(57)【要約】  ここで開示したものは、代謝調節型受容体-サブタイプ5の負のアロステリックモジュレーターである化合物、およびその使用方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化１】
2012506848.tif 000111
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
ＸはＮＲ４またはＣＲ７Ｒ８であり；
ＹおよびＺは、各々独立に、ＮＲ１１およびＮからなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化２】
2012506848.tif 000112
および
【化３】
2012506848.tif 000113
からなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々独立にＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水素およびヒドロキシルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕。
【請求項２】
Ｂが、
【化４】
2012506848.tif 000114
または
【化５】
2012506848.tif 000115
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２であり、Ｖ４がＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２であり、Ｖ３がＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１がＣ１−３アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮＲ４である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、アルキル、アルカノイル、および水素からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＲ７Ｒ８である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、およびＣＯからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＴがＣＨ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１６が、水素またはメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化６】
2012506848.tif 000116
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化７】
2012506848.tif 000117
および
【化８】
2012506848.tif 000118
からなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々独立してＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕。
【請求項１７】
Ｂが、
【化９】
2012506848.tif 000119
または
【化１０】
2012506848.tif 000120
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２である、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２であり、Ｖ４がＮである、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２であり、Ｖ３がＮである、請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１がＣ１−３アルキルである、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＴがＣＨ２である、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが１である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが２である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−である、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１６が、水素またはメチルである、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩＩで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化１１】
2012506848.tif 000121
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化１２】
2012506848.tif 000122
および
【化１３】
2012506848.tif 000123
からなる群から選択され、
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々独立してＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよび水素からなる群から選択され；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕。
【請求項２８】
Ｂが、
【化１４】
2012506848.tif 000124
または
【化１５】
2012506848.tif 000125
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２である、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２であり、Ｖ４がＮである、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２であり、Ｖ３がＮである、請求項２７または２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１１がＣ１−３アルキルである、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ＴがＣＨ２である、請求項２７〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１である、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが２である、請求項２７〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが、−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−である、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１６が、水素またはメチルである、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＶで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化１６】
2012506848.tif 000126
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳＯ２、ＮＲ４およびＣＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化１７】
2012506848.tif 000127
および
【化１８】
2012506848.tif 000128
からなる群から選択され、
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々独立してＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水素およびヒドロキシルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕。
【請求項３８】
Ｂが、
【化１９】
2012506848.tif 000129
または
【化２０】
2012506848.tif 000130
から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２である、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２であり、Ｖ４がＮである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２であり、Ｖ３がＮである、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１１がＣ１−３アルキルである、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＸがＮＲ４である、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が、アルキル、アルカノイル、および水素からなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＸがＣＲ７Ｒ８である、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、およびＣＯからなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＸがＯである、請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＴがＣＨ２である、請求項３７〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｎが１である、請求項３７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
ｎが２である、請求項３７〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａが、−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−である、請求項３７〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１６が、水素またはメチルである、請求項３７〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
