(57)【要約】  ３−アシルオキシラン−２−カルボキシレートおよびヒドラジン化合物から４，５−二置換ピラゾールカルボキシレートおよび２，４，５−三置換ピラゾールカルボキシレートを製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2012506388.tif 000011
の化合物の製造方法であって、
式中、Ｒ１は、水素であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシ、およびアラルキルからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシ、およびアラルキルからなる群より選択される１以上のさらなる置換基を任意に有するか；または、Ｒ３およびＲ４は、共にＣ３−５アルキレン基を形成し、故に、５〜７員環の一部であり、前記環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有し、
式
【化２】
2012506388.tif 000012
の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で規定した通りである化合物の、
式
【化３】
2012506388.tif 000013
のヒドラジンであって、式中、Ｒ１は上で規定した通りであるヒドラジンとの反応を含む製造方法。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルからなる群より選択され、各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルからなる群より選択される１以上のさらなる置換基を任意に有し、好ましくは、Ｒ３およびＲ４はアルキルまたはアリールであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、共にＣ４アルキレン基を形成し、故に、６員環の一部である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該反応は、酸の存在下で行われる請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
当該酸はアルカン酸、好ましくは、Ｃ２−５アルカン酸であり、より好ましくは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、２−クロロプロピオン酸およびｔｅｒｔ−ブタン酸からなる群より選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
当該反応は、溶媒の存在下、好ましくは、アルカン酸、アルコール、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−アルキルピロリドン、フラン、チオフェン、ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、またはそれらの混合物からなる群より選択される極性溶媒の存在下で行われることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
当該反応は、アルカン酸および／またはアルコールの存在下で行われ、好ましくは、前記酸は、Ｃ２−５アルカン酸であり、前記アルコールは直鎖状または枝分かれしたＣ１−Ｃ１２アルキルアルコールであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
当該反応は、還流条件下、任意に、加圧された容器内で行われることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の、式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルからなる群より選択され、各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルからなる群より選択され、各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシ、およびアラルキルからなる群より選択される１以上のさらなる置換基を任意に有するか、または、Ｒ３およびＲ４は、共に連鎖基（chaining group）を示し、主鎖は３、４または５つの炭素原子を含み、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有し、
式ＩＩの化合物は、
式
【化４】
2012506388.tif 000014
の化合物であって、式中、Ｒ２は上で規定した通りであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、１以上のハロゲン原子により任意に置換されるＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、または、Ｒ５、Ｒ６および硫黄原子は、共に５、６または７員環の飽和もしくは不飽和複素環基を形成し、前記複素環基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有する化合物を、
式
【化５】
2012506388.tif 000015
の化合物であって、式中、Ｒ３およびＲ４は上で規定した通りである化合物と反応させることにより得られることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、上記Ｒ３およびＲ４は同一であり、各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基を任意に有するか；または、Ｒ３およびＲ４は、共にＣ３−５アルキレン基を形成し、故に、５〜７員環の一部であり、前記環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、４，５−二置換ピラゾール３−カルボキシレートおよび２，４，５−三置換ピラゾール３−カルボキシレートの製造方法に関する。
