(57)【要約】【化１】2012504591.tif 000089  とりわけ、治療、とりわけ炎症性疾患の処置での使用のための式（Ｉ）の化合物［ここでＲ１、Ａｒ、Ｌ、Ｘ、Ｒ３およびＱは本明細で定義されるとおりである］が提供される。
2012504591.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2012504591.tif 000084
［ここで、Ｒ１はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ０−３アルキルＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていることができ；
Ｌは、飽和若しくは不飽和分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−８アルキレン鎖であり、ここで１個若しくはそれ以上の炭素が−Ｏ−により場合によっては置換されており、また、該鎖は１個若しくはそれ以上のハロゲン原子により場合によっては置換されており；
Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖が、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３個の置換基を持つが、
但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキルＣ５−６ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子を含んでなり、かつ、ハロゲン  Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されており、
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２である］；
またはその全部の立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒがナフチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１若しくは２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がパラ位にある、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｌが−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ−を表し、ここでｎおよびｍは独立に０、１、２、３、４、５、６若しくは７であるが、但し、ｎ＋ｍは０若しくは１から７までの整数である、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨである、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｑが、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−７アルキル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−５アルキル、および−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２から選択される、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｑが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２から選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式（ＩＡ）
【化２】
2012504591.tif 000085
のもの、またはその全部の立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
化合物が、式（ＩＢ）
【化３】
2012504591.tif 000086
のもの、またはその全部の立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式（ＩＣ）
【化４】
2012504591.tif 000087
ここで、ｘは１から６までの整数であり、かつ、ｙは０若しくは１から５までの整数であるが、但し、ｘ＋ｙは１から６までの整数であり、例えばｘが１でありかつｙが１である、
のもの、またはその全部の立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
化合物が、式（ＩＤ）
【化５】
2012504591.tif 000088
ここで、ｘは１から６までの整数であり、かつ、ｙは０若しくは１から５までの整数であるが、
但し、ｘ＋ｙは１から６までの整数であり、例えばｘが１でありかつｙが０である、
のもの、またはその全部の立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
メチル４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素；Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド；
１−（４−（（３−メチルウレイドピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−
５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；および
Ｎ−（１−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体とともに請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
医薬品としての使用のための請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
から選択される状態の処置若しくは予防としての使用のための請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
から選択される状態の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための請求項１ないし１
４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
有効量の請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項１５に記載の製薬学的組成物を被験体に投与することを含んでなる、
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
から選択される状態の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素、とりわけそのαおよびγキナーゼサブタイプの阻害剤である化合物（本明細書でｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称される）、ならびに製薬学的組合せ中を包含する治療、とりわけＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患を包含する炎症性疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
それぞれ組織特異的発現パターンを表す４種のｐ３８  ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは身体全体で遍在性に発現され、そして多くの異なる細胞型で見出される。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームはある種の既知の小分子ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤により阻害される。古い世代の化合物は、これらのアイソフォームの遍在性の発現パターンおよび該化合物のオフターゲット効果により高度に毒性であった。より最近の阻害剤は、ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームに高度に選択的でありかつより広範な安全の限界を有するように改良されている。
【０００３】
ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについてより少なく既知である。これらのアイソフォームは（ｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームと異なり）特定の組織／細胞で発現される。ｐ３８  ＭＡＰＫδアイソフォームは、膵、精巣、肺、小腸および腎でより多く発現される。それはまたマクロファージ中でも豊富であり（非特許文献１）、かつ、好中球、ＣＤ４＋  Ｔ細胞および内皮細胞で検出可能である（非特許文献２、非特許文献３）。ｐ３８  ＭＡＰＫγの発現についてはほとんど知られていないが、しかしそれは脳および心、ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより多く発現されている（非特許文献２）。
【０００４】
ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδの選択的小分子阻害剤は現在利用可能でないが、しかし１種の既存化合物、ＢＩＲＢ  ７９６がパンアイソフォーム（ｐａｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）阻害活性を有することが既知である。ｐ３８γおよびｐ３８δ阻害は、ｐ３８αおよびｐ３８βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の該化合物で観察される（非特許文献４）。ＢＩＲＢ  ７９６はまた、上流のキナーゼＭＫＫ６若しくはＭＫＫ４によるｐ３８  ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化も減少した。Ｋｕｍａは、ＭＡＰＫへの阻害剤の結合により引き起こされるコンホメ−ション変化が、そのリン酸化部位および上流の活性化因子のドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼし、従ってｐ３８  ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化を減少させうるという可能性を論じた。
【０００５】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは、ヒト疾患における慢性の持続性炎症、例えば重症の喘息およびＣＯＰＤの開始および維持に関与するシグナル伝達経路の多くで中枢的な役割を演じていると考えられている。現在、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼが様々な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびに、その活性化がさらなる炎症前サイトカインの動員および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。事実、いくつかの臨床研究からのデータは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤で処置中の患者における疾患活動性の有益な変化を示している。例えば、非特許文献１は、ヒトマクロファージからのサイトカイン放出に対するｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用が提案されている。ｐ３８  ＭＡＰＫα／βを標的とする小分子阻害剤は、一般にコルチコステロイド非感受性であるＣＯＰＤを伴う患者から得た細胞および組織（非特許文献１）、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデル（非特許文献５；非特許文献６）における炎症の多様なパラメータの低下
において有効であることが判明している。Ｉｒｕｓｅｎらもまた、核中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性に対するｐ３８  ＭＡＰＫα／βの関与の可能性を示唆している（非特許文献７）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含する様々なｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤での臨床経験が、非特許文献８に記述されている。
【０００６】
ＣＯＰＤは、根底にある炎症が、吸入コルチコステロイドの抗炎症効果に対し実質的に抵抗性であることが報告されている状態である。結果、ＣＯＰＤの効果的な一処置戦略は、固有の抗炎症効果を有しかつＣＯＰＤ患者からの肺組織の吸入コルチコステロイドに対する感受性を増大させることが可能であるの双方の介入を開発することであろう。Ｍｅｒｃａｄｏらの最近の刊行物（非特許文献９）は、ｐ３８γを発現停止させることがコルチコステロイドに対する感受性を回復させる可能性を有することを示している。従って、ＣＯＰＤの処置のためのｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用に対する「２方向の」利益が存在しうる。
【０００７】
しかしながら、ヒトの慢性炎症性疾患の処置におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の潜在的利用性を妨害する主な障害物は、患者で観察される毒性であった。これは、上で特別に挙げられた全部のものを包含する進行された該化合物の多くの臨床開発からの撤退をもたらすのに十分に重篤であった。
【０００８】
改良された治療可能性を有する、とりわけ適切な治療用量でより有効である、より長期間作用する、かつ／若しくはより少なく毒性であるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤として治療上有用な新たな化合物を同定かつ開発する必要性が存続する。本発明の一目的は、ある種のサブタイプ特異性を伴いｐ３８  ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物を提供することであり、それは良好な抗炎症の可能性を示す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．（２００６）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４９：３９３−４０４
【非特許文献２】ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄ．ｏｒｇ
【非特許文献３】Ｋａｒｉｎ，Ｋ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
【非特許文献４】Ｋｕｍａ，Ｙ．（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９４７２−１９４７９
【非特許文献５】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，Ｄ．Ｃ．ら（２０００）２７９：８９５−９０２
【非特許文献６】Ｎａｔｈ，Ｐ．ら（２００６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４４：１６０−１６７
【非特許文献７】Ｉｒｕｓｅｎ，Ｅ．ら（２００２）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０９：６４９−６５７
【非特許文献８】Ｌｅｅら（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２，：２９７９−２９９４
【非特許文献９】Ｍｅｒｃａｄｏら、２００７；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ａ５６
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
本発明により、式（Ｉ）の化合物
【００１１】
【化１】
2012504591.tif 000003
【００１２】
［ここで、Ｒ１はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ０−３アルキルＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていることができ；
Ｌは、飽和若しくは不飽和分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−８アルキレン鎖であり、ここで１個若しくはそれ以上の炭素が−Ｏ−により場合によっては置換されており、また、該鎖は１個若しくはそれ以上のハロゲン原子により場合によっては置換されており；
Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖が、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３個の置換基を持つが、
但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキルＣ５−６複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されており、
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２である］；
またはその全部の立体異性体および互変異性体を包含するその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な記述
本明細書で使用されるところのアルキルは、限定されるものでないがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができる直鎖若しくは分枝状鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
【００１４】
本明細書で使用されるところのアルコキシは、直鎖若しくは分枝状鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用されるところのアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に位置する態様、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ３にもまた及ぶ。一態様において、アルコキシは該分子の残部に酸素により結合されている。一態様において、該開示は直鎖アルコキシに関する。
【００１５】
本開示の一態様において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、とりわけｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１６】
一態様において、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。
【００１７】
一態様において、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルである。
【００１８】
一態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨである。
【００１９】
一態様において、Ｒ２は２、３若しくは４位（すなわちオルト、メタ若しくはパラ位）、とりわけパラ（４）位にある。
【００２０】
一態様において、Ａｒはナフチルである。
【００２１】
一態様において、Ａｒは任意の置換基で置換されていない。
【００２２】
一態様において、Ａｒは１若しくは２個の基で置換されている。
【００２３】
一態様において、Ｌは直鎖リンカー、例えば：
−（ＣＨ２）ｎ−、ここでｎは１、２、３、４、５、６、７若しくは８であるか；あるいは
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ−、ここでｎおよびｍは独立に０、１、２、３、４、５、６若しくは７であるが、但し、ｎ＋ｍは０若しくは１から７までの整数であり、例えばｎが０でありかつｍが１若しくは２であるか、または、あるいは、例えばｎが１若しくは２でありかつｍが０である
である。
【００２４】
一態様において、Ｌは分枝状鎖リンカーＲａＯ（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは０または整数１、２、３、４若しくは５であり、かつＲａはＣ２−７分枝状アルキルであるが、但し、Ｒａ中の炭素の数＋ｍは２から７までの整数であり、具体的にはｍが０であり、とりわけ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−である。
【００２５】
一態様において、Ｌは分枝状鎖リンカー（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、ここでｎは０または整数１、２、３、４若しくは５であり、かつＲｂはＣ２−７分枝状アルキルであるが、但し、Ｒｂ中の炭素の数＋ｎは２から７までの整数であり、とりわけ−ＯＣＨ（ＣＨ３）−若しくは−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−である。
