(57)【要約】  【解決手段】  神経変性疾患に関連する患者内の病理学的標的の検出および診断のために放射性医薬品を使用し、脳のポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像から得られるヒストグラムを使用する分析方法が提供される。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の脳内の病理学的標的の存在を検出する方法であって、
前記患者の脳内の病理学的標的に結合できる放射性医薬品を患者に投与する工程と、
前記患者の頭蓋の少なくとも一部分の画像データを取得する工程と、
前記画像データからヒストグラムを作成する工程と、
前記ヒストグラムの特徴を分析して、前記患者の脳内の病理学的標的の存在を検出するものである、分析する工程と
を有することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ヒストグラムが、前記頭蓋の画像データからの画像体積全体を表すことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項３】
前記ヒストグラムが、３つ以上のピークまたは前記ヒストグラムのセグメント上に増加した高強度ビンカウントの分散分布を含み、これにより前記患者の脳内の病理学的標的の存在を示すことを特徴とする請求項２の方法。
【請求項４】
比較患者の頭蓋内の病理学的標的の相当量を持つ当該比較患者のヒストグラムに比べて、前記ヒストグラムが前記患者の頭蓋内の比較的低い強度の放射能を表す２つのピークを含み、これにより前記患者の脳内の病理学的標的が存在しないことを示すことを特徴とする請求項２の方法。
【請求項５】
前記患者の脳の外側からの放射能シグナルを前記画像データから除去する工程をさらに有することを特徴とする請求項１の方法。
【請求項６】
前記ヒストグラムが、２つ以上のピークまたは前記ヒストグラムのセグメント上に増加した高強度ビンカウントの分散分布を含み、これにより前記患者の脳内の病理学的標的の存在を示すことを特徴とする請求項５の方法。
【請求項７】
比較患者の頭蓋内の病理学的標的の相当量を持つ当該比較患者のヒストグラムに比べて、前記ヒストグラムが前記患者の頭蓋内の比較的低い強度の放射能を表す１つのピークを含み、これにより前記患者の脳内に有意な病理学的標的が存在しないことを示すことを特徴とする請求項５の方法。
【請求項８】
前記病理学的標的が異常濃度の天然または病理的に変性したタンパク質、ペプチドまたはオリゴヌクロチドであることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項９】
前記病理学的標的がβ−アミロイド凝集体であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１０】
前記病理学的標的がα−シヌクレイン凝集体であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１１】
前記病理学的標的がリン酸化タウタンパク質凝集体であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１２】
前記病理学的標的がレビー小体であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１３】
前記病理学的標的が神経原線維変化であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１４】
前記病理学的標的が患者の脳の血管系の微小血栓であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１５】
前記病理学的標的が患者の脳内の腫瘍細胞結合型抗原であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１６】
前記病理学的標的が患者の脳内の炎症のために亢進された抗原であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１７】
前記病理学的標的が患者の脳内の血管疾患のために亢進された抗原であることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１８】
前記画像データを取得する工程が、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）造影、単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）造影、ＰＥＴと並行コンピュータ断層撮影造影（ＰＥＴ／ＣＴ）、ＰＥＴと磁気共鳴画像法（ＰＥＴ／ＭＲＩ）またはその組み合わせを含むことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項１９】
前記ヒストグラムが前記画像データから抽出されたボクセル強度および頻度から得られることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項２０】
前記ヒストグラムが前記画像データから抽出されたボクセルごとまたはピクセルごとのデータから得られることを特徴とする請求項１の方法。
【請求項２１】
前記分析する工程が、形状、面積、ピーク値、および頻度のうち少なくとも１つを含む前記ヒストグラムの特徴を分析する工程を含むことを特徴とする請求項１の方法。
【請求項２２】
前記ヒストグラムの絶対または相対面積を測定する工程をさらに有することを特徴とする請求項１の方法。
【請求項２３】
前記患者の脳内の放射性医薬品に対する特異的および非特異的結合部位のピーク強度を測定する工程をさらに有することを特徴とする請求項１の方法。
【請求項２４】
患者の脳内の病理学的標的の検出または測定のため脳画像ヒストグラムを分析する方法であって、
前記患者の脳内の病理学的標的に結合できる放射性医薬品を患者に投与する工程と、
前記患者の脳の画像データを取得する工程と、
前記画像データからヒストグラムを作成する工程であって、前記ヒストグラムは前記患者の脳内の放射性医薬品の結合部位の異なる集団から得られた強度対頻度曲線を含むものである、前記作成する工程と、
前記強度対頻度曲線を分離またはデコンボリューションする数学的方法を適用する工程と
を有することを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記強度対頻度曲線を分離またはデコンボリューションする工程が、データの導関数またはフーリエ変換を含むことを特徴とする請求項２４の方法。
【請求項２６】
ガウスフィッティング、指数フィッティング、多項式フィッティング、およびその組み合わせから選択された方法を使用して前記ヒストグラムをフィッティングする工程をさらに有することを特徴とする請求項２４の方法。
【請求項２７】
患者の神経変性疾患を検出する方法であって、
神経変性疾患に関連する病理学的標的を検出するために少なくとも１つの放射性医薬品を患者に投与する工程と、
前記神経変性疾患に関連する病理学的標的が位置すると考えられる前記患者の頭蓋領域における少なくとも１つの放射性医薬品の放射能分布を測定する工程と、
コンピュータ実行可能な論理を使用して、放射性医薬品の放射能の測定分布を操作し、強度と頻度のヒストグラムを作成する、前記コンピュータ実行可能な論理を使用する工程と、
前記ヒストグラムの特徴を分析して、前記神経変性疾患に関連する病理学的標的の存在を検出および定量化する、前記ヒストグラムの特徴を分析する工程と
を有することを特徴とする方法。
【請求項２８】
前記病理学的標的が老人斑（ＮＰ）であることを特徴とする請求項２７の方法。
【請求項２９】
前記放射能分布を測定する工程が、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）造影、単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）造影、ＰＥＴと並行コンピュータ断層撮影造影（ＰＥＴ／ＣＴ）、ＰＥＴと磁気共鳴画像法（ＰＥＴ／ＭＲＩ）またはその組み合わせから成ることを特徴とする請求項２７の方法。
