(57)【要約】本発明は、新規なビス−アミド誘導体、及び医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物の１又は２以上を含む医薬組成物、及び、特にマラリア等の原虫感染症の治療又は予防のための医薬としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2012509311.tif 000132
式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの２つの基は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより任意に置換されるか、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルにより任意に置換され；又は、Ｒ１はアリールを表し、当該アリール部分の隣接する２個の環炭素原子は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換され、当該（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン部分は１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの２つの基は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヘテロシクロアルキルであって、存在する場合には、１個の環窒素原子上で１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルにより任意に置換されることができる当該ヘテロシクロアルキル；及びアリール若しくはヘテロアリールであって、これらの２つの基が、１、２、３若しくは４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される当該アリール若しくはヘテロアリール；から成る群より独立に選択され；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの２つの基は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；又は、Ｒ３は、存在する場合には１個の環窒素原子上で１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル又はシクロアルキル−カルボニルにより任意に置換されることができるヘテロシクロアルキルを表すか；又は、Ｒ３は、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルを表すか；又は、Ｒ３は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができる２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；
そして
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒にモルフォリン環を形成するか；又は、それらが結合する窒素原子と一緒に、基、５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル又は１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルを形成し、これらの３つの基は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３−アミノ−ピロリジン環を形成し、当該アミノ基は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換され；又は、それらが結合する窒素原子と一緒に３−又は４−置換ピペリジン環を形成し、当該置換基は、フェニル、ベンジル、ピロリジノメチル、ピペリジノメチル、２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたアミノ、及びアミノ基が２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたアミノメチルから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５は、１−ベンジル−ピロリジン−３−イル又は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルを表すか；
又は、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５は下記の基：
【化２】
2012509311.tif 000133
（式中、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、シアノメチル、カルバモイルメチル、シクロアルキルメチル又は２−ベンジルオキシ−エチルを表すか；又はＲ６は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができるヘテロアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；又は、Ｒ６は、アリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される。）を表すか；
又は、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はベンジルを表し、かつＲ５は下記の基：
【化３】
2012509311.tif 000134
（式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつＲ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチルを表すか；又は、Ｒ８は、アリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基により置換され；又は、Ｒ８はアリールメチルを表し、当該アリール部分の隣接する２個の環炭素原子は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換され、当該（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン部分は１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択され；又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒にピペリジン、モルフォリン又はアゼパン環を形成する。）を表すか；
又は、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５は、アリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５は下記の基：
【化４】
2012509311.tif 000135
（式中、アミノ基は２、３又は４位に位置することができ；Ｒ９は、水素、フェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつＲ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル又はベンゾイルを表すか；又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒にピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン環を形成する。）を表す。
【請求項２】
−ＣＨ２−Ｒ３の結合する炭素原子が、（Ｓ）−配置にある、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化５】
2012509311.tif 000136
。
【請求項３】
Ｒ１が、１個の置換基により置換されたアリール又は１個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、１個の置換基により置換されたアリール又は１個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、塩素、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より選択される、請求項３に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、１個の置換基により置換されたアリール又は１個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、当該ヘテロシクロアルキルは、存在する場合には１個の環窒素原子上で、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルにより任意に置換されることができる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ３が、フェニル、モルフォリン−４−イル、ピロール−１−イル又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって４−置換ピペリジン環を形成し、当該置換基がフェニル又はベンジルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【化６】
2012509311.tif 000137
（式中、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、シアノメチル、カルバモイルメチル、シクロアルキルメチル又は２−ベンジルオキシ−エチルを表すか；又は、Ｒ６は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができるヘテロアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；又は、Ｒ６は、アリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される。）を表すか；
又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【化７】
2012509311.tif 000138
（式中、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつＲ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチルを表すか；又はＲ８はアリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基により置換され；又は、Ｒ８はアリールメチルを表し、当該アリール部分の隣接する２個の環炭素原子は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換され、当該（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン部分は１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択される。）を表すか；
又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５がアリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【化８】
2012509311.tif 000139
（式中、アミノ基は２、３又は４位に位置することができ；Ｒ９は、水素、フェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつＲ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル又はベンゾイルを表すか；又は、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン環を形成する。）を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアジアゾリルを表し、これらの基は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２が、フェニル又はピリジルを表し、これらの２つの基は１個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、ピリジル及びピリミジルから成る群より選択され；
Ｒ３が、フェニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、イソキサゾリル又はピラゾリルを表し、これらの基は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより任意に置換されることができ；又は、Ｒ３が、ピロリジニル、モルフォリニル、又は、１個の環窒素原子上において１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより任意に置換されることができるピペラジニルを表すか；又は、Ｒ３が、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル又は２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを表し；
かつ
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルフォリン環を形成するか；又は、それらが結合する窒素原子と一緒になって基、５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル又は１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルを形成するか；
又は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって３−アミノ−ピロリジン環を形成し、当該アミノ基は、２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換され；又は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４−置換ピペリジン環を形成し、当該置換基は、フェニル、ベンジル、ピロリジノメチル、２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたアミノ、及びアミノメチルであって、当該アミノ基が２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された当該アミノメチルから成る群より選択され；
又はＲ４が水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が１−ベンジル−ピロリジン−３−イル又は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルを表すか；
又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【化９】
2012509311.tif 000140
（式中、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、シアノメチル、カルバモイルメチル、シクロアルキルメチル又は２−ベンジルオキシ−エチルを表すか；又はＲ６はピリミジルを表すか；又はＲ６は、ベンジル、ピリジルメチル、フラニルメチル、イソキサゾリルメチル又はベンゾトリアゾリルメチルを表し、これらの基は、環において１又は２個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される。）を表すか；
又は、Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はベンジルを表し、かつＲ５が下記の基：
【化１０】
2012509311.tif 000141
（式中、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつ、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチルを表すか；又は、Ｒ８は、ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル又はイミダゾリルメチルを表し、これらの基は、環において１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択される２個の置換基により置換され；又は、Ｒ８はフェニルメチルを表し、当該フェニル部分の隣接する２個の環炭素原子は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換され；又は、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジン、モルフォリン又はアゼパン環を形成する。）を表すか；
又は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５がフェニルメチルを表し、当該フェニル部分が１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され；
又は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【化１１】
2012509311.tif 000142