【００２６】
一態様において、Ｌは分枝状鎖リンカーＲａＯＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂはＣ２−７分枝状アルキレンから独立に選択されるが、但し、Ｒａ＋Ｒｂ中の炭素の数は４から７までの整数である。
【００２７】
一態様において、Ｒ３はＨである。
【００２８】
一態様において、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルである。
【００２９】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、とりわけフルオロ、クロロ若しくはブロモ、とりわけフルオロ若しくはクロロを包含する。
【００３０】
一態様において、鎖Ｌは、フルオロ、クロロおよびブロモから独立に選択される１、２若しくは３個のハロゲン原子置換基を包含し、例えば、アルキレン炭素は１若しくは２個のクロロ若しくはフッ素原子を持つことができ、また、末端メチル基は、トリフルオロメチル若しくはトリクロロメチルのような基を提供するように１、２若しくは３個のフッ素原子または１、２若しくは３個の塩素原子を持つことができる。
【００３１】
一態様において、Ｘは、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、若しくは１，２，３および１，２，４トリアゾール、とりわけピリミジン、イミダゾール若しくはピリジン、ならびにとりわけピリジンから選択される。
【００３２】
フラグメントＱの一態様において、Ｃ１−１０アルキル鎖、ここで最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、とりわけ１若しくは２個の炭素）は、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３個の置換基を持つ。
【００３３】
一態様において、Ｑは飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−８アルキル鎖若しくはＣ１−６アルキル鎖であり、ここで、最低１個の炭素は−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている。
【００３４】
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメント中の炭素（１個若しくは複数）を置換するヘテロ原子（１個若しくは複数）はＮおよびＯから選択される。
【００３５】
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメントはいかなる任意の置換基も持たない。
【００３６】
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメントは、１、２若しくは３個、例えば１若しくは２個、とりわけ１個の任意の置換基を持つ。
【００３７】
ヘテロ原子が、技術的に適切なように、一級、二級若しくは三級炭素すなわちＣＨ３、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ−基を置換しうることが当業者に明らかであろう。
【００３８】
一態様において、ｐは０若しくは２である。
【００３９】
一態様において、本開示の化合物は、式Ｉ中のフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑが：
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、とりわけ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３
、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３；とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−７アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−５アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；若しくは
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２
により表されるものを包含する。
【００４０】
従って、一態様において、アルキル鎖中の窒素原子はフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）のカルボニルに直接結合され、そして、加えて、例えば末端アミノ基、適しては−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３でありうる。
【００４１】
一態様において、Ｑは飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される０ないし３個の置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３個の置換基を持つアリール基により置換されている。一態様において、前記アリール基はフェニル、例えば置換フェニル若しくは未置換フェニルである。
【００４２】
Ｑが置換フェニルを含んでなるフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑの例は：
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５（ＯＣＨ３）および−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（ＯＣＨ３）を包含する。
【００４３】
一態様において、Ｑは飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３個の置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３個の置換基を持つヘテロアリール基により置換されている。一態様において、前記ヘテロアリール基はチオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、１，２，３若しくは１，２，４トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ならびにとりわけピリジンおよびピリミジン、とりわけピリジンから選択される。
【００４４】
一態様において、Ｑは、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択され
る０ないし３個の置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３個の置換基を持つヘテロシクリル基により置換されている。
【００４５】
一態様において、前記ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）のヘテロ原子を含んでなる５若しくは６員の飽和若しくは部分的に不飽和の環系、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび１，４−ジオキサンから選択される。
【００４６】
一態様において、本開示の化合物は、フラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ０−８アルキルヘテロシクリルが：
−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロピラニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（モルホリニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（メチルピペラジニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＮＨＣ（Ｏ）−［（メトキシエチル）ピペラジニル］、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（４−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（モルホリニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピロリジニル）、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピペラジニル）、および
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（メチルピペラジニル）。
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−［（メトキシエチル）ピペラジニル］
により表される式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００４７】
フラグメントＱの一態様において、最低１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択される。これらのフラグメントは、場合によっては、上でフラグメントＱについて定義されたところのアリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基中で終端しうる。
【００４８】
一態様において、本開示は、式（ＩＡ）の化合物
【００４９】
【化２】
2012504591.tif 000004
【００５０】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｌ、Ｒ３およびＱは上で定義されたとおりである、
に関する。
【００５１】
さらなる一態様において、本開示は、式（ＩＢ）の化合物
【００５２】
【化３】
2012504591.tif 000005
【００５３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｌ、Ｒ３およびＱは上で定義されたとおりである、
に関する。
【００５４】
なお別の態様において、本開示は、式（ＩＣ）の化合物
【００５５】
【化４】
2012504591.tif 000006
【００５６】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＬおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、ならびに、ｐ
は０、１若しくは２、とりわけ０若しくは２、とりわけ０であり、ならびにｘは１から６までの整数（２、３、４および５を包含する）であり、ならびにｙは０若しくは１から５までの整数（２、３および４を包含する）であるが、但し、ｘ＋ｙは１から６までの整数であり、例えばｘは１でありかつｙは１である、
に関する。
【００５７】
一態様において、本開示は、式（ＩＤ）の化合物
【００５８】
【化５】
2012504591.tif 000007
【００５９】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ、ＬおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、
ｘは１から６までの整数（２、３、４および５を包含する）であり、ならびにｙは０若しくは１から５までの整数（２、３および４を包含する）であるが、
但し、ｘ＋ｙは１から６までの整数であり、例えばｘは１でありかつｙは０である、
に関する。
【００６０】
式（ＩＤ）の化合物の一態様において、フラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｙＣＨ３は：−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００６１】
一態様において、該化合物はＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドでない。
【００６２】
一態様において、該化合物は：
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
メチル（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イ
ル）−２−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド；
１−（４−（（３−メチルウレイドピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ
ル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；若しくは
Ｎ−（１−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
である。
【００６３】
化合物（Ｉ）の塩の例は、限定されるものでないがＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような強無機酸の酸付加塩、ならびにメタンスルホン酸塩のような強有機酸の付加塩を挙げることができる全部の製薬学的に許容できる塩を包含する。
【００６４】
溶媒和物の例は水和物を包含する。
【００６５】
本明細書に記述される化合物は１個若しくはそれ以上のキラル中心を包含することができ、そして本開示はそれから生じるラセミ混合物、鏡像異性体および立体異性体を包含するように広がる。一態様において、１種の鏡像異性体が対応する鏡像異性体を実質的に含まない実質的に精製された形態で存在する。
【００６６】
本開示は、定義される本明細書の化合物の全部の多形の形態にもまた及ぶ。
【００６７】
式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【００６８】
【化６】
2012504591.tif 000008
【００６９】
ここで、Ａｒ、Ｌ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７０】
【化７】
2012504591.tif 000009
【００７１】
ここで、Ｑは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、およびＬＧ１は脱
離基、例えばクロロのようなハロゲンである、
と反応させることを含んでなる方法により製造し得る。
【００７２】
該反応は、適しては、塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施する。該反応は、適しては非プロトン性溶媒若しくは溶媒混合物、例えばＤＣＭおよびＤＭＦ中で実施する。
【００７３】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
【００７４】
【化８】
2012504591.tif 000010
【００７５】
ここで、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
を、式（Ｖ）の化合物：
【００７６】
【化９】
2012504591.tif 000011
【００７７】
ここで、Ａｒ、Ｌ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
ならびに式（ＶＩ）の化合物：
【００７８】
【化１０】
2012504591.tif 000012
【００７９】
ここで、ＬＧ２およびＬＧ３はそれぞれ独立に脱離基を表す（例えばＬＧ２およびＬＧ３双方がイミダゾリル若しくはクロロのようなハロゲンを表す）
と反応させることにより製造し得る。
【００８０】
該反応は、適しては、化学的に感受性の基について適切な保護基を使用して、非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施する。
【００８１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【００８２】
【化１１】
2012504591.tif 000013
【００８３】
ここで、Ａｒ、Ｌ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
の還元により、
例えば炭素上に支持される白金のような触媒の存在下の水素化により製造しうる。
【００８４】
該反応は、適しては極性のプロトン性溶媒若しくは溶媒の混合物（例えばメタノールおよび酢酸）中で実施する。
【００８５】
Ｌが上で定義されたところの−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ若しくは（ＣＨ２）ｎＯＲｂを表し、ここでｎが０である式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）の化合物
【００８６】
【化１２】
2012504591.tif 000014
【００８７】
または、アルキレン鎖が例えば１個若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換されており、かつ、Ｘが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであるその類似物の、
式（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物
【００８８】
【化１３】
2012504591.tif 000015
【００８９】
ここで、化合物（ＩＸ）および（Ｘ）は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたところの任意の置換基を持っていてもよい、
との反応により製造しうる。
【００９０】
該反応は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下のようなミツノブ条件下で実施しうる。該反応は、適しては極性の非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、とりわけ無水テトラヒドロフラン）中で実施する。
【００９１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）および（Ｘ）の化合物は商業的に入手可能であるか若しくは既知であるか、または新規でありかつ慣習的方法により容易に製造し得る。例えば、Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、４６７６−４６８６、第ＷＯ００／０４３３８４号明細書、第ＷＯ２００７／０８７４４８号明細書、および第ＷＯ２００７／０８９５１２号明細書を参照されたい。
【００９２】
該方法が効率的であることを確実にするために、上述された反応の１種若しくはそれ以上の間に化学的に感受性の基を保護するための保護基を必要としうる。従って、所望の若しくは必要な場合は、中間体化合物を慣習的保護基の使用により保護しうる。保護基およびそれらの除去手段は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃにより刊行；第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記述されている。
【００９３】
新規中間体は本発明の一局面として特許請求される。
【００９４】
一局面において、該化合物は治療、例えばＣＯＰＤおよび／若しくは喘息において有用である。
【００９５】
今日までに開発された化合物は典型的に経口投与を意図している。この戦略は、適切な薬物動態プロファイルによりそれらの作用持続時間を達成する化合物を最適化することを必要とする。これは、臨床上の利益を提供するために投与の後および間に確立かつ維持される十分な薬物濃度が存在することを確実にする。このアプローチの必然的な結果は、全部の身体組織、とりわけ肝および消化管が、処置されている疾患によりそれらが悪影響を及ぼされていようといなかろうと、該薬物の治療的有効濃度に曝露されることがありそうであることである。
【００９６】
代替の一戦略は、炎症を起こした器官に該薬物を直接投与する処置アプローチ（局所療法）を設計することである。このアプローチは全部の慢性炎症性疾患を処置するのに適しているわけではない一方、それは肺疾患（喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）ならびに胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）で広範囲に利用されている。
【００９７】
局所療法において、有効性は、（ｉ）該薬物が長期の作用持続期間を有しかつ適切な器官に保持されて全身毒性の危険性を最小限にすることを確実にすること、若しくは（ｉｉ）有効成分の所望の効果を持続するために利用可能である該薬物の「貯蔵所」を生成する製剤を製造することのいずれかにより達成し得る。アプローチ（ｉ）は抗コリン作用薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示される。これは、ＣＯＰＤの処置として肺に局所投与され、かつ、その標的受容体に対する例外的高親和性を有して非常に遅いオフ速度（ｏｆｆ  ｒａｔｅ）および必然的な長期の作用持続期間をもたらす。
【００９８】
