(57)【要約】  ホスホネート プロドラッグ POMおよびPOCの合成のため、特に直接的な交差メタセシスのためのシントン。【選択図】なし
2012530113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2012530113.tif 000096
［式中、
Rは、
* 式(1) 
【化２】
2012530113.tif 000097
（式中、R1 はH、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基、または-(CH2)m-R2 基(ここで、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基、脱離基およびカルボニル基を含む群から選択され、m は0〜5の整数である)を表し、
【化３】
2012530113.tif 000098
は2または3重結合を表し、
p は、
【化４】
2012530113.tif 000099
が3重結合のとき、0に等しく、
【化５】
2012530113.tif 000100
が2重結合のとき、1に等しい）の基を表すか、
* R = R2 で、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基および類似物、脱離基(スルホネート、ハロゲン、...)、Pd(0)で触媒される金属交換反応工程に関与する脱離基ならびにカルボニル基を含む群から選択され、
n は0〜5の整数であり、
X およびY は互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基またはヒドロキシメチル基を表し、
R'およびR"は互いに独立して、
* -式(2)
【化６】
2012530113.tif 000101
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、但し、Rがシス-プロペニル
【化７】
2012530113.tif 000102
であり、n=0 で、R'2 がメチルであるとき、R1 およびR'1 は同時に水素ではなく、
-式(3)
【化８】
2012530113.tif 000103
（式中、
R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
-限定されないが、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む群の中で選択される親油性鎖、但し、n=0のとき、R はシス-プロペニル
【化９】
2012530113.tif 000104
ではない
を含む基から選択される基を表すか、または
* R'およびR"はそれらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
【化１０】
2012530113.tif 000105
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物である、但し、
【化１１】
2012530113.tif 000106
は除かれる。
【請求項１】
【化１２】
2012530113.tif 000107
（R1 は前記のとおりである）
が、基
【化１３】
2012530113.tif 000108
（R1 は前記のとおりである）
である請求項1に記載の化合物に相当する、式
【化１４】
2012530113.tif 000109
の化合物。
【請求項２】
R が請求項1で定義されたとおりの R2 に等しい請求項1に記載の化合物に相当する、式
【化１５】
2012530113.tif 000110
の化合物。
【請求項３】
【化１６】
2012530113.tif 000111
を含む群から選択される請求項1および2に記載の化合物。
【請求項４】
【化１７】
2012530113.tif 000112
を含む群から選択される請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
薬物Dを、
Rが、
* 式(1) 
【化１８】
2012530113.tif 000113
（式中、R1 はH、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基、または-(CH2)m-R2 基(ここで、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基、脱離基およびカルボニル基を含む群から選択され、m は0〜5の整数である)を表し、
【化１９】
2012530113.tif 000114
は2または3重結合を表し、
p は、
【化２０】
2012530113.tif 000115
が3重結合のとき、0に等しく、
【化２１】
2012530113.tif 000116
が2重結合のとき、1に等しい）の基を表すか、
* R = R2 で、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基および類似物、脱離基(スルホネート、ハロゲン、...)、Pd(0)で触媒される金属交換反応工程に関与する脱離基ならびにカルボニル基を含む群から選択され、
n が0〜5の整数であり、
X およびY が互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基またはヒドロキシメチル基であり、
R'およびR"が互いに独立して、
* -式(2)
【化２２】
2012530113.tif 000117
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1C6)アルコキシ基である）
R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のオキシメチルカルボニル基、
-限定されないが、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む群から選択される親油性鎖
を含む基から選択される基を表すか、
* R'およびR"が、それらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
【化２３】
2012530113.tif 000118
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する、
である式(I)の化合物と接触させる工程を含む親油性プロ-ドラッグを製造する方法。
【請求項６】
前記方法が、請求項2、4および5のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、オレフィン基を有する薬物Dと接触させる工程を含むオレフィン-メタセシス反応である請求項6に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、請求項2、4および5のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、ハロゲン、TfO、スルホン...のような脱離基を有する薬物Dと接触させる工程を含む請求項6に記載の方法。
【請求項８】
a) 式(5)
【化２４】
2012530113.tif 000119
（式中、A は、1以上の2重結合を含む(C1-C6)アルケニル基である）
の化合物を提供し、
b) 式(5)の化合物を式(I-1)
【化２５】
2012530113.tif 000120
（式中、R'、R"、R1、n、XおよびY は請求項２で定義されたとおりである）
の化合物と反応させ、式(II-1)の化合物を得、
c) 式(II-1)の化合物を単離する
工程を含む、式(II-1)
【化２６】
2012530113.tif 000121
［式中、
D はオレフィン基を有する薬物であり、
A は1以上の2重結合を含む(C1-C6)アルケニル基であり、
R'およびR"は互いに独立して、
* -式(2)
【化２７】
2012530113.tif 000122
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
-式(3)
【化２８】
2012530113.tif 000123
（式中、R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
-親油性鎖
を表すか、または
* R'およびR" は、それらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
【化２９】
2012530113.tif 000124
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造するための請求項7に記載の方法。
【請求項９】
a) 式(6)
【化３０】
2012530113.tif 000125
の化合物を提供し、
b) 求核置換反応で、式(6)の化合物を式(I-2)
【化３１】
2012530113.tif 000126
（式中、R'、R"、R2、n、XおよびY は請求項3で定義されたとおりである）
の化合物と反応させ、式(II-2)の化合物を得、
c) 式(II-2)の化合物を単離する
の工程を含む、式(II-2)
【化３２】
2012530113.tif 000127
［式中、
m = 0 または1であり、
D は薬物であり、
R'およびR"は互いに独立して、
* - 式(2)
【化３３】
2012530113.tif 000128
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
- 式(3)
【化３４】
2012530113.tif 000129
（式中、R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
- 親油性鎖
を含む基から選択される基を表すか、または
* R'およびR"は、それらが結合するホスホネート原子と一緒に、式(4)
【化３５】
2012530113.tif 000130
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造するための請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
プロ-ドラッグとして役に立つホスホネート誘導体の合成における中間体として、式
【化３６】
2012530113.tif 000131
の化合物を含む、請求項1〜5のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
薬物としての式
【化３７】
2012530113.tif 000132
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書で、より良好な生物学的利用能を示すホスホネート化合物または誘導体の合成に役立つシントン(synthon)、それらの製造方法、およびより良好な生物学的利用能を示すホスホネート化合物または誘導体の合成におけるそれらの使用が提供される。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの生物学的に活性な分子は、ホスホネート部分を有している。例えば、特定のアリール置換ケトホスホネートが、骨同化活性を有する（例えばWO 2004/026245参照）または甲状腺受容体リガンドとして機能する（例えばUS 2006/0046980参照）ことが報告されている。一方、ビスホスホン酸（ジホスホン酸としても知られている）およびそれらの塩は、破骨細胞に対して細胞毒で、骨吸収を防ぐように作用する化合物のクラスであり、アルキル化の構成成分と結合させたとき、ビス-ホスホネートが抗腫瘍活性を有することが報告されている（例えばWO 9843987参照）。
【０００３】
ピラゾロピリミジンおよびピリミジニル ビスホスホネートエステルは抗炎症剤（例えばUS 5397774参照）であり、一方、大環状ホスホネートおよびアミドホスフェートはHCVを阻害する（例えばWO 2008096002参照）ことが報告されており、HIVプロテアーゼ阻害剤のいくつかのホスホネート類縁物は改善された細胞内蓄積性を有し（例えばWO 2003090690参照）、いくつかのヘテロ芳香族ホスホネートは、フルクトース 1,6-ビスホスファターゼ(FBPase)の阻害およびアデノシンキナーゼのようなAMP結合酵素に対する活性を含む種々の生物学的活性に対する試験が行われ、そしてそれらは糖尿病および糖新生、血糖値の制御、グリコーゲン貯蔵の減少、またはインスリン値の減少が有益であるその他の疾患の治療に役立ち（例えばUS 1998-135504P参照）、ジヒドロピリジン-5-ホスフェート誘導体は、効果的なCaアンタゴニストであり（例えばJP 60069089参照）、いくつかのピリミジルホスフェートは、脳性能障害(brain performance disturbance)および鬱病治療剤として作用（例えばDE 1993-4343599）し、アルケン誘導体を有するいくつかのホスホネートは、抗菌剤（DE  18 05 677 A1）および抗生物質（DE 20 02 807）として知られている。
【０００４】
ヌクレオシド誘導体または類似物のようなその他の化合物は、非リン酸化の形で投与されるが、インビボで代謝性物モノフェートまたはトリホスフェートの形にリン酸化され、活性となる活性剤である。したがって、5-フルオロウリジン、5-フルオロ-2'-デオキシウリジンのような抗腫瘍活性または2',3'-ジデオキシヌクレオシド、アシクロヌクレオシド ホスフェートのような(AIDS、B型またはC型肝炎の治療における)抗ウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体は、ホスフェートまたはホスホネート類似物のようなリン酸化された形でそれらの活性を発揮する。
【０００５】
ホスホネート基を有する化合物は、生理学的pHで負に荷電したイオン的性質を有する。その結果として、そのような化合物の治療的活性は、負に荷電した化合物の生体脂質膜を横切る低い拡散性の理由で、限定される。特に、荷電した化合物は、細胞膜を横切って効率的に拡散しないか、または実際、本質的に脂質的である脳関門を横切って拡散しない。したがって、医薬開発における薬物送達の課題および／または生物学的利用能の課題の解決法は、既知のホスホネート薬物をホスホネート プロドラッグに変換することである。
【０００６】
