(57)【要約】本発明は、アミド化合物、それらを調製するためのプロセス、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに障害、状態またはアレルギー性疾患、炎症性疾患および免疫系の障害などの障害の治療におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ
【化１】
2012524755.tif 000199
（式中
Ｒａは式（ａ１）の基
【化２】
2012524755.tif 000200
（式中：
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシであるか、またはＲ１ａはＬ１−Ｚ１基であり、Ｌ１は、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２もしくはＣＨ２Ｏであり、Ｚ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはアリールである）；
あるいはＲａは、式（ａ２）の基
【化３】
2012524755.tif 000201
（式中、
Ｒ２ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはＯＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ３ａはＬ２−Ｚ２基であり、Ｌ２はＯ、ＣＨ２もしくはＯ（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１〜７の整数）であり；Ｚ２は、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである）；
あるいはＲａは、式（ａ３）の基
【化４】
2012524755.tif 000202
（式中、
Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ５ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、メトキシで任意に置換されたＣ１−６アルコキシであるか、またはＲ５ａはＬ３−Ｚ３基であり、Ｌ３は単結合、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２もしくはＣＨ２Ｏであり、Ｚ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである）；
あるいはＲａは、式（ａ４）の基
【化５】
2012524755.tif 000203
（式中、
Ｒ６ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ７ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルコキシであるか、またはＲ７ａはＬ４−Ｚ４基であり、Ｌ４はＯＣＨ２であり、Ｚ４はＣ３−７シクロアルキルである）
であり、
Ｒｂは、式（ｂ）の基
【化６】
2012524755.tif 000204
（式中、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシである）
である）、
またはその塩
（ただし、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；および
２−ブロモ−Ｎ−［１−｛（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミドから選択される化合物ではない）。
【請求項２】
Ｒａが式（ａ１）の基であり、Ｒ１ａはＬ１−Ｚ１基であり、Ｌ１は請求項１に記載のとおりであり、Ｚ１はフェニルであるか、またはＬ１はＯＣＨ２であり、Ｚ１はＣ３−７シクロアルキルである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩。
【請求項３】
Ｒａが式（ａ２）の基であり、Ｒ３ａはＬ２−Ｚ２基であり、Ｌ２はＯであり、Ｚ２はアリールであるか、またはＬ２はＯ（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１）であり、Ｚ２はＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩。
【請求項４】
Ｒａが式（ａ３）の基であり、Ｒ４ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣＦ３であり、Ｒ５ａはＬ３−Ｚ３基であり、Ｌ３はＯＣＨ２であり、Ｚ３はＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩。
【請求項５】
Ｒａが式（ａ４）の基であり、Ｒ６ａはＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ７ａはハロゲン、Ｃ１−６アルコキシであるか、またはＲ７ａはＬ４−Ｚ４基であり、Ｌ４はＯＣＨ２であり、Ｚ４はＣ３−７シクロアルキルである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂがどちらもフルオロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその塩。
【請求項７】
Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−フルオロベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−フルオロベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３，５−ジフルオロ−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；および
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【請求項８】
薬学的に許容される塩の形態の、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドである化合物、または式（ＩＢ）を有するそのプロドラッグ。
【化７】
2012524755.tif 000205
【請求項９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドである化合物。
【化８】
2012524755.tif 000206
【請求項１０】
リン酸二水素［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル二ナトリウム塩である化合物。
【化９】
2012524755.tif 000207
【請求項１１】
以下の化合物
【化１０】
2012524755.tif 000208
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
リン酸二水素４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル二ナトリウム塩である化合物。
【請求項１３】
治療に用いられる、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療に用いられる、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
喘息または鼻炎の治療に用いられる、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、および１以上の他の治療化合物を含む、組み合わせ。
【請求項１８】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療用薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミド化合物、それらを調製するためのプロセス、これらのプロセスで使用可能な中間体、これらの化合物を含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。さらに詳細には、本発明は、ピラゾールアミド誘導体、ならびに多くの疾患、状態または障害、例えばアレルギー性疾患、炎症性疾患および免疫系の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルは、細胞内カルシウムストアの枯渇に反応して開かれるストア感受性チャネル（ＳＯＣ）のサブセットであり、肥満細胞やＴ細胞などのある細胞中へのカルシウム流入の臨界点を表す。
【０００３】
２つのタンパク質、すなわち小胞体に限局されたカルシウムセンサーであるＳＴＩＭ１（間質相互作用分子１）、およびＳＴＩＭ１によってゲートで制御されるＣＲＡＣチャネルの孔サブユニットであるＯＲＡＩ１がＣＲＡＣチャネル機能のための必須成分として特定されている。
【０００４】
ＣＲＡＣチャネル電流の小分子阻害剤（以下、ＩＣＲＡＣ阻害剤）は、当該技術分野で公知であり、それらの同定および治療可能性は、Ｄｅｒｌｅｒらによって記載されている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ；２００８；Ｖｏｌ．３（７）ｐｐ．７８７−８００）。米国特許ＵＳ６９５８３３９は、アレルギー性、炎症性、または自己免疫疾患の治療に有用であると考えられるカルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害活性を有すると考えられている一連のピラゾール誘導体を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化合物の一種は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル（ＩＣＲＡＣ）阻害剤であることが判明している。
【０００６】
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、またはその塩が提供される。
【化１】
2012524755.tif 000002
【０００７】
本発明の第２の態様において、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
本発明の第３の態様において、治療において、特にＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療において使用される、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００９】
本発明の第４の態様において、それを必要とする対象においてＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１０】
本発明の第５の態様において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ
【化２】
2012524755.tif 000003
【００１２】
（式中
Ｒａは、式（ａ１）の基
【化３】
2012524755.tif 000004
【００１３】
（式中、
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシであるか、またはＲ１ａはＬ１−Ｚ１基であり、Ｌ１はＯ、ＣＨ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり、Ｚ１はＣ３−７シクロアルキルまたはアリールである）；
またはＲａは式（ａ２）の基
【化４】
2012524755.tif 000005
【００１４】
（式中、
Ｒ２ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはＯＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ３ａはＬ２−Ｚ２基であり、Ｌ２はＯ、ＣＨ２またはＯ（ＣＨ２）ｎであり（式中、ｎは１〜７の整数）であり；Ｚ２は、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである）；
またはＲａは、式（ａ３）の基
【化５】
2012524755.tif 000006
【００１５】
（式中、
Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ５ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、メトキシで任意に置換されたＣ１−６アルコキシであるか、またはＲ５ａはＬ３−Ｚ３基であり、Ｌ３は単結合、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２もしくはＣＨ２Ｏであり、Ｚ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである）；
あるいはＲａは、式（ａ４）の基
【化６】
2012524755.tif 000007
【００１６】
（式中、
Ｒ６ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ７ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３，ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルコキシであるか、またはＲ７ａＬ４−Ｚ４基であり、Ｌ４はＯＣＨ２であり、Ｚ４はＣ３−７シクロアルキルである）
であり、
Ｒｂは、式（ｂ）の基
【化７】
2012524755.tif 000008
【００１７】
（式中、
ＹはＣＨもしくはＮであり、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシである）
である））
またはその塩が提供される。
【００１８】
一実施形態において、前記定義の式（Ｉ）の化合物が提供される。ただし、以下のものから選択される化合物ではない：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；および
２−ブロモ−Ｎ−［１−｛（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド。
【００１９】
一実施形態において、Ｒａは式（ａ１）の基であり、Ｒ１ａは、Ｃ２−６アルキル、ＣＦ３，ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシであるか、またはＲ１ａはＬ１−Ｚ１基であり、Ｌ１はＯ、ＣＨ２、ＯＣＨ２もしくはＣＨ２Ｏであり、Ｚ１はＣ３−７シクロアルキルもしくはアリールである；
さらなる実施形態において、Ｒａは式（ａ１）の基であり、Ｒ１ａはＬ１−Ｚ１基であり、Ｌ１は前記記載のとおりであり、Ｚ１はフェニルである。
【００２０】
さらなる実施形態において、Ｒａは式（ａ１）の基であり、Ｒ１ａはＬ１−Ｚ１基であり、Ｌ１はＯＣＨ２であり、Ｚ１はＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）である。
【００２１】
一実施形態において、Ｒａは式（ａ２）の基であり、Ｒ２ａはメチル、クロロもしくはＣＦ３である。
【００２２】
さらなる実施形態において、Ｒａは式（ａ２）の基であり、Ｒ３ａはハロゲン（例えば、クロロもしくはヨード）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチルもしくはイソプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはＣＯ２Ｃ１−４アルキル（例えば、ＣＯ２Ｅｔ）である。
【００２３】
さらなる実施形態において、Ｒａは式（ａ２）の基であり、Ｒ３ａはＬ２−Ｚ２基であり、Ｌ２はＯであり、Ｚ２はアリールであるか、またはＬ２はＯ（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１）であり、Ｚ２はＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル、イソキサゾリルもしくはオキサジアゾリル）である。
【００２４】
一実施形態において、Ｒａは式（ａ３）の基であり、Ｒ４ａはハロゲン（特にクロロ）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシもしくはイソプロポキシ）、ＣＦ３またはＯＣＨ２Ｐｈであり、Ｒ５ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシもしくは場合によってメトキシで置換されたＣ１−６アルコキシである。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ｒａは式（ａ３）の基であり、Ｒ４ａはハロゲン（例えば、クロロ）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）またはＣＦ３であり、Ｒ５ａはＬ３−Ｚ３基であり、Ｌ３はＯＣＨ２であり、Ｚ３はＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリジル、イソキサゾリルもしくはオキサジアゾリル）である。
【００２６】
一実施形態において、Ｒａは式（ａ４）の基であり、Ｒ６ａはＣｌまたはＣＦ３であり、Ｒ７ａはハロゲン（例えば、フルオロ）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）であるか、またはＲ７ａはＬ４−Ｚ４基であり、Ｌ４はＯＣＨ２であり、Ｚ４はＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒａは式（ａ４）の基であり、Ｒ６ａはＣＦ３であり、Ｒ７ａはフルオロである。
【００２８】
一実施形態において、Ｒｂは、式（ｂ）の基であり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。
【００２９】
一実施形態において、Ｒｂは、式（ｂ）の基であり、ＹはＣＨである。
【００３０】
一実施形態において、Ｒｂは、式（ｂ）の基であり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはどちらもハロゲン（例えば、どちらもフルオロ）である。
【００３１】
さらに別の実施形態において、Ｒｂは、式（ｂ）の基であり、ＹはＣＨであり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはどちらもフルオロである。
【００３２】
各変数の実施形態を各変数について別々に一般的に前述したが、本発明はその塩を含む前述の実施形態のあらゆる組み合わせを包含することが意図される。
【００３３】
本発明の特定の化合物としては本明細書中に記載するものが挙げられる。具体例としては、以下のものからなる群から選択される化合物が挙げられる：
Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−フルオロベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−フルオロベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３，５−ジフルオロ−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；および
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
またはその塩。
【００３４】
本発明のさらなる具体例は：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドまたはその塩；および
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドまたはその塩である。
【００３５】
本明細書全体にわたって、特に明記しない限り：
・「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記載するために用いられる；
・「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられるかどうかにかかわらず、それぞれ１〜６個の炭素原子を含む直線状または分枝状アルキル基を含む基を記載するために用いられ；そのような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。「Ｃ２−６アルキル」という用語は、メチルを除いた前記例のすべてを包含することが意図される。；
・「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個、最高で７個までの炭素原子を含む非芳香族炭素環を記載するのに用いられる。Ｃ３−７シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない；
・「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、酸素原子が分子の残りと、そして前述のＣ１−６アルキル基と結合する基または基の一部を記載するのに用いられる；そのような基の例としては、メトキシ（エトキシ）プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシが挙げられる；
・「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環、例えばフェニルとナフチルを記載するために用いられる。そのようなアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基（例えば２もしくは３個、同一または異なっていてもよい）により場合によって置換されていてもよい。
【００３６】
・「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員芳香族環を記載するために用いられる。そのような芳香族環の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。ヘテロアリール基は、任意の好適な炭素または窒素原子によって分子の残りと結合し得る。そのようなヘテロアリール基は、場合によって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシからなる群から選択される１以上の置換基（例えば、２または３個（同一または異なっていてもよい））で置換されていてもよい。あるヘテロアリール基、例えばピリジルは、Ｎ−オキシドの形態であってよい
本発明が、遊離塩基として、およびその塩としての式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグに及ぶことはいうまでもない。医療におけるそれらの潜在的用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩またはそれらのプロドラッグは、望ましくは薬学的に許容される。好適な薬学的に許容される塩は、酸または塩基付加塩を含み得る。本明細書中で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、（化学量論または非化学両論的形態の）の式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。適切な塩類の総説については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６：１−１９，（１９７７）を参照。典型的には、薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いて容易に調製することができる。結果として得られる塩は、溶液から沈殿し、濾過によって集められることができるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００３７】
薬学的に許容される酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩が挙げられる。
【００３８】
薬学的に許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウムの塩ならびに有機塩基との塩（イソプロピルアミン、ジエチルエーテルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの第１、第２および第３アミンの塩を含む）が挙げられる。
【００３９】
他の薬学的に許容されない塩、例えばギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を、たとえば式（Ｉ）の化合物の単離に用いることができ、本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態である。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべてのプロドラッグを含み、これは受容者に投与されると、式（Ｉ）の化合物、またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供ことができる。そのようなプロドラッグは、必要以上の実験をすることなく当業者に認識可能である。それでも、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ  １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教唆（かかる教唆の範囲について参照することによって本明細書中に組み込まれる）、およびＲａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ；２００８；Ｖｏｌ．７，ｐ２５５−２７０が参照される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、分子内の任意の好適な官能基の誘導化によって形成することができる。
【００４３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが提供され、これは
式（ＩＡ）
【化８】
2012524755.tif 000009
【００４４】
（式中、ＲａおよびＲｂは、式（Ｉ）で定義のとおりである）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
一実施形態において、化合物２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのプロドラッグが提供され、これは薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＢ）
【化９】
2012524755.tif 000010
【００４６】
の化合物である。
【００４７】
好適な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）ならびに有機塩基との塩が挙げられる。
【００４８】
さらなる実施形態において、リン酸二水素［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル二ナトリウム塩が提供される。
【００４９】
さらに、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物（たとえば、Ｒａが式（ａ２）の基（ここで、Ｒ３ａはヒドロキシまたは式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒａは式（ａ３）の基であり、ここでＲ５ａはヒドロキシである）の基である式（Ｉ）の化合物）を誘導化して、それらの好適なホスフェートプロドラッグを形成することができる（ここで、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２または−ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２などの基は、Ｒ３ａまたはＲ５ａ基の酸素原子を介して結合している）。
【００５０】
さらなる実施形態において、以下の化合物
【化１０】
2012524755.tif 000011
【００５１】
またはその薬学的に許容される塩である、化合物２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドのプロドラッグが提供される。
【００５２】
好適な薬学的に許容されるその塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）ならびに有機塩基との塩が挙げられる。
【００５３】
さらなる実施形態において、リン酸二水素４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル二ナトリウム塩が提供される。
【００５４】
多くの有機化合物は、有機化合物がその中で反応するかまたは有機化合物がそこから沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成することができると理解される。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールなどの、高沸点を有する、および／または水素結合を形成することができる溶媒を用いて、溶媒和物を形成することができる。溶媒和物の同定法としては、ＮＭＲおよび微量分析が挙げられるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶またはアモルファス形態であってよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形のいくつかは、多形体として存在することができ、これは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形体形態は、これらに限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線の（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）をはじめとする多くの従来型分析技術を用いて特性化し、識別することができる。
【００５６】
本明細書中で記載されるある化合物は、１以上のキラル原子を含み得るので、光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が形成され得る。したがって、本発明は、他の異性体が実質的にない（すなわち純粋）など、単離された個々の異性体として、または混合物（すなわちラセミ化合物およびラセミ混合物）としてのいずれであるかによらず、式（Ｉ）の化合物の異性体を包含する。他の異性体が実質的にない（すなわち純粋）などの単離された個々の異性体は、例えば１０％未満、特に約１％未満、例えば約０．１％未満の他の異性体が存在するように単離することができる。
【００５７】
異性体の分離は、当業者に知られている従来の技術、例えば分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって、実施することができる。
【００５８】
式（Ｉ）のある化合物はいくつかの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体として、またはそれらの混合物としてのいずれであるかにかかわらず、本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体を含むことが理解されよう。
【００５９】
前述の記載事項から、式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、異性体および多形体形態は本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。
【００６０】
本発明の化合物を、標準化学を含む種々の方法によって作製ことができる。先に定義した変数はいずれも引き続き、特に明記しない限り先に定義された意味を有する。例示的な一般的合成法を以下で記載し、本発明の具体的な化合物を実施例で調製する。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）から選択されるプロセスを提供する：
ここで、
（ａ）は、式（ＩＩ）
【化１１】
2012524755.tif 000012
【００６２】
（式中、Ｒａは式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物と式（ＩＩＩ）
Ｒｂ−ＣＯＯＨ  （ＩＩＩ）
（式中、Ｒｂは式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物またはその活性化誘導体との反応を含む；
（ｂ）は式（ＩＶ）の化合物
【化１２】
2012524755.tif 000013
【００６３】
（式中、Ｒｂは式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物と、式（Ｖ）
【化１３】
2012524755.tif 000014
【００６４】
（式中、Ｒａは式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）の化合物との反応を含む；
（ｃ）は、式（ＶＩａ１）、（ＶＩａ２）、（ＶＩａ３）または（ＶＩａ４）
【化１４】
2012524755.tif 000015
【００６５】
（式中、Ｒｂ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ６ａは式（Ｉ）で定義のとおりである）の化合物のアルキル化を含む；
（ｄ）は、式（ＶＩＩ）
【化１５】
2012524755.tif 000016
【００６６】
（式中、ＲｂおよびＲ２ａは式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物と、適切な有機亜鉛化合物または適切なボロン酸誘導体とを金属触媒の存在下で反応させることを含む。
【００６７】
（ｅ）は、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の化合物のさらなる化合物に変えることを含む。
【００６８】
（ｆ）は、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の化合物のプロドラッグに変えることを含む。
【００６９】
プロセス（ａ）
式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）のカルボン酸を、典型的には当業者に周知のアミド形成条件下で試験した。そのような反応は、好適な有機溶媒（例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル）中でアミン（例えば、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミン）を用いて好適な活性化基（例えば、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）の存在下で実施することができる。
【００７０】
反応は、酸塩化物などの式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を用いて実施することもできる。式（ＩＩＩ）の活性化化合物と式（ＩＩ）の化合物との間の反応は、典型的には、不活性有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、クロロホルムもしくはジクロロメタンまたは混合有機／水性系中、周囲温度または高温にて、場合によって好適な塩基、たとえば有機塩基（例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）またはアルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム）の存在下で実施される。
【００７１】
式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書中で記載される方法によって調製することができるか、それに類似の方法によって調製することができるか、または商業的供給源から得ることができる。
【００７２】
プロセス（ｂ）
式（Ｖ）の化合物について、好適なＨａｌ基は臭素またはクロリドである。式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物間の反応は、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶剤中、周囲温度または高温で、場合によって炭酸カリウムもしくはセシウムなどの好適な塩基またはナトリウムｔ−ブトキシドもしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などの強塩基の存在下で実施することができる。
【００７３】
式（ＩＶ）の化合物は、３−アミノピラゾール（商業的に入手可能）および適切な酸塩化物誘導体から標準的方法を用いて調製することができる。式（Ｖ）の化合物は、本明細書中で記載される方法、もしくはそれに類似した方法によって調製されるか、または商業的な供給源から得ることができる。
【００７４】
プロセス（ｃ）
式（ＶＩ  ａ１）、（ＶＩ  ａ２）、（ＶＩ  ａ３）または（ＶＩ  ａ４）の化合物を一般式Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは所望のアルキル化基であり、Ｘは臭素またはヨウ素などのハロゲンである）の化合物との反応によりアルキル化することができる。そのようなアルキル化反応を、典型的には、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの不活性有機溶媒中、周囲温度または高温で、場合によって、カリウムもしくは炭酸セシウムなどの好適な塩基またはナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下で実施する。
【００７５】
式（ＶＩ  ａ１）、（ＶＩ  ａ２）、（ＶＩ  ａ３）または（ＶＩ  ａ４）の化合物を、本明細書中に記載する方法によるか、またはそれに類似した方法によって調製する。
【００７６】
プロセス（ｄ）
式（ＶＩＩ）の化合物および適切なボロン酸誘導体（例えば、式Ｒ３ａＢ（ＯＨ）２の化合物）間の反応は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下、塩基の存在下のホスフィンリガンド（例えばトリフェニルホスフィン）とあわせて実施することができる。
【００７７】
式（ＶＩＩ）および適切な有機亜鉛化合物（例えば、式Ｒ３ａＺｎＢｒの化合物）間の反応は、パラジウム（０）触媒（例えば、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）の存在下で実施することができる。
【００７８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、本明細書中で記載される方法またはそれに類似した方法によって調製することができる。
【００７９】
プロセス（ｅ）
ある式（Ｉ）の化合物を反応させて、さらなる式（Ｉ）の化合物を形成することができると理解される。たとえば、Ｒａが式（ａ２）の基（ここで、Ｒ３ａはメトキシである）の式（Ｉ）の化合物を、好適な有機溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、脱メチル化剤（例えば、三臭化ホウ素）との反応によって、対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３はヒドロキシである）に変換することができる。
【００８０】
プロセス（ｆ）
式（Ｉ）の化合物を、クロロメチルビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフェートなどの好適な試薬と反応させ、続いて、本明細書中に記載する手順またはそれに類似した方法を用いて結果として得られた生成物を脱保護することにより、式（ＩＡ）の化合物に変換することができる。
【００８１】
さらに、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、前記定義の式（ＶＩ  ａ２）または式（ＶＩ  ａ３）の化合物をビス（フェニルメチル）水素ホスフェートなどの好適な試薬と反応させ、続いて本明細書中に記載される手順またはそれに類似した方法を用いて結果として得られた生成物を脱保護することにより調製することができる。
【００８２】
前述の経路（ａ）〜（ｆ）のいずれかにおいて、さまざまな基および部分が分子中に導入される合成ステップの正確な順序は変わり得ることは理解されるであろう。プロセスの一段階で導入される基または部分がその後の変換および反応により影響を受けないことを確実にすること、およびそれに応じて合成ステップの順序を選択することは、当業者の技術範囲内であろう。数例において、１以上の基または部分間の反応を防止するために保護基を使用することが適切であり得る。そのような手順は当業者には周知である（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９９）または  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”  ｂｙ  Ｐ．Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照）。
【００８３】
本明細書中で記載される新しい中間体も、本発明の別の態様を形成することが更に認められるであろう。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤であり、したがって、そのような化合物が使用される疾患または状態において潜在的に有用であると考えられている。式（Ｉ）の化合物およびその塩をプロドラッグの形態で用いることができる。
【００８５】
本発明は、したがって、治療において用いられる式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８６】
さらなる実施形態において、治療で用いられる２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドが提供される。
【００８７】
さらなる実施形態において、治療で用いられるリン酸二水素［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル二ナトリウム塩が提供される。
【００８８】
したがって、本発明は、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療において用いられる、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
さらなる実施形態において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療において用いられる２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドが提供される。
【００９０】
さらなる実施形態において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療において用いられるリン酸二水素［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル二ナトリウム塩が提供される。
【００９１】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
【００９２】
さらなる実施形態において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療するための医薬の製造にける２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの使用が提供される。
【００９３】
さらなる実施形態において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療するための医薬の製造におけるリン酸二水素［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル二ナトリウム塩の使用が提供される。
【００９４】
それを必要とする対象においてＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。
【００９５】
さらなる実施形態において、それを必要とする対象においてＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の化合物２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドを投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
さらなる実施形態において、それを必要とする対象においてＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の化合物リン酸二水素［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル二ナトリウム塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
一実施形態において、それを必要とする対象は、哺乳類、例えばヒトである。
【００９８】
本明細書中で用いられる場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって調査されている組織、系、哺乳類またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されなかった対応する対象と比較すると、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を増強するために有効な量をその範囲内に含む。
【００９９】
カルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤（すなわちＩＣＲＡＣ阻害剤）は、ヒトなどの哺乳類における種々の疾患、状態または障害の治療および／または予防で使用されると考えられる。これらには、アレルギー性疾患、炎症性疾患、免疫系の障害および抗血小板物質または抗血栓活性が有用な状態が含まれる。
【０１００】
アレルギー性疾患の例としては：鼻炎（例えばアレルギー性鼻炎）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性または再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックスアレルギー、結膜炎、じんま疹、アナフィラキシーおよびアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーが挙げられる。
【０１０１】
