(57)【要約】  本発明は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤によるがん患者の処置の有効性を予測するための診断方法を提供する。腫瘍細胞が、特定の感受性若しくは耐性バイオマーカー、又はゲノムの分類子を発現するかどうかを評価することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害への腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法が提供される。この方法を組み込んだ、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤によりがん患者を処置するための改良方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測すること；を含み、ここで腫瘍細胞による耐性バイオマーカーの高レベルの発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関し、耐性バイオマーカーが、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格筋、遅筋型)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５）；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）；末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２、ＧｅｎｅＩＤ：５３７６）；１番染色体オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５、ＧｅｎｅＩＤ：７９７６２）；ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、クロマチンのアクチン依存レギュレータ、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３、ＧｅｎｅＩＤ：６６０４）；クラステリン（ＣＬＵ、ＧｅｎｅＩＤ：１１９１）；マッシュルームファミリー、メンバー２（ＳＨＲＯＯＭ２、ＧｅｎｅＩＤ：３５７）；プリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５、ＧｅｎｅＩＤ：５０２６）；コイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５５０１３）； 膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２、ＧｅｎｅＩＤ：３３９４５６）；サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２、ＧｅｎｅＩＤ：９１３４）；トランスフォーミング増殖因子、β１（カムラチ−エンゲルマン病）（ＴＧＦＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：７０４０）；サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９０２１）；ＮＡＣＨＴ、ロイシンリッチリピート及びＰＹＤ含有１１（ＮＬＲＰ１１、ＧｅｎｅＩＤ：２０４８０１）；グリピカン１（ＧＰＣ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８１７）；キネシン軽鎖３（ＫＬＣ３、ＧｅｎｅＩＤ：１４７７００）；胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４、ＧｅｎｅＩＤ：５５６５３）；コヒージョン１���同体２樹立物（Ｓ．セレビシエ）（ＥＳＣＯ２、ＧｅｎｅＩＤ：１５７５７０）；ネトリン１（ＮＴＮ１、ＧｅｎｅＩＤ：９４２３）；ＭＡＤ２、有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０４５）；チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー７（ＴＴＬＬ７、ＧｅｎｅＩＤ：７９７３９）；スカベンジャー受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３、ＧｅｎｅＩＤ：５１４３５）；増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性、β（ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：４６１６）；免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー４Ｃ（ＣＡＤＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：１９９７３１）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；ＢＴＧファミリー、メンバー３（ＢＴＧ３、ＧｅｎｅＩＤ：１０９５０）；キネシンファミリー、メンバー２６Ａ（ＫＩＦ２６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：２６１５３）； ＫＩＡＡ１６２２（ＰＰＰ４Ｒ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７７１８）；グアノシン一リン酸レダクターゼ／／／グアノシン一リン酸レダクターゼ（ＧＭＰＲ、ＧｅｎｅＩＤ：２７６６）；ストークヘッドボックス１（ＳＴＯＸ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１９７３６）；ＫＩＡＡ０６７２遺伝子産物（ＲＩＣＨ２、ＧｅｎｅＩＤ：９９１２）；ＭＣＭ１０ミニ染色体維持欠損１０（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ１０、ＧｅｎｅＩＤ：５５３８８）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；アデノシンデアミナーゼ、ＲＮＡ特異的、Ｂ１（ＲＥＤ１相同体ラット）（ＡＤＡＲＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０４）；ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有７（ＣＭＴＭ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１２６１６）；フォークヘッドボックスＦ１（ＦＯＸＦ１、ＧｅｎｅＩＤ：２２９４）；核カゼインキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１、ＧｅｎｅＩＤ：６４７１０）；１１番染色体オープンリーディングフレーム６３（Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＧｅｎｅＩＤ：７９８６４）；アシル−ＣｏＡチオエステラーゼ７（ＡＣＯＴ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１３３２）；亜鉛フィンガータンパク質２８６（ＺＮＦ２８６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：５７３３５）；アミロイドベータ（Ａ４）前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１、ＧｅｎｅＩＤ：３３３）；オルニチンアミノトランスフェラーゼ（脳回転状萎縮）（ＯＡＴ、ＧｅｎｅＩＤ：４９４２）；中心子周辺物質１（ＭＢＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：４１５２）；ＰＲＰ４０、ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子４０相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：２５７６６）；溶質キャリアファミリー１２（カリウム／塩素トランスポーター）、メンバー４（ＳＬＣ１２Ａ４、ＧｅｎｅＩＤ：６５６０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３８９７３（Ｃ２ｏｒｆ６９、ＧｅｎｅＩＤ：２０５３２７）；カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０５１８）；インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７、ＧｅｎｅＩＤ：３６７９）；ベンゾイミダゾール類によって阻害されない発芽３ＢＵＢ３相同体（酵母）（ＢＵＢ３、ＧｅｎｅＩＤ：９１８４）；１番染色体オープンリーディングフレーム１３５（Ｃ１ｏｒｆ１３５、ＧｅｎｅＩＤ：７９０００）；細胞分裂周期２７（ＣＤＣ２７、ＧｅｎｅＩＤ��９９６）；ドッキングタンパク質１、６２ｋＤａ（チロシンキナーゼ１の下流）（ＤＯＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：１７９６）；アデノシンキナーゼ（ＡＤＫ、ＧｅｎｅＩＤ：１３２）；ＭＥＩＳ１、骨髄エコトロピックウイルス組込み部位１相同体３（マウス）（ＭＥＩＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：５６９１７）；クリングル含有膜貫通タンパク質２（ＫＲＥＭＥＮ２、ＧｅｎｅＩＤ：７９４１２）；２１番染色体オープンリーディングフレーム９１（Ｃ２１ｏｒｆ９１、ＧｅｎｅＩＤ：５４１４９）；溶質キャリアファミリー４、陰イオン交換体、メンバー３（ＳＬＣ４Ａ３、ＧｅｎｅＩＤ：６５０８）；亜鉛フィンガータンパク質５５８（ＺＮＦ５５８、ＧｅｎｅＩＤ：１４８１５６）；ＫＩＡＡ１４４２タンパク質（ＥＢＦ４，ＧｅｎｅＩＤ：５７５９３）；ＭＣＭ４ミニ染色体維持欠損４（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：４１７３）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：５５９４）；ｈｓａ−ｍｉＲ−８８６−３ｐ（ＧｅｎｅＩＤ：１００１２６２９９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−５２１（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４９４、５７４４８１）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−４３２（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４５１）から選択される、上記方法。
【請求項２】
腫瘍細胞が、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、大腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍の細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、患者の腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程；及び患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的に反応性であると診断された場合、該患者に、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程；を含み、ここで腫瘍細胞による耐性バイオマーカーの高レベルの発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関し、耐性バイオマーカーが、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格筋、遅筋型)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５）；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）；末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２、ＧｅｎｅＩＤ：５３７６）；１番染色体オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５、ＧｅｎｅＩＤ：７９７６２）；ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、クロマチンのアクチン依存レギュレータ、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３、ＧｅｎｅＩＤ：６６０４）；クラステリン（ＣＬＵ、ＧｅｎｅＩＤ：１１９１）；マッシュルームファミリー、メンバー２、（ＳＨＲＯＯＭ２、ＧｅｎｅＩＤ：３５７）；プリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５、ＧｅｎｅＩＤ：５０２６）；コイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５５０１３）； 膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２、ＧｅｎｅＩＤ：３３９４５６）；サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２、ＧｅｎｅＩＤ：９１３４）；トランスフォーミング増殖因子、β１（カムラチ−エンゲルマン病）（ＴＧＦＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：７０４０）；サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９０２１）；ＮＡＣＨＴ、ロイシンリッチリピート及びＰＹＤ含有１１（ＮＬＲＰ１１、ＧｅｎｅＩＤ：２０４８０１）；グリピカン１（ＧＰＣ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８１７）；キネシン軽鎖３（���ＬＣ３、ＧｅｎｅＩＤ：１４７７００）；胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４、ＧｅｎｅＩＤ：５５６５３）；コヒージョン１相同体２樹立物（Ｓ．セレビシエ）（ＥＳＣＯ２、ＧｅｎｅＩＤ：１５７５７０）；ネトリン１（ＮＴＮ１、ＧｅｎｅＩＤ：９４２３）；ＭＡＤ２、有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０４５）；チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー７（ＴＴＬＬ７、ＧｅｎｅＩＤ：７９７３９）；スカベンジャー受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３、ＧｅｎｅＩＤ：５１４３５）；増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性、β（ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：４６１６）；免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー４Ｃ（ＣＡＤＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：１９９７３１）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；ＢＴＧファミリー、メンバー３（ＢＴＧ３、ＧｅｎｅＩＤ：１０９５０）；キネシンファミリー、メンバー２６Ａ（ＫＩＦ２６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：２６１５３）； ＫＩＡＡ１６２２（ＰＰＰ４Ｒ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７７１８）；グアノシン一リン酸レダクターゼ／／／グアノシン一リン酸レダクターゼ（ＧＭＰＲ、ＧｅｎｅＩＤ：２７６６）；ストークヘッドボックス１（ＳＴＯＸ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１９７３６）；ＫＩＡＡ０６７２遺伝子産物（ＲＩＣＨ２、ＧｅｎｅＩＤ：９９１２）；ＭＣＭ１０ミニ染色体維持欠損１０（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ１０、ＧｅｎｅＩＤ：５５３８８）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；アデノシンデアミナーゼ、ＲＮＡ特異的、Ｂ１（ＲＥＤ１相同体ラット）（ＡＤＡＲＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０４）；ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有７（ＣＭＴＭ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１２６１６）；フォークヘッドボックスＦ１（ＦＯＸＦ１、ＧｅｎｅＩＤ：２２９４）；核カゼインキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１、ＧｅｎｅＩＤ：６４７１０）；１１番染色体オープンリーディングフレーム６３（Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＧｅｎｅＩＤ：７９８６４）；アシル−ＣｏＡチオエステラーゼ７（ＡＣＯＴ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１３３２）；亜鉛フィンガータンパク質２８６（ＺＮＦ２８６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：５７３３５）；アミロイドベータ（Ａ４）前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１、ＧｅｎｅＩＤ：３３３）；オルニチンアミノトランスフェラーゼ（脳回転状萎縮）（ＯＡＴ、ＧｅｎｅＩＤ：４９４２）；中心子周辺物質１（ＭＢＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：４１５２）；ＰＲＰ４０、ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子４０相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：２５７６６）；溶質キャリアファミリー１２（カリウム／塩素トランスポーター）、メンバー４（ＳＬＣ１２Ａ４、ＧｅｎｅＩＤ：６５６０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３８９７３（Ｃ２ｏｒｆ６９、ＧｅｎｅＩＤ：２０５３２７）；カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０５１８）；インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７、ＧｅｎｅＩＤ：３６７９）；ベンゾイミダゾール類によって阻害されない発芽３ＢＵＢ３相同体（酵母）（ＢＵＢ３、ＧｅｎｅＩＤ：９１８４）；１番染色体オープンリー��ィングフレーム１３５（Ｃ１ｏｒｆ１３５、ＧｅｎｅＩＤ：７９０００）；細胞分裂周期２７（ＣＤＣ２７、ＧｅｎｅＩＤ：９９６）；ドッキングタンパク質１、６２ｋＤａ（チロシンキナーゼ１の下流）（ＤＯＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：１７９６）；アデノシンキナーゼ（ＡＤＫ、ＧｅｎｅＩＤ：１３２）；ＭＥＩＳ１、骨髄エコトロピックウイルス組込み部位１相同体３（マウス）（ＭＥＩＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：５６９１７）；クリングル含有膜貫通タンパク質２（ＫＲＥＭＥＮ２、ＧｅｎｅＩＤ：７９４１２）；２１番染色体オープンリーディングフレーム９１（Ｃ２１ｏｒｆ９１、ＧｅｎｅＩＤ：５４１４９）；溶質キャリアファミリー４、陰イオン交換体、、メンバー３（ＳＬＣ４Ａ３、ＧｅｎｅＩＤ：６５０８）；亜鉛フィンガータンパク質５５８（ＺＮＦ５５８、ＧｅｎｅＩＤ：１４８１５６）；ＫＩＡＡ１４４２タンパク質（ＥＢＦ４，ＧｅｎｅＩＤ  ９１３４）；ＭＣＭ４ミニ染色体維持欠損４（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：４１７３）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：５５９４）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ：４０７００９）、ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９，４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）から選択される、上記方法。
【請求項４】
前記患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍細胞が非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、大腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍の細胞である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
１つ又はそれ以上の追加の抗がん剤をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と同時に又は順次に共投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測すること；を含み、ここで腫瘍細胞による感受性バイオマーカーの高レベルの発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関し、感受性バイオマーカーが、デヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボキシル化））（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）；インターロイキン１５（ＩＬ１５、ＧｅｎｅＩＤ：３６００）；ホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：５３３７）；仮説タンパク質ＬＯＣ１５７８６０（ＬＯＣ１５７８６０、ＧｅｎｅＩＤ：１５７８６０）；マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０１５０）；ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを持つ)（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４８８５）；ガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：２５８５）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４、ＧｅｎｅＩＤ：８６９３）；ＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニット相同体（Ｓ．セレビシエ）（ＰＡＮ３、ＧｅｎｅＩＤ：２５５９６７）；二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ２（ＤＹＲＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：８４４５）；ペリノ相同体２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２、ＧｅｎｅＩＤ：５７１６１）；ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）（ＰＩＫ３Ｒ１、ＧｅｎｅＩＤ：５２９５）；ホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１，ＧｅｎｅＩＤ：２８３２０９）；ホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ、ＧｅｎｅＩＤ：５２５７）；仮説タンパク質ＬＯＣ６４４００９（ＬＯＣ６４４０１０、ＧｅｎｅＩＤ：６４４０１０）；ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）／／／ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＣＤＣ１４Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：８５５５）；仮説タンパク質ＬＯＣ１２８９７７（Ｃ２２ｏｒｆ３９、ＧｅｎｅＩＤ：１２８９７７）；溶質キャリアファミリー４４、メンバー１（ＳＬＣ４４Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２３４４６）；仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１、ＧｅｎｅＩＤ：２０２４５１）；膜貫通タンパク質１６４／／／仮説タンパク質ＦＬＪ２２６７９に類似（ＴＭＥＭ１６４、ＧｅｎｅＩＤ：８４１８７）；子宮頸がん抑制因子−１に類似（ＳＴ２０、ＧｅｎｅＩＤ：４００４１０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３０５９６（Ｃ５ｏｒｆ３３、ＧｅｎｅＩＤ：１３３６８６）；リソソーム関連膜タンパク��２（ＬＡＭＰ２、ＧｅｎｅＩＤ：３９２０）；プロテインホスファターゼ１Ｂ（以前は２Ｃ）、マグネシウム依存性βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４９５）；デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）、メンバー３（ＤＨＲＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９２４９）；ロイシンジッパー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ、ＧｅｎｅＩＤ：８４３２８）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ様１（ＵＳＰＬ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０２０８）；ゴルジ自己抗原、ゴルジンサブファミリーｂ、マクロゴルジン（膜貫通シグナルをもつ）、１（ＧＯＬＧＢ１、：ＧｅｎｅＩＤ２８０４）；２０番染色体オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４、ＧｅｎｅＩＤ：５７１８６）；コイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２、ＧｅｎｅＩＤ：１５２１８５）；Ｒａｓ発がん遺伝子ファミリー、メンバーＲＡＢ４０Ｂ（ＲＡＢ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：１０９６６）；高頻度再編成進行Ｔ細胞リンパ腫２（ＦＲＡＴ２、ＧｅｎｅＩＤ：２３４０１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ４０７００９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９、４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ４０６９９７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）から選択される、上記方法。
【請求項８】
腫瘍細胞が非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、大腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍の細胞である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、患者の腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程；及び患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断された場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程；を含み、ここで腫瘍細胞による感受性バイオマーカーの高レベルの発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関し、感受性バイオマーカーが、デヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボキシル化））（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）；インターロイキン１５（ＩＬ１５、ＧｅｎｅＩＤ：３６００）；ホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：５３３７）；仮説タンパク質ＬＯＣ１５７８６０（ＬＯＣ１５７８６０、ＧｅｎｅＩＤ：１５７８６０）；マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０１５０）；ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを持つ)（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４８８５）；ガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：２５８５）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４、ＧｅｎｅＩＤ：８６９３）；ＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニット相同体（Ｓ．セレビシエ）（ＰＡＮ３、ＧｅｎｅＩＤ：２５５９６７）；二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ２（ＤＹＲＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：８４４５）；ペリノ相同体２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２、ＧｅｎｅＩＤ：５７１６１）；ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）（ＰＩＫ３Ｒ１、ＧｅｎｅＩＤ：５２９５）；ホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１，ＧｅｎｅＩＤ：２８３２０９）；ホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ、ＧｅｎｅＩＤ：５２５７）；仮説タンパク質ＬＯＣ６４４００９（ＬＯＣ６４４０１０、ＧｅｎｅＩＤ：６４４０１０）；ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）／／／ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＣＤＣ１４Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：８５５５）；仮説タンパク質ＬＯＣ１２８９７７（Ｃ２２ｏｒｆ３９、ＧｅｎｅＩＤ：１２８９７７）；溶質キャリアファミリー４４、メンバー１（ＳＬＣ４４Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２３４４６）；仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１、ＧｅｎｅＩＤ：２０２４５１）；膜貫通タンパク質１６４／／／仮説タンパク質ＦＬＪ２２６７９に類似（ＴＭＥＭ１６４、ＧｅｎｅＩＤ：８４１８７）；子宮頸がん抑制因子−１に類似（ＳＴ２０、ＧｅｎｅＩＤ：４００４１��）；仮説タンパク質ＦＬＪ３０５９６（Ｃ５ｏｒｆ３３、ＧｅｎｅＩＤ：１３３６８６）；リソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２、ＧｅｎｅＩＤ：３９２０）；プロテインホスファターゼ１Ｂ（以前は２Ｃ）、マグネシウム依存性βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４９５）；デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）、メンバー３（ＤＨＲＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９２４９）；ロイシンジッパー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ、ＧｅｎｅＩＤ：８４３２８）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ様１（ＵＳＰＬ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０２０８）；ゴルジ自己抗原、ゴルジンサブファミリーｂ、マクロゴルジン（膜貫通シグナルをもつ）、１（ＧＯＬＧＢ１、：ＧｅｎｅＩＤ２８０４）；２０番染色体オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４、ＧｅｎｅＩＤ：５７１８６）；コイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２、ＧｅｎｅＩＤ：１５２１８５）；ＲＡＳ発がん遺伝子ファミリー、メンバーＲＡＢ４０Ｂ（ＲＡＢ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：１０９６６）；高頻度再編成進行Ｔ細胞リンパ腫２（ＦＲＡＴ２、ＧｅｎｅＩＤ：２３４０１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ４０７００９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９、４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ４０６９９７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）から選択される、上記方法。
【請求項１０】
前記患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
腫瘍細胞が非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、大腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍の細胞である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
１つ又はそれ以上の追加の抗がん剤をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と同時に又は順次に共投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測すること；を含み、ここで耐性バイオマーカーに対する感受性バイオマーカーの発現レベルの高比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関し、感受性バイオマーカーが、デヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボキシル化））（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）；インターロイキン１５（ＩＬ１５、ＧｅｎｅＩＤ：３６００）；ホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：５３３７）；仮説タンパク質ＬＯＣ１５７８６０（ＬＯＣ１５７８６０、ＧｅｎｅＩＤ：１５７８６０）；マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０１５０）；ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを持つ)（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４８８５）；ガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：２５８５）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４、ＧｅｎｅＩＤ：８６９３）；ＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニット相同体（Ｓ．セレビシエ）（ＰＡＮ３、ＧｅｎｅＩＤ：２５５９６７）；二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ２（ＤＹＲＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：８４４５）；ペリノ相同体２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２、ＧｅｎｅＩＤ：５７１６１）；ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）（ＰＩＫ３Ｒ１、ＧｅｎｅＩＤ：５２９５）；ホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１，ＧｅｎｅＩＤ：２８３２０９）；ホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ、ＧｅｎｅＩＤ：５２５７）；仮説タンパク質ＬＯＣ６４４００９（ＬＯＣ６４４０１０、ＧｅｎｅＩＤ：６４４０１０）；ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）／／／ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＣＤＣ１４Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：８５５５）；仮説タンパク質ＬＯＣ１２８９７７（Ｃ２２ｏｒｆ３９、ＧｅｎｅＩＤ：１２８９７７）；溶質キャリアファミリー４４、メンバー１（ＳＬＣ４４Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２３４４６）；仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１、ＧｅｎｅＩＤ：２０２４５１）；膜貫通タンパク質１６４／／／仮説タンパク質ＦＬＪ２２６７９に類似（ＴＭＥＭ１６４、ＧｅｎｅＩＤ：８４１８７）；子宮頸がん抑制因子−１に類似（ＳＴ２０、ＧｅｎｅＩＤ：４００４１０）；仮説タンパク質ＦＬ��３０５９６（Ｃ５ｏｒｆ３３、ＧｅｎｅＩＤ：１３３６８６）；リソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２、ＧｅｎｅＩＤ：３９２０）；プロテインホスファターゼ１Ｂ（以前は２Ｃ）、マグネシウム依存性βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４９５）；デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）、メンバー３（ＤＨＲＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９２４９）；ロイシンジッパー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ、ＧｅｎｅＩＤ：８４３２８）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ様
１（ＵＳＰＬ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０２０８）；ゴルジ自己抗原、ゴルジンサブファミリーｂ、マクロゴルジン（膜貫通シグナルをもつ）、１（ＧＯＬＧＢ１、：ＧｅｎｅＩＤ２８０４）；２０番染色体オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４、ＧｅｎｅＩＤ：５７１８６）；コイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２、ＧｅｎｅＩＤ：１５２１８５）；ＲＡＳ発がん遺伝子ファミリー、メンバーＲＡＢ４０Ｂ（ＲＡＢ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：１０９６６）；高頻度再編成進行Ｔ細胞リンパ腫２（ＦＲＡＴ２、ＧｅｎｅＩＤ：２３４０１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ４０７００９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９、４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ４０６９９７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）から選択され；そして
耐性バイオマーカーが、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格筋、遅筋型)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５）；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）；末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２、ＧｅｎｅＩＤ：５３７６）；１番染色体オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５、ＧｅｎｅＩＤ：７９７６２）；ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、クロマチンのアクチン依存レギュレータ、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３、ＧｅｎｅＩＤ：６６０４）；クラステリン（ＣＬＵ、ＧｅｎｅＩＤ：１１９１）；マッシュルームファミリー、メンバー２、（ＳＨＲＯＯＭ２、ＧｅｎｅＩＤ：３５７）；プリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５、ＧｅｎｅＩＤ：５０２６）；コイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５５０１３）； 膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２、ＧｅｎｅＩＤ：３３９４５６）；サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２、ＧｅｎｅＩＤ：９１３４）；トランスフォーミング増殖因子、β１（カムラチ−エンゲルマン病）（ＴＧＦＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：７０４０）；サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９０２１）；ＮＡＣＨＴ、ロイシンリッチリピート及びＰＹＤ含有１１（ＮＬＲＰ１１、ＧｅｎｅＩＤ：２０４８０１）；グリピカン１（ＧＰＣ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８１７）；キネシン軽鎖３（ＫＬＣ３、ＧｅｎｅＩＤ：１４７７００）；胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４、ＧｅｎｅＩＤ：５５６５３）；コヒージョン１相同体２樹立物（Ｓ．セレビシエ）（ＥＳＣＯ２、ＧｅｎｅＩＤ：１５７５７０）；ネトリン１（ＮＴＮ１、ＧｅｎｅＩＤ：９４２３）；ＭＡＤ２、有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０４５）；チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー７（ＴＴＬＬ７、ＧｅｎｅＩＤ：７９７３９）；スカベンジャー受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３、ＧｅｎｅＩＤ���５１４３５）；増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性、β（ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：４６１６）；免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー４Ｃ（ＣＡＤＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：１９９７３１）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；ＢＴＧファミリー、メンバー３（ＢＴＧ３、ＧｅｎｅＩＤ：１０９５０）；キネシンファミリー、メンバー２６Ａ（ＫＩＦ２６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：２６１５３）； ＫＩＡＡ１６２２（ＰＰＰ４Ｒ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７７１８）；グアノシン一リン酸レダクターゼ／／／グアノシン一リン酸レダクターゼ（ＧＭＰＲ、ＧｅｎｅＩＤ：２７６６）；ストークヘッドボックス１（ＳＴＯＸ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１９７３６）；ＫＩＡＡ０６７２遺伝子産物（ＲＩＣＨ２、ＧｅｎｅＩＤ：９９１２）；ＭＣＭ１０ミニ染色体維持欠損１０（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ１０、ＧｅｎｅＩＤ：５５３８８）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；アデノシンデアミナーゼ、ＲＮＡ特異的、Ｂ１（ＲＥＤ１相同体ラット）（ＡＤＡＲＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０４）；ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有７（ＣＭＴＭ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１２６１６）；フォークヘッドボックスＦ１（ＦＯＸＦ１、ＧｅｎｅＩＤ：２２９４）；核カゼインキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１、ＧｅｎｅＩＤ：６４７１０）；１１番染色体オープンリーディングフレーム６３（Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＧｅｎｅＩＤ：７９８６４）；アシル−ＣｏＡチオエステラーゼ７（ＡＣＯＴ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１３３２）；亜鉛フィンガータンパク質２８６（ＺＮＦ２８６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：５７３３５）；アミロイドベータ（Ａ４）前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１、ＧｅｎｅＩＤ：３３３）；オルニチンアミノトランスフェラーゼ（脳回転状萎縮）（ＯＡＴ、ＧｅｎｅＩＤ：４９４２）；中心子周辺物質１（ＭＢＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：４１５２）；ＰＲＰ４０、ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子４０相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：２５７６６）；溶質キャリアファミリー１２（カリウム／塩素トランスポーター）、メンバー４（ＳＬＣ１２Ａ４、ＧｅｎｅＩＤ：６５６０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３８９７３（Ｃ２ｏｒｆ６９、ＧｅｎｅＩＤ：２０５３２７）；カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０５１８）；インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７、ＧｅｎｅＩＤ：３６７９）；ベンゾイミダゾール類によって阻害されない発芽３ＢＵＢ３相同体（酵母）（ＢＵＢ３、ＧｅｎｅＩＤ：９１８４）；１番染色体オープンリーディングフレーム１３５（Ｃ１ｏｒｆ１３５、ＧｅｎｅＩＤ：７９０００）；細胞分裂周期２７（ＣＤＣ２７、ＧｅｎｅＩＤ：９９６）；ドッキングタンパク質１、６２ｋＤａ（チロシンキナーゼ１の下流）（ＤＯＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：１７９６）；アデノシンキナーゼ（ＡＤＫ、ＧｅｎｅＩＤ：１３２）；ＭＥＩＳ１、骨髄エコトロピックウイルス組込み部位１相同体３（マウス）（ＭＥＩＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：５６９１７）；クリングル含有膜貫通タンパク質２（ＫＲＥＭＥＮ２、ＧｅｎｅＩＤ：７９４１２）；２１番染色体オ��プンリーディングフレーム９１（Ｃ２１ｏｒｆ９１、ＧｅｎｅＩＤ：５４１４９）；溶質キャリアファミリー４、陰イオン交換体、、メンバー３（ＳＬＣ４Ａ３、ＧｅｎｅＩＤ：６５０８）；亜鉛フィンガータンパク質５５８（ＺＮＦ５５８、ＧｅｎｅＩＤ：１４８１５６）；ＫＩＡＡ１４４２タンパク質（ＥＢＦ４，ＧｅｎｅＩＤ  ９１３４）；ＭＣＭ４ミニ染色体維持欠損４（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：４１７３）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：５５９４）；ｈｓａ−ｍｉＲ−８８６−３ｐ（ＧｅｎｅＩＤ：１００１２６２９９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−５２１（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４９４、５７４４８１）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−４３２（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４５１）から選択される、上記方法。
【請求項１４】
患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程；ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する工程；患者の腫瘍におけるＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２のレベルを評価する工程；及び患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断され、その腫瘍がＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２を有すると判定された場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程；を含み、ここで腫瘍細胞による耐性バイオマーカーの高レベルの発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関し、耐性バイオマーカーが、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格筋、遅筋型)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５）；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）；末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２、ＧｅｎｅＩＤ：５３７６）；１番染色体オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５、ＧｅｎｅＩＤ：７９７６２）；ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、クロマチンのアクチン依存レギュレータ、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３、ＧｅｎｅＩＤ：６６０４）；クラステリン（ＣＬＵ、ＧｅｎｅＩＤ：１１９１）；マッシュルームファミリー、メンバー２、（ＳＨＲＯＯＭ２、ＧｅｎｅＩＤ：３５７）；プリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５、ＧｅｎｅＩＤ：５０２６）；コイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５５０１３）； 膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２、ＧｅｎｅＩＤ：３３９４５６）；サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２、ＧｅｎｅＩＤ：９１３４）；トランスフォーミング増殖因子、β１（カムラチ−エンゲルマン病）（ＴＧＦＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：７０４０）；サイトカインシグナル伝達抑制因子３���ＳＯＣＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９０２１）；ＮＡＣＨＴ、ロイシンリッチリピート及びＰＹＤ含有１１（ＮＬＲＰ１１、ＧｅｎｅＩＤ：２０４８０１）；グリピカン１（ＧＰＣ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８１７）；キネシン軽鎖３（ＫＬＣ３、ＧｅｎｅＩＤ：１４７７００）；胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４、ＧｅｎｅＩＤ：５５６５３）；コヒージョン１相同体２樹立物（Ｓ．セレビシエ）（ＥＳＣＯ２、ＧｅｎｅＩＤ：１５７５７０）；ネトリン１（ＮＴＮ１、ＧｅｎｅＩＤ：９４２３）；ＭＡＤ２、有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０４５）；チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー７（ＴＴＬＬ７、ＧｅｎｅＩＤ：７９７３９）；スカベンジャー受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３、ＧｅｎｅＩＤ：５１４３５）；増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性、β（ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：４６１６）；免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー４Ｃ（ＣＡＤＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：１９９７３１）；ＤＤＨＤドメイン含有１ （ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；ＢＴＧファミリー、メンバー３（ＢＴＧ３、ＧｅｎｅＩＤ：１０９５０）；キネシンファミリー、メンバー２６Ａ（ＫＩＦ２６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：２６１５３）； ＫＩＡＡ１６２２（ＰＰＰ４Ｒ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７７１８）；グアノシン一リン酸レダクターゼ／／／グアノシン一リン酸レダクターゼ（ＧＭＰＲ、ＧｅｎｅＩＤ：２７６６）；ストークヘッドボックス１（ＳＴＯＸ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１９７３６）；ＫＩＡＡ０６７２遺伝子産物（ＲＩＣＨ２、ＧｅｎｅＩＤ：９９１２）；ＭＣＭ１０ミニ染色体維持欠損１０（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ１０、ＧｅｎｅＩＤ：５５３８８）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；アデノシンデアミナーゼ、ＲＮＡ特異的、Ｂ１（ＲＥＤ１相同体ラット）（ＡＤＡＲＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０４）；ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有７（ＣＭＴＭ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１２６１６）；フォークヘッドボックスＦ１（ＦＯＸＦ１、ＧｅｎｅＩＤ：２２９４）；核カゼインキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１、ＧｅｎｅＩＤ：６４７１０）；１１番染色体オープンリーディングフレーム６３（Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＧｅｎｅＩＤ：７９８６４）；アシル−ＣｏＡチオエステラーゼ７（ＡＣＯＴ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１３３２）；亜鉛フィンガータンパク質２８６（ＺＮＦ２８６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：５７３３５）；アミロイドベータ（Ａ４）前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１、ＧｅｎｅＩＤ：３３３）；オルニチンアミノトランスフェラーゼ（脳回転状萎縮）（ＯＡＴ、ＧｅｎｅＩＤ：４９４２）；中心子周辺物質１（ＭＢＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：４１５２）；ＰＲＰ４０、ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子４０相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：２５７６６）；溶質キャリアファミリー１２（カリウム／塩素トランスポーター）、メンバー４（ＳＬＣ１２Ａ４、ＧｅｎｅＩＤ：６５６０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３８９７３（Ｃ２ｏｒｆ６９、ＧｅｎｅＩＤ：２０５３２７）；カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０５１８）；インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７、ＧｅｎｅＩＤ：３６７９）；ベンゾイミダゾール類によって阻害されない発芽３ＢＵＢ３相同体（酵母）（ＢＵＢ３、ＧｅｎｅＩＤ：９１８４）；１番染色体オープンリーディングフレーム１３５（Ｃ１ｏｒｆ１３５、ＧｅｎｅＩＤ：７９０００）；細胞分裂周期２７（ＣＤＣ２７、ＧｅｎｅＩＤ：９９６）；ドッキングタンパク質１、６２ｋＤａ（チロシンキナーゼ１の下流）（ＤＯＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：１７９６）；アデノシンキナーゼ（ＡＤＫ、ＧｅｎｅＩＤ：１３２）；ＭＥＩＳ１、骨髄エコトロピックウイルス組込み部位１相同体３（マウス）（ＭＥＩＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：５６９１７）；クリングル含有膜貫通タンパク質２（ＫＲＥＭＥＮ２、ＧｅｎｅＩＤ：７９４１２）；２１番染色体オープンリーディングフレーム９１（Ｃ２１ｏｒｆ９１、ＧｅｎｅＩＤ：５４１４９）；溶質キャリアファミリー４、陰イオン交換体、、メンバー３（ＳＬＣ４Ａ３、ＧｅｎｅＩＤ：６５０８）；亜鉛フィンガータンパク質５５８（ＺＮＦ５５８、ＧｅｎｅＩＤ：１４８１５６）；ＫＩＡＡ１４４２タンパク質（ＥＢＦ４，ＧｅｎｅＩＤ  ９１３４）；ＭＣＭ４ミニ染色体維持欠損４（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：４１７３）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：５５９４）；ｈｓａ−ｍｉＲ−８８６−３ｐ（ＧｅｎｅＩＤ：１００１２６２９９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−５２１（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４９４、５７４４８１）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−４３２（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４５１）から選択される、上記方法。
【請求項１５】
前記患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程；ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する工程；患者の腫瘍におけるＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２のレベルを評価する工程；及び患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断され、その腫瘍がＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２を有すると判定された場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程；を含み、ここで腫瘍細胞による感受性バイオマーカーの高レベルの発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関し、感受性バイオマーカーが、デヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボキシル化））（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）；インターロイキン１５（ＩＬ１５、ＧｅｎｅＩＤ：３６００）；ホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：５３３７）；仮説タンパク質ＬＯＣ１５７８６０（ＬＯＣ１５７８６０、ＧｅｎｅＩＤ：１５７８６０）；マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０１５０）；ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを持つ)（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４８８５）；ガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：２５８５）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４、ＧｅｎｅＩＤ：８６９３）；ＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニット相同体（Ｓ．セレビシエ）（ＰＡＮ３、ＧｅｎｅＩＤ：２５５９６７）；二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ２（ＤＹＲＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：８４４５）；ペリノ相同体２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２、ＧｅｎｅＩＤ：５７１６１）；ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）（ＰＩＫ３Ｒ１、ＧｅｎｅＩＤ：５２９５）；ホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１，ＧｅｎｅＩＤ：２８３２０９）；ホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ、ＧｅｎｅＩＤ：５２５７）；仮説タンパク質ＬＯＣ６４４００９（ＬＯＣ６４４０１０、ＧｅｎｅＩＤ：６４４０１０）；ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）／／／ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＣＤＣ１４Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：８５５５）；仮説タンパク質ＬＯＣ１２８９７７（Ｃ２２ｏｒｆ３９、ＧｅｎｅＩＤ：１２８９７７）；溶質キャリアファミリー４４、メンバー１（ＳＬＣ４４Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２３４４６）；仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１��ＧｅｎｅＩＤ：２０２４５１）；膜貫通タンパク質１６４／／／仮説タンパク質ＦＬＪ２２６７９に類似（ＴＭＥＭ１６４、ＧｅｎｅＩＤ：８４１８７）；子宮頸がん抑制因子−１に類似（ＳＴ２０、ＧｅｎｅＩＤ：４００４１０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３０５９６（Ｃ５ｏｒｆ３３、ＧｅｎｅＩＤ：１３３６８６）；リソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２、ＧｅｎｅＩＤ：３９２０）；プロテインホスファターゼ１Ｂ（以前は２Ｃ）、マグネシウム依存性βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４９５）；デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）、メンバー３（ＤＨＲＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９２４９）；ロイシンジッパー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ、ＧｅｎｅＩＤ：８４３２８）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ様１（ＵＳＰＬ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０２０８）；ゴルジ自己抗原、ゴルジンサブファミリーｂ、マクロゴルジン（膜貫通シグナルをもつ）、１（ＧＯＬＧＢ１、：ＧｅｎｅＩＤ２８０４）；２０番染色体オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４、ＧｅｎｅＩＤ：５７１８６）；コイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２、ＧｅｎｅＩＤ：１５２１８５）；Ｒａｓ発がん遺伝子ファミリー、メンバーＲＡＢ４０Ｂ（ＲＡＢ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：１０９６６）；高頻度再編成進行Ｔ細胞リンパ腫２（ＦＲＡＴ２、ＧｅｎｅＩＤ：２３４０１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ４０７００９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９、４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ４０６９９７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）から選択される、上記方法。
【請求項１７】
前記患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
患者の腫瘍又は腫瘍転移をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の化学療法組み合わせで処置する方法であって、患者の腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と抗がん剤のＳＮ３８、オキサリプラチン、又は５−フルオロウラシルとの組み合わせによる処置によって相乗的な形で阻害されることになるかどうかを、腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価することによって予測する工程；及び患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の化学療法組み合わせに対して潜在的に相乗的な形で反応性があると診断された場合、該患者にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤とＳＮ３８、オキサリプラチン、又は５−フルオロウラシルの１つを組み合わせた治療的有効量を投与する工程；を含み、ここで腫瘍細胞による耐性バイオマーカーの低レベルの発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の化学療法組み合わせが相乗的になる高い確率と相関し、耐性バイオマーカーが、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格筋、遅筋型)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５）；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）；末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２、ＧｅｎｅＩＤ：５３７６）；１番染色体オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５、ＧｅｎｅＩＤ：７９７６２）；ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、クロマチンのアクチン依存レギュレータ、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３、ＧｅｎｅＩＤ：６６０４）；クラステリン（ＣＬＵ、ＧｅｎｅＩＤ：１１９１）；マッシュルームファミリー、メンバー２、（ＳＨＲＯＯＭ２、ＧｅｎｅＩＤ：３５７）；プリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５、ＧｅｎｅＩＤ：５０２６）；コイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５５０１３）； 膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２、ＧｅｎｅＩＤ：３３９４５６）；サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２、ＧｅｎｅＩＤ：９１３４）；トランスフォーミング増殖因子、β１（カムラチ−エンゲルマン病���（ＴＧＦＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：７０４０）；サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９０２１）；ＮＡＣＨＴ、ロイシンリッチリピート及びＰＹＤ含有１１（ＮＬＲＰ１１、ＧｅｎｅＩＤ：２０４８０１）；グリピカン１（ＧＰＣ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８１７）；キネシン軽鎖３（ＫＬＣ３、ＧｅｎｅＩＤ：１４７７００）；胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４、ＧｅｎｅＩＤ：５５６５３）；コヒージョン１相同体２樹立物（Ｓ．セレビシエ）（ＥＳＣＯ２、ＧｅｎｅＩＤ：１５７５７０）；ネトリン１（ＮＴＮ１、ＧｅｎｅＩＤ：９４２３）；ＭＡＤ２、有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０４５）；チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー７（ＴＴＬＬ７、ＧｅｎｅＩＤ：７９７３９）；スカベンジャー受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３、ＧｅｎｅＩＤ：５１４３５）；増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性、β（ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：４６１６）；免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー４Ｃ（ＣＡＤＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：１９９７３１）；ＤＤＨＤドメイン含有１ （ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；ＢＴＧファミリー、メンバー３（ＢＴＧ３、ＧｅｎｅＩＤ：１０９５０）；キネシンファミリー、メンバー２６Ａ（ＫＩＦ２６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：２６１５３）； ＫＩＡＡ１６２２（ＰＰＰ４Ｒ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７７１８）；グアノシン一リン酸レダクターゼ／／／グアノシン一リン酸レダクターゼ（ＧＭＰＲ、ＧｅｎｅＩＤ：２７６６）；ストークヘッドボックス１（ＳＴＯＸ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１９７３６）；ＫＩＡＡ０６７２遺伝子産物（ＲＩＣＨ２、ＧｅｎｅＩＤ：９９１２）；ＭＣＭ１０ミニ染色体維持欠損１０（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ１０、ＧｅｎｅＩＤ：５５３８８）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；アデノシンデアミナーゼ、ＲＮＡ特異的、Ｂ１（ＲＥＤ１相同体ラット）（ＡＤＡＲＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０４）；ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有７（ＣＭＴＭ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１２６１６）；フォークヘッドボックスＦ１（ＦＯＸＦ１、ＧｅｎｅＩＤ：２２９４）；核カゼインキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１、ＧｅｎｅＩＤ：６４７１０）；１１番染色体オープンリーディングフレーム６３（Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＧｅｎｅＩＤ：７９８６４）；アシル−ＣｏＡチオエステラーゼ７（ＡＣＯＴ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１３３２）；亜鉛フィンガータンパク質２８６（ＺＮＦ２８６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：５７３３５）；アミロイドベータ（Ａ４）前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１、ＧｅｎｅＩＤ：３３３）；オルニチンアミノトランスフェラーゼ（脳回転状萎縮）（ＯＡＴ、ＧｅｎｅＩＤ：４９４２）；中心子周辺物質１（ＭＢＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：４１５２）；ＰＲＰ４０、ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子４０相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：２５７６６）；溶質キャリアファミリー１２（カリウム／塩素トランスポーター）、メンバー４（ＳＬＣ１２Ａ４、ＧｅｎｅＩＤ：６５６０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３８９７３（Ｃ２ｏｒｆ６９、ＧｅｎｅＩＤ：２０５３２７）；カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０５１８）；インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７、ＧｅｎｅＩＤ：３６７９）；ベンゾイミダゾール類によって阻害されない発芽３ＢＵＢ３相同体（酵母）（ＢＵＢ３、ＧｅｎｅＩＤ：９１８４）；１番染色体オープンリーディングフレーム１３５（Ｃ１ｏｒｆ１３５、ＧｅｎｅＩＤ：７９０００）；細胞分裂周期２７（ＣＤＣ２７、ＧｅｎｅＩＤ：９９６）；ドッキングタンパク質１、６２ｋＤａ（チロシンキナーゼ１の下流）（ＤＯＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：１７９６）；アデノシンキナーゼ（ＡＤＫ、ＧｅｎｅＩＤ：１３２）；ＭＥＩＳ１、骨髄エコトロピックウイルス組込み部位１相同体３（マウス）（ＭＥＩＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：５６９１７）；クリングル含有膜貫通タンパク質２（ＫＲＥＭＥＮ２、ＧｅｎｅＩＤ：７９４１２）；２１番染色体オープンリーディングフレーム９１（Ｃ２１ｏｒｆ９１、ＧｅｎｅＩＤ：５４１４９）；溶質キャリアファミリー４、陰イオン交換体、メンバー３（ＳＬＣ４Ａ３、ＧｅｎｅＩＤ：６５０８）；亜鉛フィンガータンパク質５５８（ＺＮＦ５５８、ＧｅｎｅＩＤ：１４８１５６）；ＫＩＡＡ１４４２タンパク質（ＥＢＦ４，ＧｅｎｅＩＤ  ９１３４）；ＭＣＭ４ミニ染色体維持欠損４（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：４１７３）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：５５９４）；ｈｓａ−ｍｉＲ−８８６−３ｐ（ＧｅｎｅＩＤ：１００１２６２９９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−５２１（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４９４、５７４４８１）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−４３２（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４５１）から選択される、上記方法。
【請求項１９】
前記患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
腫瘍細胞が、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、大腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍の細胞である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者の腫瘍又は腫瘍転移をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の化学療法組み合わせで処置する方法であって、患者の腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と抗がん剤のＳＮ３８、オキサリプラチン、又は５−フルオロウラシルとの組み合わせによる処置によって相乗的な形で阻害されることになるかどうかを、腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価することによって予測する工程；及び患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の化学療法組み合わせに対して潜在的に相乗的な形で反応性があると診断された場合、該患者にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤とＳＮ３８、オキサリプラチン、又は５−フルオロウラシルの１つを組み合わせた治療的有効量を投与する工程；を含み、ここで腫瘍細胞による感受性バイオマーカーの高レベルの発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の化学療法組み合わせが相乗的になる高い確率と相関し、感受性バイオマーカーが、デヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボキシル化））（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）；インターロイキン１５（ＩＬ１５、ＧｅｎｅＩＤ：３６００）；ホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：５３３７）；仮説タンパク質ＬＯＣ１５７８６０（ＬＯＣ１５７８６０、ＧｅｎｅＩＤ：１５７８６０）；マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０１５０）；ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを持つ)（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４８８５）；ガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：２５８５）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４、ＧｅｎｅＩＤ：８６９３）；ＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニット相同体（Ｓ．セレビシエ）（ＰＡＮ３、ＧｅｎｅＩＤ：２５５９６７）；二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ２（ＤＹＲＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：８４４５）；ペリノ相同体２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２、ＧｅｎｅＩＤ：５７１６１）；ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）（ＰＩＫ３Ｒ１、ＧｅｎｅＩＤ：５２９５）；ホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１，ＧｅｎｅＩＤ：２８３２０９）；ホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ、ＧｅｎｅＩＤ：５２５７）；仮説タンパク質ＬＯＣ６４４００９（ＬＯＣ６４４０１０、ＧｅｎｅＩＤ：６４４０１０）；ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）／／／ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＣＤＣ１４Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：８５５５）；仮説タンパク質ＬＯＣ１２８９７７（Ｃ２２ｏｒｆ３９、ＧｅｎｅＩＤ：１２８９７７）；溶質キャリアファミリー４４、メンバー１（ＳＬＣ４４Ａ１、Ｇｅ��ｅＩＤ：２３４４６）；仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１、ＧｅｎｅＩＤ：２０２４５１）；膜貫通タンパク質１６４／／／仮説タンパク質ＦＬＪ２２６７９に類似（ＴＭＥＭ１６４、ＧｅｎｅＩＤ：８４１８７）；子宮頸がん抑制因子−１に類似（ＳＴ２０、ＧｅｎｅＩＤ：４００４１０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３０５９６（Ｃ５ｏｒｆ３３、ＧｅｎｅＩＤ：１３３６８６）；リソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２、ＧｅｎｅＩＤ：３９２０）；プロテインホスファターゼ１Ｂ（以前は２Ｃ）、マグネシウム依存性βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４９５）；デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）、メンバー３（ＤＨＲＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９２４９）；ロイシンジッパー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ、ＧｅｎｅＩＤ：８４３２８）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ様１（ＵＳＰＬ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０２０８）；ゴルジ自己抗原、ゴルジンサブファミリーｂ、マクロゴルジン（膜貫通シグナルをもつ）、１（ＧＯＬＧＢ１、：ＧｅｎｅＩＤ２８０４）；２０番染色体オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４、ＧｅｎｅＩＤ：５７１８６）；コイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２、ＧｅｎｅＩＤ：１５２１８５）；Ｒａｓ発がん遺伝子ファミリー、メンバーＲＡＢ４０Ｂ（ＲＡＢ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：１０９６６）；高頻度再編成進行Ｔ細胞リンパ腫２（ＦＲＡＴ２、ＧｅｎｅＩＤ：２３４０１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ４０７００９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９、４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ４０６９９７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）から選択される、上記方法。
【請求項２２】
前記患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
腫瘍細胞が非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、大腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍の細胞である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する耐性を発現しているかどうかを予測する方法であって、腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測すること；を含み、ここで腫瘍細胞による耐性バイオマーカーの高レベルの発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関し、従ってＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対して耐性であり、ここで耐性バイオマーカーが、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格筋、遅筋型)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５）；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；及びメタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）から選択される、上記方法。
【請求項２５】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から恩恵を受ける又は恩恵を受けないことが予測されるがん患者を選択する方法であって、ａ）患者由来の腫瘍細胞サンプル中の、ｉ）ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の発現レベル、ｉｉ）感受性バイオマーカーの発現レベル、及びｉｉｉ）耐性バイオマーカーの発現レベルから成るグループから選択されるバイオマーカーのレベルを検出すること；ｂ）腫瘍細胞サンプル中のバイオマーカーのレベルを、ｉ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーのコントロールレベル；及びｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーのコントロールレベルから成るグループから選択されるバイオマーカーのコントロールレベルと比較すること；及びｃ）患者の腫瘍細胞のバイオマーカーのレベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーのコントロールレベルと統計的に同等又はそれ以上である場合、又は患者の腫瘍細胞のバイオマーカーのレベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーのコントロールレベルよりも統計的に高い場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から恩恵を受けることが予測されるものとして患者を選択すること；又はｄ）患者の腫瘍細胞のバイオマーカーのレベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーのコントロールレベルよりも統計的に低い場合、又は患者の腫瘍細胞のバイオマーカーのレベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーのコントロールレベルと統計的に同等又はそれ以上である場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から恩恵を受けないことが予測されるものとして患者を選択すること；を含み、ここで感受性バイオマーカーが、デヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボキシル化））（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）；インターロイキン１５（ＩＬ１５、ＧｅｎｅＩＤ：３６００）；ホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：５３３７）；仮説タンパク質ＬＯＣ１５７８６０（ＬＯＣ１５７８６０、ＧｅｎｅＩＤ：１５７８６０）；マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０１５０）；ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを持つ)（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４８８５）；ガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：２５８５）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４、ＧｅｎｅＩＤ：８６９３）；ＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニット相同体（Ｓ．セレビシエ）（ＰＡＮ３、ＧｅｎｅＩＤ：２５５９６７）；二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ２（ＤＹＲＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：８４４５）；ペリノ相同体２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２、ＧｅｎｅＩＤ：５７１６１）；ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）（ＰＩＫ３Ｒ１、ＧｅｎｅＩＤ：５２９５）；ホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１，ＧｅｎｅＩＤ：２８３２０９）；ホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ、ＧｅｎｅＩＤ：５２５７）；仮説タンパク質ＬＯＣ６４４００９（ＬＯＣ６４４０１０、ＧｅｎｅＩＤ：６４４０１０）；ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）／／／ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＣＤＣ１４Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：８５５５）；仮説タンパク質ＬＯＣ１２８９７７（Ｃ２２ｏｒｆ３９、ＧｅｎｅＩＤ：１２８９７７）；溶質キャリアファミリー４４、メンバー１（ＳＬＣ４４Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２３４４６）；仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１、ＧｅｎｅＩＤ：２０２４５１）；膜貫通タンパク質１６４／／／仮説タンパク質ＦＬＪ２２６７９に類似（ＴＭＥＭ１６４、ＧｅｎｅＩＤ：８４１８７）；子宮頸がん抑制因子−１に類似（ＳＴ２０、ＧｅｎｅＩＤ：４００４１０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３０５９６（Ｃ５ｏｒｆ３３、ＧｅｎｅＩＤ：１３３６８６）；リソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２、ＧｅｎｅＩＤ：３９２０）；プロテインホスファターゼ１Ｂ（以前は２Ｃ）、マグネシウム依存性βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４９５）；デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）、メンバー３（ＤＨＲＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９２４９）；ロイシンジッパー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ、ＧｅｎｅＩＤ：８４３２８）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ様１（ＵＳＰＬ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０２０８）；ゴルジ自己抗原、ゴルジンサブファミリーｂ、マクロゴルジン（膜貫通シグナルをもつ）、１（ＧＯＬＧＢ１、：ＧｅｎｅＩＤ２８０４）；２０番染色体オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４、ＧｅｎｅＩＤ：５７１８６）；コイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２、ＧｅｎｅＩＤ：１５２１８５）；Ｒａｓ発がん遺伝子ファミリー、メンバーＲＡＢ４０Ｂ（ＲＡＢ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：１０９６６）；高頻度再編成進行Ｔ細胞リンパ腫２（ＦＲＡＴ２、ＧｅｎｅＩＤ：２３４０１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ４０７００９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９、４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ４０６９９７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）、から選択され、そして耐性バイオマーカーが、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、���ｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格筋、遅筋型)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５）；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）；末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２、ＧｅｎｅＩＤ：５３７６）；１番染色体オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５、ＧｅｎｅＩＤ：７９７６２）；ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、クロマチンのアクチン依存レギュレータ、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３、ＧｅｎｅＩＤ：６６０４）；クラステリン（ＣＬＵ、ＧｅｎｅＩＤ：１１９１）；マッシュルームファミリー、メンバー２、（ＳＨＲＯＯＭ２、ＧｅｎｅＩＤ：３５７）；プリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５、ＧｅｎｅＩＤ：５０２６）；コイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５５０１３）； 膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２、ＧｅｎｅＩＤ：３３９４５６）；サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２、ＧｅｎｅＩＤ：９１３４）；トランスフォーミング増殖因子、β１（カムラチ−エンゲルマン病）（ＴＧＦＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：７０４０）；サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９０２１）；ＮＡＣＨＴ、ロイシンリッチリピート及びＰＹＤ含有１１（ＮＬＲＰ１１、ＧｅｎｅＩＤ：２０４８０１）；グリピカン１（ＧＰＣ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８１７）；キネシン軽鎖３（ＫＬＣ３、ＧｅｎｅＩＤ：１４７７００）；胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４、ＧｅｎｅＩＤ：５５６５３）；コヒージョン１相同体２樹立物（Ｓ．セレビシエ）（ＥＳＣＯ２、ＧｅｎｅＩＤ：１５７５７０）；ネトリン１（ＮＴＮ１、ＧｅｎｅＩＤ：９４２３）；ＭＡＤ２、有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０４５）；チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー７（ＴＴＬＬ７、ＧｅｎｅＩＤ：７９７３９）；スカベンジャー受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３、ＧｅｎｅＩＤ：５１４３５）；増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性、β（ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：４６１６）；免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー４Ｃ（ＣＡＤＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：１９９７３１）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；ＢＴＧファミリー、メンバー３（ＢＴＧ３、ＧｅｎｅＩＤ：１０９５０）；キネシンファミリー、メンバー２６Ａ（ＫＩＦ２６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：２６１５３）； ＫＩＡＡ１６２２（ＰＰＰ４Ｒ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７７１８）；グアノシン一リン酸レダクターゼ／／／グアノシン一リン酸レダクターゼ（ＧＭＰＲ、ＧｅｎｅＩＤ：２７６６）；ストークヘッドボックス１（ＳＴＯＸ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１９７３６）；ＫＩＡＡ０６７２遺伝子産物（ＲＩＣＨ２、ＧｅｎｅＩＤ：９９１２）；ＭＣＭ１０ミニ染色体維持欠損１０（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ１０、ＧｅｎｅＩＤ：５５３８８）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；アデノシンデアミナーゼ、ＲＮＡ特異的、Ｂ１（ＲＥＤ１相同体ラット）（ＡＤＡＲＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０４）；ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有７（ＣＭＴＭ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１２６１６）；フォークヘッドボックスＦ１（ＦＯＸＦ１、ＧｅｎｅＩＤ：２２９４）；核カゼインキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１、ＧｅｎｅＩＤ：６４７１０）；１１番染色体オープンリーディングフレーム６３（Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＧｅｎｅＩＤ：７９８６４）；アシル−ＣｏＡチオエステラーゼ７（ＡＣＯＴ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１３３２）；亜鉛フィンガータンパク質２８６（ＺＮＦ２８６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：５７３３５）；
アミロイドベータ（Ａ４）前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１、ＧｅｎｅＩＤ：３３３）；オルニチンアミノトランスフェラーゼ（脳回転状萎縮）（ＯＡＴ、ＧｅｎｅＩＤ：４９４２）；中心子周辺物質１（ＭＢＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：４１５２）；ＰＲＰ４０、ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子４０相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：２５７６６）；溶質キャリアファミリー１２（カリウム／塩素トランスポーター）、メンバー４（ＳＬＣ１２Ａ４、ＧｅｎｅＩＤ：６５６０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３８９７３（Ｃ２ｏｒｆ６９、ＧｅｎｅＩＤ：２０５３２７）；カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０５１８）；インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７、ＧｅｎｅＩＤ：３６７９）；ベンゾイミダゾール類によって阻害されない発芽３ＢＵＢ３相同体（酵母）（ＢＵＢ３、ＧｅｎｅＩＤ：９１８４）；１番染色体オープンリーディングフレーム１３５（Ｃ１ｏｒｆ１３５、ＧｅｎｅＩＤ：７９０００）；細胞分裂周期２７（ＣＤＣ２７、ＧｅｎｅＩＤ：９９６）；ドッキングタンパク質１、６２ｋＤａ（チロシンキナーゼ１の下流）（ＤＯＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：１７９６）；アデノシンキナーゼ（ＡＤＫ、ＧｅｎｅＩＤ：１３２）；ＭＥＩＳ１、骨髄エコトロピックウイルス組込み部位１相同体３（マウス）（ＭＥＩＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：５６９１７）；クリングル含有膜貫通タンパク質２（ＫＲＥＭＥＮ２、ＧｅｎｅＩＤ：７９４１２）；２１番染色体オープンリーディングフレーム９１（Ｃ２１ｏｒｆ９１、ＧｅｎｅＩＤ：５４１４９）；溶質キャリアファミリー４、陰イオン交換体、、メンバー３（ＳＬＣ４Ａ３、ＧｅｎｅＩＤ：６５０８）；亜鉛フィンガータンパク質５５８（ＺＮＦ５５８、ＧｅｎｅＩＤ：１４８１５６）；ＫＩＡＡ１４４２タンパク質（ＥＢＦ４，ＧｅｎｅＩＤ  ９１３４）；ＭＣＭ４ミニ染色体維持欠損４（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：４１７３）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：５５９４）；ｈｓａ−ｍｉＲ−８８６−３ｐ（ＧｅｎｅＩＤ：１００１２６２９９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−５２１（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４９４、５７４４８１）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−４３２（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４５１）から選択される、上記方法。
【請求項２６】
患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、患者の腫瘍細胞のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子のコピー数を評価することによって、患者の腫瘍細胞における予想されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の反応性を診断する工程；及び患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断された場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程；を含み、腫瘍細胞におけるＩＧＦ−１Ｒ遺伝子のコピー数のレベルの増進が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関する、上記方法。
【請求項２７】
前記患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
腫瘍細胞が非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、大腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍の細胞である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるがん患者を識別する方法であって、
（１）患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
（２）サンプルの腫瘍細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対して感受性である可能性がよりある、腫瘍細胞の以下の分類子：
（ａ）ＭＴ１Ｅ遺伝子より高い発現レベルのＰＲＯＭ１遺伝子；
（ｂ）ＯＸＣＴ１遺伝子より高い発現レベルのＬＹ７５遺伝子；
（ｃ）ＣＡＬＤ１遺伝子より高い発現レベルのＨＳＤ１７Ｂ２遺伝子；
（ｄ）倍数性に関して増加したレベルのＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数；
（ｅ）変異体Ｋ−ＲＡＳ遺伝子の欠如；
を示すかどうかを測定すること；及び
（３）評価された５つの分類子の少なくとも４つが腫瘍細胞に存在する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるものとして患者を識別すること；
を含む、上記方法。
【請求項３０】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるがん患者を識別する方法であって、
患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＭＴ１Ｅのレベルを評価すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＰＲＯＭ１のレベルを評価すること；
腫瘍細胞が、ＭＴ１Ｅよりも高いレベルのＰＲＯＭ１を発現するかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞が、ＭＴ１Ｅよりも高いレベルのＰＲＯＭ１を発現する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるものとして患者を識別すること；
を含む、上記方法。
【請求項３１】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるがん患者を識別する方法であって、
患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＯＸＣＴ１のレベルを評価すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＬＹ７５のレベルを評価すること；
腫瘍細胞が、ＯＸＣＴ１よりも高いレベルのＬＹ７５を発現するかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞がＯＸＣＴ１よりも高いレベルのＬＹ７５を発現する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるものとして患者を識別すること；
を含む、上記方法。
【請求項３２】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるがん患者を識別する方法であって、
患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＣＡＬＤ１のレベルを評価すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＨＳＤ１７Ｂ２のレベルを評価すること；
腫瘍細胞が、ＣＡＬＤ１よりも高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現するかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞がＣＡＬＤ１よりも高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるものとして患者を識別すること；
を含む、上記方法。
【請求項３３】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるがん患者を識別する方法であって、
患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞におけるＩＧＦ−１Ｒ遺伝子のコピー数を評価すること；
倍数性に関してＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の増加があるかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞が増加したＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を有する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるものとして患者を識別すること；を含む、上記方法。
【請求項３４】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるがん患者を識別する方法であって、
患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞が変異体Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を保有するかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞が変異体Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を保有しない場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により最も恩恵を受ける可能性があるものとして患者を識別すること；
を含む、上記方法。
【請求項３５】
患者のがんを処置する方法であって、
（Ａ）患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
サンプルの腫瘍細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対して感受性である可能性がある以下の腫瘍細胞の分類子：
（ａ）ＭＴ１Ｅ遺伝子より高い発現レベルのＰＲＯＭ１遺伝子、
（ｂ）ＯＸＣＴ１遺伝子より高い発現レベルのＬＹ７５遺伝子、
（ｃ）ＣＡＬＤ１遺伝子より高い発現レベルのＨＳＤ１７Ｂ２遺伝子、
（ｄ）倍数性に関して増加したレベルのＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数、
（ｅ）変異体Ｋ−ＲＡＳ遺伝子の欠如、
を示すかどうかを測定すること；及び
評価された５つの分類子の少なくとも４つが腫瘍細胞に存在する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して反応する可能性がある腫瘍を保有する患者として識別すること；
によって、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを測定することによるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程：及び
（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断された場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程：
を含む、上記方法。
【請求項３６】
患者のがんを処置する方法であって、
（Ａ）患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＭＴ１Ｅのレベルを評価すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＰＲＯＭ１のレベルを評価すること；
腫瘍細胞が、ＭＴ１Ｅよりも高いレベルのＰＲＯＭ１を発現するかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞が、ＭＴ１Ｅよりもより高いレベルのＰＲＯＭ１を発現する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により恩恵を受ける可能性がある患者として識別すること；によって、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを測定することによるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程：及び
（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断された場合、該患者に、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程：
を含む、上記方法。
【請求項３７】
患者のがんを処置する方法であって、
（Ａ）患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＯＸＣＴ１のレベルを評価すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＬＹ７５のレベルを評価すること；
腫瘍細胞が、ＯＸＣＴ１よりも高いレベルのＬＹ７５を発現するかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞がＯＸＣＴ１よりも高いレベルのＬＹ７５を発現する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により恩恵を受ける可能性があるものとして患者を識別すること；
によって、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを測定することによるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程：及び
（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断された場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程：
を含む、上記方法。
【請求項３８】
患者のがんを処置する方法であって、
（Ａ）患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＣＡＬＤ１のレベルを評価すること；
腫瘍細胞によって発現される遺伝子ＨＳＤ１７Ｂ２のレベルを評価すること；
腫瘍細胞が、ＣＡＬＤ１よりも高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現するかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞がＣＡＬＤ１よりも高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により恩恵を受ける可能性がある患者として識別すること；によって、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを測定することによるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程：及び
（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断された場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程：
を含む、上記方法。
【請求項３９】
患者のがんを処置する方法であって、
（Ａ）患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞におけるＩＧＦ−１Ｒ遺伝子のコピー数を評価すること；
倍数性に関してＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の増加があるかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞が増加したＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を有する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により恩恵を受ける可能性があるものとして患者を識別すること；
によって、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを測定することによるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程：及び
（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断された場合、該患者に、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程：
を含む、上記方法。
【請求項４０】
患者のがんを処置する方法であって、
（Ａ）患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞が変異体Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を保有するかどうかを測定すること；
倍数性に関してＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の増加があるかどうかを測定すること；及び
腫瘍細胞が変異体Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を保有しない場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置により恩恵を受ける可能性がある患者として識別すること；
によって、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを測定することによるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の可能性がある反応性を診断する工程：及び
（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する潜在的な反応性があると診断された場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与する工程：
を含む、上記方法。
【請求項４１】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が低分子キナーゼ阻害剤である、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６である、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体である、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
腫瘍細胞が非小細胞肺（ＮＳＣＬ）、大腸、乳房、卵巣、頭頸部又は膵臓腫瘍の細胞である、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
１つ又はそれ以上の追加の抗がん剤をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と同時に又は順次に共投与する、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の方法
【請求項４６】
１種又はそれ以上の追加の抗がん剤がＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が抗ＥＧＦＲ抗体を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して効果的に反応する腫瘍に罹患しているかどうかを予測する方法であって、
患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；
該レベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベルに統計的により類似するか、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベルに統計的により類似するかを測定すること；及び
その感受性バイオマーカーのレベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の感受性バイオマーカーのレベルに統計的により類似する場合、その腫瘍はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に効果的に反応すると予測すること；を含み、ここで感受性バイオマーカーが、アルデヒドデヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボキシル化））（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）；インターロイキン１５（ＩＬ１５、ＧｅｎｅＩＤ：３６００）；ホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：５３３７）；仮説タンパク質ＬＯＣ１５７８６０（ＬＯＣ１５７８６０、ＧｅｎｅＩＤ：１５７８６０）；マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０１５０）；ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを持つ)（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４８８５）；ガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：２５８５）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４、ＧｅｎｅＩＤ：８６９３）；ＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニット相同体（Ｓ．セレビシエ）（ＰＡＮ３、ＧｅｎｅＩＤ：２５５９６７）；二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ２（ＤＹＲＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：８４４５）；ペリノ相同体２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２、ＧｅｎｅＩＤ：５７１６１）；ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）（ＰＩＫ３Ｒ１、ＧｅｎｅＩＤ：５２９５）；ホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１，ＧｅｎｅＩＤ：２８３２０９）；ホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ、ＧｅｎｅＩＤ：５２５７）；仮説タンパク質ＬＯＣ６４４００９（ＬＯＣ６４４０１０、ＧｅｎｅＩＤ：６４４０１０）；ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）／／／ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＣＤＣ１４Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：８５５５）；仮説タンパク質ＬＯＣ１２８９７７（Ｃ２２ｏｒｆ３９、ＧｅｎｅＩＤ：１２８９７７）；溶質キャリアファミリー４４、メンバー１（ＳＬＣ４４Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２３４４６）；仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１、ＧｅｎｅＩＤ：２０２４５１）；膜貫通タンパク質１６４／／／仮説タンパク質ＦＬＪ２２６７９に類似（ＴＭＥＭ１６４、ＧｅｎｅＩＤ：８４１８７）；子宮頸がん抑制因子−１に類似（ＳＴ２０、ＧｅｎｅＩＤ：４００４１０（また、ＬＯＣ４００４１０としても知られる））；仮説タンパク質ＦＬＪ３０５９６（Ｃ５ｏｒｆ３３、ＧｅｎｅＩＤ：１３３６８６）；リソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２、ＧｅｎｅＩＤ：３９２０）；プロテインホスファター��１Ｂ（以前は２Ｃ）、マグネシウム依存性βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４９５）；デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）、メンバー３（ＤＨＲＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９２４９）；ロイシンジッパー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ、ＧｅｎｅＩＤ：８４３２８）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ様１（ＵＳＰＬ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０２０８）；ゴルジ自己抗原、ゴルジンサブファミリーｂ、マクロゴルジン（膜貫通シグナルをもつ）、１（ＧＯＬＧＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８０４）；２０番染色体オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４、ＧｅｎｅＩＤ：５７１８６）；コイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２、ＧｅｎｅＩＤ：１５２１８５）；ＲＡＳ発がん遺伝子ファミリー、メンバーＲＡＢ４０Ｂ（ＲＡＢ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：１０９６６）；高頻度再編成進行Ｔ細胞リンパ腫２（ＦＲＡＴ２、ＧｅｎｅＩＤ：２３４０１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ４０７００９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９、４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ４０６９９７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）から選択される、上記方法。
【請求項５０】
がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して効果的に反応する腫瘍に罹患しているかどうかを予測する方法であって、
患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；
該レベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であること知られている腫瘍細胞の同じ耐性バイオマーカーのレベルに統計的により類似するか、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞の同じ耐性バイオマーカーのレベルに統計的により類似するかを測定すること；及び
その耐性バイオマーカーのレベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の感受性バイオマーカーのレベルに統計的により類似する場合、その腫瘍はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に効果的に反応すると予測すること；
