(57)【要約】  患者の状態に関する様々な代謝の処置に有用性を有する新規化合物を開示する。この発明の化合物は、構造（Ｉ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは本明細書に定義されたとおりである）を有する（その立体異性体、エステル、溶媒和物、及び薬学的に許容しうる塩を含む）。また、この発明の化合物を、薬学的に許容し得る担体と組合せて含有する組成物、ならびにそれを必要とする患者におけるその使用に関連する方法も開示される。
2012530758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３８】
2012530758.tif 000049
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ａは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｒ１は、ＲＡｌｋ、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、アリール又はヘテロ環であり、ここで各ＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、出現ごとに独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−又はＣ１−４アルキル−Ｓ−であり；
Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、ハロＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２  又は−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで各ＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル又はアリールであり、ここで各ＲＡｌｋ、アルキル、ヘテロ環及びアリールは、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、出現ごとに独立して、Ｈ又はＲＡｌｋであり、ここで各ＲＡｌｋは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−及び−ＣＯ２Ｒ８から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、出現ごとに独立して、シアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、アリール、アリール−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡｌｋ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡｌｋ又は−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで各ＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７及び−ＣＯ２Ｒ８から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており；
ＲＡｌｋは、出現ごとに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１であり；そして
ｑは、０、１又は２である］の化合物（そのあらゆる互変異性体及び立体異性体を含む）、又はその塩、又はその溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
Ａが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｎ（Ｒ７）−であり、ここでＲ７が請求項１に定義したとおりである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−４アルキル、アリール又はヘテロ環であり、ここで各アルキル、アリール及びヘテロ環が、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、ここでＲ９が請求項１で定義したとおりである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、ここでＲ７が請求項１に定義したとおりである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ６であり、ここでＲ６が請求項１に定義したとおりである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がＣ１−６アルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｐ及びｑが１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の薬学的に許容され得る担体及び／もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者におけるＧＰＲ１１９酵素の活性を調節することにより作用を受ける疾患又は病状を処置する方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜９いずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、治療有効量の１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者におけるＧＰＲ１１９の活性を調節することより作用を受ける疾患又は病状を処置する方法。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の追加の治療剤を、場合により１つ以上の薬学的に許容され得る担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、式（Ｉ）の新規な化合物、医薬組成物及びそれを必要とする患者にそのような化合物を投与することによって疾患及び病状を処置する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
糖尿病は、ますます蔓延してきている慢性疾患であり、公衆衛生上の問題としてのその影響が世界中にわたって関心を持たれている。米国糖尿病協会は、米国の人口のほぼ７％が本症を患っており、そして米国において健康管理に使われる費用の１０分の１が糖尿病及びその合併症に費やされていると推定している。１型糖尿病は、一般にインスリンを生産する体の不全に起因する。２型糖尿病は、糖尿病のより一般的な種類であり、一般に、相対的なインスリン欠乏と組み合わさるインスリン抵抗性に起因する。加えて、前糖尿病を有していると言うことができる、すなわち、正常の血糖値より高いが、まだ２型糖尿病と診断されるのに十分高くはない、何百万もの米国人がいる。
【０００３】
２型糖尿病は、空腹時及び食後の高血糖ならびに相対的なインスリン欠乏を特徴とする。高血糖は、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症及び末梢血管疾患のような長期の微小血管性及び大血管性合併症を生じうる。加えて、２型糖尿病は、頻繁に高脂血症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧を合併する、共存疾患である。高脂血症は、アテローム性動脈硬化症による心臓血管疾患に関する主要な危険因子である。肥満は、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、高血圧及び２型糖尿病の発症についてよく知られた一般的な危険因子である。２型糖尿病は、罹患率及び死亡率が非常に高く、患者、それらの家族及び社会に相当な出費をもたらす。さらにまた、２型糖尿病が現在世界的な流行であると考慮されるように、２型糖尿病の発病率は世界的に増加している。
【０００４】
２型糖尿病の処置についての多くの治療法が使用されている。運動の増加及び減量と同様に食事の変更は、最初に用いられる処置であると考えられる。しかしながら、これは血糖値の十分な制御が得られず、グルコースレベルの制御を補助するための薬物を使用する必要がある。これらの薬物は、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリン類似体及びインクレチン模倣剤を含む。これらの薬物を単独に又は組み合わせて使用することができ、そしてグルコース濃度の減少をもたらしうる。しかしながら、これらの薬物は、それでもグルコースレベルを正常であるとみなされうるレベルまで低下させない可能性があるか、又は効果が時間と共に徐々になくなりうる。幾つかの薬物は過度にグルコースレベルを低下させる場合があり、危険な低血糖エピソードをもたらす。インスリン、アミリン及びインクレチン模倣剤は、しばしば１日に多数回の注射を必要とする。他の副作用は、体重増加、嘔気及び下痢を含む。
【０００５】
ＧＰＲ１１９は、ＧＲＰ１１９受容体の調節がグルコース定常性、摂食、体重増加及びβ細胞保存に対する好ましい効果をもたらし得るという根拠から注目されているクラス１のＧタンパク質結合受容体であり、これらの効果のいずれか又は全てが糖尿病及び肥満の両方の処置に役立ちうる（Br. J. Pharm. 2007 1-6）。
【０００６】
ＧＰＲ１１９受容体及びアイソフォームは、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシ及びイヌを含む哺乳類の種において同定された。また、消化管においてもある程度の発現が見られたものの、膵臓が、ヒトにおけるｍＲＮＡ発現の主な部位として同定された。膵臓における、特に膵臓のβ細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体がインスリン分泌に対する効果を有し得るという仮説を導いた。
【０００７】
２つの内因性リガンド、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）ならびにより強力なＧＰＲ１１９アゴニストの発見は、血漿グルコースを低下させ、これにより低血糖の危険なしに血糖コントロールを促進することができるインスリン及びインクレチン（ＧＬＰ−１及びＧＩＰ）分泌促進物質受容体としての、ＧＰＲ１１９の特徴づけに至った（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005 744-751, Cell Metabolism 2006 167-175, Endocrinolgy 2007, 2601-9, Endocrinology, 2008, Epub ahead of print）。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９アゴニストによって誘発されるインスリン及びインクレチン分泌が共にＧＰＲ１１９受容体に依ることを示した。加えて、ＧＰＲ１１９アゴニストがSprague Dawleyラットにおいて摂食を減少させ、減量をもたらすことが示された。まとめると、ＧＰＲ１１９は、血糖コントロールが促進されることができる新規な機構であり、体重減少の追加的効果が得られる。
【０００８】
発明の簡単な概要
手短に言うと、本発明は、一般的に新規な化合物、ならびにそれらの調製方法及び使用、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。更に具体的には、該新規な化合物は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして有用である。第一の態様において、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2012530758.tif 000003
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、以下に定義したとおりである］で示される化合物（その互変異性体及び立体異性体を含む）、あるいはその塩又はその溶媒和物もしくは水和物に関する。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法及びこの方法における新規な中間体化合物に関する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩、特にその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１１】
本発明の化合物は、広範囲の治療用途にわたって有用性を有することができ、そして男性及び女性の両方ならびに一般的な哺乳類（本明細書において「患者」とも称する）の様々な疾患及び病状の処置に用いることができる。例えば、そのような病状は、糖尿病及び肥満を含む。本発明の化合物は、グルコース定常性、摂食、体重増加及びβ細胞保存の効果を通して、これらの病状を処置することができる。
【００１２】
したがって、さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者においてＧＰＲ１１９酵素の活性を調節することにより作用を受ける疾患又は病状の処置のための方法に関する。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を患者に投与することを特徴とする、それを必要とする患者において代謝疾患又は障害を処置するための方法が提供される。
【００１４】
本発明の他の態様によれば、上記及び下記に記載されたとおりの治療方法のための医薬の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容され得る塩の使用が提供される。
【００１５】
本発明の方法は、本発明の化合物の有効量を、好ましくは医薬組成物の形態で、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、本発明による一つ以上の一般式（Ｉ）の化合物又は一つ以上の薬学的に許容され得るその塩を、場合により一つ以上の薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤とともに含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の化合物は、例えば、グルコース濃度を低下させるのを助けるための追加剤とともに投与することができる。本発明の化合物と合わせて使用することができる追加の治療剤は、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、αグルコシダーゼ阻害薬、アミリン類似体及びインクレチン模倣剤を含む。
【００１８】
したがって、さらなる態様において、本発明は、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、治療有効量の一つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む、患者においてＧＰＲ１１９の活性を調節することにより作用を受ける疾患又は病状を処置する方法に関する。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９の活性を調節することにより作用を受ける疾患又は病状の治療又は予防のための、一つ以上の追加の治療剤と組み合わせた、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）による化合物及び一つ以上の追加の治療剤を、場合により一つ以上の薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤とともに含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照して明らかとなるであろう。この目的で、本明細書において、特定の背景情報、手順、化合物及び／又は組成物をより詳細に記載している様々な文献は、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００２２】
発明の詳細な説明
上述のとおり、本発明は、一般的に、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【化２】
2012530758.tif 000004
［式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ａは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ７）−であり；
Ｒ１は、ＲＡｌｋ、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、アリール、又はヘテロ環であり、ここで各ＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、出現ごとに独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−又はＣ１−４アルキル−Ｓ−であり；
Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、ハロＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、又は−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで各ＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、ＲＡｌｋ、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキル又はアリールであり、ここで各ＲＡｌｋ、アルキル、ヘテロ環及びアリールは、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７は、出現ごとに独立して、Ｈ又はＲＡｌｋであり、ここで各ＲＡｌｋは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−及び−ＣＯ２Ｒ８から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８は、出現ごとに独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、出現ごとに独立して、シアノ、ヒドロキシ、ＲＡｌｋ、アリール、アリール−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡｌｋ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡｌｋ又は−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで各ＲＡｌｋ、アルキル、アリール及びヘテロ環は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７及び−ＣＯ２Ｒ８から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており；
ＲＡｌｋは、出現ごとに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０又は１であり；そして
ｑは、０、１又は２である］を有し、そのあらゆる互変異性体及び立体異性体を含むものであるか、又はその塩、又はその溶媒和物もしくは水和物である。
【００２３】
特段の記載がない限り、基、残基及び置換基、特にＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及び指数、特にｍ、ｎ、ｐ、ｑは、上記及び下記に定義のとおりである。例えば、ＲＡｌｋ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９のように、残基、置換基又は基が一つの化合物において数回出現する場合は、同一又は異なる意味を有し得る。本発明による化合物の個別の基及び置換基の幾つかの好適な意味を以下に示す。これらの任意及び各々の定義は、互いに組み合わせてもよい。
【００２４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４：
実施態様Ｘ−Ｅ１によれば、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、−Ｎ−、−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ５）−である。
【００２５】
実施態様Ｘ−Ｅ１ａによれば、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、−Ｎ−、−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ５）−であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも一つは−Ｃ（Ｒ５）−であり、ここでＲ５は、下記及び下記に定義のとおりであるが、水素を表さない。
【００２６】
実施態様Ｘ−Ｅ２によれば、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ５）−であり、ここでＲ５は、下記及び下記に定義のとおりであるが、水素を表さない。
【００２７】
実施態様Ｘ−Ｅ２ａによれば、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ５）−であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも一つは、−Ｃ（Ｒ５）−であり、ここでＲ５は、下記及び下記に定義のとおりであるが、水素を表さない。
【００２８】
実施態様Ｘ−Ｅ３によれば、基Ｘ１、Ｘ３及びＸ４は、−ＣＨ−であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）−であり、ここでＲ５は、下記及び下記に定義のとおりであるが、水素を表さない。
【００２９】
Ｙ１、Ｙ２：
実施態様Ｙ−Ｅ１によれば、基Ｙ１及びＹ２は、独立して、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｒ３）−である。
【００３０】
実施態様Ｙ−Ｅ２によれば、基Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｙ２は、Ｎ又は−Ｃ（Ｒ３２）−であり、ここでＲ３１及びＲ３２は、Ｒ３として定義される。この実施態様の一つの態様によれば、Ｒ３１及びＲ３２は互いに独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルキル−Ｏ−を表す。
【００３１】
実施態様Ｙ−Ｅ３によれば、基Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｙ２は、Ｎであり、ここでＲ３１は、Ｒ３として定義される。この実施態様の一つの態様によれば、Ｒ３１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルキル−Ｏ−、特にＨ、Ｆ、ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３を表す。この実施態様のもう一つの態様によれば、Ｒ３１は、Ｈを表す。
【００３２】
Ａ：
実施態様Ａ−Ｅ１によれば、基Ａは、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ７）−を表す。
【００３３】
実施態様Ａ−Ｅ２によれば、基Ａは、−Ｏ−を表す。
【００３４】
実施態様Ａ−Ｅ３によれば、基Ａは、−ＮＲ７−を表し、ここでＲ７は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニル、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルを表す。
【００３５】
実施態様Ａ−Ｅ３ａによれば、基Ａは、−ＮＲ７−を表し、ここでＲ７は、Ｈ、メチル、エチル、sec−ブチル、アリル、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−を表す。
【００３６】
ｐ、ｑ：
実施態様ｐｑ−Ｅ１によれば、指数ｐは、０又は１であり、指数ｑは、０、１又は２である。
【００３７】
実施態様ｐｑ−Ｅ２によれば、指数ｐは、1であり、指数ｑは、１である。 
【００３８】
実施態様ｐｑ−Ｅ３によれば、指数ｐは、０であり、指数ｑは、０である。
【００３９】
ｍ、ｎ：
実施態様ｍｎ−Ｅ１によれば、指数ｍは、０、１又は２であり、指数ｎは、０、１又は２である。
【００４０】
実施態様ｍｎ−Ｅ２によれば、指数ｍは、１であり、指数ｎは、０である。
【００４１】
Ｒ１：
実施態様Ｒ１−Ｅ１によれば、基Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロ環−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、アリール又はヘテロ環を表し、ここで各Ｃ１−６アルキル、アリール及びヘテロ環は、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜４個の置換基で場合により置換される。
【００４２】
実施態様Ｒ１−Ｅ２によれば、基Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ６を表す。
【００４３】
実施態様Ｒ１−Ｅ３によれば、基Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロ環−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、ここで各アルキル、シクロアルキル及びヘテロ環基は、互いに独立して、Ｆ及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、そしてヘテロ環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルから選択され、ヘテロ環基は、Ｃ１−４−アルキル又はフェニル−ＣＨ２−で場合により置換されており、ここでフェニル環は、互いに独立して、ハロゲン、特にＦから選択される１〜５個の置換基で場合により置換されている。
【００４４】
実施態様Ｒ１−Ｅ３ａによれば、基Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、ここで各アルキル及びシクロアルキル基は、互いに独立して、Ｆ及びＣ１−３−アルキル−Ｏから選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されている。
【００４５】
実施態様Ｒ１−Ｅ４ａによれば、基Ｒ１は、以下から選択される：
【化３】
2012530758.tif 000005
【００４６】
実施態様Ｒ１−Ｅ４ｂによれば、基Ｒ１は、以下から選択される：
【化４】
2012530758.tif 000006
ここで、Ｒは、ベンジルであり、これは、Ｆ−原子１〜５個で場合により置換されている。
【００４７】
Ｒ２：
実施態様Ｒ２−Ｅ１によれば、基Ｒ２は、出現ごとに独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルキル−Ｏ−を表す。
【００４８】
Ｒ３：
実施態様Ｒ３−Ｅ１によれば、基Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−又はＣ１−４アルキル−Ｓ−を表す。
【００４９】
実施態様Ｒ３−Ｅ２によれば、基Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、メチル、メチルチオを表す。
【００５０】
実施態様Ｒ３−Ｅ３によれば、基Ｒ３は、Ｈを表す。
【００５１】
Ｒ４：
実施態様Ｒ４−Ｅ１によれば、基Ｒ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−４アルキルを表す。
【００５２】
Ｒ５：
実施態様Ｒ５−Ｅ１によれば、基Ｒ５は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２又は−ＮＲ７Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２を表し、ここで各Ｃ１−６アルキル、アリール及びヘテロ環は、１〜５個のＲ９で場合により置換されている。
【００５３】
実施態様Ｒ５−Ｅ２によれば、基Ｒ５は、出現ごとに独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６を表す。
【００５４】
実施態様Ｒ５−Ｅ３によれば、基Ｒ５は、出現ごとに独立して、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４−アルキルを表す。
【００５５】
実施態様Ｒ５−Ｅ３によれば、基Ｒ５は、出現ごとに独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３を表す。
【００５６】
Ｒ６：
実施態様Ｒ６−Ｅ１によれば、基Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで前述の群の各々は、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されている。
【００５７】
実施態様Ｒ６−Ｅ２によれば、基Ｒ６は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルを表し、ここで前述の群の各々は、互いに独立して、Ｒ９から選択される１〜４個の置換基、特に、Ｆ及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されている。
【００５８】
実施態様Ｒ６−Ｅ３によれば、基Ｒ６は、i−プロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル−を表し、これらのすべてが、１個以上のＦ、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−で場合により置換されている。
【００５９】
実施態様Ｒ６−Ｅ４によれば、基Ｒ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルから選択されるヘテロ環を表し、ここでそのヘテロ環基は、互いに独立して、Ｒ９から選択される、特にＣ１−３−アルキル及びフェニル−Ｃ１−３−アルキルから選択される、１〜４個の置換基で場合により置換されており、ここでフェニル環は、互いに独立して、Ｆ、Ｃ１−３−アルキル−、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されている。
【００６０】
Ｒ７：
実施態様Ｒ７−Ｅ１によれば、基Ｒ７は、Ｈ又はＲＡｌｋを表し、ここで前記ＲＡｌｋは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−４アルコキシ及び−ＣＯ２Ｒ８から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されている。
【００６１】
実施態様Ｒ７−Ｅ２によれば、基Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニル、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ１−３−アルキルを表す。
【００６２】
実施態様Ｒ７−Ｅ２ａによれば、基Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニルを表す。
【００６３】
Ｒ８：
実施態様Ｒ８−Ｅ１によれば、基Ｒ８は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表す。
【００６４】
Ｒ９：
実施態様Ｒ９−Ｅ１によれば、基Ｒ９は、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロ環、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＡｌｋ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ハロＣ１−４アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＲＡｌｋ、−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡｌｋ又は−ＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２を表し、ここで各アルキル、アリール及びヘテロ環は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７及び−ＣＯ２Ｒ８から選択される１〜４個の置換基で場合により置換されている。
【００６５】
ＲＡｌｋ：
実施態様ＲＡｌｋ−Ｅ１によれば、基ＲＡｌｋは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル又はＣ４−８−シクロアルケニル−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択される。
【００６６】
実施態様ＲＡｌｋ−Ｅ２によれば、基ＲＡｌｋは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルからなる群より選択される。
【００６７】
実施態様ＲＡｌｋ−Ｅ３によれば、基ＲＡｌｋは、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキル−ＣＨ２−からなる群より選択される。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の下記の実施態様は、一般式(Ｉ）、（I.1）〜（I.6）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）及び（VII）を用いて記載されるが、そこでは、それらのあらゆる互変異性体及び立体異性体、エステル、溶媒和物、水和物及び塩、特に薬学的に許容され得る塩が包含される。
【００６９】
本発明の実施態様において、構造（II）に示すように、構造（Ｉ）のＸ１、Ｘ３及びＸ４は、−Ｃ（Ｒ５）−であり、ここで、Ｒ５は、Ｈであり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）−であり、Ａは、Ｏである。構造（III）は、構造（II）の実施態様を示し、ここで、Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ３）−であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｙ２は、Ｎである。
【化５】
2012530758.tif 000007
【００７０】
構造（III）のさらなる実施態様において、構造（IV）に示されるように、ｍ及びｎは、０であり、ｐ及びｑは、１であり、そしてＲ１は、−ＣＯ２Ｒ６である。構造（Ｉ）の実施態様において、構造（Ｖ）に示されるように、Ａは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｙ１及びＹ２は、−Ｃ（Ｒ３）−であり、ここでＲ３は、Ｈである。
【化６】
