(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2012512832.tif 000168で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにアレルギー性鼻炎および喘息などのアレルギー性疾患の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。【選択図】なし
2012512832.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012512832.tif 000163
［式中、
Ｒ１はＣ３〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシを表し；
Ｒ８は、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨを表し、
ｘは１または２であり；
ｎは１、２または３である］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がプロピル、ブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がイソプロピルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が−（ＣＨ２）ＣＯＯＨであり；
Ｒ４がハロゲンである、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４がクロロである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１がイソプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
Ｒ３がクロロまたは水素であり；
Ｒ４がクロロであり；
Ｒ８が−（ＣＨ２）ＣＯＯＨであり；
ｎが１、２または３を表す、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項７】
［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、
［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、および
［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸；
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項８】
（＋）−［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
（＋）−［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
（−）−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、および
（−）−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１がイソプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
Ｒ３およびＲ４がクロロであり；
Ｒ８が−（ＣＨ２）ＣＯＯＨであり；
ｎが３を表す、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１０】
式
【化２】
2012512832.tif 000164
で表される（＋）−［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１１】
式
【化３】
2012512832.tif 000165
で表される（−）−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸。
【請求項１２】
式
【化４】
2012512832.tif 000166
で表される（−）−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１３】
式
【化５】
2012512832.tif 000167
で表される［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸。
【請求項１４】
ａ）請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびｂ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ａ）［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびｂ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ａ）（−）−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびｂ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
１つまたは複数の治療剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療に使用するための請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
アレルギー性疾患の治療に使用するための請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
前記アレルギー性疾患がアレルギー性鼻炎である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
アレルギー性疾患の治療に使用するための薬剤の製造に使用するための請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、アレルギー性疾患を治療する方法。
【請求項２３】
治療を必要とする患者に、治療上有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、アレルギー性鼻炎を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式イミダゾール化合物、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにアレルギー性鼻炎および喘息などのアレルギー性疾患の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎は、季節性（花粉症）または通年性でありうるが、典型的にはくしゃみ、鼻の刺激、鼻漏および鼻閉をもたらす上気道の疾患である。
【０００３】
喘息は、人口の約１０％に発症しており、気道閉塞、気管支過敏症および気道の炎症をもたらす疾患である。喘息の初発症状は、咳、喘鳴音、呼吸困難および胸の締め付けである。
【０００４】
感作性のある個体に対する局所的なアレルゲンの攻撃は、アレルギーおよび免疫応答を刺激し、肥満細胞がその中心的役割を果たすことが知られている。肥満細胞は、ＩｇＥ依存性刺激による攻撃で活性化し、化学伝達物質の放出をもたらす。ヒスタミン、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）、ロイコトリエンおよびサイトカインなどの種々の肥満細胞伝達物質がアレルギー性疾患の発病に関係してきた。
【０００５】
プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）によるアラキドン酸の代謝を通して肥満細胞によって産生される。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、免疫攻撃で産生される、主要なシクロオキシゲナーゼで誘導される代謝産物である（Ｌｅｗｉｓ  ＲＡ、Ｓｏｔｅｒ  ＮＡ、Ｄｉａｍｏｎｄ  ＰＴ、Ａｕｓｔｅｎ  ＫＦ、Ｏａｔｅｓ  ＪＡ、Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＬＪ  ＩＩ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９、１６２７〜１６３１、１９８２）。アレルゲンの存在下で、感作性のある個体におけるＰＧＤ２濃度が増加することが証明されてきた。喘息患者において、細気管支アレルゲン攻撃は、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中のＰＧＤ２濃度の急上昇をもたらす［Ｍｕｒｒａｙ  ＪＪ等、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１５、８００〜８０４（１９８６）］。さらに、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎の個体では、抗原攻撃がそれぞれ鼻粘膜および皮膚中のＰＧＤ２濃度の上昇を引き起こす（Ｎａｃｌｅｒｉｏ  ＲＭ等、ＡＭ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１２８、５９７〜６０２（１９８３）；およびＣｈａｒｌｅｓｗｏｒｔｈ  ＥＮ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６、６７１〜６７６（１９９１））。
【０００６】
ＰＧＤ２の静脈内投与は、強い顔面紅潮および鼻閉をもたらす（Ｈｅａｖｅｙ  ＤＪ等、２８、７５５〜７６７（１９８４））。ＰＧＤ２は、鼻粘膜中の血管拡張を引き起こすことによってアレルギー性鼻炎の個体に鼻閉を誘発すると考えられている（Ｐａｒｋ  ＹＪ、Ｃｌｉｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２、１６、２７５〜２９３）。ヒトにおけるＰＧＤ２の吸入は、鼻閉の用量依存的増加をもたらすことが示されてきた。
【０００７】
ＰＧＤ２は、２つの異なるＧタンパク質結合受容体：Ｄプロスタノイド受容体１（ＤＰ１）およびＴＨ２細胞で発現する化学誘引物質受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）との相互作用を通してその活性を発揮する。
【０００８】
アレルギー性疾患の患者におけるアレルギーおよび免疫応答は複雑である。研究によって、ＰＧＤ２などの媒体が抗原により誘導される応答の原因であることが証明されてきた。
【０００９】
ＤＰ１受容体のアンタゴニストは、ナイアシンに誘導される紅潮の治療にも有用となり得る。ニコチン酸とも呼ばれるナイアシンは、高コレステロール血症の治療に使用される水溶性ビタミンである。ナイアシンは、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）ならびにトリグリセリド（ＴＧ）の濃度を減少させる一方で、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の濃度を上昇させ、それによって心血管罹患率および死亡率を減少させる。ナイアシン治療に関連した最も一般的な副作用は、その血管拡張性の性質によって引き起こされる紅潮である。ＤＰ１受容体の拮抗が、ナイアシンに誘導される紅潮を制限または予防することが示されてきた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＤＰ１受容体アンタゴニストとして作用する治療剤が必要とされている。本明細書では、新規クラスのＤＰ１受容体アンタゴニストを代表する二環式イミダゾール化合物を開示する。
【００１１】
本発明によると、式（Ｉ）
【化１】
2012512832.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｒ１はＣ３〜６アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはハロゲンを表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシを表し；
Ｒ８は、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｘＣＯＯＨを表し、
ｘは１または２であり；
ｎは１、２または３である。］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸（実施例４０）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸（実施例４０（第１の別途調製））の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸（実施例４０）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４】図４は［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸（実施例４０（第１の別途調製））のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。例えば、Ｃ３〜６アルキルは、少なくとも３個、最大で６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。本明細書で使用する「アルキル」の例示的な例には、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指し、式中、「アルキル」は上で定義したものである。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を含む環状飽和炭化水素を指す。例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルは、少なくとも３個、最大で６個の炭素原子を含む環状飽和炭化水素を意味する。本明細書で使用するシクロアルキルの例示的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが含まれる。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、Ｆ，ＣｌまたはＢｒを指す。「ハロゲン」という用語にはＩも含まれる。
【００１８】
一実施形態では、Ｒ１はプロピル、ブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【００１９】
別の実施形態では、Ｒ１はイソプロピルである。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ７は水素、Ｒ８は−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、Ｒ４はハロゲンである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ４はクロロである。
【００２２】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はイソプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ３はクロロまたは水素であり；
Ｒ４はクロロであり；
Ｒ８は−（ＣＨ２）ＣＯＯＨであり；
ｎは１、２または３を表す。］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００２３】
さらなる実施形態では、本発明は、
［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、
［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、および
［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸；
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００２４】
なおさらなる実施形態では、本発明は、
（＋）−［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
（＋）−［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
（−）−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、および
（−）−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００２５】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１はイソプロピルであり；
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ３およびＲ４はクロロであり；
Ｒ８は−（ＣＨ２）ＣＯＯＨであり；
ｎは３を表す。］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００２６】
なおさらなる実施形態では、本発明は、
（＋）−［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、
【化２】
2012512832.tif 000004
【００２７】
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００２８】
なおさらなる実施形態では、本発明は、式
【化３】
2012512832.tif 000005
【００２９】
で表される（−）−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸を提供する。
【００３０】
なおさらなる実施形態では、本発明は、式
【化４】
2012512832.tif 000006
【００３１】
で表される（−）−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００３２】
なおさらなる実施形態では、本発明は、
［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸
【化５】
2012512832.tif 000007
【００３３】
を提供する。
【００３４】
本発明は、本明細書中、上で言及した置換基の全ての組み合わせを包含すると理解される。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、１個または２個の不斉中心を含み得るので、立体異性体で存在し得る。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物の塩は、本発明の範囲に含まれる。医薬品への使用可能性のために、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容される。適当な薬学的に許容される塩には、塩基付加塩および酸付加塩の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）で表される化合物を、任意で有機溶媒などの適当な溶媒中で、適当な無機または有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）と反応させて塩基付加塩を得て、それを通常は、例えば結晶化および濾過によって単離することによって、形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）で表される化合物を、任意で有機溶媒などの適当な溶媒中で、適当な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸など）と反応させて塩を得て、それを通常は、例えば結晶化および濾過によって単離することによって、形成することができる。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例には、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩または硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、糖酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が含まれる。
【００３７】
適当な薬学的塩を概説するためには、Ｂｅｒｇｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ．、６６、１〜１９、１９７７；Ｐ  Ｌ  Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３３（１９８６）、２０１〜２１７；およびＢｉｇｈｌｅｙ等、Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ、ニューヨーク  １９９６、１３巻、４５３〜４９７ページを参照されたい。アンモニアおよびトリフルオロ酢酸などの、薬学的に許容されるとみなされない他の塩も、式（Ｉ）で表される化合物の調製において有用であり、本発明の範囲に含まれる。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００３８】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての適当な同位体変種、またはその塩または溶媒和物も含む。式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種、またはその塩または溶媒和物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されているものと定義される。本発明の化合物に組み入れられ得る同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が含まれる。式（Ｉ）で表される化合物の特定の同位体変種またはその塩または溶媒和物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬剤および／または基質の組織分布の研究において有用である。トリチウム標識された、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さおよび検出感度のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体による置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じる特定の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要用量の減少を与え得るために、ある状況においては好ましいものとなり得る。式（Ｉ）で表される化合物の同位体変種、またはその塩または溶媒和物は、一般的に、例示的方法などの慣用的な手順、または適当な試薬の適当な同位体変種を使用した、以降の実施例に記載する調製によって調製することができる。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、非晶質または結晶質の形であり得る。その上、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、１つまたは複数の結晶質の形で存在し得る。結果として、本発明は、その範囲の中に、式（Ｉ）で表される化合物の全ての形、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。
【００４０】
当業者は、多くの有機化合物が、それらが中で反応する、またはそこから沈殿もしくは結晶化する溶媒と錯体を形成することができることを認識するだろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。溶媒が水の場合には、錯体は「水和物」として知られている。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての溶媒和物を含む。
【００４１】
アレルギー性疾患におけるＤＰ１受容体の役割が、いくつかの研究で調査されてきた。１つのこのような研究において、ＤＰ１受容体が遺伝的に欠損したマウスは、野生型マウスと比較して、ＴＨ２サイトカインの濃度が低く、リンパ球の蓄積が減少していた（Ｍａｔｓｕｏｋａ等；Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、２８７、２０１３〜２０１７）。さらに、突然変異体マウスは、わずかな好酸球の浸潤を示し、気道過敏症を発症しなかった。さらなる研究で、ＤＰ１受容体アンタゴニスト、Ｓ−５７５１を、種々のアレルギー性炎症モルモットモデルに投与した場合の効果が評価された。アレルギー性鼻炎モデルでは、Ｓ−５７５１の経口投与によって、初期および晩期の鼻の反応が抑制された。その上、Ｓ−５７５１は、喘息モデルにおける肺への抗原誘導好酸球浸潤を軽減した（Ａｒｉｍｕｒａ等；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００１、２９８、４１１〜４１９）。したがって、ＤＰ１受容体アンタゴニストは、アレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の治療に有用であり得る。
【００４２】
ＤＰ１受容体のアンタゴニストは、ナイアシンに誘導される紅潮の治療にも有用となり得る。ニコチン酸とも呼ばれるナイアシンは、高コレステロール血症の治療に使用される水溶性ビタミンである。ナイアシンは、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）ならびにトリグリセリド（ＴＧ）の濃度を減少させる一方で、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の濃度を上昇させ、それによって心血管罹患率および死亡率を減少させる。ナイアシン治療に関連した最も一般的な副作用は、ナイアシンの血管拡張性の性質によって引き起こされる紅潮である。ＤＰ１受容体の拮抗が、ナイアシンに誘導される紅潮を制限または予防することが示されてきた（Ｐａｏｌｉｎｉ、Ｊｏｈｎ  Ｆ．等  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（２００８）、１０１（５）、６２５〜６３０）。
【００４３】
さらなる実施形態では、本発明は、治療に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物も提供する。
【００４４】
なおさらなる実施形態では、本発明は、アレルギー性疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４５】
アレルギー性鼻炎は、特に対象となるアレルギー性疾患である。結果として、なおさらなる実施形態では、本発明は、アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、アレルギー性疾患の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用を含む。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、アレルギー性鼻炎の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用を含む。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、ナイアシンに誘導される紅潮の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用を含む。
【００４９】
さらなる実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与するステップを含む、アレルギー性疾患を治療する方法を提供する。
【００５０】
さらなる実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与するステップを含む、アレルギー性鼻炎を治療する方法を提供する。
【００５１】
さらなる実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与するステップを含む、ナイアシンに誘導される紅潮を治療する方法を提供する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、状態の予防、特定の状態の回復または安定化、状態の症状の減少または除去、状態の進行の緩慢化または除去、および以前苦しんでいた患者または被験者における状態の再発の予防または遅延化を指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「治療上有効量」という用語は、動物またはヒトの体に所望の生物学的応答を引き起こす式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の量を指す。
【００５４】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、原料化学物質として治療に使用するために投与され得る。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、適当な医薬組成物として提供され得る。したがって、本発明のさらなる実施形態は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加剤と組み合わせた、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００５５】
なおさらなる実施形態では、本発明は、［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
なおさらなる実施形態では、本発明は、（−）−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
なおさらなる実施形態では、本発明は、［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば経鼻、吸入、経口（頬側または舌下を含む）、局所（頬側、舌下、経皮、皮膚上を含む）、または非経口（皮下、筋肉内、経静脈、皮内）経路による投与のために製剤化され得る。したがって、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の医薬組成物は、特定の投与経路に応じて、例えば、溶液もしくは懸濁液（水性または非水性）、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、泡、または再構成可能な粉末（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ  ｐｏｗｄｅｒ）として製剤化され得る。前記医薬組成物は、薬学の技術分野で既知の任意の方法、例えば有効成分を担体（単数または複数）および／または添加剤（単数または複数）と会合させることによって、調製され得る。
【００５９】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位用量提供形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒｍ）であることができ、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；ラウリル硫酸ナトリウムなどの許容可能な湿潤化剤などの慣用的な添加剤を含んでもよい。錠剤は、標準的な医薬実務において周知の方法にしたがって被覆されてもよい。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、使用前に水または他の適当な媒体で再構成される乾燥生成物として存在してもよい。前記液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素付加食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性媒体（食用油脂を含み得る）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、またはソルビン酸；および必要に応じて慣用的な矯味剤または着色剤などの慣用的な添加物を含んでもよい。
【００６０】
局所投与のための式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の医薬組成物は、例えば軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏、および点眼または点耳剤、含浸包帯、およびエアロゾルとして提供することができ、保存剤、薬剤浸透を補助する溶媒、ならびに軟膏およびクリームにおける軟化剤などの適当な慣用的な添加物を含んでもよい。組成物は、クリームまたは軟膏ベース、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合性の慣用的な担体も含んでよい。前記担体は、組成物の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、それらは組成物の約８０％までを形成するだろう。