を含み、ここで耐性バイオマーカーが、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格筋、遅筋型)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５（また、ＬＯＣ６４５７４５としても知られる））；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）；末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２、ＧｅｎｅＩＤ：５３７６）；１番染色体オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５、ＧｅｎｅＩＤ：７９７６２）；ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、クロマチンのアクチン依存レギュレータ、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３、ＧｅｎｅＩＤ：６６０４）；クラステリン（ＣＬＵ、ＧｅｎｅＩＤ：１１９１）；マッシュルームファミリー、メンバー２（ＳＨＲＯＯＭ２、ＧｅｎｅＩＤ：３５７）；プリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５、ＧｅｎｅＩＤ：５０２６）；コイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５５０１３）； 膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２、ＧｅｎｅＩＤ：３３９４５６）；サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２、ＧｅｎｅＩＤ：９１３４）；トランスフォーミング増殖因子、β１（カムラチ−エンゲルマン病）（ＴＧＦＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：７０４０）；サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９０２１）；ＮＡＣＨＴ、ロイシンリッチリピート及びＰＹＤ含有１１（ＮＬＲＰ１１、ＧｅｎｅＩＤ：２０４８０１）；グリピカン１（ＧＰＣ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８１７）；キネシン軽鎖３（ＫＬＣ３、ＧｅｎｅＩＤ：１４７７００）；胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４、ＧｅｎｅＩＤ：５５６５３）；コヒージョン１相同体２樹立物（Ｓ．セレビシエ）（ＥＳＣＯ２、ＧｅｎｅＩＤ：１５７５７０）；ネトリン１（ＮＴＮ１、ＧｅｎｅＩＤ：９４２３）；ＭＡＤ２、有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０４５）；チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー７（ＴＴＬＬ７、ＧｅｎｅＩＤ：７９７３９）；スカベンジャ���受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３、ＧｅｎｅＩＤ：５１４３５）；増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性、β（ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：４６１６）；免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー４Ｃ（ＣＡＤＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：１９９７３１（また、ＩＧＳＦ４Ｃとしても知られる））；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；ＢＴＧファミリー、メンバー３（ＢＴＧ３、ＧｅｎｅＩＤ：１０９５０）；キネシンファミリー、メンバー２６Ａ（ＫＩＦ２６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：２６１５３）； ＫＩＡＡ１６２２（ＰＰＰ４Ｒ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７７１８）；グアノシン一リン酸レダクターゼ／／／グアノシン一リン酸レダクターゼ（ＧＭＰＲ、ＧｅｎｅＩＤ：２７６６）；ストークヘッドボックス１（ＳＴＯＸ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１９７３６）；ＫＩＡＡ０６７２遺伝子産物（ＲＩＣＨ２、ＧｅｎｅＩＤ：９９１２）；ＭＣＭ１０ミニ染色体維持欠損１０（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ１０、ＧｅｎｅＩＤ：５５３８８）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；アデノシンデアミナーゼ、ＲＮＡ特異的、Ｂ１（ＲＥＤ１相同体ラット）（ＡＤＡＲＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０４）；ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有７（ＣＭＴＭ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１２６１６）；フォークヘッドボックスＦ１（ＦＯＸＦ１、ＧｅｎｅＩＤ：２２９４）；核カゼインキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１、ＧｅｎｅＩＤ：６４７１０）；１１番染色体オープンリーディングフレーム６３（Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＧｅｎｅＩＤ：７９８６４）；アシル−ＣｏＡチオエステラーゼ７（ＡＣＯＴ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１３３２）；亜鉛フィンガータンパク質２８６（ＺＮＦ２８６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：５７３３５）；アミロイドベータ（Ａ４）前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１、ＧｅｎｅＩＤ：３３３）；オルニチンアミノトランスフェラーゼ（脳回転状萎縮）（ＯＡＴ、ＧｅｎｅＩＤ：４９４２）；中心子周辺物質１（ＭＢＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：４１５２（また、ＰＣＭ１としても知られる））；ＰＲＰ４０、ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子４０相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：２５７６６）；溶質キャリアファミリー１２（カリウム／塩素トランスポーター）、メンバー４（ＳＬＣ１２Ａ４、ＧｅｎｅＩＤ：６５６０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３８９７３（Ｃ２ｏｒｆ６９、ＧｅｎｅＩＤ：２０５３２７）；カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０５１８）；インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７、ＧｅｎｅＩＤ：３６７９）；ベンゾイミダゾール類によって阻害されない発芽３ＢＵＢ３相同体（酵母）（ＢＵＢ３、ＧｅｎｅＩＤ：９１８４）；１番染色体オープンリーディングフレーム１３５（Ｃ１ｏｒｆ１３５、ＧｅｎｅＩＤ：７９０００）；細胞分裂周期２７（ＣＤＣ２７、ＧｅｎｅＩＤ：９９６）；ドッキングタンパク質１、６２ｋＤａ（チロシンキナーゼ１の下流）（ＤＯＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：１７９６）；アデノシンキナーゼ（ＡＤＫ、ＧｅｎｅＩＤ：１３２）；ＭＥＩＳ１、骨髄エコトロピックウイルス組込み部位１相同体３（マウス）（ＭＥ��Ｓ３、ＧｅｎｅＩＤ：５６９１７）；クリングル含有膜貫通タンパク質２（ＫＲＥＭＥＮ２、ＧｅｎｅＩＤ：７９４１２）；２１番染色体オープンリーディングフレーム９１（Ｃ２１ｏｒｆ９１、ＧｅｎｅＩＤ：５４１４９）；溶質キャリアファミリー４、陰イオン交換体、、メンバー３（ＳＬＣ４Ａ３、ＧｅｎｅＩＤ：６５０８）；亜鉛フィンガータンパク質５５８（ＺＮＦ５５８、ＧｅｎｅＩＤ：１４８１５６）；ＫＩＡＡ１４４２タンパク質（ＥＢＦ４，ＧｅｎｅＩＤ：５７５９３（また、ＲＰ５−８６０Ｆ１９．３としても知られる））；ＭＣＭ４ミニ染色体維持欠損４（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：４１７３）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：５５９４）；ｈｓａ−ｍｉＲ−８８６−３ｐ（ＧｅｎｅＩＤ：１００１２６２９９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−５２１（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４９４、５７４４８１）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−４３２（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４５１）から選択される、上記方法。
【請求項５１】
がん患者をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置する方法であって、
患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；
該レベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベルに統計的により類似するか、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベルに統計的により類似するかを測定すること；及び
その感受性バイオマーカーのレベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の感受性バイオマーカーのレベルに統計的により類似する場合、その腫瘍はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に効果的に反応すると予測すること；によって、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して効果的に反応する腫瘍に罹患しているかどうかを予測すること：及び
患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して効果的に反応すると予測される腫瘍に罹患している場合、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で患者を処置すること：
を含み、ここで感受性バイオマーカーが、アルデヒドデヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボキシル化））（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）；インターロイキン１５（ＩＬ１５、ＧｅｎｅＩＤ：３６００）；ホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：５３３７）；仮説タンパク質ＬＯＣ１５７８６０（ＬＯＣ１５７８６０、ＧｅｎｅＩＤ：１５７８６０）；マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０１５０）；ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを持つ)（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４８８５）；ガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：２５８５）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４、ＧｅｎｅＩＤ：８６９３）；ＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニット相同体（Ｓ．セレビシエ）（ＰＡＮ３、ＧｅｎｅＩＤ：２５５９６７）；二重特異性チロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ２（ＤＹＲＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：８４４５）；ペリノ相同体２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２、ＧｅｎｅＩＤ：５７１６１）；ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）（ＰＩＫ３Ｒ１、ＧｅｎｅＩＤ：５２９５）；ホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１，ＧｅｎｅＩＤ：２８３２０９）；ホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ、ＧｅｎｅＩＤ：５２５７）；仮説タンパク質ＬＯＣ６４４００９（ＬＯＣ６４４０１０、ＧｅｎｅＩＤ：６４４０１０）；ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）／／／ＣＤＣ１４、細胞分裂周期１４相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＣＤＣ１４Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：８５５５）；仮説タンパク質ＬＯＣ１２８９７７（Ｃ２２ｏｒｆ３９、ＧｅｎｅＩＤ：１２８９７７）；溶質キャリアファミリー４４、メンバー１（ＳＬＣ４４Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２３４４６）；仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１、ＧｅｎｅＩＤ：２０２４５１）；膜貫通タンパク質１６４／／／仮説タンパク質ＦＬＪ２２６７９に類似（ＴＭＥＭ１６４、ＧｅｎｅＩＤ：８４１８７）；子宮頸がん抑制因子−１に類似（ＳＴ２０、ＧｅｎｅＩＤ：４００４１０（また、ＬＯＣ４００４１０としても知られる））；仮説タンパク質ＦＬＪ３０５９６（Ｃ５ｏｒｆ３３、ＧｅｎｅＩＤ：１３３６８６）；リソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２、ＧｅｎｅＩＤ：３９２０）；プロテインホスファターゼ１Ｂ（以前は２Ｃ）、マグネシウム依存性βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４９５）；デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）、メンバー３（ＤＨＲＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９２４９）；ロイシンジッパー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ、ＧｅｎｅＩＤ：８４３２８）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ様１（ＵＳＰＬ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０２０８）；ゴルジ自己抗原、ゴルジンサブファミリーｂ、マクロゴルジン（膜貫通シグナルをもつ）、１（ＧＯＬＧＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８０４）；２０番染色体オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４、ＧｅｎｅＩＤ：５７１８６）；コイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２、ＧｅｎｅＩＤ：１５２１８５）；ＲＡＳ発がん遺伝子ファミリー、メンバーＲＡＢ４０Ｂ（ＲＡＢ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：１０９６６）；高頻度再編成進行Ｔ細胞リンパ腫２（ＦＲＡＴ２、ＧｅｎｅＩＤ：２３４０１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ４０７００９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９、４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ４０６９９７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）から選択される、上記方法。
【請求項５２】
がん患者をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置する方法であって、
患者の腫瘍のサンプルを採取すること；
腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；
該レベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の同じ耐性バイオマーカーのレベルに統計的により類似するか、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞の同じ耐性バイオマーカーのレベルに統計的により類似するかを測定すること；及び
その耐性バイオマーカーのレベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の耐性バイオマーカーのレベルに統計的により類似する場合、その腫瘍はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に効果的に反応すると予測すること；
によって、患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して効果的に反応する腫瘍に罹患しているかどうかを予測すること：及び
患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して効果的に反応すると予測される腫瘍に罹患している場合、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で患者を処置すること；
を含み、ここで耐性バイオマーカーが、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格筋、遅筋型)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５（また、ＬＯＣ６４５７４５としても知られる））；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）；末梢ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２、ＧｅｎｅＩＤ：５３７６）；１番染色体オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５、ＧｅｎｅＩＤ：７９７６２）；ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス関連、クロマチンのアクチン依存レギュレータ、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３、ＧｅｎｅＩＤ：６６０４）；クラステリン（ＣＬＵ、ＧｅｎｅＩＤ：１１９１）；マッシュルームファミリー、メンバー２（ＳＨＲＯＯＭ２、ＧｅｎｅＩＤ：３５７）；プリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５、ＧｅｎｅＩＤ：５０２６）；コイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５５０１３）； 膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２、ＧｅｎｅＩＤ：３３９４５６）；サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２、ＧｅｎｅＩＤ：９１３４）；トランスフォーミング増殖因子、β１（カムラチ−エンゲルマン病）（ＴＧＦＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：７０４０）；サイトカインシグナル伝達抑制因子３（ＳＯＣＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９０２１）；ＮＡＣＨＴ、ロイシンリッチリピート及びＰＹＤ含有１１（ＮＬＲＰ１１、ＧｅｎｅＩＤ：２０４８０１）；グリピカン１（ＧＰＣ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８１７）；キネシン軽鎖３（ＫＬＣ３、ＧｅｎｅＩＤ：１４７７００）；胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４、ＧｅｎｅＩＤ：５５６５３）；コヒージョン１相同体２樹立物（Ｓ．セレビシエ）（ＥＳＣＯ２、ＧｅｎｅＩＤ：１５７５７０）；ネトリン１（ＮＴＮ１、ＧｅｎｅＩＤ：９４２３）；ＭＡＤ２、有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０４５）；チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー７（ＴＴＬＬ７、ＧｅｎｅＩＤ：７９７３９）；スカベンジャ���受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３、ＧｅｎｅＩＤ：５１４３５）；増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性、β（ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：４６１６）；免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー４Ｃ（ＣＡＤＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：１９９７３１（また、ＩＧＳＦ４Ｃとしても知られる））；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；ＢＴＧファミリー、メンバー３（ＢＴＧ３、ＧｅｎｅＩＤ：１０９５０）；キネシンファミリー、メンバー２６Ａ（ＫＩＦ２６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：２６１５３）； ＫＩＡＡ１６２２（ＰＰＰ４Ｒ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７７１８）；グアノシン一リン酸レダクターゼ／／／グアノシン一リン酸レダクターゼ（ＧＭＰＲ、ＧｅｎｅＩＤ：２７６６）；ストークヘッドボックス１（ＳＴＯＸ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１９７３６）；ＫＩＡＡ０６７２遺伝子産物（ＲＩＣＨ２、ＧｅｎｅＩＤ：９９１２）；ＭＣＭ１０ミニ染色体維持欠損１０（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ１０、ＧｅｎｅＩＤ：５５３８８）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；アデノシンデアミナーゼ、ＲＮＡ特異的、Ｂ１（ＲＥＤ１相同体ラット）（ＡＤＡＲＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０４）；ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有７（ＣＭＴＭ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１２６１６）；フォークヘッドボックスＦ１（ＦＯＸＦ１、ＧｅｎｅＩＤ：２２９４）；核カゼインキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１、ＧｅｎｅＩＤ：６４７１０）；１１番染色体オープンリーディングフレーム６３（Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＧｅｎｅＩＤ：７９８６４）；アシル−ＣｏＡチオエステラーゼ７（ＡＣＯＴ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１３３２）；亜鉛フィンガータンパク質２８６（ＺＮＦ２８６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：５７３３５）；アミロイドベータ（Ａ４）前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１、ＧｅｎｅＩＤ：３３３）；オルニチンアミノトランスフェラーゼ（脳回転状萎縮）（ＯＡＴ、ＧｅｎｅＩＤ：４９４２）；中心子周辺物質１（ＭＢＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：４１５２（また、ＰＣＭ１としても知られる））；ＰＲＰ４０、ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子４０相同体Ｂ（Ｓ．セレビシエ）（ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：２５７６６）；溶質キャリアファミリー１２（カリウム／塩素トランスポーター）、メンバー４（ＳＬＣ１２Ａ４、ＧｅｎｅＩＤ：６５６０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３８９７３（Ｃ２ｏｒｆ６９、ＧｅｎｅＩＤ：２０５３２７）；カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０５１８）；インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７、ＧｅｎｅＩＤ：３６７９）；ベンゾイミダゾール類によって阻害されない発芽３ＢＵＢ３相同体（酵母）（ＢＵＢ３、ＧｅｎｅＩＤ：９１８４）；１番染色体オープンリーディングフレーム１３５（Ｃ１ｏｒｆ１３５、ＧｅｎｅＩＤ：７９０００）；細胞分裂周期２７（ＣＤＣ２７、ＧｅｎｅＩＤ：９９６）；ドッキングタンパク質１、６２ｋＤａ（チロシンキナーゼ１の下流）（ＤＯＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：１７９６）；アデノシンキナーゼ（ＡＤＫ、ＧｅｎｅＩＤ：１３２）；ＭＥＩＳ１、骨髄エコトロピックウイルス組込み部位１相同体３（マウス）（ＭＥ��Ｓ３、ＧｅｎｅＩＤ：５６９１７）；クリングル含有膜貫通タンパク質２（ＫＲＥＭＥＮ２、ＧｅｎｅＩＤ：７９４１２）；２１番染色体オープンリーディングフレーム９１（Ｃ２１ｏｒｆ９１、ＧｅｎｅＩＤ：５４１４９）；溶質キャリアファミリー４、陰イオン交換体、、メンバー３（ＳＬＣ４Ａ３、ＧｅｎｅＩＤ：６５０８）；亜鉛フィンガータンパク質５５８（ＺＮＦ５５８、ＧｅｎｅＩＤ：１４８１５６）；ＫＩＡＡ１４４２タンパク質（ＥＢＦ４，ＧｅｎｅＩＤ：５７５９３（また、ＲＰ５−８６０Ｆ１９．３としても知られる））；ＭＣＭ４ミニ染色体維持欠損４（Ｓ．セレビシエ）（ＭＣＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：４１７３）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：５５９４）；ｈｓａ−ｍｉＲ−８８６−３ｐ（ＧｅｎｅＩＤ：１００１２６２９９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−５２１（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４９４、５７４４８１）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−４３２（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４５１）から選択される、上記方法。
【請求項５３】
患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、該患者に治療的有効量の合成細胞透過性ｍｉＲＮＡ模倣体のｈｓａ−ｍｉＲ−２２４又はｈｓａ−ｍｉＲ−１８１及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせを、同時に又は順次に投与することを含む、上記方法。
【請求項５４】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
式(I)のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
患者ががんの治療を必要とするヒトである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
患者への投与が同時である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
患者への投与が順次である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
薬学的に許容される担体中に合成細胞透過性ｍｉＲＮＡ模倣体のｈｓａ−ｍｉＲ−２２４又はｈｓａ−ｍｉＲ−１８１及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項６０】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）のＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
合成細胞透過性ｍｉＲＮＡ模倣体のｈｓａ−ｍｉＲ−２２４又はｈｓａ−ｍｉＲ−１８１、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む、１つ又はそれ以上の容器を含むキット。
【請求項６３】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む、請求項６２に記載のキット。
【請求項６４】
式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤がＯＳＩ−９０６を含む、請求項６３に記載のキット。
【請求項６５】
前記患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体である、請求項３、９、１６、１９、２１、又は２６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
がんは、無秩序な増殖、分化の欠如、及び局部組織に浸潤して転移する能力を特徴とする広範囲の細胞性悪性腫瘍に対する総称である。これらの悪性新生物は、種々の程度の有病率で、体内のすべての組織及び器官に影響を与える。本発明は、がん患者を診断し処置する方法に関する。特に、本発明は、どの患者がインスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）キナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受けるかを決定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＧＦ−１Ｒは、インスリン受容体（ＩＲ）、ＩＧＦ−１Ｒ（ホモダイマー）、ＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲ（ハイブリッド受容体）及びＩＧＦ−２Ｒ（マンノース６−リン酸受容体）を含むインスリン受容体ファミリーに属する。ＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲハイブリッドは、ホモダイマーとして作用して、ＩＧＦと優先的に結合しシグナル伝達する。ＩＲは、２つのアイソフォーム：ＩＲ−Ｂ（従来のインスリン受容体）及びＩＲ−Ａ（選択腫瘍中に再発現し、優先的にＩＧＦ−ＩＩと結合する胎児型）、として存在する。ＩＧＦ−２Ｒは、ＩＧＦ−ＩＩに対する「シンク」として機能する非シグナル伝達受容体である(非特許文献１)。６種の特徴が分かっているインスリン様増殖因子結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ−１〜−６）は、ＩＧＦリガンドと結合してＩＧＦを安定化させ、ＩＧＦ−１Ｒを結合するそれらの能力を調節する。
【０００３】
ＩＧＦ−１Ｒは、主としてＩＧＦ−１に結合するが、しかしより低い親和性を有するＩＧＦ−ＩＩ及びインスリンにも結合する膜貫通ＲＴＫである。ＩＧＦ−１のその受容体への結合は、受容体オリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間受容体の自己リン酸化、ＩＲＳ１及びＳｈｃを含む細胞基質のリン酸化をもたらし、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性化につながる(非特許文献２、１、３)。リガンド活性化ＩＧＦ−１Ｒは、正常細胞にマイトジェン活性を誘導し、異常増殖において重要な役割を果たす。ＩＧＦ−１系の主要な生理学的役割は、正常増殖及び再生の促進である。過剰発現されたＩＧＦ−１Ｒ（１型インスリン様増殖因子受容体）は、有糸分裂誘発を開始し、リガンド依存性悪性形質転換を促進することができる。更に、ＩＧＦ−１Ｒは、悪性表現型の樹立及び維持において重要な役割を果たす。上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体と違って、いずれのＩＧＦ−１Ｒの変異発がん型も同定されていない。しかしながら、幾つかのがん遺伝子はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−１Ｒ発現に影響を与えることが証明されている。ＩＧＦ−１Ｒ発現低下と形質転換への耐性との相関は認められている。ＩＧＦ−１ＲＲＮＡへのｍＲＮＡアンチセンスへの細胞曝露は、種々のヒト腫瘍細胞株の軟寒天増殖を抑制する。ＩＧＦ−１Ｒは、インビボ及びインビトロの両方でアポトーシスへの進行を阻害する。また、野生型レベル以下のＩＧＦ−１Ｒのレベル低下は、インビボにおいて腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こすことが示されている。アポトーシスを引き起こすＩＧＦ−１Ｒの破壊能力は、正常の非腫瘍原性細胞で低下すると考えられる。
【０００４】
ＩＧＦ−１経路は、ヒト腫瘍発生において重要な役割を果たす。ＩＧＦ−１Ｒ過剰発現は、しばしば種々の腫瘍（乳房、結腸、肺、肉腫）に認められ、しばしば進行性表現型と関連する。高い循環ＩＧＦ１の濃度は、前立腺、肺及び乳がんリスクと強く相関している。更に、ＩＧＦ−１Ｒは、インビトロ及びインビボでの形質転換表現型の樹立及び維持に必要である（非特許文献３）。ＩＧＦ−１Ｒのキナーゼ活性は、幾つかのがん遺伝子：ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０Ｔ抗原、活性化Ｒａｓ、Ｒａｆ、及びｖ−Ｓｒｃ、の形質転換活性に不可欠である。正常な線維芽細胞におけるＩＧＦ−１Ｒ発現は悪性表現型を誘導し、次いでインビボで腫瘍を形成することができる。ＩＧＦ−１Ｒ発現は足場非依存性増殖において重要な役割を果たす。また、ＩＧＦ−１Ｒは、化学療法、放射線及びサイトカイン誘導アポトーシスから細胞を保護することが示されている。逆に、ドミナントネガティブＩＧＦ−１Ｒ、三重螺旋形成又はアンチセンス発現ベクターによる内因性ＩＧＦ−１Ｒの阻害は、インビトロでの形質転換活性及び動物モデルにおける腫瘍増殖を抑制することが示されている。また、ＩＧＦ−１Ｒのシグナル伝達経路は、ＣＲＣにおける受容体及びリガンドの過剰発現、より悪性の表現型との関連性、化学療法耐性、及び予後不良との相関を示すデータに基づいて、結腸直腸がん（ＣＲＣ）における強固な標的であるように見える(非特許文献４、５、６、７、８)。
【０００５】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、哺乳動物がん細胞増殖の選択的阻害剤として有用であることは認識されている。例えば、Gleevec（商標）(メシル酸イマチニブとしても知られている)、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子産物のキナーゼ活性を阻害する２−フェニルピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤は、ＣＭＬの処置のために米国食品医薬品局によって承認されている。４−アニリノキナゾリン化合物Tarceva（商標）（エルロチニブＨＣｌ）もＦＤＡによって承認されており、そして高い効力でＥＧＦ受容体キナーゼを選択的に阻害する。ＩＧＦ−１Ｒのキナーゼ活性を直接阻害する化合物、並びにＩＧＦ−１Ｒ活性化を遮断することによりＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性を低下させる抗体、又はＩＧＦ−１Ｒ発現を遮断するアンチセンスオリゴヌクレオチドの、抗腫瘍剤として使用するための開発は、強力な研究努力の領域である（例えば、非特許文献９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６を参照）。ＩＧＦ−１Ｒ経路を阻害する薬剤は、インビトロ及びインビボ両方の重複ヒトがんモデルにおいて、特にユーイング肉腫及び横紋筋肉腫の小児モデルにおいて、抗腫瘍効果を示している(非特許文献１７)。肉腫患者における有効性の早期の手掛りにもかかわらず、初期臨床試験におけるＩＧＦ−１Ｒ阻害剤の現在までの結果は優れたものではないことから、このアプローチを前進させるためには患者選択方法及び合理的な組み合わせが必要となる可能性があることを示す (非特許文献１８)。これまでに収集されたデータは、ＩＧＦ−１Ｒ経路のメンバーの活性化、過剰発現又は増幅が反応性を予測できることを示していない。
【０００６】
抗がん薬は、非悪性細胞への毒性と比較して広い治療係数で、がん細胞を選択的に殺細胞すると考えられる。抗がん薬は、また、薬物への長期曝露後でも、悪性細胞に対するその効果を保持する可能性がある。残念ながら、最新の化学療法はいずれもそのような理想的なプロファイルを有してない。それどころか、大部分は非常に狭い治療係数を有している。更に、化学療法剤のやや亜致死濃度に曝露されたがん性細胞は、そのような薬剤に対して耐性を、その上幾つかの他の抗腫瘍薬に対してかなり頻繁な交差耐性を、非常にしばしば生じる可能性がある。加えて、いずれの特定のがん型に対しても、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤などの新しい遺伝子標的療法をもってしても、どの患者が特定の処置に反応する可能性があるかを高い頻度で予測することはできないことから、最も有効な治療法を見出すために、患者に対してしばしば相当のリスク及び不快を伴って、少なからぬ試行錯誤を余儀なくさせている。
【０００７】
このように、新生物及び他の増殖性疾患に対するより有効な処置の、及びどの腫瘍がどの処置に反応することができるかを決定するためのより有効な手段のニーズがある。既存薬剤の治療的有効性を増強する方法は、それらの投与スケジュール、及び、また、他の抗がん又は生化学的修飾薬との併用によるそれらの使用の変更を含む。併用療法は、治療的関連用量の各薬剤単独の使用に応じてより大きな有効性、及び副作用の減少をもたらすことができる方法として周知である。ある場合には、薬物併用の効果は相加的（併用の効果が各薬剤単独の効果の和にほぼ等しい）であるが、しかし他の場合には、効果は相乗的（併用の効果が単独で与えられた各薬剤効果の和よりもより大きい）である。標的特異的治療アプローチは、一般に従来の細胞毒性薬と比べて低毒性を伴い、従ってそれ自体を併用レジメンで使用するのに役立つ。
【０００８】
幾つかのグループは、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に対する患者の反応を予測する有望なバイオマーカーを検討している（例えば、ＰＣＴ資料：特許文献１、２、３、４；並びに米国特許出願：特許文献５、６、７を参照）。しかしながら、当該阻害剤によるそれらの患者の処置において医師の有効な指針となり、又はどの腫瘍が標準化学療法薬と当該阻害剤の併用に最も都合よく反応するかを医師に示すことができる、いずれの診断又は予後試験も未だに現われていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０６３７０９
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１７４９３
【特許文献３】ＷＯ２００４／１１１２７３
【特許文献４】ＷＯ２００４／０７１５７２
【特許文献５】ＵＳ２００５／００１９７８５
【特許文献６】ＵＳ２００７／００６５８５８
【特許文献７】ＵＳ２００４／０１３２０９７
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Pollak M.N., et al. Nat Rev Cancer2004 4:505-18
【非特許文献２】Adams T.E., et al. Cell Mol Life Sci2000 57:1050-93
【非特許文献３】Baserga R.,Exp Cell Res1999 253:1-6
【非特許文献４】Saltz, L.B., et al. J Clin Oncol 2007;25(30): 4793-4799
【非特許文献５】Tripkovic I., et al. Med Res. 2007 Jul;38(5):519-25. Epub 2007 Apr 26
【非特許文献６】Miyamoto S., et al. Clin Cancer Res. 2005 May 1;11(9):3494-502
【非特許文献７】Nakamura M., et al. Clin Cancer Res. 2004 Dec 15;10(24):8434-41
【非特許文献８】Grothey A, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1999;125(3-4):166-73
【非特許文献９】Larsson, O. et al (2005) Brit. J. Cancer 92:2097-2101
【非特許文献１０】Ibrahim, Y.H. and Yee, D. (2005) Clin. Cancer Res. 11:944s-950s
【非特許文献１１】Mitsiades, C.S. et al. (2004) Cancer Cell 5:221-230
【非特許文献１２】Camirand, A. et al. (2005) Breast Cancer Research 7:R570-R579 (DOI 10.1186/bcr1028)
【非特許文献１３】Camirand, A. and Pollak, M. (2004) Brit. J. Cancer 90:1825-1829
【非特許文献１４】Garcia-Echeverria, C. et al. (2004) Cancer Cell 5:231-239
【非特許文献１５】Sachdev D, and  Yee D., Mol Cancer Ther. 2007 Jan;6(1):1-12
【非特許文献１６】Hofmann F., and Garcia-Echeverria C., Drug Discov Today 2005 10:1041-7
【非特許文献１７】Manara MC, et al. Int J Oncol 2005 27:1605-16
【非特許文献１８】Tolcher A.W., et al. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 3002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
このように、いずれの特定がん患者の処置に対しても最良の処置様式を決定するための改良法に対する緊急な必要性が未だ残っている。本発明は、腫瘍細胞が新しい「感受性」又は「耐性」バイオマーカーを発現するかどうかに基づいて、どの腫瘍が最も効果的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して最も効果的に反応するかを決定し、そして当該阻害剤を単剤として使用するかそれとも他の抗がん剤と併用するかに関わらず、がん患者のより有効な処置レジメンに当該決定法を組み入れるための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤によるがん患者の処置の有効性を予測するための診断方法を提供する。これらの方法は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性が、当該腫瘍細胞が特定の「感受性」若しくは「耐性」バイオマーカー、又はゲノム分類子を発現するかどうかによって予測されるという驚くべき発見に基づいている。
【００１３】
また、上記の方法を組み入れた、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤によりがん患者を処置するための改良方法も提供される。このように、本発明は、更に、腫瘍細胞が高レベルの感受性及び／又は耐性バイオマーカー、又は特定のゲノム分類子を発現するかどうかを評価することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断し、そして阻害剤に対する感受性が予測される該患者に、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＯＳＩ−９０６）の治療的有効量を投与する工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１ａ】ＣＲＣ腫瘍細胞株の特徴。
【図１ｂ】ＣＲＣ腫瘍細胞株の特徴。
【図２】ＰＱＩＰの種々濃度に曝露された２８のＣＲＣ細胞株の増殖曲線。各実験は３つ組で行われた。
【図３】ＰＱＩＰ−ＳとＲ  ＣＲＣ細胞株の間の差次的発現：差次的にＰＱＩＰ感受性と耐性ＣＲＣ細胞株の間で発現する遺伝子の相対的発現レベルを示すヒートマップ。左端の４つのカラムは、それぞれ最初の感受性（Ｓ）細胞株（ＬＳ５１３、ＨＴ２９、Ｃｏｌｏ２０５、Ｃｏｌｏ３２０）であり、右端の４つのカラムは、それぞれ最初の耐性（Ｒ）細胞株（ＳＷ４８０、ＨＣＴ１１６、ＨＣＴ８、ＲＫＯ）である。赤、相対的に高発現；緑、相対的に低発現。右側の数字はバイオマーカーレベルを定量するために使用される、アフィメトリクスプローブセット数である（プローブセットと関連するバイオマーカーの同定については図１４及び１５を参照）。
【図４Ａ】ＰＱＩＰに対する感度関数としてのカルデスモンの発現のＲＴ−ＰＣＲ定量。
【図４Ｂ】ＰＱＩＰに対する感度関数としてのメタロチオネイン１Ｅの発現のＲＴ−ＰＣＲ定量。
【図４Ｃ】ＰＱＩＰに対する感度関数としてのＡＬＤＨ１Ａ１の発現のＲＴ−ＰＣＲ定量。
【図５−１】ＨＣＴ１１６及びＳＷ４８０  ＣＲＣ細胞株でのｓｈＲＮＡノックダウン後のＭＴ２Ａの遺伝子発現（ＡとＢ）。
【図５−２】ＭＴ２ＡにてノックダウンしたＨＣＴ１１６及びＳＷ４８０  ＣＲＣ細胞株のＰＱＩＰ曝露後の増殖曲線（Ｃ及びＤ）。
【図６】イムノブロット分析による、ＨＴ２９及びＨＣＴ１１６  ＣＲＣ腫瘍細胞におけるＩＧＦ−１Ｒ及び下流細胞内経路に対するＰＱＩＰの効果。
【図７−１】ＰＱＩＰ感受性ＣＲＣ細胞株に対するＰＱＩＰ及び化学療法の組み合わせ効果。（Ａ）ＨＴ２９細胞、ＰＱＩＰ及びＳＮ−３８。（Ｂ）ＨＴ２９細胞、ＰＱＩＰ及びオキサリプラチン。（Ｃ）ＨＴ２９細胞、ＰＱＩＰ及び５−ＦＵ。
【図７−２】ＰＱＩＰ感受性ＣＲＣ細胞株に対するＰＱＩＰ及び化学療法の組み合わせ効果。（Ｄ）ＬＳ５１３細胞、ＰＱＩＰ及びＳＮ−３８。（Ｅ）ＬＳ５１３細胞、ＰＱＩＰ及びオキサリプラチン。（Ｆ）ＬＳ５１３  細胞、ＰＱＩＰ及び５−ＦＵ。
【図８−１】ＰＱＩＰ耐性ＣＲＣ細胞株に対するＰＱＩＰ及び化学療法の組み合わせ効果。（Ａ）ＨＣＴ１１６細胞、ＰＱＩＰ及びＳＮ−３８。（Ｂ）ＨＣＴ１１６細胞、ＰＱＩＰ及びオキサリプラチン。（Ｃ）ＨＣＴ１１６細胞、ＰＱＩＰ及び５−ＦＵ。
【図８−２】ＰＱＩＰ耐性ＣＲＣ細胞株に対するＰＱＩＰ及び化学療法の組み合わせ効果。（Ｄ）ＲＫＯ細胞、ＰＱＩＰ及びＳＮ−３８。（Ｅ）ＲＫＯ細胞、ＰＱＩＰ及びオキサリプラチン。（Ｆ）ＲＫＯ細胞、ＰＱＩＰ及び５−ＦＵ。
【図９】ＰＱＩＰ単独及びＳＮ−３８（Ａ）又はオキサリプラチン（Ｂ）と併用での曝露後、ＣＲＣ細胞株におけるＩＧＦ１Ｒのリン酸化レベル。
【図１０Ａ】ＰＱＩＰゲノム状態（ＩＧＦ−１Ｒ／倍数性）とＰＱＩＰに対する感受性（ＰＱＩＰへのＳ／Ｉ／Ｒ（感受性、中間、耐性））。
【図１０Ｂ】ＰＱＩＰに対するＩＧＦ−１Ｒゲノム状態及び感受性による細胞株の分布。
【図１１】細胞株倍数性及びＩＧＦ−１Ｒ／ＣＥＰ１５プローブミックスによる相同性を認識する染色体の同定。
【図１２】ＩＧＦ−１Ｒ（赤）／ＣＥＰ１５（緑）プローブセットでハイブリダイズした細胞株ＲＫ０からの中期延展体（Ａ）及び間期核（Ｂ）。
【図１３】ＩＧＦ−１Ｒ（赤）／ＣＥＰ１５（緑）プローブセットでハイブリダイズした細胞株ＣＯＬＯ２０５からの中期延展体（Ａ）及び間期核（Ｂ）。
【図１４Ａ】配列データ（感受性腫瘍細胞株においてより豊富な３５マーカー）から推定される感受性マーカーをリストアップしている表。カラムＡは、２グループ細胞株（感受性及び耐性）間の平均倍の違いをリストアップし、それらはこの値によってグループ分けされる。カラムＢは、これら２グループの比較のためのｐ値をリストアップする。この値が０．００５未満の場合にのみマーカーが取り挙げられた。カラムＣは、測定に使用される配列に直接つながるアフィメトリクスプローブセットＩＤ(プローブセット)をリストアップする。カラムＤは、代表的公開ＩＤ（ヌクレオチド配列受入番号）をリストアップする。カラムＥは、遺伝子記号をリストアップする。カラムＦは、マーカーのＮＣＢＩ提供の一般名をリストアップする。
【図１４Ｂ】図１４Ａの続き。
【図１５Ａ】配列データ（耐性腫瘍細胞株においてより豊富な７５マーカー）から推定される耐性マーカーをリストアップしている表。カラムＡは、２グループ細胞株（感受性及び耐性）間の平均倍の違いをリストアップし、それらはこの値によってグループ分けされる。カラムＢは、これら２グループの比較のためのｐ値をリストアップする。この値が０．００５未満の場合にのみマーカーが取り挙げられた。カラムＣは、測定に使用される配列に直接つながるアフィメトリクスプローブセットＩＤ(プローブセット)をリストアップする。カラムＤは、代表的公開ＩＤ（ヌクレオチド配列受入番号）をリストアップする。カラムＥは、遺伝子記号をリストアップする。カラムＦは、マーカーのＮＣＢＩ提供の一般名をリストアップする。
【図１５Ｂ】図１５Ａの続き。
【図１５Ｃ】図１５Ｂの続き。
【図１５Ｄ】図１５Ｃの続き。
【図１５Ｅ】図１５Ｄの続き。
【図１６Ａ】ＩＧＦ−１Ｒ／ＣＥＰ１５プローブセットでハイブリダイズした、各大腸がんの細胞株の少なくとも１００の間期核で実施した分析の結果。倍数性は、少なくとも２０の中期延展体で評価された。
【図１６Ｂ】図１６Ａの続き。
【図１７】２７ＣＲＣ細胞株のパネルでの細胞増殖分析結果。細胞増殖は、７２時間ＯＳＩ−９０６への曝露後のＳＲＢによって評価された。細胞を９６ウェルプレートにおいて最適密度でプレート化し、３７℃で一夜インキュベートし、次いで段階希釈のＯＳＩ−９０６に曝露した。７２時間インキュベーション後、細胞をトリクロロ酢酸で固定し、ＳＲＢを材料及び方法の項に記載したように実施した。
【図１８】不均衡増加の感受性（Ａ）及び増加無しの耐性（Ｂ）の、中期延展体及び間期核の代表的画像を示すＩＧＦ−１Ｒ  ＦＩＳＨ分析。
【図１９】ＯＳＩ−９０６に対して予測的分類子を示す図。
【図２０】ＯＳＩ−９０６に曝露したＨＣＴ１１６及びＳＷ４８０細胞に対する、ＭＴ２Ａノックダウンの増殖作用。ＨＣＴ１１６（Ａ）及びＳＷ４８０（Ｂ）細胞を、ＭＴ２Ａ  ｓｈＲＮＡで安定的にトランスフェクトした。次いで細胞をＯＳＩ−９０６の種々の濃度に曝露した。増殖は材料及び方法の項に記載したように、ＳＲＢによって評価した。ＲＴＰＣＲ及びウエスタンブロット分析を、ＭＴ２Ａを一次抗体として使用して材料及び方法の項に記載したように実施した。ブロットは、負荷対照として抗アクチン抗体を用いて剥離し、再プローブした。
【図２１−１】ヒト腫瘍組織片によるマウスモデルにおけるＯＳＩ−９０６（４０ｍｇ／ｋｇ）の抗腫瘍活性。Ａ及びＢは、耐性腫瘍での代表的なグラフを示す。
【図２１−２】ヒト腫瘍組織片によるマウスモデルにおけるＯＳＩ−９０６（４０ｍｇ／ｋｇ）の抗腫瘍活性。Ｃ及びＤは、感受性腫瘍での代表的なグラフを示す。
【図２２】ＩＧＦ−１Ｒ細胞シグナル伝達タンパク質のベースライン発現。３０μｇの総細胞タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥを通して分画し、ＰＶＤＦ膜に転写して、材料及び方法の項に記載した適切な抗体とインキュベートした。実験は３つ組で行われた。
【図２３】ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤感受性（ＣＯＬＯ２０５、ＨＴ２９、ＧＥＯ、ＬＳ５１３）及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤耐性（ＨＣＴ１５、ＲＫＯ、ＨＣＴ８、ＳＷ４８０）のＣＲＣ腫瘍細胞株における、差次的発現ｍｉＲＮＡのヒートマップ。カラーキーは相対的発現を示す。
【図２４】ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤感受性（ＣＯＬＯ２０５、ＨＴ２９、ＧＥＯ、ＬＳ５１３）及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤耐性（ＨＣＴ１５、ＲＫＯ、ＨＣＴ８、ＳＷ４８０）のＣＲＣ腫瘍細胞株における、ｍｉＲＮＡのｍｉＲ−１８１ａ及びｍｉＲ−２２４、並びに遺伝子ＭＴ２Ａ及びＭＴ１Ｅの相対的発現。
【図２５】１μｍｏｌ／ｌのＯＳＩ−９０６によるＲＫＯ細胞株の増殖。
【図２６】１μｍｏｌ／ｌのＯＳＩ−９０６によるＨＴ２９細胞株の増殖。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
動物における用語「がん」は、無制限増殖、不死、転移能、急速増殖及び増殖速度などの発がん細胞の典型的な特徴、並びに特定の独特な形態学的特徴を有する細胞の存在を指す。しばしば、がん細胞は腫瘍の形態で存在し得るが、しかし、そのような細胞は動物内に単独で存在するか、又は白血病細胞のような独立細胞として血流中で循環する可能性がある。
【００１６】
本明細書で使用される「異常細胞増殖」は、特に明記しない限り、正常の調節メカニズムから独立している細胞増殖を指す（例えば、接触阻止の欠如）。これは、以下の異常な増殖を含む：（１）変異チロシンキナーゼを発現することにより、又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖するいずれかの腫瘍；（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化によって増殖するいずれかの腫瘍；そして（６）異常なセリン／トレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞。
【００１７】
本明細書で使用される用語「処置する」は、特に明記しない限り、がん患者における腫瘍の増殖、腫瘍転移、又は他の発がん若しくは腫瘍細胞の進行を止め、軽減し、阻害し、又は部分的に若しくは完全に予防することを意味する。本明細書で使用される用語「処置」は、特に明記しない限り、処置行為を指す。
【００１８】
例えば、がんに適用する場合に、語句「処置方法」又はその相当語句は、動物のがん細胞数を減少させる若しくは除去する、又はがんの症状を軽減するためにデザインされる手順又は手続きを指す。がん又は別の増殖性障害を「処置する方法」は、がん細胞若しくは他の障害が実際に除去し得ること、細胞の数若しくは障害が実際に減少し得ること、又はがん若しくは他の障害の症状が実際に軽減し得ることを必ずしも意味するものではない。しばしばがんを処置する方法は、低い成功の可能性でも実施し得るが、しかし病歴及び動物の生存期待の予想を考慮すると、それでも全体的に有益な手続きと考えられる。
【００１９】
用語「治療薬」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって検討されている組織、システム、動物又は人間の生物学的又は医学的反応を誘発する可能性のある組成物を意味する。
【００２０】
用語「治療的有効量」又は「有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって検討されている組織、システム、動物又は人間の生物学的又は医学的反応を誘発する可能性のある、対象化合物又は組み合わせの量を意味する。
【００２１】
下記の本明細書の詳細な実験の項に示されるデータは、ＣＲＣ（結腸直腸がん）細胞などの腫瘍細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＱＩＰ、ＯＳＩ−９０６）により増殖阻害に対して一連の感受性を示すことを実証している。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性の程度は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対して相対的に感受性（即ち「感受性」バイオマーカー）か、又は相対的に耐性（即ち「耐性」バイオマーカー）である細胞に特徴的な、腫瘍細胞によって発現するバイオマーカーのレベルを決定することによって評価することができる。例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）のような「感受性」バイオマーカーの高レベルの腫瘍細胞発現は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する高感受性と相関する。逆に、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）のような「耐性」バイオマーカーの高レベルの腫瘍細胞発現は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する低感受性と相関する。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性のレベルを予測するのに使用することができる、更なる感受性又は耐性バイオマーカーは以下のように図１４及び１５に示されている。このように、これらの観察は、腫瘍増殖に対するＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の効果を予測する有用な新しい診断法の基礎を形成し、そして腫瘍医が彼らの患者に対する最も適切な処置を選択するのに役立つ、更なるツールを提供することができる。データは、また、感受性又は耐性バイオマーカー発現を測定することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であると予測される腫瘍細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と、抗がん剤がＳＮ３８、オキサリプラチン又は５−フルオロウラシルである、抗がん剤の組み合わせによる処置にも相乗的に反応する可能性が高いことを示唆する。更に、データから、耐性バイオマーカーは、どの腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して耐性になるかを予測するのに有用であるかを示唆する。
【００２２】
本発明のいずれの方法においても有用な感受性バイオマーカーは、以下の遺伝子の発現産物を含む：アルデヒドデヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボキシル化）（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）；インターロイキン１５（ＩＬ１５、ＧｅｎｅＩＤ：３６００）；ホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：５３３７）；仮説タンパク質ＬＯＣ１５７８６０（ＬＯＣ１５７８６０、ＧｅｎｅＩＤ：１５７８６０）；マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０１５０）；ＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを有する）（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４８８５）；ガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：２５８５）；ＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４、ＧｅｎｅＩＤ：８６９３）；ＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニット相同体（S.cerevisiae）（ＰＡＮ３、ＧｅｎｅＩＤ：２５５９６７）；２重特異性のチロシン−（Ｙ）−リン酸化制御キナーゼ２（ＤＹＲＫ２、ＧｅｎｅＩＤ：８４４５）；ペリノ相同体２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２、ＧｅｎｅＩＤ：５７１６１）；ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）（ＰＩＫ３Ｒ１、ＧｅｎｅＩＤ：５２９５；ホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８３２０９）；ホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ、ＧｅｎｅＩＤ：５２５７）；仮説タンパク質ＬＯＣ６４４００９（ＬＯＣ６４４０１０、ＧｅｎｅＩＤ：６４４０１０）；ＣＤＣ１４細胞分裂周期１４相同体Ｂ（S. cerevisiae）／／／ＣＤＣ１４細胞分裂周期１４相同体Ｂ（S. cerevisiae）（ＣＤＣ１４Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：８５５５）；仮説タンパク質ＬＯＣ１２８９７７（Ｃ２２ｏｒｆ３９、ＧｅｎｅＩＤ：１２８９７７）；溶質キャリアファミリー４４、メンバー１（ＳＬＣ４４Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２３４４６）；仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１、ＧｅｎｅＩＤ：２０２４５１）；膜貫通タンパク質１６４／／／仮説タンパク質ＦＬＪ２２６７９と同類（ＴＭＥＭ１６４、ＧｅｎｅＩＤ：８４１８７）；子宮頸がんサプレッサー−１と同類（ＳＴ２０、ＧｅｎｅＩＤ：４００４１０（ＬＯＣ４００４１０としても知られている））；仮説タンパク質ＦＬＪ３０５９６（Ｃ５ｏｒｆ３３、ＧｅｎｅＩＤ：１３３６８６）；リソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２、ＧｅｎｅＩＤ：３９２０）；プロテインホスファターゼ１Ｂ（以前の２Ｃ）、マグネシウム依存、βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５４９５）；デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）メンバー３（ＤＨＲＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９２４９）；ロイシンジ��パー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ、ＧｅｎｅＩＤ：８４３２８）；ユビキチン特異的ペプチダーゼ様１（ＵＳＰＬ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０２０８）；ゴルジ自己抗原、ゴルジンサブファミリーｂ、マクロゴルジン（膜シグナルを有する）、１（ＧＯＬＧＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８０４）；染色体２０オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４、ＧｅｎｅＩＤ：５７１８６）；コイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２、ＧｅｎｅＩＤ：１５２１８５）；ＲＡＢ４０Ｂ、メンバーＲＡＳ発がん遺伝子ファミリー（ＲＡＢ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：１０９６６）；高頻度再編成進行Ｔ細胞リンパ腫２（ＦＲＡＴ２、ＧｅｎｅＩＤ：２３４０１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４（ＧｅｎｅＩＤ：４０７００９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９５）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６９、４０６９７０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９９７；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ（ＧｅｎｅＩＤ：）；ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９（ＧｅｎｅＩＤ：５５４２１０）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８３）；ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９６７）；ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*（ＧｅｎｅＩＤ：４０６９８４）；及びｈｓａ−ｍｉｒＲ−５８４（ＧｅｎｅＩＤ：６９３１６９）。
【００２３】
本発明のいずれの方法においても有用な耐性バイオマーカーは、以下の遺伝子の発現産物を含む：カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能的）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システイン豊富な血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴ型１（骨格筋、遅筋型）（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５（ＬＯＣ６４５７４５としても知られている））；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能的）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、ＶＩ型、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽鎖ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）；末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２、ＧｅｎｅＩＤ：５３７６）；染色体１オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５、ＧｅｎｅＩＤ：７９７６２）；ＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス結合性、アクチン依存性クロマチン制御因子、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３、ＧｅｎｅＩＤ：６６０４）；クラステリン（ＣＬＵ、ＧｅｎｅＩＤ：１１９１）；マッシュルームファミリーメンバー２（ＳＨＲＯＯＭ２、ＧｅｎｅＩＤ：３５７）；プリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５、ＧｅｎｅＩＤ：５０２６）；コイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：５５０１３）；膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２、ＧｅｎｅＩＤ：３３９４５６）；サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２、ＧｅｎｅＩＤ：９１３４）；形質転換増殖因子、β１（Camurati-Engelmann病）（ＴＧＦＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：７０４０）；サイトカインシグナル抑制因子３（ＳＯＣＳ３、ＧｅｎｅＩＤ：９０２１）；ＮＡＣＨＴ、ロイシンリッチリピート及びＰＹＤ含有１１（ＮＬＲＰ１１、ＧｅｎｅＩＤ：２０４８０１）；グリピカン１（ＧＰＣ１、ＧｅｎｅＩＤ：２８１７）；キネシン軽鎖３（ＫＬＣ３、ＧｅｎｅＩＤ：１４７７００）；胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４、ＧｅｎｅＩＤ：５５６５３）；コヒージョン１相同体２樹立物（S.cerevisiae）（ＥＳＣＯ２、ＧｅｎｅＩＤ：１５７５７０）；ネトリン１（ＮＴＮ１、ＧｅｎｅＩＤ：９４２３）；ＭＡＤ２有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０４５）；チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー（ＴＴＬＬｌ７、ＧｅｎｅＩＤ：７９７３９）メンバー７；スカベンジャー受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３、ＧｅｎｅＩＤ：５１４３５）；増殖停止及びＤＮＡ損傷誘導性、β（ＧＡＤＤ４５Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：４６１６）；免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー４Ｃ（ＣＡＤＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：１９９７３１（ＩＧＳＦ４Ｃとしても知られている））；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；ＢＴＧファミリー、メンバー３（ＢＴＧ３、ＧｅｎｅＩＤ：１０９５０）；キネシンファミリーメンバー２６Ａ（ＫＩＦ２６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：２６１５３）、ＫＩＡＡ１６２２（ＰＰＰ４Ｒ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７７１８）；グアノシンモノリン酸レダクターゼ／／／グアノシンモノリン酸レダクターゼ（ＧＭＰＲＧｅｎｅＩＤ：２７６６；ストークヘッドボックス１（ＳＴＯＸ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１９７３６）；ＫＩＡＡ０６７２遺伝子産物（ＲＩＣＨ２、ＧｅｎｅＩＤ：９９１２）；ＭＣＭ１０ミニ染色体維持欠損１０（S. cerevisiae）（ＭＣＭ１０、ＧｅｎｅＩＤ：５５３８８）；ＤＤＨＤドメイン含有１（ＤＤＨＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８０８２１）；アデノシンデアミナーゼ、ＲＮＡ特異的、Ｂ１（ＲＥＤ１ホモロジーラット）（ＡＤＡＲＢ１、ＧｅｎｅＩＤ：１０４）；ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有７（ＣＭＴＭ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１２６１６）；フォークヘッドボックスＦ１（ＦＯＸＦ１、ＧｅｎｅＩＤ：２２９４）；核カゼインキナーゼ及びサイクリン依存性キナーゼ基質１（ＮＵＣＫＳ１、ＧｅｎｅＩＤ：６４７１０）；染色体１１オープンリーディングフレーム６３（Ｃ１１ｏｒｆ６３、ＧｅｎｅＩＤ：７９８６４）；アシルＣｏＡチオエステラーゼ７（ＡＣＯＴ７、ＧｅｎｅＩＤ：１１３３２）；ジンクフィンガータンパク質２８６（ＺＮＦ２８６Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：５７３３５）；アミロイドβ（Ａ４）前駆体様タンパク質１（ＡＰＬＰ１、ＧｅｎｅＩＤ：３３３）；オルニチンアミノトランスフェラーゼ（脳回転状萎縮症）（ＯＡＴ、ＧｅｎｅＩＤ：４９４２）；中心子周辺物質１（ＭＢＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：４１５２（ＰＣＭ１としても知られている））；ＰＲＰ４０ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子４０相同体Ｂ（S.cerevisiae）（ＰＲＰＦ４０Ｂ、ＧｅｎｅＩＤ：２５７６６）；溶質キャリアファミリー１２（カリウム／塩素トランスポーター）、メンバー４（ＳＬＣ１２Ａ４、ＧｅｎｅＩＤ：６５６０）；仮説タンパク質ＦＬＪ３８９７３（Ｃ２ｏｒｆ６９、ＧｅｎｅＩＤ：２０５３２７）；カルシウム及びインテグリン結合ファミリーメンバー２（ＣＩＢ２、ＧｅｎｅＩＤ：１０５１８）；インテグリン、α７（ＩＴＧＡ７、ＧｅｎｅＩＤ：３６７９）；ベンゾイミダゾール類によって阻害されない発芽３ＢＵＢ３相同体（酵母）（ＢＵＢ３、ＧｅｎｅＩＤ：９１８４）；染色体１オープンリーディングフレーム１３５（Ｃ１ｏｒｆ１３５、ＧｅｎｅＩＤ：７９０００）；細胞分裂周期２７（ＣＤＣ２７、ＧｅｎｅＩＤ：９９６）；ドッキングタンパク質１、６２ｋＤａ（チロシンキナーゼ１の下流）（ＤＯＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：１７９６）；アデノシンキナーゼ（ＡＤＫ、ＧｅｎｅＩＤ：１３２）；Ｍｅｉｓ１、骨髄性エコトロピックウイルス組込み部位１相同体３（マウス）（ＭＥＩＳ３、Ｇｅｎｅ��Ｄ：５６９１７）；クリングル含有膜貫通タンパク質２（ＫＲＥＭＥＮ２、ＧｅｎｅＩＤ：７９４１２）；染色体２１オープンリーディングフレーム９１（Ｃ２１ｏｒｆ９１、ＧｅｎｅＩＤ：５４１４９）；溶質キャリアファミリー４、アニオン交換体、メンバー３（ＳＬＣ４Ａ３、ＧｅｎｅＩＤ：６５０８）；ジンクフィンガータンパク質５５８（ＺＮＦ５５８、ＧｅｎｅＩＤ：１４８１５６）；ＫＩＡＡ１４４２タンパク質（ＥＢＦ４、ＧｅｎｅＩＤ：５７５９３（ＲＰ５−８６０Ｆ１９．３としても知られている））；ＭＣＭ４ミニ染色体維持欠損４（S.cerevisiae）（ＭＣＭ４、ＧｅｎｅＩＤ：４１７３）；マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１（ＭＡＰＫ１、ＧｅｎｅＩＤ：５５９４）；ｈｓａ−ｍｉＲ−８８６−３ｐ（ＧｅｎｅＩＤ：１００１２６２９９）；ｈｓａ−ｍｉＲ−５２１（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４９４、５７４４８１）；及びｈｓａ−ｍｉＲ−４３２（ＧｅｎｅＩＤ：５７４４５１）。
【００２４】
本明細書に記載のＮＣＢＩ  ＧｅｎｅＩＤ番号は、ＮＣＢＩ  Entrez遺伝子データベース記録（全米バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）、米国国立医学図書館、8600
Rockville Pike、Buiding 38A、Bethesda, MD20894;インターネットアドレスhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/）からのバイオマーカー遺伝子の固有の識別子である。バイオマーカー遺伝子から発現する代表的ｍＲＮＡの配列も以下に記載されている。これらのｍＲＮＡから発現するタンパク質は、本発明のいずれの方法にも使用される可能性があるバイオマーカータンパク質を表す。
【００２５】
従って、本発明は、腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞感受性バイオマーカーの高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する方法を提供することである。感受性バイオマーカーの好ましい例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。本発明の方法において使用することができる感受性バイオマーカーの更なる例は、上記に、そして図１４に記載のものを含む。
【００２６】
本発明は、また、腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞耐性バイオマーカーの高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関する方法を提供することである。耐性バイオマーカーの好ましい例は、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。本発明の方法において使用することができる耐性バイオマーカーの更なる例は、上記に、そして図１５に記載のものを含む。
【００２７】
本発明のいずれかの方法において、腫瘍細胞によって発現される感受性又は耐性バイオマーカーレベルの評価は、一般的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性が知られている、又は容易に決定することができる、対照細胞試料中の該感受性又は耐性バイオマーカーの発現レベルに応じて決定される（例えば、図１に記載のような腫瘍細胞株）。あるいは、腫瘍細胞株パネルは、各々が感受性又は耐性バイオマーカーの異なるレベルの発現を示し、そしてこのようにＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する異なる感受性は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する相対感度が予測できる標準曲線を構築するために使用することができる。試験腫瘍細胞試料、又は対照細試料中の感受性又は耐性バイオマーカーの発現レベルは、細胞数、総タンパク質若しくは総ＲＮＡレベル、又は「相対的発現レベル」を与えるために、その発現が１つの細胞から別の細胞へほとんど又は全然変化しないハウスキーピング遺伝子の発現レベル、に応じて決定されると考えられる。試験腫瘍細胞試料ｖｓ.対照細胞試料におけるバイオマーカー発現レ
ベルの比較は、当該相対的発現レベルを比較することによって行ってもよい。
【００２８】
本発明との関連で、バイオマーカーの発現が高く又は低く規定されるかどうかは、既知のバイオマーカー発現レベル及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対して感受性を有する対照腫瘍細胞に応じて決定されると考えられる。例えば、本明細書の図１に記載のＣＲＣ腫瘍細胞株は、対照腫瘍細胞として使用してもよい。例えば、これらの細胞株のうち、幾つかはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤ＰＱＩＰ及びＯＳＩ−９０６（例えば、Ｃｏｌｏ２０５、ＨＴ２９及びＬＳ５１３）に感受性であり、高レベルの感受性バイオマーカー及び低レベルの耐性バイオマーカーを発現する。図１において他の細胞株は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤ＰＱＩＰ及びＯＳＩ−９０６に相対的に耐性であり、高レベルの耐性バイオマーカー及び低レベルの感受性バイオマーカー（例えば、ＳＷ９４８、ＳＷ４８、ＮＣＩ−Ｈ５０８、ＨＣＴ１１６、ＨＣＴ１５、ＳＷ４８０、ＲＫＯ、ＨＣＴ８、ＬｏＶｏ、ＬＳ１２３、Ｔ８４、ＬＳ１７４Ｔ、ＬＳ１８０、ＳＷ１４１７、ＳＷ１１１６、ＳＷ８３７、ＳＷ１４６３、及びＳＷ４０３）を発現する。ＰＱＩＰに対する腫瘍細胞増殖の感受性は、腫瘍細胞が０.５μＭより小さいＩＣ５０で阻害される場合に高いと定義され、腫瘍細胞が５.０μＭより大きいＩＣ５０で阻害される場合に低い（即ち、相対的に耐性）と定義される。他のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、特に、ＯＳＩ−９０６などの本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物では、それらがＰＱＩＰと同じシグナル伝達経路を阻害することにより腫瘍細胞増殖を阻害することから、定性的に同様の結果が期待されるが、定量的にＩＣ５０値は他の阻害剤ｖｓ.ＰＱＩＰの相対的効力に依存して異なる可能性がある。ＯＳＩ−９０６及びＰＱＩＰは、同じ腫瘍細胞タイプで試験する場合に、ほとんど同じＩＣ５０値を有する。このように、ＯＳＩ−９０６に対する腫瘍細胞増殖の感受性は、腫瘍細胞が１.５μＭより小さいＩＣ５０で阻害される場合に高いと定義され、そして腫瘍細胞が５.０μＭより大きいＩＣ５０で阻害される場合に低い（即ち、相対的に耐性）と定義される。他のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性範囲は、化合物の効力が異なる場合、異なる可能性がある。しかしながら、それらの対応するレベルの感受性及び耐性バイオマーカーレベルを有する、上記の同じ２群の感受性及び耐性腫瘍細胞は、当該試験腫瘍細胞の感受性及び／又は耐性バイオマーカーレベルが、感受性又は耐性腫瘍細胞群の細胞型により類似しているかを決定することにより、新しい試験腫瘍がこのような他のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であるかどうかを予測するために使用することができる。当業者は、また、対照腫瘍細胞として使用することもできる高い又は低いバイオマーカー発現レベルを有する、更なる腫瘍細胞型を容易に同定することができる。
【００２９】
当業者には当然のことながら、対照細胞試料は分析を行う際に各分析に対して設定する必要はなく、むしろ基準又は対照は、本明細書に記載のいずれかの方法によって設定された対照レベルのように、感受性又は耐性患者（レスポンダー及びノンレスポンダー）に対する既決定対照レベルに関して、保存情報の形式を参照することにより設定することができる。このような保存情報の形式は、例えば、参照チャート、集団のリスト若しくは電子ファイル又は感受性及び耐性腫瘍／患者に関する個人データ、又は評価する患者にとって有用な感受性若しくは耐性バイオマーカーの発現の対照レベルに関するその他のデータソースを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
従って、本発明は、試験腫瘍細胞によって発現する感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して既知感受性の対照腫瘍細胞によって発現した、感受性バイオマーカーのレベルと該レベルを比較すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞感受性バイオマーカーの高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する方法を提供する。
【００３１】
本発明は、また、試験腫瘍細胞によって発現する耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して既知感受性の対照腫瘍細胞によって発現した、耐性バイオマーカーのレベルと該レベルを比較すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞耐性バイオマーカーの高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低感受性と相関する方法を提供する。
【００３２】
本明細書に提供される多くの実施例は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤ＰＱＩＰ又はＯＳＩ−９０６に関するものであるが、本発明の方法は、この特定のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に反応し又は反応しない患者又は腫瘍の予測に限定されず、むしろ、小分子、ペプチド、抗体、核酸などの阻害剤、又は他のタイプの阻害剤を含む、いずれかのＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の転帰を予測ために使用することができる。１つの実施態様では、小分子ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、本明細書の式Ｉに記載の、新しいクラスの相対的に特異的な、経口投与可能な小分子化合物の１つであってよい（米国特許出願第２００６／０２３５０３１号；例えば、ＯＳＩ−９０６も参照）。
【００３３】
本明細書に記載の本発明の方法、組成物又はキットのいずれにおいても、用語「小分子ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤」は、酵素のキナーゼドメインに結合することによってＩＧＦ−１Ｒキナーゼを阻害する、低分子量（即ち、５０００ダルトン未満；好ましくは１０００ダルトン未満、そしてより好ましくは３００〜７００ダルトン）有機化合物を指す。当該化合物の例は、本明細書に記載の式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む。式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、患者への投与時にＩＧＦ−１Ｒキナーゼを阻害する式（Ｉ）によって包含されるいずれのＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物であってもよい。当該阻害剤の例は、米国特許出願第２００６／０２３５０３１号に公開されており、その内容の全文は本明細書に組み入れられており、そして本明細書に記載の実験で用いられているように、ＯＳＩ−９０６（シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノール）を含む。
【００３４】
特定の感受性又は耐性バイオマーカーでは、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に相対的に非感受性の腫瘍細胞と感受性の腫瘍細胞間における発現レベルの範囲は、例えば、本明細書に記載の腫瘍細胞パネル（例えば、図１）で試験することにより、又は腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＱＩＰ、ＯＳＩ−９０６）に対して、一定範囲の感受性を示す患者からの腫瘍生検で試験することにより、当業者によって容易に評価することができる。
【００３５】
加えて、特に、診断検査及び治療薬処置の適用に係わる医学分野の当業者は、生体系が多少可変性で必ずしも完全に予測可能ではなく、それ故多くの優良な診断検査及び治療薬は時に無効であることを認識することができる。このように、検査結果、患者の病態及び病歴、並びに自身の経験に基づいて、最終的に個々の患者の最適な処置方針を決定するのは主治医の判断次第である。例えば、医師がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で患者を処置することを選択する場合に、診断検査から又は他の基準からのデータに基づいて、腫瘍が特にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが予測されない場合であっても、特にすべての又は大部分の他の明白な処置選択肢が無効で、又は別の処置が与えられる場合に幾分かの相乗効果が期待されれば、それは好機ともなる可能性がある。１クラスの化合物としてのＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が、がんの処置に使用されるより伝統的な化学療法又は細胞毒性薬などの、他の多くの抗がん化合物と比較して相対的に良耐容性であるという事実は、これをより有効な選択肢にする。また、本明細書に開示されるバイオマーカーは、どの腫瘍患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤から最も多くの利益を受ける可能性が高いかを予測する一方で、最適なバイオマーカー特性を有さない腫瘍患者が利益を受けない可能性があることを必ずしも意味するものではなく、まさにより緩やかな効果が期待されることに、留意するべきである。
【００３６】
生体系における診断分析はほとんどが絶対確実なものではないので、本発明は、１つのバイオマーカーレベルより多い、腫瘍細胞における発現レベルの同時評価が用いられる、更なる実施態様をも提供する。当該実施態様では(下記)、単一のバイオマーカー発現レベルの測定を用いる方法と比較して、誤った予測の可能性は低い可能性がある。
【００３７】
従って、本発明は、腫瘍細胞によって発現される２つ又はそれ以上（又はパネルの）感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、すべての評価した腫瘍細胞感受性バイオマーカーの同時高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様では、感受性バイオマーカーは、２つの腫瘍細胞感受性バイオマーカーの同時高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。後者の実施態様では、両バイオマーカーの高発現レベルが高感受性を示すのに必要であることに留意されたい。
【００３８】
従って、本発明は、腫瘍細胞によって発現する２つ又はそれ以上の（又はパネルの）耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、すべての評価した腫瘍細胞耐性バイオマーカーの同時低又は検出不能発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様では、耐性バイオマーカーは、２つの腫瘍細胞耐性バイオマーカーの同時低又は検出不能発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。後者の実施態様では、両バイオマーカーの低又は検出不能発現が高感受性を示すのに必要であることに留意されたい。
【００３９】
本発明は、また、腫瘍細胞によって発現する感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現する耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、耐性バイオマーカー発現レベルに対する感受性レベルの高比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様では、感受性バイオマーカーは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）又はアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含み、そして耐性バイオマーカーはメタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）又はカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。
【００４０】
本発明は、また、腫瘍の細胞によって発現される２つ又はそれ以上の（又はパネルの）感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測する方法であって、すべての評価した腫瘍細胞感受性バイオマーカーの同時高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様では、感受性バイオマーカーは、２つの腫瘍細胞感受性バイオマーカーの同時高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。後者の実施態様では、両バイオマーカーの高発現レベルが高感受性を示すのに必要であることに留意されたい。
【００４１】
本発明は、また、腫瘍の細胞によって発現される２つ又はそれ以上の（又はパネルの）耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測する方法であって、すべての評価した腫瘍細胞耐性バイオマーカーの同時低又は検出不能発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様では、耐性バイオマーカーは、２つの腫瘍細胞耐性バイオマーカーの同時低又は検出不能発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。後者の実施態様では、両バイオマーカーの低又は検出不能発現が高感受性を示すのに必要であることに留意されたい。
【００４２】
本発明は、また、腫瘍の細胞によって発現する感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；腫瘍の細胞によって発現する耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測する方法であって、耐性バイオマーカー発現レベルに対する感受性レベルの高比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高感受性と相関する方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様では、感受性バイオマーカーは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）又はアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含み、そして耐性バイオマーカーはメタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）又はカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。
【００４３】
本発明は、また、腫瘍の細胞によって発現する２つ又はそれ以上の（又はパネルの）感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；及び腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができるかどうかを予測することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍に罹っているかどうかを予測する方法であって、すべての腫瘍細胞感受性バイオマーカーの同時高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍と相関する方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様では、感受性バイオマーカーは、２つの腫瘍細胞感受性バイオマーカーの同時高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍と相関する、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。後者の実施態様では、両バイオマーカーの高発現レベルは、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍であることを示すのに必要であることに留意されたい。
【００４４】
本発明は、また、腫瘍の細胞によって発現する２つ又はそれ以上の（又はパネルの）耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及び腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができるかどうかを予測することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍に罹っているかどうかを予測する方法であって、すべての腫瘍細胞耐性バイオマーカーの同時低又は検出不能発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍と相関する方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様では、耐性バイオマーカーは、２つの腫瘍細胞耐性バイオマーカーの同時低又は検出不能発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍と相関する、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。後者の実施態様では、両バイオマーカーの低又は検出不能発現は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して有効に反応することができる腫瘍であることを示すのに必要であることに留意されたい。
【００４５】
本発明は、また、腫瘍の細胞によって発現する感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；腫瘍の細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及び腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができるかどうかを予測することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍に罹っているかどうかを予測する方法であって、耐性バイオマーカー発現レベルに対する感受性レベルの高比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍と相関する方法を提供する。本方法の１つの好ましい実施態様では、感受性バイオマーカーは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）又はアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含み、そして耐性バイオマーカーはメタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）又はカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。
【００４６】
本発明は、また、患者の腫瘍の試料を採取すること；腫瘍の細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；該レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベルに、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベルに、統計的により類似しているかどうかを決定すること；及び感受性バイオマーカーのレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の感受性バイオマーカーのレベルに統計的により類似している場合に、腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができることを予測することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍に罹っているかどうかを予測する方法であって、感受性バイオマーカーが、本明細書に記載のいずれかの腫瘍細胞から選択される方法を提供する。
【００４７】
本発明は、また、患者の腫瘍の試料を採取すること；腫瘍の細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；該レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の同じ耐性バイオマーカーのレベルに、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞の同じ耐性バイオマーカーのレベルに、統計的により類似しているかどうかを決定すること；及び耐性バイオマーカーのレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の耐性バイオマーカーのレベルに統計的により類似している場合に、腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができることを予測することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍に罹っているかどうかを予測する方法であって、その耐性バイオマーカーが本明細書に記載のいずれかの腫瘍細胞から選択される方法を提供する。
【００４８】
本発明は、また、患者の腫瘍の試料を採取すること；腫瘍の細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；該レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベルに、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベルに、統計的により類似しているかどうかを決定すること；及び感受性バイオマーカーのレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の感受性バイオマーカーのレベルに統計的により類似している場合、腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができることを予測することによって、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍に罹っているかどうかを予測すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応すると予測される腫瘍に患者が罹っている場合、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で患者を処置することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤でがん患者を処置する方法であって、感受性バイオマーカーが本明細書に記載されたいずれかの腫瘍細胞から選択される方法を提供する。
【００４９】
本発明は、また、患者の腫瘍の試料を採取すること；腫瘍の細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すえうこと；該レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の同じ耐性バイオマーカーのレベルに、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞の同じ耐性バイオマーカーのレベルに、統計的により類似しているかどうかを決定すること；及び耐性バイオマーカーのレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の耐性バイオマーカーのレベルに統計的により類似している場合、腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができることを予測することによって、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍に罹っているかどうかを予測すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応すると予測される腫瘍に患者が罹っている場合、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で患者を処置することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤でがん患者を処置する方法であって、耐性バイオマーカーが本明細書に記載されたいずれかの腫瘍細胞から選択される方法を提供する。
【００５０】
本明細書に記載のいずれの方法においても、患者の腫瘍の腫瘍細胞との比較のための参照又は対照として使用される、「ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞」又は「ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞」は、調べられている患者からの腫瘍の細胞と同じ腫瘍タイプ（例えば、ＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ、乳がんなど）であってもよく、又はそれらは感受性若しくは耐性バイオマーカー発現レベル、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による増殖に対する腫瘍細胞の感受性とそれらの相関に関して、同様の特性を有する腫瘍タイプから由来していてもよい。
【００５１】
本明細書に記載のいずれの方法においても、「ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベル、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に耐性であることが知られている腫瘍細胞の同じ感受性バイオマーカーのレベルに、該レベルが統計的により類似しているかを決定する」場合に、「感受性であることが知られている」又は「耐性であることが知られている」腫瘍細胞のバイオマーカー発現レベルは、それぞれ１つの感受性又は１つの耐性腫瘍細胞タイプからのものに対応するレベルであってもよく（例えば、本明細書の実験の項で使用されるＣＲＣ腫瘍細胞株の１つ）、又はそのレベルは感受性若しくは耐性腫瘍細胞タイプのパネルから推定される平均値であってよい。
【００５２】
本発明は、また、ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４又はｈｓａ−ｍｉＲ−１８１の合成細胞透過性ｍｉＲＮＡミミックとＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の組み合わせの治療的有効量を、当該患者に同時又は逐次的に投与することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法を提供する。本方法では、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、例えば、ＰＱＩＰ又はＯＳＩ−９０９などの式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤のような、小分子ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤であってもよく、又は本明細書に記載のような抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体であってもよい。１つの実施態様では、患者はがんの処置を必要とするヒトである。
【００５３】
本発明は、また、薬学的に許容される担体中の、ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４又はｈｓａ−ｍｉＲ−１８１の合成細胞透過性ｍｉＲＮＡミミック、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。この組成物では、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、例えば、ＰＱＩＰ又はＯＳＩ−９０９などの式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤のような、小分子ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤であってもよく、又は本明細書に記載のような抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体であってもよい。
【００５４】
本発明は、また、ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４又はｈｓａ−ｍｉＲ−１８１の合成細胞透過性ｍｉＲＮＡミミック、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む、１つ又はそれ以上の容器を含むキットを提供する。このキットでは、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、例えば、ＰＱＩＰ又はＯＳＩ−９０９などの式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤のような、小分子ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤であってもよく、又は本明細書に記載のような抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体であってもよい。
【００５５】
本発明との関連で、「合成細胞透過性ｍｉＲＮＡミミック」は、患者の腫瘍細胞に入り込み、そしてｈｓａ−ｍｉＲ−２２４のｍｉＲＮＡミミックに対して、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害に関して本明細書に見られるように、類似の感作効果をもたらすことができる薬剤である（実験の項参照）。１つの実施態様では、本薬剤は、患者の腫瘍細胞中にｈｓａ−ｍｉＲ−２２４又はｈｓａ−ｍｉＲ−１８１を発現することができるベクターを含んでもよい（例えば、アデノ関連ウイルス（ＡＡＶ）ベクター；例えば、Wang, Z., et al (2005) Nat. Biotechnol. 23, 321-328.を参照）。別の実施態様では、薬剤は、例えば、リポソーム及び／又は細胞透過性ペプチドとの複合体（例えば、Torchilin VP. (2006) Adv Drug Deliv Rev. 2006 Dec 1;58 (14):1532-55を参照)を経て腫瘍細胞に送達することができる、細胞及び／又は血液分解酵素に耐性になるように修飾されたオリゴヌクレオチド（例えば、５′及び３′両末端で２−Ｏ−メチルＲＮＡ塩基による、例えば、ホスホロチオアート又は２′−Ｏ−メトキシエチル修飾オリゴヌクレオチド）を含んでもよい。当該薬剤は、当技術分野で公知の方法により容易に製造することができる。例えば、完全ホスホロチオアート化オリゴヌクレオチドは、β−シアノエチルホスホラミダイト化学を用いて、ＤＮＡシンセサイザーで合成することができる (例えば Agrawal S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:2620-2625を参照)。合成後、オリゴヌクレオチドは標準プロトコールを用いて脱保護し、高速液体クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００５６】
本発明方法の実行に使用することができる、感受性又は耐性分子バイオマーカーの例のためにコード化する遺伝子は、本明細書に、上記に、そして図１４及び１５に記載されている。感受性又は耐性分子バイオマーカーは、これらの遺伝子によって発現されるいずれの産物も、例えば、発現ｍＲＮＡ又はタンパク質、スプライスバリアント、多型バリアントなども含むことができる。このように、バイオマーカーは、本明細書の下記の配列リストに記載されるこれらのバイオマーカー遺伝子によって発現されるｍＲＮＡ、又はこれらの核酸の補体へストリンジェントな条件下にハイブリダイズするｍＲＮＡを含み、ここで、ストリンジェントな条件は、例えば、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ、及び１％ＳＤＳを含む溶液中で４２℃にてインキュベートすること、及び０．２×ＳＳＣ及び０．１％ＳＤＳ、又はこれらのｍＲＮＡのいずれかによってコード化されたポリペプチドを含む溶液中で６５℃にて洗浄することを含む。腫瘍が非ヒト患者に存在する更なる実施態様では、バイオマーカーはヒト遺伝子産物の動物相同体である（例えば、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、サル、類人猿などからの）。
【００５７】
本明細書に記載のように、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍の感受性を予測するための、異なるバイオマーカーを使用する方法を提供する。これらの方法は各々潜在的な利点と欠点があり、そして好ましい方法は最終的には個々の患者の状況によって決まる一方で、複数の診断方法の使用は、恐らくＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の使用を含む治療レジメンの転帰を予測するそれ自体の能力を恐らく向上させると考えられる。従って、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を予測するために、前記のいずれかの２つ又はそれ以上の診断方法の同時又は順次の初期の使用と、それに続く１つ又はそれ以上の診断方法が、患者が潜在的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に反応性であることを示唆する場合、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を該患者に投与することを含む、患者における腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法を提供する。
【００５８】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍感受性を予測する好ましい診断方法を決定する際に考慮すべき因子は、各々の方法の固有の特性及び方法の使用に影響を与える技術的問題点の両方を含む。例えば、上記のように、特定の感受性又は耐性バイオマーカーは、単一バイオマーカーを用いる診断方法よりも好ましい。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性を正しく予測する能力の改善は、２つ又はそれ以上のバイオマーカー測定を診断法に適用することによって達成されると考えられる。
【００５９】
感受性又は耐性バイオマーカーのレベルの測定は、感受性又は耐性バイオマーカーとして分離するタンパク質の直接分析を含む、多くの異なるアプローチによって評価することができる。本アプローチの利点は、マーカーが直接読み込まれることである。しかしながら、本アプローチは、また、分析（例えば、免疫組織化学）を行うために十分量の組織を必要とする。十分量の組織はＦＮＡ（微細針吸引）のような特定の手順から得るのは困難と考えられる。コア生検は大量の組織を与えるが、診断時に時としてルーチンには行なわれない。あるいは、これらのバイオマーカーは、それらのコード化ＲＮＡ転写物の発現レベルに基づいて、定量的ＰＣＲベースアプローチを用いて評価することが可能である。本アプローチの利点は、本測定には非常に少ない腫瘍細胞しか必要としないこと、及び十分な材料はＦＮＡを経て得られる可能性があると考えられる。しかしながら、ここでは所定のバイオマーカーに対する転写物レベルは、腫瘍並びに腫瘍からの浸潤間質細胞の両方から由来する可能性がある。間質細胞は、また、感受性又は耐性バイオマーカーを発現する可能性があることを考慮すると、これは腫瘍細胞に対するＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤感受性状態の検出を覆い隠す可能性がある。インサイチュハイブリダイゼーション（例えば、ＦＩＳＨ）又は組織マイクロダイセクションの使用は、ここではこの潜在的限界を克服するのに有用と考えられる。
【００６０】
本明細書に記載の方法では、腫瘍細胞は、通常はがん、前がん状態又は別の形態の異常細胞増殖と診断され、そして処置を必要とする患者由来である。がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、膵がん、頭頚部がん、胃がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、又は本明細書に記載された様々な他のがんのいずれかであってよい。がんは、好ましくは潜在的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置できることが知られているがんである。
【００６１】
本発明の方法では、感受性又は耐性バイオマーカー発現レベルは、発現レベルが異なる腫瘍細胞中で相対的に一定の状態にある、対照分子（例えば、ＧＡＰＤＨ、β−アクチン、チューブリンなどのような「ハウスキーピング」遺伝子）と比較して評価することができる。バイオマーカー発現レベルは、腫瘍細胞バイオマーカー（即ち耐性と比べて感受性）の別のタイプ、又は同じ組織の非腫瘍細胞、又は分析参照として使用される別の細胞若しくは組織源中のバイオマーカーレベルと比較して評価することができる。
【００６２】
本発明の方法では、腫瘍細胞によって発現する感受性又は耐性バイオマーカーのレベルは、下記により詳細に記載されるように、例えば、ＥＬＩＳＡ，ＲＩＡ、免疫沈降、イムノブロット法、免疫蛍光顕微鏡法、ＲＴ−ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーション、ｃＤＮＡマイクロアレイなどを含む、遺伝子発現レベルの測定のための、当技術分野で公知のいずれかの標準バイオアッセイ手順を用いることによって評価することができる。
【００６３】
本発明の方法では、腫瘍感受性又は耐性バイオマーカーの発現レベルは、好ましくは腫瘍生検を分析することによって評価される。しかしながら、他の実施態様では、腫瘍細胞バイオマーカーの発現レベルは、腫瘍又は腫瘍細胞に由来する検出可能レベルのバイオマーカーを含んでいる体液又は排泄物で評価できる可能性がある。本発明において有用な体液又は排泄物は、血液、尿、唾液、便、胸水、リンパ液、喀痰、腹水、前立腺液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、又は他の分泌液若しくはその誘導体を含む。血液とは、全血、血漿、血清又はいずれかの血液誘導体を含むことを意図する。当該体液又は排泄物中の腫瘍感受性又は耐性バイオマーカーの評価は、時に侵襲性サンプリング方法が不適切であるか又は不都合な状況において好まれる可能性がある。
【００６４】
本発明の方法では、腫瘍細胞は、肺がん腫瘍細胞（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、膵がん腫瘍細胞、乳がん腫瘍細胞、頭頚部がん腫瘍細胞、胃がん腫瘍細胞、結腸がん腫瘍細胞、卵巣がん腫瘍細胞、又は本明細書に記載される様々な他のがんからの腫瘍細胞のいずれかであってよい。腫瘍細胞は、固形腫瘍からのすべてのがんのように、好ましくはＩＧＦ−１Ｒキナーゼを発現することが知られる又は期待されるタイプである。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼは野生型又は突然変異型であってよい。
【００６５】
本発明の方法では、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、薬理学的に許容される塩又はその多形体を含む、本明細書に記載のようにＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤であってよい。
【００６６】
以下の方法は、本発明方法の更なる具体的な実施態様を示す。
【００６７】
本発明は、腫瘍の細胞によって発現する感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞感受性バイオマーカーの高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の高感受性と相関する方法を提供する。
【００６８】
本発明は、腫瘍の細胞によって発現する耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞耐性バイオマーカーの高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍増殖の低感受性と相関する方法を提供する。
【００６９】
本発明は、腫瘍の細胞によって発現する感受性バイオマーカーのレベルを評価すること；及び腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができるかどうかを予測することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍に罹っているかどうかを予測する方法であって、腫瘍細胞感受性バイオマーカーの高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍と相関する方法を提供する。
【００７０】
本発明の方法では、腫瘍は、肺がん腫瘍（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、膵がん腫瘍、乳がん腫瘍、頭頚部がん腫瘍、胃がん腫瘍、結腸がん腫瘍、卵巣がん腫瘍、又は本明細書に記載される様々な他のがんからの腫瘍のいずれかであってよい。腫瘍は、その細胞がすべての固形腫瘍のように、好ましくはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を発現することが知られる又は期待されるタイプである。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼは野生型又は突然変異型であってよい。
【００７１】
本発明は、腫瘍の細胞によって発現する耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及び腫瘍がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができるかどうかを予測することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができる腫瘍に罹っているかどうかを予測する方法であって、腫瘍細胞耐性バイオマーカーの高発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に低効果で反応する腫瘍と相関する方法を提供する。
【００７２】
本発明は、感受性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；対照ポリペプチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；及び感受性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルと対照ポリペプチドの腫瘍細胞レベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞対照ポリペプチドに対する腫瘍細胞バイオマーカーポリペプチドの高い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、有用な感受性バイオマーカーポリペプチドの例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。
【００７３】
本発明は、ポリペプチドをコード化する感受性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；対照ポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；及びポリペプチドをコード化する感受性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルと対照ポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞対照ポリヌクレオチドに対する腫瘍細胞バイオマーカーポリヌクレオチドの高い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、感受性バイオマーカーポリヌクレオチドによってコード化されるポリペプチドの例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。
【００７４】
本発明は、耐性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；対照ポリペプチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；及び耐性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルと対照ポリペプチドの腫瘍細胞レベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞対照ポリペプチドに対する腫瘍細胞バイオマーカーポリペプチドの低い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、有用な耐性バイオマーカーポリペプチドの例は、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。
【００７５】
本発明は、ポリペプチドをコード化する耐性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；対照ポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；及びポリペプチドをコード化する耐性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルと対照ポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞対照ポリヌクレオチドに対する腫瘍細胞バイオマーカーポリヌクレオチドの低い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、バイオマーカーポリヌクレオチドによってコード化される有用なポリペプチドの例は、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。
【００７６】
本発明は、感受性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；感受性バイオマーカーポリペプチドの非腫瘍細胞レベルを測定すること；及び感受性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルと感受性バイオマーカーポリペプチドの非腫瘍細胞レベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、非腫瘍細胞バイオマーカーポリペプチドに対する腫瘍細胞バイオマーカーポリペプチドの高い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、有用な感受性バイオマーカーポリペプチドの例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。
【００７７】
本発明は、ポリペプチドをコード化する感受性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；ポリペプチドをコード化する感受性バイオマーカーポリヌクレオチドの非腫瘍細胞レベルを測定すること；及びポリペプチドをコード化する感受性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルとポリペプチドをコード化する感受性バイオマーカーポリヌクレオチドの非腫瘍細胞レベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、非腫瘍細胞バイオマーカーポリヌクレオチドに対する腫瘍細胞バイオマーカーポリヌクレオチドの高い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、感受性バイオマーカーポリヌクレオチドによってコード化される有用なポリペプチドの例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。
【００７８】
本発明は、耐性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；耐性バイオマーカーポリペプチドの非腫瘍細胞レベルを測定すること；及び耐性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルと耐性バイオマーカーポリペプチドの非腫瘍細胞レベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、非腫瘍細胞バイオマーカーポリペプチドに対する腫瘍細胞バイオマーカーポリペプチドの低い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、有用な耐性バイオマーカーポリペプチドの例は、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。
【００７９】
本発明は、ポリペプチドをコード化する耐性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；ポリペプチドをコード化する耐性バイオマーカーポリヌクレオチドの非腫瘍細胞レベルを測定すること；及びポリペプチドをコード化する耐性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルと耐性バイオマーカーポリヌクレオチドの非腫瘍細胞レベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、非腫瘍細胞バイオマーカーポリヌクレオチドに対する腫瘍細胞バイオマーカーポリヌクレオチドの低い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、バイオマーカーポリヌクレオチドによってコード化される有用なポリペプチドの例は、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。
【００８０】
本発明は、感受性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；耐性バイオマーカーポリペプチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；及び感受性バイオマーカーポリペプチドのレベルと耐性バイオマーカーポリペプチドのレベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、耐性バイオマーカーポリペプチドに対する感受性バイオマーカーポリペプチドの高い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、有用な感受性バイオマーカーポリペプチドの例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。本方法では、有用な耐性バイオマーカーポリペプチドの例は、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。
【００８１】
本発明は、ポリペプチドをコード化する感受性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；ポリペプチドをコード化する耐性バイオマーカーポリヌクレオチドの腫瘍細胞レベルを測定すること；及び（ｃ）感受性バイオマーカーポリヌクレオチドのレベルと耐性バイオマーカーポリヌクレオチドのレベルを比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法であって、耐性バイオマーカーポリヌクレオチドに対する感受性バイオマーカーポリヌクレオチドの高い比率が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の高い予測感受性を示唆する方法を提供する。本方法では、感受性バイオマーカーポリヌクレオチドによってコード化される有用なポリペプチドの例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）を含む。本方法では、耐性バイオマーカーポリヌクレオチドによってコード化される有用なポリペプチドの例は、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）を含む。
【００８２】
本発明は、患者試料中の耐性バイオマーカーの発現レベル；及び対照非がん試料中のバイオマーカー発現の正常レベルを比較することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができるがんに罹っているかどうかを評価する方法であって、正常レベルを超える患者試料中の耐性バイオマーカー発現レベルの顕著な増加が、患者はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応する可能性が少ないがんに罹っているという徴候であると評価する方法を提供する。本方法では、有用な耐性バイオマーカーの例は、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）、及びこれらのタンパク質をコード化する核酸を含む。
【００８３】
本発明は、患者試料中の感受性バイオマーカーの発現レベル；及び対照非がん試料中のバイオマーカー発現の正常レベルを比較することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができるがんに罹っているかどうかを評価する方法であって、正常レベルを超える患者試料中の感受性バイオマーカー発現レベルの顕著な減少が、患者はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応する可能性が少ないがんに罹っているという徴候であると評価する方法を提供する。本方法では、有用な感受性バイオマーカーの例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）、及びこれらのタンパク質をコード化する核酸を含む。
【００８４】
本発明は、患者試料中の感受性バイオマーカーの発現レベル；及び患者がん試料中の耐性バイオマーカー発現レベルを比較することを含む、がん患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応することができるがんに罹っているかどうかを評価する方法であって、耐性バイオマーカー発現レベルに対する感受性バイオマーカー発現レベルの高い比率が、患者はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応する可能性が高いがんに罹っているという徴候であると評価する方法を提供する。  本方法では、有用な感受性バイオマーカーの例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）及びアルデヒドデヒドロゲナーゼ１−Ａ１（ＡＬＤＨ１Ａ１）、及びこれらのタンパク質をコード化する核酸を含む。本方法では、有用な耐性バイオマーカーの例は、メタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ−１Ｅ）及びカルデスモン（ＣＡＬＤ１）、及びこれらのタンパク質をコード化する核酸を含む。
【００８５】
患者試料に関するいずれの上記の方法においても、当該試料の例は腫瘍生検であってよい。
【００８６】
本発明は、（ａ）ヒト核酸又はタンパク質、ヒト被験者の細胞から由来する該核酸又はタンパク質を含む生体物質の試料を採集すること、（ｂ）試料中の感受性バイオマーカータンパク質又は感受性バイオマーカーｍＲＮＡの発現レベルを定量的に又は半定量的に測定すること；及び（ｃ）（ｂ）における発現レベルを、正常対照中のバイオマーカー発現レベルと、又は試料中の対照ポリペプチド若しくは核酸レベルと比較することを含む、ヒト被験者において腫瘍が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性があるかどうかを決定する方法であって、対照レベルに関して、感受性バイオマーカータンパク質又は感受性バイオマーカーｍＲＮＡの発現減少が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応する可能性が少ない腫瘍のヒト被験者における存在を示す方法を提供する。
【００８７】
本発明は、（ａ）ヒト核酸又はタンパク質、ヒト被験者の細胞から由来する該核酸又はタンパク質を含む生体物質の試料を採集すること、（ｂ）試料中の耐性バイオマーカータンパク質又は耐性バイオマーカーｍＲＮＡの発現レベルを定量的に又は半定量的に測定すること；及び（ｃ）（ｂ）における発現レベルを、正常対照中のバイオマーカー発現レベルと、又は試料中の対照ポリペプチド若しくは核酸レベルと比較することを含む、ヒト被験者において腫瘍が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性があるかを決定する方法であって、対照レベルに関して、耐性バイオマーカータンパク質又は耐性バイオマーカーｍＲＮＡの発現増加が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効に反応する可能性が少ない腫瘍のヒト被験者における存在を示す方法を提供する。
【００８８】
本発明は、腫瘍の細胞中の感受性バイオマーカーレベルを測定すること、非腫瘍対照中の感受性バイオマーカー発現のレベルと、又は腫瘍試料中の対照ポリペプチド又は核酸レベルと該レベルを比較すること、及び腫瘍の細胞が相対的に高いレベルの感受性バイオマーカーを含んでいるかどうかを測定することを含む、腫瘍を有する患者が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療から相対的に長期の生存利益を示すような可能性を決定する方法であって、高いレベルが、腫瘍を有する患者は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療から相対的に長期の生存利益を示すことを示唆する方法を提供する。
【００８９】
本発明は、腫瘍の細胞中の耐性バイオマーカーレベルを測定すること、非腫瘍対照中の耐性バイオマーカー発現のレベルと、又は腫瘍試料中の対照ポリペプチド又は核酸レベルと該レベルを比較すること、及び腫瘍の細胞が相対的に低いレベルの耐性バイオマーカーを含んでいるかどうかを測定することを含む、腫瘍を有する患者が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療から相対的に長期の生存利益を示すような可能性を決定する方法であって、低いレベルが、腫瘍を有する患者は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療から相対的に長期の生存利益を示すことを示唆する方法を提供する。
【００９０】
本発明は、腫瘍の細胞中の感受性バイオマーカーレベルを測定すること、非腫瘍対照中の感受性バイオマーカー発現のレベルと、又は腫瘍試料中の対照ポリペプチド若しくは核酸レベルと該レベルを比較すること、及び腫瘍の細胞が相対的に高いレベルの感受性バイオマーカーを含んでいるかどうかを測定すること；腫瘍の細胞中の耐性バイオマーカーレベルを測定し、非腫瘍対照中の耐性バイオマーカー発現のレベルと、又は腫瘍試料中の対照ポリペプチド又は核酸レベルと該レベルを比較し、そして腫瘍の細胞が相対的に低いレベルの耐性バイオマーカーを含んでいるかどうかを測定することを含む、腫瘍を有する患者に対して、該患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療から相対的に長期の生存利益を示すような可能性を決定する方法であって、高いレベルの感受性バイオマーカー及び低いレベルの耐性バイオマーカーが、腫瘍を有する患者は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療から相対的に長期の生存利益を示すことを示唆する方法を提供する。
【００９１】
本発明は、腫瘍細胞と関連する感受性バイオマーカーのレベルを測定すること、及び感受性バイオマーカーの該レベルを非腫瘍性感受性バイオマーカー参照レベルと、又は腫瘍細胞と関連する対照ポリペプチド若しくは核酸のレベルと比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療に応じた腫瘍性病態を有する患者の生存予後を決定する方法であって、腫瘍細胞と関連する感受性バイオマーカーのレベル減少が該患者の生存の減少と相関する方法を提供する。
【００９２】
本発明は、腫瘍細胞と関連する耐性バイオマーカーのレベルを測定すること、及び耐性バイオマーカーの該レベルを非腫瘍性耐性性バイオマーカー参照レベルと、又は腫瘍細胞と関連する対照ポリペプチド若しくは核酸のレベルと比較することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療に応じた腫瘍性病態を有する患者の生存予後を決定する方法であって、腫瘍細胞と関連する耐性バイオマーカーのレベル増加が該患者の生存の減少と相関する方法を提供する。
【００９３】
