(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：    【化１】2012512886.tif 000489の化合物、およびその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物はＪａｋ２のチロシンキナーゼ活性を阻害し、故に癌および別の疾患の治療のための抗増殖剤として有用である。
2012512886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012512886.tif 000479
［式（Ｉ）の化合物は
【化２】
2012512886.tif 000480
から選択され、
Ｒ１は−ＣＯＮＨ２であり；
ＤはＮまたはＣＲ５であり；
ＥはＮ，Ｎ（＋）−Ｏ（−）またはＣＲ６であり；
Ｚは結合、ＮＲ、ＣＲＲ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ２は０から３個のＲａで適宜置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル、０から３個のＲａで適宜置換されてもよいＣ３−８炭素環、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ４は独立して水素、ハロ、０から３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７−ＳＯ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｒＳＲ１０、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは独立してＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリールであるか；または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合してＮ、ＯおよびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７ａは水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ただし、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒ９は０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ１−６アルキル、Ｒａで適宜置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ１０は水素、０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ１−６アルキル、０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、０から１個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲｄで置換されたフェニル）であるか；またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合した窒素原子と共に結合してＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環系を形成し；
Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｂで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲｂで置換された５から７員のヘテロ環系）であるか；または近傍または同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ０から２個のＲｄで置換された３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、１，４−ジアゼパニル、０から１個のＲｆで置換されたピペリジニル、１，４−オキサゼパニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、またはモルホリニルであり；
ｒは０、１、２、３、または４である］の化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
2012512886.tif 000481
［式（Ｉ）の化合物は、
【化４】
2012512886.tif 000482
から選択され、式中、
Ｒ１は−ＣＯＮＨ２であり；
ＤはＮまたはＣＲ５であり；
ＥはＮまたはＣＲ６であり；
Ｚは結合、ＮＲ、ＣＲＲ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ２は０から３個のＲａで適宜置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ４は独立してハロ、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７−ＳＯ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは独立してＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８はそれらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７ａは水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であるか、または、近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ただし、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒ９は、０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ１−６アルキル、Ｒａで適宜置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ１０は水素、０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ１−６アルキル、０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、０から１個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲｄで置換されたフェニル）であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍または同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
ｒは０、１、２、３、または４である］である化合物、その立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｚが結合または−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８が、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサザパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニル、
【化５】
2012512886.tif 000483
から選択される）を形成する、請求項１から３のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される）；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルである）であるか；または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニル、
【化６】
2012512886.tif 000484
から選択される）である、請求項１から４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ７ａが水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、-Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ジアゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニルから選択される）であるか；または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａが式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは１または２から選択される）である環状アセタールを形成する、請求項１から５のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ｒ９が０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ１−６アルキル、または０から３個のＲａで置換されたピペリジニルであり；
Ｒ１０が水素、０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ１−６アルキル、０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロキシピラニルから選択される）であるか；または
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合した窒素原子と共に結合してＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルから選択される）を形成する、請求項１から６のいずれかの化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、
【化７】
2012512886.tif 000485
から選択され、
Ｚが結合または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１の化合物。
【請求項９】
ＤがＣＲ５であり；
ＥがＮまたはＣＲ６であり；
Ｚが結合であり；
Ｒ２がフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾジオキソリル（これらのいずれも、０から３個のＲａで置換されてよい）であり；
Ｒ４が独立してハロ、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ-Ｏ-Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ５およびＲ６がＨであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素；０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピルから選択される）；０から２個のＲ７ａで置換されたシクロヘキシル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される）であるか；または、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と共に結合してＮ、ＯおよびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ヘテロ環式環はオキサアゾビシクロオクタニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、ピペラジニル、ジアザペニル、ピロリジニル、
【化８】
2012512886.tif 000486
から選択される）を形成し；
Ｒ７ａが水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換されたフェニル）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾイルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａが式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し； 
Ｒ９が、０から１個のＲａで適宜置換されてもよいＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）であるか；またはピペリジニルであり；
Ｒ１０が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルであるか；０から１個のＲａで置換されたピペリジニルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｂで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲｂで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される）であるか；または近傍または同一炭素原子上の２つのＲａが−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒｂが水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または０から２個のＲｄで置換された（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
ＲｃがＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄが水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、１，４−ジアゼパニル、０から１個のＲｆで置換されたピペリジニル、１，４−オキサゼパニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルであり；
Ｒｅが水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆが水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、またはモルホリニルであり；
ｒが０、１、２、または３である；請求項１および８−９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
【化９】
2012512886.tif 000487
である、請求項１−１０のいずれかの化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、
【化１０】
2012512886.tif 000488
［式中、
Ｚは結合であり；
Ｒ２は０から３個のＲａで置換されたフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピリジル、インダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、またはチオフェニルである）であり；
Ｒ４は独立して−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルである）であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−３アルキルであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、５から１０員のモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニル環（これらのいずれも、０から２個のＲ７ａで置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ７ａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換されたフェニル）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はモルホリニルまたはピペリジニルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｂで置換された３から１４員の炭素環）（ここで、炭素環はシクロプロピルまたはシクロヘキシルである）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲｂで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される）であるか、または、近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲａは、式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
Ｒは０、１、２、または３である］である請求項１の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から１２の１つまたはそれ以上の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２の１つまたはそれ以上の化合物の治療上有効量を、治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、骨髄線維症）、多発性骨髄腫の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６１／１３９，０４２号（２００８年１２月１９日出願）の優先権の利益を主張する。
本発明は抗癌剤／抗増殖剤として有用な新規化合物に関連する。本発明はまた、癌などの増殖性疾患の治療における該化合物の使用方法、および該化合物を含む医薬組成物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐｈ（-）骨髄増殖性疾患の新しい治療法を発見しようとする試みは、ＭＰＤ患者においてＪａｋ−Ｓｔａｔシグナリングが恒常的に活性化しているという観察結果によって支えられてきた。特に、Ｊａｋ２の６１７番目のアミノ酸残基におけるバリンからフェニルアラニンへの単一突然変異（Ｊａｋ２−Ｖ６１７Ｆ）は、ＰＶ（９５％）、ＥＴ（５０−６０％）およびＰＭＦ（５０−６０％）患者の大部分において観察されている（Table 2, Kralovics et al., 2005; Baxter et al., 2005; Tefferi et al., 2005）。Ｖ６１７Ｆ変異はＪａｋ２遺伝子のシュードキナーゼドメインをコードする領域に存在するが、このドメインはＪａｋ２のチロシンキナーゼ活性を制御する自己阻害ドメインとして機能すると考えられている。恒常的なＪａｋ２の活性化を引き起こすＪａｋ２のエクソン１２における突然変異もまた、低頻度において観察されており（ＰＶおよびＥＴにおいて、＜５％）、Ｊａｋ２Ｖ６１７Ｆ病変と相互に排他的である（Pardanari et al., 2007; Scott et al., 2007）。Ｊａｋ２は非受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバーであるが、Ｊａｋ１、Ｔｙｋ２およびＪａｋ３もまたそのメンバーであり、サイトカイン受容体シグナリングのメディエーター（mediator）として機能する（レビューとしてはMurray, 2007を参照）。サイトカインがその同族の受容体に結合すると、受容体結合Ｊａｋファミリーメンバーが活性化され、潜在的な転写因子であるＳＴＡＴをリン酸化し、ＳＴＡＴはＪＡＫが仲介するリン酸化を受けると二量体化し、核に移行し、遺伝子の発現を制御する。遺伝学的および生化学的研究により、Ｊａｋフィミリーメンバーと個々のサイトカイン受容体との会合のそれぞれ異なる独特の組み合わせが確立された。例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）と顆粒球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）受容体の会合は、主にＪａｋ２の活性化を引き起こし、下流のシグナリングを仲介する。Ｊａｋ２−Ｖ６１７ＦがＭＰＤの病態生理と関連することと一致して、これらのサイトカインは、ＰＶ、ＥＴおよびＰＭＦのそれぞれの原因となる細胞種の分化および増殖を促進する。他の遺伝的活性化と異なり、Ｊａｋ２−Ｖ６１７Ｆの発現は細胞を用いたモデル系における形質転換の促進には十分ではなく、それにはＩ型サイトカイン受容体の共発現が必要であり、Ｊａｋ−サイトカイン受容体間の相互作用の重要な機能的共依存が強調される（Lu et al., 2005）。興味深いことに、ＴＰＯ受容体の活性化を引き起こす突然変異（ＭＰＬ、５１５番目の残基におけるトリプトファンからロイシンへの置換）がＪａｋ２−Ｖ６１７Ｆ陰性ＰＭＦおよびＥＴに罹患しているＭＰＤ患者において同定されているが（それぞれ５％および１％）、この変異により恒常的なＪａｋ２−Ｓｔａｔの活性化が引き起こされる（Pikman et al., 2006）。これらは、ＭＰＤの発病経路の多様な点における突然変異により相互に排他的にＪａｋ−ＳＴＡＴシグナル伝達が活性化され得ることを示しており、Ｊａｋ−Ｖ６１７ＦおよびＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌ陰性ＭＰＤにおいて、さらに別の経路における突然変異が存在する可能性を示唆している。
【０００３】
Ｊａｋ２シグナリングがＰｈ（−）ＭＰＤの促進因子として働くことの重要な確証は、Ｊａｋ２−Ｖ６１７Ｆ突然変異を造血幹細胞コンパートメントで再構成したげっ歯類モデルから得られた。いくつかの研究室により、マウス骨髄にＪａｋ２−Ｖ６１７Ｆをウィルスにより誘導し、それを移植マウスに再移植することにより、ヒトＭＰＤのいくつかの病態が再構成されることが示された（Wernig et al. 2006, Lacout et al., 2006, Bumm et al., 2006, Zaeleskas et al., 2006）。これらの病態には、ヘマトクリットの上昇、髄外造血による脾種、顆粒球および骨髄線維症が含まれ、これらは全て真性赤血球増加症においても認められる。興味深いことに、ヒトにおける症状と異なり、これらのマウスモデルにおいて血小板増加症は認められず、これは血小板の増殖に寄与する二次的な遺伝的事象が存在することによると考えられる（Wernig et al., 2006）。ＴＰＯ受容体変異（ＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌ）を同様にげっ歯類骨髄に再構成することにより、脾腫、肝腫大、および骨髄レチクリン線維症などの原発性骨髄線維症に類似した増殖性疾患がＪａｋ２−Ｖ６１７Ｆ動物におけるものに比べて急速に発症した（Pikman et al., 2006）。また、Ｊａｋ２−Ｖ６１７Ｆと異なり、ＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌを発現するマウスは、劇症の血小板増加症を呈し、これはおそらく、この細胞種の増殖において、受容体の活性化がＪａｋ２−Ｖ６１７よりも優位な機能を持つことを示唆している。いずれにせよ、これらの結果をまとめると、ＭＰＬ−Ｗ５１５ＬおよびＪａｋ２−Ｖ６１７Ｆの両方が、ヒトＭＰＤの進行の原因となるドライバー変異としての役割を有することが強調される。
【０００４】
ＭＰＤの遺伝学的基礎における重要な疑問は、Ｊａｋ２およびＭＰＬ以上に疾患の進行に寄与するさらなる遺伝的事象の役割である。いくつかの一連の証拠により、ＭＰＤ疾患の進行においてさらなる遺伝子変化が存在することが示唆されている。事実、ＭＰＤ患者において有糸分裂組み換えが頻繁に起こることにより２つのＪａｋ２−Ｖ６１７Ｆアレルが生じるが、これは変異キナーゼのホモ接合細胞クローンのセレクションが起こっていることを示唆している（Levine et al., 2005）。この点において、Ｊａｋ２−Ｖ６１７Ｆのコンディショナルノックイン動物の作成、およびＪａｋ２−Ｖ６１７Ｆのホモ接合体マウスとヘテロ接合体マウスにおける表現型の決定が重要である。さらに、患者のＪａｋ２−Ｖ６１７Ｆ獲得に先行し病気の素因となるような遺伝性の生殖細胞系列アレル（Goerttler et al., 2005; Levine et al., 2006）、および何人かのＭＰＤ患者において染色体領域２０ｑの欠損が存在する証拠もある。ＭＰＤのＡＭＬへの変換は中等度のレベルで臨床的に観察され、白血病におけるＪａｋの染色体転座が活性化されていることも観察されてはいるが、疫学的なデータは、このような状況においてＪａｋ２−Ｖ６１７Ｆが遺伝的促進因子であることは疑問であり、さらに別の遺伝子変化が完全な白血病性形質転換に必要であることを示唆している（Theocharides et al., 2007）。これらの結果にもかかわらず、低分子阻害剤によるＪａｋ２の阻害は、動物モデルにおいて前臨床の疾患の進行の調節に十分であり、これはＪａｋ２の活性化がＭＰＤの維持に十分であることを示唆している（Paradani et al., 2007）。これらの遺伝子変化を同定し、それらがどのようにして、Ｊａｋ２−Ｖ６１７ＦおよびＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌに関連してＰＶ、ＥＴおよびＰＭＦにおける疾患の進行に寄与するのかを解明することは重要である。また、Ｊａｋ２−Ｖ６１７Ｆ変異、Ｊａｋ２のエクソン１２における変異またはＭＰＬ−Ｗ５１５Ｌ変異の獲得を伴わないＭＰＤ患者において、別のＪａｋ２経路の構成要素に突然変異が見られるかを同定するアプローチの実行も重要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、かかる化合物を用いた医薬組成物、およびかかる化合物の使用方法を提供する。
【０００６】
本発明に基づくものは、式（Ｉ）：
【化１】
2012512886.tif 000003
［式中、
Ｒ１は−ＣＯＮＨ２であり；
ＤはＮまたはＣＲ５であり；
ＥはＮ、Ｎ（＋）−Ｏ（−）またはＣＲ６であり；
ＸおよびＹは結合して、０から２個のＲ４で置換された部分的に飽和または芳香族の５もしくは６員の炭素環式環；または１から２個の窒素原子を含み０から２個のＲ４で置換された５もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｚは結合、ＮＲ、ＣＲＲ、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ２は適宜０から３個のＲａで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、適宜０から３個のＲａで置換されていてもよいＣ３−８炭素環、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ４は独立して水素、ハロ、０から３個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７−ＳＯ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｒＳＲ１０、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは独立してＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒ９は、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、適宜Ｒａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ１０は水素、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、０から１個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲｄで置換されたフェニル）であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｂで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲｂで置換された５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、１，４−ジアゼパニル、０から１個のＲｆで置換されたピペリジニル、１，４−オキサゼパニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、またはモルホリニルであり；
ｒは０、１、２、３、または４である］の化合物、その立体異性体または医薬的に許容される塩である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明に従い、式（Ｉ）：
【化２】
2012512886.tif 000004
［式中、
Ｒ１は−ＣＯＮＨ２であり；
ＤはＮまたはＣＲ５であり；
ＥはＮまたはＣＲ６であり；;
ＸおよびＹは結合して、０から２個のＲ４で置換された部分的に飽和または芳香族の５もしくは６員の炭素環式環；または１から２個の窒素原子を含み０から２個のＲ４で置換された５もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｚは結合、ＮＲ、ＣＲＲ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ２は適宜０から３個のＲａで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ４は独立してハロ、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７−ＳＯ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは独立してＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒ９は適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、適宜Ｒａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ１０は水素、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、０から１個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲｄで置換されたフェニル）であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
ｒは０、１、２、３、または４である］の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物が開示される。
【０００８】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ１は−ＣＯＮＨ２であり；
ＤはＮまたはＣＲ５であり；
ＥはＮまたはＣＲ６であり；
ＸおよびＹは結合して、０から２個のＲ４で置換された部分的に飽和または芳香族の５もしくは６員の炭素環式環；または１から２個の窒素原子を含み０から２個のＲ４で置換された５もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｚは結合、、ＮＲ、ＣＲＲ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ２は適宜０から３個のＲａで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ４は独立して水素、ハロ、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ７−ＳＯ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ-ＣＯ-Ｒ１０、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは独立してＨ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した炭素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒ９は、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、適宜Ｒａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｒ１０は水素、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、０から１個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲｄで置換されたフェニル）であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロ環）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
ｒは０、１、２、３、または４である］である。
【０００９】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物
［式中、
ＸおよびＹは結合して、０から２個のＲ４で置換された部分的に飽和または芳香族の６員の炭素環式環；または１から２個の窒素原子を含み０から２個のＲ４で置換された５もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ２は０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり；
Ｚは結合または−ＣＨ＝ＣＨ−である］である。
【００１０】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｒ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニル、
【化３】
2012512886.tif 000005
から選択される）を形成する）である。
【００１１】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｒ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される）；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルである）であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニル、
【化４】
2012512886.tif 000006
から選択される）を形成する）である。
【００１２】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ジアゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロへプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成する）である。
【００１３】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒ９は、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または０から３個のＲａで置換されたピペリジニルであり；
Ｒ１０は水素、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択される）であるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−４アルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルから選択される）を形成する］である。
【００１４】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物は、
【化５】
2012512886.tif 000007
から選択され、
Ｚは結合またはアルケニルである）である。
【００１５】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物
［式中、
ＤはＣＲ５であり；
ＥはＮまたはＣＲ６であり；
Ｚは結合であり；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾジオキソリル（これらのいずれも０から３個のＲａで置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は独立して水素、ハロ、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＯ−Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系であり;
Ｒ５およびＲ６はＨであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素；０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、またはプロピルから選択される）；０から２個のＲ７ａで置換されたシクロヘキシル；−ＳＯ２−Ｒ；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される）であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環は、オキサアゾビシクロオクタニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、ピペラジニル、ジアザペニル、ピロリジニル、
【化６】
2012512886.tif 000008
から選択される）を形成し；
Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換されたフェニル）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒ９は、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）；またはピペリジニルであり；
Ｒ１０は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル；０から１個のＲａで置換されたピペリジニルである］である。
【００１６】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｂで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲｂで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、１，４−ジアゼパニル、０から１個のＲｆで置換されたピペリジニル、１，４−オキサゼパニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、またはモルホリニルであり；
ｒは０、１、２、または３である］である。
【００１７】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物は
【化７】
2012512886.tif 000009
である］、または医薬的に許容されるその塩である。
【００１８】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物は
【化８】
2012512886.tif 000010
［式中、
Ｚは結合であり；
Ｒ２は０から３個のＲａで置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピリジル、インダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、またはチオフェニルである）であり；
Ｒ４は独立して−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルである）であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−３アルキルであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環（これらのいずれも０から２個のＲ７ａで置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換されたフェニル）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はモルホリニルまたはピペリジニルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｂで置換された３から１４員の炭素環）（ここで、炭素環はシクロプロピルまたはシクロヘキシル）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲｂで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成しＲ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）であり；
Ｒは０、１、２、または３である］である）、または医薬的に許容されるその塩である。
【００１９】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物
［式中、
ＸおよびＹは結合して、０から２個のＲ４で置換された部分的に飽和または芳香族の６員の炭素環式環；または１から２個の窒素原子を含み０から２個のＲ４で置換された５もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ２は０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系である］である。
【００２０】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｒ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニルから選択される）を形成する）である。
【００２１】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｒ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される）；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルである）であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニルから選択される）を形成する）である。
【００２２】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ジアゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニルから選択される）であるか；または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成する）である。
【００２３】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物は
【化９】
2012512886.tif 000011
から選択される）である。
【００２４】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物は
【化１０】
2012512886.tif 000012
から選択され；式中、
ＤはＣＲ５であり；
ＥはＮまたはＣＲ６であり；
Ｚは結合であり；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾジオキソリル（これらのいずれも０から３個のＲａで置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は独立してハロ、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６はＨであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、またはプロピルから選択される）、０から２個のＲ７ａで置換されたシクロヘキシル、−ＳＯ２−Ｒ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される）であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はオキサアゾビシクロオクタニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、ピペラジニル、ジアザペニル、ピロリジニルから選択される）を形成し；
Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換されたフェニル）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダジルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成し；
Ｒ９は、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）；またはピペリジニルであり；
Ｒ１０は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル；０から３個のＲａで置換されたピペリジニルである］である。
【００２５】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物は
【化１１】
2012512886.tif 000013
である）である。
【００２６】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物は
【化１２】
2012512886.tif 000014
であり、式中、
ＤはＣＲ５であり；
ＥはＮまたはＣＲ６である）である。
【００２７】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、式（Ｉ）の化合物は
【化１３】
2012512886.tif 000015
から選択される）である。
【００２８】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸおよびＹは結合して０から２個のＲ４で置換された、部分的に飽和または芳香族の６員の炭素環式環である）である。
【００２９】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸおよびＹは結合して０から２個のＲ４で置換された、部分的に飽和または芳香族の５もしくは６員の炭素環式環；または１個の窒素原子を含み、０から２個のＲ４で置換された５もしくは６員のヘテロ環を形成する）である。
【００３０】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾジオキソリル（これらのいずれも０から３個のＲａで置換されていてもよい）である）である。
【００３１】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４は独立してハロ、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキルである）である。
【００３２】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ５およびＲ６はＨである）である。
【００３３】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素；０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、またはプロピルから選択される）；０から２個のＲ７ａで置換されたシクロヘキシル；−ＳＯ２−Ｒ；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される）であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はオキサアゾビシクロオクタニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、ピペラジニル、ジアザペニル、ピロリジニルから選択される）を形成する）である。
【００３４】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換されたフェニル）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダジルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成する）である。
【００３５】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ９は適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）；またはピペリジニルである]である。
【００３６】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１０は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル；０から１個のＲａで置換されたピペリジニルである）である。
【００３７】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、化合物は
【化１４】
2012512886.tif 000016
である）である。
【００３８】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、化合物は
【化１５】
2012512886.tif 000017
である）である。
【００３９】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは結合または−ＣＨ＝ＣＨ−である）である。態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｚは結合である）である。
【００４０】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、０から３個のＲａで置換されたＣ６−１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系である）である。本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾジオキソリル（これらのいずれも０から３個のＲａで置換されていてもよい）である）である。本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２は０から３個のＲａで置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピリジル、インダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、またはチオフェニルである）である）である。
【００４１】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４は独立してハロ、−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒＯ−Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ１０、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ９、ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系である）である。本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４は独立して−ＣＯ−ＮＲ７−Ｒ８、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルである）である）である。
【００４２】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ５およびＲ６はＨである）である。
【００４３】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｒ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリールであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニル、
【化１６】
2012512886.tif 000018
から選択される）である）である。
【００４４】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｒ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される）；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から６員のヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールはピリジニル、ピロリジニル、またはイミダゾリルである）であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニル、
【化１７】
2012512886.tif 000019
から選択される）を形成する）である。
【００４５】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、またはプロピルから選択される）、０から２個のＲ７ａで置換されたシクロヘキシル、−ＳＯ２−Ｒ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から７員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環系はピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される）；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環式環はオキサアゾビシクロオクタニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキサアザビシクロヘプタニル、ピペラジニル、ジアザペニル、ピロリジニル、
【化１８】
2012512886.tif 000020
から選択される）を形成する）である。
【００４６】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、０から２個のＲ７ａで置換されたＣ１−３アルキルであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合した窒素原子と共に結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０から１個のさらなるヘテロ原子を含み０から２個のＲ７ａで置換された５から１０員のモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環（これらのいずれも０から２個のＲ７ａで置換されていてもよい）を形成する）である。
【００４７】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒは独立してＨ、メチルまたはエチルである）である。
【００４８】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、ジアゼピニル、アゼチジニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロオクタニル、アザビシクロヘプタニル、またはアザオキソビシクロオクタニルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成する）である。
【００４９】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から１個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成する）である。
【００５０】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ７ａは水素、Ｃ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、０から２個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲａで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲａで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はモルホリニルまたはピペリジニルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲ７ａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成する）である。
【００５１】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ９は適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または０から３個のＲａで置換されたピペリジニルである）である。態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ９は適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ここで、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルから選択される）；またはピペリジニルである）である。
【００５２】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１０は水素、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、適宜０から１個のＲａで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、０から３個のＲａで置換されたフェニル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から３個のＲａで置換された５から１０員のヘテロ環系（ここで、ヘテロ環はピペリジニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロピラニルから選択される）である）である。態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１０は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチル；０から１個のＲａで置換されたピペリジニルである）である。
【００５３】
本発明の態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、０から１個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から１個のＲｄで置換されたフェニル）であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環式環を形成する）である。態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−４アルキルあるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ環式環（ここで、ヘテロ環はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルから選択される）を形成する）である。態様の別の１つは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、０から１個のＲｄで置換されたＣ１−４アルキルである）である。
【００５４】
別の態様の１つにおいて、Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｂで置換された３から１４員の炭素環）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲｂで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成する。態様の別の１つにおいて、Ｒａは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｂで置換された３から１４員の炭素環）（ここで、炭素環はシクロプロピルまたはシクロヘキシルである）、または−（ＣＨ２）ｒ−（炭素原子、およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１から４個のヘテロ原子を含み０から２個のＲｂで置換された５から７員のヘテロ環）（ここで、ヘテロ環はピロリジニル、モルホリニル、ピリジニル、またはピペリジニルから選択される）であるか、または近傍もしくは同一炭素原子上の２つのＲａは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である環状アセタール（ここで、ｎは１または２から選択される）を形成する。
【００５５】
態様の別の１つにおいて、Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）である。態様の別の１つにおいて、Ｒｂは水素、０から２個のＲｄで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０から２個のＲｄで置換されたＣ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−（０から２個のＲｄで置換されたフェニル）である
【００５６】
態様の別の１つにおいて、ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルである。
【００５７】
態様の別の１つにおいて、Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニル、ピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピラゾリル、１，４−ジアゼパニル、０から１個のＲｆで置換されピペリジニル、１，４−オキサゼパニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニルである。
【００５８】
態様の別の１つにおいて、Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または（ＣＨ２）ｒ−フェニルである。
【００５９】
別の態様の１つにおいて、Ｒｆは水素、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、またはモルホリニルである。別の態様の１つにおいて、本発明は、医薬的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを少なくとも１つ含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
別の態様の１つにおいて、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００６１】
別の態様の１つにおいて、本発明は、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効量のの少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを、少なくとも１つの別の抗癌剤、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグとの組み合わせで投与することを含む増殖性疾患および／または癌の治療方法を提供する。
【００６２】
別の態様の１つにおいて、本発明は、かかる治療を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを投与することを含む増殖性疾患および／または癌の治療方法を提供する。
【００６３】
別の態様の１つにおいて、本発明は、増殖性疾患および／または癌の治療に有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを投与することを含む、増殖性疾患および／または癌の治療が必要な患者の治療方法を提供する。
【００６４】
別の態様の１つにおいて、本発明は、骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、骨髄線維症）、膵臓、前立腺、肺、頭部ならびに頸部、乳房、結腸、卵巣における固形腫瘍、胃癌および多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽腫、膠芽腫などの別の腫瘍タイプならびに急性骨髄性白血病などの造血器腫瘍の治療方法を提供する。
【００６５】
別の態様の１つにおいて、本発明は、増殖性疾患および／または癌の治療に有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグを投与することを含む新しい方法を提供する。
【００６６】
別の態様の１つにおいて、本発明は、治療に用いる本発明の化合物を提供する。
【００６７】
別の態様の１つにおいて、本発明は、増殖性疾患および／または癌の治療に用いる本発明の化合物を提供する。
【００６８】
別の態様の１つにおいて、本発明はまた、増殖性疾患および／または癌の治療薬を製造するための本発明の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００６９】
本発明は、その精神または本質から逸脱することなく別の具体的な形で表現されてもよい。本発明は、本明細書中に記載される好ましい様態および／または態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれのおよび全ての態様がいずれの別の態様と組み合わされれることにより、別のさらに好ましい態様が表され得ることは自明である。また、好ましい態様の個々の要素自体が独立した好ましい態様であることも自明である。さらに、態様のいずれの要素も、いずれの態様における別のいずれのおよび全ての要素と組み合わされることにより、さらに別の態様が表されると意図されて記載される。
【００７０】
（定義）
以下は、本明細書中において使用される用語の定義である。特に断らない限り、本明細書中の基または用語に提供される最初の定義は、単独または別の基の一部として、本明細書中を通してその基または用語に適用される。
【００７１】
本発明の化合物は１つまたはそれ以上の非対称中心を有していてもよい。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル型（エナンチオマーならびにジアステレオマーの）およびラセミ体が本明細書中に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体が本発明の化合物に存在し得るが、これら全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体もまた本明細書中に記載され、異性体の混合物または分離された異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性体またはラセミ体として分離されてもよい。光学活性体の製造方法、例えばラセミ体の分割または光学活性な開始物質からの合成は技術的に周知である。具体的な立体化学または異性体が特に指示されていない限り、全てのキラル型（エナンチオマーならびにジアステレオマーの）およびラセミ体および構造の全ての幾何異性体が対象とされる。
【００７２】
本明細書中において使用される用語「置換された」は、指示された原子上のいずれの１つまたはそれ以上の水素が、指示された群から選択されるものにより置き換えられていることを意味するが、ただしこの場合、指示された原子の通常の原子価を越えないものとし、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（即ち＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香環上には存在しない。本明細書中において使用される環の二重結合は、２つの近傍の環の原子間（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）で形成される二重結合である。
【００７３】
いずれの変数（例えば、Ｒ３）がいずれの成分または化合物の式に１回以上記載される場合、各記載におけるその定義は別の全ての記載におけるその定義と独立しているものとする。故に、例えば、基が０から２個のＲ３で置換されると記載される場合、その基は最大２個のＲ３基で適宜置換されていてもよく、各記載におけるＲ３はＲ３の定義と独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容されるものとする。
【００７４】
置換基との結合が環における２つの原子を結ぶ結合と交差すると指示される場合、かかる置換基は、環のいずれの原子と結合してもよい。かかる置換基と与えられた式の化合物の残りの部分との結合を経由する原子が指示されることなく置換基が記載された場合、かかる置換基は置換基中のいずれの原子を通して結合してもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容されるものとする。
【００７５】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン類）が存在する場合、酸化剤（例えばＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することにより、これらはＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物として得られてもよい。故に、全ての記載および請求された窒素原子は、記載の窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体を範囲に含むものとする。
【００７６】
本明細書中において用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する分岐および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むよう意図される。さらに、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１から６個の炭素原子を持つアルキルを意味する。アルキル基は非置換または置換されていてもよく、１つまたはそれ以上の水素が別の化学基で置き換えられていてもよい。アルキル基は、例えば、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、などである。
【００７７】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐構造、および炭化水素鎖上のいずれの安定な点における一つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素鎖を包含するよう意図される。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するよう意図される。アルケニルは、例えば、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニル、などである。
【００７８】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐構造、および炭化水素鎖上のいずれの安定な点における一つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を包含するよう意図される。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するよう意図され；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。
【００７９】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され、指定された数の炭素原子を有する分岐および直鎖の飽和脂肪族炭化水素鎖を含むと意図される。ハロアルキルの例は、限定されないが、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例として、さらに、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換され、指定された数の炭素を有する分岐および直鎖の飽和脂肪族炭化水素鎖を含むと意図される「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００８０】
用語「シクロアルキル」は環化したアルキル基、例えば単、二または多環式環構造を意味する。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどである。本明細書中で用いられるように、「炭素環」または「炭素環残基」はいずれの安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式もしくは二環式または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員の二環式もしくは三環式環（これらのいずれも飽和、一部不飽和、不飽和または芳香族でもよい）を意味すると意図される。かかる炭素環の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０]ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）である。上に記載したように、架橋された環はまた、炭素環（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）の定義に包含される。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。用語「炭素環」が用いられた場合、「アリ−ル」も包含するよう意図される。架橋された環は、１つまたはそれ以上の炭素原子が非近傍の炭素原子を連結する場合に形成される。好ましい架橋は１つまたは２つの炭素原子による。架橋により単環式の環が必ず二環式の環に変換されることは記載しておくべきである。環が架橋されると、環上にある置換基が架橋上にも存在することがあり得る。
【００８１】
用語「アリ−ル」は、環部分に６から１２個の炭素を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基（それぞれ、置換されていてもよい）を意味する。
【００８２】
用語「置換されたアリール」は、例えば、１から４個の置換基（例えば、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど）で置換されたアリール基を意味する。置換基は、さらにヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルによって置換されていてもよい。
【００８３】
用語「ヘテロアリール」は、適宜置換されていてもよい芳香族基を表し、例えば４から７員の単環式、７から１１員の二環式、または１０から１５員の三環式環系であり、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含む環を有し、例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾールである。
【００８４】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環系」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的に飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、安定な５、６、もしくは７員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員の二環式ヘテロ環式環を意味し；上と同義のいずれのヘテロ環式環がベンゼン環と融合したいずれの二環式基を含む。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）されていてもよく。窒素原子は非置換でも置換（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨもしくは別の置換基（定義されている場合））されていてもよい。ヘテロ環式環はそのペンダント基と、いずれのヘテロ原子または炭素原子において結合して安定な構造を取っていてもよい。結果として安定な化合物になるならば、本明細書中のヘテロ環式環は、炭素原子または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素原子は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに近傍にないことが好ましい。ＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それはヘテロアリールに含まれる。
【００８５】
ヘテロ環の例は、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサアゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キニクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルである。縮合環およびスピロ化合物（例えば、上のヘテロ環を含む）もまた、包含される。
【００８６】
好ましい５から１０員のヘテロ環は、例えば、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルである。
【００８７】
好ましい５から６員のヘテロ環は、例えば、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。縮合環およびスピロ化合物（例えば、上のヘテロ環を含む）もまた、包含される。
【００８８】
態様の別の１つにおいて、ヘテロ環は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリジニル、イソオキサジル、イソキノリニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニル、またはピロリルである。
【００８９】
エポキシド類およびアジリジン類などの低分子量ヘテロシクリルもまた、包含される。
【００９０】
本明細書中で使用される用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子の環員を少なくとも１つ含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、などである。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換でもよい。窒素原子は、置換されていても非置換（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは別の置換基（定義されている場合）である）でもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。芳香族ヘテロ環のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことに注意するべきである。架橋された環もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋された環は、１つまたはそれ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が近傍にない２つの炭素または窒素原子を連結した場合に存在し得る。好ましい架橋は、限定されないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基である。架橋により、常に単環式環が三環式環に変換されることに注意するべきである。環が架橋された場合、環に存在する置換基が架橋上にも存在し得る。
【００９１】
用語「炭素環式環」または「カルボシクリル」は、３から１２個の原子を含む、安定な、飽和、部分的に飽和または不飽和の、単環式または二環式炭化水素環を意味する。特に、本用語は５から６個の原子を含む単環式環または９から１０個の原子を含む二環式環を包含する。適切な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニルおよびテトラヒドロナフチルである。用語「適宜置換された」は、本明細書中の「炭素環式環」または「カルボシクリル」に関連する場合、炭素環式環が、１つまたはそれ以上の置換可能な環状位置において、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（アリールは適宜、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立して選択される１つまたはそれ以上の基で置換されていてもよいことを指す。
【００９２】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄および窒素を含む。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、遊離型（イオン化されていない）で存在しても塩を形成してもよく、塩もまた本発明の範囲に包含される。医薬的に許容される（すなわち、無毒であり、生理的に許容される）塩が好ましいが、別の塩は、例えば、本発明の化合物の単離または精製に有用である。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、アルギニン、リジンなどのアミノ酸と塩を形成してもよい。かかる塩は当業者に周知の方法により形成され得る。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、種々の有機酸および無機酸と塩を形成してもよい。かかる塩は、例えば、塩酸、塩化臭素酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成される塩、および様々な別の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）である。かかる塩は当業者に周知の方法により形成され得る。
【００９６】
さらに、双性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。
