(57)【要約】  Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｗ'、Ｖ、Ｖ'、Ｖ''、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がここに記載の通りである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又はエステルが提供される。該化合物は、抗増殖剤として、特に抗癌剤としての有用性を有している。
2012524745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2012524745.tif 000086
［上式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒであり、
Ｙは、水素又はＦであり、
Ｖは、Ｆ又はＣｌであり、
Ｖ'は、水素又はＦであり、
Ｖ''は、水素又はＦであり、
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｗ'は、水素又はＦであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、メチル、エチル又はプロピルであり、
あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換又は未置換シクロアルキルから選択される環状構造を形成可能であり、
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'Ｒ''、ＮＨＯＲ'、又はＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒ''から選択され、
Ｒ'、Ｒ''は、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル及びエナンチオマー。
【請求項２】
ＸがＣｌであり、
Ｙが水素であり、
ＶがＦ又はＣｌであり、
Ｖ'が水素であり、
Ｖ''が水素であり、
ＷがＣｌであり、
Ｗ'が水素であり、
Ｒ１、Ｒ２がメチル又はエチルであり、
Ｒ３がＯＨ又はＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｍｅである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｒ,３Ｒ,４'Ｓ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エトキシカルボニル-１-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-シクロプロパンスルホニルアミノ-１,１-ジメチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、及び
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メトキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-２'-[５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル]-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(４,５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｒ,３Ｒ,４'Ｓ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５,６-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、及び
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-エチル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
次の式（Ｉ）：
2012524745.tif 000087
［上式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒであり、
Ｙは、水素又はＦであり、
Ｖは、Ｆ又はＣｌであり、
Ｖ'は、水素又はＦであり、
Ｖ''は、水素又はＦであり、
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｗ'は、水素又はＦであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、メチル、エチル又はプロピルであり、
あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換又は未置換シクロアルキルから選択される環状構造を形成可能であり、
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'Ｒ''、ＮＨＯＲ'、又はＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒ''から選択され、
Ｒ'、Ｒ''は、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル及びエナンチオマーを、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含有する薬学的組成物。
【請求項６】
癌、特に固形腫瘍、より特定的には乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は抑制のための、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
医薬として使用される請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
癌、特に固形腫瘍、より特定的には乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は抑制のための請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
癌、特に固形腫瘍、より特定的には乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は抑制のための医薬の製造のための、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
2012524745.tif 000003
［上式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｗ'、Ｖ、Ｖ'、Ｖ''、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はここに記載の通りである］を有するスピロインドリノンのアナログ又はその薬学的に許容可能な塩又はエステル又はエナンチオマーに関する。
該化合物は、抗増殖剤として、特に抗癌剤としての、有用性を有している。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、癌発症に対する保護において中心的な役割を担っている腫瘍抑制タンパク質である。それは細胞統合性を保護し、増殖停止又はアポトーシスの誘導により、永続的に損傷を受けた細胞クローンの増殖を防止する。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調節に関与した遺伝子パネルを活性化させることができる転写因子である。ｐ５３は、細胞レベルでＭＤＭ２により厳重に調節される強力な細胞周期阻害剤である。ＭＤＭ２とｐ５３はフィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、そのｐ５３調節遺伝子をトランス活性化させる能力を阻害しうる。また、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化させることができ、よってＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバック制御ループは、ＭＤＭ２とｐ５３の双方が、正常に増殖している細胞において低レベルに維持されることを担保する。ＭＤＭ２はまた細胞周期の調節において中心的な役割を担うＥ２Ｆの補因子である。
【０００３】
ｐ５３(Ｅ２Ｆ)に対するＭＤＭ２の比は、多くの癌において調節されていない。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位において頻繁に生じる分子欠損は、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞におけるＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを生じせしめるはずである。よって、ＭＤＭ２アンタゴニストは、単剤としての、又は広範囲の他の抗腫瘍治療剤と併用した場合の、癌治療に対する新規なアプローチ法を提供しうる。この方策の実行可能性は、ＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害のための異なる巨大分子ツール（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）を使用することによって示されている。ＭＤＭ２はまたｐ５３のように保存結合領域を通してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化させており、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞において効果を有しているかもしれないことが示唆される。
【０００４】
ＭＤＭ２のアンタゴニストとしての一連のスピロインドリノンは、過去にJ. Am Chem. Soc., 2005, 127, 10130と２００７年９月１３日に公開された米国特許出願公開第２００７-０２１３３４１-Ａ１号にもまた開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の小分子阻害剤であるスピロインドリノン誘導体を提供する。無細胞及び細胞ベースアッセイにおいて、本発明の化合物は、ｐ５３様ペプチドとのＭＤＭ２タンパク質の相互作用を阻害することが示されている。細胞ベースアッセイにおいて、これらの化合物は機構的活性を示す。野生型ｐ５３と共に癌細胞をインキュベーションすると、ｐ５３タンパク質の蓄積、ｐ５３調節ｐ２１遺伝子の誘導、及びＧ１期及びＧ２期における細胞周期停止に至り、インビトロにおいて野生型ｐ５３細胞に対する強力な抗増殖活性を生じる。これに対して、これらの活性は、比較できる化合物濃度で、変異型ｐ５３を有する癌細胞では観察されなかった。よって、ＭＤＭ２アンタゴニストの活性は、その作用機序に関連していると思われる。これらの化合物は強力で選択的な抗癌剤となる蓋然性がある。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
2012524745.tif 000004
［上式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｆ又はＢｒであり、
Ｙは、水素又はＦであり、
Ｖは、Ｆ又はＣｌであり、
Ｖ'は、水素又はＦであり、
Ｖ''は、水素又はＦであり、
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｗ'は、水素又はＦであり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、メチル、エチル又はプロピルであり、
あるいはＲ１及びＲ２は結合して、置換又は未置換シクロアルキルから選択される環状構造を形成可能であり、
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'Ｒ''、ＮＨＯＲ'、又はＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒ''から選択され、
Ｒ'、Ｒ''は、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルからなる群から独立して選択される］
のスピロインドリノン類及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル及びエナンチオマーに関する。
【０００７】
好ましいものは、ＸがＣｌであり、Ｙが水素であり、ＶがＦ又はＣｌであり、Ｖ'が水素であり、Ｖ''が水素であり、ＷがＣｌであり、Ｗ'が水素であり、Ｒ１、Ｒ２がメチル又はエチルであり、Ｒ３がＯＨ又はＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｍｅである式（Ｉ）の化合物である。
【０００８】
最も好ましい化合物は、式：
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｒ，３Ｒ，４'Ｓ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エトキシカルボニル-１-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-シクロプロパンスルホニルアミノ-１,１-ジメチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メトキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-２'-[５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル]-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(４,５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｒ，３Ｒ，４'Ｓ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５,６−ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、及び
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-エチル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン、
