(57)【要約】（＋）｛７Ｒ−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、ＰＧＤ２受容体、ＣＲＴＨ２、のアンタゴニストであり、そうであるので喘息などのＣＲＴＨ２介在性疾患の治療および／または予防に有用である。
2012502926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）｛７Ｒ−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項３】
ＣＲＴＨ２介在性疾患の治療または予防用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ代謝産物である。ＰＧＤ２は、免疫誘発に反応して肥満細胞およびＴＨ２細胞から放出されるもので、様々な生理学的事象（睡眠およびアレルギー反応など）での役割に関係があるとされてきた。
【０００２】
ＰＧＤ２の受容体として、ＴＨ２細胞で発現する化学誘引物質受容体相同分子（「ＣＲＴＨ２」）である「ＤＰ」受容体、および「ＦＰ」受容体がある。これらの受容体は、ＰＧＤ２で活性化されるＧタンパク質結合受容体である。ヒトＴヘルパー細胞、好塩基球、および好酸球をはじめとする様々な細胞でのＣＲＴＨ２受容体およびその発現は、以下に記載されている。Ａｂｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  ２２７：７１−７７，１９９９，Ｎａｇａｔａ，ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５９：１９５−１９９，１９９９，およびＮａｇａｔａ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６２：１２７８−１２８６，１９９９（ＣＲＴＨ２受容体について記載する）。Ｈｉｒａｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１，２００１は、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ２の受容体であることを示している。
【０００３】
ＷＯ２００７０１９６７５は、以下の式のＣＲＴＨ２アンタゴニストを開示する。
【化１】
2012502926.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００７０１９６７５
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｂｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｇｅｎｅ  ２２７：７１−７７，１９９９
【非特許文献２】Ｎａｇａｔａ，ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５９：１９５−１９９，１９９９
【非特許文献３】Ｎａｇａｔａ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６２：１２７８−１２８６，１９９９
【非特許文献４】Ｈｉｒａｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１，２００１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、様々なプロスタグランジン介在性疾患および障害の治療に有用なＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストを提供する。したがって、本発明は、本明細書中記載される新規化合物、ならびにその化合物を含有する薬学的組成物を用いた、プロスタグランジン介在性疾患の治療法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、化合物Ａ、すなわち（＋）｛７Ｒ−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸またはその薬学的に許容可能な塩に関する。化合物Ａは、以下に示すとおりの構造式を有する。
【化２】
2012502926.tif 000004
【０００８】
本明細書中使用される場合、以下の用語は、示されるとおりの意味を有する。「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師、またはその他臨床医によって求められる、組織、全身、動物、またはヒトの生物学的または医薬的反応を引き起こすことができる、薬物または薬学的作用剤の量である。
【０００９】
「治療」または「治療する」という用語は、疾患または障害に伴う徴候および症状を、緩和、改善、軽減、またはいずれにしろ減少させることを含む。
【００１０】
薬学的組成物のように「組成物」という用語は、活性成分（単数または複数）およびキャリアとなる不活性成分（単数または複数）（薬学的に許容可能な賦形剤）を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、複合化、もしくは凝集から、または１種以上の成分の離脱から、または１種以上の成分のその他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬学的組成物は、化合物Ａと薬学的に許容可能な賦形剤を混合することで得られる任意の組成物を包含する。
【００１１】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬学的に許容可能な無毒の塩基から調製される塩を示し、無毒の塩基として無機塩基および有機塩基が含まれる。無機塩基由来の塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好適なのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基由来の塩として、第一級、第二級、および第三級アミン、天然の置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）。本明細書中の化合物Ａに関する任意の記載は、反対であると特に記載されるか文脈から示されない限り、化合物Ａの薬学的に許容可能な塩を含むことを理解されたい。
【００１２】
化合物Ａおよびその薬学的に許容可能な塩は、非晶質形でも結晶形でも存在することができる。本発明の化合物の結晶形の中には多形体として存在するものも有ることができ、そうであるので、全ての形が本発明に含まれるものとする。また、化合物Ａおよびその薬学的に許容可能な塩は、水と（水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そうした溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００１３】
用途
化合物Ａには、プロスタグランジン受容体と相互作用する能力があるので、哺乳類、特にヒト被検体において、プロスタグランジンにより引き起こされる望ましくない症状を予防または反転させるのに有用である。プロスタグランジンの作用のこの模倣または拮抗は、化合物およびその薬学的組成物が、哺乳類および特にヒトで呼吸器症状、アレルギー症状、疼痛、炎症症状、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、妊娠障害、血液凝固障害、視覚障害、ならびに免疫および自己免疫疾患を治療、予防、または改善するのに有用であることを示唆する。また、そのような化合物は、細胞性腫瘍形質転換および転移性（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍増殖を阻害することができ、したがって癌の治療に用いることができる。化合物Ａは、プロスタグランジン介在性増殖障害（糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生で生じ得るものなど）の治療および／または予防にも有用となることができる。化合物Ａは、収縮性プロスタノイドと拮抗することにより、または弛緩プロスタノイドを模倣することにより、プロスタノイド誘導平滑筋収縮も阻害することができ、したがって月経困難症、早期分娩、および好酸球関連障害の治療に用いることができる。より詳細には、化合物Ａは、プロスタグランジンＤ２受容体、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストである。
【００１４】
したがって、本発明の別の態様は、プロスタグランジン介在性疾患の治療法または予防法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳類の患者に、そのプロスタグランジン介在性疾患を治療または予防するのに有効な量で化合物Ａを投与することを含む。プロスタグランジン介在性疾患として、以下が挙げられるがそれらに限定されない。アレルギー性鼻炎、鼻づまり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギー性喘息をはじめとする喘息、慢性閉塞性肺疾患およびその他の形の肺炎。蕁麻疹、接触皮膚炎、およびアレルギー性結膜炎などのその他アレルギーおよびアレルギー性反応。睡眠障害および睡眠起床サイクル障害。月経困難症および早期分娩に伴うプロスタノイド誘導平滑筋収縮。好酸球関連障害。血栓症。緑内障および視覚障害；閉塞性血管障害。うっ血性心不全。傷害後または手術後治療などの抗凝固治療を必要とする疾患または症状。炎症。壊疽。レイノー病。細胞保護をはじめとする粘液分泌障害。疼痛および片頭痛。例えば、骨粗鬆症などの骨形成および再吸収の制御を必要とする疾患。ショック。発熱をはじめとする熱調節。ならびに免疫調節することが望ましい免疫障害または症状。より詳細には、治療しようとする疾患は、例えば鼻づまり、肺うっ血、およびアレルギー性喘息をはじめとする喘息などのプロスタグランジンＤ２が介在するものである。
【００１５】
