７．１１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ６．３８１−６．３３７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．５９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８３．３２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４６
【０４０８】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
【化２３８】
2012530079.tif 000242
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フロオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミドを得た。取得率＝４８．７％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．３１２−７．２８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ７．１４６−７．１２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．３９７−６．３５４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．９２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３３−３．６６１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ），  ３．４９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８９．２５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４７
【０４０９】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化２３９】
2012530079.tif 000243
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをシクロプロパンスルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミドを得た。収得率＝１９．７２％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．６４３（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２９１−７．２６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ７．１２６−７．０９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ６．３５６−６．３１３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ５．９１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３７−２．４１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５５−１．１１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９７−０．９２９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４４７．２９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４８
【０４１０】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２４０】
2012530079.tif 000244
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。収得率＝２７．３％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７９８−７．７６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２８−７．２９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  ７．１８４−７．１１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３８１−６．３３７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．６２３  （ｓ．  １Ｈ），  ３．３５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５０１．３１  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４９
【０４１１】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）エタンスルホンアミド
【化２４１】
2012530079.tif 000245
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをエタンスルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）エタンスルホンアミドを得た。収得率＝４８．７％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７４４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２９７−７．２６７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ７．１２７−７．０９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  ６．３６０−６．３１７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．９０５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０４−３．０４８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．４４０−１．４０２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４３５．２９  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５０
【０４１２】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパンスルホンアミド
【化２４２】
2012530079.tif 000246
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをシクロブタンスルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）  シクロブタンスルホンアミドを得た。収得率＝３６．６％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．８５２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４６２−７．４３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），  ７．２９６−７．２６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  ６．２０４−６．１６２  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．８９０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５７７−２．５２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９９−２．２３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７４−２．０１１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５０８．３２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５１
【０４１３】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）エタンスルホンアミド
【化２４３】
2012530079.tif 000247