【００９７】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋な形または高純度な形のいずれにおいても考慮される。本発明に基づく化合物の定義は、全ての存在可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。中でも特に、ラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は物理的方法、例えば分別結晶法、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルクロマトグラフィを用いた分離により分割することができる。個々の光学異性体は、従来の方法、例えば光学活性な酸と共に塩を形成し、次いで結晶化するなどの方法により得ることができる。
【００９８】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を包含するよう意図される。同位体は、同じ原子番号を有しながら異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、これらに限定しないが、水素の同位体はジュウテリウムおよびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識された本発明の化合物は、適切な同位体標識試薬を非標識試薬の代わりに用いることにより、当業者に周知の一般的方法または本開示と類似の方法により製造することができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物はまた、プロドラッグ体を有し得る。プロドラッグは薬剤の多くの望ましい性質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造に影響するものなど）を増強することが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ体において送達されてもよい。故に、本発明は、請求項における化合物のプロドラッグ、それらプロドラッグを送達する方法およびそれらプロドラッグを含む組成物を包含すると意図される。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合に、活性な親薬剤をインビボにおいて放出する共有結合で結合したいずれの担体を含むと意図される。本発明の化合物のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボにおいて切断され親化合物となるような方法で化合物の官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合に、切断を受けることにより遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離ヒドロキシ、または遊離スルフヒドリル基を形成するようにそのアミノ基、ヒドロキシル基、またはスルフヒドリル基がいずれかの基と結合している、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、限定されないが、酢酸塩、ギ酸塩、アルコールの安息香酸エステル誘導体および本発明の化合物のアミン官能基である。
【０１００】
様々な形のプロドラッグが技術的に周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については、
a）            Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier （1985）,and Methods in Enzymology, 112:309-396, Widder, K. et al., eds., Academic Press （1985）;
b）            Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers （1991）;および
c）            Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 （1992）;
を参照すること。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲に包含されることも自明である。溶媒和の方法は技術的に周知である。
【０１０２】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への精製および有効な治療薬への製剤化に耐え得る十分に強固な化合物を意味する。本明細書中に挙げられる化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、Ｓ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが望ましい。
【０１０３】
本明細書中で用いられる「治療の」または「治療」は、哺乳類、特にヒトの病態の治療を包含し、（ａ）病態の発現を予防する（特に哺乳類が病態に罹患しやすい状態にありながら未だ罹患していると診断されていない場合に）こと；（ｂ）病態の阻害、すなわち進行を止めること；および／または（ｃ）病態を軽減すること、すなわち病態を退縮させることを含む。
【０１０４】
「治療上有効量」は、単独または組み合わせで投与された場合に有効な本発明の化合物の量を包含すると意図される。「治療上有効量」はまた、疾患に治療に有効な化合物の組み合わせの量を包含すると意図される。
【０１０５】
本発明はさらに、１つまたはそれ以上の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【０１０６】
「医薬的に許容される担体」は、技術分野において生物学的に活性な薬剤の動物、特に哺乳類への送達に一般的に許容される媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従って製剤化される。これらの因子の例は、限定されないが、製剤化する活性薬剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物を投与する対象；組成物の投与経路；および目標の治療指標である。医薬的に許容される担体は、水溶性および不溶性の液体媒体、および種々の固形ならびに半固形投与剤形を含む。かかる担体は活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得るが、かかるさらなる添加剤は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤として、などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関わる因子に関する記述は容易に入手することができる情報源、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA （1985）などにあり、引用によりその全体を取り込む。 
【０１０７】
（発明の有用性）
本発明は、いくつかのピロロトリアジン類がプロテインキナーゼの阻害剤であるという発見に基づく。より具体的には、本発明に記載されるようなピロロトリアジン類は受容体のＪａｋファミリーメンバーのプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する。これらの阻害剤は、１つまたはそれ以上のこれらの受容体によるシグナリングに依存する増殖性疾患の治療に有用である。かかる疾患は、例えば骨髄増殖性疾患、膵臓、前立腺、肺、頭部ならびに頸部、乳房、結腸、卵巣における固形腫瘍および多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽腫、膠芽腫などの別の腫瘍タイプならびに急性骨髄性白血病などの造血器腫瘍である。
【０１０８】
本発明はまた、哺乳類の過剰増殖性疾患の治療における式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の医薬組成物、および医薬的に許容される担体に関連する。特に、該医薬組成物は、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｓ様キナーゼ−３）、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３ならびにＪＡＫ１が関連する固形腫瘍、特にその増殖ならびに拡散がＪＡＫ２に著しく依存するもの（例えば、血液、甲状腺、乳房、結腸、膵臓の癌、または多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽腫、膠芽腫などの別の腫瘍タイプ）の増殖および／または転移を阻害することが期待される。
【０１０９】
故に、本発明のさらなる様態に基づき、温血動物（ヒトなど）において抗増殖効果の発揮に用いる薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１１０】
本発明のさらなる特性に基づき、上で定義したように治療上有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を該動物に投与することを含むかかる治療を必要とする温血動物（ヒトなど）において、抗増殖効果を発揮する方法が提供される。
【０１１１】
Ｆｌｔ−３、Ｊａｋ２、およびＪａｋ３キナーゼの阻害能を有するため、、本発明の化合物は癌を含む増殖性疾患の治療に用いることができる。
【０１１２】
故に、本発明は種々の癌、例えば、限定されないが、以下の：
[上皮性悪性腫瘍、例えば膀胱（例えば、侵襲性ならびに転移性膀胱癌）、乳房、直腸（例えば、結腸直腸癌）、腎臓、肝臓、肺（例えば、肺小細胞癌ならびに肺非小細胞癌および肺腺癌）、卵巣、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（例えば膵外分泌癌）、食道、胃、胆嚢、子宮頸部、甲状腺、および皮膚（例えば有棘細胞癌）における上皮性悪性腫瘍；
リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛状細胞性白血病、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫；
骨髄細胞系列の造血器腫瘍、例えば急性ならびに慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病；
中枢ならびに末梢神経系における腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、およびシュワン腫；
間葉系由来の腫瘍、例えば線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫；および
別の腫瘍、例えば黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、濾胞性甲状腺癌、および奇形腫]の治療方法を提供する。
【０１１３】
本発明は、白血病、骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、骨髄線維症）、多発性骨髄腫、直腸癌、乳癌および胃癌の治療方法を提供する。
【０１１４】
上で定義した抗増殖治療は単独で適用されても、または、本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の別の物質および／または治療を含んでいてもよい。かかる治療は、治療における個々の成分を同時に、時間差で、または別々に投与することにより達成され得る。本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤ならびに細胞傷害性薬物および治療（例えば、放射線療法）との組み合わせにおいても有用となり得る。固定用量の薬剤として製剤化された場合、かかる組み合わせでは本発明の化合物を以下に記載する用量域において使用し、別の医薬的活性薬剤をその認可された用量域において使用する。組み合わせ製剤が不適切な場合、式（Ｉ）の化合物は既知の抗癌剤ならびに細胞傷害性薬物および治療（放射線療法など）に次いで使用されてもよい。
【０１１５】
用語「抗癌」剤は、癌の治療に有効ないずれの既知の薬剤、例えば：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤（抗ＶＥＧＦ抗体(ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））およびＺＤ６４７４ならびにＳＵ６６６８などの低分子など）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１およびＨＥＲ２阻害剤（例えば、抗ＨＥＲ２抗体（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブ）；Ｅｇ５阻害剤（例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３）；Ｈｅｒ全般の阻害剤（例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ  ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６）；キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）およびダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標））；ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド、AstraZeneca）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦ阻害剤（例えば、イマチニブ）；抗血管新生剤および抗血管剤（これらは固形腫瘍への血流を遮ることにより、癌細胞の栄養を枯渇させ、その静止状態を引き起こす）；性腺摘除術（アンドロゲン依存性の上皮性悪性腫瘍を非増殖状態にする）；非受容体型および受容体型チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナリングの阻害剤； チューブリン作用薬（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ-デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボネートパクリタキセル、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、デスオキシエポシロンＡ、デスオキシエポシロンＢ、[１Ｓ−[１Ｒ＊，３Ｒ＊(Ｅ)，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊]]−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−[1-メチル−２−（２−メチル-４−チアゾリル）エテニル]−４−アザ−１７オキサビシクロ[１４．１．０]ヘプタデカン−５，９−ジオン（イクサベピロン）、[１Ｓ−[１Ｒ＊，３Ｒ＊(Ｅ)，７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊]]−３−[２−[２−(アミノメチル)−４−チアゾリル]−１−メチルエテニル]−７，１１−ジヒドロキシ−��，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ[１４．１．０]−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびおよびその誘導体）；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖細胞周期阻害剤、エピポドフィロトキシン、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍酵素薬（例えば、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８）；プロカルバジン；ミトキサントロン；プラチナ配位錯体（例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン）；生物反応調節剤；成長阻害剤；抗ホルモン療法薬；リューコボリン； 代謝拮抗薬、例えばプリン拮抗薬（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）；グルタミン拮抗薬、例えばＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および造血成長因子を含む。
【０１１６】
さらなる細胞傷害性薬物として、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、リュープロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
【０１１７】
腫瘍内科学の領域において、個々の癌患者の治療に異なる剤形の組み合わせを用いることは通常の方法である。腫瘍内科学において、上で定義した抗増殖治療に加えて用いられるこのような治療の別の構成因子は、外科手術、放射線療法または化学療法などでもよい。かかる化学療法は、治療薬の３つの主なカテゴリーを含む：
(ｉ)上と同義のものとは異なるメカニズムで作用する抗血管新生剤（例えば、リノミド、、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン、ラゾキサン）；
(ｉｉ)細胞分裂阻害薬、例えば抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストゲン剤、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤薬（例えば、マリマスタットなどのメタロプロテアーゼ阻害剤およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）および成長因子（例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子など）の阻害剤（例えば、成長因子の抗体、成長因子受容体の抗体、例えばＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）およびＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤など）；および
(ｉｉｉ)腫瘍内科学において用いられる抗増殖／抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えば代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンならびにアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；挿入抗腫瘍抗生物質（intercalating antitumor antibiotics）（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン類、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；プラチナ誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブチル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミドニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンなどのビンカアルカロイド）およびタキソイド（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（ドセタキセル）および新しい微小管安定化剤（例えば、エポシロンアナログ（イクサベピロン）、ディスコデルモリドアナログ、およびエリュテロビンアナログ）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドならびにテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール類）；生物反応調節剤およびプロテアソーム阻害剤（例えばＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）。
【０１１８】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物はその抗増殖効果という点で興味深い。かかる本発明の化合物は、癌、乾癬および関節リウマチを含む広い範囲の病態に有用であることが期待される。
【０１１９】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は種々の癌の治療に有用であり、かかる癌は、例えば、限定されないが；
−前立腺、膵管腺癌、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、および甲状腺における上皮性悪性腫瘍；
−神経芽腫、膠芽腫、および髄芽腫などの中枢ならびに末梢神経における腫瘍；
−急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの造血器腫瘍、および
−黒色腫および多発性骨髄腫などの別腫瘍
である。
【０１２０】
一般的にキナーゼは細胞増殖の制御において重要な役割を担うため、その阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とするいずれの疾患経過（例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性はん痕および炎症性腸疾患）の治療に有用となり得る可逆的な細胞分裂阻害薬として作用することがある。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、高いチロシンキナーゼ活性の発現を伴う腫瘍、例えば前立腺、結腸、脳、甲状腺および膵臓の腫瘍の治療において、特に有用である。本発明の化合物の組成物（または組み合わせ）を投与することにより、哺乳類宿主における癌の進行が減弱される。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物はまた、別の癌疾患（例えば急性骨髄性白血病）の治療に有効であり得る。
【０１２３】
活性成分を含む本発明の医薬組成物は、経口投与に適した剤形、例えば錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー剤、水性または油性の懸濁剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤としてもよい。
【０１２４】
本発明の化合物がヒトである対象に投与された場合、１日投与量は通常処方医師により決定され、服用量は通常、年齢、体重、性別ならびに個々の患者の応答、および患者の症状の重篤度により異なる。
【０１２５】
固定用量の薬剤として製剤化された場合、かかる組み合わせ製品では本発明の化合物を上記の用量域において使用し、別の医薬的活性薬剤または治療をその認可された用量域において使用する。組み合わせ製剤が不適切な場合、式（Ｉ）の化合物は既知の抗癌剤ならびに細胞傷害性薬物に次いで使用されてもよい。本発明は投与の順序においては限定されず；式（Ｉ）の化合物は既知の抗癌剤または細胞傷害性薬物の前に投与されても後に投与されてもよい。
【０１２６】
該化合物は、約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量域において、単回投与または２から４回に分割して投与されてもよい。
【０１２７】
（用量および剤形）
本発明の化合物は、経口投与剤形、例えば錠剤、カプセル剤（錠剤、カプセル剤は徐放性製剤または放出制御製剤を含む）、ピル、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤およびエマルジョン剤として投与され得る。本発明の化合物はまた、静脈内投与（急速静注または点滴）、腹腔内投与、皮下投与、または筋肉内投与剤形において投与されてもよく、全ての用いられる投与剤形は医薬分野の当業者に周知である。本発明の化合物は単独投与されてもよいが、一般的には選択された投与経路および標準的な薬務に基づき選択される医薬的担体と共に投与される。
【０１２８】
本発明の化合物の投薬計画は、当然のことながら、既知の因子（例えば、特定の薬剤の薬力学的特性およびその投与方式ならびに投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状および体重；症状の性質および度合；並行して行われる治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能ならびに肝機能、および目的の効果）に依存して異なる。医師または獣医は癌の治療に必要な薬剤の有効量を決定し、処方することができる。
【０１２９】
一般的ガイダンスによると、指定の効果を得るために使用される各活性成分の１日当たりの経口投与量は、約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日であり、もっとも好ましくは約０．００１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、もっとも好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。本発明の化合物は１日に単回で投与されてもよく、一日当たりの総投与量を１日に２、３、または４回に分けて投与してもよい。
【０１３０】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内投与用媒体の局所的使用による鼻腔内投与剤形、または経皮パッチを用いた経皮投与により投与されてもよい。経皮送達システムにより投与された場合、投与期間を通して、投与は断続的ではなくむしろ継続的なものになることは自明である。
【０１３１】
通常、化合物は、意図される投与経路（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、など）に応じ、標準的な薬務に沿って選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物として投与される。
【０１３２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形において経口投与するために、活性な薬剤成分は、経口で毒性がなく、医薬的に許容される不活性担体（例えば乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、など）と組み合わされ；液剤の剤形において経口投与するために、経口薬剤成分は経口で毒性がなく、医薬的に許容されるいずれの不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水、など）と組み合わされる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑択剤、崩壊剤、着色剤もまた、混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはβ乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、などである。これらの投与剤形に使用される滑択剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、などである。崩壊剤は、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、などである。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重層膜小胞などのリポソーム送達システムの剤形において投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリン酸アミン、ホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、目標設定可能な薬物担体として可溶性重合体と組み合わされてもよい。かかる重合体は、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出制御に有用な生物分解性の重合体類と組み合わせてもよく、かかる重合体類は、例えばポリ乳酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアシレート類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体である。
【０１３５】
投与に最適な投与剤形（医薬組成物）は、投与単位あたり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、その総重量あたり通常約０．１−９５％の量の活性成分が存在する。
【０１３６】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでいてもよい。同様の希釈剤は圧縮錠の製造に用いることもできる。錠剤およびカプセル剤は、数時間に渡り薬剤を持続的に放出する徐放性製剤として製造され得る。圧縮錠は、不快な味をマスクするためおよび外気から錠剤を保護するために糖衣またはフィルムでコートされているか、消化管内で選択的に崩壊させるために腸溶性のコートを施されていてもよい。
【０１３７】
経口投与のための液剤剤形は、服用性を改善するために着色料および香料を含んでいてもよい。
【０１３８】
一般的に、水、適切な油、生理食塩水、右旋糖（ブドウ糖）水溶液、および関連する糖の水溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要なら緩衝剤を含む。抗酸化剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独またはそれらの組み合わせの使用において適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムもまた用いられる。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールを含む。
【０１３９】
適切な医薬的担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,に記載されており、この分野において一般的な引用文献である。
【０１４０】
（生物学的アッセイ）
ＪＡＫ２チロシンキナーゼアッセイ
アッセイはＶ−底３８４−ウェルプレート内で行われた。最終的なアッセイ体積は３０μｌであり、アッセイバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  β−グリセロールホスフェート、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ  ＤＴＴ）に１５μｌの酵素ならびに基質（蛍光標識ペプチドおよびＡＴＰ）およびアッセイバッファーに溶解した試験化合物を加えることにより調製した。反応はＪＡＫ２と基質および試験化合物を混合することにより開始された。反応液を室温で６０分間インキュベートし、各サンプルに４５μｌの３５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることにより反応を終了させた。電気泳動により蛍光基質とリン酸化生成物を分離し、反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００により分析した。酵素不含コントロール反応液（１００％阻害）および溶媒のみの反応液（０％阻害）との比較により阻害データを算出した。アッセイ中の試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、３０μＭ；ＪＡＫ２蛍光ペプチド、１．５μＭ；ＪＡＫ２、１ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％であった。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の５０％の阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物を１０ｍＭ／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１１種類の濃度、２つの複製ウェルにおいてアッセイを行った。ＩＣ５０値は非曲線回帰分析により得られた。
【０１４１】
ＪＡＫ３チロシンキナーゼアッセイ
アッセイはＶ−底３８４−ウェルプレートにおいて行われた。最終的なアッセイ体積は３０μｌであり、アッセイバッファー（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  β−グリセロールホスフェート、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ  ＤＴＴ）に１５μｌの酵素ならびに基質（蛍光標識ペプチドおよびＡＴＰ）およびアッセイバッファーに溶解した試験化合物を加えることにより調製した。反応はＪＡＫ３と基質および試験化合物を混合することにより開始された。反応液を室温で６０分間インキュベートし、各サンプルに４５μｌの３５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることにより反応を終了させた。電気泳動により蛍光基質とリン酸化生成物を分離し、反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００により分析した。酵素不含コントロール反応液（１００％阻害）および溶媒のみの反応液（０％阻害）との比較により阻害データを算出した。アッセイ中の試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、８μＭ；ＪＡＫ２蛍光ペプチド、１．５μＭ；ＪＡＫ２、２．５ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１．６％であった。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の５０％の阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物を１０ｍＭ／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１１種類の濃度、２つの複製ウェルにおいてアッセイを行った。ＩＣ５０値は非曲線回帰分析により得られた。
【０１４２】
本明細書中の化合物を上記のＪＡＫ２アッセイにより評価した。以下の結果が得られた。
【表１−１】
2012512886.tif 000021
【表１−２】
2012512886.tif 000022
【表１−３】
2012512886.tif 000023
【０１４３】
細胞増殖阻害アッセイ
化合物の細胞増殖の阻害能を、ミトコンドリアの代謝活性（細胞数と直接相関する）を測定するアッセイを用いて評価した。細胞を２０００細胞／ウェルの濃度で９６−ウェルプレートに播種し、試験化合物を加える前に、ＲＰＭＩ−１６４０（２％ウシ胎児血清）中で２４時間培養した。ジメチルスルホキシドの最終濃度が１％を超えないようにして、化合物を培地で希釈した。化合物を加えた後、細胞をさらに７２時間培養し、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ９６（登録商標）キット(Promega)を用いて３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）色素の変換を測定することにより細胞生存率を決定した。
【０１４４】
実施例１−５９０を上記のＪＡＫ２アッセイにより評価し、ＩＣ５０＜５μＭの活性を有することが分かった。
【０１４５】
略語
【０１４６】
以下の略語は、製造方法および実施例において用いられる：
h ＝ 時間
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィ
ＤＩＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ｉ−ＰｒＯＨ ＝ イソプロピルアルコール
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
min ＝ 分
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ ＝ Ｎ-（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ ＝ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＰ ＝ Ｎ-メチルピロリジノン
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＡｃＯＨ ＝ 酢酸
ＢＯＰ試薬 ＝ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブライン ＝ 飽和塩化ナトリウム水溶液
Ｅｔ３Ｎ ＝ トリエチルアミン
ｔＲ ＝ 保持時間
【０１４７】
（製造方法）
一般的な式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸとＹは結合して５または６員の飽和または不飽和の適宜置換されていてもよい環を形成し、Ｚは結合でありＲ２は置換された芳香族またはヘテロ芳香族環である）は一般的な製造方法ＡからＦにより製造された。
【０１４８】
製造方法Ａ（スキーム１）：Chemistry and Pharmaceutical Bulletin, 52:1071 （2004）に記載の方法により、適切なハロゲンで置換されたヒドラジノ安息香酸（例えばI、Molecular Diversity, 7:161 （2003））を酸性条件下で置換されたシクロヘキサノン化合物（II）と縮合させ、テトラヒドロインドールカルボン酸化合物（III）が得られた。IIIのアミドIVへの変換は、ＥＤＣおよびＨＯＢｔといったカップリング試薬の存在下で水酸化アンモニウムと反応させることにより行うことができた。ＤＤＱを用いたIVの脱水素化により、カルバゾール化合物Vが得られた。遷移金属はVと適切な官能基を有するボロン酸またはスタンナン誘導体とのカップリングを仲介し、VIが得られた。
【化１９】
2012512886.tif 000024
【０１４９】
製造方法Ｂ（スキーム２）：Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1331 （1998）に記載された方法により、塩基の存在下においてフルオロベンゼンVIIと置換されたアニリン化合物VIIIを反応させることによりジアリールアミン化合物IXが得られた。遷移金属はIXと適切な官能基を有するボロン酸またはスタンナン誘導体とのカップリングを仲介し、Xが得られた。Journal of Organic Chemistry, 40:1365 （1975）に記載の方法を用い、Xをパラジウムアセテート／酢酸と加熱することにより、カルバゾールまたはカルボリン（Ｘ＝Ｎの場合）VIが得られた。
【化２０】
2012512886.tif 000025
【０１５０】
製造方法Ｃ（スキーム３）：Ｐｄなどの遷移金属はブロモアニリンXIと適切な官能基を有する芳香族またはヘテロ芳香族（例えばボロン酸）またはスタンナン誘導体とのカップリングを仲介し、ビフェニル誘導体XIIが得られた。置換されたヨードクロロベンゼン化合物XIIIによるXIIのパラジウム−触媒  Ｎ−アリール化（Tetrahedron, 11100 （2006））により、クロロジアリールアミン化合物XIVが得られた。XIVのパラジウム触媒環化により（Journal of the American Chemical Society, 581 （2006）およびAngewandte Chemie, Int. Ed., 1627 （2007））により、カルバゾール化合物XVが得られた。ニトリル基は酸性または塩基性下で加水分解され、カルバゾールまたはカルボリン（Ｘ＝Ｎの場合）アミドVIが得られた。
【化２１】
2012512886.tif 000026
【０１５１】
製造方法Ｄ（スキーム４）：２，６−ジクロロピリジンXVIと適切な官能基を有する芳香族またはヘテロ芳香族（例えばボロン酸）またはスタンナン誘導体とのカップリングにより、XVIIが得られた（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1581 （2003））。XVIIと２−ブロモアニリン化合物XVIIIの反応によりＮ−アリールアミノピリジン化合物XIXが得られた。XIXからカルバゾール化合物またはカルボリン化合物（Ｘ＝Ｎの場合）VIへのパラジウム−触媒変換は、Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1505 （1999）に記載の方法により行うことができた。
2012512886.tif 000027
【０１５２】
製造方法Ｅ（スキーム５）：置換されたケトン化合物IIと３−アミノ−２−クロロピリジンXXのパラジウム−触媒反応はAngewandte Chemie, Int. Ed., 4526 （2004）に記載の方法により行われ、インドール化合物XXIが得られた。遷移金属はXXIと適切な官能基を有する芳香族またはヘテロ芳香族（例えばボロン酸）またはスタンナン誘導体とのカップリングを仲介し、XXIIが得られた。ＤＤＱを用いたXXIIの脱水素化、それに次いで行われるエステルの加水分解およびアミド化合物VIへの変換は、既知の方法を用いて行うことができた。
【化２３】
2012512886.tif 000028
【０１５３】
製造方法Ｆ（スキーム６）：ブロモアニリン（Ｘ＝ＣＨ）またはジブロモピリジン（Ｘ＝Ｎ）XXと置換されたアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸（Ｘ＝ＮまたはＣＨ）XXVのスズキカップリングにより、XXVIが主生成物として得られた。XXVIのアジド化合物XXVIIへの変換、それに次ぐ加熱による環化（Tetrahedron, 10320 （2007）に記載）またはＲｄ触媒反応（Journal of Organic Chemistry, 74:3225 （2009）に記載）により、カルバゾール化合物またはカルボリン化合物XXVIIIが得られた。XXVIIIと置換されたアリールボロン酸XXXIXのスズキカップリング、それに次ぐXXXのニトリル基またはエステル基のカルボキシアミド基への変換により、三環式化合物XXXIが得られた。
【化２４】
2012512886.tif 000029
【０１５４】
さらなる官能基の取り扱いは、一般的な有機合成変換により行われた。例えば、容易に利用可能なエステル類を含むカルバゾールまたはカルボリン（Ｘ＝Ｎ）VIは、一般的な製造方法ＡからＦを用い、水溶性の塩基によりけん化することができた。得られた酸XXIXは、対象のアミン化合物およびＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬とＤＭＦなどの有機溶媒中で反応させることにより、アミド化合物XXXIIに変換することができた（スキーム７）。
【化２５】
2012512886.tif 000030
【０１５５】
Ｒ＝−ＮＨＣＯＹ（ここで、Ｙはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）を含む化合物VIは、スキーム８に概説されるように、カルボン酸XXIXからクルチウス転位、脱保護、アミド形成により合成することができた。
【化２６】
2012512886.tif 000031
【０１５６】
一般的な式VIの化合物（ＲはＮＨ−ＣＯＹであり、ここで、Ｙは−ＯＲａまたはＮＲａＲｂである）は、アニリンXXXIと活性化カルバモイル誘導体との反応により製造することができた。
【０１５７】
一般的な式VIの化合物（ここで、Ｒ基はＮＲａＲｂである）は、中間体Vから、ＨＮＲａＲｂとのＰｄ触媒−カップリングを経て製造することができた（スキーム９）。
【化２７】
2012512886.tif 000032
【０１５８】
一般的な式VIの化合物（Ｒ基はＯＲである）は、スキーム１０に概説されるように、中間体V（Ｒ＝ＯＢｚｌ）から、脱保護、ミツノブ反応、およびカルボキシアミド形成により製造することができた。
2012512886.tif 000033
【０１５９】
一般的な式VIの化合物（Ｒ基はＣＨ２ＮＲａＲｂである）は、中間体XXVI（Ｒ＝ＣＨ２ＯＨ）から合成された。XXXVのアジド官能基の形成は、同時に起こるヒドロキシルメチル基のアルデヒド基への酸化に影響した。関連する酸化については、Synthesis, 609 （1976）を参照すること。ロジウム−促進環化、還元的アミノ化、スズキカップリング、およびカルボキシイミド形成により、スキーム１１に示される生成物を得た。
【化２９】
2012512886.tif 000034
【０１６０】
一般的な式VIの化合物（Ｒ基はＮＲａＲｂである）は、中間体XXXIIIから合成することができた。Angewandte Chemie, Int. Ed., 4961 （2003）に記載の方法によりトリフレート誘導体に変換し、次いで保護基で保護することにより、中間体XXXVIIIを得た。スキーム１２に概説されるように、Journal of Medicinal Chemistry, 47:2887 （2004）の記載と類似の方法を用いたブッフバルトアミノ化、脱保護およびカルボキシアミド形成によりXXXIXを得た。
【化３０】
2012512886.tif 000035
【０１６１】
化合物XXXIXは、中間体XXVIII（Ｒ＝Ｃｌ）から製造することもできた。スズキ反応に次いで保護基で保護することにより、中間体XLを得た。スキーム１３に概説されるように、Journal of Organic Chemistry, 65:1158 （2000）の記載と類似の方法を用いたブッフバルトアミノ化、それに次ぐ脱保護およびカルボキシアミド形成により、XXXIXを得た。
【化３１】
2012512886.tif 000036
【０１６２】
一般的な式VIの化合物（Ｒ２はアリールエーテルである）は、スキーム１４に概説されるように、中間体V（Ｒ＝ＯＢｚｌ）から脱保護、ミツノブ反応、およびカルボキシアミド形成により合成することができた。
【化３２】
2012512886.tif 000037
【０１６３】
（実施例）
実施例１
【化３３】
2012512886.tif 000038
６−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン-４−カルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド
１Ａ．６−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸の製造
【化３４】
2012512886.tif 000039
５−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸ジヒドロクロリド（３．０８ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（〜０．５Ｍ）（２０ｍＬ）懸濁液を撹拌し、エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１．７５９ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を室温において加えた。次いで、クリーム色の混合物を還流下で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、黄色の固形物を得た。次いで、固形物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、それをエーテルに懸濁し、濾過することにより黄色の固形物を回収し、風乾した。濾液を合わせることによりさらに生成物を得、次いでそれらをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル＝５０／５０−０／１００）により精製し、２．１ｇの６−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸を得た。
MS （ESI） m/z 367.2 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 13.2 （br s, 1 H）、10.8 （s, 1 H）、7.8 （s, 1 H）、7.6 （s, 1 H）、3.92 （m, 4H）、3.77 （q, 2H, J ＝ 7.8 Hz）、2.52-2.81 （m, 7H）、1.3 （t, 3H）.
【０１６４】
１Ｂ．エチル６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３５】
2012512886.tif 000040
６−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（２．１２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３３２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０６４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の薄いＴＨＦ/ＣＨ２Ｃｌ２（５／１）（１００ｍＬ）懸濁液に、水酸化アンモニウム（１．３５３ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えると、薄黄色の濃い懸濁液となり、それを室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を水／酢酸エチルに溶解した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、薄黄色の粗生成物を得、それを少量のエーテルで洗浄し、風乾した。未精製のエチル６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレートを、次の反応に用いた。
【０１６５】
１Ｃ．６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸の製造
【化３６】
2012512886.tif 000041
エチル６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート（０．９ｇ、２．４６４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１７７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１／１）（２５ｍＬ）懸濁液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に溶解した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝５になるまでこの溶液に加えると、薄黄色の固形物が沈殿した。固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾し、同様に次の反応に用いた。
LＣMS: RT ＝ 0.96 min, m/z （M+H） 337.0/339.0.
【０１６６】
１Ｄ．６−ブロモ−３−（モルホリン-４−カルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
【化３７】
2012512886.tif 000042
６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（０．８ｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４９１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３９２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／１）（３０ｍＬ）溶液にモルホリン（０．４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、固形物を酢酸エチルおよび水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を淡色の固形物として得た。固形物をヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、８００ｍｇの純粋な６−ブロモ−３−（モルホリン-４−カルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/z 406 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 10.9 （s, 1 H）、8.2 （bs, 1 H）、7.81 （d, 1 H）、7.75 （s, 1H）、3.92 （m, 4H）、3.77 （q, 2H, J ＝ 7.8 Hz）、2.52-2.81 （m, 7H）.
【０１６７】
１．６−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドの製造
６−ブロモ−３−（モルホリン-４−カルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３７．４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２．５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０．０５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）懸濁液をマイクロ波バイアル中に密閉し、油浴により１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、１８ｍｇの６−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン-４−カルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミドを薄茶色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 434.2 （M+H）.  1H NMR （メタノール-d4） d ppm 7.64 - 7.73 （m, 2 H） 7.52 （d, J＝8.8 Hz, 2 H） 6.89 （d, J＝8.8 Hz, 2 H） 3.73 （s, 3 H） 3.52 - 3.67 （m, 8 H） 3.00 - 3.１２ （m, 1 H） 2.70 - 2.89 （m, 4 H） 1.83 - 2.09 （m, 2 H）. 
【０１６８】
表２の以下の化合物は、実施例１の記載と類似の製造方法を用いて合成された。
【表２−１】
2012512886.tif 000043
【表２−２】
2012512886.tif 000044
【０１６９】
実施例１２
【化３８】
2012512886.tif 000045
３−（４−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
１２．３−（４−メトキシフェニル）−６−（モルホリン-４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
６−（４−メトキシフェニル）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキシアミド（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、実施例１）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（９．４３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液を撹拌し、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、３ｍｇの３−（４−メトキシフェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/z 430.2 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.50 （s, 1 H） 8.63 （s, 1 H） 8.30 （s, 2 H） 8.16 - 8.24 （m, 1 H） 7.77 （d, J＝8.79 Hz, 2 H） 7.６９ （d, J＝8.35 Hz, 1 H） 7.49 （br. s., 1 H） 7.38 - 7.44 （m, 1 H） 7.01 （d, J＝8.79 Hz, 2 H） 3.76 （s, 3 H） 3.55 - 3.61 （m, 4 H） 3.48 - 3.55 （m, 4 H）.
【０１７０】
表３に示す以下の化合物は、実施例１２の記載と類似の製造方法を用いて合成された。
【表３−１】
2012512886.tif 000046
【表３−２】
2012512886.tif 000047
【０１７１】
実施例２１
【化３９】
2012512886.tif 000048
３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
２１Ａ．エチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）ベンゾエートの製造
【化４０】
2012512886.tif 000049
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、エチル４−アミノベンゾエート（４．５４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、およびＫＯｔＢｕ（５．１１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。これにＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（３Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、固形物を濾過により回収した。回収された固形物が純粋なものになるまで上の操作を数回繰り返した（それぞれにおいて回収された固形物をＬＣＭＳによりチェックした）。反応混合物をさらにシリカゲルクロマトグラフィ（０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、合計７．１５ｇのエチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）ベンゾエートを得た。
MS （ESI） m/z 345.2 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.02 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.65 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、7.53 （1 H, dd, J＝9.00, 2.29 Hz）、7.25 （1 H, d, J＝9 Hz）、7.14 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.47 （1 H, s）、4.36 （2 H, q, J＝7.22 Hz）、1.38 （3 H, t, J＝7.17 Hz）.
【０１７２】
２１Ｂ．エチル４−（３’，４’−ジクロロ−３−シアノビフェニル−４−イルアミノ）ベンゾエートの製造
【化４１】
2012512886.tif 000050
エチル ４−（４−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）ベンゾエート（６．３３ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３８ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０．８１ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を窒素下において懸濁し、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（４．７６ｇ、２４．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌｘ２）で抽出し、有機相を合わせて水（１００ｍｌｘ２）で洗浄し、希釈（５％）アンモニア水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をジクロロメタンに懸濁し、固形物を濾過により回収し、ＤＣＭ（５ｍｌｘ２）で洗浄し、５．３３ｇのエチル４−（３’，４’−ジクロロ−３−シアノビフェニル−４−イルアミノ）ベンゾエートを得た。
MS （ESI） m/z 411.0 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.04 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.73 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.58 - 7.66 （2 H, m）、7.51 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.46 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.34 （1 H, dd, J＝8.24, 2.14 Hz）、7.20 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.61 （1 H, s）、4.37 （2 H, q, J＝7.12 Hz）、1.39 （3 H, t, J＝7.17 Hz）.
【０１７３】
２１Ｃ．エチル８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４２】
2012512886.tif 000051
エチル４−（３’，４’−ジクロロ−３−シアノビフェニル−４−イルアミノ）ベンゾエート（４１０ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（５６０ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）混合物をマイクロ波チューブ（２０ｍＬ）に入れ、マイクロ波反応器内で１６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。触媒を濾過により除去し、固形物を数回、酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（３ｘ）で共沸した。得られた残渣を酢酸エチルに懸濁した。固形物を濾過により回収し、風乾し、７５．４ｍｇのエチル８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレートを得た。
MS （ESI） m/z 425.1（M-H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppmH NMR （DMSO-d6） d ppm 11.87 （1 H, s）、9.00 （2 H, m）、8.41 （1 H, br. s）、8.40 （1 H, d, J＝1.22 Hz）、8.30 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、8.06 （1 H, dd, J＝8.55, 1.53 Hz）、8.01 （1 H, dd, J＝8.24, 2.14 Hz）、7.82 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.78 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.65 （1 H, br. s.）、4.38 （2 H, q, J＝7.22 Hz）、1.39 （3 H, t, J＝7.17 Hz）
【０１７４】
２１Ｄ．８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸の製造
【化４３】
2012512886.tif 000052
エチル８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボキシレート（９８０ｍｇ、２．２９４ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．７３ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）混合物を油浴により８５℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。固形物を水（２００ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨが〜２−３になるまで加えた。固形物を濾過により回収し、乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ３から５０％）により精製し、８２０ｍｇの８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸 を得、同様に次の反応に用いた。
MS （ESI） m/z 397.2 （M-H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 12.64 （1 H, br. s.）、11.80 （1 H, s）、8.83 - 9.08 （2 H, m）、8.42 （1 H, br. s.）、8.39 （1 H, s）、8.29 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、8.03 - 8.07 （1 H, m）、8.00 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、7.74 - 7.81 （2 H, m）、7.63 （1 H, br. s.）.
【０１７５】
２１.３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルアミン（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、１６ｍｇの３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/z 510.2 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.66 （s, 1H）、8.91 （d, 1H, J ＝ 1.2）、8.42 （b, 1H）、8.38 （m, 2H）、dd, 8.24 （d, 1H, J ＝ 2.3）、7.96 （dd, 1H, J ＝ 2.3, 8.4）、7.78 （d, 1H, J ＝ 8.3）、7.77 （d, 1H, J ＝ 8.3）、7.64 （b, 1H）、7.47 （dd, 1H, J ＝ 1.7, 8.4）、4.6−3.7 （b, 2H）、3.15-2.85 （b, 2H）、2.55-2.40 （b, 1H）、2.25 （bs, 6H）、1.9-1.7 （b, 2H）、1.47−1.35 （b, 2H）.
【０１７６】
表４に示す以下の化合物は、実施例２１の記載と類似の製造方法により合成された。
【表４−１】
2012512886.tif 000053
【表４−２】
2012512886.tif 000054
【表４−３】
2012512886.tif 000055
【表４−４】
2012512886.tif 000056
【表４−５】
2012512886.tif 000057
【０１７７】
実施例５８
【化４４】
2012512886.tif 000058
３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
５８Ａ．６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸の製造
【化４５】
2012512886.tif 000059
５−ブロモ−２−ヒドラジニル安息香酸ジヒドロクロリド（６ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）およびエチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３．７０ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（〜０．４Ｍ）（４５ｍＬ）懸濁液（クリーム色）を４時間加熱還流した。反応混合物は暗黄色の懸濁液へと変わった。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、暗黄色の固形物を得た。次いで、固形物を酢酸エチル（〜５０ｍｌ）に懸濁し、固形物を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、４．１４ｇの６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸を得た。
MS （ESI） m/z 366.3 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 13.4−12.3 （b, 1H）、10.99 （s, 1 H）、7.79 （d, 1H, J ＝ 1.9 Hz） 7.69 （d, 1H, J ＝ 1.8 Hz）、4.07 - 4.17 （m, 2H）、3.05 （dd, 1H, J ＝ 16.5, 5.0）、2.97 - 2.84 （m, 2H）、2.7６−2.69 （m, 1H）、2.67 - 2.59 （m, 1H）、2.19 - 2.12 （m, 1H）、1.88 - 1.78 （m, 1H）、1.21 （t, 3H, J ＝ 7.2）. 
【０１７８】
５８Ｂ．エチル６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
【化４６】
2012512886.tif 000060
６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸（１８．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．５８ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．４５ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／１）（４８０ｍＬ）懸濁液に水酸化アンモニウム（９．９１ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加えると、薄黄色の濃い懸濁液へと変わり、それを室温において週末にかけて撹拌した。注意：緩やかな発熱が観察された。反応混合物を３１℃に昇温した。反応を大スケールで行う場合、冷却または試薬の１つをゆっくりと加えることを考慮すべきである。反応混合物を濃縮し、次いで、５００ｍｌの水でトリチュレート（２分間超音波処理）し、中程度の空隙率のガラスフリットで濾過した。固形物を水で洗浄し、窒素気流中で乾燥し、１５．１ｇのエチル６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートを得た。
MS （ESI） m/e-＝363/365， m/e+＝365/367 [1Br 同位体パターン].  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 10.97 （s, 1H）、8.10 （b, 1H）、7.74 （d, 1H, J ＝ 1.8）、7.68 （d, 1H, J ＝ 1.5）、7.44 （b, 1H）、4.16−4.06 （m, 2H）、3.04 （dd, 1H, J ＝ 16.2, 5.0）、2.95 - 2.83 （m, 2H）、2.75-2.68 （m, 1H）、2.67 - 2.58 （m, 1H）、2.１８ - 2.12 （m, 1H）、1.87 - 1.79 （m, 1H）、1.21 （t, 3H, J ＝ 7.0）. 
【０１７９】
５８Ｃ．エチル６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
【化４７】
2012512886.tif 000061
エチル６−ブロモ−８−カルバモイル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（３．９３ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ-１，４−ベンゾキノン（５．３７ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）懸濁液を撹拌し、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、固形物を濾過し、トルエンで洗浄し、風乾した。固形物を酢酸エチルに懸濁し、固形物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、風乾し、４．６ｇのエチル６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートを得、同様に次の反応に用いた。
MS （ESI） m/z 361.1/363.1 （M+H）+.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.76 （s, 1H）、8.60 （d, J＝1.76 Hz, 1H）、8.36 （d, J＝0.88 Hz, 1H）、8.25 （d, J＝8.35 Hz, 1H）、8.23 （br. s., 1H）、8.13 （d, J＝1.76 Hz, 1H）、7.73 （dd, J＝8.24, 1.43 Hz, 1H）、7.59 （br. s., 1H）、4.29 （q, J＝7.１８ Hz, 2 H）、1.30 （t, J＝7.14 Hz, 3 H）. 
【０１８０】
５８Ｄ．６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸の製造
【化４８】
2012512886.tif 000062
エチル６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（４．７ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．８４８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１／１）（７０ｍＬ）溶液を７５℃で終夜加熱した。反応液を濃縮し、得られた黄色の固形物を水に懸濁した。この懸濁液に、１Ｍ  ＨＣｌ/ｃｏｎｃ．  ＨＣｌをｐＨ＝２−３になるまで加えた。薄黄色の固形物を濾過により回収し、風乾し、８．４ｇの６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸を〜８０％の純度で得た。この物質を用いて次の工程に進んだ。
MS （ESI） m/z- ＝ 331/363 [M-H]-, 1 Br 同位体パターン.  ＨＰＬＣ保持時間：９．７９分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 13.0-12.65 （b, 1H）、11.80 （s, 1H）、8.65 （d, 1H, J ＝ 1.8）、8.39 （d, 1H, J ＝ 0.6）、8.30 （s, 1H）、8.29 （d, 1H, J ＝ 8.2）、8.20 （d, 1H, J ＝ 1.8）、7.79 （dd, 1H, J ＝ 1.5, 8.3）、7.66 （br. s., 1H）. 
【０１８１】
５８Ｅ．３−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化４９】
2012512886.tif 000063
６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（８．４７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．６５７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．３２４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／１）（４０ｍＬ）懸濁液に１−メチルピペラジン（３．８４ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は暗桃色の懸濁液に変わった。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水／飽和ＮａＨＣＯ３で分液処理した。水相を酢酸エチルで再抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮し、粗生成物を暗桃色の固形物として得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＝１００／５−１００／７）で精製した。得られた生成物を酢酸エチルで懸濁し、無色の固形物を濾過により回収し、風乾し、１．７８ｇの３−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/z 415.1 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.68 （s, 1 H） 8.60 （d, J＝1.76 Hz, 1 H） 8.28 （br. s., 1 H） 8.24 （d, J＝8.13 Hz, 1 H） 8.16 （d, J＝1.76 Hz, 1 H） 7.75 （s, 1 H） 7.64 （br. s., 1 H） 7.14 - 7.22 （m, 1 H） 3.34 - 3.75 （m, 4 H） 2.24 - 2.44 （m, 4 H） 2.20 （s, 3 H）. 
【０１８２】
５８．３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造（ＴＦＡ塩として製造）
３−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１３．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．９２ｍｇ、６．９２μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール（１．５＋１ｍｌ）混合物をマイクロ波オーブン中で１６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、１２ｍｇの３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を得た。
MS （ESI） m/z 443.3 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.56 （s, 1 H） 8.65 （s, 1 H） 8.38 （br. s., 1 H） 8.26 - 8.34 （m, 2 H） 7.78 - 7.85 （m, 3 H） 7.56 （br. s., 1 H） 7.28 （dd, J＝8.02, 1.43 Hz, 1 H） 7.07 （d, J＝8.79 Hz, 2 H） 3.82 （s, 3 H） 3.23 - 3.40 （m, 4 H） 3.00 - 3.21 （m, 4 H） 2.84 （s, 3 H）. 
【０１８３】
表５に示す以下の化合物は、実施例５８に記載の製造方法を用いて合成された。
【表５−１】
2012512886.tif 000064
【表５−２】
2012512886.tif 000065
【表５−３】
2012512886.tif 000066
【表５−４】
2012512886.tif 000067
【０１８４】
実施例８２
【化５０】
2012512886.tif 000068
３−（３−メトキシフェニル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
８２Ａ．エチル８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
【化５１】
2012512886.tif 000069
エチル６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（３．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、実施例５８Ｃ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１７ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６．８５ｍＬ、１３．７０ｍｍｏｌ）の窒素下における懸濁液に３−メトキシフェニルボロン酸（１．４５７ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を５時間加熱還流した。室温に冷却後、水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）の混合物で希釈すると、２相に分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水（２ｘ２００ｍＬ）、５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１２０ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。粗物質をＤＣＭおよび酢酸エチルの混合物に懸濁した。固形物を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、風乾し、１．３１ｇの生成物８２Ａを得た。濾液をシリカゲルに混合し、溶媒を除去した。これをシリカゲルカラムにロードし、１０から５０％酢酸エチルヘキサンを含むヘキサンで溶出し、１．０１ｇの生成物を得、粗物質を合わせると２．３２ｇであった。
MS （ESI） m/z 389.2 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.73 （1 H, s）、8.78 （1 H, s）、8.30 - 8.51 （4 H, m）、7.83 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.55 - 7.67 （1 H, m）、7.37 - 7.54 （3 H, m）、6.96 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、4.38 （2 H, q, J＝6.92 Hz）、3.90 （3 H, s）、1.39 （3 H, t, J＝7.02 Hz）.
