(57)【要約】  本発明は、ピペリジン、ピロリジン、およびアゼパン誘導体の立体選択的合成に有用なジアルデヒドまたはジニトリル化合物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ：
【化１】
2012512172.tif 000042
式中、Ｒ１はアミノ保護基であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ＸはＣ（Ｏ）ＨまたはＣＮであり；およびｎは０、１、または２である、
で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣ（Ｏ）Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、
【化２】
2012512172.tif 000043
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；およびｎが０、１、または２である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化３】
2012512172.tif 000044
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり、およびＲ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
【化４】
2012512172.tif 000045
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；およびｎが０、１、または２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化５】
2012512172.tif 000046
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり、およびＲ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化６】
2012512172.tif 000047
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化学式Ｉ：
【化７】
2012512172.tif 000048
式中、Ｒ１はアミノ保護基であり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ＸはＣ（Ｏ）ＨまたはＣＮであり；およびｎは０、１、または２である；
で表される化合物と、化学式ＩＩ：
【化８】
2012512172.tif 000049
式中、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールである、
で表される化合物とを接触させることにより環化反応を行い、化学式ＩＩＩ：
【化９】
2012512172.tif 000050
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記と同じである、
で表される化合物を得ることを含む合成方法。
【請求項１６】
Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＨまたはＣＨ２Ｐｈであり；およびｎは１である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化学式ＩＩＩの化合物からＲ３を除去し、その反応生成物とキノリノン化合物とをカップリングして、下記式：
【化１０】
2012512172.tif 000051
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４はＨまたはカルボキシル保護基であり；およびＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
で表される化合物を得ることをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
化学式Ｉの化合物が、
【化１１】
2012512172.tif 000052
であり、化学式ＩＩＩの化合物が、 
【化１２】
2012512172.tif 000053
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３がＨまたはＣＨ２Ｐｈであり；およびｎは１である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
化学式ＩＩＩの化合物からＲ３を除去し、その反応生成物とキノリノン化合物とをカップリングして、下記式：
【化１３】
2012512172.tif 000054
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＨまたはＣＨ２Ｐｈであり；Ｒ４はＨまたはカルボキシル保護基であり；およびＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
で表される化合物を得る、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
化学式Ｉの化合物が、
【化１４】
2012512172.tif 000055
であり、化学式ＩＩＩの化合物が、
【化１５】
2012512172.tif 000056
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＨまたはＣＨ２Ｐｈであり；およびｎは１である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
化学式ＩＩＩの化合物からＲ３を除去し、その反応生成物とキノリノン化合物とをカップリングして、下記式：
【化１６】
2012512172.tif 000057
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＨまたはＣＨ２Ｐｈであり；Ｒ４はＨまたはカルボキシル保護基であり；およびＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
で表される化合物を得ることをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＨ３であり、Ｒ４はＨであり、およびＲ５はＣＨ３である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化学式Ｉの化合物が、下記式：
【化１７】
2012512172.tif 000058
で表されるジアルデヒドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記環化反応の前に、前記ジアルデヒド化合物を、化学式ＩＶ：
【化１８】
2012512172.tif 000059
式中、Ｒ１はアミノ保護基であり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ならびにＲ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
で表される化合物の還元反応により得ることをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記アルデヒド化合物が、
【化１９】
2012512172.tif 000060
であり、化学式ＩＶの化合物が、
【化２０】
2012512172.tif 000061
であり、および化学式ＩＩＩの化合物が、
【化２１】
2012512172.tif 000062
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アルデヒド化合物が、
【化２２】
2012512172.tif 000063
であり、化学式ＩＶの化合物が、
【化２３】
2012512172.tif 000064
であり、および化学式ＩＩＩの化合物が、
【化２４】
2012512172.tif 000065
である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記還元反応および前記環化反応を、ワンポット方法で（in a one-pot fashion）行う、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記環化反応の前に、化学式ＩＶ：
【化２５】
2012512172.tif 000066
式中、Ｒ１はアミノ保護基であり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；およびＲ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである；
で表される化合物を還元して、下記式：
【化２６】
2012512172.tif 000067
で表されるジアルコール化合物を得て、および
前記ジアルコール化合物を酸化して、前記ジアルデヒド化合物を得ることをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
Ｘ基が、それぞれＣＮである、請求項１５に記載の方法。
【請求項３２】
前記環化反応の前に、化学式Ｖ：
【化２７】
2012512172.tif 000068
式中、Ｒ１はアミノ保護基であり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；およびｎは０、１、または２である；
で表される化合物を脱水剤で処理して、ジニトリル化合物を得ることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ジニトリル化合物が、
【化２８】
2012512172.tif 000069
であり、化学式Ｖの化合物が、
【化２９】
2012512172.tif 000070
であり、および化学式ＩＩＩの化合物が、
【化３０】
2012512172.tif 000071
である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ジニトリル化合物が、
【化３１】
2012512172.tif 000072
であり、化学式Ｖの化合物が、
【化３２】
2012512172.tif 000073
であり、および化学式ＩＩＩの化合物が、
【化３３】
2012512172.tif 000074
である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
化学式Ｉの化合物が、
【化３４】
2012512172.tif 000075
式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ１はアミノ保護基であり、Ｒ２はアルキルであり、およびＸはそれぞれＣＮである、
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３６】
塩基存在下、下記化合物：
【化３５】
2012512172.tif 000076
式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒ１はアミノ保護基であり、およびＸはそれぞれＣＮである、
を、
【化３６】
2012512172.tif 000077
式中、Ｒ２はアルキルであり、およびＬはＩ、Ｂｒ、またはＭｅＳＯ４である、
で処理して、化学式Ｉの化合物を立体選択的に合成することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ２はメチルであり、および前記塩基はＬｉＨＭＤＳである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
化学式ＩＩＩの化合物を、この際、Ｒ３はＨである、酸と反応させて、塩を形成し、その塩を立体選択的に精製することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記酸が、シュウ酸またはキラル酸である、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００８年１２月１５日に出願された、米国仮特許出願第６１／１２２、４６１号の優先権を主張するものである。その先願の全体の内容が本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ピペリジンは、５つの炭素原子およびひとつの窒素原子を含む６員環化合物である。その誘導体は、薬剤および他の用途のためのピペリジン含有有機化合物の合成の基礎的要素（building blocks）として広く用いられている。ピペリジンの環原子における立体化学配置（stereochemical configurations）は、ピペリジン含有有機化合物の薬剤活性（pharmaceutical activity）に重要である。そのため、効果的に、および立体選択的にピペリジン誘導体を合成することは非常に重要である。
【発明の概要】
【０００３】