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをメタンスルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジメチルピリジン−３−ｙｌ）エタンスルホンアミドを得た。収得率＝２５．６％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．７６７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．４５８−７．４２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ６．２２１−６．１７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１０４−３．０４８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．４４３−１．４０９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８２．２８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５２
【０４１４】
３−クロロ−Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）プロパン−１−スルホンアミド
【化２４４】
2012530079.tif 000248
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、３−クロロ−Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）プロパン−１−スルホンアミドを得た。収得率＝２９．８％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ７．８６８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７２０−７．７１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．４０２−７．３７６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  １．６  Ｈｚ），  ６．１２６−６．１０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ５．９３３  （ｓ，  １Ｈ），  ５６２０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９２−３．６６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），  ３．３０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６３−３．２２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．３７２−２．３０４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５４５．９４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５３
【０４１５】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−３−シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２４５】
2012530079.tif 000249
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを  ３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−３−シクロプロパン−１−スルホンアミドを得た。収得率＝２９．８％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ＝  ７．６６６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３１１−７．２８３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２  ＆  １．２  Ｈｚ），  ７．１４０−７．１１６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  ＆  ３．６  Ｈｚ），  ６．３６９−６．３２５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．９１８  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．９００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９２−３．６６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），  ３．３３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６８−３．２３０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．３７１−２．３０３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４８３．７５  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５４
【０４１６】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−クロロメタンスルホンアミド
【化２４６】
2012530079.tif 000250
上記に記載の一般的な合成法Ａにより、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅをクロロメタンスルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−クロロメタンスルホンアミドを得た。収得率＝１０．１％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．３３７−７．３０４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．１７３−７．１６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ２．０  Ｈｚ），  ６．４５５−６．４１１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．９２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５１７．９１  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５５
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０４１７】
段階Ａ：    ナトリウム  ブ−３エン−１−スルホナート
【化２４７】
2012530079.tif 000251
４−ブロモブ−１−  エン、亜硫酸ナトリウムを水に溶解させ、７０℃で一晩撹拌させる。室温で冷却させた後、溶媒を減圧下で除去し、これ以上の精製なく次の段階ですぐに使用できる生成物を得る。収得率＝１００％
【０４１８】
段階  Ｂ：  ブ−３エン−１−スルホニルクロリド
【化２４８】
2012530079.tif 000252
ナトリウム３−ブテンスルホン酸塩（８．３  ｇ）と塩化ホスホリル（１６  ｍＬ）を  １０００  ｍＬ  のフラスコに入れ、１１５℃で１．５時間激しく撹拌しながら加熱する。反応しない塩化ホスホリルを加水分解するために反応混合物を１００  ｍＬの氷水に注いで２０分間置いておく。混合物をメチレン塩化物有機層で抽出した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧して溶媒を除去し、茶色のオイルの生成物を得た。収得率＝３３％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ５．８６０−５．７９２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０３−５．１９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６２−３．７３７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ２．８２６−２．７６３  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４１９】
段階Ｃ：    エチルブ−３エン−１−スルホン酸塩
【化２４９】
2012530079.tif 000253
ブ−３エン−１−スルホニルクロリド（  １  ｇ，  ６．４７  ｍｍｏｌ）  を  エタノール  （３０  ｍＬ）に溶解し、撹拌させた溶液にＴＥｔＯＡｃ  （０．６５  ｇ，  ６．４７  ｍｍｏｌ）  を入れる。溶液を室温で２時間撹拌する。混合物を水（１０  ｍＬ）で洗い流し、水層はメチレン塩化物有機層で抽出した後、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を濃縮して、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルアセテート＝２０／１）を利用し精製した。収得率＝３７．７％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ５．８３９−５．７９７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７８−５．１１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３２−４．２７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９１−３．１５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３５−２．５７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３５−１．３７４  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４２０】
