(57)【要約】  液状医薬組成物は、約３μｍを超えないＤ９０粒径を有するＡＢＴ−２６３などの、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の固形微粒子状阻害化合物を懸濁させた水性媒質を含み、該水性媒質は、少なくとも１種の薬学的に許容される界面活性剤および少なくとも１種の薬学的に許容される重炭酸ナトリウムなどの塩基化剤を、粒径増加を抑制するのに一緒になって有効である量でさらに含む。該組成物は、１種以上の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患、例えば、がんを治療するために、それを必要とする対象に経口または非経口で投与するのに適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３μｍを超えないＤ９０粒径を有する固体微粒子状化合物を懸濁している水性媒質を含む液状医薬組成物であって；該化合物が、式Ｉ：
【化１】
2012530704.tif 000020
［式中、
Ｘ３は、クロロまたはフルオロであり、ならびに
（１）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル、もしくは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり、ならびにＲ０は、
【化２】
2012530704.tif 000021
であり、Ｘ５は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ６およびＸ７は双方とも−Ｈまたは双方ともメチルであり、ならびに
Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるか、
または
（２）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）もしくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルであり、ならびにＲ０は、
【化３】
2012530704.tif 000022
であり、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、上記の通りであるであるか、または
（３）Ｘ４は、モルホリン−４−イルもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ならびにＲ０は、
【化４】
2012530704.tif 000023
であり、Ｘ８は上記の通りである。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物であり；ならびに該水性媒質が、さらに、少なくとも１種の薬学的に許容される界面活性剤および少なくとも１種の薬学的に許容される塩基化剤を、一緒になって粒径増加を抑制するのに有効である量で含む、組成物。
【請求項２】
化合物が、約８００ｎｍを超えないＤ９０粒径および／または約３５０ｎｍを超えないＤ５０粒径を有する、請求項１の組成物。
【請求項３】
薬物化合物が、約２０から約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１または請求項２の組成物。
【請求項４】
少なくとも１種の界面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレン脂肪酸オイル、ポリオキシエチレン（８）（カプリル／カプリン酸）モノ−およびジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、セテス−１０、ラウレス−４、ラウレス−２３、オレス−２、オレス−１０、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−１００、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）、ステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）、ステアリン酸ポリオキシエチレン（１００）、ソルビタンエステル、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ラウリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ＴＰＧＳ、チロキサポールおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から３のいずれかの組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の界面活性剤が、約１０から約１００ｍｇ／ｍＬの界面活性剤総量で存在する、請求項１から４のいずれかの組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の塩基化剤が、重炭酸ナトリウムを含む、請求項１から５のいずれかの組成物。
【請求項７】
重炭酸ナトリウムが、約２０から約２００ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項６の組成物。
【請求項８】
化合物が、ＡＢＴ−２６３またはその結晶性塩である、請求項１から７のいずれかの組成物。
【請求項９】
化合物が、ＡＢＴ−２６３遊離塩基、ＡＢＴ−２６３二塩酸塩またはこれらの組合せである、請求項１から７のいずれかの組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の界面活性剤が、ポロキサマーを含み、および約１０から約１００ｍｇ／ｍＬの界面活性剤総量で存在する、請求項９の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の界面活性剤が、ポロキサマー１８８を含み、および約１５から約６０ｍｇ／ｍＬの界面活性剤総量で存在する、請求項９の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の塩基化剤が、重炭酸ナトリウムを含み、および約４０から約１６０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項９から１１のいずれかの組成物。
【請求項１３】
水性媒質が、生理食塩水媒質である、請求項１から１２のいずれかの組成物。
【請求項１４】
非経口または経口投与用に適合されている、請求項１から１３のいずれかの組成物。
【請求項１５】
約３μｍを超えないＤ９０粒径を有する微粒子状形態の式Ｉの化合物：
【化５】
2012530704.tif 000024
［式中、
Ｘ３は、クロロまたはフルオロであり、ならびに
（１）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル、もしくは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり、ならびにＲ０は、
【化６】
2012530704.tif 000025
であり、Ｘ５は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ６およびＸ７は、双方とも−Ｈまたは双方ともメチルであり、ならびに
Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるか、
または
（２）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）もしくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルであり、ならびにＲ０は、
【化７】
2012530704.tif 000026
であり、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、上記の通りであるか、または
（３）Ｘ４は、モルホリン−４−イルもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ならびにＲ０は、
【化８】
2012530704.tif 000027
であり、Ｘ８は上記の通りである。］
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物；ならびに（ａ）少なくとも１種の界面活性剤および少なくとも１種の塩基化剤および（ｂ）少なくとも１種の分散剤または増量剤を含む薬学的に許容される賦形剤を含む固形医薬組成物であって；水性媒体に分散性であり、界面活性剤および塩基化剤が粒径増加を抑制するのに一緒になって有効である量で存在する懸濁液を提供する、組成物。
【請求項１６】
医薬組成物を調製する方法であって、活性医薬成分（ＡＰＩ）を少なくとも１種の薬学的に許容される塩基化剤の存在下で、約３μｍを超えないＤ９０粒径まで湿式粉砕して粉砕された原体を準備することおよび粉砕された原体を水性媒質に少なくとも１種の薬学的に許容される界面活性剤の力を借りて懸濁させることを含み；少なくとも１種の塩基化剤および少なくとも１種の界面活性剤が、生じる懸濁液中に粒径増加を抑制するのに一緒になって有効である量で存在し；ＡＰＩが、式Ｉの化合物：
【化９】
2012530704.tif 000028
［式中、
Ｘ３は、クロロまたはフルオロであり、ならびに
（１）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル、もしくは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり、ならびにＲ０は、
【化１０】
2012530704.tif 000029
であり、Ｘ５は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ６およびＸ７は、双方とも−Ｈまたは双方ともメチルであり、ならびに
Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるか、
または
（２）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）もしくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルであり、ならびにＲ０は、
【化１１】
2012530704.tif 000030
であり、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、上記の通りであるか、または
（３）Ｘ４は、モルホリン−４−イルもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ならびにＲ０は、
【化１２】
2012530704.tif 000031
であり、Ｘ８は上記の通りである。］、
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む、方法。
【請求項１７】
ＡＰＩが、ＡＢＴ−２６３二塩酸塩を含む、請求項１６の方法。
【請求項１８】
ＡＰＩが、約８００ｎｍを超えないＤ９０粒径および／または約３５０ｎｍを超えないＤ５０粒径まで粉砕される、請求項１６または請求項１７の方法。
【請求項１９】
湿式粉砕が、高圧ホモジナイズを含む、請求項１６から１８のいずれかの方法。
【請求項２０】
少なくとも１種の界面活性剤が、湿式粉砕の前に、ＡＰＩおよび少なくとも１種の塩基化剤に添加される、請求項１６から１９のいずれかの方法。
【請求項２１】
少なくとも１種の塩基化剤が、重炭酸ナトリウムを含む、請求項１６から２０のいずれかの方法。
【請求項２２】
懸濁液に分散剤または増量剤を添加することおよび再構成可能な粉末を提供するために懸濁液を乾燥することをさらに含む、請求項１６から２１のいずれかの方法。
【請求項２３】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を、該疾患を有する対象に治療有効量の組成物を投与することによって治療するための、請求項１から１５のいずれかの組成物の使用。
【請求項２４】
組成物が、非経口または経口で投与される、請求項２３の使用。
【請求項２５】
疾患が、腫瘍性疾患である、請求項２３または請求項２４の使用。
【請求項２６】
腫瘍性疾患が、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚または眼内メラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、消化管（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、ペニスのがん、精巣がん、肝細胞（肝管および／または胆管）がん、原発性または続発性中枢神経系腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２５の使用。
【請求項２７】
腫瘍性疾患が、リンパ系悪性腫瘍である、請求項２５の使用。
【請求項２８】
リンパ系悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫である、請求項２７の使用。
【請求項２９】
腫瘍性疾患が、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ球性白血病である、請求項２５の使用。
【請求項３０】
投与される組成物が、ＡＢＴ−２６３遊離塩基、ＡＢＴ−２６３二塩酸塩またはこれらの組合せを含み、および組成物が、約３時間から約７日の平均治療間隔で、１日につき約５０から約５００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基に相当する投与量で経口投与される、請求項２３から２９のいずれかの使用。
【請求項３１】
組成物が、１日１回、１日につき約２００から約４００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基に相当する投与量で投与される、請求項３０の使用。
【請求項３２】
組成物を患者に約３時間から約７日の平均投与間隔で１日につき約５０から約５００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基に相当する投与量で投与することによって、ヒトがん患者の血流中でＡＢＴ−２６３および／またはその１種以上の代謝産物の治療上有効な血漿中濃度を維持するための、請求項８の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全開示を参照により本明細書に組み込む２００９年６月１８日出願の米国特許仮出願第６１／２１８２８１号に基づく優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、低溶解性の微粒子状薬物化合物を含む液状懸濁液製剤およびこのような製剤を調製する方法に関する。本発明は、特に、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質を標的とするアポトーシス促進化合物の部類に適用可能であり、そのため、本発明は、さらに、このようなタンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための液状懸濁液製剤の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アポトーシスの回避は、がんの顕著な特徴である（ＨａｎａｈａｎおよびＷｅｉｎｂｅｒｇ（２０００）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０）。がん細胞は、正常細胞にアポトーシスをもたらす、ＤＮＡ損傷、腫瘍遺伝子の活性化、異常な細胞周期の進行および過酷な微小環境などの細胞ストレスによる継続的攻撃に打ち勝たなければならない。がん細胞がアポトーシスを回避する主な手段の１つは、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の上向き制御による。
【０００４】
Ｂｃｌ−２タンパク質のＢＨ３結合溝を占拠する化合物が、例えば、Ｂｒｕｎｃｋｏら（２００７）によってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２に記載されている。これらの化合物には、次式：
【０００５】
【化１】
2012530704.tif 000002
を有し、ＡＢＴ−７３７としても知られる、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ−（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミドが含まれていた。
【０００６】
ＡＢＴ−７３７は、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質（特に、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−ｗ）に高い親和性（＜１ｎＭ）で結合する。それは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）およびリンパ系悪性腫瘍に対して単剤活性を示し、他の化学療法剤のアポトーシス促進効果を増強する。ＡＢＴ−７３７および関連化合物、ならびにこのような化合物を作製する方法は、Ｂｒｕｎｃｋｏらによる米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号中に開示されている。
【０００７】
より最近になって、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対して高い結合親和性を有するさらなる一連の化合物が同定されている。これらの化合物およびそれらを作製する方法は、参照によりその全体で本明細書に組み込むＢｒｕｎｃｋｏらの米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号（本明細書中では「‘１３５出願公開」と呼ぶ）中に開示されており、後記のそれらの式から構造的にＡＢＴ−７３７に関連していることがわかる。