（要約）
本発明の一態様は、立体化学的に純度の高いピペリジン誘導体を合成するのに有効なジアルデヒドまたはジニトリル化合物に関する。本発明の化合物は、化学式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2012512172.tif 000002
【０００５】
式中、Ｒ１はアミノ保護基（an amino-protecting group）であり；Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ＸはＣ（Ｏ）ＨまたはＣＮであり；およびｎは０、１、または２である、
で表される。前記化合物は、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；またはＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル（たとえば、メチル）でありうる。
【０００６】
上記式に関して、化合物のいくつかは、
【０００７】
【化２】
2012512172.tif 000003
【０００８】
の立体化学を有する。
【０００９】
本発明の２つの化合物の例としては下記に示される：
【００１０】
【化３】
2012512172.tif 000004
【００１１】
式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００１２】
本発明の他の態様は、化学式Ｉのジアルデヒドまたはジニトリル化合物を、化学式ＩＩ：
【００１３】
【化４】
2012512172.tif 000005
【００１４】
式中、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
で表される化合物と接触させ、下記化学式ＩＩＩ：
【００１５】
【化５】
2012512172.tif 000006
【００１６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、上記と同じである、
で表されるピペリジン化合物を合成することを含む。ひとつの実施形態において、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（たとえば、ＣＨ３）であり；Ｒ３はＨまたはＣＨ２Ｐｈであり；およびｎは０、１、または２である。
【００１７】
この方法は、化学式ＩＩＩの化合物（この際、ｎは１である）からＲ３を除去し、その反応生成物とキノリノン化合物とをカップリングして、下記式：
【００１８】
【化６】
2012512172.tif 000007
【００１９】
式中、Ｒ１はＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、またはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈであり；Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３はＨまたはＣＨ２Ｐｈであり；Ｒ４はＨまたはカルボキシル保護基であり；およびＲ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
で表される化合物を得ることをさらに含む。得られた化合物は、下記の立体化学：
【００２０】
【化７】
2012512172.tif 000008
【００２１】
または好ましくは、
【００２２】
【化８】
2012512172.tif 000009
【００２３】
を有する。
【００２４】
化学式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るために用いられるジアルデヒド化合物は、下記式：
【００２５】
【化９】
2012512172.tif 000010
【００２６】
で表されるジエステル化合物の還元反応により、またはジエステル化合物をジアルコール化合物に還元して、ジアルコール化合物を酸化することにより、得ることができる。
【００２７】
上記方法において、化学式Ｉのジアルデヒド化合物が、
【００２８】
【化１０】
2012512172.tif 000011
【００２９】
の場合、得られる化学式ＩＩＩの化合物は、
【００３０】
【化１１】
2012512172.tif 000012
【００３１】
である。ジアルデヒド化合物は、
【００３２】
【化１２】
2012512172.tif 000013
【００３３】
の還元により得ることができる。
【００３４】
さらに、上記方法において、化学式Ｉのジアルデヒド化合物が、
【００３５】
【化１３】
2012512172.tif 000014
【００３６】
である場合、得られる化学式ＩＩＩの化合物は、
【００３７】
【化１４】
2012512172.tif 000015
【００３８】
である。ジアルデヒド化合物は、
【００３９】
【化１５】
2012512172.tif 000016
【００４０】
の還元により得ることができる。
【００４１】
上記方法において用いられるジニトリル化合物は、下記化学式
【００４２】
【化１６】
2012512172.tif 000017
【００４３】
式中、Ｒ１はアミノ保護基であり；およびＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
で表されるジアミド化合物を脱水剤で処理することで得られる。ジアミド化合物は、上記式で表されるジエステル化合物とアンモニアの直接アミド化、またはジエステルを二酸（diacid）へ加水分解し、続いて二酸のアミド化により得られる。
【００４４】
上記方法において、化学式Ｉのジニトリル化合物が
【００４５】
【化１７】
2012512172.tif 000018
【００４６】
の場合、得られる化学式ＩＩＩの化合物が、
【００４７】
【化１８】
2012512172.tif 000019
【００４８】
である。ジニトリル化合物は
【００４９】
【化１９】
2012512172.tif 000020
【００５０】
の加水分解により合成することができ、また、該化合物は、
【００５１】
【化２０】
2012512172.tif 000021
【００５２】
のアミド化により得られる。
【００５３】
さらに、上記方法において、化学式Ｉのジニトリル化合物が
【００５４】
【化２１】
2012512172.tif 000022
【００５５】
である場合、得られる化学式ＩＩＩの化合物は、
【００５６】
【化２２】
2012512172.tif 000023
【００５７】
である。ジニトリル化合物は、
【００５８】
【化２３】
2012512172.tif 000024
【００５９】
の加水分解により合成することができ、また、該化合物は、
【００６０】
【化２４】
2012512172.tif 000025
【００６１】
のアミド化により得られる。この方法は、また、下記式：
【００６２】
【化２５】
2012512172.tif 000026
【００６３】
で表される化合物を、塩基存在下、たとえば、ヘキサメチルジシルアジドリチウム（liithium hexamethyldisilazide）（ＬｉＨＤＭＳ）存在下で、Ｒ２Ｌ（式中、Ｒ２はアルキルであり（たとえば、メチル）、およびＬはＩ、Ｂｒ、ＭｅＳＯ４である）で処理して、化学式Ｉの化合物を立体化学的に合成することを含む。さらに、上記方法には、化学式ＩＩＩの化合物（この際、Ｒ３はＨである）が酸（たとえば、シュウ酸またはキラル酸）と反応して、塩を形成し、その塩を立体選択的に生成することを含む。
【００６４】
「アルキル」という語は、炭素数１〜６の直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキル基の例としては、これに制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。「アルコキシ」という語は、Ｏ−アルキルラジカル（O-alkyl radical）を意味する。アルコキシ基の例としては、これに制限されないが、メトキシ、エトキシ、およびブトキシが挙げられる。「アルキレン」という語は、アルキルジラジカル基（alkyl diradical group）を意味する。アルキレン基の例としては、これに制限されないが、メチレンおよびエチレンが挙げられる。
【００６５】
「アルケニル」という語は、１以上のＣ＝Ｃ二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニル基の例としては、これに制限されないが、エテニル（ethenyl）、１−ブテニル（1-butenyl）、および２−ブテニル（2-butenyl）が挙げられる。
【００６６】
「アルキニル」という語は、１以上のＣ≡Ｃ三重結合を含むＣ２−１０の直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキニル基の例としては、これに制限されないが、エチニル（ethynyl）、２−プロピニル（2-propynyl）、および２−ブチニル（2-butynyl）が挙げられる。
【００６７】
「アリール」という語は、それぞれの環が、１〜４の置換基を有してもよい、炭素数６の単環式、炭素数１０の二環式、炭素数１４の三環式の芳香環系を意味する。アリール基の例としては、これに制限されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニル（anthracenyl）が挙げられる。「シクロアルキル」という語は、炭素数３〜１２の飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例としては、これに制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル（cyclopentenyl）、シクロヘキシル（cyclohexyl）、シクロヘキセニル（cyclohexenyl）、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００６８】
「ヘテロアリール」という語は、１以上のヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を有する芳香族系の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式の芳香環系を意味する。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル（imidazolyl）、インドリル（indolyl）、インダゾリル（indazolyl）、ベンズイミダゾリル（benzimidazolyl）、ピリミジニル（pyrimidinyl）、チエニル（thienyl）、キノリニル（quinolinyl）、およびチアゾリル（thiazolyl）が挙げられる。「ヘテロアラルキル」という語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６９】
「ヘテロシクロアルキル」という語は、１以上のヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を有する非芳香族系の３〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、これに制限されないが、ピペラジニル（piperazinyl）、ピロリジニル（pyrrolidinyl）、ジオキサニル（dioxanyl）、モルホリニル（morpholinyl）、およびテトラヒドロフラニル（tetrahydrofuranyl）が挙げられる。ヘテロシクロアルキルとしては、グルコシル（glucosyl）などの単糖類の環もありうる。
【００７０】
本明細書に記載されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、置換および非置換部も含む。置換基としては、これに制限されないが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル（alkanesulfonyl）、アルキルカルボニル、カルボアミド（carbamido）、カルバミル（carbamyl）、カルボキシル、チオウレイド（thioureido）、チオシアナト（thiocyanato）、スルホアミド（sulfonamido）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクシル（cyclyl）、およびヘテロシクシル（heterocyclyl）が挙げられ、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクシル（cyclyl）、およびヘテロシクシル（heterocyclyl）でさらに置換されていてもよい。
【００７１】
