(57)【要約】  置換フェニルアラニンベースの化合物（例えば式Ｉの化合物）を調製するための中間体及び合成プロセスが開示される。2012506427.tif 000093【選択図】なし
2012506427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ（ａ）：
【化１】
2012506427.tif 000063
の化合物を調製する方法であって、該式Ｉ（ａ）の化合物の形成に十分な条件下で式ＩＩ：
【化２】
2012506427.tif 000064
の化合物を式ＩＩＩ：
【化３】
2012506427.tif 000065
（式Ｉ（ａ）、式ＩＩ及び式ＩＩＩ中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ６であり、
Ｙ１はハロゲン又は擬ハロゲンであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは隣接する必要に応じて置換されたフェニル部分と結合した炭素原子であり、その他のものは各々独立してＣＲ７又はＮであり、
Ｐ１はＲ１又は保護基であり、
Ｐ２は保護基であり、
Ｐ３はＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＮＨＲ９又は保護基であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は、水素、シアノ、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
Ｒ４は、水素、シアノ、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
Ｒ５は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ６は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
Ｒ７は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ８は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ９は各々独立して、水素、保護基、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ１０は各々独立して、水素、保護基、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｎは１〜４である）
の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項２】
Ｐ３がＯＲ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｚ１がＣＲ７である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ７がＮＲ９Ｒ１０である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ９が水素である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１０が水素である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｚ２がＮである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｚ３が、隣接する必要に応じて置換されたフェニル部分と結合した炭素原子である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｚ４がＣＲ７である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ７が水素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＸがＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４が必要に応じて置換されたアルキルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４が−ＣＦ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ａが必要に応じて置換されたビフェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記式ＩＩの化合物が式ＩＩ（ａ）：
【化４】
2012506427.tif 000066
（式中、
Ｒ１１は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ１２は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは１〜４である）
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記式ＩＩ（ａ）の化合物が式ＩＩ（ｂ）：
【化５】
2012506427.tif 000067
の化合物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式ＩＩ（ｂ）の化合物を、酢酸エチルを含む溶液から結晶化する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩ（ａ）：
【化６】
2012506427.tif 000068
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記式ＩＩＩ（ａ）の化合物が式ＩＩＩ（ｂ）：
【化７】
2012506427.tif 000069
の化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記式ＩＩの化合物の形成に十分な条件下で式ＩＶ：
【化８】
2012506427.tif 000070
の化合物を式Ｖ：
【化９】
2012506427.tif 000071
（式ＩＶ及び式Ｖ中、
Ａ１は必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、
Ａ２は必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、
Ｙ２はハロゲン又は擬ハロゲンであり、
Ｒは各々独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、又は該Ｒが結合している酸素原子と共に環式ジオキサボロランをもたらす）
の化合物と接触させることにより前記式ＩＩの化合物を調製する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
Ａ１が必要に応じて置換されたフェニルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ａ１がアニソールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ａ２が必要に応じて置換されたフェニルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
Ａ２がフェニルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ３が水素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ４が必要に応じて置換されたアルキルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ４が−ＣＦ３である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＸがＯである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記式ＩＶの化合物が式ＩＶ（ａ）：
【化１０】
2012506427.tif 000072
（式中、Ｒ１１は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍは１〜５である）
の化合物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
前記式ＩＶ（ａ）の化合物が式ＩＶ（ｂ）：
【化１１】
2012506427.tif 000073
の化合物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記式Ｖの化合物が式Ｖ（ａ）：
【化１２】
2012506427.tif 000074
（式中、Ｒ１２は各々独立して、水素、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、又は必要に応じて置換されたアルキルであり、ｐは１〜４である）
の化合物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
前記式Ｖ（ａ）の化合物が式Ｖ（ｂ）：
【化１３】
2012506427.tif 000075
の化合物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記式ＩＩＩ（ａ）の化合物の形成に十分な条件下で式ＶＩ：
【化１４】
2012506427.tif 000076
の化合物を式ＶＩＩ：
【化１５】
2012506427.tif 000077
（式ＶＩ及び式ＶＩＩ中、Ｙ３はハロゲン又は擬ハロゲンであり、Ｒ’は各々独立して、水素、若しくは必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、又は該Ｒ’が結合している酸素原子と共に環式ジオキサボロランをもたらす）
の化合物と接触させることにより前記式ＩＩＩの化合物を調製する、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
ｎが１である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ５が水素である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
Ｚ１がＣＲ７である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ７がＮＲ９Ｒ１０である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ９が水素である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１０が水素である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｚ２がＮである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
Ｚ３が、隣接する必要に応じて置換されたフェニル部分と結合した炭素原子である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
Ｚ４がＣＲ７である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ７が水素である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記式ＶＩの化合物が式ＶＩ（ａ）：
【化１６】
2012506427.tif 000078
の化合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
前記式ＶＩ（ａ）の化合物が式ＶＩ（ｂ）：
【化１７】
2012506427.tif 000079
の化合物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記式ＶＩ（ａ）の化合物が式ＶＩ（ｃ）：
【化１８】
2012506427.tif 000080
の化合物である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記式ＶＩＩの化合物が式ＶＩＩ（ａ）：
【化１９】
2012506427.tif 000081
の化合物である、請求項３７に記載の方法。
【請求項５２】
前記式ＶＩＩ（ａ）の化合物が式ＶＩＩ（ｂ）：
【化２０】
2012506427.tif 000082
の化合物である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記式Ｉ（ａ）の化合物を脱保護して式Ｉ：
【化２１】
2012506427.tif 000083
の化合物を得ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記式Ｉの化合物が式Ｉ（ｂ）：
【化２２】
2012506427.tif 000084
（式中、
Ｒ１１は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ１２は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは１〜４である）
の化合物である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記式Ｉ（ｂ）の化合物が式Ｉ（ｃ）：
【化２３】
2012506427.tif 000085
の化合物である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記式Ｉ（ｃ）の化合物が式Ｉ（ｄ）：
【化２４】
2012506427.tif 000086
の化合物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記式Ｉ（ｄ）の化合物が式Ｉ（ｅ）：
【化２５】
2012506427.tif 000087
の化合物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
Ｙ１がＣｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項５９】
保護基が各々独立してアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３（ここで、Ｒ１３は各々独立してアルキル、アリール−アルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−アルコキシである）である、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
Ｙ２がＢｒである、請求項２４に記載の方法。
【請求項６１】
両方のＲが水素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項６２】
両方のＲが、該Ｒが結合している酸素原子と共に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルをもたらす、請求項２４に記載の方法。
【請求項６３】
前記式ＩＩの化合物の形成に十分な条件が、遷移金属触媒、塩基、及び溶媒、又は水との溶媒の混合物を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項６４】
Ｙ３がＣｌである、請求項３７に記載の方法。
【請求項６５】
両方のＲ’が水素である、請求項３７に記載の方法。
【請求項６６】
両方のＲ’が、該Ｒ’が結合している酸素原子と共に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルをもたらす、請求項３７に記載の方法。
【請求項６７】
前記式ＩＩＩの化合物の形成に十分な条件が、遷移金属触媒、塩基、及び溶媒、又は水との溶媒の混合物を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項６８】
式：
