(57)【要約】  本明細書中に提供されるものは、CCR3活性の調節に有用な2,5-二置換アリールスルホンアミド及びその医薬組成物である。また、本明細書中に提供されるものは、CCR3媒介障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するためのそれらの使用の方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体若しくは2以上の互変異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグ：
【化１】
2012524789.tif 000184
(式中：
R1及びR2は、各々独立に、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；
R3は、(a) 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、又はヒドロキシル；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はテトラゾリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；
R4は、
【化２】
2012524789.tif 000185
であり；
R5は、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；
rは、1〜6の整数であり；
各R1a、R1b、R1c及びR1dは、独立に、(a) 水素、フェニル、又はベンジル；(b) 各々任意に置換されたC3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又は
R1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。）。
【請求項２】
式IIの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化３】
2012524789.tif 000186
。
【請求項３】
R5がオキソ；任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキル；又は-C(O)OR1aである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R5がオキソ、メチル又はメトキシカルボニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
pが0、1又は2である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
mが1である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
nが1又は2である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Yが-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Yが-NR1a-である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Yが-C(R1a)(R1d)-である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R1aが水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである、請求項９又は１０記載の化合物。
【請求項１２】
R1aが水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R1dが水素である、請求項１０〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
式IIIの構造を有する、請求項１記載の化合物：
【化４】
2012524789.tif 000187
。
【請求項１５】
R1aが水素又はC1-6アルキルである、請求項１又は１４記載の化合物。
【請求項１６】
R1bが水素又はC1-6アルキルである、請求項１、１４又は１５記載の化合物。
【請求項１７】
R1bがエチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
R1cが水素又はC1-6アルキルである、請求項１及び１４〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
R1cがエチルである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
R1b及びR1cが、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する、請求項１、１４又は１５記載の化合物。
【請求項２１】
R1b及びR1cが、それらが結合しているN原子とともに、5〜7員のヘテロシクリルを形成する、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
前記ヘテロシクリルがピロリジニル又はピペリジニルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
R1がハロ又はC1-6アルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
R1がフルオロ、クロロ又はメチルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
R2がハロ又はC1-6アルキルである、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
R2がフルオロ、クロロ又はメチルである、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R1及びR2がフルオロである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
R1及びR2がクロロである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
R1及びR2がメチルである、請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
R3がシアノ又はニトロである、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
XがOである、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
XがSである、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
下記からなる群から選択される、請求項１の化合物：
【化５】
2012524789.tif 000188
2012524789.tif 000189
2012524789.tif 000190
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2012524789.tif 000199
2012524789.tif 000200
及びそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体及び2以上の互変異性体の混合物；及びそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグ。
【請求項３４】
塩酸塩である、請求項１〜３３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体；及び１つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
第2の治療薬を更に含む、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
単回用量投与用に製剤化される、請求項３５又は３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
経口、非経口、静脈内用の剤形として製剤化される、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
経口剤形が錠剤又はカプセルである、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象のCCR3媒介障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４１】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の好酸球関連障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４２】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の好塩基球関連障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４３】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の肥満細胞関連障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４４】
対象に、治療的有効量の請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の炎症性疾患の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法。
【請求項４５】
前記障害、疾患又は状態が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、永続的なアレルギー性鼻炎、季節的なアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー結膜炎、好酸球増加性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒絶反応、再灌流損傷、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹、好塩基球性白血球増加症、乾癬、湿疹、COPD（慢性閉塞性肺障害）、関節炎、関節リュウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎及び心血管障害からなる群から選択される、請求項４０〜４４のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
前記障害、疾患又は状態が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患又はアレルギー結膜炎である、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、経口、非経口、又は局所投与される、請求項４０〜４６のいずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、第2の治療薬と併用投与される、請求項４０〜４７のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
CCR3レセプターを、請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物又は請求項３５〜３９のいずれか１項記載の医薬組成物と接触させることを含む、CCR3活性の調節方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願についての相互参照）
本出願は、2009年4月22日出願の米国仮出願番号第61/171,775号について優先権を主張する。その開示は、その全体において、引用により本明細書中に取り込まれている。
（分野）
本明細書中に提供されるものは、CCR3活性の調節に有用な2,5-二置換アリールスルホンアミド及びその医薬組成物である。また、本明細書中に提供されるものは、CCR3媒介障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するためのそれらの使用の方法である。
【背景技術】
【０００２】
CCケモカインレセプター3（CCR3）は、エオタキシン（CCL11）、エオタキシン-3（CCL26）、MCP-3（CCL7）、MCP-4（CCL13）、及びRANTES（CCL5）を含む、様々なC-Cケモカインに結合する7膜貫通Gタンパク質結合レセプターである。CCR3は、好酸球、好塩基球、肥満細胞及びTヘルパー2-型CD4+細胞を含む、アレルギー性炎症細胞に発現される主要なケモカインレセプターであることが知られている(Combadiereらの文献, J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494；Postらの文献, J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305)。好酸球は、気管支喘息などの、多くのアレルギー疾患 (Durham及びKay, Clin. Allergy 1985、15、411-418、Kroegelらの文献, J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734）、アレルギー性鼻炎（DuRham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16)、アトピー性皮膚炎（Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108）、及び好酸球性胃腸炎（Bischoffらの文献、Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529) の病因に関係している。活性好酸球がメイジャー塩基性タンパク質（MBP）を放出し、神経上の抑制性M2ムスカリン受容体（M2R）を遮断し、アセチルコリン放出を増加させ、迷走神経刺激媒介型気管支収縮を可能にすることが明らかとなっている（Evansらの文献, J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262)。
【０００３】
多くの報告は、CCR3がアレルギー状態に重要な役割を果たすことを示している。例えば、アトピー性及び非アトピー性喘息患者の双方において、CCR3及びそのリガンド、エオタキシン、エオタキシン-2、RANTES及びMCP-4のmRNA及びタンパク質レベルの増加があることが報告されている（Yingらの文献, J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329)。また、CCR3遺伝子欠失が、実験的な喘息の急性モデルにおいて、好酸球漸増を損なうことも証明されている(Humblesらの文献, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484；Maらの文献, J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628；Popeらの文献, J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350；Fulkersonらの文献, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423)。さらに、調査により、抗CCR3モノクローナル抗体などのCCR3アンタゴニストが、CCR3-リガンドのCCR3トランスフェクタント又は好酸球への結合を遮断し、従って、エオタキシン、RANTES又はMCP-3などのC-Cケモカインにより誘導される好酸球の化学走性を遮断することが示された（Heathらの文献, J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184；Grimaldiらの文献, J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853；Justiceらの文献, Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178)。従って、CCR3アンタゴニストは、潜在的に、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性喘息などの炎症性疾患の治療に有用である。また、CCR3は、一部の微生物に対するエントリーコレセプターとなることが知られているので、CCR3アンタゴニストは、潜在的に、HIVなどの一部の微生物によるCCR3発現細胞の感染の遮断に有用である。
【発明の概要】
【０００４】
（開示の要旨）
本明細書中に提供されるものは、式Iの2,5-二置換アリールスルホンアミド：
【化１】
2012524789.tif 000002
又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体又は2以上の互変異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグである；
式中：
R1及びR2は、各々独立に、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；
R3は、(a) 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、又はヒドロキシル；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又はテトラゾリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；
R4は、
【化２】
2012524789.tif 000003
であり；
R5は、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；
rは、1〜6の整数であり；
各R1a、R1b、R1c及びR1dは、独立に、(a) 水素、フェニル、又はベンジル；(b) 各々任意に置換されたC3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又は、
R1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが-N(R1a)-であり；m及びnが1であり；R1及びR2が各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3がニトロであり；pが0である場合；R1aは、水素でない。
【０００５】
また、本明細書中に提供されるものは、本明細書中に開示される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを、１以上の医薬として許容し得る担体と組み合わせて含む、医薬組成物である。
【０００６】
さらに、本明細書中に提供されるものは、CCR3を、治療的有効量の本明細書中に開示される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグと接触させることを含む、CCR3活性を調節する方法である。
【０００７】
加えて、本明細書中に提供されるものは、対象に、治療的有効量の本明細書中に開示される化合物、例えば、式Iの化合物、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体又は2以上の互変異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグを投与することを含む、対象のCCR3媒介障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善する方法である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
(詳細な説明)
本明細書中に記載される開示の理解を容易にするために、多くの用語を以下に定義する。
【０００９】
通常、本明細書中において用いられる命名法及び本明細書中に記載されている有機化学、医薬品化学及び薬理学の検査法は、周知のものであり、従来技術において共通に使用されるものである。他に定義されない限り、本明細書中において用いられるすべての技術的及び科学的な用語は、一般に、本開示が属する当業者によって共通に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中において用いられる用語に複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節の用語が優先する。
【００１０】
用語「対象」は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ネズミ又はマウスを含むがこれらに限定されない、動物を意味する。用語「対象」及び「患者」は、例えば、ヒト対象、一実施態様においては、ヒトなどの哺乳類対象に関連して、本明細書中において同義的に用いられる。
【００１１】
用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、障害、疾患若しくは状態、又は障害、疾患若しくは状態と関連する１つ以上の症状を、軽減又は無効にすること；或いは、障害、疾患又は状態自体の原因を軽減するか又は根絶することを含むことを意味する。
【００１２】
用語「予防する」、「予防している」、及び「予防」は、障害、疾患若しくは状態、及び/又はその付随する症状の発症を遅延及び/又は排除する方法；対象を障害、疾患又は状態をもたらすことから除外する方法；又は障害、疾患又は状態をもたらす対象の危険を減らす方法を含むことを意味する。
【００１３】
用語「治療的有効量」は、投与されるときに、治療されている障害、疾患又は状態の１つ以上の症状の発症を予防又はある程度軽減するのに十分である化合物の量を含むことを意味する。用語「治療的有効量」はまた、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、RNA又はDNA）、細胞、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を誘発するのに十分である化合物の量を意味し、それは研究者、獣医師、医師又は臨床医により探求される。
【００１４】
用語「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」又は「生理的に許容し得る賦形剤」は、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、溶媒又は封入材料などの医薬として許容し得る材料、組成物又はビヒクルを意味する。一実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合するという意味、及び合理的なベネフィット/リスク比に相応した過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性若しくは他の問題又は合併症なくヒト及び動物の組織又は器官と接触して使用するのに適しているという意味において、「医薬として許容し得る」。Remington: 「製薬の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）, 第21版, Lippincott Williams及びWilkins: Philadelphia, PA, 2005; 「医薬賦形剤のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」, 第5版, Roweら編集, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及び「医薬品添加物のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Additives）」, 第3版, Ash及びAsh編集, Gower Publishing Company: 「医薬予備処方及び処方（Pharmaceutical Preformulation and Formulation）」, 2007, Gibson編集, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.を参照されたい。
【００１５】
用語「約」又は「およそ」は、当業者により決定された特定の値に対して受け入れられる誤差を意味し、一つには値がどのように測定又は決定されるかに依存する。ある実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差の範囲内を意味する。ある実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の50%、20%、、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%又は0.05%の範囲を意味する。
【００１６】
用語「活性成分」及び「作用物質」は、状態、障害又は疾患の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するために、対象に、単独又は１つ以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて投与される化合物を意味する。本明細書中で用いられる、「活性成分」及び「作用物質」は、本明細書中に記載されている化合物の光学活性異性体であってもよい。
【００１７】
用語「薬剤」、「治療薬」及び「化学療法剤」は、状態、障害又は疾患の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するために、対象に投与される化合物又はその医薬組成物を意味する。
【００１８】
用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖飽和一価炭化水素基を意味する。アルキルは、本明細書中に記載されているように、任意に置換されることができる。ある実施態様において、アルキルは、1〜20（C1-20）、1〜15（C1-15）、1〜10（C1-10）又は1〜6（C1-6）炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、又は3〜20（C3-20）、3〜15（C3-15）、3〜10（C3-10）又は3〜6（C3-6）炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書中で用いられる、直鎖C1-6及び分枝鎖C3-6アルキル基は、「低級アルキル」ともいう。アルキル基の例を挙げると、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体形態を含む）、n-プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体形態を含む）、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル（すべての異性体形態を含む）、及びヘキシル（すべての異性体形態を含む）があるが、これらに限定されない。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素基を意味する。
【００１９】