本発明は、また、どの腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と抗がん剤との組み合わせによる処置で相乗的に阻害されるかを予測する方法であって、抗がん剤がＮ３８、オキサリプラチン、又は５−フルオロウラシルであり、腫瘍細胞感受性又は耐性バイオマーカー発現を測定することによる方法を提供する。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性と予測される腫瘍細胞は、また、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と抗がん剤との組み合わせによる処置で相乗的に阻害される可能性がある。このように、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を予測する本明細書に記載のいずれの方法も、どの腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と、抗がん剤、ここで、抗がん剤はＮ３８、オキサリプラチン、又は５−フルオロウラシルである、との組み合わせによる処置で相乗的に阻害されるかを予測することができる。
【００９４】
このように、本発明は、腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価すること、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と抗がん剤との組み合わせによる腫瘍細胞増殖阻害が相乗的である可能性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤及び抗がん剤、ここで、抗がん剤はＳＮ３８、オキサリプラチン又は５−フルオロウラシルである、の組み合わせによる処置で、患者の腫瘍細胞が相乗的に阻害されるかどうかを予測する方法であって、腫瘍細胞による低いレベルの耐性バイオマーカー発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と抗がん剤との組み合わせによる阻害が相乗的であるという高い確率と相関する方法を提供する。
【００９５】
本発明は、また、腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価すること、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と抗がん剤との組み合わせによる腫瘍細胞増殖阻害が相乗的である可能性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤及び抗がん剤、ここで、抗がん剤はＳＮ３８、オキサリプラチン又は５−フルオロウラシルである、の組み合わせによる処置で、患者の腫瘍細胞が相乗的に阻害されるかどうかを予測する方法であって、腫瘍細胞による高いレベルの耐性バイオマーカー発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と抗がん剤との組み合わせによる阻害が相乗的であるという高い確率と相関する方法を提供する。
【００９６】
本発明は、また、腫瘍細胞によって発現される耐性バイオマーカーのレベルを評価することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤及び抗がん剤、ここで、抗がん剤はＳＮ３８、オキサリプラチン又は５−フルオロウラシルである、の組み合わせによる処置で、患者の腫瘍細胞が相乗的に阻害される可能性があるかどうかを予測すること、及び患者が潜在的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化学療法併用に相乗的に反応性であると診断される場合、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤とＳＮ３８、オキサリプラチン又は５−フルオロウラシルの１つとの組み合わせを該患者へ投与することの工程を含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化学療法併用による、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、腫瘍細胞による低いレベルの耐性バイオマーカー発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化学療法併用による阻害は相乗的であるという高い確率と相関する方法を提供する。本方法の１つの実施態様では、該患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤はＯＳＩ−９０６である。別の実施態様では、腫瘍細胞はＮＳＣＬ、結腸、乳房、卵巣、頭頚部、又は膵臓腫瘍細胞である。
【００９７】
本発明は、また、腫瘍細胞によって発現される感受性バイオマーカーのレベルを評価することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、及び抗がん剤、ここで、抗がん剤はＳＮ３８、オキサリプラチン又は５−フルオロウラシルである、の組み合わせによる処置で、患者の腫瘍細胞が相乗的に阻害される可能性があるかどうかを予測すること、及び患者が潜在的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化学療法併用に相乗的に反応性であると診断される場合、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤とＳＮ３８、オキサリプラチン又は５−フルオロウラシルの１つとの組み合わせを該患者へ投与することの工程を含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化学療法併用による、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、腫瘍細胞による高いレベルの感受性バイオマーカー発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化学療法併用による阻害は相乗的であるという高い確率と相関する方法を提供する。本方法の１つの実施態様では、該患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤はＯＳＩ−９０６である。別の実施態様では、腫瘍細胞はＮＳＣＬ、結腸、乳房、卵巣、頭頚部、又は膵臓腫瘍細胞である。
【００９８】
本発明は、また、腫瘍細胞によって発現する耐性バイオマーカーのレベルを評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む、腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する耐性を生じるかどうかについて予測する方法であって、腫瘍細胞による高いレベルの耐性バイオマーカー発現が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する低い感受性、従って、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する耐性と相関する方法を提供する。本方法の１つの実施態様では、耐性バイオマーカーは、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１、ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５、ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能的）（ＭＴ１Ｅ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システイン豊富な血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴ１型（骨格筋、遅筋型）（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮説タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５）；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能的）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；コラーゲン、ＶＩ型、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）；ミオシン、軽鎖ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９、ＧｅｎｅＩＤ：１０３９８）；メタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９５）から選択される。本方法は、また、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性が、投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の更なる用量の投与前に発現しているかどうかを本方法が予測するのに使用されるために、処置レジメンに組み入れることができる。耐性が発現していない場合、有効性及び無毒性の目標が達成されていると仮定して、更なる用量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が示唆される。耐性が発現している場合、次いで更なる用量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の適用を差し止めてもよく、医師は別の抗がん剤による処置又は別の
処置を選択してもよい。
【００９９】
識別分類子としてＫ−ＴＳＰアルゴリズムを使用して、下記の詳細な実験の項で示されるデータは、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＱＩＰ、ＯＳＩ−９０６）に対する腫瘍細胞増殖（例えば、結腸直腸腫瘍細胞）の感受性を予測するのに使用することができる、３つのヒト遺伝子対、（ＰＲＯＭ１（ＧｅｎｅＩＤ：８８４２）、ＭＴ１Ｅ（ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）、（ＬＹ７５（ＧｅｎｅＩＤ：４０６５）、ＯＸＣＴ１（ＧｅｎｅＩＤ：５０１９））及び（ＨＳＤ１７Ｂ２（ＧｅｎｅＩＤ：３２９４）、（ＣＡＬＤ１（ＧｅｎｅＩＤ：８００））を同定した。このように、これら遺伝子対の各第１メンバーの発現が第２メンバーの発現より大きい場合、腫瘍細胞増殖はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性である可能性が高い。
【０１００】
従って、本発明は、腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＭＴ１Ｅのレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＰＲＯＭ１のレベルを評価すること；腫瘍細胞がＭＴ１Ｅより高いレベルのＰＲＯＭ１を発現するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＭＴ１Ｅより高いレベルのＰＲＯＭ１を発現する場合、腫瘍細胞増殖がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して感受性である可能性が高いことを予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法を提供する。本方法は、患者の腫瘍の細胞（例えば、腫瘍生検、又は血液試料から分離した循環腫瘍細胞）試料に対して、単独か又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の投与への反応を予測する他の診断試験に加えて、それを適用することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を得ると予測されるがん患者を選択するために利用することができる。従って、本発明は、患者の腫瘍試料を採取すること；腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＭＴ１Ｅのレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＰＲＯＭ１のレベルを評価すること；腫瘍細胞がＭＴ１Ｅより高いレベルのＰＲＯＭ１を発現するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＭＴ１Ｅより高いレベルのＰＲＯＭ１を発現する場合に、その患者をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いものと同定することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いがん患者を同定する方法を提供する。
【０１０１】
従って、本発明は、腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＯＸＣＴ１のレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＬＹ７５のレベルを評価すること；腫瘍細胞がＯＸＣＴ１より高いレベルのＬＹ７５を発現するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＯＸＣＴ１より高いレベルのＬＹ７５を発現する場合、腫瘍細胞増殖がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して感受性である可能性が高いことを予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法を提供する。本方法は、患者の腫瘍の細胞（例えば、腫瘍生検、又は血液試料から分離した循環腫瘍細胞）試料に対して、単独か又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の投与への反応を予測する他の診断試験に加えて、それを適用することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を得ると予測されるがん患者を選択するために利用することができる。従って、本発明は、患者の腫瘍試料を採取すること；腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＯＸＣＴ１のレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＬＹ７５のレベルを評価すること；腫瘍細胞がＯＸＣＴ１より高いレベルのＬＹ７５を発現するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＯＸＣＴ１より高いレベルのＬＹ７５を発現する場合、その患者をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いものと同定することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いがん患者を同定する方法を提供する。
【０１０２】
従って、本発明は、腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＣＡＬＤ１のレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＨＳＤ１７Ｂ２のレベルを評価すること；腫瘍細胞がＣＡＬＤ１より高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＣＡＬＤ１より高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現する場合、腫瘍細胞増殖がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して感受性である可能性が高いことを予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法を提供する。本方法は、患者の腫瘍の細胞（例えば、腫瘍生検、又は血液試料から分離した循環腫瘍細胞）試料に対して、単独か又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の投与への反応を予測する他の診断試験に加えて、それを適用することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を得ると予測されるがん患者を選択するために利用することができる。従って、本発明は、患者の腫瘍試料を採取すること；腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＣＡＬＤ１のレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現する遺伝子ＨＳＤ１７Ｂ２のレベルを評価すること；腫瘍細胞がＣＡＬＤ１より高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＣＡＬＤ１より高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現する場合、その患者をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いものと同定することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いがん患者を同定する方法を提供する。
【０１０３】
３つの遺伝子対の各遺伝子、（ＰＲＯＭ１、ＭＴ１Ｅ）、（ＬＹ７５、ＯＸＣＴ１）及び（ＨＳＤ１７Ｂ２、ＣＡＬＤ１）の遺伝子発現レベルの測定は、例えば、バイオマーカーについて本明細書に記載されている例のように、遺伝子の発現レベルを評価する当技術分野で公知のいずれの方法によっても達成することができる。好ましい実施例では、遺伝子によって発現するｍＲＮＡレベルが測定される。他の実施態様では、遺伝子によって発現するタンパク質のレベルが測定される。
【０１０４】
下記の詳細な実験の項で示されるデータは、ＣＲＣ（結腸直腸がん）細胞のような腫瘍細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、（例えば、ＰＱＩＰ、ＯＳＩ−９０６）によって増殖阻害に一定範囲の感受性を示すこと、そしてＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性の程度は、変異Ｋ−ＲＡＳの存在が、細胞はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対して低い感受性を有し、若しくは相対的に耐性である可能性を有することを示し、又は逆に、変異Ｋ−ＲＡＳの非存在（即ち野生型Ｋ−ＲＡＳ）が、細胞はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対して高い感受性を有する可能性を示すように、腫瘍細胞中の変異Ｋ−ＲＡＳの存在を決定することによって評価することができることを証明している。
【０１０５】
従って、本発明は、腫瘍細胞が変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を有するかを決定すること、及び腫瘍細胞が変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を有さない場合、腫瘍細胞増殖がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性である可能性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法を提供する。従って、本方法は、患者の腫瘍細胞試料（例えば、腫瘍生検、又は血液試料から分離した循環腫瘍細胞）に対して、単独か又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の投与への反応を予測する他の診断試験に加えて、それを適用することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を受けると予測されるがん患者を選択するために利用することができる。従って、本発明は、患者の腫瘍試料を採取すること；腫瘍細胞が変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を有するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞が変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を有さない場合、その患者をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いものと同定することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いがん患者を同定する方法を提供する。変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子は、以下のようにコドン１２及び１３における既知の７ＫＲＡＳ点突然変異のいずれか１つに活性化突然変異を有するＫ−ＲＡＳ遺伝子（ＧｅｎｅＩＤ：３８４５）であり得る：Ｇｌｙ１２Ａｓｐ（ＧＧＴ＞ＧＡＴ）、Ｇｌｙ１２Ａｌａ（ＧＧＴ＞ＧＣＴ）、Ｇｌｙ１２Ｖａｌ（ＧＧＴ＞ＧＴＴ）、Ｇｌｙ１２Ｓｅｒ（ＧＧＴ＞ＡＧＴ）、Ｇｌｙ１２Ａｒｇ（ＧＧＴ＞ＣＧＴ）、ｇｌｙ１２Ｃｙｓ（ＧＧＴ＞ＴＧＴ）、及びＧｌｙ１３Ａｓｐ（ＧＧＣ＞ＧＡＣ）。腫瘍細胞における変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子の発現が、野生型ＫＲＡＳを有する腫瘍細胞よりも、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による増殖阻害に対する腫瘍細胞のより低い感受性と相関するという認識は、本方法に固有なものである。
【０１０６】
本明細書に記載のいずれの方法においても、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、例えば、ＯＳＩ−９０６、又は抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体など、本明細書に開示の式Ｉの化合物などの小分子キナーゼ阻害剤であってよい。患者の腫瘍細胞は、ＮＳＣＬ、結腸、ＣＲＣ、乳房、卵巣、頭頚部、又は膵臓腫瘍細胞であってよい。１つの実施態様では、１つ又はそれ以上の更なる抗がん剤は、同時に又は逐次的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と併用してもよい。このような更なる抗がん剤は、例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、エルロチニブ、抗ＥＧＦＲ抗体）、又は本明細書に記載のようないずれの他の抗がん剤を含んでもよい。
【０１０７】
下記の詳細な実験の項に示されるデータは、また、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の増加（又はゲノム増加、即ち、不均衡ゲノム増加）を顕わすＣＲＣ（結腸直腸がん）細胞などの腫瘍細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＱＩＰ、ＯＳＩ−９０６）による処置に特に反応すると予測され、従って、当該細胞の腫瘍を有する患者がこの治療ラインの使用に対して最良の候補であることを示す。対照的に、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子のコピー数にほとんど又は全く増加がない腫瘍を有する患者は、それらの腫瘍細胞が阻害に対してより耐性があるために、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に対して不良転帰を有すると予測される。このようにＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測するのに使用することができる、更なる「感受性」バイオマーカーを表す。従って、腫瘍細胞中の本バイオマーカー（即ち、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数）の発現レベル又は量の評価又は定量化は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による有力な処置のための患者選択を支援するのに使用することができる。
【０１０８】
従って、本発明は、腫瘍細胞におけるＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を評価すること、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の増加（即ち、倍数性に正常化される場合の不均衡増加）があるかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を増加している場合、腫瘍細胞増殖がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に感受性である可能性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測する方法を提供する。本発明は、また、患者の腫瘍細胞試料を採取すること；腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を評価すること；倍数性に対して腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を増加しているかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を増加している場合、その患者をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いものと同定することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性が高いがん患者を同定する方法を提供する。
【０１０９】
本明細書に示される研究では、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数がＦＩＳＨによって研究されたが、これは本方法が幾つかの利点を示すためであり、本発明の実行は本技術に限定されるものではない。ＦＩＳＨはＤＮＡに基づくものであり、新鮮又は保存パラフィン包埋腫瘍試料で成功裡に実施することができる。この技術は十分確立されており、臨床細胞遺伝学及び分子病理学研究室では短期応答時間を有し、そしてＩＧＦ−１ＲのＦＩＳＨプローブは入手可能であり、容易に商業的に入手することが可能である。従って、これらの結果は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＯＳＩ−９０６）治療に対して患者を選ぶために、ＩＧＦ−１Ｒ−ＦＩＳＨ分析及び関連技術（例えば、ＣＩＳＨ、ＳＩＳＨ）の日常的使用を支持する。
【０１１０】
本発明によって提供される方法及び検査キットは、ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、乳がん、卵巣がん、頭頚部がん、膵がんなどのようなＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置できるいずれのがん患者に対しても非常に有用である。当該患者は、本明細書に提供される方法の結果として、副作用及びそれらがＩＧＦ−１Ｒ遺伝子座に影響を与えるゲノム増加を有さない事象において、効果のない治療費用を免れる可能性がある。
【０１１１】
本発明に記載の腫瘍細胞中の遺伝子コピー数は、例えば、ＦＩＳＨ分析では、例えば、細胞核の中で測定することができる。当該試験、並びに他の検出方法は、原発腫瘍、転移性腫瘍、局所的再発腫瘍、喀痰、気管支洗浄液、腹水、脊髄液又は他の腫瘍セッティングにおいて実施することができる。マーカーは、新鮮、凍結、固定、又は別な方法で保存される腫瘍標本で測定することができる。本発明に記載の遺伝子コピー数の定量化は、当技術分野で周知の、そして本明細書に記載の他の種々のタイプのハイブリダイゼーション分析、例えば、ＣＩＳＨ（発色性インサイチュハイブリダイゼーション）、ＳＩＳＨ（銀インサイチュハイブリダイゼーション）、ＰＣＲ法、ＳＮＰを含むゲノムアレイ法を用いて行なうことができる。
【０１１２】
ヒトＩＧＦ−１Ｒ遺伝子（ＧｅｎｅＩＤ：３４８０）のヌクレオチド配列は当技術分野で公知であり、例えば、GenBank Accession No. NC_000015（参照することにより本明細書に組み入れられている）で見出すことができる。ヌクレオチドプローブも、また、当技術分野で公知であり、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子を検出するプローブとして使用することができる。例えば、ＩＧＦ−１Ｒ及び染色体１０セントロメアの両配列を検出するためのプローブは、本明細書に記載のように入手可能である。
【０１１３】
本発明の方法では、腫瘍細胞試料中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベル又は量は、以下から選択されるＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の対照レベルと比較することができる：（ｉ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＱＩＰ、ＯＳＩ−９０６）に対する感受性と相関している対照レベル；及び（ｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関している対照レベル。患者腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関している、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の対照レベルと統計的に類似しているか又はより大きい場合、又は患者腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関している、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベルより統計的に大きい場合、患者はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を受けることが予測されるとして選択される。患者腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関している、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の対照レベルより統計的に小さい場合、又は患者腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関している、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベルと統計的に類似しているか又はより小さい場合、患者はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を受けないことが予測されるとして選択される。図１及び２に示されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤感受性又は耐性腫瘍細胞は、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の対照レベルのために使用される可能性がある細胞の例である。ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の対照レベルを決定するための好ましい耐性腫瘍細胞は、例えば、ＨＣＴ１１６、ＨＣＴ１５、ＨＣＴ８、ＬＳ１７４Ｔ、及びＲＫＯを含む。ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の対照レベルを決定するための好ましい感受性腫瘍細胞は、例えば、Ｃｏｌｏ２０５、ＨＴ２９、ＣａＣｏ２、及びＬＳ５１３を含む。
【０１１４】
より具体的には、本発明によれば、「対照レベル」は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関しているレベル、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関しているレベルを含むことができる、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の対照レベルである。従って、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の対照又は基準レベルと比べて、患者試料がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤治療に対して感受性又は耐性である可能性が高いかどうかを決定することができる（例えば、良好なレスポンダー又はレスポンダー（治療から利益を受けることができる患者）、又は不良なレスポンダー又はノンレスポンダー（治療から利益を受ける可能性がないか又はほとんど可能性がない患者））。
【０１１５】
ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の対照レベルを設定するための方法は、試料タイプ、試料を採取する組織又は器官、及び評価すべき患者の状態に基づいて選択される。好ましくは、その方法は、患者の試料を評価するために使用されるものと同じ方法である。好ましい実施態様では、対照レベルは評価すべき細胞と同じ細胞タイプを用いて設定される。好ましい実施態様では、対照レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して耐性又は感受性であることが知られている患者又は細胞株由来である対照試料から設定される。１つの態様では、対照試料は適合した個人の集団から得られる。本発明によれば、語句「適合した個人」は、評価すべき細胞タイプ又は腫瘍増殖に好適な１つ又はそれ以上の特性に基づいた対照個人の適合を指す。例えば、対照個人は、性別、年齢、人種、又は個人若しくは患者の基準に影響を与える可能性のある、あらゆる生物学的若しくは社会学的因子を基にして、評価すべき患者と適合し得る（例えば、既存の病態、特定の物質の摂取、他の生物学的又は社会学的因子のレベル）。対照レベルを設定するために、試験試料と同じように適合した多くの個人からの試料が採取され、そして評価される。好適な対照レベルを設定するために、対照試料を採取しなければならない適合個人（例えば、集団）の数は、当業者によって決定することができるが、しかし評価すべき患者（即ち、試験患者）との比較のために、好適な基準を設定するのに統計的に適するものとすべきである。対照試料から得られる値は、当該値を設定する技術分野での標準方法を用いて基準レベルを設定するために、いずれかの好適な統計解析方法を用いて統計的に処理される。
【０１１６】
当業者には当然のことながら、対照レベルは分析を行う際に分析毎に設定する必要はなく、むしろ基準又は対照は、上記方法のいずれかによって設定された対照レベルなどの感受性及び耐性患者（レスポンダー及びノンレスポンダー）の既測定対照レベルに関して、保存情報の形式を参照することにより設定することができる。このような形式の保存情報としては、例えば、参照チャート、感受性及び耐性腫瘍／患者に関する集団又は個人データのリスト若しくは電子ファイル、又は評価すべき患者にとって有用なＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数に関するその他データソースが挙げられるが、それらに限定されるものではない。例えば、上記に確立され、そして所定の患者試料を評価するために、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する反応性と既に相関している、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の増加を設定するために、上記及び実験の項に更に記載されたガイドラインを使用することができる。
【０１１７】
従って、本発明は、（ａ）ｉ）ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の発現レベル又は量；ｉｉ）感受性バイオマーカーの発現レベル；及びｉｉｉ）耐性バイオマーカーの発現レベル、から成る群から選択されるバイオマーカーのレベルを患者からの腫瘍細胞試料中に検出すること；ｂ）ｉ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーの対照レベル；及びｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーの対照レベル、から成る群から選択されるバイオマーカーの対照レベルと腫瘍細胞試料中のバイオマーカーのレベルとを比較すること；及びｃ）患者腫瘍細胞中のバイオマーカーのレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーの対照レベルと統計的に類似し又はより大きい場合、又は患者腫瘍細胞中のバイオマーカーのレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーの対照レベルより統計的に大きい場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を受けることが予測されている患者を選択すること；又はｄ）患者腫瘍細胞中のバイオマーカーのレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性と相関しているバイオマーカーの対照レベルよりも統計的に小さい場合、又は患者腫瘍細胞中のバイオマーカーのレベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関しているバイオマーカーのレベルと統計的に類似し又はより小さい場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を受けないことが予測されている患者を選択することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を受ける又は受けないと予測されるがん患者を選択する方法を提供する。１つの実施態様では、（ａ）（ｉ）又は（ａ）（ｉｉ）における検出工程は、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子にハイブリダイズするヌクレオチドプローブを用いて行なわれる。本実施態様では、検出工程は、染色体１５セントロメアにハイブリダイズするヌクレオチドプローブを使用することを更に含む。あるいは、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子に、そして染色体１５セントロメアにハイブリダイズするキメラヌクレオチドプローブを使用してもよい。
【０１１８】
本発明は、更に、（ａ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を受ける又は受けないと予測されるがん患者を選択する方法の工程を実施すること、及び（ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を受けると予測される場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＯＳＩ−９０６）の治療的有効量を該患者に投与し、又は患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的投与から利益を受けないと予測される場合、代替療法又は無治療を患者に施行することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法を提供する。
【０１１９】
本発明は、更に、腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を評価すること；及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞の感受性を予測する方法であって、腫瘍細胞ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベル増加がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関する方法を提供する。
【０１２０】
本発明は、更に、患者の腫瘍細胞のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を評価することによる、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること、及び患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に反応する可能性があると診断される場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を該患者に投与することの工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベル増加が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関する方法を提供する。１つの実施態様では、該患者に投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、ＯＳＩ−９０６である。本方法の別の実施態様では、腫瘍細胞はＮＳＣＬ、結腸、乳房、卵巣、頭頚部、又は膵臓の腫瘍細胞である。
【０１２１】
本発明の別の実施例は、本発明のいずれの方法をも実施するための分析キットを含む。本分析キットは、腫瘍細胞試料中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数、又は他のバイオマーカーを検出する手段を含む。本分析キットは、好ましくは１つ又はそれ以上の対照をも含む。本対照は：（ｉ）患者に使用するために評価されているＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性を検出する対照試料；（ｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性を検出するための対照試料；（ｉｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の感受性又は耐性について、測定する特定のバイオマーカーの所定の対照レベルを含む情報（例えば、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する耐性と相関している、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数、又は他のバイオマーカーの所定の対照レベル）を含む。
【０１２２】
以下の詳細な実験の項に示されるデータは、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞増殖感受性の幾つかの分類子が、当該阻害剤に対する感受性の特徴を発現するように、一緒に統合できることを示す。高感受性を有する腫瘍細胞のこれらの分類子又は特性は、以下の５つの分類子を含む：ＭＴ１Ｅ遺伝子より高いＰＲＯＭ１遺伝子の発現レベル；ＯＸＣＴ１遺伝子より高いＬＹ７５遺伝子の発現レベル；ＣＡＬＤ１遺伝子より高いＨＳＤ１７Ｂ２遺伝子の発現レベル；ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数（即ち、倍数性に正常化される場合の不均衡増加）；及び変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子の非存在。統合されたゲノムの分類子では、腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して感受性であると予測するために、これらの分類子のうちの少なくとも４つは、腫瘍細胞中に存在することが可能なはずである。この統合されたゲノムの分類子は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤感受性を、試験腫瘍細胞株では８９％成功率で、そしてヒト外植片株では１００％の成功率で正確に予測することができ、個々の予測子で達成されるものより優れた結果であった。
【０１２３】
従って、本発明は、更に、（１）患者の腫瘍試料を採取すること、（２）試料の腫瘍細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による増殖阻害に最も感受性の可能性がある腫瘍細胞の以下の分類子：（ａ）ＭＴ１Ｅ遺伝子より高いＰＲＯＭ１遺伝子の発現レベル；（ｂ）ＯＸＣＴ１遺伝子より高いＬＹ７５遺伝子の発現レベル；（ｃ）ＣＡＬＤ１遺伝子より高いＨＳＤ１７Ｂ２遺伝子の発現レベル；（ｄ）ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の増加（即ち倍数性に正常化される場合の不均衡増加）；（ｅ）変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子の非存在、を示すかどうかを決定すること、及び（３）５つの評価特性のうち少なくとも４つが腫瘍細胞中に存在する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から利益を受ける可能性が最も高いものとして患者を同定することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から利益を受ける可能性が最も高いがん患者を同定する方法を提供する。工程１において、患者の腫瘍の試料を採取することは、例えば、腫瘍生検を行うこと、又は血液試料から循環腫瘍細胞を分離することにより達成することができる。
【０１２４】
本発明は、更に、どの患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の投与から最も利益を受ける可能性があるかを決定するために、処置レジメンの一部として先行する方法の使用を提供する。従って、本発明は、更に、（１）患者の腫瘍試料を採取すること、（２）試料の腫瘍細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による増殖阻害に最も感受性の可能性がある腫瘍細胞の以下の分類子：（ａ）ＭＴ１Ｅ遺伝子より高いＰＲＯＭ１遺伝子の発現レベル；（ｂ）ＯＸＣＴ１遺伝子より高いＬＹ７５遺伝子の発現レベル；（ｃ）ＣＡＬＤ１遺伝子より高いＨＳＤ１７Ｂ２遺伝子の発現レベル；（ｄ）ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の増加（即ち倍数性に正常化される場合の不均衡増加）；（ｅ）変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子の非存在、を示すかどうかを決定すること、及び（３）５つの評価特性のうち少なくとも４つが存在する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性がある腫瘍を有する患者を同定することにより、（Ａ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること；及び（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して潜在的に反応性であると診断される場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者のがんを処置する方法を提供する。
【０１２５】
本発明は、更に、患者の腫瘍試料を採取すること、試料の腫瘍細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による増殖阻害に最も感受性の可能性がある腫瘍細胞の以下の分類子：（ａ）ＭＴ１Ｅ遺伝子より高いＰＲＯＭ１遺伝子ｎ０発現レベル；（ｂ）ＯＸＣＴ１遺伝子より高いＬＹ７５遺伝子の発現レベル；（ｃ）ＣＡＬＤ１遺伝子より高いＨＳＤ１７Ｂ２遺伝子の発現レベル；（ｄ）倍数性に関連したＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数のレベル増加；（ｅ）変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子の非存在、を示すかどうかを決定すること、及び５つの評価分類子のうち少なくとも４つが腫瘍細胞中に存在する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性がある腫瘍を有する患者を同定することにより、（Ａ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性がある腫瘍を有するかを決定することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること；及び（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して潜在的に反応性であると診断される場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者のがんを処置する方法を提供する。
【０１２６】
本発明は、更に、腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して感受性であると予測するための、５つの分類子のうち少なくとも３つは腫瘍細胞中に存在しなければならないという、代替の統合されたゲノム分類子を提供する。本発明は、更に、腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して感受性であると予測するための、５つの分類子のうち少なくとも２つは腫瘍細胞中に存在しなければならないという、代替の統合されたゲノム分類子を提供する。本発明は、このように、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から最も利益を受ける可能性があるがん患者を同定するために、これらの代替の統合されたゲノム分類子を用いる対応の方法、及び統合されたゲノム分類子に対して上記に記載の患者のがんを処置する方法を提供する。
【０１２７】
本発明は、更に、患者の腫瘍試料を採取すること；腫瘍細胞によって発現するＭＴ１Ｅ遺伝子のレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現するＰＲＯＭ１遺伝子のレベルを評価すること；腫瘍細胞がＭＴ１Ｅより高いレベルのＰＲＯＭ１を発現するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＭＴ１Ｅより高いレベルのＰＲＯＭ１を発現する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から利益を受ける可能性がある患者を同定することにより、（Ａ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること；及び（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して潜在的に反応性であると診断される場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者のがんを処置する方法を提供する。
【０１２８】
本発明は、更に、患者の腫瘍試料を採取すること；腫瘍細胞によって発現するＯＸＣＴ１遺伝子のレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現するＬＹ７５遺伝子のレベルを評価すること；腫瘍細胞がＯＸＣＴ１より高いレベルのＬＹ７５を発現するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＯＸＣＴ１より高いレベルのＬＹ７５を発現する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から利益を受ける可能性がある患者を同定することにより、（Ａ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること；及び（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して潜在的に反応性であると診断される場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者のがんを処置する方法を提供する。
【０１２９】
本発明は、更に、患者の腫瘍試料を採取すること；腫瘍細胞によって発現するＣＡＬＤ１遺伝子のレベルを評価すること；腫瘍細胞によって発現するＨＳＤ１７Ｂ２遺伝子のレベルを評価すること；腫瘍細胞がＣＡＬＤ１より高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＣＡＬＤ１より高いレベルのＨＳＤ１７Ｂ２を発現する場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から利益を受ける可能性がある患者を同定することにより、（Ａ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること；及び（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して潜在的に反応性であると診断される場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者のがんを処置する方法を提供する。
【０１３０】
本発明は、更に、患者の腫瘍試料を採取すること；腫瘍細胞中のＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を評価すること；倍数性に関連したＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数の増加があるかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を増加している場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から利益を受ける可能性がある患者を同定することにより、（Ａ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること；及び（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して潜在的に反応性であると診断される場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者のがんを処置する方法を提供する。
【０１３１】
本発明は、更に、患者の腫瘍試料を採取すること；腫瘍細胞が変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を有するかどうかを測定すること；及び腫瘍細胞が変異Ｋ−ＲＡＳ遺伝子を有さない場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置から利益を受ける可能性がある患者を同定することにより、（Ａ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に反応する可能性がある腫瘍を有するかどうかを決定することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること；及び（Ｂ）患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して潜在的に反応性であると診断される場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者のがんを処置する方法を提供する。
【０１３２】
腫瘍細胞の感受性又は耐性バイオマーカー発現の評価では、腫瘍細胞又はこれらの腫瘍細胞によって産生されるタンパク質若しくは核酸を含む患者試料を、本発明の方法において使用することができる。これらの実施態様では、バイオマーカーの発現レベルは、腫瘍細胞試料、例えば、患者から得られる腫瘍生検、又は腫瘍由来の材料を含む他の患者試料（例えば、血液、血清、尿、又は上記の本明細書に記載の体液若しくは排出物）における、マーカー量（絶対量又は濃度）を算定することにより評価することができる。細胞試料は勿論、試料中のマーカーの量を評価する前に、種々の周知の収集後調製及び貯蔵方法（例えば、核酸及び／又はタンパク質抽出、固定化、貯蔵、凍結、限外濾過、濃縮、蒸発、遠心分離など）にかけることができる。同様に、腫瘍生検も、収集後調製及び貯蔵方法、例えば、固定化にかけることができる。
【０１３３】
本発明の方法では、それを発現する腫瘍細胞の表面に示される、少なくとも一部分を有しているバイオマーカータンパク質の発現を検出することができる。熟練技術者が、マーカータンパク質、又はその一部分が細胞表面に露出されているかどうかを明らかにすることは簡単なことである。例えば、免疫学的方法は、全細胞でそのようなタンパク質を検出するために使用することができ、又は周知のコンピュータに基づく配列解析法は、少なくとも１つの細胞外ドメイン（即ち、分泌タンパク質及び少なくとも１つの細胞表面ドメインを有するタンパク質の両方を含む）の存在を予測するために使用することができる。それを発現する細胞表面に示される、少なくとも１部分を有しているマーカータンパク質の発現は、腫瘍細胞を必ずしも溶解することなしに検知できる可能性がある（例えば、タンパク質の細胞表面ドメインと特異的に結合する標識抗体を用いて）。
【０１３４】
本発明に記載のバイオマーカーの発現は、転写核酸又はタンパク質の発現を検出するいずれの広範な周知方法によって評価してもよい。当該方法の非限定的例は、分泌性、細胞表面、細胞質、若しくは核タンパク質を検出する免疫学的方法、タンパク質精製法、タンパク機能又は活性分析、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸相互逆転写法、及び核酸増幅法を含む。
【０１３５】
１つの態様では、バイオマーカーの発現は、抗体（例えば、放射性標識、クロモフォア標識、フルオロフォア標識、又は酵素標識抗体）、抗体誘導体（例えば、基質と又はタンパク質若しくはタンパク質−リガンド対のリガンドと結合した抗体｛例えば、ビオチン−ストレプトアビジン｝）、又は腫瘍細胞中で正常になされている翻訳後修飾（例えば、グリコシル化、リン酸化、メチル化など）のすべて又は一部を受けているバイオマーカータンパク質を含む、バイオマーカータンパク質又はそのフラグメントと特異的に結合する抗体フラグメント（例えば、単鎖抗体、分離抗体超可変ドメインなど）を用いて評価される。
【０１３６】
別の実施態様では、バイオマーカー発現は、患者試料中の細胞からｍＲＮＡ／ｃＤＮＡ（即ち、転写ポリヌクレオチド）を調製することによって、そしてｍＲＮＡ／ｃＤＮＡを、バイオマーカー核酸、又はそのフラグメントの補体である参照ポリヌクレオチドでハイブリダイズすることによって評価される。ｃＤＮＡは、場合により参照ポリヌクレオチドによるハイブリダイゼーション前に種々のポリメラーゼ連鎖反応のいずれかを用いて増幅することができる。バイオマーカーの発現は、バイオマーカーの発現レベルを評価するために、同様に定量的ＰＣＲを用いて検出することができる。あるいは、本発明のバイオマーカーの突然変異又は変異体（例えば、一塩基多型、欠失など）を検出する多くの公知方法のいずれも、患者のバイオマーカーの発生を検出するために使用することができる。
【０１３７】
関連する実施態様では、試料から得られる転写ポリヌクレオチドの混合物は、バイオマーカー核酸の少なくとも一部分（例えば、少なくとも７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、５００、又はそれ以上のヌクレオチド残基）に、相補性又は相同性のポリヌクレオチドがそれに固定している基質と接触される。相補性又は相同性のポリヌクレオチドが基質上で差次的に検出可能な場合（例えば、異なるクロモフォア若しくはフルオロフォアを用いて、又は異なる選択された位置に固定して検出できる）、次いで複数のバイオマーカーは、単一基質（例えば、選択された位置に固定したポリヌクレオチドの「遺伝子チップ」マイクロアレイ）を用いて同時に評価することができる。１つの核酸と別の核酸とのハイブリダイゼーションを含む、バイオマーカー発現を評価する方法が使用される場合、ハイブリダイゼーションはストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で実施することが好ましい。
【０１３８】
本発明の複数バイオマーカーを本発明の方法で使用する場合、患者試料中の各バイオマーカーの発現レベルは、同じタイプの非がん性試料における（又は対照細胞でのバイオマーカーレベルと）複数バイオマーカー各々の正常レベル発現と、あるいは単一反応混合物において（即ち、各バイオマーカーに対して種々の蛍光プローブなどの試薬を用いて）か、又は各バイオマーカーに対応した個々の反応混合物における発現と比較することができる。
【０１３９】
正常（即ち、非がん）ヒト組織におけるバイオマーカーの発現レベルは、種々の方法で評価することができる。１つの実施態様では、この正常レベルの発現は、非がんに見える細胞の部分におけるバイオマーカーの発現レベルを評価し、次いでこの正常レベルの発現を腫瘍細胞の部分における発現レベルと比較することによって評価される。代わりに、そして具体的に更なる情報が、本明細書に記載される方法のルーチン実行の結果として利用可能になることから、本発明のバイオマーカーの正常な発現に対する母集団の平均値を使用してもよい。他の実施態様では、バイオマーカーの発現の「正常」レベルは、非がん性罹患患者から、患者にがん発生が疑われる前に患者から得られる患者試料から、保存患者試料などから得られる、患者試料中のバイオマーカーの発現を評価することによって決定してもよい。
【０１４０】
生体試料におけるバイオマーカータンパク質又は核酸の有無を検出する典型的な方法は、被験者から生体試料（例えば、腫瘍関連体液）を採取すること、及び生体試料をポリペプチド又は核酸（例えば、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ）を検出することができる化合物又は薬剤と接触させることを含む。本発明の検出方法は、このように、例えば、インビトロ並びにインビボでの生体試料において、ｍＲＮＡ、タンパク質、又はｃＤＮＡを検出するために使用することができる。例えば、ｍＲＮＡのインビトロ検出方法には、ノーザンハイブリダイゼーション及びインサイチュハイブリダイゼーションが含まれる。バイオマーカータンパク質のインビトロ検出方法には、酵素免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロット法、免疫沈降及び免疫蛍光法が含まれる。ゲノムＤＮＡのインビトロ検出法には、サザンハイブリダイゼーションが含まれる。ｍＲＮＡのインビボ検出方法には、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ノーザンハイブリダイゼーション及びインサイチュハイブリダイゼーションが含まれる。更に、バイオマーカータンパク質のインビボ検出方法には、タンパク質又はそのフラグメントに対する標識抗体を被験者に導入することが含まれる。例えば、抗体は、被験者でのその存在と位置が標準イメージング法によって検出できる、放射性マーカーで標識することができる。
【０１４１】
当該診断及び予後解析の一般原則は、適切な条件下に、そしてバイオマーカー及びプローブが相互作用及び結合するのに十分な時間にわたって、バイオマーカー及びプローブを含むと考えられる試料又は反応混合物を調製し、その結果反応混合物中に除去及び／又は検出し得る複合体を形成することを含む。これらの分析は、種々の方法で実施することができる。
【０１４２】
例えば、このような分析を実施するための１つの方法は、基材とも呼ばれる固相支持体上にバイオマーカー又はプローブを固定すること、及び反応の終了時に固相に固定された標識バイオマーカー／プローブ複合体を検知することを含む。このような方法の１つの実施態様では、バイオマーカーの存在及び／又は濃度について分析予定の被験者からの試料は、担体又は固相支持体上に固定することができる。別の実施態様では、プローブを固相に固定することができ、そして被験者からの試料を分析の非固定成分として反応することができるような、逆の状況が可能である。
【０１４３】
分析成分を固相に固定する確立された多くの方法がある。これらは、ビオチン及びストレプトアビジンの結合を通して固定化されるバイオマーカー又はプローブ分子を含むが、これに限定されるものではない。当該ビオチン化分析成分は、当技術分野で公知の技術（ビオチン化キット、Pierce Chemicals, Rockford, Ill.）を用いて、ビオチン−ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスキシンイミド）から調製し、そしてストレプトアビジン被覆９６ウェルプレート(Pierce Chemical)のウェルに固定化することができる。特定の実施態様では、固定化分析成分を有する表面を前もって調製し、貯蔵することができる。
【０１４４】
当該分析のための他の好適な担体又は固相支持体は、バイオマーカー又はプローブが所属する分子のクラスに結合することができるいずれの材料をも含む。周知の支持体又は担体は、ガラス、ポリスチレン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、アミラーゼ、天然及び修飾セルロース、ポリアクリルアミド、斑糲岩、並びに磁鉄鉱を含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
上記のアプローチにより分析を実施するために、非固定化成分は第２の成分が固定される固相に加えられる。反応が完了後、非複合化成分は、生成した複合体のいずれもが固相上で固定化された条件下で除去される（例えば、洗浄によって）と考えられる。固相に固定されたバイオマーカー／プローブ複合体の検出は、本明細書で説明した多くの方法で実現することができる。
【０１４６】
１つの実施態様では、それが非固定分析成分の場合には、分析の検出及び読出のために、プローブは本明細書に記載のそして当業者に周知の検出可能な標識により、直接的又は間接的に標識することができる。
【０１４７】
例えば、蛍光エネルギー移動法（即ち、ＦＥＴ（例えば、 Lakowicz et al., 米国特許第５６３１１６９号; Stavrianopoulos, et al., 米国特許第４８６８１０３号を参照）を用いることによって、いずれの成分（バイオマーカー又はプローブ）の更なる操作又は標識化なしに、バイオマーカー／プローブ複合体の形成を直接検出することもできる。第１の「ドナー」分子上でのフルオロフォア標識は、適切な波長の入射光による励起時に、その放射蛍光のエネルギーが第２の「アクセプター」分子上の蛍光標識によって吸収されるように選択され、それが順々に吸収エネルギーに因り蛍光を発することができる。あるいは、「ドナー」タンパク質分子はトリプトファン残基の自然蛍光エネルギーを簡単に利用することができる。「アクセプター」分子標識が「ドナー」分子標識と識別されるように、異なる波長の光を発光する標識が選択される。標識間のエネルギー伝達の効率は分子を引き離す距離に関連するので、分子間の空間的な関係を評価することができる。結合が分子の間で起こる状況では、分析における「アクセプター」分子標識の蛍光発光は最大であるべきである。ＦＥＴ結合イベントは、当技術分野で周知の標準蛍光の検出手段（例えば、蛍光光度計を用いて）を通して便利に測定することができる。
【０１４８】
別の実施態様では、プローブがバイオマーカーを認識する能力の決定は、リアルタイム生体分子相互作用分析（ＢＩＡ）（例えば、Sjolander, S. and Urbaniczky, C., 1991, Anal. Chem. 63:2338-2345 and Szabo et al., 1995, Curr. Opin. Struct. Biol. 5:699-705を参照）のような技術を利用することによって、いずれの分析成分（プローブ又はバイオマーカー）をも標識化することなく達成することができる。本明細書で使用される「ＢＩＡ」又は「表面プラスモン共鳴」は、いずれの反応体（例えば、BIAcore）も標識化せずに、リアルタイムで生体特異的相互作用を検討する技術である。結合表面（結合イベントを示す）での量の変化は、表面近傍の光の屈折率（表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）の光学現象）の変化をもたらし、生体分子間でのリアルタイム反応の指標として使用することができる、検出可能なシグナルをもたらす。
【０１４９】
あるいは、別の実施態様では、類似の診断及び予後分析が、液相における溶質としてバイオマーカー及びプローブにより実施することができる。このような分析では、複合バイオマーカー及びプローブは、分画遠心法、クロマトグラフィー、電気泳動及び免疫沈降を含む多くの標準的な方法のいずれかによって非複合成分から分離されるが、それらに限定されるものではない。分画遠心法では、バイオマーカー／プローブ複合体は、それらの異なるサイズ及び密度を基準にした複合体の異なる沈降平衡に因り、一連の遠心分離工程を通した非複合分析成分から分離してもよい（例えば、Rivas, G., and Minton, A. P., 1993, Trends Biochem Sci. 18(8):284-7を参照)。標準クロマトグラフ法も、複合分子を非複合分子から分離するのに使用してもよい。例えば、ゲル濾過クロマトグラフィーは、サイズに基づいて、そしてカラム形式で適切なゲル濾過樹脂の活用を通して分子を分離し、例えば、相対的に大きな複合体は、相対的に小さい非複合成分から分離することができる。同様に、非複合成分と比較したバイオマーカー／プローブ複合体の異なる電荷特性は、例えば、イオン交換クロマトグラフィー樹脂の活用を通して、非複合成分から複合体を識別するのに利用してもよい。当該樹脂及びクロマトフ法は、当業者において周知である（例えば、Heegaard, N. H., 1998, J. Mol. Recognit. Winter 11(1-6):141-8; Hage, D. S., and Tweed, S. A. J. Chromatogr B Biomed Sci Appl 1997 Oct 10;699(1-2):499-525を参照)。ゲル電気泳動も、また、非結合成分から複合分析成分を分離するのに用いることができる（例えば、Ausubel et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, 1987-1999を参照)。本方法では、タンパク質又は核酸複合体は、例えば、サイズ又は電荷に基づいて分離される。電気泳動工程時に結合相互作用を維持するためには、非変性ゲルマトリックス材料及び還元剤の非存在の条件が一般的に好ましい。特定の分析及びその成分に対する適切な条件は、当業者に周知と考えられる。
【０１５０】
特定の実施態様では、バイオマーカーｍＲＮＡのレベルは、当技術分野で公知の方法を用いて、生体試料におけるインサイチュ及びインビトロ形式の両方で測定することができる。用語「生体試料」は、被験者から分離した組織、細胞、体液及びその分離物、並びに被験者内に存在する組織、細胞及び体液を含むことを意図している。多くの発現検出方法は単離ＲＮＡを使用する。インビトロ方法では、ｍＲＮＡの単離に対して選択しないいずれのＲＮＡ単離方法も、腫瘍細胞からのＲＮＡの精製に利用することができる（例えば、Ausubel et al．，ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons,
New York 1987-1999を参照)。加えて、多数の組織試料は、例えば、Chomczynski（1989、米国特許第 ４８４３１５５号）の一段階ＲＮＡ単離方法など、当業者に周知の技術を用いて容易に処理することができる。
【０１５１】
単離ｍＲＮＡは、サザンブロット又はノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応解析及びプローブアレイを含む、ハイブリダイゼーション又は増幅分析において使用することができる。ｍＲＮＡレベルの検出のための１つの好ましい診断方法は、検出中の遺伝子によってコード化されるｍＲＮＡにハイブリダイズすることができる核酸分子（プローブ）と単離ｍＲＮＡを接触させることを含む。核酸プローブは、例えば、完全長ｃＤＮＡ、又は少なくとも７、１５、３０、５０、１００、２５０又は５００ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドなどのその一部分であり、そして本発明のバイオマーカーをコード化するｍＲＮＡ又はゲノムＤＮＡのストリンジェントな条件下で特異的にハイブリダイズするのに十分であり得る。本発明の診断分析に使用するための他の好適なプローブは、本明細書に記載されている。ｍＲＮＡのプローブによるハイブリダイゼーションは、対象のバイオマーカーが発現していることを示す。
【０１５２】
１つの形式では、ｍＲＮＡは固体表面に固定化され、そして、例えば、アガロースゲル上で単離ｍＲＮＡを移動させ、そしてゲルからニトロセルロースなどの膜へとｍＲＮＡを移行させることにより、プローブと接触させる。他の形式では、プローブは固体表面に固定化され、そしてｍＲＮＡをAffymetrix遺伝子チップアレイにてプローブと接触させる。熟練した技術者は、本発明のバイオマーカーによってコード化されるｍＲＮＡレベルを検出する際に用いるために、公知のｍＲＮＡ検出方法を容易に適応させることができる。
【０１５３】
試料中のｍＲＮＡバイオマーカーレベルを測定する別の方法としては、例えば、ＲＴ−ＰＣＲ（Mullis, 1987, 米国特許第４，６８３，２０２号に記載の実験的実施態様セット）、リガーゼ連鎖反応（Barany, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:189-193)、自己維持的配列複製（Guatelli et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878）、転写増幅系（Kwoh et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177）、Ｑ−βレプリカーゼ（Lizardi et al., 1988, Bio/Technology 6:1197)、ローリングサークル複製（Lizardi et al., 米国特許第５，８５４，０３３号)、又は他の核酸増幅方法が含まれ、それに続いて当業者に周知の方法を用いる増幅分子の検出が含まれる。これらの検出スキームは、当該分子が非常に少ない数で存在する場合、該核酸分子の検出に特に有用である。本明細書で使用される増幅プライマーは、遺伝子の５′又は３′領域にアニールすることができる１対の核酸分子であると規定され（それぞれプラス鎖とマイナス鎖、又は逆の場合も同じ）、そしてその間の短い領域を含む。一般的に、増幅プライマーは約１０〜３０のヌクレオチド長さであり、約５０〜２００のヌクレオチド長さの領域に隣接する。適切な条件下及び適切な試薬により、当該プライマーは、プライマーによって挟まれるヌクレオチド配列を含む核酸分子増幅を可能にする。
【０１５４】
インサイチュ方法では、ｍＲＮＡは、検出前に腫瘍細胞から単離する必要はない。当該方法では、細胞又は組織試料は、公知の組織学的方法を用いて調製／処理される。次いで試料は一般的に支持体、通常はスライドガラスに固定され、その後バイオマーカーをコード化するｍＲＮＡにハイブリダイズすることができるプローブと接触される。
【０１５５】
バイオマーカーの絶対発現レベルを基準にして測定する代わりとして、測定はバイオマーカーの正常化発現レベルを基準にしてもよい。発現レベルは、その発現をバイオマーカーではない遺伝子、例えば、構成的に発現されるハウスキーピング遺伝子の発現と比較することにより、バイオマーカーの絶対発現レベルを修正することによって正常化される。正常化のための好適な遺伝子は、アクチン遺伝子のようなハウスキーピング遺伝子、又は対象の腫瘍細胞タイプ中に一定レベルで発現する腫瘍細胞特異的遺伝子を含む。この正常化は、１つの試料、例えば、患者試料中の発現レベルと、別の試料、例えば、非腫瘍試料、対照試料との、又は異なる起源からの試料間との比較を可能にする。
【０１５６】
あるいは、発現レベルは、相対的発現レベルとしてもたらされる可能性がある。
バイオマーカー（例えば、耐性バイオマーカー）の相対的発現レベルを決定するために、対象試料の発現レベルの測定に先立って、正常ｖｓ.がん細胞分離株（又は耐性細胞vs．感受性細胞分離株）の１０又はそれ以上の試料、好ましくは５０又はそれ以上の試料に対して、バイオマーカーの発現レベルが測定される。多数の試料で分析される各遺伝子の平均発現レベルが測定され、これがバイオマーカーの基準発現レベルとして使用される。試験試料で測定されるバイオマーカーの発現レベル（絶対発現レベル）は、次いでそのバイオマーカーで得られる平均発現値で除される。これは相対的発現レベルを与える。
【０１５７】
本発明の別の実施態様では、バイオマーカータンパク質が検出される。本発明のバイオマーカータンパク質を検出する好ましい薬剤は、当該タンパク質又はそのフラグメントに対して結合できる抗体、好ましくは検出可能な標識を有する抗体である。抗体はポリクローナル、又は、より好ましくはモノクローナルであってよい。完全抗体、又はそのフラグメント若しくは誘導体（例えば、（Ｆａｂ又はＦ（ａｂ）′．ｓｕｂ．２）を使用することができる。プローブ又は抗体に関して、用語「標識される」は、検出可能な物質をプローブ又は抗体に結合すること（即ち、物理的結合）によるプローブ又は抗体の直接標識化、並びに直接標識される別の試薬との反応性によるプローブ又は抗体の間接標識化を包含するように意図されている。間接標識化の例は、蛍光標識二次抗体、及び蛍光標識ストレプトアビジンにより検出できるように、ビオチンによるＤＮＡプローブの末端標識化を使用した一次抗体の検出を含む。
【０１５８】
腫瘍細胞からのタンパク質は、当業者に周知の方法を用いて単離することができる。用いられるタンパク質の単離方法は、例えば、Harlow and Lane (Harlow and Lane, 1988, Antibodies : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.）によって記載される方法などであってよい。
【０１５９】
試料が所定の抗体に結合するタンパク質を含むかどうかを決定するために、種々の形式を用いることができる。当該形式の例は、酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ウエスタンブロット法及び酵素免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を含むが、それらに限定されるものではない。熟練技術者は、腫瘍細胞が本発明のバイオマーカーを発現するかどうかを決定するのに使用するために、公知のタンパク質／抗体検出法を容易に適合させることができる。
【０１６０】
１つの形式では、抗体、又は抗体フラグメント若しくは誘導体を、発現タンパク質を検出するために、ウエスタンブロット法又は免疫蛍光法のような方法で使用することができる。当該使用では、固体支持体上で抗体か又はタンパク質を固定することが一般的に好ましい。好適な固相支持体又は担体は、抗原又は抗体を結合することができるいずれの支持体をも含む。周知の支持体又は担体は、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然及び修飾セルロース、ポリアクリルアミド、斑糲岩、及び磁鉄鉱を含む。
【０１６１】
当業者は、抗体又は抗原を結合するため多くの他の好適なキャリアを知ることができ、そして本発明で使用するために支持体を適合させることができる。例えば、腫瘍細胞から単離されるタンパク質は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけて、ニトロセルロースなどの固相支持体に固定化することができる。次いで支持体は好適な緩衝液で洗浄し、続いて検出可能な標識抗体で処理することができる。固相支持体は、次に非結合抗体を除去するために緩衝液で２回洗浄することができる。次に固体支持体上の結合標識量は従来法によって検出することができる。
【０１６２】
ＥＬＩＳＡ分析では、特異的結合対は免疫又は非免疫タイプであってよい。免疫特異的結合対は、抗原抗体系又はハプテン／抗ハプテン系によって例示される。
【０１６３】
そこに、フルオレセイン／抗フルオレセイン、ジニトロフェニル／抗ジニトロフェニル、ビオチン／抗ビオチン、ペプチド／抗ペプチドなどを記載することができる。特異的結合対の抗体メンバーは、当業者によく知られる慣用方法によって生産することができる。当該方法は、特異的結合対の抗原メンバーを動物に免疫することを含む。特異的結合対の抗原メンバーが免疫原性でない場合、例えば、ハプテンは、それを免疫原にするために担体タンパク質に共有結合することができる。非免疫性結合対は、２つの成分が互いへの自然親和性を共有するが、Ａ抗体ではない系を含む。典型的な非免疫性対は、ビオチン−ストレプトアビジン、内因子−ビタミンＢ12、葉酸−葉酸結合タンパク質などである。
【０１６４】
種々の方法は、特異的結合対のメンバーにより共有結合で抗体を標識することが可能である。方法は、特異的結合対のメンバーの性質、所望の結合タイプ、及び種々の結合化学に対する抗体の耐容性に基づいて選択される。ビオチンは、市販活性誘導体を用いることによって抗体に共有結合することができる。これらの幾つかは、タンパク質上のアミン基に結合するビオチン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド；カルボジイミドカップリングを経て炭水化物部分、アルデヒド及びカルボキシル基に結合するビオチンヒドラジド；及びスルフヒドリル基に結合するビオチンマレイミド及びヨードアセチルビオチンである。フルオレセインは、フルオレセインイソチオシアネートを用いてタンパク質のアミン基に結合することができる。ジニトロフェニル基は、２，４−ジニトロベンゼンスルファート又は２，４−ジニトロフルオロベンゼンを用いてタンパク質のアミン基に結合することができる。結合のその他標準的方法は、ジアルデヒド、カルボジイミドカップリング、ホモファンクショナル架橋、及びヘテロ二官能性架橋を含む特異的結合対のメンバーにモノクローナル抗体を結合して用いることができる。カルボジイミドカップリングは、１つの物質上のカルボキシル基を別の物質上のアミン基へカップリングする効果的な方法である。カルボジイミドカップリングは、市販の試薬１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＡＣ）を用いることによって促進される。
【０１６５】
二官能性イミドエステル及び二官能性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを含むホモ二官能性架橋剤は市販されており、１つの物質上のアミノ基を別の物質上のアミン基へカップリングするために用いられる。ヘテロ二官能性架橋剤は、異なる官能基を有する試薬である。最も一般的な市販のヘテロ二官能性架橋剤は、１つの官能基としてアミン反応性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを、そして第２の官能基としてスルフヒドリル反応基を有する。最も一般的スルフヒドリル反応基は、マレイミド、ピリジルジスルフィド及び活性ハロゲンである。官能基の１つは、照射により種々の基と反応する光活性アリールニトレンであってよい。
【０１６６】
特異的結合対の検出可能標識抗体又は検出可能標識メンバーは、レポーターに連結することによって調製され、それらは放射性同位体、酵素、蛍光発生、化学発光又は電気化学物質であってよい。２つの一般的に使用される放射性同位体は、125Ｉ及び3Ｈである。標準的放射性同位体標識手順には、クロラミンＴ、ラクトペルオキシダーゼ及び125Ｉに対するBolton-Hunter法、及び3Ｈに対する還元的メチル化が含まれる。用語「検出可能標識」は、標識の固有酵素活性により又は別の成分の標識への結合により、容易に検出され、それ自体容易に検出できるように標識された分子を指す。
【０１６７】
本発明で使用するための好適な酵素としては、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ホタル及びウミシイタケを含むルシフェラーゼ、β−ラクタマーゼ、ウレアーゼ、緑色蛍光蛋白質（ＧＦＰ）及びリゾチームが含まれるが、これらに限定されない。酵素標識化は、抗体を特異的結合対メンバーとカップリングさせるために、上記のようにジアルデヒド、カルボジイミドカップリング、ホモ二官能性架橋剤及びヘテロ二官能性架橋剤を使用することによって容易に促進される。
【０１６８】
選択標識化法は、酵素及び標識される物質で利用できる官能基、並びに結合条件に対する両方の耐容性によって決まる。本発明で使用される標識化法は、Engvall and Pearlmann, Immunochemistry 8, 871 (1971), Avrameas and Ternynck, Immunochemistry 8, 1175 (1975), Ishikawa et al., J. Immunoassay 4(3):209-327 (1983) and Jablonski, Anal. Biochem. 148:199 (1985)によって記載されているものを含む、一般に用いられる従来法のいずれかの１つであってよいが、これらに限定されない。
【０１６９】
標識化は、スペーサ又は特異的結合対の他のメンバーを使用するなどの間接的方法によって達成することができる。この例は、非標識ストレプトアビジン及びビオチン化酵素による、逐次的か又は同時に加えられるストレプトアビジン及びビオチン化酵素による、ビオチン化抗体の検出である。このように、本発明によれば、検出に使用される抗体は、レポーターと直接的に又は特異的結合対の第１のメンバーと間接的に検出可能に標識することができる。抗体が特異的結合対の第１のメンバーに結合される場合、次いで特異的結合複合体の抗体第１メンバーを、上記のように標識又は非標識した結合対の第２のメンバーと反応させることによって、検出が達成される。
【０１７０】
更に、非標識検出抗体は、非標識抗体を非標識抗体に特異的な標識抗体と反応させることによって検出することができる。本この場合、上記で使用される「検出可能に標識された」は、それによって非標識抗体に特異的な抗体が結合するエピトープを含むことを意味するものとする。当該抗抗体は、上記に議論されるいずれかのアプローチを用いて、直接的又は間接的に標識することができる。例えば、抗抗体は、上記に議論されるストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ系と反応することによって検出されるビオチンに結合することができる。
【０１７１】
本発明の１つの実施態様では、ビオチンが使用される。ビオチン化抗体は、順にストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ複合体と反応される。発色検出を行うために、オルトフェニレンジアミン、４−クロロナフトール、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、ＡＢＴＳ、ＢＴＳ又はＡＳＡを使用することができる。
【０１７２】
本発明を実施するための１つの免疫測定形式では、従来法を用いて捕捉試薬が支持体の表面に固定化される、順方向サンドイッチ分析が使用される。分析で使用される好適な支持体としては、ポリプロピレン、ポリスチレン、置換ポリスチレン、例えばアミノ化又はカルボキシル化ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ガラスビーズ、アガロース、又はニトロセルロースなどの合成ポリマー支持体が含まれる。
【０１７３】
本発明は、また、生体試料中のバイオマーカータンパク質又は核酸の存在を検出するキットを包含する。被験者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に低感受性の腫瘍に罹っているかどうか、発症リスクが増加しているかどうかを決定する場合、当該キットを使用することができる。例えば、本キットは、標識化合物又は生体試料中にタンパク質又は核酸を検出することができる薬剤、及び試料中のタンパク質又はｍＲＮＡの量を測定する手段（例えば、タンパク質若しくはそのフラグメントを結合する抗体、又はタンパク質をコード化しているＤＮＡ又はｍＲＮＡに結合するオリゴヌクレオチドプローブ）を含むことができる。本キットには、キットを使用して得られる結果を解釈するための使用説明書も含まれる。
【０１７４】
抗体に基づくキットでは、本キットは、例えば：（１）バイオマーカータンパク質に結合する第１の抗体（例えば、固体支持体に付着している）；及び場合により、（２）タンパク質か又は第１の抗体に結合し、そして検出可能な標識に結合している第２の異なる抗体を含むことができる。
【０１７５】
オリゴヌクレオチドに基づくキットでは、本キットは、例えば：（１）オリゴヌクレオチド、例えば、バイオマーカータンパク質をコード化している核酸配列にハイブリダイズする、検出可能な標識オリゴヌクレオチド、又は（２）バイオマーカー該核酸分子を増幅するのに有用なプライマー対を含むことができる。本キットは、また、例えば、緩衝剤、保存剤、又はタンパク質安定化剤を含むことができる。本キットは、更に検出可能な標識（例えば、酵素又は基質）を検出するために必要な成分を含むことができる。本キットは、また、対照試料、又は分析できそして試験試料と比較できる一連の対照試料を含むことができる。本キットの各成分は、個々の容器内に封入することができ、そして各種容器のすべては、キットを用いて行なわれた分析結果を解釈するための使用説明書と共に、単一のパッケージ内に入れることもできる。
【０１７６】
本発明は、更に、腫瘍細胞感受性及び／又は耐性バイオマーカーの発現レベルを測定する本明細書に記載のいずれかの方法を用いて、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を該患者に投与することの工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置療する方法を提供する。本方法では、好ましいＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の例は、ＰＱＩＰに類似の特性（例えば、選択性、効力）を有するもの（例えば、薬理学的に許容される塩又はその多形体を含む、ＯＳＩ−９０６）であってよい。本方法では、個々の患者に関連するいずれかの更なる状況と併せて、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性の予測から鑑みて、投与する医師によって適切と判断される場合には、１つ又はそれ以上の更なる抗がん剤又は処置法を、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤と同時に又は逐次的に共投与することができる。
【０１７７】
医学分野の当業者には当然のことながら、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性の診断後、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を該患者に投与する正確な方法は、主治医の裁量であってよい。投薬量、他の抗がん剤との併用、投与のタイミング及び回数などを含む投与方法は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性の診断、並びに患者の病態又は病歴によって影響を受ける可能性がある。このように、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対して相対的に非感受性と予測される腫瘍を有すると判断された患者でも、尚当該阻害剤による処置、特に他の抗がん剤、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍の感受性を変える可能性のある薬剤との併用、から利益を受ける可能性がある。
【０１７８】
本発明は、更に、腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に感受性であるかを評価することにより、例えば、腫瘍細胞感受性及び／又は耐性バイオマーカーの発現レベルを測定する本明細書に記載のいずれかの方法により、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること、患者をＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置に有効な反応性を示す可能性があるものと同定すること、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の治療的有効量を該患者に投与することの工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法を提供する。１つの実施態様では、処置のために使用されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤はＯＳＩ−９０６を含む。
【０１７９】
本発明は、また、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測するための、本明細書に記載された方法のいずれかを使用することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤での処置に対して有効な反応を示す可能性のあるものとして患者を同定すること、及び該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者の腫瘍細胞増殖を阻害する方法を提供する。１つの実施態様では、処置に使用されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤はＯＳＩ−９０６を含む。
【０１８０】
本発明は、また、患者の腫瘍細胞によって発現された耐性バイオマーカーのレベルを評価することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤への患者の予想される反応性を診断すること、及びもし患者の腫瘍細胞で発現された耐性バイオマーカーのレベルが低く、患者が潜在的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に反応することを暗示する場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、耐性バイオマーカーは、本明細書にリストアップされたもののいずれから選択され（例えば、図１５を参照）、且つ、腫瘍細胞によるバイオマーカーの高レベルの発現がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害への低感受性と相関する方法を提供する。１つの実施態様では、処置に使用されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤はＯＳＩ−９０６を含む。
【０１８１】
本発明は、また、患者の腫瘍細胞によって発現された感受性バイオマーカーのレベルを評価することによりＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤への患者の予想される反応性を診断すること、及びもし患者の腫瘍細胞で発現された感受性バイオマーカーのレベルが高く、患者が潜在的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に反応することが暗示される場合、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、感受性バイオマーカーは本明細書にリストアップされたもののいずれかから選択され（例えば、図１４を参照）、且つ、腫瘍細胞によるバイオマーカーの高レベルの発現はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害への高感受性と相関する方法を提供する。１つの実施態様では、処置に使用されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤はＯＳＩ−９０６を含む。
【０１８２】
本発明は、また、患者の腫瘍細胞によって発現された本明細書にリストアップされた耐性バイオマーカー（例えば、図１５を参照）のいずれかのレベルを評価することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤への患者の予想される反応性を診断すること、及びもし患者が潜在的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に反応すると診断された場合（即ち、もし低レベルの耐性バイオマーカーがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対して高感受性を予測した場合）、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、腫瘍細胞による高レベルの耐性バイオマーカーの発現がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害への低感受性と相関する方法を手帰郷する。１つの実施態様では、処置に使用されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤はＯＳＩ−９０６を含む。別の実施態様において、耐性バイオマーカーは、カルデスモン１（ＣＡＬＤ１，ＧｅｎｅＩＤ：８００）；ケルチ様５（kelch-like 5）（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５，ＧｅｎｅＩＤ：５１０８８）；メタロチオネイン１Ｅ（機能性）（ＭＴ１Ｅ，ＧｅｎｅＩＤ：４４９３）；β−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１，ＧｅｎｅＩＤ：８７０６）；システインリッチ、血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１、ＧｅｎｅＩＤ：３４９１）；メタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０１）；トロポニンＴタイプ１（骨格性、遅い)（ＴＮＮＴ１、ＧｅｎｅＩＤ：７１３８）；メタロチオネイン１Ｈ様タンパク質／／／仮想タンパク質ＬＯＣ６５０６１０（ＭＴ１Ｐ２、ＧｅｎｅＩＤ：６４５７４５）；メタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９６）；メタロチオネイン１Ｆ（機能性）（ＭＴ１Ｆ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９４）；メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ、ＧｅｎｅＩＤ：４５０２）；メタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ、ＧｅｎｅＩＤ：４４９９）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連の配列Ｂ（ＭＩＣＢ、ＧｅｎｅＩＤ：４２７７）；及びコラーゲン、タイプＶＩ、α１（ＣＯＬ６Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：１２９１）から選択される。上記の方法では、ｍＲＮＡ又はバイオマーカー遺伝子によって発現されたタンパク質が決定され得る。
【０１８３】
本発明は、また、患者の腫瘍細胞によって発現された本明細書にリストアップされた感受性バイオマーカー（例えば、図１４を参照）のいずれかのレベルを評価することにより、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤への患者の予想される反応性を診断すること、及びもし患者が潜在的にＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に反応すると診断された場合（即ち、もし高レベルの感受性バイオマーカーがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対して高感受性を予測した場合）、該患者に治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を投与することの工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、腫瘍細胞による高レベルの感受性バイオマーカーの発現がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害への高感受性と相関する方法を提供する。１つの実施態様では、処置に使用されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤はＯＳＩ−９０６を含む。別の実施態様において、感受性バイオマーカーは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＧｅｎｅＩＤ：２１６）；リングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８、ＧｅｎｅＩＤ：７９５８９）；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、ＧｅｎｅＩＤ：５６０８）；及びキノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ニコチン酸ヌクレオチドピロホスホリラーゼ（カルボン酸塩化））（ＱＰＲＴ、ＧｅｎｅＩＤ：２３４７５）から選ばれる。上記の方法では、ｍＲＮＡ又はバイオマーカー遺伝子によって発現されたタンパク質が決定され得る。
【０１８４】
本発明は、さらに、腫瘍細胞感受性及び又は耐性バイオマーカーの発現レベルを決定するための、本明細書に記載された方法のいずれかを使用することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤での処置に対して有効な反応を示す可能性のあるような患者を同定すること、及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤とは異なる他の抗がん治療で該患者を処置することの工程を含む、患者の腫瘍細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【０１８５】
本発明は、また、本明細書に記載されたＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤での処置方法のいずれに対しても、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を患者に投与する工程の前に、ＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２（即ち、インスリン様増殖因子１及び／又は２）のレベルを評価することの追加的工程を含む、記載された方法を提供する。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、リガンド（即ち、ＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２）結合でのみ活性化されると報告されているので、もし腫瘍内にあるＩＧＦ−１Ｒリガンドが一切存在しないなら、その時は、例え本発明の１つ又はそれ以上の方法がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に感受性である筈であると予測しても、腫瘍細胞は、そのような環境下では、増殖と生存のためのＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達経路に頼ることができず、従って、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤はおそらく有効な処置にはならないであろう。多くの腫瘍は、ＩＧＦ−１又はＩＧＦ−２値の上昇を発現することが見出されており（Pollack, M.N. et al. (2004) Nature Reviews Cancer 4:505-518）、これらのＩＧＦ−１又はＩＧＦ−２は、腫瘍細胞自体から、腫瘍内に存在する間質細胞から、又は、非腫瘍細胞（例えば、肝細胞）からの脈管系を介して生じることができる。ＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２のレベルの評価は、例えば、バイオマーカーレベル評価用の本明細書に記載の方法のいずれか、例えば、ＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２のタンパク質レベルのイムノアッセイ測定；ＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２ｍＲＮＡ転写物レベルの決定等の、業界で公知の方法のいずれかによっても実施することができる。別の実施態様において、患者の腫瘍の中のＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２（即ち、インシュリン様増殖因子１及び／又は２）のレベルの評価の工程は、患者の血液又は血清中のＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２（即ち、インシュリン様増殖因子１及び／又は２）のレベルの評価の工程で置き換えることができる。この代替法は、腫瘍中のＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２のレベルの直接測定ではないが、腫瘍中のＩＧＦ−１Ｒに対するリガンドの潜在的な利用可能性の指標を与えることができ、そしてより単純で安価な検査である。このＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２の間接的評価の潜在的な欠点は、もしＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２が腫瘍中で、腫瘍細胞自体によって、又は腫瘍中の間質細胞によって、局所的に産出される場合、腫瘍中のリガンドのレベルの真の指標を示さない可能性があることである。
【０１８６】
従って、本発明は、腫瘍細胞によって発現された感受性及び／又は耐性バイオマーカーのレベルを評価することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること、患者の腫瘍（又は、血液又は血清）中のＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２のレベルを評価すること；及びもし患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に潜在的に反応すると診断された場合、そして腫瘍はＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２を有すると決定された場合（又は血液又は血清レベルが、腫瘍細胞へのＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２の潜在的な利用可能性を示唆する場合）、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を該患者に投与することの工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法であって、感受性バイオマーカーの高発現レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害への高感受性と相関し、且つ、耐性バイオマーカーの高発現レベルはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害への低感受性と相関する方法を提供する。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性を予測するために１つ以上のバイオマーカーが評価される本方法との関連で、もし少なくとも１つのバイオマーカーが潜在的感受性を示す場合、患者はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に潜在的に反応すると診断される。
【０１８７】
本発明は、また、腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に感受性であるかどうかの耐性及び／又は感受性バイオマーカーのレベルを評価することによって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する患者の予想される反応性を診断すること；ＩＧＦ−１のレベル及び（又は）患者の腫瘍中のＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２のレベルを評価すること；及びもし患者がＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に潜在的に反応性があると診断され、そして腫瘍がＩＧＦ−１及び／又はＩＧＦ−２を有すると決定された場合、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を該患者に投与することの工程を含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する方法を提供する。
【０１８８】
本発明は、さらに、（ａ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性の範囲を表示する腫瘍細胞のパネルにおける、候補感受性バイオマーカーの発現レベルを測定すること、（ｂ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害への、腫瘍細胞中の該候補感受性バイオマーカーの発現レベルと腫瘍細胞増殖の感受性との間の相関を同定することを含む、発現レベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対して腫瘍細胞増殖の感受性を予測する感受性バイオマーカーを同定する方法であって、腫瘍細胞増殖の高感受性を有する感受性バイオマーカーの、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する高レベルの相関は、該感受性バイオマーカーの発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することを示唆する方法を提供する。この方法の１つの実施態様において、腫瘍細胞のパネルが腫瘍細胞株のパネルである。別の実施形態において、腫瘍細胞パネルは、患者又は実験動物モデル由来の腫瘍サンプルから調製された、一次腫瘍細胞のパネルである。さらなる実施態様では、腫瘍細胞パネルは、マウスの異種移植における腫瘍細胞株のパネルであり、この場合、例えば、増殖の分子マーカー又は腫瘍増殖の肉眼的測定、例えば、腫瘍の直径又は重量を監視することによって、腫瘍細胞増殖を決定することができる。
【０１８９】
本発明は、さらに、（ａ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性の範囲を表示する腫瘍細胞のパネルにおける候補耐性バイオマーカーの発現レベルを測定すること、（ｂ）ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害への、腫瘍細胞中の該候補耐性バイオマーカーの発現レベルと腫瘍細胞増殖の感受性との間の相関を同定することを含む、発現レベルがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対して腫瘍細胞増殖の感受性を予測する耐性バイオマーカーを同定する方法であって、耐性バイオマーカーのＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の低感受性との高レベルの相関は、該耐性バイオマーカーの発現レベルが、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性の欠落を予測することを示唆する方法を提供する。この方法の１つの実施態様において、腫瘍細胞のパネルが腫瘍細胞株のパネルである。別の実施形態において、腫瘍細胞パネルは、患者又は実験動物モデル由来の腫瘍サンプルから調製された、一次腫瘍細胞のパネルである。さらなる実施態様では、腫瘍細胞パネルは、マウスの異種移植における腫瘍細胞株のパネルであり、この場合、例えば、増殖の分子マーカー又は腫瘍増殖の肉眼的測定、例えば、腫瘍の直径又は重量を監視することによって、腫瘍細胞増殖を決定することができる。
【０１９０】
本発明は、さらに、（ａ）新生物病態を有する患者からの腫瘍細胞含有試料中の候補感受性バイオマーカーのレベルを測定すること、及び（ｂ）患者からの試料中の該候補感受性バイオマーカーのレベルと、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を用いた新生物病態の処置の有効性との間の相関を確認することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を用いた新生物病態のより有効な処置用の診断用薬である感受性バイオマーカーを同定する方法であって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を用いた新生物病態のより有効な処置との感受性バイオマーカーの高いレベルの相関は、該感受性バイオマーカーがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を用いた新生物病態のより有効な処置用の診断用薬であることを示唆する方法を提供する。
【０１９１】
本発明は、さらに、（ａ）新生物病態を有する患者からの腫瘍細胞含有試料中の候補耐性バイオマーカーのレベルを測定すること、及び（ｂ）患者からの試料中の該候補耐性バイオマーカーのレベルと、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を用いた新生物病態の処置の有効性との間の相関を確認することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を用いた新生物病態の効果の少ない処置用の診断用薬である耐性バイオマーカーを同定する方法であって、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を用いた新生物病態の効果の少ない処置での耐性バイオマーカーの高いレベルの相関は、該耐性バイオマーカーがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を用いた新生物病態の効果の少ない処置用の診断用薬であることを示唆する方法を提供する。
【０１９２】
前項の方法における処置の有効性は、例えば、新生物病態の患者に存在する腫瘍の大きさの減少を測定するか、又は腫瘍細胞の増殖の程度の分子決定因子を測定するかによって決定することができる。
【０１９３】
本発明は、（ａ）新生物病態を有する患者からの腫瘍細胞含有試料中の候補感受性バイオマーカーのレベルを測定すること、及び（ｂ）患者からの試料中の該候補感受性バイオマーカーのレベルと、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置された時のその患者の生存との間の相関を確認することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置された場合、新生物病態の患者の生存率上昇の診断用薬である感受性バイオマーカーを同定する方法であって、感受性バイオマーカーの該患者における生存との相関は、該感受性バイオマーカーがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置された場合、該新生物病態を有する患者の生存率上昇の診断用薬であることを示唆する方法を提供する。
【０１９４】
本発明は、（ａ）新生物病態を有する患者からの腫瘍細胞含有試料中の候補耐性バイオマーカーのレベルを測定すること、及び（ｂ）患者からの試料中の該候補耐性バイオマーカーのレベルと、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置された場合のその患者の生存率との間の相関を確認することを含む、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置された場合、新生物病態を有する患者の生存率低下用の耐性バイオマーカーを同定する方法であって、耐性バイオマーカーの該患者における生存率との相関は、該耐性バイオマーカーがＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤で処置された場合、該新生物病態を有する患者の生存率を低下する診断用薬であることを示唆する方法を提供する。
【０１９５】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そして更に、１つ又はそれ以上の他の細胞毒性薬、化学療法剤若しくは抗がん剤、又はそのような薬剤の効果を高める化合物を、同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置するための本明細書に記載されたいずれかの方法を提供する。
【０１９６】
本発明に関連して、他の細胞毒性薬、化学療法剤若しくは抗がん剤、又はそのような薬剤の効果を高める化合物として、例えば、以下のものが挙げられる：シクロホスファミド（ＣＴＸ；例えば、CYTOXAN（登録商標）、クロラムブシル（ＣＨＬ；例えば、LEUKERAN（登録商標））、シスプラチン（ＣｉｓＰ；例えば、PLATINOL（登録商標））、ブスルファン（例えば、MYLERAN（登録商標）））、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、マイトマイシンＣ等のアルキル化剤又はアルキル化作用を有する薬剤；メトトレキサート（ＭＴＸ）、エトポシド（ＶＰ１６；例えば、VEPESID（登録商標））、６−メルカプトプリン（６ＭＰ）、６−チオグアニン（６ＴＧ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（例えば．XELODA（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）等の抗代謝剤；アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン（ＤＸＲ；例えば、ADRIAMYCIN（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン等の抗生物質；ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチン等の、ビンカアルカロイド等のアルカロイド；及び、パクリタキセル（例えば、TAXOL（登録商標））及びパクリタキセル誘導体等の他の抗腫瘍剤、細胞増殖抑制剤、デキサメタゾン（ＤＥＸ；例えば、DECADRON（登録商標））等のグルココルチコイド及びプレドニゾン等のコルチコステロイド、ヒドロキシ尿素等のヌクレオシド酵素阻害薬、アスパラギナーゼ、ロイコボリン及び他の葉酸誘導体等のアミノ酸枯渇酵素、並びに同様の多様な抗悪性腫瘍剤。以下の薬剤も、また、さらなる薬剤として使用されてもよい：アミホスチン（例えば、ETHYOL（登録商標））、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシンリポ（例えば、DOXIL（登録商標））、ゲミシタビン（例えば、GEMZAR(登録商標））、ダウノルビシンリポ（例えば、DAUNOXOME（登録商標））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えば、TAXOTERE（登録商標））、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラジリビン、カンプトセシン、ＣＰＴ１１（イリノテカン）、１０−ヒドロキシ７−エチル−カンプトセシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンβ、インターフェロンα、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、ピポプロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル。
【０１９７】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そして更に１つ又はそれ以上の抗ホルモン剤を、同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置するための本明細書に記載されたいずれかの方法を提供する。本明細書で使用されるように、用語「抗ホルモン剤」は、腫瘍へのホルモン作用を制御するか又は阻害する作用をする、天然の又は合成の有機又はペプチド性化合物を含む。
【０１９８】
抗ホルモン剤は、例えば、以下のものが挙げられる：ステロイド受容体アンタゴニスト、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、他のアロマターゼ阻害剤、４２−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（keoxifene）、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン（onapristone）、及びトレミフェン（例えば、FARESTON（登録商標））等の抗エストロゲン；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン；及び、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、並びに黄体形成ホルモン（ＬＨ）及びＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）等の糖タンパク質ホルモンのアゴニスト及び／又はアンタゴニスト；ＬＨＲＨアゴニスト酢酸ゴセレリン（ZOLADEX（登録商標）（AstraZeneca）として入手可能）；ＬＨＲＨアンタゴニストＤ−アラニンアミドＮ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｌ−リシル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（例えば、ANTIDE（登録商標），Ares-Serono）、ＬＨＲＨアンタゴニストガニレリクスアセタート；ステロイド性抗アンドロゲン酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）及び酢酸メゲストロール（（MEGACE（登録商標）（Bristol-Myers Oncology）として入手可能）。非ステロイド性抗アンドロゲンフルタミド（２−メチル−Ｎ−［４，２０−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルプロパンアミド）（EULEXIN（登録商標）（Schering社）として入手可能）；非ステロイド性抗アンドロゲンニルタミド、（５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル−４′−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−ジオン）；及びＲＡＲ、ＲＸＲ、ＴＲ、ＶＤＲ等に対するアンタゴニスト等の他の非許容状態の受容体用のアンタゴニスト。
【０１９９】
化学療法レジメンでの上記の細胞毒性薬及び他の抗がん剤の使用は、一般的によくがん療法技術で特徴付けられ、本明細書でのそれらの使用は、耐性及び効果をモニターするために、そしていくつかの調節付きの投与経路及び投与用量を制御するために、同じ考えに該当する。例えば、細胞毒性薬の実際の用量は、ヒストカルチャー（histoculture、組織培養を用いた抗がん剤感受性試験）法を用いることによって決定される患者の培養細胞応答次第で変り得る。一般に、他の追加薬剤の非存在下に使用される量と比較して、投与量は減少するであろう。
【０２００】
有効な細胞毒性薬の代表的な投与量は、メーカーによって推奨された範囲内であってよく、インビトロ反応又は動物モデルにおける反応によって示された場合、約一桁の濃度又は量まで、削減することができる。このように、主要な培養悪性細胞若しくはヒストカルチャー組織サンプル、又は適切な動物モデルで観察される応答のインビトロ反応性に基づいて、実際の用量は、医師の判断、患者の病態、及び治療方法の有効性によって決まるであろう。
【０２０１】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そして加えるに、１つ又はそれ以上の血管新生阻害薬を、同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置するための本明細書に記載された方法のいずれかを提供する。
【０２０２】
血管新生阻害剤は、例えば：ＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８等のＶＥＧＦＲ阻害剤（Sugen Inc. of South San Francisco, Calif., USA）、又は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０、ＷＯ９９／６２８９０、ＷＯ９５／２１６１３、ＷＯ９９／６１４２２、ＷＯ９８／５０３５６、ＷＯ９９／１０３４９、ＷＯ９７／３２８５６、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９８／５４０９３、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９９／１６７５５、並びにＷＯ９８／０２４３７、並びに米国特許第５，８８３，１１３号、同第５，８８６，０２０号、同第５，７９２，７８３号、同第５，８３４，５０４号及び同第６，２３５，７６４号に記載されるようなもの；ＩＭ８６２（Cytran Inc. of Kirkland, Wash., USA）のようなＶＥＧＦ阻害剤；アンジオザイム（angiozyme）、リボザイム（Ribozyme）(Boulder, Colo.)からの合成リボザイム及びカイロン（Chiron）（Emeryville, Calif.）；及びベバシズマブ（例えば、AVASTIN（商標）, Genentech, South San Francisco, CA）等のＶＥＧＦに対する抗体、ＶＥＧＦに対する組換え型ヒト化抗体；αvβ3、αvβ5及びαvβ6インテグリン等に対するインテグリン受容体アンタゴニスト及びインテグリンアンタゴニスト、並びにそのサブタイプ、例えば、シレンジタイド（ＥＭＤ１２１９７４）、又は、例えば、αvβ3特異的なヒト化抗体（例えば、VITAXIN（登録商標））等の抗インテグリン抗体；ＩＦＮアルファ（米国特許第４，１５３，９０１号、同第４，５０３，０３５号及び同第５，２３１，１７６号）等の因子；アンジオスタチン及びプラスミノーゲンフラグメント（例えば、クリングル１−４、クリングル５、クリングル１−３（O'Reilly, M. S. et al. (1994) Cell 79:315-328; Cao et al. (1996) J. Biol. Chem. 271 : 29461-29467; Cao et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:22924-22928）；エンドスタチン（O'Reilly, M. S. et al. (1997) Cell 88:277; 及びＷＯ９７／１５６６６）；トロンボスポンジン（TSP-I; Frazier, (1991) Curr. Opin. Cell Biol. 3:792）；血小板因子４（ＰＦ４）；プラスミノーゲン活性化因子/ウロキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；ヘパリナーゼ；TＮＰ−４７０１等のフマギリンアナログ；スラミン及びスラミンアナログ；アンジオスタティックステロイド；ｂＦＧＦアンタゴニスト；ｆｌｋ−１及びｆｌｔ−１アンタゴニスト；ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテアーゼ２）阻害剤及びＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテアーゼ９）阻害剤等の抗脈管形成薬が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、以下の国際特許に記載されている。ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７及びＷＯ９９／０７６７５、欧州特許第８１８，４４２，７８０，３８６号、同第１，００４，５７８、６０６，０４６号及び同第９３１，７８８号；英国特許公開第９９１２９６１号、並びに米国特許第５，８６３，９４９号及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましい ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、殆ど又は全くＭＭＰ−１を阻害する活性を有しないものである。より好ましいものは、選択的に他のマトリックス−メタロプロティナーゼ（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を阻害するそれらである。
【０２０３】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そしてさらに、１つ又はそれ以上の腫瘍細胞アポトーシス性の薬剤又はアポトーシス刺激剤を、同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。
【０２０４】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そしてさらに、１つ又はそれ以上のシグナル伝達阻害剤を、同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。
【０２０５】
シグナル伝達阻害剤としては、例えば：有機分子等のｅｒｂＢ２受容体阻害剤、ｅｒｂＢ２受容体に結合する抗体、例えば、トラスツズマブ（例えば、HERCEPTIN（登録商標））；他のタンパク質チロシン−キナーゼの阻害剤、例えば、イマチニブ（例えば、GLEEVEC（登録商標））；ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（以下を参照）；ラス（ｒａｓ）阻害薬；ｒａｆ阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ｍＴＯＲＣ１キナーゼ及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し且つ直接的に阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含むｍＴＯＲ阻害剤；例えば、Fan, Q-W et al (2006) Cancer Cell9:341-349及びKnight, Z.A. et al. (2006) Cell125:733-747に記載の化合物ＰＩ−１０３等の二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であるｍＴＯＲ阻害剤細胞；ｍＴＯＲキナーゼの二重複抑制剤及び1つ又はそれ以上の他のＰＩＫＫ（又は、ＰＩＫ関連）キナーゼファミリーメンバーであるｍＴＯＲ阻害剤が挙げられる。そのようなメンバーとしては、ＭＥＣ１、ＴＥＬ１、ＲＡＤ３、ＭＥＩ−４１、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＴＲＲＡＰ、ＰＩ３Ｋ及びＰＩ４Ｋキナーゼ；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；ＰＩ−３キナーゼ阻害剤；並びに、ＰＤＫ−１阻害薬が挙げられる（そのような阻害薬のいくつかの例の記載、及びがんの処置のため臨床試験でのそれらの使用に関してはDancey,J. and Sausville, E.A.(2003) Nature Rev. Drug Discovery2:92-313を参照）。
【０２０６】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、例えば；［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ、又はTARCEVATM（商標）（エルロチニブＨＣｌ）；OSIPharmaceuticals/Genentech/Rocheとして知られている）（米国特許第５,７４７，４９８号；ＷＯ０１／３４５７４及びMoyer, J.D. et al. (1997) Cancer res. 57:4838-4848）；ＣＩ−１０３３（以前は、ＰＤ１８３８０５；Pfizerとして知られている）(Sherwood et al.,1999, Proc. Am. Assoc. Cancer Res.40:723); ＰＤ−１５８７８０（Pfizer）;ＡＧ−１４７８（カリフォルニア大学）；ＣＧＰ３２６（Novartis）；ＰＫＩ−１６６（Novartis）；ＥＫＢ−５６９（Wyeth）；ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６又はラパティニブジトシラート；ＧＳＫとしても知られている）；ゲフェニチブ（ＺＤ１８３９又はＩＲＥＳＳＡＴＭ；Astrazeneca社としても知られている）（Woodburn et al.,1997, Proc. Am. Assoc. Cancer Res.38:633）；及び抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が挙げられる。本発明によって使用することができる、特に好ましい低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（即ち、エルロチニブ）、その塩酸塩（即ち、エルロチニブＨＣｌ、TARCEVA（商標））、又は他の塩形態（例えば、エルロチニブメシレート）である。抗体ベースＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、その天然リガンドにより部分的に又は完全にＥＧＦＲ活性化を阻害することができる、いずれかのアンチ−ＥＧＦＲ抗体又は抗体フラグメントが挙げられる。抗体に基づくＥＧＦＲキナーゼ阻害の非限定的な例としては、Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645; Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1: 1311-1318; Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40; and Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59: 1236-1243に記載されているものが挙げられる。このように、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体ＭＡｂ  Ｅ７．６．３（Yang, X.D. et al. (1999) Cancer Res. 59:1236-43）、若しくはＭＡｂ  Ｃ２２５（ATCC Accession No. H B-8508）、又はその結合特異性に結合する抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。適切なモノクローナル抗体ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、ＩＭＣ−Ｃ２２５（また、セツキシマブ又はERBITUXTM(商標)；Imclone Systemsとしても知られている）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Abgenix）、ＥＭＤ７２０００（Merck KgaA, Darmstadt）、ＲＨ３（York Medical Bioscience INC.）及びＭＤＸ−４４７（Medarex/Merck KgaA)が挙げられるが、これらに制限されない。
【０２０７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤としては、また、ＥＧＦＲキナーゼ上に活性を持つ、例えば、マルチキナーゼ阻害剤、即ち、ＥＧＦＲキナーゼ及び１つ又はそれ以上の追加のキナーゼを阻害する阻害剤が挙げられる。そのような化合物の例としては、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＣＩ−１０３３（以前はＰＤ１８３８０５；Pfeizerとして知られている）； ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６又はラパティニブジトシラート；ＧＳＫとしても知られている）；ＥＧＦＲ及びＪＡＫ  ２／３インヒビターＡＧ４９０（チルホスチン）；ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＡＲＲＹ−３３４５４３（Array BioPharma）；ＢＩＢＷ−２９９２、不可逆二重ＥＧＦＲＨＥＲ２キナーゼ阻害剤（Boehringer Ingelheim Corp.）；ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＥＫＢ−５６９（Wyeth）；ＶＥＧＦ−Ｒ２及びＥＧＦＲ阻害剤ＺＤ６４７４（ZACTIMA（商標）；AstraZeneca Pharmaceuticalsとしても知られている）、及びＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＢＭＳ−５９９６２６（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。