【００６１】
非経口投与に適合した医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに懸濁剤および濃化剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。組成物は、単位用量または多用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、無菌液体担体、例えば注射用水を使用直前に加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【００６２】
肺または鼻への局所投与のための医薬組成物は、エアロゾル組成物および乾燥粉末組成物を含んでもよい。
【００６３】
エアロゾル組成物は、定量噴霧式吸入器などの加圧されたパックからの送達のために、適当な液化性噴射剤を使用して展開され得る。エアロゾル組成物は、懸濁液または溶液であることができ、一般的に、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはこれらの混合物、特にハイドロフルオロアルカン、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはこれらの混合物などの適当な噴射剤を含むことができる。エアロゾル組成物は、任意で、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、および共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で周知の追加的な製剤添加剤を含んでもよい。エアロゾル組成物は、一般的に、弁（例えば、絞り弁）で閉じた加圧されたキャニスター（例えば、アルミニウムキャニスター）中に保持され、マウスピースとともにアクチュエータに取り付けられるだろう。エアロゾル組成物は、噴霧化によって鼻または肺へ送達される水性溶液または懸濁液も含んでよい。
【００６４】
肺または鼻への局所送達のための乾燥粉末組成物は、一般的に、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびラクトースまたはデンプンなどの適当な担体の粉末混合物を含む。肺または鼻への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、ゼラチンの、吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ中に提供され得る。各々のカプセルまたはカートリッジは、一般的に、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含んでよい。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、添加剤なしで提供され得る。医薬組成物の包装は、単位用量または多用量送達に適しているだろう。多用量送達の場合、組成物は、予め計量（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ、ＧＢ２２４２１３４参照、またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、ＧＢ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５参照、など）、または使用中に計量（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ、ＥＰ６９７１５参照、など）することができる。単位用量装置の例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧＢ２０６４３３６参照）である。Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、その長さに沿って間隔を保った複数の陥凹を有するベースシート、および複数の容器を画定するために密封しているがはぐことができるようにそこに密封された蓋シートから形成された細長いストリップを含み、各々の容器はその中に、好ましくはラクトースなどの担体と組み合わされた式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む吸入可能な組成物を有している。好ましくは、ストリップは、ロール状に巻かれるのに十分なほどに柔軟性がある。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密封されない先端部分を有し、前記先端部分の少なくとも１つは、巻取り手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートとの間の密封シールは、その全体の幅にわたって広がっている。蓋シートは、好ましくは、ベースシートの第１端から縦方向に、ベースシートからはがせる。
【００６５】
吸入による投与のための薬剤は、望ましくは、粒度が調整される。気管支系への吸入に最適な粒度は、通常は、１〜１０μｍ、好ましくは２〜５μｍである。２０μｍを超える大きさの粒子は、吸入されて小さな気道に達するには一般的に大きすぎる。これらの粒度を達成するために、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の粒子は、慣用的な手段、例えば微粒子化によって大きさを縮小され得る。所望の画分は、空気分級またはふるい分けによって分離することができる。好ましくは、粒子は、例えば、超音波放射存在下、連続フローセル中で、液体溶媒中の薬剤としての式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の流動溶液と前記薬剤のための流動液体貧溶媒とを混合するステップを含むプロセスによって調製される、結晶性であろう（例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０４３６８に記載のように）。あるいは、粒子は、液体溶媒中の物質の溶液の流れおよび前記物質のための液体貧溶媒の流れを軸方向の出口を有する円筒状混合チャンバー内に接線方向に入れて、それによって前記流れが渦の形成を通じて深く混合され、それによって物質の結晶性粒子の沈殿がもたらされるステップを含むプロセスによって調製され得る（例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ００／０４２３７に記載のように）。ラクトースなどの添加剤が使用される場合、一般的に、添加剤の粒度は、本発明の範囲内の吸入薬剤よりもはるかに大きいだろう。添加剤がラクトースの場合、ラクトースは典型的には粉砕化ラクトースとして存在し、ここでは８５％以下のラクトース粒子は６０〜９０μｍのＭＭＤを有し、１５％以上は１５μｍ未満のＭＭＤを有するだろう。
【００６６】
鼻への局所投与のための医薬組成物は、鼻噴霧器による、または鼻液滴としての送達のためにも展開され得る。経鼻投与のための医薬組成物は、薬剤（単数または複数）が鼻腔（標的組織）の全ての適当な領域に送達されるのを可能にする方法で展開され得る。その上、医薬組成物は、薬剤（単数または複数）が長期間、標的組織と接触したままであるのを可能にする、経鼻投与のために展開され得る。
【００６７】
鼻噴霧器の使用によって鼻へ局所的に投与される医薬組成物のための適当な投与方法は、患者が鼻腔をきれいにした後に鼻を通してゆっくり吸入するというものであり得る。吸入中、組成物は、一方の外鼻孔へ投与され、他方の外鼻孔は手動で圧迫される。次いで、この手順を他方の外鼻孔に繰り返すことができる。一般的に、上記手順によって、１外鼻孔当たり１回または２回の噴霧が、毎日２または３度まで投与され得る。典型的には、外鼻孔への各々の噴霧は、約２５〜約１００μＬの医薬組成物を送達し得る。
【００６８】
鼻噴霧器による、または鼻液滴としての鼻への局所投与のための医薬組成物は、溶液、または懸濁液として調製され得る。溶液または懸濁液は、水性または非水性ベースであってよく、懸濁剤、保存剤、等張性調整剤、緩衝剤、湿潤剤、抗酸化剤、甘味剤および矯味剤などの１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【００６９】
鼻噴霧器による、または鼻液滴としての局所投与のための懸濁液として調製される医薬組成物は、１つまたは複数の懸濁剤を含んでもよい。懸濁剤の例には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ビーガム、トラガカント、ベントナイトおよびポリエチレングリコールが含まれ得る。
【００７０】
懸濁化された薬剤（単数または複数）を含む鼻噴霧器または鼻液滴による経鼻投与のための医薬組成物には、１つまたは複数の薬学的に許容される湿潤剤が含まれ、これは薬剤の粒子を湿らすよう働き、それによって組成物の水相中でのそれらの分散を促進する。薬学的に許容される湿潤剤の例には、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）などの、脂肪アルコール、エステルおよびエーテルが含まれる。
【００７１】
微生物の混入または生育を防ぐために、鼻噴霧器または鼻液滴による経鼻投与のための医薬組成物中に１つまたは複数の保存剤が存在してもよい。薬学的に許容される保存剤または抗微生物剤の例には、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミドおよび塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル）、ならびにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（例えば、ソルビン酸カリウム）とポリミキシンなどの他の抗微生物剤が含まれ得る。鼻噴霧器または鼻液滴による経鼻投与のための医薬組成物は、保存剤無添加で調製してもよい。
【００７２】
鼻腔の標的組織との等張性を達成して、刺激性のレベルを減少させるために、鼻噴霧器または鼻液滴による経鼻投与のための医薬組成物中に、等張性調整剤が含まれてもよい。医薬組成物に適した等張性調整剤の例には、塩化ナトリウム、ブドウ糖、キシリトールおよび塩化カルシウムが含まれる。
【００７３】
鼻噴霧器または鼻液滴による経鼻投与のための医薬組成物は、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸などの薬学的に許容される緩衝剤の添加によって、緩衝され得る。
【００７４】
特に上述の成分に加えて、医薬組成物は、当の製剤の種類に関して当技術分野で慣用的な他の剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【００７５】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、１つまたは複数の治療的に許容される剤、例えばＨ１受容体のアンタゴニスト（例えば、ジフェンヒドラミン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、セチリジン、プロメタジン、レボカバスチンおよびクレマスチン）、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（および／または逆アゴニスト）（例えば、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５７〜３９６０（２００３）に開示の化合物）、デュアルＨ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（例えば、ＷＯ２００７／０７１６９１に開示の化合物）、およびＤＰ２（ＣＲＴＨ２）アンタゴニストと組み合わせて使用してもよい。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ナイアシンに誘導される紅潮の治療に有用であり得る。結果として、なおさらなる実施形態では、本発明は、高コレステロール血症の治療および付随するナイアシンに誘導される紅潮の減少のための薬剤の製造のための、ナイアシンと組み合わせた式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００７７】
適当な場合には、他の治療剤（単数または複数）を塩またはプロドラッグの形で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用して、治療剤の活性および／または安定性および／または物理的特性（例えば、溶解性）を最適化することができることは当業者に明らかであろう。適当な場合には、治療剤（単数または複数）は、光学的に純粋な形で使用され得ることも明らかであろう。
【００７８】
したがって、本発明は、さらなる実施形態で、１つまたは複数のさらなる治療剤と共に式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む組み合わせを提供する。
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物は、種々の方法で調製され得る。以下の反応スキームおよび以降では、Ｒ９は反応スキーム１を説明する本文中に定義されるものとする。これらのプロセスは、本発明のさらなる態様を形成する。
【００８０】
明細書全体にわたって、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等によって示す。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）等．．．．（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）等として定義する。
【００８１】
一般式（Ｉ）で表される酸は、極性溶媒（メタノールまたはテトラヒドロフランなど）中、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）による処理によって、反応スキーム１に従って、エステル（ＩＩ）（例えば、Ｒ９＝エチルまたはベンジル）から調製され得る。
【００８２】
反応スキーム１
【化６】
2012512832.tif 000008
【００８３】
一般式（ＩＩａ）で表されるベンジルエステルは、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ベンジルアルコールおよびＤＭＡＰの存在下で、ＤＣＣまたはＥＤＣなどの適当なカルボジイミドカップリング試薬による処理によって、反応スキーム２に従って、酸（Ｉ）から調製され得る。この種のベンジルエステルは、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪなど）上、移動相（例えば、ヘプタン中エタノール）中、エナンチオマーの混合物を溶離するキラルクロマトグラフィーによって、２種のエナンチオマーに分離され得る。
【００８４】
反応スキーム２
【化７】
2012512832.tif 000009
【００８５】
一般式（Ｉａ）で表される酸は、２段階プロセス、例えば、適当なプロトン性溶媒（メタノールなど）中、適当な塩基（水酸化ナトリウムなど）によって処理をし、引き続いて溶媒を除去して、酸性溶媒（酢酸など）によって処理をすることによって、反応スキーム３に従って、トリスエステル（ＩＩＩ）からも調製され得る。
【００８６】
反応スキーム３
【化８】
2012512832.tif 000010
【００８７】
一般式（ＩＩＩ）で表されるトリスエステルは、適当な溶媒（テトラヒドロフランおよびトルエンの混合物など）中、トリエチルメタントリカルボキシラートの存在下で、アルコール活性化混合物（ＤＩＡＤおよびトリメチルホスフィンなど）による処理によって、反応スキーム４に従って、一般式（ＩＶ）で表されるアルコールから調製され得る。エナンチオマーに富む（ＩＩＩ）は、上記プロトコルを使用して、エナンチオマーに富む（ＩＶ）から得ることができる。（ＩＩＩ）のエナンチオマーは、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤなど）上、移動相（例えば、ヘプタン中エタノール）中、エナンチオマーの混合物を溶離するキラルクロマトグラフィーによって、２種のエナンチオマーに分離され得る。（ＩＩＩ）のエナンチオマーに富む試料の鏡像体過剰率（ｅｅ）は、ラセミ体材料の結晶化、例えば、ラセミ体試料を接種し、引き続き濾過し、濾液の濃縮によりエナンチオマーに富む（ＩＩＩ）を提供することによって増加され得る。
【００８８】
反応スキーム４
【化９】
2012512832.tif 000011
【００８９】
一般式（ＩＶ）で表されるアルコールは、適当な溶媒（ジクロロメタンおよびメタノールの混合物など）の存在下で、適当な水素化物をベースとした還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）による処理によって、反応スキーム５に従って、対応するケトン（Ｖ）から調製され得る。（ＩＶ）のエナンチオマーは、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤなど）上、移動相（例えば、ヘプタン中エタノール）中、エナンチオマーの混合物を溶離するキラルクロマトグラフィーによって、２種のエナンチオマーに分離され得る。エナンチオマーに富む（ＩＶ）は、（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンなどのエナンチオ選択性還元剤の存在下で、ボランによる（Ｖ）の処理によっても得られ得る。
【００９０】
反応スキーム５
【化１０】
2012512832.tif 000012
【００９１】
一般式（Ｖ）で表される化合物は、水と非混和性の溶媒（トルエンなど）中、適当な塩基性水性溶媒（水酸化ナトリウム水溶液など）、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムブロミドなど）の存在下で、臭化アルキル（（ＶＩＩ）など）による処理によって、反応スキーム６に従って、一般式（ＶＩ）で表される化合物のアルキル化により調製され得る。
【００９２】
反応スキーム６
【化１１】
2012512832.tif 000013
【００９３】
一般式（ＶＩ）で表される化合物は、非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適当な塩基（炭酸カリウムなど）の存在下で、一般式（ＩＸ）で表されるアミニジンによる処理によって、反応スキーム７に従って、（ＶＩＩＩ）から調製され得る。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、文献（ｎ＝１：Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．、Ｊａｓｐｅｒｓｅ，Ｃ．Ｐ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９９０、５６０１；ｎ＝２：Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｒ．Ｇ．、Ｗｈｉｔｅ，Ａ．Ｃ．  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９８７、１９７２）中に報告されてきた。
【００９４】
反応スキーム７
【化１２】
2012512832.tif 000014
【００９５】
一般式（Ｘ）で表される化合物は、水と非混和性の溶媒（トルエンなど）中、適当な塩基性水性溶媒（水酸化ナトリウム水溶液など）、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウムブロミドなど）の存在下で、アミジン（ＩＸ）による処理によって、反応スキーム８に従って、（ＸＩ）から調製され得る。
【００９６】
反応スキーム８
【化１３】
2012512832.tif 000015
【００９７】
一般式（ＶＩａ）で表される化合物は、適当な溶媒（メタノールなど）中、適当な金属触媒（パラジウム炭素など）による水素化によって、反応スキーム９に従って、（Ｘ）から調製され得る。
【００９８】
反応スキーム９
【化１４】
2012512832.tif 000016
【００９９】
一般式（ＩＩｂ）で表される化合物は、適当な極性非プロトン性溶媒（アセトニトリルなど）中、シリル塩化物（ＴＭＳＣｌなど）およびヨウ素供給源（ヨウ化ナトリウムなど）による処理によって、反応スキーム１０に従って、（ＸＩＩ）から調製され得る。
【０１００】
反応スキーム１０
【化１５】
2012512832.tif 000017
【０１０１】
一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒（テトラヒドロフランなど）中、強塩基（ＬｉＨＭＤＳ）によって酢酸エチルを前処理し、次いで（Ｖ）によって処理することによって、反応スキーム１１に従って、（Ｖ）から調製され得る。
【０１０２】
反応スキーム１１
【化１６】
2012512832.tif 000018
【０１０３】
一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒（テトラヒドロフランなど）中、強塩基（水素化ナトリウムなど）および適当なα−ブロモ酢酸（ＸＸＶＩ）（ブロモ酢酸エチルなど）による処理によって、スキーム１２に従って、（ＶＩ）から調製され得る。酸（ＸＩＩＩ）は、このアプローチによって直接運ばれ得る。しかしながら、中間体エステルの第２の加水分解ステップは、極性溶媒（メタノールまたはテトラヒドロフランなど）中、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を使用して達成され得る。
【０１０４】
反応スキーム１２
【化１７】
2012512832.tif 000019
【０１０５】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、適当な溶媒（メタノールなど）中、適当な金属触媒（パラジウム炭素など）による水素化、引き続いて、極性溶媒（エタノールなど）中、塩基（水酸化ナトリウムなど）による処理によって、反応スキーム１３に従って、（ＸＩＶ）からも調製され得る。
【０１０６】
反応スキーム１３
【化１８】
2012512832.tif 000020
【０１０７】
一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は、適当な極性非プロトン性溶媒（アセトニトリルなど）中、シリル塩化物（ＴＭＳＣｌなど）およびヨウ素供給源（ヨウ化ナトリウムなど）による処理によって、反応スキーム１４に従って、（ＸＩＩａ）から調製され得る。
【０１０８】
反応スキーム１４
【化１９】
2012512832.tif 000021
【０１０９】
一般式（Ｉｃ）で表される化合物は、適当な極性プロトン性溶媒（メタノールなど）中、塩基（水酸化リチウムなど）による処理によって、反応スキーム１５に従って、（ＸＶ）からも調製され得る。
【０１１０】
反応スキーム１５
【化２０】
2012512832.tif 000022
【０１１１】
一般式（ＸＶ）で表される化合物は、第一に適当な非プロトン性溶媒（ジクロロメタンなど）中、アルコール活性化剤（塩化メシルなど）による処理、引き続いて、極性非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキシドなど）中、シアン化合物供給源（シアン化ナトリウムなど）による処理の２段階手順で、反応スキーム１６に従って、（ＸＶＩ）から調製され得る。この種のニトリルは、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤなど）上、移動相（例えば、ヘプタン中エタノール）中、エナンチオマーの混合物を溶離するキラルクロマトグラフィーによって、２種のエナンチオマーに分離され得る。
【０１１２】
反応スキーム１６
【化２１】
2012512832.tif 000023
【０１１３】
一般式（ＸＶＩ）で表される化合物は、適当な非プロトン性溶媒（テトラヒドロフランなど）中、適当な水素化物還元剤（水素化アルミニウムリチウムなど）による処理によって、またはボラン−ジメチルスルフィド錯体などのボラン供給源を使用して、反応スキーム１７に従って、（ＸＶＩＩ）から調製され得る。
【０１１４】
反応スキーム１７
【化２２】
2012512832.tif 000024
【０１１５】
一般式（ＸＶＩＩａ）で表される化合物は、無溶媒下で、アクリレートエステル（アクリル酸メチルなど）による処理によって、反応スキーム１８に従って、（ＸＶＩＩＩ）から調製され得る。
【０１１６】
反応スキーム１８
【化２３】
2012512832.tif 000025
【０１１７】
一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、適当な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、パラジウム供給源（Ｐｄ２ｄｂａ３など）および適当なホスフィン配位子（トリフェニルホスフィンなど）の存在下で、ビニル金属転移試薬（トリブチルビニルスズなど）による処理によって、反応スキーム１９に従って、（ＸＩＸ）から調製され得る。
【０１１８】
反応スキーム１９
【化２４】
2012512832.tif 000026
【０１１９】
一般式（ＸＩＸ）で表される化合物は、適当な非プロトン性溶媒（ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）中、グリニャール試薬（臭化エチルマグネシウムなど）によって処理をし、引き続いて、酸供給源（塩化アンモニウムなど）によって処理をすることによって、反応スキーム２０に従って、（ＸＸ）から調製され得る。
【０１２０】
反応スキーム２０
【化２５】
2012512832.tif 000027
【０１２１】
一般式（ＸＸ）で表される化合物は、非プロトン性溶媒（トルエンなど）中、第一に塩基（ＮａＨＭＤＳなど）、次いで臭化アルキル（ＶＩＩ）（４−クロロベンジルブロミドなど）による処理によって、反応スキーム２１に従って、（ＸＸＩ）（２−イソプロピル−４，５−ジヨードイミダゾールなど；Ａｉｓｓａｏｕｉ，Ｈ．、Ｂｏｓｓ，Ｃ．、Ｇｕｄｅ，Ｍ．、Ｋｏｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｒａｌｆ．、Ｓｉｆｆｅｒｌｅｎ，Ｔ．  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．（２００８）、ＷＯ２００８０７８２９１Ａ１）から調製され得る。
【０１２２】
反応スキーム２１
【化２６】
2012512832.tif 000028
【０１２３】
一般式（ＩＩｃ）で表される化合物は、適当な非プロトン性溶媒（クロロホルムなど）中、脂肪族カルボキシアルデヒド（ＸＸＩＩＩ）（シクロペンタンカルボキシアルデヒドなど）、アミン（ＸＸＩＶ）（３，４−ジクロロベンジルアミンなど）、アンモニア供給源（塩化アンモニウムなど）および酸（酢酸など）による処理によって、反応スキーム２２に従って、（ＸＸＩＩ）からも調製され得る。
【０１２４】
反応スキーム２２
【化２７】
2012512832.tif 000029
【０１２５】
一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、極性非プロトン性溶媒（２−メチルテトラヒドロフランなど）中、２当量の強塩基（ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンから生成されるリチウムジイソプロピルアミドなど）によって（ＸＸＶ）を処理し、次いで、α−ブロモ酢酸（ＸＸＶＩ）（ブロモ酢酸エチルなど）と反応させることによって、反応スキーム２３に従って、ジオン（ＸＸＶ）（シクロヘキサンジオンなど）から調製され得る。酸性条件下（シリカカラムクロマトグラフィーなど）での異性化は、主として、示したエノール異性体をもたらす。
【０１２６】
反応スキーム２３
【化２８】
2012512832.tif 000030
【０１２７】
一般式（ＸＩＩＩａ）で表される化合物は、適当な溶媒（ジクロロメタンなど）中、強酸（ＴＦＡなど）による処理によって、反応スキーム２４に従って、（ＸＸＶＩＩ）からも調製され得る。
【０１２８】
反応スキーム２４
【化２９】
2012512832.tif 000031
【０１２９】
ＬＣＭＳ分析条件
以下の条件は、分析的ＬＣＭＳデータの作成のために使用する条件を代表するものである。
【０１３０】
１）ギ酸一般分析ＵＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ（２分メソッド）
摂氏４０度、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×５０ｍｍ、パッキング径１．７μｍ）でＵＰＬＣ分析を行った。
【０１３１】
使用した溶媒は以下の通りであった。
【０１３２】
Ａ＝ギ酸／水の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝ギ酸／アセトニトリルの０．１％ｖ／ｖ溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
【表１】
2012512832.tif 000032
【０１３３】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０１３４】
２）ギ酸一般分析ＨＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ（５分メソッド）
摂氏３０度、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（内径３０ｍｍ×４．６ｍｍ、パッキング径３．５μｍ）でＨＰＬＣ分析を行った。
【０１３５】
使用した溶媒は以下の通りであった。
【０１３６】
Ａ＝ギ酸／水の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝ギ酸／アセトニトリルの０．１％ｖ／ｖ溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
【表２】
2012512832.tif 000033
【０１３７】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０１３８】
３）トリフルオロ酢酸一般分析ＨＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ（５分メソッド−ＴＦＡ修飾剤）
摂氏３０度、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（内径３０ｍｍ×４．６ｍｍ、パッキング径３．５μｍ）でＨＰＬＣ分析を行った。
【０１３９】
使用した溶媒は以下の通りであった。
【０１４０】
Ａ＝トリフルオロ酢酸／水の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％ｖ／ｖ溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
【表３】
2012512832.tif 000034
【０１４１】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、正エレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０１４２】
４）高ｐＨ一般分析ＨＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ（５分メソッド−高ｐＨ）
摂氏３０度、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（内径５０ｍｍ×４．６ｍｍ、パッキング径３．５μｍ）でＨＰＬＣ分析を行った。
【０１４３】
使用した溶媒は以下の通りであった。
【０１４４】
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル
使用した勾配は以下の通りであった。
【表４】
2012512832.tif 000035
【０１４５】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０１４６】
ＭＤＡＰ精製条件
方法Ａ：ギ酸質量分析自動分取（Ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ）（ＭＤＡＰ）
周囲温度、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（内径１５０ｍｍ×３０ｍｍ、パッキング径５μｍ）でＨＰＬＣ分析を行った。
【０１４７】
使用した溶媒は以下の通りであった。
【０１４８】
Ａ＝ギ酸／水の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝ギ酸／アセトニトリルの０．１％ｖ／ｖ溶液
勾配は、分析保持時間に応じて選択した。
【０１４９】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０１５０】
方法Ｂ：高ｐＨ質量分析自動分取（ＭＤＡＰ）
周囲温度、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（内径１５０ｍｍ×３０ｍｍ、パッキング径５μｍ）でＨＰＬＣ分析を行った。