用語「アルケニル」は、1つ以上、一実施態様において、1〜5つ、別の実施態様において、1つの炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味する。本明細書中に記載されているように、アルケニルは任意に置換されることができる。用語「アルケニル」はまた、当業者によって認められるように、「シス」及び「トランス」配置、あるいは「Z」及び「E」配置を有する基を含む。本明細書中で用いられる用語「アルケニル」は、特に明記しない限り、直鎖及び分枝鎖アルケニルの双方を包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分枝鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。ある実施態様において、アルケニルは、2〜20（C2-20）、2〜15（C2-15）、2〜10（C2-10）又は2〜6（C2-6）個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20（C3-20）、3〜15（C3-15）、3〜10（C3-10）又は3〜6（C3-6）個の炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の例を挙げると、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル及び4-メチルブテニルがあるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「アルキニル」は、1つ以上、一実施態様において、1〜5つ、別の実施態様において、1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味する。本明細書中に記載されているように、アルキニルは任意に置換されることができる。用語「アルキニル」はまた、特に明記しない限り、直鎖及び分枝鎖アルキニルを包含する。ある実施態様において、アルキニルは、2〜20（C2-20）、2〜15（C2-15）、2〜10（C2-10）又は2〜6（C2-6）個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20（C3-20）、3〜15（C3-15）、3〜10（C3-10）又は3〜6（C3-6）個の炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例を挙げると、エチニル（-C≡CH）及びプロパルギル（-CH2C≡CH）があるが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子の分枝鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、環式の一価炭化水素基を意味し、本明細書中に記載されているように、それは任意に置換されることができる。一実施態様において、シクロアルキル基は、飽和及び/又は架橋、及び/又は非架橋、及び/又は縮合された二環式基であることができる。ある実施態様において、シクロアルキルは、3〜20（C3-20）、3〜15（C3-15）、3〜10（C3-10）、又は3から7（C3-7）個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例を挙げると、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル及びアダマンチルがあるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「アリール」は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含む、一価の単環式芳香族基及び/又は一価多環式芳香族基を意味する。ある実施態様において、アリールは、6〜20（C6-20）、6〜15（C6-15）、又は6〜10（C6-10）個の環原子を有する。アリール基の例を挙げると、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル及びテルフェニルがあるが、これらに限定されない。アリールはまた、環のうちの1つが芳香族化合物であり、他が飽和、部分的不飽和、又は芳香族であり得る、二環式又は三環系炭素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）を意味する。ある実施態様において、本明細書中に記載されているように、アリールは任意に置換されることができる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香環を含む、一価の単環式芳香族基及び/又は多環式芳香族基を意味し、少なくとも1つの芳香環は独立に環内にO、S及びNから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、芳香環を介して分子の残部に結合される。ヘテロアリール基の各環は、1又は2個のO原子、1又は2個のS原子、及び/又は1〜4個のN原子を含むことができるが、各環のヘテロ原子の総数が4個以下であり、かつ各環は、少なくとも1個の炭素原子を含む。ある実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20、5〜15、又は5〜10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例を挙げると、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル及びトリアゾリルがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例を挙げると、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミドアゾピリジニル、イミドアゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例を挙げると、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ぺリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及びキサンテニルがあるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書中に記載されているように任意に置換され得る。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、少なくとも1つの非芳香族環を含む、一価単環式非芳香族環系、及び/又は多環式環系を意味し、非芳香環原子の１つ以上は独立にO、S又はNから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。ある実施態様において、ヘテロシクリル又は複素環基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、又は5〜6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香環を介して分子の残部に結合される。ある実施態様において、ヘテロシクリルは、単環、二環、三環、又は四環系であり、縮合又は架橋環系を含み、窒素又は硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化され、かつ一部の環は完全又は部分的飽和であるか、又は芳香族であり得る。ヘテロシクリルは、安定化合物の作成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で、主構造に結合され得る。そのような複素環基の例を挙げると、制限されないが、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサゾジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルフォリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルがある。ある実施態様において、本明細書中に記載されているように、複素環は任意に置換されることもできる。
【００２５】
用語「アルコキシ」は、-OR基を意味し、Rは、例えば、各々本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルである。アルコキシ基の例を挙げると、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、n-プロポキシ、2-プロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンゾキシ及び2-ナフチルオキシがあるが、これらに限定されない。ある実施態様において、本明細書中に記載されているように、アルコキシは任意に置換されることができる。ある実施態様において、アルコキシは、C1-6アルキルオキシである。
【００２６】
用語「ハロゲン」、「ハライド」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素を意味する。
【００２７】
用語「任意に置換」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアルコキシ基などの基が、例えば、下記から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいことを意味する：(a)各々が1つ以上、一実施態様において、1、2、3又は4つの置換基Qで任意に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル；及び(b)ハロ、シアノ（-CN）、ニトロ（-NO2）、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc、ここで、各Ra、Rb、Rc及びRdは、独立に、(i)水素；(ii)各々が１つ以上、一実施態様において、1、2、3又は4つの置換基Qで任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(iii) Rb及びRcが、それらが結合しているN原子とともに、１つ以上、一実施態様において、1、2、3又は4つの置換基Qで任意に置換された、ヘテロシクリルを形成する。本明細書中で用いられるように、置換され得る全ての基は、特に明記しない限り、「任意に置換」される。
【００２８】
一実施態様において、各Qは、独立に下記からなる群から選択される：(a)シアノ、ハロ及びニトロ；及び(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル；及び-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg；ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、それぞれに(i)水素；(ii) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(iii) Rf及びRgは、それらが結合しているN原子とヘテロシクリルを形成する。
【００２９】
ある実施態様において、「光学活性」及び「鏡像異性的に活性」は、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上の鏡像異性体過剰率を有する分子の集団を意味する。ある実施態様において、化合物は、該当するラセミ化合物の総重量に基づいて、約95%以上の1つの鏡像異性体及び約5%以下の他の鏡像異性体を含む。
【００３０】
光学活性化合物の記載において、接頭辞R及びSは、そのキラル中心について分子の絶対配置を意味するように用いられる。(+)及び(-)は、化合物の光学回転、すなわち、偏光の平面が光学活性化合物によって回転する方向を意味するように用いられる。(-)接頭辞は、化合物が左旋性、すなわち、化合物が偏光の平面を左又は反時計回りに回転させることを示す。(+)接頭辞は、化合物が右旋性、すなわち、化合物が偏光の平面を右又は時計回りに回転させることを示す。しかしながら、旋光性の符号(+)及び(-)は、分子の絶対配置、R及びSと関連がない。
【００３１】
用語「溶媒和物」は、非共有分子間力により結合される化学量論的又は非化学量論的の量の溶媒を更に含む、本明細書中に提供される化合物又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００３２】
用語「天然」又は「未変性」は、核酸分子、ポリペプチド、及び宿主細胞などの生物物質に関連して使われるとき、自然界に見出され、かつヒトにより操作されていない物質を意味する。同様に、「非天然」又は「変性」は、自然界に見出されない、又はヒトによって構造的に修飾又は合成された物質を意味する。
【００３３】
用語「CCR3」は、エオタキシン（CCL11）、エオタキシン-3（CCL26）、MCP-3（CCL7）、MCP-4（CCL13）及びRANTES（CCL5）を含むがこれらに限定されない、様々なケモカインへの細胞反応を伝達できるCCケモカインレセプター3又はその変異体を意味する。CCR3変異体は、未変性CCR3と実質的に相同的なタンパク質、すなわち、未変性CCR3のアミノ酸配列と比較して、1以上の天然又は非天然アミノ酸欠失、挿入又は置換を有するタンパク質（例えば、CCR3誘導体、相同体、及び断片）を含む。CCR3変異体のアミノ酸配列は、未変性CCR3と少なくとも約80%同一、少なくとも約90%同一、又は少なくとも約95%同一である。
【００３４】
用語「CCR3アンタゴニスト」は、例えば、CCR3活性を、部分的に又は完全に遮断、減少、抑制、阻害、又は下方制御する化合物を意味する。用語「CCR3アンタゴニスト」はまた、CCR3レセプターに結合し、活性化を遅延し、不活性化し、又は減感する化合物を意味する。CCR3アンタゴニストは、エオタキシン（CCL11）、エオタキシン-3（CCL26）、MCP-3（CCL7）、MCP-4（CCL13）及び/又はRANTES（CCL5）を含むがこれらに限定されない、CCR3レセプター及びそのケモカインリガンドの相互作用を妨げることによって作用することができる。
【００３５】
用語「CCR3媒介障害又は疾患」及び「CCR3により媒介される状態、障害又は疾患」は、不適切な（例えば、正常よりも小さい又は大きい）CCR3活性により特徴付けられる状態、障害、又は疾患を意味する。不適切なCCR3機能的活性は、例えば、炎症及び免疫関連障害又は疾患をもたらす、CCR3を正常に発現しない細胞のCCR3発現、増加したCCR3発現、又は細胞内活性化の程度；又は減少したCCR3発現の結果として生じ得る。CCR3媒介状態、障害又は疾患は、不適切なCCR3活性によって、完全又は部分的に媒介され得る。特に、CCR3媒介状態、障害又は疾患は、CCR3レセプターの調節が、基礎症状又は障害に幾らかの影響をもたらす、例えば、CCR3アンタゴニスト又はアゴニストが、治療される患者の少なくとも一部において、幾らかの改善をもたらすものである。
【００３６】
(化合物)
本明細書中に提供されるものは、CCR3活性を調節するのに有用な2,5-二置換アリールスルホンアミドである。また、本明細書中に提供されるものは、CCR3媒介障害、疾患又は状態の治療のための化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び組成物の使用方法である。
【００３７】
一実施態様において、本明細書中に提供されるものは、式Iの2,5-二置換アリールスルホンアミド：
【化３】
2012524789.tif 000004
又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体又は2以上の互変異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグである。
式中：
R1及びR2は、各々独立に、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；
R3は、(a) 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、又はヒドロキシル；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はテトラゾリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；
R4は、
【化４】
2012524789.tif 000005
であり；
R5は、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、各々独立にかつ任意に、1つ、2つ又は3つのハロによって置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；
rは、1〜6の整数であり；
各R1a、R1b、R1c及びR1dは、独立に、(a) 水素、フェニル、又はベンジル；(b) 各々任意に置換されたC3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又は
R1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００３８】
一実施態様において、式Iにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)2R1a、又は-S(O)2NR1bR1cであり；
R3は、(a) 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、又はヒドロキシル；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はテトラゾリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、又は-NR1aC(O)OR1dであり；
R4は
【化５】
2012524789.tif 000006
であり；
R5は、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)2R1a、又は-S(O)2NR1bR1cであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；
rは、1〜6の整数であり；
各R1a及びR1dは、独立に、(a) 水素、フェニル、又はベンジルであり；(b) 各々任意に置換されたC3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、(a) 水素、又はフェニル；又は(b) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又は、
R1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合、R1aは、水素でない。
【００３９】
別の実施態様において、式Iにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又は任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R4は、
【化６】
2012524789.tif 000007
であり；
R5は、任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換された、C1-6アルキルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
rは、2であり；
各R1a及びR1dは、独立に、(a) 水素；(b) 各々任意に置換されるC3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択された1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択された1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキル；又は
R1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり、pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００４０】
さらに別の実施態様において、式Iにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又はC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R4は
【化７】
2012524789.tif 000008
であり；
R5は、C1-6アルキルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
rは、2であり；
各R1a及びR1dは、独立に、水素、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はC1-6アルキルであり；かつ
各R1b及びR1cは、独立に、C1-6アルキルであり；又はR1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合、R1aは、水素でない。
【００４１】
さらに別の実施態様において、式Iにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル又はイソプロピル）、又はブチル（例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル）であり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R4は、
【化８】
2012524789.tif 000009
であり；
R5は、メチルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
rは、2であり；
各R1aは、水素、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル又はイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル又はt-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）、シクロペンチル又は3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、メチル又はエチルであり；又はR1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；
R1dは、水素である；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００４２】
さらに別の実施態様において、式Iにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R4は、
【化９】
2012524789.tif 000010
であり；
R5は、メチルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
rは、2であり；
各R1aは、水素、メチル、イソプロピル、2-ペンチル、3-ペンチル、シクロペンチル又は5-ブチル-7-クロロ-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、メチル又はエチルであり；又はR1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；
R1dは、水素である；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００４３】
一実施態様において、式Iにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又は任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R4は、
【化１０】
2012524789.tif 000011
であり；
R5は、オキソ；任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキル；又は-C(O)OR1aであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
rは、2であり；
各R1a及びR1dは、独立に、(a) 水素；(b) 各々任意に置換された、C3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；
各R1b及びR1cは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又は
R1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロあり、pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００４４】
別の実施態様において、式Iにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又はC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R4は、
【化１１】
2012524789.tif 000012
であり；
R5は、オキソ、C1-6アルキル、又は-C(O)OR1a（R1aはC1-6アルキルである）であり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
rは、2であり；
各R1a及びR1dは、独立に、水素、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はC1-6アルキルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、C1-6アルキルであり；又はR1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００４５】
さらに別の実施態様において、式Iにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル又はイソプロピル）、又はブチル（例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル）であり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R4は、
【化１２】
2012524789.tif 000013
であり；
R5は、メチル、オキソ、又はメトキシカルボニルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
rは、2であり；
各R1aは、水素、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル又はイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）、シクロペンチル又は3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、メチル又はエチルであり；又は、R1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；
R1dは、水素である；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００４６】
さらに別の実施態様において、式Iにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R4は、
【化１３】
2012524789.tif 000014
であり；
R5は、メチル、オキソ、又はメトキシカルボニルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
rは、2であり；
各R1aは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、2-ペンチル、3-ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は5-ブチル-7-クロロ-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2,(3H)-イルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、メチル又はエチルであり；又はR1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；
R1dは、水素である；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００４７】
別の実施態様において、式Iのアリールスルホンアミドは、式IIの構造；
【化１４】
2012524789.tif 000015
又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体又は2以上の互変異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグを有する。式中、R1、R2、R3、R5、X、Y、m、n及びpは、各々、本明細書で定義されるものである。
【００４８】
一実施態様において、式IIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)2R1a、又は-S(O)2NR1bR1cであり；
R3は、(a) 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、又はヒドロキシル；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又はテトラゾリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、又は-NR1aC(O)OR1dであり；
R5は、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、NR1aS(O)2R1d、-S(O)2R1a、又は-S(O)2NR1bR1cであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；
各R1a及びR1dは、独立に、(a) 水素、フェニル、又はベンジル；(b) 各々任意に置換された、C3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、(a) 水素、又はフェニル；又は(b) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又は
R1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００４９】
他の実施態様において、式IIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又は任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R5は、任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
各R1a及びR1dは、独立に、(a) 水素；(b) 各々任意に置換されたC3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；
R1b及びR1cは、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又は
R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００５０】
さらに別の実施態様において、式IIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又はC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R5は、C1-6アルキルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
各R1a及びR1dは、独立に、水素、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はC1-6アルキルであり；
R1b及びR1cは、各々独立に、C1-6アルキルであり；又は
R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００５１】
さらに別の実施態様において、式IIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R5は、メチルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
各R1aは、水素、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル又はイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル又はt-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）、シクロペンチル又は3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、メチル又はエチルであり；又は、R1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；
R1dは、水素である；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００５２】
さらに別の実施態様において、式IIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R5は、メチルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
