(57)【要約】  本発明は、置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の、遊離化合物又は生理学的に許容し得る酸又は塩基の塩の形での、置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド
【化１】
2012512214.tif 000038
［式中、
Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋したＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所又は数箇所置換されていてもよい；又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋したアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所又は数箇所置換されていてもよい；を表し；
Ｒ１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖はそれぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたヘテロアリール、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる；を表し；
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、それぞれ場合により、（ヘテロ）アリールと縮合されていて、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；又はＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
Ｒ１１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｒ０；を表し；
Ｒ１２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
Ｒ１３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝の、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか１箇所又は数箇所置換されていてもよく；又はＣ２〜Ｃ８−アルキルで架橋されたアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所又は数箇所置換されていてもよい；を表し；
Ｒ１４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
又はＲ１１及びＲ１３は、これらが結合している環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、場合により、（ヘテロ）アリールと縮合されていて、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；
又はＲ１１及びＲ１２；又はＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、それぞれ、場合により、（ヘテロ）アリールと縮合されていて、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；
Ｒ１５は、Ｒ０を表し；
ここで、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロサイクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、それぞれ相互に無関係に１つ又は複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２による置換を表し；
ここで、「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、それぞれ相互に無関係に１つもしくは複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２による置換を表す］。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたヘテロアリール、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる；を表し；
Ｒ２は、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表すことを特徴とする、請求項１に記載の４−オキソ酪酸アミド。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；を意味することを特徴とする、請求項１又は２に記載の４−オキソ酪酸アミド。
【請求項４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の４−オキソ酪酸アミド。
【請求項５】
Ｒ１１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；フェニル又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されたフェニル又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖はそれぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；を表し；
Ｒ１３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；フェニル又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ２〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されたフェニル又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖はそれぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；を表し；
又はＲ１１及びＲ１３は、これらが結合している環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、場合により、フェニルと縮合されていて、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の４−オキソ酪酸アミド。
【請求項６】
Ｒ１２及びＲ１４は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の４−オキソ酪酸アミド。
【請求項７】
Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されていて、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の４−オキソ酪酸アミド。
【請求項８】
一般式（２）
【化２】
2012512214.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；フェニル又はチエニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたフェニル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる；又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたチエニル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；を意味し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
Ｒ１１及びＲ１３は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、を表し；
又はＲ１１及びＲ１３は、これらが結合している、環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；
Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；を表す］を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の４−オキソ酪酸アミド。
【請求項９】
Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている；を表すか；又は次の部分構造Ａ、Ｂ又はＣから選択され
【化３】
2012512214.tif 000040
ここで、
ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７又は８；
ｍ＝０、１、２又は３；
前記環Ｘは、１又は２個のＮ原子を環原子として含有することができ；
前記環Ｙは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、３個までのヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳから相互に無関係に選択されていてもよく；及び／又は１つ又は２つの二重結合を有することができ；
Ｒ１８及びＲ１９は、相互に無関係にＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２Ｈ；を意味し；
又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合する、環原子としての炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル環又はヘテロアリール環に縮合したアリール又はヘテロアリール、これらは非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている；又はフェニル環又はヘテロアリール環に縮合したＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を形成し；
Ｒ２０及びＲ２１は、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
又はＲ２０及びＲ２１は、これらが結合している、環原子としての炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって、環Ｙに縮合するアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を形成し；
Ｒ２２及びＲ２３は、相互に無関係に、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換である；を表すことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の４−オキソ酪酸アミド。
【請求項１０】
次の群
１  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド；
２  ４−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
３  ４−オキソ−４−（１−チエン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド；
４  ４−オキソ−４−［１−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
５  ４−（７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド；
６  ４−（５−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
７  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
８  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
９  ４−（４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１０  ４−（４，４−ジメチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１１  ４−（７−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１２  ４−（５−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１３  ４−（３−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１４  Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１５  Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１６  Ｎ−（１−メチル−６−インダゾリル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１７  Ｎ−（２−フリルメチル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１８  Ｎ−ベンジル−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１９  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）酪酸アミド；
２０  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
２１  ４−オキソ−Ｎ−フェネチル−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
２２  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）酪酸アミド；
２３  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）酪酸アミド；
２４  Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
２５  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸アミド；
２６  Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
２７  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−インダゾリル）−４−オキソ酪酸アミド；
２８  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−４−オキソ酪酸アミド；
２９  Ｎ−ベンジル−４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３０  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）酪酸アミド；
３１  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ酪酸アミド；
３２  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル酪酸アミド；
３３  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）酪酸アミド；
３４  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３５  Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３６  Ｎ−（１−メチル−６−インダゾリル）−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３７  Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３８  Ｎ−ベンジル−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３９  ４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）酪酸アミド；
４０  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４１  ４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル酪酸アミド；
４２  ４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）酪酸アミド；
４３  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４４  Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４５  Ｎ−（１−メチル−６−インダゾリル）−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４６  Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４７  Ｎ−ベンジル−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４８  ４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）酪酸アミド；
４９  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
５０  ４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル酪酸アミド；
５１  ４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）酪酸アミド；