【０２０８】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、例えば；ＧＷ−２８２９７４(Glaxo Wellcome plc）等のＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ＡＲ−２０９（Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Tex., USA) 及び２Ｂ−１（Chiron) 等のモノクローナル抗体；並びにＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９７／１３７６０、及びＷＯ９５／１９９７０、並びに米国特許第５，５８７，４５８号、同第５，８７７，３０５号、同第６，４６５，４４９号及び同第６，５４１，４８１号に記載されているもの等のＥＲＢＢ２阻害薬が挙げられる。
【０２０９】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そしてさらに、１つ又はそれ以上のアンチ−ＨＥＲ２抗体又はその免疫療法的に活性なフラグメントを、同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。
【０２１０】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そしてさらに、１つ又はそれ以上の抗増殖剤を、同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。
【０２１１】
追加の抗増殖剤としては、例えば：米国特許第６，０８０，７６９号、同第６，１９４，４３８号、同第６，２５８，８２４号、同第６，５８，６４４７号、同第６，０７１，９３５号、同第６，４９５，５６４号、同第６，１５０，３７７号、同第６，５９６，７３５号及び同第６，４７９，５１３号並びにＷＯ０１／４０２１７に開示され請求された化合物を含む、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤及び受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲの阻害剤、並びにＦＧＦＲキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２１２】
本発明によって使用することができるＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤の例としては、イマチニブ（GLEEVEC（登録商標）;Novartis）；ＳＵ−１２２４８（スニチブリンゴ酸（SUTENT（登録商標）Pfizer）；ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）；ＢＭＳ；ＢＭＳ−３５４８２５としても知られている）；ソラフェニブ （NEXAVAR（登録商標）；Bayer；Ｂａｙ−４３−９００６としても知られている）；ＡＧ−１３７３６（Axitinib ; Pfizer)；ＲＰＲ１２７９６３（Sanofi-Aventis）；ＣＰ−８６８５９６（Pfizer/OSI Pharmaceuticals)；ＭＬＮ−５１８（タンヂュチニブ; Millennium Pharmaceuticals）；ＡＭＧ−７０６（Motesanib；Amgen）；ARAVA（登録商標）（レフルノミド；Sanofi-Aventis；ＳＵ１０１としても知られている）；及びＯＳＩ−９３０（OSI Pharmaceuticals）が挙げられる。本発明によって使用することができるＦＧＦＲキナーゼ阻害剤でもある低分子量ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤の別の好ましい例としては、ＸＬ−９９９（Exelixis）；ＳＵ６６６８（Pfizer）；ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８（Chiron）；ＲＯ４３８３５９６（Hoffmann-La Roche）及びｂｉｂｆ−１１２０（Boehringer Ingelheim）が挙げられる。
【０２１３】
本発明によって使用することができるＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の例としては、ＲＯ−４３９６６８６（Hoffmann-La Roche）；ＣＨＩＲ−２５８（Chiron；ＴＫＩ−２５８としても知られている）；ＰＤ１７３０７４（Pfizer）；ＰＤ１６６８６６（Pfizer）；ＥＮＫ−８３４及びＥＮＫ−８３５（両者ともEnkam Pharmaceuticals A/S）；並びに、ＳＵ５４０２（Pfizer）が挙げられる。本発明によって使用することができるＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤でもある低分子量ＦＧＦＲキナーゼ阻害の別の好適な例としては、ＸＬ−９９９（Exelixis）；ＳＵ６６６８（Pfizer）；ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８（Chiron）；ＲＯ４３８３５９６（Hoffmann-La Roche）及びＢＩＢＦ−１１２０（Boehringer Ingelheim）が挙げられる。
【０２１４】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そしてさらに、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼII）阻害剤を、同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、アレコキシブ (例えば、CELEBREX（商標）)、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。
【０２１５】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そしてさらに、放射線による処置又は放射性医薬品を、同時に又は順次に患者に施すことを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。
【０２１６】
放射線源は処置を受けている患者に対して、外部的でも又は内部的でもよい。線源が患者の外部である時、治療は、体外照射療法（ＥＢＲＴ）として知られている。放射線源が患者の内部にある時、治療は、密封小線源治療（ＢＴ）と呼ばれている。本発明に関連する使用のための放射性原子は、ラジウム、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、アメリシウム−２４１、金−１９８、コバルト−５７、銅−６７、テクネチウム−９９、沃素−１２３、沃素−１３１及びインジウム−１１１を含むが、これらに限定されないグループから選択することができる。本発明に従うＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が抗体である場合、そのような放射性同位元素で抗体を標識することも可能である。
【０２１７】
放射線療法は、切除できない又は手術不能な腫瘍及び／又は腫瘍転移を制御する標準治療である。放射線療法を化学療法と併用した場合、改善結果が見られている。放射線療法は、標的領域に送達された高線量放射線が、腫瘍と正常組織の両方に生殖細胞の死をもたらす原理に基づいている。放射線量レジメンは、一般に放射線吸収線量（Ｇｙ）、時間及び照射分割量に関して規定され、腫瘍医によって慎重に規定されなければならない。患者が受ける放射線の量は、様々な配慮に依存するが、２つの最も重要なことは、体内の他の重大な構造又は臓器に対する腫瘍の位置、及び腫瘍の広がりの程度である。放射線療法を受けている患者の一般的な処置の過程は、一週間に５日、約１．８〜２．０Ｇｙの一日当たりの分割量で、患者に投与される１０及び８０Ｇｙの間の総線量での、１〜６週期間に亘る処置スケジュールであろう。この発明の好ましい例では、ヒトの患者の腫瘍が本発明及び放射線照射の併用処置で処置される場合、相乗効果がある。言い換えれば、本発明の併用を含む薬剤による腫瘍増殖の阻害は、放射線照射、及び場合により追加の化学療法又は抗がん剤を併用する場合、増強される。補助放射線療法のパラメータは、例えば、ＷＯ９９／６００２３に含まれている。
【０２１８】
本発明は、さらに、治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、そしてさらに、抗腫瘍免疫応答を増強することができる１つ又はそれ以上の薬剤での処置を、同時に又は順次に患者に施すことを含む、患者の腫瘍又は腫瘍転移を処置する本明細書に記載の方法のいずれかを提供する。
【０２１９】
抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤としては、例えば：ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体（例えば、ＭＤＸ−ＣＴＬＡ４）、及びＣＴＬＡ４をブロックすることができる他の薬剤が挙げられる。本発明で使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体は、米国特許第６，６８２、７３６号に記載のものが挙げられる。
【０２２０】
本発明に関連して、薬剤又は処置の「有効量」は、上記に定義した通りである。薬剤又は処置の「治療量以下の量」は、その薬剤又は処置に対する有効量より少ない量であるが、別の薬剤又は治療の有効量又は治療量以下の量と合わせる場合、例えば、得られた有効な作用又は副作用の減少の相乗作用によって、医師によって望まれた結果をもたらすことができる。
【０２２１】
本明細書で用いられるように、用語「患者」は、いかなる目的に対してもＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療を必要としているヒトを言い、そしてより好ましくは、がん、又は前がん病態若しくは病変を処置するためにそのような処置を必要としているヒトを言う。しかし、用語「患者」は、また、ヒト以外の動物、好ましくはイヌ、ネコ、馬、牛、豚、ヒツジ及びヒト以外の霊長類等の哺乳類、とりわけＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による治療を必要としている動物を言うこともある。
【０２２２】
好ましい実施態様では、患者は、がん、前がん状態若しくは病変、又は異常な細胞増殖の他の形態を処置する必要のあるヒトである。がんは、好ましくはＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の投与によって、部分的に又は完全に処置可能ないずれかのがん又は腫瘍である。がん又は腫瘍は、例えば、肺がん、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、細気管支胞肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭又は首のがん、皮膚又は眼内のメラノーマ、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん（stomach cancer）、胃がん（gastric cancer）、結腸がん、大腸がん（ＣＲＣ）、乳がん、子宮がん、ファロピーオ管のがん、子宮内膜のがん、頚部のがん、膣のがん、外陰がん、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、上皮小体のがん、副腎のがん、軟繊維の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞がん、腎盤のがん、中皮腫、肝細胞性のがん、胆汁のがん、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊柱軸の腫瘍、脳幹部グリオーマ、多形膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫、上衣種、髄芽種、髄膜腫、扁平上皮細胞がん、下垂体腺種であってよく、且つ、上記のがんのうちのいずれかの難治性バージョン又は上記のがんの1つ又はそれ以上の併発を含んでよい。前がん状態又は病変には、例えば、口腔白板症、日光角化症（日光角化症）、大腸又は直腸の前がんポリープ、腸感受性異形成、腺腫性異形成、遺伝性非ポリープ性大腸がん症候群（ＨＮＰＣＣ）、バレット食道、膀胱異形成及び前がん頸部の病態からなるグループが挙げられる。
【０２２３】
本明細書で用いられる用語「難治性」は、処置（例えば、化学療法薬、生物兵器、及び／又は放射線療法）が無効であることが証明されたがんを規定するために使用される。難治性がん腫瘍は縮小する可能性があるが、処置が効果的であると決定されるポイントまでの可能性はない。しかし通常は、腫瘍は、処置（安定した症状）前と同じサイズにとどまるか、又は増殖する（進行性疾患）。
【０２２４】
本発明の目的に対して、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を追加の抗がん剤（両方の成分は以降「２つの活性物質」と言う）と一緒に「共投与」及び「共投与する」とは、併用療法の効果を得るために設計された適切な投与量レジメンの部分として、２つの活性剤が投与される、単独で又は一緒に、２つの活性剤のいかなる投与をも言う。このように、２つの活性剤は、同一医薬組成の部分として又は別の医薬組成において投与することができる。追加の薬剤は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の投与に先立って、同時に、若しくは続いて、又はそれらのいくつかの組み合わせで投与することができる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤が、繰り返された間隔、例えば、処置の標準コースを通じて患者に投与される場合、追加の薬剤は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の各投与に先だって、同時に 、若しくは続いて、又はそれらのいくつかの組み合わせで、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤処置に関して異なる間隔で、又はＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による処置過程に先だっての単回投与、処置中のいかなる時間においても、若しくは処置に続いて投与することができる。
【０２２５】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、当業者に知られているように、そして、例えば、ＷＯ０１／３４５７４の中で開示されているように、患者が処置されつつあるがん（有効性と安全性の視点の両方から）の最も効果的な処置を供する投与量レジメンで投与されるであろう。本発明の処置方法を実施する際に、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、処置されているがんのタイプ、使用されているＩＧＦ−１Ｒキナーゼ抑制剤のタイプ（例えば、小さい分子、抗体、ＲＮＡｉ、リボザイム又はアンチセンス構築物）、及び公表された臨床研究の結果に基づくような処方医師の医学的判断によって、経口、局所用、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、皮下、鼻腔内、眼内、膣、直腸又は経皮的ルート等による、当業者に公知のいかなる有効な方法によっても投与することができる。
【０２２６】
投与されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の量及びＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の投与のタイミングは、処置される疾患のタイプ（種、性別、年齢、重量等）及び患者の病態、処置される疾患又は病態の重症度、並びに、投与経路に依存するであろう。例えば、小分子ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、単回で若しくは分割用量で、又は連続注入（例えば、ＷＯ０１／３４５７４を参照）によって、１日当たり又は一週間当たり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で患者に投与することができる。特に、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ６６等の化合物、又は類似の化合物は、単回若しくは分割用量、又は連続注入によって、１日当たり５〜２００ｍｇ、又は１週間当たり１００〜１６００ｍｇの範囲の投与量で患者に投与することができる。好ましい投与量は１５０ｍｇ／日である。抗体に基づくＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、若しくはアンチセンス、ＲＮＡｉ若しくはリボザイム構築物は、１日当たり又は１週間当たり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で患者に投与することができる。場合によっては、前記範囲の下限未満の投与量レベルが適量を超えるかもしれないし、一方、他の場合には、いかなる有害な副作用も起こずより多い用量が用いられるかもしれないが、但し、そのような多い投与量は、１日中の投与に対していくつかの少量に先ず分割される。
【０２２７】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤及び他の追加の薬剤は、別々に又は一緒に同一の又は異なる経路によって、そして多様な異なった剤形で投与することができる。例えば、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、好ましくは経口的に又は非経口的に投与される。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ６６、又は類似のそのような化合物である場合、経口投与が望ましい。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤も他の追加薬剤の両方は、単一の又は複数の投与量で投与することができる。
【０２２８】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、エリキシル剤、シロップ等の形態で、各種の医薬上許容できる不活性担体と共に投与することができる。そのような剤形の投与を、単一又は複数の投与量で実施することができる。担体は、固体希釈剤又はフィラー、無菌水系培地及び各種の非毒性有機溶剤などを含む。経口医薬組成物は、好適に甘くしたり及び/又は風味付けしたりすることができる
【０２２９】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏等の形で各種の医薬上許容できる不活性担体と組み合わすことができる。そのような剤形の投与は、単一又は複数の投与量で実施することができる。担体は、固体希釈剤又はフィラー、無菌水系培地及び各種の非毒性有機溶剤等を含む
【０２３０】
タンパク質のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む全ての製剤は、阻害剤の生物学的活性の変性及び／又は低下及び喪失を避けるように選択されるべきである。
【０２３１】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物の製造方法は、当分野では公知であり、例えば、ＷＯ０１／３４５７４に記載されている。本発明の教示の観点から、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物の製造方法は、上記に引用された刊行物及びその他のRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 18th edition (1990) 等の公知の参考文献から明らかであろう。
【０２３２】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の経口投与のためには、活性剤の１つ又は両方を含んでいる錠剤が、デンプン（そして、好ましくはトウモロコシ、ポテト又はタピオカデンプン）、アルギン酸及び或る種の複雑なケイ酸塩等の種々の崩壊剤と共に、且つ、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシア等の粒化結合材と共に、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシン等の種々の賦形剤のいずれかと組み合わされる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤が、しばしば錠剤化の目的に非常に有用である。類似のタイプの固体組成物も、また、ゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることができ；これに関連して好ましい材料には、また、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望ましい場合、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、種々の甘味剤又は着香剤、着色剤又は色素と組み合わせてよく、そして望ましい場合は、乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせと共に、組み合わせることができる。
【０２３３】
活性物質の一方又は両方の非経口投与のために、ゴマ油か落花生油のどちらか又は含水プロピレングリコールの溶液を用いてよく、並びに活性物質又はその対応する水溶性塩を含む滅菌水溶液も用いてよい。そのような滅菌水溶液は、好ましくは好適に緩衝され、同様に、例えば充分な生理食塩水又はグルコースで好ましくは等張にされる。これらの特殊な水溶液は、特に静脈内の、筋肉内の、皮下の、及び腹腔内の注入目的に好適である。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下の注入目的に好適である。これらすべての無菌条件下の溶液の調製は、当業者によく知られた標準的医療技術によって容易に成し遂げられる。阻害剤の変性と生物活性の喪失を避けるために、タンパク質性のインスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤の投与に選択されるいかなる非経口製剤も、選択されるべきである。
【０２３４】
さらに、標準的医薬実務に従って、例えば、クリーム、ローション、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、軟膏等の手段によって、活性薬剤のどちらか又は両方を局所に投与することが可能である。例えば、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）の濃度のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を含む局所用製剤を調製することができる。
【０２３５】
獣医学的目的のために、活性薬剤は上記に記載のいかなる形態及びいかなる経路によっても、単独で又は一緒に動物に投与することできる。好ましい実施態様では、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、注射によって又はインプラントとして、カプセル、ボーラス、錠剤、液体水薬の形態で投与される。代替手段として、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、動物飼料と共に投与することができ、この目的で、濃縮飼料添加剤又はプレミックスを、通常の動物飼料用に製造することができる。そのような製剤は、標準的な獣医学実務に従って慣用の方法で調製される。
【０２３６】
本明細書で用いられるように、用語「ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤」は現在当業者に公知であるか、又は今後同定されるであろう、いかなるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤をも言い、患者への投与時に、患者におけるＩＧＦ−１受容体の活性化と特異的に関連して、且つ、その１つ又は複数の天然リガンドのＩＧＦ−１Ｒへの結合から生じる、生物学的活性の阻害をもたらす、いかなる化学成分をも含む。そのようなＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、ＩＧＦ−１Ｒ活性化及び患者のがんの処置に関係するＩＧＦ−１Ｒ活性化の下流の生物学的作用を阻害する可能性がある、いかなる薬剤をも含む。そのような阻害剤は、受容体の細胞内領域に直接的に結合し、そしてキナーゼ活性を阻害して作用する可能性がある。或いは、そのような阻害剤は、ＩＧＦ−１受容体のリガンド結合部又はその部分を占め、それによってその正常生物学的活性を阻止するか又は減少するように、受容体を天然リガンドにアクセスできなくして作用する可能性がある。或いは、そのような阻害剤は、ＩＧＦ−１Ｒポリペプチドの二量体化、又は他の蛋白質とのＩＧＦ−１Ｒポリペプチドの相互作用を調整することによって作用する可能性があり、又はＩＧＦ−１Ｒのユビキチン化及び飲食作用分解を高めることができる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、また、ＩＧＦ−１Ｒを活性化するのに利用できるＩＧＦ−１の量を減少することによって、例えば、ＩＧＦ−１Ｒの受容体への結合をアンタゴナイズすることによって、ＩＧＦ−１のレベルを下げることによって、又はＩＧＦ結合蛋白質（例えば、ＩＧＦＢＰ３）等のＩＧＦ−１Ｒ以外のタンパク質とＩＧＦ−１の会合を促進することによって、作用する可能性がある。ＩＧＦ−１Ｒとしては、低分子阻害剤、抗体又は抗体フラグメント、アンチセンス構築物、小さい抑制性のＲＮＡ（即ち、ｄｓＲＮＡ；ＲＮＡｉによるＲＮＡ干渉）、及びリボザイムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、ヒトのＩＧＦ−１Ｒに特異的に結合する小有機分子又は抗体である。
【０２３７】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害としては、例えば、イミダゾピラジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、キナゾリンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピリドピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピリミド−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピロロピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピラゾロピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、フェニルアミノピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、オキシインドールＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、フタラジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、イソフラボンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、キナロンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、及びチルホスチンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、並びに全ての薬学的に許容される塩及びそのようなＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の溶媒和物が挙げられる。
【０２３８】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害の追加の例としては、６，６−二環式環が置換したヘテロ二環のプロテインキナーゼ阻害剤を記述しているＷＯ０５／０９７８００、イミダゾピラジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を記述しているＷＯ０５／０３７８３６、ＩＧＦ−１Ｒ関連疾患を処置するためのピリミジンを記述しているＷＯ０３／０１８０２１及びＷＯ０３／０１８０２２、cyclolignans及びＩＧＦ−１Ｒ抑制剤としてのcyclolignansを記述しているＷＯ０２／１０２８０４及びＷＯ０２／１０２８０５、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に反応する疾病の処置用のピロロピリミジンを記述しているＷＯ０２／０９２５９９、ピロロピリミジンをチロシンキナーゼ阻害剤として記述しているＷＯ０１／７２７５１、キナーゼのピロロトリアジン阻害剤を記述しているＷＯ００／７１１２９、ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン及びチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を記述しているＷＯ  ９７／２８１６１、インビトロ及びインビボでのＩＧＦ−１Ｒ阻害活性を有するチルホスチンを記述しているParrizasら (Endocrinology, 138: 1427-1433(1997)) 、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてヘテロアリール−アリール尿素を記述しているＷＯ００／３５４５５、ＩＧＦ−１Ｒの修飾物質としてピリミジン誘導体を記述しているＷＯ０３／０４８１３３、キナーゼタンパク質への阻害作用を有する化学化合物を記述しているＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０３／０３５６１４、ＷＯ０３／０３５６１５、ＷＯ０３／０３５６１６及びＷＯ０３／０３５６１９、過剰増殖の病態を処置する方法と構成を記述しているＷＯ０３／０６８２６５、プロテインキナーゼ阻害剤としてピロロピリミジンを記述しているＷＯ００／１７２０３、セフェム化合物、その生産及び抗菌性組成物を記述している日本特許第０７／１３３２８０号、プテリジン研究及び４−位で置換されていないプテリジンを記述しているAlbert, A. et al., Journal of the Chemical Society, 11: 1540-1547 (1970)、（３−４−ジヒドロプテリジンを介してピラジンからのプテリジン（４−位で置換されていない）の合成を記述しているA. Albert et al., Chem. Biol. Pteridines Proc. Int. Symp., 4th, 4: 1-5 (1969) が挙げられる。
【０２３９】
本発明において特に有用なＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤としては、米国特許出願第２００６／０２３５０３１号に記載された式（Ｉ）で表される化合物（下記を参照）が挙げられ、この特許出願の中に、それらの製造が詳細に記載されている。ＰＱＩＰ（シス−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン）及びＯＳＩ−９０６（シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノール）は、式（Ｉ）に従うＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を表わす。
【０２４０】
ＯＳＩ−９０６は以下の構造：
【化１】
2012506238.tif 000002
を有する。
【０２４１】
ＰＱＩＰは以下の構造：
【化２】
2012506238.tif 000003
を有する。
【０２４２】
米国特許出願第２００６／０２３５０３１号に記載された式（Ｉ）のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、以下の式：
【化３】
2012506238.tif 000004
又は、薬学的に許容されるその塩で表され；ここで：
Ｘ1及びＸ2は、互いに独立に、Ｎ又はＣ−（Ｅ1）aaであり；
Ｘ5は、Ｎ、Ｃ−（Ｅ1）aa、又はＮ−（Ｅ1）aaであり；
Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6及びＸ7は、互いに独立に、Ｎ又はＣであり；
ここで、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6及びＸ7の少なくとも１つは、独立に、Ｎ又はＮ−（Ｅ1）aaであり；
【０２４３】
Ｑ1は：
【化４】
2012506238.tif 000005
であり；
Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15及びＸ16は、互いに独立に、Ｎ、Ｃ−（Ｅ11）bb又はＮ+−Ｏ-であり；
ここで、Ｘ11、Ｘ12、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15及びＸ16の少なくとも１つは、Ｎ又はＮ+−Ｏ-であり；
【０２４４】
Ｒ1は、存在しないか、Ｃ0-10アルキル、シクロＣ3-10アルキル、ビシクロＣ5-10アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ5-10アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキルであり、それらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立したＧ11置換基で置換され；
【０２４５】
Ｅ1、Ｅ11、Ｇ1、及びＧ41は、互いに独立に、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＲ2、−ＮＲ2Ｒ3（Ｒ2a）j1、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、−ＣＯ2Ｒ2、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）j1Ｒ2、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＲ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3、−ＮＲ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ2a、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）j1Ｒ3、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ2、−ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ2aＲ3a、−ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）ＯＲ2a、−ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）ＳＲ2a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ2、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ2、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、Ｃ0-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルキル、シクロＣ3-8アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルケニルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ0-10アルキル、へテロシクリル−Ｃ2-10アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ2-10アルキニルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＲ222、−ＮＲ222Ｒ333（Ｒ222a）j1a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ222、−ＣＯ2Ｒ222、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ222Ｒ333、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）j1aＲ222、−ＳＯ2ＮＲ222Ｒ333、−ＮＲ222Ｃ（＝Ｏ）Ｒ333、−ＮＲ222Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ333、−ＮＲ222Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ333Ｒ222a、−ＮＲ222Ｓ（Ｏ）j1aＲ333、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ222、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ222、−ＮＲ222Ｃ（＝ＮＲ333）ＮＲ222aＲ333a、−ＮＲ222Ｃ（＝ＮＲ333）ＯＲ222a、−ＮＲ222Ｃ（＝ＮＲ333）ＳＲ222a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ222、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ222Ｒ333、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ222、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ222、又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ222Ｒ333の置換基で置換され；
【０２４６】
又は、Ｅ1、Ｅ11若しくはＧ1は、場合により、−（Ｗ1）n−（Ｙ1）m−Ｒ4であり；
【０２４７】
又は、Ｅ1、Ｅ11、Ｇ1若しくはＧ41は、場合により、独立に、アリール−Ｃ0-10アルキル、アリール−Ｃ2-10アルケニル、アリール−Ｃ2-10アルキニル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ0-10アルキル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルケニル、又はヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルキニルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＲ222、−ＮＲ222Ｒ333（Ｒ222a）j2a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ222、−ＣＯ2Ｒ222、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ222Ｒ333、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）j2aＲ222、−ＳＯ2ＮＲ222Ｒ333、−ＮＲ222Ｃ（＝Ｏ）Ｒ333、−ＮＲ222Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ333、−ＮＲ222Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ333Ｒ222a、−ＮＲ222Ｓ（Ｏ）j2aＲ333、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ222、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ222、−ＮＲ222Ｃ（＝ＮＲ333）ＮＲ222aＲ333a、−ＮＲ222Ｃ（＝ＮＲ333）ＯＲ222a、−ＮＲ222Ｃ（＝ＮＲ333）ＳＲ222a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ222、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ222Ｒ333、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ222、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ222、又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ222Ｒ333の置換基で置換され；
【０２４８】
Ｇ11は、ハロ、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＲ21、−ＮＲ21Ｒ31（Ｒ2a1）j4、−Ｃ（Ｏ）Ｒ21、−ＣＯ2Ｒ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ31、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）j4Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ21Ｒ31、ＮＲ21（Ｃ＝Ｏ）Ｒ31、ＮＲ21Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ31、ＮＲ21Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ31Ｒ2a1、ＮＲ21Ｓ（Ｏ）j4Ｒ31、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ21、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ21、−ＮＲ21Ｃ（＝ＮＲ31）ＮＲ2a1Ｒ3a1、−ＮＲ21Ｃ（＝ＮＲ31）ＯＲ2a1、−ＮＲ21Ｃ（＝ＮＲ31）ＳＲ2a1、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ21、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ31、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ21、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ21、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ21Ｒ31、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ21ＯＲ31、Ｃ1-10アルキリデン、Ｃ0-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルキル、シクロＣ3-8アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルケニルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ0-10アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-10アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ2-10アルキニルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、オキソ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＲ2221、−ＮＲ2221Ｒ3331（Ｒ222a1）j4a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2221、−ＣＯ2Ｒ2221、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2221Ｒ3331、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）j4aＲ2221、−ＳＯ2ＮＲ2221Ｒ3331、−ＮＲ2221Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3331、−ＮＲ2221Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3331、−ＮＲ2221Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3331Ｒ222a1、−ＮＲ2221Ｓ（Ｏ）j4aＲ3331、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ2221、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ2221、−ＮＲ2221Ｃ（＝ＮＲ3331）ＮＲ222a1Ｒ333a1、−ＮＲ2221Ｃ（＝ＮＲ3331）ＯＲ222a1、−ＮＲ2221Ｃ（＝ＮＲ3331）ＳＲ222a1、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ2221、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ2221Ｒ3331、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ2221、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ2221、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ2221ＯＲ3331又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ2221Ｒ3331の置換基で置換され；
【０２４９】
又は、Ｇ11は、アリール−Ｃ0-10アルキル、アリール−Ｃ2-10アルケニル、アリール−Ｃ2-10アルキニル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ0-10アルキル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルケニル又はヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルキニルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＲ2221、−ＮＲ2221Ｒ3331（Ｒ222a1）j5a、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2221、−ＣＯ2Ｒ2221、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2221Ｒ3331、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）j5aＲ2221、−ＳＯ2ＮＲ2221Ｒ3331、−ＮＲ2221Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3331、−ＮＲ2221Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3331、−ＮＲ2221Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3331Ｒ222a1、−ＮＲ2221Ｓ（Ｏ）j5aＲ3331、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ2221、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ2221、−ＮＲ2221Ｃ（＝ＮＲ3331）ＮＲ222a1Ｒ333a1、−ＮＲ2221Ｃ（＝ＮＲ3331）ＯＲ222a1、−ＮＲ2221Ｃ（＝ＮＲ3331）ＳＲ222a1、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ2221、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ2221Ｒ3331、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ2221、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ2221、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ2221ＯＲ3331、又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ2221Ｒ3331の置換基で置換され；
【０２５０】
又は、Ｇ11は、それが結合する炭素と共に、Ｒ5及びＧ111で置換されたＣ＝Ｃ二重結合を形成するＣであり；
【０２５１】
Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ222、Ｒ222a、Ｒ333、Ｒ333a、Ｒ21、Ｒ2a1、Ｒ31、Ｒ3a1、Ｒ2221、Ｒ222a1、Ｒ3331及びＲ333a1は、互いに独立に、Ｃ0-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルキル、シクロＣ3-8アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルケニルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ0-10アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-10アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-10アルキニル、アリール−Ｃ0-10アルキル、アリール−Ｃ2-10アルケニル、又はアリール−Ｃ2-10アルキニル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ0-10アルキル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルケニル又はヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルキニルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立したＧ111置換基で置換され；
【０２５２】
又は、−ＮＲ2Ｒ3（Ｒ2a）j1、若しくは−ＮＲ222Ｒ333（Ｒ222a）j1a、若しくは−ＮＲ222Ｒ333（Ｒ222a）j2a、若しくは−ＮＲ21Ｒ31（Ｒ2a1）j4、若しくは−ＮＲ2221Ｒ3331（Ｒ222a1）j4a、若しくは−ＮＲ2221Ｒ3331（Ｒ222a1）j5aの場合、Ｒ2及びＲ3、又はＲ222及びＲ333、又はＲ2221及びＲ3331は、それぞれ、場合により、それらが結合する窒素原子と共に、３〜１０員環の飽和又は不飽和環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ又はそれ以上の独立したＧ111置換基で置換され、そして、ここで、該環は、場合により、１つ又はそれ以上のＲ2及びＲ3、又はＲ222及びＲ333、又はＲ2221及びＲ3331が結合する窒素以外のヘテロ原子を含み；
【０２５３】
Ｗ1及びＹ1は、互いに独立に、−Ｏ−、−ＮＲ7−、−Ｓ（Ｏ）j7−、−ＣＲ5Ｒ6−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ7）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ7）−、−Ｎ（ＳＯ2Ｒ7）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＲ7）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ7）−、−ＣＨ2Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ7）−、−ＣＨ2Ｎ（ＳＯ2Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨＲ7）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ2Ｒ7）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ7）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ7）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ7）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ7）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ7）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ7）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｃ（Ｏ）Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）−、−ＯＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2Ｏ−、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ7）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ7）ＳＯＮ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ7）ＳＯ2Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ7）Ｐ（ＯＲ8）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ7）Ｐ（ＯＲ8）−、−Ｎ（Ｒ7）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ8）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ7）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ8）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ7）Ｐ（ＯＲ8）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ7）Ｐ（ＯＲ8）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ7）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ8）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ7）Ｐ（ＯＲ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｃ（＝ＮＯＲ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）ＣＨ（ＯＲ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＨ（Ｒ7）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7a）−、−ＣＨ（Ｒ7）ＮＲ8Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7a）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7a）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）ＯＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ7）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）ＳＯ2Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）ＳＯＮ（Ｒ7a）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｎ（Ｒ7a）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｐ（ＯＲ7a）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｐ（ＯＲ7a）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ7a）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｒ8）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ7a）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）Ｐ（ＯＲ7a）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）Ｐ（ＯＲ7a）−、−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ7a）Ｏ−、又は−ＣＨ（Ｒ7）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ8）Ｐ（ＯＲ7a）−であり；
【０２５４】
Ｒ5、Ｒ6、Ｇ111及びＧ1111は、互いに独立に、Ｃ0-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルキル、シクロＣ3-8アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルケニルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ0-10アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-10アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-10アルキニル、アリール−Ｃ0-10アルキル、アリール−Ｃ2-10アルケニル、アリール−Ｃ2-10アルキニル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ0-10アルキル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルケニル、又はヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルキニルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＲ77、−ＮＲ77Ｒ87、−Ｃ（Ｏ）Ｒ77、−ＣＯ2Ｒ77、−ＣＯＮＲ77Ｒ87、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）j5aＲ77、−ＳＯ2ＮＲ77Ｒ87、−ＮＲ77Ｃ（＝Ｏ）Ｒ87、−ＮＲ77Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ87、−ＮＲ77Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ78Ｒ87、−ＮＲ77Ｓ（Ｏ）j5aＲ87、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ77、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ77、−ＮＲ77Ｃ（＝ＮＲ87）ＮＲ78Ｒ88、−ＮＲ77Ｃ（＝ＮＲ87）ＯＲ78、−ＮＲ77Ｃ（＝ＮＲ87）ＳＲ78、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ77、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ77Ｒ87、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ77、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ77、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ77ＯＲ87又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ77Ｒ87の置換基で置換され；
【０２５５】
又は、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合する炭素原子と共に，３〜１０員環の飽和又は不飽和の環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ又はそれ以上の独立したＲ69置換基で置換され、そして該環は、場合により、１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含み；
【０２５６】
Ｒ7、Ｒ7a、及びＲ8は、互いに独立に、アシル、Ｃ0-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロＣ3-10アルキルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立したＧ111置換基で置換され；
【０２５７】
Ｒ4は、Ｃ0-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ3-10アルキル、ヘテロシクリル、シクロＣ3-8アルケニル又はヘテロシクロアルケニルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立したＧ41置換基で置換され；
【０２５８】
Ｒ69は、ハロ、−ＯＲ78、−ＳＨ、−ＮＲ78Ｒ88、−ＣＯ2Ｒ78、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ78Ｒ88、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）j8Ｒ78、−ＳＯ2ＮＲ78Ｒ88、Ｃ0-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルキル、シクロＣ3-8アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルケニルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ0-10アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-10アルケニル又はヘテロシクリル−Ｃ2-10アルキニルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ778、−ＳＯ2ＮＲ778Ｒ888又は−ＮＲ778Ｒ888の置換基で置換され；
【０２５９】
又は、Ｒ69は、アリール−Ｃ0-10アルキル、アリール−Ｃ2-10アルケニル、アリール−Ｃ2-10アルキニル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ0-10アルキル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルケニル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルキニル、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、モノ（アリール）アミノＣ1-6アルキル、ジ（アリール）アミノＣ1-6アルキル、又は−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−Ｃ1-6アルキル−アリールであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ778、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、ハロＣ1-10アルキル、ハロＣ2-10アルケニル、ハロＣ2-10アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ778Ｒ888、−ＳＯ2ＮＲ778Ｒ888又は−ＮＲ778Ｒ888の置換基で置換され；
【０２６０】
又は、−ＮＲ78Ｒ88の場合、Ｒ78及びＲ88は、場合により、それらが結合する窒素原子と共に、３〜１０員環の飽和又は不飽和の環を形成し、ここで、該環は、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-10アルコキシ、−ＳＯ2ＮＲ778Ｒ888、又は−ＮＲ778Ｒ888の置換基で置換され、そして該環は、場合により、Ｒ78及びＲ88が結合する窒素以外の１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含み；
【０２６１】
Ｒ77、Ｒ78、Ｒ87、Ｒ88、Ｒ778及びＲ888は、互いに独立に、Ｃ0-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルキルチオＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルキル、シクロＣ3-8アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルケニルＣ1-10アルキル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルケニル、シクロＣ3-8アルキルＣ2-10アルキニル、シクロＣ3-8アルケニルＣ2-10アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ0-10アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-10アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、Ｃ2-10アルケニルカルボニル、Ｃ2-10アルキニルカルボニル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ1-10アルコキシカルボニルＣ1-10アルキル、モノＣ1-6アルキルアミノカルボニル、ジＣ1-6アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニル、又はＣ1-10アルキル（アリール）アミノカルボニルであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ1-10アルコキシ、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）の置換基で置換され；
【０２６２】
又は、Ｒ77、Ｒ78、Ｒ87、Ｒ88、Ｒ778、及びＲ888は、互いに独立に、アリール−Ｃ0-10アルキル、アリール−Ｃ2-10アルケニル、アリール−Ｃ2-10アルキニル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ0-10アルキル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルケニル、ヘテロアリール（hetaryl）−Ｃ2-10アルキニル、モノ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、モノ（アリール）アミノＣ1-6アルキル、ジ（アリール）アミノＣ1-6アルキル、又は−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−Ｃ1-6アルキル−アリールであり、これらはいずれも、場合により、１つ又はそれ以上の独立した、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ0-4アルキル）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、ハロＣ1-10アルキル、ハロＣ2-10アルケニル、ハロＣ2-10アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-10アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）の置換基で置換され；
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ７、及びｊ８は、互いに独立に、０、１又は２であり；そして、ａａ及びｂｂは、互いに独立に、０又は１である。
【０２６３】
本発明に記載のインスリン様増殖因子1受容体キナーゼ阻害剤の、追加の、特定の例として、ｈ７Ｃ１０（Centre de Recherche Pierre Fabre）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；
ＥＭ−１６４（ImmunoGen Inc.）、ＩＧＦ−１Ｒモジュレーター；ＣＰ−７５１８７１(フィギツムマブ ; Pfizer Inc.)、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ランレオチド（Ipsen）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ＩＧＦ−１Ｒオリゴヌクレオチド（Lynx Therapeutics Inc.）；ＩＧＦ−１オリゴヌクレオチド（米国国立がん研究所）；ノバルティスで開発中のＩＧＦ−１Ｒプロテインーチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、NVP-AEW541,Garcia-Echeverria,C. et al. (2004), Cancer Cell 5:231-239; 又は NVP-ADW742, Mitsiades, C.S. et al. (2004), Cancer Cell 5:221-230）；ＩＧＦ−１Ｒプロテインーチロシンキナーゼ阻害剤（Ontogen Corp）；ＯＳＩ−９０６（OSI Pharmaceuticals）；ＡＧ−１０２４（Camirand, A. et al.(2005),Breast Cancer Research 7:R570-R579 (DOI 10.1186/bcr1028); Camirand, A. and Pollak, M. (2004), Brit. J. Cancer 90:1825-1829; Pfizer Inc.）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；チルホスチンＡＧ−５３８及びＩ−ＯＭＥ−ＡＧ  ５３８；ＢＭＳ−５３６９２４、ＩＧＦ−１Ｒの小分子阻害剤；ＰＮＵ−１４５１５６Ｅ（Pharmacia & Upjohn SpA）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ＢＭＳ５３６９２４、二重のＩＧＦ−１Ｒ及びＩＲキナーゼ阻害剤（Bristol-Myers Squibb)；ＡＥＷ５４１(Novartis）；ＧＳＫ６２１６５９Ａ（Glaxo Smith-Kline）；ＩＮＳＭ−１８(Insmed)；及びＸＬ−２２８（Exelixis）が挙げられる。
【０２６４】
抗体系のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、部分的に、あるいは完全に、その天然リガンドによりＩＧＦ−１Ｒ活性化を阻害する可能性があるいかなる抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体又は抗体フラグメントをも含む。抗体系のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、また、部分的に、あるいは完全に、ＩＧＦ−１Ｒ活性化を阻害する可能性があるいかなる抗ＩＧＦ−１ 抗体又は抗体フラグメントをも含む。抗体系のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の非制限的な例としては、Larsson, O. et al (2005), Brit. J. Cancer 92:2097-2101 and Ibrahim, Y.H.
and Yee, D. (2005), Clin. Cancer Res. 11:944s-950sに記載の、又はImclone (例えば、A12) 又は Schering-Plough Research Institute (例えば、19D12) によって開発中の; 又は米国特許出願第２００５／０１３６０６３（Ａ１）号 及び米国特許出願第２００４／００１８１９１（Ａ１）号に記載のものが挙げられる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、その結合特異性を有しているモノクローナル抗体、又は抗体若しくは抗体フラグメントであり得る。
【０２６５】
とりわけ、例えば、豚、牛、馬、ウサギ、ヤギ、ヒツジ及びマウスから選択される宿主動物に適切な抗原又はエピトープを投与することによる公知の方法によって、追加の抗体系のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を挙げることができる。抗体の産生を増大させるために、当該分野で公知である種々のアジュバントを使用することができる。
【０２６６】
本発明を実施するのに有用な抗体は、ポリクローナルであり得るが、モノクローナル抗体が好ましい。ＩＧＦ−１Ｒに対するモノクローナル抗体は、培養における継代細胞株によって抗体分子の産生を提供するいかなる技術を使用しても、製造し、分離することができる。産生及び単離のための技術は、もともとKohler and Milstein (Nature, 1975, 256: 495-497)によって記載されたハイブリドーマ法；ヒトB細胞ハイブリドーマ法（Kosbor et al., 1983, Immunology Today 4:72; Cote et al., 1983, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 80: 2026-2030）; 及びＥＢＶハイブリドーマ法（Cole et al, 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96）を含むが、それらに限定されない。
【０２６７】
あるいは、単鎖抗体の産生(米国特許第４９４６７７８号を参照) について記載した技術は、抗ＩＧＦ−１Ｒ単鎖抗体を生産するために適合させることができる。また、本発明を実施するのに有用な抗体系のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、限定されることはないが、インタクト抗体分子のペプシン処理によって生成することができるＦ（ａｂ’）．ｓｕｂ．２フラグメントを含む抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体フラグメント、及びＦ（ａｂ’）．ｓｕｂ．２フラグメントのジスルフィド架橋を還元することによって生成することができるＦａｂフラグメントも含む。あるいは、ＩＧＦ−１Ｒに対して所望の特異性を有しているフラグメントの迅速な同定を可能にするために、Ｆａｂ及び／又はｓｃＦｖ発現ライブラリーを構築することができる（例えば、Huse et al., 1989, Science 246: 1275-1281を参照）。
【０２６８】
モノクローナル抗体及び抗体フラグメントの産生及び分離のための技術は当業者には公知であり、Harlow and Lane, 1988, Antibodies；A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, and in J. W. Goding, 1986, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, Londonに記載されている。Vaughn, T. J. et al., 1998, Nature Biotech. 16:535-539に記載の技術及びその中に引用された文献のような周知の技術によって、ヒト化抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体及び抗体フラグメントも製造することができ、そのような抗体又はそのフラグメントも、本発明を実施することにおいて有用である。
【０２６９】
本発明に使用するためのＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、もう１つの方法としてアンチセンスオリゴヌクレオチド構築物に基づくことができる。アンチセンスＲＮＡ分子及びアンチセンスＤＮＡの分子を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、それに結合することによって、そして蛋白質翻訳を阻害するか又はｍＲＮＡ分解を高め、従って細胞中のＩＧＦ−１Ｒキナーゼタンパクのレベル、従って活性、を下げることによって、ＩＧＦ−１ＲｍＲＮＡの翻訳を直接的にブロックするように作用するであろう。例えば、ＩＧＦ−１Ｒを符号化するｍＲＮＡ転写物配列のユニークな領域への少なくとも約１５の塩基及び相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、従来のホスホジエステル技術によって合成することができ、そして、例えば、静脈注射又は静脈注入によって投与される。その配列が知られている遺伝子の遺伝子発現を具体的に阻害するアンチセンス技術を使用する方法は、当業者には公知である(例えば、米国特許第６，５６６号，同第１３５；６，５６６，１３１号；同第６，３６５，３５４号；同第６，４１０，３２３号；同第６，１０７，０９１号；同第６，０４６，３２１号；及び同第５，９８１，７３２号を参照)。
【０２７０】
小さな抑制性のＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）は、また、本発明の使用に対するＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤として機能することができる。ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子発現は、腫瘍、対象者又は細胞を、小さな二本鎖のＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）、又はＩＧＦ−１Ｒの発現が具体的に阻害されるような小さな二本鎖のＲＮＡの産出を引き起こしているベクター又は構築物と接触させることによって減少させることができる（即ち、ＲＮＡ干渉又はＲＮＡｉ）。適切な二本鎖ＲＮＡ又は二本鎖ＲＮＡコードベクトルを選択する方法は、その配列が知られている遺伝子は当業者には公知である。(例えば、Tuschi, T., et al. (1999), Genes Dev. 13(24):3191-3197; Elbashir, S.M. et al. (2001), Nature 411:494-498; Hannon, G.J. (2002), Nature 418:244-251; McManus, M.T. and Sharp, P. A. (2002), Nature Reviews Genetics 3:737-747; Bremmelkamp, T.R. et al. (2002), Science 296:550-553; 米国特許第６，５７３，０９９号及び同第６，５０６，５５９号;及び国際特許公開第０１／３６６４６号、同第９９／３２６１９号、及び同第０１／６８８３６号を参照)。
【０２７１】
リボザイムは、また、本発明に使用するためのＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤として機能することができる。リボザイムは、ＲＮＡの特定の切断を触媒することができる酵素的ＲＮＡ分子である。リボザイム作用のメカニズムには、エンドヌクレオ分解的切断を伴う、リボザイム分子の相補的標的ＲＮＡへの配列特異的ハイブリダイゼーションが含まれる。特異的に、且つ、効果的にＩＧＦ−１ＲｍＲＮＡ配列のエンドヌクレオ分解的切断を触媒する、人工的ヘアピン型又はハンマーヘッド型のモチーフリボザイム分子は、それによって本発明の範囲内で有用である。いかなる潜在的ＲＮＡ標的の中の特異的リボザイム切断部位も、最初にリボザイム切断部位に対する標的分子をスキャンすることによって同定され、それは通常、以下の配列、ＧＵＡ、ＧＵＵ及びＧＵＣを含む。一旦同定されると、切断部位を含んでいる標的遺伝子の領域に対応する約１５の及び２０のリボヌクレオチドの間の短いＲＮＡ配列に対して、オリゴヌクレオチド配列を不適当にする可能性のある二次構造のような予測構造的特徴を評価することができる。候補標的の適性は、また、例えば、リボヌクレアーゼ保護アッセイを使って、相補的オリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションへのアクセスのしやすさをテストすることによって評価することができる。
【０２７２】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドとリボザイムの両者は、公知の方法によって作成することができる。これらには、例えば、固相ホスホラミダイト化学合成のような化学合成技術が含まれる。あるいは、アンチセンスＲＮＡ分子は、ＲＮＡ分子をコードするＤＮＡの配列のインビボ又はインビトロでの転写によって生成することができる。そのようなＤＮＡ配列は、Ｔ７又はＳＰ６ポリメラーゼプロモーターのような好適なＲＮＡポリメラーゼのプロモーターを取り込む多種多様のベクターに取り込むことができる。本発明のオリゴヌクレオチドへの様々な変更は、細胞内安定性及び半減期を増加させる手段として導入することができる。可能な修飾は、これらに限定されないが、分子の５′及び／又は３′末端へのリボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチドのフランキング配列の付加、又はオリゴヌクレオチドバックボーン中にホスホジエステラーゼ結合よりむしろ、ホスホロチオエート又は２′−Ｏ−メチルの使用を含む。
【０２７３】
本発明の治療方法の関連で、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、薬学的に許容される担体及び非毒性の治療的有効量のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物（それらの薬学的に許容される塩も含む）から成る組成物として使用される。
【０２７４】
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から製造される塩を言う。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の塩基から便利に製造することができる。そのような無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二銅及び第一銅)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二マンガン及び第一マンガン)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、並びに天然に存在する及び合成された置換アミン等の環状アミン及び置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ′，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が含まれる。
【０２７５】
本発明で使用される化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から便利に製造することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香性、カンファースルホン酸、クエン酸、エタノールスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、燐酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、燐酸、硫酸及び酒石酸である。
【０２７６】
活性成分としてＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物（それらの薬学的に許容される塩も含む）を含んでいる本発明で使用される医薬組成物は、薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療成分又はアジュバントを含むことができる。他の治療剤は、それらの細胞毒性剤、化学療法剤若しくは抗がん剤、又は上記に掲げたような薬剤の効果を高める薬剤を含んでもよい。どんな所定の症例においても最適のルートは、特定のホスト、並びに活性成分が投与される病態の性質及び重篤度によって異なるであろうけれども、組成物は経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に好適な組成物を含む。医薬組成物は、単位用量形態で便利に提供され、医薬業界で周知の如何なる方法によって製造してもよい。
【０２７７】
実際には、この発明のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物（それらの薬学的に許容される塩も含む）が、活性成分として、従来の医薬配合技術に記載の医薬担体と緊密な混合物で組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口投与又は非経口投与（静脈内を含む）に望ましい製剤形態によって、多種多様の形態をとってもよい。このように、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含んでいるカプセル、カシェ又は錠剤等の経口投与に適している個々の単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体における懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルションとして、又は油中水型液体エマルションとして、 提示することができる。上に述べられた一般的な剤形に加えて、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物（それらの各成分の薬学的に許容される塩も含む）は、また、制御放出手段及び／又は送達手段によって投与されることもある。組み合わせられた組成物は、いかなる薬学の方法によって製造してもよい。一般に、そのような方法としては、有効成分を1つ又はそれ以上の必要な成分を構成する担体と関連させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両者と、均一に且つ密接に混ぜることによって調製される。生成物は、次に、所望の体裁に便利に成形することができる。
【０２７８】
本発明で使用されるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物（それらの薬学的に許容される塩も含む）は、また、1つ又は以上のその他の治療的活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含むことができる。その他の治療的活性化合物には、それらの細胞毒性剤、化学療法剤若しくは抗がん剤、又は上記に掲げるような薬剤の効果を高める薬剤を含んでもよい。
【０２７９】
このように、本発明の1つの実施形態において、医薬組成物は、抗がん剤と組み合わせられたＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物を含むことができ、ここで、該抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソウレア、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化因子及び血管新生阻害剤から成る群から選択されるメンバーである。
【０２８０】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体又は気体であってよい。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例には、糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水が挙げられる。気体状担体の例には、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
【０２８１】
経口的投与形態のための組成物を製造においては、いかなる便利な医薬媒体が使われてもよい。例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体調剤を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤等を使用することができ；一方、澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が、粉末、カプセル及び錠剤等の経口固体製剤を形成するために使用されてもよい。容易な投与のために、錠剤及びカプセルはそれによって固体製剤担体が使用される好ましい経口投与ユニットである。場合により、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングされてもよい。
【０２８２】
本発明に使用される組成物を含有している錠剤は、圧縮又は成形、場合により１つ又はそれ以上の補助成分又はアジュバントと共に、製造されてもよい。圧縮錠剤は、適切な機械で、活性成分を粉末又は顆粒のような自由流体の形態に圧縮して、場合によりバインダー、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合して製造してもよい。成形錠剤は、適切な機械で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作成することができる。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜５ｇの活性成分及び各カシェを含有し、又はカプセルは、好ましくは約０．０５ｍｇ〜５ｇの活性成分を含有する。
【０２８３】
例えば、ヒトへの経口投与用に意図された処方は、全組成物の約５〜約９５％で変化し得る適切な且つ便利な量の担体物質と配合された、約０．５ｍｇ〜５ｇの活性剤を含有してもよい。単位剤形は、一般的には約１ｍｇ〜２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの活性成分を含むことができる。
【０２８４】
非経口投与に好適な本発明で使用される医薬組成物は、活性化合物の水溶液又は水懸濁液として製造し得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等のような好適な界面活性剤を含むことができる。分散液は、また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びオイル中でのそれらの混合物中で製造することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために、保存剤を含むことができる。
【０２８５】
注射可能な使用に好適な本発明で使用される医薬組成物は、無菌の水溶液又は水性分散液を含む。さらに、組成物は、そのような無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製用の無菌粉末の形態であってもよい。全ての場合、最終的な注射可能な形態は、無菌でなければならないし、注射容易性のために効果的な液体でなければならない。医薬組成物は、製造及び保管の条件で安定でなければならない；従って、好ましくは、細菌や真菌等の微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は分散媒体であってよい。
【０２８６】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤等の局所用使用のために好適な形態であってよい。さらに、組成物は、経皮装置の使用のために好適な形態であってよい。これらの製剤は、従来の処理法を用いて、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物（それらの薬学的に許容される塩を含む）を利用して製造し得る。一例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料及び水を約５質量％〜約１０質量％の化合物と共に混合することにより調製されて、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を製造する。
【０２８７】
本発明のための医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であってもよい。混合物は、単位用量坐薬を形成することが望ましい。好適な担体は、当業者に一般的に使用されるココアバター及び他の材料を含む。坐薬は、初めに組成物を柔らかくした又は熔かした１つ又は複数の担体と混合し、続いて型枠中で冷却して成形することによって便利に形成され得る。
【０２８８】
前記担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等の１つ又はそれ以上の追加の担体成分を含んでもよい。更に、製剤を意図したレシピエントの血液と等張にするために、他のアジュバントを含むことができる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤化合物（それらの薬学的に許容される塩を含む）を含む組成物は、また、粉末又は濃縮液体の形態で製造することもできる。
【０２８９】
本発明を実施するために使用される化合物の用量レベルは、おおよそ本明細書に記載される通りの、又はこれらの化合物の技術に記載される通りのレベルである。しかしながら、当然のことながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルも、治療を受けている特定の疾病の、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物併用及び重篤度を含む種々のファクターに依存するであろう。
【０２９０】
例えば、本発明に関する技術領域で利用可能な優れたマニュアル及びテキストの内容に記載されているような (例えば、Using Antibodies, A Laboratory Manual, edited by Harlow, E. and Lane, D., 1999, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (e.g. ISBN 0-87969-544-7); Roe B.A. et. al.1996, DNA Isolation and Sequencing (Essential Techniques Series), John Wiley & Sons. (e.g. ISBN 0-471-97324-0); Methods in Enzymology: Chimeric Genes and Proteins", 2000, ed. J.Abelson, M.Simon, S.Emr, J.Thorner. Academic Press; Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2001, 3rd Edition, by Joseph Sambrook andPeter MacCallum, (the former Maniatis Cloning manual) (e.g. ISBN0-87969-577-3); Current Protocols in Molecular Biology, Ed. Fred M. Ausubel, et. al. John Wiley & Sons (e.g. ISBN 0-471-50338-X); Current Protocols in Protein Science, Ed. John E. Coligan, John Wiley & Sons (e.g. ISBN 0-471-11184-8); and Methods in Enzymology: Guide to protein Purification, 1990, Vol. 182, Ed. Deutscher, M.P., Acedemic Press, Inc. (e.g. ISBN 0-12-213585-7))、又は、分子生物学における実験方法を記述することを専門とする多くの大学及び商用ウエブサイトに記載されているような、当該分野で公知の代替実験方法の多くは、本発明の実施において、本明細書に記載されている実験方法とうまく置き換えることができる。
【実施例】
【０２９１】
本発明は、後に続く実験の詳細から更によく理解されよう。しかしながら、論じられている具体的な方法及び結果は、更に後に続く特許請求の範囲の中でより充分に記載されている本発明を単に説明するためのものであり、決してそれに限定されるものと考えるべきではないことを、当業者は容易に理解するであろう。
【０２９２】
実験の詳細
序論
結腸直腸がん（ＣＲＣ）は主要な健康負荷の代表であり、そして米国ではがんによる死亡原因の第２位である。過去１０年間では、主としてイリノテカン、オキサリプラチン及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）経路をターゲッティングするシグナル伝達調節剤に因り、転移性ＣＲＣ（ｍＣＲＣ）の患者で生存期間中央値は増加している（Goldberg R.M., The Oncologist 2006;11(9):981-7; Cunningham D., et al. The New England Journal of Medicine 2004;351(4):337-45; Hurwitz H., et al. The New England Journal of Medicine, 2004;350(23):2335-42;Van Cutsem E., et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1658-64)。段々と患者は上記の薬剤すべてを一次又は二次ラインで投与を受け、その結果次ぎのサルベージ療法を受ける患者では、無進行生存中央値（ＰＦＳ）は８〜１０週である（Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2007;25(30): 4793-4799）。このＣＲＣ患者集団では、選択肢は限られ、従って腫瘍の緩解か又は疾患の安定化を誘導する可能性がある新薬が必要とされる。ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達経路は、結腸直腸がん（ＣＲＣ）中の受容体及びリガンドの過剰発現、より悪性の表現型との関連、化学療法抵抗性、及び予後不良との相関を示すデータに基づいて、ＣＲＣにおける頑健な標的になると思われる（Saltz, L.B., et al. J Clin Oncol 2007;25(30): 4793-4799; Tripkovic I., et al. Med Res. 2007 Jul;38(5):519-25. Epub 2007 Apr 26; Miyamoto S., et al. Clin Cancer Res. 2005 May 1;11(9):3494-502; Nakamura M., et al. Clin Cancer Res. 2004 Dec 15;10(24):8434-41; Grothey A, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 1999;125(3-4):166-73）。
【０２９３】
患者の選択はＣＲＣにおける新興領域でもあり、そこではＥＧＦＲ標的抗体の開発が、患者選択及び効力予測の最も適切なマーカーを巡っての論議を孕んでいる。これらの薬剤はＥＧＦＲ免疫組織化学（ＩＨＣ）を選択ツールとして用いて最初に開発されたが、一方で、大規模無作為化試験の結果は、このクラスの薬物に対する反応の決定因子を理解し始めているだけであることを示す（Khambata-Ford S., et al. J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3230-7; Lievre A, et al. Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8):3992-5; Italiano A., et al. Ann Surg Oncol. 2007 Nov 7; [Epub ahead of print]; Chung K.Y., et al. J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1803-10. Epub 2005 Jan 27）。ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤による処置のための患者を選択するために、使用することができるバイオマーカーを同定するのに、本明細書で取られる戦略は、ＣＲＣにおけるＩＧＦ−１Ｒ阻害剤の初期臨床開発の前の、又はそれと並行した有望な予測マーカーを同定することである。そのようなアプローチは、また、最近ではダサチニブ及びプロアポトーシスリガンド、Ａｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬの開発でも活用されており（Coldren C.D., et al. Mol Cancer Res 2006;4(8):
521-8; Witta S.E., et al. Cancer Res. 2006;66(2):944-50; Frederick B.A., et al. Molecular cancer therapeutics 2007;6(6):1683-91; Huang F., et al. Cancer Res. 2007 Mar 1;67(5):2226-38; Wagner K.W., et al. Nat Med. 2007 Sep;13(9):1070-7. Epub 2007 Sep 2)、そしてＥＧＦＲ又はＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、それぞれダサチニブ、及びＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬへの反応性と、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、乳がん「トリプルネガティブ」表現型、死受容体Ｏ−グリコシル化との関係を含む、貴重な生物学的洞察をもたらしている(Witta S.E., et al. Cancer Res. 2006;66(2):944-50; Frederick B.A., et al. Molecular cancer therapeutics 2007;6(6):1683-91; Huang F., et al. Cancer Res. 2007 Mar 1;67(5):2226-38; Wagner K.W., et al. Nat Med. 2007 Sep;13(9):1070-7. Epub 2007 Sep 2)。
【０２９４】
ここでは、本発明者らは、ＩＧＦ−１受容体阻害に対するＣＲＣ腫瘍細胞の感受性が、種々の「感受性」バイオマーカーによって予測されることを実証する。逆に、ＩＧＦ−１受容体阻害に対する非感受性は、種々の「耐性」バイオマーカーによって予測される。多くの新開発標的薬剤は、従来の化学療法レジメンにおいて最終的に臨床に組み入れられる可能性があることから、結腸がん細胞株において標準化学療法剤（５−フルオロウラシル、ＳＮ３８及びオキサリプラチン）と組合わせでのＩＧＦ−１Ｒ阻害剤の効果についても検討した。「感受性」又は「耐性」バイオマーカーは、どの腫瘍細胞がＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に感受性であるかを予測するだけでなく、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤と化学療法剤を組み合わせによって処置した場合に、どれが相乗的に反応するかを予測することができることが見出された。
【０２９５】
ＰＱＩＰ試験
材料及び方法
ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤化合物：
ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤化合物ＰＱＩＰは、OSI Pharmaceuticals  (Melville, NY)によって提供された。ＰＱＩＰ（シス−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン）は、ＷＯ２００５／０９７８００Ａ１に記載の方法によって合成された、１，３−ジ置換−８−アミノ−イミダゾピラジン誘導体である。化合物同一性及び純度（＞９９％）は、それぞれBruker Advance 400、WatersMicromass ZQ、及びWaters
LC Module I Plusの装置を用いて、1Ｈ及び13Ｃ核磁気共鳴、質量分析（ＭＳ）、及び高速液体クロマトグラフィーによって、並びに元素分析によって確認された。ＰＱＩＰは、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍｍｏｌ／Ｌ原液とし、インビトロにおいて生化学的又は細胞アッセイに用いた。
【０２９６】
細胞株及び培養：
２８のヒト結腸がん培養細胞は、ＡＴＣＣ（Manassas,Va）から得た。細胞を１０％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ培地で増殖させ、５％ＣＯ2を含む大気下でインキュベーター中３７℃に保持した。細胞は型通りにマイコプラズマ(MycoAlert, Cambrex Bio Science, Baltimore, MD)の存在をスクリーニングし、それらが約７０％密集に至った時にＰＱＩＰに曝露した。
【０２９７】
マイクロアレイ解析：
細胞を採取の２４時間前に６ウェルプレート中に２×１０6で平板培養した。２４時間後に細胞をＰＢＳで２回リンスし、RNeasy Plusミニキット(Qiagen, Valencia, CA)を用いてＲＮＡを調製した。ＲＮＡの安定化、単離及びマイクロアレイ試料標識化を、逆転写及び１回のインビトロ転写の標準法を用いて行なった。ＨＧ−Ｕ１３３セットマイクロアレイを１０μｇのｃＲＮＡでハイブリダイズし、そしてメーカー（Affymetrix）のプロトコールに従って処理した。ハイブリダイゼーションシグナル及び検出コールは、germa及
びaffyソフトウェアパッケージを使用してBioConductorにて発生させた。マイクロアレイデータは、Dr. Richard Simon及びAmy Peng Lamによって開発されたＢＲＢアレイツールｖ３．２を用いて解析した。中央相関を用いた多次元尺度法を行ない、１１０の遺伝子がｐ＜０．００５で有意であることを見い出した。
【０２９８】
ＲＴ−ＰＣＲ解析：
アレイ解析からの対象の遺伝子の発現レベルはＲＴ−ＰＣＲを用いて評価した。全ＲＮＡはRNeasyミニキット(Qiagen, Valencia, CA)を用いて細胞から分離し、ｃＤＮＡはTaqman 逆転写キット(Applied Biosystems, Foster City, CA)を用いて、１ｍｇの全ＲＮＡから合成し、そして発現レベルはPower SYBR Green 検出化学 (Applied Biosystems, Foster City CA)を用いて、１００ｎｇのｃＤＮＡから検出したが、すべては製造業者の使用説明書に従った。サンプルは、Applied Biosystems Step One Plus (Applied Biosystems, Foster City CA)で処理した。
【０２９９】
ｓｈＲＮＡノックダウン：
ｐＲＳ−ｓｈＥ２Ｆ６遺伝子特異的ｓｈＲＮＡ発現カセットは、元のｐＲＳベクターを含む対照ｓｈＲＮＡプラスミド（ＴＲ２０００３）と共に、OriGene (Rockville MD)から購入した。メタロチオネイン２Ａ特異的２９マーのｓｈＲＮＡの配列は、ＧＴＡＡＡＧＡＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＣＡＣＡＡＡＣＣＴＧＧＡである。安定クローンは、メーカーの推奨によって、Fugene 6 (Roche, Basel Switzerland)を使用して、各々１μｇのｓｈＲＮＡプラスミドを有する、６ウェルシャーレ中でＨＣＴ１１６細胞をトランスフェクトすることによって作成した。トランスフェクションの７２時間後に、細胞を２.０μｇ／ｍＬのピューロマイシンによる選択下に入れ、細胞が密集度に達した時に、１：５に分けた。同じトランスフェクションからの複数のクローンは、ピューロマイシン選択下にプールし増殖した。特異的遺伝子及び遺伝子産物の完全ノックダウンの奏功は、半定量的ＲＴ−ＰＣＲ及び特異抗体での免疫ブロット法によって確認した。
【０３００】
中期及び間期細胞を用いる細胞遺伝学スライドの調製：
９種の結腸直腸がん（ＣＲＣ）細胞株の培養細胞を有糸分裂停止にかけ、０．０７５ＭのＫＣｌ中３７℃で２０分間低張化後、メタノール／酢酸（３：１）を用いて固定化して採取した。固定剤を３回交換した後、各細胞株に対して４スライドを落として、その間最適細胞濃度、染色体分散、被包／残存細胞質及び染色体形態をチェックした。
【０３０１】
ＦＩＳＨプローブとしてのＢＡＣクローンの調製：
ＩＦＧ−１Ｒ遺伝子を包み込むＦＩＳＨプローブは、クローンＲＰ１１−２６２Ｐ８から誘導した。ＩＦＧ１ＲのＤＮＡは、メーカーの使用説明書によりVysis Nickトランスレーションキット（Abbott Molecular）を用いて、SpectrumRed 結合ｄＵＴＰＳによって標識した。標識ＤＮＡは、キャリアとしてニシン精子ＤＮＡ（１：５０ｖ／ｖ）を、そして反復配列をブロックするためにヒトＣｏｔ−１ＤＮＡ（１：１０ｖ／ｖ）を用いてエタノール沈殿させた。ＤＮＡペレットは、１０μｌのハイブリダイゼーションミックス（５０％ホルムアミド／１０％デキストラン硫酸／２Ｘ  ＳＳＣ）にて希釈した。
【０３０２】
蛍光インサイチュハイブリダイゼーション分析：
デュアルカラーＦＩＳＨ分析は、１２０ｎｇのSpectrumRed標識ＩＧＦ１Ｒ及び０．３μｌの SpectrumGreen標識ＣＥＰ１５（Abbott Molecular）／１１３ｍｍ2ハイブリダイゼーションエリアを用いて、実験室標準プロトコールに従って直腸がん細胞株のプレパラート上で行った。スライドは、先ず７０％酢酸で２０〜３０秒間洗浄し、次いで０．００８％ペプシン／０．０１ＭＨＣ１中で３７℃にて３〜５分間、１％ホルムアルデヒド中で１０分間インキュベートし、そして段階的なエタノール系列で脱水した。プローブミックスを選択ハイブリダイゼーションエリアに適用し、ガラスカバースリップで覆い、ゴム接着剤でシールした。ＤＮＡ共変性を８５℃で９分間行ない、ハイブリダイゼーションが３７℃にて４０〜４８時間で起こるようにした。ハイブリダイゼーション後の洗浄を、２ｘＳＳＣ／０．３％ＮＰ−４０を用いて７２℃で、２ｘＳＳＣを用いて室温で２分間行ない、そして段階的なエタノール系列で脱水した。クロマチンは、ＤＡＰＩ（Vectashield Mounting Medium中０．３μｇ／ｍｌ, Vector Laboratories）で対比染色した。分析は、緑（ＦＩＴＣ）、赤（テキサスレッド）、及び青（ＤＡＰＩ）、並びに二重（赤／緑）及び三重（青、赤、緑）帯域通過フィルタに対する単一干渉フィルタセットを用いてエピ蛍光顕微鏡で行った。約２０の分裂中期延展体及び１００の間期核を各細胞株中で分析し、そしてこのセッティングでほぼ大まかに倍数性を推定し、ＩＧＦ１Ｒ／ＣＥＰ１５プローブセットに相同配列を固定している染色体を同定した。ドキュメンテーションのために、画像をＣＣＤカメラを用いて取り、専用ソフト（CytoVision, AI）を用いて合体した。
【０３０３】
免疫沈降及び免疫ブロット法：
ＨＴ２９及びＨＣＴ１１６のＣＲＣ細胞株を６ウェルプレートへ播種し、２４時間付着できるようにし、血清を一夜不足状態にした。次いで細胞を３時間のＰＱＩＰ（０．４μｍｏｌ／Ｌ）前処理の有り又は無しで、ＩＧＦ−２（１００ｎｇ／ｍＬ）に１０分間曝露した。処理細胞をＰＢＳでリンスし、プロテアーゼ阻害剤、ＥＤＴＡ、ＮａＦ、及びオルトバナジン酸ナトリウムを含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液中へ掻き落した。総タンパク質はBioRad Dcタンパク質分析（BioRad, Hercules, CA）を用いて定量した。総タンパク質（３０μｇ）は、４〜２０％勾配ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、次いで電気泳動的にImmobilon-P（Millipore, Bedford, MA）へ移動させた。膜は、適切な一次抗体と４℃で一夜インキュベートする前に、ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．１％）中５％脱脂粉乳（BioRad, Hercules, CA）で１時間ブロックした。次いでブロットをＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．１％）中で３×２０分洗浄し、１：２０，０００の適切な二次抗ウサギ又は抗マウスＩｇＧ１ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体（Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA）で、室温にて１時間インキュベートした。３回の更なる洗浄後、ブロットをImmobilon Western Chemiluminescent ＨＲＰ基質（Millipore, Billerica, MA）によって展開した。抗ＩＧＦ１Ｒβウサギポリクローナル（Cell Signaling Technology, Danvers, MA）を１：５０希釈で免疫沈降に使用した。以下の一次抗体を、イムノブロット法に使用した（すべてCell Signaling Technology, Danvers, MAから）。１：１０００での、抗リン酸化Ａｋｔ（Ｔ３０８）ウサギポリクローナル、抗リン酸化Ｓ６リボソームタンパク質（Ｓ２３５／２３６）ウサギｍＡｂ、抗リン酸化ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ウサギｍＡｂ、及び抗リン酸化チロシンマウスｍＡｂ。１：５０００での、抗Ａｋｔ（汎）ウサギｍＡｂ、抗Ｓ６リボソームタンパク質ウサギｍＡｂ、抗ｐ４４／４２ＭＡＰキナーゼウサギｍＡｂ、抗汎−アクチンウサギポリクローナル、抗ＩＧＦ１Ｒβウサギポリクローナル、抗ＰＡＲＰウサギポリクローナル、及び抗サイクリンＤ１ウサギポリクローナル。
【０３０４】
細胞毒性及び組み合わせ効果：
ＨＴ２９、ＨＣＴ１１６、ＲＫＯ、及びＬＳ５１３  ＣＲＣ細胞株を、０〜１０ｎＭのＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）、０〜１０μＭのオキサリプラチン、又は０〜５０μＭの５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に７２時間曝露した。ＨＴ２９、ＨＣＴ１１６、ＲＫＯ、及びＬＳ５１３ＣＲＣ細胞株を、ＳＮ−３８、オキサリプラチン又は５−ＦＵと組み合わせてＰＱＩＰに曝露した。すべての組み合わせにおいて、細胞は９６−ウェルの平底プレートに播種し一夜放置した。ＰＱＩＰ及び化学療法を、両方とも７２時間加えた。組み合わせの結果は、Calcusyn（Biosoft, Ferguson, MO）を用いてChou and Talalay法によって分析した。
【０３０５】
メソスケールディスカバリー分析（ＭＳＤ）を使用するＩＧＦ１Ｒの検出：
ＨＴ２９及びＨＣＴ１１６  ＣＲＣ細胞株を６ウェルプレートへ播種し、２４時間付着できるようにし、そしてＰＱＩＰ及び化学療法（ＳＮ−３８、又はオキサリプラチン）単独又は組み合わせで７２時間曝露した。曝露後、細胞をＰＢＳでリンスし、プロテアーゼ阻害剤、ＥＤＴＡ、ＮａＦ、及びオルトバナジン酸ナトリウムを含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液中へ掻き落した。総タンパク質はBioRad Dcタンパク質アッセイ（BioRad, Hercules,
CA）を用いて定量した。メーカーの使用説明書（Meso Scale Discovery, Gaithersburg,
MD）によって、リン酸化ＩＧＦ−１ＲのＭＳＤ検出のために、ウェル当たり２５μＬ中５０μｇの蛋白質を加えた。
【０３０６】
結果
ＣＲＣ細胞株は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤ＰＱＩＰに対して一定範囲の感受性を示す：
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤ＰＱＩＰによる増殖阻害に対する２６結腸直腸がん（ＣＲＣ）細胞株の感受性を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）分析を用いて試験した（試験細胞株の特徴の図１を参照）。ＣＲＣ細胞株を、一定範囲濃度のＰＱＩＰ（０．０５〜５μＭから）で７２時間処理した。図２に示すように、大多数の細胞株は５μｍｏｌ／ＬまでＩＣ５０に到達しなかったが、しかし、感受性であった細胞株（即ち、ＩＣ５０＜０．５μｍｏｌ／Ｌを示す細胞株Ｃｏｌｏ２０５、ＨＴ２９、Ｃｏｌｏ３２０、及びＬＳ５１３）、と耐性であった細胞株（即ち、ＩＣ５０＞５μｍｏｌ／Ｌを示すＨＣＴ１１６、ＨＣＴ１５、ＳＷ４８０、ＲＫＯ、ＬＳ１０３４、ＣａＣｏ２、ＨＣＴ８、ＬｏＶｏ、ＬＳ１２３、Ｔ８４、ＬＳ１７４Ｔ、ＬＳ１８０、ＳＷ１４１７、ＳＷ１１１６、ＳＷ４８、ＮＣＩ−Ｈ５０８、ＳＷ９４８、ＳＷ８３７、ＳＷ１４６３、ＳＷ４０３）との間で、明瞭な区別を行うことができた。幾つかの細胞株は、中間の感受性（例えば、ＳＷ６２０、  Ｃｏｌｏ２０１、ＳＫ−ＣＯ−１）であった。
【０３０７】
ＰＱＩＰ感受性とＰＱＩＰ耐性ＣＲＣ細胞株の間の差次的遺伝子発現：
ＰＱＩＰ処置への感受性又は耐性に関連する遺伝子を決定するために、４種の最も感受性（Ｓ）の高い及び５種の最も耐性（Ｒ）の高いＣＲＣ細胞株のＰＱＩＰ未処置試料の遺伝子発現プロファイルを調べた。この遺伝子プロファイルは、ＰＱＩＰ耐性及びＰＱＩＰ感受性ＣＲＣ細胞株の差次的発現を解析することによってもたらされた。ＲＮＡは、９細胞株からAffymetrix Human Gene１．０ＳＴアレイを用いて調製した。公開済みの方法で、２サンプルＴ検定（図１４及び１５）を用いて、単変量有意差のｐ＜０．００５レベルで有意であった１１０の遺伝子を特定することができた。トップスコア遺伝子（即ち、ｐ＜０．００１５）としては、カルデスモン（ＣＡＬＤ１）、幾つかのメタロチオネイン（例えば、ＭＴ−１Ｅ）、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ１Ａ１）、及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）が含まれた。
【０３０８】
カルデスモンは、Ｒ腫瘍細胞で高レベルに発現した（Ｒ細胞で６１倍増加、ｐ＝０．０００２；図４Ａ及び１５）。カルデスモンは、細胞質膜から突出し細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分解する、ポドソーム及び浸潤突起、細胞接着構造の形成及び動態の調節に重要な役割を果たすことが最近示された、アクチン結合タンパク質であり、従ってがん細胞侵入を促進する（Linder, S. and Aepfelbacher, M. Trends Cell Biol 2003 13: 376-385; Yoshio, T., et al. FEBS lett. 2007 581: 3777-3782; Koji-Owada, M., et al. Proc Natl Acad Sci USA 1984 81: 3133-3137）。興味深いことに、カルデスモンは、アクチンを封鎖することによるポドソーム及び浸潤突起形成の負の調節因子であり、従って浸潤性／悪性表現型を有するＣＲＣ細胞株は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害に対してより大きな反応性を示すことを示唆する。
【０３０９】
また、重金属イオンを結合して解毒する遍在性低分子量細胞内蛋白質の１ファミリーの、メタロチオネイン（例えば、ＭＴ−１Ｅ）も、Ｓ細胞株に比べてＲにおいて過剰発現している（Kagi, J.H.R. Meth Enzymol1991 205:613-626 ; Bauman, J.W. et al. Toxicol Appl Pharmacol1991 110:347-354)（図１５；ＭＴ−１Ｅ  ＲＴ−ＰＣＲ、図４Ｂ（ＲＴ−ＰＣＲ））。このファミリーは、最高位（１５〜３６倍；ｐ＝９．２×１０-6〜０．０００１）群の差次的発現遺伝子である（図１５；ＭＴ−１Ｅ  ＲＴ−ＰＣＲ、図４Ｂ）。メタロチオネインは、様々な刺激によって誘導され、発生、分化、増殖、及び発がんなどの他の細胞機能などに関与し、そしてがんの予後不良及び転移に関連している可能性がある（Bauman, J.W. et al. Toxicol Appl Pharmacol 1991 110: 347-354; Bruewer, M, et al. World J Surg 2002 26: 726-731; Sens, MA, et al. Am J Pathol 2001 159: 21-26; Cherian, M.G., et al. Mut Res 2003 533: 201-209; Jin, R., et al. Br J Cancer 2000 83: 319-323; Shmid, K.W., et al. Arch A Pathol Anat Histopathol 1993 422: 153-159）。それらは、また、がんの薬剤耐性に機能的役割を果たす可能性があるが、このメカニズムは未だ不明のところが多い（Surowiak, P, et al., Histol Histopathol 2005 20: 1037-1044; Saga, Y, et al. Int J Urol 2004 11: 407-415）。
【０３１０】
Ｓ腫瘍細胞株に高発現する遺伝子の例は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ遺伝子、ＡＬＤＨ１Ａ１（８３倍；ｐ＝０．００２；図１４、４Ｃ（ＲＴ−ＰＣＲ））、アルコールの代謝及び興味深いことに、オールトランス型レチナールのオールトランス型レチノイン酸への酸化に関わる酵素である（Molotkov A, and Duester G. J Biol Chem. 2003 Sep 19;278(38):36085-90. Epub 2003 Jul 7; Luo P, Wang A, et al. Stem Cells. 2007 Oct;25(10):2628-37. Epub 2007 Jul 12; Rice K.L., et al. Leuk Res. 2007 Dec 12; [Epub ahead of print]）。ＡＬＤＨ１Ａ１は、また、薬剤耐性に関連している。ＡＬＤＨ１Ａ１が肺がん細胞株中でノックダウンされる場合、それらは４−ヒドロペルオキシシクロホスファミド（４−ＨＣ）に感受性となる（Moreb, J.S., et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Jan;59(1):127-36. Epub 2006 Apr 14）。これは、ＡＬＤＨ１Ａ１がＰＱＩＰ感受性細胞株においてアップレギュレーションされているという点で、ここで見られるものと逆である。
【０３１１】
Ｓ腫瘍細胞株に高発現する遺伝子の別の例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）である。ＭＡＰ２Ｋ６は、ｐ３８  ＭＡＰＫ経路の一部であり、ｐ３８を直接活性化するように作用する。ＭＡＰ２Ｋ６は、多数のがん細胞株においてシスプラチンによる処置に続いて活性化することが示されている。この活性化は、次にｐ３８  ＭＡＰＫを活性化し、それは順次シスプラチン処置後に殺細胞増加をもたらす。ｐ３８の活性化を阻害する場合、がん細胞は耐性になる。このことは、ＭＡＰ２Ｋ６が抗がん剤に対する感受性において役割を果たし得ることを示す(Losa J.H., et al. Oncogene 2003 Jun 26; 22(26): 3998-4006)。
【０３１２】
選択遺伝子のｓｈＲＮＡノックダウン：
これらの遺伝子の潜在的意義を明らかにするために、安定的にトランスフェクトしたｓｈＲＮＡを用いて、Ｓ及びＲ細胞株におけるそれらの発現を選択的に減少させ、Ｓ又はＲ表現型に及ぼすそれらの効果を検討した。選択遺伝子がＰＱＩＰへの感受性及び耐性に果たすと考えられる潜在的機能性を明らかにするために、耐性及び感受性ＣＲＣ細胞株を安定的に特定のｓｈＲＮＡでトランスフェクトし、漸増濃度のＰＱＩＰで処置し、そして操作の際にこれらの遺伝子が反応性（即ち、Ｓ又はＲ表現型）を変えるかどうかを見るために、増殖分析を行なった。２つの耐性細胞株ＨＣＴ１１６及びＳＷ４８０は、メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ−２Ａ）ｓｈＲＮＡでトランスフェクトし、漸増濃度のＰＱＩＰに曝露した。ＲＴ−ＰＣＲの結果は、８０％より大きい遺伝子発現の減少が２つの別のクローンで達成されること、及び蛋白質発現のほぼ完全な減少をもたらすことを示唆した。これらの両トランスフェクト細胞の増殖を上記のように分析した。図５に示されるように、ＭＴ２Ａ発現を減少させるために２つの異なるｓｈＲＮＡ構築物でトランスフェクトしたＨＣＴ１１６細胞は、親細胞株又は非標的スクランブルｓｈＲＮＡ対照と比較した場合、感受性の左シフトを示した。しかしながら、トランスフェクトしたＳＷ４８０細胞株は、親又は非標的スクランブルｓｈＲＮＡ対照と比較した場合、たとえあったとしても非常に緩やかな感受性の左シフトを示した（図５）。カルデスモンの発現を減少させるために、ＰＱＩＰ耐性ＣＲＣ細胞株に高アップレギュレーションされる他の遺伝子として、カルデスモンｓｈＲＮＡでトランスフェクトしたＨＣＴ１１６及びＳＷ４８０細胞株は、親又は非標的スクランブルｓｈＲＮＡ対照と比較した場合、感受性の左シフトを示さなかった（データは示されていない）。ＨＴ２９腫瘍細胞は、ＰＱＩＰ感受性細胞株でアップレギュレーションされる、ＡＬＤＨ１Ａ１のｓｈＲＮＡでトランスフェクトされた。ＡＬＤＨ１Ａ１をＨＴ２９においてノックダウンし、そして漸増濃度でＰＱＩＰに曝露する場合、感受性の左シフトは認められない（データは示されていない）。
【０３１３】
カルデスモンではなく、ＭＴ２Ａは、ＰＱＩＰ耐性ＣＲＣ細胞株ＨＣＴ１１６においてＰＱＩＰに対する感受性を増強するようにみえる。このように、ＰＱＩＰ耐性の予測マーカーであることに加えて、ＭＴ２Ａは、制御的に調節される場合に、耐性細胞株においてＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する感受性を増強することができることから、耐性との因果関係を示唆する。これは、耐性腫瘍を有する患者においてＭＴを標的化する能力をもたらし、ＰＱＩＰに対するそれらの感受性を増強する可能性がある。これまでのところ、調節される場合に耐性の方への右シフトを示す、感受性を伴う遺伝子はない。
【０３１４】
ＰＱＩＰ曝露後の遺伝子発現分析：
ＰＱＩＰに曝露した後に調節される遺伝子を同定するために、５感受性及び５耐性ＣＲＣ細胞株を４００ｎＭのＰＱＩＰで７２時間処置し、全ＲＮＡを精製し、そして遺伝子アレイ解析を前述のように行った。ＰＱＩＰ曝露後の遺伝子発現プロファイルを、個々の未処置プロファイルと比較した。遺伝子発現プロファイルの変化を明らかにするために、１つのＰＱＩＰ耐性（ＨＣＴ１１６）及び１つのＰＱＩＰ感受性（ＨＴ２９）腫瘍細胞タイプを調べ、そしてカルデスモン、メタロチオネイン、ＡＬＤＨ１Ａ１、及びＭＡＰ２Ｋ６発現レベルを解析した。
【０３１５】
【表１】
2012506238.tif 000006
【０３１６】
表１に見られるように、ＨＣＴ１１６とＨＴ２９の両方で、全体でのＭＴの発現はＰＱＩＰ曝露後に高く、ＨＴ２９のＣＲＣ細胞株でははるかに高い発現を有する。これらの増加は、ＰＱＩＰ曝露後に残る細胞がＰＱＩＰに対してより耐性であり、それ故に、ＭＴのより高い発現を有するという事実に因ると考えられる。幾つかのＭＴは、また、耐性細胞におけるＰＱＩＰ処置後に適度にアップレギュレートされるので、このことはＰＱＩＰが実際にＭＴ発現を調節し、そしてＭＴがＰＱＩＰ処置後に患者中の代用バイオマーカーとして利用できる可能性を示すと考えられる。
【０３１７】
カルデスモンは、また、わずかに両ＣＲＣ細胞株で高かった。未処置ＰＱＩＰ感受性ＣＲＣ細胞株のＨＴ２９で高い発現を有していたＡＬＤＨ１Ａ１は、ＰＱＩＰ曝露後に発現が減少した。しかしながら、ＨＣＴ１１６のＰＱＩＰ耐性ＣＲＣ細胞株では、ＡＬＤＨ１Ａ１の発現はＰＱＩＰ曝露後に増加した。ＭＡＰ２Ｋ６の発現はＰＱＩＰ曝露後に大きくは変化しなかった。
【０３１８】
結腸がん細胞株におけるＩＧＦ１Ｒの蛍光インサイチュハイブリダイゼーション：
最近の試験は、ＦＩＳＨによるＥＧＦＲ遺伝子コピー数検出が、セツキシマブ及び化学療法（Hirsch FR, et. al. J Clin Oncol. 2008 Jul 10;26(20):3351-7）で処置した患者の転帰を予測できることを示している。従ってＰＱＩＰへの感受性が同様の様式で予測できるかどうかを見るために、ＣＲＣ細胞株におけるＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数を調べた。デュアルカラーＦＩＳＨ分析を、結腸直腸がん細胞株のプレパラートで行った。ＩＧＦ−１Ｒ（赤）／ＣＥＰ１５（緑）プローブセットでハイブリダイズした細胞株ＲＫ０及びＣｏｌｏ２０５からの中期延展体及び間期核を、図１２及び１３に例示する。間期及び中期解析の詳細な結果を、２５のＣＲＣ細胞株に対して図１０、１１及び１６に示す。各細胞株の倍数性は、解析した中期における染色体数に基づいて概算した。これらのＣＲＣ細胞株はいずれも、ＩＧＦ１Ｒ遺伝子増幅又は顕著な欠失を示さなかった。しかしながら、興味深いことに、ＰＱＩＰに感受性の４細胞株、即ち、ＣＯＬＯ２０５、ＨＴ２９、ＣａＣｏ２、及びＬＳ５１３のすべては、ＩＧＦ−１Ｒコピー数のわずかな増加（倍数性に正常化される場合の不均衡増加）を示した。対照的に、１６種のＲ細胞株のうち２種だけが不均衡増加を示した。この結果によれば、いずれのＣＲＣ細胞株も遺伝子増幅又は顕著な欠失増加を示しているようには見えない。しかしながら、ＩＧＦ−１Ｒ遺伝子コピー数（倍数性に正常化される場合の不均衡増加）は、ＰＱＩＰに対する感受性の有意な予測因子であるようである。
【０３１９】
免疫組織化学による結腸がん細胞株のＩＧＦ１Ｒ経路の特性化：
以前の試験では、遺伝子コピー数とＩＨＣによるタンパク質発現の組み合わせが、ゲフェニチブ処置に対するＮＳＣＬＣ患者の転帰を予測できることが示されている（４４）。しかしながら、ＥＧＦＲ発現とＥＧＦＲ標的薬剤（例えば、ゲフェニチブ、エルロチニブ）に対する感受性間で、いずれも整合性ある相関があるようではなかった。そこで、この経路のいずれの部分の過剰発現が感受性を予測することができるかを明らかにするために、ＩＧＦ１Ｒ経路をＩＨＣによって評価した。ＩＧＦ１Ｒ及びＩＧＦ２Ｒタンパク質発現を、確立された方法を用いてＩＨＣによって評価した。表２は、ＣＲＣ細胞株のパネルについて、ＩＧＦ１Ｒ及びＩＧＦ２Ｒタンパク質発現のスコア（０〜４）を示す。ＥＧＦＲ経路について以前報告された結果と同様に、ＩＧＦ１Ｒ又はＩＧＦ２Ｒ発現とＰＱＩＰに対する感受性間には相関があるようには見えない。
【０３２０】
【表２】
2012506238.tif 000007
【０３２１】
受容体リン酸化及び経路活性化に対するＰＱＩＰの効果：
ＰＱＩＰはＩＧＦ１Ｒの自己リン酸化を阻害することが予想されるので、その受容体及び経路のＩＧＦ−２媒介活性化を阻害する能力を試験した。１つのＰＱＩＰ感受性及び１つのＰＱＩＰ耐性ＣＲＣ細胞株を、免疫沈降及びイムノブロット分析のために選択した。１８時間の血清飢餓培養に続いて、ＨＴ２９及びＨＣＴ１１６  ＣＲＣ細胞株を、ＰＱＩＰ（０．４μｍｏｌ／ｌ）の３時間のプレ曝露有り又は無しで、１００ｎｇ／ｍＬのＩＧＦ−２で１０分間刺激し又は刺激しなかった。両方の感受性ＨＴ２９及び耐性ＨＣＴ１１６のＣＲＣ細胞株では、ＰＱＩＰは殆ど完全にＩＧＦ１ＲのＩＧＦ−２誘導チロシン自己リン酸化を阻害する（図６）。これらのＣＲＣ細胞株では、ＰＱＩＰは同様にＡｋｔ、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化をＩＧＦ−２刺激の有り又は無しで阻害する。しかしながら、ｐ４２／４４ＭＡＰＫのＩＧＦ−２誘導リン酸化は、感受性ＨＴ２９でのみ阻害され、耐性ＨＣＴ１１６のＣＲＣ細胞株では阻害されない（図６）。
【０３２２】
予想したように、ＨＴ２９及びＨＣＴ１１６の両細胞株では、ＩＧＦ１Ｒ、Ａｋｔ、及びＳ６リボソームタンパク質は、ＰＱＩＰの添加によってすべて成功裡に阻害される。興味深いことに、ＰＱＩＰは感受性ＨＴ２９細胞においてのみＥＲＫを阻害することから、ＨＣＴ１１６の耐性は、ＩＧＦ１Ｒ以外の増殖因子受容体への依存性によって説明できることを示唆する。同様の結果はＧＥＯのＣＲＣ細胞で以前報告され、ＥＲＫではなくＡｋｔの阻害を示した（Ji Q.S., et. al. Mol Cancer Ther. 2007 Aug;6(8):2158-67. Epub 2007 Aug 1）。
【０３２３】
結腸がん細胞株における化学療法とのＰＱＩＰの組み合わせ処置：
ＩＧＦ１ＲはＣＲＣに過剰発現し、化学療法に対する抵抗性と関連している。従って、ＣＲＣに対して標準的化学療法との組み合わせでＰＱＩＰの効果を検討した。２つのＰＱＩＰ感受性及び２つのＰＱＩＰ耐性を含む４ＣＲＣ細胞株を、組み合わせのために選択した。約０．３μｍｏｌ／ＬのＩＣ50のＨＴ２９及びＬＳ５１３のＣＲＣ細胞株を感受性と分類した。ＩＣ50＞５μｍｏｌ／ＬのＨＣＴ１１６及びＲＫＯのＣＲＣ細胞株を耐性と分類した。濃度は、各化合物に対する単剤増殖曲線に基づいて選択した。細胞を、ＰＱＩＰ及び化学療法（ＳＮ３８、オキサリプラチン、又は５−フルオロウラシル）に７２時間同時に曝露し、そして組み合わせをＳＲＢ分析を用いて評価した。感受性ＨＴ２９及びＬＳ５１３のＣＲＣ細胞株は相乗効果を示し、ほとんどすべてで０．２〜１．０間の併用係数（ＣＩ）値を有した（図７）。耐性ＨＣＴ１１６及びＲＫＯのＣＲＣ細胞株は、試験したほとんどすべての組み合わせにおいて、大部分は相加性で幾つかは若干の相乗効果（ＣＩ値０.６〜１.４）を示し、組み合わせに対する感受性低下を示した（図８）。このように腫瘍細胞感受性を予測するバイオマーカーは、どの細胞が、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＱＩＰ）及び化学療法（即ち、ＳＮ３８、オキサリプラチン、又は５−フルオロウラシル）に相乗的に反応するかを示唆するように見える。
【０３２４】
ＩＧＦ１Ｒタンパク質レベルの解析を含む更なる組み合わせの実験を、ＰＱＩＰ感受性ＨＴ２９及びＰＱＩＰ耐性ＨＣＴ１１６のＣＲＣ細胞株を用いて行なった。細胞を、ＰＱＩＰ（０．４μｍｏｌ／Ｌ）及び化学療法（ＳＮ３８は０．００４μｍｏｌ／Ｌ、又はオキサリプラチンは１μｍｏｌ／Ｌ）単独、又は組み合わせで７２時間曝露した。タンパク質を抽出し、Meso Scale Discovery（MSD; Gaithersburg, Maryland20877）分析を用いてホスホ／合計ＩＧＦ１Ｒレベルを分析した。図９に示すように、リン酸化ＩＧＦ１Ｒは、ＰＱＩＰ単独への曝露時にそして両方の組み合わせで阻害された。ＳＮ３８又はオキサリプラチンは単独で、ＧＦ１Ｒリン酸化に対して有意な効果は認められなかった（図９）。
【０３２５】
ＨＴ２９及びＨＣＴ１１６における化学療法、具体的にはオキサリプラチンは、総及びリン酸化Ａｋｔ及びＥＲＫ両方の発現レベルの増加を誘導する。それにもかかわらず、増殖に対して相乗効果をもたらすことができ、これらのプロ生存経路の阻害は、これらの化合物の作用に対する絶対的必要条件ではないことを示唆した。以前の試験では、他の化合物がリン酸化ＥＲＫレベルを増加させることができることを示し、このことはプロアポトーシス細胞死に関連している長期的ｖｓ.一時的ＥＲＫ活性を反映していることを示している（４６）。