各R1aは、水素、メチル、イソプロピル、2-ペンチル、3-ペンチル、シクロペンチル又は5-ブチル-7-クロロ-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、メチル又はエチルであり；又はR1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；
R1dは、水素である；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００５３】
一実施態様において、式IIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又は任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R5は、オキソ；1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキル；又は-C(O)OR1aであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
各R1a及びR1dは、独立に、(a) 水素；(b) 各々任意に置換されたC3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；
R1b及びR1cは、各々独立に、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又は
R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００５４】
別の実施態様において、式IIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又はC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R5は、オキソ、C1-6アルキル、又は-C(O)OR1a（R1aはC1-6アルキルである）であり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
各R1a及びR1dは、独立に、水素、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はC1-6アルキルであり；
R1b及びR1cは、各々独立に、C1-6アルキルであり；又は
R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００５５】
さらに別の実施態様において、式IIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R5は、メチル、オキソ、又はメトキシカルボニルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
各R1aは、水素、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル又はイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、2-ブチル、イソブチル又はt-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）、シクロペンチル又は3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、メチル又はエチルであり；又はR1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；
R1dは、水素である；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００５６】
さらに別の実施態様において、式IIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
R5は、メチル、オキソ、又はメトキシカルボニルであり；
Xは、O又はSであり；
Yは、-O-、-S-、-S(O)2-、-N(R1a)-、-C(R1a)(R1d)-、又は-C(R1a)(NR1bR1c)-であり；
mは、1であり；
nは、1又は2であり；
pは、0、1又は2であり；
各R1aは、水素、メチル、イソプロピル、2-ペンチル、3-ペンチル、シクロペンチル又は5-ブチル-7-クロロ-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルであり；
各R1b及びR1cは、独立に、メチル又はエチルであり；又はR1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成し；
R1dは、水素である；
但し、XがOであり；Yが、-N(R1a)-であり；m及びnが、1であり；R1及びR2が、各々独立に、クロロ、ニトロ、メチル、又はイソプロピルであり；R3が、ニトロであり；pが、0である場合；R1aは、水素でない。
【００５７】
さらに別の実施態様において、式Iのアリールスルホンアミドは、式IIIの構造：
【化１５】
2012524789.tif 000016
又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体又は2以上の互変異性体の混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグを有する。式中、R1、R2、R3、R1a、R1b、R1c、X及びrは、本明細書中で定義されるものである。
【００５８】
一実施態様において、式IIIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、(a) ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル又はグアニジン；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)2R1a、又は-S(O)2NR1bR1cであり；
R3は、(a) 水素、ハロ、シアノ、ニトロ、又はヒドロキシル；(b) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオ、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される；(c) C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はテトラゾリル；又は(d) -C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、又は-NR1aC(O)OR1dであり；
Xは、O又はSであり；
rは、1〜6の整数であり；
各R1a及びR1dは、独立に、(a) 水素、フェニル、又はベンジル；(b) C3-7シクロアルキル；又は(c) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；かつ
各R1b及びR1cは、独立に、(a) 水素、又はフェニル；又は(b) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又はR1bとR1cの各一対が、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する。
【００５９】
別の実施態様において、式IIIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又は任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
Xは、O又はSであり；
rは、2であり；
R1aは、(a) 水素；又は(b) ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；
R1b及びR1cは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルであり；又は
R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する。
【００６０】
さらに別の実施態様において、式IIIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、ハロ又はC1-6アルキルであり；
R3は、シアノ又はニトロであり；
Xは、O又はSであり；
rは、2であり；
R1aは、水素であり；
R1b及びR1cは、各々独立に、C1-6アルキルであり；又は
R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成する。
【００６１】
さらに別の実施態様において、式IIIにおいて、
R1及びR2は、各々独立に、フルオロ又はメチルであり；
R3は、シアノであり；
Xは、O又はSであり；
rは、2であり；
R1aは、水素であり；かつ
R1b及びR1cは、エチルであり；又は
R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、独立に、ピロリジニル又はピペリジニルを形成する。
【００６２】
式I、II又はIIIにおいて、基R1、R2、R3、R4、R5、R1a、R1b、R1c、R1d、X、Y、m、n、p及びrは、本明細書中に記載した実施態様においてさらに定義される。そのような基について本明細書中に提供される実施態様のすべての組合せは、本開示の範囲内である。
【００６３】
ある実施態様において、R1は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル又はグアニジンである。ある実施態様において、R1は、ハロである。ある実施態様において、R1は、フルオロ又はクロロである。ある実施態様において、R1はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオであり、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される。ある実施態様において、R1は、任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（n-ブチル、2-ブチル、イソブチル又はt-ブチル）、又はペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）である。ある実施態様において、R1は、メチルである。ある実施態様において、R1は、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリルである。ある実施態様において、R1は、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；ここで、R1a、R1b、R1c及びR1dは、各々、本明細書中で定義されるものである。ある実施態様において、R1は、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)2R1a、又は-S(O)2NR1bR1cであり；ここで、R1a、R1b、R1c及びR1dは、各々、本明細書中で定義されるものである。
【００６４】
ある実施態様において、R2は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル又はグアニジンである。ある実施態様において、R2は、ハロである。ある実施態様において、R2は、フルオロ又はクロロである。ある実施態様において、R2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオであり、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される。ある実施態様において、R2は、任意に1つ、2つ又は3つのハロにより置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R2は、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（n-ブチル、2-ブチル、イソブチル又はt-ブチル）又はペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）である。ある実施態様において、R2は、メチルである。ある実施態様において、R2は、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリルである。ある実施態様において、R2は、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；ここで、R1a、R1b、R1c及びR1dは、各々、本明細書中で定義されるものである。ある実施態様において、R2は、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)2R1a、又は-S(O)2NR1bR1cであり；ここで、R1a、R1b、R1c及びR1dは、各々、本明細書中で定義されるものである。
【００６５】
ある実施態様において、R1及びR2は、同じである。ある実施態様において、R1及びR2は、フルオロである。ある実施態様において、R1及びR2は、クロロである。ある実施態様において、R1及びR2は、メチルである。
【００６６】
ある実施態様において、R1及びR2は異なる。ある実施態様において、R1は、フルオロ、クロロ又はメチルである。ある実施態様において、R2は、フルオロ、クロロ又はメチルである。
【００６７】
ある実施態様において、R3は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、又はヒドロキシルである。ある実施態様において、R3は、シアノ又はニトロである。ある実施態様において、R3はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオであり、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される。ある実施態様において、R3は、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル又はテトラゾリルである。ある実施態様において、R3は、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；ここで、R1a、R1b、R1c及びR1dは、各々、本明細書中で定義されるものである。ある実施態様において、R3は、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、又は-NR1aC(O)OR1dであり；ここで、R1a、R1b、R1c及びR1dは、各々、本明細書中で定義されるものである。
【００６８】
ある実施態様において、R4は、
【化１６】
2012524789.tif 000017
であり、R5、Y、m、n及びpは、各々、本明細書中で定義されるものであり；R5は、Yに結合されない。ある実施態様において、R4は、
【化１７】
2012524789.tif 000018
であり、R1a、R1b、R1c、及びrは、本明細書中で定義されるものである。
【００６９】
ある実施態様において、R5は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、又はグアニジンである。ある実施態様において、R5は、オキソである。ある実施態様において、R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6アルキルチオであり、ここで、アルキル、アルコキシ、及びアルキルチオは、1つ、2つ又は3つのハロによって、各々独立にかつ任意に置換される。ある実施態様において、R5は、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R5は、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル）又はペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）である。ある実施態様において、R5は、メチルである。ある実施態様において、R5は、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、又はヘテロシクリルである。ある実施態様において、R5は、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c又は-S(O)2NR1bR1cであり；ここで、R1a、R1b、R1c及びR1dは、各々、本明細書中で定義されるものである。ある実施態様において、R5は、-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-OC(O)NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、又は-NR1aC(O)OR1dであり；ここで、R1a、R1b、R1c及びR1dは、各々、本明細書中で定義されるものである。ある実施態様において、R5は、-C(O)OR1aであり、ここで、R1aは本明細書中で定義されるものである。ある実施態様において、R5は、１つ以上の置換基で任意に置換された、-C(O)O-C1-6アルキルである。ある実施態様において、R5は、-C(O)O-C1-6アルキルである。ある実施態様において、R5は、メトキシカルボニルである。
【００７０】
ある実施態様において、XはOである。ある実施態様において、XはSである。
【００７１】
ある実施態様において、Yは、-O-である。ある実施態様において、Yは、-S-である。ある実施態様において、Yは、-S(O)-である。ある実施態様において、Yは、-S(O)2-である。ある実施態様において、Yは、-NR1a-であり、ここで、R1aは本明細書中で定義されるものである。ある実施態様において、Yは、-C(R1a)(R1d)-であり、ここで、R1a及びR1dは、各々、本明細書中で定義されるものである。ある実施態様において、Yは、-CR1aNR1bR1c-であり、ここで、R1a、R1b及びR1cは、各々、本明細書中で定義されるものである。
【００７２】
ある実施態様において、mは、0である。ある実施態様において、mは、1である。ある実施態様において、mは、2である。ある実施態様において、mは、3である。
【００７３】
ある実施態様において、nは、1である。ある実施態様において、nは、2である。ある実施態様において、nは、3である。
【００７４】
ある実施態様において、mは1であり、nは1である。ある実施態様において、mは1であり、nは2である。
【００７５】
ある実施態様において、pは、0である。ある実施態様において、pは、1である。ある実施態様において、pは、2である。ある実施態様において、pは、3である。ある実施態様において、pは、4である。
【００７６】
ある実施態様において、rは、1である。ある実施態様において、rは、2である。ある実施態様において、rは、3である。ある実施態様において、rは、4である。ある実施態様において、rは、5である。ある実施態様において、rは、6である。
【００７７】
ある実施態様において、R1aは、水素である。ある実施態様において、R1aは、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様において、R1aは、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1aは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。ある実施態様において、R1aはヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、各々は任意に置換される。ある実施態様において、R1aは、3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルである。ある実施態様において、R1aは、5-ブチル-7-クロロ-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イルである。ある実施態様において、R1aは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1aは、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R1aは、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（n-ブチル、2-ブチル、イソブチル又はt-ブチル）、又はペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）である。ある実施態様において、R1aは、メチル、メチル、イソプロピル又は3-ペンチルである。
【００７８】
ある実施態様において、R1bは、水素である。ある実施態様において、R1bは、フェニルである。ある実施態様において、R1bは、ベンジルである。ある実施態様において、R1bは、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1bは、シクロペンチルである。ある実施態様において、R1bは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1bは、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R1bは、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（n-ブチル、2-ブチル、イソブチル又はt-ブチル）、又はペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）である。ある実施態様において、R1bは、メチル又はエチルである。
【００７９】
ある実施態様において、R1cは、水素である。ある実施態様において、R1cは、フェニルである。ある実施態様において、R1cは、ベンジルである。ある実施態様において、R1cは、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1cは、シクロペンチルである。ある実施態様において、R1cは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1cは、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R1cは、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（n-ブチル、2-ブチル、イソブチル又はt-ブチル）又はペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）である。ある実施態様において、R1cは、メチル又はエチルである。
【００８０】
ある実施態様において、R1b及びR1cは,それらが結合しているN原子とともに、ヘテロアリールを形成し、本明細書中に記載されているように、任意に１つ以上の置換基Qにより置換される。ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、ヘテロシクリルを形成し、本明細書中に記載されているように、任意に１つ以上の置換基Qにより置換される。ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、5〜7員のヘテロアリールを形成する。ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、5〜7員のヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、5員のヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、ピロリジニルを形成する。ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、6員のヘテロシクリルを形成する。ある実施態様において、R1b及びR1cは、それらが結合しているN原子とともに、ピペリジニルを形成する。
【００８１】
ある実施態様において、R1dは、水素である。ある実施態様において、R1dは、フェニル、又はベンジルである。ある実施態様において、R1dは、C3-7シクロアルキルである。ある実施態様において、R1dは、シクロペンチルである。ある実施態様において、R1dは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、C6-14アリール、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイル、C3-7シクロアルキルカルバモイル及びC3-7ヘテロシクリルカルバモイルから各々独立に選択した1つ、2つ又は3つの置換基により任意に置換されたC1-6アルキルである。ある実施態様において、R1dは、C1-6アルキルである。ある実施態様において、R1dは、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（n-ブチル、2-ブチル、イソブチル、又はt-ブチル）又はペンチル（例えば、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）である。ある実施態様において、R1dは、メチル、イソプロピル又は3-ペンチルである。ある実施態様において、R1dは、1-ヒドロキシル-イソプロピルである。
【００８２】
一実施態様において、本明細書中に提供されるものは、以下からなる群から選択される群から選択される化合物である：
【化１８】
2012524789.tif 000019
2012524789.tif 000020
2012524789.tif 000021
2012524789.tif 000022
2012524789.tif 000023
2012524789.tif 000024
2012524789.tif 000025
2012524789.tif 000026
2012524789.tif 000027
2012524789.tif 000028
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2012524789.tif 000030
2012524789.tif 000031
及びそれらの鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体及び2以上の互変異性体の混合物、並びに、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグ。
【００８３】
本明細書中に提供される化合物は、特定の立体化学が特定されない限り、すべての可能な立体異性体を含むことを意図する。本明細書中に提供される化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、幾何学的なシス/トランス（又はZ/E）異性体のうちの１つ又は混合物として存在できる。構造異性体が相互転換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在できる。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を含む化合物のプロトン互変異性、又は芳香族部位を含む化合物のいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。単一化合物が、1以上の異性の形態を示すことができることになる。
【００８４】
本明細書中に提供される化合物は、単一の鏡像異性体又は単一のジアステレオマーなど、鏡像異性的に純粋、又は鏡像異性体の混合物、例えば、2つの鏡像異性体のラセミ混合物又は2以上のジアステレオマーの混合物など、立体異性体の混合物であってもよい。このように、当業者は、生体内でエピマー化を受ける化合物について、その(R)形態の化合物の投与が、その(S)形態の化合物の投与と等価であると認めるであろう。個々の鏡像異性体の調製/単離の従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラル出発物質からの不斉合成、又は鏡像異性体混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、又はジアステレオマー付加物への誘導体化後の分離を含む。
【００８５】
本明細書中に提供される化合物が、酸性又は塩基性部分を含むときに、それは、医薬として許容し得る塩として提供されることができる（Bergeらの文献, J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19；及び「医薬塩、特徴及び使用のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use)」 Stahl及びWermuth編集; Wiley- VCH and VHCA, Zurich, 2002）。
【００８６】
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる適切な塩は、制限されないが、以下を含む：酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸。
【００８７】
一実施態様において、本明細書中に提供される化合物は、塩酸塩である。
【００８８】
医薬として許容し得る塩の調製に用いられる適切な塩基は、制限されないが、以下を含む：無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムなど；及び有機塩基、例えば、以下を含む第一級、第二級、第三級、及び第四級の脂肪族及び芳香族アミン；L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、モルフォリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルフォリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ν-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンなど。
【００８９】