「アミノ保護基（amino protecting group）」という語は、アミノ基に結合して、アミノ基が干渉されるのを防ぐ官能基を意味する。当該保護基は、公知の方法で除去されうる。アミノ保護基の例としては、これに制限されないが、アルキル、アシル、およびシリルが挙げられる。一般的に用いられるアミノ保護基としては、Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＨ２Ｐｈ、およびＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐｈが挙げられる。アミノ保護基については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｄ．Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（１９９１）に述べられている。
【００７２】
「脱水剤（dehydrating agent）」という語は、他の化学物質と接触した際に、その物質から水を除去する化学薬品（chemical agent）を意味する。脱水剤の例としては、これに制限されないが、塩化ベンゼンスルホニル（benzenesulfonyl chloride）、塩化シアヌル（cyanuric chloride）、エチルジクロロホスフェート（ethyl dichlorophosphate）、オキシ塩化リン（phosphorus oxychloride）、または五酸化リン（phosphorus pentoxide）が挙げられる。
【００７３】
本発明の他の特徴、目的、および効果は、詳細な説明および請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
（詳細な説明）
本発明のジアルデヒド化合物は、公知の方法で調製されうる。たとえば、スキーム１に示すように、ジアルデヒド化合物を、市販のＬ−グルタミン酸から調製することができる。特に、二酸１のアミノ基およびカルボキシル基を保護して、化合物２を得て、その後、ＭｅＩ、ＭｅＢｒ、およびＭｅ２ＳＯ４のようなアルキル化剤を用いて化合物２のアルキル化を行い、化合物３を生成する。化合物２のＣ−４位におけるアルキル化の立体選択性は、Ｃ−２の立体化学にコントロールされていることに留意されたい。そのため、化合物３の４Ｓ異性体が優先的に生成する。Ｈａｎｅｓｓｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９、５８８７；およびＧｅｒｗｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００３、４４、２８５を参照。立体選択的なアルキル化の後に、化合物３を還元し、Ｃ−２およびＣ−４位の立体化学が維持された所望のジアルデヒド化合物４を得る。
【００７５】
【化２６】
2012512172.tif 000027
【００７６】
本明細書中、ジアルデヒド化合物を、還元剤が必要とする還元的アミノ化（reductive amination）条件下で、第１級アミンまたはアンモニアと反応させて、ピペリジン化合物を得る。還元的アミノ化で用いられる還元剤は当業者には公知のものである。例としては、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３が挙げられる。下記スキーム２に示されるように、ジアルデヒド化合物４は、ベンジルアミンおよびＮａＢＨ４と反応して、Ｎ−ベンジルピペリジン化合物５を生成し、アンモニアおよびＮａＢＨ４と反応して、Ｎ−フリーの環化Ｎ−含有化合物６（N-free cyclic N-containing compound）を生成する。
【００７７】
【化２７】
2012512172.tif 000028
【００７８】
ジアルテヒド化合物は、不安定であり、単離または精製することなく、さらなる反応のために用いられる。下記スキーム３には、保護されたＬ−グルタミン酸２ｂをピペリジン化合物６ｂに変換し、該ピペリジン化合物６ｂは、シュウ酸と反応して、ピペリジンシュウ酸塩（piperidine oxalate）化合物７ｂを形成するワンポット工程が記載されている。当該工程において、中間体ジアルデヒド化合物４ｂは、反応から単離されない。
【００７９】
【化２８】
2012512172.tif 000029
【００８０】
ジアルデヒド化合物から得られるいくつかの他のピペリジン化合物およびエナンチオマーを下記に記載する。
【００８１】
【化２９】
2012512172.tif 000030
【００８２】
ピペリジン化合物は、他の有機化合物を合成するための基礎的要素（building block）として用いられうる。
【００８３】
上述のジアルデヒド化合物は、また、ジエステルの連続還元−酸化（reduction-oxidation sequence）により調製されうる。たとえば、下記スキーム４に例示されているように、ジエステル化合物３は、ＬｉＡｌＨ４の存在下で還元され、ジアルコール化合物２２を形成し、当該化合物がスワーン酸化（Swern oxidation）を受けて、ジアルデヒド化合物４を生成する。
【００８４】
【化３０】
2012512172.tif 000031
【００８５】
ジアルデヒド化合物のように、ジニトリル化合物は、相当するジアミンを脱水することで入手可能であり、環化Ｎ−含有化合物を調製するために用いられる。たとえば、下記スキーム５に示すように、ジエステル化合物は、アミノ化されて、ジアミン化合物２３を生成し、当該化合物を、脱水剤（dehydrating agent）で処理してジニトリル化合物２４が生成する。ジニトリル化合物２４はその後、接触水素化（catalytic hydrogenation）条件下、ワンポット内でアンモニアまたはベンジルアミンと反応して、化合物６を与える。
【００８６】
【化３１】
2012512172.tif 000032
【００８７】
化合物６の光学分割（Resolution）は、酸（たとえば、シュウ酸）との反応により、その塩の形態を得て、続いて、適当な溶剤系での結晶化または粉砕することにより達成しうる。場合によっては、キラル酸（chiral acid）が用いられる。そのような精製した化合物６のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）の値（diastereomeric excess (de) value）は、９９．９％を超えうる。
【００８８】
下記スキーム６は、スキーム５で示されたピペリジン化合物を調製するために用いられるジアミン２３を合成するための別のワンポット工程である。ジエステル化合物３は、加水分解され、二酸化合物２６が得られ、当該化合物が穏和な条件下でアミノ化され、ジアミド２３が得られる。Ｐｏｚｄｎｅｖ、Ｖ．Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５、３６、７１１５を参照。この方法は、穏和な条件を要するため、ラセミ化の可能性を最小化する。
【００８９】
【化３２】
2012512172.tif 000033
【００９０】
二酸２６ｂはまた、リチウムジイソプロピルアミドの存在下で、γ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸塩のアルキル化、続いて、下記スキーム７に示される中間体（２６ｂ’、２６ｂ’’）の加水分解によって得られる。アルキル化生成物２６ｂのジアステレオマー過剰率（ｄｅ）の値は、２６ｂから得られたジアミド２３のＨＰＬＣ分析により同定されるが、非常に高い。
【００９１】
【化３３】
2012512172.tif 000034
【００９２】
ジアミド２３は、脱水剤として塩化シアヌル（cyanuric chloride）を用いて、低温でジニトリル２４に変換されうる。下記スキーム８参照。この脱水方法は、Ａｕｒｅｇｇｉ、Ｖ．ｅｔ．ａｌ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００８、８５、７２に記載されている。
【００９３】
【化３４】
2012512172.tif 000035
【００９４】
代わりに、ジニトリル２４は、下記スキーム９に示されるように、ワンポット方法（one-pot fashion）で、二酸（diacid）２６から合成されうる。
【００９５】
【化３５】
2012512172.tif 000036
【００９６】
下記スキーム１０には、市販のＬ−グルタミン酸からピペリジン６ｂへの合成アプローチが示されている。
【００９７】
【化３６】
2012512172.tif 000037
【００９８】
下記スキーム１１には、ピペリジン６ｂの他の合成アプローチが示されている。
【００９９】
【化３７】
2012512172.tif 000038
【０１００】
上記方法は、穏和な条件下でピロリジンおよびアゼパン（azepane）を合成するために用いられうる。下記スキーム１２は、５−７員の環化Ｎ−含有化合物（5-7 membered cyclic N-containing compounds）の一般的な合成経路である。
【０１０１】
【化３８】
2012512172.tif 000039
【０１０２】
環化Ｎ−含有化合物は、他の有機化合物を合成するための有用な基礎的要素である。（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン（(3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-pyrrolidine）（化合物２９ａ）は、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤（Rho-kinase inhibitors）を合成するために用いられうる。ＰＣＴ公報  ＷＯ２００８１０５４４２およびＷＯ２００８１０５０５８を参照。（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン（(3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-piperidine）（化合物２９ｂ）は、Ｔｉｅ−２−キナーゼ阻害剤（Tie-2-kinase inhibitors）を合成するために用いられる。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５０、２００７、６２７−６４０を参照。化合物２９ｂの正反対の（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン（(3R)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-piperidine）は、アログリプチン（Alogliptin）などのようなジペプチジルペプチダーゼ（dipeptidyl peptidase）ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤を製造するために広く用いられてきた。ＰＣＴ公報  ＷＯ２００７１１２３６８を参照。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサヒドロ−２−アゼピン（3-tert-Butoxycarbonylaminohexahydro-2-azepine）（化合物２９ｃ）はＣＨＫ１阻害剤およびＤＰＰ−４阻害剤を合成するために用いられうる。ＰＣＴ公報  ＷＯ２００５０６６１６３およびＷＯ２００２０６８４２０を参照。
【０１０３】
下記スキーム１３は、ピペリジン化合物６ｂがキノリノン３０とカップリングして、中間体３１を形成し、脱保護および酸性化の後、化合物３４、候補抗菌薬（antibacterial drug candidate）を得た（ＵＳ特許６，３２９，３９１参照）。
【０１０４】
【化３９】
2012512172.tif 000040
【０１０５】
上記に示されたスキーム１〜１３は単に例示である。発明の化合物を調製および使用するために変更されうる。本発明を実行するのに有効な化学的な変換（Chemical transformations）、たとえば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの続編（subsequent editions thereof）に記載されているような変換がありうる。
【０１０６】
以下の具体的な実施例は、単に例示のためのものであり、本願の開示の残りの部分をいかようにも限定するものではないと解釈されるべきである。また、本技術分野の当業者であれば、本明細書中の記載に基づき、さらなる労力を費やすことなく、本発明を完全な範囲で実施可能であると解される。本明細書中の引用文献は全て、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【実施例】
【０１０７】
実施例１：（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル（(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-pentanedioic acid dimethyl ester）（化合物２ｂ）の合成
