(57)【要約】  本発明は、式１４の化合物３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンの製造方法であって、ここで  ａ）式６の化合物３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジン、および式１３の化合物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールを非プロトン性溶媒に溶解し、その後アルコキシド塩基を加えて、式１４の化合物をもたらす、上記方法を提供する。  本発明はまた、３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンおよび（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールの製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１４の化合物３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
【化１】
2012512868.tif 000011
の製造方法であって、ここで
ａ）式６の化合物３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジン
【化２】
2012512868.tif 000012
および式１３の化合物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール
【化３】
2012512868.tif 000013
を非プロトン性溶媒に溶解し、その後塩基を加えて式１４の化合物をもたらす、
上記方法。
【請求項２】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、スルホラン、または酢酸イソプロピルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基がアルコキシド塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アルコキシド塩基が、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラートまたはカリウムｔｅｒｔ−アミラートのうちのいずれか１つより選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
塩基が水素化物塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
水素化物塩基が水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
酢酸イソプロピルからの結晶化により式１４の化合物３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンを精製する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式５の化合物４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール
【化４】
2012512868.tif 000014
の製造方法であって：
ｉ）  第１の溶媒にニコチン酸ヒドラジドを溶解する工程；
ｉｉ）  変換が完了するまで、工程ｉ）の溶液にイソシアネートを添加する工程；
ｉｉｉ）  工程ｉｉ）で生じた混合物に塩基を加え、式４の化合物４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【化５】
2012512868.tif 000015
をもたらす工程；
ｉｖ）  工程ｉｉｉ）の反応混合物にヨウ化メチルを加える工程；
を含み；ここで
工程ｉ）−ｖ）を、中間体の単離なしに行ない；
式５の化合物４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールをもたらす、上記方法。
【請求項９】
第１の溶媒がｎ−ブタノールまたは水である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
イソシアネートがメチルイソシアネートである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびトリブチルアミンからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
第１の溶媒がｎ−ブタノールであり、イソシアネートがメチルイソシアネートであり、そして塩基がトリブチルアミンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｖ）の後に以下の、
ｖｉ）式５の化合物４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールを酸水溶液に溶解する工程；
ｖｉｉ）タングステートを加えて、式５の化合物４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールと反応させる工程；
ｖｉｉｉ）反応のｐＨを上げて式４の化合物３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンの沈殿物を生じさせ、その後回収する工程；
を行なう、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
タングステートがタングステン酸ナトリウム二水和物である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
酸性水溶液が希硫酸溶液である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法であって、
工程ｖｉｉ）を過酸化水素の存在下に行なうこと；
反応が完了したとき、過剰な過酸化物をクエンチするために亜硫酸ナトリウムのようなスルファイトを加えること；
工程ｖｉｉｉ）において水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような強塩基を加えることによりｐＨを上げること；および
式５の化合物３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンを濾過により回収すること；
を特徴とする、上記方法。
【請求項１７】
式１３の化合物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールをもたらす方法であって：
【化６】
2012512868.tif 000016