本明細書中に提供される化合物は、例えば、式Iの化合物の官能性誘導体であり、生体内で親化合物に容易に変換可能なプロドラッグとして提供されることもできる。プロドラッグは、いくつかの状況において、それらが親化合物より投与が容易であるので、多くの場合、有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物的に利用できるが、親化合物はそうではない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物の溶解性を強化することもできる。プロドラッグは、酵素プロセス及び代謝加水分解などの様々な機序によって、親薬剤に変換されることができる。以下を参照されたい：Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221- 294；Morozowichらの文献, 「プロドラッグ及びアナログを介する生物医薬特性の設計（Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs）」 Roche編集, APHA Acad. Pharm. Sci. 1977；「薬剤、薬剤設計における生物可逆的担体、理論及び応用（Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application）」 Roche編集, APHA Acad. Pharm. Sci. 1987；「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」 Bundgaard, Elsevier, 1985；Wangrらの文献, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287；Paulettiらの文献, Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256；Mizenらの文献, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365；Gaignaultらの文献, Pract. Med. Chem. 1996, 671-696；Asgharnejad 「医薬システムの輸送プロセス（Transport Processes in Pharmaceutical Systems） Amidonら編集, Marcell Dekker, 185-218, 2000；Balantらの文献, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53；Balimane及びSinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209；Browne, Clin. Neuropharmacol 1997, 20, 1-12；Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39；Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96；Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38；Fleisherらの文献, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130；Fleisherらの文献, Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381；Farquharらの文献, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325；Freemanらの文献, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877；Friis及びBundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49- 59；Gangwarらの文献, Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421；Nathwani及びWood, Drugs 1993, 45, 866-94；Sinhababu及びThakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273；Stellaらの文献, Drugs 1985, 29, 455-73；Tanらの文献, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151；Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148；Valentino及びBorchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155；Wiebe及びKnaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63- 80；及びWallerらの文献, Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507。
【００９０】
（合成方法）
本明細書中に提供される化合物は、当業者に知られている任意の方法により調製、単離、又は得ることができる。例えば、式Iの化合物は、スキーム1に示すように調製することができる。ニトロベンゼン1を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、芳香族置換反応を介して化合物2と反応させ、ニトロビアリール3を形成する。その後、ニトロビアリール3を、TiCl2又はヒドロ亜硫酸ナトリウムなどの還元剤でアミノビアリール4に還元し、その後、サンドマイヤー反応を介してスルホニルクロリド5に変換する。式Iの化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、スルホニルクロリド5をR4Hと反応させることにより形成される。
【化１９】
2012524789.tif 000032
【００９１】
式Iの化合物は、スキーム2に示すように調製することもできる。アニリン6を、最初に、サンドマイヤー反応を介してスルホニルクロリド7に変換する。その後、スルホニルクロリド7を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、R4Hと反応させ、クロロベンゼン8を形成し、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、芳香族置換反応を介して化合物2と反応させ、式Iの化合物を形成する。
【化２０】
2012524789.tif 000033
【００９２】
（医薬組成物）
本明細書中に提供されるものは、本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む、活性成分としての式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグなどを、医薬として許容し得るビヒクル、担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はそれらの混合物と組み合わせて含む医薬組成物である。
【００９３】
本明細書中に提供される化合物は、単独で、又は本明細書中に提供される１つ以上の他の化合物と組み合わせて投与することができる。本明細書中に提供される化合物、例えば、式Iの化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口及び局所投与のための様々な剤形において、調製することができる。医薬組成物は、遅延、延長、長期、持続、パルス型、制御、促進、急速、標的化、プログラム化放出、及び胃貯留剤形を含む、改変放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知の従来法及び技術に従って調製することができる（Remington：「製薬の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」, 同上；「放出調節薬剤送達技術（Modified-Release Drug Delivery Technology）」, 第2版, Rathboneらの編集, Marcel Dekker, Inc.：New York, NY, 2008）。
【００９４】
一実施態様において、医薬組成物は、本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、及び１以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む、経口投与のための剤形で提供される。
【００９５】
別の実施態様において、医薬組成物は、本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、及び１以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む、非経口投与のための剤形で提供される。
【００９６】
さらに別の実施態様において、医薬組成物は、本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ、及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む、局所投与のための剤形で提供される。
【００９７】
本明細書中に提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で提供することができる。本明細書中に用いられる単位剤形は、ヒト及び動物対象への投与に適し、技術的に周知のように個々に包装された物理的に分離した単位を意味する。各単位用量は、要求される医薬担体又は賦形剤に関連して、所望の治療効果を生じるのに十分な活性成分の予め定められた量を含む。単位剤形の例を挙げると、アンプル、シリンジ及び個々に包装された錠剤及びカプセルを含む。単位剤形は、断片的に又はその倍数において、投与することができる。複数の剤形は、分離した単位剤形で投与される、単一の容器に包装された複数の同一単位剤形である。複数の剤形の例を挙げると、バイアル、錠剤若しくはカプセルの瓶、又はパイント若しくはガロンの瓶を含む。
【００９８】
本明細書中に提供される医薬組成物は、1回で又は時間間隔で複数回で投与することができる。治療の正確な用量及び期間は、治療される患者の年齢、重量及び状態によって変化することができ、公知の試験プロトコルを用いて、又はインビボ若しくはインビトロ試験、又は診断データからの推定によって、経験的に決定されることができるものと理解される。任意の特定の個人のために、特定の投与計画を、その個人の必要性、及び製剤を投与又は管理する人の専門的判断に従って、自然に調整されることがさらに理解される。
【００９９】
（A. 経口投与）
経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、又は液体剤形で提供することができる。本明細書中で用いられる、経口投与はまた、頬、舌及び舌下投与を含む。適切な経口剤形は、錠剤、ファストメルト（fastmelt）、咀嚼錠、カプセル、ピル、ストリップ、トローチ、ロゼンジ、パステル、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、混合散剤、沸騰又は非沸騰散剤又は顆粒、経口霧、溶液、エマルジョン、懸濁液、ウェーハ、粉砂糖、エリキシル及びシロップを含むが、これらに限定されない。活性成分に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑油、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、香料、乳化剤、懸濁及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体溶液、有機酸及び二酸化炭素の供給源を含むがこれらに限定されない、１以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができる。
【０１００】
結合剤又は顆粒化剤は、圧縮後に無傷を維持する錠剤を確保するために、粘着性を錠剤に与える。適切な結合剤又は顆粒化剤は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン及びアルファ化デンプン（例えば、STARCH 1500）などのデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、ブドウ糖、モラセス及びラクトースなどの糖；アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドコケの抽出物、パンワゴム、ガッチゴム、イサブゴールハスク（isabgol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、ビーガム（Veegum）、カラマツアラビノガラクタン、トラガント末及びグアーガムなどの天然及び合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）などのセルロース：AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC Corp.、Marcus Hook、PA）などの微結晶性セルロース；及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。適切な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書中に提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤の量は、製剤の種類に応じて異なり、当業者に容易に認識できる。結合剤又は充填剤は、本明細書中に提供される医薬組成物中に、約50〜約99重量％で存在してもよい。
【０１０１】
適切な希釈剤は、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン及び粉糖を含むが、これらに限定されない。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース及びイノシトールなどの特定の希釈剤は、充分な量で存在する場合、噛むことによって口の中で崩壊できる幾つかの圧縮錠剤に特性を与えることができる。このような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用することができる。本明細書中に提供される医薬組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類に応じて変化し、当業者に容易に認識することができる。
【０１０２】
適切な崩壊剤は、下記を含むが、これらに限定されない：寒天；ベントナイト；メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木製品；天然スポンジ；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガム及びビーガムHVなどのガム；柑橘類のパルプ；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース；ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン及びアルファ化デンプンなどのデンプン；粘土；アライン（aligns）；及びそれらの混合物。本明細書中に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変化し、当業者に容易に認識できる。本明細書中に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変化し、当業者に容易に認識できる。本明細書中に提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量%、又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含むことができる。
【０１０３】
適切な潤滑油は、下記を含むが、これらに限定されない：ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール（PEG）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの水素化された植物性油脂；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；セキショウシ；AEROSIL（登録商標）200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD)及びCAB-O-SIL（登録商標）(Cabot Co., Boston, MA)などの二酸化ケイ素又はシリカゲル；及びそれらの混合物。本明細書中に提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量％の潤滑剤を含むことができる。
【０１０４】
適切な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL（登録商標）(Cabot Co., Boston, MA)、及びアスベストフリータルクを含むが、これらに限定されない。適切な着色剤は、承認され、公認された水溶性FD&C色素、及びアルミナ水和物及びレーキに懸濁化した水不溶性FD&C色素、並びにそれらの混合物のいずれかを含むが、これらに限定されない。レーキは、重金属の水和酸化物に対する水溶性色素の吸着による組み合わせであり、結果として色素の不溶性形態となる。適切な香料は、果実類などの植物から抽出された天然香料、及びペパーミント及びサリチル酸メチルなどの好ましい味覚を生じる化合物の合成配合物を含むが、これらに限定されない。適切な甘味剤は、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びにサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味剤を含むが、これらに限定されない。適切な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（TWEEN（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80（TWEEN（登録商標）80）及びトリエタノールアミンオレアートなどの界面活性剤を含むが、これらに限定されない。適切な懸濁及び分散剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカンタ、ビーガム、アカシア、ナトリウムカルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。適切な防腐剤は、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールを含むが、これらに限定されない。適切な湿潤剤は、プロピレングリコールモノモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノステアラート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。適切な溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップを含むが、これらに限定されない。エマルジョンに利用される適切な非水性液体は、鉱油及び綿実油を含むが、これらに限定されない。適切な有機酸は、クエン酸及び酒石酸酸を含むが、これらに限定されない。二酸化炭素の適切な供給源は、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
多くの担体及び賦形剤が、同じ製剤内でも、幾つかの機能を果たし得ることを理解すべきである。
【０１０６】
経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、錠剤粉末、チュアブルロゼンジ、急速溶解性錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶コーティング錠剤、糖衣若しくはフィルムコーティング錠剤として提供することができる。腸溶コーティング錠剤は、胃酸の作用に侵されないが、腸で溶解又は崩壊する物質で被覆された圧縮錠剤であり、活性成分を胃の酸性の環境から保護する。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、セラック、アンモニアで処理されたセラック、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖衣によって囲まれた圧縮錠剤であり、好ましくない味又は匂いを覆う際、及び錠剤を酸化から保護する際に有益であり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性物質の薄層又はフィルムで覆われている圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般の特徴を与える。多重圧縮錠剤は、2回以上の圧縮サイクルにより作られる圧縮錠剤であり、層化錠剤、及びプレスコート又は乾燥コート錠剤を含む。
【０１０７】
錠剤剤形は、単独で、又は結合剤、崩壊剤、徐放性ポリマー、潤滑油、希釈剤及び/又は着色剤などの本明細書中に記載した１種以上の担体又は賦形剤と組み合わせて、粉末状、結晶性、又は粒状形態の活性成分から調製することができる。調味料及び甘味剤は、特に咀嚼錠及びロゼンジの形成に役立つ。
【０１０８】
経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、軟又は硬カプセルとして提供することができ、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン又はアルギン酸カルシウムから作ることができる。硬質ゼラチンカプセルは、乾燥充填カプセル（DFC）としても知られており、2つの部分から構成され、一方が他方の上に滑り込まれ、活性成分を完全に囲む。軟カプセル（SEC）は、ゼラチンシェルなどの柔らかい球形であり、グリセリン、ソルビトール又は類似のポリオールの添加によって可塑化される。柔らかいゼラチンシェルは、微生物の成長を抑制するために防腐剤を含むことができる。適切な防腐剤は、本明細書中に記載されているものであり、メチル及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含む。本明細書中に提供される液体、半固体及び固体剤形は、カプセルに封入することができる。適切な液体及び半固体剤形は、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリドの溶液及び懸濁液を含む。このような溶液を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号、第4,409,239号、及び第4,410,545号に記載されているように、調製することができる。カプセルは、活性成分の溶解を改質又は維持するために、当業者に知られているように被覆することもできる。
【０１０９】
経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、液体及び半固体剤形で提供することができ、エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル及びシロップを含む。エマルジョンは、二相系であり、一方の液体が他方の液体の全体に渡って小さい球形で分散され、水中油又は油中水型であり得る。エマルジョンは、医薬として許容し得る非水性液体又は溶媒、乳化剤及び防腐剤を含むことができる。懸濁液は、医薬として許容し得る懸濁剤及び防腐剤を含むことができる。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの医薬として許容し得るアセタール、並びに、プロピレングリコール及びエタノールなどの１つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含むことができる。エリキシルは、透明な、甘みある及びヒドロアルコールの溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含むこともできる。液体剤形のために、例えば、ポリエチレングリコールの溶液は、投与に都合よく測定されるために、医薬として許容し得る液体担体、例えば水の充分な量で希釈することができる。
【０１１０】
他の有用な液体及び半固体剤形は、本明細書中に提供される活性成分を含むもの、及び1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルなどを含むジアルキル化モノ又はポリアルキレングリコールを含むが、これらに限定されない。ここで、350、550及び750は、ポリエチレングリコールの近似の平均分子量を意味する。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートなどの１種以上の抗酸化剤を更に含むことができる。
【０１１１】
経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア又はナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されているように、調製することができる。
【０１１２】
経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、液体剤形に再構成されるために、非沸騰又は沸騰顆粒及び散剤として提供され得る。非沸騰又は沸騰顆粒及び散剤において使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味料及び湿潤剤を含むことができる。沸騰顆粒又は散剤において使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤は、有機酸及び二酸化炭素源を含むことができる。
【０１１３】
着色剤及び香料は、上記の剤形の全てにおいて用いることができる。
【０１１４】
経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス型、制御、標的化、及びプログラム化放出形態を含む、即時又は改変放出剤形として製剤化することができる。
【０１１５】
（B. 非経口投与）
本明細書中に提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、注入又は埋め込みによって、非経口的に投与することができる。本明細書で用いられる非経口投与は、静脈、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内及び皮下投与を含む。
【０１１６】
非経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、非経口投与に適している任意の剤形に製剤化することができ、注射前に液体中の溶液又は懸濁液に適している、溶液、懸濁液、エマルジョン、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム及び固体の形態を含む。このような剤形は、医薬科学の当業者に公知の方法に従って調製することができる（Remington: 「製薬の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」, 同上を参照されたい）。
【０１１７】
非経口投与のための医薬組成物は、制限されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、可溶促進剤、等張性剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結防止剤、リオプロテクタント（lyoprotectant）、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含む、1種以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤を含むことができる。
【０１１８】
適切な水性ビヒクルは、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（PBS）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、均張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液を含むが、これらに限定されない。適切な非水溶ビヒクルは、野菜由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物性油、水素化ダイズ油及びヤシ油及びパーム種油の中鎖トリグリセリドを含むが、これらに限定されない。適切な水溶性溶媒は、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400）、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
適切な抗菌剤又は防腐剤は、石炭酸、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾアート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル及びプロピルパラベン、及びソルビン酸を含むが、これらに限定されない。適切な等張性剤は、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースを含むが、これらに限定されない。適切な緩衝剤は、リン酸塩及びクエン酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、本明細書中に記載されているものであり、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。適切な局所麻酔薬は、塩酸プロカインを含むが、これに限定されない。適切な懸濁化剤及び分散剤は、本明細書中に記載されているものであり、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含む。適切な乳化剤は、本明細書中に記載されているものであり、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80及びトリエタノールアミンオレアートを含む。適切な金属イオン封鎖剤又はキレート剤は、EDTAを含むが、これに限定されない。適切なpH調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸を含むが、これらに限定されない。適切な錯化剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル 7-β-シクロデキストリン（CAPTISOL（登録商標）、CyDex、Lenexa、KS）を含むシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書中に提供される医薬組成物が複数の投与のために製剤化される場合、複数の用量の非経口製剤は、静菌性又は静真菌性の濃度で抗菌物質を含まなければならない。従来技術において公知でありかつ実践されているように、すべての非経口製剤は、無菌でなければならない。