一般的に、ホスホネート プロドラッグにおいて、極性官能基は、生理学的条件下で不安定なプロ-部分(pro-moiety)でマスクされる。したがって、通常、プロドラッグは、膜のような疎水性の生物学的関門を通って輸送され、一般的に、親の薬物に比べて優れた物理化学的性質を有する。例えば、ヌクレオシドの分野において、多くの研究は、より良好な生物学的利用能を与えるために該ヌクレオシドのモノホスホネートまたはホスホネート（プロ-ヌクレオシド）にすることの重要性を示した。いかなる生物学的活性を有さないいくつかの化合物も、モノホスホネートまたはホスホネート誘導体に変換されると、活性となった(Somogyi Gaborら ≪ Targeted drug delivery to the brain via phsphonates derivatives ≫, IJP 166, 2008, p.15-26およびGong-Xinら: ≪ Chapter 3.6. Prodrugs of Phosphonates, Phosphinates and Phosphates ≫, Prodrugs Challenges and Reward Part1.Springer New York, US, vol.5.1, 2007,p. 923-964)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一般的に、ホスホネート基上に生体で不安定な(biolabile)部分を導入するのに使用する方法の大部分は、いくつかの工程（例えば、過酷な条件下でのジメチル、ジエチルまたはジイソプロピル ホスホネートの脱保護、その活性化および生体で不安定な基によるその置換）、乏しい収率、逆相カラムでの精製およびシントンの使用に対する構造的制限を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、より良好な生物学的利用能を示すホスホネート誘導体の合成に役立つシントン、それらの製造法およびより良好な生物学的利用能を示すホスホネート誘導体の合成におけるそれらの使用を提供することにより、これらの要求およびその他の要求を満たす。本発明者らは、(a) 前記化合物をそのホスホネート類似物に変換するか、(2) ホスホネート化合物を合成するかのいずれかに用いることができる、生体で不安定な部分を有するホスホネート シントンを合成するための新規な方法を発見した。
【０００９】
彼らは、互いに独立して(a) エステル官能基または類似物、該官能基は任意に生体で不安定でありかつ／または生体脂質鎖である、(b) 不飽和（アルケン、アルキン、アレン）官能基または類似物、(c) ヌクレオフュージ(nucleofuge)あるいはホスホネート基に直接結合した(d) 水素原子もしくは(e) メチル基のいずれかを有するいくつかのホスホネート誘導体を製造した。例えば、(a) オレフィン交差メタセシス経路(cross metathesis route)、(b) 求核置換反応、(c) 双極性[1,3]-付加環化、(d) アミノ化、(e) 開環、(f) カルボニルおよび類似物の付加、(g) 有機金属クロスカップリング、特にPd(0)で触媒される有機金属クロスカップリングにおける、そのような誘導体の使用は、より良好な生物学的利用能を示すそのホスホネート ジエステル、非対称ジエステル、または前記ホスホネートモノエステルに、化合物を変換することを可能にする。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、式(I)
【化１】
2012530113.tif 000003
【００１１】
［式中、
Rは、
* 式(1) 
【化２】
2012530113.tif 000004
（式中、R1 はH、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基、または-(CH2)m-R2 基(ここで、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基、脱離基およびカルボニル基を含む群から選択され、m は0〜5の整数である) を表し、
【００１２】
【化３】
2012530113.tif 000005
は2または3重結合を表し、
p は、
【化４】
2012530113.tif 000006
が3重結合のとき、0に等しく、
【化５】
2012530113.tif 000007
が2重結合のとき、1に等しい）の基を表すか、
【００１３】
* R = R2 で、R2 は水素、ハロゲン、OH、N3、NH2、エポキシ基および類似物、脱離基(スルホネート、ハロゲン、...)、Pd(0)で触媒される金属交換反応工程に関与する脱離基ならびにカルボニル基を含む群から選択され、
n は0〜5の整数であり、
X およびY は互いに独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基またはヒドロキシメチル基を表し、
【００１４】
R'およびR"は互いに独立して、
* -式(2)
【化６】
2012530113.tif 000008
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、但し、Rがシス-プロペニル
【化７】
2012530113.tif 000009
であり、n=0 で、R'2 がメチルであるとき、R1 およびR'1 は同時に水素ではなく、
【００１５】
-式(3)
【化８】
2012530113.tif 000010
（式中、
R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
【００１６】
-限定されないが、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む群の中で選択される親油性鎖、但し、n=0のとき、R はシス-プロペニル
【化９】
2012530113.tif 000011
ではない
を含む基から選択される基を表すか、または
【００１７】
* R'およびR"はそれらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
【化１０】
2012530113.tif 000012
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物である、但し、
【００１８】
【化１１】
2012530113.tif 000013
は除かれる。
【００１９】
本発明の有利な態様において、該化合物は、式
【化１２】
2012530113.tif 000014
の化合物であり、それは、
【００２０】
【化１３】
2012530113.tif 000015
が、基
【化１４】
2012530113.tif 000016
（R1 は前記のとおりである）
である、式(I)の化合物に相当する。
【００２１】
本発明のもう一つの有利な態様において、該化合物は、式
【化１５】
2012530113.tif 000017
の化合物であり、それはR が前記で定義されたとおりの R2 に等しい式(I)の化合物に相当する。
【００２２】
より有利には、化合物は、
【化１６】
2012530113.tif 000018
を含む群から、または
【００２３】
【化１７】
2012530113.tif 000019
を含む群から選択される。
【００２４】
本発明の化合物は、当業者に公知のあらゆる方法で製造され得る。
本発明のもう一つの目的は、薬物Dを本発明の式(I)の化合物と接触させる工程を含む親油性プロ-薬物を製造する方法である。
【００２５】
本発明の有利な態様において、該方法は、次のスキームに示されるように、少なくとも一つの式(I)の化合物を、オレフィンを有する薬物Dと接触させる工程を含むオレフィン-メタセシス反応である。
【化１８】
2012530113.tif 000020
【００２６】
本発明の有利な態様において、該方法は、請求項2、4および5のいずれか一つに記載の少なくとも一つの化合物を、ハロゲン、TfO、スルホン...のような脱離基を有する薬物Dと接触させる工程である。
【００２７】
本発明のより有利な態様において、該方法は、式(II-1)
【化１９】
2012530113.tif 000021
［式中、
D はオレフィン基を有する薬物であり、
A は1以上の2重結合を含む(C1-C6)アルケニル基であり、
R'およびR"は互いに独立して、
* -式(2)
【化２０】
2012530113.tif 000022
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
【００２８】
-式(3)
【化２１】
2012530113.tif 000023
（式中、R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
-親油性鎖
を表すか、または
【００２９】
* R'およびR" は、それらが結合するホスフェート原子と一緒に、式(4)
【化２２】
2012530113.tif 000024
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造する方法であり、それは、
【００３０】
a) 式(5)
【化２３】
2012530113.tif 000025
（式中、A は、1以上の2重結合を含む(C1-C6)アルケニル基である）
の化合物を提供し、
【００３１】
b) 式(5)の化合物を式(I-1)
【化２４】
2012530113.tif 000026
（式中、R'、R"、R1、n、XおよびY は請求項２で定義されるとおりである）
の化合物と反応させ、式(II-1)の化合物を得、
c) 式(II-1)の化合物を単離する
の工程を含む。
【００３２】
本発明の有利な態様において、本方法は、式(II-2)
【化２５】
2012530113.tif 000027
［式中、
m = 0 または1であり、
D は薬物であり、
【００３３】
R'およびR"は互いに独立して、
* - 式(2)
【化２６】
2012530113.tif 000028
（式中、
R1 およびR'1 は互いに独立して、水素または(C1-C4)アルキル基であり、
R'2 は、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基または直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルコキシ基である）
のオキシメチルカルボニル基、
【００３４】
- 式(3)
【化２７】
2012530113.tif 000029
（式中、R3 は直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基である）
のチオエチルカルボニル基、
- 親油性鎖
を含む基から選択される基を表すか、または
* R'およびR"は、それらが結合するホスホネート原子と一緒に、式(4)
【化２８】
2012530113.tif 000030
（式中、R4、R5、R6およびR7 はそれぞれ独立して、直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアリール基を表すか、またはR4およびR7 は独立して直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキルまたはアルール基を表すか、またはR5 およびR6 は一緒に芳香環を形成し、該芳香環は、例えば塩素原子で任意に置換される）
のシクロアルキレン基を形成する］
の化合物を製造する方法であり、それは、
【００３５】
d) 式(6)
【化２９】
2012530113.tif 000031
の化合物を提供し、
【００３６】
e) 求核置換反応で、式(6)の化合物を式(I-2)
【化３０】
2012530113.tif 000032
（式中、R'、R"、R2、n、XおよびY は請求項3で定義されるとおりである）
の化合物と反応させ、式(II-2)の化合物を得、
f) 式(II-2)の化合物を単離する
の工程を含む。
【００３７】
Dがホスホネート誘導体であるとき、本発明のシントンは、当業者に公知のいずれかの反応、例えばディールス・アルダー反応、アルブゾフ(Arbuzov)反応、オレフィンメタセシス、求核置換により導入されるであろう。
【００３８】
本発明のもう一つの態様において、プロドラッグは、次のスキームによる、アルコールのミツノブ反応により製造され得る。
【化３１】
2012530113.tif 000033
（式中、R'およびR"は上記で開示されたとおりである）
【００３９】
本発明によれば、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
直鎖もしくは分枝の(C1-C6)アルキル基の用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ヘキシルのような1〜6個のC-原子を含む直鎖もしくは分枝の炭化水素残基を意味する。
【００４０】
(C1-C6)アルコキシ基の用語は、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシおよびヘキソキシのような、上記で定義されたアルキルを有するアルキル-O-を意味する。
直鎖もしくは分枝の(C2-C6)アルケニル基の用語は、1以上のオレフィン結合と  6個まで、好ましくは4個までのC-原子を含む、直鎖もしくは分枝の炭化水素残基  を意味する。オレフィン(olefin)およびオレフィン(olefine)は、アルケニル基を  意図するためにも用いられ得る。
【００４１】
親油性鎖または長鎖の用語は、ホスホネート エステルを形成するためにホスホン酸と共有結合したとき、例えば、親のヌクレオシドと比較したときのいくつかのヌクレオシド ホスホネートのように、経口の生物学的利用能を増加させ、活性を増強する、環状、分枝鎖状もしくは直鎖状の化学基を意味する。これらの親油性基は、限定されないが、アリール、アルキル、アルコキシアルキルおよびアルキルグリセリル(例えば、ヘキサデシルオキシプロピル(HDP)-、オクタデシルオキシエチル-、オレイルオキシプロピル-およびオレイルオキシエチル-エステル)を含む。
【００４２】
芳香環の用語は、限定されないが、アリール、例えばフェニル、ベンジル、ナフチルまたはインダニルを意味し、該アリール基は任意に置換される。
脱離基の用語は、分子からそれ自身を分離する能力を有するイオン(金属)または置換基、例えばハロゲン、スルホニル基、例えばp-トルエンスルホニル等である。
【００４３】
カルボニル基の用語は、酸素原子に2重結合した炭素原子：C=Oで構成される基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等を意味する。
D は、生物活性を有する化合物、例えば、限定されないが、神経伝達物質、興奮剤、ドーパミン作動薬、トランキライザー、抗うつ剤、麻薬性鎮痛薬、麻薬拮抗薬、鎮静剤、睡眠薬、麻酔薬、抗てんかん薬／鎮痙薬、男性および女性ホルモンのようなホルモン、ペプチド、抗炎症ステロイド、非ステロイド抗炎症薬／非麻薬性鎮痛薬、記憶増強剤、抗菌剤／抗生物質、抗新生物薬（抗癌剤／抗腫瘍剤）および抗ウイルス剤から選択される。
【００４４】
POMはピバロイルオキシメチルを意味し、POCはイソプロピルオキシメチルカーボネートを意味する。ビス-POMおよび／またはビスPOCを有する分子は、生物学的に試験されるのに直接使用できる。HDP基を有する分子は、試験される前に先ず脱保護されるべきである。
【００４５】
本発明のもう一つの目的は、プロ-ドラッグとして役に立つホスホネート誘導体の合成における中間体としての本発明の化合物の使用である。