Ｌ−グルタミン酸（２００ｇ）およびメタノール（８００ｍＬ）を３Ｌの４口フラスコに添加し、その後−１０℃に冷却した。ＳＯ２Ｃｌ２（３２４ｇ）を、＜１０℃で滴下しながら添加して、混合物を１８時間、室温で撹拌した。反応はＬＣ／ＭＳで追跡した。酢酸エチル（８００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（２００ｇ）、Ｈ２Ｏ（２００ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸エステル（di-tert-butyldicarbonate）（２８０ｇ）を連続して添加した。室温で１８時間の撹拌した後、その得られた混合物（the resulting mixture）を水で洗浄し（４００ｍＬ×２）、その後トルエン（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、真空化で濃縮し、化合物２ｂ（３１４ｇ、粗収率８４％）を得た。
【０１０８】
実施例２：（２Ｓ、４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタンニ酸ジメチルエステル（(2S、4S)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanedioic acid dimethyl ester）（化合物３ｂ）の合成
５Ｌの４口フラスコに窒素下、−７８℃で、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ（１５００ｍＬ）を添加した。これに、粗化合物２ｂを含む溶液（２１０ｇ、１０００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を＜−６０℃で滴下し、その後、−７８℃で１．５時間撹拌した。この得られた溶液に、ＭｅＩ（１７５ｇ、１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を＜−６０℃で添加した。反応は、−７８℃で４時間撹拌し、その後、−６０℃でＭｅＯＨ（３５ｇ）および−１０℃で２Ｎ  ＨＣｌ（１５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液に、トルエン（１０００ｍＬ）を添加し０．５時間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ水中１７５ｇ）で処理して３０分間撹拌し、その間、溶液の色が暗褐色（dark brown）から薄黄色（pale yellow）に変化した。有機層を真空下で濃縮し、化合物３ｂを得た（２１２ｇ、粗収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．００（ｄｄ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１２．０（Ｍ＋＋２３）。
【０１０９】
実施例３：（３Ｓ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−Ｎ−ベンジル−ピペリジン（(3S、5S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-methyl-N-benzyl-piperidine）（化合物５ｂ）のワンポット合成
粗化合物３ｂ（５０．０ｇ）のトルエン（７５０ｍＬ）溶液を窒素下で撹拌しながら−７８℃に冷却した。この溶液に、冷却したＤＩＢＡＬＨ（５００ｍＬ、トルエン中１Ｍ、−７８℃）を、＜−６０℃で滴下し、（２Ｓ、４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタンジアルデヒド（(2S、4S)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanedialdehyde）（すなわち、化合物４ｂ）を得た。−７８℃で３０分間撹拌した後、ベンジルアミン（２５ｍＬのトルエン中、２２．５ｇ）とメタノール（１２．５ｍＬ）の混合物を添加した。氷バスを除去して、溶液温度を−１０℃まで昇温した。その後、ＮａＢＨ４（６．５ｇ）および酢酸（１０．０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間混合した後、−１０℃で２Ｎ  ＨＣｌ（３０００ｍＬ）を用いて処理した。水層をジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。ひとつにまとめた有機層を濃縮して茶色の油を得て、これを酢酸エチル、１／４（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチル、および４／１６／８０（ｖ／ｖ／ｖ）アンモニア水／メタノール／酢酸エチルを溶離液とする短パッド（short pad）のシリカゲルにより精製し、化合物５ｂ（１５．６ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．８３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５５（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．７９−１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．４２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３０５．０（Ｍ＋＋１）。
【０１１０】
もうひとつの方法として、化合物５ｂは、以下の方法でも合成される。
【０１１１】
粗３ｂ（３８．０ｇ）のトルエン（６５０ｍＬ）溶液を窒素下で撹拌しながら−７８℃に冷却した。この溶液に、冷却したＤＩＢＡＬＨ（７００ｍＬ、トルエン中１Ｍ、７８℃）を＜６０℃で滴下して添加した。−７８℃で３０分間撹拌して、ベンジルアミン（メタノール４５ｍＬ中１５．０ｇ）の溶液を添加した。その後、冷却バスを除去し、−１０℃まで溶液温度を昇温した。次に、ＮａＣＮＢＨ３（１５．０ｇ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、−１０℃で２Ｎ  ＨＣｌ（７００ｍＬ）を用いて処理した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。ひとつにまとめた有機層を濃縮して茶色の油を得て、これを酢酸エチル、メタノール／酢酸エチル１／４（ｖ／ｖ）、およびアンモニア水（２８−３０％）／メタノール／酢酸エチル４／１６／８０（ｖ／ｖ／ｖ）を溶離液とする短パッド（short pad）のシリカゲルにより精製し、化合物５ｂ（１０．０ｇ、２５．０％）を得た。
【０１１２】
化合物５ｂを、下記の処理をして化合物５ｂ・ＨＣｌに変換した：
化合物５ｂのトルエンの懸濁液をＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ）で、０−５℃の当量点（equivalent point）まで滴定した。得られた溶液は、そのままで（on standing）結晶を生成した。結晶をろ過により回収し、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄、乾燥して、化合物５ｂ・ＨＣｌ（９．８ｇ、１００％）の白色粉末を得た。Ｍｐ：１７３ｏＣ（トルエン）。
【０１１３】
実施例４：（３Ｓ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルピペリジン塩酸塩（(3S、5S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-methylpiperidine hydrogen chloride）（化合物６ｂ・ＨＣｌ）の合成
化合物５ｂ・ＨＣｌ（３．３ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。これに、１０％Ｐｄ−Ｃ触媒（０．７４ｇ）を添加した。この溶液を、Ｐａｒｒ水素化フラスコ（Parr hydrogenation flask）中で、２４時間７５ｐｓｉの圧力で、Ｈ２下で撹拌した。触媒をろ過で除去した後、揮発物を減圧下で除去して、黄色油を得て、それをジエチルエーテルで粉末にした。得られた溶液は、そのままで（on standing）沈殿物を生じた。沈殿物をろ過で回収し、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄、乾燥して、化合物６ｂ・ＨＣｌ（２．５ｇ、９６．６％純度）の白色粉末を得た。Ｍｐ：１６８°Ｃ（ジエチルエーテル）。
【０１１４】
実施例５：（３Ｓ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルピペリジン（(3S、5S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-methylpiperidine）（化合物６ｂ）のワンポット合成
粗化合物２ｂ（１６．０ｇ）のトルエン（２４０ｍＬ）の溶液を、窒素下で撹拌して−７８℃まで冷却した。この溶液に、冷却したＤＩＢＡＬＨ（１６０ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を、溶液温度が＜６０℃で維持される速度で滴下して添加した。−７８℃で１時間混合して、アンモニア水溶液（５０ｍＬ、３０％）および酢酸（１．７ｇ）を添加した。冷却バスを、氷バス（ice bath）に置き換えて、反応混合物を０−５℃で１．５時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１．１ｇ）を添加し、反応をＬＣ／ＭＣで観察した。１時間後、さらにＮａＢＨ４（０．５ｇ）を加えた。氷バスを除去し、反応を室温で１８時間撹拌した。セライト（Celite）（４５ｇ）を撹拌しながら加えた。混合物を５０℃まで加熱し、アンモニアを除去し、焼結ガラス漏斗（sintered glass funnel）中のセライト−アルミナゲル（Celite-alumina gel）を通して、吸引ろ過した。ろ液を１０％ＫＨＳＯ４水溶液（８０ｍＬ×２）で抽出した。セライト−アルミナゲルを１８５ｍＬの１／１０（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチルで、１０分以上、３回洗浄し、その後吸引ろ過した。ひとつにまとめたろ液を１０％ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ×２）で抽出した。すべてのＫＨＳＯ４抽出物をひとつにまとめ、トルエンで洗浄し（５０ｍＬ×２）、アンモニアで中和し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。ひとつにまとめた有機層を、真空下で濃縮し、粗化合物６ｂを得た（７．３ｇ、６１％）。分析用サンプルとして、１／１０／０．０５（ｖ／ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチル／アンモニア水を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、続いてヘキサンから結晶化し、淡黄色の粒状結晶の化合物６ｂを得た。Ｍｐ：６３−６４°Ｃ（ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２１５．２（Ｍ＋＋１）。
【０１１５】
また、化合物６ｂを、５０グラムおよび１００グラムのスケールでも上記と同様にして合成した。
【０１１６】
化合物６ｂを塩の形態に変換し、続いて、適当な溶媒系を用いて結晶化または粉末化することで、化合物６ｂの光学分割を行った。下記表１は、種々の酸での光学分割および種々の溶剤での再結晶／粉末化により得られた高いジアステレオマー過剰率（ｄｅ）の値を示している。
【０１１７】
【表１】
2012512172.tif 000041
【０１１８】
実施例６：（３Ｓ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキニルアミノ）−５−メチルピペリジンシュウ酸塩（(3S、5S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-methylpiperidine oxalate）（化合物６ｂ・０．５Ｈ２Ｃ２Ｏ４）の合成
粗化合物６ｂ（７．３ｇ）および飽和シュウ酸（１．５ｇ）メタノール溶液をｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅ（１００  ｍＬ）中で４０°Ｃで懸濁した。混合物を室温まで冷却し、４８時間撹拌した。撹拌をして沈殿物が生成した。沈殿物をろ過で回収し、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄・乾燥して、白色粉末の化合物６ｂ・０．５Ｈ２Ｃ２Ｏ４（７．３ｇ、８３％回収（recovery）、＞９７．０％純度）を得た。
【０１１９】