式Ｖで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化２１】
2012506848.tif 000131
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化２２】
2012506848.tif 000132
および
【化２３】
2012506848.tif 000133
からなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各々独立してＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよび水素からなる群から選択され；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕。
【請求項５４】
Ｂが、
【化２４】
2012506848.tif 000134
または
【化２５】
2012506848.tif 000135
から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２である、請求項５３または５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２であり、Ｖ４がＮである、請求項５３または５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２であり、Ｖ３がＮである、請求項５３または５４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４が、水素またはメチルである、請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
ＴがＣＨ２である、請求項５３〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
ｎが１である、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
ｎが２である、請求項５３〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ａが、−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−である、請求項５３〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１６が、Ｈまたはメチルである、請求項５３〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
式ＶＩで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化２６】
2012506848.tif 000136
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘは、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化２７】
2012506848.tif 000137
および
【化２８】
2012506848.tif 000138
からなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々がＲ３から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１１は、アルキルであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕。
【請求項６５】
Ｂが、
【化２９】
2012506848.tif 000139
または
【化３０】
2012506848.tif 000140
から選択される、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２である、請求項６４または６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２であり、Ｖ４がＮである、請求項６４または６５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２であり、Ｖ３がＮである、請求項６４または６５に記載の化合物。
【請求項６９】
ＸがＮＲ４である、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ４が、アルキル、アルカノイル、および水素からなる群から選択される、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
ＸがＣＲ７Ｒ８である、請求項６４〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、およびＣＯからなる群から選択される、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
ＴがＣＨ２である、請求項６４〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ａが、−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−である、請求項６４〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１６が、水素またはメチルである、請求項６４〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
請求項１〜７５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および薬剤的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項７７】
アルツハイマー病、脆弱Ｘ染色体症候群、レボドパ誘発性ジスキネジア、うつ病、不安、片頭痛、疼痛、胃食道逆流性疾患を治療し、および／または禁煙を援助する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の、式ＶＩＩ：
【化３１】
2012506848.tif 000141
〔式中：
各Ｗは、独立してＮまたはＣＲ１であり；
Ｖは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、およびＣＯからなる群から選択され；
各Ｔは、独立してＣＯ、ＣＲ７Ｒ８、およびＮＲ９からなる群から選択され；
Ｕは、Ｃ、ＣＲ１０、およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、およびＣＲ１２からなる群から選択され；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ１３、およびＯからなる群から選択され；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化３２】
2012506848.tif 000142
および
【化３３】
2012506848.tif 000143
からなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここでＢは、各々独立してＲ３で表される１個、２個、または３個の置換基により置換されていてもよく；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１６は、各々独立して、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１０は、メチル、オキシド、または水素からなる群から選択される〕
の化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシドを投与することを含んでなる、方法。
【請求項７８】
１個または２個のＷが、Ｎである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
各ＷおよびＶが、Ｃである、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、アルキル、ハロゲン、および水素からなる群から選択される、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、クロロ、フルオロ、水素、およびメチルからなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ−アルカノイル、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＭｅ２、ＣＨＯＨ、およびＣＯからなる群から選択される、請求項７７〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
Ｔが、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＭｅ２、ＮＨ、およびＮＭｅからなる群から選択される、請求項７７〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
ｎが、１または２である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
Ｕ、Ｙ、およびＺが、以下のグループの１つから選択される、請求項７７〜８４のいずれか一項に記載の方法：
Ａ）ＵがＣであり、ＹがＮ−アルキルまたはＮＨであり、かつＺがＮであり；
Ｂ）ＵがＣであり、ＹがＮであり、かつＺがＮ−アルキルであり；
Ｃ）ＵがＮであり、ＹがＣＨまたはＣ−アルキルであり、かつＺがＮであり；
Ｄ）ＵがＣであり、ＹがＯであり、かつＺがＮであり；ならびに
Ｅ）ＵがＣであり、ＹがＮであり、かつＺがＯである。
【請求項８６】
ＵがＣであり、ＹがＮＭｅであり、かつＺがＮである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
Ａが、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＭｅ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、-ＣＨ２−ＮＥｔ−、−ＣＭｅ２−ＮＨ−、−ＣＭｅ２−Ｏ−、−ＣＨＭｅ−Ｏ−、-ＣＨＭｅ−ＮＨ−、
【化３４】