段階Ｄ：エチル２−（オキシラン−２−ｙｌ）エタンスルホン酸
【化２５０】
2012530079.tif 000254
エチル  ブ−３エン−１−スルホン酸塩（０．４  ｇ，  ２．４３  ｍｍｏｌ）をメチレン塩化物に溶解させた溶液にｍ−ＣＰＢＡ  （０．７２ｇ，  ２．９２  ｍｍｏｌ）を常温で添加した。混合物を７２時間室温で撹拌する。過量の過酸は１０％のチオ硫酸ナトリウムを添加し除去する。有機相は分離して５％の炭酸水素ナトリウムで洗い流し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液は減圧し除去して残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルアセテート＝２／１）で精製し、表題化合物を得る。収得率＝８０％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ４．３５０−４．２９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７９−３．２３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１６−３．０８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５７−２．８３６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ２．５８９−２．５７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１９−２．２５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５９−１．９０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５３−１．４０６  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４２１】
段階  Ｅ：  エチル−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホン酸塩
【化２５１】
2012530079.tif 000255
エチル２−（オキシラン−２−ｙｌ）エタンスルホン酸塩  （０．３２ｇ，  １．７  ｍｍｏｌ）を    ＴＨＦ  （２２  ｍＬ）に溶解させた溶液にＬｉＨＭＤＳ  （４．１  ｍＬ，  １．０６  Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ）  を−３０°Ｃで窒素ガス状態で添加する。３時間後、反応混合物を室温へ上げ、水性飽和アンモニウムクロリドで反応を停止する。反応混合物はエチルアセテートで抽出し、有機相は乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧して得た残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／石油エーテル＝１／１）で分離精製し、表題化合物を得る。収得率＝６５．６％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ４．３６６−４．３０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３９−３．７９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８６−３．５３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０１−２．０４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５５−１．９０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４５−１．４０３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８１−１．１２９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４２２】
段階Ｆ：  （２−（エトキシスルホニル）シクロプロピル）メチルピバラート
【化２５２】
2012530079.tif 000256
エチル−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホン酸塩（０．１５ｇ，  ０．７７２  ｍｍｏｌ）に  ＴＥｔＯＡｃ  （０．１  ｇ，  ０．１  ｍｍｏｌ）と  ５  ｍＬのメチレン塩化物に入れたＤＭＡＰ  （０．０１  ｇ，  ０．０７  ｍｍｏｌ）  を入れた溶液に０℃で塩化ベンゼンスルホニル（０．１１  ｇ，  ０．１  ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の溶液混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物は炭酸水素ナトリウムで反応を停止し、塩化メチレンと飽和された炭酸水素ナトリウムそして塩で層を分割する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮させて得た混合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルアセテート＝３０／１でエチルアセテート１００％まで）で分離精製し、表題化合物を得る。収得率＝６１％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ４．３４８−４．２９８  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．２１６−４．１１３  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．９６０−３．９１２  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ２．５１６−２．４７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００７−１．９７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１６−１．４６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３５−１．２２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２２７−１．１９２  （ｍ，  １０  Ｈ），  １．１６４−１．１１２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４２３】
段階Ｇ：  （２−（塩化スルホニル）シクロプロピル）メチルピバラート
【化２５３】
2012530079.tif 000257
（２−（エトキシスルホニル）シクロプロピル）メチルピバラートをアセトンに溶解させた溶液にＢｕ４ＮＩを添加する。混合物を２日間還流させ撹拌する。冷却させた後、溶液は減圧下で除去して得た反応生成物はこれ以上の精製なく次の段階に使用する。トリフェニルフォスフィンを入れた塩化メチレン溶液に塩化チオニルを０℃で添加する。１５分撹拌した後、塩化エチレン（５ｍＬ）層の上にある塩を反応化合物に添加する。反応化合物を室温で６時間撹拌する。溶液は減圧下で除去し、残留物はフラッシュクロマトグラフィー（エチルアセテート／石油エーテル＝１／３０）で精製し、表題化合物を得る。収得率＝４４．８％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ４．２９２−４．２５０  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ），  ３．９６８−３．９１９  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．３３１−３．２８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１４−２．２６３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４０−１．７８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２７−１．３６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２７−１．１９２  （ｍ，  １０  Ｈ）．
【０４２４】
段階Ｈ：  （２−（Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）スルファモイル）シクロプロピル）  メチルピバラート
【化２５４】
2012530079.tif 000258
