(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：一般構造を有する式（Ｉ）の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体または異性体）［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して選択され、本明細書に定義のとおりである］を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｈ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ｌｌ−Ａ−２．２）、（ｌｌ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（Ｈ−Ｂ）、（Ｈ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の化合物（および塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体または異性体）を提供する。また、医薬組成物、調製方法ならびに広範な免疫性、自己免疫性および炎症性の疾患および病態の治療および予防におけるこのような化合物の使用方法が提供される。
2012530140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012530140.tif 000216
の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体
［式中、環Ａは、１から２個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、各前記環ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択され；
ｚにおける点線は、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｌは、
【化２】
2012530140.tif 000217
からなる群から選択される二価部分であり、Ｇは、ＮまたはＣＨであり、ｎは、０から２の整数であり、但し、ｎが０である場合、ＧがＣＨであることを条件とし、
または、−Ｌ−は、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）−および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される二価部分であり、
Ｒ１は、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ１の各前記ヘテロ環含有部分およびＲ１の各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−Ｏ−アリール、場合により置換されている−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキルＮ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から５個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、１から４回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各前記ベンゾ縮合Ｒ１基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
Ｒ１の前記アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されており；
Ｒ２は、−ＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨおよびアルキルからなる群から選択され；
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって式２：
【化３】
2012530140.tif 000218
の部分を形成しており、
ＸおよびＹは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＸおよびＹの前記アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、場合により独立して非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており、
または式２のＸおよびＹは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、この環は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により場合により置換されており、
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって式３：
【化４】
2012530140.tif 000219
の部分を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６の各前記ヘテロ環含有部分は、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ６（Ｈ以外の場合）は、非置換であり、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から独立して選択される１から４個の基により置換されており；
各Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
または同一窒素原子に結合している２個の基Ｒ７は、３から７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９からなる群から選択され；
各Ｒ９は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）および−ＣＮからなる独立して選択される１から４個の置換基によりそれぞれ場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される］。
【請求項２】
式（ＩＩ−Ａ）：
【化５】
2012530140.tif 000220
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項３】
式（ＩＩ−Ａ１）：
【化６】
2012530140.tif 000221
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項４】
式（ＩＩ−Ａ２）：
【化７】
2012530140.tif 000222
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項５】
式（ＩＩ−Ａ２．１）：
【化８】
2012530140.tif 000223
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体：
［式中、Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され；
各前記Ｒ１００基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−Ｏ−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から２個の置換基により場合により置換されている］。
【請求項６】
式（ＩＩ−Ａ２．２）：
【化９】
2012530140.tif 000224
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体：
［式中、Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され；
各前記Ｒ１００基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−Ｏ−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であり、他方はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択される］。
【請求項７】
Ｒ２１およびＲ２２の一方が水素であり、他方がメチルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項８】
式（ＩＩ−Ａ２．３）：
【化１０】
2012530140.tif 000225
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体：
［式中、Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され；
各前記Ｒ１００基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−Ｏ−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から２個の置換基により場合により置換されている］。
【請求項９】
式（ＩＩ−Ａ３）：
【化１１】
2012530140.tif 000226
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項１０】
式（ＩＩ−Ａ４）：
【化１２】
2012530140.tif 000227
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体：
［式中、ｎは、０または１である］。
【請求項１１】
式（ＩＩ−Ｂ）：
【化１３】
2012530140.tif 000228
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項１２】
式（ＩＩ−Ｃ）：
【化１４】
2012530140.tif 000229
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2012530140.tif 000230
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項１４】
式（ＩＶ）：
【化１６】
2012530140.tif 000231
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項１５】
式（Ｖ）：
【化１７】
2012530140.tif 000232
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体：
［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合している窒素と一緒になって３から７員ヘテロシクロアルキル環、３から７員ヘテロシクロアルケニル環、３から７員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−環または３から７員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−環を形成しており、
各前記３から７員ヘテロシクロアルキル環、３から７員ヘテロシクロアルケニル環、３から７員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環および前記３から７員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル環は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＣＮ、アルコキシ、アリール、ハロ置換アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキルＮ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から４個の置換基により置換されている］。
【請求項１６】
−ＮＲ１１Ｒ１２が、
【化１８】
2012530140.tif 000233
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項１７】
式（ＶＩ）：
【化１９】
2012530140.tif 000234
に示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体：
［式中、Ｒ１は、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＣＮ、アルコキシ、スピロシクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキルＮ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から５個の基により場合により置換されている］。
【請求項１８】
式（ＶＩ）の
【化２０】
2012530140.tif 000235
部分が、
【化２１】
2012530140.tif 000236
からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項１９】
式（ＩＩ−Ａ）：
【化２２】
2012530140.tif 000237
の一般構造を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体（この医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは異性体を含む）：
［式中、−Ｌ−は、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−および−ＮＲ１１−からなる群から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、
【化２３】
2012530140.tif 000238
2012530140.tif 000239
からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＯＨおよび
【化２４】
2012530140.tif 000240
2012530140.tif 000241
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−（（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分枝鎖アルキル）−ＣＮ、−（（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分枝鎖アルキル）−ＯＨ、
【化２５】
2012530140.tif 000242
からなる群から選択され；
各Ｒ７および各Ｒ１１は、式（Ｉ）に定義のとおりである］。
【請求項２０】
【化２６】
2012530140.tif 000243
2012530140.tif 000244
2012530140.tif 000245
2012530140.tif 000246
2012530140.tif 000247
2012530140.tif 000248
2012530140.tif 000249
2012530140.tif 000250
2012530140.tif 000251
2012530140.tif 000252
2012530140.tif 000253
2012530140.tif 000254
2012530140.tif 000255
2012530140.tif 000256
2012530140.tif 000257
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2012530140.tif 000259
2012530140.tif 000260
2012530140.tif 000261
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2012530140.tif 000292
2012530140.tif 000293
2012530140.tif 000294
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を、場合により１種以上の薬学的に許容可能な希釈剤または担体との混合物として含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を、場合により界面活性剤または共溶媒と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２３】
局所使用のために配合された、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
皮膚使用のために配合された、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
吸入のために配合された、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
注射のために配合された、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
経口使用のために配合された、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
少なくとも１種の追加の治療活性剤をさらに含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記少なくとも１種の追加の治療活性剤が、ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、抗アレルギー剤、抗コリン作動剤、去痰薬、鬱血除去薬、抗生物質、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ロイコトリエン４アンタゴニスト、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、薬学的に許容可能な亜鉛塩、ＳＹＫキナーゼ類似体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、口咽頭不快緩和剤、非ステロイド性抗炎症薬、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、細胞毒性薬もしくは免疫抑制薬、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ベータ−２−インテグリンアンタゴニスト、アデノシン２ａアゴニスト、抗感染剤、抗ウイルス剤、ケモカイン受容体アンタゴニストおよび破骨細胞媒介骨吸収阻害剤の阻害剤から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、免疫性、自己免疫性または炎症性の疾患または病態の治療または予防を必要とする患者において免疫性、自己免疫性または炎症性の疾患または病態を治療または予防する方法。
【請求項３１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、皮膚疾患または病態の治療または予防を必要とする患者において皮膚疾患または病態を治療または予防する方法。
【請求項３２】
前記皮膚疾患または病態が、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒および過敏反応から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、鼻、咽喉または肺の炎症病態の治療または予防を必要とする患者において鼻、咽喉または肺の炎症病態を治療または予防する方法。
【請求項３４】
前記病態が、喘息、アレルゲン誘発喘息反応、鼻炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、炎症性腸病態の治療または予防を必要とする患者において炎症性腸病態を治療または予防する方法。
【請求項３６】
前記病態が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、自己免疫性疾患の治療または予防を必要とする患者において自己免疫性疾患を治療または予防する方法。
【請求項３８】
前記病態がリウマチ様関節炎である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
多発性硬化症の治療または予防を必要とする患者に、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、多発性硬化症を治療または予防する方法。
【請求項４０】
眼の疾患および病態の治療または予防を必要とする患者に、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、眼の疾患および病態を治療または予防する方法。
【請求項４１】
前記疾患または病態が、アレルギー性および非アレルギー性結膜炎から選択される、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイド受容体のアゴニストである新規Ａ環修飾誘導体およびこの調製方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬配合物ならびに炎症性およびアレルギー性病態を含む病状の治療におけるこれらの使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、「解離」特性を示し；すなわち、有害な副作用に伴う代謝効果が抗炎症および抗アレルギー効果から解離され、これにより所望の治療プロファイルを示すグルココルチコイド受容体アゴニストを提供する。
【背景技術】
【０００２】
グルココルチコイド受容体は、核内受容体のファミリーの一部である。この受容体は、リガンドに結合すると遺伝子の転写を促進または抑制する核転写因子である。グルココルチコイド受容体アゴニストは、天然に生じ、または合成により調製することができる。合成グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、プレドニソロンおよびデキサメタソンを含む。グルココルチコイド受容体アゴニストは、有用な抗炎症特性を有し、広範なアレルギー性および炎症性病態、例えば喘息、リウマチ様関節炎、湿疹、乾癬等を制御するのに当分野において広く使用されてきた（例えば、Ｂａｒｎｅｓ、Ｐ．「Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｔｈｅ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｂｅａｔ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６年、５３３巻、２〜１４頁参照）。
【０００３】
ステロイド系および非ステロイド系グルココルチコイド類似体は、当分野において周知である。例えば、国際公開第１９９９／０４１２５６号は、非ステロイド性のグルココルチコイド選択的抗炎症剤を記載している。英国特許第２，０１８，２５６号、米国特許第３，９８９，６８６号、米国特許第４，２６３，２８９号および欧州特許第０００４７７３号は、１７種のチオカルボン酸ステロイド誘導体を記載している。国際公開第１９９７／２３５６５号は、抗炎症または抗アレルギー特性を有する１７−β−カルボキシ、カルボキシチオのラクトン誘導体およびアミドアンドロンスタン誘導体を記載している。国際公開第２００６／０４３０１５号は、式：
【化１】
2012530140.tif 000003
【０００４】
の６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロ−ピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルが有用な抗炎症活性を有する一方、全身的活性をほとんどまたは全く有しないことを報告している。他の誘導体は、国際公開１９９７／２４３６８号、国際公開第２０００／６４８８２号、国際公開第２００３／０３５６６８号、中国特許第１４１４００８号、米国特許第３，５９８，８１６号および米国特許第５，６４５，４０４号に開示されている。
【０００５】
米国特許第４，８６１，７６５号は、低減した全身的副作用および優れた抗炎症特性を有することが報告されている式：
【化２】
2012530140.tif 000004
【０００６】
の２１置換チオエーテルグルココルチコイドステロイド誘導体を開示している。米国特許第５，４２０，１２０号も、米国特許第４，８６１，７６７号に開示されているものと同様の２１置換チオエーテルグルココルチコイドステロイド誘導体を開示しており；これらの化合物は、眼炎症性障害の治療のための有効な局所的抗炎症剤であるといわれる。他のＣ２１置換チオエーテル誘導体は、国際公開第１９９７／２４３６７号、米国特許第３，６８７，９４２号およびＳ．Ｗｕら、Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、２６８巻、２５５〜２６０頁（１９９２年）に開示されている。
【０００７】
独国特許第２０２１１７１８号は、Ｃ２１置換フェニルエーテルステロイド誘導体を開示している。国際公開第９５／１８６２１号は、６アルファ，９アルファ−フルオロ−１１ベータ、１７−ジヒドロキシ−１６アルファ−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３−オン−１７−カルボン酸および関連化合物を含むステロイドを開示している。この明細書によれば、国際公開第９５／１８６２１号に開示のステロイドは、血管新生抑制活性および低減したグルココルチコイド活性を有する。国際公開第９５／１８６２１号（の実施例２３）に例示されている１種のこのような化合物は、以下の構造を有する：
【化３】
2012530140.tif 000005
【０００８】
Ａ環修飾ステロイド誘導体も、当分野において公知である。例えば、ＡＩｉ、Ａｍｊａｄら、「Ｎｏｖｅｌ  Ｎ−Ａｒｙｌ  ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，２−ｃ］−Ｂａｓｅｄ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７巻、２４４１〜２４５２頁（２００３年１１月２０日）。Ｓ．Ｌ．Ｓｔｅｅｌｍａｎ、「１６−Ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．ＩＶ．６，１６ａｌｐｈａ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｄｅｌｔａ−ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１１月３０日、１９６２年。Ｓｔｅｅｌｍａｎら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ４−ｐｒｅｇｎｅｎｏ［３，２−ｃ］ｐｙｒａｚｏｌｅｓ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ」１１月３０日、１０６２年。Ｃｌｉｎｔｏｎら、「Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ［３，２−ｃ］ｐｙｒａｚｏｌｅｓ」、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ−Ｗｉｎｔｈｒｏｐ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２月１０日、１９５９年。米国特許第３，２２３，７０１号；ベルギー国特許第６３３９０６号；英国特許第１０４４３０４号（Ａ）；米国特許第３０６７１９３号（Ａ）；米国特許第３１４８１８３号（Ａ）；米国特許第３１４８１８３号（Ａ）；および国際公開第２００９０４４２００号（Ａ１）参照。グルココルチコイド受容体アゴニストについての当分野における必要性は残存している。本発明は、この必要性に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第１９９９／０４１２５６号
【特許文献２】英国特許第２，０１８，２５６号
【特許文献３】米国特許第３，９８９，６８６号
【特許文献４】米国特許第４，２６３，２８９号
【特許文献５】欧州特許第０００４７７３号
【特許文献６】国際公開第１９９７／２３５６５号
【特許文献７】国際公開第２００６／０４３０１５号
【特許文献８】国際公開１９９７／２４３６８号
【特許文献９】国際公開第２０００／６４８８２号
【特許文献１０】国際公開第２００３／０３５６６８号
【特許文献１１】中国特許第１４１４００８号
【特許文献１２】米国特許第３，５９８，８１６号
【特許文献１３】米国特許第５，６４５，４０４号
【特許文献１４】米国特許第４，８６１，７６５号
【特許文献１５】米国特許第５，４２０，１２０号
【特許文献１６】米国特許第４，８６１，７６７号
【特許文献１７】国際公開第１９９７／２４３６７号
【特許文献１８】米国特許第３，６８７，９４２号
【特許文献１９】独国特許第２０２１１７１８号
【特許文献２０】国際公開第９５／１８６２１号
【特許文献２１】米国特許第３，２２３，７０１号
【特許文献２２】ベルギー国特許第６３３９０６号
【特許文献２３】英国特許第１０４４３０４号（Ａ）
【特許文献２４】米国特許第３０６７１９３号（Ａ）
【特許文献２５】米国特許第３１４８１８３号（Ａ）
【特許文献２６】国際公開第２００９０４４２００号（Ａ１）
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂａｒｎｅｓ、Ｐ．「Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｔｈｅ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｂｅａｔ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００６年、５３３巻、２〜１４頁
【非特許文献２】Ｓ．Ｗｕら、Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、２６８巻、２５５〜２６０頁（１９９２年）
【非特許文献３】ＡＩｉ、Ａｍｊａｄら、「Ｎｏｖｅｌ  Ｎ−Ａｒｙｌ  ｐｙｒａｚｏｌｏ［３，２−ｃ］−Ｂａｓｅｄ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７巻、２４４１〜２４５２頁（２００３年１１月２０日）
【非特許文献４】Ｓ．Ｌ．Ｓｔｅｅｌｍａｎ、「１６−Ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．ＩＶ．６，１６ａｌｐｈａ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｄｅｌｔａ−ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１１月３０日、１９６２年
【非特許文献５】Ｓｔｅｅｌｍａｎら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ４−ｐｒｅｇｎｅｎｏ［３，２−ｃ］ｐｙｒａｚｏｌｅｓ．Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ」１１月３０日、１０６２年
【非特許文献６】Ｃｌｉｎｔｏｎら、「Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ［３，２−ｃ］ｐｙｒａｚｏｌｅｓ」、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ−Ｗｉｎｔｈｒｏｐ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２月１０日、１９５９年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、良好な薬理学的（例えばグルココルチコイド）活性を示す本明細書に記載の新規なステロイド化合物を提供する。このような化合物は、本明細書において、「本発明の（１種以上の）化合物」と称することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、所望の薬理学的活性、例えば抗炎症活性および抗アレルギー活性を示す。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、所望の薬理学的活性、例えば抗炎症活性および抗アレルギー活性ならびに典型的には標準的な長期ステロイド治療に伴う副作用活性の低減を示す。典型的には標準的な長期ステロイド治療に伴うこのような副作用活性は、炭水化物代謝の妨害、不適切なカルシウム吸収、内因性コルチコステロイドの抑制および／または下垂体、副腎皮質および／または胸腺の機能の抑制を含む。
【００１２】
本発明の化合物の種々の実施形態のそれぞれにおいて、全ての可変部は、特に記載のない限り互いに独立して選択される。
【００１３】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化４】
2012530140.tif 000006
【００１４】
に示される一般構造を有し、この医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体を含み：
式中、環Ａは、１から２個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、各前記環ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択され；
ｚにおける点線は、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｌは、
【化５】
2012530140.tif 000007
【００１５】
からなる群から選択される二価部分であり、Ｇは、ＮまたはＣＨであり、ｎは、０から２の整数であり、但し、ｎが０である場合、ＧがＣＨであることを条件とし、
または、−Ｌ−は、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）−および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される二価部分であり、