【０１８５】
８２Ｂ．８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸の製造
【化５２】
2012512886.tif 000070
エチル８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（２．１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４ｍＬ）混合液による懸濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３．５２ｍＬ、１３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を除去し、残った固形物を水（１５０ｍＬ）の水に懸濁した。これを１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨが２−３になるように酸性化し、濾過により固形物を回収し、Ｈ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、１．７８ｇｍの目的生成物（収率８３％）を得た。
MS （ESI） m/z 361.1 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 12.79 （1 H, br. s.）、11.70 （1 H, s）、8.76 （1 H, s）、8.38 - 8.47 （2 H, m）、8.35 （2 H, dd, J＝4.58, 3.36 Hz）、7.82 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、7.59 （1 H, br. s.）、7.40 - 7.52 （3 H, m）、6.96 （1 H, dd, J＝7.93, 2.14 Hz）、3.89 （3 H, s）.
【０１８６】
３−（３−メトキシフェニル）−７−（４−モルホリニルカルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、モルホリン（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）混合液による混合物を室温で終夜撹拌した。これをＭｅＯＨで希釈し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、流速４２ｍｌ／分、Ａ：Ｂ＝９０：１０で開始、Ａ：Ｂ＝３０：７０で終了するグラジエント溶出、[Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）で精製し、次いで、溶媒を除去した。これにより、２９ｍｇの３−（３−メトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール 1-カルボキシアミドが固形物として得られた。
MS （ESI） m/z 430.2 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.42 （1 H, s）、8.13 （1 H, d, J＝7.94 Hz）、8.05 （1 H, s）、7.57 （1 H, s）、7.32 - 7.41 （2 H, m）、7.29 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、7.21 - 7.26 （1 H, m）、6.85 - 6.93 （1 H, m）、3.88 （3 H, s）、3.43 - 3.84 （8 H, m）.
【０１８７】
表６の以下の化合物は、実施例８２に記載の製造方法を用いて合成された。
【表６−１】
2012512886.tif 000071
【表６−２】
2012512886.tif 000072
【表６−３】
2012512886.tif 000073
【表６−４】
2012512886.tif 000074
【表６−５】
2012512886.tif 000075
【０１８８】
実施例１２６
【化５３】
2012512886.tif 000076
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
１２６Ａ．４’−アミノ−４，４’’−ジメトキシ−［１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボニトリルの製造
【化５４】
2012512886.tif 000077
バイアル内の２−アミノ−３，５−ジブロモベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（３３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（６６１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）混合物に、窒素をフラッシュした。ジメトキシエタン（４．５ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で７時間加熱した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、次いでシリカゲルラジアルクロマトグラフィ（０から２０％の酢酸エチルを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）で精製し、４’−アミノ−４，４’’−ジメトキシ-[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボニトリル（２６７ｍｇ、収率８９％）を油状物として得た。
MS （ESI） m/z 331.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.54 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.46 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.42 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.36 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.01 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.94 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、4.50 （2 H, s）、3.86 （3 H, s）、3.83 （3 H, s）.
【０１８９】
１２６Ｂ．４’−アジド−４，４’’−ジメトキシ-[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボニトリルの製造
【化５５】
2012512886.tif 000078
４’−アミノ−４，４’’−ジメトキシ−[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボニトリル（２２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をエタノール（２８ｍＬ）で加熱し、ほとんどの物質を溶解させた。室温に冷却後、１７％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加え、反応液を氷浴上で冷却した。亜硝酸ナトリウム（７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、橙−赤色の溶液を氷浴上で１５分間撹拌した。アジ化ナトリウム（７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を次いで加えた。２０分後、反応液を酢酸エチルおよび反応液の中和に十分な量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルラジアルクロマトグラフィ（５から２０％酢酸エチルを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、４’−アジド−４，４’’−ジメトキシ-[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボニトリル（１０８ｍｇ、４４％）を固形物として得た。
1H NMR （500, CDCl3） δ ppm 7.72 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.62 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.47 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.39 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.01 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.97 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、3.87 （3 H, s）、3.84 （3 H, s）.
【０１９０】
１２６Ｃ．７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリルの製造
【化５６】
2012512886.tif 000079
４’−アジド−４，４’’−ジメトキシ−[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボニトリル（１０８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）溶液を１８０℃で０．５時間加熱した。室温に冷却し、ヘキサン（約５ｍＬ）で希釈した。沈殿を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリル（７２ｍｇ、収率７２％）を灰白色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 329.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.51 （1 H, s）、8.28 （1 H, s）、7.96 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.76 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.53 - 7.59 （2 H, m）、7.00 - 7.04 （2 H, m）、6.99 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.93 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、3.92 （3 H, s）、3.87 （3 H, s）
【０１９１】
１２６．７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
炭酸ナトリウム水溶液（３Ｍ、７００μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）および過酸化水素水溶液（３０％、７００μＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボニトリル（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を６０℃で終夜加熱した。水酸化ナトリウム（８４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびさらに過酸化水素水溶液（３０％、７００μＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１７時間加熱を続けた。エタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、白色の沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルラジアルクロマトグラフィ（２５から１００％酢酸エチルを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（４１ｍｇ、収率５４％）を白色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 347.1 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.21 （1 H, s）、8.45 （1 H, d, J＝1.22 Hz）、8.29 （1 H, br. s.）、8.13 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.09 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.80 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.47 （1 H, br. s.）、7.29 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、7.07 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.81 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、3.84 （3 H, s）、3.83 （3 H, s）.
【０１９２】
実施例１２７
【化５７】
2012512886.tif 000080
７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−４−カルボキシアミド
１２７Ａ．３−アミノ−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）イソニコチネートの製造
【化５８】
2012512886.tif 000081
バイアル内のメチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（５８８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（９３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１１７６ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素をフラッシュした。ジメトキシエタン（１０ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で４８時間加熱した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルラジアルクロマトグラフィ（０から２５％酢酸エチルを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アミノ−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）イソニコチネート（２５８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、収率４３．９％）を黄色の油状物として得た。
MS （ESI） m/z 365.2 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.01 （1 H, s）、7.91 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.66 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.02 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.94 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、5.93 （2 H, br. s.）、3.94 （3 H, s）、3.86 （3 H, s）、3.83 （3 H, s）
【０１９３】
１２７Ｂ．メチル ３−アジド−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）イソニコチネートの製造
【化５９】
2012512886.tif 000082
メチル３−アミノ−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）イソニコチネート（２３４ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を加熱してエタノール（８ｍＬ）に溶解した。室温に冷却後、１７％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を加え、反応液を氷浴により冷却した。亜硝酸ナトリウム（７０．９ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）を加えると、溶液の色は橙−赤色に変化した。２５分後、アジ化ナトリウム（６６．８ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分後、反応液を氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび酸の中和に十分な量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（５から２０％の酢酸エチルを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アジド−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）イソニコチネート（１０５ｍｇ、収率４２％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 391.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.03 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.93 （1 H, s）、7.83 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.02 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.98 （2 H, d, J＝9.16 Hz）、4.03 （3 H, s）、3.88 （3 H, s）、3.86 （3 H, s）.
【０１９４】
１２７Ｃ．メチル７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化６０】
2012512886.tif 000083
メチル３−アジド−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）イソニコチネート（２３０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（５ｍＬ）溶液を１７０℃で加熱した（この際、気体が発生した）。０．５時間後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルラジアルクロマトグラフィ（５から２０％酢酸エチルを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）の残渣としてメチル７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１５３ｍｇ、７２％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 363.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 9.39 （1 H, s）、8.29 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.13 （1 H, s）、8.10 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.03 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.93 - 6.99 （2 H, m）、4.07 （3 H, s）、3.93 （3 H, s）、3.88 （3 H, s）.
【０１９５】
１２７Ｄ．７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボン酸の製造
【化６１】
2012512886.tif 000084
メチル７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、有機溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液により水溶液のｐＨを約３に調整した。生じた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、ＫＯＨの存在下において減圧下で濃縮し、７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボン酸（１３８ｍｇ、収率６７％）を橙色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 349.1 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.47 （1 H, s）、8.18 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.16 （1 H, s）、8.13 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.29 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.10 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.94 （1 H, dd, J＝8.55, 1.83 Hz）、3.89 （3 H, s）、3.85 （3 H, s）.
【０１９６】
１２７．７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
バイアル内の７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素をフラッシュし、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、反応液をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム、Ａ：Ｂ＝１０：９０で開始、Ａ：Ｂ＝７０：３０で終了のグラジエント溶出、［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）により単離した。これにより、７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３６ｍｇ、収率５７％）が黄色の固形物として得られた。
MS （ESI） m/z 348.0 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.27 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.09 （1 H, s）、8.04 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.18 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.09 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.92 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、3.95 （3 H, s）、3.90 （3 H, s）.
【０１９７】
実施例１２８
【化６２】
2012512886.tif 000085
７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）-Ｎ-メチル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
バイアル内の７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボン酸（実施例１２７Ｄ）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メチルアミンヒドロクロリド（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュし、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、反応液をメタノールで希釈し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム、Ａ：Ｂ＝１０：９０で開始、Ａ：Ｂ＝７０：３０で終了のグラジエント溶出、［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）で単離し、次いで溶媒を除去した。これにより、７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（４１ｍｇ、収率６３％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 362.3 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.26 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.00 - 8.04 （2 H, m）、7.98 （1 H, s）、7.17 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.07 - 7.10 （2 H, m）、6.92 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、3.94 （3 H, s）、3.89 （3 H, s）、3.06 （3 H, s）.
【０１９８】
実施例１２９
【化６３】
2012512886.tif 000086
７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド
１２９Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレートの製造
【化６４】
2012512886.tif 000087
バイアル内のメチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１６３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３２３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。ジメトキシエタン（４．８ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で終夜加熱した。これを酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、主生成物をシリカゲルラジアルクロマトグラフィ（５から２０％の酢酸エチルを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により単離した。これにより、メチル３−アミノ−６−ブロモ−６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（１６５ｍｇ、収率５０％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 338 and 340 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.45 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.82 （1 H, dd, J＝8.55, 2.44 Hz）、7.80 （1 H, s）、6.85 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、5.91 （2 H, br. s.）、3.97 （3 H, s）、3.92 （3 H, s）.
【０１９９】
１２９Ｂ．メチル３−アミノ−６’−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレートの製造
【化６５】
2012512886.tif 000088
バイアル内のメチル３−アミノ−６−ブロモ−６’−メトキシ−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。ジメトキシエタン（２．４ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で終夜加熱した。それを酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、主生成物をシリカゲルラジアルクロマトグラフィ（５から２０％の酢酸エチルを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により単離した。これにより、メチル３−アミノ−６’−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（１２１ｍｇ、収率６８％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 366.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.57 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、8.05 （1 H, s）、7.96 （1 H, dd, J＝8.55, 2.44 Hz）、7.88 - 7.93 （2 H, m）、6.92 - 6.97 （2 H, m）、6.88 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、5.88 （2 H, s）、4.00 （3 H, s）、3.96 （3 H, s）、3.84 （3 H, s）.
【０２００】
１２９Ｃ．メチル３−アジド−６’−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレートの製造
【化６６】
2012512886.tif 000089
メチル３−アミノ−６’−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴により冷却した。亜硝酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を撹拌しつつ加え、暗赤色の懸濁液を得た。３０分後、アジ化ナトリウム（２１４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで直ちにジエチルエーテル（１．６ｍＬ）を加えた。これを氷浴中で３０分間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで部分的に濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび混合物の中和（気体が発生する）に十分量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、メチル３−アジド−６’−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（１２２ｍｇ、収率９５％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 392.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.74 （1 H, d, J＝2.52 Hz）、8.13 （1 H, dd, J＝8.６９, 2.39 Hz）、8.01 （2 H, d, J＝9.07 Hz）、7.98 （1 H, s）、6.97 （2 H, d, J＝8.81 Hz）、6.85 （1 H, d, J＝8.81 Hz）、4.03 （3 H, s）、4.01 （4 H, s）、3.85 （3 H, s）.
【０２０１】
１２９Ｄ．７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ [２，３−ｂ]ピリジン−４−カルボキシレートの製造
【化６７】
2012512886.tif 000090
メチル３−アジド−６’−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（４ｍＬ）溶液を１８０℃で１０分間加熱（気体が発生）した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲルラジアルクロマトグラフィ（５０から１００％の塩化メチレン を含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により精製した。これにより、メチル７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、収率７２％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 364.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 9.61 （1 H, s）、8.49 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.14 （1 H, s）、8.07 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.02 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.73 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、4.06 （3 H, s）、4.04 （3 H, s）、3.87 （3 H, s）.
【０２０２】
１２９Ｅ．７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の製造
【化６８】
2012512886.tif 000091
水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をメチル７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）混合液の溶液に加えた。１時間後、有機溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残渣を水で希釈し、ほとんどの固形物を溶解させ、混合液のｐＨを約３にするのに十分な１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。０．５時間撹拌後、沈殿を回収し、水で洗浄し、減圧下において水酸化ナトリウム(固体)で乾燥し、７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（７４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率９６％）を橙色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 350.2 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 8.52 （1 H, d, J＝8.54 Hz）、8.17 （1 H, s）、8.09 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.07 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.78 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、4.02 （3 H, s）、3.83 （3 H, s）.
【０２０３】
１２９．７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミドの製造
ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）、次いでトリエチルアミン（４７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ-（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を約１０ｍＬのジメチルスルホキシドで懸濁した。固形物を濾過により回収し、少量のジメチルスルホキシドおよび水で洗浄した。これを減圧下において水酸化ナトリウム（固体）で乾燥し、７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド（５１ｍｇ、収率６６％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 349.2 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.36 （1 H, br. s.）、8.49 （2 H, d, J＝8.06 Hz）、8.26 （1 H, s）、8.20 （2 H, d, J＝8.56 Hz）、7.86 （1 H, br. s.）、7.09 （2 H, d, J＝8.56 Hz）、6.75 （1 H, d, J＝8.31 Hz）、4.00 （3 H, s）、3.84 （3 H, s）.
【０２０４】
実施例１３０
【化６９】
2012512886.tif 000092
ピペリジン−４−イル８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート
８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（３６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、実施例８２Ｂ）および４オングストロームモレキュラーシーブ（３６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）懸濁液（５０℃）に、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（７０．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。溶媒を濾液から除去し、Ｂｏｃ−保護生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、流速４２ｍｌ／分、Ａ：Ｂ＝８０:２０で開始、Ａ：Ｂ＝０：１００で終了のグラジエント溶出、［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）により単離し、溶媒を除去した。それをＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）混合物により室温で２時間処理した。溶媒を除去し、粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、流速４２ｍｌ／分、Ａ：Ｂ＝９０：１０で開始、Ａ：Ｂ＝３０：７０で終了するグラジエント溶出、[Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）で精製した。生成物を含むＨＰＬＣフラクションをＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ  ３３μｍカチオンミックス−モード重合体のカートリッジにアプライした。これをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノールで溶出した。溶媒を除去することにより、２９．４ｍｇのピペリジン−４−イル８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメートを固形物として得た。
MS （ESI） m/z 459.2 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.40 （1 H, s）、8.11 （1 H, s）、8.04 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.88 （1 H, br. s.）、7.30 - 7.43 （3 H, m）、7.15 - 7.27 （2 H, m）、6.86 - 6.97 （1 H, m）、3.89 （3 H, s）、3.37 （1 H, s）、3.04 - 3.14 （2 H, m）、2.67 - 2.80 （2 H, m）、2.00 （2 H, dd, J＝9.00, 4.12 Hz）、1.63 - 1.74 （2 H, m）. 
【０２０５】
表７の以下の化合物は、実施例１３０に記載の製造方法により合成された。
【表７】
2012512886.tif 000093
【０２０６】
実施例１３７
【化７０】
2012512886.tif 000094
７−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
ベンジル８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルカルバメート（９５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、実施例１３６）、パラジウム炭素（１０％）（３９．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７７ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合物に窒素をフラッシュし、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を濾液から除去し、７−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（６８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率９３％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 332.1 （M+H）. 1H NMR （MeOD） δ ppm 8.31 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.02 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、7.89 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.26 - 7.47 （3 H, m）、6.83 - 7.01 （2 H, m）、6.71 （1 H, dd, J＝8.24, 1.83 Hz）、3.91 （3 H, s）.
【０２０７】
実施例１３８
【化７１】
2012512886.tif 000095
３−（３−メトキシフェニル）−７−（1-メチルピペリジン−４−カルボキシアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（２５．９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３．１４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８．４９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。室温で５分間撹拌後、７−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、実施例１３８）を加えた。１６時間撹拌後、反応液をＭｅＯＨで希釈し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、流速４２ｍｌ／分、Ａ：Ｂ＝９０：１０で開始、Ａ：Ｂ＝３０：７０で終了するグラジエント溶出、[Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）により単離した。生成物を含むＨＰＬＣフラクションをＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ  ３３μｍカチオンミックス−モード重合体のカートリッジにアプライした。これをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノールで溶出した。溶媒を除去し、１８．９ｍｇの３−（３−メトキシフェニル）−７−（1-メチルピペリジン−４−カルボキシアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを白色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 457.2 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.43 （1 H, s）、8.13 （1 H, d, J＝1.22 Hz）、8.08 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.04 （1 H, s）、7.30 - 7.43 （3 H, m）、7.27 （1 H, dd, J＝8.39, 1.68 Hz）、6.92 （1 H, dd, J＝5.49, 2.14 Hz）、3.90 （3 H, s）、3.00 （2 H, d, J＝11.60 Hz）、2.38 - 2.51 （1 H, m）、2.33 （3 H, s）、2.06 - 2.20 （2 H, m）、1.85 - 2.04 （4 H, m）.
【０２０８】
実施例１３９
【化７２】
2012512886.tif 000096
（８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチルアセテート
１３９Ａ．３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）アニリンの製造
【化７３】
2012512886.tif 000097
フラスコに５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）アニリン（６．９９ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（５．１１ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をチャージした。これにＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を加えた。室温で４０分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水（３Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０から２５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）で分離し、３．９ｇの生成物を固形物として得、ＬＣ／ＭＳによるとその純度は約６０％であった。これを同様に次の段階に用いた。
MS （ESI） m/z 483.1（M+Na）.
【０２０９】
１３９Ｂ．３’，４’−ジクロロ−４−（３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化７４】
2012512886.tif 000098
未精製の５−ブロモ−２−（３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（３．９ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３８ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９．６３ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）の窒素下の懸濁液に３，４−ジクロロフェニルボロン酸（２．２０３ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた反応混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却後、水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の混合液で希釈し、２相に分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて水（２ｘ１００ｍＬ）、５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。粗物質をシリカゲルによるクロマトグラフィ（２％−５％  ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）で精製し、２．４２ｇの３’，４’−ジクロロ−４−（３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボニトリルを得た。
1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.65 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.53 - 7.58 （2 H, m）、7.39 （1 H, dd, J＝9.00, 2.29 Hz）、7.31 （1 H, t, J＝7.78 Hz）、7.22 （1 H, s）、7.11 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、7.07 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.02 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、6.35 （1 H, s）、4.82 （2 H, s）、1.13 - 1.22 （3 H, m）、1.06 - 1.11 （18 H, m）.
【０２１０】
１３９．（８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチルアセテートの製造
３’，４’−ジクロロ−４−（３−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリル（２６７ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２８５ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）混合物をマイクロ波チューブ（２０ｍＬ）に入れ、マイクロ波反応器により１６０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却した。固体を濾過により除き、酢酸で数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン（３ｘ）で共沸した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに懸濁した。固形物を濾過により回収し、風乾し、５３ｍｇ（収率２４．４％）の（８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチルアセテートを得た。
MS （ESI） m/z 425.2 （M-H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.53 （1 H, s）、8.78 （1 H, s）、8.38 （1 H, br. s.）、8.34 （1 H, d, J＝1.22 Hz）、8.26 （1 H, d, J＝7.94 Hz）、8.23 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.95 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、7.77 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.75 （1 H, s）、7.59 （1 H, br. s.）、7.23 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、5.24 （2 H, s）、2.11 （3 H, s）.
【０２１１】
実施例１４０
【化７５】
2012512886.tif 000099
３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロポキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
１４０Ａ．３’，４’−ジクロロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化７６】
2012512886.tif 000100
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波チューブ（２０ｍＬ）内で混合し、窒素をフラッシュした。トルエン（５ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．２７０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、および３，４−ジクロロフェニルボロン酸（５１９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を油浴により１０５℃で４．５時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２相に分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、水（２ｘ１０ｍＬ）、５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ（０、２、３％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）で精製し、４８０ｍｇの生成物を白色の固形物として得、その純度はＬＣ／ＭＳによると約７６％であった。これを同様に次の工程に用いた。
【０２１２】
１４０Ｂ．３’，４’−ジクロロ−４−（４−イソプロポキシフェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化７７】
2012512886.tif 000101
３’，４’−ジクロロ−４−フルオロビフェニル−３−カルボニトリル（１７３ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシアニリン（１０８ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、およびＫＯｔＢｕ（１５４ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（０から８％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム、Ａ：Ｂ＝５０：５０で開始、Ａ：Ｂ＝０：１００で終了のグラジエント溶出、［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）で精製した。これにより、９９ｍｇの３’，４’−ジクロロ−４−（４−イソプロポキシフェニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボニトリルを得、ＬＣ／ＭＳによるとこれにはいくらかの不純物が含まれていたが、次の工程に用いた。
MS （ESI） m/z 397.1 （M+H）.
【０２１３】
１４０．３−（３，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロポキシ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
目的化合物は、実施例２１Ｃに記載の製造方法を用いて合成された。粗物質をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  カラム、Ａ：Ｂ＝７０：３０で開始、Ａ：Ｂ＝０：１００で終了のグラジエント溶出、［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）で精製した。
MS （ESI） m/z 413.1 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.55 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.19 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.02 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.72 - 7.79 （2 H, m）、7.63 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.52 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.11 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、4.60 - 4.74 （1 H, m）、1.39 （6 H, d, J＝6.10 Hz）.
【０２１４】
実施例１４１
【化７８】
2012512886.tif 000102
３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
（８−カルバモイル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）メチルアセテート（１５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、実施例１３９）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液にナトリウムメトキシド（１４０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに０．５時間撹拌した。生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、流速４２ｍｌ／分、Ａ：Ｂ＝９０：１０で開始、Ａ：Ｂ＝３０：７０で終了するグラジエント溶出、[Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）により単離し、次いで溶媒を除去し、３９ｍｇの３−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを薄黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 383.1 （M-H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.44 （1 H, s）、8.73 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.36 （1 H, br. s.）、8.30 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.22 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、8.19 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、7.94 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、7.77 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.71 （1 H, s）、7.56 （1 H, br. s.）、7.18 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、5.24 （1 H, t, J＝5.80 Hz）、4.66 （2 H, d, J＝5.80 Hz）.
【０２１５】
実施例１４２
【化７９】
2012512886.tif 000103
メチル８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
１４２Ａ．４−アミノ−３’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化８０】
2012512886.tif 000104
１４２Ａは実施例１４０Ａに記載の製造方法を用いて合成された（収率９１％）。
MS （ESI） m/z 225.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.60 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.56 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、7.32 （1 H, t, J＝7.93 Hz）、7.06 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、7.00 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.86 （1 H, dd, J＝8.24, 2.75 Hz）、6.80 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、3.85 （3 H, s）.
【０２１６】
１４２Ｂ．メチル３−（３−シアノ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ベンゾエートの製造
【化８１】
2012512886.tif 000105
４−アミノ−３’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（４．２３ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモベンゾエート（４．８７ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）、パラジウム（II）アセテート（０．２１２ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．０９１ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．６０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を圧力管に入れ、窒素をフラッシュし、トルエン（７５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を濾過し、固形物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（５から２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出）で精製した。これにより、５．１４ｇ（収率６５％）のメチル３−（３−シアノ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ベンゾエートを得た。
MS （ESI） m/z 359.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.88 （1 H, s）、7.77 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、7.72 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、7.61 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、7.42 （1 H, t, J＝7.93 Hz）、7.30 - 7.39 （2 H, m）、7.27 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.08 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、7.02 （1 H, t, J＝2.14 Hz）、6.88 （1 H, dd, J＝8.24, 2.44 Hz）、6.56 （1 H, s）、3.91 （3 H, s）、3.85 （3 H, s）.
【０２１７】
１４２．メチル８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
メチル３−（３−シアノ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ベンゾエート（３．３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（５．１７ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を圧力管に入れ、１３０℃で４８時間加熱した。固形物を濾過により分離し、ＨＯＡｃで数回洗浄した。濾液を採取し、ＨＯＡｃを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物に溶解し、シリカゲル（１２ｇ）と混合した。溶媒を除去した後、混合物をシリカゲルカラムにロードし、０から１．５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出し、１４０ｍｇのメチル８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートを得た。
MS （ESI） m/z 375.2 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 9.28 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.18 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、7.86 （1 H, d, J＝7.32 Hz）、7.78 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、7.46 （1 H, t, J＝7.78 Hz）、7.32 - 7.41 （2 H, m）、7.31 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.88 （1 H, dd, J＝7.48, 1.98 Hz）、4.04 （3 H, s）、3.89 （3 H, s）.
【０２１８】
実施例１４３
【化８２】
2012512886.tif 000106
メチル ８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシレート
実施例１４２の精製中に得られる粗物質から単離された。
MS （ESI） m/z 375.2 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.49 （1 H, s）、8.27 （1 H, s）、8.16 - 8.22 （2 H, m）、7.92 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.40 （1 H, t, J＝7.78 Hz）、7.33 - 7.37 （1 H, m）、7.30 （1 H, s）、6.92 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、3.97 （3 H, s）、3.91 （3 H, s）.
【０２１９】
実施例１４４
【化８３】
2012512886.tif 000107
３−（４−エトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド 
１４４Ａ．３−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化８４】
2012512886.tif 000108
６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（７５８ｍｇ、１．７０７ｍｍｏｌ、実施例５８Ｄ）をモルホリン（８９２ｍｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９４７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６２５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）混合物と混合し、室温で２時間撹拌した。混合物をゆっくりと２００ｍｌのＨ２Ｏに撹拌しながら加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した。生じた黄色の沈殿を濾過し、空気吸入下で終夜風乾し、５４６ｍｇの３−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得、次の工程に用いた。
【０２２０】
１４４．３−（４−エトキシフェニル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
３−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（５７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、４−エトキシフェニルボロン酸（３５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６．３７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ）（０．１７７ｍＬ、 ０．３５４ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と密閉マイクロ波チューブ内で混合した。混合物を脱気し、Ｎ２で満たし、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、、１１．１ｍｇの表題化合物を得た。
MS （ESI） m/z 444.21 （M+H）+.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.53 （s, 1H）、8.64 （s, 1H）、8.37 （bs, 1H）、8.29 （m, 2H）、7.81 （m, 3H）、7.56 （bs, 1H）、7.22 （d, 1H, J ＝ 8）、7.07（m, 2H）、4.10 （q, 2H, J ＝ 6.9）、3.64 （bm, 8 H）、1.37 （t, 3H, J ＝ 6.9）.
【０２２１】
表８の以下の化合物は、実施例１４４に記載の製造方法を用いて合成された。
【表８−１】
2012512886.tif 000109
【表８−２】
2012512886.tif 000110
【表８−３】
2012512886.tif 000111
【０２２２】
実施例１６０
【化８５】
2012512886.tif 000112
３−（３，４−ジメチルフェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
１６０Ａ．５−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリルの製造
【化８６】
2012512886.tif 000113
ＫＯｔＢｕ（２．７８ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（５．１０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で３５分間撹拌した。混合物を氷浴で５分間冷却し、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４．５ｇ、２２．５０ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を滴下して加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（４Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。８ｇの粗生成物（純度８４％）が得られた。
MS （ESI） m/z 386 （M+H）+.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.61 （d, 1H, J ＝ 2.3）、7.47 （dd, 1H, J ＝ 9, 2.5）、7.41 （m, 2H）、7.15 （m, 3H）、6.35 （bs, 1H）、3.65 （bm, 8H）.
【０２２３】
１６０Ｂ．３’，４’−ジメチル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化８７】
2012512886.tif 000114
５−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４４．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８８２ｍＬ、１．７６３ｍｍｏｌ）を密閉マイクロ波チューブ内でトルエン（４ｍＬ）と混合した。３，４−ジメチルフェニルボロン酸（１６３ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）を上の混合物に加えた。混合物を油浴により１０５℃で４時間加熱した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍl）で希釈し、水（２Ｘ５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。３７８ｍｇの粗生成物（純度７７％）が得られ、次の工程に用いた。
【０２２４】
１６０．３−（３，４−ジメチルフェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
３’，４’−ジメチル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリル（３２０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．５２３ｇ、２．３３１ｍｍｏｌ）を密閉したマイクロ波チューブ内でＡｃＯＨ（１０ｍＬ）と混合し、１３０℃で１２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッド、次いでＡＣＲＯＤＩＳＣ（登録商標）ＰＴＦＥメンブレン（０．４５μｍ）を通して濾過し、さらなる３５ｍｌのＡｃＯＨにより洗浄した。濾液を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、５１．８ｍｇの表題化合物を得た。
MS （ESI） m/z 428.4 （M+H）+.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.59 （s, 1H）、8.74 （s, 1H）、8.38 （bs, 2H）、8.3 （s, 1H）、7.76（d, 1H, J ＝ 8.2）、7.71 （s, 1H）、7.63 （d, 1H, J ＝ 6.3）、7.57 （bs, 1H）、7.48（d, 1H, J ＝ 8.2）、7.27（d, 1H, J ＝ 7.6）、3.65-3.59 （bm, 8 H）、2.35 （s, 3H）、）、2.29 （s, 3H）.
【０２２５】
表９に示す以下の化合物は、実施例１６０に記載の製造方法を用いて合成された。
【表９−１】
2012512886.tif 000115
【表９−２】
2012512886.tif 000116
【表９−３】
2012512886.tif 000117
【０２２６】
実施例１７７
【化８８】
2012512886.tif 000118
６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル）−３−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
１７７Ａ．（４−メチルピぺラジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノンの製造
【化８９】
2012512886.tif 000119
１リットルの三つ口フラスコに４−ニトロベンゾイルクロリド（５０．５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５００ｍｌ）をロードし、０℃に冷却した。ピリジン（４４ｍｌ、５４４ｍｍｏｌ）、次いで１−メチル−ピペラジン（３５ｍｌ、３１６ｍｍｏｌ）を機械的撹拌下で加えた。加え終わると、氷浴を除去し、混合物を室温に昇温しつつ１時間撹拌した。多量の沈殿が生じた。スラリーをジクロロメタンおよび１Ｍ  ＫＯＨ水溶液で希釈し、層を分離した。有機層を１Ｍ  ＫＯＨ水溶液でさらに１回、次いでブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。３１．５ｇの黄色の固形物（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノンを単離した。
MS （ESI） m/z 250 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.27 （d, 2 H, J ＝ 7.9）、7.56 （d, 2 H, J ＝ 7.9）、3.81 （bs, 2 H）、3.37 （bs, 2 H）、2.50 （bs, 2H）、2.34 （bs, 2H）、2.32 （s, 3H）.
【０２２７】
１７７Ｂ．（（４−アミノフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの製造
【化９０】
2012512886.tif 000120
（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（３１．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、５００−ｍｌ  ＰＡＲＲフラスコに移した。ＰＡＲＲフラスコを窒素でフラッシュし、５００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）を加えた。フラスコを窒素、次いで水素でフラッシュし、５０ｐｓｉの水素下で１７時間振盪した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して混合物を濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、２７．２ｇのベージュ色の固形物である（４−アミノフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを得た。
MS （ESI） m/z 220 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.25 （d, 2 H, J ＝ 7.6）、6.64 （d, 2 H, J ＝ 7.6）、3.86 （bs, 2 H）、3.63 （bs, 4 H）、2.40 （bs, 4H）、2.30 （s, 3H）.
【０２２８】
１７７Ｃ．５−ブロモ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−ベンゾニトリルの製造
【化９１】
2012512886.tif 000121
ＫＯｔＢｕ（２．８１ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。（４−アミノフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（５．０ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を氷浴により５分間冷却した。５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４．６ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温に昇温しつつ５時間撹拌した。さらなるＫＯｔＢｕ（２ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回、ブラインで１回抽出し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。８．８ｇの未精製の茶色の油状物が単離された。粗生成物をジクロロメタン＋酢酸エチル＋ヘキサンから再結晶した。５．０１２ｇの淡黄色の結晶を濾過により回収した。母液を濃縮し、シリカクロマトグラフィ（１００％溶媒Ａから５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ、溶媒Ａ：９９％ジクロロメタン＋１％トリエチルアミン、溶媒Ｂ：９９％酢酸エチル＋１％トリエチルアミンのグラジエント溶出）で精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、さらに１．８ｇの生成物（純度〜７０％）を得た。
MS （ESI） m/z 399/401（M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.63 （s, 1 H）、7.48 （d, 1H, J ＝ 9.2）、7.42 （d, 2 H, J ＝ 7.9）、7.18-7.14 （m, 3H）、6.41 （s, 1 H）、3.80-3.40 （bm, 4 H）、2.42 （bs, 4H）、2.32 （s, 3H）.
【０２２９】
１７７Ｄ.２’−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化９２】
2012512886.tif 000122
５−ブロモ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４．４７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（５３．３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２８ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）を２ｍｌマイクロ波バイアル内で混合し、密閉し、バイアルに窒素をフラッシュし、油浴により１０５℃で５時間加熱した。反応液をジクロロメタンおよび０．１Ｎ  ＫＯＨ水溶液をロードした分液漏斗に注いだ。水層を再度ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（溶媒Ａ：５００ｍｌ酢酸エチル＋５００ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２＋１０ｍｌ  Ｅｔ３Ｎ；溶媒Ｂ：５００ｍｌ酢酸エチル＋５００ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２＋１０ｍｌ  Ｅｔ３Ｎ＋１００ｍｌ  ＭｅＯＨ、１００％Ａから１００％Ｂまでのグラジエント、生成物の溶出は〜２５％溶媒Ｂ）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性物質をエバポレートした。９０．１ｍｇの２’−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボニトリルが無色のフィルムとして単離された。
MS （ESI） m/z 427 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.74 （d, 1H, J ＝ 2.2）、7.60 （dd, 1H, J ＝ 8.9, 1.9）、7.42 （d, 2H, J ＝ 8.5）、7.34 （d, 1H, J ＝ 8.9）、7.32 （dt, 1H, J ＝ 1.5, ~ 8, ~8）、7.26 （dd, 1H, J ＝ 1.6, ~8）、7.20 （d, 2H, J ＝ 8.2）、7.02 （t, 1H, J ＝ 7.5）、6.98 （d, 1H, J ＝ 8.2）、6.49 （s, 1 H）、3.83 （s, 3H）、3.85-3.45 （b, 4H）、2.43 （bs, 4H）、2.32 （s, 3H）.
【０２３０】
１７７Ｅ.４−（３−シアノ−２’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）安息香酸の製造
【化９３】
2012512886.tif 000123
２’−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリル（７５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌマイクロ波バイアル内でジオキサン（６ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、６ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、１３０℃で９０分間加熱した。揮発性物質をエバポレート後、粗物質を水に懸濁し、簡単に超音波処理を行い、生成物を濾過により回収した。固形物を水で洗浄し、窒素気流下で乾燥した。６５．９ｍｇの白色の固形物である４−（３−シアノ−２’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）安息香酸が単離され（純度＞９５％（ＵＶ−ＨＰＬＣ、１００％を超える収率はおそらく水による）、さらに精製することなく用いた。
MS （ESI） m/z 343 （M-H）.
【０２３１】
１７７Ｆ．８−カルバモイル−６−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸の製造
【化９４】
2012512886.tif 000124
５ｍｌのマイクロ波バイアルに４−（３−シアノ−２’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）安息香酸（６３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍｌ）およびパラジウム（II）アセテート（１０６ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をロードし、密閉し、１３０℃で１２時間加熱した。反応混合物を０．４５μｍナイロンフィルターを通して濾過し、フィルターを酢酸で洗浄し、回収した液体をエバポレートした。３１．５ｍｇの８−カルバモイル−６−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸が茶色のフィルムとして単離され、さらに精製することなく用いた。
MS （ESI） m/z 359 （M-H）.
【０２３２】
１７７．６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル）−３−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化９５】
2012512886.tif 000125
８−カルバモイル−６−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（３１．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、モルホリン−２−イルメタノール（３５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を混合し、室温で１８時間撹拌した。０．４５μｍナイロンフィルターを通して反応混合物を濾過し、プラパラティブＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ溶出システム）で精製した。生成物を含むフラクションを回収し、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）でエバポレートした。１３．４ｍｇの６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボニル）−３−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを灰白色の固形物として単離した。
MS （ESI） m/z 460 [M+H].  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.45 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.27 （bs, 1H）、8.09 （d, 1H, J ＝ 1.5）、7.71 （d, 1H, J ＝ 8.6）、7.56 （dd, 1H, J ＝ 8.4, 1.7）、7.47 （dd, 1H, J ＝ 7.5, 1.7）、7.37 （dt, 1H, J ~ 8, ~8, 1.7）、7.14 （d, 1H, J ＝ 8.5）、7.09 （dt, 1H, J ＝ 0.9, 7.5, 7.5）、4.05-3.90 （b, 2H）、3.86 （s, 3H）、3.70-3.55 （b, 4H）、3.5-3.0 （b, 3H）.
【０２３３】
表１０の以下の化合物は、実施例１７７に記載の製造方法を用いて合成された。
【表１０−１】
2012512886.tif 000126
【表１０−２】
2012512886.tif 000127
【０２３４】
実施例１８７
【化９６】
2012512886.tif 000128
８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸
１８７Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化９７】
2012512886.tif 000129
５００ｍｌ丸底フラスコに、４−ニトロベンゾイルクロリド（１０．２ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）をロードし、０℃に冷却した。ピリジン（１０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０．２ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）（固体、少量ずつ）を０℃で撹拌しつつ加えた。加え終わった後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温に昇温させつつ終夜撹拌した。混合物を２５０ｍｌ酢酸エチルおよび２５０ｍｌ  １Ｎ  ＨＣｌ水溶液をロードした分液漏斗に注いだ。層を分離し、有機層を再度１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ）、次いでブライン（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１２．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを白色の固形物として単離した。
MS （ESI） m/z 280 （M+H-C4H8）、236 （M+H-BOC）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.28 （d, 2 H, J ＝ 8.6）、7.57 （d, 2 H, J ＝ 8.6）、3.76 （bs, 2 H）、3.53 （bs, 2 H）、3.39 （bs, 2H）、3.33 （bs, 2H）、1.46 （s, 9H）.
【０２３５】
１８７Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化９８】
2012512886.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、５００−ｍｌ  ＰＡＲＲフラスコに移した。フラスコに窒素をフラッシュし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加え、再度窒素、次いで水素をフラッシュし、次いで浸透しながら１７時間水素化した（Ｈ２気圧：５０ｐｓｉ）。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、そのＣＥＬＩＴＥ（登録商標）をＭｅＯＨで洗浄し、回収した液体を減圧下で濃縮した。１１．６７ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートがベージュ色の固形物として単離された。
MS （ESI） m/z 306 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.25 （d, 2 H, J ＝ 7.7）、6.64 （d, 2 H, J ＝ 7.7）、3.89 （bs, 2 H）、3.58 （bs, 4 H）、4.43 （bs, 4H）、1.46 （s, 9H）.