ａａ）（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジンおよびボランまたはボラン錯体を、適した溶媒に溶解し；その後
ｂｂ）  式１２の化合物１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノンをその混合物に加えて；
式１３の化合物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールをもたらす、方法。
【請求項１８】
工程ａａ）におけるボランまたはボラン錯体が、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−トリメチルアミン錯体およびボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体の群より選択され、そして適した溶媒がテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールの形成が完了した後、アルコールを加えることによって過剰なボランをクエンチする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アルコールがメタノールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
反応物を水溶液で抽出することにより、（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールを回収することを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
水溶液が塩酸の水溶液である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
水の存在下または非存在下で、単一の結晶化溶媒として、または任意の組み合わせで、以下：
芳香族炭化水素（例えばトルエンおよびキシレン）、エーテル（例えば２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、アルカン（例えばｎ−ヘプタンおよびシクロヘキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド）
からなる群より選択される溶媒または溶媒混合物からの結晶化によって、（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールをさらに精製することを特徴とする、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬力学的に有用なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストである３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンの、ラージスケールでの新規な製造方法に関する。本発明はまた、３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンの製造工程における中間体化合物である、３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンおよび（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールの、ラージスケールでの新規製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンは、ｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニストである。従って、この化合物は、神経学的障害、精神医学的障害、胃腸障害、ならびに慢性および急性疼痛性障害のようなｍＧｌｕＲ５受容体媒介性障害の治療に非常に適切であると思われる。本化合物および類似化合物は特許文献１および特許文献２に開示されている。さらに特許文献２は、３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンの、３段階の製造方法を記載する。特許文献１は、（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールの６段階の製造方法、ならびに最終生成物３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンの合成を開示する。
【０００３】
特許文献１および特許文献２の方法は、ラボスケールに適した複雑な多段階プロセスである。従って、ラージスケールで実施することが可能であり、理想的には単純で、コスト効率がよくかつ環境に有害な影響を与えない改良プロセスが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０５１５５６
【特許文献２】ＷＯ２００５／０８０３５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の局面において、本発明は、式１４の化合物３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
【化１】
2012512868.tif 000002
の製造方法であって、ここで
ａ）式６の化合物３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジン
【化２】
2012512868.tif 000003
および式１３の化合物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール
【化３】
2012512868.tif 000004
を非プロトン性溶媒に溶解し、その後塩基を加えて式１４の化合物を得る方法を提供する。
【０００６】
本発明に従い有用であろう非プロトン性溶媒の例は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、スルホランまたは酢酸イソプロピルである。
【０００７】
本発明に従い有用であろう塩基の例は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラートもしくはカリウムｔｅｒｔ−アミラートのようなアルコキシド塩基、または水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような水素化物塩基である。
【０００８】
好ましくは、３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンは、酢酸イソプロピルからの結晶化により精製される。
【０００９】
第２の局面において、本発明は、式５の化合物４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール
【化４】
2012512868.tif 000005
の製造方法であって、
ｉ）  第１の溶媒にニコチン酸ヒドラジドを溶解する工程；
ｉｉ）  変換が完了するまで、工程ｉ）の溶液にイソシアネートを添加する工程；
ｉｉｉ）  工程ｉｉ）で生じた混合物に塩基を加え、式４の化合物４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【化５】
2012512868.tif 000006
をもたらす工程；
ｉｖ）  工程ｉｉｉ）の反応混合物にヨウ化メチルを加える工程；
を含み、ここで
工程ｉ）−ｖ）を、中間体の単離なしに行ない；
式５の化合物４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールをもたらす、方法を提供する。
【００１０】
好ましくは、この第１の溶媒は、ｎ−ブタノールおよび水の群より選択される。
【００１１】
好ましくは、このイソシアネートはメチルイソシアネートである。
【００１２】
好ましくは、この塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびトリブチルアミンの群より選択される。
【００１３】
特に好ましい実施態様において、第一の溶媒はｎ−ブタノールであり、イソシアネートはメチルイソシアネートであり、塩基はトリブチルアミンである。
【００１４】
好ましい実施態様において、工程ｖ）の後に以下の、
ｖｉ）式５の化合物４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールを酸水溶液に溶解する工程；
ｖｉｉ）タングステートナトリウム二水和物のようなタングステン酸塩を加えて、そのタングステートを式５の４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールと反応させる工程；
ｖｉｉｉ）反応のｐＨを上げて式４の化合物３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンの沈殿物を生じさせ、その後回収する工程；
を行なう。
【００１５】
好ましい実施態様において、該酸性水溶液は希硫酸溶液である。
【００１６】
好ましくは、工程ｖｉｉ）は、過酸化水素の存在下で行なう。反応が完了したときに、過剰な過酸化物をクエンチするために、亜硫酸ナトリウムのようなスルファイトを加えることもまた好ましい。工程ｖｉｉｉ）において水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような強塩基を加えることによりｐＨを上げることもまた好ましい。工程ｉｘ）において濾過または遠心分離により３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンを回収することもまた好ましい。
【００１７】
第３の局面において、本発明は式１３の化合物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールの製造方法であって：
【化６】
2012512868.tif 000007
ａａ）（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジンおよびボランまたはボラン錯体を、適した溶媒に溶解し；その後
ｂｂ）  式１２の化合物１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノンをその混合物に加えて；
式１３の化合物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールをもたらす、方法を提供する。
【００１８】
好ましくは、前記工程ａａ）におけるボランまたはボラン錯体は、ボラン−ジメチルスルフィド錯体である。ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−トリメチルアミン錯体およびボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体のような代替的なボラン源が本方法中で用いられ得る。好ましくは、適した溶媒はテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランである。
【００１９】
（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールの形成が完了した後、メタノールのようなアルコールを加えることによって過剰なボランをクエンチすることが好ましい。
【００２０】
好ましくは、化合物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールは、この反応物を水溶液で抽出することにより回収される。好ましくは、前出の水溶液は塩酸の水溶液である。
【００２１】
あるいは、化合物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールは、アルコール脱水素酵素ならびにＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨの群より選択される補因子（これらの補因子は前出のアルコール脱水素酵素に適切である）を用いて酵素学的に生成され得、以下の工程を包含する：
ＡＡ）  １−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノンならびにＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨの群より選択される適切な補因子を提供する工程；
ＢＢ）  該１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノンおよび該適切な補因子を、より低級なアルコールと水性緩衝溶液の懸濁液とに溶解させる工程；
ＣＣ）  適切なアルコール脱水素酵素の沈殿物を加え、得られた混合物のｐＨを４．９−８．０の範囲内に維持する工程；
ＤＤ）  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのような有機溶媒を加える工程；および
ＥＥ）  その有機相から（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールを回収する工程。
【００２２】
好ましい実施態様において、前出のより低級なアルコールはイソプロパノールである。緩衝溶液が塩酸トリエタノールアミンおよび塩化マグネシウムを含有することもまた好ましい。
【００２３】