炎症性疾患の例としては：炎症性肺疾患（例えば喘息、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症および嚢胞性線維症）；関節の慢性炎症性疾患（例えば関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および増加した骨吸収を伴う骨疾患）；炎症性腸疾患（例えばバレット食道、回腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病）；眼の炎症性疾患（例えば角膜ジストロフィ、トラコーマ、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎）；腎臓の炎症性疾患（例えば糸球体腎炎、ネフローゼ、腎炎症候群およびＩｇＡ腎症）；皮膚の炎症性疾患（例えば乾癬および湿疹）；中枢神経系の炎症性疾患（例えば神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症ならびにウイルス性または自己免疫脳炎）；心臓の炎症性疾患（例えば心筋炎および心筋症、虚血性心疾患、心筋梗塞、ならびにアテローム性動脈硬化症）；重要な炎症性成分を有する他の疾患、例えば結核；ハンセン病；移植片の拒絶；子癇前症；子宮内膜症；慢性肝不全；脳および脊髄外傷ならびに癌；ならびに身体の全身性炎症が存在し得る状態（例えば敗血症性ショック、出血性もしくは過敏症ショックまたは癌化学治療によって誘発されるショック）が挙げられる。
【０１０２】
免疫系の障害の例としては：中枢および末梢神経系の自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、イートン・ランバート筋無力症症候群）；自己免疫ニューロパシー（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｈｉｅｓ）（ギラン−バレーなど）；眼の自己免疫疾患（例えば自己免疫ブドウ膜炎）；血液の自己免疫疾患（例えば自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、および自己免疫血小板減少、例えば特発性血小板減少性紫斑病））；血管系の自己免疫疾患（例えば側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、脈管炎、例えばヴェゲナー肉芽腫症およびベーチェット病）；皮膚の自己免疫疾患（例えば円形脱毛、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常天疱瘡、水疱性類天疱瘡および白斑）；胃腸管の自己免疫疾患（例えば小児脂肪便症、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症および自己免疫肝炎）；内分泌腺の自己免疫不全（例えば１型真性糖尿病、自己免疫甲状腺炎、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎と精巣炎）；副腎の自己免疫不全（例えばアジソン病）；ならびに多系統自己免疫疾患（ｍｕｌｔｉ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、例えば結合組織および筋骨格系疾患（例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎）、脊椎関節症（例えば強直性脊椎炎および乾癬性関節炎）が挙げられる。
【０１０３】
抗血小板または抗血栓活性が治療および／または予防に役立つ状態の例としては：虚血性心疾患、心筋梗塞、脳血管発作（脳卒中）ならびに血管血栓症（静脈、動脈性および心臓内）が挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物によって治療することができる更なる疾患または状態としては、肥満細胞および好塩基球が病状に寄与する状態、例えば肥満細胞白血病、肥満細胞症、子宮内膜症および好塩基性白血病が挙げられる。
【０１０５】
「ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態」という用語は、前記疾患状態のそれぞれまたはすべてを包含することが意図される。
【０１０６】
ＩＣＲＡＣ抑制活性を有する式（Ｉ）の化合物は、肥満細胞脱顆粒および／またはＴ細胞活性化を阻害し得ると考えられる。そのような活性を有している化合物は、多くの疾患および状態、例えば喘息および鼻炎の治療に特に好適であり得る。
【０１０７】
一実施形態において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態は、喘息である。
【０１０８】
更なる実施形態において、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態は、鼻炎である。
【０１０９】
治療において式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩を原料化学物質として投与することができるが、１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む好適な組成物に処方するのが典型的である。そのような組成物は、標準的手順を用いて調製することができる。
【０１１０】
したがって、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１１１】
一実施形態において、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドおよび１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１１２】
さらなる実施形態において、リン酸二水素［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル二ナトリウム塩および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１１３】
したがって、ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１４】
好適には周囲温度、大気圧での混合によって調製することができる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、局所投与（経皮、吸入、鼻腔内もしくは眼投与を包含する）、腸内投与（経口もしくは直腸投与を包含する）または非経口投与（例えば注射または注入による）に好適であり得る。局所投与に好適であり、鼻腔内投与に特に好適な、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が興味深い。
【０１１５】
一般的に、組成物は、投与経路によって必要とされるように溶液または懸濁液（水性もしくは非水性）、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、フォーム、再構成可能な粉末または坐剤の形であり得る。
【０１１６】
一般的に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、投与経路によって、約０．１％〜９９％（ｗ／ｗ）、例えば約１０〜６０％（ｗ／ｗ）（組成物の全重量に基づく）の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。前述の疾患の治療で使用される化合物の用量は、疾患の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子で通常どおりに変化するであろう。しかし、一般的な指針として、好適な単位用量は、約０．０５〜１０００ｍｇ、例えば約０．０５〜２００ｍｇであり得、そのような単位用量を、１日につき２回以上、例えば１日２もしくは３回または必要に応じて投与することができる。そのような治療は、数週間または数ヶ月におよぶ可能性がある。
【０１１７】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物がさらに提供される。一実施形態において、アレルギー性疾患（例えば鼻炎）または炎症性疾患（例えば喘息）の治療のための、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１８】
したがって、０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩ならびに０．１〜２ｇの１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１１９】
局所組成物中の式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩の割合は、調製される組成物の正確な種類および特定の投与経路に依存するが、一般的には、組成物の全重量に基づいて、０．００１〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲内である。しかし一般的に、製剤のほとんどの種類について、使用される割合は、組成物の全重量に基づいて、約０．００５〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。しかし、吸入用の粉末において、使用される割合は、一般的に組成物の全重量に基づいて、約０．１〜５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【０１２０】
一般に、鼻腔内または吸入投与に適した医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤、例えば水性もしくは非水性ビヒクル、増粘剤、等張性調節剤、抗酸化剤および／または防腐剤を含むエアゾール、溶液、懸濁液、点滴薬、ゲルまたは乾燥粉末として都合よく処方することができる。
【０１２１】
鼻腔内または吸入投与に適した組成物について、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、典型的には粒径を縮小した形態であり得、従来技術、例えば、微粒子化および粉砕によって調製することができる。一般的に、粒径を縮小した（例えば、微粒子化された）式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩は、約０．５〜１０ミクロン、例えば約２〜４ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を使用して測定）によって規定され得る。
【０１２２】
一態様において、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、鼻腔内投与に適している。式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内組成物は、化合物が鼻腔のすべての領域（標的組織）に送達されることを可能にし、更に化合物がより長い期間、標的組織と接触した状態でいることを可能にする。鼻腔内組成物に適した投薬レジメは、鼻腔を清浄化した後に患者が鼻からゆっくりと吸い込むことである。吸入中、組成物を一方の鼻孔に投与し、その間、もう一方の鼻孔を手で押さえる。この手順を次いでもう一方の鼻孔について繰り返す。典型的には、前記手順によって１日２または３回まで、理想的には１日１回、鼻孔あたり１、２回のスプレーを投与する。１日１回の投与に適した鼻腔内組成物が特に興味深い。
【０１２３】
鼻腔内組成物は、所望により１以上の懸濁剤、１以上の防腐剤、１以上の湿潤剤および／または１以上の等張性調節剤を場合によって含むことができる。鼻腔内投与に適した組成物は、他の賦形剤、例えば抗酸化剤（例えばメタ重亜硫酸ナトリウム）、味覚マスキング剤（例えばメントール）および甘味料（例えばデキストロース、グリセロール、サッカリンおよび／またはソルビトール）を場合によって更に含むことができる。
【０１２４】
懸濁剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて、典型的には約０．１〜５％（ｗ／ｗ）、例えば約１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ））の量で鼻腔内組成物中に存在する。懸濁剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロースおよびポリエチレングリコール、例えば微結晶性セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。必要に応じて、懸濁剤を、吸入、眼および経口投与に適した組成物中に含めることもできる。
【０１２５】
安定性のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内組成物は、防腐剤を含めることよって、微生物または菌類の汚染および増殖から保護することができる。薬学的に許容される抗菌剤または防腐剤の例としては、第四アンモニウム化合物（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミドおよび塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサール）、アルコール剤（例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウムなどのキレート化剤、ならびにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（例えばソルビン酸カリウム）ならびにポリミキシンなどの他の抗菌剤を挙げることができる。薬学的に許容される抗真菌剤または防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウムを挙げることができる。防腐剤は、もし含まれるならば、組成物の全重量に基づいて、約０．００１〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１５％（ｗ／ｗ））の量で存在し得る。必要に応じて、防腐剤を他の投与経路に適した組成物中に含めることができる。
【０１２６】
懸濁された薬物を含む組成物は、組成物の水性相中にその分散を促進するために薬物の粒子を濡らす働きをする薬学的に許容される湿潤剤を含むことができる。典型的には、使用される湿潤剤の量は、混合中に分散液の発泡を引き起こさない。湿潤剤の例としては、脂肪アルコール、エステルおよびエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）が挙げられる湿潤剤は、組成物の全重量に基づいて、約０．００１〜０．０５％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０２５％（ｗ／ｗ））の量で鼻腔内組成物中に存在し得る。湿潤剤は、必要に応じて、他の投与経路、例えば、吸入および／または眼投与に適した組成物中に含めることができる。
【０１２７】
等張性調節剤は、鼻腔の液体などの体液との等張性を達成し、その結果、刺激のレベルを低下させるために含めることができる。等張性調節剤の例としては、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトールおよび塩化カルシウムが挙げられる。等張性調節剤は、組成物の全重量に基づいて、約０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の量、例えば５．０％（ｗ／ｗ）で鼻腔内組成物中に含まれ得る。等張性調節剤は、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中、例えば、吸入、眼、経口液体および非経口的投与に適した組成物中にも含まれ得る。
【０１２８】
さらに、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内組成物は、好適な緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二ナトリウム（例えば１２水和物、７水化物、２水和物および無水形態）またはリン酸ナトリウムなどのリン酸塩ならびにそれらの混合物の添加によって緩衝され得る。緩衝剤は、必要に応じて他の投与経路に適した組成物中に含めることもできる。
【０１２９】
例えば、鼻炎の治療のために鼻または肺に局所的投与される組成物としては、加圧ポンプによって鼻腔に送達される加圧エアゾール組成物および水性組成物が挙げられる。非加圧で、鼻腔に局所投与に適した組成物が特に興味深い。好適な組成物は、この目的のための希釈剤または担体として水を含む。肺または鼻への投与のための水性組成物は、緩衝剤、張性修飾剤などの従来の賦形剤を含む場合もある。水性組成物は、噴霧化によって鼻に投与することもできる。
【０１３０】
流体ディスペンサは、典型的には、鼻腔に流体組成物を送達するために使用することができる。流体組成物は水性または非水性であり得るが、典型的には水性であり得る。そのような流体ディスペンサは、分配ノズルまたは分配開口部を有し得、流体ディスペンサのポンプ機構にユーザーが力を加えると、それを通して計量された量の流体組成物が分配される。そのような流体ディスペンサは、一般的に複数の計量された量の流体組成物のリザーバーを備え、ポンプを連続して作動させると用量を分配することができる。分配ノズルまたは開口部は、鼻腔中へ流体組成物を噴霧分配するために、ユーザーの鼻孔中へ挿入するための構成にすることができる。前記種類の流体ディスペンサは、その全内容が本明細書中で参照することによって本明細書中に組み込まれるＷＯ０５／０４４３５４で記載され例示されている。ディスペンサは、流体組成物を入れるための容器に取り付けられた圧縮ポンプを有する流体排出装置を収容するハウジングを有する。ハウジングは、少なくとも１つの指で操作可能なサイドレバーを有し、これは、ハウジングに関して内側に移動可能であって、ハウジング中で容器をカム運動により上方に動かして、ポンプを加圧し、計量された量の組成物をポンプによってポンプ基部からハウジングの鼻ノズルを通って外へ送り出す。一実施形態において、流体ディスペンサは、ＷＯ０５／０４４３５４の図３０〜４０に図示される一般的種類のものである。
【０１３１】
一態様において、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内組成物が提供される。別の態様において、そのような鼻腔内組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない。
【０１３２】
吸入投与は、例えばエアゾールまたは乾燥粉末組成物による肺への局所投与を含む。
【０１３３】
吸入投与に適したエアゾール組成物は、化合物の薬学的に許容される水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を含み得る。吸入に適したエアゾール組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり得、一般的に式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩および好適なプロペラント、たとえばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、たとえばヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合物を含み得る。エアゾール組成物は、当該技術分野で周知のさらなる賦形剤、例えば界面活性剤または共溶媒を場合によって含むことができる。界面活性剤の例としては、これらに限定されるものではないが、オレイン酸、レシチン、オリゴ乳酸または誘導体、たとえばＷＯ９４／２１２２９およびＷＯ９８／３４５９６で記載されるものが挙げられる。共溶媒の例にはエタノールが含まれるが、これに限定されるものではない。エアゾール組成物は、霧化装置または吸入器と併用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとってもよい密封容器中無菌形態中で単回または複数回投与量で提供することがでる。別法として、密封容器は、容器の内容物を使い切ったら捨てられる、単回投与鼻吸入器または計量バルブを取り付けたエアゾールディスペンサ（定量吸入器）などの一体型分配装置であってよい。
【０１３４】
乾燥粉末の吸入可能な組成物は、例えば、例えば吸入器もしくは注入器中で使用するための、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または積層アルミホイルのブリスターの形態にすることができる。そのような組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたは澱粉の粉末混合物を含むよう処方することができる。
【０１３５】
場合によって、乾燥粉末の吸入可能な組成物に関して、吸入投与に適した組成物は、好適な吸入装置内部にストリップまたはリボンで縦方向に取り付けられた複数の密閉された用量容器（例えば、乾燥粉末組成物を含む）に組み入れることができる。容器は、要求に応じて破ることができるかまたは剥がして開けることができ、例えば乾燥粉末組成物の用量は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって市販されるＤＩＳＫＵＳ（商標）装置などの装置により吸入することによって投与することができる。ＤＩＳＫＵＳ（商標）吸入装置は、例えばＧＢ２２４２１３４Ａで記載され、そのような装置においては、粉末の形態の組成物用の少なくとも１つの容器（この容器は、例えば、ストリップまたはリボンで縦方向に取り付けられた複数の密封用量容器であり得る）は、互いに剥離可能に固定された２つの部材間に規定され；この装置は：前記容器の開封ステーションを規定する手段；開封ステーションで部材を剥がして容器を開封するための手段；そして、開封された容器に連通するアウトレットであって、これを通してユーザーは開封された容器から粉末形態の組成物を吸入することができるアウトレットを含む。
【０１３６】
エアゾール組成物は、典型的には、エアゾールのそれぞれの計量された量または「パフ」が、約２０μｇ〜２０００μｇ、特に約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物のまたはその薬学的に許容される塩を含むように配置される。投与は１日１回または１日数回、例えば２、３、４または８回であってよく、例えば各回１、２または３用量を投与する。エアゾールを用いた全体的な１日量は、約１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内、例えば約２００μｇ〜２０００μｇであろう。全体的な１日量および吸入器または注入器中のカプセルおよびカートリッジによって送達される計量された量は、一般的に、エアゾール組成物に関する量の２倍である。
【０１３７】
別の態様において、経皮投与に適した、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。患部、例えば皮膚に１日当たり１回以上の塗布によって塗布される経皮組成物は、例えば、軟膏、クリーム、エマルジョン、ローション、フォーム、スプレー、水性ゲルまたはマイクロエマルジョンの形であってよい。そのような組成物は、場合によって１以上の可溶化剤、皮膚透過増強剤、界面活性剤、芳香剤、防腐剤または乳化剤を含んでもよい。
【０１３８】
軟膏、クリームおよびゲルは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加した水性または油性基剤を配合することができる。したがって、そのような基剤としては、例えば水および／または流動パラフィンまたは落花生油もしくはヒマシ油などの植物油などの油、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒を挙げることができる。基剤の性質に応じて使用することができる増粘剤およびゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレンならびにセルロース誘導体および／またはグリセリルモノステアレートおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。ローションは水性または油性基剤を配合することができ、一般的に、１以上の乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤または増粘剤も含む。
【０１３９】
別の態様において、眼投与に適切した、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。そのような組成物は、１以上の懸濁剤、１以上の防腐剤、１以上の湿潤剤／潤滑剤および／または１以上の等張性調節剤を場合によって含んでもよい。眼用湿潤剤／潤滑剤の例としては、セルロース誘導体、デキストラン７０、ゼラチン、液体ポリオール、ポリビニルアルコールおよびポビドン、例えばセルロース誘導体およびポリオールを挙げることができる。
【０１４０】
別の態様において、経口投与に適した、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってよく、通常の賦形剤、例えば結合剤、フィラー、錠剤化用潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含むことができる。錠剤は、通常の薬務で周知の方法によってコーティングすることができる。
【０１４１】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であり得るか、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成される乾燥製品の形態であってもよい。そのような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、防腐剤、および必要に応じて、通常の香味料または着色剤を含んでもよい。
【０１４２】
別の態様において、非経口投与に適した、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。非経口投与に適した流体単位投与の形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および水性もしくは油性であり得る無菌のビヒクルを利用して調製することができる。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁することができるかまたは溶解することができるかのいずれかである。溶液を調製する際に、化合物を、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後に、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。場合によって、局部麻酔薬、防腐剤および緩衝薬などのアジュバントをビヒクル中に溶解させることができる。安定性を増強するために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。凍結乾燥された非経口組成物は、投与直前に好適な溶媒で再構成することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、そして、滅菌を濾過によって行うことができない以外は、実質的に同様にして調製することができる。化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドへ暴露することよって殺菌することができる。化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めることができる。
【０１４３】
本発明の化合物および医薬組成物は、例えば抗炎症薬、抗コリン作用薬（特にＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体拮抗剤）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬、例えば抗生物質もしくは抗ウイルス薬、または抗ヒスタミン剤から選択される１以上の他の治療薬と併用することができるかまたは含むことができる。したがって、発明は、更なる態様において、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を、例えば抗炎症薬、例えばコルチコステロイドもしくはＮＳＡＩＤ、抗コリン作用薬、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬、例えば抗生物質もしくは抗ウイルス薬、または抗ヒスタミン剤から選択される１以上の他の治療的に活性な薬剤と共に含む組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、および／または抗コリン薬、および／またはＰＤＥ−４阻害剤、および／または抗ヒスタミン剤と併せて含む組み合わせを包含する。
【０１４４】
本発明の一実施形態は、１または２の他の治療薬を含む組合せを包含する。
【０１４５】
必要に応じて、他の治療成分を、塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩または酸付加塩として、またはプロドラッグ、またはエステル、たとえば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、たとえば水和物として使用して、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、たとえば溶解性を最適化することができることは当業者には明らかであろう。必要に応じて、治療成分を光学的に純粋な形態で使用できることも明らかであろう。
【０１４６】
本発明は別の態様において、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩をβ２−アドレナリン受容体アゴニストと共に含む組合せを提供する。
【０１４７】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ化合物またはＲ−エナンチオマーなどの１つのエナンチオマーであり得る）、サルブタモール（ラセミ化合物またはＲ−エナンチオマーなどの１つのエナンチオマーであり得る）、ホルモテロール（ラセミ化合物またはＲ，Ｒ−ジアステレオマーなどの１つのジアステレオマーであり得る）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール（ｆｌｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはホルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。一実施形態において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、約１２時間以上有効な気管支拡張をもたらす化合物である。β２−アドレナリン受容体アゴニストのさらなる例は、化合物４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチオキシ］エトキシ基｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシエチル）フェノールトリフェニルアセテート（Ｖｉｌａｎｔｅｒｏｌ  Ｔｒｉｆｅｎａｃｅｔａｔｅ）である。
【０１４８】
他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＷＯ０２／０６６４２２、ＷＯ０２／０７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／０２４４３９、ＷＯ０３／０７２５３９、ＷＯ０３／０９１２０４、ＷＯ０４／０１６５７８、ＷＯ０４／０２２５４７、ＷＯ０４／０３７８０７、ＷＯ０４／０３７７７３、ＷＯ０４／０３７７６８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０１／４２１９３およびＷＯ０３／０４２１６０で開示されているものが挙げられる。
【０１４９】
β２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては以下のものが挙げられる：
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
【０１５０】
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−もしくは４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸および４−フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸と形成される塩の形態であってよい。
【０１５１】
本発明は、別の態様で、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩をコルチコステロイドと共に含む組合せを提供する。
【０１５２】
好適な抗炎症剤にはコルチコステロイドが含まれる。コルチコステロイドの例は、抗炎症活性を有するそれらの経口および吸入コルチコステロイドならびにそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フルチカゾンフロエート）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（たとえば１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（たとえばモメタゾンフロエート）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、およびＳＴ−１２６が挙げられる。一実施形態において、コルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル）オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態において、コルチコステロイ��は、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０１５３】
コルチコステロイドのさらなる例には、ＷＯ０２／０８８１６７、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／１２２６５、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０５／００５４５１、ＷＯ０５／００５４５２、ＷＯ０６／０７２５９９およびＷＯ０６／０７２６００で開示されているものが含まれる。
【０１５４】
転写活性化よりも転写抑制に対する選択性を有し得、併用治療で有用であり得る、グルココルチコイド作動性を有する非ステロイド系化合物には、以下の公開された特許出願および特許で開示されるものが含まれる：ＷＯ０３／０８２８２７、ＷＯ９８／５４１５９、ＷＯ０４／００５２２９、ＷＯ０４／００９０１７、ＷＯ０４／０１８４２９、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０５９８９９、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０２／０２５６５、ＷＯ０１／１６１２８、ＷＯ００／６６５９０、ＷＯ０３／０８６２９４、ＷＯ０４／０２６２４８、ＷＯ０３／０６１６５１、ＷＯ０３／０８２７７、ＷＯ０６／０００４０１、ＷＯ０６／０００３９８、ＷＯ０６／０１５８７０、ＷＯ０６／１０８６９９、ＷＯ０７／０００３３４およびＷＯ０７／０５４２９４。
【０１５５】
抗炎症薬の例には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【０１５６】
ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（たとえば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤または混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエン拮抗物質、ロイコトリエン合成の阻害剤（たとえばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼおよびエステラーゼ阻害剤、ベータ−２インテグリン拮抗物質およびアデノシン受容体アゴニストまたは拮抗物質（例えばアデノシン２ａアゴニスト）、サイトカイン拮抗物質（たとえばＣＣＲ３拮抗物質などのケモカイン拮抗物質）もしくはサイトカイン合成の阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）は、好ましくは経口投与用である。ｉＮＯＳ阻害剤の例としては、ＷＯ９３／１３０５５、ＷＯ９８／３０５３７、ＷＯ０２／５００２１、ＷＯ９５／３４５３４およびＷＯ９９／６２８７５で開示されているものが挙げられる。ＣＣＲ３阻害剤の例としては、ＷＯ０２／２６７２２で開示されているものが挙げられる。
【０１５７】
本発明は、したがって、別の態様において、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩をＰＤＥ４阻害剤とともに含む組み合わせを提供する。
【０１５８】
一実施形態において、本発明は、特に吸入に適した処方の場合の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と組み合わせた使用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、もしくはＰＤＥ４阻害剤として作用することが判明しており、ＰＤＥ４のみの阻害剤である任意の化合物であって、ＰＤＥファミリーの他のメンバー、例えばＰＤＥ３およびＰＤＥ５をＰＤＥ４と同様に阻害する化合物ではない。
【０１５９】
化合物には、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に記載される、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られる）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態も含まれ、この特許およびこれが開示する化合物は全て参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【０１６０】
他の化合物としては、Ｅｌｂｉｏｎから得られるＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  １５ｔｈ  ＥＦＭＣ  Ｉｎｔ  Ｓｙｍｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（Ｓｅｐｔ  ６−１０，  Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８，  Ａｂｓｔ  Ｐ．９８；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３と称する９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから得られるＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）と特定され、Ｐｆｉｚｅｒに帰属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＷＯ９９／１６７６６でＫｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏにより開示されたベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏから得られるＫ−３４；Ｎａｐｐから得られるＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，  Ｌ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ［Ａｎｎｕ  Ｃｏｎｇ  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｓｏｃ（Ｓｅｐｔ  １９−２３，  Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８，  １２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：Ａｂｓｔ  Ｐ２３９３）；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎから得られるロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（ＷＯ９９／４７５０５、その開示は参照することによって本明細書中に組み込まれる）；プマフェントリン，（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在はＡｌｔａｎａ）により調製され、公開された混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発中のアロフィリン；Ｖｅｒｎａｌｉｓから得られるＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，１９９８，  ２８４（１）：１６２）、およびＴ２５８５が挙げられる。
【０１６１】
さらなる化合物は、公開された国際特許出願ＷＯ０４／０２４７２８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）、ＷＯ０４／０５６８２３（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）およびＷＯ０４／１０３９９８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）で開示されている。
【０１６２】
本発明は、別の態様において、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を抗コリン薬と共に含む組合せを提供する。
【０１６３】
抗コリン作用薬の例は、ムスカリン受容体で拮抗物質として作用する化合物、特にＭ１もしくはＭ３受容体の拮抗物質、Ｍ１／Ｍ３もしくはＭ２／Ｍ３受容体の二重拮抗物質、またはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパンアンタゴニストである。吸入による投与用の例示的化合物としては、イプラトロピウム（たとえば、臭化物として、ＣＡＳ２２２５４−２４−６、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売）、オキシトロピウム（たとえば、臭化物として、ＣＡＳ３０２８６−７５−０）およびチオトロピウム（たとえば、臭化物として、ＣＡＳ１３６３１０−９３−５、Ｓｐｉｒｉｖａの名称で販売）が挙げられる。レバトロペート（たとえば、臭化水素酸塩として、ＣＡＳ２６２５８６−７９−８）およびＬＡＳ−３４２７３（ＷＯ０１／０４１１８で開示）も興味深い。経口投与用の例示的化合物としては、ピレンゼプチン（ＣＡＳ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ１３３０９９−０４−４、または臭化水素酸塩についてはＣＡＳ１３３０９９−０７−７、Ｅｎａｂｌｅｘの名称で販売）、オキシブチニン（ＣＡＳ５６３３−２０−５、Ｄｉｔｒｏｐａｎの名称で販売）、テロジリン（ＣＡＳ１５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ１２４９３７−５１−５、または酒石酸塩についてはＣＡＳ１２４９３７−５２−６、Ｄｅｔｒｏｌの名称で販売）、オチロニウム（たとえば、臭化物として、ＣＡＳ２６０９５−５９−０、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎの名称で販売）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ１０４０５−０２−４）およびソリフェナシン（ＣＡＳ２４２４７８−３７−１、またはＹＭ−９０５としても知られるコハク酸塩についてはＣＡＳ２４２４７８−３８−２、Ｖｅｓｉｃａｒｅの名称で販売）が挙げられる。
【０１６４】
他の抗コリン作用薬には、例えば、以下のものをはじめとする米国特許出願第６０／４８７９８１号で開示される化合物が含まれる：
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−ｅｎｄｏ）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；および／または
（３−ｅｎｄｏ）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド。
【０１６５】
更なる抗コリン作用薬には、例えば、以下のものをはじめとする米国特許出願第６０／５１１００９号で開示される化合物が含まれる：
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ウレア；
１−エチル−３−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ウレア；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ウレア；
Ｎ−［３−（（ｅｎｄｏ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；および／または
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド。
【０１６６】
さらなる化合物としては：
（ｅｎｄｏ）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（ｅｎｄｏ）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；および／または
（ｅｎｄｏ）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミドが挙げられる。
【０１６７】
したがって、本発明は別の態様において、式（Ｉ）の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩を抗ヒスタミン剤と共に含む組合せを提供する。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をＨ１拮抗薬と共に含む組合せを提供する。Ｈ１拮抗薬の例としては、アメレキサノクス（ａｍｅｌｅｘａｎｏｘ）、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をＨ３拮抗薬（および／または逆アゴニスト）と共に含む組合せを提供する。Ｈ３拮抗薬の例としては、例えば、ＷＯ２００４／０３５５５６およびＷＯ２００６／０４５４１６で開示される化合物が挙げられる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することができる他のヒスタミン受容体拮抗剤には、Ｈ４受容体、例えば、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６：３９５７−３９６０  （２００３）で開示される化合物の拮抗薬（および／または逆アゴニスト）が含まれる。
【０１６９】
したがって、本発明は、別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を別のカルシウム放出活性化カルシウムチャネル阻害剤と共に含む組合せを提供する。
【０１７０】
そのような組合せの個々の化合物は、連続して、または別個のもしくは複合医薬組成物で同時に投与することができる。一実施形態において、個々の化合物は、複合医薬組成物で同時に投与される。公知治療薬の適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【０１７１】