【０２３６】
１８７Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）−ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化９９】
2012512886.tif 000131
ＫＯｔＢｕ（２．８１ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）／３０ｍｌ  ＤＭＳＯを加え、得られた混合液を室温で１５分間撹拌し、次いで氷欲で５分間冷却した。５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４．６ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）／２０ｍｌ  ＤＭＳＯを加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温に昇温しつつ５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、生成物と反応しなかった開始物質が存在することが分かった。さらにＫＯｔＢｕ（２ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。ジクロロメタンをロードした分液漏斗に混合液を移し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を再度水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタンに溶解し、溶液が濁るまで酢酸エチルを加えながら還流し、次いで室温に放冷した。生成物が沈殿し、それを濾過により回収した。６．４０ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）−ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートが白色の固形物として単離された。母液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１００％ジクロロメタンから５０％酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエント）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、エバポレートし、さらに０．９０ｇの生成物を淡黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 485/487 （1 Br 同位体パターン） （M+H）、429/431 （1 Br 同位体パターン） （M+H-C4H8）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.64 （s, 1 H）、7.50 （d, 1H, J ＝ 9.2）、7.42 （d, 2 H, J ＝ 8.3）、7.19-7.15 （m, 3H）、6.39 （s, 1 H）、3.80-3.40 （b, 8 H）、1.47 （s, 9H）.
【０２３７】
１８７Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−３’−フルオロ-４’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化１００】
2012512886.tif 000132
１２５ｍｌ吸引フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．５５ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２．７５ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４３ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をロードした。トルエン（４５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２２．５０ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１６．８７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに窒素をフラッシュし、密閉し、１０５℃で５時間加熱した。反応混合物を水およびジクロロメタンをロードした分液漏斗に注ぎ、層を分離し、水層を再度ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から６７％ＣＨ２Ｃｌ２＋３３％酢酸エチルのグラジエント溶出）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮した。６．８８ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−３’−フルオロ-４’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色の泡沫（純度〜８０%）として単離した。これをさらに精製することなく用いた。
MS （ESI） m/z 529 （M-H）.
【０２３８】
１８７Ｅ．４−（３−シアノ−３’−フルオロ-４’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）安息香酸の製造
【化１０１】
2012512886.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．８８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を３５０ｍｌ吸引フラスコ内でジオキサン（１００ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１３０℃で２時間加熱した。白色の沈殿が生じた。反応混合物を〜５０ｍｌの体積になるまで濃縮し、濾過した。回収した固形物を水で洗浄し、窒素気流下で乾燥した。４．６２ｇの４−（３−シアノ−３’−フルオロ-４’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）安息香酸を灰白色の固形物として回収した。これをさらに精製することなく用いた。
MS （ESI） m/z 361 （M-H）.
【０２３９】
１８７．８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸の製造
４−（３−シアノ−３’−フルオロ-４’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）安息香酸（４．５２ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、酢酸（２００ｍＬ）およびパラジウム（II）アセテート（４．３７ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）をロードした３５０ｍｌ吸引フラスコを密閉し、１３０℃で１２時間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、固形物を酢酸で洗浄し、回収した濾液を減圧下で濃縮した。２．１４ｇの茶色の固形物である８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸を単離し、さらに精製することなく用いた。
ＨＰＬＣ保持時間；９．２６分（ＨＰＬＣ条件を表１０および表１１に示す）.
MS （ESI） m/z [M-H]- 477.
【０２４０】
表１１に示す以下の化合物は、実施例１７７に記載のアミドカップリング方法を用いて合成された。
【表１１−１】
2012512886.tif 000134
【表１１−２】
2012512886.tif 000135
【表１１−３】
2012512886.tif 000136
【０２４１】
実施例１９９
【化１０２】
2012512886.tif 000137
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１，６−ジカルボキシアミド
８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸（５３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、実施例１８７）／ＤＭＦ（１ｍｌ）にＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（１２８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（９２ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０．４５μｍナイロンフィルターを通して濾過し、プラパラティブＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ溶出システム）で精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、１７．５ｍｇの３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（メチルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１，６−ジカルボキシアミドを灰白色の固形物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：１１．１０分（ＨＰＬＣ条件は表１０および表１１に示す）.
MS （ESI） m/z [M-H]- 454; [M+H]+ 456.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.88 （s, 1 H）、8.53 （d, 1H, J ＝ 1.3）、8.16 （m, 2H）、7.6３−7.55 （m, 3H）、7.22 （t, 1H, 8.5）、3.96 （s, 3H）、3.25 （s, 3H）.
【０２４２】
実施例２００
【化１０３】
2012512886.tif 000138
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ６−（フェニルスルホニル）−９Ｈ−カルバゾール−１，６−ジカルボキシアミド
実施例１９９に記載の方法に従い、ベンゼンスルホンアミドをメチルスルホンアミドの代わりに用いることにより製造した。
ＨＰＬＣ保持時間：１１．２５分（ＨＰＬＣ条件は表１０および表１１による）.
MS （ESI） m/z [M-H]- 516; [M+H]+ 518.
【０２４３】
実施例２０１
【化１０４】
2012512886.tif 000139
６−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
２０１Ａ．３’−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化１０５】
2012512886.tif 000140
３’−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−ビフェニル−３−カルボニトリルは、実施例１７７Ｄの記載に従い、３−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造された。
MS （ESI） m/z [M+H]+ 427.
【０２４４】
２０１．６−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化１０６】
2012512886.tif 000141
５ｍｌマイクロ波バイアルに３’−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリル（１０２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、実施例２０１Ａ）、ジアセトキシパラジウム（１３４ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）および酢酸（４ｍｌ）をロードし、１２０℃で３．５時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、最大ピーク（ＵＶ測定）ｍ／ｅ＋＝４５４が検出されたが、これはＮ−メチル基のＮ−ホルミルへの酸化およびホルミルのアセチルへの交換が起こったがジフェニルアミンのカルバゾールへの酸化的環化は起こっていないことと一致する。反応混合物をさらに１０時間、１３５℃に加熱した。パラジウム（II）酢酸（１１５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で２４時間加熱した。反応混合物を０．４５μｍナイロンフィルターを通して濾過し、粗物質をプラパラティブＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ溶出システム）で精製した。生成物を含むフラクションを回収し、減圧下で濃縮した。１２．４ｍｇの２０１Ｂ（灰白色の固形物）および６．７ｍｇの６−（４−アセチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（灰白色の固形物）が単離された。
【０２４５】
実施例２０１の解析データ
ＨＰＬＣ保持時間：７．１４分（ＨＰＬＣ条件は表６および表７の通り）.
MS （ESI） m/z [M-H]- 469; [M+H]+ 471.
ＨＰＬＣ保持時間：７．１４分（ＨＰＬＣ条件：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム.流速＝２ｍｌ／分.溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡ／９５％水／５％メタノール、溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／５％水／９５％メタノール. １０％Ｂから１００％Ｂ、１２分間のグラジエント、次いで１００％Ｂの均一濃度.検出：２２０ｎｍのＵＶ）.
【０２４６】
２０１Ｂの解析データ
MS （ESI） m/z [M-H]- 359; [M+H]+ 361.
【０２４７】
実施例２０２
【化１０７】
2012512886.tif 000142
３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドは、実施例１７７に記載のアミドカップリング反応を用い、２０１Ｂ（実施例２０１の製造中に得られる）の副産物として製造された。MS （ESI） m/z [M-H]- 441; [M+H]+ 443.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.62 （d, 1H, J ＝ 1.6）、8.34 （d, 1H, J ＝ 0.9）、8.25 （d, 1H, J ＝ 1.8）、7.71 （d, 1H, J ＝ 8.6）、7.55 （dd, 1H, J ＝ 8.4, 1.7）、7.43−7.37 （m, 3H）、6.95 （dt, 1H, J ＝ 6.7, 2.4, 2.4）、3.93 （s, 3H）、3.77 （b, 4H）、2.57 （b, 4H）、2.38 （s, 3H）.
【０２４８】
実施例２０３
【化１０８】
2012512886.tif 000143
８−（３−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［４,３−b]インドール−６−カルボキシアミド、ＨＣｌ
２０３Ａ．４−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化１０９】
2012512886.tif 000144
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トルエン（１６ｍＬ）および（２Ｍ）水酸化ナトリウム水溶液（５．６７ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌe）の懸濁液を窒素下で撹拌し、３−メトキシフェニルボロン酸（１．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌe）／メタノール（３ｍＬ）室温で加えた。反応混合物を１２時間、還流下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで分液処理した。層を分離し、有機層を濾過した。有機層を水、（５％）アンモニア水、およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン/酢酸エチル＝１００／０−７０／３０）で精製し、０．９８ｇの４−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリルを得た。
MS （ESI） m/z 228.3 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） d ppm 7.73 - 7.83 （2 H, m）、7.38 （1 H, t, J＝7.93 Hz）、7.23 - 7.30 （1 H, m）、7.08 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、7.01 （1 H, t, J＝1.98 Hz）、6.94 （1 H, dd, J＝8.24, 2.44 Hz）、3.86 （3 H, s）.
【０２４９】
２０３Ｂ．３’−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化１１０】
2012512886.tif 000145
４−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液にピリジン−４−アミン（０．２３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下、室温において１２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで分液処理し、層を分離し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／（２Ｍ）ＮＨ４−ＭｅＯＨ＝１００／０−９５／５）で精製し、０．５３ｇの３’−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリルを得た。
MS （ESI） m/z 302.2 （M+H）.  1H NMR  MeOD） d ppm 8.24 （2 H, d, J＝6.41 Hz）、8.01 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、7.93 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、7.61 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.40 （1 H, t, J＝7.93 Hz）、7.17 - 7.30 （2 H, m）、6.92 - 7.05 （3 H, m）、3.88 （3 H, s）.
【０２５０】
２０３．８−（３−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ]インドール−６−カルボキシアミド、ＨＣｌの製造
５ｍＬマイクロ波バイアルに３’−メトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリル（６０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（８９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。管を密閉し、反応物を１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、流速４２ｍｌ／分、Ａ：Ｂ＝８０:２０で開始、Ａ：Ｂ＝０：１００で終了のグラジエント溶出、［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）で精製した。生成物を含むＨＰＬＣフラクションをＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ  ３３μｍカチオンミックス−モード重合体のカートリッジにアプライした。これをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去し、（１ｅｑ）の１Ｎ  ＨＣｌ／メタノール溶液を加えることにより、ＨＣｌ塩に変換した。溶媒を除去し、１０．００ｍｇの８−（３−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[４，３−ｂ］インドール−６−カルボキシアミド、ＨＣｌを得た。
MS （ESI） m/z 318.2 （M+H）.  1H NMR  （MeOD） d ppm 9.67 （1 H, s）、8.86 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.60 （1 H, d, J＝6.71 Hz）、8.49 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.07 （1 H, d, J＝6.71 Hz）、7.37 - 7.51 （3 H, m）、6.95 - 7.06 （1 H, m）、3.93 （3 H, s）
【０２５１】
実施例２０４
【化１１１】
2012512886.tif 000146
８−（３−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−６−カルボキシアミド、ＨＣｌ
２０４Ａ．３’−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化１１２】
2012512886.tif 000147
４−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル（０．６０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、実施例２０３Ａ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液にピリジン−３−アミン（０．２７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（０．１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素下に置いて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで分液処理し、層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／（２Ｍ）ＮＨ４−ＭｅＯＨ＝１００／０−９５／５）で精製し、０．５３ｇの３’−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリルを得た。
MS （ESI） m/z 302.2 （M+H）.  1H NMR （MeOD） d ppm 8.43 （1 H, d, J＝2.75 Hz）、8.19 （1 H, dd, J＝4.88, 1.22 Hz）、7.91 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.81 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、7.56 - 7.73 （1 H, m）、7.32 - 7.47 （3 H, m）、7.11 - 7.23 （2 H, m）、6.94 （1 H, dd, J＝8.24, 2.44 Hz）、3.87 （3 H, s）.
【０２５２】
２０４．８−（３−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−６−カルボキシアミド、（ＨＣｌ塩として製造）の製造
５ｍＬマイクロ波バイアルに３’−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルアミノ）ビフェニル−３−カルボニトリル（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１４９．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。環を密閉し、反応物を１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、流速４２ｍｌ／分、Ａ：Ｂ＝８０:２０で開始、Ａ：Ｂ＝０：１００で終了のグラジエント溶出、［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液]、２０分間）で精製した。生成物を含むＨＰＬＣフラクションをＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ  ３３μｍカチオンミックス−モード重合体のカートリッジにアプライした。これをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｎアンモニア／メタノール溶液で溶出した。溶媒を除去し、生成物を１ｅｑの１Ｎ  ＨＣｌ／メタノール溶液を加えることにより、ＨＣｌ塩に変換した。溶媒を除去し、１２．００ｍｇの８−（３−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−６−カルボキシアミド、ＨＣｌを得た。
MS （ESI） m/z 318.2 （M+H）.  1H NMR （MeOD） d ppm 8.77 - 8.85 （3 H, m）、8.62 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、8.06 （1 H, dd, J＝8.24, 5.80 Hz）、7.48 （1 H, t, J＝7.93 Hz）、7.39 - 7.44 （2 H, m）、7.04 （1 H, dd, J＝8.09, 1.68 Hz）、3.93 （3 H, s）.
【０２５３】
実施例２０５
【化１１３】
2012512886.tif 000148
７−（2-メトキシエトキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２０５Ａ．メチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）-フェニル）−６−ブロモイソニコチネートの製造
【化１１４】
2012512886.tif 000149
メチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（１０００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（８８３ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１１７６ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２２４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素をフラッシュした。ジメトキシエタン（１６ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（３０から２０％塩化メチレンを含むメチルヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、１０５５ｍｇのメチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）−フェニル）−６−ブロモイソニコチネートを黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 415.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.77 （1 H, s）、7.55 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.31 - 7.46 （5 H, m）、7.06 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、5.95 （2 H, br. s.）、5.12 （2 H, s）、3.92 （3 H, s）.
【０２５４】
２０５Ｂ．メチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−イソニコチネート
【化１１５】
2012512886.tif 000150
ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１３２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモイソニコチネート（６６５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（２９３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、パラジウム（II）アセテート（３６．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（１０２５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素をフラッシュした。テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）を加え、反応物を終夜加熱還流した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（０から１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、５５６ｍｇのメチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−イソニコチネートを黄色の油状物として得た。
MS （ESI） m/z 441.2 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.01 （1 H, s）、7.92 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.67 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.44 - 7.48 （2 H, m）、7.40 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.35 （1 H, d, J＝7.32 Hz）、7.10 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.94 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、5.94 （2 H, br. s.）、5.13 （2 H, s）、3.95 （3 H, s）、3.83 （3 H, s）.
【０２５５】
２０５Ｃ．メチル３−アジド−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）-イソニコチネートおよびメチル３−アジド−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）-イソニコチネートの製造
【化１１６】
2012512886.tif 000151
メチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）イソニコチネート（５５６ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の液体を氷浴により冷却した。亜硝酸ナトリウム（固体、１７４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を撹拌しつつ加え、暗赤色の混合物を得た。３０分後、アジ化ナトリウム（固体、８２１ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、次いでジエチルエーテル（６ｍＬ）を加えた。この薄赤色の混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび酸の中和に十分な量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（気体が発生する）で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（０から２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、２つの主生成物を油状物として得た：
メチル３−アジド−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）イソニコチネート（３５６ｍｇ）：MS （ESI） m/z 467.2 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.00 - 8.06 （2 H, m）、7.94 （1 H, s）、7.81 - 7.86 （2 H, m）、7.44 - 7.49 （2 H, m）、7.37 - 7.43 （2 H, m）、7.31 - 7.36 （1 H, m）、7.08 - 7.13 （2 H, m）、6.94 - 7.01 （2 H, m）、5.15 （2 H, s）、3.99 - 4.06 （3 H, m）、4.03 （3 H, s）、3.87 （3 H, s）；
メチル３−アジド−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）イソニコチネート（８３ｍｇ）：MS （ESI） m/z 377.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.01 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.93 （1 H, s）、7.76 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.98 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.93 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、5.48 （1 H, br. s.）、4.03 （3 H, s）、3.86 （3 H, s）.
【０２５６】
２０５Ｄ．メチル３−アジド−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−イソニコチネートの製造
【化１１７】
2012512886.tif 000152
メチル ３−アジド−２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）イソニコチネート（８３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０６２ｍＬ、 ０．６６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）混合物を７５℃で５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（０から３０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、４２ｍｇのメチル３−アジド−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）イソニコチネートを油状物として得た。
MS （ESI） m/z 435.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.02 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.93 （1 H, s）、7.78 - 7.86 （2 H, m）、7.05 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.98 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、4.16 - 4.24 （2 H, m）、4.02 （3 H, s）、3.85 （3 H, s）、3.75 - 3.81 （2 H, m）、3.47 （3 H, s）.
【０２５７】
２０５Ｅ．メチル７−（2-メトキシエトキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１１８】
2012512886.tif 000153
メチル３−アジド−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）-イソニコチネート（４２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（２ｍＬ）溶液を１６０℃で１０分間加熱した。窒素気流下で溶媒を除去し、残渣をラジアルクロマトグラフィ（１０から５０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）で精製し、メチル７−（２−メトキシエトキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２８ｍｇ）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 407.2 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 9.38 （1 H, s）、8.29 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.13 （1 H, s）、8.10 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.03 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.94 - 7.02 （2 H, m）、4.19 - 4.28 （2 H, m）、4.07 （3 H, s）、3.88 （3 H, s）、3.79 - 3.84 （2 H, m）、3.49 （3 H, s）.
【０２５８】
２０５．７−（２−メトキシエトキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
メチル７−（２−メトキシエトキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液を密閉したマイクロ波バイアル内で６０℃で２２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をラジアルクロマトグラフィ（２から４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）で精製し、７−（２−メトキシエトキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２０ｍｇ）を得た。
MS （ESI） m/z 392.1 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.26 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.07 （1 H, s）、8.01 - 8.06 （2 H, m）、7.16 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.06 - 7.11 （2 H, m）、6.94 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、4.21 - 4.29 （2 H, m）、3.89 （3 H, s）、3.83 （2 H, dd）、3.45 - 3.51 （3 H, s）.
【０２５９】
実施例２０６
【化１１９】
2012512886.tif 000154
７−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
メチル３−アジド−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）イソニコチネート（実施例２０５Ｃ、３５６ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）溶液を１６５℃で２０分間加熱した。窒素気流下で溶媒を除去し、未精製のメチル７−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートを黄色の固形物として得た。
1H NMR （CDCl3） δ ppm 9.37 （1 H, s）、8.29 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.13 （1 H, s）、8.07 - 8.12 （2 H, m）、7.47 - 7.51 （2 H, m）、7.38 - 7.44 （2 H, m）、7.31 - 7.37 （1 H, m）、7.00 - 7.05 （3 H, m）、5.19 （2 H, s）、4.07 （3 H, s）、3.88 （3 H, s）.
これを７Ｎアンモニア／メタノール溶液（１２ｍＬ）に懸濁し、密閉マイクロ波バイアル中で６０℃で３６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。等量のヘキサンを加え、沈殿を濾過により回収した。これにより、１６０ｍｇの７−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドを黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 424.1 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.38 （1 H, s）、8.55 （1 H, br. s.）、8.28 （1 H, s）、8.23 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、8.12 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.83 （1 H, br. s.）、7.49 - 7.57 （2 H, m）、7.44 （2 H, t, J＝7.48 Hz）、7.31 - 7.40 （2 H, m）、7.10 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.97 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、5.22 （2 H, s）、3.85 （3 H, s）.
【０２６０】
実施例２０７
【化１２０】
2012512886.tif 000155
７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
７−（ベンジルオキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ］インドール−４−カルボキシアミド（実施例２０６、１５５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム活性炭（７５ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１１５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。これを濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンに懸濁し、濾過し、７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１０９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 334.1 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.23 （1 H, br. s.）、9.75 （1 H, br. s.）、8.52 （1 H, br. s.）、8.17 - 8.26 （3 H, m）、8.01 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.79 （1 H, br. s.）、7.04 - 7.13 （3 H, m）、6.74 （1 H, dd, J＝8.39, 1.98 Hz）、3.85 （3 H, s）.
【０２６１】
実施例２０８
【化１２１】
2012512886.tif 000156
７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０５７ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（９４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）氷冷溶液に加えた。氷浴を取り外し、７−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（実施例２０７、６０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタノール（２４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を１５分後に加えた。室温で２時間撹拌後、反応をブラインで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（１０から６０％メタノールを含む塩化メチレンによる段階的グラジエント溶出）、次いでＳＣＸカートリッジにより精製し、７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１２ｍｇ）を黄色のガラス状物質として得た。
MS （ESI） m/z 405.1 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.34 （1 H, br. s.）、8.56 （1 H, s）、8.28 （1 H, s）、8.23 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、8.10 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.83 （1 H, s）、7.28 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.10 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.89 （1 H, dd, J＝8.55, 2.44 Hz）、4.15 （2 H, t, J＝5.95 Hz）、3.85 （3 H, s）、2.70 （2 H, t, J＝5.80 Hz）、2.27 （6 H, s）.
【０２６２】
実施例２０９
【化１２２】
2012512886.tif 000157
８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２０９Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−イソニコチネートの製造
【化１２３】
2012512886.tif 000158
バイアル内のメチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（５００ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（３０１ｍｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５８８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。ジメトキシエタン（８ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で１８時間加熱した。それをＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（２５から４０％塩化メチレンを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）イソニコチネート（１８１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 373.0 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.79 （1 H, s）、7.66 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.52 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、7.02 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、5.94 （2 H, br. s.）、3.95 （3 H, s）、3.92 （3 H, s）
【０２６３】
２０９Ｂ．メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−イソニコチネートの製造
【化１２４】
2012512886.tif 000159
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）イソニコチネート（１８１ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）に溶解し、氷浴により冷却した。亜硝酸ナトリウム（固体、６７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を撹拌しつつ加え、暗赤色の混合物を得た。１０分後、アジ化ナトリウム（固体、３１７ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、次いでジエチルエーテル（２．４ｍＬ）を加えた。これを氷浴中で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび酸の中和に十分な量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（気体が発生する）で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。これにより、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）イソニコチネート（１６１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 398.9 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.85 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.75 （1 H, s）、7.71 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、7.01 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、4.01 （3 H, s）、3.96 （3 H, s）.
【０２６４】
２０９Ｃ．メチル２−ブロモ−８−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１２５】
2012512886.tif 000160
１，２−ジクロロエタン（０．１ｍＬ）をマイクロ波バイアル内のメチル３−アジド−６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）イソニコチネート（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（５６ｍｇ）の混合物に加えた。バイアルを密閉し、６０℃で終夜撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、溶媒を濾液から除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（５０から１００％塩化メチレンを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により残渣を精製し、メチル２−ブロモ−８−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２９ｍｇ）を得た。
MS （ESI） m/z 370.9 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 9.51 （1 H, br. s.）、8.31 （1 H, s）、7.89 （1 H, s）、6.99 （1 H, s）、4.05 （3 H, s）、4.01 （3 H, s）.
【０２６５】
２０９Ｄ．メチル８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１２６】
2012512886.tif 000161
ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−８−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、パラジウム（II）アセテート（１．７ｍｇ、７．７μｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（４９．１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を含んだバイアルに窒素をフラッシュした。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で終夜加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭで溶出）により、メチル８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２９ｍｇ）を得た。
MS （ESI） m/z 397.0 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 9.31 （1 H, s）、8.31 （1 H, s）、8.00 - 8.12 （3 H, m）、6.99 - 7.07 （2 H, m）、6.90 （1 H, s）、4.03 （3 H, s）、3.96 （3 H, s）、3.88 （3 H, s）.
【０２６６】
２０９Ｅ．８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化１２７】
2012512886.tif 000162
メチル８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ）懸濁液を密閉したマイクロ波バイアルに入れ、８０℃で２４時間加熱した。溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ａ：Ｂ＝３０：７０からＡ：Ｂ＝０：１００のグラジエント溶出、［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％ＣＨ３ＣＮ水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％ＣＨ３ＣＮ水溶液]、２０分間）により、８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１６ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 380.1 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.36 （1 H, s）、8.13 （1 H, s）、8.06 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.31 （1 H, s）、7.10 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、4.03 （3 H, s）、3.90 （3 H, s）.
【０２６７】
実施例２１０
【化１２８】
2012512886.tif 000163
７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキシアミド
２１０Ａ．メチル２，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシレートの製造
【化１２９】
2012512886.tif 000164
カリウム２，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシレート（２５ｇｍ、１０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、硫酸（２１ｍＬ）を滴下して加えた。反応液を終夜加熱還流した。室温に冷却し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、メチル２，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシレート（１７．１ｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 12.04 （2 H, br. s.）、3.90 （3 H, s）.
【０２６８】
２１０Ｂ．メチル２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシレートの製造
【化１３０】
2012512886.tif 000165
Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン（１３ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）にメチル２，６−ジヒドロキシ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシレート（１０ｇｍ、４７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４０ｍＬ）混合物を撹拌しつつ加えた。これを２０分間加熱還流し、次いで過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。黒ずんだ油状の残渣を撹拌しつつ氷および水の混合物に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。これにより、メチル２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシレート（９．５ｇｍ）を茶色の固形物として得た。
1H NMR （CDCl3） δ ppm 4.02 （3 H, s）.
【０２６９】
２１０Ｃ．メチル５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレートの製造
【化１３１】
2012512886.tif 000166
メチル２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシレート（５ｇｍ、２０ｍｍｏｌ）および鉄粉（５ｇｍ）の酢酸（４０ｍＬ）混合物を６０℃で加熱した。５分以内に激しい発熱が起こり、反応物を室温に冷却した。酢酸を除去し、残渣を水およびジエチルエーテルの混合物に懸濁した。これを濾過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、メチル５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（２．１ｇｍ）を黄褐色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 222.0 and 224.0 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 6.20 （2 H, br. s.）、3.99 （3 H, s）.
【０２７０】
２１０Ｄ．メチル５−アミノ−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキシレートの製造
【化１３２】
2012512886.tif 000167
４−メトキシフェニルボロン酸（６１６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、メチル５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（１２９１ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１６１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、およびパラジウム（II）アセテート（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、窒素をフラッシュした。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、反応物を８０℃で終夜加熱した。反応物を水および酢酸エチルで分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（５０から１００％塩化メチレンを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル５−アミノ−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート（３９３ｍｇ）を黄色の泡沫として得た。
MS （ESI） m/z 366.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.27 - 8.37 （2 H, m）、7.71 - 7.83 （2 H, m）、7.01 - 7.12 （2 H, m）、6.86 - 7.01 （2 H, m）、5.93 （2 H, br. s.）、4.02 （3 H, s）、3.89 （3 H, s）、3.85 （3 H, s）.
【０２７１】
２１０Ｅ．メチル５−アジド−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキシレートの製造
【化１３３】
2012512886.tif 000168
メチル５−アミノ−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート（３９３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の溶液を氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム（固体、、１４８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を撹拌しつつ加え、暗赤色の混合物を得た。１０分後、アジ化ナトリウム（固体、６９９ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、次いでジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えた。さらに２０分後、反応物をＥｔＯＡｃおよび酸の中和に十分な量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（気体が発生する）で分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、メチル５−アジド−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート（３５０ｍｇ）を固体として得た。
1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.42 （2 H, d, J＝9.16 Hz）、8.02 （2 H, d, J＝9.16 Hz）、7.03 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.96 （2 H, d, J＝9.16 Hz）、4.07 （3 H, s）、3.88 （3 H, s）、3.85 （3 H, s）
【０２７２】
２１０Ｆ．メチル７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］−インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１３４】
2012512886.tif 000169
１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍＬ）をマイクロ波バイアル内のメチル５−アジド−２，６−ビス（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（３１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（１５４ｍｇ）の混合物に加えた。バイアルを密閉し、６０℃で終夜加熱した。これをジクロロメタンおよびＥｔＯＡｃ（９：１）の混合物で希釈し、濾過し、濾液から溶媒を除去した。ラジアルシリカクロマトグラフィ（０から５％のＥｔＯＡｃを含む塩化メチレンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 364.0 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.68 （1 H, s）、8.48 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、8.23 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.24 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.11 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.99 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、4.09 （3 H, s）、3.93 （3 H, s）、3.86 （3 H, s）.
【０２７３】
７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］いンドール−４−カルボキシアミドの製造
メチル７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液懸濁液をマイクロ波バイアルに入れ、密閉し、８０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁した。濾過により、７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキシアミド（５８ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 349.0 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.68 （1 H, br. s.）、8.59 - 8.73 （3 H, m）、8.20 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.05 （1 H, s）、7.29 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.08 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.96 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、3.90 （3 H, s）、3.87 （3 H, s）.
【０２７４】
実施例２１１
【化１３５】
2012512886.tif 000170
（Ｓ）−７−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２１１Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−イソニコチネートの製造
【化１３６】
2012512886.tif 000171
フラスコ内のメチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（５．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．９０ｇｍ、１６．１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９３２ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。トルエン（７０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）、および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃の油浴で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）により、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）イソニコチネート（２．０ｇｍ）を得た。
MS （ESI） m/z 365.0 および 367.0 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.15 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、7.84 （1 H, s）、7.71 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、5.94 （2 H, br. s.）、3.94 （6 H, d, J＝5.19 Hz）.
【０２７５】
２１１Ｂ．メチル３−アミノ−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−イソニコチネートの製造
【化１３７】
2012512886.tif 000172
フラスコ内のメチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−イソニコチネート（２．００ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．９３１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１６ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。トルエン（２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（６．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２５℃の油浴中で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）により、メチル３−アミノ−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）イソニコチネート（１．８ｇ）を得た。
MS （ESI） m/z 411.2 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.18 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、8.06 （1 H, s）、7.81 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、7.74 （1 H, dd, J＝12.97, 1.98 Hz）、7.68 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、6.99 （1 H, t, J＝8.70 Hz）、5.98 （2 H, br. s.）、3.97 （3 H, s）、3.96 （3 H, s）、3.92 （3 H, s）.
【０２７６】
２１１Ｃ．メチル３−アジド−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）イソニコチネートの製造
【化１３８】
2012512886.tif 000173
メチル３−アミノ−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−イソニコチネート（１．００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の溶液を氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム粉末（０．３３６ｇｍ、４．８７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、暗赤色の混合物を得た。３０分後、粉末アジ化ナトリウム（１．５９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、次いでジエチルエーテル（１２ｍＬ）を加えた。得られた薄赤色の混合物を氷浴中で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび酸の中和に十分な量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（気体が発生する）で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃの１：１混合物で溶出）により、メチル３−アジド−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）イソニコチネート（１．０６ｇｍ）を得た。
1H NMR （CDCl3） δ ppm 8.17 （2 H, d, J＝7.93 Hz）、8.01 （1 H, s）、7.91 （2 H, d, J＝7.93 Hz）、7.82 - 7.88 （1 H, m）、7.79 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.04 （1 H, t, J＝8.55 Hz）、4.05 （3 H, s）、3.96 （3 H, s）、3.94 （3 H, s）.
【０２７７】
２１１Ｃ．ジメチル２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４，７−ジカルボキシレートの製造
【化１３９】
2012512886.tif 000174
メチル３−アジド−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）イソニコチネート（１．０６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）溶液を５分間加熱還流した。溶媒を除去し、次いでフラッシュクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶出）により、ジメチル２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４，７−ジカルボキシレート（０．７７ｇｍ）を得た。
MS （ESI） m/z 409.1 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.86 （1 H, br. s.）、8.29 - 8.47 （3 H, m）、8.11 （1 H, dd, J＝13.12, 2.14 Hz）、7.97 - 8.06 （1 H, m）、7.92 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.32 （1 H, t, J＝8.85 Hz）、4.09 （3 H, s）、3.95 （3 H, s）、3.94 （3 H, s）.
【０２７８】
２１１Ｄ．メチル４−カルバモイル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボキシレートの製造
【化１４０】
2012512886.tif 000175
ジメチル２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４，７−ジカルボキシレート（６１２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）混合物溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。有機溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に調整した。これを氷浴により冷却し、沈殿を濾過により回収し、乾燥した。ＬＣ／ＭＳにより、これの主成分が２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（メトキシカルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボン酸であることが分かった［MS （ESI） m/z 395.0 （M+H）;保持時間：２．７５分；Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓ１０  ４．６ｘ５０ｍｍカラム;流速＝４ｍＬ／分;０％Ｂから１００％Ｂ、３分間のグラジエント溶出;溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡ／９５％水／５％メタノール、溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／５％水９５％メタノール]。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）をこの物質の一部（４００ｍｇ、約１．０１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１６３ｇｍ、３．０４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  ヒドロクロリド（０．５８３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４１１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）に加えた。数分間撹拌後、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を温（４０℃）塩化メチレンに１０分間懸濁し、次いで濾過しメチル４−カルバモイル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボキシレート（０．３５ｇ）を黄色の固形物として得た。
1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.90 （1 H, s）、8.64 （1 H, br. s.）、8.51 （1 H, s）、8.44 （1 H, s）、8.39 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.09 - 8.22 （2 H, m）、7.97 （1 H, br. s.）、7.89 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.36 （1 H, t, J＝8.70 Hz）、3.95 （3 H, s）、3.93 （3 H, s）.
【０２７９】
２１１Ｅ．４−カルバモイル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボン酸の製造
【化１４１】
2012512886.tif 000176
メチル４−カルバモイル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物溶液を室温で２４時間撹拌した。これを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ３に調整した。混合物を氷浴で冷却し、沈殿を濾過により回収し、乾燥し、４−カルバモイル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボン酸（７０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 380.0 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.87 （1 H, s）、8.64 （1 H, br. s.）、8.50 （1 H, s）、8.41 （1 H, s）、8.36 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、8.11 - 8.21 （2 H, m）、7.96 （1 H, br. s.）、7.87 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.36 （1 H, t, J＝8.85 Hz）、3.95 （3 H, s）.
【０２８０】
（Ｓ）−７−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化１４２】
2012512886.tif 000177
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を４−カルバモイル−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−（−）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．０７０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１０６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた、数分間撹拌後、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（４０℃）に１０分間懸濁し、次いで濾過し、（Ｓ）−７−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（４０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 476.2 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.71 （1 H, br. s.）、8.62 （1 H, br. s.）、8.47 （1 H, s）、8.30 （1 H, dd, J＝7.48, 4.43 Hz）、8.09 - 8.21 （2 H, m）、7.92 （2 H, m）、7.42 （1 H, m）、7.36 （1 H, m）、3.95 （3 H, s）、3.64 - 3.82 （1 H, m）、3.47 - 3.63 （2 H, m）、3.36 （1 H, m）、2.61 - 2.83 （1 H, m）、2.22 （3 H, s）、2.11 （3 H, s）、2.03 （1 H, br. s.）、1.68 - 1.85 （1 H, m）.
【０２８１】
実施例２１２
【化１４３】
2012512886.tif 000178
７−（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２１２Ａ．（４−ヨードフェニル）（モルホリノ）メタノンの製造
【化１４４】
2012512886.tif 000179
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１２．１ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．６３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（９．１３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を４−ヨード安息香酸（１３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に加えた。２５℃で２０分間撹拌後、溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（０から３％ＭｅＯＨを含む塩化メチレンによる段階的グラジエント溶出）により、（４−ヨードフェニル）（モルホリノ）−メタノン（１５．１ｇ）を得た。
MS （ESI） m/z 317.9 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.76 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、7.14 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、3.23 - 4.00 （8 H, m）.
【０２８２】
２１２Ｂ．４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸の製造
【化１４５】
2012512886.tif 000180
イソプロピルマグネシウムクロリド（２７．８ｍＬ、２Ｍ／ＴＨＦ、５５．６ｍｍｏｌ）をビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル（１０．５ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液（１５℃）に加えた。２０分後、（４−ヨードフェニル）−（モルホリノ）メタノン（１４．７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を氷浴から取り出した。１時間後、さらに０．８ｅｑのイソプロピルマグネシウムクロリドを加えた。１５分後、ホウ酸トリメチル（１０．６、９３ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌後、１５０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液により反応を停止させた。室温で２時間撹拌後、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をトルエンに２回懸濁し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた白色の固形物をヘキサンに懸濁し、これを５分間加熱還流した。室温に冷却後、白色の固形物を濾過により回収し、風乾し、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（８．７ｇ）を得た。
MS （ESI） m/z 236.1 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 7.78 （2 H, d, J＝7.30 Hz）、7.36 （2 H, d, J＝8.06 Hz）、3.72 - 3.41 （8 H, m）.
【０２８３】
２１２Ｃ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−イソニコチネートの製造
【化１４６】
2012512886.tif 000181
メチル ３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（１１．４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（８．７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム粉末（８．１２ｇ、７７ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）混合物による混合物を脱気し、次いで窒素で２回バックフィル（backfill）した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．９３g、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を脱気し、窒素でバックフィルした。１１０℃の油浴中で６４時間撹拌後、反応物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−イソニコチネート（３．２９ｇｍ、２４％）を得た。濾液のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（１０から２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン、次いで１から４％ＭｅＯＨを含む塩化メチレンによる段階的グラジエント溶出）により、さらに４．６３ｇ（３３％）の純生成物および６５％の生成物（ＬＣ／ＭＳによる）を含む２．２ｇの物質を得た。
MS （ESI） m/z 418 and 420 （M-H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.83 （1 H, s）、7.68 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、7.52 （2 H, d, J＝7.93 Hz）、5.93 （2 H, br. s.）、3.92 （3 H, s）、3.78 （4 H, br. s.）、3.62 （2 H, br. s.）、3.46 （2 H, br. s.）.
【０２８４】
２１２Ｄ．メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−イソニコチネートの製造
【化１４７】
2012512886.tif 000182
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イソニコチネート（２．００ｇｍ、４．７６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２６ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の溶液を氷浴により冷却した。亜硝酸ナトリウム粉末（０．６５７ｇｍ、９．５２ｍｍｏｌ）を撹拌しつつ加え、暗赤色の混合物を得た。３０分後、アジ化ナトリウム粉末（３．０９ｇｍ、４７．６ｍｍｏｌ）、次いでジエチルエーテル（２６ｍＬ）を加えた。得られた薄赤色の混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび酸の中和に十分な量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（この際、気体が発生する）で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで約５０ｍＬに濃縮した。生じた固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄し、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イソニコチネート（５．８６ｇｍ、収率７２％）を得た。濾液から溶媒を除去し、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（０から２％ＭｅＯＨを含む塩化メチレンによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、さらに１．５８ｇｍの生成物を得た。
MS （ESI） m/z 446 and 448 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 7.82 - 7.80 （3 H, m）、7.49 - 7.53 （2 H, m）、4.02 （3 H, s）、3.69 - 3.88 （4 H, m）、3.57 - 3.70 （2 H, m）、3.40 - 3.53 （2 H, m）.
【０２８５】
２１２Ｅ．メチル２−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１４８】
2012512886.tif 000183
メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−イソニコチネート（７．２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１１５ｍＬ）溶液を１８０℃の油浴中に置き、１０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに懸濁し、固形物を濾過により回収した。これを塩化メチレンに懸濁し、濾過し、メチル２−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（３．０２ｇｍ、収率４５％）を得た。濾液から溶媒を除去し、次いでフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（０から３％ＭｅＯＨを含む塩化メチレンによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、さらに１．０２ｇｍ（収率１５％）の生成物を得た。
MS （ESI） m/z 416 and 418 （M+H）.  1H NMR （MeOD） δ ppm 8.39 （1 H, d, J＝7.94 Hz）、8.08 （1 H, s）、7.78 （1 H, s）、7.41 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、4.12 （3 H, s）、3.61 - 3.95 （6 H, m）、3.46 - 3.61 （2 H, m）.
【０２８６】
２１２Ｆ．メチル ７−（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１４９】
2012512886.tif 000184
バイアル内のフェニルボロン酸（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム微粉末（１８３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５６．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、およびパラジウム（II）アセテート（１１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で終夜加熱した。これを水および塩化メチレンで分液処理した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（０から２％ＭｅＯＨを含む塩化メチレンによる段階的グラジエント溶出）により精製し、メチル７−（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１１２ｍｇ）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 416.1 （M+H）.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 9.82 （1 H, s）、8.40 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、8.25 （1 H, s）、8.12 （2 H, d, J＝7.63 Hz）、7.60 （1 H, s）、7.48 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.36 - 7.42 （1 H, m）、7.32 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、4.03 （3 H, s）、3.38 - 3.95 （8 H, m）.
【０２８７】
２１２Ｇ．７−（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化１５０】
2012512886.tif 000185
メチル７−（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）混合物を密閉したマイクロ波チューブに入れ、７０℃の油浴中で３日間加熱した。固形物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、７−（-（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（７３ｍｇ、収率６８％）を得た。濾液から溶媒を除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム；流速＝４２ｍＬ／分；１５から１００％Ｂ、２０分間のグラジエント溶出；溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％水：５％アセトニトリル；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％水:９５％アセトニトリル）で精製し、別の９ｍｇの生成物を得た。
MS （ESI） m/z 401.1 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.75 （1 H, br. s.）、8.66 （1 H, br. s.）、8.51 （1 H, s）、8.28 - 8.35 （3 H, m）、7.93 （1 H, br. s.）、7.82 （1 H, s）、7.52 - 7.60 （2 H, m）、7.45 （1 H, t, J＝6.71 Hz）、7.32 （1 H, dd, J＝8.09, 1.37 Hz）、3.35 - 3.88 （8 H, m）.