一般的な手順Ａにより、５−アミノ−６−（４−ヨード−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ  は  ２−（塩化スルホニル）シクロプロピル）  メチルピバラートと反応し、目的の化合物を得る。
【０４２５】
段階Ｉ：  （２−（Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２５５】
2012530079.tif 000259
（２−（Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）スルファモイル）シクロプロピル）  メチルピバラートは水酸化リチウムを利用し前に記述した通り加水分解する。溶媒は減圧下に除去し、残留物はフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）で精製し、目的の生成物を得る。収得率＝２．９％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．５０８−７．４７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ２．０  Ｈｚ）；  ７．３８２−７．３６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）；  ６．３８８−６．３５５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）；  ５．９５６  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．９１７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．５７７−３．５３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  ＆  ４．８  Ｈｚ）；  ３．４３２−３．３８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  ＆  ６．０）；  ３．３３６  （ｓ，  ３Ｈ）；２．４８１−２．４４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４  ＆４．８  Ｈｚ）；１．６２７−１．６１６  （ｂｒ，  １Ｈ）；  １．１４１−１．０９３  （ｍ，  １Ｈ）；  １．００３−０．９６６  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５２４．３２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５６
【０４２６】
Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−２−（２，４ジフルオロフェニル−）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２５６】
2012530079.tif 000260
一般的な手順Ａにより、５，６−ジフルオロ−Ｎ１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンは  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−塩化ベンゼンスルホニルと反応し、目的の化合物を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−６．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４３−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  ＆  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．４４  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６１１  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５７
（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【０４２７】
段階Ａ：  （Ｓ）−イソプロピル１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化２５７】
2012530079.tif 000261
（Ｓ）−イソプロピル１−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート（３７．９  ｇ，  １１５  ｍｍｏｌ）  をイソプロピルアルコール（２５０  ｍｌ）に溶解させた溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ  （３．８  ｇ）を添加する。混合物は一晩水素ガス（０．５  ＭＰａ）下で撹拌させる。短くセライトフィルターをした後、濾過された液体を濃縮させると、きれいな無色のオイル化合物を得るようになる。収得率＝８９％
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｍ    Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．９８  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ＆４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ＆６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０９−１．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９３−０．９６  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４２８】
段階  Ｂ：  （Ｓ）−イソプロピル  １−（（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−ｙｌ）メチル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化２５８】
2012530079.tif 000262
（Ｓ）−イソプロピル１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホナート  （５００  ｍｇ，  ２．１  ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１６  ｍＬ）に溶解させた溶液に  Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３７４  ｍｇ，  ２．３１  ｍｍｏｌ）を９分間０℃で少しずつ添加して０℃で１時間撹拌する。追加のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１７０  ｍｇ，  １．０５  ｍｍｏｌ）を少しずつ９分を超えて添加して、ＴＬＣ  （ＵＶ）で反応が終わったことを確認する時まで続けて撹拌する。反応をエチルアセテート（４０  ｍＬ）で希釈し、分別漏斗に移す。反応混合物は水と塩水で洗い流す。分離後に有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させる。混合物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／石油エーテル＝１／２）で分離精製し、きれいな無色のオイルの炭酸塩を８１％の収得率で得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｍ    Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１７−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．４    Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８    Ｈｚ＆８．０    Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ＆７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ＆５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ＆８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２１−１．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４−０．９８  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４２９】
段階Ｃ：  ナトリウム  （Ｓ）−１−（（２−オキソ−１，３−−ジオキソラン−４−ｙｌ）メチル）シクロプロパン−１−スルホナート
【化２５９】
2012530079.tif 000263