【請求項３０】
前記ヒストグラムが前記画像データからの画像体積全体を表すことを特徴とする請求項２７の方法。
【請求項３１】
前記ヒストグラムが前記放射性医薬品の放射能の測定分布から抽出されたボクセルごとのデータから得られることを特徴とする請求項２７の方法。
【請求項３２】
前記神経変性疾患が、認知症、認知障害、アルツハイマー病、（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、血管性認知症（ＶａＤ）、およびその組み合わせの少なくとも１つであることを特徴とする請求項２７の方法。
【請求項３３】
アルツハイマー病（ＡＤ）またはレビー小体型認知症（ＤＬＢ）または血管性認知症（ＶａＤ）などの被験者の認知症の将来の発病の相対的リスクを予測する方法であって、
前記被験者の脳内のβ−アミロイド、α−シヌクレイン、タウタンパク質または微小血栓の凝集体に結合する１つ以上の放射性医薬品を前記被験者に投与する工程と、
前記被験者の脳の画像データを取得する工程と、
前記画像データの体積要素から強度対頻度ヒストグラムを作成する工程と、
前記ヒストグラムの形状、面積、ピーク値、およびグラフィックパラメータの少なくとも１つを評価して、前記被験者の脳内のβ−アミロイド、α−シヌクレイン、タウタンパク質または微小血栓の凝集体の存在を検出するものである、評価する工程であって、前記被験者の脳内の病理学的標的への前記放射性医薬品の結合に起因する高強度のピークが前記ヒストグラム中に存在しないことは、認知症の将来の発病リスクが低いことを示し、前記被験者の脳内の病理学的標的への前記放射性医薬品の結合に起因する高強度のピークが前記ヒストグラム中に存在することは、認知症の存在または将来の発病のリスクが比較的高いことを示すものである、前記評価する工程と
を有することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、合衆国法典第３５編第１１９（ｅ）項に基づき米国仮特許出願番号第６１／１１４，２７７号（２００８年１１月１３日出願）に対する優先権を主張するものであり、その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、一般的には脳の生理活動をモニターする方法、さらに具体的には神経変性疾患の検出のための脳スキャン画像データを表すヒストグラムの使用に関連する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知低下、不可逆的な記憶喪失、失見当識、および言語障害を特徴とする進行性の神経変性疾患である。ＡＤは６５歳以上の人口の１０％および８５歳以上の人口の少なくとも５０％に影響を与える。ＡＤは４０〜５０歳の若年患者でも報告されているが、脳組織の組織病理学検査を行わずに疾患の存在を検出するのは困難であるため、生きている被験者の発症時期は不明である。
【０００４】
現在、ＡＤの唯一の確定診断法は、脳組織の検査によるもので、一般的には死体解剖で実施される。剖検中、監察医は脳組織に、アミロイド−βペプチド沈着物から成る過剰な老人斑（ＮＰ）、および高度にリン酸化されたタウタンパク質の繊維で形成された神経原線維変化（ＮＦＴ）がないかを調べる。これは、これらの特徴によってＡＤの病因を識別できるためである。アミロイド沈着はアミロイドペプチドの凝集によって形成され、その後さらに他の凝集体および／またはアミロイドペプチドと組み合わされる。アミロイドペプチドの線維性凝集体のＡβ１−４０およびＡβ１−４２は、ＮＰおよびＡＤ患者の脳血管アミロイド沈着物中に見られるアミロイド前駆体タンパク質から派生する主要ペプチド代謝物である。
【０００５】
パーキンソン病（ＰＤ）は、静止振戦、動作緩慢、筋硬直、および姿勢保持障害を特徴とする、進行性の神経変性疾患である。一般的にＰＤは６０歳以降に発症するが、診断された患者の１５％は５０歳未満である。ＰＤの家族歴は、この疾患を持つと診断された患者の５〜１０％の病因的因子であるが、明らかに家族性であると示されているのは症例の１％にすぎない。１５０万人のアメリカ人が現在ＰＤを持つと推定されている。
【０００６】
レビー小体型認知症（ＤＬＢ）は、兆候がさまざまな程度の間で変化する症状を持つ進行性の脳疾患である。これらの症状には、進行性認知症、パーキンソン病様運動困難、妄想、および神経弛緩薬に対する感受性の増加が含まれる。ＡＤと同様に、加齢がＤＬＢの最大リスクであると考えられており、平均発症年齢は通常５０〜８５歳の間である。さらに、すべての認知症症例の２０％はＤLＢによって起こり、ＰＤ患者の５０％以上がＤＬＢの一種である「パーキンソン病認知症」（ＰＤＤ）を発症する。ＤＬＢは単独、または上述のようにＡＤおよびＰＤに関連するものを含む他の脳の異常と併せて起こり得る。現在、ＤＬＢの確定診断は、死体解剖後にのみ可能である。
【０００７】
ＰＤとＤＬＢは、黒質のドーパミン作動性ニューロンの死滅と関連するドーパミン欠乏症の病因を共有する。ＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロンの死滅の原因は不明であるが、脳のα−シヌクレインの凝集体が線条体中のドーパミン作動性ニューロン損失と関連している可能性があると見られている。またＤＬＢでは、α−シヌクレインを含む異常タンパク質の沈着（「レビー小体」と呼ばれる）が、ドーパミン作動性ニューロンの死滅の原因であることが認識されている。レビー小体は、主に黒体および脳幹の青斑核で生じ、また皮質下および脳の皮質領域でも生じる。脳でのこの特定の局在化のために、レビー小体はアセチルコリンの生成を妨げ、認知および思考プロセスの混乱を起こし、行動に影響する可能性がある。レビー小体はα−シヌクレインの凝集体から成るため、一種の老人斑（ＮＰ）と考えられている。
【０００８】
神経変性の病因はまた、微小血管の成分、またはかん流、脳の欠損などの病変が入り混じったものを伴い得る。例えば、一般的に「混合型認知症」と呼ばれる障害はしばしば、かん流欠損とアミロイド斑病変の両方から成る。「混合型認知症」という用語はさまざまな意味を持つが、特に血管性認知症（ＶａＤ）が脳の血管系の多数の微小血栓によって生じる場合、この用語は一般的にＡＤとＶａＤの共存を指す。混合型認知症の真の有病率についてはほとんど知られていないが、ＡＤとＶａＤの組み合わせはいずれかの疾患の単発よりも大きな影響を持つ可能性があるため、この型の神経変性は臨床的に重要である。混合型認知症は昔から診断が非常に困難である。症状はＡＤやＶａＤ、またはこの２つの組み合わせのものと似ている。
【０００９】
脳でのアミロイド沈着の発生は、地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、突発性骨髄腫、アミロイド多発ニューロパチー、アミロイド心筋症、全身性神経アミロイドーシス、アミロイド多発ニューロパチー、遺伝性アミロイド性脳出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、クールー病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺髄様癌、単発性心房アミロイド、透析患者のβ２−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋萎縮疾患のβ２−アミロイド沈着、およびランゲルハンス島２型糖尿病インスリノーマを含む（ただし、これに限定されない）他の多くの状態の特徴であり得る。
【００１０】
多くの可能性、および認知症と他のタイプの神経変性疾患の原因がしばしば重複することに基づき、現在の臨床診断ツールおよび方法は、神経変性疾患の根本病変、特にＡＤにおけるＡβ凝集体、およびＰＤとＤＬＢにおけるα−シヌクレイン沈着物によるものの検出およびモニターに対する感度と特異性を向上するために強化されなければならない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、患者の脳の病理学的標的のＰＥＴおよびＳＰＥＣＴスキャンのヒストグラムを作成する方法論を提供することを目的とする。本発明の別の目的は、アルツハイマー病（ＡＤ）を含む神経変性疾患を診断するためにヒストグラム分析を利用することである。本発明のさらなる目的は、脳内の病理学的標的（例えば、Ａβまたはα−シヌクレイン凝集体）の合計量、脳内の病理学的標的の最大相対濃度、および脳全体または脳の特定の体積面にわたる病理学的標的のさまざまな濃度の分布を推定するためにヒストグラムを利用することである。
