(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ）2012504640.tif 000043（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、ＸおよびＹは、本明細書に定義されたとおりである。）の化合物を含むカルシウムチャネル阻害剤に関する。本出願はまた、このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法に関する。
2012504640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012504640.tif 000036
の化合物またはこの薬学的に許容される塩
（式中、
【化２】
2012504640.tif 000037
は、単結合または二重結合であり；
ｎは、各出現時、独立して、１または２であり；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｒであり；
ｒは、各出現時、独立して、０、１、または２であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２は、独立して、非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ハロアルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲａ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｃ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｏ（アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されており；
Ｒａは、各出現時、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｏ（アルキル）であり；
Ｒｂは、各出現時、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはＧ１であり；
Ｒｃは、各出現時、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲｄおよびＲｃは、各出現時、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
ｍは、各出現時、独立して、１，２，３，４，５または６であり；
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｐ−であり；ここで、
ｐは、各出現時、独立して、１、２、３または４であり；
Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）または（ｘｉｉ）であり；
【化３】
2012504640.tif 000038
ｑは、各出現時、独立して、１、２または３であり；
ｗは、１、２、３または４であり；
ｘは、２、３、４または５であり；
ｙは、各出現時、独立して、１、２または３であり；
ｚは、各出現時、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ５は、各出現時、水素、アルキルまたはＧ１であり；
Ｒｉｉは、各出現時、独立して、オキソまたはアルキルであり；
Ｒｉｉｉは、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒｉｖは、水素、アリール、ＯＲａ、またはＬ２およびＹ間の二重結合の一部分であり；
Ｒｖｉは、水素またはアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、または結合であり；
Ａ１およびＡ３は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０の１つは、Ｃであり、ならびにその他は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｙは、結合、ＣＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ３Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ２Ｒ３、Ｎ−Ｏ−ＣＲ２Ｒ３、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒであり；
Ｒ２は、水素もしくはＧ１であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシルであり；または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｇ１は、各出現時、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここで、それぞれのＧ１は、独立して、非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ハロアルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲａ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｃ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）および−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ１は、水素、アルキルもしくはＧ１であり；ならびに
Ｒ４は水素である；または
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−である；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、結合、−（ＣＨ２）ｓ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−であり；ここで、
ｓは、各出現時、独立して、１もしくは２であり；または
Ｒ４およびＲ６は一緒になって、−ＣＨ２−であり；または
【化４】
2012504640.tif 000039
は一緒になって、Ｓ（Ｏ）ｒであり；
但し、
Ａｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたピラゾール以外であり；または
Ａｒ１がアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ１がアリールもしくはヘテロアリールであり、ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｐ−であり、ＹがＣＲ２Ｒ３であり、Ａｒ２がアリールであり、ならびにＲ４がＨである場合、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−もしくは−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−以外であり；または
Ａｒ１およびＲ１が両方とも非置換フェニルであり、ＸがＣＨ２であり、ｎが２であり、Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２が−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−であり、ＹがＣＲ２Ｒ３であり、Ａｒ２が非置換フェニルであり、ならびにＲ４が水素である場合、Ｒ２は非置換フェニル以外であり；または
Ａｒ１がフェニルであり、Ｒ１が水素もしくはメチルであり、ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり、
【化５】
2012504640.tif 000040
が一緒になってＳ（Ｏ）ｒであり、ｒが２である場合、Ａｒ２は４−メチルフェニル以外であり；または
Ｌ２をＹに接続させる結合が二重結合である場合、ＹはＣＲ２であり；または
ＸがＣＨ２以外である場合、ｎは２である
ことを条件とする。）。
【請求項２】
ｎが１であり；
ＸがＣＨ２であり；
Ａｒ１がフェニルであり；ならびに
Ｒ１が、水素またはＧ１（Ｇ１はフェニルである。）であり；
ここで、Ａｒ１およびＲ１のフェニル基は、独立して、非置換であるまたはハロゲン、ハロアルキルおよび−ＯＲａ（Ｒａはアルキルである。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が、非置換であるまたはアルキル、−ＣＮ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されたオキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり；
Ｌ１が、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２が、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
Ｒ５が水素であり；
ｑが、１または２であり；
Ｙが、結合またはＣＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２が、水素またはＧ１（Ｇ１はフェニルである。）であり；ならびに
Ｒ３が、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２が、キノリニルまたはフェニル（フェニルは、非置換であるまたは−ＯＲａおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｏ（アルキル）（ヘテロアリールはイソオキサゾリルである。）から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。）であり；
ｍが１であり；
Ｒａがアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅが、それぞれ水素であり；
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｐ−であり；
ｐが２であり；
Ｌ２が、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；
ｑが３であり；ならびに
Ｙが、ＯまたはＣ（Ｏ）である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が、非置換であるまたはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、および−ＯＲａ（Ｒａはアルキルである。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されているインドリル、フェニルまたはピリジルであり；
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−であり；
Ｌ２が、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）または（ｘｉｉ）であり；
Ｒ５が水素であり；
ｑが、１、２または３であり；
Ｙが、結合、ＣＲ２、ＣＨ２Ｒ２Ｒ３またはＣＲ２Ｒ３であり；ならびに
Ｒ２が、水素またはフェニル（フェニルは、非置換であるまたはアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。）であり；
Ｒ３が、水素、アルキルもしくはヒドロキシルであり；または
Ｒ３およびＲ５が一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−であり；ここで、
ｐが、各出現時、独立して、１、２もしくは３であり；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、結合もしくは−（ＣＨ２）ｓ−であり；ここで、
ｓが１である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２が、チアゾリル、フェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、ここで、フェニル、ピリジル、ピラジニルおよびチアゾリルは、非置換であるまたはアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２および−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）（Ｒａはアルキルであり、ならびにＲｂは、各出現時、独立して、水素またはアルキルである。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されており；
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｐ−であり；
ｐが、１、２または３であり；
Ｌ２が、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｘ）であり；
Ｒ５がアルキルであり；
ｑが、１または２であり；
Ｙが、結合、ＣＲ２Ｒ３またはＣＨ２ＣＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２が、水素またはフェニルであり；
Ｒ３が水素であり；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−であり；
ｓは１であり；または
Ｒ４およびＲ６が一緒になって、ＣＨ２である、
請求項２に記載の化合物。
Ａｒ２が、非置換であるまたはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２（Ｒｂは、各出現時、独立して、水素、アルキルまたはＧ１である。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されているフェニルであり；ならびに
【化６】
2012504640.tif 000041
が一緒になって、Ｓ（Ｏ）ｒである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２であり；
Ｘが、ＣＨ２、ＮＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり；
Ａｒ１がフェニルであり；ならびに
Ｒ１が、水素、アルキルまたはＧ１（Ｇ１はフェニルである。）であり；
ここで、Ａｒ１およびＲ１のフェニル基は、独立して、非置換であるまたはハロゲンおよび−ＯＲａ（Ｒａはアルキルである。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が、非置換であるまたはハロゲンおよび−ＯＲａ（Ｒａはアルキルである。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されているフェニルであり；
Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ２が、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｑが１であり；
ＹがＣＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２が水素であり；ならびに
Ｒ３が水素であり；または
Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２がフェニル（フェニルは、非置換であるまたはハロゲンおよび−ＯＲａ（Ｒａはアルキルである。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。）であり；
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｐ−であり；
ｐが、２または３であり；
Ｌ２が、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｑが、１または３であり；
Ｙが、ＯまたはＣＲ２Ｒ３であり；ならびに
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ水素である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が、フェニルまたはヘテロアリール（フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるまたはアルキル、−ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキルおよび−ＯＲａ（Ｒａはアルキルである。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。）であり；
Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ２が、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉｉ）であり；
Ｒ５が、水素、アルキルまたはＧ１であり；
ｑが、１、２または３であり；
Ｙが、結合、ＣＲ２Ｒ３、Ｏ、Ｎ−Ｏ−ＣＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ２Ｒ３またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が、水素またはフェニル（フェニルは、非置換であるまたは１、２もしくは３個のハロゲン置換基でさらに置換されている。）であり；
Ｒ３が、水素、アルキルまたはヒドロキシルであり；または
Ｒ３およびＲ５が一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２−であり；ここで、ｐが、１、２、３もしくは４であり；または
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、結合もしくは−（ＣＨ２）ｓ−であり；ここで、
ｓが１である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、インダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル（フェニルは、非置換であるまたはハロゲン、ハロアルキルもしくは−ＯＲａ（Ｒａは、水素、アルキルまたはハロアルキルである。）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。）であり；
Ｌ１が−（ＣＨ２）ｐ−であり；
ｐが、１、２または３であり；
Ｌ２が、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−、（ｉ）または（ｘ）であり；
Ｒ５がアルキルであり；
Ｙが、結合、ＣＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ２Ｒ３Ｏであり；
Ｒ２が水素であり；ならびに
Ｒ３が水素であり；または
Ｒ４およびＲ６が一緒になってＣＨ２である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ２が、非置換であるまたはアルキル、ハロゲンもしくはハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されているフェニルであり；ならびに
【化７】
2012504640.tif 000042
が一緒になって、Ｓ（Ｏ）ｒである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１およびＲ１が、フッ素で置換されていてもよいフェニルであり；
Ａｒ２が、ハロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり；
ＸがＣＨ２であり；
Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌ２が（ｉ）であり；
ＹがＣＲ２Ｒ３であり；
Ｒ２が、水素またはフェニルであり；ならびに
Ｒ３が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド；
Ｎ−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（３−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−オキソ−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
Ｎ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（２，２−ジフェニルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド；
４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−２−オン；
１−ベンズヒドリル−４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
Ｎ−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
１−［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−オキソ−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
Ｎ−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３ａＳ＊，４Ｓ＊，６ａＲ＊）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル｝アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３ａＳ＊，４Ｒ＊，６ａＲ＊）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル｝アセトアミド；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）アセトアミド；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−ベンズヒドリル−１−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］−４−（チエン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン；
１−ベンズヒドリル−４−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−｛２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（２，２−ジフェニルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−オキソ−２−（２−フェニルモルホリン−４−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−（２−｛４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−ベンズヒドリル−４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−３−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛２−［４−（ベンズヒドリルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−ベンズヒドリルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−３−フェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−メチル−３−フェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペラジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３−フェニルピペラジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−４−メチル−３−フェニルピペラジン−２−オン；
１−｛２−［［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛２−［［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［［２−ヒドロキシ−３−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］ビニル｝フェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−｛２−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド；
１−｛２−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛２−［［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛３−［［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−１−｛３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛２−［［２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［（３，５−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１−｛３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１−｛２−［［２−（４−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−２−オン；
１−［（３−｛［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）スルホニル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−シクロプロピル−３−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
１−｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）イミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
１−｛２−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−［２−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−フェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド；
３−フェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
ベンジル４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−（２−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
（３Ｓ）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン；
（３Ｒ）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
１−｛［３−（４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛（４ａＳ，７ａＳ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−［（３−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−｛４−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］ブチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−［（３−ピラジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛５−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イルカルバメート；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−［（３−ピラジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
４−（５−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド；
１−（２−オキソ−２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
４−｛１−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル］アゼチジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）−２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセトアミド；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−（２−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド；
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［２−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（｛３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
（−）−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；および
１−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−イソプロピル−３−フェニルピペラジン−２−オン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはこの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１６】
対象に治療的に適切な量の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩を投与する段階を含み、疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、異痛、線維筋痛、坐骨神経痛、背痛、および片頭痛を含む頭痛、またはこれらの組合せである、疼痛の治療を必要としている対象における疼痛を治療する方法。
【請求項１７】
治療的に適切な量の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩を投与する段階を含み、中枢神経系の障害には、卒中、てんかん、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、統合失調症、片頭痛および精神障害；アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、頭部損傷に起因する神経障害、および脳血管障害に起因する痴呆を含む神経変性障害；過活動膀胱、前立腺炎、前立腺痛、間質性膀胱炎および良性前立腺肥大を含む下部尿路の障害；気管支ぜんそく、不安定狭心症および過敏性結腸炎症を含む心因性ストレスに起因する障害；高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全および心不整脈を含む心血管障害；エタノール嗜癖禁断症状を含む薬物嗜癖禁断症状；掻痒およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚障害；炎症性腸疾患；癌；糖尿病；ならびに不妊症および性機能不全、またはこれらの組合せが含まれる、中枢神経系の障害の治療を必要としている対象における中枢神経系の障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウムチャネル遮断薬である化合物、このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
電位依存性カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）は、膜イオン伝導性、神経伝達物質放出、および細胞興奮性の調節において不可欠な役割を果たす。ＶＧＣＣは、チャネル発現および機能特性を調節する孔形成α１サブユニットならびに補助α２δおよびβサブユニットから構成される（Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｓ．Ｃ．、「Ａ  ｓｈｏｒｔ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、１４７（追補１）、Ｓ５６−Ｓ６２頁）。これらのチャネルは、低電位活性化（ＬＶＡ；Ｔ−タイプまたはＣａｖ３．ｘ）および高電位活性化（ＨＶＡ；Ｌ−タイプまたはＣａｖ１．ｘならびにＮ−、Ｐ／Ｑ−およびＲ−タイプまたはＣａｖ２．ｘ）チャネルに分類することができる。Ｎ−、Ｐ／ＱおよびＲチャネルは通常、より正の膜電位（約−３０ｍＶ）で活性化され、「シナプス前」神経伝達に関与する（ＭｃＧｉｖｅｒｎ  Ｊ．Ｇ．、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００６年、１１、２４５−２５３頁）。Ｔ−タイプチャネルは、比較的負の膜電位（約−６０ｍＶ）で活性化され、主として「シナプス前」興奮性に関与する（Ｓｈｉｎ，Ｈ．−Ｓ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｅ．−Ｊ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｊ．；Ｎａ，Ｈ．Ｓ．、「Ｔ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年、８、３３−４１頁）。
【０００３】
Ｎ−タイプチャネルαδサブユニットは、多重α１−サブユニット遺伝子によってコードされる薬理学的に定義されるＬ−およびＴ−タイプ電流と対照的に、単一遺伝子（α１ＢまたはＣａｖ２．２）によってコードされる。Ｎ−タイプチャネルの多様性は、種々の発現パターンおよびＧＰＣＲ−調節生物物理学的特性を有する変異体を生じるαサブユニット遺伝子の広範なオルターナティブスプライシングが原因で生じる（Ｇｒａｙ，Ａ．Ｃ．；Ｒａｉｎｇｏ，Ｊ．；Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅ，Ｄ．、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ、２００７年、４２（４−５）、４０９−４１７頁）。Ｃａｖ２．２に対する一次配列は、種にわたって高度に保存されている（ラットおよびヒトは、アミノ酸レベルで９１％の同一性を共有する。）。
【０００４】
Ｎ−タイプチャネルは、中枢神経系（ＣＮＳ）（大脳皮質、海馬、線条体、視床、脳幹核および脊髄）および末梢神経系（ＰＮＳ）（成人交感神経系および後根神経節）で広く発現される（Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｓｏｎｏｄａ，Ｊ．；Ｋａｇａｙａ，Ｔ．；Ｏｋｉ，Ｔ．；Ｎａｇａｓｕ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ；Ｔｎａｋａ，Ｉ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ａｉｚａｗａ，Ｓ．；Ｋｏｃｈ，Ｓ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ａ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  α１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、９８（９）、５３２３−５３２８頁）。疼痛経路において、Ｎ−タイプチャネルは、下行性疼痛調節の重要部位である吻側延髄腹側で発現され（Ｕｒｂａｎ，Ｍ．Ｏ．；Ｒｅｎ，Ｋ．；Ｓａｂｌａｄ，Ｓ．；Ｐａｒｋ，Ｋ．Ｔ．、「Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｐ／Ｑ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｃｏｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ」、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００５年、１６（６）、５６３−５６６頁）、Ｃ／Ａδ傷害受容器と脊髄後角第Ｉ層ニューロンの間に生じるシナプス神経伝達の主な一因である（Ｂａｏ，Ｊ；Ｌｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｐｅｒｌ，Ｅ．Ｒ、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｇｏｖｅｒｎｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｅｖｏｋｅｄ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａｅ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９８年、１８（２１）、８７４０−５０頁。Ｈｅｉｎｋｅ，Ｂ．；Ｂａｌｚｅｒ，Ｅ．；Ｓａｎｄｋｕｈｌｅｒ，Ｊ．、「Ｐｒｅ−ａｎｄ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｏ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａ  Ｉ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００４年、１９（１）、１０３−１１１頁）。対照的に、Ｐ／Ｑタイプチャネルは、脊髄のほとんど後角第ＩＩ−ＩＶ層のみで発現され、サブスタンスＰおよびＮ−タイプチャネルとの共局在性をあまり示さない（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ，Ｒ．Ｅ．；Ｈｏｓｋｉｎｓ，Ｌ．；Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ，ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ，ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９８年、１８（１６）、６３１９−６３３０頁）。
【０００５】
神経損傷後に、神経因性疼痛におけるＮタイプチャネルの役割を支持する脊髄の後角の表層における増加に加えて、Ｃａｖ２．２（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ，Ｒ．Ｅ．；Ｈｏｓｋｉｎｓ，Ｌ．；Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ，ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ，ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９８年、１８（１６）、６３１９−６３３０頁。Ｃｉｚｋｏｖａ，Ｄ．；Ｍａｒｓａｌａ，Ｊ．；Ｌｕｋａｃｏｖａ，Ｎ．；Ｍａｒｓａｌａ，Ｍ．；Ｊｅｒｇｏｖａ，Ｓ．；Ｏｒｅｎｄａｃｏｖａ，Ｊ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．、「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ」、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００２年、１４７、４５６−４６３頁。Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｋ．；Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｔ．；Ｍａｋｉｔａ，Ｋ．；Ｔａｎａｂｅ，Ｔ．、「Ｐｌａｓｔｉｃ  ｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ」、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００３年、９９（６）、１３６４−１３７０頁）およびα２δ１サブユニット（Ｌｕｏ，Ｚ．Ｄ．；Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｈｉｇｕｅｒａ，Ｅ．Ｓ．；Ｓｏｒｋｉｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｓｔａｕｄｅｒｍａｎ，Ｋ．Ａ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、「Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  α２δ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ−ｉｎｊｕｒｅｄ  ｒａｔｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、２１（６）、１８６８−１８７５頁。Ｎｅｗｔｏｎ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｓ．；Ｃａｓｅ，Ｐ．Ｃ．；Ｓａｎｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．；Ｌａｗｓｏｎ，Ｓ．Ｎ．、「Ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  α２δ−１  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ」、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００１年、９５（１−２）、１−８頁）の発現増加がある。最近、侵害受容体−特異的Ｃａｖ２．２スプライス変異体が、後根神経節で同定された（Ｂｅｌｌ，Ｔ．Ｊ．；Ｔｈａｌｅｒ，Ｃ．；Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ，Ａ．Ｊ．；Ｈｅｌｔｏｎ，Ｔ．Ｄ．；Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅ，Ｄ．、「Ｃｅｌｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ」、Ｎｅｕｒｏｎ、２００４年、４１（１）、１２７−１３８頁）。これらのチャネルは、野性型Ｃａｖ２．２チャネルと比較して、明確な電気生理学的特性および電流密度を有する（Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ，Ａ．Ｊ．；Ｒａｉｎｇｏ，Ｊ．；Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅ，Ｄ．、「Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  Ｃａｖ２．２  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｇａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００６年、５７６（パート１）、１１９−１３４頁）。野性型ＮタイプチャネルのＧタンパク質共役型受容体阻害は通常、Ｇβγによって仲介され、電位依存性であるが、侵害受容体特異的スプライス変異体は、電位依存様式でのＧＰＣＲ活性化（例えば、オピオイド）によって阻害される（Ｒａｉｎｇｏ，Ｊ．；Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ，Ａ．Ｊ．；Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅ，Ｄ．、「Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００７年、１０（３）、２８５−２９２頁）。この機構は、アヘン剤およびガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対するＣａｖ２．２の感受性を実質的に増加させ、これは、Ｃａｖ２．２チャネルのためのｍＲＮＡの細胞特異的オルターナティブスプライシングが、神経伝達物質へのＮタイプチャネルの感受性を調節する分子スイッチおよび侵害受容体を調節する薬剤として機能することを示唆する。総合的に、これらのデータは、疼痛状態におけるＣａｖ２．２チャネルの役割をさらに支持する。
【０００６】
侵害受容シグナル伝達における様々なＨＶＡ  Ｃａ２＋チャネルの相対的な寄与は、ノックアウトマウス研究を用いて評価されてきた。Ｃａｖ２．２ノックアウトマウスは、健常で、繁殖性であり、顕在的な神経学的欠陥を示さない（Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｓｏｎｏｄａ，Ｊ．；Ｋａｇａｙａ，Ｔ．；Ｏｋｉ，Ｔ．；Ｎａｇａｓｕ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ．；Ｔａｎａｋａ，Ｉ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ａｉｚａｗａ，Ｓ．；Ｋｏｃｈ，Ｓ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ａ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  １Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、９８（９）、５３２３−５３２８頁。Ｋｉｍ，Ｃ．；Ｊｕｎ，Ｋ．；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｓ．；ＭｃＥｎｅｒｙ，Ｍ．Ｗ．；Ｃｈｉｎ，Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｈ．Ｌ．；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｋｉｍ，Ｄ．Ｋ．；Ｊｕｎｇ，Ｓ．Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｊ．；Ｓｈｉｎ，Ｈ．Ｓ．、「Ａｌｔｅｒｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、１８（２）、２３５−２４５頁。Ｈａｔａｋｅｙａｍａ，Ｓ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ；Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｉ．；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓｈｏｊｉ，Ｓ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００１年、１２（１１）、２４２３−２４２７頁。Ｌｉｕ，Ｌ．；Ｚｗｉｎｇｍａｎ，Ｔ．Ａ．；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｃ．Ｆ．、「Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｅｎｅｒｇ．Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．、２００３年、３５（６）、６７１−６８５頁）。これらの所見により、Ｃａｖチャネルの他のタイプが、これらのマウスにおける大部分のシナプスでＣａｖ２．２チャネルの欠損を補償することができることが示唆されている（Ｐｉｅｔｒｏｂｏｎ，Ｄ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｎｅｌｓ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、２００５年、１５（３）、２５７−２６５頁）。Ｃａｖ２．２欠損マウスは、炎症性および神経因性疼痛の進行に���して抵抗性であり（Ｋｉｍ，Ｃ．；Ｊｕｎ，Ｋ．；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｓ．；ＭｃＥｎｅｒｙ，Ｍ．Ｗ．；Ｃｈｉｎ，Ｈ．Ｌ．；Ｋｉｍ，Ｈ．Ｌ．；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｋｉｍ，Ｄ．Ｋ．；Ｊｕｎｇ，Ｓ．Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｊ．；Ｓｈｉｎ，Ｈ．Ｓ．、「Ａｌｔｅｒｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、１８（２）、２３５−２４５頁。Ｈａｔａｋｅｙａｍａ，Ｓ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｉ．；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓｈｏｊｉ，Ｓ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００１年、１２（１１）、２４２３−２４２７頁。Ｓａｅｇｕｓａ，Ｈ．；Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｔ．；Ｚｏｎｇ，Ｓ．；Ｋａｚｕｎｏ，Ａ．；Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．；Ｎｏｎａｋａ，Ｔ．；Ｈａｎ，Ｗ．；Ｔｏｒｉｙａｍａ，Ｈ．；Ｔａｎａｂｅ，Ｔ．、「Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ」、ＥＭＢＯ  Ｊ．、２００１年、２０（１０）、２３４９−２３５６頁）、交感神経系機能を低下させ（Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｓｏｎｏｄａ，Ｊ．；Ｋａｇａｙａ，Ｔ．；Ｏｋｉ，Ｔ．；Ｎａｇａｓｕ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ．；Ｔａｎａｋａ，Ｉ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ａｉｚａｗａ，Ｓ．；Ｋｏｃｈ，Ｓ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ａ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  １Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、９８（９）、５３２３−５３２８頁）、ならびにエタノールおよび麻酔薬の両方への応答を変化させた（Ｎｅｗｔｏｎ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｓ．；Ｃａｓｅ，Ｐ．Ｃ．；Ｓａｎｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．；Ｌａｗｓｏｎ，Ｓ．Ｎ．、「Ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｎｌ  ａｌｐｈａ２ｄｅｌｔａ−１  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ���Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００１年、９５（１−２）、１−８頁。Ｔａｋｅｉ，Ｒ．；Ｓａｅｇｕｓａ，Ｈ．；Ｚｏｎｇ，Ｓ．；Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ，Ｔ．；Ｍａｋｉｔａ，Ｋ．；Ｔａｎａｂｅ，Ｔ．、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｈａｌｏｔｈａｎｅ  ｂｕｔ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｐｒｏｐｏｆｏｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、３５０（１）、４１−４５頁）。さらなる挙動研究により、Ｃａｖ２．２ノックアウトマウスは、あまり不安でなく、多動であり、野性型ｌｉｔｔｅｒｍａｔｅと比較してビジランス増強を示すことが指摘されている（Ｂｅｕｃｋｍａｎｎ，Ｃ．Ｔ．；Ｓｉｎｔｏｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．、「Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｉｇｉｌａｎｃｅ  ｓｔａｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３年、２３（１７）、６７９３−６７９７頁）。
【０００７】
Ｎ−およびＰ／Ｑ−タイプチャネルは、神経シナプス接合部に局在し、神経伝達物質放出にかなり寄与する（Ｏｌｉｖｅｒａ，Ｂ．Ｍ．；Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ，Ｇ．Ｐ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｊ．；Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｅ．、「Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｒｅｌｅａｓｅ：ｔｈｅ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｍｅｇａ  ａｇａｔｏｘｉｎｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９４年、６３、８２３−８６７頁。Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ，Ｇ．Ｐ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｊ．、「Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９９５年、３５、７０７−７３４頁）。Ｎ−タイプチャネルは、グルタミン酸塩、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ＧＡＢＡおよびカルシトニン遺伝子関連タンパク質（ＣＧＲＰ）の放出において主要な役割を果たす。Ｐ／Ｑ−タイプチャネルは、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、５ＨＴ、ＧＡＢＡおよびおそらくはグリシンの放出に関与し得る（Ｐｉｅｔｒｏｂｏｎ，Ｄ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００５、１５（３）、２５７−２６５頁）。
【０００８】
Ｌ、Ｐ／ＱおよびＮ−タイプチャネルは、チャネル特異的アンタゴニスト、すなわち、それぞれ、ジヒドロピリジン、ω−アガトキシンＩＶＡおよびω−コノトキシンＭＶＩＩＡ／ジコノチドによって遮断される。アガトキシンＩＶａは、興奮性神経伝達（Ｌｕｅｂｋｅ，Ｊ．Ｉ．；Ｄｕｎｌａｐ，Ｋ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｔ．Ｊ．、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｔｙｐｅｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ」、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９３年、１１（５）、８９５−９０２頁）ならびに抑制性神経伝達（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．；Ｍｏｍｉｙａｍａ，Ａ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、３６６（６４５１）、１５６−１５８頁）を遮断することが示されている。選択的Ｎタイプチャネル遮断薬（例えば、ＧＶＩＡ、ＭＶＩＩＡ（ジコノチド）およびＣＶＩＤなどのコノトキシン由来ペプチド）は、神経因性疼痛、ホルマリン誘発疼痛、および術後疼痛の動物モデルにおいて疼痛応答をかなり減衰させる（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９４年、２６９（３）、１１１７−１１２３頁。Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ：ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｎ−ａｎｄ  Ｐ−ｔｙｐｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９４年、１４（８）、４８８２−４８９０頁。Ｂｏｗｅｒｓｏｘ，Ｓ．Ｓ．；Ｇａｄｂｏｉｓ，Ｔ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｔ．；Ｐｅｔｔｕｓ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｘ．；Ｌｕｔｈｅｒ，Ｒ．Ｒ．、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｖｏｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ＳＮＸ−１１１、ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ，ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７９（３）、１２４３−１２４９頁．Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｘ．；Ｐｅｔｔｕｓ，Ｍ．；Ｇａｏ，Ｄ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｃ．；Ｂｏｗｅｒｓｏｘ，Ｓ．Ｓ．、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｖｉｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ａｎｄ  ｈｅａｔ  ｈｙｐｅｒａ��ｇｅｓｉａ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｐａｉｎ」、Ｐａｉｎ、２０００年、８４（２−３）、１５１−１５８頁。Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ａ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｃ．Ｅ．；Ａｎｇｕｓ，Ｊ．Ａ．、「Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ＣＶＩＤ，ＧＶＩＡ，ＭＶＩＩＡ，ａｎｄ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、４５１（３）、２７９−２８６頁）。これらのペプチド遮断薬は、チャネルの孔領域に結合し、電位または周波数依存活性を示さず、不可逆的チャネル遮断を示す（Ｆｅｎｇ，Ｚ．Ｐ．；Ｄｏｅｒｉｎｇ，Ｃ．Ｊ．；Ｗｉｎｋｆｅｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｂｅｅｄｌｅ，Ａ．Ｍ．；Ｓｐａｆｆｏｒｄ，Ｊ．Ｄ．；Ｚａｍｐｏｎｉ，Ｇ．Ｗ．、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｓｉｅｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｖｏｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ＧＶＩＡ  ａｎｄ  ＭＶＩＩＡ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、２７８（２２）、２０１７１−２０１７８頁）。ジコノチドは、脊髄後角神経細胞における（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｅ．Ａ．；Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｈ．、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌｌｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｎ−  ａｎｄ  Ｐ−ｔｙｐｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｎｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  ｄｏｒｓａｌ  ｈｏｒｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ」、Ｐａｉｎ、２００１年、９２（１−２）、２３５−２４６頁。Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｔ．；Ｃａｂｏｔ，Ｐ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｓ，Ｆ．Ｂ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ａ．Ｄ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．、「Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＭ３３６，ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｌｉｃｅｓ」、Ｐａｉｎ、２００２年、９６（１−２）、１１９−１２７頁。Ｈｅｉｋｅ，Ｂ．；Ｂａｌｚｅｒ，Ｅ．；Ｓａｎｄｋｕｈｌｅｒ，Ｊ．、「Ｐｒｅ−ａｎｄ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｏ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａ  Ｉ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００４年、１９（１）、１０３−１１１頁）および後根神経節（ＤＲＧ）神経細胞における（Ｅｖａｎｓ，Ａ．Ｒ．；Ｎｉｃｏｌ，Ｇ．Ｄ．；Ｖａｓｋｏ，Ｍ．Ｒ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｖｏｋｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｙ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎ���ｅｌｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９６年、７１２（２）、２６５−２７３頁。Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｔ．；Ｃａｂｏｔ，Ｐ．Ｊ．；Ｒｏｓｓ，Ｆ．Ｂ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ａ．Ｄ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．、「Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＭ３３６，ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｌｉｃｅｓ」、Ｐａｉｎ、２００２年、９６（１−２）、１１９−１２７頁）神経伝達物質放出を強力に遮断する。それは、ラット脊髄スライスからのサブスタンスＰの脱分極依存的な放出も強力および完全に遮断する。対照的に、選択的Ｐ／Ｑタイプ遮断薬ω−アガトキシＩＶＡの髄腔内送達は、神経因性疼痛の、脊髄神経結紮モデルにおける機械的異痛に対して（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９４年、２６９（３）、１１１７−１１２３頁）または慢性絞扼損傷モデルにおける温熱性痛覚過敏に対して（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓａｋａｓｈｉｔａ，Ｙ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｎ−  ａｎｄ  Ｐ−ｔｙｐｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｕｐｏｎ  ｔｗｏ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９８年、７９４（２）、３２９−３３２頁）まったく効果がなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｓ．Ｃ．、「Ａ  ｓｈｏｒｔ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、１４７（追補１）、Ｓ５６−Ｓ６２頁
【非特許文献２】ＭｃＧｉｖｅｒｎ  Ｊ．Ｇ．、「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｉｎ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ」、２００６年、１１、２４５−２５３頁
【非特許文献３】Ｓｈｉｎ，Ｈ．−Ｓ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｅ．−Ｊ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｊ．；Ｎａ，Ｈ．Ｓ．、「Ｔ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年、８、３３−４１頁
【非特許文献４】Ｇｒａｙ，Ａ．Ｃ．；Ｒａｉｎｇｏ，Ｊ．；Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅ，Ｄ．、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ」、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ、２００７年、４２（４−５）、４０９−４１７頁
【非特許文献５】Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｓｏｎｏｄａ，Ｊ．；Ｋａｇａｙａ，Ｔ．；Ｏｋｉ，Ｔ．；Ｎａｇａｓｕ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ；Ｔｎａｋａ，Ｉ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ａｉｚａｗａ，Ｓ．；Ｋｏｃｈ，Ｓ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ａ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  α１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、９８（９）、５３２３−５３２８頁
【非特許文献６】Ｕｒｂａｎ，Ｍ．Ｏ．；Ｒｅｎ，Ｋ．；Ｓａｂｌａｄ，Ｓ．；Ｐａｒｋ，Ｋ．Ｔ．、「Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｐ／Ｑ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｃｏｔｒｉｂｕｔｅ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ」、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００５年、１６（６）、５６３−５６６頁
【非特許文献７】Ｂａｏ，Ｊ；Ｌｉ，Ｊ．Ｊ．；Ｐｅｒｌ，Ｅ．Ｒ、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｇｏｖｅｒｎｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｅｖｏｋｅｄ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａｅ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９８年、１８（２１）、８７４０−５０頁