（式中、アミノ基は４位に位置し；Ｒ９は、水素又はフェニルを表し；かつＲ１０は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル又はベンゾイルを表すか；又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン環を形成する。）を表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル又はピリダジニルを表し、これらの４つの基は１個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチルから成る群より選択され；又は、Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル、２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル又は［１，２，３］チアジアゾール−４−イルを表し；
Ｒ２がフェニル又はピリジルを表し、これらの２つの基は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ピリジル、ピリミジル、モルフォリニル、又は、１個の環窒素原子上で１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルにより置換されたピペラジニルにより任意に置換されることができ；
Ｒ３が、フェニル、モルフォリニル、ピロリル、又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを表し；かつ
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルフォリン環を形成するか；若しくは、それらが結合する窒素原子と一緒になって基、５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル又は１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルを形成し；
又はＲ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって３−アミノ−ピロリジン環を形成し、当該アミノ基は、２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換され；若しくは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３−又は４−置換ピペリジン環を形成し、当該置換基が、フェニル、ベンジル、ピロリジノメチル、２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたアミノ及びアミノメチルであって、当該アミノ基が２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された当該アミノメチルから成る群より独立に選択され；
又はＲ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が１−ベンジル−ピロリジン−３−イルを表すか；
又は、Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【化１２】
2012509311.tif 000143
（式中、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、シアノメチル、カルバモイルメチル、シクロアルキルメチル又は２−ベンジルオキシ−エチルを表すか；又はＲ６はピリミジルを表すか；又はＲ６は、フェニルメチル又はピリジルメチルを表し、当該フェニル又はピリジル部分は１又は２個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；又はＲ６は、５−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル、５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル又は１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチルを表す。）を表すか；
又は、Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【化１３】
2012509311.tif 000144
（式中、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつＲ８は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すか；又は、Ｒ８はフェニルメチル又はピリジルメチルを表し、当該フェニル又はピリジル部分は１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は２個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択され；又は、Ｒ８は、ピリミジルメチルを表すか；又は、Ｒ８は、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、５−ブロモ−フラン−２−イルメチル、５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチルを表すか；又は、Ｒ８はフェニルメチルを表し、当該フェニル部分の隣接する２個の環炭素原子は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換される。）を表すか；
又は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５がフェニルメチルを表し、当該フェニル部分は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され；
又は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【化１４】
2012509311.tif 000145
（式中、アミノ基は２、３又は４位に位置することができ；Ｒ９は、水素又はフェニルを表し；かつＲ１０は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル又はベンゾイルを表すか；又は、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン環を形成する。）を表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
下記からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はそれらの化合物の塩：
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−２−モルフォリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−２−モルフォリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチル−ベンジル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−ピロール−１−イル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛１−［（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛１−［（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−エトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−エトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−シクロプロピルメトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−シアノメトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−アリルオキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−カルバモイルメトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−シアノメトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−アリルオキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（フラン−３−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（フラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（メチル−｛２−［メチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−チオフェン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（メチル−｛２−［メチル−（２−メチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（２，４−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（４−ジエチルアミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−｛［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（３−シアノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（４−イソプロポキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（メチル−｛２−［メチル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−チアゾール−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリミジン−５−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（４−ジエチルアミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−｛［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（３−シアノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（４−イソプロポキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（メチル−｛２−［メチル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−チアゾール−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリミジン−５−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸  （４−｛［メチル−（２−｛（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンジル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−｛［メチル−（２−｛（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−モルフォリン−４−イル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；及び
Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−ピロール−１−イル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体物質を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
原虫感染症の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
マラリアの治療及び／又は予防のための、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規化合物に関する。また、本発明は、該化合物の製造のための方法、１又は２以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物、および特にマラリア感染を治療もしくは予防するための、又は睡眠病、シャーガス病、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トキソプラスマ症、レーシュマニア症のようなその他の原虫症を治療もしくは予防するための医薬としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト、並びに家畜および家畜動物に影響を及ぼす多数の重病は、例えば、キネトプラスト（ｋｉｎｅｔｏｐｌａｓｔｉｄａ）、アピコンプレクサ（ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）、アナロビック・プロトゾア（ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｐｒｏｔｏｚｏａ）、微胞子虫（ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）及びプラスモディウム（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）などの原生動物生物によって引き起こされる。これらの疾患に臨床的に最も関連したものがマラリアである。
【０００３】
マラリアは、２１世紀において人類に影響を及ぼす最も深刻かつ複雑な健康問題のうちの１つである。本疾患は、世界中で約３００，０００，０００人に影響を及ぼしており、毎年１，０００，０００〜１，５００，０００人の命を奪う。マラリアは、４種の寄生原虫プラスモディウム属によって生じる感染症であり、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が４種のうちで最も重篤である。熱帯熱マラリア原虫に対するワクチンを開発するための全ての試みが、今まで失敗している。従って、マラリアに対する療法および予防措置は、薬物に限定される。種々の分類の抗マラリア薬が存在する。最も広く使用されているものは、キノリン抗マラリア薬、例えば予防および療法の両方のために特に有効な薬物であったクロロキンである。しかし、多くの現在利用可能な抗マラリア薬に対する耐性が急速に広がっており、新薬が必要とされている。マラリア原虫の多薬剤耐性株の報告は、新たな抗マラリア薬の探索を特に緊急なものとしている。
【０００４】
熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は、雌ハマダラカ蚊が刺すことによって人体に入る（また、これは、漸近のドナーからの輸血によっても伝染しえる；赤血球、濃厚血小板、白血球、寒冷沈降物および新鮮な血漿を含むほとんど全ての感染血液成分は、マラリアを伝染させることができる）。マラリア原虫寄生虫は、まず肝臓に入り込み、感染サイクルの後期段階の間には、赤血球内で繁殖する。この段階の間に、寄生虫は、ヘモグロビンを分解して、増殖のための栄養素として分解生成物を使用する。
【０００５】
現在の抗原生動物化学療法薬の蓄えの限界は、この治療領域における新薬の必要性を強く示している。本発明は、原虫感染の予防治療および／または予防に、特にマラリアの、特に熱帯熱原虫マラリアの治療および／または予防に有用である新規の低分子量の、非ペプチド性の、式Ｉの非キノリン化合物の同定に関する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の詳細な記述
ｉ）  本発明は、式Ｉの新規な化合物に関する：
【０００７】
【化１】
2012509311.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの２つの基は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより任意に置換されるか、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルにより任意に置換され；又は、Ｒ１はアリールを表し、当該アリール部分の隣接する２個の環炭素原子は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換され、当該（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン部分は１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの２つの基は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヘテロシクロアルキルであって、存在する場合には、１個の環窒素原子上で１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルにより任意に置換されることができる当該ヘテロシクロアルキル；及びアリール若しくはヘテロアリールであって、これらの２つの基が、１、２、３若しくは４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される当該アリール若しくはヘテロアリール；から成る群より独立に選択され；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの２つの基は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；又は、Ｒ３は、存在する場合には、１個の環窒素原子上で１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル又はシクロアルキル−カルボニルにより任意に置換されることができるヘテロシクロアルキルを表すか；又は、Ｒ３は、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルを表すか；又は、Ｒ３は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができる２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；そして