本発明のもう一つの目的は、薬物として使用のための式
【化３２】
2012530113.tif 000034
の化合物、特に実施例16〜48の化合物である。
【００４６】
本発明のさらなるもう一つの目的は、式
【化３３】
2012530113.tif 000035
の化合物を必要とする患者に、それらを投与することを含む疾患の治療方法である。
【００４７】
本発明のもう一つの目的は、中間体として本発明の化合物を含む工程を含む、プロ-ドラッグとして役に立つホスホネート誘導体の製造方法である。
したがって、本発明のシントンを用いて、フリーのヌクレオシドへのアリル ビス-POM/POC アリルホスホネートの直接的な交差メタセシス(direct Cross Metathesis)により、ビス-POM/POC アシルヌクレオシド ホスホネート プロドラッグを合成することができる。それらは、同じ工程で、リンとPOM/POCプロドラッグ部分を導入することを可能にする。
【００４８】
次の図および実施例は、説明目的のために提供される。
実施例1〜15は、本発明のシントンの合成を説明する。
実施例16〜48は、前記シントンからのプロドラッグの合成を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１はLog D、すなわち実施例49にしたがって測定したとき、pH=7.4での水／オクタノール分配率の対数を意味する。
【実施例】
【００５０】
実施例 1：一般的手順
1.1. ジアルキル アルキルホスホネートに親油性鎖の導入
ジアルキル アルキルホスホネート (1 当量)のジクロロメタン (DCM) (5mL/mmol)の溶液に、オキサリル クロライド (3 当量)を加え、乾燥アルゴンの陽圧下、穏やかに24時間還流した。この溶液を減圧下に蒸発し、DCM (5mL/mmol)で希釈した。次いで、親油性アルコール (1.05 当量)および乾燥トリエチルアミン (1.5 当量)を加え、該溶液を乾燥アルゴンの陽圧下、48時間還流した。揮発性物質を蒸発し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、対応するアルキル／親油性鎖 アルキルホスホネートを得た。
【００５１】
1.2. ジメチル アルキルホスホネートのビス-(POM)またはビス-(POC)型への変換
ジメチル アルキルホスホネート (1 当量)および無水ヨウ化ナトリウム (2 当量)のアセトニトリル ACN (1 mL/mmol)溶液に、クロロメチル ピバレート POMCl (2.5 当量)またはクロロメチル イソプロピル カーボネート (2.5 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴンの陽圧下、48時間還流下に撹拌した。冷却後、ジエチルエーテルを加え(10 mL/mmol)、溶液を水で洗浄(2mL/mmol)した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、対応するビス-(POM)またはビス-(POC) アルキルホスホネートを得た。
【００５２】
1.3. メチル／プロドラッグ基 アルキルホスホネートの混合(mixt) POMまたはPOC／プロドラッグ基 アルキルホスホネートへの変換
メチル／プロドラッグ基 アルキルホスホネート (1 当量)および無水ヨウ化ナトリウム (1 当量)のACN (1 mL/mmol)溶液に、クロロメチル ピバレート POMCl (1.5 当量)またはクロロメチル イソプロピル カーボネート (1.5 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴンの陽圧下、48時間還流下に撹拌した。冷却後、ジエチルエーテル (10 mL/mmol)を加え、溶液を水 (2mL/mmol)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、対応するビス-(POM)またはビス-(POC) アルキルホスホネートを得た。
【００５３】
1.4. ジアルキル H-ホスホネートのアルキル／親油性鎖H-ホスホネートへの変換
アルゴン下、1,3-ビス(シクロヘキシル)イミダゾリウム テトラフルオロボレート (IcyHBF4) 塩 (0.05 当量)のテトラヒドロフラン (THF) (1 mL/mmol)の溶液およびモレキュラーシーブ (0.5g/mmol)に、tBuOK (0.9 当量)を加え、10分間撹拌する。親油性アルコール (1 当量)およびジアルキル H-ホスフネート (2 当量)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液 (5 mL/mmol)でクエンチし(quenched)、セライトで濾過する。該溶液に酢酸エチル (AcOEt) (10 mL/mmol)を加え、次いで、有機層と水層を分離する。次いで、水層をAcOEt (10 mL/mmol)で抽出し、合わせた有機層を真空下に蒸発させる。最後に、対応するアルキル／親油性鎖 H-ホスホネートをシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。
【００５４】
実施例 2：Bn/HDP H-ホスホネートの合成
【化３４】
2012530113.tif 000036
【００５５】
化合物1は手順1.4. にしたがって、スキーム1に示されるようにジベンジルホスファイトから合成される。
【化３５】
2012530113.tif 000037
【００５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.74 (s, 0.5H, H-P), 7.41-7.33 (m, 5H, HAr), 5.99 (s, 0.5H, H-P), 5.11 (d, J = 9.5 Hz, 3H, OCH3), 4.20-4.07 (m, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.46 (t,  J = 6.1Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.90 (p, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.35-1.19 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【００５７】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ =  136.6, 128.7, 128.6, 127.9, 126.9 (CAr), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.2 (2C, CH2-Ph), 66.3 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.1, 63.0 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 31.9, 30.6 (2C), 29.7, 29.6 (2C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.7 (CH2-P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 10.05
【００５８】
実施例 3：ビス-(POM) メチルホスホネートの合成
【化３６】
2012530113.tif 000038
【００５９】
化合物2は手順1.2. にしたがって、スキーム2に示されるようにジメチル メチルホスファイトから合成される。
【化３７】
2012530113.tif 000039
【００６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.59-5.50 (m, 4H, O-CH2-O,), 1.47 (d, J = 15.9, 3H, CH3-P), 1.11 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.5 (C=O), 81.1, 81.0 (O-CH2-O), 38.4 (C(CH3)3), 26.6 (C(CH3)3), 12.9, 11.5 (CH3-P)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 31.54
【００６１】
実施例 4：HDP/Bn メチルホスホネートの合成
【化３８】
2012530113.tif 000040
【００６２】
化合物3は手順1.1. にしたがって、スキーム3に示されるようにジベンジル メチルホスホネートから合成される。
【化３９】
2012530113.tif 000041
【００６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =  7.41-7.28 (m, 1H), 5.11-4.99 (m, 2H, CH2-Ph), 4.15-3.99 (m, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.87 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.46 (d, J = 17.6 Hz, 3H, CH3-P), 1.32-1.20 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【００６４】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ =  136.4 (2C), 128.5, 128.3, 127.8 (CAr), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.0 (2C, CH2-Ph), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 62.9, 62.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 31.9, 30.8, 30.7, 30.3 (2C), 29.7, 29.6 (3C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.6(CH2-P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 11.9, 10.4 (CH3-P)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 31.23
【００６５】
実施例 5：Bis-(POC) ビニルホスホネートの合成
【化４０】
2012530113.tif 000042
【００６６】
化合物4は手順1.2. にしたがって、スキーム4に示されるようにジメチル ビニルホスホネートから合成される。
【化４１】
2012530113.tif 000043
【００６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.45-6.03 (m, 3H, CH2=CH), 5.72-5.63 (m, 4H, O-CH2-O), 4.92 (sept., J = 6.2 Hz, 2H, CH(CH3)2), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 153.1 (C=O), 136.9, 136.8 (CH2=CH), 125.6, 123.7 (CH2=CH), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 16.89
【００６８】
実施例 6：Bis-(POM) ビニルホスホネートの合成
【化４２】
2012530113.tif 000044
【００６９】
化合物5は手順1.2. にしたがって、スキーム5に示されるようにジメチル ビニルホスホネートから合成される。
【化４３】
2012530113.tif 000045
【００７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.43-5.99 (m, 3H, CH2=CH), 5.74-5.60 (m, 4H, O-CH2-O), 1.21 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.7 (C=O), 136.6 (2C, CH2=CH), 126.0, 124.1 (CH2=CH), 81. 5, 81.4 (O-CH2-O), 38.7, 38.4 (C(CH3)3), 27.0, 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 17.14
【００７１】
実施例 7：Me/HDP ビニルホスホネート
【化４４】
2012530113.tif 000046
【００７２】
化合物6は手順1.1. にしたがって、スキーム6に示されるようにジメチル ビニルホスホネートから合成される。
【化４５】
2012530113.tif 000047
【００７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.37-5.93 (m, 3H, CH2=CH), 4.11 (q, J = 6.5 Hz, , 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 3H, OCH3), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.92 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.57-1.49 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.34-1.20 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【００７４】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 136.0 (2C, CH2=CH), 126.0, 124.1 (CH2=CH), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.2 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 52.3 (2C, OCH3), 31.9, 30.8 (2C), 29.7, 29.6 (3C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.6 (CH2-P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3).