【００１２】
これらの目的は、患者の脳内の病理学的標的に結合できる放射性医薬品を患者に投与すること、患者の頭蓋の少なくとも一部の画像データを取得すること、画像データからヒストグラムを作成すること、および患者の脳内の病理学的標的の存在を検出するためにヒストグラムの特徴を分析することを含む、患者の脳内の病理学的標的の存在を検出する方法により、本発明の１つの態様に従って達成される。
【００１３】
一部の実施形態では、本方法はさらに、患者の脳の外側からの放射能シグナルを画像データから除去する手順を含む。この実施形態では、２つ以上のピークの存在またはヒストグラムのセグメント上での増加した高強度のビンカウントの分散分布は、患者の脳内に病理学的標的が存在することを示す一方、患者の頭蓋内の比較的低い強度の放射能を表す１つのピークの存在は、患者の脳内に有意な病理学的標的がないことを示す。
【００１４】
ヒストグラムが頭蓋の画像データからの画像体積全体を表す本発明の態様では、頭蓋内に病理学的標的の有意量を持つ比較患者のヒストグラムと比較して、患者の頭蓋内の比較的低い強度の放射能を表す２つのピークの存在は、患者の脳内に有意な病理学的標的がないことを示す一方、３つ以上のピークまたはヒストグラムのセグメントにわたる増加した高い強度のビンカウントの分散分布の存在は、患者の脳内に病理学的標的が存在することを示す。
【００１５】
本発明の別の態様では、患者の脳内の病理学的標的の検出または測定方法が提供され、これには患者の脳内の病理学的標的に結合できる放射性医薬品を患者に投与すること、患者の脳の画像データを取得すること、画像データからヒストグラムを作成すること（ここでヒストグラムは、患者の脳内の放射性医薬品の結合部位の異なる集団からもたらされる強度対頻度曲線を含む）、および強度対頻度曲線を分離またはデコンボリューションする数学的方法を適用することが含まれる。
【００１６】
本発明のまた別の態様では、例えば、被験者におけるアルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、または血管性認知症（ＶａＤ）などの認知症の将来の発症の相対的リスクを予測するための方法が提供され、ここで本方法は、患者の脳内のβ−アミロイド、α−シヌクレイン、タウタンパク質または微小血栓の凝集体に結合する放射性医薬品の１つ以上を被験者に投与すること、画像データの体積要素から強度対頻度ヒストグラムを作成すること、およびヒストグラムの形、面積、ピーク値および他のグラフィックパラメータの少なくとも１つを評価して被験者の脳内のβ−アミロイド、α-シヌクレイン、タウタンパク質または微小血栓の存在を検出することから成り、ここで被験者の脳内の病理学的標的への放射性医薬品の特異的結合を表す高い強度のピークがヒストグラムに存在しないことは、認知症の将来の発症リスクが低いことを示し、被験者の脳内の病理学的標的への放射性医薬品の特異的結合を表す高い強度のピークがヒストグラムに存在することは、認知症の存在または将来の発症のリスクが比較的高いことを示す。
【００１７】
本発明の上記の要約は、本発明の各例示的態様または各実施を記述することを目的とするものでない。以下の図および詳細な説明は、これらの態様を具体的に実証する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本開示をよりよく理解するために、以下の図を参照すること：
【図１Ａ】図１Ａは、健康な対照被験者における横方向、冠状方向、矢状方向の１８Ｆ−ＡＶ−４５のＰＥＴ脳スキャン画像である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａの健康な対照被験者の脳の内側と外側の放射能を示すヒストグラムである。
【図２Ａ】図２Ａは、アルツハイマー病（ＡＤ）患者における横方向、冠状方向、矢状方向の１８Ｆ−ＡＶ−４５のＰＥＴ脳スキャン画像である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａのアルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳の内側と外側の放射能を示すヒストグラムである。
【図３Ａ】図３Ａは、Ａβ凝集体が増加した高齢被験者における、横方向、冠状方向、矢状方向の１８Ｆ−ＡＶ−４５のＰＥＴ脳スキャン画像である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図３Ａの被験者の脳の内側と外側の放射能を示すヒストグラムである。
【図４Ａ】図４Ａは、脳の外側のバックグラウンド放射能を除いた後、アミロイド陰性患者の脳内の高い強度の画像ボクセル要素から作成したヒストグラムである。
【図４Ｂ−Ｄ】図４Ｂ〜Ｄは、脳の外側のバックグラウンド放射能を除いた後、別の標的陽性患者の脳内の高い強度の画像ボクセル要素から作成したヒストグラムである。
【図５Ａ】図５Ａは、脳にアミロイド病変のない被験者のアミロイドＰＥＴスキャンの画像全体から得られたヒストグラムである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ヒストグラム処理から頭蓋骨部分と軟組織を除去後、図５Ａで使用したものと同じ画像から得られたヒストグラムである。
【図６】図６は、本発明の１つの実施形態のヒストグラムおよび一次導関数プロファイルである。
【図７】図７は、本発明の１つの実施形態に従った、ヒストグラム変曲点前の面積に対する変曲点後の面積の割合を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
記述されている特定の構成または方法論はさまざまであるため、本発明はこれらに制限されない。さらに、説明に使用されている用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明するものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語はすべて、当業者が一般に理解しているものと同じ意味を持つ。相違が生じた場合には、定義を含めて特許の明細書が優先される。
【００２０】
本明細書（原文）で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で別途明確に指示されない限り複数の意味も含む。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は記述されている数値の±１０％を意味する。そのため、約５０％とは４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００２２】