2012506848.tif 000144
〔ここで、ｍは０である〕、-ＮＨ−ＣＨＭｅ−、−Ｏ−ＣＨＭｅ−、−ＮＨ−、および−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項７７〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
Ａが、−ＣＯＮＨ−である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
Ｂが、
【化３５】
2012506848.tif 000145
または
【化３６】
2012506848.tif 000146
からなる群から選択される、請求項７７〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、各々独立して、ブロモ、カルボキサミド、クロロ、クロロフェニル、シアノ、シクロプロピル、ジエトキシフェニル、ジエチルアミノエトキシカルボニル、ジエチルアミノスルホニル、エトキシカルボニル、エトキシフェニル、エチル、エチルピペラジニルメチルフェニル、フルオロ、フルオロフェニル、水素、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルカルボニル、メチルピペラジニルメチルフェニル、メチルピペラジニル、メチルチオ、ニトロ、フェニル、ピペリジニルスルホニル、スルホンアミド、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項７７〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
式ＶＩＩの化合物が、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アニリン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン；
５−アセチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１，８−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−３−カルボキサミド；
９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１，５，５−トリメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノキサリン−３−カルボキサミド；
９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）ピコリンアミド；
３−（１−（３−クロロフェノキシ）エチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
６−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−６，７−（２−ピリジノ）シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−ジオキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；
１−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；
１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−チオクロメノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（２−エトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（４−エトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−；
１−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
安息香酸、４−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル-；
１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸、６−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−；
２−チオフェンカルボン酸、３−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−アセチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
安息香酸、４−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
１，３−ベンゼンジカルボン酸、５−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、１，３−ジメチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−；
安息香酸、４−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、２−（ジエチルアミノ）エチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−エチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−エトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
安息香酸、２−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
安息香酸、２−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；および
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−；または
その薬剤的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、
からなる群から選択される、請求項７７〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アニリン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン；
５−アセチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１，８−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−３−カルボキサミド；
９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１，５，５−トリメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノキサリン−３−カルボキサミド；
９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）ピコリンアミド；
３−（１−（３−クロロフェノキシ）エチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
６−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−６，７−（２−ピリジノ）シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−ジオキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；
１−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；
１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−チオクロメノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド，１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（２−エトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（４−エトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−；
１−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
安息香酸、４−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル-；
１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸、６−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−；
２−チオフェンカルボン酸、３−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−アセチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
安息香酸、４−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
１，３−ベンゼンジカルボン酸、５−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、１，３−ジメチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−；
安息香酸、４−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、２−（ジエチルアミノ）エチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−エチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−エトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
安息香酸、２−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
安息香酸、２−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；