【０１２１】
一実施態様において、非経口投与のための医薬組成物は、すぐに使える無菌溶液として提供される。別の実施態様において、医薬組成物は、凍結乾燥粉末及び皮下注射用錠剤を含む無菌乾燥可溶性製品として提供され、使用の前にビヒクルで再構成される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える無菌懸濁液として提供される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、使用の前にビヒクルで再構成される無菌乾燥不溶性製品として提供される。さらに他の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える無菌エマルジョンとして提供される。
【０１２２】
非経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス型、制御、標的化、及びプログラム化放出形態を含む、即時又は改変放出剤形として製剤化することができる。
【０１２３】
非経口投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、埋込みデポ（implanted depot）としての投与のために、懸濁液、固体、半固体又はチキソトロピー液体として製剤化することができる。一実施態様において、本明細書中に提供される医薬組成物は、固体内側マトリックスに分散し、体液に不溶性である外側の高分子膜によって囲まれるが、医薬組成物の有効成分が拡散できる。
【０１２４】
適切な内側マトリックスは、ポリメチルメタクリレート、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル及びメタアクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋された部分的加水分解化ポリビニルアセテートを含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
適切な外側の高分子膜は、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマー ポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
（C. 局所投与）
本明細書中に提供される医薬組成物は、局所的に皮膚、開口部又は粘膜に投与することができる。本明細書で用いられる局所投与は、皮（内）、結膜、歯冠内、眼球内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器官、及び直腸投与を含む。
【０１２７】
本明細書中に提供される医薬組成物は、局所又は全身的な効果のための局所投与に適している任意の剤形に製剤化することができ、エマルジョン、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、ドレッシング、エリキシル、ローション剤、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、フィルム、エアゾール、潅漑、スプレー、坐薬、包帯及び皮膚用パッチを含む。本明細書中に提供される医薬組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム及びそれらの混合物を含むことができる。
【０１２８】
本明細書中に提供される局所製剤の使用に適している医薬として許容し得る担体及び賦形剤は、制限されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤又は防腐剤、安定剤、可溶促進剤、等張性剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透促進剤、凍結防止剤、リオプロテクタント（lyoprotectant）、増粘剤、及び不活性ガスを含む。
【０１２９】
医薬組成物は、電気穿孔法、イオントフォレーゼ、フォノフォレシス（phonophoresis）、ソノフォレシス（sonophoresis）、又は極微針、無針注射、例えば、POWDERJECT（商標）(Chiron Corp., Emeryville, CA)、及びBIOJECT（商標）(Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)によって、局所的に投与することもできる。
【０１３０】
本明細書中に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム及びゲルの形態で提供することができる。適切な軟膏ビヒクルは、ラード、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油及び他の油、白色ワセリンなどの油性又は炭化水素ビヒクル；親水ワセリン、ヒドロキシステアリンスルフェート及び無水ラノリンなどの乳化又は吸収ビヒクル；親水軟膏などの水除去性ビヒクル；異なる分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性軟膏ビヒクル；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン及びステアリン酸などのエマルジョンビヒクル、油中水型（W/O）エマルジョン又は水中油型（O/W）エマルジョン（Remington: 「製薬の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」, 同上を参照されたい）を含む。これらのビヒクルは、皮膚軟化剤であるが、一般に抗酸化剤及び防腐剤の添加を必要とする。
【０１３１】
適切なクリーム基材は、水中油又は油中水型であり得る。適切なクリームビヒクルは、水洗浄可能であることができ、油相、乳化剤及び水相を含む。油相は、「内部」相とも呼ばれ、通常、セチル又はステアリルアルコールなどのワセリン及び脂肪族アルコールから構成される。水相は、通常、必ずしも必要ではないが、容量において油相を超え、一般に、湿潤剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性界面活性剤であってもよい。
【０１３２】
ゲルは、半流動性の懸濁液型系である。単相ゲルは、液体担体の全体にわたって実質的に均一に分布する有機巨大分子を含む。適切なゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー、例えばカルボマー、カルボキシポリアルキレン及びCARBOPOL（登録商標）；親水性ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー及びポリビニルアルコールなど；セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート及びメチルセルロースなど；ゴム、例えばトラガカンタ及びキサンタンガムなど；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンを含むが、これらに限定されない。均一のゲルを調製するために、アルコール又はグリセリンなどの分散剤を加えることでき、又はゲル化剤を粉砕、機械的混合、及び/又は撹拌することによって分散できる。
【０１３３】
本明細書中に提供される医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、ブージー剤、湿布薬又はパップ剤、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、絆創膏、避妊具、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液、タンポン、ゲル、フォーム、スプレー又は浣腸剤の形態で、直腸、尿道、膣、又は膣周囲に投与することができる。これらの剤形は、Remington: 「製薬の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」, 同上に説明されるように、従来の方法を用いて製造することができる。
【０１３４】
直腸、尿道及び膣の坐薬は、身体開口部への挿入のための固体であり、常温で固体であるが、開口部内部で活性成分を放出するために体温で溶解又は軟化する。直腸及び膣の坐薬において利用される医薬として許容し得る担体は、本明細書中に提供される医薬組成物と配合されるときに、体温の近くの融点を生じる硬化剤など；及び亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムなどの本明細書中に記載されている抗酸化剤などの、基剤又はビヒクルを含む。適切なビヒクルは、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン-ゼラチン、炭素ワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨蝋、パラフィン、白及び黄蝋、並びに、脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリド及びヒドロゲル、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリラート及びポリアクリル酸の適切な混合物を含むが、これらに限定されない。様々なビヒクルの組合せを使用することができる。直腸及び膣の坐薬は、圧縮又は成形することにより調製することができる。直腸及び膣の坐薬の典型的重量は、約2〜約3gである。
【０１３５】
本明細書中に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、エマルジョン、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼挿入物及び移植片の形態で、眼科学的に投与されることができる。
【０１３６】
本明細書中に提供される医薬組成物は、鼻腔内又は吸入によって、気道に投与することができる。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、例えば、微細な霧を生じる電気流体力学を用いるアトマイザー、又はネブライザーを用いて、単独で、又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤と組み合わせて、送達のためのエアロゾル又は溶液の形態で提供することができる。医薬組成物は、単独で、又はラクトース若しくはリン脂質などの不活性担体と組み合わせて、吸入のための乾燥粉末及び点鼻剤として提供することができる。鼻腔内使用のために、当該粉末は、キトサン又はシクロデキストリンなどの生体接着性薬剤を含むことができる。
【０１３７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーに用いられる溶液又は懸濁液は、本明細書中に提供される活性成分の分散、可溶化又は放出を延長するためのエタノール、水性エタノール又は適切な代わりの薬剤；溶媒としての噴霧剤；及び/又はソルビタントリオレアート、オレイン酸又はオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように配合することができる。
【０１３８】
本明細書中に提供される医薬組成物は、約50マイクロメートル以下又は約10マイクロメートル以下などの、吸入による送達に適しているサイズに微粉化することができる。このようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧力均質化、又は噴霧乾燥などの当業者に公知の粉砕方法を用いて調製することができる。
【０１３９】
吸入器（inhaler）又は吸入器（insufflator）に使用するカプセル、ブリスター及びカートリッジは、本明細書中に提供される医薬組成物の粉末混合物；ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基材；及びl-ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムなどの機能調節剤を含むように配合することができる。ラクトースは、無水又は一水和物の形態であり得る。他の適切な賦形剤又は担体は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含むが、これらに限定されない。吸入/鼻腔内投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、メントール及びレボメントールなどの適切な香料；及び/又はサッカリン及びサッカリンナトリウムなどの甘味料をさらに含むことができる。
【０１４０】
局所投与のための本明細書中に提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス型、制御、標的化、及びプログラム化放出を含む、即時放出又は改変放出されるように製剤化することができる。
【０１４１】
（D. 改変放出）
本明細書中に提供される医薬組成物は、改変放出（modified release）剤形として製剤化することができる。本明細書中で用いられる用語「改変放出」は、同じ経路により投与されるときに、活性成分の放出の速度又は場所が、即時剤形（immediate dosage form）のものと異なる剤形を意味する。改変放出剤形は、遅延、延長、長期、持続、パルス型、制御、促進、急速、標的化、プログラム化放出、及び胃貯留剤形を含むが、これらに制限されない。改変放出剤形の医薬組成物は、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、様々な改変放出手段、及び当業者に公知の方法を用いて調製することができる。活性成分の放出速度は、活性成分の粒径及び多形を変化させることにより変更することもできる。
【０１４２】
改変放出の例を挙げると、以下の文献に記載されているものがあるが、これらに限定されない：米国特許番号第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；及び第6,699,500号。
【０１４３】
（1. マトリックス制御放出デバイス）
改変放出剤形の本明細書中に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出デバイスを用いて製造することができる（Takadaらの文献、「制御薬剤送達の百科事典（Encyclopedia of Controlled Drug Delivery）」、Vol. 2, Mathiowitz編集、Wiley、1999年を参照されたい。）。
【０１４４】
ある実施態様において、改変放出剤形の本明細書中に提供される医薬組成物は、ポリサッカリド及びタンパク質などの合成ポリマー及び天然ポリマー並びに誘導体を含むが、これらに制限されない、水膨張可能な、侵食可能な、又は溶解可能なポリマーである、浸食され得るマトリックスデバイスを用いて製剤化される。
【０１４５】
浸食可能なマトリックスの形成に有用な材料は、以下を含むが、これらに限定されない：キチン、キトサン、デキストラン及びプルラン；ゴム寒天、アラビアゴム、ゴムカラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカント、カラゲナン、ガッチゴム、グアーガム、キサンタンガム及びスクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水コロイド；レシチンなどのホスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース（EC）、メチルエチルセルロース（MEC）、カルボキシメチルセルロース（CMC）、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、酢酸セルロース（CA）、プロピオン酸セルロース（CP）、酪酸セルロース（CB）、酢酸酪酸セルロース（CAB）、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルローストリメリタート（HPMCAT）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC）など；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリビニルアセテート；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタアクリル酸のコポリマー（EUDRAGIT（登録商標）、Rohm America社、Piscataway、NJ）；ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)；ポリラクチド；L-グルタミン酸及びエチル-L-グルタメートのコポリマー；分解可能な乳酸-グリコール酸コポリマー；ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸；及び、他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリレートのホモポリマー及びコポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリド。
【０１４６】
ある実施態様において、本明細書中に提供される医薬組成物は、非浸食性マトリックスデバイスを用いて製剤化される。活性成分は、不活性マトリックスに溶解又は分散され、かつ投与されると同時に、不活性マトリックスを通って拡散し、最初に放出される。非浸食性マトリックスデバイスとしての用途に適切な材料は、以下を含むが、これらに限定されない：不溶性プラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマー ポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、エチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、及びシリコーンカーボネートコポリマー；親水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン及び架橋部分的加水分解化ポリ酢酸ビニル；及び脂肪族化合物、例えば、カルナバワックス、微結晶性ワックス及びトリグリセリド。
【０１４７】
マトリックス制御放出システムにおいて、所望の放出速度論は、例えば、使用されるポリマー種、ポリマー粘性、ポリマー及び/又は活性成分の粒径、活性成分対ポリマーの比率、及び組成物中の他の賦形剤又は担体を介して制御することができる。
【０１４８】
改変放出剤形の本明細書中に提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒後の圧縮、及び溶融造粒後の圧縮などの当業者に公知の方法により調製することができる。
【０１４９】
（2. 浸透圧制御放出デバイス）
改変放出剤形の本明細書中に提供される医薬組成物は、一容器系、二容器系、非対称膜技術（AMT）及び押出コア系（extruding core system）（ECS）を含むが、これらに限定されない、浸透圧制御放出デバイスを用いて製造することができる。一般に、このようなデバイスは、少なくとも2つの成分を有する：(a)活性成分を含むコア；及び(b)該コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜である。半透膜は、送達ポートによる押出によって薬剤放出するように、使用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
【０１５０】
活性成分に加えて、浸透圧デバイスのコアは、任意に、使用の環境からデバイスのコアに水を輸送するための推進力を作る浸透圧剤を含む。浸透圧剤の1つの種類は、水膨潤性親水性ポリマーであり、「浸透ポリマー」及び「ヒドロゲル」とも呼ばれる。浸透圧剤としての適切な水膨潤性親水性ポリマーは、以下を含むが、これらに限定されない：親水性ビニル及びアクリルポリマー、ポリサッカリド、例えば、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリプロピレングリコール（PPG）、ポリ(2-ヒドロキシメタクリル酸エチル)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン（PVP）、架橋PVP、ポリビニルアルコール（PVA）、PVA/PVPコポリマー、疎水性モノマー（例えばメタクリル酸メチル及び酢酸ビニル）を有するPVA/PVPコポリマー、巨大PEOブロックを含む親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、カルボキシメチルセルロース（CMC）及びカルボキシエチルセルロース（CEC）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム及びデンプングリコール酸ナトリウム。
【０１５１】
浸透圧剤の他の種類は、周囲のコーティングのバリア全体の浸透圧勾配に影響を及ぼすために水を吸収できる、オスモゲン（osmogens）である。適切なオスモゲンは、以下を含むが、これらに限定されない：無機塩、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム及び硫酸ナトリウム；糖、例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース及びキシリトール；有機酸、例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸及び酒石酸；尿素；及びそれらの混合物。
【０１５２】
異なる溶解速度の浸透圧剤は、活性成分がどれくらい迅速に剤形から最初に送達されるかについて影響を与えるように使用することができる。例えば、MANNOGEM（商標）EZ（SPI Pharma, Lewes, DE）などのアモルファス糖を用いて、最初の数時間の間に迅速な送達を提供し、所望の治療効果を速やかに生じ、かつ残りの量を段階的かつ継続的に放出し、長期間に渡って、所望レベルの治療的又は予防的効果を維持することができる。この場合、活性成分は、代謝し、かつ排出される活性成分の量を置き換えるような速度で、放出される。
【０１５３】
コアはまた、剤形の性能を向上し、又は安定性若しくは処理を促進する、本明細書中に記載される様々な他の賦形剤及び担体を含むことができる。
【０１５４】
半透膜の形成に有用な材料は、生理的に関連したpHで水透過性及び水不溶性であるか、又は架橋などの化学変化によって水不溶性にされ得る、アクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体の様々な等級を含む。コーティングの形成に有用な適切なポリマーの例を挙げると、以下がある：可塑化、非可塑化、及び強化された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、CAプロピオナート、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAカルバミン酸エチル、CAP、CAカルバミン酸メチル、CAスクシネート、酢酸セルローストリメリタート（CAT）、CAジメチルアミノアセテート、CA炭酸エチル、CAクロロアセテート、CAシュウ酸エチル、CAスルホン酸メチル、CAスルホン酸ブチル、CA p-トルエンスルホネート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、イナゴマメゴムのトリアセテート、水酸化エチレン-酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸及びエステル、及びポリ(メタクリル)酸及びエステル、並びにそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックス。
【０１５５】
半透膜はまた、疎水性微細孔膜であることもでき、米国特許第5,798,119号に開示されているように、孔は、実質的にガスで充填され、水媒体によって浸潤しないが、水蒸気に浸透できる。このような疎水性であるが水蒸気浸透可能な膜は、通常、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスから構成される。
【０１５６】
半透膜上の送達ポートは、機械的に又はレーザー穿孔により、コーティング後に形成することができる。送達ポートは、水溶性材料のプラグの浸食によって、又はコアの窪みに渡って膜のより薄い部分の破裂によって、インサイツ（in situ）で形成することもできる。加えて、送達ポートは、米国特許番号5,612,059号及び第5,698,220号に開示されている種類の非対称膜コーティングの場合、コーティングプロセスの間に形成することができる。
【０１５７】
放出される活性成分の総量及び放出速度は、半透膜の厚み及び多孔性、コアの組成物、及び送達ポートの数、サイズ及び位置を介して、実質的に調節することができる。
【０１５８】
浸透圧徐放性剤形の本明細書中に記載される医薬組成物は、さらに、製剤の性能又は処理を促進するための、本明細書中に記載された付加的な従来の賦形剤又は担体を含むことができる。
【０１５９】
浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知の従来法及び技術に従って調製することができる（Remington: 「製薬の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」, 同上；Santus及びBaker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21；Vermaらの文献, Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Vermaらの文献, J. Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照されたい。）。
【０１６０】
ある実施態様において、本明細書中に提供される医薬組成物は、活性成分及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含む、AMT制御放出剤形として製剤化される。米国特許第5,612,059号及びWO 2002/17918を参照されたい。AMT制御放出剤形は、直接圧縮、乾式造粒法、湿式造粒及び浸漬塗装方法を含む、当業者に公知の従来法及び技術に従って調製することができる。
【０１６１】
ある実施態様において、本明細書中に提供される医薬組成物は、活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース及び他の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含む、ESC制御放出剤形として製剤化される。
【０１６２】
（3. 多粒子制御放出デバイス）
改変放出剤形の本明細書中に提供される医薬組成物は、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの多数の粒子、顆粒又はペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして製造することができる。このような多粒子は、湿式又は乾式造粒、押出/スフェロニゼーション（spheronization）、ローラー圧縮、溶融凝固、及びスプレーコーティングシードコア（spray-coating seed cores）によってなどの当業者に公知の方法によって製造することができる。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery；Marcel Dekker：1994；及びPharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker：1989を参照されたい。
【０１６３】
本明細書中に記載されている他の賦形剤又は担体を、多粒子の処理及び形成に役立つように、医薬組成物と配合することができる。得られた粒子は、それ自体が多粒子を構成することができ、又は腸溶ポリマー、水膨潤性、及び水溶性高分子などの様々なフィルム形成材料によりコーティングすることができる。多粒子は、カプセル又は錠剤として更に処理することができる。
【０１６４】
（4. 標的化送達）
本明細書中に提供される医薬組成物は、リポソーム、再封赤血球（resealed erythrocyte-）、及び抗体ベース送達システムを含む、治療される対象の身体の特定組織、レセプター、又は他の領域に標的化されるように製剤化することができる。例を挙げると、下記文献に開示されるものを含むが、これらに制限されない：米国特許第6,316,652号；第6,274,552号；第6,271,359号；第6,253,872号；第6,139,865号；第6,131,570号；第6,120,751号；第6,071,495号；第6,060,082号；第6,048,736号；第6,039,975号；第6,004,534号；第5,985,307号；第5,972,366号；第5,900,252号；第5,840,674号；第5,759,542号；及び第5,709,874号。
【０１６５】
（使用方法）
一実施態様において、対象に、治療的有効量の本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象のCCR3に関連した障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法を提供する。一実施態様において、対象は、哺乳類である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。
【０１６６】
別の実施態様において、対象に、治療的有効量の本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象のCCR3活性の調節に応答する障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法を提供する。一実施態様において、対象は、哺乳類である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。
【０１６７】
さらに別の実施態様において、対象に、治療的有効量の本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象のCCR3レセプターにより媒介される障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法を提供する。一実施態様において、対象は、哺乳類である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。