【０００８】
‘１３５出願公開は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の以前から知られている阻害剤は、経口投与後に強力な細胞性効力または高い全身暴露のどちらかを有することができるとはいえ、それらは、双方の特性を所持しないと述べている。化合物の細胞性効力の典型的な尺度は、５０％の細胞性効果を誘発する濃度（ＥＣ５０）である。化合物の経口投与後の全身暴露の典型的な尺度は、経口投与からの時間に対して化合物の血漿中濃度をグラフ化することによって得られる曲線下面積（ＡＵＣ）である。‘１３５出願公開中で、以前から知られている化合物は、低いＡＵＣ／ＥＣ５０比を有し、それらが経口で効果的でないことを意味していると述べられている。対比してみると、上式の化合物は、経口投与後の細胞性効力および全身暴露に関して高められた特性を示し、以前から知られている化合物のそれに比べて有意により高いＡＵＣ／ＥＣ５０比をもたらすと述べられている。
【０００９】
‘１３５出願公開中で「実施例１」として識別される１つの化合物は、ＡＢＴ−２６３としても知られる、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドである。この化合物は、９７４．６ｇ／モルの分子量を有し、次式を有する：
【００１０】
【化２】
2012530704.tif 000003
【００１１】
ＡＢＴ−２６３は、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬに対して高い親和性（＜１ｎＭ）で結合し、Ｂｃｌ−ｗに対して類似した高い親和性を有すると思われる。そのＡＵＣ／ＥＣ５０比は、‘１３５出願公開中で５６と報告されており、ＡＢＴ−７３７に関して報告されているもの（４．５）に比べて１桁を超えて大きい。‘１３５出願公開によりＡＵＣを測定する場合、各化合物は、ラットに対して、ＰＥＧ−４００（平均分子量が約４００のポリエチレングリコール）中に１０％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を含む媒体中の２ｍｇ／ｍＬ溶液として経口胃管栄養法によって５ｍｇ／ｋｇの単回投与で投与された。
【００１２】
経口バイオアベイラビリティー（例えば、静脈内投与後のＡＵＣに対する経口投与後のＡＵＣの比率によって表現されるような）は、‘１３５出願公開中に報告されていないが、該刊行物から、ＡＢＴ−７３７に対してよりもＡＢＴ−２６３に対して実質的により大きいと結論付けることができる。
【００１３】
最近、Ｔｓｅらの論文（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８（９）：３４２１−３４２８は、それへの補足データ中で、イヌモデルにおいて、ＡＢＴ−２６３のＰＥＧ−４００／ＤＭＳＯ中溶液の経口バイオアベイラビリティーは２２．４％であり、ＡＢＴ−２６３の６０％Ｐｈｏｓａｌ（商標）ＰＧ（ホスファチジルコリン＋プロピレングリコール）＋３０％ＰＥＧ−４００＋１０％エタノール中溶液のそれは４７．６％であることを報告した。
【００１４】
酸化反応は、特に溶液状態で製剤化される場合、医薬の重要な分解経路になる。酸化は、分子状酸素による基質の無触媒性自動酸化、光分解性開始、溶血性熱開裂および金属触媒作用を含むいくつかの経路によって起こり得る。種々の官能基が、酸化に対して特定の感受性を示す。とりわけ、チオエーテルは、硫黄原子のα−位での水素引抜きを介してまたはα−ペルオキシルラジカルの直接的付加によってまたはスルフィドをスルフィン、スルホンまたはスルホキシドに変換する１電子移動過程を介して分解することがある（ＨｏｖｏｒｋａおよびＳｃｈｏｎｅｉｃｈ（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．  ９０：２５３−２６９）。
【００１５】
ＡＢＴ−２６３を含む‘１３５出願公開中に開示の化合物によって所持される（フェニルスルファニル）メチル基は、例えば酸素またはスーパーオキシド、過酸化水素またはヒドロキシルラジカルなどの反応性酸素種の存在下で酸化されやすいチオエーテル結合を有することがわかる。‘１３５出願公開は、そこに開示の化合物を投与するのに有用であるといわれる賦形剤の広範なリスト中の抗酸化剤を包含する。
【００１６】
しかし、活性成分の酸化にそれほど敏感でない医薬組成物が有利である。さらに、上記の‘１３５出願公開またはＴｓｅら（２００８）の溶液組成物に比べて活性成分のより高い負荷量を可能にする組成物が、さらに有利であろう。
【００１７】
ＡＢＴ−２６３を含む、水溶性が極めて低い‘１３５出願公開に含まれる化合物のため、特に、許容される経口バイオアベイラビリティーを維持する必要があり、その経口バイオアベイラビリティーが、胃腸管の水性媒質に対する溶解度に強く依存する場合に、製剤者にとって困難が高まる。貧水溶性の薬物のバイオアベイラビリティーを向上させる取組みとして、粒径の縮小が一般に試みられるが、粒径縮小の極限に相当すると考えられる溶液形態の当該薬物を用いて得られるものと類似したバイオアベイラビリティーを、任意の大きさの固体粒子を用いて達成することは困難であることが多い。
【００１８】
貧水溶性薬物粒子の液体媒質中の懸濁液を得ようとする製剤者にとっての別の難題は、懸濁される粒子、特に大きさがおよそ１μｍ以下の極めて小さな粒子が、例えば粒子の凝集を介して時間とともに粒径の増加を示す傾向があることである。このような粒径増加は、懸濁液を不安定にしおよび／またはそのバイオアベイラビリティーを低下させることがある。界面活性剤などの表面改質剤が、広範に使用されるが、必ずしも成功するとは限らない。ＷｅｒｔｚおよびＲｙｄｅに対する米国特許第７４５９２８３号には、界面安定化剤としてリソチームを有するナノ粒子状活性薬剤を含む組成物が記載されている。
【００１９】
Ｍｏｅｓｃｈｗｉｔｚｅｒら（２００４）は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．５８：６１５−６１９に、薬物を、８．４％重炭酸ナトリウムおよび１％ポロキサマー１８８を含む水性媒質中に分散させることによる、オメプラゾールのナノ懸濁液製剤（そこでは、ナノ結晶（直径＜１，０００ｎｍ）の液相への分散液と定義されている）の調製を報告している。物理的安定性の試験は、０℃、３日間での中等度の粒径増加を明らかにし、著者らは、この大きさの増加は、「もちろん、これらのナノ懸濁液が、２年間の長期安定性を所持しないことを示している」と結論付けた。オメプラゾールの化学的安定性は、報告によれば、５ｍｇ／ｍＬの水性溶液に対して、５０または１００ｍｇ／ｍＬのナノ懸濁液として製剤化することによって大きく改善され、著者らは、このような安定性について、ナノ粒子の結晶性構造を含む考え得る説明を挙げている。
【００２０】
これに関して、ＡＢＴ−２６３は、‘１３５出願公開により調製した場合、それは非晶質固体であり、すなわち、それは、例えばオメプラゾールの結晶性を欠くので、ナノ懸濁液製剤のための貧弱な候補であると思われる。
【００２１】
改善された療法が必要とされる疾患の特定の種類が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＮＨＬは、米国において６番目に最も広く認められる部類の新たながんであり、主として６０−７０歳の患者において見出される。ＮＨＬは、単一の疾患ではないが、関連疾患のファミリーであり、臨床的特性および組織学を含むいくつかの特徴に基づいて分類される。
【００２２】
１つの分類方法は、様々な組織学的サブタイプを、疾患の本来の病歴に基づいて、すなわち、疾患が緩徐進行性であるか侵襲性であるかに基づいて２つの主要範疇に配置する。一般に、緩徐進行性サブタイプは、徐々に成長し、一般には治療不能であり、一方、侵襲性サブタイプは、急速に成長し、治癒できる可能性がある。濾胞性リンパ腫は、最も一般的な緩徐性サブタイプであり、びまん性大細胞型リンパ腫は、最も一般的な侵襲性サブタイプを構成する。腫瘍性タンパク質Ｂｃｌ−２は、当初、非ホジキンＢ細胞リンパ腫と記載された。
【００２３】
濾胞性リンパ腫の治療は、典型的には、生物学に基づいたまたは併用の化学療法からなる。リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾンとの併用療法（Ｒ−ＣＨＯＰ）は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンとの併用療法（ＲＣＶＰ）と同様、定型的に使用される。リツキシマブ（Ｂ細胞の表面上で均一に発現されるリンタンパク質ＣＤ２０を標的とする）またはフルダラビンでの単剤療法も使用される。化学療法レジメンへのリツキシマブの付加は、改善された応答率および増大した無進行性生き残りを提供することができる。
【００２４】
放射免疫療法剤、高投与量化学療法および幹細胞移植を利用して、不応性または再発性ＮＨＬを治療することができる。現在のところ、治癒をもたらす承認済みの治療レジメンは存在せず、現行ガイドラインは、一次治療の設定においてさえ、患者を臨床試験の文脈で治療することを推奨している。
【００２５】
侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する患者の一次治療は、典型的には、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）または投与量を調節したエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ）からなる。
【００２６】
殆どのリンパ腫は、これらの療法のいずれか１つに始めは応答するが、腫瘍は、典型的には再発し、結局、不応性になる。患者が受け入れるレジメンの数が増加するにつれて、疾患はより化学療法に抵抗性となる。一次治療に対する平均応答は約７５％、二次治療に対して６０％、三次治療に対して５０％、四次治療に対して約３５−４０％である。多様な再発性設定における単剤で２０％にほぼ近い応答率は、肯定的に考えられ、さらなる研究を正当化する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号明細書
【特許文献３】米国特許第７４５９２８３号明細書
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】ＨａｎａｈａｎおよびＷｅｉｎｂｅｒｇ（２０００）Ｃｅｌｌ，１００：５７−７０
【非特許文献２】Ｂｒｕｎｃｋｏら（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２
【非特許文献３】Ｔｓｅら、（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８（９）：３４２１−３４２８
【非特許文献４】ＨｏｖｏｒｋａおよびＳｃｈｏｎｅｉｃｈ（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．  ９０：２５３−２６９
【非特許文献５】Ｍｏｅｓｃｈｗｉｔｚｅｒら（２００４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．５８：６１５−６１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
現行の化学療法剤は、種々の機構を介してアポトーシスを誘導することによってそれらの抗腫瘍応答を誘発する。しかし、多くの腫瘍は、最終的に、これらの薬剤に対して抵抗性となる。Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬは、インビトロでの、より最近ではインビボでの短期生き残りアッセイにおいて化学療法抵抗性を付与することが示された。このことは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬの機能を抑制することを目的にした改善された療法を開発することができれば、このような化学療法抵抗性を、成功裡に克服することができることを示唆している。
【００３０】
Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質を標的にするアポトーシス促進薬は、治療上有効な範囲の濃度を維持するために、連続的例えば毎日、血漿中濃度を補充するレジメンにより投与するのが最善である。これは、毎日の非経口、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与によって達成することができる。しかし、毎日の非経口投与は、臨床環境において、特に外来患者にとって実際的でないことが多い。例えば、がん患者における化学療法としてのアポトーシス促進剤の臨床的有用性を高めるために、許容される経口バイオアベイラビリティーを有するが、溶液製剤に比べて制約が少ない剤形が、極めて望ましい。このような剤形およびその経口投与のためのレジメンは、ＮＨＬを含む多くのタイプのがんの治療における重要な進歩を意味し、他の化学療法剤との併用療法をより容易に可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
（発明の要旨）
これより、約３μｍを超えないＤ９０粒径を有する固体微粒子状化合物が懸濁されている水性媒質を含む液状医薬組成物が提供され、該化合物は、式Ｉ：
【００３２】
【化３】
2012530704.tif 000004
［式中、
Ｘ３は、クロロまたはフルオロであり、
（１）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり、Ｒ０は、
【００３３】
【化４】
2012530704.tif 000005
であり、Ｘ５は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｘ６およびＸ７は、双方とも−Ｈまたは双方ともメチルであり、
Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるか、
（２）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）または７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルであり、Ｒ０は、
【００３４】
【化５】
2012530704.tif 000006
であり、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、上記の通りであるか、
（３）Ｘ４は、モルホリン−４−イルまたは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ０は、
【００３５】
【化６】
2012530704.tif 000007
であり、Ｘ８は上記の通りである。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物であり；
該水性媒質が、さらに、少なくとも１種の薬学的に許容される界面活性剤および少なくとも１種の薬学的に許容される塩基化剤を、粒径増加を抑制するのに一緒になって有効である量で含む。
【００３６】
本発明の組成物は、経口投与用を主として意図しているが、非経口経路を含む他の投与経路に対しても一般には適している。
【００３７】
さらに、約３μｍを超えないＤ９０粒径を有する微粒子状形態の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物；ならびに（ａ）少なくとも１種の界面活性剤および少なくとも１種の塩基化剤および（ｂ）少なくとも１種の分散剤または増量剤を含む薬学的に許容される賦形剤を含む固形医薬組成物が提供され、前記組成物は水性媒質中に分散可能であり、界面活性剤および塩基化剤が、粒径増加を抑制するのに一緒になって有効である量で存在する懸濁液を提供する。
【００３８】
さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む活性医薬成分（ＡＰＩ）を準備すること；該ＡＰＩを少なくとも１種の薬学的に許容される塩基化剤の存在下で約３μｍを超えないＤ９０粒径まで湿式粉砕して粉砕された原体を準備すること；および粉砕された原体を少なくとも１種の薬学的に許容される界面活性剤の助けを借りて水性媒質中に懸濁させることを含む医薬組成物を調製する方法が提供され、少なくとも１種の塩基化剤および少なくとも１種の界面活性剤は、生じる懸濁液中に、粒径増加を抑制するのに一緒になって有効である量で存在する。
【００３９】
上記実施形態のいずれかにより、薬物化合物またはＡＰＩは、例えば、ＡＢＴ−２６３またはその結晶性塩、例えば、ＡＢＴ−２６３二塩酸塩（ＡＢＴ−２６３ｂｉｓ−ＨＣｌ）でよい。
【００４０】
さらに、疾患を有する対象に治療有効量の前記のような組成物、例えば、ＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３二塩酸塩を含む組成物などを経口で投与することを含む、アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療する方法が提供される。このような疾患の例には、がんを含む多くの腫瘍性疾患が含まれる。本発明の方法により治療できるがんの例示的な具体的部類が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。本発明の方法により治療できるがんの別の例示的な具体的部類が、慢性リンパ球性白血病である。本発明の方法により治療できるがんのさらに別の例示的具体的部類が、例えば小児患者における急性リンパ球性白血病である。
【００４１】
よりさらに、ＡＢＴ−２６３またはその結晶性塩を含む前記のような組成物を、１日あたり約５０から約５００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基に相当する投与量で、約３時間から約７日の平均投与間隔で対象に投与することを含む、ヒトがん患者、例えば、ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ球性白血病を有する患者の血流中において、ＡＢＴ−２６３および／またはその１種以上の代謝産物の治療上有効な血漿中濃度を維持するための方法が提供される。