前記組合せを医薬組成物の形態で使用するために都合よく提供することができ、したがって、前記定義の組み合わせを１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と共に含む医薬組成物は、本発明の更なる態様である。
【０１７２】
そのような組合せの個々の化合物は、別々の医薬組成物で連続して、また複合医薬組成物で同時に投与することもできる。さらなる治療的に活性な成分を、式（Ｉ）の化合物と共に組成物の中に懸濁することができる。公知治療薬の適当な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【０１７３】
本発明の化合物は、以下の方法によるか、または同様の方法によって調製することができる。したがって、以下の中間体および実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものであり、本発明の範囲を制限するものとみなすべきではない。
【０１７４】
実施例
概要
質量特異的自動分収（Ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣは、以下の条件で実施した。ＵＶ検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルをオルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
【０１７５】
方法Ａ：
方法Ａは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（典型的には１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝ギ酸の水中０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
方法Ｂ：
方法Ｂは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（典型的に１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝水中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液。
【０１７６】
方法Ｃ：
方法Ｃは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（典型的に１５０ｍｍ×３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝水中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液。
【０１７７】
方法Ｄ：
方法Ｄは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（典型的に１００ｍｍ×１９ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝水中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ＝アセトニトリル中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液。
【０１７８】
方法Ｅ：
方法Ｅは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（典型的に１５０ｍｍ×１９ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ充填直径）上で周囲温度にて実施した。使用した溶媒は次のとおりであった：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調節した１０ｍＭの水性重炭酸アンモニウム。
【０１７９】
Ｂ＝アセトニトリル。
【０１８０】
実験の詳細
本明細書中で引用されるＬＣ−ＭＳシステム１〜８の実験的な詳細は、以下の通りである：
システム１
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ（登録商標）から得られる３．３ｃｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３μｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ
流速：３ｍＬ／分。
【０１８１】
温度：ＲＴ
ＵＶ検出範囲：２１５〜３３０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロ
プレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
【０１８２】
溶媒：Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                １００        ０
０．７            １００        ０
４．２                ０    １００
４．６                ０    １００
４．８            １００        ０
システム２
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分。
【０１８３】
温度：４０℃
ＵＶ検出範囲：２２０〜３３０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
【０１８４】
溶媒：Ａ：０．１％ギ酸＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム
Ｂ：９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
０．１              ９７        ３
１．４                ０    １００
１．９                ０    １００
２                  ９７        ３
システム３
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分。
【０１８５】
温度：４０℃
ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
【０１８６】
溶媒：Ａ：０．１％ｖ／ｖ水中ギ酸
Ｂ：０．１％ｖ／ｖアセトニトリル中ギ酸
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
１．５                ０    １００
１．９                ０    １００
２．０              ９７        ３
システム４
カラム：３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム
流速：３ｍＬ／分。
【０１８７】
温度：３０℃
ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
【０１８８】
溶媒：Ａ：水中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ：アセトニトリル中ギ酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
０．１              ９７        ３
４．２                ０    １００
４．８                ０    １００
４．９              ９７        ３
５．０              ９７        ３
システム５
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分。
【０１８９】
温度：４０℃
ＵＶ検出範囲：２２０〜３３０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロ
プレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
【０１９０】
溶媒：Ａ：水中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ：アセトニトリル中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
１．５                ０    １００
１．９                ０    １００
２．０              ９７        ３
システム６
カラム：３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム
流速：３ｍＬ／分。
【０１９１】
温度：３０℃
ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
【０１９２】
溶媒：Ａ：水中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
Ｂ：アセトニトリル中トリフルオロ酢酸の０．１％ｖ／ｖ溶液
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９７        ３
０．１              ９７        ３
４．２                ０    １００
４．８                ０    １００
４．９              ９７        ３
５．０              ９７        ３
システム７
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分。
【０１９３】
温度：４０℃
ＵＶ検出範囲：２２０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
【０１９４】
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調節された１０ｍＭの水中重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９９        １
１．５                ３      ９７
１．９                ３      ９７
２．０                ０    １００
システム８
カラム：５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム
流速：３ｍＬ／分。
【０１９５】
温度：３０℃
ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ
質量スペクトル：オルタネートスキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて質量分析計で記録。
【０１９６】
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調節された１０ｍＭの水中重炭酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル
勾配：時間（分）    Ａ％ Ｂ％
０                  ９９        １
０．１              ９９        １
４．０                ３      ９７
５．０                ３      ９７
略語：
以下のリストは、本明細書中で用いられるある略語の定義を提供する。リストが網羅的ではなく、本明細書中以下で定義されない略語の意味は当業者には容易に明らかであることは言うまでもない。
【０１９７】
Ａｃ（アセチル）；
Ｂｕ（ブチル）；
ｎＢｕ（ｎ−ブチル）；
ｔｅｒｔ−Ｂｕ（ｔ−ブチル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
Ｅｔ（エチル）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ｇ（グラム）；
ｈ（時間）
ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ（塩酸）
Ｈｚ（ヘルツ）；
Ｌ（リットル）；
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
Ｍ（モル濃度）；
ＭＤＡＰ（質量特異的自動分収ＨＰＬＣ）；
Ｍｅ（メチル）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｍｇ（ミリグラム）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｉｎ（分）；
ｍｌ（ミリリットル）；
μｌ（マイクロリットル）；
ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｍｏｌ（モル）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）
ＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ）
Ｐｈ（フェニル）；
ｉＰｒ（イソプロピル）；
Ｒｆ（保持因子）
Ｓｉ（シリカ）
ＳＰＥ（固相抽出）；
ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
エーテルに対する全ての言及はジエチルエーテルであり、食塩水とはＮａＣｌの飽和水溶液を指す。
【０１９８】
記載した実施例の名称は、化合物命名プログラム「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ６．０２」を用いて入手した。
【０１９９】
中間体１：［２−（ブチルオキシ）フェニル］メタノール
【化１６】
2012524755.tif 000017
【０２００】
２−（ヒドロキシメチル）フェノール（１．２４ｇ、１０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１−ブロモブタン（１．１８ｍｌ、１１ミリモル、Ａｃｒｏｓ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液（合計体積約７ｍｌ）をフローリアクター（Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ４、３０ｍｌのＰＦＡチューブ、１１０℃）中で水性ＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍｌ、１０ミリモル）の水（２ｍｌ）中溶液と混合した。試薬をそれぞれ０．５ｍｌ／分でポンプにより供給した）、反応時間を３０分として。３０ｍｌのリアクター後、溶液を５０℃で第２の「冷却」リアクター（５ｍｌ）に通した。リアクターアウトプットで、２５０ｐｓｉの背圧レギュレータを使用した。全ての出発溶液が消費された後、系をさらなる７０ｍｌの溶媒（１：１、エタノール：水）でパージした。集めた物質を真空中で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（疎水性フリット）、真空中で濃縮した。残留物を、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で濃縮して、標記化合物（１．４ｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ｔＲＥＴ＝２．５１分、ＭＨ＋は検出されなかった。
【０２０１】
中間体２：１−（ブロモメチル）−２−（ブチルオキシ）ベンゼン
【化１７】
2012524755.tif 000018
【０２０２】
２−（ブチルオキシ）フェニル］メタノール（調製については中間体１を参照）（６ｇ、３３．３ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液（合計溶液体積３４ｍｌ）をフローリアクター（Ｖａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｒ４、３５ｍｌのＰＦＡチューブリアクター、２５℃に維持）中で三臭化リンのＤＣＭ中溶液（１モル濃度、３３．６ｍｌ、３３．６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）と混合した。溶液をそれぞれ０．５８３ｍｌ／分）でポンプにより供給して、反応時間を３０分とした。生成物を水の撹拌フラスコ中に集め、これを続いて水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で処理した。水性層をＤＣＭで抽出し（×２）、そして合した有機抽出物を乾燥し（疎水性フリット）、真空中で濃縮して、標記化合物を不透明黄色油状物（６．８ｇ、８４％）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３８（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ７．５，  ２  Ｈｚ），  ７．２９（１Ｈ，  ｄｄｄ，  Ｊ  ９，  ７．５，  ２  Ｈｚ），  ７．００（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ９  Ｈｚ），  ６．９０（１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ  ７．５，  １  Ｈｚ），  ４．６３（２Ｈ，  ｓ），  ４．０３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ６．５  Ｈｚ），  １．７８−１．６６（２Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．４４（２Ｈ，  ｍ），  ０．９４（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。
【０２０３】
中間体３：１−（ブロモメチル）−２−（フェニルメチル）ベンゼン
【化１８】
2012524755.tif 000019
【０２０４】
２−（フェニルメチル）フェニル］メタノール（３９３ｍｇ、１．９８ミリモル、Ａｃｒｏｓ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、窒素下で−１０℃まで冷却した（外部アセトン／ＣＯ２浴）。三臭化リン（１９０μｌ、２．０２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を、窒素下で撹拌溶液に滴加した。反応混合物を窒素下で撹拌し、ゆっくりと周囲温度まで一晩温めた。反応混合物を氷水浴中で再冷却し、撹拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加することによりクエンチした。層を分離し、水性層をＤＣＭで洗浄した（２×１０ｍｌ）。合したＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標記化合物を油状物として得、これは静置すると淡ピンク色結晶性固体（４６６ｍｇ）になった；ＬＣＭＳ：（システム４）ｔＲＥＴ＝３．２２分、ＭＨ＋は検出されなかった。
【０２０５】
中間体４：２−クロロ−６−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝安息香酸
【化１９】
2012524755.tif 000020
【０２０６】
３−クロロフェノール（８ｍｌ、７７ミリモル、ＡＢＣＲ）のＤＣＭ（１２０ｍｌ）中溶液に、ジメトキシメタン（３２ｍｌ、３６２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いでｐ−トルエンスルホン酸（０．１６４ｇ、０．９５２ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加した。溶液を、３Ａ活性化モレキュラシーブ（約２０ｇ）＊を含むソックスレー装置を用いて窒素下で２４時間還流加熱した。＊３Ａモレキュラシーブを６時間後置換した。反応混合物のほぼ４分の１を７０ｇアミノプロピルカートリッジ（メタノールで予洗）にかけた。カートリッジをメタノール（１〜２カラム体積）で予洗し、数フラクションを集めた。適切なフラクションを合し（ＴＬＣ５０：５０シクロヘキサン中ＤＣＭ）、溶媒を真空中で除去して、１−クロロ−３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝ベンゼンを無色モービル油（１．６６ｇ）として得た。残存する反応混合物を均等に３×７０ｇアミノプロピルカートリッジ（メタノールで予洗）にかけた。カートリッジをメタノール（１〜２カラム体積）で溶出させ、数フラクションを集めた。適切なフラクションを合し（ＴＬＣ５０：５０シクロヘキサン中ＤＣＭ）、溶媒を真空中で除去すると、無色モービル油が残った（第一バッチ）。混合フラクションを合し、溶媒を真空中で除去すると、無色モービル油が残った。混合フラクションから得られる残留物を７０ｇアミノプロピルカートリッジ（メタノールで予洗）にかけ、メタノールで溶出させた。適切なフラクションを合し（ＴＬＣ５０：５０シクロヘキサン中ＤＣＭ）、第一バッチに添加した。溶媒を真空中で除去して、１−クロロ−３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝ベンゼンのもう１つのバッチを無色モービル油（５．２７ｇ）として得た。窒素下０℃で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に、１．６Ｍのヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１８．１ｍｌ、２９．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。−６０℃の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．９０ｍｌ、２９．０ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液、次いで１−クロロ−３−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝ベンゼン（５．０１ｇ、２９．０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。添加の間、温度を−５０℃より低く維持した。溶液を−６０℃〜−７０℃で１時間攪拌した。溶液に、大過剰の新しく粉砕した固体二酸化炭素を添加し、混合物を周囲温度まで温めた。反応混合物を水（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１３０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、濃ＨＣｌを用いて水性相を慎重にｐＨ１に酸性化した。懸濁液をジクロロメタンで抽出した（３×４０ｍｌ）。溶媒を真空中で除去して、標記化合物を白色固体（４．３６ｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム１）（Ｍ−Ｈ）−＝２１５、ｔＲＥＴ＝１．９８分。
【０２０７】
中間体５：２−クロロ−６−ヒドロキシ安息香酸
【化２０】
2012524755.tif 000021
【０２０８】
２−クロロ−６−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝安息香酸（調製については中間体４を参照）（２ｇ、９．２３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、６Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍｌ、１２０ミリモル）を添加した。溶液を周囲温度で３時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機抽出物を水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、標記化合物を白色固体（１．５４ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）（Ｍ−Ｈ）−＝１７１、ｔＲＥＴ＝３．２６分。
【０２０９】
中間体６：３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化２１】
2012524755.tif 000022
【０２１０】
周囲温度、窒素下で、２−クロロ−６−ヒドロキシ安息香酸（調製については中間体５を参照）（１．４５ｇ、８．３９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（１６ｍｌ、１６．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液を周囲温度で１０〜１５分間攪拌し、次いで８０℃まで１時間加熱した。結果として得られた懸濁液を周囲温度まで冷却させ、メタノール（１０ｍｌ）でクエンチした。結果として得られた溶液を８０℃まで３０分間、そして周囲温度で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、油状物を高真空下で乾燥して、標記化合物を固体（１．３６ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）（Ｍ−Ｈ）−＝１５７、ｔＲＥＴ＝２．２２分
中間体７：｛２−クロロ−６−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化２２】
2012524755.tif 000023
【０２１１】
３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製については中間体６を参照）（１．３７ｇ、８．６２ミリモル）の無水エタノール（３０ｍｌ）中溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（４．７４ｍｌ、９．４９ミリモル）、次いで臭化ベンジル（１．０３ｍｌ、８．６２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液を周囲温度にて３日間窒素下で攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、水性懸濁液が残った。水性残留物を２Ｍ水性水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を非常に淡い褐色油状物（１．８７ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）（Ｍ−Ｈ）−＝２４７、ｔＲＥＴ＝３．２０分。
【０２１２】
中間体８：２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン
【化２３】
2012524755.tif 000024
【０２１３】
０〜５℃、窒素下で、｛２−クロロ−６−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（調製については中間体７を参照）（１．１ｇ、４．４２ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（０．４１７ｍｌ、４．４２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を滴加した。溶液を周囲温度まで温め、３時間攪拌した。氷水浴中の溶液をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で処理した。相を分離し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、標記化合物を黄色油状物（０．８２９ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）（Ｍ−Ｈ）−＝３１１、ｔＲＥＴ＝３．８４分。
【０２１４】
中間体９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化２４】
2012524755.tif 000025
【０２１５】
３−アミノピラゾール（６０ｇ、０．７２２モル、ＡＢＣＲ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中攪拌溶液に０℃（氷／食塩水浴）でトリエチルアミン（２０１ｍｌ、１．４４モル）を、温度を５℃以下に保つような速度で滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１２７．５ｇ、０．７２２モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）中溶液を、温度を０〜７℃に保ちながら、約１時間にわたって添加した。反応を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）との間で分配した。界面で若干固体が形成し、これをろ過し、これは生成物であることが判明し、乾燥するために最後に単離された生成物と合した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍｌ）。合した有機物を水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、木炭処理し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。合した残留物をＤＣＭ（５００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）で摩砕し、固体を濾過により集め、シンター上、次いで高真空下で一晩乾燥して、標記化合物を白色固体（１０８．５ｇ）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．５（１Ｈ，  ｓ），  １１．２２（１Ｈ，  ｓ），  ７．６６（１Ｈ，  ｓ），  ７．６１−７．４７（１Ｈ，  ｍ），  ７．２６−７．１６（２Ｈ，  ｍ），  ６．６１（１Ｈ，  ｓ）。
【０２１６】
ｍｐ  ２０１−２０４℃
中間体１０：Ｎ−［１−（｛２−クロロ−６−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２５】
2012524755.tif 000026
【０２１７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（０．３６０ｇ、１．６１ミリモル）および炭酸カリウム（０．３０８ｇ、２．２３ミリモル）の混合物に、２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（調製については中間体８を参照）（０．５０ｇ、１．６１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を添加した。懸濁液を一晩周囲温度で撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ５０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（０．２１２ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４５５、ｔＲＥＴ＝３．５９分。
【０２１８】
中間体１１：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２６】
2012524755.tif 000027
【０２１９】
Ｎ−［１−（｛２−クロロ−６−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体１０を参照）（０．１４８ｇ、０．３２６ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（設定：２０℃、１バール、流速１ｍｌ／分）および５％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ３０を触媒として使用して水素化した。溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（設定：２０℃、１バール、流速１ｍｌ／分）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ３０を触媒として使用して再度水素化した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物を無色ガム状物（７０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３６４、ｔＲＥＴ＝３．１４分。
【０２２０】
中間体１２：４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化２７】
2012524755.tif 000028
【０２２１】
窒素下で、２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（２．９６ｇ、１７．２ミリモル、Ａｐｉｎ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に、１ＭのＴＨＦ中ボラン（３０ｍｌ、３０．０ミリモル）をゆっくりと添加した。懸濁液を２０分間周囲温度で撹拌した。混合物を８０℃、窒素下で３時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却させ、次いでメタノール（２０ｍｌ）を用いて慎重にクエンチした。混合物をさらに１時間８０℃、窒素下で還流した。溶媒を真空中で除去し、高圧真空下で一晩放置して、標記化合物を濁ったガム状物（３．３８ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）（Ｍ−Ｈ）−＝１５７、ｔＲＥＴ＝１．５０分。
【０２２２】
中間体１３：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化２８】
2012524755.tif 000029
【０２２３】
Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については実施例５を参照）（２．４４ｇ、５．３８ミリモル）の酢酸エチル（５０ｍｌ）中溶液を１０％炭素上パラジウム（湿潤）（０．５８５ｇ、０．２７５ミリモル）に真空下で添加した。混合物を周囲温度で２時間水素化した。さらなる量の１０％炭素上パラジウム（湿潤）（０．７９ｇ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を、１０ｇのセライトカートリッジを用いて濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、褐色固体（２．０１ｇ）が残った。残留物をｆｌｏｒｏｓｉｌ上に前吸着させ、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ×２）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（１．２４ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３６４、ｔＲＥＴ＝２．４２分
中間体１４：５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化２９】
2012524755.tif 000030
【０２２４】
４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、１１．６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、１ＭのＴＨＦ中ボラン（２０．９ｍｌ、２０．９ミリモル）を滴加した。懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を８０℃で２．５時間還流させた。溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１．５１ｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム１）（Ｍ−Ｈ）−＝１５７、ｔＲＥＴ＝２．４４分。
【０２２５】
中間体１５：｛４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化３０】
2012524755.tif 000031
【０２２６】
５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製については中間体１４を参照）（１．５１ｇ、９．５４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（５．２５ｍｌ、１０．５ミリモル）を添加した。混合物に臭化ベンジル（１．１４ｍｌ、９．５４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液を滴加した。反応を窒素下で一晩周囲温度にて撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、水性懸濁液が残った。懸濁液を水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去すると白色固体（１．５２ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１．３２ｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム２）（Ｍ−Ｈ）−＝２４７、ｔＲＥＴ＝１．１７分。
【０２２７】
中間体１６：３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化３１】
2012524755.tif 000032
【０２２８】
２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸水和物（５．０ｇ、２６．２ミリモル、Ａｃｒｏｓ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液に、１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（５０ｍｌ、５０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を周囲温度、窒素下で滴加した。結果として得られた懸濁液をを周囲温度で２０分間撹拌し、次いで８０℃まで１．５時間加熱した。周囲温度の反応物に、さらなる量の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ、２０ミリモル）を添加し、懸濁液を８０℃まで１時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却させ、メタノール（４０ｍｌ）を滴加することにより慎重にクエンチした。溶液を８０℃まで４０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を５０ｇのアミノプロピルカートリッジ（メタノールで予洗）にかけた。カートリッジをメタノールで溶出させ、合したメタノールフラクションを真空中で濃縮すると、白色固体（４．５８ｇ）が残った。半粗物質の一部（１．５ｇ）をｆｌｏｒｏｓｉｌ上に前吸着させ、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（０．９２ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）（Ｍ−Ｈ）−＝１５７、ｔＲＥＴ＝１．２９分。
【０２２９】
中間体１７：４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノール
【化３２】
2012524755.tif 000033
【０２３０】
周囲温度、窒素下で、４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（４．６２ｇ、２２．４ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（４８ｍｌ、４８．０ミリモル）を滴加した。溶液を８０℃まで２時間加熱した。周囲温度の溶液に、メタノール（４０ｍｌ）を滴加した。溶液を８０℃まで３０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解させた。溶媒を真空中で除去すると、標記化合物が白色固体（４．３９ｇ）として残った；ＬＣＭＳ：（システム８）（Ｍ−Ｈ）−＝１９１、ｔＲＥＴ＝１．４１分。
【０２３１】
中間体１８：［４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【化３３】
2012524755.tif 000034
【０２３２】
４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノール（調製については中間体１７を参照）（３．８６ｇ、２０．１ミリモル）のエタノール（８０ｍｌ）中溶液に、臭化ベンジル（２．４ｍｌ、２０．２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム（１１ｍｌ、２２ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、水性懸濁液が残った。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、油状物が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（４．６８ｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム８）（Ｍ−Ｈ）−＝２８１、ｔＲＥＴ＝３．０７分。
【０２３３】
中間体１９：４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
【化３４】
2012524755.tif 000035
【０２３４】
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．１８ｇ、１０．７ミリモル、ＡＢＣＲ）のエタノール（３０ｍｌ）中微懸濁液に、濃硫酸比重１．８４（０．５ｍｌ、９．３８ミリモル）を添加した。結果として得られた溶液を窒素下で一晩還流加熱した。溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）で希釈した。相を分離し、有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、標記化合物を流動性淡黄色油状物（２．２７ｇ）として得た。；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２３３、ｔＲＥＴ＝３．２９分。
【０２３５】
中間体２０：４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
【化３５】
2012524755.tif 000036
【０２３６】
４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（調製については中間体１９を参照）（２．２５ｇ、９．６９ミリモル）の四塩化炭素（２５ｍｌ）中溶液に、ＮＢＳ（１．９０ｇ、１０．７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで過酸化バンゾイル（０．０３０ｇ、０．１２４ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加した。懸濁液を一晩９０℃、窒素下で加熱した。疎水性フリットを通して懸濁液を濾過し、残留物を四塩化炭素（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、流動性無色油状物（３．１ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％ジクロロメタン−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ×２）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色結晶性固体（１．６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３１２、ｔＲＥＴ＝３．３２分
中間体２１：４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化３６】
2012524755.tif 000037
【０２３７】
４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（調製については実施例４３を参照）（０．７７３ｇ、１．７１ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ、１０ミリモル）を添加した。溶液を６０℃まで空気下で４５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍｌ）中に溶解させた。２Ｍの水性ＨＣｌ水性（１０ｍｌ）を用いて溶液を酸性化した。懸濁液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、相を分離した。水性相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、標記化合物を白色固体（０．６６６ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２６、ｔＲＥＴ＝２．４８分。
【０２３８】
中間体２２：Ｎ−（１−｛［４−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化３７】
2012524755.tif 000038
【０２３９】
氷水浴中、窒素下で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例４４を参照）（０．１１９ｇ、０．２８９ミリモル）のＤＣＭ（６．５ｍｌ）中撹拌溶液に、三臭化リン（０．０２７ｍｌ、０．２８９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。濁った混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）および氷（１５ｍｌ）で希釈した。二相混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、標記化合物を無色ガム状物（９８ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４７５．９、ｔＲＥＴ＝３．０６分。
【０２４０】
中間体２３：４−クロロ−３−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル
【化３８】
2012524755.tif 000039