Ｍｐ：２０３°Ｃ（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅ）。粗シュウ酸塩の１／４（ｖ／ｖ）メタノール／ｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅからの再結晶により、回収率（recovery rate）８２％で精製化合物６ｂ・０．５Ｈ２Ｃ２Ｏ４が得られた。
【０１２０】
化合物６ｂ・０．５Ｈ２Ｃ２Ｏ４を塩基で処理することにより、化合物６が白色粉末として得られ、Ｍｐ：６３−６４°Ｃ（ヘキサン）。そのＮＭＲデータは、前に合成された化合物６ｂと同じでった。
【０１２１】
実施例７：（３Ｓ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキニルアミノ）−５−メチルピペリジンシュウ酸塩（(3S、5S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-methylpiperidine oxalate）（化合物６ｂ・０．５Ｈ２Ｃ２Ｏ４）のワンポット合成
ＬｉＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍの５２０ｍＬ）を、１Ｌ４つ口フラスコに窒素下、−７８℃でチャージした。この溶液に、粗化合物２ｂを含む溶液（６０．０ｇ、３００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を＜−６０℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＭｅＩ（４４．４ｇ、２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を添加した。−７０℃で２時間撹拌した後、ジイソプロピルアミン（３０．０ｇ）を添加して、未反応のＭｅＩをクエンチした。この混合物を、−７０℃で２．５時間撹拌した。
【０１２２】
この溶液に、冷却したＤＩＢＡＬＨ（６００ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を、溶液温度が＜６０℃で維持される速度（〜１時間（one hour period））で滴下して添加した。−７０℃で０．５時間撹拌した後、この混合物に、アンモニア水溶液（３６０ｍＬ、３０％）を５分以内に添加した。反応温度を−４０℃まで昇温し、アンモニアガス（〜７０−８０ｇ）を導入し、続いてＮａＢＨ４（１２．０ｇ）を加えた。−１０℃で１０時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳで観察しながら、反応温度を６時間かけてさらに室温まで昇温した。放出されるアンモニアは氷水でトラップした。２０％ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）を撹拌しながら添加した。混合物を、焼結ガラス漏斗（sintered glass funnel）中のアルミナゲル（alumina gel）を通して、吸引ろ過した。ろ液の有機層を水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で濃縮して、粗化合物６ｂ（１６．４ｇ）を得た。アルミナゲルを徹底的にメタノールで洗浄し、吸引ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残ったものをその後セライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、粗化合物６ｂ（５．ｇ）を得た。ひとつにまとめた粗生成物を、酢酸エチルから１／１０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）メタノール−酢酸エチル−トリエチルアミンの溶離液を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、精製化合物６ｂ（１０．８ｇ、粗化合物２ｂ基準で、２３％）を得た。
【０１２３】
化合物６ｂの光学純度を決定するために、その光学対掌体（optical antipode）をＬ−グルタミン酸の代わりにＤ−グルタミン酸を用いた以外は上記実施例１−７で述べた方法と同様にして合成した。化合物６ｂおよびその光学対掌体の両方を、（Ｓ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート（(S)-(+)-1-(1-naphthyl)ethyl isocyanate）を用いて誘導体化し、得られたキラル尿素にＨＰＬＣ分析を行った。結果は、化合物６ｂは９８％よりも大きい光学純度を有していた。
【０１２４】
実施例８：ピペリジン化合物８−２１の合成
化合物８−１０を、それぞれ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸エステル（di-tert-butyldicarbonate）とは異なるアミノ保護試薬（amino protecting agents）を用いること以外は実施例１−３に記載した同様の方法で合成した。
【０１２５】
化合物８、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．４２（ｍ、１０Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３９．２（Ｍ＋＋１）、化合物８・ＨＣｌ、白色粉末：Ｍｐ：２１５°Ｃ（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅ）。
【０１２６】
化合物１１−１３を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸エステル（di-tert-butyldicarbonate）とは異なるアミノ保護試薬（amino protecting agents）を用いること以外は実施例１および５に記載した同様の方法で合成した。
【０１２７】
化合物１１、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．８３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４９．２（Ｍ＋＋１）。
【０１２８】
化合物１１・０．５Ｈ２Ｃ２Ｏ４は、白色粉末として得られた。Ｍｐ：１５５°Ｃ（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅ）。
【０１２９】
化合物１４―２１を、アルキル化を行わなかったこと、または異なるアルキル化剤を用いてアルキル化を行ったこと以外は実施例１および５に記載した同様の方法で合成した。
【０１３０】
化合物１４：Ｍｐ：１２０−１２２°Ｃ（ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ４．８０−４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９８、３．０２（ＡＢｑ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２０１．２（Ｍ＋＋１）。
【０１３１】
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．７８（ｔ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．７３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１５（ｔ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２２９．２（Ｍ＋＋１）。
【０１３２】
化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４０（ｓ、９Ｈ）、１．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．３２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２７７．２（Ｍ＋＋１）。
【０１３３】
化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．２０−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．３２（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２９１．４（Ｍ＋＋１）。
【０１３４】
化合物１８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４０（ｓ、９Ｈ）、１．８１（ｓ、１Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．２２（ｔ、２Ｈ）、２．６８−２．７２（ｄ、２Ｈ）、２．８４−３．０１（ｄｄ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、１Ｈ）、４．９９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、５．６８−５．７７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４１．２（Ｍ＋＋１）。
【０１３５】
化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４０（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７２（ｄ、２Ｈ）、２．８４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５５．２（Ｍ＋＋１）。
【０１３６】
化合物２０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６８−２．７３（ｄｄ、２Ｈ）、２．８４−２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．００−３．０４（ｄｄ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、５．０２−５．０７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６９．２（Ｍ＋＋１）。
【０１３７】
化合物２１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．７３（ｄｄ、２Ｈ）、２．８４−２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．００−３．０４（ｄｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、６．０８−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．３２−６．３７（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．３３（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ３１７．２（Ｍ＋＋１）。
【０１３８】
実施例９：連続酸化−還元アミノ化（oxidation-reductive amination sequence）による（３Ｓ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−Ｎ−ベンジル−ピペリジン（(3S、5S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-methyl-N-benzyl-piperidine）（化合物５ｂ）の合成
化合物３ｂ（１０．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、氷冷したＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．８ｇ）に撹拌しながら添加した。室温で１時間撹拌した後、反応を０℃まで再冷却し、３５ｍＬの１０％ＫＯＨで処理した。得られた混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残った油を溶離液として酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、ジオール２２ｂ（６．９ｇ、８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ：２５６．０（Ｍ＋＋２３）。
【０１３９】