【００４２】
上記で提供したものより特定の態様を含む本発明のさらなる実施形態は、後に続く詳細な説明中で見出され、またはそれらの詳細な説明から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本発明の組成物（製剤ＩＩ）および実施例３に記載のようなＡＢＴ−２６３二塩酸塩の脂質媒質中比較溶液（製剤Ｃ）の、イヌ（そうでないことを示した場合以外は非絶食）への経口投与に続く２４時間にわたるＡＢＴ−２６３の血漿中濃度をグラフで表した図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
（詳細な説明）
本開示による懸濁液組成物は、ナノ化された固体微粒子状薬物化合物を含む。本明細書に記載の懸濁液中で、薬物のナノ粒子は、感知できるほどには凝集せず、結果として安定な製剤の製造につながることがわかる。
【００４５】
文脈がそうでないことを要求しない限り、用語「ナノ粒子」は、本明細書中で使用される場合、約３μｍ（３，０００ｎｍ）を超えない大きさ（すなわち、粒子の最長寸法での直径）の粒子を意味する。「ナノ粒子」は、本明細書中で言及する場合、それゆえ、「サブミクロン」粒子、すなわち約１μｍ未満の大きさを有する粒子のみならず、約１から約３μｍの「ミクロン化された」粒子も包含する。同様に、形容詞「ナノ化された」は、本明細書中で使用される場合、直ぐ上で定義したナノ粒子を指す。文脈がそうでないことを要求しない限り、本明細書中の懸濁液またはその他の組成物に適用される場合の用語「ナノ粒子状」、同様に用語「ナノ懸濁液」は、約３μｍを超えないＤ９０粒径を有することを意味する。
【００４６】
組成物のＤ９０粒径は、当業者に知られたいずれかの通常の粒径測定技術によって測定した場合に、組成物中の９０容積％の粒子が、そのパラメーターに比べて、それらの最長寸法においてより小さいようなパラメーターである。このような技術には、例えば、沈降フィールドフロー分別、光子相関分光法、光散乱およびディスク遠心が含まれる。本発明の種々の実施形態において、約３，０００ｎｍを超えない、約２，０００ｎｍを超えない、約１，５００ｎｍを超えない、約１，０００ｎｍを超えない、約９００ｎｍを超えない、約８００ｎｍを超えない、約７００ｎｍを超えない、約６００ｎｍを超えないまたは約５００ｎｍを超えないＤ９０粒径を有する懸濁液が、提供される。
【００４７】
組成物のＤ５０粒径は、当業者に知られたいずれかの通常の粒径測定技術によって測定した場合に、組成物中の５０容積％の粒子が、そのパラメーターに比べて、それらの最長寸法においてより小さいようなパラメーターである。Ｄ５０粒径は、それゆえ、容積メディアン粒径の尺度であるが、時には、「平均（ａｖｅｒａｇｅ）」または「平均（ｍｅａｎ）」粒径と呼ばれる。本発明の種々の実施形態において、約１，０００ｎｍを超えない、約９００ｎｍを超えない、約８００ｎｍを超えない、約７００ｎｍを超えない、約６００ｎｍを超えない、約５００ｎｍを超えない、約４００ｎｍを超えない、約３５０ｎｍを超えないまたは約３００ｎｍを超えないＤ５０粒径を有する懸濁液が提供される。
【００４８】
特定の実施形態において、本発明の懸濁液は、約１，０００ｎｍを超えないＤ９０粒径および約４００ｎｍを超えないＤ５０粒径を有する。別の特定の実施形態において、本発明の懸濁液は、約８００ｎｍを超えないＤ９０粒径および約３５０ｎｍを超えないＤ５０粒径を有する。
【００４９】
本明細書中で、用語「低溶解度」および「貧溶性」は、約１００μｇ／ｍＬを超えない水への溶解度を指す。本発明は、本質的に非水溶性である薬物、すなわち、約１０μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する薬物に対して特に好都合であり得る。理論によって拘束されるものではないが、このような薬物にとってのナノ粒子懸濁液の利点は、部分的には、周知のＷｈｉｔｎｅｙ−Ｎｏｙｅｓ式により表面積に比例する改善された溶出速度からのみならず、Ｋｅｌｖｉｎ式による改善された溶解度からも生じる。これは、増強されたバイオアベイラビリティーをもたらし、また食物効果を潜在的に低減することもができる。
【００５０】
多くの化合物の水への溶解度は、ｐＨ依存性であること；このような化合物の場合、本明細書中で重要な溶解度は、生理学的に意味のあるｐＨ、例えば約１から約８のｐＨにおける溶解度であることを認識するであろう。したがって、種々の実施形態において、薬物は、約１から約８のｐＨ範囲の少なくとも１点で約１００μｇ／ｍＬ未満の、例えば、約３０μｇ／ｍＬ未満のまたは約１０μｇ／ｍＬ未満の、水に対する溶解度を有する。例示的には、ＡＢＴ−２６３は、ｐＨ２で４μｇ／ｍＬ未満の水に対する溶解度を有する。
【００５１】
本発明の組成物において、薬物化合物は、前に示したような式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくは代謝産物である。
【００５２】
さらなる実施形態において、化合物は、式Ｉ（式中のＸ３はフルオロである。）を有する。
【００５３】
よりさらなる実施形態において、化合物は、式Ｉ（式中のＸ４はモルホリン−４−イルである。）を有する。
【００５４】
よりさらなる実施形態において、化合物は、式Ｉを有し、式中のＲ０は、
【００５５】
【化７】
2012530704.tif 000008
（Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、双方とも−Ｈまたは双方ともメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）である。この実施形態により例示すれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−でよく、および／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈでよく、および／またはＸ８はクロロでよい。
【００５６】
よりさらなる実施形態において、化合物は、式Ｉを有し、式中のＲ０は、
【００５７】
【化８】
2012530704.tif 000009
（Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、双方とも−Ｈまたは双方ともメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）である。この実施形態により例示すれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−でよく、および／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈでよく、および／またはＸ８はクロロでよい。
【００５８】
よりさらなる実施形態において、化合物は、式Ｉ（式中のＸ３は、フルオロであり、Ｘ４はモルホリン−４−イルである。）を有する。
【００５９】
よりさらなる実施形態において、化合物は、式Ｉを有し、式Ｉ中のＸ３はフルオロであり、Ｒ０は、
【００６０】
【化９】
2012530704.tif 000010
（Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、双方とも−Ｈまたは双方ともメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）である。この実施形態により例示すれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−でよく、および／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈでよく、および／またはＸ８はクロロでよい。
【００６１】
よりさらなる実施形態において、化合物は、式Ｉを有し、式中のＸ４はモルホリン−４−イルであり、Ｒ０は、
【００６２】
【化１０】
2012530704.tif 000011
（Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、双方とも−Ｈまたは双方ともメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）である。この実施形態により例示すれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−でよく、および／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈでよく、および／またはＸ８はクロロでよい。
【００６３】
よりさらなる実施形態において、化合物は、式Ｉを有し、式中のＸ３はフルオロであり、Ｘ４はモルホリン−４−イルであり、Ｒ０は、
【００６４】
【化１１】
2012530704.tif 000012
（Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、双方とも−Ｈまたは双方ともメチルであり；Ｘ８はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）である。この実施形態により例示すれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−でよく、および／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈでよく、および／またはＸ８はクロロでよい。
【００６５】
式Ｉの化合物は、Ｒ−またはＳ−配置の状態で非対称的に置換された炭素原子を含むことができ；このような化合物は、ラセミ化合物として、または一方の配置が他方よりも過剰で、例えば少なくとも約８５：１５のエナンチオマー比率で存在することができる。化合物は、例えば、少なくとも約９５：５の、場合によっては少なくとも約９８：２のまたは少なくとも約９９：１のエナンチオマー比率を有し、実質的にエナンチオマーとして純粋であることができる。
【００６６】
式Ｉの化合物は、Ｚ−またはＥ−配置の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を、代わりにまたは付加的に含むことができ、用語「Ｚ」は、より大きな置換基がこのような二重結合の同一側に存在する配置を意味し、用語「Ｅ」は、より大きな置換基が二重結合の反対側に存在する配置を意味する。化合物は、代わりに、Ｚ−およびＥ−異性体の混合物として存在することができる。
【００６７】
式Ｉの化合物は、代わりにまたは付加的に、プロトンが、ある原子から別の原子に移行する互変異性体またはその平衡混合物として存在することができる。互変異性体の例には、例示すれば、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシニトロ、イミン−エナミンなどが含まれる。
【００６８】
一部の実施形態において、式Ｉの化合物は、ナノ粒子懸濁液中に、その親化合物形態の単独でまたは該化合物の塩またはプロドラッグ形態と一緒に存在する。
【００６９】
式Ｉの化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または双性イオンを形成することができる。式Ｉの化合物の塩は、単離中にまたは化合物の精製後に調製することができる。酸付加塩は、式Ｉの化合物の酸との反応に由来する塩である。例えば、式Ｉの化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む塩を、本発明の組成物中で使用することができる。化合物と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩との反応に由来するものを含む塩基付加塩も、同様に使用することができる。
【００７０】
式Ｉの化合物は、典型的には、プロトン化が可能な複数の窒素原子を有し、結果として、当量の化合物につき１当量を超える、例えば約１．２から約２当量の、約１．５から約２当量のまたは約１．８から約２当量の酸と酸付加塩を形成する能力がある。
【００７１】
ＡＢＴ−２６３は、同様に、酸付加塩、塩基付加塩または双性イオンを形成することができる。ＡＢＴ−２６３の塩は、単離中にまたは化合物の精製後に調製することができる。ＡＴＢ−２６３と酸との反応に由来する酸付加塩には、前に列挙したものが含まれる。前に列挙したものを含む塩基付加塩も同様に使用できる。ＡＢＴ−２６３は、プロトン化が可能な少なくとも２つの窒素原子を有し、結果として、当量の化合物につき１当量を超える、例えば約１．２から約２当量の、約１．５から約２当量のまたは約１．８から約２当量の酸と酸付加塩を形成する能力がある。
【００７２】
例示的に、ＡＢＴ−２６３の場合、例えば、二塩酸塩（ｂｉｓ−ＨＣｌ）および二臭化水素酸塩（ｂｉｓ−ＨＢｒ）を含む、ビス塩を形成することができる。
【００７３】
例えば、１０４７．５ｇ／モルの分子量を有し、次式：
【００７４】
【化１２】
2012530704.tif 000013
で表されるＡＢＴ−２６３二塩酸塩は、種々の方法、例えば、以下のように概略を示すことができる方法によって調製することができる。
【００７５】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基は、例示すれば、その全開示を参照により本明細書に組み込む、前に挙げた米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号の実施例１に記載のように調製される。適切な重量のＡＢＴ−２６３遊離塩基を酢酸エチルに溶解する。ＡＢＴ−２６３溶液に、塩酸のエタノール中溶液（例えば、８０ｇのエタノール中に約４．３ｋｇのＨＣｌ）を、１モルのＡＢＴ−２６３につき少なくとも２モルのＨＣｌを提供する、および生じるＡＢＴ−２６３二塩酸塩を結晶化するのに十分なエタノール（少なくとも約２０容）を提供する量で添加される。溶液を、撹拌しながら約４５℃まで加熱し、種晶を、エタノール中のスラリーとして添加する。約６時間後、生じるスラリーを、約２０℃まで約１時間にわたって冷却し、その温度で約３６時間混合する。スラリーを濾過して、ＡＢＴ−２６３二塩酸塩のエタノール溶媒和物である結晶性固体を回収する。この固体を真空および窒素下で穏やかに撹拌しながら約８日間乾燥すると、白色の脱溶媒和されたＡＢＴ−２６３二塩酸塩の結晶が得られる。この材料は、本発明の組成物を調製するためのＡＰＩとして適している。
【００７６】
本明細書中で、用語「遊離塩基」は、親化合物を指すのに便宜的に使用されるが、該親化合物は、厳密に言えば、双性イオンであり、したがって、必ずしも真の塩基として挙動しないことを同時に認識されたい。
【００７７】
式Ｉの化合物およびこのような化合物の調製方法は、前に挙げた米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号中におよび／または前に挙げた米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号中に開示されており、そのいずれも参照によりその全体で本明細書に組み込む。本明細書中で使用される置換基に関する用語は、それらの刊行物中と同様に厳密に定義される。
【００７８】
−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨまたは−ＳＨ部分を有する式Ｉの化合物は、それに対して、インビボでの代謝過程によって除去されて遊離の−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨまたは−ＳＨ部分を有する親化合物を放出できるプロドラッグ形成部分を結合することができる。プロドラッグの塩も使用できる。
【００７９】
理論によって拘束されるものではないが、式Ｉの化合物の治療効力は、少なくとも部分的には、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬまたはＢｃｌ−ｗなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質へ、該タンパク質の抗アポトーシス作用を例えば該タンパク質のＢＨ３結合溝を占拠することによって阻害するような方式で結合するそれら化合物の能力のためであると思われる。一般に、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対して高い結合親和性を、例えば、約５ｎＭを超えない、好ましくは約１ｎＭを超えないＫｉを有する化合物を選択するのが望ましいことがわかる。
【００８０】
ナノ粒子懸濁液は、式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を、結晶性、半結晶性または非晶性でよい離散した固体状態相として含む。ＡＢＴ−２６３の場合、‘１３５出願公開により調製されるようなその遊離塩基形態は、非晶性またはガラス状固体であり、ナノ懸濁液の調製では、例えばＡＢＴ−２６３二塩酸塩などの結晶性塩形態の薬物を使用するのが一般には好ましい。しかし、重炭酸ナトリウムなどの塩基化剤の存在下で塩を懸濁させると、塩の遊離塩基への部分的転換が起こり、少なくとも部分的に非晶性になる固体状態相が生じる。したがって、一実施形態において、ナノ懸濁液は、ＡＢＴ−２６３遊離塩基、ＡＢｔ−２６３二塩酸塩またはこれらの組合せを含む。ＡＢＴ−２６３ナノ懸濁液中の薬物粒子が少なくとも部分的に非晶性である可能性があるにもかかわらず、後記実施例２で例証されるように、著しく高い度合いの物理的安定性が、このようなナノ懸濁液において観察された。
【００８１】
本発明者らは、本明細書に記載のようなナノ粒子懸濁液が、製品の許容される貯蔵寿命を提供する物理的安定性の利点のみならず、商業的製品にとって望ましい製造方法の強健性をも提供することを見出した。
【００８２】
