(57)【要約】作用電極からの電流およびブランク電極からの電流の測定値が受信され、作用電極の表面積とブランク電極の表面積との比率に対応する比率が決定される。本比率は、任意の電流差オフセットを補正し、補正検体（作用）電極と制御（ブランク）電極との間のより正確な正味電流出力を産生するために使用される。さらに、バイオセンサを使用して、開示される検体濃度を測定し、流体内の検体の量を計算するためのシステム、方法、およびコンピュータプログラム製品について説明される。
2012519279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオセンサを使用して、流体内の検体の量を計算する方法であって、
ブランク電極と作用電極とを備える該バイオセンサを提供するステップと、
該作用電極からの電流および該ブランク電極からの電流の測定値を受信するステップと、
該作用電極の表面積と該ブランク電極の表面積との比率に対応する正規化比率を決定するステップと、
該正規化比率を使用して、該２つの電極間のオフセットを補正するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記正規化比率を決定するステップは、第１の時間において、前記作用電極電流を前記ブランク電極電流で除算するステップを含み、前記正規化比率を使用して、前記オフセットを補正するステップは、該第１の時間後の時間における該ブランク電極電流を該正規化比率で乗算することによって、補正されたブランク電極電流を決定するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記補正されたブランク電極電流を前記作用電極電流から減算することによって、正味作用電流を計算するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
検体濃度値に対して前記正味作用電流を較正するステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記較正された正味作用電流を出力するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記出力するステップは、センサのためのディスプレイにおいて生じる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ブランク電極電流を補正された作用電極電流から減算することによって、正味作用電流を計算するステップをさらに含み、
前記正規化比率を決定するステップは、前記作用電極電流を該ブランク電極電流で除算するステップを含み、
前記正規化比率を使用して、オフセットを補正するステップは、該作用電極電流を該正規化比率で除算することによって、該補正された作用電極電流を決定するステップを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記正規化比率を決定するステップは、前記作用電極電流を前記ブランク電極電流で除算することによって、前記正規化比率を計算するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記正規化比率を決定するステップは、
前記作用電極の表面積および前記ブランク電極の表面積を測定するステップと、
該作用電極の表面積を該ブランク電極の表面積で除算することによって、前記正規化比率を計算するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記作用電極からの電流および前記ブランク電極からの電流の測定値を受信するステップは、
前記作用電極および前記ブランク電極を溶液に曝露するステップと、
該作用電極および該ブランク電極の該溶液に曝露することに応答して、該作用電極電流および該ブランク電極電流を測定するステップと、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶液は、検体溶液を実質的に含まない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶液は、ブドウ糖を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記正規化比率は、前記電極のならし運転を完了する前に決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
第２の作用電極電流のための第２の正規化比率を決定するステップであって、該第２の正規化比率は、該第２の作用電極の表面積と前記ブランク電極の表面積との比率に対応する、ステップと、
該第２の正規化比率を使用して、該第２の作用電極電流と前記ブランク電極電流との間のオフセットを補正するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
バイオセンサを使用して、流体内の検体の量を計算する方法であって、
作用電極とブランク電極とを含む該バイオセンサを提供するステップと、
該作用電極から測定された電流と該ブランク電極から測定された電流の比率を決定するステップと、
該バイオセンサにおいて、該ブランク電極電流を補正された作用電極電流から減算することによって、正味作用電流を計算するステップであって、該補正された作用電極電流は、該測定された作用電極電流を該比率で乗じることによって決定される、ステップと
を含む、方法。
【請求項１６】
前記比率は、前記作用電極電流を前記ブランク電極電流で除算することによって決定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記補正された正味作用電流は、検体濃度を決定するために使用される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
バイオセンサを使用して、流体内の検体の量を計算するためのシステムであって、
該流体内の検体を感知し、該流体内の検体濃度に対応する信号を出力可能であるバイオセンサであって、作用電極とブランク電極とを含むバイオセンサと、
該電極のそれぞれからの電流を測定するように構成されるコントローラと、