【０２４１】
ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．０ＭのＬｉＨＭＤＳ（５．００ｍｌ、５．００ミリモル）を２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（１．１２ｇ、５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に窒素下、周囲温度でゆっくりと添加した。溶液を２０分間撹拌し、３−（ブロモメチル）−４−クロロ安息香酸メチル（１．３２ｇ、５．０ミリモル、ＷＯ２００６０７９８５７にしたがって合成）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液を一度に添加した。溶液を２時間撹拌し、一晩放置した。溶液を水性塩化アンモニウム（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、シリカカートリッジ（５０ｇ）上で精製し、０〜１００％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させて、ジエチルエーテルから蒸発後に標記化合物（１．９５ｇ）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４０６／４０８、ｔＲＥＴ＝２．６９分。
【０２４２】
中間体５０：４−クロロ−３−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸
【化３９】
2012524755.tif 000040
【０２４３】
４−クロロ−３−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（調製については、中間体２３を参照）（０．９５ｇ、２．３４ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（２．４ｍｌ、４．８０ミリモル）を添加した。反応を４時間、真空下、周囲温度で撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（６０ｍｌ）と２Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）との間で分配した。残留物は不溶性であり、ジエチルエーテルを真空中で除去した。水性懸濁液を、疎水性フリットを通してろ過し、残留物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を白色固体（０．６５１ｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９２／３９４、ｔＲＥＴ＝２．４６分。
【０２４４】
中間体５１：Ｎ−［１−（｛５−［（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−２−クロロフェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化４０】
2012524755.tif 000041
【０２４５】
４−クロロ−３−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸（調製については中間体５０を参照）（２０６ｍｇ、０．５２６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、アセトヒドラジド（６０ｍｇ、０．８１０ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加した。反応混合物に、ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８４２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍｌ、１．２１ミリモル）を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタン（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン（５ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を真空中で濃縮すると、緑色油状物が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン、次いで０〜１５％メタノール（＋１％Ｅｔ３Ｎ）−ジクロロメタンを用いてシリカ（５０ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１３５ｍｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４４８／４５０、ｔＲＥＴ＝２．０４分。
【０２４６】
中間体２４：［２−クロロ−６−（メチルオキシ）フェニル］メタノール
【化４１】
2012524755.tif 000042
【０２４７】
周囲温度、窒素下で、２−クロロ−６−（メチルオキシ）安息香酸（０．２５２ｇ、１．３５ミリモル、Ａｒｋｐｈａｒｍｉｎｃ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に、１Ｍのボランテトラヒドロフラン複合体（４．１ｍｌのＴＨＦ中溶液、４．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。溶液を次いで２４時間還流加熱し、冷却させた。メタノール（４ｍｌ）を滴加することによって反応混合物をクエンチし、次いで３０分間還流加熱し、冷却させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、〜１Ｍの希水性ＨＣｌとクロロホルムとの間で分配し、水性相をさらに多くのクロロホルムで抽出し、クロロホルム溶液を、相分離器を通して濾過した。合したクロロホルム溶液を真空中で蒸発させて、標記化合物を淡黄色固体（０．２２５ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝１７３、ｔＲＥＴ＝１．８６分。
【０２４８】
中間体２５：２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニルメチルエーテル
【化４２】
2012524755.tif 000043
【０２４９】
窒素下で、乾燥ジクロロメタン（４．５ｍｌ）中［２−クロロ−６−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（０．２２４ｇ、１．３０ミリモル）を撹拌し、−１０℃まで冷却した。三臭化リン（０．３５７ｇ、１．３２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の乾燥ジクロロメタン（４．５ｍｌ）中溶液を約４０分にわたって滴加した。反応温度を約６時間かけてゆっくりと５℃まで温め、次いで０℃まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）を添加した。層を分離し、水性相をクロロホルムでさらに抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を淡黄色固体（０．２３２ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ｔＲＥＴ＝３．０７分（ＭＨ＋は検出されなかった）。
【０２５０】
中間体２６：｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化４３】
2012524755.tif 000044
【０２５１】
２−（ヒドロキシメチル）フェノール（１ｇ、８．０６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、（ブロモメチル）シクロブタン（２．４０１ｇ、１６．１１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（２．２２７ｇ、１６．１１ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で週末にかけて、次いで８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間で分配した。水性相をさらなる酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、合した酢酸エチル抽出物を真空中で蒸発させた。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いてシリカ（７０ｇ）上ＳＰＥにより精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を無色油状物（１．５４ｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム３）ｔＲＥＴ＝１．２１分、強力なＭＨ＋または（Ｍ−Ｈ）−は検出されなかった。
【０２５２】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６４（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）
中間体２７：１−（ブロモメチル）−２−［（シクロブチルメチル）オキシ］ベンゼン
【化４４】
2012524755.tif 000045
【０２５３】
｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（調製については、中間体２６を参照）（０．５ｇ、２．６０ミリモル）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を、窒素下で５℃まで冷却した。三臭化リン（０．２４８ｍｌ、２．６３ミリモル）の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を滴加した。反応混合物を撹拌し、１．５時間周囲温度まで温めた。反応混合物を次いで氷／水（４０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）の混合物上に注いだ。ＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。合したＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させて、標記化合物を淡黄色油状物（０．５０ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ｔＲＥＴ＝３．６１分、強力なＭＨ＋または（Ｍ−Ｈ）−は検出されなかった。
【０２５４】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．９１（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１中）
中間体２８：２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化４５】
2012524755.tif 000046
【０２５５】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１２ｇ、１４４ミリモル、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ）および無水フタル酸（２１．３９ｇ、１４４ミリモル、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中混合物を５日間還流加熱し、室温まで冷却させた。固体を濾過し、エーテルで洗浄して、標記化合物を灰白色固体（２２．４４ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝２１４、ｔＲＥＴ＝０．６７分。
【０２５６】
中間体２９：１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４６】
2012524755.tif 000047
【０２５７】
１−（ブロモメチル）−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（調製に関しては、中間体３を参照）（９．７４ｇ、３５．１ミリモル、Ｓｉｎｏｃｈｅｍ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中撹拌溶液に、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製については、中間体２８を参照）（７．４９ｇ、３５．１ミリモル）、続いて炭酸カリウム（６．８ｇ、４９．２ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で４日間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。有機層を水中１０％塩化リチウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空中で蒸発させて、オレンジ色油状物（１２ｇ）を得、これを３３０ｇのシリカにかけ、０〜８０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いて精製して、２バッチの純粋でない２−［１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを黄色油状物（１．６ｇ、３．２３ｇ）として得た。
【０２５８】
２−［１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．８３ｇ、約１１．８ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２．８６ｍｌ、５９ミリモル）を添加し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。白色固体を濾過し、濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、油状物を得た。油状物を１００ｇのシリカにかけ、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いて精製して、標記化合物を淡黄色油状物（１．６６ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝２８０、ｔＲＥＴ＝０．９６分。
【０２５９】
中間体３０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化４７】
2012524755.tif 000048
【０２６０】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド（調製については実施例５９を参照）（２．３４ｇ、５．５８ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中溶液を、１０％炭素上パラジウム（湿潤）（０．５９４ｇ、０．２７９ミリモル）とともに水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、無色油状物を得た。油状物をエーテル中に溶解させ、溶液を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（１．８２ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３３０、ｔＲＥＴ＝０．９２分
中間体３１：４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化４８】
2012524755.tif 000049
【０２６１】
氷水浴（内部温度５℃）中で、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ、４８．７ミリモル、Ａｐｏｌｌｏ）の水（４３ｍｌ）中懸濁液に、濃硫酸比重１．８４（７ｍｌ、１３１ミリモル）を添加した。微懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（超流動性）（３．７６ｇ、５４．５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の氷冷水（２０ｍｌ）中溶液を滴加した。懸濁液を氷水浴中で２０分間撹拌した。混合物に、ヨウ化カリウム（超高純度ブリケット）（１２．１４ｇ、７３．１ミリモル、Ａｃｒｏｓ）の氷冷１Ｍ硫酸（３０ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を周囲温度まで温め、次いで窒素下で８０℃まで４５分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し（５０ｍｌ×２）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、標記化合物を暗褐色固体（１６．７ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）（Ｍ−Ｈ）−＝３１５、ｔＲＥＴ＝２．６４分。
【０２６２】
中間体３２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化４９】
2012524755.tif 000050
【０２６３】
２−メチル−４−ニトロ安息香酸（５ｇ、２７．６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（９５ｍｌ）中溶液に、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（５５ｍｌ、５５．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を周囲温度、窒素下で滴加した。結果として得られた赤色溶液を８０℃まで２時間加熱した。溶液に周囲温度でメタノール（３０ｍｌ）を添加し、次いで８０℃まで３０分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させると黄色油状物が残った。残留物をメタノール（８０ｍｌ）中に溶解させ、溶媒を真空中で蒸発させると、（２−メチル−４−ニトロフェニル）メタノールが黄色固体（４．７３ｇ）として残った。
【０２６４】
窒素下、氷水浴中で、（２−メチル−４−ニトロフェニル）メタノール（２ｇ、１２ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（１．１３ｍｌ、１２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度まで温め、２時間攪拌した。反応混合物を氷水（７０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）上に注いだ。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、相を分離した。水性抽出物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、１−（ブロモメチル）−２−メチル−４−ニトロベンゼンが黄色固体（１．５ｇ）として残った。
【０２６５】
周囲温度、窒素下で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（１．５ｇ、６．７２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．５ｍｌ、６．５０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液を３０分間撹拌した。溶液に、１−（ブロモメチル）−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．５ｇ、６．５２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を添加した。淡オレンジ色溶液を周囲温度、窒素下で週末にかけて撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、黄色油状物（２．８７ｇ）が残った。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（１．６ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３７３、ｔＲＥＴ＝２．６５分。
【０２６６】
中間体３３：Ｎ−｛１−［（４−アミノ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化５０】
2012524755.tif 000051
【０２６７】
１０％活性炭上パラジウム（湿潤、デグサタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ）（３５０ｍｇ、３．２９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド（調製に関しては、中間体３２を参照）（１．６ｇ、４．３０ミリモル）のエタノール（８０ｍｌ）中溶液を添加した。溶液を１．５時間周囲温度で水素化した。セライトカートリッジ（１０ｇ）を通して懸濁液をろ過し、触媒残留物をメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物を白色泡状物（１．４３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３４３、ｔＲＥＴ＝１．５０分。
【０２６８】
中間体３４：４−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
【化５１】
2012524755.tif 000052
【０２６９】
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０２ｇ、９．７１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のメタノールおよびクロロホルム（１：１、３２ｍｌ）中溶液に、２Ｍのエーテル中ＴＭＳ−ジアゾメタン（〜７ｍｌ）を数回に分けて約２時間にわたって添加し、添加と添加の間に溶液を冷却した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物をクロロホルム（〜２０ｍｌ）中に溶解させた。溶液を真空中で蒸発させて、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを若干黄色がかった褐色の液体（２．０７ｇ）として得た。
【０２７０】
窒素下、フェノール（３３２ｍｇ、３．５３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）の撹拌混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（３９６ｍｇ、３．５３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を６６℃まで温め、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４７０ｍｇ、２．１２ミリモル）をこの温度で添加した。
【０２７１】
別の反応として、窒素下のフェノール（９４ｍｇ、１．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）の撹拌混合物をカリウムｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。周囲温度の混合物に、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４７０ｍｇ、２．１２ミリモル）を添加し、週末にかけて撹拌した。
【０２７２】
両反応を合し、希水性重炭酸ナトリウムに添加した。混合物をエーテルで数回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、黄色油状物（０．８３５ｇ）が残った。残留物を、０〜１００％のＤＣＭ−シクロヘキサンを用いてシリカ５０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を無色油状物（０．５１６ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２９７、ｔＲＥＴ＝３．３６分。
【０２７３】
中間体３５：４−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化５２】
2012524755.tif 000053
【０２７４】
４−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（調製に関しては、中間体３４を参照）（０．５１６ｇ、１．７４ミリモル）のエタノール（１７．５ｍｌ）中溶液に、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）を添加した。溶液を撹拌し、３日にわたって静置した。溶媒を真空中で除去し、次いで水を添加した。溶液を希水性ＨＣｌで酸性にし、結果として得られた白色沈殿をクロロホルム中に抽出した。疎水性フリットを用いて層を分離した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物を白色固体（０．５０８ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）（Ｍ−Ｈ）−＝２８１、ｔＲＥＴ＝２．８５分。
【０２７５】
中間体３６：５−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化５３】
2012524755.tif 000054
【０２７６】
５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、９．６２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のクロロホルムおよびメタノール（１：１、４０ｍｌ）の混合物中溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタンのエーテル中２Ｍ溶液（約８ｍｌ）を約１時間にわたって数回に分けて滴加し、添加と添加の間に溶液を冷却した。溶液を真空中で蒸発させた。残留物にクロロホルム（約４０ｍｌ）を添加し、溶媒を真空中で除去して、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを無色の若干濁った油状物（２．０９ｇ）として得た。窒素下、フェノール（１．０６ｇ、１１．３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）中撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．２７ｇ、１１．３ミリモル）を添加し、混合物を撹拌して溶解させた。混合物にＤＭＳＯ（２ｍｌ）中５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．０９ｇ、９．４１ミリモル）を添加し、混合物を１週間静置した。暗色混合物に、希水性重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をエーテルで４回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、黄色油状物（約２ｇ）が残った。残留物を、０〜１００％ＤＣＭ−シクロヘキサンを用いてシリカ５０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、５−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを無色油状物（０．５１６ｇ）として得た。
【０２７７】
５−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．５０４ｇ、１．７０ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液に、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（２．０ｍｌ、４ミリモル）を添加した。溶液を撹拌し、一晩静置した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水中に溶解させ、２Ｍの水性ＨＣｌで希釈した。混合物をクロロホルムで抽出し、疎水性フリットを用いて相を分離した。溶媒を真空中で除去して、無色油状物（０．５４０ｇ）を得た。残留物をクロロホルム中に溶解させ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、標記化合物を無色油状物（０．５１９ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）（Ｍ−Ｈ）−＝２８１、ｔＲＥＴ＝２．８４分。
【０２７８】
中間体３７：１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化５４】
2012524755.tif 000055
【０２７９】
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製については、中間体２８を参照）（３ｇ、１４．１ミリモル）および炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を、窒素下、周囲温度で５分間撹拌した。淡黄色懸濁液に、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．８５ｇ、１４．０７ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加した。混合物は無色懸濁液になった。反応混合物を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。エマルジョンに食塩水（３０ｍｌ）を添加した。結果として得られた相を分離し、水性層をＤＣＭ（５０ｍｌ）でさらに抽出した。合した有機抽出物を、疎水性フリットを通して濾過し、溶媒を真空中で除去して、２−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．１４ｇ）を灰白色ガム状物として得た。
【０２８０】
粗２−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．１４ｇ、１５．１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン水和物（３．６７ｍｌ、７６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として得られた無色溶液を５０℃で１時間撹拌した。白色固体が沈殿した。反応を周囲温度まで冷却し、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を次いで疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。試料をｆｌｏｒｏｓｉｌ（１５ｍｌのＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１）上に前吸着させ、０〜５０％酢酸エチル−ジクロロメタンを用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１．５７ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝２７６、ｔＲＥＴ＝０．９０分。
【０２８１】
中間体３８：１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化５５】
2012524755.tif 000056
【０２８２】
窒素下で２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製については、中間体２８を参照）（３．０８ｇ、１４．４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．９ｍｌ、１５．９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中１−（ブロモメチル）−２−（フェニルオキシ）ベンゼン（３．８ｇ、１４．４ミリモル、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈した。エマルジョンに、食塩水（３０ｍｌ）および希水性ＨＣｌ（１５ｍｌ）を添加した。結果として得られた相を分離し、水性層をＤＣＭ（５０ｍｌ）でさらに抽出した。合した有機抽出物を、疎水性フリットを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−ジクロロメタンを用いてシリカ３３０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、２−（１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを灰白色ガム状物（２．３５ｇ）として得た。
【０２８３】
粗２−（１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．３５ｇ、５．９４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１．４４ｍｌ、２９．７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として得られた無色溶液を５０℃で２時間攪拌した。白色固体が沈殿した。懸濁液を周囲温度まで冷却し、焼結漏斗を通して濾過した。疎水性フリットを通して濾液をろ過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色固体（１．５８ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝２６６、ｔＲＥＴ＝０．８６分。
【０２８４】
中間体３９：１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化５６】
2012524755.tif 000057
【０２８５】
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製については、中間体２８を参照）（０．７２ｇ、３．３８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５ｍｌ、３．５０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。微懸濁液を３０分間撹拌した。黄色溶液に１−（ブロモメチル）−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（調製については実施例７３内を参照）（１．２４ｇ、３．４０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られる黄色溶液を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。分離を助けるために、食塩水（５０ｍｌ）および希塩酸（２５ｍｌ）を添加した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで洗浄した（５０ｍｌ）。有機相を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、２−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンがオレンジ色固体（１．７ｇ）として残った。
【０２８６】
粗２−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１．７ｇ、３．４２ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（０．８３ｍｌ、１７．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として得られた黄色溶液を周囲温度、窒素下で５時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を、疎水性フリットを用いて濾過し、残留物をエーテル（約２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−ジクロロメタン＋０〜２０％メタノール（＋１％Ｅｔ３Ｎ）を用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を淡黄色固体（０．６２４ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３６８、ｔＲＥＴ＝２．５４分。
【０２８７】
同様に以下のものを調製した：
中間体５２：１−｛［４−（メチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化５７】
2012524755.tif 000058
【０２８８】
１−（ブロモメチル）−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（メチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）を使用；
ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２７２、ｔＲＥＴ＝１．９０分。
【０２８９】
中間体４０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化５８】
2012524755.tif 000059
【０２９０】
２−メチル−４−ニトロベンゾトリフルオリド（５．０５ｇ、２４．６ミリモル、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），  ３９（２３），４６０８−４６２１にしたがって合成）の四塩化炭素（５０ｍｌ）中溶液に、ＮＢＳ（４．７７ｇ、２６．８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで過酸化バンゾイル（０．１１０ｇ、０．４５４ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加した。混合物を一晩９０℃まで加熱し、周囲温度まで冷却し、４日間静置した。懸濁液を濾過し、残留物を四塩化炭素（１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを流動性オレンジ色油状物（７．３３ｇ）として得た。
【０２９１】
周囲温度で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（３．９ｇ、１７．５ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７．５ｍｌ、１７．５０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。溶液を２０分間撹拌した。溶液に、２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．３ｇ、２５．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られた暗褐色溶液を周囲温度で４．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（７５ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、褐色油状物（〜１１ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色固体（４．３１ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２７、ｔＲＥＴ＝２．８０分。
【０２９２】
中間体４１：Ｎ−（１−｛［５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化５９】
2012524755.tif 000060
【０２９３】
１０％の活性炭デグサタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ（湿潤）上パラジウム（４４０ｍｇ、４．１４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については中間体４０を参照）（２．０ｇ、４．６９ミリモル）のエタノール溶液（８０ｍｌ）中微懸濁液を真空下で添加した。さらなる量の１０％の活性炭デグサタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ（湿潤）上パラジウム（０．２ｇ）を２時間後に添加した。懸濁液を合計４時間、周囲温度で水素化した。懸濁液を濾過し、残留物をエタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、淡黄色泡状物（１．７９ｇ）が残った；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９７、ｔＲＥＴ＝２．６５分。
【０２９４】
中間体４２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化６０】
2012524755.tif 000061
【０２９５】
氷水浴中で、Ｎ−（１−｛［５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体４１を参照）（１．０ｇ、２．５２ミリモル）の水（１５ｍｌ）中懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（０．３４６ｇ、５．０１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の水（３ｍｌ）中溶液を添加した。溶液を０〜１０℃で２０分間維持した。溶液に、尿素（０．９４ｇ、１５．６５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで硫酸銅（ＩＩ）（０．１３９ｇ、０．８６８ミリモル、Ｆｌｕｋａ）を添加した。混合物を９０℃まで３０分間加熱した。混合物を水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（１３０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、油状物が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物をオレンジ色固体（０．４６２ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９８、ｔＲＥＴ＝２．３６分。
【０２９６】
中間体４３：２−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【化６１】
2012524755.tif 000062
【０２９７】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２４９ｍｇ、３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．８３６ｍｌ、６．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、撹拌溶液を氷水浴中で冷却した。２−フルオロベンゾイルクロリド（０．３５８ｍｌ、３．０ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を滴加した。混合物を窒素下で撹拌し、ゆっくりと周囲温度まで一晩温めた。溶媒を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（〜５０ｍｌ）と水（約５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相をさらなる酢酸エチル（２×約３０ｍｌ）で洗浄した。合した有機相を、疎水性フリットを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗物質（０．６４ｇ）を得た。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ７０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で濃縮して、標記化合物を無色固体（３４２ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２０６、ｔＲＥＴ＝１．５０分。
【０２９８】
中間体４４：２，６−ジクロロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【化６２】
2012524755.tif 000063
【０２９９】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６０ｍｇ、１．９３ミリモル、Ｆｌｕｋａ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．５３７ｍｌ、３．８５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、撹拌溶液を氷水浴中で冷却した。２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．２７６ｍｌ、１．９２６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を滴加した。混合物を窒素下で撹拌し、ゆっくりと周囲温度まで一晩温めた。混合物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。不溶物が沈殿した。層を分離し、水性相を次いで酢酸エチル（約５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で濃縮して、粗物質を灰白色泡状物として得た。残留物をメタノール中に溶解させ、ｆｌｕｏｒｏｓｉｌ上に吸着させた。０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ５０ｇ上で試料を精製した。適切なフラクションを合し、真空中で濃縮して、標記化合物を無色固体（０．３０３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２５６、ｔＲＥＴ＝１．７１分。
【０３００】
中間体４５：２−クロロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【化６３】
2012524755.tif 000064