式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物は、本発明のナノ粒子懸濁液中に、該組成物がそれを必要とする対象に適切なレジメンにより投与される場合に治療上有効であり得る量で存在する。本明細書中で、投与量は、文脈がそうでないことを要求しない限り、親化合物に相当する（遊離塩基に相当する）量として表される。典型的には、適切な頻度、例えば、１日２回から１週１回で投与できる単位用量（１回に投与される量）は、当該化合物に応じて約１０から約１，０００ｍｇである。投与頻度が１日１回（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日量とは同一である。例示すれば、例えば、薬物がＡＢＴ−２６３であるなら、単位用量は、典型的には、約２５から約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０から約５００ｍｇ、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇの遊離塩基に相当する。剤形が、懸濁液または固形形態のナノ粒子組成物を閉じ込めているカプセル殻から構成される、または固形形態のナノ粒子組成物を含む錠剤であるなら、単位用量は、単一のカプセルもしくは錠剤で、または複数のカプセルもしくは錠剤で、最も典型的には１から約１０個のカプセルもしくは錠剤で送達可能にすることができる。
【００８３】
単位用量が多ければ多いほど、その中に比較的高濃度の薬物を含む懸濁液を選択することが益々望ましくなる。典型的には、懸濁液中の薬物濃度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０から約５００ｍｇ／ｍＬであるが、より低い濃度やより高い濃度も、特定の事例において許容され、または達成可能である。例示すれば、例えば、薬物がＡＢＴ−２６３である場合、種々の実施形態における薬物濃度は、遊離塩基に相当する重量で、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０から約４００ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０から約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０または約２００ｍｇ／ｍＬである。
【００８４】
本発明の組成物は、良好な貯蔵安定特性を有する。とりわけ、それらは、物理的に安定であり、少なくとも、それらは、例えば粒子の凝集を介して時間と共に粒径が増加する許容できない傾向を有さない。粒子の凝集は、ナノ粒子懸濁液にありがちな問題である。界面活性剤などの表面改質剤は、ナノ粒子が凝集する傾向を低減する上で重要であり、理論によって拘束されるものではないが、本発明の組成物中に存在する少なくとも１種の界面活性剤は、これに関して役立つと考えられる。
【００８５】
本明細書中で、「塩基化剤」は、懸濁液の媒質のｐＨを高める任意の薬剤である。限定はされないが、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属の水酸化物および重炭酸塩をはじめとする任意の薬学的に許容される塩基化剤を使用することができる。本明細書中では、特に重炭酸ナトリウムを引き合いに出して本発明を説明するが、所望により、重炭酸ナトリウムを他の塩基化剤に代えることができることを認識するであろう。
【００８６】
本発明の組成物中で有用な重炭酸ナトリウムの量は、厳密に規定されるものではなく、当業者は、例えば、定型的な貯蔵安定性試験によって、任意の特定の組成物に対してその量を容易に最適化することができる。一般に、約２０から約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば約４０から約１６０ｍｇ／ｍＬの量の重炭酸ナトリウムを用いて、良好な結果を得ることができる。
【００８７】
界面活性剤の選択および量も、同様に厳密に規定されものではなく、製剤される予定の個々の薬物化合物および所望される薬物負荷量にある程度までおそらく依存するであろう。界面活性剤の非限定的例には、個々にまたは組合せの状態で、第４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９；ポロキサマー（ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマー）、例えばポロキサマー１８８およびポロキサマー２３７；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル、例えばポリオキシエチレン（８）（カプリル／カプリン酸）モノ−およびジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばセテス−１０、ラウレス−４、ラウレス−２３、オレス−２、オレス−１０、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−１００およびポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）、ステアリン酸ポリオキシエチレン（４０）およびステアリン酸ポリオキシエチレン（１００）；ソルビタンエステル、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばラウリン酸プロピレングリコール；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸およびその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン；グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルおよびパルミトステアリン酸グリセリル；α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）；チロキサポールなどが含まれる。一実施形態において、少なくとも１種の界面活性剤が、ポロキサマーまたはポロキサマー混合物である。ポロキサマー１８８が、１つの具体例である、１種以上の界面活性剤が、典型的には、全体で約１０から約１００ｍｇ／ｍＬを構成する。ポロキサマー１８８の場合、例示すれば、適切な量は、約１０から約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば約１５から約６０ｍｇ／ｍＬである。
【００８８】
懸濁液の水性媒質は、水、生理食塩水などの注射可能な水性流体（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水またはＰＢＳ）、または果実ジュースまたは炭酸飲料などの飲用可能な液体の形態を取ることができる。一実施形態において、ナノ粒子状薬物化合物、少なくとも１種の界面活性剤および少なくとも１種の塩基化剤（および場合によってはさらなる成分）は、使用直前に本発明の懸濁液組成物を形成するのに適した水性媒質を用いて再構成するための乾燥粉末混合物として調製される。このような再構成可能な粉末は、前に挙げた成分に加えて、少なくとも１種の薬学的に許容される分散剤または増量剤、典型的には、糖などの水溶性材料、例えばデキストロース、マンニトールまたはデキストランを；リン酸塩、例えばリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムを；有機酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸またはそれらの塩を；またはこのような材料の混合物を含むべきである。別法として、乾燥粉末混合物を、対象に投与して、胃腸液中でナノ粒子を再懸濁させることができ；このような投与のためは、粉末混合物を、所望により、錠剤に形成することができ、またはカプセル中に充填することができる。
【００８９】
式Ｉの化合物の場合、物理的に安定であるのみならず化学的にも安定な製剤を提供することが望ましい。より詳細には、このような製剤は、例えば、その（フェニルスルファニル）メチル基のチオエーテル結合の位置で、式Ｉの化合物の許容できない程度の酸化分解を示してはならない。
【００９０】
これに関して、ＡＢＴ−２６３遊離塩基、ＡＢＴ−２６３二塩酸塩またはこれらの組合せなどの式Ｉの化合物を含む本発明の化合物は、当技術分野でこれまでに、例えば‘１３５出願公開またはＴｓｅら（２００８）、同上中に開示されているＡＢＴ−２６３の溶液組成物に優るかなりの利点を所持する。本明細書中で提供されるようなナノ懸濁液中に存在するＡＢＴ−２６３の固体状態形態は（結晶性、半結晶性または非晶性のいずれにせよ）、溶液中のＡＢＴ−２６３に比べて酸化分解に対して有意により抵抗性があると思われる。
【００９１】
しかし、所望により、酸化分解に対するなんらかの残存する傾向は、懸濁液組成物中に適切な抗酸化剤を含めることによってさらに低減させることができる。
【００９２】
「抗酸化剤」または「抗酸化」特性を有する化合物は、別の化学物質またはそれ自体の酸化を防止、抑制、低減または遅延させる化学化合物である。抗酸化剤は、本明細書に記載のような脂質製剤の安定性および貯蔵寿命を、例えば、製剤中の式Ｉの化合物の酸化を防止、抑制、低減または遅延させることによって改善することができる。
【００９３】
安定性および貯蔵寿命の増強は、例えば、製剤中でのスルホキシドの出現または蓄積の速度を監視することによって評価することができる。全体中のスルホキシドは、サンプリングおよび分析を繰り返すことによって監視することができ；別法として、サンプルを、より具体的には、式Ｉの化合物のスルホキシド分解生成物、すなわち、次式を有する化合物：
【００９４】
【化１３】
2012530704.tif 000014
（式中、Ｘ３、Ｘ４およびＲ０は、前に定義した通りである。）、または次式：
【００９５】
【化１４】
2012530704.tif 000015
を有するＡＢＴ−２６３のスルホキシド分解生成物について分析することができる。
【００９６】
本明細書中でのスルホキシド分解生成物に対する言及は、スルホキシド基中の硫黄原子立体中心での双方のジアステレオマーを包含すると解される。
【００９７】
本明細書中の抗酸化剤の「抗酸化剤としての有効量」は、抗酸化剤を含む製剤において、抗酸化剤を含まない別の類似の製剤と比較して、
（ａ）分解生成物、例えば前記のスルホキシド分解生成物の形成または蓄積の実質的低減（例えば、少なくとも約２５％の、少なくとも約５０％の、少なくとも約７５％の、少なくとも約８０％の、少なくとも約８５％のまたは少なくとも約９０％の低減）；および／または
（ｂ）分解生成物が閾値レベルに到達するのに必要とされる時間の実質的増加（例えば、少なくとも約３０日、少なくとも約６０日、少なくとも約９０日または少なくとも約１８０日の増加）
を提供する量であり、（ａ）分解生成物の形成もしくは蓄積の低減または（ｂ）製剤中で分解生成物が閾値レベルに到達するのに必要とされる時間の増加の程度を判定するための貯蔵安定性試験は、任意の適切な温度または温度範囲で行うことができる。例示すれば、約５℃での試験は、冷蔵条件下での貯蔵安定性を示すことができ、約２０−２５℃での試験は、典型的な外界条件下での貯蔵安定性を示すことができ、約３０℃以上の温度での試験は、加速経時変化試験において有用であり得る。分解生成物の任意の適切な閾値レベルは、終点として、存在する式Ｉの化合物の初期量の例えば約０．２％から約２％の範囲で選択することができる。
【００９８】
種々の例示的実施形態において、抗酸化剤は、外界条件下（例えば、約２０−２５℃）で
紫外線に対して不透明な密閉容器中に貯蔵した場合の製剤中に、例えば言及した貯蔵期間の終末点で存在するスルホキシド分解生成物の量によって測定した場合に、薬物の酸化分解を、
（ａ）少なくとも約３ヶ月間約１％未満に、
（ｂ）少なくとも約６ヶ月間約１％未満に、
（ｃ）少なくとも約１年間約１％未満に、
（ｄ）少なくとも約３ヶ月間約０．５％未満に、
（ｅ）少なくとも約６ヶ月間約０．５％未満にまたは
（ｆ）少なくとも約１年間約０．５％未満に、保持するのに有効な量で含められる。
【００９９】
医薬組成物中で使用される抗酸化剤は、最も典型的には、三重項または一重項酸素、スーパーオキシド、パーオキシドおよび遊離ヒドロキシルラジカルなどの酸化性種の生成を抑制する薬剤またはそれらが生成される場合にこのような酸化性種を除去する薬剤である。これらの部類の一般的に使用される抗酸化剤の例には、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸レチニル、トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸およびパルミチン酸アスコルビルが含まれる。しかし、本明細書中で有用な抗酸化剤は、理論によって拘束されるものではないが、主として競合基質として、すなわち「犠牲的な」抗酸化剤として機能すると思われ、酸化性種によって優先的に攻撃され、それによって薬物を過剰な分解から保護する、より重いカルコゲン系抗酸化剤（ｈｅａｖｉｅｒ−ｃｈａｌｃｏｇｅｎ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ）である。
【０１００】
一部の実施形態において、ＨＣＡは、１種以上の式ＩＩの抗酸化性化合物：
【０１０１】
【化１５】
2012530704.tif 000016
を含み、式中
ｎは、０、１または２であり、
Ｙ１は、ＳまたはＳｅであり、
Ｙ２は、ＮＨＲ１（Ｒ１はアルキルまたはアルキルカルボニルである。）、ＯＨまたはＨであり、
Ｙ３は、ＣＯＯＲ２（Ｒ２はＨまたはアルキルである。）またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、
アルキル基は、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノおよびアルキルカルボニルアミノ、これらの薬学的に許容される塩からなる群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で独立に場合によって置換され、または、Ｙ１はＳであり、およびＲ３は、Ｈ、その−Ｓ−Ｓ−ダイマー、もしくはこのようなダイマーの薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
他の実施形態において、ＨＣＡは、式ＩＩＩの抗酸化化合物：
【０１０３】
【化１６】
2012530704.tif 000017
であり、
Ｙは、Ｓ、ＳｅまたはＳ−Ｓであり、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキルおよび（ＣＨ２）ｎＲ６から独立に選択され、ｎは０−１０であり、Ｒ６は、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはＣＨＲ７Ｒ８置換アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、ＣＯ２Ｒ９、ＣＨ２ＯＨ、水素またはＮＨＲ１０であり、Ｒ９はＨ、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ１０は、水素、アルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルである。
【０１０４】
式ＩＩまたは式ＩＩＩにより置換基の一部を形成する「アルキル」置換基または「アルキル」もしくは「アルコキシ」基は、１から約１８個の炭素原子を有するものであり、直鎖または分枝鎖からなることができる。
【０１０５】
式ＩＩＩにより置換基の一部を形成する「アリール」基は、置換されていないまたは１つ以上のヒドロキシ、アルコキシまたはアルキル基で置換されたフェニル基である。
【０１０６】
一部の実施形態において、式ＩＩ中のＲ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）または（Ｃ１−４アルキル）カルボニル（例えば、アセチル）である。
【０１０７】
一部の実施形態において、式ＩＩ中のＲ２は、ＨまたはＣ１−１８アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルもしくはｔ−ブチル）、オクチル（例えば、ｎ−オクチルもしくは２−エチルヘキシル）、ドデシル（例えば、ラウリル）、トリデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル（例えば、ステアリル）である。
【０１０８】
Ｒ３は、典型的には、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。
【０１０９】
ＨＣＡは、例えば、天然もしくは合成のアミノ酸、またはそのアルキルエステルもしくはＮ−アシル誘導体などの誘導体、またはこのようなアミノ酸もしくは誘導体の塩でよい。アミノ酸もしくはその誘導体が、天然供給源に由来する場合、それは、典型的にはＬ−配置であるが、必要なら、Ｄ−異性体およびＤ，Ｌ−異性体混合物に代えることができると解される。
【０１１０】