2012530758.tif 000008
【００７１】
構造（Ｉ）の実施態様において、構造（Ｉ）に示されるように、ｍ及びｎは、０であり、ｐ及びｑは、１であり、そしてＡは、ＮＲ７である。構造（VI）の実施態様において、構造（VII）に示すように、Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ３）−であり、ここでＲ３は、Ｈであり、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ６である。
【化７】
2012530758.tif 000009
【００７２】
その互変異性体、立体異性体及びエステル並びにその溶媒和物、水和物及び塩、特にその薬学的に許容され得る塩を含む、本発明の化合物のさらなる実施態様を、以下の構造式で示す。
【表１】
2012530758.tif 000010
（Ｉ）、（I.1）〜（I.6）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）及び（VII）の各式において、基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及び指数ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、上記及び下記に定義のとおりであり；そして
ｒは、０〜４であり、特にｒは、１であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、実施態様Ｘ−Ｅ１、Ｘ−Ｅ１ａ、Ｘ−Ｅ２、Ｘ−Ｅ２ａ又はＸ−Ｅ３から選択され；
Ｒ１は、実施態様Ｒ１−Ｅ１、Ｒ１−Ｅ２、Ｒ１−Ｅ３、Ｒ１−Ｅ３ａ、Ｒ１−Ｅ４ａ又はＲ１−Ｅ４ｂから選択され；そして
Ｒ２は、実施態様Ｒ１−Ｅ１から選択され；そして
Ｒ３は、実施態様Ｒ３−Ｅ１、Ｒ３−Ｅ２又はＲ３−Ｅ３から選択され；そして
Ｒ３１は、Ｒ３−Ｅ１、Ｒ３−Ｅ２もしくはＲ３−Ｅ３に記載したとおりの基Ｒ３の定義から選択されるか、又はＲ３１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルキル−Ｏ−を表す。
Ｒ４は、実施態様Ｒ４−Ｅ１から選択され；そして
Ｒ５は、実施態様Ｒ５−Ｅ１、Ｒ５−Ｅ２又はＲ５−Ｅ３から選択され；そして
Ｒ６は、実施態様Ｒ６−Ｅ１、Ｒ６−Ｅ２、Ｒ６−Ｅ３又はＲ６−Ｅ４から選択され；そして
Ｒ７は、実施態様Ｒ７−Ｅ１又はＲ７−Ｅ２から選択され；そして
ｍ、ｎは、実施態様ｍｎ−Ｅ１又はｍｎ−Ｅ２から選択され；そして
ｐ、ｑは、実施態様ｐｑ−Ｅ１、ｐｑ−Ｅ２又はｐｑ−Ｅ３から選択される。
【００７３】
本発明による個別の下位の実施態様の例（それらの互変異性体及び立体異性体、それらの塩又はそのあらゆる溶媒和物もしくは水和物を含む）は、下記表に記載されており、ここで各実施態様の各置換基は、上記記載の定義に従って定義され、ここで特定の式の他の全ての置換基は、上記記載の定義に従って定義される：
【表２】
2012530758.tif 000011
上記実施態様において、ｍは、０、１又は２であり、好ましくは、ｍは、０であり、そしてｒは、０、１又は２であり、好ましくはｒは、１であり、そしてＲ３１は、Ｒ３−Ｅ１の定義から選択されるか、又はＲ３１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルキル−Ｏ−であるか、又はＲ３１は、Ｈである。
【００７４】
特に好適な化合物（それらの互変異性体及び立体異性体、それらの塩、又はそのあらゆる溶媒和物又は水和物を含む）は、以下の実験の項に記載される。
【００７５】
本発明の化合物は、実施例においてより詳細に記載される方法を含む、公知の有機合成手法により調製し得る。一般に、上記構造（Ｉ）の化合物は、下記の反応スキーム（ここですべての置換基は、他に指定のない限り、上記と同義である）により製造し得る。
【化８】
2012530758.tif 000012
【００７６】
本化合物は、環状アミノアルコール又はアミンを、ジクロロヘテロアリールで（通常、塩基の存在下、クロリドの求核性芳香族置換により）ＯもしくはＮ−アリール化し、続いて得られたモノヘテロアリールクロリドをインドリンと（塩基の存在下、パラジウム接触カップリングか、求核置換のいずれかにより）反応させて調製する。
【化９】
2012530758.tif 000013
【００７７】
本化合物は、インドリンを、まずジクロロヘテロアリールと（塩基の存在下、パラジウム接触カップリング又は求核置換により）反応させ、続いて環状アミノアルコール又はアミンを、得られたモノクロロヘテロアリールで（通常、塩基の存在下、求核性芳香族置換により）ＯもしくはＮ−アリール化することによっても調製することができる。
【化１０】
2012530758.tif 000014
【００７８】
Ｒ１が、Ｂｏｃ又はベンジルのような保護基である場合、そのアミンを脱保護することができ（通常、ＢｏｃはＴＦＡで、そして、ベンジルは、ＡｃｅＣｌ又は水素化で）、そのアミンをさらに誘導体化（例えばアルキル化により）することができる。
【００７９】
用語及び定義
本明細書において特に定義されていない用語は、本開示及び本文脈に照らし、当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかし、本明細書において使用されるように、反する定めがない限り、下記の用語は、示される意味を有し、下記の取決めに従う。
【００８０】
用語「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」、「本発明によるＧＰＲ１１９受容体アゴニスト」等は、本発明による式（Ｉ）の化合物（それらの互変異性体、立体異性体及びそれらの混合物及びそれらの塩を含む）特に薬学的に許容されうるその塩、並びに、そのような互変異性体、立体異性体及びそれらの塩の溶媒和物を包含する、そのような化合物の溶媒和物及び水和物を表す。
【００８１】
用語「処置」及び「処置すること」は、防止的（すなわち予防的）又は治療的（すなわち治癒的及び／又は緩和的）な処置の両方を包含する。したがって、用語「処置」及び「処置すること」は、当該病状を、特に明白な形ですでに発症している患者の治療的な処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を緩和するための対症療法であるか、あるいは適応症の病状を回復に向かわせるかもしくは部分的に回復に向かわせるための、又は当該疾患の進行を止めるかもしくは遅らせるための原因治療でありうる。したがって、本発明の組成物及び方法は、例えば、慢性の治療のための処置及び長期治療としても使用することができる。加えて、用語「処置」及び「処置すること」は、予防の処置、すなわち、前記病状を発症するリスクにある患者を処置し、当該リスクを低減することを含む。
【００８２】
本発明が処置を必要としている患者に言及するとき、それは主に哺乳類、特にヒトの処置に関する。
【００８３】
用語「治療有効量」は、本明細書に記載の、（ｉ）特定の疾患もしくは病状を治療又は予防する、（ii）特定の疾患もしくは病状の１つ以上の症状を緩和、改善又は除去する、あるいは（iii）特定の疾患もしくは病状の１つ以上の症状の発症を防止又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００８４】
本明細書で使用する用語「調節される」又は「調節すること」又は「調節する」は、特に断りのない限り、本発明の化合物の一つ以上を用いる、ＧＰＲ１１９酵素の活性の調節を指す。
【００８５】
本明細書で使用する用語「作用を受ける」又は「作用すること」又は「作用する」は、特に断りのない限り、本明細書に記載の（i）特定の疾患又は病状の予防を含む処置、（ii）特定の疾患又は病状の１つ以上の症状の緩和、改善又は除去、又は（iii）特定の疾患又は病状の１つ以上の症状の発症の防止又は遅延を指す。
【００８６】
本明細書で使用する用語「置換されている」は、指定された原子、ラジカル又は部分上の任意の一つ以上の水素が、原子の通常の原子価を超えず、そして置換が許容可能な程度に安定な化合物をもたらすという条件で、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。
【００８７】
基の定義において、用語「ここで各Ｘ、Ｙ及びＺ基は、場合により〜で置換されている」等は、各基Ｘ、各基Ｙ及び各基Ｚが、各々別個の基としてか又は各々一つの複合基を構成する部分としてのいずれかで、定義されたとおりに置換されていてもよいことを表す。例えば、定義「Ｒｅｘは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル又はＣ１−３−アルキル−Ｏ−を表し、ここで各アルキル基は、場合により一つ以上のＬｅｘで置換されている」等は、用語アルキルを含む前述の基の各々、すなわち基Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル及びＣ１−３−アルキル−Ｏ−の各々において、アルキル部分が定義されたとおりのＬｅｘで置換されていてもよいことを意味する。
【００８８】
以下に定義される基、ラジカル又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合、その基の前に指定され、例えば、Ｃ１−６−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基もしくはラジカルを意味する。一般的に、２つ以上のサブグループを含む基に関して、命名の最後にくるサブグループが、ラジカルの結合する点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ１−３−アルキル−」は、Ｃ１−３−アルキル−基に結合したアリール基を意味し、後者が核又は置換基が結合している基に結合している。
【００８９】
本発明の化合物が化学名の形及び式として表現される場合において、矛盾する場合、式が優先するものとする。
【００９０】
アスタリスク又は記号：
【化１１】
2012530758.tif 000015
は、定義されたとおりの核の分子に連結している結合を示すために、下位式に用いられる。
【００９１】
置換基の原子の記数法は、核に又は置換基が結合している基に最も近い原子から始まる。
【００９２】
例えば、用語「３−カルボキシプロピル−基」は、以下の置換基：
【化１２】
2012530758.tif 000016
【００９３】
［式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している］を表す。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基：
【化１３】
2012530758.tif 000017
を表す。
【００９４】
基又は置換基の定義において、用語「オキソ」は、２つのＨ原子を置き換え、そしてそれぞれの原子に二重結合を介して結合している、Ｏ−原子を表す。−ＣＨ２−基を含む基は、−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基で置き換えられるように、オキソ置換基で置換されていてもよい。
【００９５】
立体化学／溶媒和物／水和物：
特に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲にわたって、与えられた化学式又は名は、互変異性体及び全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等…）及びそのラセミ体ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する場合の、任意の前述の形態の混合物、ならびに、薬学的に許容され得るその塩を含む塩及び、遊離の化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物のようなその溶媒和物を包含するものとする。
【００９６】
塩：
句「薬学的に許容され得る」は、本明細書において、堅実な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症なしに、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適し、そして妥当な有益性／リスク率に相応している化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために使用される。
【００９７】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」とは、その酸性又は塩基性塩を作ることにより親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体のことを指す。薬学的に許容しうる塩の例は、非限定的に、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩などを包含する。例えば、そのような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、ブロミド／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコラート、グリコリルアルサニラート（glycollylarsnilates）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinates）、ヒドラバミン（hydrabamines）、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨーダイド、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（mucates）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸（polygalacturonates）、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインを含む。さらなる薬学的に許容され得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンと形成することができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci.,(1977), 66, 1-19もまた参照されたい）。
【００９８】
本発明の薬学的に許容され得る塩は、塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から、慣用の化学的手法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を、十分な量の適切な塩基又は酸と、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させて調製することができる。
【００９９】
例えば本発明の化合物の精製又は単離に有用な、先に記載されたもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を包含する。
【０１００】
ハロゲン：
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【０１０１】
アルキル：
用語「Ｃ１−ｎ−アルキル」（ここでｎは２からｎの整数である）は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状又は直鎖状の炭化水素基を表す。例えば用語Ｃ１−５−アルキルは、基Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を包含する。
【０１０２】
用語「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合するアルキル部分（すなわち、アルキル−Ｏ−）を意味し、メトキシ及びエトキシのような基を含む。
【０１０３】
用語「アルキルチオ」は、硫黄橋を介して結合するアルキル部分（すなわち、アルキル−Ｓ−）を意味し、メチルチオ及びエチルチオのような基を含む。
【０１０４】
アルキレン：
用語「Ｃ１−ｎ−アルキレン」（ここでｎは１からｎの整数である）は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含む、非環式、直鎖又は分枝鎖の、二価のアルキル基を表す。例えば用語「Ｃ１−４−アルキレン」は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【０１０５】
アルケニル：
用語「Ｃ２−ｎ−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキル」についての定義にて定義したとおりの基について用いられ、この場合、前記基の少なくとも２つのそれらの炭素原子が、二重結合によって互いに結合している。例えば用語「Ｃ２−３−アルケニル」は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を含む。
【０１０６】
アルケニレン：
用語「Ｃ２−ｎ−アルケニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキレン」についての定義にて定義したとおりの基について用いられ、この場合、前記基の少なくとも２つのそれらの炭素原子が、二重結合によって互いに結合している。例えば用語「Ｃ２−３−アルケニレン」は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を含む。
【０１０７】
アルキニル：
用語「Ｃ２−ｎ−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキル」についての定義において定義したとおりの基について用いられ、この場合、前記基の少なくとも２つのそれらの炭素原子が、三重結合によって互いに結合している。例えば用語「Ｃ２−３−アルキニル」は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨを含む。