好ましい実施態様において、前出のアルコール脱水素酵素はＩＥＰ  ＧｍｂＨ、ＤＥによって製造されているＩＥＰ  Ｏｘ５８と呼ばれるアルコール脱水素酵素であり、ＤＳＭ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｇｅｌｅｅｎ、ＮＬより入手可能である。しかし、補因子としてＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨを有し、１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールの（Ｒ）異性体を生成し得るアルコール脱水素酵素（ＥＣ  １．１．１．１、ＣＡＳ９０３１−７２−５）は全て用いることができる。好ましくは、この酵素はまたイソプロパノールをアセトンに酸化することによって、１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノンの還元の間に消費される補因子を再利用することができるはずである。
【００２４】
工程ｄｄ）における有機溶媒は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルであるが、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルのような他のエーテルもまた用いることができる。
【００２５】
あるいは、（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールは、以下の工程を包含する非対称性の水素付加によって製造され得る：
１）  溶媒および触媒量の遷移金属ベースの触媒（例えばベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマーをＳ−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰおよびＳ−ＤＡＩＰＥＮと組み合わせてか、またはＳ−Ｘｙｌ−ＳｅｇｐｈｏｓをＳ−ＤＡＩＰＥＮと組み合わせてか、またはＲＲ−Ｃｙｌ−Ｃ*−ＴｈｕｎｅｆｏｓをＳ−ＤＡＩＰＥＮと組み合わせて）を含む適切な反応培地に、２−プロパノールに溶かしたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基の存在下で１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノンを加える工程
２）  １−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノンを高圧下で水素と反応させる工程。
【００２６】
本発明の詳細な説明
従って、本発明は３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンの製造方法を提供する。この方法は、それぞれ中間体３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンおよび（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールを導く２つの別々の部分に分けられる。本方法の最終工程において、これらの中間体は互いに反応して、３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンを形成する。
【００２７】
３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンの合成は、以下のスキーム１に概説される：
【化７】
2012512868.tif 000008
【００２８】
この方法は、ニコチン酸ヒドラジド（１）およびイソチオシアネート（例えばメチルイソチオシアネート）（２）を、水および低級アルコール（例えばｎ−ブタノール）の群より選択される溶媒に加えることによって開始される。反応が完了したら、生じたカルバジド（３）を、中間体を単離することなくアルカリ条件に曝露させることで４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（４）が形成される。次いでヨウ化メチルを、中間体を単離することなく得られた反応物に加えることで、３−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ピリジン（５）を形成がされ、次の工程前に単離される。
【００２９】
溶媒として水が用いられる場合には、水酸化ナトリウムがｐＨを増加させるためにカルバジド（３）を含む反応混合物に加えられる。スルフィド（５）は、単離され、ジクロロメタンでの抽出および引き続くｎ−ヘプタン中での沈殿により精製される。より好ましい実施態様において、ｎ−ブタノールが溶媒として用いられる。この場合においては、反応混合物を含有するカルバジド（３）のｐＨは、トリブチルアミンを加えることにより上げられる。さらに、スルフィド（５）は、任意のアンチソルベントを加えることなくその反応混合物から直接的に沈殿され、濾過により単離することができる。
【００３０】
スルフィド（５）は、硫酸水溶液に加えられてタングステン酸ナトリウム二水和物のようなタングステートと反応する。この溶液が過酸化水素も含有していることが好ましい。この反応が完了したら、過剰な過酸化水素は亜硫酸水素ナトリウムのようなビスルファイトを加えることによりクエンチされる。その後、得られた反応媒体のｐＨはＮａＯＨなどのアルカリ剤を加えることによりｐＨ３−４に調節される。このｐＨ調製により、３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジン（６）が沈殿する。
【００３１】
（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールの製造方法は、以下のスキーム２に開示される：
【化８】
2012512868.tif 000009
【００３２】