本開示の一局面において、本明細書の化合物は、とりわけＣＯＰＤの処置のための肺への局所送達のような局所送達にとりわけ適する。
【００９９】
一局面において、該化合物はＢＩＲＢ  ７９６より長い作用持続期間を有する。
【０１００】
一態様において、該化合物はコルチコステロイドでの処置に対し患者を感作するのに適する。
【０１０１】
本明細書の化合物は関節リウマチの処置にもまた有用でありうる。
【０１０２】
さらに、本発明は、場合によっては１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体とともに本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０１０３】
希釈剤および担体は非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。
【０１０４】
上で挙げられたとおり、こうした組成物は、例えば、とりわけ液体溶液若しくは懸濁液の形態で非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内若しくは動脈周囲投与のため；とりわけ錠剤若しくはカプセル剤の形態で経口投与のため；とりわけ散剤、点鼻薬若しくはエアゾル剤の形態で局所例えば肺若しくは鼻内投与、および経皮投与のため；例えば頬側、舌下若しくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに例えば坐剤の形態で直腸投与のために製造しうる。
【０１０５】
該組成物は単位剤形で便宜的に投与することができ、また、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン（１９８５）に記述されるところの製薬学的技術分野で公知の方法のいずれによっても製造しうる。非経口投与のための製剤は、滅菌水若しくは生理的食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）などを賦形剤として含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができ、そして賦形剤、例えば乳糖若しくはデキストランを含有しうるか、または点鼻薬若しくは定量スプレー剤の形態での使用のために水性若しくは油性溶液であってもよい。頬側投与のためには、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどを包含する。
【０１０６】
経口投与に適する組成物は１種若しくはそれ以上の生理学的に適合性の担体および／若しくは賦形剤を含むことができ、そして固体若しくは液体の形態であってよい。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくはポリビニルピロリドン；乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに製造しうる。液体組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース若しくは可食脂肪；レシチン若しくはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油のような植物油、タラ肝油若しくはラッカセイ油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような慣習的な添加物を含有しうる。液体組成物は、単位剤形を提供するために例えばゼラチン中に被包化しうる。
【０１０７】
固体の経口剤形は、錠剤、２片硬殻カプセル剤および軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤を包含する。
【０１０８】
乾燥殻製剤は、典型的に、約４０％ないし６０％濃度のゼラチン、約２０％ないし３０
％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトール若しくはプロピレングリコールのような）、および約３０％ないし４０％濃度の水から構成される。保存剤、色素、乳白剤および着香料のような他の材料もまた存在しうる。液体充填物質は、ベヒクル、または鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のようなベヒクルの組合せ中に溶解、可溶化または（ミツロウ、硬化ヒマシ油若しくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）分散された固体の薬物あるいは液体の薬物を含んでなる。
【０１０９】
適しては、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。これゆえに、われわれは、本発明により、場合によっては１種若しくはそれ以上の局所で許容できる希釈剤若しくは担体とともに本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。エアゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）若しくはハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適するエアゾル噴射剤中に懸濁若しくは溶解された有効成分を含んでなる。適するＣＦＣ噴射剤は、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）を包含する。適するＨＦＣ噴射剤はテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）を包含する。噴射剤は、典型的には総吸入組成物の４０％ないし９９．５％、例えば４０％ないし９０重量％を含んでなる。該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を包含する賦形剤を含みうる。エアゾル製剤はキャニスター中に包装され、そして適する一用量が（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ若しくは３Ｍにより供給されるところの）計量バルブによって送達される。
【０１１０】
肺への局所投与は、水性溶液若しくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成しうる。これはネブライザーによって投与しうる。肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用によってもまた達成しうる。乾燥粉末製剤は、典型的には１〜１０ミクロンの質量平均径（ＭＭＡＤ）をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有することができる。該製剤は、典型的には、通常大きな粒子径例えば１００μｍ若しくはそれ以上の質量平均径（ＭＭＡＤ）の乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有することができる。例の乾燥粉末送達装置は、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲを包含する。
【０１１１】
本開示の化合物は治療活性を有することを意図している。さらなる一局面において、本発明は医薬品としての使用のための本開示の化合物を提供する。
【０１１２】
本開示の化合物はまた、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、とりわけ喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤを包含する呼吸器障害の処置でも有用でありうる。
【０１１３】
本開示の化合物は、患者の状態がコルチコステロイドに対し不応性になった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作もまたしうる。
【０１１４】
本開示の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節を包含する局所（ｔｏｐｉｃａｌ）若しくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置されうるある種の状態の処置で有用であることもまた期待される。
【０１１５】
本開示の化合物は、関節リウマチ、膵炎、悪液質を包含するある種の他の状態の処置、
非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転位の阻害で有用であることもまた期待される。
【０１１６】
従って、さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の処置における使用のための本明細書に記述されるところの化合物を提供する。
【０１１７】
さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の処置のための医薬品の製造のための本明細書に記述されるところの化合物の使用を提供する。
【０１１８】
さらなる一局面において、本発明は、有効量の本開示の化合物若しくはその製薬学的組成物を被験体に投与することを含んでなる、上で挙げられた状態の処置方法を提供する。
【０１１９】
「処置」という用語は予防的ならびに治療的処置を包含することを意図している。
【０１２０】
本開示の化合物は、１種若しくはそれ以上の他の有効成分、例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分とともに投与してもまたよい。例えば、呼吸器障害の処置のための可能な組合せは、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル）、βアゴニスト（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール）、および／若しくはキサンチン（例えばテオフィリン）との組合せを包含する。
【０１２１】
略語
ＡｃＯＨ                  氷酢酸
ａｑ                      水性
Ａｃ                      アセチル
ＡＴＰ                    アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ                  気管支肺胞洗浄液
ｂｒ                      ｂｒｏａｄ
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ＣａｔＣａｒｔ（Ｒ）      触媒カートリッジ
ＣＤＩ                    １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ                  慢性閉塞性肺疾患
ｄ                        二重項
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＦＣＳ                    ウシ胎児血清
ｈｒ                      時間（１若しくは複数）
ＨＲＰ                    ワサビペルオキシダーゼ
ＪＮＫ                    ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ
ＭＡＰＫ                  マイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｉｎ                    分（１若しくは複数）
ＭＴＴ                    臭化３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウム
ＰＢＳ                    リン酸緩衝生理的食塩水
ＰＰｈ３                  トリフェニルホスフィン
ＲＴ                      室温
ＲＰ  ＨＰＬＣ            逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ                        一重項
ＳＣＸ                    固体支持陽イオン交換
ＳＤＳ                    ドデシル硫酸ナトリウム
ｔ                        三重項
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＭＢ                    ３．３’，５．５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα                  腫瘍壊死因子α
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】ＬＰＳ誘発性好中球蓄積試験における実施例１の化合物のＢＡＬＦ中の好中球数に対する前投与時間を示す。
【図２】ＬＰＳ誘発性好中球蓄積試験における実施例１の化合物の好中球の阻害％に対する前投与時間を示す。
【０１２３】
一般的手順
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか、若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。
【０１２４】
水素化は、述べられた条件下でＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅフローリアクターで実施した。
【０１２５】
有機溶液は硫酸マグネシウムで慣例に乾燥した。
【０１２６】
ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏで購入し、そして使用前に１Ｍ水性ＨＣｌで処理した。精製されるべき反応混合物を最初にＭｅＯＨで希釈し、そして数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接負荷しかつＭｅＯＨで洗浄した。所望の物質をその後、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３で洗浄することにより溶出した。
【０１２７】
カラムクロマトグラフィーは、示される量を使用して、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ充填済みシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μＭ）カートリッジで実施した。
【０１２８】
調製的逆相高速液体クロマトグラフィー：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、１０ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２８ｍＬ／ｍｉｎ。勾配情報：０．０〜０．５ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．５〜７．０ｍｉｎ；９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；７．０〜７．９ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；７．９〜８．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る；８．０〜１０．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持。
【０１２９】
分析法
逆相高速液体クロマトグラフィー：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）若しくはＷ
ａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、７ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２．５ｍＬ／ｍｉｎ。勾配情報：０．０〜０．１ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；５．０〜５．５ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を３．５ｍｌ／ｍｉｎに増加；５．６〜６．６ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍｌ／ｍｉｎ；６．６〜６．７５ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る、流速３．５ｍｌ／ｍｉｎ；６．７５〜６．９ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍｌ／ｍｉｎ：６．９〜７．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍｌ／ｍｉｎに減少。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法：
参照として残留非重水素化溶媒を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ
【０１３１】
中間体Ａ：１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０１３２】
【化１４】
2012504591.tif 000016
【０１３３】
２−アミノ−４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（２）
【０１３４】
【化１５】
2012504591.tif 000017
【０１３５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロナフトール（５．１７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０．７５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン−４−メタノール（１）（５．０９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（８．０７ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を−１５℃で一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴで一夜攪拌し、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）から摩砕し、濾過分離しかつＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）からの第２の摩砕が２−アミノ−４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（２）（４．５４ｇ、５６％）を黄色固形物：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０１３６】
２−アミノ−４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（３）
【０１３７】
【化１６】
2012504591.tif 000018
【０１３８】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（２）（４．５０ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（２．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３溶液で溶出するＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そして溶媒を真空中で除去して２−アミノ−４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（３）（３．８２ｇ、９４％）を紫色固形物：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０１３９】
（中間体Ａ）：１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０１４０】
【化１７】
2012504591.tif 000019
【０１４１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣＤＩ（４．１８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４）（第ＷＯ  ２００００４３３８４号明細書）（５．９１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に一滴ずつ４０ｍｉｎにわたり添加した。生じる溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌し、その後２−アミノ−４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（３）（３．８０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下に一滴ずつ添加した。該混合物を一夜攪拌し、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗物質を、ＤＣＭ中０ないし６％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ）により精製して、１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ａ）を灰白色固形物（４．２７ｇ、６３％）：ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【実施例１】