【０２８８】
表１２にリストされた化合物は、実施例２１２に記載の製造方法と類似の方法により合成された。
【表１２−１】
2012512886.tif 000186
【表１２−２】
2012512886.tif 000187
【表１２−３】
2012512886.tif 000188
【表１２−４】
2012512886.tif 000189
【０２８９】
実施例２３８
【化１５１】
2012512886.tif 000190
２−（３−クロロフェニル）−７−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド
２３８Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−６’−モルホリノ−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１５２】
2012512886.tif 000191
マイクロ波バイアル内の４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（４００ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（４２７ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュし、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、１００℃で終夜加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈すると、沈殿が生じた。これを濾過により回収し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、メチル３−アミノ−６−ブロモ−６’−モルホリノ−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、収率４２．８％）を薄緑色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.49 （1 H, d, J＝1.76 Hz）、7.70 - 7.82 （2 H, m）、6.71 （1 H, d, J＝8.81 Hz）、5.93 （2 H, br. s.）、3.91 （3 H, s）、3.76 - 3.86 （4 H, m）、3.46 - 3.63 （4 H, m）.
【０２９０】
２３８Ｂ．メチル３−アジド−６−ブロモ−６’−モルホリノ−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１５３】
2012512886.tif 000192
メチル３−アミノ−６−ブロモ−６’−モルホリノ−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．９ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（固体、８９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと加え、赤色の溶液を得た。３０分後、粉末アジ化ナトリウム（３８０ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた（この際、気体が生成した）。０．５時間後、Ｅｔ２Ｏ（２９ｍＬ）を撹拌しながら加え、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水（３ｘ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（水相が塩基性になるまで）、およびブライン（１ｘ）で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィ（０から２０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アジド−６−ブロモ−６’−モルホリノ−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.73 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、7.99 （1 H, dd, J＝9.00, 2.59 Hz）、7.71 （1 H, s）、6.68 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、4.00 （3 H, s）、3.79 - 3.86 （4 H, m）、3.59 - 3.66 （4 H, m）.
【０２９１】
２３８Ｃ．メチル２−ブロモ−７−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１５４】
2012512886.tif 000193
１，２−ジクロロエタン（０．４ｍＬ）をメチル３−アジド−６−ブロモ−６’−モルホリノ−２，３’−ビピリジン−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（３５．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（５００ｍｇ  ｇｍ）の混合物に加え、終夜８０℃で加熱した。反応物をＴＨＦで希釈し、濾過した。回収した固形物を沸騰したＴＨＦで何度も洗浄して全ての生成物を抽出した。合わせた濾液から溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに懸濁し、生成物を濾過により回収した。これにより、メチル２−ブロモ−７−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、収率７４５％）を黄色の固体として得た。
1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.75 （1 H, s）、8.30 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.72 （1 H, s）、6.91 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、4.01 （3 H, s）、3.74 （8 H, dd, J＝15.56, 4.88 Hz）.
【０２９２】
２３８Ｄ．メチル２−（３−クロロフェニル）−７−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド ［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレートの製造
【化１５５】
2012512886.tif 000194
３−クロロフェニルボロン酸（４８．０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム微粉末（１３０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加え、バイアルの蓋を閉め、反応物を７０℃の油浴中で２４時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、ラジアルクロマトグラフィ（０から５０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、メチル２−（３−クロロフェニル）−７−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
MS （ESI） m/z 423.11 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.51 （1 H, s）、8.43 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.16 （1 H, t, J＝1.83 Hz）、8.13 （1 H, s）、7.99 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、7.42 （1 H, t, J＝7.78 Hz）、7.33 - 7.38 （1 H, m）、6.67 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、4.08 （3 H, s）、3.84 - 3.91 （4 H, m）、3.67 - 3.75 （4 H, m）.
【０２９３】
２３８Ｅ．２−（３−クロロフェニル）−７−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミドの製造
メチル２−（３−クロロフェニル）−７−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）溶液をマイクロ波バイアルに入れ、密閉し、８０℃で４８時間加熱した。これを濾過することにより、２−（３−クロロフェニル）−７−（４−モルホリニル）−５Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシアミド（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１９％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 408 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 10.97 （s, 1H）、8.53 （br. s., 1H）、8.19-8.44 （m, 4H）、7.88 （br. s., 1H）、7.41-7.63 （m, 2H）、6.87 （br. s., 1H）、3.5６−3.88 （m, 8H）.
【０２９４】
実施例２３９
【化１５６】
2012512886.tif 000195
７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２３９Ａ．メチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモイソニコチネートの製造
【化１５７】
2012512886.tif 000196
４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（３．５３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．９０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュし、トルエン（３２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１１ｍＬ）を加えた。反応物を窒素下で２４時間加熱還流した。これをＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルクロマトグラフィ（２０から８０％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモイソニコチネート（３．２８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 415.0 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.77 （1 H, s）、7.52 - 7.58 （2 H, m）、7.41 - 7.46 （2 H, m）、7.36 - 7.41 （2 H, m）、7.30 - 7.36 （1 H, m）、7.04 - 7.09 （2 H, m）、5.95 （2 H, br. s.）、3.92 （3 H, s）.
【０２９５】
２３９Ｂ．メチル３−アジド−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモイソニコチネートの製造
【化１５８】
2012512886.tif 000197
メチル３−アミノ−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモイソニコチネート（３．２８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４０ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の液体を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（固体、１．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、赤色の混合物を得た（この際、気体が発生した）。２０分後、アジ化ナトリウム（固体、５．１６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、次いで直ちにＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。２０分後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水（３ｘ）、および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（水相が塩基性になるまで）、およびブラインで洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィ（１０から４０％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アジド−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモイソニコチネート（２．２３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.68 - 7.79 （3 H, m）、7.29 - 7.49 （5 H, m）、7.06 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、4.00 （3 H, s）.
【０２９６】
２３９Ｃ．メチル７−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１５９】
2012512886.tif 000198
１，２−ジクロロエタン（３．５ｍＬ）をメチル３−アジド−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモイソニコチネート（２．２８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（０．１０１ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（２．２ｇｍ）の混合物に加えた。これを６０℃で６時間加熱した。反応物をＤＣＭ:ＭｅＯＨ＝３：１混合物で希釈し、濾過した。回収した固形物をさらにＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物で洗浄して残っていた全ての生成物を溶解した。溶媒を濾液から除去し、残渣をＭｅＯＨに懸濁した。生成物を濾過により回収し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、メチル７−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．７２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 412.9 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.45 （1 H, br. s.）、8.22 （1 H, d, J＝8.81 Hz）、7.87 （1 H, s）、7.43 - 7.50 （2 H, m）、7.37 - 7.44 （2 H, m）、7.30 - 7.37 （1 H, m）、6.96 - 7.06 （2 H, m）、5.18 （2 H, s）、4.04 （3 H, s）.
【０２９７】
２３９Ｄ．メチル７−（ベンジルオキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１６０】
2012512886.tif 000199
マイクロ波バイアル内の３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、メチル７−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．０７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（１．３３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２１４ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５８ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（１３ｍＬ）を加え、バイアルの蓋を閉め、反応物を７０℃の油浴で２４時間加熱した。これをＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（５０から２５％ヘキサンを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル７−（ベンジルオキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．０３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄褐色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 477.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.47 （1 H, s）、8.44 （1 H, s）、8.30 - 8.37 （2 H, m）、8.21 （1 H, s）、7.57 - 7.67 （2 H, m）、7.49 （2 H, d, J＝7.32 Hz）、7.42 （2 H, t, J＝7.48 Hz）、7.32 - 7.38 （1 H, m）、7.03 - 7.09 （2 H, m）、5.21 （2 H, s）、4.10 （3 H, s）.
【０２９８】
２３９Ｅ．メチル７−ヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１６１】
2012512886.tif 000200
メチル７−（ベンジルオキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８．３ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）溶液を９０℃で３時間加熱した。溶媒を除去すると、橙色の固形物が残った。これをＤＣＭ：ヘキサン＝１：１に懸濁し、濾過により回収し、未精製のメチル７−ヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（０．９ｇ）を黄色の固形物として得、これまでと同様に用いた。
MS （ESI） m/z 387.09 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.49 （1 H, s）、8.53 （1 H, s）、8.49 （1 H, d, J＝7.02 Hz）、8.30 （1 H, s）、8.11 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.75 - 7.80 （2 H, m）、7.13 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、6.81 （1 H, dd, J＝8.39, 1.98 Hz）、4.07 （3 H, s）.
【０２９９】
２３９Ｆ．メチル２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１６２】
2012512886.tif 000201
メチル７−ヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（８４２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８５９ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応液を水およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相を分離し、水（５ｘ）およびブラインで洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ（２０から８０％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５４８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率５１％）を薄黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 587.09 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.76 （1 H, s）、8.51 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.44 （1 H, s）、8.31 - 8.38 （2 H, m）、7.60 - 7.72 （2 H, m）、7.51 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.29 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、4.13 （3 H, s）.
【０３００】
２３９Ｇ．メチル５−（４−メトキシベンジル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１６３】
2012512886.tif 000202
水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、６０％／油中分散物）をメチル２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）氷冷溶液に撹拌しながら加えた。気体の発生が収まるまで、撹拌を続けた。１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（０．０７２ｍｌ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を氷浴中に２時間保持した。さらに室温で１時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水（５ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、次いでラジアルクロマトグラフィ（０から５％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、メチル５−（４−メトキシベンジル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
MS （ESI） m/z 639.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.55 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.42 （1 H, s）、8.33 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、8.08 （1 H, s）、7.59 - 7.71 （2 H, m）、7.40 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.29 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、6.88 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.76 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、5.71 （2 H, s）、3.86 （3 H, s）、3.73 （3 H, s）.
【０３０１】
２３９Ｈ．メチル７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（４−メトキシベンジル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１６４】
2012512886.tif 000203
メチル５−（４−メトキシベンジル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルモルホリン（９．８μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（５１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（１６０μＬ）を加え、バイアルを密閉し、８０℃で２４時間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィ（５０から１００％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、メチル７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（４−メトキシベンジル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色の油状物として得た。
MS （ESI） m/z 604.40 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.40 （1 H, s）、8.28 - 8.35 （2 H, m）、7.88 （1 H, s）、7.56 - 7.65 （2 H, m）、7.03 （1 H, dd, J＝8.70, 1.98 Hz）、6.89 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.81 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、6.72 - 6.77 （2 H, m）、5.66 （2 H, s）、3.80 - 3.89 （2 H, m）、3.80 （3 H, s）、3.72 （3 H, s）、3.54 - 3.62 （2 H, m）、2.54 （2 H, m）、1.28 （6 H, d, J ＝ 6.1）.
【０３０２】
２３９Ｉ．メチル７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１６５】
2012512886.tif 000204
ＴＦＡ（３ｍＬ）をバイアル内のメチル７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５−（４−メトキシベンジル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０４９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。バイアルを密閉し、６０℃で３時間加熱し、次いでさらに７０℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、次いでラジアルクロマトグラフィ（５０から０％ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、メチル７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色の油状物として得た。
MS （ESI） m/z 481 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） d ppm 9.41 （1 H, s）、8.42 （1 H, s）、8.32 （1 H, d, J＝7.30 Hz）、8.27 （1 H, d, J＝8.56 Hz）、8.16 （1 H, s）、7.55 - 7.66 （2 H, m）、7.00 （1 H, dd, J＝8.81, 2.01 Hz）、6.92 （1 H, d, J＝2.01 Hz）、4.08 （3 H, s）、3.85 （2 H, ddd, J＝10.45, 6.30, 2.39 Hz）、3.63 （2 H, d, J＝10.58 Hz）、2.51 - 2.61 （2 H, m）、1.30 （6 H, d, J＝6.04 Hz）.
【０３０３】
２３９Ｊ．７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
メチル７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液を密閉したマイクロ波バイアルに入れ、８０℃で４８時間加熱した。溶媒を除去し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ａ：Ｂ＝７５：２５からＡ：Ｂ＝２５：７５[Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ：５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝５％Ｈ２Ｏ：９５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ］のグラジエント溶出、２０分間）による精製、次いで２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによるＳＣＸキャプチャーおよびリリースにより、７−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１２．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率７９％）を橙色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 469.28 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.47 （1 H, s）、8.39 （1 H, t, J＝4.27 Hz）、8.23 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.20 （1 H, s）、7.72 （2 H, d, J＝4.27 Hz）、7.07 - 7.11 （1 H, m）、7.01 - 7.08 （1 H, m）、3.80 - 3.91 （2 H, m）、3.70 - 3.76 （2 H, m）、2.43 - 2.53 （2 H, m）、1.29 （6 H, d, J＝6.41 Hz）.
【０３０４】
実施例２４０
【化１６６】
2012512886.tif 000205
７−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、メチル５−（４−メトキシベンジル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートおよび１，４−オキサゼパンから同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 455.25 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.45 （1 H, br. s.）、8.32 - 8.41 （1 H, m）、8.20 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.15 （1 H, s）、7.68 - 7.78 （2 H, m）、6.85 - 6.98 （2 H, m）、3.90 - 3.98 （2 H, m）、3.78 - 3.86 （4 H, m）、3.71 - 3.77 （2 H, m）、2.05 - 2.16 （2 H, m）
【０３０５】
実施例２４１
【化１６７】
2012512886.tif 000206
７−（２−モルホリノエトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２４１Ａ．メチル２−ブロモ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１６８】
2012512886.tif 000207
メチル７−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）溶液を８０℃で２０分間加熱した。溶媒を除去すると、固形物が残った。これをＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物に懸濁し、固形物を濾過により回収し、メチル２−ブロモ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
MS （ESI） m/z 320.9 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, MeOD） δ ppm 8.03 （1 H, d, J＝8.56 Hz）、7.79 （1 H, s）、6.99 （1 H, d, J＝1.76 Hz）、6.79 （1 H, dd, J＝8.56, 2.27 Hz）、4.00 - 4.07 （3 H, m）.
【０３０６】
２４１Ｂ．メチル２−ブロモ−７−（２−モルホリノエトキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１６９】
2012512886.tif 000208
ジエチルアゾジカルボキシレート（７９０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタノール（６１０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に室温、窒素下で加えた。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨの１：１混合物で回収し、生成物をＳＣＸカートリッジでキャプチャー、リリースした（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭの１：１混合物）。溶媒を除去し、生成物をラジアルクロマトグラフィ（０から３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、メチル２−ブロモ−７−（２−モルホリノエトキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５７７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄褐色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 434.0 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.48 （1 H, s）、8.21 （1 H, d, J＝9.32 Hz）、7.88 （1 H, s）、6.89 - 7.00 （2 H, m）、4.22 （2 H, t, J＝5.67 Hz）、4.04 （3 H, s）、3.70 - 3.80 （3 H, m）、3.69 - 3.81 （4 H, m）、2.86 （2 H, t, J＝5.67 Hz）、2.55 - 2.65 （4 H, m）.
【０３０７】
２４１Ｃ．７−（２−モルホリノエトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
マイクロ波バイアル内の３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−（２−モルホリノエトキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１１４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、バイアルの蓋を閉め、反応物を７０℃の油浴中で１８時間加熱した。さらにＰｄ（ＯＡｃ）２（４．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを再び密閉し、加熱を１６時間続けた。反応物をろ過し、回収した固形物をＴＨＦで洗浄した。濾液をＳＣＸカラムにアプライし、ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨで洗浄した。これを２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによりリリースすることにより、未精製のメチル７−（２−モルホリノエトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１０７ｍｇ）を得た。これを密閉したマイクロ波バイアル内で７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、終夜８０℃で加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ａ：Ｂ＝３０：７０からＡ：Ｂ＝０：１００[Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％ＣＨ３ＣＮ水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％ＣＨ３ＣＮ水溶液のグラジエント溶出]、２０分間）による精製、次いでＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）による溶媒の除去により、７−（２−モルホリノエトキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（４８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 483.1 （M-H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.51 （1 H, s）、8.62 （3 H, s）、8.47 （1 H, s）、8.16 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.92 （1 H, s）、7.69 - 7.83 （2 H, m）、7.31 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、6.92 （1 H, dd, J＝8.70, 1.68 Hz）、4.19 （2 H, t, J＝5.49 Hz）、3.61 （4 H, t, J＝4.43 Hz）、2.77 （2 H, t, J＝5.49 Hz）、2.51 （4 H, br. s.）.
【０３０８】
実施例２４２
2012512886.tif 000209
７−（２−モルホリノエトキシ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、メチル２−ブロモ−７−（２−モルホリノエトキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートおよび４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 485.0 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.51 （1 H, br. s.）、8.61 （1 H, br. s.）、8.51 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、8.47 （1 H, s）、8.14 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.90 （3 H, d, J＝8.24 Hz）、7.31 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、6.92 （1 H, dd, J＝8.55, 1.83 Hz）、4.20 （2 H, t, J＝5.65 Hz）、3.61 （4 H, t, J＝4.58 Hz）、2.77 （2 H, t, J＝5.80 Hz）、2.42 - 2.58 （4 H, m）.
【０３０９】
実施例２４３
【化１７１】
2012512886.tif 000210
２−（４−クロロフェニル）−７−（２−モルホリノエトキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、メチル２−ブロモ−７−（２−モルホリノエトキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートおよび４−クロロフェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 451.1 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.90 （1 H, s）、8.26 （1 H, d, J＝9.32 Hz）、7.96 - 8.07 （2 H, m）、7.64 （1 H, s）、7.39 - 7.50 （2 H, m）、6.86 - 7.02 （2 H, m）、6.17 - 6.70 （1 H, m）、5.62 - 6.16 （1 H, m）、4.22 （2 H, t, J＝5.67 Hz）、3.70 - 3.81 （4 H, m）、2.86 （2 H, t, J＝5.79 Hz）、2.54 - 2.66 （4 H, m）.
【０３１０】
実施例２４４
【化１７２】
2012512886.tif 000211
７−（２−モルホリノエトキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、メチル２−ブロモ−７−（２−モルホリノエトキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートおよびフェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 415.1 （M-H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） d ppm 8.24 - 8.29 （1 H, m）、8.12 - 8.16 （1 H, m）、8.10 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、7.49 - 7.56 （2 H, m）、7.39 - 7.46 （1 H, m）、7.16 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.89 - 6.97 （1 H, m）、4.26 （2 H, t, J＝5.49 Hz）、3.72 - 3.78 （4 H, m）、2.84 - 2.91 （2 H, m）、2.65 （4 H, br. s.）.
【０３１１】
実施例２４５
【化１７３】
2012512886.tif 000212
７−（２−モルホリノエトキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、メチル２−ブロモ−７−（２−モルホリノエトキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートおよび３，４−ジクロロフェニルボロン酸から、同様に製造された。
MS （ESI） m/z 485.0 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.52 （1 H, s）、8.57 （1 H, s）、8.53 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、8.43 （1 H, s）、8.31 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、8.15 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.91 （1 H, s）、7.81 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.30 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、6.92 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、4.20 （2 H, t, J＝5.65 Hz）、3.57 - 3.65 （4 H, m）、2.78 （2 H, t, J＝5.80 Hz）、2.49 - 2.54 （4 H, m）.
【０３１２】
実施例２４６
【化１７４】
2012512886.tif 000213
７−（２−モルホリノエトキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、メチル２−ブロモ−７−（２−モルホリノエトキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートおよび３−クロロフェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 451.0 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.49 （1 H, br. s.）、8.59 （1 H, br. s.）、8.41 （1 H, s）、8.35 （1 H, s）、8.28 （1 H, d, J＝7.94 Hz）、8.15 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.89 （1 H, s）、7.57 （1 H, t, J＝7.78 Hz）、7.44 - 7.50 （1 H, m）、7.30 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.91 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、4.20 （2 H, t, J＝5.65 Hz）、3.58 - 3.64 （4 H, m）、2.77 （2 H, t, J＝5.65 Hz）、2.48 - 2.57 （4 H, m）.
【０３１３】
実施例２４７
【化１７５】
2012512886.tif 000214
２−（４−クロロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２４７Ａ．メチル７−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１７６】
2012512886.tif 000215
フラスコ内の４−クロロフェニルボロン酸（３８８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、メチル７−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（１０５３ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）-ホスフィン（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュしたＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、反応物を２４時間加熱還流した。それをＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をあわせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルクロマトグラフィ（０から５０％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、低純度のメチル７−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７０９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 443.0 （M+H）.
【０３１４】
２４７Ｂ．メチル２−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１７７】
2012512886.tif 000216
メチル７−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液を７０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）の混合物に懸濁した。懸濁した固形物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で洗浄した。これにより、低純度のメチル２−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５７３ｍｇ）を得た。
MS （ESI） m/z 353.0 （M+H）.
【０３１５】
２４７Ｃ．メチル２−（４−クロロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１７８】
2012512886.tif 000217
ジエチルアゾジカルボキシレート（９０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１４９ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、メチル２−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および３−モルホリノプロパン−１−オール（７８μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に室温、窒素下において加えた。１時間後、反応を少量の水により停止させ、生成物をＳＣＸカートリッジでキャプチャーし、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによりリリースした。ラジアルクロマトグラフィ（０から１％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、低純度のメチル２−（４−クロロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７５ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 480.0 （M+H）.
【０３１６】
２４７．２−（４−クロロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
未精製のメチル２−（４−クロロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）懸濁液をマイクロ波バイアルに入れて密閉し、８０℃で終夜加熱した。生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ａ：Ｂ＝３０：７０からＡ：Ｂ＝０：１００[Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％ＣＨ３ＣＮ水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％ＣＨ３ＣＮ水溶液]のグラジエント溶出、２０分間）で精製し、次いでＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）により溶媒を除去し、２−（４−クロロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３４．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 465.0 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.45 （1 H, s）、8.57 （1 H, s）、8.37 （1 H, s）、8.28 - 8.33 （2 H, m）、8.11 （1 H, d, J＝8.56 Hz）、7.87 （1 H, s）、7.54 - 7.63 （2 H, m）、7.28 （1 H, d, J＝2.27 Hz）、6.88 （1 H, dd, J＝8.69, 2.14 Hz）、4.11 （2 H, t, J＝6.29 Hz）、3.59 （4 H, br. s.）、2.45 （2 H, br. s.）、2.32 - 2.45 （4 H, m）、1.96 （2 H, br. s.）.
【０３１７】
実施例２４８
【化１７９】
2012512886.tif 000218
７−（３−モルホリノプロポキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、メチル７−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートおよび４−クロロフェニルボロン酸から、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 431.1 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） d ppm 9.88 （1 H, s）、8.28 （1 H, d, J＝8.56 Hz）、8.00 - 8.15 （2 H, m）、7.67 （1 H, s）、7.49 （2 H, t, J＝7.55 Hz）、7.40 （1 H, d, J＝7.55 Hz）、6.85 - 7.02 （2 H, m）、6.45 （1 H, br. s.）、5.88 （1 H, br. s.）、4.13 （2 H, t, J＝6.30 Hz）、3.61 - 3.77 （4 H, m）、2.41 - 2.66 （6 H, m）、1.94 - 2.10 （2 H, m）.
【０３１８】
実施例２４９
【化１８０】
2012512886.tif 000219
７−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２４９Ａ．メチル７−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１８１】
2012512886.tif 000220
ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）−ホスフィン（０．４１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、メチル７−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．７４７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１５ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（３．２５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（１６ｍＬ）を加え、反応液を終夜加熱還流した。それをＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去、次いでクロマトグラフィ（２５から７０％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル７−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．０９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色の固体として得た。
MS （ESI） m/z 407.2 （M-H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） d ppm 9.43 （1 H, s）、8.32 （1 H, d, J＝9.16 Hz）、8.20 （1 H, s）、8.12 - 8.19 （2 H, m）、7.46 - 7.54 （4 H, m）、7.32 - 7.44 （4 H, m）、7.02 - 7.07 （2 H, m）、5.21 （2 H, s）、4.08 （3 H, s）.
【０３１９】
２４９Ｂ．７−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化１８２】
2012512886.tif 000221
メチル７−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１００８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）溶液をマイクロ波バイアルに入れて密閉し、８０℃で２４時間加熱した。冷却の際に反応混合物中の生成物は結晶化し、それを濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄した。これにより、７−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（８８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率９１％）が黄色の固形物として得られた
MS （ESI） m/z 394.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） d ppm 9.87 （1 H, s）、8.27 - 8.35 （1 H, m）、8.09 （3 H, d, J＝7.02 Hz）、7.68 （1 H, s）、7.47 - 7.55 （5 H, m）、7.41 （4 H, t, J＝7.63 Hz）、7.31 - 7.37 （1 H, m）、7.00 - 7.08 （3 H, m）、5.20 （2 H, s）.
【０３２０】
２４９Ｃ．７−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化１８３】
2012512886.tif 000222
７−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（８８０ｍｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ炭素（４００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（７０５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）混合物を１時間加熱還流した。これを濾過し、濾液から溶媒を除去し、７−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（６５８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 304.0 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） d ppm 11.30 （1 H, br. s.）、9.77 （1 H, br. s.）、8.54 （1 H, br. s.）、8.30 （1 H, s）、8.27 （2 H, d, J＝7.32 Hz）、8.03 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.80 （1 H, br. s.）、7.53 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.41 （1 H, s）、7.36 - 7.46 （1 H, m）、7.14 - 7.15 （1 H, m）、7.14 - 7.14 （1 H, m）、7.12 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、6.75 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）.
【０３２１】
２４９．７−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０７３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を７−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（０．０３６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）混合物に室温、窒素下において加えた。２時間後、反応液をＭｅＯＨで希釈し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ｂ＝１０％からＢ＝７０％［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％ＣＨ３ＣＮ水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％ＣＨ３ＣＮ水溶液］のグラジエント溶出、２０分間）で単離し、ＳＰＥＥＤＶＡＣ（登録商標）で溶媒を除去することにより、７−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２７．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３２％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 362.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.42 （1 H, s）、8.57 （1 H, br. s.）、8.36 （1 H, s）、8.22 - 8.33 （2 H, m）、8.13 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.85 （1 H, br. s.）、7.54 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.37 - 7.47 （1 H, m）、7.30 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.91 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、4.12 - 4.24 （2 H, m）、3.66 - 3.79 （2 H, m）、3.36 （3 H, s）.
【０３２２】
実施例２５０
【化１８４】
2012512886.tif 000223
７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、７−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノールから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 430.1 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, MeOD） δ ppm 8.20 - 8.27 （1 H, m）、8.12 （1 H, s）、8.04 - 8.09 （2 H, m）、7.46 - 7.53 （2 H, m）、7.37 - 7.42 （1 H, m）、7.12 - 7.16 （1 H, m）、6.87 - 6.94 （1 H, m）、4.18 - 4.27 （2 H, m）、2.87 （2 H, t, J＝5.41 Hz）、2.42 - 2.77 （6 H, m）、2.27 （3 H, s）.
【０３２３】
実施例２５１
【化１８５】
2012512886.tif 000224
７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、７−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドおよび２−（ジメチルアミノ）エタノールから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 375.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） d ppm 8.25 - 8.33 （1 H, m）、8.16 （1 H, s）、8.08 - 8.13 （2 H, m）、7.53 （2 H, t, J＝7.78 Hz）、7.44 （1 H, t, J＝7.32 Hz）、7.20 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.98 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、4.30 （2 H, t, J＝5.34 Hz）、3.01 （2 H, t, J＝5.34 Hz）、2.52 （6 H, s）.
【０３２４】
実施例２５２
【化１８６】
2012512886.tif 000225
７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、７−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドおよびｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバメートから、粗生成物の精製前にＭｅＯＨ（１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）混合物による脱保護を行ったことを除き、同様に製造された。
MS （ESI） m/z 361.12 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.29 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.16 （1 H, s）、8.11 （2 H, d, J＝7.02 Hz）、7.54 （2 H, t, J＝7.78 Hz）、7.44 （1 H, t, J＝7.32 Hz）、7.21 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.98 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、4.25 （2 H, t, J＝5.19 Hz）、3.05 （2 H, t, J＝5.19 Hz）、2.51 （3 H, s）.
【０３２５】
実施例２５３
【化１８７】
2012512886.tif 000226
２−フェニル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、７−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドおよびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 387.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.35 （1 H, br. s.）、8.57 （1 H, s）、8.36 （1 H, s）、8.28 （2 H, d, J＝7.02 Hz）、8.12 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.84 （1 H, s）、7.54 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.42 （1 H, t, J＝7.32 Hz）、7.32 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.91 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、4.43 - 4.57 （1 H, m）、3.05 （2 H, ddd, J＝12.67, 4.27, 4.12 Hz）、2.61 - 2.74 （2 H, m）、1.98 - 2.11 （2 H, m）、1.91 （3 H, s）、1.50 - 1.68 （2 H, m）.
【０３２６】
実施例２５４
【化１８８】
2012512886.tif 000227
（Ｒ）−２−フェニル−７−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、７−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 373.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.28 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.16 （1 H, s）、8.11 （2 H, d, J＝7.02 Hz）、7.54 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.44 （1 H, t, J＝7.32 Hz）、7.17 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.92 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、5.05 - 5.13 （1 H, m）、3.14 - 3.23 （3 H, m）、3.00 （1 H, ddd, J＝11.22, 8.32, 4.88 Hz）、2.16 - 2.27 （1 H, m）、2.05 - 2.15 （1 H, m）.
【０３２７】
実施例２５５
【化１８９】
2012512886.tif 000228
２−（３−クロロフェニル）−７−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２５５Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（4（ヒドロキシメチル）フェニル）イソニコチネートの製造
【化１９０】
2012512886.tif 000229
４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（２．３５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．８９５ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．２８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュし、トルエン（３２．３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１０．７５ｍＬ）を加えた。反応物を窒素下で２４時間加熱還流した。それをＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィ（０から２０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソニコチネート（１．９９ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色の綿毛状の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 336.8 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.80 （1 H, s）、7.61 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、7.48 （2 H, d, J＝7.93 Hz）、5.94 （2 H, br. s.）、4.75 （2 H, d, J＝5.80 Hz）、3.92 （3 H, s）、1.72 （1 H, t, J＝5.80 Hz）.
【０３２８】
２５５Ｂ．メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−ホルミルフェニル）イソニコチネート
【化１９１】
2012512886.tif 000230
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソニコチネート（５．７ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８５ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（２．５７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと加え、気体の発生を伴う、黄色の液体を得た。４０分後、気体の発生が収まり、アジ化ナトリウム（固体、１０．９９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を約５分かけて少量ずつ加えた（この際、気体が発生した）。Ｅｔ２Ｏ（８５ｍＬ）をゆっくりと加え、沈殿を形成した。０．５時間撹拌後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水（３ｘ）およびブライン（１ｘ）で、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（水相が塩基性になるまで）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで溶媒を乾燥後、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィ（４０から０％ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−ホルミルフェニル）イソニコチネート（４．４５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、収率７３％）を綿毛状の黄色の固体として得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 10.10 （1 H, s）、7.96 - 8.04 （2 H, m）、7.90 - 7.96 （2 H, m）、7.86 （1 H, s）、4.03 （3 H, s）.
【０３２９】
２５５Ｃ．メチル２−ブロモ−７−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１９２】
2012512886.tif 000231
１，２−ジクロロエタン（７６０μＬ）を、マイクロ波バイアル内のメチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−ホルミルフェニル）イソニコチネート（４１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（７１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（０．４ｇｍ）に加えた。これを密閉し、８０℃で２４時間加熱した。反応物をＴＨＦで希釈し、固形物を濾過により回収した。これを沸騰したＴＨＦで何度も洗浄して残った生成物を抽出した。濾液を合わせ、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに懸濁した。これを濾過することにより、メチル２−ブロモ−７−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２９２ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、収率７７％）を薄緑色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 334.7 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 12.17 （1 H, s）、10.19 （1 H, s）、8.38 （1 H, d, J＝8.06 Hz）、8.28 （1 H, s）、8.00 （1 H, s）、7.85 （1 H, dd, J＝8.18, 1.13 Hz）、4.05 （3 H, s）.
【０３３０】
２５５Ｄ．メチル２-ブロモ−７−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１９３】
2012512886.tif 000232
メチル２-ブロモ−７−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。モルホリン（０．０４７ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに１時間撹拌した。酢酸（０．０５２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外した。反応液を室温で７時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水（２ｘ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去した。ラジアルクロマトグラフィ（２から４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル２−ブロモ−７−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率４１％）を灰白色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 402.0 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.56 （1 H, br. s.）、8.31 （1 H, d, J＝8.31 Hz）、7.99 （1 H, s）、7.56 （1 H, s）、7.35 （1 H, dd, J＝8.06, 1.26 Hz）、4.09 （3 H, s）、3.73 - 3.79 （4 H, m）、3.71 （2 H, s）、2.47 - 2.59 （4 H, m）.
【０３３１】
２５５Ｅ．メチル２-（３-クロロフェニル）−７−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１９４】
2012512886.tif 000233
マイクロ波バイアル内の３−クロロフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（９２８μＬ）を加え、バイアルの蓋を閉め、反応物を７０℃の油浴中で２４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相をブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、ラジアルクロマトグラフィ（０から２％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）によりメチル２−（３−クロロフェニル）−７−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色の油状物として得た。
MS （ESI） m/z 435.9 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.54 （1 H, s）、8.40 （1 H, d, J＝8.06 Hz）、8.26 （1 H, s）、8.23 （1 H, t, J＝1.76 Hz）、8.06 （1 H, dt, J＝7.74, 1.42 Hz）、7.56 （1 H, s）、7.46 （1 H, t, J＝7.68 Hz）、7.33 - 7.43 （2 H, m）、4.13 （3 H, s）、3.75 - 3.80 （4 H, m）、3.73 （2 H, s）、2.51 - 2.58 （4 H, m）.
【０３３２】
２５５．２-（３−クロロフェニル）−７−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
メチル２−（３−クロロフェニル）−７−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を密閉したマイクロ波バイアル内で終夜８０℃で加熱した。溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ａ：Ｂ＝７５：２５からＡ：Ｂ＝２５：７５［Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ：５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝５％Ｈ２Ｏ：９５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ]のグラジエント溶出、２０分間）により精製した。ＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（３−クロロフェニル）−７−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色の結晶性の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 420.8 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.60 （1 H, br. s.）、8.60 （1 H, s）、8.47 （1 H, s）、8.35 （1 H, t, J＝1.76 Hz）、8.29 （1 H, d, J＝8.31 Hz）、8.22 （1 H, d, J＝8.06 Hz）、7.91 （1 H, s）、7.72 （1 H, s）、7.58 （1 H, t, J＝7.81 Hz）、7.44 - 7.51 （1 H, m）、7.26 （1 H, dd, J＝8.06, 1.26 Hz）、3.64 （2 H, s）、3.57 - 3.63 （4 H, m）、2.42 （4 H, d, J＝2.01 Hz）.
【０３３３】
実施例２５６
【化１９５】
2012512886.tif 000234
７−（（４−ｔｅｒｔ-ブチル−１−ピペラジニル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２５６Ａ．メチル２−（３−クロロフェニル）−７−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１９６】
2012512886.tif 000235
マイクロ波バイアル内の３−クロロフェニルボロン酸（７３．８ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（２００ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（３２．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、バイアルの蓋を閉め、反応物を７０℃の油浴中で２４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で分液処理した。沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、風乾し、メチル２−（３−クロロフェニル）−７−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 364.99 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 12.04 （1 H, br. s.）、10.18 （1 H, s）、8.47 （1 H, d, J＝8.06 Hz）、8.41 （1 H, s）、8.28 （1 H, s）、8.25 （1 H, s）、8.17 （1 H, d, J＝7.55 Hz）、7.83 （1 H, d, J＝8.06 Hz）、7.56 （1 H, t, J＝7.81 Hz）、7.47 - 7.53 （1 H, m）、4.07 （3 H, s）.
【０３３４】
２５６Ｂ．メチル ７−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化１９７】
2012512886.tif 000236
メチル２−（３−クロロフェニル）−７−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに０．５時間撹拌した。次いで酢酸（０．０２５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外した。反応液をさらに室温で終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水（２ｘ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、ラジアルクロマトグラフィ（０から３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル７−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 491.19 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.49 （1 H, s）、8.36 （1 H, d, J＝7.94 Hz）、8.24 （1 H, s）、8.20 （1 H, s）、8.04 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、7.53 （1 H, s）、7.43 （1 H, t, J＝7.78 Hz）、7.35 - 7.39 （1 H, m）、7.33 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、4.09 （3 H, s）、3.70 （2 H, s）、2.63 （8 H, br. s.）、1.07 （9 H, s）.
【０３３５】
２５６．７−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
密閉したマイクロ波バイアル内のメチル７−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の懸濁液を８０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ａ：Ｂ＝７５：２５からＡ：Ｂ＝２５：７５［Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ：５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝５％Ｈ２Ｏ：９５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ]のグラジエント溶出、２０分間）で精製した。ＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによる）により、７−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率６０％）を薄膜として得た。
MS （ESI） m/z 476.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.35 （1 H, d, J＝7.94 Hz）、8.28 （1 H, s）、8.22 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.09 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、7.64 （1 H, s）、7.51 （1 H, t, J＝7.93 Hz）、7.40 - 7.45 （1 H, m）、7.32 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、3.73 （2 H, s）、2.66 - 2.79 （4 H, m）、2.52 - 2.66 （4 H, m）、1.11 （9 H, s）.
【０３３６】
実施例２５７
【化１９８】
2012512886.tif 000237
２−（３−クロロフェニル）−８−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２５７Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソニコチネートの製造
【化１９９】
2012512886.tif 000238
３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．８８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．３３５ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコに窒素をフラッシュし、トルエン（１２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応物を窒素下で４８時間加熱還流した。それをＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。クロマトグラフィ（０から１５％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによるグラジエント溶出）により、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソニコチネート（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 339.02 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.80 （1 H, s）、7.58 （1 H, s）、7.40 - 7.55 （3 H, m）、5.94 （2 H, br. s.）、4.74 （2 H, d, J＝5.79 Hz）、3.92 （3 H, s）、1.77 （1 H, t, J＝5.92 Hz）.
【０３３７】
２５７Ｂ．メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（３−ホルミルフェニル）イソニコチネートの製造
【化２００】
2012512886.tif 000239
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソニコチネート（１．３５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の溶液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（固体、０．５５３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、気体の発生を伴う黄色の溶液を得た。３０分後、アジ化ナトリウム（２．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、その後直ちにＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。沈殿が形成され、０．５時間後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（３ｘ）、ブライン（１ｘ）、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（水相が塩基性になるまで）、およびブライン（１ｘ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィ（２０％ヘキサンを含むＤＣＭ、ＤＣＭおよび５％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（３−ホルミルフェニル）イソニコチネート（０．９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 10.09 （1 H, s）、8.27 （1 H, t, J＝1.51 Hz）、8.01 - 8.07 （1 H, m）、7.98 （1 H, ddd, J＝7.68, 1.51, 1.38 Hz）、7.84 （1 H, s）、7.65 （1 H, t, J＝7.68 Hz）、4.02 （3 H, s）.
【０３３８】
２５７Ｃ．メチル２−ブロモ−８−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２０１】
2012512886.tif 000240
１，２−ジクロロエタン（１．７ｍＬ）をフラスコ内のメチル３−アジド−６−ブロモ−２−（３−ホルミルフェニル）イソニコチネート（９０３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（１５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（０．９ｇｍ）の混合物に加えた。これを８０℃で１８時間加熱した。反応物をＴＨＦで希釈し、濾過した。回収した固形物を生成物の抽出が完了するまで何度も沸騰したＴＨＦで洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに懸濁し、生成物を濾過により回収した。これにより、メチル２−ブロモ−８−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（４８４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率５８％）を灰色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 334.91 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 12.25 （1 H, s）、10.12 （1 H, s）、8.90 （1 H, s）、8.11 （1 H, d, J＝9.32 Hz）、7.98 （1 H, s）、7.88 （1 H, d, J＝8.56 Hz）、3.33 （3 H, s）.
【０３３９】
２５７Ｄ.メチル２−ブロモ−８−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２０２】
2012512886.tif 000241
メチル２−ブロモ−８−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を５分間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。モルホリン（０．０６３ｍＬ、０.７２０ｍｍｏｌ） を加え、懸濁液を氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに０．５時間撹拌した。次いで酢酸（０．０６９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外した。反応物をさらに室温で終夜撹拌した。それをＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水（２ｘ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、ラジアルクロマトグラフィ（０から３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル２−ブロモ−８−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、収率５９％）を暗緑色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 436.10 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.55 （1 H, br. s.）、8.27 （1 H, s）、7.94 （1 H, s）、7.56 （1 H, dd, J＝8.31, 1.51 Hz）、7.45 （1 H, d, J＝8.31 Hz）、4.04 （3 H, s）、3.66 - 3.74 （4 H, m）、3.64 （2 H, s）、2.46 （4 H, br. s.）.