【０１０８】
アルキニレン：
用語「Ｃ２−ｎ−アルキニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキレン」についての定義において定義したとおりの基について用いられ、この場合、前記基の少なくとも２つのそれらの炭素原子が、三重結合によって互いに結合している。例えば用語「Ｃ２−３−アルキニレン」は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−を含む。
【０１０９】
カルボシクリル：
単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで用いられる用語「カルボシクリル」は、一つから４つの環を含み、ここでそのような環がペンダント（pendent）様式で結合していてもよく、又は縮合していてもよい、炭素のみからなる単環式又は多環式の環構造を意味する。用語「カルボサイクル」は、完全に飽和した芳香環系及び部分的に飽和した環系を指す。用語「カルボサイクル」は加えて、スピロ系及び架橋系を包含する。
【０１１０】
シクロアルキル：
単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで、用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」（ここでｎは４〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝鎖の炭化水素基を表す。例えば用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【０１１１】
シクロアルケニル：
単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで、用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルケニル」（ここでｎは３〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子を有し、少なくともその２つが二重結合によって互いに結合している、環式の、不飽和であるが非芳香族の、非分枝鎖の炭化水素基を表す。例えば用語「Ｃ３−７−シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルを含む。
【０１１２】
アリール：
本明細書で使用する用語「アリール」は、単独で又は他のラジカルとの組み合わせのいずれかで、芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第二の５又は６員の炭素環式基とさらに縮合していてもよい、６個の炭素原子を含む、炭素環式の芳香族の単環式の基を表す。アリールは、非限定的に、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルを含む。より好ましくは、本明細書で使用する用語「アリール」は、単独で又は他の基との組み合わせのいずれかで、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを表す。
【０１１３】
「アリールＣ１−６アルキル」は、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル等のような、少なくとも一つのアルキル水素原子がアリール部分で置き換えられている、Ｃ１−６アルキルを意味する。
【０１１４】
ヘテロアリール：
「ヘテロアリール」は、５〜１０員でかつ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−を含むＮ、Ｏ、Ｓより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含み、そして単環式及び二環式の環を含む、芳香族の複素環を意味し、そしてここで、Ｎ及びＳヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そしてＮヘテロ原子は場合により第四級であってもよい。代表的なヘテロアリールは、（非限定的に）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル及びキナゾリニルを含む。
【０１１５】
ヘテロ環
「ヘテロ環」（本明細書において「複素環」とも称される）は、飽和、不飽和又は芳香族のいずれかであり、そして−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）２−を含むＮ、Ｏ、Ｓより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜７員の単環式、又は７〜１４員の多環式のヘテロ環を意味し、そしてここでＮ及びＳヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そしてＮヘテロ原子は場合により第四級であってもよく、任意の上記ヘテロ環が、ベンゼン環ならびに三環式（及びさらに多い）複素環と縮合している二環式の環を含む。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。ヘテロ環は、上記と同義のヘテロアリールを含む。したがって、上記羅列した芳香族ヘテロアリールに加え、ヘテロ環はまた（非限定的に）モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等を含む。
【０１１６】
加えて、プロドラッグもまた、本発明の文脈の範囲内に含まれる。プロドラッグは、この種のプロドラッグが患者に投与されるときに、インビボで構造（Ｉ）の化合物を遊離する任意の共有結合した担体である。プロドラッグは通常、官能基を修飾する（その修飾が日常的な操作によって又はインビボで切断され、親化合物を産生するような方法で）ことによって調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミン又は酸基が、患者に投与されたときに開裂してヒドロキシ、アミン又は酸基を形成する任意の基に結合している本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表例は、（非限定的に）構造（Ｉ）の化合物のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体を含む。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、例えばメチルエステル、エチルエステル等のようなエステルを使用することができる。
【０１１７】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有することができ、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして生じることができる。全てのこのような異性体は、それらの混合物を含み、本発明の範囲に含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、完全なアモルファスから完全な結晶性に至るまで、固体状態の連続体で存在することができる。さらにまた、構造（Ｉ）の化合物の結晶形の幾つかは多形として存在することができ、それは本発明に含まれる。加えて、構造（Ｉ）の化合物の幾つかは、水又は他の有機溶媒により溶媒和物を形成することもできる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物及び一つ以上の薬学的に許容され得る溶媒分子を含む、分子複合体を記載するために用いられる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に同様に含まれる。
【０１１９】
本発明はまた、一つ以上の原子が同じ原子番号を有するが異なる原子質量を有する原子と置き換えられている、構造（Ｉ）の全ての薬学的に許容され得る同位体標識化合物を含む。例は、水素について２Ｈ及び３Ｈ、炭素について１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素について３６Ｃｌ、フッ素について１８Ｆ、ヨウ素について１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素について１３Ｎ及び１５Ｎならびに硫黄について３５Ｓを含む。
【０１２０】
本発明の化合物は、その全ての多形、プロドラッグ、異性体（光学、幾何及び互変異性体を含む）、塩、溶媒和物及び同位体を含む、定義されたとおりの構造（Ｉ）の化合物を含む。
【０１２１】
一実施態様において、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、様々な疾患及び病状を有する対象の処置に使用することができる。
【０１２２】
一実施態様において、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、ＧＰＲ１１９の活性を調節することにより作用を受ける疾患及び病状の処置に使用することができる。
【０１２３】
一実施態様において、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、糖尿病、特に２型糖尿病又は１型糖尿病の処置に使用することができる。
【０１２４】
一実施態様において、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、肥満の処置に使用することができる。
【０１２５】
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、１型糖尿病、２型糖尿病、血糖コントロール不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症（hypercholesterinemia）、脂質異常症、シンドロームＸ、代謝症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、アテローム性動脈硬化症、内皮障害及び骨粗鬆症、関節リウマチ又は変形性関節炎のような骨に関連した病状の処置に使用することができる。
【０１２６】
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、耐糖能異常、空腹時血糖異常、グルコースインスリン抵抗性及び／又は２型糖尿病への代謝症候群の進行を処置するか、減速するか、遅延させるか又は逆転させるために用いることができる。
【０１２７】
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、血糖コントロールの処置もしくは改善及び／又は空腹時血糖、食後のグルコース及び／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの減少に用いることができる。
【０１２８】
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、糖尿病の合併症、例えば白内障ならびにネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、組織虚血、糖尿病性足病変、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害及び血管再狭窄のような細少及び大血管疾患からなる群より選択される病状又は障害の防止、進行の減速、遅延又は処置に用いることができる。
【０１２９】
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、体重及び／もしくは体脂肪の減少、又は体重及び／もしくは体脂肪の増加の防止、又は体重及び／もしくは体脂肪の減少の促進に用いることができる。
【０１３０】
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、膵臓β細胞の変性及び／もしくは膵臓β細胞機能の減退の防止、減速、遅延もしくは処置、及び／又は膵臓β細胞機能の改善及び／もしくは回復、及び／又は膵臓インスリン分泌機能の回復に用いることができる。
【０１３１】
もう一つの実施態様では、本発明のＧＰＲ１１９アゴニストは、インスリン感受性の維持及び／もしくは改善、及び／又は高インスリン血症及び／もしくはインスリン抵抗性の治療もしくは予防に用いることができる。
【０１３２】
加えて、本発明の化合物は、一つ以上の追加の治療剤、特に先に示された病状及び疾患の治療及び／又は予防に適している治療剤と組み合わせることが有用でありうる。一つ以上の本発明の化合物と組み合わせるのに適切であろう追加の治療剤は、インスリン及びインスリン類似体、スルホニル尿素（例えばグリベンクラミド、グリメピリド、トルブタミド）、メグリチニド（例えばナテグリニド、ミチグリニド）、ビグアニド（特にメトホルミン）、チアゾリジンジオンを含むＰＰＡＲモジュレーター（例えばピオグリタゾン、リボグリタゾン）、ＤＰＰ−４阻害剤（例えばアログリプチン、リナグリプチン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ、ミグリトール、ボグリボーズ）、ＧＬＰ−１類似体（例えばエキセニチド、リラグルチド）、ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えばダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン）、アミリン類似体（例えばプラムリンチド）及びインクレチン模倣剤を含む。
【０１３３】
本発明のもう一つの実施態様では、一つ以上のＧＰＲ１１９受容体アゴニストを含む医薬組成物が開示される。投与目的で、本発明の化合物は、医薬組成物として調製することができる。本発明の医薬組成物は、本発明のＧＰＲ１１９受容体アゴニスト及び薬学的に許容され得る担体及び／又は希釈剤を含む。本ＧＰＲ１１９受容体アゴニストは、組成物中、特定の障害を処置するのに効果的である量、すなわち、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト活性を達成するのに十分な量で、そして、好ましくは患者に対して許容され得る毒性を有し存在する。適切な濃度及び投与量は、当業者が容易に決定することができる。
【０１３４】
薬学的に許容され得る担体及び／又は希釈剤は、当業者によく知られている。溶液として調製される組成物の場合、許容され得る担体及び／又は希釈剤は、食塩水及び滅菌水を含み、そして場合により抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬及び他の一般的な添加剤を含むことができる。組成物はまた、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストに加えて、希釈剤、分散剤及び界面活性剤、結合剤及び潤滑剤を含有する丸薬、カプセル剤、顆粒剤又は錠剤として調製することもできる。当業者は、適当な方法で、そして、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990において開示されるもののような認められた慣例に従って、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストをさらに処方することができる。
【０１３５】
他の実施形態では、本発明は、上記及び下記に記載されている様々な疾患及び／又は病状、特に肥満及び糖尿病ならびに上で示したような関連病状を処置する方法を提供する。そのような方法は、患者に病状を処置するのに十分な量の本発明の化合物を投与することを含む。この文脈において、「処置する」とは、予防投与を含む。このような方法は、好ましくは上で示したように医薬組成物の形での、本発明のＧＰＲ１１９受容体アゴニストの全身投与を含む。本明細書において、全身投与は、経口及び非経口投与の方法を含む。
【０１３６】
１日当たりの適切な一般式（Ｉ）の化合物の投与量の幅は、通常患者の体重１kg当たり０．００１〜１０mg、好ましくは０．０１〜８mgである。各々の投与単位は、好都合には０．１〜１０００mgの、本発明による化合物を含むことができる。
【０１３７】
実際の治療的に有効な量又は治療用量は当然、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重篤度のような、当業者に知られている要因に依存する。いずれにせよ、組合せは、患者の固有の病状に基づいて治療有効量を送達することができる投与量及び方法で投与されるであろう。
【０１３８】
経口投与のために、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストの適切な医薬品組成物は、粉末剤、顆粒剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、チューズ、ゲル剤及びカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁液剤、エリキシル剤及びエマルジョン剤を含む。本発明の化合物はまた、即溶性の、即崩壊性の剤形で用いることもできる。これらの組成物はまた、抗酸化剤、香味料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤及び乳化剤、着色剤、香料及び他の薬学的に許容され得る添加剤を含むこともできる。経口投与のための製剤は、即時放出又は調節放出されるように処方することができ、ここで、調節放出は遅延性、持続性、パルス化、制御化、標的化、及びプログラム化された放出を含む。
【０１３９】
