(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）2012508789.tif 000033の化合物及び医薬的に受容可能なその塩、細菌性感染の治療におけるその使用、及びその調製の方法に関する。
2012508789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2012508789.tif 000031
［式中、
Ａは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｄは、ＣＨ及びＮから選択され；
ここにおいて、Ａ及びＤの少なくとも一つは窒素であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨ、及びＳから選択され、
ここにおいて、
ｉ）Ｒ５及びＲ６が一緒に＝Ｏを形成する場合、Ｅは、ＮＨであり；そして
ｉｉ）Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨである場合、Ｅは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｇは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｊ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、単結合又は二重結合であり；
Ｊは、Ｃ−Ｒ１、Ｏ、及びＮから選択され；
ここにおいて、
ｉ）Ｊ及び炭素“ａ”を接続する結合が二重結合である場合、Ｊは、Ｃ−Ｒ１及びＮから選択され；そして
ｉｉ）Ｊ及び炭素“ａ”を接続する結合が単結合である場合、Ｊは、Ｏであり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ２及びＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ａ、−ＯＮ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（ＯＲ１ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）から選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ１０で炭素において所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルのいずれもの−ＮＨ−分子は、Ｒ１０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ１０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ１０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ１０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ１０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＯＲ２ａ、−ＯＮ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（ＯＲ２ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）から選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ２０で炭素において所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルのいずれもの−ＮＨ−分子は、Ｒ２０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ２０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ２０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ２０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ２０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）から選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ３０で炭素において所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ３０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ３０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ３０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ３０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ３０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）から独立に選択され；
Ｒ４ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル；
Ｒ４ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが水素であるか、又はＲ５及びＲ６は、これらが接続している炭素と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成し；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から独立に選択され；
Ｒ１０＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から独立に選択され；
Ｒ１０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ１０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）−ＯＲ２０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）（ＯＲ２０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）から独立に選択され； 
Ｒ２０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）から独立に選択され；
Ｒ２０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ２０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ３０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から独立に選択され；
Ｒ３０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から独立に選択され；
Ｒ３０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；そして
Ｒ３０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択される］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉａ）：
【化２】
2012508789.tif 000032
［式中：
Ａは、Ｎであり；
Ｄは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｅは、ＮＨであり；
Ｇは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｊ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、二重結合であり；
Ｊは、Ｃ−Ｒ１及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、及び−ＯＲ３ａから選択され；
Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成する］
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−｛［（４−｛（１Ｓ）−１−アミノ−２−［２−オキソ−７−（フェニルスルファニル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン； 
ｔｒａｎｓ−６−｛［（４−｛（１Ｒ）−１−アミノ−２−［２−オキソ−７−（フェニルスルファニル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル｝シクロヘキシル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；又は
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
から選択される化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
ヒトのような温血動物における細菌性感染を治療するための方法であって、前記動物に有効な量の請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療のための医薬の製造における、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項７】
ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアミノシクロヘキシル化合物、その医薬組成物、及び使用の方法に関する。更に、本発明は、細細菌性感染の治療のための療法的方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際健康管理委員会は、抗細菌剤耐性の進化が、それに対して現時点で入手可能な抗細菌剤が無効となるものである菌種をもたらすものであることに重大な関心を表明し続けている。例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び多剤耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍのようなグラム陽性病原体の耐性種は、治療及び根絶の両方とも困難である。同様に、多剤耐性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉのようなグラム陰性病原体の耐性種は、治療及び根絶の両方とも困難である。従って、広範な多剤耐性生物の脅威を克服するために、新しい抗生物質、特に新規な作用の機構及び／又は新しい薬理原子団を含有するかのいずれかであるものの開発に対する継続する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００３】
本発明によれば、本出願人等は、ここに、抗細菌剤として作用する能力を保有する化合物を発見した。
【０００４】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物：
【０００５】
【化１】
2012508789.tif 000003
【０００６】
又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【０００７】
典型的な式（Ｉ）の化合物は、抗細菌性活性を保有すると信じられ、そして従って、細菌性感染の治療のために有用であると信じられる。本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の調製のための方法、これを活性成分として含有する医薬組成物、その医薬としての使用、このような化合物の使用の方法、及びヒトのような温血動物における細菌性感染の治療のための医薬の製造におけるその使用を提供する。
【０００８】
典型的な式（Ｉ）の化合物が、有益な効果的、代謝的、毒物学的、及び／又は薬力学的特質を保有することが予期される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2012508789.tif 000004
【００１１】
［式中、
Ａは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｄは、ＣＨ及びＮから選択され；
ここにおいて、Ａ及びＤの少なくとも一つは窒素であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨ、及びＳから選択され、
ここにおいて、
ｉ）Ｒ５及びＲ６が一緒に＝Ｏを形成する場合、Ｅは、ＮＨであり；そして
ｉｉ）Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨである場合、Ｅは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｇは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｊ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、単結合又は二重結合であり；
Ｊは、Ｃ−Ｒ１、Ｏ、及びＮから選択され；
ここにおいて、
ｉ）Ｊ及び炭素“ａ”を接続する結合が二重結合である場合、Ｊは、Ｃ−Ｒ１及びＮから選択され；そして
ｉｉ）Ｊ及び炭素“ａ”を接続する結合が単結合である場合、Ｊは、Ｏであり；
Ｑは、Ｃ−Ｒ２及びＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＯＲ１ａ、−ＯＮ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（ＯＲ１ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ａ）２、−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（Ｒ１ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１ａ）＝Ｎ（ＯＲ１ａ）から選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ１０で炭素において所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルのいずれもの−ＮＨ−分子は、Ｒ１０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ１０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ１０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ１０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ１０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＯＲ２ａ、−ＯＮ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（ＯＲ２ａ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａ）２、−Ｎ（Ｒ２ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（Ｒ２ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ（ＯＲ２ａ）から選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ２０で炭素において所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルのいずれもの−ＮＨ−分子は、Ｒ２０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ２０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ２０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ２ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ２０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ２０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３ａ、−ＳＲ３ａ、−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）（ＯＲ３ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）２、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（Ｒ３ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｎ（ＯＲ３ａ）から選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、一つ又はそれより多いＲ３０で炭素において所望により置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ３０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ３０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ３０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、それぞれの出現において、一つ又はそれより多いＲ３０で炭素において所望により、そして独立に置換されていてもよく、そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−分子を含有する場合、この−ＮＨ−分子は、Ｒ３０＊で所望により置換されていてもよく；
Ｒ４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）２、−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（Ｒ４ａ）、及び−Ｃ（Ｒ４ａ）＝Ｎ（ＯＲ４ａ）から独立に選択され；
Ｒ４ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され、ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリル；
Ｒ４ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが水素であるか、又はＲ５及びＲ６は、これらが接続している炭素と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成し；
Ｒ１０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）（ＯＲ１０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から独立に選択され；
Ｒ１０＊は、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）２、−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（Ｒ１０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝Ｎ（ＯＲ１０ａ）から独立に選択され；
Ｒ１０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ１０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ２０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−ＳＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）−ＯＲ２０ａ、−Ｏ−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）（ＯＲ２０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）から独立に選択され； 
Ｒ２０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ２０ａ、−Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（Ｒ２０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ２０ａ）＝Ｎ（ＯＲ２０ａ）から独立に選択され；
Ｒ２０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ２０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒ３０は、それぞれの出現において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−ＳＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−Ｏ−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）（ＯＲ３０ａ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から独立に選択され；
Ｒ３０＊は、それぞれの出現において、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−ＯＲ３０ａ、−Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（Ｒ３０ａ）、及び−Ｃ（Ｒ３０ａ）＝Ｎ（ＯＲ３０ａ）から独立に選択され；
Ｒ３０ａは、それぞれの出現において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択され；そして