１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノン（１２）の形成までの最初の工程は、米国仮出願６０／９８１，２９４に開示されている。ｍ−トルイジン（７）、亜硫酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムがエタノール、水および塩酸の混合物中に５℃未満の温度で溶解される。次いで、エチル２−クロロ−アセトアセテート（８）が加えられ、ｍ−トルイジン（７）と室温で反応される。生じたエチル（２Ｚ）−クロロ−［（３−メチルフェニル）−ヒドラゾノ］アセテート（９）は、２−メチルテトラヒドロフランでの抽出により得られ、メチルテトラヒドロフラン相は、中間体の単離をすることなくそれ自体次の工程に用いられる。水酸化アンモニウムの水溶液は、２−メチルテトラヒドロフラン相と接触してエチル（２Ｚ）−アミノ−［（３−メチルフェニル）−ヒドラゾノ］−アセテート（１０）を形成する。この水相は廃棄され、中間化合物（１０）は、アンチソルベントとしてｎ−ヘプタンを用いて２−メチルテトラヒドロフラン相より沈殿される。前出のエチル（２Ｚ）−アミノ−［（３−メチルフェニル）−ヒドラゾノ］−アセテート（１０）は、２−メチルテトラヒドロフランと酢酸の混合物中に溶解され、得られた混合物は亜硝酸ナトリウム水溶液と接触され、エチル２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレート（１１）を形成する。この水相は廃棄され、トルエン／テトラヒドロフランに溶かした臭化メチルマグネシウムとトリエチルアミンの混合物が有機相に加えられて１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル］−エタノン（１２）が形成する。この反応混合物は酢酸の２−メチルテトラヒドロフラン溶液によってクエンチされ、その後水と炭酸カリウム水溶液で洗浄される。この水相は廃棄され、有機相は濃縮されて中間化合物（１２）が沈殿される。次いで、中間化合物（１２）は（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳオキサボロリジンとボランまたはボラン錯体との混合物に加えられ、（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール（１３）がその反応物から回収される。
【００３３】
あるいは、１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノン（１２）およびＮＡＤＨは、イソプロパノールのようなより低級のアルコールと、ｐＨを４．９−８．０の範囲に維持することのできる水性緩衝溶液との混合物に加えられる。アルコール脱水素酵素（ＥＣ１．１．１．１、ＣＡＳ９０３１−７２−５）製剤（好ましくは、ＩＥＰ  ＧｍｂＨ、ＤＥによって製造され、ＤＳＭ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｇｅｌｅｅｎ、ＮＬより入手されるＩＥＰ  Ｏｘ５８と呼ばれる製剤）が加えられ、（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール（１３）が形成される。この生成物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたは同様のエーテルのような有機溶媒での抽出により回収され、水相は廃棄され、最終的には有機溶媒はエバポレーションにより除去される。
【００３４】
３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジンの製造方法は、以下のスキーム３に図示される：
【化９】
2012512868.tif 000010
【００３５】
最終工程において、３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−ピリジンおよび（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールは、テトラヒドロフランに溶解される。テトラヒドロフランに溶かしたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが加えられ、最終生成物３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン（１４）が形成される。これは、通常、例えば再結晶によりさらに精製される。この場合における適切な溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【実施例】
【００３６】
ここで、本発明を以下の実施例を参照しながら明らかにする。これらの実施例は参考の目的であり、本発明の範囲を限定する意図ではない。
【００３７】
参照実施例１：  １−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノン（化合物１２）の製造
ｍ−トルイジン（６．８６ｇ、６３．３８ｍｍｏｌ）（７）を、エタノール（２０ｍｌ）、水（７ｍｌ）および３７％の塩酸（１３ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）に溶解し、その溶液を−５℃に冷却した。水（１４ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４．９６ｇ、６９．７２ｍｍｏｌ）溶液を、反応温度を５℃未満に維持しながら反応混合物に加え、次いで水（３１ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（１５．６０ｇ、１９０．１４ｍｍｏｌ）溶液を、反応温度を０℃未満に維持しながら加えた。エチル２−クロロアセトアセテート（１０．８７ｇ、６３．３８ｍｍｏｌ）（８）を加え、反応混合物を２７℃で一晩攪拌した。２−メチルテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）を加え、反応温度を４０℃に調整し、下部の水相を廃棄して、エチル（２Ｚ）−クロロ−［（３−メチルフェニル）−ヒドラゾノ］アセテート（９）の溶液それ自体を次の工程に用いた。
水酸化アンモニウム（２５％水溶液、２９ｍｌ、３９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それから混合物を１７℃に２時間加温した。水相を廃棄し、２−メチルテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）を加えた。同体積の溶媒を、減圧下５０℃にて蒸留した。この手順を２１ｍｌの２−メチルテトラヒドロフランを用いて繰り返し、溶液を２７ｍｌに濃縮した。温度を３０℃に調整した後、ｎ−ヘプタン（２７ｍｌ）を加え、溶液を４時間で５℃に冷却し、その上に別のｎ−ヘプタン（２７ｍｌ）を、生じたスラリーに加えた。生成物を濾過により単離し、ｎ−ヘプタン（２７ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて１１．１９ｇのエチル（２Ｚ）−アミノ−［（３−メチルフェニル）−ヒドラゾノ］−アセテート（１０）を黄褐色粉末として２工程で７２％の収率で得た。
【００３８】
