(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載された物理化学的データを特徴とする２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールの結晶形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶フォームＡである化合物Ｉ：
【化１】
2012511005.tif 000008
の結晶形。
【請求項２】
以下の約７.３０、９.０９、１１.０８、１１.４７、１２.３４、及び１４.６７°（２θ）のリストから選ばれるＸ線回折パターンにおいて少なくとも２つの有意なピークを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の約７.３０、９.０９、１１.０８、１１.４７、１２.３４、及び１４.６７°（２θ）のリストから選ばれるＸ線回折パターンにおいて少なくとも３つの有意なピークを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
約７.３０、９.０９、１１.０８、１１.４７、１２.３４、及び１４.６７°（２θ）にＸ線回折の有意なピークを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
結晶フォームＢである化合物Ｉの結晶形。
【請求項６】
以下の約７.５０、８.４５、１２.４６、１３.１１、１５.０３、１６.９０、及び１７.７８°（２θ）のリストから選ばれるＸ線回折パターンにおいて、少なくとも２つの有意なピークを示す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
以下の７.５０、８.４５、１２.４６、１３.１１、１５.０３、１６.９０、及び１７.７８°（２θ）のリストから選ばれるＸ線回折パターンにおいて少なくとも３つの有意なピークを示す、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
約７.５０、８.４５、１２.４６、１３.１１、１５.０３、１６.９０、及び１７.７８°（２θ）にＸ線回折の有意なピークを示す、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
フォームＣである化合物Ｉの結晶形。
【請求項１０】
以下の約６.５８、７.３５、８.２３、９.０１、１１.８７、及び１３.１２°（２θ）のリストから選ばれるＸ線回折パターンにおいて少なくとも２つの有意なピークを示す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の約６.５８、７.３５、８.２３、９.０１、１１.８７、及び１３.１２°（２θ）のリストから選ばれるＸ線回折パターンにおいて少なくとも３つの有意なピークを示す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
約６.５８、７.３５、８.２３、９.０１、１１.８７、及び１３.１２°（２θ）にＸ線回折の有意なピークを示す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１、請求項５又は請求項９に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に含む薬学的組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする患者に、有効量の請求項１、請求項５又は請求項９に記載の化合物を投与することを含む、患者における関節の炎症の治療方法。
【請求項１５】
治療を必要とする患者に、有効量の請求項１、請求項５又は請求項９に記載の化合物を投与することを含む、患者における関節リウマチの治療方法。
【請求項１６】
治療を必要とする患者に、有効量の請求項１、請求項５又は請求項９に記載の化合物をメトトレキセートと組み合わせて投与することを含む、患者における関節の炎症の治療方法。
【請求項１７】
治療を必要とする患者に、有効量の請求項１、請求項５又は請求項９に記載の化合物をメトトレキセートと組み合わせて投与することを含む、患者における関節リウマチの治療方法。
【請求項１８】
治療を必要とする患者に、有効量の請求項１、請求項５又は請求項９に記載の化合物を投与することを含む、患者における腫瘍の治療方法。
【請求項１９】
治療を必要とする患者に、有効量の請求項１、請求項５又は請求項９に記載の化合物を投与することを含む、患者におけるマントル細胞リンパ腫の治療方法。
【請求項２０】
治療を必要とする患者に、有効量の請求項１、請求項５又は請求項９に記載の化合物を投与することを含む、患者における血管新生の阻害方法。
【請求項２１】
化合物Ｉ
【化２】
2012511005.tif 000009
をｎ−プロパノールから結晶化させて実質的に図１のＸＲＰＤパターンを有する結晶形を得ることを含む、フォームＡの製造方法。
【請求項２２】
化合物Ｉをｎ−プロパノールから結晶化させて実質的に図４のフォームＢのＸＲＰＤパターンを有する結晶形を得ることを含む、フォームＢの製造方法。
【請求項２３】
化合物Ｉをメチルテトラヒドロフランから結晶化させて実質的に図７のＸＲＰＤパターンを有する結晶形を得ることを含む、フォームＣの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたアザインドールの新規形態、その製造、これらの化合物を含む薬学的組成物、及びプロテインキナーゼの阻害によって調節することができる疾患状態の治療におけるその薬学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｉ：