【０１６８】
さらに別の実施態様において、対象に、治療的有効量の本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象の好酸球関連障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法を提供する。一実施態様において、対象は、哺乳類である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。
【０１６９】
さらに別の実施態様において、対象に、治療的有効量の本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象の好塩基球関連障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法を提供する。一実施態様において、対象は、哺乳類である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。
【０１７０】
さらに別の実施態様において、対象に、治療的有効量の本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象の肥満細胞関連障害、疾患又は状態の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法を提供する。一実施態様において、対象は、哺乳類である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。
【０１７１】
さらに別の実施態様において、対象に、治療的有効量の本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、対象の炎症性疾患の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための方法を提供する。一実施態様において、対象は、哺乳類である。別の実施態様において、対象は、ヒトである。
【０１７２】
本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグで治療可能な障害、疾患又は状態は、例えば、以下を含むが、これらに制限されない：(1) 全身アナフィラキシー及び過敏性障害、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、食物アレルギー（小児脂肪便症などを含む）及び肥満細胞症を含む、炎症性又はアレルギー疾患；(2) クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎及び腸炎を含む炎症性大腸疾患；(3) 血管炎及びベーチェット症候群；(4) 皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹、ヒト乳頭腫ウイルスから誘導されるものなどのウイルス性皮膚病状、HIV又はRLV感染、細菌性、フルガル（flugal）及び他の寄生性皮膚病理、及び皮膚エリテマトーデスを含む、乾癬及び炎症性皮膚症；(5) アレルギー性喘息、運動誘発性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺疾患及び慢性閉塞性肺疾患を含む、喘息及び呼吸アレルギー疾患；(6) 関節炎（リウマチ及び乾癬性を含む）、全身性エリテマトーデス、型I糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病及び糸球体腎炎を含む、自己免疫疾患；(7) 移植片拒絶（同種異系移植片拒絶反応及び移植片対宿主疾患を含む）、例えば、皮膚移植片拒絶、固形臓器移植拒絶、骨髄移植拒絶；(8) 発熱；(9) 急性心不全、血圧低下、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、うっ血心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、再狭窄及び脈管狭窄症を含む、心血管障害；(10) 外傷性脳損傷、ストローク、虚血性再灌流損傷及び動脈瘤を含む、脳血管障害；(11) 乳癌、皮膚癌、前立腺癌、頸部癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、大腸癌及び胃腸管（例えば、食道、胃、膵臓）癌、脳癌、甲状腺癌、血液癌及びリンパ系癌；(12) 線維症、結合織疾患及びサルコイドーシス；(13) 勃起障害を含む、生殖器及び再生状態；(14) 胃炎、潰瘍、嘔気、膵臓炎及び嘔吐を含む、胃腸障害；(15) アルツハイマー病を含む、神経障害；(16) 不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群及びピックウィック症候群を含む、睡眠障害；(17) 疼痛；(18) 腎臓障害；(19) 緑内障を含む眼障害；及び(20) HIVを含む感染症。
【０１７３】
ある実施態様において、障害、疾患又は状態は、下記からなる群から選択される：喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、永続的なアレルギー性鼻炎、季節的なアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー結膜炎、好酸球増加性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒絶反応、再灌流損傷、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹、好塩基球性白血球増加症、乾癬、湿疹、COPD（慢性閉塞性肺障害）、関節炎、関節リュウマチ、乾癬性関節炎及び骨関節炎。
【０１７４】
ある実施態様において、障害、疾患又は状態は、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患又はアレルギー結膜炎である。
【０１７５】
治療される障害、疾患又は状態、及び対象の状態に応じて、本明細書中に提供される化合物又は医薬組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射若しくは注入、皮下注射、又は移植）、吸入、経鼻、膣内、直腸、舌下、又は局所（例えば、経皮又は局所）の投与経路により投与することができ、かつ単独で、又は各投与経路に適切な医薬として許容し得る賦形剤、担体、補助剤及びビヒクルとともに適切な剤形おいて、製剤化することができる。また、活性成分が所定の期間に渡って放出されるデポー製剤における、本明細書中に提供される化合物又は医薬組成物の投与を提供する。
【０１７６】
喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リュウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性大腸疾患、癌又はCCR3レセプターと関連している他の状態、障害又は疾患の１つ以上の症状の治療、予防又は改善において、適切な投与量レベルは、一般に、1日あたり対象の体重1kgにつき約0.001〜100mg（mg/kg/日）、約0.01〜約75mg/kg/日、約0.1〜約50mg/kg/日、約0.5〜約25mg/kg/日、又は約1〜約20mg/kg/日の範囲であり、これらは、単独又は複数回投与で投与することができる。この範囲の中で、投与量は、約0.005〜約0.05、約0.05〜約0.5、約0.5〜約5.0、約1〜約15、約1〜約20、又は約1〜約50mg/kg/日の範囲であり得る。ある実施態様において、投与量レベルは、約0.001〜約100mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投与量レベルは、約0.01〜約75mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投与量レベルは、約0.1〜約50mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投与量レベルは、約0.5〜約25mg/kg/日の範囲である。ある実施態様において、投与量レベルは、約1〜約20mg/kg/日の範囲である。
【０１７７】
経口投与のために、本明細書中に提供される医薬組成物は、約1.0〜約1,000mgの活性成分、一実施態様において、治療される患者に対する投与量の対症調整のために、約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900及び約1,000mgの活性成分を含む錠剤の形態で製剤化することができる。医薬組成物は、1日あたり1回、2回、3回、及び4回を含む、1日あたり1〜4回の投与計画で投与することができる。
【０１７８】
しかしながら、任意の特定の患者のための特定の投与量レベル及び投与量の頻度を変更することができ、使用される特定化合物の活性、代謝安定性、及び化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬剤組合せ、特定状態の重症度、及びホストが受けている療法などの様々な要因に依存するであろう。
【０１７９】
また、本明細書中に提供されるものは、CCR3レセプターを、本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグと接触させることを含む、CCR3活性を調節する方法である。一実施態様において、CCR3レセプターは、細胞により発現される。
【０１８０】
本明細書中に提供される化合物、例えば、その鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、2以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、若しくは2以上の互変異性体の混合物を含む式Iの化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグを併用して、又は本明細書中に提供される化合物が有用である、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、関節リュウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、炎症性大腸疾患、癌、感染症及び上記のそれらの病状を含む、障害、疾患、又は状態の1つ以上の症状の治療、予防、又は改善に有用な他の薬剤と組合わせて使用することができる。
【０１８１】
ある実施態様において、本明細書中に提供される化合物は、制限されないが、下記などの技術的に公知の1種以上のステロイド薬と併用することができる：アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デオキシコルチコステロンアセテート、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン(コルチゾール)、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロン。
【０１８２】
ある実施態様において、本明細書中に提供される化合物は、制限されないが、下記などの技術的に公知の1種以上の抗生物質と併用することができる：アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズトレオナム、アズロシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セファクロロ、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフジニル、セフジトリン（cefditorin）、セフェピム、セフィキシム、セホペラゾン、セホタキシム、セホキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスチン（cilastin）、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エンロフロキサシン、エルテペネム（ertepenem）、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタミシン、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マフェニド、モキシフロキサシン、メロペネム、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルミシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、プロントジル、ピラジナミド、キヌプリスチン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、硫黄アセトアミド、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、チカルシリン、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン及びバンコマイシン。
【０１８３】
ある実施態様において、本明細書中に提供される化合物は、制限されないが、下記などの技術的に公知の1種以上の抗真菌剤と併用することができる：アモロルフィン、アンホテリシンB、アニデュラファンギン、ビフォナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ニスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール及びボリコナゾール。
【０１８４】
ある実施態様において、本明細書中に提供される化合物は、制限されないが、下記などの技術的に公知の1種以上の凝固阻止薬と併用することができる：アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン及びキシメラガトラン。
【０１８５】
ある実施態様において、本明細書中に提供される化合物は、制限されないが、下記などの技術的に公知の1種以上の血栓溶解剤と併用することができる：アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、t-PA（アルテプラーゼアクチバーゼ）、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ及びウロキナーゼ。
【０１８６】
ある実施態様において、本明細書中に提供される化合物は、制限されないが、下記などの技術的に公知の1種以上の非ステロイド性抗炎症薬と併用することができる：アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン（amoxiprin）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン（faislamine）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチラート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸及びトルメチン。
【０１８７】
ある実施態様において、本明細書中に提供される化合物は、制限されないが、下記などの技術的に公知の1種以上の抗血小板薬と併用することができる：アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、チクロピジン及びチロフィビン（tirofibin）。
【０１８８】
本明細書中に提供される化合物はまた、制限されないが、下記などの他の種類の化合物と組合わせて投与することができる：エンドセリン変換酵素（ECE）阻害剤、例えば、ホスホラミドン；トロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えば、イフェトロバン；カリウムチャネルオープナー；トロンビン阻害剤、例えば、ヒルジン；成長因子阻害剤、例えば、PDGF活性のモジュレータ；血小板活性化因子（PAF）アンタゴニスト；抗血小板剤、例えば、GPIIb/IIIa遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド及びチロフィバン）、P2Y（AC）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン及びCS-747）及びアスピリン；抗凝固剤、例えば、ワルファリン；低分子量ヘパリン、例えば、エノキサパリン；ファクターVIIa阻害剤及びファクターXa阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤；バソペプチダーゼ阻害剤（二重NEP-ACE阻害剤）、例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラトなど；HMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK-104（別名イタバスタチン、ニスバスタチン（nisvastatin）又はニスバスタチン（nisbastatin））及びZD-4522（別名ロスバスタチン、アタバスタチン（atavastatin）又はビサスタチン）；スクアレンシンテターゼ阻害剤；フィブラート；胆汁酸隔離剤、例えば、クエストラン；ナイアシン；抗アテローム性動脈硬化症剤、例えば、ACAT阻害剤；MTP阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベシル酸アムロジピン；カリウムチャネルアクチベーター；α-アドレナリン作動性薬；β-アドレナリン作動性薬剤、例えば、カルベジロール及びメトプロロール；抗不整脈薬；利尿剤、例えば、クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロサイアザイド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾサイアザイド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロロタリドン、フロセミド（furosenide）、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド及びスピロノラクトン；血栓溶解薬、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベータ（tPA）、組換えtPA、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ及びアニソイル化プラスミノーゲン ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（APSAC）；抗糖尿病薬、例えば、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インシュリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド及びグリピジド）、チオゾリジンジオン（thiozolidinediones）（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）及びPPAR-γアゴニスト；無機質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン及びエプレレノン；成長ホルモン分泌促進物質；aP2阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、PDE III阻害剤（例えば、シロスタゾール）及びPDE V阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィル）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；抗増殖性薬、例えば、メトトレキセート、FK506（タクロリムス）、ミコフェノール酸モフェチル；化学療法剤；免疫抑制剤；抗癌剤及び細胞毒性薬剤（例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、エチレンイミン及びトリアゼン）；代謝拮抗薬、例えば、葉酸アンタゴニスト、プリン類似体及びピリミジン類似体；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン及びプリカマイシン；酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ；ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤、例えば、糖質コルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン/抗エストロゲン、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン及び黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト及びオクトレオチドアセテート；微小管破壊薬（microtubule-disruptor agents）、例えば、エクテイナシジン；微小管-安定化剤、例えば、パシタキセル（pacitaxel）、ドセタキセル及びエポチロンA-F；植物-由来生成物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン及びタキサン；及びトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；及びシクロスポリン；ステロイド、例えば、プレドニゾン及びデキサメタゾン；細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン及びシクロホスファミド；TNF-α阻害剤、例えば、テニダップ；抗TNF抗体又は可溶性TNF受容体、例えば、エタナーセプト、ラパマイシン及びレフルニミド（leflunimide）；及びシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；及び種々の薬剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位錯体、例えば、シスプラチン、サトラプラチン及びカルボプラチン。
【０１８９】
このような他の薬剤又は薬物は、本明細書中に提供される化合物、例えば、その単一鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、若しくはジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグと同時に又は連続して、そのために共通して用いられる経路又は量で、投与することができる。本明細書中に提供される化合物が、１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本明細書中に提供される化合物に加えて、そのような他の薬剤を含む医薬組成物を利用することができるが、要求されるものではない。したがって、本明細書中に提供される医薬組成物は、本明細書中に提供される化合物に加えて、１種以上の他の活性成分又は治療薬を含むものを包含する。
【０１９０】
第2の活性成分に対する本明細書中に提供される化合物の重量比は、変更することができ、各成分の有効量に依存するであろう。通常、各々の有効量が用いられるであろう。従って、例えば、本明細書中に提供されている化合物が、NSAIDと併用される場合、NSAIDに対する化合物の重量比は、約1,000:1〜約1:1,000、又は約200:1〜約1:200の範囲であり得る。本明細書中に提供される化合物と他の活性成分との組合せはまた、一般的に、上述した範囲内であるが、いずれの場合においても、各活性成分の有効量が用いられる。
【０１９１】
本明細書中に提供される化合物は、当業者に周知の包装材料を用いて製品として提供することができる。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号、及び第5,033,252号を参照されたい。医薬包装材料の例を挙げると、選択された製剤及び意図された投与様式及び治療に適切なブリスター包装、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ及び任意の包装材料があるが、これらに限定されない。
【０１９２】
また、本明細書中に提供されるものは、医師によって使われるときに、活性成分の適切な量の対象への投与を単純化できるキットである。ある実施態様において、本明細書中に提供されるキットは、その単一鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を含む本明細書中に提供される化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグの容器及び剤形を包含する。
【０１９３】
ある実施態様において、キットは、本明細書中に記載した1種以上の他の治療薬を含む容器内に、その単一鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を含む本明細書中に提供される化合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグの剤形を含む容器を包含する。
【０１９４】
本明細書中に提供されるキットは、活性成分を投与するために用いるデバイスを更に含むことができる。このようなデバイスの例を挙げると、シリンジ、針のない注射器ドリップバッグ、パッチ及び吸入器があるが、これらに限定されない。本明細書中に提供されるキットは、活性成分の投与のためのコンドームを含むこともできる。
【０１９５】
本明細書中に提供されるキットは、1種以上の活性成分を投与するために用いることができる医薬として許容し得るビヒクルを更に含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与のために再構成されなければならない固体の状態で提供される場合、キットは、活性成分を溶解し、非経口投与に適切な微粒子フリー無菌溶液を形成することができる適切なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例を挙げると、以下を含むが、これらに限定されない：水性ビヒクル、制限されないが、注射USP、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロース及び塩化ナトリウム注射、並びに乳酸リンゲル注射のための水など）；水混和性ビヒクル、制限されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなど；及び非水性ビヒクル、制限されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート及び安息香酸ベンジルなど。
【０１９６】
開示は、以下の非制限的な実施例によって、更に理解されるであろう。
【実施例】
【０１９７】
本明細書中で用いられるように、これらの方法、スキーム及び実施例に用いられる記号及び約束事は、特定の省略が具体的に定義されているかどうかに関わらず、現在の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society、又はJournal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致する。具体的に、限定されるものではないが、以下の省略形を、実施例及び明細書の全体にわたって用いることができる：g（グラム）；mg（ミリグラム）；mL（ミリリットル）；μL（マイクロリットル）；mM（ミリモル）；μM（マイクロモラー）；eq.（等価）；Hz（ヘルツ）；MHz（メガヘルツ）；mmol（ミリモル）；hr又はhrs（時間）；min（分）；MS（質量分析）；ESI（エレクトロスプレーイオン化）；TLC（薄層クロマトグラフィ）；Rt（保持時間）；SiO2（シリカ）；THF（テトラヒドロフラン）；DCM（ジクロロメタン）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）；EtOAc（酢酸エチル）；EtOH（エタノール）；Et2O（ジエチルエーテル）；HCl（塩酸）；K2CO3（炭酸カリウム）；NaOH（水酸化ナトリウム）；Na2SO4（硫酸ナトリウム）；NaCl（塩化ナトリウム）；MgSO4（硫酸マグネシウム）；NaH（水素化ナトリウム）；NaHCO3（炭酸水素ナトリウム）；TEA（トリエチルアミン）；NaNO2（亜硝酸ナトリウム）；CuCl2（塩化銅(II)）；SO2（二酸化硫黄）；Me（メチル）；Et（エチル）；tBu（tert-ブチル）；及びBoc（tert-ブトキシルカルボニル）。
【０１９８】
下記の実施例の全てについて、当業者に公知の標準的な後処理及び精製方法を利用できる。特に明記しない限り、すべての温度は、℃（摂氏）で表現される。すべての反応は、特に明記しない限り、室温で行われる。本明細書中に例示される合成方法論は、具体例を用いて適用できる化学を例証することを意図し、開示の範囲を示すものではない。
【０１９９】
（実施例１）
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルの調製
【化２１】
2012524789.tif 000034
化合物59は、スキーム3に示すように合成した。
【化２２】
2012524789.tif 000035
【０２００】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-ニトロベンゾニトリル 21。
4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル（5g）のTHF（200mL）溶液を、室温で、K2CO3（19g）で処理し、その後、2,5-ジフルオロフェノール（3.7g）で処理した。18時間、室温で撹拌した後に、固体を濾過して取り除き、多量のEtOAcですすいだ。濾液を、飽和水性NaHCO3溶液、水、及び飽和NaCl溶液で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末化し、吸入によって回収し、所望の生成物21を提供し、それを更なる精製なく次の工程に直接使用した。
【０２０１】
3-アミノ-4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル 22。