非経口投与のために、本発明の化合物は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下又は他の注射もしくは注入を介して、血流、筋肉又は内部臓器に直接投与される。非経口製剤は、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストに加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌薬、塩類、炭水化物及び注射において一般的に使用される他の添加剤を含むことができる水性注射液で調製することができる。非経口投与は、即時放出又は調節放出（例えば注入されたか移植されたデポ剤）でもよい。
【０１４０】
本発明の化合物は、局所的に、（皮内）皮膚に又は経皮で、皮膚又は粘膜に投与することもできる。典型的製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、液剤、クリーム、軟膏、ドレッシング、フォーム、スキンパッチ、ウェーハ、インプラント及びミクロエマルジョンを含む。本発明の化合物は、例えば、乾燥粉末、エアロゾルスプレー、又は液滴として、吸入又は鼻腔内投与を介して投与することもできる。本発明の化合物のための投与の付加的な経路は、膣内及び直腸内（坐薬、膣座薬又は浣腸によって）そして眼及び耳を含む。
【０１４１】
以下の実施例は、限定ではなく説明のために設けられる。要約すると、本発明のＧＰＲ１１９受容体アゴニストは、以下の実施例において開示される一般的な方法によって合成し、そして分析することができる。
【０１４２】
実施例
試料の分析のためのＨＰＬＣ法
保持時間、ｔＲ、分
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法１
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Synergi：MAX-RP、２．０×５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０mL/分、２．５分間で水中１０％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、９０％を１分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
【０１４３】
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法２
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Synergi：MAX-RP、２．０×５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０mL/分、１３．５分間で水中５％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、９５％を２分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
【０１４４】
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法３
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）を装備；
ＨＰＬＣカラム：XTerra MS、C18、５μ、３．０×２５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：１．０mL/分、４６分間で水中１０％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、９９％アセトニトリルに急に上げ、９９％を８．０４分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０２５％のＴＦＡを有する。
【０１４５】
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法４
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（エレクトロスプレー）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Waters XBridge 5μ C18 110A、３．０×１００mm；
ＨＰＬＣ勾配：１．５mL/分、９．８６分間で水中５％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、０．１分で水中９０％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、９５％を１．１９分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０４％のＮＨ４ＯＨを有する。
【０１４６】
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法５
プラットフォーム：Gilson 215オートサンプラー、３０℃に保持されたDionex Thermostatted Column Compartment TCC-100、Dionex PDA-100 Photodiode Array Detector(２２０nm及び２５４nm）、Dionex P680 ＨＰＬＣポンプ、Thermo Finnigan MSQ single quad Mass Spectrometer（ＡＰＣＩ）；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Gemini 5μ C18 110A、３．０×１００mm；
ＨＰＬＣ勾配：１．５mL／分、９．８６分間で水中５％アセトニトリル〜水中９０％アセトニトリル、０．１分で水中９０％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、９５％を１．１９分間維持。アセトニトリル及び水は共に０．０４％のＮＨ４ＯＨを有する。
【０１４７】
分析的ＨＰＬＣ−ＭＳ方法６
プラットフォーム：Agilent 1100 series：オートサンプラー、ＵＶ検出器（２２０nM及び２５４nM）、ＭＳ検出器（ＡＰＣＩ）を装備；
ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Synergi：MAX-RP、２．０×５０mmカラム；
ＨＰＬＣ勾配：６．４３分間でＡ中５％のＢ〜９５％のＢ、総実行時間９．１７分。Ａ＝水中１０mM ＮＨ４ＯＨ、Ｂ＝７５％ＭｅＯＨ、２５％ ＡｃＮ
【０１４８】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ
プラットフォーム：Gilson 215オートサンプラー／フラクションコレクター、ＵＶ検出器及びPE Sciex API150EX mass 検出器を備えたShimadzu HPLC；
ＨＰＬＣカラム：BHK ODS-O/B、５μ、３０×７５mm
ＨＰＬＣ勾配：３５mL/分、７分で水中１０％アセトニトリル〜１００％アセトニトリル、１００％アセトニトリルを３分間維持、０．０２５％のＴＦＡを有する。
【０１４９】
キラルＨＰＬＣ
プラットフォーム：Dionex P680A及びP680Pポンプ、Dionex PAD 100 photodiode array detector、Jasco CD 2095 plus キラル検出器、Gilson 215 liquid handler。
分析カラムは０．４６×２５cm、５μm；分取カラムは２×２５cm、５μm。
【０１５０】
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５１】
実施例１
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１４】
2012530758.tif 000018
工程１Ａ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１−１）
ＴＨＦ １００mL中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．１８ｇ、１０mmol）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ溶液６０mL、６当量）を加え、混合物を５時間加熱還流した。反応物を室温に放冷した後、水を徐々に加え、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製（溶離剤：ＤＣＭ中１５％メタノール）して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン１−１を０．１７ｇ得た。
【０１５２】
実施例２
４−［６−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１５】
2012530758.tif 000019
工程２Ａ：４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２ａ）
ＤＣＭ ２００mL中の４−ヒドロキシル−ピペリジン（８．１ｇ、８０mmol）及びトリエチルアミン（１１．２mL、１当量）の溶液に、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１Ｍ溶液８０mL、１当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、重炭酸飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を、重炭酸飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて２ａを得た。
【０１５３】
工程２Ｂ：４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２ｂ）
ＴＨＦ １０mL中の２ａ（０．７６ｇ，４．０６mmol）の溶液に、室温で、カリウムtert−ブトキシド（０．６５ｇ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に４，６−ジクロロピリミジン（０．８ｇ、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に溶媒を窒素流下で除去した。残留物をＤＣＭで溶かし、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル及び０．１％ ＴＥＡで溶離）して、２ｂを０．５１ｇ得た（収率４２％）。
【０１５４】
工程２Ｃ：４−［６−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２−１）
２ｂ（１００mg、０．３３mmol）、カリウムtert−ブトキシド（０．１ｇ、２．７当量）、１−１（０．３５mmol、１．０５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２mg、０．１当量）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸（４０mg、０．４当量）及びジオキサン（１mL）の混合物を、密閉バイアル中で８０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷ました後、ＴＨＦを加えて、混合物を濾過した。濾液を窒素流下で濃縮し、残留物をＴＨＦ １mLで溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−１を得た。
【０１５５】
以下の化合物をこの手順に従って調製した。
【表３】
2012530758.tif 000020
【０１５６】
実施例３
４−［６−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１６】
2012530758.tif 000021
工程３Ａ：４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ａ）
ＴＨＦ ２０mL中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．１ｇ、１５．５mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（１．７４ｇ、１当量）の溶液に、０℃で、４，６−ジクロロピリミジン（２．３ｇ、１当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウムの溶液を加えた。水層を、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製（溶離剤：ヘキサン中２０％酢酸エチル）して、３ａを２．４９ｇ（収率５１％）得た。
【０１５７】
工程３Ｂ：４−［６−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ｂ）
５−ブロモインドリン（６０mg、０．３mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（０．１ｇ、３当量）を、ジオキサン（１mL）中で５分間撹拌した。３ａ（０．１ｇ、１．０５当量）を加え、混合物を８０℃で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＴＨＦに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３ｂを得た。
【０１５８】
工程３Ｃ：４  ４−［６−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３−１）
３ｂをＤＣＭ（１０mL）で溶かし、ＴＦＡ（３mL）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に窒素流下で濃縮した。残留物（３２mg、０．０６５mmol）をＤＣＭ（１mL）で溶かし、トリエチルアミン（０．２mL、２２当量）を加えた。クロロギ酸ジイソプロピル（１Ｍ溶液０．１mL、１．５当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を窒素流下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−１を得た；ＬＣＭＳ  ４６３．３  （ＭＨ＋）、ｔＲ＝７．１８（方法４）
【０１５９】
実施例４
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１７】
2012530758.tif 000022
工程４Ａ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４ａ）
ＤＭＦ １０mL中の水素化ナトリウム（０．２５ｇ、２当量）の懸濁液に、５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．６３ｇ、１当量）を加えた。混合物を、室温で１０分間撹拌し、次に３ａ（１ｇ、３．１９mmol）を加えた。得られた混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を次に室温に放冷し、ブライン（２００mL）を加えた。溶液をＤＣＭで２回（２００mL、次に５０mL）抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％酢酸エチル及び０．１％ ＴＥＡで溶離）により精製して、４ａを０．６１ｇ（収率４０％）得た；ＬＣＭＳ  ４７５．２（ＭＨ＋）。
【０１６０】
工程４Ｂ：５−メタンスルホニル−１−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４ｂ）
ＤＣＭ ８mL中の４ａ（０．５５ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL、３３当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に溶媒及び過剰量のトリフルオロ酢酸を窒素流下で除去して、４ｂを０．５７ｇ得た。
【０１６１】
工程４Ｃ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４−１）
ＤＣＭ １mL中の４ｂ（０．１２mmol）及びトリエチルアミン（０．２mL、１２当量）の溶液に、クロロギ酸イソプロピル（１．３当量）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、溶媒体積を窒素流下で０．７mLに削減した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−１を得た；ＬＣＭＳ  ４６１．２（ＭＨ＋）。
【０１６２】
以下の化合物を、最後の工程で対応する求電子試薬を用いて、この手順に従って調製した。
【表４】
2012530758.tif 000023
【０１６３】
実施例５
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
【化１８】
2012530758.tif 000024
工程５Ａ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル（５−１）
ＤＣＭ １mL中のシクロブタノール（０．４８mmol、４当量）及びトリエチルアミン（０．３mL、４．４当量）の溶液に、４−ニトロクロロギ酸フェニル（０．１ｇ、４．２当量）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。この溶液を次に４ｂ（０．１２mmol）を含有するバイアルに加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒体積を、窒素流下で０．７mLに削減し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−１を得た；ＬＣＭＳ  ４７３．４（ＭＨ＋）。