例えば放射性医薬品などの診断用薬と併せて使用された場合、「投与する」とは標的組織の中または上に直接投与すること、または放射性医薬品を全身的に投与することを意味し、それによって診断用薬が組織または標的となっている組織に関連する病変を撮像するために使用される。組成を「投与する」ことは、注射、注入、または他の既知の技術とどちらかの方法を組み合わせたものによって達成され得る。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「成る」、「持つ」および「含む」という用語およびこれらの同根語は、「含むが必ずしもこれに限定されない」ことを意味する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「ヒストグラム」とは、指定された強度範囲の値を含む画像中の体積要素（例えばボクセル）の数から作成されたグラフまたはプロットを指す。本明細書に記載されるヒストグラムの例は、ｘ軸上のシグナルに対するｙ軸上のそのシグナル強度を含むボクセルの数（すなわち、体積要素）（またはその逆）のプロットであり、ここでシグナル強度はベクレル／ボクセルまたは標準化摂取率値（Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｖａｌｕｅ、ＳＵＶ）、および当業者に知られている体積あたりの放射能の他の単位として表され得る。頻度は、シグナル強度のその範囲での体積要素（すなわちボクセル）の数として表され得る。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「健康な対照者」、「健康な対照被験者」、または「健康な被験者」という用語は、評価されている特定の神経変性障害の臨床兆候または症状を呈していない患者を指す。健康な対照者は、脳内に病変または異常タンパク質、ペプチドまたはポリヌクレオチドを持つが、臨床疾患（例えば、ＡＤまたはＤＬＢ）の兆候または症状をまだ呈していない者を含み得る。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「病理学的標的」という用語は、認知症、ＶａＤ、ＡＤ、ＤＬＢ、ＰＤＤまたは他の神経変性疾患に関連する化合物を指す。病理学的標的の例には、天然または病理学的に変化したタンパク質、ペプチドまたはオリゴヌクレオチド、β−アミロイド、α−シヌクレイン、リン酸化タウタンパク質凝集体、レビー小体、神経原線維変化、患者の脳の血管系内の微小血栓、患者の脳内の腫瘍細胞結合型抗原、患者の脳内の炎症により亢進される抗原および患者の脳内の血管性疾患により亢進される抗原を含む。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「病変」という用語は変化した生物学的プロセスを指し、タンパク質、ペプチド、ＲＮＡ、および疾患プロセスに関連する他の物質の異常生成に関連する場合があり、またはある症例では、病変が原因で正常組織に発現した内因性マーカーの損失に関連することがある（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）における黒質線条体ドーパミン作動性ニューロンの損失）。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「患者」および「被験者」という用語は、本明細書に記述される化合物が投与され、本発明の分析方法の実施と併せてその脳の活動が測定される、すべての生物を指す。患者および／または被験者は、ヒト以外のすべての哺乳類、霊長類、またはヒトを含み得るが、これに限定されない。このような患者および／または被験者は、兆候、症状または１つ以上の特定の疾患状態の病変を呈している場合も、呈していない場合もある。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「放射性医薬品」という用語は、例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）カメラなど（ただしこれらに限定されない）を使用して体の外側で検出され得る光子を放出している放射性原子がそれに付着している、ヒトへの投与に適している化合物または物質を指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「スキャン体積」という用語は、頭（すなわち頭蓋）の中の放射性医薬品が測定される３次元の体積を指す。スキャン体積は一般的に、一連のボクセルに分割される。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「標準化摂取率値」（ＳＵＶ）という用語は、注入されたトレーサー量に対する任意の画像領域の放射能濃度の指標である。ＳＵＶは、局所放射能濃度（キロベクレル／組織１グラム）の体重１グラムあたりの放射性医薬品の投与量（キロベクレル／組織１グラム）に対する割合をとることにより計算される無次元数である。
【００３２】
放射性医薬品などの診断用薬と併せて使用された場合、「標的」という用語は、放射性医薬品または診断用薬の局在化が望まれる病変に関連した組織または他の物質を指す。標的は、患者内の罹患細胞、病原体、感染性物質、または異常タンパク質、ペプチド、ＲＮＡやＤＮＡなどの他の望ましくない物質を含み得るが、これらに限定されない。
【００３３】
一般的に、本書で使用される場合、「組織」という用語は、特定機能の実行のために結合した類似特殊化細胞の任意の凝集を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「対象体積」という用語は、患者の脳の１つ以上の特定ボクセルを指す。対象体積は、２次元または３次元の物体を含み得る。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ボクセル」という用語は一般に、それから１つ以上の測定値が得られる３次元体積から成る体積要素を指す。ボクセルは、単一測定単位または体積をカバーする、より大きな３次元グリッドアレイの一部であり得る。
【００３６】
本発明のさまざまな実施形態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、および血管性認知症（ＶａＤ）などの神経変性疾患、認知症または認知障害に対してヒストグラムを使用して患者の脳スキャンデータを分析する方法を対象としている。
【００３７】
本発明の１つの実施形態では、患者の脳内の病理学的標的のポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）スキャンからヒストグラムを作成するための方法論が提供されている。別の実施形態では、ヒストグラムを利用して、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）を含む神経変性疾患を診断する。本発明のさらに別の実施形態では、患者の神経変性疾患を診断またはモニターするために、ヒストグラムを利用して患者の脳内の病理学的標的（例えば、Ａβまたはα−シヌクレイン凝集体）の合計量、脳内の病理学的標的の最大相対濃度、および脳全体または脳の特定の体積面にわたる病理学的標的のさまざまな濃度の分布を推定する。
【００３８】
本発明の特定の態様に従って、さまざまな画像表示機器に含まれるヒストグラムツールおよび脳スキャン画像の分析に利用されるソフトウェアを使用して、ボクセル対数値範囲の棒グラフを作成する。これらのヒストグラムは、頭蓋骨全体およびその周辺部分を含む画像体積全体を表し得る。ヒストグラムは、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴスキャンから再構成された３次元画像で共に分析または提示するか、または画像処理や提示なしに分析または表示することができ、患者の脳内の任意の病理学的標的の量または濃度に関して有用な情報を得るために脳の生体構造の基礎的な知識を必ずしも必要とするわけではない。ボクセル値の分布と関連するヒストグラムの形状は、健康な対照被験者の画像とＡＤまたは他の神経変性疾患の臨床的または前臨床的症状を呈している患者の画像の間では、規則的かつ反復して異なる。このため、これらの２つの集団（すなわち、正常と異常）のメンバーを区別するために、ヒストグラムの視覚的検査を使用してもよい。
【００３９】
本発明のさまざまな実施形態は、β−アミロイド特異性放射性医薬品の投与後、患者の脳から得られる画像データのヒストグラムを評価することにより、患者のＡＤを含む神経変性疾患を検出するための方法を対象としている。このような方法は、ＡＤまたは認知症の臨床的または亜臨床的兆候を呈している患者の脳スキャンデータを表すヒストグラムは、健康な対照患者のヒストグラムとは明らかに異なった形状を示すという観察に基づいている。すなわち、結果として得られるヒストグラムのプロットを単に検査することにより、ＡＤ病変を診断することが可能である。
【００４０】