該バイオセンサと通信する処理ユニットであって、
該作用電極の表面積と該ブランク電極の表面積との比率に対応する正規化比率を決定し、該正規化比率を使用して、電流差オフセットを補正するコンピュータ命令に応答するように構成される、処理ユニットと
を含む、システム。
【請求項１９】
前記処理ユニットは、正規化されたブランク電極電流を前記作用電極電流から減算することによって、正味作用電流を計算するようにさらに構成され、該正規化されたブランク電極電流は、前記測定されたブランク電極電流を前記正規化比率で乗算することによって計算される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
検体濃度値に対応する値を表示するために、前記処理ユニットに接続された出力デバイスをさらに含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
前記処理ユニットは、前記作用電極電流を前記ブランク電極電流で除算することによって、前記比率を決定するように構成される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２２】
前記処理ユニットは、測定された出力信号を検体濃度値に対して較正するようにさらに構成される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２３】
バイオセンサを使用して、流体内の検体の量を計算するためのコンピュータプログラム製品であって、コンピュータ使用可能プログラムコードを内蔵したコンピュータ使用可能媒体を含み、該コンピュータ使用可能媒体は、
作用電極からの電流およびブランク電極からの電流の測定値を受信するように構成されたコンピュータ使用可能プログラムコードと、
該作用電極と該ブランク電極の比率を決定するように構成されたコンピュータ使用可能プログラムコードと、
該比率を該ブランク電極電流で乗算し、補正されたブランク電極電流をもたらすことによって、正味作用電流のオフセットを補正するように構成されたコンピュータ使用可能プログラムコードと
を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項２４】
前記コンピュータ使用可能媒体は、前記補正されたブランク電極電流を前記作用電極電流から減算することによって、正味作用電流を計算するように構成されたコンピュータ使用可能プログラムコードをさらに含む、請求項２３に記載のコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、検体測定システム、方法、およびコンピュータプログラム製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病および他の患者の血糖値を制御することは、救命救急診療、特に、時間ならびに正確性が不可欠である、集中治療室（ＩＣＵ）、手術室（ＯＲ）、または緊急治療室（ＥＲ）状況において、重要な要素となり得る。現在、患者から非常に正確な血糖測定値を得るための最も信頼性のある方法の１つは血液試料を採取し、実験室分析のためにそれを発送することを伴う、侵襲的方法である、直接時点方法によるものである。これは、多くの場合、必要な結果をタイムリーにもたらすことが不可能である、時間がかかる方法である。皮下方法等の他の低侵襲的方法は、ランセットまたはピンを使用して、皮膚を穿刺し、少量の血液試料を得、次いで、血液試料は、試験紙に塗布され、ブドウ糖測定器によって分析されることを伴う。これらの低侵襲的方法は、血糖濃度における傾向を決定するのに有効であり得るが、概して、強化インスリン療法に使用されるために十分に正確にブドウ糖を追跡するものではなく、例えば、低血糖症の状態における不正確性は、患者に非常に高い危険性をもたらし得る。
【０００３】
電気化学的バイオセンサは、ブドウ糖等の物質内の種々の検体を測定するために開発された。検体は、滴定等の分析的手順において決定される、物質または化学成分である。例えば、免疫測定法では、検体は、リガンドまたはバインダであり得、血糖試験では、検体は、ブドウ糖である。電気化学的バイオセンサは、検体を測定するために使用される電極を含む、電解槽を備える。電位差滴定および電流測定バイオセンサの２つの種類の電気化学的バイオセンサがある。
【０００４】
電流測定バイオセンサは、例えば、血液化学を分析するためのものとして、医療業界において知られている。これらの種類のセンサは、典型的には、電極の表面上の膜の後に固定される、ブドウ糖酸化酵素等の酸化酵素を含む、酵素電極を含む。血液の存在下、膜は、着目検体、例えば、ブドウ糖を酸化酵素に選択的に通し、そこで、検体は、酸化または還元、例えば、過酸化水素への酸素の還元を受ける。電流測定バイオセンサは、反応に耐えるために十分な電位が、反応物の存在下、２つの電極間に印加されると、電流を生成することによって機能する。例えば、ブドウ糖とブドウ糖酸化酵素との反応では、過酸化水素反応生成物は、続いて、電極への電子移動によって酸化され得る。電極内で結果として生じる電流流量は、着目検体の濃度を示す。
【０００５】
図１ｂは、例示的電気化学的バイオセンサ、具体的には、基礎的電流測定バイオセンサの概略図である。バイオセンサは、２つの作用電極、すなわち、第１の作用電極１２と、第２の作用電極１４（第２の作用電極は、時として、ブランク電極と称される）とを備える。第１の作用電極１２は、典型的には、酵素層を含み、または固定する酵素電極である。第２の作用電極１４は、典型的には、第１の作用電極１２とあらゆる点において同じであるが、酵素層を含まない場合がある。また、バイオセンサは、基準電極１６と、対電極１８とを含む。基準電極１６は、そこから対電極１８ならびに作用電極１２および１４の電位が確立される固定電位を確立する。基準電極１６が、適切に機能するために、電流は、そこを流れてはならない。対電極１８は、作用電極によって発生された電流を平衡化するように、バイオセンサ内へまたはそこから電流を伝導させるために使用される。４つの電極はあわせて、典型的には、セルと称される。動作の際、作用電極からの出力は、血液内にある着目検体の量を決定するために監視される。電位差滴定バイオセンサは、物質内の検体の量を検出するために、同様に動作する。