塩化スズ(II)二水和物（18.238g、81.00mmol）のEtOH（65.00mL）及びHCl（12M、10.00mL）の混合物を、溶液が透明になるまで、70℃で撹拌した。その後、化合物21（5.60g、20.28mmol）を10分に渡って添加した。添加の間、溶液を少し還流させた。反応を、TCL（ヘキサン中25%EtOAc、Rf = 0.65）でモニターした。反応は、出発物質の非存在により示された（TLC）ように、1.5時間、還流後に終了した。水（80mL）を加え、得られた溶液を室温に冷却した。所望の生成物は、冷却の間、白色固体として沈殿した。混合物を、15℃で30分間、更に冷却し、撹拌した。得られた沈殿物を、真空下で濾過して回収し、水で洗浄し、かつ真空下で乾燥して、白色固体として化合物22を得た（3.60g、99.0%HPLC純度、63%収率）。
【化２３】
2012524789.tif 000036
【０２０２】
5-シアノ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド 23。
化合物22（4.20g、14.86mmol）の酢酸（50.00mL）溶液に、HCl（12M、40.00mL）を加えた。溶液を、氷浴下で撹拌した。NaNO2（1.230g、17.83mmol）の水（5mL）溶液を、撹拌しながら、化合物22を含む溶液に滴下添加した。反応混合物を、さらに2時間、氷浴下で撹拌した。別のフラスコにおいて、SO2飽和溶液を形成するために、SO2を45分間、酢酸（100mL）中にバブリングした。その後、CuCl2（1.267g、7.43mmol）を、SO2飽和溶液に加え、さらに15分間撹拌した。その後、CuCl2溶液を氷浴で冷却し、10分間撹拌した。その後、化合物22を含む溶液をCuCl2溶液に滴下添加した。添加後、溶液をさらに45分間撹拌し、その後、氷水上に注ぎ、1時間撹拌した。得られたオレンジ色沈殿物を濾過により回収した。固体（3.5g）を、最小量のDCMに溶解し、DCMで溶出するクロマトグラフィーで精製した。精製画分を合わせ、真空で蒸発させた。得られた固体を、DCM及びヘキサンで粉末化し、濾過し、黄色/白色固体として化合物23を得た（0.600g、95%HPLC純度、12.2%収率）。濾液の第2の粉末化は、150mgの不純生成物を生成した。
【０２０３】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 59。
化合物23（0.080g、0.24mmol）のDCM（10.00mL）溶液に、4-ジメチルアミノピペリジン（0.040g、0.31mmol）及びTEA（0.043g、0.31mmol）を加えた。反応は、TLC（ヘキサン中25%EtOAc、Rf = 0.0）でモニターした。反応は、出発物質の非存在により示された（TLC）ように、30分間、室温で撹拌した後に終了した。その後、水を加え、DCMで2回抽出した。合わせた有機抽出液を、水及びブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発して、黄色油を形成した。その油を、DCM及びヘキサンで粉末化し、濾過して、白色粉体として化合物59を得た（0.85g、97.4%HPLC純度、84%収率）。
【化２４】
2012524789.tif 000037
【０２０４】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 59。
中性化合物59（25.0mg、0.06mmol）の1,4-ジオキサン（2.0mL）溶液に、1,4-ジオキサン（60.0μL、0.24mmol）中4N HClを加えた。反応混合物を、2mLのジエチルエーテルを加える前に、室温で、10分間撹拌した。白色沈殿物を形成し、濾過により回収して、白色固体として化合物59塩酸塩を得た（25.0mg、100%HPLC純度、91%収率）。
【化２５】
2012524789.tif 000038
【０２０５】
以下の化合物を、この実施例で説明した手順に従って製造した。
【０２０６】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 二塩酸塩 52。HPLC純度：100%；
【化２６】
2012524789.tif 000039
【０２０７】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル53。HPLC純度：100%；
【化２７】
2012524789.tif 000040
【０２０８】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 二塩酸塩 53。HPLC純度：100%；
【化２８】
2012524789.tif 000041
【０２０９】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル54。HPLC純度：99%；
【化２９】
2012524789.tif 000042
【０２１０】
44-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 54。HPLC純度：100%；
【化３０】
2012524789.tif 000043
【０２１１】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 55。HPLC純度：97%；
【化３１】
2012524789.tif 000044
【０２１２】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 55。HPLC純度：100%；
【化３２】
2012524789.tif 000045
【０２１３】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル 56。HPLC純度：99%；
【化３３】
2012524789.tif 000046
【０２１４】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゾニトリル, 塩酸塩 56。HPLC純度：100%；
【化３４】
2012524789.tif 000047
【０２１５】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 57。HPLC純度：100%；
【化３５】
2012524789.tif 000048
【０２１６】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(モルフォリノスルホニル)ベンゾニトリル 58。HPLC純度：99%；
【化３６】
2012524789.tif 000049
【０２１７】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 60。HPLC純度：99%；
【化３７】
2012524789.tif 000050
【０２１８】
4-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 60。HPLC純度：100%；
【化３８】
2012524789.tif 000051
【０２１９】
5-シアノ-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)ベンゼン-スルホンアミド, 塩酸塩 62。HPLC純度：100%；
【化３９】
2012524789.tif 000052
【０２２０】
5-シアノ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-スルホンアミド 63。HPLC純度：100%；
【化４０】
2012524789.tif 000053
【０２２１】
5-シアノ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-スルホンアミド, 塩酸塩 63。HPLC純度：100%；
【化４１】
2012524789.tif 000054
【０２２２】
5-シアノ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-Ν-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-スルホンアミド 64。HPLC純度：99.5%；
【化４２】
2012524789.tif 000055
【０２２３】
5-シアノ-2-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-スルホンアミド, 塩酸塩 64。HPLC純度：100%；
【化４３】
2012524789.tif 000056
【０２２４】
（実施例２）
3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)ベンゾニトリルの調製
【化４４】
2012524789.tif 000057
化合物72は、スキーム4に示すように合成した。
【化４５】
2012524789.tif 000058
【０２２５】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-ニトロベンゾニトリル 24。
4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル（5.4g、29.67mmol）のTHF（100mL）溶液に、2,5-ジメチルチオフェノール（4.921g、35.60mmol）及びK2CO3（20.45g、148.0mmol）を加えた。反応を、TLC（ヘキサン中25%EtOAc）でモニターした。16時間の還流後、反応は終了した。固体を濾過し、多量のEtOAcで洗浄した。濾液を、飽和NaHCO3、水、飽和NaCl溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。その後、得られた固体をヘキサン中で超音波処理し、濾過し、黄色/白色固体として化合物24を得た（8.00g、97.8%HPLC純度、95%収率）。
【化４６】
2012524789.tif 000059
【０２２６】
3-アミノ-4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)ベンゾニトリル 25。
塩化スズ(II)二水和物（25.218g、112.0mmol）のEtOH（85.0mL）及びHCl（12M、15.0mL）混合液を、透明溶液が形成されるまで、70℃で撹拌した。その後、化合物24（8.0g、28.14mmol）を10分に渡って加えた。その溶液は、添加の間、わずかに還流を維持した。反応を、TLC（ヘキサン中25%EtOAc、Rf = 0.65）でモニターした。反応は、出発物質の非存在により示された（TLC）ように、1.5時間の還流後に終了した。水（35mL）加え、得られた溶液を室温に冷却した。沈殿物が、冷却の間に生じた。混合物を、15℃で30分間、更に冷却し、撹拌した。沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として化合物25を得た（5.30g、95%HPLC純度、65%収率）。
【化４７】
2012524789.tif 000060
【０２２７】
5-シアノ-2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド 26。
化合物25（5.00g、17.19mmol）の酢酸（80mL）溶液に、塩酸（12M、50.0mL）を加えた。混合物を、氷浴下で撹拌した。NaNO2（2.97g、43.00mmol）の水（7mL）溶液を、氷浴下で、化合物25を含む溶液に滴下添加した。添加の後、得られた溶液を1時間、氷欲下で撹拌した、別のフラスコに、飽和SO2溶液を形成するために、SO2を室温で45分間、酢酸（40mL）にバブリングした。その後、塩化銅II二水和物（1.47g、8.60mmol）を、SO2飽和溶液に加え、さらに15分間撹拌した。その後、飽和SO2溶液を、氷浴で冷却し、10分間撹拌した。その後、化合物25を含む溶液を、SO2飽和溶液に滴下添加した。添加の後、溶液をさらに45分間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に注ぎ、1時間撹拌した。その後、得られた沈殿物を濾過し、橙色固体として化合物26を得た（2.00g、65%HPLC純度、35%収率）。
【０２２８】
3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)- ベンゾニトリル 72。
化合物26（0.200g、0.59mmol）のDCM溶液に、TEA（0.090g、0.89mmol）及び4-ジメチルアミノピペリジン（0.114g、0.89mmol）を加えた。反応を、HPLCでモニターした。反応は、16時間、室温で撹拌した後に終了した。DCMを真空下で取り除き、得られた固体を最小量のDCMに溶解し、DCM中10〜30%MeOHの勾配でクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空下で蒸発し、油を得て、DCM及びヘキサンで粉末化し、その後、濾過し、桃色固体として化合物72を得た（0.124g、49%収率）。HPLC純度：96.5%；
【化４８】
2012524789.tif 000061
【０２２９】
3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-ベンゾニトリル, 塩酸塩 72。
中性化合物72（30.0mg、0.07mmol）の1,4-ジオキサン（2.0mL）溶液に、1,4-ジオキサン（60.0μL、0.24mmol）中4N HClを加えた。反応混合物を、2mLジエチルエーテルを加える前に、室温で10分間撹拌した。白色沈殿物を形成し、濾過により回収し、白色固体として塩酸化合物72を得た（32.0mg、97.6%HPLC純度、100%収率）。
【化４９】
2012524789.tif 000062
【０２３０】
以下の化合物を、この実施例で説明した手順に従って製造した。
【０２３１】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 65。HPLC純度：98.7%；
【化５０】
2012524789.tif 000063
【０２３２】
tert-ブチル 4-(5-シアノ-2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシラート。HPLC純度：100%；
【化５１】
2012524789.tif 000064
【０２３３】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イルスルホニル)- ベンゾニトリル 66。HPLC純度：100%；
【化５２】
2012524789.tif 000065
【０２３４】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル67。HPLC純度：100%；
【化５３】
2012524789.tif 000066
【０２３５】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 67。HPLC純度：100%；
【化５４】
2012524789.tif 000067
【０２３６】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 68。HPLC純度：100%；
【化５５】
2012524789.tif 000068
【０２３７】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 68。HPLC純度：100%；
【化５６】
2012524789.tif 000069
【０２３８】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)- ベンゾニトリル 69。HPLC純度：99%；
【化５７】
2012524789.tif 000070
【０２３９】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-ベンゾニトリル, 塩酸塩 69。HPLC純度：99%；
【化５８】
2012524789.tif 000071
【０２４０】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 70。HPLC純度：100%；
【化５９】
2012524789.tif 000072
【０２４１】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(モルフォリノスルホニル)ベンゾニトリル 71。HPLC純度：100%；
【化６０】
2012524789.tif 000073
【０２４２】
5-シアノ-N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)- ベンゼンスルホンアミド, 塩酸塩 73。HPLC純度：97.3%；
【化６１】
2012524789.tif 000074
【０２４３】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)- ベンゾニトリル 74。HPLC純度：98.4%；
【化６２】
2012524789.tif 000075
【０２４４】
4-（2,5-ジメチルフェニルチオ）-3-（4-（ピロリジン-1-イル）ピペリジン-1-イルスルホニル)-ベンゾニトリル、塩酸塩74。HPLC純度：98.1%；
【化６３】
2012524789.tif 000076
【０２４５】
4-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-3-(チオモルフォリノスルホニル)ベンゾニトリル 85。HPLC純度：100%；
【化６４】
2012524789.tif 000077
【０２４６】
化合物86。HPLC純度：97.8%；
【化６５】
2012524789.tif 000078
【０２４７】
（実施例３）
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルの調製
【化６６】
2012524789.tif 000079
化合物83は、スキーム5に示すように合成された。
【化６７】
2012524789.tif 000080
【０２４８】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-ニトロベンゾニトリル 27。
4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル (10.0 g, 54.77 mmol)のTHF（300mL）溶液に、2,5-ジクロロベンゼンチオール（19.6g、12.108mmol）及びK2CO3（37.8g、273.85mmol）を加えた。反応混合物を、48時間還流した。固体を濾過し、多量のEtOAcで濾過した。濾液を、飽和NaHCO3、H2O、及び飽和NaCl溶液で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。その後、得られた固体を、DCM及びヘキサンで粉末化し、黄色の固体として化合物27を得た（11.823g、91.0%HPLC純度、66.4%収率）。
【化６８】
2012524789.tif 000081
【０２４９】
3-アミノ-4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)ベンゾニトリル 28。
化合物27（11.8g、36.36mmol）のTHF（200mL）溶液を、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（37.98g、218.16mmol）の水（50mL）溶液と混合した。合わせた溶液を、45℃で一晩強く撹拌した。反応は、TLC（ヘキサン中25%EtOAc）でモニターし、出発物質の非存在により示されたように、16時間後に終了した。反応を加熱から取り除き、THFを蒸発した。水溶液を濾過し、白色固体を得た。固体を、水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥し、化合物28を得た（9.077g、97%HPLC純度、84.6%収率）。
【化６９】
2012524789.tif 000082
【０２５０】
5-シアノ-2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド 29。
化合物28（6.00g、20.34mmol）の酢酸（100mL）溶液に、HCl（12M、40.00mL）を加えた。溶液を85℃で20分間撹拌した。その後、溶液を室温に冷却した。NaNO2（2.807g、40.68mmol）の水（5mL）溶液を、氷浴下で撹拌された化合物28を含む溶液に滴下添加した。添加の後、溶液を、さらに2時間、氷浴下で撹拌した。別のフラスコにおいて、SO2飽和溶液を形成するために、SO2を、室温で45分間、酢酸（100mL）にバブリングした。その後、CuCl2（1.007g、10.17mmol）をSO2飽和溶液に加え、さらに15分間撹拌し、CuCl2溶液を形成した。その後、CuCl2溶液を氷浴で冷却し、10分間撹拌した。その後、化合物28を含む溶液をCuCl2溶液に滴下添加した。添加の後、溶液をさらに45分間撹拌し、その後、氷水に注ぎ、1時間撹拌した。その後、得られた沈殿物を濾過し、橙色固体として化合物29を得た（1.3g、80%HPLC純度、17%収率）。
【０２５１】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 83。
化合物29（0.100g、0.26mmol）のDCM（8.00mL）溶液に、4-ジメチルアミノピペリジン（0.044g、0.34mmol）及びTEA（0.034g、0.34mmol）を加えた。反応を、TLC（ヘキサン中25%EtOAc、Rf = 0.0）でモニターした。2時間、室温で撹拌した後に、出発物質（TLC）の非存在により示されたように、反応は終了した。水を加え、水層をDCMで二回抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発し、透明な油を形成した。油をDCMに溶解し、DCM中0〜30%MeOHの勾配を有するクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせて、真空で蒸発し、DCM及びヘキサンで粉末化し、その後、濾過して、白色粉体として化合物83を得た（0.068g、100%HPLC純度、56%収率）。
【化７０】
2012524789.tif 000083
【０２５２】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 83。
中性化合物83（15.0mg、0.03mmol）の1,4-ジオキサン（2.0mL）溶液に、1,4-ジオキサン（30.0μL、0.12mmol）中4N HClを加えた。反応混合物を、2mLジエチルエーテルを加える前に、室温で、10分間撹拌した。白色沈殿物を形成し、濾過により回収し、生成物として白色固体として化合物83を得た（15.0mg、100%HPLC純度、99%収率）。HPLC純度：100%；
【化７１】
2012524789.tif 000084
【０２５３】
以下の化合物を、この実施例で説明した手順に従って製造した。
【０２５４】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 76。HPLC純度：100%；
【化７２】
2012524789.tif 000085
【０２５５】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 二塩酸塩 76。HPLC純度：100%；
【化７３】
2012524789.tif 000086
【０２５６】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル77。HPLC純度：100%；
【化７４】
2012524789.tif 000087
【０２５７】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 77。HPLC純度：100%；
【化７５】
2012524789.tif 000088
【０２５８】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)- ベンゾニトリル 78。HPLC純度：100%；
【化７６】
2012524789.tif 000089
【０２５９】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)- ベンゾニトリル, 塩酸塩 78。HPLC純度：100%；
【化７７】
2012524789.tif 000090
【０２６０】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル79。HPLC純度：97.2%；
【化７８】
2012524789.tif 000091
【０２６１】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 二塩酸塩 79。HPLC純度：100%；
【化７９】
2012524789.tif 000092
【０２６２】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)- ベンゾニトリル 80。HPLC純度：99.6%；
【化８０】
2012524789.tif 000093
【０２６３】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)- ベンゾニトリル, 塩酸塩 80。HPLC純度：100%；
【化８１】
2012524789.tif 000094
【０２６４】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)- ベンゾニトリル, 硫酸 80。HPLC純度：99%；
【化８２】
2012524789.tif 000095
【０２６５】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)- ベンゾニトリル, エタンスルホン酸 80。HPLC純度：100%；
【化８３】
2012524789.tif 000096
【０２６６】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)- ベンゾニトリル, 硝酸 80。HPLC純度：97.8%；
【化８４】
2012524789.tif 000097
【０２６７】
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)- ベンゾニトリル, シュウ酸 80。HPLC純度：98%；
【化８５】
2012524789.tif 000098
【０２６８】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニル)- ベンゾニトリル 81。HPLC純度：100%；
【化８６】
2012524789.tif 000099
【０２６９】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニル)-ベンゾニトリル, 塩酸塩 81。HPLC純度：100%；
【化８７】
2012524789.tif 000100
【０２７０】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(モルフォリノスルホニル)ベンゾニトリル 82。HPLC純度：96%；
【化８８】
2012524789.tif 000101
【０２７１】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 84。HPLC純度：100%；
【化８９】
2012524789.tif 000102
【０２７２】
4-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 84。HPLC純度：100%；
【化９０】
2012524789.tif 000103
【０２７３】
メチル 4-(5-シアノ-2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)フェニルスルホニル)ピペラジン-2- カルボキシラート 138。HPLC純度：99.3%；
【化９１】
2012524789.tif 000104
【０２７４】
（実施例４）
4-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルの調製
【化９２】
2012524789.tif 000105
化合物51は、スキーム6に示すように合成した。
【０２７５】
4-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-ニトロベンゾニトリル 30。
2,5-キシレノール（6.99g、57.20mmol）、及び4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル（8.00g、43.96mmol）を、THF（100mL）中K2CO3（30.40g、220.00mmol）と混合した。反応混合物を48時間の還流加熱し、その後、固体をセライトの層に通して濾過した。残渣を多量のEtOAcですすいだ後に、濾液をNaHCO3、水及び塩水で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、白色粉体として化合物30を生成した（10.00g、85.0%収率、99.1%純度）。
【化９３】
2012524789.tif 000106
【０２７６】
3-アミノ-4-(2,5-ジメチルフェノキシ)ベンゾニトリル 31。
カップリング生成物30（12.00g、44.73mmol）を、THF（75mL）、水（100mL）及びジオキサン（45mL）の混合物中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（30.47g、175.00mmol）で還元した。反応が終了した後、揮発性有機溶媒を真空で除去し、残りの水中の沈殿物を吸引濾過により回収し、白色固体として化合物31を得た（9.50g、89.0%収率、99.5%純度）。
【化９４】
2012524789.tif 000107
【化９５】
2012524789.tif 000108
【０２７７】
5-シアノ-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド 32。
アニリン31からスルホニルクロリド32への転換のために、サンドマイヤー反応を利用する。アニリン31（9.00g）を酢酸（100mL）に溶解した。HCl（80mL）（12M）を加えた。別に、亜硝酸ナトリウム（5.33g、77.20mmol）を最小量の水に溶解し、ゆっくりHCl塩溶液に注いだ。得られた反応混合物を氷浴下で2時間撹拌した。
【０２７８】