【化２６】
2012506427.tif 000088
（式中、
Ｐ１はＲ１、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｐ２はアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ１３は各々独立してアルキル、アリール−アルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−アルコキシである）
の化合物又はその塩。
【請求項６９】
式：
【化２７】
2012506427.tif 000089
の化合物である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
式：
【化２８】
2012506427.tif 000090
（式中、
Ｐ１はＲ１、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｐ２はアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ１３は各々独立してアルキル、アリール−アルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−アルコキシである）
の化合物又はその塩。
【請求項７１】
式：
【化２９】
2012506427.tif 000091
の化合物である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７２】
式：
【化３０】
2012506427.tif 000092
の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、置換フェニルアラニンベースの化合物を製造するために使用される合成プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
２．  背景
神経伝達物質セロトニン［５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）］は、複数の中枢神経ファセットの気分調整、並びに睡眠、不安、アルコール依存、薬物乱用、食物摂取及び性行動の調節に関与する。末梢組織において、セロトニンは、血管緊張、腸運動性、一次止血及び細胞媒介性免疫応答の調節に関与することが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）は、セロトニンの生合成の律速工程を触媒する。ＴＰＨの２つのアイソフォーム、すなわち末梢において、主に胃腸（ＧＩ）管において発現されるＴＰＨ１、及び脳において発現されるＴＰＨ２が報告されている（同上）。アイソフォームＴＰＨ１はｔｐｈ１遺伝子によりコードされ、ＴＰＨ２はｔｐｈ２遺伝子によりコードされる（同上）。
【０００４】
ｔｐｈ１遺伝子が遺伝的に欠損したマウス（「ノックアウトマウス」）が報告されている。報告によると、１つのケースでは、このマウスは古典的なセロトニン作動性の脳領域では正常な量のセロトニンを発現したが、末梢ではセロトニンをほとんど欠いていた（同上）。別のケースでは、ノックアウトマウスが異常な心臓の活動を示し、このことは末梢セロトニンの欠乏に起因していた（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Walther, D.J., et al., Science 299:76 (2003)
【非特許文献２】Cote, F., et al., PNAS 100(23):13525-13530 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
セロトニンは非常に多くの生化学的プロセスに関与するため、セロトニンレベルに影響を及ぼす薬剤は副作用を伴うことが多い。したがって、セロトニンレベルに影響を及ぼす新たな方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
３．  発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2012506427.tif 000003
【０００９】
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の調製を包含し、その様々な置換基は本明細書中で規定される。哺乳動物に投与する場合、この式の好ましい化合物は、ＴＰＨ（例えばＴＰＨ１）を阻害し、様々な疾患及び障害の治療に有用であり得る。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用である様々な中間体にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
４．  詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物を効率的に調製するために使用することができる新規なプロセスの発見に基づく。哺乳動物に投与する場合、好ましい式Ｉの化合物は、末梢のＴＰＨを阻害し、様々な疾患及び障害（ＧＩ管の障害を含む）の治療に使用することができる。包括的には、２００８年１２月１２日付けで出願された米国特許出願第１１／６３８，６７７号を参照されたい。
【００１２】
４．１．  定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００１３】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１４】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１５】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１６】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１９】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される、芳香環、又は芳香環若しくは部分芳香環の系を意味する。アリール部分は共に結合又は融合した複数の環を含んでいても良い。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２０】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００２１】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２２】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、その炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアルキル部分を表す。
【００２３】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、その炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置き換えられているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００２５】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）から構成される、芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでいてもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００２９】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるがこれらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるがこれらに限定されない。特定の非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものが当該技術分野において既知である。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００３０】
特に明示のない限り、化学反応の対象となる分子の一部分を表すのに使用される場合、「保護基（protecting group）」又は「保護性基（protective group）」という用語は、この化学反応の条件下で反応性を有さず、これらの条件下で反応性を有する部分をもたらすために取り除くことができる化学的部分を意味する。保護基は当該技術分野で既知である。例えば、Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis（第３版、John Wiley & Sons: 1999）、Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations（第２版、John Wiley & Sons: 1999）を参照されたい。
【００３１】
特に明示のない限り、「擬ハロゲン」という用語は、その酸塩基、置換及び酸化還元の化学がハライドイオンに類似し、概して塩基性が低く、原子移動ラジカル重合条件下でフリーラジカルを形成する、多原子陰イオンを表す。擬ハロゲンの例としては、アジドイオン、シアニド、シアネート、チオシアネート、チオスルフェート、スルホネート及びスルホニルハライドが挙げられる。
【００３２】
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に豊富な混合物（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）を包含する。
【００３３】
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋な」という用語は、或る化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する或る化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する或る化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を超えるその化合物の１つの立体異性体と約１重量％未満のその化合物の他の立体異性体とを含む。
【００３４】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学的な構造又は部分を説明するために使用する場合は、その構造又は部分の誘導体であって、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド（aldehylde）、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、オキソ、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（しかしこれらに限定されない）の化学的部分又は官能基で置換されている、誘導体を表す。
【００３５】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるがこれらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるがこれらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかしこれらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００３６】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、名詞の各々を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル（alky）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル（alky）、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００３７】
特に明示のない限り、化合物又は化合物属の構造又は名称は、その化合物又は化合物属の全ての形態、及びその化合物又は化合物属を含む全ての組成を包含する。
【００３８】
より大きな化合物の一部分を形成する化学的部分は、該部分が単一の分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書中に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合している部分を記載するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールを包含する。
【００３９】
或る構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。さらに、図で示された原子価が満たされていない任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合しているものとする。さらに、一本の破線に平行した一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重結合の両方（例えば芳香族結合）を包含する。
【００４０】
４．２．  合成方法
本発明は、式Ｉ：
【００４１】
【化２】
2012506427.tif 000004
【００４２】
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の調製を包含し、本明細書中で様々な置換基が規定される。本発明は特に、式Ｉ（ｂ）、式Ｉ（ｃ）、式Ｉ（ｄ）及び式Ｉ（ｅ）：
【００４３】
【化３】
2012506427.tif 000005
【００４４】
【化４】
2012506427.tif 000006
【００４５】
【化５】
2012506427.tif 000007
【００４６】
【化６】
2012506427.tif 000008
【００４７】
の化合物の合成に関する。
【００４８】
本発明の一態様では、このような化合物の合成を、式Ｉ（ａ）：
【００４９】
【化７】
2012506427.tif 000009
【００５０】
の化合物を介して達成する。
【００５１】
本発明の一実施形態は、式Ｉ（ａ）の化合物を調製する方法であって、該式Ｉ（ａ）の化合物の形成に十分な条件下で式ＩＩ：
【００５２】
【化８】
2012506427.tif 000010
【００５３】
の化合物を式ＩＩＩ：
【００５４】
【化９】
2012506427.tif 000011
【００５５】
（式ＩＩ及び式ＩＩＩ中、
Ａは必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ６であり、
Ｙ１はハロゲン又は擬ハロゲンであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの１つは隣接する必要に応じて置換されたフェニル部分と結合した炭素原子であり、その他のものは各々独立してＣＲ７又はＮであり、
Ｐ１はＲ１又は保護基であり、
Ｐ２は保護基であり、
Ｐ３はＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＮＨＲ９又は保護基であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ２は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ３は、水素、シアノ、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
Ｒ４は、水素、シアノ、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