のものである。
【０００９】
明細書において示される様々な基は、低級アルキル、低級-アルケニル、低級-アルキニル、ジオキソ-低級-アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成）、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)、Ｎ(低級-アルキル)２、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級-アルコキシ、チオ-低級-アルコキシ、低級-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級-アルキルカルボニル、低級-アルキルカルボニルオキシ、低級-アルコキシカルボニル、低級-アルキル-カルボニル-ＮＨ、フルオロ-低級-アルキル、フルオロ-低級-アルコキシ、低級-アルコキシ-カルボニル-低級-アルコキシ、カルボキシ-低級-アルコキシ、カルバモイル-低級-アルコキシ、ヒドロキシ-低級-アルコキシ、ＮＨ２-低級-アルコキシ、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)-低級-アルコキシ、Ｎ(低級-アルキル)２-低級-アルコキシ、ベンジルオキシ-低級-アルコキシ、モノ-又はジ-低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級-アルキルであって、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)又はＮ(低級-アルキル)２で置換されうるものからなる群から独立して選択される１〜５、又は好ましくは１〜３の置換基で置換されてもよい。アリール、ヘテロアリール及び複素環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。
【００１０】
アルキル、アルケニル、アルキニル又は類似の基が同じ部分の両端に連結している場合、該部分の２つの水素が、アルキル、アルケニル、アルキニル又は類似の基の２つの末端に置き換えられている環状構造が生じ得、よって例えばテトラリン、大環状分子又はスピロ化合物のような環状構造をつくり出す。
【００１１】
「アルキル」なる用語は、１から約２０の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。ある実施態様では、アルキル置換基は低級アルキル置換基でありうる。「低級アルキル」なる用語は、１から８の炭素原子、ある実施態様では１から４の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、及びｓ-ペンチルが含まれる。
【００１２】
ここで使用される場合、「シクロアルキル」とは、炭素原子のみからなる任意の安定した単環又は多環系で、その任意の環が飽和しているものを意味し、「シクロアルケニル」なる用語は、炭素原子のみからなる任意の安定した単環又は多環系で、その少なくとも一の環が部分的に不飽和であるものを意味するものである。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、例えばビシクロオクタン、例えば[２.２.２]ビシクロオクタン又は[３.３.０]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、例えば[４.３.０]ビシクロノナン、及びビシクロデカン、例えば[４.４.０]ビシクロデカン（デカリン）、又はスピロ化合物が含まれる。シクロアルケニルの例には、限定されるものではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが含まれる。
【００１３】
ここで使用される「アルケニル」なる用語は、一つの二重結合を含み、２から８、好ましくは２から６の炭素原子を有する不飽和で直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル(エテニル)、アリル、イソプロペニル、１-プロペニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-エチル-１-ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、４-メチル-３-ペンテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセニル及び５-ヘキセニルである。
【００１４】
ここで使用される「アルキニル」なる用語は、一つの三重結合を含み、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有する不飽和で直鎖状鎖又は分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル及び５-ヘキシニルである。
【００１５】
定義において使用される「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、ヨウ素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００１６】
「アリール」なる用語は、一価、単環又は二環の芳香族炭素環式の炭化水素基、好ましくは６〜１０員の芳香環系を意味する。好ましいアリール基には、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが含まれる。
【００１７】
「ヘテロアリール」なる用語は、２つまでの環を含む芳香族複素環系を意味する。好ましいヘテロアリール基には、限定されるものではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルが含まれる。
【００１８】
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、一方の環はアリールであり得、他方の環はヘテロアリールであり、双方が置換又は未置換であることが理解されるべきである。
【００１９】
「複素環（ヘテロ環）」なる用語は、１から３の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、飽和又は不飽和で、５から８員の、単環又は二環式の芳香族又は非芳香族炭化水素を意味する。具体例には、ピロリジン-２-イル；ピロリジン-３-イル；ピペリジニル；モルホリン-４-イル等が含まれる。
【００２０】
「ヘテロ原子」なる用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルコキシル」又は「低級アルコキシ」なる用語は、酸素原子に結合した上記低級アルキル基の任意のものを意味する。典型的な低級アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ等が含まれる。アルコキシの意味に更に含まれるものは、複数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシ等である。
【００２２】
例えば薬学的に許容可能な担体、賦形剤等のような「薬学的に許容可能」なる用語は、薬理学的に許容可能で、特定の化合物が投与される被験者（対象）に対して実質的に無毒性であることを意味する。
【００２３】
「薬学的に許容可能な塩」なる用語は、本発明の化合物の生物学的効能及び性質を保持し、適切な無毒性の有機又は無機酸あるいは有機又は無機塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。実例となる酸付加塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されるもの、及び有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等から誘導されるものが含まれる。実例となる塩基付加塩には、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものが含まれる。薬学的化合物（つまり、薬剤）の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために薬化学者によく知られている技術である。例えば、Ansel等, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (第6版 1995) 196 及び456-457頁を参照。
【００２４】
式Ｉの化合物並びにその塩は、少なくとも一の不斉炭素原子を有し、よってラセミ混合物又は異なる立体異性体として存在する場合がある。様々な異性体は、既知の分離法、例えばクロマトグラフィーにより、単離することができる。本発明には全ての立体異性体が含まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍性疾患の治療又は抑制に有用である。これらの化合物及び該化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は抑制に有用でありうる。
【００２６】
この発明に係る化合物の治療的有効量は、疾患の症状を防止、軽減又は寛解し、あるいは処置されている被験者の生存期間を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の技量の範囲内である。
【００２７】
この発明に係る化合物の治療的有効量又は投与量は幅広い制限内で変わり得、当該分野で知られた方法で決定されうる。かかる投与量は、投与される特定の化合物（群）、投与経路、処置される病状、並びに処置される患者を含む、各々の特定の症例において、個々の必要性に応じて調節されるであろう。一般的に、およそ７０ｋｇの体重の成人への経口又は非経口投与の場合、約１０ｍｇから約１００００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１０００ｍｇの一日投与量が適切であるはずであるが、上限は指示された場合には越えてもよい。一日投与量は、単回投与として又は分割された投与量で投与され得、あるいは非経口投与に対しては連続注入として投与されうる。
【００２８】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所的（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内及び／又は非経口投与に適したものを含む。該製剤は、簡便には単位投与形態で提供され得、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製することができる。単一投薬形態を製造するために担体物質と組合わされうる活性成分の量は、処置される宿主、並びに特定の投与態様に応じて変化するであろう。単一投薬形態を製造するために担体物質と組合わされうる活性成分の量は、一般的には、治療効果を生じせしめる式Ｉ又はＩＩ又はＩＩＩの化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントの内、この量は、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの活性成分の範囲であろう。
【００２９】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体と、及び場合によっては一又は複数の副成分と一緒にさせる工程を含む。一般的に、該製剤は、本発明の化合物を液体担体、又は微粉化された固形担体、あるいは双方と均一かつ密に一緒にさせ、ついで必要ならばその生成物を成形することによって、調製される。
【００３０】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ（cachets）、サシェ（sachets）、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤（香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用）、粉剤、顆粒の形態で、又は水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として、又は水中油型もしくは油中水型液状エマルションとして、又はエリキシル剤もしくはシロップとして、又はトローチ（不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用）として、及び／又は口腔洗浄剤等であり得、活性成分として予め決定された量の本発明の化合物をそれぞれ含む。また本発明の化合物はボーラス、舐剤又はペースト剤として投与することもできる。
【００３１】
「有効量」なる用語は、疾患の病状を予防、軽減又は寛解し、又は処置される被験者の生存期間を延長させるのに有効な量を意味する。
【００３２】
「ＩＣ５０」なる用語は、特定の測定された活性の５０％を阻害するのに必要とされる特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０は、とりわけ、以下に記載されるようにして測定されうる。
【００３３】
「薬学的に許容可能なエステル」なる用語は、常套的にエステル化された、カルボキシル基又はヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物を意味し、該エステルは、式Ｉの化合物の生物学的効能及び性質を保持しており、それぞれ対応する活性なカルボン酸又はアルコールにインビボ（生物中）で切断される。
【００３４】
式Ｉ又はＩＩのこの発明の化合物は、次の一般的スキームに従って合成することができる。式Ｉの化合物は、一般的合成経路において試薬又は薬剤を置換することにより調製されうることは、当業者には明白であろう。出発材料は市販されているか、又は当業者に知られている十分に確立された文献の方法により合成することができる。キラルクロマトグラフィーによる精製を使用することで、式ＩＩの化合物は、光学的に純粋な又は濃縮されたエナンチオマーとして得ることができる。
【００３５】
2012524745.tif 000005
一般的に、適切に選択されたアルデヒドＩを、ワンポット多工程方式で、リチウムヘキサメチルジシラミド、クロロトリアルキルシラン及び塩化アセチルと反応させ、２-アザ-１,３-ブタジエンＩＩを生成させ得（スキームＩ）、これを粗生成物として使用することができる。Ghosez, L.等は、２-アザ-１,３-ブタジエンの調製及び複素環形成のためのアザ・ディールズ-アルダー反応におけるそれらの使用について報告している（参考文献: Tetrahedron 1995, 11021；J. Am. Chem. Soc. 1999, 2617；及びそこに引用された文献）。適切に選択されたアルデヒドＩは市販されているか、又は確立された複数の文献記載の方法により合成することができる。