本発明の１実施形態は、プロスタグランジン介在性疾患の治療法または予防法であり、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳類の患者に、プロスタグランジン介在性疾患を治療または予防するのに有効な量で化合物Ａを投与することを含み、プロスタグランジン介在性疾患とは、鼻づまり、アレルギー性鼻炎および通年性鼻炎をはじめとする鼻炎、ならびにアレルギー性喘息をはじめとする喘息である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、プロスタグランジンＤ２介在性疾患の治療法または予防法であり、この方法は、そのような治療を必要としている哺乳類の患者に、プロスタグランジンＤ２介在性疾患を治療または予防するのに有効な量で化合物Ａを投与することを含み、プロスタグランジンＤ２介在性疾患とは、鼻づまりまたは喘息である。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、鼻づまりの治療を必要としている患者の鼻づまり治療法であり、この方法は、この患者に治療上有効量の化合物Ａを投与することを含む。
【００１８】
本発明のさらに別の実施形態は、アレルギー性喘息をはじめとする喘息の治療を必要としている患者の喘息治療法であり、この方法は、この患者に治療上有効量の化合物Ａを投与することを含む。
【００１９】
用量範囲
化合物Ａの予防用量または治療用量の大きさは、勿論、治療しようとする症状の性質および重篤度ならびに投与経路で様々であるだろう。この量は、個々の患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、および反応を含む様々な要因によっても変化するだろう。一般に、一日量は、哺乳類の体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。一方で、場合によってはこの制限外の投薬量を用いることが必要なこともあるかもしれない。
【００２０】
キャリア材料と組み合わせて１個の剤形を生成することができる活性成分の量は、治療される生体および具体的な投与様式に依存して変化するだろう。例えば、ヒトの経口投与用配合物は、活性剤０．０５ｍｇ〜５ｇを、適切で便利な量のキャリア材料と配合して含有することができ、キャリア材料の量は、組成物全体の約５〜約９９．９５％まで様々であり得る。投薬単位形は、一般に、活性成分を、約０．１ｍｇ〜約０．４ｇで、典型的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇで含有するだろう。
【００２１】
薬学的組成物
本発明の別の態様は、化合物Ａを薬学的に許容可能なキャリアとともに含む薬学的組成物を提供する。任意のプロスタノイド介在性疾患の治療のため、化合物Ａは、投薬単位配合物で、経口で、吸入スプレーにより、局所的に、非経口で、または直腸から投与することができ、投薬単位配合物は、従来の無毒で薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含有する。「非経口」という用語は、本明細書中使用される場合、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および輸液技法を含む。本発明の化合物は、温血動物例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの治療だけでなく、ヒトの治療に有効である。
【００２２】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口使用に適した形、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、水和性粉剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤が可能である。経口用組成物は、当該分野で既知の任意の薬学的組成物製造法に従って調製することができ、そうした組成物は、薬学的に洗練された口に合う製剤を提供する目的で、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存料からなる群より選択される作用剤１種以上を含有することができる。。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒で薬学的に許容可能な賦形剤に混合して含有する。こうした賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシアガムなどの結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤であってよい。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、胃腸管での消化吸収を遅らせる既知の技法で被覆されていてもよく、これにより長期間で持続した作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間を遅らせる材料を用いることができる。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載される技法で被覆されて、放出制御のための浸透圧治療錠剤を形成することもできる。
【００２３】
経口用配合物は、活性成分を例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセル剤として、または、活性成分をプロピレングリコール、ＰＥＧ、およびエタノールなどの水混和性溶媒もしくは例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油性媒体と混合した軟ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
【００２４】
水性懸濁液は、活性材料を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含有する。そうした賦形剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤があり、分散または湿潤剤は、例えば、レシチンである天然のホスファチド、または例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、または例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、または例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物などが可能である。水性懸濁液は、例えば、エチル、ｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアートなどの１種以上の保存料、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、およびスクロース、サッカリン、またはアスパルテームなどの１種以上の甘味剤も含有できる。
【００２５】
油性懸濁液は、活性成分を例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油などの植物油または流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより配合できる。油性懸濁液は、例えば、ミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含有できる。上記したような甘味剤、および香味剤を添加して、口に合う経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存できる。
【００２６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した水和性粉剤および顆粒剤は、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存料との混合物として提供する。適した分散または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上記で例示したものである。さらに、例えば、甘味料、香味剤、および着色剤などの賦形剤が存在することもできる。
【００２７】
本発明の薬学的組成物は、水中油乳濁液の形でも存在できる。油相は、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油または例えば、流動パラフィンなどの鉱物油またはそれらの混合物が可能である。適した乳化剤は、天然のホスファチド、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する、例えば、ソルビタンモノオレアートといったエステルまたは部分エステル、および例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどといったこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物が可能である。乳濁液は、甘味料および香味剤も含有できる。
【００２８】
シロップおよびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味剤と配合することができる。そのような配合物は、粘滑薬、保存料、香味剤、および着色剤も含有できる。薬学的組成物は、滅菌した注射用水性もしくは油性（ｏｌｅａｇｅｎｏｕｓ）懸濁液の形であることができる。この懸濁液は、すでに上記に記載している適した分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該分野に従って配合できる。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の滅菌注射用液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のなかで、用いることができるものは、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。エタノール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなどの共溶媒も用いることができる。また、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来から用いられている。この目的で、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の混合不揮発性油を用いることができる。また、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に用途を見出す。