【０３２６】
これらの化合物での相乗効果に因り、更なる検討をＭＳＤ分析を用いた化学療法の組み合わせで行った。興味深いことに、リン酸化ＩＧＦ１Ｒの基底レベルは、耐性ＨＣＴ１１６細胞におけるよりも感受性ＨＴ２９細胞で高い。加えて、すべての組み合わせは、ＰＱＩＰ単独でリン酸化ＩＧＦ１Ｒの同様の減少を示す。このことは、認められた相乗効果がリン酸化ＩＧＦ１Ｒに非依存性であり、アポトーシスのような他のメカニズムによっている可能性を同様に示唆する。
【０３２７】
ＯＳＩＰ−９０６試験
材料及び方法
ＩＧＦ−１Ｒ阻害化合物
ＩＧＦ−１Ｒ阻害化合物のＯＳＩ−９０６は、OSI Pharmaceuticals（Melville, NY）によって提供された。ＯＳＩＰ−９０６（シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノール）は、ＷＯ２００５／０９７８００に記載の方法によって合成した。
【０３２８】
細胞株及び培養：
２７のヒト結腸がん培養細胞を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Manassas Va）から入手した。ＧＥＯ細胞は、Dr. Fortunato Ciardiello （Cattedra Oncologia Medica, Dipartimento Medico-Chirurgico Internistica Clinica e Sperimentale “F Magrassi eA Lanzara、”Seconda Universita Studi Napoli, Naples）からの好意の寄贈を受けた。ＧＥＯを除くすべての細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ培地で増殖し、５％ＣＯ2を含む大気下でインキュベーター中３７℃で保持した。ＧＥＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ／Ｆ１２で増殖した。細胞は定期的にマイコプラズマ（MycoAlert, Cambrex Bio Science, Baltimore, MD）の存在をスクリーニングし、それらが約７０％密集に至った時に、ＯＳＩ−９０６に曝露した。ＯＳＩ−９０６はOSI Pharmaceuticals、（Boulder, CO）によって提供され、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製した。
【０３２９】
蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）：
デュアルカラーＦＩＳＨ分析は、実験室標準プロトコールにより、１１３ｍｍ2ハイブリダイゼーションエリア当り１２０ｎｇのSpectrum Reｄ標識ＩＧＦ−ＩＲ（Unversity of Colorado Cancer Center Cytogenetics Lab）及び０．３μｌのSpectrum Green標識ＣＥＰ１５（Abbott Molecular, Abbott Park, IL）を用いて、ＣＲＣ細胞株のプレパラートで行った（１）。スライドを、先ず７０％酢酸で２０〜３０秒間洗浄し、次いで０．００８％ペプシン／０．０１ＭＨＣ１中で３７℃にて３〜５分間、１％ホルムアルデヒド中で１０分間インキュベートし、そして段階的なエタノール系列で脱水した。プローブミックスを選択ハイブリダイゼーションエリアに適用し、ガラスカバースリップで覆い、ゴム接着剤でシールした。ＤＮＡ共変性を８５℃で９分間行ない、ハイブリダイゼーションが３７℃にて４０〜４８時間で起こるようにした。ハイブリダイゼーション後の洗浄を、２ｘＳＳＣ／０．３％ＮＰ−４０を用いて７２℃で、２ｘＳＳＣを用いて室温で２分間行ない、そして段階的なエタノール系列で脱水した（Cappuzzo F, et al. Br J Cancer 2008;99(1):83-9）。クロマチンを、ＤＡＰＩ（Vectashield Mounting Medium中０．３μｇ／ｍｌ, Vector Laboratories,Burlingame,CA）で対比染色した。分析は、緑（ＦＩＴＣ）、赤（テキサスレッド）、及び青（ＤＡＰＩ）、並びに二重（赤／緑）及び三重（青、赤、緑）帯域通過フィルタに対する単一干渉フィルタセットを用いてエピ蛍光顕微鏡で行った。約２０の中期延展体及び１００の間期核を各細胞株中で分析し、そしてこのセッティングでほぼ大まかに倍数性を推定し、ＩＧＦ−ＩＲ／ＣＥＰ１５プローブセットに相同配列を固定している染色体を同定した。ドキュメンテーションのために、画像をＣＣＤカメラを用いて取り、専用ソフト（CytoVision, AI, San Jose, CA）を用いて合体した。
【０３３０】
免疫ブロット法：
細胞を処置の２４時間前に６ウェルプレートへ播種し、新しい培地を薬物の有り又は無しで更に７２時間加えた。処置後、細胞を、プロテアーゼ阻害剤、ＥＤＴＡ、ＮａＦ、及びオルトバナジン酸ナトリウムを含有するＲＩＰＡ緩衝液中へ掻き落した。試料中の総タンパク質はBioRad Dcタンパク質アッセイ（BioRad, Hercules, CA）を用いて定量した。３０μｇの総タンパク質を、１０％勾配ゲル上へ置いて電気泳動にかけ、次いでI-Blot（Invitrogen, Carlsbad, CA）を用いてＰＶＤＦに移動させた。膜は、以下の一次抗体により４℃で一夜インキュベートする前に、Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＴＢＳ（０．１％）中５％脱脂粉乳によりＲＴで１時間ブロックした：ｐＩＧＦ−ＩＲ、ＩＧＦ−ＩＲ、ｐＳＨＣ、ＳＨＣ、ｐＩＲＳ−１、ＩＲＳ−１、ｐＡＫＴ、ＡＫＴ、ｐＥＲＫ、ＥＲＫ、ｐＳ６ＲＰ、Ｓ６ＲＰ、ｐＰＩ３Ｋ、及びＰＩ３Ｋ（すべてCell Signaling, Beverly, MAから）。一次抗体後、ブロットをＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．１％）中で３×２０分洗浄し、１：２０，０００での適切な二次抗ウサギ又は抗マウスＩｇＧホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体（Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA）で、ＲＴにて１時間インキュベートし、３回洗浄して、Immobilon Western Chemiluminescent ＨＲＰ基質（Millipore, Billerica, MA）を用いて展開した。イムノブロット実験は、各抗体により３つ組（triplicate）で行った。
【０３３１】
免疫組織化学（ＩＨＣ）：
ＩＧＦ−ＩＲ及び下流のエフェクタータンパク質の発現は、以下の抗体を用いるＩＨＣによって評価した。ＩＧＦ−ＩＲ(Ventana Medical Syatem,Tucson,AZ)、ＩＧＦ−２Ｒ(Santa Cruz, Santa Cruz, CA)、ホスホＥＲＫ(Cell Signaling, Beverly,MA)、ＩＧＦ２(ABCAM,Cambrige, MA)。染色手順は、抗体メーカーの推奨に従って行なった。蛋白質のスコアリングでは、０〜４まで等級化された染色腫瘍細胞×平均染色強度のパーセントとして計算された染色指数を使用した結果、０〜４００の指数値となった。既報と一致して、２００より高い染色指数を有する試料は、タンパク質陽性とあらかじめ定めた（Jimeno A., et al. Cancer Res 2008;68(8):284:1-9）。スコアリングは、曝露データに対して盲検の病理学者によって行なわれた。
【０３３２】
ＫＲＡＳ／ＢＲＡＦ／ＰＩ３Ｋ変異解析：
ヒト原発腫瘍外植片及びＣＲＣ細胞株の両方で、QiagenのＤＮＡ抽出キットを用いてＤＮＡを分離した。ＫＲＡＳ変異は２つの方法の１つによって解析した。ヒト原発腫瘍外植片は、コロラド大学がんセンター病理学コアのDxS Scorpion法（DxS Ltd., Manchester, UK）によりメーカー使用説明書を用いて解析した。簡潔に言えば、コドン１２及び１３において、７つの公知ＫＲＡＳ点突然変異のセット（即ち、Ｇｌｙ１２Ａｓｐ（ＧＧＴ＞ＧＡＴ）、Ｇｌｙ１２Ａｌａ（ＧＧＴ＞ＧＣＴ）、Ｇｌｙ１２Ｖａｌ（ＧＧＴ＞ＧＴＴ）、Ｇｌｙ１２Ｓｅｒ（ＧＧＴ＞ＡＧＴ）、Ｇｌｙ１２Ａｒｇ（ＧＧＴ＞ＣＧＴ）、Ｇｌｙ１２Ｃｙｓ（ＧＧＴ＞ＴＧＴ）、及びＧｌｙ１３Ａｓｐ（ＧＧＣ＞ＧＡＣ））に対して、THERASCREEN（登録商標）ＫＲＡＳ変異検出キット(DxS Ltd., Manchester, UK)を用いて、鋳型ＤＮＡを解析した。反応及び解析は、キットメーカーによって提供される染色検量キットを使用して、較正したLightcycler４８０リアルタイムＰＣＲ機器（ＬＣ４８０）で行った。反応は、各々約６０ｎｇのＤＮＡ鋳型を使用して、２０μｌ反応液中９６ウェルプレートで行った。試料ＤＮＡは、内部Scorpionレポータープローブを有する８つの別々のプライマーセット（野生型配列で１つ及び７つの異なる点突然変異の各々で１つ）により増幅した。ＬＣ４８０フィットポイントソフトウェアパッケージを用いてサイクルクロスポイント（ＣＰ）値を算出し、そしてコントロールＣｐは各々の変異特異的プライマーセットのＣｐから減じた（図２）。変異鋳型の非存在下では擬似低レベル増幅がある可能性があるため、増幅産物はしばしば大部分のプライマーセットでは遅いサイクル数で見られる。バックグラウンド増幅による偽陽性結果を避けるために、コントロールＣｐ値が３５サイクルより小さいか等しい場合だけ解析は有効と考えられる。このバックグラウンド増幅を補償するために、Ｃｐ閾値が計算される。Ｃｐが統計的に設定された５％信頼値閾よりも小さい場合に突然変異と呼ばれる（Franklin WA HJ, Sugita M, Bemis L, Jimeno A, Messersmith WA ＫＲＡＳ変異: 結腸がんの組織試験法及び採取法の比較,J Mol Diagn
2009）。
【０３３３】
ＣＲＣ細胞株のＫＲＡＳ変異を、カスタムプライマーを用いる高分解能融解温度法によるコロラド大学がんセンター病理学コア、及びRocheのＬＣ４８０リアルタイムＰＣＲ装置（Mannheim, Germany）によって解析した。簡潔に言えば、鋳型ＤＮＡを、Lightcycler
４８０リアルタイムＰＣＲ装置（Roche Applied Science, Indianapolis, IN）を用い、High Resolution Melting（ＨＲＭ）解析によって試験した。凡そ６０ｎｇの腫瘍鋳型ＤＮＡ、野生型対照ＤＮＡ及び変異対照ＤＮＡを、ＨＲＭのマスターミックス（Rocheカタログ番号０４９０９６３１００１）を用い、Lightcycler ４８０装置上で、９６ウェルプレートで１０μｌ中のＲＡＳＯ１及びＲＡＳＡ２プライマー、並びに１．７５ｍＭのＭｇＣｌ2により、２ステップ繰返しプログラム（９５℃融解、７２℃アニーリング及びエクステンション）を使用して４５サイクル増幅した。ＰＣＲ産物は、温度上昇の度毎に２５データ収集を有するＨＲＭによって、４０℃から９０℃まで解析した。基準計算のために、既知の野生型の対照試料を用いたLightcycler 480 Gene Scanningソフトウェアを、これらの解析に使用した（３）。ＢＲＡＦ及びＰＩ３Ｋ突然変異を、既述のように、産物のＰＣＲ増幅及び直接配列決定によって解析した（Jhawer M、Cancer Res 2008;68(6):1953-61）。使用したプライマーは、ＢＲＡＦのエキソン１５増幅では、Ｆ、ＡＡＣＡＣＡＴＴＴＣＡＡＧＣＣＣＣＡＡＡ及びＲ、ＧＡＡＡＣＴＧＧＴＴＴＣＡＡＡＡＴＡＴＴＣＧＴＴ；ＰＩＫ３ＣＡのエキソン９では、Ｆ、ＧＣＴＴＴＴＴＣＴＧＴＡＡＡＴＣＡＴＣＴＧＴＧ及びＲ、ＣＴＧＡＧ−ＡＴＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＡＧＴ；そして（コドン１０２３の変異で）Ｆ、ＣＡＴＴＴＧＣＴＣＣＡＡＡＣＴＧＡＣＣＡ及びＲ、ＴＡＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＴＣＴＴＧＣＴＣ、及びＰＩＫ３ＣＡのエキソン２０では（コドン１０４７の変異で）、Ｆ、ＡＣＡＴＴＣＧＡＡＡ−ＧＡＣＣＣＴＡＧＣＣ及びＲ、ＣＡＡＴＴＣＣＴＡＴＧＣＡＡＴＣＧＧＴＣＴであった。
【０３３４】
遺伝子発現プロファイル：
細胞は、採取の２４時間前に６ウェルプレートに２×１０6で平板培養した。２４〜７２時間後に、細胞をＰＢＳで２回リンスし、ＲＮＡはRNeasy Plusミニキット（Qiagen, Valencia, CA）を用いて調製した。ＲＮＡの安定化、分離及びマイクロアレイ試料標識化を、逆転写及び１ラウンドのインビトロ転写のために標準法を用いて行なった。ＣＲＣ細胞株及び腫瘍移植片から分離したすべてのＲＮＡを、Affymetrix U133 Plus 2.0遺伝子アレイで少なくとも２つ組でハイブリダイズした。この遺伝子アレイは、約２０，０００遺伝子を含む約５４，０００プローブを有する。Affymetrix GeneChip (登録商標) 発現解析マニュアル（Affymetrix Inc., Santa Clara, CA）に記載のように、試料調製及び処理手順を行なった。加えて、ＣＲＣ細胞株の遺伝子発現プロファイルを、ＮＣＩのがんバイオインフォマティクスGrid（caBIG（登録商標）ウェブサイト(https://cabig.nci.nih.gov/）を経て、GlaxoSmithKline（ＧＳＫ）ゲノムプロファイリングデータから得た。これらのデータを、また、Affymetrix U133 Plus 2.0遺伝子アレイを使用して３つ組でプロファイルした。当ラボ及びＧＳＫから生成されるデータを統合するために、マイクロアレイ遺伝子発現プロファイルからの絶対強度シグナルを抽出し、同じ遺伝子を示すプローブセットは最大値を基準にして分解した。次いで、遺伝子発現レベルを、各々のマイクロアレイでランクベースマトリックスに変換し標準化した（平均＝０、標準偏差＝１）。この前処理方法を用いて、異なるデータセットからの同じ細胞株を、それらの遺伝子発現プロファイルに基づいてクラスター化した。データ解析は、このランクに基づくマトリックスで行なった。
【０３３５】
ｓｈＲＮＡノックダウン：
ｐＲＳ−ｓｈＥ２Ｆ６遺伝子特異的ｓｈＲＮＡ発現カセットは、元のｐＲＳベクターを含む対照ｓｈＲＮＡプラスミド（ＴＲ２０００３）と共に、OriGene （Rockville MD）から購入した。メタロチオネイン２Ａ特異的２９マーのｓｈＲＮＡの配列は、ＧＴＡＡＡＧＡＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＣＡＣＡ−ＡＡＣＣＴＧＧＡである。安定クローンは、メーカーの推奨によってFugene 6（Roche, Basel Switzerland）を使用し、各々１μｇのｓｈＲＮＡプラスミドを用いて、６ウェルシャーレ中でＨＣＴ１１６細胞をトランスフェクトすることにより作成した。トランスフェクションの７２時間後に、細胞を２.０μｇ／ｍＬのピューロマイシンによる選択下に置き、細胞が密集度に達した時に、１：５に分けた。同一のトランスフェクションからの複数のクローンを、ピューロマイシン選択下にプールし、増殖した。特異的遺伝子及び遺伝子産物の完全ノックダウンの奏功は、半定量的ＲＴ−ＰＣＲ及び特異抗体による免疫ブロット法によって確認した。
【０３３６】
遺伝子セット濃縮解析：
遺伝子セット解析は、Broad研究所（http://www.broad.mit.edu/gsea） (Subramanian A. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Oct 25; 102(43):15545-50. Epub 2005 Sep
30; PMID: 16199517）から得たＧＳＥＡソフトウェアバージョン２．０．１を使用して行った。遺伝子セット順列は、各解析で１０００回行なった。各表現型で濃縮される経路を振り分けるために、公称ｐ値及び正規化濃縮スコア（ＮＥＳ）を用いた。この試験（PMID: 18077471; Kanehisa M., et al., Nucleic Acids Res. 2008 Jan;36 (Database issue):D480-4. Epub 2007 Dec 12）でセットされた遺伝子として、遺伝子及びゲノムの京都エンサイクロペディア（ＫＥＧＧ）データベースによって規定された１９９の経路を使用した。ヒト経路注釈は、ＫＥＧＧ（２００７年８月発売）からダウンロードされた。この試験に使用したＫＥＧＧヒト経路は、代謝、遺伝子情報処理、環境情報処理、細胞過程及びヒト疾患を含む。１６６の遺伝子セットは、遺伝子セットサイズフィルタ基準（最小＝１０、最大＝５００）をパスした。
【０３３７】
Ｋ−ＴＳＰ分類子：
ＯＳＩ−９０６に感受性の腫瘍を予測する際の識別分類子を構築するために、Ｋ−ＴＳＰアルゴリズム（PMID: 16105897; Kanehisa M. et al., Nucleic Acids Res. 2008 Jan;
36 (Database issue):D480-4. Epub 2007 Dec 12.）を使用した。簡潔に言えば、このアルゴリズムは、クラスＹ＝１（ＯＳＩ−９０６感受性）からＹ＝−１（ＯＳＩ−９０６耐性）まで、Ｎ試料にわたって事象（Ｒi＜Ｒj）の確率に有意差がある、「マーカー遺伝子対」（ｉ、ｊ）に焦点を合わせることにより、ランクに基づくマトリックスに含まれる情報を引き出すが、ここで、事象（Ｒi＜Ｒj）は、遺伝子ｉが遺伝子ｊよりも少なく発現する場合に、そしてその場合に限り(相対発現)、遺伝子iのランクと等しいか又は遺伝子jのランクより小さい。ここでは、対象の量は、ｐij（ｍ）＝Ｐｒｏｂ（Ｒi＜Ｒj｜Ｙ＝ｍ）、ｍ＝（１、−１）、即ち、各クラスにおいて観測されるＲi＜Ｒjの確率である。これらの確率は、プロファイル内でのそしてサンプルにわたるＲi＜Ｒjの発生の相対頻度によって推定される。Δijは遺伝子対（ｉ、ｊ）の「スコア」を表わすものとし、ここで、Δij＝｜ｐij（１）−ｐij（−１）｜である。スコアΔijは、ｉ、ｊ∈｛１，．．．，Ｐ｝、ｉ≠ｊの遺伝子対毎に計算される。内部一除外交差検証法を使用し、最終的ｋ−ＴＳＰ分類子は、ｋの互いに素の遺伝子対を利用し、トレーニングセットからのｋのベストスコアを達成する。本試験では、対の最大数（ｋｍａｘ）は１０と固定した。
【０３３８】
インビボ増殖試験：
５〜６週齢の雌の胸線欠損マウス（Harlan Sprague Dawley）を使用した。試験プロトコールは、コロラド大学Denverの動物実験委員会によって承認された。マウスは５匹群でケージに入れ、１２時間の明／暗サイクルで維持し、滅菌飼料及び水で自由給餌した。試験はすべて実験動物の管理及び使用のためのＮＩＨのガイドラインに従って行ない、そして動物はアメリカ実験動物保護認定協会によって公認された施設で飼育した。動物は、いずれの処置もその前の少なくとも７日間環境に慣れるようにした。
【０３３９】
一次ＣＲＣ異種移植片は、公開の方法（Rubio-Viqueira B, et al. Clin Cancer Res 2006;12(15):4652-61.）によって作製した。簡潔に言えば、コロラド大学病院で手術された患者の手術標本を、各患者当たり５マウスにｓ．ｃ．再移植した。腫瘍は、採取された時点で１０００〜１５００ｍｍ3のサイズに増殖するようにし、分けられ、そして腫瘍バンクを維持するために、別の５マウスに移植された。それに続く増殖経過後腫瘍を摘出し、処置のために≧２５マウス集団まで増殖した。この集団からの腫瘍は、約１５０〜３００ｍｍ3に達するまで増殖するようにし、その時点でそれらを２つの処置群に均等サイズで分配した。この処置段階からの腫瘍は、賦形剤対照（２５ｍｍＭ酒石酸）か、又はＯＳＩ−９０６（４０ｍｇ／ｋｇ）により２８日間処置した。マウスの毒性の徴候を毎日モニターし、毎週２回体重測定した。腫瘍サイズは、週に２回、以下の式を使用してキャリパー測定によって評価した：腫瘍容積＝[長さ×幅2]／０．５２。相対腫瘍増殖指数を、治療開始からの対照マウスの相対腫瘍増殖で割った処置マウスの相対腫瘍増殖（Ｔ／Ｃ）によって算出した。
【０３４０】
細胞株異種移植片では、上記のようにマウスが環境に慣れるようにした。すべてのＣＲＣ細胞を、指数増殖期で採取し、無血清ＲＰＭＩ１６４０とマトリゲル（BD Biosciences）の１：１混合物に再懸濁した。マウス当たり５〜１０ミリオンの細胞を、２３のゲージ針を用いて側腹部にｓ．ｃ．注入した。マウスの毒性の徴候を毎日モニターし、毎週２回体重測定した。腫瘍サイズは、週に２回、以下の式を使用してキャリパー測定によって評価した：腫瘍容積＝[長さ×幅2]／０．５２。腫瘍が１５０〜３００ｍｍ3マウスに達した場合に、マウスを群当たり少なくとも１０の腫瘍を有する２群に無作為に割り付けた。マウスを、上記のように賦形剤か又はＯＳＩ−９０６で１４日間処置した。
【０３４１】
統計的方法
GraphPad Prism ソフトウェア（La Jolla、Ca）を用いて、群の比較のために有意水準を計算した。差は、Ｐ＜０．０５で有意であると考えた。
【０３４２】
【表３】
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【０３４３】
ｍｉＲＮＡプロファイリング
ｍｉＲＮＡプロファイリングは、それらの独自のｍｉＲＮＡプローブセット及び２カラー高密度アレイを使用して、Dharmacon（Lafayette, CO）で行なった。ＯＳＩ−９０６感受性（Ｓ）及び耐性（Ｒ）ＣＲＣ細胞株におけるｍｉＲＮＡパターンを、ｑＲＴ−ＰＣＲを用いて確認した。全ＲＮＡを、以下の８結腸がん細胞株：ＬＳ５１３、ＣＯＬＯ２０５、ＨＴ２９、ＧＥＯ、ＨＣＴ−１５、ＲＫＯ、ＨＣＴ−８及びＳＷ４８０から、Qiagenの miRNeasyミニキットを用いて抽出した。次いで、逆転写をQiagenの miScript逆転写キットを用いて行ない、続いてｍｉＲＮＡ特異的プライマー及びステップワンプラスリアルタイムＰＣＲソフトウェアを用いて、リアルタイムｑＰＣＲを行った。実験は、結果を確認するために３回繰り返した。ＯＳＩ−９０６感受性に関してｍｉＲＮＡ発現の機能的意義を評価するために、トランスフェクションを、ｍｉＲ−１８１ａ及びｍｉＲ−２２４アンタゴニストを有する１つの感受性細胞株、並びにｍｉＲ−１８１ａ及びｍｉＲ−２２４ミミックを有する１つの耐性細胞株で行なった。細胞を２４時間６０ｍｍシャーレでトランスフェクションし、その後試料を９６ウェルのプレートで平板培養し、そして異なる用量のＯＳＩ−９０６（５μＭ〜０．０７５μＭ）で処置した。結果をＳＲＢを用いて解析した。ｍｉＲ−２２４でトランスフェクトした試料の残りを６０ｍｍシャーレで平板培養し、ｑＲＴ−ＰＣＲを行った。プロファイルされたｍｉＲＮＡ、及びそれらのコーディング遺伝子を、表２ｂ．に記載する。プローブｍｉＲＮＡの配列及び他の詳細は、http://microrna.sanger.ac.uk/にあるSangerのｍｉＲＮＡデータベース「miRBase」；及びＮＣＢＩEntrez遺伝子データベース（全米バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）、米国国立医学図書館, 8600 Rockville Pike, Building 38A, Bethesda, MD 20894; Internet address http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）を含む、多数のオンラインデータベースのいずれかで見ることができる。
【０３４４】
結果及び考察
ＯＳＩ−９０６に対するＣＲＣ細胞株パネルの反応性の評価
ＣＲＣ細胞株のＯＳＩ−９０６に対する感受性差を評価するために、２７株のＣＲＣ細胞株パネルを漸増する濃度のＯＳＩ−９０６に接触させ、増殖を前記のＳＲＢアッセイ（Pitts, TM, et al. Mol Cancer Ther 2009;8(2):342-9）を用いて測定した。図１７に示したように、ＯＳＩ−９０６に対するＣＲＣ細胞株の感受性は広範囲であり、大部分の細胞株のＩＣ50は５μｍｏｌ／Ｌまで到達しなかったが、感受性細胞株と耐性細胞株は明瞭に区別することができた。分類については、感受性細胞株はＩＣ50≦１．５μｍｏｌ／Ｌのもの、それに対して耐性細胞株は＞５μｍｏｌ／ＬのＩＣ50を有するものとして分類した。このパネルからの６種類のＣＲＣ細胞株（即ち、Ｃｏｌｏ２０５、ＧＥＯ、ＬＳ５１３、ＨＴ２９、ＣａＣｏ２及びＬＳ１０３４）が感受性であることの基準を満たし、残りの２１株（即ち、Ｃｏｌｏ２０１、ＳＫ−ＣＯ−１、ＳＷ９４８、ＳＷ４８、ＮＣＩ−Ｈ５０８、ＨＣＴ１１６、ＨＣＴ１５、ＳＷ４８０、ＲＫＯ、ＨＣＴ８、ＬｏＶｏ、ＬＳ１２３、Ｔ８４、ＬＳ１７４Ｔ、ＬＳ１８０、ＳＷ１４１７、ＳＷ１１１６、ＳＷ８３７、ＳＷ１４６３、ＳＷ６２０及びＳＷ４０３）は耐性であった。
【０３４５】
ＣＲＣ細胞株のＩＧＦ−ＩＲ遺伝子コピー数の蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）分析
前の試験から、ＥＧＦＲ（上皮細胞増殖因子受容体）のコピー数の増加は、ＥＧＦＲに向けられた薬剤を予測させる可能性のあることが示唆されたので、本発明者らはパネルの細胞株のＩＧＦ−ＩＲ遺伝子コピー数を評価した（Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2008; 26(20): 3351-7）。ＩＧＦ−ＩＲに特異的なプローブを使用し、ＩＧＦ−ＩＲ阻害剤のＯＳＩ−９０６に対して異なる感受性をもつ２７株のＣＲＣ細胞株のＦＩＳＨ分析を行った。ＣＲＣ細胞株のいずれにおいてもＩＧＦ−ＩＲ遺伝子増幅は認められなかったけれども、それらの中の数株は、ＩＧＦ−ＩＲコピー数の不均衡な増幅率（倍数性に基づいた）を示し、不均衡な増幅率の存在と感受性との間に関連性がある傾向（ｐ＝０．１７）があった（表３）。図１８に、感受性細胞株（１８Ａ）及び耐性細胞株（１８Ｂ）の代表的な中期延展体／間期核を示した。
【０３４６】
配列決定によるＫＲＡＳ／ＢＲＡＦ／ＰＩ３Ｋ遺伝子の変異状態の評価
変異体ＫＲＡＳ／ＢＲＡＦ又はＰＩ３Ｋをもつ腫瘍は、ＥＧＦＲを基盤にした治療に対して耐性を示すので、本発明者らはＣＲＣ細胞株のＫＲＡＳ／ＢＲＡＦ／ＰＩ３Ｋの変異状態の特徴付けを行った（Sartore-Bianchi A, et al. Cancer Res 2009; 69(5):1851-7；Di Nicolantonio F, et al. J Clin Oncol 2008;26(35):5705-12；Perrone F, et al. Ann Oncol 2009;20(1):84-90；Jimeno A, et al. Cancer J 2009;15(2):110-3）。ＫＲＡＳ状態とＯＳＩ−９０６感受性の間で観察した相関関係は統計的な有意性に達しなかったが、ＫＲＡＳが野生型の腫瘍の方がより感受性であり、ＫＲＡＳ変異体はより耐性である傾向（ｐ＝０．３４４２）があった。ＢＲＡＦ又はｐＩ３Ｋのいずれかの変異の状態とＯＳＩ−９０６に対する反応性との間に関連性はなかった。
【０３４７】
【表４】
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【０３４８】
ＯＳＩ−９０６感受性対ＯＳＩ−９０６耐性ＣＲＣ細胞株において異なる形で発現された遺伝子の同定
最初にＯＳＩ−９０６への感受性と相関した遺伝子を同定するために、本発明者らは、４株の最も感受性のＣＲＣ細胞株及び４株の最も耐性のＣＲＣ細胞株の基本遺伝子発現プロファイルを分析した。２サンプルｔ検定を用い、１３９の遺伝子を、ＯＳＩ−９０６感受性及びＯＳＩ−９０６耐性ＣＲＣ細胞株で異なった形で発現された遺伝子として同定した。これらの潜在的なバイオマーカーを特徴付けるために、本発明者らは、最初の実験のために最高得点の遺伝子（ｐ＜０．００２）に着目することにした。例えば、最近、アクチン結合タンパク質のカルデスモン（６１倍に上方制御）は、細胞膜から突出して細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分解し、そのようにしてがん細胞の侵襲を促進する細胞接着構造体のポドソーム及びインベードポディアの形成及び動態学を調節する重要な役割を果たすことが示された（Linder S, et al.: Trends Cell Biol 2003;13(7):376-85）。興味深いことに、カルデスモンは、ポドソーム及びインベードポディア形成の負の調節因子であり、侵襲／悪性表現型を持つＣＲＣ細胞株がＩＧＦ−１Ｒ阻害に対してより反応性であることを示している。グループとしてのメタロチオネイン（ＭＴ）は、耐性ＣＲＣ細胞株では感受性細胞と対比して上方制御されていた。ＭＴは、遍在性の低分子量の細胞内タンパク質ファミリーであり、重金属イオンと結合して解毒化する（Kagi JH. Methods Enzymol
1991;205:613-26；Bauman JW, et al. Toxicol Appl Pharmacol 1991;110(2):347-54）。このファミリーは、異なった形で発現された遺伝子の最も高くランクされたグループ（９〜３６倍増加）を代表した。ＭＴは、様々な刺激によって誘導することができ、発達、分化増殖、及び発がんなどの他の細胞機能に関与し、がんの不良な予後及び転移に関係する（Bruewer M, et al. World J Surg 2002;26(6):726-31；Sens MA, et al. Am J Pathol２001;159(1):21-6; Cherian MG, et al. Mutat Res 2003;533(1-2):201-9; Jin R, et al. Br J Cancer 2000;83(3):319-23）。ＭＴは、また、メカニズムは未だよく理解されていないが、がんの薬剤耐性において機能的役割を担う可能性がある（Surowiak P, et al. Histol Histopathol 2005;20(4):1037-44; Saga Y, et al. Int J Urol 2004;11(6):407-15）。感受性株においても、数種類の遺伝子が上方制御された。興味あるのは、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ１Ａ１、８３倍）及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼのキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６、１１倍）であった。ＡＬＤＨ１Ａ１は、アルコールの代謝に関与する酵素であり、興味深いことに全トランス型レチナールを全トランス型レチノイン酸に酸化することである（Molotkov A, Duester G. Genetic evidence that J Biol Chem 2003;278(38):36085-90; Rice KL, et al. Leuk Res 2008;32(6):873-83）。ＭＡＰ２Ｋ６は、炎症性サイトカイン又は環境ストレスに反応してｐ３８ＭＡＰキナーゼをリン酸化し、そして活性化するタンパク質である。この遺伝子は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼが介在するシグナル伝達経路の重要な成分として、ストレスで誘発された細胞周期停止、転写活性化、浸潤／遊走及びアポトーシスなどの細胞プロセスの多くに関与している（Abdollahi T, et al. Apoptosis 2005;10(6):1383-93； Hsieh YH, et al. Cancer Res 2007;67(9):4320-7； Timofeev O, et al. Cell Cycle 2005;4(1):118-20）。
【０３４９】
ＯＳＩ−９０６感受性を予測するためのＫ−ＴＳＰ分類子のトレーニング及び検証
本プロジェクトの主たる目標は、ＯＳＩ−９０６に対する感受性を予測するための分類子を構築することであった。この目的に対して、本発明者らは、トレーニングセットとしてＯＳＩ−９０６処理した細胞株と異種移植片の両者を使用した。本発明者らは、インビトロ及びインビボの両者で生育された４種の最も感受性の高い細胞株及び４種の最も耐性の高い細胞株由来の基準遺伝子アレイを使用した。この試験では、本発明者ら識別分類子として、多くの試験で証明されているＫ−ＴＳＰアルゴリズム（Tan A, et al. Bioinformatics 2005;2:3896-904）を使用した。内部リーブ・ワン・アウト（Leave-One-Out）交差検定を用い、最終的なｋ−ＴＳＰ分類子は、トレーニングセットから最良スコアのｋが達成されるｋ組の素な遺伝子ペアを利用する。本試験では、最大のペア数（ｋｍａｘ）を１０に固定した。ＯＳＩ−９０６に対する４種の感受性及び耐性細胞株を使用し、ｋ−ＴＳＰ分類子は、３組の遺伝子ペアを最終的な分類子として特定した：（ＰＲＯＭ１、ＭＴ１Ｅ）、（ＬＹ７５、ＯＸＣＴ１）及び（ＨＳＤ１７Ｂ２、ＣＡＬＤ１）。興味深いことに、これらの遺伝子の２つ、ＭＴ１Ｅ及びＣＡＬＤ１は、前述の遺伝子解析にも出現した。遺伝子ペアに加えて、本発明者らはＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に対する感受性のサインを発現させるために、ＫＲＡＳ突然変異（ＷＴ）状態及びＩＧＦ−１ＲのＦＩＳＨ（不均衡増幅）分析を統合した。図１９は、この予測がどのように使用されるかを図式的に示す。腫瘍が、感受性であると予測されるためには、５個の分類子の内の４個が適合しなければならない。トレーニングのデータから、総合したゲノムの分類子は、推定リーブ・ワン・アウト交差検定の８５．８％を達成した。この統合されたゲノムの分類子を使用し、本発明者らは、トレーニングセットで使用されない１８種のＣＲＣ細胞株で予測を検証した。この検証セットで、統合されたゲノムの分類子により、８９％（１６／１８）の細胞株について、正確にＯＳＩ−９０６感受性が予測された。
【０３５０】
潜在的な予測バイオマーカー遺伝子のｓｈＲＮＡノックダウン
あらゆる高ランク遺伝子がＯＳＩ−９０６への反応性を媒介する機能的役割を有するかどうかを決定するために、本発明者らはｓｈＲＮＡのノックダウン実験を行った。ＣＲＣ細胞株に上記の遺伝子（カルデスモン、メタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ）、ＭＴ１Ｅ、ＬＤＨ１Ａ１、及びＭＡＰ２Ｋ６）のｓｈＲＮＡを移入し、そしてＣＲＣ細胞株を、漸増する濃度のＯＳＩ−９０６に接触させることによって表現型を解析した。図２０Ａに示すように、ＭＴ２ＡのｓｈＲＮＡノックダウンは、ＯＳＩ−９０６耐性のＨＣＴ１１６ 及びＳＷ４８０細胞にＭＴ２ＡのＲＮＡ及びタンパク質の確実な減少をもたらした。これらの細胞は、漸増する濃度のＯＳＩ−９０６に接触した場合、感受性の「左方移動」（ＩＣ50＞５μｍｏｌ／ＬからＩＣ50＝５μｍｏｌ／Ｌヘ）を示した。対照的に、ＳＷ４８０細胞は、同様の「左方移動」を示さなかった、図２０Ｂ。上記に示した他の遺伝子の同様のｓｈＲＮＡノックダウンは、ＯＳＩ−９０６に対する感受性（ＡＬＤＨ１Ａ１、ＭＡＰ２Ｋ６）又は耐性（ＣＡＬＤ１、ＭＴ１Ｅ）を媒介する機能的役割を明示しなかった（データは示されていない）。
【０３５１】
Ｋ−ＴＳＰ、ＦＩＳＨ、ＫＲＡＳ状態は、ヒト腫瘍の外植片におけるＯＳＩ−９０６感受性を予測できる
さらに、予測的分類子を検証するために、本発明者は、ＯＳＩ−９０６で処理する前の５例のヒト腫瘍外植片について感受性を予測した。分類子は、３例の外植片を耐性として、２例を感受性として予測した。ヒト腫瘍外植片における予測因子の総体的な精度は、１００％であった。ＯＳＩ−９０６による処理を行った後、感受性として予測された２例は確かに感受性であり（ＴＧＩ＝２１〜２８％）、耐性として予測された３例は確かに耐性であった（ＴＧＩ＝１３０〜２００％）。図２１Ａ〜２１Ｄは、２例の耐性外植片及び２例の感受性外植片の代表的なグラフを示す。
【０３５２】
イムノブロット及びＩＨＣ（免疫組織染色）によるＩＧＦ−ＩＲ経路分析
反応性のパターンが存在するかどうかを、ＩＧＦ−ＩＲ経路の下流のエフェクターを分析することによって明らかにするために、ベースライン時にＣＲＣ細胞株の免疫ブロット及びＩＨＣを行った。図２２に示すように、ＩＧＦ−ＩＲ経路の主要な構成要素のいずれもＯＳＩ−９０６への感受性を予測させるようには見えなかった。例えば、活性化された（リン酸化された）ＩＧＦ−ＩＲ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＩＲＳ−１、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｈｃ及びＳ６キナーゼは、ベースライン時に感受性及び耐性細胞株の両者に可変的に存在した（３Ａ）。同様に、ＩＨＣによるリン酸化されたＥＲＫ、ＡＫＴ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＩＧＦ−２Ｒ及び総ＩＧＦのベースライン発現は、ＯＳＩ−９０６に対する感受性に対応しなかった。表４は、ＣＲＣ細胞株のＩＨＣスコアを示す。
【０３５３】
ベースライン時及びＯＳＩ−９０６接触後のＯＳＩ−９０６感受性及び耐性ＣＲＣ細胞株の経路解析
いかなる特定の経路がＯＳＩ−９０６に対する反応性と関連するかを決定するために、接触させる前のＣＲＣ細胞について経路増強解析を行った。６８のＫＥＧＧ経路は、耐性ＣＲＣ細胞に対して感受性細胞で上方制御された。表５は、感受性細胞株で過剰発現された、Ｗｎｔ、ヘッジホッグ、基底細胞がん及びｐ５３のシグナル伝達経路を含む上位２０の経路を示す。これらの経路中に、コア遺伝子はいくつかのフリズルド受容体及びそれらに関連したｗｎｔリガンドが含まれた。ｐ５３経路では、上方制御されたのはｐ５３遺伝
子だけでなくＩＧＦ−ＩＲリガンドも含まれ、ＩＧＦ−Ｉも過剰発現された。ＯＳＩ−９０６耐性細胞株でも、ＥｒｂＢ、ＭＡＰＫ及びＶＥＧＦシグナル伝達並びに細胞接着分子（ＣＡＭ）、及び焦点接着キナーゼのような細胞接着に関与するものを含む、いくつかの上方制御されたユニークな経路があった。これらの経路及び他の経路内のいくつかのコア遺伝子が、ＯＳＩ−９０６に対する耐性を付与することに関与する可能性がある。
【０３５４】
ＯＳＩ−９０６に接触した後、どの経路／遺伝子が調節されるかを決めるために、前と同様に感受性及び耐性ＣＲＣ細胞株について経路解析を行った。ＯＳＩ−９０６感受性細胞株では、甲状腺がん、膵臓がん及びノッチシグナル伝達経路が上方制御された。これらの経路に関与するコア遺伝子としては、ＴＰ５３、ＥｒｂＢ２、ＳＴＡＴ３及びＣＤＫＮ２が挙げられる。耐性細胞株で調節される経路及び遺伝子を決定することは、処置に対して腫瘍を感受性にすることができる可能性のある合理的な薬物組み合わせを見出すのに極めて有益になる。ＯＳＩ−９０６耐性細胞株の経路解析により、大腸がん、ＶＥＧＦ及びＦｃεＲ１シグナル伝達経路を含むいくつかの経路がすべて、接触後に上方制御されることが示された。興味深いことに、これらの経路に関与する遺伝子には、いくつかのＭＡＰＫ、ＡＫＴ及びＦＺＤ受容体が含まれる。
【０３５５】
ｍｉＲＮＡプロファイリング分析
ｍｉＲＮＡプロファイリングの後、ＯＳＩ−９０６感受性及び耐性ＣＲＣ細胞株において違った形で発現されるｍｉＲＮＡを示すヒートマップを作成した（図２３）。ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４及びｈｓａ−ｍｉＲ−１８１ａの２つのｍｉＲＮＡが、ＯＳＩ−９０６感受性ＣＲＣ細胞株で上方制御されることが示された。本発明者らは、これら２つのｍｉＲＮＡに注目することにした。その理由は、それらがメタロチオネインの発現に関連する可能性があること、そしてそれらは逆相関関係を示すことが既に示されているためである（Prueitt RL, et al. Prostate 2008;68(11): 1152-64）（図２４）。
【０３５６】
ＯＳＩ−９０６に接触した際、ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４が増殖に対して如何なる作用を及ぼすかを決定するため、耐性ＣＲＣ細胞株（ＲＫＯ）にｈｓａ−ｍｉＲ−２２４模倣体を移入し、増殖をＳＲＢアッセイによって評価した。図２５に見られるように、ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４模倣物をＲＫＯ細胞に移入した場合、増殖阻害の増加が見られ、ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４がＯＳＩ−９０６に対する感受性に作用する可能性があることを示している。その反対が正しいかどうかを知るために、本発明者らは９０６感受性細胞株（ＨＴ２９）にｈｓａ−ｍｉＲ−２２４アンタゴニストを移入し、増殖をＳＲＢアッセイによって評価した。図２６に見られるように、ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４アンタゴニストは、増殖に影響しない。
【０３５７】
いくつかの他のｍｉＲＮＡも、また、ＯＳＩ−９０６感受性ＣＲＣ細胞株で上方制御されたが、その程度低かった。これらには、ｈｓａ−ｍｉＲ−１９４、ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２、ｈｓａ−ｍｉＲ−２１５、ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ、ｈｓａ−ｍｉＲ−４２９、ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ａ、ｈｓａ−ｍｉＲ−１９２*、ｈｓａ−ｍｉＲ−２００ｂ*、ｈｓａ−ｍｉＲ−５８４が含まれた。３種のｍｉＲＮＡ、即ち、ｈｓａ−ｍｉＲ−８８６−３ｐ、ｈｓａ−ｍｉＲ−５２１及びｈｓａ−ｍｉＲ−４３２は、ＯＳＩ−９０６耐性ＣＲＣ細胞株で上方制御された。
【０３５８】
このような上方制御されたｍｉＲＮＡは、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤（例えば、ＯＳＩ−９０６、抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体）に対して感受性か又は耐性かの何れかの腫瘍細胞株において、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞株の感受性を予測するために使用できる更なるバイオマーカーを提供する。さらに、ｈｓａ−ｍｉＲ−２２４ 模倣物のＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤による阻害に対する耐性腫瘍細胞株の感受性増大は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼとｈｓａ−ｍｉＲ−２２４模倣物の活性を持つ薬剤との組み合わせを含む、
新たな治療法の選択肢を可能にする。
【０３５９】
結論
インビボで４つの感受性の高い細胞株及び４つの最も耐性の高い細胞株によって繰り返された２７株のＣＲＣ細胞に、インビトロでＯＳＩ−９０６に対する広範な感受性が観察された。Ｋ−ＴＳＰ分類子を開発するために、本発明者らは、純然たる腫瘍の微細環境に関連する差異を最小限に抑えられるように、トレーニングセットの所定の細胞株用のインビトロ及びインビボ両者のベースライン遺伝子アレイを使用した。本発明者らの統合的なゲノム分類子は、他の公開された薬物反応性遺伝子発現のサインとは２つの重要な点で異なる：第１に、遺伝子サインが検証されていない状態の他の試験とは対照的に、本発明者らは、本発明者らの統合的なゲノム分類子を、クリニックに移る前の中間工程として、独立した直接ヒトのＣＲＣ外植片のセットで検証しており；第２に、分類子は、３組の遺伝子ペア、ＫＲＡＳ突然変異状態、及びＩＧＦ−１ＲのＦＩＳＨ分析の相対的な発現から成っており、それらの全ては臨床の現場で容易に適用できる（Zha J, et al.. Mol. Cancer Ther. 2009 Aug;8(8):2110-21. Epub 2009 Aug 11; Watters JW, Roberts CJ. Mol Cancer Ther. 2006 Oct;5(10):2444-9; Potti A, et al. Nat Med. 2006 Nov;12(11):1294-300. Epub 2006 Oct 22）。要約すると、これらのデータは、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の臨床開発の初期において、予測的バイオマーカー開発への統合的アプローチが実行可能であることを示している。
【０３６０】
【表５】
2012506238.tif 000010
【０３６１】
【表６】
2012506238.tif 000011
【０３６２】
【表７】
2012506238.tif 000012
【０３６３】
【表８】
2012506238.tif 000013
【０３６４】
略語
ＥＧＦ：上皮増殖因子；ＥＭＴ：上皮−間葉移行；ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺がん；ＨＮＳＣＣ：頭頚部扁平上皮がん；ＣＲＣ：大腸がん；ＭＢＣ：転移性乳がん；ＥＧＦＲ：上皮増殖因子受容体；ＥｒｂＢ３：「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性がん遺伝子同族体３」、また、ＨＥＲ−３としても知られる；ｐＨＥＲ３：リン酸化されたＨＥＲ３；ＥｒＫキナーゼ：細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ、また、マイトジェン活性化プロテインキナーゼとしても知られる；ｐＥｒｋ：リン酸化されたＥｒｋ；Ｂｒｋ：乳房腫瘍キナーゼ（また、プロテインチロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）としても知られる）;ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＭＳ：質量分析；ＩＧＦ−１：インスリン様増殖因子−１；ＩＧＦ−１Ｒ又はＩＧＦＲ：インスリン様増殖因子１受容体；ＴＧＦα：形質転換増殖因子α；ＨＢ−ＥＧＦ：ヘパリン結合性上皮増殖因子；ＬＰＡ：リゾホスファチジン酸；ＴＧＦα：形質転換増殖因子α；ＩＣ50：最大阻害濃度の半分；ＲＴ：室温；ｐＹ：ホスホチロシン；ｐＰＲＯＴＥＩＮ：リンタンパク質、「ＰＲＯＴＥＩＮ」は、リン酸化
され得るあらゆるタンパク質、例えば、ＥＧＦＲ、ＥＲＫ、ＨＥＲ３、ｓ６など；ｗｔ：野生型；ｐＩ３Ｋ：ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ；ＧＡＰＤＨ：グリセルアルデヒド３―リン酸デヒドロゲナーゼ、ＰＭＩＤ：ＰｕｂＭｅｄ固有の識別子；ＮＣＢＩ：国立バイオテクノロジー情報センター。
【０３６５】
参照による組み込み
本明細書に開示されるすべての特許、公開特許出願及び他の文献は、参照することによりその内容は明確に本明細書に組み込まれている。
【０３６６】
等価物
当業者であれば、本明細書に具体的に記載された本発明の特定の実施態様と等価な多くのものを、単に日常的なものに過ぎない実験を用いて認識又は解明することができる。そのような等価物は、以下の請求項の範囲に包含されることを意図する。
【０３６７】
バイオマーカー配列表（ｍＲＮＡ）：
感受性バイオマーカー
ALDH1A1       GeneID: 216
>gi|25777722|ref|NM_000689.3| ホモサピエンスアルデヒドデヒドロゲナーゼ１ファミリー、メンバーＡ１  （ＡＬＤＨ１Ａ１）、ｍＲＮＡ
ATCAGAACCAAATTGCTGAGCCAGTCACCTGTGTTCCAGGAGCCGAATCAGAAATGTCATCCTCAGGCAC
GCCAGACTTACCTGTCCTACTCACCGATTTGAAGATTCAATATACTAAGATCTTCATAAACAATGAATGG
CATGATTCAGTGAGTGGCAAGAAATTTCCTGTCTTTAATCCTGCAACTGAGGAGGAGCTCTGCCAGGTAG
AAGAAGGAGATAAGGAGGATGTTGACAAGGCAGTGAAGGCCGCAAGACAGGCTTTTCAGATTGGATCCCC
GTGGCGTACTATGGATGCTTCCGAGAGGGGGCGACTATTATACAAGTTGGCTGATTTAATCGAAAGAGAT
CGTCTGCTGCTGGCGACAATGGAGTCAATGAATGGTGGAAAACTCTATTCCAATGCATATCTGAATGATT
TAGCAGGCTGCATCAAAACATTGCGCTACTGTGCAGGTTGGGCTGACAAGATCCAGGGCCGTACAATACC
AATTGATGGAAATTTTTTTACATATACAAGACATGAACCTATTGGTGTATGTGGCCAAATCATTCCTTGG
AATTTCCCGTTGGTTATGCTCATTTGGAAGATAGGGCCTGCACTGAGCTGTGGAAACACAGTGGTTGTCA
AACCAGCAGAGCAAACTCCTCTCACTGCTCTCCACGTGGCATCTTTAATAAAAGAGGCAGGGTTTCCTCC
TGGAGTAGTGAATATTGTTCCTGGTTATGGGCCTACAGCAGGGGCAGCCATTTCTTCTCACATGGATATA
GACAAAGTAGCCTTCACAGGATCAACAGAGGTTGGCAAGTTGATCAAAGAAGCTGCCGGGAAAAGCAATC
TGAAGAGGGTGACCCTGGAGCTTGGAGGAAAGAGCCCTTGCATTGTGTTAGCTGATGCCGACTTGGACAA
TGCTGTTGAATTTGCACACCATGGGGTATTCTACCACCAGGGCCAGTGTTGTATAGCCGCATCCAGGATT
TTTGTGGAAGAATCAATTTATGATGAGTTTGTTCGAAGGAGTGTTGAGCGGGCTAAGAAGTATATCCTTG
GAAATCCTCTGACCCCAGGAGTCACTCAAGGCCCTCAGATTGACAAGGAACAATATGATAAAATACTTGA
CCTCATTGAGAGTGGGAAGAAAGAAGGGGCCAAACTGGAATGTGGAGGAGGCCCGTGGGGGAATAAAGGC
TACTTTGTCCAGCCCACAGTGTTCTCTAATGTTACAGATGAGATGCGCATTGCCAAAGAGGAGATTTTTG
GACCAGTGCAGCAAATCATGAAGTTTAAATCTTTAGATGACGTGATCAAAAGAGCAAACAATACTTTCTA
TGGCTTATCAGCAGGAGTGTTTACCAAAGACATTGATAAAGCCATAACAATCTCCTCTGCTCTGCAGGCA
GGAACAGTGTGGGTGAATTGCTATGGCGTGGTAAGTGCCCAGTGCCCCTTTGGTGGATTCAAGATGTCTG
GAAATGGAAGAGAACTGGGAGAGTACGGTTTCCATGAATATACAGAGGTCAAAACAGTCACAGTGAAAAT
CTCTCAGAAGAACTCATAAAGAAAATACAAGAGTGGAGAGAAGCTCTTCAATAGCTAAGCATCTCCTTAC
AGTCACTAATATAGTAGATTTTAAAGACAAAATTTTTCTTTTCTTGATTTTTTTAAACATAAGCTAAATC
ATATTAGTATTAATACTACCCATAGAAAACTTGACATGTAGCTTCTTCTGAAAGAATTATTTGCCTTCTG
AAATGTGACCCCCAAGTCCTATCCTAAATAAAAAAAGACAAATTCGGATGTATGATCTCTCTAGCTTTGT
CATAGTTATGTGATTTTCCTTTGTAGCTACTTTTGCAGGATAATAATTTTATAGAAAAGGAACAGTTGCA
TTTAGCTTCTTTCCCTTAGTGACTCTTGAAGTACTTAACATACACGTTAACTGCAGAGTAAATTGCTCTG
TTCCCAGTAGTTATAAAGTCCTTGGACTGTTTTGAAAAGTTTCCTAGGATGTCATGTCTGCTTGTCAAAA
GAAATAATCCCTGTAATATTTAGCTGTAAACTGAATATAAAGCTTAATAAAAACAACCTTGCATGAAAAA
AAAAAAAAAAAAAAAA
【０３６８】
RNF128 GeneID: 79589
>gi|37588870|ref|NM_024539.3| ホモサピエンスリングフィンガータンパク質１２８（ＲＮＦ１２８）、転写バリアント２、ｍＲＮＡ
ATAGAGCTGATGTATCCAGAGGTTATGTTGCTAGAGGTGAGATCAGTTACCTACGTGCAACTGAAATTTC
AAACTTCTGTTCAGCAGGGACGTGAGTGGACAATGGTGACTGATAGTTGGAAATATCAGCAAACATCTTA
AATTTTATACTCAAATGAATGAGCAATGAACCAGGAGAATAGGTCCAGTTTTTTTTGGCTCCTTGTAATT
TTTACCTTTTTACTTAAAATTACAGCATCTTTTTCAATGAGTGCCTATGTGACTGTGACTTATTACAATG
AAACCAGCAACTACACTGCAATAGAGACATGTGAATGTGGCGTTTATGGATTAGCTTCACCAGTGGCTAA
TGCTATGGGAGTGGTAGGCATCCCTAAGAACAATAACTACCAAGCTTGTGACCACAACACTGAGTTTAGT
AATACTAAGAAGCCCTGGATTGCGCTGATAGAAAGAGGTAATTGTACATTTTCAGAAAAAATTCAAACAG
CGGGCAGAAGAAATGCTGATGCTGTTGTGATTTACAATGCTCCAGAGACTGGCAATCAGACGATACAGAT
GGCAAATTTTGGTGCAGTAGACATTGTTGCAATCATGATCGGCAATCTGAAAGGCACAAAAATTCTGCAA
TCTATTCAAAGAGGCATACAAGTGACAATGGTCATAGAAGTAGGGAAAAAACATGGCCCTTGGGTGAATC
ACTATTCAATTTTTTTCGTTTCTGTGTCCTTTTTTATTATTACGGCGGCAACTGTGGGCTATTTTATCTT
TTATTCTGCTCGAAGGCTACGGAATGCAAGAGCTCAAAGCAGGAAGCAGAGGCAATTAAAGGCAGATGCT
AAAAAAGCTATTGGAAGGCTTCAACTACGCACACTGAAACAAGGAGACAAGGAAATTGGCCCTGATGGAG
ATAGTTGTGCTGTGTGCATTGAATTGTATAAACCAAATGATTTGGTACGCATCTTAACGTGCAACCATAT
TTTCCATAAGACATGTGTTGACCCATGGCTGTTAGAACACAGGACTTGCCCCATGTGCAAATGTGACATA
CTCAAAGCTTTGGGAATTGAGGTGGATGTTGAAGATGGATCAGTGTCTTTACAAGTCCCTGTATCCAATG
AAATATCTAATAGTGCCTCCTCCCATGAAGAGGATAATCGCAGCGAGACCGCATCATCTGGATATGCTTC
AGTACAGGGAACAGATGAACCGCCTCTGGAGGAACACGTGCAGTCAACAAATGAAAGTCTACAGCTGGTA
AACCATGAAGCAAATTCTGTGGCAGTGGATGTTATTCCTCATGTTGACAACCCAACCTTTGAAGAAGACG
AAACTCCTAATCAAGAGACTGCTGTTCGAGAAATTAAATCTTAAAATCTGTGTAAATAGAAAACTTGAAC
CATTAGTAATAACAGAACTGCCAATCAGGGCCTAGTTTCTATTAATAAATTGGATAAATTTAATAAAATA
AGAGTGATACTGAAAGTGCTCAGATGACTAATATTATGCTATAGTTAAATGGCTTAAAATATTTAACCTG
TTAACTTTTTTCCACAAACTCATTATAATATTTTTCATAGGCAAGTTTCCTCTCAGTAGTGATAACAACA
TTTTTAGACATTCAAAACTGTCTTCAAGAAGTCACGTTTTTCATTTATAACAATTTTCTTATAAAAACAT
GTTGCTTTTAAAATGTGGAGTAGCTGTAATCACTTTATTTTATGATAGTATCTTAATGAAAAATACTACT
TCTTTAGCTTGGGCTACATGTGTCAGGGTTTTTCTCCAGGTGCTTATATTGATCTGGAATTGTAATGTAA
AAAGCAATGCAAACTTAGGCGAGTACTTCTTGAAATGTCTATTTAAGCTGCTTTAAGTTAATAGAAAAGA
TTAAAGCAAAATATTCATTTTTACTTTTTCTTATTTTTAAAATTAGGCTGAATGTACTTCATGTGATTTG
TCAACCATAGTTTATCAGAGATTATGGACTTAATTGATTGGTATATTAGTGACATCAACTTGACACAAGA
TTAGACAAAAAATTCCTTACAAAAATACTGTGTAACTATTTCTCAAACTTGTGGGATTTTTCAAAAGCTC
AGTATATGAATCATCATACTGTTTGAAATTGCTAATGACAGAGTAAGTAACACTAATATTGGTCATTGAT
CTTCGTTCATGAATTAGTCTACAGAAAAAAAATGTTCTGTAAAATTAGTCTGTTGAAAATGTTTTCCAAA
CAATGTTACTTTGAAAATTGAGTTTATGTTTGACCTAAATGGGCTAAAATTACATTAGATAAACTAAAAT
TCTGTCCGTGTAACTATAAATTTTGTGAATGCATTTTCCTGGTGTTTGAAAAAGAAGGGGGGGAGAATTC
CAGGTGCCTTAATATAAAGTTTGAAGCTTCATCCACCAAAGTTAAATAGAGCTATTTAAAAATGCACTTT
ATTTGTACTCTGTGTGGCTTTTGTTTTAGAATTTTGTTCAAATTATAGCAGAATTTAGGCAAAAATAAAA
CAGACATGTATTTTTGTTTGCTGAATGGATGAAACCATTGCATTCTTGTACACTGATTTGAAATGCTGTA
AATATGTCCCAATTTGTATTGATTCTCTTTAAATATAAAATGTAAATAAAATATTCCAATAAAAGTTTGT
GTCTGGTGTTAGTTTAAAAAAAAAAAAA
【０３６９】
MAP2K6          GeneID: 5608
>gi|90577186|ref|NM_002758.3| ホモサピエンスマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６（ＭＡＰ２Ｋ６）、ｍＲＮＡ
AGTTCCAAGTTTGGAGCTTTTAGCTGCCAGCCCTGGCCCATCATGTAGCTGCAGCACAGCCTTCCCTAAC
GTTGCAACTGGGGGAAAAATCACTTTCCAGTCTGTTTTGCAAGGTGTGCATTTCCATCTTGATTCCCTGA
AAGTCCATCTGCTGCATCGGTCAAGAGAAACTCCACTTGCATGAAGATTGCACGCCTGCAGCTTGCATCT
TTGTTGCAAAACTAGCTACAGAAGAGAAGCAAGGCAAAGTCTTTTGTGCTCCCCTCCCCCATCAAAGGAA
AGGGGAAAATGTCTCAGTCGAAAGGCAAGAAGCGAAACCCTGGCCTTAAAATTCCAAAAGAAGCATTTGA
ACAACCTCAGACCAGTTCCACACCACCTCGAGATTTAGACTCCAAGGCTTGCATTTCTATTGGAAATCAG
AACTTTGAGGTGAAGGCAGATGACCTGGAGCCTATAATGGAACTGGGACGAGGTGCGTACGGGGTGGTGG
AGAAGATGCGGCACGTGCCCAGCGGGCAGATCATGGCAGTGAAGCGGATCCGAGCCACAGTAAATAGCCA
GGAACAGAAACGGCTACTGATGGATTTGGATATTTCCATGAGGACGGTGGACTGTCCATTCACTGTCACC
TTTTATGGCGCACTGTTTCGGGAGGGTGATGTGTGGATCTGCATGGAGCTCATGGATACATCACTAGATA
AATTCTACAAACAAGTTATTGATAAAGGCCAGACAATTCCAGAGGACATCTTAGGGAAAATAGCAGTTTC
TATTGTAAAAGCATTAGAACATTTACATAGTAAGCTGTCTGTCATTCACAGAGACGTCAAGCCTTCTAAT
GTACTCATCAATGCTCTCGGTCAAGTGAAGATGTGCGATTTTGGAATCAGTGGCTACTTGGTGGACTCTG
TTGCTAAAACAATTGATGCAGGTTGCAAACCATACATGGCCCCTGAAAGAATAAACCCAGAGCTCAACCA
GAAGGGATACAGTGTGAAGTCTGACATTTGGAGTCTGGGCATCACGATGATTGAGTTGGCCATCCTTCGA
TTTCCCTATGATTCATGGGGAACTCCATTTCAGCAGCTCAAACAGGTGGTAGAGGAGCCATCGCCACAAC
TCCCAGCAGACAAGTTCTCTGCAGAGTTTGTTGACTTTACCTCACAGTGCTTAAAGAAGAATTCCAAAGA
ACGGCCTACATACCCAGAGCTAATGCAACATCCATTTTTCACCCTACATGAATCCAAAGGAACAGATGTG
GCATCTTTTGTAAAACTGATTCTTGGAGACTAAAAAGCAGTGGACTTAATCGGTTGACCCTACTGTGGAT
TGGTGGGTTTCGGGGTGAAGCAAGTTCACTACAGCATCAATAGAAAGTCATCTTTGAGATAATTTAACCC
TGCCTCTCAGAGGGTTTTCTCTCCCAATTTTCTTTTTACTCCCCCTCTTAAGGGGGCCTTGGAATCTATA
GTATAGAATGAACTGTCTAGATGGATGAATTATGATAAAGGCTTAGGACTTCAAAAGGTGATTAAATATT
TAATGATGTGTCATATGAGTCCTCAAGCTTCTCAGACTTCTCTTATTCTTTACAAAATGAATGCATTGGC
CCTGACAAAAAGGTGCTACGGTAGTGATGAAATTATAAGTAGATTTGTAGTTTGTCCCATTTATTATTTT
AATATTTATGTTTAAGTGCTTGGTTGAAAAGATTCCATTTTATACAAGAAGGGAGATTCAAAAAAAAAAT
ATAAGGTTGGGTTAGCAATATTTATAGGGCTTTTATTTTTTAAGTTCAATTGTGTCTGTGGTCCAGAAGA
AATTATTTAATATGCATCTTTGAGAATATTATAAAAATATCAAAAAGGAAAAAAAAAAA
【０３７０】
QPRT    GeneID: 23475
>gi|45269148|ref|NM_014298.3| ホモサピエンスキノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＱＰＲＴ）、ｍＲＮＡ
TCCCACCCCCAGCCTGGGGCCTCTGGGAGCCTTGGTCCTGAGCAGCCAACACACCAGCCCAGACAGCTGC
AAGTCACCATGGACGCTGAAGGCCTGGCGCTGCTGCTGCCGCCCGTCACCCTGGCAGCCCTGGTGGACAG
CTGGCTCCGAGAGGACTGCCCAGGGCTCAACTACGCAGCCTTGGTCAGCGGGGCAGGCCCCTCGCAGGCG
GCGCTGTGGGCCAAATCCCCTGGGGTACTGGCAGGGCAGCCTTTCTTCGATGCCATATTTACCCAACTCA
ACTGCCAAGTCTCCTGGTTCCTCCCCGAGGGATCGAAGCTGGTGCCGGTGGCCAGAGTGGCCGAGGTCCG
GGGCCCTGCCCACTGCCTGCTGCTGGGGGAACGGGTGGCCCTCAACACGCTGGCCCGCTGCAGTGGCATT
GCCAGTGCTGCCGCCGCTGCAGTGGAGGCCGCCAGGGGGGCCGGCTGGACTGGGCACGTGGCAGGCACGA
GGAAGACCACGCCAGGCTTCCGGCTGGTGGAGAAGTATGGGCTCCTGGTGGGCGGGGCCGCCTCGCACCG
CTACGACCTGGGAGGGCTGGTGATGGTGAAGGATAACCATGTGGTGGCCGCCGGTGGCGTGGAGAAGGCG
GTGCGGGCGGCCAGACAGGCGGCTGACTTCGCTCTGAAGGTGGAAGTGGAATGCAGCAGCCTGCAGGAGG
CCGTGCAGGCAGCTGAGGCTGGTGCCGACCTTGTCCTGCTGGACAACTTCAAGCCAGAGGAGCTGCACCC
CACGGCCACCGTGCTGAAGGCCCAGTTCCCGAGTGTGGCTGTGGAAGCCAGTGGGGGCATCACCCTGGAC
AACCTCCCCCAGTTCTGCGGGCCGCACATAGACGTCATCTCCATGGGGATGCTGACCCAGGCGGCCCCAG
CCCTTGATTTCTCCCTCAAGCTGTTTGCCAAAGAGGTGGCTCCAGTGCCCAAAATCCACTAGTCCTAAAC
CGGAAGAGGATGACACCGGCCATGGGTTAACGTGGCTCCTCAGGACCCTCTGGGTCACACATCTTTAGGG
TCAGTGGCCAATGGGGCACATTTGGCACTAGCTTGAGCCCAACTCTGGCTCTGCCACCTGCTGCTCCTGT
GACCTGTCAGGGCTGACTTCACCTCTGCTCATCTCAGTTTCCTAATCTGTAAAATGGGTCTAATAAAGGA
TCAACCACATGGGGTTCTGCGGTGATAATGAGCACATAGTGAGGGGTCAGCAAATGTCAGAAGTTACCTG
GGACAGCCGGGCACGATGGCTCACACCTGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCTGAGGCGGGAAGATCACTT
GAGTTCAGGAGTTTGAGACCAGCCTGGCCAACATGGTGAAACCCCATCTCTACCAAAAATAGAAGAATTA
GCTGGGTGTGGTGGCACGCGCCTGTAATCCCAGCTACTTAGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCGCTTGAACC
CAGGAAGTGGAGGTTGCAGTGAGCTGATGGTGCCACTGCACTCCAGCCTGGGTGATAGAGCGAGACTCTG
TCTCCAAAGAAGAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０３７１】
IL15    GeneID: 3600
>gi|197382498|ref|NM_000585.3| ホモサピエンスインターロイキン１５（ＩＬ１５）、転写バリアント３、ｍＲＮＡ
GACTCCGGGTGGCAGGCGCCCGGGGGAATCCCAGCTGACTCGCTCACTGCCTTCGAAGTCCGGCGCCCCC
CGGGAGGGAACTGGGTGGCCGCACCCTCCCGGCTGCGGTGGCTGTCGCCCCCCACCCTGCAGCCAGGACT
CGATGGAGAATCCATTCCAATATATGGCCATGTGGCTCTTTGGAGCAATGTTCCATCATGTTCCATGCTG
CTGACGTCACATGGAGCACAGAAATCAATGTTAGCAGATAGCCAGCCCATACAAGATCGTATTGTATTGT
AGGAGGCATTGTGGATGGATGGCTGCTGGAAACCCCTTGCCATAGCCAGCTCTTCTTCAATACTTAAGGA
TTTACCGTGGCTTTGAGTAATGAGAATTTCGAAACCACATTTGAGAAGTATTTCCATCCAGTGCTACTTG
TGTTTACTTCTAAACAGTCATTTTCTAACTGAAGCTGGCATTCATGTCTTCATTTTGGGCTGTTTCAGTG
CAGGGCTTCCTAAAACAGAAGCCAACTGGGTGAATGTAATAAGTGATTTGAAAAAAATTGAAGATCTTAT
TCAATCTATGCATATTGATGCTACTTTATATACGGAAAGTGATGTTCACCCCAGTTGCAAAGTAACAGCA
ATGAAGTGCTTTCTCTTGGAGTTACAAGTTATTTCACTTGAGTCCGGAGATGCAAGTATTCATGATACAG
TAGAAAATCTGATCATCCTAGCAAACAACAGTTTGTCTTCTAATGGGAATGTAACAGAATCTGGATGCAA
AGAATGTGAGGAACTGGAGGAAAAAAATATTAAAGAATTTTTGCAGAGTTTTGTACATATTGTCCAAATG
TTCATCAACACTTCTTGATTGCAATTGATTCTTTTTAAAGTGTTTCTGTTATTAACAAACATCACTCTGC
TGCTTAGACATAACAAAACACTCGGCATTTCAAATGTGCTGTCAAAACAAGTTTTTCTGTCAAGAAGATG
ATCAGACCTTGGATCAGATGAACTCTTAGAAATGAAGGCAGAAAAATGTCATTGAGTAATATAGTGACTA
TGAACTTCTCTCAGACTTACTTTACTCATTTTTTTAATTTATTATTGAAATTGTACATATTTGTGGAATA
ATGTAAAATGTTGAATAAAAATATGTACAAGTGTTGTTTTTTAAGTTGCACTGATATTTTACCTCTTATT
GCAAAATAGCATTTGTTTAAGGGTGATAGTCAAATTATGTATTGGTGGGGCTGGGTACCAATGCTGCAGG
TCAACAGCTATGCTGGTAGGCTCCTGCCAGTGTGGAACCACTGACTACTGGCTCTCATTGACTTCCTTAC
TAAGCATAGCAAACAGAGGAAGAATTTGTTATCAGTAAGAAAAAGAAGAACTATATGTGAATCCTCTTCT
TTATACTGTAATTTAGTTATTGATGTATAAAGCAACTGTTATGAAATAAAGAAATTGCAATAACTGGCAA
AAAAAAAAAAAAAAAA
【０３７２】
PLD1    GeneID: 5337
>gi|194272174|ref|NM_002662.3| ホモサピエンスホスホリパーゼＤ１、ホスファチジルコリン特異的（ＰＬＤ１）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
GCTGAGCTCCAGCTGTGCCAGAGGCACCCGAGCCCTGAGAGTCCGCCGCCAACGCGCAGGTGCTAGCGGC
CCCTTCGCCCTGCAGCCCCTTTGCTTTTACTCTGTCCAAAGTTAACATGTCACTGAAAAACGAGCCACGG
GTAAATACCTCTGCACTGCAGAAAATTGCTGCTGACATGAGTAATATCATAGAAAATCTGGACACGCGGG
AACTCCACTTTGAGGGAGAGGAGGTAGACTACGACGTGTCTCCCAGCGATCCCAAGATACAAGAAGTGTA
TATCCCTTTCTCTGCTATTTATAACACTCAAGGATTTAAGGAGCCTAATATACAGACGTATCTCTCCGGC
TGTCCAATAAAAGCACAAGTTCTGGAAGTGGAACGCTTCACATCTACAACAAGGGTACCAAGTATTAATC
TTTACACTATTGAATTAACACATGGGGAATTTAAATGGCAAGTTAAGAGGAAATTCAAGCATTTTCAAGA
ATTTCACAGAGAGCTGCTCAAGTACAAAGCCTTTATCCGCATCCCCATTCCCACTAGAAGACACACGTTT
AGGAGGCAAAACGTCAGAGAGGAGCCTCGAGAGATGCCCAGTTTGCCCCGTTCATCTGAAAACATGATAA
GAGAAGAACAATTCCTTGGTAGAAGAAAACAACTGGAAGATTACTTGACAAAGATACTAAAAATGCCCAT
GTATAGAAACTATCATGCCACAACAGAGTTTCTTGATATAAGCCAGCTGTCTTTCATCCATGATTTGGGA
CCAAAGGGCATAGAAGGTATGATAATGAAAAGATCTGGAGGACACAGAATACCAGGCTTGAATTGCTGTG
GTCAGGGAAGAGCCTGCTACAGATGGTCAAAAAGATGGTTAATAGTGAAAGATTCCTTTTTATTGTATAT
GAAACCAGACAGCGGTGCCATTGCCTTCGTCCTGCTGGTAGACAAAGAATTCAAAATTAAGGTGGGGAAG
AAGGAGACAGAAACGAAATATGGAATCCGAATTGATAATCTTTCAAGGACACTTATTTTAAAATGCAACA
GCTATAGACATGCTCGGTGGTGGGGAGGGGCTATAGAAGAATTCATCCAGAAACATGGCACCAACTTTCT
CAAAGATCATCGATTTGGGTCATATGCTGCTATCCAAGAGAATGCTTTAGCTAAATGGTATGTTAATGCC
AAAGGATATTTTGAAGATGTGGCAAATGCAATGGAAGAGGCAAATGAAGAGATTTTTATCACAGACTGGT
GGCTGAGTCCAGAAATCTTCCTGAAACGCCCAGTGGTTGAGGGAAATCGTTGGAGGTTGGACTGCATTCT
TAAACGAAAAGCACAACAAGGAGTGAGGATCTTCATAATGCTCTACAAAGAGGTGGAACTCGCTCTTGGC
ATCAATAGTGAATACACCAAGAGGACTTTGATGCGTCTACATCCCAACATAAAGGTGATGAGACACCCGG
ATCATGTGTCATCCACCGTCTATTTGTGGGCTCACCATGAGAAGCTTGTCATCATTGACCAATCGGTGGC
CTTTGTGGGAGGGATTGACCTGGCCTATGGAAGGTGGGACGACAATGAGCACAGACTCACAGACGTGGGC
AGTGTGAAGCGGGTCACTTCAGGACCGTCTCTGGGTTCCCTCCCACCTGCCGCAATGGAGTCTATGGAAT
CCTTAAGACTCAAAGATAAAAATGAGCCTGTTCAAAACCTACCCATCCAGAAGAGTATTGATGATGTGGA
TTCAAAACTGAAAGGAATAGGAAAGCCAAGAAAGTTCTCCAAATTTAGTCTCTACAAGCAGCTCCACAGG
CACCACCTGCACGACGCAGATAGCATCAGCAGCATTGACAGCACCTCCAGTTATTTTAATCACTATAGAA
GTCATCACAATTTAATCCATGGTTTAAAACCCCACTTCAAACTCTTTCACCCGTCCAGTGAGTCTGAGCA
AGGACTCACTAGACCTCATGCTGATACCGGGTCCATCCGTAGTTTACAGACAGGTGTGGGAGAGCTGCAT
GGGGAAACCAGATTCTGGCATGGAAAGGACTACTGCAATTTCGTCTTCAAAGACTGGGTTCAACTTGATA
AACCTTTTGCTGATTTCATTGACAGGTACTCCACGCCCCGGATGCCCTGGCATGACATTGCCTCTGCAGT
CCACGGGAAGGCGGCTCGTGATGTGGCACGTCACTTCATCCAGCGCTGGAACTTCACAAAAATTATGAAA
TCAAAATATCGGTCCCTTTCTTATCCTTTTCTGCTTCCAAAGTCTCAAACAACAGCCCATGAGTTGAGAT
ATCAAGTGCCTGGGTCTGTCCATGCTAACGTACAGTTGCTCCGCTCTGCTGCTGATTGGTCTGCTGGTAT
AAAGTACCATGAAGAGTCCATCCACGCCGCTTACGTCCATGTGATAGAGAACAGCAGGCACTATATCTAT
ATCGAAAACCAGTTTTTCATAAGCTGTGCTGATGACAAAGTTGTGTTCAACAAGATAGGCGATGCCATTG
CCCAGAGGATCCTGAAAGCTCACAGGGAAAACCAGAAATACCGGGTATATGTCGTGATACCACTTCTGCC
AGGGTTCGAAGGAGACATTTCAACCGGCGGAGGAAATGCTCTACAGGCAATCATGCACTTCAACTACAGA
ACCATGTGCAGAGGAGAAAATTCCATCCTTGGACAGTTAAAAGCAGAGCTTGGTAATCAGTGGATAAATT
ACATATCATTCTGTGGTCTTAGAACACATGCAGAGCTCGAAGGAAACCTAGTAACTGAGCTTATCTATGT
CCACAGCAAGTTGTTAATTGCTGATGATAACACTGTTATTATTGGCTCTGCCAACATAAATGACCGCAGC
ATGCTGGGAAAGCGTGACAGTGAAATGGCTGTCATTGTGCAAGATACAGAGACTGTTCCTTCAGTAATGG
ATGGAAAAGAGTACCAAGCTGGCCGGTTTGCCCGAGGACTTCGGCTACAGTGCTTTAGGGTTGTCCTTGG
CTATCTTGATGACCCAAGTGAGGACATTCAGGATCCAGTGAGTGACAAATTCTTCAAGGAGGTGTGGGTT
TCAACAGCAGCTCGAAATGCTACAATTTATGACAAGGTTTTCCGGTGCCTTCCCAATGATGAAGTACACA
ATTTAATTCAGCTGAGAGACTTTATAAACAAGCCCGTATTAGCTAAGGAAGATCCCATTCGAGCTGAGGA
GGAACTGAAGAAGATCCGTGGATTTTTGGTGCAATTCCCCTTTTATTTCTTGTCTGAAGAAAGCCTACTG
CCTTCTGTTGGGACCAAAGAGGCCATAGTGCCCATGGAGGTTTGGACTTAAGAGATATTCATTGGCAGCT
CAAAGACTTCCACCCTGGAGACCACACTGCACACAGTGACTTCCTGGGGATGTCATAGCCAAAGCCAGGC
CTGACGCATTCTCGTATCCAACCCAAGGACCTTTTGGAATGACTGGGGAGGGCTGCAGTCACATTGATGT
AAGGACTGTAAACATCAGCAAGACTTTATAATTCCTTCTGCCTAACTTGTAAAAAGGGGGCTGCATTCTT
GTTGGTAGCATGTACTCTGTTGAGTAAAACACATATTCAAATTCCGTATACCAAAATCCATTTCCTTTGT
AACAAGAATTTACCAGTAACTGTGATCTAGGTTGCCAAAAGTTGTCTGAATCTCCTTATTCTTCTCTGAT
CTTCATTTATGCAGCCAATGTCTAGCTGGACCTGCCCTCATCTTGCAGTTCATACAGGCACTGTTTGAGA
GATTGTTTATTATTAGATGTTGTAATGCTGCTTCAAGATTCTTCATGGTTACATGGGATGCCCCTGCTCA
TCTGGTCCTGAAGTAGTAACATTCACCCAAATGAGGATATAGTCATTATTCCTTTTCAGTCACTGTACGA
ACACGGCAGACTTTAGCCTACACAGTAGACTGTGTTAGGCACTTCTGGTAACATTGACACTGTATCTTGA
CACCACTAAGCAACAGGAAGGAATAAATTCCAATATTGAGACAGAGATTTATTTCATTTTGCTCCCAAAG
GCACTGACAACATGAGTCCTTGTGATTAGGCCCACCTGATCAAATGTAAAAACATGCATGGGATATTTGA
TTACGTAACAACCAGCTAAAACTGAGAGCACACAGCCTTCGGAAACCCCCAAGGTGTCGAGGAGGATCAG
ATCCAGATAAGAGAAGATGATTCCTTCTAGTCCTGTAAAATTTCCTGTCATCCTTAGCTGCTGGGTTGAT
TGAAATTTGATCTCTACATTTCAAAATCAAACTAGTGAATACAGTTTGTCTTTCAAGAGAATCAGAGGCA
TCGTAACTCCTACCAAGTTAGTAAGTATGAGTCTAACCTTGTTTGACATTCAGGTCTTCTGCTACATTAT
CTTCTTTGAGAAAAATTAATTGATTATAAAATATGTGCTACTTCACTTACATTATTAAATATGTATTAAC
GCCTCTCACCAGGGCTTCCAGTGAAGTTACAATGCCCTAGTCTGTGAATTAGTCTGGAAACGTGTTTTTC
CTTTTCGGATGTTAGAGTACCCTTTGATAAACTAAATTTTACTAAGCTGAACAACTCTGACAGTCTAAAG
AGCTAATGTGGGTTACCAAAAGGCCTGTACCTGTAAAACAAAATGCAGGTGTAATGATTATACATGTCTA
TGGATTACCTGGACATACTCTCATTTGGGTTGTTCTTCAAAGAAGCAAGCAGCCGATCCCTGTTTTCATA
AAGCTAATACTTCAGTTGGAAAAATTAAACAGGAGCACAAAGTCAGGGATAGGGGTTAGCAGAAGAGAGA
AATAGTGTCACATCAAGGGCAGGATCTCATAGCTAGGGAACATTTCACAAATAAGGTGAGATTTTGTAAC
CAATAATAAAAATGAATGTTTTTATAAGTAAATAACTTATTTTTCATATGGCTAAAGATGGTAAAATGAC
TTCATTCTATAGCCATTGTAAATAAGAATTTGCTATTGATGAAAGAAGTTCAGATTGGCATTTGAAGTAT
TGAGTGTATGGGATCTCTAAGGATTTCTTAGATTTTATATTTAAATATTTTTTAAACCTTAGAGGAGTCA
ACAAACTGGCTCTTGATTTTCAGCACCCTACTCTCATGAAAAAAGCCTGAAAGGACCCTTTCCCTTATAA
GTAATTTAATCCAATTTCTCCCCATTTTATAGATGAGGAAACTGAGGCTCAGATCAGATGAGAACTCACT
TAAATCCACTCAATGTGTAGATGGTAGAGCTGGGACTAGCAACATTGCTGCAGCCCATTGTTGGCCTCTC
TCTTCACTTTATCATTGCCCAAGAATGAGGATATGCAGTAAACAGAATTCAGGCAAGATACCTCTAAGCT
GTTTTGAACCCTCTGATATTTTGTATTTATGTGTTTGTCTGTCTCCCCCTACTAGAATGTAAGCTCCATG
GGGCAGGGACTTCACTGTATTTTGTTCATAGTGTATCCCCAGAGCCTGGACCAGTGCTTGGCACATAGGA
GATGGCAATAAATGCTTGTAGAATTAATAAACAAGGTGAAGGAGAGAGCTAATGAAATGAAAAAAAAAAA
AAAAAAA
【０３７３】
LOC157860       GeneID: 157860
>gi|10438355|dbj|AK025743.1| ホモサピエンスｃＤＮＡ：ＦＬＪ２２０９０ｆｉｓ、クローンＨＥＰ１６０８４
CTTTTCTCTTGTTGAGTGCAAATGGAGAACAGCTGCTCACGCTCGTCGTCTGACATCAGCTATTTCTCAG
GATGACCCTGCGAGACAGGCCAGGGTCATTAGACCCAATTTGGTTCTCAGCAAATATGTGTTTATTCCTG
CATGCGTGGGCCACAGGCTGGTTTCTTGGGTGCAATGAATAGCTGCAGGTTTATTAGGGTGTCTTTTTAG
ATGGATGTATGTTTCCCGATGTCTATAGAACACTCCGGACCCCGGAGAGTGAAGACTCTGCCTGTCGGAC
TTGCTTTGAGAAGATCCTTCTCCACCTCCCCATGGCAGAAGTTGCTTCACAGAGGGGAACAGTTTTATGG
ATGTGGCTGAGACCTTAAACTTGAGGCAACCCATCTGAGGTGGCATCCAGAGGAGACTGGCTGGCCCCTC
CTTCACCTTGGATGTAGTGCTGTTTCTAGGATCTCTTTTCAATCAGCAAAACAGGGGATGTTCCAAGAGG
GTGTGGATTCCCTGCCATCCCACATGGTCAAGTGGAGGGGACGGGAAAAAGCTATGAAGGGTTTGTGACC
ACACAGACTCTCCTGGCCCCCTGTCCTTTTGGAAAGAAGACAGGGATGAAATATAATCAAGCAATTAACC
ACCCCCATCATCACCAAGAACAACAGTATCAACAAGAAGAACAGGGACAACAAAACCCACGGATGAAACA
TTCCTTTCTCAGCTCAGATCTTATCTGGTGCGTTCTCTCTCTGCTCTGTCTTGGTGTGTGGTTTAGAGAA
ACATGGACAACGCTGTTTGGAAGAACAGGTGAGCGAGGGTGGGGAATTTCAGAGGCCTGGGCCCACCGCC
TCCACCCCTTCCCCAGTTTAACCTTTGACAGGATCTTCACCTCTCTCTGATCAGCATTGCTTCTTGTTCA
AAGGCCTCAGCCACCCAGCTGTGTCCCTTTCCCCAGAAAGCAAGGGCAGATGGCAGTGGGTCTGTTGATG
AGAGAACTTTAAGGGCCCAATCAGTCCCTGGGCACCCCCTCCTGGGCTCGTTTTCTCCAGGAGGCTGCAT
TCTGATCCATAAACCTTCTCCTCGGGGTTTAGGGTCGAGCTGTTCCTGATGTTTATCGGAGACTGGGATC
AAAGCTATCCAGGTCATAAATCTCTCTCTGTGGCTGTTGGGCCCCAGGGCAGCTGAAGAGGGTTGACAGC
CCTTTGGACCTCAAAGGAAAAAATGTGCTCTACTCCACCCACTCCCAGCTCTGCCAAGAAGCTGTCCTCT
GAGAAGCCATGGCTGGGCCGTTCCATTCTGGGGAGCTGCTGAAAAGAGCTGGGAGGCCGAGAAGAACTTG
CGTGTGCTGGGGGAGAGGAAGCCTGGCCTTGAGGGAGGGGTGCAGGTGTGGCTCCTCTGTGTGTGGGGGC
TGGGGGACCTTGTGTGCCTTTTCCTTGTGGCTGTGAAATGCTTTATGAGTACTTCCATAGGAGGATGGAC
AGGGAGTCGGGGAGATAAACTCAGCCACAAGGCCCCAGGGCCTCAGGAAACTTGCACCCAACCCTCTCAT
TTTACAGAAGAAAACTGTGCCTGGAAGGTTGAAGGGTTTGTTCCCAGTCACACAACCAGGGATCCTTAGG
ACAGCCAGACCAGGAAACCATTTCCAAACTGCCAAGCCATGGCAGAGTATCAAGACCTCAGGAACCATCG
AGACACCATGGAAGCATTGGGAAAAGCCTCCTTAGCTTTTGAAGCTCCTCATTGTTCTTGAGTGTGCATG
GAGCCCATGACTGCGGGGTTTTGTAGACACCTCAGGGATTACATGACTGGTACCCCTGACAAAGTCAAGG
CTGCTGGACAAAATGAGTCCGAGGATTTCAGGGGCAGCTGGGCGCAGGAGCTGGTGGGCTGTTGGGAGTG
CCCCTTTACTGGGCAGGCTTCCTTCCTCCTGGTGATGGGGGGTTCCTCAGCACAAAAGTGAAGGGGTGGA
GGGGCTGGAGGAGCAGGAATCTCTCTTGTTGATAGGTATGAGGCCTTGAAGTCCTTTTCTTTGTCCCAGG
ATTCATGGACGCTTCGGGGCTGATCTTTGAGTTTTCAAGCATGGGGTGCAGAGACGTTTAGGTAAACTCT
TACCGTCCTCTCTCTTCGTCAGGGCTTCCCAGGAATCAACAATGCCCAAGAAGGAAGGGATTGTAGAAAT
AGCTTAACCCTTTCATTTACCAACGTGGAAATTGAAGCCCAGGGAAGGGAAGGGACCGGTCGTGGAAGGG
AGAGCCATCAGCAGAAAGAGACCCTGAGATCTTCGCCTGGGATTCCCAGGAAGTCCAGCCCGAGCTGATT
CACAGAACAAATGCATGCAAACCTTGCTATCAATAAATTACACATGCACTTACGTAAAAAAAAAAAAAAA
AAA
【０３７４】
MBNL2   GeneID: 10150
>gi|46411178|ref|NM_144778.2| ホモサピエンス  マッスルブラインド様２（ショウジョウバエ）（ＭＢＮＬ２）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
AGCAACAGAGTTTAGACTGTCTTTGCTTCATCATCTGAAGGTAAAATTTTCCAGATACGGCAGACGGCTT
TCAGAGTACAATAAACAGGGAATGAGAACTATTTACATGGAAGTTTCTTTCTCATGATGCGGTGGAGAAG
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AGGTTTATCATTTAAAAGTGCCTGTGTGAAGTCACTTTTGCTGGAAAACTGCAGCTTGGGAGCTTTCTTT
GTATTCACATCCCACTCTTCTGTCAAGTACACTTTACCCTGACCTTATGAGTGGATGAAGATACCTCAGT
TGTCTGACTTTGCCAATTGCTTAATTTCAGAATTTAAAAAGGGGAAAGAAAAACATCCTGCTAAAATATG
AACATCTGAGTGTCTTATTTTCCAACATCGTCAATAGCTGTGAGCGTCAGCATTAAATATTCTCCCAAGG
AGTGCCATGATATTGAAGTCACTTTATTAATAACAGCTGTATCTGCAAAACAGTCAAGAGACTCGGACGT
TGAAAGCCAGAGATGACACTGAGCATGCTTTTATTGCGGCCTACCATCTTTAAGTGGGACATATTGATTG
ATGAGTGATTGCCTGTCCATACACTCTCTCATCATCCTGTTCCTTGGATTGGACTTCACTAAGCAATTTA
TCACTCACCTTCAGACTTACATGTGGGAGTTTTCACAACAGTAGTTTTGGAATCATTAGAACTTGGATTG
ATTTCATCATTTAACAGAAACAAACAGCCCAAATTACTTTATCACCATGGCTTTGAACGTTGCCCCAGTC
AGAGATACAAAATGGCTGACATTAGAAGTCTGCAGACAGTTTCAAAGAGGAACATGCTCACGCTCTGATG
AAGAATGCAAATTTGCTCATCCCCCCAAAAGTTGTCAGGTTGAAAATGGAAGAGTAATTGCCTGCTTTGA
TTCCCTAAAGGGCCGTTGTTCGAGAGAGAACTGCAAGTATCTTCACCCTCCGACACACTTAAAAACTCAA
CTAGAAATTAATGGAAGGAACAATTTGATTCAGCAAAAAACTGCAGCAGCAATGCTTGCCCAGCAGATGC
AATTTATGTTTCCAGGAACACCACTTCATCCAGTGCCCACTTTCCCTGTAGGTCCCGCGATAGGGACAAA
TACGGCTATTAGCTTTGCTCCTTACCTAGCACCTGTAACCCCTGGAGTTGGGTTGGTCCCAACGGAAATT
CTGCCCACCACGCCTGTTATTGTTCCCGGAAGTCCACCGGTCACTGTCCCGGGCTCAACTGCAACTCAGA
AACTTCTCAGGACTGACAAACTGGAGGTATGCAGGGAGTTCCAGCGAGGAAACTGTGCCCGGGGAGAGAC
CGACTGCCGCTTTGCACACCCCGCAGACAGCACCATGATCGACACAAGTGACAACACCGTAACCGTTTGT
ATGGATTACATAAAGGGGCGTTGCATGAGGGAGAAATGCAAATATTTTCACCCTCCTGCACACTTGCAGG
CCAAAATCAAAGCTGCGCAGCACCAAGCCAACCAAGCTGCGGTGGCCGCCCAGGCAGCCGCGGCCGCGGC
CACAGTCATGGCCTTTCCCCCTGGTGCTCTTCATCCTTTACCAAAGAGACAAGCACTTGAAAAAAGCAAT
GGTACCAGCGCGGTCTTTAACCCCAGCGTCTTGCACTACCAGCAGGCTCTCACCAGCGCACAGTTGCAGC
AACACGCCGCGTTCATTCCAACAGGGTCAGTTTTGTGCATGACACCCGCTACCAGTATTGTACCCATGAT
GCACAGCGCTACGTCCGCCACTGTCTCTGCAGCAACAACTCCTGCAACAAGTGTCCCCTTCGCAGCAACA
GCCACAGCCAATCAGATAATTCTGAAATAATCAGCAGAAACGGAATGGAATGCCAAGAATCTGCATTGAG
AATAACTAAACATTGTTACTGTACATACTATCCTGTTTCCTCCTCAATAGAATTGCCACAAACTGCATGC
TAAATAAAGATGTAGTTCTTCTGGACAGACCACAACTCTAAGAAGCTAGTGCTGCTATCTCATATATGAG
TATTAAATATGGTATGCTTAGTATATTCCAACCTAAGATAGTTAACTACCTGAGACCAGCTGTGATGTTT
AAAGACATAAAGGATAAAGTTTACTTTTAAAGGGTTTCTAAACATAGTTTCTGTCCTAGGAATATTGTCT
TATCTCCATAACTATAGCTGATGCAGAAAGTCCAGCCAGTTTACTCATTTCGATTCAGAATATTTCAAAT
TTAGCAATAAACAATTAGCATTAGTTAAAAAAGAAACATATTCCAAGGGCAGGTTCGATTCTAGCTCTAA
TTACTGTCATGTCATTTACCCACTGGATCAAAGGGTATGTTTCACTTCTTGACAATATAAATGCTGCAGC
AAAGATGAGAGGTGAAGTAAAACCGATACCTGTCCTGCAGGTCTAAAATTTGAATGGAAATTCAAGCACA
AGTACTGGGGACACATCAAAGTGTGGTGTTTGGTTTGCCTGGAGATGCCACGTTGAATCATGTGATTCTA
GATTAACATTAAATAGATTGAAAAAGAAACTTTGCACGGTATGAGCTTCATACCCCACCAAACAAAGTCT
TGAAGGTATTATTTTACAAGTATATTTTTAAAGTTGTTTTATAAGAGAGACTTTGTAGAAGTGCCTAGAT
TTTGCCAGACTTCATCCAGCTTGACAAGATTGAGAGGCCCATGCCAACAGTCTAATCTAAGAGATTAGTC
TTTCAAACTCACCATCCAGTTGCCTGTTACAGAATAACTCTTCTTAACTAAAAACCTAGTCAAACAAGGA
AGCTGTAGGTGAGGAGATCTGTATAATATTCTAATTTAAGTAAGTTTGAGTTTAGTCACTGCAAATTTGA
CTGTGACTTTAATCTAAATTACTATGTAAACAAAAAGTAGATAGTTTCACTTTTTAAAAAATCCATTACT
GTTTTGCATTTCAAAAGTTGGATTAAAGGGTTGTAACTGACTACAGCATGGAAAAAAATAGTTCTTTTAA
TTCTTTCACCTTAAAGCATATTTTATGTCTCAAAAGTATAAAAAACTTTAATACAAGTACATACATATTA
TATATACACATACATATATATACTATATATGGATGAAACATATTTTAATGTTGTTTACTTTTTTAAATAC
TTGGTTGATCTTCAAGGTAATAGCGATACAATTAAATTTTGTTCAGAAAGTTTGTTTTAAAGTTTATTTT
AAGCACTATCGTACCAAATATTTCATATTTCACATTTTATATGTTGCACATAGCCTATACAGTACCTACA
TAGTTTTTAAATTATTGTTTAAAAAACAAAACAGCTGTTATAAATGAATATTATGTGTAATTGTTTCAAA
CATCCATTTTCTTTGTGAACATATTAGTGATTGAAGTATTTTGACTTTTGAGATTGAATGTAAAATATTT
TAAATTTGGGATCATCGCCTGTTCTGAAAACTAGATGCACCAACCGTATCATTATTTGTTTGAGGAAAAA
AAGAAATCTGCATTTTAATTCATGTTGGTCAAAGTCGAATTACTATCTATTTATCTTATATCGTAGATCT
GATAACCCTATCTAAAAGAAAGTCACACGCTAAATGTATTCTTACATAGTGCTTGTATCGTTGCATTTGT
TTTAATTTGTGGAAAAGTATTGTATCTAACTTGTATTACTTTGGTAGTTTCATCTTTATGTATTATTGAT
ATTTGTAATTTTCTCAACTATAACAATGTAGTTACGCTACAACTTGCCTAAAACATTCAAACTTGTTTTC
TTTTTTCTGTTTTTTTCTTTGTTAATTCATTTAAACTCATTGAAAACATAGTATACATTACTAAAAGGTA
AATTATGGGAATCACTGAAATATTTTTGTAGATTAATTGTTGTAACATTGTCTTTCTTTTTTTTCTTTTG
TTTCATGATTTTGATTTTTAAAATTATTAGCACACAACTATTTTCAGCCCTTTAATAATGGAGCATCAAA
AACATCACCTGTAACCCCAAGCAAATATAGAAGACTGTATTTTTTACTATGATATCCATTTTCCAGAATT
GTGATTACAATATGCAAAGAGTCATAAATATGCCATTTACAATAAGGAGGAGGCAAGGCAAATGCATAGA
TGTACAAATATATGTACAACAGATTTTGCTTTTTATTTATTTATAATGTAATTTTATAGAATAATTCTGG
GATTTGAGAGGATCTAAAACTATTTTTCTGTATAAATATTATTTGCCAAAAGTTTGTTTATATTCAGAAG
TCTGACTATGATGAATAAATCTTAAATGCTTTGTTTAATTAAAAAACAAAAATCACCAATATCCAAGACA
TGAAGATATCAGTTCAACAAATACTGTAGTTAAGAGACTAACTCTCCACTTGTATGGGAACTACATTTCA
CTCTTGGTTTTCAGGATATAACAGCACTTCACCGAAATATTCTTTCAGCCATACCACTGGTAACATTTCT
ACTAAATCTTTCTGTAACACTTAAAGAATTCCCTCATTCATTACCTTACAGTGTAAACAGGAGTCTAATT
TGTATCAATACTATGTTTTGGTTGTAATATTCAGTTCACTCACCCAATGTACAACCAATGAAATAAAAGA
AGCATTTAAAAGGAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０３７５】
TBC1D8B GeneID: 54885
>gi|38570100|ref|NM_017752.2| ホモサピエンスＴＢＣ１ドメインファミリー、メンバー８Ｂ（ＧＲＡＭドメインを有する）（ＴＢＣ１Ｄ８Ｂ）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
ACGTGGGAGAGAAGGGAGGGTTGGGGGAAGTGTGGAAAACCTGAACCTGAGCTGCTGTCGCCTGAGGAAG
ATTTGGTGGGAGGAGAAGCAGAGGGGAAGAGACGGGTTGAGAGTGAGGTGAGGAGGGCATCTAGGTCACT
GCTCCCGGGGGGCACAAAGTTCGCGATGTGGCTGAAGCCTGAGGAAGTGCTTCTGAAAAATGCGCTGAAG
CTGTGGCTGATGGAAAGGTCCAACGACTACTTCGTGCTGCAGCGGCGTCGGGGCTACGGGGAGGAAGGCG
GAGGGGGGCTCACAGGGCTTCTGGTTGGGACTCTTGATTCAGTCTTGGACTCTACTGCTAAAGTAGCTCC
ATTTCGCATCCTACACCAGACACCAGATTCTCAAGTTTACTTGTCAATTGCATGTGGAGCCAACAGAGAA
GAAATAACCAAGCATTGGGATTGGTTGGAACAAAATATTATGAAGACCTTATCTGTATTTGATTCAAATG
AAGATATTACTAATTTTGTACAAGGAAAAATAAGAGGATTAATTGCTGAAGAGGGAAAACATTGTTTTGC
AAAAGAAGATGATCCTGAGAAATTTCGAGAAGCCCTTTTGAAATTTGAAAAATGTTTTGGTTTACCAGAG
AAGGAGAAGTTAGTGACCTATTATTCATGCAGTTATTGGAAAGGACGGGTTCCTTGTCAGGGTTGGCTTT
ATCTTAGCACCAACTTTCTGAGCTTCTATTCTTTTTTGTTGGGATCAGAAATAAAACTCATTATCTCCTG
GGATGAAGTCTCAAAACTTGAAAAGACTTCAAATGTCATACTGACAGAGAGTATTCACGTGTGTTCCCAA
GGAGAGAATCACTACTTTTCAATGTTTTTGCACATTAACCAAACATACCTTCTTATGGAACAGCTGGCAA
ACTATGCCATTAGAAGACTTTTTGATAAGGAAACATTTGATAATGACCCAGTCCTTTATAATCCTCTACA
GATCACCAAAAGAGGTCTGGAAAATAGAGCCCACAGTGAGCAATTTAATGCCTTTTTTAGGCTGCCCAAA
GGAGAGAGTTTGAAAGAAGTACATGAATGTTTCTTATGGGTACCATTCAGCCACTTCAATACTCATGGGA
AAATGTGCATCTCAGAAAATTATATCTGCTTTGCTAGCCAAGATGGCAATCAGTGTAGTGTAATCATTCC
ACTACGAGAGGTCTTAGCTATAGATAAGACAAATGATTCCAGCAAATCTGTCATCATTAGCATCAAAGGA
AAAACAGCTTTTCGCTTCCATGAAGTTAAAGACTTTGAACAACTGGTAGCAAAACTCAGGCTCAGATGCG
GAGCAGCTTCAACTCAATATCATGATATTAGCACAGAGCTTGCTATTAGTTCTGAGTCTACAGAGCCATC
TGATAATTTTGAGGTGCAATCTTTGACAAGTCAGAGGGAATGCAGTAAAACTGTGAACACTGAAGCCTTA
ATGACAGTATTTCACCCTCAGAATTTGGAGACTCTTAATTCTAAAATGTTGAAAGAAAAAATGAAGGAAC
AGTCATGGAAAATACTGTTTGCAGAATGTGGACGTGGTGTTAGTATGTTTCGAACCAAAAAGACTCGAGA
TCTTGTTGTAAGAGGGATTCCAGAAACATTAAGAGGAGAACTCTGGATGCTTTTTTCAGGTGCTGTTAAT
GACATGGCTACTAATCCTGACTATTATACTGAAGTGGTTGAGCAGTCCTTAGGGACCTGCAACTTGGCTA
CTGAAGAAATTGAACGTGATTTACGTCGCTCTCTGCCTGAGCACCCAGCCTTTCAGAGTGATACTGGCAT
ATCTGCTCTGAGAAGGGTACTCACAGCTTATGCATACAGGAATCCCAAAATTGGATACTGCCAGGCAATG
AATATTTTGACTTCAGTGCTGCTTCTATATGCAAAAGAGGAAGAAGCTTTTTGGCTTCTGGTTGCTGTAT
GTGAACGAATGTTGCCTGATTATTTTAATCGTCGAATTATTGGTGCCTTGGTGGATCAGGCAGTCTTTGA
AGAACTTATCAGGGATCACCTTCCTCAGCTGACAGAACACATGACTGATATGACATTCTTTTCCTCAGTT
TCTCTCTCTTGGTTTCTCACACTTTTTATTAGTGTGCTACCTATTGAAAGTGCAGTGAATGTGGTGGACT
GTTTCTTCTATGATGGAATAAAGGCCATTTTGCAACTGGGATTGGCAATACTTGACTATAATTTAGACAA
ACTGCTGACTTGTAAAGATGATGCTGAAGCTGTGACAGCCTTAAACAGGTTCTTTGACAATGTCACTAAT
AAGGATAGTCCATTGCCTTCAAATGTTCAGCAAGGTTCAAATGTGAGTGATGAAAAAACCAGTCATACTA
GAGTGGATATTACAGATTTGATTAGAGAATCAAATGAGAAATATGGTAATATTCGCTATGAAGATATACA
TAGTATGCGCTGTCGAAATAGGTTGTATGTGATACAGACCCTAGAGGAAACAACAAAACAGAATGTGTTG
CGTGTTGTATCACAAGATGTGAAATTGAGCCTTCAAGAATTGGATGAACTTTATGTCATCTTTAAGAAAG
AGCTGTTTTTATCTTGTTATTGGTGTTTGGGTTGCCCAGTATTGAAGCATCATGACCCCAGTCTGCCATA
TTTGGAACAGTATCAGATTGACTGCCAGCAGTTCAGAGCGTTGTATCACTTGTTGAGTCCCTGGGCTCAT
TCTGCAAATAAAGACTCACTAGCTTTATGGACATTCAGATTGTTAGATGAAAACTCTGATTGCCTTATAA
ACTTCAAAGAATTCTCCTCTGCAATTGACATAATGTACAATGGAAGTTTTACTGAGAAGCTTAAGCTGCT
TTTTAAGCTACATATTCCTCCAGCTTACACTGAAGTGAAATCTAAGGATGCTTCAAAAGGAGATGAACTT
TCCAAGGAAGAATTACTTTATTTCAGTCAGCTGCATGTTTCCAAGCCTGCAAATGAGAAGGAAGCAGAAT
CAGCAAAACACAGCCCTGAAAAAGGCAAAGGGAAAATTGATATTCAAGCATATCTAAGTCAATGGCAAGA
TGAGCTTTTCAAAAAAGAAGAAAACATTAAGGATTTACCAAGAATGAATCAGTCTCAGTTTATTCAGTTT
TCAAAGACCCTCTATAACTTATTTCATGAGGACCCTGAAGAAGAATCATTATATCAAGCCATTGCTGTTG
TAACCAGCCTTTTACTCAGGATGGAAGAAGTTGGAAGGAAACTACATAGCCCTACATCATCAGCCAAAGG
ATTCTCTGGTACTGTCTGTGGTTCTGGAGGACCCAGTGAGGAAAAAACAGGGAGCCACTTGGAGAAAGAT
CCTTGTTCCTTTAGGGAGGAACCTCAGTGGTCATTTGCATTTGAACAGATTCTTGCATCGCTGTTGAATG
AACCAGCATTGGTGAGGTTTTTTGAGAAACCCATAGATGTAAAAGCCAAGCTGGAAAATGCAAGAATTTC
TCAGTTAAGGTCTAGAACCAAGATGTAAATCCCTAGGAATTGCCTATCATAGACAAGTTTACTAACATTC
CTGTAGCTGTCAGTTTGATTCCTGTGAGTAGGGCTCAGGGATTTATCTTGTTACCAATGTGTCTGAAGGC
CAAAATATATATCCAGAAGCACAATGCATCATTCCTTTGTTGTTGATAATGGGCTTTGTTAGCACTTTTT
AAAACAAACAAACAAACAAAACAAAAAAGCAAACCACATTTGTTATCTCAAATTTTGATGATATTCTCAA
ATACAAATATACTTTTTTATATTTCACAATATATGCAATATCAGGGGAATATGCTAAATGTTACCACCAG
AGGGCACAAGCATATCACTTTTAGTAAGGAAATTACTAGCTTGTGTTGCTATTTACATATGAATTACTGA
TTATTTTGAAAAGACGGTGTTATGCTTGGGTGTTAGTGAGGCTGATATGTCATGTCAATCGATAAACCCT
ACTTTCCAAATTATCTAAAAGATTACCATTTGGGGCCCTTGTTTTCAAGTTATCTAACTGAAATATTATT
AATTTTTTTAAGTTAATCTCATTCAGTCTTCTAGTAATAAATGCTTTTTTAAGTACCTTCTACAGTCTTC
CTACCTGAGGGGTTCAGAGGCTGCTGACTCACACTGCTAACTCTGTTACTGACAAAAGCAAATCAATAAC
TCTAAATTCTGGGCTGATATAAAGAAAAAAACAATATTGGATTTGGATTTAATCTGGGTAAAATCAGCCT
TCTGAGAAGGGCTAAGAAACAGTTCAATTAACTGTATAGGTCTTTCATTAGACCGAGACATCACTAGAAA
TTCTGGGCACTGCTGTTTGTGGTATTTGTCTCAGAGTAGCTTATGACTGTTTTGGTTCTAGCTTTAGATT
TTGGATTTTCACCAGTCATGTGTTAATTTACATTAGATAGTAAAGAATGGCTACACTAAGACTGAATTAT
CTTATTAGTCTGGCAAGCATATAAAGTATACTTGTATGTAATGATTGCCAAGGTAACAGAATTGCTGACA
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GGAGAAATCATTCATTGGAGCTTCTTTCTTTAGAAAAGACTTTGGTTATAAGCCTTTTGACTTTTCTAGA
TGTGAAACCATGAAAGGGCAGACCTCCTTCAGAGTGACTCAAGAGGTCTCCCTTTCTTGGAGGGAGTTGG
TACAGTCAGCCTTTGGGAAGAATCCACTGTGAACAAAGCTTAACACATGGGGCTTCATCGCTCATAGAAT
ATGTTATTTTCAAAGAAGTTCAAGAATTTTCAAGTTGAGCCTTTGAAAATCCCATAAATTGGTTTTAGCT
AAACACTTACTAGTAGTGTCTTTAAATTATTTAATCAACCTTGTCTTTTCAAGGAAATTACCACTTAAAG
AGATAGTTGGTAAATAAACATCTATGCCTTTTCTCAGAAATGATTTGCTGAACTATGTCCATATTTTACA
GCTTAGATAATAGTTTATATGGAAACTATTATACATCTGCTATTGTGCAATGATTGTTAAATTATACTGA
AGTAGCTCTAGAAAGACACATGTATACAAGGCACTATTGTACACACTTTGCTGAATATTTTGTCAGTTGT
ATTTACAAAGAAAGGTACTTTCTTAAGAGCATATATGTTATTAATATTTGATATGATTTTAAAGTCAGAA
TAGTACAGATTGCTGAGTATTATACTTTAGGCTAGATTAATTAAAATTGAATACTGAAAGAGATTTTTTG
AGTTGCAAAAAGTTTATAAATGCAAAGCAAAAAGAAAACATTTATTTTCTGAGTCTGCAGGAGAAACAAA
CTAAACATTATAGTTTTATAGCTGCTATCTTGTTAACCAAACAGGTTGTTCATAATATTAAAAATCTTAC
GTAGTTGTGTTAAACTGAACCAGTTCATTATACCTTATGCATTAAATTAAATATGTTATAAGGTGGCTTT
ACTTGTCTTTATAAAAATAAATATATCTACTAAACATGAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０３７６】
GALK2   GeneID: 2585
>gi|48527955|ref|NM_002044.2| ホモサピエンスガラクトキナーゼ２（ＧＡＬＫ２）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
CCGGAAGAAAACGGCTCCTGTCACAGAAGTCTCGTGATTGCTCTGGGAGCTTTGCTTAGACACTTGAAAC
TACAGGAGAAAGAAGGATCTAGCGAAATATGGCTACAGAGAGCCCTGCTACGCGTCGGGTCCAGGTGGCA
GAACATCCTAGGTTACTGAAGCTAAAGGAGATGTTTAACTCCAAGTTTGGATCTATTCCCAAGTTTTATG
TTCGAGCACCAGGAAGAGTCAACATAATAGGAGAGCATATAGATTATTGTGGATATTCTGTTCTTCCTAT
GGCTGTAGAACAAGATGTGCTAATAGCTGTAGAACCTGTGAAAACGTACGCTCTCCAACTGGCCAATACA
AATCCCTTGTATCCGGACTTCAGTACTAGTGCTAATAACATCCAGATTGATAAAACCAAGCCTTTGTGGC
ACAACTATTTCTTATGTGGACTTAAAGGAATTCAGGAACACTTTGGTCTTAGTAACCTGACTGGAATGAA
CTGCCTGGTAGATGGAAATATCCCACCAAGTTCTGGCCTCTCCAGCTCCAGTGCTTTGGTCTGTTGTGCT
GGCTTGGTGACGCTCACAGTGCTGGGAAGGAATCTATCCAAGGTGGAACTTGCAGAAATCTGTGCCAAGA
GTGAGCGTTACATTGGCACTGAAGGAGGAGGCATGGACCAGTCTATATCATTTCTTGCAGAAGAAGGAAC
TGCCAAGTTGATAGAATTTAGTCCTCTGAGGGCAACCGATGTAAAACTCCCAAGTGGAGCAGTGTTTGTG
ATTGCCAACAGTTGTGTGGAGATGAATAAGGCAGCAACTTCCCATTTCAATATCAGGGTGATGGAGTGTC
GGCTGGCTGCGAAGCTCCTGGCTAAATACAAAAGCTTGCAATGGGACAAAGTACTGAGGCTGGAGGAGGT
GCAGGCTAAACTAGGGATTAGTCTAGAAGAAATGCTGTTGGTCACAGAAGATGCCCTTCATCCTGAACCC
TATAACCCTGAGGAGATCTGCAGGTGTCTGGGAATTAGCCTGGAGGAACTCCGAACCCAAATCCTGAGTC
CAAACACTCAAGATGTGCTCATCTTCAAACTCTATCAGCGGGCAAAGCATGTGTACAGCGAGGCTGCGCG
AGTGCTCCAGTTTAAGAAGATATGTGAAGAAGCACCTGAAAACATGGTCCAGCTGCTGGGAGAGTTGATG
AACCAGAGCCACATGAGCTGCCGGGACATGTATGAGTGCAGCTGCCCCGAGCTGGATCAGCTGGTGGACA
TCTGTCGGAAGTTTGGGGCTCAAGGGTCACGACTTACTGGAGCAGGATGGGGAGGCTGCACAGTATCAAT
GGTACCTGCGGACAAGCTGCCCAGCTTTCTAGCAAATGTGCACAAAGCTTATTACCAGAGGAGTGATGGA
AGCTTAGCACCGGAGAAGCAAAGTTTGTTTGCTACCAAACCTGGAGGTGGGGCTTTGGTTTTGCTTGAGG
CCTGAAAAAATGTAAAAAGTCTGAGAGAAACTACTTAGGGCACTTAGGAATTGGCAGGACTTTCTGTGCC
ACAGTAAATTAATCTTCCTTCTGTTTTGTATTATGATGAACGGTTGCTATTATATCAAGATATATTTTCA
AAGAAATGGTTGAAAGCTCTCTATGCTTCATAATGATTCTTTTTCCATCTTAAAATATGGTTTTACTATT
AAGAGCCAAGATCATGCTTGGACAGATCTTTTAAGAATAACTTACTGAGATTTATTGATTTGAAGATTTT
AAAGATGAATGGTAAAACACACTCTTAATACTGATTACATGGATTGGACTTGAATTAAATATATTGTTAC
AATTAAACTGATACCACTGAATTGTATGCATTATTCTTGAATAGAGTTCATTTCTGGTTTCTCTTAGTAT
TCTTCTTCCTCAAAGTTGTAGTTGTCTGTTGATGATGGTGATGATGATGATGATGACGATAGTGATGCCA
CACATTCTCTCTCAATTTCAGCTTCGGAACGCTATGAAAATAATACATGATTAAAGTTTCACAGATCTTC
TTGGACATTGTATAATTGAATTTGAATGTGAGATTTCTCCAGTTATCAAGAGACTAAGGATTTTTTTTTT
TTTTTGACAAAAGGAGGATACAGGAAGAAAATTCAGACTCATTTGAATATTTGTAAACCATGTAATATAT
AAATAACCACTTTCAATTCTTTTGGCCCTGAGCTATCTCCATTACTTAATAGAAAAACTTAGATAAAAAA
CACTTTAAGACTCTTCTATTCACATTGAAATAAAGAATTATCTAGATGATAATTCAGATAATTCAGTTTG
TTCATAGAATTACTTTCTTATCACTCTTTTTCTACTACTTTTTCTCAAATACCTCTCTAATCCAAGAGGC
ACTTCCAAGAAATTCCACACATTCCTTATATCCCTTTTTTGCTTGTCTAGCAAAGCTTGTTTGTATATAT
GCACCCCATTGTAAAGCAGGTATGCAGGTATGTGGGTGAAAGTGACTATGAAAAGACTTAATGAATTCTG
GGATTTGTAATGGTATTGATGGGTATCTCTGTATGTATATCAAGAGTGGGCAGAAATGTTTGGCTGGTGA
TGGCAAATGACTGGCTTTCTCTTGTGGATGGACTATAGGAAGCACTTTCTGAATTATGTAATGATTTGGA
CCAAAAAGTATTTTGCTGAAATACTCAGGTAATTGAGATAGCAATGGTTTTATGGCATGAATTATCCAAA
AAAATATCAGAATTACTTATTATTCTGTGATTTCATTAGCTCATTAATGTTTAACTCACAGATTGGGCAT
CACCATCTAGAATTTCAGTTTAAGGGAGGCCTGCGCAAAGCTAGTTTTATTTCTTAAAGGATAACAGTCA
TACATAGAATACTAGGAAAGCCAATATTCTATTTAAAAATAAACTTCTGATGCATTTTCATTCTTAGCAG
AAAGGTAAATGCTTGAGAAAGCTTGAGTCAAATTTGTTAAAAGAATTTTGAGTTCTATAAATCCAAAAAT
CTGAAACCTGAATTTATTTAAATTTATAATCCTTTATTTTTTAATACCGTGCCATTTTCCACAAAGGATT
TGTGGTTGGTATATAATTCTTTAAAGATACCTGGATCAGTG
【０３７７】
GALNT4          GeneID: 8693
>gi|34452724|ref|NM_003774.3| ホモサピエンスＵＤＰ−Ｎ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトサミン：ポリペプチドＮ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ４（ＧａｌＮＡｃ−Ｔ４）（ＧＡＬＮＴ４）、ｍＲＮＡ
GGGAGAGAGGAGTTGGGCTGTGCCGGAGGCCGAGGACCGAGAGGGCTCAGGTGACCCCTGGAAAGCCTGG
GTGGCTGGAAAGGAGCCTAGCGCCTGCATGAAAGGAAGAACCTGCTGGGAAGTACCTGAGCTCGAGCTGT
GGGTTCCGCCGCCCTTCCCCTGCGTGGTGGCTTGGTGGCCGCGTCTGCGCCTCAGCCCTGAGAATCCGGA
TGGCGGTGAGGTGGACTTGGGCAGGCAAGAGCTGCCTGCTGCTGGCGTTTTTAACAGTGGCCTATATCTT
CGTGGAGCTCTTGGTCTCTACTTTTCATGCCTCCGCAGGAGCCGGCCGTGCCAGGGAGCTGGGGTCAAGA
AGGCTCTCAGACCTCCAGAAAAATACGGAGGATTTGTCTCGACCGCTTTATAAGAAGCCCCCTGCAGATT
CCCGTGCACTTGGGGAGTGGGGGAAAGCCAGCAAACTCCAGCTCAACGAGGATGAACTGAAGCAGCAAGA
AGAACTCATTGAGAGATACGCCATCAATATTTACCTCAGTGACAGGATTTCCCTGCATCGACACATAGAG
GATAAAAGAATGTATGAGTGTAAGTCCCAGAAGTTCAACTATAGGACACTTCCTACCACCTCTGTTATCA
TTGCTTTCTATAACGAAGCCTGGTCGACTTTGCTCCGTACCATTCACAGTGTTTTAGAAACTTCTCCTGC
AGTTCTTTTGAAAGAGATCATCTTGGTGGATGACTTGAGTGACAGAGTTTATTTGAAGACACAACTTGAA
ACTTACATCAGCAATCTTGATAGAGTACGCTTGATTAGGACCAATAAGCGAGAGGGGCTGGTTAGGGCCC
GTCTGATTGGGGCCACTTTCGCCACTGGGGACGTCCTCACTTTCCTGGATTGTCACTGTGAGTGTAATTC
CGGTTGGCTGGAACCGCTTTTGGAAAGGATTGGGAGAGATGAAACAGCAGTTGTGTGTCCTGTTATAGAC
ACAATTGATTGGAATACTTTTGAATTCTATATGCAGATAGGGGAGCCCATGATTGGTGGGTTTGACTGGC
GTTTAACATTTCAGTGGCATTCTGTCCCCAAACAGGAAAGGGACAGGCGGATATCAAGAATTGACCCCAT
CAGATCACCTACCATGGCTGGAGGACTGTTTGCTGTCAGCAAGAAATATTTTCAGTACCTTGGAACGTAT
GACACAGGAATGGAAGTGTGGGGAGGTGAAAACCTTGAGCTGTCTTTTAGGGTGTGGCAGTGTGGTGGCA
AATTGGAGATCCACCCGTGTTCCCACGTGGGCCATGTGTTCCCCAAGCGGGCACCATATGCTCGCCCCAA
TTTCCTACAGAATACTGCTCGGGCAGCAGAAGTTTGGATGGATGAATACAAAGAGCACTTCTACAATAGA
AACCCTCCAGCAAGAAAAGAAGCTTATGGTGATATTTCTGAAAGAAAATTACTACGAGAGCGGTTGAGAT
GCAAGAGCTTTGACTGGTATTTGAAAAACGTTTTTCCTAATTTACATGTTCCAGAGGATAGACCAGGCTG
GCATGGGGCTATTCGCAGTAGAGGGATCTCGTCTGAATGTTTAGATTATAATTCTCCTGACAACAACCCC
ACAGGTGCTAACCTTTCACTGTTTGGATGCCATGGTCAAGGAGGCAATCAATTCTTTGAATATACTTCAA
ACAAAGAAATAAGGTTTAATTCTGTGACAGAGTTATGTGCAGAGGTACCTGAGCAAAAAAATTATGTGGG
AATGCAAAATTGTCCCAAAGATGGGTTCCCTGTACCAGCAAACATTATTTGGCATTTTAAAGAAGATGGA
ACTATTTTTCACCCACACTCAGGACTGTGTCTTAGTGCTTATCGGACACCGGAGGGCCGACCTGATGTAC
AAATGAGAACTTGTGATGCTCTAGATAAAAATCAAATTTGGAGTTTTGAGAAATAGAGCACAACAGCACT
TTCGTCATGAGCTGACAGTAGTGTCAAGAAAGTCAAAGAGCCTTAAGAGCCTCAGTGAAGATTGTATTTT
ATTTTATCAAAAGCCACCTAGCAGTCATCTGTGGAGCACTGGAAAGCTGGGGTTCATTTTGGTATATCAC
ACTGAAACTGGGTACCCAGAGTGCTGCTGTTTAATATTTCACAATGCCTTACTTATTGGTTGTTTTATAT
AAGAGTTTTGTCAATATGGTCTCTTCTTAAAAGAAGTTGACTATGAATTGAAACACACAAAACATTTAAG
TGCCAGACTTAATATTAAAGAATGTAAAGGTCCAAGTAAAATGAGGTATGATTTATGTTGATGTGTAAGT
TCACCGCACATCCCACTTTTTAACAAAACTCATGAATGTGCAGTTTGAGCCATTGCTATTTTGATTACAT
AGAATTTGTATTTCTTTTTTAGCCAGCACATTAAATTTTAGATTTTATTTTTTAATCTAATTTTTTTCTA
ATCAAAAAGAAAATTGAGCTTAAGGCAAAAGGCCTGGTTTTAGAGATATGTGTAATTGGAAGAGGGCATT
TGTTTGAGTGTGAGTTTGGAGGCCTTTTTAACATGCAGACATACCCATATTTAAATGAAATGGGGAGATA
TTTACATTCCGTACTTTGTAAACTTGAGCTATTGGACTTCACTGATGTATATATTAATACCTCAGATTCC
TCTGATTTTGTAAGCTGTCTTCTCTGTGAACGTGTTTGTGTGTGTAGGGCATTTTCTGATTGCACTTCCT
TAAGTTATGAATGTACTAGAAAGGGACTCATCCAGAATACTATGCCTCCCTTTGTTAATGCTTAATCATT
TAAAGTAAACACAATTGAAGCCTCTCTGAAGTTAAACCCAACTATGTTTATTAAAATGTGTGAAACTGAA
AGTGGGCTAGGTTCTACCAAGGCTGTGGAACTCTCCTACGAGTTCTGCTGATCAGGAAATTTAAGAATTT
ATCTTAAAAATGCAAGGAAAAAAGACTGCCTTGGCAATTGTGAATGGTGCTTTCAATCTCCTAGCACCGA
GCCTGGCACTTAGGCAGCTTTCAGTAAGTGGGTGAATGAATGACTGAATGAATGAATGAATGGCTCAGCT
GAGGAATGTAACTTTGGTCAAGTTATTATGATGTGTTTGGGCTTAGTTTTCTCATTGGTAAAATGTGGGT
GCTGGATTGGATCTTAAAGATCCCTTCCAGCTCTGAAATGCTGATTGTACAGTATATTCTTCCCAGATTG
ACTCACTGTGCAATCTTTACAATACTTTTTATCTTTTCACTTTTGACATAGGTAATGTTGTTGAGCAGTT
GAGCAATGTTCAGTCCAGTTGTGAAGCTGGAGAAGAGAAATGGGTTTTAAAAATTAAGTGAGGGGAGGCC
GGGTGCGGTGGCTCACGCATGTAATCCCAGCACTTTGGGAGGCCAAGGCAGGTGGATCACGAGGTCAGGA
GATCCAGACCATCCTGGCTAACATGGTGAAACCTCGTCTCTACTAAAAATACAAAAAATTAGCCAGCTGT
GGTGGCGGGCGCCTGTAGTCCCAGCTACTCAGGAGGCTGAGGCAGGAGAATGGCGTGAACCTGTGAGGCA
GAGCTTACAGTGAGCCGAGATCGTGCCACTGCACTCCAGCCTGGGCGACAGAGCAAGACTCTGTCTCAAA
AAAAAAAAATAATAATAAAATAAGTGAGCTGAACTCACCTGAAGTGGTTTACTTCTGTGGGTTAAGAAGT
TCTAGTCAGTGTTCATAGTCGTTTCGTTTTGATAATTGTTGAACCAATTTTGTTTTTAAAACCTTTAGAC
TCTGAAAGTAATATTTTGACTAAGAATGTAAATATTTCCAAACTAAATTACTCGGGAAGTAAACGCTTTT
TTTAAAAGTATTTTTACTGGTTTTATACCAATATTATATGCAGAAATCACAGGATGAATTTAGAATTAAA
TCTCAATTAGTTCACTTTGGCCTAGATTTATGAAAAATGCATGCCTCGTAAAGAGTCCACTGTATTCACG
AGTAAAGTTGCTTTTAGTGTTCACTTGATGACTTGGAGAGTAGGAATTTTGCAAAATCTGAATTTAAGGA
AATTCTTTAGGATAACCATTTCAAAAAATAAAATTGCTATGCAATCTTGAATATTTTCTCTTTTGCCTCG
TAAAATGAAAATGCATTCACAGTTTCTGTAAATTATTTAGCAGCCTTAAAGTTTATCAAAAAATTGTCCA
GATTCCACGTGCAGCATGCTTGGCCCTGCATTTAATTTAAGAAGGATTAATAATAATGCTCTGAATTTTT
CGAAAGGGATTCTCCTAAACCCACCCACTTCTCTTGCCCAGGCTGCTTTTTAAAAATATTTTTTTATTTT
TTACTTATTTTTAAATTTTCTCTTTTTATTTATTTTTGGTTTTCTTGTTAGCCACCTGTTATATGGGAGA
ACGAAAATTGTTATATTTTGAAAGTACTTATTACATTATTTTTATTTTAGTATCTTGATGCTCCTGTCAA
AAGGGAAATGAGGCTTTTAAAAATAAAGTACCTTAATTCTTTATTGACTTTTTGCCCTAAATTGCTAGGT
GTGACCCAGCAATCTTTTAGGAAGAGATTTTACAGTGGTGCTTTATTTATATCAATAATCCAGTATAGTT
AGGCTGTTCATTCCTCATAATAGAGTACATAACAGAAAAGTGGGACTTTCACATTTTCATATTTAGGCAC
GTTCCAATTTAATTCCAAAAATACTCTGTAATTCTACATCTAAAAAAACCGATTCCCTAATTCGAATTTA
TTGGTACCAAAGCTCTCTTTGGCTATAGACAATTAAGAGTTGACCTTTTAAGTTAATGTATATGCTTAAA
AACAGTTTTAGGAAAATATTTGGTAGACAAAGAGTTTCAACTTTAAATGTTCACTATGTCATTTAGTGTC
CAACTTTACGGATAGGTTGACTATCTAAATAGGCATTTTTAGTCATTAAAAAAAATCTAGTCACCAGGAG
GATCCCTATAACTCAAAATAACTTGTTTGTAAAAGAAAATTTGTTTACTTACCCATTAGTAAGTTCCTGC
ATATTCATTATAAGATGGCAAATCAAACTTTTCTAGGATGAAGACAGCTTATTTTTAAGTTGTATAGTCT
TAGTTGGTTTAGGGTCTCAATTTTAATTAATAAAATACTTGGTTTTTATTTGCTTGTCCTTTTGAATTCC
TGTTTTAATAATTTTAAAATGAGCACAAAGAACGTTGAAGTTCAGATTAATCTCTTCTGAATGATGTTTT
TTTCCTCTGTGATGAGTTGTTTCTGACTTTTTTCCTTTTGTATTTGTAATGTTGATTAAGATGTAAAATA
AAAAGTGTGCCTGATTATTTTTGCAAAAAAAAAAAAAAAA
【０３７８】
PAN3    GeneID: 255967
>gi|68303557|ref|NM_175854.5| ホモサピエンスＰＡＮ３ポリＡ特異的リボヌクレアーゼサブユニットホモログ（S.cerevisiae）（ＰＡＮ３）、ｍＲＮＡ
ATGGATGGAGGTGCTTTAACTGATACAAGTCTCACAGATTCCTATTTTAGCACCAGCTTTATTGGAGTCA
ATGGATTTGGAAGCCCTGTAGAAACAAAATATCCCCTGATGCAGAGAATGACTAATAGTAGCAGCTCCCC
AAGCCTTCTAAATGACAGTGCCAAGCCATATTCAGCCCATGATCCTCTAACATCACCTGCTTCATCCTTG
TTTAATGACTTTGGTGCCCTCAACATCTCTCAGAGACGAAAGACACCAAATCCTACTGCAAGCGAGTTTA
TTCCTAAAGGAGGATCAACCTCCAGGCTGAGTAACGTGTCCCAGTCAAATATGTCTGCCTTCTCTCAAGT
TTTCTCTCACCCATCCATGGGAAGCCCTGCTACTGCTGGATTAGCGCCAGGAATGTCGTTGTCTGCTGGG
TCTTCCCCTCTTCATTCCCCCAAGATTACTCCACATACTTCTCCTGCTCCCAGAAGAAGAAGTCACACTC
CAAATCCAGCAAGTTACATGGTGCCTTCTAGTGCCTCTACATCTGTTAATAATCCTGTTTCTCAGACTCC
GTCTTCTGGTCAGGTGATCCAAAAGGAAACTGTTGGTGGGACGACTTACTTCTATACAGACACAACTCCA
GCACCTTTGACTGGAATGGTGTTTCCAAACTATCATATTTATCCTCCAACTGCACCTCACGTTGCTTATA
TGCAACCGAAAGCAAACGCACCTTCCTTCTTCATGGCTGATGAACTCCGACAGGAGCTGATCAACAGACA
TTTAATAACAATGGCTCAAATTGATCAAGCAGATATGCCAGCAGTTCCTACAGAGGTTGACAGCTACCAT
AGCCTATTCCCTCTAGAACCACTGCCACCTCCCAACCGGATACAGAAATCAAGTAATTTTGGATATATTA
CATCTTGCTACAAAGCTGTAAACAGCAAAGATGATCTGCCATATTGCCTTCGGAGGATACATGGTTTTCG
TCTTGTTAACACAAAGTGCATGGTGTTGGTCGACATGTGGAAGAAAATTCAACACTCAAATATCGTAACT
TTGCGTGAAGTATTTACCACTAAAGCATTTGCTGAGCCCTCTCTTGTGTTTGCATATGATTTCCATGCTG
GAGGAGAAACTATGATGAGCAGACACTTTAATGACCCTAATGCTGATGCCTACTTCACCAAGAGAAAGTG
GGGTCAGCACGAGGGACCATTGCCCAGGCAGCATGCTGGATTATTGCCAGAATCTCTTATTTGGGCATAT
ATTGTCCAACTAAGTTCTGCATTGCGTACCATTCATACAGCAGGTTTGGCATGTCGAGTTATGGATCCAA
CAAAGATTCTGATAACTGGCAAAACAAGGTTGCGAGTAAATTGTGTTGGAGTTTTTGATGTTTTAACATT
TGATAACAGTCAAAATAATAATCCATTGGCATTAATGGCCCAGTACCAGCAAGCAGATCTGATATCATTA
GGAAAAGTTGTGTTGGCTTTGGCTTGCAACTCTTTGGCAGGAATTCAGCGAGAGAATTTACAGAAAGCCA
TGGAACTGGTGACAATCAACTATTCCTCTGACCTGAAGAATCTGATTTTGTATTTGTTGACTGACCAAAA
CAGGATGCGAAGTGTAAATGACATCATGCCCATGATTGGTGCTCGATTTTATACTCAATTGGATGCTGCT
CAAATGAGAAATGATGTCATAGAGGAAGACCTTGCAAAGGAGGTTCAAAATGGAAGACTGTTTAGGCTCC
TAGCAAAATTGGGAACAATCAATGAGAGGCCGGAGTTTCAGAAGGATCCCACTTGGTCAGAGACTGGAGA
CCGTTATCTGTTGAAACTCTTTAGGGATCATCTTTTTCATCAGGTGACAGAAGCAGGTGCTCCCTGGATT
GACCTCAGTCATATAATTTCTTGTCTTAACAAGCTAGATGCTGGTGTGCCAGAAAAAATAAGCCTGATTT
CCAGAGATGAGAAGAGTGTACTTGTGGTGACCTACAGTGACTTAAAGCGCTGCTTTGAAAATACTTTTCA
AGAACTGATTGCAGCTGCAAATGGTCAGTTGTAGTATTTGCTAAAAAAGCACGCAGGACATGGCTAAAGA
CCTTAACCAATAGCAAATTGCACTACAGCTGAACTTTTCATCATCTCATTCACATTTGGGAAACGAACAG
GAGATGAGCAAAGCTGCTTGCACTTCAGTCAGGTACACTGTTACTTGAAAGGAAGAATGTTTCACTTACC
CAAGAGCTATGGCTGCCATTGGAGGCTGTTATCTGTGAAGAATTTATTTTAGATTTAGGAGCACCATCAG
GTGAATGATGTTCCTGCTTTTGTTTTTTCCACTTGTATATGCACTAATTTTAATTTTTTAAAGACTTTTT