【００３６】
2012524745.tif 000006
オキシインドールＩＩＩを、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒中か又はトルエン、ｏ-キシレン等の非プロトン性溶媒中の何れかにおいて、加熱条件下、塩基の存在中で、適切に置換されたアルデヒドＶＩと反応させ、中間体ＩＶを得ることができる。一般的に使用される塩基は、ピロリジン又はピペリジンの何れかである。中間体ＩＶを保護することで、中間体Ｖを得ることができる。保護基は、確立された文献記載の手順に従い、クロロギ酸エチル、二炭酸ジ-tert-ブチル、ＳＥＭ-Ｃｌ、臭化ベンジル、及び塩基、例えば４-(ジメチルアミン)ピリジン(ＤＭＡＰ)、トリエチルアミン、ＮａＨ、又はＬｉＨを使用することにより、結合させることができる。保護基の形成及び及びそれらの脱保護の例は、Greene, T. W等, 「Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版 John Wiley & Sons Incに記載され、包括的に概説されている。
【００３７】
2012524745.tif 000007
中間体Ｖを、１１０℃〜１６０℃で加熱しながら無水条件下で、スキームＩで調製され、選択された２-アザ-ブタジエンＩＩとトルエン又はｏ-キシレン中で反応させることで、２つのエナンチオマーのラセミ混合物として示される主要生成物として、中間体ＶＩＩ及びＶＩＩ'を形成することができる。保護基（Ｐｇ）を除去するための後続の反応により、様々なＲ１、Ｒ２誘導体化化合物ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩ'が得られる（スキーム３）。ＰｇがＢｏｃ基である場合、Ｂｏｃ基は、トリフルオロ酢酸により、又はＶとＩＩとの間のアザディールズ-アルダー反応中、１１０℃〜１１６℃の温度での加熱を延長することにより除去することができる。ＶＩＩとＶＩＩ'、又はＶＩＩＩとＶＩＩＩ'のラセミ混合物は、キラル超流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)、又はキラルＨＰＬＣもしくはキラルカラムクロマトグラフィーにより、２つのキラルエナンチオマーに、容易に分割することができる。
【００３８】
2012524745.tif 000008
Ｒ１、Ｒ２が、双方ともメチルであるか又は結合してシクロアルキル基を形成する場合、スキーム２の中間体ＶＩは、加熱条件下、無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中において、置換ベンズアルデヒドＸ、及び容易に入手可能な試薬ＩＸ、塩基、例えばＫ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３を処理することにより調製することができる（スキーム４）。Ｒ１又はＲ２がエチル又はｎ-プロピルである場合、スキーム２の中間体ＶＩは、スキーム５において例証される合成経路で調製することができる。アルデヒドＸは市販されているか又は文献記載の手順から容易に入手できる。
【００３９】
2012524745.tif 000009
化合物ＶＩＩＩを酸ＸＩＶに加水分解した後、よく知られている方法を使用してカップリング反応させて、スルホニルアミドアナログＸＶを得る。化合物ＶＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶは、加熱下又は周囲温度で、トルエンのような非プロトン性溶媒中、ローソン試薬又はＰ２Ｓ５の何れかを用いた処理により、対応する６-チオカルボニルアナログＸＩＸ、ＸＶＩＩＩ又はＸＶＩに転換させることができる。別法では、酸ＸＩＶを、ＨＡＴＵ又は他のよく知られているカップリング試薬と塩基を使用し、Ｒ'ＮＨ２、Ｒ'Ｒ''ＮＨ、又はＲ''ＯＮＨ２と反応させてその対応するアミドアナログを生じせしめ、続いて加熱下又は周囲温度で、トルエンのような非プロトン性溶媒中、ローソン試薬又はＰ２Ｓ５の何れかを用いた処理により、アナログＸＶＩＩを得ることができる（スキーム６）。Ｒ、Ｒ'、Ｒ''は、低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから独立して選択される。
2012524745.tif 000010
【００４０】
本発明の更なる実施態様は、これまでに記載され、一般スキーム１−６に従う式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。
次の実施例及び参考例は、その真の範囲は添付の特許請求の範囲に記載されている本発明の理解を補助するために記載される。
【実施例】
【００４１】
実施例１
中間体２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-２-メチル-プロピオン酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000011
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５-クロロ-２-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（７ｇ、４５ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（１０．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．９７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。ついで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を更なる精製をしないで次工程の反応に使用した（７ｇ）。
【００４２】
実施例２
中間体Ｅ／Ｚ-２-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-２-メチル-プロピオン酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000012
メタノール（７００ｍＬ）中の６-クロロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（４３ｇ、０．２６ｍｏｌ）及び２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル（６６ｇ、０．２６ｍｏｌ）の混合物にピロリジン（２２ｇ、０．３１ｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、混合物を７０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を収集し、乾燥させて、黄色固形物（７６ｇ）として表題化合物を得た。
【００４３】
実施例３
中間体Ｅ／Ｚ-６-クロロ-３-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
2012524745.tif 000013
室温で、ジクロロメタン（７００ｍＬ）中のＥ／Ｚ-２-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル（７３ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を添加し、続いて４-ジメチルアミノピリジン（４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物(８６ｇ)として表題化合物を得た。
【００４４】
実施例４
中間体１-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエンの調製
2012524745.tif 000014
無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）にＬｉＨＭＤＳ（４２０ｍｍｏｌ、４２０ｍＬ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を、アルゴン下、室温で添加した後、５-フルオロ-２-メチル-ベンズアルデヒド（５８ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、塩化トリメチルシリル（５３．２ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、冷却氷浴で混合物の温度を０℃まで低下させた。この混合物にトリエチルアミン（７６ｍＬ、５４４ｍｍｏｌ）を１回で添加した後、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の塩化アセチル（３８．８ｍＬ、５４４ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩攪拌した。窒素下、混合物をセライトで素早く濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、黄色ガムとして粗１-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエンを得、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
【００４５】
実施例５
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000015
トルエン（２４８ｍＬ）中のＥ／Ｚ-６-クロロ−３-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（８６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）及び１-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（２４８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、真空で濃縮した。残留物にＤＣＭ（３００ｍＬ）とＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで真空で濃縮し、酢酸エチル間に分配させ、ＮａＯＨ水溶液で希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(３３ｇ)として表題化合物を得た。
【００４６】
実施例６
中間体キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000016
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン(１４ｇ)からの２つのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣにより実施して、キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンを白色固形物（４．８ｇ）として、またキラル(２'Ｒ，３Ｒ，４'Ｓ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンを白色固形物（４．７ｇ）として得た。
【００４７】
実施例７
中間体キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000017
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン(４．８ｇ、８．０３ｍｍｏｌ)、ＮａＯＨ(１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ)、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。ついで、減圧下でメタノールを除去し、水溶液を濃塩酸により「ｐＨ」１−２に酸性化した。白色沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、白色固形物（４ｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：５７１
【００４８】
実施例８
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000018
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、ついでフラッシュカラムにより精製して、白色固形物（７ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００４９】
実施例９
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン
2012524745.tif 000019
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例５で調製したラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌し、ついでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１３０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００５０】
実施例１０
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000020
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例６で調製したキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（２２７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２時間加熱し、ついでトルエン(２０ｍＬ)で希釈した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ溶液を収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（２６０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００５１】