【０１５１】
使用した溶媒は以下の通りであった。
【０１５２】
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセトニトリル
勾配は、分析保持時間に応じて選択した。
【０１５３】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０１５４】
方法Ｃ：トリフルオロ酢酸集中質量分析自動分取（ＭＤＡＰ）
周囲温度、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（内径１５０ｍｍ×３０ｍｍ、パッキング径５μｍ）でＨＰＬＣ分析を行った。
【０１５５】
使用した溶媒は以下の通りであった。
【０１５６】
Ａ＝トリフルオロ酢酸／水の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝トリフルオロ酢酸／アセトニトリルの０．１％ｖ／ｖ溶液
勾配は、分析保持時間に応じて選択した。
【０１５７】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、正エレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析計で記録した。
【０１５８】
粉末Ｘ線回折
ＸＣｅｌｅｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、製造番号ＤＹ１８５０で粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを得た。収集条件は、放射線：Ｃｕ  Ｋａ、発生装置電圧：４０ｋＶ、発生装置電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ当たりの時間：３１．７５秒であった。数ミリグラムの試料をＳｉウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に載せ、粉末の薄層にすることによって、試料を調製した。
【０１５９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  １  ＤＳＣ、製造番号５３７Ｎ９０６２３０４を使用して、実施例４０のＤＳＣサーモグラムを得た。試料をアルミニウム皿で秤量し、皿の蓋は上にのせて圧着した。加熱速度１０℃／分で実験を行った。データを図３で説明する。
【０１６０】
ＴＡＱ２０００熱量計、製造番号１０００−０１２６を使用して、実施例４０（第１の別途調製）のＤＳＣサーモグラムを得た。試料をアルミニウム皿で秤量し、皿の蓋は上にのせて、皿を密封することなく軽く圧着した。加熱速度１０℃／分で実験を行った。データを図４で説明する。
【０１６１】
略語
ｇｍ＝グラム
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
ＳＭ＝出発物質
ＣＶ＝カラム体積
ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＳＰＥ＝固相抽出
ＲＭ＝反応混合物
Ｔｅｍｐ．＝温度
Ｓａｔ．＝飽和
Ａｑ．＝水溶液
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬｉＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザンリチウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
２ｍｅｔｈｙｌＴＨＦ、２ＭｅＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン＝２−メチルテトラヒドロフラン
ｓｏｌ．＝溶液
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロリド
ＭＤＡＰ＝質量分析自動分取高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ／ｒｔ＝室温
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＰ＝所望の生成物
Ａｔｍ．＝雰囲気
ｈｒ．＝時間
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ＝Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＳＣＸ＝強陽イオン交換（スルホン酸樹脂）
ＭｅＣＮ＝ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＬｉＡＩＨ＝水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅｓｙｌ＝メタンスルホニル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
中間体１  ２−（１−メチルエチル）シクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
【化３０】
2012512832.tif 000036
【０１６２】
水酸化ナトリウム３０％水溶液（２４ｇ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物に、トロポロントシラート（５ｇ）、イソプロピルカルバミジン塩酸塩（２．２ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２．３ｇ）を連続的に添加し、反応混合物を３０℃で１時間攪拌加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。水相を再度ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。全有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ：水−０．１％ＴＦＡ  ５％〜５０％勾配および５０％〜９５％勾配を使用して逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（３．４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋１８９、保持時間１．１８分（５分実行）。
【０１６３】
中間体２  ２−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
【化３１】
2012512832.tif 000037
【０１６４】
メタノール（７００ｍＬ）中の中間体１（３．４ｇ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（設定：室温、流速１．４ｍＬ／分）および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ３０を使用して水素化した。溶媒を真空下で濃縮して、標記化合物（３．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋１９３、保持時間０．４２分（２分実行）。
【０１６５】
中間体３  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
【化３２】
2012512832.tif 000038
【０１６６】
テトラブチルアンモニウムブロミド（１．７ｇ）を、水酸化ナトリウム２０％水溶液（１４．２ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）中の中間体２（２ｇ）および４−クロロベンジルブロミド（２．４ｇ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（１．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３１７、保持時間１．９１分（５分実行）。
【０１６７】
中間体４  ［３−｛（４−クロロフェニル）メチル｝−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸エチル
【化３３】
2012512832.tif 000039
【０１６８】
２−メチルＴＨＦ（１ｍＬ）中の酢酸エチル（１．０８ｍＬ）を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（１１．１ｍＬ）中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの攪拌溶液に滴加した。混合物を−７８℃で、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。次いで、２−メチルＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３（７００ｍｇ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で、窒素雰囲気下で４時間攪拌した。過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた懸濁液を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出して、相を分離した。有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。ジクロロメタン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用して、シリカ（１００ｇ）で残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（６７０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４０５、保持時間０．８９分（２分実行）。
【０１６９】
中間体５  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸エチル
【化３４】
2012512832.tif 000040
【０１７０】
アセトニトリル（１２ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（０．８４６ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（９９２ｍｇ）の混合物を、−６℃に冷却したアセトニトリル中の中間体４（６７０ｍｇ）の攪拌懸濁液に滴加し、温度を０℃未満に保った。反応混合物を−６℃で攪拌し、一晩徐々に室温まで加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：水（１：１、５０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相を再度ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用して、シリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（９４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３８９、保持時間１．３２分（２分実行）。
【０１７１】
実施例１  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸
【化３５】
2012512832.tif 000041
【０１７２】
中間体５（９４ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を溶液中に１時間おいた。反応混合物を真空下で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって残渣を精製した。所望の画分を合わせて窒素ブローダウン下で濃縮して、標記化合物（５３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６１、保持時間１．６３分（５分実行）。
【０１７３】
中間体６  ［３−（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−オール
【化３６】
2012512832.tif 000042
【０１７４】
水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３．００ｍＬ）中の中間体３（４２０ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相を再度ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮して、標記化合物（３７６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３１９、保持時間０．７７分（２分実行）。
【０１７５】
実施例２  ｛［３−［４−クロロフェニル］メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル｝オキシ｝酢酸アンモニア塩
【化３７】
2012512832.tif 000043
【０１７６】
窒素雰囲気下、０℃の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体６（９０ｍｇ）の攪拌溶液に、一装入で（ｉｎ  ｏｎｅ  ｃｈａｒｇｅ）水素化ナトリウム（１５．８１ｍｇ、６０重量％の鉱物油の懸濁液として）を添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌した。反応物に、未希釈のブロモ酢酸エチル（０．０４１ｍＬ）を一装入で添加した。次いで、反応物を一晩窒素雰囲気下で徐々に周囲温度に加温した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＭＤＡＰ（方法Ｂ）に溶解した。所望の画分を合わせて窒素ブローダウン下で濃縮して、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３７７、保持時間１．９７分（５分実行）。
【０１７７】
中間体７  ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
【化３８】
2012512832.tif 000044
【０１７８】
テトラブチルアンモニウムブロミド（４１９ｍｇ）を、水酸化ナトリウム２０％水溶液（３．５０ｍＬ）およびトルエン（９ｍＬ）中の中間体２（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンジルブロミド（６２４ｍｇ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を３０℃で、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（６３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３５１／３５３、保持時間３．１６分（５分実行）。
【０１７９】
中間体８  ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−オール
【化３９】
2012512832.tif 000045
【０１８０】
水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の中間体７（６３０ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相を再度ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮して標記化合物（６００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３５３／３５５、保持時間１．１３分（２分実行）。
【０１８１】
中間体８（第１の別途調製）  ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−オール
【化４０】
2012512832.tif 000046
【０１８２】
水素化ホウ素ナトリウム（０．２１８ｇ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．８ｍＬ）およびメタノール（１０．８０ｍＬ）中の３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（中間体７を提供したのと同様の方法によって調製した）（１．６９ｇ）の溶液に添加した。６０分攪拌後、ＬＣＭＳは、約９０％を超える転換を示した。反応物を１００ｍＬの水でクエンチし、次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に抽出した。有機層を真空中で濃縮した。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３５３、保持時間２．０２分（５分実行、ＴＦＡ緩衝液）。この物質のエナンチオマーを、ヘプタン／エタノール勾配で溶離してＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤで分離し、溶離の順に報告する。
【０１８３】
中間体７２  ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−オール（異性体１）
６４３ｍｇ、ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３５３、保持時間１．８６分（５分実行）。
【０１８４】
中間体７３  ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−オール（異性体２）
７１４ｍｇ、ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３５３、保持時間２．００分（５分実行）。
【０１８５】
中間体９  トリエチル［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］メタントリカルボキシラート
【化４１】
2012512832.tif 000047
【０１８６】
不活性窒素雰囲気下、室温で攪拌した、トルエン（４ｍＬ）およびメチルテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）中の中間体８（２７０ｍｇ）およびトリエチルメタントリカルボキシラート（０．３２４ｍＬ）の懸濁液に、トルエン（１．５２９ｍＬ）中の１Ｍトリメチルホスフィンを添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３０１ｍＬ）を、シリンジを通して滴加し、反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温に加温して、Ｎ２雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、５０℃の水浴でロータベーパーを使用して真空中でゆっくり濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、水相を再度ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（４３５ｍｇ）を得た。
【０１８７】
ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋５６７、保持時間３．７７分（５分実行）。
【０１８８】
実施例３  ［３−［３，４−ジクロロフェニル］メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸アンモニア塩
【化４２】
2012512832.tif 000048
【０１８９】
エタノール（６ｍＬ）中の中間体９（４３５ｍｇ）および水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液（２．３ｍＬ）の混合物を、室温で５分間、次いで８０℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣を酢酸（６．００ｍＬ）中に懸濁し、１２０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、炭酸アンモニウム修飾剤とともにアセトニトリル水を使用して、逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、白色固体（２１０ｍｇ）を得た。
【０１９０】
ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３９５、保持時間２．１０分（５分実行）。
【０１９１】
中間体１０  ［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸フェニルメチル
【化４３】
2012512832.tif 000049
【０１９２】
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例３（１８０ｍｇ）の攪拌懸濁液に、ベンジルアルコール（０．０９５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）を順次添加した。反応物を０℃で、窒素雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応物を周囲温度にし、さらに１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分配した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮して２７４ｍｇの生成物を得た。０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを使用してシリカで試料を精製した。適当な画分を合わせて真空中で濃縮して、標記化合物（１５９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４８５、４８７、保持時間２．２８分（５分実行）。
【０１９３】
エナンチオマーを、５％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶離して５ｃｍ×２０ｃｍＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２０μｍ）カラム（３注入）で分離した。化合物を、カラムから溶離した順に列挙する。
【０１９４】
中間体１１  ［３−（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸フェニルメチル（異性体１）
６６ｍｇ  ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４８５、４８７、保持時間２．２９分（５分実行）。
【０１９５】
中間体１２  ［３−（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸フェニルメチル（異性体２）
６６ｍｇ  ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４８５、４８７、保持時間２．３０分（５分実行）。
【０１９６】
実施例４  （＋）−［３−（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸（異性体１）
【化４４】
2012512832.tif 000050
【０１９７】
周囲温度のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体１１（異性体１）（６６ｍｇ）の攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液のさらなるアリコート（１ｍＬ）を添加し、反応物をさらに２４時間攪拌した。反応物を２Ｍ塩酸水溶液で中和し、真空中で濃縮して白色固体を得た。固体を１：１アセトニトリル：水に溶解し、１：１のアセトニトリル：水で洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離してスルホン酸１０ｇ（ＳＣＸ）でＳＰＥによって精製した。生成物はアセトニトリル：水の洗浄液から得られ、この画分を真空中で濃縮して白色固体（生成物に加えて塩）を得た。固体を酢酸エチルに懸濁し、３０分間加熱還流させた。混合物を熱濾過し、濾液を真空中で濃縮して３２ｍｇの標記化合物を得た。
【０１９８】
ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３９５、３９７、保持時間１．７８分（５分実行）。［α］Ｄ＝＋１０．４（２４℃、１：１メタノール：ＤＣＭ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０３（ｄ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、３Ｈ）、１．２５〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、１Ｈ−「遮蔽された」ＡＢ系）、５．２９（ｄ、１Ｈ−「遮蔽された」ＡＢ系）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、１２．２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０１９９】
実施例５  ［３−（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸（異性体２）
【化４５】
2012512832.tif 000051
【０２００】
中間体１２（異性体２）（６６ｍｇ）から実施例４と全く同じ方法で調製し、３０ｍｇの標記化合物を得た。
【０２０１】
ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３９５、３９７、保持時間１．７８分（５分実行）。
【０２０２】
中間体６３  ２−（１，１−ジメチルエチル）シクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
【化４６】
2012512832.tif 000052
【０２０３】
水酸化ナトリウム３０％水溶液（１２．０６ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物に、トロポロントシラート（２．５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩（１．２３６ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１．１６７ｇ）を連続的に添加し、反応混合物を３０℃で１時間攪拌加熱した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ：水−０．１％ＴＦＡ（総勾配５％〜９５％）を使用して逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（１．９ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋２０３、保持時間０．６２分（２分実行）。
【０２０４】
中間体１３  ２−（１，１−ジメチルエチル）５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
【化４７】
2012512832.tif 000053
【０２０５】
Ｈ−Ｃｕｂｅ（設定：室温、流速１．３ｍｌ／分）および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ３０を使用して、メタノール（４００ｍＬ）中の中間体６３（１．９ｇ）の溶液を水素化した。溶媒を真空下で濃縮して、標記化合物（１．７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋２０７、保持時間０．７５分（５分実行）。
【０２０６】
中間体１４  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
【化４８】
2012512832.tif 000054
【０２０７】
テトラブチルアンモニウムブロミド（１．３３ｇ）を、水酸化ナトリウム２０％水溶液（１２ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）中の中間体１３（１．７ｇ）、４−クロロベンジルブロミド（１．８６ｇ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、未精製物を得た。アセトニトリル−０．１％ＮＨ３：炭酸アンモニウム緩衝液修飾剤（ｐＨ＝１０）を含む水５％〜９５％勾配を使用して逆相クロマトグラフィーによって未精製物を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（６５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３３１、保持時間２．０４分（５分実行）。
【０２０８】
中間体１５  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸エチル
【化４９】
2012512832.tif 000055
【０２０９】
酢酸エチル（０．６９５ｍＬ）を、窒素雰囲気下−７８℃に冷却したＴＨＦ（７．１０ｍＬ）中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの攪拌溶液に滴加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。中間体１４をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、滴加した。反応混合物を−７８℃で、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、得られた懸濁液を室温に加温して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。相を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出して相を分離した。有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。ジクロロメタン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４１９、保持時間１．９３分（５分実行）。
【０２１０】
中間体１６  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸エチル
【化５０】
2012512832.tif 000056
【０２１１】
ＴＭＳＣｌ（０．５１３ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（６０１ｍｇ）およびアセトニトリル（９ｍＬ）の混合物を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体１５（４２０ｍｇ）の攪拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：水（１：１、５０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相を再度ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。アセトニトリル−０．１％ＮＨ３：炭酸アンモニウム緩衝液修飾剤（ｐＨ＝１０）を含む水５％〜３５％勾配を使用して逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって混合物を精製した。所望の画分を合わせて窒素ブローダウン下で濃縮して、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４０３、保持時間１．０９分（２分実行）。
【０２１２】
実施例６  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸
【化５１】
2012512832.tif 000057
【０２１３】
中間体１６（２２ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を溶液中に１時間おいた。ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって残渣を精製した。所望の画分を合わせて窒素ブローダウン下で濃縮して、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３７５、保持時間１．７２分（５分実行）。
【０２１４】
中間体１７  ２−（１−メチルエチル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
【化５２】
2012512832.tif 000058