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒にモルフォリン環を形成するか；又は、それらが結合する窒素原子と一緒に、基、５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル又は１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルを形成し、これらの３つの基は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、３−アミノ−ピロリジン環を形成し、当該アミノ基は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換され；又は、それらが結合する窒素原子と一緒に３−又は４−置換ピペリジン環を形成し、当該置換基は、フェニル、ベンジル、ピロリジノメチル、ピペリジノメチル、２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたアミノ、及びアミノ基が２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたアミノメチルから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５は、１−ベンジル−ピロリジン−３−イル又は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト（ｏｃｔ）−３−イルを表すか；
又は、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５は下記の基：
【０００９】
【化２】
2012509311.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、シアノメチル、カルバモイルメチル、シクロアルキルメチル又は２−ベンジルオキシ−エチルを表すか；又はＲ６は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができるヘテロアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；又は、Ｒ６は、アリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される。）を表すか；
又は、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はベンジルを表し、かつＲ５は下記の基：
【００１１】
【化３】
2012509311.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつＲ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチルを表すか；又は、Ｒ８は、アリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基により置換され；又は、Ｒ８はアリールメチルを表し、当該アリール部分の隣接する２個の環炭素原子は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換され、当該（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン部分は１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択され；又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒にピペリジン、モルフォリン又はアゼパン環を形成する。）を表すか；
又は、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５は、アリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５は下記の基：
【００１３】
【化４】
2012509311.tif 000005
【００１４】
（式中、アミノ基は２、３又は４位に位置することができ；Ｒ９は、水素、フェニル，又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつＲ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル又はベンゾイルを表すか；又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒にピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン環を形成する。）を表す。
【００１５】
上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する。
【００１６】
「（Ｃ１−４）−アルキル」という用語は、単独の場合も、他の基との組み合わせの場合も、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する飽和の、直鎖又は分岐鎖基、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。メチル、エチル及びイソ−プロピルが好ましい。
【００１７】
「（Ｃ１−４）−アルコキシ」という用語は、単独の場合も、他の基との組み合わせの場合も、Ｒが（Ｃ１−４）−アルキルであるＲ−Ｏ−基、すなわちメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。メトキシ基が好ましい基である。
【００１８】
「（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル」という用語は、単独の場合も、他の基との組み合わせの場合も、特にアリル等の、オレフィン結合を含みかつ３〜４個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖基を意味する。
【００１９】
「（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシ」という用語は、メチレンジオキシ及び１，２−エチレンジオキシを意味する。Ｒ１又はＲ８が、アリール部分の２個の隣接する環炭素原子が（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換されたアリール又はアリールメチルをそれぞれ表す場合には、メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシが、その酸素原子を介して、アリール部分の２個の隣接する環炭素原子に結合し、２個の隣接する環炭素原子とともに、それぞれ５−又は６−員環を形成することを意味する。
【００２０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、単独の場合も、他の基との組み合わせの場合も、３〜７個の炭素原子を持つ飽和環式炭化水素環系、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。シクロプロピル基が好ましい基である。
【００２２】
「アリール」という用語は、単独の場合も、他の基との組み合わせの場合も、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関する。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、単独の場合も、他の基との組み合わせの場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される３個までの、すなわち１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む、５〜１０−員の単環式又は二環式芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独の場合も、他の基との組み合わせの場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される３個までの、すなわち１、２又は３個の環ヘテロ原子を含む、４−、５−又は６−員の飽和環式炭化水素環系を意味する。そのようなヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジル、モリホルニル及びピペラジニルである。
【００２５】
ｉｉ）  本発明のさらなる態様は、−ＣＨ２−Ｒ３の結合する炭素原子が、（Ｓ）−配置にある、態様ｉ）に従う式Ｉの化合物に関する：
【００２６】
【化５】
2012509311.tif 000006
【００２７】
ｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１個の置換基により置換されたアリール又は１個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
ｉｖ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１個の置換基により置換されたアリール又は１個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、塩素、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから成る群より選択される、態様ｉｉｉ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
ｖ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、１個の置換基により置換されたアリール又は１個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、当該ヘテロシクロアルキルは、存在する場合には１個の環窒素原子上で、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルにより任意に置換されることができる、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
ｖｉ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、フェニル、モルフォリン−４−イル、ピロール−１−イル又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
ｖｉｉ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって４−置換ピペリジン環を形成し、当該置換基がフェニル又はベンジルである、態様ｉ）〜ｖｉ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
ｖｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【００３３】
【化６】
2012509311.tif 000007
【００３４】
（式中、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、シアノメチル、カルバモイルメチル、シクロアルキルメチル又は２−ベンジルオキシ−エチルを表すか；又は、Ｒ６は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができるヘテロアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；又は、Ｒ６は、アリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される。）を表すか；
又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【００３５】
【化７】
2012509311.tif 000008
【００３６】
（式中、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつＲ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチルを表すか；又はＲ８はアリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基により置換され；又は、Ｒ８はアリールメチルを表し、当該アリール部分の隣接する２個の環炭素原子は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換され、当該（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン部分１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択される。）を表すか；
又はＲ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５がアリールメチル又はヘテロアリールメチルを表し、当該アリール又はヘテロアリール部分は、１、２、３又は４個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；
又は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【００３７】
【化８】
2012509311.tif 000009
【００３８】
（式中、アミノ基は２、３又は４位に位置することができ；Ｒ９は、水素、フェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつＲ１０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、シクロアルキル−カルボニル又はベンゾイルを表すか；又は、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン環を形成する。）を表す、態様ｉ）〜ｖｉ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
ｉｘ）  別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル又はチアジアゾリルを表し、これらの基は、１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、メチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシ等の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２が、フェニル又はピリジルを表し、これらの２つの基は１個の置換基により（特にパラ位において）任意に置換されることができ、当該置換基は、エチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、モルフォリン−４−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、ピリジル及びピリミジン−５−イル等のピリミジルから成る群より選択され；
Ｒ３が、フェニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、イソキサゾリル又はピラゾリルを表し、これらの基は、メチル等の１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより任意に置換されることができ；又は、Ｒ３が、ピロリジン−１−イル等のピロリジニル、モルフォリン−４−イル等のモルフォリニル、又は、４−メチル−ピペラジン−１−イル等の、１個の環窒素原子上において１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより任意に置換されることができるピペラジニルを表すか；又は、Ｒ３が、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル又は２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルを表し；
かつ
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルフォリン環を形成するか；又は、それらが結合する窒素原子と一緒になって基、５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル又は１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルを形成するか；