【００２９】
化合物Ａは、薬物の直腸投与用坐剤の形でも投与できる。こうした組成物は、薬物を適した無刺激賦形剤と混合することで調製することができ、無刺激賦形剤とは周辺温度では固体であるが直腸温度では液体になり、したがって直腸で溶融して薬物を放出できるものである。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００３０】
外用として、化合物Ａを含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、または懸濁液などが用いられる。（この用途を目的とする場合、外用は洗口液およびうがい薬を含むはずである。）外用配合物は、通常、薬学的キャリア、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存系、および皮膚軟化薬で構成することができる。
【００３１】
他の薬物との組合せ
プロスタグランジン介在性疾患の治療および予防のため、化合物Ａを他の治療薬と同時投与することができる。したがって、別の態様において、本発明は、治療上有効量の化合物Ａおよび１種以上の他の治療薬を含むプロスタグランジン介在性疾患を治療するための薬学的組成物を提供する。化合物Ａとの併用療法に適した治療薬として以下が挙げられる。（１）Ｓ−５７５１などのＤＰ受容体アンタゴニスト、（２）トリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイド、（３）サルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなどのβ−アゴニスト、（４）モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなどのロイコトリエン受容体アンタゴニストをはじめとするロイコトリエン修飾因子、または５−リポオキシゲナーゼインヒビターおよびジロートンなどのＦＬＡＰ（５−リポオキシゲナーゼ活性化タンパク質）インヒビターをはじめとするリポオキシゲナーゼインヒビター、（５）ブロンフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）などの抗ヒスタミン薬、（６）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エピネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デスオキシエフェドリンなどのうっ血除去薬、（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトロファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）などの鎮咳薬、（８）ラタノプロスト、ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロスチル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）またはロサプロストルなどのプロスタグランジンＦアゴニストをはじめとする別のプロスタグランジンリガンド、（９）利尿薬、（１０）例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチル酸エステル（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、（１１）セレコキシブおよびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、（１２）例えばＡｒｉｆｌｏ、ロフルミラストなどのホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３のアンタゴニスト、（１４）コレステロール降下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン類）、捕捉剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔ）、フェノフィブラート、およびベザフィブラート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ）など）、およびプロブコールなど、（１５）抗糖尿病剤、例えばインシュリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）、（１６）インターフェロンβ製剤（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）、（１７）抗コリン剤、例えばムスカリンアンタゴニスト（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）、ならびに選択的ムスカリンＭ３アンタゴニスト、（１８）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾンなどのステロイド、（１９）スマトリプタン（ｓｕｍｉｔｒｉｐｔａｎ）およびリザトリプタンなどの片頭痛の治療に一般的に用いられるトリプタン、（２０）アレンドロネートおよびその他の骨粗鬆症治療薬、（２１）５−アミノサリチル酸などのその他の化合物およびそのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞傷害性癌化学療法薬、ＦＫ−３６５７などのブラジキニン（ＢＫ２）アンタゴニスト、セラトロダストなどのＴＰ受容体アンタゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト（ＮＫ１／ＮＫ２）、米国特許第５，５１０，３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３、およびＷＯ９６／３１２０６などに記載されるＶＬＡ−４アンタゴニスト。また、本発明は、プロスタグランジンＤ２介在性疾患の治療法を包含し、この方法はそのような治療を必要としている患者に、無毒な治療上有���量の化合物Ａを、場合によって直前に列挙したような成分１種以上と同時に投与することを含む。
【００３２】
化合物Ａの合成法：
化合物Ａは、適切な材料を使って、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、以下の具体的な例でさらに説明される。しかしながら、以下の具体的な例に示される化合物は、本発明であるとみなされる唯一の属を形成するものとは解釈されない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに例示する。当業者は、以下の調製手順の保護基、試薬、ならびに条件およびプロセスの既知の変異形を用いてこれらの化合物を調製することができると容易に理解するだろう。化学試薬（イソシアナート、ボロン酸、またはボロナートなど）が市販されていない場合でも、そうした化学試薬は文献に記載される多数の方法の１つに従って容易に調製できることも理解される。温度は全て特に記載がないかぎり、摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析（ＥＳＭＳ）または大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ）で測定した。
【００３３】
略称の一覧：
Ａｌｋ＝アルキル、ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化、Ａｒ＝アリール、ＡＴＡ−１１７＝アミン−トランスアミナーゼ−１１７、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ｂｒ＝幅広い、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、ｄ＝二重項、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ２Ｏ＝エチルエーテル、ＦＤＨ＝葉酸デヒドロゲナーゼ、ｈ＝時間（単数または複数）、Ｈｅｘ＝ヘキサン、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析、ＬＤＨ＝乳酸デヒドロゲナーゼ、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍ＝多重項、ＭｅＯＨ＝メチルアルコール、ｍｉｎ＝分、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ＭｎＯ２＝酸化マンガン、ＭＳ＝質量分析、ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＡＤ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、ＰＧ＝保護基、ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐａｒａ−トルエンスルホナート、ｒｔ＝室温、ｓ＝一重項、ｔ＝三重項、ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン、ＴｓＣｌ＝ｐ−トルエンスルホニルクロリド。
【００３４】
方法Ａ（スキーム１）：