実施例１１
中間体２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-酪酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000021
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の５-クロロ-２-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(１５６ｇ、１ｍｏｌ)、２-ブロモ-酪酸メチルエステル(２７１ｇ、１．５ｍｏｌ)、ＫＩ（２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｇ、２ｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（２４０ｇ）を得た。
【００５２】
実施例１２
２-(４-クロロ-２-[１,３]ジオキソラン-２-イル-フェノキシ)-酪酸メチル中間体の調製
2012524745.tif 000022
トルエン（４００ｍＬ）中の２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-酪酸メチルエステル（５０ｇ、０．１９５ｍｏｌ）、エチレングリコール（８９ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（２．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、取り付けられたディーン・スタークトラップを用いて還流させ、水を除去した。３時間後、反応物を冷却し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、淡黄色の油（４０ｇ）として表題化合物を得た。
【００５３】
実施例１３
２-(４-クロロ-２-[１,３]ジオキソラン-２-イル-フェノキシ)-２-エチル-酪酸メチルエステル中間体の調製
2012524745.tif 000023
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２-(４-クロロ-２-[１,３]ジオキソラン-２-イル-フェノキシ)-酪酸メチルエステル（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。混合物を１５分間攪拌した後に、ヨードエタン（９．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。ついで、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、油（１６ｇ）として粗生成物を得た。
【００５４】
実施例１４
２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-２-エチル-酪酸メチルエステル中間体の調製
2012524745.tif 000024
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中の２-(４-クロロ-２-[１,３]ジオキソラン-２-イル-フェノキシ)-２-エチル-酪酸メチルエステル（１６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物（１３ｇ）を得た。
【００５５】
実施例１５
中間体Ｅ／Ｚ-２-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-２-エチル-酪酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000025
メタノール（２００ｍＬ）中の６−クロロオキシインドール（８．３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）と２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-２-エチル-酪酸メチルエステル(１３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ)の混合物にピロリジン（４．１ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、混合物を７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、沈殿物を収集し、乾燥させ、黄色固形物（１５．５ｇ）として表題化合物を得た。
【００５６】
実施例１６
中間体Ｅ／Ｚ-３-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メトキシカルボニル-プロポキシ)-ベンジリデン]-６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
2012524745.tif 000026
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＥ／Ｚ-２-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-２-エチル-酪酸メチルエステル（１５．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で二炭酸ジ-tert-ブチル（８．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４-ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、溶液を１ＭのＨＣｌ及びブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色固形物（１５ｇ）として表題化合物を得た。
【００５７】
実施例１７
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000027
トルエン（６０ｍＬ）中のＥ／Ｚ-３-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-エチル-プロポキシ)-ベンジリデン]-６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（７．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び実施例４で調製した１-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（６０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、真空で濃縮した。残留物にＤＣＭ（５０ｍＬ）とＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで真空で濃縮し、酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液間で分配した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（２．２ｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６１３
【００５８】
実施例１８
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000028
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合物を、２時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を濃縮し、残留物を濃ＨＣｌ溶液を添加することにより、「ｐＨ」２−３まで酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、白色固形物（５７ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：５９９
【００５９】
実施例１９
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000029
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。ついで、この溶液にＤＭＦ（１ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１２ｍｇ、６０％、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、これを室温で２時間攪拌した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、これを水に注ぎ、水溶液を濃ＨＣｌ水溶液の添加により「ｐＨ」１−２まで酸性化させた。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組合せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュカラムにより精製し、白色固形物（１０ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６７６
【００６０】
実施例２０
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000030
室温で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-６-クロロ-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（５４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（９８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を２時間攪拌した後、溶液を０．５ＮのＨＣｌ溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（４５０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００６１】
実施例２１
中間体キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000031
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（５０ｍｇ）からの２つのエナンチオマーの分離を、キラルＳＦＣにより実施し、白色固形物（１５ｍｇ）としてキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンを得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：７１８
【００６２】
実施例２２
中間体キラル(２'Ｒ，３Ｒ，４'Ｓ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000032
実施例２１のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（５０ｍｇ）からの２つのエナンチオマーのＳＦＣキラル分離で、キラル(２'Ｒ，３Ｒ，４'Ｓ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンを白色固形物（１７ｍｇ）として得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：７１８
【００６３】
実施例２３
中間体キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000033
トルエン（５ｍＬ）中のキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（５６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で１．５時間加熱した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１５ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００６４】
実施例２４
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000034
メタノール（２ｍＬ）中のキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オン（４５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ）の混合物を室温で１５分攪拌し、ついで、混合物を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色固形物（３５ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００６５】
実施例２５
中間体キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000035
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-６-クロロ-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（１２ｇ）からの２つのエナンチオマーの分離をキラルＳＦＣにより実施し、白色固形物（５ｇ）としてキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-６-クロロ-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンを得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６７６
【００６６】
実施例２６
中間体キラル(２'Ｒ，３Ｒ，４'Ｓ)-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-６-クロロ-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000036