又は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって３−アミノ−ピロリジン環を形成し、当該アミノ基は、メチル等の２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換され；又は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４−置換ピペリジン環を形成し、当該置換基は、フェニル、ベンジル、ピロリジノメチル、ジメチルアミノのような、２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたアミノ、及びジメチルアミノメチルのような、アミノメチルであって、当該アミノ基が２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された当該アミノメチルから成る群より選択され；
又はＲ４が水素又はメチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が１−ベンジル−ピロリジン−３−イル又は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルを表すか；
又はＲ４がメチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【００４０】
【化９】
2012509311.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｒ６は、水素、メチル若しくはエチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリル等の（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、シアノメチル、カルバモイルメチル、シクロプロピルメチル等のシクロアルキルメチル、又は２−ベンジルオキシ−エチルを表すか；又はＲ６はピリミジン−２−イル等のピリミジルを表すか；又はＲ６は、ベンジル、ピリジルメチル、フラニルメチル、イソキサゾリルメチル又は、ベンゾトリアゾール−５−イルメチル等のベンゾトリアゾリルメチルを表し、これらの基は、環において１又は２個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、メチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシ等の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される。）を表すか；
又は、Ｒ４が水素、メチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はベンジルを表し、かつＲ５が下記の基：
【００４２】
【化１０】
2012509311.tif 000011
【００４３】
（式中、Ｒ７は、メチル、イソプロピル又はｎ−ブチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；かつ、Ｒ８は、メチル、イソプロピル又はｎ−ブチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチルを表すか；又は、Ｒ８は、ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジン−５−イルメチル等のピリミジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル又はイミダゾリルメチルを表し、これらの基は、環において１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、メチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、メトキシ又はイソプロポキシ等の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２等の−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は、メチル又はエチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び２−ヒドロキシ−エチル等のヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択される２個の置換基により置換され；又は、Ｒ８はフェニルメチルを表し、当該フェニル部分の隣接する２個の環炭素原子は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル等の（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシで置換され；又は、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジン、モルフォリン又はアゼパン環を形成する。）を表すか；
又は、Ｒ４が、メチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５がフェニルメチルを表し、当該フェニル部分が、メトキシ等の１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換され；
又は、Ｒ４が、メチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ５が下記の基：
【００４４】
【化１１】
2012509311.tif 000012
【００４５】
（式中、アミノ基は４位に位置し；Ｒ９は、水素又はフェニルを表し；かつＲ１０は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３等の−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アセチル等の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル、シクロプロピルカルボニル等のシクロアルキル−カルボニル、又はベンゾイルを表すか；又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン環を形成する。）を表す、態様ｉ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
ｘ）  別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル又はピリダジニルを表し、これらの４つの基は１個の置換基により置換され、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特にメトキシ）及びトリフルオロメチルから成る群より選択され；又は、Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル、２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル又は［１，２，３］チアジアゾール−４−イルを表し；
Ｒ２がフェニル又はピリジルを表し、これらの２つの基は、（特にパラ位において）１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にエチル）、ピリジル、ピリミジル（特にピリミジン−５−イル）、モルフォリニル（特にモルフォリン−４−イル）又は、１個の環窒素原子上で１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニルにより置換されたピペラジニル（特に４−アセチル−ピペラジン−１−イル）により任意に置換されることができ；
Ｒ３が、フェニル、モルフォリン−４−イル等のモルフォリニル、ピロール−１−イル等のピロリル、又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、特にフェニル又はモルフォリン−４−イルを表し；かつ
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルフォリン環を形成するか；若しくは、それらが結合する窒素原子と一緒になって基、５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル又は１，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イルを形成し；
又はＲ４及びＲ５が、それらが結合する窒素原子と一緒になって３−アミノ−ピロリジン環を形成し、当該アミノ基は、２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換され（特に３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）；若しくは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３−又は４−置換（特に４−置換）ピペリジン環を形成し、当該置換基が、フェニル、ベンジル、ピロリジノメチル、２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたアミノ（特にジメチルアミノ）及びアミノメチルであって、当該アミノ基が２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された当該アミノメチル（特にジメチルアミノメチル）から成る群より独立に選択され；
又はＲ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表し、かつＲ５が１−ベンジル−ピロリジン−３−イルを表すか；
又は、Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表し、かつＲ５が下記の基：
【００４７】
【化１２】
2012509311.tif 000013
【００４８】
（式中、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル（特にアリル）、シアノメチル、カルバモイルメチル、シクロアルキルメチル（特にシクロプロピルメチル）又は２−ベンジルオキシ−エチルを表すか；又はＲ６はピリミジル（特にピリミジン−２−イル）を表すか；又はＲ６は、フェニルメチル又はピリジルメチルを表し、当該フェニル又はピリジル部分は１又は２個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特にメトキシ）、シアノ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択され；又はＲ６は、５−トリフルオロメチル−フラン−３−イルメチル、５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル又は１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチルを表す。）を表すか；
又は、Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表し、かつＲ５が下記の基：
【００４９】
【化１３】
2012509311.tif 000014
【００５０】
（式中、Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表し；かつＲ８は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表すか；又は、Ｒ８はフェニルメチル又はピリジルメチルを表し、当該フェニル又はピリジル部分は１、２又は３個の置換基により任意に置換されることができ、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２（特に−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２）及びアミノから成る群より独立に選択され、当該アミノ基は２個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択され（ジエチルアミノ又はＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノのように）；又は、Ｒ８は、ピリミジルメチル（特にピリミジン−５−イルメチル）を表すか；又は、Ｒ８は、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、５−ブロモ−フラン−２−イルメチル、５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル、チオフェン−２−イルメチル、チオフェン−３−イルメチル、５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル又は４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチルを表すか；又は、Ｒ８はフェニルメチルを表し、当該フェニル部分の隣接する２個の環炭素原子は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシ（特にベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）で置換される。）を表すか；
又は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表し、かつＲ５がフェニルメチルを表し、当該フェニル部分は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特にメトキシ）により置換され；
又は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表し、かつＲ５が下記の基：
【００５１】
【化１４】
2012509311.tif 000015
【００５２】
（式中、アミノ基は２、３又は４位に（特に４位に）位置することができ；Ｒ９は、水素又はフェニル、特に水素を表し；かつＲ１０は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−カルボニル（特にアセチル）、シクロアルキル−カルボニル（特にシクロプロピル−カルボニル）又はベンゾイルを表すか；又は、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オン環を形成する。）を表す、態様ｉ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００５４】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００５５】
式Ｉの化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
【００５６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
【００５７】
式Ｉの好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−２−モルフォリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジル−２−モルフォリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−ベンジル−２−（５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，７］ナフチリジン−７−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（６−モルフォリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−エチル−ベンジル）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−ピロール−１−イル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−［１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛１−［（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛１−［（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−ベンジルオキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−エトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−エトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（２，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−シクロプロピルメトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−シアノメトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−アリルオキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−カルバモイルメトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−シアノメトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−アリルオキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（フラン−３−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（フラン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（メチル−｛２−［メチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−チオフェン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（メチル−｛２−［メチル−（２−メチル−ベンジル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（２，４−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（４−ジエチルアミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−｛［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（３−シアノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（４−イソプロポキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（メチル−｛２−［メチル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−［（２−｛［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−チアゾール−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリミジン−５−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−（｛２−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−（１−｛［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（４−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（４−ジエチルアミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（３−ヒドロキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［（２−｛［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−メチル−アミノ｝−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（３−シアノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（４−イソプロポキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（メチル−｛２−［メチル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−チアゾール−２−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリミジン−５−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（｛２−［（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［２−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−エチル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−シクロプロパンカルボン酸  （４−｛［メチル−（２−｛（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛メチル−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンジル］−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−｛［メチル−（２−｛（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［４−（アセチル−フェニル−アミノ）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−｛［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−メチル−カルバモイル｝−２−フェニル−エチル）−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−モルフォリン−４−イル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；及び
Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−ピロール−１−イル−エチル｝−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド。
【００５８】
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、特にマラリア等の本明細書で言及した疾患の治療及び／又は予防に適している。
【００５９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６０】
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に活性な量を対象に投与することを含む、特にマラリア等の本明細書において言及した疾患の治療又は予防のための方法に関する。
【００６１】
また、式Ｉの化合物または上述の医薬組成物は、１又は２以上の治療上有用な物質、例えば、キノリン（例えば、キニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン及びタフェノキン）、過酸化物抗マラリア薬（例えば、アルテミシニン、アルテメーテル及びアルテスナート）、ピリメタミン−スルファドキシン抗マラリア薬（例えば、ファンシダールＲ）、ヒドロキシナフトキノン（たとえば、アトバクオン）、アクロリン型抗マラリア薬（たとえば、ピロナリジン（ｐｙｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ））等の他の抗マラリア薬及びエチルスチバミン、ヒドロキシスチルバミジン、ペンタミジン、スチルバミジン、キナピラミン、ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎｅ）、プロパミジン、ニフルチモクス（ｎｉｆｕｒｔｉｍｏｘ）、メラルソプロール、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、ニフロキシム、アミニトロゾール（ａｍｉｎｉｔｒｏｚｏｌｅ）等の他の抗原虫薬と組み合わせて使用してもよい。
【００６２】
本発明はまた、任意に、１又は２以上の、前段落で言及したような他の治療上有用な物質と組み合わせて使用するための、特にマラリア等の本明細書において言及した疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６３】
本発明の式Ｉの化合物は、特に実験の部に記載したように、本明細書に記載した手順に従って製造してもよい。
【００６４】
一般に、全ての化学変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載されるような、周知の標準的方法に従って行うことができる。
【００６５】
式Ｉの化合物の製造：
【００６６】
【化１５】
2012509311.tif 000016
【００６７】
ＴＢＴＵ等のカップリング／活性化剤の補助により、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、ｒｔにて、ＤＩＰＥＡ（Ｈuｎｉｇの塩基）等の塩基の存在下、Ｂｏｃ保護アミノ酸１を、アミン誘導体２とカップリングさせ、中間体３を得ることができる。あるいは、ＤＣＭ等の溶媒中、ｒｔにて、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｇｈｏｓｅｚ試薬等の塩素化剤の補助により生成するクロリド中間体（表示せず。）を介して、Ｃｂｚ−保護アミノ酸１を、アミン誘導体２とカップリングさせることにより中間体３を得ることができる。Ｂｏｃ−脱保護は、通常、３をＤＣＭ中でＴＦＡと反応させることにより行われ、一方、Ｃｂｚ−脱保護は、ＭｅＯＨ中でのＰｄ／Ｃ触媒を用いた水素化により行われ、アミン中間体４を与える。化合物４は、ＭｅＯＨ中、ＴＥＡ等の塩基の存在下、（還元的アミノ化条件下でイミンを介して；表示せず。）アルデヒド誘導体５と還流することができ、不安定なイミン中間体が生成し、それをｒｔにて水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、第二アミン中間体６が得られる。あるいは、還元的アミノ化は、ＤＣＭ等の溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤の存在下で行うことができ、所望の第二アミン中間体６が得られる。化合物６は、ＤＭＦ又はＭｅＣＮ等の溶媒中、ｒｔにて、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＴＢＴＵ又はＰｙＢｏｐ等のカップリング／活性化剤の補助により、カルボン酸７によって、あるいは、ＤＣＭ等の溶媒中、ＴＥＡ等の塩基の存在下、対応する酸クロリド（表示せず。）によって、アシル化することができ、式Ｉの目的化合物８を与える。
【００６８】
式Ｉの化合物はまた、方法Ｂを介し、そしてスキーム２に従って製造することができる。
【００６９】
【化１６】
2012509311.tif 000017
【００７０】
上記の条件と類似の条件下におけるイミン形成を介し、又はＭｅＯＨ等の溶媒中での、そして酢酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下における、アミノ酸メチル／エチルエステル９のアルデヒド誘導体５との還元的アミノ化により、第二アミン中間体１０が得られる。化合物１０は、ＤＣＭ等の溶媒中、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下で、酸クロリド１１によりアシル化することができ、アミド中間体１２を与える。酸クロリドは、対応するカルボン酸７の、数滴のＤＭＦの存在下での塩化オキサリルとの反応、又はＧｈｏｓｅｚ試薬との反応により、ＤＣＭ等の溶媒中で生成させることができる。メタノール／水又はエタノール／水等の溶媒混合物中における、ＮａＯＨ等の塩基による処理等の当該技術分野において知られている方法を用いて、エステル官能基をけん化し、次いで、ＤＣＭ等の溶媒中、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＴＢＴＵ又はＰｙＢｒｏｐ等のカップリング／活性化剤の補助により、得られた酸１３を、アミン誘導体２でアシル化することにより、式Ｉの目的化合物１４が得られる。
【００７１】
Ｒ５＝−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒ６である式Ｉの化合物はまた、方法Ｃを介し、そしてスキーム３に従って製造することができる。
【００７２】
【化１７】
2012509311.tif 000018
【００７３】
上記の条件と類似の条件下で、酸中間体１３をアミノエタノール誘導体１５とカップリングし、続いて、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下、そしてＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中で、得られたヒドロキシ中間体１６をハライド誘導体１７を用いアルキル化することにより、式Ｉの目的化合物１８が得られる。
【００７４】
Ｒ４＝Ｒ７、Ｒ５＝−（ＣＨ２）２−ＮＲ７Ｒ８かつＲ８＝アルキル、−ＣＨ２−アリール又は−ＣＨ２−ヘテロアリールである式Ｉの化合物はまた、方法Ｄを介し、そしてスキーム４に従って製造することができる。
【００７５】
【化１８】
2012509311.tif 000019
【００７６】
ＤＣＭ等の溶媒中、ｒｔにて、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＴＢＴＵ等のカップリング／活性化剤及び触媒量のＤＭＡＰの補助により、酸中間体１３をＢｏｃ−保護エチレンジアミン誘導体２０とカップリングし、次いで、上記の条件と類似の条件下でアミド中間体２１のＢｏｃ−脱保護を行い、さらに、ＴＨＦ又はＭｅＣＮ等の溶媒中、酢酸及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤の存在下、適宜なアルデヒド誘導体２３を用いて得られた第二アミン２２の還元的アミノ化を行うことにより、式Ｉの目的化合物２４が得られる。
【００７７】
Ｒ５＝−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ４）−ＮＲ９Ｒ１０又は−ＣＨ２−（Ｃ６Ｈ４）−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１２である式Ｉの化合物はまた、方法Ｅを介し、そしてスキーム５に従って製造することができる。
【００７８】
【化１９】
2012509311.tif 000020
【００７９】
酸中間体１３を、第一アミン２６を用いた２−、３−又は４−ブロモベンズアルデヒド２５の還元的アミノ化を介して製造されるアミン２７と、上記の条件と類似の条件下でカップリングし、次いで、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、ジオキサン等の溶媒中、ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ等の触媒の補助により、臭化アリール中間体２８をアミン誘導体２９とＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングすることにより、式Ｉの目的化合物３０が得られる。加えて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等のリガンド及び炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、ジオキサン等の溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）等の触媒の補助により、アミド誘導体３１を用いて臭化アリール中間体２８をアリールアミド化することにより、式Ｉの目的化合物３２が得られる。
【００８０】
Ｒ３＝−ＮＲ１３Ｒ１４である式Ｉの化合物はまた、方法Ｆを介し、そしてスキーム６に従って製造することができる。
【００８１】
【化２０】
2012509311.tif 000021
【００８２】
Ｌ−セリンメチルエステル３３をアルデヒド誘導体５とともに（イミンを介する還元的アミノ化条件下で；表示せず。）、ＤＣＭ中、ＴＥＡ等の塩基及び硫酸ナトリウム等の乾燥剤の存在下で還流し、不安定なイミン中間体を形成し、それを、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、ＭｅＯＨ中、０℃にて還元して、第二アミン中間体３４を得る。イミダゾール等の触媒の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中におけるｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランによるヒドロキシ基の保護により、保護セリン誘導体３５が得られる。ＤＣＭ等の溶媒中、ＴＥＡ等の塩基及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で、化合物３５を酸クロリド１１によりアシル化することにより、アミド中間体３６が得られる。酸クロリド１１は、数滴のＤＭＦの存在下、ＤＣＭ等の溶媒中で、対応するカルボン酸７を塩化オキサリルと反応させることにより生成させることができる。
【００８３】
ＴＢＤＭＳ−脱保護は通常、３６を、酢酸／水等の溶媒混合物中で処理することにより行われ、アルコール中間体３７が得られる。塩化チオニル等の塩素化剤を用いて、３７のヒドロキシ基をＤＣＭ等の溶媒中で塩素化することにより、クロリド中間体３８が得られる。ＤＣＭ等の溶媒中でＴＥＡ等の塩基を使用することにより、脱離生成物３９を得ることができる。
【００８４】
ＦｅＣｌ３等の触媒の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中での、化合物３９の二重結合への、脂肪族環状第二アミン４０の共役付加、又は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ等の溶媒中における、芳香族アミン又はカーバメート又はオキソ−アミド４０とのアザ−Ｍｉｃｈａｅｌ付加により、非天然アミノ酸誘導体４１が得られる。
【００８５】
メタノール／水等の溶媒混合物中における、ＮａＯＨ等の塩基による処理等の当該技術分野において知られている方法を用いて、エステル官能基をけん化し、次いで、ＤＣＭ等の溶媒中、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＴＢＴＵ等のカップリング／活性化剤の補助により、得られた酸４２を、アミン誘導体２でアシル化することにより、式Ｉの目的化合物４３が得られる。