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 18.80
【００７５】
実施例 8：ビス-(POM) アリルホスホネート
【化４６】
2012530113.tif 000048
【００７６】
化合物7は手順1.2. にしたがって、スキーム7に示されるようにジメチル アリルホスホネートから合成される。
【化４７】
2012530113.tif 000049
【００７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.74-5.57 (m, 5H, O-CH2-O, CH2=CH), 5.22-5.14 (m, 2H, CH2=CH), 2.64 (dd, J = 22.6 Hz, J = 7.3 Hz, 2H, P-CH2), 1.16 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.6 (C=O), 125.8, 125.7 (CH2=CH), 121.0, 120.9 (CH2=CH), 81.4, 81.3 (O-CH2-O), 38.6 (C(CH3)3), 32.7, 31.3 (CH2-P), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ =  27.71
【００７８】
実施例 9：ビス-(POC) アリルホスホネートの合成
【化４８】
2012530113.tif 000050
【００７９】
化合物8は手順1.2. にしたがって、スキーム8に示されるようにジメチル アリルホスホネートから合成される。
【化４９】
2012530113.tif 000051
【００８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.82-5.71 (m, 1H, CH2=CH), 5.68 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, 11.6 Hz, O-CH2-O), 5.65 (dd, 2H, J = 5.4 Hz, 11.6 Hz, O-CH2-O), 5.30-5.22 (m, 2H, CH2=CH), 4.94 ( sept., J = 6.2 Hz, 2H, CH(CH3)2), 2.74 (tdd, J = 22.8, 7.4, 1.1 Hz, 2H, P-CH2), 1.33 (d, J = 6.28 Hz, 12H, CH(CH3)2) 
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 153.2 (C=O), 125.7, 125.6 (CH2=CH), 121.3, 121.2 (CH2=CH), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 32.9, 31.5 (CH2-P), 21.6 (CH(CH3)2) 
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 27.99
【００８１】
実施例 10：Me-HDP アリルホスホネートの合成
【化５０】
2012530113.tif 000052
【００８２】
化合物9は手順1.1. にしたがって、スキーム9に示されるようにジメチル アリルホスホネートから合成される。
【化５１】
2012530113.tif 000053
【００８３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.85-5.71 (m, 1H, CH2=CH), 5.26-5.16 (m, 2H, CH2=CH), 4.13 (dt, J = 6.5, 1.7 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.73 (d, J = 10.9 Hz, 3H, OCH3), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.62 (ddt, J = 22.0, 7.4, 1.1 Hz, 2H, CH2-P), 1.91 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.54 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.32-1.22 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【００８４】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 127.3, 127.2 (CH2=CH), 120.1, 120.0 (CH2=CH), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.3 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 52.6, 52.5 (OCH3), 31.9, 31.8, 30.9, 30.8, 30.4, 29.7, 29.6 (3C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.7 (CH2-P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14. 1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 28.3
【００８５】
実施例 11：HDP-POC アリルホスホネートの合成
【化５２】
2012530113.tif 000054
【００８６】
化合物10は手順1.3. にしたがって、スキーム10に示されるように、実施 9で得られたメチル HDP アリルホスホネートから合成される。
【化５３】
2012530113.tif 000055
【００８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.82-5.68 (m, 1H, CH2=CH), 5.68-5.58 (m, 1H, O-CH2-O), 5.26-5.17 (m, 2H, CH2=CH), 4.91 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.24-4.07 (m, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.67 (dd, J = 22.4, 7.4 Hz, 2H, CH2-P), 1.91 ( p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.57-1.49 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.33-1.20 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3, CH(CH3)2), 0.86 (t, J = 6. 7 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【００８８】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 153.2 (C=O), 126.6, 126.5 (CH2=CH), 120.6, 120.5 (CH2=CH), 84.4, 84.3 (O-CH2-O), 73.0, 71.2 (CH(CH3)2), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.3 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 32.7, 31.9, 31.3, 30.7 (2C), 29.7, 29.6 (2C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.7, 21.6 (CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.7
【００８９】
実施例 12：ビス-(POM)ヒドロキシメチルホスホネート
【化５４】
2012530113.tif 000056
【００９０】
12.1. ビス-(POM)ベンジルオキシメチルホスホネートの合成
【化５５】
2012530113.tif 000057
【００９１】
化合物11は手順1.2. にしたがって、スキーム11に示されるように、ジメチルベンジルオキシホスホネートから合成される。
【化５６】
2012530113.tif 000058
【００９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =  7.40-7.26 (m, 5H, HAr), 5.74-5.68 (d, J = 12.7 Hz, 4H, O-CH2-O), 4.64 (s, 2H, Ph-CH2), 3.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H, O-CH2-P), 1.22 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ =・176.7 (C=O), 136. 5, 128.4, 128.1, 128.0 (CAr), 81.6 (2C, O-CH2-O), 75.0, 74.9 (Ph-CH2), 64.7, 63.0 (O-CH2-P), 38.6 (C(CH3)3), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 21.79
【００９３】
12.2. ビス-(POM)ヒドロキシメチルホスホネートの合成
化合物12は次のスキーム12にしたがって合成される。
【化５７】
2012530113.tif 000059
【００９４】
実施例 11.1.により製造されたビス-(POM)ベンジルオキシメチルホスホネートのTHF (5mL/mmol)溶液に、5% Pd 活性炭素 (Pd の0.05当量)を加え、水素雰囲気下、12時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(50% AcOEt/EP)で精製し、純粋なビス-(POM)ヒドロキシメチルホスホネートを得る。
【００９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.72-5.55 (m, 4H, O-CH2-O), 3.97 (d, J = 5.3 Hz, 2H, O-CH2-P), 1.22 (s, 18H, (C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 177.0 (C=O), 81.8, 81.7 (O-CH2-O), 58.2, 56.6 (O-CH2-P), 38.7 (C(CH3)3), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 24.07
【００９６】
実施例 13：ビス-(POM) 1-ヒドロキシメチル-アリルホスホネートの合成
【化５８】
2012530113.tif 000060
【００９７】
化合物13は、スキーム13に示されるように化合物7から、次のスキーム14にしたがって合成される。
【化５９】
2012530113.tif 000061
【００９８】
アルゴン下、ビス-(POM)アリルホスホネートおよび2-ブテン-1,4-ジオールのジクロロメタン (20mL/mmol)溶液に、ImesRuCl2(PPh3)2 (0.05 当量)を加え、12時間還流する。全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(50% AcOEt/EP)で精製し、純粋なビス-(POM) 1-ヒドロキシメチル-アリルホスホネートを得る。
【００９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 5.88-5.79 (m, 1H, CH=CH), 5.73-5.55 (m, 5H, CH=CH, O-CH2-O), 4.11 (t, J = 7.4 Hz, HOCH2, 2H), 2.68 (dd, J = 22.4, 7.3 Hz, 2H, CH2-P), 2.03 (s, 1H, OH), 1.22 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) ( ppm = 176.9 (C=O), 135.9, 135.7 (CH=CH), 119.0, 118.9 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 62.9 (2C, HOCH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 27.54
【０１００】
実施例 14：ビス-(POM) 1-ブロモメチル-アリル ホスホネートの合成
【化６０】
2012530113.tif 000062
【０１０１】
化合物 14は、化合物 7から次のスキーム14にしたがって合成される。
【化６１】
2012530113.tif 000063
【０１０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 5.93-5.83 (m, 1H, CH=CH), 5.74-5.62 (m, 5H, CH=CH, O-CH2-O), 3.92 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, BrCH2, 2H), 2.70 (dd, J = 22.7, 7.3 Hz, CH2-P, 2H), 1.23 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm = 176.9 (C=O), 135.9, 135.7 (CH=CH), 119.0, 118.9 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 62.9 (2C, HOCH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.77
【０１０３】
実施例 15：ビス-(POM) トリフルオロメタンスルホニックオキシメチルホスホネートの合成
【化６２】
2012530113.tif 000064
【０１０４】
化合物15は、化合物12から次のスキーム15にしたがって合成される。
【化６３】
2012530113.tif 000065
【０１０５】
アルゴン下、実施例 12.2で得られたビス-(POM) ヒドロキシメチルホスホネートおよび2,6-ルチジンのジクロロメタン (2mL/mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、-50℃で、撹拌10分で加える。次いで、混合物を0℃に温まるままにし、2時間撹拌する。次いで、混合物をジエチルエーテル (15ml/mmol)中に希釈し、水 (5mL/mmol)で洗浄する。揮発性物質を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (15% AcOEt/EP)で精製し、純粋なビス-(POM) トリフルオロメタンスルホニックオキシメチルホスホネートを得る。
【０１０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.78 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 12.1, 5.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.9 (C=O), 118.4 (q, J = 318 Hz, CF3), 82.2 (2C, O-CH2-O), 67.0, 65.3 (CH2-P), 38.7 (C(CH3)3), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 12.17
【０１０７】
実施例 16：ビス(POM)-アルケンホスホネートを用いる交差メタセシスに対する一般的手順
N1-クロチル-5-置換ウラシル (1 当量)および実施例 8で製造されたビス-(POM)アリルホスホネート (1.3 当量)のCH2Cl2 (25 mL/mmol)の溶液に、IMes 触媒 (0.05 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴンの陽圧下、示された時間穏やかに還流した。全ての揮発性物質を蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/EP)で精製した。
本手順は、次のスキームに示される。
【０１０８】
【化６４】
2012530113.tif 000066
次の実施例17〜21の化合物は、この一般的手順にしたがって製造される。
【０１０９】
実施例 17：N1-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシルおよびN1-[(Z)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
【化６５】
2012530113.tif 000067
【０１１０】
N1-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (s, 1H, NH), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 5.75-5.61 (m, 7H, O-CH2-O, CH=CH, H5), 4.32 (t, J = 4.1 Hz, 2H, U-CH2), 2.72 (dd, J = 22.4 Hz, 5.0 Hz, 2H, P-CH2), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 176.8 (C=O), 163.2 (C=O), 150.5 (C=O), 143.4 (C6), 129.5, 129.3 (CH=CH), 124.1, 124.0 (CH=CH), 102.6 (C5), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 49.1, 49.0 (U-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.4