本発明のさらに他の態様では、患者の脳内の病理学的標的の存在を検出するための方法が提供され、これは病理学的標的に結合できる１つ以上の造影剤を患者に投与すること、患者の脳の画像データを取得すること、ヒストグラムを作成すること、および患者の脳内の病理学的標的の存在を検出するためにヒストグラムの特徴を分析することから成る。本発明の特定の態様では、被験者の頭蓋内の放射能を表す２つのピーク（１つのピークは脳の外側の放射能に起因し、もう一方は患者の脳内の非特異的保留放射能を表す単一ピークである）を持つヒストグラムは、患者の脳内に有意な病理学的標的が存在しないことを示す。本発明の別の態様では、このようなピークを３つ以上示す、またはヒストグラムのセグメントにわたって増加したビンカウントの分散分布を示す脳画像のヒストグラムは患者の脳内の病理学的標的の存在を示す（図１Ｂと２Ｂに示される）。
【００４１】
他の態様に従って、患者の神経変性疾患を検出するための方法が提供され、これは神経変性疾患に関連する病理的標的を検出するために少なくとも１つの放射性医薬品を患者に投与すること、神経変性疾患と関連する病理学的標的が位置すると考えられる患者領域から成る患者の部位の放射性医薬品の放射能の分布を測定すること、コンピュータ実行可能な論理を使用して放射性医薬品の放射能の測定分布を操作しヒストグラムを作成すること、および神経変性疾患と関連する病理学的標的の存在を検出および定量化するためにヒストグラムの特徴を分析することから成る。
【００４２】
本発明のまた別の態様では、ＡＤを含む神経変性疾患の将来の発病の相対的リスクを予測するための方法が提供され、ここで本方法は、患者の脳内のＡβ含有老人斑に結合する放射性医薬品の１つ以上を被験者に投与すること、患者の脳の画像データを取得すること、画像データから画像体積全体を表すヒストグラムを作成すること、およびヒストグラムの形状、面積、ピーク値、および関連パラメータの少なくとも１つの側面を分析して患者の頭蓋内のＡβ斑の存在を検出することから成り、ここで患者の頭蓋内の放射性医薬品の存在を表す２つのピークを持つヒストグラムはＡＤの将来の発病のリスクが低いことを示し（図１Ｂに示される）、このようなピークを３つ以上示す、またはヒストグラムの第二のピークの後のビンカウントの分散分布を示すヒストグラムは患者の脳内のＡβ斑の存在を示し、ＡＤの将来の発病のリスクが比較的高いことを示す（図２Ｂまたは図３Ｂに例示される）。
【００４３】
図１Ａは、８３歳でミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）が３０の健康な対照被験者における、横方向、冠状方向および矢状方向の１８Ｆ−ＡＶ−４５（Ａβ凝集体に結合する放射性医薬品）のポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）スキャン画像をそれぞれ示す。図１Ｂは、ボクセル数およびボクセル強度に基づいたヒストグラムで、健康な対照被験者の脳の内側と外側の放射能を示している図１Ａの健康な対照被験者の頭蓋画像から作成されている。図１Ｂに示されるように、２つの明らかなピークが観察される。第一の「オフスケール」のピークは、脳の外側のボクセル値を表し、これには頭蓋骨、血管、および顔の骨のバックグラウンド放射能を含むがこれらに限定されない。第一のピークの右側にある第二のピークは、脳の内側からのボクセル値または放射能を表し、脳の正常な白質と灰白質への放射性医薬品の非特異的結合に起因する高いシグナル強度を持つ体積要素を含む。高いシグナル強度を持つボクセルの第三のピークの不在がはっきり分かる。この第三のピークの不在は、図１Ａの被験者が、脳の灰白質に感知できるレベルの病理学的Ａβ凝集体を持たないことを示す。
【００４４】
図２Ａは、７８歳でＭＭＳＥが２２のＡＤ患者における、横方向、冠状方向、矢状方向の１８Ｆ−ＡＶ−４５のＰＥＴ脳スキャン画像をそれぞれ示す。図２Ｂは、患者の脳の内側と外側の放射能を示す図２ＡのＡＤ患者の頭蓋画像から作成された、ボクセルカウント（任意のシグナル強度の体積要素の数）に対するシグナル強度のヒストグラムである。図２Ｂに示されるヒストグラムは、図１Ｂに示される健康な対照被験者の画像データのヒストグラムとは異なる。特に、図２Ｂでは、第二のピークの右側に観察可能な第三のピークがあり、これは図１Ｂの健康な対照被験者のヒストグラムには存在しない。このため、健康な対照被験者の画像データから得られたヒストグラムに対する患者の脳スキャン画像から得られたヒストグラムのボクセルカウント、強度、およびピーク数の比較は、ＡＤ病変の診断を促進する。さらに、ヒストグラムに存在する場合、第三のピークの積分は、脳内のＡβ凝集体に結合した放射性医薬品の合計量を表し、従って、脳内の病理学的標的（Ａβ凝集体）の量に比例する。さらに、ヒストグラムの第三のピークの最大値のｘ軸切片は、脳内のＡβ凝集体に結合した放射性医薬品の最大濃度を表し、従って、脳内の病理学的標的（Ａβ凝集体）の最大濃度に比例する。
【００４５】
図３Ａは、８４歳でＭＭＳＥが３０（認知が正常）の患者における、横方向、冠状方向、矢状方向の１８Ｆ−ＡＶ−４５のＰＥＴ脳スキャンをそれぞれ示す。図３Ｂは図３Ａの患者の脳の画像データを示すヒストグラムである。図３Ｂに示されるヒストグラムは臨床的に健康な対照被験者の画像から得られているが、図３Ｂは図１Ｂに示される健康な対照被験者の画像データのヒストグラムとは異なる。特に、第二のピークの右側のヒストグラムのセグメントにおけるボクセルビンカウントの増加が図３Ｂで観察でき、これは図１Ｂに示されるヒストグラムには存在しない。図３Ｂヒストグラムのボクセルビンカウントの増加は、アミロイド斑の放射性医薬品の摂取を反映しており、従ってＡＤまたはＡＤの前駆形の将来の発病に対する可能性の指標となり得る。ヒストグラムの特徴、特に脳の灰白質中の検出可能な凝集Ａβを示すボクセルビンカウントの増加を伴うヒストグラムのセグメントは、ヒストグラムに第三のピークまたはボクセルビンカウントの増加した（すなわち、より高い強度の）セグメントが示されていない図１Ｂの被験者とは対照的に、図３Ｂの患者が臨床的ＡＤの将来の発病のリスクがあることを示唆している。
【００４６】
ヒストグラムは、画像中のボクセル強度の合計頻度分布を反映する可能性がある。しかし、前述のように、脳自体の中でより高い強度の画像ボクセル要素のみからヒストグラムを作成することは可能である（すなわち、脳の外側のバックグラウンド放射能を除去する）。この状況では、アミロイド陰性被験者の脳およびインビトロ・ファントム（例えば、ホフマン・ファントム）に、ボクセル（またはピクセル）の１つのピーク集団が存在する（図４Ａ）。ボクセルあたりの放射線医薬品濃度の高い患者では、脳の病変のために、ヒストグラムの外観を変える高い強度のボクセルの集団の増加が見られる（アミロイドなどの標的への特異的結合を反映し得る）。ヒストグラム曲線上の追加的群（図４Ｂ）、または水平域（図４Ｃ）または追加的ピーク（図４Ｄ）は、標的陽性（例えば、病変陽性）患者で起こり、脳の疾患関連病変に臨床的に対応する可能性のある脳内の標的濃度の増加を反映する。画像の高強度ボクセルの相対的量は、非特異的摂取（例えば、脳の外側の放射能）、または脳の白質（例えば非病理的）の放射能の面積がヒストグラム分析から除外されると著しく増加し、これは頭の画像から作成されたヒストグラムの低強度ピクセルが非特異的摂取に対応し、高強度ピクセルの存在は脳の対象病理学的標的に比較的高い濃度で結合している放射性医薬品に関連している。例えば、脳にアミロイド病変のない被験者では、アミロイドＰＥＴスキャンから得られるヒストグラムは、頭蓋骨と軟組織の面積をヒストグラム処理から除去した後に、ヒストグラムで第二のピークがより目立つ（図５Ａと図５Ｂは、画像全体および脳の外側の組織を除去した後の同じ画像のヒストグラムをそれぞれ示す）。
【００４７】
一部の実施形態では、分析される画像データは、脳全体、頭蓋骨および周辺領域を含む画像から得られ（例えば、図１Ｂ、２Ｂおよび３Ｂに示される）、他の態様では、分析は１つ以上の対象体積に限定されている。このような対象体積は、数例を挙げると、脳葉、白質、灰白質、頭蓋骨、頭蓋内腔、脳幹、および延髄を含む部分などの脳画像の任意の部分を包含し得る。特定の実施形態では、画像データは、対象体積を分離するために操作される場合がある。例えば、画像を切り取って、対象体積に関連していない脳の部分を除去することができ、一部の実施形態では、例えば図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃなどのように、分析する画像データから頭蓋骨を除外することがある。本発明のこのような態様では、分析される脳部分または分析から除外される画像データ部分は、例えば、所定の強度閾値を越えるボクセルデータを持つ画像部分を含めるまたは除外することにより、自動的に識別または選択できる。また、ヒストグラム分析は、脳の任意の平面のＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ画像の再構成によって作成された脳のセクションまたはスラブについて実施してもよい。