【００８６】
カルボン酸化合物７は購入可能であるか、又は下記の経路に従って合成することができる：
【００８７】
【化２１】
2012509311.tif 000022
【００８８】
経路Ａ：還流ピリジン中、ピペリジン等の強塩基の存在下における、アルデヒド４４のマロン酸との反応により、所望のカルボン酸７が得られる（ＷＯ００／６６５６６）。
【００８９】
経路Ｂ：ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中、ＫＯｔＢｕ等の強塩基の存在下における、アルデヒド４４のトリメチルホスフォアセテートとの反応、続く、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮａＯＨを用いた、得られるメチルエステルのけん化により、所望のカルボン酸７が得られる。
【００９０】
経路Ｃ：ＤＭＦ中、炭酸カリウム等の塩基、酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒及び相間移動触媒ＴＢＡＣの存在下における、ハライド４５のアクリル酸メチルとの反応、続く、ＭｅＯＨ中１Ｎ  ＮａＯＨを用いた、得られるメチルエステルのけん化により、所望のカルボン酸７が得られる（ＥＰ０７０２０１４Ａ１）。
【００９１】
方法Ｂで用いる非天然アミノ酸誘導体９は、下記の経路に従って合成することができる：
【００９２】
【化２２】
2012509311.tif 000023
【００９３】
経路Ｄ：酸４６からメチル化により製造される遊離アミン、Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸  メチルエステル（Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９８９、７２、１０４３−５１）の、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとの、ＡｃＯＨ中、１００℃での反応（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９５２、６、８６７−７４）、続く、ＭｅＯＨ中でのＰｄ／Ｃ触媒を用いた水素化による、得られた保護ピロールアミノ酸のＣｂｚ−脱保護により、メチルエステルピロールアミノ酸４７が得られる。
【００９４】
経路Ｅ：ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中、ＤＢＵ等の強塩基の存在下における、アルデヒド４８の、（＋／−）−Ｃｂｚ−α−ホスフォノグリシン−トリメチルエステルとの反応、続く、形成された二重結合の還元及びＭｅＯＨ中でのＰｄ／Ｃ触媒を用いた水素化によるＣｂｚ−脱保護（ワンポット）により、所望のメチルエステルアミノ酸４９（ＷＯ２００７／０７０８２６）が得られる。
【００９５】
経路Ｆ：ヨウ化リチウム又は（ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で塩化メシルを用いて）アルコール５２から生成するメシレート５３の存在下、クロリド５１を、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−グリシンエチルエステル５０のアニオンと、ＤＭＦ／ＴＨＦ混合物中で反応させ、次いで、得られたイミン−保護アミノ酸５４をＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ混合物中で脱保護することにより、所望のエチルエステル  アミノ酸５５（ＷＯ２００６／０４５６１３、ＷＯ２００５／０１６８８３、ＷＯ０１／６８５９１）が得られる。
【００９６】
下記の実施例により本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。すべての温度は℃で記述する。
【００９７】
本明細書で使用する略語：
ＡｃＯＨ            酢酸
Ａｌｋ．            アルキル
ａｑ．              水性
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ          ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｃａｔ．            触媒の
Ｃｂｚ              ベンジルオキシカルボニル
ｃｏｎｃ．          濃縮
ＤＡＤ              ダイオードアレイ検出
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン
（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５，４，０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＬＳＤ            蒸発光散乱検出
ｅｑ                当量
ＥＳＩ              電子スプレーイオン化
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｅｘ．              実施例
ＦＣ                フラッシュクロマトグラフィー
ｈ                  時間
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ          カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
Ｍｓ                メシル
ＭｓＣｌ            塩化メシル
Ｎｏ．              番号
ＯＡｃ              アセテート
ＰＢＳ              リン酸緩衝生理食塩水
ＰＧ                保護基
Ｐｈ                フェニル
ＰｙＢｏｐ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−
ピロリジンホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢｒｏｐ        ブロモ−トリス−ピロリジンホスフォニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ｑｕａｎｔ．        定量的
ｒｔ                室温
ｓａｔ．            飽和
ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ  ２−（ジメチルアミノ）−フェロセン−１−イル−パラジウム
（ＩＩ）−クロリド  ジノルボルニルホスフィン錯体（Ｆｌｕｋａ４４６９６）
ＴＢＡＣ            テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド
ＴＢＤＭＳ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＣｌ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＴＵ            Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｔＲ                保持時間
ＵＶ                紫外線
Ｖｉｓ              可視
【００９８】
一般的手順及び実施例：
ＨＰＬＣ条件：
分析用：
（Ａ）  ＵＶ／Ｖｉｓ及びＭＳ検出器（ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム（４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８。酸性条件：溶出液：Ａ：ＭｅＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ。塩基性条件：溶出液：Ａ：ＭｅＣＮ、Ｂ：ｃｏｎｃ．ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）。勾配、１．５ｍｉｎに渡って５〜９５％Ａ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【００９９】
（Ｂ）  ＤＡＤ、ＥＬＳＤ及びＭＳ検出器（ＭＳ：ＥＳＩ＋／ＥＳＩ−、ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＰＩ２０００  トリプル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｏｎｙｘ  ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８（１００ｘ３ｍｍ）、条件：溶出液：Ａ：ＭｅＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸。勾配、４．０ｍｉｎに渡って１０〜９０％Ａ。流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１００】
分取用：
ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ又はＵＶ／Ｖｉｓ＋ＥＬＳＤ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ。酸性条件：溶出液：Ａ：ＭｅＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ギ酸。塩基性条件：溶出液：Ａ：ＭｅＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ３（２５％ａｑ．）。
【０１０１】
（Ａ）  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム、１９ｘ５０ｍｍ、５μｍ。勾配：５ｍｉｎに渡って２０〜９０％Ａ。流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１０２】
（Ｂ）  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ。勾配：６ｍｉｎに渡って２０〜９０％Ａ。流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１０３】
方法Ａを介しての式Ｉの化合物の製造：
工程１
【０１０４】
【化２３】
2012509311.tif 000024
【０１０５】
酸、Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ又はＤＭＦ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）を添加した。得られた白色の懸濁液をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで、アミンＮＨＲ４Ｒ５（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ又はＤＭＦ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて一晩攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をＥＡで希釈した。有機層を水、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ系）により純粋なアミドを得た。
【０１０６】
【表１】
2012509311.tif 000025
【０１０７】
【化２４】
2012509311.tif 000026
【０１０８】
酸Ｃｂｚ−Ｌ−フェニルアラニン（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を、０℃にて１０ｍｉｎ攪拌し、次いで、アミンＮＨＲ４Ｒ５（１ｅｑ）とＴＥＡ（１ｅｑ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩攪拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ系）により純粋なアミドを得た。
【０１０９】
【表２】
2012509311.tif 000027
【０１１０】
【化２５】
2012509311.tif 000028
【０１１１】
Ｂｏｃ−保護アミン（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１０ｅｑ）を滴下した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下にて、ｒｔにて２ｈ攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そして水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、遊離の第一アミンを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１２】
【表３】
2012509311.tif 000029
【０１１３】
【化２６】
2012509311.tif 000030
【０１１４】
Ｃｂｚ−保護アミン（１ｅｑ）の、乾燥ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のパージした溶液に、窒素雰囲気下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加した。フラスコを脱気し、そして水素で再充填した（３ｘ）。黒色の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔにて一晩攪拌し、次いで、セライト上でろ過し、そして減圧下で乾燥して、粗製の第一アミンを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１５】
【表４】
2012509311.tif 000031
【０１１６】
【化２７】
2012509311.tif 000032
【０１１７】
アミン（１ｅｑ）の乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、アルデヒドＲ２ＣＨＯ（１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて一晩還流した。０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（２ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液でクェンチし、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ＥＡ、ＥＡ／ＭｅＯＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ系）により純粋な第二アミンを得た。
【０１１８】
【表５】
2012509311.tif 000033
【０１１９】
【表６】
2012509311.tif 000034
【０１２０】
【表７】
2012509311.tif 000035
【０１２１】
一般的手順２
アミン（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、アルデヒドＲ２ＣＨＯ（１ｅｑ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて一晩攪拌し、次いで、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクェンチし、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、粗製の第二アミンを得た。
【０１２２】
【表８】
2012509311.tif 000036
【０１２３】
【表９】
2012509311.tif 000037
【０１２４】
【表１０】
2012509311.tif 000038
【０１２５】
【化２８】
2012509311.tif 000039
【０１２６】
桂皮酸（１ｅｑ）に、ＴＢＴＵ又はＰｙＢｏｐ（１ｅｑ）の、乾燥ＭｅＣＮ又はＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液及びＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）を連続的に添加した。得られた混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、次いでアミン（１ｅｑ）の乾燥ＭｅＣＮ又はＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔ又は６０℃にて一晩攪拌し、次いで分取用ＨＰＬＣで直接精製して、純粋な目的化合物を得た。
【０１２７】
一般的手順２
桂皮酸（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、１ｅｑ）を添加した。得られた混合物を０℃にて１０ｍｉｎ攪拌し、次いでアミン（１ｅｑ）とＴＥＡ（１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩攪拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して、純粋な目的化合物を得た。
【０１２８】
【表１１】
2012509311.tif 000040