Ｒ１は、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ１の各前記ヘテロ環含有部分およびＲ１の各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−Ｏ−アリール、場合により置換されている−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキルＮ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から５個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、１から４回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各前記ベンゾ縮合Ｒ１基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
Ｒ１の前記アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されており；
Ｒ２は、−ＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨおよびアルキルからなる群から選択され；
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって式２：
【化６】
2012530140.tif 000008
【００１６】
の部分を形成しており、
ＸおよびＹは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＸおよびＹの前記アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、場合により独立して非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており、
または式２のＸおよびＹは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、この環は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により場合により置換されており、
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって式３：
【化７】
2012530140.tif 000009
【００１７】
の部分を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６の各前記ヘテロ環含有部分は、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ６（Ｈ以外の場合）は、非置換であり、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から独立して選択される１から４個の基により置換されており；
各Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
または同一窒素原子に結合している２個の基Ｒ７は、３から７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９からなる群から選択され；
各Ｒ９は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）および−ＣＮからなる独立して選択される１から４個の置換基によりそれぞれ場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の化合物および／またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体の少なくとも１種の治療有効量ならびに薬学的に許容可能な担体を含む医薬配合物または組成物も提供される。別の実施形態において、本発明による化合物（および／またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体）の少なくとも１種の治療有効量ならびに薬学的に許容可能な担体を１種以上の追加の活性成分と一緒に含む医薬配合物または組成物も企図される。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、炎症性疾患および病態の治療を必要とする患者に本発明の少なくとも１種の化合物または組成物を投与することを含む、炎症性疾患および病態を治療する方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、本発明の解離ステロイド化合物を炎症性疾患および病態の治療を必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患および病態の治療を必要とする患者において炎症性疾患および病態を治療するにあたり、抗炎症特性を全身的副作用から解離させる方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書に使用される用語は、これらの通常の意味を有し、このような用語の意味は、これらの各出現時において独立している。このことにかかわらず、特に記載する場合を除き、明細書および特許請求の範囲を通じて以下の定義が適用される。同一構造を説明するために化学的名称、通称および化学構造を交換可能に使用することができる。これらの定義は、特に記載のない限り、用語をこれ自体で使用するか、他の用語と組み合わせて使用するかにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
【００２２】
当業者に理解されるとおり、ステロイド性化合物の立体配置を示すための規則が開発されている。本開示はこのような規則に従う。したがって、例えばステロイド核のＣ８、Ｃ１４、１０−ＣＨ３および１８−ＣＨ３位は、本明細書に
【化８】
2012530140.tif 000010
【００２３】
として示される場合、本開示および添付の特許請求の範囲の目的について、以下に示される立体配置と同等であると見なされる：
【化９】
2012530140.tif 000011
【００２４】
本明細書に記載のとおり、可変部「−Ｌ−」（または「Ｌ」）は、本発明の化合物を示す種々の包括的な式中に存在する場合、二価部分として示される。Ｌの定義内の種々の部分は、本明細書および特許請求の範囲を通じて、記載のとおり左側から右側へ読むべきであるため、Ｌの最も左側の結合の結合点が化合物の残部に対する結合点であり、記載されているＬの最も右側の結合の結合点がＲ１であると理解されることを理解されたい。したがって、非限定的な例として、−Ｌ−が−ＣＨ２−Ｓ−として記載される場合、−Ｌ−の結合点は、以下のとおり：「分子の残部」−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ１であると理解される。
【００２５】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００２６】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００２７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２８】
「アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい鎖中に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってよく、または同一であっても異なっていてもよい１個以上の置換基により場合により置換されていてよく、各置換基は、本明細書に記載のとおりであり、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。好適なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【００２９】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が上記定義のハロ基により置き換えられている上記定義のアルキルを意味する。
【００３０】
「ヘテロアルキル」は、分子の残部の結合点がヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介する、同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子により置き換えられている１個以上の炭素原子、例えば１、２または３個の炭素原子を有する、上記定義のアルキル部分を意味する。好適なこのようなヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮを含む。非限定的な例は、エーテル、チオエーテル、アミン、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチルおよび２−ジメチルアミノエチル等を含む。
【００３１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝鎖は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であってよく、または同一であっても異なっていてもよい１個以上の置換基により場合により置換されていてよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【００３２】
「アルキレン」は、上記定義のアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。より一般には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等に対する接尾辞「エン」は、二価部分を指し、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【化１０】
2012530140.tif 000012
【００３３】
はパラ−フェニレンである。
【００３４】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖は、１個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は、非置換であってよく、または同一であっても異なっていてもよい１個以上の置換基により場合により置換されていてよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００３５】
「アルケニレン」は、上記定義のアルケニル基から水素を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルケニレンの非限定的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を含む。
【００３６】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。アリール基は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義の１個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。好適なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、環原子の１個以上が、単独または組合せの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義の１個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。ヘテロアリールの語幹名称（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合により酸化されていてよい。「ヘテロアリール」は、上記定義のアリールに縮合している上記定義のヘテロアリールを含むこともできる。好適なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等も指す。
【００３８】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義の１個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキルのさらなる非限定的な例は、以下のもの：
【化１１】
2012530140.tif 000013
【００３９】
を含む。
【００４０】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同一であっても異なっていてもよく、上記定義の１個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタ−１，３−ジエニル等を含む。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルおよびシクロアルキルについて上述されている例の不飽和部分である。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、環系中の原子の１個以上が、単独または組合せの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環系または多環系を意味する。環系中に存在する酸素および／または硫黄原子は隣接しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの語幹名称の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨが、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）および−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として保護された形で存在してよく；このような保護物も本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、同一であっても異なっていてもよく、本明細書に定義の１個以上の「環系置換基」により場合により置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されていてよい。したがって、「オキシド」という用語は、これが本明細書に記載の一般構造中の可変部の定義に現れる場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。「ヘテロシクリル」は、＝Ｏが同一の炭素原子上の２個の利用可能な水素と置き換わっている環も含む（すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環を含む）。このような＝Ｏ基は、本明細書において「オキソ」と称することができる。このような部分の例は、ピロリドンである：
【化１２】
2012530140.tif 000014
【００４２】
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、環系中の原子の１個以上が、単独または組合せの炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族単環系または多環系を意味する。環系中に存在する酸素および／または硫黄原子は隣接しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名称の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくともの窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基により場合により置換されていてよく、「環系置換基」は上記定義のとおりである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されていてよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ「２．２．１」ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。「ヘテロシクレニル」は、＝Ｏが同一の炭素原子上の２個の利用可能な水素と置き換わっている環も含む（すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環を含む）。このような部分の例はピロリジノンである：
【化１３】
2012530140.tif 000015
【００４３】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基が存在しないことおよび別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことに留意されたい。したがって、例えば、環：
【化１４】
2012530140.tif 000016
【００４４】
中には、２および５と表示される炭素に直接結合している−ＯＨが存在しない。
【００４５】
互変異性体形態、例えば部分：
【化１５】
2012530140.tif 000017
【００４６】
等は、本発明のある実施形態において同等であると見なされることにも留意されたい。
【００４７】
「アリールシクロアルキル」（または「アリール縮合シクロアルキル」）は、本明細書に定義の縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールが（「ベンゾ縮合」と称することができる）フェニルであり、シクロアルキルが約５から約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、本明細書に記載のとおり場合により置換されていてよい。好適なアリールシクロアルキルの非限定的な例は、インダニル（ベンゾ縮合シクロアルキル）および１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等を含む。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００４８】
「アリールヘテロシクロアルキル」（または「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」）は、本明細書に定義の縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールが（「ベンゾ縮合」と称することができる）フェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約５から約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、場合により置換されており、かつ／または本明細書に記載のオキシドまたはオキソを含有することができる。好適なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例は、
【化１６】
2012530140.tif 000018
【００４９】
を含む。
【００５０】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００５１】
「アリール縮合アリール−」、「アリール縮合シクロアルキル−」、「アリール縮合シクロアルケニル−」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル−」、アリール縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「アリール縮合ヘテロアリール−」、「シクロアルキル縮合アリール−」、「シクロアルキル縮合シクロアルキル−」、「シクロアルキル縮合シクロアルケニル−」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「シクロアルキル縮合ヘテロアリール−」、「シクロアルケニル縮合アリール−」、「シクロアルケニル縮合シクロアルキル−」、「シクロアルケニル縮合シクロアルケニル−」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「シクロアルケニル縮合ヘテロアリール−」、「ヘテロシクロアルキル縮合アリール−」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合アリール−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル−」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロアリール−」、「ヘテロアリール縮合アリール−」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル−」、「ヘテロアリール縮合シクロアルケニル−」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル−」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−」および「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−」という用語は、同様に、上記のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基およびヘテロアリール基の組合せにより表されることも理解される。あらゆるこのような基は、非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり任意の利用可能な位置において１個以上の環系置換基により置換されていてよい。「−」により示すことができる親部分への結合点は、非縮合部分に対するものである。
【００５２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上記のとおりであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分への結合は、アルキルを介する。この用語（および同様の用語）を「アリールアルキル−」と記載して親部分への結合点を示すことができる。
【００５３】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」等は、アルキル基を介して親部分に結合している本明細書に記載のヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル等を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、非置換であってよく、かつ／または本明細書に記載のとおり置換されていてよい。
【００５４】
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」、アリール縮合シクロアルキルアルキル等は、アルキル基を介して親部分に結合しているアリール縮合アリール基、アリール縮合シクロアルキル基等を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、非置換であってよく、かつ／または本明細書に記載のとおり置換されていてよい。
【００５５】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが上記のとおりであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。好適なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００５６】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２から７個の炭素原子を含む３から７員の非芳香族環を意味する。環炭素原子は置換されていてよく、但し、環酸素に隣接する置換基がハロを含まず、または置換基が酸素、窒素もしくは硫黄原子を介して環に結合していることを条件とする。
【００５７】
「シクロアルキルアルキル」は、（上記定義の）アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピル等を含む。
【００５８】
「シクロアルケニルアルキル」は、（上記定義の）アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を含む。
【００５９】
「ヘテロアリールアルキル」は、（上記定義の）アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のヘテロアリール部分を意味する。好適なヘテロアリールの非限定的な例は、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等を含む。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、（上記定義の）アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を含む。
【００６１】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、（上記定義の）アルキル部分を介して親核に結合している上記定義のヘテロシクレニル部分を意味する。
【００６２】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが上記のとおりであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介する。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例は、プロパルギルメチルを含む。
【００６３】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記のとおりであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。好適なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルを含む。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記定義のとおりであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【００６５】
「シアノアルキル」は、アルキルが上記定義のとおりであるＣＮ−アルキル−基を意味する。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なシアノアルキル基の非限定的な例は、シアノメチルおよび２−シアノエチルを含む。
【００６６】
「アシル」は、種々の基が上記のとおりであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【００６７】
「アロイル」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルを含む。
【００６８】
「アルコキシ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６９】
「アルキルオキシアルキル」は、本明細書に定義のアルコキシおよびアルキルから誘導される基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００７０】
「アリールオキシ」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシを含む。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７１】
「アラルキルオキシ」（または「アリールアルキルオキシ」）は、アラルキル基が上記のとおりであるアラルキル−Ｏ−基（アリールアルキル−Ｏ−基）を意味する。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを含む。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７２】
「アリールアルケニル」は、本明細書に定義のアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１個以上のＲ２７置換基により場合により置換されていてよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７３】
「アリールアルキニル」は、本明細書に定義のアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１個以上のＲ２７置換基により場合により置換されていてよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７４】
「アルキルチオ」は、アルキル基が上記のとおりであるアルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオを意味する。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７５】
「アリールチオ」は、アリール基が上記のとおりであるアリール−Ｓ−基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上記のとおりであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオを含む。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００７８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００７９】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルを含む。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００８０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００８１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００８２】
「スピロシクロアルキル」は、単一の炭素原子において親部分に結合しているシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例は、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタン等を含む。親部分が、であるスピロシクロアルキルの非限定的な例。縮合環系に結合しているアルキル部分（例えば、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル中−のアルキル部分）は、スピロシクロアルキルまたは本明細書に記載の他の基により場合により置換されていてよい。非限定的なスピロシクロアルキル基は、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチルおよびスピロシクロヘキシルを含む。
【００８３】
「置換されている」という用語は、既存の状況下における指定の原子の通常の原子価を超過せず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定原子上の１個以上の水素が指定の群からの選択物により置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変部の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ認容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度の程度への単離および有効な治療剤への形成に耐えるのに十分に堅牢な化合物を意味する。
【００８４】
「場合により置換されている」という用語は、規定の基、ラジカルまたは部分による任意選択の置換を意味する。
【００８５】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリール縮合シクロアルキルアルキル−部分等上での置換は、任意の環部分および／または基のアルキル部分上での置換を含む。
【００８６】
例えば−Ｎ（Ｒ７）２におけるＲ７のように基に可変部が１回超現れる場合、または可変部が式（Ｉ）などの本明細書に提示される構造に１回超現れる場合、可変部は同一であっても異なっていてもよい。
【００８７】
「本発明の（１種以上の）化合物」（または「本発明による（１種以上の）化合物」）は、個々に、かつ／または集約的に、一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）に包含される本発明による化合物ならびにこれらに記載される種々の実施形態またはこれらに包含される個々の化合物を指す。
【００８８】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、特に記載のない限り、「１個以上」および「少なくとも１個」という語句は、化学的に認容される限りの部分が存在してよく、このような部分の最大数の決定が当業者の知識の範囲内に十分におさまることを意味する。組成物および「本発明の、例えば式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物」の使用を含む方法に関して、本発明の、例えば式（Ｉ）の１から３種の化合物を同時に投与することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、１個以上の環系置換基を有する１個以上の環を含有することができる。「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素と置き換わっている芳香族または非芳香族環系に結合している置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ本明細書に記載のとおりであり、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）と同時に置き換わっている単一部分を意味することもできる。このような部分の例は、環、例えばヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル環である。追加の非限定的な例は、例えば、
【化１７】
2012530140.tif 000019
【００９０】
等の部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等を含む。
【００９１】
本明細書において使用されるとおり、「組成物」という用語は、規定の量の規定の成分を含む生成物および規定の量の規定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００９２】