【非特許文献８】Ｈｅｉｎｋｅ，Ｂ．；Ｂａｌｚｅｒ，Ｅ．；Ｓａｎｄｋｕｈｌｅｒ，Ｊ．、「Ｐｒｅ−ａｎｄ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｏ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａ  Ｉ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００４年、１９（１）、１０３−１１１頁
【非特許文献９】Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ，Ｒ．Ｅ．；Ｈｏｓｋｉｎｓ，Ｌ．；Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎｓ，ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ，ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９８年、１８（１６）、６３１９−６３３０頁
【非特許文献１０】Ｃｉｚｋｏｖａ，Ｄ．；Ｍａｒｓａｌａ，Ｊ．；Ｌｕｋａｃｏｖａ，Ｎ．；Ｍａｒｓａｌａ，Ｍ．；Ｊｅｒｇｏｖａ，Ｓ．；Ｏｒｅｎｄａｃｏｖａ，Ｊ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．、「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｖｅ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ」、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００２年、１４７、４５６−４６３頁
【非特許文献１１】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｋ．；Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｔ．；Ｍａｋｉｔａ，Ｋ．；Ｔａｎａｂｅ，Ｔ．、「Ｐｌａｓｔｉｃ  ｃｈａｎｇｅ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ」、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００３年、９９（６）、１３６４−１３７０頁
【非特許文献１２】Ｌｕｏ，Ｚ．Ｄ．；Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｈｉｇｕｅｒａ，Ｅ．Ｓ．；Ｓｏｒｋｉｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｓｔａｕｄｅｒｍａｎ，Ｋ．Ａ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、「Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  α２δ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ−ｉｎｊｕｒｅｄ  ｒａｔｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、２１（６）、１８６８−１８７５頁
【非特許文献１３】Ｎｅｗｔｏｎ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｓ．；Ｃａｓｅ，Ｐ．Ｃ．；Ｓａｎｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．；Ｌａｗｓｏｎ，Ｓ．Ｎ．、「Ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  α２δ−１  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ」、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００１年、９５（１−２）、１−８頁
【非特許文献１４】Ｂｅｌｌ，Ｔ．Ｊ．；Ｔｈａｌｅｒ，Ｃ．；Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ，Ａ．Ｊ．；Ｈｅｌｔｏｎ，Ｔ．Ｄ．；Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅ，Ｄ．、「Ｃｅｌｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ」、Ｎｅｕｒｏｎ、２００４年、４１（１）、１２７−１３８頁
【非特許文献１５】Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ，Ａ．Ｊ．；Ｒａｉｎｇｏ，Ｊ．；Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅ，Ｄ．、「Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  Ｃａｖ２．２  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｇａｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００６年、５７６（パート１）、１１９−１３４頁
【非特許文献１６】Ｒａｉｎｇｏ，Ｊ．；Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｉ，Ａ．Ｊ．；Ｌｉｐｓｃｏｍｂｅ，Ｄ．、「Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００７年、１０（３）、２８５−２９２頁
【非特許文献１７】Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｓｏｎｏｄａ，Ｊ．；Ｋａｇａｙａ，Ｔ．；Ｏｋｉ，Ｔ．；Ｎａｇａｓｕ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ．；Ｔａｎａｋａ，Ｉ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ａｉｚａｗａ，Ｓ．；Ｋｏｃｈ，Ｓ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ａ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  １Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、９８（９）、５３２３−５３２８頁
【非特許文献１８】Ｋｉｍ，Ｃ．；Ｊｕｎ，Ｋ．；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｓ．；ＭｃＥｎｅｒｙ，Ｍ．Ｗ．；Ｃｈｉｎ，Ｈ．；Ｋｉｍ，Ｈ．Ｌ．；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｋｉｍ，Ｄ．Ｋ．；Ｊｕｎｇ，Ｓ．Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｊ．；Ｓｈｉｎ，Ｈ．Ｓ．、「Ａｌｔｅｒｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、１８（２）、２３５−２４５頁
【非特許文献１９】Ｈａｔａｋｅｙａｍａ，Ｓ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ；Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｉ．；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓｈｏｊｉ，Ｓ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００１年、１２（１１）、２４２３−２４２７頁
【非特許文献２０】Ｌｉｕ，Ｌ．；Ｚｗｉｎｇｍａｎ，Ｔ．Ａ．；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｃ．Ｆ．、「Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｅｎｅｒｇ．Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．、２００３年、３５（６）、６７１−６８５頁
【非特許文献２１】Ｐｉｅｔｒｏｂｏｎ，Ｄ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｎｅｌｓ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、２００５年、１５（３）、２５７−２６５頁
【非特許文献２２】Ｋｉｍ，Ｃ．；Ｊｕｎ，Ｋ．；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｓ．；ＭｃＥｎｅｒｙ，Ｍ．Ｗ．；Ｃｈｉｎ，Ｈ．Ｌ．；Ｋｉｍ，Ｈ．Ｌ．；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｋｉｍ，Ｄ．Ｋ．；Ｊｕｎｇ，Ｓ．Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｊ．；Ｓｈｉｎ，Ｈ．Ｓ．、「Ａｌｔｅｒｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄａｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、１８（２）、２３５−２４５頁
【非特許文献２３】Ｈａｔａｋｅｙａｍａ，Ｓ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｔａｎａｋａ，Ｉ．；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓｈｏｊｉ，Ｓ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２００１年、１２（１１）、２４２３−２４２７頁
【非特許文献２４】Ｓａｅｇｕｓａ，Ｈ．；Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｔ．；Ｚｏｎｇ，Ｓ．；Ｋａｚｕｎｏ，Ａ．；Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．；Ｎｏｎａｋａ，Ｔ．；Ｈａｎ，Ｗ．；Ｔｏｒｉｙａｍａ，Ｈ．；Ｔａｎａｂｅ，Ｔ．、「Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ」、ＥＭＢＯ  Ｊ．、２００１年、２０（１０）、２３４９−２３５６頁
【非特許文献２５】Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｎａｇａ，Ｔ．；Ｗａｋａｍｏｒｉ，Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｅ．；Ｓｏｎｏｄａ，Ｊ．；Ｋａｇａｙａ，Ｔ．；Ｏｋｉ，Ｔ．；Ｎａｇａｓｕ，Ｔ．；Ｎｉｓｈｉｚａｗａ，Ｙ．；Ｔａｎａｋａ，Ｉ．；Ｉｍｏｔｏ，Ｋ；Ａｉｚａｗａ，Ｓ．；Ｋｏｃｈ，Ｓ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ａ．；Ｎｉｉｄｏｍｅ，Ｔ．；Ｓａｗａｄａ，Ｋ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  １Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）  ｏｆ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００１年、９８（９）、５３２３−５３２８頁
【非特許文献２６】Ｎｅｗｔｏｎ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｓ．；Ｃａｓｅ，Ｐ．Ｃ．；Ｓａｎｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．；Ｌａｗｓｏｎ，Ｓ．Ｎ．、「Ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｎｌ  ａｌｐｈａ２ｄｅｌｔａ−１  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００１年、９５（１−２）、１−８頁
【非特許文献２７】Ｔａｋｅｉ，Ｒ．；Ｓａｅｇｕｓａ，Ｈ．；Ｚｏｎｇ，Ｓ．；Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ，Ｔ．；Ｍａｋｉｔａ，Ｋ．；Ｔａｎａｂｅ，Ｔ．、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｈａｌｏｔｈａｎｅ  ｂｕｔ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｐｒｏｐｏｆｏｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌ」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、３５０（１）、４１−４５頁
【非特許文献２８】Ｂｅｕｃｋｍａｎｎ，Ｃ．Ｔ．；Ｓｉｎｔｏｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．；Ｉｎｏ，Ｍ．；Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．、「Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ１Ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ（Ｃａｖ２．２）ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｉｇｉｌａｎｃｅ  ｓｔａｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００３年、２３（１７）、６７９３−６７９７頁
【非特許文献２９】Ｏｌｉｖｅｒａ，Ｂ．Ｍ．；Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ，Ｇ．Ｐ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｊ．；Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｅ．、「Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  ｒｅｌｅａｓｅ：ｔｈｅ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｏｍｅｇａ  ａｇａｔｏｘｉｎｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９４年、６３、８２３−８６７頁
【非特許文献３０】Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ，Ｇ．Ｐ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｊ．、「Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９９５年、３５、７０７−７３４頁
【非特許文献３１】Ｐｉｅｔｒｏｂｏｎ，Ｄ．、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００５、１５（３）、２５７−２６５頁
【非特許文献３２】Ｌｕｅｂｋｅ，Ｊ．Ｉ．；Ｄｕｎｌａｐ，Ｋ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｔ．Ｊ．、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｔｙｐｅｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ」、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９３年、１１（５）、８９５−９０２頁
【非特許文献３３】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．；Ｍｏｍｉｙａｍａ，Ａ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３年、３６６（６４５１）、１５６−１５８頁
【非特許文献３４】Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９４年、２６９（３）、１１１７−１１２３頁
【非特許文献３５】Ｍａｌｍｂｅｒｇ，Ａ．Ｂ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ：ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｎ−ａｎｄ  Ｐ−ｔｙｐｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｆｏｒｍａｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９４年、１４（８）、４８８２−４８９０頁
【非特許文献３６】Ｂｏｗｅｒｓｏｘ，Ｓ．Ｓ．；Ｇａｄｂｏｉｓ，Ｔ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｔ．；Ｐｅｔｔｕｓ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｘ．；Ｌｕｔｈｅｒ，Ｒ．Ｒ．、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｖｏｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ＳＮＸ−１１１、ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｓｐｉｎａｌ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ，ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７９（３）、１２４３−１２４９頁
【非特許文献３７】Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｘ．；Ｐｅｔｔｕｓ，Ｍ．；Ｇａｏ，Ｄ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｃ．；Ｂｏｗｅｒｓｏｘ，Ｓ．Ｓ．、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｖｉｅ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ａｎｄ  ｈｅａｔ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｐａｉｎ」、Ｐａｉｎ、２０００年、８４（２−３）、１５１−１５８頁
【非特許文献３８】Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ａ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｃ．Ｅ．；Ａｎｇｕｓ，Ｊ．Ａ．、「Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ＣＶＩＤ，ＧＶＩＡ，ＭＶＩＩＡ，ａｎｄ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００２年、４５１（３）、２７９−２８６頁
【非特許文献３９】Ｆｅｎｇ，Ｚ．Ｐ．；Ｄｏｅｒｉｎｇ，Ｃ．Ｊ．；Ｗｉｎｋｆｅｉｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｂｅｅｄｌｅ，Ａ．Ｍ．；Ｓｐａｆｆｏｒｄ，Ｊ．Ｄ．；Ｚａｍｐｏｎｉ，Ｇ．Ｗ．、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｓｉｅｎｔｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｖｏｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｂｙ  ｏｍｅｇａ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎｓ  ＧＶＩＡ  ａｎｄ  ＭＶＩＩＡ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、２７８（２２）、２０１７１−２０１７８頁
【非特許文献４０】Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｅ．Ａ．；Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，Ａ．Ｈ．、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌｌｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｎ−  ａｎｄ  Ｐ−ｔｙｐｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｎｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  ｄｏｒｓａｌ  ｈｏｒｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ」、Ｐａｉｎ、２００１年、９２（１−２）、２３５−２４６頁
【非特許文献４１】Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｔ．；Ｃａｂｏｔ，Ｐ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｓ，Ｆ．Ｂ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ａ．Ｄ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．、「Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＭ３３６，ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｌｉｃｅｓ」、Ｐａｉｎ、２００２年、９６（１−２）、１１９−１２７頁
【非特許文献４２】Ｈｅｉｋｅ，Ｂ．；Ｂａｌｚｅｒ，Ｅ．；Ｓａｎｄｋｕｈｌｅｒ，Ｊ．、「Ｐｒｅ−ａｎｄ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａ２＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｔｏ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｌａｍｉｎａ  Ｉ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００４年、１９（１）、１０３−１１１頁
【非特許文献４３】Ｅｖａｎｓ，Ａ．Ｒ．；Ｎｉｃｏｌ，Ｇ．Ｄ．；Ｖａｓｋｏ，Ｍ．Ｒ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｖｏｋｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｙ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９６年、７１２（２）、２６５−２７３頁
【非特許文献４４】Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｔ．；Ｃａｂｏｔ，Ｐ．Ｊ．；Ｒｏｓｓ，Ｆ．Ｂ．；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ａ．Ｄ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．、「Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ，ＡＭ３３６，ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｌｉｃｅｓ」、Ｐａｉｎ、２００２年、９６（１−２）、１１９−１２７頁
【非特許文献４５】Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９４年、２６９（３）、１１１７−１１２３頁
【非特許文献４６】Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｓａｋａｓｈｉｔａ，Ｙ．、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｎ−  ａｎｄ  Ｐ−ｔｙｐｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｕｐｏｎ  ｔｗｏ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９８年、７９４（２）、３２９−３３２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
疼痛は、疾患の最も一般的な症状、および患者が医師に提示する最もよくある病訴である。疼痛病因論のスペクトルにわたる不適切な疼痛管理が、依然として主な公衆衛生問題である。いずれは、カルシウムチャネル遮断を含む疼痛の治療に対する新たな作用機構を有する新規な治療学の進展が、最も困っている患者にたいする効力と安全とを均衡させるべく進行中の努力に対してかなりの影響を有する。本発明の化合物は、他の状態の中でも疼痛の治療において有用性を有する新規なカルシウムチャネル遮断薬である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2012504640.tif 000003
の化合物またはこの薬学的に許容される塩
（式中、
【００１３】
【化２】
2012504640.tif 000004
は、単結合または二重結合であり；
ｎは、各出現時、独立して、１または２であり；
Ｘは、ＣＨ２、ＮＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｒであり；
ｒは、各出現時、独立して、０、１、または２であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、それぞれのＡｒ１およびＡｒ２は、独立して、非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ハロアルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲａ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｃ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃおよび−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｏ（アルキル）からなる群から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されており；
Ｒａは、各出現時、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｏ（アルキル）であり；
Ｒｂは、各出現時、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはＧ１であり；
Ｒｃは、各出現時、独立して、アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲｄおよびＲｃは、各出現時、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
ｍは、各出現時、独立して、１，２，３，４，５または６であり；
Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｐ−であり；ここで、
ｐは、各出現時、独立して、１、２、３または４であり；
Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）または（ｘｉｉ）であり；
【００１４】
【化３】
2012504640.tif 000005
ｑは、各出現時、独立して、１、２または３であり；
ｗは、１、２、３または４であり；
ｘは、２、３、４または５であり；
ｙは、各出現時、独立して、１、２または３であり；
ｚは、各出現時、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ５は、各出現時、水素、アルキルまたはＧ１であり；
Ｒｉｉは、各出現時、独立して、オキソまたはアルキルであり；
Ｒｉｉｉは、水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒｉｖは、水素、アリール、ＯＲａ、またはＬ２およびＹ間の二重結合の一部分であり；
Ｒｖｉは、水素またはアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、または結合であり；
Ａ１およびＡ３は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９およびＡ１０の１つは、Ｃであり、その他は、それぞれ独立してＣＨまたはＮであり；
Ｙは、結合、ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２Ｒ３、ＣＲ２、ＣＲ２Ｒ３Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ２Ｒ３、Ｎ−Ｏ−ＣＲ２Ｒ３、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒであり；
Ｒ２は、水素もしくはＧ１であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキルもしくはヒドロキシルであり；または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｇ１は、各出現時、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここで、それぞれのＧ１は、独立して、非置換であるまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ハロアルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−ＯＲａ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｒｃ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）２、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）および−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ１は、水素、アルキルもしくはＧ１であり；
Ｒ４は水素である；または
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−である；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、結合、−（ＣＨ２）ｓ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−であり；ここで、
ｓは、各出現時、独立して、１もしくは２であり；または
Ｒ４およびＲ６は一緒になって、−ＣＨ２−であり；または
【００１５】
【化４】
2012504640.tif 000006
は一緒になって、Ｓ（Ｏ）ｒであり；
但し、
Ａｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されたピラゾール以外であり；または
Ａｒ１がアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｒ１がアリールもしくはヘテロアリールであり、ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり、Ｌ１が−（ＣＨ２）ｐ−であり、ＹがＣＲ２Ｒ３であり、Ａｒ２がアリールであり、Ｒ４がＨである場合、Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−もしくは−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−以外であり；または
Ａｒ１およびＲ１が両方とも非置換フェニルであり、ＸがＣＨ２であり、ｎが２であり、Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２が−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−であり、ＹがＣＲ２Ｒ３であり、Ａｒ２が非置換フェニルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は非置換フェニル以外であり；または
Ａｒ１がフェニルであり、Ｒ１が水素もしくはメチルであり、ＸがＣＨ２であり、ｎが１であり、
【００１６】
【化５】
2012504640.tif 000007
が一緒になってＳ（Ｏ）ｒであり、ｒが２である場合、Ａｒ２は４−メチルフェニル以外であり；または
Ｌ２をＹに接続させる結合が二重結合である場合、ＹはＣＲ２であり；または
ＸがＣＨ２以外である場合、ｎは２である
ことを条件とする。）。
【００１７】
本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物（複数可）またはこの薬学的に許容される塩を、１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。このような組成物は通常、カルシウムチャネル関連状態および障害を治療または予防するための治療計画の一部として、本発明の方法に従って投与され得る。より特に、本方法は、疼痛の治療を必要としている対象における疼痛を治療する方法に関連した状態の治療に有用である。本方法は、治療的に適切な量の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩を対象に投与する段階を含む。疼痛関連状態には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、異痛、線維筋痛、坐骨神経痛、背痛、および片頭痛を含む頭痛、またはこれらの組合せが含まれる。
【００１８】
本発明の別の態様では、中枢神経系の障害の治療を必要としている対象における中枢神経系の障害を治療する方法が提供される。該方法は、治療的に適切な量の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。中枢神経系の障害には、卒中、てんかん、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、統合失調症、片頭痛および精神障害；アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、頭部損傷に起因する神経障害、および脳血管障害に起因する痴呆を含む神経変性障害；過活動膀胱、前立腺炎、前立腺痛、間質性膀胱炎および良性前立腺肥大を含む下部尿路の障害；気管支ぜんそく、不安定狭心症および過敏性結腸炎症を含む心因性ストレスに起因する障害；高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全および心不整脈を含む心血管障害；エタノール嗜癖禁断症状を含む薬物嗜癖禁断症状；掻痒およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚障害；炎症性腸疾患；癌；糖尿病；ならびに不妊症および性機能不全、またはこれらの組合せが含まれる。
【００１９】
本化合物、本化合物を含む組成物、ならびに本化合物を投与することによって状態および障害を治療または予防する方法が、本明細書でさらに記載される。
【００２０】
本発明のこれらのおよび他の目的は、以下の段落で記載される。これらの目的は、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（発明の詳細な記述）
式（Ｉ）の化合物が本発明で開示される
【００２２】
【化６】
2012504640.tif 000008
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、ＸおよびＹは、本発明の要旨で上に定義されたとおりである。）。このような化合物を含む組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法も開示される。
【００２３】
様々な実施形態において、本発明は、任意の置換基においてまたは本発明の化合物もしくは本明細書における任意の他の式において、２回以上出現する少なくとも１つの可変要素を与える。それぞれの出現における可変要素の定義は、別の出現におけるその定義と無関係である。さらに、置換基の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離され得る化合物である。
【００２４】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、特に逆の記載がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する：
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、および２個の水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルケニルの代表的な例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルケニレン」という用語は、２から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素から誘導され、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。アルキレンの代表的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、もしくは単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリール基の代表的な例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式アリールは、その二環式系内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、非置換であるまたは置換されていることができる。
【００３０】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子およびゼロ個の二重結合を含む単環式環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキル、または単環式環の２個の隣接していない炭素原子が、１、２、３もしくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系である。二環式環系の代表的な例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれるが、これらに限定されない。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキル、または環系の２個の隣接していない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により連結されている二環式シクロアルキルによって例示される。三環式環系の代表的な例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）、およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が含まれるが、これらに限定されない。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、非置換であるまたは置換されていることができ、その環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
【００３１】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、単環式または二環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７または８個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する。４員環系は１つの二重結合を有し、５員または６員環系は１つまたは２つの二重結合を有し、７員または８員環系は、１、２または３つの二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表的な例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式シクロアルケニル環系は、１つまたは２つのアルキレン架橋を含むことができ、それぞれは、１、２または３個の炭素原子からなり、それぞれは、その環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する。二環式シクロアルケニル基の代表的な例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンが含まれるが、これらに限定されない。単環式および二環式シクロアルケニルは、その環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができ、および非置換であるまたは置換されていることができる。
【００３２】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたとおりのアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で用いられる「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、または三環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員、７員または８員環である。３員または４員環は、ゼロまたは１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、ゼロまたは１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。６員環は、ゼロ、１または２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。７員および８員環は、ゼロ、１つ、２つ、または３つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。単環式ヘテロ環の代表的な例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した単環式ヘテロ環、もしくは単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロ環、もしくは単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロ環、もしくは単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロ環、または（環の２個の隣接していない原子が、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている。）架橋単環式へテロ環系である。二環式ヘテロ環の代表的な例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。三環式ヘテロ環は、フェニル基に縮合した二環式ヘテロ環、もしくは単環式シクロアルキルに縮合した二環式ヘテロ環、もしくは単環式シクロアルケニルに縮合した二環式ヘテロ環、もしくは単環式ヘテロ環に縮合した二環式ヘテロ環、または（二環式環の２個の隣接していない原子が、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている。）二環式ヘテロ環で例示される。三環式ヘテロ環の例には、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が含まれるが、これらに限定されない。単環式、二環式および三環式ヘテロ環は、環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続され、および非置換であるまたは置換されていることができる。
【００３５】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員環である。５員環は２つの二重結合を含む。５員環は、ＯもしくはＳ；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および任意に１個の酸素もしくは硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含み得る。６員環は、３つの二重結合、および１、２、３または４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表的な例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、もしくは単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、もしくは単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、もしくは単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロ環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表的な例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが含まれるが、これらに限定されない。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されているまたは非置換であることができ、および環系内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。
【００３６】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００３９】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上に記載されたとおりの式（Ｉ）を有する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物における可変基の特定の値は、以下のとおりである。このような値は、必要に応じて、以上または以下に定義される任意の他の値、定義、特許請求の範囲または実施形態とともに用いることができる。
【００４１】
より特には、式（Ｉ）の化合物は、Ｘが、ＣＨ２、ＮＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり；ｎが１または２である化合物を含むが、これに限定されない。
【００４２】
別の実施形態において、Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたは水素であり、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、各出現時、０、１、２または３個のハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲａ（Ｒａはアルキルである。）で独立して置換されている。
【００４３】
別の実施形態において、Ａｒ２は、０、１、２、３または４個のアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−ＯＲａ（Ｒａは水素、アルキル、ハロアルキルまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール−（ＣＲｄＲｅ）ｍ−Ｏ（アルキル）である。）で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは５員のヘテロアリールであり、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロアルキルまたはＧ１であり；ＲｄおよびＲｅは、それぞれ水素であり；ｍは１または２である。
【００４４】
別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−（ｐは１である。）であり；Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑであり；Ｙは、結合またはＣＲ２Ｒ３であり；ここで、Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり；ｑは、１もしくは２であり；Ｒ２は、水素もしくはフェニルであり；Ｒ３は、水素、アルキルもしくはシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する。
【００４５】
さらに別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり；Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−または−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；ｐは２であり；ｑは３であり；Ｙは、ＯまたはＣ（Ｏ）である。
【００４６】
さらに別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−であり；Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）または（ｘｉｉ）であり；ｐは、１、２または３であり；ｑは、１、２または３であり；Ｙは、結合、ＣＲ２、ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ２Ｒ３であり；Ｒ２は、水素またはフェニル（フェニルは非置換である、またはアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。）であり；Ｒ３は、水素、アルキルまたはヒドロキシルである。
【００４７】
別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）であり；Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−であり；ｐは、１、２または３であり；ｑは、１、２または３であり；Ｙは、結合、ＣＲ２、ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ２Ｒ３であり；Ｒ２は、水素またはフェニル（フェニルは、非置換である、またはアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。）であり；Ｒ３およびＲ５は一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−である。
【００４８】
さらに別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−であり；Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−であり；ｐは、１、２または３であり；ｑは、１、２または３であり；Ｙは、結合、ＣＲ２、ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ２Ｒ３であり；Ｒ２は、水素またはフェニル（フェニルは非置換である、またはアルキル、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。）であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、結合または−（ＣＨ２）ｓ−であり；ｓは１である。
【００４９】
一実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり；−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−；ｐは、１，２または３であり；ｑは、１または２であり；Ｙは、結合またはＣＲ２Ｒ３であり；Ｒ４およびＲ５は一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−であり、ｓは１である。
【００５０】
別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり；−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−；ｐは、１、２または３であり；Ｙは、結合またはＣＲ２Ｒ３であり；Ｒ４およびＲ６は一緒になって、ＣＨ２であり；Ｒ５は、水素またはアルキルである。
【００５１】
別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、１、２または３である。）であり；Ｌ２は、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｘ）であり；Ｙは、結合、ＣＲ２Ｒ３またはＣＨ２ＣＲ２Ｒ３（Ｒ２は、水素またはフェニルであり、Ｒ３は水素である。）である。
【００５２】
さらに別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−であり；Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−であり；ｐは、２または３であり；ｑは、１または３であり；Ｒ５は、水素またはアルキルであり；Ｙは、ＯまたはＣＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素である。）である。
【００５３】
一実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−であり；Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−もしくは−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−であり；ｐは、１，２、３もしくは４であり；ｑは、１、２もしくは３であり；Ｙは、結合、ＣＲ２Ｒ３、ＯもしくはＳ（Ｏ）２であり；Ｒ２は、水素もしくはフェニル（フェニルは、非置換であるまたは１、２もしくは３個のハロゲン置換基でさらに置換されている。）であり；Ｒ３は、水素、アルキルもしくはヒドロキシルであり；またはＲ３およびＲ５は一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５４】
一実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−（ｐは１である。）であり；Ｌ２は、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−もしくは−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−であり；ｐは、１、２、３もしくは４であり；ｑは、１、２もしくは３であり；Ｒ５は、水素、アルキル、もしくはＧ１であり；Ｙは、結合、ＣＲ２Ｒ３、ＯもしくはＳ（Ｏ）２であり；Ｒ２は、水素もしくはフェニル（フェニルは、非置換であるまたは１、２もしくは３個のハロゲン置換基でさらに置換されている。）であり；Ｒ３は、水素、アルキルもしくはヒドロキシルであり；またはＲ４およびＲ５は一緒になって、結合もしくは（−（ＣＨ２）ｓ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−（ｓは１である。））である。
【００５５】
一実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−（ｐは１である。）であり；Ｌ２は、（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）または（ｖｉｉｉ）であり；Ｙは、結合、ＣＲ２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ２Ｒ３；Ｎ−Ｏ−ＣＲ２Ｒ３、ＯまたはＳ（Ｏ）２であり；Ｒ２は、水素またはフェニル（フェニルは、非置換であるまたは１、２もしくは３個のハロゲン置換基でさらに置換されている。）であり；Ｒ３は、水素、アルキルまたはヒドロキシルである。
【００５６】
別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、１、２または３である。）であり；Ｌ２は−Ｎ（Ｒ５）−ＣＨ（Ｒ６）−であり；Ｙは、結合またはＣＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素である。）であり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ４およびＲ６は一緒になって、ＣＨ２である。別の実施形態において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは、１、２または３である。）であり；Ｌ２は（ｘ）であり；Ｙは、結合、ＣＲ２Ｒ３、ＣＨ２ＣＲ２Ｒ３またはＣＲ２Ｒ３Ｏ（Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素である。）である。一実施形態において、
【００５７】
【化７】
2012504640.tif 000009
は一緒になって、Ｓ（Ｏ）ｒ（ｒは、１または２である。）である。
【００５８】
別の実施形態において、
【００５９】
【化８】
2012504640.tif 000010
は一緒になって、Ｓ（Ｏ）２である。
【００６０】
本発明の一部として企図される化合物の具体的な実施形態には、以下：
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アセトアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド；
Ｎ−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−ベンズヒドリル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（３−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−オキソ−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
Ｎ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（２，２−ジフェニルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド；
４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−２−オン；
１−ベンズヒドリル−４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
Ｎ−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
１−［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−オキソ−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
Ｎ−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３ａＳ＊，４Ｓ＊，６ａＲ＊）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル｝アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３ａＳ＊，４Ｒ＊，６ａＲ＊）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル｝アセトアミド；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）アセトアミド；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−ベンズヒドリル−１−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−２−オン；
３，３−ジメチル−１−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］−４−（チエン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン；
１−ベンズヒドリル−４−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−｛２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（２，２−ジフェニルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−オキソ−２−（２−フェニルモルホリン−４−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−（２−｛４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−ベンズヒドリル−４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−２−オン；
１−［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−３−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛２−［４−（ベンズヒドリルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−ベンズヒドリルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−３−フェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−メチル−３−フェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペラジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３−フェニルピペラジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−４−メチル−３−フェニルピペラジン−２−オン；
１−｛２−［［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛２−［［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［［２−ヒドロキシ−３−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］ビニル｝フェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−｛２−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド；
１−｛２−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛２−［［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛３−［［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−１−｛３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛２−［［２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［（３，５−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１−｛３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１−｛２−［［２−（４−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−｛３−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−２−オン；
１−［（３−｛［（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）スルホニル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−シクロプロピル−３−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
１−｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−［２−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）イミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
１−｛２−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−［２−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン；
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−フェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド；
３−フェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
ベンジル４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−（２−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド；
（３Ｓ）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン；
（３Ｒ）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド；
１−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
１−｛［３−（４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛（４ａＳ，７ａＳ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
３，３−ジフェニル−１−［（３−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−｛４−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］ブチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
３，３−ジフェニル−１−［（３−ピラジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛５−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イルカルバメート；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−［（３−ピラジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン；
４−（５−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル；
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド；
１−（２−オキソ−２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
４−｛１−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル］アゼチジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）−２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセトアミド；
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド；
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
１−（２−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド；
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド；