【０００２】
ＪＰ−Ａ ２００１−３４２１７８は、２，５−二置換ピラゾール３−カルボキシレートを得るための、アルキルα，γ−ジケトアルカノエートの置換されたヒドラジンとの反応について開示しており、４位の置換基は、クロロメチル化により第２の段階で導入される。βおよびδ位の両方にアルキル置換基を有するアルキルα，γ−ジケトアルカノエートは、不安定であるか、または存在さえせず、これは例えば、対応するラクトンの形態でのみ単離され得る「エチル３−メチル２，４−ジオキソペンタノエート」である。Ｂｅｃｈｔ Ｊ．−Ｍ． ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００６，６２，４４３０−４４３４を参照されたい。
【０００３】
本発明の目的は、４，５−二置換ピラゾール３−カルボキシレートおよび２，４，５−三置換ピラゾール３−カルボキシレートの代替の製造方法を提供することである。
【０００４】
特許請求の範囲に記載されるのは、式
【化１】
2012506388.tif 000002
【０００５】
の化合物の製造方法であって、
式中、Ｒ１は、水素であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルからなる群より選択される１以上の置換基を有し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルから選択される１以上の置換基を任意に有するか、または、Ｒ３およびＲ４はともにＣ３−５アルキレン基を形成し、故に５〜７員環の一部であり、前記環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基を任意に有し、
式
【化２】
2012506388.tif 000003
【０００６】
の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で規定した通りである化合物の、
式
【化３】
2012506388.tif 000004
【０００７】
のヒドラジンであって、Ｒ１は上で規定した通りであるヒドラジンとの反応を含む製造方法である。
【０００８】
本発明の方法の好ましい実施形態において、各々のアルキルは、独立して、Ｃ１−２０アルキルであり、より好ましくはＣ１−８アルキルであり、各々のアルケニルは、独立して、Ｃ２−２０アルケニルであり、より好ましくはＣ２−８アルケニルであり、各々のアルキニルは、独立して、Ｃ２−２０アルキニルであり、より好ましくはＣ２−８アルキニルである。
【０００９】
特に好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルからなる群より選択され、各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルからなる群より選択される１以上のさらなる置換基を任意に有し、好ましくは、Ｒ３およびＲ４はアルキルまたはアリールであり、各々は上述した通り置換されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、共にＣ４アルキレン基であり、故に６員環の一部である。アルキルまたはアリール置換基の各々、およびＣ４アルキレン基は、上述した通り任意に置換される。
【００１０】
反応は好ましくは、酸の存在下で行われる。
【００１１】
好ましい一実施形態において、酸は有機酸である。より好ましくは、前記有機酸は、アルカン酸、好ましくはＣ２−５アルカン酸、より好ましくは酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、２−クロロプロピオン酸およびｔｅｒｔ−ブタン酸から選択される。
【００１２】
別の好ましい実施形態において、酸は、非酸化性無機酸である。好ましくは、前記無機酸は、ブレンステッド酸、例えば、臭化水素酸、塩酸もしくはホウ酸、またはルイス酸、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、臭化スズ（ＩＩ）、臭化スズ（ＩＶ）、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、トリアルキルアルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、三塩化アルミニウム、塩化スカンジウム、臭化スカンジウム、ヨウ化スカンジウム、塩化チタン、臭化チタン、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化バナジウム、塩化クロム、塩化マンガン、塩化ジルコニウム、臭化ジルコニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化イットリウム、塩化モリブデンもしくは塩化ルテニウム、もしくは塩化ランタニド、例えば、三塩化ランタン、三塩化セリウムもしくは三塩化イッテルビウムである。
【００１３】
本発明の方法は、溶媒の添加なしに行うことができるが、好ましい実施形態において、反応は溶媒、例えば、アルカン酸、アルコール、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−アルキルピロリドン、フラン、チオフェン、ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ジクロロメンタン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、クロロヘキサンまたはそれらの混合物の存在下で行われる。より好ましい溶媒は、アルカン酸、アルコール、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびＮ−アルキルピロリドンから選択される極性溶媒である。