市販されているエチルインドール−２−カルボキシラート１をＬｉＡｌＨ４で処理し、続いてＭｎＯ２で酸化して、インドール−２−カルボキシアルデヒド２に変換する。エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタートなどのホスホランを用いたウィッティッヒ反応により２からα，β−不飽和エステル３を得て、この３を、ｔ−ブチルブロモアセタートおよび炭酸セシウムなどの塩基でアルキル化して、ジエステル４を得る。４の水素化により、対応するジエステル５とする。５をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理して環状β−ケトエステル６を得る。６をトルエン中、シリカゲルの存在下で還流することで、脱炭酸することができ、これにより三環ケトン７が得られる。ケトン７をＮａＢＨ４で還元してアルコール８とし、この８は、メシラート化、続いてアジ化ナトリウムで置換することによりアジド９に変換できる。９を水素化条件下で還元して対応するアミン１０を得る。このアミンを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、４−フルオロフェニルスルホニルクロリドで処理して、アリールスルホンアミド１１とする。この１１は、水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、続いてヨウ化メチルで処理することでＮ−メチル化して、Ｎ−メチルアリールスルホンアミド１２を得ることができる。１２をオキサリルクロリドと反応させ、続いてメタノールでエステル化して、α−ケトエステル１３とする。ＮａＢＨ４での１３のケトン基の還元により対応するα−ヒドロキシエステル１４を得る。１４の脱酸素は、ＴＦＡ中Ｅｔ３ＳｉＨで処理するか、またはアセトニトリル中ＴＭＳＣｌおよびヨウ化ナトリウムと反応させることにより達成でき、対応するインドール酢酸エステル１５が得られる。ラセミ体の１５は、キラルＨＰＬＣ分離により２つの純粋な鏡像異性体に分割することができ、続いて水性塩基中、Ｒ配置の鏡像異性体を加水分解することで最終生成物、鏡像異性体として純粋な１６を得る。
【００３５】
スキーム１
【化３】
2012502926.tif 000005
【００３６】
方法Ｂ（スキーム２）：
標準的なキラルＨＰＬＣ技法を用いるラセミ体のスルホンアミド１２の分割により、鏡像異性体として純粋なスルホンアミド（Ｒ）−１２が得られる。所望の生成物１６は、方法１に記載の工程に従って、（Ｒ）−１２から調製することができる。
【００３７】
スキーム２
【化４】
2012502926.tif 000006
【００３８】
方法Ｃ（スキーム３）：
フェニルヒドラジン塩酸塩とジエチル４−オキソピメラートのディーンスターク縮合により１７ができ、これは、乾燥塩化水素またはメタンスルホン酸などの酸を用いてインドール１８に変換することができる。水酸化カリウムで１８を選択的鹸化し、モノ酸１９とする。Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、１９とクロロギ酸エステルとを反応させ、続いて過剰のジアゾメタンで処理することで、対応するジアゾメチルケトン２０が得られる。ロジウム触媒を用いてジアゾケトン２０にカルベンを挿入し、三環ケトン２１とする。２１からキラルアミン２２への変換は、アラニンなどアミノ酸を補給したトランスアミナーゼ、補因子を用い、デヒドロゲナーゼ触媒系と組み合わせて、触媒的に達成することができる。塩基の存在下でのキラルアミン２２と４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとのカップリングにより、スルホンアミド２３が得られる。２３のＮ−メチル化は、ヨウ化メチルを水素化ナトリウムまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基と組み合わせて用いることで達成され、２４が得られる。水性塩基中、エステル２４を加水分解して、所望のキラル酸１６とする。
【００３９】
スキーム３
【化５】
2012502926.tif 000007
【００４０】
方法Ｄ（スキーム４）：
Ｄ−アスパラギン酸を、メタノール中、塩化チオニルでエステル化し、続いて４−フルオロフェニルスルホニルクロリドで処理して、ジエステル２５とし、これをＮａＢＨ４で還元して対応するジオール２６とすることができる。アジリジン形成は、Ｗｅｎｋｅｒ合成のＭｉｓｔｕｎｏｂｕ変異形態により達成することができ、２６をホスフィンおよび１，１’−アゾジカルボニル化合物で処理して２７とする。続いてアルコール部分をＴＢＳＣｌで保護することで、アジリジン化合物２８が得られる。当然、以下の反応の順序に適合するＴＢＳエーテル以外の保護基を代わりに用いることができるだろう。インドール酢酸２９は、簡単にエステル化してメチルエステル３０とすることができる。３０を水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、続いてアジリジン２８、次にヨウ化メチルと反応させることで３１とする。フルオリドアニオンでシリルエーテル保護基を外すことにより、アルコール３２が得られる。または、３２は、粗３１を水性酸で処理すれば、３０から直接得ることができる。アルコール部分の酸化は、スワン酸化により、またはデス−マーチンペルヨージナンを用いて達成することができ、得られるアルデヒドを酸触媒による環化反応にかけて、不飽和三環インドール３３を得ることができる。３３の水素化により３４とし、これを鹸化して所望のインドール酸１６とする。
【００４１】
スキーム４
【化６】
2012502926.tif 000008
【００４２】
（＋）｛７Ｒ−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
【化７】
2012502926.tif 000009
【００４３】
方法Ａ
工程１：１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
エチルインドール−２−カルボキシラートをＴＨＦに加えた溶液（０．５Ｍ）を−７８℃にして、これにＬｉＡｌＨ４１．０４当量を、１ＭのＴＨＦ溶液として加えた。反応物を０℃に昇温しながら１時間撹拌し、次いでＨＣｌ５当量を、４Ｎ水溶液として、ゆっくりと加え、続けて同量の水を加えてクエンチした。反応混合物を過剰のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：１）で２回抽出し、有機層を１つにまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過し、揮発物をエバポレートして、粗アルコールを得、これをＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）に溶解して、ＭｎＯ２の１１当量で処理した。２時間撹拌後、混合物をセライトろ過し、ろ液をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００４４】
工程２：エチル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）アクリラート
工程１からの１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート１当量を加えた。１２時間撹拌後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ１：１ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出させて精製し、表題化合物を黄色固体として得た（エチルインドール−２−カルボキシラートから８８％）。
【００４５】
工程３：エチル（２Ｅ）−３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリラート
工程２からのエチル（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）アクリラートをＤＭＦに加えた０．１Ｍ溶液に、ＢｒＣＨ２ＣＯ２−ｔ−Ｂｕ１．４当量およびＣｓ２ＣＯ３２．１当量を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌し、次いでアセトン同量で希釈してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：２）で溶出させ、表題化合物（９８％）をシロップ状物として得た。
【００４６】
工程４：エチル３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアート
工程３からのエチル（２Ｅ）−３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリラートをＥｔＯＡｃに加え（０．０８Ｍ）、これに１０％パラジウム担持炭素（基質１ｇあたり５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素で数回フラッシュし、次いで、室温で、水素１気圧下で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／ｇ）で希釈し、セライトろ過した。ろ液を濃縮乾固して粗表題化合物（１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００４７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６−カルボキシラート
工程４からのエチル３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアートをＴＨＦに加えた溶液（０．０６Ｍ）を−１０℃で撹拌しながら、これに１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５当量）を滴下した。反応混合物を１時間かけて室温まで昇温し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、過剰のＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を１つにまとめてブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗表題化合物を暗色油状物として得た（９２％）。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００４８】
工程６：８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ）−オン