【０３０１】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６６ｍｇ、２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（８ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（０．５５８ｍｌ、４．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、撹拌溶液を氷水浴中で冷却した。混合物に、２−クロロベンゾイルクロリド（０．２５３ｍｌ、２．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（７ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を窒素下で撹拌し、ゆっくりと周囲温度まで一晩温めた。混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（約３０ｍｌ）と水（約３０ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、水性相をさらなる酢酸エチルで洗浄した（２×２０ｍｌ）。合した有機相を、疎水性フリットを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗物質（０．４７ｇ）を得た。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ５０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で濃縮して、標記化合物を無色固体（０．１９８ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２２２、ｔＲＥＴ＝１．５４分。
【０３０２】
中間体４６：２−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【化６４】
2012524755.tif 000065
【０３０３】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２４６ｍｇ、２．９６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．２４ｍｌ、８．８８ミリモル）を添加し、溶液を次いで氷水浴中で冷却した。２−メチルベンゾイルクロリド（０．８５０ｍｌ、６．５２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を滴加した。混合物を窒素下で撹拌し、３時間にわたって室温までゆっくり温め、次いで室温で３０分間撹拌した。結果として得られた濃いクリーム色懸濁液を一晩静置した。混合物を酢酸エチル（約１００ｍｌ）と水（約１００ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、水性相をさらなる酢酸エチルで洗浄した（２×５０ｍｌ）。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色油状物（１．１９ｇ）を得た。残留物をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、ポリスチレン担持トリスアミン（３．２ミリモル／ｇ、６．４ｇ、２０．５ミリモル、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）とともに周囲温度で３日間にわたって撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、さらなるＴＨＦ（２０ｍｌ）、次いで酢酸エチル（合計２５０ｍｌを数回に分ける）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を真空中で濃縮して、粗生成物（０．７９ｇ）を黄色ガム状物として得た。残留物をｆｌｕｏｒｏｓｉｌ上に吸着させ、０〜１００％酢酸エチル−ジクロロメタン＋０〜２０％メタノールを用いてシリカ７０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で濃縮して、標記化合物クリーム色固体（５０３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝２０２、ｔＲＥＴ＝１．５４分。
【０３０４】
中間体４７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化６５】
2012524755.tif 000066
【０３０５】
周囲温度、窒素下で、２−メチル−５−ニトロ安息香酸（３．０ｇ、１６．６ミリモル、Ａｃｒｏｓ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（３３．１ｍｌ、３３．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。溶液を８０℃で１．５時間加熱した。溶液に周囲温度でメタノール（２０ｍｌ）をゆっくりと添加し、次いで８０℃まで３０分間加熱した。溶媒を真空中で除去すると、油状物が残った。残留物をメタノール（約３０ｍｌ）中に溶解させ、溶媒を真空中で除去して、（２−メチル−５−ニトロフェニル）メタノールを黄色固体（３．１８ｇ）として得た。
【０３０６】
氷水浴中、窒素下で、（２−メチル−５−ニトロフェニル）メタノール（２．０ｇ、１２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中微懸濁液に、三臭化リン（１．１３ｍｌ、１２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られた溶液を周囲温度まで温め、４５分間撹拌した。溶液を、氷水（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）との混合物上に注いだ。二相混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出した（２０ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロベンゼンを淡黄色固体（１．８１ｇ）として得た。
【０３０７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（１．８０ｇ、８．０７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、周囲温度、窒素下で、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８ｍｌ、８．００ミリモル）を添加し、２０分間撹拌した。溶液に、２−（ブロモメチル）−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１．８１ｇ、７．８７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を添加し、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、黄色油状物（３．５ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（２．１ｇ）として得た；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝３７３、ｔＲＥＴ＝２．６０分。
【０３０８】
中間体４８：Ｎ−｛１−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化６６】
2012524755.tif 000067
【０３０９】
１０％の活性炭デグサタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ（湿潤）上パラジウム（２８０ｍｇ）に２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチル−５−ニトロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド（調製については中間体４７を参照）（１．２７ｇ、３．４１ミリモル）の酢酸エチル（２０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）との混合物中微懸濁液を真空下添加した。懸濁液を１．５時間周囲温度で水素化した。懸濁液を濾過し、残留物をメタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去すると、白色固体（１．０９ｇ）が残った；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝３４３、ｔＲＥＴ＝１．４３分。
【０３１０】
中間体４９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化６７】
2012524755.tif 000068
【０３１１】
氷水浴中でＮ−｛１−［（５−アミノ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体４８を参照）（０．３１２ｇ、０．９１１ミリモル）に硫酸比重１．８４（３ｍｌ、５６．３ミリモル）を添加した。撹拌懸濁液に水（５ｍｌ）をゆっくりと添加した。微懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（０．１３２ｇ、１．９１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の水（１ｍｌ）中溶液を添加した。溶液を０〜５℃で２０分間維持した。溶液に、尿素（０．３５０ｇ、５．８３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで硫酸銅（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．３１３ミリモル、Ｆｌｕｋａ）を添加した。混合物を９０℃まで３０分間加熱した。混合物を周囲温度で一晩静置した。混合物を水（１００ｍｌ）、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性相酢酸エチルで抽出した（２５ｍｌ）。合した有機抽出物を真空中で濃縮すると、褐色ガム状物（０．３ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ５０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色泡状物（２０６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝３４４、ｔＲＥＴ＝２．３６分。
【０３１２】
中間体５３：１−（ブロモメチル）−２−（エチルオキシ）ベンゼン
【化６８】
2012524755.tif 000069
【０３１３】
氷／水浴中で冷却した［２−（エチルオキシ）フェニル］メタノール（３１５ｍｇ、２．０７ミリモル、Ａｃｒｏｓ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（１９６μｌ、２．０８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を窒素下で滴加した。反応混合物を窒素下で撹拌し、ゆっくりと温め、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を氷水浴中で再冷却し、撹拌しながら飽和水性炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）を添加することによってクエンチした。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した（×２）。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（疎水性フリット）、濃縮して、生成物を油状物−固体混合物（４４５ｍｇ）として得た。物質をＤＣＭ中に懸濁させ、シリカ（１０ｇ）上で精製し、シクロヘキサン（１００ｍｌ）、次いでＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１０％（１００ｍｌ）、２５％（１００ｍｌ）で溶出させた。適切なフラクションを真空中で濃縮して、標記化合物（３９３ｍｇ）を無色油状物として得た；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋なし、ｔＲＥＴ＝３．０８分。
【０３１４】
中間体５４：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化６９】
2012524755.tif 000070
【０３１５】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）（０．５０５ｇ、４．４７ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させた。炭酸カリウム（０．９７３ｇ、７．０４ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ、０．５０ミリモル）を添加した。２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（ＷＯ２００６０６６９６８）（１．３３ｇ、４．２５ミリモル）を添加し、さらなるＤＭＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。反応を室温で３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を水（１５０ｍｌ）で処理した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンを用いてシリカ（７０ｇ）上で精製した。適切なフラクションを真空中で濃縮して、標記化合物を黄色固体（９５２ｍｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム１）（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝３６１／３６３、ｔＲＥＴ＝３．６５分。
【０３１６】
中間体５５：１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化７０】
2012524755.tif 000071
【０３１７】
１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（調製については中間体５４を参照）（１５９ｍｇ、０．４６ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解させた。塩化第一スズ（水和）（５２２ｍｇ、２．３１ミリモル）を添加し、反応を撹拌し、窒素下で一晩８５℃まで加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。混合物をろ過して、固体スズ残留物を除去した。酢酸エチル層を分離し、水性層をさらなる酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合した有機フラクションを真空中で濃縮して、標記化合物を灰白色固体（１５６ｍｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３１４／３１６、ｔＲＥＴ＝３．２２分
中間体５６：［２−メチル−６−（メチルオキシ）フェニル］メタノール
【化７１】
2012524755.tif 000072
【０３１８】
１．０Ｍの無水ＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウム溶液（３．６ｍｌ、３．６ミリモル）に、窒素下で、無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）を添加した。無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中２−メチル−６−（メチルオキシ）安息香酸エチル（１ｇ、５．２ミリモル、ＡＢＣＲ）を次いで撹拌しながら５分間にわたって添加した。溶液を１５分間撹拌し、次いでおだやかな還流で１００分間加熱した。溶液を冷却させた。５％のエタノール中水溶液を滴加した。溶媒を真空中で除去し、１〜２Ｍの水性ＨＣｌを用いて酸性化した。混合物をクロロホルムで抽出し、有機溶媒を真空中で除去して、標記化合物を黄色固体（０．７７５ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝１５２、ｔＲＥＴ＝１．７８分。
【０３１９】
中間体５７：２−（ブロモメチル）−１−メチル−３−（メチルオキシ）ベンゼン
【化７２】
2012524755.tif 000073
【０３２０】
窒素下で、ジクロロメタン（４．５ｍｌ）中［２−メチル−６−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（調製については中間体５６を参照）（３００ｍｇ、１．９７１ミリモル）を撹拌し、−１０℃まで冷却した。三臭化リン（１８６μｌ、１．９７ミリモル）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を次いで約１５分にわたって滴加し、溶液をこの温度でさらに３０分間撹拌した。溶液を周囲温度まで温めた。数時間後、飽和水性重炭酸ナトリウム（約５ｍｌ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。懸濁液を冷凍庫中で一晩保存した。相を分離し、水性相をクロロホルムでさらに抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色固体（４２４ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋なし、ｔＲＥＴ＝３．０１分。
【０３２１】
中間体５８：ビス（フェニルメチル）リン酸４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル
【化７３】
2012524755.tif 000074
【０３２２】
リン酸水素ビス（フェニルメチル）（１５ｇ、５４ミリモル）およびＤＭＦ（０．１５０ｍｌ、１．９４ミリモル）の無水ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中撹拌溶液を、０℃まで冷却した。溶液に、塩化オキサリル（９．４４ｍｌ、１０８ミリモル）を滴加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、真空中で蒸発させて、ビス（フェニルメチル）クロリドホスフェート（１７．１２ｇ）を淡オレンジ色液体として得た。２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例３６を参照）（１４．１ｇ、３５．５ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２．１３ｇ、５３．２ミリモル）を数回にわけて添加した。結果として得られた懸濁液を０〜５℃で２時間撹拌した。トルエン（１００ｍｌ）中に溶解させたジベンジルホスホリルクロリド（１７．１２ｇ、５７．７ミリモル）を次いで滴加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層を水（１００ｍｌ）、１０％塩化リチウム水溶液（１００ｍｌ）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、７５０ｇのシリカカラム上にかけた。カラムを８カラム体積にわたって０〜２５％のＤＣＭ中メタノールで溶出させた。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（１７．６１ｇ）として得た；ＬＣＭＳ（システム３）ＭＨ＋＝６５８、ｔＲＥＴ＝１．２８分。
【０３２３】
中間体５９：リン酸水素ビス（１，１−ジメチルエチル）カリウム塩
【化７４】
2012524755.tif 000075
【０３２４】
亜リン酸水素ビス（１，１−ジメチルエチル）（１００ｇ、５１５ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）および重炭酸カリウム（３０．９ｇ、３０９ミリモル）の水（８００ｍｌ）中溶液を水浴中で５℃まで冷却した。この混合物に、過マンガン酸カリウム（５７．０ｇ、３６０ミリモル）を、温度を２０℃以下に維持しながら１時間かけて数回に分けて添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応を６０℃まで加熱し、次いでセライトのパッドを通してゆっくりとろ過した。濾液を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１０９．７ｇ）として得た；
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．２６（１８  Ｈ，  ｓ）。
【０３２５】
中間体６０：ビス（１，１−ジメチルエチル）リン酸クロロメチル
【化７５】
2012524755.tif 000076
【０３２６】
ビス（１，１−ジメチルエチル）リン酸水素カリウム塩（調製については中間体５９を参照）（１０９．７ｇ、４４２ミリモル）の水（５００ｍｌ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（１４８ｇ、１７６７ミリモル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５．００ｇ、２２．０９ミリモル）を添加した。この混合物に、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を添加し、反応混合物を５℃まで冷却した。クロリド硫酸クロロメチル（９１ｇ、５５２ミリモル、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液を次いで５０分にわたって滴加した。反応混合物を周囲温度まで温め、１８時間攪拌した。二相を分離し、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）を用いて水性相を抽出した。合した有機物を食塩水で洗浄し（４×２００ｍｌ）、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、液体を得た。これをＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に再溶解させ、水で洗浄した（２×１５０ｍｌ）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させて、標記化合物を液体（６８．２ｇ）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．６４（２  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１５  Ｈｚ），  １．５２（１８  Ｈ，  ｓ）。
【０３２７】
中間体６１：ビス（１，１−ジメチルエチル）リン酸［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル
【化７６】
2012524755.tif 000077
【０３２８】
ビス（１，１−ジメチルエチル）リン酸２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例２９を参照）（６１．２５ｇ、１５３ミリモル）、クロロメチル（調製については中間体６０を参照）（４７．６ｇ、１８４ミリモル）および水酸化カリウム（１４．１８ｇ、２１５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中溶液を周囲温度で７日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）と水／食塩水（２５０ｍｌ、１：１体積／体積）との間で分配した。有機相を食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。試料をジクロロメタン中にロードし、８カラム体積にわたって０〜７５％酢酸エチル−シクロヘキサンの勾配を用いてシリカＲｅｄｉｓｅｐカートリッジ１５００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物として得た（これは結晶化し始めて、白色固体（７２．４４ｇ）になった）；ＬＣＭＳ：（システム８）ＭＨ＋＝６２２、ｔＲＥＴ＝３．４０分。
【０３２９】
実施例１：Ｎ−（１−｛［２−（ブチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化７７】
2012524755.tif 000078
【０３３０】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（８９ｍｇ、０．４０ミリモル）、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ミリモル）および１−（ブロモメチル）−２−（ブチルオキシ）ベンゼン（調製については、中間体２を参照）（１１４ｍｇ、０．４７ミリモル）をスターラー付バイアル中に秤取した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を添加し、バイアルにキャップをし、混合物を室温で２８時間撹拌した。反応混合物を濾過し（疎水性フリット）、ＭｅＯＨで洗浄し、合計体積２ｍｌを得た。この溶液をＭＤＡＰ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、ギ酸緩衝液）により精製した（方法Ｂ）。溶媒を除去して、標記化合物を無色固体（９．４ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３８６、ｔＲＥＴ＝３．１７分。
【０３３１】
実施例２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−（フェニルメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化７８】
2012524755.tif 000079
【０３３２】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（４５ｍｇ、０．２０２ミリモル）、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０４ミリモル）および１−（ブロモメチル）−２−（フェニルメチル）ベンゼン（調製に関しては、中間体３を参照）（６４ｍｇ、０．２４５ミリモル）をスターラー付バイアル中に秤取した。ＤＭＦ（１ｍｌ）を添加し、バイアルにキャップをし、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して合計体積２ｍｌを得た。この溶液をＭＤＡＰ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、ギ酸緩衝液）により精製した（方法Ｂ）。溶媒を除去して、標記化合物を無色固体（１０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４０４、ｔＲＥＴ＝３．２３分。
【０３３３】
実施例３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−［（フェニルオキシ）メチル］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
【化７９】
2012524755.tif 000080
【０３３４】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（４５ｍｇ、０．２０２ミリモル）、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３０４ミリモル）および１−（ブロモメチル）−２−［（フェニルオキシ）メチル］ベンゼン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（６８ｍｇ、０．２４５ミリモル）をスターラー付バイアル中に秤取した。ＤＭＦ（１ｍｌ）を添加し、バイアルにキャップをし、混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、合計体積２ｍｌを得た。この溶液をＭＤＡＰ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、ギ酸緩衝液）により精製した（方法Ｂ）。溶媒を除去して、標記化合物を無色ガム状物（１９ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２０、ｔＲＥＴ＝３．１７分。
【０３３５】
実施例４：Ｎ−［１−（｛２−クロロ−６−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８０】
2012524755.tif 000081
【０３３６】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体１１を参照）（３７ｍｇ、０．１０２ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ミリモル）、次いで１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０１４ｍｌ、０．１３２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる量の炭酸カリウム（７ｍｇ、０．０５ミリモル）、次いで１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０１４ｍｌ、０．１３２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を懸濁液に添加した。懸濁液を周囲温度でさらに４時間撹拌した。懸濁液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、次いでコットンウールプラグを通して濾過した。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた（方法Ａ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（４ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４２０、ｔＲＥＴ＝３．６３分。
【０３３７】
実施例５：Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８１】
2012524755.tif 000082
【０３３８】
４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製については中間体１２を参照）（３．３ｇ、２０．８ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、２０ミリモル）を添加した。混合物に、臭化ベンジル（２．４８ｍｌ、２０．８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液を滴加した。反応を窒素下で一晩周囲温度にて撹拌した。エタノールを真空中で除去すると、クリーム色固体が残り、残留物を水（８０ｍｌ）とジクロロメタン（６０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空中で除去すると、白色固体（４．６ｇ）が残った。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（２×１００ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノールを透明油状物（４．１２ｇ）として得た。｛２−クロロ−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（１．２２ｇ、４．９１ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中溶液に−１０〜−１５℃、窒素下で、三臭化リン（０．４６３ｍｌ、４．９１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を滴加した。溶液を周囲温度まで温め、窒素下で３時間撹拌した。氷浴中の反応混合物に飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）を滴加した。混合物を水（８０ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（６０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニルフェニルメチルエーテルを無色ガム状物（１．１１ｇ）として得た。
【０３３９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製については中間体９を参照）（０．７９０ｇ、３．５４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５４ｍｌ、３．５４ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニルフェニルメチルエーテル（１．１１ｇ、３．５６ミリモル）を添加した。反応を窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（７０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し（７０ｍｌ）。相を分離し、有機相を真空中で蒸発させた。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（２×１００ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を灰白色ガム状物（１．０３ｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４５４、ｔＲＥＴ＝３．３３分。
【０３４０】
実施例６：Ｎ−（１−｛［５−（ブチルオキシ）−２−クロロフェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８２】
2012524755.tif 000083
【０３４１】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体１３を参照）（３５ｍｇ、０．０９６ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１０．８０ｍｇ、０．０９６ミリモル）を添加した。反応を５分間撹拌した後、１−ブロモブタン（０．０１２ｍｌ、０．１１５ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加した。反応混合物を窒素下、周囲温度で７２時間撹拌した。疎水性フリットを通して反応混合物を濾過し、濾液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより試料を精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物を褐色ガム状物（１１．２ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２０、ｔＲＥＴ＝３．４１分。
【０３４２】
実施例７：Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８３】
2012524755.tif 000084
【０３４３】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体１３を参照）（４６ｍｇ、０．１２６ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１５ｍｇ、０．１３４ミリモル）を添加した。反応を１０分間撹拌した。反応混合物に（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０１２ｍｌ、０．１２６ミリモル、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を添加した。反応を６０℃まで加熱し、窒素下で一晩撹拌した。疎水性フリットを通して反応混合物を濾過し、濾液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより試料を精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１５．６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４１８、ｔＲＥＴ＝３．２０分。
【０３４４】
実施例８：Ｎ−（１−｛［２−クロロ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８４】
2012524755.tif 000085
【０３４５】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体１３を参照）（７３ｍｇ、０．２０ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．１８７ミリモル）を添加した。反応を５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０１２ｍｌ、０．２０１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を周囲温度で一晩、窒素下で撹拌した。疎水性フリットを通して反応混合物を濾過し、濾液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより試料を精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物（１０．５ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３７８、ｔＲＥＴ＝２．８６分。
【０３４６】
実施例９：Ｎ−［１−（｛４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８５】
2012524755.tif 000086
【０３４７】
Ｔ｛４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（調製については中間体１５を参照）（０．５０１ｇ、２．０２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、−１０〜−１５℃、窒素下で、三臭化リン（０．１９０ｍｌ、２．０２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を滴加した。溶液を周囲温度まで温め、４．５時間撹拌した。氷水浴中の反応混合物に、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を滴加した。混合物を水（４５ｍｌ）およびジクロロメタン（５５ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンを無色ガム状物（０．５０５ｇ）として得た。
【０３４８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製については中間体９を参照）（７６ｍｇ、０．３４０ミリモル）および炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９２ミリモル）の混合物に、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（０．１０６ｇ、０．３４０ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を添加した。反応を一晩、周囲温度、窒素下で撹拌した。疎水性フリットを用いて懸濁液を濾過し、残留物をメタノール（１ｍｌ）で洗浄した。濾液をＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた（方法Ａ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（２７ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４５４、ｔＲＥＴ＝３．６８分。
【０３４９】
実施例１０：Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８６】
2012524755.tif 000087
【０３５０】
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４０μｌ、０．２３ミリモル、Ａｒｔ−Ｃｈｅｍ  ＧｍｂＨ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させた。トリエチルアミン（６４μｌ、０．４６ミリモル）、次いで２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（４９ｍｇ、０．２８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応を室温で２時間撹拌した。水（５ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチした。有機相を分離し（疎水性フリットによる）窒素流下で濃縮した。残留物を、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）により精製し、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出させた（方法Ａ）。適切なフラクションを真空中、次いで窒素流下でで濃縮した。試料をメタノール中に溶解させ、５ｇのアミノプロピルイオン交換カートリッジ（ＭｅＯＨで予洗）にかけ、ＭｅＯＨで溶出させた。関連するフラクションを合し、濃縮して、標記化合物を無色固体（３６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３８２／３８４、ｔＲＥＴ＝３．４７分。
【０３５１】
実施例１１：２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化８７】
2012524755.tif 000088
【０３５２】
ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）中溶液を２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（１３．２ｍｇ、０．０７５ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０２６ｍｌ、０．１５ミリモル）に添加し、５分間室温で静置した。
【０３５３】
１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１４ｍｇ、０．０５９ミリモル、ＣｈｅｍＣｏｌｌｅｃｔ  ＧｍｂＨ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）中溶液を次いで添加し、溶液を１８時間、周囲温度で静置した。試料をＭＤＡＰ（方法Ｄ）により精製し、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を真空中で除去して、標記化合物（１３ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４６０、ｔＲＥＴ＝３．５２分
同様に以下のものを調製した：
【表１】
2012524755.tif 000089
2012524755.tif 000090
【０３５４】
実施例１８：Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３，５−ジフルオロ−４−ピリジンカルボキサミド
【化８８】
2012524755.tif 000091
【０３５５】
３，５−ジフルオロ−４−ピリジンカルボン酸（１５．９ｍｇ、０．１ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）中溶液に、ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）中ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ミリモル）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍｌ、０．２８６ミリモル）を添加し、結果として得られた溶液を５分間放置した。最後に、１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２４．２ｍｇ、０．０１ミリモル、ＣｈｅｍＣｏｌｌｅｃｔ  ＧｍｂＨ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）中溶液を添加し、結果として得られた溶液を１０分間振とうした。溶液を次いで１６時間周囲温度で静置し、その後、溶媒を除去した。ジメチルスルホキシド：メタノールの１：１混合物（０．６ｍｌ）を添加し、溶液をＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰにより精製した（方法Ｄ）。適切なフラクションを真空中、次いで窒素流下で濃縮して、標記化合物（４．４ｍｇ）を得た；
ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３８３／３８５、ｔＲＥＴ＝１．１２分
実施例１９：Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化８９】
2012524755.tif 000092
【０３５６】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（１７４ｍｇ、０．７８ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解させた。ヨウ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．２２ミリモル）および炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１９ミリモル）を添加し、続いて２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（ＷＯ２００６０６６９６８にしたがって合成）（２３３ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加し、さらなるＤＭＦ（２．５ｍｌ）で洗浄した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を次いで撹拌し、３時間、窒素雰囲気下で８０℃まで加熱し、冷却させた。さらに２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（５１ｍｇ）を添加し、反応を撹拌し、窒素雰囲気下で３時間８０℃まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗物質を水（５０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍｌ）。抽出物を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサンを用いてシリカ（５０ｇ）上で精製した。適切なフラクションを真空中で濃縮して、標記化合物を無色ガム状物（２０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝４５４／４５６、ｔＲＥＴ＝３．６６分。