【００１４】
さらに好ましい実施形態において、アルコールは、直鎖状または枝分かれしたＣ１−１２アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１，２−エタンジオール、１，２−ブロパンジオール、１，２−ブタンジール、２，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２，３−プロパントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノアセテート、トリエチレングリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテルまたはトリエチレングリコールモノアセテートである。特に好ましくは、Ｃ１−６アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、２，２−ジメチルプロパノール、３，３−ジメチル−２−ブタノール、２，２，２−トリクロロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、２−プロペン−１−オールまたは２−ジメチルアミノエタノールである。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、アルコールは、ベンジルアルコールまたはフェノールであり、各々は任意に置換される。適切な例は、フェノール、ベンジルアルコール、トリチルアルコール、４−クロロフェノールおよび４−ニトロフェノールである。
【００１６】
適切なエーテルおよびチオエーテルは、例えば、ジアルキルエーテルおよびチオエーテル；１または２個の酸素または硫黄原子を含む環状エーテルおよびチオエーテル；ならびに、独立して、Ｃ１−６アルキルである直鎖状または枝分かれしたアルキル部分および１以上のハロゲン原子により任意に置換されるフェニルであるアリール部分を含むアルキルアリールエーテルおよびチオエーテルである。
【００１７】
さらに好ましい実施形態において、エーテルおよびチオエーテルは、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラフドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、エチルメチルスルフィドおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルスルフィド、１，４−ジチアン、テトラヒドロチオフェン、およびそれらの混合物から選択される。
【００１８】
適切なスルホンおよびスルホキシドは、例えば、スルホランおよびジメチルスルホキシドである。
【００１９】
溶媒は全て、混合物として、任意に水の存在下で使用することができる。
【００２０】
更なる好ましい実施形態において、反応は還流条件下で、任意に、加圧された容器内で、より好ましくは、２０〜１８０℃の温度で行われ得る。
【００２１】
アルキルの語は、直鎖状または枝分かれしたアルキル基を示し、一方、「Ｃ１−ｎアルキル」は、１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を示す。Ｃ１−１８アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシルおよびオクタデシルを示す。
【００２２】
アルキレンの語は、直鎖状のアルキレン基を示し、本願において、これは炭素環の一部である。「Ｃ３−５アルキレン」は、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、即ち、Ｃ３Ｈ６−ｐ−、−Ｃ４Ｈ８−ｐ−または−Ｃ５Ｈ１０−ｐ−を示し、ここで、ｐは整数であり、水素とは異なる、前記アルキレン基に結合している独立した置換基の可能な最大数を示し、これは２つの残基、好ましくはＲ３およびＲ４に結合し、故に、環式化合物を形成している。
【００２３】
ここで、アルケニルの語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または枝分かれした基を示し、一方、「Ｃ２−ｎアルケニル」は、２〜ｎ個の炭素原子を有するアルケニル基を示す。Ｃ２−６アルケニルは、例えば、エテニル（ビニル）、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イルまたはヘキセン−１−イルを示す。
【００２４】
ここで、アルキニルの語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または枝分かれした基を示し、ここで、「Ｃ２−ｎアルキニル」は、２〜ｎ個の炭素原子を有するアルキニル基を示す。Ｃ２−６アルキニルは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルまたは１−ヘキシニルを示す。
【００２５】
アルコキシの語は、直鎖状または枝分かれしたアルコキシ基を示し、一方、「Ｃ１−Ｃｎアルコキシ」は、１〜ｎ個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す。Ｃ１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシを示す。
【００２６】
アリールの語は、芳香族基を示し、これは、１以上のハロゲン原子、アミノ基および／または任意に置換されるＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシもしくはジ−Ｃ１−６−アルキルアミノ基により任意に置換され、ここで、アルキルまたはアルコキシ部分は、１以上のハロゲン原子により任意に置換される。Ｃ６−２０アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルおよび上述したそれらの誘導体を示す。
【００２７】