結合としての線
【化１８】
2012530140.tif 000020
【００９３】
は、一般に、例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学構造を含有する可能な異性体の混合物またはいずれかを示す。例えば：
【化１９】
2012530140.tif 000021
【００９４】
本明細書において使用される波線
【化２０】
2012530140.tif 000022
【００９５】
は、化合物の残部に対する結合点を示す。例えば、以下の構造：
【化２１】
2012530140.tif 000023
【００９６】
中の各波線は、本明細書に記載の核構造への結合点を示す。
【００９７】
環系、例えば、
【化２２】
2012530140.tif 000024
【００９８】
等の中へ描かれた線は、示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合していてよいことを示す。
【００９９】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは本明細書に記載の他の環中の環炭素に二重結合している酸素原子、例えば、
【化２３】
2012530140.tif 000025
【０１００】
として定義される。
【０１０１】
本明細書において、複数の酸素および／または硫黄原子が環系中に存在する場合、前記環系中に存在する酸素および／または硫黄はいずれも隣接し得ない。
【０１０２】
全ての原子価要件が満たされる限り、本発明の化合物の炭素原子は１から３個のケイ素原子により置き換えられてよいことを注記する。
【０１０３】
当分野において周知のとおり、結合の終端に部分が示されていない、特定の原子から引かれた結合は、特に記載のない限り、この結合を介して原子に結合しているメチル基を示す。例えば：
【化２４】
2012530140.tif 000026
【０１０４】
化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」という用語は、合成プロセス（例えば反応混合物）もしくは天然源またはこれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」という用語は、本明細書に記載の、または当業者に周知の標準的な分析技術により特性決定することが可能であるほど十分な純度で、本明細書に記載の、または当業者に周知の１種以上の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶等）から得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１０５】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表における、原子価が満たされていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすための十分な数の（１個以上の）水素原子を有するものと想定されることにも留意されたい。
【０１０６】
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、このことは、基が、化合物を反応に供した場合の保護部位における不所望の副反応を防ぐための修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者により認識され、標準的な教本、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することにより認識される。
【０１０７】
本明細書において使用されるとおり、「組成物」という用語は、規定の量の規定の成分を含む生成物および規定の量の規定の成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１０８】
本明細書においては、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も企図される。プロドラッグの説明は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換して本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。この転換は、例えば血液、胃腸管または肺内での加水分解を介する（例えば代謝または化学的プロセスによる）種々の機序により起こり得る。プロドラッグの使用の説明は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９８７年により提供されている。
【０１０９】
例えば、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、基、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等により置き換えることにより形成されたエステルを含むことができる。
【０１１０】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により得られるラジカル）から独立して選択される）等により置き換えることにより形成することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、Ｃ−１１位にヒドロキシル基を含有する。本発明の化合物のいずれかの１１−ケトプロドラッグを、Ｃ−１１ヒドロキシからの出発核成分を対応するＣ−１１ケト化合物に変換し、次いで本明細書に記載の手順に従うことにより得ることができる。本発明の化合物のプロドラッグの例を以下の表５に示す。
【０１１２】
本発明の化合物がアミン官能基を取り込む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、基、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル等により置き換えることにより形成することができる。
【０１１３】
本発明の１種以上の化合物は、非溶媒和の形態および薬学的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和の形態で存在することができ、本発明は、溶媒和の形態および非溶媒和の形態の両方を包含するものとする。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む種々の程度のイオンおよび共有結合を含む。ある場合において、溶媒和物は、例えば１種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１１４】
本発明の１種以上の化合物を場合により溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）巻、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）巻、記事１２（２００４年）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）に記載されている。典型的な非限定的プロセスは、本発明による化合物を所望の量の所望の溶媒（有機物もしくは水またはこれらの混合物）中に室温より高い温度において溶解させ、結晶を形成するのに十分な速度において溶液を冷却し、次いで結晶を標準的な方法により単離することを含む。分析技術、例えばＩ．Ｒ．分光分析法等により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を確認する。
【０１１５】
「有効量」または「治療有効量」は、上記疾患を阻害し、こうして所望の治療、改善、阻害または予防効果をもたらすにあたり有効な本発明の化合物または組成物の量の説明を意味する。
【０１１６】
本発明の化合物は、同様に本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における本発明の化合物の言及は、特に記載のない限り、この塩の言及を含むものと理解される。本明細書において用いられる「（１種以上の）塩」という用語は、無機および／または有機酸を用いて形成された酸塩ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成された塩基塩を示す。さらに、本発明の化合物が、塩基部分、例えば、限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールおよび酸部分、例えば、限定されるものではないが、カルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてよく、本明細書に使用される「（１種以上の）塩」という用語内に含まれる。薬学的に許容可能な（すなわち無毒性の生理学的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば本発明の化合物を当量等の量の酸または塩基と、媒体、例えば塩が沈殿する媒体中で、または水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥することにより形成することができる。
【０１１７】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩（トシレートとして公知である）等を含む。さらに、塩基医薬組成物からの薬学的に有用な塩の形成に好適であると一般に見なされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、６６（１）巻、１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）に記載されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
例示的な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシン等との塩を含む。塩基窒素含有基は、薬剤、例えば低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）およびアラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等により四級化することができる。
【０１１９】
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩であるものとし、全ての酸および塩基塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であると見なされる。
【０１２０】
本化合物の薬学的に許容可能なエステルは、以下のグループを含む：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル（例えばアセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノにより場合により置換されているフェニル等）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えばＣ１〜２０アルコールもしくはこの反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化することができる。
【０１２１】
本発明の化合物ならびにこの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、これらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することができる。全てのこのような互変異性体形態は、本明細書において本発明の一部と企図される。
【０１２２】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体形態およびラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成するものとする。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を取り込む場合、シス形態およびトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０１２３】
ジアステレオマー混合物を、これらの物理化学的差異に基づき、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化等によりこれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することにより鏡像異性体を分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってよく、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０１２４】
本発明の化合物は、異なる互変異性体形態で存在することも可能であり、全てのこのような互変異性体形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）、例えば（不斉炭素の不存在下でも存在することができる）鏡像異性体形態、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在することができるものは、位置異性体（例えば４−ピリジルおよび３−ピリジル等）と同様に本発明の範囲内であると企図される。（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を取り込む場合、シス形態およびトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。）。
【０１２６】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよく、あるいは例えばラセミ体として、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａａｔｉｏｎｓにより定義されているＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【０１２７】
本発明はまた、１個以上の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いては本明細書に記載のものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物中に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。
【０１２８】
本発明のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃにより標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が、これらの容易な調製および検出性のために特に好ましい。さらに、重同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）による置換は、より高度な代謝安定性から得られるある治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の低減）をもたらすことができるため、状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、以下のスキームおよび／または実施例に開示されているものと類似の以下の手順に従うことにより調製することができる。
【０１２９】
本発明の化合物ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
【０１３０】
「医薬組成物」という用語は、例えば任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに、１種超の（例えば２種以上の）医薬活性剤、例えば本発明の化合物および本明細書に記載の追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤等から構成されるバルク組成物および個々の投与単位の両方も包含するものとする。バルク組成物およびそれぞれの個々の投与単位は、一定量の前記「１種超の医薬活性剤」を含有することができる。バルク組成物は、依然として個々の投与単位に形成されていない材料である。例示的な投与単位は、経口投与単位、例えば錠剤、丸剤、エアゾール剤および吸入に好適な他の形態等である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載の方法は、前記バルク組成物および個々の投与単位の投与も包含するものとする。
【０１３１】
（「一実施形態において」として、または「別の実施形態において」として、または「他の実施形態において」等として記載される）以下の実施形態は、互いに独立しており；異なるこのような実施形態を独立に選択し、種々の組合せにおいて組み合わせることができる。このような組合せは、本発明の一部と見なされるべきである。
【０１３２】
以下に示される全ての実施形態において、１個超の可変部についての部分が同一の実施形態について列記されている場合、各可変部が互いに独立に選択されているものと見なされるべきである。
【０１３３】
本明細書に記載の種々の実施形態において、特に記載のない限り、各式に関して明確に定義されていない一般式のそれぞれの可変部は、これらが指す式に定義のとおりである。
【０１３４】
一実施形態において、本発明の化合物は、上記式（Ｉ）に示される一般構造を有し、前記化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体を含む。
【０１３５】
一実施形態において、式（Ｉ）において、環Ａは、１個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、前記環ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される。
【０１３６】
一実施形態において、式（Ｉ）において、環Ａは、１個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、前記環ヘテロ原子はＮである。
【０１３７】
一実施形態において、式（Ｉ）において、環Ａは、１個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、前記環ヘテロ原子はＯである。
【０１３８】
一実施形態において、式（Ｉ）において、環Ａは、１個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、前記環ヘテロ原子はＳである。
【０１３９】
一実施形態において、式（Ｉ）において、環Ａは、２個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、各前記環ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される。
【０１４０】
一実施形態において、式（Ｉ）において、環Ａは、２個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリール環である。
【０１４１】
一実施形態において、式（Ｉ）において、環Ａは、２個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、一方の前記環ヘテロ原子はＮであり、他方の前記環ヘテロ原子はＯである。
【０１４２】
一実施形態において、式（Ｉ）において、環Ａは、２個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、一方の前記環ヘテロ原子はＮであり、他方の前記環ヘテロ原子はＳである。
【０１４３】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）：
【化２５】
2012530140.tif 000027
【０１４４】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１４５】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）において、ｚは単結合である。
【０１４６】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ）において、ｚは二重結合である。
【０１４７】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ａ１）：
【化２６】
2012530140.tif 000028
【０１４８】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１４９】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ１）において、ｚは単結合である。
【０１５０】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ１）において、ｚは二重結合である。
【０１５１】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ａ２）：
【化２７】
2012530140.tif 000029
【０１５２】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１５３】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ２）において、ｚは単結合である。
【０１５４】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ２）において、ｚは二重結合である。
【０１５５】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ａ２．１）：
【化２８】
2012530140.tif 000030
【０１５６】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され；
各前記Ｒ１００基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−Ｏ−アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１５７】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ２．１）において、ｚは単結合である。
【０１５８】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ２．１）において、ｚは二重結合である。
【０１５９】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ａ２．２）：
【化２９】
2012530140.tif 000031
【０１６０】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され；
各前記Ｒ１００基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−Ｏ−アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であり、他方はＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１６１】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ２．２）において、ｚは単結合である。
【０１６２】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ２．２）において、ｚは二重結合である。
【０１６３】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ２．２）において、Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であり、他方はメチルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１６４】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ａ２．３）：
【化３０】
2012530140.tif 000032
【０１６５】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール−およびヘテロアリール縮合ヘテロアリール−からなる群から選択され；
各前記Ｒ１００基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−Ｏ−アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１６６】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ２．３）において、ｚは単結合である。
【０１６７】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ２．３）において、ｚは二重結合である。
【０１６８】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ａ３）：
【化３１】
2012530140.tif 000033
【０１６９】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１７０】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ３）において、ｚは単結合である。
【０１７１】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ３）において、ｚは二重結合である。
【０１７２】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ａ４）：
【化３２】
2012530140.tif 000034
【０１７３】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｎは、０または１であり；
ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１７４】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ４）において、ｚは単結合である。
【０１７５】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ａ４）において、ｚは二重結合である。
【０１７６】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ｂ）：
【化３３】
2012530140.tif 000035
【０１７７】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１７８】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）において、ｚは単結合である。
【０１７９】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ｂ）において、ｚは二重結合である。
【０１８０】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ｃ）：
【化３４】
2012530140.tif 000036
【０１８１】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１８２】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ｃ）において、ｚは単結合である。
【０１８３】
一実施形態において、式（ＩＩ−Ｃ）において、ｚは二重結合である。
【０１８４】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３５】
2012530140.tif 000037
【０１８５】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１８６】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）において、ｚは単結合である。
【０１８７】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）において、ｚは二重結合である。
【０１８８】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【化３６】
2012530140.tif 000038
【０１８９】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１９０】
一実施形態において、式（ＩＶ）において、ｚは単結合である。
【０１９１】
一実施形態において、式（ＩＶ）において、ｚは二重結合である。
【０１９２】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｖ）：
【化３７】
2012530140.tif 000039
【０１９３】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｒ１２およびＲ１３は、これらが結合している窒素と一緒になって３から７員ヘテロシクロアルキル環、３から７員ヘテロシクロアルケニル環、３から７員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−環または３から７員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−環を形成しており、
各前記３から７員ヘテロシクロアルキル環、３から７員ヘテロシクロアルケニル環、３から７員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環および前記３から７員ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル環は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＣＮ、アルコキシ、アリール、ハロ置換アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキルＮ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群から独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から４個の置換基により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０１９４】
一実施形態において、式（Ｖ）において、−ＮＲ１１Ｒ１２により表される環は、
【化３８】
2012530140.tif 000040
【０１９５】
からなる群から選択される。
【０１９６】
一実施形態において、式（Ｖ）において、ｚは単結合である。
【０１９７】
一実施形態において、式（Ｖ）において、ｚは二重結合である。
【０１９８】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）：
【化３９】
2012530140.tif 000041
【０１９９】
に示される一般構造を有し、この薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体および／または異性体を含み：
式中、Ｒ１は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、オキソ、オキシド、アルキル、ハロアルキル、−アルキル−ＣＮ、アルコキシ、スピロシクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキル−アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル−、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキルＮ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から５個の基により場合により置換されているシクロアルキルであり；
Ｚは、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、式（Ｉ）に定義のとおりであり、または本明細書に記載の他の種々の実施形態のそれぞれに記載のとおりである。
【０２００】
一実施形態において、式（ＶＩ）において、−Ｌ−Ｒ１は、
【化４０】
2012530140.tif 000042
【０２０１】
からなる群から選択される。
【０２０２】
一実施形態において、式（ＶＩ）において、ｚは単結合である。
【０２０３】
一実施形態において、式（ＶＩ）において、ｚは二重結合である。
【０２０４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｌは、
【化４１】
2012530140.tif 000043
【０２０５】
からなる群から二価部分であり、Ｇは、ＮまたはＣＨであり、ｎは、０から２の整数であり、但し、ｎが０である場合、ＧはＣＨであることを条件とする。
【０２０６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて、Ｌは、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）−および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０２０７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−および−ＮＲ１１−からなる群から選択される二価部分である。
【０２０８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−ＣＨ２Ｓ−である。
【０２０９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−Ｓ−である。
【０２１０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−ＣＨ２−である。