５２  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）酪酸アミド；
５３  Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５４  Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５５  Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５６  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（ｐ−トリルメチル）酪酸アミド；
５７  Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５８  Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５９  Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
６０  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
６１  Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
６２  Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
６３  ４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−プロピル酪酸アミド；
６４  ４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−プロピル酪酸アミド；
６５  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−プロピル酪酸アミド；
６６  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−プロピル酪酸アミド；
６７  ４−オキソ−４−（１−（２−トリル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］酪酸アミド；
６８  ４−オキソ−４−（１−（２−トリル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］酪酸アミド；
６９  ４−オキソ−４−（１−（２−トリル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］酪酸アミド；
７０  ４−オキソ−４−（１−（２−トリル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］酪酸アミド；
７１  ４−（１−（２−メチル−プロプ−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
７２  ４−（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
７３  ４−オキソ−４−（１−（２−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
から選択される、請求項１に記載の４−オキソ酪酸アミド又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
個々の立体異性体又はその混合物、遊離化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の形態での請求項１から１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種のテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の作用物質を含有する医薬。
【請求項１２】
痛み、てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識障害、失調症と関連する運動異常症及び／又は尿失禁の治療のための医薬を製造するための、個々の立体異性体又はその混合物、遊離化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の形態での請求項１から１０のいずれか一項に記載のテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたテトラヒドロイソキノリン−４−オキソ−酪酸アミド、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医学において極めて重要である。有効な痛み治療に関して世界的規模の需要が存在する。慢性痛の状態及び非慢性痛の状態を患者本位でかつ目的通りに治療を行うための切迫した需要（これは患者にとって成果がありかつ満足される痛みの治療であると解釈される）は、多数の学問的研究にも現れていて、この学問的研究は最近では適用される鎮痛剤の分野並びに痛覚に対する基礎研究の分野に関して現れている。
【０００３】
慢性痛の病体生理学的特徴は、ニューロンの過剰興奮性にある。このニューロンの興奮性は、Ｋ＋チャンネルの親和性により決定的に影響を受ける、それというのもこの親和性が細胞の静止膜電位及びそれと共に興奮性閾値を決定的に決定しているためである。分子のサブタイプＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／７．３）のへテロマーＫ＋チャンネルは、中枢（海馬、扁桃体）の及び末梢（背根神経節）の神経系の多様な領域のニューロンにおいて発現されかつその興奮性を調節する。ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルの活性化は細胞膜の過分極を引き起こし、それに伴い前記ニューロンの電気的興奮性の低下が生じる。ＫＣＮＱ２／３を発現する前記背根神経節のニューロンは、末梢から脊髄中への侵害受容性の興奮の伝達に関与する（Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36）。
【０００４】
それに対して、ＫＣＮＱ２／３アゴニストのレチガビン（Retigabine）について、前臨床的神経障害性痛モデル及び炎症性痛モデルの場合の鎮痛についての有効性を検出することができた（Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16; Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390）。
【０００５】
このＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルは、痛みを治療するための、特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛（Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103）、殊に神経障害性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛みの適当な手掛かりになる。
【０００６】
さらに、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルは、多数の他の疾患、例えば偏頭痛（米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書）、認識疾患（Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748）、不安状態（Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92）、てんかん（Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli et al.著, Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74）、尿失禁（Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058）、依存症（Hansen et al.著, Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88）、躁病／双極性障害（Dencker et al.著, Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53）、失調症と関連する運動障害（Richter et al.著, Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53）の治療のための適当な対象である。
【０００７】
先行技術から、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルに対して親和性を有する置換されたテトラヒドロピロロピラジンは公知である（国際公開第２００８／０４６５８２号）。
【０００８】
ＫＣＮＱ２／３の親和性自体（力価、効力）に関してだけではなく、同等であるか又は改善された特性を有する他の化合物の必要性が生じる。
【０００９】
この化合物の代謝安定性、水性媒体中での溶解度又は透過性が改善されることが好ましい。これらのファクターは経口での生物学的利用能に関して好ましくは作用することができるか、又はＰＫ／ＰＤ（薬物動態学／薬力学）プロフィールを変更することができ、このことは、例えば好ましい作用時間を生じさせることができる。
【００１０】
医薬の吸収及び排泄に関与する輸送分子との相互作用が弱いか又は相互作用が存在しないことも、改善された生物学的利用能及び場合により低い医薬相互作用に関する示唆である。さらに、医薬の分解及び排泄に関与する酵素との相互作用はできる限り低いことも好ましい、それというのもこの試験結果は、同様に、場合により医薬相互作用が低いか又はほとんどないことが期待されることを示唆しているためである。
【００１１】
更に、この化合物がＫＣＮＱファミリーの他のレセプターに対して、例えばＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ３／５又はＫＣＮＱ４に対して高い選択性（特異性）を有する場合に、有利であることができる。高い選択性は、副作用プロフィールに関して有利な影響を及ぼす。例えばＫＣＮＱ１と（も）結合する化合物は、心臓の副作用の高い危険性を伴い、従ってＫＣＮＱ１に対して高い選択性が好ましいことは公知である。高い選択性はしかしながら他のレセプターに対しても有利であることができる。ｈＥＲＧイオンチャンネル又はＬ型カルシウムイオンチャンネル（フェニルアルキルアミン結合箇所、ベンゾチアゼピン結合箇所、ジヒドロピリジン結合箇所）に対して低い親和性が有利である、それというのもこれらのレセプターは心臓副作用の発生との関連づけられているためである。全体として、他の内在性タンパク質（つまり、例えばレセプター又は酵素）との結合に関する改善された選択性は、副作用プロフィールの改善を生じさせ、それにより改善された許容性を生じさせることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／０４６５８２号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36
【非特許文献２】Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16
【非特許文献３】Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390
【非特許文献４】Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103
【非特許文献５】Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748
【非特許文献６】Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92
【非特許文献７】Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469
【非特許文献８】Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81
【非特許文献９】Miceli et al.著, Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74
【非特許文献１０】Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058
【非特許文献１１】Hansen et al.著, Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88
【非特許文献１２】Dencker et al.著, Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53
【非特許文献１３】Richter et al.著, Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の課題は、先行技術の化合物と比べて利点を有する新規化合物を提供することにあった。この化合物は、特に医薬中での、好ましくは少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルにより引き起こされる障害又は疾患の治療のための医薬中での薬理作用物質として適しているのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記課題は、特許請求の範囲の対象によって解決される。
【００１６】
意外にも、後記する一般式（１）の置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミドは、痛みの治療のために適していることが見出された。さらに意外にも、後記する一般式（１）の置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミドは、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルに対して際立った親和性も有し、従って、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適していることが見出された。この場合、置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミドは、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルのモジュレータ、つまりアゴニスト又はアンタゴニストとして作用する。
【００１７】
本発明の対象は、遊離化合物又は生理学的に許容し得る酸又は塩基の塩の形での、一般式（１）の置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミドであり、
【化１】
2012512214.tif 000002
式中、
Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋したＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所又は数箇所置換されていてもよい；又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋したアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所又は数箇所置換されていてもよい；を表し；
Ｒ１は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖はそれぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所又は数箇所置換されていてもよい；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたヘテロアリール、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所又は数箇所置換されていてもよい；又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる；を表し；
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、それぞれ、場合により、（ヘテロ）アリールと縮合されていて、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；又はＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
Ｒ１１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｒ０；を表し；
Ｒ１２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
Ｒ１３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝の、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか１箇所又は数箇所置換されていてもよく；又はＣ２〜Ｃ８−アルキルで架橋されたアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所又は数箇所置換されていてもよい；を表し；
Ｒ１４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
又はＲ１１及びＲ１３は、これらが結合している環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、場合により、（ヘテロ）アリールと縮合されていて、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；