【０３５７】
実施例２０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化９０】
2012524755.tif 000093
【０３５８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（（調製に関しては、中間体９を参照）（３１．９ｍｇ、０．１ミリモル）のジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）中溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１１．３ｍｇ、０．１ミリモル）で処理し、室温で１０分間静置した。２−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（２２．３ｍｇ、０．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のアセトニトリル（０．２ｍｌ）中溶液を最後に添加し、溶液を室温で１６時間静置した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を除去し、粗混合物をジメチルスルホキシド：メタノールの１：１混合物（０．６ｍｌ）中に溶解させ、溶液をＳＵＮＦＩＲＥ  Ｃ１８（方法Ｄ）上でＭＤＡＰにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて適切なフラクションを真空中で濃縮して、標記化合物（２．３ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３８１、ｔＲＥＴ＝１．１９分。
【０３５９】
同様に以下のものを調製した：
【表２】
2012524755.tif 000094
2012524755.tif 000095
2012524755.tif 000096
【０３６０】
実施例２９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化９１】
2012524755.tif 000097
【０３６１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（４．５９ｇ、２０．６ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液を窒素下で５℃まで冷却した。１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２０．６ｍｌ、２０．６ミリモル）を、温度を１０℃より低く維持しながら滴加した。１０分後、２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．２９ｇ、２０．６ミリモル、ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ）のＴＨＦ（９ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を用いて反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合した有機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質をＤＣＭ中に溶解させ、３３０ｇのシリカカートリッジにかけた。カートリッジを４５分にわたって０〜１００％シクロヘキサン中酢酸エチルで溶出させた。必要なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（６．７５ｇ）として得た。白色固体（６．７５ｇ）を酢酸エチル（７０ｍｌ）中に溶解させ、５０℃まで加熱した。シクロヘキサン（２８０ｍｌ）を次いで２０分にわたって滴加した。溶液を一晩、室温まで冷却させた。白色結晶が形成し、これを濾過し、同じ溶媒混合物（５０ｍｌ）で洗浄し、４０℃のオーブン中で乾燥して、標記化合物を白色固体（５．０７ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４００、ｔＲＥＴ＝１．１０分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）d＝８．１７（１  Ｈ，  ｂｒ，  ｓ），  ７．５９  −７．４６（２  Ｈ，  ｍ），  ７．４４  −７．３１（２  Ｈ，  ｍ），  ７．２８（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ），  ６．９８（２  Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ６．８４（１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ），  ５．４０（２  Ｈ，  ｓ）。
【０３６２】
実施例３０：｛Ｎ−［１−（｛２−クロロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化９２】
2012524755.tif 000098
【０３６３】
３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製については中間体１６を参照）（３ｇ、１８．９ミリモル）のエタノール（８０ｍｌ）中溶液に、臭化ベンジル（２．２５ｍｌ、１８．９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１０．４ｍｌ、２０．８ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、水性懸濁液が残った。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、油状物を得た。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ×２）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、｛２−クロロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノールを白色固体（２．１８ｇ）として得た。
【０３６４】
氷水浴中、窒素下で、｛２−クロロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（２．０８ｇ、８．３６ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（０．８３ｍｌ、８．８０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。溶液を周囲温度まで温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（７０ｍｌ）中に注ぎ、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、相を分離した。水性抽出物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼンを白色固体（２．４８ｇ）として得た。
【０３６５】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（０．９６１ｇ、４．３１ミリモル）および１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（１．２１ｇ、３．８８ミリモル）の無水ＮＭＰ（１５ｍｌ）中溶液に、２，６−ルチジン（０．５ｍｌ、４．２９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応容器（２０ｍｌ）を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で１６０℃まで３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１２０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、赤色油状物（２．８４ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ×２）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（０．７７８ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４５４、ｔＲＥＴ＝３．３５分。
【０３６６】
実施例３１：Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化９３】
2012524755.tif 000099
【０３６７】
｛Ｎ−［１−（｛２−クロロ−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については実施例３０を参照）（０．７３１ｇ、１．６１ミリモル）のメタノール（３５ｍｌ）中溶液をＨ−ｃｕｂｅ（設定：周囲、１バール、流速１ｍｌ／分）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ３０を触媒として使用して水素化した。溶媒を真空中で除去すると、油状物が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を無色油状物（０．３３１ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３６４、ｔＲＥＴ＝２．３６分。
【０３６８】
実施例３２：Ｎ−［１−（｛２−クロロ−４−［（７−ヒドロキシヘプチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化９４】
2012524755.tif 000100
【０３６９】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については実施例３１を参照）（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（９．４ｍｇ、０．０８４ミリモル）、次いで７−ブロモ−１−ヘプタノール（０．０１５ｍｌ、０．０９９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中１００℃まで１５分分間加熱した。冷却後、反応をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（６．７ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４７８、ｔＲＥＴ＝３．０２分
実施例３３：Ｎ−（１−｛［２−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化９５】
2012524755.tif 000101
【０３７０】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については実施例３１を参照）（３０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（９．６ｍｇ、０．０８６ミリモル）、次いでヨウ化メチル（６μｌ、０．０９６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（７．３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３７８、ｔＲＥＴ＝２．８５分。
【０３７１】
実施例３４：Ｎ−（１−｛［４−（ブチルオキシ）−２−クロロフェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化９６】
2012524755.tif 000102
【０３７２】
カリウムｔ−ブトキシド（９．７ｍｇ、０．０８６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ−｛１−［（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については実施例３１を参照）（２９．４ｍｇ、０．０８１ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中溶液に添加した。反応を５分間撹拌した後、１−ブロモブタン（１０．４２μｌ、０．０９７ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加した。反応を周囲温度で５６時間攪拌した。反応混合物をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより試料を精製した。（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色ガム状物（１４．５ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２０、ｔＲＥＴ＝３．４５分。
【０３７３】
実施例３５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化９７】
2012524755.tif 000103
【０３７４】
氷水浴中、窒素下で［４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（調製については中間体１８を参照）（３．１１ｇ、１１．０２ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（１．０９ｍｌ、１１．６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を添加した。溶液を周囲温度まで温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５０ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（７５ｍｌ）上に注いだ。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、相を分離した。水性抽出物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルフェニルメチルエーテルを白色固体（２．９６ｇ）として得た。
【０３７５】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（１．０５ｇ、４．７０ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．７ｍｌ、４．７０ミリモル）を周囲温度、窒素下で添加した。溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。溶液に、４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルフェニルメチルエーテル（１．４７ｇ、４．２６ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、淡黄色油状物（〜２．５ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（１．６１ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４８８、ｔＲＥＴ＝３．３７分。
【０３７６】
実施例３６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化９８】
2012524755.tif 000104
【０３７７】
窒素下の２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（４ｇ、１７．９ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９．７ｍｌ、１９．７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、周囲温度で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．８２ｇ、１７．９ミリモル、ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ）を添加し、混合物を６０時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水性物をもう一度クロロホルムで抽出した。合した抽出物を濃縮し、灰白色固体（７．７２ｇ）を得た。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加し、次いで１．０ＭのＤＣＭ中三臭化ホウ素（３５．８ｍｌ、３５．８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）で周囲温度にて処理し、窒素下で１８時間攪拌した。混合物を水で処理し、クロロホルムで分配した。有機層を分離し、水性物をもう一度クロロホルムで抽出した。合した抽出物を濃縮して、灰白色固体を得た。残留物を、酢酸エチル−シクロヘキサンを溶離液として使用して、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを合し、真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体（４．３５ｇ）として得た。白色固体（４．２ｇ）をシクロヘキサン（約５０ｍｌ）中で沸騰させ、次いで固体が溶解するまで２−プロパノール（約２０ｍｌ）で処理した。溶液を周囲温度まで冷却させ、放置すると５時間で結晶が形成し、これをろ過により集め、次いで真空下で１８時間乾燥して、白色結晶性固体（３．４ｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３９８、ｔＲＥＴ＝０．９７分；ｍ．ｐ．１３８℃。
【０３７８】
実施例１３９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドナトリウム塩
【化９９】
2012524755.tif 000105
【０３７９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例３６を参照）（４９．２ｍｇ、０．１２４ミリモル）の水（１５ｍｌ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．０６２ｍｌ、０．１２４ミリモル）を添加した。結果として得られた懸濁液を６０℃で５時間撹拌した。ほとんど全ての化合物は溶液になった。窒素流を用いて溶媒を除去して、標記化合物を白色固体（５２ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝３９８、ｔＲＥＴ＝０．９６分。
【０３８０】
実施例３７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−［（４−ピリジニルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドトリフルオロアセテート
【化１００】
2012524755.tif 000106
【０３８１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例３６を参照）（１００ｍｇ、０．２５２ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（１６５ｍｇ、０．５０６ミリモル）、次いで４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（９０ｍｇ、０．３５６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を窒素下、周囲温度で添加した。結果として得られた暗緑色懸濁液を次いで７時間撹拌した。さらなる量の炭酸セシウム（１６１ｍｇ、０．４９４ミリモル）、次いで４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（９０ｍｇ、０．３５６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応混合物に添加し、一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて混合物を濾過し、濾液をメタノール（１ｍｌ）で希釈した。濾液を、アセトニトリル−水とＴＦＡ修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｃ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を褐色ガム状物（４４ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４８９、ｔＲＥＴ＝２．０５分。
【０３８２】
実施例３８：トリフルオロ酢酸２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−［（３−ピリジニルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１０１】
2012524755.tif 000107
【０３８３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例３６を参照）（１００ｍｇ、０．２５２ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（１６６ｍｇ、０．５０９ミリモル）、次いで３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（８９ｍｇ、０．３５２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を周囲温度、窒素下で添加した。結果として得られた黄色懸濁液を３時間攪拌した。疎水性フリットを用いて混合物を濾過し、濾液をメタノール（１ｍｌ）で希釈した。濾液を、アセトニトリル−水とＴＦＡ修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｃ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（６５ｍｇ）を黄色固体として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４８９、ｔＲＥＴ＝２．２５分。
【０３８４】
実施例３９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−（メチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１０２】
2012524755.tif 000108
【０３８５】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例３６を参照）（７２ｍｇ、０．１８１ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２０ｍｇ、０．１７８ミリモル）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０１１ｍｌ、０．１８１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を周囲温度で一晩、窒素下で撹拌した。疎水性フリットを通して反応混合物を濾過し、濾液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより試料を精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（２０．３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４１２、ｔＲＥＴ＝３．０１分。
【０３８６】
実施例４０：４−｛［４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ブタン酸エチル
【化１０３】
2012524755.tif 000109
【０３８７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例３６を参照）（７７ｍｇ、０．１９４ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．１９６ミリモル）を添加した。反応を１５分間撹拌した。反応に、４−ブロモブタン酸エチル（０．０２８ｍｌ、０．１９５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を、一晩、窒素下、６０℃で撹拌した。疎水性フリットを通して反応混合物を濾過し、濾液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより試料を精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を褐色ガム状物（３９．８ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝５１２、ｔＲＥＴ＝３．２７分。
【０３８８】
実施例４１：｛［４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝酢酸メチル
【化１０４】
2012524755.tif 000110
【０３８９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例３６を参照）（８１ｍｇ、０．２０４ミリモル）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２３ｍｇ、０．２０５ミリモル）を添加した。反応を１５分間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル（０．０２０ｍｌ、０．２１１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を６０℃まで加熱し、一晩、窒素下で撹拌した。疎水性フリットを通して反応混合物を濾過し、濾液をメタノール（０．５ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより試料を精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を褐色ガム状物（３８．５ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４７０、ｔＲＥＴ＝２．９０分。
【０３９０】
同様に以下のものを調製した：
【表３】
2012524755.tif 000111
【０３９１】
実施例４２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１０５】
2012524755.tif 000112
【０３９２】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（（調製については実施例３６を参照）１０１ｍｇ、０．２５４ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（１６６ｍｇ、０．５０８ミリモル）、次いで１−ブロモ−２−（メチルオキシ）エタン（０．０３５ｍｌ、０．３７２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を窒素下、周囲温度で添加した。溶液を６時間撹拌した。疎水性フリットを用いて混合物を濾過し、濾液をメタノール（１ｍｌ）で希釈した。濾液を、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を淡黄色ガム状物（３５ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４５６、ｔＲＥＴ＝２．８４分。
【０３９３】
実施例４３：４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
【化１０６】
2012524755.tif 000113
【０３９４】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（１．２９ｇ、５．７８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．６６ｍｌ、５．６６ミリモル）を周囲温度、窒素下で添加した。溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶液に、４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（調製については、中間体２０を参照）（１．６ｇ、５．１４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を３．５時間周囲温度、窒素下で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（７５ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、淡黄色油状物（２．８ｇ）が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（１．６８ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４５４、ｔＲＥＴ＝３．１５分。
【０３９５】
実施例４４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１０７】
2012524755.tif 000114
【０３９６】
４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（調製については、中間体２１を参照）（０．３４０ｇ、０．８０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、周囲温度、窒素下で、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（１．３ｍｌ、１．３０ミリモル）を添加した。溶液を周囲温度、窒素下で１時間撹拌した。懸濁液に、さらなる量の１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（１．３ｍｌ、１．３０ミリモル）を添加した。溶液をさらに２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、無色ガム状物が残った。残留物を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中に再溶解させた。溶液に、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（２ｍｌ、２ミリモル）を添加し、６時間撹拌した。溶液をメタノール（１０ｍｌ）でクエンチし、５分間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン＋０−２０％メタノールを用いてシリカ（２０ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（０．２０ｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４１２、ｔＲＥＴ＝２．４２分
実施例４５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１０８】
2012524755.tif 000115
【０３９７】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３４ｍｇ、０．４９２ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中撹拌溶液に、周囲温度、窒素下で、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５ｍｌ、０．５００ミリモル）を添加した。結果として得られる黄色い濁った混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。Ｎ−（１−｛［４−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については、中間体２２を参照）（４９ｍｇ、０．１０３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に、周囲温度で、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールアニオンの溶液（０．５ｍｌ、０．１６７ミリモル）を添加した。１．５時間後、さらなる量の１Ｈ−１，２，３−トリアゾールアニオン（０．５ｍｌ、０．１６７ミリモル）を混合物に添加し、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（１．８ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４６３．１、ｔＲＥＴ＝２．８５分。
【０３９８】
同様に以下のものを調製した：
【表４】
2012524755.tif 000116
【０３９９】
実施例４６：Ｎ−（１−｛［２−クロロ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１０９】
2012524755.tif 000117
【０４００】
アセトアミドオキシム（８９ｍｇ、１．２０ミリモル、ＧＦＳ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に、４Ａ活性化モレキュラシーブ（４１８ｍｇ）（オーブン中で一晩予備乾燥）を添加し、次いで２１％のエタノール中ナトリウムエトキシド（０．２ｍｌ、０．５３６ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加した。反応混合物に、ａ４−クロロ−３−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチル（調製については、中間体２３を参照）（１０５ｍｇ、０．２５９ミリモル）を添加した。反応を還流加熱し（１００℃）、窒素下で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させ、疎水性フリットを通して濾過した。残留物を、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）で溶解させ、試料を、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色ガム状物（６．１ｍｇ）として得た；
ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４３０、ｔＲＥＴ＝２．８３分。
【０４０１】
実施例４７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
【化１１０】
2012524755.tif 000118
【０４０２】
安息香酸４−ヒドロキシ−２−メチル（５ｇ、３２．９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液に、周囲温度、窒素下で、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（７０ｍｌ、７０．０ミリモル）を滴加した。懸濁液を８０℃で２時間加熱した。周囲温度の溶液に、メタノール（４０ｍｌ）を滴加した。溶液を８０℃まで３０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解させた。溶媒を真空中で除去すると、白色固体（４．６３ｇ）が残った。残留物を、アミノプロピル（ＮＨ２）７０ｇ（メタノールで予洗）上でＳＰＥによりさらに精製し、メタノール（３カラム体積）で溶出させた。溶媒を真空中で除去して、不純な４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェノールをオレンジ色固体（４．２５ｇ）として得た。
【０４０３】
４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェノール（４．２５ｇ、３０．８ミリモル）のエタノール（９０ｍｌ）中溶液に、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１７ｍｌ、３４ミリモル）、次いで臭化ベンジル（３．６５ｍｌ、３０．８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。淡黄色混合物を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、水性懸濁液が残った。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、オレンジ色油状物が残った。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ×３）上で精製した。適切なフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、｛２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（２．５９ｇ）を得た。
【０４０４】
氷水浴中、窒素下で｛２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（１．４９ｇ、６．５３ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（０．６２ｍｌ、６．５７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。溶液を周囲温度まで温め、３時間攪拌した。反応混合物を氷水（７０ｍｌ）中に注ぎ、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、相を分離した。水性抽出物をジクロロメタンＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、４−（ブロモメチル）−３−メチルフェニルフェニルメチルエーテルが黄色油状物（１．７２ｇ）として残った。
【０４０５】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（１．３１ｇ、５．８７ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６ｍｌ、６ミリモル）を周囲温度、窒素下で添加した。黄色溶液を２０分間撹拌した。溶液に、４−（ブロモメチル）−３−メチルフェニルフェニルメチルエーテル（１．７２ｇ、５．９１ミリモル）のＴＨＦ（１３ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、黄色油状物（３．１０ｇ）が残った。残留物をＤＣＭ中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ（１００ｇ）上で精製した。適切なフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色ガム状物（１．９ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４３４、ｔＲＥＴ＝３．１４分。
【０４０６】
実施例４８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化１１１】
2012524755.tif 000119
【０４０７】
１０％炭素（５０重量％水、デグサタイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ）上パラジウム（４０６ｍｇ、３．８２ミリモル）に、真空下で２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−メチル−４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド（調製については実施例４７を参照）（１．７９ｇ、４．１３ミリモル）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中溶液を添加した。懸濁液を周囲温度で１．５時間水素化した。セライトカートリッジ（１０ｇ）を通して懸濁液をろ過し、カートリッジをメタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物を灰色泡状物（１．３４ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３４４、ｔＲＥＴ＝２．１９分。
【０４０８】
実施例４９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−メチル−４−［（２−ピリジニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
【化１１２】
2012524755.tif 000120
【０４０９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド（調製については実施例４８を参照）（１０３ｍｇ、０．３０ミリモル）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６０ミリモル）、次いで２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１０７ｍｇ、０．４２３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として得られた赤色溶液を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて混合物を濾過し、濾液をメタノール（１ｍｌ）で希釈した。濾液を、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物をオレンジ色ガム状物（２８．３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４３５、ｔＲＥＴ＝２．２７分。
【０４１０】
同様に以下のものを調製した：
【表５】
2012524755.tif 000121
【０４１１】
実施例５１：Ｎ−（１−｛［２−クロロ−６−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１３】
2012524755.tif 000122
【０４１２】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（０．０５ｇ、０．２２４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（０．２２４ｍｌ、０．２２４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を非常に迅速に滴加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニルメチルエーテル（調製については、中間体２５を参照）（０．０５３ｇ、０．２２４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中溶液を添加し、撹拌を９０分間続け、次いで溶液を一晩静置した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、クロロホルムと半飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配し、水性相をクロロホルムでさらに抽出し、クロロホルムフラクションを、相分離器を通して濾過した。クロロホルムを真空中で除去し、残留物をＭＤＡＰ上で精製（方法Ｂ）して、標記化合物を白色固体（０．０７ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３７８、ｔＲＥＴ＝２．７７分。
【０４１３】
実施例５２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１１４】
2012524755.tif 000123
【０４１４】
実施例５１の調製と同様にして、２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニルメチルエーテルを２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−（メチルオキシ）ベンゼン（Ａｐｏｌｌｏ）と置換して、標記化合物を調製した；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３６２、ｔＲＥＴ＝２．７４分
実施例５３：Ｎ−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１５】
2012524755.tif 000124
【０４１５】
実施例５１の調製と同様にして、２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニルメチルエーテルを２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）と置換して、標記化合物を調製した；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４１６、ｔＲＥＴ＝２．９９分。
【０４１６】
実施例５４：Ｎ−｛１−［（２，６−ジメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１６】
2012524755.tif 000125
【０４１７】
実施例５１の調製と同様にして、２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニルメチルエーテルを２−（クロロメチル）−１，３−ジメチルベンゼン（ＡＢＣＲ）と置換して、標記化合物を調製した；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３４２、ｔＲＥＴ＝２．８６分。
【０４１８】
実施例５５：Ｎ−｛１−［（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１７】
2012524755.tif 000126
【０４１９】
実施例５１の調製と同様にして、２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニルメチルエーテルを１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）と置換して、標記化合物を調製した；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２６および４２８、ｔＲＥＴ＝２．８６分。