実施例２５のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-６-クロロ-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（１２ｇ）からの２つのエナンチオマーのＳＦＣキラル分離で、白色固形物（５ｇ）として、キラル(２'Ｒ，３Ｒ，４'Ｓ)-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-６-クロロ-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンを得た。
【００６７】
実施例２７
キラル(２'Ｒ,３Ｒ,４'Ｓ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000037
キラル(２'Ｒ,３Ｒ,４'Ｓ)-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-６-クロロ-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン(２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)、及びＰ２Ｓ５(１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ)の混合物を６０℃で１時間加熱し、ついでトルエン(２０ｍＬ)で希釈した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ溶液を収集し、フラッシュカラムにより精製し、白色固形物(１２１ｍｇ)として表題化合物を得た。
【００６８】
実施例２８
中間体１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエンの調製
2012524745.tif 000038
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に、ＬｉＨＭＤＳ（９７ｍｍｏｌ、９７ｍＬ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を、アルゴン下、室温で添加し、続いて５-クロロ-２-メチル-ベンズアルデヒド（１５ｇ、９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、塩化トリメチルシリル（１２．３ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、冷却氷浴において、混合物の温度を０℃まで低下させた。この混合物にトリエチルアミン（１７．６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を１回で添加し、ついでジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の塩化アセチル（９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩攪拌した。窒素下、混合物をセライトで素早く濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、黄色ガムとして粗１-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエンを得、更なる精製なしに次工程に使用した。
【００６９】
実施例２９
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000039
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例１６で調製したＥ／Ｚ-３-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-エチル-プロポキシ)-ベンジリデン]-６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（２．６３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び１-(５-クロロ-２-メチルフェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、真空で濃縮した。残留物にＤＣＭ（２０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで濃縮し、酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液間で分配した。有機層を分離させ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（６００ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６２９
【００７０】
実施例３０
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-ヒドロキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000040
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メトキシカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１９．８７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物を４０℃で４時間加熱した。ついで、メタノールを減圧下で除去した。水溶液を、濃塩酸を添加することにより、「ｐＨ」１−２まで酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、Ｐｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物（５０ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６１５
【００７１】
実施例３１
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000041
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-エチル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（１５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。ついで、この溶液に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（２３１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（７８ｍｇ、６０％、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、室温で２時間攪拌した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ、濃ＨＣｌ水溶液を添加することにより「ｐＨ」２−３まで酸性化させた。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離させ、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。組合せた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１０ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６９２
【００７２】
実施例３２
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000042
室温で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（４００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（７１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。混合物を２時間攪拌した後、溶液を０．５ＮのＨＣｌ溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＰｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物（１００ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００７３】
実施例３３
中間体キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000043
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（５０ｍｇ）からの２つのエナンチオマーの分離をキラルＳＦＣにより実施し、白色固形物（１５ｍｇ）としてキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンを得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：７３４
【００７４】
実施例３４
中間体キラル(２'Ｒ,３Ｒ,４'Ｓ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000044
実施例３３のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン(５０ｍｇ)からの２つのエナンチオマーのＳＦＣキラル分離で、白色固形物（１５ｍｇ）として、キラル(２'Ｒ,３Ｒ,４'Ｓ)-１-アセチル-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エチル-１-メタンスルホニルアミノカルボニル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンを得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：７３４
【００７５】
実施例３５
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000045
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-１-アセチル-６-クロロ-２'-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-４'-[５-クロロ-２-(２-メタンスルホニルアミノ-１,１-ジエチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]−スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濃縮し、ＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ溶液を収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、生成物を、ＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ）と共に１５分間攪拌し、ついで酢酸エチルと希ＨＣｌ溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色固形物（２５ｍｇ）として表題生成物を得た。
【００７６】
実施例３６
中間体２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステルの調製
2012524745.tif 000046
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５-クロロ-２-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(１５ｇ、０．１ｍｏｌ)、２-ブロモ-ペンタン酸エチルエステル（２７ｇ、０．１３ｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組合せた有機相を水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、無色の油（２４ｇ）として表題化合物を得た。
【００７７】
実施例３７
中間体２-(４-クロロ-２-[１,３]ジオキソラン-２-イル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステルの調製
2012524745.tif 000047
トルエン（１５０ｍＬ）中の２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステル(１５ｇ、５３ｍｍｏｌ)、エチレングリコール（２５ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）、及びｐ-トルエンスルホン酸（０．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、取り付けられたディーン-スタークトラップで還流させ、水を除去した。３時間後、反応体を冷却し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、淡黄色油（１６ｇ）として表題化合物を得た。
【００７８】
実施例３８
中間体２-(４-クロロ-２-[１,３]ジオキソラン-２-イル-フェノキシ)-２-プロピル-ペンタン酸エチルエステルの調製
2012524745.tif 000048
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、−７８℃で、６０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２-(４-クロロ-２-[１,３]ジオキソラン-２-イル-フェノキシ)-ペンタン酸エチルエステル（６．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。−７８℃で混合物を３０分攪拌した後に、１-ヨードプロパン（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。ついで、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色の油(５ｇ)として表題化合物を得た。