Ｒ３０ｂは、それぞれの出現において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから独立に選択される］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００１２】
本明細書において、Ｃｘ−ｙアルキル等（ここで、ｘ及びｙは、整数である）のような用語中で使用されるような接頭辞Ｃｘ−ｙは、その基中に存在する炭素原子の数の範囲を示す；例えば、Ｃ１−４アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（プロピル及びイソプロピル）及びＣ４アルキル（ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及びｔ−ブチル）を含む。
【００１３】
特定のＲ基（例えばＲ１ａ、Ｒ１０、等）が式（Ｉ）の化合物中に一度より多く存在する場合、それぞれの出現におけるそのＲ基のためのそれぞれの選択が、いずれもの他の出現におけるいずれもの選択とは独立であることが意図されている。例えば、−Ｎ（Ｒ）２基は：１）両方のＲ置換基が、例えばＣ１−６アルキルであるようなもののような両方のＲ置換基が同一である−Ｎ（Ｒ）２基；及び２）一つのＲ置換基が、例えばＨであり、そして他方のＲ置換基が、例えばカルボシクリルであるもののようなそれぞれのＲ置換基が異なっている−Ｎ（Ｒ）２基を包含することを意図している。
【００１４】
具体的に記述しない限り、基の結合原子は、その基のいずれもの適した原子であることができる；例えば、プロピルは、プロパ−１−イル及びプロパ−２−イルを含む。
【００１５】
アルキル−本明細書中で使用される場合、用語“アルキル”は、規定された数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の両方の飽和炭化水素ラジカルを指す。“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖形態のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖の形態のみに対して特定的である。一つの側面において、“Ｃ１−６アルキル”は、メチルであることができる。
【００１６】
アルケニル−本明細書中で使用される場合、用語“アルケニル”は、規定された数の炭素原子を有し、そして少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖及び分枝鎖の両方の炭化水素ラジカルを指す。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”は、制約されるものではないが、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、及び５−ヘキセニルのような基を含む。
【００１７】
アルキニル−本明細書中で使用される場合、用語“アルキニル”は、規定された数の炭素原子を有し、そして少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖及び分枝鎖の両方の炭化水素ラジカルを指す。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”は、制約されるものではないが、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−４アルキニル、エチニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、及び５−ヘキシニルのような基を含む。
【００１８】
カルボシクリル−本明細書中で使用される場合、用語“カルボシクリル”は、３−１２個の環の原子を含有する、飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環或いは二環式炭素環を指し、その一つ又はそれより多い−ＣＨ２−基は、対応する数の−Ｃ（Ｏ）−基で所望により置換されていることができる。“カルボシクリル”の例示的な例は、制約されるものではないが、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル、ナフチル、オキソシクロペンチル、１−オキソインダニル、フェニル、及びテトラリニルを含む。
【００１９】
３ないし６員のカルボシクリル−一つの側面において、“カルボシクリル”は、“３ないし６員のカルボシクリル”であることができる。本明細書中で使用される場合、用語“３ないし６員のカルボシクリル”は、３ないし６個の環の原子を含有する、飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環式炭素環を指し、その一つ又はそれより多い−ＣＨ２−基は、対応する数の−Ｃ（Ｏ）−基で所望により置換されていることができる。“３ないし６員のカルボシクリル”の例示的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキソシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、及びフェニルを含む。
【００２０】
ハロ−本明細書中で使用される場合、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。一つの側面において、用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、及びブロモを指すことができる。もう一つの側面において、用語“ハロ”は、フルオロ及びクロロを指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“ハロ”は、フルオロを指すことができる。
【００２１】
ヘテロシクリル−本明細書中で使用される場合、用語“ヘテロシクリル”は、その少なくとも一つの環の原子が窒素、硫黄、及び酸素から選択される４ないし１２個の環の原子を含有する、飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環或いは二環式環を指し、そして他に規定されない限り、これは炭素又は窒素連結であり、そしてその一つの−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができる。環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。環の窒素原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例示的な例は、制約されるものではないが、１，３−ベンゾジオキソリル、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、オキサゾリル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、キノリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオフェニル、ピリジン−Ｎ−オキシジル及びキノリン−Ｎ−オキシジルを含む。
【００２２】
５又は６員のヘテロシクリル−一つの側面において、“ヘテロシクリル”は、“５又は６員のヘテロシクリル”であることができ、これは、その少なくとも一つの環の原子が窒素、硫黄、及び酸素から選択される５又は６個の環の原子を含有する飽和、部分的に飽和、又は不飽和の単環式環を指し、そしてその一つの−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができる。他に規定されない限り、“５又は６員のヘテロシクリル”は、炭素又は窒素連結であることができる。環の窒素原子は、所望により酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することができる。環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。“５又は６員のヘテロシクリル”の例示的な例は、制約されるものではないが、３，５−ジオキソピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリノ、オキサゾリル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−１，３−チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、４−ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、チオフェニル、ピリジン−Ｎ−オキシジルを含む。
【００２３】
有効な量−本明細書中で使用される場合、語句“有効な量”は、治療される徴候及び／又は症状を有意に、そして明確に緩和するために十分に足りる（例えば、明確な臨床反応を与える）化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物中で使用するための活性成分の有効な量は、治療される特定の症状、症状の重篤度、治療の期間、併用療法の特質、使用される特定の活性成分（類）、使用される特定の医薬的に受容可能な賦形剤（類）／担体（類）、投与の経路、並びに担当医の知識及び専門技術内の同様な因子により変化するものである。
【００２４】
脱離基−本明細書中で使用される場合、語句“脱離基”は、アミン求核試薬、及びアルコール求核試薬、又はチオール求核試薬のような求核試薬によって容易に置換可能な基を指すことを意図している。適した脱離基の例は、クロロ及びブロモのようなハロ、並びにメタンスルホニルオキシ及びトルエン−４−スルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基を含む。
【００２５】
所望により置換されていてもよい−本明細書中で使用される場合、語句“所望により置換されていてもよい”は、その置換が任意であり、そして従って指定された基が置換されているか、又は置換されていないかのいずれかであることが可能であることを示す。置換が所望される場合、特定の置換基の原子の正規な原子価が過剰ではなく、そして置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、示された置換基からの選択により指定された基のいずれもの数の水素を置換することができる。窒素原子を含有するヘテロシクリル基は、環の炭素原子及び／又は環の窒素原子において置換することができる。
【００２６】
一つの側面において、特定の基が一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよいと指定された場合、この特定の基は、非置換であることができる。もう一つの側面において、この特定の基は、一つの置換基を保有することができる。もう一つの側面において、この特定の基は、二つの置換基を保有することができる。なおもう一つの側面において、この特定の基は、三つの置換基を保有することができる。なおもう一つの側面において、この特定の基は、四つの置換基を保有することができる。更なる側面において、この特定の基は、一つ又は二つの置換基を保有することができる。なお更なる側面において、この特定の基は、非置換であるか、或いは一つ又は二つの置換基を保有することができる。
【００２７】
医薬的に受容可能な−本明細書中で使用される場合、用語“医薬的に受容可能な”は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題或いは合併症を伴わず、妥当な利益／危険度比で釣り合う、ヒト及び動物の組織と接触して使用するために適した化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
【００２８】
保護基−本明細書中で使用される場合、用語“保護基”は、選択された反応性基（カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、及びメルカプト基のような）が好ましくない反応を受けることを防止するために使用される基を指すことを意図する。
【００２９】
ヒドロキシ基のための適した保護基の例示的な例は、制約されるものではないが、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；ベンゾイルのようなアロイル基；トリメチルシリルのようなシリル基；及びベンジルのようなアリールメチル基を含む。上記のヒドロキシ保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物によって又は酸の水溶液によって除去することができ；或いはベンジルのようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒の存在中の水素化によって除去することができる。
【００３０】
アミノ基のための適した保護基の例示的な例は、制約されるものではないが、アシル基；アセチルのようなアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニル基；及びベンゾイルのようなアロイル基を含む。上記のアミノ保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基或いはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、又はルイス酸、例えば三塩化ホウ素）による処理によって除去することができる。第一アミノ基のための適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミン、或いはヒドラジンによる処理によって除去することができる。アミンのためのもう一つの適した保護基は、例えばテトラヒドロフランのような環式エーテルであり、これは、トリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができる。
【００３１】
保護基は、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して、合成のいずれもの好都合な段階で除去することができるか、或いはこれらは、その後の反応工程又は仕上げ中に除去することができる。
【００３２】
実質的に含まない−語句“実質的に含まない”は、規定された実体が、１０％より少ない量で存在することを示すことを意図する。側面において、規定された実体は、５％より少ない量で存在する。もう一つの側面において、規定された実体は、２％より少ない量で存在する。なおもう一つの側面において、規定された実体は、１％より少ない量で存在する。なおもう一つの側面において、規定された実体は、０．５％より少ない量で存在する。更なる側面において、規定された実体は、０．２％より少ない量で存在する。
【００３３】
置換基Ｒ１に関して、例示の目的のために、以下の置換基は示された意味を有する：
【００３４】
【化３ａ】
2012508789.tif 000005
【００３５】
【化３ｂ】
2012508789.tif 000006
【００３６】
式（Ｉ）に示した構造は、“炭素‘ａ’”を含む。この炭素原子は、式（Ｉ）中で文字“ａ”で標識され、そして明確化の目的のために、以下の式に、円で示す：
【００３７】
【化４】
2012508789.tif 000007
【００３８】
Ｊ及び炭素“ａ”間の結合（構造中に点線で示された）が、単結合であるか又は二重結合であることは理解されることである。この結合が単結合である場合、炭素“ａ”は、二つの水素を保有する。この結合が二重結合である場合、炭素“ａ”は、一つの水素を保有する。
【００３９】
もう一つの側面において、本発明は、対応するｃｉｓ−異性体を実質的に含まない式（Ｉａ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩に関する。式（Ｉａ）の化合物を考察する目的のために、語句“ｃｉｓ−異性体”は、中央のシクロヘキサン環に接続された二つの基が、互いにｃｉｓの関係に配置された式（Ｉ）の化合物を指すことは理解されるべきである。
【００４０】
本明細書中で考察される化合物は、多くの場合にＡＣＤ／Ｌａｂｓ（登録商標）によるＡＣＤ／Ｎａｍｅ及び／又はＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）によるＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｌａｂ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋよって命名され、及び／又は照合されている。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、安定な医薬的に受容可能な酸又は塩基の塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としての化合物の投与が適当であることができる。酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチル−スルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、重リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩及びウンデカン酸塩を含む。塩基の塩の例は、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のような有機塩基との塩；並びにアルギニン、リシン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩を含む。更に、塩基性の窒素含有基は：ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、及びブチルのような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミルのようなジアルキル硫酸塩；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなアリールアルキルハロゲン化物等のような薬剤で第四化合物化することができる。非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましいが、他の塩も、生成物の単離又は精製する場合のように有用であることができる。
【００４２】
塩は、１又はそれより多い当量の適当な酸と塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、或いは真空中で若しくは冷凍乾燥によって又は適したイオン交換樹脂で既存の塩のアニオンをもう一つのアニオンと交換することによって除去することができる水のような溶媒中で、反応させることによるような慣用的な手段によって、遊離塩基の形態の生成物を形成することができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、一つ又はそれより多いキラル中心及び／又は幾何異性体的中心を有し、そして本発明が、全てのこのような光学、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体を包含することは理解されることである。本発明は、更に式（Ｉ）の化合物のいずれもの、そして全ての互変異性の形態に関する。
【００４４】
接頭辞“ｔｒａｎｓ”が、例えば、“ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン”中のように化合物の名称に先行する場合、“ｔｒａｎｓ”の呼称が、示されたシクロヘキサン環上の二つの置換基間の関係を指すと理解される。
【００４５】
式（Ｉ）のある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物、及び本明細書中で開示されるいずれもの実施例又は態様の原子が、原子の全ての同位体を包含することを意図することは理解されるべきである。例えば、Ｈ（即ち水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含む水素のいずれもの同位体の形態を含み；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む炭素のいずれもの同位体の形態を含み；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏを含む酸素のいずれもの同位体の形態を含み；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎ及び１５Ｎを含む窒素のいずれもの同位体の形態を含み；Ｐは、３１Ｐ及び３２Ｐを含むリンのいずれもの同位体の形態を含み；Ｓは、３２Ｓ及び３５Ｓを含む硫黄のいずれもの同位体の形態を含み；Ｆは、１９Ｆ及び１８Ｆを含むフッ素のいずれもの同位体の形態を含み；Ｃｌは、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ及び３６Ｃｌを含む塩素のいずれもの同位体の形態を含む、等である。一つの側面において、式（Ｉ）の化合物は、その天然に存在する存在比に対応する量で、そこに含まれる原子の同位体を含む。然しながら、ある場合には、一つ又はそれより多い原子を、通常より低い存在比で存在するものである特定の同位体で富化することが好ましいことであることができる。例えば、１Ｈは、通常９９．９８％より多い存在比で存在するものである；然しながら、一つの側面において、本発明の化合物は、Ｈが存在する一つ又はそれより多い位置において、２Ｈ又は３Ｈで富化することができる。もう一つの側面において、本発明の化合物が放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃで富化された場合、この化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であることができる。本発明が、細菌性感染の治療のために有用である全てのこのような同位体の形態を包含することは理解されることである。
【００４７】
本発明の更なる態様は、以下のとおりである。これらの更なる態様は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩に関する。このような具体的な置換基は、本明細書中で先に定義された又は以下に定義される、定義、特許請求の範囲又は態様のいずれかと共に適宜使用することができる。
【００４８】
一つの側面において、本発明は、以下の式（Ｉａ）：
【００４９】
【化５】
2012508789.tif 000008
【００５０】