【０１２９】
【表１２】
2012509311.tif 000041
【０１３０】
【表１３】
2012509311.tif 000042
【０１３１】
【表１４】
2012509311.tif 000043
【０１３２】
【表１５】
2012509311.tif 000044
【０１３３】
【表１６】
2012509311.tif 000045
【０１３４】
【表１７】
2012509311.tif 000046
【０１３５】
【表１８】
2012509311.tif 000047
【０１３６】
【表１９】
2012509311.tif 000048
【０１３７】
【表２０】
2012509311.tif 000049
【０１３８】
【表２１】
2012509311.tif 000050
【０１３９】
【表２２】
2012509311.tif 000051
【０１４０】
【表２３】
2012509311.tif 000052
【０１４１】
【表２４】
2012509311.tif 000053
【０１４２】
【表２５】
2012509311.tif 000054
【０１４３】
【表２６】
2012509311.tif 000055
【０１４４】
方法Ｂを介した式Ｉの化合物の製造：
【０１４５】
【化２９】
2012509311.tif 000056
【０１４６】
Ｌ−フェニルアラニン−メチルエステル塩酸塩（１ｅｑ）とＴＥＡ（１ｅｑ）の、乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、アルデヒドＲ２ＣＨＯ（１ｅｑ）を一度に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて一晩還流した。０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液でクェンチし、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、粗製の第二アミンを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１４７】
【表２７】
2012509311.tif 000057
【０１４８】
【化３０】
2012509311.tif 000058
【０１４９】
アミノ酸  メチル／エチルエステル（１ｅｑ）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、０℃にて、アルデヒドＲ２ＣＨＯ（１ｅｑ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（１ｅｑ）及び酢酸（１ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣を少量の水に溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で乾燥して、粗製の第二アミンを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１５０】
【表２８】
2012509311.tif 000059
【０１５１】
【表２９】
2012509311.tif 000060
【０１５２】
【化３１】
2012509311.tif 000061
【０１５３】
桂皮酸（１ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（数滴）の混合物中の氷冷溶液に、塩化オキサリル（１．１ｅｑ）を滴下した。反応混合物を０℃にて３ｈ攪拌し、そして真空濃縮して、粗製の酸塩化物を得た。
【０１５４】
【化３２】
2012509311.tif 000062
【０１５５】
第二アミン（１ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、酸塩化物（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を滴下した。反応混合物を０℃にて１ｈ攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をＥＡ中に取り、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ系）により純粋なアミドを得た。
【０１５６】
【表３０】
2012509311.tif 000063
【０１５７】
【表３１】
2012509311.tif 000064
【０１５８】
【表３２】
2012509311.tif 000065
【０１５９】
【化３３】
2012509311.tif 000066
【０１６０】
４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（１．０５ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（数滴）の混合物中の氷冷溶液に、塩化オキサリル（１．１ｅｑ）を滴下した。反応混合物を、窒素雰囲気下、０℃にて１５ｍｉｎ攪拌し、次いでｒｔにて３０ｍｉｎ温めた。
【０１６１】
この混合物に、０℃にて、第二アミン（１ｅｑ）、ＴＥＡ（２ｅｑ）及びＤＭＡＰ（０．０５ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて一晩攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。水相を分離して、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ又はＥＡ／ＭｅＯＨ系）により純粋なアミドを得た。
【０１６２】
【表３３】
2012509311.tif 000067
【０１６３】
【表３４】
2012509311.tif 000068
【０１６４】
【化３４】
2012509311.tif 000069
【０１６５】
エステル（１ｅｑ）の、ＭｅＯＨ（メチルエステルに対して）又はＥｔＯＨ（エチルエステルに対して）（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ａｑ．２Ｎ  ＮａＯＨ（３．５ｅｑ）を滴下した。反応混合物をｒｔにて１−１４ｈ攪拌し、次いで水を添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣をａｑ．１Ｎ  ＨＣｌでｐＨが６未満になるまで酸性化した。水相が飽和するまで固体ＮａＣｌを添加し、次いで、ＥＡ又はＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、酸を得た。
【０１６６】
【表３５】
2012509311.tif 000070
【０１６７】
【表３６】
2012509311.tif 000071
【０１６８】
【表３７】
2012509311.tif 000072
【０１６９】
【表３８】
2012509311.tif 000073
【０１７０】
【表３９】
2012509311.tif 000074
【０１７１】
【化３５】
2012509311.tif 000075
【０１７２】
酸（１ｅｑ）、ＴＢＴＵ（１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）の、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで、アミンＮＨＲ４Ｒ５（１．０５ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を添加し、そして反応混合物をｒｔにて一晩攪拌し、次いで、分取用ＨＰＬＣで直接精製して、純粋な目的化合物を得た。
【０１７３】
一般的手順２
酸（１ｅｑ）とアミンＮＨＲ４Ｒ５（１．１ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１．１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液とＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで溶媒を真空除去し、そして粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して、純粋な目的化合物を得た。
【０１７４】
【表４０】
2012509311.tif 000076
【０１７５】
【表４１】
2012509311.tif 000077
【０１７６】
【表４２】
2012509311.tif 000078
【０１７７】
【表４３】
2012509311.tif 000079
【０１７８】
【表４４】
2012509311.tif 000080
【０１７９】
方法Ｃを介した式Ｉの化合物の製造：
【０１８０】
【化３６】
2012509311.tif 000081
【０１８１】
酸（１ｅｑ）とＴＢＴＵ（２ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌し、次いで２−（メチルアミノ）エタノール（２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて一晩攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣を、ＥＡとｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の混合物中に取った。有機層を分離し、そしてｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで４回洗浄した。合わせた水相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ／ＭｅＯＨ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ系）により純粋なアミドを得た。
【０１８２】
【表４５】
2012509311.tif 000082
【０１８３】
【化３７】
2012509311.tif 000083
【０１８４】
アルコール（１ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、ＮａＨ（１．５ｅｑ）を添加した。次いで、得られたオレンジ色の混合物にハライドＲ６Ｘ（１ｅｑ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩攪拌し、次いで少量の水でクェンチした。溶媒を減圧下で除き、そして粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して、純粋な目的化合物を得た。
【０１８５】
【表４６】
2012509311.tif 000084
【０１８６】
【表４７】
2012509311.tif 000085
【０１８７】
【表４８】
2012509311.tif 000086
【０１８８】
【表４９】
2012509311.tif 000087
【０１８９】
【表５０】
2012509311.tif 000088
【０１９０】
方法Ｄを介した式Ｉの化合物の製造：
メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【０１９１】
【化３８】
2012509311.tif 000089
【０１９２】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１０ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．９７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、３０分にわたって添加した。反応混合物を、０℃にて１ｈ、次いでｒｔにて一晩攪拌し、そして真空濃縮した。得られた残渣を、ＥＡとｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の混合物中に取った。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により、表題化合物を黄色の油状物（２．９０ｇ、１７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（分析用Ａ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱカラム、酸性条件）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．４０。
【０１９３】
【化３９】
2012509311.tif 000090
【０１９４】
酸（１ｅｑ）、ＴＢＴＵ（２ｅｑ）及びｃａｔ．ＤＭＡＰの、乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌し、次いでメチル−（２−メチルアミノ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて一晩攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣を、ＥＡとｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液の混合物中に取った。有機層を分離し、そしてｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌで４回洗浄した。合わせた水相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ又はＥＡ／ＭｅＯＨ系）により純粋なアミドを得た。
【０１９５】
【表５１】
2012509311.tif 000091
【０１９６】
【化４０】
2012509311.tif 000092
【０１９７】
Ｂｏｃ−保護アミン（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１０ｅｑ）を滴下した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下にて、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて５ｈ攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をＥＡに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ系）により遊離の第二アミンを得た。
【０１９８】
【表５２】
2012509311.tif 000093
【０１９９】
【化４１】
2012509311.tif 000094
【０２００】
アミン（１ｅｑ）、アルデヒド（２ｅｑ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５ｅｑ）及び酢酸（２ｅｑ）の、乾燥ＴＨＦ又はＭｅＣＮ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、ｒｔにて一晩攪拌し、次いで分取用ＨＰＬＣで直接精製して、純粋な目的化合物を得た。
【０２０１】
【表５３】
2012509311.tif 000095
【０２０２】
【表５４】
2012509311.tif 000096
【０２０３】
【表５５】
2012509311.tif 000097
【０２０４】
【表５６】
2012509311.tif 000098
【０２０５】
【表５７】
2012509311.tif 000099
【０２０６】
【表５８】
2012509311.tif 000100
【０２０７】
方法Ｅを介した式Ｉの化合物の製造：
（４−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミンの製造
【０２０８】
【化４２】
2012509311.tif 000101
【０２０９】
オートクレーヴ中で、４−ブロモベンズアルデヒド（２．０８ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）とメチルアミン２Ｍ溶液の、メタノール（２５ｍＬ、３３．４４ｍｍｏｌ）中の混合物を、６５℃にて４ｈ攪拌した。Ｒｔに冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（６３３ｍｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解し、そして有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を、数滴の１Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ＝１３）で塩基性化し、そしてＥＡで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、表題化合物を無色の油状物（２．０４ｇ、９１％）として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（分析用Ａ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱカラム、酸性条件）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．０６（ＭｅＣＮ付加体）。
【０２１０】
【化４３】
2012509311.tif 000102
【０２１１】