工程５からの粗ｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６−カルボキシラートをトルエンに加えた溶液（０．０６Ｍ）をシリカゲル（基質１ｇあたり５ｇ）で処理し、混合物を６時間加熱還流した。冷却後、混合物をろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗って、有機層を１つにまとめて減圧濃縮し、粗表題化合物を褐色固体として得た（８２％）。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００４９】
工程７：（＋／−）６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−オール
工程６からの８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７（６Ｈ）−オンをＭｅＯＨに加えた溶液（０．３Ｍ）を冷却し（０℃）、これにＮａＢＨ４（１当量）を少しずつ加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液同量に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０：９０から６０：４０へ）で溶出させて、表題化合物を黄色固体として得た（９８％）。
【００５０】
工程８：（＋／−）７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール
工程７からの（＋／−）６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−オールをＣＨ２Ｃｌ２に加えた溶液（０．２Ｍ）を−４０℃で撹拌しながら、これにトリエチルアミン（１．２当量）、続いてメタンスルホニルクロリド（１．１当量）を加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して粗メタンスルホンアミドを褐色油状物として得た（９１％）。この粗物質を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４．５当量）を加えた。反応液を６０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、水に注いで、１：１のＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ（２回）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（２回）、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルの短いパッドにかけて、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０：９０から３０：７０へ）で溶出させて精製し、表題化合物を明褐色固体として得た（７５％）。
【００５１】
工程９：（＋／−）６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−アミン
工程８からの（＋／−）７−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドールをＭｅＯＨに加えた溶液（０．１Ｍ）に、１０％パラジウム担持炭素（基質１ｇあたり２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素で数回フラッシュし、次いで、室温で、水素１気圧下で一晩撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトろ過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗い、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：０：０から８９：１０：０１へ）で溶出させて精製し、表題化合物を褐色ガム状物として得た（８１％）。
【００５２】
工程１０：（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
工程９からの（＋／−）６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−アミンをＣＨ２Ｃｌ２に加えた溶液（０．１４Ｍ）を室温で撹拌しながら、これに４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）、トリエチルアミン（５当量）、およびＤＭＡＰ（０．０３当量）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２回）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０：１００から１５分間で５０：５０へ、次いで５分間５０：５０にて）で溶出させて精製し、表題化合物を明黄色発泡物として得た（７８％）。
【００５３】
工程１１：（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
工程１０からの（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミドをＤＭＦに加えた溶液（０．２Ｍ）を０℃にし、これにＮａＨ（１．１当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．２５当量）を加え、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を１つにまとめ、水（２回）、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して粗表題化合物を黄色固体（９６％）として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。純粋な化合物は、２：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃに懸濁させろ過する（ｓｗｉｓｈ）ことで得られる。
【００５４】
工程１２：（＋／−）メチル｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝（オキソ）アセタート
工程１１からの（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミドをＣＨ２Ｃｌ２に加えた溶液（０．１Ｍ）を０℃にし、これにオキサリルクロリド（２当量）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０当量）を加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液に注いでＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して粗表題化合物を黄色固体（１００％）として得た。この生成物は、そのまま次の工程に用いた。
【００５５】
工程１３：（＋／−）メチル｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝（ヒドロキシ）アセタート
工程１２からの（＋／−）メチル｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝（オキソ）アセタートをＴＨＦに加えた懸濁液（０．１Ｍ）を０℃で撹拌しながら、これにＮａＢＨ４（１当量）を加え、続いてＭｅＯＨ（２．５当量）を加えた。氷浴を外して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液をＮＨ４Ｃｌ／１ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０：１００から７０：３０へ）で溶出させて精製し、所望の物質を発泡物として得た（８５％）。
【００５６】
工程１４：（＋／−）メチル｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
ヨウ化ナトリウム（７当量）をアセトニトリルに加えた懸濁液（２Ｍ）を室温で撹拌しながら、これにＴＭＳＣｌ（７当量）を滴下した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。工程１３からの（＋／−）メチル｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］−インドール−１０−イル｝（ヒドロキシ）アセタートを１：１のＥｔ２Ｏおよびアセトニトリルに加えた溶液を加え（実質的な最終濃度＝０．１５Ｍ）、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０：１００から４０：６０へ）で溶出させて精製し、表題化合物を明黄色発泡物として得た（８７％）。
【００５７】
工程１５：（＋）｛７Ｒ−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
工程１４で得られたメチル（＋／−）｛７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタートを、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムを用いてキラルＨＰＬＣにかけ、２０％ＥｔＯＨ／２０％ｉＰｒＯＨ／６０％Ｈｅｘの混合物で溶出させて分割し、先に溶出する異性体（＞９９％ｅｅ）と後から溶出する異性体（＞９９％ｅｅ）を同量で得た。後から溶出する異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｔ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ）。後から溶出する異性体を室温でＴＨＦとＭｅＯＨに溶解させ（２：１、０．０７Ｍ）、２ＭのＬｉＯＨ水溶液を加えた（５当量）。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をホスフェート緩衝液（ｐＨ２）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＋酢酸（５０：５０＋１％）で溶出させて精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．１３−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（−ＥＳＩ）：４１４．７。旋光度αＤ２３：＋６２．０（Ｃ＝０．５、アセトン）。