冷却したジクロロメタン（１４９ｍＬ、−７０℃）に、塩化オキサリル（oxalyl chloride）を撹拌しながら添加した。５分後、乾燥ＤＭＳＯ（１１．２ｇ）を−６５℃から−７０℃で、滴下して添加した。その後、これに、（２Ｓ、４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン−１、５−ジオール２２ｂ（６．９ｇ）のジクロロメタン（３５．５ｍＬ）溶液を添加した。−６５℃から−７０℃で１５分撹拌した後、冷却しておいたトリエチルアミン（２６．５ｇ、−７０℃）を添加し、撹拌を１５分間続けた。その後、撹拌しながら、混合物をオキソン（Oxone）（６．０ｇ）の水（１１３ｍＬ）溶液で処理した。分離した有機層をフラスコに移し、−５０℃まで冷却し、続いて無水ＭｇＳＯ４（３．１ｇ）および冷却してあるベンジルアミン（３．５ｇ、−５０℃）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液で処理した。１５分後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（sodium triacetoxyborohydride）（１８．８ｇ）を添加し、−１５℃から０℃で、終夜撹拌した。得られた混合物を食塩水で洗浄し、分離した有機層を濃縮した。残ったものを、１／２０〜１／１０（ｖ／ｖ）酢酸エチル−ヘキサンを用いた短パッドのシリカゲルで精製することにより、化合物５ｂ（４．８ｇ、５３．３％）を得た。
【０１４０】
実施例１０：（２Ｓ、４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン二酸ジアミド（(2S、4S)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanedioic acid diamide）（化合物２３ｂ）の合成
方法Ａ：化合物３ｂ（３３．０ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）のアンモニア水（２８−３２％、３００ｍＬ）の水溶液を室温で撹拌した。混合物が、３〜４時間以内に徐々に、粒状黄色粉末懸濁液から白色固体懸濁液に変化した。室温で１２時間撹拌した後、固体をろ過し、真空で凍結乾燥を行った。乾燥固体は、１０〜１２部の温水（hot water）で再結晶化し、白色針状結晶の化合物２３ｂ（１７．９ｇ、６１％）を得た。Ｍｐ：２０４−２０６°Ｃ（Ｈ２Ｏ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４ｄ−ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）：δ  １．１６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８２．１（Ｍ＋＋２３）。
【０１４１】
方法Ｂ：化合物３ｂ（１１．６ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に、撹拌しながら、１Ｎ  ＮａＯＨ（９０ｍＬ）を−１０℃から−５℃で滴下した。撹拌を０〜５℃で１時間継続し、ＬＣ／ＭＳで確認した。反応の終結（〜１時間）に、反応を３Ｎ  ＨＣｌ（３５〜４０ｍＬ）で、色がコンゴレッドに変わるまで処理した。水溶液を酢酸エチル（１６０ｍＬ×２）で抽出した。ひとつにまとめた抽出液を、減圧下で濃縮して、粘性油（viscous oil）の（２Ｓ、４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン二酸（化合物２６ｂ）（１２．５ｇ、〜１００％粗収率、真空乾燥）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．６２−２．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８４．０（Ｍ＋＋２３）。
【０１４２】
化合物２６ｂ（１２．５ｇ）のＴＨＦ（１１６ｍＬ）溶液を、ピリジン（３．９ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．５ｇ、１０７．７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（ammonium bicarbonate）（８．１ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）に連続して、撹拌しながら添加した。反応は次第に透明から白色粉末懸濁液に変化した。室温で１２時間撹拌した後、沈殿物をろ過し、真空で乾燥して化合物２３ｂ（１０．３ｇ、９９％）を得た。ＨＰＬＣ分析により、化合物２３ｂの純度が９５．２％であり、化合物２３ｂのｄｅ値が９９．４％であることが分かった。
【０１４３】
実施例１１：γ−メチル（２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸塩（γ-methyl (2R)-N-Boc-L-glutamate）からの（２Ｓ、４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタン二酸（化合物２６ｂ）の合成および２６ｂからのジアミド（化合物２３ｂ）変換
方法Ａ：ジイソプロピルアミン（５．３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＴＨＦの溶液を−７０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）をカニューレを通して＜−６０℃で添加した。黄色の透明な溶液を−７０℃で０．５時間、０℃で１５分撹拌した。γ−メチル（２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸塩の乾燥リチウム塩（５．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、５．４ｇのフリーの酸でｐＨ８．０に滴定することにより調製）のＴＨＦ（２７ｍＬ）を、４０分間かけて、−６０℃から−７０℃で添加し、得られた濁った混合物を激しく撹拌しながら５−１０ｍＬのＴＨＦで希釈した。ＭｅＩ（４．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、−６０℃から−７０℃の温度で、１５分かけて注射した。１時間撹拌した後、さらにＭｅＩ（１．０ｇ）を中に注射した。反応は、−７０℃から−３０℃で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳがラクタム２６ｂ’’の大きなシグナルを示すまで、−３０℃で維持した。得られた混合物を＜−１０℃で６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、撹拌しながらトルエン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍＬ水中１．５ｇ）および水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。それを濃縮して、ラクタム２６ｂ’’（４．４ｇ、８８ ％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６６．０（Ｍ＋＋２３）。ジクロロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）塩（２６ｂ’’・ＤＣＨＡ）：ＭＰ  １６２−１６４ｏＣ（ｔ−ＢｕＯＭｅ）。２６ｂ’’（４．４ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）氷冷溶液に、水素化リチウム一水和物（lithium hydroxide monohydrate）（２．０ｇ）の水（１８ｍＬ）の氷冷溶液を添加した。０℃で３時間撹拌した後、得られた混合物を＜−１０℃で６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、撹拌しながら酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、２６ｂ（４．１ｇ、γ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸塩基準で、７６％）を得た。２６ｂ（４．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１０で述べた方法Ｂと同様にして、ジアミド２３ｂ（２．６ｇ、γ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸塩基準で、４９％）を調製した。ＨＰＬＣ分析により、２３ｂのｄｅ値は９５％であった。
【０１４４】
方法Ｂ（γ−メチル（２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸塩からのワンポット）：ジイソプロピルアミン（９．２ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の８０ｍＬのＴＨＦの溶液を−７０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（３６．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を＜−６０℃の温度でカニューレを通して添加した。黄色の透明溶液を−７０℃で０．５時間撹拌し、０℃で１５分間撹拌した。γ−メチル（２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸エステルの乾燥リチウム塩（dried lithium salt of γ-methyl (2R)-N-Boc-glutamate ester）（１１．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）（１０．８ｇのフリーの酸を滴定することで調製）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、−６０℃から−７０℃で４０分間かけて添加し、得られた懸濁混合物を激しく撹拌しながら、５−１０ｍＬのＴＨＦで希釈した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＭｅＩ（１０．２ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を−６０℃から−７０℃で１５分間かけて注射した。反応を、その後−７０℃で３．５時間撹拌した。続いて、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、４２ｍＬ）を−３０℃で添加し、その後０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を＜−１０℃で、６Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ１〜２に酸性化し、撹拌しながら酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、二酸２６ｂ（１０．７ｇ、９９％）を得た。実施例１０に記載の方法Ｂと同様にして、２６ｂ（１０．７ｇ）を用いてジアミド２３ｂ（５．２ｇ、γ−メチル（２Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸エステル基準で４９％）を調製した。ＨＰＬＣ分析により、化合物２３ｂのｄｅ値は９４％であることが示された。
【０１４５】
実施例１２：（２Ｓ、４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド−４−メチル−オエンタンジニトリル（(2S、4S)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanedinitrile）（化合物２４ｂ）の合成
方法Ａ：化合物２３ｂ（１２．３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のピリジン（２３．５ｇ、２９７．１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（７０ｍＬ）の氷冷した懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロリド（benzenesulfonyl chloride）（３１．１ｇ、１７６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、氷バスを除去し、反応を室温で３０分間撹拌した。混合物を、その後、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ×２）で洗浄した。分離した有機層を濃縮して、残ったものを、２／３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル−ヘキサンを溶離液としたシリカゲル５部へのプラグ（plug）を通して、ろ過した。回収した溶液を濃縮した。残った固体を、加温した１／１（ｖ／ｖ）のｔ−ＢｕＯＭｅ−ヘキサン（１１８ｍＬ）で再結晶化して、白色結晶の化合物２４ｂ（９．７ｇ、９２％）を得た。もうひとつの方法として、粗残渣物を、４−５部の加温した１／１（ｖ／ｖ）のｔ−ＢｕＯＭｅ−ヘキサン（１１８ｍＬ）で再結晶化して、８６％の単離収率（isolated yield）で精製した。ＧＣ分析により、化合物２４ｂの純度は９３％であり、化合物２４ｂのｄｅ値は９９％より高いことがわかった。Ｍｐ：１０８−１１０°Ｃ（１／１  ｔ−ＢｕＯＭｅ−ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．００（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４６．０（Ｍ＋＋２３）。