【化１】
2012511005.tif 000002
及びこの化合物の合成は、特許文献１に記載されている。また、この化合物は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールの名称によっても知られている。この化合物は、プロテインキナーゼ、そして特にＳｙｋ又は脾臓チロシンキナーゼの阻害に有用である。また、化合物は、関節炎及び黄斑変性のような疾患を治療する薬剤として有用である。
【０００３】
さて、化合物Ｉは、新規な結晶形で存在することが発見され、これは薬学的組成物を製造する際に使用するために特に適している。これらの形態は、有効であり経済的かつ再現可能な方法によって製造することができ、特に大規模な製造に適している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願第ＷＯ２００８／０３３７９８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、化合物Ｉ：
【化２】
2012511005.tif 000003
の特定の形態に関する。この形態は、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、メチルテトラヒドロフラン、ＴＢＭＥ、メタノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、トルエン、アミルアルコール、ｔ−アミルアルコール及びギ酸エチルを含むが、これらに制限されない溶媒から得ることができる。また、この結晶形は、昇華によっても得られる。この結晶形は、ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターン、ＤＳＣ（示差走査熱量測定法）挙動、融点、及びラマン分光法のような特異的な性質によって特徴付けられる。これらの性質を以下に示す。また、本発明は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールのフォームＡ、フォームＢ又はフォームＣを含む薬学的組成物、及び患者におけるＳｙｋに関連する生理学的状態を治療又は予防するための化合物Ｉのこれらの結晶形の使用方法に関する。
【０００６】
また、本発明は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールの結晶形Ａ、Ｂ、及びＣ並びにフォームＡ、Ｂ、及びＣの製造方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明の結晶性２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＡのＸ線粉末回折図である。
【図２】本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＡのラマンスペクトルである。
【図３】本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＡの示差走査熱量測定法のサーモグラムである。
【図４】本発明の結晶性２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＢのＸ線粉末回折図である。
【図５】本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＢのラマンスペクトルである。
【図６】本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＢの示差走査熱量測定法−熱重量分析のサーモグラムである。
【図７】本発明の結晶性２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＣのＸ線粉末回折図である。
【図８】本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＣのラマンスペクトルである。
【図９】本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＣの示差走査熱量測定法−熱重量分析のサーモグラムである。
【図１０】本発明の結晶性２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＡ（下部）、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＢ（中間部）、及び２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＣ（上部）のＸ線粉末回折図のオーバーレイである。
【図１１】本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＡ（上部）、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＢ（中間部）、及び２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＣ（下部）ＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムのオーバーレイである。
【０００８】
略語
上に用いたように、そして本発明の説明を通じて、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解される：