【００４８】
本発明の特定の態様では、分析された脳画像から得られるヒストグラムをさらに操作して、ピークの解析度を向上させ、罹患した脳と健康な対照被験者の脳の間の差を明確化または拡大することがある。例えば、脳画像から得られたヒストグラムは、ガウスフィッティング、指数フィッティング、多項式フィッティング、当技術分野で知られている他のフィッティングアルゴリズムまたはその組み合わせを使用して適合させ得る。本発明のさまざまな態様で利用されるヒストグラムのフィッティングにより、ピーク下面積、ピーク強度またはピークの幅など生データまたは未分析のヒストグラムデータの調査では容易に見えないヒストグラムの追加的な特徴が明らかになり得る。例えば、トレーサー（例えば、放射性医薬品）の標的含量はヒストグラム曲線分析の方法によって推定できる。
【００４９】
画像中の２つ以上のボクセル集団を分離できるヒストグラム曲線の数学的記述は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ脳画像の半定量的評価において有用な場合がある。異なるボクセル集団が脳内の特異的および非特異的摂取を理由として存在する場合は、数学的処理により、基礎的頻度・強度ボクセル集団の数学的分離の後のそのヒストグラムプロファイル下面積に基づいて、放射性医薬品と病理学的標的の特異的結合の定量的評価がもたらされ得る。ヒストグラムの一次または二次導関数またはフーリエ変換に基づいたヒストグラムプロファイルの曲率変化の推定などの数学的テクニックは、画像ヒストグラムプロファイル中の放射性医薬品結合集団の１つ以上の集団の分離を正確に推定できる方法論を提供する。
【００５０】
画像ヒストグラムの分析での数学的曲線分離ツールの使用は、疾患の診断および予後に加えて、治療効果のモニタリングおよび個別の患者のフォローアップを促進する。例として、本発明の１つの実施形態において、アミロイド病変陰性およびアミロイド病変陽性患者においてアミロイドトレーサー画像を分析した。図６に示されるように、ヒストグラム曲線の下り勾配上の変曲点の検出（一次導関数分析に基づく）により、ヒストグラムを２つの部分に分割することができた。図7は、認知が正常な被験者とアルツハイマー病の被験者（赤い線が両グループを分離）のアミロイドＰＥＴスキャンからの、変曲点前（すなわち、低い強度の非特異的放射性医薬品結合）ボクセル集団に対する変曲点後（すなわち、高い強度の特異的放射性医薬品結合）のヒストグラム曲線下面積の割合のグラフである。
【００５１】
本発明の一部の態様では、画像データは追加的な分析手順を経る。例えば、１つの実施形態では、所定の閾値または平均バックグラウンドよりも大きな輝度（すなわち強度）を持つ個々のボクセルまたはボクセルのグループを識別するプロセッサに、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴスキャンから得られた画像データを入力する。これは、図５に例示される誘導法などの曲線分離法の使用、または曲線回帰および分析の当業者によく知られている他の数学的変換によって達成され得る。画像ヒストグラム中の識別・分離された高強度ボクセルは、所定の閾値シグナルレベル以上の放射性医薬品の存在に相関する可能性がある。別の実施形態では、画像データは、スキャンされプロセッサに入力された画像から得られ、画像上の明るい点を識別して放射性医薬品の分布を決定する。さらに別の実施形態では、画像データの分析には、出力輝度の強度、濃度または強さの測定、またはその組み合わせが含まれる。これらの測定値は、画像中、画像上の部分や領域、または画像上の特定の点の放射性医薬品の量と相関し得る。他の部分または点よりも大きな強度を持つ画像上の部分または点は、例えば、β−アミロイドなどを標的とする放射性医薬品をより高い濃度で含有する可能性があり、従って、特定の患者の脳のβ−アミロイドが局在化した領域を識別することができる。また画像データは、投与された放射性医薬品が標的とする対象体積の空間的位置上で特に分析することもできる（例えば、疾患病変が位置することがわかっている脳の領域）。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、放射性医薬品の存在に相関する画像上の対象部分、領域、点または体積を識別することにより、神経変性疾患またはこのような神経変性疾患の進行を本明細書に記述のヒストグラム法で識別し得る。
【００５２】
本発明のさまざまな実施形態は、ヒストグラムを作成する前に１つ以上の手順を完了する方法を対象としている。例えば、本発明の方法は、画像の作成、画像の平衡化、画像のグレースケール、バックグラウンドの低減、画像の切り取り、画像のマッピング、画像の色分け、１つ以上の画像の組み合わせ、１つ以上の画像の重ね合わせ、１つ以上の画像の融合、ボクセルごとのデータの抽出、抽出ボクセルデータの正規化またはヒストグラムが得られるように画像を操作する手順を含み得る。
【００５３】
本発明のさまざまな態様の方法は、Ａβやα−シヌクレイン凝集体などの老人斑を標的とする１つ以上の放射性医薬品または他の造影剤を投与し、患者の脳または頭の画像データを取得し、画像データからヒストグラムを作成し、ヒストグラムを分析する手順を含み得る。このような態様では、全体のボクセルカウントとヒストグラムの形状を分析して、ＡＤ、認知症または他の神経変性疾患を持つ患者を診断し得る。本発明の特定の実施形態では、視覚的検査で分析を行うことができ、ここで患者の頭蓋内の放射能を表す２つのピークを持つヒストグラムは病理学的標的（例えば、老人斑）が高濃度で存在しないことを示し、３つ以上のピークまたはヒストグラムのセグメントにわたるボクセルビンカウントの分散分布を示すヒストグラムは患者の脳内に病理学的標的が高い濃度で存在することを示す。本発明の一部の態様では、この判断は、健康な被験者からの比較対照データなしで行うことができる。
【００５４】
ヒストグラムの根拠の役割を果たす画像データは、当技術分野で知られている任意の方法で取得でき、放射能の分布の造影および測定の手順は、患者に投与された１つ以上の放射性医薬品の造影を可能とする当技術分野で知られている任意の手順で実行し得る。例えば、本発明の特定の実施形態では、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）造影によって造影が行われる。他の実施形態では、ＰＥＴとＳＰＥＣＴの両方、またはＰＥＴ／ＣＴ（ＰＥＴと並行コンピュータ断層撮影造影）やＰＥＴ／ＭＲＩ（ＰＥＴと磁気共鳴画像法）などの組み合わせ造影方法によって造影を行い得る。
【００５５】
ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴの方法論は、放射能の測定値を利用して被験者の脳スキャン画像の異なる領域全体にわたる放射性医薬品の生体内分布を決定する。脳のスキャン画像にある対象体積は、被験者の脳スキャン画像が空間的に登録・正規化される基準参照脳の生体構造と比較して分析される。これらの分析は、対象体積内の標準化摂取率値（ＳＵＶ）または他の測定値の平均を使用して実行され得る。脳の画像分析によく使用されるソフトウェアには、ＭＲＩｃｒｏＮ、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）Ｒ２００６Ｂ、統計的パラメトリックマッピング（ＳＰＭ）に加えてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ、およびその組み合わせが含まれる。結果は一般的に、脳の色分けされたSUVまたはSUV比マップを表す機能画像として示される。