【０１６４】
以下の化合物を、対応する出発アルコールを用いて、この手順に従って調製した。
【表５】
2012530758.tif 000025
【０１６５】
実施例６
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
2012530758.tif 000026
工程６Ａ：１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６ａ）
ＤＭＦ １０mL中の水素化ナトリウム（０．２４ｇ、１．５当量）の懸濁液に、０℃で、５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．８ｇ、４．０５mmol）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に４，６−ピリミジンジクロリド（０．８ｇ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を次にブライン（１００mL）でクエンチし、酢酸エチル（１００mL、次に３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を３連続カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜１００％酢酸エチル及び０．１％ＴＥＡで溶離）により精製して、６ａを０．５１ｇ（収率４１％）得た。
【０１６６】
工程６Ｂ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６ｂ）
６ａ（０．４ｇ、１．２９mmol）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４ｇ、１．５当量）、ＤＭＡ（５mL）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、２．２当量）の混合物を、８０℃で４２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷した後、ブライン１００mLを加え、混合物を酢酸エチルで２回（１００mL及び３０mL）抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＭＡ中の６ｂの溶液を得た。
【０１６７】
工程６Ｃ：［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン（６ｃ）
上で得た６ｂの溶液を、ＤＣＭ ５mLで希釈し、トリフルオロ酢酸（５mL、６０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に窒素流下で一晩濃縮し分取ＨＰＬＣで精製し、６ｃを１０４mg（１７％）得た。
【０１６８】
工程６Ｄ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６−１）
ＤＣＭ １mL中の６ｃ（１０４mg、０．２１mmol）及びトリエチルアミン（０．１mL、３．３当量）の溶液に、クロロギ酸イソプロピル（０．２４mL、１．１当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。粗混合物を、シリカに注ぎ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、次にシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜１００％酢酸エチル及び０．１％ ＴＥＡで溶離）に付し、最後に分取ＨＰＬＣにより精製して、６−１を得た；ＬＣ−ＭＳ  ４６０．４（ＭＨ＋）、ｔＲ＝４．５０（方法４）。ＥＣ５０：６１１nM。
【０１６９】
実施例７
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２０】
2012530758.tif 000027
工程７Ａ：（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７ａ）
ＤＣＭ １０mL中の１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン（０．５mL、２．６mmol）及びトリエチルアミン（０．５mL、１．３当量）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（０．６ｇ、１．０４当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。それを次にＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸（２mL）の溶液及びブライン（２mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７ａを固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１７０】
工程７Ｂ：（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミン（７ｂ）
ＴＨＦ（１０mL）中のＬＡＨ（０．５ｇ、５当量）の懸濁液に、７ａを加え、混合物を７２時間還流した。反応物を室温に放冷した後、水０．５mL、１Ｍ水酸化ナトリウム１mL及び水１．５mLを、徐々に連続的に加えた。酢酸エチルを加え、混合物を濾過した。溶媒を除去して、７ｂ  ０．３６ｇ（両工程で６６％）を油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１７１】
工程７Ｃ：（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（７ｃ）
ＤＭＡ １mL中の７ｂ（０．１４ｇ、２．１当量）、６ａ（０．１ｇ、０．３mmol）及び炭酸カリウム（０．１ｇ、２．２当量）の混合物を、９０℃に４８時間加熱し、次に室温に冷まして、ＤＣＭ（２mL）及びブライン（２mL）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して、７ｃを得た。
【０１７２】
工程７Ｄ：［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン（７ｄ）
７ｃをＤＣＭ（２mL）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、１１当量）及びクロロギ酸１−クロロエチル（０．２mL、５．７当量）を加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。溶媒を次に窒素流下で蒸発させ、残留物をメタノール中に溶解し、５０℃で３時間加熱した。溶媒を窒素流下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７ｄを２５mg（１５％）得た。
【０１７３】
工程７Ｅ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（７−１）
７ｄを、ＤＣＭ（１mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．１mL、１４当量）を加えた。クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１Ｍ溶液０．１mL、２当量）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−１を得た；ＬＣ−ＭＳ  ４７４．０（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．２１（方法５）。ＥＣ５０：６９nM。
【０１７４】
実施例８
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２１】
2012530758.tif 000028
工程８Ａ：４−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８ａ）
ＴＨＦ １８mL中の２ａ（３．１８ｇ、１７mmol）の溶液に、室温で、カリウムtert−ブトキシド（２．０６ｇ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次に４，６−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン（３ｇ、１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭで溶かし、シリカゲルで精製（ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離）して、８ａを３．６４ｇ（収率６５％）得た。
【０１７５】
工程８Ｂ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（８−１）
８ａ（４９mg、０．１５mmol）、炭酸セシウム（０．１１ｇ、２当量）、５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３５mg、１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（３１mg、０．１当量）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸（３７mg、０．８当量）及びジオキサン（１．５mL）の混合物を、９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ジオキサンを加え、そして混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を窒素流下で濃縮し、残留物をＴＨＦ １mLに溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製して、８−１を得た；ＬＣＭＳ  ４９１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．３５（方法６）。ＥＣ５０：２０１nM。
【０１７６】
実施例９
４−［５−メチル−６−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２２】
2012530758.tif 000029
工程９Ａ：４−（６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９ａ）
ＴＨＦ ２００mL中の４，６−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン（８．１５ｇ、５０mmol）の溶液に、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０ｇ、１当量）及びカリウムtert−ブトキシド（６．１ｇ、１．２当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗９ａを得た。
【０１７７】
工程９Ｂ：４−（６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９ｂ）
９ａを、ジオキサン（６０mL）中のＨＣｌの４Ｍ溶液に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌し、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ ２００mL及びトルエン４０mLに溶かし、０℃に冷却した。クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１Ｍ溶液６０mL、１．２当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２４mL）を加えた。混合物を３６時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ（３×１００mL）、水１００mL及びブライン１００mLで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン５０mLに溶かし、０℃で冷却し、２時間撹拌して沈殿物を得て、これを濾過し、ヘキサンで洗浄した。９ｂを２．８９ｇ得た。濾液を濃縮し、ＩＰＡで再結晶した。幾分の明黄色の結晶を得て、濾過し、ＩＰＡで洗浄して、９ｂを３．３８ｇ得た。濾液を濃縮し、シリカゲルで精製（溶離剤：ヘキサン中の２０％酢酸エチル）して、９ｂを２．２ｇ得た。９ｂの全収率：８．４７ｇ（５４％）。
【０１７８】
工程９Ｃ：４−［５−メチル−６−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（９−１）
水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液１６mg、２当量）を、ＤＭＦ１mL中の９ｂ（６３mg、０．２mmol）及び５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４１mg、１．０５当量）の混合物に加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。反応物を室温に放冷し、水１０mLに注いだ。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール及びジクロロメタンで溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製して、９−１を得た。
【０１７９】
４−［６−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル  ９−２を同様の手順で調製した。ＬＣＭＳ  ３９８．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．５６（方法２）。ＥＣ５０：３１２nM。
【０１８０】
実施例１０
４−［２−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び４−［４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２３】
2012530758.tif 000030
工程１０Ａ：４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１０ａ）及び４−（４−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１０ｂ）
ＤＭＦ ２mL中の２，４−ジクロロピリジン（０．５２ｇ、３．５mmol）を、ＤＭＦ８mL中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．１６ｇ、３当量）及び２ａ（０．５５ｇ、３mmol）の懸濁液に加えた。混合物を９０℃で加熱した。混合物を室温に放冷し、水を加えて過剰な水素化ナトリウムをクエンチし、溶液を酢酸エチルで２回抽出し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、シリカゲルにより精製（溶離剤：ヘキサン中の２０％、次に５０％酢酸エチル）して、１０ａ及び１０ｂ（より極性の高い生成物０．５５ｇ及びより極性の低い生成物８４mg）を得た。
【０１８１】
工程１０Ｂ：４−［４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１０−２）及び４−［２−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１０−１）
次に各生成物（１０ａ及び１０ｂ）（３０mg、０．１mmol）をＤＭＦで別々に溶かし、５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２０mg、１当量）を加えた。この混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％、６mg、１．５当量）を加え、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。次に室温で反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルと水で分液した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物（１０−１及び１０−２）を、分取ＨＰＬＣで精製した。１０−１については、ＬＣＭＳ  ４６０．１（ＭＨ＋）。ｔＲ＝４．７２（方法２）、ＥＣ５０：５８８ｎＭ、そして、１０−２については、ＬＣＭＳ  ４６０．２（ＭＨ＋）。ｔＲ＝５．２１（方法６）。
【０１８２】
実施例１１
４−［４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２４】
2012530758.tif 000031
工程１１Ａ：１−（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１１ａ）
５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７９mg、０．４mmol）をジオキサン（２mL）に溶解した。２，４−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（６０mg、１当量）、酢酸パラジウム（１１mg、５％モル）、（＋／−）binap（１５mg、８％モル）及び炭酸セシウム（１３１mg、１当量）を加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水を加えた。混合物をセライトを通して濾過し、ジオキサンで３回洗浄した。回収した濾液を蒸発乾固して、１１ａ（１０４mg）を得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１８３】