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ｎ−ＰｒＯＨ        １−プロパノール
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
２−メチルＴＨＦ    ２−メチル−テトラヒドロフラン
【０００９】
発明の詳述
化合物Ｉの合成は、国際特許出願ＷＯ２００８／０３３７９８に記載されている。本発明は、結晶形における式（Ｉ）の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールの製造方法を提供し、前記方法は、高められた温度下で又は周囲温度で接触させ、適切な溶媒中又は溶媒の混合物中に溶解し、そして沈殿した固形物を例えば濾過又は溶媒の除去によって単離する工程を含む。
【００１０】
本発明の一態様において、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ａとして本明細書に記載された２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールの結晶形は、７.３０、９.０９、１１.０８、１１.４７、１２.３４、及び１４.６７ °（２θ）（degrees 2-theta）付近にピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００１１】
本発明の別の特定の態様は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ａの製造方法である。結晶形Ａにおける２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを得るには、メタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、トルエン、アミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、及び水を含むが、これらに制限されない適切な溶媒中又は溶媒の混合物中に２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを溶解し、そして沈殿した固形物を、例えば濾過又は真空乾燥による溶媒の除去によって単離する。
【００１２】
本発明の別の態様において、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｂとして本明細書に記載された２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールの結晶形は、７.５０、８.４５、１２.４６、１３.１１、１５.０３、１６.９０、及び１７.７８°（２θ）付近にピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００１３】
本発明の別の特定の態様は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｂの製造方法である。結晶形Ｂにおける２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを得るには、メタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、トルエン、アミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、及び水を含むが、これらに制限されない適切な溶媒中又は溶媒の混合物中に２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを溶解し、そして沈殿した固形物を、例えば濾過又は真空乾燥による溶媒の除去によって単離する。
【００１４】
本発明の別の特定の態様、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールのフォームＢの製造方法は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ａを約１８０℃より上に加熱することにより昇華させることを含む。
【００１５】
本発明の別の特定の態様、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールのフォームＢの製造方法は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｃを約１８０℃より上に加熱することによって昇華させることを含む。
【００１６】
本発明の別の態様において、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｃとして本明細書に記載された２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールの結晶形は、６.５８、７.３５、８.２３、９.０１、１１.８７、および１３.１２°（２θ）付近にピークを含むＸ線回折パターンを示す。
【００１７】
本発明の別の特定の態様は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｃの製造方法である。結晶形Ｃにおける２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを得るには、２メチルＴＨＦ、ＴＢＭＥ、及びギ酸エチルを含むが、これらに制限されない適切な溶媒中又は溶媒の混合物中に２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを溶解し、そして沈殿した固形物を、例えば濾過又は真空乾燥による溶媒の除去によって単離する。