［式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、並びにＪ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、本明細書中で先に定義したとおりである］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。明確さのために、式（Ｉａ）の化合物において、シクロヘキサン環上の基が、互いにｔｒａｎｓの関係にあることは理解されることである。
【００５１】
もう一つの側面において、本発明は、以下の式（Ｉａ）：
【００５２】
【化６】
2012508789.tif 000009
【００５３】
［式中、
Ａは、Ｎであり；
Ｄは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｅは、ＮＨであり；
Ｇは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｊ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、二重結合であり；
Ｊは、Ｃ−Ｒ１及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、及び−ＯＲ３ａから選択され；
Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成する］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００５４】
なおもう一つの側面において、本発明は、以下の式（Ｉａ）：
【００５５】
【化７】
2012508789.tif 000010
【００５６】
［式中、
Ａは、Ｎであり；
Ｄは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｅは、ＮＨであり；
Ｇは、Ｏから選択され；
Ｊ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、二重結合であり；
Ｊは、Ｃ−Ｒ１及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、及び−ＯＲ３ａから選択され；
Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成する］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００５７】
なおもう一つの側面において、本発明は、以下の式（Ｉａ）：
【００５８】
【化８】
2012508789.tif 000011
【００５９】
［式中、
Ａは、Ｎであり；
Ｄは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｅは、ＮＨであり；
Ｇは、Ｏであり；
Ｊ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、二重結合であり；
Ｊは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ３は、−ＣＮ及び−ＯＲ３ａから選択され；
Ｒ３ａは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成する］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００６０】
更なる側面において、本発明は、以下の式（Ｉａ）：
【００６１】
【化９】
2012508789.tif 000012
【００６２】
［式中、
Ａは、Ｎであり；
Ｄは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｅは、ＮＨであり；
Ｇは、Ｏ及びＳから選択され；
Ｊ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、二重結合であり；
Ｊは、Ｃ−Ｒ１及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ１は、Ｈ及びメチルから選択され；
Ｒ３は、Ｆ、−ＣＮ、及び−ＯＭｅから選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成する］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００６３】
なお更なる側面において、本発明は、以下の式（Ｉａ）：
【００６４】
【化１０】
2012508789.tif 000013
【００６５】
［式中、
Ａは、Ｎであり；
Ｄは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｅは、ＮＨであり；
Ｇは、Ｏであり；
Ｊ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、二重結合であり；
Ｊは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ３は、−ＣＮ、及びメトキシから選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；そして
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素と一緒に、−Ｃ（Ｏ）−基を形成する］
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関する。
【００６６】
一つの側面において、本発明は、それぞれの実施例によって例示されるような式（Ｉ）の化合物、その遊離塩基、及び医薬的に受容可能なその塩を提供し、そのそれぞれは、本発明の更なる独立の側面を提供する。
【００６７】
更なる側面において、本発明は：
６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・ｔｒａｎｓ鏡像異性体Ａ；
６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・ｔｒａｎｓ鏡像異性体Ｂ；
６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・ｔｒａｎｓ鏡像異性体Ａ；
６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・ｔｒａｎｓ鏡像異性体Ｂ；
２−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン・ｔｒａｎｓ鏡像異性体Ａ；
２−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン・ｔｒａｎｓ鏡像異性体Ｂ；
１−（２−アミノ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・ｔｒａｎｓ鏡像異性体Ａ；及び
１−（２−アミノ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル，ｔｒａｎｓ鏡像異性体Ｂから選択される化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００６８】
なお更なる側面において、本発明は：
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−２−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（２−オキソ−７−（フェニルスルファニル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（２−オキソ−７−（フェニルスルファニル）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
ｔｒａｎｓ−６−［（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから選択される化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００６９】
生物学的活性
式（Ｉ）の化合物は、その抗細菌性効果のために興味あるものである。抗細菌性効果を達成する本明細書中に開示される本発明の化合物の能力は、以下のプロトコルに基づくアッセイを使用して、大腸菌のＰａｒＣ酵素を阻害するその能力に関して評価することができる。
【００７０】
アッセイは、組換え大腸菌ＰａｒＣ／ＰａｒＥ四量体タンパク質のＰａｒＥサブユニットのＡＴＰアーゼ活性を使用する。ＡＴＰアーゼ活性の阻害は、ＡＴＰアーゼ反応の産物である無機リン酸の生産の減少によってモニターすることができる。無機リン酸は、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンに基づく検出系を使用して定量することができる。ＩＣ５０値の決定のために、アッセイを、３８４ウェルのマイクロタイタープレートで行うことができる。それぞれのウェルは、好ましくはＤＭＳＯ中に溶解されたある希釈範囲の化合物を含有する。更に、それぞれのウェルは、好ましくは：ｐＨ８．０の２０ｍＭのＴｒｉｓ、５０ｍＭの酢酸アンモニウム、０．１６ｍＭのＡＴＰ、０．００５％のＢｒｉｊ−３５、８．０ｍＭの塩化マグネシウム、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、２．５容量／容量％のグリセロール、５ｍＭのジチオトレイトール、０．００５ｍｇ／ｍＬの剪断サケ精子ＤＮＡ、０．５ｎＭのＥ．ｃｏｌｉ  ＰａｒＣタンパク質、０．５ｎＭのＥ．ｃｏｌｉ  ＰａｒＥタンパク質を含有する。アッセイの最終体積は、好ましくは３０μＬである。反応物を２４時間室温でインキュベートし、そして次いで４５μＬのマラカイトグリーン試薬（Ｌａｎｚｅｔｔａ，Ｐ．Ａ．，Ｌ．Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｐ．Ｓ．Ｒｅｉｎａｃｈ，ａｎｄ  Ｏ．Ａ．Ｃａｎｄｉａ（１９７９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１００：９５−９７）のバルク試薬ディスペンサーによる添加によりクエンチすることができる。プレートを３−５分間室温でインキュベートすることができ、そして次いで６５０ｎＭにおける吸光度を、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ３８４プレートリーダーを使用して測定することができる。
【００７１】
上記に記載した方法に基づくアッセイで試験した場合、示したＩＣ５０において、以下の実施例の阻害活性を測定した。ハイフンは、ＩＣ５０の測定値がその特定の化合物に対して得られていないことを示し、そしてその特定の化合物がＩＣ５０活性を保有しないことを暗示することを意味するものではない。
【００７２】
【表１】
2012508789.tif 000014
【００７３】
従って、一つの側面において、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７４】
本発明の化合物が、細菌性感染を治療することにおいて有用であるものであることが期待される。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、婦人科の感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、気道感染（ＲＴＩ）を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、性行為伝染性疾病を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、尿路感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、慢性気管支炎の急性の悪化（ＡＣＥＢ）を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、急性中耳炎を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、副鼻腔炎を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、薬物耐性細菌によって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、カテーテル関連敗血症を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、軟性下疳を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、クラミジアを指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、市中感染肺炎を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、併発性皮膚及び皮膚構造感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、非併発性皮膚及び皮膚構造感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、心内膜炎を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、発熱性好中球減少症を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、淋菌性子宮頸管炎を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、淋菌性尿道炎を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、院内感染肺炎（ＨＡＰ）を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、骨髄炎を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、敗血症を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、梅毒を指すことができる。
【００７５】
一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉによって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｕｎｉｉによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉによって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｂｉｖｉｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａによって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｉによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓによって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉによって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓによって引き起こされる感���を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉによって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ペニシリン感受性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｇｎｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｃｒｏｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖ���ｔｉｉによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅｔｒａｄｉｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、キノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、キノロン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓによって引き起こさ���る感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａによって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍによって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓによって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、バンコマイシン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓによって引き起こされる感染を指すことができる。
【００７６】
一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、アシネトバクター菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、バクテロイド菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、バークホルデリア菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、カンピロバクター菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、クラミジア菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、クラミドフィラ菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、クロストリジウム菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、エンテロバクター菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、エンテロコッカス菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、エシェリキア菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ガードネレラ菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ヘモフィルス菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ヘリコバクター菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、クレブシエラ菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、レジオネラ菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、モラクセラ菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、モルガネラ菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、マイコプラズマ菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ナイセリア菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ペプトストレプトコッカス菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、プロテウス菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なお更なる側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、シュードモナス菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、サルモネラ菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、セラチア菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、スタフィロコッカス菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ストレプトコッカス菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ステノトロホモナス菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、ウレアプラズマ菌種によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、好気性菌によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、偏性嫌気性菌によって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、通性嫌気性菌によって引き起こされる感染を指すことができる。もう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、グラム陽性菌によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染を指すことができる。なおもう一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、グラム不定菌によって引き起こされる感染を指すことができる。一つの側面において、用語“感染”及び“細菌性感染”は、非定型呼吸器病原によって引き起こされる感染を指すことができる。
【００７７】
従って、一つの側面において、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００７８】