又はＲ１１及びＲ１２；又はＲ１３及びＲ１４は、これらが結合している環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、それぞれ、場合により、（ヘテロ）アリールと縮合されていて、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；
Ｒ１５は、Ｒ０を表し；
ここで、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロサイクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、それぞれ相互に無関係に１つ又は複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２による置換を表し；
ここで、「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、それぞれ相互に無関係に１つもしくは複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２による置換を表す。
【００１８】
「Ｃ１〜Ｃ２−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ４−アルキル」及び「Ｃ２〜Ｃ８−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１〜２又は１〜４又は１〜８又は１〜１０又は２〜４又は２〜８のＣ原子を有する非環式の飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されていてもよい炭化水素基、つまりＣ１〜Ｃ２−アルカニル及びＣ１〜Ｃ２−アルケニル又はＣ１〜Ｃ４−アルカニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル及びＣ２〜Ｃ４−アルキニル又はＣ１〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルケニル及びＣ２〜Ｃ８−アルキニル又はＣ１〜Ｃ１０−アルカニル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０−アルキニル又はＣ２〜Ｃ４−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル及びＣ２〜Ｃ４−アルキニル又はＣ２〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル及びＣ２〜Ｃ８−アルキニルを有する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル及びヘキシニル、ヘプテニル、へプチニル、オクテニル、オクチニル、ノネニル、ノニニル、デセニル及びデシニルを有する群から選択されるアルキルである。
【００１９】
「Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、２〜１０個のＣ原子を有する非環式の飽和又は不飽和の炭化水素基、つまりＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルカニル、Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルケニル及びＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキニルを有し、これらはそれぞれ分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されていてもよく、かつその中の１、２又は３つの炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、好ましくはＮ（ＣＨ３）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及びＳ（＝Ｏ）２からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基により置き換えられていて、この場合、Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキルの最初の炭素原子も最後の炭素原子もヘテロ原子又はヘテロ原子基により置き換えることはできず、相互に隣接する炭素原子も同時にヘテロ原子又はヘテロ原子基により置き換えることはできない。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキルの１、２又は３個の炭素原子は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基により置き換えられている。さらに、それぞれのヘテロ原子又はそれぞれのヘテロ原子基は少なくとも２つの炭素原子を結合相手として有していなければならない。Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合又はＣ−Ｎ−二重結合を有し、かつＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキルは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及び−ＣＨ２＝Ｎ（ＣＨ３）を有する群から選択される。
【００２０】
「シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６又は場合により７個の炭素原子を有する環式炭化水素を意味し、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和で（しかしながら芳香族ではない）、非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されていてもよい。このシクロアルキルの上位の一般構造への結合は、このシクロアルキル基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このシクロアルキル基は、他の飽和、（部分的に）不飽和、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族の環系で縮合されていてもよく、この環系は非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい。このシクロアルキル基は、例えばアダマンチル又はジシクロペンタジエニルの場合のように、さらに１箇所もしくは数箇所架橋されていてもよい。好ましくは、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む群から選択される。
【００２１】
「ヘテロサイクリル」の概念は、３〜７個の環原子を有する飽和又は不飽和の（しかしながら芳香族でない）シクロアルキレンを有し、この中の１、２又は３個の炭素原子は、Ｓ、Ｎ又はＯの群からそれぞれ相互に無関係に選択されるヘテロ原子により置き換えられていて、この場合、この環原子は非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されていてもよい。このヘテロサイクリルの上位の一般構造への結合は、このヘテロサイクリル基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このヘテロサイクリル基は、他の飽和、（部分的に）不飽和の、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族の環系で縮合されていてもよく、この環系は非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロサイクリル基は、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、キノリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、フラニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソキノリニル、インドリニル、モルホリニル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリノニル又はチオモルホリニルの群からなる。
【００２２】
「アリール」の概念は、本発明の範囲内で、１４個までの環原子を有する芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。それぞれのアリール基は、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されて存在していてもよく、ここで、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。このアリールの上位の一般構造への結合は、このアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このアリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和、複素環式、芳香族又はヘテロ芳香族の環系で縮合されていてもよく、この環系は非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを有する群から選択され、これらは、それぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは複数箇所置換されていてもよい。特に有利なアリールは、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されたフェニルである。
【００２３】
「ヘテロアリール」の概念は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を含有する５、６又は７員の環式の芳香族基を表し、この場合、このヘテロ原子は、Ｓ、Ｎ又はＯの群からそれぞれ相互に無関係に選択され、かつこのヘテロアリール基は非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されていてもよく；ヘテロアリールの置換の場合には、この複数の置換基は同じ又は異なることができ、かつこのヘテロアリールのそれぞれ任意で勝つ可能な箇所に存在することができる。有利なヘテロ原子は、Ｓ、Ｎ及びＯである。特に、Ｓ及びＮが有利である。この上位の一般構造への結合は、このヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このヘテロアリールは、１４個までの環原子を有する二環式又は多環式の系の部分であることもでき、ここで、この環系は、他の飽和、（部分的に）不飽和、複素環式又は芳香族又はヘテロ芳香族の環によって形成されていてもよく、この環はまた非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されていてもよい。このヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、キナゾリニル、カルバゾリル、キノリニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル又はトリアジニルを有する群から選択されているのが有利である。特に、ピリジル、チエニル、インドリル及びインダゾリルが有利である。
【００２４】
「Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル又はシクロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−アルキル及びアリール又はヘテロアリール又はヘテロサイクリル又はシクロアルキルが上記に定義された意味を有し、かつこのアリール基又はヘテロアリール基又はヘテロサイクリル基又はシクロアルキル基はＣ１〜Ｃ２−アルキル基又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基又はＣ１〜Ｃ８−アルキル基又はＣ２〜Ｃ８−アルキル基を介して上位の一般構造と結合していることを意味する。このアルキル鎖は、全ての場合に、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい。
【００２５】
「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロサイクリル」及び「シクロアルキル」との関連で、「１箇所若しくは数箇所置換されている」の概念は、本発明の範囲内で、１つ若しくは複数の水素原子が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される置換基によりそれぞれ相互に無関係に１箇所若しくは数箇所、例えば２、３又は４箇所の置換であると解釈され、この場合、複数箇所置換された基とは、異なる原子又は同じ原子が複数箇所、例えば２、３又は４箇所置換されている、例えばＣＦ３又はＣＨ２ＣＦ３のように同じＣ原子に３箇所置換されているか、又はＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で置換されている基であると解釈される。置換基は、場合によりさらにそれ自体が１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。
【００２６】
有利な「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロサイクリル」及び「シクロアルキル」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２である。
【００２７】
一つの基の中の「（Ｒ０又はＨ）」の表現は、Ｒ０及びＨがその基の中でそれぞれ可能な組み合わせで存在できることを意味する。例えば、基「Ｎ（Ｒ０又はＨ）２」は、「ＮＨ２」、「ＮＨＲ０」及び「Ｎ（Ｒ０）２」を表すことができる。「Ｎ（Ｒ０）２」の場合のように、Ｒ０が一つの基の中で複数存在する場合、Ｒ０はそれぞれ次の同じ又は異なる意味を有する：「Ｎ（Ｒ０）２」のこの例の場合、Ｒ０は例えば２つはアリールを表し、それにより官能基「Ｎ（アリール）２」が生じるか又はＲ０は、１つがアリールで、もう一つはＣ１〜Ｃ１０−アルキルを表し、それにより官能基「Ｎ（アリール）（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）」が生じる。
【００２８】
「アリール」及び「ヘテロアリール」との関連で、本発明の範囲内で、「１箇所若しくは数箇所置換された」とは、上記の環系の１つの原子又は場合により異なる原子の１つ若しくは複数の水素原子の１箇所若しくは数箇所、例えば２箇所、３箇所又は４箇所が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される置換基によりそれぞれ相互に無関係に置換されていることと解釈され；ここで、この置換基は、場合によりそれ自体、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい。この多重置換は、同じ置換基又は異なる置換基で行われる。
【００２９】
有利な「アリール」、「ヘテロアリール」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２である。
【００３０】
本発明による化合物は、置換基により、例えばＲ１、Ｒ２及びＲ３（第１世代の置換基）により定義され、この置換基はそれ自体場合により置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じて、この置換基の置換基はそれ自体新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。例えばＲ３＝Ｒ０、ここで、Ｒ０＝アリール（第１世代の置換基）である場合、このアリールはそれ自体、例えばＮＨＲ０により置換されていてもよく、ここで、Ｒ０＝Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル（第２世代の置換基）である。このことから、官能基アリール−ＮＨＣ１〜Ｃ１０−アルキルが生じる。Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルは、次いでそれ自体新たに、例えばＣｌ（第３世代の置換基）により置換されていてもよい。このことから、次いで全体として官能基アリール−ＮＨＣ１〜Ｃ１０−アルキル−Ｃｌが生じる。
【００３１】
有利な実施態様の場合に、この第３世代の置換基は新たに置換されることはできず、つまり、第４世代の置換基は存在しない。
【００３２】
有利な実施態様の場合に、この第２世代の置換基は新たに置換されることはできず、つまり、第３世代の置換基はすでに存在しない。換言すると、この実施態様の場合に、Ｒ０〜Ｒ２３の官能基は、それぞれ場合により置換されていてもよくそれぞれの置換基はそれ自体新たに置換されることができない。
【００３３】
１つの分子中の１種の基、例えば基Ｒ０が複数存在する場合、多様な置換基についてのこの基は、それぞれ異なる意味を有することができる：例えばＲ１１＝Ｒ０でも、Ｒ１５＝Ｒ０でもあり、Ｒ１１についてのＲ０は、アリール、及びＲ１５についてのＲ０は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルを表す。
【００３４】
いくつかの場合に、本発明による化合物は置換基によって定義されていて、この置換基はこれらが結合する１つ又は複数の環原子としての１個以上の炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって環を形成し、例えばＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換又は１箇所若しくは数箇所置換されている。このように形成された環系は、場合により、（ヘテロ）アリールと縮合されていてもよく、つまり、アリール、例えばフェニル又はヘテロアリール、例えばピリジルと縮合されていてもよく、この場合、この（ヘテロ）アリール基は非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい。好ましくは、こうして作成された環系はアリールと、特に好ましくはフェニルと縮合されていてもよい。この置換基Ｒ１１及びＲ１３は、例えばこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロヘキシル環を形成する場合、このシクロヘキシル環はフェニルと縮合してテトラヒドロナフチルになっていてもよい。