【００５８】
方法Ｂ
（＋／−）４−フルオロ−Ｎ−（（７Ｒ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
方法１、工程１０からのラセミ体４−フルオロ−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミドを、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムを用いてキラルＨＰＬＣにかけ、３０％ＭｅＯＨ／２０％ＥｔＯＨ／２０％ｉ−ＰｒＯＨ／３０％Ｈｅｘに０．２５％Ｅｔ３Ｎを足して溶出させて分割し、先に溶出する異性体（＞９９％ｅｅ）と後から溶出する異性体（＞９９％ｅｅ）を同量で得た。後から溶出する異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．１０−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０９−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ）。この物質を、方法１の工程１１から１５に従って、（＋）｛７Ｒ−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸に変換した。
【００５９】
方法Ｃ
工程１：エチル３−（６−オキソ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）プロパノアート
ディーンスターク管を備えた３つ口フラスコ中、フェニルヒドラジン塩酸塩およびジエチル４−オキソヘプタンジオアート（１当量）をトルエンに加えた（１．１５Ｍ）。懸濁液を４８時間還流撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮して、所望の物質を褐色油状物として得、これはそのまま次の工程に用いた。
【００６０】
工程２：プロピル３−［３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアート
工程１からのエチル３−（６−オキソ−１−フェニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）プロパノアートをｎ−プロパノールに加えた溶液（１．１Ｍ）を撹拌しながら、これにメタンスルホン酸（１．１５当量）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１当量）で中和した。最終混合物を減圧濃縮し、トルエンで希釈し、再び濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０：１００から６０：４０へ）で溶出させて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た（７９％）。
【００６１】
工程３：３−［３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパン酸
工程１からのプロピル３−［３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパノアートをｎ−プロパノールに加えた溶液（０．５Ｍ）を撹拌しながら、これに８ＮのＫＯＨ水溶液（１．０５当量）を加えた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸（１．２当量）でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルパッドにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）、最後にＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８８：１０：２）を用いて精製し、揮発分をエバポレートして、所望の物質を黄色油状物として得た（６８％）。
【００６２】
工程４：プロピル［２−（４−ジアゾ−３−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセタート
工程３からの３−［３−（２−オキソ−２−プロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］プロパン酸とクロロギ酸エチル（１．１１当量）をＴＨＦに加えた混合物（０．４Ｍ）を０℃に冷却して撹拌しながら、これに１時間かけてＮ−メチルモルホリン（１．１当量）を滴下した。添加中の反応温度は細かく確認し、＋２℃を超えないようにした。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。白色沈殿がすぐに生じた。ジアゾメタン（０．３ＭのＥｔ２Ｏ液、１．８当量）を加え、最終混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、上清を減圧濃縮した（このときＡｃＯＨを減圧トラップに入れ過剰のジアゾメタンをクエンチした）。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０：９０から６０：４０へ）で溶出させて精製し、表題化合物を黄色固体として得た（６３％）。
【００６３】
工程５：プロピル（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
工程４からのプロピル［２−（４−ジアゾ−３−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセタートをＣＨ２Ｃｌ２に加えた溶液（０．０２Ｍ）に、オクタン酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．１当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２：９８から１０：９０へ）で溶出させて精製し、表題化合物を黄色固体として得た（６４％）。
【００６４】
工程６：プロピル（［７Ｒ］−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタート
Ｄ−アラニン（３８当量）の水溶液に、リン酸二ナトリウム（３．８当量）およびギ酸ナトリウム（２６６当量）を加えた。ｐＨを測定すると７．６であった。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（０．０４当量）、ピリドキサール−５−ホスフェート（０．１１当量）、乳酸デヒドロゲナーゼ（１当量）、葉酸デヒドロゲナーゼ（１当量）、およびアミン−トランスアミナーゼ−１１７（１当量）を、撹拌しながら加え、ゆっくりと溶解させた。ｐＨを測定すると７．３であった。混合物を２２℃で１時間熟成した。フラスコを窒素でフラッシュし、工程５からのプロピル（７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートをＤＭＳＯ（０．０６Ｍ）溶液として加えた。反応物をｐＨ７．２に調整し、窒素雰囲気下３０℃で一晩熟成した。反応の完了をＨＰＬＣで確認し、反応物のｐＨを６ＮのＨＣｌでｐＨ４．０に調整してセライト（１Ｌあたり２０ｇ）を加えた。１時間撹拌後、反応物をセライトろ過し、ろ過ケーキを０．１ＮのＨＣｌで２回洗った。水性ろ液を１つにまとめて、１倍体積のＭＴＢＥで抽出した。有機層にはアミンが含まれてなかったので廃棄した。水層を同量のＭＴＢＥで希釈し、混合物のｐＨを５ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ９．５に調整した。２つの層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。抽出済み水層には検出可能なアミンはなかったので廃棄した。有機層を１つにまとめ、希釈した炭酸ナトリウムで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発物をエバポレートして粗表題化合物を得た（８０％）。ＳＦＣアッセイで求めたｅｅは９９％であった。ＳＦＣ条件は、以下のとおり：ＡＤＨカラム（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、定組成の２０％ＭｅＯＨ、２５ｍＭイソプロピルアミン／ＣＯ２、２ｍｌ／分、３５℃、２００ｂａｒ、２１５ｎｍ、１５分。これらの条件下、所望のＲ−アミンは８．９９分の保持時間を有する（Ｓ−アミン；５．８２分）
工程７：プロピル｛（７Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
工程６からのプロピル（［７Ｒ］−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル）アセタートをＣＨ２Ｃｌ２に加えた溶液（０．２Ｍ）に、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．１当量）を加え、続いてトリエチルアミン（３当量）およびＤＭＡＰ（１当量）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および最後にブラインで洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０：９０から５０：５０へ）で溶出させて精製し、表題化合物を無色発泡物として得た（９７％）。
【００６５】
工程８：プロピル｛（７Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
工程７からのプロピル｛（７Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタートをＤＭＦに加えた溶液（０．１４Ｍ）を０℃にし、これに水素化ナトリウム（１．０５当量）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（３当量）を加え、反応物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２回）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、水（３回）、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（５：９５から５０：５０へ）で溶出させて精製し、表題化合物を無色油状物として得た（９８％）。