【０２１１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−ＯＣＨ２−である。
【０２１２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−ＣＨ２Ｏ−である。
【０２１３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−ＳＣＨ２−である。
【０２１４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−ＮＲ１１−であり、Ｒ１１は、Ｈである。
【０２１５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−ＮＲ１１−であり、Ｒ１１は、アルキルである。
【０２１６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
−Ｌ−は、−ＮＲ１１−であり、Ｒ１１は、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
【０２１７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：Ｒ１は、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニルからなる群から選択される。
【０２１８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１は、フェニル、フェニルアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合フェニル、４から６員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、４から６員ヘテロアリール−、４から６員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリール−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリール−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、３から７員シクロアルキル−、３から７員シクロアルキルアルキル−、３から７員シクロアルケニル−、３から７員シクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルケニル−、４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニル−および４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ１の各前記ヘテロ環含有部分およびＲ１の各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−Ｏ−アリール、場合により置換されている−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキルＮ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から５個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、１から４回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各前記ベンゾ縮合Ｒ１基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
Ｒ１の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、４から６員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、３から７員シクロアルキルアルキル−、３から７員シクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されている。
【０２１９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はアルキルである。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）アルキルである場合、低級アルキルを含む。低級アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（直鎖または分枝鎖）、ヘキシル（直鎖または分枝鎖）、オクチル（直鎖または分枝鎖）等を含む。
【０２２０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はアルキニルである。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）アルキニルである場合、低級アルキニルを含む。低級アルキルの非限定的な例は、エチニル、プロピニル（直鎖または分枝鎖）、ブチニル（直鎖または分枝鎖）、ペンチニル（直鎖または分枝鎖）、ヘキシニル（直鎖または分枝鎖）、オクチニル（直鎖または分枝鎖）等を含む。１種のこのような非限定的な実施形態において、Ｒ１は、
【化４２】
2012530140.tif 000044
【０２２１】
である。
【０２２２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はアリールである。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）アリールである場合、フェニルおよびナフチルを含む。
【０２２３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はアリールアルキル−である。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）アリールアルキル−である場合、アリールアルキル−のアリール部分がフェニルおよびナフチルからなる群から選択され、（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）前記アリールアルキル−のアルキル部分が二価低級アルキルからなる群から選択されるこれらの部分を含む。二価低級アルキルの非限定的な例は、−メチル−、−エチル−、−プロピル−（ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、−ブチル−（ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）、−ペンチル−（直鎖または分枝鎖）、−ヘキシル−（直鎖または分枝鎖）、−オクチル−（直鎖または分枝鎖）等を含む。
【０２２４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はヘテロアリールである。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロアリールである場合、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルを含む。前記Ｒ１基の−Ｌ−への結合点は、環炭素または環ヘテロ原子上の任意の利用可能な水素原子の置き換えによる。
【０２２５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はヘテロアリールアルキル−である。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロアリールアルキル−である場合、前記ヘテロアリールアルキル−のヘテロアリール部分が本明細書に記載のヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ１の−Ｌ−への結合点は、アルキル−基を介する。
【０２２６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はシクロアルキルである。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）シクロアルキル−である場合、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキルのさらなる非限定的な例も、本明細書に記載されている。
【０２２７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はシクロアルキルアルキル−である。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）シクロアルキルアルキル−である場合、前記シクロアルキルアルキル−のシクロアルキル部分が本明細書に記載のシクロアルキル基から選択され、前記シクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ１の−Ｌ−への結合点は、アルキル−基を介する。
【０２２８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はシクロアルケニルである。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）シクロアルケニル−である場合、以下のいずれか：シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の不飽和型を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、以下のいずれか：１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等の不飽和型を含む。シクロアルケニルのさらなる非限定的な例も、本明細書に記載されている。
【０２２９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はシクロアルケニルアルキル−である。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）シクロアルケニルアルキル−である場合、前記シクロアルケニルアルキル−のシクロアルケニル部分が本明細書に記載のシクロアルケニル基から選択され、前記シクロアルケニルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ１の−Ｌ−への結合点は、アルキル−基を介する。
【０２３０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はヘテロシクロアルキルである。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロシクロアルキル−である場合、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンおよびオキシドならびにこれらのｏｏ−置換型を含む。
【０２３１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はヘテロシクロアルキルアルキル−である。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロシクロアルキルアルキル−である場合、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−のヘテロシクロアルキル部分が本明細書に記載のヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ１の−Ｌ−への結合点は、アルキル−基を介する。
【０２３２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はヘテロシクロアルケニルである。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロシクロアルケニル−である場合、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等およびこれらのオキシドまたはこれらのオキソ置換型を含む。
【０２３３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はヘテロシクロアルケニルアルキル−である。Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロシクロアルケニルアルキル−である場合、前記ヘテロシクロアルケニルアルキル−のヘテロシクロアルケニル部分が本明細書に記載のヘテロシクロアルケニル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ１の−Ｌ−への結合点は、アルキル−基を介する。
【０２３４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル部分（これらの非限定的な例は、上記のとおりである）が、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルアルキル−（これらの部分の非限定的な例は、上記のとおりである）からなる群から選択される別の部分に縮合している多環式部分を含む。このような部分において、Ｒ１の結合点は、「−」により示される。
【０２３５】
Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ベンゾ縮合５から６員ヘテロアリールである場合、
【化４３】
2012530140.tif 000045
【０２３６】
を含む。
【０２３７】
Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個以上の基によりさらに置換されていてよい）ヘテロアリール縮合５から６員ヘテロアリールである場合、
【化４４】
2012530140.tif 000046
【０２３８】
を含む。
【０２３９】
Ｒ１の非限定的な例は、Ｒ１が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個以上の基によりさらに置換されていてよい）ヘテロアリール縮合アリールである場合、
【化４５】
2012530140.tif 000047
【０２４０】
を含む。
【０２４１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１は、
【化４６】
2012530140.tif 000048
【０２４２】
からなる群から選択され、
各前記基Ｒ１は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、−Ｏ−アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１から３個の基により置換されている。
【０２４３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１は、−ＣＮおよびアルキニルからなる群から選択される。
【０２４４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１は、
【化４７】
2012530140.tif 000049
2012530140.tif 000050
【０２４５】
からなる群から選択される。
【０２４６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１は、
【化４８】
2012530140.tif 000051
2012530140.tif 000052
【０２４７】
からなる群から選択される。
【０２４８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、４から６員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、３から７員シクロアルキルアルキル−、３から７員シクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１から２個の置換基により場合により置換されている。
【０２４９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、４から６員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、３から７員シクロアルキルアルキル−、３から７員シクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルからなる群から独立して選択される１から２個の置換基により場合により置換されている。
【０２５０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、４から６員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、３から７員シクロアルキルアルキル−、３から７員シクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、スピロシクロアルキルからなる群から選択される１個の置換基により場合により置換されている。
【０２５１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、４から６員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、３から７員シクロアルキルアルキル−、３から７員シクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、スピロシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基により場合により置換されている。
【０２５２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、４から６員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、３から７員シクロアルキルアルキル−、３から７員シクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、式：
【化４９】
2012530140.tif 000053
【０２５３】
の部分である。
【０２５４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、４から６員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、３から７員シクロアルキルアルキル−、３から７員シクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、式：
【化５０】
2012530140.tif 000054
【０２５５】
の部分である。
【０２５６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：
Ｒ１の前記フェニルアルキル−、ナフチルアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルキル縮合フェニルアルキル−、３から７員シクロアルケニル縮合フェニルアルキル−、４から６員ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロアリールアルキル−、３から７員シクロアルキルアルキル−、３から７員シクロアルケニルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−および４から６員ヘテロアリール縮合４から６員ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、式：
【化５１】
2012530140.tif 000055
【０２５７】
の部分であり、Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であり、他方は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、フッ素およびヒドロキシルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であり、他方は、メチルおよび−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０２５８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：Ｒ１は非置換である。
【０２５９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：Ｒ１は、１から４個の置換基により置換されている。
【０２６０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：Ｒ１は、１から３個の置換基により置換されている。
【０２６１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：Ｒ１は、１から２個の置換基により置換されている。
【０２６２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：Ｒ１は、１個の置換基により置換されている。
【０２６３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）のそれぞれにおいて：Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されているアリールアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から２個の置換基により置換されている。
【０２６４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は−ＯＨである。
【０２６５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はＨであり；Ｒ５はＨである。他のこのような実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０２６６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はハロであり；Ｒ５はハロである。他のこのような実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０２６７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はアルキルであり；Ｒ５はアルキルである。他のこのような実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０２６８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はハロであり；Ｒ５はアルキルである。他のこのような実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０２６９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は−ＯＨであり；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はアルキルであり；Ｒ５はハロである。他のこのような実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０２７０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９からなる群から選択される。
【０２７１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ９は非置換である。
【０２７２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ９は、１から３個の置換基により置換されている。
【０２７３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ９は、１から２個の置換基により置換されている。
【０２７４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ９は、１個の置換基により置換されている。
【０２７５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ９は、アルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から２個の置換基により置換されている。
【０２７６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ９は、非置換であり、または置換されているヘテロシクロアルキルである。
【０２７７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ９は、非置換であり、または置換されているヘテロシクロアルケニルである。
【０２７８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ９は、非置換であり、または置換されているヘテロアリールである。
【０２７９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化５２】
2012530140.tif 000056
【０２８０】
であり、Ｊは、Ｏ、ＳおよびＮまたはこれらのオキシドからなる群から選択される。
【０２８１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化５３】
2012530140.tif 000057
【０２８２】
であり、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されている。他の実施形態において、Ｒ２は
【化５４】
2012530140.tif 000058
【０２８３】
である。
【０２８４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化５５】
2012530140.tif 000059
【０２８５】
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はＨであり；Ｒ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ２は、
【化５６】
2012530140.tif 000060
【０２８６】
であり、Ｒ３はＨである。
【０２８７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）：）：のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化５７】
2012530140.tif 000061
【０２８８】
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はハロであり；Ｒ５はハロである。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、
【化５８】
2012530140.tif 000062
【０２８９】
であり；Ｒ３はＨである。
【０２９０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化５９】
2012530140.tif 000063
【０２９１】
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はアルキルであり；Ｒ５はアルキルである。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、
【化６０】
2012530140.tif 000064
【０２９２】
であり；Ｒ３はＨである。
【０２９３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化６１】
2012530140.tif 000065
【０２９４】
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はハロであり；Ｒ５はアルキルである。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、
【化６２】
2012530140.tif 000066
【０２９５】
であり；Ｒ３はＨである。
【０２９６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化６３】
2012530140.tif 000067
【０２９７】
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており；Ｒ３は、Ｈおよびメチルからなる群から選択され；Ｒ４はアルキルであり；Ｒ５はハロである。他のこのような実施形態において、Ｒ２は、
【化６４】
2012530140.tif 000068
【０２９８】
であり；Ｒ３はＨである。
【０２９９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化６５】
2012530140.tif 000069
【０３００】
からなる群から選択される部分であり、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されている。
【０３０１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化６６】
2012530140.tif 000070
【０３０２】
であり、Ｒ３はＨである。
【０３０３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は、
【化６７】
2012530140.tif 000071
【０３０４】
であり、Ｒ３はメチルである。
【０３０５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ３は、水素、ヒドロキシルおよびメチルからなる群から選択される。
【０３０６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ３は、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０３０７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ３は水素である。
【０３０８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ３はヒドロキシである。
【０３０９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ３はアルキルである。
【０３１０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ３はメチルである。
【０３１１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ３はエチルである。
【０３１２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ３は、直鎖または分枝鎖プロピルである。
【０３１３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は−ＯＲ８であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ３はメチルである。
【０３１４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２は−ＯＲ８であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ３は水素である。
【０３１５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２およびＲ３は、一緒になって式２：
【化６８】
2012530140.tif 000072
【０３１６】
の部分を形成しており、
ＸおよびＹは、それぞれアルキルである。他のこのような実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれメチルである。別のこのような実施形態において、ＸおよびＹは、それぞれエチルである。別のこのような実施形態において、Ｘはメチルであり、Ｙはエチルである。別のこのような実施形態において、Ｘは水素であり、Ｙは、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Ｘは水素であり、Ｙは、メチルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Ｘは水素であり、Ｙは、エチルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Ｘは水素であり、Ｙは、直鎖または分枝鎖プロピルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Ｘは水素であり、Ｙは、直鎖または分枝鎖ブチルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Ｘは水素であり、Ｙは、ハロアルキルからなる群から選択される。他のこのような実施形態において、Ｘは水素であり、Ｙは、シクロプロピルからなる群から選択される。
【０３１７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２およびＲ３は、一緒になって式：
【化６９】
2012530140.tif 000073
【０３１８】
の部分を形成している。
【０３１９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２およびＲ３は、一緒になって式：
【化７０】
2012530140.tif 000074
【０３２０】
の部分を形成している。
【０３２１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２およびＲ３は、一緒になって式：
【化７１】
2012530140.tif 000075
【０３２２】
の部分を形成している。
【０３２３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２およびＲ３は、一緒になって
【化７２】
2012530140.tif 000076
【０３２４】