【０２１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（０．７７０ｇ）、２−ブロモ−（メチルオキシ）−２−シクロペンテン−１−オン（１ｇ）および炭酸カリウム（２．１７ｇ）の混合物を１００℃で４．５時間加熱し、次いで１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを添加した。白色懸濁液（炭酸カリウム）を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。５％〜９５％勾配でアセトニトリル−０．１％ＮＨ３：炭酸アンモニウム緩衝液修飾剤（ｐＨ＝１０）を含む水を使用して、逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（５３１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋１６５、保持時間０．３６分（２分実行）。
【０２１６】
中間体１８  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
【化５３】
2012512832.tif 000059
【０２１７】
テトラブチルアンモニウムブロミド（７８５ｍｇ）を、水酸化ナトリウム２０％水溶液（９ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の中間体１７（８００ｍｇ）、４−クロロベンジルブロミド（１１０１ｍｇ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で１．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（４６７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋２８９、保持時間０．９２分（２分実行）。
【０２１８】
中間体１９  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−オール
【化５４】
2012512832.tif 000060
【０２１９】
水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の中間体１８（２９０ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相を再度ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮して、標記化合物（２７２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋２９１、保持時間１．３５分（５分実行）。
【０２２０】
中間体２０  トリエチル［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］メタントリカルボキシラート
【化５５】
2012512832.tif 000061
【０２２１】
不活性窒素雰囲気下、室温で攪拌した、トルエン（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の中間体１９（５０ｍｇ）およびトリエチルメタントリカルボキシラート（０．０７３ｍＬ）の溶液に、トルエン（０．３４４ｍＬ）中の１Ｍトリメチルホスフィンを添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０６８ｍＬ）を、シリンジを通して滴加し、反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温に加温して、Ｎ２雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋５０５、保持時間３．４１分（５分実行）。
【０２２２】
実施例７  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸アンモニア塩
【化５６】
2012512832.tif 000062
【０２２３】
中間体２０（５０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を４時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流させた。
【０２２４】
反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相をさらにＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。水相を有機残渣と合わせて真空下で濃縮し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって残渣を精製した。溶媒を真空中で蒸発させ、必要な生成物（１６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３３３、保持時間１．８４分（５分実行）。
【０２２５】
実施例８  ｛［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］オキシ｝酢酸アンモニア塩
【化５７】
2012512832.tif 000063
【０２２６】
窒素雰囲気下、０℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の中間体１９（２１０ｍｇ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（４０．４ｍｇ）を６０重量％の鉱物油の懸濁液として一装入で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、未希釈のブロモ酢酸エチル（０．１０５ｍＬ）を一装入で添加し、次いで、反応物を０℃で１時間攪拌したままにし、次いで周囲温度に加温して、窒素雰囲気下で１時間攪拌したままにした。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（４０．４ｍｇ）を６０重量％の鉱物油の懸濁液として一装入で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に再度未希釈のブロモ酢酸エチル（０．１０５ｍＬ）を一装入で添加し、反応物を窒素雰囲気下で一晩徐々に周囲温度に加温した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって残渣を精製した。所望の画分を合わせて窒素ブローダウン下で濃縮して、標記化合物（６１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３４９、保持時間１．８３分（５分実行）。
【０２２７】
中間体２１  ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
【化５８】
2012512832.tif 000064
【０２２８】
テトラブチルアンモニウムブロミド（５２０ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム２０％水溶液（５．１６ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）中の中間体１７（５３０ｍｇ）および４−（ブロモメチル）−１，２−ジクロロベンゼン（８５２ｍｇ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。過剰の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカ（１００ｇ）で残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（６６０ｍｇ）を得た。
【０２２９】
ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３２３、３２５、保持時間２．４５分（５分実行）。
【０２３０】
中間体２２  ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−オール
【化５９】
2012512832.tif 000065
【０２３１】
水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の中間体２１（６６０ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を２．５時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で１時間攪拌したままにした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相を再度ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮して、標記化合物（６６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３２５、３２７、保持時間１．６３分（５分実行）。
【０２３２】
中間体６８  トリエチル［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］メタントリカルボキシラート
【化６０】
2012512832.tif 000066
【０２３３】
不活性窒素雰囲気下、室温で攪拌した、トルエン（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の中間体２２（６６０ｍｇ）およびトリエチルメタントリカルボキシラート（０．８６ｍＬ）の溶液に、トルエン（４．０６ｍＬ）中の１Ｍトリメチルホスフィンを滴加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．７９９ｍＬ）を、シリンジを通して滴加し、反応物を−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温に加温して、Ｎ２雰囲気下で３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（７５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋５３９、５４１、保持時間２．１９分（５分実行）。
【０２３４】
実施例９  ［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸アンモニア塩
【化６１】
2012512832.tif 000067
【０２３５】
中間体６８（７５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を２時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流させた。反応混合物を真空下で濃縮した。アセトニトリル−０．１％ＮＨ３：炭酸アンモニウム緩衝液修飾剤（ｐＨ＝１０）を含む水５％〜９５％勾配を使用して逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（５０１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６７、３６９、保持時間１．６１分（５分実行）。
【０２３６】
中間体２３  ［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸フェニルメチル
【化６２】
2012512832.tif 000068
【０２３７】
窒素雰囲気下で０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例９（３４０ｍｇ）の攪拌溶液に、ベンジルアルコール（０．１９３ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１６．９６ｍｇ）およびＥＤＣ（１９５ｍｇ）を順次添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、窒素雰囲気下で一晩攪拌したままにした。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分配した。水相を再度ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。２相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４５７、４５９、保持時間３．５５分（５分実行）。
【０２３８】
エナンチオマーを、１０％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶離して５ｃｍ×２０ｃｍＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（２０μｍ）カラム（４注入）で分離した。化合物を、カラムから溶離した順に列挙する。
【０２３９】
中間体２４  ［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸フェニルメチル（異性体１）
１５６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４５７、保持時間２．０９分（５分実行）。
【０２４０】
中間体２５  ［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸フェニルメチル（異性体２）
１５２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４５７、保持時間２．０９分（５分実行）。
【０２４１】
実施例１０  （＋）−［３−（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸アンモニア塩（異性体１）
【化６３】
2012512832.tif 000069
【０２４２】
周囲温度のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体２４（異性体１）（１４５ｍｇ）の攪拌溶液に、未希釈の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を一装入で添加した。反応物を２４時間攪拌した。反応物を２Ｎ塩酸水溶液（約１ｍＬ）でｐＨ６〜７に調整した。反応物を真空中で濃縮した。残渣を１：１アセトニトリル：水に溶解し、１：１アセトニトリル：水で洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離してＳＣＸ（２０ｇ）によって精製した。適当な画分を合わせて真空中で濃縮して、標記化合物（９６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６７、３６９、保持時間１．５９分（５分実行）。［α］Ｄ＝＋２５．９（２４℃、１：１メタノール：ＤＣＭ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．０７（ｄ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｐｅｎｔ．、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）。
【０２４３】
実施例１１  ［３−（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸アンモニア塩（異性体２）
【化６４】
2012512832.tif 000070
【０２４４】
中間体２５（異性体２）（１４５ｍｇ）から実施例１０と全く同じ方法で調製し、標記化合物（１１１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６７、３６９、保持時間１．５９分（５分実行）。
【０２４５】
中間体２６  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸エチル
【化６５】
2012512832.tif 000071
【０２４６】
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の酢酸エチル（０．２３４ｍＬ）を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（２．３８９ｍＬ）中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの攪拌溶液に滴加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体１８（２３０ｍｇ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。
【０２４７】
反応物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を室温に加温して、酢酸エチル（２５ｍＬ）で分配した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮して、標記化合物（１８６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３７７、保持時間０．７９分（２分実行）。
【０２４８】
中間体２７  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−イリデン］酢酸エチル
【化６６】
2012512832.tif 000072
【０２４９】
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（０．２５２ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（２９６ｍｇ）の混合物を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の中間体２６（１８６ｍｇ）の攪拌懸濁液に添加した。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：水（１：１、２０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相を再度ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３５９、３６９、保持時間１．０１分（２分実行）。
【０２５０】
実施例１２  ［２−（１−メチルエチル）−３−（フェニルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸アンモニア塩
【化６７】
2012512832.tif 000073
【０２５１】
中間体２７（３３ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間、マグネシウム粉末（２２．３５ｍｇ）で処理した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物をセライトで濾別し、濾液を真空下で濃縮して、３０ｍｇのＳＭを得た。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（設定：１８℃、流速１ｍＬ／分）および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ３０を使用して、水素化した。溶媒を真空下で除去して、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって残渣を精製した。主なピークからの溶媒を真空中で蒸発させて、無色の油（１７ｍｇ）を得た。残渣をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５００μＬ）で処理した。溶液を一晩静置した。ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって残渣を精製した。溶媒を、Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中窒素流の下で乾燥させ、必要な生成物（１７ｍｇ）を得た。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１、３ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２カラム（１ｇ）を通して溶離した。カラムをＭｅＯＨ（２カラム体積）および次いでＭｅＯＨ（３カラム体積）中の２Ｍ  ＮＨ３で洗浄した。所望の画分を真空中で濃縮して、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋２９９、保持時間１．６５分（５分実行）。
【０２５２】
中間体２８  ２−シクロプロピル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
【化６８】
2012512832.tif 000074
【０２５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩（０．７５７ｇ）、２−ブロモ−３−（メチルオキシ）−２−シクロペンテン−１−オン（１ｇ）および炭酸カリウム（２．１７１ｇ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。炭酸カリウム（１ｇ）を添加し、混合物を１００℃でさらに１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出して、有機抽出物を合わせて乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用して、最後に０→２０％酢酸エチル−ＭｅＯＨによる洗浄をして、シリカで残渣を精製した。所望の画分（ＭｅＯＨ洗浄液中）を合わせて真空下で濃縮し、標記化合物（２７２ｍｇ）を得て、次の反応に未精製で使用した。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋１６３、保持時間１．４５分（５分実行）。
【０２５４】
中間体２９  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−シクロプロピル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
【化６９】
2012512832.tif 000075
【０２５５】
テトラブチルアンモニウムブロミド（２７０ｍｇ）を、水酸化ナトリウム２０％水溶液（３．０９ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の中間体２８（２７２ｍｇ）、４−クロロベンジルブロミド（４１４ｍｇ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（２３８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３８７、保持時間２．５１分（５分実行）。
【０２５６】
中間体３０  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−シクロプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−オール
【化７０】
2012512832.tif 000076
【０２５７】
水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３．００ｍＬ）中の中間体２９（２３８ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相を再度ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール０〜２５％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。画分を合わせて真空下で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法Ｂ、ＵＶ検出のみ）によって残渣を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、必要な生成物（９４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋２８９、保持時間２．３６分（５分実行）。
【０２５８】
中間体３１  トリエチル｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−シクロプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル｝メタントリカルボキシラート
【化７１】
2012512832.tif 000077
【０２５９】
不活性窒素雰囲気下、室温で攪拌した、トルエン（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の中間体３０（９５ｍｇ）およびトリエチルメタントリカルボキシラート（０．１４０ｍＬ）の溶液に、トルエン（０．６５８ｍＬ）中の１Ｍトリメチルホスフィンを添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１３０ｍＬ）を、シリンジを通して滴加し、反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温に加温して、Ｎ２雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋５０３、保持時間３．３７分（５分実行）。
【０２６０】
実施例１３  ｛３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−シクロプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル｝酢酸アンモニア塩
【化７２】
2012512832.tif 000078
【０２６１】
中間体３１（１４３ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を２時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。
【０２６２】
未精製残渣を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、１．５時間加熱還流させた。反応混合物を真空中で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって残渣を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、必要な生成物（７７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３３１、保持時間１．７７分（５分実行）。
【０２６３】
中間体３２  ２−（１，１−ジメチルエチル）−５，６−ジヒドロキシシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
【化７３】
2012512832.tif 000079
【０２６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２，２−ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩（０．８５８ｇ）、２−ブロモ−３−（メチルオキシ）−２−シクロペンテン−１−オン（１ｇ）および炭酸カリウム（２．５３ｇ）の混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。炭酸アンモニウム修飾剤を含むアセトニトリル水勾配（５〜４０％）を使用して逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、６８５ｍｇの標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋１７９、保持時間１．４８分（５分実行）。
【０２６５】
中間体３３  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
【化７４】
2012512832.tif 000080
【０２６６】
テトラブチルアンモニウムブロミド（３１７ｍｇ）を、水酸化ナトリウム１５％水溶液（１０ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中の中間体３２（３５０ｍｇ）、４−クロロベンジルブロミド（４４４ｍｇ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカ（５０ｇ）で残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（４２１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３０３、保持時間２．５１分（５分実行）。
【０２６７】
中間体３４  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−オール
【化７５】
2012512832.tif 000081
【０２６８】
水素化ホウ素ナトリウム（１５８ｍｇ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３．００ｍＬ）中の中間体３３（４２１ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相を再度ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮して、必要な生成物（４０４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３０５、保持時間２．５９分（５分実行）。
【０２６９】
中間体３５  トリエチル［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］メタントリカルボキシラート
【化７６】
2012512832.tif 000082
【０２７０】
不活性窒素雰囲気下、室温で攪拌した、トルエン（３．５ｍＬ）およびメチルテトラヒドロフラン（３．５０ｍＬ）中の中間体３４（３００ｍｇ）およびトリエチルメタントリカルボキシラート（０．４１７ｍＬ）の懸濁液に、トルエン（１．９７ｍＬ）中の１Ｍトリメチルホスフィンを添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３９ｍＬ）を、シリンジを通して滴加し、反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温に加温して、Ｎ２雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配を使用してシリカで残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（４９６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋５１９、保持時間３．５３分（５分実行）。
【０２７１】
中間体１４  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル｝酢酸アンモニア塩
【化７７】
2012512832.tif 000083
【０２７２】
中間体３５（４９６ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を４時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を酢酸（１０．００ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流させた。反応混合物を真空中で濃縮した。炭酸アンモニウム修飾剤を含むアセトニトリル水勾配を使用して逆相クロマトグラフィーによって残渣を精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（３０４ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３４７、保持時間１．９３分（５分実行）。
【０２７３】
中間体３６  １−［（４−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヨード−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化７８】
2012512832.tif 000084
【０２７４】
溶液Ａ＝４，５−ジヨード−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７ｇ）＋テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）＋トルエン（６０．０ｍＬ）
溶液Ｂ＝トルエン中のＮａＨＭＤＳ（１０２ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）
溶液Ｃ＝４−クロロベンジルブロミド（１０．６２ｇ）＋トルエン（１２０ｍＬ）