【００５６】
PETスキャンは少なくとも２つの一般的方法で分析できる。第一の一般的アプローチは、（評価している病変または疾患によって）いくつかの対象領域のそれぞれに対して脳のＰＥＴスキャンを対象体積にセグメント化することを含む。対象体積は、放射性崩壊に対して放射能トレーサー注入の時間に調整され、ＳＵＶが計算される。次に、脳の特定疾患部分のＳＵＶが、病理変化が一般的にない小脳などの参照領域のＳＵＶと比較される。ＰＥＴスキャンを分析する第二の一般的アプローチは、ＰＥＴスキャンにおける脳の変化パターンおよび／または神経変性疾患を調べるために使用されるボクセルベースの形態計測を含む。統計的パラメトリックマッピング（ＳＰＭ）プログラムはこの分析において広く使用されてきている。ＳＰＭプログラムは、画像を脳の包括平均（ＣＧＭ）を基準として拡大縮小する。ＣＧＭシグナルの正規化を伴う比例スケーリングが、脳の認知症の分析に対する象徴ボクセルベースパラメータである。小脳または一次的感覚運動皮質が、分析の参照点として一般的に選択される。
【００５７】
脳の病変の造影に対する多くの分析方法は、脳の放射性医薬品分布の空間的（例えば、３次元体積）表現に依存する。例えば、ＰＥＴスキャンの空間ベースの画像表示方法は、３次元空間の病理学的標的の相対量を可視化するために便利な方法を提供する。しかし、体積PETスキャンデータを脳内の合計病変（例えば、アミロイド負担）の定量的測定に解釈することは、容易には実施されない。
【００５８】
造影手順は、患者の対象体積の１つ以上の画像を提供し、造影が１つ以上の画像を提供する本発明の態様では、当技術分野で知られている任意の方法によって複数の画像を組み合わせ、重ね合わせ、追加し、差し引き、色分けすることができ、または融合および／または数学的に操作し得る。生成された画像は、デジタルまたはアナログ画像である場合があり、例えば、プリンター紙、写真用紙またはフィルムなどの上の「ハード」画像として、または、デジタル画像、または例えばビデオやＬＣＤスクリーンなどのスクリーン上のスキャンされたアナログ画像として表示され得る。
【００５９】
当技術分野で知られているさまざまな画像分析ツールまたはプログラムを使用して、脳のスキャン画像データからヒストグラムデータを得ることができる。一部の画像分析ツールまたはプログラムにはデジタル画像データが必要なことがあるため、本発明の特定の態様では、例えば画像分析前の画像をスキャンすることによって、デジタル画像をアナログ画像から作成する場合がある。例えば、ＭＲＩｃｒｏＮ、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）Ｒ２００６Ｂ、統計的パラメトリックマッピング（ＳＰＭ）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌおよびその組み合わせなど、結像脳からヒストグラムを取得するために使用され得る多くのソフトウェアパッケージがあり、これらのそれぞれが画像データをデジタル画像のヒストグラムに変換することができるヒストグラムツールを含んでいる。このような分析プログラムは、さまざまなタイプのデータおよび方法論を使用してヒストグラムを導き出し、使用されるデータおよび方法論のタイプは特定の分析ツールまたはプログラムに依存し得る。例えば、本発明の一部の態様では、分析プログラムは、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ〜Ｄおよび図５Ａと５Ｂに示されるヒストグラムのように、ボクセルビン数およびボクセル強度に基づいたヒストグラムを作成することがある。本発明の他の態様では、作成されたヒストグラムは、脳の任意の面のピクセル数とピクセル強度に基づくことがある。本発明のさまざまな態様では、ヒストグラムを生成するためのこのような方法のいずれも使用され得る。
【００６０】
本発明の特定の態様で使用される放射性医薬品は、認知症、ＶａＤ、ＡＤ、ＤＬＢ、ＰＤまたは他の神経変性疾患に関連する化合物に親和性を持つ任意の分子であり得る。このような放射性医薬品は、放射性標識抗体、タンパク質、ペプチド、核酸、有機分子、小分子、ポリマーまたはその組み合わせを含むが、これに限定されない。特に、本発明の一部の実施形態では、小分子の放射性医薬品を放射性医薬品造影に使用することができるが、これは小分子の拡散程度が大きいためで、これにより他のタンパク質または重合物質と比較して、血液脳関門などの生理膜の通過が促進される。
【００６１】
本発明の態様は、β−アミロイドまたはβ−アミロイド斑の造影に有用な放射性医薬品を使って実行することができる。これには、ＷＯ  ２００６／０１４３８１（ＰＣＴ／ＵＳ／２００５／０２３６１７）、ＵＳ  ２００３／０２３６３９１（特許出願番号第１０／３８８，１７号）、ＵＳ  ２００５／００４３５２３（特許出願番号第１０／６４５，８４７号）、ＷＯ  ２００７／０４７２０４（ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９４１２）、ＷＯ  ２００７／０８６８００（ＰＣＴ／ＳＥ２００７／００００６８）、ＷＯ  ２００６／０５７３２３、ＥＰ  １８１５８７２（ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０２１６４２）、ＷＯ  ２００５／０１６８８８、ＥＰ  １６５５２８７（ＰＣＴ／ＪＰ０４／１１５４６）、ＵＳ  ６，６９６，０３９、ＵＳ  ６，９４６，１１６、ＵＳ  ７，２５０，５２５、ＷＯ  ２００６／０７８３８４（ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５６８３）、ＷＯ  ２００６／０６６１０４（ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４５６８２）、ＷＯ  ２００７／１２６７３３（ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７４００）、ＵＳ  ２００６／２６９４７３、ＵＳ  ２００６／２６９４７４、ＵＳ２００５／０２７１５８４、ＵＳ  ２００７／００３１３２８、Ｍａｔｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６：２７４０−２７５４；Ｓｍａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６，３５５：２６５２−２６６３；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００５，３２：７９９−８０９；Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００２，２９：６３３−６４２；Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００５，３２：３２９−３３５；Ｑｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｉｎｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７：３５８１−３５８４；Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００７，６８：１６０３−１６０６，Ｐｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  ２００７，１３０；２８３７−２８４４；Ｋｌｕｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００４；５５，３０６−３１９；Ｖｅｒｈｏｅｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００４；１２，５８４−５９５；ｏｙｏｂｉＮｅｗｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．２００６；４７，７４８−７５４に記述される放射性医薬品を含むがこれに限定されず、参照がこの明細書の明確な教示と矛盾しない範囲で、このそれぞれの全体を参照により本書に組み込む。