【００７９】
実施例３９
中間体２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-２-プロピル-ペンタン酸エチルエステルの調製
2012524745.tif 000049
ＴＦＡ(３０ｍＬ)中の２-(４-クロロ-２-[１,３]ジオキソラン-２-イル-フェノキシ)-２-プロピル-ペンタン酸エチルエステル(１５ｇ、４２ｍｍｏｌ)の溶液を室温で一晩攪拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を１ＮのＮａＯＨ溶液、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(１４ｇ)を得た。
【００８０】
実施例４０
中間体Ｅ／Ｚ-２-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-２-プロピル-ペンタン酸エチルエステルの調製
2012524745.tif 000050
メタノール（１００ｍＬ）中の６-クロロオキシインドール（９．３ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）及び２-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-２-プロピル-ペンタン酸エチルエステル（１４ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ピロリジン（３．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、表題化合物（４．２ｇ）を得た。
【００８１】
実施例４１
中間体Ｅ／Ｚ-６-クロロ-３-[５-クロロ-２-(１-エトキシカルボニル-１-プロピル-ブトキシ)-ベンジリデン]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
2012524745.tif 000051
室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＥ／Ｚ-２-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-２-プロピル-ペンタン酸エチルエステル(４．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（２．２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、黄色固形物（２．６ｇ）として表題化合物を得た。
【００８２】
実施例４２
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エトキシカルボニル-１-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000052
トルエン（１０ｍＬ）中のＥ／Ｚ-６-クロロ−３-[５-クロロ-２-(１-エトキシカルボニル-１-プロピル-ブトキシ)-ベンジリデン]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び実施例２８で調製した１-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（１０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、真空で濃縮した。残留物にＤＣＭ（２０ｍＬ）とＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで真空で濃縮し、酢酸エチル間と希ＮａＯＨ溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１５０ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６５５
【００８３】
実施例４３
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エトキシカルボニル-１-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000053
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エトキシカルボニル-１-プロピル-ブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱し、ついで、トルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ溶液を組合せ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、白色固形物（６５ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００８４】
実施例４４
中間体キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-シクロプロパンスルホニルアミノ-１,１-ジメチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000054
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例７で調製したキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間加熱した。ついで、この溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロプロパンスルホンアミド（４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１３ｍｇ、６０％、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、室温で１時間攪拌した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、水（５ｍＬ）に注ぎ、水溶液を濃塩酸水を添加することにより、「ｐＨ」２−３まで酸性化させた。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した後、組合せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュカラムにより精製し、白色固形物（３８ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６７４
【００８５】
実施例４５
キラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-シクロプロパンスルホニルアミノ-１,１-ジメチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000055
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のキラル(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-４'-[５-クロロ-２-(２-シクロプロパンスルホニルアミノ-１,１-ジメチル-２-オキソ-エトキシ)-フェニル]-６-クロロ-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（１２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ層を組合せ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１１ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００８６】
実施例４６
中間体１-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-シクロブタンカルボン酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000056
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５-クロロ-２-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１．５時間加熱した。ついで、混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を水で４回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、暗色の油（１８ｇ）として粗生成物を得た。
【００８７】
実施例４７
中間体Ｅ／Ｚ-１-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000057
メタノール（１００ｍＬ）中の６-クロロオキシインドール（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び１-(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１８ｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物にピロリジン（４．５ｍｇ、６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、沈殿物を収集し、乾燥させ、表題化合物（６ｇ）を得た。
【００８８】
実施例４８
中間体Ｅ／Ｚ-６-クロロ−３-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-ベンジリデン]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2012524745.tif 000058
室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＥ／Ｚ-１-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-シクロブタンカルボン酸メチルエステル（６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（３．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４-ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物（５ｇ）として表題化合物を得た。
【００８９】
実施例４９
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000059
トルエン（１０ｍＬ）中のＥ／Ｚ-６-クロロ−３-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-ベンジリデン]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及び実施例４で調製した１-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（１０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で２０分攪拌し、ついで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を分離させ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（２００ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００９０】
実施例５０
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000060
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-シクロブトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ溶液を収集し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１２ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００９１】
実施例５１
中間体(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-酢酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000061
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５-クロロ-２-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（３５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）、ブロモ−酢酸メチルエステル（４３ｇ、２８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１０分加熱した。ついで、混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離させ、水で４回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色固形物（５０ｇ）として粗生成物を得た。
【００９２】
実施例５２
中間体Ｅ／Ｚ-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000062
メタノール（１００ｍＬ）中の６-クロロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン(１０ｇ、６０ｍｍｏｌ)と(４-クロロ-２-ホルミル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル（１５．２ｇ、６７ｍｍｏｌ）の混合物にピロリジン（４．５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、得られた沈殿物を収集し、乾燥させ、黄色固形物（１２ｇ）として表題化合物を得た。