【０１４２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０１４３】
【化１８】
2012504591.tif 000020
【０１４４】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１、１１ｍＬ）中の１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ａ）（５２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に塩化メトキシアセチル（９２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１ｈｒ攪拌した後に、さらなるＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）および塩化メトキシアセチル（９２μＬ、１．０１
ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そして攪拌を１ｈｒ継続した。ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３の溶液（４０ｍＬ）の添加後に該混合物を１５ｍｉｎ攪拌しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中０ないし６％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例１）を白色固形物（２８６ｍｇ、４９％）：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３５（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２】
【０１４５】
メチル４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素
【０１４６】
【化１９】
2012504591.tif 000021
【０１４７】
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ａ）（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸メチル（１４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで７２ｈｒ攪拌させた。ピリジンを真空下に除去し、そして残渣をＤＣＭ（３．０ｍＬ）とともに摩砕した。濾過が灰白色粉末、メチル４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素（実施例２）（３６ｍｇ、４５％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７４（３Ｈ、ｄ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．５４−７．６４（４Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．３６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３】
【０１４８】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０１４９】
【化２０】
2012504591.tif 000022
【０１５０】
ＤＭＦ（２滴）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−２Ｈ−４−カルボン酸および塩化オキザリル（２１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして生じる溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液を真空中で蒸発させて無色油状物を生じ、これをＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ａ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に１滴ずつ添加した。攪拌を１８ｈｒ継続した。反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２０ｍＬ）中で３０ｍｉｎ攪拌し、真空中で蒸発させ、シリカに前吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（実施例３）を淡黄褐色固形物（１８ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．５７−１．７２（４Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．７５（１Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｍ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．２７−８．３３（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、１０．５０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例４】
【０１５１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド
【０１５２】
【化２１】
2012504591.tif 000023
【０１５３】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（５０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシプロピオン酸（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして生じる黄色溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ａ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一滴ずつ添加した。攪拌を一夜継続した。該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２０ｍＬ）中で攪拌し、真空中で蒸発させ、シリカに前吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド（実施例４）を無色固形物（１８ｍｇ、３０％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｄ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｑ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例５】
【０１５４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド
【０１５５】
【化２２】
2012504591.tif 000024
【０１５６】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（３８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メトキシプロピオン酸（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして生じる溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ａ）（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に０℃で一滴ずつ添加した。攪拌をさらなる４８ｈｒ継続した。該混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２０ｍＬ）に注ぎかつ１ｈｒ攪拌し、そして真空中で蒸発させて黄色残差を生じた。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）が（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ
）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド（実施例５）を淡桃色固形物（３９ｍｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｄ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｑ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０９（１Ｈ、ｓ）。
【０１５７】
中間体Ｂ：Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド
【０１５８】
【化２３】
2012504591.tif 000025
【０１５９】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．３７ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）および１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ａ）（２．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化クロロアセチル（０．６１ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは該出発原料のほぼ完全な消費を示した。塩化クロロアセチルのさらなる一部分（１００μｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１ｈｒ攪拌した後に該反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）および飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）の間で分配した。有機層を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびイソヘキサン（２０ｍＬ）とともに摩砕した。固形物を濾過により収集して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）を淡紫色固形物（１．０７ｇ、４２％）：ｍ／ｚ  ５９７、５９９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【実施例６】
【０１６０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド
【０１６１】
【化２４】
2012504591.tif 000026
【０１６２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一部分ずつ添加し、そして生じる混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして塩水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカに前吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で蒸発させて、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド（実施例６）を淡黄色固形物（２８ｍｇ、２６％）：ｍ／ｚ  ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｓ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３５（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、１０．６０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例７】
【０１６３】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド
【０１６４】
【化２５】
2012504591.tif 000027
【０１６５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２１．９μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジ
ン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（１１．０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物への２０％転化を示した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物への８７％転化を示した。モルホリンのさらなる一部分（１１．０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物への９４％転化を示した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）とともに摩砕した。固形物を濾過により収集して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド（実施例７）を淡黄色固形物（１１ｍｇ、２０％）：ｍ／ｚ  ６４８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．５４（４Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｓ）、３．６３（４Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．３７−８．２９（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０１（１Ｈ、ｓ）。
【実施例８】
【０１６６】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
【０１６７】
【化２６】
2012504591.tif 000028
【０１６８】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（７．０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物への５０％転化を示した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物への９５％転化を示した。ピロリジンのさらなる一部分（７．０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌することを継続した。ＬＣ−ＭＳは生成物への完全な転化を示した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド（実施例８）を淡橙色固形物（１７ｍｇ、３２％）：ｍ／ｚ  ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．７６（４Ｈ、ｍ）
、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６２（４Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．３６−８．２９（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例９】
【０１６９】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０１７０】
【化２７】
2012504591.tif 000029
【０１７１】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルピペラジン（９．３μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物への２０％転化を示した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物への９１％転化を示した。Ｎ−メチルピペラジンのさらなる一部分（９．０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌することを継続した。ＬＣ−ＭＳは生成物への９８％転化を示した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（実施例９）を淡橙色固形物（２６ｍｇ、４７％）：ｍ／ｚ  ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６９−２．６０（３Ｈ、ｂｍ）、２．２８−２．７３（３Ｈ、ｂｍ）、３．１７−２．９５（４Ｈ、ｂｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．６６−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．３７−８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、１０．１２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１０】
【０１７２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０１７３】
【化２８】
2012504591.tif 000030
【０１７４】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メトキシエチルピペラジン（１２．５μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物への２０％転化を示した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは生成物への７８％転化を示した。Ｎ−メトキシエチルピペラジンのさらなる一部分（１２．５μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌することを継続した。ＬＣ−ＭＳは生成物への８９％転化を示した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（実施例１０）を淡橙色固形物（４５ｍｇ、７３％）：ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４６−２．４８（３Ｈ、ｍ、ＤＭＳＯにより隠される）、２．５７−２．５０（４Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｔ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．３６−８．３０（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１１】
【０１７５】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド
【０１７６】
【化２９】
2012504591.tif 000031
【０１７７】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシエチルアミン（７．０μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド（実施例１１）を灰白色固形物（６ｍｇ、１１％）：ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｍ（ＤＨＯにより隠される））、３．４０（２Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６４−７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．３６−８．３０（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１２】
【０１７８】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【０１７９】
【化３０】