溶液Ａを氷浴で冷却し、溶液Ｂを滴加した。混合物を１５分間攪拌した後に溶液Ｃを滴加した。次いで、混合物を室温に加温し、攪拌を一晩、ＬＣＭＳが、出発ベンジルブロミドが残っていることを示さなくなるところまで続けた。溶媒のいくらかを減圧下で除去し、残っている物質を水で処理した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ）による精製は、４つのＵＶ活性ピークを与えた。適当な画分（ピーク４）を合わせて、減圧下で濃縮して、２８モル％ＤＣＭを含む標記化合物（１２．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４８７、保持時間３．１７分（５分実行）。
【０２７５】
中間体３７  １−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ヨード−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化７９】
2012512832.tif 000085
【０２７６】
溶液Ａ＝中間体３６＋ＴＨＦ（２４ｍＬの容積とする）
溶液Ｂ＝エーテル中のエチルマグネシウムブロミド（９ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）＋ＴＨＦ（１５ｍＬ）
各々の試薬２．０ｍＬを、ＶＩＣＩ６ポートＨＰＬＣバルブの２．５ｍＬループへ装填することによってフローリアクターに注入した。生成物を１０ｍＬ飽和塩化アンモニウム溶液中に回収し、次いでそれをエーテルで処理して、エーテル相をＬＣＭＳによって分析した。物質の残部は同じ条件で、ただし試薬はポンプを直接通して流すことによって、処理した。溶液Ａの全てを注入したわけではないことに注意する。生成物を再度ＮＨ４Ｃｌ中に回収し、エーテルで処理した。エーテル相を疎水性フリットに通過させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製は、単一のＵＶ活性ピークを与えた。適当な画分を合わせて減圧下で濃縮して、標記化合物（６．６６ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６１、保持時間２．１６分（５分実行）。
【０２７７】
中間体３８  １−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−エテニル−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化８０】
2012512832.tif 000086
【０２７８】
中間体３７（８．６ｇ）、トリブチル（ビニル）スズ（７．５６ｇ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４３６ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．３７５ｇ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）。
【０２７９】
上記を合わせて混合し、アルゴン下、還流冷却器を備えたフラスコ中で９０℃に加熱した。混合物を冷却させた後にＤＭＦの大半を真空中で取り除いた。残渣をエタノールで希釈し、セライトカートリッジを通過させて、ＥｔＯＨでよく洗浄した。溶離した溶液を真空中で濃縮し、残渣を水／ＥｔＯＡｃ間に分配した。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、減圧下で溶媒を取り除いた。残渣をＭｅＣＮに溶解し、ペンタン（３×５０ｍＬ）で洗浄して過剰のスズを除去した。次いでＭｅＣＮ層を蒸発乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適当なバイアルを合わせて減圧下で濃縮して、標記化合物（４．４４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋２６１、保持時間１．５４分（５分実行）。
【０２８０】
中間体３９  メチル１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート
【化８１】
2012512832.tif 000087
【０２８１】
中間体３８（４．４４ｇ）、酢酸メチル（７．３３ｇ）。
【０２８２】
上記試薬を合わせて混合し、週末を通じて還流冷却器を備えたフラスコ中で、１３０℃で加熱した。攪拌をさらに２４時間続けたが、ＴＬＣ分析は反応が不完全であることを示した。攪拌をさらに２４時間続けて、その時点でフラスコを熱源から外し、冷却させた。次いで、溶媒を真空中で取り除き、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適当なバイアルを合わせて減圧下で濃縮して標記化合物（４．３７ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３４７、保持時間１．７０分（５分実行）。
【０２８３】
中間体４０  ［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタノール
【化８２】
2012512832.tif 000088
【０２８４】
溶液Ａ＝中間体３９（４．３７ｇ）＋ＴＨＦ（１２ｍＬ）
溶液Ｂ＝ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ（１２．６０ｍＬ、１２．６０ｍｍｏｌ）
４×１ｍＬ反応をフロー装置中で行った。試薬をＶＩＣＩ６ポートＨＰＬＣバルブの２．７５ｍＬ  ＰＦＡループへ装填することによって注入した（１：１ｖ／ｖ）。トルエンを系溶媒として使用した。氷水のボウル中に反応装置を入れることによって、０℃での反応を達成した。反応物を水中に回収し、有機相をＬＣＭＳによって分析した。残りの物質の条件を使用して、反応を４ｍＬにスケールアップした。最初の注入中にＴピースミキサーが詰まったことに注意する。ミキサーを交換し、反応装置をトルエンで洗い流した。次いで、さらなる詰まりの問題がないように、反応装置を５０’  １．５５ｍｍ  ＩＤ  ＰＦＡ管に交換した。回収した反応物の全てを合わせて、混合物を濾過してアルミニウム塩を除去した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×２）でさらに抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、減圧下、高真空で濃縮して、標記化合物を得た（３．２８ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３１９、保持時間１．５４分（５分実行）。
【０２８５】
中間体４１  ［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタンスルホン酸メチル
【化８３】
2012512832.tif 000089
【０２８６】
塩化メシル（０．８７４ｍＬ）を、Ｎ２下０℃で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体４０（２．９８ｇ）の懸濁液に滴加した。いったん添加が完了したら、反応物を０℃でさらに３０分間攪拌させた後に槽を除去して溶液を室温に加温した。反応混合物を水でクエンチし、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨとの共沸混合物にし、高真空で乾燥させて、標記化合物３．４４ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３９７、保持時間１．７８分（５分実行）。
【０２８７】
中間体４２  ［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］アセトニトリル
【化８４】
2012512832.tif 000090
【０２８８】
中間体４１（３．８ｇ）およびシアン化ナトリウム（１．４１ｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で一晩攪拌した。反応を停止し（ほんの１ｇのニトリルを要した）、室温に冷却した後に水／ＤＣＭで希釈した。水相をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通過させ、真空中で体積を減少させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨ、シリカ、必要とされるクロマトグラフィーを繰り返した）によって精製した。適当な画分を合わせて、標記化合物（１．５７ｇ）を得た。
【０２８９】
１．３ｇのラセミ体物質を、５ｃｍ×２０ｃｍＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０μｍ）（セルフパック）カラムで、２％ＥｔＯＨ／ヘプタンで溶離してキラルクロマトグラフィーで分離した。カラムから溶離した順に、以下の異性体を単離した。
【０２９０】
中間体４３  ［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］アセトニトリル（異性体１）
ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３２８、保持時間２．０６分（５分実行）。
【０２９１】
中間体４４  ［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］アセトニトリル（異性体２）
ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３２８、保持時間２．０６分（５分実行）。
【０２９２】
実施例１５  ［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸
【化８５】
2012512832.tif 000091
【０２９３】
メタノール（０．４ｍＬ）中の中間体４２（４５ｍｇ）の溶液を、４．５Ｍ水酸化カリウム（０．２ｍＬ）で処理した。反応容器を密封し、出力５０Ｗを使用したＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ中で、３０分間１５０℃に加熱した。混合物をマイクロ波で、１５０℃で１時間再加熱した。４．５Ｍ水酸化カリウムのさらなるアリコート（０．０５ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波で、１６０℃で３０分間加熱した。４．５Ｍ水酸化カリウムのさらなるアリコート（０．０５ｍＬ）を添加し、混合物をマイクロ波で、１６０℃で１時間加熱した。混合物を、フリットを通して濾過し、濾液をＤＭＳＯで１ｍＬに希釈した。ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって試料を精製した。Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中、窒素流下で溶媒を乾燥させて、生成物（３９．２ｍｇ）を得た。
【０２９４】
ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３４７、３４９、保持時間０．７６分（５分実行）。
【０２９５】
実施例１６  ［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸（異性体１）
【化８６】
2012512832.tif 000092
【０２９６】
エタノール（１ｍＬ）および１０Ｍ水酸化カリウム（０．１ｍＬ）中の中間体４３（異性体１）（３２．８ｍｇ）の溶液を一晩加熱還流させた。さらに１０Ｍ水酸化カリウム（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を３日間加熱還流させた。混合物を冷却した。塩酸（５００μｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）を１：１アセトニトリル：水で洗浄し、反応混合物を通過させた。カラムを１倍容の１：１アセトニトリル：水および１倍容のアセトニトリルで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアに溶離した。後の方の溶離液を真空中で減少させて７ｍｇの生成物を得た。カラム洗浄液を第２の５ｇＳＣＸカートリッジに通過させ、カラムを１倍容の１：１アセトニトリル水および１倍容のアセトニトリルで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアに溶離した。これも真空中で減少させて、固体を合わせて単一バッチの生成物（２３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３４７、保持時間１．９５分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０２９７】
実施例１７  （−）−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸アンモニア塩（異性体２）
【化８７】
2012512832.tif 000093
【０２９８】
メタノール（３ｍＬ）および１０Ｍ水酸化カリウム（２．５ｍＬ）中の中間体４４（異性体２）（５１３ｍｇ）の溶液を添加し、混合物を２日間加熱還流させた。混合物を冷却した。塩酸（１５．６５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。ＳＣＸカートリッジ（５０ｇ）を１：１アセトニトリル：水で洗浄し、反応混合物を通過させた。カラムを１倍容の１：１アセトニトリル水および１倍容のアセトニトリルで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアに溶離した。後の方の溶離液を真空中で減少させて５００ｍｇの生成物を得た。物質は、約８％のメチルエステルを含んでいた。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３４７、保持時間１．９４分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０２９９】
実施例３２  （−）−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸（異性体２）
【化８８】
2012512832.tif 000094
【０３００】
イソプロパノールを使用して、実施例１７の再結晶を試みた。約７ｍＬの還流イソプロパノールによって、還流して生成物（実施例１７）を溶解した。混合物を冷却すると極めてわずかの沈殿が観察されたので、混合物を４０℃でゆっくりブローダウンした。得られた固体を還流アセトンに懸濁し、冷却した。得られた固体を濾過して生成物（３６０ｍｇ、遊離塩基）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３４７、保持時間１．９５分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。［α］Ｄ＝−１９．８°（２４℃、１：１メタノール：ＤＣＭ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．０３（ｄ、３Ｈ）。１．１２（ｄ、３Ｈ）、１．６０〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｐｅｎｔ．、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、１２．２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０３０１】
中間体４５  （２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−シクロヘキセン−１−イル）酢酸エチル
【化８９】
2012512832.tif 000095
【０３０２】
ｎ−ブチルリチウム（１０１ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を、−１０℃でメチル−ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２２．９６ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。得られた溶液を−１０℃で１５分間攪拌した。１，２−シクロヘキサンジオン（８．６ｇ）を、メチル−ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の溶液として反応混合物に添加した。添加中、運搬速度の調節によって、反応物の内部温度を−１５℃〜−５℃に維持した。得られた暗オレンジ／褐色の溶液を−１０℃でさらに１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル（１２．７６ｍＬ）を、シリンジを通して滴加した。さらにブロモ酢酸エチル（０．８ｍＬ）を添加したが、さらなる熱の放出が観察されなかったので、反応物を−６０〜−７０℃（内部温度）で１時間１５分間攪拌したままにした。反応混合物を−７８℃で０．５Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、室温に加温してジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄した。未精製反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、シリカ、酢酸エチル／シクロヘキサン、０〜５０％）によって精製して、標記化合物（７．１ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋１９９、保持時間１．７８分（５分系）。
【０３０３】
後日のために注意−調度１当量のブロモ酢酸エチルが必要である。生成物は、エノール異性体の３：１混合物であった。
【０３０４】
中間体４６  ［１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸エチル
【化９０】
2012512832.tif 000096
【０３０５】
２，４−ジクロロベンジルアミン（０．０８０ｍＬ）、イソバレルアルデヒド（０．０４６ｍＬ）、酢酸アンモニウム（３８．５ｍｇ）、中間体４５（９９ｍｇ）および酢酸（０．１４３ｍＬ）をクロロホルム（１ｍＬ）中で混合し、２０分間１４０℃に加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）。ＭＤＡＰ（方法Ｃ）によって混合物を精製した。適当な画分をＳＣＸ（５ｇ）に通過させ、メタノールで洗浄した。生成物を、メタノール中の２Ｍアンモニアに溶離することによって回収した。標記化合物（３５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４０９、保持時間２．３８分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０３０６】
実施例１８  ［１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸アンモニア塩
【化９１】
2012512832.tif 000097
【０３０７】
中間体４６（３５ｍｇ）を、２ｍＬのＭｅＴＨＦに溶解した。トリメチルシラン酸カリウム（１２．１９ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。２ｍＬのさらなるＭｅＴＨＦ、引き続いてメタノールを反応物に添加した。４Ｍ当量の水酸化ナトリウムを添加し、反応物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸイオン交換カラム（１０ｇ）に通過させ、２Ｍアンモニアおよびメタノール（２８ｍｇ）で溶離した。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３８１、保持時間２．０６分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０３０８】
中間体４７  ［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸エチル
【化９２】
2012512832.tif 000098
【０３０９】
クロロホルム（６ｍＬ）中の中間体４５（６００ｍｇ）、酢酸アンモニウム（２３３ｍｇ）、３，４−ジクロロベンジルアミン（０．４８４ｍＬ）、酢酸（０．８６６ｍＬ）およびイソブチルアルデヒド（０．２７６ｍＬ）の溶液を６５℃に加熱した。反応物を２１時間加熱し、その後反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水層をさらなるＤＣＭ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通して濾過し、真空中で濃縮して、１．１８ｇの粗製物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の位置異性体（２５０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４０９／４１１／４１３、保持時間２．４７分（５分実行）。
【０３１０】
実施例１９  ［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸
【化９３】
2012512832.tif 000099
【０３１１】
中間体４７（３３０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（２．４２ｍＬ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物を約５０％で排出し、ｐＨを２Ｍ塩酸の添加によって６に調整した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３８１、保持時間２．０３分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０３１２】
中間体４８  ［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸フェニルメチル
【化９４】
2012512832.tif 000100
【０３１３】
中間体４７（２５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ）を２Ｍ水溶液として添加した。反応混合物を室温で攪拌したままにした。３日間攪拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル／水に溶解し、ＳＣＸカラムに装填した。カラムを水およびアセトニトリルの一部で洗浄し、次いで、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性洗浄液を真空中で濃縮して２１０ｍｇのアンモニア塩を得た。第２合成ステップで、この物質（２０１ｍｇ）、ベンジルアルコール（０．１５７ｍＬ）およびＤＭＡＰ（６．２ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中０℃で攪拌した。ＤＣＣ（１２５ｍｇ）を添加し、反応混合物を攪拌して室温に加温した。３時間攪拌後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗製混合物をＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって３部に精製し、適当な画分を合わせて濃縮して、１６５ｍｇの生成物（１６５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４７１／４７３／４７５、保持時間２．７１分（５分実行）。エナンチオマーを、セルフパックした５ｃｍ×２０ｃｍＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２μｍ）で１０％ＥｔＯＨ／ヘプタンを使用してキラルクロマトグラフィーによって分離した。２つのエナンチオマーは、（溶離の順に）中間体４９および中間体５０であった。
【０３１４】
実施例２０  （−）−［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸アンモニア塩（異性体２）
【化９５】
2012512832.tif 000101
【０３１５】
中間体５０（異性体２）（７１．２ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（６．０４ｍｇ）を、３．３Ｎ水溶液として攪拌反応混合物に添加した。１８時間攪拌後、反応混合物を真空中で濃縮してアセトニトリル／水に溶解した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって溶液をｐＨ４〜５にし、ＳＣＸカラムに装填した。水およびアセトニトリルで洗浄した後、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。洗浄液を真空中で濃縮して所望の生成物のアンモニア塩（６０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３８１／３８３／３８５、保持時間２．０６分（５分実行）。［α］Ｄ＝−１６．９°（２４℃、１：１メタノール：ＤＣＭ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．０２（ｄ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２１〜２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｐｅｎｔ．、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、１２．３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０３１６】
実施例２１  ［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸アンモニア塩（異性体１）
【化９６】
2012512832.tif 000102
【０３１７】
中間体４９（異性体１）（８２ｍｇ）から実施例２０と全く同じ方法で調製し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３８１／３８３／３８５、保持時間２．０７分（５分実行）。
【０３１８】
中間体５１  ｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝酢酸エチル
【化９７】
2012512832.tif 000103
【０３１９】
中間体４５（０．３９６ｇ）、酢酸アンモニウム（０．１５４ｇ）、４−クロロベンジルアミン（０．２９２ｍＬ）をクロロホルム（２ｍＬ）中で混合し、この混合物に、シクロペンタンカルボアルデヒド（４２７μＬ）、プロパナール（０．１４４ｍＬ）、酢酸（０．５７２ｍＬ）を添加して、２０分間１４０℃に加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）。化合物を真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物（１７０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４０１、保持時間２．４７分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０３２０】
実施例２２  ｛１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝酢酸アンモニア塩
【化９８】
2012512832.tif 000104
【０３２１】
中間体５１（１７０ｍｇ）を、２ｍＬメタノール、引き続いて４Ｍ当量の水酸化ナトリウムに溶解して、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、最少量の１：１アセトニトリル：水に溶解した。この混合物をＳＣＸイオン交換カラム（５ｇ）に通過させた。カラムを、１：１アセトニトリル：水、引き続いてアセトニトリルで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離し、真空中で濃縮した。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３７２、保持時間２．１２分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０３２２】
中間体５２  ２−（１，１−ジメチルエチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン
【化９９】
2012512832.tif 000105
【０３２３】
周囲温度の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（メチルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン（０．９５７ｇ）の攪拌溶液に、固体ｔｅｒｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩（０．６３８ｇ）および炭酸カリウム（１．６１３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を窒素雰囲気下で２．５時間、１００℃に加熱した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、結果として生じる固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜２５％メタノール−ジクロロメタン勾配を使用してシリカで精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物（３３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋１９３、保持時間０．６２分（５分実行）。
【０３２４】
中間体５３  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン
【化１００】
2012512832.tif 000106
【０３２５】
周囲温度のトルエン（８ｍＬ）中の中間体５２（３２５ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（４１７ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２７２ｍｇ）の攪拌懸濁液に、水酸化ナトリウム２０重量％水溶液（３．２５ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２．５時間攪拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を使用してシリカで精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３１７、保持時間２．１０分（５分実行）。
【０３２６】
中間体５４  １−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−オール
【化１０１】
2012512832.tif 000107
【０３２７】
周囲温度のメタノール（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合物中の中間体５３（１２０ｍｇ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を一装入で添加した。反応物を周囲温度で、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間に分配した。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮して、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３１９、保持時間１．９２分（５分実行）。
【０３２８】
中間体５５  トリエチル［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタントリカルボキシラート
【化１０２】
2012512832.tif 000108
【０３２９】
窒素雰囲気下、無水トルエン（３ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）中の中間体５４（８２ｍｇ）およびトリエチルメタントリカルボキシラート（０．１１ｍＬ）の攪拌溶液に、トルエン（０．５２ｍＬ）中の１Ｍトリメチルホスフィンを添加した。次いで、反応物を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１１ｍＬ）を、シリンジを通して１分にわたって滴加した。反応物を−７８℃で、窒素雰囲気下で６０分間攪拌した後、周囲温度に加温してさらに１６時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を使用してシリカで精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物（１００ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋５３３、保持時間２．１８分（５分実行）。