【０００６】
現在、検体を測定する際、重大な不正確性が存在する。実際、電極は、典型的には、ブドウ糖の正確な測定値からある程度のオフセットを有する。例えば、ブドウ糖が存在しない時、作用電極の電流は、理想的には、ブランク電極の電流と等しくあるべきであって、両方とも、ブドウ糖が存在しないことを示す。しかしながら、しばしば、このようにならず、したがって、不正確性を有する、ブドウ糖示度数を提示する。これは、患者が、例えば、血中含有量の監視が重要となる、手術に入る場合、特に、問題となり得る。
【０００７】
上述に照らして、血液中の検体のレベルを正確に測定するためのシステム、方法、およびコンピュータプログラム製品が必要とされる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態によると、少なくとも２つの検体検出電極（作用およびブランク電極）を利用して、検体濃度を測定し、流体内の検体の量を計算するための検体監視方法が、開示される。作用電極からの電流およびブランク電極からの電流の測定値は、電流作用電極とブランク電極の表面積の比率に対応する比率を決定するために使用される。次いで、本比率は、検体測定プロセスの際、「オフセット」と称される、２つの電極からの任意の電流出力を補正するために使用される。
【０００９】
本発明の別の実施形態によると、作用電極とブランク電極電流の比率は、電極電流が測定される検体から独立したある印加電位で測定される。
【００１０】
本発明の別の実施形態によると、作用とブランク電極の比率は、測定される検体の電気化学的活性領域内で計算されるが、初期印加電圧における電流が、平衡電流を大幅に上回る時、すなわち、所望の電位が電極システムに印加される、最初の数秒間に計算される。
【００１１】
本発明の別の実施形態によると、バイオセンサを使用して、流体内の検体の量を計算するためのシステムが、開示される。システムは、バイオセンサと、コントローラと、処理ユニットとを含む。バイオセンサは、流体内の検体を感知し、流体内の検体濃度に対応する信号を出力可能であって、バイオセンサは、作用電極と、ブランク電極とを備える。コントローラは、電極のそれぞれからの電流を測定するように構成される。処理ユニットは、バイオセンサと通信し、ｉ）作用電極とブランク電極の比率を決定し、ｉｉ）比率を使用して、オフセットを補正する、コンピュータ命令に応答するように構成される。
【００１２】
本発明のさらに別の実施形態によると、バイオセンサを使用して、流体内の検体の量を計算するためのコンピュータプログラム製品が、開示される。コンピュータプログラム製品は、内蔵されたコンピュータ使用可能プログラムコードを有する、コンピュータ使用可能媒体を含む。コンピュータ使用可能媒体は、作用電極からの電流およびブランク電極からの電流の測定値を受信するように構成されるコンピュータ使用可能プログラムコードと、作用電極とブランク電極の比率を決定するように構成されるコンピュータ使用可能プログラムコードとを含む。さらに、コンピュータ使用可能媒体は、本比率を使用して、オフセットを補正するように構成されるコンピュータ使用可能プログラムコードを含む。
【００１３】
本発明の別の実施形態によると、正規化技法は、ブランク電極表面積が、検体決定のために使用される各個々の作用電極に対して正規化されるように、ブランク電極電流を上回る第１の作用電極電流の正規化比率が、ブランク電極電流に対して、第１の作用電極出力を補正し、第２の正規化比率が、ブランク電極出力に対して、第２の作用電極出力を補正するという同一原理を適用することによって、異なる表面積を伴う３つの作用電極システムに拡張可能である。
【００１４】
本発明の別の実施形態によると、電極表面積の比率に対応する正規化比率を使用するステップは、複数の作用電極および複数のブランク電極に適用される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
次に、添付の図面および付随文章を参照することによって、本発明は、本発明のさらなる理解のために与えられる実施例および提供される実施系を通して、説明される。
【図１ａ】図１ａは、本発明の一実施形態による、検体監視システムの例証的ブロック図である。
【図１ｂ】図１ｂは、本発明の一実施形態による、検体システムの４電極バイオセンサの概略図である。
【図１ｃ】図１ｃは、図１ａの検体システムの４電極バイオセンサの概略図である。
【図２】図２は、図１ａおよび１ｂの検体監視システムの例証的ブロック図である。
【図３】図３は、本発明の一実施形態による、開示されるプロセスの工程図である。
【図４】図４は、本発明の一実施形態による、２つの作用およびブランク電極セットから測定される電流の実験プロットを例証する。
【図５】図５は、図４の作用電極の電流とブランク電極の電流の比率の実験プロットである。
【図６】図６は、本発明の一実施形態による、２つの作用電極を補正する、正規化電流比率の実験プロットを例証する。
【図７】図７は、作用電極からブランク電極を引いた電流の実験プロットを例証する。
【図８】図８は、本発明の別の実施形態による、正規化比率によって補正された図７の実験プロットを例証する。
【図９】図９は、図７および８の実験プロットを例証する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に、本発明のすべではないが、いくつかの実施形態が示される、付随の図面を参照して、本発明をより完全に説明する。実際、これらの発明は、多くの異なる形態において具現化されてもよく、本明細書に記載の実施形態に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用法的要件を満たすように提供される。同一番号は、全体を通して、同一要素を指す。
【００１７】