アリールオキシの語は、酸素原子を介して結合した芳香族基を示し、前記芳香族基は、１以上のハロゲン原子、アミノ基および／または任意に置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基により任意に置換され、ここで、アルキルまたはアルコキシ部分は、１以上のハロゲン原子により任意に置換される。Ｃ６−２０アリールオキシは、例えば、フェノキシまたはナフチルオキシおよび上述したそれらの誘導体を示す。
【００２８】
アラルキルの語は、芳香族基を示し、これは、アラルキル残基のアルキル部分が直鎖状のＣ１−８アルキルであり、アリール部分は好ましくは、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルから選択され、これらは、１以上のハロゲン原子、アミノ基および／または任意に置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基により任意に置換される。
【００２９】
本発明の主な目的は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の反応である。しかしながら、式ＩＩの化合物は、ピラゾールの製造のための出発化合物としては開示されていなかった。可能な経路はスキームＩに示される：
【化４】
2012506388.tif 000005
【００３０】
残基ＲａおよびＲｂは、それぞれ、上述の残基Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ３を示す。ＲａとＲｂが異なり、共に非対称的に置換されたアルキレン基を形成しない場合、化合物ＩＩは、２つの異性体からなってもよく、ここで、Ｒ３およびＲ４は、交換される。
【００３１】
式ＩＶ、ＶおよびＩＩの化合物を得るための反応順序は、Payne G.B., /. Org. Chem. 1968, 33, 3517-3523から既知であるが、ピラゾールの合成に関連して開示されているわけではない。残基Ｒ５およびＲ６は、独立して、１以上のハロゲン原子により任意に置換されるＣ１−６アルキルであるか、または、Ｒ５、Ｒ６および硫黄原子は、共に５、６または７員環の飽和または不飽和複素環を形成し、前記複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有する。
【００３２】
式ＩＩの化合物を製造するための１つの重要な経路は、スキーム１の方法であり、故に、本発明のさらなる側面は、式ＩＩの化合物を安価な出発物質から提供することである。
【００３３】
さらに特許請求の範囲に記載されるのは、式
【化５】
2012506388.tif 000006
【００３４】
の化合物の製造方法であって、
式中、Ｒ１は水素であるか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアラルキルから選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルからなる群より選択される１以上の置換基を有しており、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、アルキル、アルケニル、アルニキル、アリールまたはアラルキルから選択され、それらの各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、アリールオキシおよびアラルキルから選択される１以上の置換基を任意に有するか；または、Ｒ３およびＲ４はともにＣ３−５アルキレン基を形成し、故に、５〜７員環の一部であり、前記環はハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有し、
式
【化６】
2012506388.tif 000007
【００３５】
の化合物であって、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で規定した通りである化合物の、
式
【化７】
2012506388.tif 000008
【００３６】
のヒドラジンであって、式中、Ｒ１は上で規定した通りであるヒドラジンとの反応を含む製造方法であり、ここにおいて、式ＩＩの前記化合物は、式
【化８】
2012506388.tif 000009
【００３７】
の化合物であって、式中、Ｒ２は上で規定した通りであり、Ｒ５およびＲ６は、独立して、１以上のハロゲン原子により任意に置換されるＣ１−６アルキルからなる群より選択されるか、またはＲ５、Ｒ６および硫黄原子は、共に５、６または７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有する化合物を、
式
【化９】
2012506388.tif 000010
【００３８】
の化合物であって、式中、Ｒ３およびＲ４は上で規定した通りである化合物と反応させることにより得られる。
【００３９】
好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は同一であり、Ｒ３およびＲ４の各々は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１以上の置換基を任意に有するか；または、Ｒ３およびＲ４は、共にＣ３−５アルキレン基を形成し、故に、５〜７員環の一部であり、前記環は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１以上の置換基を任意に有する。
【００４０】
好ましい実施形態において、式Ｖのスルホニウム化合物のＲ５−Ｓ−Ｒ６部分は、対応する化合物、例えば、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、エチルメチルスルフィドおよびテトラフドロチオフェンに由来する。
【００４１】