CTGATCTTTGAACTTTTGCCACATTGTATACTTATAATGGGAAACTTTGCAAGGACATTTTTGGGAAGCA
ATGCTGGGCAGCGTTTTTGCCATTGAGGGTTGCAGAATTTGCTCTTTTTGGGATGGGTTGCCCTGAATAA
CATTACGGACCAGGTAAATAATTTCATAGAAGTTCAGTATAGTACGTAATTCTTGTAAGAGTATCGTATG
CAAGCTCTCTGTATGCCACCCACTGTTAGTTCAAATTGAGATTTTTGTTTTGTTTTGTTCTTAAGAACAT
ACCAAGAAAATACCAGTGAATTGTTGGATATGAATTCCCTGTTAGTTGATTTAAATCCTTTCTGAATAAA
GATCAGATAAACAGTAACTGAAGGAGCATGTATAGCTCTTTCCTTCAAATTCAACTAGAGCCTTTTTAAA
AAGACATTTGCCTGCTAGTCAGATACATTTACATTTATGCAAATTTTTTAAATAGGAGAAAATTAAGAAA
TTGTGTTAAAGGCCTAAAGTTCAGGAGTGTATTACTTTAGGTTCTTTCCAGTTTGCTGGTTTTTTTTTTT
TTTTTTTTTTTTTTTTTTGGGCGGGGGGGAGGTTTATGAAGTTTTGCTCTTTGAACCACAGCTTTATTAT
GGTCCTTTACACTGGAGACAGACACAGAGACACTGTTCAGAAGATGAACTAAACTCAGCAGTGGTCTGGT
ATCAAGAGCTTTCTGATGTTTTACAGCCTGAATTTGGAGGGATAACGATCTGCTGTGCCTTTGCAGTCAC
TGCTTAGCCCAAAGTAATAGTACTTTTGATAATAACTCACTCTGTGCGATATTCCTGAATAAGTCCATCT
CAAAAGTTTGGGATTTTCCTCCTCTTAACTTTCTTAATATTTGGACATGCAGTTGTCGCCAAACTTGGGT
ATTCATGGAATTTCTAGTAAATGAAATACCTATACTTTGATACTGAAGACTGCCAAATACATAGGAATTT
TCTTTCTTAAAAAACAGTAATGAAGACTATATCTCCTTTCCCAGCACTGAATGTTTTACTAGCACTGGGT
GCTCACCATGCAACTGAAGAAAATGTGGAAACTCAAAAGGTCAGGACAGACTTCCAAGCACTTGCAACTG
ATGTTACTGTCTTCAATTTTAATAATTACACATATTTGTATATTTCAGAGAAGTTTTTAATATTTCTCTG
TCCACTTTTTATAAGCTTTAAAATGATTTTCTCTGCCTTGAGATTTGCATCAAGAAAAAGCACCTCTCTT
CACCTGAAAGCTTTGAAGACTAGAGACACGCTTTACACGTTTTAACAAGTATATTGAGTCCACGTTTGGT
AGCATCAGTTGTTGAGTTAAAAAGAAAATTATTGCATTTGATCTGGATGGATTTTAAAAGAATATAATGT
TCAATATTAAAAGGATAATTCACATTTGCCACCATAATGTTCTTTTTTATGTAAAAAGAAGAACTTGGAG
ACATTAACATGAAAAAGTCTTTTATCATTAGCTCATGTATTTGAGGAAGAGCAGCTGTCTTTTTATATGT
TTTTTGACAAATCATATTGTATTCTTTTGTACAAAAAAGAACTACTTGTATTCTAGAAGAAATATGAAAT
GCTTAATTTATAAGCGGGCTGGAGATTTTTTCCAATATTGTTTTCTTTGAAAATGAAAGGGGATCATCTA
TTTTAGTTTTGGGGTCTGGGAACTTTTTGAAAATTTAATTTGTGGACCAATGTTTTGTGAAAGCTAAAGA
GGGCAGGGGTTAAAATAGGGCTTGAATTTCTCATTCTGTATAGACCAGCAAACTTCCCTGTGCAAGGCAA
GTTTACATCACAAATCCAAGAATGTTTGCATCCTAAATGCTAGTTTGCTTCAGCCCCTAGTTAACCTCAG
GACTTGGTTTGCATATAAAAGGTAGACAGCTGATATGTTTTCATGAATAAATATTGTCAGCCAGAAAAGG
TTGGTGTCAGGTAATGCATATTTTTTTAAGCTTTGTTTTATATTTATTTTTCATTTAGTTTTTATTGGGA
ATGGTTTTCAAAGAACTCTCAGTTCTGCCTAGGTGTTTTTGGGGGAGCCCTGTTTTCCATAGTGTAATTC
CATTTAAGAGGTTGTCTAAAAGTCTTTTTAATTAATAGAAAGATTTTAATATCCAAGAGTAGTCAAATTA
AGGATATAAACTTTCCACACCTTCCTGTCGTGACAGATAAAAGCACAGAAAGGACAACCCTTGAAATCAT
GTAACGTTGGTCATTTCAATATTTTGTACCTGTTTTAAATTCTGTTAGTGTATTTACTTCATTGTAAATA
TTTTTGAGGGTACCTTTGTATTTTGCTTTTGACCTTGGTTCTGTGATTTGGATGTCAACAACTTCCCTAA
AAAGCACCAGTGTGTTAGGTTCTAATGTCATGACCCAATTTGTGTTATTCATCTTTAATCCTGTTTTCAG
TCTCTATGTGTACAGCAGTATTTTTAATAAAGAATTACAGAGATAAA
【０３７９】
DYRK2   GeneID: 8445
>gi|153281166|ref|NM_003583.3| ホモサピエンス２重特異性のチロシン−（Ｙ）−リン酸化調節キナーゼ２（ＤＹＲＫ２）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
CGCGGGGGCGCGCGCGCGCGGGCCCGGGAGAGGCTCCCGAGCCAGGCGGTCTTCGGTCCTCGCAGCGCTT
CCAGCTCCCCGCGCCCCTATGTGAGGGAGACGGGGAGGCCCGCGGCGCGCAGGGGAGGGCGAGGCATGTG
CACGGGCCGGAGGGTGCTGCAGCCGCCCGAGGAAGAGGAGGACGGCGGCGAGGAGGAGAGCGGGGGGCTC
GCGGCGGCGGGCCCCGGCCGAGGGGATGCAGTGGACTGTGTGTGTCTGGCTGTAGCAGACGCGAGGCGGC
GACGAGGCGCCGGGGACCCGCGCGAGGGGCGGCCGGGAGGCGGCGGCGGCGGCCGCCAGAAGTAGCAGCA
GGACCGGCGGCGGCGACGGCAGCCCTGAAATGCATTTTCCTCTCCAGCGGCCATGTTAACCAGGAAACCT
TCGGCCGCCGCTCCCGCCGCCTACCCGACCGATTGGCGGCAGTAAGCACACAATGAATGATCACCTGCAT
GTCGGCAGCCACGCTCACGGACAGATCCAGGTTCAACAGTTGTTTGAGGATAACAGTAACAAGCGGACAG
TGCTCACGACACAACCAAATGGGCTTACAACAGTGGGCAAAACGGGCTTGCCAGTGGTGCCAGAGCGGCA
GCTGGACAGCATTCATAGACGGCAGGGGAGCTCCACCTCTCTAAAGTCCATGGAAGGCATGGGGAAGGTG
AAAGCCACCCCCATGACACCTGAACAAGCAATGAAGCAATACATGCAAAAACTCACAGCCTTCGAACACC
ATGAGATTTTCAGCTACCCTGAAATATATTTCTTGGGTCTAAATGCTAAGAAGCGCCAGGGCATGACAGG
TGGGCCCAACAATGGTGGCTATGATGATGACCAGGGATCATATGTGCAGGTGCCCCACGATCACGTGGCT
TACAGGTATGAGGTCCTCAAGGTCATTGGGAAGGGGAGCTTTGGGCAGGTGGTCAAGGCCTACGATCACA
AAGTCCACCAGCACGTGGCCCTAAAGATGGTGCGGAATGAGAAGCGCTTCCACCGGCAAGCAGCGGAGGA
GATCCGAATCCTGGAACACCTGCGGAAGCAGGACAAGGATAACACAATGAATGTCATCCATATGCTGGAG
AATTTCACCTTCCGCAACCACATCTGCATGACGTTTGAGCTGCTGAGCATGAACCTCTATGAGCTCATCA
AGAAGAATAAATTCCAGGGCTTCAGTCTGCCTTTGGTTCGCAAGTTTGCCCACTCGATTCTGCAGTGCTT
GGATGCTTTGCACAAAAACAGAATAATTCACTGTGACCTTAAGCCCGAGAACATTTTGTTAAAGCAGCAG
GGTAGAAGCGGTATTAAAGTAATTGATTTTGGCTCCAGTTGTTACGAGCATCAGCGTGTCTACACGTACA
TCCAGTCGCGTTTTTACCGGGCTCCAGAAGTGATCCTTGGGGCCAGGTATGGCATGCCCATTGATATGTG
GAGCCTGGGCTGCATTTTAGCAGAGCTCCTGACGGGTTACCCCCTCTTGCCTGGGGAAGATGAAGGGGAC
CAGCTGGCCTGTATGATTGAACTGTTGGGCATGCCCTCACAGAAACTGCTGGATGCATCCAAACGAGCCA
AAAATTTTGTGAGCTCCAAGGGTTATCCCCGTTACTGCACTGTCACGACTCTCTCAGATGGCTCTGTGGT
CCTAAACGGAGGCCGTTCCCGGAGGGGGAAACTGAGGGGCCCACCGGAGAGCAGAGAGTGGGGGAACGCG
CTGAAGGGGTGTGATGATCCCCTTTTCCTTGACTTCTTAAAACAGTGTTTAGAGTGGGATCCTGCAGTGC
GCATGACCCCAGGCCAGGCTTTGCGGCACCCCTGGCTGAGGAGGCGGTTGCCAAAGCCTCCCACCGGGGA
GAAAACGTCAGTGAAAAGGATAACTGAGAGCACCGGTGCTATCACATCTATATCCAAGTTACCTCCACCT
TCTAGCTCAGCTTCCAAACTGAGGACTAATTTGGCGCAGATGACAGATGCCAATGGGAATATTCAGCAGA
GGACAGTGTTGCCAAAACTTGTTAGCTGAGCTCACGTCCCCTGATGCTGGTAACCTGAAAGATACGACAT
TGCTGAGCCTTACTGGGTTGAAAAGGAGTAGCTCAGACCTGTTTTTATTTGCTCAATAACTCTACTCATT
TGTATCTTTTCAGCACTTAATTTTAATGTAAGAAAGTTGTTCATTTTGTTTTTATAAAATACATGAGGAC
AATGCTTTAAGTTTTTATACTTTCAGAAACTTTTTGTGTTCTAAAAGTACAATGAGCCTTACTGTATTTA
GTGTGGCAGAATAATAACATCAGTGGCAGGCCACTGATTACTTCATGACTGCCACGCATTTACAGATTGG
TGTCAAAGACATTCACTATGTTTTTATGGTTCATGTTATATCCTCCCCAGGGTGACAGCCCCTTAAGGCC
CTCCTTTTCCCTCCATGCTCCAGGTCCATGCACAGGTGTAGCATGTCCTGCTTCCGTTTTTCATAAATTA
ATCTGGGTGTTGGGGGTAGTGGGAGGAGAACGGTCAGAATCAAAGTGACATTCTAAGAAAAACTGTACCT
TAGAGATTTTCCTCTAGTGCTCAAACAAATACAAAATAAGATCCCCAAGGTTTAAACTGCCCAGTTAGCA
TTCTGACATTCTAAAAGCCGGCAAAGCAGCTTTTAGTGGATAAATGGGAATGGAAACGTGTGTGTTCCTC
CAAATTTTCTAGTATGATCGGTGAGCTGTTTTGTAAAGAAGCCTCATATTACAGAGTTGCTTTTGCACCT
AAATTTAGAATTGTATTCCATGAACTGTTCCTCCCTTTTCTCTGCTTTTCTCCTCTCTGTTCCTCTTTTA
ATACCACACGTCTGTTGCTTGCATTTAGTTTGTCTTCTTCCTTCAGCTGTGTATCCCAGACTGTTAATAC
AGAAAAGAGACATTTCAGCTGTGATTATGACCATTGTTTCATATTCCAATTAAAAAAAGAACAGCAGCCT
AGCTACTTAAGGTGGGGATTTCCATAGTTCCAAAGAAGATTTAGCAGATTAGAGTGAGTTCACACTTTTC
AGGTGCCACTGTAAGGTTCTCTCAGCCTGGGAAACTATCAACTCTTTCTTTAAAAAGAAAGAGGGTTGAA
AATCCTCTGGACGAACAGAAGTCACTTTGGCTGTTCAGTAAGGCCAATGTTAACAACACGTTTAGAGGAG
GAAAAGTTCAACCTCAAGTTAAATGGTTTGACTTATTCTTCGTATCATTAGAAGAACCCCAGAGATAGCA
TTCCTCTATTTTATTTTACTTTCTTTTGGATTGCACTGATTGTTTTTGTGGGAATGACACTTTATCTGGC
AAAGTAACTGAGAGTTTGGTAAAAGAATATTTTCTTCTCTGAATAATAATTATTTTCACAGTGAAAATTT
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GTCCCCAGTGAGGCCAAGAAAGTTTCCGGTTAAGTTCTTTAATAATAATCCTACAGTTTATCTTAAGAAA
AAAAAAAAGGTTTGAAAAAAACACTTTAATTTAGGCTTCGTTGGTTGATGGTGGAAAAAAATGCTCAGGA
AATATTTCAGATATTTGCCAAAAAACCAGTAATAAGGTTACCTTATTAAAATAGTGATATTTGCTTTACT
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TTCCATTTCCAGTTATCTTCACATTTACATTTAAATATACAAACCTGAGCCTGCCATTATTAATTTCCCT
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CTGGTTCTTAAGATGCCAGCAATGAATTTGAGACTATCTTTATTTATAAATGGAAACCGGAAACTTTTAT
ACCAAACTATAATAATGTGCAGCACTGTAGGGCTTTTTTTTTTTTCCCTCCAAATACAGTGAAATTTTTT
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CATGTCAAAAAAAGAAAAATGTTGCATCTTTGTGATTTTAAAACATAAATTAATGAAGGCTCTGATAGGC
TATTAGGAGTTGGCTTGGAAACAGTTTTTGGTCTCACAGGTTACCATTGTTTGGGGATGTCTGAGCTGTT
TTCAGATCTAGGAATAGCACAGTGTTGTCTTGTCTTTGGCAGTCTCATTTGGCTCTGTTTCTTGCACCAC
CAGCGTGTTCATTACCACTTAAATATATTGCTACAGCAGTGGAACAACAGAGTGGTGCAAGACACTGTAG
ATTAACGGTAGAGGAGAAATTGTGCCCTTAGTGTTAACAATGTGCCTTTTGTTCTGAATGCCATGTTGTA
GGGCATGCATTTTTTGGCCTCTTTAACTCTTCGAATTCTAGTCAGTAAGAATGGAACCCATCTCTGCAAA
GATACATCTGTCTTAAATATCTAGTTACAGGCCTTAATAGAAACCATAAGGCATGACTCATCTTCAGGCA
CTGAAAAAAGATAACCATCAGGTAGTGTTACACAAGGACTTCCTATATTTAAGGGGTTAAAGATGGTCTT
TGTTGTATCTTAACATCAGACTGATTTTTACATTTTTTTTTTGTTATGCTAACACTAGACAAAAATCAAC
TGTATTTGTAAAAATTTACCTCAAACCATTTAATTTTATAGTGTGATTAATCCCAGGGCATTTGGTATGA
ACCAAAGTGCATTCCTTTTATATGTGCCTGGCTCTAGTAAGGATGGCCAGGGATTTTTACAATTTGGGTG
CAAGGCACTTAAGCCACTTTTAAACTTAATGGGTGGTTTGGGGTCGTGTTAAATGACTCCATCAGAATGT
TAGAAAACACTTTAGGCATCAGTAGCATTGGGCCATATTGGAATCCTAAAGTGTGAATTATTTTAAGGAG
AGCATTCATTTTTGTAATTTTTTTCATCAAAAATATTTCTGGTAAGCAGAAGACTTTTTAAAAAAACTGA
TCTGGTCTCGGTAAAGGTTTTAATATTGCCCAACATAATGCTGTAATAGCATTAAAAAAAGTATTTGTGA
ACTCTGTTTCTTAGGGGCTTGTACATCTCTCTGCTATGGACATACATAAAATTAATTGTAATTATACTCA
GCTCAACTGCTACAGTTCTGTCTAGGCAGTGGCTTGGGTTTTTATCGAGCAACAACTTAGACACGTGACT
GTAATATGCTGCAACTGTGTGTACTGAAAATATGTGAAAATGGTTGAATGTGGACTGTGTATATATGTAT
GTAAAAATTTCTGTGAGATGCTGCTGTCGCCACTTAACATTAAATATGTTCTAGTGGATTTTAATCCTAG
TGGCCAGTTCTATGATACTGTATGTATTATACAGCTGATGACAGGAGTAAGACTGTTTAGTGAATATCTG
TTAAATTTTATTGTTGTGGCCAGAGATAATTTCAGAATAAAATTTTAATGTCCTACCTTA
【０３８０】
PELI2   GeneID: 57161
>gi|87080798|ref|NM_021255.2| ホモサピエンスペリノホモログ２（ショウジョウバエ）（ＰＥＬＩ２）、ｍＲＮＡ
GGCGCTCAGCGCAGGCAGGTCCCCCTGCTGCCGGGTCCCATTTGTTGCCGGCTCTGACTCGGGGCGGCCG
CGGCGCGCGGAGCTCCGGGGAGTCAGGCGGAGCAGCCGCGCAGCCACGACGGAGCAGCAGCGGGACTGGC
CGCCCCGCGCCCCCTTCGCCGCCGTGCCCTTCCCCGGCGCGCTCACCCCGTTCTCGGGATGGGATTGTAG
CGGCGGCGCGGACTCGGCGGGGATCGCGGCGGAGGCGGCGGCGTCGGCGGCGGCGTCGGCGGCCGAGCGG
GGCTCCATGTTTTCCCCTGGCCAGGAGGAACACTGCGCCCCCAATAAGGAGCCAGTGAAATACGGGGAGC
TGGTGGTGCTCGGGTACAATGGTGCTTTACCCAATGGAGATAGAGGACGGAGGAAAAGTAGATTTGCCCT
CTACAAGCGGCCCAAGGCAAATGGTGTCAAACCCAGCACCGTCCATGTGATATCCACGCCCCAGGCATCC
AAGGCTATCAGCTGCAAAGGTCAACACAGTATATCCTACACTTTGTCAAGGAATCAGACTGTGGTGGTGG
AGTACACACATGATAAGGATACGGATATGTTTCAGGTGGGCAGATCAACAGAAAGCCCTATCGACTTCGT
TGTCACAGACACGATTTCTGGCAGCCAGAACACGGACGAAGCCCAGATCACACAGAGCACCATATCCAGG
TTCGCCTGCAGGATCGTGTGCGACAGGAATGAACCTTACACAGCACGGATATTCGCCGCCGGATTTGACT
CTTCCAAAAACATATTTCTTGGAGAAAAGGCAGCAAAGTGGAAAAACCCCGACGGCCACATGGATGGGCT
CACTACTAATGGCGTCCTGGTGATGCATCCACGAGGGGGCTTCACCGAGGAGTCCCAGCCCGGGGTCTGG
CGCGAGATCTCTGTCTGTGGAGATGTGTACACCTTGCGAGAAACCAGGTCGGCCCAGCAACGAGGAAAGC
TGGTGGAAAGTGAGACCAACGTCCTGCAGGACGGCTCCCTCATTGACCTGTGTGGGGCCACTCTCCTCTG
GAGAACAGCAGATGGGCTTTTTCATACTCCAACTCAGAAGCACATAGAAGCCCTCCGGCAGGAGATTAAC
GCCGCCCGGCCTCAGTGTCCTGTGGGGCTCAACACCCTGGCCTTCCCCAGCATCAACAGGAAAGAGGTGG
TGGAGGAGAAGCAGCCCTGGGCATATCTCAGTTGTGGCCACGTGCACGGGTACCACAACTGGGGCCATCG
GAGTGACACGGAGGCCAACGAGAGGGAGTGTCCCATGTGCAGGACTGTGGGCCCCTATGTGCCTCTCTGG
CTTGGCTGTGAGGCAGGATTTTATGTAGACGCAGGACCGCCAACTCATGCTTTCACTCCCTGTGGACACG
TGTGCTCGGAGAAGTCTGCAAAATACTGGTCTCAGATCCCGTTGCCTCATGGAACTCATGCATTTCACGC
TGCTTGCCCTTTCTGTGCTACACAGCTGGTTGGGGAGCAAAACTGCATCAAATTAATTTTCCAAGGTCCA
ATTGACTGACGCCCTTGACAGCCATCTACGACTTTATTAACAGGTTACTGTGAAGATTTTGCCACTAACT
CTAGATTTTACCTTTTTGTAATGCTGTTTATCAGAGGAGGGTGACAGGGGCTGGAAATAAAGAGAGGGGA
CATGGTGATGAAACATGGCAGGAGTGTAACAGATACCAGTGGTGTGTTGCATGCTCAAAACAGCAGCGTC
GTCATTGAAGTCTGCTTGATTAAACCATAATATCTTTGTAATAATTGGATTTAAAATGCTATGCTTCTAT
TTTTAACCTTGGGTTTTTAACCAAGTTTTTTTTTTTTTGTAATCTTGGACAAGACTTTAAATCATATTTT
ACAGATGTAGAAGAAATTTATTCAAAAGTGTGGGCTCATGAAGTTCACTTCAGTGCAGTGTGGTGTAGGT
GTTACGCGAAGGGCGCACAGTGTCTAGAAATACTTGATCGTGGCTCAAACCTGACCAGACAGCAGAGGGG
CGGCTCTGTACAGTGTGACTGGTGGACAGATGGCCTTAGGCACAGGTGGTTTTGAAATCTGGGGCTTTTT
CTGATTTATTTTTCTGACTTGTTGGGGGAGAGAATATTCATAACTTGTGGGCTTTTTTTTTTTTTAACTT
CAGTGGAATTTACTTTAGATATTCATTCATCAAATACATGGGACTTCACAAACAATTTTCCATAACTTTT
TAGCCTGTCTTTTGTTATTTCTGCCTAATATGATTTGCCCCGATACTCATCTTGCACGGCCAGAACTGTT
TGGTTGATTAAAATACATCAGCTCTTAAAAACTCATTAACTGAGGGTAATTACAGTAGTAGACATGGTCT
GGGTACTATACTACCATGTTTATTTGCTGACTGAATTAAGATTTAAGAATGATTAAAAATAAGCTTTTAC
TTTTTAAAACCACTTGAGGTTTCATAAAGCTTGGGGTTTTTTTTTTTCCTTTGTTAAGAAAGCCAACCAA
TCACAATGATATAGTCATTGTTGTGCACTCCCTTTTCACCATCTGTCACCTTCCCTTGCAGCTTAAGGAG
CCCAGTAAGTTTTGAAAATGTTTGCGAATCAAACTAAATTTAAGTGGGATGATTAGATATACACAACACC
AAGTGGTACATCTGCAGAGATAATTCAAAATTCCTGCTTTTGAGAGAGCAAATGAGTGTTGCTGAGGAAT
AATTAAATGAGAATTTCATAGGAGCTCCACCATTCCTGTTACTTTCATTTCATTTTGATTAATAATTCTT
GGATGCTTGGCATCGATCGTATCACTGCTCCTAGAAGGTAAAGATCCTTTAGGACATGAGACTGGTAGAA
GCTGGCTGAGATAAAATAAGTATTTATTTAAACTAATGTTCTCTTAATTTGACCATTGCAGATTTGGGTG
ACTTTTTTTTAACCTTTGTACATATACGTAATTTATATGATTCTAATGTACTATATCCATACTTGAATTG
GTTTTTTCGTATTTTGCCTACTGGCAAATATTTTGCCTATTTTCAGTCGTTCTAACCTATTTGAATACGC
TTTTCCTTAAAGTGATACGATAATATTACTCTTGATTGCTGCTGCTTAATTTGATGTAATATGTTTAAAG
TTCAGCCTCTCAGTTTTAATATAGCTTTATTTTTCAGTGGAGATCATTGTTTAGGATGAGACATTTTTGG
TTTTGGTTTTGTTTGGGTAAATTTTAAATGGTGTGAAAATCGATGACAACAGTCCTCTTACAGATAGCTT
GCTGTATTCTGTATAGCTTACTCTACCTGCAGACAGAAAATGAAAGAAAAAAATGGACTTGCCTAGAATA
ATATATTGAATGCCTTTTGATTTAGCCAGAGTCTCTGATGATTAGCTTTCACTGATAGAGTATGTCTTTT
CAGCCTGTAATTCTTTGGGCCCCAAAGAATGACAAAGGAGGCACTCGTTCTCTTTTCTTGCTGTATGCCT
AGAAAGTGGTTGAAGGATTCTTGATGCCCTAAAACCATCTTGTAAGCTAAATGGTCTTGCATCCAGAAAG
GCCAGATTTTACCTACCAAGAAAAAAAGATATTTTTCCAGAGAGTTAGGTATATCATAATTTTCCATTTC
AAGTCCTGTTTATAAGTCTAGTCATTCTGCAACGTGACATATCCCCCAAAATGAAGTTACCTTCCAAGTT
GGACACGTCCCGTAGTTGGGCATATGTCTAACTAAAAGTTTCTGACTTTTAGTAAATTCAGCTTAAATAT
AAGTTGAAATTTGGGAAATAATTTCCAAGCTCTTGGAAGGGGTAACAGTGAACCGCCCTCCATGGGCTCC
ACATCTTTTCCTTTGGCTTCCAAAGTCAGGTCCCGCCCACCCTGCCTAAGGAACTGCAGAGAGGTGGCAA
ATCAGCAAAAAGGACACCAGGCTCTTCTTGGCCACTTGTAGGAAGATCCCTTTACAATTTTGACTAAGGA
GATTTTTTTTTTCACAGTTGAGTTAGTTTGTGAAAATAAAGAACTCTGTAGCTCACCAAGGTGGAGAAAC
GCAATTCAGAAAAGTAATTTCTCCAAGGTCACTTCTTTTTTTATGTCTTGCCATCACTTTAAAGGACTAG
CCCCACTCCCCCATGTGTATACACAAGGAAATTGCAGACCAATTAGTTGTCTTGGCCTGACTCTAATGCC
TTTTGCAAGTAGCTTTCCAGAAGTAAAAGTCCCAGTGATGTATTCCCATAGAAATATTTTTCAGTTGTTT
ATGTCGTTTACTACAAAAAAAAAGATTCAGAGTGGATGGAGTACAACTCTGAGTATTTTTCTAGTCCGGA
ATTTTTTATTAATAATCGGTGCTGCCGGGTCATGCATGCTGCAACTCTCAACATTTCCCTTATTTGGTTC
AGCTTTTAGCAAAAAGGGCTACAGTTCACCCTGCAGAGTATTAAGGTTTCTGGATTTTTTTCTCCCAACT
GTGGCCCAAAAGAATTAAAATCTGTTAATATAAATAGAGAACATATTTATCATTCCTCGATAGTTAATTA
TAGACTTTGGTACCTTTGTGCCTCAGGGAAGCCACGTGATATAACTGGTTATAGAATTTCAGGGTTAGGG
TTTAAAGAAAGGAGAAAGCCATTGGAAAAATGATGGGCTCCATTAAGGAGACTAATGAATCTGGATGCAG
AAATATGTCAGAAACTGGCATAAACATGATTGTAGTAGAATTTATTTTCCAGTACCAATAGGGAAATTAT
TTTAAGTTATTACATTTACTGTATTGGGAAACTTGAGGAGAACTCTTTAGTTCATAAAGCTTCAATGTCT
TTTTTTTTTTTTTCATGGAAAAACTCAAACCTCTGTTATTTGGGAGCTCAGTATTGTGTGGACACTTACG
AGAGTTTTCTGCTTAATTGAAGTGTAATATAGGTTGTAGAATTGTTACCTGCAGTTCTATGGTTTTGTTT
CACTTCTTTTCTTTTTTAAAGCCATTCTGTTCTTTGGATGTGCTTGAAAGGGTGTGTGATTACACCATTG
TTAATGCTGGGTAAAAACTATCTTCTTGCAGCCTTGCCTCATAACAGTGGAATTTCTGATAGACAAACCA
CAGGACTTTGATTTTAAGCCAAATCCATCTCCATCCCTTTACTGTCAATCTTCTGTCCCAGTAGTTTAGC
CTTTGTGGCTTAGGTTATGATGCGCCTCCTTCTGTGCGACCAATGAGACGACTTCAGCATCTTTTTAAAA
TAATCTAAGCATCATTGAAGCAGTAACACAAAAAAAAGGTTCAGTATTTTCTTTTTAGTATAACTTACAT
CCTTTCAAATAAGTCTTTGCCCTCATGAAGAATCCCTAGAGGAAGATAAGGAAAATAAGTATTTTCCAGT
TTTGCTTGACAGTTTCTAAACAAACAAAAATAAACTCAATGAAAGGAAAGATGTTTCTTTTTAGCTGAGA
TGACAGATTGCTTCTCTGTATTAAATAGTCTAGAAGTTAAGGGGATGGTCACATTTACCATGTATTGTGT
TATTAGCAGTTAAATTTTATGAATATGTTTGTAAAATTGTTGTTTTATATTTCATGTCAAATTGAAAAGT
TTATTTCTTCACTATTGTACCTGTGGAAATACAAGCCATTTTACAGGAAAAAATCTTCAAAAACTATTAA
ATGGATATCAGCCTGTTTGTGAGCCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAAAAAAA
【０３８１】
PIK3R1  GeneID: 5295
>gi|32455247|ref|NM_181523.1| ホモサピエンス  ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（α）（ＰＩＫ３Ｒ１）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
TACAACCAGGCTCAACTGTTGCATGGTAGCAGATTTGCAAACATGAGTGCTGAGGGGTACCAGTACAGAG
CGCTGTATGATTATAAAAAGGAAAGAGAAGAAGATATTGACTTGCACTTGGGTGACATATTGACTGTGAA
TAAAGGGTCCTTAGTAGCTCTTGGATTCAGTGATGGACAGGAAGCCAGGCCTGAAGAAATTGGCTGGTTA
AATGGCTATAATGAAACCACAGGGGAAAGGGGGGACTTTCCGGGAACTTACGTAGAATATATTGGAAGGA
AAAAAATCTCGCCTCCCACACCAAAGCCCCGGCCACCTCGGCCTCTTCCTGTTGCACCAGGTTCTTCGAA
AACTGAAGCAGATGTTGAACAACAAGCTTTGACTCTCCCGGATCTTGCAGAGCAGTTTGCCCCTCCTGAC
ATTGCCCCGCCTCTTCTTATCAAGCTCGTGGAAGCCATTGAAAAGAAAGGTCTGGAATGTTCAACTCTAT
ACAGAACACAGAGCTCCAGCAACCTGGCAGAATTACGACAGCTTCTTGATTGTGATACACCCTCCGTGGA
CTTGGAAATGATCGATGTGCACGTTTTGGCTGACGCTTTCAAACGCTATCTCCTGGACTTACCAAATCCT
GTCATTCCAGCAGCCGTTTACAGTGAAATGATTTCTTTAGCTCCAGAAGTACAAAGCTCCGAAGAATATA
TTCAGCTATTGAAGAAGCTTATTAGGTCGCCTAGCATACCTCATCAGTATTGGCTTACGCTTCAGTATTT
GTTAAAACATTTCTTCAAGCTCTCTCAAACCTCCAGCAAAAATCTGTTGAATGCAAGAGTACTCTCTGAA
ATTTTCAGCCCTATGCTTTTCAGATTCTCAGCAGCCAGCTCTGATAATACTGAAAACCTCATAAAAGTTA
TAGAAATTTTAATCTCAACTGAATGGAATGAACGACAGCCTGCACCAGCACTGCCTCCTAAACCACCAAA
ACCTACTACTGTAGCCAACAACGGTATGAATAACAATATGTCCTTACAAGATGCTGAATGGTACTGGGGA
GATATCTCGAGGGAAGAAGTGAATGAAAAACTTCGAGATACAGCAGACGGGACCTTTTTGGTACGAGATG
CGTCTACTAAAATGCATGGTGATTATACTCTTACACTAAGGAAAGGGGGAAATAACAAATTAATCAAAAT
ATTTCATCGAGATGGGAAATATGGCTTCTCTGACCCATTAACCTTCAGTTCTGTGGTTGAATTAATAAAC
CACTACCGGAATGAATCTCTAGCTCAGTATAATCCCAAATTGGATGTGAAATTACTTTATCCAGTATCCA
AATACCAACAGGATCAAGTTGTCAAAGAAGATAATATTGAAGCTGTAGGGAAAAAATTACATGAATATAA
CACTCAGTTTCAAGAAAAAAGTCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACCCGCACATCCCAGGAA
ATCCAAATGAAAAGGACAGCTATTGAAGCATTTAATGAAACCATAAAAATATTTGAAGAACAGTGCCAGA
CCCAAGAGCGGTACAGCAAAGAATACATAGAAAAGTTTAAACGTGAAGGCAATGAGAAAGAAATACAAAG
GATTATGCATAATTATGATAAGTTGAAGTCTCGAATCAGTGAAATTATTGACAGTAGAAGAAGATTGGAA
GAAGACTTGAAGAAGCAGGCAGCTGAGTATCGAGAAATTGACAAACGTATGAACAGCATTAAACCAGACC
TTATCCAGCTGAGAAAGACGAGAGACCAATACTTGATGTGGTTGACTCAAAAAGGTGTTCGGCAAAAGAA
GTTGAACGAGTGGTTGGGCAATGAAAACACTGAAGACCAATATTCACTGGTGGAAGATGATGAAGATTTG
CCCCATCATGATGAGAAGACATGGAATGTTGGAAGCAGCAACCGAAACAAAGCTGAAAACCTGTTGCGAG
GGAAGCGAGATGGCACTTTTCTTGTCCGGGAGAGCAGTAAACAGGGCTGCTATGCCTGCTCTGTAGTGGT
GGACGGCGAAGTAAAGCATTGTGTCATAAACAAAACAGCAACTGGCTATGGCTTTGCCGAGCCCTATAAC
TTGTACAGCTCTCTGAAAGAACTGGTGCTACATTACCAACACACCTCCCTTGTGCAGCACAACGACTCCC
TCAATGTCACACTAGCCTACCCAGTATATGCACAGCAGAGGCGATGAAGCGCTTACTCTTTGATCCTTCT
CCTGAAGTTCAGCCACCCTGAGGCCTCTGGAAAGCAAAGGGCTCCTCTCCAGTCTGATCTGTGAATTGAG
CTGCAGAAACGAAGCCATCTTTCTTTGGATGGGACTAGAGCTTTCTTTCACAAAAAAGAAGTAGGGGAAG
ACATGCAGCCTAAGGCTGTATGATGACCACACGTTCCTAAGCTGGAGTGCTTATCCCTTCTTTTTCTTTT
TTTCTTTGGTTTAATTTAAAGCCACAACCACATACAACACAAAGAGAAAAAGAAATGCAAAAATCTCTGC
GTGCAGGGACAAAGAGGCCTTTAACCATGGTGCTTGTTAATGCTTTCTGAAGCTTTACCAGCTGAAAGTT
GGGACTCTGGAGAGCGGAGGAGAGAGAGGCAGAAGAACCCTGGCCTGAGAAGGTTTGGTCCAGCCTGGTT
TAGCCTGGATGTTGCTGTGCACGGTGGACCCAGACACATCGCACTGTGGATTATTTCATTTTGTAACAAA
TGAACGATATGTAGCAGAAAGGCACGTCCACTCACAAGGGACGCTTTGGGAGAATGTCAGTTCATGTATG
TTCAGAAGAAATTCTGTCATAGAAAGTGCCAGAAAGTGTTTAACTTGTCAAAAAACAAAAACCCAGCAAC
AGAAAAATGGAGTTTGGAAAACAGGACTTAAAATGACATTCAGTATATAAAATATGTACATAATATTGGA
TGACTAACTATCAAATAGATGGATTTGTATCAATACCAAATAGCTTCTGTTTTGTTTTGCTGAAGGCTAA
ATTCACAGCGCTATGCAATTCTTAATTTTCATTAAGTTGTTATTTCAGTTTTAAATGTACCTTCAGAATA
AGCTTCCCCACCCCAGTTTTTGTTGCTTGAAAATATTGTTGTCCCGGATTTTTGTTAATATTCATTTTTG
TTATCCTTTTTTAAAAGTAAATGTACAGGATGCCAGTAAAAAAAAAAAATGGCTTCAGAATTAAAACTAT
GAAATATTTTACAGTTTTTCTTGTACAGAGTACTTGGCTGTTAGCCCAAGGTTAAAAAGTTCATAACAGA
TTTTTTTTGGACTGTTTTGTTGGGCAGTGCCTGATAAGCTTCAAAGCTGCTTTATTCAATAAAAAAAAGA
AATGAAAAAGATATATGAATATGACAAAGTATTGCTGAGTCCAACAATGTTGTTTTAAGACTCTTAAAAT
ACGGTACCTGGCAATGTTTATTTCATAAAGAATTGTGAACTTCTTGAATCTAGGGAGGGGGAATGTAGTG
AAGGGATGTATCAAGTGGGGTGGTGGGAGGGGGAGGCAAGGTTATATGCACTTTCTCATGATTTACAGAG
AAGTGAATAACTGCAAAGTGAAGTTGCTTCTTCTACTTCAGTCTTCTCTCACTTTGATTTGCTAGTTGTT
ATCAATTAATGACAATTACAAACCTACTGTATCTCTAATACAGTGTGACTGGTCAGGTATTTCAGTTCTT
AGGAAGGAAGTGCCAAGTTTGTTTTTGGGTTCCTGGAACAGCGCTCACCTTTGTTTAGAACACTGGTTTA
AAGGGATAATCATCTCTGTCACATTAGACTATCCATCATGACCAGCAAATACTCATTTTAGGAAAAAAAA
AAGCATGATCTGAAAAATACTTTTGGTGGTATGTTGGTTACCCTCCTAGCTTTCCATTTGGTTTAGAACA
TAAAGCAAATAGACACAGTCATACTGTCACTGCTCTGGACTGTGTGGAGCTCGCTAAAGTCATGGTCATT
GCAGGAATCCAAGTGGCAGTCCTTCTCATTCATTCTAATCATTGTATGTGCTTCACTACGGGGGGGAGAA
GGAAACGTTAGCATCATGTTTCCCATTTAGGGCAGGAGTGAGAGGTCTCTCTTCCTGATTTAGATATGCA
AAAGCTGGTATGTTCAGTAGGAACTGTACATGTGTTGGGAGGCATAAAGACTAATTAGCAACCATAATAT
GGTCACTACCCTAATAGACTAAATGAAATCTTGCAATTTCAAATTACTCTTTCTCCATATTAGATTTACC
CACAGCTATATTTCTGTTTAAGTACTAGGGTGAGGGTTTTCTGTTACTTTGTTTTTTAATGTTGTTCCTT
TTGAAAGAATCAGTCTTGCAGCTGAGTGAAAAATCTGTGGAATGTATTATTTGTCCTCTTTACATGAAAC
TACTCATACTTAAGCAAAAGTCAGTCTTATAGCAAGACTGTTAGCCCTCAAACTTGACTCTACTGATCTG
ACCATTTCCCTCTCATCGCCAGACAACTGACGATTTCCCTGGTTTTAGTCTGCGTCTCTGCTTTAAAGTT
ATTGTGATATCCTTCTAGATCATACACAAGTCTAACAGTTAATTAGTTAACAGTTTTTAAACTAGGTTTG
TGGGTATTTTTTTGGTAGCACATGTATGCTATTACATACAAATTTTTATTTCTAAAATATAAGATCTGAG
ATTGAATATTTTCATTAAAAGCTACAGTTTTGTGAATCTTTGTGCTTCAACATTCTTTGCAAGATGATAC
GGTATTTAGGCATTTGCCTTATTTTTGCATCTCACAAACATAAGTGCAATAGATCTTTTCATTGAACAGC
AAAGTAGGATTCATCATTCCATATGACTTGAGTTACACCAGACCTGTTCTGCCCAATGCCTTTTTGATTA
CAGTGTAGCTTGCCCACCGCATTTGTCGTTTTAGATACTTTGCTAGCCGGCCACTTTGGATTTCATCAGA
CAGTCCTAACAATATTGTCTGAACGGCTGAATATGAATAGATACAGCAGAGGCACTCCTGATATATGATT
TTTATCCATGCGTCAGTTTTTCCCACCCAGTGTAGCATCCTAAAGATAAAGCCAGAAGCTAAGCTGCAGT
GAGGCTGTGATTGGGCGTAGAAGTGGGAGCATTGGGACCTCACATTACACACACGAGAGATCATAACCAT
GTGAAAAGGCAAAAAGCATGTGTTTGCAACATCTGATAACTTCATGGCCTTTGATAAATGTATATATGTA
TATGTGCATGGACTGTGTTTCCAGTACACCTTTCAGCCAAAACAGATCCACAGTAGTTGTTGAGTTCAAG
TACATAAAGTACATAACAAGCGAACGTCTAGTACAATTCTTACTTATGTGTATGGGATTTTTCCCTTTGA
GGTTGCTTTGTTTTGTCTTACAAAGGTGAAAATTGTTTGTAAGTGAAGTGAGAAGTTCATATTTCTTTGG
CTTTTTTGTGTTTTTAAAAGTTACTCCTTTTAGGGAGCTGGTCTGATGACTTGCTTAGCTTGGAAATCCT
TGTTTTCAGTGTGTCGAGTCAAAATGTGTTTATGTGAGCTGTCACTGTGGGGAACCAATTGCTTTGTCAT
ATAGCTGGTTATGAACTAGTAACATGTTTGGGAAGTCCTACTGATGTTCCTTTGGAAGAAAAAATCTGCT
GGTTTTAACAACTGTGCTTTTGCTATGTATGGTATCCAAGTTAGTTGAAACGCAGACACTGAGATCTGTT
TGAGTTTAGGGTCATTTTTAGAAAGGGGCAGTTTAAAGCACAATGTCTCACATGGGACAAAGTTCCAAAA
TGCCAAATTCTTATTTTTTAAAAAGCTAGTTCTATAAAATACTGGTATTATGGGTGGGGAGGAAATAGAA
TTGAGTCAATTGGAAAGACTATCCAACTTAACATGAAACTTGTCACCATGAGATAGCATTAGCTGCCCAG
GATGCTGCTATATATATATATATATATATATATGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTATATATATATA
TATATATATATATATATATATATATATATGTGTGTGTATATATATATATATGTGTATATATATATGTATA
TACATATATGTATATATATGCACATATATATATGTATTTAAAAAAATCAAAACAAAAAAAAACTCATTTA
TACCTGTGTATTTTTTAAAGCTACAATCTGTTCAATGTTTTTAAAAATCTGTTTATATGACATTGTTAAA
ATAAAGTTGGTCTTTTGACGAGAGGGAGGATGTCACGGTCAGTTGTAACTTTGCCTTCACAAGGCAACTG
GGGTGGGGGGTGGGGGTAGTGTGCCTCCTTGACATTTCGTTCAAGTTATAGATTCAATGGAGCTATGTCT
TGTTTTAAGTTGCTTTAATGCATTGTATTAGATCTTCAAACAGAATAAAGGTTGTTTTGAAACTGAAAAA
AAAAAAAAAAAAA
【０３８２】
PGM2L1          GeneID: 283209
>gi|54792080|ref|NM_173582.3| ホモサピエンスホスホグルコムターゼ２様１（ＰＧＭ２Ｌ１）、ｍＲＮＡ
CGGCGGCGGAGCCAGGACCCAGACATCTGGGACTGTTGTTCTCTCGCGGCGCGACCGCCTCAGTCACTTC
GCCCAGAGACCCGGACCTGGTCCGCTGGGGAGCAGGCGGCCATAAACCCCCTCTCTCCCGGTTCCCTGAC
GCCGCGGCAGGAGCTGTTACAAACACCCTGCGGTTGGTCTCCGATGCCCTTCAGTGAGGTGGGGACGCCT
GGACCCTGGTGAGCGAACCCCAAGCCACCCCCCACCCCAACTCAGTGTCTTCGCCGGCCCCCGGCCCGTA
CGCCTGTCTGGTCGCCATGGCTGAAAACACAGAGGGGGATCTGAACTCCAACCTGCTCCACGCCCCCTAC
CACACCGGGGACCCTCAGCTGGACACGGCCATCGGGCAGTGGCTCCGCTGGGATAAGAATCCCAAAACAA
AAGAGCAGATTGAAAACCTGTTACGGAATGGGATGAACAAGGAGCTGCGAGATCGTCTTTGTTGCCGAAT
GACTTTTGGGACTGCAGGACTTCGTTCTGCCATGGGGGCAGGGTTTTGCTATATTAATGACCTTACAGTA
ATACAGTCAACACAGGGGATGTACAAATACCTTGAGAGATGTTTCTCAGACTTCAAGCAGAGAGGCTTTG
TGGTTGGGTATGACACTCGGGGTCAAGTAACTAGCAGCTGCAGCAGCCAGAGGCTTGCTAAACTCACTGC
TGCAGTCTTGCTGGCCAAAGATGTTCCTGTGTACCTTTTTTCAAGATATGTTCCTACACCTTTTGTACCA
TATGCAGTTCAGAAGCTCAAAGCAGTTGCAGGTGTGATGATTACTGCCTCTCACAACCGCAAGGAAGACA
ATGGATACAAGGTTTACTGGGAAACTGGTGCTCAGATCACATCTCCTCATGATAAAGAAATTCTAAAATG
TATAGAAGAATGTGTGGAACCCTGGAATGGTTCCTGGAATGATAATTTAGTGGATACCAGCCCGCTGAAG
AGAGACCCTCTGCAGGACATTTGCAGGAGATACATGGAAGATCTGAAAAAGATCTGTTTTTACAGGGAGT
TAAACTCGAAGACCACCTTGAAATTTGTGCACACATCTTTTCATGGGGTCGGACATGACTATGTGCAGTT
GGCTTTTAAAGTGTTTGGTTTTAAGCCTCCAATTCCAGTACCAGAACAAAAAGATCCTGATCCAGACTTT
TCTACCGTTAAATGTCCAAATCCTGAAGAAGGAGAATCTGTGCTGGAACTTTCCTTGAGACTGGCAGAGA
AAGAAAATGCCCGGGTAGTGCTAGCCACAGATCCTGATGCAGACAGACTGGCAGCAGCAGAACTTCAGGA
GAATGGTTGTTGGAAAGTTTTCACAGGGAATGAGTTGGCAGCTTTGTTTGGATGGTGGATGTTTGATTGC
TGGAAGAAAAATAAATCAAGAAATGCTGATGTGAAGAACGTTTATATGTTAGCCACCACAGTCTCTTCTA
AAATTCTGAAGGCAATTGCACTTAAAGAAGGATTTCATTTTGAAGAAACATTACCAGGTTTTAAATGGAT
TGGAAGTAGGATAATAGACCTCCTGGAAAATGGGAAAGAAGTCCTTTTTGCATTTGAAGAGTCTATTGGT
TTTCTCTGTGGAACTTCAGTTTTGGATAAAGATGGGGTGAGTGCAGCTGTTGTGGTTGCTGAGATGGCAT
CTTACCTGGAAACCATGAATATAACATTGAAACAGCAACTGGTTAAGGTTTATGAAAAATATGGTTATCA
TATTTCAAAAACTTCCTATTTCTTGTGTTATGAACCACCTACCATCAAAAGTATATTTGAAAGGCTTCGT
AATTTTGATTCTCCAAAAGAATATCCAAAATTTTGTGGAACATTTGCTATATTGCATGTACGGGACGTTA
CCACTGGATATGACAGTAGCCAGCCTAATAAGAAATCAGTGCTGCCTGTGAGTAAAAACAGCCAAATGAT
TACATTTACTTTTCAAAATGGCTGTGTTGCTACCCTTCGGACAAGTGGAACAGAACCAAAGATAAAGTAT
TATGCAGAGATGTGTGCGTCACCTGACCAGAGTGACACTGCTTTACTGGAGGAAGAACTGAAGAAACTCA
TTGATGCTCTGATAGAGAATTTTCTTCAGCCTAGTAAGAATGGACTGATCTGGCGTTCTGTTTAGGGGTA
CACCAATATGTCATGACACTGTGTGGGCATATGGAACAGAGCAACCGAGAACTGCATACATTGAACCTTG
TGTTAGCATTCTCTCTCTATCTCATCTGGCCGAGTATCTTTTTCCTTTTATTTTCTTTCTTTTTGGTCAA
CTGGCTAGACTAAACAAAGTATAAGTTTGAAATGAAATGGTCTAGAGGGAAATGATTCAAATTTTTTCAT
AATTCAAACAAAAGTTATTACACTAAAAGTATTATAGTAACGTATTGTCCTTCCGTTAACAGAAACATCA
CAATTCAAAAGTGAGTTTTCTTATTATAGTGTGATTAAGCCTAGTTCTGTATCTCGTAATTGTGTATAGC
ATGGTAAAAGAAAAAAAAAAAGACAGGTAAATGTTATATAATTGTAGGGTTAGTTAAGGAAATTAGTCCA
TAAAATTGGCAAGAAAATGGTACTTTCCTTGATTGTTATGAAAAAGTGTCATTGTGACATCACAGGTATT
AATTTACAAATTAGAGTATTTGAAATAGGATATTTAGCATTTCTGTAGTTTAGAACAGATGTTACAGTGT
GTGGTTTTGGCATGTCTGTTTCAGGTGCCCTTGGTGCAGTATAAATTTACTGTATGTATTTAAAATTCTG
ATGTTTACTGAACATAAAACAATAGTGGCAACACTCCTATTGGCTTTGTTCTTATCAAATTTCTCAGTGC
CTTCTCAGGGTCTGGTATGAACAGAAAAAACAGTGTTCCTGCATTTACCATAATTTAATCAGTCAATTTG
CAGATAGCTAAGGAAAATCTTCCAAAATCTGTAGGTGCTTCCTCTATATCAAGTGAGTTTGCTGATTTTA
AAATCTTAGGAATATAAATAAAGATCTTAATAAAAGCAAGCTTAATGTAGTTAAGGATCTTCATATTAGA
ATTGTGTCATTTATCAAACCTTTTATTACAGAAAAAAATCTGAACTGAGAAAGGAGCTCTGAATTTATTT
GACAGTCTAACTTTTGAATTACATTTTTGTAAGTAGATTTATTCTTTTATTTTATGAAGTAATGTTAATT
TTACTAAGAATAAAACATCCAAATTTTAAGTATTATGAAATACTAAAACTACATGTTTTAAAACAGAGGT
CCAGTTTATTCTAACATCTTGCTGACTTCTGTAGAATTTCTGATTGCATGACTATTATTTATCTTCTTTT
AGTGTAGAAAATAATTTTTTACAAAAAGTCACTTTTGGGCTGGGCGCAGTGGCTCACGCCTGTAATCCCA
GCACTTTGGGAGGCTGAGGCAGGTGGATCACAATGTCAGGAGTTTGAGACTAGCCTGGCCAATATGGTGA
AACCCTGTCTCTACTAAAAATACAAAAATTAGCCGGGTGTGGTGGTGGGCACCTGTAGTCCCAGCTACTC
GGGAGGCTGAGGCAGGAGAATTGCTTGAACCTAGGAGGCTGAGATTGCAGTGAGCCGAAATCACGCCACT
ACACTCCAGCCTGGGCAACAGAGGGAGACTCCATCTCAAAAAAAAAAAAAGTCACTTTTGGCTAATCATG
CAGTCTTCTGAAAAGGTTTAATAGAGAAATGCTGTTTAGGCTGGGCTTGGTGGCTCACATCTGTAATACC
AGCGCTTTGGGAGGCTGAGGCAGGAGGATTGCTTGAGGCCAGGAGTTTAAGTTACAGAACTATGATCACA
CTGCCGCACTGAAGCCTGGATGACAGAGTGAGACCTTATCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAGAGAGAGAGAG
AGAAAAAGAAATGCTGTGTTTAATCTTCTTAAAATGTATCTTGTCCTACATAGTTCTCAGAATACATATG
GGGTATAGTTAGGAGATAACAATAACAAGACCTAAACAAATTGCTTATGGGAGATAGCACTGTAATTAGA
GAATTTATTTCATATAAAATAATAATATAAAGTTTGAACTGATTAGAATGTTCCTTAAATCATGGTTTCG
TTTGTTGCAGCTGTCAGCTAACATTTGGTTGAGCTCATATAATCCAAACCTAATTGTCCAACTATTGTAT
TGCCACTATTGTTAATTTGTTCCTTCCTTACTTTCTTATTGTTGGATCTTATATGACTGTATGACTGTAG
ATAATAGACAGCTAGCTAAATGTAGAGCACCATTTTTCTCAATGAGTTTGTTTTCAAAGGCTTTGCACTG
GAGAAGATATGTGTAGAATTTTTGTTTTATTTTTAAAATGTGTAAAACATCTTTTGTTTTATATGCTTTT
AAGAATGTAGATTGTAATTTAGGAAATGGCATATATTCTGCAAAGTGGTATAATGTTGTATATATGAAAA
ACAGGTATATTTGGTTTAGTTCTGTGTTTCAGTGACTGATAAACAAAAATGAAGCTAAAATGAATCAACG
GCTCATTCATAGTTACTAAAGCCATGTCATGACTGTCATTCTATTATGAAGAAAACAGTTTTATTTGAGT
GCTTTAATATAATGCAACATTTAAGTCATCTTAAGGTGAAAAGTTATTGAAGTGTTCTTCTCTCAAGTTA
ACAAAATTTTACAAATGTTCCTGAAGTGTATCGATTGAGGGAATTATTTTATTCTAGCCTGTCATGAGTC
TGTCTGAGCATGATACTTAACATGAACTTGATGTAGTAGGTGCACATTTGCCTAACAGGATAAATTCAGT
GATAGCCCAAGCTGGTCAGGAGAGACAGAAGTGCTGGCTAGGAGGTCTCAGCCTCGGGCACTACAATGTT
TATCTTTTTCTTTTTGAACAATATTGTGAAAATGATTGCATTCTCATTGAGCATGAAAGTCAAAACTGGA
ATTTTCTAAAGCTTTGGAGAAAAGGAGAGAATTAGTAGGGCAAGATCAAAGCATACATTGGAAATAAACA
GTAGAAATAAGCAAACAATATAAAGAGACACGGGAAATGCTTCTCGTGAAGGGCAAATGTAACACCATAA
CAGTAGGGAATAAACTGTGTCCCACCTGTTTACTTGTGTTTATTTGTTGTTATGATGAGTATGCACCTAC
CATTTTCCTTTATTGTGATCACTAAAATGAGGCCAAGGTTTAGGAGGTGAGAAAAAGTATCCCTTTTACG
GATTCAGTTCCTGCTAGGATGTTGTATCAGAATCATGTGAGAACTCAGGAAGAGGTAGAGCAGAAATAAA
AAGGAAGAAAATGTAGATTAGAAAATAAGACTTCTGAGAAAAAGTTCAAGGAATAAAGATTGTTTGACTC
TGGAGAGGAGAAAGCTGTTGAGATAGTTTGCTAAGTTTGCTAATAAAGCTTTATTGAGTCTTTTATTGAA
GGGTTCAAAGTAAGAAATACTATGCCATAGTGTTCTCCATCTCTAGTGAAGACAGAACCAGAGGGAATAA
GGATCTTTTTTTTAAAGACAGCATGGAAAGTTTAAGATTTAGGAACTTCTTGAGAAATCTTCATAATATC
TTCTATTCAAAATCTTTTTTTTATTTTTAAGGGAATAAAAATTTTAAAAATTAAGAGATATACAGATGAC
TTTTTAAGGGTCCTTCTTTCCAGCACATTTTTTTTAAAAACTCAGGTTAGAATAAAAATGTCATAAAGGG
CACTAAAAGTAACATTTGGGTTTCACTCCATATCTAGAAGAATTTAGCTCACAAAACAATTTTTGTGTGT
TTTGAGTAACTGATGCATAAGTGCAATGAATAATTTTCCTGCTTCACTGTTATTTTTAATTTAACCTGGC
AAATTAAGTGAGACTTGAACAAAATTTTGTTCATCTTGAAGAATGTATAGTGGCTTAGGTTATTTGAGGT
TTTCGTTTTGAATATATATGTTGTTATTTTGATGTAGATACGTTAGCAGATGGAGAGGTTCTAAGAGATT
GGATACTTTGGAATGTCTTTATATAGGAAATAGACCTCCCATTTCTTAAGCAAGTTGCTTCTGGAATTGA
TGCAACAGGGATATTAGCTGTAGTTTAATGGATAAGTTGTTCTATGAGCTGCTGCTATCAGTACTTTTTT
CCACATTTTCCATTGATATTTGTGATGCTTGAAAAATCCAAACTTCACTTGGATACATTTAATTTTATGC
CTTTTTCTCTCTACCTCCCACTTTTCCTAGGCACCCTTGCACATTTTGTTACTGTGAAGGACTATTGCCC
TGTTACCTCACTGATAAGAAATCTCAACTGTATTCATTCAGAATGCTTTAAGCTTAGTCATAAACTACAT
TTGCCTATGGACCTTTGGTTATTTTGTTAATGTTGTCATTATATTTAAGACTTATTGTAGGAAGTAATTT
TAAATCTATTTCATAACCTGTTTTGATCTGTCTGCATACTGCTATATGTTAATTTATTACGGCCTTTTAC
AATTCACTTGTCATCTGAGATTGTTCTAGAAACTGATGAGGAAAGAGTCGTACTAACCAAAATGAATGGG
CAATTGACATAACATTCTATTTCAGGTTTCCTTGTACTTGGGGAGCCAAAGCACAAGATCTAAGGAAATC
TTATTCACATTTGTCCCTCAGAGCATCTTACCCTAAGCCATAGAGGTATAAATAGTAAGATGAGAATTGC
TCATTGTCTGACTCCTTGCACAGCATGAATTTAATTCTAGTTGGAAACAAAGTTAGTGTTGACTACTGGT
TACCTTAAAGTATTCACCATACTATATATTTATTAGACCATCTTTCCTCTTTGTTTATTCAAGACTATGT
ACTTATAAAAGAGAACCTATAAGAATGTGTAGAGTGACCAAATAGGGACAAAGTGACATACCTAGAGTTT
GCTGCTCAAATTTTTCCACTAGCGTAACCCTAAAGCAGAGGGGCATGATGAAGGGGGAAGGGGTTCTGAG
AGCAAAATCAGAATCAGCCTACCACTGACATGAAGTGTGTTCTGTCTTTAAAATGTAAGTGAATTTTGCA
TTCTTTATAATAAAACTTTTAATATAAAAATGATATGTTTAATCTTTACTGAAACTTATGCCACCACAAA
GGAGCACCATGTTCATCACGTGGCTGCTCAGTTTTCTCCCCCAGTGCCCTCACCCCCAGTGGAGGCAAGT
CCTTGAGCTACACACACTGGCTGTAGTGCAAGATATATAAACATAGGCCGGGCTCGGTGGCTCATGCCTG
TAATCCTAGCACTTTGGGAGGCCGAAGCAGGTGGATCATCTGAGGTCGGGAGATTGAGACTAGCCTGACC
GACATGGAGAAACCCTGTGTCCACTAAAAATACAAAATTAGCCGGGTGTGGTGGCACATGCCTGTAATCC
CAGCTACTCGGGAGGCTGAGGCAGGAGAATCACTTGAACCCAGGAGGTGGAGGTTGTGGTGAGCCAAGAT
CGCGCCGTTGCACTCCAGCCTGGGCAACAAGAGTGAAACTCCATCTCAAAAAAAAAAAAAAAAGATATAT
AAACATAGAACATATCCAGACTATTTCCTGCCCTTGGAATCTGACCTTCAGAAGGATTAATGCCAAACTA
AACTGACCTGAAACAGTTTTGTTACTATTGGCATTCCTTGACTAAAAAGGACCACCTGATGCTCAGTCCC
GAGAGTAGGAATCGTGGTTTATTATTTTTCATATCCATACCACCTAGTTCAGTACCTGTTATAGAGTGTT
TAATTGCTGATACTAGGAATTAAGGGATTTTTTAAAAGTAGCAAATAGTTTAAGGAACAATCAAAAAATG
AATTTTCTAATTCAGTTTTTTCAATGAAGTCCCATCACTGAACTTTATAATGTAATGTTTATTAAGCAGA
CATCCCCTTAAATACTCAGTTTCTTTGGAGAGAGCAAAGCATATCTCTCTGTGGAAATTATATATAATGC
CTGGTATTTTACACTCAAAGCAAGGTGTTGGCCAGGAAGGTAAAGAAATGGTGTCTATGTAGACTTAATA
TCACTAGTCTAAGTGTCATTTTGAGCCTAGTAGCACTACCTTCCAAGTGAGTCACAACAAATTTGATCCT
ATTTGGTATGTTTTTGTCCACTGTTATGATTCATCATGTATCTTACAAGAGCCACTCAAGCAAGACTCTG
CTTCTATGTATGGTGAGGCCTTGTTGTTCTAGGCTAGAATAAACTCTTTGTATGCCTCATTGAATATGCC
AGGTAAAATATATGCAGTCAAGAATGAATTATTTTTCTGACTAAAGTGTGTAGCAGTAGTTCAAAATTGT
GCCCTTGTTTTAACAGTTTCTGTCAACATCTTCTCATTTTTCCCTACAAAAACACCAGGGTGTATTATAA
GTACTGCCTGTGAGAATTTGCACTTTATGTATTTGTGTGTGGATTTCTTGTGGTTTTAGCCAAATGAAGT
GTTATCAGTAATAAACAGGTCTCTTCATAGGAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０３８３】
PHKB    GeneID: 5257
>gi|169808423|ref|NM_000293.2| ホモサピエンスホスホリラーゼキナーゼ、β（ＰＨＫＢ）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
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CTCACGGCAGAAGTGAGCTGGAAGGTCTTGGAGCGAAGAGCTCGGACCAAGCGCTCAGGCTCAGTTTATG
AACCTCTTAAAAGCATTAATCTTCCAAGACCTGATAATGAAACTCTCTGGGATAAGTTGGACCATTATTA
CAGAATTGTCAAGTCAACATTGCTGCTGTATCAAAGTCCAACTACCGGTCTCTTTCCCACTAAAACATGC
GGTGGTGACCAGAAGGCCAAGATCCAGGACAGCCTATACTGCGCTGCTGGGGCCTGGGCTTTGGCTCTTG
CATACAGGCGAATTGATGATGACAAGGGAAGGACCCATGAGCTGGAGCACTCAGCTATAAAATGCATGAG
AGGAATTCTCTACTGCTATATGCGTCAGGCCGATAAGGTCCAGCAGTTTAAGCAGGATCCACGCCCAACA
ACATGTCTTCACTCTGTTTTCAATGTGCATACAGGAGATGAGTTGCTTTCCTATGAGGAATATGGTCATC
TTCAGATAAATGCAGTGTCACTTTATCTCCTTTACCTTGTGGAAATGATTTCCTCAGGACTCCAGATTAT
CTACAACACTGATGAGGTCTCTTTTATTCAAAACCTTGTATTTTGTGTGGAAAGAGTTTACCGTGTGCCT
GACTTTGGTGTCTGGGAAAGAGGAAGCAAATATAATAATGGCAGCACAGAGCTACATTCGAGCTCGGTTG
GTTTAGCAAAAGCAGCTCTAGAAGCAATTAATGGATTCAACCTTTTTGGCAACCAGGGCTGTTCGTGGTC
AGTTATATTTGTGGATCTCGATGCTCACAATCGCAACAGGCAAACTTTGTGCTCGCTGTTACCCAGAGAA
TCAAGATCACATAATACAGATGCTGCCCTGCTCCCCTGCATCAGTTATCCTGCATTTGCCCTGGATGATG
AAGTTCTTTTTAGCCAGACACTTGATAAAGTGGTTAGAAAATTAAAAGGAAAATATGGATTTAAACGTTT
CTTGAGAGATGGGTATAGAACATCATTGGAAGATCCCAACAGATGCTACTACAAGCCAGCTGAAATTAAG
CTATTTGATGGCATTGAATGTGAATTTCCCATATTTTTCCTTTATATGATGATTGATGGAGTTTTTAGAG
GCAATCCTAAGCAAGTACAGGAATATCAGGATCTTTTGACTCCAGTACTTCATCATACCACAGAAGGATA
TCCTGTTGTACCAAAGTACTATTATGTGCCAGCTGACTTTGTAGAATATGAAAAAAATAACCCTGGTAGT
CAAAAACGATTTCCTAGCAACTGTGGCCGTGATGGAAAACTGTTTCTTTGGGGACAAGCACTTTATATCA
TCGCAAAACTCCTGGCTGATGAACTTATTAGTCCTAAAGACATTGATCCTGTCCAGCGCTATGTCCCACT
AAAGGATCAACGTAACGTGAGCATGAGGTTTTCCAATCAGGGCCCACTGGAAAATGACTTGGTAGTTCAT
GTGGCACTTATAGCAGAAAGCCAAAGACTTCAAGTTTTTCTGAACACATATGGTATTCAAACTCAAACTC
CTCAACAAGTAGAACCCATTCAGATATGGCCTCAGCAGGAGCTTGTGAAAGCTTATTTGCAGCTGGGTAT
CAATGAAAAGTTAGGACTCTCTGGAAGGCCAGACAGGCCCATTGGCTGCCTCGGGACATCAAAGATTTAT
CGCATTCTAGGAAAGACTGTGGTTTGTTACCCGATTATTTTCGACCTAAGTGATTTCTACATGTCTCAGG
ATGTTTTCCTGCTGATAGATGACATAAAGAATGCGCTGCAGTTCATTAAACAATATTGGAAAATGCATGG
ACGTCCACTTTTCCTTGTTCTCATCCGGGAAGACAATATAAGAGGTAGCCGGTTCAACCCCATATTAGAT
ATGCTGGCAGCCCTTAAAAAAGGAATAATTGGAGGAGTCAAAGTTCATGTGGATCGTCTACAGACACTAA
TATCTGGAGCTGTGGTAGAACAACTTGATTTCCTACGAATCAGTGACACAGAAGAGCTTCCAGAATTTAA
GAGTTTTGAGGAACTAGAACCTCCCAAACATTCAAAAGTCAAACGGCAAAGCAGCACCCCTAGTGCTCCT
GAACTGGGACAGCAGCCGGATGTCAACATTAGTGAATGGAAGGACAAACCCACCCACGAAATTCTTCAAA
AACTGAATGATTGCAGTTGTCTGGCTAGCCAAGCCATCCTGCTGGGTATACTGCTCAAAAGAGAAGGCCC
CAACTTCATCACAAAGGAAGGTACCGTTTCTGATCACATTGAGAGAGTCTATAGAAGAGCTGGCAGCCAA
AAACTTTGGTTGGCGGTGCGCTACGGGGCTGCATTTACCCAGAAATTTTCTTCCTCTATAGCCCCACACA
TTACTACTTTTCTGGTACATGGGAAACAGGTAACTCTGGGTGCCTTTGGGCATGAAGAAGAAGTTATCTC
TAATCCTTTGTCTCCAAGAGTGATTCAAAACATCATCTATTATAAGTGTAACACCCATGATGAGAGGGAA
GCGGTCATTCAGCAAGAACTGGTCATCCATATTGGCTGGATCATCTCCAATAACCCTGAGTTATTCAGTG
GCATGCTGAAAATACGAATCGGGTGGATCATCCATGCCATGGAGTATGAACTTCAGATCCGTGGCGGAGA
CAAGCCAGCCTTGGACTTGTATCAGCTGTCACCTAGTGAAGTTAAACAGCTTCTGCTGGATATTCTGCAG
CCTCAACAGAATGGAAGATGTTGGCTGAACAGGCGTCAGATCGATGGGTCTTTGAATAGAACTCCCACCG
GGTTCTATGACCGAGTGTGGCAGATTCTGGAGCGCACGCCCAATGGGATCATTGTTGCTGGGAAGCATTT
GCCTCAGCAACCAACCCTGTCAGATATGACCATGTATGAGATGAATTTCTCTCTCCTTGTTGAAGACACG
TTGGGAAATATTGACCAGCCACAGTACAGACAGATCGTTGTAGAGTTACTTATGGTTGTATCCATTGTAC
TGGAAAGAAACCCCGAGCTAGAATTTCAAGACAAAGTAGATCTAGACAGACTGGTCAAAGAAGCATTTAA
TGAATTTCAAAAAGATCAGAGTCGGCTAAAGGAAATTGAAAAACAAGATGACATGACTTCCTTTTACAAC
ACTCCTCCCCTGGGAAAAAGAGGAACATGCAGCTATTTGACAAAGGCGGTGATGAATCTGCTGCTGGAAG
GAGAAGTCAAGCCAAACAATGATGACCCGTGTCTGATTAGCTAGTGGGGAAGGTGTAGGAAGCTCTGTTG
AGACACATGTTCTGAAGTGTGTTGTGTTTCATGTTCAAGCTTAATCAAGGCAGCCATTAATATACGAACT
GAGCATGCTGGGGAGGTGAATGCCACATCCTTGGCGGGGTTATGGACCTCTTGCATGTCATAGCCAATCT
AACGGTAATGGTAAATGCTTTTAATCAAGCAGGAAAAAGTTCTCATGATTATGCCAACTATAATAGTAAT
CCTCACTGAGTGATAAAAATAGTTTATGAATTGAAAATTTGCCGCTGCATGTTGTATGATCAAATAGTTC
ATCAAAATGAATCTTTGCTCTTTGGACTGAATTCTTACCATACTGCCATTAAAATAAATTTGCCAACTAG
TAATGCATACTGGAAATCAAAAGATACTGAAAGAATGGTGAACTTCTCTTAGTGGTATTGTCATGCTAAA
AGATGTTAATATACATCATAAAAGCAAAGTCAGCCAGCTGATATTTTGGTTCTCAAAAACTGCATTATTA
ATAATATTTTAGTATACAGAGCTATTCTACAGTTTTTACATTGTAAACATGACTGTGGTTTTGTATTTGC
TAAATATAGGGGTTGGACTAAAATATAATAAATCTGTACCTTATCAAACATTTTCTTTGAGCTCCTGCTA
AAAATAGGACATGTCTATGATTGTTCAAAAATATGTTAAATTTAGGCTCAGCACAGTAGCTCACACCTGA
AATCTTAGCACTTCGGGAGGCTGAGGCAGGTGGATCACTTGAGGTTAGGAGTTCAAGACCAGCCCAGCCA
ACATGGTGAAAACCCTGTCTCTACTAAAAATACAAAAATTAGCCAGGCATGATGGTGCATGCCTTTAAAC
CCAGCTACTGAGGAGGCTGAGGCATGAGAATTGCTTGAACCAGGAGACGGAGGTTGCAGTGAGCTGAAAT
CCTGCCACTGCACACCAGCCTGGGTGACAGAGCGAGACTCCATCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAAAAA
GAAAAAAATATGTTAAATTTAAGGACTGTTAACCTACGTTCTACTAGTAAAAACAACATTAAGGGTCATT
AAATTTTATTTCTGAATTAATGAACATATCTGGACATTTTTTGTTCCTAGGTTCACAAGATTGAGCTTCA
AACTCCCGAGTGTTTTCATTTAATTGATTTAGAGGTAGAATGGAAGAGAATCTGTGGTACCTACCATTAT
ACACATTTAGTTGCCCAGTTTACTTAAACTTTAATGAAAGTAGAAAGTAGATTAAACATTTAAATTTTAT
TTCTTTCCTAAATAGAAAAAAAAAAGGCCCATGAGTTTGAGCCCTTGCCCCAAAGAGAGTTGTTTTTCTG
ATCAATCTTACTGGAGTTTCACCTGAGAAGATAGATTTGTCACATAAAAAATGCAGCTTATTTGTAGTGT
TTTGAAAGGATGTAAGAAAGGATGAGTGGCTTCAGTATTGAGTCAATCGATATCAAATGAATGGATGTGT
GAGCACATGGAAAAATCTGCTGTCAGTCACATTTCTCATAACATTGAGGTACAGTGCCGAGATCTTGCAT
AAGAAATTGTATGGATATTAGTTGGCAAAATTGAAATGAATGAGACACAGTTGGGCCCTAAAGAACTAAG
GAGGGGGATTGACAAAGAATAGAATTAAACTACTTGACTCAATATGTTAAGAGAGTTTATGAAAAGATAG
TCGTGAAGGGTGAAGCTAATTTGTAAAACTAATGCCTGAAAAAAACGTAAGCATGAAGTCCATGGAGAGG
GAATTGAGAGCTGACACTTCATAACTGGAGAAACTGGAAATTAAAGAAAGGGAAACAAAAGACTTAAAAT
TTTTGTTTGCCGAAATTTTTACGAAAGTAAACTGTGTTGTAGTTTTAAGAATTTTTTTAAAAAATCTGAT
TAGCTGAGCAAAGTTACCAGAAAACTGCTATCCTAGTTGAAATCAAACATTACTTGCAAATGTGTTTTCT
GAGTGTTAGCTTCCTGCTTAAATGTTACATATGCAAAATTCTGAAGTTTTCCTGTGCTACTCCTGAAAGC
ATTCAGAATCTGTGACACGTATTGACTTCATGCTTTGAGATTCAAAATTTATTGTTCTGAAAGTTATATT
TAGAATCAGTAAATCTTGATATTCACCTTTA
【０３８４】
LOC644010       GeneID: 644010
>gi|113417035|ref|XM_938374.2| 予測：ホモサピエンス仮説ＬＯＣ６４４０１０、転写バリアント１（ＬＯＣ６４４０１０）、ｍＲＮＡ
AACTAGCTCGCCTTCAGTGCTCACGGGAGAAGGCAAGTTAGAAAGAACCTGAGACGTGACACTGAAAATC
AGTAGAAGAAATACGCCACATTTATTCTACCGGGGAAGACAGTGGGTAAGAAAAAAATACCGTAACATTT
AAATTAAAAAATAATTAAAAATTTAAAAGCAAATAGAAATTAAAACAAAATACACTGATAACCTCGCTGC
CAGAACAAGATACACCAAAAAAAAATTTTTTTTTTGAGTATACAAAACATACAAAGCATCCTACAAACAG
AAAGAAATTGCAAACAGGGTCGAATGGTGAGATCCTACCATTATATTTGTCAGCACTAAACCCGTGCCTC
TTGCGCCTATCCGAAGTTTCCTCGGATTAAGAAGAAACAGCCATGGTTAAACCGGTATTTGCGACACCAA
CAATTATCTGTAGCCGACGTACCCCAACTTCTACATGAGTGAAAAATCGCCAGCATAGCCAGGGCGAGAC
TATTGCGAATTCTAACTTGGTATGATTTAAAAATTCCAGACACTGCTAAATTTTTTTAAATTGCATTCTT
CAGTACCTAGATTAATACAGGAGTTATAAACCGCACGCATGGCTATAATGGGGGCTCCTATTACGGAACA
GGAATTTGCTACTACTAAAATTATGTAGGCATGGTTAAAGCCAGAATTGTTACAACCAGAAATCGCAAAC
TGGAATAACTCTCAACTTGCTACGGTAAGAAATAACTAAACTCTGACTTGGTCAGACTAAGAAATCAGGA
GTTTGAGACCAGCCCAGGCAACATGGCGAAATCCTGTCTCTAGGAAGGATACAAAAAATTACCCGGGCGT
GGTGGCGCGTGCCTGTGGTCCCAGCTACCCCGGAGGCTGGGGTGGGAGGATCGCTTCAGCCCGGGAGGCG
GAGGTTGCAGTGAGCCGAGATCGCGGCACTGCACTCCAGCCTGGGCGACAGAGCCGGACCCCGTATCAAG
AAAGAAAGAGAAAAGAAAAAGAACCAAAGAAAAAGAAAAGTCACCATCGCACGGTTAAGTCTGCCTTGCT
ACAGCTAAACAGTGACTTCCTAGGACCAAGAAATCGCAGCCAGGGCTAGACCGATGCCCTAAATCGGGAC
TTGCTTAGGCTGAGAAATCACATTTTGGCTAGTTATTTGGACAAGAGGTAGAAATAGCGGGCACCGCGAA
ATCGAAACTTGCTAGGACCAAGAAGCCAACGACGGGCGAAACCGCAGGGGCCTGCGATAGAGACGCCAGC
GGCGCCGCCGGGGGACTGGGTTCAGGAGGCCGAGCAGGAACCCGTGCGTCGGCGCTCGCGGCGCTGTGAA
GAGACGGCGTCCGCGCAGCTCCTCTGCCTCTGGCTCGGAGGAGCGGCGGGCTCCCCCGCCCAGCGCCGGC
GTCGCCCGGGAACCCCAGACTCTGCGCAACTGGCTGCGATTCCAAATCCCTCAGATCGGCTACCAGAGCG
CTGCCGCCACCGAGAAAATGGAGGCACCGAGGAACAAGATGTGCCGCGACCAAGAGAACTCGGCTTGGCG
AAATGGCGGTGCCGGGACCCTAAGAGTGACGCCAGCCGGAGGAGTTCCCAAGGACAACATCCATTTTGGC
GGAACCAACGGTGTTGTCACGCAGAAAATGTCGACCCTCGGAAAAGAGAGGTTCTGCGACCGAGAAATTC
GGTGCAACAAGTGCTGTGACAGAAAACCCCCCGCTCGGCGCTGCTGGCGAAAGAGCCAACAAAACGCTGG
GTGCTGCCACCGTGACACCGACTTTAGGACCCCGGCCTCGGATGGAGAAAGGAGGGTACGGAGCCACCAC
ATAACTTCCTAATGTCTTCAAATAGCGAAAGTGCTAGCCGGAAACTGCCGGCTGGGTTTACCTATTGGTG
CTCGTGTGGGACTAGCAGATTCGAGAAACCAGCGGGACTGGAACCTAGTACACTTCGGCAGTTGAGAAAT
GACTTACCAGGACAAATACTGCTTCTGGCTCGATGGTGCTGCCCATGAACATCCGCCGGCTCTGAGAAAC
GAGCTGCACTGTCAGTGAGAAACCGTGGGCACTGAGAAACGAGCGGACTGCAACTGATAACTGCCCACCC
AGTGCCACTACGACAAAGTGCTGCTGGCACTACTCCCACCCTCCGTCCTCAAATCAGTCCCCTCCCGCCT
AAGAAGACCTTTATTTTTCCTAGCGAAGTCATACTGAGGGCCCCATCAACCGATCCCTTGCGATGCGCAT
GGGAAAAGGAGGCAGTATAGGGACCGAGAATCGGGCGGATTGGGCTGGCCCTGGTAACAAAAGCCATCCG
GGTCGCCAACCGTCTTCCACTGCAAGAAACAAACCTTCCAGTGGCTGGGCTCCGCCCTTCTCCTTGGTCA
GAGCCCTCCAGGCTCCTAAGGGCGAAGCCGACACCTCATCCCTTTGGAACTTGAAGTTCTCAGTCCAAGA
CCTCCGTGGAGAGTGAAAGACTCAATGCCTCCTGACCGAGGCTTCAGGCCTGCCCCGGCAGCTAGGTACC
TCTCCAGGGGATGGAACTCTGTGGGAACTGCTATTTAATTCTGATGGTTAACTCTGTCAGATGGCCTTGA
TATATGGGAATAATCGTTGCAGGAGGGTAGGGGAAATAAGAATCGCAAGACTCTAGCACAGGACGTGTGG
ATTGATGGTGAGGCCTTTGCTCCCTCTCCCCTTGAAATCCTCAAAGGGCAGTTCCCGATTTCTATCACCT
TTGAAATTCATCCCTGATGTCTTCTCCATCTTTGGGAAGTGCAATGCAATTTCAAGCTCTTGAATCTTCC
CTCTCCCACATTTGTCAAATATACTGACGCTACAAACTCCTTTCTTACAGGAAACCTGAAACTGCCATTG
AGCAGAAGGAAAACATCCCTTTCCAGAACCTTTCTCGTTTTTCTAAAAATCTGCACTTTTGGAAGTGATC
CCCCAAAGAGACCTCCAGACTCTACCATGAGTGTCTCCAGCTGAACTCATCGTGTCTAATCCTCACCCTA
GCTTATCCTGTTCAAATCATTTCCATCTTTTTCTGGATGAACCTGGGCGGATGTCAGACCAGAGAAGAGC
ACAGAATGTACCAGAGAGGTAAGAAGACCCATTTTGGGCTCTCACTTCTCACCCACTCCCAAGATGGTCA
CCTCCAGTCTTCCCCCCTATACCTTACCCTTTCTTCAGCTAGCCAAAACCTGCCCTGGTACTTGAGGCTT
CTTCAGTTGCCTTCTTTTGCAGGCAGTAGAATAAAGGAAAGAGGGCAGTGTCAATAGAAGAAAAGTTACA
GCCACTTTATCTAATTGAAGATACTGTGCAGAGCCTTTGAAAAAACAAAATATCTCACCCACCATTCCTC
TCTCCGTTTCCACCCTAGCTTCCTATTTTAGCAAAAATGGTGGGATCAGCACCTCTGGAGGGAAGGGGTC
ACTCTTCCAGGTTAGGAATGTGGACAGGAGTTATGGAGCTTACTTCCCTAAAGGAGGAGGCATTCTAGTT
CCGGCATTCAGATTCTGTCTGATTCCAATATGGTGTTTGTGTGGGGTGGTCAGAGAAAGGGCAAGTCGGC
AACTGTATATTCCTCAGCAAGAGACTATAAGACATTTGCATTTGGAAAATCAGGAGAGATGCTGATATGG
TTTGGCTCCGTGTCCCCACCCAAATCTCACCTTGAATTGTAATAATCCCCATGTGTCAAGGGTGAGACCA
GGTGGAGATAATTGAATCATGGGGTTGGTTTTCCCCATGCTGTTCTCGTGTTAGTGAGTGGGTCTCACGA
GATCTGATAGTTTTATAATTGCCTGGCATTTTCCCCTGCTGGCACACATTCTCCTGCGGCCCTCTGAAGA
GGTGCCTTCCATCACGATTGTAAGTTTCCTGAGGCCTCCCCAGCCATGCAGAGCTTTGAGTCAATTAAAA
CTTCTTTCTTTATAAATTA
【０３８５】
CDC14B          GeneID: 8555
>gi|116008457|ref|NM_001077181.1| ホモサピエンスＣＤＣ１４細胞分裂周期１４ホモログＢ（S. cerevisiae）（ＣＤＣ１４Ｂ）、転写バリアント３、ｍＲＮＡ
CCTTTAAACTTTGTTTTTTAAACTTCGGGGGTGTGGTCGCGGCGCCTCCCCTCTCGGCGGCTGGCAGTCC
TTGCCTCTGCCCCGCCTTCCAGATGCTTTGGAGTCATGAGCCGGGAGGGCGCGGGGGCAGCTTTGGTAGC
CGAGGTGATCAAAGATCGCCTTTGTTTTGCCATTCTCTACAGCAGACCAAAGAGTGCATCAAATGTACAT
TATTTCAGCATAGATAATGAACTTGAATATGAGAACTTCTACGCAGATTTTGGACCACTCAATCTGGCAA
TGGTTTACAGATATTGTTGCAAGATCAATAAGAAATTAAAGTCCATTACAATGTTAAGGAAGAAAATTGT
TCATTTTACTGGCTCTGATCAGAGAAAACAAGCAAATGCTGCCTTCCTTGTTGGATGCTACATGGTTATA
TATTTGGGGAGAACCCCAGAAGAAGCATATAGAATATTAATCTTTGGAGAGACATCCTATATTCCTTTCA
GAGATGCTGCCTATGGAAGTTGCAATTTCTACATTACACTTCTTGACTGTTTTCATGCAGTAAAGAAGGC
AATGCAGTATGGCTTCCTTAATTTCAACTCATTTAACCTTGATGAATATGAACACTATGAAAAAGCAGAA
AATGGAGATTTAAATTGGATAATACCAGACCGATTTATTGCCTTCTGTGGACCTCATTCAAGAGCCAGAC
TTGAAAGTGGTTACCACCAACATTCTCCTGAGACTTATATTCAATATTTTAAGAATCACAATGTTACTAC
CATTATTCGTCTGAATAAAAGGATGTATGATGCCAAACGCTTTACGGATGCTGGCTTCGATCACCATGAT
CTTTTCTTTGCGGATGGCAGCACCCCTACTGATGCCATTGTCAAAGAATTCCTAGATATCTGTGAAAATG
CTGAGGGTGCCATTGCAGTACATTGCAAAGCTGGCCTTGGTCGCACGGGCACTCTGATAGCCTGCTACAT
CATGAAGCATTACAGGATGACAGCAGCCGAGACCATTGCGTGGGTCAGGATCTGCAGACCTGGCTCGGTG
ATTGGGCCTCAGCAGCAGTTTTTGGTGATGAAGCAAACCAACCTCTGGCTGGAAGGGGACTATTTTCGTC
AGAAGTTAAAGGGGCAGGAGAATGGACAACACAGAGCAGCCTTCTCCAAACTTCTCTCTGGCGTTGATGA
CATTTCCATAAATGGGGTCGAGAATCAAGATCAGCAAGAACCCGAACCGTACAGTGATGATGACGAAATC
AATGGAGTGACACAAGGTGATAGACTTCGGGCCTTGAAAAGCAGAAGACAATCCAAAACAAACGCTATTC
CTCTCACAGTAATTCTTCAATCCAGTGTTCAGAGCTGTAAAACATCTGAACCTAACATTTCTGGCAGTGC
AGGCATTACTAAAAGAACCACCAGATCTGCTTCAAGGAAAAGCAGTGTTAAAAGTCTCTCCATTTCAAGG
ACTAAAACAGTCTTGCGTTAAGTAAAAACCTGTGACCAGAGCTGAAGGAAGACTCTAGGACTGAAAACTG
CAACAGAAATTAGCACAATTTGAAAACAAAACAAAATTGCAAAAGCCTTAGTTGCTTTTTCCACCTAAGA
AGTTGATCAATGGAGAAAATGTCCACTGGAGTTTGAATAATGAACTTTGAGTTTGGGTGCAAGCAAATGA
CTCAGAGAAGGGTCCAGCTCTCAAGCTGAATGACAAACATGCTGTTGTAAATTTAGTCTCAGGTGTAAAT
ACCCAAGCCCTCTGGTACCCAGGGAGCTGGCTGGTCTGTGGTGCATGTGTGTCCCTGTGATGGCAATCAT
TGTAGTTGCTGGCCTTCAGAAGAATTGAGGATCTGATGGAGGTTTTTTATGTATTTATTTTCTGTTCACC
TTGTGACCCTGTGTCAAAATTTATAAAGATACAAAAGGCATTACTGAAATGGTACTTTCTGTAATTTGAT
ACTATTTGGCTTAATCATCTTCACTTGACTATTTGTAATACTGTTGTAATGTTAACTCTGTTAAGTACCC
AAGCTGCTTGTCTTCCACCAAAGAGTGCTTTATTAACAAGAATCTGTGAAAATCACATTTAAACACTGTT
GCATGTTGTAAGACCAGGTGGTACCTTAGTAACCTAAAACTTGCAAGAGAATATTAATGGTAGCTTTAGA
AGACTCAGGAGGAGAAACTGACTTCAGAGTTGGAAGATGTTGCAAGTCGTTCCTTTTTCTGTCCTTCAGG
GACTGAAGAACTGGGAGGCTGCCCATTGTTTGGTTGCCAGTCATACAAATTAAAATCATATTTCCTTCCA
TGAATGGAAGAAACACACTATTGGTTTTTCCCCTTGGAAACAGCAATCCCAAATAATGTCGGCTTACAAA
AAAAAAAAGTTACCACTTTTTTAGAGTCCTTCCCTGTAACATTGGATTTTTTTTTTCCCTTATGAGATCC
ACCTAAGGCCATTGACGTGGCCTGCGATCTCAGTGACAATGATCTGCTTCTGGATCTCACTGTTGCCTTT
GGTTAGGGAACACAACTAGTAACTCTGCAGAGTGCCTTCTCCCGCAGCCCTACTGGAACACAGCAGAGTC
TGTGCCATGAAGCAGTTACAGAAACAGAATTGATGTGCTGCTAAAAAAAAAAAAAAAAATGGGGCCCGAA
ATAAAAGAATATATAGTACTCACCTCAGTTCCTTCCATAAGAAGTGGGTGGTTTAATGATTGTTAAGCCA
TTTTTGCCTGTGCCGGGAGCATGGAGGGCTGAGATGTCGACAGGCAGTGGGAAACAAATGCCCTCCTAAG
CCACAAGGCGTGCGCCAGATTAGTAGGCAACTCCATTTTAAGAAGCTGCCTTTTTCACAAAACTGGAAGA
AATAAAAGCGGTTGGAATAAACAAGTTAAAAGTCTTTAATGCAAAAAGTAATTGAAAGGCAGTGCCTCCA
TTTTGGTGTACTTTCTTGGAAGAAAGTATAAAATTGACCGGCATCATGAGAGACGGAAGATGCCGTGTTC
TCAGCCAAACAAGCAACTCTTTCCCCGCCAGGCACTGTCGGGTGGGGTCAGGCCAGCTTTTAAACACTGG
GGACTGGATCACAGAAAAACAGTGGTTTTCTGTCCCTGGAAATGAATAGGCACAAAGACCCACTTGGCTG
TGGGCAGACTACTCTTCAATAAGATTTGGGTGGGAGGAGGAACATTCCTTTTGCTATTTTGAGCTGAGAC
AATATAAATATTCAAACTGTGCCATGCATAAAGCATTGAATTCTCAGGGCACCTCTTCTTCCCCTTACCC
CTTTTAAGGCCATCCCCTCCATTAATAATAATCCAGGTAGTTGTGAAAATCGTGCTTCTATCTGATCCCT
TCTTAGTTTGGCTTTTCATCCCATCAGAACAAGTAAACGTAGGCGCCACAGCTCTTGTGAGTACTGTCTC
CCTCACGGTGAATGAGCCTCCTGGTGTTTCGTCCAAGAAAAGAAAGGGTGTCACTGGAACCACAGCCCTT
TTTCATTTTATAAACTGCCTCTTCATGTTGCCTGCTCAAGTTTCCACCTAGAATTGCTATCACTGTGGCT
CTTTCTAAAAATCTTTCTATTTAACTGGTTCACTGAAATTAGTCATAGAAAACTTGTGATTTGGTGAAGA
GGCATTCCTTGTAATAACCAAATGACTTGGGATGGTGTGCATAGCAAGGGCAGTGTTACACTTATGAGGA
CTGTCTCTAGCATCCAGGAAGTCTCTGGGTCTGAGGGATGGAAAGTTCTTCCTGCTATGAATGAGAGTGG
ACTCTTCCCCTCACCCCCAACTGAAACCACAAACAACCAGAATCTTCTGGAATTCTGACTTAGAGTCGTT
GTTATAGAAGACCTTGTTGCTATGGAACATGAAACTGTGTGTCAGATGGAGAGATCCCCTTAACCTAAGA
GCCTTAAATAGCCCTGAAAGTACACTGGGACGGTTTGCGATGGAATTAAAATTGGAAGTGAATATTTTTA
GGTGCTCTTGAAGCTTTCTGGGGACTCAAAATTATCAAAAGTCAGGGACAGTCCGGAGGAAGAGCGTCTG
CAAAACTGGGTTCCTAGAAGTATAGACGGACTTAGCTTTTTGTAGAATTTGGTGAGGAGCAGCGCCTCGT
GAGAGCAGAATGGCCTGGCGTGGCCAGTGCTTCCCGGCAGCACGCAGCTCTGCGGCCTCCAGAATTCCCC
TGTTCTGAGCTTGATGCCCCTAGCCTGTCCCCTACCTACTTCCTCCCCTCCTCTCTAGCCCTCTCACAGG
GGTGATTGCTACCTCTCTGTTTTCTTGGGCCTAGGCAAGTTTTAGAGGAGTTCCCAAGCATTGTTATGAG
GCCAGTGTGCTCGCTGGGCTGGGCGGGATGGCCTGGGCTTGTGTGTGGCCTGAGGGCTCTCCTGGGGCCT
TCTCTTTTCCCAGTCACCTTTGGAGCCACAGAAGCAGTGCACTCATTGGATGTCTGTTCTTAACACAGCT
TCTCTTTCTACATTAAAAAAAATCATTATTGCATTTTGGAAAGCAGTGCTCATCAAAAGCAACTTTTAAA
ACCTATTTTATTGTTCCTTTAAATGTTCTCTCCCGCTGAAACTGCCCTGGAGAGGCTATCTGCTGCTCTT
CCATTTACCCACATCAGGTTATTCTCCATGTCACTCAGTGGAGATGACTCCAGATGTGTTTAAAGACTGG
ACAATTCACCTATACTGTGTAGGAAATTACCTCCTTAATTACCTGGTAGAATTGTCAGCAGACATGTTCA
TCCGATGATAGTACTGCAGTTTTCTATTAATAATTTGCAGACTTTTATCTAACCTGCACTCATGTACAGA
TTATTAAAAGTTTTAAAATGTAACTGATCAGTATTGATCAATCATTGTCTTGATTTTTTTTTACAGCGTA
TATTTCTAATCATATTTTTTAAAGCCAAGAGAACTGGTTGAATGAATGTTTATTTTCCTGAAGGTATTTT
TAAGATAAAGCTTCCTAATGGCGTGTAAACTTTGCATATGTATGTAGTTTGATACATATTGTCACATTTG
AAAATCTTGTGGGTTGTAACTGGTTTTATACAAAATATCGAATAGTGGAAATTGTATAATTACAATCATG
TAATTAAAAGTATTAACCCAA
【０３８６】
C22orf39        GeneID: 128977
>gi|56711313|ref|NM_173793.3| ホモサピエンス染色体２２オープンリーディングフレーム３９（Ｃ２２ｏｒｆ３９）、ｍＲＮＡ
CGCCCAGACATGGCGGACGGCAGCGGCTGGCAGCCGCCGCGCCCCTGCGAGGCCTACCGCGCCGAGTGGA
AGCTCTGCCGCAGCGCCAGGCACTTCCTACACCACTACTACGTCCACGGCGAGCGGCCGGCCTGCGAACA
GTGGCAGCGCGACCTGGCCAGCTGCCGCGACTGGGAGGAGCGCCGGAACGCCGAGGCCCAGCAATCCCTC
TGTGAGAGCGAGCGGGCACGAGTCCGGGCTGCACGGAAGCACATCCTGGTGTGGGCCCCGAGGCAGAGCC
CCCCTCCAGACTGGCATCTCCCTCTGCCACAGGAGAAGGACGAGTGACAAGCATCCCTGCCATTGGCCTG
TGCAGCTTCCTCAGTCTGTTTCAAGTTGCTGTTGCACAGCCCTGGGGACTGTGACCAGCCTACACAGTCT
GGTGGGTCCCTGTGAGCTCTTGCTCACAGGAACATGGAGCAGGACATTGCTAGCCCTACTTGCCCACCCC
TCACCTGCATGCAGGATACCCTGACACTGCGATGTTCTGCAGGACAATTGCACCGCTTTAGAGCTTCCAG
GAGGCCAAGCATTATGGCAGGTACTTGTGAGCAGCCAGGTCAGGCTGGGCATGGTAGCATAGGAGATGGT
GGTCCTGAGGTCTAGGCTTCTCAGGTAAACTGAAGGGTAGCCCTGACCTGTGTGGACACACAGGTGGGTC
ATAATGAGGTAGCTAAACGGTTGTGCCACTGTGAATGTCTTTCCTAGTCCTTGGGAAACTGCCTGCCACG
TCCCAGGTTTGGTGAGCATTGTGAGTGCTCACACTCTGCTCCACTCGCTCAGTTCCACTGCACATGCAGG
CAGGTGTGCCGAGCAGGTAGGGCTTGCTGGCCCCTCTGCACCAGCAGGCTTCACTTCTTAGGCTCCCAGG
TCGGCCCCTGGAGACTCTGGTTTTTAAGAAATGCACACAGCTACAGAACACACAACCTTGCATAAAGAGG
GTTTGTGGACTCAGCTGAAGAAATCCAAGTCCAAGACATATGGAATTAAGCACTCCTTCCCTCAAAATTT
CCCCTGGTGGTTAATGTATCAAAAGCCATTTCATCTGATTTCAAATAGAAGCTGAAAATTAAGTTCACAC
TTGTTAGATTTTGTGTGTAACAGTGTTGTACCTGGACAGTATTAGAAATTTGTATGCTTATTCTCTTGTT
AAGTGTTTTAAAATGTATGAACCACCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０３８７】
SLC44A1 GeneID: 23446
>gi|112363101|ref|NM_080546.3| ホモサピエンス溶質キャリアーファミリー４４、メン
バー１（ＳＬＣ４４Ａ１）、ｍＲＮＡ
AGGAGACGCGTAGCCGCCGTCGCCGCCGCCGGGGGATGTGGCCGGCGCCTGCCTCTAGCCGCGCCGCCTC
TTGAGTACCAGCCGCCGCTGCAGCCGCCGCCGCCGCCTAGCCGTGCGGTGCCAGGCCGCGCCCTCCCCGG
GCGCCCGCCGGCTCGCATGCCGAGGGGCTCCGGGGCGTAGCTGCGCGCCCGGCGCCGCCTCCGGGCTCCT
TCGGCCCCGCCATGGGCTGCTGCAGCTCCGCCTCCTCCGCCGCGCAGAGCTCCAAACGAGAATGGAAGCC
GCTGGAGGACCGTAGCTGCACAGACATACCATGGCTGCTGCTCTTCATCCTCTTCTGCATTGGGATGGGA
TTTATTTGTGGCTTTTCAATAGCAACAGGTGCAGCAGCAAGACTAGTGTCAGGATACGACAGCTATGGAA
ATATCTGTGGGCAGAAAAATACAAAGTTGGAAGCAATACCAAACAGTGGCATGGACCACACCCAGCGGAA
GTATGTATTCTTTTTGGATCCATGCAACCTGGACTTGATAAACCGGAAGATTAAGTCTGTAGCACTGTGT
GTAGCAGCGTGTCCAAGGCAAGAACTGAAAACTCTGAGTGATGTTCAGAAGTTTGCAGAGATAAATGGTT
CAGCCCTATGTAGCTACAACCTAAAGCCTTCTGAATACACTACATCTCCAAAATCTTCTGTTCTCTGCCC
CAAACTACCAGTTCCAGCGAGTGCACCTATTCCATTCTTCCATCGCTGTGCTCCTGTGAACATTTCCTGC
TATGCCAAGTTTGCAGAGGCCCTGATCACCTTTGTCAGTGACAATAGTGTCTTACACAGGCTGATTAGTG
GAGTAATGACCAGCAAAGAAATTATATTGGGACTTTGCTTGTTATCACTAGTTCTATCCATGATTTTGAT
GGTGATAATCAGGTATATATCAAGAGTACTTGTGTGGATCTTAACGATTCTGGTCATACTCGGTTCACTT
GGAGGCACAGGTGTACTATGGTGGCTGTATGCAAAGCAAAGAAGGTCTCCCAAAGAAACTGTTACTCCTG
AGCAGCTTCAGATAGCTGAAGACAATCTTCGGGCCCTCCTCATTTATGCCATTTCAGCTACAGTGTTCAC
AGTGATCTTATTCCTGATAATGTTGGTTATGCGCAAACGTGTTGCTCTTACCATCGCCTTGTTCCACGTA
GCTGGCAAGGTCTTCATTCACTTGCCACTGCTAGTCTTCCAACCCTTCTGGACTTTCTTTGCTCTTGTCT
TGTTTTGGGTGTACTGGATCATGACACTTCTTTTTCTTGGCACTACCGGCAGTCCTGTTCAGAATGAGCA
AGGCTTTGTGGAGTTCAAAATTTCTGGGCCTCTGCAGTACATGTGGTGGTACCATGTGGTGGGCCTGATT
TGGATCAGTGAATTTATTCTAGCATGTCAGCAGATGACAGTGGCAGGAGCTGTGGTAACATACTATTTTA
CTAGGGATAAAAGGAATTTGCCATTTACACCTATTTTGGCATCAGTAAATCGCCTTATTCGTTACCACCT
AGGTACGGTGGCAAAAGGATCTTTCATTATCACATTAGTCAAAATTCCGCGAATGATCCTTATGTATATT
CACAGTCAGCTCAAAGGAAAGGAAAATGCTTGTGCACGATGTGTGCTGAAATCTTGCATTTGTTGCCTTT
GGTGTCTTGAAAAGTGCCTAAATTATTTAAATCAGAATGCATACACAGCCACAGCTATCAACAGCACCAA
CTTCTGCACCTCAGCAAAGGATGCCTTTGTCATTCTGGTGGAGAATGCTTTGCGAGTGGCTACCATCAAC
ACAGTAGGAGATTTTATGTTATTCCTTGGCAAGGTGCTGATAGTCTGCAGCACAGGTTTAGCTGGGATTA
TGCTGCTCAACTACCAGCAGGACTACACAGTATGGGTGCTGCCTCTGATCATCGTCTGCCTCTTTGCTTT
CCTAGTCGCTCATTGCTTCCTGTCTATTTATGAAATGGTAGTGGATGTATTATTCTTGTGTTTTGCCATT
GATACAAAATACAATGATGGGAGCCCTGGCAGAGAATTCTATATGGATAAAGTGCTGATGGAGTTTGTGG
AAAACAGTAGGAAAGCAATGAAAGAAGCTGGTAAGGGAGGCGTCGCTGATTCCAGAGAGCTAAAGCCGAT
GGCTTCGGGAGCAAGTTCTGCTTGAACCTAGCCGACGGTTATGGAAACCCATTGACATTCCAAAACAATA
TATACACATAACTATGTATTTGTGTGTGTGGGTGTGTGTATATATGTATATGTATGTGTGTATATATGTA
TATGTATATACACACACACACATAAATCAGCCAAAATCAGAGAAAAGGAACAGGGATTTAATACCTTTTT
TATGCTTATTTTTGTCAAACATGTACTCCTTTCATACGGGTGGCTTTTACAAGGCAACTTCCGTCATTTA
ATGTTTTCAACTGTAATTGTCTTAATGGAAATGTTAAAATTCATATCTGATTAACATTTTTAATAACTTA
GAGGAGATTTTAACTTTATTTAAAAATAGGTAAAATTATTGTACCTAATTATGTCTAAAGTTTATTCAGG
GGTAATTTCCCTGATGTCTGTATAAAATCAAGATCTTATTTTACTGATGCATAAGTCCTAGTGGGTCAAG
ACTAGGCATATGCTTTCAGATAAATAAGGAATTACTCCAATCAGTTTTCCCCAATCAAAGAAGCCATGTC
ATTTTACTTTTAGAAACATACAATTGGGCCCAATATGGGAATTTTCATAATAGTTCATACATTTGTCAGC
CAACATTAAAAGGTAACCAACTCCTCAGGTATTTGTAGTTTACCCTAACGCTTCTTTAAAAGAAAGTAGG
TAAAAAAAGAAAAGGGTAGATAATCTTTCGTATGCAAACTTTTCCCTTATATTTTGTCTTTCTTTCCTTT
TTGACTTTAGTAGCATCCTCCACACATTTGTGTGCCTGATTTGAAAGGAAGCTGGGGCACCCAGCGAGTT
TAGCCTTTAAGTTTCTGTGTATTGATTTGCAGATTAAGTAATGCTGGGAGGAATAAAGAAGGGACAGAAA
CATGGAACATAAAGCATTGAAAATTCCGGTGCTTGGGCTTCGGCTTCAGAGTAACGTCAGTGGCTTAGGG
TTAAACGGCCATTTTATTCAAATGCTTGCTATACAATCTGAAAACACACTGGCAGGTGCTCCTCTCCTTG
GCAATTCATTGAGTATCCAGAGTTCTACGATGTTTAACTGAAGAATTGGCTAATGTTTTGATCCTCCAGT
GTGACTGTTGTTTTTGTTTGGGGGTGGGTTTGGGGTTTTTTGCTTTTTTATTCCTGAAGCTTACCAGATA
TGAATGGCTAATACTCCATTGTTCTGCTTGTTGTAATGGTGAATGCTTTAAGAAAAAAAAGTGTAATTTG
CTAAGAATAATTCATGATCTGTTTATGCGATAACTCCTTTTTGTTACAATTTTTTTAAAAAAAGCTATTT
TTGTTAATGTAAAGTAAATATTTCAGAGCAAATTTTTTAAACTTATTGCACTAAATACAGGCTCTGTACA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCCTCAGCATTTTATCATTCCATGGAAGGAGAATCTTTTGAAAGAAAGCA
TTGCCTCCTACCAGAACTAGACAGTGAATTAGATCGGTATTATGGAAATGCATACAAGTAATGTCACTAG
GGCTTAATAAGCAGCCGTTTGCTAATGTGCTTCCTTTCAAAGGGTTGGACCTTTAAATTGCTGCAAAAGG
TAAATTGTATTTTTTTTTAAGTATTGGTGTTCTTTACTCTAGCTAGGCTAAAATTTGCTAAATGCCTTGG
TTTCTTTTAAAAGTTCATGTAATATTTCTGATTTTTCAGAATATTTGCAATAAGAGTCTGGATTTTAAAA
AACACATGCATACACACAATTAAGAGCTCATGTCTTAGCAAGATCTGGGAAACCAACATTGCGAGAGTAG
CTATTTTGAAAGAATAATTCTCCAGAAGTTAACATCTAATATCTAGTATCACCAAACAGTATCGCTGTTC
TCTTTTATTCATTTGAAATGAATATAATTATATAACTAACAATTGTCCAAATAGATGAGAGAGCAAATCA
TGTGAGAAAATTCAGAATACCATCTGTTTCATAGCCGCACAGATTTTGGACTTTCACAAACATTGGGAAC
TAAATTTAGAATTGGCAAAAGTCTAGAAGATGGGTATCAAAACAGAAGACATTCCAGGAGCTAGCAATTT
TAAGAGGTGTCCCTCCAAAGTGACCTGATGGAAGTCCTGAACTTGGAAATTAGGTTCTACTCACTTGGAC
ATCCCTGCATCATGGACTGTTGCTGCTCCCTGTTCCATATGCTCGCAATCTCAGCTATTTGGAAGCTACC
AGGAATGCTTTCTAATTATCATTTGCAACTAGAACTGTAATCAGAAAGAAATTTTGTATTTTTGTATAAC
TTGATTGTGTGCCATTTTATATAACAGGTCCTGTTTTACAAATAAATTTTGTTTTACTAA
【０３８８】
LOC202451       GeneID: 202451
>gi|88997815|ref|XM_928403.1| 予測：ホモサピエンス仮説タンパク質ＬＯＣ２０２４５１（ＬＯＣ２０２４５１）、ｍＲＮＡ
ATGAAGACCTTTGATAGTAATAGCAAGAGGTTACAAATAGCAGGGAGGAGGCGAGTAGTGAATGTCACTC
CAACAGTGCCTCTTTACTTGCTTCTCTGGGAAATACATGGTACTAAATTAGTAGCACAAAGTTTGGGAAT
ATGCAAAATAATGGATAACCATTTTTCAAAATGTACATTCTCTGAAGAGGAAGCAGCTGGTTGGACAGGA
TTTCTTGAAGAGCCAGGTGCTAAGGGCATCAGGTCGACATCCATAGTAACCATGTGCCATAACATCTACA
CATTTCCACTTGTTTTACAGACAAGGTAACAGGCAGAAGGAAAATCCAGAGTCTTGCAGTAAGCAGATGA
CAAAACTTCAATATGCTTGGGCACCACTTAGGTGACCCCAGGGAGATTTAGTGTGGCCTTAGGAAAGCAA
AAGAGCACTTTTTATTGGAAATATGAGCTTGTCACTGGGAAAGATTTGTAAAATTGATCAAGAACTTGAT
TTATAATTATGC
【０３８９】
TMEM164 GeneID: 84187
>gi|93277067|ref|NM_032227.2| ホモサピエンス膜貫通タンパク質１６４（ＴＭＥＭ１６４）、ｍＲＮＡ
GAGACGGCCACGCGGTTGCAGGAGTAAGAGATCCCTCTGTGGCGAATTGGCCAACGGCTCCTTTCAACCC
TGCCTCGTTGGTGGCCACTGGAGAAGCGCGGGGGGCTCCCCCAGACAGCCGTGGGGACAAGTTAGAGCCA
GCACTTTACCCCGGGCCTTGCGTGTAGCTTCCCCTCCCCTACTCTCGGTGCCCTGGTGTCTGGAGGGGGG
TTGTGGGGGTGTGCCCGCCTTACATGGTCCACCACCCGGGCAACCCTCTGGGCTTGTGTTCCATCTCACT
CTTGCTTCCTGTACTGTGGTCAAGGGGAACCACTGCATCATGTCCCGGTATAGCTACCAGAGTCTCCTGG
ACTGGCTCTATGGGGGCGTGGACCCCAGTTTTGCAGGCAATGGGGGCCCCGACTGTGCTGCCTTCCTCTC
TTGGCAGCAGCGGCTGCTGGAAAGTGTGGTGGTCCTGACCCTGGCTCTGTTGGAGATCCTGGTGGCCCTG
CGGCACATCCTGAGGCAGACGAAGGAGGACGGTAGGGGTAGCCCTGGCAGCCAGCCAGAGCAGGTGACCC
AGCGGCCAGAGGAAGGCAAGGAGAGCCTGAGCAAGAATCTGCTCTTAGTAGCCCTGTGCCTGACCTTCGG
GGTGGAGGTGGGCTTTAAGTTCGCCACCAAGACCGTCATCTACCTGCTCAACCCCTGTCACCTGGTCACC
ATGATGCATATCTTTCTCCTGGCCTGCCCTCCATGTCGGGGAGCTATCGTCGTCTTCAAGCTACAGATGC
ACATGTTGAATGGAGCTCTTCTGGCATTGCTGTTTCCTGTGGTAAACACTCGGCTGCTCCCCTTTGAATT
GGAGATTTACTACATTCAGCATGTTATGCTCTACGTGGTACCCATCTACCTGCTTTGGAAAGGAGGTGCT
TACACTCCAGAGCCCCTCAGCAGTTTCCGGTGGGCTCTTCTCTCAACTGGCCTCATGTTCTTTTATCACT
TCAGCGTCTTGCAGATCCTCGGCCTGGTCACCGAAGTGAATTTGAACAACATGCTGTGTCCGGCCATCTC
AGACCCATTCTACGGCCCCTGGTATCGCATCTGGGCCTCGGGACACCAGACTCTCATGACCATGACCCAC
GGGAAGCTGGTCATCCTGTTCTCATACATGGCTGGGCCCTTGTGTAAATATCTGCTGGATTTGCTCCGGC
TTCCAGCCAAGAAAATAGACTGAAGGTGCTTATTTTTTTTTTTTTTCCTCCCTGAGGAAGCAAGTCGTGA
CTTGACTTGGAGAACACCCAGTTCTTGATAAAATCATGGGAGAGGGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAA
【０３９０】
ST20    GeneID: 400410
>gi|154959416|ref|NM_001100879.1| ホモサピエンス腫瘍形成能のサプレッサー２０（ＳＴ２０）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
GTTTGTTCCTAAATCTAATCGAGCTCCCAAGGAACTAGTATCTTATAGAACACACATAGAAAATAGTGCT
CTACAGTAGTCACTTTCACATTTTTTTCTTGGATCCAACTTCATGATAAGAAATACATTTTAACTCATAA
TCTATTCACATGTATATGAATAACTGAAACAGAAGTTTCACAAAATTATGATTATGTTTGCCACAAATGG
TGTGCTCTAATATTTTCCTTCTGTTTCATCAGAAGAAAAATACTGGTTACTATCCAGCTAAGCTGATTTT
GTGACCCATTAATGAGTTTCAGTTCTCACTTTGAAAACACTGTTCTAGAATTACAGAAAGGTCTAGGGAT
GAGAACTAACACCACTGTGCATCACAGTGTGTCAGTCTGTGCCAGGCAGCTTATAAATATTTTTTGCCTC
TAATTTTTATACATTTATGAGGTAAGTATCATTTTCTAGGTAAGGATGCTAATCTGTCTCCAAGCCAAAT
AACACACAGTAAATCATGGCACCAGGATTTGAATCTGGGTCTTTATACATCATAGCCCATGCTGTTCTCA
CTGTATTTTGCTTTTTCCAAGTATAACCCCGTTTTCACACGAATGGCCCCTTCACATATTTGAAGACTAC
CGTCGTGTCCGTGCTGACCCTTTCTCCCTGCCACACATGGCTGGAGTGCAATGGCGCGATCTCGGCTCAC
TGCAACCTCTGTCTCCCAGGTTCAGGAAAATGGCTTTGTAAAGAAGCTTGAGCCTAAATCTGGCTGGATG
ACTTTTCTAGAAGTTACAGGAAAGATCTGTGAAATGCTCTTCTGTCCTGAAGCAATACTGTTGACCAGAA
AGGACACTCCATATTGTGAAACCGGCCTAATTTTTCTGACTCTTACGAAAACGATTGCCAACACATACTT
CTACTTTTAAATAAACAACTTTGATGATGTAACTTGACCTTCCAGAGTTACAGAAATTTTGTCCCTATTT
AATGAATAAATTGTATGTATTTTTCTCTATAAAAAAAAAAAAAAA
【０３９１】
C5orf33         GeneID: 133686
>gi|146134340|ref|NM_001085411.1| ホモサピエンス染色体５オープンリーディングフレーム３３（Ｃ５ｏｒｆ３３）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
ATGACTTGCTACCGAGGCTTCTTGCTGGGCAGCTGTTGTCGCGTGGCGGGCGGCCGGGCGGCGGCGCTGC
GGGGACCGGGTGCGGGAGGCCCCGCCGCGCGGCCCCGGCTGGGCGGTGACGGTGGCGGCCGGCGGCACCT
GGGGCAGGGGCAGCCGCGCGAGCTGGCGGGCTGTGGCAGCCGCGCGGACGGCGGCTTCCGCCCCTCCCGG
GTGGTGGTGGTGGCCAAAACCACCCGGTACGAGTTCGAGCAGCAGCGGTACCGTTACGCGGAGCTCTCGG
AGGAGGACCTGAAGCAGCTGCTTGCATTGAAAGGCTCTAGTTACAGTGGACTTCTTGAACGACATCATAT
TCACACCAAAAATGTAGAACATATTATAGATAGTTTACGGAATGAGGGAATTGAGGTTCGTCTAGTAAAG
AGGAGAGAATATGATGAAGAGACTGTTCGATGGGCAGATGCTGTCATAGCTGCAGGAGGTGATGGCACAA
TGCTGCTGGCAGCGAGTAAAGTCTTGGACAGACTTAAACCAGTTATAGGGGTAAACACTGATCCAGAACG
GTCTGAGGGTCATTTATGCCTGCCCGTTCGATATACACATTCCTTTCCAGAAGCCTTACAGAAGTTCTAT
CGTGGTGAGTTCAGGTGGTTGTGGAGGCAGAGAATCAGGTTATACCTTGAAGGGACTGGCATAAACCCTG
TACCTGTGGACCTTCACGAGCAGCAGCTAAGCTTGAATCAGCACAATAGAGCCCTTAACATTGAAAGAGC
TCATGATGAAAGGTCTGAGGCTTCAGGACCCCAACTTCTGCCAGTGAGAGCACTAAATGAAGTCTTCATT
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AACTCAGGCTGTAGAAGATGTTTTAAATATTGCAAAACGACAAGGAAATTTGAGTCTTCCATTGAACAGA
GAATTGGTAGAGAAAGTAACAAATGAATATAATGAATCACTGCTCTACAGTCCGGAAGAACCAAAAATAC
TTTTCAGTATTCGAGAACCAATAGCAAATAGAGTTTTCTCAAGCAGTCGTCAGCGTTGTTTCTCCTCAAA
GGTTTGTGTTCGTTCTCGTTGTTGGGATGCCTGTATGGTTGTGGATGGAGGAACTTCTTTTGAGTTTAAT
GATGGTGCAATTGCTTCGATGATGATCAATAAAGAAGATGAGCTTCGAACTGTGCTTCTTGAACAGTGAA
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AAGTGACATTTTTTGGTTATTGTTGAGACTGCTTGCCCGTGGGCTCAGAAGTGAGATTTGCATTATTCTT
CTGTTGGATTCTGATAGAAAAAAAGACATTCACTGTATAAGAAAATGGATGGACTGAACCAATTAGAATT
GATACCAGTGAAATTTTTATATTGCTTACAATTGGTAACCAAGAGTGCTGATACCTTTTTAAATTTAGAG
GGGCAGGCTTAAATAAAGGACTAAATATTTAGGATTTGAAACTTAACTGTATAAGTGTGTTTTCCTTCCC
TTTCCTCCTAATTGTGGGATTGTCAGAACTGAACACATATCATTTGATTAGTGCATATTTTTTATAGTAC
CTGAAAACCAAGATTTTGAAAAAATTTTCAAGACAGAGAATTTTGATAAATCCTGACATTGACCTAATTG
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ATTCAGCAGTTCTGGGTGAAATACAGATAGCAAAACAAATCATGATGCTGTTACAAATGTATTAGTTATC
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GTTCAATCATTGACAAATATTTATTGAACACCCACTCTGTGCCATGTAAAACTATGTCAGGTGCTGGATA
TGTTGATGAATGAAACAGACTCTATCCTTATACAATTTGAGTCTTGTGGGCTCAGAAGTAAATTCTGTGA
AAGCTGGACGGATAGTCGAATTGAGTGCTCTTAGTTTTGCCAATATTTAACATGTTGTTCTTATCAATTT
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GCGATTCTCCTGCCTCAGCCTCCCAAGTAGCTGGGATTACAGGCAGGCACCACTATGCCTGGCTAATTTT
TTGTATTTTTAGTAGATATGGGGATTCACCATGTTGGTCAGGCTGGTCTCGAACTCCTGACCTTGTGATC
TGCCTGCCTCGGCCTCCCAGTATTGGGATTACAGGCATGAGCCACCATGCCCGGCCTTAAAATGCCTTCT
TAAAGGAAAAATGCCAACTCCATCCTTAATCTCAAGGAAATCTGATTGTCCAAATAGATCTGTTAATATG
TAACATATTAATAGGTAACTTGCTGTGTAAAATTATAAGCCATATTTTAAAAGGTTTTAAAAATACTTAT
TGTGCTCCATTTGTGATATAATTTCTAACATTTCTGCTCTGTGATGGGGGTTTATTTGTAAGAATAAGAG
GCAAAGGAATGTTAGCATAGCAAAAATGTGTTTGAATGAGTTAACCTTTTAATCGCAACCCTATGTGAAT
AAAATTACTCCACTGTTACCTCTTCTTTTTAACATTTCTTATTTCCCTCTCAAGGGGTCATTATTTGAAA
ACTAGTTTTCACAAAATGTTATGTTTCAGAAGTGTTTCCCCACTGCTGTGTATTATTATTCTGTGCCCTG
TTGACTTCATTCACTGTTAACATTTGACATAGAATGATTAGTTATTAAATCAGGGTGAAGTGCTTACCTG
GTCAGTGTAGGCTCTTCAGATAATTTTGACTTAATATTTTTGATACTCCTTGTGCATTTACATTCATGGC
CCCTGTACATTAAATCATATTACATGTTTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０３９２】
LAMP2   GeneID: 3920
>gi|169790830|ref|NM_002294.2| ホモサピエンスリソソーム関連膜タンパク質２（ＬＡＭＰ２）、転写バリアントＡ、ｍＲＮＡ
AAGAAAGAGCCCCGCCCCTAGTCTTATGACTCGCACTGAAGCGCCGATTCCTGGCTTTTGCAAGGCTGTG
GTCGGTGGTCATCAGTGCTCTTGACCCAGGTCCAGCGAGCCTTTTCCCTGGTGTTGCAGCTGTTGTTGTA
CCGCCGCCGTCGCCGCCGTCGCCGCCTGCTCTGCGGGGTCATGGTGTGCTTCCGCCTCTTCCCGGTTCCG
GGCTCAGGGCTCGTTCTGGTCTGCCTAGTCCTGGGAGCTGTGCGGTCTTATGCATTGGAACTTAATTTGA
CAGATTCAGAAAATGCCACTTGCCTTTATGCAAAATGGCAGATGAATTTCACAGTACGCTATGAAACTAC
AAATAAAACTTATAAAACTGTAACCATTTCAGACCATGGCACTGTGACATATAATGGAAGCATTTGTGGG
GATGATCAGAATGGTCCCAAAATAGCAGTGCAGTTCGGACCTGGCTTTTCCTGGATTGCGAATTTTACCA
AGGCAGCATCTACTTATTCAATTGACAGCGTCTCATTTTCCTACAACACTGGTGATAACACAACATTTCC
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TTTAGATGCAATAGTTTATCAACTTTGGAAAAGAATGATGTTGTCCAACACTACTGGGATGTTCTTGTAC
AAGCTTTTGTCCAAAATGGCACAGTGAGCACAAATGAGTTCCTGTGTGATAAAGACAAAACTTCAACAGT
GGCACCCACCATACACACCACTGTGCCATCTCCTACTACAACACCTACTCCAAAGGAAAAACCAGAAGCT
GGAACCTATTCAGTTAATAATGGCAATGATACTTGTCTGCTGGCTACCATGGGGCTGCAGCTGAACATCA
CTCAGGATAAGGTTGCTTCAGTTATTAACATCAACCCCAATACAACTCACTCCACAGGCAGCTGCCGTTC
TCACACTGCTCTACTTAGACTCAATAGCAGCACCATTAAGTATCTAGACTTTGTCTTTGCTGTGAAAAAT
GAAAACCGATTTTATCTGAAGGAAGTGAACATCAGCATGTATTTGGTTAATGGCTCCGTTTTCAGCATTG
CAAATAACAATCTCAGCTACTGGGATGCCCCCCTGGGAAGTTCTTATATGTGCAACAAAGAGCAGACTGT
TTCAGTGTCTGGAGCATTTCAGATAAATACCTTTGATCTAAGGGTTCAGCCTTTCAATGTGACACAAGGA
AAGTATTCTACAGCTCAAGACTGCAGTGCAGATGACGACAACTTCCTTGTGCCCATAGCGGTGGGAGCTG
CCTTGGCAGGAGTACTTATTCTAGTGTTGCTGGCTTATTTTATTGGTCTCAAGCACCATCATGCTGGATA
TGAGCAATTTTAGAATCTGCAACCTGATTGATTATATAAAAATACATGCAAATAACAAGATTTTCTTACC
TCTCAGTTGTTGAAACACTTTGCTTCTTAAAATTGATATGTTGAAACTTTAATTCTTTTATCAATCCCAG
CATTTTGAGATCAGTCTTTATTAATAAAACCTGTTCTCTTTAATCAGCTTAAAATCCAAAGTGTCATATT
TACTGGTCCTGGAGACAAACTTGTTCAAAAGAACATCAACGTGCAATGTTTTAAGGTCTATCTTAAGAAG
CCCTGGCCAAATTTTGATCCTAACCTTGAAGTATGCCTTGAACTTATTAACATGGCCATTATAAGAATAA
AATATGTAGTTGTGTCTTAATGGAATTAATAAATGTCATTTCACTACTGGTGTTCTGTTTCAATGTATAA
GGACTATAGTGATTTAAACTCATCAATGTGCCTTTGCATAAAGTTCATTAAATAAATATTGATGTGGTAT
AAATGCCCATCAGATATGCTTAAACTTGGTTTTCAGTTGAATGAAGTAGAGAATGTCCTCAGGACCATCA
GCATTTTAAAGGTTATGTGACTTTTGCTGATTTCTCTGAGTTCAAGTTAAGCATGAAGTTAGTACCTCAA
GCCTGTGATTTTTCCCTAGGGATGATACAGACCCAAGAGGCTACAACAGAACTTAAACTGGCTTCGTAAT
TAGAGTTTTTAAGATAATTGTTTGTTTTTCAGCAATATAGACTGAAAAGATCCAAGCATATTTAGCCACT
TGCTTTTTTGTTTCTTGTTTTGTTCTTCTTTGGATGCCTGATTAGTATTGAAAGATAGAAATATTCTATG
AACTAATTAGGACAGATTGTGTTGTGTTTCTCTACCTCATCTTGTTGATCTCTGGAGCATTAAAATCTAT
TTAGTGTTGTCATCAGTGTGGTACTTATGAAATGTAAGCTAACAGCAATCTCAGAAGGGAGGCAGTGAAG
CATAGCAACTAGGCTCTTGTTTCTTCAAGATGGCCCCTGTGGGGCAGTGCATAGATGGGGGTGTAAAGAG
AAGCTGTTGGCATTAAAATGAGCTAGATAATCAGCCCTTGTTGAAGCATATTCCATGGTATAAGAGTAGC
ACAGACATGAAACATAGATAAAGAAGGAAGGCTTAATAGACTAGAAGACTTCCACATTGAAGTATTATTA
ACCCATTGTATGTATATAGGGGCATGATCAGAGTCTCTATAACTTCCTGATTAACAATACAGTGTATCTT
GTTACCCAGCTGTCAGTCTTTGAGAGCTTTCAGTAAAATATAGTAAATTCTTTCAGCATAGGCTAATGTG
TGGTTACTGAGATGAGTGTTGTGTACTCAGAACCGTAGCAACATTTTTATGAATGGTAAAAGTACAAGAG
GAGGAAAAGTTAAAATTAGAAGAAAAGTACAAGTTATTGCTTAATCATAAATCACACCAGATAACACATT
TTGTTAATTTCATTAGCTATTACTGGAAAGGACCTTAACGATTATTTACAGAAAGGGGAGTGAAATTCAT
TGAGGTTCCATATCAAGTGGGCAACAAAACTATTACTAGCATTTTGATAAAAATTGCCCCTAATGAAATC
TAGTCACTCAACAGTAAAACAACAGCTGGTTTACACTTGAAATTATGAGATCAGAATTGGGCACTTTGGG
CTTCCGTACTATGTTTTGCTTAAGTTTTTTTTTTAATACTAATATGGGCTTTTTCAGTAGTAATATACCA
AAACACTTCTATTTTAATCTCTGTTTGCTACTTCAAAACCTAATCCTCCTCAGATGGGATCATGAGCATA
AGAGGAAAAGAGAAGAGAATGAATACTTGTTGACCTCTTGATGTGTATCAGATGCTTTAGAAATGTAATT
GTATTTAATCCTCAAATACCTTATAGGTATTATTATCCCCTTCTTACAGATGAGGAAAGTGAGGCCCAGT
TTAAATAACTTGCCCAAGGTCCTTTGGCTAGTACTGGAAGGAGTCAAGATTTAAACACAGTTCTGTCTGA
ATCCAGAACTCAAAATCTACATTGCACATGTTGCTTTCCTGGTGGTTCGGTGGAATGGACTGCAACGCAT
TAGATACTGCTGTTATTCTTCCAGGCCACCGCTCAGCTAAAAATAATTGTGTGTGTGTGTATATATATAT
ATATGTACACACACACACATATATATACACACACACATATATATACACATATACATATATATACACATAT
ATATACACACACATATATATGTATATATATACTACATTCTTGATCCTAAGTCTTTTTTAACTTAAATTTT
ATTACTTATACAGAATTCTTATTTATACTTTAATTATAGGTGTGACGAAGAGAAAGAGAGTAGGGAAATA
CACAGGCAGTGGTTTTAAGTGTAGATGATGGCTCCTTAACCCAGTGTCATTAGATAATCAAACCTAAAGT
CTTCCCATATTAGGCAAGCGCAATTCTCTATTTTGGACCCTTCCCATTCTTCCCTTACCTTCTGCTTTTC
GTACTGAGGAATTTCGTGTGATTTTAGATAAAGTGATAATGAGATATTGAGCAAATAAGAAAATAGAGGT
AATGCTATAAAAAACTAAGCTATGTACACTTTCAAAATGCATGTTTCTTGCATGCTTTTTACTACTTAAT
TGCATTCTTTGCTAATTTCCTTTCCTTGCTGTCTGTTCTTTTCTAACAGCTGAAGAATGTTCTGCTGACT
CTGACCTCAACTTTCTTATTCCTGTTGCAGTGGGTGTGGCCTTGGGCTTCCTTATAATTGTTGTCTTTAT
CTCTTATATGATTGGAAGAAGGAAAAGTCGTACTGGTTATCAGTCTGTGTAATCAGTTAAATCTAGTGTT
TGTTTGTTTTTTTCAATTAGAAGTTACGTTTCCATTGGCTAAAAGCCAGGACATGCTGTGCAATAGATTG
TTTAAGATATGCAGACTAACTTCAGTGAGTTCCTAGCTAACTTGGGCATGAGTACACTTATTTAAGACAA
AATATATTAGGACCAATTTTTTTCTGTTTTTTTTCTTCCTTTGTTAAAGTATAATTAAAAGAAAAATTGT
GGCTTAGAATTTTTTAAGTAAATAATGATTTTAAGCCCCTGGATCCAATTATGAAAGCATTTTTGCTGAT