【００６６】
工程９：（＋）｛７Ｒ−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
工程８からのプロピル｛（７Ｒ）−７−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸を、イソプロパノールとＴＨＦの２：１混合物に溶解させた（０．０６Ｍ）。１ＮのＬｉＯＨ水溶液（３当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、１ＮのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。有機層を１つにまとめ、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物を得た（９６％）。この物質を、還流ＥｔＯＡｃから再結晶させ、ろ過し、空気流下で乾燥させて、ＨＰＬＣによれば９９．７％純粋である所望の物質を得た。ジアゾメタンを用いて対応するメチルエステル少量を調製し、それを方法Ａの工程１５に記載されるとおりに分析して、不斉収率（ｅｅ）を求めた。ｅｅは、９９％であることがわかった。これは工程６のキラルアミンから一連の最後の３つの工程の間にラセミ化が生じなかったことを示している。
【００６７】
方法Ｄ
工程１：ジメチル（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝スクシナート
アスパラギン酸ジメチル−ＨＣｌ塩（１当量）と４−Ｆ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．１当量）をＴＨＦ（４ｍｌ／ｇ）に加えた混合物に、トリエチルアミン（３．１当量）を加え、反応物を一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、１ＭのＨＣｌでクエンチした。相を分離して、水層をＭＴＢＥで逆抽出した。有機相を１つにまとめて、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して、所望の物質を明黄色油状物として得た（９３％）。
【００６８】
工程２：４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
工程１からのジメチル（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝スクシナート（１当量）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ／ｇ）に加えた溶液を冷却し（０℃）、これにＮａＢＨ４（５当量）を３回に分けて加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をブライン（５ｍＬ／ｇ）でクエンチし、ろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ／ｇ）に懸濁した。母液を減圧濃縮し、ＮａＣｌで飽和させた。次いでＥｔＯＡｃ懸濁液をろ過した。このろ過の母液を用いて水層を抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を１つにまとめて、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をアセトンに溶解し（５ｍＬ／ｇ）ホウ素塩を全て砕いてｓｏｌｋａｆｌｏｃでろ過し、エバポレートして所望の物質を得た（６０％）。
【００６９】
工程３：２−｛（２Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン−２−イル｝エタノール
工程２からの４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（１当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ／ｇ）に加えた溶液に、アゾジカルボン酸ジピペリジド（１当量）を加え、続いてｔｒｉ−ｎ−ブチルホスフィン（１当量）を３０分かけて滴下した。反応物を３０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液をＴＨＦおよびＨ２Ｏ（５ｍＬ／ｇ）で洗い、次いで得られる溶液に加えて１時間撹拌した。ＮａＣｌを加えて、水層と有機層を分離させた。層を分け、有機層をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥに入れて溶解分を溶解させ、ろ過した。得られる溶液を濃縮しＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：１）に入れて溶解分を溶解させ、ろ過した。次いで得られる溶液を濃縮しカラムクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを２５−７５％で用いて精製して、所望の物質を明黄色油状物として得た（７７％）。
【００７０】
工程４：（２Ｒ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン
工程３からの２−｛（２Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン−２−イル｝エタノールをＴＨＦに溶解させ（０．２Ｍ）、これにＴＢＳＣｌ（１．１当量）、続いてイミダゾール（２．２当量）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ろ過し、固体をＭＴＢＥで洗った。有機相を１つにまとめ、１ＭのＨＣｌ（２回）、ブライン（２回）で洗い、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１：９）で溶出させて精製し、表題化合物を白色固体として得た（８５％）。
【００７１】
工程５：メチル１Ｈ−インドール−３−イルアセタート
１Ｈ−インドール−３−イル酢酸のＭｅＯＨ溶液（１Ｍ）に、濃硫酸（０．２当量）を注意して加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却し、２ＮのＮａＯＨ水溶液（０．１８当量）をＴ＜１０℃であるようにゆっくりと加えた。溶液を水で希釈し、次いで固体のＫ２ＣＯ３をｐＨが中性になるまで加えた。溶液をＭＴＢＥ（２回）で抽出し、水（２回）、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、褐色シロップ状物を得た。粗シロップ状物をＭＴＢＥに溶解させ（１．４ｍＬ／ｇ）、温度プローブ、機械撹拌器、滴下ロート、および窒素導入管を備えた３つ口フラスコに移した。次いで、撹拌した溶液に１時間かけてＨｅｘをゆっくりと加えた。さらにＨｅｘを２時間かけて追加し、次いで一晩放置した。懸濁液をろ過し、Ｈｅｘで洗い、ガラスフリット上、窒素下で２０時間乾燥させ、表題化合物を明橙色固体として得た（８１％）。
【００７２】
工程６：メチル（１−｛（２Ｒ）−２−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
磁器撹拌子、窒素導入管、温度プローブ、および滴下ロートを備えた３つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（２当量）およびＤＭＦを投入した。混合物を０℃に冷却し、工程５からのメチル１Ｈ−インドール−３−イルアセタート（２当量）をＤＭＦに加えた溶液（１Ｍ）を滴下した。滴下後、反応物を１５分間撹拌し、その間に、工程４からの（２Ｒ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン（１当量）をＤＭＦに加えた溶液（０．５Ｍ）を滴下した。反応物を１．５時間撹拌した。次いでヨウ化メチル（５当量）を反応物に加え、さらに１時間撹拌した。次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液（７．２当量）を反応物に注意して加え、続いて同量のＥｔＯＡｃを加え、撹拌を２時間続けた。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機相を１／２飽和ブライン（２回）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、橙色シロップ状物を得た。シロップ状物をＭＴＢＥで希釈すると、固体が生じだした。懸濁液を激しく撹拌し、その間にさらなるＭＴＢＥを１５分かけて滴下した。懸濁液を０℃に冷却し、ヘプタンを滴下した。反応物を１時間撹拌し、ろ過した。固体ケーキをＭＴＢＥ／ヘプタン（２：１）で洗い、ガラスフリット上、窒素下で、１６時間乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（７５％）。
【００７３】
工程７：メチル｛（７Ｒ）−７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