Ｒ５は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ６は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル若しくはアリールであり、
Ｒ７は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ８は各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ９は各々独立して、水素、保護基、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ１０は各々独立して、水素、保護基、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｎは１〜４である）
の化合物と接触させることを含む、方法を包含する。
【００５６】
一実施形態では、Ｐ３がＯＲ２である。別の実施形態では、Ｒ２が水素である。別の実施形態では、Ｚ１がＣＲ７である。別の実施形態では、Ｒ７がＮＲ９Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ９が水素である。別の実施形態では、Ｒ１０が水素である。別の実施形態では、Ｚ２がＮである。別の実施形態では、Ｚ３が、隣接する必要に応じて置換されたフェニル部分と結合した炭素原子である。別の実施形態では、Ｚ４がＣＲ７である。別の実施形態では、Ｒ７が水素である。別の実施形態では、ｎが１である。別の実施形態では、Ｒ５が水素である。別の実施形態では、ＸがＯである。別の実施形態では、Ｒ３が水素である。別の実施形態では、Ｒ４が必要に応じて置換されたアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４が−ＣＦ３である。別の実施形態では、Ａが必要に応じて置換されたビフェニルである。
【００５７】
特定の一実施形態では、前記式ＩＩの化合物が式ＩＩ（ａ）：
【００５８】
【化１０】
2012506427.tif 000012
【００５９】
（式中、
Ｒ１１は独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ１２は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは１〜４である）
の化合物である。別の実施形態では、前記式ＩＩ（ａ）の化合物が式ＩＩ（ｂ）：
【００６０】
【化１１】
2012506427.tif 000013
【００６１】
の化合物である。
【００６２】
別の実施形態では、前記式ＩＩＩの化合物が式ＩＩＩ（ａ）：
【００６３】
【化１２】
2012506427.tif 000014
【００６４】
の化合物である。
【００６５】
別の実施形態では、前記式ＩＩＩ（ａ）の化合物が式ＩＩＩ（ｂ）：
【００６６】
【化１３】
2012506427.tif 000015
【００６７】
の化合物である。
【００６８】
特定の一実施形態では、前記式ＩＩの化合物の形成に十分な条件下で式ＩＶ：
【００６９】
【化１４】
2012506427.tif 000016
【００７０】
の化合物を式Ｖ：
【００７１】
【化１５】
2012506427.tif 000017
【００７２】
（式ＩＶ及び式Ｖ中、
Ａ１は必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、
Ａ２は必要に応じて置換されたシクロアルキル、アリール又は複素環であり、
Ｙ２はハロゲン又は擬ハロゲンであり、
Ｒは各々独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、又は該Ｒが結合している酸素原子と共に環式ジオキサボロランをもたらす）
の化合物と接触させることにより前記式ＩＩの化合物を調製する。
【００７３】
一実施形態では、Ａ１が必要に応じて置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ａ１がアニソールである。別の実施形態では、Ａ２が必要に応じて置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ａ２がフェニルである。別の実施形態では、Ｒ３が水素である。別の実施形態では、Ｒ４が必要に応じて置換されたアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４が−ＣＦ３である。別の実施形態では、ＸがＯである。
【００７４】
特定の一実施形態では、前記式ＩＶの化合物が式ＩＶ（ａ）：
【００７５】
【化１６】
2012506427.tif 000018
【００７６】
（式中、Ｒ１１は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍは１〜５である）
の化合物である。別の実施形態では、前記式ＩＶ（ａ）の化合物が式ＩＶ（ｂ）：
【００７７】
【化１７】
2012506427.tif 000019
【００７８】
の化合物である。
【００７９】
別の実施形態では、前記式Ｖの化合物が式Ｖ（ａ）：
【００８０】
【化１８】
2012506427.tif 000020
【００８１】
（式中、Ｒ１２は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｐは１〜４である）
の化合物である。一実施形態では、前記式Ｖ（ａ）の化合物が式Ｖ（ｂ）：
【００８２】
【化１９】
2012506427.tif 000021
【００８３】
の化合物である。
【００８４】
特定の一実施形態では、前記式ＩＩＩの化合物の形成に十分な条件下で式ＶＩ：
【００８５】
【化２０】
2012506427.tif 000022
【００８６】
の化合物を式ＶＩＩ：
【００８７】
【化２１】
2012506427.tif 000023
【００８８】
（式ＶＩ及び式ＶＩＩ中、Ｙ３はハロゲン又は擬ハロゲンであり、Ｒ’は各々独立して、水素、若しくは必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、又は該Ｒ’が結合している酸素原子と共に環式ジオキサボロランをもたらす）
の化合物と接触させることにより前記式ＩＩＩ（ａ）の化合物を調製する。
【００８９】
一実施形態では、ｎが１である。別の実施形態では、Ｒ５が水素である。別の実施形態では、Ｚ１がＣＲ７である。別の実施形態では、Ｒ７がＮＲ９Ｒ１０である。別の実施形態では、Ｒ９が水素である。別の実施形態では、Ｒ１０が水素である。別の実施形態では、Ｚ２がＮである。別の実施形態では、Ｚ３が、隣接する必要に応じて置換されたフェニル部分と結合した炭素原子である。別の実施形態では、Ｚ４がＣＲ７である。別の実施形態では、Ｒ７が水素である。
【００９０】
特定の一実施形態では、前記式ＶＩの化合物が式ＶＩ（ａ）：
【００９１】
【化２２】
2012506427.tif 000024
【００９２】
の化合物である。
【００９３】
別の実施形態では、前記式ＶＩ（ａ）の化合物が式ＶＩ（ｂ）：
【００９４】
【化２３】
2012506427.tif 000025
【００９５】
の化合物である。
【００９６】
別の実施形態では、前記式ＶＩ（ａ）の化合物が式ＶＩ（ｃ）：
【００９７】
【化２４】
2012506427.tif 000026
【００９８】
の化合物である。
【００９９】
別の実施形態では、前記式ＶＩＩの化合物が式ＶＩＩ（ａ）：
【０１００】
【化２５】
2012506427.tif 000027
【０１０１】
の化合物である。
【０１０２】
別の実施形態では、前記式ＶＩＩ（ａ）の化合物が式ＶＩＩ（ｂ）：
【０１０３】
【化２６】
2012506427.tif 000028
【０１０４】
の化合物である。
【０１０５】
本発明の一実施形態は、前記式Ｉ（ａ）の化合物を脱保護することで、式Ｉ：
【０１０６】
【化２７】
2012506427.tif 000029
【０１０７】
（式中、Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環である）
の化合物を得ることを含む。特定の一実施形態では、前記式Ｉの化合物が式Ｉ（ｂ）：
【０１０８】
【化２８】
2012506427.tif 000030
【０１０９】
（式中、
Ｒ１１は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ１２は各々独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｍは１〜５であり、
ｐは１〜４である）
の化合物である。
【０１１０】
一実施形態では、前記式Ｉ（ｂ）の化合物が、式Ｉ（ｃ）、式Ｉ（ｄ）又は式Ｉ（ｅ）：
【０１１１】
【化２９】
2012506427.tif 000031
【０１１２】
【化３０】
2012506427.tif 000032
【０１１３】
【化３１】
2012506427.tif 000033
【０１１４】
の化合物である。
【０１１５】
本発明の或る特定の実施形態を、スキーム１：
【０１１６】
【化３２】
2012506427.tif 000034
【０１１７】
を参照して理解することができる。
【０１１８】
このアプローチでは、一般式ＶＩ及び一般式ＶＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物の形成に好適な条件（例えば、遷移金属触媒、塩基、及び溶媒、又は水との溶媒の混合物との接触）下でカップリングし、その部分を適切な場合脱保護してもよい。その後式ＩＩＩの化合物を式Ｉ（ａ）の化合物を得るのに十分な条件（例えば求核置換条件）下で式ＩＩの化合物とカップリングし、これを（例えば、酸性条件又は塩基性条件下での加水分解により）脱保護して一般式Ｉの化合物を得る。
【０１１９】
スキーム１に示すアプローチのより具体的な適合を以下に示す。スキーム２（ａ）は、２つの中間体化合物の調製を示す。
【０１２０】
【化３３】
2012506427.tif 000035
【０１２１】
式ＩＩ（ａ）の化合物の形成に十分な条件は、遷移金属触媒、塩基、及び溶媒、又は水との溶媒の混合物の使用を含む。以下のスキーム２（ｂ）に示すように中間体化合物をカップリングして、得られた化合物を脱保護し、最終生成物をもたらす。
【０１２２】
【化３４】
2012506427.tif 000036
【０１２３】
このアプローチでは様々な反応条件を使用して所望の生成物を得ることができる。当業者が直ぐに認識するように、好ましい反応条件は、関与する具体的な化合物に依存し得る。本発明の一実施形態では、Ｙ１がＣｌである。別の実施形態では、Ｙ２がＢｒである。別の実施形態では、Ｙ３がＣｌである。別の実施形態では、Ｒが水素である。別の実施形態では、Ｒ’が水素である。別の実施形態では、両方のＲ’が、該Ｒ’が結合している酸素原子と共に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルをもたらす。
【０１２４】
別の実施形態では、保護基が各々独立してアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３（ここで、Ｒ１３はアルキル、アリール−アルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−アルコキシである）である。保護基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びフタルイミド（pthalimido）が挙げられる。
【０１２５】
本明細書中で開示される様々な合成方法に加えて、本発明は、式Ｉの化合物を調製するために使用することができる新規な化合物を包含する。
【０１２６】
例としては、式：
【０１２７】
【化３５】
2012506427.tif 000037
【０１２８】
（式中、
Ｐ１は、Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｐ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ１３は各々独立してアルキル、アリール−アルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−アルコキシである）
の化合物、並びにその塩及び溶媒和物が挙げられる。
【０１２９】
一実施形態では、Ｐ１が水素である。別の実施形態では、Ｐ２がベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はフタルイミドである。特定の化合物は、式：
【０１３０】
【化３６】
2012506427.tif 000038
【０１３１】
の化合物である。
【０１３２】
本発明は、式：
【０１３３】
【化３７】
2012506427.tif 000039
【０１３４】
（式中、
Ｐ１は、Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｐ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ１３は各々独立してアルキル、アリール−アルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−アルコキシである）
の化合物、並びにその塩及び溶媒和物も包含する。
【０１３５】
一実施形態では、Ｐ１が水素である。別の実施形態では、Ｐ２がベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はフタルイミドである。特定の化合物は、式：
【０１３６】
【化３８】
2012506427.tif 000040
【０１３７】
の化合物である。
【０１３８】
本発明は、式：
【０１３９】
【化３９】
2012506427.tif 000041
【０１４０】
の化合物、並びにその塩及び溶媒和物も包含する。
【実施例】
【０１４１】
５．  実施例
以下の非限定的な実施例は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−プロパン酸の合成を説明する。
【０１４２】
概して、以下のスキーム３（ａ）及びスキーム３（ｂ）に示すように中間体化合物３及び中間体化合物８を最初に調製する。
【０１４３】
【化４０】
2012506427.tif 000042
【０１４４】
【化４１】
2012506427.tif 000043
【０１４５】
化合物８の代替的な合成は、スキーム３（ｃ）に示される。
【０１４６】
【化４２】
2012506427.tif 000044
【０１４７】
その後中間体を以下のスキーム３（ｄ）に示すようにカップリングする。
【０１４８】
【化４３】
2012506427.tif 000045
【０１４９】
以下の実施例では、様々な反応の収率をモル基準で報告する。特に明示のない限り、試薬は市販のものであり、Sigma-Aldrich Company, Inc．（Milwaukee, WI, USA）から購入することができる。
【０１５０】
５．１．  （Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２）の調製
【０１５１】
【化４４】
2012506427.tif 000046
【０１５２】