【０１４６】
方法Ｂ：化合物２３ｂ（１８１．０ｇ、６９８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０５ｍＬ）の氷冷溶液に、塩化シアヌル（cyanuric chloride）（１２８．８ｇ、６９８．４ｍｍｏｌ）を０−１０℃で一度に（in one-portion）添加した。０−１０℃で１．５ｈ撹拌した後、氷バスは除去し、撹拌を大気温度で２．５時間継続した。その後、混合物を、撹拌しながら５分かけて氷水（２．５Ｌ）に注いだ；その後、１０分間撹拌し、針状の白い固体が沈殿した。スラリーをろ過し、固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、化合物２４ｂ（１６０．０ｇ、＞９９％）を得た。粗化合物を８００ｍＬ（〜５部）の熱した酢酸エチル（５０−６０℃）に溶解し、セライトを通してろ過し、不溶固体を除去した。ろ液を真空下で濃縮し、化合物２４ｂ（１２５．０ｇ、８０％）を得た。ＧＣ分析より、２４ｂの純度は９３％で、２４ｂのｄｅ値は９９％より高いことがわかった。
【０１４７】
方法Ｃ（化合物２６ｂからのワンポット）：化合物２６ｂ（２１ｇ）のＤＭＦ（１４７ｍＬ）溶液に、連続して、Ｂｏｃ２Ｏ（４５．０ｇ、２０６．２ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（ammonium bicarbonate）（１５．７ｇ、１９８．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．６ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応は次第に透明から白色粉末懸濁液に変化した。室温で４時間撹拌した後、混合物を４５℃より低い温度で回転蒸発し、揮発物を除去した。得られた溶液を氷バスで冷却し、その後、塩化シアヌル（１４．８ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）で、０−１０℃で一度に処理した。２．０時間の氷バス温度での撹拌後、さらに塩化シアヌル（７．４ｇ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加し、撹拌を１．５時間大気温度で継続した。混合物を氷水（５６０ｍＬ）中へ５分かけて撹拌しながら注いだ；その後、１０分間撹拌し、針状の白色固体が沈殿した。スラリーをろ過し、続いて固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、粗化合物２４ｂ（２３．０ｇ、＞９９％）を得た。粗２４ｂは１１５ｍＬ（〜５部）の熱した酢酸エチル（５０−６０℃）に溶解し、短パッドのシリカゲルを通してろ過し、不溶固体を除去した。ろ液を真空下で濃縮し、化合物２４ｂ（１１．５ｇ、化合物２６ｂ基準で６４％）を得た。ＧＣ分析より、２４ｂの純度は９３％で、ｄｅ値は９９％より高いことがわかった。
【０１４８】
実施例１３：接触水素化（catalytic hydrogenation）による（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジニトリル（化合物２４ｂ）の還元アミノ化（reductive amination）による化合物６ｂの合成
方法Ａ：化合物２４ｂ（３．６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のラネーニッケル（Raney Nickel）（〜３ｇ、湿重量（wet weight））を含むＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）の溶液に、アンモニア水（２４ｍＬ、２８−３２％）を添加した。その後、混合物を、パール・シェイカー（Parr shaker）上で８０ｐｓｉの圧力下で水素化し、ＬＣ／ＭＳで観察した。反応の終了の際、混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残った油を、０．１％のトリエチルアミンを含む酢酸エチルを用いたシリカゲル（５〜１０部）のプラグによりろ過し、その後濃縮して、化合物６ｂ（２．４ｇ、６９％）を得た。
【０１４９】
化合物６ｂを、また、塩の形態から単離した。水素化された溶液をクレイ（Clay）（活性化、１００メッシュ）でろ過し、濃縮し、残ったものを１０部の熱したｉ−ＰｒＯＨに溶解させた。得られた溶液を、加熱して透明化しながら、０．５〜０．６モル当量のシュウ酸で処理し、その後室温で終夜そのままにした。ろ過ならびにｔ−ＢｕＯＭｅおよびＴＨＦによる滴定を連続して行い、白色粉末として化合物６ｂ・０．５Ｈ２Ｃ２Ｏ４（２．３ｇ、５５％）を単離した。ＧＣ分析により、この化合物のｄｅ値は９４％であることがわかった。
【０１５０】
化合物６ｂを、１／２０−１／５（ｖ／ｖ）アンモニア水−メタノールおよび／もしくはアンモニア塩付加体（ammonium salt additive）を用いて、または触媒として１０％Ｐｄ−Ｃを用いて、上述と同じ方法で調製した。
【０１５１】
方法Ｂ：化合物２４ｂ（８．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（６．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、１．５モル当量）の１０％Ｐｄ−Ｃ（４．２ｇ）を含むメタノール溶液を、パール・シェイカー（Parr shaker）上で８０ｐｓｉの圧力下で水素化し、ＬＣ／ＭＳで観察した。反応の終了の際、混合物を、短パッドのクレイ（Clay）（活性化、１００メッシュ）でろ過し、濃縮して、化合物６ｂ（８．０ｇ、９９％）を得た。１．５モル当量より少ない量のベンジルアミン（すなわち、１．０〜１．５モル当量）を用いて、だいたい同様の収率で、化合物６ｂを得た。化合物６ｂの１Ｈ−ＮＭＲは、基準試料のものと同じであり、０．８ｐｐｍに現れたはっきりとしたダブレットにより、立体異性体の副生成物の存在がなく、所望の立体化学が確認できる。−５℃での４−５部のｎ−ヘプタンからの粗６ｂの結晶化により、無色の粒状結晶として精製化合物６ｂを得た。ＧＣ分析により、この化合物のｄｅ値は９４％であることがわかった。
【０１５２】
化合物６ｂは、実施例７に記載されたキラル尿素法で測定したところ、９８％よりも高い光学純度を有していた。
【０１５３】
方法Ｃ：化合物２４ｂ（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２．５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．０４モル当量）の１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ、５０ｗｔ％水含有、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ）および活性炭（activated charcoal）（０．５ｇ）を含む７Ｎ  メタノールアンモニア（methanolic ammonia）（５０ｍＬ、１５．６モル当量）溶液を、パール・シェイカー（Parr shaker）上で８０ｐｓｉの圧力下で水素化した。水素化反応は、ＬＣ／ＭＳで観察した。反応の終了の際、混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮して、化合物６ｂ（５．１ｇ、＞９９％粗収率）を得た。ＧＣ分析により、化合物が、０．８５％のジアステレオ異性体不純物を含むことがわかった。ジアステレオ異性体不純物を除去するために、化合物６ｂを以下の方法で精製した。
【０１５４】
シュウ酸（１．０６ｇ、約０．５モル当量）のアセトン（５３ｍＬ）および水（５．１ｍＬ）の懸濁液に、粗化合物６ｂ（５．１ｇ）のアセトン（５３ｍＬ）を５分かけて激しく撹拌しながら４０℃で添加した。混合物を激しく撹拌しながら９時間、還流下で加熱した。再冷却した混合物をろ過し、冷却アセトンで洗浄し、化合物６ｂのシュウ酸塩を得た。シュウ酸塩（４．８ｇ）の水（２０．７ｍＬ）の懸濁液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２７．０ｇ、６．０部）および酢酸エチル（４５ｍＬ）を連続して撹拌しながら添加した。１５分の撹拌後、得られたものを焼結ガラス漏斗を通してろ過して、懸濁したシュウ酸ナトリウムを除去した。有機層を回収し、水層を酢酸エチル（４５ｍＬ）で抽出した。ひとつにまとめた有機抽出層（〜９０ｍＬ）を、水（１８ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、白色粉末として精製化合物６ｂ（３．６ｇ、７５％）を得た。Ｍｐ：６３−６４°Ｃ（ヘキサン）。ＧＣ分析により、６ｂの純度は９９％より高く、化合物６ｂ中のジアステレオマー不純物は存在していないことがわかった。
【０１５５】
７Ｎ  メタノールアンモニアの添加量（すなわち、５、１０、または２０ｍＬ）が少ない場合、同程度の収率と純度の化合物６ｂが得られた。それぞれ、溶剤の総容積を５０ｍＬとした。化合物６ｂは、実施例７で記載した方法により測定したところ、９９％より高い光学純度を示した。
【０１５６】
実施例１４：化合物６ｂの光学分割
立体異性体を除去するために、粗化合物６ｂを、０．５モル当量のＤ−（−）−酒石酸の熱アセトン−水（１８／１（ｖ／ｖ）〜３６／１（ｖ／ｖ））による再結晶により精製した。精製化合物６ｂ（７３％回収（recovery））は、ＧＣ分析により測定した結果、所望の異性体純度が９９．５％よりも高かった。他のキラル酸、たとえば、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸および（＋）−ジ−１、４−トルオイル−Ｄ−酒石酸においても、十分な回収（acceptable recovery）ができ、異性体純度も改善された。
【０１５７】
化合物６ｂは、実施例７で記載したキラル尿素法により測定した結果、９９．５％より高い光学純度を示した。
【０１５８】
実施例１５：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸ジアミド（化合物２７ｂ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸（３８．７ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）の溶液を、撹拌しながら、ピリジン（１５．１ｇ、１９０．９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９１．２ｇ、４１７．９ｍｍｏｌ）、および炭酸アンモニウム（３１．４ｇ、３９７．２ｍｍｏｌ）に連続して添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残ったものをｔ−ＢｕＯＭｅ（５００ｍＬ）で粉末化し、沈殿物をろ過により回収し、真空下で乾燥して、化合物２７ｂ（３７．３ｇ、９７％）を得た。ＭＰ：１３０−１３２ｏＣ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４ｄ−ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）：δ１．４５  （ｓ、９Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−４．０５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２６８．１（Ｍ＋＋２３）。
【０１５９】
実施例１６：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジニトリル（化合物２８ｂ）の合成
２７ｂ（３７．０ｇ、１５０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８５ｍＬ）の氷冷溶液に、塩化シアヌルを０−１０℃で一度に（in one-portion）添加した。１．５時間、同じ温度で撹拌した後、氷バスを除去し、撹拌を１．５時間大気温度で継続した。その後、混合物を、５分間かけて、撹拌しながら、氷水（５５５ｍＬ）に注いだ；その後、１０分間撹拌し、スラリーを得た。スラリーをろ過し、固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。ろ液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。抽出物中の固体を溶解し、短パッドのシリカゲルを通してろ過した。ろ液を濃縮して、得られた固体を１１０ｍＬの熱したｔ−ＢｕＯＭｅ（６０℃）に溶解し、その後ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。室温で３時間後、混合物をろ過し、５０ｍＬのヘキサンで洗浄し、白色粉末結晶の２８ｂ（２６．０ｇ、８２％）を得た。ＭＰ：９４−９６ｏＣ（ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４５（ｓ、９Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．００−５．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２３２．１（Ｍ＋＋２３）。