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［２−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（｛３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
１−（｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
（＋）−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
（−）−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン；
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；または
１−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−イソプロピル−３−フェニルピペラジン−２−オン
が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
本出願の化合物は、非対称またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に依存する「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で用いられる「Ｒ」または「Ｓ」という用語は、「ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５：１３−３０頁に定義されたとおりの立体配置である。
【００６２】
時として、エナンチオマー対の相対立体化学が知られているが、その絶対配置は知られていない。この状況では、「Ｒ＊」および「Ｓ＊」という相対立体化学の記述子が用いられる。本明細書で用いられる「Ｒ＊」および「Ｓ＊」という用語は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｐｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年、１１９−１２０頁および１２０６頁に定義されている。特定のエナンチオマー対において、この相対記述子は、このエナンチオマーの対が未知の絶対立体化学のものであることを示すために逆にされる。
【００６３】
本出願は、様々な立体異性体およびその混合物を企図し、これらは、本出願の範囲内に具体的に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアスレオマー、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本出願の化合物の個々の立体異性体は、非対称もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、または当業者に周知である、ラセミ混合物の調製、その後の分割によって調製され得る。これらの分割の方法は、（１）エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、および必要に応じて補助剤からの純粋な生成物の単体分離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学的エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。
【００６４】
幾何異性体は、本化合物に存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロ環基の周囲の置換基の配置から得られる様々な幾何異性体およびこれらの混合物を企図する。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合の周囲の置換基は、ＺもしくはＥ配置からなると指定される、またはシクロアルキルもしくはヘテロ環の周囲の置換基は、シスもしくはトランス配置からなると指定される。
【００６５】
本発明内で、本明細書で開示される化合物は、互変異性の現象を示し得ると理解されるべきである。
【００６６】
したがって、本明細書内の式の図面は、可能な互変異性型または立体異性型の１つのみを表し得る。本発明は、任意の互変異性型または立体異性型、およびこれらの混合物を包含し、化合物の命名または式の図面内で用いられるいずれか１つの互変異性型または立体異性型のみに限定されるべきではないことが理解されるべきである。
【００６７】
本発明の化合物は、自然に最も豊富に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する１個以上の原子を含む同位体型で存在し得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが含まれるが、これらに限定されない。これらのおよび／または他の原子の他の異性体を含む化合物も本発明の範囲内である。トリチウム（３Ｈ）および１４Ｃの放射性同位体を含む化合物は、放射性標識化合物の調製および検出性におけるそれらの容易性のために一般に好ましい。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な方法で調製され得る。このような同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を、容易に入手できる同位体標識試薬に置き換えることによって以下の実施例およびスキームで開示される手順を行うことによって都合よく調製され得る。
【００６８】
ｃ．生物学的データ
以下に続く生物学的データの記述に用いた略語は、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸；ＦＢＳはウシ胎仔血清；ＦＬＩＰＲは蛍光画像プレート読取装置；ＨＢＳＳはハンクス平衡塩溶液；ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ｉ．ｐ．は腹腔内；ＭＥＭは最小必須培地；ＭＥＭ  ＮＥＡＡは最小必須培地非必須アミノ酸；ｐ．ｏ．は、経口の［ｐｅｒ  ｏｒｅｍ（ｂｙ  ｍｏｕｔｈ）］である。
【００６９】
（ｉ）インビトロ法−−ＦＬＩＰＲを用いるカルシウムチャネル活性の評価：
ヒトＣａｖ２．２を内生的に発現するＩＭＲ３２細胞を、非洗浄カルシウム指示染料（Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  ｄｙｅ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）およびＦＬＩＰＲ技術を用いてＣａ２＋インフラックスについてアッセイした（Ｌｕｂｉｎ，Ｍ．Ｌ．；Ｒｅｉｔｚ，Ｔ．Ｌ．；Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．；Ｆｌｏｒｅｓ，Ｃ．Ｍ．；Ｑｉｎ，Ｎ．；Ｘｉｎ，Ｈ．、「Ａ  ｎｏｎａｄｈｅｒｅｎｔ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ＨＴＳ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｎ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｕｓｉｎｇ  ｃａｌｃｉｕｍ  ３  ｄｙｅ」、Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２００６年、４（６）、６８９−６９４頁）。１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、１％（ｖ／ｖ）抗生物質／抗有糸分裂物質、１％（ｖ／ｖ）ピルビン酸ナトリウムおよび１％（ｖ／ｖ）ＭＥＭ  ＮＥＡＡを含むＭＥＭ培地中で、ＩＭＲ３２細胞を維持した。０．０５％（ｖ／ｖ）トリプシン／ＥＤＴＡ中の解離に続いて、細胞を１−１．２×１０５個細胞／ウェルの密度で黒色１×９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｅｌｌｂｉｎｄ）中に播種し、上記維持培地において３７℃で４８時間温置した。アッセイを行う直前に、培地を除去し、細胞を、室温でｐＨ７．４のＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ（１３７ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＬのＫＣｌ、０．２５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．４４ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＳＯ４、４．２ｍＭのＮａＨＣＯ３）中で調製した１×Ｃａｌｃｉｕｍ  ４  ｄｙｅで１．５時間負荷させた。染料負荷およびその後６０分間の、内生Ｌ−タイプチャネルを遮断する１．３ｍＭのＣａＣｌ２および２μＭのニフェジピンの存在下で化合物（１０μＭから０．１ｎＭの完全対数希釈液）による前保温後に、外部Ｃａ２＋濃度は５ｍＭのＣａＣｌ２に増加し、同時に細胞は８０ｍＭのＫＣｌで脱分極して、チャネル活性をアッセイした。ＩＣ５０値を決定するために、それぞれの濃度の化合物の阻害バーセントを、阻害剤不存在下の活性に対して決定し、データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）による非線形回帰シグモイド用量応答曲線分析を用いて適合させた。
【００７０】
【表１】
2012504640.tif 000011
2012504640.tif 000012
2012504640.tif 000013
2012504640.tif 000014
【００７１】
（ｉｉ）インビボデータ−−カプサイシン誘発二次機械的痛覚過敏モデル：
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを短時間拘束し、カプサイシンを１０μＬのビヒクル中１０μｇで右後足の中央部に足裏内注射によって投与した。二次機械的痛覚過敏（ＳＭＨ）をカプサイシン曝露１８０分後に、注射部位から離れた踵で測定した。化合物およびギャバペンチン（正の対照）を、試験６０分前（カプサイシン２時間後）にｐ．ｏ．、または試験３０分前（カプサイシン２．５時間後）にｉ．ｐ．投与した。ＳＭＨは、較正したｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄａｌｅ、ＩＬ）を用いて測定した。試験室で１時間馴化後に、ワイヤメッシュの上部に置かれている個別のプレキシグラス製チャンバーにラットを移し、後足の足裏表面の刺激に接近させた。ラットは、試験の開始前に１５分間新しいチャンバーに順応させた。足引っ込め閾値は、刺激強度（力：ｇ）を増加および減少させることによって決定し、Ｄｉｘｏｎ’ｓアップダウン法を用いて計算した（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．；Ｂａｃｈ，Ｆ．Ｗ．；Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年、５３（１）、５５−６３頁）。フィラメント（最大力１５．０ｇ）は、８秒間または機械的刺激からの引っ込め応答があるまで適所に保持した。
【００７２】
【表２】
2012504640.tif 000015
【００７３】
ｄ．化合物を使用する方法
本発明の一実施形態では、それを必要としている対象における疼痛を治療する方法が提供される。本方法は、ヒトなどの哺乳動物を含む対象に、治療的に適切な量の式（Ｉ）の化合物、またはこの薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。疼痛関連状態には、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、異痛、繊維筋痛、坐骨神経痛、背痛、および頭痛（片頭痛を含む）、またはこれらの組合せが含まれる。好ましくは、本方法は、哺乳動物に治療有効量の本明細書で記載されるとおりのいずれかの化合物、またはこの薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。ある種の実施形態において、本方法は、哺乳動物に治療有効量の本明細書で記載されるとおりのいずれかの化合物、またはこの薬学的に許容される塩を、以下の１種以上と組み合わせて投与する段階を含む：非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド鎮痛薬、バルビツール酸塩、ベンゾジアザピン、抗ヒスタミン薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬、一過性受容器電位イオンチャネル拮抗薬、α−アドレナリン作動薬、三環系抗うつ薬、抗けいれん薬、タキキニン拮抗薬、ムスカリン性拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害薬、神経安定薬、バニロイド受容体拮抗薬、バニロイド受容体作動薬、β−アドレナリン作動薬、局所麻酔薬、コルチコステロイド、５−ＨＴ受容体作動薬、５−ＨＴ受容体拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、コリン作動性鎮痛剤、ガバペンチンまたはプレガバリンなどのα２δリガンド、カンナビノイド受容体リガンド、代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４拮抗薬、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、５−ＨＴ３拮抗薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬およびホスホジエステラーゼＶ阻害剤。
【００７４】
本発明のさらに別の実施形態は、このような治療を必要としている哺乳動物における卒中、てんかん、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安症、統合失調症、片頭痛および精神病を含む中枢神経系障害；アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、頭部損傷に起因する神経障害および脳血管障害に起因する痴呆を含む神経変性障害；過活動膀胱、前立腺炎、前立腺痛、間質性膀胱炎および良性前立腺肥大を含む下部尿路障害；気管支ぜんそく、不安定狭心症および過敏性結腸炎症を含む心因性ストレスに起因する障害；高血圧、アテローム性動脈硬化症、心不全および心不整脈を含む心血管障害；エタノール嗜癖禁断症状を含む薬物嗜癖禁断症状；掻痒およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚障害、炎症性腸疾患；癌；糖尿病；ならびに不妊症および性機能不全を治療する方法を提供するための方法に関する。この方法は、哺乳動物（ヒトを含む）に治療有効量の本発明の化合物またはこの薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。
【００７５】
カルシウムチャネル遮断薬は、他の種類の血圧降下薬と比べて卒中のリスクのわずかにより大きい低下を伴った（Ａｎｇｅｌｉ，Ｆ．；Ｖｅｒｄｅｃｃｈｉａ，Ｐ．；Ｒｅｂｏｌｄｉ，Ｇ．Ｐ．；Ｇａｔｔｏｂｉｇｉｏ，Ｒ．；Ｂｅｎｔｉｖｏｇｌｉｏ，Ｍ．；Ｓｔａｅｓｓｅｎ，Ｊ．Ａ．；Ｐｏｒｃｅｌｌａｔｉ，Ｃ．、「Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｓｔｒｏｋｅ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２００４年、１７（９）、８１７−８２２頁）。この増強効果は、収縮期血圧の差に相関せず、作用の機構は依然として不明である。しかし、カルシウムチャネル遮断薬は、中枢神経カルシウムインフラックスの遮断およびその後の２つの齧歯動物モデルにおける虚血性障害を伴った（Ｂａｒｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．；Ｌｙｓｋｏ，Ｐ．Ｇ．；Ｐｒｉｃｅ，Ｗ．Ｊ．；Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ，Ｇ．；Ａｌ−Ｂａｒａｃａｎｊｉ，Ｋ．Ａ．；Ｂｅｎｈａｍ，Ｃ．Ｄ．；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｈａｒｒｉｅｓ，Ｍ．Ｈ．；Ｂａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｊ．；Ｈｕｎｅｒ，Ａ．Ｊ．、「ＳＢ２０１８２３−Ａ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｆｏｃａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｅ」、Ｓｔｒｏｋｅ、１９９５年、２６、１６８３−１６９０頁）。別の全虚血のモデルにおいて、カルシウムチャネル遮断薬は神経保護を与えるが、永久的ではなかった（Ｃｏｌｂｏｕｒｎｅ，Ｆ．；Ｌｉ，Ｈ．；Ｂｕｃｈａｎ，Ａ．Ｍ．、「Ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ  ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ＣＡＩ：Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ＮＢＱＸ  ａｎｄ  ＳＮＸ−１１１  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｓｔｒｏｋｅ、１９９９年、３０（３）、６６２−６６８頁）。さらに、頚動脈アテローム性動脈硬化症の進行低下が、カルシウムチャネル遮断薬の使用で観察された（Ｚａｎｃｈｅｔｔｉ，Ａ．；Ｂｏｎｄ，Ｇ．；Ｈｅｎｎｉｎｇ，Ｍ．；Ｎｅｉｓｓ，Ａ．；Ｍａｎｃｉａ，Ｇ．；Ｄａｌ  Ｐａｌｕ’Ｃ．；Ｈａｎｓｓｏｎ，Ｌ．；Ｍａｇｎａｎｉ，Ｂ．；Ｒａｈｎ，Ｋ．Ｈ．；Ｒｅｉｄ，Ｊ．Ｌ．；Ｒｏｄｉｃｉｏ，Ｊ．；Ｓａｆａｒ，Ｍ．；Ｅｃｋｅｓ，Ｌ．；Ｒｉｚｚｉｎｉ，Ｐ．、「Ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ  ｓｌｏｗｓ  ｄｏｗｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｎｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＥＬＳＡ），ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍ  ｔｒｉａｌ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００２年、１０６、ｒ４７−ｒ５２頁）。
【００７６】
細胞内カルシウム濃度の増加は、発作活動と相関していた（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，Ｕ．；Ｌｕｘ，Ｈ．Ｄ．；Ｇｕｔｎｉｃｋ，Ｍ．Ｊ．、「Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｒｅｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔ」、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９７年、２７、２３７−２４３頁）。いくつかの研究は、カルシウムチャネル遮断薬が抗けいれん作用をもたらすことを示した（Ｖｅｚｚａｎｉ，Ａ．；Ｗｕ，Ｈ．Ｑ．；Ｓｔａｓｉ，Ｍ．Ａ．；Ａｎｇｅｌｉｃｏ，Ｐ．；Ｓａｍａｎｉｎ，Ｒ．、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｏｎ  ｔｈｒｅｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｌｉｍｂｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８年、２７（５）、４５１−４５８頁）。Ｏｔｏｏｍ，Ｓ．；Ｈａｓａｎ，Ｚ．、「Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ：ｆｕｒｔｈｅｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、２０、１１５−１１９頁）。
【００７７】
カルシウムチャネル遮断薬は、双極性障害および躁うつ病の治療において数十年間評価されてきた。カルシウムチャネルサブタイプは、これらの障害の有効性に影響を与えるという示唆がある（Ｇｉｔｌｉｎ，Ｍ．、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００６年、１１、２２７−２４０頁）。Ｌｅｖｙ，Ｎ．Ａ．；Ｊａｎｉｃａｋ，Ｐ．Ｇ．、Ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２０００年、２、１０８−１１９頁）。
【００７８】
カルシウムチャネル遮断薬は、不安症およびうつ病の治療にも関連していた（Ｓａａｄｅ，Ｓ．；Ｂａｌｌｅｉｎｅ，Ｂ．Ｗ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｔ．Ｒ．、「Ｔｈｅ  Ｌ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ  ｍｉｔｉｇａｔｅｓ  ”ｌｅａｒｎｅｄ  ｈｅｌｐｌｅｓｓｎｅｓｓ”ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００３年、７４、２６９−２７８頁）。
【００７９】
抗統合失調症薬は、カルシウムチャネル拮抗薬であることが見出された（Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｉ．Ｊ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．、「Ａｎｔｉｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｔｙｐｅ  ａｃｔ  ａｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８３年、８０、５１２２−５１２５頁）。他のカルシウムチャネル遮断薬は、統合失調症の治療に関して示唆された（Ｔｏｒｔ，Ａ．Ｂ．；Ｄａｌｌ’Ｉｇｎａ，Ｏ．；ｄｅ  Ｏｌｉｖｅｉｒａ，Ｒ．Ｖ．；Ｍａｎｔｅｓｅ，Ｃ．Ｅ．Ａ．；Ｆｅｔｔ，Ｐ．；Ｇｏｍｅｓ，Ｍ．Ｗ．Ｓ．；Ｓｃｈｕｈ，Ｊ．；Ｓｏｕｚａ，Ｄ．Ｏ．；Ｌａｒａ，Ｄ．Ｒ．、「Ａｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年、１７７、３４４−３４８頁）。
【００８０】
片頭痛は、カルシウムチャネル遮断薬で治療される（Ａｒｕｌｍｏｓｈｉ，Ｄ．Ｋ．；Ｖｅｅｒａｎｊａｎｅｙｕｌｕ，Ａ．；Ｂｏｄｈａｎｋａｒ，Ｓ．Ｌ．、「Ｍｉｇｒａｉｎｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００５年、４３、１７６−１８７頁。Ｇｌａｄｓｔｏｎｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｄｏｄｉｃｋ，Ｄ．Ｗ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００３年、３（６）、８４５−８７２頁）。
【００８１】
過活動膀胱、前立腺炎、前立腺痛、間質性膀胱炎および良性前立腺肥大を含む下部尿路の障害は、カルシウムチャネル遮断薬で治療され得る（Ｆｒａｓｅｒ，Ｍ．Ｏ．；Ｔｈｏｒ，Ｋ．Ｂ．；Ｂｕｒｇａｒｄ，Ｅ．Ｃ．、ＵＳ２００５０１４８５８７、２００５年）。
【００８２】
エタノール退薬症候群は、カルシウムチャネル遮断薬で低下する（Ｌｉｔｔｌｅ，Ｈ．Ｊ．；Ｄｏｌｉｎ，Ｓ．Ｊ．；Ｈａｌｓｅｙ，Ｍ．Ｊ．、「Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８６年、３９、２０５９−２０６５頁）。
【００８３】
いくつかの心臓障害は、カルシウムチャネル遮断薬で治療される。アテローム性動脈硬化症は、膜の生物物理学的特性に対する影響の結果として遊離ラジカル介在損傷の低下によって軽減され得る（Ｍａｓｏｎ，Ｒ．Ｐ．；Ｍａｋ，Ｉ．Ｔ．；Ｗａｌｔｅｒ，Ｍ．Ｆ．；Ｔｕｌｅｎｋｏ，Ｔ．Ｎ．；Ｍａｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．、「Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、５５、１８４３−１８５２頁）。高血圧および狭心症は両方とも、カルシウムチャネル遮断薬で成功裏に治療される（Ｃｒｏｏｍ，Ｋ．Ｆ．；Ｗｅｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｋ．、「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ：Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ、２００６年、６６（４）、４９７−５２８頁）。
【００８４】
カルシウムチャネル遮断薬は、癌細胞の増殖を阻害することを示唆するデータがある（Ｇｒａｙ，Ｌ．Ｓ．；ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｔ．Ｌ．；Ｈａｖｅｒｓｔｉｃｋ，Ｄ．Ｍ．；Ｈｅａｄｙ，Ｔ．Ｎ．、ＷＯ２０００５９８８２号、２０００年）。
【００８５】
カルシウムチャネルは、糖尿病の治療の標的として示唆された（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｊｅｅ，Ａ．；Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔ，Ｒ．Ｍ．，Ｊｒ；Ｚｈａｎｇ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｌ．；Ｌｉ，Ｍ．、「Ｔ−Ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ  β−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ」、ＩＮＳ−１．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９７年、１３８（９）、３７３５−３７４０頁）。
【００８６】
カルシウムチャネルを含むイオンチャネルは、精子生理学および受精に重要な役割を果たす（Ｄａｒｓｚｏｎ，Ａ．；Ｌａｂａｒｃａ，Ｐ．；Ｈｉｓｈｉｇａｋｉ，Ｔ．；Ｅｓｐｉｎｏｓａ，Ｆ．、「Ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｐｅｒｍ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９９年、７９（２）、４８１−５１０頁）。
【００８７】
カルシウムチャネル遮断薬は、炎症を調節する（Ｂｉｌｉｃｉ，Ｄ．；Ａｋｐｉｎａｒ，Ｅ．；Ｇｕｒｓａｎ，Ｎ．；Ｄｅｎｇｉｚ，Ｇ．Ｏ．；Ｂｉｌｉｃｉ，Ｓ．；Ａｔｌａｓ，Ｓ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｗ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１年、４４（６）、５２７−５３１頁）。
【００８８】
神経細胞におけるカルシウムレベルの増加は、アルツハイマー病に関与していた。カルシウムインフラックスの増加の２つの示唆された機構は、β−アミロイドがカルシウム透過性チャネルを形成し得ることである（Ｂｈａｔｉａ，Ｒ．；Ｌｉｎ，Ｈ．；Ｌａｌ，Ｒ．、「Ｆｒｅｓｈ  ａｎｄ  ｇｌｏｂｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｒｏｔｅｉｎ（１−４２）ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒａｐｉｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ＡβＰ  ｃｈａｎｎｅｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ」、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、２０００年、１４（９）、１２３３−１２４３頁）、またはＧタンパク質共役型受容体は、β−アミロイドによって活性化され得る（Ｌｏｒｔｏｎ，Ｄ．、「β−Ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ＩＬ−１β  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｉｓ  ｃａｌｃｉｕｍ−  ａｎｄ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ」、Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．、１９９７年、９４（１−３）、１９９−２１１頁）。
【００８９】
パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患は、カルシウムチャネル遮断薬によって調節され得る（Ｒｏｄｎｉｔｚｋｙ，Ｒ．Ｌ．、「Ｃａｎ  ｃａｌｃｉｕｍ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ａ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｄｒｕｇｓ、１９９９年、５７（６）、８４５−８４９頁）。Ｖａｎｇｕｃｃｉ，Ａ．Ｈ．，Ｊｒ．；Ｌｉ，Ｗ．Ｗ．、「Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、２００３年、３６１（９３５７）、６０５−６０８頁。Ｖｅｎｇ，Ｌ．Ｍ．；Ｍｅｃｈｅｓ，Ｍ．Ｈ．；Ｂｒｏｗｎｉｎｇ，Ｍ．Ｄ．、「Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌ−ｔｙｐｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  α１Ｄ（Ｃａｖ１．３）ｉｎ  ａｒｅａ  ＣＡ１  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｎｄ  ｂｏｔｈ  ａｒｅ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２２０３年、１１０、１９３−２０２頁。Ｇｅｌｄｅｎｈｕｙｓ，Ｗ．Ｊ．；Ｍａｌａｎ，Ｓ．Ｆ．；Ｂｏｏｍｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ｒ．；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｃｈｙｆ，Ｃ．Ｊ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｐｅｎｔａｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃｙｌａｍｉｎｅｓ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒａｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、１５、１５２５−１５３２頁。Ｃａｖａｌｌｉ，Ａ．；Ｂｏｌｏｇｎｅｓｉ，Ｍ．Ｌ．；Ｍｉｎａｒｉｎｉ，Ａ．；Ｒｏｓｉｎｉ，Ｍ．；Ｔｕｍｉａｔｔｉ，Ｖ．；Ｒｅｃａｎａｔｉｎｉ，Ｍ．；Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅ，Ｃ．、「Ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｃｏｍｂａｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８年、５１（３）、３４７−３７２頁）。
【００９０】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方式に対する所望の治療反応を得るために有効である活性化合物（複数可）の量を得るために変化させ得る。選択される投与量レベルは、特定の化合物、投与経路、治療される状態の重度ならびに治療される患者の状態および前の病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を得るために必要とされるよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることは当技術分野の技術の範囲内である。
【００９１】
本発明の化合物は、目的の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物としても投与され得る。本発明の化合物の「治療有効量」という表現は、任意の医学的治療に適用できる合理的な利益／リスク比で、障害を治療する化合物の十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日用法は、健全な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定される。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般健康、性および食事；投与時間、投与経路、および用いられる具体的な化合物の排泄率；治療期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬剤；ならびに医術においてよく知られている同様の因子を含む様々な因子に依存する。例えば、所望の治療効果を得るために必要とされるよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることは当技術分野の十分に技術範囲内である。
【００９２】
ヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。必要に応じて、有効１日用量は、投与の目的のために複数回用量に分割され得る。したがって、単回用量組成物は、このような量またはその約量を含み、その１日用量を構成し得る。
【００９３】
ｅ．医薬組成物
本発明は、本発明の化合物またはこの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物をさらに提供する。本医薬組成物は、１種以上の非毒性の薬学的に許容される担体と一緒に配合され得る本発明の化合物を含む。
【００９４】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、またはこの薬学的に許容される塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を、単独で、または１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド鎮痛薬、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、抗ヒスタミン薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬、一過性受容器電位イオンチャネル拮抗薬、α−アドレナリン作動薬、三環系抗うつ薬、抗けいれん薬、タキキニン拮抗薬、ムスカリン性拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害薬、神経安定薬、バニロイド受容体作動薬、バニロイド受容体拮抗薬、β−アドレナリン作動薬、局所麻酔薬、コルチコステロイド、５−ＨＴ受容体作動薬、５−ＨＴ受容体拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、コリン作動性鎮痛剤、ガバペンチンまたはプレガバリンなどのα２δリガンド、カンナビノイド受容体リガンド、代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジンＥ２サブタイプ４拮抗薬、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、５−ＨＴ３拮抗薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬およびホスホジエステラーゼＶ阻害剤と組み合わせて含む医薬組成物である。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または点滴薬によるように）、頬側、または経口もしくは鼻腔スプレーとして、ヒトおよび他の哺乳動物に投与され得る。本明細書で用いられる「非経口的に」という用語は、静脈内、筋内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注入および輸液を含む投与方式を指す。
【００９６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の非毒性で不活性の固体、半固体もしくは液体充填剤、賦形剤、封入物質または配合補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能し得る物質の一部の例は、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース（これらに限定されない。）；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン（これらに限定されない。）；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース（これらに限定されない。）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス（これらに限定されない。）；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油（これらに限定されない。）；グリコール；このようなプロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル（これらに限定されない。）；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム（これらに限定されない。）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の相溶性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム（これらに限定されない。）であり、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、配合者の判断に従って本組成物中に存在させることができる。
【００９７】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に滅菌の注射溶液または分散液中への再構成のための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性の担体、賦形剤、溶剤またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物が含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング物質を用いて、分散液の場合に必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤を用いて維持され得る。
【００９８】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤などのアジュバントも含み得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保され得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることも望ましくあり得る。注射用医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらさせ得る。
【００９９】
一部の場合に、薬剤の効果を長くさせるために、皮下または筋内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水難溶性の結晶性または非晶性物質の液体懸濁液を用いて行うことができる。その際、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そして次に結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行われる。
【０１００】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。薬剤対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、体液に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を捕捉させることによっても調製される。
【０１０１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させ得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことによって滅菌され得る。
【０１０２】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性の、薬学的に許容される添加剤もしくは担体（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど）ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）；ｂ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど）；ｃ）保湿剤（グリセロールなど）；ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど）；ｅ）溶解遅延剤（パラフィンなど）；ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）；ｇ）湿潤剤（セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）；ｈ）吸着剤（カオリンおよびベントナイトクレーなど）およびｉ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物など）と混合され得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１０３】
同様の種類の固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【０１０４】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製され得る。これらは、不透明化剤を必要に応じて含んでもよく、これらが、活性成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管の特定の部分で、必要に応じては遅延方式で放出するように組成物からなっていてもよい。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１０５】
活性化合物は、必要に応じて、１種以上の上述の担体と一緒のマイクロカプセル化形態であることもできる。
【０１０６】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性賦形剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、挽いたナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物など）を含んでもよい。
【０１０７】
不活性賦形剤の外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１０８】
活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁化剤を含んでもよい。
【０１０９】
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を、好適な非刺激性担体、または室温で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔において融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックスなどの担体と混合することによって調製され得る。
【０１１０】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で知られているように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質由来である。リポソームは、水性媒体に分散されるモノまたはマルチ−ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の生理学的に許容されるおよび代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、添加剤などを含み得る。好ましい脂質は、別個または一緒に用いられる天然および合成のリン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１１１】
リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下参照を参照されたい。
【０１１２】
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤および吸入剤が含まれる。本活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の必要な保存剤、緩衝剤または推進剤と混合され得る。点眼剤、眼軟膏剤、散剤および溶液剤も、本発明の範囲内であると企図される。
【０１１３】
本発明の化合物は、無機または有機酸由来の薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。「薬学的に許容される塩」という表現は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを有しないでヒトおよびより下等な動物の組織と接触して使用するために好適であり、合理的な利益／リスク比に相応しているそれらの塩を意味する。
【０１１４】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１頁以下）に詳細に薬学的に許容される塩について記載している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで、または遊離の塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別個に調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチルおよび硫酸ジアミルのような）；長鎖ハロゲン化物（限定されるものではないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）；アリールアルキルハロゲン化物（臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのような）などの剤で四級化され得る。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が、それにより得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【０１１５】
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、好適な塩基、例えば、限定されるものではないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアンモニアもしくは（有機第一級、第二級または第三級）アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで調製され得る。薬学的に許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されない。）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどを含む非毒性の四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。
【０１１６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを有せずにヒトまたはより下等な動物の組織と接触して使用するために好適であり、合理的な利益／リスク比に見合っており、これらの意図された使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１１７】
本発明では、合成手段によって形成されるまたはプロドラッグのインビボでの生体内変化によって形成される本発明の化合物が企図される。
【０１１８】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびにヘミ−水和物などの水和形態を含めて、溶媒和形態で存在し得る。一般に、薬学的に許容される溶媒、例えば、とりわけ、水およびエタノールなどと一緒の溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
【０１１９】
ｆ．一般合成
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって調製される場合に、本発明の化合物を包含することが意図される。代謝プロセスによる化合物の調製は、ヒトまたは動物の体内で（インビボで）行われるもの、またはインビトロで行われるプロセスを含む。
【０１２０】
本発明の化合物は、このクラスの化合物の調製によく知られている様々なプロセスによって調製され得る。例えば、基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ、およびＹが、特に断りのない限り、要旨のセクションで示されたとおりの意味を有する本発明の化合物は、スキーム１−１６で示されるとおりに合成され得る。
【０１２１】
以下に続くスキームおよび実施例の記載で用いた略語は：Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｕはブチル；Ｅｔはエチル；ＥｔＯＨはエタノール；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＫＯｔＢｕはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＭｅＯＨはメタノール；ＮＥｔ３はトリエチルアミン；Ｐｈはフェニル；ｐｓｉは平方インチ当たりポンド；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル；およびＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【０１２２】
【化９】
2012504640.tif 000016
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ２、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ４、ＸおよびＹが、式（Ｉ）で定義されたとおりである式（３）の化合物は、スキーム１で説明されるように調製され得る。溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン中塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、水素化カリウムまたはナトリウムエトキシドの存在下でＢｒ（ＣＨ２）ｐＣＯＥｔによって式（１）の化合物を２０−１００℃で４から２４時間処理すると、対応するアルキル化ラクタムが得られる。その後、エタノールおよび水の混合物中塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによって２０−１００℃で１から１２時間処理すると、対応する式（２）のカルボン酸が得られる。カルボン酸（２）を
【０１２３】
【化１０】
2012504640.tif 000017
（Ｈは、第一級もしくは第二級アミン上にまたはヘテロ環式環の一部として含まれる窒素原子上の水素である。）とカップリングさせると、アミド結合が形成され、式（Ｉ）の化合物の代表である式（３）の化合物が得られる。カルボン酸およびアミンの混合物からアミドを生成するために知られている条件の例には、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）が含まれるが、これらに限定されない。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加され得る。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬はカップリング反応を促進させ得る。カップリング反応にしばしば用いられる補助カップリング試薬には、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、必要に応じて、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われ得る。カップリング反応は、溶媒、例えば、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および酢酸エチル中で行われ得る。この反応は、周囲温度または高温で行われ得る。
【０１２４】
代わりに、式（３）の化合物は、対応する酸クロリドを最初に形成することによって式（２）の化合物から調製され得る。式（２）の化合物は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルにより、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中室温で１から１２時間にわたって処理され、中間体酸クロリドを形成し得る。その後の
【０１２５】
【化１１】
2012504640.tif 000018
による処理により、式（３）の化合物が得られる。あまり反応性でないアミンは、完全な反応を得るために高温を必要とし得、これは、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中３０−１００℃の温度で１−１２時間にわたって実現され得る。
【０１２６】
【化１２】
2012504640.tif 000019
式（１）の化合物の代表である、Ａｒ１およびＲ１が式（Ｉ）に記載されたとおりである式（５）の化合物は、以下の手順で調製される。式（４）のフラノンは、アンモニアおよび塩化亜鉛により、オートクレーブ中１５０−２５０℃の温度で１２から３６時間処理して、ＲＡが水素である式（５）の化合物が得られる。代わりに、式（４）の化合物を第一級アミン、例えば、２−アミノエタノールまたは３−アミノプロパノールで、８０−１２０℃で８から２４時間処理することにより、ＲＡが、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなどの基である式（５）の化合物が得らえる。
【０１２７】
ＲＡが水素である式（５）の化合物は、文献（Ｓｔａｍｍ，Ｈ．；Ｗｏｄｅｒｅｒ，Ａ．；Ｗｉｅｓｅｒｔ，Ｗ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８１年、１１４、３２−４８頁）に記載されているとおり溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはトリフェニルメタンのナトリウム塩の存在下で、式（６）と式（７）との化合物を０℃またはこの近くで混合し（ＲＢは、メチルまたはエチルである。）、室温に徐々に加温させることによって調製することもできる。
【０１２８】
【化１３】
2012504640.tif 000020
式（１）の化合物の代表である、Ａｒ１およびＲ１が式（Ｉ）で記載されるとおりである式（９）の化合物は、以下の順序で調製される。Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである式（７）の化合物は、塩基、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン中に溶解させ、−４０℃未満の温度に冷却し、塩基、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミンで処理する。０℃またはこの近くに加温後、反応混合物を−４０℃未満に冷却し、次いで、ブロモアセトニトリルの溶液を添加する。室温に２時間以上にわたって徐々に加温後、式（８）の化合物が得られる。式（８）の化合物を、溶媒、例えば、酢酸またはエタノール中触媒、例えば、白金酸化物の存在下で４から２４時間水素化（平方インチ当たり１５−１００ポンド）して、式（９）の化合物を得る。代わりに、式（８）の化合物から式（９）の化合物への還元およびその後の環化は、メタノール中アンモニアの溶媒混合物中水素および触媒、例えば、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケルで行うことができる。
【０１２９】
【化１４】
2012504640.tif 000021
式（１）の化合物の代表である、Ａｒ１およびＲ１が式（Ｉ）に記載されたとおりである式（１１）の化合物は、以下の順序で調製される。Ｒ１が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである式（７）の化合物をエタノールに溶解させ、還流において硫酸で４−１６時間にわたって処理する。中間体エステルを、溶媒、例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフランに溶解させ、塩基、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムｔ−ブトキシドで２０から６０℃の温度で３０分から２時間処理することができる。４０−８０℃でさらに３０分から２時間連続加熱しながらアクリロニトリルを添加して、式（１０）の化合物を得る。式（１０）の化合物から式（１１）の化合物への還元およびその後の環化は、メエノール中アンモニアの溶媒混合物中触媒、例えば、Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケルの存在下で水素化（平方インチ当たり１５−５０ポンド）することにより行うことができる。
【０１３０】
【化１５】
2012504640.tif 000022
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ２、ｐ、Ｒ４およびＹが、式（Ｉ）に定義されたとおりである式（１４）、式（１５）および式（１６）の化合物は、スキーム５に示されるとおりに調製され得る。式（１２）の化合物は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理することにより対応する式（１３）のカルバメートに変換され得る。式（１３）の化合物は、スキーム１に記載された方法で式（１４）の化合物に変換される。式（１４）の化合物は、塩化メチレンまたはジオキサン中塩酸中トリフルオロ酢酸で処理される場合に、式（１５）の化合物を与える。式（１６）の化合物は、溶媒、例えば、メタノール中ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび酸、例えば、酢酸の存在下でアルデヒドまたはケトンと反応させることによって式（１５）の化合物から調製される。式（１４）、式（１５）および式（１６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１３１】
【化１６】
2012504640.tif 000023
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４およびＹが、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、ｊが、１、２または３である式（１９）の化合物は、スキーム６で示されるとおりに調製され得る。スキーム２に記載されたとおりに調製され得る式（１７）の化合物は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中トリフェニルホスフィンの存在下で四臭化炭素により処理して、式（１８）の化合物を得る。式（１８）の化合物は、
【０１３２】
【化１７】
2012504640.tif 000024
（Ｈは、第一級または第二級アミン上にまたはヘテロ環式環の一部として含まれる窒素原子上の水素である。）により、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエンまたはエーテル中必要に応じて触媒量のヨウ化カリウムと一緒に塩基、例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で処理し、必要に応じて加熱して、式（１９）の化合物を得ることができる。式（１９）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１３３】
【化１８】
2012504640.tif 000025
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４およびＹが、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、ｊが、１、２または３である式（１９）の化合物は、スキーム７に示されるとおりに調製され得る。スキーム２に記載されたとおりに調製され得る式（１７）の化合物は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中またはＳｗｅｒｎ酸化条件下で酸化剤、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで処理して、式（２０）のアルデヒドを得る。式（２０）の化合物は、溶媒、例えば、メタノール中還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、または必要に応じて酸、例えば、酢酸の存在下で、
【０１３４】
【化１９】
2012504640.tif 000026
（Ｈは、第一級または第二級アミン上にまたはヘテロ環式環の一部として含まれる窒素原子上の水素である。）で処理することによって、式（１９）の化合物に変換される。式（１９）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１３５】
【化２０】
2012504640.tif 000027
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、ｊが、１、２または３である式（２６）の化合物は、スキーム８に示されるとおりに調製され得る。式（２１）の化合物（式中、Ｌ２は、カルバメートとして保護される第一級アミン、第二級アミン、またはヘテロ環中に含まれるアミンを有する。）は、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中トリフェニルホスフィンの存在下で四臭化炭素により処理する場合に、式（２２）の化合物を与える。式（２２）の化合物は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で６０−７５℃の温度で８から２４時間式（１）の化合物と反応させて、式（２３）の化合物を得る。次いで、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を酸（トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンまたは塩酸／ジオキサン）で除去して、式（２４）の化合物を得る。式（２４）の化合物は、溶媒、例えば、メタノール、ジクロロメタンまたはこれらの混合物中、酢酸、およびナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたは樹脂結合シアノボロヒドリドの存在下で式（２５）の化合物と２０−５０℃の温度で８から２４時間反応させて、式（２６）の化合物を得ることができる。式（２６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１３６】
【化２１】
2012504640.tif 000028
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、ｊが、１、２または３である式（２６）の化合物は、スキーム９に示されるとおりに調製され得る。式（２４）の化合物（式中、Ｈは、カルバメートとして保護される、第一級アミン、第二級アミン、またはヘテロ環中に含まれるアミンの一部としてＬ２に結合している。）は、密封容器中溶媒、例えば、２−ブタノン中塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下で式（２７）の臭化物と２４−３６時間加熱して、式（２６）の化合物を得ることができる。式（２６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１３７】
【化２２】
2012504640.tif 000029
Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ｉ）に定義されたとおりである式（２９）の化合物は、式（２８）の化合物から調製され得る。式（２８）の化合物は、カルバメートとして保護されるペンダントアミン官能性を有するヘテロ環である。式（２８）の化合物は、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中必要に応じて触媒量のヨウ化カリウムと一緒に塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で式（２７）の化合物により処理することができる。その後に、酸条件、例えば、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸またはジオキサン中塩酸下でｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して、式（２９）の化合物を得る。式（２９）の化合物は、スキーム１、５、６または７で使用され得る。
【０１３８】
【化２３】
2012504640.tif 000030
Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（Ｉ）に定義されたとおりである式（３１）および式（３３）の化合物は、式（３０）の化合物から調製され得る。式（３０）の化合物は、単環式または二環式ヘテロ環、例えば、アミン部分の１つが、ｔ−ブトキシカルバメートとして保護されているピペラジンまたはオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンなどを表す。式（３０）の化合物は、スキーム８に記載されたとおりに式（２５）の化合物で還元的にアミノ化され得る。スキーム１０に記載された酸性条件下で保護基を除去することにより、式（３１）の化合物が得られる。
【０１３９】
式（３０）の化合物は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、式（３２）の塩化スルホニルと反応させることができる。スキーム１０に記載された酸性条件下で保護基を除去することにより、式（３３）の化合物が得られる。
【０１４０】
式（３１）および式（３３）の化合物は、スキーム１、５、６または７で使用され得る。
【０１４１】
【化２４】
2012504640.tif 000031
Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ４、ＸおよびＹが、式（Ｉ）に定義されたとおりである式（３５）の化合物は、スキーム１２に記載されたとおりに調製される。式（２）の化合物は、溶媒、例えば、ジクロロメタン中脱水剤、例えば、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸の存在下で式（３４）の化合物と最初に室温で１から４時間、次いで、８から２４時間加熱して、反応させて、式（３５）の化合物を得ることができる。式（３５）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１４２】
【化２５】
2012504640.tif 000032
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４およびＸが、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、ｊが、１、２または３である式（３７）の化合物は、スキーム１３に示されるとおりに調製され得る。式（２４）の化合物（式中、Ｈは、第一級アミン、第二級アミン、またはヘテロ環中に含まれるアミンの一部としてＬ２に結合している。）は、スキーム１に記載されたアミド結合形成反応条件を用いて、式（３６）の化合物とカップリングさせることができる。式（３７）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１４３】
【化２６】
2012504640.tif 000033
Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、Ｒ１およびＲ４が、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、ｊが、各出現時、独立して１、２または３である式（４１）および式（４２）の化合物は、スキーム１４に示されるとおりに調製され得る。式（３８）の化合物は、必要に応じて加熱したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中塩基、例えば、ナトリウムメトキシドの存在下で式（３９）の化合物で処理することができる。その後、フタルイミド基は、エタノールおよび水の加熱混合物中ヒドラジンで処理することにより除去して、式（４０）の化合物を得ることができる。式（４０）の化合物は、加熱アセトニトリル溶液中塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、式（１８）の化合物で処理して、式（４１）の化合物を得ることができる。式（４１）の化合物は、スキーム５に記載された還元アミノ化条件下でホルムアルデヒドと反応させて、式（４２）の化合物を得ることができ、これは、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１４４】
【化２７】
2012504640.tif 000034
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、ＸおよびＹが、式（Ｉ）に定義されたとおりである式（４４）、式（４６）および式（４８）の化合物は、スキーム１５に示されるとおりに調製され得る。式（１）の化合物は、溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジチルホルムアミド中塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドの存在下で、式（４３）、式（４４）または式（４７）（式中、ＬＧは、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネートである。）の化合物と反応させて、それぞれ、式（４４）、式（４６）または式（４８）の化合物を得ることができ、これらは、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１４５】
【化２８】
2012504640.tif 000035
Ａｒ１、Ａｒ２、ｎ、Ｒ１、Ｒ４およびＸが、式（Ｉ）に定義されたとおりである式（５０）の化合物は、スキーム１６に示されるとおりに調製され得る。式（１）の化合物は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で、式（４９）の化合物と反応させて、式（５０）の化合物を得ることができ、これは、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【０１４６】
実施例のセクションに示されるとおりの合成スキームおよび具体的実施例は、説明のためのものであり、添付の特許請求の範囲に定義されているとおりの本発明の範囲を限定すると読まれるべきではない。合成方法および具体的実施例の代替、変更、および均等物のすべては、本特許請求の範囲内に含まれる。
【０１４７】
各個々の工程のための最適反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物質および用いられる反応物質中に存在する置換基に依存して変わり得る。特に断りのない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、実施例のセクションで与えられる。反応は、従来の方法、例えば、溶媒を残渣から除去することにより後処理され、当技術分野で一般的に知られている方法論、例えば、限定されるものではないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーによってさらに精製され得る。特に断らない限り、出発物質および反応剤は、市販されている、または化学文献に記載された方法を用いて市販の材料から当業者によって調製され得る。
【０１４８】
日常的な実験（反応条件、試薬および合成経路の順序、反応条件と適合しないことがあり得る任意の化学的官能性の保護、および本方法の反応順序における適切な時点での脱保護の適切な操作を含む）は、本発明の範囲内に含まれる。好適な保護基、およびこのような好適な保護基を用いて異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知であり；例えば、この例は、参照により本明細書にその全体として組み込まれる、Ｔ、ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９年）に見いだすことができる。本発明の化合物の合成は、以上に記載された合成スキームおよび具体的実施例において記載されるものに類似の方法で行われ得る。
【０１４９】
市販されていない場合、出発物質は、標準的有機化学的技術、既知の構造的に同様な化合物の合成に類似である技術、または上に記載されたスキームもしくは本合成実施例のセクションに記載される手順に類似である技術から選択される手順で調製され得る。
【０１５０】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要とされる場合、光学的に活性な出発物質（例えば、適当な反応工程の非対称誘導によって調製される。）を用いて本明細書で記載される手順の１つを行うことによって、または標準手順（例えば、クロマトグラフィーによる分離、再結晶化または酵素による分割など）を用いて本化合物または中間体の立体異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
【０１５１】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋な幾何異性体を用いて上記手順の１つを行うことによって、またはクロマトグラフィーによる分離などの標準的手順を用いて本化合物または中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
【実施例】
【０１５２】
ｇ．実施例
本出願の化合物およびプロセスは、以下の実施例を参照することによってより良く理解でき、これは、本出願の例証として意図され、その範囲に対する限定としては意図されない。本出願の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（Ｔｒｏｎｔｏ、ＯＮ、Ｃａｎａｄａ）によって開発された）によって命名し、もしくはＡＣＤ命名法と一致する名称を与え、またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ９．０．７におけるＳｔｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ））によって命名した。
【０１５３】
実施例１
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例１Ａ
３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
３，３−ジフェニルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３．９８ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．０８０ｇ）をオートクレーブ中に入れた。アンモニア（８ｍＬ）を添加し、反応器を密閉し、アルゴン雰囲気下で１平方インチ当たり８００ポンドの平衡圧において２２５℃で２１時間加熱した。この容器を冷却し、アンモニアを排気し、固体の混合物を得た。この固体をエタノール（１００ｍＬ）で処理し、ろ過し、濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＳＣＩ＋）ｍ／ｚ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例１Ｂ
エチル２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセテート
実施例１Ａ由来の生成物（１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下で注射器を介してカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、続いてエチル２−ブロモアセテート（０．４７ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例１Ｃ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸
実施例１Ｂ由来の生成物（０．９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（０．５７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例１Ｄ
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−ベンズヒドリルピペラジン（０．５８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で、実施例１Ｃ由来の生成物（０．６８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．８８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，１６Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３８−３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３−２．２９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例２
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝アセトアミド
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタナミン（０．０３３ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を合わせて、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ，１０Ｈ）、６．５０−６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５８】
実施例３
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アセトアミド
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−イルメタナミン（０．０２１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を合わせて、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．３８（ｍ，１１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例４
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタナミン（０．０２１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を合わせて、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１０−８シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、０．４％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝２０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２３−７．３４（ｍ，１１Ｈ）、６．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６０】
実施例５
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に室温で、塩化オキサリルのジクロロメタン中溶液（２．０Ｍ、０．１０２ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで、窒素の流れ下で濃縮した。得られた酸クロリドをジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、５−クロロピリジン−２−アミン（０．０２４ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルホルホリン（０．０２８ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に加熱した。３時間撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２５分かけて、生成物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。生成物は、アミノピリジン出発物質で汚染されていた。５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で３０分かけて溶出させる（流量＝３０ｍＬ／分）第２のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳＦ１５−２４、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４４−８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３９（ｍ，１０Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例６
Ｎ−ベンジル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０３１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０４４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）、続いてフェニルメタナミン（０．０１４ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、反応物をシリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−１２、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、０．４％から５．２５％メタノール／ジクロロメタンの勾配により流量３０ｍＬ／分で２０分かけて、生成物を溶出させた。生成物残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルに溶解させ、続いてヘキサンを添加し、濃縮後に表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１１−７．３４（ｍ，１５Ｈ）、６．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６２】
実施例７
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５１ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０７２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）、続いて（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタナミン（０．０３０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、反応物をシリカゲルカラム（ＳＦ１５−１２、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、０．４％から４．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配により流量３０ｍＬ／分で２０分かけて、表題化合物を溶出させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．３４（ｍ，１１Ｈ）、６．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６３】
実施例８
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタナミン（０．０３３ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｌｉｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ，１２Ｈ）、６．３９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６４】
実施例９
Ｎ−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
シクロプロピル（フェニル）メタナミン塩化水素（０．０５０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０７３ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０６６ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｇｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２０−７．３９（ｍ，１３Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．９７（ｍ，１Ｈ）、０．３９−０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．２１−０．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６５】
実施例１０
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセトアミド
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタナミン（０．０２１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０３０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０２９ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎｌａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｏｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．４０（ｍ，１３Ｈ）、５．８４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６６】
実施例１１
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）アセトアミド
１−フェニルシクロブタナミン（０．０３０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（０．０５５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（容量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３１−７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．１７−７．３１（ｍ，８Ｈ）、６．４２−６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６７】
実施例１２
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタナミン（０．０２３ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２０−７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．２４−６．２７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６８】
実施例１３
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
３，３−ジフェニルプロパン−１−アミン（０．０２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．３５（ｍ，２０Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３−２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例１４
Ｎ−ベンズヒドリル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
ジフェニルメタナミン（０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ，２０Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例１５
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
２，２−ジフェニルエタナミン（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ，１６Ｈ）、７．１５−７．２７（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋，４９２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１７１】
実施例１６
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
２，２−ジフェニルプロパン−１−アミン（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．０９−７．３３（ｍ，２０Ｈ）、５．７２−５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例１７
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例１７Ａ
３，３−ジフェニルピロリジン
エーテル（３００ｍＬ）中懸濁液として３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン（５．００ｇ、２１ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）が入っている５００ｍＬフラスコに、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を窒素下で注射器を介してゆっくりと添加した。反応物を一晩還流させ、室温に冷却し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）をゆっくり添加して注意深くクエンチした。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドを通してろ過した。有機相を分離させ、濃縮し、残渣を、９５：５ジクロロメタン／メタノールで溶出させるシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例１７Ｂ
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
３，３−ジフェニルピロリジン（実施例１７Ａ、０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１６−７．４０（ｍ，２０Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．７５−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例１８
１−［２−（３−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５１ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０６９ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ１５−１２、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させた。得られた生成物に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、３．５７μｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を遠心分離にかけ、溶媒を固体からデカンテーションして取り除いた。ジエチルエーテル（１ｍＬ）を添加し、懸濁液を超音波処理して、微細な懸濁液を得た。反応物を遠心分離にかけ、溶媒をデカンテーションし、得られた固体を乾燥させて、表題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ  ｐｐｍ  ７．０５−７．５０（ｍ，１５Ｈ）、４．６５−４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９５−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．７５（ｍ，５Ｈ）、２．９５−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例１９
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０２５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、０．４％から４．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１５−７．４０（ｍ，１４Ｈ）、４．５５−４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例２０
１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
５−（トリフルオロメチル）イソインドリン（０．０３５ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．４９（ｍ，１２Ｈ）、４．８２−４．８８（ｍ，４Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例２１
１−［２−オキソ−２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
３−フェニルピロリジン（０．０２９ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５２ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０５１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．４３（ｍ，１５Ｈ）、４．０９−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．６３（ｍ，５Ｈ）、２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９１−２．１３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例２２
Ｎ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（０．０２０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン）酢酸（実施例１Ｃ、０．０４０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３９ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／へキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．３２（ｍ，１４Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｑｔ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７９】
実施例２３
１−［２−（２，２−ジフェニルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０６０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５９ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および２，２−ジフェニルモルホリン（０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ７７３７３−３４−３）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４３（ｓ，２０Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例２４
１−［２−（３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例２４Ａ
３，３−ジフェニルピペリジン
エーテル（３００ｍＬ）中懸濁液として３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン（３．７７ｇ、１５ｍｍｏｌ；実施例６８Ｃ）が入っている５００ｍＬフラスコに、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を窒素下で注射器を介してゆっくりと添加した。反応物を一晩還流させ、室温に冷却し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）をゆっくり添加して注意深くクエンチした。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドを通してろ過した。有機相を分離させ、濃縮し、残渣を９５：５ジクロロメタン／メタノールで溶出させるシリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例２４Ｂ
１−［２−（３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例２４Ａ由来の生成物（０．４８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．５９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．７７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル：水（８：２）に分配した。有機層を分離させ、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１３−７．３７（ｍ，２０Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例２５
１−［２−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
４，４−ジフェニルピペリジン（Ｍａｔｒｉｘ、０．４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．５９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．７７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル：水（８：２）に分配した。有機層を分離させ、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２５−７．３７（ｍ，１２Ｈ）、７．１４−７．２４（ｍ，８Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例２６
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０６７ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０７５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および５−フルオロイソインドリン塩酸塩（０．０４４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１３−７．４０（ｍ，１１Ｈ）、６．８８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、４．７５−４．８１（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例２７
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアセトアミド
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（０．０３０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０６０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０５９ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．０５−７．３１（ｍ，１４Ｈ）、５．９８−６．０３（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８５】
実施例２８
１−ベンズヒドリル−４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−２−オン
実施例２８Ａ
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０．７５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウムの油中６０％分散液（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液に、ブロモジフェニルメタン（１．０２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、０．５ｇのｔ−ブトキシカルボニル保護表題化合物を得た。この保護物質をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２ｍＬ）により周囲温度で３時間処理した。ジエチルエーテルをこの溶液に添加し、表題化合物を塩酸塩の塩として沈殿させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，４Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例２８Ｂ
１−ベンズヒドリル−４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−２−オン
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および実施例２８Ａ由来の生成物（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２８（ｍ，２０Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝２１．７０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例２９
４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−２−オン
実施例２９Ａ
１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−２−オン塩酸塩
ブロモジフェニルメタンを１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンに置き換えて、実施例２８Ａに記載されたとおりに、１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−２−オンの塩酸塩の塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例２９Ｂ
４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−２−オン
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩を実施例２９Ａ由来の生成物で置き換えて、実施例２８Ｂに記載された手順で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｍ，１０Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝２１．３６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝２０．０１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例３０
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
４−ベンズヒドリルピペラジン（０．２５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル：水（８：２）に分配した。有機層を分離させ、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．３９（ｍ，２０Ｈ）、４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．８１−１．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例３１
１−｛２−［４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例３１Ａ
４−（ジフェニルメチレン）ピペリジントリフルオロアセテート
ジフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２（１）、１０５−１１８頁）（０．４２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｔｔ，Ｊ＝７．３３，１．６５Ｈｚ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝６．３６，１．５７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｔ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例３１Ｂ
１−｛２−［４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩を実施例３１Ａ由来の生成物で置き換えて、実施例２８Ｂに記載された手順で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．４０（ｍ，１６Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例３２
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例３２Ａ
ビス（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノール
４−ブロモピリジン（０．７８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、窒素下で注射器を介して室温で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物に、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解させたビス（４−フルオロフェニル）メタノン（０．９８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を注射器を介して添加した。反応混合物を一晩撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ビス（４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノールを得た（０．７３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）。
【０１９３】
上記ビス（４−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（０．７３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５ｍＬ）中酸化白金（０．１ｇ）触媒の存在下、室温で６時間水素化（平方インチ当たり６０ポンド）した。反応混合物をろ過し、濃縮した。濃縮ろ液を氷／水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和した。生成物をろ過により収集した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４６−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．０５１−７．１３（ｍ，４Ｈ）、５．３５−５．４５（ｂｓ，１Ｈ）、２．８７−２．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５−２．５６（ｍ，３Ｈ）、１．２４−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例３２Ｂ
１−｛２−［４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
ビス（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノール（０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例３２Ａ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル：水（８：２）に分配した。有機層を分離させ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４９−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ，４Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０１９５】
実施例３３
１−｛２−［４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例３３Ａ
ピペリジン−４−イルビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
ビス（４−フルオロフェニル）メタノンをビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンに置き換えて、実施例３２Ａに記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８１−７．９２（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ，４Ｈ）、５．７５−５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、２．８４−２．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６−２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３−２．５８（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例３３Ｂ
１−｛２−［４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（トリフルオロメチル）フェニル］｝メチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
ピペリジン−４−イルビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（０．４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例３３Ａ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル：水（８：２）に分配した。有機層を分離させ、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８５−７．９３（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．３６（ｍ，１０Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．３４−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ，１Ｈ）、１．１７−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１９７】
実施例３４
１−（２−｛４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
ジフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（０．２７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル：水（８：２）に分配した。有機層を分離させ、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５０−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．３６（ｍ，１４Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０１９８】
実施例３５
１−｛２−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩を５−メトキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（ＣＡＳ６６６１１−２６−５）に置き換えて、実施例２８Ｂに記載されたとおりに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２６．４５，２．７１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｔ，Ｊ＝８．９０，１．８２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝２７．１３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，３Ｈ）、４．１６（ｍ  １Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｔｄ，Ｊ＝６．４４，２．７１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝２７．８０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例３６
１−｛２−［４−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン（０．０４５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０６９ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５４ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）により、生成物の形成が示された。反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１０−７．３８（ｍ，１３Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例３７
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（０．０９０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１４０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０９９ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルに負荷した。５％から１００％酢酸エチル／へキサンの勾配を用いて生成物を溶出させて、不完全な精製を得た。０．５％から５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲル上第２のクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４１−７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ，１０Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０１】
実施例３８
１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中１−（４−フルオロベンジル）ピペラジン（０．０８１ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１６５ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．１３５ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＳＦ２５−２５）に負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２０−７．３７（ｍ，１２Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例３９
Ｎ−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩を１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタナミンに置き換えて、実施例２８Ｂに記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２６（ｍ，１５Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例４０
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩を１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（ＣＡＳ１８１１１４−７６−１）で置き換えて、実施例２８Ｂで記載された手順を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，６Ｈ）、７．３０（ｍ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１２Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例４１
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
実施例４１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．１５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１２ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロエタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例４１Ｂ
１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン
実施例４１Ａ由来の生成物（０．１４ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ溶液により室温で２時間処理した。反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩の塩を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例４１Ｃ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩を実施例４１Ｂ由来の生成物で置き換えて、実施例２８Ｂに記載されたとおりに、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５９−７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例４２
１−［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，３−ジンフェニルピロリジン−２−オン
実施例４２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（ＣＡＳ７３８７４−９５−０）に置き換えて、実施例２８Ｂに記載されたとおりに、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３３（ｍ，１０Ｈ）、４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｔ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，９Ｈ）、１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０２０８】
実施例４２Ｂ
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例４２Ａ由来の生成物（０．３２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）により周囲温度で１時間処理した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物のトリフルオロアセテート塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１０Ｈ）、３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例４２Ｃ
１−［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例４２Ｂ由来の生成物（０．２４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１２８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、希薄ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフにかけ、５−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．１８−７．４０（ｍ，１０Ｈ）、４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．３７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例４３
１−｛２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（０．０４６ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２０−７．３９（ｍ，１３Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例４４
１−［２−オキソ−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例４４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（０．１００ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１４８ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０５０ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）中懸濁液を窒素下７５℃で加熱した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（０．７ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×０．７ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を濃縮し、最小量のジクロロメタンに溶解させ、ＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、２％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。
【０２１２】
実施例４４Ｂ
１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペラジン二塩酸塩
実施例４４Ａ由来の生成物（０．０７１ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中２．０Ｍ）（０．９９１ｍＬ、１．９８１ｍｍｏｌ）に添加し、反応物がほぼ均一になるまでメタノールを滴下した。反応物を撹拌するにつれて、沈殿物が形成した。反応物を濃縮して、表題化合物（０．０６６ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を二塩酸塩の塩として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例４４Ｃ
１−［２−オキソ−２−（４−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０７４ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および実施例４４Ｂ由来の生成物（０．０６６ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４０−７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ，１０Ｈ）、４．１０−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．３６（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例４５
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン（０．２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に窒素下で、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ，１０Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，４Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３７−３．４７（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１−２．２６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例４６
１−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン（０．２７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４０−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０２１６】
実施例４７
１−（２−｛４−［（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−（（４−クロロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン（０．２９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．６１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２１−７．４７（ｍ，１９Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例４８
Ｎ−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
実施例４８Ａ
１−ベンズヒドリルピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、ブロモジフェニルメタン（０．４５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、これを濃縮し、水／塩化メチレン間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、ｔ−ブトキシカルボニル保護１−ベンズヒドリルピペリジン−４−アミンを得た。この保護化合物をメタノールに溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液により室温で２時間処理した。反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕し、ろ別して、表題化合物の二塩酸塩の塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｓ，２Ｈ）、７．９２（ｍ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，４Ｈ）、７．４２（ｍ，６Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例４８Ｂ
Ｎ−（１−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩を実施例４８Ａ由来の生成物に置き換えて、実施例２８Ｂで記載された手順によって、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４（ｍ，１２Ｈ）、７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４（ｔ，Ｊ＝１１．５０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例４９
１−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例４９Ａ
（Ｒ）−１−ベンズヒドリル−３−メチルピペラジン
Ｒ−メチルピペラジンの二塩酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９４年、３５、１６、２５３３−２５３６頁）（０．４２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を、ブロモジフェニルメタン（０．６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムで処理した。次いで、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水／塩化メチレン間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液中１０％から１００％アセトニトリルの勾配を用いてＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８  ６μｍ  ６０Å  Ｐｒｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣで、流量７０ｍＬ／分で１２分かけて残渣を精製し、表題化合物を得た。
【０２２０】
実施例４９Ｂ
１−｛２−［（２Ｒ）−４−ベンズヒドリル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩を実施例４９Ａに置き換えて、実施例２８Ｂに記載された手順によって、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，１６Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例５０
１−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例５０Ａ
（４ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（ＣＡＳ１５１２１３−３９−７）の塩化メチレン中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、次いで、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た。
【０２２２】
実施例５０Ｂ
（４ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
メタノール（８０ｍＬ）中実施例５０Ａ由来の生成物（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、炭素上水酸化パラジウム（０．４２ｇ）の存在下、室温で３時間水素化（平方インチ当たり４ポンド）した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例５０Ｃ
（４ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
Ｒ−メチルピペラジンの二塩酸塩を実施例５０Ｂに置き換えて、実施例４９Ａに記載された手順を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５３（ｍ，１０Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．２７（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例５０Ｄ
（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
実施例５０Ｃ由来の生成物（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）によって周囲温度で１時間処理した。反応混合物を濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例５０Ｅ
１−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ」ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン塩酸塩を実施例５０Ｄに置き換えて、実施例２８Ｂに記載されたとおりに、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５，１２０℃）δ  ｐｐｍ  ７．５６−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ，８Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ，４Ｈ）、４．７８−４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２１−４．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１８−４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４−２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例５１
１−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−６−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