本発明の実施形態は、医師または他の医療従事者が、電解槽を備える電気化学的バイオセンサ等のバイオセンサを使用して、患者を監視可能となる、システムおよび方法を提供する。電気化学的バイオセンサは、ブドウ糖等の流体内の検体と反応し、電気信号を発生可能な酵素を含み得る。これらの信号は、流体内の物質量、例えば、血液中の血糖濃度を計算する、プロセッサに送信される。次いで、結果は、主治医のために、便宜的に表示可能となる。いくつかの実施形態では、バイオセンサは、血管内に留置されると、継続的に動作可能であって、結果は、必要に応じて、リアルタイムで確認され得る。これは、血液試料を抽出し、実験室分析のために発送する従来の方法を使用して生じる、コストのかかる遅延を排除するという利点を有する。いくつかの事例では、バイオセンサは、患者の血流内に留置され得るように、カテーテルに嵌着される。本事例では、静脈内バイオセンサの使用は、患者が、定期的血液採取から何らかの不快適性を被ることがない、または測定値を得ることが必要とされるどんな場合にも、いかなる血液損失も経験することがないことを意味する。
【００１８】
図１ａは、本発明の一実施形態による、例示的検体システム５を例証する。検体システム５は、少なくとも、バイオセンサ１０と、制御電子機器１１と、電気接続７と、カテーテル９とを含む。図１ａの楕円面積８内に例証されるように、バイオセンサ１０は、カテーテル９内に嵌着される。窓または開口部が、バイオセンサの場所に隣接して、カテーテル内に形成され得る。本構成では、カテーテルが、静脈内に挿入されると、センサは、ブドウ糖濃度測定等の検体濃度測定を行うために、患者の血流に曝露される。
【００１９】
制御電子機器１１は、検体濃度監視を行うように、バイオセンサ１０と相互作用するように構成される。例えば、制御電子機器１１は、バイオセンサ１０に電力を提供するための構成要素、ならびにバイオセンサ１０から出力された信号を受信するための電子機器を含み得る。加えて、他の電子機器が、信号処理およびアナログ／デジタル信号変換を行うために提供され得る。さらに、他の電子機器が、バイオセンサ１０によって出力された信号を処理し、検体濃度測定値を決定し、可能性として、そのような測定値をディスプレイ６上に提示する、および／またはそのような測定値を記憶媒体（図示せず）を介して記憶するために提供される。例証される実施形態では、制御電子機器１１は、バイオセンサ１０から遠隔にあって、有線、またはいくつかの実施形態では、無線通信によって、バイオセンサ１０と通信するように示される。いくつかの実施形態では、制御電子機器１０の一部または全部は、カテーテル９のコネクタ７において（図１ａに例証されるように）等、バイオセンサ１０により近接するように、または可能性として、バイオセンサ１０と共にあるように設置可能である。
【００２０】
バイオセンサ１０は、１つ以上の液体または化学組成を測定可能である。一実施形態では、バイオセンサ１０は、バイオセンサ１０を血液と接触させることによって、血糖値を測定する。コンピュータシステム、出力デバイス（ディスプレイ６を含む）、入力デバイス、および他の適切なデバイスを含め、種々の他のシステム（図示せず）が、本システムに取り付けられ得ることを理解されたい。例えば、図１ａにおける特定の実施形態は、単一電気接続７を有するカテーテル９を例証するが、１つ以上の管腔１３ａ−ｃおよび複数の電気接続を有する他の実施形態も可能である。
【００２１】
本発明のシステムおよび方法は、二重電極測定システムを使用して、任意のバイオセンサと併用され得ることを理解されたい。例えば、システムおよび方法は、血液中のブドウ糖等の物質中の検体を測定するために使用される、２つ以上の電極を含む、電流測定および電位差滴定バイオセンサ等、電解槽を有する電気化学的バイオセンサと併用されてもよく、その場合、検体測定値は、電解槽の２つ以上の電極の比較に基づく。
【００２２】
例えば、図１ｂは、本発明と併用可能である、電流測定４電極バイオセンサ１０の概略図である。例証される実施形態では、バイオセンサ１０は、２つの作用電極、すなわち、第１の作用電極１２と、第２の作用またはブランク電極１４とを含む。第１の作用電極１２は、白金系酵素電極、すなわち、酵素層を含み、または固定する、電極であり得る。一実施形態では、第１の作用電極１２は、米国特許第５，３５２，３４８号（その内容は、参照することによって、本明細書に組み込まれる）に開示されるセンサ内等に酸化酵素を固定し得る。いくつかの実施形態では、バイオセンサは、ブドウ糖センサであって、その場合、第１の作用電極１２は、ブドウ糖酸化酵素を固定し得る。第１の作用電極１２は、白金、または白金と炭素材料の組み合わせを使用して形成され得る。第２の作用電極１４は、第１の作用電極１２とあらゆる点において、実質的に同じであり得るが、酵素層を含まないことがある。さらに、バイオセンサ１０は、基準電極１６と、対電極１８とを含む。基準電極１６は、そこから、対電極１８ならびに作用電極１２および１４の電位が確立され得る、固定電位を確立する。対電極１８は、酸化から産生される電子の大部分を伝導するための作用面積を提供する。
【００２３】
電流測定バイオセンサ１０は、電流測定法の測定原理に従って動作し、第１の作用電極１２は、基準電極１６に対して、陽電位に保持される。ブドウ糖監視システムの一実施形態では、陽電位は、ブドウ糖酸化酵素とのブドウ糖反応の結果である、過酸化水素の酸化反応を維持するために十分な大きさである。したがって、第１の作用電極１２は、酸化反応から生じる、その表面に産生される電子を収集する、アノードとして機能し得る。収集された電子は、電流として、第１の作用電極１２内へと流入する。ブドウ糖酸化酵素でコーティングされた第１の作用電極１２を伴う、一実施形態では、ブドウ糖の酸化は、作用電極１２が、約＋４５０ｍＶ乃至約＋６５０ｍＶの電位に保持されると、ブドウ糖の分子毎に、過酸化水素分子を産生する。産生された過酸化水素は、以下の式に従って、第１の作用電極１２の表面で酸化する。
Ｈ２Ｏ２→２Ｈ＋＋Ｏ２＋２ｅ−
【００２４】