さらに、２，４，５−三置換ピラゾール３−カルボキシレート（ここで、Ｒ１は水素以外の置換基である）は、４，５−二置換ピラゾール３−カルボキシレート、即ち、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は水素である）をＮ−置換ヒドラジンと反応させることにより容易に得られることが強調される。
【００４２】
例
以下の例は、これらに限定されることなく、本発明に従う方法がどのように実施されるかについて説明する。
【００４３】
例１：化合物ＩＶａ（化合物ＩＶ：Ｒ２＝エチル、Ｒ５＝Ｒ６＝メチル）
エチルブロモ酢酸（１０６ｇ、６３５ｍｍｏｌ、１．０等量）およびジメチルスルフィド（４５．６ｇ、７３４ｍｍｏｌ、１．１６等量）のアセトン溶液（２００ｍＬ）を３日間（ｄ）攪拌し、その間、白色固体が沈殿した。沈殿をろ過により回収し、真空下乾燥し、白色固体として化合物ＩＶａを得た（１２０．０ｇ、８２．６％）。
【００４４】
例２：化合物ＩＶｂ（化合物ＩＶ：Ｒ２＝エチル、Ｒ５およびＲ６＝−（ＣＨ２）４−）
テトラヒドロチオフェン（１０．７０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびエチルブロモ酢酸（１６．７０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（４０ｍＬ）を３日間攪拌した。沈殿を回収し、アセトン（６０ｍＬ）で洗浄し、ろ過により回収し、白色固体として化合物ＩＶｂを得た（２１．４ｇ、８４％）。生成物は更に精製することなく化合物Ｖｂの製造に直接的に使用することができる。
【００４５】
例３：化合物Ｖａ（化合物Ｖ：Ｒ２＝エチル、Ｒ５＝Ｒ６＝メチル）
０℃において、化合物ＩＶのトリクロロメタン溶液（７５ｍＬ）に１２．５Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（６０ｍＬ）をそれぞれ添加した。混合物を、１５分、室温（ＲＴ）まで暖め、室温で２０分間攪拌した。有機相を分離し、水相をトリクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせられた有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下濃縮し、液体として化合物Ｖａを得た（１１．１８ｇ、７５．５％）。
【００４６】
例４：化合物Ｖｂ（化合物Ｖ：Ｒ５およびＲ６＝−（ＣＨ２）４−）
化合物ＩＶｂ（８．３０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のトリクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、１２．５Ｎ ＮａＯＨ（２．６ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１９．６ｍＬ）をそれぞれ添加した。混合物を、氷浴冷却しながら、さらに１５分間、１５〜１７℃でさらに１５分間、攪拌した。有機相を分離し、水相をトリクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせ、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、減圧下濃縮し、黄色液体として化合物Ｖｂを得た（５．３０ｇ、９３％）。
【００４７】
例５：化合物ＩＩａ（化合物ＩＩ：Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル）
２，３−ブタンジオン（５．８７ｇ、６８ｍｍｏｌ、１．０等量）のトルエン溶液（１７ｍＬ）を、化合物Ｖａ（１０．１ｇ、６８ｍｍｏｌ、１．０等量）のトルエン溶液（６８ｍＬ）に、４８℃で、２時間以内に滴下した。添加後、室温に冷却するまで、溶液を同じ温度で１時間攪拌し、さらに室温で１８時間攪拌した。残渣のトルエンを減圧下除去し、残渣をトルエン（３×３０ｍＬ）で再度洗浄した。トルエンを減圧下除去し、オイルを得て、これを次に真空蒸留に供し、１０４〜１０６℃（１ｍｂａｒ）の沸点を有する薄黄色のオイルとして化合物ＩＩａを得た（５．０ｇ、４２．６％）。
【００４８】
例６：化合物ＩＩｂ（化合物ＩＩ：Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｒ４＝フェニル）
１，２−ジフェニルエタン−１，２−ジオン（ベンジル、２．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８ｍＬ）を、化合物Ｖｂ（２．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２等量）のトルエン溶液（８ｍＬ）に、４５〜４６℃で２時間以内に滴下した。混合物をさらに１時間、４５〜４６℃で加熱し、室温で１８時間攪拌した。反応した混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；１２：１；ｖ：ｖ）に供し、化合物ＩＩｂを黄色液体として得た（２．２ｇ、収率：７４％）。
【００４９】
例７：化合物ＩＩｂ（化合物ＩＩ：Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｒ４＝フェニル）
ベンジル（９．６５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２３ｍＬ）を化合物Ｖａ（６．８０ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．０等量）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に滴下し、４５〜４６℃で２時間以内に４５℃まで加熱した。反応を、４５〜４６℃でさらに２時間、室温で１８時間攪拌した。反応した混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；１２：１；ｖ：ｖ）に供し、化合物ＩＩａを無色の液体として得た（９．８０ｇ、収率：７２％、純度：＞９５％）。