（４ａＳ，７ａＳ）−６−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸を（Ｒ，Ｒ）−６−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン二塩酸塩（Ａｓｔａｔｅｃｈ）に置き換えて、実施例５０における手順から記載されたとおりに、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８（ｍ，１９Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例５２
１−（２−｛４−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを２，２−ジフェニルアセトアルデヒドに置き換えて、実施例４２Ｃに記載されたとおりに、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３３（ｍ，１０Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例５３
１−｛２−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン（０．０３７ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２５分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．３８（ｍ，１０Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例５４
１−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．０３４ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応混合物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から７５％酢酸セチル／ヘキサンの勾配を用いて２５分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２７−７．３８（ｍ，８Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３０】
実施例５５
１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０３７ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−２−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。約６０時間撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１５−７．４０（ｍ，１３Ｈ）、４．５５−４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例５６
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３ａＳ＊，４Ｓ＊，６ａＲ＊）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロロ−４−イル｝アセトアミド
実施例５６Ａ
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（トリメチルシリル）メタナミン
（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタナミン（２５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、（クロロメチル）トリメチルシラン（１９．９２ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３．８７ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を正味で合わせた。得られた反応混合物を一晩還流させた。反応物を室温に冷却し、ヘプタン（１５０ｍＬ）を添加した。ＨＣｌ塩をろ過により除去し、ヘプタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を真空蒸留（沸点７０−９０℃／３．２トール）により単離して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，１Ｈ）、０．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０２３２】
実施例５６Ｂ
１−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタナミン
ホルムアルデヒド（４．０８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０３２ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応物を０℃（氷浴）に冷却し、Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（トリメチルシリル）メタナミン（実施例５６Ａ、１０．９４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を介して３０分かけて滴下した。炭酸カリウム（４．６３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応溶液を炭酸カリウムからデカンテーションした。溶液をさらなる炭酸カリウムで処理し、再度デカンテーションした。炭酸カリウム固体を、エーテルで連続的に洗浄し、これらの洗浄液を反応溶液に加えた。溶媒を真空中で除去し、表題化合物を得た。
【０２３３】
実施例５６Ｃ
２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン
シクロペント−２−エノン（３．３１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（０．０３１ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中で合わせた。次いで、１−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチル）メタナミン（実施例５６Ｂ、１２．３３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液として、添加漏斗を介して窒素下、室温で４５分かけて滴下した。反応物を炭酸水素塩水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、ブラインで洗浄し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５４−７．３４（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．４，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．４，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．９，１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，７．４，１１．７，１Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、２．５２−２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．９，１７．１，１Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０２３４】
実施例５６Ｄ
２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オンオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４．２７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に溶解させ、２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン（実施例５６Ｃ、１１．３３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を還流させ、次いで、７０℃に冷却させた。１時間後、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得た。
【０２３５】
実施例５６Ｅおよび実施例５６Ｆ
（３ａＳ＊，４Ｒ＊，６ａＲ＊）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン
および
（３ａＳ＊，４Ｓ＊，６ａＲ＊）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン
２０％アンモニア／メタノール（１１５ｍＬ）中２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オンオキシム（実施例５６Ｄ、１１．９ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ圧力瓶中メタノール洗浄Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル、ウォーターウェット（３８．５２ｇ、２９５ｍｍｏｌ）に添加した。この容器を水素で加圧し（平方インチ当たり３０ポンド）、混合物を室温で１６時間振とうした。混合物を、ナイロン膜を通してろ過し、溶媒を真空中で除去し、粗油をシリカゲル上に吸着させた。１−１０％メタノール（２Ｎ  ＮＨ３）／ジクロロメタンでＳＦ６５−４００シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）を用いるクロマトグラフィーにより、
実施例５６Ｅ（３ａＳ＊，４Ｒ＊，６ａＲ＊）−２−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１２．６，１Ｈ）、２．６７−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．４，１Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．３３（ｍ，４Ｈ））；および
実施例５６Ｆ（３ａＳ＊，４Ｓ＊，６ａＲ＊）−２−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンを得た。（１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．４，１Ｈ）、２．７７−２．５７（ｍ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、２．５２−２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．０，１Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ，Ｊ＝４．７，７．０，１０．８，２Ｈ）、１．４２−１．２１（ｍ，４Ｈ））。
【０２３６】
実施例５６Ｇ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３ａＳ＊，４Ｓ＊，６ａＲ＊）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル｝アセトアミド
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、１７１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（８９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１２６ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、（３ａＳ＊，４Ｓ＊，６ａＲ＊）−２−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（１５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、実施例５６Ｆ）で処理し、室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＳＦ１０−４ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、１−１０％メタノール（２Ｎ  ＮＨ３）／ジクロロメタンの勾配を用いて流量２７ｍＬ／分で１５分かけて溶出させた。単離した生成物を、ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）および２ＭＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（１．０ｍＬ）で処理した。固体物質をろ過により収集し、乾燥させて、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ  ｐｐｍ  ８．４１−８．４３（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．６９（ｍ，５Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ，３Ｈ）、４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７−２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例５７
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３ａＳ＊，４Ｒ＊，６ａＲ＊）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル｝アセトアミド
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、１７１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（８９ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１２６ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、（３ａＳ＊，４Ｒ＊，６ａＲ＊）−２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミン（実施例５６Ｅ、１５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２．０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＳＦ１０−４ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、１−１０％メタノール（２Ｎ  ＮＨ３）／ジクロロメタンの勾配を用いて流量２７ｍＬ／分で１５分かけて溶出させた。単離した生成物を、ジエチルエーテル（１．０ｍＬ）および２ＭＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（１．０ｍＬ）で処理した。得られた固体をろ過により収集し、乾燥させて、表題化合物のＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ  ｐｐｍ  ８．５８−８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，４Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｄ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２−３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．５８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７−２．７９（ｔ，Ｊ＝６．４８，２Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例５８
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
実施例５８Ａ
エチル３−シアノ−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノエート
エチル２，２−ビス（４−フルオロフェニル）アセテート（０．２８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０Ｍ）（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素下で注射器を介して滴下した。反応物を０℃にさせ、１時間撹拌した。反応物を−７８℃に再度冷却し、次いで、ブロモアセトニトリル（０．６９ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液として添加した。反応物を２時間撹拌し、その間に温度を室温に到達させた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／へキサン）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３９】
実施例５８Ｂ
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
実施例５８Ａ由来の生成物（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）中溶液を、５０ｍＬ圧力瓶中ＰｔＯ２（４．００ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に添加し、水素下（平方インチ当たり３０ポンド）、室温で１２時間撹拌した。混合物を、ナイロン膜を通してろ過し、次いで濃縮して固体を得た。固体を５％酢酸エチル／ヘキサン中にスラリー化し、ろ過し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例５８Ｃ
エチル２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）アセテート
実施例５８Ｂ由来の生成物（０．８２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下で注射器を介してカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、続いてエチル２−ブロモアセテート（０．３３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例５８Ｄ
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸
実施例５８Ｃ由来の生成物（０．９０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（０．５７ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例５８Ｅ
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
１−ベンズヒドリルピペラジン（０．５４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で、実施例５８Ｄ由来の生成物（０．７１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．８２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ，８Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４３】
実施例５９
２−［３，３−ビス（４−フロオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）アセトアミド
２，２−ジフェニルプロパン−１−アミン（０．２１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（実施例５８Ｄ、０．３３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫安マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１０−７．２９（ｍ，１４Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ，４Ｈ）、５．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例６０
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン
１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（０．２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（実施例５８Ｄ、０．３３ｇ、１．００ｍｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４１−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．９６−７．０３（ｍ，４Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例６１
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
３，３−ジフェニルピロリジン（実施例１７Ａ、０．２２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（実施例５８Ｄ、０．３３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．３６（ｍ，１４Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例６２
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（０．５７９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例１Ｃ、０．７６２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．５９４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＳＦ２５−４０シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて３０分かけて溶出させた（流量＝４０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０９−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．４３（ｍ，１０Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４７】
実施例６３
１−｛２−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
実施例６３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．７６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および四臭化炭素（９．１２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（６．６２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を２０時間撹拌した。反応物をｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン１：４で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例６３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（実施例５８Ｂ、１．３７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、続いて実施例６３Ａ由来の生成物（１．４７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例６３Ｃ
３，３−ビス（４−フロオロフェニル）−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ピロリジン−２−オン
実施例６３Ｂ由来の生成物（２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（７．４０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）によって０℃で処理した。反応物が室温になるようにしてから、１時間撹拌した。反応物をトリエチルアミンで中和し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り、次いで、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例６３Ｄ
１−｛２−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
実施例６３Ｃ由来の生成物（１．８５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のメタノール／ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（０．８０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、マクロポーラス−シアノボロヒドリド樹脂（８．０９ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、２．２４ｍｏｌ／ｇ）および酢酸（１．６ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素の雰囲気下４０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。表題化合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ、５．１ｍＬ）で処理し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を対応する塩酸塩として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例６４
４−ベンズヒドリル−１−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−２−オン
実施例６４Ａ
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
３，３−ジフェニルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１２８２ｍｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．２３ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間、正味で加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ／酢酸エチルに分配した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３２（ｍ，８Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｑ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例６４Ｂ
１−（２−ブロモエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例６４Ａ由来の生成物（０．３、１．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中溶液に、四臭化炭素（０．７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、１０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３１（ｍ，１０Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例６４Ｃ
４−ベンズヒドリルピペラジン−２−オン
塩化メチレン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）によって室温で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、得られた２−ピペラジノンのトリフルオロ酢酸塩を精製することなく用いた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中ピペラジン−２−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（０．４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）溶液に、ブロモジフェニルメタン（０．４５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、これを蒸発させ、Ｈ２Ｏ／塩化メチレンに分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、３０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタン／１％水酸化アンモニウムで溶出させるシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ／ＤＣＩ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例６４Ｄ
４−ベンズヒドリル−１−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−２−オン
実施例６４Ｃ由来の生成物（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（０．０３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−（２−ブロモエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン（実施例６４Ｂ、０．１４２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水／塩化メチレンに分配した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ、最初に５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ、次いで、１５％メタノール／塩化メチレンで表題化合物を溶出させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３１（ｍ，２０Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例６５
３，３−ジメチル−１−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］−４−（チエン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
４−ベンズヒドリルピペラジン−２−オンを、２−（ブロモメチル）チオフェンおよび３，３−ジメチルピペラジノナ−２−オンから合成される３，３−ジメチル−４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン（ＣＡＳ２２４７６−７４−０）（Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｍ．；ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００７年、１７（３）、８１４−８１８頁）に置き換えて、実施例６４Ｄに記載されたとおりに、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．４２（ｍ，１１Ｈ）、６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．４５−３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例６６
１−ベンズヒドリル−４−［２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−２−オン
実施例２８Ａ由来の生成物（０．１８２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、１−（２−ブロモエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン（実施例６４Ｂ、０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ／ジクロロメタンに分配した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフにかけ、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３１（ｍ，１０Ｈ）、７．２０（ｍ，１１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例６７
３，３−ジフェニル−１−｛２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
実施例６７Ａ
１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
３，３−ジフェニルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（２．５６ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．０２０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を１００℃で１８時間一緒に加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例６７Ｂ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアルデヒド
デス−マーチンペルヨージナン（８．０３ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、実施例６７Ａ由来の生成物（４．８４ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を室温で添加した。室温で３０分後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過し、濃縮した。ＳＦ２５−４０ｇ（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）カラムを用いて５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させるクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例６７Ｃ
３，３−ジフェニル−１−｛２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．１５３ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、実施例６７Ｂ由来の生成物（０．１２０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０４０ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（０．５ｍＬ）中一緒に室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、最小のジクロロメタンに溶解させ、ＳＦ１５−１２カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，６Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．８４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例６８
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例６８Ａ
エチル２，２−ジフェニルアセテート
２，２−ジフェニル酢酸（５０ｇ）をエタノール（３５０ｍＬ）に溶解させた。濃硫酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を一晩還流させた。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。次いで、有機溶媒溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例６８Ｂ
エチル４−シアノ−２，２−ジフェニルブタノエート
実施例６８Ａの生成物（５．５８ｇ）を無水ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムエトキシド（１．５８ｇ）を添加し、混合物を４０−５０℃に３０分間加熱した。撹拌しながら、アクリロリトリル（１．４４ｍＬ）を滴下した。混合物を６０−７０℃で１時間加熱した。ジオキサンを真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（３−１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６２】
実施例６８Ｃ
３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例６８Ｂの生成物（１４．４ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）およびメタノール中７Ｍアンモニア（１５０ｍＬ）を、溶媒洗浄Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル（７２．０ｇ、１２２７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を水素下（平方インチ当たり３０ポンド）室温で２４時間撹拌した。混合物を、ナイロン膜を通してろ過した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１）に溶解させ、珪藻土のパッドを通してろ過し、緑色がかった残渣を除去した。ろ液を濃縮して、固体を得、これをメタノール中にスラリーにし、ろ過し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例６８Ｄ
エチル２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセテート
実施例６８Ｃの生成物（２．５１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、続いてエチル２−ブロモアセテート（１．２２ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例６８Ｅ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸
実施例６８Ｄ由来の生成物（１．７０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（１．２０ｇ、５０．１０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例６８Ｆ
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
１−ベンズヒドリルピペラジン（１．６３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中溶液に窒素下で、実施例６８Ｅの生成物（２．００ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２．４８ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０７９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ，１２Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例６９
１−［２−（２，２−ジフェニルモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中２，２−ジフェニルモルホリン（０．０７５ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．０９７ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１３１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をシリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、ＳＦ１５−２４）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で２５分かけて流量３０ｍＬ／分で生成物を溶出させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．６０（ｍ，２０Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．７０，ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例７０
１−［２−オキソ−２−（２−フェニルホルホリン−４−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．１０３ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１５５ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）および２−フェニルモルホリン（０．０７４ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をシリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、ＳＦ１５−１２）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて流量３０ｍＬ／分で、生成物を溶出させた。生成物は、より極性の不純物と一緒に溶出した。生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、ＳＦ１５−１２）上で再度クロマトグラフにかけ、０．４％から７．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて２０分かけて流量３０ｍＬ／分で、表題化合物を溶出させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．４０（ｍ，１５Ｈ）、４．３７−４．６８（ｍ，３Ｈ）、３．９８−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．８５（ｍ，６Ｈ）、２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例７１
１−［２−（３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
３，３−ジフェニルピペリジン（実施例２４Ａ、０．２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下で２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．３０８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル：水（８：２）に分配した。有機層を分離させ、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１２−７．３３（ｍ，２０Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ，４Ｈ）、２．５７−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例７２
１−［２−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４，４−ジフェニルピペリジン（Ｍａｔｒｉｘ、０．２４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下で２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．３０８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル：水（８：２）に分配した。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１５−７．３４（ｍ，２０Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
実施例７３
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）ピロリジン（０．０２８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１０−４シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４２−６．８３（ｍ，１４Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２５−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，５Ｈ））；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例７４
１−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（０．０３０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１０−４カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４６−７．０９（ｍ，１２Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．５８−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例７５
Ｎ−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．０６３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０５９ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および６−フルオロクロマン−４−アミン（０．０３７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。約６０時間撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２５分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．７５−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７３】
実施例７６
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−ベンズヒドリルピペリジン（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１５−７．３４（ｍ，２０Ｈ）、４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２７４】
実施例７７
Ｎ−（２，２−ジフェニルプロピル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
２，２−ジフェニルプロパン−１−アミン（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．０５−７．３５（ｍ，２０Ｈ）、６．０−６．１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例７８
１−（２−｛４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
ジフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピピリジン−１−イル）酢酸（実施例６４Ｅ、０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．３５（ｍ，１６Ｈ）、４．６３−４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例７９
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（０．３９５ｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．５００ｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．４０３ｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ２５−４０シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて３５分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３５ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４０−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ，８Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例８０
１−（２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（０．０４６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．０５３ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、０．４％から４．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５６−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，８Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
実施例８１
１−｛２−［４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
１−（３−クロロベンジル）ピペラジン（０．０１４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．０１９ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０１８ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、０．４％から４．５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．３４（ｍ，１４Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例８２
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に窒素下で、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．３６（ｍ，１４Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ））；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例８３
１−ベンズヒドリル−４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−２−オン
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸を２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ）に置き換えて、実施例２８Ｂに記載された手順を用いて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｍ，２１Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋，５７５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８１】
実施例８４
１−［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例８４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．３９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．９５５ｍＬ、１１．１９ｍｍｏｌ）に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１９６ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより、新たな生成物の形成が示された（ヘキサン／酢酸エチル１：１）。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。
【０２８２】
実施例８４Ｂ
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペラジン
実施例８４Ａ由来の生成物（２．７５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に超音波処理により溶解させた。この溶液に、塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ）（５．２３ｍＬ、２０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌させた。４時間撹拌後、反応物を濃縮した。この残渣を超音波処理によりジエチルエーテルと一緒に粉砕し、固体を得て、これをろ過により収集して、表題化合物を塩酸塩として得た。
【０２８３】
実施例８４Ｃ
１−［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペラジン−１−イル）エチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．１３５ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１８２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）および実施例８４Ｂ由来の生成物（０．１７３ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．３０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル（１００％））により生成物形成が示された。反応物を濃縮し、シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、ＳＦ１５−２４）に負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２５分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．４０（ｍ，１０Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．０３＝３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例８５
Ｎ−（１−ベンズヒドリルピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ）を１−ベンズヒドリルピペリジン−４−アミン（実施例４８Ａ）と反応させて、実施例２８Ｂに記載されたとおりに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．４３（ｍ，２０Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ，５Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例８６
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−３−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ）を１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（ＣＡＳ１８１１１４−７６−１）と反応させて、実施例２８Ｂに記載されたとおりに、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．０９−７．３４（ｍ，１６Ｈ）、６．６６−６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３−２．６７（ｍ，６Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ））；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例８７
１−｛２−［４−（ベンズヒドリルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例８７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（ＣＡＳ７３８７４−９５−０、０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、水、２０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ、および水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３３（ｍ，８Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，９Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８７】
実施例８７Ｂ
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例８７Ａ由来の生成物を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）によって室温で１時間処理した。次いで、反応混合物を濃縮し、塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を分離させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例８７Ｃ
１−｛２−［４−（ベンズヒドリルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン（実施例８７Ｂ、０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノン（０．０５６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）中、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）と一緒に３時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチル／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／２０ｍＬ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、５−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２６−７．３８（ｍ，１６Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ，４Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．６９（ｍ，３Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．４１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例８８
１−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−ベンズヒドリルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例８８Ａ
（４ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル７ａ−メチル−６−（２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ）を（４ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（実施例５０Ｂ）と反応させて、実施例２８Ｂに記載されたとおりに、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例８８Ｂ
１−（２−（（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例８８Ａ由来の生成物を塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸と周囲温度で１時間反応させた。反応混合物を濃縮して、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例８８Ｃ
１−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−ベンズヒドリルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリイン−２−オン
実施例８８Ｂ由来の生成物（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の２−ブタノン中溶液に、ブロモジフェニルメタン（０．１３９ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封アンプル中４８時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ／ジクロロメタンに分配した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させてシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た（２つの回転異性体型がスペクトル中に存在する。）δｐｐｍ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ，６Ｈ）、４．５４（ｓ，０．５Ｈ）、４．４９（ｓ，０．５Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．９８−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．５３−３．７６（ｍ，１．５Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ，３Ｈ）、３．１５−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ，０．５Ｈ）、２．５４−２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例８９
Ｎ−（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ）を１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（ＣＡＳ１８１１１４−７６−１）と反応させて、実施例２８Ｂに記載されたとおりに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３３（ｍ，１５Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例９０
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
実施例９０Ａ
エチル４−シアノ−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノエート
エチル２，２−ビス（４−フルオロフェニル）アセテート（１．５５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（０．３８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０−５０℃の温度で３０分間撹拌した。撹拌しながら、アクリロニトリル（０．３５ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を６０−７０℃でさらに１時間加熱した。ジオキサンを真空中で除去し、残渣をエーテルに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。３％から１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２９４】
実施例９０Ｂ
３，３−ビス［４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
７Ｍアンモニア／メタノール（２０ｍＬ）中溶液として実施例９０Ａ由来の生成物（５６０ｍｇ、１．７００ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬステンレススチール製圧力瓶中溶媒洗浄Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル（２８００ｍｇ、４７．７ｍｍｏｌ）に添加し、水素下（平方インチ当たり３０ポンド）、室温で２４時間撹拌した。混合物を、ナイロン膜を通してろ過し、濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（１：１）に溶解させ、ろ過し、濃縮して、固体を得、これをメタノール中にスラリーにし、ろ過し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＳＩ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例９０Ｃ
エチル２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）アセテート
テトラヒドフラン（２０ｍＬ）中溶液として実施例９０Ｂ由来の生成物（０．４３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を窒素下で注射器を介して添加し、続いて、エチル２−ブロモアセテート（０．１８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例９０Ｄ
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸
実施例９０Ｃ由来の生成物（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム（０．２１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例９０Ｅ
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
１−ベンズヒドリルピペラジン（０．２２７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に窒素下で、実施例９０Ｄの生成物（０．３１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３４４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０１１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、４００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．３２（ｍ，１０Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．６２−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例９１