からなる群から選択される部分を形成しており、前記シクロアルキル環は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されている。
【０３２５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２およびＲ３は、一緒になって式：
【化７３】
2012530140.tif 000077
【０３２６】
の部分を形成しており、前記部分のフェニル基は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されている。
【０３２７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ２およびＲ３は、一緒になって式３：
【化７４】
2012530140.tif 000078
【０３２８】
の部分を形成している。
【０３２９】
他のこのような実施形態において、Ｒ１０はＨである。他のこのような実施形態において、Ｒ１０はアルキルである。別のこのような実施形態において、Ｒ１０はメチルである。他のこのような実施形態において、Ｒ１０はエチルである。他のこのような実施形態において、Ｒ１０は、直鎖または分枝鎖プロピルである。
【０３３０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は水素である。
【０３３１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はハロゲンである。
【０３３２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はフルオロである。
【０３３３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はクロロである。
【０３３４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ５は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０３３５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ５はメチルである。
【０３３６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ５はエチルである。
【０３３７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ５は、直鎖または分枝鎖プロピルである。
【０３３８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ５はハロゲンである。
【０３３９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ５はフルオロである。
【０３４０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ５はクロロである。
【０３４１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素である。
【０３４２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は水素であり、Ｒ５はハロゲンである。
【０３４３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は水素であり、Ｒ５はフルオロである。
【０３４４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は水素であり、Ｒ５はクロロである。
【０３４５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は水素であり、Ｒ５はアルキルである。
【０３４６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は水素であり、Ｒ５はメチルである。
【０３４７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は水素であり、Ｒ５はエチルである。
【０３４８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、直鎖または分枝鎖プロピルである。
【０３４９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は水素である。
【０３５０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はハロゲンである。
【０３５１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はフルオロであり、Ｒ５はフルオロである。
【０３５２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はクロロであり、Ｒ５はクロロである。
【０３５３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はアルキルである。
【０３５４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はメチルである。
【０３５５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５はエチルである。
【０３５６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は直鎖または分枝鎖プロピルである。
【０３５７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：Ｒ４は、フルオロまたはクロロであり、Ｒ５はメチルである。
【０３５８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェニルアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６の各前記ヘテロ環含有部分は、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ６（Ｈ以外の場合）は、非置換であり、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から独立して選択される１から３個の基により置換されている。
【０３５９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６の各前記ヘテロ環含有部分は、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ６（Ｈ以外の場合）は、非置換であり、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から独立して選択される１から２個の基により置換されている。
【０３６０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６の各前記ヘテロ環含有部分は、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ６（Ｈ以外の場合）は、非置換であり、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個の基により置換されている。
【０３６１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６の各前記ヘテロ環含有部分は、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ６（Ｈ以外の場合）は、非置換であり、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個の基により置換されている。
【０３６２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６の各前記ヘテロ環含有部分は、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ６（Ｈ以外の場合）は、非置換であり、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個の基により置換されている。
【０３６３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、５から６員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５から６員ヘテロアリール、ベンゾ縮合５から６員ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合５から６員ヘテロアリールアルキル−、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランからなる群から選択され、
Ｒ６の各前記ヘテロ環含有部分は、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ６（Ｈ以外の場合）は、非置換であり、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個の基により置換されている。
【０３６４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はＨである。
【０３６５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６は、（非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている）アルキルである。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個以上の基によりさらに置換されていてよい）アルキルである場合、低級アルキルを含む。（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい）低級アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（直鎖または分枝鎖）、ヘキシル（直鎖または分枝鎖）、オクチル（直鎖または分枝鎖）等を含む。
【０３６６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６は、（非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている）−アルキル−ＣＮおよび−アルキル−ＯＨからなる群から選択される。前記（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい）−アルキル−ＣＮおよび−アルキル−ＯＨのアルキル部分の非限定的な例は、含む。低級アルキルの非限定的な例は、上記のとおりメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（直鎖または分枝鎖）、ヘキシル（直鎖または分枝鎖）、オクチル（直鎖または分枝鎖）等を含む。
【０３６７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６は、（非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されていている）アルコキシである。前記（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい）アルコキシのアルキル部分の非限定的な例は、上記のとおりメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）、ペンチル（直鎖または分枝鎖）、ヘキシル（直鎖または分枝鎖）、オクチル（直鎖または分枝鎖）等を含む。
【０３６８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６は、（非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている）ヘテロアルキルである。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個以上の基によりさらに置換されていてよい）ヘテロアルキルである場合、エーテルおよびチオエーテルならびに本明細書に記載の他のヘテロアルキル基を含む。
【０３６９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６は、（非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている）−Ｏ−ヘテロアルキルである。前記−Ｏ−ヘテロアルキルのヘテロアルキル部分の非限定的な例は、上記ヘテロアルキル基を含む。
【０３７０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６は、（非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている）ハロアルキルである。前記（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい）ハロアルキル基の非限定的な例は、アルキル基の１個以上の利用可能な水素原子が１個以上のハロゲン基によりそれぞれ置き換えられている上記アルキル基を含む。Ｒ６の追加の非限定的な例は、Ｒ６がハロアルキルである場合、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３等を含む。
【０３７１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６は、（非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている）アリールである。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい）アリールである場合、フェニルおよびナフチルを含む。
【０３７２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６は、（非置換であり、または本明細書に記載のとおり置換されている）アリールアルキル−である。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい）アリールアルキル−である場合、前記アリールアルキル−のアリール部分がフェニルおよびナフチルからなる群から選択され、前記（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい）アリールアルキル−のアルキル部分が二価低級アルキルからなる群から選択される部分を含む。二価低級アルキルの非限定的な例は、上記のとおりメチレン−、−エチレン−、−プロピレン−（直鎖または分枝鎖）、−ブチレン−（直鎖または分枝鎖）、−ペンチレン−（直鎖または分枝鎖）、−ヘキシレン−（直鎖または分枝鎖）、−オクチレン−（直鎖または分枝鎖）等を含む。
【０３７３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６は、ヘテロアリールである。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロアリールである場合、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルを含む。前記Ｒ１基の−Ｌ−への結合点は、環炭素または環ヘテロ原子上の任意の利用可能な水素原子の置き換えによる。
【０３７４】
他のこのような実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はヘテロアリールアルキル−である。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロアリールアルキル−である場合、前記ヘテロアリールアルキル−のヘテロアリール部分が本明細書に記載のヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ６の環Ａへの結合点は、アルキル−基を介する。
【０３７５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はシクロアルキルである。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）シクロアルキル−である場合、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。シクロアルキルのさらなる非限定的な例も、本明細書に記載されている。
【０３７６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はシクロアルキルアルキル−である。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）シクロアルキルアルキル−である場合、前記シクロアルキルアルキル−のシクロアルキル部分が本明細書に記載のシクロアルキル基から選択され、前記シクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ６の環Ａへの結合点は、アルキル−基を介する。
【０３７７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はシクロアルケニルである。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）シクロアルケニル−である場合、以下のいずれか：シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の不飽和型を含む。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、以下のいずれか：１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等の不飽和型を含む。シクロアルケニルのさらなる非限定的な例も、本明細書に記載されている。
【０３７８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はシクロアルケニルアルキル−である。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）シクロアルケニルアルキル−である場合、前記シクロアルケニルアルキル−のシクロアルケニル部分が本明細書に記載のシクロアルケニル基から選択され、前記シクロアルケニルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ６の環Ａへの結合点は、アルキル−基を介する。
【０３７９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はヘテロシクロアルキルである。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロシクロアルキル−である場合、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンおよびオキシドならびにこれらのｏｏ−置換型を含む。
【０３８０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はヘテロシクロアルキルアルキル−である。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロシクロアルキルアルキル−である場合、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−のヘテロシクロアルキル部分が本明細書に記載のヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ６の環Ａへの結合点は、アルキル−基を介する。
【０３８１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はヘテロシクロアルケニルである。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロシクロアルケニル−である場合、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等およびこれらのオキシドまたはこれらのオキソ−置換型を含む。
【０３８２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はヘテロシクロアルケニルアルキル−である。Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりさらに置換されていてよい）ヘテロシクロアルケニルアルキル−である場合、前記ヘテロシクロアルケニルアルキル−のヘテロシクロアルケニル部分が本明細書に記載のヘテロシクロアルケニル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキルアルキル−の前記アルキル−部分が本明細書に記載の二価−アルキル−から選択されるこれらの部分を含む。前記Ｒ６の環Ａへの結合点は、アルキル−基を介する。
【０３８３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて、Ｒ６はアリール（例えば、ベンゾ）、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル部分（これらの部分のそれぞれは、非置換であってよく、または本明細書に記載のとおり置換されていてよい）（これらの多環式部分の非限定的な例は、上記のとおりである）が、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルアルキル−（これらの部分の非限定的な例は、上記のとおりである）からなる群から選択される別の部分に縮合している多環式部分を含む。このような部分において、Ｒ６の環Ａへの結合点は、「−」により示される。
【０３８４】
Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６は、（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個以上の基によりさらに置換されていてよい）ベンゾ縮合５から６員ヘテロアリールである場合、
【化７５】
2012530140.tif 000079
【０３８５】
を含む。
【０３８６】
Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個以上の基によりさらに置換されていてよい）ヘテロアリール縮合５から６員ヘテロアリールである場合、
【化７６】
2012530140.tif 000080
【０３８７】
を含む。
【０３８８】
Ｒ６の非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個以上の基によりさらに置換されていてよい）ヘテロアリール縮合アリールである場合、
【化７７】
2012530140.tif 000081
【０３８９】
を含む。
【０３９０】
Ｒ６のさらなる非限定的な例は、Ｒ６が（非置換であってよく、または本明細書に記載のとおりハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から選択される１個以上の基によりさらに置換されていてよい）ヘテロアリールである場合、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルを含む。
【０３９１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ハロアルキル、非置換フェニル；ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１個の基により置換されているフェニル；非置換ピリジル；ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１個の基により置換されているピリジル；オキサニル；ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される１個の基により置換されているオキサニル；ならびに
【化７８】
2012530140.tif 000082
【０３９２】
からなる群から選択される非置換および置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換基（存在する場合）は、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される。
【０３９３】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−（（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分枝鎖アルキル）−ＣＮ、−（（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分枝鎖アルキル）−ＯＨ、
【化７９】
2012530140.tif 000083
【０３９４】
からなる群から選択される。
【０３９５】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６はＨである。
【０３９６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は−（（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分枝鎖アルキル）である。
【０３９７】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６はメチルである。
【０３９８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６はｔ−ブチルである。
【０３９９】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６はハロアルキル（直鎖または分枝鎖）である。
【０４００】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は−（（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分枝鎖アルキル）−ＣＮである。
【０４０１】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は−（（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分枝鎖アルキル）−ＯＨである。
【０４０２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、
【化８０】
2012530140.tif 000084
【０４０３】
である。
【０４０４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、
【化８１】
2012530140.tif 000085
【０４０５】
である。
【０４０６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、
【化８２】
2012530140.tif 000086
【０４０７】
である。
【０４０８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、
【化８３】
2012530140.tif 000087
【０４０９】
である。
【０４１０】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、
【化８４】
2012530140.tif 000088
【０４１１】
である。
【０４１２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、
【化８５】
2012530140.tif 000089
【０４１３】
である。
【０４１４】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、
【化８６】
2012530140.tif 000090
【０４１５】
である。
【０４１６】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、
【化８７】
2012530140.tif 000091
【０４１７】
である。
【０４１８】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）、（ＩＩ−Ａ２）、（ＩＩ−Ａ２．１）、（ＩＩ−Ａ−２．２）、（ＩＩ−Ａ−２．３）、（ＩＩ−Ａ４）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）のそれぞれにおいて：
Ｒ６は、
【化８８】
2012530140.tif 000092
【０４１９】
である。
【０４２０】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）：
【化８９】
2012530140.tif 000093
【０４２１】
に示される一般構造を有し、この医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは異性体を含み：
式中、−Ｌ−は、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−および−ＮＲ１１−からなる群から選択される二価部分であり；
Ｒ１は、
【化９０】
2012530140.tif 000094
2012530140.tif 000095
【０４２２】
からなる群から選択され；
Ｒ２は、−ＯＨおよび
【化９１】
2012530140.tif 000096
【０４２３】
からなる群から選択され、前記部分のシクロアルキル部分は、非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ７）２およびＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−（（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分枝鎖アルキル）−ＣＮ、−（（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分枝鎖アルキル）−ＯＨ、
【化９２】
2012530140.tif 000097
【０４２４】
からなる群から選択され；
各Ｒ７および各Ｒ１１は、式（Ｉ）に定義のとおりである。
【０４２５】
本発明の化合物の非限定的な例は、以下の調製例に示される表１〜５の化合物を含み、これらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異性体を含む。
【０４２６】
調製例
一般に、本発明の化合物は、当業者に周知の種々の方法、例えば以下に概説される方法により調製することができる。本調製例は、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機序経路および類似構造は、当業者に明らかである。
【０４２７】
一般に、式Ａに示される一般構造を有する化合物は、以下の手順により調製することができる：
【化９３】
2012530140.tif 000098
【０４２８】
スキーム１：Ａ環ピラゾールのチオエーテル類似体。
【化９４】
2012530140.tif 000099
【０４２９】
工程１
【化９５】
2012530140.tif 000100
【０４３０】
ヒドロコルチゾン１（１．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中懸濁液に、ホルムアルデヒド（２３．７ｍＬ、水中３７重量％溶液）、濃縮ＨＣｌ（２３．７ｍＬ）を添加した。二層系を室温において３時間激しく撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水により洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルプラグのショートパッドに通してフラッシュして２（主成分）および２’（副成分）の混合物２．０５ｇを生じさせた。さらに精製することなく、混合物を次の工程に使用した。
【０４３１】
工程２
【化９６】
2012530140.tif 000101
【０４３２】
２および２’混合物（２．０５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）ならびにギ酸メチル（１．５ｍＬ、２５．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１１ｍＬ）中撹拌溶液に、６０％のＮａＨ（４０９ｍｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を０℃において添加し。０℃における１０分後、反応混合物を室温に加温し、３．５時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（水性）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（×３）により抽出した。合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨ（×３）により抽出した。水溶液を６ＮのＨＣｌにより再酸性化し、続いてＣＨ２Ｃｌ２により再抽出した。溶媒をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して３（主成分）および３’（副成分）の混合物１．７ｇを生じさせた。さらに精製することなく、混合物を次の工程に使用した。
【０４３３】
工程３
【化９７】
2012530140.tif 000102
【０４３４】
混合物３および３’（１．７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＯＡｃ（３２２．３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルヒドラジン−ＨＣｌ（６３９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温において７時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をＨ２Ｏ（×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、Ｈ２Ｏおよび塩水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して４（主成分）および４’（副成分）の粗製混合生成物２．０５ｇを生じさせた。さらに精製することなく、混合物を次の工程に使用した。