【００１８】
２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールは、有用な薬理活性を示し、従って、薬学的組成物中に組み込んで、ある種の医学的障害にかかっている患者の治療に使用することができる。
【００１９】
２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールは、文献に記載された、そして国際特許出願ＷＯ２００８／０３３７９８に記載された試験によればキナーゼ触媒活性を阻害又は阻止し、その試験結果は、ヒト及び他の哺乳動物における薬理活性と相関関係があると考えられる。従って、さらなるの実施態様において、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤（例えばＳｙｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲ又はオーロラ２（Aurora2））の投与によって改善することができる状態にかかっているか、又はかかりやすい患者の治療に使用するための、本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール及び本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを含む組成物を提供する。例えば、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールは、炎症性疾患、例えば喘息：炎症性皮膚病（例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、湿疹、壊死性及び皮膚血管炎、水疱性疾患）；アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎；関節炎、関節リウマチ並びにリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎及び骨関節炎のような他の関節炎の状態を含む関節の炎症の治療に有用である。また、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、膀胱三角炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化症、再狭窄、心筋炎、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病及び他の移植片関連の拒絶イベント、癌及び腫瘍（例えば結腸直腸、前立腺、乳房、甲状腺、結腸及び肺の癌）、急性黄斑変性、並びに炎症性腸疾患の治療にも有用である。さらに、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールは、腫瘍血管新生阻害剤として有用である。そして、さらに、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールは、腫瘍細胞を調節する薬剤として有用である。
【００２０】
本発明の治療方法の特別な実施態様は、関節の炎症を治療することである。
【００２１】
本発明の治療方法の特別な実施態様は、関節リウマチを治療することである。
【００２２】
本発明の治療方法の特別な実施態様は、癌、腫瘍及び他の増殖性障害を治療することである。
【００２３】
本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、液性腫瘍を含む癌を治療することである。
【００２４】
本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、マントル細胞リンパ腫を治療することである。
【００２５】
乾癬
本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、ＡＭＤ、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、などを治療することである。
【００２６】
本発明の治療方法のさらに別の特別な実施態様は、血管形成の阻害により障害を治療することである。
【００２７】
そこで本発明のさらなる特徴によれば、プロテインキナーゼ阻害剤の投与によって改善することができる状態（例えばＳｙｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲ又はオーロラ２）、例えば先に記載された状態にかかっているか、又はかかりやすいヒト又は動物患者の治療方法であって、本発明のフォームＡ又は本発明のフォームＡを含む組成物の有効量を患者に投与することを含む前記方法が提供される。「有効量」とは、Ｓｙｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲ又はオーロラ２のようなプロテインキナーゼの触媒活性を阻害し、それにより所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００２８】
本明細書における治療への言及は、確認された状態の治療だけでなく予防的な治療を含むことを理解すべきである。
【００２９】
また、本発明は、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と会合して２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールを含む薬学的組成物をその範囲内に含む。