もう一つの側面において、ヒトのような温血動物における抗細菌性効果の産生のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００７９】
なおもう一つの側面において、ヒトのような温血動物における細菌性感染を治療するための方法が提供され、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む。
【００８０】
なおもう一つの側面において、ヒトのような温血動物における抗細菌性効果を産生するための方法が提供され、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む。
【００８１】
更なる側面において、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００８２】
なお更なる側面において、ヒトのような温血動物における抗細菌性効果の産生において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００８３】
ヒトを含む哺乳動物の療法的（予防を含む）治療、特に感染の治療のための式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、通常、医薬組成物として標準的な製薬の慣例によって処方される。
【００８４】
従って、一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００８５】
もう一つの側面において、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含む医薬組成物の使用が提供される。
【００８６】
もう一つの側面において、ヒトのような温血動物における抗細菌性効果の産生のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含む医薬組成物の使用が提供される。
【００８７】
なおもう一つの側面において、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療のための方法が提供され、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含む医薬組成物を前記動物に投与することを含む。
【００８８】
更なる側面において、ヒトのような温血動物における抗細菌性効果を産生するための方法が提供され、前記方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含む医薬組成物を前記動物に投与することを含む。
【００８９】
なお更なる側面において、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００９０】
なお更なる側面において、ヒトのような温血動物における抗細菌性効果の産生において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００９１】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液又は懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割した粉末又は液体エアロゾルとして）、通気法による投与（例えば微細に分割した粉末として）又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【００９２】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬賦形剤を使用して、慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【００９３】
錠剤の製剤のための適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤；及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されないか、或いはその崩壊及び胃腸管におけるその後の活性成分の吸収を改変するか、又はその安定性及び／又は外観を改良するかのいずれかのために、いずれの場合も当技術において公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して被覆することができる。
【００９４】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルとしての形態であることができる。
【００９５】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を、微細に粉末化された形態、又はナノ若しくはミクロン化された粒子の形態で、一つ又はそれより多い、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン、或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物；又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多いｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤；アスコルビン酸）のような抗酸化剤；着色剤；芳香剤；及び／又はスクロース、サッカリン又はアスパルタームのような甘味剤を含有することもできる。
【００９６】
油性懸濁液は、活性成分を、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような植物油中に、或いは液体パラフィンのような鉱油中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。口当たりのよい経口製剤を得るために、先に記載したもののような甘味剤、及び芳香剤を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００９７】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに先に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳液の形態であることもできる。油相は、オリーブ油又はピーナッツ油のような植物油、或いは例えば液体パラフィンのような鉱油又はこれらのいずれもの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【００９９】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースのような甘味剤と共に処方することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０１００】
医薬組成物は、更に先に記述した一つ又はそれより多い適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の方法によって処方することができる、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【０１０１】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体を含有するエアゾール又は液滴のいずれかとして投与するために準備された慣用的な加圧されたエアゾールの形態であることもできる。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾール装置は、計量された活性成分を投与するために都合よく準備される。
【０１０２】
製剤に関する更なる情報に対しては、読者はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．２章を参照されたい。
【０１０３】
一つの剤形を製造するために、一つ又はそれより多い賦形剤と混合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路にによって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般的に、例えば０．５ｍｇないし４ｇの活性剤を、全組成物の約５ないし約９８重量％で変化することができる適当な、そして好都合な量の賦形剤と調合されて含有するものである。投与量単位の形態は、一般的に約１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与計画の更なる情報に対しては、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の２５．３章を参照されたい。
【０１０４】
先に記述したように、特定の疾病状態の療法的又は予防的治療のために必要とする投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。好ましくは１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。従って、最適投与量は、いずれもの特定の患者を治療している医師によって決定されることができる。
【０１０５】
本明細書中で記述したいずれもの医薬組成物、過程、方法、使用、医薬、及び製造の特徴において、本明細書中に記載される本発明の化合物のいずれもの別の側面も更に適用される。
【０１０６】
組合せ
本明細書中に記載された本発明の化合物は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療を含むことができる。このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。投与が連続又は別個である場合、第２の成分の投与の遅れは、組合せの利益のある効果を損失するようであってはならない。適した群及び物質は、以下の一つ又はそれより多くから選択することができる：
ｉ）他の抗細菌剤、例えばマクロライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン又はクラリスロマイシン；キノロン、例えばシプロフロキサシン又はレボフロキサシン；β−ラクタム、例えばペニシリン例えばアモキシシリン又はピペラシリン；セファロスポリン、例えばセフトリアキソン又はセフタジジム；カルバペネム、例えばメロペネム又はイミペネム等；アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン又はトブラマイシン；或いはオキサゾリジノン；及び／又は
ｉｉ）抗感染症剤、例えば抗真菌性トリアゾール、例えば又はアムホテリシン；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク質療法剤、例えば抗体、サイトカイン、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）流出ポンプ阻害剤。
【０１０７】
従って、本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及び以下から選択される化学療法剤が提供される：
ｉ）一つ又はそれより多い更なる抗細菌剤；及び／又は
ｉｉ）一つ又はそれより多い抗感染症剤；及び／又は
ｉｉｉ）生物学的タンパク質療法剤、例えば抗体、サイトカイン、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）産物；及び／又は
ｉｖ）一つ又はそれより多い流出ポンプ阻害剤。
【０１０８】
製法
商業的に入手可能ではない場合、本明細書中に記載されたもののような方法のために必要な出発物質は、標準的な有機化学技術、既知の構造的に同様な化合物の合成と類似した技術、又は記載された方法と類似である技術、或いは実施例中に記載される方法から選択される方法によって製造することができる。
【０１０９】
本明細書中に記載されるような合成方法のための出発物質の多くが、商業的に入手可能であるか、及び／又は科学文献中に広く報告されているか、又は商業的に入手可能な化合物から、科学文献中に報告された方法の適合を使用して製造することができることは注目される。反応条件及び試薬の一般的指針に対しては、読者は、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって２００１に刊行されたＪｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ及びＭｉｃｈａｅｌ  ＳｍｉｔｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの第５版を更に参照されたい。
【０１１０】
本明細書中で記述される反応の幾つかにおいて、化合物中のいずれもの感受性な基を保護することが必要／好ましいことも更に認識されるものである。保護が必要であるか、又は好ましい事例は、このような保護のために適した方法のように当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な慣例（例示としてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）によって、そして本明細書中で先に記載したように使用することができる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、各種の方法で調製することができる。以下に示した方法及び実施例は、式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の合成のために使用することができる中間体の合成のために有用な幾つかの方法を例示する（ここにおいて、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、並びにＪ及び炭素“ａ”間の点線で表された結合は、他に定義されない限り、本明細書中で先に定義したとおりであり；そしてここにおいて、ＰＧは保護基を意味する）。付随する文章中で特定の溶媒又は試薬が示されるか、又は言及された場合、当業者が、その溶媒又は試薬を必要に応じて変更及び／又は置換えることが可能なものであることは理解されることである。方法及び実施例は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法の網羅的一覧を与えることを意図するものではなく；むしろ、当業者が認識している更なる技術も、更に化合物の合成のために使用することができる。例えば、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０９／００１１２６中に記載されている各種の技術は、本明細書中の実施例の合成のために有用であることができる。特許請求の範囲が、方法及び実施例において示される構造に制約されることは意図していない。
【０１１２】
当業者は、必要な出発物質及び生成物を得るために、上記参考文献中に含まれ、そして言及されている情報、及びその中の実施例を、そして更に本明細書中の実施例を使用し、そして適合することが可能なものである。
【０１１３】
方法Ａ−  一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の式（Ａ）：
【０１１４】
【化１１】
2012508789.tif 000015
【０１１５】
の化合物を、以下の式（Ｂ）：
【０１１６】
【化１２】
2012508789.tif 000016
【０１１７】
の化合物と反応させ、そしてその後、適宜に：
ｉ）式（Ｉ）の化合物をもう一つの式（Ｉ）の化合物に転換する；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去する；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成する
ことを含む。
【０１１８】
方法Ａに示した反応は、標準的な還元的アミノ化条件下で行うことができる。反応は、適した乾燥剤（モレキュラーシーブのような）の存在中で有利の行われるものである。還元的アミノ化のために適した還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を含む。適した保護基ＰＧ１は、トシル及びノシル保護基のようなスルホンアミド保護基を含む。
【０１１９】
式（Ａ）の化合物は、以下の式（Ｃ）：
【０１２０】
【化１３】
2012508789.tif 000017
【０１２１】
の化合物から、保護基ＰＧ２の除去によって調製することができる。一つの側面において、式（Ｃ）の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、以下の式（Ｄ）：
【０１２２】
【化１４】
2012508789.tif 000018
【０１２３】
の化合物を、以下の式（Ｅ）：
【０１２４】
【化１５】
2012508789.tif 000019
【０１２５】
の化合物と、適した塩基の存在中で反応させ、そしてその後、適宜に：
ｉ）式（Ｉ）の化合物をもう一つの式（Ｉ）の化合物に転換する；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去する；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成する
ことを含み、式中、ＰＧ１及びＰＧ２は保護基である。
【０１２６】
上記の方法中に示された反応は、求核置換条件下で行うことができる。適した塩基は、水素化ナトリウムのような塩基を含む。適した保護基ＰＧ１は、トシル及びノシル保護基のようなスルホンアミド保護基を含む。適した保護基ＰＧ２は、カルバミン酸ｔ−ブチルのようなカルバミン酸保護基を含む。
【０１２７】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が要求される場合、これは、上記の方法の一つを、純粋な鏡像異性体を出発物質として使用して行うことによって、或いは最終生成物又はキラル中間体の鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体の混合物の、標準的な方法を使用する分割によって得ることができる。鏡像異性体の分割は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラムのような、キラル固定相のクロマトグラフィーよって達成することができる。分割と同様に、溶解度も考慮しなければならない。別の方法として、分割は、キラル中間体又はキラル生成物のジアステレオ異性体の塩の調製及びカンファースルホン酸のようなキラル酸による選択的結晶化によって得ることができる。別の方法として、例えば保護基のキラル変種、キラル触媒或いはキラル試薬を適宜一連の反応中で使用することによって、立体選択的合成の方法を使用することができる。酵素的技術も、更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用である。
【実施例】
【０１２８】
本発明は、制約されるものではないが、以下の実施例によってここに例示され、これらにおいて、他に記述されない限り：
（ｉ）蒸発は、真空中で回転蒸発によって行われ、そして仕上げ処置は、残留固体の濾過による除去の後に行った；
（ｉｉ）温度は、℃として引用される；操作は、室温、即ち典型的には１８−２６℃の範囲で、そして他に記述しない限り、又は当業者が不活性雰囲気下で行うものでない限り、空気の排除をせずに行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を、化合物を精製するために使用し、そして他に記述しない限り、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（品番９３８５）で行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＬＣ／ＭＳによって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる；収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、一般的にＮＭＲ及び質量スペクトル技術によって確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、一般的に他に記述されない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−４００分光計を使用して、それぞれ３００ＭＨｚ、又は４００ＭＨｚの磁場強度で操作して、ＤＭＳＯ−ｄ６によって決定した。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合、診断的シグナルのみが報告されている。化学シフトは、外部標準としてのテトラメチルシランからのパーツパーミリオン低磁場で報告され（δスケール）、そしてピークの多重度は：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｄｔ、三重線の二重線；ｄｍ、多重線の二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線のように示されている。高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、一般的にエレクトロスプレーで操作されるＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓによって供給）を使用して得て、そして適宜に、正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集するか、又はＳｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００系のＬＣ／ＭＳを使用し、そして適宜に、正イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集した。同位体の分離が、多重の質量スペクトルピークをもたらす分子の場合、最低質量の主要イオンが報告されている（例えば塩素が存在する場合）。逆相ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ装置で、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ（１００×２０ｍｍの内径、Ｓ−５μの粒子の大きさ、１２ｎｍの細孔の大きさ）を使用して行った；
（ｖｉ）それぞれの中間体は、その後の段階で要求される標準まで精製され、そして与えられた構造が正しいことを確認するために十分な詳細さで特徴づけした；純度はＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲによって評価し、そして同一性は赤外分光法（ＩＲ）、質量分光法又はＮＭＲ分光法によって、適宜に決定し；そして