【０４３５】
工程４
【化９８】
2012530140.tif 000103
【０４３６】
４および４’の混合物（１６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％のギ酸（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５〜９８℃に５時間加熱した。冷却後、ギ酸を真空中で蒸発させた。冷水を粗製生成物に添加し、黄色固体を沈殿させ、冷Ｈ２Ｏ（×３）により洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィーにより精製して４．５ｇの５を生じさせた。
【０４３７】
工程５
【化９９】
2012530140.tif 000104
【０４３８】
ピラゾール７（０．７６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液をヒューニッヒ塩基により処理し、次いで塩化メタンスルホニルを０℃において滴加した。得られた反応混合物を室温において４〜６時間撹拌した。反応混合物を分離漏斗に取り、ジクロロメタンにより希釈し、１０％のＨＣｌ、水、塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、メシレート７を良好な収率で生じさせた（０．８ｇ、９１％、Ｍ＋１＝５５９．３）。
【０４３９】
工程６
【化１００】
2012530140.tif 000105
【０４４０】
メシレート７（５０ｍｇ、０．０８９６ｍｍｏｌ）、チオール（２４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液を、８０℃において６〜８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却しておき、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールを使用する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物８（０．００８ｇ、１３％、Ｍ＋１＝６３０．３）を得た。
【０４４１】
フロエート合成のための一般的手順：
【化１０１】
2012530140.tif 000106
【０４４２】
ＤＭＡＰ（０．０７１ｇ、．５８４ｍｍｏｌ）を窒素下で塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、塩化２−フロイル（０．００７ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、出発材料９（．０４５ｇ、．０７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解させ、溶液に滴加した。溶液を２４時間にわたり０℃から室温にした。溶液を真空中で濃縮し、材料を、０．１％のギ酸を有する４５％から９０％のアセトニトリルおよび水の勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ上で精製して最終化合物１０［１．３ｍｇ、２％］（Ｍ＋１：７０９．８２）を得た。
【０４４３】
化合物１−１に上記の手順を使用して、表１に開示の化合物１から１３３を調製した。
【表１】
2012530140.tif 000107
2012530140.tif 000108
2012530140.tif 000109
2012530140.tif 000110
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2012530140.tif 000160
2012530140.tif 000161
2012530140.tif 000162
【０４４４】
一般に、式Ｂに示される一般構造を有する化合物は、以下の手順により調製することができる：
【化１０２】
2012530140.tif 000163
【０４４５】
スキーム２．Ａ環修飾ピラゾールのＣ−２０アミド
【化１０３】
2012530140.tif 000164
【０４４６】
工程１）
【化１０４】
2012530140.tif 000165
【０４４７】
化合物６（０．２８ｇ、．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４の水（２ｍＬ）中加温溶液（約５０℃）を滴加した。反応混合物を室温において２時間撹拌した。残留物を濾過し、水により洗浄し、真空下で乾燥させて生成物７（０．２４ｇ、９０％）を得た。
【０４４８】
工程２）
【化１０５】
2012530140.tif 000166
【０４４９】
ピラゾール７（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、アミン（０．０１７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。溶液を５５℃に２２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中０から２０％のジクロロメタン中２０％メタノール溶液により溶出させるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物８を白色固体として得た（８ｍｇ、１２％）。
【０４５０】
代替的カップリング手順：
【化１０６】
2012530140.tif 000167
【０４５１】
９（１２２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７０ｍＬ）中撹拌溶液に、アミン（５７．６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５２．８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０９μＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において２０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）により溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望生成物２−１（７５．６ｍｇ、５０％）を白色泡状物として得た。
【０４５２】
化合物２−１に上記の手順を使用して、表２に開示の化合物１から２５を調製した。
【表２】
2012530140.tif 000168
2012530140.tif 000169
2012530140.tif 000170
2012530140.tif 000171
2012530140.tif 000172
2012530140.tif 000173
2012530140.tif 000174
2012530140.tif 000175
2012530140.tif 000176
2012530140.tif 000177
2012530140.tif 000178
2012530140.tif 000179
【０４５３】
一般に、式Ｃの化合物は、以下の手順により調製することができる。
【化１０７】
2012530140.tif 000180
【０４５４】
スキーム３．Ａ環イソオキサゾールのＣ２１−チオエーテル類似体。
【化１０８】
2012530140.tif 000181
【０４５５】
工程１）
【化１０９】
2012530140.tif 000182
【０４５６】
［０８６１５２−１０５−２９］（５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の酢酸（３３ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（８０２ｍｇ、１１．５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム−３Ｈ２Ｏ（１．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。蒸留水（１５０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた淡黄色泡状物１２を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４５７】
工程２）
【化１１０】
2012530140.tif 000183
【０４５８】
１２（４．５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％のギ酸（４７５ｍＬ）を室温において添加した。反応混合物を９５℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。ギ酸をロータリーエバポレーターにより蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（４７ｍＬ）中に再溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（約１０ｍＬ）を添加した。室温において３分間撹拌した後、溶液を１ＮのＨＣｌ（約２０ｍＬ）により酸性化し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）により希釈した。水溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）により溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１３（１．５ｇ、４１％）を生じさせた。
【０４５９】
工程３）
【化１１１】
2012530140.tif 000184
【０４６０】
１３（９２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３４ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ、１．２４ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２８．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２７６ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。反応混合物を０℃において２時間撹拌し、次いで氷冷した１ＮのＨＣｌ（水性）溶液中に注いだ。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）により抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた淡黄色泡状物１４を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４６１】
工程４）
【化１１２】
2012530140.tif 000185
【０４６２】
１４（１０７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水アセトン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、２−メルカプトベンゾチアゾール（５７．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温において添加した。反応混合物を７０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮し、得られた粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／５）により溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３−１（９８ｍｇ、７９％）を生じさせた。
【０４６３】
化合物３−１に上記の手順を使用して、表３に開示の化合物１から６を調製した。
【表３】
2012530140.tif 000186
2012530140.tif 000187
【０４６４】
一般に、式Ｄの化合物は、以下の手順により調製することができる：
【化１１３】
2012530140.tif 000188
【０４６５】
スキーム４．Ａ環イソオキサゾールのＣ−２０アミド類似体。
【化１１４】
2012530140.tif 000189
【０４６６】
工程１）
【化１１５】
2012530140.tif 000190
【０４６７】
１２（１．１４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、過ヨウ素酸（８９１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）中Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を室温において添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒（ＴＨＦ）を蒸発させ、粗製生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に再溶解させた。水溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製生成物は、ジクロロメタン中１０％のＭｅＯＨにより溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１６（０．９１ｇ、８３％）を生じさせた。
【０４６８】
工程２）
【化１１６】
2012530140.tif 000191
【０４６９】
１６（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温において添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌した。溶液を次の工程のために現場で使用した。２−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（３８８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴加し、反応混合物を−７８℃において１．５時間撹拌した。新たに生成した上記ＴＨＦ中溶液を反応混合物に−７８℃においてゆっくり添加し、反応混合物を０℃に２時間加温した。反応混合物を１ＮのＨＣｌにより酸性化した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）により抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）により溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して４−１（０．１６７ｇ、５２％、［Ｍ＋１］＝５０７．３）を生じさせた。
【０４７０】
ＩＬ−８阻害（ＴＲ）ＩＣ５０／Ｅｍａｘ（ｎＭ、阻害％）：２３％
Ｈ  ＨｅＩａ−ＧＲＥルシフェラーゼ（ＴＡ）ＩＣ５０／Ｅｍａｘ（ｎＭ、阻害％）：０％
一般に、式Ｅの化合物は、以下の手順により調製することができる：
【化１１７】
2012530140.tif 000192
【０４７１】
スキーム５．Ａ環ピラゾールのＣ２０チオエステル−Ｃ１７フロエート類似体。
【化１１８】
2012530140.tif 000193
【０４７２】
工程１）
【化１１９】
2012530140.tif 000194
【０４７３】
９（４７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中撹拌溶液に、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ、３２８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を室温において添加し、反応混合物を室温において４時間撹拌した。次いで、無水ＮａＳＨ（２２６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を２ＭのＨＣｌ（水性）および氷の混合物中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、冷水により洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて４７６ｍｇ（９８％）の１８を生じさせた。
【０４７４】
工程２）
【化１２０】
2012530140.tif 000195
【０４７５】
工程１：１８（４８．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５０５μＬ）中撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温において添加した。１０分後、トリプロピルアミン（５９．２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−５℃に冷却した。無希釈の塩化２−フロイル（１４．７μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−５℃〜０℃において１５分間撹拌した。
【０４７６】
工程２：Ｎ−メチルピペラジン（６．６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５００μＬ）中溶液を、反応混合物に−５℃〜０℃において滴加した。反応混合物を−５℃〜０℃において１０分間撹拌した。
【０４７７】
工程３：２−（４−（ブロモメチル）フェニル）ピリジン（２９．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５００μＬ）中溶液を、０℃において添加した。溶液混合物を室温に加温し、室温において５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、有機層を水性１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３８ｍｇ（現場での３工程について５１％）の５−１を生じさせた。
【０４７８】
化合物５−１に上記の手順を使用して、表４に開示の化合物１から４を調製した。
【表４】
2012530140.tif 000196
2012530140.tif 000197
【０４７９】
一般に、式Ｆの化合物は、以下の手順により調製することができる：
【化１２１】
2012530140.tif 000198
【０４８０】
スキーム６．Ａ環ピラゾールのＣ２１−ピペラジン類似体。
【化１２２】
2012530140.tif 000199
【０４８１】
工程１）
【化１２３】
2012530140.tif 000200
【０４８２】
ピペラジン（５６０．９ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、２−クロロベンゾオキサゾール（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温において添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。ＣＨＣｌ３を除去し、得られた白色固体を水中に溶解させた。水中で３０分間撹拌した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。白色固体（２０、４３９ｍｇ、６７％）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４８３】
工程２）
【化１２４】
2012530140.tif 000201
【０４８４】
７（２００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピペラジン２０（１８２ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６０．７μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温において添加した。反応混合物を７０〜８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨにより溶出させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望生成物６−１（９８ｍｇ、４１％）を得た。
【０４８５】
化合物６−１に上記の手順を使用して、表５に開示の化合物１から５を調製した。
【表５】
2012530140.tif 000202
2012530140.tif 000203
2012530140.tif 000204
【化１２５】
2012530140.tif 000205
【０４８６】
スキーム７．Ａ環イソオキサゾールのＣ２１−トリアゾールエーテル類似体。
【０４８７】
工程１
【化１２６】
2012530140.tif 000206
【０４８８】
メシレート７を、スキーム１に上記のとおり調製した。７（１．２５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）中撹拌溶液に、ナトリウムアジド（２９０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温において添加した。反応混合物を４５℃に加熱した。３時間後、ＴＬＣは反応物質の完全な消費を示した。反応物をＲＴに冷却し、冷ＮａＨＣＯ３（水性）溶液中に注ぎ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製残留物を、冷水により希釈した。薄黄色を帯びた沈殿固体を濾過し、水により洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて９９８ｍｇのアジド７ａを生じさせた。
【０４８９】
工程２
【化１２７】
2012530140.tif 000207
【０４９０】
７ａ（１０４．５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、アルキン（１９．６μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を室温において添加した。１Ｍのアスコルビン酸ナトリウムの水中溶液（４１．２μＬ、０．０４１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１ＭのＣｕＳＯ４−５Ｈ２Ｏ溶液（２０．６μＬ、０．０２０６ｍｍｏｌ）を添加した。不均質混合物を室温において一晩激しく撹拌し、この時点において混合物は澄明になり、ＴＬＣ分析は反応の完了を示した。得られた反応混合物をＨ２Ｏにより希釈し、２滴の３０％Ｈ２Ｏ２溶液（水性）および１ｍＬの飽和ＥＤＴＡ（水性）により処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏにより洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して６７ｍｇ（４８％）の標題化合物７−１を生じさせた。ＭＨ＋６７６
７−１に上記の手順を使用して、表６に示す化合物１から３を調製した：
【表６】
2012530140.tif 000208
2012530140.tif 000209
【化１２８】
2012530140.tif 000210
【０４９１】
スキーム８．Ａ環イソオキサゾールのＣ２１−ピラゾリルエーテル類似体。
【化１２９】
2012530140.tif 000211
【０４９２】
出発メシレート７（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中溶液に、ピラゾール（１１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸セリウム（５２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃において１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。得られた濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標題化合物８−１（１３ｍｇ、２８％）を生じさせた。ＭＨ＋５３１
８−１に上記の手順を使用して、表７に開示の化合物１から４を調製した。
【表７】
2012530140.tif 000212
2012530140.tif 000213
【０４９３】
アッセイ
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
グルココルチコイド受容体競合物質アッセイキットをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（製品番号Ｐ２８９３）からのライセンスに基づいて入手することができ、プロトコルに従った。このアッセイは、試験化合物のヒトグルココルチコイド受容体に対する親和性を測定するために使用される競合結合アッセイである。親和性は、蛍光グルココルチコイドを置換する試験化合物の能力に基づいて測定される。有効な競合物質の存在は、グルココルチコイド受容体複合体に結合する蛍光標識グルココルチコイドの形成を妨げ、偏光値の減少をもたらす。試験化合物の存在下での偏光値のシフトを使用し、グルココルチコイド受容体に対する試験化合物の相対的親和性を測定する。
【０４９４】
グルココルチコイドトランス抑制アッセイ
０．０５％のトリプシン／０．５３ｍＭのＥＤＴＡを使用して、ヒト肺上皮細胞系ＮＣＩ−Ｈ２９２細胞を原液フラスコから分離した。細胞を完全培地中に懸濁し、計数した。細胞を０．２ｍｌ／ウェルで２０Ｋ個の細胞／ウェルにおいて９６ウェル平底プレート中でプレーティングした。細胞が７５〜９０％コンフルエントになるまで、プレートを２４〜４８時間インキュベートした。培地を吸引し、種々の濃度のステロイドおよびアンタゴニストを含有する培地と取り換えた。３７°において１時間インキュベートした後、ＴＮＦα（０．２ｍｌ中１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度）を添加し、細胞を一晩インキュベートした。ＴＮＦを有する対照ウェルおよびＴＮＦを有しない対照ウェルならびに最大（１０μＭ）濃度のデキサメタソンに加えてＴＮＦを有するウェルを各プレート上に含めた。細胞培養培地をサンプリングし、ＭＳＤ  Ｍｕｌｔｉ  Ｓｐｏｔイムノアッセイを使用してＩＬ−６およびＩＬ−８サイトカイン産生を測定した。
【０４９５】
このアッセイにおいて試験された本発明の例示化合物は、以下の範囲によるＩＣ５０値を示した：
【表８】
2012530140.tif 000214
【０４９６】
このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、以下の範囲によるＥＭＡＸ阻害％を示した：
【表９】
2012530140.tif 000215
【０４９７】
上記値は、ＩＣ５０値／ＥＭＡＸ阻害％として上記表１〜５に報告されている。＊＊は、測定されなかった値を示す。
【０４９８】
ＧＲＥ−トランス活性化アッセイ
ＨｅＬａ細胞に、ルシフェラーゼレポーター遺伝子とカップリングされたヒトグルココルチコイド応答要素を安定的に形質移入した。
【０４９９】
細胞を、２０Ｋ個の細胞／０．２ｍｌの完全培地において９６ウェルＰａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗ  Ｐｌａｔｅ（黒色側面／透明底面）中にプレーティングした。プレートを３７°／５％ＣＯ２において一晩インキュベートした。培地を吸引し、５％木炭処理ＦＢＳを含有する１５０μｌの培地と取り換え、細胞を再び一晩インキュベートした。試験化合物を５％木炭処理ＦＢＳ培地中で調製した。培地をプレートから吸引し、１００μｌの試験化合物または対照と取り換えた。プレートを、正確に２４時間インキュベーターに戻した。誘導されたルシフェラーゼを測定するため、１００μｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。プレートをシールし、プレートシェーカー上で５分間混合した。プレート底不透明シールを付加し、プレートを６０分間静置させた。Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ機器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により発光を測定した。
【０５００】
このアッセイにおいて試験された全ての化合物は、０％から１００％以上のＥＭＡＸ値を示した。試験された化合物のいくつかは、０％から約３０％のＥＭＡＸ値を示した。試験された化合物のいくつかは、３０％から約７０％のＥＭＡＸ値を示した。試験された化合物のいくつかは、約７０％超のＥＭＡＸ値を示した。例えば、化合物６０（表１）は１５％のＥＭＡＸ値を示し、化合物７４（表１）は５６％のＥＭＡＸ値を示し、化合物１（表７）は６９％のＥＭＡＸ値を示し、化合物１（表１）は７１％のＥＭＡＸ値を示し、化合物７１（表１）は８５％のＥＭＡＸ値を示し、化合物１３１（表１）は８３％のＥＭＡＸ値を示した。非解離グルココルチコイドのデキサメタゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンは、このアッセイにおいてそれぞれ１００％および９９％のＥＭＡＸ値を示した。
【０５０１】
組成物および方法
本発明の化合物は、とりわけ、グルココルチコイド受容体と結合し、この受容体を介して応答を誘発するこれらの能力が有益である。したがって、本発明の化合物は、グルココルチコイドアゴニストが有用である限り有用である。このような使用は、限定されるものではないが、広範な免疫性、自己免疫性および／または炎症性の疾患および病態を含む、ステロイド（または他のグルココルチコイドアゴニスト）が有用であると考えられるあらゆる疾患、病態または障害の治療を含む。例えば試験機器としてのエクスビボの使用も企図される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、全身的活性をほとんどまたは全く有しないという利点を有する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、副作用プロファイルが不十分である公知のグルココルチコイドよりも安全であり得る。
【０５０２】
本発明の化合物が有用である炎症性、免疫性、自己免疫性および他の疾患または病態の非限定的な例は、皮膚疾患、例えば湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症および過敏反応；鼻、喉または肺の炎症性病態、例えば喘息（アレルゲン誘発喘息反応を含む）、鼻炎（花粉症を含む）、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症；炎症性腸病態、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病；ならびに自己免疫性疾患、例えばリウマチ様関節炎を含む。ＣＮＳまたは末梢神経系障害に伴う炎症の治療も企図される。非限定的な例は、ＣＮＳ外傷（例えば脳外傷）を含む。多発性硬化症の治療も企図される。本発明の化合物は、眼の疾患および病態の予防または治療にも有用であり得、この非限定的な例は、結膜ならびにアレルギー性および非アレルギー性結膜炎の治療を含む。
【０５０３】
当業者は、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物が本明細書に記載の病態および／またはこの症候の治療および予防の両方に有用であることを理解する。
【０５０４】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体の使用（および／または調製）あるいは免疫性、自己免疫性および／または炎症性の疾患および／または病態を含む本明細書に記載の種々の疾患、病態および／または障害についての患者の治療または予防のための医薬品の製造を提供する。
【０５０５】
別の実施形態において、本発明の化合物を、広範な免疫性、自己免疫性および炎症性の疾患および病態、例えば上記のものの急性治療において使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、標準的な長期ステロイド治療に伴う１種以上の副作用に関して副作用プロファイルの縮小を示す。標準的なステロイド治療に伴う副作用は、例えば炭水化物代謝の妨害、カルシウム吸収、内因性コルチコステロイドの抑制ならびに下垂体、副腎皮質および胸腺の抑制を含む。このような実施形態において、本発明の化合物は、広範な慢性の免疫性、自己免疫性ならびに炎症性の疾患および病態の長期的治療（ならびに短期的および中期的治療）に有用である。
【０５０６】
別の実施形態において、本発明は、新生児敗血症、ＡＬＳ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、上気道および下気道のウイルス誘発感染、ウイルス性髄膜炎ならびに生命を脅かす疾患、例えば慢性髄膜脳炎、新生児エンテロウイルス疾患、ポリオおよび心筋炎を治療する方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、このような疾患に伴う症候の悪化を予防するために予防的に使用することもできる。
【０５０７】
別の実施形態において、本発明は、ウイルス関連障害を治療する方法を提供する。一実施形態において、ウイルス障害は、感冒に関連する。本発明の化合物および組成物を、上気道および下気道の障害の悪化の予防にも利用することができる。上気道障害に関しては、例えば、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、真菌誘発副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、ポリープ症等に伴う鬱血および鼻閉塞である。下気道の障害に関する例は、下気道の障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺障害、アレルギー喘息および肺気腫のための救急薬の使用の必要性を予防するための本発明の組成物の投与を含む。本発明の化合物および組成物は、鼻系（詰り／鬱血、鼻漏、鼻掻痒、くしゃみ）および非鼻系（掻痒／眼痛、流涙／涙眼、眼の充血、耳／口蓋の掻痒）の季節性および通年性症候の治療および予防にも有用であり得る。
【０５０８】