（Ｓ）−イソプロピル  １−（（２−オキソ−１，３−−ジオキソラン−４−ｙｌ）メチル）シクロプロパン−１−スルホナート  （９３０  ｍｇ，  ３．５２  ｍｍｏｌ）  とヨード化ナトリウム（６７０  ｍｇ，  ４．４７  ｍｍｏｌ）をアセトン（３５  ｍＬ）に溶解させた混合物を４日間還流させる。減圧下で濃縮すると、１．０ｇの黄色の固体を得るようになり（８０％  純度，  ２０％  ヨード化ナトリウム含む）、これ以上の精製なしに次の段階にすぐに使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｍ    Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ＆８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ＆７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ＆７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ＆５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ０．８６−０．８８    （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４８−０．５１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４３０】
段階Ｄ：  （Ｓ）−１−（（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−ｙｌ）メチル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド
【化２６０】
2012530079.tif 000264
段階Ｃで得た黄色の固体を５  ｍＬの塩化チオニルに溶解させ、１時間還流温度で加熱させる。減圧下で揮発性物質を飛ばし、水をゆっくり添加する。残留物はエチルアセテートで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮させる。残余物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／石油エーテル＝１／１）で精製すると、表題化合物を得る。（６６９  ｍｇ，  ７９％    ２段階合わせて）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００Ｍ  Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．２４−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４    Ｈｚ＆８．４    Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ＆７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ＆２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ＆８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９４−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４３１】
段階Ｅ：  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−ｙｌ）メチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２６１】
2012530079.tif 000265
一般的な手順Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅは  （Ｓ）−１−（（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−ｙｌ）メチル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、次の段階ですぐに使用する目的の生成物を得る。
【０４３２】
段階Ｆ：  （Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２６２】
2012530079.tif 000266
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ−１−（（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−ｙｌ）メチル）シクロプロパン−１−スルホンアミドと水酸化リチウム  （２  当量）をメタノール／水（５／１）に入れた溶液を一晩室温で撹拌する。混合物を減圧下で濃縮させる。残余物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）を通じて精製すると、表題化合物を得る。収得率＝２２．３％  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．５５２  （ｂｒ，  １Ｈ）；  ７．４３２−７．４０２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ２．０  Ｈｚ）；  ７．２８５  （ｂｒ，  １Ｈ）；  ６．１９０−６．１７４  （ｔ，  １Ｈ，  ８．４  Ｈｚ）；  ５．９０３  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．９９３  （ｂｒ，  １Ｈ）；  ３．８５８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．５６９−３．５６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ）；  ３．４５９−３．４４３  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３３５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．３９５−２．３０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．６７８−１．６４０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ）；  １．３７７  （ｂｒ，  １Ｈ）；  １．３００  （ｂｒ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５６８．３７  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５８
【０４３３】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２６３】
2012530079.tif 000267
一般的な手順Ａにより、実施例１５５の段階ＨとＩ、５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ  は  （２−（クロロスルホニル）シクロプロピル）メチルピバル酸と反応し、水酸化リリウムにより加水分解される。溶液は減圧下で除去し、残余物はシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１５：１）により精製すると目的の生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．３３７−７．３０５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ２．０  Ｈｚ）；  ７．  １７５−７．１５０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  １．２  Ｈｚ）；  ６．４３８−６．３９４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）；  ５．９４５  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．８８３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．５７４−３．５３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  ＆  ５．２  Ｈｚ）；  ３．３６２−３．３３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  ＆  ６．４）；  ３．２９３  （ｓ，  ３Ｈ）；２．３７５−２．３３０  （ｍ，  １Ｈ）；  １．５７４−１．５２７  （ｂｒ，  １Ｈ）；  １．０７７−１．０４２  （ｍ，  １Ｈ）；  １．０２９−０．８２７（ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４７６．３２  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１５９
【０４３４】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２６４】
2012530079.tif 000268