GTGTAATTTTATATGTTACAGTTACTTATATTTTACTACTTTGATGTTATTTGCAAAATCAAAGGTGTTA
AAGAATTTAACTTGCTTCAGGAAATAAATTCAAGAACATAGTGGATTCATTTTCATTGGTGGCAGACACG
AAATTTGGTTCATGATAAGACTTCCTTTCCCCACCTCCTGATCAGCATTATTTAAATCTGTATTTTTCTG
TTAGTTAAGAAAGAAATGGCTTCATGATATTGTATTTAATAGCAAAAGTTTGGCTGTCTTCTTCATTACT
GTTAATAGCTACTATATTTTAACAAGGAGATTTCTTTTTTTGTTGTTGTTGTTCTAGAGTTTGGAATATA
CTGATTATCTCAGACTTGACATTTATACTGAAGGATGAAGTAAGACCTCCAGCTTTTTTTAAAAAAGGTG
TTGATTTGGAACACCTGTATGGGTTATGGTTTATTAAGGTTATGGTTTAGAAAGTTTTTTTCCCTCAGAG
CCTTAACTTGTTAAGAAGGTTCATTTATCCTGCACTGAAAACAAAAACTCTATATACTTTGTTTGTGTGC
CTCCTGCACTCTCCCATTCCCTATGTGAATATGCTCTAGTTGATATTTTTAATATATTGATTTCTTTTTT
CTCACAGCAACAAGTGCTTACTCTAGAGGTTAGTGGGCCCTGATATGTCATCAGTCAGATGCCTGCCTAG
CCAAAGCTGGACTAAGATTATTCTGTACATTTGTTGATCTTGATATAGACTTATATCCCTGTAGGGACTG
CTAATGGCTCCGGCTTCTGGAGTAAGGTACTGGAGACCACTCATCCCTGTGTCTGCTTGATTGGTTCAGC
TGTTGAATTGCCCTTTTATTTGGAAGCAGTGTTGAAGTTGTCTAGGGTTCAAATGGCTGCTTTGTACACC
TGTCATTAGTATAAGGCAGATGTTTATTTTATCAAGCTATTTTATCTCTACATTTAACTAAAAACAAAAG
TTCCCAAAGATCTGCCTTCACTTCAGAAATTTTTTTTGGATTAAAAAAATTAAGCCTGAACCTTAAATAA
AGTGAGTTGGTTATTCATTCCAAGGATTAAGTCCCAATCTACCTCTCAGCACAATGCAGAAGCTCACCAC
TGTATTGCTGCCATTAACTCATGCCAGAACCCTTTGCCAATAACTGGAATTACAAATTTTTGTTAAAGAA
AATTTATCAAGATCTTTCTTTACTGCCTTCTCTATATGTACATCTCAAAAACATGTACATCTCAAAAACT
GGAGTAGAAAGTTAGATTGCTCAACTACAACTCCTCTAGAACTCTATAGCTCTGACATACAGATTCACAC
TCTCCTCTATTTGCTAAGTATGTAAAGAATGTTTTCTTTTAAAATGTTCTCTTTTGAGAACAACTGCTTA
TTTGTTATAAAAGCATTTGGTTAAAATGATGTCATCATAAAAAACAGTGGCTTTGTTTCAATACATATTT
TTGAGATGATTATCTAGAAGCCAGATTAATAAAATCAGCTTGTGACCTTGCTAAGCATATAAACTGGAAA
TTCAGATACATTCAAAATTATGGGTTCATTTAAAAGTGTTCTACCTTTTGGGTATGAGACTAATATCACT
AATTCCTCAATAGTTATCATGGCTCTATCTTAATTAATTAGAAAATATGTGTGTTTAATTCTTTGAGAAT
TAAAATAGAGAATATTAACAGAGGGTTAAAAACTGCTTCAACTCCAATAAGATAAAGGAAGCTCAAAATC
TATGAGCTGAGTGTTCAATTAGCTTTGCCTACTGAGTTCAATTTTATGTCAATACAACAGTGGATCAGAC
AGTACGACTTTGAACTGGTGAATGTAAACAATTGTTTTTCACCTAAGCTGCTTTGGAAGAACTGATGCTT
GCTGCTAACTAAAGTTTTGGATGTATCGATTTAGAGAACCAATTAATACCTGCAAAATAAAGCATACTGT
GGTACTTCTGTTTGATCTAGTATGTGTGATTTTAGATTGATGGATTAAAAATTAATAAAGATCATACATT
CCATACCAAAAAAAAAAAAAAAA
【０３９３】
PPM1B   GeneID: 5495
>gi|75758173|ref|NM_002706.4| ホモサピエンスプロテインホスファターゼ１Ｂ（以前の２Ｃ）、マグネシウム依存、βアイソフォーム（ＰＰＭ１Ｂ）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
GCGGGGAGGGGGTTGCAAAAGGAGCCGAGCGGCTTCTGCTCAATGGCGGAAAAGCCGCCGGTGCTCTGAC
GGCCTCGTTCCCCTAGCAGTTGCGGGGGAGTTTCCTGCCGGCGCGGCTGGAGTCTCTGATTCTCAGGGTT
CGGTGGTTGGAAGATGCTCCAGAGAGACGAGGCTGCGGCGGAGGAGGTGGCGGCGGCCGAATCGGCAACG
GCGCTAGGGTGGAGAGAAGGCGGCATCGGCGGCGGCGGCGGCGTGAGGGGCCGGGCGGTGTAAACAGCCC
CGGAGGCGGCGGTCGAGACCCCGAGGGGGAAGCGGCGGCTGAGTCAGGGTCGCGCCTCCGTTGGAAACTT
GGGCTGAGTACCGCGGCGGGCGCGAGCGAGGCGCCCTAGACATCTTCTCCCTCCCTTGCCTCAGATTTAT
TGCTAAACATGGGTGCATTTTTGGATAAACCCAAAACTGAAAAACATAATGCTCATGGTGCTGGGAATGG
TTTACGTTATGGCCTGAGCAGCATGCAAGGATGGAGAGTGGAAATGGAAGATGCACACACAGCTGTTGTA
GGTATTCCTCACGGCTTGGAAGACTGGTCATTTTTTGCAGTTTATGATGGTCATGCTGGATCCCGAGTGG
CAAATTACTGCTCAACACATTTATTAGAACACATCACTACTAACGAAGACTTTAGGGCAGCTGGAAAATC
AGGATCTGCTCTTGAGCTTTCAGTGGAAAATGTTAAGAATGGTATCAGAACTGGATTTTTGAAAATTGAT
GAATACATGCGTAACTTTTCAGACCTCAGAAACGGGATGGACAGGAGTGGTTCAACTGCAGTGGGAGTTA
TGATTTCACCTAAGCATATCTACTTTATCAACTGTGGTGATTCACGTGCTGTTCTGTATAGGAATGGACA
AGTCTGCTTTTCTACCCAGGATCACAAACCTTGCAATCCAAGGGAAAAGGAGCGAATCCAAAATGCAGGA
GGCAGCGTGATGATACAACGTGTTAATGGTTCATTAGCAGTATCTCGTGCTCTGGGGGACTATGATTACA
AGTGTGTTGATGGCAAGGGCCCAACAGAACAACTTGTTTCTCCAGAGCCTGAGGTTTATGAAATTTTAAG
AGCAGAAGAGGATGAATTTATCATCTTGGCTTGTGATGGGATCTGGGATGTTATGAGTAATGAGGAGCTC
TGTGAATATGTTAAATCTAGGCTTGAGGTATCTGATGACCTGGAAAATGTGTGCAATTGGGTAGTGGACA
CTTGTTTACACAAGGGAAGTCGAGATAACATGAGTATTGTACTAGTTTGCTTTTCAAATGCTCCCAAGGT
CTCAGATGAAGCGGTGAAAAAAGATTCAGAGTTGGATAAGCACTTGGAATCACGGGTTGAAGAGATTATG
GAGAAGTCTGGCGAGGAAGGAATGCCTGATCTTGCCCATGTCATGCGCATCTTGTCTGCAGAAAATATCC
CAAATTTGCCTCCTGGGGGAGGTCTTGCTGGCAAGCGTAATGTTATTGAAGCTGTTTATAGTAGACTGAA
TCCACATAGAGAAAGTGATGGGGCCTCCGATGAAGCAGAGGAAAGTGGATCACAGGGAAAATTGGTGGAA
GCTCTCAGGCAAATGAGAATTAATCATAGGGGAAACTACCGACAACTTCTGGAGGAGATGCTGACTAGTT
ACAGGCTAGCTAAAGTAGAGGGAGAAGAAAGCCCTGCTGAACCAGCTGCCACAGCTACTTCTTCGAACAG
TGATGCTGGAAACCCAGTGACAATGCAGGAAAGCCATACTGAATCAGAAAGTGGTCTTGCTGAATTAGAC
AGCTCTAATGAAGATGCAGGGACAAAGATGAGTGGTGAAAAAATATGACTTTCCTTTTTGGTAATATTTT
TGTGATCTTTGATGGTTTTTAACCTAGGAAGTGTAATGTATGCATTTATATAACTGTTTTGTTATTTGAA
TCTTGGAAAACTAGTTTTATTATATTCAGATAGCCTTGTTTTTTAAAAAGGCCTTTGCATACACCTTTAT
GAGATAGTGTAAAATTGACTATTTATAGTACTATGGATTTAATGAAATTATATGTCATTTCACATTGTAT
GCCAGAAATTAGGCTACCAATTATGAATTAAAGTCAGTAGTTAAATTAATACTAGATAGAATTAGAAATT
TTGATTAGAGAGATTATGCTATATTATGGAAAAACTTGTTAATGTAGAATTATACTGCTTCATATTATTT
TACCTATTAGTACACTCATAGTTAGCTTTGTAATAAATTTATGTTTTCTTTAATAATTTTAGTTCTTCAA
AGAATGGCTGATGCTGGCCTGTAATTTTTCTTTCAAGGATGATAATTTGTGTGTTGTTTGATTTGTTTAT
ATTTTACATCTCTGTAGTTTTATTTTTAGAAGTTGTGAGATATTGGATGTGTGGCTATTTTTCCTTTCTC
TGTATTCTTTATGAAACATAACTTTTGAAAAACCTATGTATTATTCATACAGCTTTGGTTTGTATATTCT
GTATAGCCTAACTACACACATCAAAATGTATGTCAACCAAGTGTTTAGAATGAAATTATAAGTGTTTAAG
TCCAAATAAAGCATGTGATGTGGAATAATCTAAAAAAAAAAAAAAA
【０３９４】
DHRS3   GeneID: 9249
>gi|62988332|ref|NM_004753.4| ホモサピエンスデヒドロゲナーゼ／レダクターゼ（ＳＤＲファミリー）メンバー３（ＤＨＲＳ３）、ｍＲＮＡ
TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTAATCTTGCACTTTGAAACCGCGGGACCGAGGCAGGGTGCGCGCG
TGTGGTTGGTGCCTTTTTTTTTTTTTCTTCCCCTCCCTAAACTCCTCTGTCAGTCTGTAAACATTACCTG
AGAATTCCCCAGCCGAAACGGCTGCTGGGGCAAGAAACTTCTTGTTAGAACTTTCCACCTCCGGCTTCCC
CCTCCACCTCTTTTACCGTCCCAACCTTAGGAGACGCTTTTTCTCCCCCAGAGGAGAATTTATCTTTTTT
TTTTTTTTTTTTTTTCTTTTTCTCACCCGGTGCTTTGCATTTGGGAAGAGGTGATTTCAAGAGTGGCCAG
GTGGGACGCCTCTCTCCTCCTTATTCGGTTTACTATTTATTGTTCGGGGTGTTTTTTAATTCCTGTATTG
CTCGGCCCGGGGAGTTTCGCCCCCTGCCCGGCTCCGCGGCGCGGAGGATGGTGTGGAAACGGCTGGGCGC
GCTGGTGATGTTCCCTCTACAGATGATCTATCTGGTGGTGAAAGCAGCCGTCGGACTGGTGCTGCCCGCC
AAGCTGCGGGACCTGTCGCGGGAGAACGTCCTCATCACCGGCGGCGGGAGAGGCATCGGGCGTCAGCTCG
CCCGCGAGTTCGCGGAGCGCGGCGCCAGAAAGATTGTTCTCTGGGGCCGGACTGAGAAATGCCTGAAGGA
GACGACGGAGGAGATCCGGCAGATGGGCACTGAGTGCCATTACTTCATCTGTGATGTGGGCAACCGGGAG
GAGGTGTACCAGACGGCCAAGGCCGTCCGGGAGAAGGTGGGTGACATCACCATCCTGGTGAACAATGCCG
CCGTGGTCCATGGGAAGAGCCTAATGGACAGTGATGATGATGCCCTCCTCAAGTCCCAACACATCAACAC
CCTGGGCCAGTTCTGGACCACCAAGGCCTTCCTGCCACGTATGCTGGAGCTGCAGAATGGCCACATCGTG
TGCCTCAACTCCGTGCTGGCACTGTCTGCCATCCCCGGTGCCATCGACTACTGCACATCCAAAGCGTCAG
CCTTCGCCTTCATGGAGAGCCTGACCCTGGGGCTGCTGGACTGTCCGGGAGTCAGCGCCACCACAGTGCT
GCCCTTCCACACCAGCACCGAGATGTTCCAGGGCATGAGAGTCAGGTTTCCCAACCTCTTTCCCCCACTG
AAGCCGGAGACGGTGGCCCGGAGGACAGTGGAAGCTGTGCAGCTCAACCAGGCCCTCCTCCTCCTCCCAT
GGACAATGCATGCCCTCGTTATCTTGAAAAGCATACTTCCACAGGCTGCACTCGAGGAGATCCACAAATT
CTCAGGAACCTACACCTGCATGAACACTTTCAAAGGGCGGACATAGAGACAGGATGAAGACATGCTTGAG
GAGCCACGGAGTTTGGGGGCCACAGCACCTGGGCACACACCCGAGCACCTGTCCATTGGCATGCTTCTGC
TGGGTGAGCAGGACAGCTCCTGTCCCCAGCGAAGAATCCGGCTGCCCCTGGGCCAGTCCCAGGACCTTTG
CACAGGACTGATGGGTATAACTGACCCCCACAGGGAGGCAGGAAAACAGCCAGAAGCCACCTTGACACTT
TTGAACATTTCCAGTTCTGTAGAGTTTATTGTCAATTGCTTCTCAAGTCTAACCAGCCTCAGCAGTGTGC
ATAGACCATTTCCAGGAGGGTCTGTCCCCAGATGCTCTGCCTCCCGTTCCAAAACCCACTCATCCTCAGC
TTGCACAAACTGGTTGAACGGCAGGAATGAAAAATAAAGAGAGATGGCTTTTGTGAAAAAAAAAAAAAAA
AAAAA
【０３９５】
LZIC    GeneID: 84328
>gi|40255081|ref|NM_032368.3| ホモサピエンスロイシンジッパー及びＣＴＮＮＢＩＰ１ドメイン含有（ＬＺＩＣ）、ｍＲＮＡ
GGTGGTTTGAACTTTGAGCCTTTTGTAGTCCTGATGAATAATTTCATTTTCCTCAAGTTTATGACACTCG
GAACGTCAAGAACTGGAGGTTTGTGCAATTTGAGACCGGTCGGCACTGTGCAGAGATCAGAGTACTAAGA
GACAGAGATTAAAATGGCTTCCAGAGGAAAGACAGAGACAAGCAAATTAAAGCAGAATTTAGAAGAACAG
TTGGATAGACTCATGCAACAATTACAAGATCTGGAGGAATGCAGAGAGGAACTTGATACAGATGAATATG
AAGAAACCAAAAAGGAAACTCTGGAGCAACTAAGTGAATTTAATGATTCACTAAAGAAAATTATGTCTGG
AAATATGACTTTGGTAGATGAACTAAGTGGAATGCAGCTGGCTATTCAGGCAGCTATCAGCCAGGCCTTT
AAAACCCCAGAGGTCATCAGATTGTTTGCAAAGAAACAACCAGGTCAGCTTCGGACAAGGTTAGCAGAGA
TGGATAGAGATCTGATGGTAGGAAAGCTGGAAAGAGACCTGTACACTCAACAGAAAGTGGAGATACTAAC
AGCTCTTAGGAAACTTGGAGAGAAGCTGACTGCAGATGATGAGGCCTTCTTGTCAGCAAATGCAGGTGCT
ATACTCAGCCAGTTTGAGAAAGTCTCTACAGACCTTGGCTCTGGAGACAAAATTCTTGCTCTGGCAAGTT
TTGAGGTTGAAAAAACAAAAAAATGACATGGTGCAGAAGCTTGTAACATTGATCACATTCTTAATGTAAA
TGGTGTCTTTCTTCTGGGGTTTTCAGTTATTGCAAAGAAATGAAGAGATTCTGGAAATGCATCAATAACC
TAAGAAAAAGCGACATAAAAATATACTTATGGCTTGTGTTTATGCTCTTCATCATTGTGCGTTGTGTGCG
GTTACCTGCTTGAGTGATCCTGAACTTGTTGCGACAGAGGGACTCACTGGACTCTGTTCGTTATGATTTG
TCTGTTTAAGAGAGAAAACAAAGTGGACTTGATTTTTATTAAGGCTGTTTGTTTTTAAGTGTTGATAGTG
AACGAAAAGATGTGAAGTAATGATATTTTTCTGCTTACAACTTATCCCCACTCATTGGAGTGAACAGTGA
CGCAAGCTCAATAGACTTCATAAGTGTTCATAGAATTTTACAATTCTGAGTGATCTTAGAAATCATTTCT
GTTTTTACAAACAAGGAAACTGAGGTCCAGAAAGAGCAAGCGACTTTGCTTAAAGTCGCATCAGAGAGCT
GAGGGTAAGACTCAGGTGTCCTGACTCCCAGTTTAGTATCTTTTGAATTTTATTTCTGTACCATTTAAAA
AAAATAATTAACACTATTTGTGCAAGTCAGTGTTTTTGAAAATTCAGTGTCCCAATAAAAAGTGGACTGC
ACACTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAAAAAA
【０３９６】
USPL1   GeneID: 10208
>gi|171460955|ref|NM_005800.4| ホモサピエンスユビキチン特異的ペプチダーゼ様１（ＵＳＰＬ１）、ｍＲＮＡ
CCCAAACCCAGCCACTCACACATGGCGGGCTCAGCAGCCACCGGCCCCGCCCCTCCTCGTCGCCGCAGTC
GCAACTGCGTCTGCGGCCACAGGGCGGACAGCCACGCCTCTGCGGAGGGCGACCGGAAGTGCTCACGTCT
TCACCTTCCCCGCCACGCCACCGTCCTTTCAGGCCCAGCGTGCAGCAGGAAGGAGGACTCTTTTGCCGCG
GACTCAAGCCGGAAGCCGCCTTCCTAGTGGAGACGCGAGTGGGGGAGGAGCAGTCCGAGGGGAACGTGGG
TTGAACGTTGCAACTAGGGTGGAGATCAAGCTGGAACAGGAGTTCCGATCGACCCGGTACCAAGAAGGGG
AGTGCCCGCGGCAGGGTTCATTGAAAAAATCCTTAGTGATATTGACATGTCTCAAGTGACATAAATTAGC
CAATGACTCGGAATGATGGATTCTCCGAAGATTGGAAATGGTTTGCCAGTGATTGGACCAGGGACTGATA
TAGGGATATCTTCACTCCACATGGTGGGGTATTTGGGAAAAAATTTTGATTCAGCTAAAGTTCCATCAGA
TGAGTATTGCCCTGCTTGTAGAGAGAAGGGAAAGTTAAAAGCCTTAAAGACTTACCGAATTAGTTTTCAA
GAATCTATCTTTTTGTGTGAGGATCTGCAGTGCATCTATCCTTTGGGCTCTAAATCACTTAATAACCTAA
TTTCTCCTGATTTGGAAGAATGTCACACTCCACATAAGCCTCAGAAAAGGAAGAGCTTAGAAAGCAGCTA
TAAGGATTCACTTCTTTTAGCAAATTCCAAAAAGACTAGAAATTATATTGCTATTGACGGTGGAAAAGTT
TTGAACAGCAAACATAATGGAGAAGTATATGACGAAACCTCGTCAAACTTACCTGATAGTAGTGGTCAAC
AGAATCCAATTAGGACAGCTGATTCCTTGGAGCGGAATGAGATTTTGGAAGCTGATACTGTTGACATGGC
TACTACAAAAGATCCTGCTACAGTTGATGTCTCTGGAACTGGCAGACCTTCCCCTCAAAATGAAGGATGT
ACATCTAAACTGGAAATGCCACTGGAGAGCAAATGTACATCATTTCCCCAGGCTTTATGTGTCCAGTGGA
AAAATGCTTATGCTCTCTGTTGGTTAGACTGTATCCTGTCAGCTTTGGTGCACTCGGAAGAGTTAAAGAA
CACCGTGACTGGACTGTGCTCGAAGGAGGAATCTATATTCTGGCGGTTGCTTACAAAATATAATCAAGCA
AATACACTTCTATATACCAGTCAATTGAGTGGTGTTAAAGATGGAGATTGTAAAAAACTTACCTCAGAAA
TATTTGCAGAGATAGAGACCTGTCTGAATGAAGTTAGAGATGAAATTTTTATTAGCCTTCAGCCCCAGCT
TAGATGCACATTAGGTGATATGGAAAGCCCTGTGTTTGCATTTCCCCTGCTCTTAAAACTAGAAACCCAC
ATTGAAAAGCTCTTCCTATATTCTTTTTCTTGGGACTTTGAATGTTCGCAGTGTGGACACCAATATCAAA
ACAGGCATATGAAGAGTCTGGTCACCTTTACAAATGTCATCCCTGAGTGGCACCCACTTAATGCTGCCCA
TTTTGGTCCATGTAACAATTGCAACAGTAAATCACAAATAAGAAAAATGGTATTAGAAAAAGTATCTCCC
ATATTCATGTTGCACTTTGTAGAAGGCTTACCACAGAATGACTTGCAGCACTATGCATTTCATTTTGAAG
GCTGTCTTTATCAGATAACTTCTGTAATTCAGTATCGAGCAAATAATCATTTTATAACATGGATTTTAGA
TGCTGATGGAAGTTGGCTGGAATGTGATGACTTAAAAGGCCCATGTTCTGAAAGGCACAAGAAATTTGAA
GTTCCTGCTTCAGAGATACATATTGTTATTTGGGAAAGAAAAATATCCCAAGTGACAGATAAAGAAGCTG
CCTGCCTTCCACTTAAAAAGACTAATGACCAACACGCTCTCAGTAATGAGAAACCAGTATCTTTAACATC
GTGTTCTGTGGGTGATGCTGCCTCAGCTGAAACAGCCTCAGTAACTCACCCTAAAGATATATCAGTTGCC
CCTCGTACTCTTTCACAGGACACAGCTGTAACTCATGGAGATCATTTACTTTCAGGTCCAAAAGGTTTGG
TTGACAATATTTTACCTCTGACACTTGAAGAAACTATCCAGAAAACAGCCTCAGTTTCACAGTTAAATTC
TGAAGCTTTCCTGTTAGAAAATAAACCTGTAGCAGAAAATACAGGAATTCTCAAAACCAATACTTTGCTA
TCACAAGAATCACTAATGGCTTCTTCAGTATCAGCTCCATGTAATGAAAAGCTTATTCAAGACCAATTTG
TGGACATAAGTTTTCCATCCCAAGTTGTAAATACAAACATGCAGTCAGTACAGCTGAATACAGAAGATAC
TGTAAATACTAAATCTGTGAATAATACTGATGCTACTGGTCTTATACAGGGAGTGAAGTCAGTAGAAATT
GAGAAGGACGCTCAGTTAAAACAATTCCTTACACCAAAAACTGAACAATTAAAACCAGAACGTGTCACAT
CTCAGGTATCTAATTTGAAGAAAAAAGAAACTACAGCAGATTCTCAAACCACAACATCTAAGTCATTACA
GAATCAGTCTCTGAAAGAAAATCAGAAGAAGCCATTTGTGGGAAGTTGGGTTAAAGGCTTAATAAGCAGG
GGTGCTTCTTTTATGCCACTCTGTGTTTCAGCTCATAATAGAAACACTATAACTGATTTACAACCTTCAG
TTAAAGGGGTAAATAATTTTGGTGGCTTTAAAACTAAAGGTATAAACCAGAAGGCCAGCCACGTATCCAA
GAAAGCTCGTAAGAGTGCAAGTAAGCCTCCTCCCATCAGTAAGCCACCAGCAGGCCCTCCATCGTCTAAT
GGCACAGCTGCCCACCCACATGCTCATGCTGCTTCAGAAGTTTTGGAAAAGTCTGGAAGCACCTCATGTG
GAGCTCAACTCAACCACAGTTCTTATGGGAATGGTATTTCTTCAGCAAACCATGAAGACTTGGTGGAAGG
TCAGATTCATAAACTTCGTCTAAAACTTCGTAAAAAGCTAAAGGCAGAAAAGAAGAAATTAGCTGCTCTT
ATGTCTTCCCCGCAAAGCAGAACAGTTCGAAGTGAAAATCTAGAACAGGTGCCCCAGGATGGGTCTCCAA
ATGATTGTGAATCAATAGAGGACTTGTTAAATGAGCTACCATATCCAATTGATATTGCCAGTGAGTCTGC
ATGCACCACTGTTCCTGGTGTTTCCCTGTACAGTAGTCAAACTCATGAAGAAATTTTAGCGGAATTATTG
TCTCCTACACCTGTTTCAACAGAGCTGTCAGAAAATGGGGAAGGTGACTTTAGGTATTTGGGAATGGGAG
ATAGTCATATCCCACCACCAGTACCAAGTGAATTCAATGATGTTTCCCAGAACACACATCTGAGACAGGA
CCATAATTATTGTAGCCCCACCAAGAAAAATCCATGTGAAGTTCAGCCAGACTCTCTGACAAATAATGCC
TGCGTTAGAACATTAAACTTGGAGAGTCCGATGAAGACTGATATTTTCGATGAGTTTTTTTCCTCCTCAG
CATTAAATGCTTTAGCAAATGACACATTAGACCTACCTCATTTCGATGAATATCTGTTTGAGAATTATTG
AATTAATGCTTGTTAACTTTTTTCATATAATATTTATTATTATTAGAAGAACTTACAATGTGTTCAGGTA
GTGTTTATACACTGGACTTGTGTAATTACTTGTGTAATAACCATGAACAAAATGCAAGGTTTAACCTTTG
GTTCTGCCCATGAAGCATGTAATCTTTCTTACACATTAAAATCACTGAATGTGTA
【０３９７】
GOLGB1          GeneID: 2804
>gi|148596983|ref|NM_004487.3| ホモサピエンスゴルジンＢ１、ゴルジ内在性膜たんぱく質（ＧＯＬＧＢ１）、ｍＲＮＡ
AACTGCTAGTGGCTGAGTCCCTGGCGGGGCGCGGCGGTGGAAGGTGTCGCGTACGGGCTTCCCGAGCTGA
CGTGGCTTGAATTGGGAGGGGGGCAGCTGGAGCCTCAGGCGGCAGCGCTTCTAGAAATGCTGAGCCGATT
ATCAGGATTAGCAAATGTTGTTTTGCATGAATTATCAGGAGATGATGACACTGATCAGAATATGAGGGCT
CCCCTAGACCCTGAATTACACCAAGAATCTGACATGGAATTTAATAATACTACACAAGAAGATGTTCAGG
AGCGCCTGGCTTATGCAGAGCAATTGGTGGTGGAGCTAAAAGATATTATTAGACAGAAGGATGTTCAACT
GCAGCAGAAAGATGAAGCTCTACAGGAAGAGAGAAAAGCTGCTGATAACAAAATTAAAAAACTAAAACTT
CATGCGAAGGCCAAATTAACTTCTTTGAATAAATACATAGAAGAAATGAAAGCACAAGGAGGGACTGTTC
TGCCTACAGAACCTCAGTCAGAGGAGCAACTTTCCAAGCATGACAAGAGTTCTACAGAGGAAGAGATGGA
AATAGAAAAGATAAAACATAAGCTCCAGGAGAAGGAGGAACTAATCAGCACTTTGCAAGCCCAGCTTACT
CAGGCACAGGCAGAACAACCTGCACAGAGTTCTACAGAGATGGAAGAATTTGTAATGATGAAGCAACAGC
TCCAGGAGAAGGAAGAATTCATTAGCACTTTACAAGCCCAGCTCAGCCAGACACAGGCAGAGCAAGCTGC
ACAGCAGGTGGTCCGAGAGAAAGATGCCCGCTTTGAAACACAAGTTCGTCTTCATGAAGATGAGCTTCTT
CAGTTAGTAACCCAGGCAGATGTGGAAACAGAGATGCAACAGAAATTGAGGGTGCTGCAAAGGAAGCTTG
AGGAACACGAAGAATCCTTGGTGGGCCGTGCTCAGGTCGTTGACTTGCTGCAACAGGAGCTGACTGCTGC
TGAGCAGAGAAACCAGATTCTCTCTCAGCAGTTACAGCAGATGGAAGCTGAGCATAATACTTTGAGGAAC
ACTGTGGAAACAGAAAGAGAGGAGTCCAAGATTCTACTGGAAAAGATGGAACTTGAAGTGGCAGAGAGAA
AATTATCCTTCCATAATCTGCAGGAAGAAATGCATCATCTTTTAGAACAGTTTGAGCAAGCAGGCCAAGC
CCAGGCTGAACTAGAGTCTCGGTATAGTGCTTTGGAGCAGAAGCACAAAGCAGAAATGGAAGAGAAGACC
TCTCATATTTTGAGTCTTCAAAAGACTGGACAAGAGCTGCAGTCTGCCTGTGATGCTCTAAAGGATCAAA
ATTCAAAGCTTCTCCAAGATAAGAATGAGCAAGCAGTTCAGTCAGCCCAGACCATTCAGCAACTGGAAGA
TCAGCTCCAGCAAAAATCCAAAGAAATTAGCCAATTTCTAAATAGACTGCCCTTGCAACAACATGAAACA
GCATCTCAGACTTCTTTCCCAGATGTTTATAATGAGGGCACACAGGCAGTCACTGAGGAGAATATTGCTT
CTTTGCAGAAGAGAGTGGTAGAACTAGAGAATGAAAAGGGAGCCTTGCTCCTTAGTTCTATAGAGCTGGA
GGAGCTGAAAGCTGAGAATGAAAAACTGTCTTCTCAGATTACTCTCCTAGAGGCTCAGAATAGAACTGGG
GAGGCAGACAGAGAAGTCAGTGAGATCAGCATTGTTGATATTGCCAACAAGAGGAGCTCTTCTGCTGAGG
AAAGTGGACAAGATGTTCTAGAAAACACATTTTCTCAGAAACATAAAGAATTATCAGTTTTATTGTTGGA
AATGAAAGAAGCTCAAGAGGAAATTGCATTTCTTAAATTACAGCTCCAGGGAAAAAGGGCTGAGGAAGCA
GATCATGAGGTCCTTGACCAGAAAGAAATGAAACAGATGGAGGGTGAGGGAATAGCTCCAATTAAAATGA
AAGTATTTCTTGAAGATACAGGGCAAGATTTTCCCTTAATGCCAAATGAAGAGAGCAGTCTTCCAGCAGT
TGAAAAAGAACAGGCGAGCACTGAACATCAAAGTAGAACATCTGAGGAAATATCTTTAAATGATGCTGGA
GTAGAATTGAAATCAACAAAGCAGGATGGTGATAAATCCCTTTCTGCTGTACCAGATATTGGTCAGTGTC
ATCAGGATGAGTTGGAAAGGTTAAAAAGTCAAATTTTGGAGCTCGAGCTAAACTTTCATAAAGCACAAGA
AATCTATGAGAAAAATTTAGATGAGAAAGCTAAGGAAATTAGCAACCTAAACCAGTTGATTGAGGAGTTT
AAGAAAAATGCTGACAACAACAGCAGTGCATTCACTGCTTTGTCTGAAGAAAGAGACCAGCTTCTCTCTC
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AGCAGAAAGGCAAAGAAGACTTGATTATGAAAGCCAAACTGCCCATGACAACCTGCTCACTGAACAGATC
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TGCAGCTTCAGTTTTCTGAGCAGAGTACCCTGATAAGAAGCCTGCAAAGCCAGCTGCAAAATAAGGAAAG
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TCACAGAAGGAACTTGAAATAACAAAAATGGATCAGCTCTTACTAGAGAAAAAGAGAGATGTGGAAACCC
TCCAACAAACCATCGAGGAGAAGGATCAACAAGTGACAGAAATCAGCTTTAGTATGACTGAGAAAATGGT
TCAGCTTAATGAAGAGAAGTTTTCTCTTGGGGTTGAAATTAAGACTCTTAAAGAACAGCTAAATTTATTA
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ATTATGATGAGATGAGCCCAGCAGGACAAATAAGTAAGGAAGAACTTCAGCATGAATTTGACCTTCTGAA
GAAAGAAAATGAGCAGAGAAAGAGAAAGCTCCAGGCAGCTCTTATTAACAGAAAGGAGCTTCTGCAAAGA
GTCAGTAGATTGGAAGAAGAATTAGCCAACTTGAAAGATGAATCTAAGAAAGAAATCCCACTCAGTGAGA
CTGAGAGGGGAGAAGTGGAAGAAGATAAAGAAAACAAAGAATACTCAGAAAAATGTGTGACTTCTAAGTG
CCAAGAAATAGAAATTTATTTAAAACAGACAATATCTGAGAAAGAAGTGGAACTACAGCATATAAGGAAG
GATTTGGAAGAAAAGCTGGCAGCTGAAGAGCAATTCCAGGCTCTGGTCAAACAGATGAATCAGACCTTGC
AAGATAAAACAAACCAAATAGATTTGCTCCAAGCAGAAATCAGTGAAAACCAAGCAATTATCCAGAAGTT
AATCACAAGTAACACGGATGCAAGTGATGGGGACTCCGTAGCACTTGTAAAGGAAACAGTGGTGATAAGT
CCACCTTGTACAGGTAGTAGTGAACACTGGAAACCAGAACTAGAAGAAAAGATACTGGCCCTTGAAAAAG
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GGAGAAAGAAAGACATCTCAGGGAGGAGCTAAAGCAACAGAAAGATGACTATAATCGCTTGCAAGAACAG
TTTGATGAGCAAAGCAAGGAAAATGAGAATATTGGAGACCAGCTAAGGCAACTCCAGATTCAAGTAAGGG
AATCCATAGACGGAAAACTCCCAAGCACAGACCAGCAGGAATCGTGTTCTTCCACTCCAGGTTTAGAAGA
ACCTTTATTCAAAGCCACAGAACAGCATCACACTCAACCTGTTTTAGAGTCCAACTTGTGCCCAGACTGG
CCTTCTCATTCTGAAGATGCGAGTGCTCTGCAGGGCGGAACTTCTGTTGCCCAGATTAAGGCCCAGCTGA
AGGAAATAGAGGCTGAGAAAGTAGAGTTAGAATTGAAAGTTAGTTCTACAACAAGTGAGCTTACTAAAAA
ATCAGAAGAGGTATTTCAGTTACAAGAGCAGATAAATAAACAGGGTTTAGAAATCGAGAGTCTAAAGACA
GTATCCCATGAAGCTGAAGTCCATGCCGAAAGCCTGCAGCAGAAATTGGAAAGCAGCCAACTACAAATTG
CTGGCCTAGAACATCTAAGAGAATTGCAACCTAAACTGGATGAACTGCAAAAACTCATAAGCAAAAAGGA
AGAAGACGTTAGCTACCTTTCTGGACAACTTAGTGAGAAAGAAGCAGCTCTCACTAAAATACAGACAGAG
ATAATAGAACAAGAAGATTTAATTAAGGCTCTGCATACACAGCTAGAAATGCAAGCCAAAGAGCATGATG
AGAGGATAAAGCAGCTACAGGTGGAACTTTGTGAAATGAAGCAAAAACCAGAAGAGATTGGAGAAGAAAG
TAGAGCAAAGCAACAAATACAAAGGAAACTGCAAGCTGCCCTTATTTCCCGAAAAGAAGCACTAAAAGAA
AACAAAAGTCTCCAAGAGGAATTGTCTTTGGCCAGAGGTACCATTGAACGTCTCACCAAGTCTCTGGCAG
ATGTGGAAAGCCAAGTTTCTGCTCAAAATAAAGAAAAAGATACGGTCTTAGGAAGGTTAGCTCTTCTTCA
AGAAGAAAGAGACAAACTCATTACAGAAATGGACAGGTCTTTATTGGAAAATCAGAGTCTCAGCAGCTCC
TGTGAAAGTCTAAAACTAGCTCTAGAGGGTCTTACTGAAGACAAGGAAAAGTTAGTGAAGGAAATTGAAT
CTTTGAAATCTTCTAAGATTGCAGAAAGTACTGAGTGGCAAGAGAAACACAAGGAGCTACAAAAAGAGTA
TGAAATTCTTCTGCAGTCCTATGAGAATGTTAGTAATGAAGCAGAAAGGATTCAGCATGTGGTGGAAGCT
GTGAGGCAAGAGAAACAAGAACTGTATGGCAAGTTAAGAAGCACAGAGGCAAACAAGAAGGAGACAGAAA
AGCAGTTGCAGGAAGCTGAGCAAGAAATGGAGGAAATGAAAGAAAAGATGAGAAAGTTTGCTAAATCTAA
ACAGCAGAAAATCCTAGAGCTGGAAGAAGAGAATGACCGGCTTAGGGCAGAGGTGCACCCTGCAGGAGAT
ACAGCTAAAGAGTGTATGGAAACACTTCTTTCTTCCAATGCCAGCATGAAGGAAGAACTTGAAAGGGTCA
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GGTTCAAGATTTAAAGCATCAGATAGAAGGTAATGTATCTAAACAAGCTAACCTAGAGGCCACCGAGAAA
CATGATAACCAAACGAATGTCACTGAAGAGGGAACACAGTCTATACCAGGTGAGACTGAAGAGCAAGACT
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AAGTAAGGATTTCAGCTCACATGATGAAATTAATAACTACCTACAGCAGATTGATCAGCTCAAAGAAAGA
ATTGCTGGATTAGAGGAGGAGAAGCAGAAAAACAAGGAATTTAGCCAGACTTTAGAAAATGAGAAAAATA
CCTTACTGAGTCAGATATCAACAAAGGATGGTGAACTAAAAATGCTTCAGGAGGAAGTAACCAAAATGAA
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AAAGATGATTTGGAAGAGAGGCTTATGAATCAATTAGCAGAACTTAATGGAAGCATTGGGAATTACTGTC
AGGATGTTACAGATGCCCAAATAAAAAATGAGCTATTGGAATCTGAAATGAAGAACCTTAAAAAGTGTGT
GAGTGAATTGGAAGAAGAAAAGCAGCAGTTAGTCAAGGAAAAAACTAAGGTGGAATCAGAAATACGAAAG
GAATATTTGGAGAAAATACAAGGTGCTCAGAAAGAACCCGGAAATAAAAGCCATGCAAAGGAACTTCAGG
AACTGTTAAAAGAAAAACAACAAGAAGTAAAGCAGCTACAGAAGGACTGCATCAGGTATCAAGAGAAAAT
TAGTGCTCTGGAGAGAACTGTTAAAGCTCTAGAATTTGTTCAAACTGAATCTCAAAAAGATTTGGAAATA
ACCAAAGAAAATCTGGCTCAAGCAGTTGAACACCGCAAAAAGGCACAAGCAGAATTAGCTAGCTTCAAAG
TCCTGCTAGATGACACTCAAAGTGAAGCAGCAAGGGTCCTAGCAGACAATCTCAAGTTGAAAAAGGAACT
TCAGTCAAATAAAGAATCAGTTAAAAGCCAGATGAAACAAAAGGATGAAGATCTTGAGCGAAGACTGGAA
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AAGTCCACTTGGAAGAGACAATTGGAGAGATTCAGGTTACTTTGAACAAGAAAGACAAGGAAGTTCAGCA
ACTTCAGGAAAACTTGGACAGTACTGTGACCCAGCTTGCAGCCTTTACTAAGAGCATGTCTTCCCTCCAG
GATGATCGTGACAGGGTGATAGATGAAGCTAAGAAATGGGAGAGGAAGTTTAGTGATGCGATTCAAAGCA
AAGAAGAAGAAATTAGACTCAAAGAAGATAATTGCAGTGTTCTAAAGGATCAACTTAGACAGATGTCCAT
CCATATGGAAGAATTAAAGATTAACATTTCCAGGCTTGAACATGACAAGCAGATTTGGGAGTCCAAGGCC
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GAGTCTCAAAGACCAGTTGACTGATTTAAGTAACTCTTTAGAAAAATGTAAGGAACAAAAAGGAAACTTG
GAAGGGATCATAAGGCAGCAAGAGGCTGATATTCAAAATTCTAAGTTCAGTTATGAACAACTGGAGACTG
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AAGCCTGCTTTCTGGCAAGGAAGAGGCAATCCAAGTAGCTATTGCTGAACTGCGTCAGCAACATGATAAA
GAAATTAAAGAGCTGGAAAACCTGCTGTCCCAGGAGGAAGAGGAGAATATTGTTTTAGAAGAGGAGAACA
AAAAGGCTGTTGATAAAACCAATCAGCTTATGGAAACACTGAAAACCATCAAAAAGGAAAACATTCAGCA
AAAGGCACAGTTGGATTCCTTTGTTAAATCCATGTCTTCTCTCCAAAATGATCGAGACCGCATAGTGGGT
GACTATCAACAGCTGGAAGAGCGACATCTCTCTATAATCTTGGAAAAAGACCAACTCATCCAAGAGGCTG
CTGCAGAGAATAATAAGCTTAAAGAAGAAATACGAGGCTTGAGAAGTCATATGGATGATCTCAATTCTGA
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AGCCAACAAAAGCAGCTTCTTGAAGTTCAACTTCAGCAAAATAAGGAGCTGGAAAATAAATATGCTAAAT
TAGAAGAAAAGCTGAAGGAATCTGAGGAAGCAAATGAGGATCTGCGGAGGTCCTTTAATGCCCTACAAGA
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CATGATGCAGGGATAATGAGAAATGAAACTGAAACAGCAGAAGAGAGAGTGGCAGAGCTAGCAAGAGATT
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AGGAAATATGATGCCAGTCTGAAGGAATTGGCACAGTTGAAAGAACAGGGACTCTTAAACAGAGAGAGAG
ATGCTCTTCTTTCTGAAACCGCCTTTTCAATGAACTCCACTGAGGAGAATAGCTTGTCTCACCTTGAGAA
ACTTAACCAACAGCTCCTATCCAAAGATGAGCAATTGCTTCACTTGTCCTCACAACTAGAAGATTCTTAT
AACCAAGTGCAGTCCTTTTCCAAGGCTATGGCCAGTCTGCAGAATGAGAGAGATCACCTGTGGAATGAGC
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AATCTGCAGCAGCAATACTTACAGATTAATCAAGAGATCACTGAGTTACATCCACTGAAGGCTCAACTTC
AGGAGTATCAAGATAAGACAAAAGCATTTCAGATTATGCAAGAAGAGCTCAGGCAGGAAAACCTCTCCTG
GCAGCATGAGCTGCATCAGCTCAGGATGGAGAAGAGTTCCTGGGAAATACATGAGAGGAGAATGAAGGAA
CAGTACCTTATGGCTATCTCAGATAAAGATCAGCAGCTCAGTCATCTGCAGAATCTTATAAGGGAATTGA
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AAAACACCCTTTCCATTCAGCTCTGCGATACCAGTCAGAGTCTTCGTGAGAACCAGCAGCACTATGGTGA
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AGGCACTGTTAATAGATCTTACAAGCAACAGTTGTCGAAGGACCCGGAGTGGCGTTGGATGGAAGCGAGT
CCTGCGTTCACTCTGTCATTCACGGACCCGAGTGCCACTTCTAGCAGCCATCTACTTTCTAATGATTCAT
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AACTTGGAATTCTCTCACCTCTAACATCAGAACATCAATTCCAGTGGAACAGTCTTCCCATTTACAGGTC
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GGACTGGCGAGTCTGCTTTCTTCTACTGCCCTGAGCCTGAACGCTTCTGCTTAATCTGAGAATCACATTT
GGTTTGTTGAGCCTAATATTTGTTGAGATTTTGCAGGACCCTGATCTTTTGTGGTCCTGTAAAAGATACT
GAGGAATGTCTTTCAGCCAAGCCAAGAGGATGGTTTCAATAAACCTAATAATCTGAAGTTCAGTATCATT
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【０３９８】
C20orf74        GeneID: 57186
>gi|118600960|ref|NM_020343.2| ホモサピエンス染色体２０オープンリーディングフレーム７４（Ｃ２０ｏｒｆ７４）、ｍＲＮＡ
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AGTTGATGTATTGCCTAAAATCATCCAGACTGTTGGTGGTGGTGCTGTGCAGGAGAGAGCGCCTGAGCTG
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ATCCCCGAGCCGCTGTGCTCAGATTCTTCTCAGGGTCAAAAGGCAGAAAACACACAGAATTCGAGTTCTT
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TTACTGCAGTCAGTGCCAGAAGTAAATGAGGCCATTACAGGAACTGAAGATGTCAAGCATTACCTCATAA
ATATTTTACTGAAGAATGCCACAGAAGAACCAAATGAATATGCAAGATGCATTGCTGTTTGCTCCCTTGG
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【０３９９】
CCDC52          GeneID: 152185
>gi|193211455|ref|NM_144718.3| ホモサピエンスコイルドコイルドメイン含有５２（ＣＣＤＣ５２）、ｍＲＮＡ
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CCAAATAGGACTAATTCCAACCTGGATGTCCTCAAACACATGATACATGAAGTGGAACATGAAATGGAAG
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TCTCAGTGCCATTGATGTTCAGAGAGGAAGTGGCTGAATTCCCACAGGAAGAGTTGCCCGTTAAACTGTC
TCAGGTGCCAGACCCTCCAGATAACATGAATCTGGCCAAGAATTTTCCAGCACATATTTTTGAGCCAGCT
GTGTTGTTAACACCACCCAGGCAGAAGAGCAACTTAAAATTCTCTCCTCTTCAGGACGTATTGAGAAGGA
CTGTTCAAACTCGTCCTGCTCCACGACTTCCTCCAACTGTGGAAATAATTGAGAAGGAACAAAATTGGGA
AGAGAAGACCTTACCTATTGATACAGACATTCAGAATTCAAGTGAAGAGAATCGTCTCTTCACTCAGAGA
TGGAGAGTCTCTCACATGGGAGAAGATTTGGAGAACAAAACTCAGGCTCCTTTTGTTAACCTCTCACAGC
CCCTCTGCAATTCCCATTCCAACACTCAACAGTCAAGAAGCCCCACATTCTCAGAAGAGCTCCCAGTACT
GGGAGATGGGCAGCAGCTGAGAACAAATGAGTCATTAATACAAAGAAAGGACATAATGACACGAATTGCT
GATTTGACATTGCAGAATTCAGCTATCAAGGCACATATGAATAATATTATTGAGCCCAGAGGAGAGCAAG
GGGATGGACTCCGGGAGTTGAACAAACAAGAAAGTGCAAGTGACATGACTTCTACTTTTCCAGTAGCACA
GTCTCTAACACCAGGTAGTATGGAGGAACGGATTGCAGAATTGAATCGACAAAGTATGGAGGCTCGTGGA
AAACTACTGCAGTTGATAGAGCAGCAGAAACTTGTTGGTTTGAATCTTTCTCCACCAATGTCACCTGTTC
AGTTACCTCTCAGAGCATGGACTGAAGGAGCAAAGAGGACAATTGAGGTATCTATTCCAGGAGCAGAAGC
CCCAGAAAGCTCAAAATGTAGTACTGTCTCTCCCGTCAGCGGGATAAATACAAGAAGATCTTCCGGGGCT
ACTGGTAATTCTTGTTCTCCACTAAATGCCACCTCAGGAAGTGGGAGATTCACACCTCTTAATCCAAGAG
CAAAGATTGAGAAACAGAATGAAGAAGGCTGGTTTGCTCTTTCTACCCATGTATCATAAGTGAAGTCAAG
TCTCACTGAGTTTGTTCTTAATAATTTATTACTTCCCTTTCCCTGCTCTGACTTTTAAGTTTTTATATCC
TTCTTTCAGATAAAACCTACAAAGATCCTGTGAATTAGTACTAATGAAACAGAGAAATAAAGCAATTATT
TTTTGACTTTCTCAAATAAGTTTTCAACAACCAACTGACCTACAGCTCCCTGTGAATGAAACTTTGACTG
TAGAGAAGTTAAAGTTTTGTATTTTAATACTTTCTTAAGTATTTTAAGGGTTTTTTTTATTAATACATTT
TTACCTTTATCTTTATTCAGGGTTTTTTGAGGTTTAGTATATCTTAGTTGATCCATTTATTTATTTATTT
TCCTGAAGAACTAATTTGCTTTGCATGTAACTTACAATAAAATTCCTCTGTGTGATTAGAGTCTGGCTTT
CAGGAATATGTAACACCCACTTTTCTTTCTTTTTTCTTGGGAAGTCATTGCTGTTCATCACTTTTTCCAT
CAAGTGAAATATACAGCCTTAAAAACAATAGGCCTGGGAGTGTTTGTTTATATTTGCTTAAGCAGGTAAG
AGTGGTTGCATTTATTATAAAATCTTATGTAGTTTTTAAATGTGAAAATGTCATCAATAATGGTAATGCA
AATCAAATAAATATGATTCTAGAGCTCAAATGCCTAAATGTGGTAACATTGATTTAATGGTATATTTAAT
GCTTCAAACAATTAAATAGAAAAAGTTGCTATTAATTTTCCCAGCCCTGAATTTAAGCAGATCTTTCAGG
GTAGATTTCTCTTTTTTTTTTTTTTTTGAGACAGAGTCTTGCTTTATTGCCCAGGCTGGAGTGCAGTTGT
ATAATCTGGTTCACTGCCACCTCAGTCTCCTGGGTTCAAGCAATCCTCTTACCTCAGCCTCCTGAGTAGC
TAGGATTATAGGTTCATGCCACCACGCCCAGCTAATTTGTGTATTTTCAGTAGAGACGGGGTTTCACCAT
GTTGGCCAGGCTGATCTCGAACTCCTGACCTCAAATGATCCACCTGCCTTGGTTTCCCAAAGTGCCGGGA
TTACAGGTGTGAGCCACTGCACCCGGCTCAGGATAGATTTTTCAGGGTACCCTTTTGGTTCTGAGATGTT
TATTTCTATTTTAAACTTGTTTTTTGAATGATCTCTGCTCCCTGGCTCTATGATAGGAATTCTCAACCTG
AGTGAACAATTCAAACTGAGATTACTTGTGTTTAGACTCATATATTTTGATAACATATGACTTCTCCAGT
ATGCCCCAGAAAGCTGCTAATAACTTGCTCAACCTGAAATTTACAGTTTTCCAAATTACAGGTTGGCAGA
GATACTGGATTGATAACAACATCCACAGTTATCATATAATCATTCTTATGCTGTAAACAAAATTATTTTG
GTTAGCAGAATTTAATAATTAACTGTTAACTACATACTAGGCAATATTGTAGCCACTTTATGTGCTTCAT
GACACCTTATGGGATAGGTACTATTATCCTCATTTTGCAGATGAGGAAACTGAGGTACAAGGAGGTATTT
TCTCAAGGTCACACAACTAGGGAGTGGTGGCATTAGAATGGGAACATAGGCAGTCTTTCTCCAAAGCCTA
TGCTGTGCTGCCTCTTGTTGGAGAGTAAACCTGTTTTACAGTGTGTGTAGTATGGAAGCAGCATAATAAT
AAGAATAGCTGTTCCTTATTGAGCCATTACTGTGGCAGACACCGTACTATAAGCTGTGGTATCACCATTA
TCTCATTTGAATCTCATAGTAGACCTATCAGTTAGAGGTATGTAAATGCTTCCTCCTCTCCCAGCACCTT
TACAGATGAGGATGCTGAGCCCTAGAGGTGAAGAAAGTTGTCTAATGACAGAGTGCTTGTAAGAGGTAAA
GCCAAGACTTGAAGCTCTTTCTTGCAGTTACTGGATTTCTCCTAATTTACGGGAACTAATACAGTACAGT
AGCTAAGGATGCAAGTACTGAAACCAGAAATCTTGCCTCAAATGCCATTTCTGCCACTTGAGCTGTGTAC
TTTGGACAAATTAATCTAATCTTTCCCATTTGAAAGTCAGACATAATGTCTTCCCTAGAGGCTTGTGAGG
ATTAAGTGAGGCAAGTGTATGTAAATGGGCTGAGATCAGAGCTTGGCTCACAACACTCAGTAATGATCAC
TGCCAATTTTTTTTGGTATATAAATAAATAAATACACTATTTCCCCCATGTTTCCAATTTTTAAGACATT
GTATAGTGAATTTATTGTATCTTTCTCAGATTAACAATTGCACACAGTGCTTGAAATTTAGAGGTATTTC
ACCTGAAAAGATGTCTAGAGATTGAAAGAAAACATGCTGGGCATATGATTTGAAAATATAAATAACATGC
TATTTAAAAATAAGTTTACCCTATGTTTTCTATCTTTTCTGGCACCTAGATATACCATTTAATAAGTAAT
AGCAAGGATAATCATTTTTTTAAGCCCTGGAAAATCTTGATTAAAGAGGACATTTCAGTATTGCAAATAA
ATGCATGGTATTTGTGTAACATTGTGGAAACTAATAAACACAAATTGTATTATAGCAAAAAAAAAAAAAA
AAAA
【０４００】
RAB40B          GeneID: 10966
>gi|5803162|ref|NM_006822.1| ホモサピエンスＲＡＢ４０Ｂ、メンバーＲＡＳ発癌遺伝子ファミリー（ＲＡＢ４０Ｂ）、ｍＲＮＡ
ATTCCCCCGCAGGCCGGGCATGGGTGGGGGCGCCGGGCCGTCACGATGAGCGCCCTGGGCAGCCCGGTCC
GGGCCTACGACTTTCTGCTCAAGTTCCTGCTGGTGGGCGACAGCGACGTGGGCAAGGGCGAGATCCTGGC
GAGCCTGCAGGATGGCGCGGCCGAGTCCCCGTACGGCCACCCGGCGGGCATCGACTACAAGACGACCACC
ATCCTGCTGGACGGGCGGCGGGTGAAGCTGCAGCTCTGGGATACTTCAGGCCAGGGAAGATTTTGTACCA
TATTCCGCTCCTACTCCCGGGGCGCACAGGGTGTGATCCTGGTCTATGACATTGCGAACCGCTGGTCTTT
TGACGGCATTGATCGATGGATTAAGGAGATCGATGAGCATGCCCCCGGAGTCCCCAAGATCCTGGTGGGG
AACCGCCTGCACCTGGCGTTCAAGCGGCAGGTGCCCACGGAGCAGGCCCAGGCCTACGCCGAGCGCCTGG
GCGTGACCTTCTTTGAGGTCAGCCCTCTGTGCAATTTCAACATCACAGAGTCGTTCACGGAGCTGGCCAG
GATCGTGCTGCTGCGGCATGGGATGGACCGGCTCTGGCGGCCGAGCAAGGTGCTGAGCTTGCAAGACCTC
TGCTGCCGGGCGGTCGTGTCCTGCACGCCGGTGCACCTGGTGGACAAGCTCCCGCTCCCCATTGCCTTAA
GAAGCCACCTCAAGTCCTTCTCGATGGCCAACGGCCTGAATGCCAGGATGATGCACGGCGGTTCCTACTC
CCTCACCACCAGCTCCACCCACAAAAGGAGCAGCCTCCGCAAAGTGAAGCTCGTCCGCCCCCCCCAGAGC
CCCCCCAAAAACTGCACCAGAAACAGCTGCAAAATTTCTTAAGGAAGGCACTGAAAGAAACACGGCGGAA
TCTCTCCAGGAGAAGCTCGGCGTTACCCCCGGCAGCTGGTGGATGCATCTCAGATCCCGGTTCCTCTCGG
CGAATGCTGCTTGCGAATGTGTGCGACGCCTTCCGTGTGATGGAAACACACTACCCCGTCGGACTTCGAA
TTTCTACGTGGATGTGCATGAAGCTCTTGTTTTCGATGTGTGTTTGTAAAGGGAAAATTAGTACTCTGCT
CGACTCTTGGTAACATGAAATTCTGAATGTTACTTTATCATGATTGCACTGCAACTTTTTTCCTTAAAAT
AACTGCTTTTGTAAGAACGGTGATATTGGAGTGATTAGTATAAATTCAATGGAATTTGAGAAGCAATGGC
AGCGGGATAATTTAGAGTCACTGATATTACGAGAGGGGTCTTTTTGTAAACCTCCTTTTCAATGTCAAAG
CACCAATTTATAAAACGCTGCAGATGTAGAGGTTATGTGCAACTGATCTGTCCAGTTTGTGTATGAAATG
GATTTGATAAAGTTTTTGCTAGTTATTTACTACATTTTGGGATTAATAAGTGATTTATATGCATATTTTT
CTGTAAATCTACAGTTTTTTGTACAAGATATTCTACAAGTTATGAAGCTAAGGGAAGAAAATGCCAAAGA
TACCTCTAGTTATGTTGAACACAGCCAGCACAGTTTCGACAGGTCAAGGAAGAGCTGTTTCAGTAAAGAA
TGAAGTGAAAACACTTATTTAGGAAAATGTTTCTCAACAATAAAATGTATAGTTGTTTCTCTC
【０４０１】
FRAT2   GeneID: 23401
>gi|31317237|ref|NM_012083.2| ホモサピエンス進行Ｔ細胞リンパ腫２での高頻度再編成（ＦＲＡＴ２）、ｍＲＮＡ
GGCTCGAGTGCCTGGCGGGCTCCGGCTTCCGCGTCCGCCCCTGCTCCGGCTTCGCCCGCAGCTCCGCGCC
CGCGGGCAACCAAGCCCCCAGCGAAGCCCGCACAGCTCCGGGTGCCAGGACGGGGGGCCATGCCGTGCCG
GAGGGAGGAGGAAGAGGAAGCCGGCGAGGAGGCGGAGGGGGAGGAAGAGGAGGACGACAGCTTCCTCCTG
CTGCAGCAGTCGGTGACGCTGGGCAGCTCGGGCGAGGTGGACCGGCTGGTGGCCCAGATCGGCGAGACGC
TGCAGCTGGACGCGGCGCAGGACAGCCCGGCCTCGCCGTGCGCGCCCCCGGGGGTGCCGCTGCGGGCCCC
GGGGCCCCTGGCTGCGGCGGTGCCGGCGGACAAGGCCCGGCCCCCGGCGGTGCCGCTGCTGCTGCCGCCC
GCTTCGGCTGAGACGGTGGGCCCGGCGCCCTCTGGGGCCCTGCGCTGCGCCCTAGGGGACCGCGGCCGCG
TGCGCGGACGCGCTGCGCCCTACTGCGTGGCGGAGGTCGCCGCAGGCCCCAGCGCGCTGCCGGGGCCGTG
CCGGCGAGGATGGCTCAGGGACGCGGTCACCTCCCGCCGCTTGCAGCAGCGCCGATGGACCCAAGCCGGG
GCACGCGCCGGCGACGACGACCCGCATCGGCTCCTCCAGCAGCTCGTGCTCTCGGGAAACCTCATCAAGG
AAGCCGTGCGGAGACTCCAACGAGCCGTCGCCGCGGTTGCAGCCACGGGCCCCGCAAGCGCCCCTGGGCC
CGGGGGAGGCCGCAGCGGACCTGACCGCATTGCCCTGCAGCCCTCAGGCTCCTTGCTCTGACGCAGGCCT
CCTGGAGGAGGAAGTGGAGGCCGCTGCGTAGACCCAACAGCGTCCAGTTCCTACTAACTCTGAGCTGAAG
CCGACGTCGCCAGCCTGGGAGCGACCACTTTGGCTGCGGGGAGGCGCGTGGGGAGAGATCTCAACCAGAG
AAGTTACCAGCCGCGGCGAGGCCGTCGGAGAAAACTTAAGCGTGGAGAAATGTATGCGCCAGGGTGCTTC
CGTGGGGCATGAGAATTTCCCGGGCCATCCAAGCCCAAGGACCTGGGATAAACTGGGAGAACTATGGCAG
CTACTTGCATCGACTTGTACCTCACTTAGCCCTTGGGGGCGTCGTGAGCTTGGATTGTTTAAGGAGGGCT
CAGGGGTAGGAATCGCGATGGCTTTATAACAATACTTGAAAACTAACGACACGCATACATTTTCTTATTT
TCTGGTGGAGGAGCTTAGTAAGTGGTGCTACAATTGCTGTGCAAAGAAATTCCAGAGGGGAGAAGAATGT
AAAAGTTTGGTGGTGGGTGGCTTGGCATTGCCCCTTTTTCCCACCGATTCGGTGGCTGGTGAAGGTGGGA
GATGTGAACTCCAATTAAGGGACTGGAGAGAGGTGAAGAATTTTGCAGGTGGGAGATTTGGATTTGAATG
TGGACTTGTAAATGACTTGACCTTGCCATCTGTGTTCAAGGTCACGGTTTGCTGTGGGGTTCCTGGGAGA
GCTTACTCACCCCGGAGTCTTTTCTTTCTCTTGCTCCAAGAAGAGCCCTGTTGGTGCTTTACCACCGCTT
GGAGTCTCCCGAGGACACAAACAGGCAGAGAGGGACGTGTAGGGAGAGTTCTTTCCTGTTTTCTGTGCTT
TCCTTTTTACAGGACTCCCGGAAGGCCACTCATGGCCATGCCAGGAGCTTTCTCAGAAACAGTCATAAAC
GATCTCTTGAGTCTCTTTCTTGTCCTCCCAGCTGAGCTTTCTTATTCCACCCTTTCTGGTGTCTATAGGA
ATGCATGAGAGACCCTGGACGTTTTTCTGCTCTCTTCTGGCCCTCCATGGAGTCATGGGCCTCGGCCTCG
GCGGCTCCTCACCCTCACAATTTATTTCCTCCTCCCGTGCCAGCCCTTCTTTTGTGTCTGAAACCGGTTT
TAAAATGTGACTCTCCCAGAGAAGAAGCCGCTGGCTGTATGAAACTTGACGGCGCTTTTGTAAGGTGCCA
CCCCCAAACTTTAAGGTAGCTAAACCAATTTTTAAAAGATTCAATGGCTTGTTCATCCTCCAGATGTAGC
TATTGATGTACACTTCGCAACGGAGTGTCTGAAATTGTGGTGGTCCTGATTTATAGGATTTCATAATTAA
AATGTCTGCTGAATAAATTTGGCTTTTGTTTTGGAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４０２】
耐性バイオマーカー
CALD1         GeneID: 800
>gi|44680106|ref|NM_004342.5| ホモサピエンスカルデスモン１（ＣＡＬＤ１），転写バリアント２、ｍＲＮＡ
GATTTCCTGAGCATGCCTAGGGAATGACAGGCATCTCCACAGGCAGGCTGCATCCACCTTGGCTGGGGTG
TCGTCATTGGCTGCCTATTAGAAAAACGACAGGACAATGCATACCACCGCCTCCCGACTGTAAACATAGG
GGATATGTGTTCACTTAGCATGGACTTCTGGGAGGGGCCAAGGAAGGGCGGTCTGGAGTTTTATTGAATA
GAGCAGTGTGTATTCGGCTGCCTGCCTGCCCGCCTGCTTGCTCTCTGGCTGTGCTCCTGCTTAAAGAAAT
CAGTCCTTCCTTTCCGACTTAGTCCTCGGGAAGAAGTTTCAGACTACAAGGTATCATTGGAACATTTCAA
GATCATCAAATCAAATTCCACAGGGATTGGTGACCAACCAGAAGGCTCAGACATCTGATTGCTGACCTGT
CCAGACATCATCTGGTCTCCCTGAACCTGAAATCACACCATGGATGATTTTGAGCGTCGCAGAGAACTTA
GAAGGCAAAAGAGGGAGGAGATGCGACTCGAAGCAGAAAGAATCGCCTACCAGAGGAATGACGATGATGA
AGAGGAGGCAGCCCGGGAACGGCGCCGCCGAGCCCGACAGGAACGGCTGCGGCAGAAGCAGGAGGAAGAA
TCCTTGGGACAGGTGACCGACCAGGTGGAGGTGAATGCCCAGAACAGTGTGCCTGACGAGGAGGCCAAGA
CAACCACCACAAACACTCAAGTGGAAGGGGATGATGAGGCCGCATTCCTGGAGCGCCTGGCTCGGCGTGA
GGAAAGACGCCAAAAACGCCTTCAGGAGGCTCTGGAGCGGCAGAAGGAGTTCGACCCAACAATAACAGAT
GCAAGTCTGTCGCTCCCAAGCAGAAGAATGCAAAATGACACAGCAGAAAATGAAACTACCGAGAAGGAAG
AAAAAAGTGAAAGTCGCCAAGAAAGATACGAGATAGAGGAAACAGAAACAGTCACCAAGTCCTACCAGAA
GAATGATTGGAGGGATGCTGAAGAAAACAAGAAAGAAGACAAGGAAAAGGAGGAGGAGGAAGAGGAGAAG
CCAAAGCGAGGGAGCATTGGAGAAAATCAGATCAAAGATGAAAAGATTAAAAAGGACAAAGAACCCAAAG
AAGAAGTTAAGAGCTTCATGGATCGAAAGAAGGGATTTACAGAAGTTAAGTCGCAGAATGGAGAATTCAT
GACCCACAAACTTAAACATACTGAGAATACTTTCAGCCGCCCTGGAGGGAGGGCCAGCGTGGACACCAAG
GAGGCTGAGGGCGCCCCCCAGGTGGAAGCCGGCAAAAGGCTGGAGGAGCTTCGTCGTCGTCGCGGGGAGA
CCGAGAGCGAAGAGTTCGAGAAGCTCAAACAGAAGCAGCAGGAGGCGGCTTTGGAGCTGGAGGAACTCAA
GAAAAAGAGGGAGGAGAGAAGGAAGGTCCTGGAGGAGGAAGAGCAGAGGAGGAAGCAGGAGGAAGCCGAT
CGAAAACTCAGAGAGGAGGAAGAGAAGAGGAGGCTAAAGGAAGAGATTGAAAGGCGAAGAGCAGAAGCTG
CTGAGAAACGCCAGAAGATGCCAGAAGATGGCTTGTCAGATGACAAGAAACCATTCAAGTGTTTCACTCC
TAAAGGTTCATCTCTCAAGATAGAAGAGCGAGCAGAATTTTTGAATAAGTCTGTGCAGAAAAGCAGTGGT
GTCAAATCGACCCATCAAGCAGCAATAGTCTCCAAGATTGACAGCAGACTGGAGCAGTATACCAGTGCAA
TTGAGGGAACAAAAAGCGCAAAACCTACAAAGCCGGCAGCCTCGGATCTTCCTGTTCCTGCTGAAGGTGT
ACGCAACATCAAGAGTATGTGGGAGAAAGGGAATGTGTTTTCATCCCCCACTGCAGCAGGCACACCAAAT
AAGGAAACTGCTGGCTTGAAGGTAGGGGTTTCTAGCCGCATCAATGAATGGCTAACTAAAACCCCAGATG
GAAACAAGTCACCTGCTCCCAAACCTTCTGACTTGAGACCAGGAGACGTATCCAGCAAGCGGAACCTCTG
GGAAAAGCAATCTGTGGATAAGGTCACTTCCCCCACTAAGGTTTGAGACAGTTCCAGAAAGAACCCAAGC
TCAAGACGCAGGACGAGCTCAGTTGTAGAGGGCTAATTCGCTCTGTTTTGTATTTATGTTGATTTACTAA
ATTGGGTTCATTATCTTTTATTTTTCAATATCCCAGTAAACCCATGTATATTATCACTATATTTAATAAT
CACAGTCTAGAGATGTTCATGGTAAAAGTACTGCCTTTGCACAGGAGCCTGTTTCTAAAGAAACCCATGC
TGTGAAATAGAGACTTTTCTACTGATCATCATAACTCTGTATCTGAGCAGTGATACCAACCACATCTGAA
GTCAACAGAAGATCCAAGTTTAAAATTGCCTGCGGAATGTGTGCAGTATCTAGAAAAATGAACCGTAGTT
TTTGTTTTTTTAAATACAGAAGTCATGTTGTTTCTGCACTTTATAATAAAGCATGGAAGAAATTATCTTA
GTAGGCAATTGTAACACTTTTTGAAAGTAACCCATTTCAGATTTGAAATACTGCAATAATGGTTGTCTTT
AAAAAAAAAAAAGAAATGTACTGTTAAGGTATTACTTTTTTTCATGCTGATGATTCATATCTAAATTACA
TTATTATGTTAGCTGACAGTGGTACTGATTTTTTAGGTTGGTTGTTTTGTGGATTTCTTTAGTAGTGATA
GTAGCCTGAACCACATTTTAGATAACTCAATTATGTATGTATGTGCATACACATATACAAACACACTAAT
GGTAGAATGCTTTTTTATGTGCTAGACTATTATATTTAGTAGTATGTCATTGTAACTAGCCAATATCACA
GCTTTTGAAAAATTAAAAAATCACACTATATTAATATTTCATATTTGCCAACAGAAACATGGCAGATAGG
TATCAATATGTTTTCAATGCCTGATGACCTATAAGAAGAAAGTATTGAAAAGAAGAGAGATTAGAACTGT
TAGAAGGAGTTGAAATTTTCTAAAAGACATAGTATTTAGTTTATAATTAAATGCATTCTTGAAGTCCAGT
GTGAATTTTATTAATGCTATCATCTCGACCAAGCTCAAAGCCTACTTATTAGAAACAATGAAGTTCACAA
TAGGTCATAAGGTCTCTTCCTTTTCTAAAATTGAAAGACAAGAAATTTAGTGCCAATATTGTACAGACAG
AAATTCCATGTATGAGTCTCAACAAAGACTACCTTTGGCTAAATGTCTAGAAGCAGAGAAGTAAAGTGAG
CAAAATCCAGTGTTGAGGAGTCATGACAGTACTTTGATCTTTATATACTCTGAAGCATTTCTTCAAACTT
TTCTACTTTTATTTGTCATTGATACCTGTAGTAAGTTGACAATGTGGTGAAATTTCAAAATTATATGTAA
CTTCTACTAGTTTTACTTTCTCCCCCAAGTCTTTTTTAACTCATGATTTTTACACACACAATCCAGAACT
TATTATATAGCCTCTAAGTCTTTATTCTTCACAGTAGATAATGAAAGAGTCCTCCAGTGTCTTGGCAAAA
TGTTCTAGTATAGCTGGATACATACAGTGGAGTTCTATAAACTCATACCTCAGTGGACTTAACCAAAATT
GTGTTAGTCTCAATTCCTACCACACTGAGGGAGCCTCCCAAATAACTATTTTCTTATCTGCAGTATTCCT
CCAGAAGAGCTAACCAGGGCAGGGCTGGCATGAGAAGTGACATCTGCGTTACAAAGTCTATCTTCCTCAT
AAGTCTGTAAAGAGCAATTGAATCTTCTAGCTTTAGCAAACCTAAGCCAAAGGAAGGAAAGCCACGAAGA
ATGCAGAAGTCAAACCCTCATGACAAAGTAGGCACAAGTCTACAATAAGCTAAATCAGAATTTACAAATA
CAAGTGTCCCAGGTAGCATTGACTCCCGTCATTGGAGTGAAATGGATCAAAGTTTGAATTAAGGCCTATG
GTAAGGTAACATTGCTTTGTTGTACTTTTGAACAAGAGCTCCTCCTGATCACTATTACATATTTTTCTAG
AAAATCTAAAGTTCAGAAGAGAATGTATCACTGCTGACTTTTATTCCAATATTTGGATGGAGTAAGTTTT
AGGGTAGAATTTTGTTCAGTTTGGATTTAATCTTTTGAAAAGTAAATTCCTTGTTTACTGGTTTGACTAT
AATTCTCTGTTATCTTTACGAGGTAAAACTGCAAGCTGACTAGCATGTTCTGTGAATCTGCCATTCCTAA
AAATTTTATAAACACTTGATACTTTTCACTGATAATGGATCGCTCCAATAAACATATATTGTGAAAATGC
ATCCACAATAAATGGAATTCCTTCCTGCAAAATGTCTTTTTCTCACTTATTTTTATGTACAATATTGATA
GTGAGAGGTATGTCTATTATAATAAAGATTATGGCACAGTAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４０３】
KLHL5         GeneID: 51088
>gi|65289291|ref|NM_015990.3| ホモサピエンスケルチ様５（ショウジョウバエ）（ＫＬＨＬ５）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
TGTTTCATCTTTATTCATTATCCTTTGTTCTTTAAAATCTGATATATTGGCATAAAAGTAATTGTAGATA
TATATATGAATGTGATTTATTTTCCTTTACATATTTTTGTTGTGTACAGCAGGGCATATACTTCTCTTGT
CTTGGTTGGATGCACAAATCTGTGTGCAGTGCTTTTTGCCCGTTGCCTAGACGATCACTTGGTTTCTCTG
AGGATGTCTGGTTCTCGTAAAGAGTTTGATGTGAAACAGATTTTGAAAATCAGATGGAGGTGGTTTGGTC
ATCAAGCATCATCTCCTAATTCTACAGTTGACAGCCAGCAGGGAGAATTTTGGAACCGAGGACAGACTGG
AGCAAACGGTGGGAGAAAGTTTTTAGATCCATGTAGCCTACAATTGCCTTTGGCTTCAATTGGTTACCGA
AGGTCCAGCCAACTGGATTTTCAGAATTCACCTTCTTGGCCAATGGCATCCACCTCTGAAGTCCCTGCAT
TTGAGTTTACAGCAGAAGATTGTGGCGGTGCACATTGGCTGGATAGACCAGAAGTGGATGATGGCACTAG
TGAAGAAGAAAATGAATCTGATTCCAGTTCATGCAGGACTTCCAATAGTAGTCAGACATTATCATCCTGT
CATACTATGGAGCCATGTACATCAGATGAATTTTTCCAAGCCCTTAATCATGCCGAGCAAACATTTAAAA
AAATGGAAAACTATTTGAGACATAAACAGTTGTGTGATGTAATTTTAGTCGCTGGTGATCGCAGAATTCC
AGCTCACAGATTGGTGCTCTCCTCTGTCTCAGACTATTTTGCTGCCATGTTTACTAATGATGTCAGAGAG
GCAAGACAAGAAGAAATAAAAATGGAAGGTGTAGAACCAAATTCGTTGTGGTCCTTGATCCAGTATGCTT
ATACAGGCCGCCTTGAATTAAAAGAAGATAATATTGAGTGCCTGTTATCTACAGCTTGCCTTCTTCAGCT
TTCACAGGTTGTAGAAGCATGCTGTAAGTTTTTAATGAAACAGCTTCATCCATCCAACTGTCTTGGAATT
CGTTCTTTTGCTGATGCCCAAGGTTGTACAGATTTGCATAAAGTGGCTCACAATTATACTATGGAGCATT
TCATGGAAGTAATCAGAAACCAGGAATTTGTATTATTACCAGCCAGCGAAATTGCAAAGCTCTTGGCTAG
TGATGACATGAACATTCCTAATGAGGAGACAATATTGAATGCACTTCTTACTTGGGTCCGTCATGATTTG
GAACAGAGACGGAAAGATCTAAGTAAACTTTTGGCTTATATTAGGCTACCTCTTCTTGCACCACAGTTCC
TGGCAGACATGGAAAATAATGTACTTTTTCGGGATGATATAGAATGTCAGAAACTCATTATGGAAGCAAT
GAAGTACCATTTATTACCAGAGAGACGACCCATGTTACAAAGTCCTCGGACAAAACCTAGGAAGTCAACT
GTTGGTACATTATTTGCAGTTGGGGGAATGGATTCAACAAAAGGAGCAACAAGCATTGAAAAGTATGATC
TCCGTACAAATATGTGGACTCCAGTAGCAAATATGAATGGGAGGAGGCTACAGTTCGGTGTTGCAGTGCT
AGATGACAAACTGTATGTGGTTGGAGGAAGAGATGGACTGAAGACTTTGAATACTGTAGAGTGCTACAAC
CCCAAAACAAAAACTTGGAGTGTGATGCCACCTATGTCCACACATAGACATGGCCTTGGTGTGGCTGTAC
TGGAAGGTCCCATGTATGCCGTAGGAGGACATGATGGCTGGAGCTATCTGAACACAGTGGAAAGATGGGA
CCCTCAGGCTCGCCAGTGGAATTTTGTTGCCACTATGTCTACCCCTAGGAGTACAGTAGGTGTGGCAGTA
CTAAGTGGAAAACTTTATGCAGTTGGTGGTCGTGATGGAAGTTCTTGTCTCAAATCAGTAGAATGTTTTG
ATCCTCATACTAATAAGTGGACACTGTGTGCACAGATGTCAAAAAGGAGAGGTGGCGTAGGAGTGACGAC
CTGGAATGGACTGCTGTATGCTATAGGGGGGCACGATGCTCCCGCATCCAACTTGACTTCCAGACTCTCA
GACTGTGTGGAAAGATATGATCCCAAAACAGACATGTGGACTGCAGTAGCATCCATGAGCATCAGCAGAG
ATGCAGTGGGGGTCTGTTTACTTGGTGATAAGTTATATGCTGTTGGGGGGTATGATGGACAGGCATACCT
TAATACTGTGGAGGCTTATGATCCCCAGACAAATGAGTGGACCCAGGTTGCTCCACTGTGCCTAGGAAGA
GCTGGAGCTTGTGTTGTGACTGTAAAATTATAATTTAGTGCCCCGTTTTCTACATGAAGACACCGTCTTC
CTTTATTAATTTAGTATAATTATTCTATCAATGGATACATTTTTAGTAAATGTGCATTGTCACAATCCTG
GGCACAAAGTGCCTGATGTCAAAATGAAGATAGTAAAACAAGGGAGGAAGCAGTGGATGGACCAGGATTA
ATTCCTTTCATTTCTTAGTAAATTAAAACCTGCAGCTGGTGGATTGTGATCACACATTCCCGAAGTAATA
AGTGAGGACGAATGCACTGCTCTGGAACATAACCCAGTGCTAACTGGGGGTTTCATTTATTCAGTCAAGC
ACATCTTACTCACATCCAGATTTATTTTCCTACAGTGCAAACACACCAGATGAAACTTTAAAATGTTACT
TTTTGTAAGCTTATCATAAATGAGTTGCAGTAATTTGTTTGCTTGTTTGTTTAACCACAACCACTATTTT
AATGATATACTAAAGATAACACTATTTAGTTTTTTCAGAAACATCTGCATTATATGTGTGTTGGTTGTGG
ATTTTGTTTCTAAAATTGGCTTAGTCCAATAAATAAAGAAAAGCATTAAGGACTTAAAGCAACAATAACC
AAATAAAAACTTGATAGGATCTTTGAAGTCTATTTAAATATTCATTCCATTACATCTAGACTCACCAAGA
ACTACATGTTATGATGTTAAGTTGAAGTTGAAACATGATGTTTTGCATTAAATTTAAGATATGCAAATTT
ATGTAGAGAAAATAAATGTTATATACCCTATAATCTTTCACCTAATTAGTATTTAATTATATGGATTTGT
TTTATATTATAAAAGATGTTTTGATTTTGTCTTTTGATATTGACAAAATTGTTTGGATATCCTTATGTTC
TCAAGTCTGTATCTGCCTCCCCTGCCTTATTTCTTATGTTTTGCCACAGTTAACCCATTGTGCTTCTTTG
TAATCAAACAGTTTGTGGGAGAATGGGCTTATTGAATGTCTAAAAAATAAGTTTAAAGTGTTTGTTACCC
TAAGTTTTTTACATTTTTAAACTCTAATTACATATGTGAATGTTATTACTCTCAGTGAATTGTTATTGTT
TGCAAAAATGCACTGGGCAGTAACATTTTGTGATAAATCCTATAAGATATAAGTCA
【０４０４】
MT1E   GeneID: 4493
>gi|83367074|ref|NM_175617.3| ホモサピエンスメタロチオネイン１Ｅ（ＭＴ１Ｅ）、ｍＲＮＡ
AGGAACGCGGGCGGTGCGGACTCAGCGGGCCGGGTGCAGGCGCGGAGCTGGGCCTCTGCGCCCGGCCCGA
CCTCCGTCTATAAATAGAGCAGCCAGTTGCAGGGCTCCATTCTGCTTTCCAACTGCCTGACTGCTTGTTC
GTCTCACTGGTGTGAGCTCCAGCATCCCCTTTGCTCGAAATGGACCCCAACTGCTCTTGCGCCACTGGTG
GCTCCTGCACGTGCGCCGGCTCCTGCAAGTGCAAAGAGTGCAAATGCACCTCCTGCAAGAAGAGCTGCTG
TTCCTGCTGCCCCGTGGGCTGTGCCAAGTGTGCCCAGGGCTGCGTCTGCAAAGGGGCATCGGAGAAGTGC
AGCTGCTGTGCCTGATGTGGGAACAGCTCTTCTCCCAGATGTAAATAGAACAACCTGCACAACCTGGATT
TTTTTAAAAATACAACACTGAGCCATTTGCTGCATTTCTTTTTATACTAAATATGTGACTGACAATAAAA
ACAATTTTGACTTTAAAAAAAAAAAAAAA
【０４０５】
B3GALNT1      GeneID: 8706
>gi|84452144|ref|NM_003781.3| ホモサピエンスβ−１，３−Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ１（グロボシド血液型）（Ｂ３ＧＡＬＮＴ１）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
GCTTCCGGCCGCGGCCCTGGCGCGTGGTCTGCGCGCGCCCGGCCGTGCGTGCGGATGCGGGGAGGCTGCG
TGTGTGCGCAGGGAGAGAACGCCGGCCACCTTCCCGCTTCCGAGCTGGGTGCGCGCCGAGCACAGGAGAT
TGCCTGCGTTTAGGAGGTGGCTGCGTTGTGGGAAAAGCTATCAAGGAAGAAATTGCCAAACCATGTCTTT
TTTTCTGTTTTCAGAGTAGTTCACAACAGATCTGAGTGTTTTAATTAAGCATGGAATACAGAAAACAACA
AAAAACTTAAGCTTTAATTTCATCTGGAATTCCACAGTTTTCTTAGCTCCCTGGACCCGGTTGACCTGTT
GGCTCTTCCCGCTGGCTGCTCTATCACGTGGTGCTCTCCGACTACTCACCCCGAGTGTAAAGAACCTTCG
GCTCGCGTGCTTCTGAGCTGCTGTGGATGGCCTCGGCTCTCTGGACTGTCCTTCCGAGTAGGATGTCACT
GAGATCCCTCAAATGGAGCCTCCTGCTGCTGTCACTCCTGAGTTTCTTTGTGATGTGGTACCTCAGCCTT
CCCCACTACAATGTGATAGAACGCGTGAACTGGATGTACTTCTATGAGTATGAGCCGATTTACAGACAAG
ACTTTCACTTCACACTTCGAGAGCATTCAAACTGCTCTCATCAAAATCCATTTCTGGTCATTCTGGTGAC
CTCCCACCCTTCAGATGTGAAAGCCAGGCAGGCCATTAGAGTTACTTGGGGTGAAAAAAAGTCTTGGTGG
GGATATGAGGTTCTTACATTTTTCTTATTAGGCCAAGAGGCTGAAAAGGAAGACAAAATGTTGGCATTGT
CCTTAGAGGATGAACACCTTCTTTATGGTGACATAATCCGACAAGATTTTTTAGACACATATAATAACCT
GACCTTGAAAACCATTATGGCATTCAGGTGGGTAACTGAGTTTTGCCCCAATGCCAAGTACGTAATGAAG
ACAGACACTGATGTTTTCATCAATACTGGCAATTTAGTGAAGTATCTTTTAAACCTAAACCACTCAGAGA
AGTTTTTCACAGGTTATCCTCTAATTGATAATTATTCCTATAGAGGATTTTACCAAAAAACCCATATTTC
TTACCAGGAGTATCCTTTCAAGGTGTTCCCTCCATACTGCAGTGGGTTGGGTTATATAATGTCCAGAGAT
TTGGTGCCAAGGATCTATGAAATGATGGGTCACGTAAAACCCATCAAGTTTGAAGATGTTTATGTCGGGA
TCTGTTTGAATTTATTAAAAGTGAACATTCATATTCCAGAAGACACAAATCTTTTCTTTCTATATAGAAT
CCATTTGGATGTCTGTCAACTGAGACGTGTGATTGCAGCCCATGGCTTTTCTTCCAAGGAGATCATCACT
TTTTGGCAGGTCATGCTAAGGAACACCACATGCCATTATTAACTTCACATTCTACAAAAAGCCTAGAAGG
ACAGGATACTTTGTGGAAAGTGTTAAATAAAGTAGGTACTGTGGAAAATTCATGGGGAGGTCAGTGTGCT
GGCTTACACTGAACTGAAACTCATGAAAAACCCAGACTGGAGACTGGAGGGTTACACTTGTGATTTATTA
GTCAGGCCCTTCAAAGATGATATGTGGAGGAATTAAATATAAAGGAATTGGAGGTTTTTGCTAAAGAAAT
TAATAGGACCAAACAATTTGGACATGTCATTCTGTAGACTAGAATTTCTTAAAAGGGTGTTACTGAGTTA
TAAGCTCACTAGGCTGTAAAAACAAAACAATGTAGAGTTTTATTTATTGAACAATGTAGTCACTTGAAGG
TTTTGTGTATATCTTATGTGGATTACCAATTTAAAAATATATGTAGTTCTGTGTCAAAAAACTTCTTCAC
TGAAGTTATACTGAACAAAATTTTACCTGTTTTTGGTCATTTATAAAGTACTTCAAGATGTTGCAGTATT
TCACAGTTATTATTATTTAAAATTACTTCAACTTTGTGTTTTTAAATGTTTTGACGATTTCAATACAAGA
TAAAAAGGATAGTGAATCATTCTTTACATGCAAACATTTTCCAGTTACTTAACTGATCAGTTTATTATTG
ATACATCACTCCATTAATGTAAAGTCATAGGTCATTATTGCATATCAGTAATCTCTTGGACTTTGTTAAA
TATTTTACTGTGGTAATATAGAGAAGAATTAAAGCAAGAAAATCTGAAGTATTGTCTTGTTTTTAAAAAA
TACAGTTCCTAGTGTTTTTAGAAGTCACTTAATTTGTCTCATTTTTCCACCTGGAAATTAGGAATAATGT
AGAATGCAAGGCAGTAATTTCCTTTTGGAAAGGACTCTGAAGGCAGAAAAGAAGGGAGAGAACCTCATGG
GCAGAATATTATAAAAAGAGTGTCATATTCCAGCATTTGAATTGGAAAGAGAAGAGTGAAGATCCAAGTT
GCATTATTAATCTGCCCTGTGTTTTTTCCTTTTAACAATCAGTTTGAGCTGCTGCTGTTATGAGTTTCTC
ATCAAGATGAAAGCCCTAATATGTAAAGTCAAATCCGATTTAAATTTTGTGCTTTTATAGAAAGAAATTT
CTTCATAGACGTGGTGATATATCATTTGTTGGACCTGCTAATAGTAGGTCAAAGGGGAGCACTCCTTGCC
CCCTGTTCCTGGGTTTATGCAGTTTTCTTTTTAGAGTTTATATAGGGCAAGTGGTTCTTTTTCTCTGAAT
TACAGGATGGAAAAAGGTCATATCCTTTGTCAGGAAATATAAACTTGAAAGTATGTAGTCAGCTCTTGTA
ATACTCATATTTATGATTGTCCTATATGAAAAACAACTTCAGTTAAAACTATAATGTGTGATTCTGTATA
ACAAGGTGATGTCTGTTTCCCAGGGCTCAGACCTAATCCAGTTATAATAAAATCAATTAAATGAAATATT
CTATAGAATCGATCTATGCCCTTGTTAATCTCCATCCATATAGGAGTCACGTTCTTTAAGACAGATGGTG
GTAGTTATTTTTGTGGCATGGTTAGATTTGACTGGTTTTGCAGAAGATTACAGTTATGTACTGCATAATG
ACATATACAATAGTGGTCCCATAAAATTATAATGGAGCAGAAAATCTATTGCCTCATGATGTTTTAGCCG
TTTTAATGTCATAGCCTAGTGCATTACTCACGTGTCTGTGGAGATGCTGGTGTAAACAAACCTACTACAC
TGCCAGTTGTATAAAAGTACAGCACATTCAGTTATGTACAGTATGTAATACTGATAATGACAATAAATGA
CACCGGTTTGTGTATTTACTTTTTATAAA
【０４０６】
CYR61         GeneID: 3491
>gi|197313774|ref|NM_001554.4| ホモサピエンスシステイン豊富な血管新生誘導因子、６１（ＣＹＲ６１）、ｍＲＮＡ
AGACCGCGAGCGAGAGCGCCCCCGAGCAGCGCCCGCGCCCTCCGCGCCTTCTCCGCCGGGACCTCGAGCG
AAAGACGCCCGCCCGCCGCCCAGCCCTCGCCTCCCTGCCCACCGGGCCCACCGCGCCGCCACCCCGACCC
CGCTGCGCACGGCCTGTCCGCTGCACACCAGCTTGTTGGCGTCTTCGTCGCCGCGCTCGCCCCGGGCTAC
TCCTGCGCGCCACAATGAGCTCCCGCATCGCCAGGGCGCTCGCCTTAGTCGTCACCCTTCTCCACTTGAC
CAGGCTGGCGCTCTCCACCTGCCCCGCTGCCTGCCACTGCCCCCTGGAGGCGCCCAAGTGCGCGCCGGGA
GTCGGGCTGGTCCGGGACGGCTGCGGCTGCTGTAAGGTCTGCGCCAAGCAGCTCAACGAGGACTGCAGCA
AAACGCAGCCCTGCGACCACACCAAGGGGCTGGAATGCAACTTCGGCGCCAGCTCCACCGCTCTGAAGGG
GATCTGCAGAGCTCAGTCAGAGGGCAGACCCTGTGAATATAACTCCAGAATCTACCAAAACGGGGAAAGT
TTCCAGCCCAACTGTAAACATCAGTGCACATGTATTGATGGCGCCGTGGGCTGCATTCCTCTGTGTCCCC
AAGAACTATCTCTCCCCAACTTGGGCTGTCCCAACCCTCGGCTGGTCAAAGTTACCGGGCAGTGCTGCGA
GGAGTGGGTCTGTGACGAGGATAGTATCAAGGACCCCATGGAGGACCAGGACGGCCTCCTTGGCAAGGAG
CTGGGATTCGATGCCTCCGAGGTGGAGTTGACGAGAAACAATGAATTGATTGCAGTTGGAAAAGGCAGCT
CACTGAAGCGGCTCCCTGTTTTTGGAATGGAGCCTCGCATCCTATACAACCCTTTACAAGGCCAGAAATG
TATTGTTCAAACAACTTCATGGTCCCAGTGCTCAAAGACCTGTGGAACTGGTATCTCCACACGAGTTACC
AATGACAACCCTGAGTGCCGCCTTGTGAAAGAAACCCGGATTTGTGAGGTGCGGCCTTGTGGACAGCCAG
TGTACAGCAGCCTGAAAAAGGGCAAGAAATGCAGCAAGACCAAGAAATCCCCCGAACCAGTCAGGTTTAC
TTACGCTGGATGTTTGAGTGTGAAGAAATACCGGCCCAAGTACTGCGGTTCCTGCGTGGACGGCCGATGC
TGCACGCCCCAGCTGACCAGGACTGTGAAGATGCGGTTCCGCTGCGAAGATGGGGAGACATTTTCCAAGA
ACGTCATGATGATCCAGTCCTGCAAATGCAACTACAACTGCCCGCATGCCAATGAAGCAGCGTTTCCCTT
CTACAGGCTGTTCAATGACATTCACAAATTTAGGGACTAAATGCTACCTGGGTTTCCAGGGCACACCTAG
ACAAACAAGGGAGAAGAGTGTCAGAATCAGAATCATGGAGAAAATGGGCGGGGGTGGTGTGGGTGATGGG
ACTCATTGTAGAAAGGAAGCCTTGCTCATTCTTGAGGAGCATTAAGGTATTTCGAAACTGCCAAGGGTGC
TGGTGCGGATGGACACTAATGCAGCCACGATTGGAGAATACTTTGCTTCATAGTATTGGAGCACATGTTA
CTGCTTCATTTTGGAGCTTGTGGAGTTGATGACTTTCTGTTTTCTGTTTGTAAATTATTTGCTAAGCATA
TTTTCTCTAGGCTTTTTTCCTTTTGGGGTTCTACAGTCGTAAAAGAGATAATAAGATTAGTTGGACAGTT
TAAAGCTTTTATTCGTCCTTTGACAAAAGTAAATGGGAGGGCATTCCATCCCTTCCTGAAGGGGGACACT
CCATGAGTGTCTGTGAGAGGCAGCTATCTGCACTCTAAACTGCAAACAGAAATCAGGTGTTTTAAGACTG
AATGTTTTATTTATCAAAATGTAGCTTTTGGGGAGGGAGGGGAAATGTAATACTGGAATAATTTGTAAAT
GATTTTAATTTTATATTCAGTGAAAAGATTTTATTTATGGAATTAACCATTTAATAAAGAAATATTTACC
TAATATCTGAGTGTATGCCATTCGGTATTTTTAGAGGTGCTCCAAAGTCATTAGGAACAACCTAGCTCAC
GTACTCAATTATTCAAACAGGACTTATTGGGATACAGCAGTGAATTAAGCTATTAAAATAAGATAATGAT
TGCTTTTATACCTTCAGTAGAGAAAAGTCTTTGCATATAAAGTAATGTTTAAAAAACATGTATTGAACAC
GACATTGTATGAAGCACAATAAAGATTCTGAAGCTAAATTTGTGATTTAAGAAAA
【０４０７】
MT1X          GeneID: 4501
>gi|194239656|ref|NM_005952.3| ホモサピエンスメタロチオネイン１Ｘ（ＭＴ１Ｘ）、ｍＲＮＡ
ACCACGCTTTTCATCTGTCCCGCTGCGTGTTTTCCTCTTGATCGGGAACTCCTGCTTCTCCTTGCCTCGA
AATGGACCCCAACTGCTCCTGCTCGCCTGTTGGCTCCTGTGCCTGTGCCGGCTCCTGCAAATGCAAAGAG
TGCAAATGCACCTCCTGCAAGAAGAGCTGCTGCTCCTGCTGCCCTGTGGGCTGTGCCAAGTGTGCCCAGG
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ATGTAAATAGAGCAACCTATATAAACCTGGATTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGTACAACCCTGACCCGTTT
GCTACATCTTTTTTTCTATGAAATATGTGAATGGCAATAAATTCATCTAGACTAAAAAAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４０８】
TNNT1         GeneID: 7138
>gi|187173287|ref|NM_003283.4| ホモサピエンストロポニンＴ１型（骨格筋、遅筋型）（ＴＮＮＴ１）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
AGCTATAAACTCCCCGGAGCTTCAGTGCCCTCAGCAAGGCTCAGCCTCAAGATTCACAGCATCTCAGACA
CAGCCTAGGCCGCACCAGGATGTCGGACACCGAGGAGCAGGAATATGAGGAGGAGCAGCCGGAAGAGGAG
GCTGCGGAGGAGGAGGAGGAAGCCCCCGAAGAGCCGGAGCCGGTGGCAGAGCCAGAAGAGGAACGCCCCA
AACCAAGCCGCCCCGTGGTGCCTCCTTTGATCCCGCCAAAGATCCCAGAAGGGGAGCGCGTTGACTTCGA
TGACATCCACCGCAAGCGCATGGAGAAAGACCTGCTGGAGCTGCAGACACTCATCGATGTACATTTCGAG
CAGCGGAAGAAGGAGGAAGAGGAGCTGGTTGCCTTGAAGGAGCGCATTGAGCGGCGCCGGTCAGAGAGAG
CCGAGCAACAGCGCTTCAGAACTGAGAAGGAACGCGAACGTCAGGCTAAGCTGGCGGAGGAGAAGATGAG
GAAGGAAGAGGAAGAGGCCAAGAAGCGGGCAGAGGATGATGCCAAGAAAAAGAAGGTGCTGTCCAACATG
GGGGCCCATTTTGGCGGCTACCTGGTCAAGGCAGAACAGAAGCGTGGTAAGCGGCAGACGGGGCGGGAGA
TGAAGGTGCGCATCCTCTCCGAGCGTAAGAAGCCTCTGGACATTGACTACATGGGGGAGGAACAGCTCCG
GGCCCGGTCTGCCTGGCTGCCTCCATCACAGCCCTCCTGCCCTGCCAGGGAGAAAGCCCAGGAGCTGTCG
GACTGGATCCACCAGCTGGAGTCTGAGAAGTTCGACCTGATGGCGAAGCTGAAACAGCAGAAATATGAGA
TCAACGTGCTGTACAACCGCATCAGCCACGCCCAGAAGTTCCGGAAGGGGGCAGGGAAGGGCCGCGTTGG
AGGCCGCTGGAAGTGAGGATGCCGCCCCGGACAGTGGCACCTGGGAAGCCTGGGAGTGTTTGTCCCATCG
GTAGCTTGAAATAAACGCTCCCCTCAGACACCCGCTGGGTTCTCTGATGTTATTATGGTTGAGATGCAAA
AAAAAAAAA
【０４０９】
MT1P2         GeneID: 645745
>gi|13310411|gb|AF333388.1|AF333388 ホモサピエンスメタロチオネイン１Ｈ様タンパク質ｍＲＮＡ、完全なコード領域（cds）
CCTCTTCTCTTCTCGCTTGGGAACGCCGGTCTCACCTCGGCTTGCAATGGACCCCAACTGCTCCTGCGCC
GCTGGAGGCTCCTACGCCTGCGCCGGCTCCTGCAAGTGCAAAAAGTGCAAATGCACCTCCTGCAAGAAGA
GCTGCTGCTCCTGTTGCCCCCTGGGCTGTGCCAAGTGTGCCCAGGGCTGCATCCGCAAAGGGGCTTCGGA
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CCGGGATTTTTTTTTCTACAACTCCGACTCATTTGC
【０４１０】
MT1H          GeneID: 4496
>gi|124244058|ref|NM_005951.2| ホモサピエンスメタロチオネイン１Ｈ（ＭＴ１Ｈ）、ｍＲＮＡ
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AATGGACCCCAACTGCTCCTGCGAGGCTGGTGGCTCCTGCGCCTGCGCCGGCTCCTGCAAGTGCAAAAAG
TGCAAATGCACCTCCTGCAAGAAGAGCTGCTGCTCCTGTTGCCCCCTGGGCTGTGCCAAGTGTGCCCAGG
GCTGCATCTGCAAAGGGGCGTCAGAGAAGTGCAGCTGCTGTGCCTGATGTCGGGACAGCCCTGCTGTCAG
ATGAAAACAGAATGACACGTAAAATCCAGGATTTTTTTTTTCTACAACTCCGACTCATTTGCTACATTCC
TTTTTTTCTGTGAAATATGTGAATAATAATTAAACACTTAGACTTGA
【０４１１】
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>gi|194097399|ref|NM_005949.3| ホモサピエンスメタロチオネイン１Ｆ（ＭＴ１Ｆ）、ｍＲＮＡ
GCCCCCTCCCCTGACTATCAAAGCAGCGGCCGGCTGTTGGGGTCCACCACGCCTTCCACCTGCCCCACTG
CTTCTTCGCTTCTCTCTTGGAAAGTCCAGTCTCTCCTCGGCTTGCAATGGACCCCAACTGCTCCTGCGCC
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GCTGCTGCTCCTGCTGCCCCGTGGGCTGTAGCAAGTGTGCCCAGGGCTGTGTTTGCAAAGGGGCGTCAGA
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AATTAAACACTTTAGACCTGAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４１２】
MT2A          GeneID: 4502
>gi|205277384|ref|NM_005953.3| ホモサピエンスメタロチオネイン２Ａ（ＭＴ２Ａ）、ｍＲＮＡ
CTTGCCGCGCTGCACTCCACCACGCCTCCTCCAAGTCCCAGCGAACCCGCGTGCAACCTGTCCCGACTCT
AGCCGCCTCTTCAGCTCGCCATGGATCCCAACTGCTCCTGCGCCGCCGGTGACTCCTGCACCTGCGCCGG
CTCCTGCAAATGCAAAGAGTGCAAATGCACCTCCTGCAAGAAAAGCTGCTGCTCCTGCTGCCCTGTGGGC
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GGGACAGCCCCGCTCCCAGATGTAAAGAACGCGACTTCCACAAACCTGGATTTTTTATGTACAACCCTGA
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【０４１３】
MT1M          GeneID: 4499
>gi|121582464|ref|NM_176870.2| ホモサピエンスメタロチオネイン１Ｍ（ＭＴ１Ｍ）、ｍＲＮＡ
CCCTGAGTAGAAAAGCAGCCGCAGGCTGTGGCGCTCCACCACGCCGTCCGGGTGGGCCTAGCAGTCGCTC
CATTTATCGCTTGAGATCTCCAGCCTTACCGCGGCTCGAAATGGACCCCAACTGCTCCTGCACCACTGGT
GTCTCCTGCGCCTGCACCGGCTCCTGCAAGTGCAAAGAGTGCAAATGCACCTCCTGCAAGAAGAGCTGCT
GCTCCTGCTGCCCCGTGGGCTGTGCCAAGTGTGCCCACGGCTGTGTCTGCAAAGGGACGTTGGAGAACTG
CAGCTGCTGTGCCTGATGTGGGAACAGCTCTTCTCCCAGATGTTAATAGAACAAGCTGCACAACCTGGAT
TTTTTTTCAATACGATACTGAGCCATTTGCTGCATTTCTTTTTATATTAAATATGTGAGTGACAATAAAA
CAATTTTGACTTGAATCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４１４】
MICB          GeneID: 4277
>gi|167857787|ref|NM_005931.3| ホモサピエンスＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）、ｍＲＮＡ
ACTGGATAAGCGGTCGCTGAGCGGGGCGCAGGTGACTAAATTTCGACGGGGTCTTCTCACGGGTTTCATT
CAGTTGGCCACTGCTGAGCAGCTGAGAAGGTGGCGACGTAGGGGCCATGGGGCTGGGCCGGGTCCTGCTG
TTTCTGGCCGTCGCCTTCCCTTTTGCACCCCCGGCAGCCGCCGCTGAGCCCCACAGTCTTCGTTACAACC
TCATGGTGCTGTCCCAGGATGGATCTGTGCAGTCAGGGTTTCTCGCTGAGGGACATCTGGATGGTCAGCC
CTTCCTGCGCTATGACAGGCAGAAACGCAGGGCAAAGCCCCAGGGACAGTGGGCAGAAAATGTCCTGGGA
GCTAAGACCTGGGACACAGAGACCGAGGACTTGACAGAGAATGGGCAAGACCTCAGGAGGACCCTGACTC
ATATCAAGGACCAGAAAGGAGGCTTGCATTCCCTCCAGGAGATTAGGGTCTGTGAGATCCATGAAGACAG
CAGCACCAGGGGCTCCCGGCATTTCTACTACGATGGGGAGCTCTTCCTCTCCCAAAACCTGGAGACTCAA
GAATCGACAGTGCCCCAGTCCTCCAGAGCTCAGACCTTGGCTATGAACGTCACAAATTTCTGGAAGGAAG
ATGCCATGAAGACCAAGACACACTATCGCGCTATGCAGGCAGACTGCCTGCAGAAACTACAGCGATATCT
GAAATCCGGGGTGGCCATCAGGAGAACAGTGCCCCCCATGGTGAATGTCACCTGCAGCGAGGTCTCAGAG
GGCAACATCACCGTGACATGCAGGGCTTCCAGCTTCTATCCCCGGAATATCACACTGACCTGGCGTCAGG
ATGGGGTATCTTTGAGCCACAACACCCAGCAGTGGGGGGATGTCCTGCCTGATGGGAATGGAACCTACCA
GACCTGGGTGGCCACCAGGATTCGCCAAGGAGAGGAGCAGAGGTTCACCTGCTACATGGAACACAGCGGG
AATCACGGCACTCACCCTGTGCCCTCTGGGAAGGCGCTGGTGCTTCAGAGTCAACGGACAGACTTTCCAT
ATGTTTCTGCTGCTATGCCATGTTTTGTTATTATTATTATTCTCTGTGTCCCTTGTTGCAAGAAGAAAAC
ATCAGCGGCAGAGGGTCCAGAGCTTGTGAGCCTGCAGGTCCTGGATCAACACCCAGTTGGGACAGGAGAC
CACAGGGATGCAGCACAGCTGGGATTTCAGCCTCTGATGTCAGCTACTGGGTCCACTGGTTCCACTGAGG
GCACCTAGACTCTACAGCCAGGCGGCCAGGATTCAACTCCCTGCCTGGATCTCACCAGCACTTTCCCTCT
GTTTCCTGACCTATGAAACAGAGAAAATAACATCACTTATTTATTGTTGTTGGATGCTGCAAAGTGTTAG
TAGGTATGAGGTGTTTGCTGCTCTGCCACGTAGAGAGCCAGCAAAGGGATCATGACCAACTCAACATTCC
ATTGGAGGCTATATGATCAAACAGCAAATTGTTTATCATGAATGCAGGATGTGGGCAAACTCACGACTGC
TCCTGCCAACAGAAGGTTTGCTGAGGGCATTCACTCCATGGTGCTCATTGGAGTTATCTACTGGGTCATC
TAGAGCCTATTGTTTGAGGAATGCAGTCTTACAAGCCTACTCTGGACCCAGCAGCTGACTCCTTCTTCCA
CCCCTCTTCTTGCTATCTCCTATACCAATAAATACGAAGGGCTGTGGAAGATCAGAGCCCTTGTTCACGA
GAAGCAAGAAGCCCCCTGACCCCTTGTTCCAAATATACTCTTTTGTCTTTCTCTTTATTCCCACGTTCGC
CCTTTGTTCAGTCCAATACAGGGTTGTGGGGCCCTTAACAGTGCCATATTAATTGGTATCATTATTTCTG
TTGTTTTTGTTTTTGTTTTTGTTTTTGTTTTTGAGACAGAGTCTCACTCTGTCACCCAGGCTGCAGTTCA
CTGGTGTGATCTCAGCTCACTGCAACCTCTGCCTCCCAGGTTCAAGCACTTCTCGTACCTCAGACTCCCG
AATAGCTGGGATTACAGACAGGCACCACCACACCCAGCTAATTTTTGTATTTTTTGTAGAGACGGGGTTT
CGCCAAGTTGACCAGCCCAGTTTCAAACTCCTGACCTCAGGTGATCTGCCTGCCTTGGCATCCCAAAGTG
CTGGGATTACAAGAATGAGCCACCGTGCCTGGCCTATTTTATTATATTGTAATATATTTTATTATATTAG
CCACCATGCCTGTCCTATTTTCTTATGTTTTAATATATTTTAATATATTACATGTGCAGTAATTAGATTA
TCATGGGTGAACTTTATGAGTGAGTATCTTGGTGATGACTCCTCCTGACCAGCCCAGGACCAGCTTTCTT
GTCACCTTGAGGTCCCCTCGCCCCGTCACACCGTTATGCATTACTCTGTGTCTACTATTATGTGTGCATA
ATTTATACCGTAAATGTTTACTCTTTAAATAGAAAAAAAAAAAAAAA
【０４１５】
COL6A1 GeneID: 1291
>gi|87196338|ref|NM_001848.2| ホモサピエンスコラーゲン、ＶＩ型、α１（ＣＯＬ６Ａ１）、ｍＲＮＡ
GCTCTCACTCTGGCTGGGAGCAGAAGGCAGCCTCGGTCTCTGGGCGGCGGCGGCGGCCCACTCTGCCCTG
GCCGCGCTGTGTGGTGACCGCAGGCCCCAGACATGAGGGCGGCCCGTGCTCTGCTGCCCCTGCTGCTGCA
GGCCTGCTGGACAGCCGCGCAGGATGAGCCGGAGACCCCGAGGGCCGTGGCCTTCCAGGACTGCCCCGTG
GACCTGTTCTTTGTGCTGGACACCTCTGAGAGCGTGGCCCTGAGGCTGAAGCCCTACGGGGCCCTCGTGG
ACAAAGTCAAGTCCTTCACCAAGCGCTTCATCGACAACCTGAGGGACAGGTACTACCGCTGTGACCGAAA
CCTGGTGTGGAACGCAGGCGCGCTGCACTACAGTGACGAGGTGGAGATCATCCAAGGCCTCACGCGCATG
CCTGGCGGCCGCGACGCACTCAAAAGCAGCGTGGACGCGGTCAAGTACTTTGGGAAGGGCACCTACACCG
ACTGCGCTATCAAGAAGGGGCTGGAGCAGCTCCTCGTGGGGGGCTCCCACCTGAAGGAGAATAAGTACCT
GATTGTGGTGACCGACGGGCACCCCCTGGAGGGCTACAAGGAACCCTGTGGGGGGCTGGAGGATGCTGTG
AACGAGGCCAAGCACCTGGGCGTCAAAGTCTTCTCGGTGGCCATCACACCCGACCACCTGGAGCCGCGTC
TGAGCATCATCGCCACGGACCACACGTACCGGCGCAACTTCACGGCGGCTGACTGGGGCCAGAGCCGCGA
CGCAGAGGAGGCCATCAGCCAGACCATCGACACCATCGTGGACATGATCAAAAATAACGTGGAGCAAGTG
TGCTGCTCCTTCGAATGCCAGCCTGCAAGAGGACCTCCGGGGCTCCGGGGCGACCCCGGCTTTGAGGGAG
AACGAGGCAAGCCGGGGCTCCCAGGAGAGAAGGGAGAAGCCGGAGATCCTGGAAGACCCGGGGACCTCGG
ACCTGTTGGGTACCAGGGAATGAAGGGAGAAAAAGGGAGCCGTGGGGAGAAGGGCTCCAGGGGACCCAAG
GGCTACAAGGGAGAGAAGGGCAAGCGTGGCATCGACGGGGTGGACGGCGTGAAGGGGGAGATGGGGTACC
CAGGCCTGCCAGGCTGCAAGGGCTCGCCCGGGTTTGACGGCATTCAAGGACCCCCTGGCCCCAAGGGAGA
CCCCGGTGCCTTTGGACTGAAAGGAGAAAAGGGCGAGCCTGGAGCTGACGGGGAGGCGGGGAGACCAGGG
AGCTCGGGACCATCTGGAGACGAGGGCCAGCCGGGAGAGCCTGGGCCCCCCGGAGAGAAAGGAGAGGCGG
GCGACGAGGGGAACCCAGGACCTGACGGTGCCCCCGGGGAGCGGGGTGGCCCTGGAGAGAGAGGACCACG
GGGGACCCCAGGCACGCGGGGACCAAGAGGAGACCCTGGTGAAGCTGGCCCGCAGGGTGATCAGGGAAGA
GAAGGCCCCGTTGGTGTCCCTGGAGACCCGGGCGAGGCTGGCCCTATCGGACCTAAAGGCTACCGAGGCG
ATGAGGGTCCCCCAGGGTCCGAGGGTGCCAGAGGAGCCCCAGGACCTGCCGGACCCCCTGGAGACCCGGG
GCTGATGGGTGAAAGGGGAGAAGACGGCCCCGCTGGAAATGGCACCGAGGGCTTCCCCGGCTTCCCCGGG
TATCCGGGCAACAGGGGCGCTCCCGGGATAAACGGCACGAAGGGCTACCCCGGCCTCAAGGGGGACGAGG
GAGAAGCCGGGGACCCCGGAGACGATAACAACGACATTGCACCCCGAGGAGTCAAAGGAGCAAAGGGGTA
CCGGGGTCCCGAGGGCCCCCAGGGACCCCCAGGACACCAAGGACCGCCTGGGCCGGACGAATGCGAGATT
TTGGACATCATCATGAAAATGTGCTCTTGCTGTGAATGCAAGTGCGGCCCCATCGACCTCCTGTTCGTGC
TGGACAGCTCAGAGAGCATTGGCCTGCAGAACTTCGAGATTGCCAAGGACTTCGTCGTCAAGGTCATCGA
CCGGCTGAGCCGGGACGAGCTGGTCAAGTTCGAGCCAGGGCAGTCGTACGCGGGTGTGGTGCAGTACAGC
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GCCCGGCCTCTCGCTGGTCAAGGAGAACTATGCAGAGCTGCTGGAGGATGCCTTCCTGAAGAATGTCACC
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GACCCGCTTCTACCGCGAGGCCTCGTCCGGCGCTGCCAAGAAGAGGCTGCTGCTCTTCTCAGATGGCAAC
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GTACGACGTGGCCTACGGCGAGAGCCACCTGTTCCGTGTCCCCAGCTACCAGGCCCTGCTCCGCGGTGTC
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TCCGGGGCTCAGCCCTGAGTTGGCATCACCTGCGCAGGGCCCTCTGGGGCTCAGCCCTGAGCTAGTGTCA
CCTGCACAGGGCCCTCTGAGGCTCAGCCCTGAGCTGGCGTCACCTGTGCAGGGCCCTCTGGGGCTCAGCC
CTGAGCTGGCCTCACCTGGGTTCCCCACCCCGGGCTCTCCTGCCCTGCCCTCCTGCCCGCCCTCCCTCCT
GCCTGCGCAGCTCCTTCCCTAGGCACCTCTGTGCTGCATCCCACCAGCCTGAGCAAGACGCCCTCTCGGG
GCCTGTGCCGCACTAGCCTCCCTCTCCTCTGTCCCCATAGCTGGTTTTTCCCACCAATCCTCACCTAACA
GTTACTTTACAATTAAACTCAAAGCAAGCTCTTCTCCTCAGCTTGGGGCAGCCATTGGCCTCTGTCTCGT
TTTGGGAAACCAAGGTCAGGAGGCCGTTGCAGACATAAATCTCGGCGACTCGGCCCCGTCTCCTGAGGGT
CCTGCTGGTGACCGGCCTGGACCTTGGCCCTACAGCCCTGGAGGCCGCTGCTGACCAGCACTGACCCCGA
CCTCAGAGAGTACTCGCAGGGGCGCTGGCTGCACTCAAGACCCTCGAGATTAACGGTGCTAACCCCGTCT
GCTCCTCCCTCCCGCAGAGACTGGGGCCTGGACTGGACATGAGAGCCCCTTGGTGCCACAGAGGGCTGTG
TCTTACTAGAAACAACGCAAACCTCTCCTTCCTCAGAATAGTGATGTGTTCGACGTTTTATCAAAGGCCC
CCTTTCTATGTTCATGTTAGTTTTGCTCCTTCTGTGTTTTTTTCTGAACCATATCCATGTTGCTGACTTT
TCCAAATAAAGGTTTTCACTCCTCTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４１６】
MYL9          GeneID: 10398
>gi|31563522|ref|NM_006097.3| ホモサピエンスミオシン、軽鎖ポリペプチド９、調節（ＭＹＬ９）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
GGAGTCCAGACCCGACGGCCGGCCCAGTTCCACGCACCCAGCGAGCCCAAGCGCCTTCTCCGCACCAGGG
AAGCCCCACCCACCAGAAGCCAAGATGTCCAGCAAGCGGGCCAAAGCCAAGACCACCAAGAAGCGGCCAC
AGCGGGCCACATCCAATGTCTTCGCAATGTTTGACCAGTCCCAGATCCAGGAGTTTAAGGAGGCTTTCAA
CATGATTGACCAGAACCGTGATGGCTTCATTGACAAGGAGGACCTGCACGACATGCTGGCCTCGCTGGGG
AAGAACCCCACAGACGAATACCTGGAGGGCATGATGAGCGAGGCCCCGGGGCCCATCAACTTCACCATGT
TCCTCACCATGTTTGGGGAGAAGCTGAACGGCACGGACCCCGAGGATGTGATTCGCAACGCCTTTGCCTG
CTTCGACGAGGAAGCCTCAGGTTTCATCCATGAGGACCACCTCCGGGAGCTGCTCACCACCATGGGTGAC
CGCTTCACAGATGAGGAAGTGGACGAGATGTACCGGGAGGCACCCATTGATAAGAAAGGCAACTTCAACT
ACGTGGAGTTCACCCGCATCCTCAAACATGGCGCCAAGGATAAAGACGACTAGGCCACCCCAGCCCCCTG
ACACCCCAGCCCCCGCCAGTCACCCCTCCCCGCACACACCCGTCCATACCAGCTCCCTGCCCATGACCCT
CGCTCAGGGATCCCCCTTTGAGGGGTTAGGGTCCCAGTTCCCAGTGGAAGAAACAGGCCAGGAGAAGTGC
GTGCCGAGCTGAGGCAGATGTTCCCACAGTGACCCCAGAGCCCTGGGCTATAGTCTCTGACCCCTCCAAG
GAAAGACCACCTTCTGGGGACATGGGCTGGAGGGCAGGACCTAGAGGCACCAAGGGAAGGCCCCATTCCG
GGGCTGTTCCCCGAGGAGGAAGGGAAGGGGCTCTGTGTGCCCCCCAGGAGGAAGAGGCCCTGAGTCCTGG
GATCAGACACCCCTTCACGTGTATCCCCACACAAATGCAAGCTCACCAAGGTCCCCTCTCAGTCCCCTTC
CCTACACCCTGACCGGCCACTGCCGCACACCCACCCAGAGCACGCCACCCGCCATGGGAGTGTGCTCAGG
AGTCGCGGGCAGCGTGGACATCTGTCCCAGAGGGGGCAGAATCTCCAATAGAGGACTGAGCACTGCTAAA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４１７】
MT1G          GeneID: 4495
>gi|10835229|ref|NM_005950.1| ホモサピエンスメタロチオネイン１Ｇ（ＭＴ１Ｇ）、ｍＲＮＡ
ACTCCGCCTTCCACGTGCACCCACTGCCTCTTCCCTTCTCGCTTGGGAACTCTAGTCTCGCCTCGGGTTG
CAATGGACCCCAACTGCTCCTGTGCCGCTGGTGTCTCCTGCACCTGCGCCAGCTCCTGCAAGTGCAAAGA
GTGCAAATGCACCTCCTGCAAGAAGAGCTGCTGCTCCTGCTGCCCTGTGGGCTGTGCCAAGTGTGCCCAA
GGCTGCATCTGCAAAGGGGCATCGGAGAAGTGCAGCTGCTGCGCCTGATGTCGGGACAGCCCTGCTCCCA
AGTACAAATAGAGTGACCCGTAAAATCTAGGATTTTTTGTTTTTTGCTACAATCTTGACCCCTTTGCTAC
ATTCCCTTTTTTCTGTGAAATATGTGAATAATAATTAAACACTTAG
【０４１８】
PMP22   GeneID: 5376
>gi|24430161|ref|NM_000304.2| ホモサピエンス末梢性ミエリンタンパク質２２（ＰＭＰ２２）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
CAGTTACAGGGAGCACCACCAGGGAACATCTCGGGGAGCCTGGTTGGAAGCTGCAGGCTTAGTCTGTCGG
CTGCGGGTCTCTGACTGCCCTGTGGGGAGGGTCTTGCCTTAACATCCCTTGCATTTGGCTGCAAAGAAAT
CTGCTTGGAAGAAGGGGTTACGCTGTTTGGCCGGGCAGAAACTCCGCTGAGCAGAACTTGCCGCCAGAAT
GCTCCTCCTGTTGCTGAGTATCATCGTCCTCCACGTCGCGGTGCTGGTGCTGCTGTTCGTCTCCACGATC
GTCAGCCAATGGATCGTGGGCAATGGACACGCAACTGATCTCTGGCAGAACTGTAGCACCTCTTCCTCAG
GAAATGTCCACCACTGTTTCTCATCATCACCAAACGAATGGCTGCAGTCTGTCCAGGCCACCATGATCCT
GTCGATCATCTTCAGCATTCTGTCTCTGTTCCTGTTCTTCTGCCAACTCTTCACCCTCACCAAGGGGGGC
AGGTTTTACATCACTGGAATCTTCCAAATTCTTGCTGGTCTGTGCGTGATGAGTGCTGCGGCCATCTACA
CGGTGAGGCACCCGGAGTGGCATCTCAACTCGGATTACTCCTACGGTTTCGCCTACATCCTGGCCTGGGT
GGCCTTCCCCCTGGCCCTTCTCAGCGGTGTCATCTATGTGATCTTGCGGAAACGCGAATGAGGCGCCCAG
ACGGTCTGTCTGAGGCTCTGAGCGTACATAGGGAAGGGAGGAAGGGAAAACAGAAAGCAGACAAAGAAAA
AAGAGCTAGCCCAAAATCCCAAACTCAAACCAAACCAAACAGAAAGCAGTGGAGGTGGGGGTTGCTGTTG
ATTGAAGATGTATATAATATCTCCGGTTTATAAAACCTATTTATAACACTTTTTACATATATGTACATAG
TATTGTTTGCTTTTTATGTTGACCATCAGCCTCGTGTTGAGCCTTAAAGAAGTAGCTAAGGAACTTTACA
TCCTAACAGTATAATCCAGCTCAGTATTTTTGTTTTGTTTTTTGTTTGTTTGTTTTGTTTTACCCAGAAA
TAAGATAACTCCATCTCGCCCCTTCCCTTTCATCTGAAAGAAGATACCTCCCTCCCAGTCCACCTCATTT
AGAAAACCAAAGTGTGGGTAGAAACCCCAAATGTCCAAAAGCCCTTTTCTGGTGGGTGACCCAGTGCATC
CAACAGAAACAGCCGCTGCCCGAACCTCTGTGTGAAGCTTTACGCGCACACGGACAAAATGCCCAAACTG
GAGCCCTTGCAAAAACACGGCTTGTGGCATTGGCATACTTGCCCTTACAGGTGGAGTATCTTCGTCACAC
ATCTAAATGAGAAATCAGTGACAACAAGTCTTTGAAATGGTGCTATGGATTTACCATTCCTTATTATCAC
TAATCATCTAAACAACTCACTGGAAATCCAATTAACAATTTTACAACATAAGATAGAATGGAGACCTGAA
TAATTCTGTGTAATATAAATGGTTTATAACTGCTTTTGTACCTAGCTAGGCTGCTATTATTACTATAATG
AGTAAATCATAAAGCCTTCATCACTCCCACATTTTTCTTACGGTCGGAGCATCAGAACAAGCGTCTAGAC
TCCTTGGGACCGTGAGTTCCTAGAGCTTGGCTGGGTCTAGGCTGTTCTGTGCCTCCAAGGACTGTCTGGC
AATGACTTGTATTGGCCACCAACTGTAGATGTATATATGGTGCCCTTCTGATGCTAAGACTCCAGACCTT
TTGTTTTTGCTTTGCATTTTCTGATTTTATACCAACTGTGTGGACTAAGATGCATTAAAATAAACATCAG
AGTAACTC
【０４１９】
C1orf115                GeneID: 79762 
>gi|121582459|ref|NM_024709.4| ホモサピエンス染色体１オープンリーディングフレーム１１５（Ｃ１ｏｒｆ１１５）、ｍＲＮＡ
AGGGGGCGCTGCGGCCCCCCCAATCCCCCGCCCCGTCCGGGCTGGGGCGGAGGAGCGGGCGGGGACCAAA
GGTTGGTGTCTTTGCGCTCGGACCTTCGCCAGAGGGGCCGGGACATCATGACGGTGGGAGCCAGGCTCCG
AAGCAAGGCGGAGAGCAGCCTCCTGCGCCGCGGGCCCCGAGGGCGAGGGCGAACCGAGGGGGACGAGGAG
GCGGCCGCCATCCTGGAGCACCTGGAGTACGCGGACGAGGCGGAGGCGGCGGCCGAGAGCGGGACGAGCG
CGGCGGACGAGCGGGGCCCGGGGACCCGGGGCGCGCGGAGGGTGCACTTCGCCCTCCTGCCCGAGCGCTA
CGAGCCACTGGAGGAGCCGGCGCCGAGCGAGCAGCCCAGGAAGAGGTACCGGAGGAAGCTGAAGAAGTAC
GGCAAGAATGTCGGGAAGGTCATCATCAAAGGATGCCGCTACGTGGTCATCGGCCTGCAAGGCTTCGCTG
CAGCCTACTCCGCCCCGTTTGCGGTAGCCACCAGCGTGGTATCCTTCGTGCGCTAATGGGAGCTGCTGTG
GCAGGTGCCCCCAGAGTGAACGGGAGCCCCTGCTGTGGGAACTTTGTGAATCCTGGAGCATCTCAGACTT
GAACACACAGCATATTTGGAAGAGAAAACATGCCTTTCTTTGTTGAATCACATTAGTATGATGAGTGAGT
CATCCCTGCCCATCTGCTGAGCTTCTCACATCTCTCAGTCACACGTGGACCCAGTGGTCAATCCTGCAGA
GAATTCGGCGGAGGTTAGGTTTGGGAGTGGAGCTAGCGTGCTAAAGCCAGAGCCTTCACGTGAAGGTGGC
AGGCACTGGGGCGGAAGCCAACACTCAACAGATGCAAGCAGTGTGGGTGTGCAGCAGAACAGTGATCTTG
GGGGAGGAAGAGGATGTTACTAGAGTCAGATGATTTGCTGTATTCTCCTGAAAGGTCGTAGGCTGACAGG
CGCTCACATTCCTTGGCTGCCTCGGTTCTGAGGGCAGCTAAGGAGCTGTTTATTCCTCAAGTCATGCTCC
CCGATCTCCTTCCTCTACCACTCTGTCACCAGGAGTTTAATTACAGGCTTGAGGAGAAGAAAGGAAGAAA
AGATATCTTGATGCTTTGAAAACTGTGTTGGCAGTGTGGCATGACTGTTTAAAGTAGATAAAACCTTGTC
ATTTTACCCCATCCCTGCATGACTGTGAAGCTGGCGAGGAAGGAGGAAGAAGGGCAAGTTCAGATGCAGG
CTGGGTGGCTGGGACAGGTTGGCTAAGGGACTACTCTGGAGGGCTCTTCTGCCTGGCATTGCCCACTTCG
GCCCAGCCACGTGTTTGCAGCGACCAGAGTCCCTGCAAAGGTGTGGCTGGCTGTGGTCAGGGTGCTACTA
GCACCATCAGCGCACTCCCGCCATTGGCTCAGCTCCTCTCTGCCAGTCCAACTAAGAGTGCTTTGTCCTG
GGTGGGACATAGGGGCTGAGAGAGATGGGGGGAGACATAACACCCAGGAATGAAAATACAGATTTAGAGA
AGGAACCAGTAAGTAGGAGACAGATGTGAAGGAAATGGAAATGAGGCAAGAGGACATTGGAAGAGAGAAG
TTTGCTGTCCAGGAGCCAGGTCTGGAGCATCAGTGTGAGGGAGTTCAGGTAGGCTGGGCCTGTGCCTCTA
GGTAGGGACAAGGGAGGCTGGGTAGCCAGGGCTGGTGCTTAAAACCCCTGAGGCCATGAGCTCATTGGCT
GCCTTTGTAGCATCCTGTCTTCTTCTGTGCTGCCTGGTTTGATCTCATCTCACCTGGATTCAAAGGGTAA
GGTGGGCATGGGTCTTGGGCCTGACACCCACCAAGGATGACCTGTGGACTGCCATCGGATGCTGAACAGG
GAGATGAAAGGAGGTCCTCTTACCATACCCCTCTGCCAACCCCCCAGTAGGCCACTGTTCTGACTTTGTT