（Ｓ）−２−｛（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸（４．００ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４．７６ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）及びｃａｔ．ＤＭＡＰの、乾燥ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌し、次いで（４−ブロモ−ベンジル）−メチル−アミン（１．４８ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて一晩攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をＥＡ中に取った。有機層を水（５ｘ）と塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ、５：５）により、Ｎ−｛１−［（４−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドを黄色のフォーム（２．３８ｇ、４４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（分析用Ａ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱカラム、酸性条件）：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２２．７６。
【０２１２】
【化４４】
2012509311.tif 000103
【０２１３】
Ｎ−｛１−［（４−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（１ｅｑ）、アミンＮＨＲ９Ｒ１０（１．５ｅｑ）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブチレート（１．５ｅｑ）の、乾燥ジオキサン（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、アルゴンで１０ｍｉｎ脱気し、そして１０５℃にて加熱した。次いで、触媒、Ｓｏｌｖｉａｓ  ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ（１２５ｍＬ／ｍｍｏｌのジオキサン中０．０６ｅｑ）の（アルゴンでの）脱気溶液を添加する。反応混合物を１０５℃にて一晩攪拌し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をＥＡ中に取り、ｉｓｏｌｕｔｅ上でろ過し、そして分取用ＨＰＬＣで精製して、純粋な目的化合物を得た。
【０２１４】
【化４５】
2012509311.tif 000104
【０２１５】
Ｎ−｛１−［（４−ブロモ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−Ｎ−（４−モルフォリン−４−イル−ベンジル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（１ｅｑ）、アミドＮＨ（Ｒ１１）ＣＯＲ１２（１．２ｅｑ）、炭酸カリウム（２ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｅｑ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１ｅｑ）の、乾燥ジオキサン（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を、ＥＡを溶出液として用いてｉｓｏｌｕｔｅ上でろ過し、次いで分取用ＨＰＬＣで精製して、純粋な目的化合物を得た。
【０２１６】
【表５９】
2012509311.tif 000105
【０２１７】
方法Ｆを介した式Ｉの化合物の製造：
【０２１８】
【化４６】
2012509311.tif 000106
【０２１９】
Ｌ−セリン  メチルエステル塩酸塩（１ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．１ｅｑ）中の攪拌懸濁液中に、ｒｔにて、無水硫酸ナトリウム（２５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）とアルデヒドＲ２ＣＨＯ（１ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて２０ｈ攪拌し、次いでろ過し、そして真空濃縮した。得られた固形物を乾燥ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃にて２ｈ攪拌し、次いで水でクェンチし、そしてＭｅＯＨを真空除去した。得られた水溶液をＥＡ（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で乾燥して第二アミンを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２２０】
【表６０】
2012509311.tif 000107
【０２２１】
【化４７】
2012509311.tif 000108
【０２２２】
セリン誘導体（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、０℃にて、イミダゾール（１．５ｅｑ）とＴＢＤＭＳＣｌ（１．１ｅｑ）を連続的に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて、ｒｔにて２０ｈ攪拌し、次いでｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液とＤＣＭを添加した。水相を分離し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ系）により純粋なＴＢＤＭＳ−保護セリン誘導体を得た。
【０２２３】
【表６１】
2012509311.tif 000109
【０２２４】
【化４８】
2012509311.tif 000110
【０２２５】
４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（１．０５ｅｑ）とＤＭＦ（数滴）の、乾燥ＤＣＭ（２．２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、塩化オキサリル（１．１ｅｑ）を０℃にてを滴下した。反応混合物を、窒素雰囲気下、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて４ｈ攪拌した。次いで０℃に冷却し、そしてアミン（１ｅｑ）、ＴＥＡ（２ｅｑ）及びＤＭＡＰ（０．０５ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（０．４５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて１７ｈ攪拌し、次いで水を添加した。水相を分離し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ系）により純粋なアミドを得た。
【０２２６】
【表６２】
2012509311.tif 000111
【０２２７】
【化４９】
2012509311.tif 000112
【０２２８】
ＴＢＤＭＳ−保護アルコール（１ｅｑ）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ、２：１（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて１−３日間攪拌した。
【０２２９】
溶媒を減圧下で除き、そして得られた残渣をＤＣＭに溶解し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中での再結晶化により、純粋なアルコールを得た。
【０２３０】
【表６３】
2012509311.tif 000113
【０２３１】
【化５０】
2012509311.tif 000114
【０２３２】
アルコール（１ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の攪拌懸濁液に、塩化チオニル（１．１ｅｑ）を添加した。得られた黄色の混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて１２ｈ攪拌した。溶液を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、粗製のクロリド誘導体を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３３】
【表６４】
2012509311.tif 000115
【０２３４】
【化５１】
2012509311.tif 000116
【０２３５】
クロリド（１ｅｑ）とＴＥＡ（２ｅｑ）の、ＤＣＭ（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて２０ｈ攪拌し、次いで水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で乾燥して、粗製の脱離生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３６】
【表６５】
2012509311.tif 000117
【０２３７】
【化５２】
2012509311.tif 000118
【０２３８】
一般的手順１
アクリル酸  メチルエステル誘導体（１ｅｑ）、脂肪酸環状アミンＮＨＲ１３Ｒ１４（２ｅｑ）及びＦｅＣｌ３（０．１ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて６０ｈ攪拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ４水溶液で洗浄して鉄分を除き、そして水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ系）により純粋なアミノ酸誘導体を得た。
【０２３９】
一般的手順２
アクリル酸  メチルエステル誘導体（１ｅｑ）の乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の攪拌溶液に、炭酸カリウム（６ｅｑ）、次いで芳香族アミン又はカーバメート又はオキソ−アミドＮＨＲ１３Ｒ１４（１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて４−１５ｈ攪拌するか、又２０−３０ｈ還流し、次いでろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＦＣ（ｎ−ヘプタン／ＥＡ又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ系）により純粋なアミノ酸誘導体を得た。
【０２４０】
【表６６】
2012509311.tif 000119
【０２４１】
【表６７】
2012509311.tif 000120
【０２４２】
【化５３】
2012509311.tif 000121
【０２４３】
エステル（１ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ａｑ．２Ｎ  ＮａＯＨ（２−３．５ｅｑ）を滴下した。反応混合物をｒｔにて２−４ｈ攪拌し、次いで少量の水を添加し、そして溶媒を真空除去した。残渣をａｑ．２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２−３まで酸性化した。水相を減圧下で濃縮して、粗製の酸を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２４４】
【表６８】
2012509311.tif 000122
【０２４５】
【表６９】
2012509311.tif 000123
【０２４６】
【化５４】
2012509311.tif 000124
【０２４７】
酸（１ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（５ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、ＴＢＴＵ（１．１ｅｑ）を添加した。窒素雰囲気下、ｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（１ｅｑ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、ｒｔにて１５−７２ｈ攪拌し、次いで水を添加し、水相をＤＣＭ（２−５ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して、純粋な目的化合物を得た。
【０２４８】
備考：実施例２８１の場合にはイミダゾールの脱離が起こる。従って、工程７の手順２に従って、イミダゾールのアザ−Ｍｉｃｈａｅｌ付加を、粗生成物に対して繰り返した。
【０２４９】
【表７０】
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【０２５０】
インビトロでの抗マラリア活性：熱帯熱マラリア原虫インビトロアッセイ法
熱帯熱マラリア原虫の赤血球段階に対するインビトロ活性は、［３Ｈ］ヒポキサンチン取り込みアッセイ法を使用して決定する。クロロキンおよびピリメタミンに耐性の１つの株（熱帯熱マラリア原虫Ｋ１）をアッセイ法に使用し、全ての試験化合物を標準薬クロロキン（ｓｉｇｍａ  Ｃ６６２８）およびアルテミシニン（ｓｉｇｍａ−３６、１５９−３）との活性について比較する。化合物をＤＭＳＯ中に１ｍＭに希釈し、ＨＥＰＥＳ（５．９４ｇ／Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ／Ｌ）、ネオマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）、Ａｌｂｕｍａｘ（５ｇ／Ｌ）および２．５％ヘマトクリットにて洗浄したヒト赤血球（０．３％  寄生虫血症）を補ったヒポキサンチンを含まないＲＰＭＩ１６４０培地中でインキュベートした寄生虫培養に添加する。それぞれの化合物の７回の段階倍加希釈を９６ウェルのマイクロタイタープレートに製造し、３７℃；４％ＣＯ２、３％Ｏ２、９３％Ｎ２にて増湿雰囲気においてインキュベートした。
【０２５１】
４８時間後に、５０μｌの［３Ｈ］ヒポキサンチン（０．５μＣｉ）をプレートのそれぞれのウェルに添加する。プレートを同じ条件下でさらに２４時間インキュベートする。次いで、プレートをＢｅｔａｐｌａｔｅ細胞ハーベスター（Ｗａｌｌａｃ）で収集し、蒸留水で洗浄する。乾燥フィルターを１０ｍＬのシンチレーション液体と共にプラスチック箔に挿入し、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターでカウントする。ＩＣ５０値をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用してＳ字阻害曲線から算出する。２８４個の例示化合物の阻害活性（ＩＣ５０値）は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株Ｋ１に対し、１−４９４ｎＭの範囲にあり、平均値は１１０ｎＭである。
【０２５２】
【表７１】
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【０２５３】
【表７２】
2012509311.tif 000127
【０２５４】
【表７３】
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【０２５５】
【表７４】
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【０２５６】
【表７５】
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【０２５７】
【表７６】
2012509311.tif 000131
【０２５８】
インビボでの抗マラリア効果試験
Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ株ＧＦＰ−ＡＮＫＡ（２×１０７個の寄生赤血球を含む０．２ｍＬのヘパリン処置した生理食塩水懸濁液）を０日に静脈内感染した３匹の雌性ＮＭＲＩマウス（２０〜２２ｇ）の群について、インビボでの抗マラリア活性を評価する。対照マウスでは、寄生虫血症により、典型的には感染の３日後までにおよそ４０％まで上昇し、対照マウスは、感染の５日〜７日後の間に死亡する。化合物で処置したマウスに対して、３ｍｇ／ｍＬの化合物を含む水性ゼラチン媒体中に、または５ｍｇ／ｍＬの化合物を含むトゥイーン８０／エタノール（７％／３％）中に、化合物を処方する。
【０２５９】
化合物は、２回続けて１日２回の投薬として（ＢＩＤ）（２×７５ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ、感染の２４および４８時間後に）、または４回続けて１日量として（４×１０ｍｇ／ｋｇまたは４×５０ｍｇ／ｋｇ、感染の３、２４、４８および７２時間後に）のいずれかで、腹膜内に、または皮下に投与する。２回のＢＩＤ投与計画では、最後の薬物療法の２４時間後に、１μｌの尾部血液を採取し、１ｍＬのＰＢＳ緩衝液に再懸濁して、１０００００個の赤血球を計数することによって寄生虫血症をＦＡＣＳｃａｎ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で決定する。４回投与計画についての尾部血液試料は、感染の４日後に処理する。活性は、対照と処置群間の平均値の相違として算出し、対照群と比較したパーセントとして表す。０．１％より低い寄生虫血症については、ＦＡＣＳゲート内の寄生虫の存在を目で確認する。また、化合物で処置した感染マウスの生存日数をそれぞれの化合物について記録する。３０日間生存するマウスは、寄生虫血症について確認し、その後安楽死させる。化合物は、動物が検出可能な寄生虫を伴わずに感染後３０日まで生存する場合に、治療的であると考えられる。
【国際調査報告】
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