【００５０】
例８：化合物ＩＩｃ（化合物ＩＩ：Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝エチル）
３，４−ヘキサンジオン（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）を、化合物Ｖｂ（２．１０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２等量）のトルエン溶液（８ｍＬ）に滴下し、２時間以内に４５〜４６℃まで加熱した。混合物をその温度範囲において１時間加熱し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応した混合物を減圧下濃縮し、黄色の液体として化合物ＩＩｃを得た（２．０ｇ、９５％）。
【００５１】
例９：化合物ＩＩｃ（化合物ＩＩ：Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝エチル）
３，４−ヘキサンジオン（３．４２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８ｍＬ）を化合物Ｖａ（５．０６ｇ、３５ｍｍｏｌ、１．１７等量）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に滴下し、２時間以内に４６〜４７℃で加熱した。混合物をその温度範囲で１時間加熱し、室温でさらに２４時間攪拌した。反応した混合物を減圧下濃縮し、褐色の液体として化合物ＩＩｃを得た（５．３ｇ、収率：８８％、純度：＞９７．９％）。
【００５２】
例１０：化合物Ｉａ（化合物Ｉ：Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル）
フェニルヒドラジン（１４０．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．３等量）を、０℃で酢酸（５０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、０．８７等量）のエタノール溶液（１ｍＬ）に添加した。溶液をさらに５分攪拌し、次に、２５℃で化合物ＩＩａ（１７２．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ、１．０等量）のエタノール溶液（２ｍＬ）に添加し、エタノール（１ｍＬ）ですすいだ。溶液を加熱し、３時間還流した。溶液を冷却し、揮発分を減圧下除去した。混合物に、塩化メチレン（２５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、塩化メチレン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせられた有機相を濃縮し、褐色の液体を得て、これをシリカゲル上のカラムゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；８：１；ｖ：ｖ）に供し、黄色の液体として化合物Ｉａを得た（２０３ｍｇ、８３％）。
【００５３】
例１１：化合物Ｉｂ（化合物Ｉ：Ｒ１＝水素、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｒ４＝メチル）
ＩＩａ（３０３ｍｇ）およびヒドラジン水和物（８０％、１３２ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）を加熱し、３時間還流した。粗混合物を濃縮し、シリカゲル上のカラムゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；３：１；ｖ：ｖ）に供し、白色固体として化合物Ｉｂ（２４．５ｍｇ）を得た。
【００５４】
例１２：化合物Ｉｃ（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝メチル、Ｒ２＝エチル）
メチルヒドラジン（６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、ＩＩａ（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物をエタノール（１ｍＬ）で希釈し、加熱して２時間還流した。次に混合物を冷却し、減圧下蒸発させた。残渣を塩化メチレン（２５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３に溶解した。相を分離し、水相を塩化メチレン（２×２５ｍＬ）により２回洗浄した。有機相を組み合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。化合物Ｉｃをカラムゲルクロマトグラフィーにより黄色のオイルとして分離した（９０ｍｇ、４９％）。
【００５５】
例１３：化合物Ｉｄ（化合物Ｉ：Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝フェニル、Ｒ２＝エチル）
フェニルヒドラジン（３．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．７０等量）を、酢酸（０．８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、０．８６等量）のエタノール溶液（１６ｍＬ）に、冷却温度調整のために氷水浴を用いて、５分以内に添加した。溶液をさらに５分攪拌し、次に化合物ＩＩｂ（４．８０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３２ｍＬ）を室温で１０分以内に添加した。溶液を７時間還流した。混合物を冷却し、揮発分を減圧下除去した。