実施例５３に記述の手順と同じく、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅを使用し、目的の生成物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．４５７−７．４２６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ２．４  Ｈｚ）；  ７．３２６−７．３０２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  ＆１．２  Ｈｚ）；  ６．２４６−６．２０３  （ｔ，  １Ｈ，  ８．４  Ｈｚ）；  ５．９１８  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．８６９  （ｓ，  ３Ｈｚ）；  ３．７６２−３．７２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）；  ３．３０６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．１６９−２．１３５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）；  １．０８６−１．０５８  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  ＆  ４．４  Ｈｚ）；  ０．７１２−０．６８３  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  ＆  ４．８  Ｈｚ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３８．３４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１６０
【０４３５】
２−（４−塩化フェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルｌ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２６５】
2012530079.tif 000269
一般的な手順Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅは２−（４−塩化フェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の生成物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４−１．３９  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６０４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１６１
【０４３６】
２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２６６】
2012530079.tif 000270
一般的な手順Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅは２−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）  シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  ＆  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．４３  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６３４  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１６２
【０４３７】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２６７】
2012530079.tif 000271
一般的な手順Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅは  ２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  ＆  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４−１．４０  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６３８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１６３
【０４３８】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２６８】
2012530079.tif 000272
一般的な手順Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し目的の化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４６  （ｄｄ，    Ｊ  ＝  ２．０  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６９−６．７１  （ｄ，    １Ｈ），  ６．６０−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），    ６．１７−６．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，    １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６４（ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），；  ｍ／ｚ  ＝  ６１８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１６４
【０４３９】
Ｎ−（２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２６９】
2012530079.tif 000273
一般的な手順Ａにより、５−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−４−メトキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅは  ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリドと反応し、目的の化合物を得る。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４７  （ｄｄ，    Ｊ  ＝  １．６  ＆  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９２  （ｔ，    １Ｈ），  ６．７１−６．７３  （ｄ，  １Ｈ），    ６．６３−６．６７  （ｄｄ，    Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７−６．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９−１．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ６１８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１６５
【０４４０】
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２７０】
2012530079.tif 000274
５−アミノ−６−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ（実施例５４の段階Ｄから）を出発物質として使用し、実施例２の段階Ｅ、実施例２７の段階ＡとＢ、実施例５３の段階Ａ．Ｂ．Ｃで記述されたように、同じ手順に従って目的の化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６  ＆  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ５３８  ［Ｍ＋１］＋．
実施例１６６
【０４４１】
Ｎ−（２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−ｙｌ）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
【化２７１】
2012530079.tif 000275
５−アミノ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ  （実施例５５の段階Ｄから）を出発物質として使用し、実施例２の段階Ｅ、実施例２７の段階ＡとＢ、そして実施例５３の段階Ａ．Ｂ．Ｃに記述の手順に従って目的の生成物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ４Ｈ，  ＣＨ３＋ＯＨ），  ２．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ  ＝  ４９０  ［Ｍ＋１］＋．
生物学的活性
材料及び試薬の製造：
【０４４２】
Ｔｈｅ    Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ  ｐｌｕｓ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ  は  Ｐｒｏｍｅｇａから購入した。基質、ＡＰＴ、ＤＤＴそしてジメチルスルホキシドはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０４４３】
Ｔｈｅ  ＭＡＰ２Ｋ１  （ＭＥＫ１）  ｋｉｎａｓｅ、ユーロピウム  標識抗体、追跡者２３６、そしてバインディングバッファーＡはＩｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎから購入した。