工程１１Ｂ：４−［４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１−１）
１１ａをＴＨＦに溶解した。４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg、１当量）及びカリウムtert−ブトキシド（２２mg、１当量）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、次に水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール及びジクロロメタンに溶かし、分取ＨＰＬＣにより精製して、１１−１を得た。ＬＣＭＳ  ４７６．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝３．６８（方法６）。
【０１８４】
実施例１２
４−［２−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び４−［４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２５】
2012530758.tif 000032
工程１２Ａ：４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１２ａ）及び４−（４−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１２ｂ）
２，４−ジクロロ−ピリミジン（２．３ｇ）を０℃で、ＴＨＦ ２０mL中の２ａ（３．１ｇ、１当量）及びカリウムtert−ブトキシド（１．７４ｇ、１当量）の溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、次に水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール及びジクロロメタンで溶かし、シリカゲルで精製（溶離剤：ヘキサン中の２０％酢酸エチル）して、１２ａ及び１２ｂの混合物を得た。これを直接次の工程で用いた。
【０１８５】
工程１２Ｂ：４−［２−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１２−１）及び４−［４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１２−２）
１２ａ及び１２ｂの混合物０．１９ｇ（０．６mmol）を、ジオキサン（３mL）に、５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．１２ｇ、１当量）、炭酸セシウム（０．１９ｇ、１当量）、酢酸パラジウム（１６mg、３％モル）及び（＋／−）−binap（２２mg、６％モル）とともに溶解した。混合物を１００℃で４時間加熱し、室温に冷まし、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を回収し、蒸発乾固した。残留物をメタノール及びＤＣＭに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１２−１及び１２−２を得た；１２−１については、ＬＣＭＳ  ４７５．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝４．５８（方法６）、１２−２については、ＬＣＭＳ  ４７５．２（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．５５（方法６）。
【０１８６】
実施例１３
４−［５−フルオロ−６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２６】
2012530758.tif 000033
工程１３Ａ：４−［５−フルオロ−６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３−１）
４ａ（４３mg、０．０９mmol）を、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（６２mg、０．２mmol）を含むＤＣＥ １mL中に溶解した。混合物を２日間７５℃で撹拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をメタノール中の２０％ ＤＣＭ中に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１３−１を得た；ＬＣＭＳ  ４９３．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝５．２１（方法５）。ＥＣ５０：３８２nM。
【０１８７】
実施例１４
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２７】
2012530758.tif 000034
工程１４Ａ：４−（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１４ａ）
４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン（１６３mg、１mmol）をＴＨＦ ４mL中に溶解した。ＴＨＦ ２mL中のｔＢｕＯＫ（１１２mg、１mmol）及び２ａ（１８７mg、１mmol）の溶液を、室温で徐々に加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を単離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１４ａを１００mg得た。
【０１８８】
工程１４Ｂ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１４−１）
１４ａ（１００mg）を５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．３mmol）及びＮａＨ（０．３mmol）を含むＤＭＦに溶解した。混合物を９０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、単離し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１４−１を得た。ＬＣＭＳ  ４７５．１（ＭＨ＋）。
【０１８９】
以下の化合物を、第１工程で対応するジクロロピリミジンを用いて、この手順に従って調製した：
【表６】
2012530758.tif 000035
【０１９０】
実施例１５
３−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２８】
2012530758.tif 000036
工程１５Ａ：３−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５−１）
ＤＭＦ １mL中のＮａＨ（３０mg、０．７５mmol）の懸濁液に、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７４mg、０．４３mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。６ａ（０．１ｇ、０．３２mmol）を加え、混合物を８０℃で２１時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（４mL）及びブライン（４mL）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×３mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５−１を得た。ＬＣＭＳ  ４４７．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝７．２７（方法２）、１０μMで２２％の刺激。
【０１９１】
（Ｒ）−３−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル  １５−２もまたこの手順に従って調製した。ＬＣＭＳ  ４６１．１（ＭＨ＋）、ｔＲ＝６．２１（方法２）。１０μMで２６％の刺激。
【０１９２】
実施例１６
４−｛［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２９】
2012530758.tif 000037
工程１６Ａ：４−｛［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６−１）
６ｂ（８０mg、０．１７mmol）、ＮａＨ（７５mg、１．８７mmol）及びＤＭＦ（１mL）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０２５mL、０．４mmol）を加え、混合物を密閉バイアル中９０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、ＤＣＭ（４mL）及びブライン（４mL）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×３mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１６−１を得た。ＬＣＭＳ  ４８８．４（ＭＨ＋）。
【０１９３】
対応するアルキル化剤（ＮＢ：ＮａＩ（１当量）を、臭化アリルアルキル化反応の添加剤として用いて、以下の化合物をこの手順に従って調製した：
【表７】
2012530758.tif 000038
【０１９４】
実施例１７
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３０】
2012530758.tif 000039
工程１７Ａ：４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７ａ）
ＤＣＭ ９０mL中の４，６−ジクロロ−ピリミジン（８．９ｇ、５９．７mmol）及びトリエチルアミン（１１mL、７８．９mmol）の溶液に、０℃で、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．８９ｇ、２４．４mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：０．１％トリエチルアミンを含有するヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１７ａを３．０９ｇ（４０％）得た。
【０１９５】
工程１７Ｂ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７ｂ）
ＤＭＦ ４０mL中のＮａＨ（０．６２ｇ、１５．５mmol、６０％ ＮａＨ）の溶液に、５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、９．６３mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。１７ａ（３．０９ｇ、９．８８mmol）をＤＭＦ中に加え、混合物を８５℃で１７時間加熱した。室温に冷ました後、ブライン（２００mL）を加え、混合物をＤＣＭ（２００mL、次に３×５００mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（３×１００mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：０．１％トリエチルアミンを含有するヘキサン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１７ｂを２．８３ｇ（６２％）得た。
【０１９６】
工程１７Ｃ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１７−１）
ＤＣＭ ５mL中の１７ｂ（０．２８ｇ、０．５９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５mL、６４．９mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次にそれを蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解し、重炭酸樹脂を加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
【０１９７】
残留物をＴＨＦ（５mL）及びトリエチルアミン（０．５mL、３．５９mmol）に溶かした。クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１Ｍ、０．６５mL、０．６５mmol）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。それを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：０．１％トリエチルアミンを含有するヘキサン中の２５〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１７−１を０．２４ｇ（８７％）得た。ｔＲ＝５．２１（方法５）。ＥＣ５０：６１１nM。
【０１９８】
実施例１８
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３１】
2012530758.tif 000040
工程１８Ａ：４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１８ａ）
ＤＣＭ ２５mL中の４−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）ピペリジン（２．６１ｇ、１３mmol）及びトリエチルアミン（３mL、２１．５mmol）の溶液に、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１Ｍ、１３．１mL、１３．１mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。それを次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０mL）、続いてブライン（５０mL）で洗浄した。溶液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１８ａを３．２６ｇ（８７％）得た。
【０１９９】
工程１８Ｂ：４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１８ｂ）
ＤＣＭ １０mL中の１８ａ（３．２６ｇ、１１．３７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５mL、６４．９mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び１Ｎ ＮａＯＨをｐＨが８になるまで加えた。層を分離し、水層を３：１  ＤＣＭ：ＩＰＡ（３×４０mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１８ｂを１．８９ｇ（８９％）得た。
【０２００】
工程１８Ｃ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１８−１）
ＤＭＦ １５mL中の１８ｂ（１．１ｇ、５．９mmol）、６ａ（１．５ｇ、４．８４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３mL、１８．１mmol）の混合物を、８０℃で１７時間、そして９０℃で２４時間加熱した。混合物をＤＣＭ １００mLで希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル及び０．１％ＴＥＡで溶離）により精製し、最後に分取ＨＰＬＣにより精製して、１８−１を０．３ｇ（１４％）得た。ｔＲ＝５．２１（方法５）。ＥＣ５０：６１１nM。
【０２０１】
実施例１９
１−［６−（１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化３２】
2012530758.tif 000041
工程１９Ａ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１９ａ）
酢酸１０mL中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、５．７１mmol）の溶液に、０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ、１７．１８mmol）を５分間かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水（３mL）を加え、すべての溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５０mL）中に溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（１５０mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン＋０．１％トリエチルアミン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、１９ａを０．９９ｇ（９９％）得た。
【０２０２】
工程１９Ｂ：１−［６−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１９ｂ）