【００３０】
本発明の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールは、いずれかの適切な手段で投与することができる。実際には、本発明の化合物は、一般に非経口的に、局所的に、直腸内に、経口的に又は吸入によって；特に経口経路によって又は吸入によって投与することができる。
【００３１】
本発明による組成物は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる佐剤又は賦形剤を用いて慣用の方法に従って製造することができる。佐剤には、とりわけ、希釈剤、無菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性液剤又は懸濁剤、注射溶液、エリキシル剤又はシロップ剤の形態をとることができ、そして薬学的に許容しうる製剤を得るために甘味剤、香味料、着色剤、又は安定剤を含む群から選ばれる１つ又はそれ以上の薬剤を含むことができる。ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の含量は、一般に活性化合物の溶解度及び化学的性質、特定の投与方式並びに薬務において遵守すべき規定に従って決定される。例えば、賦形剤、例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及び崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクと組み合わせたある種の複合シリケートは、錠剤の製造に使用することができる。カプセルを製造するには、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを用いることが好都合である。水性懸濁剤を用いる場合、それは、乳化剤又は懸濁を促進する薬剤を含むことができる。また、希釈剤、例えばショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はそれらの混合物を使用してもよい。
【００３２】
非経口投与では、植物油、例えばゴマ油、ラッカセイ油若しくはオリーブ油、又は水性有機溶液、例えば水及びプロピレングリコール、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、並びに薬学的に許容しうる塩の無菌水溶液中の本発明による生成物の乳剤、懸濁剤又は液剤が使用される。本発明による生成物の塩の溶液は、特に筋肉内又は皮下注射による投与に有用である。また、純粋な蒸留水中の塩の溶液を含む水溶液は、そのｐＨが適切に調整され、注意深く緩衝化され、グルコース又は塩化ナトリウムの十分な量で等張性になっており、そして加熱、照射又は精密濾過によって滅菌されているという条件で、静脈内投与に使用することができる。
【００３３】
局所投与では、本発明の化合物を含むゲル（水又はアルコールベースの）、乳剤又は軟膏剤を使用することができる。また、経皮的な障壁を通して化合物の制御放出を可能にするパッチに適用するため、本発明の化合物をゲル又はマトリックス基剤中に組み込むことができる。
【００３４】
吸入による投与では、本発明の化合物をネブライザー若しくは懸濁液若しくは溶液エアロゾルにおける使用に適した担体中に溶解若しくは懸濁するか、又は乾燥粉末吸入器における使用に適した固体担体上へ吸収若しくは吸着させることができる。
【００３５】
直腸投与のための固形組成物には、知られている方法に従って処方され、少なくとも１つの本発明の化合物を含む坐剤が含まれる。
【００３６】
局所的眼送達
局所投与に適した組成物は、当分野で知られている（例えば、米国特許出願第２００５／００５９６３９号参照）。種々の実施態様において、本発明の方法における用途を有する化合物の組成物は、溶液中、懸濁液中、又は両方において化合物を含む液体を含むことができる。本明細書に使用されるように、液体組成物には、ゲルが含まれる。好ましくは、液体組成物は水性である。別法として、組成物は軟膏の形態をとることができる。好ましい実施態様において、組成物は、その場でゲル化可能な水性組成物、より好ましくはその場でゲル化可能な水溶液である。このような組成物は、眼又は眼の外の涙液と接触してゲル化を促進するのに有効な濃度でゲル化剤を含むことができる。本発明の水性組成物は、眼科学的に適合しうるｐＨ及び浸透圧を有する。
【００３７】
本発明の方法における用途を有する化合物の局所適用（眼への滴下）は、ほとんどの全身性の副作用を回避することが可能であるが、有効性のためには、化合物が適当な受容体部位に到達する十分なレベルで角膜を横断して能動的に運ばれることが不可欠である。
【００３８】
典型的に、本発明の方法における用途を有する化合物の投与は、慣用の薬学的担体（例えばカルボポール）を用いて軟膏（例えばワセリン）又はゲルを製造し、そしてゲル組成物を局所的に投与することを含む。組成物中の化合物の量は、点眼組成物について約５質量％〜約０.２５質量％、好ましくは約０.５質量％〜約２.０質量％であるべきである。重要な点は、用量の量でないが、単純には、黄斑変性の治療、予防又は改善に有効であるが、眼の刺激又は副作用を生じるほど強くはない量であることである。一般に、本明細書に明記された範囲内の量は、十分である。さらに、当業者は、常用の実験技術を用いて適切な範囲を容易に決定することができる。
【００３９】
点眼組成物用の担体は、ｐＨ約４〜約８に緩衝化された等張性の眼治療担体であることができ、そして典型的には、慣用の湿潤剤及び抗菌剤を少量含む。好ましいｐＨは、約６.８〜約７.８の範囲内であり、そして等張性にするために十分な塩化ナトリウム又は同等のものを含む。含まれる抗菌剤は、組成物の約０.００４％（Ｗ／Ｖ）〜約０.０２％（Ｗ／Ｖ）の範囲内であってもよい。