【００９３】
実施例５３
中間体Ｅ／Ｚ-６-クロロ−３-(５-クロロ-２-メトキシカルボニルメトキシ-ベンジリデン)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
2012524745.tif 000063
室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＥ／Ｚ-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル（５．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル（３．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４-ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物（５．１ｇ）として表題化合物を得た。
【００９４】
実施例５４
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メトキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-２'-[５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル]スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000064
トルエン（１８ｍＬ）中のＥ／Ｚ-６-クロロ−３-(５-クロロ-２-メトキシカルボニルメトキシ-ベンジリデン)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び実施例４で調製した１-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（１８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、真空で濃縮した。残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（７００ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００９５】
実施例５５
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メトキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-２'-[５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル]-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000065
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(２-メトキシカルボニル-メトキシ)-フェニル]-２'-[５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル]スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ溶液を組合せ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（２５ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００９６】
実施例５６
中間体１-(４,５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエンの調製
2012524745.tif 000066
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．７ｍｍｏｌ、２４．７ｍＬ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液を、Ａｒ保護下、室温で添加し、続いて２-メチル-４,５-ジフルオロ-ベンズアルデヒド（３．８６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、塩化トリメチルシリル（３．１ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、冷却氷浴で混合物の温度を０℃まで低下させた。この混合物にトリエチルアミン（４．４７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、ついで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の塩化アセチル（２．３５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で４時間攪拌した。窒素下、混合物をセライトで素早く濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、黄色ガムとして、粗１-(４,５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエンを得、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
【００９７】
実施例５７
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(４,５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000067
トルエン（１３ｍＬ）中のＥ／Ｚ-６-クロロ−３-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び１-(４,５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（１３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、真空で濃縮した。残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を中性になるまで水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（６０ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６０３
【００９８】
実施例５８
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(４,５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000068
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(４,５-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ抽出物を組合せ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【００９９】
実施例５９
中間体Ｅ／Ｚ-６-クロロ-３-(５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンジリデン)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンの調製
2012524745.tif 000069
メタノール（５０ｍＬ）中の６-クロロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（３．４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンズアルデヒド（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物にピロリジン（１．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、混合物を７０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、沈殿物を収集し、更なる精製をすることなく、次の反応工程で使用される粗生成物を得た。
【０１００】
実施例６０
中間体Ｅ／Ｚ-６-クロロ-３-(５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンジリデン)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2012524745.tif 000070
室温で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＥ／Ｚ-６-クロロ-３-(５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンジリデン)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４-ジメチルアミノピリジン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物（４ｇ）として表題化合物を得た。
【０１０１】
実施例６１
中間体ラセミ(２'Ｒ,３Ｒ,４'Ｓ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000071
トルエン（３０ｍＬ）中のＥ／Ｚ-６-クロロ-３-(５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-ベンジリデン)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及び実施例４で調製した１-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（３０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、真空で濃縮した。残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで濃縮した。残留物を酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（６０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０１０２】
実施例６２
ラセミ(２'Ｒ,３Ｒ,４'Ｓ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの合成
2012524745.tif 000072
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のラセミ(２'Ｒ,３Ｒ,４'Ｓ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-メトキシ-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ層を組合せ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（３０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０１０３】
実施例６３
中間体１-(５,６-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエンの調製
2012524745.tif 000073
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．７ｍｍｏｌ、２４．７ｍＬ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を、Ａｒ保護下、室温で添加し、続いて５,６-ジフルオロ-２-メチル-ベンズアルデヒド（３．８６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、塩化トリメチルシリル（３．１ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、冷却氷浴において混合物の温度を０℃まで低下させた。この混合物にトリエチルアミン（４．４７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を１回で添加し、ついで、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の塩化アセチル（２．３５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で４時間攪拌した。窒素下、混合物をセライトで素早く濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、黄色ガムとして粗１-(５,６-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエンを得、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
【０１０４】
実施例６４
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５,６-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000074
トルエン（１８ｍＬ）中の実施例３で調製したラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５,６-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及び１-(５,６-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（１８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、濃縮した。残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を分離させ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（１８０ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６０３