本明細書中で有用なＨＣＡの非限定的例には、β−アルキルメルカプトケトン、システイン、シスチン、ホモシステイン、メチオニン、チオジグリコール酸、チオジプロピオン酸、チオグリセロール、セレノシステイン、セレノメチオニンおよびこれらの塩、エステル、アミドおよびチオエーテル、ならびにこれらの組合せが含まれる。より詳細には、１つ以上のＨＣＡは、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステインブチルエステル、Ｎ−アセチルシステインドデシルエステル、Ｎ−アセチル−システインエチルエステル、Ｎ−アセチルシステインメチルエステル、Ｎ−アセチルシステインオクチルエステル、Ｎ−アセチル−システインプロピルエステル、Ｎ−アセチルシステインステアリルエステル、Ｎ−アセチルシステインテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルシステイントリデシルエステル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−アセチルメチオニンブチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンドデシルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンエチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンメチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンオクチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンプロピルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンステアリルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルメチオニントリデシルエステル、Ｎ−アセチル−セレノシステイン、Ｎ−アセチルセレノシステインブチルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインドデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインエチルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインメチルエステル、Ｎ−アセチルセレノ−システインオクチルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインプロピルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインステアリルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステインテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノシステイントリデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノ−メチオニン、Ｎ−アセチルセレノメチオニンブチルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンドデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンエチルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンメチルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンオクチルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンプロピルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンステアリルエステル、Ｎ−アセチルセレノメチオニンテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルセレノ−メチオニントリデシルエステル、システイン、システインブチルエステル、システインドデシルエステル、システインエチルエステル、システインメチルエステル、システインオクチルエステル、システインプロピルエステル、システインステアリルエステル、システインテトラデシルエステル、システイントリデシルエステル、シスチン、シスチンジブチルエステル、シスチンジ（ドデシル）エステル、シスチンジエチルエステル、シスチンジメチルエステル、シスチンジオクチルエステル、シスチンジプロピルエステル、シスチンジステアリルエステル、シスチンジ（テトラデシル）エステル、シスチンジ（トリデシル）エステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチン、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジ（ドデシル）エステル、Ｎ，Ｎ−ジ���セチルシスチンジメチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジオクチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジプロピルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジステアリルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジ（テトラデシル）エステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジ（トリデシル）エステル、ジブチルチオジグリコレート、ジブチルチオジプロピオネート、ジ（ドデシル）チオジグリコレート、ジ（ドデシル）チオジプロピオネート、ジエチルチオジグリコレート、ジエチルチオジプロピオネート、ジメチルチオジグリコレート、ジメチルチオジプロピオネート、ジオクチルチオジグリコレート、ジオクチルチオジプロピオネート、ジプロピルチオジグリコレート、ジプロピルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジグリコレート、ジステアリルチオジプロピオネート、ジ（テトラデシル）チオジグリコレート、ジ（テトラデシル）チオジプロピオネート、ホモシステイン、ホモシステインブチルエステル、ホモシステインドデシルエステル、ホモシステインエチルエステル、ホモシステインメチルエステル、ホモシステインオクチルエステル、ホモシステインプロピルエステル、ホモシステインステアリルエステル、ホモシステインテトラデシルエステル、ホモシステイントリデシルエステル、メチオニン、メチオニンブチルエステル、メチオニンドデシルエステル、メチオニンエチルエステル、メチオニンメチルエステル、メチオニンオクチルエステル、メチオニンプロピルエステル、メチオニンステアリルエステル、メチオニンテトラデシルエステル、メチオニントリデシルエステル、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−メチル−システインブチルエステル、Ｓ−メチルシステインドデシルエステル、Ｓ−メチルシステインエチルエステル、Ｓ−メチルシステインメチルエステル、Ｓ−メチルシステインオクチルエステル、Ｓ−メチルシステインプロピルエステル、Ｓ−メチルシステインステアリルエステル、Ｓ−メチルシステインテトラデシルエステル、Ｓ−メチルシステイントリデシルエステル、セレノシステイン、セレノシステインブチルエステル、セレノシステインドデシルエステル、セレノシステインエチルエステル、セレノシステインメチルエステル、セレノシステインオクチルエステル、セレノシステインプロピルエステル、セレノシステインステアリルエステル、セレノシステインテトラデシルエステル、セレノシステイントリデシルエステル、セレノメチオニン、セレノメチオニンブチルエステル、セレノメチオニンドデシルエステル、セレノメチオニンエチルエステル、セレノメチオニンメチルエステル、セレノメチオニンオクチルエステル、セレノ−メチオニンプロピルエステル、セレノメチオニンステアリルエステル、セレノメチオニンテトラデシルエステル、セレノメチオニントリデシルエステル、チオジグリコール酸、チオジプロピオン酸、チオグリセロール、これらの異性体および異性体混合物、ならびにこれらの塩から選択することができる。
【０１１１】
ＨＣＡ化合物の塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などの酸付加塩でよい。特定の実施形態において、前に個別的に述べた化合物の１つの塩酸塩は、組成物中に抗酸化剤として有効な量で存在する。
【０１１２】
理論によって拘束されるものではないが、前に例示したものなどのより重いカルコゲン系抗酸化剤は、それ自体より容易に酸化され得ること、したがって薬物化合物よりも優先的に酸化されることによって、活性化合物を保護すると一般には考えられる。一般に、薬物化合物に対して許容される程度の保護を提供するためのこの操作方式に関して、抗酸化剤は、十分な量で、例えば、薬物化合物に対して少なくとも約１：１０のモル比で存在しなければならない。一部の実施形態において、抗酸化剤の薬物化合物に対するモル比は、約１：１０から約２：１、例えば、約１：５から約１．５：１である。最良の結果は、時には、モル比がほぼ１：１、すなわち約８：１０から約１０：８である場合に得られる。
【０１１３】
別の部類の硫黄含有抗酸化剤、すなわち亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩およびチオ硫酸塩の部類の無機抗酸化剤が、本発明の組成物中で有用であることがある。これらの抗酸化剤は、水溶液中で使用される。亜硫酸、重亜硫酸、メタ重亜硫酸およびチオ硫酸のナトリウムおよびカリウム塩、とりわけメタ重硫酸ナトリウムおよびカリウムは、本発明の実施形態による有用な抗酸化剤である。このような硫黄含有抗酸化剤は、薬物化合物の濃度に対して等価なモルを提供するものに比べてより低い濃度で、例えば、薬物化合物に対して１：２０またはより小さい、モル比で有効である可能性がある。
【０１１４】
スルホキシドの形成をさらに最小化するために、ＥＤＴＡまたはその塩などのキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウムまたはＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム）が、例えば、組成物の約０．００２重量％から約０．０２重量％の量で、場合によっては添加される。キレート化剤は、酸化分解を促進できる金属イオンを封鎖する。
【０１１５】
スルホキシドの形成は、低い過酸化物価を有する製剤成分を選択することによってさらに最小化することができる。過酸化物価は、医薬賦形剤の十分に確立された特性であり、一般には１ｋｇの賦形剤あたりの過酸化物のミリ当量（ｍｅｑ／ｋｇ）に相当する単位で表現される（本明細書でも同様）。一部の賦形剤は、本質的に低い過酸化物価を有するが、他のもの、例えばオレイル部分などの不飽和脂肪酸および／またはポリオキシエチレン鎖を有するものは、過酸化物の供給源であることがある。
【０１１６】
懸濁液組成物のその他の場合による成分としては、緩衝液、着色剤、風味剤、保存剤、甘味剤、等張化剤およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１１７】
本発明の実施形態において、医薬組成物を調製する方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物、例えば、ＡＢＴ−２６３またはその結晶性塩を含む活性医薬成分（ＡＰＩ）を準備すること；該ＡＰＩを、重炭酸ナトリウムなどの少なくとも１種の塩基化剤の存在下で約３μｍを超えないＤ９０粒径まで湿式粉砕して湿式粉砕された原体を準備すること；および粉砕された原体を、少なくとも１種の界面活性剤の助けを借りて水性媒質中に懸濁させることを含み；少なくとも１種の塩基化剤および少なくとも１種の界面活性剤は、生じる懸濁液中に、粒径増加を抑制するのに一緒になって有効な量で存在する。
【０１１８】
任意の適切な湿式粉砕法を使用できる。有用であることが見出されている特定の湿式粉砕法は、後記実施例１中に例示的に記載のような高圧ホモジナイズである。
【０１１９】
本発明は、本明細書に記載の任意の方法によって調製される組成物に限定されるものではないが、前記の方法によって調製される組成物は、本発明の特定の実施形態である。
【０１２０】
一実施形態において、方法は、懸濁液に少なくとも１種の薬学的に許容される分散剤または増量剤を添加すること；懸濁液を乾燥（例えば、フリーズドライもしくは凍結乾燥、または別法として噴霧乾燥）して再構成が可能な乾燥粉末を提供すること；および場合によっては粉末を錠剤にする（例えば成型または圧縮によって）または粉末をカプセル中に充填して単位剤形を調製することをさらに含む。
【０１２１】
重炭酸ナトリウムの安定化効果に加えて、重炭酸ナトリウムの存在下で、より小さい粒径まで、例えば約７００ｎｍを超えないＤ９０粒径まで湿式粉砕することが可能であることが見出される。後記実施例２に例示的に示すように、重炭酸ナトリウムの不在下で、同一の処理パラメーターを使用すると、Ｄ９０粒径を約１，０００ｎｍ未満に低下させることはできない。本発明の方法中で使用される湿式粉砕法は、乾式粉砕法に比較して、それがＡＰＩの高温への暴露を低減し、それによってＡＰＩの熱分解の危険を低減するという利点を有する。一実施形態において、処理温度は、約５℃から約３０℃の目標温度で、例えば、約１から約５℃以内に制御される。これは、冷水浴中に浸漬された熱交換器を通して製剤を移動することなどの通常手段によって達成することができる。
【０１２２】
組成物は、湿式粉砕用にその最終濃度で調製することができ、または高濃度で調製して、湿式粉砕の後に所望濃度まで希釈することができる。少なくとも１種の界面活性剤および所望により場合による付加的成分を、湿式粉砕の前または後に添加することができる。
【０１２３】
本発明の組成物は、典型的には、「経口送達性」すなわち経口投与用に適合されるが、このような組成物は、それを必要とする対象に、限定はされないが、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑液嚢内および関節内経路を含むその他の投与経路によって薬物を送達するのに有用である可能性がある。特定の実施形態において、組成物は、経口および／または非経口投与用に適合される。
【０１２４】
本明細書中で、用語「経口投与」および「経口で投与される」は、対象への経口（ｐ．ｏ．）での投与、すなわち、組成物を、例えば、適切な量の水またはその他の飲用液体の助けを借りて直ちに嚥下する投与を指す。本明細書中で、「経口投与」は、組成物の即時嚥下を必要としない口内投与、例えば、舌下もしくは頬側投与、または歯周組織などの口内組織への局所投与から区別される。
【０１２５】
予想外に、本発明のナノ粒子状ＡＢＴ−２６３二塩酸塩の懸濁液は、経口で投与された場合に、薬物の標準溶液、例えば‘１３５出願公開中に開示されているようなＰＥＧ−４００中１０％ＤＭＳＯからなる担体中溶液と比較して、高められた生体吸収性を提供することが分かっている。実際、生体吸収性は、現在臨床試験中のＡＢＴ−２６３二塩酸塩の脂質溶液製剤（本明細書では「製剤Ｃ」）を用いて得られるものと類似していることが見出される（後記実施例３参照）。高められた生体吸収性は、例えば、ＡＵＣ、例えば、ＡＵＣ０−２４またはＡＵＣ０−∞によって測定されるような、より高いＣｍａｘまたは増加したバイオアベイラビリティーの１つ以上を有する薬物動態（ＰＫ）プロフィールによって証明することができる。例示すれば、バイオアベイラビリティーは、例えば、試験組成物の経口送達に関して、ＡＵＣを、適切な溶媒中での薬物の静脈内（ｉ．ｖ．）送達に関するＡＵＣのパーセンテージとして計算するパラメーターＦを使用し、経口およびｉ．ｖ．投与の間の任意の相違を考慮して、パーセンテージとして表現できる。
【０１２６】
バイオアベイラビリティーは、ヒトまたは任意の適切なモデル種におけるＰＫ試験によって測定することができる。本発明の目的には、後記実施例３に例示的に記載のようにイヌモデルが一般に適している。種々の例示的実施形態において、薬物がＡＢＴ−２６３二塩酸塩などのＡＢＴ−２６３の結晶性塩である場合、本発明の組成物は、絶食または非絶食動物に対して約２．５から約１０ｍｇ／ｋｇの単回投与として投与した場合に、イヌモデルにおいて、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％または少なくとも約２５％から約５０％までまたはそれを超える経口バイオアベイラビリティーを示す。
【０１２７】
本明細書中に概括的にまたは具体性をもって記載した組成物を含む本明細書に包含される組成物は、対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物である薬物を経口で送達するのに有用である。したがって、対象にこのような薬物を送達するための本発明の方法は、前記のような組成物を経口で投与することを含む。
【０１２８】
対象は、ヒトまたは非ヒト（例えば、家畜、動物園の動物、使役動物または伴侶動物、またはモデルとして使用される実験動物）でよいが、重要な実施形態において、対象は、例えばアポトーシス機能不全および／または抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するために薬物を必要とするヒト患者である。ヒト対象は、任意の年齢の、しかし典型的には成人の男性または女性でよい。
【０１２９】
組成物は、通常的には、治療上有効な１日用量の薬物を提供する量で投与される。本明細書中で、用語「一日用量」は、投与頻度に無関係に１日につき投与される薬物の量を意味する。例えば、対象が１５０ｍｇの単位用量を１日に２回服用するなら、１日用量は３００ｍｇである。用語「１日用量」の使用は、指定の投与量を１日１回必ず投与することを意味しないと解される。しかし、特定の実施形態において、投与頻度は、１日１回（ｑ．ｄ．）であり、１日用量と単位用量とは、この実施形態では同じことである。
【０１３０】
治療上有効な用量を構成するものは、個々の化合物、対象（対象の種および体重を含む）、治療すべき疾患（例えば、がんの個々のタイプ）、疾患のステージおよび／または重症度、個々の対象の化合物に対する耐性、化合物が単剤療法または１種以上のその他の薬物、例えば、がんを治療するためのその他の化学療法剤との組合せで投与されるかどうかおよびその他の因子に依存する。したがって、１日用量は、広範な余裕内で、例えば約１０から約１，０００ｍｇの範囲内で変えることができる。より多いまたはより少ない１日用量が、特定の状況において適切である可能性がある。本明細書中での「治療上有効な」用量の言及は、該薬物が、このような単回用量が投与される場合にのみ治療上有効であることを必ずしも必要とせず、典型的には、治療効力は、適切な投与頻度および投与継続期間を含むレジメンにより繰り返し投与される組成物に依存すると理解される。選択される１日用量が、がんの治療に関して利益を提供するのに十分であると同時に、有害な副作用を許容できないまたは耐えられない程度までに誘発するのに十分であってはならないことが強く優先される。適切な治療有効用量は、前に言及したような因子を考慮に入れ、本明細書の開示および本明細書中に挙げた技術に基づいて、過度な実験なしに通常の医師によって選択できる。医師は、例えば、比較的低い１日用量を用いてがん患者で治療過程を開始し、有害な副作用の危険を低減するために数日または数週間にわたって用量を上方に用量設定することができる。