別の実施形態において、本発明は、免疫性、自己免疫性もしくは炎症性の疾患または病態の治療を必要とする患者に本発明の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体の有効量を投与することを含む、免疫性、自己免疫性もしくは炎症性の疾患または病態の患者を治療する方法を提供する。本発明はまた、免疫性、自己免疫性および／または炎症性の疾患および病態の患者を治療するための、本発明の化合物（またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体）の使用を提供する。
【０５０９】
別の実施形態において、本発明は、気道経路および肺のコルチコステロイド応答性疾患を治療する方法を提供する。このような疾患は、コルチコステロイドの投与により治療可能な上気道もしくは下気道経路または肺のアレルギー性、非アレルギー性および／または炎症性疾患を含む。典型的なコルチコステロイド応答性疾患は、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）ならびに気道経路および肺の非悪性増殖性および／または炎症性疾患を含む。
【０５１０】
別の実施形態において、本発明は、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎ならびに気道経路および肺の非悪性増殖性および／または炎症性疾患を治療する方法を提供する。本発明の種々の実施形態により治療または緩和することができる上気道および下気道経路の例示的なアレルギー性または炎症性病態は、アレルギー鼻炎、例えば季節性アレルギー性鼻炎、間欠性アレルギー性鼻炎、持続性アレルギー性鼻炎および／または通年性アレルギー性鼻炎ならびに中程度から重度の季節性アレルギー性鼻炎患者における鬱血に伴う鼻症候を含む。治療または予防することができる他の病態は、コルチコステロイド応答性疾患、鼻ポリープ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ライノウイルス、急性鼻副鼻腔炎および慢性鼻副鼻腔炎を含む鼻副鼻腔炎、鬱血、全鼻系症候（詰り／鬱血、鼻漏、鼻掻痒、くしゃみ）および非鼻系症候（掻痒／眼痛、流涙／涙眼、眼の充血、耳／口蓋の掻痒）ならびに副鼻腔炎、真菌誘発副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎に伴う鼻閉塞を含む。
【０５１１】
本明細書において使用される「アレルギー性鼻炎」という用語は、鼻粘膜の任意のアレルギー反応を意味し、季節性または通年性のくしゃみ、鼻漏、鼻鬱血、掻痒および眼の痒み、充血および流涙を特徴とする花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）および通年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を含む。
【０５１２】
本明細書において使用される「非アレルギー性鼻炎」という用語は、陰性皮膚試験の患者および鼻分泌物に多くの好酸球を有する患者に見出される好酸球性非アレルギー性鼻炎を意味する。
【０５１３】
本明細書において使用される「喘息」という用語は、気管支の痙攣性収縮（いわゆる「気管支痙攣」）に起因する喘鳴を伴う発作性呼吸困難の反復的発作（すなわち「可逆的閉塞性気道経路疾患」）を特徴とする任意の喘息病態を含む。本発明により治療またはさらには予防することができる喘息病態は、運動、特に激しい運動（「運動誘発気管支痙攣」）、刺激性粒子（花粉、粉塵、綿、ネコの鱗屑）ならびに軽度または中程度の喘息、慢性喘息、重度の慢性喘息、重度および不安定の喘息、夜間喘息ならびに精神的ストレスを含む種々の要因により誘発される、感作された人における症状を特徴とするアレルギー喘息および気管支アレルギーを含む。本発明は、下気道経路および肺の可逆的閉塞性疾患ならびに運動誘発気管支痙攣を罹患している哺乳類、例えばヒトの喘息の発症を予防するのに特に有用である。
【０５１４】
肺系に関連して本明細書において使用される「非悪性増殖および／または炎症性疾患」という用語は、（１）肺胞炎、例えば外因性アレルギー性肺胞炎ならびに薬物毒、例えば細胞毒性剤および／またはアルキル化剤により引き起こされる薬物毒；（２）血管炎、例えばウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫症、肺血管腫症および特発性肺線維症、慢性好酸球性肺炎、好酸球性肉芽腫およびサルコイドーシスの１種以上を意味する。
【０５１５】
本発明の化合物を当業者に公知の任意の手法における投与のために配合することができ、したがって本発明はまた、この範囲内で、本発明の化合物（またはこの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体）を、所望により１種以上の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／または担体との混合物として一緒に含む医薬組成物を提供する。さらに、一実施形態において、本発明は、成分を混合することを含む、このような医薬組成物を調製する方法を提供する。
【０５１６】
本発明の化合物は、例えば、経口、頬側、舌下、非経口、局所または直腸投与のために配合することができる。局所投与は、限定されるものではないが、吹送投与、吸入投与および経皮投与を含む。局所投与のための種々のタイプの製剤の例は、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、経皮貼付剤による送達のための製剤、散剤、スプレー剤、エアゾール剤、カプセル剤または吸入器もしくは吹送器中で使用されるカートリッジまたは滴剤（例えば点眼剤または点鼻剤）、噴霧化のための液剤もしくは懸濁剤、坐剤、ペッサリー剤、停留浣腸剤および咀嚼性もしくは吸入性または高速溶解錠剤もしくはペレット剤（例えば、アフタ性潰瘍の治療用）あるいはリポソームまたはマイクロカプセル化製剤を含む。例えば肺への局所投与のための組成物は、乾燥粉末組成物およびスプレー組成物を含む。
【０５１７】
肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えばカプセル剤および吸入器または吹送器に使用されるカートリッジ、例えばゼラチン中で提供することができる。配合物は一般に、本発明の（１種以上の）化合物の吸入のための粉末混合物および好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンを含有する。各カプセル剤またはカートリッジは一般に、２０マイクログラムから１０ミリグラムの本発明の（１種以上の）化合物を含有することができる。他の量のこのような化合物も本発明の範囲内に含まれ、当業者、例えば薬剤師または担当医が容易に決定することができる。または、本発明の化合物は、賦形剤を用いずに投与することができる。配合物の梱包は、単位投与または複数投与送達に好適であり得る。複数投与送達の場合、配合物を予め計量することができ（例えばＤｉｓｋｕｓ、英国特許第２２４２１３４号参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、英国特許第２１７８９６５号、第２１２９６９１号および第２１６９２６５号参照）、または使用の際に計量することができる（例えばＴｕｒｂｕｈａｌｅｒ、欧州特許第６９７１５号参照）。単位投与デバイスの例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒである（英国特許第２０６４３３６号参照）。
【０５１８】
スプレー組成物は、例えば好適な液化噴射剤を使用して加圧パック、例えば定量噴霧式吸入器から送達される水溶液剤もしくは懸濁剤またはエアゾール剤として配合することができる。吸入に好適なエアゾール組成物は懸濁液または溶液であってよく、一般に、本発明の化合物および好適な噴射剤、例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたは他の好適な噴射剤または上記のいずれかの混合物を含有することができる。エアゾール組成物は、当分野において周知の追加の配合賦形剤、例えば界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールを場合により含有することができる。１つの配合例は、賦形剤不含であり、実質的に（場合により別の活性部分と一緒に）本発明の化合物ならびに１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびこれらの混合物から選択される噴射剤からなる（例えば、これらからなる）。別の配合例は、本発明の微粒子化合物、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびこれらの混合物から選択される噴射剤ならびに噴射剤に可溶な懸濁化剤、例えば国際公開第９４／２１２２９号に記載のオリゴ乳酸またはこの誘導体を含む。好ましい噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタンである。加圧配合物は一般に、弁（例えば計量弁）により密封され、マウスピースを備えるアクチュエーターに取り付けられた容器（例えばアルミニウム容器）内で保持される。
【０５１９】
吸入による投与のための医薬品も企図される。当業者により理解されるとおり、このような医薬品は、制御された粒径を有することが望ましい。気管支系への吸入のための最適な粒径は当業者に周知であり、典型的には１〜１０マイクロメートル、好ましくは２〜５マイクロメートルの範囲である。２０マイクロメートル超の粒径を有する粒子は一般に、末梢気道に到達するのには好ましくない。これらまたは他の所望の粒径を達成するため、生成される本発明の化合物の粒子のサイズを慣用の手段、例えばマイクロカプセル化により減らすことができる。所望の分画を任意の好適な手段、例えば空気分級または篩により分離することができる。好ましくは、粒子は結晶性である。（例えばＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８に記載されているとおり）結晶性粒子は、例えば連続フローセル中で超音波放射の存在下で本発明の化合物の液体溶媒中の流動溶液を前記化合物のための流動液体貧溶媒と混合することを含む方法により調製することができる。または、結晶性粒子は、（例えば国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ００／０４３２７に記載されているとおり）物質の液体溶媒中溶液の流れおよび物質のための液体貧溶媒の流れを、軸方向出口を有する円筒状混合チャンバ中に接線方向に収容させ、こうしてこれによりこれらの流れを物質の結晶性粒子の沈殿を引き起こす渦流の形成を介して緊密に混合することを含む方法により調製することができる。賦形剤、例えばラクトースが用いられる場合、一般に、賦形剤の粒径は、本発明の吸入化合物よりもはるかに大きい。賦形剤がラクトースである場合、これは、典型的には、ラクトース粒子の約８５％以下が６０〜９０マイクロメートルのＭＭＤを有し、約１５％以上が１５マイクロメートル未満のＭＭＤを有する粉砕ラクトースとして存在する。
【０５２０】
鼻に局所投与するための配合物も企図される。このような配合物は、加圧ポンプにより鼻に投与される加圧エアゾール配合物および水性配合物を含む。
【０５２１】
肺または鼻への投与のための水性配合物に、慣用の賦形剤、例えば緩衝剤および等張化改質剤等を提供することができる。噴霧化または当分野において公知の他の手段により、水性配合物を鼻に投与することもできる。
【０５２２】
企図される投与形態の他の非限定的な例は、例えば好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加することにより水性または油性基剤を用いて配合することができる軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤を含む。このような基剤は、例えば水および／または油、例えば液体パラフィンまたは植物油、例えば落花生油もしくはヒマシ油あるいは溶媒、例えばポリエチレングリコールを含むことができる。基剤の性質に応じて使用することができる増粘剤およびゲル化剤は、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシプロピルメチレンおよびセルロース誘導体および／またはモノステアリン酸グリセリルおよび／または非イオン性乳化剤を含む。
【０５２３】
ローション剤も企図される。ローション剤を水性または油性基剤を用いて配合することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含有する。
【０５２４】
外用塗布のための散剤は、任意の好適な散剤基剤、例えばタルク、ラクトースまたはデンプンを用いて形成することができる。滴剤は、１種以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または防腐剤も含む水性または非水性基剤を用いて配合することができる。
【０５２５】
適切であれば、本発明の配合物を好適な緩衝剤の添加により緩衝化することができる。
【０５２６】
本発明による組成物における本発明の活性化合物の比率は、調製すべき配合物の厳密なタイプに応じて決まるが、一般に、０．００１から５０重量％の範囲内である。しかしながら、一般にほとんどのタイプの製剤については、使用される比率は、０．００５から１％、好ましくは０．０１から０．５％の範囲内である。しかしながら、吸入または吹送のための散剤において、使用される比率は、通常、０．１から５０％の範囲内である。
【０５２７】
エアゾール配合物が企図される。いくつかの実施形態において、エアゾール配合物は、好ましくは、エアゾールの各計量用量または「パフ」が１マイクログラムから２０００マイクログラム、例えば２０マイクログラムから２０００マイクログラムまたは約２０マイクログラムから約１５００マイクログラムの本発明の化合物を含有するように準備される。投与は、例えば毎回１、２または３回の用量として、１日１回または１日数回、例えば２、３、４または８回であってよい。好ましくは、本発明の化合物は、１日１回または２回送達される。エアゾールによる全１日用量は、典型的には、１０マイクログラムから１０ミリグラム、例えば１００マイクログラムから１０ミリグラムまたは２００マイクログラムから２０００マイクログラムの範囲内または約１５００マイクログラムである。
【０５２８】
局所製剤は、１日当たり１回以上の塗布により患部に投与することができ；皮膚の領域上に、有利には閉鎖包帯を使用することができる。連続または長期送達は、例えば接着性リザーバーシステムにより達成することができる。
【０５２９】
内服投与のため、本発明の化合物を、例えば、経口、非経口または直腸投与のための慣用の様式において配合することができる。経口投与のための配合物は、典型的には、慣用の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、緩衝塩、香味剤、着色剤および／または甘味剤を適宜含有するシロップ剤、エリキシル剤、散剤、顆粒剤、錠剤およびカプセル剤を含む。しかしながら、本明細書に記載のとおり、単位剤形が好ましい。
【０５３０】
内服投与のための製剤の好ましい形態は、単位剤形、すなわち錠剤およびカプセル剤である。このような単位剤形は、０．１ｍｇから２０ｍｇ、好ましくは２．５から１０ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０５３１】
全身副腎皮質療法が適応症である場合、本発明による化合物は一般に内服投与により与えることができる。
【０５３２】
全般的に、内服投与のための製剤は、関与する製剤のタイプに応じて、０．０５から１０％の活性成分を含有することができる。１日用量は、治療される病態および所望の治療期間に応じて０．１ｍｇから６０ｍｇ、例えば５〜３０ｍｇで変動してよい。
【０５３３】
徐放または腸溶コーティング配合物は、特に炎症性腸障害の治療に有利であり得る。
【０５３４】
いくつかの実施形態において、投与は吸入デバイスを利用して達成することができる。このようなデバイスの非限定的な例は、限定されるものではないが、ネブライザー、定量ポンプ−スプレーデバイス、ソフトミスト（ｓｏｆｔ  ｍｉｓｔ）吸入器および加圧式定量噴霧式吸入器を含む。単一の加圧式定量噴霧式吸入器は、経鼻送達のために設計されたアクチュエーターと経口送達のために設計されたアクチュエーターとを単に切り換えることにより、経口または経鼻吸入経路に適合させることができる。
【０５３５】
液剤は、適切なデバイス（例えば、ＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｓｐｒａｙを送達するために使用される経鼻スプレーボトルおよびアクチュエーター）を各鼻孔内に挿入することにより鼻内投与することができる。次いで、本発明の少なくとも１種の化合物を含む活性薬物を鼻内スプレーデバイスから放出させる。効力は一般に、鼻および非鼻症候（例えば、くしゃみ、掻痒、鬱血および放出）の低減により二重盲検法において評価することができる。他の客観的測定値（例えば、鼻最大流量および抵抗値）を効力の補助的指数として使用することができる。任意の好適なポンプスプレー、例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈにより販売されているＮＡＳＯＮＥＸ（登録商標）またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈにより販売されているＡＦＲＩＮ（登録商標）に使用されるポンプスプレーを使用することができる。
【０５３６】
加圧式定量噴霧式吸入器（「ＭＤＩ」）は、エアゾールを経鼻吸入することにより投与され、鼻粘膜および／または副鼻腔（ｓｉｎｕｓ  ｃａｖｉｔｙ）を治療する、デバイスとともに含有される医薬品のエアゾールの厳密な量を得るため、噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン噴射剤、例えばＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、ハイドロフルオロカーボン噴射剤、例えばＨＦＣ−１３４Ａ、ＨＦＣ−２２７またはこれらの組合せを含有する。
【０５３７】
好適なＭＤＩ配合物は、噴射剤、例えば１，１，１，２，３，３，３ヘプタフルオロプロパン；限定されるものではないが、アルコール、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８４０、ＰＥＧ−４００、メントール、ラウログリコール、ＶＥＲＴＲＥＬ（登録商標）＿２４５、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）、ＬＡＢＲＡＦＡＣ（登録商標）Ｈｙｄｒｏ  ＷＬ１２１９、過フッ化シクロブタン、ユーカリ油、短鎖脂肪酸およびこれらの組合せを含む賦形剤；ステロイドおよび場合により界面活性剤を含む。ＭＤＩは、慣用のプロセス、例えば低温充填または加圧充填により調製することができる。
【０５３８】
「ソフトミスト」吸入器は、典型的には、水系液剤医薬品を経口吸入を介して肺に送達するために使用される複数投与定量エアゾール送達デバイスである。これらが作出するエアゾールプルームは、速度が遅く、典型的なｐＭＤＩの約６倍（例えば、典型的には１〜２秒対ミリ秒）持続する。このようなデバイスの例は、臭化イパトロピウムを肺に送達するために現在使用されているＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ＢＩ）のＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）である。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、ネブライザーデバイスを利用して本発明の医薬品配合物を投与することもできる。典型的な市販のネブライザーデバイスは、２種の方法の１種により気流中液滴の分散体を生成する。ジェットネブライザーは、圧縮空気供給物を使用してベンチュリ作用により液体を管およびオリフィスに引き込み、この液体を流動気流中に、そこに懸濁された液滴として導入した後、流体を１個以上の固定バッフルに衝突させて過大な液滴を除去する。超音波ネブライザーは、電動変換器を使用して流体を高周波数振動に供し、移動気流中に同伴させることができる液滴の雲を生成し；これらのデバイスは、懸濁剤を送達するのにあまり好ましくない。例えば、約２から約４ｍＬのフロ酸モメタゾン溶液をプラスチックネブライザー容器中に装入することができ、患者は１〜３０分間吸入する。このような容器中に装入される全投与量は当業者が決定することができる。非限定的な例は、５から約１００ｍｃｇの範囲内である。
【０５４０】
スクイズバルブ空気供給物を用いて液体を霧化する携帯ネブライザーも企図されるが、より広く使用される装置は、電力圧縮機を取り込み、または圧縮ガスのシリンダに接続する。市販の種々のデバイスのそれぞれの吸入性液滴の出力が全く同一ではないため、市販の種々のデバイスは、所与の医薬品についてのこれらの送達効率がかなり変動するが、処方者がそれぞれの特定のデバイスに入れるべき医薬品配合物の正確な量を規定する場合、本発明の医薬品の送達にいずれも使用することができる。
【０５４１】
本明細書に記載のとおり、いくつかの実施形態において、本発明は、経鼻スプレー投与のために配合された本発明の少なくとも１種の化合物を（場合により１種以上の追加の活性成分と一緒に）含む組成物を提供する。好適な経鼻スプレー配合物は、とりわけ、水、助剤および／または賦形剤、例えば懸濁化剤、例えば微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース；保湿剤、例えばグリセリンおよびプロピレングリコール；ｐＨを調製するための酸、塩基または緩衝物質、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウムならびにクエン酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤の混合物；界面活性剤、例えばポリソルベート８０；ならびに抗微生物防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコールおよびソルビン酸カリウムの１種以上を含むことができる。
【０５４２】
意図する用途に応じて、約５重量パーセントまで、より典型的には約０．５から約５重量パーセントの追加のレオロジー改質剤、例えばポリマーまたは他の材料を含むことが望ましい場合がある。有用な材料は、限定されるものではないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン、カラゲナン、カルボマー、ガラクトマンナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルキチン、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびキサンタンゴムを含む。上記の任意の２種以上の組合せも有用である。
【０５４３】
微結晶セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースの混合物は、市販されており、これらの非限定的な例は、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．によりＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５９１として販売されているものを含む。この材料は、約８９重量パーセントの微結晶セルロースおよび約１１重量パーセントのナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有し、種々の医薬懸濁剤および乳剤を調製する際の懸濁化剤としての使用が公知である。本発明の組成物は、少なくとも約１．０から約１０重量パーセントまたは約１から約４重量パーセントのセルロース／カルボキシアルキルセルロース化合物混合物の混合物を含有することができる。
【０５４４】
密接に関連する混合物は、ＰＣ−５９１と同一のバルク化学組成を有するＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５８１として同一の供給源から入手可能であり、この材料も本発明に有用である。微結晶セルロースおよびアルカリ金属カルボキシアルキルセルロースは、別個に市販されており、本発明における使用のために所望の比率で混合することができ、微結晶セルロースの量は、別個に混合された混合物および同時処理された混合物の両方について、混合物の約８５から約９５重量パーセントであってよい。
【０５４５】
本発明の組成物が敏感な粘膜への塗布に意図される場合、天然ｐＨが既に好適でなければ、酸または塩基を使用してｐＨを比較的中性の値に調整することが望ましい場合がある。一般に、約３から約８のｐＨ値が組織適合性のために好ましく；選択される正確な値はまた、組成物の化学的および物理的安定性を促進すべきである。場合によっては、選択されたｐＨ値の維持を支援するために緩衝剤を含め；典型的な緩衝剤は、当分野において周知であり、限定されるものではないが、リン酸塩系、クエン酸塩系およびホウ酸塩系を含む。
【０５４６】
本組成物は、多数の任意選択の構成成分、例えば保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート化剤および芳香物質のいずれかを含有することができる。吸湿物質である保湿剤、例えばグリセリン、ポリエチレンまたは他のグリコール、多糖等は、組成物からの水の損失を阻害するように作用し、湿潤性を付加することができる。有用な芳香物質は、樟脳、メントール、オイカリプトール等、香料および芳香剤を含む。防腐剤は、典型的には、病原性生物が存在しない状態を確立および維持するために取り込まれ；代表的な構成成分は、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、（芳香添加剤でもある）フェネチルアルコール、酢酸フェニル水銀および塩化ベンザルコニウムを含む。
【０５４７】
（１種以上の）他の治療活性剤との組合せにおいて使用される本発明の１種（以上）の化合物を含む医薬組成物も企図される。このような追加の治療活性剤の非限定的な例は、例えばベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー剤、抗コリン作動剤およびケモカイン受容体アンタゴニストを含む。また、追加の薬剤が以下に記載される。このような組合せは、別個または組合せの医薬配合物中で同時または順次投与することができる（本発明の化合物は（１種以上の）他の活性成分の前または後に投与される）。したがって、同時投与について、本発明は、別の実施形態において、本発明の化合物（またはこの生理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、互変異性体もしくは異性体）を１種以上の他の治療活性剤、例えばベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン薬または抗アレルギー剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。追加の活性剤の選択は、意図する使用に基づいて行われる。
【０５４８】
長時間作用型ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡと称される場合もある）を含む組成物は、本発明の範囲内にあると企図される。２４時間にわたり治療効果を提供することが可能なＬＡＢＡの使用も企図される。別の非限定的な実施形態において、本発明は、本発明の化合物（またはこの塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、互変異性体もしくは異性体）を長時間作用型ベータ２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて含む、１日１回投与に好適な医薬組成物を提供する。
【０５４９】
ベータ２アドレナリン受容体アゴニストの非限定的な例は、サルメテロール（例えばラセミ体または単一の鏡像異性体、例えばＲ−鏡像異性体として）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、インダカテロールまたはテルブタリンおよびこれらの塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩を含む。長時間作用型ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルメテロールまたはホルモテロールまたはインダカテロールが好ましい。好ましい長時間作用型ベータ２アドレナリン受容体アゴニストは、国際公開第２６６４２２号Ａに記載のものを含む。
【０５５０】
追加の活性剤は、抗ヒスタミン薬を含む。本発明の化合物との組合せにおいて有用な抗ヒスタミン薬の非限定的な例は、メタピリレン、ロラタジン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジンおよびデスロラタジンを含む。
【０５５１】
追加の活性剤は、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストを含む。ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（本明細書においては抗ヒスタミン薬でもある）の例は、限定されるものではないが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェミラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスロラタジン、ドキシラミン、ジフェンヒドラミン、セチリジン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、トリプロリジンおよび上記の任意の２種以上の混合物を含む。好ましいヒスタミンＨ１受容体は、デスロラタジン、ロラタジン、フェキソフェナジンおよびセテラジンである。
【０５５２】
デスロラタジンは、デスカルボエトキシロラチジンおよびＤＣＬとも称される。ＤＣＬは、技術的名称が８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２］ピリジンである非鎮静抗ヒスタミン薬である。この化合物は、Ｑｕｅｒｃｉａら、Ｈｏｓｐ．Ｆｏｒｍｕｌ．、２８巻：１３７〜５３頁（１９９３年）、米国特許第４，６５９，７１６号および国際公開第９６／２０７０８号に記載されている。鬱血を治療するためのデスロラタジンの使用が米国特許第６，４３２，９７２号に開示されている。ＤＣＬは、Ｈ１ヒスタミン受容体タンパク質のアンタゴニストである。Ｈ１受容体は、慣用の抗ヒスタミン薬によりアンタゴナイズされた応答を媒介する受容体である。Ｈ１受容体は、例えばヒトおよび他の哺乳類の回腸、皮膚および気管支平滑筋内に存在する。本組成物の単位（すなわち単一）剤形に用いることができるＤＣＬの量は、約２．５から約４５ｍｇ、さらには約２．５から約２０ｍｇ、さらには約５から約１０ｍｇの範囲であり得る。好ましい投与量は、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇおよび２０．０ｍｇを含む。
【０５５３】
ロラタジンは、技術的名称が１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ−［５，６］−シクロヘプタ−［１，２−ｂ］−ピリジンである非鎮静抗ヒスタミン薬である。この化合物は、米国特許第４，２８２，２３３号に記載されている。ロラタジンは、徐放性の強力な三環式および抗ヒスタミン性薬物であり、末梢Ｈ１受容体活性の選択的アンタゴニストである。
【０５５４】
フェキソフェナジンは、技術的名称が４−［１−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］−α，α−ジメチル−ベンゼン酢酸である非鎮静抗ヒスタミン薬であることが報告されている。好ましくは、薬学的に許容可能な塩は、塩酸フェキソフェナジンとしても公知の塩酸塩である。本組成物の単位剤形に用いることができるフェキソフェナジンの量は、約４０から２００ｍｇ、さらには約６０から約１８０ミリグラムの範囲、さらには約１２０ミリグラムであり得る。
【０５５５】
塩酸セチリジンは、Ｈ１受容体アンタゴニストであることが報告されている。化学名は、（±）−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペラジル］エトキシ］酢酸・二塩酸塩である。塩酸セチリジンは、実験式がＣ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３・２ＨＣｌのラセミ化合物である。塩酸セチリジンは、白色の結晶性粉末であり、水溶性である。塩酸セチリジンは、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹから商品名ＺＹＲＴＥＣ（登録商標）で入手可能である。本組成物の単位剤形に用いることができるセチリジンの量は、約０から４０ｍｇ、さらには約５から約１０ミリグラムの範囲であり得る。セチリジンのレボ異性体を本発明の配合物中でプレコナリルと組み合わせることもできる。本発明において使用されるセチリジンの別の形態は、二硝酸セチリジンである。
【０５５６】
追加の活性剤は、去痰薬を含む。使用に好適な去痰薬の例は、当分野において公知であり、限定されるものではないが、アンブロキソール、グアイアフェネシン（ｇｕａｉａｆｅｎｅｓｉｎ）、抱水テルピンおよびクアイコールスルホン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｑｕａｉｃｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）を含む。アンブロキソールは、去痰剤または刺激性肺界面活性剤因子として２０年超の期間にわたり広く使用されてきたトランス−４（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジル、アミン）シクロヘキサン塩酸塩として化学的に同定されたブロムへキシン代謝物質である。この化合物は、米国特許第３，５３６，７１２号に記載されている。グアイアフェネシンは、技術的名称が３−（２−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオールである去痰薬である。この化合物は、米国特許第４，３９０，７３２号に記載されている。抱水テルピンは、技術的名称が４−ヒドロキシ−α，α，４−トリメチルシクロヘキサンメタノールである去痰薬である。グアイコールスルホン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）は、技術的名称が４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンスルホン酸一カリウムとの３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼンスルホン酸混合物である去痰薬である。