【００３５】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの作用物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特に、塩酸塩が有利である。生理学的に許容される塩の例は次のものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸。特に、クエン酸及び塩酸が有利である。
【００３６】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩は、アニオンとしてのそれぞれの化合物と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳類に適用する場合に許容性である少なくとも１種の、好ましくは無機のカチオンとの塩である。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
有利な実施態様の場合に、置換基Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されているＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖は分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されているヘテロアリール、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖は分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されているアリール、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖は、非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる、からなる群から選択される；
及び置換基Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、からなる群から選択される。
【００３８】
他の有利な実施態様の場合には、置換基Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；フェニル、チエニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されているＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖は分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されているチエニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖は分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されているフェニル、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる；からなる群から選択される；
及び置換基Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である、からなる群から選択される。
【００３９】
他の有利な実施態様の場合に、置換基Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である、からなる群から選択されるか；又は
次の一般式（１ａ）の場合に、（ＣＨ２）ｅ−架橋されたフェニルを表す、
【化２】
2012512214.tif 000003
【００４０】
これはＲ１６ａ及び／又はＲ１６ｂにより１箇所又は２箇所置換されている；
又は、次の一般式（１ｂ）の場合に、（ＣＨ２）ｅ−架橋されたチエニルを表す、
【化３】
2012512214.tif 000004
【００４１】
これはＲ１６ｃ及び／又はＲ１６ｄにより１箇所又は２箇所置換されている；
又は、次の一般式（１ｃ）の場合に、（ＣＨ２）ｅ−架橋されたピリジルを表す、
【化４】
2012512214.tif 000005
【００４２】
これはＲ１６ｅ及び／又はＲ１６ｆにより１箇所又は２箇所置換されている；
ここで、置換基Ｔ、Ｕ及びＶの１つはＮを表し、それぞれ残りの置換基はＣＨを表す；
又は、次の一般式（１ｄ）の場合に、（ＣＨ２）ｅ−架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルを表す、
【化５】
2012512214.tif 000006
【００４３】
これはＲ１７ａ及び／又はＲ１７ｂにより１箇所又は２箇所置換されている；
ここで、ｈは、０、１、２、３又は４を表し、好ましくは０を表す；
及び置換基Ｒ２は、それぞれＨを表す；
ここで、ｅは、それぞれ０、１、２、３又は４を表し、好ましくは０を表す；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ及びＲ１６ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール、ヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所非置換である；アリール、ヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、からなる群から相互に無関係に選択される。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択され、特に好ましくは、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂはそれぞれＨを表す。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択され、特に好ましくは、Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄはそれぞれＨを表す。
【００４６】
好ましくは、Ｒ１６ｅ及びＲ１６ｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択され、特に好ましくは、Ｒ１６ｅ及びＲ１６ｆはそれぞれＨを表す。
【００４７】
好ましくはｈは２又は３を表し、特に好ましくは３を表す。
【００４８】
好ましくは、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択され、特に好ましくは、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂはそれぞれＨを表す。
【００４９】
式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物がさらに特に有利である。
【００５０】
他の有利な実施態様の場合に、置換基Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、これらは飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である、からなる群から選択される。
【００５１】
他の有利な実施態様の場合に、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２からなる群から相互に無関係に選択される。
【００５２】
好ましくは、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＣＦ３；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル；ヘテロサイクリル又はＣ１〜Ｃ８−アルキル架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００５３】
特に好ましくは、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＦ３；ＮＨ２；ＯＣＦ３；ＳＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＯＨ；及びＳＨからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００５４】
さらに特に好ましくは、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＣＨ３；ＣＨ３；ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００５５】
特に、Ｒ３及びＲ５は、それぞれＨを表し、かつＲ４及びＲ６は、Ｈ；Ｆ；ＯＣＨ３；ＣＨ３及びＣＦ３からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００５６】
他の有利な実施態様の場合に、置換基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００５７】
好ましくは、これらの置換基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和で、非分枝で、非置換である、からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００５８】
特に好ましくは、これらの置換基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ又はＣＨ３からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００５９】
更なる有利な実施態様の場合には、置換基Ｒ１１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；フェニル又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されたフェニル又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖はそれぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい、からなる群から選択される。
【００６０】
及びＲ１３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；フェニル又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ２〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されたフェニル又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖はそれぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい、からなる群から選択され；
又はＲ１１及びＲ１３は、これらが結合している環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、場合により、フェニルと縮合されていて、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている。
【００６１】
好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である；フェニル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されたフェニル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖は分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい、からなる群から選択され；
及び基Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である；フェニル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて；Ｃ２〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されたフェニル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、ここで、このアルキル鎖はそれぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい、からなる群から選択される。
【００６２】
特に好ましくは、Ｒ１１は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である；フェニル又はベンジル、これらは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、からなる群から選択され；
及び基Ｒ１３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である；フェニル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、からなる群から選択される。
【００６３】
更に特に好ましくは、基Ｒ１１及びＲ１３は、Ｈ及びＣＨ３からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、特にＲ１１及びＲ１３は、それぞれＨを表す。
【００６４】
他の有利な実施態様の場合に、Ｒ１２及びＲ１４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００６５】
好ましくは、Ｒ１２及びＲ１４は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換である、からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００６６】
更に特に好ましくは、基Ｒ１２及びＲ１４は、Ｈ及びＣＨ３からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される、特にＲ１２及びＲ１４は、それぞれＨを表す。
【００６７】
他の有利な実施態様の場合には、置換基Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されていて、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい、からなる群から選択される。
【００６８】
好ましくは、置換基Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていて、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所置換されていて、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい、からなる群から選択されるが、ただしＲ１５がヘテロアリールを表す場合に、ヘテロアリールの結合はこのヘテロアリールの炭素原子を介して行われるものとする。
【００６９】
特に好ましくは、基Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている、を表すか；又は次の部分構造Ａ、Ｂ又はＣから選択され
【化６】
2012512214.tif 000007
ここで、
ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７又は８を意味し；特に好ましくは０、１、２又は３を表し、特に１を意味し；
ｍ＝０、１、２又は３；
この環Ｘは、１又は２個のＮ原子を環原子として含有することができ；
この環Ｙは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、３個までのヘテロ原子はＮ、Ｏ又はＳから相互に無関係に選択されていてもよく；及び／又は１つ又は２つの二重結合を有することができ；
Ｒ１８及びＲ１９は、相互に無関係にＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２Ｈ；を意味し；
又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している、環原子としての炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル環又はヘテロアリール環に縮合したアリール又はヘテロアリール、これらは非置換であるか又は１箇所もしくは数箇所置換されている；又はフェニル環又はヘテロアリール環に縮合したＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を形成し；
Ｒ２０及びＲ２１は、相互に無関係に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表す。
【００７０】
又はＲ２０及びＲ２１は、これらが結合している環原子としての炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって、環Ｙに縮合したアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を形成し；
Ｒ２２及びＲ２３は、相互に無関係に、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換である；を表す。
【００７１】
Ｒ１５は部分構造Ａの意味を有する化合物が特に有利である。
【００７２】
他の有利な実施態様の場合に、基Ｒ１５は、次の部分構造Ａ−ａ、Ｂ−ａ又はＣ−ａから選択され、
【化７】
2012512214.tif 000008
ここで、
ｎ＝０、１、２又は３を表し、特に好ましくは１を表し；
ｍ＝０、１、２又は３；
上記環Ｘは環原子としてＮ原子を含有することができ；
上記環Ｙは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含有し及び／又は１つ又は２つの二重結合を含有し；