【０４２０】
実施例５６：Ｎ−［１−（｛２−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１８】
2012524755.tif 000127
【０４２１】
実施例５１の調製と同様にして、２−（ブロモメチル）−３−クロロフェニルメチルエーテルを１−（ブロモメチル）−２−［（シクロブチルメチル）オキシ］ベンゼンと置換して、標記化合物を調製した；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９８、ｔＲＥＴ＝３．２３
分。
【０４２２】
実施例５７：Ｎ−［１−（｛２−クロロ−６−［（シクロブチルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１９】
2012524755.tif 000128
【０４２３】
ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ中、Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体１１を参照）（０．０４７ｇ、０．１３ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）中撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（０．０１４５ｇ、０．１３ミリモル）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで（ブロモメチル）シクロブタン（０．０２３ｇ、０．１５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を撹拌し、６０℃で２４時間加熱した。冷却した反応混合物をクロロホルム（約２０ｍｌ）に添加し、この溶液を、疎水性フリットを通して濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ＭＤＡＰ上で精製（方法Ｂ）して、標記化合物を白色固体（０．０３８ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４３２、ｔＲＥＴ＝３．３６分。
【０４２４】
実施例５８：Ｎ−［１−（｛２−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２０】
2012524755.tif 000129
【０４２５】
実施例５７の調製と同様にして、（ブロモメチル）シクロブタンを（ブロモメチル）シクロプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と置換して、標記化合物を調製した；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４１８、ｔＲＥＴ＝３．１４分。
【０４２６】
実施例５９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
【化１２１】
2012524755.tif 000130
【０４２７】
１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（調製については、中間体２９を参照）（１．６６ｇ、５．９４ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．６６ｍｌ、１１．９ミリモル）を添加し、続いて２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．７４７ｍｌ、５．９４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。４時間攪拌後、溶媒を真空中で除去し、固体残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性層をさらなる酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させて、標記化合物を灰白色泡状物（２．３４ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム３）ＭＨ＋＝４２０、ｔＲＥＴ＝１．２２分
実施例６０：Ｎ−［１−（｛２−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２２】
2012524755.tif 000131
【０４２８】
実施例５７の調製と同様にして、中間体Ｎ−｛１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドを中間体２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド（調製に関しては、中間体３を参照０）と置換し、（ブロモメチル）シクロブタンを（ブロモメチル）シクロプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と置換して、標記化合物を調製した；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３８４、ｔＲＥＴ＝２．９７分
実施例６１：Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２３】
2012524755.tif 000132
【０４２９】
Ｎ−｛１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体１３を参照）（３６ｍｇ、０．１ミリモル）のジメチルスルホキシド（０．１８ｍｌ）中溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１１ｍｇ、０．１ミリモル）のジメチルスルホキシド（０．１ｍｌ）中溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、ジメチルスルホキシド（０．１２ｍｌ）中３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４ｍｇ、０．１２ミリモル、Ａｃｒｏｓ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ、０．２３ミリモル）を添加し、反応混合物はさらに２４時間で６０℃に達した。
【０４３０】
さらなる３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールを添加し（０．０８ミリモル、１ミリモルのＤＭＳＯ中ストック溶液から８０ｕＬ）、加熱を６０℃で１８時間続けた。さらなるジメチルスルホキシドを添加し（２００μＬ）、アセトニトリル−水とＴＦＡ修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰ（方法Ｄ）により反応を精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を真空中で除去して、標記化合物（３．４ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４４６、ｔＲＥＴ＝２．７５分。
【０４３１】
同様に以下のものを調製した：
【表６】
2012524755.tif 000133
2012524755.tif 000134
【０４３２】
実施例７２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−［（３−ヒドロキシプロピル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１２４】
2012524755.tif 000135
【０４３３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例３６を参照）（３６．３ｍｇ、０．１ミリモル）のジメチルスルホキシド（０．１８ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１１ｍｇ、０．１ミリモル）のジメチルスルホキシド（０．１ｍｌ）中溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、ジメチルスルホキシド（０．１２ｍｌ）中３−ブロモ−１−プロパノール（１７ｍｇ、０．１２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μｌ、０．２３ミリモル）を添加し、反応混合物をさらに２４時間６０℃まで再加熱した。
【０４３４】
さらなる３−ブロモ−１−プロパノールを添加し（０．０８ミリモル、１ミリモルのＤＭＳＯ中ストック溶液から８０μｌ）、加熱を６０℃で１８時間続けた。さらなるジメチルスルホキシドを添加し（２００μＬ）、アセトニトリル−水とＴＦＡ修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰ（方法Ｄ）により精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を真空中で蒸発させた。試料をＤＭＳＯ（４００μＬ）中に再溶解させ、アセトニトリル−水とアンモニウム炭酸塩修飾剤を用いてＸｂｒｉｄｇｅカラム（方法Ｅ）上でＭＤＡＰにより精製した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物（５．２ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４５６、ｔＲＥＴ＝２．５８分。
【０４３５】
実施例７３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１２５】
2012524755.tif 000136
【０４３６】
４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（調製に関しては、中間体３を参照１）（１６．７ｇ、５２．８ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に、周囲温度、窒素下で、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（１００ｍｌ、１００ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。溶液を８０℃で１．５時間加熱した。周囲温度の溶液に、メタノール（７５ｍｌ）を添加し、次いで８０℃まで１時間加熱した。溶媒を真空中で除去すると、モービル油が残った。残留物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）と２Ｎの水性ＨＣｌ（１００ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機相を２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを淡褐色固体（１４．８ｇ）として得た。
【０４３７】
氷水浴中で［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（２．１ｇ、６．９５ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（０．６６ｍｌ、７．００ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液を滴加した。結果として得られた溶液を周囲温度まで温め、窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）との混合物上に注いだ。二相混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、１−（ブロモメチル）−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンが褐色油状物（１．２４ｇ）として残った。
【０４３８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（２．６５ｇ、１１．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、１．０のＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．３ｍｌ、７．３０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、１５分間撹拌した。溶液に、１−（ブロモメチル）−４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．６２ｇ、４．４４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られたオレンジ色溶液を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ×２上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（１．３ｇ）として得た。ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝５０８、ｔＲＥＴ＝３．２２分
実施例７４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−（２−メチルプロピル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１２６】
2012524755.tif 000137
【０４３９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例７３を参照）（７５ｍｇ、０．１４８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１７．１ｍｇ、０．０１５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液に０．５ＭのＴＨＦ中ｔ−臭化ブチル亜鉛（０．６ｍｌ、０．３０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を８０℃、窒素下で３時間撹拌した。さらなる量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）、次いで０．５ＭのＴＨＦ中ｔ−臭化ブチル亜鉛（１ｍｌ、０．５ミリモル）を混合物に周囲温度で添加した。混合物を８０℃までさらに３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ１ｍｌ×２中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を褐色ガム状物（１２ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４３８、ｔＲＥＴ＝３．４７分。
【０４４０】
実施例７５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１２７】
2012524755.tif 000138
【０４４１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例７３を参照）（１０６ｍｇ、０．２０９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。２．０ＭのＴＨＦ中塩化メチル亜鉛（０．５ｍｌ、１．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、混合物を８０℃、窒素下で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール：ＤＭＳＯ（１：１、２ｍｌ）で希釈した。懸濁液を濾過し、次いで濾液を、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（４３．３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９６、ｔＲＥＴ＝３．０分。
【０４４２】
実施例７６：Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２８】
2012524755.tif 000139
【０４４３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例７３を参照）（２５０ｍｇ、０．４９３ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（３３０ｍｇ、１．５６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４ｍｇ、０．０５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびシクロプロピルボロン酸（１２７ｍｇ、１．４８ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）のトルエン（４ｍｌ）中混合物に、水（０．２ｍｌ）、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０４９ミリモル、ＡＢＣＲ）を添加した。混合物を１００℃まで窒素下で一晩加熱した。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。疎水性フリットを用いて相を分離し、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を真空中で濃縮すると、黄色ガム状物（１７５ｍｇ）が残った。残留物の一部（１５０ｍｇ）を、１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ１ｍｌ×３中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を無色ガム状物（１１７ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２２、ｔＲＥＴ＝３．２５分。
【０４４４】
実施例７７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化１２９】
2012524755.tif 000140
【０４４５】
氷水浴（内部温度５℃）中、Ｎ−｛１−［（４−アミノ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製に関しては、中間体３を参照３）（４００ｍｇ、１．１７ミリモル）の水（１．７ｍｌ）中懸濁液に、濃硫酸比重１．８４（１６５μｌ、３．１０ミリモル）、次いで亜硝酸ナトリウム（超流動性）（９０ｍｇ、１．３０５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の氷冷水（０．５ｍｌ）中溶液を滴加した。結果として得られた黄色溶液を氷水浴中で３０分間撹拌した。混合物に、ヨウ化カリウム（超高純度ブリケット）（２９１ｍｇ、１．７５ミリモル、Ａｃｒｏｓ）の氷冷〜１Ｍ硫酸（３ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を周囲温度まで温め、次いで８０℃まで１時間加熱した。混合物を室温まで１時間冷却させ、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機相を水（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、暗赤色／褐色油状物（５１５ｍｇ）が残った。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ５０ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色油状物（２２３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４５４、ｔＲＥＴ＝３．１４分。
【０４４６】
実施例７８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１３０】
2012524755.tif 000141
【０４４７】
４−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（調製に関しては、中間体３を参照５）（０．５０７ｇ、１．８０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素下で、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（０．４６３ｇ、５．３９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を慎重に約２分にわたって添加した。溶液を４０分間周囲温度で撹拌し、次いで２０時間穏やかに還流加熱した。混合物に周囲温度で、メタノール（１０ｍｌ）を滴加し、次いで溶液を３０分間還流加熱した。溶媒を真空中で蒸発させて、残留物希水性ＨＣｌで酸性化した。混合物をクロロホルムで抽出し、疎水性フリットを用いて相を分離した。溶媒を真空中で蒸発させると、［４−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールが無色油状物（０．４９１ｇ）として残った。
【０４４８】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中［４−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（０．４９１ｇ、１．８３ミリモル）を窒素下で撹拌し、−５℃まで冷却した。三臭化リン（０．１７３ｍｌ、１．８３１ミリモル）のＤＣＭ（３．５ｍｌ）中溶液を、次いで１０分にわたって滴加した。溶液を次いで室温まで温め、４時間撹拌した。水性重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）を次いで添加し、混合物を激しく撹拌した。エマルジョンをさらに水およびクロロホルムで希釈した。疎水性フリットを用いて相を分離した。水性相をさらにクロロホルムで抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を（ＭｇＳＯ４）で再乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルフェニルエーテルを無色油状物（０．５１８ｇ）として得た。
【０４４９】
乾燥ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（４５ｍｇ、０．２０ミリモル）に窒素下、室温で、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２０ｍｌ、０．２０ミリモル）を滴加した。溶液を約３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍｌ）中４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニルフェニルエーテル（６７ｍｇ、０．２０ミリモル）を添加した。溶液を３時間撹拌し、次いで一晩静置した。溶媒を窒素流下で除去した。残留物に、水性重炭酸ナトリウムを添加し、次いで残留物をクロロホルムで３回抽出した。合したクロロホルム抽出物を、疎水性フリットを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ＭＤＡＰ上で精製した（方法Ｂ）。適切なフラクションを合し、残留物を高真空下で乾燥して、標記化合物を濃厚白色ガム状物（７２．３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４７４、ｔＲＥＴ＝３．３５分。
【０４５０】
実施例７９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１３１】
2012524755.tif 000142
【０４５１】
粗５−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（調製に関しては、中間体３を参照６）（０．５１９ｇ、１．８４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中撹拌溶液に窒素下で、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（６ｍｌ、６．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。溶液を３０分間撹拌し、次いで２１時間穏やかに還流加熱した。溶液に周囲温度で、メタノール（１０ｍｌ）を滴加し、次いで３０分間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、次いで水を残留物に添加した。混合物を２Ｍの塩酸で希釈し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮して、［５−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを無色油状物（０．４９４ｇ）として得た。
【０４５２】
ジクロロメタン（１２ｍｌ）中［５−（フェニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（０．４９３ｇ、１．８４ミリモル）を窒素下で撹拌し、−５℃まで冷却した。三臭化リン（１７３μｌ、１．８４ミリモル）のＤＣＭ（３．５ｍｌ）中溶液を、約２分にわたって滴加した。溶液を次いで室温まで温め、一晩静置した。溶液を４℃まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１１ｍｌ）を２分にわたって数回に分けて添加しながら十分に撹拌した。二相混合物をさらに２０分間撹拌した。混合物を水およびＤＣＭで希釈した。疎水性フリットを用いて相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。合した有機抽出物を冷凍庫中で週末にかけて保存し、ＤＣＭ溶液を氷の結晶からデカントした。有機相をさらに乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去すると、粗２−（ブロモメチル）−４−（フェニルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンが無色油状物（０．４２５ｇ）として残った。
【０４５３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（１００ｍｇ、０．４４８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６．０ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素下、周囲温度で、１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４５ｍｌ、０．４５ミリモル）を滴加し、次いで溶液を約３０分間撹拌した。溶液に、粗２−（ブロモメチル）−４−（フェニルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１３５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中溶液を添加し、７時間撹拌した。窒素流を用いて溶媒を除去した。残留物に、飽和水性重炭酸ナトリウム（約７ｍｌ）を添加し、次いで残留物をクロロホルムで３回抽出した。合した有機抽出物を、疎水性フリットを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＭＤＡＰ上で精製した（方法Ｂ）。適切なフラクションを合し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を高真空下、４５℃で乾燥して、標記化合物を白色固体（８５ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４７４、ｔＲＥＴ＝３．３０分。
【０４５４】
実施例８０：Ｎ−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３２】
2012524755.tif 000143
【０４５５】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（３ｇ、１３．４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３．５ｍｌ、１３．５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として得られたオレンジ色溶液を周囲温度、窒素下で３０分間撹拌した。反応に、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．７ｇ、１３．５ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られたオレンジ色溶液を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１２５ｍｌ）と水性重炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機相を水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。合した水性相を酢酸エチル（７５ｍｌ）で洗浄した。有機相を合し、乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をジクロロメタン中にロードし、０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ×２上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色固体（２．８３ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４１６、ｔＲＥＴ＝３．１４分。
【０４５６】
実施例８１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１３３】
2012524755.tif 000144
【０４５７】
Ｎ−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については実施例８０を参照）（１００ｍｇ、０．２４１ミリモル）のＴＨＦ（０．９ｍｌ）とＮ−メチル−２−ピロリドン（０．１ｍｌ）との混合物中溶液に、アセチルアセトン酸鉄（ＩＩＩ）（１７ｍｇ、０．０４８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として得られた赤色溶液を１０分間撹拌し、次いで１５％のＴＨＦ中臭化イソプロピルマグネシウムの溶液（１．２ｍｌ、０．６０ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）で周囲温度にて処理した。溶液を室温、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をメタノール（１ｍｌ）でクエンチし、溶媒を真空中で除去した。残留物を、１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰ（方法Ｂ）により精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色固体（２６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２４、ｔＲＥＴ＝３．４１分。
【０４５８】
実施例８２：Ｎ−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ピリジンカルボキサミド
【化１３４】
2012524755.tif 000145
【０４５９】
３−フルオロ−４−ピリジンカルボン酸（２７ｍｇ、０．１９１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．１８９ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍｌ、０．４３５ミリモル）中溶液を添加し、次いで１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（調製に関して、中間体３７を参照）（４０ｍｇ、０．１４５ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られる黄色溶液を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる量のＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１８９ミリモル）、３−フルオロ−４−ピリジンカルボン酸（２７ｍｇ、０．１９１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍｌ、０．４３５ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて白色固体（４９ｍｇ）として標記化合物を得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９９  ｔＲＥＴ＝２．８２分。
【０４６０】
同様に以下のものを調製した：
【表７】
2012524755.tif 000146
【０４６１】
実施例１４４：Ｎ−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピリジンカルボキサミドＨＣｌ塩
【化１３５】
2012524755.tif 000147
【０４６２】
Ｎ−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピリジンカルボキサミド（調製については実施例８５を参照）（３０ｍｇ、０．０７６ミリモル）のメタノール（１ｍｌ）中溶液に、４．０Ｍの１，４−ジオキサン中塩酸（０．１５ｍｌ、０．６０ミリモル）を添加した。溶媒を窒素流下で除去し、真空オーブン中、４０℃で３０分間乾燥して、標記化合物（３２ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９５、ｔＲＥＴ＝２．３４分。
【０４６３】
実施例８６：３−メチル−Ｎ−（１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピリジンカルボキサミド
【化１３６】
2012524755.tif 000148
【０４６４】
ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）中溶液を、３−メチル−イソニコチン酸（１４ｍｇ、０．１ミリモル、ＡｓｔａＴｅｃｈ  Ｉｎｃ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０５０ｍｌ、０．２８６ミリモル）に添加し、１０分間周囲温度で静置した。１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（調製に関しては、中間体３を参照８）（２７ｍｇ、０．１０１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）中溶液を次いで添加し、溶液を室温で一晩静置した。ＭＤＡＰ（方法Ｄ）により精製して、標記化合物（２０．２ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ：（システム１）ＭＨ＋＝３８５、ｔＲＥＴ＝０．９３分。
【０４６５】
同様に以下のものを調製した：
【表８】
2012524755.tif 000149
【０４６６】
実施例８８：３−フルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピリジンカルボキサミド
【化１３７】
2012524755.tif 000150
【０４６７】
３−フルオロ−４−ピリジンカルボン酸（３８ｍｇ、０．２６９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６３ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６３０ミリモル）、次いで１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（調製に関しては、中間体３を参照９）（７５ｍｇ、０．２０４ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られたオレンジ色溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（８６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４９１、ｔＲＥＴ＝３．０分。
【０４６８】
同様に以下のものを調製した：
【表９】
2012524755.tif 000151
【０４６９】
実施例１４８：Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピリジンカルボキサミドＨＣｌ塩
【化１３８】
2012524755.tif 000152
【０４７０】
メタノール（１ｍｌ）中に溶解させたＮ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピリジンカルボキサミド（調製に関しては、中間体３を参照９）（２０ｍｇ）に、４．０Ｍの１，４−ジオキサン中塩酸（０．８５ｍｌ、３．４０ミリモル）を添加した。溶媒を窒素流下で除去し、真空オーブン中、４０℃で１時間乾燥して、標記化合物を白色固体（１９ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４８７、ｔＲＥＴ＝２．５１分。
【０４７１】
実施例９１：Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−４−ピリジンカルボキサミド
【化１３９】
2012524755.tif 000153
【０４７２】
３−フルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピリジンカルボキサミド（調製については実施例８８を参照）（４０ｍｇ、０．０８２ミリモル）のトルエン（２ｍｌ）中溶液に、三塩基性リン酸カリウム（５２ｍｇ、０．２４５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７ｍｇ、０．０２５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロプロピルボロン酸（２１ｍｇ、０．２４４ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）、水（０．１ｍｌ）、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２７ミリモル、ＡＢＣＲ）を添加した。結果として得られた微懸濁液を１００℃まで加熱し、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。疎水性フリットを用いて相を分離し、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を合し、溶媒を真空中で除去した。残留物を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物を白色固体（１６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４０５、ｔＲＥＴ＝２．９８分。
【０４７３】
同様に以下のものを調製した：
【表１０】
2012524755.tif 000154
【０４７４】
実施例１５０：Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピリジンカルボキサミドＨＣｌ塩
【化１４０】
2012524755.tif 000155
【０４７５】
メタノール（１ｍｌ）中に溶解させたＮ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピリジンカルボキサミド（調製については実施例１４９を参照）（２０ｍｇ）に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩酸（０．４ｍｌ、１．６０ミリモル）を添加した。溶媒を窒素流下で除去して、標記化合物をオレンジ色ガム状物（３８ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４０１、ｔＲＥＴ＝２．５０分。
【０４７６】
実施例９４：２−フルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１４１】
2012524755.tif 000156
【０４７７】
２−フルオロ安息香酸（２２ｍｇ、０．１５７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）に、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５３ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍｌ、０．３５５ミリモル）、次いで１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（調製に関しては、中間体３を参照９）（４３ｍｇ、０．１１７ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られる黄色溶液を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物を白色固体（４０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４９０、ｔＲＥＴ＝３．３８分。
【０４７８】
同様に以下のものを調製した：
【表１１】
2012524755.tif 000157
【０４７９】
実施例９７：２−クロロ−Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１４２】
2012524755.tif 000158
【０４８０】
Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロベンズアミド（調製については実施例９５を参照）（３０ｍｇ、０．０５９ミリモル）の混合物に、トルエン（２ｍｌ）中三塩基性リン酸カリウム（３８ｍｇ、０．１７９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５ｍｇ、０．０１８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、シクロプロピルボロン酸（１６ｍｇ、０．１８６ミリモル、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）を添加した。水（０．１ｍｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０１８ミリモル、ＡＢＣＲ）を添加した。結果として得られた黄色懸濁液を１００℃まで加熱し、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。疎水性フリットを用いて相を分離し、水性層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合し、溶媒を真空中で除去した。残留物を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を黄色ガム状物（６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２０、ｔＲＥＴ＝３．２２分
同様に以下のものを調製した：
【表１２】
2012524755.tif 000159
【０４８１】
実施例１００：Ｎ−（１−｛［５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４３】
2012524755.tif 000160
【０４８２】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については中間体４２を参照）（７５ｍｇ、０．１８９ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２３ｍｇ、０．２０５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液を周囲温度で５分間撹拌した。溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０２３ｍｌ、０．２４５ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加し、混合物を一晩周囲温度、窒素下で撹拌した。溶液をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（３６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４５２、ｔＲＥＴ＝３．１８分。
【０４８３】
同様に以下のものを調製した：
【表１３】
2012524755.tif 000161
【０４８４】
実施例１０２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１４４】
2012524755.tif 000162
【０４８５】
氷水浴（内部温度５℃）中でＮ−（１−｛［５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体４１を参照）（０．６ｇ、１．５１ミリモル）の水（６ｍｌ）中懸濁液に、濃硫酸比重１．８４（１ｍｌ、１８．８ミリモル）を添加した。微懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（超流動性）（０．１２５ｇ、１．８２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の水（３ｍｌ）中溶液を滴加した。懸濁液を氷水浴中で２０分間撹拌した。混合物に、ヨウ化カリウム（超高純度ブリケット）（０．３７７ｇ、２．２７ミリモル、Ａｃｒｏｓ）の約１Ｍの氷冷１Ｍ硫酸（５．５ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を周囲温度まで温め、次いで窒素下で８０℃まで３０分間加熱した。タール状懸濁液を酢酸エチル（１３０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。相を分離し、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去すると、暗赤色泡状物（０．７７ｇ）が残った。試料をジクロロメタン中にロードし、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いてシリカ１００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（０．４１２ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝５０８  ｔＲＥＴ＝３．１０分。