IR ν cm-1: 2977 ; 1751 ; 1685 ; 1459 ; 1242 ; 1138 ; 956 ; 855
【０１１１】
N1-[(Z)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (s, 1H, NH), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 5.77-5.60 (m, 7H, O-CH2-O, CH=CH, H5), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H, U-CH2), 2.82 (dd, J = 23.4, 6.7 Hz, 2H, P-CH2), 1.24 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 177.0 (C=O), 163.2 (C=O), 150.6 (C=O), 144.4 (C6), 129.1, 128.9 (CH=CH), 122.1, 122.0 (CH=CH), 102.5 (C5), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 44.8, 44.7 (U-CH2), 38.8 (C(CH3)3), 27.0および25.6 (P-CH2), 26.9 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.6
【０１１２】
実施例 18: N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
【化６６】
2012530113.tif 000068
【０１１３】
N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.58 (s, 1H, NH), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H6), 5.77-5.61 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.31 (t, J = 4.9 Hz, 2H, U-CH2), 2.72 (dd, J = 22.6 Hz, 5.3 Hz, 2H, P-CH2), 1.22 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 157.2, 156.9 (C=O), 149.3 (C=O), 141.7, 139.3 (C5), 129.1, 128.9 (CH=CH), 127.7, 127.4 (C6), 124.7, 124.6 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 49.3 (2C, U-CH2), 38.6 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (P-CH2), 26.7 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.3.
IR ν cm-1: 2977 ; 2361 ; 1752 ; 1702 ; 1480 ; 1238 ; 1137 ; 965 ; 871
【０１１４】
N1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.59 (s, 1H, NH), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H6), 5.75-5.61 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 6.8 Hz, 23.5 Hz, 2H, P-CH2), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 177.0 (C=O), 157.0, 156.7 (C=O), 149.2 (C=O), 141.7, 139.4 (C5), 128.9, 128.7, 128.6 (2C, CH=CH, およびC6), 122.6, 122.5 (CH=CH), 81.7, 81.6 (O-CH2-O), 44.9 (2C, U-CH2), 38.8 (C(CH3)3), 26.9および25.5  (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.4
【０１１５】
実施例 19：N1-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミンおよび N1-[(Z)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
【化６７】
2012530113.tif 000069
【０１１６】
N1-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H, H6), 5.85-5.74 (ttd, J = 5.1 Hz, 11.2 Hz, 15.4 Hz, 1H, CH=CH), 5.66 (m, 5H, O-CH2-O, CH=CH), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H, T-CH2), 2.82 (dd, J = 22.5 Hz, 7.2 Hz, 2H, P-CH2), 1.87 (s, 3H, CH3-U) 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.1 (C=O), 166.8 (C=O), 152.7 (C=O), 142.4 (C6), 131.8, 131.6 (CH=CH), 123.7, 123.6 (CH=CH), 111.5 (C5), 83.2, 83.1 (O-CH2-O), 49.9 (2C, U-CH2), 39.7 (C(CH3)3), 31.8, 30.4 (P-CH2), 27.2 (C(CH3)3), 12.3 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 27.3
IR ν cm-1: 2929 ; 1678 ; 1453, 1396 ; 1196 ; 986 ; 751 
【０１１７】
N1-[(Z)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H6), 5.78-5.60 (m, 7H, O-CH2-O, CH=CH), 4.40 (dd, J = 3.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 23.2, 7.8 Hz, 2H, P-CH2), 1.88 (d, J = 1.11 Hz, 3H, CH3-U), 1.24 (d, J = 3.16 Hz, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.2 (C=O), 166.9 (C=O), 152.9 (C=O), 142.7 (C6), 130.6, 130.4 (CH=CH), 123.0, 122.8 (CH=CH), 111.5 (C5), 83.2, 83.1 (O-CH2-O), 45.6 (U-CH2), 39.8 (C(CH3)3), 27.7および26.3 (P-CH2), 27.3 (C(CH3)3), 12.3 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 27.6
【０１１８】
実施例 20：N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
【化６８】
2012530113.tif 000070
【０１１９】
N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.73 (s, 1H, NH), 7.42 (s, 1H, H6), 5.80-5.60 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 2H, U-CH2), 2.72 (dd, J = 5.7 Hz, 22.6 Hz, 2H, P-CH2), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 158.8 (C=O), 149.4 (C=O), 140.3 (C6), 129.0, 128.8 (CH=CH), 125.0, 124.9 (CH=CH), 109.0 (C5), 81.6 (2C, O-CH2-O), 49.5 (2C, U-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.1
IR ν cm-1: 2976 ; 1752 ; 1692 ; 1452 ; 1236 ; 1135 ; 963 ; 853
【０１２０】
N1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.48 (s, 1H, NH), 7.79 (s, 1H, H6), 5.74-5.62 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.47 (t, J = 4.63 Hz, 2H, U-CH2), 2.82 (dd, J = 23.5 Hz, 6.9 Hz, 2H, P-CH2), 1.24 (s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 177.0  (C=O), 158.9  (C=O), 149.7  (C=O), 141.3 (C6), 128.6, 128.4 (CH=CH), 122.7, 122.6 (C6), 108.9 (C5), 81.7, 81.6 (O-CH2-O), 45.1 (2C, U-CH2), 38.8 (C(CH3)3), 27.0および25.6 (P-CH2), 26.8 (C(CH3)3)
【０１２１】
実施例 21：N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
【化６９】
2012530113.tif 000071
【０１２２】
N1-[(E)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.98 (s, 1H, H6), 5.85-5.76 (m, 1H, CH=CH), 5.75-5.62 (m, 5H, O-CH2-O, CH=CH), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H, U-CH2), 2.82 (dd, J = 22.5 Hz, 6.9 Hz, 2H, P-CH2), 1.23 (s, 18H, tBu)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.1 (C=O), 162.1 (C=O), 152.0 (C=O), 146.2 (C6), 131.4, 131.3 (CH=CH), 124.5, 124.4 (CH=CH), 96.8 (C5), 83.3, 83.2 (O-CH2-O),  50.6, 50.5 (U-CH2), 39.8 (C(CH3)3), 31.9, 30.5 (P-CH2), 27.2 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 27.1
IR ν cm-1: 2976 ; 2361 ; 1751 ; 1693 ; 1441 ; 1235 ; 1137 ; 965 ; 854, 768
【０１２３】
N1-[(Z)- 4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.06 (s, 1H, H6), 5.70-5.52 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.45 (dd, J = 6.8 Hz, 3.7 Hz,  2H), 3.01 (dd, J = 23.4, 7.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 18H)
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 178.2 (C=O), 162.2 (C=O), 152.1 (C=O), 146.3 (C6), 130.1, 129.9 (CH=CH), 123.5, 123.4 (CH=CH),  96.7 (C5), 83.2, 83.1 (O-CH2-O), 46.2 (2C, U-CH2), 39.8 (C(CH3)3), 27.7および26.3 (P-CH2), 27.3 (C(CH3)3)
31P NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 27.5
【０１２４】
実施例 22：ビス(POC)-アルケンホスホネートを用いる交差メタセシスに対する一般的手順
N1-クロチル-5-置換ウラシル (1 当量)および実施例 9により製造されたビス-(POC) アリルホスホネート (1.3 当量)のCH2Cl2 (25 mL/mmol)溶液に、IPr 触媒 (0.05 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴン陽圧下、示された時間、室温で撹拌した。全ての揮発性物質を蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/EP)で精製した。
本手順は、次のスキームに示される。
【０１２５】
【化７０】
2012530113.tif 000072
次の実施例23〜27の化合物は、この一般的手順にしたがって製造される。
【０１２６】
実施例 23：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
【化７１】
2012530113.tif 000073
【０１２７】
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.94 (s, 1H, NH), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H, H6), 5.74-5.61 (m, 7H, O-CH2-O, CH=CH, H5), 4.92 ( sept., J = 6.2 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2H, U-CH2), 2.76 (dd, J = 22.8, 5.6 Hz, 2H, P-CH2), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 163.3 (C=O), 153.0 (C=O), 150.6 (C=O), 143.4 (C6), 129.7, 129.6 (CH=CH), 123.8, 123.7 (CH=CH), 102.5 (C5), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 48.9 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.8
IR ν cm-1: 2896 ; 1755 ; 1679 ; 1457 ; 1257 ; 1152 ; 1100 ; 981 ; 949 ; 830
【０１２８】
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, 1H, NH), 7.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H6), 5.80-5.60 (m, 7H, O-CH2-O, CH=CH, H5), 4.93 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.32 (t, J = 4.17 Hz, 2H, U-CH2), 2.77 (dd, J = 22.9, 5.5 Hz, 2H, P-CH2), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.5 (C=O), 153.1 (C=O), 148.8 (C=O), 141.7 (C6), 129.2, 129.1 (CH=CH), 127.8, 127.5 (CH=CH), 124.6, 124.5 (CH=CH), 84.2, 84.1 (O-CH2-O), 73. (CH(CH3)2), 49.3 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
【０１２９】
実施例 24：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミンおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
【化７２】
2012530113.tif 000074
【０１３０】