【０１６０】
また、実施例１２に記載の方法Ａと同様にして、２７ｂ（３７．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を用いて、表題化合物２８ｂ（２５．５ｇ、８１％）を調製した。
【０１６１】
実施例１７：（２Ｓ、４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタンジニトリル（化合物２４ｂ）の合成および化合物６ｂへの変換
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳを、窒素下、−７８℃で５００ｍＬフラスコに注いだ。この溶液に、化合物２８ｂ（１０．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、８０ｍＬ乾燥ＴＨＦ中）を含む溶液を−６５℃より低い温度で滴下し、その後、−７８℃で３時間撹拌した。得られた溶液に、ＭｅＩ（４．７ｍＬ）を−６５℃より低い温度で添加した。反応を−６５〜−７８℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳで追跡した。３時間後、反応を、−６０℃で、ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）、−１０℃で、２Ｎ  ＨＣｌ（１６７ｍＬ）でクエンチした。トルエン（７０ｍＬ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。有機層を分離し、３０分間撹拌しながらＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（９６ｍＬ水中、１１ｇ）で処理した。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物（crude product）を得て、１／５（ｖ／ｖ）ｔｅｒｔ−ＢｕＯＭｅ−ヘキサンを用いた再結晶により精製し、化合物２４ｂ（９．３ｇ、８３％）を得た。ＧＣ分析により、化合物２４ｂとそのジアステレオマーとの比は２：１であることがわかった。化合物２４ｂの接触水素化およびシュウ酸塩粉末化精製（oxalate triturating purification）（表１）の後、９６％のｄｅ値を有する化合物６ｂ（３．３ｇ、２８ｂ基準で３１％）が得られた。
【０１６２】
実施例１８：（３Ｓ、５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルピペリジン（(3S、5S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-5-methylpiperidine）（化合物６ｂ）の合成
実施例１３に記載の方法Ｃと同様にして、２４ｂ（１３．６ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物６ｂ（９．５ｇ、７３％）を調製した。ＧＣ分析により、化合物６ｂは９４％のｄｅ値を有することが分かった。
【０１６３】
実施例１９：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブタン二酸ジアミド（(2S)-2-tert-butoxycarbonylamino-butanedioic acid diamide）（化合物２９ｂ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸（２９．５ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４８ｍＬ）の溶液に、撹拌しながら、ピリジン（１１．７ｇ、１４７．９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７０．５ｇ、３２３．０ｍｍｏｌ）、および炭酸アンモニウム（２４．３ｇ、３０７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌し、その後濃縮した。残ったものを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、撹拌しながら、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、化合物２９ｂ（２０．１ｇ、６９％）を得た。
【０１６４】
ＭＰ：１９０−１９２°Ｃ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４ｄ−ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４（ｓ、９Ｈ）、２．６４、２．５９（ＡＢｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７−４．４５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２５４．１（Ｍ＋＋２３）。
【０１６５】
実施例２０：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブタンジニトリル（(2S)-2-tert-butoxycarbonylamino-butanedinitrile）（化合物２８ａ）の合成
実施例１２に記載の方法Ａと同様にして、化合物２７ａ（１９．８ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（４５．０ｇ、６．６５ｅｑ）、および塩化ベンゼンスルホニル（５９．６ｇ、３．９ｅｑ）を用いて、化合物２８ａ（９．０ｇ、５４％）を調製した。
【０１６６】
ＭＰ：１３４−１３６°Ｃ（ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４６（ｓ、９Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０−４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２１８．０（Ｍ＋＋２３）。
【０１６７】
実施例２１：（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン（(3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-pyrrolidine）（化合物２９ａ）の合成
実施例１３に記載の方法Ｃと同様にして、２８ａ（１０．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物２９ａ（７．０ｇ、７１％）を調製した。
【０１６８】
化合物２９ａ・０．５Ｈ２Ｃ２Ｏ４、ＭＰ：１７０°Ｃ（ｄｅｃ．）（ｔ−ＢｕＯＭｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４ｄ−ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４（ｓ、９Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．２４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  １８７．１（Ｍ＋＋１）。
【０１６９】
実施例２２：（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン（(3S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-piperidine）（化合物２９ｂ）の合成
実施例１３に記載の方法Ｃと同様にして、２８ｂ（１０．１ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物２９ｂ（７．０ｇ、７２％）を調製した。実施例７で記載の方法により測定したところ、化合物２９ｂの光学純度は９９％より高かった。
【０１７０】
実施例２３：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン二酸ジアミド（2-tert-butoxycarbonylamino-hexanedioic acid diamide）（化合物２７ｃ）の合成
実施例１０に記載の方法Ｂと同様にして、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸（３．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物２７ｃ（２．４ｇ、７６％）を調製した。
【０１７１】
ＭＰ：１３５−１３７°Ｃ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４ｄ−ＭｅＯＨ、３００ＭＨｚ）：δ  １．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８−４．０２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８２．０（Ｍ＋＋２３）。
【０１７２】
実施例２４：２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサンジニトリル（2-tert-butoxycarbonylamino-hexanedinitrile）（化合物２８ｃ）の合成
実施例１２に記載の方法Ｂと同様にして、２７ｃ（２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物２８ｃ（１．５ｇ、７３％）を調製した。
【０１７３】
ＭＰ：６１−６３°Ｃ（ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４４（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、５．００−５．２０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２４６．０（Ｍ＋＋２３）。
【０１７４】
実施例２５：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサハイドロ−２−アゼピン（3-tert-butoxycarbonylaminohexahydro-2-azepine）（化合物２９ｃ）の合成
実施例１３に記載の方法Ｃと同様にして、２８ｃ（５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を用いて、黄色油状の化合物２９ｃ（３．４ｇ、７１％）を調製した。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．４１（ｓ、９Ｈ）、１．５５−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７３、２．７８（ＡＢｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７、２．９１（ＡＢｑ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、５．００−５．１０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ  ２１５．１（Ｍ＋＋１）。化合物２９ｃ・シュウ酸塩：ＭＰ：２０７ｏＣ（ｄｅｃ．）（ｔ−ＢｕＯＭｅ）。
【０１７６】
他の実施形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせられうる。本明細書に開示のそれぞれの特徴は、同一の、均等な、または類似の目的を達成する他の特徴により置換されうる。よって、特記しない限り、開示されたそれぞれの特徴は、広範な一連の均等なまたは類似の特徴の一例に過ぎない。
【０１７７】
当業者であれば、上述した記載から本発明の本質的な特徴を容易に認識することができ、本発明の思想および範囲から逸脱することがなく、発明に種々の変更および修飾を施し、種々の用途および条件に適合させることができる。よって、他の実施形態もまた、特許請求の範囲に包含される。
【国際調査報告】
2012512172.tif 000078
2012512172.tif 000079
2012512172.tif 000080