【００４０】
本発明の方法における用途を有する化合物は、眼に送達するための種々の眼科用ゲル製剤に組み込むことができる。無菌眼軟膏製剤を形成するためには、化合物を、適切なビヒクル、例えば鉱油、液体ラノリン、又は白色ワセリン中で保存剤と混合してもよい。無菌眼科用ゲル製剤は、本発明の方法において用途を有する化合物を類似の眼科用薬剤について公開された処方書に従ってカルボポール−９４０（B. F. Goodrich Companyから入手可能なカルボキシビニルポリマー）と組み合わせて製造した親水性基剤中に懸濁することによって製造することができる。また、保存剤及び等張化剤を組み込むこともできる。
【００４１】
また、本発明の方法における用途を有する化合物のテノン下（sub-tenon）送達は、黄斑変性の治療、予防又は改善に使用することができる。このような送達の特定の例は、米国特許第６，４１３，２４５号に記載されており、それはヒトの眼に薬物製剤を送達するための方法及び器具を記載している。方法は、眼の縁に対して後方の地点でテノン嚢より下、強膜より上に器具を挿入し、そして薬物製剤を注射して強膜の外表面に薬物デポ（drug depot）を形成する工程を含む。器具には、遠位部分、近位部分、及び遠位部分と近位部分とを隔てる湾曲部分を有するカニューレが含まれる。遠位部分は、眼球の曲率半径と実質的に等しい曲率半径を有する。湾曲部分における遠位部分の接線は、近位部分に関して約５６度を超えない角度で配置されている。当業者に知られている他のテノン下（sub-tenon）送達方法及び器具は、本明細書において容易に適用される。
【００４２】
硝子体内送達
組成物は、テノン下投与（硝子体内とは異なる）のために本発明の方法における用途を有する化合物を含む眼科用デポ製剤を含むことができる。化合物を含む微小粒子を、生体適合性の薬学的に許容しうるポリマー又は脂質カプセル化剤中に埋め込むことができる。デポ製剤は、延長された一定期間にわたって全ての又は実質的に全ての化合物を放出するように適応させることができる。ポリマー又は脂質マトリックスは、存在する場合、全ての又は実質的に全ての化合物が放出された後、投与部位から運ばれるために十分に分解するよう適応させることができる。デポ製剤は、薬学的に許容しうるポリマー及び溶解された又は分散された活性薬剤を含む液体製剤であることができる。注射すると、ポリマーは、例えば、ゲル化（gelifying）又は沈殿形成によって注射部位でデポを形成する。組成物は、眼と眼瞼の間又は結膜嚢中のような眼中の適切な場所に挿入することができる固形物品（solid article）を含むことができ、ここで物品は化合物を放出する。このようなやり方で眼中に植込むのに適した固形物品は、一般にポリマーを含み、そして生体内分解性又は生体内非分解性であることができる。
【００４３】
本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは、変化してもよく、適切な用量が得られるような比率を構成することが必要である。いくつかの単位剤形は、ほぼ同時に投与してもよいことは明らかである。使用する用量は、医師によって決定され、そして所望の治療効果、投与経路及び治療期間、及び患者の状態に左右される。成人では、用量は、一般に吸入により１日当たり約０.００１〜約５０、好ましくは０.００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与により１日当たり約０.０１〜約１００、好ましくは０.１〜７０、さらに特定すると０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そして静脈内投与により１日当たり約０.００１〜約１０、好ましくは０.０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。それぞれ具体的な場合、用量は、治療する被験者に特有な要因、例えば年齢、体重、全身の健康状態及び薬剤生成物の有効性に影響を与えうる他の特徴に従って決定される。
【００４４】
本発明による化合物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与することができる。何人かの患者では、より高い又はより低い用量に対して急激に反応することがあり、かなり少ない維持用量が適していることが見出されることもある。他の患者については、それぞれ特定の患者の生理学的要求に従って１日当たり１〜４用量の割合で長期治療することが必要となりうる。一般に、活性生成物は、１日当たり１〜４回経口投与してもよい。当然、何人かの患者については、１日当たり１又は２用量を超えずに処方することが必要である。本発明の化合物の合成は、国際特許出願第ＷＯ２００８／０３３７９８号に記載されている。
【００４５】
実施例１：
結晶性２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＡの製造