式は、２つの電子が、酸化された過酸化水素分子毎に産生されることを示す。したがって、ある条件下、電流の量は、過酸化水素濃度に比例し得る。第１の作用電極１２において酸化されるブドウ糖分子毎に、１つの過酸化水素分子が産生されるため、血糖濃度と結果として生じる電流との間に、線形関係が存在する。上述の実施形態は、どのように、第１の作用電極１２が、その表面において、過酸化水素の陽極酸化を促進することによって、動作し得るかを実証する。しかしながら、他の実施形態も可能であって、第１の作用電極１２は、陰電位に保持され得る。この場合、第１の作用電極１２で産生される電流は、酸素の還元から生じ得る。以下の記事は、電流測定ブドウ糖バイオセンサのための電子感知理論に関する付加的情報を提供する。Ｊ．Ｗａｎｇ，“Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ：４０  Ｙｅａｒｓ  ｏｆ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，”Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｙｌｓｉｓ、Ｖｏｌ。１３，  Ｎｏ．１２、ｐｐ．９８３−９８８（２００１）。
【００２５】
また、基準電極１６によって提供される電圧電位は、第２の作用またはブランク電極１４に提供される。第２の作用電極１４は、第１の作用電極１２と実質的に類似するが、酵素層の不在のため、第２の作用電極１４は、第１および第２の電極構造の両方の伝導性の表示を提供する。したがって、基準電極からの電位に応答して、第１と第２の作用電極との間の電流出力を比較することによって、第１の作用電極１２出力に及ぼす酵素層の影響を分離可能である。例えば、第２の作用またはブランク電極１４によって出力される電流は、第１の作用電極１２から出力される電流から減算され、それによって、検体との酵素層の相互作用の影響を決定し得る。本差異は、監視されている流体内の試験される検体量の近似値を提供する。
【００２６】
図１ｃは、本発明の別の実施形態による、電流測定４電極バイオセンサ１０の概略図を例証する。バイオセンサ１０は、図１ａのシステム５と協働するように構成される。図１ｃのバイオセンサ１０は、第１の作用電極１４と、第２の作用電極１２と、ブランク電極１６と、対電極１８とを含み、上述のように、図１ｂのバイオセンサと同様に機能する。さらに、本実施形態のバイオセンサ１０は、熱電対等の温度センサ４０を含み、その目的については、後述される。温度センサは、電極から基板の同一側または反対側に設置され得る。図１ｃのバイオセンサ１０は、可撓性基板１５上に加工され、カテーテル９（図１ａ）から体液に曝露可能である。電子機器を各電極および温度センサに接続するトレースは、図１ｃに例証されないことに留意されたい。
【００２７】
図２は、ブドウ糖センサのような電流測定または電位差滴定センサ等、電気化学的バイオセンサを動作させるためのシステム２０の概略ブロック図を例証する。特に、図２は、図１ｂに説明されるもの等の電流測定バイオセンサを含むシステムを開示する。２００７年４月４日出願の米国特許出願第１１／６９６，６７５号「Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ａｎａｌｙｔｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ」により完全に開示されるように、電流測定センサを動作させるための典型的システムは、センサ１０と通信する、定電位電解装置２２を含む。通常動作時、定電位電解装置は、センサの両電極にバイアスをかけ、センサの動作に関する出力を提供する。図２に例証されるように、定電位電解装置２２は、それぞれ、第１の作用電極１２、第２の作用またはブランク電極１４、および基準電極１６から、信号ＷＥ１、ＷＥ２、ならびにＲＥＦを受信する。さらに、定電位電解装置は、バイアス電圧ＣＥ入力を対電極１８に提供する。定電位電解装置２２は、順に、作用電極１２および１４からの信号ＷＥ１、ＷＥ２と、対電極１８と基準電極１６との間の電圧電位ＶＢＩＡＳを表す信号を出力する。
【００２８】
定電位電解装置は、電解槽内において、基準電極１６に対して、作用電極１２の電位を一定レベルに維持する、コントローラおよび測定デバイスである。これは、その電気抵抗の変化を感知し、それに応じて、システムに供給される電流を変更することによって、セルにわたって電位を制御する、電気回路から成る。電圧を一定に維持するために、抵抗が高いほど、電流の減少をもたらす一方、抵抗が低いほど、電流の増加をもたらす。
【００２９】
定電位電解装置の別の機能は、コントローラへの出力のために、作用電極１２および１４から電流信号を受信することである。定電位電解装置２２は、作用電極１２および１４に対して、一定電圧を維持するように作用するため、作用電極１２および１４を通って流動する電流は、変化し得る。作用電極１２と１４との間の電流信号差は、血液中の着目検体の存在を示す。加えて、定電位電解装置２２は、戻り電流が、作用電極１２および１４内に引き込まれる電流の和とバランスするように、基準電極１６対して、ある電圧レベルで、対電極１８を保持し、電流のための帰路を血流に提供する。
【００３０】
定電位電解装置は、本明細書では、電解槽およびデータ取得デバイスのための第１のまたは主要電源として開示されるが、同一機能を果たすための他のデバイスも、システム内で採用されてもよく、定電位電解装置は、一実施例にすぎないことを理解されたい。例えば、時として、ガルバノスタットと称される、アンペロスタットが、使用され得る。
【００３１】
図２に例証されるように、定電位電解装置２２の出力は、典型的には、フィルタ２８に提供され、センサまたは制御回路の電子機器によって生じるスプリアス信号雑音および／または外部環境雑音の少なくとも一部を除去する。フィルタ２８は、典型的には、低域通過フィルタであるが、所望の雑音削減を達成するための任意の種類のフィルタであることが可能である。
【００３２】
電気信号雑音に加え、システムはまた、センサの動作温度に基づいて、センサからの検体読みを補正し得る。図２を参照すると、温度センサ４０は、バイオセンサ１０と併用され得る。化学反応率（ブドウ糖酸化率を含む）は、典型的には、温度によって影響を受けるため、温度センサ４０は、バイオセンサの作用電極１２および１４が設置される同一環境において、温度を監視するために使用され得る。例証される実施形態では、温度センサは、サーミスタ、抵抗温度検出器（ＲＴＤ）、または温度に基づいて、抵抗を変化させる類似デバイスであり得る。Ｒ／Ｖ変換器３８は、抵抗の変化をプロセッサ３４によって読取可能な電圧信号Ｖｔに変換するために提供され得る。電圧信号Ｖｔは、バイオセンサ１０の概算温度を表す。次いで、電圧信号Ｖｔは、フィルタ２８に出力され、温度補償のために使用され得る。