混合物に塩化メチレン（６０ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（６０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、塩化メチレン（２×６０ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた有機相を濃縮し、褐色の液体を得て、これをフラッシュクロメトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；３０：１；ｖ：ｖ）、次に石油エーテル／酢酸エチル；１５：１；ｖ：ｖ）により精製し、黄色固体として化合物Ｉｄを得た（２．１０ｇ、３６．５％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.93 (t, 3 H, /=7.2 Hz, CH3), 4.07 (d, 2 H, /=7.2 Hz, OCH2), 7.26-7.28 (m, 3 H, Ar-H), 7.35-7.40 (m, 5 H, Ar-H), 7.43-7.52 (m, 7 H, Ar-H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 13.4, 61.2, 125.1, 125.4, 127.6, 127.9, 128.1, 128.2, 128.2, 128.4, 128.8, 130.5, 132.3, 132.3, 132.7, 140.6, 150.2, 160.1。
【００５６】
例１４：化合物Ｉｅ（化合物Ｉ：Ｒ１＝水素、Ｒ２＝エチル、Ｒ３＝Ｒ４＝フェニル）
ヒドラジン（８０％、１８０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．３７等量）を酢酸（０．２ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、０．８３等量）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、冷却温度調整のために氷水浴を用いて、５分以内に添加した。溶液をさらに５分間攪拌し、次に、化合物ＩＩｂ（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４ｍＬ）を室温で１５分以内に添加した。溶液を加熱し、６時間還流した。次に、室温でそれを１８時間攪拌した。揮発分を減圧下除去し、褐色液体（９００ｍｇ）を得た。褐色液体をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：トリエチルアミン；３：１；ｖ：ｖ）により精製し、化合物Ｉｅを白色固体として得た（９０ｍｇ、９．８６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.22 (t, 3 H, /=7.20 Hz, CH3), 4.28 (q, 2 H, /=7.20 Hz, OCH2), 7.28-7.39 (m, 10 H, Ar-H). 13C-NMR (IOO MHz, CDCl3): δ 12.9, 60.1, 126.5, 126.9, 126.93, 127.2, 127.4, 129.6, 130.1, 130.9, 159.5。
【００５７】
例１５：化合物Ｉｆ（化合物Ｉ：Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝エチル）
フェニルヒドラジン（１．４０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．３０等量）を酢酸（０．５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ、０．８６等量）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、冷却温度調整のための氷水浴を用いて、５分以内に添加した。溶液をさらに５分間攪拌し、次に、化合物ＩＩｆ（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を室温で１０分以内に添加した。溶液を６時間還流し、次に室温まで冷却した。揮発分を減圧下除去した。混合物に塩化メチレン（３０ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）を添加した。水相を分離し、塩化メチレン（２×３０ｍＬ）により洗浄した。組み合わされた有機相を濃縮し、褐色液体を得て、これを次に２回ゲルクロマトグラフィーに供し（１回目：石油エーテル：酢酸エチル；３０：１，ｖ：ｖ，２回目：石油エーテル／酢酸エチル；１５：１；ｖ：ｖ）、褐色液体として化合物Ｉｆを得た（１．０５ｇ、３８．６％）。
【００５８】
例１６：化合物Ｉｆ（化合物Ｉ：Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝エチル）
ヒドラジン（８０％、１８０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．３７等量）を酢酸（０．１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、０．７０等量）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、冷却温度調整のために氷水浴を用いて、５分以内に添加した。溶液をさらに５分間攪拌し、次に化合物ＩＩｆ（０．５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８ｍＬ）を室温で１５分以内に添加した。溶液を３時間還流し、次に室温まで冷却した。揮発分を減圧下除去した。褐色液体（６５０ｍｇ）をゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミン；４６：１５：２，ｖ：ｖ：ｖ）に供し、少量の化合物Ｉｆを得た。
【国際調査報告】
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