この化合物を、文献（Ohkuma, et al. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13529-13530）の手順に基づいて調製した。１Ｌ容高圧容器に、４−ブロモ−トリフルオロアセトフェノン（１、Wilmington PharmaTech（Delaware）、１００．０ｇ、３９５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２−メチル−２−プロパノール中における１Ｍ溶液、５．０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、及び触媒［（ｔｒａｎｓ）−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＩＡＰＥＮ］（Johnson Matthey（New Jersey）、２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０４ｍｏｌ％）を投入した。混合物を無水２−プロパノール（１７５ｍｌ）に溶解し、容器全体を３回の真空−融解サイクルによりアルゴンでパージした。その後反応混合物を３回の真空−融解サイクルにより水素でパージした。反応を６０ｐｓｉの水素雰囲気下で実施した。２４時間撹拌し水素が消費されなくなった後、ＧＣ−ＭＳ分析（出発ケトンが存在しないこと）により反応が完了したと判断した。反応容器の内容物をＭｅＯＨでのリンス（３×２０ｍｌ）により丸底フラスコに移し、溶媒が留去されなくなるまで減圧下で濃縮した。得られた橙褐色の油をその後ヘプタン（１０００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した有機層に、Ｄａｒｃｏ（登録商標）活性炭（２０ｇ）及びＨｙｆｌｏ（登録商標）Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（２０ｇ）を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を高温で濾過して、明黄色の溶液を得た。濾液を、溶媒が蒸留されなくなるまで加熱（約５０℃〜６０℃）しながら減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を６０℃の温かいヘプタン（３５０ｍｌ）に溶解し、冷却しながら撹拌した。温度が室温まで冷却されるにつれて、白色の固体が沈殿し始めた。４時間の撹拌後、固体を濾過及び乾燥して、表題の生成物を白色の粉末として得た（６３．５ｇ、６３％、９９％超ｅｅ）。ｍ．ｐ．：５６．７℃。［α］＝−３０．１（ｃ１．０９、エタノール）。ＧＣ−ＭＳ（ＣＩ）：ＭＨ＋＝２５５．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３３．２，１３２．２，１２９．５，１２５．７，１２４．３（ｑ，Ｊ＝２８２Ｈｚ），７２．６（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７８．５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０１５３】
５．２．  （Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
上記の実施例と同様の手順を使用して、触媒［（ｔｒａｎｓ）−ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＩＡＰＥＮ］（Johnson Matthey（New Jersey））を使用して表題の化合物を調製した。
【０１５４】
５．３．  （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エタノール
【０１５５】
【化４５】
2012506427.tif 000047
【０１５６】
同様に、触媒［（ｔｒａｎｓ）−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｒ）−ＤＩＡＰＥＮ］を使用して２，２，２，−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エタノンを水素化して、表題の化合物を得た。ｍ．ｐ．：４４．２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｑ，Ｊ１＝６．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
５．４．  （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（ｐ−トリル）エタノール
同様に、触媒［（ｔｒａｎｓ）−ＲｕＣｌ２［（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）−ＤＩＡＰＥＮ］を使用して表題の化合物を調製した。
【０１５８】
５．５．  （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エタノール（３）
【０１５９】
【化４６】
2012506427.tif 000048
【０１６０】
エタノール（５６０ｍｌ）中における（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２、６９ｇ、０．２７ｍｏｌ、９９％超ｅｅ）、３−メトキシフェニルボロン酸（Matrix、５１ｇ、０．３４ｍｏｌ、純度９７％）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．９５ｇ、０．５ｍｏｌ％）の撹拌した溶液に、水（１４０ｍｌ）中における炭酸カリウム（１１２ｇ、０．８１ｍｏｌ）の溶液を窒素下で添加した。得られた混合物を７５℃で１時間加熱し、ＧＣ−ＭＳ又はＴＬＣにより完了したと判断した。反応混合物を４０℃まで冷却した後、該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノール（３×１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を１００ｍｌの水で希釈し、濃縮した。得られたシロップを７００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を活性炭（１４ｇ）及びＨｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌ（１４ｇ）と共に６０℃で１時間加熱した。この混合物を高温で濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、その後濃縮してシロップを得た。このシロップを直ぐに１％酢酸エチル／ヘプタン（７００ｍｌ）に溶解し、４時間撹拌した。得られたスラリーを濾過及び乾燥して、表題の化合物を白色の結晶性固体として得た（３、６８ｇ、収率８９％、９９％超ｅｅ）。
【０１６１】
代替的な結晶化方法：粗生成物のシロップ／固体（１０ｇ）をＭＴＢＥ（１０ｍｌ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍｌ）で希釈した。溶液を約７０ｍｌまで減圧下で濃縮した。この混合物を室温で終夜撹拌し、得られたスラリーを濾過及び乾燥して、表題の化合物を白色の結晶性固体として得た（３、８．８ｇ）。ｍ．ｐ．：１０７．６℃。［α］＝−３１．８５（ｃ１．０６７、エタノール）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝２８３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６０．３，１４２．６，１４２．２，１３３．５，１３０．３，１２８．３，１２７．８，１２４．８（ｑ，Ｊ＝２８２Ｈｚ），１２０．１，１１３．４，１１３．３，７３．０（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），５５．７。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７８．３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。残留パラジウム：１１ｐｐｍ。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｏ２：Ｃ，６３．８３；ｈｏｕｒｓ，４．６４。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．７８；ｈｏｕｒｓ，４．６０。
【０１６２】
５．６．  （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エタノール（３）
メカニカルスターラー、温度調節器と連結した熱電対、及び窒素ラインを有する冷却器を備えた２２Ｌ容丸底フラスコに、化合物２（１．００ｋｇ、１ｗｔ、３．９２ｍｏｌ）及びエタノール（４．５Ｌ、４．５容量）を投入した。混合物に窒素を１０分間スパージし、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１２．６ｇ、０．０１２６ｗｔ、Strem）を添加した。さらに窒素でスパージした後、水（２容量）中におけるＫ２ＣＯ３（１．６３ｋｇ、３当量）の溶液を添加した。混合物を窒素下で７５℃まで加熱し、その後エタノール（４．５容量）中における３−メトキシフェニルボロン酸（７１５ｇ、４．７０ｍｏｌ、１．２当量、Usun）のおよそ２０％の溶液をペリスタポンプにより添加した。２０分後、インプロセス制御（ＩＰＣ）試料を採取し、それによりボロン酸が消費されたことが示された。このプロセスを、全てのボロン酸が添加されるまで繰り返した。さらに２０分間撹拌した後、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了していることが示された。加熱を止め、６９℃で水（３．６容量）を添加した。その後反応混合物をセライト（Ｃｅｌｐｕｒｅ  Ｐ３００、０．１５ｗｔ、Sigma）のパッドを通して５０℃で濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×２．５容量）で洗浄した。濾液を減圧下４０℃〜４５℃で５容量まで濃縮した。その後スラリーを分液漏斗に移し、ＭＴＢＥ（１０容量）を添加した。その後混合物を、水酸化ナトリウムの５０％溶液（０．６容量）で洗浄した。撹拌後、層を分離し、水相をＭＴＢＥ（１．５容量）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水（１容量）、その後２０％塩化ナトリウム水溶液（１容量）で洗浄して、１１．９容量の有機生成物溶液を得た。溶液を反応器に移し、ＭＴＢＥ（１容量）中におけるＤａｒｃｏ  Ｇ−６０のスラリー（０．３ｗｔ）で処理し、５０℃まで加熱した。９０分後、混合物をＣｅｌｐｕｒｅ  Ｐ３００（０．１５ｗｔ）のパッドを通して濾過し、ＭＴＢＥ（２×３容量）で洗浄した。
【０１６３】
濾液（１４．８容量）を反応器に移し、真空下４５℃で蒸留して、ＭＴＢＥを除去した。濾液を２．５時間かけて６．７容量まで低減し、その後ヘプタン（３．１５容量）を添加した。溶液を５０℃で１時間かけて６．７容量までさらに蒸留し、その後さらなるヘプタン（３．１５容量）を添加した。溶液を５５℃で１．５時間かけて６．７容量まで濃縮し、その後ヘプタンを添加した（３．１５容量）。直ぐに沈殿が観察され、蒸留を真空下６０℃で継続した。２．５時間後、蒸留を停止し（７容量が残存した）、加熱を止め、バッチを終夜常温まで冷却した。バッチを２４℃で濾過し、ヘプタン（１．５容量）で洗浄した。固体を真空下室温で週末の間中乾燥して、７９９．７ｇの３を白色の固体として得た［収率７２％、９９％超（ＡＵＣ）］。
【０１６４】
５．７．  （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノール
【０１６５】
【化４７】
2012506427.tif 000049
【０１６６】
上記の手順と同様に、表題の化合物を、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２）及び３−フルオロフェニルボロン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
５．８．  （Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）プロパノエート（５）
【０１６８】
【化４８】
2012506427.tif 000050
【０１６９】
この化合物を、文献（Shieh, et al. J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381）の手順に基づいて調製した。ジクロロメタン（１０００ｍｌ）中におけるＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４、Bachem（California）、１００ｇ、０．３４ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５１ｇ、１．５当量）の溶液に、トリフリン酸（triflic）無水物（１００ｇ、１．０５当量）を−５℃〜−１５℃で２時間かけて添加した。得られた赤色の溶液を−１０℃で１０分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により出発物質の完全な消失が示された。反応を１０％クエン酸（５００ｍｌ）でクエンチした。有機層を１０％クエン酸（５００ｍｌ）、その後水（５００ｍｌ）で洗浄した。得られた明るいピンク色の溶液を減圧下で２００ｍｌまで濃縮した。これをアセトニトリル（６００ｍｌ）で希釈し、２００ｇの溶液までさらに濃縮した。この溶液を、さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。試料から揮発物を除去して乾固させることによる推定収率は９８％であり、低融点の淡黄色の固体を得る。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４２８．０，ＭＮＨ４＋＝４４５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ１＝５．７Ｈｚ，Ｊ２＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ１＝６．３Ｈｚ，Ｊ２＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７２．３，１５５．４，１４９．０，１３７．４，１３１．５，１２１．７，１１９．１（ｑ，Ｊ＝３２１Ｈｚ），８０．５４，５４．６２，５２．７，３８．３，２８．６。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−７３．４。
【０１７０】
５．９．  （Ｓ）−２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸（７）
【０１７１】
【化４９】
2012506427.tif 000051
【０１７２】
このエステル化合物６を、文献（Firooznia, et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 213-216）の手順に基づいて調製した。ビス（ピナコラト）ジボロン（９０ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（６３ｇ、２当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３ｇ、２．５ｍｏｌ％）及び酢酸パラジウム（０．７２ｇ、１ｍｏｌ％）をアセトニトリル（９５０ｍｌ）中で混合し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。上記のトリフレート（５）溶液（１９０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間加熱し、冷却した。ＨＰＬＣにより、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を炭酸水素カリウム水溶液（水４７５ｍｌ中５７ｇ）でクエンチし、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を２０μセルロースのパッドを通して濾過して、パラジウムブラックを除去した。有機層の試料をカラムクロマトグラフィ（グラジエント：酢酸エチル／ヘキサンを１：１０から１：４へ）により濃縮及び精製して、エステル化合物６を透明な油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４０６．２，ＭＮＨ４＋＝４２３．２，Ｍ２Ｈ＋＝８１１．５，Ｍ２ＮＨ４＋＝４２８．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０１７３】