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.06 (s, 1H, NH), 7.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H, H6), 5.76-5.60 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.91 ( sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.30 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2), 2.74 (dd, J = 22.6 Hz, 5.9 Hz, 2H, P-CH2), 1.90 (d, J = 0.7 Hz, 3H, CH3-U), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 164.0 (C=O), 153.0 (C=O), 150.7 (C=O), 139.4 (C6), 130.1, 130.0 (CH=CH), 123.3, 123.1 (CH=CH), 111.0 (C5), 84.1, 84.0 (O-CH2-O), 73.3 (CH(CH3)2), 48.7 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.5 (2C, CH(CH3)2), 12.2 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 27.0
IR ν cm-1: 2985 ; 1756 ; 1679 ; 1467 ; 1257 ; 1152 ; 1101 ; 982 ; 950 ; 831 ; 788
【０１３１】
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]チミン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (s, 1H, NH), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H, H6), 5.76-5.61 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 5.00-4.87 (sept, J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2), 2.88 (dd, J = 23.2, 6.3 Hz, 2H, P-CH2), 1.92 (s, 3H, CH3-U), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.7 (C=O), 153.1 (C=O), 150.6 (C=O), 140.1 (C6), 129.4, 129.3 (CH=CH), 121.6, 121.5 (CH=CH), 110.9 (C5), 84.1 (2C, O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 44.4 (2C, U-CH2), 27.0, 25.6 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2), 12.2 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 26.8
【０１３２】
実施例 25：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
【化７３】
2012530113.tif 000075
【０１３３】
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.44 (s, 1H, NH), 7.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H6), 5.78-5.61 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.92 (sept, J =  6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.32 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2), 2.77 (dd, J = 23.0, 5.1 Hz, 2H, P-CH2), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 157.2, 156.9 (C=O), 153.1 (C=O), 149.3 (C=O), 141.8, 139.4 (C5), 129.4, 129.2 (CH=CH), 127.8, 127.5 (C6), 124.4, 124.3 (CH=CH), 84.2 (2C, O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 49.3, 49.2 (U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.8
IR ν cm-1: 2987 ; 1756 ; 1694 ; 1468 ; 1259 ; 1152 ; 1101 ; 981 ; 949 ; 870 ; 831 ; 787
【０１３４】
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-フルオロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.40 (s, 1H, NH), 7.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H, H6), 5.78-5.61 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.94 (sept, J =  6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H, U-CH2), 2.93-2.79 (dd, J = 23.7, 6.8 Hz, 2H, P-CH2), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 157.2, 156.9 (C=O), 153.178 (C=O), 149.2 (C=O), 128.9, 128.7 (CH=CH), 122.4, 122.2 (CH=CH), 84.3 (2C, O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 44.9 (2C, U-CH2), 26.9, 25.5 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
【０１３５】
実施例 26：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
【化７４】
2012530113.tif 000076
【０１３６】
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.31 (s, 1H, NH), 7.45 (s, 1H, H6), 5.76-5.61 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.92 ( sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.34 (t, J = 4.2 Hz, 2H, U-CH2), 2.77 (dd, J = 22.8, 5.6 Hz, 2H, P-CH2), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.1 (C=O), 153.0 (C=O), 149.7 (C=O), 140.4 (C6), 129.3, 129.2 (CH=CH), 124.5, 124.4 (CH=CH), 109.0 (C5), 84.2, 84.1 (O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 49.4 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6, 21.5 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.7
IR ν cm-1: 2986 ; 1756 ; 1686 ; 1451 ; 1348 ; 1258 ; 1152 ; 1186 ; 981 ; 949 ; 903 ; 869 ; 831 ; 787
【０１３７】
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-クロロウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.79 (s, 1H, NH), 7.76 (s, 1H, H6), 5.74-5.61 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.93 ( sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H, , U-CH2), 2.87 (dd, J = 23.6, 6.7 Hz, 2H, P-CH2), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.0 (C=O), 153.1 (C=O), 149.7 (C=O), 141.3 (C6), 128.7, 128.6 (CH=CH), 122.4, 122.3 (CH=CH), 108.9 (C5), 84.2, 84.1 (O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 45.1, 45.0 (U-CH2), 26.9, 25.5 (P-CH2), 21.6 (CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
【０１３８】
実施例 27：N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシルおよびN1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
【化７５】
2012530113.tif 000077
【０１３９】
N1-[(E)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.45 (s, 1H, NH), 7.51 (s, 1H, H6), 5.75-5.55 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.87 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.29 (t, J = 4.1 Hz, 2H, U-CH2), 2.72 (dd, J = 22.4, 5.2 Hz, 2H, P-CH2), 1.26 (d, J = 6.27 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.3 (C=O), 153.1 (C=O), 150.0 (C=O), 143.0 (C6), 129.4, 129.3 (CH=CH), 124.5, 124.4 (CH=CH), 96.7 (C5), 84.2 (2C, O-CH2-O), 73.4 (CH(CH3)2), 49.4 (2C, U-CH2), 31.3, 29.9 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.8
IR ν cm-1: 2986 ; 1756 ; 1691 ; 1442 ; 1347 ; 1260 ; 1153 ; 1186 ; 1029 ; 983 ; 951 ; 871 ; 832 ; 789
【０１４０】
N1-[(Z)- 4-ビスイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.40 (s, 1H, NH), 7.86 (s, 1H, H6), 5.76-5.61 (m, 6H, O-CH2-O, CH=CH), 4.94 (sept, J =  6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.47 (t, J = 4.6 Hz, 2H, U-CH2 ), 2.87 (dd, J = 23.6, 6.8 Hz, 2H, P-CH2), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 12H, CH(CH3)2)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.0  (C=O), 153.2 (C=O), 149.9 (C=O), 143.9 (C6), 128.7, 128.6 (CH=CH), 122.5, 122.4 (CH=CH), 96.5 (C5), 84.3, 84.2 (O-CH2-O), 73.5 (CH(CH3)2), 45.1 (2C, U-CH2), 27.0, 25.6 (P-CH2), 21.6 (2C, CH(CH3)2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
【０１４１】
実施例 28： HDP-POC アリルホスホネートを用いる交差メタセシスに対する一般的手順
【化７６】
2012530113.tif 000078
【０１４２】
28.1. IPr NHC 触媒を用いる交差メタセシスに対する一般的手順
N1-クロチル-5-置換ウラシル (1 当量)および実施例 11により製造されたHDP-POC-アリルホスホネート (1.3 当量)のCH2Cl2 (25 mL/mmol)溶液に、IPr 触媒 (0.05 当量)を加えた。この溶液を、乾燥アルゴン陽圧下、示された時間、室温で撹拌した。全ての揮発性物質を蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/EP)で精製した。
【０１４３】
28.2. POCの脱保護に対する一般的手順：
実施例 28.1 で製造したN1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル]-5-置換ウラシルに、脱塩水中の水酸化ナトリウムの0,1M 溶液 (1ml)を加えた。この溶液を室温で4時間撹拌する。該塩基性溶液を酸性DOWEX 樹脂 50w8 で中和し、DCM (1 ml)で2回洗浄する。全ての揮発性物質を蒸発後、純粋な生成物が直接得られる。
実施例29〜38の化合物は、上記の一般的な手順にしたがって合成される。
【０１４４】
実施例 29：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
【化７７】
2012530113.tif 000079
【０１４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.93 (s, 1H, NH), 7.18 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H6), 5.73-5.68 (m, 3H, CH=CH, H5), 5.63 (td, J = 13.9, 5.3 Hz, 2H, O-CH2-O) 4.92 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.39-4.26 (m, 2H, U-CH2), 4.25-4.08 (m, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.69 (dd, J = 22.0, 5.2 Hz, 2H, CH2-P), 1.91 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.54 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.34-1.20 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3, CH(CH3)2), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【０１４６】
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.3 (C=O), 153.1 (C=O), 150.5 (C=O), 143.4 (C6), 129.0, 128.9 (CH=CH), 124.7, 124.6 (CH=CH), 102.5 (C5), 84.4, 84.3 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.3 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.5 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 49.0 (2C, U-CH2), 31.8, 31.1, 30.7, 30.6, 29.7, 29.6 (3C), 29.5, 29.4, 29.3, 26.1, 22.6, 21.6 (CH2-P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.0 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.7
【０１４７】
実施例 30：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル] -5-クロロウラシル
【化７８】
2012530113.tif 000080