（ｖｉｉ）以下の略語を使用することができる：
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーである；ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法である；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムである；ＭｅＯＤは、重水素化メタノール、即ちＤ３ＣＯＤである；ＭＳは、質量分光法である；ＥＰＳ（ＥＳ）は、エレクトロスプレーである；ＥＩは、電子衝撃である；ＡＰＣＩは、常圧化学イオン化である；ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；ＭｅＯＨは、メタノールである；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分光法である；ｈは、時間（数）である；ｍｉｎは、分（数）である；ｄは、日（数）である；ＭＴＢＤは、Ｎ−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンである；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である；ｖ／ｖは、容積／容積の比である；Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する；Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味する；Ｂｚは、ベンゾイルを意味する；ａｔｍは、常圧を意味する；ｒｔは、室温を意味する；ｍｇは、ミリグラムを意味する；ｇは、グラムを意味する；μＬは、マイクロリットルを意味する；ｍＬは、ミリリットルを意味する；Ｌは、リットルを意味する；μＭは、マイクロモルを意味する；ｍＭは、ミリモルを意味する；Ｍは、モルを意味する；Ｎは、規定濃度を意味する；ｎｍは、ナノメートルを意味する。
【０１２９】
中間体１
Ｔｒａｎｓ−４−（オキシラン−２−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔｒａｎｓ−４−ビニルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９６６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．２５ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、そして次いで酢酸エチル及び飽和炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、生成物を、１．９５５ｇ（９３％）の無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７２（ｄ，ｂｒ，１Ｈ）；３．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，３Ｈ）；１．７８（ｍ，３Ｈ）；１．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）；１．１０（ｍ，５Ｈ）。
【０１３０】
中間体２
Ｔｒａｎｓ−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）（（２−ニトロフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔｒａｎｓ−４−（オキシラン−２−イル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１、１．１０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジェイコブセンの酢酸（サレン）Ｃｏ（ＩＩＩ）触媒（開放大気中の酢酸中の（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）の一電子酸化により調製、参考文献：Ｓ．Ｓｃｈａｕｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，ｖｏｌ．１２４，１３０７）（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、文献の方法により調製）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして次いで２−ニトロフェニルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、そして次いで更なる２−ニトロフェニルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を続けた。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０％酢酸エチルにより精製して、生成物を、１．９３ｇ（７８％）の明るいピンク色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ９Ｓに対して５６６（ＭＮａ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６−８．６（ｍ，５Ｈ）；６．７１（ｄ，ｂｒ，１Ｈ）；４．９３（ｄ，１Ｈ）；４．０２（ｔ，１Ｈ）；３．６８（ｄ  １Ｈ）；３．５０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；３．１５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；１．７８（ｍ，３Ｈ）；１．８１（ｄ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，１Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）；１．２１（ｓ，９Ｈ）；１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
中間体３
Ｔｒａｎｓ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシル）アセトアミド
Ｔｒａｎｓ−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）（（２−ニトロフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、１．９３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４ｍＬ、５１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。更なるＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、そして混合物を５５℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＴＦＡ（１０ｍＬ）中に取込み、そして還流で一晩加熱した。ＴＦＡを減圧下で除去し、そして粗製の生成物を、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４４０（ＭＨ＋）。
【０１３２】
中間体４
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（４−アミノシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｔｒａｎｓ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシル）アセトアミド（中間体３、１．５８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２４８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧中で除去して、生成物を、２．２ｇの無色の硬い泡状物として得て、これを更なる精製をせずに、次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓに対して３４４（ＭＨ＋）。
【０１３３】
中間体５
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（４−アミノシクロヘキシル）−２−ヒドロキシエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体４、２．０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．２５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を均一な溶液を得るまで加熱した。１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）及び４Åのモレキュラーシーブを加え、そして混合物を６７℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ／２００ｍｌ）で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、生成物を、オフホワイト色の固体（１．０３ｇ、３５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ７Ｓに対して５０６（ＭＨ＋）。
【０１３４】
中間体６
Ｔｒａｎｓ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体５、９７０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして５ｍｌのＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして次いで室温まで温まらせた。更なる２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ、５ｍＬのＴＨＦ中）を上記のように加え、そして混合物を一晩室温で撹拌した。更なる２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ、５ｍＬのＴＨＦ中）を加え、そして混合物を更に６時間室温で撹拌した。ジクロロメタン／水の抽出で仕上げた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーを、ジクロロメタン中の３−５％メタノールで行って、生成物を、明るい褐色の固体（７４０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ８Ｓに対して６０２（ＭＨ＋）。
【０１３５】
中間体７
Ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル
Ｔｒａｎｓ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド（中間体６、４８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の室温の混合物に、塩化メタンスルホニル（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、そして５ｍｇのジメチルアミノピリジンを０℃で加えた。混合物を２時間０℃で撹拌し、次いで乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得て、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０１３６】
中間体８
Ｔｒａｎｓ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド
Ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド）シクロヘキシル）エチル（中間体７、６４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の室温の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び水１．０ｍＬを加え、そして混合物を６０℃で２日間、次いで１２時間７５℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして残渣をジクロロメタンで取込み、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーを、ジクロロメタン中の０から３％へ行くメタノールで行った。試料を逆相ＨＰＬＣによって、アセトニトリル／水で更に精製して、生成物を無色の固体として３８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５Ｏ７Ｓに対して５８４（ＭＨ＋）。
【０１３７】
中間体９
Ｔｒａｎｓ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド
７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＷＯ０７／０１３８９７４中に記載されている方法によって調製；５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温の窒素下で加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いでｔｒａｎｓ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド（中間体８、３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を滴下により加え、そして混合物を２時間室温で撹拌した。粗製の生成物の混合物を、次の工程で直接使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ９Ｓに対して７６０（ＭＨ＋）。
【０１３８】
中間体１０
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド
Ｔｒａｎｓ−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド（中間体９、約５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗製物の溶液に、ベンゼンチオール（２５μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ）を室温の窒素下で加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、表題化合物を、ラセミ混合物として得た。粗製の生成物を更なる精製をせずに、次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ５に対して５７５（ＭＨ＋）。
【０１３９】
中間体１１
Ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフル酸銅（ＩＩ）（６４３、１．７８ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、４−ビニルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４ｍＬ、溶解するまで加熱）中の溶液を加えた。混合物を溶解性を向上するために穏やかに温め、次いで室温に冷却し、そして［Ｎ−（ｏ−ニトロフェニルスルホニル）イミノ］フェニルヨージナン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．３９，ｐｐ．６８９７−６９００，１９９７中に記載されている方法によって調製；７．２ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は数分後発熱した。混合物を室温の窒素下で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタン中に取込み、そして固体を濾過によって除去した。濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０−５０％アセトンで溶出して、２．０ｇ（２７％）の表題化合物を、オフホワイト色の固体の形態のラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓに対して４２６（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９８−１．１２（ｍ，５Ｈ）；１．３６（ｍ，１０Ｈ）；１．４５−１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．６６−１．７９（ｍ，２Ｈ）；２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ）；３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．６４（ｄ，１Ｈ）；７．８８−７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．９６−８．０２（ｍ，１Ｈ）；８．０３−８．０７（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１４０】
中間体１１のＲ及びＳ鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム、２０×２５０ｍｍ、１０μ、１：１のイソプロパノール：ヘキサン、１０ｍＬ／分）によって分離して、中間体１１（ａ）を第１溶出鏡像異性体として、そして中間体１１（ｂ）を第２溶出鏡像異性体として得た。
中間体１１（ａ）、第１溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・（＋）鏡像異性体
［α］Ｄ＝＋３９．７（メタノール中でｃ＝１）。
中間体１１（ｂ）、第２溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・（−）鏡像異性体
第２溶出鏡像異性体を収集し、そして減圧下で濃縮して、表題生成物を無色の硬い泡状物として得た。［α］Ｄ＝−６２．５（ＣＨＣｌ３中でｃ＝０．２）。
【０１４１】
中間体１２
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０７／０１３８９７４中に記載されている方法によって調製；４４４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物）（１０１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、及びｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、７１５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、中間体１５のために記載するように反応させて、７４０ｍｇ（７３％）の表題生成物を、オフホワイト色の固体の形態のラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ８Ｓに対して６０２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  １．０１−１．２０（ｍ，４Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．４７−１．５９（ｍ，１Ｈ）；１．７３−１．９４（ｍ，４Ｈ）；３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．６６−３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．２７−４．３９（ｍ，１Ｈ）；６．４８−６．５８（ｍ，１Ｈ）；６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ）；７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．４７−７．６９（ｍ，５Ｈ）；７．７６−７．８９（ｍ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
中間体１２（ａ）
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・（−）鏡像異性体
表題生成物を、ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル，（−）鏡像異性体（中間体１１（ｂ））から、中間体１２の合成のために記載したものと同様な方法を使用して、単一の鏡像異性体としてキラルに合成した。
［α］Ｄ＝−１５．５（ＣＨＣｌ３中でｃ＝０．２）。
【０１４３】
中間体１３
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１２、６５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、中間体１６のために記載するように、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、６７０ｍｇ（定量的）の表題生成物を、ラセミ混合物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓに対して５０２（ＭＨ＋）。
【０１４４】
中間体１３（ａ）
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ・トリフルオロ酢酸塩
表題生成物を、ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・鏡像異性体Ａ（中間体１２（ａ））から、中間体１３の合成のために記載したものと同様な方法を使用して、単一の鏡像異性体としてキラルに合成した。
【０１４５】
中間体１４