水（２２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（３．９４ｇ、４６．１７ｍｍｏｌ）溶液を、１時間かけて７０℃に維持した２−メチルテトラヒドロフラン（１１２ｍｌ）および酢酸（１１ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）中のエチル（２Ｚ）−アミノ−［（３−メチルフェニル）−ヒドラゾノ］−アセテート（１０）（１１．１９ｇ、４８．７０ｍｍｏｌ）溶液に滴下して加えた。溶液を３５℃に冷却し、水相を廃棄した。有機相を、水（２２ｍｌ）で洗浄し、引き続き水（４５ｍｌ）に溶かした炭酸カリウム（１５．９５ｇ、１１５．４４ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機相を減圧下５０℃で５０％だけ濃縮した。エチル２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレート（１１）を含有する溶液それ自体を次の工程に用いた。
【００３９】
トルエン／ＴＨＦ（３／１）（５９．４ｍｌ、８３．１１ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウム１．４Ｍに、トリエチルアミン（３５ｍｌ、２４９ｍｍｏｌ）を周囲温度（ambient temperature）で加えた。混合物を−２０℃に冷却し、内部温度を−１０℃未満に保ちながら上述のエチル２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレート（１１）の溶液に滴下して加えた。この混合物を、反応温度を０℃未満に保ちながら２−メチルテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の酢酸（２６ｍｌ、４６２ｍｍｏｌ）に、加えることにより、反応混合物をクエンチした。添加が完了した後、混合物を５０℃に温め、水相を廃棄した。有機相を、水（４５ｍｌ）で洗浄し、引き続き水（４５ｍｌ）に溶かした炭酸カリウム（１０．２ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で５０℃にて２０ｍｌに濃縮し、イソプロパノール（６０ｍｌ）を加え、次いで４時間に亘って５℃に冷却した。生成物を濾過により単離し、冷却したイソプロパノール（２２ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノン（１２）、５．４６ｇを２工程で５７％の収率で得た。
【００４０】
実施例２：  （１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール（化合物１３）を得るための１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノンの酵素還元
水中に１００ｍＭのトリエタノールアミンおよび２ｍＭの塩化マグネシウムを含む緩衝溶液を調製し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８．０に調整した。
２０ｇの１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノン（１２）および１２ｍｇのＮＡＤＨを４０ｍｌのイソプロパノールに混合し、５０ｍｌの緩衝溶液（上述参照）を加えた。次いで、５ｍｌの酵素製剤ＩＥＰ  Ｏｘ５８（ＩＥＰ  ＧｍｂＨにより製造され、ＤＳＭ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｇｅｌｅｅｎ、ＮＬより入手可能）を加えて、形成した懸濁液のｐＨを１ＭのＮａＯＨを加えることにより８．０に調整した。懸濁液を２５℃で一晩、変換が完了するまで攪拌した。混合物を３７５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、１２５ｍｌの水を加えた。混合物を攪拌し、水相を廃棄した。有機相を水中の３ｗｔ％  ＮａＣｌ  １２５ｍｌで４回洗浄した。有機相をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）の床を通して濾過し、５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。有機相を真空で濃縮し、１９．９ｇ、９９％の所望生成物を褐色オイルとして単離した。
【００４１】
実施例３：  水中の４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（化合物５）の製造
ニコチン酸ヒドラジド（９００ｇ、６．５６モル、１当量）、メチルイソチオシアネート（４８０ｇ、６．５６モル、１当量）および水（４．１５Ｌ、５相対体積）を１０Ｌの反応器に入れ、その混合物を、完全な変換が得られるまで６０℃で攪拌した。水酸化ナトリウム（４５％ｗ／ｗ）（７００ｇ、７．８８モル、５００ｍｌ、１．２当量）を３０分間で加え、形成したスラリーが溶液状態にし、その溶液を２時間６０℃に保った後、２０時間冷却した。ヨウ化メチル（１１２３ｇ、７．９１ｍｏｌ、１．２１当量）を反応混合物に加え、１時間の反応時間後に完全な変換が得られた。次いで、ジクロロメタン（２．７Ｌ、３相対体積）を加え、混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ２．７Ｌ）で二度洗浄した。有機相を合わせて、水相を廃棄した。有機相を減圧下４０℃で総体積４Ｌに濃縮し、温度を０℃まで調整した。ｎ−ヘプタン（１．８Ｌ、２相対体積）を２時間で加え、スラリーを８時間攪拌し、ｎ−ヘプタン（２．７Ｌ、３相対体積）の第２の部分を加えた。スラリーを１時間熟成し（ａｇｅｄ）、生成物を濾過により単離した。濾過ケークをヘプタン（２ｘ１Ｌ）で二度洗浄し、生成物を減圧下４０℃で乾燥させて８２０ｇが得られ、６４％および９５．８％の質量パーセント濃度（％ｗ／ｗ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）ならびに９８％のクロマトグラフ純度であった。
【００４２】
実施例４：  ｎ−ブタノール中の４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（化合物５）の製造
ニコチン酸ヒドラジド（８０ｇ、５８３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２８０ｍｌ）温溶液に、メチルイソチオシアネート（４３．５ｇ、５８３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１２０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、３時間８０℃に維持し、チオカルバジドへ完全に変換させた。反応混合物にトリブチルアミン（１７１ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、チオンへの完全な変換が見られるまで、８０℃に９時間維持した。反応混合物を２０℃に冷却し、ヨウ化メチルをゆっくりと加え、反応混合物を１時間攪拌した。スルフィドへの完全な変換後、スラリーを４時間に亘って０℃に冷却し、沈殿を濾過により単離し、酢酸イソプロピル（２*３２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下乾燥して４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（９１．６ｇ、７６％  収率）を白色固体として得た。