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン
実施例９１Ａ
エチル４−シアノ−２−フェニルブタノエート
エチル２−フェニルアセテート（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ（メタノール中４０％溶液）（０．２４０ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌後、アクリロニトリル（２．００５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温させた。反応物を３時間撹拌し、濃縮し、シリカゲル（ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ  Ｈｇｉｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、８０ｇ）に直接負荷し、５％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて４０分かけて溶出させた（流量＝４０ｍＬ／分）。画分を含む生成物を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．１９（ｍ，５Ｈ）、４．２６−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０２９９】
実施例９１Ｂ
３−フェニルピペリジン−２−オン
実施例９１Ａ由来の生成物（２．４２ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア／メタノール（４０ｍＬ）中溶液を、２５０ｍＬステンレススチール製圧力瓶中溶媒洗浄Ｒａｎｅｙ（登録商標）−ニッケル（２４．２０ｇ、４１２ｍｍｏｌ）に添加し、平方インチ当たり３０ポンドの水素下、室温で１６時間撹拌した。混合物を、ナイロン膜を通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．３，１Ｈ）、３．５４−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．７０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例９１Ｃ
エチル２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）アセテート
実施例９１Ｂ由来の生成物（１．０８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（６．７８ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、エチル２−ブロモアセテート（０．７５０ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温させた。３時間撹拌後、反応物を酢酸エチル／水（１：１、２００ｍＬ）に注いだ。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ  ８０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、２５％酢酸エチル／ヘキサンから８５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量４０ｍＬ／分）で３０分かけて溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．１４（ｍ，５Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ）、３．７８−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１１．３，１Ｈ）、２．３２−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０３０１】
実施例９１Ｄ
２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸
実施例９１Ｃ由来の生成物（２．７ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（２．０Ｍ）（１０．３３ｍｌ、２０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により、出発物質の完全な消費が示された。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４１−７．１５（ｍ，５Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１１．３，２Ｈ）、２．３１−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．７７（ｍ，３Ｈ）。
【０３０２】
実施例９１Ｅ
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中１−ベンズヒドリルピペラジン（０．２３８ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、実施例９１Ｄ由来の生成物（０．２００ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．３５８ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＳＦ２５−２５、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、０．５％から５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出させた。生成物をわずかに下方のＲｆスポットに沿って単離した。５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いてシリカゲル上で混合物を再度クロマトグラフにかけて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．３４（ｍ，１１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例９２
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３−フェニルピペリジン−２−オン
２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例９１Ｄ、０．０５０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、１−（ビス−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン（０．０６８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０６２ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を室温で撹拌させた。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて１５分かけ、１００％酢酸エチルをさらに１０分間維持して、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１６−７．３８（ｍ，９Ｈ）、６．９３−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０４】
実施例９３
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−３−フェニルピペラジン−２−オン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例９１Ｄ、０．０５７ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０９８ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（０．０６６ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌させた。一晩撹拌後、反応物をシリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、ＳＦ１５−１２）に直接負荷し、０．４％から３．７５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて２５分かけて、生成物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８−７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．０５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０５】
実施例９４
１−｛２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−フェニルピペリジン−２−オン
２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例９１Ｄ、０．０５０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（０．０５８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０６２ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を周囲温度で撹拌させた。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１０−８シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけ、１００％酢酸エチルをさらに５分間維持して、表題化合物を溶出させた（流量＝２０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．３４（ｍ，６Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例９５
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例９１Ｄ、０．１６８ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および５−フルオロイソインドリン塩酸塩（０．１３８ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１９１ｍＬ、１．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１４−７．３６（ｍ，６Ｈ）、６．９２−７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．８５−４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８３−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例９６
１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−３−フェニルピペリジン−２−オン
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（０．０５６ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例９１Ｄ、０．０５０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０４９ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約３９時間撹拌した。反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。生成物を最小量の酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンを添加し、これにより生成物を沈殿させた。濃縮により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１６−７．４８（ｍ，８Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、４．４８−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９３−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例９７
Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタナミン塩酸塩（０．０４８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例９１Ｄ、０．０５０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０４９ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）（０．０４９ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約６０時間撹拌した。反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。生成物を最小酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンを添加し、これにより生成物を溶液から沈殿させた。濃縮により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．７８−２．１７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０９】
実施例９８
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−メチル−３−フェニルピペリジン−２−オン
実施例９８Ａ
２−（３−メチル−２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸
エチル２−フェニルアセテートをエチル２−フェニルプロピオネートに置き換えて、実施例９１Ａおよび実施例９１Ｂに記載された手順を用いて、３−メチル−３−フェニルピペリジン−２−オンを調製する。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中３−メチル−３−フェニルピペリジン−２−オン（１．０１ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６．４０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌させた。混合物に、エチル２−ブロモアセテート（０．５９１ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＦ２５−４０シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸の勾配を用いて３０分かけて、中間体エチルエステルを溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。エチルエステルをエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２．０Ｍ、５．３４ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により、出発物質の完全な消費が示された。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．１１（ｍ，５Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、３．５９−３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１３．５，１Ｈ）、２．０７−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例９８Ｂ
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−メチル−３−フェニルピペリジン−２−オン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中実施例９８Ａ由来の生成物（０．０５４ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および５−フルオロイソインドリン塩酸塩（０．０４２ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０５８ｍＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を用いて２０分間かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２８−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９３−７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．８７−４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．８０−４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例９９
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（０．０３３ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．０５０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で撹拌した。１時間撹拌後、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を用いて２０分間かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２２−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例１００
１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．０２５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ、０．０５０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中室温で撹拌した。１時間撹拌後、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＳＦ１５−１２シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に直接負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分間かけて、表題化合物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０９−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ，１０Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例１０１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１０１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート
３−フェニルピペラジン−２−オン（ＣＡＳ５３６８−２８−５、０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例１０１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート
実施例１０１Ａ由来の生成物（０．７４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．２１ｍＬ）およびエチルブロモアセテート（０．３ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、塩化メチレン／Ｈ２Ｏに分配した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，３Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１５】
実施例１０１Ｃ
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−３−フェニルピペラジン−１−イル）酢酸
実施例１０１Ｂ（０．７７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のエタノール／水（１：３、３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．２６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、冷１Ｎ  ＨＣｌ／塩化メチレンに分配した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ／ＤＣＩ  ３５２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３１６】
実施例１０１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−３−フェニルピペラジン−１−イル）酢酸（実施例１０１Ｃ、０．３３４ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ベンズヒドリルピペラジン（０．２５２ｇ、１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ、水、１Ｎ  ＮａＯＨ、および水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，５Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例１０２
１−［２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペラジン−２−オン
実施例１０１Ｄ由来の化合物（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌによって周囲温度で２時間処理した。反応混合物を濃縮し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ／塩化メチレンに分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、クロマトグラフにかけ、５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンで溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．１５−７．４８（ｍ，１５Ｈ）、４．３０−４．４４（ｍ，３Ｈ）、３．９１−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８０−３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．２３−２．３４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例１０３
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３−フェニルピペラジン−２−オン
実施例１０３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２−フェニルピペラジン−１−カルボキシレート
１−ベンズヒドリルピペラジンを１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジンに置き換えて、実施例１０１Ｄに記載されたとおりに、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，７Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，４Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３１９】
実施例１０３Ｂ
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３−フェニルピペラジン−２−オン
実施例１０１Ｄ由来の化合物を実施例１０３Ａ由来の化合物に置き換えて、実施例１０２に記載されたとおりに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３７（ｍ，７Ｈ）、６．９５−７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．１０−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例１０４
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−４−メチル−３−フェニルピペラジン−２−オン
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３−フェニルピペラジン−２−オン（実施例１０３Ｂ、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に、３０％ホルムアルデヒド水溶液（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。数滴の酢酸を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素塩水溶液で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフにかけ、５％メタノール／塩化メチレンで溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ，７Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
以下の実施例（実施例１０５−実施例１４３）は、前の実施例およびスキームで記載された方法論によってまたは当業者によく知られている方法によって調製され得る：
実施例１０５。１−｛２−［［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−オン；
実施例１０６。１−｛２−［［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン；
実施例１０７。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［［２−ヒドロキシ−３−（２−｛（Ｅ）−２−［３−（メトキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］ビニル｝フェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−オン；
実施例１０８。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［［２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−イルオキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝ピロリジン−２−オン；
実施例１０９。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン；
実施例１１０。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）１−｛３−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ピロリジン−２−オン；
実施例１１１。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
実施例１１２。Ｎ−｛２−［３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］エチル｝ベンズアミド；
実施例１１３。１−｛２−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１１４。１−｛３−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
実施例１１５。１−｛２−［［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１１６。１−｛３−［［３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１１７。１−｛３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
実施例１１８。１−｛２−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン；
実施例１１９。１−｛３−［［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１２０。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１２１。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１２２。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１２３。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１２４。３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−１−｛２−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１２５。３，３−ビス（４−メトキシフェニル）−１−｛３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１２６。１−｛２−［［２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１２７。１−｛３−［（３，５−ジメトキシベンジル）（メチル）アミノ］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１２８。３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１−｛３−［［２−（３−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１２９。１−｛３−［［２−（４−フルオロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１３０。３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−１−｛２−［［２−（４−メトキシフェニル）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１３１。１−｛３−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１３２。１−｛２−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−３，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１３３。１−｛３−［４−（３，５−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−イソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン；
実施例１３４。３，３−ジフェニル−１−［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−２−オン；
実施例１３５。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロピル］ピペリジン−２−オン；
実施例１３６。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−［２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−２−オン；
実施例１３７。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１３８。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１３９。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］エチル｝ピペリジン−２−オン；
実施例１４０。３，３−ジフェニル−１−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−２−オン；
実施例１４１。３，３−ジフェニル−１−（２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
実施例１４２。３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（３−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）ピペリジン−２−オン；および
実施例１４３。Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド。
【０３２２】
実施例１４４
３，３−ジフェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル
｝ピロリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン（実施例１Ａ、０．２３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２９４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離させ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２６−８．１２（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ，６Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例１４５
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン
３，３−ジフェニルピロリジン−２−オンを実施例５８Ｂ由来の３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンに置き換えて、実施例１４４に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３１−８．０６（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．１９−６．９６（ｍ，８Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例１４６
３，３−ジフェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−２−オン
３，３−ジフェニルピロリジン−２−オンを実施例６８Ｃ由来の３，３−ジフェニルピペリジン−２−オンに置き換えて、実施例１４４に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３７−８．１３（ｍ，３Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３２−７．１７（ｍ，６Ｈ）、６．９６−６．８５（ｍ，４Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．２，２Ｈ）、１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例１４７
１−［（３−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）スルホニル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例１４７Ａ
３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中３−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（０．１６７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン（０．０８１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて滴下した。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中トリエチルアミン（０．０７１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、濃縮して、精製することなく用いた。
【０３２６】
実施例１４７Ｂ
１−［（３−｛［シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］カルボニル｝フェニル）スルホニル］−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン（１６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を室温で添加し、続いて３０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中粗３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．７ｍｍｏｌ；実施例１４７Ａ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、粗物質を得た。粗物質をエーテル（６０ｍＬ）に溶解させ、不溶性の固体を除去し、エーテル溶液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｍ，６Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例１４８
３，３−ジフェニル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを２−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて、実施例１４４に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６７−８．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄｔ，Ｊ＝３．３，７．９，１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．１２（ｍ，１０Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例１４９
３，３−ジフェニル−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝ピロリジン−２−オン
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて、実施例１４４に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，６Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３．４，４．６，４Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例１５０
Ｎ−シクロプロピル−３−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド
（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリンをシクロプロパナミンに置き換えて、実施例１４７に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例１５１
１−｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドに置き換えて、実施例１４４に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、７．３７−７．１１（ｍ，１０Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例１５２
１−［２−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナ−２−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（０．２３７ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．２４８ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ；実施例５８Ｄ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１９９ｍＬ、１．１２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２４７ｍＬ、２．２４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で一緒に撹拌した。一晩撹拌後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｒｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、０．２Ｎ  ＮＨ３を含有する０．４％メタノール／ジクロロメタンから０．２Ｎ  ＮＨ３を含有する６％メタノール／ジクロロメタンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で４０分間かけて、表題化合物を溶出させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．１５（ｍ，９Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．２，４Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝２０．０，４Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．３２（ｓ，４Ｈ）、１．７３（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例１５３
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン
実施例１５３Ａ
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−オン
１−（２−（７−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（実施例１５２、０．１８５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を、５０ｍＬ圧力瓶中２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−Ｃ、ウェット（０．０３７ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に添加し、３０ｐｓｉおよび５０℃で１時間撹拌した。混合物を、ナイロン膜を通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０３３３】
実施例１５３Ｂ
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛７−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）エチル）ピロリジン−２−オン（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ；実施例１５３Ａ）および１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０３０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３０ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃に１時間加熱した。反応物を冷却し、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、０．２Ｎ  ＮＨ３を含有する０．８％メタノール／ジクロロメタンから０．２Ｎ  ＮＨ３を含有する５．６％メタノール／ジクロロメタンの勾配（流量＝２５ｍＬ／分）で３０分かけて、表題化合物を溶出させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ，４Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１９．３，４Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．０，４Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．３１（ｓ，４Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝４．９，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例１５４
１−｛［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミドアミド（０．０５５ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１２０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．０９７ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中一緒に室温で２０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を添加し、撹拌を２時間続け、暗色溶液を得た。反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝１８ｍＬ／分）で３０分かけて、生成物を溶出させた。得られた物質を、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上２回目のクロマトグラフィーにかけて、０．５％メタノール／ジクロロメタンから７５％メタノール／ジクロロメタン（流量＝１８ｍＬ／分）で３０分かけて、生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．４５−７．０７（ｍ，１０Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．７６−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，２Ｈ）。
【０３３５】
実施例１５５
３，３−ジフェニル−１−（３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）ピロリジン−２−オン
実施例１５５Ａ
４−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）ブタン酸
３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン（２．００ｇ、８．４３ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（９．２７ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、反応物は懸濁液であったので、反応物を４０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液としてｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（２．０６８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル／１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、３００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離させ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で３０分かけて、生成物を溶出させた。生成物を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、次いで、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。３時間撹拌後、反応物を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．３１（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．８９（ｐ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例１５５Ｂ
３，３−ジフェニル−１−（３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）ピロリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（０．２２３ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）、４−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）ブタン酸（０．３３６ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．２９９ｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）の懸濁液をジクロロエタン（５ｍＬ）中一緒に３時間撹拌し、次いで、８５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから４％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で４０分かけて、生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ，１０Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例１５６
１−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン（実施例１Ａ）（０．０６２ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、油中６０％水素化ナトリウム分散液（０．０１３ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、５−（ブロモメチル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（ＣＡＳ４３９１３４−７８−８）（０．０８８ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏおよびジクロロメタン間に分配した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、２−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．３７（ｍ，１０Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例１５７
１−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例１５７Ａ
５−（ブロモメチル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メタノール（９０．２ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、四臭化炭素（０．４８５ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３８４ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０３３９】
実施例１５７Ｂ
１−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
５−（ブロモメチル）−４−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾールを５−（ブロモメチル）−４−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（実施例１５６Ａ）に置き換えて、実施例１５６に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０９−８．１１（ｂｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ，１０Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例１５８
１−｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例６８Ｅの生成物（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン（８０．０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．６ｇｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０６７ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。反応物を周囲温度で４５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ１５−２４ｇカラム；５０％酢酸エチル／ヘキサン）上クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．１７（ｍ，１２Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、３．８０−３．３３（ｍ，６Ｈ）、２．７２−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．７４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例１５９
１−｛２−［４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンを４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジンに置き換え、反応時間を１８時間に短縮して、実施例１５８に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．１５（ｍ，１１Ｈ）、６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，０．７，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．８３−３．３３（ｍ，６Ｈ）、２．７３−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．７５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例１６０
１−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例６８Ｅの生成物（２２５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物に周囲温度で、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１２９ｍＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。反応物を１８時間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ１５−２４ｇカラム；５０％酢酸エチル／ヘキサン）上クロマトグラフィーで精製した。ヘキサン（２０ｍＬ）を添加し、フラスコを超音波処理浴に１０分間入れ、乳状混合物を得た。エーテル（６ｍＬ）を添加して、固体を沈殿させるのを補助し、これを真空ろ過により収集し、空気乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，９．１，１Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．６，３．０，１Ｈ）、６．６４−６．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４９−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、３．８０−３．３３（ｍ，６Ｈ）、２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．７２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例１６１
１−｛２−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジンを４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジンに置き換えて、実施例１５９に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．１６（ｍ，１０Ｈ）、６．８９−６．７９（ｍ，４Ｈ）、４．４８−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、３．８１−３．３１（ｍ，６Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．７３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例１６２
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジンを４−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ）ピペリジンに置き換えて、実施例１５９に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３５−７．１７（ｍ，１１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１Ｈ）、４．６４−４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ）、３．８３−３．３６（ｍ，６Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．７８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例１６３
１−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）イミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例１６３Ａ
ピペリジン−４−オンＯ−ベンジルオキシム
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５２４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をエーテルおよびＨ２Ｏ間に分配した。分離させた有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、８１６ｍｇの粗Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル中間体を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、続いてトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。周囲温度で３０分間撹拌後、反応物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、相を分離させた。有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例１６３Ｂ
１−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）イミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（３−クロロフェノキシ）ピペリジンを実施例１６３Ａの生成物に置き換えて、実施例１５９に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４０−７．１６（ｍ，１５Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝３．５，２Ｈ）、３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．４６（ｍ，４Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例１６４
１−（２−オキソ−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１３２ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を、実施例６８Ｅの生成物（２３０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）、１−（ピペリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２０１ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物に注射器で添加した。反応を周囲温度で２３時間進行させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ１５−２４ｇカラム；５０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン、０−２０分、３０ｍＬ／分）上クロマトグラフィーで精製して、非晶質固体を得て、これを１２ｍＬの１：１エーテル／ヘキサンおよび２ｍＬのエーテルで粉砕した。固体を真空ろ過により収集し、空気乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．３９−７．１４（ｍ，１０Ｈ）、５．１０−４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．１，１Ｈ）、４．２７−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１４−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．１４（ｍ，３Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例１６５
１−（｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
実施例１６５Ａ
（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド
３−（４−クロロフェニル）プロパンニトリル（１．４５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．６８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中混合物を１８時間加熱還流させた。冷却した反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、５ｍＬの１：１酢酸エチル／ヘキサンおよび１０ｍＬの純ヘキサンで粉砕し、得られた固体を真空ろ過により収集し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｂｓ，２Ｈ）、２．８３−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例１６５Ｂ
１−（｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
実施例５８Ｄの生成物（２２５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）および実施例１６５Ａ（１３５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の生成物の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１２０ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。反応物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、６０℃に４４時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、均一な溶液を得た。ブラインを添加して、相分離させた。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ１５−２４ｇカラム；５０％酢酸エチル／ヘキサン）上クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．００（ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３５０】
実施例１６６
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
実施例１６６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．７７２ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．４７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４粉末（８．８２ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．９５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を約５等分で２分間かけて添加した。反応を周囲温度で３時間進行させた。反応混合物を、十分に撹拌した１：１の酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）の混合物中に注意深く注ぎ入れ、次いで、過剰の２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。相を分離させ、有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕し、固体を真空ろ過により収集し、空気乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３３−１．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例１６６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１６６Ａの生成物（４８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４８６ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を、氷水浴中で１０分間冷却し、続いて、ブロモアセチルブロミド（０．１４６ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応物を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間、および還流で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ２５−６０ｇカラム；５０％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、４．８０−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝１２．４，２Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２９−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８２／４８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３５２】