別の反応器において、100mLの酢酸をSO2ガスで飽和した。塩化銅(II)（1.91g、19.30mmol）を加えた。水の色がオリーブグリーン変化した後、CuCl2溶液を氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム溶液をCuCl2溶液にゆっくり加えた。さらに45分間撹拌した後に、混合物を氷水に注入し、1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、橙色固体として、化合物32を得た（9.50g、76.0%収率）。
【０２７９】
Tert-ブチル 4-(5-シアノ-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 33。
スルホニルクロリド32（0.160g、0.50mmol）、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート（0.121g、0.65mmol）及びTEA（0.066g、0.65mmol）のDCM（5mL）溶液を、室温で、一晩撹拌した。反応を、TLC（ヘキサン中25%EtOAc）でモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を最小量のDCMで再溶解し、順相シリカのクロマトグラフィーにかけ、白色粉体として化合物33を生成した（0.099g、42.0%収率、100.0%純度）。
【化９６】
2012524789.tif 000109
【０２８０】
4-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 51。
スルホニルクロリド32（1.0g、3.1mmol）の20mLジクロロメタン溶液を、0.2mL/分の速度で、ピペラジン（5.9g、62.2mmol）の20mLジクロロメタン撹拌溶液に注いだ。反応混合物を、16時間撹拌した。反応の終了は、TLC（ヘキサン中25%EtOAc）により確認した。その後、水を加え、水層をジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、茶色の固体を生成した。生成物を、ジクロロメタン中0〜25%MeOHの勾配を用いて、順相シリカのクロマトグラフィーにかけた。所望の画分を回収し、ピンクの固体として化合物51を生成した（0.5g、1.3mmol）。HPLC純度：99%；
【化９７】
2012524789.tif 000110
【０２８１】
4-(2,5-ジメチルフェノキシ)-3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 二塩酸塩 51。
中性化合物51（0.1g 0.27mmol）の1,4-ジオキサン溶液3mLに、1,4-ジオキサン（0.270mL）中4N HClを加えた。反応混合物を、一晩室温で撹拌し、ジエチルエーテル（3mL）を加え、30分間撹拌した。さらに2mLのジエチルエーテルを加えた。油が生じ始めた。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン（3mL）を得られた残渣に加え、混合物を超音波処理した。酢酸エチル（2〜3滴）を加え、沈殿物が油中に形成し始めた。得られた白黄色粉末を回収し、化合物51二塩酸塩を得た。HPLC純度：99.8%；
【化９８】
2012524789.tif 000111
【０２８２】
（実施例５）
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-メチルピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルの調製
【化９９】
2012524789.tif 000112
化合物87を、スキーム7に示すように合成した。
【化１００】
2012524789.tif 000113
【０２８３】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-ニトロベンゾニトリル 34。
2,5-ジクロロフェノール（17.86g、109.54mmol）、及び4-クロロ-3-ニトロベンゾニトリル（10.00g、54.77mmol）を、THF（300mL）中のK2CO3（37.85g、273.85mmol）と混合した。反応混合物を48時間還流し、その後、固体をセライトの層で濾過した。残渣を多量のDCMですすいだ後に、濾液を濃縮し、黄色の固体を生成した。固体を、最小量のDCMで粉末化し、吸引濾過により回収し、化合物34（13.84g、81.7%収率、100.0%純度）を得た。
【化１０１】
2012524789.tif 000114
【０２８４】
3-アミノ-4-(2,5-ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル 35。
カップリング生成物34を、THF（200mL）及び水（100mL）の混合液中のヒドロ亜硫酸ナトリウム（49.76g、268.56mmol）で還元した。反応が終了した後、THFを真空下で除去した。生成物を残留する反応混合物から沈殿し、吸引濾過により回収し、化合物35を得た（12.961g、103.7%収率、97.3%純度）。
【化１０２】
2012524789.tif 000115
【０２８５】
5-シアノ-2-(2,5-ジクロロフェノキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド 36。
アニリン35からスルホニルクロリド36への転換のために、サンドマイヤー反応を利用した。アニリン35（5.00 g、17.91mmol）を、水（20mL）及び濃HCl（20mL）の混合物に懸濁化した。混合物を氷浴下で0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（1.85g、26.87mmol）の水溶液はゆっくり加え、オレンジ白色懸濁液を得た。亜硝酸ナトリウムの添加後、混合物を1時間、0℃で撹拌した。別に、100mLの酢酸をSO2ガスで飽和した。45分のバブリング後、塩化銅(II)二水和物（1.53g、8.96mmol）を加え、酢酸溶液を、銅の明るい水緑が褐色オリーブグリーン色に変わるまで撹拌した。CuCl2溶液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム溶液をそれにゆっくり加え、もう1時間攪拌した。エルレンマイヤーフラスコを、砕氷及び氷を覆うのに十分な水で充填した。それを振盪機で攪拌し、合わせた溶液を慎重に加えた。固体生成物が氷水中に沈殿し、氷が溶けるまで、懸濁液を攪拌した。淡いピンク色の粉として生成物36を、吸引濾過により回収した（2.363g、36.4%収率）。
【化１０３】
2012524789.tif 000116
【０２８６】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-メチルピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 87。スルホニルクロリド36（0.20g、0.55mmol）を、DCM（5mL）中4-メチルピペリジン（0.16g、1.65mmol）及びTEA（0.17g、1.65mmol）と混合した。溶液を、室温で一晩撹拌した。出発物質の消費に応じて、TLC（ヘキサン中75%EtOAc）で決定されるように、反応混合物はDCMと水との間に分配した。3回の抽出後、合わせた有機抽出液を、飽和水性NaHCO3、水及び塩水で順次洗浄した。粗生成物を順相シリカのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物87を得た（0.167g、71.4%収率、97.1%純度）。
【化１０４】
2012524789.tif 000117
【０２８７】
以下の化合物を、この実施例で説明した手順に従って製造した。
【０２８８】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル88。HPLC純度：100%；
【化１０５】
2012524789.tif 000118
【０２８９】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-(ペンタン-3-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)-ベンゾニトリル 89。HPLC純度：98.4%；
【化１０６】
2012524789.tif 000119
【０２９０】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-(ペンタン-2-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)-ベンゾニトリル 90。HPLC純度：98.5%；
【化１０７】
2012524789.tif 000120
【０２９１】
3-(4-シクロヘプチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル91。HPLC純度：100%；
【化１０８】
2012524789.tif 000121
【０２９２】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル92。HPLC純度：100%；
【化１０９】
2012524789.tif 000122
【０２９３】
3-(4-(5-ブチル-7-クロロ-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)-4-(2,5-ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル 93。ΗPLC純度：99.8%；
【化１１０】
2012524789.tif 000123
【０２９４】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 二塩酸塩 94。
【化１１１】
2012524789.tif 000124
【０２９５】
5-シアノ-2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-N-(2-モルフォリノエチル)ベンゼンスルホンアミド95。HPLC純度：98.3%；
【化１１２】
2012524789.tif 000125
【０２９６】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 96。HPLC純度：99.8%；
【化１１３】
2012524789.tif 000126
【０２９７】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 97。HPLC純度：99.4%；
【化１１４】
2012524789.tif 000127
【０２９８】
4-(2,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-イソプロピル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル, 塩酸塩 98。HPLC純度：99.6%；
【化１１５】
2012524789.tif 000128
【０２９９】
（実施例６）
1-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジンの調製
【化１１６】
2012524789.tif 000129
化合物147は、スキーム8に示すように合成した。
【０３００】
2-クロロ-5-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド37。
濃HCl（100mL）の氷浴冷却溶液に、2-クロロ-5-ニトロアニリン（10g）を部分的に加えた。完全溶解が達成されたときに、亜硝酸ナトリウム（50mL水中6.0g）の水溶液を滴下添加し、得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、上記の得られたジアゾニウムイオン溶液を二酸化硫黄ガスで前飽和した酢酸（500mL）中の塩化第二銅二水和物（5g）の氷浴冷却混合物に慎重に加えた。得られた反応混合物を1時間、0℃で撹拌した後に、強く撹拌しながら、氷水懸濁液に部分的に慎重に加えた。分離された固体を吸入によって回収し、水ですすぎ、真空下で乾燥し、クリーム色の粉として所望の生成物37を得た（8.2g、55%）。
【化１１７】
2012524789.tif 000130
【化１１８】
2012524789.tif 000131
【０３０１】
Tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 38。
化合物37（0.600g、2.34mmol）のDCM（20.00mL）溶液に、tert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシラート（0.566g、3.04mmol）及びTEA（0.422mL、3.04mmol）を加えた。反応を、TLC（ヘキサン中25%EtOAc、Rf = 0.53）でモニターした。反応混合液は、出発物質の非存在により示された（TLC）ように、1時間、室温で攪拌した後に終了した。水を加え、水層をDCMで二回抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発し、黄色の固体を得た。固体をDCM及びヘキサンで粉末化し、濾過して、黄色の固体として化合物38を得た（0.789g、100%HPLC純度、83%収率）。
【化１１９】
2012524789.tif 000132
【０３０２】
4-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 39。
氷浴下で撹拌した2,5-ジクロロフェノール（0.414g、2.54mmol）のTHF（20.00mL）溶液に、NaH（0.101g、2.54mmol）をゆっくり加えた。添加の後、混合物を5分間撹拌した。その後、化合物38（0.790g、1.95mmol）を加え、得られた反応混合物を一晩75℃に加熱した。反応を、HPLCでモニターした。しかし、反応は16時間後に終了しなかった（HPLC）ので、THFを蒸発し、18-クラウン-6（1.057g、4.00mmol）、DMF（15mL）及びK2CO3（0.553g、4.00mmol）を加えた。反応混合物を、さらに16時間、100℃で加熱し、その時には、HPLCは反応が出発物質の非存在によって終了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水（0.250mL）を加えた。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を、1N NaOH、水及びブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。残渣を最小量のDCMに溶解し、ヘキサン中5〜30%EtOAcの勾配を用いて、クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせて、真空で蒸発した。得られた固体を、DCM及びヘキサンで粉末化し、白/黄色粉として化合物39を得た（0.120g、100%HPLC純度、10.0%収率）。
【化１２０】
2012524789.tif 000133
【０３０３】
1-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン 147。
化合物39（0.100g、0.19mmol）のDCM（6.00mL）溶液に、1,4-ジオキサン（0.570mL）中1N HClを加えた。反応を、TLC（ヘキサン25%EtOAc、Rf = 0.0）でモニターした。反応は、出発物質の非存在により示されたように、16時間、室温で撹拌した後に終了した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH（2.00mL）に再溶解した。その後、Et2O（4.00mL）を加え、混合物を沈殿物が形成する（10分）まで撹拌した。固体を濾過により回収し、白色固体として化合物147を得た（0.080g、100%HPLC純度、83%収率）。
【化１２１】
2012524789.tif 000134
【０３０４】
1-(2-(2,5-クロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン, 塩酸塩147。HPLC純度：100%；
【化１２２】
2012524789.tif 000135
【０３０５】
1-(2-(2,5-クロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン, 二塩酸塩147。HPLC純度：100%；
【化１２３】
2012524789.tif 000136
【０３０６】
以下の化合物を、この実施例で説明した手順に従って製造した。
【０３０７】
1-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン 75。HPLC純度：100%；
【化１２４】
2012524789.tif 000137
【０３０８】
1-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン 100。HPLC純度：100%；
【化１２５】
2012524789.tif 000138
【０３０９】
1-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン 101。HPLC純度：100%；
【化１２６】
2012524789.tif 000139
【０３１０】
1-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン 102。HPLC純度：100%；
【化１２７】
2012524789.tif 000140
【０３１１】
1-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-3,5-ジメチルピペラジン103。HPLC純度：95%；
【化１２８】
2012524789.tif 000141
【０３１２】
1-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-3,5-ジメチルピペラジン104。HPLC純度：100%；
【化１２９】
2012524789.tif 000142
【０３１３】
1-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-3,5-ジメチルピペラジン105。HPLC純度：99.7%；
【化１３０】
2012524789.tif 000143
【０３１４】
1-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-3,5-ジメチルピペラジン106。HPLC純度：100%；
【化１３１】
2012524789.tif 000144
【０３１５】
1-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-イソプロピルピペラジン107。HPLC純度：98.8%；
【化１３２】
2012524789.tif 000145
【０３１６】
1-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-イソプロピルピペラジン108。HPLC純度：99.3%；
【化１３３】
2012524789.tif 000146
【０３１７】
1-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-イソプロピルピペラジン109.HPLC純度：99.7%；
【化１３４】
2012524789.tif 000147
【０３１８】
4-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)モルフォリン110。HPLC純度：99%；
【化１３５】
2012524789.tif 000148
【０３１９】
4-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)モルフォリン 111。HPLC純度：100%；
【化１３６】
2012524789.tif 000149
【０３２０】
4-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)モルフォリン 112。HPLC純度：100%；
【化１３７】
2012524789.tif 000150
【０３２１】
4-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)モルフォリン113。HPLC純度：100%；
【化１３８】
2012524789.tif 000151
【０３２２】
4-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)チオモルフォリン114。HPLC純度：99%；
【化１３９】
2012524789.tif 000152
【０３２３】
4-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)チオモルフォリン115。HPLC純度：100%；
【化１４０】
2012524789.tif 000153
【０３２４】
4-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)チオモルフォリン116。HPLC純度：99.5%；
【化１４１】
2012524789.tif 000154
【０３２５】
4-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)チオモルフォリン117。HPLC純度：100%；
【化１４２】
2012524789.tif 000155
【０３２６】
1-シクロヘキシル-4-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン118。HPLC純度：100%；
【化１４３】
2012524789.tif 000156
【０３２７】
1-シクロヘキシル-4-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン119。HPLC純度：100%；
【化１４４】
2012524789.tif 000157
【０３２８】
1-シクロヘキシル-4-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン120。HPLC純度：100%；
【化１４５】
2012524789.tif 000158
【０３２９】
1-シクロヘキシル-4-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン 121。HPLC純度：100%；
【化１４６】
2012524789.tif 000159
【０３３０】
1-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン 122。HPLC純度：100%；
【化１４７】
2012524789.tif 000160
【０３３１】
1-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン 123。HPLC純度：100%；
【化１４８】
2012524789.tif 000161
【０３３２】
4-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-2-オン 124。HPLC純度：99%；
【化１４９】
2012524789.tif 000162
【０３３３】
4-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-2-オン 125。HPLC純度：99%；
【化１５０】
2012524789.tif 000163
【０３３４】
4-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-2-オン 126。HPLC純度：99%；
【化１５１】
2012524789.tif 000164
【０３３５】
1-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-1,4-ジアゼパン 127。HPLC純度：99.5%；
【化１５２】
2012524789.tif 000165
【０３３６】
1-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-1,4-ジアゼパン128。HPLC純度：100%；
【化１５３】
2012524789.tif 000166
【０３３７】
1-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン 129。HPLC純度：100%；
【化１５４】
2012524789.tif 000167
【０３３８】
1-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン 130。HPLC純度：100%；
【化１５５】
2012524789.tif 000168
【０３３９】
1-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-イソプロピルピペラジン131。HPLC純度：99.6%；
【化１５６】
2012524789.tif 000169
【０３４０】
1-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-メチルピペラジン132。HPLC純度：100%；
【化１５７】
2012524789.tif 000170
【０３４１】
1-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-メチルピペラジン 133。HPLC純度：100%；
【化１５８】
2012524789.tif 000171
【０３４２】
1-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン134。HPLC純度：100%；
【化１５９】
2012524789.tif 000172
【０３４３】
1-(2-(2,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-メチルピペラジン 135。HPLC純度：100%；
【化１６０】
2012524789.tif 000173
【０３４４】
1-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン, 塩酸塩 136。HPLC純度：96.4%；
【化１６１】
2012524789.tif 000174
【０３４５】
1-(2-(2,5-ジメチルフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン, 塩酸塩 137。HPLC純度：95.5%；
【化１６２】
2012524789.tif 000175
【０３４６】
メチル 4-(2-(2,5-ジクロロフェニルチオ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン-2- カルボキシラート 139。HPLC純度：97.5%；
【化１６３】
2012524789.tif 000176
【０３４７】
1-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-メチルピペラジン, 塩酸塩 146。HPLC純度：98.5%；
【化１６４】
2012524789.tif 000177
【０３４８】
1-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン, 塩酸塩148。HPLC純度：100%；
【化１６５】
2012524789.tif 000178
【０３４９】
1-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)ピペラジン, 二塩酸塩 148。HPLC純度：98.4%；
【化１６６】
2012524789.tif 000179
【０３５０】
（実施例7）
CCR3レセプター結合アッセイ
細胞をPBSで一度洗浄し、結合バッファー（25mM HEPES pH 7.6、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5% BSA、0.1% NaN3）に再懸濁した。100mLの細胞懸濁液（2x105細胞/ウェル）及び0.1nM[125I]-標識化ヒトエオタキシン/CCL11（2000Ci/mmol比活性）を、96ウェルU-型ポリプロピレンプレートに混合し、結合反応のために室温で、60分間インキュベートした。その後、細胞懸濁液を濾過プレート（#MAFB、Millipore）に移し、0.5M NaClを含む結合バッファーで3回洗浄し、シンチラント（scintillant）を加え、放射能活性をTopCount（Packard）で計数した。非特異的結合の決定のために、細胞懸濁液及び[125I]-標識化ヒトエオタキシン/CCL11を、500nMの未標識ヒトエオタキシン/CCL11の存在下でインキュベートした。Iinoらの文献, 「カニクイザルのCCケモカインレセプターCCR3の分子クローニング及び機能特性（Molecu1ar cloning and functional characterization of cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) CC chemokine receptor, CCR3）」 Cytokine 2002, 19, 276-286を参照されたい。
【０３５１】
生物学的結果を表1及び2にまとめた。Aは10nM以下の値を表す；Bは10nMよりも大きく25nM以下の値を表す；Cは25nMよりも大きく100nM以下の値を表す；Dは100nMよりも大きく500nM以下の値を表す；Eは500nMより大きい値を表す。
【表１】
2012524789.tif 000180
2012524789.tif 000181
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【表２】
2012524789.tif 000183
【０３５２】
記載される実施例は、当業者に完全な開示及び請求項の実施態様の製造及び使用方法の説明を与えるように提供され、本明細書中に開示されたものの範囲に制限されることを意図しない。従来技術において、当業者にとって自明である変更態様は、以下の特許請求の範囲内であることを意図する。本明細書中に引用された全ての刊行物、特許又は特許出願は、各刊行物、特許又は特許出願が引用により本明細書中に取り込まれることを具体的に及び個々に示したように、本明細書中に引用により取り込まれている。
【国際調査報告】
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