ＮａＨ（０．１５ｇ、３．７５mmol、６０％分散液）に、０℃で、ＤＭＦ ５mL中の１９ａ（０．３ｇ、０．９５mmol）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ、ＤＣＭ（５０mL）、ブライン（５０mL）及び０．１９Ｍ ＨＣｌ（２０mL）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１９ｂを６５mg（２５％）得た。
【０２０３】
工程１９Ｃ：１−［６−（１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１９ｃ）
ＤＣＭ １．５mL中の１９ｂ（６５mg、０．３７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１．５mL、１９．５mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して１９ｃを得た。
【０２０４】
工程１９Ｄ：１−［６−（１−イソプロポキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１９−１）
１９ｃをトリエチルアミン（３．５９mmol）０．５mLを含有するＴＨＦ １mL中に溶解した。クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１Ｍ、２．２５mL、２．２５mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水（１mL）、続いてＮａＢＨ４（０．５ｇ、１３．２mmol）を加え、混合物を２分間超音波処理し、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１０mL）で洗浄した。溶液を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１９−１（ｔＲ＝３．０、方法５）と、少量の４−［６−（５−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル  １９−２とを得た。ｔＲ＝５．２１（方法５）。
【０２０５】
実施例２０
４−［６−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３３】
2012530758.tif 000042
工程２０Ａ：５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２０ａ）
５−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（７８mg、０．４６mmol）を、ＴＨＦ（１．５mL）に溶解した。ＢＨ３（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．９２mL、０．９２mmol）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、ＴＨＦで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした．混合物を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性になるまで処理し、エーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２０ａを得た。
【０２０６】
工程２０Ｂ：４−［６−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０−１）
２０ａ（３６mg、０．２３mmol）を、ＮａＨ（６０％懸濁液、９．６mg、０．２４mmol）を含有するＤＭＦ（１．５mL）に溶解した。３ａ（７５mg、０．２４mmol）を徐々に加えた。混合物を９０℃で８時間撹拌し、次に室温に冷まし、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を単離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２０−１を得た。ＬＣＭＳ  ４３２．１（ＭＨ＋）。ｔＲ＝５．２１（方法５）。ＥＣ５０：７５１nM。
【０２０７】
実施例２１
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化３４】
2012530758.tif 000043
工程２１Ａ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルエステル（２１ａ）
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３７ｇ、２mmol）を、トリエチルアミン（０．２８mL、２mmol）を含有するＤＣＭ ４mL中に溶解した。４−ニトロ−ベンゾイルクロリド（０．４ｇ、２mmol）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。それを次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、トリエチルアミン（０．３６mL、２．６mmol）を含有するＤＣＭ（４mL）中に溶解し、４ｂ（０．４９ｇ、１．３mmol）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を蒸発させて、２１ａを得た。ＬＣＭＳ  ５８８．２（ＭＨ＋）。
【０２０８】
工程２１Ｂ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ピロリジン−３−イルエステル（２１ｂ）
２１ａを、ＤＣＭ ２．５mL中に溶解し、ＴＦＡ ２．５mLを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に蒸発させ、粗物質をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２１ｂを得た。
【０２０９】
工程２１Ｃ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸  １−（２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルエステル（２１−１）
２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１１μＬ、０．１mmol）を、２１ｂ（４９mg、０．１mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０mg、０．１４mmol）を含有するＤＣＥ １mL中に溶解した。混合物を室温で８時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２１−１を得た。ＬＣＭＳ  ５９６．２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
以下の化合物を、最後の工程で、対応するアルデヒドを用いて、この手順に従って調製した：
【表８】
2012530758.tif 000044
【０２１１】
実施例２２
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸アゼチジン−３−イルエステル
【化３５】
2012530758.tif 000045
工程２２Ａ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−tert−ブトキシカルボニル−アゼチジン−３−イルエステル（２２ａ）
３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１７ｇ、１mmol）を、トリエチルアミン（０．２８mL、２mmol）を含有するＤＣＭ ３mL中に溶解した。４−ニトロ−ベンゾイルクロリド（０．２ｇ、１mmol）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。５分の１の溶液を４ｂ（７５mg、０．２mmol）と反応させた。混合物を室温で８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を蒸発させて、粗２２ａを得た。ＬＣＭＳ  ５７４．２（ＭＨ＋）。
【０２１２】
工程２２Ｂ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸アゼチジン−３−イルエステル（２２−１）
２２ａの半分をＤＣＭ ２．５mLに溶解し、ＴＦＡ ２．５mLを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、２２−１を得た。ＬＣＭＳ  ４７４．１（ＭＨ＋）。
【０２１３】
以下の化合物を、対応する出発物質アルコールを用いて、この手順に従って調製した：
【表９】
2012530758.tif 000046
【０２１４】
実施例２３
４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ピロリジン−３−イルエステル
【化３６】
2012530758.tif 000047
工程２３Ａ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−ベンジル−ピロリジン−３−イルエステル（２３ａ）
対応する出発物質アルコールを用いて、工程２２Ａに従って２３ａ（ＬＣＭＳ  ５７８．２（ＭＨ＋））を調製した。
【０２１５】
工程２３Ｂ：４−［６−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ピロリジン−３−イルエステル（２３−１）
エタノール３mL中の２３ａ（０．２mmol）及びＰｄ／Ｃ ３０mgを、水素圧６０psi下で１２時間撹拌した。懸濁液をエタノールを用いてセライト上で濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、２３−１を得た。ＬＣＭＳ  ４８８．１（ＭＨ＋）。ｔＲ＝５．２１（方法５）。
【０２１６】
実施例２４
４−［５−シアノ−２−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル及び４−［３−シアノ−４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化３７】
2012530758.tif 000048
工程２４Ａ：４−［５−ブロモ−２−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２４ａ）及び４−［３−ブロモ−４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２４ｂ）
アセトニトリル２mL中の１０ａ（０．１５ｇ、０．５mmol）の溶液に、臭素（０．１mL、１．９５mmol）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を、ＤＭＦ １mL中のＮａＨ（油中６０％、９mg、０．２２mmol）及び５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４３mg、０．２２mmol）の予め撹拌した懸濁液に加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、２４ａ及び２４ｂ（より極性の低い生成物８０mg及びより極性の高い生成物５５mg）を得た。
【０２１７】
工程２４Ｂ：４−［５−シアノ−２−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２４−１）及び４−［３−シアノ−４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２４−２）
２４ａ（５０mg、０．０９mmol）を、ＣｕＣＮ（９mg、０．１mmol）を含有するＤＭＦ（０．５mL）中に溶解し、９０℃で８時間加熱した。ＣｕＣＮ（１８mg、０．２mmol）を加え、加熱をさらに４０時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を単離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２４−１を得た。ＬＣＭＳ  ４８５．１（ＭＨ＋）。１０μMで５４％の刺激。
【０２１８】
４−［３−シアノ−４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２４−２）を同様に得た。
【０２１９】
実施例２５
インビボＯＧＴＴ方法
９〜１３週齢の体重２５０ｇ〜３５０ｇのオスのSprague Dawleyラット又は９週齢の体重３００ｇ〜４５０ｇのオスのZucker Diabetic Fattyラットを一晩、１６時間絶食させた。ゼロ時間に血液をtail-nick法を用いて回収し、グルコメーター（Bayer HealthCare）を用いてグルコースを測定した。次に、動物に直ちにビヒクル（８０％ラブラソール、Gattefosse、France）又は３、１０もしくは３０mg/kgの本発明によるＧＰＲ１１９アゴニスト（経口、体積２mL/kg）のいずれかを与えた。３０分後、血中グルコースを、グルコースボーラス投与（経口、２g/kg、体積６mL/kg）の前に再度測定した。血中グルコースを、次にグルコースボーラス後１０、２０、３０、６０、９０、１２０及び１８０分にに測定した。
【０２２０】
実施例２６
ｃＡＭＰアッセイ方法
ヒトＧＰＲ１１９受容体を発現する細胞からの、ｃＡＭＰ蓄積の定量的検出を、Perkin Elmer’s LANCE cAMP-384 Kit（Cat#AD0264）を用いて、製造業者のプロトコルに従って実行した。簡潔に言うと、ヒトＧＰＲ１１９受容体（メチオニン１をアミノ酸配列ＭＫＴＩＩＡＬＳＹＩＦＣＬＶＦＡＤＹＫＤＤＤＤＡで置き換え、そしてＴ３２７及びＳ３２９をアラニンに代えた）の突然変異型を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培養培地（ＤＭＥＭ、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、５０ I.U./mLペニシリン、５０μg/mLストレプトマイシン、１０mM ＨＥＰＥＳ、２０μg/mL Ｇ４１８硫酸塩）中で、５０〜７０％の密集度に培養した。アッセイの日、ＧＰＲ１１９安定ＨＥＫ２９３細胞を組織培養プレートから取り除き、そして１０００細胞／ウェルを、２０分間３７℃で、様々な濃度の試験化合物とともにインキュベートした。ｃＡＭＰ−特異的な抗体を含む検出緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、１０mM 塩化カルシウム、０．３５％ Triton X-100、１mg/mL ＢＳＡ）を次に全てのウェルに加え、そしてそのまま暗所で１０分間、室温で平衡化した。平衡化し次第、ユウロピウム標識ｃＡＭＰトレーサー錯体を含む検出緩衝液を、全てのウェルに加え、そしてそのまま１時間室温で反応させた。１時間後、結合したユウロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーを、Perkin Elmer ViewLuxを用いて測定した。各々のウェルで生成したｃＡＭＰの量は、標準曲線から導出した。
【０２２１】
ＥＣ５０値を決定することができない幾つかの化合物については、有効性は単一の濃度（１０μM）で導出し刺激％の値を得る。
【０２２２】
実施例２７
単離したラット膵島におけるインスリン分泌アッセイ
ラット膵島を単離し、そしてそのまま１１mMグルコースを含むＲＰＭＩ細胞培養培地（１０％ＦＢＳ、５０I.U./mLペニシリン、５０μg/mLストレプトマイシン、１０mM ＨＥＰＥＳ）中で一晩再生させた。一晩３７℃、５％ＣＯ２/９５％空気でインキュベートした後、膵島を、５mMグルコースを含有する１×Krebes Ringes ＨＥＰＥＳ緩衝液（１１８mM ＮａＣｌ、４．８mM ＫＣｌ、２．５mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＳＯ４、２０mM ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整した）で５回徹底的に洗浄した。膵島を、アッセイの開始前に、５mM グルコースを含有する１×ＫＲＨ中、３７℃でそのまま３０分間プレインキュベートした。
【０２２３】
試験化合物は、膵島アッセイの開始時に最終グルコース濃度が８．３mMとなるように、適切な濃度のグルコースを含む１×ＫＲＨ中で希釈した。ゼロ時において、化合物溶液をウェル中の膵島に加え、最終体積２．４mLの８．３mMグルコースを含有する１×ＫＲＨを得て、そしてそのまま３７℃でインキュベートした。上清のアリコートを、様々な時点で取り出し、そして市販されているインスリンＲＩＡキット（Linco Research Labs）を用いてインスリンについてアッセイした。
【０２２４】
アッセイに続いてすぐさま、膵島を２４ウェルプレートから取り出し、グルコースを含まない１×ＫＲＨ １mLを含む別々の１．５mLエピンドルフチューブ（epindorf tubes）に入れ、そして次に氷上に置いた。上清を取り出す前に膵島を５分間沈降させ、そして３００μLの酸／エタノールを各々のチューブに加えた。次いで短く超音波処理したチューブを−２０℃で少なくとも２４時間貯蔵し、総インスリン含量をアッセイした。定量化目的のために、刺激されたインスリン分泌の量は、アッセイウェル中の全インスリンの割合として表される。
【０２２５】
言うまでもなく、本発明の特定の実施態様が説明のために本明細書に記載されているが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができる。したがって、本発明は添付された請求の範囲によるほかは制限されない。
【国際調査報告】
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