実施例１６６Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、実施例６８Ｃの生成物（１４７ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、周囲温度で注射器を介して滴下した。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、実施例１６６Ｂの生成物（２７３ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の３ｍＬテトラヒドロフラン中溶液を添加した。反応を周囲温度で１時間進行させ、次いで、ブライン中に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ１５−２４ｇカラム；２５％−７５％酢酸エチル／ヘキサン、０−１５分、３０ｍＬ／分）上でクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、４．８６−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｂｓ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．６，２Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２９−１．１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例１６６Ｄ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を、実施例１６６Ｃの生成物のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチした。混合物を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。エーテルを残渣に添加し、これにより固体を形成させ、これを真空ろ過により収集し、最小エーテルで洗浄し、空気乾燥させた。次いで、物質を、シリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ１０−８ｇカラム；１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、４．８５−４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，１．９，２Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．４０−１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
実施例１６７
１−｛２−［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中２−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン（０．０５２ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ；ドイツ特許ＤＥ２４３８７２５）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（０．０６１ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ；実施例１Ｃ）および２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０７９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をシリカゲルに負荷し、７Ｎ  ＮＨ３を含有する、０．５％メタノール／ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて３０分かけて、生成物を溶出させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例１６８
Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ；実施例１Ｃ）およびオキサゾール−２−イルメタナミン（０．０１８ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で撹拌した。一晩撹拌後、反応物をＳＦ１５−１２（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））カラムに負荷し、５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて２０分かけて、生成物を溶出させ（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．１９（ｍ，１０Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例１６９
１−｛２−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（０．４１５ｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．４９８ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８９ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＳＦ２５−４０カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を用いて３０分かけて、生成物を溶出させ、次いで１００％酢酸エチルに１５分間保持し（流量＝４５ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．６，４Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，４Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例１７０
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．１２１ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．２００ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１６１ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＳＦ１５−１２カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチルの勾配を用いて２０分かけて、生成物を溶出させ（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例１７１
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ）（０．１４４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；２２、１９８７年；２４３−２５０頁）（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１７７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１７−７．３３（ｍ，１０Ｈ）、６．９６−７．０５（ｍ，８Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例１７２
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸（実施例９０Ｄ、０．３４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で、３，３−ジフェニルピロリジン（実施例１７Ａ、０．２２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、続いてＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水（８：２、２００ｍＬ）に分配した。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）により、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３２−７．１５（ｍ，１４Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．７，４Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝３．０，２Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝３．５，２Ｈ）、３．６２−３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．６７−２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例１７３
１−［２−（４，４−ジフェニルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
３，３−ジフェニルピロリジンを４，４−ジフェニルピペリジンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４９−７．１４（ｍ，１４Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．１，１０．６，４Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４，４Ｈ）、２．６４−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，４Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例１７４
１−［２−（３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例６８Ｅ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸に置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．１４（ｍ，２０Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．６５−３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例１７５
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝エチル）ピペリジン−２−オン
３，３−ジフェニルピロリジンを１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．０３−６．８８（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０，４Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．４，４Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
実施例１７６
Ｎ−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−アミン（ＣＡＳ４０４３２−５２−８）に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．３２（ｍ，１６Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２６−４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例１７７
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミド（０．１４６ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．２００ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１６１ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタン（５ｍＬ）中一緒に室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＳＦ１５−１２カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチルの勾配を用いて３０分かけて、生成物を溶出させ（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、８．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，２．０，８．１，１Ｈ）、７．９５−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．０８（ｍ，１０Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄｔｄ，Ｊ＝３．１，６．４，９．４，２Ｈ）。
【０３６５】
実施例１７８
１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−フェニルピペリジン−２−オン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．１３７ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ；実施例９１Ｄ）および５−（トリフルオロメチル）イソインドリン臭化水素（０．１７３ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１５６ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＳＦ１５−１２カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に直接負荷し、５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を用いて１５分かけて、生成物を溶出させ（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６−７．１１（ｍ，８Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１５．６，１Ｈ）、４．０８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，６．８，１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄｔ，Ｊ＝４．０，５．６，１Ｈ）、２．３９−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１６−１．７８（ｍ，３Ｈ）。
【０３６６】
実施例１７９
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（０．１５５ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．２１４ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１７２ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＳＦ１５−１２カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチルの勾配を用いて３０分かけて、生成物を溶出させ（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．３，１Ｈ）、７．３９−７．１０（ｍ，１０Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝２０．０，２Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２５．９，２Ｈ）、１．９２（ｄｔｄ，Ｊ＝３．１，６．４，９．４，２Ｈ）。
【０３６７】
実施例１８０
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド
実施例１８０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（０．３４ｇ、２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．４５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６４ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。３０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を得た。
【０３６８】
実施例１８０Ｂ
１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−アミン塩酸塩
実施例１８０Ａ由来の生成物（０．１４ｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｂｓ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
実施例１８０Ｃ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸を実施例１８０Ｂ由来の生成物に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，１０Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例１８１
３−フェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（０．１４２ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．１４８ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ；実施例９１Ｄ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１５８ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＳＦ１５−１２カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配を用いて２５分かけて、生成物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。残渣を酢酸エチルに溶解させ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．４２−７．１５（ｍ，５Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，７．６，１２．７，１Ｈ）、３．５９（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１１．２，１Ｈ）、２．４３−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１８−１．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例１８２
ベンジル４−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１９６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．２５０ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１８６ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中一緒に一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＳＦ１５−シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に直接負荷した。５％から１００％酢酸エチルの勾配を用いて３０分かけて、生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．０７（ｍ，１５Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．３０（ｍ，１０Ｈ）、２．７３−２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例１８３
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
実施例１８３Ａ
１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−アミン
３−（トリフルロメチル）ベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置き換えて、実施例４１Ａおよび実施例４１Ｂに記載された手順で、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例１８３Ｂ
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−アミン（実施例１８３Ａ）に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．０８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．４３−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７４】
実施例１８４
１−（２−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例１８４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１８０Ａに記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例１８４Ｂ
１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン塩酸塩
実施例１８４Ａ由来の生成物を用いて、実施例１８０Ｂに記載されたとおりに、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例１８４Ｃ
１−（２−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を実施例１８４Ｂ由来の生成物に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ，８Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ，６Ｈ）、２．６１−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
実施例１８５
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
実施例１８５Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（０．２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【０３７８】
実施例１８５Ｂ
（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
実施例１８５Ａ由来の生成物（０．３２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）によって室温で２時間処理した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例１８５Ｃ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を実施例１８５Ｂ由来の生成物に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．５６（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，１１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例１８６
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートに置き換えて、実施例１８５に記載されたとおりに、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．５４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３２（ｍ，１１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．５８−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
実施例１８７
（３Ｓ）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン
２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（４．４３ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ；実施例９１Ｄ）および５−フルオロイソインドリン塩酸塩（３．６３ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（５．０４ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、暗褐色の溶液が生じた。反応物を一晩撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を最小ジクロロメタンに溶解させ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）８０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｒｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／へキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で６０分かけて、生成物を溶出させ（流量＝４０ｍＬ／分）、ラセミ体表題化合物を得た。１０％から５０％メタノール／ＣＯ２を用いて２０分かけて溶出させる、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＯＤ−Ｈ２１×２５０ｍｍカラムを用いる腸臨界流体クロマトグラフィーにより、表題化合物を第１の溶出エナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１８．０，２Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１９．３，４Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１５．７，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．８１−３．４７（ｍ，３Ｈ）、２．３４−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例１８８
（３Ｒ）−１−「２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−フェニルピペリジン−２−オン
２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（４．４３ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ；実施例９１Ｄ）および５−フルオロイソインドリン塩酸塩（３．６３ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（５．０４ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、暗褐色の溶液が生じた。反応物を一晩撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して褐色がかったフォームを得た。このフォームを最小のジクロロメタンに溶解させ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）８０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｒｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００酢酸エチル／ヘキサンの勾配で６０分かけて、生成物を溶出させて（流量＝４０ｍＬ／分）、ラセミ体表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＯＤ−Ｈ２１×２５０ｍｍカラムを用いる超臨界流体クロマトグラフィーにより、１０％から５０％メタノール／ＣＯ２を用いて２０分かけて溶出させ、表題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．１１（ｍ，６Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１８．０，２Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１９．３，４Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１５．７，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．８１−３．４７（ｍ，３Ｈ）、２．３４−１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
実施例１８９
３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
実施例１８９Ａ
メチル３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（１８．７３ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）に−７８℃で、メチル２−（４−フルオロフェニル）アセテート（３．００ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液として滴下した。添加の間に、白色固体が沈殿した。添加後、反応物を氷浴中に置き、１時間撹拌した。２−ブロモアセトニトリル（２．３５４ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液として添加し、反応物をさらに１時間撹拌させた。反応物を、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れた。有機層を分離させ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ＳＦ４０−１１５、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））上でクロマトグラフにかけ、５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出させて（流量＝８５ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１６．８，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．９，１Ｈ）。
【０３８４】
実施例１８９Ｂ
３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
メチル３−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノエート（２．０９ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ；実施例１８９Ａ）および７Ｍ  ＮＨ３−メタノール（１００ｍＬ）を、２５０ｍＬステンレススチール製圧力瓶中溶媒洗浄したＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（２０．９０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）に添加し、水素下３０ｐｓｉおよび室温で１７時間撹拌した。混合物を、ナイロン膜を通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１２−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．９，１７．７，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例１８９Ｃ
３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中懸濁液としての３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．１０６ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ；実施例１８９Ｂ）に、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（０．６５１ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。１５分間撹拌後、５−（クロロメチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１７１ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液として滴下した。反応物を５０℃に１時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルＳＦ１５−１２ｇ（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に負荷し、５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて３０分かけて、生成物を溶出させ（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．３９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１７−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１７．０，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．５，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、３．７４−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，１２．９，２０．７，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例１９０
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（０．２０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（実施例５８Ｄ、０．３３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．３８３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタン（５．０ｍＬ）中一緒に窒素下、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を、冷却し、濃縮し、ＳＦ２５−４０カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、１０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチルの勾配を用いて３０分かけて、生成物を溶出させて（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ，４Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例１９１
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例９０Ｄ由来の２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸に置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．３４−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ，４Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．６５（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１４．２，２Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
実施例１９２
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
２−（２−オキソ−３−フェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．１００ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ；実施例９１Ｄ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ）（０．３２２ｍＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。０℃で３０分間撹拌後、赤みがかった溶液が生じた。反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、５−クロロピリジン−２−アミン（０．０４７ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メチルモルホリン（０．０７１ｍＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応物をシリカゲルカラム（ＳＦ１５−２４、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に負荷し、２５％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／へキサンの勾配を用いて３０分かけて、生成物を溶出させた（流量＝３０ｍＬ／分）。カラムを通していくらかの色がつき、したがって、第２のカラムを同一条件下で行って、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９，１Ｈ）、７．４２−７．１３（ｍ，５Ｈ）、４．３４−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．９，１Ｈ）、３．７１−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例１９３
１−｛［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９９−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．１４（ｍ，１２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例１９４
１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．２７（ｍ，１０Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例１９５
１−｛［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）；）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例１９６
３，３−ジフェニル−１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
ジクロロメタン中４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．４１６ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトイミドアミド（０．４５１ｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．５５９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で３時間一緒に撹拌した。次いで、反応物を８５℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル／１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、２００ｍＬ）に注ぎ入れ、相を分離させた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で３０分かけて溶出させ（流量＝４０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．４８−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例１９７
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
実施例１９７Ａ
Ｎ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルカルバメート（０．３５８ｇ、１ｍｍｏｌ；実施例４１Ａ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．０５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（０．１ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ろ過により無機塩を除去した。ろ液を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、５−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、５．３６（Ｂｓ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
実施例１９７Ｂ
Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
４−ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩をＮ−メチル−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミンに置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５，温度  ９０℃）δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．６２−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例１９８
Ｎ−｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１８０に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ，１１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３  ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例１９９
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピペリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドアミド（０．１２５ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．１７５ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１６３ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４ｍＬ）中一緒に室温で４５分間撹拌し、次いで、８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて３０分かけて溶出させ（流量＝３５ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．１６（ｍ，１２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８０−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例２００
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸を１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（実施例４１Ｂ）に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８−７．６０（ｂｓ，１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．３４（ｍ，１０Ｈ）、６．５４−６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．６６−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９８】
実施例２０１
Ｎ−｛１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド
３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置き換えて、実施例１８０に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ，１１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．６６−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例２０２
１−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９９−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．２７（ｍ，９Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
実施例２０３
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例２０３Ａ
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン
エーテル（３００ｍＬ）中懸濁液として３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（実施例５８Ｂ、４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）が入っている５００ｍＬフラスコに、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を窒素下で注射器を介してゆっくりと添加した。反応物を一晩還流させ、室温に冷却し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）をゆっくり添加して注意深くクエンチした。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドを通してろ過した。有機相を分離させ、濃縮し、９７：３クロロメタン／メタノールで溶出させるシリカゲル上で残渣を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例２０３Ｂ
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、３，３−ジフェニルピロリジンを実施例２０３Ａ由来の３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４−６．８６（ｍ，１８Ｈ）、４．２７−３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄｑ，Ｊ＝６．７，９．６，３Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．５０（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２１．３，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例２０４
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例５８Ｄ由来の２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを実施例２０３Ａ由来の３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．０３−６．９３（ｍ，８Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．１，４Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．７，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例２０５
１−｛２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例６８Ｅ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを実施例２０３Ａ由来の３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝４．４，８Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．９８−６．８８（ｍ，４Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．６７−３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．７，１Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例２０６
１−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’，４−ジヒドロキシベンズイミドアミド（０．２５１ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．５１０ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．４７４ｇ、２．４７３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン中一緒に室温で２時間撹拌し、次いで、８５℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で３０分かけて生成物を溶出させ（流量＝３５ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．１６（ｍ，１０Ｈ）、６．８５−６．７１（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
実施例２０７
１−｛［３−（４−クロロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１６０ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（０．１０３ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）および２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．１７３ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）をジクロロエタン中一緒に室温で２時間撹拌し、次いで、８５℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、残渣をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で３０分かけて生成物を溶出させ（流量＝３５ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．１５（ｍ，１４Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．７３−２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
実施例２０８
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ）を２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（実施例５８Ｄ）に、および４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−アミン（実施例４１Ｂ）に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｍ，Ｊ＝８．７２，８．７２Ｈｚ，４Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｔ，Ｊ＝１１．３０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例２０９
１−｛［３−（４−イソブトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中１−｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン（実施例２０６、０．０４０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１９ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）に、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．０１２ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７５℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で３０分かけて、生成物を溶出させ（流量＝３５ｍＬ／分）で溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．１３（ｍ，１０Ｈ）、７．０６−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｄｐ，Ｊ＝６．８，１３．４，１Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝１０．１，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
実施例２１０
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛（４ａＳ，７ａＳ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン
実施例２１０Ａ
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−（（４ａＳ，７ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）エチル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（実施例５８Ｄ）（０．３３１ｇ、１ｍｍｏｌ）および（４ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（実施例５０Ｂ）（０．２２６ｇ、１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ、水、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔ−ブトキシカルボニル保護表題化合物を得た。この物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）によって室温で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびジクロロメタン間に分配した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｍ，４Ｈ）、４．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝１６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，７Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例２１０Ｂ
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（２−オキソ−２−｛（４ａＳ，７ａＳ）−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝エチル）ピロリジン−２−オン
実施例２１０Ａ由来の生成物（０．２ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１３５ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４５ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、および数滴の酢酸を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２−５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５，温度  ９０℃）δ  ｐｐｍ  ７．６３−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ，４Ｈ）、４．１３−４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．８７−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．０６−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．５６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例２１１
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．２，１Ｈ）、７．４４−７．２６（ｍ，１０Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
実施例２１２
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル］ピロリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．３５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．３，７．１，４Ｈ）、７．０８−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１９．５，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
実施例２１３
１−（｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例２１３Ａ
（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド
３−（４−クロロフェニル）プロパンニトリル（０．４７７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．２１０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）中一緒に撹拌し、６０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣を最小ジクロロメタン／メタノールに溶解させ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配で２０分かけて、生成物を溶出させ（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。
【０４１３】
実施例２１３Ｂ
１−（｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド（０．０７０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（０．１０９ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ；実施例６８Ｅ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１３５ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中一緒に室温で２時間撹拌し、８５℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／へキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で３０分かけて、生成物を溶出させ（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．０４（ｍ，１４Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
実施例２１４
１−｛［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−６−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．００（ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．４，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．４，１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ，１０Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例２１５
１−｛［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−３，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．２４（ｍ，１０Ｈ）、７．０１−６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例２１６
３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
実施例２１６Ａ
２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸
３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（実施例１８９Ｂ、１．３６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中懸濁液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オラート（８．３５ｍｌ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌させ、その間に、黄色の溶液が生じた。この反応物に、エチル２−ブロモアセテート（０．９２ｍｌ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で続けた。３時間撹拌後、反応物を酢酸エチル／１Ｎ  ＨＣｌの１：１混合物（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機層を分離させ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を最小ジクロロメタンに溶解させ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ４０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４０分かけて、生成物を溶出させた（流量＝４０ｍＬ／分）。得られたエチルエステル中間体をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（７．５９ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、反応物を酢酸エチル／１Ｎ  ＨＣｌの１：１混合物（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ，１Ｈ）。
【０４１７】
実施例２１６Ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．１０２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ；実施例２１６Ａ）および５−（トリフルオロメチル）イソインドリン臭化水素酸塩（０．１２７ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１１４ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。１８時間撹拌後、反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝２０ｍＬ／分）で３０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．６，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１５．３，１Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１２−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１７．７，４Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、３．８５−３．５４（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．９，１６．３，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例２１７