【０１３１】
例示すれば、ＡＢＴ−２６３の適切な用量は、一般に、約２５から約１，０００ｍｇ／日、より典型的には約５０から約５００ｍｇ／日または約２００から約４００ｍｇ／日、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇ／日であり、約３時間から約７日、例えば約８時間から約３日または約１２時間から約２日の平均投与間隔で投与される。殆どの場合、１日１回（ｑ．ｄ．）の投与レジメンが適している。
【０１３２】
本明細書中で、「平均投与間隔」は、その期間の間に投与される単位用量の数で除した期間、例えば１日または１週間として定義される。例えば、薬物が１日に３回、午前８時頃、正午頃および午後６時頃に投与されるなら、平均投与間隔は（２４時間を３で除して）８時間である。薬物が、錠剤またはカプセルなどの離散性剤形として製剤化されるなら、１回に投与される複数（例えば、２から約１０）の剤形が、平均投与間隔を定義する目的に関して単位用量と見なされる。
【０１３３】
薬物化合物が、例えばＡＢＴ−２６３二塩酸塩の形態のＡＢＴ−２６３である場合、１日当たり投与量および投与間隔は、一部の実施形態において、ＡＢＴ−２６３の血漿中濃度を約０．５から約１０μｇ／ｍＬの範囲に維持するように選択することができる。したがって、このような実施形態によるＡＢＴ−２６３治療の過程中に、定常状態での血漿中ピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、一般に、約１０μｇ／ｍＬを超えてはならず、および定常状態での血漿中谷濃度（Ｃｍｉｎ）は一般に約０．５μｇ／ｍＬ未満に降下してはならない。さらに、上に示した範囲内で、定常状態において約５を超えない、例えば約３を超えないＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を提供するのに有効な１日当たり投与量および平均投与間隔を選択するのが望ましいことが見出される。より長い投与間隔は、より大きなＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比をもたらす傾向があることが理解されるであろう。例示すれば、定常状態において、ＡＢＴ−２６３の約３から約８μｇ／ｍＬのＣｍａｘおよび約１から約５μｇ／ｍＬのＣｍｉｎを本発明の方法による目標とすることができる。定常状態でのＣｍａｘおよびＣｍｉｎの値は、ヒトでのＰＫ試験で確立することができ、例えば、限定はされないが、米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）などの規制当局にとって許容されるものを含む標準的なプロトコールにより実施される。
【０１３４】
本発明の実施形態による投与は、食物を摂取または摂取しないで、すなわち非絶食または絶食状態で行うことができる。しかし、本発明の組成物は明確な食物効果を示すことがあるので、本発明の組成物を非絶食患者に投与することが一般には好ましい。
【０１３５】
本発明の組成物は、単剤療法でまたは例えば他の化学療法剤とのもしくは電離放射線との併用療法で使用するのに適している。本発明の特定の利点は、それが、１日１回の経口投与を、その他の経口投与薬での治療を１日１回のレジメンで受けている患者にとって好都合であるレジメンを可能にすることである。経口投与は、患者自身または患者宅の介護者によって容易に成し遂げられ、病院または居住ケア施設内の患者にとっても好都合な投与経路である。
【０１３６】
例示すれば、併用療法は、本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物を、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチンなどの１種以上と同時に、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）またはＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ（用量を調節したエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ）などの多剤療法で投与することを含む。
【０１３７】
本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物は、限定はされないが、アルキル化剤、血管形成阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、その他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ−細胞誘引体（ｅｎｇａｇｅｒ））抗体、抗体−薬物複合体、生物応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、二重可変ドメイン結合性タンパク質（ＤＶＤ）、ヒト表皮増殖因子受容体２（ＥｒｂＢ２またはＨＥＲ／２ｎｅｕ）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法剤、免疫剤、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）、挿入型抗菌剤、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、多価結合性タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリ−ＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、デルトイド、植物アルカロイド、小型阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などを含む１種以上の治療剤との併用療法で投与することができる。
【０１３８】
ＢｉＴＥ抗体は、Ｔ−細胞に、２つの細胞を同時に拘束することによってがん細胞を攻撃するように命令する二重特異性抗体である。Ｔ−細胞は、次いで、標的のがん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、限定はされないが、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ビリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論によって拘束されるものではないが、Ｔ−細胞が標的がん細胞のアポトーシスを誘発する機構の１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエクソサイトーシスによるものである。これに関して、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンおよびグランザイムＢの双方によるアポトーシスの誘導を減衰することがわかっている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が、がん細胞に向けられると、Ｔ−細胞によって誘発される細胞傷害効果を増強する可能性があることを示唆する（Ｓｕｔｔｏｎら（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０）。
【０１３９】
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学的に修飾されたヌクレオチドを有する分子である。該修飾は、細胞活性を破壊せず、むしろ、安定性の増加および／または細胞能力の増大を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３−含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチドおよびこれらの組合せなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば１０−２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、１本／２本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、不適正塩基対）を有することができ、細胞中で処理されて活性な遺伝子抑制を提供する。２本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、それぞれの鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上に同一数のヌクレオチドを有することができる。１−２のヌクレオチドのオーバーハングは、センスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在することができ、与えられた鎖の５’−および／または３’−末端上に存在することができる。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、種々の腫瘍細胞系においてＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−７３７の活性を増強することが示された（Ｔｓｅら（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８およびその中の参考文献）。
【０１４０】
多価結合性タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合性タンパク質である。多価結合性タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位を有するように遺伝子操作され、一般に、天然に存在する抗体ではない。用語「多重特異的結合性タンパク質」は、２種以上の関連または非関連標的を拘束する能力のある結合性タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合性タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含むタンパク質を拘束する四価または多価の結合性タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１種の抗原を拘束する能力のある）または多特異性（すなわち、２種以上の抗原を拘束する能力のある）でよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合性タンパク質は、ＤＶＤＩｇと呼ばれる。ＤＶＤＩｇのそれぞれ半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位につき抗原結合に関与する全部で６つのＣＤＲと共に重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
【０１４１】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロルアンブシル、クロルエタジン（商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロゲンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミドなどが含まれる。
【０１４２】
血管新生阻害剤には、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、インスリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが含まれる。
【０１４３】
代謝拮抗剤には、Ａｌｉｍｔａ（商標）（ペメトレキセド二ナトリウム）、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）、カルモフール、Ｌｅｕｓｔａｔ（商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の単独またはロイコボリンとの併用、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、Ａｌｋｅｒａｎ（商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレクソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、Ｓ−１、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＳ−１、チオゾフリン、テガフール、ビダラビン、ＵＦＴなどが含まれる。
【０１４４】
抗ウイルス剤には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどが含まれる。
【０１４５】
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤、全オーロラキナーゼ阻害剤などが含まれる。
【０１４６】
ＡＢＴ−２６３または本明細書中の式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるＧｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、ＡＢＴ−７３７、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが含まれる。
【０１４７】
Ｂｅｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害剤には、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブ）などが含まれる。
【０１４８】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−３８７０３２、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２またはＲ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが含まれる。
【０１４９】
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、Ａｒｃｏｘｉａ（商標）（エトリコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、Ｄｅｒａｍａｘｘ（商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、Ｖｉｏｘｘ（商標）（ロフェコキシブ）などが含まれる。
【０１５０】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＢＸ−ＦＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィニチブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）などが含まれる。
【０１５１】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などが含まれる。
【０１５２】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロン酸などが含まれる。
【０１５３】
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、Ｍｙｃｏｇｒａｂ（商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ｎａｂ−１７ＡＡＧ、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラジシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−４９００９などが含まれる。
【０１５４】
アポトーシスタンパク質の阻害剤には、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などが含まれる。
【０１５５】
抗体−薬物複合体には、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭＩ、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが含まれる。
【０１５６】
細胞死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬおよび抗体、またはその他のアポマブ（ａｐｏｍａｂ）、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、トラスツズマブなどのＴＲＡＩＬまたは細胞死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とするその他の薬剤が含まれる。
【０１５７】
キネシン阻害剤には、ＡＺＤ−４８７７およびＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ−９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害剤などが含まれる。
【０１５８】
ＪＡＫ２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９、ＩＮＣＢ−０１８４２４などが含まれる。
【０１５９】
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが含まれる。
【０１６０】