上記の６の有機層を水酸化リチウム水溶液（水５００ｍｌ中２３ｇ）により室温で３０分間撹拌した。得られたスラリーのｐＨを６Ｎ塩酸により約１０に調整し、濾過した。ケーキを水（２００ｍｌ）で洗浄した。アセトニトリルを減圧下で濾液から除去して、水性スラリー（９５０ｍｌ、蒸留中にさらなる水を添加した）を得た。スラリーを２０μセルロースのパッドを通して濾過し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液をＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で洗浄し、７００ｍｌのＭＴＢＥで再希釈した。混合物を６Ｎ塩酸によりｐＨ約４．５に酸性化した。有機層を水（５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題の生成物（７）を褐色の油として得た（２０６ｇ、ＮＭＲによる推定純度に基づいて収率９５％）。粗生成物を以下の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３９２．２，ＭＮＨ４＋＝４０９．２，Ｍ２Ｈ＋＝７８３．４，Ｍ２ＮＨ４＋＝８００．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７５．８，１５５．７，１３９．７，１３５．４，１２９．２，８４．２，８０．５，５４．５，３８．３，２８．７，２５．２。
【０１７４】
化合物７を、結晶化により必要に応じて単離することができる。したがって、上記の７のＭＴＢＥ溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下約１．０容量まで濃縮することができる。ヘプタン（２．５容量）を添加し、真空下約１．５容量まで濃縮した。ヘプタン（４．２容量）を３６℃〜４２℃でゆっくりと添加し、その後５℃〜１０℃までゆっくりと冷却した。得られたスラリーを濾過し、ヘプタンにより洗浄し、真空下２０℃〜３０℃で乾燥して収率約７６％で生成物７を得る。
【０１７５】
５．１０．  （Ｓ）−２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸（７）の代替的な結晶化
メカニカルスターラー、温度プローブを有するゴムセプタム、及びガスバブラー（gas bubbler）を備えた１Ｌ容ジャケット付三つ口丸底フラスコに、５０．８８ｇの７を含有するエタノール溶液１００ｍｌを投入した。溶液を窒素下で撹拌し、３５ｍｌのエタノールで、その後５０ｍｌの２−プロパノールで希釈し、約６０℃まで加熱した。その後２５０ｍｌの水を添加して曇り点に到達させ、濁った溶液を約６０℃に７５分間保持し、その後約１０℃まで約１．５時間かけて冷却した。４５分後、混合物が二相になり、さらなる３０ｍｌの２−プロパノールで希釈した。混合物を窒素下１０℃で終夜撹拌し、得られた白色の微細懸濁液を濾過した。収集した固体を水：２−プロパノールが９：１の溶液１００ｍｌで洗浄し、真空中約５０℃〜６０℃で乾燥して、３９．８８ｇの７を粉状の白色の粉末として得た（回収率７８％）。濾液中における固体を濾過及び乾燥して、４．５１ｇの淡黄色の顆粒状の固体を得た。ＨＰＬＣにより、この物質の大部分がボロン酸１２であることが示唆された。
【０１７６】
５．１１．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８）
【０１７７】
【化５０】
2012506427.tif 000052
【０１７８】
上記の粗化合物７（０．３２ｍｏｌ）をエタノール（８００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を減圧下約７００ｍｌまで濃縮し、エタノール（１３００ｍｌ）で希釈した。この溶液に、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（７４ｇ、１．４当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．３ｇ、１ｍｏｌ％）及び炭酸水素カリウム水溶液（９７ｇ、３当量、水３８０ｍｌ）を添加した。この混合物を７５℃〜８０℃で２時間加熱し、その時点でＨＰＬＣ分析により出発物質の完全な消費が示された。エタノールを減圧下で濾液から除去して、水性スラリーを得た（６００ｍｌ、蒸留中にさらなる水を添加した）。スラリーを濾過し、２００ｍｌの水で洗浄した。ケーキを真空下５０℃で乾燥して、回収された２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを黄褐色の固体として得た（３０ｇ、元の投入量の４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６２．８，１６０．９，１０７．５。濾液を酢酸エチル（４００ｍｌ）で洗浄して、ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（３：１）（６００ｍｌ）で希釈した。混合物をｐＨ約３．５に酸性化した。有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、粗生成物８を赤色の油として得た（１８０ｇ）。この油をＴＨＦ（３００ｍｌ）に再溶解し、研磨濾過し（polish-filtered）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液をイソプロパノール（４００ｍｌ）で希釈し、混合物を大気中で（atmospherically）約３００ｍｌまで蒸留した。さらなるイソプロパノール（４００ｍｌ）を添加し、容量が約５００ｍｌに到達するまで蒸留を継続した。その後混合物を４５℃まで１時間かけて冷却し、２時間保持し、その後室温まで１時間かけて冷却した。１時間保持した後、スラリーを濾過し、イソプロパノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、生成物８を明るいピンク色の固体として得た（４６．２ｇ、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４）からの収率３７％）。純度：ＨＰＬＣにより９３．４％。キラル純度：９９％超ｅｅ。キラル分析を、トリメチルシリルジアゾメタンを使用して調製した対応するメチルエステル誘導体に対して行った。分析的に（analytical）純粋な試料を、カラムクロマトグラフィ（グラジエント：メタノール／ジクロロメタンを１：２０から１：１０へ）により得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３９３．１，ＭＨ＋＋アセトニトリル＝４３４．１，Ｍ２Ｈ＋＝７８５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ１＝４．４Ｈｚ，Ｊ２＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７３．４，１６５．８，１６３．５，１６１．０，１５５．４，１４１．４，１３４．０，１２９．４，１２６．８，１０４．４，７８．０，５４．８，３６．２，２８．１。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４：Ｃ，５５．０３；ｈｏｕｒ��，５．３９；Ｎ，１４．２６。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．７６；ｈｏｕｒｓ，５．６５；Ｎ，１４．０９。
【０１７９】
化合物８の標準溶液に対する上記の母液のＨＰＬＣ分析により、さらなる３８ｇの生成物８が示された（Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４）からの収率３０％）。生成物８を、母液のさらなる濃縮により部分的に回収して、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４）から６０％の全収率を得ることができる。
【０１８０】
５．１２．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８）
メカニカルスターラー、温度調節器と連結した熱電対、及び窒素ラインを有する冷却器を備えた２２Ｌ容丸底フラスコに、化合物７（８５０ｇ、１ｗｔ、２．１７ｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（７１２．３ｇ、２当量、Usun）及びエタノール（１３．６Ｌ、１６容量）を投入した。スラリーに窒素を１０分間スパージし、その後（Ｐｈ３）２ＰｄＣｌ２（１８．３ｇ、０．０２１ｗｔ、Strem）を添加し、窒素でのスパージを１０分間継続した。その後水（３．２Ｌ、３．７容量）中における炭酸水素カリウム（７８３ｇ、３．６当量）の溶液を反応器に投入し、該反応器においてガスの発生を観察した。混合物を７５℃まで計１１．５時間加熱し、その後４５℃まで終夜冷却した。７５℃で９．５時間後のＨＰＬＣ分析により、約３．０％の７が残存することが示された（変換率により）。反応物を４５℃まで冷却し、終夜撹拌し、それに対するＨＰＬＣ分析により１．０％未満しか７が残存しなかったことが示された。
【０１８１】
その後バッチを減圧下４５℃で１５時間にわたり蒸留し、４Ｌ〜５Ｌの黄色のスラリーを得た。その後バッチを終夜冷却した。水を添加し（３容量）、４５℃まで加熱した後、蒸留を、蒸留物が収集されなくなるまで１時間継続した。真空を開放し、水（３容量）をバッチに添加した。沈降させた後、バッチを水（１容量）中におけるセルロース粉末（２０ミクロン、０．２ｗｔ）のスラリーを通して濾過した。反応器中の残存する固体／スラリーに水（２容量）を添加し、これを焼結ガラス漏斗を通して濾過した。その後この濾液をセルロースパッドを通してさらに濾過して、１１．２Ｌの生成物溶液（１３．２容量）を得た。
【０１８２】
その後溶液を、ＥｔＯＡｃ（３．３容量）を含有する分液漏斗に移した。撹拌及び分離の後、水相を２２Ｌ容反応器に移し、その後ＥｔＯＡｃ（３．５容量）中におけるＰＢｕ３（２１２ｍｌ、０．２５容量、９７％）の溶液を反応器に投入した。溶液を５０℃で２．５時間加熱した。さらなるＥｔＯＡｃ（３．３容量）を反応器に添加し、内容物を分液漏斗に投入し、２つの相を分離した。水相（４１℃）を分液漏斗に戻し投入し、さらなるＥｔＯＡｃ（３．３容量）で洗浄した。２つの相を分離し、その後水相を２２Ｌ容反応器に投入し、４５℃まで加熱した。ヘプタン（５容量）を反応器に添加し、反応器の内容物を分液漏斗に移し、２つの相を分離した。水相（１１．２Ｌ、１３．２容量）を２２Ｌ容反応器に投入し、１４容量まで水で希釈し、その後水（１容量）中におけるＤａｒｃｏ  Ｇ−６０（０．２ｗｔ）のスラリーを反応器に投入した。混合物を６０℃まで加熱し、６０℃で２時間撹拌した。加熱を止め、バッチを週末の間中撹拌した。バッチをＣｅｌｐｕｒｅ  Ｐ３００（０．２ｗｔ、Sigma）のパッドを通して濾過し、水（２×１．２容量）で洗浄した。
【０１８３】
メカニカルスターラー、温度調節器と連結した熱電対、及びｐＨメーターと連結したｐＨプローブを備えた２２Ｌ容丸底フラスコに、クエン酸（１２７．５ｇ、０．１５ｗｔ）及び水（２容量）を投入した。溶液を４０℃まで加熱し、溶液のｐＨを水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液により４．０に調整した。クエン酸（４０ｗｔ％、２Ｌ）の溶液を添加漏斗に投入し、反応器に加えた。その後８の塩基性溶液をペリスタポンプによりインラインフィルターを通してクエン酸溶液に移し、ｐＨを４０％クエン酸溶液によりｐＨ４．０に維持した。添加が完了すると、バッチを６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。その後バッチを終夜冷却し、固体を２９℃で濾過した。ケーキを水（２×２．５容量）で洗浄し、その後４５℃〜５０℃で２４時間乾燥して、７２０ｇの８５．９％（ＡＵＣ）の純度を有する８を得た（収率８４％）。
【０１８４】
５．１３．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８）の代替的な調製
温度（thermometer）調節器、メカニカルスターラー、及びＮ２下で保護された冷却器を備えた５Ｌ容三つ口フラスコに、ＥｔＯＨ（５７０ｇ）、ＴＨＦ（１３３０ｇ）、ボロン酸７（１００ｇ、２５５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン１２６ｇ（７６８．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＰＰｈ３（０．８７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．３ｍｏｌ％）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３７３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、０．６５ｍｏｌ％）を投入した。その後フラスコを３回の真空／窒素充填サイクルにより脱気し、約１０℃〜２０℃で約１０分間〜２０分間撹拌した。攪拌中の溶液に、ＫＨＣＯ３の水溶液（９２ｇ、９１８．９ｍｍｏｌ、水５７９ｇ中３．６当量）を約３０分〜５０分かけて添加して、ＣＯ２ガスの発生を制御した。その後フラスコを、３回の真空／窒素充填サイクルにより再び脱気した。その後得られた溶液を約６８℃〜７２℃で２１時間〜２３時間還流し、ＨＰＬＣ分析に基づき反応が完了したと決定した。反応混合物を減圧下３５℃〜４０℃で約７５０ｍＬまで濃縮し、その後水（３００ｍＬ×２）で洗い流した（flushed）。濃縮した溶液を水（６００ｇ）で希釈し、２０℃〜２５℃で１５分間〜３０分間撹拌した。濾過後、濾過ケーキを水（２００ｇ×２）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｇ×２）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３００ｇ）で洗浄した。その後ＴＨＦ（１０００ｇ）及びトルエン（７３０ｇ）を、組み合わせた水層に添加し、混合物を２０℃〜２５℃で６Ｎ  ＨＣｌ（約１００ｇ）によりｐＨ２．５〜３．５に酸性化した。層を分離し、ＮａＣｌ（５００ｇ）を水層に添加し、その後ＥｔＯＡｃ（４００ｇ）で抽出した。組み合わせた有機層を、６５℃〜６８℃で８時間〜１０時間（２回）活性炭（５０ｇ）で処理した。得られた混合物を真空下３０℃〜４０℃で約３００ｍＬまで濃縮し、その後トルエン（５００ｇ）で洗い流した。得られた混合物を０℃〜５℃まで冷却し、０℃〜５℃で６０分間〜８０分間撹拌し、その後濾過した。湿ったケーキをトルエン（４３ｇ）で洗浄し、真空オーブン中で４０℃〜４５℃で１２時間乾燥して、純度８０ｗ％に関して補正した収率６６％で、８２．３ｇの一塩化物のトルエン溶媒和物８をオフホワイト色の固体として得た（９６．３Ａ％）。
【０１８５】
代替的には、非溶媒和生成物をアセトニトリルから単離することができる（５０ｇスケールのボロン酸７）。例えば、組み合わせた有機抽出物を、真空下４０℃で約１５０ｍＬ（３．０×）まで濃縮し、その後５００ｇ（１０×）のＣＨ３ＣＮを添加し、その後約２５０ｍＬ（５．０×）まで濃縮した。得られたスラリーを６０℃で２時間撹拌し、その後濾過した。湿ったケーキを５０ｇ（１．０×）のＣＨ３ＣＮで２回洗浄し、真空オーブン中で４０℃で乾燥して、ｗ％純度に関して補正した後で収率７２％で、３７．３ｇの所望の生成物を白色の粉末として得た（９７．２Ａ％、９６．９ｗｔ％、Ｐｄ：２２ｐｐｍ）。
【０１８６】