2012504591.tif 000032
【０１８０】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ、０．１ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）（４１μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（実施例１２）を橙色油状物（１８ｍｇ、３５％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２
７（９Ｈ、ｓ）、２．３１（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１４（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．３８−８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１３】
【０１８１】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【０１８２】
【化３１】
2012504591.tif 000033
【０１８３】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）（４１μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分は不純物で汚染されており；粗物質をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により再精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド（実施例１３）を淡褐色固形物（６ｍｇ、１２％）：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２８（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３７−８．３０（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１４】
【０１８４】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド
【０１８５】
【化３２】
2012504591.tif 000034
【０１８６】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７．５μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（中間体Ｂ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミン（１５．５μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を５５℃で１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド（実施例１４）を白色固形物（７ｍｇ、１１％）：ｍ／ｚ  ７１３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｓ）、３．５９（２Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｍ）、７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．３７−８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９７（１Ｈ、ｓ）。
【０１８７】
中間体Ｃ：１−（４−（（３−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０１８８】
【化３３】
2012504591.tif 000035
【０１８９】
４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（６）
【０１９０】
【化３４】
2012504591.tif 000036
【０１９１】
０℃の無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノール（５）（４．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（１．５５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。２０ｍｉｎ攪拌した後に１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（６．１６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、そして反応混合物をＲＴに温まらせかつ１２ｈｒ攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。残存する黄色固形物を濾過により収集し、そして水（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、そしてＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより所望の生成物と同定した。濾液を分液ロートに戻し；有機層を収集しかつ塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で濃縮して橙色残渣を提供した。該橙色残渣のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）との摩砕が橙色固形物を提供し、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。該橙色固形物のＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析は、先に得られた不溶性固形物について観察されたものと同一であった。該２生成物を合わせて、４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（６）（７．８０ｇ、７７
％）：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０１９２】
４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７）
【０１９３】
【化３５】
2012504591.tif 000037
【０１９４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（６）（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２〜３ｍｉｎ後に溶液が得られた。該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌し、それに際してさらなる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。該反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を収集し、乾燥しかつ真空中で濃縮して橙色油状物を提供した。該油状物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７）を、静置に際して結晶化した橙色油状物（２．３３ｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０１９５】
４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８）
【０１９６】
【化３６】
2012504591.tif 000038
【０１９７】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７）（２．３０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去して、４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８）を褐色油状物（２．１２ｇ、８２％）：ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０１９８】
４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イ
ル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９）
【０１９９】
【化３７】
2012504591.tif 000039
【０２００】
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４）（第ＷＯ  ２００００４３３８４号明細書）（１．５５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１．１０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＲＴで２５ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴで８０ｍｉｎ攪拌し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８）（２．１０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を該反応混合物に一部分で添加しかつ１２ｈｒ攪拌した。該反応混合物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を収集し、乾燥しかつ真空中で濃縮して紫色残渣を提供した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９）を紫色固形物（１．７７ｇ、５３％）：ｍ／ｚ  ７２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０２０１】
中間体Ｃ：１−（４−（（３−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２０２】
【化３８】
2012504591.tif 000040
【０２０３】
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９）（１．７
０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＲＴで１ｈｒ攪拌した後にさらなるＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして生成物をＳＣＸ捕捉および遊離により精製し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）とともに摩砕して、１−（４−（（３−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｃ）を淡黄色固形物（０．９６ｇ、７７％）：ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１５】
【０２０４】
１−（４−（（３−メチルウレイドピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２０５】
【化３９】
2012504591.tif 000041
【０２０６】
イソシアン酸メチル（８．５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中の１−（４−（（３−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｃ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌し、そしてイソシアン酸メチルのさらなる一部分（８．５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加しかつ攪拌をＲＴで７２ｈｒ継続した。溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＤＣＭ中１０〜２５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。粗生成物画分を合わせかつＤＣＭ（２０ｍＬ）とともに摩砕した。該固形物を濾過分離して、１−（４−（（３−メチルウレイドピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（実施例１５）（８ｍｇ、１４％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６８（３Ｈ、ｄ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．２８（２Ｈ、ｍ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１６】
【０２０７】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２
−メトキシアセトアミド
【０２０８】
【化４０】
2012504591.tif 000042
【０２０９】
無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の１−（４−（（３−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｃ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メトキシアセチル（１０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物への５０％転化を示した。塩化メトキシアセチル（１０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物をＲＴでさらなる５ｈｒ攪拌し；ＬＣ−ＭＳは該反応が終了に近づいていることを示した。塩化メトキシアセチルのさらなる一部分（８μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして２ｈｒ後にＬＣ−ＭＳが反応が終了に達したことを示した。ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（１０ｍＬ）を添加しかつ反応混合物をＲＴで２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を真空中で除去して紫色の油性固形物を提供した。これをＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解しかつ３滴のＡｃＯＨを添加した。該溶液をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、生成物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３で溶出した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）とともに摩砕して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例１６）を淡紫色固形物（２４ｍｇ、４１％）ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ（ＤＨＯピークにより隠される））、４．０６（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６４−７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄｄ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．７６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１７】
【０２１０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
【０２１１】
【化４１】
2012504591.tif 000043
【０２１２】
無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の１−（４−（（３−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｃ）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチル（１５μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物への５０％転化を示した。塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチル（１５μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物をＲＴで攪拌した。６ｈｒ後にＬＣ−ＭＳは該反応が終了に進んでいたことを示した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５滴）を添加し、そして該反応混合物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３で溶出した。溶媒を真空中で除去し、そして粗物質をカラムクロマトグラフィー（４ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド（実施例１７）を白色固形物（２７ｍｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｍ）、３．６１（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６７−７．５５（４Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．６５（１Ｈ、ｓ）。
【０２１３】
中間体Ｄ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２１４】
【化４２】
2012504591.tif 000044
【０２１５】
４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）
【０２１６】
【化４３】
2012504591.tif 000045
【０２１７】
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の窒素下の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸エチル（１０）（第ＷＯ  ２００７０８９５１２号明細書）（１０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７１．３ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を１ｈｒにわたり添加した。該反応混合物を−７８ないし−６０℃で４０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後１ｈｒにわたり−１５℃に加温した。該溶液を−７８℃に再冷却し、そしてさらなるＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を−４０℃に温まらせかつ１ｈｒ攪拌した。水（１０ｍＬ）を注意深く添加して該反応をクエンチし、次いでＭｇＳＯ４（２０ｇ）を添加しかつ固形物を濾過により除去した。濾液を減圧下乾固まで濃縮し、そして残渣をヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ）にかけて、４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１
）（６．００ｇ、６４％）を黄色固形物：ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２１８】
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）
【０２１９】
【化４４】
2012504591.tif 000046
【０２２０】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）（６．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（２．５２ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。該鮮黄色懸濁液を、１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（４．８１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の単一部分での添加前に０℃で２０ｍｉｎ攪拌した。ＲＴで２ｈｒ攪拌した後に水（１００ｍＬ）次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。層の間に形成される固形物を濾過により収集し、そして有機層を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥した。揮発性物質を除去して橙色固形物を生じた。該固形物を合わせかつＭｅＯＨ（５０ｍＬ）から摩砕して、４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）を黄色固形物（１１．０ｇ、９８％）：ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２２１】