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびＴｏｒｉｎ１を含むＡＴＰ−競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤などが含まれる。
【０１６１】
非ステロイド性抗炎症薬には、Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標）（サルサラート）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標）（ジフルニサル）、Ｍｏｔｒｉｎ（商標）（イブプロフェン）、Ｏｒｕｄｉｓ（商標）（ケトプロフェン）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標）（ナブメトン）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、Ａｌｅｖｅ（商標）およびＮａｐｒｏｓｙｎ（商標）（ナプロキセン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標）（ジクロフェナク）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標）（インドメタシン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標）（スリンダク）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標）（トルメチン）、Ｌｏｄｉｎｅ（商標）（エトドラク）、Ｔｏｒａｄｏｌ（商標）（ケトロラク）、Ｄａｙｐｒｏ（商標）（オキサプロジン）などが含まれる。
【０１６２】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８９８５９６などが含まれる。
【０１６３】
白金系化学療法剤には、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（商標）（カルボプラチン）、ピコプラチン、サトラプラチンなどが含まれる。
【０１６４】
ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６などが含まれる。
【０１６５】
ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤には、ウォルトマンニン、ＬＹ−２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などが含まれる。
【０１６６】
トロンボスポンジン類似体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが含まれる。
【０１６７】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（バベシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、コロラド州）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、カリフォルニア州））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＩＭ−８６２、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）（ペガプタニブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７またはＺＫ−２２２５８４）、Ｓｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブまたはＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、Ｚａｃｔｉｍａ（商標）（バンデタニブまたはＺＤ−６４７４）などが含まれる。
【０１６８】
抗菌剤には、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、Ｃａｅｌｙｘ（商標）およびＭｙｏｃｅｔ（商標）（リポソーム化ドキソルビシン）などのインターカレート型抗菌剤、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、ミトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、Ｖａｌｓｔａｒ（商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが含まれる。
【０１６９】
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、Ｃａｒｄｉｏｘａｎｅ（商標）（デキストラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）およびＰｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）（エピルビシン）、エトポシド、エクサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルートテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが含まれる。
【０１７０】
抗体には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ４（商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ（商標）（エドレコロマブ）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標）（ＷＸＧ２５０）、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０−抗体ＩおよびＩＩ型などが含まれる。
【０１７１】
ホルモン療法剤には、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（ビカルタミド）、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（商標）（セトロレリックス）、デガレリックス、デスロレリン、Ｄｅｓｏｐａｎ（商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、Ｄｒｏｇｅｎｉｌ（商標）（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（商標）（ラロキシフェン）、Ａｆｅｍａ（商標）（ファドロゾール）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標）（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（商標）（レトロゾール）、フォルメスタン、グルココルチコイド類、Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（商標）（ドキセルカルシフェロール）、Ｒｅｎａｇｅｌ（商標）（炭酸セベラマー）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、Ｍｅｇａｃｅ（商標）（メゲストロール）、Ｍｉｆｅｐｒｅｘ（商標）（ミフェプリストン）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（商標）（ニルタミド）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（クエン酸タモキシフェン）を含むタモキシフェン、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、Ｐｒｏｐｅｃｉａ（商標）（フィナステリド）、リロスタン、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（商標）（ブセレリン）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（商標）（トリプトレリン）を含むルテイン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、Ｖａｎｔａｓ（商標）（ヒストレリンインプラント）を含むヒストレリン、Ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ（商標）（トリロスタン）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）（ゴセレリン）などが含まれる。
【０１７２】
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９またはＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）、Ａｔｒａｇｅｎ（商標）（リポソーム化トレチノイン）を含むトレチノイン、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが含まれる。
【０１７３】
ＰＡＲＰ阻害薬には、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【０１７４】
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが含まれる。
【０１７５】
プロテアソーム阻害剤には、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが含まれる。
【０１７６】
免疫剤の例には、インターフェロンおよびその他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（商標）（インターフェロンγ−１ｂ）、インターフェロンγ−ｎ１、これらの組合せなどが含まれる。その他の薬剤には、アルファフェロン（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、Ｂｅｒｏｍｕｎ（商標）（タソネルミン）、Ｂｅｘｘａｒ（商標）（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（商標）（レノグラスチム）、レンチナン、ロイコサイトαインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶａＣ−ＣＬ、Ｏｖａｒｅｘ（商標）（オレゴボモマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、Ｔｈｅｒａｃｙｓ（商標）（ＢＣＧまたはカルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメクス、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）（免疫療法剤、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチンまたはＳＳＭ）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドまたはＴＣＤＯ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）（アルデスロイキン）、Ｚａｄａｘｉｎ（商標）（チマルファシン）、Ｚｅｎａｐａｘ（商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが含まれる。
【０１７７】
生物応答調節剤は、生存生物体の防御機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生物学的応答を、それらが抗腫瘍活性を有するような方向に向けて修正する薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが含まれる。
【０１７８】
ピリミジン類似体にはシタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、ドキシフルリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスリジン、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（商標）（ラルチトレキセド）、トリアセチルウリジン、Ｔｒｏｘａｔｙｌ（商標）（トロキサシタビン）などが含まれる。
【０１７９】
プリン類似体には、Ｌａｎｖｉｓ（商標）（チオグアニン）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標）（メルカプトプリン）などが含まれる。
【０１８０】
抗有糸分裂剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（ドセタキセル）、ラロタキセル（ＰＮＵ−１００９４０、ＲＰＲ−１０９８８１またはＸＲＰ−９８８１）、パツピロン、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが含まれる。
【０１８１】
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ナトリン類などのＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害剤などが含まれる。
【０１８２】
本発明の組成物は、また、放射線療法の効力を増強する放射線増感剤として使用することができる。放射線療法の例には、限定はされないが、外部ビーム放射線療法（ＸＢＲＴ）、遠隔療法、小線源療法、密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法などが含まれる。
【０１８３】
付加的または代わりに、本発明の組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、Ａｄｖｅｘｉｎ（商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチンまたはコンツスゲンラデノベック（ｃｏｎｔｕｓｕｇｅｎｅ  ｌａｄｅｎｏｖｅｃ））、Ａｌｔｏｃｏｒ（商標）またはＭｅｖａｃｏｒ（商標）（ロバスタチン）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（商標）（ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、合成ＲＮＡ）、Ａｐｔｏｓｙｎ（商標）（エクシスリンド）、Ａｒｅｄｉａ（商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、Ａｖａｇｅ（商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）（メラノーマワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（がんワクチン）、Ｃｅｌｅｕｋ（商標）（セルモロイキン）、ヒスタミン含有Ｃｅｐｌｅｎｅ（商標）（二塩酸ヒスタミン）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（商標）（ＡＳ０４アジュバンド吸収型ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）（シクロホスファミド）＋Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）＋Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標）（ビンクリスチン）＋プレドニゾン）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、Ｃｙｐａｔ（商標）（シプロテロン）、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合されたジフテリア毒素の触媒および転座ドメイン）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、Ｄｉｍｅｒｉｃｉｎｅ（商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、デスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エクサテカン）、エニルウラシル（エチニルウラシル）、スクアラミン含有Ｅｖｉｚｏｎ（商標）（乳酸スクアラミン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ−９０６（エポチロンＢ）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６，１８型）組換えワクチン）、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）（オブリメルセン）、ＧＭＫ（ガングリオシド複合ワクチン）、ＧＶＡＸ（商標）（前立腺がんワクチン）、ハロフギノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、Ｊｕｎｏｖａｎ（商標）およびＭｅｐａｃｔ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォーレート、ミルテフォシン（ヘキサデシル−ホスホコリン）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ−９４１）、Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、Ｎｉｐｅｎｔ（商標）（ペントスタチン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（商標）（ランピルナーゼ、リボヌクレアーゼ酵素）