【０１４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.44 (s, 1H, NH), 7.43 (s, 1H, H6), 5.80-5.60 (m, 4H, CH=CH, O-CH2-O), 4.91 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.38-4.29 (m, 2H, U-CH2), 4.23-4.10 (m, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.71 (dd, J = 22.5, 6.6 Hz, 2H, CH2-P), 1.91 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.32-1.22 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3, CH(CH3)2), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 159.1 (C=O), 153.2 (C=O), 149.8 (C=O), 140.3 (C6), 128.6, 128.5 (CH=CH), 125.6, 125.5 (CH=CH), 109.0 (C5), 84.5, 84.4 (O-CH2-O), 73.2 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.4 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.7, 63.6 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 49.5, 49.4 (U-CH2), 31.9, 31.1, 30.7, 30.6, 29.7 (2C), 29.6 (2C), 29.5, 29.3, 26.1, 22.6, 21.6 (2C) (CH2-P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
【０１４９】
実施例 31：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
【化７９】
2012530113.tif 000081
【０１５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.58 (s, 1H, NH), 7.54 (s, 1H, H6), 5.84-5.59 (m, 4H, CH=CH, O-CH2-O), 4.93 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.40-4.30 (m, 2H, U-CH2), 4.26-4.08(m, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.72 (dd, J = 22.5, 6.8 Hz, 2H, CH2-P), 1.92 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.55 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.34-1.22 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3, CH(CH3)2), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【０１５１】
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 158.9 (C=O), 153.2 (C=O), 149.7 (C=O), 142.9 (C6), 128.6, 128.4 (CH=CH), 125.8, 125.7 (CH=CH), 96. 7 (C5), 84.5 (2C, O-CH2-O), 73.3 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.4 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.7, 63.6 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 49.5 (2C, U-CH2), 31.9, 31.2, 30.7 (2C), 29.8, 29.7, (2C), 29.6 (2C), 29.5, 29.3, 26.2, 22.7, 21.7, 21.6 (CH2-P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.5
【０１５２】
実施例 32：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル]チミン
【化８０】
2012530113.tif 000082
【０１５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.08 (s, 1H, NH), 7.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H, H6), 5.73-5.48 (m, 4H, CH=CH, O-CH2-O), 4.92 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.52 (t, J = 4.4 Hz, 2H, U-CH2), 4.22-4.08 (m, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.64 (dd, J = 22.2, 5.9 Hz, 2H, CH2-P), 1.91 (m, 5H, P-O-CH2-CH2-CH2-O, CH3-U), 1.53 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.34-1.24 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3, CH(CH3)2), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【０１５４】
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 163.6 (C=O), 153.2 (C=O), 152.2 (C=O), 134.3 (C6), 129.6 (2C, CH=CH), 122.6, 122.5 (CH=CH), 110.0 (C5), 84.5 (2C, O-CH2-O), 77.2 (C5), 73.1 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.5 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.5, 63.4 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 41.8 (2C, U-CH2), 31.9, 31.3, 30.8, 30.7, 29.9, 29.7 (2C), 29.6 (2C), 29.5, 29.4, 26.2, 22.7, 21.7 (CH2-P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 12.9 (CH3-U)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.6
【０１５５】
実施例 33：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル-ホスフィニル-2-ブテニル] -5-フルオロウラシル
【化８１】
2012530113.tif 000083
【０１５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H, NH), 7.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H6), 5.82-5.59 (m, 4H CH=CH, O-CH2-O), 4.93 (sept., J = 6.3 Hz, 2H, CH(CH3)2), 4.38-4.26 (m, 2H, U-CH2), 4.25-4.11 (m, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.47 (t, J = 6.10 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.72 (dd, J = 22.4, 6.6 Hz, 2H, CH2-P), 1.92 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.53 (p, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.35-1.19 (m, 32H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3, CH(CH3)2), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【０１５７】
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 156.9, 156.6 (C=O), 153.2 (C=O), 149.0 (C=O), 141.7, 139.3 (C6), 128.6, 128.4 (CH=CH), 127.7, 127.4 (C6), 125.7, 125.6 (CH=CH), 84.5, 84.4 (O-CH2-O), 73.3 (CH(CH3)2), 71.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 66.4 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.7, 63.6 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 49.4, 49.3 (U-CH2), 31.9 (2C), 31.2, 30.7 (2C), 29.8, 29.7, 29.6 (2C), 29.5 (2C), 29.3 (2C), 26. 2, 22.7, 21.6 (2C) (CH2-P, CH(CH3)2, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3) 14.1 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.5
【０１５８】
実施例 34：N1-[(E)-4-ヘキサデシルプロピル-ホスフィニル-2-ブテニル]ウラシル
【化８２】
2012530113.tif 000084
【０１５９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.54 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H6), 5.78-5.72 (m, 2H, CH=CH), 5.66 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H, H5), 4.35 (t, J = 4.1 Hz, 2H, U-CH2), 4.07 (q, J = 6.5 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.64 (dd, J = 22.0, 5.3 Hz, 2H, CH2-P), 1.88 (p, J = 6.24 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.56 (p, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.38-1.25 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【０１６０】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 166.7 (C=O), 152.7 (C=O), 146.7 (C6), 129.9, 129.8 (CH=CH), 126.6, 126.5 (CH=CH), 102.5 (C5), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 64.0, 63.9 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 50.3 (2C, U-CH2), 33.1, 32.0, 30.8 (2C), 30.7, 30.5, 27.3, 23.8 (CH2-P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 25.9
【０１６１】
実施例 35：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル -ホスフィニル-2-ブテニル] -5-クロロウラシル
【化８３】
2012530113.tif 000085
【０１６２】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.89 (s, 1H, H6), 5.85-5.68 (m, 2H, CH=CH), 4.35 (t, J = 4.2 Hz, 2H, U-CH2), 4.07 (q, J = 6.5 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.64 (dd, J = 21.6, 5.9 Hz, 2H, CH2-P), 1.89 (p, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.56 (p, 1H, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.39-1.25 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【０１６３】
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 161.9 (C=O), 151.8 (C=O), 143.6 (C6), 129.6, 129.4 (CH=CH), 127.2, 127.1 (CH=CH), 109.0 (C5), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.9 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 50.6 (2C, U-CH2), 33.1, 32.1, 32.0, 30.8 (2C), 30.7, 30.5, 27.3, 23.8 (CH2-P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 25.4
【０１６４】
実施例 36：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル -ホスフィニル-2-ブテニル]-5-ブロモウラシル
【化８４】
2012530113.tif 000086
【０１６５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.98 (s, 1H, H6), 5.83-5.70 (m, 2H, CH=CH), 4.36 (t, J = 3.9 Hz, 2H, U-CH2), 4.08 (q, J = 6.5 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.65 (dd, J = 21.6, 5.4 Hz, 2H, CH2-P), 1.89 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.55 (p, 2H, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.40-1.23 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【０１６６】
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 152.1 (C=O), 146.2 (C=O, C6), 129.8, 129.6 (CH=CH), 127.0, 126.9 (CH=CH), 96.7 (C5), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.7 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 64.0 (2C, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 50.6 (2C, U-CH2), 33.1, 32.0 2C), 31.9, 30.8 (2C), 30.7, 30.5, 27.4, 23.8 (CH2-P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 25.7
【０１６７】
実施例 37：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル -ホスフィニル-2-ブテニル] -5-フルオロウラシル
【化８５】
2012530113.tif 000087