【０３４０】
２５７Ｅ．２−（３−クロロフェニル）−８−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
密閉したマイクロ波バイアル内のメチル２−（３−クロロフェニル）−８−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ａ：Ｂ＝７５：２５からＡ：Ｂ＝２５：７５[Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ：５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝５％Ｈ２Ｏ：９５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ]のグラジエント溶出、２０分間）で精製した。ＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（３−クロロフェニル）−８−（モルホリノメチル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色の結晶性の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 421.08 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, MeOD） d ppm 8.32 （1 H, s）、8.26 （1 H, s）、8.21 （1 H, t, J＝1.76 Hz）、8.04 - 8.09 （1 H, m）、7.58 - 7.62 （1 H, m）、7.51 - 7.56 （1 H, m）、7.48 （1 H, t, J＝7.93 Hz）、7.37 - 7.42 （1 H, m）、3.65 - 3.74 （6 H, m）、2.48 - 2.57 （4 H, m）.
【０３４１】
実施例２５８
【化２０３】
2012512886.tif 000242
８−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、２−ブロモ−８−ホルミル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 476.17 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, MeOD） δ ppm 8.32 （1 H, s）、8.26 （1 H, s）、8.22 （1 H, t, J＝1.76 Hz）、8.04 - 8.10 （1 H, m）、7.57 - 7.62 （1 H, m）、7.50 - 7.55 （1 H, m）、7.48 （1 H, t, J＝7.81 Hz）、7.37 - 7.42 （1 H, m）、3.72 （2 H, s）、2.51 - 2.74 （8 H, m）、1.06 （9 H, s）.
【０３４２】
実施例２５９
【化２０４】
2012512886.tif 000243
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（４−メチル-１，４−ジアゼパン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２５９Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イソニコチネートの製造
【化２０５】
2012512886.tif 000244
４−クロロフェニルボロン酸（３．０３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（５．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．１２ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．１０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）に窒素をフラッシュし、トルエン（４０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１３ｍＬ）を加え、反応物を９３℃で３０時間加熱した。これをＥｔＯＡｃおよび水を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（７５から０％ヘキサンを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イソニコチネート（３．８６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色の綿毛状の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 343.02 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.81 （1 H, s）、7.54 - 7.60 （2 H, m）、7.43 - 7.49 （2 H, m）、5.91 （2 H, br. s.）、3.93 （3 H, s）.
【０３４３】
２５９Ｂ．メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イソニコチネートの製造
【化２０６】
2012512886.tif 000245
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イソニコチネート（３．８６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５７ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（固体、１．７２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと加え、気体の発生を伴う茶色の溶液を得た。３０分後、アジ化ナトリウム（固体、７．３５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて加えた（気体の発生を伴った）。Ｅｔ２Ｏ（５７ｍＬ）をゆっくりと加え、沈殿を形成した。０．５時間撹拌後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水（３ｘ）およびブライン（１ｘ）、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（水相が塩基性になるように）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イソニコチネート（２．４１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を黄色の綿毛状の固形物として得た。
1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.79 （1 H, s）、7.68 - 7.73 （2 H, m）、7.42 - 7.47 （2 H, m）、4.00 （3 H, s）.
【０３４４】
２５９Ｃ．メチル２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２０７】
2012512886.tif 000246
１，２−ジクロロエタン（４．４ｍＬ）をメチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イソニコチネート（２．４２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（０．４１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（２．５ｇｍ）の混合物に加え、８０℃で２４時間加熱した。反応物をＴＨＦで希釈し、濾過した。回収した固形物を残った生成物を抽出するために温ＴＨＦで何度も洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を除去し、生成物を濾過により回収し、メチル２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．９２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、収率８６％）を灰色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 340.99 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.89 （1 H, s）、8.19 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.92 （1 H, s）、7.76 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、7.35 （1 H, dd, J＝8.55, 1.83 Hz）、4.04 （3 H, s）.
【０３４５】
２５９Ｄ．メチル７−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２０８】
2012512886.tif 000247
３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．９０１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（２．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３６３ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０９９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコに窒素をフラッシュし、ＴＨＦ（２２ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で２０時間加熱した。これをＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（７５から０％ヘキサンを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、メチル７−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．２９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率７６％）を薄緑色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 385.13 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.89 （1 H, s）、8.19 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.92 （1 H, s）、7.76 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、7.35 （1 H, dd, J＝8.55, 1.83 Hz）、4.04 （3 H, s）.
【０３４６】
２５９Ｅ．メチル２−ブロモ−７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２０９】
2012512886.tif 000248
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．７２ｍｌ、５．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．８０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、メチル７−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．０３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液（室温）に加えた。２日後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水（５ｘ）およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、次いでラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（０から５０％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、低純度のメチル７−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色の固形物として得、同様に用いた。
MS （ESI） m/z 505.29 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.38 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、7.92 - 7.97 （3 H, m）、7.85 （1 H, dd, J＝8.55, 1.22 Hz）、7.46 （1 H, s）、7.34 （1 H, dd, J＝8.24, 1.53 Hz）、7.06 （1 H, t, J＝8.70 Hz）、6.86 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、6.75 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、5.66 （2 H, s）、3.95 （3 H, s）、3.81 （3 H, s）、3.73 （3 H, s）.
【０３４７】
２５９Ｆ．２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（４−メチル-１，４−ジアゼパン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
メチル７−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−ジアゼパン（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をチャージした。トルエン（０．５ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、１１０℃２０時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相をブラインで洗浄し、ＳＣＸカラムにキャプチャーし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでリリースした。溶媒を除去し、未精製のメチル２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシベンジル）−７−（４−メチル-１，４−ジアゼパン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（４７ｍｇ）を得た。これをマイクロ波バイアルに入れ、ＴＦＡ（３ｍＬ）およびアニソール（０．０８８ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、７０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにアプライした。これをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでリリースし、未精製のメチル２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（４−メチル-１，４−ジアゼパン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（３７ｍｇ）を得た。これを７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、８０℃で１５時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ａ：Ｂ＝１００：０からＡ：Ｂ＝４０：６０［Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ：５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝５％Ｈ２Ｏ：９５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ]のグラジエント溶出、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャー キャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（４−メチル-１，４−ジアゼパン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３．２ｍｇ、６．８μｍｏｌ、総収率７％）を橙色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 448.29 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.24 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.06 （1 H, s）、7.82 - 7.94 （2 H, m）、7.24 （1 H, t, J＝8.55 Hz）、6.97 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.91 （1 H, dd, J＝8.85, 2.44 Hz）、3.97 （5 H, br. s.）、3.73 （2 H, t, J＝5.95 Hz）、3.38 - 3.66 （4 H, m）、3.00 （3 H, s）、2.28 - 2.43 （2 H, m）.
【０３４８】
以下の表の実施例は、同様にして製造された。
【表１３】
2012512886.tif 000249
【０３４９】
実施例２６５
【化２１０】
2012512886.tif 000250
７−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２６５Ａ．メチル２−ブロモ−７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２１１】
2012512886.tif 000251
ＮａＨ（０．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ、６０％油中分散物）をメチル２−ブロモ−７−クロロ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（３．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）に窒素下、氷浴中で撹拌しながら加えた。５分後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．８２ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を氷浴から取り出し、室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４ｘ）、次いでブラインで洗浄した。溶媒を除去し、次いでシリカゲルラジアルクロマトグラフィ（２５から５０％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、低純度のメチル２−ブロモ−７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（４．０ｇ）を薄黄色の綿毛状の固形物として得、同様に用いた。
MS （ESI） m/z 460.95 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.31 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.69 （1 H, s）、7.47 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、7.34 （1 H, dd, J＝8.39, 1.68 Hz）、6.78 - 6.82 （2 H, m）、6.73 - 6.76 （2 H, m）、5.63 （2 H, s）、3.78 （3 H, s）、3.73 （3 H, s）.
【０３５０】
２６５Ｂ．メチル７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２１２】
2012512886.tif 000252
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（５９０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．１９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（１．３１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２１２ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５８ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の混合物を含んだフラスコに窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で１５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（０から３％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率５５％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 511.14 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.47 （1 H, s）、8.42 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.27 （1 H, dd, J＝8.55, 1.53 Hz）、8.07 （2 H, d, J＝2.14 Hz）、7.50 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.46 （1 H, s）、7.35 （1 H, dd, J＝8.24, 1.53 Hz）、6.86 - 6.91 （2 H, m）、6.76 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、5.67 （2 H, s）、4.12 （3 H, s）、3.82 （3 H, s）、3.73 （3 H, s）.
【０３５１】
２６５Ｃ．７−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
メチル７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルジ-ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１２５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。トルエン（０．８ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、１１０℃で１５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、ＳＣＸカラムにアプライした。これをＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨで洗浄した。２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでリリースし、次いでＤＣＭで洗浄し、未精製のメチル７−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１０２ｍｇ）を得た。これをＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、アニソール（０．１９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカラムにアプライし、ＭｅＯＨで洗浄した。２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによりリリースし、未精製のメチル７−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（８３ｍｇ）を得た。これを７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）に懸濁し、密閉したマイクロ波バイアル内で８０℃で２４時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  １００ｘ３０ｍｍ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、０から７０％Ｂのグラジエント、流速４２ｍＬ／分、２０分）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによる）により、７−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率４２％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 468.28 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.15 （1 H, s）、8.61 （1 H, s）、8.55 （1 H, s）、8.39 （1 H, dd, J＝8.94, 1.64 Hz）、8.33 （1 H, s）、8.17 （1 H, s）、8.05 （1 H, d, J＝8.56 Hz）、7.81 （1 H, s）、7.77 （1 H, d, J＝9.06 Hz）、7.21 （1 H, d, J＝2.01 Hz）、6.99 （1 H, dd, J＝8.81, 2.27 Hz）、4.10 （3 H, s）、3.84 （2 H, d, J＝12.84 Hz）、3.14 - 3.21 （1 H, m）、2.74 - 2.87 （2 H, m）、2.23 （6 H, s）、1.89 （2 H, d, J＝10.32 Hz）、1.46 - 1.60 （2 H, m）.
【０３５２】
以下の表の実施例は、同様にして製造された。
【表１４】
2012512886.tif 000253
【０３５３】
実施例２６８
【化２１３】
2012512886.tif 000254
７−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２６８Ａ．メチル７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２１４】
2012512886.tif 000255
６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．５９２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．２４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（１．３８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２２２ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６１ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコに窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、反応物を７０℃で１５時間加熱した。これをＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（０から３％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、収率２８％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 472.12 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.18 （1 H, s）、8.33 - 8.42 （2 H, m）、7.98 （1 H, s）、7.47 （1 H, s）、7.34 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.28 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、6.86 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、6.75 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、5.66 （2 H, s）、3.78 - 3.84 （3 H, m）、3.69 - 3.74 （3 H, m）、2.63 （3 H, s）.
【０３５４】
２６８Ｂ．７−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１ジオキシド（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メチル７−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．５ｍｇ、９．３μｍｏｌ）の混合物を含むフラスコに窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（０．４ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、終夜１００℃で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、生成物をＳＣＸカラムでキャプチャーし、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨおよびＤＣＭによりリリースした。溶媒を除去し、未精製のメチル７−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−５−（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７４ｍｇ）を得た。これをＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、アニソール（０．１４２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、生成物をＳＣＸカラムでキャプチャーし、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでリリースし、未精製のメチル７−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（６１ｍｇ）を得た。これを７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）に懸濁し、密閉したマイクロ波バイアル内で８５℃で１７時間加熱した。プラパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、Ａ：Ｂ＝１００：０からＡ：Ｂ＝４０：６０［Ａ＝９５％Ｈ２Ｏ：５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝５％Ｈ２Ｏ：９５％ＭｅＯＨ：０．１％ＴＦＡ］のグラジエント溶出、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−（６−メチル−３−ピリジニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２３％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 436.10 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.29 （1 H, br. s.）、9.31 （1 H, d, J＝2.01 Hz）、8.54 （1 H, s）、8.49 （1 H, dd, J＝8.18, 2.39 Hz）、8.35 （1 H, s）、8.10 （1 H, d, J＝8.81 Hz）、7.87 （1 H, s）、7.41 （1 H, d, J＝8.31 Hz）、7.31 （1 H, d, J＝2.27 Hz）、7.07 （1 H, dd, J＝8.81, 2.01 Hz）、3.87 （4 H, d, J＝4.78 Hz）、3.22 （4 H, d, J＝4.03 Hz）、2.55 （3 H, s）.
【０３５５】
以下の表の実施例は、同様にして製造された。
【表１５−１】
2012512886.tif 000256
【表１５−２】
2012512886.tif 000257
【表１５−３】
2012512886.tif 000258
【０３５６】
実施例２８８
【化２１５】
2012512886.tif 000259
７−（１，４−オキサゼパン−４−イルカルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２８８Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）イソニコチネートの製造
【化２１６】
2012512886.tif 000260
４−イソプロポキシカルボニルフェニルボロン酸（０．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２０５ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、およびメチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに入れ、窒素をフラッシュした。トルエン（１２ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）を加え、反応物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（０から２０％ＥｔＯＡｃを含むによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）イソニコチネート（１．０４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
MS （ESI） m/z 393.00 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.14 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、7.84 （1 H, s）、7.69 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、5.94 （2 H, br. s.）、5.27 （1 H, dt, J＝12.51, 6.26 Hz）、3.93 （3 H, s）、1.38 （6 H, d, J＝6.10 Hz）.
【０３５７】
２８８Ｂ．メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）イソニコチネートの製造
【化２１７】
2012512886.tif 000261
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）イソニコチネート（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の溶液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．３５１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、暗黄色の混合物を得た。３０分後、アジ化ナトリウム（１．６５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、その後直ちにＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。薄黄色の混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。それをＥｔＯＡｃおよび酸の中和に十分な量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）イソニコチネート（１．０ｇｍ、２．３ｍｍｏｌe、収率９２％）を得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.13 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、7.82 （2 H, d, J＝4.58 Hz）、7.80 （1 H, s）、5.24 - 5.30 （1 H, m）、4.01 （3 H, s）、1.38 （6 H, d, J＝6.10 Hz）.
【０３５８】
２８８Ｃ．７−イソプロピル４−メチル２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４，７−ジカルボキシレートの製造
【化２１８】
2012512886.tif 000262
メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル）−イソニコチネート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）溶液を５分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンによる溶出）で精製することにより、７−イソプロピル４−メチル２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４，７−ジカルボキシレート（０．４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
MS （ESI） m/z 391.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 12.05 （1 H, br. s.）、8.42 （1 H, s）、8.33 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.01 （1 H, d, J＝1.22 Hz）、7.91 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、5.22 （1 H, quin, J＝6.03 Hz）、4.06 （3 H, s）、1.39 （6 H, d, J＝6.10 Hz）.
【０３５９】
２８８Ｄ．７−イソプロピル４−メチル２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４，７−ジカルボキシレートの製造
【化２１９】
2012512886.tif 000263
フェニルボロン酸（０．９３５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、７−イソプロピル４−メチル２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４，７−ジカルボキシレート（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（２．３８７ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ-プロピル−１，１’−ビフェニル（０．２４４ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５７ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコに窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（５０％から１００％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、７−イソプロピル４−メチル２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４，７−ジカルボキシレート（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
MS （ESI） m/z 388.99 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.68 （1 H, s）、8.52 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.39 （1 H, s）、8.30 （1 H, s）、8.21 （2 H, d, J＝7.32 Hz）、8.08 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.56 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.41 - 7.51 （1 H, m）、5.36 （1 H, dt, J＝12.51, 6.26 Hz）、4.14 （3 H, s）、1.46 （6 H, d, J＝6.41 Hz）.
【０３６０】
２８８Ｅ．７−（イソプロポキシカルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボン酸の製造
【化２２０】
2012512886.tif 000264
７−イソプロピル４−メチル２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４，７−ジカルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物による溶液を２５℃で１５分間撹拌した。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５２ｍＬ）で処理し、有機溶媒を除去した。残渣を水に希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液により約ｐＨ３．０に酸性化すると、黄色のゲル様の沈殿が生じた。これを氷浴中で冷却し、濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、低純度の７−（イソプロポキシカルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボン酸（３９５ｍｇ）を得た。
MS （ESI） m/z 375.09 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.88 （1 H, s）、8.35 - 8.50 （3 H, m）、8.25 （2 H, d, J＝7.94 Hz）、7.83 - 7.96 （1 H, m）、7.56 （2 H, t, J＝7.78 Hz）、7.46 （1 H, t, J＝7.17 Hz）、5.22 （1 H, quin, J＝6.26 Hz）、1.40 （6 H, d, J＝6.10 Hz）.
【０３６１】
２８８Ｆ．イソプロピル４−カルバモイル−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボキシレートの製造
【化２２１】
2012512886.tif 000265
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を７−（イソプロポキシカルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボン酸（０．９５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．４１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。数分間撹拌後、ＴＥＡ（１．０６ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌した。これを水（２００ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、イソプロピル４−カルバモイル−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボキシレート（０．９２５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 374.04 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.89 （1 H, s）、8.66 （1 H, br. s.）、8.54 （1 H, s）、8.46 （1 H, s）、8.38 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.33 （2 H, d, J＝7.32 Hz）、7.92 - 7.99 （1 H, m）、7.88 （1 H, dd, J＝8.24, 1.22 Hz）、7.57 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.46 （1 H, t, J＝7.32 Hz）、5.22 （1 H, dt, J＝12.51, 6.26 Hz）、1.39 （6 H, d, J＝6.41 Hz）.
【０３６２】
２８８Ｇ．４−カルバモイル−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボン酸の製造
【化２２２】
2012512886.tif 000266
イソプロピル４−カルバモイル−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボキシレート（２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物による溶液を２５℃で終夜撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を水に希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ３に酸性化すると、黄色のゲル様の沈殿が生じた。これを氷浴中で冷却し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥し、４−カルバモイル−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボン酸（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
MS （ESI） m/z 332.00 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.67 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.58 - 8.64 （1 H, m）、8.54 （1 H, s）、8.03 - 8.17 （3 H, m）、7.67 - 7.79 （3 H, m）.
【０３６３】
２８８．７−（１，４−オキサゼパン−４−カルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
１，４−オキサゼパン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−カルバモイル−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−７−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．３ｍＬ）混合物を数分間撹拌し、次いでベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）  Ｌｕｎａ  ３０ｘ１００ｍｍ  Ｃ１８、溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、１０−７０％Ｂグラジエント、１８分間）により、７−（１，４−オキサゼパン−４−カルボニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 415.09 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.75 （1 H, br. s.）、8.65 （1 H, br. s.）、8.50 （1 H, s）、8.31 （3 H, d, J＝7.63 Hz）、7.92 （1 H, br. s.）、7.78 （1 H, br. s.）、7.56 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.45 （1 H, t, J＝7.32 Hz）、7.28 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、3.77 （5 H, br. s.）、3.65 （1 H, br. s.）、3.50 （2 H, br. s.）、1.94 （1 H, br. s.）、1.79 （1 H, br. s.）.
【０３６４】
以下の表の実施例は、同様にして製造された。
【表１６−１】
2012512886.tif 000267
【表１６−２】
2012512886.tif 000268
【０３６５】
以下の化合物もまた、生成物の精製前にＮ−Ｂｏｃ保護基をＴＦＡにより除去した点を除き、同様に製造された。
【表１７】
2012512886.tif 000269
【０３６６】
実施例３０４
【化２２３】
2012512886.tif 000270
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３０４Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）イソニコチネートの製造
【化２２４】
2012512886.tif 000271
４−ニトロフェニルボロン酸（５．５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．３ｇ、９７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニホスフィンパラジウム（０）（１．８６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、およびメチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の混合物を含むフラスコに窒素をフラッシュし、１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）、次いでメタノール（２０ｍＬ）を加え、反応液を１１０℃ で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４の混合物に懸濁し、次いで濾過し、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）イソニコチネート（９．３ｇ、２１ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
MS （ESI） m/z 354.04 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.37 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.91 （1 H, s）、7.88 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、5.98 （2 H, br. s.）、3.98 （3 H, s）.
【０３６７】
３０４Ｂ．メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）イソニコチネートの製造
【化２２５】
2012512886.tif 000272
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）イソニコチネート（７．２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７０ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の溶液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（２．８２ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少量ずつ加え、暗黄色の混合物を得た。３０分後、アジ化ナトリウム（１３．２９ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。薄黄色の混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭおよび水で分液処理した。有機相を水（３ｘ２５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｘ２５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＴＨＦ／ＤＣＭ）により、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）イソニコチネート（６．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 8.37 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、8.06 （1 H, s）、8.02 （2 H, d, J＝9.16 Hz）、3.97 （3 H, s）.
【０３６８】
３０４Ｃ．メチル２−ブロモ−７−ニトロ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２２６】
2012512886.tif 000273
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）をメチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）イソニコチネート（６．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（０．６６９ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（６．５ｇ）の混合物に加えた。反応物を８０℃で１４時間加熱した。粗混合物をＴＨＦで希釈し、濾過した。回収した固形物をさらに温ＴＨＦで抽出した。濾液を合わせたものから溶媒を除去し、残渣をメタノールに懸濁し、濾過し、風乾し、メチル２−ブロモ−７−ニトロ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
MS （ESI） m/z 351.91 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 12.31 （1 H, br. s.）、8.63 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、8.45 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.17 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、8.08 （1 H, s）、4.07 （3 H, s）.
【０３６９】
３０４Ｄ．メチル７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２２７】
2012512886.tif 000274
メチル２−ブロモ−７−ニトロ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１．５ｇ、２６ｍｍｏｌ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ２８００スラリー／水）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）のＨ２下（バルーン）の混合物を１６時間撹拌した。濾過および濾液からの溶媒の除去により、メチル７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率６６％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 322.2 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.27 （1 H, s）、7.79 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.62 （1 H, s）、6.79 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、6.61 （1 H, dd, J＝8.55, 1.83 Hz）、5.84 （2 H, s）、4.00 （3 H, s）.
【０３７０】
３０４Ｅ．メチル２−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２２８】
2012512886.tif 000275
メチル７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）-Ｎ-メチルエタンアミンヒドロクロリド（１．２０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．６６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）混合物を終夜加熱還流した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにより溶出）により、メチル２−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
MS （ESI） m/z 405.14 （M+H）；ＬＣＭＳ保持時間：１．９９５分；Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓ１０  ４．６ｘ５０ｍｍカラム、３分間のグラジエント、０−１００％Ｂ、４ｍＬ/分、溶媒Ａ：９５％ＭｅＯＨ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ.
【０３７１】
３０４Ｆ．２−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化２２９】
2012512886.tif 000276
密閉したマイクロ波バイアル内のメチル２−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を油浴中８０℃ で１６時間加熱した。室温に冷却後、固形物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、風乾し、２−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
MS （ESI） m/z 390.0 （M+H）;ＬＣＭＳ保持時間：１．２４２分；ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）  Ｌｕｎａ  Ｓ１０  ４．６ｘ５０ｍｍカラム、３分間のグラジエント、０−１００％Ｂ、５ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ.
【０３７２】
３０４．２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
２−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（５ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、油浴中１００℃で２時間加熱した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｘ１００  １０μカラム、溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％水：５％アセトニトリル；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％水：９５％アセトニトリル；３０から１００％Ｂ、２０分間のグラジエント、流速３０ｍＬ／分）による精製、ＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色の固形物として得た。MS （ESI） m/z 401.27  （M+H）.  1H NMR （500 MHz, acetone） d ppm 10.66 （1 H, br. s.）、9.34 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、8.50 （1 H, dd, J＝8.09, 2.29 Hz）、8.32 （1 H, s）、8.16 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.11 （1 H, br. s.）、7.36 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.30 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.12 （1 H, br. s.）、7.08 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、3.33 - 3.40 （4 H, m）、2.78 （4 H, br. s.）、2.57 （3 H, s）、2.31 （3 H, s）.
【０３７３】
以下の表の実施例は、同様にして製造された。
【表１８】
2012512886.tif 000277
【０３７４】
実施例３１１
【化２３０】
2012512886.tif 000278
２−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３１１Ａ．メチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２３１】
2012512886.tif 000279
３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（１１６ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ-イソ-プロピル−１，１’−ビフェニル（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、反応物を８０℃で３時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）による混合物の精製、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、メチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３４．９％）を得た。
MS （ESI） m/z 451.10 （M+H）.
【０３７５】
３１１Ｂ．２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化２３２】
2012512886.tif 000280
密閉したマイクロ波管内のメチル２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を油浴中８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、固形物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、風乾し、２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。
MS （ESI） m/z 436.10 （M+H）.
【０３７６】
３１１Ｃ．２−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０７６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタノール（０．０３９ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液（オーブンで乾燥したバイアル内、室温、窒素下）に加えた。１２時間撹拌後、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、ＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２６％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳの値は目的物質のものと一致していた。
MS （ESI） m/z 549.23 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.83 （1 H, s）、8.27 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.16 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.00 （1 H, dd, J＝8.24, 1.83 Hz）、7.60 （1 H, s）、7.08 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.02 （1 H, dd, J＝8.70, 1.98 Hz）、6.93 - 6.96 （1 H, m）、4.26 - 4.30 （2 H, m）、3.76 - 3.81 （4 H, m）、3.40 - 3.45 （4 H, m）、2.90 - 2.95 （2 H, m）、2.65 - 2.73 （8 H, m）、2.44 （3 H, s）.
【０３７７】
実施例３１２
【化２３３】
2012512886.tif 000281
７−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３１２Ａ．メチル ３−アミノ−２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチネートの製造
【化２３４】
2012512886.tif 000282
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）イソニコチネート（１．７０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．８３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（３．３８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル（０．４６０ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１０８ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下で２時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を除去し、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物に懸濁した。濾過により、メチル３−アミノ−２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）-イソニコチネート（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。
MS （ESI） m/z 417.99 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.39 - 8.47 （2 H, m）、8.22 - 8.27 （2 H, m）、8.19 （1 H, d, J＝7.55 Hz）、7.93 - 8.03 （2 H, m）、7.54 - 7.65 （2 H, m）、6.13 （2 H, br. s.）、4.04 （3 H, s）.
【０３７８】
３１２Ｂ．メチル３−アジド−２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチネートの製造
【化２３５】
2012512886.tif 000283
メチル３−アミノ−２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−（トリフルオロメチル） フェニル）イソニコチネート（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０ｍＬ、３７％）混合物を氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム（０．９９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）溶液を少量ずつ加えた。得られた橙−赤色の溶液を２０分間撹拌し、次いでアジ化ナトリウム（０．９４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を一部分ずつ加えた。沈殿が形成され、３０分後、反応物をＤＣＭおよび水で分液処理した。有機相をブライン（２ｘ５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、メチル３−アジド−２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−イソニコチネート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.40 （2 H, d, J ＝ 9.2）、8.33 （s, 1H）、8.29 （d, 1H, J ＝ 8.3）、8.22 （s, 1H）、8.07 （d, 2H, J ＝ 8.9）、7.74 （d, 1H, J ＝ 7.3）、7.66 （t, 1H, J ＝ 7.6）、4.12 （3 H, s）.
【０３７９】
３１２Ｃ．メチル７−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２３６】
2012512886.tif 000284
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）をメチル３−アジド−２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソニコチネート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（０．１２５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（１．０ｇ）の混合物に加えた。反応物を８０℃で２０時間加熱した。粗混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィ（０から２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル７−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
MS （ESI） m/z 416.09 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 12.24 （1 H, br s）、8.42 - 8.72 （5 H, m）、8.16 （1 H, dd, J＝8.55, 1.83 Hz）、7.82 （2 H, ddd, J＝15.11, 7.78, 7.63 Hz）、4.10 （3 H, s）.
【０３８０】
３１２Ｄ．７−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化２３７】
2012512886.tif 000285
密閉したマイクロ波バイアル内のメチル７−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液を油浴中８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、固形物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、７−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
MS （ESI） m/z 401.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 12.26 （1 H, br. s.）、8.62 - 8.81 （5 H, m）、8.54 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.03 - 8.19 （2 H, m）、7.75 - 7.88 （2 H, m）.
【０３８１】
３１２．７−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
７−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をＨ２バルーン下で３時間撹拌した。濾過、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）およびＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。
MS （ESI） m/z 371.09 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.16 （1 H, d, J＝4.58 Hz）、8.58 （2 H, br. s.）、8.51 （1 H, br. s.）、8.25 - 8.37 （1 H, m）、7.86 - 7.99 （1 H, m）、7.75 （3 H, d, J＝6.10 Hz）、6.82 （1 H, d, J＝3.36 Hz）、6.48 - 6.67 （1 H, m）、5.61 （2 H, br. s.）.
【０３８２】
実施例３１３
【化２３８】
2012512886.tif 000286
７−アミノ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、実施例３１２と同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 303.07 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.05 （1 H, s）、8.46 （1 H, br. s.）、8.25 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、8.19 （1 H, s）、7.87 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.73 （1 H, br. s.）、7.51 （2 H, t, J＝7.78 Hz）、7.39 （1 H, t, J＝7.32 Hz）、6.82 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、6.57 （1 H, dd, J＝8.24, 1.83 Hz）、5.55 （2 H, s）.
【０３８３】
実施例３１４
【化２３９】
2012512886.tif 000287
７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
７−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミンヒドロクロリド（１０２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）混合物を終夜加熱還流した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）およびＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
MS （ESI） m/z 530.29 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.33 （1 H, s）、8.54 - 8.64 （3 H, m）、8.41 （1 H, s）、8.07 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.88 （1 H, br. s.）、7.72 - 7.80 （2 H, m）、7.35 - 7.41 （4 H, m）、7.26 - 7.32 （1 H, m）、7.22 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.01 （1 H, dd, J＝8.85, 1.83 Hz）、3.57 （2 H, s）、3.30 （4 H, d, J＝3.97 Hz）、2.59 （4 H, d, J＝3.97 Hz）.
【０３８４】
実施例３１５
【化２４０】
2012512886.tif 000288
７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
７−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（９０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミンヒドロクロリド（１１４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）混合物を終夜加熱還流した。ＨＰＬＣで精製することにより、７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
MS （ESI） m/z 496.2 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.30 （1 H, s）、8.60 （2 H, d, J＝1.53 Hz）、8.56 （1 H, br. s.）、8.40 （1 H, s）、8.07 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.85 （1 H, br. s.）、7.74 - 7.78 （2 H, m）、7.20 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.00 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、3.23 - 3.28 （4 H, m）、2.71 （4 H, d, J＝4.27 Hz）、1.08 （9 H, s）.
【０３８５】
実施例３１６
【化２４１】
2012512886.tif 000289
７−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ炭素（７ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を０．５時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。溶媒を除去し、７−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
MS （ESI） m/z 440.16 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.32 （1 H, s）、8.53 - 8.65 （3 H, m）、8.41 （1 H, s）、8.07 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.88 （1 H, s）、7.69 - 7.83 （2 H, m）、7.21 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.00 （1 H, dd, J＝8.70, 1.98 Hz）、3.13 - 3.25 （4 H, m）、2.82 - 3.00 （4 H, m）.
【０３８６】
実施例３１７
【化２４２】
2012512886.tif 000290
７−（イソプロピルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
７−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オン（０．１１８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＨＦ（２／１）混合物（３ｍＬ）懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−（イソプロピルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
MS （ESI） m/z 413.20 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.13 （1 H, s）、8.58 （2 H, s）、8.51 （1 H, s）、8.29 （1 H, s）、7.90 （1 H, d, J＝8.56 Hz）、7.81 （1 H, s）、7.68 - 7.77 （2 H, m）、6.80 （1 H, d, J＝1.76 Hz）、6.60 （1 H, dd, J＝8.56, 2.01 Hz）、6.00 （1 H, d, J＝7.55 Hz）、3.53 - 3.68 （1 H, m）、1.21 （6 H, d, J＝6.30 Hz）.
【０３８７】
実施例３１８
【化２４３】
2012512886.tif 000291
７−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、７−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドおよび１−（ｔ−ブチル）ピペリジン−４−オンから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 510.35 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.10 （1 H, s）、8.55 - 8.63 （2 H, m）、8.51 （1 H, br. s.）、8.30 （1 H, s）、7.90 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.80 （1 H, br. s.）、7.70 - 7.78 （2 H, m）、6.85 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、6.63 （1 H, dd, J＝8.70, 1.98 Hz）、6.04 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、3.23 （1 H, dd, J＝10.22, 3.81 Hz）、2.95 - 3.08 （2 H, m）、2.21 （2 H, t, J＝10.99 Hz）、2.02 （2 H, d, J＝12.82 Hz）、1.34 - 1.52 （2 H, m）、1.06 （9 H, s）.
【０３８８】
実施例３１９
【化２４４】
2012512886.tif 000292
７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、７−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドおよび１−メチルピペリジン−４−オンから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 468.30 （M+H）;ＨＰＬＣ保持時間：１．８５分；Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓ１０  ４．６ｘ５０ｍｍカラム、３分間のグラジエント、０−１００％Ｂ、４ｍＬ／分、溶媒Ａ：９５％ＭｅＯＨ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ.
【０３８９】
実施例３２０
【化２４５】
2012512886.tif 000293
７−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
７−（イソプロピルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２３ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＨＦ（２／１）混合物（０．３ｍＬ）懸濁液を室温で終夜撹拌した。粗反応物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
MS （ESI） m/z 427.13 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.17 （1 H, br. s.）、8.60 （2 H, d, J＝1.53 Hz）、8.54 （1 H, br. s.）、8.35 （1 H, s）、8.03 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.83 （1 H, br. s.）、7.73 - 7.78 （2 H, m）、7.07 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.87 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、4.24 （septuplett, 1H, J ＝ 6.6）、2.82 （3 H, s）、1.21 （6 H, d, J＝6.41 Hz）.
【０３９０】
実施例３２１
【化２４６】
2012512886.tif 000294
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３２１Ａ．メチル７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２４７】
2012512886.tif 000295
メチル２−ブロモ−７−ニトロ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、２８００  ニッケルスラリー／水）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液をＨ２下（バルーン）で１．５時間撹拌した。これを濾過し、濾過ケーキを温ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、メチル７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率７３％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 321.94 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.27 （1 H, br. s.）、7.78 （1 H, d）、7.62 （1 H, s）、6.79 （1 H, br. s.）、6.60 （1 H, d, J ＝ 8.5）、5.84 （2H, br. s.）、4.00 （3 H, s）.
【０３９１】
３２１Ｂ．７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化２４８】
2012512886.tif 000296
メチル７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を密閉したマイクロ波バイアルに入れ、油浴中８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、固形物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
MS （ESI） m/z 306.96 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.18 （1 H, br. s.）、8.33 （1 H, br. s.）、7.79 （1 H, br. s.）、7.71 - 7.77 （2 H, m）、6.79 （1 H, s）、6.52 - 6.60 （1 H, m）、5.70 （2 H, br. s.）.
【０３９２】
３２１Ｃ．２−ブロモ−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化２４９】
2012512886.tif 000297
ナトリウムシアノボロヒドリド（０．６５５ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を、７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、３７％水溶液）、および酢酸（０．４５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）混合物による混合物に加えた。１時間撹拌後、これをＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｘ１００  １０μカラム、溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％水：５％アセトニトリル；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％水：９５％アセトニトリル、３０から１００％Ｂ、２０分間、流速３０ｍＬ／分）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−ブロモ−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色の固体として得た。
MS （ESI） m/z 333.02 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.24 （1 H, s）、8.37 （1 H, br. s.）、7.91 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.82 （2 H, s）、6.95 （1 H, s）、6.80 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、3.04 （6 H, s）.
【０３９３】
３２１．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
２−ブロモ−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．４ｍｇ、９．０μｍｏｌ）を含むフラスコに窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ水溶液）を加え、バイアルを密閉し、油浴中１００℃で２時間加熱した。これをＤＭＦで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｘ１００  １０μカラム、溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％水：５％アセトニトリル；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％水：９５％アセトニトリル、３０から１００％Ｂ、２０分間、流速３０ｍＬ／分）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色の固体として得た。
MS （ESI） m/z 395.12 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.10 （1 H, s）、8.49 （1 H, s）、8.33 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、8.16 - 8.27 （2 H, m）、8.02 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.78 （1 H, s）、7.31 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、6.99 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.79 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、3.95 （3 H, s）、3.04 （6 H, s）.
【０３９４】
実施例３２２
【化２５０】
2012512886.tif 000298
７−アミノ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド(１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ)、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（２３８ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．９８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）を加え、バイアルを密閉し、１００℃で２時間加熱した。これをＤＭＦで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−アミノ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 402.16 （M+H）；ＨＰＬＣ保持時間０．８７分；Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓ１０  ４．６ｘ５０ｍｍカラム、３分間のグラジエント、０−１００％Ｂ、４ｍＬ/分、溶媒Ａ：９５％ＭｅＯＨ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：５％ＭｅＯＨ−９５％Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ.
【０３９５】
実施例３２３
【化２５１】
2012512886.tif 000299
７−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−（４−（４−モルホリニルメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
７−アミノ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ビニルスルホン（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３ｍＬ）混合物を１００℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−（４−（４−モルホリニルメチル）フェニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（６ｍｇ、１０．９７μｍｏｌ、収率８．８１％）を得た。
MS （ESI） m/z 520.22 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.22 （1 H, s）、8.54 （1 H, br. s.）、8.30 （1 H, s）、8.22 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、8.09 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.82 （1 H, s）、7.46 （2 H, d, J＝7.93 Hz）、7.32 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.07 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、3.88 （4 H, br. s.）、3.58 - 3.65 （4 H, m）、3.55 （2 H, s）、3.20 - 3.27 （4 H, m）、2.41 （4 H, br. s.）.
【０３９６】
実施例３２４
【化２５２】
2012512886.tif 000300
２−(５−(モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−７−（３−オキソモルホリノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３２４Ａ．２−ブロモ−７−（３−オキソモルホリノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化２５３】
2012512886.tif 000301
７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および２−(２−クロロエトキシ）アセチルクロリド（１１３ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）混合物を１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−ブロモ−７−(２−(２−クロロエトキシ）アセトアミド）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 426.97 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.73 （1 H, s）、9.99 （1 H, s）、8.44 （1 H, br. s.）、8.24 （1 H, s）、8.09 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.98 （1 H, s）、7.91 （1 H, br. s.）、7.49 （1 H, d, J＝9.46 Hz）、4.21 （2 H, s）、3.86 （4 H, s）.
【０３９７】
３２４Ｂ．７−アミノ−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化２５４】
2012512886.tif 000302
２−ブロモ−７−(２−(２−クロロエトキシ）アセトアミド）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により２−ブロモ−７−(３−オキソモルホリノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 389.02 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.84 （1 H, br. s.）、8.06 - 8.32 （1 H, m）、7.89 （2 H, br. s.）、7.52 - 7.76 （2 H, m）、7.23 （1 H, br. s.）、4.16 - 4.36 （2 H, m）、3.94 - 4.13 （2 H, m）、3.74 - 3.90 （2 H, m）.
【０３９８】
３２４．２−(５−(モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−７−（３−オキソモルホリノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
２−ブロモ−７−(３−オキソモルホリノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、４−((５−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６ｍｇ、８μｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ、２．０Ｎ水溶液）を加え、バイアルを密閉し、１００℃で２時間加熱した。これをＤＭＦで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−７−（３−オキソモルホリノ）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 492.15 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.67 （1 H, s）、8.54 （1 H, s）、8.37 （1 H, s）、8.20 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.92 （1 H, s）、7.74 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.67 （1 H, d, J＝3.66 Hz）、7.30 （1 H, dd, J＝8.24, 1.83 Hz）、7.05 （1 H, d, J＝3.66 Hz）、4.27 （2 H, s）、4.01 - 4.07 （2 H, m）、3.79 - 3.88 （2 H, m）、3.73 （2 H, s）、3.63 （4 H, t, J＝4.73 Hz）、2.47 （4 H, br. s.）.
【０３９９】
実施例３２５
【化２５５】
2012512886.tif 000303
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３２５Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニル）イソニコチネートの製造
【化２５６】
2012512886.tif 000304
４−モルホリノフェニルボロン酸（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．９１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、およびメチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（７．８６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物に吸引フラスコ内で窒素をフラッシュした。トルエン（６０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を加え、フラスコを密閉し、１１０℃で４４時間加熱した。室温に冷却後、固形物を濾過により回収し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥し、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニル）−イソニコチネート（７．３２ｇｍ、７７％）を得た。
MS （ESI） m/z 392.15 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.78 （1 H, s）、7.58 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、7.01 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、6.00 （2 H, br. s.）、3.94 （3 H, s）、3.88 - 3.92 （4 H, m）、3.22 - 3.28 （4 H, m）.