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（中間体１３、７９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０４／０５８１４４中に記載されている方法によって調製；１９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びエチル（ジイソプロピル）アミン（７５８μＬ、４．３６ｍｍｏｌ）のメタノール／クロロホルム（１：１、２０ｍＬ）中の３Åのモレキュラーシーブ上の混合物を、７０℃で２時間窒素下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６９３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、反応物をジクロロメタン中の１５％メタノールで希釈し、そして珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）商標）を通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を１５％メタノール／ジクロロメタンで１回再抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。０．２５％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、５５５ｍｇ（７７％）の表題生成物を、オフホワイト色の固体の形態のラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ７Ｏ８Ｓに対して６６４（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９８−１．１３（ｍ，４Ｈ）；１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）；１．８６−２．０１（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．６８−３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．５２（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４０−７．６４（ｍ，６Ｈ）；７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
中間体１４（ａ）
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・（＋）鏡像異性体
表題生成物を、Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ・トリフルオロ酢酸塩（中間体１３（ａ））から、中間体１４の合成のために記載したものと同様な方法を使用して、単一の鏡像異性体として、キラルに合成した。
［α］Ｄ＝＋１３．５（ＣＨＣｌ３中でｃ＝０．２）。
【０１４７】
中間体１５
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０８／０７１９６１中に記載されている方法によって調製；３９７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物；１１３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら窒素下で加えた。３０分後、ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を加え、そして混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をｐＨ７のリン酸カリウム緩衝液（１Ｍ、２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、層を分離し、そして水相を酢酸エチルで１回逆抽出した。混合した有機相を水（３×）で、続いて食塩水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を熱トルエンで摩砕し、そして固体を濾過によって収集して、５７０ｍｇの表題生成物を得た。濾液を真空中で濃縮し、そして得られた粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、ヘキサン中の１０−５０％アセトンで溶出して、更なる１５３ｍｇ（６４％の合計収率）の生成物を、オフホワイト色の固体の形態のラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ８Ｓに対して６０２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９８−１．１８（ｍ，４Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）；１．４５−１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．７２−１．９２（ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．１３−４．３１（ｍ，２Ｈ）；６．６１−６．７１（ｍ，１Ｈ）；６．８６（ｄｄ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．４６−７．６８（ｍ，５Ｈ）；７．８６−７．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０１４８】
中間体１５（ａ）
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・（＋）鏡像異性体
表題生成物を、ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・（−）鏡像異性体（中間体１１（ｂ））から、中間体１５の合成のために記載したものと同様な方法を使用して、単一の鏡像異性体として、キラルに合成した。
［α］Ｄ＝＋６．０（メタノール中でｃ＝０．１）。
【０１４９】
中間体１６
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１５、５７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタンと２回同時蒸発して、５８０ｍｇ（定量的）の表題生成物をラセミ混合物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ６Ｓに対して５０２（ＭＨ＋）。
【０１５０】
中間体１６（ａ）
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ・トリフルオロ酢酸塩
表題生成物を、ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・鏡像異性体Ａ（中間体１５（ａ））から、中間体１６の合成のために記載したものと同様な方法を使用して、単一の鏡像異性体としてキラルに合成した。
【０１５１】
中間体１７
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（中間体１６、５８３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０４／０５８１４４中に記載されている方法によって調製；１６９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、エチル（ジイソプロピル）アミン（６５９μＬ、３．７９ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６０２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素下の３Åのモレキュラーシーブ上で４０℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１：１のメタノール／ジクロロメタンで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）商標）を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の１５％メタノール及び飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。水相をジクロロエタン中の１５％メタノールで１回逆抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、７９０ｍｇの粗製の生成物をラセミ混合物として得て、これを次の工程で更なる精製をせずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ７Ｏ８Ｓに対して６６４（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９４−１．１２（ｍ，４Ｈ）；１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ）；１．８３−１．９８（ｍ，４Ｈ）；２．２５−２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．６７−３．７６（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．３０（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ）；６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．６４（ｍ，６Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；１１．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
中間体１７（ａ）
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・（＋）鏡像異性体
表題生成物を、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド，鏡像異性体Ａ，トリフルオロ酢酸塩（中間体１６（ａ））から、中間体１７の合成のために記載したものと同様な方法を使用して、単一の鏡像異性体としてキラルに合成した。
［α］Ｄ＝＋１８（メタノール中でｃ＝０．１）。
【０１５３】
中間体１８
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（中間体１６、８１５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルバルデヒド（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０８／００９７００中に記載されている方法によって調製；２３７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８４２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、中間体１７のために記載したように反応させて、８６０ｍｇの粗製の生成物をラセミ混合物として得て、これを、更なる精製をせずに、次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８Ｏ８Ｓに対して６６５（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９３−１．１８（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１．８０−１．９８（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．１０−４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．４３−７．６６（ｍ，５Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
中間体１８（ａ）
Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ
表題生成物を、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩・鏡像異性体Ａ（中間体１６（ａ））から、中間体１７の合成のために記載したものと同様な方法を使用して、単一の鏡像異性体としてキラルに合成した。
【０１５５】
中間体１９
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０８／００７１９６中に記載されている方法によって調製；０．６２４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の室温の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、０．１４７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、１．３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（０％−８０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題生成物を、ラセミ混合物として１．２８７ｇ（７０％）得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ-３３Ｎ５Ｏ----７Ｓに対して５９４（Ｍ−Ｈ−）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｍ，４Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．５４（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｍ，４Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，６Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
中間体２０
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１９、１．２８７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、中間体１６のために記載したように、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（１．９９８ｍＬ、２５．９３ｍｍｏｌ）と反応させて、表題生成物を、オフホワイト色の固体の形態のラセミ混合物として１．４２ｇ得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ-２５Ｎ５Ｏ----５Ｓに対して４９６（ＭＨ＋）。
【０１５７】
中間体２１
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体２０、０．５３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０４／０５８１４４中に記載されている方法によって調製；０．２８８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の混合物を、３Åのモレキュラーシーブ上で７０℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、そして水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．４５８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そして濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、この相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％−１０％メタノール）により、表題生成物を無色の固体の形態のラセミ混合物として０．５６３ｇ（７９％）得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ-３１Ｎ７Ｏ----７Ｓに対して６５８（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（ｍ，６Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．６８（ｄ，１Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；１１．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
中間体２２
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ・トリフルオロ酢酸塩（中間体２３、１４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及び新しく活性化したＭＳ３Ａ（真珠型カプセル化）を窒素下で加え、続いて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（４１．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０４／０５８１４４中に記載されている方法によって調製）を加え、そして混合物を４０℃で１５分間加熱した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４０℃で一晩加熱した。混合物を０．４５ｕｍの膜を通して濾過し、フィルターケーキをメタノール／ジクロロメタン（１：１）で洗浄し、そして混合した濾液及び洗液を減圧下で乾燥状態まで濃縮した。ＤＭＦをトルエンとの同時蒸留によって除去した。残渣をジクロロメタン（約５ｍＬ）中に取込み、そして空間のあるシリカゲルのカラムに付加し、０．２５％の水酸化アンモニウムを含有する１５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出した。生成物を含有する画分を収集し、そして減圧下で濃縮して、１２３ｍｇの表題生成物を、無色の硬い泡状の形態の単一の鏡像異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ７Ｏ７Ｓに対して６５２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．６６−７．４９（ｍ，６Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｍ，３Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；１．９９−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．１６−０．８８（ｍ，４Ｈ）。
【０１５９】
中間体２３
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ・トリフルオロ酢酸塩
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・鏡像異性体Ａ（中間体２４、２９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中の０℃の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。冷却浴を除去し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン（２回）と、そして次いでメタノール（２回）と同時蒸留して、表題生成物を２３３ｍｇ、無色の油状物の形態の単一の鏡像異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４９０（ＭＨ＋）
中間体２４
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・鏡像異性体Ａ
７−フルオロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０８／０７１９６１中に記載された方法によって調製；１７１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（４９．９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１５分間窒素下で撹拌した。Ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・（−）鏡像異性体（中間体１１（ｂ）、４４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をｐＨ７のリン酸緩衝液（３０ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で２回（２×１００ｍＬ）洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、２：１のヘキサン／アセトンにより行って、３００ｍｇの表題生成物を、無色の固体の形態の単一の鏡像異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ５Ｏ７Ｓに対して６１２（ＭＮａ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，１Ｈ）；７．６８−７．５２（ｍ，６Ｈ）；７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；１．８６−１．７１（ｍ，４Ｈ）；１．５１（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．２２−０．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０１６０】
中間体２５