ＣＨ２Ｃｌ２、オキサリルクロリド（０．５４Ｍ、１．２当量）の溶液を−７６℃に冷却した。次いでＴ＜−６０℃であるようにしてＤＭＳＯ（２．５当量）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、その間に工程６からのメチル（１−｛（２Ｒ）−２−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタートをＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．３Ｍ）として加えた。反応物をさらに３０分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（４当量）を滴下し、反応物を室温まで昇温して２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応をクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出（２回）した。有機相を１つにまとめて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ＳｉＯ２プラグでろ過し、濃縮して黄色発泡物を得た。この粗アルデヒドをトルエン（０．２５Ｍ）に溶解させ、温度プローブ、窒素導入管、還流冷却管、および機械撹拌器を備えた３つ口丸底フラスコに投入した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．２当量）を加え、反応物を６０℃で１６時間加熱した（アルミホイルで遮光した）。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を１つにまとめ、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、自動勾配ポンプシステムＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２０：８０から４０：６０へ）で溶出させて精製し、明黄色発泡物を得た。次いで、この明黄色発泡物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／ｇ）に溶解し、ＭＴＢＥ（５ｍＬ／ｇ）をゆっくりと加え、次いでヘプタン（７ｍＬ／ｇ）をゆっくりと加えることで懸濁させろ過して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（７３％）。母液を濃縮し、再びフラッシュして精製して所望の化合物をさらに得た（７％）。
【００７４】
工程８：メチル｛（７Ｒ）−７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート
工程７からのメチル｛（７Ｒ）−７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタート（１当量）をＥｔＯＡｃに加えた溶液（０．２５Ｍ）に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ／ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを窒素で十分にパージした。黒色溶液を撹拌しながら、水素ガスでパージし、次いで遮光しながら水素１気圧下に放置した。反応物を２４時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ５４５プラグでろ過し、プラグをＥｔＯＡｃで洗い（２回）、有機層を１つにまとめて減圧濃縮し、黄色発泡物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ）を用いてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２０：８０から４０：６０へ）で溶出させて精製し、表題化合物を明黄色発泡物として得た（９１％）。
【００７５】
工程９：（＋）｛７Ｒ−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝酢酸
工程８からのメチル｛（７Ｒ）−７−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−１０−イル｝アセタートをＴＨＦに加えた溶液（０．４５Ｍ）に、調製したばかりの１ＮのＬｉＯＨ（３当量）をゆっくりと滴下した。反応液を室温で１６時間撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液（１０当量）を室温で１時間かけて滴下した。明緑色沈殿物をろ過し、１ＭのＨＣｌですすぎ、４８時間乾燥させて、明緑色粉末を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ／ｇ）に懸濁させ、激しく撹拌した。室温で、ＭＴＢＥ（２ｍＬ／ｇ）を１時間かけて滴下した。懸濁液を２時間撹拌し、その間にヘプタン（６ｍｌ／ｇ）を２時間かけてゆっくりと加えた。懸濁液をさらに２時間撹拌し、次いでろ過して、表題化合物を薄オフホワイト色固体として得た（９６％）。方法Ａ、工程１５の特性決定を参照のこと。
【００７６】
生物学的アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ：放射性リガンド結合アッセイは、室温で、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡ（１０ｍＭのＭｎＣｌ２および０．７ｎＭの［３Ｈ］ＰＧＤ２（ＮＥＮ、１７１Ｃｉｍｍｏｌ−１）含有）中、最終体積０．２ｍｌで行なった。競合リガンドをジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）で希釈した。希釈は、最終インキュベーション体積の１％（ｖ／ｖ）で一定に保った。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞株から調製した膜タンパク質８〜２０μｇを添加して、反応を開始した。総合および非特異的結合をそれぞれ１０μＭのＰＧＤ２の不在下および存在下で求めた。これらの条件下、放射性リガンドの受容体に対する特異的結合（総合−非特異的）は、５０分以内に平衡に達し、１８０分まで安定であった。反応は、室温で６０分間規定通りに行ない、Ｔｏｍｔｅｃ  ＭａｃｈＩＩＩ半自動ハーベスター（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２用）を用いて、あらかじめ濡らしたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ  ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ）で素早くろ過して停止させた。次いで、フィルターを同じ緩衝液４ｍｌで洗浄し、フィルターに結合して残留した放射性リガンドを、２５μＬのＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ  Ｆ（登録商標）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ）中に平衡させてからの液体シンチレーション計数で求めた。このアッセイにおいて、化合物Ａは２．５ｎＭのＫｉを示した。
【００７７】
ｉ［ｃＡＭＰ］測定：ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を培養密度８０〜９０％に増殖させた。アッセイ当日、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞乖離緩衝液中で２分間温置し、室温で３００ｇで５分間遠心分離して収穫し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および０．７５ｍＭのＩＢＭＸ（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ）を含有するハンクス平衡塩溶液中に１．２５ｅ１０６細胞ｍｌ−１で再懸濁させた。３８４−プレートフォーマットで、１２５００個の細胞および様々な濃度で試験化合物７５ｎｌを含有するウェルに、１ウェルあたり０．０１ｍｌのＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸを用いて、アッセイを行なった。細胞を試験化合物とともに３７℃で１０分間予備温置してから、ＨＢＳＳ  ２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓに希釈したＦｏｒｓｋｏｌｉｎ／ＤＫ−ＰＧＤ２０．００５ｍＬを、それぞれ最終濃度１０μＭおよび１５０ｎＭで添加して反応を開始した。３７℃で１０分間温置後、ｃＡＭＰ  ＸＳ＋ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ化学発光アッセイを用いてｃＡＭＰ含量を定量した。（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ９０−００７５）。ＦｏｒｓｋｏｌｉｎおよびＥＣ８５  ＤＫ−ＰＧＤ２対照を用いて、阻害割合を計算した。
【００７８】
ヒト全血での好酸球変形アッセイ：ＥＤＴＡ含有バキュテナーに血液を採取した。アンタゴニストを血液に添加し、室温で１０分間温置した。次いで、ＤＫ−ＰＧＤ２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２）を、流水浴中、３７℃で４分間、血液に添加した。次いで、血液細胞を、７５％（ｖ／ｖ）ＰＢＳ中調製した冷０．２５％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの存在下、氷上に１分間置いて固定した。固定した血液１７５μＬを冷した１５５ｍＭのＮＨ４Ｃｌ溶解液８７０μＬ中に移し、４℃で少なくとも４０分間温置した。次いで、溶液を４３０ｇで５分間遠心し、上清を廃棄した。遠心した細胞をＦＡＣｓ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で分析した。好酸球の高い自発蛍光に基づいて好中球から好酸球を単離し、ＦＳＣ−Ｈ値の増加に合わせた全好酸球の割合を求めることにより、フローサイトメトリーの生データをＦｌｏｗＪｏソフトウェアで分析した。最大（１００％）および最少（０％）の変形を、それぞれ１０μＭのＤＫ−ＰＧＤ２およびＰＢＳの存在下で求めた。アッセイごとにＤＫ−ＰＧＤ２での用量反応曲線を作成し、各血液ドナーについてのＥＣ５０を求めた。化合物を、３０ｎＭ ＤＫ−ＰＧＤ２の存在下、１０−用量滴定曲線で試験してアンタゴニストＩＣ５０を求めた。
【００７９】
化合物Ａは、ＤＰおよび他のプロスタノイド受容体に勝って、ＣＲＴＨ２受容体に対して選択的である。ＤＰ、ならびに他のプロスタノイド受容体でのアッセイは、ＷＯ２００３／０６２２０に記載される。
【国際調査報告】
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