【０４００】
３２５Ｂ．メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニル）イソニコチネートの製造
【化２５７】
2012512886.tif 000305
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニル）イソニコチネート（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を速やかにＴＦＡ（２５ｍＬ）に溶解し、得られた薄茶色の溶液を氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム（固体、０．４０５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ撹拌しながら５分間かけて加え、暗赤色の混合物を得た。３０分後、アジ化ナトリウム（固体、１．２４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え、次いでＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水（３ｘ）、ブライン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（水相が塩基性になるまで）、およびブライン（１ｘ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ（５、１０、１５、２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニル）イソニコチネート（１．２７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率６０％）を固形物として得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.77 （2 H, d, J＝9.16 Hz）、7.70 （1 H, s）、6.99 （2 H, d, J＝9.16 Hz）、4.02 （3 H, s）、3.87 - 3.92 （4 H, m）、3.26 - 3.31 （4 H, m）.
【０４０１】
３２５Ｃ．メチル２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２５８】
2012512886.tif 000306
１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）をメチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−モルホリノフェニル）イソニコチネート（４．６６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（０．５２１ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（４．６６ｇ）の混合物に加え、これを８５℃で２６時間加熱した。ＤＣＭで希釈し、濾過し、固形物をＤＣＭで何度も洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに懸濁した。濾過により固形物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、メチル２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（４．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 390.11 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.43 （1 H, br. s.）、8.20 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.86 （1 H, s）、7.00 （1 H, dd, J＝8.70, 1.68 Hz）、6.89 （1 H, s）、4.06 （3 H, s）、3.91 - 3.96 （4 H, m）、3.32 - 3.37 （4 H, m）.
【０４０２】
３２５Ｄ．２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化２５９】
2012512886.tif 000307
メチル２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）と吸引ビン内で混合した。これを密閉し、７５℃で４７時間加熱した。室温に冷却し、固形物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、風乾し、２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２．６４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 375.09 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.41 （1 H, s）、8.42 （1 H, br. s.）、7.96 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.85 - 7.91 （2 H, m）、7.19 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.03 （1 H, dd, J＝8.70, 1.98 Hz）、3.72 - 3.85 （4 H, m）、3.16 - 3.25 （4 H, m）.
【０４０３】
３２５．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（３３．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波バイアル内で窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を加え、バイアルを密閉し、１００℃で３．５時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１９％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 437.21 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.24 （1 H, s）、8.53 （1 H, s）、8.35 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、8.27 （1 H, s）、8.24 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、8.08 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.82 （1 H, s）、7.31 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.22 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.01 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、3.95 （3 H, s）、3.78 - 3.85 （4 H, m）、3.22 - 3.27 （4 H, m）.
【０４０４】
実施例３２６
【化２６０】
2012512886.tif 000308
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．７９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波バイアル内で窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を加え、バイアルを密閉し、１００℃で３．５時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−７０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率６３％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 377.20 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.12 （1 H, s）、8.36 （1 H, br. s.）、8.25 （1 H, s）、8.05 （1 H, s）、8.01 （1 H, s）、7.99 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.79 （1 H, s）、7.19 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.98 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、3.93 （3 H, s）、3.77 - 3.84 （4 H, m）、3.20 - 3.25 （4 H, m）.
【０４０５】
以下の表の実施例は、同様にして製造された。
【表１９−１】
2012512886.tif 000309
【表１９−２】
2012512886.tif 000310
【表１９−３】
2012512886.tif 000311
【表１９−４】
2012512886.tif 000312
【０４０６】
実施例３５１
【化２６１】
2012512886.tif 000313
７−モルホリノ−２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３５１Ａ．５−ブロモ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−インダゾールの製造
【化２６２】
2012512886.tif 000314
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．３１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（40ｍＬ）混合物を密閉した吸引フラスコ内で４０℃で１０時間加熱した。１．３ｇの１−ブロモ−２−クロロエタン（１．３１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を３時間続けた。これを濾過し、濾液から溶媒を除去し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ（０、５、１０および２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）で精製することにより（溶出された順に）：５−ブロモ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−インダゾール（６９０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率５８％）［MS （ESI） m/z 260.95 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.99 （1 H, s）、7.88 （1 H, s）、7.46 - 7.52 （1 H, m）、7.36 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、4.67 （2 H, t, J＝6.26 Hz）、3.97 （2 H, t, J＝6.26 Hz）.］、５−ブロモ−２−（２−クロロエチル）−２Ｈ−インダゾール （３６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率３０％）［MS （ESI） m/z 260.95 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.98 （1 H, s）、7.85 （1 H, s）、7.60 （1 H, d, J＝9.16 Hz）、7.37 （1 H, d, J＝9.16 Hz）、4.69 - 4.74 （2 H, m）、4.02 - 4.07 （2 H, m）.］を得た。
【０４０７】
３５１Ｂ．４−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）モルホリンの製造
【化２６３】
2012512886.tif 000315
５−ブロモ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．２８ｍｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）混合物を密閉したバイアル内で７０℃で終夜加熱した。プラパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）により、４−（２−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）モルホリン（５４９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率９２％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 311.98 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.89 （1 H, s）、7.81 （1 H, s）、7.38 - 7.42 （1 H, m）、7.29 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、4.44 （2 H, t, J＝6.87 Hz）、3.58 - 3.63 （4 H, m）、2.82 （2 H, t, J＝6.87 Hz）、2.41 - 2.48 （4 H, m）.
【０４０８】
３５１．７−モルホリノ−２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
４−（２−（5-ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）モルホリン（５４９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４９４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。ジオキサン（４．５ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、１００℃で５時間加熱した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、未精製の４−（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）モルホリン（１ｇｍ）を油状物として得、下のように用いた。２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、未精製の４−（２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エチル）モルホリン（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を加え、バイアルを密閉し、１００℃で６時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−モルホリノ−２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率５６％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 526.24 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.21 （1 H, s）、8.61 （1 H, s）、8.55 （1 H, br. s.）、8.37 （1 H, dd, J＝9.16, 1.53 Hz）、8.35 （1 H, s）、8.19 （1 H, s）、8.10 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.79 - 7.86 （2 H, m）、7.23 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.02 （1 H, dd, J＝8.70, 1.98 Hz）、4.58 （2 H, t, J＝6.56 Hz）、3.77 - 3.87 （4 H, m）、3.49 - 3.56 （4 H, m）、3.21 - 3.27 （4 H, m）、2.82 （2 H, t, J＝6.56 Hz）、2.41 - 2.49 （4 H, m）.
【０４０９】
実施例３５２
【化２６４】
2012512886.tif 000316
７−モルホリノ−２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、５−ブロモ−２−（２−クロロエチル）−２Ｈ−インダゾールおよび２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 526.24 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.20 （1 H, s）、8.50 - 8.61 （3 H, m）、8.34 （1 H, s）、8.26 （1 H, d, J＝9.15 Hz）、8.09 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.80 （1 H, br. s.）、7.73 （1 H, d, J＝9.16 Hz）、7.22 （1 H, s）、7.01 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、4.59 （2 H, t, J＝6.26 Hz）、3.77 - 3.87 （4 H, m）、3.56 - 3.61 （4 H, m）、3.20 - 3.27 （4 H, m）、2.91 （2 H, t, J＝6.41 Hz）、2.42 - 2.48 （4 H, m）
【０４１０】
実施例３５３
【化２６５】
2012512886.tif 000317
２−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０１２ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタノール（９．０μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に、室温、窒素下において加えた。終夜撹拌後、溶媒を除去し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ３０ｘ１００  １０μカラム、溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％水：５％アセトニトリル；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％水：９５％アセトニトリル、１０から１００％Ｂのグラジエント、２５分間、流速３０ｍＬ／分）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（４．９ｍｇ、８．２μｍｏｌ、収率２２％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 536.38 （M+H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.26 （1 H, s）、8.54 （1 H, s）、8.34 （1 H, d, J＝2.01 Hz）、8.27 （1 H, s）、8.21 （1 H, dd, J＝8.69, 2.14 Hz）、8.07 （1 H, d, J＝8.56 Hz）、7.84 （1 H, s）、7.32 （1 H, d, J＝8.81 Hz）、7.20 （1 H, d, J＝2.01 Hz）、7.00 （1 H, dd, J＝8.81, 2.01 Hz）、4.26 （2 H, t, J＝5.79 Hz）、3.74 - 3.85 （4 H, m）、3.53 - 3.66 （4 H, m）、3.18 - 3.28 （4 H, m）、2.78 （2 H, t, J＝5.67 Hz）、2.52 - 2.59 （4 H, m）.
【０４１１】
以下の表の実施例は、同様にして製造された。
【表２０】
2012512886.tif 000318
【０４１２】
以下の化合物もまた、生成物を最終的に精製する前に、Ｎ−Ｂｏｃ保護基をＴＦＡ：ＤＣＭ＝１：１により除去した点を除き、同様にして製造された。
【表２１】
2012512886.tif 000319
【０４１３】
実施例３６１
【化２６６】
2012512886.tif 000320
２−（４−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エトキシ）−３−クロロフェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３６１Ａ．２−（３−クロロ−４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化２６７】
2012512886.tif 000321
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１２０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（６７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．８ｍＬ）混合物をバイアル内で４０℃で３時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；０−１００％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、１０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（３−クロロ−４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（９４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６８％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 485.22 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.25 （1 H, s）、8.53 （1 H, s）、8.36 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、8.28 （1 H, s）、8.23 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、8.08 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.83 （1 H, s）、7.34 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.22 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.01 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、4.43 - 4.48 （2 H, m）、4.01 - 4.05 （2 H, m）、3.78 - 3.84 （4 H, m）、3.21 - 3.27 （4 H, m）.
【０４１４】
３６１．２−（４−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エトキシ）−３−クロロフェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２−（３−クロロ−４−（２−クロロエトキシ）フェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびホモモルホリンヒドロクロリド（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）混合物をバイアル内で７０℃で４０時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、２−（４−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エトキシ）−３−クロロフェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 550.24 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.22 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、8.16 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、8.06 （1 H, s）、7.99 （1 H, dd, J＝8.55, 2.44 Hz）、7.19 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.10 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.03 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、4.27 （2 H, t, J＝5.34 Hz）、3.86 - 3.94 （4 H, m）、3.76 - 3.85 （4 H, m）、3.27 - 3.31 （4 H, m）、3.10 （2 H, t, J＝5.34 Hz）、2.94 - 3.02 （4 H, m）、1.97 （2 H, m）.
【０４１５】
以下の表の実施例は、同様にして製造された。
【表２２−１】
2012512886.tif 000322
【表２２−２】
2012512886.tif 000323
【０４１６】
実施例３７２
【化２６８】
2012512886.tif 000324
７−モルホリノ−２−（５−（モルホリノメチル）フラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
２−（５−ホルミルフラン−２−イル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、モルホリン（１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）懸濁液を室温で終夜撹拌した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、１０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−モルホリノ−２−（５−（モルホリノメチル）フラン−２−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（７．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。
MS （ESI） m/z 462.33 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.27 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.98 （1 H, s）、7.11 （1 H, d, J＝3.05 Hz）、6.98 （1 H, dd, J＝8.70, 1.98 Hz）、6.91 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、6.42 （1 H, d, J＝3.36 Hz）、3.88 - 3.98 （4 H, m）、3.75 - 3.84 （4 H, m）、3.65 （2 H, s）、3.29 - 3.38 （4 H, m）、2.53 - 2.69 （4 H, m）.
【０４１７】
以下の表の実施例は、同様にして製造された。
【表２３】
2012512886.tif 000325
【０４１８】
実施例３７６
【化２６９】
2012512886.tif 000326
９−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３７６Ａ．メチル９−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２７０】
2012512886.tif 000327
メチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（３．００ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシベンゼンボロン酸（２．５２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．５３３ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．６４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素をフラッシュした。トルエン（２４ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）を加え、反応物を１１０℃で２３時間加熱した。これをＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（０から１５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）メチル３−アミノ−２−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモイソニコチネート（２．８０ｇｍ、６．７８ｍｍｏｌ、収率７４％）を固形物として得た。これを速やかにＴＦＡ（４０ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の溶液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．９３５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、暗赤色の混合物を得た。３０分後、アジ化ナトリウム（固体、４．４０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、次いでＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。これを氷浴中で３０分間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相を分離し、ほとんどの溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を約５０ｍｌに濃縮し、固形物を濾過、ＥｔＯＡｃで洗浄し、メチル３−アジド−２−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−ブロモイソニコチネート（２．７０ｇｍ、４．３９ｍｍｏｌ、収率６５％）を固形物として得た。１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）、オクタン酸ロジウム二量体（０．１７１ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（２．７０ｇ）を加え、混合物を８０℃で４８時間加熱した。これを２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で希釈し、濾過した。固形物をさらに２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濾液を合わせ、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、メチル９−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．８４ｇ、収率９７％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 411.0 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） d ppm 9.63 （1 H, br. s.）、7.98 （1 H, s）、7.77 （2 H, d, J＝7.32 Hz）、7.48 （3H, m）、7.34 （1H, m）、7.16 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、6.85 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、5.48 （2 H, s）、4.09 （3 H, s）.
【０４１９】
３７６Ｂ．メチル９−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２７１】
2012512886.tif 000328
フェニルボロン酸（０．８８９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、メチル９−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム粉末（２．４８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ-イソ-プロピル−１，１’−ビフェニル（０．３４８ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（0．０８２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（１２ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を少量のＥｔＯＡｃに懸濁した。これを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、メチル９−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．４７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
MS （ESI） m/z 408.9 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.68 （1 H, s）、8.33 （1 H, s）、8.28 （2 H, d, J＝7.32 Hz）、7.87 （2 H, d, J＝7.63 Hz）、7.37 - 7.57 （8 H, m）、6.99 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、5.45 （2 H, s）、4.09 （3 H, s）.
【０４２０】
３７６．９−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
メチル９−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．２８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ炭素（０．５６７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．９８８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）混合物を１時間加熱還流した。これを濾過し、濾液から溶媒を除去し、メチル９−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．１０ｇ）を得、次に進んだ。メチル９−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）懸濁液を密閉したマイクロ波バイアル内で８０℃で４８時間加熱した。これを濾過し、９−ヒドロキシ−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（６７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率５８％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 304.12 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.36 （1 H, s）、8.07 - 8.11 （2 H, m）、7.52 - 7.66 （4 H, m）、7.24 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、6.79 （1 H, d, J＝7.93 Hz）.
【０４２１】
実施例３７７
【化２７２】
2012512886.tif 000329
７−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３７７Ａ．メチル５−ベンジル−２−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２７３】
2012512886.tif 000330
水素化ナトリウム（８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、メチル２−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に氷浴中で加えた。２０分後、氷浴から取り出し、室温で０．５時間撹拌した。ベンジルブロミド（２７６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、ラジアルクロマトグラフィ（ＤＣＭで溶出）により、メチル５−ベンジル−２−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。
MS （ESI） m/z 425.0 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.27 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.59 （1 H, s）、7.17 - 7.24 （3 H, m）、6.97 （1 H, dd, J＝8.70, 1.98 Hz）、6.88 - 6.93 （2 H, m）、6.84 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、5.67 （2 H, s）、3.86 （3 H, s）、3.70 （3 H, s）.
【０４２２】
３７７Ｂ．メチル５−ベンジル−７−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２７４】
2012512886.tif 000331
メチル５−ベンジル−２−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１１ｍｇ、１１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素をフラッシュした。ジオキサン（１ｍＬ）およびピペリジン（０．０４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、１００℃で終夜加熱した。次いでこれをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（０から２％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル５−ベンジル−７−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５６％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 430.2 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.15 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、7.25 （1 H, s）、7.15 - 7.21 （2 H, m）、6.89 - 6.94 （3 H, m）、6.87 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、6.78 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、5.59 （2 H, s）、3.84 （3 H, s）、3.66 （3 H, s）、3.53 - 3.61 （4 H, m）、1.68 - 1.76 （4 H, m）、1.61 - 1.68 （2 H, m）.
【０４２３】
３７７Ｃ．メチル７−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２７５】
2012512886.tif 000332
メチル５−ベンジル−７−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液および２滴のトリフルオロメタンスルホン酸を３０分間加熱還流した。さらに２滴のトリフルオロメタンスルホン酸を加え、さらに４０分間加熱を続けた。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％水：５％アセトニトリル；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％水：９５％アセトニトリル；１５から１００％Ｂのグラジエント、２０分間、流速４２ｍＬ／分）、次いで溶媒の除去により、メチル７−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
MS （ESI） m/z 340.2 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 9.02 （1 H, br. s.）、8.09 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.22 （1 H, s）、6.89 （1 H, s）、6.85 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、4.02 （3 H, s）、3.90 （3 H, s）、3.53 - 3.64 （4 H, m）、1.69 - 1.80 （4 H, m）、1.56 - 1.67 （2 H, m）.
【０４２４】
３７７．７−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
メチル７−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物を密閉したマイクロ波バイアル内で７５℃で４０時間加熱した。溶媒を除去し、７−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率８７％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 325.1 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.04 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.21 （1 H, s）、7.06 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、6.82 （1 H, dd, J＝8.70, 2.29 Hz）、3.91 （3 H, s）、3.49 - 3.62 （4 H, m）、1.74 - 1.82 （4 H, m）、1.66 - 1.73 （2 H, m）.
【０４２５】
実施例３７８
【化２７６】
2012512886.tif 000333
３−（３−メトキシフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に加えた。これを２分間撹拌し、７−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、さらにＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を週末にかけて撹拌した。さらにＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。これをプレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、流速４２／分、Ａ：Ｂ＝９０：１０からＡ：Ｂ＝３０：７０のグラジエント溶出、[Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液］、２０分間）により精製した。溶媒を除去し、３−（３−メトキシフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４７％）の固形物を得た。
MS （ESI） m/z 444.21 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.33 （1 H, s）、10.00 （1 H, s）、8.55 （1 H, s）、8.30 （1 H, br. s.）、8.20 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、8.13 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.07 （1 H, s）、7.39 - 7.53 （5 H, m）、6.90 - 6.97 （1 H, m）、3.91 - 3.99 （2 H, m）、3.89 （3 H, s）、3.34 - 3.44 （2 H, m）、2.63 - 2.74 （1 H, m）、1.63 - 1.81 （4 H, m）.
【０４２６】
実施例３７９
【化２７７】
2012512886.tif 000334
７−（４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド）−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
これは、７−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドおよび４−（ジメチルアミノ）ブタン酸から、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 445.26 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.45 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、8.14 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.10 （1 H, d, J＝8.55 Hz）、8.05 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、7.35 - 7.39 （3 H, m）、7.29 （1 H, dd, J＝8.39, 1.68 Hz）、6.93 （1 H, dt, J＝7.55, 2.02 Hz）、3.91 （3 H, s）、2.54 - 2.61 （2 H, m）、2.50 （2 H, t, J＝7.32 Hz）、2.40 （6 H, s）、1.91 - 2.02 （2 H, m）. 
【０４２７】
実施例３８０
【化２７８】
2012512886.tif 000335
７−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。室温で４時間後、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨで回収し、ＳＣＸカートリッジにアプライした。これをＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでリリースし、７−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（８．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率９２％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 443.23 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.57 （1 H, s）、8.28 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.24 （1 H, s）、7.71 （1 H, s）、7.34 - 7.44 （3 H, m）、7.29 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、6.94 （1 H, dt, J＝7.55, 2.02 Hz）、3.92 （3 H, s）、3.81 - 3.89 （2 H, m）、3.55 - 3.65 （2 H, m）、3.10 - 3.18 （1 H, m）、2.94 - 3.04 （2 H, m）、2.87 - 2.95 （1 H, m）、1.96 - 2.08 （1 H, m）、1.77 - 1.89 （1 H, m）.
【０４２８】
実施例３８１
【化２７９】
2012512886.tif 000336
７−（４−アミノピペリジン−１−カルボニル）−３−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
これは、ｔｅｒｔ−ブチル１−（８−カルバモイル−６−（３−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イルカルバメートから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 443.23 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.56 （1 H, d, J＝1.53 Hz）、8.18 - 8.34 （2 H, m）、7.68 （1 H, s）、7.32 - 7.45 （3 H, m）、7.26 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、6.89 - 6.98 （1 H, m）、4.52 - 4.75 （1 H, m）、3.91 （3 H, s）、3.74 - 3.88 （1 H, m）、3.10 - 3.26 （1 H, m）、2.89 - 3.11 （2 H, m）、1.73 - 2.09 （2 H, m）、1.26 - 1.56 （2 H, m）.
【０４２９】
実施例３８２
【化２８０】
2012512886.tif 000337
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
３８２Ａ．メチル４’−アミノ−４’’−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル-[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボキシレートの製造
【化２８１】
2012512886.tif 000338
Ｎ-ブロモスクシンイミド（１３．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を、少量ずつ１．５時間かけて、メチル２−アミノ−５−ヨードベンゾエート（２０ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３２０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら加えた。これを終夜撹拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（１０から３０％ＤＣＭを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、低純度のメチル２−アミノ−３−ブロモ−５−ヨードベンゾエート（２１ｇ）を白色の固形物として得、下のように用いた。３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．７３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−３−ブロモ−５−ヨードベンゾエート（７．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．８５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン複合体（１．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１４０ｍＬ）、および水（２８ｍＬ）の混合物を含むフラスコを脱気し、Ｎ２を２回フラッシュし、次いで７０℃で３時間加熱した。これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ（０から７％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、低純度のメチル４−アミノ−５−ブロモ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（６．２ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を白色の固形物として得、下のように用いた。１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（３０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−５−ブロモ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３６９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、窒素をフラッシュし、ＤＭＦ（２．７ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、１００℃で終夜加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（０から２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンによる段階的グラジエント溶出）により、メチル４’−アミノ−４’’−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル-[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
MS （ESI） m/z 470.20 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.16 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.81 （1 H, s）、7.73 - 7.78 （1 H, m）、7.49 - 7.56 （3 H, m）、7.37 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.05 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、6.15 （2 H, br. s.）、3.95 （3 H, s）、3.26 - 3.38 （4 H, m）、2.60 - 2.69 （4 H, m）、2.39 （3 H, s）.
【０４３０】
３８２Ｂ．メチル４’−アジド−４’’−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル-[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボキシレートの製造
【化２８２】
2012512886.tif 000339
メチル４’−アミノ−４’’−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル-[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の塩酸（１２ｍＬ、３７％水溶液）混合物を氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（２２０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。得られた橙−赤色の溶液を３０分間撹拌し、アジ化ナトリウム（２０８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を滴下して加えた。３０分後、ＤＣＭおよび水で乾燥した。有機相を水で洗浄し、有機相を合わせて１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。これをＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ（０から２％ＭｅＯＨを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル４’−アジド−４’’−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボキシレート（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率４９％）を固形物として得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.02 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、7.85 （1 H, s）、7.79 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、7.68 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、7.64 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、7.59 （1 H, d, J＝7.63 Hz）、7.42 （2 H, d, J＝8.55 Hz）、7.04 （2 H, d, J＝8.85 Hz）、4.03 （3 H, s）、3.26 - 3.39 （4 H, m）、2.57 - 2.69 （4 H, m）、2.38 （3 H, s）.
【０４３１】
３８２．７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
メチル４’−アジド−４’’−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル-[１，１’：３’，１’’−ターフェニル]−５’−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロベンゼン（１ｍＬ）溶液をバイアルに入れ、１８０℃の油浴中に１０分間置いた。室温に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジでキャプチャーし、メタノールで洗浄し、２Ｎ  ＮＨ３／メタノールおよびＤＣＭの１：１混合物でリリースし、未精製のメチル７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシレート（９８ｍｇ）を得た。これを７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、密閉したマイクロ波バイアル内で８０℃で４８時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、流速４２ｍｌ／分、Ａ：Ｂ＝９０：１０からＡ：Ｂ＝３０：７０のグラジエント溶出、［Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／５％アセトニトリル水溶液；Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／９５％アセトニトリル水溶液］、２０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（９．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１０％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 451.4 （M-H）.  1H NMR （500 MHz, MeOD） δ ppm 8.42 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、8.13 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、8.09 （1 H, s）、8.02 - 8.08 （2 H, m）、7.66 （2H, m）、7.15 （1 H, d, J＝1.83 Hz）、6.98 （1 H, dd, J＝8.55, 2.14 Hz）、3.30 - 3.35 （4 H, m）、2.64 - 2.75 （4 H, m）、2.39 （3 H, s）.
【０４３２】
実施例３８３
【化２８３】
2012512886.tif 000340
７−モルホリノ−２−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３８３Ａ．４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリンの製造
【化２８４】
2012512886.tif 000341
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６ｇｍ、７．５ｍｍｏｌ）を５−ブロモピコリンアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．５４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に加え、２時間撹拌した。酢酸（０．３５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに週末にかけて撹拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。これを濃縮し、ＳＣＸカラムでキャプチャーし、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨでリリースし、４−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（５３７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率３９％）を茶色の油状物として得た。
MS （ESI） m/z 256.96 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 8.61 （1 H, d, J＝2.44 Hz）、7.77 （1 H, dd, J＝8.24, 2.44 Hz）、7.33 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、3.67 - 3.77 （4 H, m）、3.60 （2 H, s）、2.42 - 2.57 （4 H, m）.
【０４３３】
３８３．７−モルホリノ−２−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
４−（（5-ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（５３７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５８３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４１０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素をフラッシュし、ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、１００℃で６時間加熱した。反応物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、７５０ｍｇの未精製の４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（７５０ｍｇ）を茶色の油状物として得、下のように用いた。２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（１３０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに窒素をフラッシュした。ＤＭＥ（２．５ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ水溶液）を加え、バイアルを密閉し、１００℃で５時間加熱した。プレパラティブＨＰＬＣ（１００ｘ３０ｍｍ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、溶媒Ａ＝１０％メタノール、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％メタノール、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；１０−６０％Ｂ、流速４２ｍＬ／分、１０分間）、次いでＳＣＸキャプチャーおよびリリース（２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により、７−モルホリノ−２−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率３５％）を固形物として得た。
MS （ESI） m/z 473.21 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, Acetone） δ ppm 10.75 （1 H, s）、9.36 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、8.58 （1 H, dd, J＝8.09, 2.29 Hz）、8.35 （1 H, s）、8.10 - 8.22 （2 H, m）、7.62 （1 H, d, J＝7.93 Hz）、7.29 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.18 （1 H, br. s.）、7.07 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、3.80 - 3.87 （4 H, m）、3.71 （2 H, s）、3.64 - 3.69 （4 H, m）、3.28 - 3.35 （4 H, m）、2.47 - 2.57 （4 H, m）.
【０４３４】
実施例３８４
【化２８５】
2012512886.tif 000342
２−（３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
これは、２−クロロ−４−ブロモベンズアルデヒドおよび２−ブロモ−７−モルホリノ−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドから、同様にして製造された。
MS （ESI） m/z 506.35 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 11.30 （1 H, s）、8.54 （1 H, s）、8.31 - 8.37 （2 H, m）、8.24 （1 H, dd, J＝8.09, 1.68 Hz）、8.08 （1 H, d, J＝8.85 Hz）、7.84 （1 H, s）、7.64 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、7.23 （1 H, d, J＝2.14 Hz）、7.02 （1 H, dd, J＝8.85, 2.14 Hz）、3.78 - 3.87 （4 H, m）、3.65 （2 H, s）、3.60 - 3.64 （4 H, m）、3.22 - 3.27 （4 H, m）、2.45 - 2.50 （4 H, m）.
【０４３５】
実施例３８５
【化２８６】
2012512886.tif 000343
７−（モルホリノスルホニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド
３８５Ａ．メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）イソニコチネートの製造
【化２８７】
2012512886.tif 000344
４−（モルホリノスルホニル）−フェニルボロン酸（０．９２０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２，６−ジブロモイソニコチネート（０．８７７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１９６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７１９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素をフラッシュした。トルエン（７ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）を加え、反応物を窒素下で２４時間加熱還流した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィ（０から２０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）イソニコチネート（９８２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 457.9 （M+H）.  1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.80 - 7.91 （5 H, m）、5.94 （2 H, br. s.）、3.94 （3 H, s）、3.68 - 3.79 （4 H, m）、2.98 - 3.07 （4 H, m）.
【０４３６】
３８５Ｂ．メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）イソニコチネートの製造
【化２８８】
2012512886.tif 000345
メチル３−アミノ−６−ブロモ−２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−イソニコチネート（０．９８８ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１１ｍＬ）に溶解し、得られた黄色の溶液を氷浴中で冷却した。亜硝酸ナトリウム粉末（０．２９９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、気体の発生を伴う暗赤色の混合物を得た。２０分後、アジ化ナトリウム粉末（１．４１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を５分かけて加え、次いでＥｔ２Ｏ（１１ｍＬ）を加えた。濃い沈殿が形成され、３０分後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（３ｘ）、ブライン（１ｘ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（水相が塩基性になるよう）、およびブラインで洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィ（０から１０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）イソニコチネート（９１８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
1H NMR （500 MHz, chloroform-d） δ ppm 7.93 - 7.96 （2 H, m）、7.87 （1 H, s）、7.85 （2 H, d, J＝8.24 Hz）、4.03 （3 H, s）、3.73 - 3.77 （4 H, m）、3.03 - 3.07 （4 H, m）.
【０４３７】
３８５Ｃ．メチル２−ブロモ−７−（モルホリノスルホニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２８９】
2012512886.tif 000346
１，２−ジクロロエタン（１．３ｍＬ）を、メチル３−アジド−６−ブロモ−２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）イソニコチネート（９１８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、オクタン酸ロジウム二量体（７４．ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および破砕した４オングストロームモレキュラーシーブ（２．２ｇｍ）の混合物に加え、反応物を８０℃で終夜撹拌した。次いでそれをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３：１）で希釈し、濾過した。固形物を回収し、温ＴＨＦで洗浄し、残存する全ての生成物を抽出した。濾液を合わせ、溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨに懸濁した。濾過により、メチル２−ブロモ−７−（モルホリノスルホニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（６２１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） δ ppm 12.15 （1 H, s）、8.47 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.19 （1 H, s）、8.04 （1 H, s）、7.65 （1 H, dd, J＝8.24, 1.53 Hz）、3.63 - 3.72 （4 H, m）、2.87 - 3.02 （5 H, m）.
【０４３８】
３８５Ｄ．メチル７−（モルホリノスルホニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレートの製造
【化２９０】
2012512886.tif 000347
フェニルボロン酸（４１．９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−７−（モルホリノスルホニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１４６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（２２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアルに入れ、窒素をフラッシュした。ＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加え、バイアルの蓋を閉め、反応物を７０℃で１８時間加熱した。これをＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、ラジアルクロマトグラフィ（０から１０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭによる段階的グラジエント溶出）により、メチル７−（モルホリノスルホニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 450.0 （M-H）.  1H NMR （500 MHz, DMSO-d6） d ppm 12.04 （1 H, s）、8.58 （1 H, d, J＝8.24 Hz）、8.47 （1 H, s）、8.26 （2 H, d, J＝7.32 Hz）、8.19 （1 H, d, J＝1.22 Hz）、7.67 （1 H, dd, J＝8.24, 1.53 Hz）、7.58 （2 H, t, J＝7.63 Hz）、7.46 - 7.52 （1 H, m）、4.11 （3 H, s）、3.62 - 3.72 （4 H, m）、2.92 - 3.00 （4 H, m）.
【０４３９】
３８５．７−（モルホリノスルホニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
メチル７−（モルホリノスルホニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）懸濁液を密閉したマイクロ波バイアル内で８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、沈殿を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、７−（モルホリノスルホニル）−２−フェニル−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色の綿毛状の固形物として得た。
MS （ESI） m/z 435.1 （M-H）.  1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ ppm 12.03 （1 H, s）、8.70 （1 H, s）、8.59 （1 H, s）、8.52 （1 H, d, J＝8.06 Hz）、8.33 （2 H, d, J＝7.30 Hz）、8.21 （1 H, d, J＝1.01 Hz）、8.00 （1 H, s）、7.52 - 7.64 （3 H, m）、7.46 （1 H, t, J＝7.30 Hz）、3.60 - 3.69 （4 H, m）、2.88 - 2.97 （4 H, m）.
【０４４０】
表２４の以下の化合物は、実施例１４４に記載された製造方法を用いて合成された。
【表２４】
2012512886.tif 000348
【０４４１】
実施例３９１
【化２９１】
2012512886.tif 000349
７−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（チアゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
３−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、実施例１４４Ａ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７ｍｇ、６．０６μｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（３７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１５ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）を５ｍｌのマイクロ波バイアル内で混合した。バイアルを密閉し、窒素をフラッシュし、１０５℃で４時間油浴中で加熱した。さらにＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０ｍｇ、１５ μｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（６５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルに再度窒素をフラッシュし、１０５℃で５時間さらに加熱した。反応混合物をエバポレートして乾燥し、水に懸濁し、粗生成物を中程度の空隙率のガラスフリットで濾過することにより回収した。粗生成物を水で洗浄し、ＤＭＳＯでフリットから溶出し、プラパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、１９．４ｍｇの７−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（チアゾール−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+＝ 407, m/e-＝405, [M-H]- および [M+H]+と一致.  1H NMR （CD3OD+CDCl3） δ ppm 9.11 （d, 1H, J ＝ 2.1）、8.91 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.57 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.26 （d, 1H, J ＝ 8.0）、7.96 （d, 1H,, J ＝ 1.8）、7.72 （s, 1H）、7.32 （dd, 1H, J ＝ 7.9, 1.2）、3.90-3.50 （b, 8H）.  ＨＰＬＣ保持時間  ８．０２分、（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５  μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦA）.
【０４４２】
実施例３９３
【化２９２】
2012512886.tif 000350
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−カルバモイル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−カルバモイル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（実施例３９０、１５９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を５００−ｍｌ  ＰＡＲＲフラスコ内でＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。フラスコに窒素をフラッシュし、次いでパラジウム（１０％炭素、９６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに再度窒素をフラッシュし、ＰＡＲＲシェーカー（shaker）に移し、６０ｐｓｉの水素下で２４時間水素化した。反応混合物を０．４５μＭナイロンフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。９４．３ｍｇの未精製のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−カルバモイル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（無色の薄膜状）を単離した。４４．３ｍｇの粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、２１．５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（１−カルバモイル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
MS m/e+＝507, m/e-＝505、[M-H]- および [M+H]+と一致.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.21 （s, 1H）、8.20 （d, 1H, J ＝ 8.0）、7.86 （d, 1H, J ＝ 1.5）、7.67 （s, 1H）、7.26 （dd, 1H, J ＝ 8.0, 1.5）、4.29 （bd, 2H, J ＝ 13.3）、3.90-3.50 （b, 8H）、2.95 （m, 3H）、1.96 （br. d., 2H, J ~ 12）、1.79 （dq, 2H, J ＝ 4.1, 12.6）、1.51 （s, 9H）.
【０４４３】
実施例３９４
【化２９３】
2012512886.tif 000351
７−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−カルバモイル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３９３、５０mｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、次いで生成物を含むフラクションを、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓｔｒａｔａ−Ｘカートリッジ（２ｇの吸着剤、メタノールによる洗浄、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによる溶出）を通して濾過することにより、２１．９ｍｇの７−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e-＝405 and m/e+＝407、[M-H]- および [M+H]+と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：７．６１分、（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.
【０４４４】
1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.21 （s, 1H）、8.20 （d, 1H, J ＝ 8.0）、7.87 （d, 1H, J ＝ 1.5）、7.69 （s, 1H）、7.27 （dd, 1H, J ＝ 8.0, 1.5）、3.90-3.50 （b, 8H）、3.23 （br. d., 2H, J ~ 12）、2.91 （m, 1H）、2.83 （m, 2H）、1.97 （br. d., 2H, J ~ 12）、1.85 （m, 2H）.
【０４４５】
実施例３９５
【化２９４】
2012512886.tif 000352
８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
３９５Ａ．エチル８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
【化２９５】
2012512886.tif 000353
２５０ｍｌ吸引フラスコに、エチル６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（１．３９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、実施例５８Ｃ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．２ｍｌ，８．４０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２１．００ｍｌ）およびトルエン（４２ｍｌ）をとり、窒素をフラッシュし、f密閉し、油浴中１０５℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、回収した固形物を水で洗浄した。濾液をＫＨＳＯ４（１Ｍ水溶液）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。そのＭｇＳＯ４をＴＨＦ、およびＭｅＯＨ＋ＣＨ２Ｃｌ２混合物で洗浄した。全ての洗浄液、抽出された生成物および回収された固形物残渣を合わせ、１．９５ｇの未精製のエチル８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートを得た（推定純度〜７５％）。粗生成物はさらに精製することなく次に用いた。
MS （ESI） m/e-＝405、生成物の[M-H]-と一致. ＨＰＬＣ保持時間：２．１３分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  Ｓ１０、３．０ｘ５０ｍｍカラム、３分間のグラジエント、０−１００％Ｂ、流速４ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）、次に１００％Ｂの均一濃度）.
【０４４６】
３９５．８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの製造
エチル８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（実施例３９５Ａ、１．９５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。メタノール（２５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液、２５ｍｌ，２５．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し（ほとんどの溶媒をエバポレートした）、次いで１Ｎ  ＫＨＳＯ４水溶液により酸性化した。生成物がくすんだ黄色の固形物として沈殿し、それを濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄し、窒素下で乾燥した。１．１６２７ｇの８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（推定純度〜９０％）を単離した。分析用サンプルをプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製した。
MS （ESI） m/e-＝377、生成物の[M-H]-と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：１０．０３分（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５  μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.68 （s, 1H）、8.75 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.39 （b, 1H）、8.38 （b, 1H）、8.35-8.30 （m, 2H）、7.83 （dd, 1H, J ＝ 13.2, 2.2）、7.81 （dd, 1H, J ＝ 8.3, 1.3）、7.72 （dd, 1H, J ＝ 9.8, 1.2）、7.59 （b, 1H）、7.31 （t, 1H, J ＝ 8.9）、3.92 （s, 3H）.
【０４４７】
実施例３９６
【化２９６】
2012512886.tif 000354
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
８−カルバモイル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸（実施例３９５、３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（９０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を混合し、室温で３日間撹拌した。反応混合物を０．４５μｍナイロンフィルターを通して濾過し、プレパラティブＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、２６．３ｍｇの３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+＝496, m/e-＝494、各々[M+H]+および[M-H]-と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：９．６１分.（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.60 （s, 1H）、8.73 （d, 1H, J ＝ 1.6）、8.39 （b, 1H）、8.3４−8.30 （m, 2H）、7.86 （d, 1H, J ＝ 0.7）、7.81 （dd, 1H, J ＝ 13.3, 2.3）、7.71 （dd, 1H, J ＝ 8.5, 1.2）、7.60 （b, 1H）、7.35 （dd, 1H, J ＝ 8.1, 1.4）、7.31 （t, 1H, J ＝ 9.0）、3.92 （s, 3H）、4.2-3.7 （b, 4H）、3.35-3.25 （b, 4H）.
【０４４８】
実施例３９７
【化２９７】
2012512886.tif 000355
７−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
７−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボニル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドは、実施例３９６に記載の製造方法に従い合成された。
MS （ESI） m/e+＝490, m/e-＝488, 各々[M+H]+および[M-H]-と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：９．１２分.（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.59 （s, 1H）、8.72 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.39 （b, 1H）、8.32 （d, 1H, J ~ 9）、8.31 （s, 1H）、7.86 （s, 1H）、7.82 （dd, 1H, J ＝ 13.3, 2.3）、7.71 （dd, 1H, J ＝ 8.5, 1.3）、7.60 （b, 1H）、7.33−7.28 （m, 2H）、4.33 （bs, 1H）、4.07 （bd, 1H, J ＝ 11.0）、3.92 （s, 3H）、3.91 （br. d., 2H, J ~ 9.0）、3.84 （bd, 2H, J ~ 9.4）、3.78 （bd, 2H, J ~ 10.0）、3.68 （bs, 1H）.
【０４４９】
実施例３９８
【化２９８】
2012512886.tif 000356
３−ベンジル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
３９８Ａ．５−ベンジル−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリルの製造
【化２９９】
2012512886.tif 000357
５ｍｌのマイクロ波バイアルに５−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、実施例１６０Ａ）、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をとった。トルエン（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．３２４ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに窒素をフラッシュし、密閉し、１１０℃で４時間加熱した。４時間後、ＬＣＭＳにより、生成物と開始物質が１：２．５の比率で存在することが分かった（生成物m/e-＝396、[M-H]-と一致）。さらに、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５００ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．３２４ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに窒素をフラッシュし、密閉し、さらに１１０℃で８時間加熱した。反応混合物を、水およびジクロロメタンをロードした分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層を再度ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５０％ＣＨ２Ｃｌ２＋５０％ＥｔＯＡｃによるグラジエント溶出）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、エバポレートして乾燥し、４２．３ｍｇの５−ベンジル−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（推定純度７６％）を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
MS （ESI） m/e-＝396, m/e+＝398,[M-H]-および[M+H]+と一致.