５．１４．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８）の必要に応じた精製
【０１８７】
【化５１】
2012506427.tif 000053
【０１８８】
実施例５．１１又は実施例５．１２で調製したような粗生成物８は純粋でなく、通常、約６％の二酸不純物（Ａ）及び約４％のアミノ化生成物（Ｂ）を含有する。この物質を直接次の工程に使用することができる、又はこの物質を以下の方法により必要に応じて精製することができる。
【０１８９】
方法１。２５０ｍｌ容三つ口ＲＢフラスコに、粗生成物８（１０．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、純度９０％、６％のＡ及び４％のＢ）、ｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：１、８０ｍｌ／８０ｍｌ、８×／８×）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３．４ｍｌ、５．０当量）を添加した。得られた混合物を撹拌し、７８℃で１時間加熱し、その後０℃までゆっくりと冷却し、さらに１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ケーキを２０ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：３）で洗浄した。ケーキを真空下一定重量まで乾燥して、所望の８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を淡黄色の固体として得た（８．８ｇ、収率７４％、純度９４％、３％のＡ、３％のＢ）。
【０１９０】
２５０ｍｌ容三つ口ＲＢフラスコに、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（２０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、その後Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／トルエン（４００ｍｌ／２００ｍｌ／１６０ｍｌ、２０×／１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、混合物のｐＨが４．０に到達するまで６Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。混合物を室温まで冷却し、有機層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍｌ、５×）で洗浄し、ロータリーエバポレーターによる蒸発によりおよそ１６０ｍｌの総容量まで濃縮した。固体を濾過により収集し、ケーキを２０ｍｌのトルエンで洗浄した。ケーキを真空下一定重量まで乾燥して、８を淡黄色の固体として得た（１５．０ｇ、収率８９％、純度９４％、３％のＡ、３％のＢ）。
【０１９１】
方法２。２５０ｍｌ容三つ口ＲＢフラスコに、粗生成物８（２０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、純度９０％、６％のＡ及び４％のＢ）、その後ＴＨＦ／トルエン（２００ｍｌ／１６０ｍｌ、１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターによる蒸発によりおよそ１６０ｍｌの総容量まで除去した。固体を濾過により収集し、ケーキを２０ｍｌのトルエンで洗浄した。ケーキを真空下一定重量まで乾燥して、８を淡黄色の固体として得た（１１．８ｇ、収率７０％、純度９２．８％、６．０％のＡ、１．３％のＢ）。
【０１９２】
２５０ｍｌ容三つ口ＲＢフラスコに、上記の８（１０．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３．４ｍｌ、５当量）、その後ｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：１、８０ｍｌ／８０ｍｌ、８×／８×）を添加した。得られた混合物を透明になるまで１時間加熱し（７８℃）、ゆっくりと０℃まで冷却し、０℃でさらに１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ケーキを２０ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：３）で洗浄した。ケーキを真空下一定重量まで乾燥して、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を淡黄色の固体として得た（９．７ｇ、収率８２％、純度９６％、３．３％のＡ、０．６％のＢ）。
【０１９３】
２５０ｍｌ容三つ口ＲＢフラスコに、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（２０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、その後Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／トルエン（４００ｍｌ／２００ｍｌ／１６０ｍｌ、２０×／１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、混合物のｐＨが４．０に到達するまで６Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。混合物を室温まで冷却し、水層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍｌ、５×）で洗浄し、ロータリーエバポレーターによる蒸発によりおよそ１６０ｍｌの総容量まで濃縮した。固体を濾過により収集し、ケーキを２０ｍｌのトルエンで洗浄した。ケーキを真空下一定重量まで乾燥して、８を淡黄色の固体として得た（１５ｇ、収率８８％、純度９６％、３．３％のＡ、０．５％のＢ）。
【０１９４】
方法３。３Ｌ容三つ口ＲＢフラスコに、約５０ｇの８（９０％、６％のＡ、４％のＢ、全て正規化ＡＵＣ）を含有するカリウム塩の水溶液、その後ＴＨＦ／トルエン（５００ｍｌ／４００ｍｌ、１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、混合物のｐＨが４．０に到達するまで６Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。混合物を室温まで冷却し、水層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ、５×）で洗浄し、ロータリーエバポレーターによる蒸発によりおよそ４００ｍｌの総容量まで濃縮して、約８×トルエン中に８のスラリーを得た。
【０１９５】
３Ｌ容三つ口ＲＢフラスコに、スラリー（８×トルエン中、４００ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（６７ｍｌ、５．０当量）、その後ｉ−ＰｒＯＨ（４００ｍｌ、８×）を添加した。得られた混合物を７８℃で１時間加熱し、０℃まで冷却し、０℃でさらに１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ケーキを１００ｍｌのｉ−ＰｒＯＨ／トルエン（１：３）で洗浄した。ケーキを真空下一定重量まで乾燥して、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を淡黄色の固体として得た（４２．４ｇ、収率７２％、純度９５％、３．２％のＡ、１．９％のＢ）。
【０１９６】
２５０ｍｌ容三つ口ＲＢフラスコに、８のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（４２．４ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）、その後Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／トルエン（１０００ｍｌ／５００ｍｌ／４００ｍｌ、２０×／１０×／８×）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱し、ｐＨが４．０に到達するまで６Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと添加した。混合物を室温まで冷却した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍｌ、５×）で洗浄した。有機溶液をロータリーエバポレーターによる蒸発により約４００ｍｌの総容量まで濃縮した。固体を濾過により収集し、ケーキを１００ｍｌのトルエンで洗浄した。ケーキを真空下一定重量まで乾燥して、８を淡黄色の固体として得た（３５．４ｇ、収率８９．５％、純度９６％、２．９％のＡ、１．６％のＢ）。
【０１９７】
方法４。試験管に、８（１９８．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びシンコニジン（１６７．１ｍｇ）、その後アセトニトリル（７．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を透明になるまで加熱し、室温まで冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ケーキを１ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。ケーキを真空下一定重量まで乾燥して、最終生成物を得た（２０８ｍｇ、収率６８％、純度９２％、４．４％のＡ、１．４％のＢ）。
【０１９８】
５．１５．  塩基として炭酸カリウムを使用する（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８）の調製
メカニカルスターラー、熱調節器（thermocontroller）を備えた５００ｍｌ容三つ口丸底フラスコに、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１２．５７ｇ、１．５当量）、ボロネート化合物７（２０．００ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．１９ｇ、３．０当量）及びエタノール／水（２００ｍｌ、容量により５：１）を投入した。混合物を撹拌し、触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５９ｍｇ、１ｍｏｌ％）を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。その後混合物を減圧下で濃縮してエタノールの大部分を除去し、１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチルで２回（２×２００ｍｌ）抽出し、水層を１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ約３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回（それぞれ２００ｍｌ及び１００ｍｌ）抽出し、組み合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（グラジエント：メタノール／ジクロロメタンを１：２０から１：１０へ）により精製して、化合物８を淡黄色の固体として得た（１５．９２ｇ、７９％）。
【０１９９】
５．１６．  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸（７）のリチウム塩を使用する（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８）の調製
【０２００】
【化５２】
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【０２０１】
化合物７の調製中に、遊離酸の単離を必要に応じて省略することができる。したがって、５．０ｇのＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ（４、１７ｍｍｏｌ）から調製した１００ｍｌの水中における化合物７のリチウム塩の水溶液を、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（３．３ｇ、１．２当量）、炭酸水素カリウム（５．０ｇ、３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ、０．５ｍｏｌ％）及び１００ｍｌのエタノールと混合した。得られた混合物を７０℃で５時間加熱した。さらなる２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．１ｇ、０．４当量）を添加し、加熱を７０℃でさらに２時間継続した。ＨＰＬＣ分析により、約９４％の変換率が示された。冷却及び濾過して、濾液を化合物８の標準溶液に対するＨＰＬＣにより分析した。アッセイにより、３．９ｇの化合物８が溶液中に含有されること（化合物４からの収率５９％）が示された。
【０２０２】
５．１７．  塩基として炭酸カリウムを使用する（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８）の調製に関する代替的な手順
【０２０３】
【化５３】
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【０２０４】
ボロン酸化合物１１（Ryscor Science, Inc．（North Carolina）、１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３２ｇ、２当量）をエタノール水溶液（１５ｍｌのエタノール及び８ｍｌの水）中で混合した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２５ｇ、１．２当量）を一度に（in one portion）添加した。室温で３０分間かき混ぜた後、ＨＰＬＣ分析により出発化合物１１の完全な消費が示された。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．１８ｇ、１．５当量）及び触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４ｍｇ、１ｍｏｌ％）を添加し、得られた混合物を６５℃〜７０℃で３時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、化合物１２の完全な消費が示された。濃縮及び濾過の後、化合物８の標準溶液に対する得られた水溶液のＨＰＬＣ分析により、１．２６ｇの化合物８が示された（収率６７％）。
【０２０５】
５．１８．  塩基として炭酸カリウム／炭酸水素カリウムを使用する（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８）の調製に関する代替的な手順
【０２０６】
【化５４】
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【０２０７】