４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）
【０２２２】
【化４５】
2012504591.tif 000047
【０２２３】
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１）（５．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および鉄網（４．３０ｇ、７６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨおよびＥｔＯＨの混合物（１：２、１２０ｍＬ）に懸濁した。該懸濁液を６０℃で予め加熱した油浴に入れ、そして反応がＬＣ−ＭＳにより終了したと判定されるまで急速に攪拌した。該混合物をＲＴに冷却し、飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）上に慎重に注ぎかつＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をさらなる飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）、塩水（１０００ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥した。これを濾過しかつ蒸発させて、４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）を黄色油状物（５．００ｇ、９５％）：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２２４】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４）
【０２２５】
【化４６】
2012504591.tif 000048
【０２２６】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣＤＩ（３．００ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４）（第ＷＯ  ２００００４３３８４号明細書）（４．１７ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１．５ｈｒにわたり添加した。ＲＴで２ｈｒ攪拌した後に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）（３．００ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。一夜攪拌した後に該溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈しかつシリカゲル（３０ｇ）に吸着させ、そしてイソヘキサン中３０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、およびその後ＥｔＯＡｃ中０％ないし６％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ）にかけて、４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）をベージュ色固形物（４．２０ｇ、８０％）：ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２２７】
中間体Ｄ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２２８】
【化４７】
2012504591.tif 000049
【０２２９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−ト
リル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４）（１．３５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。ＲＴで２ｈｒ攪拌した後に揮発性物質を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解しかつ飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で抽出した。層を分離し；有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ蒸発させて、１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｄ）を淡桃色固形物（１．２０ｇ、１００％）：ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【実施例１８】
【０２３０】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０２３１】
【化４８】
2012504591.tif 000050
【０２３２】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｄ）（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（２３μｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）および塩化メトキシアセチル（７μｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、ＬＣ−ＭＳにより終了したと判定されるまでＲＴで攪拌し；飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）で希釈し、そして層セパレーターカートリッジを通して層を分離した。有機物を収集し、減圧下に蒸発させかつ残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。生じる残渣を調製的ＲＰ  ＨＰＬＣによりさらに精製して、Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例１８）を白色固形物（５ｍｇ、１３％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｔ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｂｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、９．８９（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１９】
【０２３３】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
【０２３４】
【化４９】
2012504591.tif 000051
【０２３５】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｄ）（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（２３μｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）および塩化２−（２−メトキシ）エトキシアセチル（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、ＬＣ−ＭＳにより終了したと判定されるまでＲＴで攪拌し；飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）で希釈し、そして層セパレーターカートリッジを通して層を分離した。有機物を収集し、減圧下に蒸発させかつ残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。生じる残渣を調製的ＲＰ  ＨＰＬＣによりさらに精製して、Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド（実施例１９）を灰白色固形物（１３ｍｇ、３１％）：ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｔ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．４９−３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．６８（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．１１−８．１４（１Ｈ、ｄｄ）、８．２０（１Ｈ、ｂｓ）、８．２３−８．２５（１Ｈ、ｄｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．８３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２０】
【０２３６】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【０２３７】
【化５０】
2012504591.tif 000052
【０２３８】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（７）（中間体Ｄ）（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸メチル（５．３４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲ
Ｔで７２ｈｒ攪拌し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。生じる残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）から摩砕して、４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）尿素（実施例２０）を灰白色固形物（７ｍｇ、１３％）：ｍ／ｚ  ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｔ）、３．３１（３Ｈ、ｓ、Ｈ２Ｏにより隠される）、４．３２（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．８１−７．８３（２Ｈ、ｄ）、７．８６−７．８９（１Ｈ、ｄ）、８．０２−８．０４（１Ｈ、ｄｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２１】
【０２３９】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【０２４０】
【化５１】
2012504591.tif 000053
【０２４１】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（７）（中間体Ｄ）（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル（１２μｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、ＬＣ−ＭＳにより終了したと判定されるまでＲＴで攪拌し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。生じる残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）から摩砕して、４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（実施例２１）を灰白色固形物（２５ｍｇ、４４％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｔ）、４．３５（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９４−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．５０（５Ｈ、ｍ）、７．５２−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０９−８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｓ）。
【０２４２】
中間体Ｅ：１−（４−（２−（３−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２４３】
【化５２】
2012504591.tif 000054
【０２４４】
２−（３−アミノピリジン−４−イル）エタノール（１６）
【０２４５】
【化５３】
2012504591.tif 000055
【０２４６】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−（３−ニトロピリジン−４−イル）エタノール（１５）（第ＷＯ  ２００６１３６５６２号明細書）（２．００ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）に、３０℃、３０ｂａｒで制御された様式でＰｄ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ（５５ｍｍ）を使用し２．０ｍＬ／ｍｉｎでＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅを通過させた。ＬＣ−ＭＳによる分析が、かなりの量の出発原料がなお存在することを示した。該溶液に、ＲＴで完全水素モードで２．０ｍＬ／ｍｉｎでＨ−ｃｕｂｅを２回目、そして４０℃で完全水素モードで２．０ｍＬ／ｍｉｎで再度通過させた。揮発性物質の蒸発が２−（３−アミノピリジン−４−イル）エタノール（１６）を紫色油状物（１．３０ｇ、８１％）：ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２４７】
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（１７）
【０２４８】
【化５４】
2012504591.tif 000056
【０２４９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロナフトール（０．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノピリジン−４−イル）エタノール（１６）（１．０４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃でＤＩＡＤ（５９０μｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌し、そして揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカ（２０ｇ）に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（８０ｇ）５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでの勾配溶出および５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでの最終溶出により精製して、４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン黄色固形物（１７）（１．３６ｇ、８８％）：ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。
【０２５０】
４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（１８）
【０２５１】
【化５５】
2012504591.tif 000057
【０２５２】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物中の４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（１７）（７００ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１０％Ｐｔ／Ｃ  ３０ｍｍ、４０℃で１．０ｍＬ／ｍｉｎ、完全水素モード）を通過させた。溶媒を真空中で除去して、４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（１８）を褐色固形物（６１２ｍｇ、９２％）として生じた。ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２５３】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（１９）
【０２５４】
【化５６】
2012504591.tif 000058
【０２５５】
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４）（第ＷＯ  ２００００４３３８４号明細書）（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３の飽和ａｑ溶液（６０ｍＬ）を添加した。該混合物を活発に攪拌し、０℃に冷却し、そしてジホスゲン（２．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。ＲＴで１ｈｒ攪拌した後に層を分離し、そして有機物を乾燥しかつ蒸発させて褐色油状物を生じた。該油状物をイソヘキサン（５．０ｍＬ）とともに摩砕しかつ固形物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（１９）を淡褐色油状物（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、９０％）として生じた。ｍ／ｚ  ２８８（ＭｅＯＨ中）（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ）＋（ＥＳ＋）。
【０２５６】
中間体Ｅ：１−（４−（２−（３−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２５７】
【化５７】
2012504591.tif 000059
【０２５８】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（１９）（５３０ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（１８）（５８０ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８５μｌ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。該混合物を塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で除去した。生成物をハイフロー（ｈｙｆｌｏ）（１０ｇ）に前吸着させ、そして逆相カラムクロマトグラフィー（４０ｇ、Ｃ１８（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから）、アセトニトリル／水、０ないし１００％）により精製し、そして生成物画分を真空中で濃縮して、１−（４−（２−（３−アミノピリジン−４
−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｅ）を灰白色固形物（４１０ｍｇ、３６％）として生じた。ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【実施例２２】
【０２５９】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
【０２６０】
【化５８】
2012504591.tif 000060