【０１６８】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H, H6), 5.83-5.69 (m, 1H, CH=CH)), 4.31 (t, J = 4.2 Hz, 2H, U-CH2), 4.07 (q, J = 6.4 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.64 (dd, J = 21.6, 6.0 Hz, 2H, CH2-P), 1.89 (p, J = 6.3 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 1.55 (p, J = 6.7 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.35-1.25 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
【０１６９】
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 159.9, 159.7 (C=O), 151.3 (C=O), 142.9, 140.6 (C5), 130.7, 130.4 (C6), 129.5, 129.4 (CH=CH), 127.2, 127.1 (CH=CH), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 63.9, 63.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 50.4 (2C, U-CH2), 33.1, 32.0 (3C), 30.8 (2C), 30.7, 30.5, 27.3, 23.8(CH2-P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3)
31P NMR (162 MHz, CD3OD): δ = 25.4
【０１７０】
実施例 38：N1-[(E)- O-ヘキサデシルオキシプロピル-ホスフィニル-2-ブテニル]チミン
【化８６】
2012530113.tif 000088
【０１７１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H, H6), 5.78-5.64 (m, 2H, CH=CH), 4.50 (m, 2H, U-CH2), 4.05 (m, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H, P-O-CH2-CH2-CH2-O), 3.43 (dt, J = 6.5 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 2.59 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 1.94-1.83 (m, 5H, P-O-CH2-CH2-CH2-O, CH3-U)), 1.60-1.51 (p, 2H, J = 6.9 Hz, 2H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 1.37-1.24 (m, 26H, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3-U)
【０１７２】
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 166.0 (C=O), 153.2 (C=O), 137.5 (C6), 110.0 (C5), 72.2 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 67.8 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 64.0, 63.9 (P-O-CH2-CH2-CH2-O), 42.8 (2C, U-CH2), 33.1, 32.0 (2C), 30.8, 30.7 (2C), 30.5, 27.3, 23.8(CH2-P, P-O-CH2-CH2-CH2-O, O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 15.9, 14.5 (O-CH2-CH2-(CH2)13-CH3), 12.9 (CH3-U)
【０１７３】
実施例 39：複素環塩基を用いるミツノブ反応に対する一般的手順
アルゴン下、10℃で、実施例 13により製造されたビス-(POM) 1-ヒドロキシメチル-アリルホスホネート (1 当量)、複素環塩基 (1.5 当量)、トリフェニルホスフィン (1.5 当量)のジオキサン (5 mL/mmol)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (1.5 当量)を加えた。この溶液を室温で20時間撹拌した。全ての揮発性物質の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (MeOH/DCM)で精製した。
実施例40〜42の化合物は、上記の一般的手順にしたがって合成される。
【０１７４】
実施例 40：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]アデニン
【化８７】
2012530113.tif 000089
【０１７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, 1H, H2), 7.81 (s, 1H, H8), 5.95-5.85 (m, 1H, CH=CH), 5.74-5.60 (m, 7H, CH=CH, O-CH2-O, NH2), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H, B-CH2), 2.72 (dd, J = 22.6, 7.3 Hz, 2H, CH2-P), 1.23 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 155.4 (C6), 153.1 (C2), 149.9 (C4), 140.1 (C8), 130.0, 129.8 (CH=CH), 123.4, 123.2 (CH=CH), 119.6 (C5), 81.6 (2C, O-CH2-O), 44.9 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.50
【０１７６】
実施例 41：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-6-クロロプリン
【化８８】
2012530113.tif 000090
【０１７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.73 (s, 1H, H2), 8.14 (s, 1H, H8), 5.94-5.85 (m, 1H, CH=CH), 5.80-5.71 (m, 1H, CH=CH), 5.71-5.67 (m, 4H, O-CH2-O), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H, B-CH2), 2.71 (dd, J = 22.8, 7.1 Hz, 2H, CH2-P), 1.21 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 152.0 (C2), 151.6, 151.1 (C4およびC6), 144.7 (C8), 131.6 (C5), 128.9, 128.7 (CH=CH), 124.6, 124.5 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 45.5, 45.4 (B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.05
【０１７８】
実施例 42：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]-2-アミノ-6-クロロプリン
【化８９】
2012530113.tif 000091
【０１７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.74 (s, 1H, H2), 5.88-5.79 (m, 1H, CH=CH), 5.72-5.59 (m, 5H, CH=CH, O-CH2-O), 5.28 (s, 2H, NH2), 4.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H, B-CH2), 2.70 (dd, J = 22.7, 7.2 Hz, 2H, CH2-P), 1.20 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 159.1 (C6), 153.6 (C4), 151.3 (C2), 141.8 (C8), 129.4, 129.3 (CH=CH), 125.1 (C5), 123.6, 123.5 (CH=CH), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 44.9 (B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.35.
【０１８０】
実施例 43：6-クロロプリン類の6-シクロプロピルアミノ プリン類への変換に対する一般的手順
シクロプロピルアミンとジクロロメタンの1:9 混合物 (20 mL/mmol)中の6-クロロプリンの溶液を、40℃で20時間撹拌する。全ての揮発性物質の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (MeOH/DCM)で精製した。
実施例44および45の化合物は、この手順にしたがって合成される。
【０１８１】
実施例 44：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]- 6-シクロプロピルアミノプリン
【化９０】
2012530113.tif 000092
【０１８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.47 (s, 1H, H2), 7.75 (s, 1H, H8), 5.95 (s, 1H, NH), 5.93-5.84 (m, 1H, CH=CH), 5.69-5.61 (m, 5H, CH=CH, O-CH2-O), 4.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H, B-CH2), 3.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H, NHCH), 2.70 (dd, J = 22.6, 7.3 Hz, 2H, CH2-P), 1.21 (s, 18H, C(CH3)3), 0.94 (td, J = 8.4Hz, 6.9 Hz, 2H, NHCHCH2), 0.68-0.64 (m, 2H, NHCHCH2)
【０１８３】
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 155.8 (C6), 153.3 (C2), 149.0 (C4), 139.5 (C8), 130.1, 129.9 (CH=CH), 123.2, 123.0 (CH=CH), 119.8 (C5), 81.6, 81.5 (O-CH2-O), 44.8 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.5, 30.1 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3), 23.7 (NHCH), 7.4 (NHCHCH2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.57
【０１８４】
実施例 45：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]- 6-シクロプロピルアミノプリン
【化９１】
2012530113.tif 000093
【０１８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.44 (s, 1H, H2), 5.89-5.81 (m, 1H, CH=CH), 5.76 (s, 1H, NH), 5.67-5.57 (m, 5H, CH=CH, O-CH2-O), 4.79 (s, 2H, NH2), 4.61 (t, J = 5.1Hz, 2H, B-CH2), 3.05-2.95 (m, 1H, NHCH), 2.69 (dd, J = 23.0, 7.0 Hz, 2H, CH2-P), 1.22 (s, 18H, C(CH3)3), 0.85 (td, J = 6.9, 5.4 Hz, 2H, NHCHCH2), 0.63-0.58 (m, 2H, NHCHCH2)
【０１８６】
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 160.1, 156.3 (C6およびC2), 151.0 (C4), 136.9 (C8), 130.6, 130.4 (CH=CH), 122.4, 122.3 (CH=CH), 114.6 (C5), 81.6 (2C, O-CH2-O), 44.4, 44.3 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3), 23.7 (NHCH), 7.4 (NHCHCH2)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.77
【０１８７】
実施例 46：6-クロロプリン類の6-ヒドロキシ プリン類への変換に対する一般的手順
脱塩水とギ酸の1:1 混合物 (20 mL/mmol)中の6-クロロプリンの溶液を、40℃で20時間撹拌する。全ての揮発性物質の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー (MeOH/DCM)で精製した。
実施例47および48の化合物は、この手順にしたがって合成される。
【０１８８】
実施例 47：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]ヒポキサンチン
【化９２】
2012530113.tif 000094
【０１８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.94 (s, 1H, NH), 8.17 (s, 1H, H2), 7.81 (s, 1H, H8), 5.94-5.83 (m, 1H, CH=CH), 5.78-5.60 (m, 5H, CH=CH, O-CH2-O), 4.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H, B-CH2), 2.72 (dd, J = 22.7, 7.2 Hz, 2H), 1.21 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.8 (C=O), 159.1 (C6), 148.9 (C4), 145.0 (C2), 139.7 (C8), 129.7, 129.5 (CH=CH), 124.5 (C5), 123.8, 123.7(CH=CH), 81.6  (2C, O-CH2-O), 45.3 (2C, B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (162 MHz, CDCl3): δ = 26.40
【０１９０】
実施例 48：N9-[(E)-4-ビスピバロイルオキシメチルホスフィニル-2-ブテニル]グアニン
【化９３】
2012530113.tif 000095
【０１９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.11 (s, 1H, NH), 7.60 (s, 1H, H8), 6.65 (s, 2H, NH2), 5.95-5.84 (m, 1H, CH=CH), 5.73-5.62 (m, 5H, CH=CH, O-CH2-O), 4.60 (t, J = 4.7 Hz, 2H, B-CH2), 2.72 (dd, J = 22.6, 7.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 18H, C(CH3)3)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 176.9 (C=O), 159.0 (C6), 153.9 (C2), 151.4 (C4), 137.2 (C8), 130.6, 130.4 (CH=CH), 122.7, 122.6 (CH=CH), 116.8 (C5), 81.7, 81.6 (O-CH2-O), 44.8 (B-CH2), 38.7 (C(CH3)3), 31.4, 30.0 (CH2-P), 26.8 (C(CH3)3)
31P NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 27.04
【０１９２】
実施例 49：本発明の化合物の生物学的利用能
Log D (pH= 7.4)は、 ChemAxonからのMarvinSketch 5.3 (Method Weighter)を用いて計算された。
結果は、Log D、すなわち、 pH=7.4での水／オクタノール分配率の対数を提示する図1で示される。
Log Dが大きいほど、化合物はより親油性であり、それゆえ、その生物学的利用能はよりよいであろう。
請求項の式でR=R'=POM; R=R'=POC; R=POCおよびR'=HDP、ならびにR=H およびR'=HDPである本発明の化合物(実施例 16〜48)全て、対応するリン酸(R=R'=H)よりはるかに大きいLog Dを有する。
【図１】
2012530113.tif 000133
【国際調査報告】
2012530113.tif 000134
2012530113.tif 000135
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