ボロン酸化合物１１（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）及び炭酸水素カリウム（１４．４ｇ、３当量）をエタノール水溶液（２５０ｍｌのエタノール及び５０ｍｌの水）中で混合した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．５ｇ、１．２当量）を一度に添加した。ＨＰＬＣ分析により、終夜の室温での撹拌後に反応が完了していないことが示された。炭酸カリウム（６．６ｇ、１．０当量）及びさらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１ｇ、０．３当量）を添加した。２．５時間室温でかき混ぜた後、ＨＰＬＣ分析により、出発化合物１１の完全な消費が示された。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１１．８ｇ、１．５当量）及び触媒ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３４ｇ、１ｍｏｌ％）を添加し、得られた混合物を７５℃〜８０℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、化合物１２の完全な消費が示された。混合物を減圧下で濃縮し、濾過した。濾液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（３：１）（１２０ｍｌ）で希釈した。この混合物を６Ｎ塩酸によりｐＨ約２．４に酸性化した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノール中で沈殿させ、濾過し、真空下５０℃で乾燥して、化合物８をオフホワイト色の固体として得た（９．０ｇ、収率４８％）。純度：ＨＰＬＣ分析により９２．９％。母液の濃縮により、さらに２．２ｇのオフホワイト色の粉末を得た（収率１２％）。純度：ＨＰＬＣ分析により９３．６％。
【０２０８】
５．１９．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸
【０２０９】
【化５５】
2012506427.tif 000057
【０２１０】
メカニカルスターラー、熱調節器を備えた２５０ｍｌ容三つ口丸底フラスコに、一塩化物８（２０．３９ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、アルコール３（１７．５８ｇ、１．２当量）、炭酸セシウム（８４．５５、５．０当量）及びジオキサン（２０５ｍｌ）を投入した。混合物を１００℃まで加熱し、１７時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（８０ｍｌ）で希釈した。２つの相を分割し、有機層を収集し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）の混合物で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（グラジエント：メタノール／ジクロロメタンを１：３０から１：２０へ、及び０．５％酢酸）により精製して、化合物９を黄色の固体として得た。この固体をＥｔＯＨ及びヘプタンから再結晶化して、２１．７８ｇの淡黄色の固体を得た。母液のさらなる結晶化により、２．００ｇの淡黄色の固体（全体で２３．７８ｇ、収率７２％）を得た。トリメチルシリルジアゾメタンを使用して調製した対応するメチルエステル誘導体のキラル分析によっては、検出可能な量のジアステレオマーは示されなかった。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝６３９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７３．４，１６８．４，１６６．１，１６２．９，１５９．７，１５５．４，１４１．５，１４０．８，１３４．８，１３０．７，１３０．０，１２９．３，１２８．４，１２７．２，１２６．６，１２４．１（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），１１９．１，１１３．４，１１２．３，９１．３，７８．０，７１．３（ｑ，Ｊ＝３０Ｈｚ），５５．１，５４．９，３６．２，２８．１。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ６：Ｃ，６２．０６；ｈｏｕｒｓ，５．２１；Ｎ，８．７７。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．２５；ｈｏｕｒｓ，５．１０；Ｎ，８．６９。
【０２１１】
５．２０．  様々な条件下での（Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の調製
同様の手順を使用して、様々な反応条件を試験した。結果を以下の表に列挙する。
【０２１２】
【表１】
2012506427.tif 000058
【０２１３】
５．２１．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の代替的な調製
【０２１４】
【化５６】
2012506427.tif 000059
【０２１５】
１，４−ジオキサン（３００ｍｌ、１０×）中における（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エタノール（３０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、ジクロロピリミジン（３４．８ｇ、０．２１２ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４．６ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の懸濁液を、十分に撹拌しながら１００℃まで加熱した。１００℃で４時間撹拌した後、炭酸セシウム（１７．３ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を添加し、１００℃で１４時間さらに撹拌した。５０℃まで冷却して、水（９０ｍＬ、３×）を添加し、室温で３０分間撹拌した。有機層を５×溶液まで濃縮し、固体を研磨濾過により除去した。トルエン（３００ｍＬ、１０×）で希釈し、５×溶液まで濃縮した後、ヘプタン（１５０ｍＬ、５×）を添加した。室温で２時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。１，４−ジオキサンを添加し、濃縮して、１，４−ジオキサン中における一塩化物１３の溶液を調製した。
【０２１６】
１，４−ジオキサン中における１３（理論値（ideal）：０．１０６ｍｏｌ）の１５×溶液に、ボロン酸エステル７（６２．２５ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（３７．２ｇ、０．３７２ｍｏｌ）及び水（９０ｍＬ、３×）を室温で添加した。脱気（３回の真空／窒素再充填サイクル）した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。その後反応混合物を９０℃で８時間撹拌し、室温まで冷却し、その後２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３〜４に酸性化した。室温で３０分間撹拌した後、有機層を５０℃で２時間活性炭で処理した。密充填したセライトを通して濾過した後、その後溶液を減圧（５０ｍｂａｒ、４０℃）で３×溶液まで濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（２０×）を添加し、減圧（１００ｍｂａｒ、４０℃）で約１０×まで濃縮して懸濁液を得た。それを濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（１０×）で洗浄した。その後固体を真空下４０℃で乾燥して、純度９８ｗｔ％に関して補正した全収率９０％で、２０．１ｇの所望のＢｏｃ酸９を白色の固体として得た。
【０２１７】
５．２２．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（１０）
【０２１８】
【化５７】
2012506427.tif 000060
【０２１９】
５００ｍｌ容丸底フラスコに、化合物９（２０．００ｇ、３１．３２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加した。固体を撹拌しながら溶解し、６Ｎ塩酸（１００ｍｌ）をゆっくりと添加した。その後混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＴＨＦの大部分を減圧下で除去した。その後得られた水溶液をメカニカルスターラー、ｐＨメーター、熱調節器及び添加漏斗を備えた５００ｍｌ容三つ口丸底フラスコに移した。６０℃で、５０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝４までゆっくりと添加し、その後１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが６．５に到達するまで添加した。混合物を６０℃でさらに３０分間撹拌し、固体を濾過により収集し、真空下オーブンで乾燥して、化合物１０を淡黄色の固体として得た（１６．３０ｇ、収率９６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝５３９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６９．９，１６８．４，１６６．１，１６２．９，１５９．７，１４１．５，１４０．８，１４０．８，１４０．０，１３４．９，１３０．７，１３０．０，１２９．７，１２８．４，１２７．２，１２６．８，１２４．１（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），１１９．１，１１３．４，１１２．３，９１．２，７１．４（ｑ，Ｊ＝３０Ｈｚ），５５．１，５５．０，３６．５。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−７４．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２２０】
５．２３．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸（１０）のワンポット調製
【０２２１】
【化５８】
2012506427.tif 000061
【０２２２】
メカニカルスターラー、熱調節器を備えた２５０ｍｌ容三つ口丸底フラスコに、化合物３（８．６２ｇ、１．２当量）、８（１０．００ｇ、２５．４６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムビスルフェート（０．８６ｇ、１０ｍｏｌ％）及び炭酸セシウム（２９．０４ｇ、３．５当量）を投入した。ジオキサン（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により、出発物質８の９９％の変換が示された。混合物を６０℃まで冷却し、水（６０ｍｌ）を添加した。上部の有機層をＴＨＦ（８０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、５００ｍｌ容丸底フラスコに移し、８０ｍｌの６Ｎ塩酸を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析により、中間体化合物９の完全な消費が示された。反応混合物を５００ｍｌ容分液漏斗に移した。丸底フラスコを水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、洗浄物も漏斗に移した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、水層を収集し、８０ｍｂａｒの真空下４０℃（浴温度）で濃縮して、残存する有機溶媒を全て除去した。その後得られた水溶液を、メカニカルスターラー、ｐＨメーター、熱調節器及び添加漏斗を備えた５００ｍｌ容三つ口丸底フラスコに移した。６０℃で、５０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝４までゆっくりと添加し、その後１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが６．５に到達するまで添加した。混合物を６０℃でさらに３０分間撹拌し、黄色の固体を濾過により収集した。この固体のＨＰＬＣ分析により、約９５％の純度が示された。固体を真空下５０℃で終夜乾燥して、粗生成物化合物１０を黄色の固体として得た（９．４８ｇ、全収率６９％）。
【０２２３】
上記の固体（９．４８ｇ）を５００ｍｌ容丸底フラスコに移し、水（９５ｍｌ）を添加した。混合物を８０℃（浴温度）で加熱し、ＴＨＦ（４０ｍｌ）を添加して固体を溶解させた。その後ＴＨＦの大部分を真空下８０℃で除去した。沈殿にアセトニトリル（８０ｍｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、その後０℃で３０分間撹拌した。固体を濾過により収集し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄して、化合物１０を淡黄色の固体として得た（８．５３ｇ、回収率９０％、全収率６２％）。ＨＰＬＣ分析により、９９％を超える純度が示された。
【０２２４】
５．２４．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸のワンポット調製
メカニカルスターラー、温度調節器と連結した熱電対、及び窒素ラインを有する冷却器を備えた２２Ｌ容丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（４容量）を投入し、その後Ｃｓ２ＣＯ３（２．０３ｋｇ、３．５当量）、化合物３（６０３ｇ、１．２当量）及びテトラブチルアンモニウムビスルフェート（１０２．８ｇ、０．１４７ｗｔ）を添加した。スラリーを７０℃までゆっくりと加熱し、その後１，４−ジオキサン（１．５容量）中における化合物８（７００．０ｇ、１．７８２ｍｏｌ、１ｗｔ）のスラリーを１０分かけて３回に分けて（in three portions）添加した。８を含有するビーカーを１，４−ジオキサン（０．５容量）でリンスし、反応器に添加した。１５分間〜３０分間の撹拌後反応物は一時的に粘稠になったが、バッチ全体は撹拌可能であった。調節器を７８℃で終夜加熱し、その後９８℃で８時間、その後８５℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣ分析により、２．１％の８が残存することが示された。反応を水（６容量）により７８℃でクエンチし、その後さらに冷却した。４２℃で、バッチを分液漏斗に移し、２つの相を分離した。その後有機相をＴＨＦ（８容量）で希釈し、ブライン（５容量）で洗浄した。相を分離し、有機相をブライン（５容量）で洗浄した。相を分離し、有機相（９．５Ｌ）を２２Ｌ容反応器に移した。６Ｎ  ＨＣｌ（１１．４容量）の溶液を添加し、バッチを４０℃〜４５℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示され、Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０（０．３３ｗｔ）及び水（２容量）を添加した。バッチを４０℃で週末の間中撹拌し、その後６０℃まで加熱した。反応混合物をＰＴＦＥ布を通して６０℃で濾過し、反応器を水（６容量）でリンスした。リンスしたものを６０℃まで加熱し、Ｄａｒｃｏパッドを通して洗浄した。その後濾液を０．３μｍインラインフィルターを通過させ、ＩＰＡｃで２回（１０容量、８．８容量）洗浄した。その後水相を、混合物が濁るまで（２ｈ〜３ｈ）２０Ｌ容ロータリーエバポレーターを使用して減圧下４５℃で濃縮した。収集した蒸留物の容量は、およそ３．３Ｌであった。その後バッチを２２Ｌ容反応器に戻し、４０℃で終夜保持した。
【０２２５】
バッチを６０℃まで加熱し、それによりバッチが濁った状態から透明な状態へと変化した。別個の２２Ｌ容反応器に水（１．６容量）及び８５％リン酸（０．２４容量）を投入し、ｐＨを５０％ＮａＯＨ溶液（およそ０．３容量）を使用して６．５に調整した。その後酸性の生成物溶液をｐＨ６．５に緩衝化した溶液を含有する反応器にペリスタポンプにより移し、５０％ＮａＯＨ（およそ３．５容量）の添加によりｐＨを６及び７の範囲内に維持した。反応器の温度を５５℃〜６５℃の間に維持した（２ｈの添加時間）。添加が完了すると、スラリーを６０℃〜６５℃で９０分間加熱し、濾過し、水（２×６．７容量）で洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン中で５５℃で３９時間乾燥して、６３５ｇの粗生成物１０を黄色の固体として得た（収率６６％）。生成物の純度は９３．２％（ＡＵＣ）であった。