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ・トリフルオロ酢酸塩（中間体２３、１４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（０．１２３ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルバルデヒド（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０８／００９７００中に記載されている方法によって調製）（４２．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、中間体２２のために記載したように反応させて、１０６ｍｇの表題生成物を、無色の硬い泡状の形態の単一の鏡像異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ８Ｏ７Ｓに対して６５３（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．６６−７．４９（ｍ，６Ｈ）；７．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；３．６９（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；１．９９−１．７７（ｍ，４Ｈ）；１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．１８−０．９１（ｍ，４Ｈ）。
【０１６１】
中間体２６
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（中間体２０、０．５３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ２００４／０５８１４４中に記載されている方法によって調製；０．３１５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．４５８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と、中間体２１のために記載したように反応させて、表題生成物を、オレンジ色の固体の形態のラセミ混合物として０．４３９ｇ、６０％得た。
ＭＳ（ＥＳ）：に対してＣ３２Ｈ-３１Ｎ７Ｏ---６Ｓ２６７４（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｍ，４Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，３Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；１０．８８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
中間体２７
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（中間体１３、５７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルバルデヒド（ＰＣＴ出願公開ＷＯ０８／００９７００中に記載されている方法によって調製；１６６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びエチル（ジイソプロピル）アミン（６４４μＬ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、４５℃の窒素下で、３Åのモレキュラーシーブ上で１５分間加熱した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５８９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１：１のメタノール／ジクロロメタンで希釈し、そして珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタン中の１５％メタノール及び飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。層を分離し、そして水相をジクロロメタン中の１５％メタノールで１回再抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、０．２５％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の５−１０％メタノールで行って、５００ｍｇ（８１％）の表題生成物を、固体の形態のラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８Ｏ８Ｓに対して６６５（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．１８（ｍ，４Ｈ）；１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１．８５−２．０２（ｍ，４Ｈ）；２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．２５−４．３７（ｍ，１Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；６．５２（ｄ，１Ｈ）；  ７．３８−７．６５（ｍ，７Ｈ）；８．０９（ｍ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
中間体２８
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩・鏡像異性体Ａ（中間体２９、１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０４／０５８１４４中に記載されている方法によって調製；５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１５分間新しく活性化した３Ａのモレキュラーシーブ上で加熱した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、１：１のメタノール／ジクロロメタンで希釈し、珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の１５％メタノール中に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。層を分離し、そして水相を一回再抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、０．２５％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の０−２％メタノールで行って、６５ｍｇの表題生成物を、オフホワイト色の固体の形態の単一の鏡像異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ７Ｏ７Ｓに対して６５２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｍ  ３Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１Ｈ），１．１８（ｍ，５Ｈ）。
【０１６４】
中間体２９
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩・鏡像異性体Ａ
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニル−スルホンアミド）エチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・鏡像異性体Ａ（中間体３０、１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、そしてメタノールと減圧下で２回同時蒸留して、１４０ｍｇの粗製の生成物を、単一の鏡像異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５に対して４９０（ＭＨ＋）。
【０１６５】
中間体３０
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・鏡像異性体Ａ
７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ０７１３８９７４中の方法によって調製、１３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に窒素下で懸濁し、そして氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を氷浴から取除き、室温で１５分間撹拌した。１．０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の、ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・（（−）鏡像異性体（中間体１１（ｂ）、３５５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、滴下により加えた。３０分後、混合物を氷浴中で冷却し、そしてリン酸カリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ７）でクエンチし、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を水（３回、５ｍＬ）で、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、ヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで行って、１３５ｍｇの生成物を、黄色の泡状物の形態の単一の鏡像異性体として得た（２７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ５Ｏ７Ｓに対して６１２（ＭＮａ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｂｒｓ，１０Ｈ），１．０６（ｍ，３Ｈ）。
【０１６６】
中間体３１
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・鏡像異性体Ａ
７−フルオロ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０５／０６６１３２中に記載されている方法によって調製；３５４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１５分間窒素下で撹拌した。Ｔｒａｎｓ−４−（１−（２−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン−２−イル）−シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・（−）鏡像異性体（中間体１１（ｂ）、８５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で２回（２×１００ｍＬ）洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、２：１のヘキサン／アセトンで行って、６４０ｍｇ（５３％）の表題生成物を、無色の固体の形態の単一の鏡像異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ４Ｏ７Ｓに対して６０１（Ｍ−Ｈ−）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４０−７．７５（ｍ，７Ｈ）；６．９７（ｔ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ）；６．２９（ｓ，１Ｈ）；４．００−４．３０（ｍ，２Ｈ）；  ３．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．００−１．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６７】
中間体３２
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ・トリフルオロ酢酸塩
Ｔｒａｎｓ−４−（２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・鏡像異性体Ａ（中間体３１、６４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の室温の溶液を、１／１のジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでメタノールと同時蒸留（２回）して、表題生成物を、固体のトリフルオロ酢酸塩（７４０ｍｇ）の形態の単一の鏡像異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して５０３（ＭＨ＋）。
【０１６８】
中間体３３
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ・トリフルオロ酢酸塩（中間体３２、６２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及び新しく活性化したＭＳ３Å（真珠型カプセル化）を窒素下で加え、続いて３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ０４／０５８１４４中に記載されている方法によって調製；４１．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃で１２時間加熱した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。更なる水素化シアノホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）商標）を通して濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。混合した濾液及び洗液を減圧下で油状物まで濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取込み、そして食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出して行った。生成物を含有する画分を収集し、そして減圧下で濃縮して、２３７ｍｇ（２８．９％）の表題生成物を、白色の泡状物の形態の単一の鏡像異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ６Ｏ７Ｓに対して６６５（ＭＨ＋） 
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；７．２５−７．６０（ｍ，７Ｈ）；６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，３Ｈ）；３．１７（ｄ，１Ｈ）；２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．２６（ｍ，３Ｈ）；１．９３（ｍ，４Ｈ）；１．５１（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】
実施例１
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７０】
【化１６】
2012508789.tif 000020
【０１７１】
粗製のｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）アセトアミド（中間体１０、４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中の混合物を、５０℃の撹拌下で６０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣによって、水酸化アンモニウムをｐＨ調節剤として使用するアセトニトリル／水で精製して、表題生成物を、無色の固体の形態のラセミ混合物として、７．２ｍｇ（２１％）得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４に対して４７９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；２．４９（ｍ，１Ｈ）；１．９９（ｍ，３Ｈ）；１．２２（ｍ，１Ｈ）；０．８−１．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１７２】
実施例１の化合物は、更に以下の方法によっても調製された：
実施例１（別の合成法）
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７３】
【化１７】
2012508789.tif 000021
【０１７４】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１４、５５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（４２５μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５７２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を、実施例２の合成のために記載されるものと同様な方法を使用して反応させて、２５５ｍｇ（６４％）の表題生成物を、ラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４に対して４７９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６−１．３２（ｍ，６Ｈ）；１．６１−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１．８４−２．０２（ｍ，４Ｈ）；２．２４−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
表題生成物のＲ及びＳ鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム、２０×２５０ｍｍ、１０μ、４０％の１：１のメタノール：エタノール、６０％のヘキサン、１０ｍＬ／分）によって分離して、実施例１（ａ）及び実施例１（ｂ）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０１７６】
実施例１（ａ）、第１溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・鏡像異性体Ａ
収量：８４ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６−１．３２（ｍ，６Ｈ）；１．６１−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１．８４−２．０２（ｍ，４Ｈ）；２．２４−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
実施例１（ｂ）、第２溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・鏡像異性体Ｂ
収量８２ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６−１．３２（ｍ，６Ｈ）；１．６１−１．７１（ｍ，１Ｈ）；１．８４−２．０２（ｍ，４Ｈ）；２．２４−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．３１（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；１１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
実施例１（ａ）の化合物は、更にキラル合成によっても得られた：
実施例１（ａ）、（別の合成法）
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・鏡像異性体Ａ
表題生成物を、中間体１４（ラセミ混合物）の代わりに、中間体１４（ａ）（単一の鏡像異性体）を出発物質として使用したことを除き、実施例１（別の合成法）の合成のために使用した方法によって得た。
【０１７９】
実施例２
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８０】
【化１８】
2012508789.tif 000022
【０１８１】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１７、１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ベンゼンチオール（１０８μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗製の生成物をジクロロメタン中の１５％メタノール及び飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。水相をジクロロメタン中の１５％メタノールで２回再抽出し、そして混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、０．２５％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の５−１５％メタノールの勾配で行って、５８ｍｇ（５８％）の表題生成物を、ラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ４に対して４７９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９４−１．３５（ｍ，６Ｈ）；１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．８４−２．０３（ｍ，４Ｈ）；２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｄ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
表題生成物のＲ及びＳ鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢカラム、２０×２５０ｍｍ、５μ、２０％の１：１のメタノール：エタノール、８０％のヘキサン、２０ｍＬ／分）によって分離して、実施例２（ａ）及び実施例２（ｂ）を、オフホワイト色の固体として得た：
実施例２（ａ）、第１溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・鏡像異性体Ａ