【０４４４】
組み換えヒト上皮成長因子（ＥＧＦ）  はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍから購入した。
【０４４５】
Ｔｈｅ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ  とｔｈｅ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｇｅｎｅｒａｌ  ＩｇＧ  （タンパク質Ａ）  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｋｉｔ  は全てＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。
【０４４６】
ＩＣ５０  データの生成
酵素的活性の測定
化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）原液から１ｘバッファー（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ，  ＰＨ  ７．４，  ５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  ０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，  １００ｕＭ  Ｎａ３ＶＯ４，  ０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，  １ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈させた。一般的な反応分析は０．０１  ナノモル  ＭＥＫ１  ｋｉｎａｓｅ，  ０．０１  ナノモル  ＡＴＰ，  １０  ナノグラムの基質を含む。スクリーニング分析物は本質的に４種の添加物を含んだ。２ｕｌ  の希釈化合物を３８４  ウェル  白色分析プレートに分配した。  ６ｕｌ  のキナーゼ基質カクテルを各ウェルに添加する。その後に、２ｕｌ  ５ｘ  ＡＴＰは各ウェルに添加し、反応を始める。トップシール（ｔｏｐ  ｓｅａｌ）を設置し、プレートは２２℃で光を遮断し６０分間培養した。最後に、１０ｕｌ  の  ｔｈｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ  ｐｌｕｓ  ｒｅａｇｅｎｔ  を反応を停止させるために各ウェルに添加する。室温で１０分間光を遮断培養させる。トップシール（ｔｏｐ  ｓｅａｌ）を除去し、プレートは標準発光プログラムを持ちｔｈｅ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４  ｍｕｌｔｉ  ｌａｂｅｌｅｄ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ  パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により数えられる。発光シグナルの程度は数量化され、このデータはプリズムプログラムを通じて容量反応曲線とＩＣ５０測定に使用される。
【０４４７】
キナーゼバインディング活性の決定
化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）原液からバッファー（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ，  ＰＨ  ７．４，  ５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  ０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，  １００ｕＭ  Ｎａ３ＶＯ４，  ０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，  １ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈させた。一般的な反応分析は３ｘ１０−４  ナノモルＭＥＫ１  ｋｉｎａｓｅ  、  ３ｘ１０−５  ナノモルユーロピウム標識された抗体、  １．５ｘ１０−３  ナノモル  追跡者２３６を含む。スクリーニング分析物は本質的に３種の添加物を含んだ。５ｕｌの希釈化合物を３８４  ウェル黒色分析プレートに分配した。  ５ｕｌ  ３ｘキナーゼ基質カクテルをｄｉｌｕｔｅｄ  ｉｎ  １ｘｂｕｆｆｅｒ  Ａに  希釈し、各ウェルに添加し反応を始める。その後に、５ｕｌ  ３ｘ追跡者  ２３６を１ｘｂｕｆｆｅｒ  Ａ  に希釈させた溶液を各ウェルに添加し、反応を始める。トップシール（ｔｏｐ  ｓｅａｌ）を設置し、プレートは２２℃で光を遮断し６０分間インキュベーションした。トップシール（ｔｏｐ  ｓｅａｌ）を除去し、プレートはＴＲ−ＦＲＥＴプログラムを持つｔｈｅ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉ  ｌａｂｅｌｅｄ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により数えられる。蛍光シグナルの強度は数量化され、このデータはプリズムプログラムを通じて容量反応曲線とＩＣ５０測定に使用される。
【０４４８】
セル基盤ＩＣ５０データの発生
細胞での化合物効果は臨床とＥＲＫに関するリン酸化されたＥＲＫのためのアルファスクリーンで決定された。ＭＣＦ−７乳癌細胞を９６ウェルプレートへプレーティングし（ウェル当たり８０，０００個  細胞）、３７℃の湿潤化ＣＯ２培養ヘ設定させた。翌日、成長媒地（ＤＭＥＭ  ＋  １０％  ソテア血清）を除去し、  飢餓媒地（ＤＭＥＭ  ｏｎｌｙ）で代替させた。細胞を飢餓媒地で一晩インキュベーションした後、６０分間３７℃で所定範囲の化合物濃度で処理した。化合物と共に培養の後、細胞をＥＧＦで５分間刺激した。細胞を溶解させ、４ｕｌの各溶媒物は３８４ウェル白色反応プレートへ移す。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ビードとバッファーカクテルは新しいもので準備し、この混合物は各ウェルに光が少ない状態の部屋で分配した。
トップシール（ｔｏｐ  ｓｅａｌ）を設置しプレートは２５℃で光を遮断し２時間培養した。トップシール（ｔｏｐ  ｓｅａｌ）を除去しプレートは最適化されたＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプログラムを持ちｔｈｅ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉ  ｌａｂｅｌｅｄ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により数えられた。シグナルの強度は数量化され、このデータはプリズムプログラムを通じて容量反応曲線とＩＣ５０  測定に使用される。
【０４４９】
上で記述したように、準備された選択的化合物はここで記述した手順に従って分析された。結果は下のテーブルで提示された。
【０４５０】
【表１】
2012530079.tif 000276
【０４５１】
【表２】
2012530079.tif 000277
【０４５２】
【表３】
2012530079.tif 000278
【０４５３】
【表４】
2012530079.tif 000279
【０４５４】
【表５】
2012530079.tif 000280
【０４５５】
【表６】
2012530079.tif 000281
【０４５６】
【表７】
2012530079.tif 000282
【０４５７】
【表８】
2012530079.tif 000283
【０４５８】
【表９】
2012530079.tif 000284
【０４５９】
【表１０】
2012530079.tif 000285
【０４６０】
【表１１】
2012530079.tif 000286
【０４６１】
【表１２】
2012530079.tif 000287
【０４６２】
【表１３】
2012530079.tif 000288
【０４６３】
【表１４】
2012530079.tif 000289
【０４６４】
【表１５】
2012530079.tif 000290
【０４６５】
【表１６】
2012530079.tif 000291
【０４６６】
【表１７】
2012530079.tif 000292
【０４６７】
【表１８】
2012530079.tif 000293
【０４６８】
【表１９】
2012530079.tif 000294
【０４６９】
【表２０】
2012530079.tif 000295
【０４７０】
【表２１】
2012530079.tif 000296
【０４７１】
【表２２】
2012530079.tif 000297
【０４７２】
【表２３】
2012530079.tif 000298
【０４７３】
【表２４】
2012530079.tif 000299
【０４７４】
【表２５】
2012530079.tif 000300
【０４７５】
【表２６】
2012530079.tif 000301
【０４７６】
【表２７】
2012530079.tif 000302
【０４７７】
【表２８】
2012530079.tif 000303
【０４７８】
【表２９】
2012530079.tif 000304
【国際調査報告】
2012530079.tif 000315
2012530079.tif 000316
2012530079.tif 000317
2012530079.tif 000318