【０３３０】
実施例２３  ［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸、ギ酸塩
【化１０３】
2012512832.tif 000109
【０３３１】
周囲温度のエタノール（５ｍＬ）中の中間体５５（９５ｍｇ）の攪拌溶液に、３．３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を一装入で添加した。反応物を４時間加熱還流させた。反応物を真空中で濃縮し、氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解した後、さらに１時間加熱還流させた。反応物真空中で濃縮した。試料を１：１メタノール：ジクロロメタン中に装填し、逐次溶媒メタノール、２Ｍアンモニア／メタノールを使用してスルホン酸（ＳＣＸ）１０ｇでＳＰＦによって精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させた。試料を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ１ｍＬに溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置中窒素流の下で乾燥させて、必要な生成物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６１、保持時間０．７７分（２分実行）。
【０３３２】
中間体５６  ２−（１−メチルエチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン
【化１０４】
2012512832.tif 000110
【０３３３】
周囲温度の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（メチルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン（１．８８ｇ）の攪拌溶液に、固体２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（１．３４９ｇ）および炭酸カリウム（３．１７ｇ）を添加した。次いで、反応物を窒素雰囲気下で３時間、１００℃に加熱した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、結果として生じる固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜２５％メタノール−ジクロロメタン勾配を使用してシリカで精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物（８６７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋１７９、保持時間０．３４分（２分実行）。
【０３３４】
中間体５６（第１の別途調製）２−（１−メチルエチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン
【化１０５】
2012512832.tif 000111
【０３３５】
２−ブロモ−３−（エチルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン（１６０ｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）、引き続いて２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（１０７ｇ）および炭酸カリウム（１５１ｇ）を添加した。次いで、懸濁液を５０℃で、窒素下で攪拌した。２．７５時間後、混合物を濾過し、高真空下で可能な限り多くのＤＭＦを蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）と最小限の塩化リチウム水溶液（１２０ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）でよく抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、濾過して少量の白色固体を得て、濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して高真空で蒸発させた。これをＴＢＭＥ（３５０ｍＬ）と攪拌し、次いで、濾過して白色固体１６．２７ｇを得た。得られた濾液を蒸発させて、秤量した。これは一晩で部分的に凝固した。エーテルおよびシクロヘキサンを添加してより多くの生成物を沈殿させようとしたが、固体は油状であった。溶液をデカントし、蒸発によって金色の油７７ｇを得た。油状固体を蒸発させ、３８ｇをＤＣＭに溶解し、１０カラム体積にわたって、ジクロロメタン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカカートリッジ）によって精製した。画分を蒸発させ、得られた固体をエーテル中にスラリーにし、濾過によって回収した。これによって白色固体４．０ｇを得た。一晩、水相からは固体は出てこなかった。そのため、水相をさらなる酢酸エチルおよびＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて６９ｇのベージュ色のスラリーを得て、それをジエチルエーテルと攪拌し、濾過して白色固体１１．３ｇを得た。濾液を、前の実験からの水性抽出溶媒と合わせて、ジクロロメタン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。全生成物は画分１と２に出てきたのでそれらを合わせてＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させて再蒸発させてベージュ色のスラリー４６．４ｇを得て、それをエーテル中で攪拌し、濾過して白色固体５．８５ｇを得た。全バッチが同じ純度であったので、それらを合わせた。ここから標記化合物、白色固体３７．４２ｇを得た。
【０３３６】
中間体５６（第２の別途調製）２−（１−メチルエチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン
【化１０６】
2012512832.tif 000112
【０３３７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００ｍＬ）中の１Ｌ丸底フラスコ中２−ブロモ−（エチルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン（３８．８ｇ）に、２−メチルプロパンイミドアミド塩酸塩（２６．１ｇ）および炭酸カリウム（６１．２ｇ）を添加した。次いで、懸濁液を８０℃で、窒素下で２時間攪拌した。混合物を濾過し、高真空下で可能な限り多くのＤＭＦを蒸発させた。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜３０％メタノール−ジクロロメタン勾配を使用してシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物１４．２ｇを褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋１７９、保持時間１．４分（５分実行）。
【０３３８】
中間体５７  ３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン
【化１０７】
2012512832.tif 000113
【０３３９】
周囲温度のトルエン（２０ｍＬ）中の中間体５６（８６７ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１１００ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（７８４ｍｇ）の攪拌懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液２０重量％（９ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を使用してシリカで精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物（０．８９ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３０３、保持時間２．０２分（５分実行）。
【０３４０】
中間体５８  １−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−オール
【化１０８】
2012512832.tif 000114
【０３４１】
周囲温度のメタノール（２．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）の混合物中の中間体５７（３００ｍｇ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７５．０ｍｇ）を一装入で添加した。反応物を周囲温度で、窒素雰囲気下で１時間攪拌した（不完全）。攪拌を１６時間続けた。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の間に分配した。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮して、標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３０５、３０７、保持時間１．３８分（５分実行）。
【０３４２】
中間体５９  ｛［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］オキシ｝酢酸エチル
【化１０９】
2012512832.tif 000115
【０３４３】
窒素雰囲気下、０℃の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の中間体５８（５５ｍｇ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を６０重量％の鉱物油の懸濁液として一装入で添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌した。反応物に、未希釈のブロモ酢酸エチル（０．０２６ｍＬ）を一装入で添加し、次いで、反応物を窒素雰囲気下で３０分にわたって周囲温度に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜２５％メタノール−ジクロロメタン勾配を使用してシリカで精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３９１、保持時間１．８４分（５分実行）。
【０３４４】
実施例２４  ｛［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］オキシ｝酢酸、ギ酸塩
【化１１０】
2012512832.tif 000116
【０３４５】
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の中間体５９（１２ｍｇ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を一装入で添加した。反応物を、周囲温度で１時間激しく攪拌した。反応物を濃縮した。試料を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ０．５ｍＬに溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置中窒素流下で乾燥させて、必要な生成物（６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６３、保持時間１．４８分（５分実行）。
【０３４６】
中間体６０  １，１−ジメチルエチル｛［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］オキシ｝酢酸
【化１１１】
2012512832.tif 000117
【０３４７】
窒素雰囲気下、０℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の中間体５８（３５２ｍｇ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（５５ｍｇ）を６０重量％の鉱物油の懸濁液として一装入で添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌した。反応物に、未希釈のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｍＬ）を一装入で添加し、反応物を０℃でさらに３０分間攪拌した後、１時間にわたって周囲温度に加温した。反応物を周囲温度で３時間攪拌した。６０重量％の油の懸濁液として水素化ナトリウム（５５ｍｇ）を添加し、反応物を３０分間攪拌した。反応物に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｍＬ）を一装入で添加した。反応物を水（７５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜２５％メタノール−ジクロロメタン勾配を使用してシリカで精製した。分離不十分な全生成物を含む画分を合わせて真空中で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜１００％酢酸メチル−シクロヘキサン勾配を使用してシリカで精製した。適当な画分を合わせて真空中で濃縮して、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４１９、４２１、保持時間１．００分（２分実行）。ヘプタン中の５％エタノールで溶離してＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを使用してこの物質をキラル分離し、以下の溶離の順に、２つのエナンチオマーを得た。
【０３４８】
中間体６１  （１，１−ジメチルエチル｛［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］オキシ｝酢酸（異性体１）
２１ｍｇ  ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４１９、保持時間２．０７分（５分実行）。
【０３４９】
中間体６２  （１，１−ジメチルエチル｛［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］オキシ｝酢酸（異性体２）
１４ｍｇ  ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４１９、保持時間２．０８分（５分実行）。
【０３５０】
実施例２５  ｛［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］オキシ｝酢酸ギ酸塩（異性体１）
【化１１２】
2012512832.tif 000118
【０３５１】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体６１異性体１（２１ｍｇ）の攪拌溶液に、未希釈のトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を一装入で添加した。反応物を４０℃で１８時間攪拌した。反応物を濃縮した。試料を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ０．５ｍＬに溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。溶媒をＲａｄｌｅｙｓブローダウン装置中窒素流下で乾燥させて、必要な生成物（３．２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６３、保持時間１．４７分（５分実行）。
【０３５２】
実施例２６  ｛［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］オキシ｝酢酸ギ酸塩（異性体２）
【化１１３】
2012512832.tif 000119
【０３５３】
１４ｍｇの中間体６２から実施例２５と全く同じ方法で調製した（５．５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６３、保持時間１．５１分（５分実行）。旋光性を得るには不十分な物質であることに注意。
【０３５４】
中間体６４  トリエチル［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタントリカルボキシラート
【化１１４】
2012512832.tif 000120
【０３５５】
窒素雰囲気下、無水トルエン（３ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．００ｍＬ）中の中間体５８（９９ｍｇ）およびトリエチルメタントリカルボキシラート（０．１４ｍＬ）の攪拌溶液に、トルエン（０．６５０ｍＬ）中の１Ｍトリメチルホスフィンを添加した。次いで、反応物を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１３ｍＬ）を、シリンジを通して１分間にわたって滴加した。反応物を−７８℃で、窒素雰囲気下で９０分間攪拌した後、周囲温度に加温してさらに１時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を使用してシリカで精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物（１３９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋５１９、保持時間２．１５分（５分実行）。
【０３５６】
実施例２７  ［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸アンモニア塩
【化１１５】
2012512832.tif 000121
【０３５７】
周囲温度のメタノール（６ｍＬ）中のトリエチル中間体６４（１３０ｍｇ）の攪拌溶液に、３．３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．２５ｍＬ）を一装入で添加した。反応物を１６時間加熱還流させた。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、さらに１時間加熱還流させた。反応物を真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、シリカプラグ（２ｇ）に流した。溶離液を真空中で濃縮した。試料をメタノール中に装填し、スルホン酸（ＳＣＸ）２０ｇでＳＰＥによって精製し、１：１メタノール：ジクロロメタンで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物（３０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３４７、保持時間１．５３分（５分実行）。
【０３５８】
実施例２８  ［３−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］酢酸
【化１１６】
2012512832.tif 000122
【０３５９】
中間体２０（２５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を４時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。未精製残渣を酢酸（１０．００ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、１２カラム体積にわたって、アセトニトリル／炭酸アンモニウム修飾剤を含む水の５〜８０％より大きい勾配を使用して逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して物質を得て、それを、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル水５〜８０％より大きい勾配を使用して逆相クロマトグラフィーによって再精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、標記化合物（３３ｍｇ）を得た。ＭＨ＋＝３３３、ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３３３、保持時間１．８４分（５分実行）。
【０３６０】
実施例２９  ［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩
【化１１７】
2012512832.tif 000123
【０３６１】
中間体４７（３６ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３．５２ｍｇ）を３．３Ｎ水溶液として添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌したままにした。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液で中和した。水性混合物をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、相分離装置を通して濾過し、真空中で濃縮して、粗製物を得た。水相をＳＣＸカラムに流し、メタノールで洗浄し、アンモニア／メタノールで流して生成物を得た。しかしながら、これは相当量のメチルエステルの形成をもたらした。水相および有機相の両方から得られた生成物をＭＤＡＰ（方法Ｃ）によって精製し、生成物を含む画分を排出して、１３．６ｍｇの標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３８１／３８３／３８５、保持時間２．１０分（５分系）。
【０３６２】
中間体６５  （２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−シクロヘキセン−１−イル）酢酸フェニルメチル
【化１１８】
2012512832.tif 000124
【０３６３】
ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（８１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、−１０℃でメチルＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１８．２６ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。得られた溶液を−１０℃で１５分間攪拌した。１，２−シクロヘキサンジオン（６．８４ｇ）を、メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液として反応混合物に添加した。添加中、反応物の内部温度を、送達速度の調節によって−１５℃〜−５℃に維持した。得られた暗オレンジ／褐色溶液を−１０〜−２０℃でさらに１５分間攪拌した。次いで、反応混合物を−５０℃に冷却し、ブロモ酢酸ベンジル（１２．６２ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して滴加した。混合物をこの温度で１０分間攪拌し、次いで、−７８℃で１．５時間保存した。−７９℃で、１Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を滴加することによって反応混合物をクエンチした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温した。層を分離し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、次いで真空中で減少させた。得られた固体を、シクロヘキサン中の０〜２５％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を真空中で減少させ、生成物を熱力学的エノール：動的エノール（熱力学的エノールとして記録）の１：１混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋２６１、保持時間２．５４分（５分系）。
【０３６４】
中間体６６  ［１−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸フェニルメチル
【化１１９】
2012512832.tif 000125
【０３６５】
酢酸（０．５７２ｍＬ）および酢酸アンモニウム（１５４ｍｇ）を混合し、これに、クロロホルム（１．５ｍＬ）中の中間体６５（５２１ｍｇ）、イソブチルアルデヒド（０．１９６ｍＬ）および（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．３６２ｍＬ）を添加し、一晩加熱還流させた。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当な画分を真空中で濃縮して、１７１ｍｇの標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４５２、保持時間３．５０分（５分系、高ｐＨ）。
【０３６６】
実施例３０  ［１−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸アンモニア塩
【化１２０】
2012512832.tif 000126
【０３６７】
中間体６６（１７７ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２ｍＬ、６．６０ｍＬ）を３．３Ｎ水溶液として攪拌反応混合物に添加して反応混合物とした。一晩攪拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル／水に溶解した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって、溶液をｐＨ４〜５にし、ＳＣＸカラムに装填した。水およびアセトニトリルで洗浄後、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離した。洗浄液を真空中で濃縮して、所望の生成物のアンモニウム塩を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６１、保持時間２．０１分（５分系）。
【０３６８】
中間体６７  ｛２−（１−メチルエチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝酢酸フェニルメチル
【化１２１】
2012512832.tif 000127
【０３６９】
酢酸アンモニウム（０．１５４ｇ）を酢酸（０．５７２ｍＬ）に溶解し、これに、中間体６５（０．６１５ｇ）、（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（０．３６２ｍＬ）およびイソブチルアルデヒド（０．２１６ｍＬ、２．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をクロロホルム（１．５ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流させた。混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当な画分を真空中で濃縮して２２４ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４１７、保持時間３．３３分（５分系、高ｐＨ）。
【０３７０】
実施例３１  ｛２−（１−メチルエチル）−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル｝酢酸アンモニア塩
【化１２２】
2012512832.tif 000128
【０３７１】
中間体６７（２２４ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を３．３Ｎ水溶液として攪拌反応混合物に添加した。一晩攪拌後、反応混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル／水に溶解した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって、溶液をｐＨ４〜５にし、ＳＣＸカラムに装填した。水およびアセトニトリルで洗浄後、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。洗浄液を真空中で濃縮して、所望の生成物のアンモニウム塩（８４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３２７、保持時間１．８４分（５分系）。
【０３７２】
中間体６９  ［１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸フェニルメチル
【化１２３】
2012512832.tif 000129
【０３７３】
酢酸アンモニウム（０．１５４ｇ）を酢酸（０．５７２ｍＬ）に溶解し、これに、中間体６５（０．５６０ｇ）、（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．３６２ｍＬ）およびイソブチルアルデヒド（０．１９６ｍＬ）を添加し、混合物をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流させた。混合物を真空中で減少させ、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製した。適当な画分を真空中で濃縮して、所望の位置異性体のラセミ体混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４５２、保持時間３．５０分（５分実行、高ｐＨ）。
【０３７４】
実施例３３  ［１−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸アンモニア塩
【化１２４】
2012512832.tif 000130
【０３７５】
中間体６９（１４７ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２ｍＬ）を３．３Ｎ水溶液として攪拌反応混合物に添加し、反応混合物を室温で攪拌した。一晩攪拌後、反応混合物のＬＣＭＳは、完全な出発物質の消費および所望の酸生成物の形成を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル／水に溶解した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって、溶液をｐＨ４〜５にし、ＳＣＸカラムに装填した。水およびアセトニトリルで洗浄後、生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。洗浄液を真空中で濃縮して、所望の生成物のアンモニウム塩を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６１、保持時間２．０２分（５分実行）。
【０３７６】
中間体７０  ｛［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］オキシ｝酢酸エチル
【化１２５】
2012512832.tif 000131
【０３７７】
窒素雰囲気下、０℃の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中の中間体８（３００ｍｇ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を６０重量％の鉱物油の懸濁液として一装入で添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌した。反応物に、未希釈のブロモ酢酸エチル（０．２８４ｍＬ）を一装入で添加し、次いで反応物を２０時間にわたって窒素雰囲気下で徐々に周囲温度に加温した。ＬＣＭＳ（高ｐＨ）は、所望の生成物：出発物質（１：１）の混合物を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再度抽出した。相を分離し、有機抽出物を合わせて、乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン：酢酸エチル０〜１００％勾配＋酢酸エチル：メタノール０〜２０％勾配を使用してシリカでカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮して、黄色の油である所望の生成物２２０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４３９／４４１、保持時間３．３７分（５分実行、高ｐＨ）。