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．１５８ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ；実施例５８Ｄ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、続いて二塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ）（０．３５８ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．０６６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０７９ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝３０ｍＬ／分）で３０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８，１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．３，７．１，４Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例２１８
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．２００ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ；実施例５８Ｄ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、続いて二塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ）（０．４５３ｍＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、反応物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０５６ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）、続いて４−メチルモルホリン（０．１００ｍＬ、０．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝３０ｍＬ／分）で３０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
実施例２１９
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．４１（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．１９（ｍ，１０Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
実施例２２０
３，３−ジフェニル−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．４２−７．１８（ｍ，１０Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
実施例２２１
３，３−ジフェニル−１−［（３−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９，１Ｈ）、８．２７（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．０，１Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ，１１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例２２２
３，３−ジフェニル−１−［（３−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロフェニル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５，２Ｈ）、７．４４−７．２８（ｍ，１０Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例２２３
１−｛４−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］ブチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中４−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）ブタン酸（実施例１５５Ａ、０．０３９ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および５−（トリフルオロメチル）イソインドリン臭化水素塩（０．０３６ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝２０ｍＬ／分）で３０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１４．３，１Ｈ）、７．３６−７．１３（ｍ，１１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝９．６，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、２．０１（ｐ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例２２４
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．２５５ｇ、０．７７１ｍｍｏｌ；実施例５８Ｄ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中懸濁液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、続いて二塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ）（０．６１７ｍＬ、１．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、その後赤みがかった溶液が生じた。反応物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（０．１００ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１３６ｍＬ、１．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で４０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７，１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
実施例２２５
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）アセトアミド
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．１６８ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ；実施例５８Ｄ）の懸濁液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、続いて二塩化オキサリル（０．４０４ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、反応物を濃縮して、高真空下で１０分間乾燥させた。残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、５−クロロピリジン−２−アミン（０．０５２ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０８９ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で４０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２４−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例２２６
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−イル）酢酸（０．１９２ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ；実施例５８Ｄ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中懸濁液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、続いて二塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ）（０．５７８ｍＬ、１．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで濃縮して、油を得た。高真空下で２０分間乾燥後、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．０７５ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）および４−メチルホルホリン（０．１０２ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌後、反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で３０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例２２７
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．０５３ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ；実施例２１６Ａ）および５−フルオロイソインドリン塩化水素（０．４３ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０５９ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝２０ｍＬ／分）で３０分かけて溶出させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．０８−６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１６．１，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、３．７９−３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．９，１６．１，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
実施例２２８
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．２００ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ；実施例５８Ｄ）および５−（トリフルオロメチル）イソインドリン臭化水素酸塩（０．１７８ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．１６０ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝２０ｍＬ／分）で３０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
実施例２２９
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．０８８ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ；実施例２１６Ａ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中懸濁液に、二塩化オキサリル（０．３０８ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を濃縮し、乾燥させた。この残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、続いて４−メチルモルホリン（０．０６８ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、反応物をＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝２０ｍＬ／分）で３０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５７−８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８，１Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例２３０
３，３−ジフェニル−１−［（３−ピラジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、８．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，２．５，２Ｈ）、７．４０−７．２１（ｍ，１０Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
実施例２３１
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛５−［２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イルカルバメート
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸を実施例１Ｃ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸に、および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イルカルバメートに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．４８−７．２８（ｍ，１０Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
実施例２３２
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−［（３−ピラジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミドに置き換えて、実施例１９０に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、８．９３−８．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．０７（ｍ，４Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例２３３
１−｛［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．３００ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ；実施例５８Ｄ）、（Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．２１４ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．２１１ｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）中一緒に室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）８０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で４０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ，４Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
実施例２３４
１−｛［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
実施例２３４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イルカルバメート
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イルカルバメート（０．１３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（０．１５３ｇ、０．５ｍｍｏｌ；実施例１Ｃ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１９９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタン（７．０ｍＬ）中一緒に室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＳＦ２５−４０カラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標））に負荷し、１０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチルの勾配で３０分かけて生成物を溶出させ（流量＝３０ｍＬ／分）、表題化合物を得た。
【０４３６】
実施例２３４Ｂ
１−｛［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３，３−ジフェニルピロリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（０．１１０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ；実施例２３４Ａ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（５．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応はゆっくりであるが、進行した。反応物を５０℃に２時間加熱した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、得られた懸濁液を超音波処理した。得られた固体を収集し、乾燥させて、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．７，２Ｈ）、７．３９−７．２２（ｍ，１０Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
実施例２３５
４−（５−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
実施例２３５Ａ
１−（（３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．３００ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ；実施例５８Ｄ）、（Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（０．２１４ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．２１１ｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）中一緒に室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を８５℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）８０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で４０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ，４Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
実施例２３５Ｂ
４−（５−｛［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中１−（（３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（２３３ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ；実施例２３５Ａ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０２５ｍｇ、４．５７μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４８．４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびカリウムヘキサシアノフェラート（ＩＩ）三水和物（４２．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を窒素下に置き、１２０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）４０ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝４０ｍＬ／分）で４０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  ４５５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３９】
実施例２３６
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
３−（４−フルオロフェニル）−１−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−２−オン（実施例１８９、０．２６０ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを用いる分取超臨界流体クロマトグラフィーで分離させ、０．１％ジエチルアミンを含有する１０％から３０％ＣＯ２／メタノールの勾配で１５分かけて溶出させた。表題化合物を第１の溶出エナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１７．０，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、３．８３−３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．７４−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｑ，Ｊ＝８．４，１３．０，１Ｈ）。
【０４４０】
実施例２３７
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
３−（４−フルオロフェニル）−１−（（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−２−オン（実施例１８９、０．２６０ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラムを用いて分取長臨界流体クロマトグラフィーで分離させ、０．１％ジエチルアミンを含有する１０％から３０％ＣＯ２／メタノールの勾配で１５分かけて溶出させた。表題化合物を第２の溶出エナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝１７．０，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、３．８３−３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．７４−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄｑ，Ｊ＝８．４，１３．０，１Ｈ）。
【０４４１】
実施例２３８
３−（４−フルオロフェニル）−１−（｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミド（０．０８２ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（０．０８６ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ；実施例２１６Ａ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１０４ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）中一緒に室温で４時間撹拌した。反応物を８５℃に加熱し、一晩加熱した。反応物を冷却し、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）１２ｇシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝３６ｍＬ／分）で３０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４１（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、８．５８−８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．１，１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．０，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１７．０，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．７４−３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．３，７．０，９．１，１３．２，１Ｈ）、２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．０，１６．５，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
実施例２３９
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド
実施例２３９Ａ
Ｎ−アセチジン−３−イル−２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセトアミド
（４ａＳ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートに置き換えて、実施例２１０Ａに記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．３２（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，５Ｈ））、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例２３９Ｂ
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アゼチジン−３−イル｝アセトアミド
Ｎ−アセチジン−３−イル−２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセトアミド（０．０８３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ；実施例２３９Ａ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０６２ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０８８ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。分離させた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．３０−６．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
実施例２４０
１−（２−オキソ−２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン塩酸塩に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ，１０Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
実施例２４１
４−｛１−［（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）アセチル］アゼチジン−３−イル｝ベンゾニトリル
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を４−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル塩酸塩に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，１０Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０４４６】
実施例２４２
Ｎ−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）−２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸（実施例６８Ｅ）を２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸（実施例５８Ｄ）に、および４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸を１−ベンジルアゼチジン−３−アミンに置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，６Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，４Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
実施例２４３
１−（２−オキソ−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（ビス−（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１７−７．５２（ｍ，１４Ｈ）、４．７７−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９３−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８１−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．７５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例２４４
１−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸を４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩で置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１８−７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０４−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
実施例２４５
１−（２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩に置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．３６（ｍ，１２Ｈ）、４．７６−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．８６（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例２４６
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
実施例２４６Ａ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチルクロリド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸（１．４７７ｇ、５．０ｍｍｏｌ；実施例１Ｃ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、続いて二塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ、３．７５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。６０分間撹拌後、反応物を濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。得られた物質を、さらに精製することなくさらなる反応に用いた。
【０４５１】
実施例２４６Ｂ
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセチルクロリド（実施例２４６Ａ、０．１５７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．０８１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０８５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。１８時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）に負荷し、５％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配（流量＝３０ｍＬ／分）で３０分かけて生成物を溶出させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８，１Ｈ）、７．４４−７．１８（ｍ，１０Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
実施例２４７
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに置き換えて、実施例２４６に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．４３−７．１９（ｍ，１１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例２４８
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アセトアミド
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンに置き換えて、実施例２４６に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ，１０Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
実施例２４９
Ｎ−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに置き換えて、実施例２４６に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、７．４１−７．１９（ｍ，１０Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
実施例２５０
１−（２−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）ピペリジン塩酸塩を４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−オールに置き換えて、実施例１７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ，１０Ｈ）、４．５８−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．０２−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．９１（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
実施例２５１
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを６−アミノニコチノニトリルに置き換えて、実施例２４６に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７，１Ｈ）、７．４７−７．２３（ｍ，１０Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
実施例２５２
２−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド
２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピロリジン−１−イル）酢酸を実施例５８Ｄ由来の２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを６−アミノニコチノニトリルに置き換えて、実施例２４６に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７，１Ｈ）、７．４３−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例２５３
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２１６Ａ由来の２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５−６．９６（ｍ，８Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝２７．４，２Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１５．９，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．７８−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．０６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
実施例２５４
３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２１６Ａ由来の２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５３−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｔｄ，Ｊ＝３．４，８．７，２Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝２３．８，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝１８．２，１Ｈ）、４．２０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．０４−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
実施例２５５
１−［２−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２１６Ａ由来の２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１６−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝２６．３，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、４．２２−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１１．４，１Ｈ）、３．７５−３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．７，２Ｈ）、２．６８−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．２，１Ｈ）；）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例２５６
１−［２−（７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２１６Ａ由来の２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２１−６．９３（ｍ，５Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝２６．２，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ）、４．２４−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｔ，１Ｈ）、３．７６−３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１１．４，２Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１４．６，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例２５７
１−［２−（６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２１６Ａ由来の２−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４１−７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．３，１２．６，３Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝２４．０，２Ｈ）、４．３３（ｄ，１Ｈ）、４．２１−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．４４（ｍ，５Ｈ）、２．８７（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１１．７，２Ｈ）、２．６６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
実施例２５８
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例５８Ｄ由来の２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３１（ｄｔ，Ｊ＝４．４，５．５，４Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ，５Ｈ）、４．７５−４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．５２（ｑ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．９１−２．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例２５９
３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例５８Ｄ由来の２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５１−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｔｄ，Ｊ＝５．３，８．６，４Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝３５．４，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．３，２Ｈ）、２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ５１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
実施例２６０
１−［２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例６８Ｅ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸に、３，３−ジフェニルピロリジンを１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４−７．００（ｍ，１４Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝４２．８，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
実施例２６１
１−｛２−オキソ−２−［７−トリフルオロメチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］エチル｝−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例６８Ｅ由来の２−（２−オキソ−３，３−ジフェニルピペリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３，２Ｈ）、７．３６−７．１５（ｍ，１１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝４０．６，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例２６２
１−（｛３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例２６２Ａ
（Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド
３−（２−クロロフェニル）プロパンニトリル（１．２９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．２７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。１５時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ２５−８０ｇカラム；５０％−１００％酢酸エチル／ヘキサン、０−２０分；１００％酢酸エチル、２０−２５分、３５ｍＬ／分）上クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｂｓ，２Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例２６２Ｂ
１−（｛３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例２６２Ａの生成物（１８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、実施例６８Ｅの生成物（２８０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中混合物を周囲温度で３．５時間撹拌し、次いで、１６時間加熱還流させた。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いてシリカゲル上で２回クロマトグラフにかけて、最終的にＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ１００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣで精製した。流量５０ｍＬ／分（０−０．５分１０％Ａ、０．５−７．０分直線勾配１０−９５％Ａ、７．０−１０．０分９５％Ａ、１０．０−１２．０分直線勾配９５−１０％Ａ）で、アセトニトリル（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を用いた。試料をジメチルスルホキシド：メタノール（１：１）１．５ｍＬ中で注入した。ふいて乾かした画分をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、合わせ、真空中で濃縮した。ヘキサンを残渣に添加し、これにより生成物を固化させた。得られた物質を真空ろ過により収集し、真空オーブン中５０℃で４時間乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．１６（ｍ，１３Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例２６３
１−（｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例２６３Ａ
（Ｚ）−２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド
２−（４−（クロロフェノキシ）アセトニトリル（１．３５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８４０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．３８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中混合物を加熱還流させた。１６時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．６０（ｂｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７０】
実施例２６３Ｂ
１−（｛３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例２６３Ａの生成物（１４８ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、実施例６８Ｅの生成物（２２８ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、２４時間加熱還流させた。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ１５−２４ｇカラム；４０％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフにかけて、粘性油を得て、これを一晩放置させた。次いで、メタノール（１ｍＬ）を添加し、固体を形成させ、これを真空ろ過により収集し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．０７（ｍ，１２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例２６４
（＋）−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
実施例２１６の生成物（３００ｍｇ）をメタノールに溶解させ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＡＳ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）半分取キラルＨＰＬＣカラム（１．５ｍＬ／注入）に負荷し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下４０％メタノール／超臨界ＣＯ２（１００バール）中０．１％ジエチルアミンにより、３５℃において流量４０ｍＬ／分で溶出させた。初期の溶出ピークを収集し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，８．２，１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、４．９３（ｂｓ，２Ｈ）、４．８８（ｂｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ）、３．７９−３．６１（ｍ，３Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
実施例２６５
（−）−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
実施例２１６の生成物（３００ｍｇ）をメタノールに溶解させ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＡＳ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）半分取キラルＨＰＬＣカラム（１．５ｍＬ／注入）に負荷し、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件下４０％メタノール／超臨界ＣＯ２（１００バール）中０．１％ジエチルアミンにより、３５℃において流量４０ｍＬ／分で溶出させた。初期の溶出ピークを収集し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，８．１，１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、４．９３（ｂｓ，２Ｈ）、４．８７（ｂｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．３，１Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ，３Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ＝−３．０°（ｃ＝１，メタノール）。
【０４７３】
実施例２６６
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン
実施例２６６Ａ
エチル２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５．０ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。濃硫酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を一晩還流させた。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。次いで、有機溶媒溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４７４】
実施例２６６Ｂ
エチル３−シアノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエート
実施例２６６Ａ由来の生成物（５．２５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中１．０Ｍ）（２３．００ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を窒素下で注射器を介して滴下した。反応物を０℃にさせ、１時間撹拌した。反応物を−７８℃に再度冷却し、次いで、ブロモアセトニトリル（１．５６ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液として添加した。反応物を２時間撹拌し、その間に温度を室温に到達させた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４７５】
実施例２６６Ｃ
３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン
実施例２６６Ｂ由来の生成物（４．１ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を、２５０ｍＬステンレススチール製圧力瓶中メタノール（５．００ｍＬ）中７ＭアンモニアおよびＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケル、ウォーターウェット、Ａ−７０００（１２．３０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）に添加し、水素下（３０ｐｓｉ）室温で１６時間撹拌した。混合物を、ナイロン膜を通してろ過し、次いで、濃縮して、固体を得た。固体を５％酢酸エチル／へキサン中にスラリーにし、ろ過し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４７６】
実施例２６６Ｄ
２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）酢酸
実施例２６６Ｃ由来の生成物（３．１ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１５．７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を窒素下で注射器を介して添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで、エチル２−ブロモアセテート（１．５９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、エタノール／水（４：１、６０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１．２５４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）で処理した。還流で２時間撹拌後、反応物を濃縮し、氷／水（１５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで中和した。形成した沈殿物をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例２６６Ｅ
１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２６６Ｄ由来の２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを５−フルオロイソインドリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．３２−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０６−６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．１，４Ｈ）、４．３４−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．９，１６．１，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
実施例２６７
１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２６６Ｄ由来の２−（２−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを５−（トリフルオロメチル）イソインドリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５８（ｔ，Ｊ＝１２．０，４Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２０．４，３Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７，４Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３６．５，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例２６８
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン
実施例２６８Ａ
２−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸
実施例２６６Ａに記載された手順における２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸に置き換えて、実施例２６６Ａ乃至実施例２６６Ｄに記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例２６８Ｂ
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２６８Ａ由来の２−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを５−フルオロイソインドリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．７，１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０９−６．９１（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１７．８，４Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、４．２４−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１２．８，１６．４，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例２６９
３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２６８Ａ由来の２−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを５−（トリフルオロメチル）イソインドリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５９（ｔ，Ｊ＝９．９，２Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５，１Ｈ）、７．０６−６．９４（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝１９．６，４Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、４．２４−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｄｑ，Ｊ＝８．１，１３．４，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
実施例２７０
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン
実施例２７０Ａ
２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸
実施例２６６Ａに記載された手順における２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸に置き換えて、実施例２６６Ａ乃至実施例２６６Ｄに記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例２７０Ｂ
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−オン
２−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル）酢酸を実施例２７０Ａ由来の２−（３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸に、および３，３−ジフェニルピロリジンを５−（トリフルオロメチル）イソインドリンに置き換えて、実施例１７２に記載された手順を用いて、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝１０．１，２Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１４．７，５Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）、３．８０−３．５８（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）、２．２８−２．０９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
実施例２７１
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
実施例５８Ｄの生成物（１７１ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、実施例３２Ａの生成物（１５７ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１９７ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３６１ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を周囲温度で３６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その有機混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ（商標）２８０；ＳＦ１５−２４ｇカラム；５０％酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフにかけて、精製物質を得、これを最小量のエーテルに溶解させた。ヘキサンを添加することにより固体を形成させ、これを真空ろ過により収集し、空気乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５９−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．０４（ｍ，８Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、４．４１−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．５，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．６，１Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．１７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例２７２
１−（２−｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−３，３−ジフェニルピペリジン−２−オン
実施例５８Ｄの生成物を実施例６８Ｅの生成物に置き換えて、実施例２７１に記載された手順で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６０−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ，１０Ｈ）、７．１５−７．０３（ｍ，４Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４８−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．１８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０４８６】
実施例２７３
１−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−４−イソプロピル−３−フェニルピペラジン−２−オン
実施例１０３の生成物（０．１ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液に、アセトン（０．０３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０６３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。数滴の酢酸を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５，温度  ９０℃）δ  ｐｐｍ  ７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ，４Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２７−４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．２９（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
本発明における多くの変形は、上述の詳細な説明に照らして、それら自体当業者に示唆される。このような明らかな変形のすべては、添付の特許請求の範囲の全面的な意図された範囲内にある。
【国際調査報告】
2012504640.tif 000044
2012504640.tif 000045
2012504640.tif 000046