Ｒ１８及びＲ１９は、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換である；ベンジル；ＣＦ３；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）−Ｏ；Ｏ−ベンジル；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；フェニル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を意味し；
又はＲ１８及びＲ１９は、これらが結合している、環原子としての炭素原子又は窒素原子と一緒になって、フェニル環又はヘテロアリール環に縮合するフェニル又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を形成し；
Ｒ２０及びＲ２１は、これらが結合している、環原子としての炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって、環Ｙに縮合するフェニル、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を形成し；
又はＲ２０及びＲ２１は、これらが結合している、環原子としての炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって、環Ｙに縮合するアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を形成する。
【００７３】
Ｒ２２及びＲ２３は、相互に無関係に、Ｈ又はＣＨ３を表し、特にＲ２２及びＲ２３は、それぞれＨを表し；
Ｒ１５は部分構造Ａ−ａの意味を有する化合物がさらに特に有利であり、ここで、
ｎ＝０、１、２又は３、特に１；を表し；
この環Ｘは環原子としてＮ原子を含有せず；
Ｒ１８及びＲ１９は、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；ＣＦ３；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；ＯＣＦ３；又はＳＣＦ３；特にＲ１８及びＲ１９は、相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３  又はＣＦ３を意味する；
又はＲ１８及びＲ１９は、フェニル環Ｘと一緒になって、イミダゾリル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、を形成するか；又はこれらが結合しているフェニル環Ｘの環原子としての炭素原子と一緒になってＯ−ＣＨ２−Ｏ；又はＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ；を形成する。
【００７４】
一般式（１）の本発明による化合物の他の有利な実施態様は、一般式（２）である：
【化８】
2012512214.tif 000009
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；フェニル、チエニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたフェニル、これは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる；又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたチエニル又はピリジル、これらは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；を意味し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；を表し；
Ｒ１１及びＲ１３は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、を表し；
又はＲ１１及びＲ１３は、これらが結合している、環原子としての炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロサイクリルを形成し、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；
Ｒ１５は、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらは非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されている、この場合、このアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、１箇所若しくは数箇所置換されていてもよい；を表す。
【００７５】
特に有利なのは、一般式（１）又は（２）の化合物であり、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、好ましくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、これらはそれぞれ、分枝又は非分枝で、飽和で、非置換である；フェニル、これは非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択された置換基で１箇所若しくは２箇所置換されている；チエニル、これは非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３又はＣＦ３で１箇所若しくは２箇所置換されている；ピリジル、これは非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３又はＣＦ３で１箇所若しくは２箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ３−アルキルを介して架橋されたフェニル、これは非置換であり、この場合、このアルキル鎖は、非分枝で、飽和で、及び非置換である；から選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３から選択され、しかしながら好ましくはＨを意味し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＯＣＨ３又はＣＦ３を意味し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ又はＣＨ３を意味し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ又はＣＨ３を意味し；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝である；フェニル、これは非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される置換基で１箇所若しくは２箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されたフェニル、これは非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から相互に無関係に選択される置換基で１箇所若しくは２箇所置換されている；Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されたナフチル、チエニル、フラニル、インドリル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換である；インダゾリル、これは非置換であるか又はＣＨ３で１箇所置換されている；を表す。
【００７６】
さらに特に有利なのは、一般式（１）又は（２）の化合物であり、ここで、
Ｒ１は、メチル、プロプ−２−イル、２−メチル−プロプ−２−イル及びシクロヘキシル；非置換のフェニル；非置換のチエニル；非置換のピリジルから選択され；
Ｒ２は、Ｈを表し；
Ｒ３及びＲ５は、それぞれＨを表し；
Ｒ４及びＲ６は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；ＣＦ３；ＣＨ３；又はＯＣＨ３を意味し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ又はＣＨ３を意味し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈを表し；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、これは飽和及び非分枝であり；フェニル、これは非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＣＨ３からなる群から相互に無関係に選択された置換基で１箇所若しくは２箇所置換されている；ベンジル、これは非置換であるか又は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＨ３；ＯＣＨ３；ＣＦ３；−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−からなる群から相互に無関係に選択された置換基で１箇所若しくは２箇所置換されている；Ｃ２〜Ｃ４−アルキルを介して架橋されたフェニル、これは非置換である；ＣＨ２を介して架橋されたナフチル、チエニル、フラニル又はピリジル、これらはそれぞれ非置換である；Ｃ２Ｈ４を介して架橋されたインドリル、これは非置換である；インダゾリル、これはＣＨ３で１箇所置換されている；を表す。
【００７７】
次の群からなる化合物が特に有利である：
１  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド；
２  ４−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
３  ４−オキソ−４−（１−チエン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド；
４  ４−オキソ−４−［１−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
５  ４−（７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド；
６  ４−（５−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
７  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
８  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
９  ４−（４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１０  ４−（４，４−ジメチル−１−フェニル−１，３−ジヒドロイソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１１  ４−（７−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１２  ４−（５−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１３  ４−（３−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
１４  Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１５  Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１６  Ｎ−（１−メチル−６−インダゾリル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１７  Ｎ−（２−フリルメチル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１８  Ｎ−ベンジル−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
１９  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）酪酸アミド；
２０  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
２１  ４−オキソ−Ｎ−フェネチル−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
２２  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）酪酸アミド；
２３  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）酪酸アミド；
２４  Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
２５  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸アミド；
２６  Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
２７  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチル−６−インダゾリル）−４−オキソ酪酸アミド；
２８  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（２−フリルメチル）−４−オキソ酪酸アミド；
２９  Ｎ−ベンジル−４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３０  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）酪酸アミド；
３１  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ酪酸アミド；
３２  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル酪酸アミド；
３３  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）酪酸アミド；
３４  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３５  Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３６  Ｎ−（１−メチル−６−インダゾリル）−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３７  Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３８  Ｎ−ベンジル−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
３９  ４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）酪酸アミド；
４０  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４１  ４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル酪酸アミド；
４２  ４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）酪酸アミド；
４３  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４４  Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４５  Ｎ−（１−メチル−６−インダゾリル）−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４６  Ｎ−（２−フリルメチル）−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４７  Ｎ−ベンジル−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
４８  ４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）酪酸アミド；
４９  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ酪酸アミド；
５０  ４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−フェネチル酪酸アミド；
５１  ４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）酪酸アミド；
５２  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）酪酸アミド；
５３  Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５４  Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５５  Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５６  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（ｐ−トリルメチル）酪酸アミド；
５７  Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５８  Ｎ−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
５９  Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
６０  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
６１  Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
６２  Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酪酸アミド；
６３  ４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−プロピル酪酸アミド；
６４  ４−（５−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−プロピル酪酸アミド；
６５  ４−（５，７−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−プロピル酪酸アミド；
６６  ４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−プロピル酪酸アミド；
６７  ４−オキソ−４−（１−（２−トリル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］酪酸アミド；
６８  ４−オキソ−４−（１−（２−トリル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］酪酸アミド；
６９  ４−オキソ−４−（１−（２−トリル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］酪酸アミド；
７０  ４−オキソ−４−（１−（２−トリル）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］酪酸アミド；
７１  ４−（１−（２−メチル−プロプ−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
７２  ４−（１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
７３  ４−オキソ−４−（１−（２−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］酪酸アミド；
又はその生理学的に許容し得る塩。
【００７８】
本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びにそれぞれ相応する酸、塩基、塩及び溶媒和物は、医薬中の製剤学的作用物質として適している。
【００７９】
従って、本発明の他の主題は、一般式（１）（式中、基Ｒ１〜Ｒ１５は上記の意味を有する）の少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤を含有する医薬である。
【００８０】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明による化合物の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明による化合物は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による化合物を遅延放出することができる。本発明による化合物は、腸管外の長時間デポー剤形、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形でも適用することができる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の作用物質が添加されていてもよい。
【００８１】
この本発明による医薬は、ＫＣＮＱ２／３−チャンネルに影響を及ぼすために適しており、かつアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用、特にアゴニスト作用により優れている。
【００８２】
好ましくは、本発明による医薬は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適している。
【００８３】
好ましくは、本発明による医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識疾患、失調症と関連する運動異常症及び／又は尿失禁からなる群から選択される１種又は数種の疾患の治療のために適している。
【００８４】
特に好ましくは、本発明による医薬は、痛み、特に好ましくは慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のために適している。
【００８５】
さらに、本発明による医薬は、特に好ましくはてんかんの治療のために適している。
【００８６】
本発明の他の主題は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤の使用である。
【００８７】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識障害、失調と関連する運動障害及び／又は尿失禁を治療するための医薬を製造するための、本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤の使用が有利である。
【００８８】
特に、痛みの治療のための、更に特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤の使用が有利である。
【００８９】
さらに特に、てんかんの治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並び場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤の使用が有利である。
【００９０】
本発明の他の主題は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤である。
【００９１】
本発明の他の主題は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識障害、失調と関連する運動障害及び／又は尿失禁を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤である。
【００９２】
特に、痛みの治療のための、更に特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤が有利である。
【００９３】
特に、てんかんを治療するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並び場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤も有利である。
【００９４】
本発明の他の主題は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤の使用である。
【００９５】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識障害、失調と関連する運動障害及び／又は尿失禁を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミド並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤の使用が有利である。
【００９６】
痛みに対するこの作用は、例えばベネットモデル若しくはチュングモデルで示すことができる（Bennett, G.J.及びXie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H.及びChung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363）。てんかんに対するこの有効性は、例えばＤＢＡ／２マウスモデル（De Sarro et al.著, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336）において確認することができる。
【００９７】
好ましくは、本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミドは、最高で１１μＭ又は最高で５μＭ、特に最高で３μＭ又は最高で２μＭ、さらに好ましくは最高で１．５μＭ又は最高で１μＭ、最も好ましくは最高で０．８μＭ又は最高で０．６μＭ、殊に最高で０．４μＭ又は最高で０．２μＭのＥＣ５０値を有する。ＥＣ５０値の測定方法は、当業者に公知である。好ましくは、このＥＣ５０値の測定は、蛍光分析により行われ、特に好ましくは「薬理学的試験」に記載されたように行われる。
【００９８】
本発明の他の主題は、本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミドの製造方法である。
【００９９】
次に記載する反応において使用される薬品及び反応成分は市場で入手することができるか、又はそれぞれ当業者に公知の通常の方法により製造することができる。
【０１００】
一般的な製造方法
反応式１：
【化９】
2012512214.tif 000010
【０１０１】
反応式２：
【化１０】
2012512214.tif 000011
【０１０２】
工程１において、一般式ＩＩのアミンを、一般式ＩＩＩのコハク酸無水物と、好ましくはアセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、ニトロベンゼン、メタノール及びテトラヒドロフランからなる群から選択される反応媒体中で、場合により無機塩基、好ましくは炭酸カリウム、又は有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される有機塩基の存在で、好ましくは−２０℃〜１６０℃の温度で、一般式Ｖのカルボン酸に反応させる。
【０１０３】
工程２において、一般式ＩＶのカルボン酸（ここで、ＰＧは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、好ましくはメチル、エチル、イソ−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す）を、一般式ＩＩのアミンと、工程４に記載された方法により、一般式ＶＩの化合物に反応させる。
【０１０４】
これとは別に、工程２では、一般式ＩＶの化合物（ここで、ＰＧは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、好ましくはメチル、エチル、イソ−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す）の酸官能基を、例えば相応する酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物に変換するか又は反応性エステル、好ましくはペンタフルオロフェノールエステルに変換することによりまず活性化し、次いで、一般式ＩＩのアミンと、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンからなる群からから選択される反応媒体中で、少なくとも１種の有機又は無機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン若しくはジイソプロピルアミンを添加するか又は添加せずに、場合により、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン及びジイソプロピルアミンからなる群から選択される少なくとも１種の有機塩基の存在で、又は無機塩基の存在で、好ましくは−２０℃〜１００℃の温度で、一般式ＶＩの化合物に反応させる。
【０１０５】
工程３では、一般式ＶＩのカルボン酸エステル（ここで、ＰＧは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、好ましくは メチル、エチル、イソ−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す）を、場合により、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン及び水からなる群から選択される群から選択される反応媒体中で、又は前記反応媒体の混合物中で、場合により無機塩基、好ましくはＬｉＯＨ又はＮａＯＨの存在で、又は場合により酸、好ましくはギ酸、塩酸又はトリフルオロ酢酸の存在で、場合によりトリエチルシラン、トリイソプロピルシラン又はエタンジオールの存在で、好ましくは−２０℃〜８０℃の温度で一般式Ｖのカルボン酸に分解する。
【０１０６】
工程４では、一般式Ｖのカルボン酸を、一般式ＶＩＩのアミンと、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンからなる群から選択される反応媒体中で、場合により、好ましくは１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジノ−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬の存在で、場合により、好ましくは炭酸カリウム及び炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも１種の無機塩基の存在で、又は好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される有機塩基の存在で、好ましくは−７０℃〜１５０℃の温度で、一般式Ｉの化合物に反応させる。
【０１０７】
工程５では、一般式ＶＩＩのアミンを、一般式ＩＩＩのコハク酸無水物と、工程１で記載した方法により、一般式ＸＶＩのカルボン酸に反応させる。
【０１０８】
工程６では、一般式ＶＩＩのアミンを、一般式ＶＩＩＩのカルボン酸と、工程２で記載した方法により、一般式ＩＸの化合物に反応させる。
【０１０９】
工程７において、一般式ＩＸのカルボン酸エステル（ここで、ＰＧは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基、好ましくはメチル、エチル、イソ−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチルを表す）を、工程３に記載された方法により、一般式ＸＶＩのカルボン酸に分解する。
【０１１０】
工程８では、一般式ＩＩのアミンを、一般式ＸＶＩのカルボン酸と、工程４で記載した方法により、一般式Ｉの化合物に反応させる。
【０１１１】
反応式３（ピクテ・スペングラー合成）：
【化１１】
2012512214.tif 000012
【０１１２】
工程９では、一般式Ｘのアミンを、一般式ＸＩのケトン又はアルデヒド（Ｒ２＝Ｈ）と、好ましくはアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンからなる群から選択される反応媒体中で、場合により、無機塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在で、又は好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される有機塩基の存在で、好ましくは０℃〜１６０℃の温度で、一般式ＸＩＩのイミンに反応させる。
【０１１３】
工程１０では、一般式ＸＩＩのイミンを、場合により、好ましくはベンゼン、エタノール、メタノール、トルエン、水及びキシレンからなる群から選択される反応媒体中で、好ましくは塩酸、トリフルオロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選択される酸の添加下で、好ましくは０℃〜１６０℃の温度で、一般式ＩＩの化合物に環化させる。
【０１１４】
反応式４（ビシュラー・ナピエラルスキー合成）：
【化１２】
2012512214.tif 000013
【０１１５】
工程１１では、一般式Ｘのアミンを、一般式ＸＩＩＩのカルボン酸と、工程４で記載した方法により、一般式ＸＩＶのアミドに反応させる。
【０１１６】
工程１２では、一般式ＸＩＶのアミドを、好ましくはベンゼン、クロロホルム、トルエン又はキシレンからなる群から選択される反応媒体中で、適切な環化試薬、好ましくは三塩化ホスホリル又は五塩化リンの存在で、場合により五塩化リンの添加下で、好ましくは２０℃〜１５０℃の温度で、一般式ＸＶの化合物に環化させる。
【０１１７】
工程１３では、一般式ＸＩＶの化合物を、好ましくはジエチルエーテル、エタノール、酢酸、メタノール、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される反応媒体中で、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又は水素からなる群から選択される適切な還元剤の存在で、場合により、パラジウム、白金、酸化白金又はラネーニッケルからなる群から好ましくは選択される触媒の添加下で、場合により、アンモニア、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される有機塩基の添加下で、好ましくは−２０℃〜１００℃の温度で、一般式ＩＩ’（Ｒ２＝Ｈ）の化合物に還元させる。
【０１１８】
実施例合成の記載
省略記号
ＡｃＯＨ    酢酸
ａｑ．    水性
ブライン    飽和ＮａＣｌ水溶液
ｄ    日
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＥＥ    酢酸エチル
エーテル    ジエチルエーテル
ｇｅｓ．    飽和
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｔ    ７−アザ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
Ｌｓｇ．    溶液
ｍ／ｚ    質量／電荷比
Ｍ    モル
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍａｘ．    最大
ｍｉｎ    分
ＭＳ    質量分析
Ｎ／Ａ    使用不可能
ＮＥｔ３    トリエチルアミン
ＰＳ−カルボジイミド    次の構造を有するポリマー結合したカルボジイミド：
【化１３】
2012512214.tif 000014
負荷量０．９〜１．４ｍｍｏｌ／ｇ
粒子サイズ７５〜１５０μｍ
ＰＰＡ    ポリリン酸
ＲＧ    レチガビン
ＲＴ    室温  ２３±７℃