【００６２】
さらに、本発明のさまざまな態様に有用な放射性医薬品は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴカメラで撮像できる任意の放射性同位体で標識され得る。例えば、さまざまな態様の放射性医薬品は、７６Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１１Ｃ、１８Ｆ、他のガンマまたは陽子放出放射性核種またはその組み合わせなどの放射性同位体（ただしこれに限定されない）で放射性標識され得る。放射性医薬品の放射能半減期は、どの放射性同位体が化合物に付着しているかによって変化する。例えば、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ〜Ｄおよび図５Ａと５ＢのＰＥＴ画像ヒストグラムで使用されたβ−アミロイド結合放射性医薬品１８Ｆ−ＡＶ−４５（（Ｅ）−４−（２−（６−（２−（２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピリジン−３−イル)ビニル）−Ｎ−メチルベンゼンアミン)は、約２時間の放射能半減期を持つ。さらに、放射性医薬品が放射する放射能の量は、記述されたヒストグラム法の異なる態様の中で、例えば待機期間または患者の生理などのさまざまな態様の手順によって変化することがある。低用量の放射性医薬品を投与した時に得られる測定値の精度およびＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ画像の品質は悪化することがあり、低い注入用量では放射性医薬品の造影に必要な時間が増加する。
【００６３】
１つ以上の放射性医薬品の投与は、当技術分野で知られている任意の方法で実行でき、放射性医薬品は全身的または局所的に投与され得る。例えば、本発明の特定の態様では、１つ以上の放射性医薬品が、例えば静脈注射、筋肉注射または皮下注射、腹腔内、口腔投与、または鼻腔用スプレーなどにより、非経口的に投与される。他の態様では、１つ以上の放射性医薬品がボーラス注射または注入によって投与される。さらに、一部の態様では、例えば、静脈注射を使って１つ以上の放射性医薬品が全身的に投与され、他の態様では１つ以上の放射性医薬品が、例えば脳または頚動脈への注射によって局所的に投与される。
【００６４】
本発明の特定の態様では、１つ以上の放射性医薬品の投与の後に待機期間があり得る。例えば、投与の後、患者にとって合計処置時間が妥当な長さである限り、アミロイド斑特異的放射性医薬品を造影することができる。本発明の態様は、待ち時間によって限定されず、例えば、約１５分から約２４時間までの範囲であり得る。
【００６５】
実施例
本明細書に開示された本発明がより効率的に理解されるように、以下の実施例を提供する。これらの実施例は例示目的のみで、どのような形でも本発明を限定するとは解釈されないものとする。
【実施例１】
【００６６】
正常対照被験者とアルツハイマー病を持つ被験者の区別または診断のためのＰＥＴ画像ヒストグラムの評価
ヒストグラムとヒストグラムデータは、ＭＲＩｃｒｏＮヒストグラムアプリケーションを使用して作成された。選択したＰＥＴスキャン画像にＭＲＩｃｒｏＮプログラムを適用して、各スキャンに対する任意のボクセル（またはピクセル）強度値（ｘ軸）におけるボクセルの数（ｙ軸上のビンカウント）を決定した。各ＰＥＴスキャンに対してヒストグラムが作成され、ここで強度レベル（ｘ軸上）はアミロイド斑の濃度（任意のボクセルに存在する放射能によって表される）に対応する。ピクセル／ボクセル強度は、グレースケール画像では０〜２５６（２８）の範囲であった。例えば、ヒストグラムがｘ軸上の値１３０に対してｙ軸上で値３０００を示した場合、３０００のボクセルが１３０の強度を持つと結論付けられた。
【００６７】
１８Ｆ−ＡＶ−４５（アミロイド斑結合放射性医薬品）のＰＥＴ画像ヒストグラムの評価で、２つの特徴あるヒストグラムの形が示された。１つのヒストグラム外形はアルツハイマー病（ＡＤ）を持つ患者を特徴付け、もう一方のヒストグラム外形は健康な対照（ＨＣ）被験者を示した。各ヒストグラムは、ｘ軸上を左から右に移動することによって分析・比較した。頭全体の画像から作成されたヒストグラム（すなわち、頭蓋外および頭蓋内の放射能シグナルを含む）では、ｘ軸上の低いピクセル／ボクセル強度値での第一の「オフスケール」ピークは、脳の外側の放射能を表す。このようなヒストグラムはそれぞれ、ｘ軸上の中間ピクセル／ボクセル強度値において第二のピークも含み、これは脳の自然または健康な領域（アミロイド斑を含まない）に相関する。アミロイド斑陽性ＡＤ患者のヒストグラムは、脳全体に渡る不健康なβ−アミロイド斑形成量の増加を表す追加的ピークを、高ピクセル／ボクセル強度値において示す。一方、健康な対照被験者のヒストグラムは、ｘ軸上の同じ領域で０に近いより小さなｙ軸値を示す。
【００６８】
ＡＤ患者と健康な対照患者のヒストグラムの違いを利用するために、ＭＲＩｃｒｏＮからのデータ値を使用して曲線下面積（ＡＵＣ）分析を実施した。ＡＤ患者のヒストグラムを調べたところ、この特定の分析では、高強度のピークはｘ軸上の１２５〜２００ピクセル／ボクセル強度の領域に一貫して存在することが観察された。この観察に基づいて、すべてのヒストグラムのＡＵＣ分析は、台形近似法を使用してｘ軸上の１２５〜２００ピクセル／ボクセル強度領域で実施した。台形近似法は小さな台形部分の面積の総和を使用する。この方法の式はΣ（ｙ１＋ｙ２）／２＊（ｘ１−ｘ２）であり、ここでｘ１とｘ２は1ごとに増加し、それぞれ１２５、１２６から始まり１９９、２００で終わる（ｙ：ｙ軸値、ｘ：ｘ軸値）。各ヒストグラムのｘ軸上の１２５〜２００ピクセル／ボクセル強度領域内の曲線下面積の比較を行ったところ、この高強度（すなわち第３のピーク）領域に関して、ＡＤ患者のヒストグラムの面積と健康な対照患者のヒストグラムの面積の間にかなりの差があることが観察された。表１は、ｘ軸上の１２５〜２００ピクセル／ボクセル強度領域内のＡＵＣ分析データを示す。表１に示されるように、ＡＤ患者のヒストグラムは、平均で、健康な対照被験者のヒストグラムの同じ領域よりも、第３のピーク領域下面積が１８３７．６単位高かった。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
表１。ｘ軸上の第３のピーク（１２５〜２００ピクセル／ボクセル強度領域）における、アルツハイマー病（ＡＤ）のヒストグラムと健康な対照者（ＨＣ）のヒストグラムの曲線下面積（ＡＵＣ）分析。
【実施例２】
【００７１】
画像ヒストグラムに導関数曲線分離法を適用した、正常被験者とアミロイド病変を持つ被験者におけるアミロイド斑の相対量の測定
１８Ｆ−ＡＶ−４５脳ＰＥＴスキャンを、アミロイド病変陰性患者とアミロイド病変陽性患者のヒストグラムを使用して分析した。低強度、非特異的放射性医薬品ボクセルビンの高強度ボクセルビンからの分離は、（一次導関数分析に基づいて）ヒストグラム曲線の下り勾配上の変曲点を識別することによって達成され、これにより図６に示されるように、ヒストグラムを２つの部分に分割することができた。図７は、認知が正常な被験者とアルツハイマー病の被験者（赤い線が両グループを分離）のアミロイドＰＥＴスキャンからの、変曲点前（すなわち、低い強度の非特異的放射性医薬品結合）ボクセル集団に対する変曲点後（すなわち、高い強度の特異的放射性医薬品結合）のヒストグラム曲線下面積の割合のグラフである。
【００７２】
本発明は、その特定の好適態様を参照してかなり詳細に記述されているが、他のバージョンも可能である。従って、添付の請求項の精神と範囲は、この明細書に含まれる説明および好適バージョンに限定されないものとする。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ−Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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