【０１０５】
実施例６５
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５,６-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの合成
2012524745.tif 000075
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５,６-ジフルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ層を組合せ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（３８ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０１０６】
実施例６６
中間体２-(４-クロロ-５-フルオロ-２-ホルミル-フェノキシ)-２-メチル-プロピオン酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000076
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５-クロロ-４-フルオロ-２-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（０．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル（１．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封されたチューブに配し、マイクロ波反応器において照射することにより、１４０℃で１２分加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離させ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、褐色固形物（１．０８ｇ）として表題の化合物を得た。
【０１０７】
実施例６７
中間体Ｅ／Ｚ-２-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-５-フルオロ-フェノキシ]-２-メチル-プロピオン酸メチルエステルの調製
2012524745.tif 000077
メタノール(１５ｍＬ)中の６-クロロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン(０．７３ｇ、４．４ｍｍｏｌ)及び２-(４-クロロ−５-フルオロ-２-ホルミル-フェノキシ)-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル(１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ)の混合物にピロリジン(０．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。ついで、混合物を７０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。
【０１０８】
実施例６８
中間体Ｅ／Ｚ-６-クロロ-３-[５-クロロ-４-フルオロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
2012524745.tif 000078
室温で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＥ／Ｚ-２-[４-クロロ-２-(６-クロロ-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-インドール-３-イリデンメチル)-５-フルオロ−フェノキシ]-２-メチル-プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４-ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物（１．４ｇ）として表題化合物を得た。
【０１０９】
実施例６９
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000079
トルエン（１３ｍＬ）中のＥ／Ｚ-６-クロロ-３-[５-クロロ-４-フルオロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-ベンジリデン]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-インドール-１-カルボン酸 tert-ブチルエステル（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及び実施例４で調製した１-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-３-トリメチルシリオキシ-２-アザ-１,３-ブタジエン（１３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱し、濃縮した。残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間攪拌し、ついで濃縮した。残留物を酢酸エチルと希ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層を分離させ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物（６０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０１１０】
実施例７０
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000080
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-４-フルオロ-２-(１-メトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ溶液を組合せ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、白色固形物（２６ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０１１１】
実施例７１
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000081
実施例５で調製したラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-エトキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチルフェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（２．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。ついで、ＫＯＨ（０．５ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を濃縮し、ついで、残留物に濃ＨＣｌ水溶液の添加により「ｐＨ」２−３に酸性化させた。白色固形物を濾過により収集し、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：５７１
【０１１２】
実施例７２
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの調製
2012524745.tif 000082
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物にｏ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ｐｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物（１１ｍｇ）として表題化合物を得た。
ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)＋：６００
【０１１３】
実施例７３
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000083
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-メチル-エトキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ溶液を組合せ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムにより精製し、白色固形物（１０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０１１４】
実施例７４
中間体ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-エチル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオンの合成
2012524745.tif 000084
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１８で調製したラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-ヒドロキシカルボニル-１-エチル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物にｏ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ｐｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物（１２ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０１１５】
実施例７５
ラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-エチル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-６'-チオキソスピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２(１Ｈ)-オンの調製
2012524745.tif 000085
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のラセミ(２'Ｓ,３Ｓ,４'Ｒ)-６-クロロ-４'-[５-クロロ-２-(１-メトキシルカルバモイル-１-エチル-プロポキシ)-フェニル]-２'-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)スピロ[３Ｈ-インドール-３,３'-ピペリジン]-２,６'(１Ｈ)-ジオン（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌し、ついでトルエン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭで２回洗浄した。ＤＣＭ溶液を組合せ、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ-ＴＬＣにより精製し、白色固形物（１０ｍｇ）として表題化合物を得た。
【０１１６】
インビトロ活性アッセイ
ｐ５３とＭＤＭ２タンパク質との相互作用を阻害する化合物の能力を、組換えＧＳＴ-タグＭＤＭ２が、ｐ５３のＭＤＭＷ相互作用領域に類似したペプチドに結合する、ＨＴＲＦ（均一時間−分割蛍光）アッセイにより測定した（Lane等）。ＧＳＴ-ＭＤＭ２タンパク質とｐ５３-ペプチド（そのＮ末端でビオチン化される）の結合は、ユーロピウム（Ｅｕ）標識化抗ＧＳＴ抗体とストレプトアビジンコンジュゲートアロフィコシアニン（ＡＰＣ）との間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）により記録される。
【０１１７】
黒色平底３８４ウェルプレート（Costar）において、９０ｎＭのビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ-ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン-ＡＰＣ（PerkinElmerWallac）、２ｎＭのＥｕ標識化抗ＧＳＴ抗体（PerkinElmerWallac）、０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び２０ｍＭのトリス-ボレート生理食塩水（ＴＢＳ）バッファーを含む全容量４０μＬ中で、次のようにして試験が実施される：反応バッファー中の１０ｕＬのＧＳＴ-ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌのワーキング溶液）を各ウェルに添加する。１０ｕＬの希釈化合物(反応バッファー中に１：５希釈)を各ウェルに添加し、振揺して混合する。反応バッファー中の２０ｕＬのビオチン化ｐ５３ペプチド（１８０ｎＭのワーキング溶液）を各ウェルに添加し、振揺機で混合する。３７℃で１時間インキュベートする。０．２％のＢＳＡを含むＴＢＳバッファー中の２０ｕＬのストレプトアビジン-ＡＰＣ及びＥｕ-抗ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭのＥｕ-抗ＧＳＴ及び６０ｎＭのストレプトアビジン-ＡＰＣワーキング溶液）を添加し、室温で３０分振揺させ、６６５及び６１５ｎｍでＴＲＦ可能なプレートリーダーを使用して読み取る（Victor 5, Perkin ElmerWallac）。特定されない場合は、試薬はSigma Chemical Coから購入した。
【０１１８】
この発明の生物学的活性を示すＩＣ５０は、約１０μＭ未満の活性を示している。例えば、代表値は次の通りである：
実施例      ＩＣ５０(μＭ、０．０２％のＢＳＡ)
８          ０．０５
２４        ０．０２２
５０        ４．３３１
６２        １．０９３
７３        ０．６０７
【国際調査報告】
2012524745.tif 000088
2012524745.tif 000089