【０２６１】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の１−（４−（２−（３−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｅ）（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．７１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に０℃で塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチル（３０μｌ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１．５ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３溶液で溶出するＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。残渣をカラムクロマトグラフィー（４．０ｇ）ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨでの勾配溶出により精製し、そして生成物画分を真空中で濃縮して、Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド（実施例２２）を淡紫色固形物（３５ｍｇ、５６％）：ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２６（５Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｔ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．５６（１Ｈ．ｂｒ  ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．５５（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）。
【０２６２】
中間体Ｆ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２６３】
【化５９】
2012504591.tif 000061
【０２６４】
１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノン（２１）
【０２６５】
【化６０】
2012504591.tif 000062
【０２６６】
−７８℃で窒素下のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−カルボン酸メチル（２０）（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１６．４３ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたり添加した。−７８℃でさらなる３０ｍｉｎ後に粘性の反応混合物を０℃に加温した。さらなる３ｈｒ後に、該反応をイソプロパノール（８．０ｍＬ）の慎重な添加により０℃でクエンチした。該混合物をＲＴに加温し、塩水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ中０ないし８％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（８０ｇ）により精製して、１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノン（２１）（１７６ｍｇ、２０％）を黄色粉末：ｍ／ｚ  １３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２６７】
１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノール（２０）
【０２６８】
【化６１】
2012504591.tif 000063
【０２６９】
０℃で窒素下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノン（２１）（１６８ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）の混合物にホウ水素化ナトリウム（４６．７ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌し、そしてその後溶媒を減圧下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解しかつ飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で抽出しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去して、１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノール（２２）（７７ｍｇ、４５％）を黄色油状物：ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２７０】
４−（１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（２３）
【０２７１】
【化６２】
2012504591.tif 000064
【０２７２】
０℃で窒素下のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノール（２２）（７３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。生じる混合物を０℃で４０ｍｉｎ攪拌し、そしてＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。生じる暗赤色混合物を０℃でさらなる５ｍｉｎ、そしてその後ＲＴで攪拌した。さらなる４０ｍｉｎ後に該反応を１．０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。粗物質をイソヘキサン中０ないし８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製して、４−（１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（２３）（９４．６ｍｇ、５７％）を橙色ガム状物：ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２７３】
４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（２４）
【０２７４】
【化６３】
2012504591.tif 000065
【０２７５】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の４−（１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（２３）（９１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させた。揮発性物質を減圧下に除去し、紫色固形物を残し、それをその後ＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（２４）（８１ｍｇ、９９％）を紫色油状物：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２７６】
中間体Ｆ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２７７】
【化６４】
2012504591.tif 000066
【０２７８】
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４）（第ＷＯ  ２００００４３３８４号明細書）（５７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（４．０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を活発に攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、そしてその後クロロギ酸トリクロロメチル（０．０９１ｍｌ、０．７５０ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。生じる混合物を０℃で１．５ｈｒ攪拌した。層を分離し、有機抽出液を乾燥しかつ溶媒を減圧下で除去して油状物を提供し、これを３５℃で高真空下にさらなる３５ｍｉｎ乾燥させた。生じる油状物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、そしてその後４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（２４）（８１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１７９μｌ、１．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を該反応混合物に添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。生じる残渣を
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。粗混合物をＤＣＭ中０ないし１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（１２ｇ）により精製して、１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｆ）（６３ｍｇ、３８％）をベージュ色粉末：ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２７９】
中間体Ｇ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２８０】
【化６５】
2012504591.tif 000067
【０２８１】
４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６）
【０２８２】
【化６６】
2012504591.tif 000068
【０２８３】
−７８℃で窒素下のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸エチル（２５）（第ＷＯ  ２００７０８９５１２号明細書）（１．５６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液にメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１７．４４ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）を１２ｍｉｎにわたり添加した。該反応混合物を−７８℃で３ｈｒ攪拌し、そして該反応を５．０ｍＬのイソプロパノールの慎重な添加によりクエンチした。水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。該粗物質をイソヘキサン中０ないし８０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（８０ｇ）により精製して、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６）（２９３ｍｇ、１９％）をベージュ色粉末：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２８４】
４−（２−メチル−２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７）
【０２８５】
【化６７】
2012504591.tif 000069
【０２８６】
０℃で窒素下のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６）（２９２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（１３２ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。生じる橙色混合物を０℃で４５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を２ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該暗褐色混合物を０℃で５ｍｉｎ、そしてその後ＲＴで攪拌した。９０ｍｉｎ後に該反応を４．０ｍＬの水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃの混合物（１：１、３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。粗混合物を、イソヘキサン中０ないし７０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、４−（２−メチ
ル−２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７）（７９ｍｇ、１５％）を橙色泡状物：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２８７】
４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８）
【０２８８】
【化６８】
2012504591.tif 000070
【０２８９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（８．０ｍＬ）中の４−（２−メチル−２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７）（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、完全水素モード）を通過させた。揮発性物質を減圧下に除去して、４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８）（９２ｍｇ、９９％）を紫色油状物：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２９０】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９）
【０２９１】
【化６９】
2012504591.tif 000071
【０２９２】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４）（第ＷＯ  ２００００４３３８４号明細書）（２５０ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）の溶液にａｑ  ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１７ｍＬ）を添加し、そして該混合物を活発に攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、そしてその後クロロギ酸トリクロロメチル（３９５μｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。生じる混合物を０℃で９０ｍｉｎ攪拌した。層をその後分離し、有機抽出液を乾燥しかつ溶媒を減圧下で蒸発させて褐橙色油状物を提供し、これを高真空下３０℃で３０ｍｉｎ乾燥した。生じる油状物をその後ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、そして４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオ
キシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８）（９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１１８μｌ、０．６７７ｍｍｏｌ）をその後添加し、そして該反応混合物をＲＴで１７ｈｒにわたり攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を該紫色混合物に添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。粗物質を、イソヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９）（２４ｍｇ、１４％）を紫色泡状物：ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２９３】
中間体Ｇ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２９４】
【化７０】
2012504591.tif 000072
【０２９５】
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９）（２４．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該反応混合物を０℃でさらに１５ｍｉｎ、およびその後ＲＴで攪拌した。２ｈｒ後に溶媒を減圧下に除去して暗色残渣を残し、これをＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中に戻しかつその後ＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｇ）を紫色固形物（２０ｍｇ、９８％）：ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０２９６】
中間体Ｈ：１−（４−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０２９７】
【化７１】
2012504591.tif 000073
【０２９８】
（２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（３１）
【０２９９】
【化７２】
2012504591.tif 000074
【０３００】
水性ＨＣｌ（２Ｍ、２０７ｍＬ、８２８ｍｍｏｌ）を４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（３０）（第ＷＯ  ２００７０９６７６４号明細書）（１４．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）に添加した。該混合物を４８℃の予め加熱した油浴に１６ｈｒ入れた。該混合物をＲＴに冷却しかつ固体のＮａ２ＣＯ３で中和し、それはｐＨ７で沈殿物を生じた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加しそして該固形物を濾過により除去した。有機層の分離後に水層をＴＨＦ中１％ＭｅＯＨ（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し、濾過しかつ蒸発させて粗アルデヒド（約４．０ｇ）を生じた。この物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に懸濁しかつＮａＢＨ４（１．５６５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）で処理した。１ｈｒ攪拌した後にＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＲＴで４８ｈｒ静置させた。溶媒を蒸発させて黄色固形物を生じ、これを水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。境界に形成される固形物を濾過により除去し、そして水層をＴＨＦ（３×３００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過しかつ蒸発させて黄色固形物を生じた。該物質をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁しかつシリカゲル（２０ｇ）に吸着させ、そしてＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（８０ｇ）にかけて、（２−アミノピリミジン−４−イル）ＭｅＯＨ（３１）を灰白色固形物（７２０ｍｇ、７％）：ｍ
／ｚ  １２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０３０１】
４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（３２）
【０３０２】
【化７３】
2012504591.tif 000075
【０３０３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロナフトール（７４１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、（２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（３１）（７００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１２３３ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下−５０℃に冷却し、そしてＤＩＡＤ（９９６μｌ、４．７０ｍｍｏｌ）で５ｍｉｎにわたり一滴ずつ処理した。添加の終了後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１ｈｒ攪拌した。黄色沈殿物がこの時間に形成する。一夜攪拌した後に揮発性物質を蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）から摩砕した。淡黄色固形物を濾過により収集しかつジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（３２）（１．１ｇ、９３％）：ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。