【００３３】
図２に例証されるように、マルチプレクサが、定電位電解装置２２からの信号、すなわち、１）作用電極１２および１４からの信号ＷＥ１、ＷＥ２、２）対電極１８と基準電極１６との間の電圧電位を表す、バイアス信号ＶＢＩＡＳ、ならびに、３）温度センサ４０からプロセッサ３４への温度信号Ｖｔを転送するために採用され得る。また、信号は、プロセッサへの入力に先立って、信号をデジタル化するためのアナログ／デジタル変換器（ＡＤＣ）３２に提供される。
【００３４】
プロセッサは、コンピュータプログラムコードの形態として、アルゴリズムを使用し、プロセッサは、マイクロプロセッサまたはトランジスタ回路ネットワークであって、プロセッサは、血糖値の量等の物質中の検体量を決定するためのＡＳＩＣまたは他の特殊処理デバイスである。プロセッサによって決定される結果は、モニタまたは他のディスプレイデバイス３６に提供され得る。図２に例証され、２００７年４月４日出願の米国特許出願第１１／６９６，６７５号「Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ａｎａｌｙｔｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ」により完全に説明されるように、システムは、バイオセンサ１０および付随電子機器を環境雑音から絶縁するために、種々のデバイスを採用し得る。例えば、システムは、プロセッサからモニタに信号を伝送し、モニタからバイオセンサおよびその付随回路網への電気雑音のフィードバックを回避するために、光送信機等の絶縁デバイス４２を含み得る。加えて、絶縁ＤＣ／ＤＣ変換器等の回路に電力を供給するための絶縁主電源４４を含み得る。
【００３５】
プロセッサ３４は、第１および第２の作用電極１２と１４との間の出力差を分析する。本差異は、流体中の検体レベルを示す。
【００３６】
典型的バイオセンサは、作用電極からの電流およびブランク電極からの電流を測定し、次いで、正味作用電流が、ブランク電極電流を作用電極電流から減算することによって決定される。本正味作用電流は、検体濃度値に直接比例し、したがって、検体濃度を決定するために使用される。したがって、正味作用電流の正確性は、重要である。しかしながら、典型的には、電気活性物質不在下の作用電極電流およびブランク電極電流は、等しくないため、測定された正味作用電流は、幾分不正確である。電気活性物質不在下の本電流差は、「オフセット」と称される。そのようなオフセットは、一部には、作用電極が、ブランク電極の表面積と等しくない表面積を有することによって生じることが分かっている。本発明のいくつかの実施形態によると、本オフセットは、正味作用電極電流を計算する前に、正規化比率（さらに後述される）をブランク電極電流（または、作用電極電流）に適用することによって補正可能である。故に、正味作用電極電流は、電極間の表面積差を補償するように調節され、オフセットの最小限化をもたらすことが可能である。そのようなプロセスのより詳細な説明は、以下に提供される。
【００３７】
次に、一実施形態による、方法３００の一般的説明が、図３の工程図を参照して、記載される。最初に、作用電極およびブランク電極は、検体を有する、または検体を有さない、溶液に曝露される（ブロック３０１）。電流は、作用電極およびブランク電極から測定される（ブロック３０２）。正規化比率（Ｎｏ＝ＩＷＥｏ／ＩＢＥｏ）が、作用電極の電流（ＩＷＥ）をブランク電極の電流（ＩＢＥ）で除算することによって決定される（ブロック３０３）。そのような比率Ｎｏは、作用電極とブランク電極の表面積の比率に対応する。後続測定のためのブランク電極電流が、ブランク電極電流を正規化比率（ＩＢＥｃ＝ＩＢＥ＊Ｎｏ）で乗算することによって補正される（ブロック３０４）。次いで、補正された正味作用電流（Ｉｃ）は、補正されたブランク電極電流を作用電極電流から減算することによって計算される［Ｉｃ＝ＩＷＥ−（ＩＢＥ）（Ｎｏ）］（ブロック３０５）。正規化比率は、作用電極電流プロットおよびブランク電極プロットの１組の点を使用して計算されるが、作用電極電流プロットならびにブランク電極プロット上の全点に適用されることに留意されたい。補正された正味作用電流（Ｉｃ）を決定した後、補正された正味作用電流（Ｉｃ）は、検体溶液濃度値を反映するように較正される（ブロック３０６）。次いで、検体溶液濃度値は、デバイス（ディスプレイモニタ、コンピュータ上のファイル、コンピュータ内のメモリ、プリントアウト、または任意の他の媒体等）に出力される（ブロック３０７）。本方法３００は、以下の図４−９に関して、より詳細に説明される。
【００３８】
図４−９は、正規化比率を適用することによって、正味作用電流のオフセットを最小限化可能であることを確認する、種々の実験試験の結果を例証する。次に、実験の設定方法の説明が、記載される。最初に、各センサは、ブランク電極および作用電極を有し、作用電極の表面積は、ブランク電極の表面積の約５０％にマスクされた。各センサの作用およびブランク電極は検体溶液を有さない溶液に曝露された。約−０．８５Ｖが、「ならし運転期間」として定義された約７０分間、基準電極を介して、作用およびブランク電極に印加された。ならし運転期間後、電圧（−０．８５Ｖ）は、−０．７Ｖに変更され、したがって、センサのための通常動作電圧として、作用およびブランク電極に適用された。以下の実験は、上述のパラメータを使用して行われたが、これらのパラメータのいずれも、変動または変更されてもよく、依然として、本発明の実施形態に整合することを理解されたい。
【００３９】
図４は、２つの例示的センサに対して、測定された作用電極電流（ＩＷＥ）４０２、４０２’および測定されたブランク電極電流（ＩＢＥ）４０４、４０４’の２つの実験プロットを例証する。上述のように、各センサは、ブランク電極の表面積より約５０％小さい表面積を伴う、作用電極を有する。両実験試験に例証されるように、作用電極電流（ＩＷＥ）４０２、４０２’は、作用電極の低減された表面積のため、ブランク電極電流（ＩＢＥ）４０４、４０４’から減少した（値がより小さい）。理想的には、作用およびブランク電極表面積の両方が、検体が存在しない溶液中において等しい電極の場合、作用電極電流４０２、４０２’は、ブランク電極電流４０４に等しくなるはずである。ならし運転期間４０６は、センサを条件付けるためにのみ使用され、ならし運転期間４０６後の期間４０８は、検体濃度を測定する際に使用されることに留意されたい。