ｎ−プロパノール（１６Ｌ）中の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール（１.００２ｋｇ）を、９３℃±３℃に加熱することによって溶解した。容器中の真溶液は、溶液線より上の容器壁において沈殿しないようにしなければならない。ジャケット温度を溶液温度に等しいか又はそれより低く維持して容器壁における沈殿を最小限にした。溶液温度を基準にして３０℃／時の速度で冷却ランプを開始した。フォームＡを製造するには１２℃／時と６０℃／時の間の冷却速度で十分であった。フォームＡを得るには、６５℃と７２℃の間で沈殿の開始が起こるはずである（濃度及び冷却速度によって調節する）。沈殿が生じた後、同じ速度を用いて、冷却ランプをバッチ温度調節からジャケット温度調節に切り替えた。０℃に到達したら、温度を少なくとも１時間維持した後、濾過によって沈殿を集め、予め冷却したｎ−プロパノール（１Ｌ）で洗浄し、そして窒素パージして真空下、７０℃で乾燥させて結晶性固形物として２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＡを得た（収率８８７.９ｇ，８８.６％）。
【００４６】
実施例２
結晶性２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールのフォームＢの製造
ｎ−プロパノール（２.６７Ｌ）中の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール（２００ｇ）を、６０℃／時で８５℃に加熱することによって溶解し、６℃／時で９４℃にさらに加熱した。溶媒線より上で固形物の沈殿を最小限にするため、溶液温度をジャケット温度の近くに保った。容器中の真溶液が溶液線より上の容器壁において沈殿しないようにした。３段階冷却ランプ、１.６３℃／時の速度で９４℃から６８℃まで、１２℃／時の速度で６８℃から５０℃まで、そして２５℃／時で５０℃から０℃までを開始した。フォームＢを得るには沈殿の開始が８２℃より上で起こらなければならない（濃度及び冷却速度によって調節する）。０℃に到達したら、温度を少なくとも１時間維持した後、濾過により沈殿を集め、予め冷却したｎ−プロパノール（２００ｍＬ）で洗浄し、そして窒素パージして真空下、７０℃で乾燥させて結晶性固形物として２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＢを得た（収率１６９.６ｇ，８４.８％）。
【００４７】
実施例５
結晶性２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＣの製造
メチルテトラヒドロフラン（１.３ｍＬ）中の２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール（５２.５ｍｇ）を８０℃に加熱することによって溶解した。１２℃／時の速度で８０℃から２０℃まで冷却ランプを開始した。フォームＣを得るには、沈殿の開始は２４℃で起こらなければならない。２０℃に到達したら、温度を少なくとも１時間維持した後、濾過により沈殿を集め、そして真空下で乾燥させて結晶性固形物として２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＣを得た。
【００４８】
以下の分析方法によって本発明の化合物を分析した。
【００４９】
Ｘ線粉末回折法
Ｘ線粉末回折法は、パラフォーカシングBragg-Brentano（θ−２−θ）−型ジオメトリー（parafocusing Bragg-Brentano (theta-two-theta)-type geometry）を用いてSiemens-Bruker D5000回折計において実施した。本発明の化合物を、粉末として（５１０）結晶学的配向性に従って切断された単結晶シリコンウエハー上に付着させた。銅の対陰極管（４５ｋＶ／４０ｍＡ）から放出される銅のＫ−アルファ放射線（１.５４０５６オングストローム）を、Ｃｕ Ｋ−ベータ放射線と共にＸ線源として使用し、反射ビームモノクロメーターを用いてフィルタ処理した。検出にはシンチレーションカウンターを用いた。０.６ｍｍの発散スリット、０.６ｍｍの散乱防止スリット、０.１ｍｍのモノクロメータースリット、及び０.６ｍｍの検出器スリットを使用した。回折パターンは、以下の条件を用いて得た：角度２θにおいて少なくとも２.０〜３０.０°スキャン，ステップ当たり１.０秒の計数時間，０.０２°のステップサイズ、記載した場合を除いて周囲条件の圧力、温度、及び相対湿度下。周囲温度より上は、０.０３〜０.０６℃／秒の線形速度でサンプルを加熱することによって達成した。
【００５０】
ＸＲＰＤスペクトル（図１）から、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＡが結晶性であることを確認した。
【００５１】
ＸＲＰＤパターンに基づいて、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｂ（図４）は、フォームＡと比較して独特なＸＲＰＤパターンを有する。
【００５２】
図７は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形ＣのＸＲＰＤパターンである。データは、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールフォームＡ及びフォームＢ結晶形の結晶構造と比較してフォームＣの結晶構造が独特であることを示している。
【００５３】
図１０は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ａ、フォームＢ及びフォームＣについてＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。
【００５４】
当業者は、ピークの位置がサンプルの高さにおける違いによってわずかに影響を受けるにちがいないことを理解する。従って本明細書に記載されたピーク位置は、プラス又はマイナス（＋／−）０.１５°（２θ）の変動がある。相対強度は、結晶のサイズ及び形態に応じて変化することがある。