【０４８６】
実施例１０３：Ｎ−（１−｛［５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４５】
2012524755.tif 000163
【０４８７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例１０２を参照）（７５ｍｇ、０．１４８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液に、０．５ＭのＴＨＦ中臭化シクロプロピル亜鉛（０．６ｍｌ、０．３０ミリモル、Ｒｅｉｋｅ  ｍｅｔａｌｓ）を添加し、混合物を８０℃、窒素下で一晩撹拌した。さらなる量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、次いで０．５ＭのＴＨＦ中臭化シクロプロピル亜鉛（０．６ｍｌ、０．３ミリモル、Ｒｅｉｋｅ  ｍｅｔａｌｓ）を混合物に周囲温度で添加した。混合物を８０℃までさらに３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ１ｍｌ×２中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（３７ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４２２、ｔＲＥＴ＝３．１４分。
【０４８８】
実施例１０４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１４６】
2012524755.tif 000164
【０４８９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例１０２を参照）（８０ｍｇ、０．１５８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。溶液に、２．０ＭのＴＨＦ中塩化メチル亜鉛（０．５ｍｌ、１．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を８０℃、窒素下で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノール：ＤＭＳＯ（１：１、２ｍｌ）で希釈した。懸濁液を濾過し、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物を白色固体（２６．３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝３９６、ｔＲＥＴ＝３．００分。
【０４９０】
実施例１０５：Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４７】
2012524755.tif 000165
【０４９１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例１０２を参照）（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）中溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）（１３０ｍｇ、１．０ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加した。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（初期は非常に高出力を使用）中で１７０℃まで加熱した。温度に到達した１〜２分後に高圧のためマイクロ波を切った。混合物をメタノール（１ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）で希釈した。濾液を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物（２ｍｇ）を白色ガム状物として得た；ＬＣＭＳ：（システム８）ＭＨ＋＝４１６、ｔＲＥＴ＝３．１１分。
【０４９２】
実施例１０６：Ｎ−［１−（｛２−ブロモ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１４８】
2012524755.tif 000166
【０４９３】
２−ブロモ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］安息香酸（１．１１６ｇ、３．９２ミリモル、Ｐａｒｋｗａｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素下で、１．０Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体（１２ｍｌ、１２ミリモル）を慎重に約２分にわたって添加した。溶液を次いで２４時間穏やかに還流加熱し、冷却させた。メタノール（２０ｍｌ）滴加した。溶液を３０分間還流加熱し、冷却させた。溶媒を真空中で蒸発させ、希水性ＨＣｌで酸性化した。混合物をクロロホルムで抽出し、疎水性フリットを通して濾過した。クロロホルムを真空中で蒸発させて、｛２−ブロモ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メタノールを無色油状物（１．０７ｇ）として得た。
【０４９４】
窒素下でジクロロメタン（１４ｍｌ）｛２−ブロモ−６−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メタノール（１．０６ｇ、３．９１ミリモル）を撹拌し、−１０℃まで冷却した。三臭化リン（０．３７ｍｌ、３．９１ミリモル）のＤＣＭ（３．５ｍｌ）中溶液を次いで約１２分にわたって滴加した。温度を約３時間にわたって周囲温度まで上昇させ、次いでさらに２時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（１２ｍｌ）を次いで撹拌しながら数回に分けて添加し、混合物を冷蔵庫中で週末にかけて放置した。混合物をクロロホルム中に３回抽出した。合したクロロホルム抽出物を、疎水性フリットを通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼンを無色油状物（０．６ｇ）として得た。
【０４９５】
乾燥ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（４５ｍｇ、０．２０２ミリモル）を窒素下、周囲温度で撹拌し、１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２０ｍｌ、０．２０ミリモル）滴加し、溶液を約９０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ｍｌ）中１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−［（トリフルオロメチル）オキシ］ベンゼン（６７．３ｍｇ、１当量）を添加した。溶液を５時間撹拌し、次いで一晩静置した。窒素流を用いて溶媒を除去した。残留物に水性重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をクロロホルムで３回抽出した。疎水性フリットを通して合した有機抽出物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＭＤＡＰ（方法Ｂ）により精製した。適切なフラクションを合し、真空中で蒸発させて、高真空、４５℃で乾燥した後、標記化合物を白色固体（８０．６ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム４）ＭＨ＋＝４７６、ｔＲＥＴ＝３．０１分。
【０４９６】
同様に以下のものを調製した：（ＷＯ２００７１４４３２７Ａ２にしたがって合成した２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ安息香酸から出発する）
【表１４】
2012524755.tif 000167
【０４９７】
実施例１０８：２−フルオロ−Ｎ−（１−｛［４−（メチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１４９】
2012524755.tif 000168
【０４９８】
１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００μｌ、０．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、２−フルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製については中間体４３を参照）（２０．５ｍｇ、０．１ミリモル）のＴＨＦ（４００μｌ）中溶液にゆっくりと添加した。結果として得られた溶液を次いで、１−（ブロモメチル）−４−（メチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２４．７ｍｇ、０．１ミリモル、ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ）のＴＨＦ（２００μｌ）中溶液に移し、窒素下、周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とＴＦＡ修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（方法Ｄ）を用いてＭＤＡＰにより精製した。溶媒を窒素流下で除去して、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝３９４、ｔＲＥＴ＝３．１１分。
【０４９９】
同様にして以下のものを調製した
【表１５】
2012524755.tif 000169
2012524755.tif 000170
【０５００】
実施例１１３：２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１５０】
2012524755.tif 000171
【０５０１】
１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００μｌ、０．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、２，６−ジクロロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製については中間体４４を参照）（２６ｍｇ、０．１ミリモル）のＴＨＦ（４００μｌ）中溶液にゆっくりと添加した。結果として得られた溶液を次いで１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（２４．７ｍｇ、０．１ミリモル、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）のＴＨＦ（２００μｌ）中溶液に移し、窒素下、周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とＴＦＡ修飾剤を用いたＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラムを用いてＭＤＡＰにより精製した（方法Ｄ）。溶媒を窒素流下で除去して、標記化合物（２７ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝４１５、ｔＲＥＴ＝３．１１分。
【０５０２】
同様にして以下のものを調製した
【表１６】
2012524755.tif 000172
2012524755.tif 000173
2012524755.tif 000174
【０５０３】
実施例１２０：２−クロロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１５１】
2012524755.tif 000175
【０５０４】
１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００μｌ、０．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、２−クロロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製については中間体４５を参照）（２２ｍｇ、０．１ミリモル）のＴＨＦ（４００μｌ）中溶液にゆっくりと添加した。結果として得られた溶液を次いで、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（２６ｍｇ、０．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（２００μｌ）中溶液に移し、窒素下、周囲温度で２時間撹拌した。混合物をＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とＴＦＡ修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（方法Ｄ）を用いてＭＤＡＰにより精製した。溶媒を窒素流下で除去して、標記化合物（２７ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝３９８、ｔＲＥＴ＝２．９６分。
【０５０５】
同様にして以下のものを調製した
【表１７】
2012524755.tif 000176
2012524755.tif 000177
2012524755.tif 000178
【０５０６】
実施例１２８：Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルベンズアミド
【化１５２】
2012524755.tif 000179
【０５０７】
１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００μｌ、０．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、２−メチル−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製については中間体４６を参照）（２２ｍｇ、０．１ミリモル）のＴＨＦ（４００μｌ）中溶液にゆっくりと添加した。結果として得られた溶液を次いで、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（２６ｍｇ、０．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（２００μｌ）中溶液に移し、窒素下、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水とＴＦＡ修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（方法Ｄ）カラムを用いてＭＤＡＰにより精製した。溶媒を窒素流下で除去して、標記化合物（２７ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（システム３）ＭＨ＋＝３７８、ｔＲＥＴ＝１．１３分。
【０５０８】
同様にして以下のものを調製した
【表１８】
2012524755.tif 000180
2012524755.tif 000181
2012524755.tif 000182
【０５０９】
実施例１３６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチル−５−｛［３−（メチルオキシ）プロピル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化１５３】
2012524755.tif 000183
【０５１０】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド（調製については中間体４９を参照）（８２ｍｇ、０．２３９ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、次いで１−ブロモ−３−（メチルオキシ）プロパン（４５ｍｇ、０．２９４ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）中溶液を添加した。結果として得られた赤色溶液を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。疎水性フリットを用いて溶液を濾過し、メタノール（０．９ｍｌ）で希釈した。混合物を、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いて、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を明黄色ガム状物（１９．４ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝４１６、ｔＲＥＴ＝２．７９分。
【０５１１】
同様にして以下のものを調製した。
【表１９】
2012524755.tif 000184
【０５１２】
実施例１７０：Ｎ−（１−｛［２−（エチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１５４】
2012524755.tif 000185
【０５１３】
マイクロ波バイアル中の２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（２３ｍｇ、０．１０ミリモル）に、１−（ブロモメチル）−２−（エチルオキシ）ベンゼン（２６ｍｇ、０．１２ミリモル）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）中溶液を添加した。混合物に、２，６−ルチジン（１５μｌ、０．１３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物をマイクロ波中、１６０℃で３０分間加熱した。窒素流を用いて無色混合物を濃縮した。残留物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製（方法Ｂ）して、標記化合物を無色ガム状物（１９ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝３５８、ｔＲＥＴ＝２．８９分。
【０５１４】
実施例１７１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−（２−ピリミジニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１５５】
2012524755.tif 000186
【０５１５】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（調製については実施例３６を参照）（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加した。微懸濁液を５分間撹拌した。混合物に、２−クロロピリミジン（５０ｍｇ、０．４４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中１５０℃まで１５分間加熱した。混合物をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、疎水性フリットを通して濾過した。濾液を、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色泡状物（７５ｍｇ）として得た；
ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝４７６、ｔＲＥＴ＝２．６７分。
【０５１６】
同様にして以下のものを調製した
【表２０】
2012524755.tif 000187
【０５１７】
実施例１７４：３−クロロ−Ｎ−（１−｛［４−（メチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピリジンカルボキサミド
【化１５６】
2012524755.tif 000188
【０５１８】
３−クロロ−４−ピリジンカルボン酸（１０３ｍｇ、０．６５４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ、１．５５ミリモル）、次いで１−｛［４−（メチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（調製については中間体５２を参照）（１３５ｍｇ、０．４９８ミリモル）を添加した。結果として得られた褐色溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、アセトニトリル−水と修飾剤として炭酸アンモニウムを使用してＸｂｒｉｄｇｅカラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｅ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物をオレンジ色泡状物（１６０ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝４１１、ｔＲＥＴ＝２．６９分。
【０５１９】
同様にして以下のものを調製した
【表２１】
2012524755.tif 000189
【０５２０】
実施例１７７：Ｎ−（１−｛［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−４−ピリジンカルボキサミド
【化１５７】
2012524755.tif 000190
【０５２１】
３−メチル−Ｎ−（１−｛［４−（メチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピリジンカルボキサミド（調製については実施例１７５を参照）（５０ｍｇ、０．１２８ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、１．０ＭのＤＣＭ中三臭化ホウ素（０．２６ｍｌ、０．２６０ミリモル）をゆっくりと添加した。結果として得られた無色溶液を窒素下で２日間撹拌した。反応混合物は乾燥し、したがってさらなる量のジクロロメタン（１ｍｌ）および１．０ＭのＤＣＭ中三臭化ホウ素（０．２６ｍｌ、０．２６０ミリモル）を添加した。結果として得られた白色懸濁液を周囲温度、窒素下で一晩撹拌した。さらなる量の１．０ＭのＤＣＭ中三臭化ホウ素（０．２６ｍｌ、０．２６ミリモル）を添加し、さらに４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水と修飾剤として炭酸アンモニウムを使用してＸｂｒｉｄｇｅカラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｅ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１１ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ（システム８）ＭＨ＋＝３７６、ｔＲＥＴ＝２．１３分。
【０５２２】
同様にして以下のものを調製した
【表２２】
2012524755.tif 000191
【０５２３】
実施例１８０：２−クロロ−Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロベンズアミド
【化１５８】
2012524755.tif 000192
【０５２４】
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（１８ｍｇ、０．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）中溶液を添加した。５分後、ＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２７ミリモル）を混合物に添加した。混合物に、１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（調製については中間体５５を参照）（０．１ミリモル）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）中溶液を添加した。１０分間振とうした後、結果として得られた溶液を周囲温度で１６時間静置した。ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を除去した。試料を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）中に溶解させ、アセトニトリル−水とＴＦＡ修飾剤を用いてＣ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｄ）。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物を得た；ＬＣＭＳ（システム３）ＭＨ＋＝４７０／４７２、ｔＲＥＴ＝１．３２分
実施例１８１：Ｎ−（１−｛［２−クロロ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１５９】
2012524755.tif 000193
【０５２５】
Ｎ−［１−（｛５−［（２−アセチルヒドラジノ）カルボニル］−２−クロロフェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（調製については中間体５１を参照）（１３０ｍｇ、０．２９０ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に、４Ａモレキュラシーブ（５１３ｍｇ）（オーブン中で予備乾燥）を添加し、次いで（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド内塩（２１ｍｇ、０．０８８ミリモル、Ｆｌｕｋａ）を添加した。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で２５分間１５０℃まで加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、次いで疎水性フリットを通して濾過した。濾液をＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解させ、試料を、アセトニトリル−水とギ酸修飾剤を用いてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＭＤＡＰにより精製した（方法Ｂ）。溶媒を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１３ｍｇ）として得た；ＬＣＭＳ（システム３）ＭＨ＋＝４３０／４３２、ｔＲＥＴ＝２．５４分。
【０５２６】
実施例１８２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−メチル−６−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【化１６０】
2012524755.tif 000194
【０５２７】
窒素下で、２，６−ジフルオロ−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド（調製に関しては、中間体９を参照）（５０ｍｇ、０．２２４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１．７５ｍｌ）中撹拌溶液に、１．０ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２ｍｌ、０．２ミリモル）を滴加し、溶液を３０分間撹拌した。溶液に、２−（ブロモメチル）−１−メチル−３−（メチルオキシ）ベンゼン（調製については中間体５７を参照）（４８ｍｇ、０．２２４ミリモル）のＴＨＦ（１．７５ｍｌ）中溶液を添加した。溶液を１．５時間攪拌し、次いで一晩静置した。窒素流を用いて溶媒を飛ばし、水性重炭酸ナトリウムを残留物に添加した。水性相を次いでクロロホルムで抽出した。有機抽出物を真空中で除去して、ガム状物（８４ｍｇ）を得た。残留物を、ＭＤＡＰ上で精製した（方法Ｂ）。溶媒を除去し、残留物を〜４５℃にて高真空下で乾燥して、標記化合物を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（システム４）ＭＨ＋＝３５８、ｔＲＥＴ＝２．７７分。
【０５２８】
同様にして以下のものを調製した
【表２３】
2012524755.tif 000195
【０５２９】
実施例１８５：２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化１６１】
2012524755.tif 000196
【０５３０】
ＬＣＭＳ（システム１）ＭＨ＋＝３６０／３６２、ｔＲＥＴ＝２．７４分。
【０５３１】
実施例１８６：（実施例３６のプロドラッグ）
リン酸二水素４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル二ナトリウム塩
【化１６２】
2012524755.tif 000197
【０５３２】
４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルビス（フェニルメチル）ホスフェート（調製については中間体５８を参照）（１５．８５ｇ、２４．１ミリモル）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅミディ（設定：２５℃、１５バール、流速１０ｍｌ／分）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔを触媒として使用して水素化した。溶媒を真空中で蒸発させて、白色泡状物を得た。試料をメタノール／ＤＭＳＯ中にロードし、０〜５０％アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ）を７カラム体積にわたって使用して逆相（Ｃ１８）１９００ｇ上で精製した。適切なフラクションを合し、アセトニトリルを真空中で除去した。結果として得られた懸濁液を濾過して、リン酸二水素４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル（５．０２ｇ）を得た。酢酸エチル（６００ｍｌ）を用いて濾液を抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させて、さらなる量のリン酸二水素４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニルを白色固体（２．３９ｇ）として得た。
【０５３３】
リン酸二水素４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル（３．５８ｇ、７．５０ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．５０ｍｌ、１５．０ミリモル）を添加した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、メタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を真空中で蒸発させた（×２）。残留物を、メタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、次いで濃縮して、約５ｍｌにした。残留物に、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を添加した。固体を濾過により集め、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空中、４０℃で乾燥して、標記化合物を白色固体（３．６３ｇ）として得た；ＬＣＭＳ（システム３）ＭＨ＋＝４７８、ｔＲＥＴ＝０．６８分。
【０５３４】
実施例１８７（実施例２９のプロドラッグ）
リン酸二水素［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル二ナトリウム塩
【化１６３】
2012524755.tif 000198
【０５３５】
［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチルビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフェート（調製については中間体６１を参照）（３５ｇ、５６．３ミリモル）のメタノール（３００ｍｌ）中溶液に、酢酸ナトリウム／酢酸ｐＨ４緩衝液（３００ｍｌ、３００ミリモル）を添加し、反応混合物を７５℃で４時間加熱した。酢酸を用いてｐＨ４に調節した。反応混合物を７５℃で２４時間加熱した。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を３００ｍｌまで濃縮した。これに１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して約ｐＨ１０にした。結果として得られた固体を濾過により除去し、水で洗浄した。合した濾液および洗浄液（５００ｍｌ）を１９００ｇのＣ１８シリカカートリッジにかけた。これを３カラム体積の水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）中５％アセトニトリル（＋ＮＨ３）、続いて水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）中０〜４０％アセトニトリル（＋ＮＨ３）の勾配で溶出させた。必要なフラクションを合し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。試料を凍結乾燥して、白色固体（１６．９ｇ、バッチ１）を得た。凍結乾燥から得られるフラスコからの残留物を水中に再溶解させ、凍結乾燥して、白色固体（０．５ｇ）を得た。これをイソプロパノール（４０ｍｌ）中に懸濁させ、温めた。固体を濾過により除去し、濾液を真空中で蒸発させて、白色固体（０．４ｇ、バッチ２）を得た。１６．９ｇの一部（１５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中に懸濁させ、６０℃まで加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、白色固体（１１９ｍｇ、バッチ３）を得た。この段階で得られた物質の合した３バッチは１モル当量の重炭酸ナトリウムを含む。これをエタノール（２５０ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を温めながら濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、標記化合物を白色固体（１３．３８ｇ）として得た；ＬＣＭＳ：（システム８）ＭＨ＋＝５１０、ｔＲＥＴ＝１．７２分    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ，  Ｄ２Ｏ）δ＝７．６８  −７．５８（３Ｈ，  ｍ），  ７．４９  −７．４２（１Ｈ，  ｍ），  ７．１５（１Ｈ，  ｔｔ，  Ｊ＝７．０，  ８．５  Ｈｚ），  ６．６３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ），  ６．４５（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ），  ５．４２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ），  ５．３６（２Ｈ，  ｓ）（４．８０ｐｐｍでのＨ２Ｏを参照）。
【０５３６】
生物実験
化合物は、以下の手順または同様の手順によって試験することができる。
【０５３７】
このＩＣＲＡＣアッセイは、ＳＥＲＣＡ阻害剤タプシガルジンを使用して、カルシウム枯渇を引き起こし、ＩＣＲＡＣ電流を活性化する。細胞はカルシウムを含まない環境インキュベートし、したがって、カルシウムを添加して、次いで開放チャネルを経て細胞中に入るまで、イオン運動は起こらない。細胞内カルシウムレベルの変化は、カルシウム感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−４を含め、ＦＬＩＰＲ検出システムを使用することにより測定される。ＩＣＲＡＣの阻害剤は、カルシウムを添加することによりカルシウム流入を減少させ、したがって、蛍光シグナルは減少すると予想される。
【０５３８】
ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）Ｅ６−１は、機能的なＩＣＲＡＣ電流を発現させることがすでに示されている確立した不死化Ｔリンパ球細胞系である。ジャーカット細胞は懸濁液中で成長し、Ｔ１７５フラスコ中で３７℃／５％ＣＯ２に維持されたＤＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ中で培養し、１：１０〜１：２０のいずれかで分割して１週間に２回二次培養する。１コンフルエントＴ１７５により、ほぼ２ｘ１０６細胞／ｍｌの１００ｍｌを得る。
【０５３９】
ローディング緩衝液は；ＮａＣｌ（１４５ｍＭ）、ＫＣｌ（２．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１．２ｍＭ）を含み、水を足し、次いでＮａＯＨ（１Ｍ）を用いてｐＨ７．４に調節する。最後に、Ｆｌｕｏ−４ＡＭ＆ブリリアントブラックを添加して、それぞれ２μＭおよび２５０μＭの最終アッセイ濃度を得る。
【０５４０】
試験緩衝液はタプシガルジン（最終アッセイ濃度５μＭ）、および試験ＩＣＲＡＣ阻害剤（最終アッセイ濃度１５μＭ〜１４ｐＭ）を含む。ｐＩＣ５０＜４．８の場合、本発明の化合物を５０μＭまたは１５０μＭのいずれかの最大濃度でスクリーニングすることができる。
【０５４１】
３８４プレートに必要な播種密度は、１ウェルあたり２０，０００細胞である。細胞を３８４ウェルプレート上に播種し、ローディング緩衝液を添加した後、室温で２．５時間インキュベートする。続いて、試験緩衝液を細胞プレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートする。プレートを次にＦＬＩＰＲに移し、ＦＬＩＰＲはまずベースライン蛍光を測定し、続いて６ｍＭ（１．２ｍＭのＦＡＣ）カルシウム溶液のオンライン添加によって起こる蛍光の増加を測定する。
【０５４２】
ＩＣＲＡＣ阻害剤の非存在下での蛍光は、１００％最大シグナルを与え、ＩＣＲＡＣ阻害剤の濃度が増加すると、最大シグナルの阻害率（％）として表した蛍光シグナルが減少する。濃度−反応の関係から、最大シグナルの５０％阻害をもたらす濃度（ｐＩＣ５０）を次に決定することができる。
【０５４３】
前記アッセイにおいて、以下の実施例の化合物はｐＩＣ５０≧６．０を有することが判明した。
【０５４４】
７、１０、１５〜１８、１９、２１〜２４、２６〜２８、３５、５５、５９、６３、６８、７３、７５−７７、８０、９４、９７、９８および１０２
前記アッセイにおいて、以下の実施例の化合物は、ｐＩＣ５０≧５．３かつ＜６．０を有することが判明した。
【０５４５】
１〜６、８、９、１１、１２、２０、２５、２９〜３４、３６〜５４、５６〜５８、６０〜６２、６４〜６７；６９〜７２、７４、７８、７９、８１〜９３、９５、９６、９９〜１０１、１０３〜１１８、１２０〜１３６、１３９、１４４〜１５０、１７４および１７６。
【０５４６】
実施例１８６および１８７は、それぞれ４．９および＜４．８のｐＩＣ５０を有することが判明した（１５μＭの最終アッセイ濃度で）。
【０５４７】
他の実施例は全て、ｐＩＣ５０≧４．４を有することが判明した。ただし、ｐＩＣ５０≦４．３を有することが判明した実施例１３、１４、１１９および１６０は除く。
【０５４８】
本明細書中で言及する特許および特許出願を包含するが、これらに限定されないすべての刊行物は、それぞれの刊行物が具体的かつ個別に表示されているかのように参照することによって本明細書中に組み込まれ、あたかも完全に記載されているかのように参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成23年12月22日(2011.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ
【化１】
2012524755.tif 000209
（式中
Ｒａは式（ａ１）の基
【化２】
2012524755.tif 000210
（式中：
Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシであるか、またはＲ１ａはＬ１−Ｚ１基であり、Ｌ１は、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２もしくはＣＨ２Ｏであり、Ｚ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、もしくはアリールである）；
あるいはＲａは、式（ａ２）の基
【化３】
2012524755.tif 000211
（式中、
Ｒ２ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはＯＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲ３ａはＬ２−Ｚ２基であり、Ｌ２はＯ、ＣＨ２もしくはＯ（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１〜７の整数）であり；Ｚ２は、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである）；
あるいはＲａは、式（ａ３）の基
【化４】
2012524755.tif 000212
（式中、
Ｒ４ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ５ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、場合によってメトキシで置換されたＣ１−６アルコキシであるか、またはＲ５ａはＬ３−Ｚ３基であり、Ｌ３は単結合、Ｏ、ＣＨ２、ＯＣＨ２もしくはＣＨ２Ｏであり、Ｚ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである）；
あるいはＲａは、式（ａ４）の基
【化５】
2012524755.tif 000213
（式中、
Ｒ６ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ７ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＯＣＨＦ２、Ｃ１−６アルコキシであるか、またはＲ７ａはＬ４−Ｚ４基であり、Ｌ４はＯＣＨ２であり、Ｚ４はＣ３−７シクロアルキルである）
であり、
Ｒｂは、式（ｂ）の基
【化６】
2012524755.tif 000214
（式中、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシである）である）、
またはその塩
（ただし、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−｛１−［（２−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；および
２−ブロモ−Ｎ−［１−｛（２，５−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミドから選択される化合物ではない）。
【請求項２】
Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−フルオロベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−６−フルオロベンズアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３，５−ジフルオロ−４−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−［１−（｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［２−ブロモ−５−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（｛５−ブロモ−２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−［（２−ブロモ−６−クロロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［１−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［１−（｛２−クロロ−５−［（２−メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛１−［（４−ヨード−２−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（１−｛［４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−｛［４−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；および
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【請求項３】
薬学的に許容される塩の形態の、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドである化合物、または式（ＩＢ）を有するそのプロドラッグ。
【化７】
2012524755.tif 000215
【請求項４】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドである化合物。
【化８】
2012524755.tif 000216
【請求項５】
リン酸二水素［［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］（１−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］メチル二ナトリウム塩である化合物。
【化９】
2012524755.tif 000217
【請求項６】
以下の化合物
【化１０】
2012524755.tif 000218
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
リン酸二水素４−［（３−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル二ナトリウム塩である化合物。
【請求項８】
治療に用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療に用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
喘息または鼻炎の治療に用いられる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、および１以上の他の治療化合物を含む、組み合わせ。
【請求項１３】
ＩＣＲＡＣ阻害剤が使用される疾患または状態の治療用薬物の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2012524755.tif 000219
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