【００４０】
作用電極電流（ＩＷＥ）４０２、４０２’およびブランク電極電流（ＩＢＥ）４０４、４０４’を測定後、正規化比率（Ｎｏ）５０２が、計算された。図５は、時間（分）に対してプロットされた正規化比率５０２を例証する。ならし運転期間５０４の間、正規化比率５０２は、幾分可変であったが、平均すると、ならし運転期間５０６後と略同一であった。ならし運転期間５０６後、正規化比率５０２は、比較的一定値に達した。例証されるように、正規化比率５０２は、約０．４５または４５％であって、作用電極表面積とブランク電極表面積の比率と略等しい。したがって、正規化比率５０２は、電極の表面積差を補償可能である。
【００４１】
簡単に、図３に戻って参照すると、図３は、正味作用電流が、正規化比率をブランク電極電流で乗算し、次いで、本値を使用して、正味作用電流を計算することによって、補正されることを説明する。しかしながら、代替実施形態は、作用電極電流を正規化比率で除算し、ブランク電極電流を補正された作用電極電流から減算することによって、正味作用電流を決定することによって、正味作用電流を補正することを含む［ＩＣｏｒｒｅｃｔｅｄ＝ＩＷＥ／（ＩＷＥ／ＩＢＥ）−（ＩＢＥ）］。
【００４２】
上述の概念は、類似代数操作を利用して実装され、作用電極出力またはブランク電極出力を正規化可能であって、正規化比率Ｎｏを利用して、次いで、ブランク電極出力を正規化するか、または同様に、正規化比率の逆数（１／Ｎｏ）を使用して、作用電極出力を正規化することによっても想定可能である。
【００４３】
図６−８は、図３に例示される方法３００を例証し、補正された正味作用電流は、正規化比率をブランク電極電流で乗算し、これを作用電極電流から減算することによって計算される。図６−８はそれぞれ、２つ以上のセンサの正味作用電流（ＩＮｅｔ）のプロットを例証する。正味作用電流（ＩＮｅｔ）は、上述のように、作用電極電流からブランク電極電流を引いたものを意味する（ＩＮｅｔ＝ＩＷＥ−ＩＢＥ）。また、図６−８は、制御正味作用電流（ＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌ）および低減面積正味作用電流（ＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ）を例証する。制御正味作用電流（ＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌ）は、測定されるセンサの作用電極が、ブランク電極の表面積と略等しい表面積を有する、正味作用電流を指す。低減面積正味作用電流（ＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ）は、測定されるセンサの作用電極が、ブランク電極の表面積と比較して、低減された表面積を有する、正味作用電流を指す。
【００４４】
概して、図６は、低減面積正味作用電流（ＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ）のプロット６００ならびに制御正味作用電流（ＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌ）のプロットを例証し、図７は、補正された正味作用電流（ＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌ）のプロット７００を例証し、図８は、単一グラフ上に図６および７のプロットを例証する。
【００４５】
図６は、４つのセンサに対する、正味作用電流対時間（分）のプロット６００、すなわち、ｉ）センサのうちの２つに対する、低減面積正味作用電流（ＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ）６０２、６０２’のプロットと、ｉｉ）他の２つのセンサに対する、制御正味作用電流（ＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌ）６０４、６０４’のプロットを例証する。ＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ６０２、６０２’は、図６では、補正されていない。例証されるように、（ＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ）６０２、６０２’は、作用とブランク電極との間の表面積差のため、ＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌ６０４、６０４’より実質的に少ない（すなわち、実質的に小さいオフセットである）。センサの電極間の表面積の差が大きいほど、制御正味作用電流ＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌ６０４、６０４’に対して、低減面積正味作用電流ＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ６０２、６０２’のオフセットが大きくなる。これは、ブランク電極に対する作用電極の表面積が、測定された正味作用電流内にオフセットを生成することを証明する。そのようなオフセットは、溶液の検体濃度を測定する際の不正確性を回避するために、補正されるべきである。上述のように、正規化比率Ｎｏは、図７に関して後述されるように、そのような補正を提供する。
【００４６】