TCCAGAATATCCAGAAATCCAAAGGGGCTGTTGCTGAACAGTCTGCAGGACCAGTGACAGCACCTACCTG
TTGTCCCAAGGCATACAAAGGAGGCCTCAACGCTCATGCTTCTCTAATCAAGCCCTACCAAGACAGACAG
AAAGACAGACAGAAAAAAGGAAGGGGTAGAGGAGAAGGTTGAAGCTGTGGAGCTAGACTCTGCTTCACTT
CCTGAAGCTTCAACTTCATGTCGAAGATTCACTGGGACCCAATTCCTGCATTGTTAATATTTGTGAGGAA
AAGTGAAACAAGTGATCTGGTTTTAGCCCAGATGATGAAAGTGGATATGGCACATTTTCACACACGTGAG
ATAATTACAGCTTGCCCCACAACACTGGGTGTTGGAGAAAGGGAGAGATAGTCATAAGTGGAAGAAAAAG
CCAAGCATAGTGAGTGGGAAAGAGAGTGAGAGCCTGTGCAGGCTGCTGACGAGCCCCAGGCAGCCCACAA
GTTTCTCGTGGGGAGATGGAGGCAGAGCCCAGGGTAGGGGACAGAGCTGCTGGGGCCTTTCCTTGCCTGG
GAATCTGTCCCAGGAAGAGCTTCCCCACTCCCATCCCCCAAATTGGAAAAACCGTACATTCAAGCCTGTT
TGGCCCTGAAATTCTTAAGAATCTGGTTAAGAATTAACTCACTAATGTCAAAAGTCAAAACCTCCTAGGG
GTTGTCCTGGGAGTCAGGTTCACGGGTACAGAAGATGAATCTCAGATGTCACTCAACCTGAGCCGTCATT
CTCTGTGGCAGGGCTGCCCTGGGTTTCTCTTACTCAATCCCTGGAGTGTAAGCATTTGGATTGTGTCACA
GATTACCTTTTTACCTTTTCTTTCTTTTTTTTTCTTTTTTTCAATATCAGTGCCCACACCTTACTGAGTA
TTGAGTTTTAGAGCTTTCGCTTGATGTGCTTGACCAAGAGACTTCTTTTGTATCCTTTTCTTGTCCTATG
ATGTAAATAAAAGCCTCGATTTATGTAATGTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４２０】
SMARCD3 GeneID: 6604
>gi|51477701|ref|NM_001003801.1| ホモサピエンスＳＷＩ／ＳＮＦ関連、マトリックス結合性、アクチン依存性クロマチン制御因子、サブファミリーｄ、メンバー３（ＳＭＡＲＣＤ３）、転写バリアント３、ｍＲＮＡ
AGCAGGACTCAGAGGGGAGAGTTGGAGGAAAAAAAAAGGCAGAAAAGGGAAAGAAAGAGGAAGAGAGAGA
GAGAGTGAGAGGAGCCGCTGAGCCCACCCCGATGGCCGCGGACGAAGTTGCCGGAGGGGCGCGCAAAGCC
ACGAAAAGCAAACTTTTTGAGTTTCTGGTCCATGGGGTGCGCCCCGGGATGCCGTCTGGAGCCCGGATGC
CCCACCAGGGGGCGCCCATGGGCCCCCCGGGCTCCCCGTACATGGGCAGCCCCGCCGTGCGACCCGGCCT
GGCCCCCGCGGGCATGGAGCCCGCCCGCAAGCGAGCAGCGCCCCCGCCCGGGCAGAGCCAGGCACAGAGC
CAGGGCCAGCCGGTGCCCACCGCCCCCGCGCGGAGCCGCAGTGCCAAGAGGAGGAAGATGGCTGACAAAA
TCCTCCCTCAAAGGATTCGGGAGCTGGTCCCCGAGTCCCAGGCTTACATGGACCTCTTGGCATTTGAGAG
GAAACTGGATCAAACCATCATGCGGAAGCGGGTGGACATCCAGGAGGCTCTGAAGAGGCCCATGAAGCAA
AAGCGGAAGCTGCGACTCTATATCTCCAACACTTTTAACCCTGCGAAGCCTGATGCTGAGGATTCCGACG
GCAGCATTGCCTCCTGGGAGCTACGGGTGGAGGGGAAGCTCCTGGATGATCCCAGCAAACAGAAGCGGAA
GTTCTCTTCTTTCTTCAAGAGTTTGGTCATCGAGCTGGACAAAGATCTTTATGGCCCTGACAACCACCTC
GTTGAGTGGCATCGGACACCCACGACCCAGGAGACGGACGGCTTCCAGGTGAAACGGCCTGGGGACCTGA
GTGTGCGCTGCACGCTGCTCCTCATGCTGGACTACCAGCCTCCCCAGTTCAAACTGGATCCCCGCCTAGC
CCGGCTGCTGGGGCTGCACACACAGAGCCGCTCAGCCATTGTCCAGGCCCTGTGGCAGTATGTGAAGACC
AACAGGCTGCAGGACTCCCATGACAAGGAATACATCAATGGGGACAAGTATTTCCAGCAGATTTTTGATT
GTCCCCGGCTGAAGTTTTCTGAGATTCCCCAGCGCCTCACAGCCCTGCTATTGCCCCCTGACCCAATTGT
CATCAACCATGTCATCAGCGTGGACCCTTCAGACCAGAAGAAGACGGCGTGCTATGACATTGACGTGGAG
GTGGAGGAGCCATTAAAGGGGCAGATGAGCAGCTTCCTCCTATCCACGGCCAACCAGCAGGAGATCAGTG
CTCTGGACAGTAAGATCCATGAGACGATTGAGTCCATAAACCAGCTCAAGATCCAGAGGGACTTCATGCT
AAGCTTCTCCAGAGACCCCAAAGGCTATGTCCAAGACCTGCTCCGCTCCCAGAGCCGGGACCTCAAGGTG
ATGACAGATGTAGCCGGCAACCCTGAAGAGGAGCGCCGGGCTGAGTTCTACCACCAGCCCTGGTCCCAGG
AGGCCGTCAGTCGCTACTTCTACTGCAAGATCCAGCAGCGCAGGCAGGAGCTGGAGCAGTCGCTGGTTGT
GCGCAACACCTAGGAGCCCAAAAATAAGCAGCACGACGGAACTTTCAGCCGTGTCCCGGGCCCCAGCATT
TTGCCCCGGGCTCCAGCATCACTCCTCTGCCACCTTGGGGTGTGGGGCTGGATTAAAAGTCATTCATCTG
ACAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４２１】
CLU     GeneID: 1191
>gi|42716296|ref|NM_001831.2|  ホモサピエンスクラステリン（ＣＬＵ）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
CTTTCCGCGGCATTCTTTGGGCGTGAGTCATGCAGGTTTGCAGCCAGCCCCAAAGGGGGTGTGTGCGCGA
GCAGAGCGCTATAAATACGGCGCCTCCCAGTGCCCACAACGCGGCGTCGCCAGGAGGAGCGCGCGGGCAC
AGGGTGCCGCTGACCGAGGCGTGCAAAGACTCCAGAATTGGAGGCATGATGAAGACTCTGCTGCTGTTTG
TGGGGCTGCTGCTGACCTGGGAGAGTGGGCAGGTCCTGGGGGACCAGACGGTCTCAGACAATGAGCTCCA
GGAAATGTCCAATCAGGGAAGTAAGTACGTCAATAAGGAAATTCAAAATGCTGTCAACGGGGTGAAACAG
ATAAAGACTCTCATAGAAAAAACAAACGAAGAGCGCAAGACACTGCTCAGCAACCTAGAAGAAGCCAAGA
AGAAGAAAGAGGATGCCCTAAATGAGACCAGGGAATCAGAGACAAAGCTGAAGGAGCTCCCAGGAGTGTG
CAATGAGACCATGATGGCCCTCTGGGAAGAGTGTAAGCCCTGCCTGAAACAGACCTGCATGAAGTTCTAC
GCACGCGTCTGCAGAAGTGGCTCAGGCCTGGTTGGCCGCCAGCTTGAGGAGTTCCTGAACCAGAGCTCGC
CCTTCTACTTCTGGATGAATGGTGACCGCATCGACTCCCTGCTGGAGAACGACCGGCAGCAGACGCACAT
GCTGGATGTCATGCAGGACCACTTCAGCCGCGCGTCCAGCATCATAGACGAGCTCTTCCAGGACAGGTTC
TTCACCCGGGAGCCCCAGGATACCTACCACTACCTGCCCTTCAGCCTGCCCCACCGGAGGCCTCACTTCT
TCTTTCCCAAGTCCCGCATCGTCCGCAGCTTGATGCCCTTCTCTCCGTACGAGCCCCTGAACTTCCACGC
CATGTTCCAGCCCTTCCTTGAGATGATACACGAGGCTCAGCAGGCCATGGACATCCACTTCCATAGCCCG
GCCTTCCAGCACCCGCCAACAGAATTCATACGAGAAGGCGACGATGACCGGACTGTGTGCCGGGAGATCC
GCCACAACTCCACGGGCTGCCTGCGGATGAAGGACCAGTGTGACAAGTGCCGGGAGATCTTGTCTGTGGA
CTGTTCCACCAACAACCCCTCCCAGGCTAAGCTGCGGCGGGAGCTCGACGAATCCCTCCAGGTCGCTGAG
AGGTTGACCAGGAAATACAACGAGCTGCTAAAGTCCTACCAGTGGAAGATGCTCAACACCTCCTCCTTGC
TGGAGCAGCTGAACGAGCAGTTTAACTGGGTGTCCCGGCTGGCAAACCTCACGCAAGGCGAAGACCAGTA
CTATCTGCGGGTCACCACGGTGGCTTCCCACACTTCTGACTCGGACGTTCCTTCCGGTGTCACTGAGGTG
GTCGTGAAGCTCTTTGACTCTGATCCCATCACTGTGACGGTCCCTGTAGAAGTCTCCAGGAAGAACCCTA
AATTTATGGAGACCGTGGCGGAGAAAGCGCTGCAGGAATACCGCAAAAAGCACCGGGAGGAGTGAGATGT
GGATGTTGCTTTTGCACCTACGGGGGCATCTGAGTCCAGCTCCCCCCAAGATGAGCTGCAGCCCCCCAGA
GAGAGCTCTGCACGTCACCAAGTAACCAGGCCCCAGCCTCCAGGCCCCCAACTCCGCCCAGCCTCTCCCC
GCTCTGGATCCTGCACTCTAACACTCGACTCTGCTGCTCATGGGAAGAACAGAATTGCTCCTGCATGCAA
CTAATTCAATAAAACTGTCTTGTGAGCTGATCGCTTGGAGGGTCCTCTTTTTATGTTGAGTTGCTGCTTC
CCGGCATGCCTTCATTTTGCTATGGGGGGCAGGCAGGGGGGATGGAAAATAAGTAGAAACAAAAAAGCAG
TGGCTAAGATGGTATAGGGACTGTCATACCAGTGAAGAATAAAAGGGTGAAGAATAAAAGGGATATGATG
ACAAGGTTGATCCACTTCAAGAATTGCTTGCTTTCAGGAAGAGAGATGTGTTTCAACAAGCCAACTAAAA
TATATTGCTGCAAATGGAAGCTTTTCTGTTCTATTATAAAACTGTCGATGTATTCTGACCAAGGTGCGAC
AATCTCCTAAAGGAATACACTGAAAGTTAAGGAGAAGAATCAGTAAGTGTAAGGTGTACTTGGTATTATA
ATGCATAATTGATGTTTTCGTTATGAAAACATTTGGTGCCCAGAAGTCCAAATTATCAGTTTTATTTGTA
AGAGCTATTGCTTTTGCAGCGGTTTTATTTGTAAAAGCTGTTGATTTCGAGTTGTAAGAGCTCAGCATCC
CAGGGGCATCTTCTTGACTGTGGCATTTCCTGTCCACCGCCGGTTTATATGATCTTCATACCTTTCCCTG
GACCACAGGCGTTTCTCGGCTTTTAGTCTGAACCATAGCTGGGCTGCAGTACCCTACGCTGCCAGCAGGT
GGCCATGACTACCCGTGGTACCAATCTCAGTCTTAAAGCTCAGGCTTTTCGTTCATTAACATTCTCTGAT
AGAATTCTGGTCATCAGATGTACTGCAATGGAACAAAACTCATCTGGCTGCATCCCAGGTGTGTAGCAAA
GTCCACATGTAAATTTATAGCTTAGAATATTCTTAAGTCACTGTCCCTTGTCTCTCTTTGAAGTTATAAA
CAACAAACTTAAAGCTTAGCTTATGTCCAAGGTAAGTATTTTAGCATGGCTGTCAAGGAAATTCAGAGTA
AAGTCAGTGTGATTCACTTAATGATATACATTAATTAGAATTATGGGGTCAGAGGTATTTGCTTAAGTGA
TCATAATTGTAAAGTATATGTCACATTGTCACATTAATGTCAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４２２】
SHROOM2 GeneID: 357
>gi|18375508|ref|NM_001649.2| ホモサピエンスマッシュルームファミリーメンバー２（ＳＨＲＯＯＭ２）、ｍＲＮＡ
TCTGCGGCGCTCGGAGCCTCCCTTGCGATCCCACGGCCGGGACTGCCCGGAGTGCATGGGCGCGGGCCAG
GGACGCTGAGCGGTCGCGCCATGGAGGGCGCCGAGCCCCGCGCGCGGCCCGAGCGCCTGGCCGAGGCCGA
GACGCGGGCGGCGGACGGCGGGCGCCTGGTGGAGGTGCAGCTGAGCGGCGGCGCCCCGTGGGGCTTCACC
CTGAAGGGCGGCCGCGAGCACGGCGAGCCGCTGGTCATCACCAAGATTGAAGAGGGCAGTAAAGCCGCGG
CGGTCGACAAGTTACTGGCTGGAGATGAGATCGTCGGCATCAATGACATTGGTCTCTCAGGGTTTAGACA
GGAAGCGATTTGCCTGGTGAAGGGGTCCCATAAGACCCTGAAGCTGGTCGTCAAAAGGAGGAGCGAGCTG
GGCTGGAGGCCTCACTCCTGGCATGCCACCAAGTTCTCTGACAGCCACCCCGAGCTAGCGGCCTCCCCAT
TCACCTCCACCAGCGGCTGTCCTTCCTGGTCCGGCCGACACCACGCGAGTTCTTCCTCCCACGACCTGTC
CAGTTCCTGGGAGCAGACGAACCTACAGCGCACCTTAGATCACTTCAGCTCCTTGGGGAGCGTTGACAGC
CTGGACCACCCCTCCAGTCGCCTCTCGGTGGCCAAGTCCAACAGCAGCATCGACCACCTGGGCAGCCACA
GCAAGCGCGACTCGGCCTACGGCTCCTTCTCCACCAGCTCTAGCACTCCTGACCACACCTTGTCCAAAGC
CGACACGTCCTCCGCAGAGAACATCCTCTACACTGTGGGCCTCTGGGAGGCTCCCAGGCAGGGTGGCCGG
CAGGCCCAGGCCGCAGGCGACCCTCAGGGCTCGGAGGAGAAGCTCAGTTGTTTCCCGCCCAGGGTCCCCG
GTGACAGCGGCAAAGGCCCCAGGCCAGAGTACAATGCCGAGCCCAAGCTGGCTGCCCCTGGGAGGTCCAA
TTTTGGGCCAGTCTGGTATGTTCCCGATAAGAAGAAAGCACCATCATCCCCACCTCCTCCCCCTCCCCCT
CTCCGCAGTGACAGCTTTGCTGCCACCAAGAGCCACGAGAAGGCCCAGGGCCCTGTGTTCTCAGAGGCGG
CTGCGGCACAGCACTTTACGGCCCTGGCCCAGGCTCAGCCTCGTGGTGACCGGAGACCAGAGCTCACCGA
TCGGCCTTGGAGGTCAGCACACCCGGGGAGCCTCGGGAAGGGATCGGGAGGCCCGGGCTGCCCACAGGAG
GCCCACGCAGACGGCAGCTGGCCGCCCTCCAAGGATGGAGCTTCCAGTAGGCTGCAGGCCTCTCTGTCCA
GCTCAGATGTGCGCTTCCCTCAGTCTCCTCATAGCGGCCGACACCCTCCCCTATACAGCGACCACAGCCC
CCTCTGTGCTGACAGCCTTGGGCAGGAGCCAGGGGCTGCCAGCTTCCAGAACGACAGCCCTCCTCAGGTG
AGGGGGCTCAGCAGCTGTGACCAGAAGCTGGGGAGCGGCTGGCAGGGTCCCCGGCCCTGTGTGCAGGGAG
ACCTGCAAGCAGCACAGCTCTGGGCGGGATGCTGGCCTTCTGACACAGCCCTTGGAGCCCTCGAGAGTCT
TCCCCCACCCACGGTGGGCCAGAGCCCACGCCATCACCTACCTCAGCCTGAGGGTCCTCCGGATGCCCGC
GAGACAGGACGGTGTTACCCGCTGGACAAAGGGGCCGAGGGCTGCTCCGCGGGAGCCCAGGAGCCTCCCA
GGGCCAGCCGTGCAGAAAAAGCCAGCCAGAGGCTGGCAGCCAGCATCACGTGGGCAGATGGGGAGAGCAG
CAGGATCTGCCCGCAGGAGACGCCCCTGTTGCACTCCCTGACCCAGGAGGGGAAGCGCCGGCCTGAGAGC
AGTCCAGAGGACAGCGCCACCAGACCGCCACCGTTCGACGCCCACGTGGGCAAGCCCACCCGAAGAAGCG
ACCGCTTTGCCACCACCCTGCGGAATGAGATCCAGATGCATAGAGCCAAGCTGCAGAAGAGCCGGAGCAC
AGTGGCTCTGACTGCAGCAGGGGAGGCGGAGGATGGCACCGGCCGCTGGAGGGCCGGGTTGGGAGGTGGC
ACCCAGGAAGGACCCCTCGCTGGCACCTATAAAGACCACCTGAAAGAGGCCCAAGCCCGGGTCCTGAGGG
CCACGTCCTTCAAGCGCCGCGACTTGGACCCCAACCCAGGAGACCTATACCCGGAGTCACTGGAACACCG
GATGGGGGATCCAGACACTGTCCCCCACTTCTGGGAGGCAGGCCTGGCCCAGCCACCCTCATCTACAAGT
GGCGGGCCCCACCCGCCCCGCATCGGAGGCCGGAGACGGTTCACAGCTGAGCAGAAATTGAAGTCCTACT
CGGAACCTGAGAAGATGAACGAGGTGGGCCTCACGAGGGGCTACAGTCCTCACCAGCACCCCAGGACATC
TGAGGATACTGTGGGCACGTTTGCTGACAGGTGGAAGTTTTTTGAGGAAACGAGCAAACCTGTTCCCCAG
AGGCCTGCCCAGAAGCAAGCTCTTCACGGAATCCCGAGAGACAAGCCAGAGAGGCCGCGGACAGCGGGCC
GCACATGTGAGGGCACGGAGCCCTGGTCGCGCACCACCTCCCTTGGGGACAGCCTCAACGCTCACAGCGC
AGCGGAGAAGGCAGGGACTTCAGACCTGCCGCGGAGGCTCGGCACCTTTGCAGAGTATCAGGCCTCTTGG
AAGGAACAGAGGAAACCTCTGGAGGCCAGGAGCTCTGGGCGCTGCCACTCAGCGGATGACATCCTGGATG
TGAGCCTGGACCCACAGGAGAGGCCGCAGCACGTTCATGGGAGGTCCCGGTCTTCACCGTCCACAGACCA
CTACAAGCAGGAAGCTTCTGTCGAACTGCGAAGGCAGGCAGGGGACCCCGGCGAGCCCAGAGAAGAGCTT
CCCTCCGCAGTCCGGGCCGAGGAGGGACAGTCCACGCCGAGACAAGCAGATGCCCAGTGTCGGGAAGGCA
GCCCAGGATCACAGCAGCACCCACCGAGTCAGAAGGCACCGAACCCACCCACATTCTCTGAACTATCTCA
CTGCCGGGGAGCCCCAGAGCTGCCCCGGGAGGGCCGGGGCCGAGCGGGAACCCTACCTCGAGATTATAGA
TACTCGGAGGAGAGCACCCCAGCAGACTTGGGACCCCGAGCCCAGAGCCCTGGCTCACCCCTGCATGCTC
GAGGACAAGACTCGTGGCCAGTGAGCTCAGCCCTGCTCTCCAAGAGGCCAGCCCCACAGAGGCCACCGCC
ACCCAAGCGCGAGCCCAGGAGATACAGGGCCACAGACGGCGCACCTGCTGACGCCCCCGTGGGCGTCCTC
GGCAGGCCCTTCCCAACGCCATCCCCTGCGTCCCTGGATGTGTATGTGGCCCGCCTGTCCCTCTCCCACA
GCCCCTCTGTGTTCAGCAGTGCCCAGCCCCAGGACACCCCGAAGGCCACTGTCTGTGAGCGTGGAAGCCA
GCATGTGAGCGGGGACGCATCACGTCCTCTGCCAGAAGCACTGCTCCCTCCCAAGCAGCAGCACCTGCGC
CTGCAGACGGCCACCATGGAGACCTCGCGCTCCCCCTCGCCCCAGTTCGCCCCCCAGAAACTGACGGACA
AACCTCCCCTGCTCATCCAGGATGAGGATTCAACCAGAATTGAGCGGGTGATGGACAACAACACCACGGT
GAAGATGGTGCCCATCAAGATCGTGCACTCGGAGAGCCAGCCAGAGAAGGAGAGCCGCCAGAGCCTGGCA
TGCCCCGCCGAGCCACCTGCCCTGCCCCACGGGCTGGAGAAAGACCAGATCAAGACGCTGAGCACATCTG
AGCAGTTCTACTCGCGCTTCTGTCTGTACACGCGGCAGGGTGCTGAGCCCGAGGCCCCACATAGGGCCCA
GCCGGCTGAGCCCCAGCCCCTGGGCACCCAGGTGCCCCCCGAGAAAGACCGCTGCACCTCCCCTCCAGGG
CTCAGCTACATGAAGGCCAAAGAGAAGACTGTGGAAGACCTGAAGTCGGAGGAGCTGGCCAGGGAGATCG
TGGGGAAGGATAAGTCCCTGGCCGACATCCTGGATCCCAGTGTGAAGATCAAAACCACTATGGACTTGAT
GGAAGGCATCTTCCCCAAAGACGAGCACCTCCTGGAAGAAGCCCAGCAACGGAGGAAGCTGCTCCCCAAA
ATCCCCTCTCCTAGAAGCACAGAGGAGAGGAAAGAGGAGCCCAGCGTGCCTGCGGCCGTGTCCCTGGCCA
CCAATTCTACCTACTACAGCACGTCGGCCCCCAAGGCGGAGCTGCTGATCAAGATGAAGGACCTGCAGGA
GCAGCAGGAGCACGAAGAGGATTCGGGAAGCGACTTGGACCACGACCTGTCGGTGAAGAAGCAGGAGCTC
ATCGAGAGCATCAGCCGCAAGCTGCAGGTGCTCCGGGAGGCCCGCGAGAGCCTGCTGGAGGACGTGCAGG
CCAACACCGTGCTGGGGGCCGAGGTGGAGGCCATCGTGAAAGGCGTCTGCAAGCCCAGCGAGTTTGACAA
GTTCCGGATGTTCATTGGAGACCTGGACAAAGTGGTGAACCTCCTGCTGTCGCTGTCAGGCCGCCTGGCC
CGGGTGGAGAATGCCCTCAATAATTTGGACGACGGCGCTTCTCCCGGTGATCGGCAATCACTGCTTGAGA
AGCAGAGAGTCCTGATCCAGCAGCACGAGGACGCCAAGGAGCTCAAGGAGAACCTGGACCGCCGCGAGCG
CATCGTCTTTGACATTTTGGCCAACTATCTGAGCGAGGAGAGCCTCGCGGACTATGAGCACTTCGTGAAG
ATGAAGTCGGCCCTCATCATCGAGCAGCGGGAGCTGGAAGATAAAATCCACCTTGGTGAAGAGCAGCTGA
AGTGCTTATTGGACAGCCTTCAGCCCGAAAGGGGCAAATAAGAGACCAGTCCCCGGTGGAGGAGGGGCAC
GGGGCCTCCGAGCTCCAGCTCCGTTCCCAAGGATACTCGTGAAGACCCCATCTGTGTTCATGGCCTGGAA
AGAGACTTCTCCCATAGCAAAGAGGCTGTTATAAAAGCAATAACTTTTGTGTTTGTGTGGGATGATTTAT
TTAATTTTTTAGTTTCCCCTTTGATTGCTGAGAGCCATTTTCCTTTACACATAACTACACCTGACACCAG
GCTCTGCTGGATGTGAGTTTCCACTGCATGGGCTGTGGGCTGGGCCTGTGGTGCCTGCCGAGTGGTCACT
GTCAGTGGGAAACCCGTTGTTCCTCCCGTCTTCAGATGCTGAGCCAACTGCTTGGACAGCAGCCAGCGCG
TCATGACGTGCATGAGAGGGGGACCCTGGTGCTCATCTTCTCTTGTCATTCATCCAGGCATGGGCTGCCA
GGTTTTGTCCCTGCTCGTTCAACAGTGTGAGCATTTGTCTCTGTTATCTAATGATGTTCTCTGACCCAGC
AGAAATCATCATCATGATGATGATAATTTATTAACTTTTTGGAAGGGTGAATAGTTTCCTAATGGTTAAA
AACCAACTGTGAAAGGAACCACCTGTGTGGTTGGGTTCACTCATTCTCAGATTAAATTGCCACTTAAAGA
AATAACGTGCATGCTTTAAAAAACACAGTCACGCACCAAGCAGGCAAATAGCTTTAGTCCTTCTCACCTC
ACATCACAGTTGTTCTGCAAAGTAAAATTTTTTGGTTAAGAGCGTGTCCAGTAGTAATGTGCTTGTTAGC
TGTTTCTCAAGACCAACAGAAGATTTTTTCAGTTACTTTCCCCCCATGTATTTTGTATGCATATGATTGT
CCGTGATAATTGGCTACTTTTCCATTGTTTCCTCCTTAAATCGTTTAGCATGGCATGAGGGCCACATTCC
ATGGACGGGAAGACCCCTTCCTCTTCAGAGGTCCCGTGGACTACACAGCTCCTGAGCTTGATCTTTTTCT
GCCATGAAGTTTAAAGATTCTATGCCCATTTCCTTGATTGAAATGGCAGGATTCTAAAGAGAGCCTGGTT
TGTTAAAAGAAAACACTGTCATGCTGTCAGTTCCCAATTGACAAGTCACAGACTGGGAGAAAATATTTGC
AAATCGTGTATCTGACAAAAGGTTTGTGTCCAGGATGTACAAAGAACTCTCAAACCGGATAGTAAGAAAA
CAAACAGCCCAAGTGAAAAGCAGGCAAAAGACTTGAATAGACACTTCACCAAAGAGCATACACGCGTGGC
AAACAAGCACACGAAAAGACGTTCAGCCGCCGATGGCTTGGTTATAATTTATAACTTACTTATTTTTATC
TAATAATTGTAGATTCAGTGTATTTCTTCAAAAAATGTTTAATTAAATGCATGTTAATGGTGAGTGAATC
CCTTGGGTGACTTCGTGTTTAGGTCGTATTAGGGCATTTGTTGGATCAACGGATCATTTTAACCCTGACT
TCCCCTTATTCCCATAAAAGAAGTTTTCCAGTGGAATGGAGATTTCATTTTGTCAGCAGCAGTGACCACA
GCCTTACCAAAGCAGACGCGTGCGCGTGCACAGATGCACACACACAGATGTCTTAAAAGACTAGAATCCA
CACTTCCTGAGCCAGAGGGGCCGTGTTGACGGTAATGCATTCTCTATAGAGCCAAGTCCAAACTGGCAAG
CTCAATGATGCAGGCAATAAACCGCCTTTTTGGCAGCCTACCAATGCCAAAAGGATAAATGTCTTTCCAA
AAGTGTGTATTCCTGTTAAATTAAGCTCTTGCTAACTTGAAAAATCCCTGTTCTGCCAGCGAAGCTTCCT
CCTCCTCTCCAGCTGGTAGTCACTTGCGTGAATGCTGGTCAGTCTGAAAAGGTGAAGCTGGCTGTGCACT
TACCCCCATCTTTCTCCCTCGGGGAGACGACCCAAGGAATTTCAGAGTATTTTGTTTGGCAGAGCTTTTA
CCTGTTATTCTTTGCCCTCAAATACAGTATTGTGGTCATTTTGATGATATGTGTGTAAAATGTGAATAAT
CCAATTGGTGTCTGTACTCAGCCTTTTGATGTCTTTTTAGGACTTTCTCTTCTACACAGCAATACGTCGT
GCTCGAGTATCCTTGTAGCAAAGCACATAGAGCCAGCTGTCCTGTCAGTTCCCCTGTTTGCCTCTGAAAC
GTCTGGTTAGTGGGGACCCAAAGATTCTAGTGAGTCAACATCCATAACTCTGTATCTAGTTGTATTATTC
ATAGAAAATCAATCTGGTGCTAATGGTTGGCCCTGGTGTTGTTGGGTGGCAGCTGCTCCTTCGCCCTCTT
GTAGTGTGGCTGTGGAGGGCTCTGCCTATGGGGGGTGGCCTGTGGCTTGTATCCTTCAGTCCACCACAGC
AAATGTGTGTAGATTTCATGCTCGACACTTACCACTCACCTATCAACAGATCATCCTGCTTGACTGTAAC
AAAATAAATAGTGTCTCTTCAAGTG
【０４２３】
P2RX5   GeneID: 5026
>gi|28416932|ref|NM_002561.2| ホモサピエンスプリン受容体Ｐ２Ｘ、リガンド依存性イオンチャネル、５（Ｐ２ＲＸ５）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
GGAGGAGGAGGAGGAGGAGGAAGAAGAGGTAGCGGCAAGGTCGCGGTCTGAGGTTCCGGTGCTCGCCGCC
GCCCAGCTCCCAGCCGAGGCTTTCTCAACCGCGTCAATAAAAGGCCGCCCCGACCCGCCCCCGCGCCCCG
CAGCCCTGCCGGACACCCCGGGCTGCAGCTGAGCGGGCGCAGACGGGCCGAGGCGGGCGCCGGGCGCGCA
GGGACCGAGGGACCGAGTGCTCCCCATGAGCGCACGTGGGCCGGGCGGTCCGCAAGCCCGGCTGAGAGCG
CGCCATGGGGCAGGCGGGCTGCAAGGGGCTCTGCCTGTCGCTGTTCGACTACAAGACCGAGAAGTATGTC
ATCGCCAAGAACAAGAAGGTGGGCCTGCTGTACCGGCTGCTGCAGGCCTCCATCCTGGCGTACCTGGTCG
TATGGGTGTTCCTGATAAAGAAGGGTTACCAAGACGTCGACACCTCCCTGCAGAGTGCTGTCATCACCAA
AGTCAAGGGCGTGGCCTTCACCAACACCTCGGATCTTGGGCAGCGGATCTGGGATGTCGCCGACTACGTC
ATTCCAGCCCAGGGAGAGAACGTCTTTTTTGTGGTCACCAACCTGATTGTGACCCCCAACCAGCGGCAGA
ACGTCTGTGCTGAGAATGAAGGCATTCCTGATGGCGCGTGCTCCAAGGACAGCGACTGCCACGCTGGGGA
AGCGGTTACAGCTGGAAACGGAGTGAAGACCGGCCGCTGCCTGCGGAGAGAGAACTTGGCCAGGGGCACC
TGTGAGATCTTTGCCTGGTGCCCGTTGGAGACAAGCTCCAGGCCGGAGGAGCCATTCCTGAAGGAGGCCG
AAGACTTCACCATTTTCATAAAGAACCACATCCGTTTCCCCAAATTCAACTTCTCCAAAAGCAATGTGAT
GGACGTCAAGGACAGATCTTTCCTGAAATCATGCCACTTTGGCCCCAAGAACCACTACTGCCCCATCTTC
CGACTGGGCTCCGTGATCCGCTGGGCCGGGAGCGACTTCCAGGATATAGCCCTGGAGGGTGGCGTGATAG
GAATTAATATTGAATGGAACTGTGATCTTGATAAAGCTGCCTCTGAGTGCCACCCTCACTATTCTTTTAG
CCGTCTGGACAATAAACTTTCAAAGTCTGTCTCCTCCGGGTACAACTTCAGATTTGCCAGATATTACCGA
GACGCAGCCGGGGTGGAGTTCCGCACCCTGATGAAAGCCTACGGGATCCGCTTTGACGTGATGGTGAACG
GCAAGGGTGCTTTCTTCTGCGACCTGGTACTCATCTACCTCATCAAAAAGAGAGAGTTTTACCGTGACAA
GAAGTACGAGGAAGTGAGGGGCCTAGAAGACAGTTCCCAGGAGGCCGAGGACGAGGCATCGGGGCTGGGG
CTATCTGAGCAGCTCACATCTGGGCCAGGGCTGCTGGGGATGCCGGAGCAGCAGGAGCTGCAGGAGCCAC
CCGAGGCGAAGCGTGGAAGCAGCAGTCAGAAGGGGAACGGATCTGTGTGCCCACAGCTCCTGGAGCCCCA
CAGGAGCACGTGAATTGCCTCTGCTTACGTTCAGGCCCTGTCCTAAACCCAGCCGTCTAGCACCCAGTGA
TCCCATGCCTTTGGGAATCCCAGGATGCTGCCCAACGGGAAATTTGTACATTGGGTGCTATCAATGCCAC
ATCACAGGGACCAGCCATCACAGAGCAAAGTGACCTCCACGTCTGATGCTGGGGTCATCAGGACGGACCC
ATCATGGCTGTCTTTTTGCCCCACCCCCTGCCGTCAGTTCTTCCTTTCTCCGTGGCTGGCTTCCCGCACT
AGGGAACGGGTTGTAAATGGGGAACATGACTTCCTTCCGGAGTCCTTGAGCACCTCAGCTAAGGACCGCA
GTGCCCTGTAGAGTTCCTAGATTACCTCACTGGGAATAGCATTGTGCGTGTCCGGAAAAGGGCTCCATTT
GGTTCCAGCCCACTCCCCTCTGCAAGTGCCGCAGCTTCCCTCAGAGCATACTCTCCAGTGGATCCAAGTA
CTCTCTCTCCTAAAGACACCACCTTCCTGCCAGCTGTTTGCCCTTAGGCCAGTACACAGAATTAAAGTGG
GGGAGATGGCAGACGCTTTCTGGGACCTGCCCAAGATATGTATTCTCTGACACTCTTATTTGGTCATAAA
ACAATAAATGGTGTCAATTTCAAAAAAAAAAAAAAA
【０４２４】
CCDC109B        GeneID: 55013
>gi|194018569|ref|NM_017918.4| ホモサピエンスコイルドコイルドメイン含有１０９Ｂ（ＣＣＤＣ１０９Ｂ）、ｍＲＮＡ
AGCTGGAGCCGCGGCGCGCTGAGCGAGCAGGCGGGGCGGGAGCGCCCACAGCTCGGAGCCACCAGGCGCT
GACGAGGAGCCCGGCTGAGGGAGGATGCGCCGCTGACGCCTGCGGGAGCCGCGCGCCTGGGGCGGGAGGA
TGCTCCAGAGGGGCCTCTGGCCGTGGCGCACGCGGCTGCTGCCGACCCCTGGCACCTGGCGCCCAGCGCG
CCCGTGGCCGCTGCCGCCTCCGCCCCAGGTTTTGCGTGTGAAGCTGTGTGGAAATGTGAAATACTACCAG
TCACACCATTATAGTACCGTGGTGCCACCTGATGAAATAACAGTTATTTATAGACATGGCCTTCCCTTGG
TAACACTTACCTTGCCATCTAGAAAAGAACGTTGTCAATTCGTAGTCAAACCAATGTTGTCAACAGTTGG
TTCATTCCTTCAGGACCTACAAAATGAAGATAAGGGTATCAAAACTGCAGCCATCTTCACAGCAGATGGC
AACATGATTTCAGCTTCTACCTTGATGGATATTTTGCTAATGAATGATTTTAAACTTGTCATTAATAAAA
TAGCATATGATGTGCAGTGTCCAAAGAGAGAAAAACCAAGTAATGAGCACACTGCTGAGATGGAACACAT
GAAATCTTTGGTTCACAGACTATTTACAATCTTGCATTTAGAAGAGTCTCAGAAAAAGAGAGAGCACCAT
TTACTGGAGAAAATTGACCACCTGAAGGAACAGCTGCAGCCCCTTGAACAGGTGAAAGCTGGAATAGAAG
CTCATTCGGAAGCCAAAACCAGTGGACTCCTGTGGGCTGGATTGGCACTGCTGTCCATTCAGGGTGGGGC
ACTGGCCTGGCTCACGTGGTGGGTGTACTCCTGGGATATCATGGAGCCAGTTACATACTTCATCACATTT
GCAAATTCTATGGTCTTTTTTGCATACTTTATAGTCACTCGACAGGATTATACTTACTCAGCTGTTAAGA
GTAGGCAATTTCTTCAGTTCTTCCACAAGAAATCAAAGCAACAGCACTTTGATGTGCAGCAATACAACAA
GTTAAAAGAAGACCTTGCTAAGGCTAAAGAATCCCTGAAACAGGCGCGTCATTCTCTCTGTTTGCAAATG
CAAGTAGAAGAACTCAATGAAAAGAATTAATCTTACAGTTTTAAATGTCGTCAGATTTTCCATTATGTAT
TGATTTTGCAACTTAGGATGTTTTTGAGTCCCATGGTTCATTTTGATTGTTTAATCTTTGTTATTAAATT
CTTGTAAAACAGAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４２５】
TMEM52          GeneID: 339456
>gi|31341734|ref|NM_178545.2|  ホモサピエンス膜貫通タンパク質５２（ＴＭＥＭ５２）、ｍＲＮＡ
GCTTGAATTCGGCGCGCCAGATATCACACGTGCCAAGGGCTGGCTCAAGCATGGCCCGGGGGCCGCTGGC
CGCCCGCGGACTGCGGCTGCTGCTGCCGCTCCTGCCGCTCCTGCCGCTCCTGCCGCTGCCGCAGGTGGCG
CTGGGCTTCGCGGACGGCAGCTGCGACCCCTCGGACCAGTGCCCGCCCCAGGCCCGCTGGAGCAGCCTGT
GGCACGTGGGGCTCATCCTGCTGGCGGTCCTCCTGCTTCTGCTGTGTGGTGTCACAGCTGGTTGTGTCCG
GTTCTGCTGCCTCCGGAAGCAGGCACAGGCCCAGCCACATCTGCCACCAGCACGGCAGCCCTGCGACGTG
GCAGTCATCCCTATGGACAGTGACAGCCCTGTACACAGCACTGTGACCTCCTACAGCTCCGTGCAGTACC
CACTGGGCATGCGGTTGCCCCTGCCCTTTGGGGAGCTGGACCTGGACTCCATGGCTCCTCCTGCCTACAG
CCTGTACACCCCGGAGCCTCCACCCTCCTACGATGAAGCTGTCAAGATGGCCAAGCCCAGAGAGGAAGGA
CCAGCACTCTCCCAGAAACCCAGCCCTCTCCTTGGGGCCTCGGGCCTAGAGACCACTCCAGTGCCCCAGG
AGTCGGGCCCCAATACTCAACTACCACCTTGTAGCCCTGGTGCCCCTTGAAGGAGGTAGGAGAACGGACC
AGAGCTTGGAGAACTAATGCTTGGAGCCAAGGGCCCCAGCCCACCCCACCGTCCCACACATTGCTGTGGC
CCCAACCTCGGTGCCATGTTACACCGGCCCCTGGCGTCACCCACTAGGCAGGCTGCTGCTTTCAGCCTCA
GCCCCTGGCCCAGCCCCAGCAGGCCCTCAGCCTGGAAGAGGCCCCTTGGGCCTAAGCCTCGGGTGGGAGC
TCAGGGCCACCTGTGACGTCTGCATCTTCTTGGAGAGAGAATAAAGTTTGTATTTAAGTGG
【０４２６】
CCNE2           GeneID: 9134
>gi|17318564|ref|NM_057749.1| ホモサピエンスサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）、ｍＲＮＡ
AGCGGGTGCGGGGCGGGACCGGCCCGGCCTATATATTGGGTTGGCGCCGGCGCCAGCTGAGCCGAGCGGT
AGCTGGTCTGGCGAGGTTTTATACACCTGAAAGAAGAGAATGTCAAGACGAAGTAGCCGTTTACAAGCTA
AGCAGCAGCCCCAGCCCAGCCAGACGGAATCCCCCCAAGAAGCCCAGATAATCCAGGCCAAGAAGAGGAA
AACTACCCAGGATGTCAAAAAAAGAAGAGAGGAGGTCACCAAGAAACATCAGTATGAAATTAGGAATTGT
TGGCCACCTGTATTATCTGGGGGGATCAGTCCTTGCATTATCATTGAAACACCTCACAAAGAAATAGGAA
CAAGTGATTTCTCCAGATTTACAAATTACAGATTTAAAAATCTTTTTATTAATCCTTCACCTTTGCCTGA
TTTAAGCTGGGGATGTTCAAAAGAAGTCTGGCTAAACATGTTAAAAAAGGAGAGCAGATATGTTCATGAC
AAACATTTTGAAGTTCTGCATTCTGACTTGGAACCACAGATGAGGTCCATACTTCTAGACTGGCTTTTAG
AGGTATGTGAAGTATACACACTTCATAGGGAAACATTTTATCTTGCACAAGACTTTTTTGATAGATTTAT
GTTGACACAAAAGGATATAAATAAAAATATGCTTCAACTCATTGGAATTACCTCATTATTCATTGCTTCC
AAACTTGAGGAAATCTATGCTCCTAAACTCCAAGAGTTTGCTTACGTCACTGATGGTGCTTGCAGTGAAG
AGGATATCTTAAGGATGGAACTCATTATATTAAAGGCTTTAAAATGGGAACTTTGTCCTGTAACAATCAT
CTCCTGGCTAAATCTCTTTCTCCAAGTTGATGCTCTTAAAGATGCTCCTAAAGTTCTTCTACCTCAGTAT
TCTCAGGAAACATTCATTCAAATAGCTCAGCTTTTAGATCTGTGTATTCTAGCCATTGATTCATTAGAGT
TCCAGTACAGAATACTGACTGCTGCTGCCTTGTGCCATTTTACCTCCATTGAAGTGGTTAAGAAAGCCTC
AGGTTTGGAGTGGGACAGTATTTCAGAATGTGTAGATTGGATGGTACCTTTTGTCAATGTAGTAAAAAGT
ACTAGTCCAGTGAAGCTGAAGACTTTTAAGAAGATTCCTATGGAAGACAGACATAATATCCAGACACATA
CAAACTATTTGGCTATGCTGGAGGAAGTAAATTACATAAACACCTTCAGAAAAGGGGGACAGTTGTCACC
AGTGTGCAATGGAGGCATTATGACACCACCGAAGAGCACTGAAAAACCACCAGGAAAACACTAAAGAAGA
TAACTAAGCAAACAAGTTGGAATTCACCAAGATTGGGTAGAACTGGTATCACTGAACTACTAAAGTTTTA
CAGAAAGTAGTGCTGTGATTGATTGCCCTAGCCAATTCACAAGTTACACTGCCATTCTGATTTTAAAACT
TACAATTGGCACTAAAGAATACATTTAATTATTTCCTATGTTAGCTGTTAAAGAAACAGCAGGACTTGTT
TACAAAGATGTCTTCATTCCCAAGGTTACTGGATAGAAGCCAACCACAGTCTATACCATAGCAATGTTTT
TCCTTTAATCCAGTGTTACTGTGTTTATCTTGATAAACTAGGAATTTTGTCACTGGAGTTTTGGACTGGA
TAAGTGCTACCTTAAAGGGTATACTAAGTGATACAGTACTTTGAATCTAGTTGTTAGATTCTCAAAATTC
CTACACTCTTGACTAGTGCAATTTGGTTCTTGAAAATTAAATTTAAACTTGTTTACAAAGGTTTAGTTTT
GTAATAAGGTGACTAATTTATCTATAGCTGCTATAGCAAGCTATTATAAAACTTGAATTTCTACAAATGG
TGAAATTTAATGTTTTTTAAACTAGTTTATTTGCCTTGCCATAACACATTTTTTAACTAATAAGGCTTAG
ATGAACATGGTGTTCAACCTGTGCTCTAAACAGTGGGAGTACCAAAGAAATTATAAACAAGATAAATGCT
GTGGCTCCTTCCTAACTGGGGCTTTCTTGACATGTAGGTTGCTTGGTAATAACCTTTTTGTATATCACAA
TTTGGGTGAAAAACTTAAGTACCCTTTCAAACTATTTATATGAGGAAGTCACTTTACTACTCTAAGATAT
CCCTAAGGAATTTTTTTTTTTAATTTAGTGTGACTAAGGCTTTATTTATGTTTGTGAAACTGTTAAGGTC
CTTTCTAAATTCCTCCATTGTGAGATAAGGACAGTGTCAAAGTGATAAAGCTTAACACTTGACCTAAACT
TCTATTTTCTTAAGGAAGAAGAGTATTAAATATATACTGACTCCTAGAAATCTATTTATTAAAAAAAGAC
ATGAAAACTTGCTGTACATAGGCTAGCTATTTCTAAATATTTTAAATTAGCTTTTCTAAAAAAAAAATCC
AGCCTCATAAAGTAGATTAGAAAACTAGATTGCTAGTTTATTTTGTTATCAGATATGTGAATCTCTTCTC
CCTTTGAAGAAACTATACATTTATTGTTACGGTATGAAGTCTTCTGTATAGTTTGTTTTTAAACTAATAT
TTGTTTCAGTATTTTGTCTGAAAAGAAAACACCACTAATTGTGTACATATGTATTATATAAACTTAACCT
TTTAATACTGTTTATTTTTAGCCCATTGTTTAAAAAATAAAAGTTAAAAAAATTTAACTGCTTAAAAGTA
AAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４２７】
TGFB1           GeneID: 7040
>gi|63025221|ref|NM_000660.3| ホモサピエンス形質転換増殖因子、β１（ＴＧＦＢ１）、ｍＲＮＡ
CCTTCGCGCCCTGGGCCATCTCCCTCCCACCTCCCTCCGCGGAGCAGCCAGACAGCGAGGGCCCCGGCCG
GGGGCAGGGGGGACGCCCCGTCCGGGGCACCCCCCCGGCTCTGAGCCGCCCGCGGGGCCGGCCTCGGCCC
GGAGCGGAGGAAGGAGTCGCCGAGGAGCAGCCTGAGGCCCCAGAGTCTGAGACGAGCCGCCGCCGCCCCC
GCCACTGCGGGGAGGAGGGGGAGGAGGAGCGGGAGGAGGGACGAGCTGGTCGGGAGAAGAGGAAAAAAAC
TTTTGAGACTTTTCCGTTGCCGCTGGGAGCCGGAGGCGCGGGGACCTCTTGGCGCGACGCTGCCCCGCGA
GGAGGCAGGACTTGGGGACCCCAGACCGCCTCCCTTTGCCGCCGGGGACGCTTGCTCCCTCCCTGCCCCC
TACACGGCGTCCCTCAGGCGCCCCCATTCCGGACCAGCCCTCGGGAGTCGCCGACCCGGCCTCCCGCAAA
GACTTTTCCCCAGACCTCGGGCGCACCCCCTGCACGCCGCCTTCATCCCCGGCCTGTCTCCTGAGCCCCC
GCGCATCCTAGACCCTTTCTCCTCCAGGAGACGGATCTCTCTCCGACCTGCCACAGATCCCCTATTCAAG
ACCACCCACCTTCTGGTACCAGATCGCGCCCATCTAGGTTATTTCCGTGGGATACTGAGACACCCCCGGT
CCAAGCCTCCCCTCCACCACTGCGCCCTTCTCCCTGAGGACCTCAGCTTTCCCTCGAGGCCCTCCTACCT
TTTGCCGGGAGACCCCCAGCCCCTGCAGGGGCGGGGCCTCCCCACCACACCAGCCCTGTTCGCGCTCTCG
GCAGTGCCGGGGGGCGCCGCCTCCCCCATGCCGCCCTCCGGGCTGCGGCTGCTGCCGCTGCTGCTACCGC
TGCTGTGGCTACTGGTGCTGACGCCTGGCCGGCCGGCCGCGGGACTATCCACCTGCAAGACTATCGACAT
GGAGCTGGTGAAGCGGAAGCGCATCGAGGCCATCCGCGGCCAGATCCTGTCCAAGCTGCGGCTCGCCAGC
CCCCCGAGCCAGGGGGAGGTGCCGCCCGGCCCGCTGCCCGAGGCCGTGCTCGCCCTGTACAACAGCACCC
GCGACCGGGTGGCCGGGGAGAGTGCAGAACCGGAGCCCGAGCCTGAGGCCGACTACTACGCCAAGGAGGT
CACCCGCGTGCTAATGGTGGAAACCCACAACGAAATCTATGACAAGTTCAAGCAGAGTACACACAGCATA
TATATGTTCTTCAACACATCAGAGCTCCGAGAAGCGGTACCTGAACCCGTGTTGCTCTCCCGGGCAGAGC
TGCGTCTGCTGAGGCTCAAGTTAAAAGTGGAGCAGCACGTGGAGCTGTACCAGAAATACAGCAACAATTC
CTGGCGATACCTCAGCAACCGGCTGCTGGCACCCAGCGACTCGCCAGAGTGGTTATCTTTTGATGTCACC
GGAGTTGTGCGGCAGTGGTTGAGCCGTGGAGGGGAAATTGAGGGCTTTCGCCTTAGCGCCCACTGCTCCT
GTGACAGCAGGGATAACACACTGCAAGTGGACATCAACGGGTTCACTACCGGCCGCCGAGGTGACCTGGC
CACCATTCATGGCATGAACCGGCCTTTCCTGCTTCTCATGGCCACCCCGCTGGAGAGGGCCCAGCATCTG
CAAAGCTCCCGGCACCGCCGAGCCCTGGACACCAACTATTGCTTCAGCTCCACGGAGAAGAACTGCTGCG
TGCGGCAGCTGTACATTGACTTCCGCAAGGACCTCGGCTGGAAGTGGATCCACGAGCCCAAGGGCTACCA
TGCCAACTTCTGCCTCGGGCCCTGCCCCTACATTTGGAGCCTGGACACGCAGTACAGCAAGGTCCTGGCC
CTGTACAACCAGCATAACCCGGGCGCCTCGGCGGCGCCGTGCTGCGTGCCGCAGGCGCTGGAGCCGCTGC
CCATCGTGTACTACGTGGGCCGCAAGCCCAAGGTGGAGCAGCTGTCCAACATGATCGTGCGCTCCTGCAA
GTGCAGCTGAGGTCCCGCCCCGCCCCGCCCCGCCCCGGCAGGCCCGGCCCCACCCCGCCCCGCCCCCGCT
GCCTTGCCCATGGGGGCTGTATTTAAGGACACCCGTGCCCCAAGCCCACCTGGGGCCCCATTAAAGATGG
AGAGAGGACTGCGGATCTCTGTGTCATTGGGCGCCTGCCTGGGGTCTCCATCCCTGACGTTCCCCCACTC
CCACTCCCTCTCTCTCCCTCTCTGCCTCCTCCTGCCTGTCTGCACTATTCCTTTGCCCGGCATCAAGGCA
CAGGGGACCAGTGGGGAACACTACTGTAGTTAGATC
【０４２８】
SOCS3           GeneID: 9021
>gi|45439351|ref|NM_003955.3|  ホモサピエンスサイトカインシグナル抑制因子３（ＳＯＣＳ３）、ｍＲＮＡ
GGCTCCGACTTGGACTCCCTGCTCCGCTGCTGCCGCTTCGGCCCCGCACGCAGCCAGCCGCCAGCCGCCC
GCCCGGCCCAGCTCCCGCCGCGGCCCCTTGCCGCGGTCCCTCTCCTGGTCCCCTCCCGGTTGGTCCGGGG
GTGCGCAGGGGGCAGGGCGGGCGCCCAGGGGAAGCTCGAGGGACGCGCGCGCGAAGGCTCCTTTGTGGAC
TTCACGGCCGCCAACATCTGGGCGCAGCGCGGGCCACCGCTGGCCGTCTCGCCGCCGCGTCGCCTTGGGG
ACCCGAGGGGGCTCAGCCCCAAGGACGGAGACTTCGATTCGGGACCAGCCCCCCGGGATGCGGTAGCGGC
CGCTGTGCGGAGGCCGCGAAGCAGCTGCAGCCGCCGCCGCGCAGATCCACGCTGGCTCCGTGCGCCATGG
TCACCCACAGCAAGTTTCCCGCCGCCGGGATGAGCCGCCCCCTGGACACCAGCCTGCGCCTCAAGACCTT
CAGCTCCAAGAGCGAGTACCAGCTGGTGGTGAACGCAGTGCGCAAGCTGCAGGAGAGCGGCTTCTACTGG
AGCGCAGTGACCGGCGGCGAGGCGAACCTGCTGCTCAGTGCCGAGCCCGCCGGCACCTTTCTGATCCGCG
ACAGCTCGGACCAGCGCCACTTCTTCACGCTCAGCGTCAAGACCCAGTCTGGGACCAAGAACCTGCGCAT
CCAGTGTGAGGGGGGCAGCTTCTCTCTGCAGAGCGATCCCCGGAGCACGCAGCCCGTGCCCCGCTTCGAC
TGCGTGCTCAAGCTGGTGCACCACTACATGCCGCCCCCTGGAGCCCCCTCCTTCCCCTCGCCACCTACTG
AACCCTCCTCCGAGGTGCCCGAGCAGCCGTCTGCCCAGCCACTCCCTGGGAGTCCCCCCAGAAGAGCCTA
TTACATCTACTCCGGGGGCGAGAAGATCCCCCTGGTGTTGAGCCGGCCCCTCTCCTCCAACGTGGCCACT
CTTCAGCATCTCTGTCGGAAGACCGTCAACGGCCACCTGGACTCCTATGAGAAAGTCACCCAGCTGCCGG
GGCCCATTCGGGAGTTCCTGGACCAGTACGATGCCCCGCTTTAAGGGGTAAAGGGCGCAAAGGGCATGGG
TCGGGAGAGGGGACGCAGGCCCCTCTCCTCCGTGGCACATGGCACAAGCACAAGAAGCCAACCAGGAGAG
AGTCCTGTAGCTCTGGGGGGAAAGAGGGCGGACAGGCCCCTCCCTCTGCCCTCTCCCTGCAGAATGTGGC
AGGCGGACCTGGAATGTGTTGGAGGGAAGGGGGAGTACCACCTGAGTCTCCAGCTTCTCCGGAGGAGCCA
GCTGTCCTGGTGGGACGATAGCAACCACAAGTGGATTCTCCTTCAATTCCTCAGCTTCCCCTCTGCCTCC
AAACAGGGGACACTTCGGGAATGCTGAACTAATGAGAACTGCCAGGGAATCTTCAAACTTTCCAACGGAA
CTTGTTTGCTCTTTGATTTGGTTTAAACCTGAGCTGGTTGTGGAGCCTGGGAAAGGTGGAAGAGAGAGAG
GTCCTGAGGGCCCCAGGGCTGCGGGCTGGCGAAGGAAATGGTCACACCCCCCGCCCACCCCAGGCGAGGA
TCCTGGTGACATGCTCCTCTCCCTGGCTCCGGGGAGAAGGGCTTGGGGTGACCTGAAGGGAACCATCCTG
GTACCCCACATCCTCTCCTCCGGGACAGTCACCGAAAACACAGGTTCCAAAGTCTACCTGGTGCCTGAGA
GCCCAGGGCCCTTCCTCCGTTTTAAGGGGGAAGCAACATTTGGAGGGGATGGATGGGCTGGTCAGCTGGT
CTCCTTTTCCTACTCATACTATACCTTCCTGTACCTGGGTGGATGGAGCGGGAGGATGGAGGAGACGGGA
CATCTTTCACCTCAGGCTCCTGGTAGAGAAGACAGGGGATTCTACTCTGTGCCTCCTGACTATGTCTGGC
TAAGAGATTCGCCTTAAATGCTCCCTGTCCCATGGAGAGGGACCCAGCATAGGAAAGCCACATACTCAGC
CTGGATGGGTGGAGAGGCTGAGGGACTCACTGGAGGGCACCAAGCCAGCCCACAGCCAGGGAAGTGGGGA
GGGGGGGCGGAAACCCATGCCTCCCAGCTGAGCACTGGGAATGTCAGCCCAGTAAGTATTGGCCAGTCAG
GCGCCTCGTGGTCAGAGCAGAGCCACCAGGTCCCACTGCCCCGAGCCCTGCACAGCCCTCCCTCCTGCCT
GGGTGGGGGAGGCTGGAGGTCATTGGAGAGGCTGGACTGCTGCCACCCCGGGTGCTCCCGCTCTGCCATA
GCACTGATCAGTGACAATTTACAGGAATGTAGCAGCGATGGAATTACCTGGAACAGTTTTTTGTTTTTGT
TTTTGTTTTTGTTTTTGTGGGGGGGGGCAACTAAACAAACACAAAGTATTCTGTGTCAGGTATTGGGCTG
GACAGGGCAGTTGTGTGTTGGGGTGGTTTTTTTCTCTATTTTTTTGTTTGTTTCTTGTTTTTTAATAATG
TTTACAATCTGCCTCAATCACTCTGTCTTTTATAAAGATTCCACCTCCAGTCCTCTCTCCTCCCCCCTAC
TCAGGCCCTTGAGGCTATTAGGAGATGCTTGAAGAACTCAACAAAATCCCAATCCAAGTCAAACTTTGCA
CATATTTATATTTATATTCAGAAAAGAAACATTTCAGTAATTTATAATAAAGAGCACTATTTTTTAATGA
AAAAAAAAAAAAAAAA
【０４２９】
NLRP11          GeneID: 204801
>gi|194018483|ref|NM_145007.3| ホモサピエンスＮＬＲファミリー、パイリンドメイン含有１１（ＮＬＲＰ１１）、ｍＲＮＡ
ATAAACACAGGGCGTTCATCTACCCCACTAACTGGAGAGAAGGAAAACGCTGGGTAAATAGAATGGAGAG
GCCTGGCTGTGATCGATCAGCCTCAAGAAAGGAGACAGGGTAAAAGGGAGAAAGAAAAGGAAGACCCAAA
GTAACCCAGGAAATCAGCACATAGAAGAGACGAACAGCCCAGCACGAAGCGCTGACTCACCGCTCCACGC
CTTCCTGGTCCTTAATGATTGGCGGCTGGAAGCGGGAAGAAAAGATCCGTGGTGCCATTTGATTGGCCAA
CGAATTGCTCCCTTGCCATTGGCTCAGAGGGCTTTTGATGAACAGATCCAGAAAATATGTGAAGCGAAAC
GCCCACCGCCCCTTGAGGGGCTGTTCTAGACCTTTGCTCCTGGTGTCGTATAGAGCGGGGGATATTTCAA
GCTGGAGATCCGTTTTCTTGTCCCAGTGAACAGGTGCACTATGTTGAAATAAGAGTGGTGACGGAGGCCT
TGTTTATCTTGTATCTTATTGTAAAAGGTCATCAAGAACCCACCTTGGCCAATCAAGAGAGGAGTCAGCT
GGCTAATCACCGGGCAGGCACCGCCTTTTTCTTCCCGCTGCCTAGCTTGTTTGCTTTCGACCAGCCAAGG
AGACCTGGTGGCAGGGTTGATCTCATATTTCTTGTGCCTCAAAATCCCTTCTCTGAAGTCTGCCTTCCCT
GGAGAAGCAAGATGGCAGAATCGGATTCTACTGACTTTGACCTGCTGTGGTATCTAGAGAATCTCAGTGA
CAAGGAATTTCAGAGTTTTAAGAAGTATCTGGCACGCAAGATTCTTGATTTCAAACTGCCACAGTTTCCA
CTGATACAGATGACAAAAGAAGAACTGGCTAACGTGTTGCCAATCTCTTATGAGGGACAGTATATATGGA
ATATGCTCTTCAGCATATTTTCAATGATGCGTAAGGAAGATCTTTGTAGGAAGATCATTGGCAGACGAAA
CCGCAATCAGGAGGCATGCAAAGCTGTCATGAGGAGAAAATTCATGCTGCAATGGGAAAGTCACACTTTT
GGAAAATTTCATTATAAATTTTTTCGTGACGTTTCGTCAGATGTGTTCTACATACTTCAATTAGCCTATG
ATTCTACCAGCTATTATTCAGCAAACAATCTCAATGTGTTCCTGATGGGAGAGAGAGCATCTGGAAAAAC
TATTGTTATAAATCTGGCTGTGTTGAGGTGGATCAAGGGTGAGATGTGGCAGAACATGATCTCGTACGTC
GTTCACCTCACTGCTCACGAAATAAACCAGATGACCAACAGCAGCTTGGCTGAGCTAATCGCCAAGGACT
GGCCTGACGGCCAGGCTCCCATTGCAGACATCCTGTCTGATCCCAAGAAACTCCTTTTCATCCTCGAGGA
CTTGGACAACATAAGATTCGAGTTAAATGTCAATGAAAGTGCTTTGTGTAGTAACAGCACCCAGAAAGTT
CCCATTCCAGTTCTCCTGGTCAGTTTGCTGAAGAGAAAAATGGCTCCAGGCTGCTGGTTCCTCATCTCCT
CAAGGCCCACACGTGGGAATAATGTAAAAACGTTCTTGAAAGAGGTAGATTGCTGCACGACCTTGCAGCT
GTCGAATGGGAAGAGGGAGATATATTTTAACTCTTTCTTTAAAGACCGCCAGAGGGCGTCGGCAGCCCTC
CAGCTTGTACATGAGGATGAAATACTCGTGGGTCTGTGCCGAGTCGCCATCTTATGCTGGATCACGTGTA
CTGTCCTGAAGCGGCAGATGGACAAGGGGCGTGACTTCCAGCTCTGCTGCCAAACACCCACTGATCTACA
TGCCCACTTTCTTGCTGATGCGTTGACATCAGAGGCTGGACTTACTGCCAATCAGTATCACCTAGGTCTC
CTAAAACGTCTGTGTTTGCTGGCTGCAGGAGGACTGTTTCTGAGCACCCTGAATTTCAGTGGTGAAGACC
TCAGATGTGTTGGGTTTACTGAGGCTGATGTCTCTGTGTTGCAGGCCGCGAATATTCTTTTGCCGAGCAA
CACTCATAAAGACCGTTACAAGTTCATACACTTGAACGTCCAGGAGTTTTGTACAGCCATTGCATTTCTG
ATGGCAGTACCCAACTATCTGATCCCCTCAGGCAGCAGAGAGTATAAAGAGAAGAGAGAACAATACTCTG
ACTTTAATCAAGTGTTTACTTTCATTTTTGGTCTTCTAAATGCAAACAGGAGAAAGATTCTTGAGACATC
CTTTGGATACCAGCTACCGATGGTAGACAGCTTCAAGTGGTACTCGGTGGGATACATGAAACATTTGGAC
CGTGACCCGGAAAAGTTGACGCACCATATGCCTTTGTTTTACTGTCTCTATGAGAATCGGGAAGAAGAAT
TTGTGAAGACGATTGTGGATGCTCTCATGGAGGTTACAGTTTACCTTCAATCAGACAAGGATATGATGGT
CTCATTATACTGTCTGGATTACTGCTGTCACCTGAGGACACTTAAGTTGAGTGTTCAGCGCATCTTTCAA
AACAAAGAGCCACTTATAAGGCCAACTGCTAGTCAAATGAAGAGCCTTGTCTACTGGAGAGAGATCTGCT
CTCTTTTTTATACAATGGAGAGCCTCCGGGAGCTGCATATCTTTGACAATGACCTTAATGGTATTTCAGA
AAGGATTCTGTCTAAAGCCCTGGAGCATTCTAGCTGTAAACTTCGCACACTCAAGTTGTCCTATGTCTCG
ACTGCTTCTGGTTTTGAAGACTTACTCAAGGCTTTGGCTCGTAATCGGAGCCTGACATACCTGAGTATCA
ACTGTACGTCCATTTCCCTAAATATGTTTTCACTTCTGCATGACATCCTGCACGAGCCCACATGCCAAAT
AAGTCATCTGAGCTTGATGAAATGTGATTTGCGAGCCAGCGAATGTGAAGAAATCGCCTCTCTCCTCATC
AGTGGCGGGAGTCTGAGAAAACTGACCTTATCCAGCAATCCGCTGAGGAGCGACGGGATGAACATACTGT
GTGATGCCTTGCTTCATCCCAACTGCACTCTTATATCACTGGTGTTAGTCTTCTGCTGTCTCACTGAAAA
TTGCTGCAGCGCCCTTGGAAGAGTGCTTCTGTTCAGCCCAACTCTAAGACAACTAGACCTGTGTGTGAAT
CGCTTAAAAAATTACGGAGTGTTGCATGTGACGTTTCCCTTGCTGTTTCCAACCTGTCAGTTAGAGGAGC
TTCATCTGTCTGGCTGTTTCTTTAGCAGCGATATCTGTCAATATATTGCCATAGTTATTGCTACTAATGA
AAAACTGAGGAGCCTGGAGATTGGGAGCAACAAAATAGAAGATGCAGGAATGCAGCTGCTATGTGGTGGT
TTGAGACATCCCAACTGCATGTTGGTGAATATTGGGCTAGAAGAGTGCATGTTAACCAGTGCCTGCTGTC
GATCTCTTGCCTCTGTTCTTACCACCAACAAAACACTAGAAAGACTCAACTTGCTTCAAAATCACTTGGG
CAATGATGGAGTTGCAAAACTTCTTGAGAGCTTGATCAGCCCAGATTGTGTACTTAAGGTAGTTGGGCTT
CCATTAACTGGCCTGAACACACAAACCCAGCAGTTGCTGATGACTGTAAAGGAAAGAAAACCCAGTTTGA
TCTTTCTGTCTGAAACTTGGTCTTTAAAGGAAGGCAGAGAAATTGGTGTGACACCTGCTTCTCAGCCAGG
TTCAATAATACCTAATTCTAATTTGGATTACATGTTTTTCAAATTTCCCAGAATGTCTGCAGCCATGAGA
ACGTCAAATACAGCATCTAGGCAACCCCTTTGATCATGTTGTACGTAAACAGTATTTATTATAAATTACT
ACCGTGACTGGGATGCAAGAGAATTAGGACTATAATTTTCCTATTTGATGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTG
TGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGACCTTGATCCAGTCAACCACTTCAAATTCCTACACTGTCTCAAGAG
TATTAAAAGGATTATATGAAGTAATAAAGGATAAAATGCATTGGAAAAAGCAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４３０】
GPC1            GeneID: 2817
>gi|167001140|ref|NM_002081.2| ホモサピエンスグリピカン１（ＧＰＣ１）、ｍＲＮＡ
GGCTGCCCGAGCGAGCGTTCGGACCTCGCACCCCGCGCGCCCCGCGCCGCCGCCGCCGCCGGCTTTTGTT
GTCTCCGCCTCCTCGGCCGCCGCCGCCTCTGGACCGCGAGCCGCGCGCGCCGGGACCTTGGCTCTGCCCT
TCGCGGGCGGGAACTGCGCAGGACCCGGCCAGGATCCGAGAGAGGCGCGGGCGGGTGGCCGGGGGCGCCG
CCGGCCCCGCCATGGAGCTCCGGGCCCGAGGCTGGTGGCTGCTATGTGCGGCCGCAGCGCTGGTCGCCTG
CGCCCGCGGGGACCCGGCCAGCAAGAGCCGGAGCTGCGGCGAGGTCCGCCAGATCTACGGAGCCAAGGGC
TTCAGCCTGAGCGACGTGCCCCAGGCGGAGATCTCGGGTGAGCACCTGCGGATCTGTCCCCAGGGCTACA
CCTGCTGCACCAGCGAGATGGAGGAGAACCTGGCCAACCGCAGCCATGCCGAGCTGGAGACCGCGCTCCG
GGACAGCAGCCGCGTCCTGCAGGCCATGCTTGCCACCCAGCTGCGCAGCTTCGATGACCACTTCCAGCAC
CTGCTGAACGACTCGGAGCGGACGCTGCAGGCCACCTTCCCCGGCGCCTTCGGAGAGCTGTACACGCAGA
ACGCGAGGGCCTTCCGGGACCTGTACTCAGAGCTGCGCCTGTACTACCGCGGTGCCAACCTGCACCTGGA
GGAGACGCTGGCCGAGTTCTGGGCCCGCCTGCTCGAGCGCCTCTTCAAGCAGCTGCACCCCCAGCTGCTG
CTGCCTGATGACTACCTGGACTGCCTGGGCAAGCAGGCCGAGGCGCTGCGGCCCTTCGGGGAGGCCCCGA
GAGAGCTGCGCCTGCGGGCCACCCGTGCCTTCGTGGCTGCTCGCTCCTTTGTGCAGGGCCTGGGCGTGGC
CAGCGACGTGGTCCGGAAAGTGGCTCAGGTCCCCCTGGGCCCGGAGTGCTCGAGAGCTGTCATGAAGCTG
GTCTACTGTGCTCACTGCCTGGGAGTCCCCGGCGCCAGGCCCTGCCCTGACTATTGCCGAAATGTGCTCA
AGGGCTGCCTTGCCAACCAGGCCGACCTGGACGCCGAGTGGAGGAACCTCCTGGACTCCATGGTGCTCAT
CACCGACAAGTTCTGGGGTACATCGGGTGTGGAGAGTGTCATCGGCAGCGTGCACACGTGGCTGGCGGAG
GCCATCAACGCCCTCCAGGACAACAGGGACACGCTCACGGCCAAGGTCATCCAGGGCTGCGGGAACCCCA
AGGTCAACCCCCAGGGCCCCGGGCCTGAGGAGAAGCGGCGCCGGGGCAAGCTGGCCCCGCGGGAGAGGCC
ACCTTCAGGCACGCTGGAGAAGCTGGTCTCCGAAGCCAAGGCCCAGCTCCGCGACGTCCAGGACTTCTGG
ATCAGCCTCCCAGGGACACTGTGCAGTGAGAAGATGGCCCTGAGCACTGCCAGTGATGACCGCTGCTGGA
ACGGGATGGCCAGAGGCCGGTACCTCCCCGAGGTCATGGGTGACGGCCTGGCCAACCAGATCAACAACCC
CGAGGTGGAGGTGGACATCACCAAGCCGGACATGACCATCCGGCAGCAGATCATGCAGCTGAAGATCATG
ACCAACCGGCTGCGCAGCGCCTACAACGGCAACGACGTGGACTTCCAGGACGCCAGTGACGACGGCAGCG
GCTCGGGCAGCGGTGATGGCTGTCTGGATGACCTCTGCAGCCGGAAGGTCAGCAGGAAGAGCTCCAGCTC
CCGGACGCCCTTGACCCATGCCCTCCCAGGCCTGTCAGAGCAGGAAGGACAGAAGACCTCGGCTGCCAGC
TGCCCCCAGCCCCCGACCTTCCTCCTGCCCCTCCTCCTCTTCCTGGCCCTTACAGTAGCCAGGCCCCGGT
GGCGGTAACTGCCCCAAGGCCCCAGGGACAGAGGCCAAGGACTGACTTTGCCAAAAATACAACACAGACG
ATATTTAATTCACCTCAGCCTGGAGAGGCCTGGGGTGGGACAGGGAGGGCCGGCGGCTCTGAGCAGGGGC
AGGCGCAGAGGTCCCAGCCCCAGGCCTGGCCTCGCCTGCCTTTCTGCCTTTTAATTTTGTATGAGGTCCT
CAGGTCAGCTGGGAGCCAGTGTGCCCAAAAGCCATGTATTTCAGGGACCTCAGGGGCACCTCCGGCTGCC
TAGCCCTCCCCCCAGCTCCCTGCACCGCCGCAGAAGCAGCCCCTCGAGGCCTACAGAGGAGGCCTCAAAG
CAACCCGCTGGAGCCCACAGCGAGCCTGTGCCTTCCTCCCCGCCTCCTCCCACTGGGACTCCCAGCAGAG
CCCACCAGCCAGCCCTGGCCCACCCCCCAGCCTCCAGAGAAGCCCCGCACGGGCTGTCTGGGTGTCCGCC
ATCCAGGGTCTGGCAGAGCCTCTGAGATGATGCATGATGCCCTCCCCTCAGCGCAGGCTGCAGAGCCCGG
CCCCACCTCCCTGCGCCCTTGAGGGGCCCCAGCGTCTGCAGGGTGACGCCTGAGACAGCACCACTGCTGA
GGAGTCTGAGGACTGTCCTCCCACAGACCTGCAGTGAGGGGCCCTCCATGCGCAGATGAGGGGCCACTGA
CCCACCTGCGCTTCTGCTGGAGGAGGGGAAGCTGGGCCCAAAGGCCCAGGGAGGCAGCGTGGGCTCTGCC
AATGTGGGCTGCCCCTCGCACACAGGGCTCACAGGGCAGGCCTTGCTGGGGTCCAGGGCTGTTGGAGGAC
CCCGAGGGCTGAGGAGCAGCCAGGACCCGCCTGCTCCCATCCTCACCCAGATCAGGAACCAGGGCCTCCC
TGTTCACGGTGACACAGGTCAGGGCTCAGAGTGACCCTCAGCTGTCACCTGCTCACAGGGATGCTGGTGG
CTGGTGAGACCCCGCACTGCAGACGGGAATGCCTAGGTCCCTTCCCGACCCAGCCAGCTGCAGGGCACGG
GGACCTGGATAGTTAAGGGCTTTTCCAAACATGCATCCATTTACTGACACTTCCTGTCCTTGTTCATGGA
GAGCTGTTCGCTCCTCCCAGATGGCTTCGGAGGGCCGCAGGGCCCACCTTGGACCCTGGTGACCTCCTGT
CACTCACTGAGGCCATCAGGGCCCTGCCCCAGGCCTGGACGGGCCCTCCTTCCCTCCTGTGCCCCAGCTG
CCAGGCGGCCCTGGGGAGGGGTGGTGTGGTGTTGGGAAGGGGTCCTGCAGGGGGAGGAGGACTTGGAGGG
TCTGGGGGCAGCTGTCCTGAACCGACTGACCCTGAGGAGGCCGCTTAGTGCTGCTTTGCTTTTCATCACC
GTCCCGCACAGTGGACGGAGGTCCCCGGTTGCTGGTCAGGTCCCCATGGCTTGTTCTCTGGAACCTGACT
TTAGATGTTTTGGGATCAGGAGCCCCCAACACAGGCAAGTCCACCCCATAATAACCCTGCCAGTGCCAGG
GTGGGCTGGGGACTCTGGCACAGTGATGCCGGGCGCCAGGACAGCAGCACTCCCGCTGCACACAGACGGC
CTAGGGGTGGCGCTCAGACCCCACCCTACGCTCATCTCTGGAAGGGGCAGCCCTGAGTGGTCACTGGTCA
GGGCAGTGGCCAAGCCTGCTGTGTCCTTCCTCCACAAGGTCCCCCCACCGCTCAGTGTCAGCGGGTGACG
TGTGTTCTTTTGAGTCCTTGTATGAATAAAAGGCTGGAAACCTACA
【０４３１】
KLC3            GeneID: 147700
>gi|91825556|ref|NM_177417.2| ホモサピエンスキネシン軽鎖３（ＫＬＣ３）、ｍＲＮＡCCGAGGTCCCAGACGCCCGGCGCAGCGGGAGCGGCGGGGCGTGCCTGGCCTGCGGGACGCGACTGATCGC
AGTGGGGCGAAGCGGGGCCGGAGCCGCCCGCGGTCAGGAGCAGCAATGTCTGTGCAGGTAGCGGCTCCTG
GAAGTGCAGGGCTGGGCCCAGAGCGCCTGAGCCCTGAGGAGCTGGTGCGGCAGACGCGGCAAGTGGTCCA
GGGGCTGGAGGCGCTGCGGGCAGAGCACCATGGCCTGGCTGGGCACCTGGCGGAGGCCCTGGCGGGACAG
GGCCCGGCAGCCGGCTTGGAGATGCTGGAGGAAAAGCAGCAGGTGGTGAGCCACTCGCTGGAGGCCATCG
AGCTGGGGCTGGGCGAGGCCCAGGTGCTGCTGGCCCTGTCGGCACATGTGGGTGCACTGGAGGCAGAGAA
GCAGCGGCTGCGCTCGCAGGCCCGGCGGCTGGCCCAGGAGAACGTGTGGCTGCGGGAGGAACTGGAGGAG
ACGCAGCGGCGGCTTCGGGCCAGCGAGGAGTCCGTGGCCCAGCTGGAGGAGGAGAAGCGCCACCTGGAGT
TCCTGGGGCAGCTGCGACAGTACGACCCACCGGCGGAGAGCCAGCAGTCTGAGTCCCCGCCTCGCCGAGA
CAGCCTGGCCTCCCTGTTCCCCAGCGAGGAGGAGGAGAGGAAAGGTCCTGAGGCCGCAGGAGCAGCAGCT
GCTCAGCAGGGTGGCTATGAGATCCCTGCCCGCCTTCGGACCCTGCATAACCTCGTGATCCAGTACGCGG
GGCAGGGCCGCTATGAGGTGGCGGTGCCTCTGTGCCGCCAGGCCTTGGAGGACCTGGAGCGCAGCTCGGG
CCACTGCCACCCTGACGTGGCCACCATGCTCAACATCCTGGCGCTGGTGTACCGGGACCAGAACAAGTAC
AAAGAAGCCACAGACCTTCTCCATGATGCCCTGCAGATCCGGGAGCAGACGCTGGGCCCTGAGCACCCCG
CGGTGGCCGCCACGCTCAACAACTTGGCTGTCCTCTATGGGAAGCGTGGGCGTTACCGGGAGGCAGAGCC
CCTGTGCCAGCGCGCTTTGGAGATCCGAGAGAAGGTCCTGGGTGCTGACCACCCAGATGTGGCCAAGCAG
CTCAACAACCTGGCCCTGCTGTGCCAGAACCAGGGCAAGTTTGAGGACGTGGAGCGGCACTATGCCCGGG
CCCTGAGCATCTATGAGGCACTGGGCGGGCCCCATGACCCCAACGTGGCCAAGACCAAGAACAACCTGGC
CTCAGCCTACCTGAAACAGAACAAGTATCAACAAGCGGAAGAGCTGTACAAAGAAATCCTCCACAAGGAG
GACCTACCCGCCCCTCTCGGTGCCCCCAACACAGGCACAGCTGGTGACGCAGAACAGGCCCTTCGCCGCA
GCAGCTCACTCTCCAAGATCCGTGAGTCTATCAGGCGAGGAAGTGAGAAGCTGGTCTCCCGGCTCCGAGG
CGAGGCGGCGGCAGGAGCAGCCGGAATGAAGAGAGCCATGTCACTCAACACACTGAACGTGGATGCTCCA
AGGGCTCCTGGGACTCAGTTTCCCAGCTGGCACCTGGACAAGGCCCCTCGGACCCTCAGCGCCAGCACCC
AGGACCTGAGCCCCCACTAACGTCCAGTGAACTGCGCTGGCCGCAGCTTCTTGGGAACAGTGCAGGAGGG
ATGGGCTGGTGGGGTGAGAGGGGGTCTATCATCTCCTGGCCCCCCCTTGCCTCTGGGTACCTGGTGGATA
GCTGCCTTCTCCTGCGATTAAAGGCTGTGGACGTGACAGTGAG
【０４３２】
BCAS4           GeneID: 55653
>gi|58294159|ref|NM_017843.3| ホモサピエンス胸癌腫増幅配列４（ＢＣＡＳ４）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
GGAGCTGCGAGCCGCGACCGCCGGGAGCGCACCTGCCCCGCCTCCGCCAGGCGGTCCGCGGGGCATGCAG
CGGACCGGGGGCGGGGCTCCGAGGCCCGGGCGCAACCACGGGCTCCCAGGCAGCCTCCGCCAGCCGGACC
CCGTCGCCCTCCTGATGCTGCTCGTGGACGCTGATCAGCCGGAGCCCATGCGCAGCGGGGCGCGCGAGCT
CGCGCTCTTCCTGACCCCCGAGCCTGGGGCCGAGGCGAAGGAGGTGGAGGAGACCATCGAGGGCATGCTC
CTCAGGCTGGAAGAGTTTTGCAGCCTGGCTGACCTGATCAGGAGTGATACTTCACAGATCCTGGAGGAAA
ACATCCCAGTCCTTAAGGCCAAACTGACAGAAATGCGTGGCATCTATGCCAAAGTGGACCGGCTAGAGGC
CTTCGTCAAGATGGTTGGACACCACGTCGCCTTCCTGGAAGCAGACGTGCTTCAGGCTGAGCGGGACCAT
GGGGCCTTCCCTCAGGCCCTGCGGAGGTGGCTGGGATCCGCAGGGCTCCCCTCCTTCAGGAACGTGGAGT
GCAGTGGCACAATCCCAGCTCGCTGCAACCTCCGCCTCCCGGGTTCAAGTGATTCTCCTGCCTCCGCCTC
CCAAGTAGCTGGGATTACAGAAGTCACCTGCACCGGTGCCCGTGACGTACGAGCTGCCCACACTGTATAG
GACGGAGGACTATTTTCCTGTGGACGCCGGGGAAGCACAGCACCACCCCCGCACCTGCCCTCGGCCTTTG
TGAGCTTTGTGGTCTTCCCATCAGGAACGCTGGAAAGTGACATTGTGTACACACTGCAGCTTGGGGGTTT
TTTCTTTGTATTGCTGTTTATTTTATATTTTAAAAATATTTAAAAAAATGTCGAGATGGGGTCTCACTAT
GTTGTCCAGACTGATCTCAAACTCCTGGGCTCAAGTGATCCACCCACCTTGGCCTTCCAAAGTGGTGGGA
TTATGGGCAGGAGCCTCCGTGCCCAGGCTGCTGCCATTTTCAAATTTCCTCCCTGCCTCATGTGAGACCA
CAGGGTTTGGAGAAGCAGTTGGAACCCACGTGTGGTGATGCCTCCCACATCGGCCTGCTTGGGGTTCTAC
AGGGGTTGAGGGACCAGGCCTGGCCGGGGCTGATGGACAGTGGGGACTTTCCTTCTCTCCATGATGGCTT
TGCAGGGGCTCCATGGTCCTTCTCTCTGTGATGGGTTTTTGCACGGGGTGTGCTCTGCCACTGTGGTGGG
TGGGTGGATGCTGCTTCTGTTGCCTCCAGACCTCGGTGCCCACAGCCTTGAGGATCCTTCCAATAAAGGT
GTCAAGAGCTCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
【０４３３】
ESCO2           GeneID: 157570
>gi|63252914|ref|NM_001017420.2| ホモサピエンスコヒージョン１相同体２の樹立（S.cerevisiae）（ＥＳＣＯ２）、ｍＲＮＡ
ATTATTTGAAGACGCTCACGGAGCGGCTGGCTAGGCTGAGGAGAGCTCGCCGGGCTCTGAGGCGCAGGAA
TTCAATAAAGAAAATGGCAGCTCTTACTCCAAGGAAGAGGAAGCAGGATTCTTTGAAGTGTGACAGCCTT
TTACACTTCACTGAAAATCTGTTTCCATCACCTAATAAAAAGCACTGTTTTTATCAAAACAGTGATAAAA
ATGAAGAAAACCTGCATTGCTCTCAACAAGAGCATTTTGTTTTAAGTGCGCTCAAAACAACTGAAATAAA
TAGACTGCCATCAGCAAATCAAGGCTCACCATTTAAATCTGCGCTCTCCACTGTATCTTTTTACAACCAA
AATAAGTGGTACCTCAATCCACTGGAGAGAAAGCTGATAAAAGAGAGTAGATCTACTTGTCTAAAAACTA
ATGATGAAGATAAATCTTTTCCCATTGTGACAGAAAAAATGCAAGGAAAACCAGTCTGCTCCAAGAAGAA
CAACAAAAAACCACAGAAGAGTTTAACTGCTAAGTATCAACCAAAGTATAGACACATCAAGCCTGTATCA
AGGAATTCTAGAAATTCCAAGCAAAATCGAGTGATCTATAAGCCAATTGTGGAGAAGGAAAATAATTGTC
ATTCAGCTGAAAATAATTCCAATGCTCCTCGGGTTCTGAGCCAAAAAATAAAACCACAAGTTACACTCCA
GGGTGGAGCAGCATTTTTTGTTAGAAAAAAATCTTCTCTTAGAAAATCGTCCCTGGAAAATGAGCCGTCA
CTGGGACGCACCCAAAAGAGTAAATCAGAAGTCATTGAAGATTCTGATGTAGAGACTGTCAGTGAAAAAA
AAACTTTTGCGACAAGGCAAGTGCCAAAGTGCTTGGTCCTAGAAGAGAAATTGAAAATTGGACTACTGAG
TGCAAGCAGTAAAAATAAAGAGAAATTAATAAAGGATTCATCAGATGACAGAGTTTCTTCAAAGGAACAT
AAAGTTGATAAAAATGAGGCTTTTTCTTCAGAGGATTCTCTTGGTGAGAATAAGACAATTTCTCCTAAGT
CCACTGTCTATCCAATCTTCAGTGCATCTTCAGTCAATTCAAAAAGATCTTTAGGTGAAGAACAGTTTTC
TGTGGGATCTGTCAACTTCATGAAACAGACCAATATCCAGAAAAATACTAATACCAGAGATACAAGTAAA
AAAACAAAAGACCAGCTCATCATCGACGCTGGTCAGAAACATTTTGGGGCTACTGTGTGCAAGTCTTGTG
GTATGATATATACTGCTTCCAACCCTGAAGATGAAATGCAGCATGTACAGCATCACCACAGGTTTCTGGA
AGGAATCAAATATGTGGGTTGGAAGAAAGAACGTGTAGTAGCAGAGTTTTGGGATGGGAAAATCGTGTTG
GTTCTGCCACATGATCCAAGCTTTGCTATCAAAAAGGTAGAAGATGTCCAAGAACTTGTTGATAATGAAT
TGGGCTTCCAGCAAGTTGTTCCTAAATGTCCAAACAAAATAAAAACTTTTCTTTTTATATCTGATGAAAA
GAGAGTAGTTGGGTGTTTAATTGCAGAACCCATCAAACAGGCATTTCGTGTCCTGTCTGAACCAATTGGT
CCAGAATCCCCAAGCTCTACGGAATGTCCTAGGGCTTGGCAATGTTCAGATGTACCAGAACCTGCAGTCT
GTGGGATAAGTAGAATCTGGGTTTTCAGACTGAAGAGAAGAAAGCGCATTGCAAGACGACTGGTTGATAC
CCTCAGGAATTGCTTCATGTTTGGCTGTTTTCTCAGCACTGATGAAATAGCATTTTCTGACCCAACACCA
GATGGCAAGTTATTTGCAACCAAGTACTGCAACACCCCTAATTTCCTCGTATATAATTTTAATAGTTAAA
GCTGATTTCAGTTATAAAGGAGTTACTATCTGGATAAGTTCAAAGAGCTCCTTATTATAAAATACAAACT
ATTTAATATCAAAATAAAAAATACCGAGACTCACACTCATACACACACACACACACACGCACACACACAT
ATCACAGTTTTGTTCCTTATGAGTTGAAAAGTCAGGAATAAATTTGTTGAAAATTATCTGGGGATTCAAA
GGAAAAATCTTTGGGTGATTCCCTGATTAGCACTCTGAATGTTTAATTATGAAACTTTGTAGCTATAACT
GGAAAATTACCTGACTCTTTGTAAGAGTATTAAATACAAAGTGATTTTTCTCTAGAAATGTGACCTGGTC
TTTTATAAAGCCCACTCTTAGACCAGGATTATCTAATGCCACATCAGAAGCAAACAGGCAAATTTAAACT
TGGGCAAGTAATTTCTGTGCCCAATTTGTAAAGGGAATTCCTGAATTTTTTTTTTTTTTTAATAGAGGCA
TGGGTCTCACTGTGTTGCCCAGGCTGGTCTGAAACTTTTGGGCTCAAGCGATCCTCCCAAAACGCTGGGA
TTACAGTCATGAGCCACCGTGCCCAGCCTAATTCCTGACTTCTCTATACAGAGTCTTCACTTGATAGGCA
CTCGTCTGTAGTAACTCAGTTTGAATATCTTTAGAAAATGTTTAGAATTTATTTGTAACAAGATGGTAAG
GAATAAGATTATCCCATATGCATTTCTGTAGAGCAGAATTTGATAGCTTAGTGTTCAATCTTTTTGAAAA
TAAATGTTTACCTGTCATCAGATTTAATTAAAATTATACTTAGTAATTGCACTATTACTTAGTTAATTTT
TGTTGTATGGAAATATTGGTAGTACTACTTTGGGAACCTGTTACTGACAATTGATGTCATTAACAAAATG
CCTAGTTGGATTAGATGTTTTCATTTTCTAATTTTTTGCTTGTTTAAAATGCACCTTACTTGTTCTGAGA
TACCTGGCAAAAGTCTTTACAAAATGTATGGTAATAGAACCAAGGTTAGTAAATATACATAGGCTGGTGG
ATGAGAGACCATGGAACTGTGTAAATACACTTAAATGTTCACACATTTTTCTAGTGTAATTCTTGGATAC
TTTAAAAAGCAAAACATTGTTCAAATTGTTTTGATTCTGAAAAATCATTCAACTGCTAACTGGCAATAAG
ACTCTAGGCAAGTCGTTTTCCAGATTGTAATTATATGTAGAAACTATTCATCTGCATTCATTTTATTTGC
CTGTAAGTTAACATGTTTCCAAAATTTAAAAGCCTGGGTCCCCAAAAGAATGTGGAAGTATTAAAATGTA
TGTAATTATGCAAACATTTTAATGCTATTTTCTGCACTTATTTCTTTTAAATATTTTATTTAAAATTTTT
AATTAACATTTTGTTTGCTTAATGCTTTTGTTATGAATCAATTAAAATTCTTTATTTTATACAACTAAAA
AAAAAAAAAAAAAAAA
【０４３４】
NTN1            GeneID: 9423
>gi|148613883|ref|NM_004822.2| ホモサピエンスネトリン１（ＮＴＮ１）、ｍＲＮＡ
CTTCGGGGGCGAGCGCGCGTGTGTGTGAGTGCGCGCCGGCCAGCGCGCCTTCTGCGGCAGGCGGACAGAT
CCTCGGCGCGGCAGGGCCGGGGCAAGCTGGACGCAGCATGATGCGCGCAGTGTGGGAGGCGCTGGCGGCG
CTGGCGGCGGTGGCGTGCCTGGTGGGCGCGGTGCGCGGCGGGCCCGGGCTCAGCATGTTCGCGGGCCAGG
CGGCGCAGCCCGATCCCTGCTCGGACGAGAACGGCCACCCGCGCCGCTGCATCCCGGACTTTGTCAATGC
GGCCTTCGGCAAGGACGTGCGCGTGTCCAGCACCTGCGGCCGGCCCCCGGCGCGCTACTGCGTGGTGAGC
GAGCGCGGCGAGGAGCGGCTGCGCTCGTGCCACCTCTGCAACGCGTCCGACCCCAAGAAGGCGCACCCGC
CCGCCTTCCTCACCGACCTCAACAACCCGCACAACCTGACGTGCTGGCAGTCCGAGAACTACCTGCAGTT
CCCGCACAACGTCACGCTCACACTGTCCCTCGGCAAGAAGTTCGAAGTGACCTACGTGAGCCTGCAGTTC
TGCTCGCCGCGGCCCGAGTCCATGGCCATCTACAAGTCCATGGACTACGGGCGCACGTGGGTGCCCTTCC
AGTTCTACTCCACGCAGTGCCGCAAGATGTACAACCGGCCGCACCGCGCGCCCATCACCAAGCAGAACGA
GCAGGAGGCCGTGTGCACCGACTCGCACACCGACATGCGCCCGCTCTCGGGCGGCCTCATCGCCTTCAGC
ACGCTGGACGGGCGGCCCTCGGCGCACGACTTCGACAACTCGCCCGTGCTGCAGGACTGGGTCACGGCCA
CAGACATCCGCGTGGCCTTCAGCCGCCTGCACACGTTCGGCGACGAGAACGAGGACGACTCGGAGCTGGC
GCGCGACTCGTACTTCTACGCGGTGTCCGACCTGCAGGTGGGCGGCCGGTGCAAGTGCAACGGCCACGCG
GCCCGCTGCGTGCGCGACCGCGACGACAGCCTGGTGTGCGACTGCAGGCACAACACGGCCGGCCCGGAGT
GCGACCGCTGCAAGCCCTTCCACTACGACCGGCCCTGGCAGCGCGCCACAGCCCGCGAAGCCAACGAGTG
CGTGGCCTGTAACTGCAACCTGCATGCCCGGCGCTGCCGCTTCAACATGGAGCTCTACAAGCTTTCGGGG
CGCAAGAGCGGAGGTGTCTGCCTCAACTGTCGCCACAACACCGCCGGCCGCCACTGCCATTACTGCAAGG
AGGGCTACTACCGCGACATGGGCAAGCCCATCACCCACCGGAAGGCCTGCAAAGCCTGTGATTGCCACCC
TGTGGGTGCTGCTGGCAAAACCTGCAACCAAACCACCGGCCAGTGTCCCTGCAAGGACGGCGTGACGGGT
ATCACCTGCAACCGCTGCGCCAAAGGCTACCAGCAGAGCCGCTCTCCCATCGCCCCCTGCATAAAGATCC
CTGTAGCGCCGCCGACGACTGCAGCCAGCAGCGTGGAGGAGCCTGAAGACTGCGATTCCTACTGCAAGGC
CTCCAAGGGGAAGCTGAAGATTAACATGAAAAAGTACTGCAAGAAGGACTATGCCGTCCAGATCCACATC
CTGAAGGCGGACAAGGCGGGGGACTGGTGGAAGTTCACGGTGAACATCATCTCCGTGTATAAGCAGGGCA
CGAGCCGCATCCGCCGCGGTGACCAGAGCCTGTGGATCCGCTCGCGGGACATCGCCTGCAAGTGTCCCAA
AATCAAGCCCCTCAAGAAGTACCTGCTGCTGGGCAACGCGGAGGACTCTCCGGACCAGAGCGGCATCGTG
GCCGATAAAAGCAGCCTGGTGATCCAGTGGCGGGACACGTGGGCGCGGCGGCTGCGCAAGTTCCAGCAGC
GTGAGAAGAAGGGCAAGTGCAAGAAGGCCTAGCGCCGAGGCAGCGGGCGGGCGGGCGGGCGGGCGCCAGG
GCGGGGCCGAGCGAGAGCGGGCGCCTTGGCCCGGCCGCCGCGGACTTGGCCCGCGAGGGCTTTCCCAGGT
GGGGGGAGGGAGGGGGCGGGGCCGCACGGCGCGGGGGGCGGGACCCTCGGCGGCCCCTCCCCCTACCCCC
ACCCTGCGCGCTCTGGGCGGGAGCCGCGTGCACGCGGGGCGGGGTGCGCCGCCGGCCGGGCCCTGGAGAA
ATGACGAGACGTAGCTACCTCACGGGGCTCCTTCCAGAGCAGAGACGCGCTTCCCTGGGCCTGGGCGCGG
CCGCCGTGGAGGGGCTGGGGGCAGCCTGCCCTGGGGCCCGGGGGCGGGCGCAGAATCGCACAACTGGGGC
CCCAGGCGCGGGGCGTGGATGGCGCGGAGACGTGGACGGGAGGAGAACTGTGAATTCTCAAGCCCGTAGT
GTGGGCGGGGCGCGGAGCACCCACCAAACCACCACCCGACACGCAGCCGACGGGATCCCCCCCTTTCTCC
CCGGCCCCTTCTAGCAGTTCCCCGCGGGCCACCTGGCTGTCACAGCCTGGACTCCTCCATCTGAAGGGGC
CTGGCAGCATTTGGGGAGTGGACAGCTCCTGTCCAGCCAGCATGCCCCAGGCGGCCTCTGTCTCCACTGC
TACCTGCTGAGTGGGTCCTACTGGGTGGGGGCTTGGGGTCGGTGAGTGGTTCACCTGTGGAGAGAGGAGA
GGAAGCCCCTGCTGCTGCCTGTCTCTGCCCCTGCCCCTGCCCCTGCCCAGCGTGGGGCTGGCCCATCCGG
AAGGCAGTGGGCCCAGGGACACCCCTGAGAAGCCCAAGCCGGGTGGTCACCGCCTCATGCTGGAGCTGCC
TGTTGGAGGAGGCATCGCAAACGCAAAACCTCCCAGAGAGTTTCCTTTTGGAAACTTGGAACCAGCCCTT
TTTATGACGTTTTCCAGGGGGAGGGGGAGGGGCACTGGCTGGGTTTACGGCAGTGACACTATTTATGTAA
ATGACATCAGCTCCCGCAAGGCCCCTCAGCAATGTCAACAGCTGGAAAGGGCCTGAACGGGCTTGGAGTC
TGCAGGCTGCGAAGGCACTTGGGCCTGGCTTGGGGCCGGGGGCTTGTTTGAGCTGGGATGGGGTTTGCTG
GCTCAGTGAAGTACCAGAGTGCCTGAGCCATGGGTGGGCAGGGGCACAGGAATGACCAGGTTCCTGGGGG
CCAAGGAGGCCATGCTGGCTTCTCCAAGGGAAGGCACAGAGGCTGCCGGCCTGCCCCCTACAGCTGTCTT
GGGTCTGGCCTGGGCCACACCTTGACCGTGCCTTTCCAGACGGTCTTTGTGGAGTCTGCCCGTGCCCTCC
ACTGTGCCCCAGCCCTCCTTCCAAAATCTCCTAGAGACACGGTCCTCAAGCAGGCAGCCCCTTTTGTTCT
GACCTCCTCACACAGGGTCCATTCCTGTGCCCTGGGGCCTCCTGGCTCCCTGCCTTCCTGGGCTCTCTGC
ACTGCCCGGGCCTCTGGCCCACATCCTCACACCCGGCGCACTGAATTAAGAGGCCTGGCTCCCCTCACAG
TCAGGAAATTGGTTTCACTTTCCCGGCCAGAGTTTGGCTGCTCAAAAGGGTCATACCAAGTATGAAGCTC
GGCCCCCGGTGGTCTGGCTTCCCTCCGCCTTCCCCACATTTACCCGCATCACGGCTGCCATTTATTGAGC
ACCTGCTGTGTGCCAGGCACTTTACCCACATGCTCCCAGTGTGTACTCATGACAACCCTGTGGGACAGGG
ACTCATTATCACCAGCAAGGAGACTGGAGTACACGTGCCCAAGGTCATGCTGCAAATTGGTGGCAGGACT
GGGGCTCAAACTCCAGAGCCCGACTTTCTGACCAGGGGCCACGCTGGCCCTCACTGCACTCCAGCTCTGC
AGCCTACCCGCCCAATCCCTGTGCAGGCTGGGAGGGTGCTCTTGGGGGAGTGGCCACCGAGCCCCTGGCC
CTGGTTACTGCCTCTTGAGGACACTGGCATCTGGGCTGGAGAACAGGAGCCCGGGGTGGGGTAGGGCATG
GGGACAATCACATCTTCAGAGGAGGCAGCAAAGTGGTGCGGGATGCAGGGACGGACTTGCCAGATGGCAG
CTCCAGGTTCCAGGAAGGCAGGCCTTGGATGCTCCGAAGAGGTGGTAGAAAGGTGTTTTTAGAAAGGTGT
TTTGGCTGCCTCAGGGTGGTTGGAGAGACTCCAGGAGAGACTGGCAGAGGTGCCTCAGGGGCAGGGAGCA
GACAGACCTGCCCTGGGAAGGGGCATTTGGCTTCCCTGAATCCAGCCCAAGGCTAGAAGACAGGGCCCCT
CTCCAAGCTGTCAGCGCCCCTCGGATGCCCAGTGTGGTGTGCTGGGCGCCATCAGCATCACAAGGCACTA
CGCTGCTGGGGCGGTTGTCCTATTTCTGTCTATGCCAGTGTGGTTTCTTCACCCTGCCCAGAAGGGCTGT
GGCAGCCCCACGATATCCCACCCTGGGTCTGGGTCTCACGGGTGTCCTGTGAGGGGCTTGCATTTGTGGT
GGTCTCTGAGGCCACCTCAGCAACGGAGCTGGCGACACGCCAAGCAACAAGGCATCTTGCGGAAAATTCA
GCCAGTGTCCTGCCCCTCCCTTCGGCTCAGCACCCCGCAGGGCACAGGCTGTCCGCCCGGTGGTCTGGCC
CTTGGGGAATGCGTCAGGGTGACCAGATCCACCATGCTAGCAGCCAGGTCACTGTTGGGATTGCACGGTC
GTCACGAGCTGCCTTTCCTATCCACACACCCAGCCAGGACCCAGCCCACCACTCCCGACTGCAGCCCCGG
CCTCTGCGGTGAGCACCATCCTTGGGAAAGCACCCCTCCTCCACTCCGGTGCCCCACTCCAAGGAGCAGA
GGGAAATGGGAATTGAGGTGTCCCGGTTTGTACAGTTAGGAAGGGATGTAAAACGGAACTAGATTTTGAT
TTTGAAGAGTGTATTAACCAGAATTGTGCTATGTAGGTGTTTGTTTGAAGAAAAACATACCAGATTAGTC
TTTGTTTTTGAAACAGCTTCCCCAGTTGTCCTTTTTCTTACCAGCTGGGTGGTCTGGTGCCCCTGACAGC
TGAGTGCCTGCTTTACGGACACGCAGTAATGCCGAAGATTTGCGGGGGAGGACATAGGGCTGTCCCCGGG
ATTCACCTGCTGGCTGTGGTCTCTGCCCACTGCTTCTGTCCTTGGAAAGCAGGGCAGGAGGCAGCATCCC
CAGGGGCCTCTATGTGGGAGGGAGGGACACCTGGGGTCACAACCCAGGGAGGGAGGGTCACAGCCCAGGG
AGGCTGGGAGCTGCTCCAAGGCCCTGGAACTCTGCCTCAGTCGCGGCATGCTGGAGAGGGGTACGGACTT
ACTTTCTTGGAGTTGTCCCAGGTTGGAATGAGACTGAACTCAAGAAGAGACCCTAAGGGACTGGGGAATG
GTTCCTGCCTTCAGGAAAGTGAAAGACGCTTAGGCTGTCAACACTTAAAGGAAGTCCCCTTGAAGCCCAG
AGTGGACAGACTAGACCCATTGATGGGGCCACTGGCCATGGTCCGTGGACAAGACATTCCTGTGGGCCAT
GGCACACCGGGGGGGATCAAAATGTGTACTTGTGGGGTCTCGCCCCTTGCCAAAAGCCAAACCAGTCCCA
CTCCTGTCATTGGACGTTTCTTCCCATTCCCTCCTCCCAAATGCACTTCCCCTCCTCCCTCTGCCCCCTC
CTGTGTTTTGGATTTCTGTTCACTCAGAATTGTAAATGTTTAGTTGTGACCATGACGTATTGTTTGGGTC
AATGTCCCTTTCCAATGCATACTAATATATTATGGTTATTATATATGAATATATTTAATGACATGGAAAA
AGTTGTGGATTTTCTTTCTTTCCTTTTTTTTGGGGGGGGGTGGGGGGTTGGTTAGAGTTGTAATGGACCC
AGATGGAACTTGTAATGTGGGCCCCACATGATAGAACTAAATTCAGATATCATTAAATAAACTCTTGTAC
ACTA
【０４３５】
MAD2L2          GeneID: 10459
>gi|187960078|ref|NM_001127325.1| ホモサピエンスＭＡＤ２有糸分裂停止欠損様２（酵母）（ＭＡＤ２Ｌ２）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
TGCCCCCAGCCGAGGGGCAGCCCCGGGGCCGGGCCCGGCGCGCACCCGGCCAGCGCGCCCTCGCCAGCTG
CGCTCTGAGTTCTGGGCCAGCTCCCCAGAGGCCTAGGCGCCGCCGCCGCGAGGGCGCGGGGCAGACAAAG
GAGGCAGACAAAGGCGGGCGCAGCCCAGCAGCCGTGCGGGCACCGGGCGAGGCAGGCCCACTCCTCCCGG
TAGCGGGAAGGATGACCACGCTCACACGACAAGACCTCAACTTTGGCCAAGTGGTGGCCGATGTGCTCTG
CGAGTTCCTGGAGGTGGCTGTGCATCTCATCCTCTACGTGCGCGAGGTCTACCCCGTGGGCATCTTCCAG
AAACGCAAGAAGTACAACGTGCCGGTCCAGATGTCCTGCCACCCGGAGCTGAATCAGTATATCCAGGACA
CGCTGCACTGCGTCAAGCCACTCCTGGAGAAGAATGATGTGGAGAAAGTGGTGGTGGTGATTTTGGATAA
AGAGCACCGCCCAGTGGAGAAATTCGTCTTTGAGATCACCCAGCCTCCACTGCTGTCCATCAGCTCAGAC
TCGCTGTTGTCTCATGTGGAGCAGCTGCTCCGGGCCTTCATCCTGAAGATCAGCGTGTGCGATGCCGTCC
TGGACCACAACCCCCCAGGCTGTACCTTCACAGTCCTGGTGCACACGAGAGAAGCCGCCACTCGCAACAT
GGAGAAGATCCAGGTCATCAAGGATTTCCCCTGGATCCTGGCGGATGAGCAGGATGTCCACATGCATGAC
CCCCGGCTGATACCACTAAAAACCATGACGTCGGACATTTTAAAGATGCAGCTTTACGTGGAAGAGCGCG
CTCATAAAGGCAGCTGAGGGGGCACCTGCCACCCCACTGATGCCCAAACTGTCAGACTTTGGGGGATCCC
CGCCTAGGGCAGTGCTGCATGGCTGCCCTGATTCCAAGTGCTCTTATCGCCTCTGTGTGTGGATCGCCCG
CCCCAGCCCGGGGCCGCTCAGGTCTGCTTGGAGGATGCCTCCCCCAGGAGGGCAGTGAGGGATGCCGCAA
CCTCGACTTCTCAGCCTCCTGGGGTTCCGCCGGCCAACACTGTCTGTCTCAAATACTGTGCTGTGAGTTG
TTTCAATAAAGGGGCCCCAAGGGCTGGGCTGAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
AAAAAA
【０４３６】
TTLL7           GeneID: 79739
>gi|94536792|ref|NM_024686.4| ホモサピエンスチューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー７（ＴＴＬＬ７）、ｍＲＮＡ
GCTTGGGCAGCGACAGCTGTTCCAGGCACTCCGCGTCGAGCACCGGAGTCCCGAGCCGTGGCTGCCACGG
GCGGTGGGCGGGCGGAGGAGAGCACCGGACCACCAGTGCAGGCTGCCGAGTCGGGGCGGCCGCCCACGGG
GAAGCTGCGAGGCGCGGGAGCACCTGGGGGACCGCTTGCAGCGGGGACGCGAGGACCCGGGCTGGGCTTT
CCTCACCCGGGTACCTTGTTATCCCATAACTTTGGTATCCTGAAATCTGAGGATTCCACCAAGATAATAT
GATAAGAACTTTCAGTGATTTGGGGCCATATCCTACTTAGACTAATGTGGAATTTCCAGATTTCCTGAGA
GCTTGGTACAGCAGCACACACTGCTTGCTAATCAGCACAGGCAATAATGCCATCTCTGCCTCAAGAAGGA
GTTATTCAGGGACCCTCTCCCCTGGATTTGAATACAGAATTACCTTATCAAAGCACAATGAAAAGGAAAG
TCAGAAAGAAGAAAAAGAAGGGAACCATTACAGCAAATGTTGCCGGGACAAAGTTTGAAATTGTTCGTTT
AGTAATAGATGAAATGGGATTTATGAAAACTCCAGATGAGGATGAAACAAGTAATCTTATATGGTGTGAT
TCTGCTGTTCAGCAGGAGAAAATTTCAGAGCTGCAAAATTATCAGAGGATCAACCATTTTCCAGGAATGG
GGGAGATCTGTAGGAAGGATTTCTTAGCAAGAAATATGACCAAAATGATCAAGTCTCGGCCTCTGGATTA
TACCTTTGTTCCTCGAACTTGGATCTTTCCTGCTGAATATACTCAATTCCAAAATTATGTGAAAGAATTG
AAGAAAAAACGGAAGCAGAAAACTTTTATAGTGAAACCAGCTAATGGTGCAATGGGTCATGGGATTTCTT
TGATAAGAAATGGTGACAAACTTCCATCTCAGGATCATTTGATTGTTCAAGAATACATTGAAAAGCCTTT
CCTAATGGAAGGTTACAAGTTTGACTTACGAATTTATATTCTGGTTACATCGTGTGATCCACTAAAAATA
TTTCTCTACCATGATGGGCTTGTGCGAATGGGTACAGAGAAGTACATTCCACCTAATGAGTCCAATTTGA
CCCAGTTATACATGCATCTGACAAACTACTCCGTGAACAAGCATAATGAGCATTTTGAACGGGATGAAAC
TGAGAACAAAGGCAGCAAACGTTCCATCAAATGGTTTACAGAATTCCTTCAAGCAAATCAACATGATGTT
GCTAAGTTTTGGAGTGATATTTCAGAATTGGTGGTAAAGACCCTGATTGTAGCAGAACCTCATGTCCTGC
ATGCCTATCGAATGTGTAGACCTGGTCAACCTCCAGGAAGCGAAAGTGTCTGCTTTGAAGTCCTGGGATT
TGATATTTTGTTGGATAGAAAACTAAAGCCATGGCTTCTGGAGATTAACCGAGCCCCAAGCTTTGGAACT
GATCAGAAAATAGACTATGATGTAAAAAGGGGAGTGCTGCTAAATGCGTTGAAGCTACTAAACATAAGGA
CCAGTGACAAAAGAAGAAACTTGGCCAAACAAAAAGCTGAGGCTCAAAGGAGGCTCTATGGTCAAAATTC
AATTAAAAGGCTCTTACCAGGCTCCTCAGACTGGGAACAGCAGAGACACCAGTTGGAGAGGCGGAAAGAA
GAGTTGAAAGAGAGACTCGCTCAAGTACGAAAGCAGATCTCACGAGAAGAACATGAAAATCGACATATGG
GGAATTATAGACGAATTTATCCTCCTGAAGATAAAGCATTACTTGAAAAGTATGAAAATTTGTTAGCTGT
TGCCTTTCAGACCTTCCTTTCAGGAAGAGCAGCTTCATTCCAGCGAGAGTTGAATAATCCTTTGAAAAGG
ATGAAGGAAGAAGATATTTTGGATCTTCTGGAGCAATGTGAAATTGATGATGAAAAGTTGATGGGAAAAA
CTACCAAGACTCGAGGACCAAAGCCTCTGTGTTCTATGCCTGAGAGTACTGAGATAATGAAAAGACCAAA
GTACTGCAGCAGTGACAGCAGTTATGATAGTAGCAGCAGCTCTTCAGAATCTGACGAAAATGAAAAAGAA
GAGTACCAAAATAAGAAAAGAGAAAAGCAAGTTACATATAATCTTAAACCCTCCAACCACTACAAATTAA
TTCAACAACCCAGCTCCATAAGACGTTCAGTCAGCTGCCCTCGGTCCATCTCTGCTCAATCACCTTCCAG
TGGGGACACCCGCCCATTTTCTGCTCAACAAATGATATCTGTGTCACGGCCAACTTCTGCATCTCGGTCA
CATTCCTTAAACCGTGCTTCCTCCTACATGAGGCATCTGCCTCACAGTAATGATGCCTGCTCTACCAACT
CTCAAGTGAGTGAGTCTTTGCGGCAACTGAAAACAAAAGAACAAGAAGATGATCTAACAAGTCAGACCTT
ATTTGTTCTCAAAGACATGAAGATCCGGTTTCCAGGAAAGTCAGATGCAGAATCAGAACTTCTGATAGAA
GATATCATTGATAACTGGAAGTATCATAAAACCAAAGTGGCTTCATATTGGCTCATAAAATTGGACTCTG
TAAAACAACGAAAAGTTTTGGACATAGTGAAAACAAGTATTCGTACAGTTCTTCCACGCATCTGGAAGGT
GCCTGATGTTGAAGAAGTAAATTTATATCGGATTTTCAACCGGGTTTTTAATCGCTTACTCTGGAGTCGT
GGCCAAGGGCTGTGGAACTGTTTCTGTGATTCAGGATCCTCTTGGGAGAGTATATTCAATAAAAGCCCGG
AGGTGGTGACTCCTTTGCAGCTCCAGTGTTGCCAGCGCCTAGTGGAGCTTTGTAAACAGTGCCTGCTAGT
GGTTTACAAATATGCAACTGACAAAAGAGGATCACTTTCAGGCATTGGTCCTGACTGGGGTAATTCCAGG
TATTTACTACCAGGGAGCACCCAATTCTTCTTGAGAACACCAACCTACAACTTGAAGTACAATTCACCTG
GAATGACTCGCTCCAATGTTTTGTTTACATCCAGATATGGCCATCTGTGAAACAGAAGGGAAGATCGCCA
TTGGTTATACATAACAGCAATTCATTTTTTTCCTCTGAAGTTGAACATGCAAAGAACATGACCATTAAGT
GCTGTTTTATGTATATAAGACATATATATGTGTGAAAATATATGCACATATGCACCCTAATAACATATAT
TTATTATATTAAATGATATATGAAAGAAGAATTAGCAGAAAATGGAATATAAGACTTAACCTTTCTGGAA
ACGTAATAAACCATGTTAAAATTGTTTACACAAATATGTGAATGTCTAGAATCTGCTAGGTTTATAATTA
ATTCCTTCCTACTAGAAATGTTATTTTTGCTGCAGAGTATATAAAACAAATTGATCTTGAAGATCCAATT
ACAGTGTTAAATTATTTTCTAGATAACATGCCTTTTGACCTGAAAAAGGGTTTAGTATAATACCTTAAAA
ATTCTCATATATAGTAGCCATTTTAAATGAAACAAAAAGATTTAGAAGCCTGGTGTTGCTTGATGATAAG
ATTAAGAAGTTTAAAACGGGTTTATCATTACTATAGCACACTGTAAAGTGCTAGAAAAGTCATAACCTGA
TTCTCCAA
【０４３７】
SCARA3          GeneID: 51435
>gi|33598923|ref|NM_016240.2| ホモサピエンススカベンジャー受容体クラスＡ、メンバー３（ＳＣＡＲＡ３）、転写バリアント１、ｍＲＮＡ
TGAGTCCCGGCCGGAGCCCCACGGCCGCGGGCGGCGCCTAGGACGGCGATCCGCGCCCTGGAGGATCCGC
CGGCCGCCCGGCTCCACTACAGCTCCAGCCGCCTGCAGCGGGGCCCTCCTGAGGCCCCAGAGGAAGAGAC
CATGAAAGTGAGGTCGGCCGGCGGCGATGGAGATGCCTTGTGCGTTACAGAAGAGGACCTGGCGGGTGAC
GACGAGGACATGCCGACCTTCCCATGCACCCAGAAGGGCCGGCCAGGGCCCCGCTGCAGCCGCTGCCAGA
AGAACCTATCTTTGCACACATCGGTGCGGATTCTTTACCTCTTCCTGGCCCTGCTCCTGGTGGCCGTGGC
TGTGTTGGCCTCTCTGGTTTTCAGAAAAGTGGACTCTCTCTCCGAAGACATCTCCTTGACCCAGTCTATT
TATGACAAGAAGCTTGTGTTAATGCAGAAAAATCTCCAGGGCCTGGATCCGAAAGCCCTGAACAACTGCT
CTTTCTGCCATGAAGCTGGGCAGCTGGGGCCAGAGATCCGAAAACTGCAGGAGGAGCTGGAGGGAATTCA
GAAGCTGCTTCTGGCCCAGGAGGTGCAGCTGGACCAGACCTTACAGGCCCAGGAGGTGCTCTCCACCACC
AGCAGACAAATCTCCCAGGAGATGGGCAGTTGCTCCTTCTCCATCCACCAGGTTAACCAGTCTCTGGGGC
TCTTCCTGGCCCAGGTGAGAGGCTGGCAGGCCACCACAGCTGGCCTGGACCTCTCTCTGAAGGACCTCAC
CCAGGAGTGCTACGATGTCAAGGCTGCAGTGCACCAGATCAACTTCACCGTGGGGCAGACTTCCGAGTGG
ATCCACGGGATCCAGCGGAAGACAGACGAGGAGACCCTGACCCTCCAGAAGATTGTCACCGACTGGCAGA
ACTACACACGGCTCTTCAGCGGCCTGCGCACCACCTCCACCAAGACTGGAGAGGCGGTCAAGAACATCCA
GGCCACCCTGGGGGCCTCCTCACAGCGCATCAGCCAGAACTCAGAGAGCATGCACGACCTGGTACTCCAG
GTCATGGGCTTGCAGCTGCAGCTGGATAACATCTCGTCCTTCCTGGATGACCACGAAGAGAACATGCATG
ATCTTCAGTACCATACCCACTACGCCCAGAACCGCACTGTGGAGAGGTTTGAGTCTCTGGAAGGACGCAT
GGCTTCTCACGAGATTGAAATTGGCACCATCTTCACCAACATCAATGCCACCGACAACCACGTGCACAGC
ATGCTCAAGTACCTGGATGACGTGCGGCTCTCCTGCACGCTGGGCTTCCACACCCATGCCGAGGAGCTCT
ACTACCTGAACAAGTCTGTCTCCATCATGCTGGGCACCACAGACCTGCTCCGGGAGCGCTTCAGCCTGCT
CAGTGCCCGGCTGGACCTCAACGTCCGGAACCTCTCCATGATCGTGGAGGAGATGAAGGCAGTGGACACA
CAGCATGGAGAAATCCTTCGCAATGTCACCATCCTACGAGGTGCCCCCGGCCCTCCAGGACCAAGAGGAT
TCAAAGGAGATATGGGCGTGAAAGGGCCTGTTGGCGGCAGAGGCCCGAAAGGAGACCCCGGCAGCTTGGG
CCCCCTGGGACCCCAGGGTCCTCAGGGGCAACCTGGAGAGGCCGGGCCTGTGGGAGAAAGGGGCCCTGTT
GGCCCTCGAGGGTTCCCAGGCCTCAAAGGCTCAAAGGGCAGCTTTGGAACTGGAGGGCCGAGAGGACAGC
CAGGCCCAAAAGGGGACATAGGGCCCCCAGGGCCAGAAGGGCCCCCGGGGTCTCCAGGGCCCTCAGGGCC
TCAGGGAAAACCGGGAATTGCAGGGAAGACAGGGTCACCAGGCCAGCGGGGGGCCATGGGGCCTAAGGGT
GAACCAGGGATCCAGGGTCCCCCTGGTCTCCCGGGGCCTCCAGGTCCACCAGGAAGCCAGAGCTTCTACT
GAGGAGGGCTGTGGCAGAGCCACTGTCACACAGAATGCCGGAGGGGCGCAGAGCAGATCCAGGCCCCAGA
AAGCCTCACCTACAGACAGCTGTGGTCCTCTGATTCCAATGAGGGGGCTCCCCAGGGCTGACCCTGCAGC
TTTGGGCTCCCCCATAGTGACTGTGCCATAGGAAAGCAGCCCCTCCTCACACATACATGTGCACATGCAC
ACACATGCATGCACACACATGCACACATACACGCACATGCACACATACACATGCATGCACACATACACAG
GCATACATGCATGCACACACACATGCACGCACACACACATGCACACATACACGTGCACACATACACAGGC
ACACATGCATGCACACATACACATGCACACACACATGCACACATATATGCACAGGCACACACATGTACGC
ACACACACATGCACTGCACACATATCCATGCACACAAACACATATATACACATGCACATACACAGATTTT
TCTGCTGGCCAGGTGGGCCAACTGGGTTTCCCTGGCTGGGCAGGAGGAGAGGGCAGAGGAAGACCCCCTC
TCCTGTGACTGAGCCTGCCAGGGAGGCAGCTACCTCGGGAGGAAGGTCTCACATCTGTCTCTGGGCACCC
ATGCTGGCCAGCAGTTTCCCAGGGCTCCCTGGGGTTGAAAAGCCCCAAGGAAACCTTTGCGGGTGGGGCG
TTACTGCCAAAACTCCAGAGGCAAAGTGGACCTGGCAACCACAAGACCCTCCCCATAAGCAGGGGACCAG
CATACCCGGGAGCTGTCCCTGTCTGTCACAGCACAGTGGGGCCACGAGGCTGACATTCTCTGGCCTTGCA
CACAGTGCCCCCTGAGAAGTTCAACATTTATTTCTTCACGTGTCCAGAAAATTCCTCAATTCATCCTTGC
CTCTGCCCTTCAGGAGCAGCCTGGAAGGAATCCAAGCAGGAGTTTCATCTGCATGGGGGCACTCTGCAGG
CCCTGGAACATTGGGCCTGAGTGGAGATGGGAGACAGAGGCAGGCCAGAAGGTTCTCTCTGCACAGCTGC
CTCCCTTGCTCTCCCTGAGGCTGGCCTGCCCCATTCCCCAAGGGGGCTCCTCTGGAGTGGTGGGGAGGAT
TAGGCTGCAGAAGGGCCAACCCCTTGCAACAGGGCAGCTCTCGCCTCCCGCACACGGCTCTCCTGATCAC
AGCTGCATGCCGACCTTGTCCCACCGGGACCCACAATGGCCCGAGCCCTCTTTGCATGGGCAGCCAGCTG
GACTAGGAGTGGGAAGGGCCTGGACACTCACAGAGGCCCCCTCTGTCATCACTCCTTGGCACCCACCAAC
TTCCTGCACACACTGGCAGAGAGGGGCGCTGGGAAATCACCCCACAGGGTGGAGGTCTCCTGTTGGCTAC
ACTCTAAAGCTGCTTTGCCTTCATGTTCAAACAGATTCAGGCACCACCCCCTCCACCGCCCGCAAGGTTA
GGGCATAGAGTTGTCTCCTTCCCAACACGGACCCAGAGAGCAGCCCTTCCCTGCTCAAAGCCTTTCCGCA
CCCTCCTGACTGTCCTGGATGTGCAACTGG呔䝔䅃呃䍇䍁䍁䍃䅃䝃䍇䅃䝔䅔䍁䍔䍔呃呇䍃戼㹲䄊䅃䅔䝔呁䅁䅔䍃呁䍔䝔䅃䅔呇呁䅔呃䅇呃䅃呇䅁䝁䝁呃呁呔䍃䝁䅇呇㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖䜊䑁㑄䈵䜠湥䥥㩄㐠ㄶ㰶牢ਾ朦㭴楧㡼㤶ㄹ㌴簵敲籦䵎た㔱㜶⸵簲鮃菣떂菣ꢂ菣릂ꋥ隮臥ꊭ迥뎁볯꺼볯趐若颪냥Ꞁ胣캁袼볯ꆼ볯꒼볯閼볯覼胣趽볯꺼볯㲡牢ਾ䝁䝃䍔䝇䍁䅔䍃呇䝔呇呔䍃䍇䅁呃䍔呃䝇呁䅔䍔呃䝃䍃䅁䝇䍁呔䝔䅃呁呁呁呔呔戼㹲䌊䝃䍃呔呔呃䝇䅁䝇呁呔䝃呃䍇呔䍃䝃䅁䝇䍔呔䝇䍁䅇䍇䍇䍔䅔䍇䍔䝔䝔䝇䅁䝇㱔牢ਾ呔䝔䝇呃呃呃䝇呃䝃䅇呔呔䍇䅁呔䍔䍔䍃䝔䝇䅇呃䍇䝃䝔䅇䍇䝃䅃䍔䅃呃呇䝇呁戼㹲吊呁䅁呔䍇䅁䅃䝔䍁䍇䝔䅇䝁䝁呃䝃䝔䍇呇䍇䅇䅃䍁䍇䝇䝃䅃䅇䝁呁䍇䝁䍁䝇䝔㱁牢ਾ䍃䍇䝃䝃呇䝇䝁䅇䍇呔呔䝇䝔䍇䝃呃䅃䍇䍇䅃䝇呁䝃䍃䍔䍁䝁䝔䝇䝇䝔䅔䝃䝁䍔戼㹲䜊䍇䅃䝁呔䅇䝔䅁䝔䝔䅇䍃䅃䅇䅃䍇呇䝇䍔呃呃䍇呃呃䝔䍇䅃呔䅇䝃䝁䅇䝇䝁䅇㱇牢ਾ䅇䝔䍁呁䝃䍃呃䍇䅁呁䍃䍁呔䅃䝃呃䅃䍔䅃呇䍃呔呃䍇䝔䝔䍁䅁䝃䍁呁䅃䍁呁䝃戼㹲吊䍇䝇呇呇䝃䝇䅃䝔䅃䍇䍇呃䝇䝃䅃䍇䍔呃䝇䅇䅇䍇䝃䍇䝃䝁䍁䍃䝁䝇䅃䍃䍁䝃㱁牢ਾ䝇䍃䝃䝁䍁呃䍇呁䝔䍔䍔呃䝇䍔䍁䅇䍁䍃䍔䍁䍁䝇䍁䍇呃䝇䅁䅇䍇䅃䝃䍇呔䝇䝔戼㹲䜊䝁呇䝇䍃䝁呃䍁䝔䝃䅁䅇䅁䍇䝃䝇䍇䅁䅃䍁䅃呇䝇呇䍃䍃䅔䅃䍔䍔䍔呔䅃䝇䅁㱃牢ਾ䍇䝔䝁䍇䍃呔䍃䅃䍇䝁䅃䅇呁呃呇䝔䝁呔䍇䝔䍃䍁䅁䍁䅁䅁䅁䅔䅃呁䅁呁呁呔䅇戼㹲䄊䍃䍃呃䍃䍃䍃䅃䍇䍁䅁䍃䍃䍃䅃䅁䍁䅁䍃䅃䍁䍃䍁䅇䝇䍁䅃䍔䝇䝇䍇䝁䝁䍔呇㱔牢ਾ䝇䝁䍁䝔䅁䅇䝇䅁䅇䝇䝁䅇䝇䝁䅁䝇䝇䝁䝔䝁䝃䍇䝃䍃䍃䅃䝇䍇䝇䝁呁䍃䝁䅇䍇戼㹲吊䝇䝃䍇䝃䍃䅇䍔䝃呁䝇䝁䅁䝇䝇䝇䍁䍃䝁䍇䅃䍇䝁䅇䅇䅃䝇䍁䍃䍃䅇䝁呃䅇䝇㱃牢ਾ呃䝔䝇呁䝇䝁䅃䅇䝁䍃䝇䝁䝔䍇䝇䝇䅃䝃呃䍇䝃䍃呔䍃䍃呁䅃䝃䅇䝇呇䍃䝁䍁䝔戼㹲吊䍃䍁䍔䝇䝇呇䝇䝁䝔䝁䍁䝔䍁䝔䅃䝁䍃䍃䍁䍃䍔呃䝔䝁䍁䝔䅇䍇䝔䍇呇呃䍇呁㱁牢ਾ䝃䝁䝁䍁呔䝇呔䅇䍁呔䝇呔䝇䍔呃䝔䍔䝔䅃䍃呃䝃䍁䅁䅇䍃䍁䍁呔䝔䝇䍁呔䝇䅇戼㹲䜊呃䝇䝇呃䅇䝁呔䍇䍔䝔䅔䍃䅃䝔䅁呃䍃䅃呇呔䍇䅇呁䅔䅔䅇䅇䅃呁呃呁呔䝔呔㱁牢ਾ呃䝔䅃呃䝔呔呁䍔䅇䍁䅃呃䅇䅇䍇䅇䅇䝔䝇䅁䍇呁䝁呁呁呃呁呁呔呔呁呔呃䍁䅔戼㹲吊䅇䝇䍇呃䝔䅔呁䅁呁呔呃䅁䝁䍃䍔䝔㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖䌊䑁㑍†††††䜠湥䥥㩄ㄠ㤹㌷㰱牢ਾ朦㭴楧㉼㘱㘸㜹簶敲籦䵎ㅟ㔴㤲⸶簱鮃菣떂菣ꢂ菣릂듧麃軦肝裥邭볯袼볯ꆼ볯궼볯覼胣趽볯꺼볯㲡牢ਾ䝔䅃䝇䝔䍃䝇䍇䝃䝇䝁䝃䝁䝃䍇䝇䝃䍇䝇䝃䍇䝇䝃䍇䍁䅃䝔䝇䍃䝇䍇䍃䝇䝃呃䍔戼㹲䌊䝁䝔䍇䝃呃䍇䝔呃䍇䝔䝔䝇䝃䍇䝃䝃䍇䝇䝇䍃䝁䝇䍇䝁䅇䅃䝇䅁呇䍁䝁䍁䝁䝁㱁牢ਾ䍁呇䅇䅃呇䝇呃䅇䝇呇䝇䝇䝔䍇䝔䝁呁䅃䍃䝔䍃呇呃䍇䍁䅃呇呁䅇䝔䝇䍔䅃䅔呇戼㹲吊呇䅃䍔䅃䅇䍁䍃䝁䍃䝃䍇䝁䍁䍃䍔呔呃䍔䅁䝔䍇䍁䍃呇䍇呃䝔䅁䝇呁䅇䍇呇呔㱃牢ਾ䅃䍇呔䅇䝇䝁呔呃䍃䍃䍁䍇䝃䝇䝔䝃䅇䍔䝃䍇䍔䍔䝁呁䍇䍃䍇呃䝇䝁䅇䝃䝁䝇䝇戼㹲䜊呃呁呔呃䍇䅃䍇䍔䅔䅃䅃䅇䝁䍁䍁䍃䍁䅃䍃䝁呁䝔䍃䍁䍇䍔䍁䝇䅔呃䝁䝔䍇䍃㱃牢ਾ䝁䝁䅁䍔呃呇䝇䝔䅇䝇䍔䝃䝇䝁䅃䝇䝃呇䝁䝁䝇䝃䍇䅇䝇䝔䅇䍇䍔䝁呃䍇呃䝃呔戼㹲䌊䝃䝃呇䍃䝃䍔䝃䍇䝔䍃䍁䍃䝔䝃呃䝇䅔䍃䝇䅇䍃䍇䅁䝇䝁呃䅇䅁䝇䝁䝔䝁䅃䍇㱁牢ਾ䍇䅃䝇䅁䅁䝔䍇䅁䝇䍔䝔䅇䍇呇䝇䅃䝁䅃䅃呇䍁䝇呔䍔呇呇䝇䍁䝃䅔䝁䅇䝃䍁䝇戼㹲吊䝇䅔䍔呁䅃䍔䝔䝔䝁䍇䍇䝁䅁䍃䝁䍇䍇䝔䍃呃䍃䝇䍁䍁䝁䅃䝁䅃䅇䝃䅃呇䍁呇㱇牢ਾ呃䝇呁呇䍇䝁䅔呃䍃䍃䅃䝃䍇䍃䝇呁䍔呁䍇呃䍃䅃䝁呃呇䝇䝔䝁䝇䝁䝇䝁䍁䍁䍇戼㹲吊䝇䝔呔䅇䝃䝔䝔呃呇䅃䝃䝇䅇䍁䍃䅃䝇䍃䅁䍁䅃䅇䍔䝃呃䝇䅁䍃䍇䝇䅇呁䅇呇㱃牢ਾ呔䝔䍃䝇䝁䝁䝇䝃䅇䝇䍃呇䝇䅇䅇䅇䝃呃䅃䝃呃䍇䝃䝇䍔䝔呇呁䍃䍇䝇呁䅁䝃䍇戼㹲䄊䍃䅔䅃呃䝔䝃䝁䍇呇䍃䅁䅔䝁䅃䝃䍇䅃䝔䝃䝁䝇䝃呃呃䍁呇䍁呔呇䝇䍔䅔䝃䍁㱃牢ਾ呃䝇䝔䝃呇䝇䅔䅇䝇呃䅃䅇䝃䍔䝇呔䍃呃呁䍇䅃呔呇䝇䍇䝇䅃䍔呃䝇䝃呃䍇䝔呇戼㹲䜊呔䍔䝔呁䅃䅔䝔䝔䝔呃䝁䝔䝇䅃䝔呇呃䝇䝔呃䝃呇䍁䝇䅃䅇䝁䝇呔䍃䅔䍔䝔䍁㱃牢ਾ䅃䝃䅁䍇䅃呇䝇呃䝔䅇䝔䅁䅃䝇䅇䅇䝁䅃䝁䝁䅁䍇呃䍔呃䅃呁䝇䅃䍇䅇䝃䅇䅃䅃戼㹲䄊䅇䝇䅁䝁䝁䅇呁䍔呔䅃䍔䝔䍁䍃䅔䍔䍃䅃䍃䍃䝁䍇呃䝁䍇呃䝇䍇呃䝇䍇䝔䝇呇㱃牢ਾ䍃䍃䍃䍁䝔䍃䝁呃䍇䅁䝇䅁䍃䝁䅃䅁䅇䅃呔䅔䍃䝁䝁䍔䝔䝇呁䝇䝔䝇呃䍔䍔䍃䍃戼㹲䌊䍁䅃呃䅁䅃䍃䍔䝁䍁䍇呔䝇䍇䝁䝇呁䝇䝇呇呇䝔䅇䝔䍃䝔䅇䍔䍔䝔䅔䝁䝇䍃䝁㱁牢ਾ䝁䝔䝁䝇䍃䅃䅇䝇䍔䝔䝇䍔䍃䍃䝁䝇䝇䅃䝇䝇䍃䅁䝁呇䍃䝁䍁䍃䍃䅃䝁䍔䅃呇䅇戼㹲䜊䝇䅃呇䝁䝇呁䝔䝇呔䝇䝇䅇䝁呁䅁呃䝇䝇䅇䝁䍇䅃䝇䍇䍃呃䝁䍇䅔䅃䅁䍁䅃䝇㱔牢ਾ呃䝔䝔䝇䅇䝇䝇呇䅃呇呔呃䝇䅇䝁䝇䝔䝇䝇䝇䍇䝁䝇䅁䝇䝇䅁䅃䅃䅇呔䍔呔䝔䝇戼㹲䜊呇䍃䅔䅇䍃䍃呁䍇䅃䍇䅃呔呇䅁䅇呇䍔䅃䅃䅇䍇䍔䝔䝇䅃呃䍔呔䝔䅃䅁䍇䅃䝔㱔牢ਾ呔䍇䍁䝇䝔䝇䝇䅇䝔䝇䝔䝇䝇䅇䝇䍇呇䝇䅁呁䝁䝇呁䍔䝔䝔䍔呔䝔䝔䍔呁䅁呃呔戼㹲䜊呁䝇䝇䍇䝁䝔䝁䝇䝁䍁䝁䍃䍃䅁䍃呃呔䍔䍔䅃呁䍃䍃呃䍔䍃䅃䝇呔䍃䝔䝇呃䍃㱃牢ਾ呃䍔䍔䍔䅔䍃呔呃䍃䍃䅃䍁呇呃呇䍃䅃䍔䅃䅔呔䝔䍔䍔䍔䝔䍔䅃䍃䅃呃䍃䝔䝇䝇戼㹲䜊䍇呃䍔䍃䅃䍔䍔䍔呃䍃䝁䍇䍃䍃䝃䝇䅇䝇䝇䅇䅁䝇䝁呔䝔䝇䅇䝇呁䍔呇䝇䍔呔㱃牢ਾ呁䝇呔呔呁呁呁䅁䅔䅔呔䅁䅁䅁䍔䅁䅁呇呃呇呁䅇䅁呁呁䅃䅇呔䍇䍁䍃䍃呃呃䍃戼㹲䌊䅃呔䍃䝔䍇呔呔䍇䍃䍃呔呔䍔呔呇䅔䅁䅁䍁䅁䅁䅁䅃䅁䅁䍁䅁䅁䅁䍃䍁䍁䍁䍁㱁牢ਾ呔呔呇䍁䝇䝇䝔䝇䅇䝇䝇䅁䝔䝇䅇䝇䝇呇呔䝇䅃呁呃䅃呃䅁䍃䍁䅃呔䅁䍁䝔䝁䅇戼㹲䜊䝁䅁੃䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䑄䑈‱†††††敇敮䑉›〸㈸㰱牢ਾ朦㭴楧㑼ㄵ〲ㄱ簲敲籦䵎た〳㌶⸷簱鮃菣떂菣ꢂ菣릂볯꒼볯꒼菣ꆃ苣뎃郥覜볯袼볯꒼볯꒼볯覼胣趽볯꺼볯㲡牢ਾ䅁䝃䅃䍇䝔䝃䍇䝇呃䍇䝇呇呃䝃䝔䝇䝇䝃䅇䍇䝇䍔䍇䝃呃䍇䝃䍃䍇䝁呃䝃䝇䍔䝇戼㹲䜊呁呔䅇䅁䅇呔䝁䅁䍁呔䝃䝇䝔䅇䅇䝇䍇䝇䝃䍇呇䝔䅁䝔䝔䝔䍇䝇䅁䍇䍇䝔䝇䝇㱔牢ਾ䅃䝃䍇䍔䝃䝃䝃䍃䍇䝃䅇䅃䍇䝃䍇䝇䝃䍔䍔䅃䅃䍇呁䅇呁䅔䍃䝃䝇䍃䍇䝇呇䍃䍃戼㹲䄊䝃䅇䍇䍃䝃䝁䅃䅔䍁䝇䍃䅇䝇䝃䍇䝇䝃䍇䝇䝃䍃䝔䝇䝁呃䝇䍇䍔䝁䍁䍇䅇䝇䍃㱁牢ਾ䍇呇䍔䝇䝃䍇䝇䝃䍔䝔呃䍇呔䝃䝁䅃䍃䝔䍃䝃䍇䝇䝇䍁䍃䝇䍁䅇䝃䍇䅇䝃䝔䍃䍃戼㹲吊䝇䍃呃䍇䝔䝃䝃䝇䅇䍁䍃䝇䍇䝔䅃呔䝔䍇䍇䝃䝇䅃䍃䅇䝃䍁䅃䅃䍁䅃䍃䍁呃䝃㱃牢ਾ䍇䝔䅇䍃䍃䝔䍃䍔䝁䝔䍁䅇䅇䍁䅔䝔䍁呔䅃䍇䍔䝃䍃䅇呇䝃䝇呃䍃䍔䍇䝔䝃呃䍁戼㹲吊䍁䝁䝃䝁䝇䝔䝁䝁䝃䍇䝇䝃䍇䝇䅃䍇䍔呃䝔䍔䍇䝔䅃䍃䝃䍃䍇䝁䅃䍇呃䍃䍇䝔㱇牢ਾ䍔䍃䅇䝃䅁呃䝃䝇䝇䍇䝇䝃䍇䍇䅇䅃䝇䝁䝇䍔䍃䍃䝇䝇䅁䝁䅇䅁䝃䅔䍃䝃䍇呔䝇戼㹲䌊䝇䍃䝃䍇䝇䍃䝃䍇䍁䝃呃呁䅇䝇䅔呇䅇䝃䅇䍇䝔䝇䍃䝃䅇䝇䝁呇䍁䍇䝔呇䍔䅔㱃牢ਾ䅁䝇䝁䅇䅃䝁䅁䅇䍃䝔䅇䝁䍃呃䍔呁䝃䍇䅔䝃䍁䍔䍇䍔䝃䅃䍔䅇䍇䍔䍇呃䍔䝃䅇戼㹲䌊䍃䝔呃䍇䝁䍁䅃䝃䝇䝔䍃䝃䍇䍃䅃䝇䍇䝇䝇䍁䝃䝇䍁䝇䝃䍁䅃䝔䝔䝔呃䍃䍃䅃㱃牢ਾ䝇䍇䍃䝁䍃䍔䅃呇䍔䝃䅇䅇䝁呁䅇䝃呁䅇䝇䍁䝃䝃䍃䝔䝃䍇呔呃䍇䅃䅇呇䍁䅇䝃戼㹲䜊䝇䅃䝃䝁䍃䝇䝁呁䝇䝔䅇䍇呔呇䅇䍁呁䝃䝁䍃䝔䝔䝔䝃䝔䝃䝇䍇䝇䍃䍔䅔䝃䝁㱇牢ਾ䝔䅇䝔䝔䍁䍃䅁䝇䝁䝁䝔呃䍁䍃䝇䝔䅔呃䝇䅁䍃䝁䍇䝔呁䅁䅁䅔䍃䝁䅔呁䍇呇䝇戼㹲䄊䅃呇䝇呔䅔呔䅇䝃䍇䍁呔䝇䅃䍇呃呃䝁䅁䅇䝇䅁䅇䅁呇䅁呔䅔呁䝔䝁䅃䝁䅁䅃㱔牢ਾ呃䅃呁䝔呔呔䝁䝇䍇䅃䍇䝁呁䍇䝁䅇䅁呁呔䝃呁呁䝔䅁呇呇䅃䅁呁䍃呁䝁呁䝇䅁戼㹲䄊䝁呁䍇䝔呔䅃䅔呇呔䅃䝁呔䅇呇䝃䅁䍁䅃䝔䝔䅇呃䝇䅃䅃呇呇䝇呁䅇䝁䅔䅔䍔㱔牢ਾ呔呁䝁䝔呁䍇䅁䅃䍁呁呃䅁䅁呔䍇䅁䅇䍁䝁呔䍁䍃䅁䅁䍁䝔䝇呁呔䍔䅔䅁䍇呁䅃戼㹲䄊呇䝁䝔呇䍁䅃䅇呃䍔呁䝁䝁呇䅔䝔䅔䅇䝁䅁䍇䅃䅃呔䝁䅁䅇䅃䝁䍃呁䅃䅃䅇呃㱁牢ਾ䍃䅃䅔呔呇呁呔呇䝔䝔䅃䝔䍇呁䝔䝇䅃䅇䅁呁䝇䍁䅃䝁䅇䝁䅁呔呁䅃䅁䅁䅔䅃䍇戼㹲吊呁䅇䝔䝁䝁䅁䍇䝔䅃䝁䅁䅁呁䝁䅁䅇䅁䝇䅃呔呔䍔䅃䍁䅃䝔䅃䍁䍁呁呇䝔䅁呔㱔牢ਾ呃䍇呃呇䝔䝁䝔䍇䝇䍔䅁䅁呃䅔呃呃䝔呁䝇䝁䍁䍁䝔呔䅇呔䍃呁䅔呃䍃䝔䍁䅁䝁戼㹲吊䍁䅇䝇呔䅔䝁䝇呁呁䍇䝔䅁䅃䍇䝁䝔䅃呁䝇䍁呁䅁䝔䅔呔呁䍁䅔呇䍃䍁呔䅔䅔㱇牢ਾ䝁呁䅇䍁䅔呇䅔䅁䝇䍃呔䅃䍇䅁䅇䍇䝔䅁䍔䅇呔呇呁䍔䍃呔呔呃呇䍔䍔䝇䅁䍔䅃戼㹲䜊䍁呔䝔䅁䅇䅁䅁䝇䝇呇䅁䝁䍔䍔䅁䅔呇呁䅃䅃呔䍃呔䝇䅇䝔䝔䅔呁䅔呃䅔䝔䍁㱁牢ਾ䅔呁䅇呃䝇呃䝇䅁䍔䅃呇䍔䝇呃呇呁䅇䍁䝁呔䍇䝔䅃䅁䝁䅇䝁䅁䅇呇䝔䍃䝔呁䅇戼㹲䄊䝃呁䝇呁䅇䍇䅔䝔䅁䅇䍁䅇䅃䍔呔呃䝔呁䅇䍁䍔䅔䅔䅔䍁䅔䅁䝃䍁䝇呃䅇䝁䅇㱁牢ਾ呁䝁䅁䅇䍁䝇呃䍔䍁䝇呁䝔䅁䝁䅃䍔呁呃呁䅇䅃䅃䅁䅃䍃䝔䍃呔䅁䅁呔䅔䝁呇䝔戼㹲䄊䅇呁呔呃䍔䝔䅔䝔䝇呁䍃䍃呁䅔䍇䝁呔呔呃䝔䍇呇䝔䝃䝔䍇呁䍃䍇䍃䝁䅇䅁䅔㱃牢ਾ䝔䅇䝁䍔䅁䅇䍃呁呁呔䝔䍃䅔䅇䅇䅇呔䝔䅔䍁䝃呇䅔呃䅁呁呁呔呔䅃䍔呃䍁䝁呁戼㹲䌊䅃呇䝇呃䅔䅔䅇呔䝁䅁䍃呁䅔呁䍁䝔䅁䍁䍇䅔䅃䍇䅁䅃呔䍔䍁呃呇䍃䝁呁䍃䍁㱔牢ਾ䝇䅔䅃呁䍁呔䅃䅁䍔呃呔䍁呃䅔䝔䅁䅃䅔䝔䅁䍇䅃䝁呃呔呃䅃䍁䍃䝁呃䅁䝁䅁䍃戼㹲吊䍁呃䅃呇呔䅃䅇䅇呁䅇䝁䍇呁呔䅃䍁䅃䅔䍃䅁䍇䍃䝔䝔䍁呃䅃䍃䝁呔呔呇䍃䝃㱃牢ਾ䝃䍁䍁䅔䝔䅇䅇呁呃呁䅁䅃䅁䅔䅔䝇䅃䅁䍇䅁䍇呁呁䅔䝇䝇呃䍇䅔䍇呁䝔䅇䅁䝇戼㹲䜊䍁呔䝇䝁䅇呁呇䝔呔呃䅃䝁呁呔䝇䍁呇䍔呁呃䍁䅁䅃䅃呇䅃䍔䝔䅁䍁呁䅃䅁䝁㱁牢ਾ呃䅃呁䝇䅁䅇䝔䝁䅁䅇䝁䍃䝁呔䍇呃䅃䍃呔呃䍇䅔䍃䍁䝃䅔䝇䅇䅃䅃䅇䍃呃䍔䅃戼㹲䌊呁䝁䅃呇䍔䝔䍇呔䍃䍔䅇呔呃䍇呁䝔䅇呇䝔䅇䍔䍁䝁䅇呔䅇呔呔䅇䍁䍔䝁䝁䅁㱇牢ਾ䍇呃䝔䝔䅇䅇䍇䝃呃呁䝔呇䅃䍇䝔䍔䍁呇䝃䅃䅔呃䍇呃呁䝔呇䅃䍔呃䝔䅇䝔呔䍇戼㹲䌊呃呔呔呃呔䅔䍁呃䍔呁呇呁䅁䍁呁䅇䍇䍁䅇䝔呁䅇䝔䅃䅁䍁䍃䅁呔䅔䅇䍔䅃呁㱃牢ਾ䝔䅁呃呃呃䝔䅁䝇䍁呁䅇呁䝇䍃䅔䅁䍁䝔呁呔呔呔呔呔䍔䝃呔䅁䅁䝔䝔䝔䝔䍔䅁戼㹲䜊呁䍁䝇䝁呁呔䅃䝇呇䅔䅁呇呁呁呔䅃呇呔䍔呔䅔䝇䍇䅁䅃䅔䅔呔䝔䅁呔䅔䅁䝁㱃牢ਾ䍁呔䅔呔䅔䅁䅁䅁䅁䝁䅁呇呔䍔䝁呔呃䅇䝁䅁呇䅃呔䅔䅃呇呔䍇呁䅃呔呔䅁呔呁戼㹲䜊䝁䍔䝔䍁䅁䅁䍃呔呃䍃䝁䝁䅁䍔䅁䍇䅁䅇䍃䝔䅇䝔䝔䅁䅇䝁呇呔䝇呇䅁䍁䝔䅃㱔牢ਾ呇䅁䝁䍇䅔䅃䅁䍔䍁䅁䍔䝔呁䍔呃䍃䅃䅁䅔䅔䅁䝇䅃䅔䝔䅇䍁呁䅁䝔䅔呔䅁䍃䅁戼㹲䄊呇呁呇䅔䅔䅁䍔䅁䅁呁䝇䍔䅁䝇呔䅃䍇呁呁䍔䅔䅔䝔䅁䅇䍔䍁䅁䝇䝔呇呁䝃呔㱔牢ਾ䅔䅇呔䍔䅔䝔䅁䝇呃呔䅃呔䝔䅔䅃䍔䍃呔䝔䅁䅁䅁䅔䅔䍁䝁呁呔䅁䅁䝔呔呔䅇呁戼㹲吊䅔䍁呔呇呔䝁䅁䅁䍁䅔呁䍇呔䅁䅁䅃呁呁呔䅇䍁䅔呃呇呁呔呁䅁呔䅔呔䍁呃呃㱁牢ਾ呁䝔呃呔呁呔䅃呇呇呁䅇䅇䅃呔䍁䝔呔呔䅁䝔呔䝔呃呔䅇䍁呁䅁呔䅔䝁䅁䍃䝁呁戼㹲吊䅔呔呔呃呁䝁䝔呁䅁䍁䍃呔呔呔呃䅃䅇䍁䍔䅃䍔呔䝔䅔呃呃䍔䝁呁䅇呁呁呁䝁㱁牢ਾ䅃呃呇䝇䅃䅔䅃呔呔呔呔䅃呔䅁䅁䍁呔呁䝇呃䍔呁䍁䅁䅁䅁䅁䅁䅁䅁䅁ੁ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ呂㍇††††††敇敮䑉›〱㔹㰰牢ਾ朦㭴楧ㅼ㔹㘹㐳㔰牼晥乼彍〰ㄱ〳ㄹ⸴簱鮃菣떂菣ꢂ菣릂볯뒼볯閃苣龃菣벃菣뎃菣벃볯袼볯뒼볯鎼볯膀믨馆菣ꪃ苣뎃菣醼胣趽볯꺼볯㲡牢ਾ䍃呃呃䍔䝃䝇䍃䍇䅇䍇䍃䍃䝔䝃䝃䍃䍇呔䝔䝇䍇䝔䝃呃䅃呃䝃䝔䝔䝃䝃呃䝃䍔䝃戼㹲䌊䍃䍇䅃呇䍃䍔䍔䅁䝃䝃䝃呃䝔䍇䝃䍃䝃䍁䅇䝃䝃䝇䝁䍃䍇䍁䍇䍇䝃䅇䝃䝁䍇䍔㱇牢ਾ呃䍇䍇䍔䍃䝔呔䍇䍃䝁䝃䝃䝇䍃䝃呔䅇䝇䝃䅇䍇䍃䍔䝁呔䍃䝃䍇䅃䝇䍁䍁䝇䍔䝔戼㹲䜊䍇䝃䍃䅇呁呃䍃䝇䍃䅇䝁䝁䝃䍇䝇䝃䍇䝁䝃䍇䝇䅇䅁䅁䅁䝔䅁䅇呁䅇䅁呔䍇䝔㱃牢ਾ䝃呔呇呃䍔呔呔䍔䍁䅁䝇呃䝁呔䝃䅁䅁䅃䝔呁䅁呇䝔䅁䅁䅁䅇䝇䅃呇䝔䝁䝁呇呔戼㹲䜊呃䅇䅇䅁呔䅇䍃呃䅁䅔呃䍔䅁䅇䅁䅁䅔䅔䅁䅁䍔䍁䝔呇呁䍃䝁䅁䅁䍁䅃䍔䅇䅁㱇牢ਾ䅇䅃䝇䍃䅔䅃䅇䝔䅔呔䝃䝔䍔䅁䅔䅁呔䍔䝁䝁䝁呔䅇䍔呃䅇䝔䍔呃䅇䅁䍇呃呇䅇戼㹲䄊䅁䅃䍇䝔䅃䍔呔呇呁䝁䝔䍁呃䝇䍇呔䍇䅃䅁䝇䝁呃䅃呃呃呃䝇呇䝇䍁䍃呁呇䅇㱇牢ਾ呇呇䍇䝔䍔呇䝁䝁呁䝇䝇呔䍔䍁䅃䝔呔䝇䍃䝁䍁䝔呃呃䅃䅁呃䍃䝔䍁呃䝃䝔呁䍃戼㹲䜊䍃䝃䍃呔䝇䍃䍔䍃䅁䝁䝃呃䝇呁䅔䅃䝇䝃䝔䝁䍃䍁䝔䝃䍃䝃䍇呃䍃䍔呃呔呔䅇㱔牢ਾ䅔䝔䅔䝔䅇䅇䅇䅁䅁䅃呁䍇呁䍔呁䝔呔䍇䅃䍇呔䝔䅁䅁䅔䅁䅇䝔䝁䅁䅃䝁䅇䝔䝁戼㹲䄊䍔䍔䅃䝇䅁䝁呔䍁䅃䝇䍇䍃呔䅇䅔䝁呇䅔䍃䍔䝔呁䅔䍔呁䍔䝁䅇䍔呃呃䍔呔䅃㱇牢ਾ呁䅇䝁䅁䍁䅁呇䅁䝇䅁呁䝇䅁呇䅇䅁䍃䅃呇䍔䝇䝔䍁䝔䅃䍇䝃䅃䝁䍔呃呇呇䍁䅃戼㹲䜊呁呔䅃䅇䍁呔呁呁呔䍃䍁呃呃䍔䅃呁呇䝇䅃䍃呃呔䍇䍃䝁䅁䅁䅁䍇䅃䝇䅁䝔䅔㱔牢ਾ䝃䝁䝇䅁䝔䍇䅃䍔䝁䅁䍔䍁䅔䍔呃䍃䍔呃呇䍔䅃呔䝔呇䅔䍔䅃䅁䍔䝁䝇䅁䅇䅁䅁戼㹲䄊䅔䅁䍃呁呁䝃䍃䅃呁䍔䅃呇䅇䅃䝔䝇䅔䍃䍔呃䍃䝔䅇呁䍇呁䝔䝔䍁䝃䅇呁䅃呃㱇牢ਾ䅇呔䅁䍔呃䅃䅃䝔呔䝁䅃䍃䍔䍁䅔䍁呔䝃呔呔䝔呁䝔䝔呔䝇䝔䍔呁呇䝔䝁䅁䅁䝁戼㹲䜊䅔䅇呁䅁䍁呃䅔呃䍁䍁呁䅔䅁䝁呔䅁䅁呇䍔呔䍁䅔呁䝁䅔呇䅇䝁呔䝁呁䝇䍇䅃㱁牢ਾ䍁䅃䍔䅁䍁呔呁呔呔呁䝁䅁呇䅔呔䅇䅇呁䅁䍔呔䍔呔䅁䅁䅁䅔䅔䝔䅃呃呔䝁呁呁戼㹲吊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