【００４３】
実施例５：  ４−メチル−３−メチルスルホニル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（化合物６）の製造
４−メチル−３−メチルチオ−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（１０ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ）を、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、水（４０ｍｌ）および硫酸（２．６３ｍｌ、４８．４８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を５０℃に温め、過酸化水素（９．１３ｍｌ、１０６．６６ｍｍｏｌ）を５時間かけて加えた。３９％の亜硫酸水素ナトリウム水（１．９３ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を加えて過剰な過酸化物をクエンチした場合は、溶液を完了まで攪拌し続けた。水（４０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加えた後、３０分間で４５％のＮａＯＨ（４．３３ｍｌ、８２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた透明の溶液に、４−メチル−３−メチルスルホニル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（１００ｍｇ）の種結晶を入れ、４５％の水酸化ナトリウム（０．３９ｍｌ、７．２７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた場合は、５０℃で１時間維持した。混合物をさらに５時間５０℃で維持し、その後１０時間で１０℃に冷却した。生成物を単離し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、その後イソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄して４−メチル−３−メチルスルホニル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（８．１６ｇ、７０％収率）を白色固体として得た。
【００４４】
実施例６：  ３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン（化合物１４）の製造  
４−メチル−３−メチルスルホニル−５−（３−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール（１２．２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール（１０．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の混合物に、２５℃で１Ｍのカリウム  テトラヒドロフラン（５１ｍｌ、４８．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を１時間かけて加えた。反応混合物を出発物質の消費が完了するまで維持し、水（３０ｍｌ）中の塩化ナトリウム（６．０ｇ）および３７％  塩酸（０．４ｍｌ）の溶液を加えることによってその混合物をクエンチした。水相を廃棄し、有機相をさらなるＮａＣｌ溶液（３０ｍｌの水中６．０ｇ）で２度洗浄した。相対体積が約３になるまで有機相を濃縮し、酢酸イソプロピル（８０ｍｌ）を加えて、溶液を相対体積が約３になるまで濃縮した。酢酸イソプロピル（７０ｍｌ）を加え、温度を７０℃に調整し、溶液を濾過して固体不純物を除去した。溶液を５０℃に冷却し、表題化合物（１０ｍｇ  ０．１ｗ／ｗ％）の種結晶を入れた。溶液を５０℃で１時間維持し、その後５時間に亘って１０℃に冷却した。生成物を単離し、酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して３−｛４−メチル−５−［（１Ｒ）−１−（２−（３−メチルフェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン（１４．４ｇ、８０％収率）を得た。
【００４５】
実施例７：  （１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール）（化合物１３）の非酵素的製造
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサボロリジン（１６．３ｍｌ（１６．３ｍｍｏｌ、トルエンに溶かした１Ｍ溶液）およびボランジメチルスルフィド（９．２５ｍｌ  ９７．５ｍｍｏｌ）を混合して１８ｍｌの２−メチルテトラヒドロフランで希釈した。生じた溶液を４５℃に加熱した。１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノン（３２．８ｇ、１６２．３ｍｍｏｌ）を３９５ｍｌの２−メチルテトラヒドロフランに溶かした溶液を、ＣＢＳ−ボラン溶液に約３．５時間かけて加えた。反応はケトン溶液の添加後に完全な変換に到達した。次いで内部温度を１５℃に設定し、４１ｍｌのメタノールを加えて過剰なボランをクエンチした。次いでクエンチした反応混合物を４２ｍｌの６Ｍ  ＨＣｌで抽出した。温度を２５℃に調整し、その後１１５ｍｌの水を加え、相を分離して、水相を廃棄した。有機相を１２０ｍｌの水で抽出し、相を分離するにまかせ水相を廃棄し、有機相を減圧下で濃縮して、３１．７ｇの所望生成物（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール）を８４％ｅｅで得た。
【００４６】
実施例８：  流通反応器を用いた１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］−エタノン（化合物１２）の製造
反応は、Ａｌｆａ  Ｌａｖａｌ（アルファ・ラバル）製のＰＬ３７／３−１２プレートを備えたＡＲＴ  ＰＲ３７で行なった。
図１は、それぞれ以下に記載されるような溶液１、２および３の各々が、どのようにＰＬ３７／３−１２プレートを備えるＡＲＴ  ＰＲ３７に供給されるかを示しており、Ｎ１−Ｎ８が入口ポートである。最終生成物は出口の「採取」にて採取される。
【００４７】