【０２２６】
５．２５．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の精製
メカニカルスターラー、温度調節器と連結した熱電対、及び窒素ラインを有する冷却器を備えた２２Ｌ容丸底フラスコに、粗生成物１０（６３０ｇ）を投入し、その後ＴＨＦ（５容量）を添加した。スラリーを６５℃まで加熱した。３０分後、ＩＰＡ（０．４７Ｌ、０．７４６容量）中における５Ｎ〜６ＮのＨＣｌの溶液を添加し、固体をゆっくりと溶解した。橙色の溶液を６５℃で３０分間加熱した。温度を６０℃〜７０℃の間に維持して、ＩＰＡ（１０容量）をゆっくりと添加した。添加が完了すると、混合物を２０分間撹拌し、その後温度を６０℃〜７０℃の間に維持して、ＩＰＡｃ（１０容量）をゆっくりと添加した。添加が完了すると、粘稠なスラリーを６５℃で１時間撹拌し、その後２７℃まで４．５時間かけて冷却した。固体を濾過し、ＩＰＡ（２×３容量）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で５５℃で１５時間乾燥して、９５．０％（ＡＵＣ）の純度を有する６３０ｇの１０の二塩酸塩（収率８８％）を得た。
【０２２７】
メカニカルスターラー、温度調節器と連結した熱電対、及びｐＨメーターと連結したｐＨプローブを備えた１２Ｌ容丸底フラスコに、１０の二塩酸塩（６２０ｇ、１ｗｔ）、その後１Ｍ  ＮａＯＨの水溶液（１０容量）を投入した。混合物を４０℃まで加熱し、全ての固体が溶解するまで（２ｈ）撹拌し、その後１０Ｌ容カーボイに移した。１２Ｌ容丸底フラスコを、水、その後８５％リン酸（１２４ｍｌ、０．２容量）で洗浄し、水（１．３容量）を反応器に投入した。ｐＨを５０％ＮａＯＨ（０．２４容量）を使用して６．５に調整し、その後６５℃まで加熱した。カーボイ中における生成物溶液をｐＨを緩衝化した溶液にペリスタポンプにより移し、６Ｍ  ＨＣｌの水溶液（０．６７Ｌ）の添加によりｐＨを６〜７の間に維持した。添加が完了すると、スラリーを６５℃で３時間加熱し、固体を濾過した。ケーキを水（３×５容量）で洗浄し、その後真空オーブン中で５５℃で４１時間乾燥して、９７．７％（ＡＵＣ）の純度を有する４７３ｇの１０を明黄色の固体として得た（収率８７％）。
【０２２８】
５．２６．  （Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸の代替的な調製
【０２２９】
【化５９】
2012506427.tif 000062
【０２３０】
２Ｌ容３つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エタノール（７０．８ｇ、２５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（粉砕した、２３８ｇ、７３０ｍｍｏｌ）、その後１，４−ジオキサン（５００ｍＬ、５×）を２０℃〜２５℃で投入した。混合物を１００℃まで加熱し、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ、２．５×）中における一塩化物８（８２ｗ％、１００ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のスラリーを９０℃〜１００℃で３０分かけて添加した。その後反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。混合物を９０℃まで冷却し、水（７５０ｍＬ、７．５×）を添加し、混合物を室温まで冷却した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液（６．８４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間寝かせた（aged）。トルエン（４５０ｍＬ、４．５×）を添加し、混合物を撹拌し、沈降させた。水層を分割し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ、１．５×）により２０℃〜２５℃でｐＨ＝３〜４に酸性化した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、２００ｍＬ〜３００ｍＬ（５０ｍｂａｒ、４０℃）まで濃縮した。その後それをＣＨ３ＣＮ（１５００ｍＬ、１５×）（１５０ｍｂａｒ、４５℃）で洗い流して、懸濁液（１０００ｍＬ〜１２００ｍＬ）を得た。混合物を２０℃〜２５℃で寝かせ、濾過し、ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ、５×）で洗浄し、真空オーブン中でゆっくりと窒素を流しながら４０℃で乾燥して、所望のＢｏｃ酸をオフホワイト色の固体として得た（１１４．６ｇ、９５．２Ａ％、９２．５ｗ％、ＫＦ：０．２４％、Ｐｄ：１ｐｐｍ未満、収率７９％（純度補正後））。
スケールアップ手順
メカニカルスターラー、温度調節器及び窒素流入口を備えた２０Ｌ容反応器に、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エタノール（３４３ｇ、１．２２ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（粉砕した、１．１５ｋｇ、３．５４ｍｏｌ）、その後１，４−ジオキサン（２．５Ｌ、５×）を２０℃〜２５℃で投入した。混合物を１００℃まで加熱し、１，４−ジオキサン（１．２５Ｌ、２．５×）中における８（７９．４ｗ％、それ自体５００ｇ、純品として３９７ｇ、１．０４ｍｏｌ）の懸濁液を９０℃〜１００℃で３０分かけて添加した。その後反応混合物を１００℃で２２時間撹拌した。混合物を９０℃まで冷却し、水（３．７５Ｌ、７．５×）を添加し、混合物を３０℃まで冷却し、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ、０．１×）中におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３３．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を添加した。１５時間室温でかき混ぜた後、トルエン（２．２５Ｌ、４．５×）を添加し、３０分間撹拌し、沈降させ、水層を分割した。その後有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（０．７８Ｌ、およそ１．５×）により２０℃〜２５℃でｐＨ３．１に酸性化した。有機層を水（０．５０Ｌ、１×）で洗浄し、２×〜３×溶液（５０ｍｂａｒ、４０℃）まで濃縮した。その後それをＣＨ３ＣＮ（８Ｌ、１６×）（１００ｍｂａｒ、５０℃）で洗い流して、懸濁液（１０×〜１２×）を得た。２０℃〜２５℃で数時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（３．０Ｌ、６×）で洗浄した。その後固体を真空オーブン中で４５℃でゆっくりと窒素を流しながら乾燥して、所望のＢｏｃ酸をわずかにピンク色がかった固体として得た（５６６ｇ、９５．６Ａ％、９４．９ｗ％、ＫＦ：０．１９％、純度に関して補正した収率８３％）。
【０２３１】
５．２７．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートの代替的な調製
ＨＣｌによる脱Ｂｏｃ
【０２３２】
６Ｎ  ＨＣｌ（１１８ｍＬ、７０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中におけるＢｏｃ酸（１５０．５ｇ、約９２ｗ％、実際量１３８．５ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。混合物を５５℃まで１時間かけて加熱し、この温度で５時間寝かせた。それを４０℃まで冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（６８．５ｍＬ）によりｐＨ６．７に中和した。水層を分割した（１３２ｍＬ）。有機層（６１５ｍＬ）に水（３２５ｍＬ）を添加し、混合物にＬＸ１０３１−ＴＨＦ溶媒和物（１．３６ｇ）を接種した（seeded）。混合物を３０℃で終夜寝かせ、さらなる水（８２７ｍＬ）を２時間かけて添加した。混合物を３０℃で２時間寝かせ、２０℃までゆっくりと冷却し、終夜寝かせた。それを濾過し、その後水／ＴＨＦ（２．５／１）（５２５ｍＬ）で洗浄した。母液及び洗浄液（wash）の損失は４．５％であった。濾過ケーキを液体が出なくなるまで定期的にスパチュラで加圧して、２４４ｇの湿ったケーキを得た。ケーキをほぐし、その後乾燥窒素を流しながら終夜乾燥して、１２２．９６ｇの表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（収率９２％、ＫＦ＝０．５％）。ＨＰＬＣにより、９５．８Ａ％及び８７．２ｗ％の純度が示された。１Ｈ  ＮＭＲにより、それが部分的なＴＨＦ溶媒和物であることが示された（３８ｍｏｌ％、約５ｗ％ＴＨＦ）。
Ｈ２ＳＯ４による脱Ｂｏｃ
【０２３３】
Ｈ２ＳＯ４（５．０Ｍ、６８．５ｍＬ、２．０当量）を、ＴＨＦ（３２１ｍＬ）中におけるＢｏｃ酸（１０７．３ｇ、９４Ａ％、９２．５ｗ％、純度に関して補正した１５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃まで１５分かけて加熱し、その後この温度で６時間寝かせた。それを２．０Ｎ  ＮａＯＨによりｐＨが６．６に到達するまで中和した（３３６．５ｍＬ  ＮａＯＨ）。
【０２３４】
水層（３００ｍＬ）は生成物を含有しておらず、廃棄した。水（１６５ｍＬ）を有機層に添加し、その後（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート（０．９ｇのＴＨＦ溶媒和物及び１．５ｇの非溶媒和物）を接種した。それはゆっくりと粘稠なスラリーになった。混合物を４０℃で２時間寝かせ、さらなる水（３７７ｍＬ）を４０℃で３時間かけてゆっくりと添加した。それを４０℃で３時間寝かせ、その後２０℃まで２時間かけてゆっくりと冷却し、４０時間撹拌した。スラリーを濾過し（２５分）、濾過ケーキを水／ＴＨＦ（２．３／１）（４３０ｍＬ）で洗浄した（３０分）。母液に対する収率の損失は２．５％であった。その後濾過ケーキをスパチュラでケーキを容易にほぐすことができるまで繰り返し加圧して、２１１ｇの湿った固体を得た。それを２日間空気乾燥して、種晶（seed）を差し引いた後純度に関して補正した収率９１．６％で、８３．７ｇの粗（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートをオフホワイト色の固体として得た（純度：９８．８Ａ％、９４．２ｗ％）。乾燥による損失＝６０％。ＫＦ＝１．４％。
【０２３５】
５．２８．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシレート二水和物の調製
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート（１２０．０ｇ、８８ｗ％、実際量１０５．６ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）及び水（４８ｍＬ）の混合物中におけるＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９．８ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃まで加熱して、均一な溶液を得た。およそ１２０ｍＬのＡＣＮ／水（１２００ｍＬ／６０ｍＬ）の混合物を添加し、混合物に（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートトシレート二水和物（０．６３ｇ）を接種した。４０℃で１時間寝かせた後、良好なスラリーを得た。残存するＡＣＮ／水混合物を４０℃で３時間かけてゆっくりと添加し、スラリーを４０℃で２時間寝かせ、その後２０℃までゆっくりと冷却し、終夜寝かせた。固体を濾過により収集し、濾過ケーキを約５容量％の水を有するＡＣＮ／ＴＨＦ（５／１）（５００ｍＬ）で洗浄した。室温で終夜空気乾燥して、１３８．５ｇの生成物を白色の固体として得た（９９．５Ａ％、純度に関して補正した収率９３．４％）。母液及び洗浄液の損失は６．５％であった。固体のＫＦは４．４％であった。
【０２３６】
上記で開示された全ての刊行物（例えば特許及び特許出願）はその全体が、参照により本明細書中に援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月11日(2011.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2012506427.tif 000094
の第１の化合物またはその塩を調製する方法であって、
式：
【化２】
2012506427.tif 000095
の第２の化合物を、
式：
【化３】
2012506427.tif 000096
の第３の化合物
（式中、
Ｐ１はＲ１、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｐ２はアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ１３は各々独立してアルキル、アリール−アルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−アルコキシである）と、
塩基に溶液中で接触させることを含む方法。
【請求項２】
Ｐ１が水素である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｐ２がtert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該塩基が炭酸セシウムである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該溶液がジオキサンを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の第１の化合物と酸を接触させることを含む、
式；
【化４】
2012506427.tif 000097
の化合物またはその塩を調製する方法。
【請求項７】
式：
【化５】
2012506427.tif 000098
の化合物またはその塩。
【請求項８】
式：
【化６】
2012506427.tif 000099
の化合物またはその塩。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物を調製する方法であって、
式：
【化７】
2012506427.tif 000100
の化合物を還元条件下で２−アミノ−４、６−ジクロロピリミジンと接触させることを含む方法。
【請求項１０】
式：
【化８】
2012506427.tif 000101
（式中、
Ｐ１はＲ１、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｐ２はアリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ１は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ１３は、各々独立してアルキル、アリール−アルキル、アリール、複素環、アルコキシ、アリールオキシ又はアリール−アルコキシである）
の化合物またはその塩。
【請求項１１】
式：
【化９】
2012506427.tif 000102
の化合物である請求項１０に記載の化合物。
【国際調査報告】
2012506427.tif 000103
2012506427.tif 000104