ＳＣ    シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ｖｖ    体積比率
【実施例】
【０１１９】
詳細には記載されていない全ての出発材料は、市場で入手可能（提供元は、例えばMDL社（San Ramon, US）のSymyx（登録商標）Available Chemicalsデータベースでサーチすることができる）であるか、又はこの合成は専門文献に既に正確に記載されている（実験的手法は例えばElsevier社（Amsterdam, NL）のReaxys（登録商標）データベースでサーチすることができる）か、又は当業者に公知の方法により製造することができる。
【０１２０】
カラムクロマトグラフィー（ＳＣ）のための固定相として、シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【０１２１】
全ての中間生成物及び実施例化合物の分析的特性決定は、１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析を用いて行った。さらに、全ての実施例化合物及び選択された中間生成物について、質量分析調査（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋についてｍ／ｚの表示）を実施した。
【０１２２】
中間生成物の合成
中間生成物ＶＶＶ０１の合成：４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−酪酸
無水コハク酸７．５ｇ（８５．６ｍｍｏｌ）のエーテル（４５０ｍｌ）中の懸濁液に、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミン１５．０ｇ（８５．６ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍｌ）中の溶液を３０分間にわたり滴下した。引き続き、室温で７２時間撹拌した。この得られた沈殿物を濾別し、乾燥した。この残留物のＳＣ（ＥＥ／ＭｅＯＨ  １：１）により、４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）酪酸１０．４ｇ（３７．８ｍｍｏｌ、４４％）が得られた。
【０１２３】
中間生成物ＶＶＶ０４の合成：４−（７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸
ａ）Ｎ−（４−フルオロフェネチル）ベンズアミドの合成
４−フルオロフェネチルアミン１５．０ｇ（１０８．０ｍｍｏｌ）及び安息香酸１３．２ｇ（１０８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、ＨＯＡｔ１．５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後で０℃に冷却した。この温度で、ＥＤＣ２２．８ｇ（１１９．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き室温で１６時間撹拌した。この反応溶液を、連続して１Ｍ水性塩酸（２×３００ｍｌ）、２ＭＮａＯＨ水溶液（３００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、Ｎ−（４−フルオロフェネチル）ベンズアミド２０．５ｇ（８４．２ｍｍｏｌ、７８％）が得られた。
【０１２４】
ｂ）７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリンの合成
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）ベンズアミド１２．５ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（１５０ｍｌ）からなる混合物を１５０℃で５日間加熱した。次いで、この熱い溶液を水中に注ぎ込み、この反応をＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。これをＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、粗製生成物の７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン３．２ｇが得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１２５】
ｃ）７−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
粗製生成物の７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン３．２ｇ（最大１４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４  ０．６５ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続き室温で１６時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、この残留物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で収容した。これを水で洗浄し、この水相をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この場合、７−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが粗製生成物として得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１２６】
ｄ）４−（７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸の合成
粗製生成物の７−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（最大１４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中の溶液に、連続してコハク酸無水物５．０ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３  ４．０ｍｌ（２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。引き続き、真空中で濃縮し、この残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）で収容した。これをＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を１Ｍ水性塩酸（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘプタン／ＥＥ１：１＋１％ＡｃＯＨ）により、４−（７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸１．７２ｇ（５．３ｍｍｏｌ、３工程を介して１０％）が得られた。
【０１２７】
中間生成物ＶＶＶ０６の合成：４−（７−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸
ａ）Ｎ−（４−メトキシフェネチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）ベンズアミド４．９８ｇ（１９．５ｍｍｏｌ、９８％）の合成は、中間生成物ＶＶＶ０４についてａ）で記載した方法により行った。
【０１２８】
ｂ）７−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリンの合成
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）ベンズアミド４．０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３  ２１．１ｍｌ（２２７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２０ｍｌ）中の混合物を、１６時間還流させながら加熱した。引き続き真空中で濃縮し、ＭｅＯＨで収容し、再び真空中で濃縮した。この工程を３回繰り返した。残留物として、粗製生成物としての７−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン２４．６５ｇが得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１２９】
ｃ）７−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
ｂ）からの粗製生成物２４．６５ｇ（最大１５．７ｍｍｏｌ）を、中間生成物ＶＶＶ０４についてｃ）で記載された方法により、７−メトキシ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに反応させた。こうして得られた粗製生成物６．８１ｇを、付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１３０】
ｄ）４−（７−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸の合成
ｃ）からの粗製生成物６．８１ｇを、中間生成物ＶＶＶ０４についてｄ）で記載された方法により、４−（７−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸に反応させた。この場合、４−（７−メトキシ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸２．２ｇ（６．５ｍｍｏｌ、３工程にわたり４１％）が得られた。
【０１３１】
中間生成物ＶＶＶ０９の合成：４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸
ａ）７−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
２−ｐ−トリル−エチルアミン１２．０ｇ（８９ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド１１．２１ｍｌ（１１１ｍｍｏｌ）のＰＰＡ（３００ｇ）中の混合物を、１００℃で５日間撹拌した。室温に冷却した後に、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１２００ｍｌ）中に注いだ。ＤＣＭ（３００ｍｌ）の添加後に、室温で５０分間撹拌した。次いで、この相を分離し、この水相をＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で抽出した。この有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この場合、粗製生成物として７−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１６．３ｇが得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１３２】
ｂ）４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸の合成
ａ）からの粗製生成物の７−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１６．３ｇのＭｅＣＮ（３００ｍｌ）中の溶液に、コハク酸無水物２５．５ｇ（２５５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３  ２０．３ｍｌ（１４６ｍｍｏｌ）を連続して添加し、室温で１６時間撹拌した。引き続き、真空中で濃縮した。この残留物をＤＣＭ（４００ｍｌ）で収容した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この水相をＤＣＭ（２×４００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を１Ｎ水性塩酸（４００ｍｌ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘプタン／ＥＥ１：１→ヘプタン／ＥＥ／ＡｃＯＨ２：２：１への勾配）及び引き続くＥＥからの残留物の晶析により、４−（７−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸６．７９ｇ（２１ｍｍｏｌ、２工程にわたり２４％）が得られた。
【０１３３】
中間生成物ＶＶＶ１２の合成：４−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
ベンズアルデヒド１．０６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及び２−フェニル−プロピルアミン１．３５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍｌ）中の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（１０ｇ）を添加し、４時間還流させながら加熱した。室温に冷却した後に、ケイソウ土により濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この残留物をＴＦＡ（９０ｍｌ）中に溶かし、この溶液を１２０℃で２０時間加熱した。次いで、真空中で濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性に調節した。引き続きＥＥで抽出した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ７：３）により、４−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１．７４ｇ（７．８ｍｍｏｌ、７８％）が得られた。
【０１３４】
中間生成物ＶＶＶ１４の合成：４，４−ジメチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
ａ）Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ベンズアミドの合成
２−メチル−２−フェニルプロピルアミン塩酸塩１．８６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、ＮＥｔ３  ４．０ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル４．２２ｇ（３０ｍｍｏｌ）を０℃で連続して添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、ＤＣＭで希釈し、１０％の水性塩酸、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ベンズアミド２．４８ｇ（９．８ｍｍｏｌ、９８％）が得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１３５】
ｂ）４，４−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリンの合成
Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）ベンズアミド１．２７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のキシレン（２０ｍｌ）中の溶液に、Ｐ２Ｏ５  １．４２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（４ｍｌ）を添加し、１５０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後に、真空中で濃縮した。この残留物を、２０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性に調節した。引き続き、ＥＥで抽出し、この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、４，４−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン６３４ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）が得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１３６】
ｃ）４，４−ジメチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの合成
４，４−ジメチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン４７１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４  １５１ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で３時間撹拌した後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。引き続き、メタノールの大部分を真空中で除去し、ＥＥで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、４，４−ジメチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、４％）が得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１３７】
他の中間生成物の合成
他の中間生成物の合成は、既に記載された方法により行った。表１中に、どの化合物がどの方法により製造されたかが記載されている。当業者には、この場合、どの出発物質及び試薬がそれぞれ使用されたかは明らかである。
【０１３８】
【表１】
2012512214.tif 000015
【０１３９】
実施例化合物の合成
実施例化合物１の合成：４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド
１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２０９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−酪酸（中間生成物ＶＶＶ０１）２７５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭとＤＭＦとの混合物中の（８２ｍｌ、４０：１ｖｖ）溶液に、ＰＳカルボジイミド樹脂１．９８ｇ（約２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間振盪させた。引き続き、この樹脂を濾別し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで後洗浄した。この濾液を真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ４０：１）により、４−オキソ−４−（１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸−アミド２８７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、６２％）が得られた。 MS: m/z 467.2 [M+H]+。
【０１４０】
実施例化合物３の合成：４−オキソ−４−（１−チエン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド
４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−酪酸（中間生成物ＶＶＶ０１）２７５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中の溶液に、連続して１−（チオフェン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２３６ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ３８０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３  ２６３μｌ（１．９ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き室温で２４時間撹拌した。次いで、ＥＥ（３０ｍｌ）で希釈し、４Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ２回洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ＥＥ）により、４−オキソ−４−（１−チエン−２−イル−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド４１０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ、８７％）が得られた。 MS: m/z 473.1 [M+H]+。
【０１４１】
実施例化合物５の合成：４−（７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）酪酸アミド
４−（７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸（中間生成物ＶＶＶ０４）２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチル−ベンジルアミン８８．０μｌ（０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、連続してＨＯＡｔ８．３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ１２９ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、室温で１６時間撹拌した。この反応溶液を水（７５ｍｌ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘプタン／ＥＥ１：１＋ＭｅＯＨ中で２％の７Ｎ  ＮＨ３）により、４−（７−フルオロ−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−ベンジル）酪酸アミド２４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、８１％）が得られた。 MS: m/z 485.2 [M+H]+。
【０１４２】
実施例化合物９の合成：４−（４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］酪酸アミド
４−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−酪酸（中間生成物ＶＶＶ０１）２７５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍｌ）中の溶液に、ＥＤＣ３８４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ３０６μｌ（１．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ１３５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。次いで、４−メチル−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２６８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、これをさらに室温で２時間撹拌した。引き続き、ＤＣＭで希釈し、連続して１０％の水性塩酸、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ７：３）により、４−（４−メチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−オキソ−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］酪酸アミド３４６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ、７２％）が得られた。 MS: m/z 481.2 [M+H]+。
【０１４３】
実施例化合物１４〜７３の自動合成
セプタムキャップを備えた乾燥したねじ付きガラス中に、相応する置換された４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−酪酸誘導体（１００μｍｏｌ、ＤＣＭ（２ｍｌ）中で又はＤＣＭ／ＴＨＦ混合物（３：１ｖｖ、２ｍｌ）中で０．０５Ｍ）を室温で装入し、カルボニルジイミダゾール（１０５μｍｏｌ、ＤＣＭ （１ｍｌ）中で０．０５Ｍ）を添加した。室温で１時間の反応時間の後に、相応するアミド誘導体（１００μｍｏｌ、ＤＣＭ（１ｍｌ）中で０．１Ｍ）を室温で添加した。室温で１６時間撹拌した後に、水（３ｍｌ）で加水分解し、この反応容器を空にし、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）で後洗浄した。この相を分離し、有機相を水（３ｍｌ）でさらに１回、引き続きブライン（３ｍｌ）で洗浄した。この溶剤を真空中で除去し、この生成物をＨＰＬＣで精製した。この分析を、質量分析により行い、ここで、全ての化合物について、それぞれ記載されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋が得られた。
【０１４４】
他の実施例化合物の合成
他の実施例化合物の合成は、既に記載された方法により行った。表２中に、どの化合物がどの方法により製造されたかが記載されている。当業者には、この場合、どの出発物質及び試薬がそれぞれ使用されたかは明らかである。
【０１４５】
【表２】
2012512214.tif 000016
2012512214.tif 000017
2012512214.tif 000018
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2012512214.tif 000020
2012512214.tif 000021
2012512214.tif 000022
【０１４６】
薬理学的試験
「膜電位感受性色素（voltage sensitive dyes）」の使用下での蛍光アッセイ
ヒトＫＣＮＱ２／３チャンネルを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞を、細胞培養フラスコ（例えば８０ｃｍ２のＴＣフラスコ、Nunc）中で、１０％ＦＣＳ（PAN Biotech, z.B. 3302-P270521）を含むＤＭＥＭ−ハイ−グルコース（Sigma Aldrich, D7777）又は別のＭＥＭアルファ媒体（MEM Alpha Medium）（１×、液状、Invitrogen、#22571）、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）（Invitrogen、#10270-106、熱により不活性化）及び必要な選択抗生物質と共に、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度で接着性に培養した。
【０１４７】
測定のために播種する前に、前記細胞をＣａ２＋／Ｍｇ２＋なしの１×ＤＰＢＳ緩衝液（例えば、Invitrogen、#14190-094）で洗浄し、Accutase（PAA Laboratories、#L11-007）を用いて培養容器の底部から剥離させた（３７℃で１５分間Accutaseと一緒にインキュベーション）。次に存在する細胞数の決定を、CASYTM細胞カウンター（モデルＴＣＣ、Schaerfe System）を用いて実施し、引き続き密度最適化に応じて個々のセルラインに対して２００００〜３００００細胞／ウェル／前記培養基１００μｌを、タイプCorningTMCellBINDTMの９６ウェル−測定プレート（Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340）上に播種した。その後に、室温で通気なし又は空気湿度の調節なしで１時間のインキュベーションを行い、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度での２４時間のインキュベーションを続けた。
【０１４８】
膜電位アッセイキット（RedTM Bulk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical TechnologiesTM）からの電位感受性蛍光染料を、膜電位アッセイキットのレッドコンポーネントＡ（Membrane Potential Assay Kit Red Component A）の容器の内容物を細胞外緩衝液（ＰＳ緩衝液、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース；ｐＨ７．４）２００ｍｌ中に溶かすことにより準備した。培養基を除去した後に、前記細胞をＥＳ緩衝液２００μｌで洗浄し、引き続き上記の染料溶液１００μｌで覆い、室温で４５分間光遮断下でインキュベーションした。
【０１４９】
この蛍光測定を、BMG Labtech FLUOstarTM装置、BMG Labtech NOVOstarTM装置又はBMG Labtech POLARstarTM装置を用いて実施した（５２５ｎｍエクシケーション、５６０ｎｍエミッション、ボトムレッドモード）。染料−インキュベーションの後に、試験すべき物質５０μｌを所望の濃度で、又は対照の目的でＥＳ緩衝液５０μｌを測定プレートの別々のキャビティ中に添加し、室温で３０分間光遮断下でインキュベートした。引き続き、５分間染料の蛍光強度を測定し、規定された一定の時点で、それぞれのウェルの蛍光値Ｆ１を決定した。それに基づいて、それぞれのウェル中に１００ｍＭ  ＫＣｌ溶液（最終濃度９２ｍＭ）１５μｌの添加を行った。前記の蛍光の変化を、引き続き、全ての適切な測定値が得られるまで（特に５〜３０分間）測定した。ＫＣｌ適用後の規定された時点で、この場合に蛍光ピークの時点が生じる蛍光値Ｆ２を測定する。
【０１５０】
算出のために、前記蛍光強度Ｆ２を蛍光強度Ｆ１と比較し、そこから目標化合物のカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を決定した。Ｆ２とＦ１とはこのために次のように比較した：
【数１】
2012512214.tif 000023
物質がアゴニスト活性を有しているかどうかを決定するために、例えば、
【数２】
2012512214.tif 000024
を、対照細胞の
【数３】
2012512214.tif 000025
と比較することができる。
【０１５１】
【数４】
2012512214.tif 000026
は、前記反応バッチに、試験すべき物質の代わりに、緩衝剤溶液だけを添加し、蛍光強度の値Ｆ１Ｋを決定し、カリウムイオンを前記したのと同様に添加し、蛍光強度の値Ｆ２Ｋを測定することにより算出した。次いで、Ｆ２ＫとＦ１Ｋとを次のように差し引き計算した：
【数５】
2012512214.tif 000027
【数６】
2012512214.tif 000028
が
【数７】
2012512214.tif 000029
よりも大きい場合に、物質がカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を有する：
【数８】
2012512214.tif 000030
【数９】
2012512214.tif 000031
と
【数１０】
2012512214.tif 000032
との比較とは無関係に、目標化合物の用量の増加と共に
【数１１】
2012512214.tif 000033
の増加が観察できる場合には、前記目標化合物のアゴニスト活性に関しても推論される。
【０１５２】
ＥＣ５０値とＩＣ５０値との計算は、「Prism v4.0」（GraphPad SoftwareTM）のソフトウェアを用いて実施した。
【０１５３】
電圧固定測定法
これらの物質のＫＣＮＱ２／３アゴニスト作用を電気生理学的に確認するために、安定にトランスフェクションされたｈＫＣＮＱ２／３ＣＨＯ−Ｋ１セルラインに関して電圧固定（voltage-clamp）モードでパッチ・クランプ（patch-clamp）測定（Hamill Op, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ.著: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches, Pfluger Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100）を実施した。ギガシールの形成後に、前記細胞をまず−６０ｍＶの阻止電圧でクランプした。引き続き、消極する電圧飛躍（Spannungssprunge）を＋２０ｍＶの電位にまで適用し（インクリメント：２０ｍＶ、時間：１秒）、ＫＣＮＱ２／３タイプの電流の機能表現を確認した。前記物質試験を−４０ｍＶの電位で行った。各細胞に関して、まず、−４０ｍＶでレチガビン（１０μＭ）により誘導された電流増加をポジティブ対照として記録した。レチガビン効果を完全に洗い流した後（時間８０ｓ）に、前記試験物質（１０μＭ）を適用した。前記試験物質により誘導された電流増加を、レチガビン効果に標準化し、相対的有効性とした（下記参照）。
【０１５４】
ラットの場合のホルマリン試験
このホルマリン試験（Dubuisson, D.及び Dennis, S.G.著、1977, Pain, 4, 161 - 174）は、急性痛並びに慢性痛のためのモデルである。本願明細書に紹介された試験で、慢性痛コンポーネント（ホルマリン試験のフェーズ２；ホルマリン投与後の時間間隔２１〜２７分）を評価した。
【０１５５】
後ろ脚の背側への１回のホルマリン注射により、自由に運動可能な試験動物において、２相性の侵害受容反応を誘導し、この侵害受容反応は明らかに相互に異なる３種の行動パターンの観察により捉えられる。
【０１５６】
ホルマリンは、５０μｌの容量で、かつ５％の濃度でそれぞれの動物の右の後ろ脚の背側に皮下適用する。付形剤及び試験されるべき物質を、ホルマリン注射の前の静脈内で５分、又は経口で３０分に適用する。
【０１５７】
この特異的な運動変化（例えば脚を持ち上げる、脚を振る、動物の体重移動並びに咬む反応及びなめる反応）を、ホルマリン注射後の６０分まで連続的に観察しかつ記録する。この運動変化を、多様に重みづけ（スコア０〜３）して、ペインレート（ＰＲ）を次の式を用いて計算する：
PR = [(T0 x 0) + (T1 x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3)] / 180
この場合、T0、T1、T2及びT3は、それぞれ動物が運動様式０、１、２又は３を示す時間（秒で表す）に相当する。
【０１５８】
動物種として、スプラーグドリー種のラット（Janvier, Belgien）を使用した。これらの動物の体重は１８０〜２００ｇであり；群の大きさはｎ＝１０であった。
【０１５９】
薬理学的データ
表３中で、上述に記載された薬理学的モデルからの結果がまとめられている。
【０１６０】
【表３】
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【０１６１】
比較試験
この本発明による置換されたテトラヒドロイソキノリニル−４−オキソ−酪酸アミドは、国際公開第２００８／０４６５８２号から公知の置換されたテトラヒドロピロロピラジンと比較して、次の比較試験から明らかなように、in vitroで又はin vivoで改善された有効性により優れている：
【化１４】
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【化１５】
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【０１６２】
【表４】
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【国際調査報告】
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