３つの出発溶液は以下を用いた：
溶液１：
エチル２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレート（２７．０ｇ、１１５．０ｍｍｏｌ、１２．４ｗｔ％）、トリエチルアミン（５６．１ｍｌ、４０２．５ｍｍｏｌ、１８．９ｗｔ％）および２−メチルテトラヒドロフラン（６８．７ｗｔ％）を、１５．２ｇ／ｍｉｎの流量で、ポートＰ１で注入した。
溶液２
１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液（９８．６ｍｌ、１３８．０当量）を、７．１ｇ／ｍｉｎの流量で、ポートＮ１で注入した。
溶液３：
酢酸（３０８ｍｌ、１．７９ｍｏｌ、３６．１ｗｔ％）、２−メチルテトラヒドロフラン（２９．５ｗｔ％）、水（３４．４ｗｔ％）を、２１．６ｇ／ｍｉｎの流量で、ポートＮ８で注入した。
【００４８】
圧力を１７ｂａｒに設定し、マントル温度は０℃であった。これによりポートＮ２において１０℃の温度がもたらされた。反応溶液を、約９．６ｇ、４１．２ｍｍｏｌのエチル２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボキシレートが反応した、約５分間で集めた。反応溶液をＨＰＬＣにより２５４ｎｍで分析して、以下の結果をもたらした：
１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］−エタノン：８４．３面積％、ｔｅｒｔ−アルコール副生成物：１３面積％およびアルドール副生成物：２．４面積％。
【００４９】
水相を廃棄し、有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄して、その後ｐＨを飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ７に調整した。水相を廃棄し、有機相を減圧下２８ｇに濃縮した。その濃縮液にイソプロパノール（７４ｍｌ）を加え、混合物を５５℃に加熱すると透明な溶液を生じ、それを３時間２０℃に冷却した。生成物を濾過によって単離し、イソプロパノール（２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）］−エタノンを６．４５ｇ、７６％の収率で生じた。
【００５０】
実施例９：  （１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールを得るための、１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノンの触媒エタンチオ選択的水素付加
不活性雰囲気下でジメチルアミド中の８ｍＭのベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマー（６５μｌ、０．５μｍｏｌ）を、トルエン／テトラヒドロフラン（１０：６）中の２７．５ｍＭの１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノン（４３μｌ）、Ｒ−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ（０．７ｍｇ、１．０μｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１００μｌ）と混合した。混合物を１００℃で１時間攪拌し、その後３０℃に冷却した。混合物にトルエン中の２２ｍＭのＲ−ＤＡＩＰＥＮ（４５．５μｌ、１．０μｍｏｌ）を加えた。イソプロパノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５０μｌ、５ｍｇ／ｍｌ）を加えた場合は、混合物を３０℃で１時間攪拌した。２分後、１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノン（２０．０ｍｇ、９８．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０ｂａｒの水素圧に加圧し、１時間攪拌した。反応液をサンプリングすると、９９％のエナンチオ選択性で（１Ｓ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールの形成を示した。
【００５１】
Ｒ−Ｘｙｌ−ＳｅｇｐｈｏｓおよびＲ−ＤＡＩＰＥＮの組み合わせにより、９９％のエナンチオ選択性で（１Ｓ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールをもたらした。
【００５２】
Ｒ  ａｘ、ＳＳ−Ｘｙｌ−Ｃ*−ＴｈｕｎｅｆｏｓおよびＲ−ＤＡＩＰＥＮの組み合わせにより、９９％のエナンチオ選択性で（１Ｓ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールをもたらした。
【００５３】
ＣＴＨ−Ｃ３−ＴｈｕｎｅｆｏｓおよびＲ，Ｒ−ＤＡＣＨの組み合わせにより、９８％のエナンチオ選択性で（１Ｓ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールをもたらし。
【００５４】
Ｒ−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰおよびＲ−ＤＰＥＮの組み合わせにより、９７％のエナンチオ選択性で（１Ｓ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールをもたらした。
【００５５】
Ｒ−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰおよびＲ，Ｒ−ＤＡＣＨの組み合わせにより、９７％のエナンチオ選択性で（１Ｓ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールをもたらした。
【００５６】
Ｒ−Ｘｙｌ−ＳｅｇｐｈｏｓおよびＲ−ＤＰＥＮの組み合わせにより、９７％のエナンチオ選択性で（１Ｓ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールをもたらした。
【００５７】
触媒の他のエナンチオマーの使用は、（１Ｒ）−１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノールをもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】特定の溶液１、２および３の各々がどのようにＰＬ３７／３−１２プレートを備えるＡＲＴ  ＰＲ３７に供給されるかを示す概略図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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