【０３７８】
実施例３４  ｛［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］オキシ｝酢酸アンモニア塩
【化１２６】
2012512832.tif 000132
【０３７９】
エタノール（３ｍＬ）中の中間体７０（１１０ｍｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ＝７とした。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル：水（１：１、４ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラム（２０ｇ）を通して溶離した。カラムをアセトニトリル：水（１：１、２カラム体積）、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３（２カラム体積）で洗浄した。アンモニア画分を真空下で濃縮して、白色固体（８４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳは、２０％のメチルエステルが混入した所望の生成物を示した。ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって残渣を精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、必要な生成物（３２ｍｇ、白色固体）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４１１／４１３、保持時間２．１分（５分実行、高ｐＨ）。
【０３８０】
中間体７１  ｛［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］オキシ｝酢酸１，１−ジメチルエチル
【化１２７】
2012512832.tif 000133
【０３８１】
中間体８（５７４ｍｇ）をブロモ酢酸１，１−ジメチルエチル（０．３６０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（６５．０ｍｇ）を水（０．７８ｍＬ）に溶解し、有機相に添加した。この時点で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．７８ｍＬ）を添加し、引き続いて相間移動触媒テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸塩（１６．５５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で、窒素下で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転換を示した。相分離装置によって有機層を水層から分離した。水層を、さらにＤＣＭ（２ｍＬ）の画分で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をフロリジルに予備吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン）によって精製した。生成物がカラムから取れなかったので、カラムを２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、試料を真空中で濃縮して、純粋な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４６７、保持時間２．６２分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０３８２】
実施例３５  ｛［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］オキシ｝酢酸塩酸塩
【化１２８】
2012512832.tif 000134
【０３８３】
窒素雰囲気下で１時間、中間体７１（０．２１０ｇ）をＨＣｌ（０．８９９ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）中で攪拌した。反応物を一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物への６０％の転換を示した。反応混合物をもう一晩にわたって攪拌した。ＬＣＭＳは、生成物へのさらなる転換を示した。試料を真空中で濃縮し、次いで、２ｍＬのＡＣＮ：Ｈ２Ｏの１：１混合物に再溶解した。アミノプロピルカラムを２カラム体積のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）で洗浄し、次いで試料をカラムに装填した。カラムを３カラム体積のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）で洗浄した。生成物を３カラム体積の２Ｎ  ＨＣｌで溶離した。適当な画分を真空中で濃縮して、生成物を得た。生成物のメチルエステルのｍ／ｚを有する不純物（約１０％）が存在する。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４１０、保持時間２．１１分（５分実行、高ｐＨ）。
【０３８４】
中間体７４  ｛［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］オキシ｝酢酸１，１−ジメチルエチル（異性体１）
【化１２９】
2012512832.tif 000135
【０３８５】
中間体７２（２００ｍｇ）をブロモ酢酸１，１−ジメチルエチル（０．１２５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＯＨ（０．２２６ｍＬ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸塩（１９．２２ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、２：１の出発物質と生成物の比率を示した。次いで、ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチル（０．１２５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を、週末を通じて攪拌した。ＬＣＭＳは３：２の出発物質と生成物の比率を示した。５０ｍＬの５％クエン酸と共にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をさらにＤＣＭの画分（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて真空中で濃縮した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、３：２の出発物質と生成物の比率を示した。粗製塊は２２６ｍｇであった。ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって２０ｍｇを精製した。２．３ｍｇのエステルを単離した。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４６７、保持時間２．３４分（５分実行）。残りの混合物を処理して、酸への転換により粗製物を精製した。
【０３８６】
実施例３６  ｛［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］オキシ｝酢酸アンモニア塩（異性体１）
【化１３０】
2012512832.tif 000136
【０３８７】
中間体７４（１８０ｍｇ）をＨＣｌ（１．９３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で２．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、エステルから酸への完全な転換を示した。しかしながら、この試料中にはまだ約４０％の残留アルコールが存在していたので、試料を濃縮し、１０ｍＬのＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）に再溶解し、７０ｇＮＨ２（アミノプロピルカラム）にのせた。カラムを１０ｍＬのＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）で最初に洗浄した。カラムを（試料をカラムにのせた後で）５カラム体積のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）で洗浄した。ｐＨ＝３になるまで水で希釈したＨＣｌ２カラム体積で酸を溶離した。生成物が取れなかったので、カラムを５カラム体積の２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。画分を分析した後、生成物を５カラム体積のＡＣＮ：Ｈ２Ｏに取った。この画分を真空中で濃縮したところ、ＬＣＭＳは約９０：１０の比率の生成物および不純物を確認した。ｐＨ  ＭＤＡＰ方法Ｂによって試料を精製した。画分を真空中で濃縮し、高真空ラインで乾燥させて生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４１１、保持時間１．８２分（５分実行）。
【０３８８】
中間体７５  ｛［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］オキシ｝酢酸１，１−ジメチルエチル（異性体２）
【化１３１】
2012512832.tif 000137
【０３８９】
中間体７３（２００ｍｇ）をブロモ酢酸１，１−ジメチルエチル（１２５μＬ）に溶解した。次いで、ＮａＯＨ（２２６μＬ、５．６６ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸塩（１９．２ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、２：１の出発物質と生成物の比率を示した。次いで、ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチル（１２５μＬ）を添加した。次いで、反応混合物を、週末を通じて攪拌した。ＬＣＭＳは３：２の出発物質と生成物の比率を示した。５０ｍＬの５％クエン酸と共にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をさらにＤＣＭの画分（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて真空中で濃縮した。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、３：２の出発物質と生成物の比率を示した。粗製塊は２２０ｍｇであった。ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって２０ｍｇを精製した。２．０ｍｇのエステルを単離した。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４６７、保持時間２．３０分（５分実行）。物質の残部を未精製で次のステップに使用した。
【０３９０】
実施例３７  ｛［３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄ］イミダゾール−４−イル］オキシ｝酢酸アンモニア塩（異性体２）
【化１３２】
2012512832.tif 000138
【０３９１】
中間体７５（１８０ｍｇ）を２Ｍ  ＨＣｌ（３８５１μＬ）中で２．５時間攪拌した。試料を濃縮したところ、ＬＣＭＳはエステルから酸への完全な転換を示した。まだアルコールの不純物が存在していた。試料を１０ｍＬのＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解し、５０ｇＮＨ２（アミノプロピルカラム）にのせた。カラムを１０ｍＬのＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）で最初に洗浄した。カラムを（試料をカラムにのせた後で）３カラム体積のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）で洗浄した。ｐＨ＝３になるまで水で希釈したＨＣｌ２カラム体積で酸を溶離した。試料を濃縮したところ、約２０％の不純物を示した。試料をＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）でｔｉｔｕｒａｔｅした。不純物は除去されなかった。カラムを５カラム体積の２Ｎ  ＨＣｌで洗浄したが、生成物は溶離しなかった。生成物は、３カラム体積のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ洗浄液およびＨＣｌによる２カラム体積の洗浄液中に見られた。これらの画分を真空中で濃縮した。ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって試料を精製した。適当な画分を真空中で濃縮して生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４１１、保持時間１．８２分（５分実行）。
【０３９２】
中間体７６  ２−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］エタノール−ボラン錯体
【化１３３】
2012512832.tif 000139
【０３９３】
実施例１５（２ｇ）を窒素下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中で攪拌し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２．１８７ｍＬ）を、シリンジを通して滴加した。いったん添加が完了したら、反応混合物を室温に加温して一晩攪拌した。この後のＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。
【０３９４】
反応混合物を２０ｍＬの水でクエンチし、次いで食塩水（２５０ｍＬ）とエーテル（２５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水相をさらに一部のエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮して、１．７２ｇの粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカ、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサン）によって精製して、所望のアルコール（１．１１ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３３３／３３５、保持時間１．９５分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｄ６）δ１．２２〜１．３０（ｍ、７Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．９（ｍ、７Ｈ）、２．２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｑ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、３Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）。
【０３９５】
ＮＭＲおよびＬＣＭＳは所望のアルコールと一致しているが、ＬＣＭＳは質量イオン３８６／３８８とともにｐＨ依存性二次ピークを示し、このピークの積分は高ｐＨで増加していることに気づいた。１Ｈ  ＮＭＲが、２ｐｐｍの周囲に広いピークを含んでいることにも気づいた。これらの現象は、イミダゾールが（イミダゾール）Ｎ−ＢＨ３ボラン錯体として存在しており、酸に緩衝されたＬＣＭＳにおけるこの錯体の部分的崩壊から生じる（Ｍ＋アセトニトリル＋ＢＨ３−Ｈ）＋に対応する二次ピークの分子イオン３８６／３８８およびそのｐＨ依存性ためである。
【０３９６】
中間体７７  ２−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタンスルホン酸−ボラン錯体
【化１３４】
2012512832.tif 000140
【０３９７】
窒素下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中の中間体７６（８３０ｍｇ）の攪拌溶液を、トリエチルアミン（０．５０１ｍＬ）で処理し、次いで約０℃に冷却した（氷浴）。メタンスルホニルクロリド（０．２２２ｍＬ）を、シリンジを通して添加し、次いで冷却浴を取り除いて２時間攪拌した。溶液を塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中の０〜２５％メタノール）によって精製した。適当な画分を合わせて濃縮して、標記化合物３６８ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ−ＢＨ２）−４１１／４１３、保持時間２．１８分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０３９８】
中間体７８  ３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパンニトリル
【化１３５】
2012512832.tif 000141
【０３９９】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍＬ）中の中間体７７（２２５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、シアン化ナトリウム（７８ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空中で蒸発させた。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）を通して精製して、１１１．４ｍｇの生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３４２／３４４、保持時間２．１１分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。ボラン錯体は、反応条件下で部分的に解離したように見え、遊離のイミダゾールおよびボラン錯体はクロマトグラフィーによって分離可能であった。しかしながら、この場合、収率を最大化するため、遊離のイミダゾールおよびボラン−イミダゾール錯体を含む画分を合わせて、最終生成物を約６０（遊離イミダゾール）：４０（ボラン錯体）の２種の混合物として得た。ボラン錯体は、明らかな二次ピークを有し、ＬＣＭＳでも明白であった。保持時間３．２７分、（Ｍ＋ＢＨ２＋アセトニトリル）＋３９５／３９７。
【０４００】
実施例３８  ３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン酸
【化１３６】
2012512832.tif 000142
【０４０１】
メタノール（３．５ｍＬ）および水酸化カリウム（１０Ｍ水溶液）（０．７４９ｍＬ）中の中間体７８（１２８ｍｇ、２バッチ）の溶液を一晩加熱還流させた。１８時間後のＬＣＭＳは、酸への約２０％の転換を示した。さらに水酸化カリウム（１０Ｍ水溶液）（０．７４９ｍＬ）を反応混合物に添加し、さらに３６時間加熱したままにした。この後のＬＣＭＳは、酸生成物への完全な転換を示した。ＨＣｌ水溶液（４．８５ｍＬ）を反応混合物に添加してＫＯＨを中和した。ＥｔＯＡｃを使用して反応混合物から生成物を抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空中で濃縮して、生成物８８ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６１、保持時間２．０２分（５分実行、ＴＦＡ修飾剤）。
【０４０２】
中間体７９  ３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン酸フェニルメチル
【化１３７】
2012512832.tif 000143
【０４０３】
０℃のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中の実施例３８（７８ｍｇ）の攪拌懸濁液に、ベンジルアルコール（０．０４５ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．７５ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．５ｍｇ）を順次添加した。反応物を０℃で、窒素雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応物を周囲温度にし、５日間攪拌した。この後のＬＣＭＳ分析は、出発物質から生成物への約６０％の転換を示した。そのため、さらにベンジルアルコール（０．０４５ｍＬ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．５ｍｇ）の画分と共に、さらにジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌したままにした。さらに５時間攪拌した後のＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分配した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中で濃縮して粗製物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。適当な画分を合わせて真空中で濃縮して、生成物（４８．６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４５１／４５３、保持時間２．６６分（５分系、ＴＦＡ緩衝液）。生成物を、エタノール／ヘプタンで溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムで分取キラルＨＰＬＣによって分析した。溶離する第２異性体を処理して実施例３９を得た。
【０４０４】
実施例３９  ３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン酸アンモニア塩（異性体２）
【化１３８】
2012512832.tif 000144
【０４０５】
３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］プロパン酸フェニルメチル（キラルＨＰＬＣからの第２異性体、１８ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。３．３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で攪拌したままにした。１８時間攪拌後、反応混合物のＬＣＭＳは、完全な出発物質の消費および所望の酸生成物の形成を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、アセトニトリル／水に溶解した。得られた溶液をｐＨ５〜６に酸性化し、２０ｇＳＣＸカラムに装填した。カラムを２カラム体積のアセトニトリル／水で洗浄し、次いでエタノール中の１０％アンモニアで溶離した。塩基性洗浄液を真空中で濃縮して、所望の生成物をアンモニア塩（１０．１ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３６１／３６３、保持時間１．８７分（５分系、ＴＦＡ修飾剤）。
【０４０６】
中間体８０  ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン
【化１３９】
2012512832.tif 000145
【０４０７】
中間体５６（第１の別途調製）（８８．８３ｇ、前の複数の実験の生成物）に、トルエン（２０００ｍＬ）、引き続いて、４−（ブロモメチル）−１，２−ジクロロベンゼン（１３２ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（８０ｇ）、次いで水酸化ナトリウム（１０９６ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を室温で攪拌し、激しく攪拌して相を混合した。温度を５分にわたって５℃上げた。１．５時間後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチルでよく抽出して、水相を５０℃にした。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離するＤＣＭに装填した。適当な画分を蒸発させ、ここからクリーム状固体、２バッチ１１４．８ｇおよび１６．２２ｇの標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３３７、３３９、保持時間０．９６分（２分実行）。
【０４０８】
中間体８１  １−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−オール
【化１４０】
2012512832.tif 000146
【０４０９】
メタノール（１０００ｍＬ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０００ｍＬ）中の窒素下の中間体８０（１３１．０２ｇ、２バッチの組み合わせ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２９．４ｇ）を１０分にわたって少しずつ分けてゆっくり添加し、混合物を室温で、窒素下で攪拌した。温度は１９℃から２３℃に上がった。２０〜３０分間は気体発生がまだ目に見えており、温度は４０分にわたって２６℃に上がった。１時間２０分後、温度はまだ上昇しており、２６．２℃となった。２．５時間後、水を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルと水の間に分配し（抽出前、クエンチするために混合物にもっと多くの時間を与えるべきであった−抽出中、気体発生が見られた）、水層を酢酸エチルでよく抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。これにより、白色固体の標記化合物１３３．３ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３３９、３４１、保持時間０．７６分（２分実行）。
【０４１０】
中間体８２  トリエチル［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタントリカルボキシラート
【化１４１】
2012512832.tif 000147
【０４１１】
窒素雰囲気下、トルエン（１０００ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０００ｍＬ）中の中間体８１（６５．４ｇ）の攪拌溶液に、トリエチルメタントリカルボキシラート（８３ｍＬ）、引き続いてトリメチルホスフィン（３９．７ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を−７８℃に冷却し（槽温度、内部−６４℃）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７７ｍＬ）を２０分にわたって滴下漏斗を通して滴加した。滴加の最後には、内部温度は−６０℃の高さになった。黄色になった（ＤＩＡＤはオレンジ色であった）。次いで、反応物を−７８℃（内部は−７１℃まで）で、窒素雰囲気下で攪拌した。冷えている時は反応が非常に遅いようなので、２０分後に冷却浴を除去し、黄色溶液を室温まで加温した。５０分後、内部温度は−３０℃であった。２．２５時間後、溶媒を蒸発させた後、単にＴＨＦの多くを除去するために分配し、残渣をジクロロメタンと水の間に分配して水層をジクロロメタンでよく抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。この２．５ｇを５ｍＬの１：１シクロヘキサン：エーテル中で攪拌し、０．５ｇの白色固体を得た。この０．８ｇを５ｍＬのシクロヘキサン中で攪拌し、０．３２ｇの白色固体を得て、これをＮＭＲによって確かめたところ、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、４：１のＤＩＡＤ不純物：生成物を示した。粗製物および上記固体試料の全てを６００ｍＬのシクロヘキサンと共によく攪拌し、濾過した。これにより白色固体１３０ｇを得て、ＮＭＲは積分により４．８：１のＤＩＡＤ不純物：生成物を示したので、計算により、不純物は８３ｇ、生成物は４７ｇとなった。濾液を蒸発させて９７．６ｇの黄色油を得た。これを前の実験からの残渣と合わせて、ＤＣＭに装填し、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカカートリッジ）によって精製した。画分をｔｌｃによって確認した−ＤＩＡＤ不純物はより速く流れ、ヨウ素下で目に見える。適当な画分を合わせて溶媒を除去した。これにより、白色固体の標記化合物４６．３ｇ（２反応から）を得た。ＬＣ／ＭＳ  保持時間１．０７分（２分実行）。粗製物を濾過した上記固体を、前の実験およびこの実験からの混合した画分と合わせ、蒸発させて白色固体１８６ｇを得た。これをＤＣＭに溶解し、シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルで溶離し、勾配を３０％で止めてＤＩＡＤ不純物が溶離するためにより多くの時間を与えるカラムクロマトグラフィー（シリカカートリッジ）によって精製した。画分をｔｌｃによって確認し、適当な画分を合わせた。これにより、白色固体の標記化合物７０．９２ｇ（２反応から）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋５５３、５５５、保持時間１．０９分（２分実行）。
【０４１２】
中間体８３  トリエチル［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタントリカルボキシラート
【化１４２】
2012512832.tif 000148
【０４１３】
ヘプタン中のエタノールで溶離する、キラルクロマトグラフィーを使用して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムで中間体８２のいくつかの合わせたバッチを精製した。これにより９０．４２ｇの所望の異性体を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋５５３、５５５、保持時間１．１分（２分実行）。
【０４１４】
実施例４０  ［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸
【化１４３】
2012512832.tif 000149
【０４１５】
エタノール（１２００ｍＬ）中のトリエチル中間体８３（８８．５ｇ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３２０ｍＬ）を添加した。全出発物質を溶解するのに５分かかり、得られた溶液を８０℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱したところ、混合物は反応が進行するにつれて雲様になり、固体が沈殿した。反応を続けた。純粋な生成物を確保するためには、この第一段階を可能な限りきれいに進めることが重要である。３．５時間後、反応混合物をわずかに冷却し、次いで真空中で濃縮した。残渣を氷酢酸（３６６ｍＬ）で処理し、次いで１２０℃で加熱した。１．７５時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、一晩高真空下においた。この固体を熱水に溶解しようと試みた−最初は６５℃で３３０ｍＬ使用し（推奨する最大値＝９６０ｍＬ）、この場合は、エバポレーターで回転させて実質的に全ての固体を溶解した。次いで、溶液がより雲様になり始めたので、室温に冷却して、次いで氷浴中で２時間（便宜上）、回転させた。固体を吸引濾過によって回収し、氷冷の水で洗浄し、吸引乾燥し、次いで高真空下４０℃で一晩乾燥させた。これにより白色結晶固体（２３．１５ｇ）を得た。洗浄に余分な水を使用したところ濾液中により多くの固体が沈殿した。濾液を再濾過したが、全物質が乳濁液として通過した。そのため、さらなる水を添加し（最初に意図した９５０ｍＬまで）、混合物を攪拌して固体を形成させた。固体を吸引濾過によって回収し、水で洗浄し、吸引乾燥し、高真空下４０℃で一晩乾燥させた。これにより、粉末に砕かれた白色のもろい固体２９．０６ｇを得た。両バッチは異なるように見えるが同じ主要な不純物を有しているので、両者を合わせて、４：１のエーテル：酢酸エチルの混合物（４００ｍＬエーテル、１００ｍＬＥｔＯＡｃ）中で１．７５時間、ゆっくり攪拌して、混合し、塊の粉砕を促進した。固体を吸引濾過によって回収したところ、エチルエステルを含むことが分かった。固体（５１ｇ）をメタノール（４００ｍＬ）に懸濁し、これに１Ｍ  ＮａＯＨ（６７０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、溶液を蒸発させてメタノールを除去したところ、そうしている間に雲様になった。懸濁液を２Ｍ  ＨＣｌで処理してｐＨ５としたところ、物質はこの時溶解しなかったが、固体の外観は変化した。固体を氷浴中で１時間攪拌し、確実に乳濁液が存在せずｐＨが安定するようにし、次いで吸引濾過によって回収し、氷冷の水で洗浄し、吸引乾燥し、次いで高真空下４０℃で一晩乾燥させた。これにより白色固体の標記化合物４９．７２ｇを得た。［α］Ｄ＝−１２．８°（２２℃、１：１エタノール：ＤＣＭ）。キラル分析：エナンチオマーの比率＝９９．６５：０．３４すなわち９９．３％ｅｅ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．０２（ｄ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、１．６０〜１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｐｅｎｔ．、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、１２．１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０４１６】