図７は、各それぞれの電極に対して計算された正規化比率Ｎｏによって補正された、図６の実験プロットを例証する。具体的には、図７は、図６の４つのセンサのそれぞれに対する実験プロット、すなわち、ｉ）２つのセンサに対して補正されたＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ７０２、７０２’のプロットと、ｉｉ）２つの制御センサに対して補正されたＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌ７０４、７０４’のプロットを例証する。図７のプロットはそれぞれ、図３の実施形態に上述のように、各それぞれの電極に対して、正規化比率Ｎｏ５０２を使用することによって、補正されている。言い換えると、図７における各プロットは、［ＩＷＥ−（ＩＢＥ＊Ｎｏ）］対時間のプロットであって、式中、Ｎｏは、各電極に対して一意的である。図７に例証されるように、ならし運転期間後、補正されたＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ７０２、７０２’は、正規化され、測定値は、ゼロの読みに近づく。これは、検体溶液が測定された溶液中に導入されていなかったため、正確な読みである。また、補正されたＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ７０２内の誤差は、ナノアンペア範囲（図６に図示）におけるＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌ誤差とは対照的に、ピコアンペア範囲（図７に図示）である。また、正規化比率を使用して補正されたＩＮＥＴ＿ｃｏｎｔｒｏｌは、作用電極およびブランク電極の表面積が、設計によって等しくあるが、依然として、補正され得る小オフセットを有する、プロット６０４および６０４’に勝る改良点を示すことに留意されたい。
【００４７】
図８は、単一グラフ８００上にプロットされた図６および７の実験プロット６００、７００を例証する。例証されるように、低減面積正味作用電流ＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ６０２’のオフセット８０２は、正規化比率Ｎｏ５０２を使用して調節され、略ゼロオフセットを伴う、補正されたＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ７０２’をもたらす。次いで、本補正されたＩＮｅｔ＿ｒｅｄｕｃｅｄ＿ａｒｅａ７０２’は、検体濃度値を決定するために、制御電子機器１１を介して、変換される。次いで、検体濃度値は、ディスプレイデバイス等のバイオセンサの出力デバイスに出力される。
【００４８】
正規化比率Ｎｏ’を使用して、ブランク電流を正規化する方法は、図９に例証されるように、異なる印加電圧を使用する際、電極に適用可能である。具体的には、図９は、正味作用電流が、最初に、作用電極電流を補正することによって調節され、本補正された作用電極電流が、正味作用電流を計算する際に使用されることを示す。図９は、２つの実験試験９０１および９０１’の結果を例証するものであって、各実験試験は、３組の電流、すなわち、ｉ）作用電極電流９０２または９０２’、ｉｉ）ブランク電極電流９０４または９０４’、および、ｉｉｉ）補正された作用電極電流９０６または９０６’を測定する。各電極は、検体溶液を有さない溶液に曝露された。上述のように、正規化比率は、最初に、作用電極電流９０２または９０２’をそれぞれ、ブランク電極電流９０４あるいは９０４’で除算することによって、１つの電圧において計算される。例証されるように、次いで、本正規化比率（１つの電圧において計算された）は、測定された作用電極電流９０２または９０２’のその特定の電圧におけるデータ点をシフトさせるために使用され、補正された作用電極電流９０６あるいは９０６’のプロットをもたらす。これは、各印加電圧に対して繰り返される。具体的には、測定された作用電極電流９０２、９０２’のプロット全体が、各電圧に対して、測定された作用電極電流９０２、９０２’を正規化比率で除算することによって補正され、正規化比率は、特に、電気化学が生じない、開放回路電位の領域近傍において、印加電圧にある程度依存するため、補正された作用電極電流９０６、９０６’をもたらす。示されるように、補正された作用電極電流９０６、９０６’は、ブランク電極電流９０４、９０４’に限りなく近似する。故に、補正された作用電極電流９０６、９０６’は、ブランク電極電流９０４、９０４’が、検体が不在の溶液を測定する作用電極に限りなく近似するという仮定に基づいて、正確である。次いで、補正された作用電極電流９０６、９０６’は、ブランク電極電流を、所望される分析のために使用される電圧に依存する、補正された作用電極電流から減算することによって、補正された正味作用電流を決定するために使用される。
【００４９】
上述の実施形態は、作用電極およびブランク電極の電流を伴う計算を通して、正規化比率Ｎｏを決定するステップを説明する。そのような正規化比率は、センサ構成内の個々の電極の表面積の比率に対応するか、またはそれを表す。しかしながら、正規化比率は、任意の他の様式で決定され得ることを理解されたい。例えば、正規化比率は、本発明の別の実施形態に従って、電極表面積を正確に測定および除算することによって決定され得る。また、作用とブランク電極の表面積の比率に対応する、比率を決定する他の方法が、採用され得る。
【００５０】
ある例示的実施形態が、付随の図面に描写及び図示されたが、そのような実施形態は、例証にすぎず、広範な発明を制限するものではなく、本発明は、上述の段落に記載のものに加え、種々の他の変更、組み合わせ、省略、修正、および代用も可能であるため、図示および説明される特有の構造および配列に限定されないことを理解されたい。当業者は、記載された実施形態の種々の適応および修正が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく構成可能であることを理解するであろう。したがって、添付の請求項の範囲内において、本発明は、本明細書に具体的に説明される以外に実践され得ることを理解されたい。
【図１ａ】
2012519279.tif 000003
【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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