【００５５】
表１は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンについての特徴的ピーク位置、面間隔ｄ（d-spacings）及び相対強度を記載している。
【００５６】
【表１】
2012511005.tif 000004
【００５７】
特に、７.３０、９.０９、１１.０８、１１.４７、１２.３４、及び１４.６７（°（２θ）＋／−０.１５°で表した）のピークは、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ａの特徴である。
【００５８】
表２は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンについての特徴的ピークの位置、面間隔ｄ及び相対強度を記載している。
【００５９】
【表２】
2012511005.tif 000005
【００６０】
特に、７.５０、８.４５、１２.４６、１３.１１、１５.０３、１６.９０、及び１７.７８（°（２θ）＋／−０.１５°で表した）のピークは、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｂの特徴である。
【００６１】
表３は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折パターンについての特徴的ピークの位置、面間隔ｄ及び相対強度を記載する。
【００６２】
【表３】
2012511005.tif 000006
【００６３】
特に、６.５８、７.３５、８.２３、９.０１、１１.８７、及び１３.１２
（°（２θ）＋／−０.１５°で表した）のピークは、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｃの特徴である。
【００６４】
ラマン分光法
ラマン分光法は、オリンパスＢＸ４１ラマン顕微鏡を備えたJY Horiba LabRAMラマン分光光度計を用いて実施した。サンプル粉末を分析用の標準ガラス顕微鏡スライド上に置いた。ラマンスペクトルは、７８４.８６ｎｍのレーザー（Topica photonics Xtra波長安定化レーザー源）及び回折格子６００の分光光度計を用いて得た。２００ｃｍ-1から１８００ｃｍ-1まで４００ｃｍ-1の増分で物質を走査した。ラマンスペクトルデータは、５秒間、各４００ｃｍ-1増分で、１５回入手した。
【００６５】
ラマンスペクトル（図２）は、結晶性２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オールのフォームＡの代表例である。
【００６６】
ラマンスペクトルに基づいて、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｂ（図５）は、フォームＡと比較して独特なラマンスペクトルを有する。
【００６７】
ラマンスペクトルに基づいて、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ｃ（図８）は、フォームＡ及びフォームＢと比較して独特なラマンスペクトルを有する。
【００６８】
表４は、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール結晶形Ａ、フォームＢ及びフォームＣのラマンスペクトルについて特徴的ピークの位置を記載している。
【００６９】
【表４】
2012511005.tif 000007
【００７０】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
本発明の化合物の熱分析は、乾燥窒素雰囲気（５０ｍＬ／分）下でTA Instruments Model Q-1000示差走査熱量測定器を用いて実施した。ＤＳＣ温度及び熱流は、インジウム標準を用いて較正した。化合物粉末をアルミニウムパン（TA Instrumentsパーツ番号９００７９３.９０１）へ移した。サーモグラムは、１０℃／分の線形加熱速度で入手した。
【００７１】
ジフマレート（difumarate）フォームＡ（図３）についての熱分析は、約１８３℃で始まる幅広い吸熱を示し、それはフォームＡのフォームＢへの昇華である。フォームＡの昇華により生じた、その場で製造されたフォームＢ相は、これらの条件下で、約２１４℃で融解した。
【００７２】
図６は、フォームＢの温度プロフィールのオーバーレイである。フォームＢのＤＳＣは、結晶相の融解が約２１４℃で始まることを示している。
【００７３】
図９は、フォームＣの温度プロフィールのオーバーレイである。フォームＣのＤＳＣは、結晶相の融解が約２１３℃で始まることを示している。
【００７４】
図１１は、フォームＡ、フォームＢ及びフォームＣ、ＤＳＣサーモグラムのオーバーレイである。
【図１】
2012511005.tif 000010
【図２】
2012511005.tif 000011
【図３】
2012511005.tif 000012
【図４】
2012511005.tif 000013
【図５】
2012511005.tif 000014
【図６】
2012511005.tif 000015
【図７】
2012511005.tif 000016
【図８】
2012511005.tif 000017
【図９】
2012511005.tif 000018
【図１０】
2012511005.tif 000019
【図１１】
2012511005.tif 000020
【国際調査報告】
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