この化合物の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
【０４１７】
この化合物のＤＳＣサーモグラムを図３に示す。
【０４１８】
実施例４０（第１の別途調製）  ［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸
【化１４４】
2012512832.tif 000150
【０４１９】
中間体８６（８００ｇ、１．０ｅｑ、１．０ｗｔ）を、４０℃で無水テトラヒドロフラン（２．３２Ｌ、２．９ｖｏｌ）に溶解した。溶液を２０℃に冷却した。ヘプタン（１．６Ｌ、２ｖｏｌ）を第２容器に装入し、引き続いてトリエチルメタントリカルボキシラート（７１２ｇ、０．８９ｗｔ、１．３ｅｑ）を装入した。トルエン（０．０８Ｌ，０．１ｖｏｌ）でラインをすすいだ後、混合物を２０℃で攪拌し、トルエン中の１Ｍトリメチルホスフィン溶液（３Ｌ、３．７５ｖｏｌ、１．２７ｅｑ）を１５分にわたって添加した。トルエン（０．０８Ｌ，０．１ｖｏｌ）でラインをすすいだ後、混合物を−１０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５２８ｇ、０．６６ｗｔ、１．１ｅｑ、０．６４ｖｏｌ）を１５分にわたって０℃未満で添加した。トルエン（０．０４Ｌ，０．０５ｖｏｌ）でラインをすすいだ後、混合物を−１５℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−オールの溶液を−１５℃で１時間にわたって添加した。テトラヒドロフラン（０．２Ｌ、０．２５ｖｏｌ）でラインをすすいだ後、反応混合物を−１５℃で１時間３０分間攪拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣによって調べた。反応は完了した。激しく攪拌して混合物を０℃に加温した。５％ｗ／ｗ次亜塩素酸ナトリウム水溶液（３．２Ｌ、４ｖｏｌ）を２５℃未満で１５分にわたって添加し、混合物をさらに３０分間攪拌した。水相を分離し、有機相を水（２．４Ｌ、３ｖｏｌ）で洗浄した。有機相を常圧蒸留によって３．２Ｌ／４ｖｏｌに濃縮した。ヘプタン（８Ｌ，１０ｖｏｌ）を添加し、溶媒組成をＮＭＲによって確認した。ヘプタンとトルエンの比率が予想よりも低かったので、さらにヘプタン（１．６Ｌ，２ｖｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に冷却し、トリエチル［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタントリカルボキシラート（トリエステル中間体のラセミ体）とビス（１−メチルエチル）１，２−ヒドラジンジカルボキシラート（ジイソプロピルアゾジカルボキシラート還元不純物）の混合物を接種した。スラリーを６０℃で１時間保存し、２時間にわたって２０℃に冷却して、この温度で１４時間攪拌した。固体（トリエチル［１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタントリカルボキシラートと１，２−ヒドラジンジカルボキシラートの混合物）を吸引濾過によって回収し、ヘプタン（２×１．６Ｌ、２×２ｖｏｌ）で洗浄して捨てた。トリエチル［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタントリカルボキシラート（中間体８３）を含む濾液およびヘプタン洗浄液を合わせて、清潔な容器に戻し、常圧蒸留によって８Ｌ／１０ｖｏｌに濃縮した。メタノール（１．６Ｌ，２ｖｏｌ）を添加し、混合物を２５��で５分間激しく攪拌した。二相性混合物は生じなかったのでさらにヘプタン（１．６Ｌ、２ｖｏｌ）を添加した。下のメタノール相を分離し、ヘプタン相を、２５℃で激しく攪拌することによってさらにメタノール（１．６Ｌ、２ｖｏｌ）で洗浄した。相を分離し、合わせたメタノール相を容器に戻した。１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２Ｌ、１．５ｖｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加温し、この温度で１時間１５分間攪拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣによって調べた。反応は完了した。水（５．６Ｌ、７ｖｏｌ）を添加し、混合物を常圧蒸留によって８Ｌ／１０ｖｏｌに濃縮した。混合物を２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．８Ｌ、６ｖｏｌ）を添加し、有機相を分離して捨てた。水相を清潔な容器に戻し、６０℃に加温した。水（８Ｌ，１０ｖｏｌ）を装入した。氷酢酸（６Ｌ，７．５ｖｏｌ）を６０℃で２時間にわたって装入した。混合物を１６時間９５℃に加温し、反応が完了したことをＨＰＬＣによって調べた。反応は完了した。混合物を８０℃に冷却した。８０℃で３０分にわたって１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４Ｌ、５ｖｏｌ）を混合物に添加してｐＨを３〜４．４に調整した。この添加中に結晶化が起こった。スラリーを７５℃で１時間保存し、２時間にわたって２０℃に冷却して、この温度で１時間攪拌した。固体を吸引濾過によって回収し、水（２×３．２Ｌ、２×４ｖｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３．２Ｌ、２×４ｖｏｌ）で洗浄し、真空中、５０℃で２４時間乾燥させた。得られた［（７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸の収量は、３４６ｇで、理論収率の３８％、４３％のｗ／ｗ収率であった。
【０４２０】
この化合物の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
【０４２１】
この化合物のＤＳＣサーモグラムを図４に示す。
【０４２２】
中間体８４  ２−（１−メチルエチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン、塩酸塩
【化１４５】
2012512832.tif 000151
【０４２３】
３−（エチルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン（１０００ｇ、１．０ｅｑ、１．０ｗｔ）を０℃でアセトニトリル（５Ｌ、５ｖｏｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２９５ｇ、１．０２ｅｑ、１．２９５ｗｔ）を４等分して１時間にわたって５℃未満で添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、２０℃に加温して、この温度でさらに１５分間攪拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣによって調べた。反応は完了した。２−メチルプロパンイミドアミド（９８１ｇ、１．１ｅｑ、０．９８ｗｔ）を添加し、混合物を２０℃で５分間攪拌した。無水炭酸ナトリウム（１１３４ｇ、１．５ｅｑ、１．１３４ｗｔ）を容器に装入し、内容物を６５℃に加温し、さらに２時間攪拌して、反応が完了したことをＨＰＬＣによって調べた。反応は完了した。水（７Ｌ、７ｖｏｌ）を６０℃で添加し、内容物をさらに１５分間攪拌した。２−メチルテトラヒドロフラン（７Ｌ、７ｖｏｌ）を５０℃で添加した。懸濁液を２５℃に冷却し、濾過して、無機固体を２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｌ、２ｖｏｌ）で洗浄した。二相を５分間攪拌し、沈降させて分離した。水相を２−メチルテトラヒドロフラン（５Ｌ、５ｖｏｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を常圧蒸留によって５Ｌ／５ｖｏｌに濃縮した。トルエン（１０Ｌ、１０ｖｏｌ）を添加し、混合物を常圧蒸留によって５Ｌ／５ｖｏｌに濃縮し、６０℃に冷却した。プロパン−２−オール中の５〜６Ｍ塩酸（２Ｌ、１．３ｅｑ、２ｖｏｌ）を６０℃で３５分にわたって添加した。添加の終わりに向かって結晶化が観察された。スラリーを６０℃で１時間保存し、４時間にわたって０℃に冷却して、この温度で１０時間４５分間攪拌した。固体を吸引濾過によって回収し、冷却した（５℃）トルエン／プロパン−２−オール（２×２．５Ｌ、２：１ｖ／ｖ、２×２．５ｖｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２．５Ｌ、２×２．５ｖｏｌ）で洗浄し、真空中５０℃で５時間乾燥させた。得られた標記化合物の収量は８８７ｇであったが、これは１３．２％ｗ／ｗコハク酸および４．２％ｗ／ｗ無機物を含んでいた。そのため、修正した収量は７３６ｇで、理論収率の４８％、７４％のｗ／ｗ収率であった。
【０４２４】
中間体８５  ３−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン塩酸塩
【化１４６】
2012512832.tif 000152
【０４２５】
トルエン（９．５Ｌ、９．５ｖｏｌ）中の中間体８４（１０００ｇ、１．０ｅｑ、１．０ｗｔ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３００ｇ、０．２ｅｑ、０．３ｗｔ）の混合物に、３，４−ジクロロベンジルブロミド（０．７１Ｌ、１．０５ｅｑ、０．７１ｖｏｌ）を添加し、引き続いてトルエン（０．５Ｌ，０．５ｖｏｌ）でラインをすすいだ。５Ｍ水酸化ナトリウム（５Ｌ、５．３６ｅｑ、５ｖｏｌ）を添加し、二相性混合物を２０℃で４時間３０分間激しく攪拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣによって調べた。３時間３０分で反応は完了した。混合物を沈降させ、分離した。水相をトルエン（５Ｌ、５ｖｏｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を水（２×２Ｌ、２×２ｖｏｌ）で洗浄し、常圧蒸留によって３．４Ｌ／３．４ｖｏｌに濃縮した。混合物を３０分にわたって２０℃に冷却し、プロパン−２−オール（１０Ｌ、１０ｖｏｌ）で希釈した。プロパン−２−オール中の５〜６Ｍ塩酸（１．４Ｌ、１．５ｅｑ、１．４０ｖｏｌ）を５５℃で１０分にわたって添加した。溶液を６０℃で２０分間攪拌し、標記化合物のサンプル（０．４ｇ、０．０００４ｗｔ）を接種した。スラリーを６０℃で３０分間保存し、３時間１５分にわたって３℃に冷却して、この温度で１時間３０分間攪拌した。固体を吸引濾過によって回収し、冷却した（５℃）プロパン−２−オール／トルエン（６Ｌ、５：１ｖ／ｖ、６ｖｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５Ｌ、２×５ｖｏｌ）で洗浄し、真空中４０℃で１６時間３０分間乾燥させた。得られた標記化合物の収量は１４９７ｇで、理論収率の８６％、１５０％のｗ／ｗ収率であった。
【０４２６】
中間体８６  （７Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−オール
【化１４７】
2012512832.tif 000153
【０４２７】
中間体８５（９００ｇ、１．０ｅｑ、１．０ｗｔ）を２０℃でテトラヒドロフラン（３．６Ｌ、４ｖｏｌ）中の（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１９８ｇ、０．３ｅｑ、０．２２ｗｔ）の溶液に装入し、引き続いてテトラヒドロフラン（０．９Ｌ、１ｖｏｌ）でラインをすすいだ。懸濁液を０℃に冷却し、冷却した（０℃）テトラヒドロフラン中の１Ｍボラン溶液（４．８２Ｌ、２ｅｑ、５．３５ｖｏｌ）を３℃未満で１時間３５分にわたって添加した。完全な溶解が観察されたら混合物を０℃で１時間２０分間攪拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣによって調べた。反応は完了した。混合物を、冷却した（０℃）メタノール（３．６Ｌ、４ｖｏｌ）中に５℃未満で４０分にわたって添加し、引き続いてメタノール（０．９Ｌ、１ｖｏｌ）でラインをすすいだ。混合物を２０℃に加温し、この温度で１時間１５分間攪拌したところ、発泡が止んだ。水（２．７Ｌ，３ｖｏｌ）を添加し、引き続いて５Ｍ塩酸水溶液（０．９Ｌ、１ｖｏｌ）を１０℃未満で１０分にわたって添加した。混合物を２０℃に加温し、この温度で１時間攪拌したところ、発泡が止んだ。混合物に、４８％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（０．９９Ｌ、１．１ｖｏｌ）を３０℃未満で１５分にわたって添加し、混合物を２０℃で１０分間激しく攪拌した。塩基性水相を分離した。有機相を、酢酸イソプロピル（３．６Ｌ、４ｖｏｌ）で希釈し、水（２．７Ｌ、３ｖｏｌ）で洗浄した。水相を分離し、有機相を２５℃で減圧（１００〜２００ｍｂａｒ）蒸留によって３．６Ｌ／４ｖｏｌに濃縮した。混合物に、酢酸イソプロピル（５．４Ｌ、６ｖｏｌ）、引き続いて水（６Ｌ、６．７ｖｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１０分間激しく攪拌した。水相を分離し、有機相をロータリーエバポレーターで減圧蒸留によって濃縮した。固体を４０℃で１時間、ロータリーエバポレーターでヘプタン（９Ｌ、１０ｖｏｌ）中にスラリー化し、この温度で１６時間攪拌した。固体を吸引濾過によって回収し、ヘプタン（２×０．９Ｌ、２×１ｖｏｌ）で洗浄し、真空中４０℃で２３時間３０分間乾燥させた。得られた標記化合物の収量は７３９ｇで、理論収率の９０％、８２％のｗ／ｗ収率であった。
【０４２８】
中間体８７  ３−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン
【化１４８】
2012512832.tif 000154
【０４２９】
トルエン（１２０ｍＬ）中の中間体３６（第２の別途調製）（５．４ｇ）に、１−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゼン（９．００ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（４．８８ｇ）、次いで５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６６．７ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を室温で攪拌し、１．５時間激しく攪拌して相を混合した。混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。褐色固体を濾過した。２相を分離し、水層を酢酸エチルでよく抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、蒸発させた。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物６．６５ｇを褐色油として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３９５、保持時間２．８８分（５分実行）。
【０４３０】
中間体８８  １−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−オール
【化１４９】
2012512832.tif 000155
【０４３１】
窒素下２５０ｍＬ丸底フラスコ中、メタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の中間体８７（６．６５ｇ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２７６ｇ）を３回に分けて添加し（発泡）、混合物を室温で、窒素下で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルでよく抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、濾過し、蒸発させて、標記化合物６．６ｇを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３９７、保持時間２．６１分（５分実行）。
【０４３２】
中間体８９  トリエチル［１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタントリカルボキシラート
【化１５０】
2012512832.tif 000156
【０４３３】
不活性窒素雰囲気下、室温で攪拌したトルエン（５０ｍＬ）およびメチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の中間体８８（６．６ｇ）およびトリエチルメタントリカルボキシラート（７．０６ｍＬ）の懸濁液に、トリメチルホスフィン（３．４５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６．５６ｍＬ）を、シリンジを通して滴加し、反応物を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温に加温して、Ｎ２雰囲気下で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空下で濃縮した。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物１１．１ｇを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋６１１、保持時間３．５７分（５分実行）。
【０４３４】
実施例４１  ［１−［（４−ヨードフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸  酢酸塩
【化１５１】
2012512832.tif 000157
【０４３５】
エタノール（１５０ｍＬ）中の中間体８９（１１．１ｇ）の攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６．４ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で、窒素下で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、氷酢酸（４１．６ｍＬ、７２７ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で、窒素下で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。白色固体をエーテル（５００ｍＬ）中に５分間懸濁し攪拌した。白色固体を真空下で濾別した。固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を４５分間還流させた。白色固体を真空下で熱濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を白色固体（６．８ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４３９、保持時間１．９０分（５分実行）。
【０４３６】
中間体９０  ３−［（３−ヨードフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オン
【化１５２】
2012512832.tif 000158
【０４３７】
１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼン（９．７６ｇ）を、トルエン（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（５Ｍ、水溶液）（４６．５ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムブロミド（４．４１ｇ）、中間体５６（第２の別途調製）（４．８８ｇ）および１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼン（９．７６ｇ）の攪拌溶液に添加した。確実に２相の混合物にするために、室温で２．７５時間、反応混合物を激しく攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の間に分配し、水層をさらにＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮して、１６．８４ｇの粗製物を褐色油として得た。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物５．８ｇを黄色油として得て、これを凝固した。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３９４、保持時間２．８５分（５分実行）。
【０４３８】
中間体９１  １−［（３−ヨードフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−オール
【化１５３】
2012512832.tif 000159
【０４３９】
ＮａＢＨ４（１．６７０ｇ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中の中間体９０（５．８ｇ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物（５．７ｇ）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋３９７、保持時間２．５４分（５分実行）。
【０４４０】
中間体９２  トリエチル［１−［（３−ヨードフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］メタントリカルボキシラート
【化１５４】
2012512832.tif 000160
【０４４１】
窒素下、トルエン（５０ｍＬ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の中間体９１（５．７ｇ）の攪拌溶液に、トリエチルメタントリカルボキシラート（６．１４ｍＬ）、引き続いてトリメチルホスフィン（２．５４ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＩＡＤ（５．６８ｍＬ）を１２分にわたって滴加した。反応混合物を−７８℃で、窒素下でさらに４０分間攪拌し続けた。次いで、反応混合物を室温に加温し、窒素下でさらに２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。相を分離し、水層をさらにＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮して、１９．８ｇの粗製物をオレンジ色の油として得た。試料をジクロロメタン中に装填し、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を使用してカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。適当な画分を合わせて真空中で蒸発させて、必要な生成物７．６７ｇを灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋６１１、保持時間３．５４分（５分実行）。
【０４４２】
実施例４２  ［１−［（３−ヨードフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル］酢酸  酢酸塩
【化１５５】
2012512832.tif 000161
【０４４３】
メタノール（１５０ｍＬ）中の中間体９２（７．６７ｇ）の攪拌溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．１ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で、窒素下で１７時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、氷酢酸（２８．８ｍＬ）に溶解し、８０℃で、窒素下で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮してオレンジ色の油状固体を得た。これをエーテルに懸濁し、１５分間よく攪拌し、次いで真空下で濾過した。この濾過から得られた白色固体を酢酸エチルに懸濁し、８０℃で１．５時間よく攪拌し、次いで真空下で濾過して、３５０ｍｇの所望の生成物を灰白色固体として得た。最初の濾過から得られた濾液のＬＣＭＳは、所望の生成物がエチルエステルとして存在していることを示したので、メタノール（５ｍＬ）中の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を２日間そのままにした。次いで、この試料を１：１メタノール：ＤＭＳＯ中に装填し、５〜５０％アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配およびさらに８０％アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配を使用して、逆相（Ｃ１８）のカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、真空中で蒸発させ、前に得られた生成物に添加して、必要な生成物２．９８ｇを灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＨ＋４３９、保持時間１．９０分（５分実行）。
【０４４４】
生物学的実験
実験準備
本明細書においては以下の略語を使用する。
【０４４５】
Ａｓｙｍ  ｍａｘ−曲線当てはめからの漸近線最大値
ＣＨＯ−チャイニーズハムスター卵巣細胞
ＤＭＥＭ−ダルベッコ変法イーグル培地−細胞用培地
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＣ８０−最大応答の８０％を引き出すのに有効な濃度
ＦＡＣ−最終アッセイ濃度
ＦＣＳ−ウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＩＢＭＸ−３−イソブチル−１−メチルキサンチン
ＫＯＨ−水酸化カリウム
Ｐｒｅｐ  ＬＮＢ  Ｒｅｆ−準備実験ノート参照
ＰＧＤ２−プロスタグランジンＤ２
ｐＸＣ５０−濃度／効果曲線の中間点の負の対数
ＴＲ−ＦＲＥＴ−ＬＡＮＣＥ（商標）−時間分解蛍光測定。ＬＡＮＣＥ（商標）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社のＦＲＥＴ試薬の商品名である。
【０４４６】
Ｖｉｅｗｌｕｘ（商標）−画像読取装置（Ｗａｌｌａｃ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）である。
【０４４７】
細胞産生
プロスタノイドＤＰ１受容体を安定に発現しているＣＨＯ  Ｋ１細胞を、３７℃、９５％：５％空気：ＣＯ２中で、５％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、４００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２中培養液に維持した。培養液からの採取後、細胞を２５０ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、氷冷の透析ＦＣＳに再懸濁した。いったん細胞が単一な懸濁液になったら、それらを等体積の氷冷８０％透析ＦＣＳ：２０％ＤＭＳＯ（数時間前に予備混合し、冷却した）とゆっくり混合した。次いで、細胞を９６ウェルブロック（４℃に予備冷却した）内の１ｍＬチューブに等分した。いったん密封したら、チューブを速度調節冷凍装置中で凍結させた。次いで、凍結細胞を長期間の保管のために−１４０℃の冷凍装置へ移した。
【０４４８】
実験プロトコル
ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＬＡＮＣＥ（商標）アッセイ：プロスタノイドＤＰ１を使用したｃＡＭＰの測定
キットの説明書どおりＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰアッセイキットを使用して、化合物の効力を測定した。手短に言えば、ＤＰ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞を３７℃で解凍し、ＰＢＳで希釈し、１０００ＲＰＭで５分間遠心分離した。次いで、細胞を刺激緩衝液（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）（０．０１％ＢＳＡ、５００μＭ  ＦＡＣ  ＩＢＭＸ、ＫＯＨでｐＨ７．４に調整した５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ）に再懸濁した（２００万細胞／ｍＬ）。
【０４４９】
手短に言えば、細胞を、０．１μＬの試験化合物を含む低体積白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルプレートアッセイプレートに添加した（５μＬの添加で１００００細胞／ウェル）。室温で１５分間インキュベートした後、決定されたＥＣ８０濃度の２倍のＰＧＤ２を含む５μＬの抗体溶液（Ａｌｅｘｉａ  ｆｌｕｏｒ６４７を含む刺激緩衝液）を添加した。プレートを室温でさらに３０分間インキュベートし、次いで、検出混合物を添加した（キット成分：１０μＬ／ウェルで検出緩衝液（ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ）、ユーロピウムＷ８０４４−標識ストレプトアビジンおよびビオチンｃＡＭＰ）。プレートを覆い、室温で１時間インキュベートした後、ＴＲ−ＦＲＥＴ標識設定を使用してＶｉｅｗｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｉｍａｇｅｒで読み取った。
【０４５０】
薬剤および原料
全化合物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、４倍希釈ステップを使用して１００％ＤＭＳＯ中に調製して、１１点濃度−応答曲線を作成した。希釈液をアッセイプレートに移し、全アッセイについて１％で、プレート間でＤＭＳＯ濃度が一定となることを保証した。
【０４５１】
データ分析
全データは、各々のプレートの１６の高い値の対照および１６の低い値の対照ウェルの平均に対して正規化した。次いで、以下の形式の４つのパラメータ曲線あてはめを適用した。
【数１】
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【０４５２】
式中、ａは最小値、ｂは傾き、ｃはＸＣ５０、ｄは最大値である。データは、実験中の試験の数の標準偏差（ＳＤ）で平均ｐＸＣ５０（モル濃度ＸＣ５０の負のｌｏｇ１０）として表される。
【０４５３】
結果
例示した化合物の全ては、ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＬＡＮＣＥ（商標）アッセイ：プロスタノイドＤＰ１受容体を使用して試験し、６．０を超えるｐＫｉ値を有することが分かった。
【０４５４】
実施例１〜７、９〜１１、１４、１５、１７〜２０、２２〜２４、２６〜２９、３１〜３７および４０の化合物は７．０以上のｐＫｉ値を有していた。
【０４５５】
実施例１、３、４、６、９、１０、１５、１７、１９、２０、２６、２９、３２、３４、３７および４０の化合物は８．０以上のｐＫｉ値を有していた。
【０４５６】
実施例４０の化合物は約８．６のｐＫｉ値を有していた。実施例４０の化合物の塩形態（実施例２０）は、約８．７のｐＫｉ値を有していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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