【０５５７】
追加の活性剤は、鬱血除去薬を含む。使用される好適な鬱血除去薬の例は、経口鬱血除去薬および鼻鬱血除去薬の両方を含む。本発明において有用な鼻鬱血除去薬の例は、限定されるものではないが、交感神経様作用性アミン鼻鬱血除去薬を含む。米国において局所使用に現在承認されている鬱血除去薬は、限定されるものではないが、レブメタムフェタミン（１−デソキシエフェドリンとしても公知である）、エフェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、オキシメタゾリンおよびこの薬学的に許容可能な塩、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニルエフェリンおよびプロピルヘキセドリンを含む。本発明において使用される経口鬱血除去薬は、限定されるものではないが、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリンおよびプソイドエフェドリンならびにこれらの薬学的に許容可能な塩を含む。プソイドエフェドリンおよびこの酸付加塩、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４の塩は、鼻鬱血の治療に安全かつ有効な交感神経様作用性治療剤として当業者に認識されている。これらは一般に、アレルギー性鼻炎に伴う鼻鬱血の治療のための抗ヒスタミン薬と同時に経口投与される。鼻鬱血除去薬として本発明において使用される場合、１日１から４回投与される約１２０ｍｇの硫酸プソイドエフェドリンと同等の量でプソイドエフェドリンを使用するのが好ましい。しかしながら、より少量の硫酸プソイドエフェドリンを使用することができる。
【０５５８】
追加の活性剤は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを含む。本発明における使用に好適なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの例は、限定されるものではないが、チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピト、イムペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、３−（イミダゾール−４−イル）−プロピルグアニジン（ＳＫＦ−９１４８６）、３−（４−クロロフェニル）メチル−５−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル１，２，３−オキサジアゾール（ＧＲ−１７５７３７）、４−（１−シクロヘキシルペンタノイル−４−ピペリジル）１Ｈ−イミダゾール（ＧＴ−２０１６）、２−｛２−４（５）−イミダゾリルエチルチオ｝−５−ニトロピリジン（ＵＣＬ−１１９９）クロザピン、ＳＣＨ４９７０７９およびＳＣＨ５３９８５８を含む。追加の例は、両方ともＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．に付与され、両方とも参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，７２０，３２８号および米国特許出願公開第２００４００９７４８３号Ａ１に開示および特許請求されている。他の好ましい組成物は、参照により本明細書に組み込まれる、同様にＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．に付与された米国特許第５，８６９，４７９号に開示のＨ１受容体アンタゴニストおよびＨ３受容体アンタゴニストの両方をさらに含むことができる。両方とも米国特許第５，３５２，７０７号に記載されているモルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイを含む公知の方法によりＨ３受容体の活性を測定するために、他の化合物を容易に評価することができる。別の有用なアッセイは、ラット脳膜を利用し、Ｗｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８巻、６１０〜６１３頁（１９９０年）に記載されている。
【０５５９】
追加の活性剤は、抗コリン作動剤を含む。本発明において使用される抗コリン作動剤の例は、限定されるものではないが、チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトピウム、メタンテリン、プロパンテリン、ジシクロミン、スコポラミン、メトスコポラミン、テレンゼピン、ベンズトロピン、ＱＮＸ−ヘミオキサレート、ヘキサヒドロ−シラ−ジフェニドール塩酸塩およびピレンゼピンを含む。一実施形態において、本発明の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の抗コリン作動剤（および場合により他の活性剤）を含むこのような組成物が、当業者に公知の量または当業者により決定される量で経口または経鼻投与される。
【０５６０】
追加の活性剤は、抗生物質を含む。非限定的な例は、マクロライド、セファロスポリンおよび抗菌薬を含む。好適な抗生物質の具体例は、限定されるものではないが、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、ゲンタマイシン、エリトロマイシン、クラリトロマイシン、アジトロマイシン、ツラトロマイシン、セフロキシム、セフチブテン、セフチオフル、セファドロキシル、アモキシシリン、ペニシリン、クラブラン酸または他の好適なベータラクタマーゼ阻害剤を有するアモキシシリン、スルホンアミド、スルファセトアミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール；ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウムを含む。投与することができる組成物の治療量は、当業者に公知である。
【０５６１】
追加の活性剤は、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニストを含む。本発明において使用されるＰ２Ｙ２受容体アゴニストの非限定的な例は、限定されるものではないが、ジクアホソル四ナトリウムを含む。ジクアホソル四ナトリウムは、眼表面および眼瞼の内層上の受容体を活性化し、自然涙の主要構成成分である水、塩、ムチンおよび脂質の放出を刺激するＰ２Ｙ２受容体アゴニストである。ムチンは特殊化細胞内で作られ、表面を潤滑化するように作用する。眼内の脂質は、涙液層の最外層を形成する油性物質であり、過剰な涙液蒸発の防止を担う。前臨床試験において、ジクアホソルは、自然涙構成成分の分泌を増加させることが報告されている。ジクアホソルはＩｎｓｐｉｒｅから入手可能である。Ｐ２Ｙ２受容体アゴニストは、慢性気管支炎および嚢胞性線維症（ＣＦ）を含む、粘膜毛様体クリアランス（ＭＣＣ）が損なわれる種々の病態を治療するために開発されている化合物のクラスである。他の粘液溶解剤は、Ｎ−アセチルシステインおよび内在性リガンド化合物ＵＴＰを含むことができる。これらの組成物は、経口投与および経鼻投与を含め、当業者に公知の経路により投与することができる。
【０５６２】
追加の活性剤は、ロイコトリエン４アンタゴニストおよび／または阻害剤を含む。本発明における使用に好適なロイコトリエン４アンタゴニストおよび／または阻害剤の非限定的な例は、限定されるものではないが、ジロイトン、ドセベノン、ピリポスト、ＩＣＩ−Ｄ２３１８、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、ナトリウム１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エチニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチル）シクロプロパン−アセテート（本明細書においては便宜上「化合物Ｌアセテート」とも称される）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）−メチル）シクロプロパン酢酸（本明細書においては便宜上「化合物Ｌ酸」とも称される）、プランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストならびに化合物［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸（本明細書においては便宜上「化合物ＦＫ０１１」または「ＦＲ１５００１１」とも称される）を含む。モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、化合物「ＦＫ０１１」、「Ｌアセテート」および「Ｌ酸」が好ましい。これらの構成成分を含有する組成物は、当業者に公知の量で、以下に記載されるとおり経口または経鼻投与することができる。
【０５６３】
追加の活性剤は、ロイコトリエンＤ４アンタゴニストを含む。好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストの非限定的な例は、システイニルロイコトリエンに対する受容体をアンタゴナイズすることが可能なロイコトリエンＤ４アンタゴニストであるモンテルカストを含む。モンテルカストの技術的名称は、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］−シクロプロパン酢酸である。この化合物は、欧州特許第４８０，７１７号に記載されている。モンテルカストの好ましい薬学的に許容可能な塩は、モンテルカストナトリウムとしても公知である一ナトリウム塩である。本発明の単位剤形に用いることができるモンテルカストの量は、約１から１００ミリグラム、さらには約５から約２０ミリグラムの範囲、好ましくは約１０ミリグラムであり得る。
【０５６４】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストの追加の非限定的な例は、国際公開第９７／２８７９７号および米国特許第５，２７０，３２４号に記載の化合物１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸を含む。この化合物の薬学的に許容可能な塩は、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）−メチルシクロプロパン酢酸ナトリウムとしても公知であるナトリウム塩である。
【０５６５】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストの追加の非限定的な例は、国際公開第９７／２８７９７号および米国特許第５，４７２，９６４号に記載の化合物１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸を含む。この化合物の薬学的に許容可能な塩は、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸ナトリウムとしても公知であるナトリウム塩である。
【０５６６】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストの追加の非限定的な例は、国際公開第９７／２８７９７号および欧州特許第１７３，５１６号に記載の化合物プランルカストを含む。この化合物の技術的名称は、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドである。単位剤形に用いることができるプランルカストの量は、約１００から約７００ｍｇ、好ましくは約１１２から約６７５ｍｇ；さらには約２２５ｍｇから約４５０ｍｇ；さらには約２２５から約３００ｍｇの範囲であり得る。
【０５６７】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストの追加の非限定的な例は、国際公開第９７／２８７９７号および欧州特許第１９９，５４３号に記載の化合物を含む。この化合物の技術的名称は、シクロペンチル−３−［２−メトキシ−４−［（ｏ−トリルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチルインドール−５−カルバメートである。
【０５６８】
好適なロイコトリエンＤ４アンタゴニストの追加の非限定的な例は、米国特許第５，２９６，４９５号および日本国特許特開平８−３２５２６５号公報に記載の化合物［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸を含む。この化合物の代替的名称は、２−［［［２−［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル］−５−ベンゾフラニル］オキシ］メチル］ベンゼン酢酸である。この化合物の分類番号は、ＦＫ０１１またはＦＲ１５００１１である。
【０５６９】
追加の活性剤は、感冒に対して有益な効果を有することが報告されている水溶性の塩を含む薬学的に許容可能な亜鉛塩を含む。典型的には、このような調製物は、粘膜に対する刺激を引き起こす濃度未満の亜鉛イオン濃度を有する水溶液または食塩水溶液を含む。一般に、このような溶液における亜鉛イオンは、実質的にキレートされていない亜鉛として存在し、遊離イオン溶液の形態である。本発明において使用される亜鉛イオン溶液は、典型的には、実質的にキレートされていない亜鉛イオンを約０．００４から約０．１２％（ｗ／ｖｏｌ）の濃度で含有する。好ましくは、実質的にキレートされていない亜鉛イオン化合物は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛および酢酸亜鉛からなる群から選択される亜鉛の鉱酸塩を含むことができる。これらの組成物は、当業者に公知の量または当業者により容易に決定される量で経口または経鼻投与することができる。
【０５７０】
追加の活性剤は、ＳＹＫキナーゼ類似体を含む。ＳＹＫキナーゼ類似体は、ＳＹＫキナーゼを遮断することにより機能する分子のクラスである。Ｒｉｇｅｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な化合物Ｒ１１２は、ＳＹＫキナーゼ類似体の一例である。最近の試験では、偽薬と比較して慢性鼻鬱血（例えば鼻詰り）に伴う症候について偽薬と比較してＲ１１２の相対的改善が２０％超であり（偽薬と比較して９％の絶対差）、（薬物吸入前の）ベースライン測定値からのＲ１１２の改善が最大３８％であることが報告されている。
【０５７１】
追加の活性剤は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む。本明細書において使用されるとおり、「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」（「５−ＬＯ阻害剤」とも称される）という用語は、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害し、抑制し、遅延させ、またはそうでなければこの作用と相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。５−リポキシゲナーゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、ジロイトン、ドセベノンおよびピリポスト等を含む。本明細書に使用されるとおり、「５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニスト」または「ＦＬＡＰアンタゴニスト」という関連用語は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の作用または活性を阻害し、抑制し、遅延させ、またはそうでなければこの作用または活性と相互作用する任意の薬剤または化合物を含み、この例は、限定されるものではないが、「ＦＬＡＰアンタゴニスト」ＭＫ−５９１およびＭＫ−８８６を含む。
【０５７２】
追加の活性剤は、例えば咽頭痛、口内ヘルペスまたは口内靡爛および歯肉痛を含む口咽頭不快を緩和する公知のものを含む。このような活性剤は、局所麻酔薬、例えばフェノール、ヘキシルレソルシノール、サリチルアルコール、ベンジルアルコール、ジクロニン、ジブカイン、ベンゾカイン、ブチカイン、塩化セチルピリジニウム、ジペリドン、チョウジ油、メントール、樟脳、オイゲノール等を含む。皮膚への塗布を目的とする本発明の医薬品は、同様に、限定されるものではないが、リドカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、ジブカイン、プラモキシン、ジフェンヒドラミンおよびベンジルアルコールを含む皮膚の不快を緩和するための治療剤を含むことができる。
【０５７３】
本発明の（１種以上の）化合物との組合せにおいて有用な追加の活性剤は、サリチレート、例えばアスピリン、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤、例えばインドメタシン、スリンダク、メフェナミク、メクロフェナミク、トルフェナミク、トルメチン、ケトロラク、ジコフェナク（ｄｉｃｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビロフィンまたはオキサプロジン）、ＴＮＦ阻害剤、例えばエタネルセプトまたはインフリキシマブ、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、細胞毒性薬または免疫抑制薬、例えばメトトレキサート、レフルノミド、アザチオルピン（ａｚａｔｈｉｏｒｐｉｎｅ）もしくはシクロスポリン、金化合物、ヒドロキシクロロキンもしくはスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロンおよびｐ３８キナーゼ阻害剤、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ＰＤＥ４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリンアンタゴニスト、アデノシン２ａアゴニスト；抗感染剤、例えば抗生物質、抗ウイルス薬；抗コリン作動化合物、例えばイプラトロピウム（例えば臭化物として）、チオトロピウム（例えば臭化物として）、グリコピロニウム（例えば臭化物として）、アトロピンおよびオキシトロピウムまたは上記のいずれかの塩もしくは他の形態を含む。
【０５７４】
本発明の１種以上の化合物との組合せにおける使用に好適な追加の活性剤は、ステロイドの使用に伴う１種以上の副作用に対処するのに有用なものを含む。非限定的な例は、破骨細胞媒介骨吸収の１種以上の阻害剤を含む。好適な破骨細胞媒介骨吸収阻害剤は、ビスホスホネート（ジホスホネートとも呼ばれる）、例えばパミドロネート（ＡＰＤ、Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））およびゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））を含む。
【０５７５】
本発明の１種以上の化合物との組合せにおける使用に好適な追加の活性剤は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第０３／０３５６６８号に記載されている。
【０５７６】
本発明の１種以上の化合物との組合せにおける使用に好適な追加の活性剤は、ケモカイン受容体アンタゴニストを含む。好適なケモカイン受容体アンタゴニストの非限定的な例は、ＣＸＣＲ１および／またはおよびＣＸＣＲ２アンタゴニストを含む。非限定的な例は、ＳＣＨ５２７１２３を含む。例えば、Ｃｈａｐｍａｎら、「Ａ  ｎｏｖｅｌ，ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ＣＸＣＲ１／２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＳＣＨ  ５２７１２３，  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ，ｍｕｃｕｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、ｊｐｅｔ．１０６．１１９０４０ｖ１、５月１１日、２００７年参照。
【０５７７】
本明細書に言及される組合せは便宜上医薬配合物の形態での使用のために提示することができ、したがって、上記定義の組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体と一緒に含む医薬配合物は、本発明の追加の実施形態を表す。公知の治療剤の適切な用量は、当業者により容易に認識される。
【０５７８】
上記実施形態を、この広い発明の概念から逸脱することなく変更することができることを当業者は認識する。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されないものと理解されるが、添付の特許請求の範囲に定義の本発明の主旨および範囲内の改変を包含するものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成24年2月16日(2012.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012530140.tif 000295
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体
［式中、環Ａは、１から２個の環ヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環であり、各前記環ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択され；
ｚにおける点線は、任意選択の単結合または二重結合を表し；
Ｌは、
【化２】
2012530140.tif 000296
からなる群から選択される二価部分であり、Ｇは、ＮまたはＣＨであり、ｎは、０から２の整数であり、但し、ｎが０である場合、ＧがＣＨであることを条件とし、
または、−Ｌ−は、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ１１−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）−および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される二価部分であり、
Ｒ１は、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ１の各前記ヘテロ環含有部分およびＲ１の各前記ヘテロ縮合含有部分は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ１基は、非置換であり、またはハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＮ、オキソ、オキシド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ−、ヒドロキシアルキル−、ヘテロアルキル、シアノアルキル−、アルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されている−Ｏ−アリール、場合により置換されている−Ｏ−アルキル−アリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリールアルキル−、場合により置換されているアリールアルコキシ、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル−、場合により置換されている−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−アルキルＮ（Ｒ７）２、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２からなる群からそれぞれ独立して選択される同一であっても異なっていてもよい１から５個の置換基により場合により置換されており、前記任意選択の置換基は、１から４回存在し、同一であっても異なっていてもよく、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各前記ベンゾ縮合Ｒ１基のベンゾ部分は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される別の環に場合によりさらに縮合しており、
Ｒ１の前記アリールアルキル−、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−およびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−のアルキル−部分は、アルキル、ハロアルキルおよびスピロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基により場合により置換されており；
Ｒ２は、−ＯＲ８からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＨおよびアルキルからなる群から選択され；
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって式２：
【化３】
2012530140.tif 000297
の部分を形成しており、
ＸおよびＹは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
ＸおよびＹの前記アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、場合により独立して非置換であり、またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により置換されており、
または式２のＸおよびＹは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３から７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、この環は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＣＮからなる群から独立して選択される１から４個の置換基により場合により置換されており、
またはＲ２およびＲ３は、一緒になって式３：
【化４】
2012530140.tif 000298
の部分を形成しており；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択され
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−アルキル−ＣＮ、−アルキル−ＯＨ、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ナフチル、ナフチルアルキル−、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合アリールアルキル−、シクロアルキル縮合アリール、シクロアルキル縮合アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリールアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルアルキル−からなる群から選択され、
Ｒ６の各前記ヘテロ環含有部分は、Ｎ、ＯおよびＳの任意の組合せからなる群から独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、
各前記Ｒ６（Ｈ以外の場合）は、非置換であり、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ７）からなる群から独立して選択される１から４個の基により置換されており；
各Ｒ７は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
または同一窒素原子に結合している２個の基Ｒ７は、３から７員ヘテロシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９からなる群から選択され；
各Ｒ９は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ７）および−ＣＮからなる独立して選択される１から４個の置換基によりそれぞれ場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１１は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される］。
【請求項２】
【化５】
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からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは異性体。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩を、場合により１種以上の薬学的に許容可能な希釈剤または担体との混合物として含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および噴射剤を、場合により界面活性剤または共溶媒と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項５】
局所使用のために配合された、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
皮膚使用のために配合された、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
吸入のために配合された、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
注射のために配合された、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
経口使用のために配合された、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および噴射剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の追加の治療活性剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の追加の治療活性剤が、β２アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、抗アレルギー剤、抗コリン作動剤、去痰薬、鬱血除去薬、抗生物質、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ロイコトリエン４アンタゴニスト、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、薬学的に許容可能な亜鉛塩、ＳＹＫキナーゼ類似体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、口咽頭不快緩和剤、非ステロイド性抗炎症薬、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、細胞毒性薬もしくは免疫抑制薬、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、β−２−インテグリンアンタゴニスト、アデノシン２ａアゴニスト、抗感染剤、抗ウイルス剤、ケモカイン受容体アンタゴニストおよび破骨細胞媒介骨吸収阻害剤から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、免疫性、自己免疫性または炎症性の疾患または病態の治療または予防を必要とする患者において免疫性、自己免疫性または炎症性の疾患または病態を治療または予防する方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、皮膚疾患または病態の治療または予防を必要とする患者において皮膚疾患または病態を治療または予防する方法。
【請求項１４】
前記皮膚疾患または病態が、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒および過敏反応から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、鼻、咽喉または肺の炎症病態の治療または予防を必要とする患者において鼻、咽喉または肺の炎症病態を治療または予防する方法。
【請求項１６】
前記病態が、喘息、アレルゲン誘発喘息反応、鼻炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、鼻副鼻腔炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、炎症性腸病態の治療または予防を必要とする患者において炎症性腸病態を治療または予防する方法。
【請求項１８】
前記病態が、潰瘍性大腸炎およびクローン病から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、自己免疫性疾患の治療または予防を必要とする患者において自己免疫性疾患を治療または予防する方法。
【請求項２０】
前記病態がリウマチ様関節炎である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
多発性硬化症の治療または予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、多発性硬化症を治療または予防する方法。
【請求項２２】
眼の疾患および病態の治療または予防を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、眼の疾患および病態を治療または予防する方法。
【請求項２３】
前記疾患または病態が、アレルギー性および非アレルギー性結膜炎から選択される、請求項２２に記載の方法。
【国際調査報告】
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