収量：２０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９４−１．３５（ｍ，６Ｈ）；１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．８４−２．０３（ｍ，４Ｈ）；２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｄ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
実施例２（ｂ）、第２溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・鏡像異性体Ｂ
収量：２０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９４−１．３５（ｍ，６Ｈ）；１．６２−１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．８４−２．０３（ｍ，４Ｈ）；２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｄ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；１１．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
実施例２（ｂ）の化合物は、更にキラル合成によっても得られた：
実施例２（ｂ）（別の合成法）
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・鏡像異性体Ｂ
表題生成物を、中間体１７（ラセミ混合物）の代わりに、中間体１７（ａ）（単一の鏡像異性体）を出発物質として使用したことを除き、実施例２（ラセミ混合物）の合成のために使用した方法によって得た。
【０１８５】
実施例３
Ｔｒａｎｓ−２−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
【０１８６】
【化１９】
2012508789.tif 000023
【０１８７】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１８、８５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（６５７μＬ、６．３９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８８２、６．３９ｍｍｏｌ）を、実施例２の合成のために記載したものと同様な方法を使用して反応させて、２７６ｍｇ（４５％）の表題生成物を、ラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ４に対して４８０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９５−１．３６（ｍ，６Ｈ）；１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．８３−２．０３（ｍ，４Ｈ）；２．２９−２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
表題生成物のＲ及びＳ鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢカラム、２０×２５０ｍｍ、５μ、４０％の１：１のメタノール：エタノール、６０％のヘキサン、２０ｍＬ／分）によって分離して、実施例３（ａ）及び実施例３（ｂ）を、オフホワイト色の固体として得た：
実施例３（ａ）、第１溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−２−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン・鏡像異性体Ａ
収量：７０ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９５−１．３６（ｍ，６Ｈ）；１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．８３−２．０３（ｍ，４Ｈ）；２．２９−２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例３（ｂ）、第２溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−２−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン・鏡像異性体Ｂ
収量：６７ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ０．９５−１．３６（ｍ，６Ｈ）；１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．８３−２．０３（ｍ，４Ｈ）；２．２９−２．４６（ｍ，２Ｈ）；２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．１２−４．２３（ｍ，２Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例３（ｂ）の化合物は、更にキラル合成によっても得られた：
実施例３（ｂ）（別の合成法）
Ｔｒａｎｓ−２−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン・鏡像異性体Ｂ
表題生成物を、中間体１８（ラセミ混合物）の代わりに、中間体１８（ａ）（単一の鏡像異性体）を出発物質として使用したことを除き、実施例３（ラセミ混合物）の合成のために使用した方法によって得た。
【０１９１】
実施例４
Ｔｒａｎｓ−１−（２−アミノ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
【０１９２】
【化２０】
2012508789.tif 000024
【０１９３】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体２１、０．５６３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（０．８７９ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１８３ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、実施例２の合成のために記載したものと同様な方法を使用して反応させて、２１２ｍｇ（５２％）の表題生成物を、ラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ-２８Ｎ６Ｏ----３に対して４７３（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４−１．１４（ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
表題生成物のＲ及びＳ鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢ、７０％のヘキサン、３０％の１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ、０．１％のＤＥＡ）によって分離して、実施例４（ａ）及び実施例４（ｂ）を、黄色い泡状物として得た：
実施例４（ａ）、第１溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−１−（２−アミノ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・鏡像異性体Ａ
収量：８３ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４−１．１４（ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例４（ｂ）、第２溶出化合物
Ｔｒａｎｓ−１−（２−アミノ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・鏡像異性体Ｂ
収量：８２ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４−１．１４（ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，４Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
実施例５
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・（＋）鏡像異性体
【０１９７】
【化２１】
2012508789.tif 000025
【０１９８】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ（中間体２２、１２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を、ベンゼンチオール（０．０９６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で、続いて炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を一晩激しく撹拌した。そして更なる炭酸カリウム（６４ｍｇ）及びベンゼンチオール（４８ｕＬ）を加え、そして混合物を一晩撹拌した。酢酸（０．１５９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。混合物をトルエンとの同時蒸留によって濃縮した。残渣をジクロロメタン（約３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）中に取込んだ。水（２ｍＬ）を加え、そしてｐＨを１５％ＮａＯＨで約１０に調節した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン（３０ｍＬで４回）で逆抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエンと２回同時蒸留した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、０．２５％の水酸化アンモニウムを含有する２０：１から１０：１へのジクロロメタン／メタノールで行った。生成物を含有する画分を収集し、そして減圧下で濃縮した。残渣をメタノールと２回、次いでジクロロメタンと２回同時蒸留した。残渣をジクロロメタン（約３ｍＬ）中に取込み、そしてエーテル（５ｍＬ）で一晩摩砕した。固体を濾過によって収集した。母液を濃縮し、そして残渣を熱酢酸エチル（約２ｍＬ）中に取込み、そしてヘキサン（約２ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で１時間放置し、次いで固体を濾過によって収集した。固体を混合して、２８．３ｍｇの表題生成物を、僅かに黄色の固体として得た。
旋光度：［α］Ｄ＝＋３１．９（ｃ＝１、メタノール）
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３に対して４６７（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  １１．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；４．２１−４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，２Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．０２−１．８３（ｍ，４Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．３５−０．９３（ｍ，４Ｈ）。
【０１９９】
実施例６
Ｔｒａｎｓ−２−（（４−（１−アミノ−２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン・（＋）鏡像異性体
【０２００】
【化２２】
2012508789.tif 000026
【０２０１】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−フルオロ−２−オキソキノキサリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ（中間体２５、１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ベンゼンチオール（０．１６２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、実施例５のために記載したように反応させて、３０ｍｇの表題生成物を、わずかに黄色の固体として得た（旋光度：［α］Ｄ＝＋３４．８（ｃ＝１、メタノール））。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ７Ｏ３に対して４６８（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄｄ，１Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．３８−０．９５（４Ｈ）。
【０２０２】
実施例７
Ｔｒａｎｓ−１−（２−アミノ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル
【０２０３】
【化２３】
2012508789.tif 000027
【０２０４】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−シアノ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチルアミノ）−シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体２６、０．４３９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ベンゼンチオール（０．６６９ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を、実施例２及び３のために記載したように反応させて、１２７ｍｇ（４０％）の表題生成物のラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ-２８Ｎ６Ｏ----２Ｓに対して４８９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５−１．１４（ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．８１（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；１０．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
実施例７のＲ及びＳ鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢ、７０％のヘキサン、３０％の１：１のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ、０．１％のＤＥＡ）によって分離して、実施例７（ａ）及び実施例７（ｂ）を、黄色の泡状物として得た：
実施例７（ａ）−（第１溶出化合物）
Ｔｒａｎｓ−１−（２−アミノ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・鏡像異性体Ａ
４３ｍｇ、＞９８％鏡像体過剰率。
【０２０６】
実施例７（ｂ）−（第２溶出化合物）
Ｔｒａｎｓ−１−（２−アミノ−２−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボニトリル・鏡像異性体Ｂ
４２ｍｇ、＞９７％鏡像体過剰率。
【０２０７】
実施例８
Ｔｒａｎｓ−２−（（４−（１−アミノ−２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン
【０２０８】
【化２４】
2012508789.tif 000028
【０２０９】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−メトキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体２７、５００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ベンゼンチオール（３８６μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を、続いて炭酸カリウム（５１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。粗製の生成物をジクロロメタン中の１５％メタノール及び飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。層を分離し、そして水相をジクロロメタン中の１５％メタノールで２回再抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、０．２５％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の５−１５％メタノールの勾配で行って、１２４ｍｇ（３４％）の表題生成物を、固体の形態のラセミ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ４に対して４８０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１．０１−１．４９（ｍ，６Ｈ）；１．６５−１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．８９−２．１０（ｍ，３Ｈ）；３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，１Ｈ）；８．２４−８．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例９
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（２−オキソ−７−（フェニルチオ）−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・鏡像異性体Ａ
【０２１１】
【化２５】
2012508789.tif 000029
【０２１２】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−フルオロ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼン−スルホンアミド・鏡像異性体Ａ（中間体２８、６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で、続いてベンゼンチオール（５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン中の１５％メタノール及び飽和重炭酸ナトリウム間に分配した。有機層を分離し、そして水相をジクロロメタン中の１５％メタノールで１回再抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーを、シリカゲルで、０．２５％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の０−１０％メタノールで行って、３１ｍｇの表題生成物を、無色のフィルム状物として得た（５６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓに対して５５７（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０２１３】
実施例１０
Ｔｒａｎｓ−６−（（４−（１−アミノ−２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）シクロヘキシルアミノ）メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン・鏡像異性体Ａ
【０２１４】
【化２６】
2012508789.tif 000030
【０２１５】
Ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−（４−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド・鏡像異性体Ａ（中間体３３、２３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びベンゼンチオール（１０４．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧における溶媒の除去により黄色の油状物を得た。次いで粗製の生成物を、逆相ＨＰＬＣによって、アセトニトリルの５−９５％勾配を伴う水／トリフルオロ酢酸（０．１％）を使用して精製した。収集した画分を混合し、そして乾燥状態まで濃縮した。生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に再溶解し、そして炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）によって塩基性化し、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧における溶媒の除去により、４２ｍｇ（２４．８％）の白色の固体を、遊離塩基として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３に対して４８０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０−１．４２（ｍ，６Ｈ）；  １．５５（ｍ，１Ｈ）；１．９２（ｍ，３Ｈ）；２．３０（ｔ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｓ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；４．００−４．４０（ｍ，２Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
2012508789.tif 000034
2012508789.tif 000035