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（商標）（ビテスペン、メラノーマワクチン治療）、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）（ＩＬ−２ワクチン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（商標）（ルビテカン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（抗体をベースにした細胞薬）、Ｏｖａｒｅｘ（商標）ＭＡｂ（ネズミモノクロナール抗体）、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、Ｐａｎｄｉｍｅｘ（商標）（チョウセンニンジンからの、２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）−プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むアグリコンサポニン）、パニツムマブ、Ｐａｎｖａｃ（商標）−ＶＦ（治験がんワクチン）、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンα（ＰＥＧインターフェロンＡ）、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、Ｒｅｍｏｖａｂ（商標）（カツマクソマブ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（商標）ＬＡ（ランレオチド）、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ）、タラボスタット（ＰＴ１００）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（商標）（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）＋パクリタキセル）、Ｔｅｌｃｙｔａ（商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ−２８６）、Ｔｅｍｏｄａｒ（商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、テトランドリン、サリドマイド、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（商標）（二塩酸ノラトレキセド）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αのための遺伝子を含むＤＮＡ担体）、Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標）またはＺａｖｅｓｃａ（商標）（ボセンタン）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ＫＳＢ−３１１、ジフテリア毒素）、トレチノイン（レチン−Ａ）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（商標）（三酸化ヒ素）、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（より大きなクサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（抗−αｖβ３抗体）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標）（モテキサフィンガドリニウム）、Ｘｉｎｌａｙ（商標）（アトラセンタン）、Ｘｙｏｔａｘ（商標）（パクリタキセルポリグルメックス）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６（Ｎ−アセチルコルチノール−Ｏ−ホスフェート）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（商標）（デクスラゾキサン）、ゾレドラン酸、ゾルビシンなどから選択される１種以上の抗腫瘍または化学療法剤との併用療法で投与することができる。
【０１８４】
一実施形態において、本発明の組成物、例えばＡＴＢ−２６３を含む組成物は、その間に１種以上の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ＸＬタンパク質および抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｗタンパク質を過剰発現している疾患を治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与される。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物は、異常な細胞増殖および／または調節不全型アポトーシスの疾患を治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与される。
【０１８６】
このような疾患の例には、限定はされないが、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚または眼内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、消化管（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、ペニスのがん、精巣がん、幹細胞（肝管および／または胆管）がん、原発性または続発性中枢神経系腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫またはこれらの組合せが含まれる。
【０１８７】
より詳細な実施形態において、本発明の組成物、例えばＡＢＴ−２６３を含む組成物は、膀胱がん、脳がん、乳がん、骨髄がん、子宮頸部がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与される。
【０１８８】
これらの実施形態のいずれかにより、組成物を、単剤療法でまたは１種以上のさらなる治療剤との併用療法で投与することができる。
【０１８９】
例えば、対象における中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚または眼内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、消化管（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、ペニスのがん、精巣がん、幹細胞（肝管および／または胆管）がん、原発性または続発性中枢神経系腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫またはこれらの組合せを治療するための方法は、対象に、治療有効量の（ａ）本発明の組成物、例えば、ＡＢＴ−２６３を含む組成物および（ｂ）エトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブの１種以上を投与することを含む。
【０１９０】
特定の実施形態において、本発明の組成物、例えば、ＡＴＢ−２６３を含む組成物は、Ｂ細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ系悪性腫瘍を治療するために、治療有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブとの併用療法において、それを必要とする対象に治療有効量で投与される。
【０１９１】
本発明は、また、ＡＢＴ−２６３またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を、より詳細にはＡＢＴ−２６３の結晶性塩、例えば、ＡＢＴ−２６３二塩酸塩を含むナノ粒子懸濁液を、１日に約５０から約５００ｍｇのＡＴＢ−２６３遊離塩基に相当する投与量で、約３時間から約７日の平均投与間隔で対象に投与することを含む、ヒトがん患者の血流中でＡＢＴ−２６３および／またはその１種以上の代謝産物の治療上有効な血漿中濃度を維持する方法を提供する。
【０１９２】
何が治療上有効な血漿中濃度を構成するかは、とりわけ、患者に存在する個々のがん、がんのステージ、重症度および侵襲性、ならびに求める結果（例えば、安定化、腫瘍増殖の減速、腫瘍縮退、転移リスクの低減など）に依存する。血漿中濃度が、がんの治療に関して利益を提供するのに十分であると同時に、許容できないまたは耐えられない程度までの有害副作用を誘発するのに十分であってはならないことが、強く優先される。
【０１９３】
一般に癌を、およびとりわけ非ホジキンリンパ腫などのリンパ系悪性腫瘍を治療するには、ＡＢＴ−２６３の血漿中濃度を、殆どの場合、約０．５から約１０μｇ／ｍＬの範囲に維持すべきである。したがって、ＡＢＴ−２６３療法の過程中で、定常状態でのＣｍａｘは、一般に、約１０μｇ／ｍＬを超えてはならず、および定常状態でのＣｍｉｎは、一般に、約０．５μｇ／ｍＬ未満に降下してはならない。上記に示す範囲内で、定常状態において約５を超えない、例えば約３を超えないＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を提供するのに有効な１日投与量および平均投与間隔を選択することが、さらに望ましいことが見出される。より長い投与間隔は、より大きなＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比をもたらす傾向のあることが理解される。例示すれば、定常状態において、ＡＢＴ−２６３に関して、約３から約８μｇ／ｍＬのＣｍａｘおよび約１から約５μｇ／ｍＬのＣｍｉｎを本発明による目標とすることができる。
【０１９４】
治療上有効な血漿中ＡＢＴ−２６３のレベルを維持するのに有効な１日投与量は、本発明の実施形態によれば、約５０から約５００ｍｇである。殆どの場合、適切な１日投与量は、約２００から約４００ｍｇである。例示すれば、１日投与量は、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇでよい。
【０１９５】
治療上有効な血漿中ＡＢＴ−２６３のレベルを維持するのに有効な平均投与間隔は、本発明の実施形態によれば、約３時間から約７日である。殆どの場合、適切な平均投与間隔は、約８時間から約３日または約１２時間から約２日である。１日１回（ｑ．ｄ．）の投与レジメンが、適切であることが多い。
【０１９６】
本発明の実施形態の場合、ＡＢＴ−２６３は、医薬組成物中に実例的にはＡＢＴ−２６３二塩酸塩またはその他の結晶性ＡＢＴ−２６３塩の形態で存在する。前により完全に定義したような本発明の任意のＡＢＴ−２６３組成物を使用できる。
【０１９７】
他の実施形態においても同様に、本発明の実施形態による投与は、食物を摂取してまたは摂取しないで、すなわち非絶食または絶食条件で行うことができる。一般には、非絶食患者に本発明の組成物を投与することが好ましい。
【実施例】
【０１９８】
以下の実施例は、単なる例示にすぎず、いかなる意味でも本開示を限定するものではない。
【０１９９】
実施例中に示される濃度および投与量を含むＡＢＴ−２６３の量は、すべて、そうでないことを明示しない限り、遊離塩基に相当する投与量として表される。ＡＢＴ−２６３を二塩酸塩として使用する場合、１．０７６ｍｇのＡＢＴ−２６３二塩酸塩が、１ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基に相当する。
【０２００】
実施例１：例示的ナノ粒子懸濁液の調製
ＡＢＴ−２６３ナノ粒子懸濁液製剤を、下記に記載のように、高圧ホモジナイズによって調製した。製剤は、水中で次の組成（すべてのパーセンテージは、重量／容積として表した。）を有した：
製剤Ｉ（比較例）
ＡＢＴ−２６３二塩酸塩          ５％（４．６５％の遊離塩基に相当）
ポロキサマー１８８              ３％
製剤ＩＩ（本発明の例示）
ＡＢＴ−２６３二塩酸塩          ５％（４．６５％の遊離塩基に相当）
ポロキサマー１８８              ３％
ＮａＨＣＯ３                    ８．４％
【０２０１】
示した量のポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８）および製剤ＩＩの場合には重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）を含む水溶液を調製した。５％（重量／容積）（５０ｍｇ／ｍＬ）の懸濁液を提供するのに十分な量の結晶性ＡＢＴ−２６３二塩酸塩を、Ｓｏｎｉｆｉｅｒ（商標）ホモジナイザー（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ社、Ｄａｎｂｕｒｙ、コネチカット州）を使用して、それぞれの水溶液中に分散させた。生じる分散液を、次いで、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）Ｍ−１１０Ｌ処理装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、Ｎｅｗｔｏｎ、マサチューセッツ州）のサンプル槽に仕込み、１２，０００ｐｓｉ（ほぼ８２．５ＭＰａ）で２時間処理した。サンプルの温度は、分散液を、チラーに連結された水浴に浸漬された熱交換器を通して流すことによって、始めから最後まで２０±２℃の温度に維持した。
【０２０２】
そうして得られた懸濁液（製剤ＩおよびＩＩ）を、調製直後および５℃で１４日間貯蔵した後に、粒径測定にかけた（実施例２参照）。製剤ＩＩを、イヌでの経口薬物動態（ＰＫ）試験に供した（実施例３参照）。
【０２０３】
実施例２：ナノ懸濁液の粒径安定性に対する重炭酸ナトリウムの効果
製剤ＩおよびＩＩを、それらの粒径分布（Ｄ９０およびＤ５０）について比較した。粒径測定は、懸濁液の調製直後（ｔ＝０）および５℃で１４日間貯蔵した後に実施した。さらに、ｔ＝０の時点で、１ｍＬの各懸濁液を２０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液で希釈した懸濁液について、粒径を測定した。データを表１に示す。
【０２０４】
【表１】
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【０２０５】
実施例３：例示ナノ懸濁液の薬物動態
実施例１の製剤ＩＩの単回投与薬物動態を、非絶食ビーグル犬（ｎ＝４）において５ｍｇ／ｋｇの経口投与の後に評価した。製剤は、２つの方法、すなわち経口胃管栄養法およびカプセルによって投与した。ヒスタミンで前処置された絶食イヌ（ｎ＝４）にも、製剤ＩＩを経口胃管栄養法でのみ投与した。比較の目的で、ＡＢＴ−２６３二塩酸塩の液体媒質中溶液製剤（製剤Ｃ、ＡＢＴ−２６３二塩酸塩粉末から、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）とエタノールとの９０：１０混合物中に２５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解して調製される。）を、非絶食イヌに投与した。製剤Ｃは、臨床試験においてＡＢＴ−２６３を評価するのに使用した。Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）は、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨ社によって供給される専売混合物であり、５３％のホスファチジルコリンおよび２９％の中鎖グリセリドを含む。
【０２０６】
一連のヘパリン処置血液サンプルを、各動物の頸静脈から、投与前および投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、９、１２、１５および２４時間後に得た。血漿を、遠心（ほぼ４℃において２，０００ｒｐｍで１０分間）で分離し、アセトニトリルでのタンパク質沈降を利用してＡＢＴ−２６３を単離した。
【０２０７】
ＡＢＴ−２６３および内部標準を、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸（容積で５０：５０）の移動相を０．７ｍＬ／分の流速で使用する、５０×３ｍｍ  Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｂｅｔａｓｉｌ  ＣＮ（商標）５μｍカラムで、互いからおよび共抽出された汚染物質から分離した。分析は、加熱ネブライザーインターフェースを備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００（商標）生体分子質量分析計で実施した。ＡＢＴ−２６３および内部標準のピーク面積を、Ｓｃｉｅｘ  ＭａｃＱｕａｎ（商標）ソフトウェアを利用して測定した。各サンプルの血漿中薬物濃度を、濃度に対してスパイクされた血漿標準のピーク面積比（親／内部標準）の最小二乗線形回帰解析（重みを付けない）によって計算した。血漿中濃度データを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を利用する多次指数関数的曲線フィッティングに供した。
【０２０８】
０から投与後ｔ時間（最後に血漿中濃度を測定した時間、ここでは、２４時間）までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）を、血漿中濃度−時間プロフィール用の線形台形公式を利用して計算した。
【０２０９】
投与後２４時間にわたる平均血漿中濃度を図１に示す。
【０２１０】
計算された平均ＰＫパラメーターを表２に要約する。
【０２１１】
【表２】
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【図１】
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【国際調査報告】
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