【０３０４】
４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（３３）
【０３０５】
【化７４】
2012504591.tif 000076
【０３０６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（３２）（１．１０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に１．０ｍＬ／ｍｉｎでＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（完全水素モード、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ、４０℃）を通過させた。溶液のＬＣ−ＭＳ分析は主に出発原料および約２０％の生成物を示した。ＤＣＭを蒸発させ、そして該溶液をＲＴでの上の還元条件に再度かけた。分析は約２０％の過剰還元および約１０％の出発原料と一緒に約７０％の生成物を示した。揮発性物質を蒸発させて粗４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（３３）を紫色固形物（０．９０ｇ、６４％収率）：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０３０７】
中間体Ｈ：１−（４−（（２−アミノピミリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０３０８】
【化７５】
2012504591.tif 000077
【０３０９】
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（４）（第ＷＯ  ２００００４３３８４号明細書）（０．９８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＣＤＩ（０．６９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１ｈｒにわたり一滴ずつ添加し、そして該溶液をＲＴで２ｈｒ攪拌した。この溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（３３）（０．９ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。各１．０ｍＬのアリコートを添加した後に該反応を１ｈｒ攪拌させ、そして、該混合物を、過剰アシル化を伴わない、ＣＤＩで活性化される３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンの消費を確認するために、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。該反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、シリカを添加し（２０ｇ）かつ揮発性物質を蒸発させた。該残渣をイソヘキサン中５０ないし１００％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（１００ｇ）にかけた。合わせた画分をＤＣＭ（２０ｍＬ）から摩砕しかつ固形物を収集し、そしてジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、１−（４−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｈ）を紫色固形物（０．４８ｇ、３８％）：ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【実施例２３】
【０３１０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３１１】
【化７６】
2012504591.tif 000078
【０３１２】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００μｌ）中の１−（４−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｈ）（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化メトキシアセチル（２７μｌ、０．２９９ｍｍｏｌ）次いでＤＩＰＥＡ（５２．μｌ、０．２９９ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで一夜攪拌した後に揮発性物質を蒸発させ、そして該残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物に懸濁した。該懸濁液をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。物質がほとんど溶出分離せず、これゆえにカートリッジからＳＣＸを取り外しかつＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出した。蒸発後に灰白色固形物を得、そしてこれをＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５．０ｍＬ）から摩砕して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例２３）を白色固形物（１２ｍｇ、１９％収率）：ｍ／ｚ  ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．４４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０３１３】
中間体Ｉ：１−（４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０３１４】
【化７７】
2012504591.tif 000079
【０３１５】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（３５）
【０３１６】
【化７８】
2012504591.tif 000080
【０３１７】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（２−ヨードエトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、４６７６−４６８６）（４００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９２ｍｇ、２．１１１ｍｍｏｌ）および４−ニトロイミダゾール（８８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃の予め加熱した油浴に入れかつ１６ｈｒ攪拌した。該混合物をＲＴに冷却し、水（５．０ｍＬ）中に注ぎかつＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過しかつ蒸発させ、そして、生じる残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）にかけて、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（３５）を褐色固形物（２７６ｍｇ、６０％）：ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０３１８】
中間体Ｉ：１−（４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル
−５−イル）尿素
【０３１９】
【化７９】
2012504591.tif 000081
【０３２０】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１：２、６．０ｍＬ）中の１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（２−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（３０）（１５８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で完全水素モードで１．０ｍＬ／ｍｉｎでＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ．、３０ｍｍ）を通過させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、１−（４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｉ）を淡褐色油状物（１５０ｍｇ、１００％）：ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【実施例２４】
【０３２１】
Ｎ−（１−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３２２】
【化８０】
2012504591.tif 000082
【０３２３】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１−（４−（２−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｉ）（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３３μｌ、０．１９１ｍｍｏｌ）および塩化２−メトキシアセチル（１０μｌ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴで一夜攪拌し、そしてその後飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（５．０ｍＬ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）の間で分配した。層セパレーターカートリッジを通して層を分離し、そして有機物を収集しかつ減圧下に蒸発させた。生じる残渣を、ＳＣＸ捕捉および遊離、ならびにＥｔＯＡｃ中０ないし１０％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（１２ｇ）にかけた。ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）との摩砕がＮ−（１−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−
１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（実施例２４）を白色固形物（８ｍｇ、１４％）：ｍ／ｚ  ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．９３（２Ｈ、ｓ）、４．３７（２Ｈ、ｔ）、４．４７（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．４８−７．６２（４Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、８．１３−８．１５（１Ｈ、ｄｄ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．８４（１Ｈ、ｓ）。
【０３２４】
生物学的試験
全部の化合物実施例は、分化Ｕ９３７細胞中でＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出に対し１μＭ未満のＥＣ５０値を示した（アッセイの詳細については下を参照されたい）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ双方のアッセイを使用して確立された実施例１の特性の要約を下に提示する。
【０３２５】
実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
【０３２６】
【表１】
2012504591.tif 000083
【０３２７】
これらのアッセイの記述は後に続くとおりである。
【０３２８】
酵素阻害アッセイ
化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により測定した。簡潔には、組換えリン酸化ｐ３８  ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の化合物と混合し、そして室温で２時間インキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１００μＭ）を次に酵素／化合物の混合物に添加しかつ１時間インキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ）は蛍光マイクロプレートリーダーでの検出前に１時間添加した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断しかつＦＲＥＴシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光（アクセプター）に対するクマリン発光（ドナー）の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化および低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）をその後濃度反応曲線から計算した。
【０３２９】
ｐ３８  ＭＡＰＫα（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）について、酵素活性を下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化を測定することにより間接的に評価した
。ｐ３８  ＭＡＰＫαタンパク質をその不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および化合物と室温で２時間混合した。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１０μＭ）をその後該酵素／化合物の混合物に添加しかつ１時間インキュベートした。発色試薬をその後添加し、そして、蛍光による検出がアッセイプロトコルを終了する前１時間、該混合物をインキュベートした。
【０３３０】
Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出：効力
ヒト単球細胞株Ｕ９３７細胞を、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍｌ）との４８ないし７２時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。適切な場合は、細胞を最終濃度の化合物と２時間プレインキュベートした。細胞をその後０．１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａから）で４ｈｒ刺激し、そしてサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦα濃度の測定のため上清を収集した。ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１もまたこのアッセイに使用した。ＴＨＰ−１細胞を１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａから）で４ｈｒ刺激し、そしてＴＮＦα濃度の測定のため上清を収集した。ＴＮＦα産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により試験化合物の各濃度で１０μｇ／ｍｌのＢＩＲＢ７９６により達成されたもののパーセントとして計算した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０３３１】
ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出：抗力
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１細胞を１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａから）で４ｈｒ刺激し、そしてサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦα濃度の測定のため上清を収集した。ＴＮＦα産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０３３２】
ＭＴＴアッセイ
分化Ｕ９３７細胞を化合物とともに５％ＦＣＳ中４ｈｒ若しくは１０％  ＦＣＳ  ２４ｈｒおよび７２ｈｒプレインキュベートした。上清を２００μｌの新たな培地で置換し、そして１０μｌのＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加した。１ｈｒのインキュベーション後に培地を除去し、２００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そしてプレートを５５０ｎｍで吸光度を読み取る前１時間軽く振とうした。
【０３３３】
細胞生存率の低下パーセントを、ベヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各ウェルについて計算した。結果、ベヒクルに関する薬物処理についての細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。
【０３３４】
実施例１のｉｎ  ｖｉｖｏ試験
マウスにおけるＬＰＳ誘発性好中球増加：作用持続時間
非絶食マウスに、ＬＰＳ処置の開始に関して示された時点（「前投与」）にベヒクル若しくは試験物質いずれかを気管内経路により投与した。Ｔ＝０で、マウスを曝露チャンバーに入れかつＬＰＳに曝露した。ＬＰＳ投与８時間後に動物を麻酔下にし、気管にカニューレ処置し、そして気管カテーテルを介して肺中に１ｍｌのＰＢＳを注入することおよび取り除くことによりＢＡＬＦを抽出した。ＢＡＬＦサンプル中の総白血球数および白血球百分率をＮｅｕｂａｕｒ血球計算器を使用して測定した。ＢＡＬＦサンプルのサイトスピンスメアを室温で２００ｒｐｍで５分間の遠心分離により調製し、そしてＤｉｆｆＱｕｉｃｋ染色系（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を使用して染色した。油浸顕微鏡検査を使用して細胞を計数した。
【０３３５】
結果を図１および２に示す。好中球数のデータはＢＡＬＦ１ｍＬあたりの細胞の総数および百分率数（ベヒクルに関する試験物質）の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝８）として報告する。
【０３３６】
要約
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの生物学的試験は、実施例１の化合物が、抗炎症活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル（分化Ｕ９３７細胞およびＴＨＰ−１細胞からのＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出）で良好な有効性をもつｐ３８  ＭＡＰキナーゼサブタイプαおよびγの強力な阻害剤であることを示す。ＭＴＴ結果から、該化合物は使用される濃度で明白な細胞毒性を表さないと結論づけうる。
【０３３７】
ｉｎ  ｖｉｖｏの生物学的試験は、実施例１の化合物が、前投与が１２時間若しくはそれ以上であっても有意の阻害により示されるところの長い効果持続時間を伴い、動物モデルでＬＰＳ誘発性好中球蓄積の阻害において有効であることを示す。
【０３３８】
本明細および後に続く請求の範囲を通じて、文脈が別の方法で必要としない限り、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなること（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、述べられた整数値、段階、整数値の群若しくは段階の群の包含を意味しているが、しかしいかなる他の整数値、段階、整数値の群若しくは段階の群の除外も意味していないことが理解されるであろう。
【０３３９】
本明細書で言及される全部の特許および特許出願はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる。
【０３４０】
本記述および請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いかなるその後の出願に関しても優先権の基礎として使用しうる。こうしたその後の出願の請求の範囲は、本明細書に記述されるいずれの特徴若しくは特徴の組合せにも向けられうる。それらは、製品、組成物、方法若しくは使用の請求項の形態をとることができ、そして例としてかつ制限を伴わずに、請求の範囲を包含しうる。
【図１】
2012504591.tif 000090
【図２】
2012504591.tif 000091
【国際調査報告】
2012504591.tif 000092
2012504591.tif 000093
2012504591.tif 000094
2012504591.tif 000095