【０４５０】
３９８．３−ベンジル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
５−ｍｌマイクロ波バイアルに５−ベンジル−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（４２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）およびパラジウムアセテート（４５．１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をとった。フラスコを密閉し、１３０℃で１３時間加熱した。反応混合物を０．４５μｍナイロンフィルターを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｓｉ−プロピルチオールレジン（０．８ｇ／６ｍｌカートリッジ、Ｐｄの除去用）のレイヤーを通して濾過し、メタノールで洗浄した。淡黄色の溶出物を濃縮し、プラパラティブＨＰＬＣで精製し、７．０ｍｇの３−ベンジル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e-＝412, m/e+＝414,各々[M-H]-および[M+H]+と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：９．１４分.（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.18 （m, 2H）、7.87 （s, 1H）、7.65 （b, 1H）、7.52 （b, 1H）、7.30 （m, 4H）、7.20 （b, 1H）、4.21 （s, 2H）、3.90-3.50 （b, 8H）.
【０４５１】
実施例３９９
【化３００】
2012512886.tif 000358
３−（３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
３９９Ａ．３−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化３０１】
2012512886.tif 000359
２５０−ｍｌ丸底フラスコ内で、エチル６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート（１．０５ｇ、２．４７１ｍｍｏｌ、実施例５８Ｃ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ溶液／２５％ＴＨＦ＋７５％トルエン、２６ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間冷却し、１時間かけて室温に昇温した。反応混合物を−７８℃に冷却し、過剰のグリニャール試薬をアセトンを加えることにより（５ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）クエンチした。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（−７８℃）でクエンチした。フラスコを水／氷浴に移し、１０分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルをロードした分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃ（水層のｐＨは〜９）で抽出した。有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した（水／氷浴温度＜３０℃）。粗生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィ（２５ｇ  ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）カートリッジ、溶出液のグラジエントは５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから７５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、９６フラクション／２１ｍｌ）で精製した。生成物はフラクション５７−８０に溶出された。生成物を含むフラクションを合わせ、エバポレートし、３９５．５ｍｇの３−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.38 （s, 1H）、8.48 （d, 1H, J ＝ 1.8）、8.22 （b, 1H）、8.09-8.09 （m, 2H）、7.88 （d, 1H, J ＝ 1.0）、7.54 （b, 1H）、7.33 （dd, 1H,, J ＝ 8.3, 1.5）、5.05 （s, 1H）、1.52 （s, 6H）.  MS （ESI） m/e+ ＝ 347/349 （1 Br 同位体パターン）、[M+H]+と一致、m/e+ ＝ 330/332 （1 Br 同位体パターン）、[M+H-NH3]+と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：９．８９分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５  μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０-１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.
【０４５２】
３９９．３−（３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、４−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（５４５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、実施例４７７Ｂ）［粗物質、純度５６％と報告されているが、それ以下の可能性もある。さらに精製することなく用いた］、３−ブロモ−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（３９０ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ、実施例３９９Ａ）、三塩基性リン酸カリウム微粉末（７８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ-２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（８６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、パラジウム（II）アセテート（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）をとった。フラスコを密閉し、窒素をフラッシュし、８５℃で４時間加熱した。さらに２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（８６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（II）アセテート（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃でさらに１６時間加熱した。さらに、三塩基性リン酸カリウム微粉末（７８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（８６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（II）アセテート（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに８５℃で２４時間加熱した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、２．３ｇのチオールレジン（ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）  Ｔｈｉｏｌ−３、１．２７ｍｍｏｌ／ｇ）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（Ｈｏｒｉｚｏｎステーション、１６０ｇカートリッジ、５０％ＥｔＯＡｃ＋５０％ＤＣＭから４０％ＥｔＯＡｃ＋４０％ＤＣＭ＋２０％ＭｅＯＨのグラジエント、１９０フラクション／２１ｍｌ）で精製した。生成物は１００−１２０（〜１０％ＭｅＯＨ）番目のフラクションに溶出された。生成物を含むフラクションを合わせ、揮発性溶媒をエバポレートし、７１．７ｍｇの３−（３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 478,[M+H]+と一致.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.32 （s, 1H）、8.66 （d, 1H, J ＝ 1.3）、8.34 （b, 1H）、8.27 （d, 1H, J ＝ 1.7）、8.16 （d, 1H, J ＝ 8.3）、8.01 （d, 1H, 2.0）、7.90-7.85 （m, 2H）、7.61 （d, 1H, J ＝ 8.0）、7.51 （b, 1H）、7.35 （dd, 1H, J ＝ 8.2, 1.5）、5.04 （s, 1H）、3.67−3.60 （m, 6H）、2.49 （b, 4H）、1.54 （s, 6H）.  ＨＰＬＣ保持時間：１６．３８分、（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５  μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.
【０４５３】
実施例４００
【化３０２】
2012512886.tif 000360
３−（３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（２−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
３−（３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（４０．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、実施例３９９）をＨＣｌ（１Ｍ／ジエチルエーテル溶液、５ｍｌ,５．００ｍｍｏｌ）に懸濁し、簡単に超音波処理を行った（完全には溶解しなかった。さらに溶解するためにＤＣＭ（５ｍｌ）を加えたが、失敗に終わった）。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。モルホリン（５ｍｌ,５７．４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をロードした分液漏斗に注いだ。層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物をプラパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをＷａｔｅｒｓ  ＭＣＸカートリッジ（１ｇ吸着剤）を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液で溶出した。窒素下でエバポレートして乾燥し、１０．８ｍｇの白色の３−（３−クロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（２−モルホリノプロパン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e- ＝ 545, m/e+ ＝ 547,[M-H]-および[M+H]+と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：５．６０分、（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.50 （d, 1H, J ＝ 1.7）、8.17 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.12 （d, 1H, J ＝ 8.3）、7.87 （d, 1H, J ＝ 1.7）、7.80 （d, 1H, J ＝ 0.7）、7.74 （dd, 1H, J ＝ 8.0, 1.8）、7.61 （d, 1H, J ＝ 8.1）、7.52 （dd, 1H, J ＝ 8.2, 1.6）、3.75-3.68 （m, 10H）、2.61−2.54 （m, 8H）、1.49 （s, 6H）.
【０４５４】
実施例４０２
【化３０３】
2012512886.tif 000361
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド 
４０２Ａ．２−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
【化３０４】
2012512886.tif 000362
メチル２−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシレート（１．００８ｇ、２．４１０ｍｍｏｌ、実施例２１２Ｄ）を密閉したマイクロ波バイアル内でＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ）（１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）に懸濁した。混合物を１０５℃で８時間、マイクロ波反応器で加熱した。冷却の際に、生成物は結晶化し、それ濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、窒素気流下で乾燥し、７３６．４ｍｇの２−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドを得た。
1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.4 （b, 1H）、8.56 （s, 1H）、8.22 （d, 1H, J ＝ 8.6）、7.81 （s, 1H）、7.31 （dd, 1H, J ＝ 7.9, 1.2）、3.75-3.35 （b, 10H）.  MS （ESI） m/e- ＝ 401/403, m/e+ ＝ 403/405 （1 Br 同位体パターン）, [M-H]-および[M+H]+と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：６．７４分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.
【０４５５】
４０２．２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドの製造
０．５ｍｌマイクロ波バイアルに２−ブロモ−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミド（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．２５ｍｌ、２．２４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．２５ｍｌ）をとり、密閉し、１８０℃で２時間加熱した。プラパラティブＨＰＬＣで精製し、次いで生成物を含むフラクションをＷａｔｅｒｓ  ＭＣＸカートリッジにより濾過し、ＭｅＯＨにより洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出し、乾燥することにより、６．３ｍｇの２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（モルホリン−４−カルボニル）−５Ｈ−ピリド[３，２−ｂ]インドール−４−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+＝423, m/e-＝421,[M+H]+および[M-H]-と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：５．４２分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.25 （d, 1H, J ＝ 8.3）、7.67 （b, 1H）、7.42 （s, 1H）、7.26 （dd, 1H, J ＝ 8.0, 1.2）、3.90-3.50 （m, 12H）、2.74−2.66 （m, 4H）、2.41 （s, 3H）.
【０４５６】
表２５の以下の化合物は、実施例４０２に記載の製造方法を用いて合成された。
【表２５】
2012512886.tif 000363
【０４５７】
実施例４０６
【化３０５】
2012512886.tif 000364
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド 
４０６Ａ．７−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化３０６】
2012512886.tif 000365
２５０ｍｌ吸引フラスコに７−アミノ−３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２．０２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、実施例４８０Ｂ）、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１６７ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）（８ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（８０ｍＬ）をとった。フラスコにＮ２をフラッシュし、油浴中８５℃で３時間加熱した。２時間２０分後のＬＣＭＳにより、〜２／３の変換が行われたことが分かった。温度を１００℃に昇温し、加熱を１時間続けた。ＬＣＭＳにると、少量の開始物質が残存していた。３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０５０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに再度窒素をフラッシュし、１００℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液およびアセトンと酢酸エチルの１：１混合液で分液処理した。水層を再度ＥｔＯＡｃ＋アセトン（１：１）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥した。抽出中、水層および層の間に茶色の沈殿が形成された。これをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを通した濾過により回収した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を水で洗浄し、乾燥し、次いで濾過ケーキをアセトンで洗浄した。これのＬＣＭＳ分析により、少量の生成物がアセトン溶液中に存在することが分かった。この物質を抽出生成物に合わせた。回収したＭｇＳＯ４（有機層の乾燥に用いたもの）もまた、茶色の沈殿を含んでいた。この濾過ケーキをアセトンで洗浄した。ＬＣＭＳにより、このアセトン溶液も少量の生成物を含むことが分かった。この溶液を生成物を含む主フラクションに合わせた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％ＤＣＭから２５％ＤＣＭ＋７５％アセトン、次いで（２５％ＤＣＭ＋７５％アセトン）から（２０％ＤＣＭ＋６０％アセトン＋２０％ＭｅＯＨ）によるグラジエント溶出）で精製した。生成物のストリークは悪く、第一のグラジエントの終わりから第二のグラジエントの終わりにかけて溶出された。生成物を含むフラクションを合わせ、エバポレートして乾燥し、１．９６８gの７−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
ＨＰＬＣ保持時間：６．１７分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）. ＨＰＬＣ純度：〜５５％.  MS （ESI） m/e+＝352/354 （同位体パターンは1 Clと一致） [M+H]+と一致.  
この物質を、さらに精製することなく用いた。
【０４５８】
４０６Ｂ．２，２’−オキシジアセトアルデヒドの製造
【化３０７】
2012512886.tif 000366
２，５−ジヒドロフラン（３５０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）に２５０ｍｌ丸底フラスコ内で溶解し、−７８℃に溶解した。溶液の色が淡い青で持続するまで（〜１５分間）、溶液内にオゾンの気泡を通した。混合物に窒素の気泡を通し、過剰のオゾンをパージし、次いでトリフェニルホスフィン（２６１９ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを冷凍庫（−２０℃）に移し、１時間放置した。２，２’−オキシジアセトアルデヒドの溶液を、さらに精製することなく用いた。
【０４５９】
４０６．３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
７−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（７００ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ、実施例４０６Ａ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（４００ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）＋ＴＨＦ（２０．００ｍｌ）に溶解した。オルソギ酸トリメチル（１０ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）および酢酸（１００μｌ、１．７４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、実施例４０６Ｂの２８ｍｌの粗混合物（〜４ｍｍｏｌの２，２’−オキシジアセトアルデヒド／ＣＨ２Ｃｌ２）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いでＷａｔｅｒｓ  ＭＣＸカートリッジ（１８ｇの吸着剤）を通して濾過した。カートリッジを水、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、次いで生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。揮発性溶媒をエバポレートし、プラパラティブＨＰＬＣで精製し、１４９．０ｍｇの３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 422/424, m/e- ＝ 420/422 [1 Cl 同位体パターン].  ＨＰＬＣ保持時間：７．３４分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.13 （s, 1H）、10.22 （b, 1H）、8.45 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.32 （b, 1H）、8.11 （d, 1H, J ＝ 1.7）、8.07 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.89 （d, 1H, J ＝ 2.3）、7.67 （dd, 1H, J ＝ 8.5, 2.3）、7.50 （b, 1H）、7.27 （d, 1H, J ＝ 1.0）、7.09 （d, 1H, J ＝ 8.5）、6.97 （dd, 1H, J ＝ 8.7, 1.7）、3.86−3.79 （m, 4H）、3.25-3.19 （m, 4H）. 
【０４６０】
実施例４０７
【化３０８】
2012512886.tif 000367
３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド 
４０７Ａ．３−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロフェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化３０９】
2012512886.tif 000368
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１４．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、実施例４０６）、Ｋ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．２４ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底フラスコにトリ、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を５００ｍｌ水＋クエン酸（０．５Ｍ水溶液）（２０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）および酢酸エチルで分液処理した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで希釈し（１＋５）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥し、１１８．６ｍｇの３−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロフェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 528/530/532, m/e- ＝ 526/528/530, 1 Brおよび1 Clの同位体パターンと一致。  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.14 （s, 1H）、8.50 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.34 （b, 1H）、8.15 （d, 1H, J ＝ 1.6）、8.07 （d, 1H, J ＝ 8.5）、8.01 （d, 1H, J ＝ 2.2）、7.83 （dd, 1H, J ＝ 8.6, 2.4）、7.52 （b, 1H）、7.31 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.24 （d, 1H, J ＝ 2.0）、6.95 （dd, 1H, J ＝ 8.8, 2.2）、4.50 （t, 2H, J ＝ 5.5）,）、3.89 （t, 2H, J ＝ 5.5）、3.83−3.79 （m, 4H）、3.22-3.17 （m, 4H）. 
【０４６１】
４０７．３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
３−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロフェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（１１０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、実施例４０７Ａ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。モルホリン（０．０４５ｍｌ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１時間加熱した。さらにモルホリン（０．１０ｍｌ、１．１４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を体積〜１ｍｌに濃縮し、次いで３ｍｌ  ＤＭＳＯ＋３ｍｌ  ＭｅＯＨで希釈し、０．４５μｍナイロンフィルターを通して濾過し、プラパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートして乾燥し、６７．８ｍｇの３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−モルホリノ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 535/537, m/e- ＝ 533/535 [1 Cl 同位体パターン].  ＨＰＬＣ保持時間：１５．８１分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、次いで１００％Ｂの均一濃度）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.13 （s, 1H）、8.49 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.34 （b, 1H）、8.14 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.07 （d, 1H, J ＝ 8.5）、7.99 （d, 1H, J ＝ 2.3）、7.82 （dd, 1H, J ＝ 8.6, 2.4）、7.51 （b, 1H）、7.31 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.24 （d, 1H, J ＝ 2.0）、6.94 （dd, 1H, J ＝ 8.8, 2.0）、4.26 （t, 2H, J ＝ 5.8）、3.83−3.79 （m, 4H）、3.64−3.59 （m, 4H）、3.22-3.17 （m, 4H）、2.79 （t, 2H, J ＝ 5.8）、2.5８−2.54 （m, 4H）.
【０４６２】
実施例４０８
【化３１０】
2012512886.tif 000369
３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
４０８Ａ．２，２’−スルホニルジアセトアルデヒドの製造
【化３１１】
2012512886.tif 000370
３−スルホレン（ＣＡＳ ７７−７９−２、０．５９１ｇ、５ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコ内でジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解し、−７８℃で冷却した。溶液の色が淡い青で持続するまで（〜１５分間）、オゾンの気泡を溶液に通した。窒素の気泡を混合物に通して過剰のオゾンをパージし、ジメチルジスルフィド（１．４７９ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを冷凍庫（−２０℃）に移し、１時間放置した。２，２’−スルホニルジアセトアルデヒドの溶液を、さらに精製することなく用いた。
【０４６３】
４０８Ｂ．３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化３１２】
2012512886.tif 000371
７−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（４６０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、実施例４０６Ａ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（５６０ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）＋ＴＨＦ（２０．００ｍｌ）に溶解した。オルソギ酸トリメチル（５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）および酢酸（１００μｌ、１．７４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで実施例４０８Ａの粗反応混合物（〜５ｍｍｏｌの２，２’−スルホニルジアセトアルデヒド／ＣＨ２Ｃｌ２）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび希釈したＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ水＋２５ｍｌ飽和溶液）で分液処理した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製を試み、７９．６ｍｇの３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（純度〜８０％）を得、さらに精製することなく用いた。
MS （ESI） m/e+ ＝ 470/4７２, m/e- ＝ 468/470 [1 Cl 同位体パターン].
【０４６４】
４０８Ｃ．３−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロフェニル）−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化３１３】
2012512886.tif 000372
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（４９．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、実施例４０８Ｂ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．０９ｍｌ、１．０４４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底フラスコにとり、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を、１００ｍｌ水＋クエン酸（０．５Ｍ水溶液）（１０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）をロードした分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで希釈し（１＋５）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥し、４８．６ｍｇの３−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロフェニル）-７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得、さらに精製することなく用いた。推定純度：〜９０％（ＬＣＭＳによる）。
MS （ESI） m/e+ ＝ 576/578/580, m/e- ＝ 574/576/578,1 Brおよび1 Crの同位体パターンと一致.
【０４６５】
４０８．３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
３−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロフェニル）-７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（４８．６mg、０．０７６ｍｍｏｌ、実施例４０８Ｃ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。モルホリン（０．１ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。０．４５μｍナイロンフィルターを通して混合物を濾過し、プラパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートして乾燥し、４３．０ｍｇの３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリノ）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 583/585, m/e- ＝ 581/583 [1 Cl 同位体パターン].  ＨＰＬＣ保持時間：１４．３１分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、次いで１００％Ｂの均一濃度）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.12 （s, 1H）、8.53 （d, 1H, J ＝ 1.2）、8.35 （b, 1H）、8.16 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.11 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.99 （d, 1H, J ＝ 2.3）、7.82 （dd, 1H, J ＝ 8.5, 2.2）、7.53 （b, 1H）、7.34 （d, 1H, J ＝ 2.0）、7.31 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.00 （dd, 1H, J ＝ 8.8, 2.2）、4.26 （t, 2H, J ＝ 5.8）、3.85 （b, 4H）、3.64−3.59 （m, 4H）、3.23 （b, 4H）、2.79 （t, 2H, J ＝ 5.8）、2.58−2.54 （m, 4H）.
【０４６６】
実施例４０９
【化３１４】
2012512886.tif 000373
３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
４０９Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ビス（２−オキソエチル）カルバメートの製造
【化３１５】
2012512886.tif 000374
ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１．６９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコ内でジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解し、−７８℃で冷却した。溶解したオゾンの色が淡い青で持続するまで、溶液にオゾンの気泡を通した（〜１５分間）。青色が消えるまで溶液に窒素の気泡を通し、次いでジメチルスルフィド（２．９６ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを冷凍庫（−２０℃）に移し、１時間放置した。ｔｅｒｔ−ブチルビス（２−オキソエチル）カルバメートの溶液を、さらに精製することなく用いた。
【０４６７】
４０９Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化３１６】
2012512886.tif 000375
７−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２．００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、実施例４０６Ａ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１．４０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）＋ＴＨＦ（４０．００ｍｌ）に溶解した。オルソギ酸トリメチル（２４ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）および酢酸（３００μｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで実施例４０９Ａの粗反応混合物（〜１０ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルビス（２−オキソエチル）カルバメート／ＣＨ２Ｃｌ２）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび希釈したＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍｌ水＋２５ｍｌ飽和溶液）で分液処理した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィ（１６０ｇカートリッジ、８００ｍｌ  ＥｔＯＡｃ＋ＤＣＭ（１＋１）、次いで０％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋ＤＣＭ（１＋１）のグラジエント溶出）により、３６５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（純度〜５０％）を得、さらに精製することなく用いた。
MS （ESI） m/e+ ＝ 521/523, m/e- ＝ 519/521 [1 Cl 同位体パターン].
【０４６８】
４０９Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロフェニル）−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化３１５】
2012512886.tif 000376
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（推定純度〜５０％、３６５ｍｇ、〜０．３５ｍｍｏｌ、実施例４０９Ｂ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．６４ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底フラスコにとり、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、１００ｍｌ水＋クエン酸（０．５Ｍ水溶液）（６０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をロードした分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで希釈し（１＋５）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥し、３４２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロフェニル）−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得、さらに精製することなく用いた。推定純度（ＬＣＭＳ）：〜５５％.  MS （ESI） m/e+ ＝ 627/629/631, m/e- ＝ 625/627/629,1 Br および 1 Clの同位体パターンと一致.
【０４６９】
４０９Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化３１８】
2012512886.tif 000377
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロフェニル）−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４２ｍｇ、推定純度５５％、〜０．３０ｍｍｏｌ、実施例４０９Ｃ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。モルホリン（０．５ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２時間加熱した。反応混合物を、１００ｍｌ水＋２５ｍｌ飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をロードした分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。プラパラティブＨＰＬＣによる精製により、１７０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 634/636, m/e- ＝ 632/634 [1 Cl 同位体パターン].  ＨＰＬＣ保持時間：１６．９６分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、次いで１００％Ｂの均一濃度）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.14 （s, 1H）、8.50 （d, 1H, J ＝ 1.3）、8.33 （b, 1H）、8.14 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.07 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.98 （d, 1H, J ＝ 2.3）、7.82 （dd, 1H, J ＝ 8.8, 2.3）、7.51 （b, 1H）、7.31 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.25 （d, 1H, J ＝ 2.0）、6.95 （dd, 1H, J ＝ 8.8, 2.0）、4.26 （t, 2H, J ＝ 5.8）、3.63−3.59 （m, 4H）、3.53 （b, 4H）、3.21−3.17 （m, 4H）、2.79 （t, 2H, J ＝ 5.8）、2.58−2.54 （m, 4H）、1.46 （s, 9H）.
【０４７０】
４０９．３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２４．３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（６ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で４５分間撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、粗生成物を６ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。その２ｍｌずつを（粗生成物の１／３）を以下の実施例４１０および４１１の合成に用いた。残りの１／３をプラパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをＷａｔｅｒｓ  ＭＣＸカートリッジを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出し、エバポレートして乾燥し、１９．４ｍｇの３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 534/536, m/e- ＝ 532/534 [1 Cl 同位体パターン].  ＨＰＬＣ保持時間：４．７２分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、次いで１００％Ｂの均一濃度）.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.33 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.04 （d, 1H, J ＝ 1.8）、8.02 （d, 1H, J ＝ 8.5）、7.84 （d, 1H, J ＝ 2.3）、7.68 （dd, 1H, J ＝ 8.5, 2.5）、7.19 （d, 1H, J ＝ 8.7）、7.15 （d, 1H, J ＝ 2.0）、6.98 （dd, 1H, J ＝ 8.8, 2.0）、4.28 （t, 2H, J ＝ 5.4）、3.76−3.73 （m, 4H）、3.40-3.25 （m, 4H, overlap with CD3OD signal）、3.09-3.04 （m, 4H）、2.91 （t, 2H, J ＝ 5.4）、2.73−2.69 （m, 4H）.
【０４７１】
実施例４１０
【化３１９】
2012512886.tif 000378
３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド 
実施例４０９の粗生成物[３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（〜３０ｍｇ、〜０．０５７ｍｍｏｌ）をそのＴＦＡ塩として含む]の１／３をＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解した。酢酸カリウム（０．０２２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨが〜４−５であることを確認した。ホルムアルデヒド（水溶液、３７％）（０．０５ｍｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）、次いでオルソギ酸トリメチル（１ｍｌ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を希釈したＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機層を再度希釈した（１＋５）ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をプラパラティブＨＰＬＣで精製し、２１．６ｍｇの３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 548/550 [1 Cl 同位体パターン].  ＨＰＬＣ保持時間：４．２２分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、次いで１００％Ｂの均一濃度）.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.32 （d, 1H, J ＝ 1.7）、8.03 （d, 1H, J ＝ 1.8）、8.01 （d, 1H, J ＝ 8.5）、7.83 （d, 1H, 1.8）、7.67 （dd, 1H, J ＝ 8.5, 2.5）、7.18 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.14 （d, 1H, J ＝ 2.0）、6.97 （dd, 1H, J ＝ 8.8, 2.0）、4.27 （t, 2H, J ＝ 5.4）、3.76−3.73 （m, 4H）、3.36-3.25 （m, 4H, overlap with CD3OD signal）、2.90 （t, 2H, J ＝ 5.3）、2.73−2.66 （m, 8H）、2.39 （s, 3H）. 
【０４７２】
実施例４１１
【化３２０】
2012512886.tif 000379
３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
４１１Ａ．２−メトキシアセトアルデヒドの製造
【化３２１】
2012512886.tif 000380
２ｍｌのマイクロ波バイアルに、メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．１２９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１Ｍ水溶液）（１．０００ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）をとり、密閉し、８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に昇温し、そのまま、次の実験に用いた（実施例４１１）。
【０４７３】
４１１．３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
実施例４０９の粗生成物[３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（〜３０ｍｇ、〜０．０５７ｍｍｏｌ）をそのＴＦＡ塩として含む]の１／３をＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解した。酢酸カリウム（０．２５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および実施例４１１Ａの粗生成物（〜１ｍｍｏｌの２−メトキシアセトアルデヒド／１ｍｌ  １Ｎ  ＨＣｌ水溶液）を加え、ｐＨが〜４−５であることを確認した。オルソギ酸トリメチル（２ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間室温で撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。反応混合物を希釈したＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理した。有機層を再度希釈した（１＋５）ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をプラパラティブＨＰＬＣで精製し、２６．０ｍｇの３−（３−クロロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−７−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 592/594 [1 Cl 同位体パターン].  ＨＰＬＣ保持時間：５．６９分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、次いで１００％Ｂの均一濃度）.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.33 （d, 1H, J ＝ 1.8）、8.03 （d, 1H, J ＝ 1.8）、8.01 （d, 1H, J ＝ 8.5）、7.83 （d, 1H, 2.2）、7.68 （dd, 1H, J ＝ 8.7, 2.4）、7.18 （d, 1H, J ＝ 8.5）、7.14 （d, 1H, J ＝ 2.1）、6.97 （dd, 1H, J ＝ 8.6, 2.2）、4.28 （t, 2H, J ＝ 5.4）、3.76−3.73 （m, 4H）、3.61 （t, 2H, J ＝ 5.6）、3.38 （s, 3H）、3.36-3.25 （m, 4H, overlap with CD3OD signal）、2.90 （t, 2H, J ＝ 5.4）、2.79-2.75 （m, 4H）、2.73−2.67 （m, 6H）. 
【０４７４】
実施例４１２
【化３２２】
2012512886.tif 000381
３−（３−クロロ−４−トリジューテロメトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド 
４１２Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−トリジューテロメトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化３２３】
2012512886.tif 000382
１００ｍｌの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、実施例４０９Ｂ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）をとった。ヨードメタン−ｄ３（０．１７ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、５００ｍｌ水＋２５ｍｌ飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希釈した（１＋５）ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、次いでブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をＤＭＳＯ＋ＭｅＯＨに溶解し、プラパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをＷａｔｅｒｓ  ＭＣＸカートリッジ（５ｇの吸着剤）で濾過し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨおよびジクロロメタンの１：１混合物で溶出した。揮発性物質をエバポレートし、３１．０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−トリジューテロメトキシフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
MS （ESI） m/e+＝538/540, 1-Cl-同位体パターン,[M+H]+と一致.  1H NMR （CDCl3） δ ppm 10.24 （s, 1H）、8.23 （d, 1H, J ＝ 1.2）、7.98 （d, 1H, J ＝ 8.3）、7.69 （d, 1H, J ＝ 2.3）、7.63 （d, 1H, J ＝ 1.0）、7.52 （dd, 1H, J ＝ 8.5, 2.3）、7.03 （d, 1H, J ＝ 8.3）、6.98−6.94 （m, 2H）、3.67−3.62 （m, 4H）、3.29-3.23 （b, 4H）、1.52 （s, 9H）.
【０４７５】
４１２Ｂ．３−（３−クロロ−４−トリジューテロメトキシフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化３２４】
2012512886.tif 000383
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（３−クロロ−４−（トリジューテロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をエバポレートして乾燥し、粗生成物をさらに精製することなく用いた。
MS （ESI） m/e+ ＝ 438/440 （1 Cl 同位体パターン）.
【０４７６】
４１２．３−（３−クロロ−４−トリジューテロメトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
実施例４１２Ｂの粗生成物［≦０．０５８ｍｍｏｌの３−（３−クロロ−４−（トリジューテリオメトキシ）フェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドをそのＴＦＡ塩として含む］をＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。酢酸カリウム（０．０２２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨが〜４−５であることを確認した。ホルムアルデヒド（水溶液、３７％）（０．０５０ｍｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）、次いでオルソギ酸トリメチル（１ｍｌ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間室温で撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を希釈したＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで分液処理した。水層を再度ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をプラパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをＷａｔｅｒｓ  ＭＣＸカートリッジ（１ｇ）で濾過し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＋ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、エバポレートして乾燥し、１３．８ｍｇの３−（３−クロロ−４−トリジューテロメトキシフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/e+＝452/454 （1 Cl 同位体パターン）,目的生成物と一致.  ＨＰＬＣ保持時間：８．０３分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、次いで１００％Ｂの均一濃度.）  1H NMR （CDCl3） δ ppm 10.21 （s, 1H）、8.23 （d, 1H, J ＝ 1.2）、7.97 （d, 1H, J ＝ 8.3）、7.70 （d, 1H, J ＝ 2.3）、7.61 （d, 1H, J ＝ 1.5）、7.53 （dd, 1H, J ＝ 8.5, 2.3）、7.04 （d, 1H, J ＝ 8.5）、7.00-6.95 （m, 2H）、3.38−3.34 （m, 4H）、2.69-2.64 （m, 4H）、2.41 （s, 3H）.
【０４７７】
実施例４１３
【化３２５】
2012512886.tif 000384
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
４１３Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化３２６】
2012512886.tif 000385
７−アミノ−３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（０．７８ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ、実施例４８０Ｂ）をメタノール（４０ｍＬ）＋ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）に溶解した。酢酸カリウム（０．１２６ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）をｐＨが〜４−５になるまで加えた。オルソギ酸トリメチル（６ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）、次いで〜２．９ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルビス（２−オキソエチル）カルバメート／１０ｍｌ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（実施例４０９Ａ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロヒドリド（５０３ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび希釈したＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ水＋２５ｍｌ飽和溶液）で分液処理した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ＋ＤＣＭに溶解し、Ｓｔｒａｔａ  Ｘ−Ｃ強陽イオン交換カートリッジ（２ｘ５ｇの吸着剤）で濾過した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨおよびＤＣＭの１＋１混合物で溶出し、０．４９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。推定純度〜５０％.  この物質を、そのまま、次の反応に用いた。
MS （ESI） m/e+ ＝ 473/475 （1 Br 同位体パターン）.
【０４７８】
４１３Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
【化３２７】
2012512886.tif 000386
２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（０．２５５ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１５ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）（１．５５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）をとった。バイアルを密閉し、１５分間窒素をフラッシュし、次いで１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、開始物質のブロミドが一部分変換されたことが分かった。１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（０．１１５ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１００℃で４時間続けた。反応混合物を１００ｍｌ水＋２５ｍｌ飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をロードした分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を希釈したＮａＨＣＯ３溶液で１回、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４＋３ｇ  ＳＩＬＩＣＹＣＬＥ（登録商標）チオールレジン［Ｐｄおよびフェロセンをキャプチャーするため］で終夜乾燥した。これを濾過し、エバポレートして乾燥し、粗生成物を得、シリカクロマトグラフィ（１００％ジクロロメタンから５０％ＤＣＭ＋５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント（８５フラクション／１２ｍｌ、フラクションＡ）、次いで５０％ＤＣＭ＋５０％ＥｔＯＡｃから４０％ＤＣＭ＋４０％ＥｔＯＡｃ＋２０％ＭｅＯＨのグラジエント（８５フラクション／１２ｍｌ、フラクションＢ）で精製した。生成物を含むフラクション（Ｂ２０−Ｂ２７）を合わせ、エバポレートして乾燥し、１６８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。推定純度〜５０％（相当量の１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を含む）.
MS （ESI） m/e+ ＝ 525.
【０４７９】
４１３．３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
実施例４１３Ｂの粗生成物[１６８ｍｇ、〜０．１６ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル４−（８−カルバモイル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート］をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍｌ）に懸濁した。ＴＦＡ（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでエバポレートして乾燥した。生成物をプラパラティブＨＰＬＣで精製し、６２．６ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。その「遊離塩基生成物」をＭｅＯＨに懸濁した。１．０ｅｑのＨＣｌ（１４７μｌの１．００Ｍ水溶液）を加え、完全に溶解した。エバポレートして乾燥し、６７．８ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドをその一塩酸塩として得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 425.  ＨＰＬＣ保持時間：５．８２分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、次いで１００％Ｂの均一濃度）.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.46 （d, 1H, J ＝ 1.5）、8.17 （d, 1H, J ＝ 1.7）、8.13 （b, 1H）、8.11-8.07 （m, 2H）、7.91 （dd, 1H, J ＝ 1.8, 8.8）、7.67 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.23 （d, 1H, J ＝ 2.0）、7.03 （dd, 1H, J ＝ 8.5, 2.0）、4.12 （s, 3H）、3.56−3.52 （m, 4H）、3.4７−3.43 （m, 4H）.
【０４８０】
実施例４１４
【化３２８】
2012512886.tif 000387
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド 
３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、ＨＣｌ（４４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、実施例４１３）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）に溶解した。ｐＨをチェックしたところ、〜４−５であった。ホルムアルデヒド（水溶液、３７％）（０．０５０ｍｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでオルソギ酸トリメチル（１ｍｌ、９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ナトリウムシアノボロヒドリド（２０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。粗生成物をプラパラティブＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションをＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｘ−Ｃカートリッジ（２ｇ）を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ＋ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。エバポレートして乾燥し、２２．０ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（「遊離塩基」）を得た。生成物を１０ｍｌ  ＭｅＯＨに懸濁し、５０μｌの１．００Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．００等量）を加え（完全に溶解した）、揮発性物質をエバポレートし、２１．３ｍｇの３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド、塩酸塩を得た。
MS （ESI） m/e+ ＝ 439.  ＨＰＬＣ保持時間：５．８６分. （Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍカラム、１５分間のグラジエント、１０−１００％Ｂ、０．５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、次いで１００％Ｂの均一濃度）.  1H NMR （CD3OD） δ ppm 8.45 （d, 1H, J ＝ 1.8）、8.17 （d, 1H, J ＝ 1.7）、8.12 （b, 1H）、8.11-8.07 （m, 2H）、7.91 （dd, 1H, J ＝ 1.5, 8.7）、7.67 （d, 1H, J ＝ 8.8）、7.23 （d, 1H, J ＝ 2.0）、7.02 （dd, 1H, J ＝ 8.7, 2.2）、4.12 （s, 3H）、4.01−3.94 （m, 4H）、3.71−3.64 （m, 4H）、3.02 （s, 3H）.
【０４８１】
表２６の以下の化合物は、実施例１４４に記載の製造方法を用いて合成された。
【表２６】
2012512886.tif 000388
【０４８２】
実施例４２０
【化３２９】
2012512886.tif 000389
４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−フェニル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
４２０Ａ．４−フルオロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリルの製造
【化３３０】
2012512886.tif 000390
ＫＯｔＢｕ（０．９６８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底フラスコ内でＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解した。（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１．６３１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）／７ｍｌ  ＤＭＳＯを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。２，４−ジフルオロベンゾニトリル（1ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）／３ｍｌ  ＤＭＳＯをゆっくりと約５分間かけて混合物に加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。次いで、有機層を水（４ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。２．５４ｇの粗生成物４−フルオロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（８０％、ＬＣ／ＭＳ）を得た。
MS （ESI） m/z 326.11 （M+H）+.
【０４８３】
４２０Ｂ．４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化３３１】
2012512886.tif 000391
４−フルオロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を密閉したマイクロ波チューブ内でＰｄ（ＯＡｃ）２（１３８ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）／ＡｃＯＨ（７ｍＬ）と混合した。混合物をマイクロ波照射により、１６０℃で９０分間加熱した。混合物を濾過し、５ｍｌ  ＡｃＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/z 342.13 （M+H）.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.87 （s, 1H）、8.19 （s, 1H）、8.11 （s, 1H）、8.03 （dd, 1H, J ＝ 8.3, 5.0）、7.83（d, 1H, J ＝ 8.6）、7.53 （m, 2H）、7.08（m, 1H）、3.64−3.57 （bm, 8 H）.
【０４８４】
４２０Ｃ．３−ブロモ−４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
【化３３２】
2012512886.tif 000392
４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（５．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１．５ｍＬ）と混合した。混合物を８０℃で２０分間撹拌した。さらにＮＢＳ（３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、８０℃でさらに２０分間加熱した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、３−ブロモ−４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/z 420 （M+H）+.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.72 （s, 1H）、8.32 （d, 1H, J ＝ 6.5）、8.28 （bs, 1H）、8.13 （s, 1H）、7.85（d, 1H, J ＝ 8.3）、7.64 （bs, 1H）、7.58（dd, 1H,, J ＝ 8.5, 1.6）、3.7−3.5 （bm, 8 H）.
【０４８５】
４２０．４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−フェニル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
３−ブロモ−４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０．８８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．８７ｍｇ、５．９５μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）（０．０７４ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を密閉したマイクロ波チューブ内でトルエン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と混合した。混合物を１０５℃で３時間撹拌した。混合物をＡＣＲＯＤＩＳＣ（登録商標）ＰＴＦＥ膜（０．４５μｍ）を通して濾過し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、９．７ｍｇの４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−フェニル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドを得た。
MS （ESI） m/z 418.06 （M+H）+.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.9 （bs, 1H）、8.32 （bs, 1H）、8.19 （d, 1H, J ＝ 7.1）、8.15 （s, 1H）、7.84 （d, 1H, J ＝ 8.6）、7.72 （d, 2H, J ＝ 7.3）、7.62-7.53（m, 4H）、7.43 （t, 1H, J ＝ 7.3）、3.７−3.5 （bm, 8 H）.
【０４８６】
実施例４２１
【化３３３】
2012512886.tif 000393
４−フルオロ−３−（４−メトキシフェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１３．５６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．８７ｍｇ、５．９５μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）（０．０７４ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を密閉したマイクロ波チューブ内でトルエン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）と混合した。混合物を１０５℃で３時間撹拌した。混合物をＡＣＲＯＤＩＳＣ（登録商標）ＰＴＦＥ膜（０．４５μｍ）を通して濾過し、プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、１２．２ｍｇの表題化合物を得た。
MS （ESI） m/z 448.06 （M+H）+.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.86 （bs, 1H）、8.31 （bs, 1H）、8.16 （d, 1H, J ＝ 9.1）、8.14 （s, 1H）、7.83 （d, 1H, J ＝ 8.6）、7.66 （d, 2H, J ＝ 8.2）、7.55（m, 2H）、7.11 （d, 2H, J ＝ 8.5）、3.84 （s, 3H）、3.7−3.5 （bm, 8 H）.
【０４８７】
実施例４２２
【化３３４】
2012512886.tif 000394
メチル８−カルバモイル−６−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
実施例１４４に記載の製造方法により、表題化合物を実施例１５３製造時の副産物として単離した。
MS （ESI） m/z 387.15 （M-H）-.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.69 （s, 1H）、8.68 （s, 1H）、8.41−8.35 （m, 3H）、8.31 （s, 1H）、7.81 （d, 1H, J ＝ 8.2）、7.71 （m, 2H）、7.58（bs, 1H）、7.07 （d, 1H, J ＝ 8.2）、3.91 （s, 3H）、3.86 （s, 3H）、2.28 （s, 3H）.
【０４８８】
実施例４２３
【化３３５】
2012512886.tif 000395
３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミド
４２３Ａ．２’−フルオロ-４’−メチル−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ） ビフェニル−３−カルボニトリルの製造
【化３３６】
2012512886.tif 000396
実施例１６０Ｂに記載の製造方法により、２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸を３，４−ジメチルフェニルボロン酸の代わりに用い、製造された。
MS （ESI） m/z 416.21 （M+H）+.
【０４８９】
４２３．３−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキシアミドの製造
実施例１６０に記載の製造方法により、製造された。
MS （ESI） m/z 432.18 （M+H）+.  1H NMR （DMSO-d6） δ ppm 11.66 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