［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−；および
その薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド、
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、
ならびに薬剤的に許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項９３】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
８−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アニリン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン；
５−アセチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
５−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；
１−イソプロピル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１，８−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−３−カルボキサミド；
９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１，５，５−トリメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノキサリン−３−カルボキサミド；
９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；
８−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）ピコリンアミド；
３−（１−（３−クロロフェノキシ）エチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
６−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−６，７−（２−ピリジノ）シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−ジオキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；
１−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；
１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；および
その薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド、
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
アミノ酸グルタメートおよびアスパルテートは、グルタミン酸受容体として知られる大きな系列の受容体を活性化する興奮性神経伝達物質として機能することが知られている。グルタミン酸受容体は、分子レベルでの広範な不均一性を有する大きな一群のタンパク質を包含する。少なくとも３つのクラスのグルタミン酸受容体が同定されている。これらの１つである、ＮＭＤＡクラスの受容体は、グルタメート類似体メチル−Ｄ−アスパルテートにより特異的に活性化される。刺激されると、ＮＭＤＡ受容体はイオンチャネルを開き、ニューロンへの陽イオンの流入を許す。非ＮＭＤＡ受容体は、ニューロンへの陽イオン流を媒介する他の群のイオンチャンネル型受容体を包含する。
【０００２】
グルタミン酸受容体の第３のクラスは、代謝型グルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）として知られる。これまで、８つのサブタイプのｍＧｌｕＲがクローニングされ、配列類似性および薬理学的性質に基づき３つの群に分類されている。これらの受容体は、「代謝型」と呼ばれている。なぜなら、ＮＭＤＡおよび非ＮＭＤＡイオンチャネル型グルタミン酸受容体の場合のように、それらの刺激は、イオンチャネルの開口を直接もたらすものとは思われないからである。代わりに、代謝型受容体の刺激により引き起こされる細胞性の効果は、Ｇタンパク質により媒介される。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）は、神経系に影響を与えるものと思われる。例えば、最近の証拠は、ｍＧｌｕＲ５が侵害受容過程、従って、ｍＧｌｕＲ５−選択的化合物を用いたｍＧｌｕＲ５の調節が、急性、持続性および慢性疼痛並びに神経因性疼痛を包含する種々の疼痛状態の治療に有用であることを示している。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ５のモジュレーターはまた、精神医学的および神経学的疾患の治療にも有用である。例えば、不安およびうつ病を包含する気分障害の動物モデルにおいて、ｍＧｌｕＲ５−選択的化合物は有効であるように思われる。ヒトからの遺伝子発現データは、ｍＧｌｕＲ５の調節は、統合失調症に有用であり得ることを示している。研究はまた、ｍＧｌｕＲ５の役割およびパーキンソン病のような運動障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５−修飾性化合物の潜在的有用性を示しており、他の研究は、認知障害、てんかんおよび神経保護におけるｍＧｌｕＲ５調節の役割を支持している。ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウスおよびＭＰＥＰを用いた研究は、これらの受容体の調節はまた、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物禁断の治療において有用かもしれないことを示唆している。
【０００５】
従って、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節する化合物および方法は、これらの疾病および状態の治療に向けられることが必要である。
【発明の概要】
【０００６】
この開示は、代謝型受容体−サブタイプ５の負のアロステリックモジュレーターである化合物および、例えば医薬のようなその用途に係る。また、少なくとも１種の開示された化合物と薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
【０００７】
１つの具体例では、式ＶＩＩで表される化合物およびこのような化合物を含む組成物がここに提供される。また、治療有効量の式ＶＩＩの化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化１】
2012506848.tif 000002
〔式中：
各Ｗは、独立してＮまたはＣＲ１であり；
Ｖは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、およびＣＯからなる群から選択され；
各Ｔは、独立してＣＯ、ＣＲ７Ｒ８、およびＮＲ９からなる群から選択され；
Ｕは、Ｃ、ＣＲ１０、およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、ＮＲ１１、Ｏ、およびＣＲ１２からなる群から選択され；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ１３、およびＯからなる群から選択され；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−Ｏ−、-ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、-ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化２】
2012506848.tif 000003
および
【化３】
2012506848.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、Ｂは、各々独立して、Ｒ３で表される、１個、２個、または３個の置換基により置換されていてもよく；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン，ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１６は、各々独立して、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン，ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、ハロゲン，ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；
Ｒ１０は、メチル、オキシド，または水素からなる群から選択される〕
を、これを必要とする被験体に投与することを含む、アルツハイマー病、脆弱Ｘ染色体症候群、レボドパ誘発性ジスキネジア、うつ病、不安、片頭痛、疼痛、胃食道逆流性疾患のような疾患の治療、および／または禁煙支援の方法もここに提供される。
【０００８】
パーキンソン病やパニック障害などの疾患の治療もまた本明細書に記載のように意図される。
【０００９】
別の実施態様は以下の１つ以上の式：
【化４】
2012506848.tif 000005
で表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供し、いくつかの実施態様において、置換基は上記に定義される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの１つで表される化合物、および、例えば薬剤的に許容される賦形剤を含む組成物もまた本明細書に意図される。
【００１０】
この開示はさらに、例えば、１またはそれ以上の代謝型受容体サブタイプ５の活性を調節する方法であって、該受容体を、開示された化合物に曝すことを含む方法を提供する。１つの具体例では、このモジュレーター化合物は、負のアロステリックモジュレーターである。
【００１１】
また、患者における１またはそれ以上の代謝型受容体−サブタイプ５の発現または活性に付随する疾病の治療方法であって、治療有効量の開示された化合物を該患者に投与することを含む方法がここに提供される。例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、および／またはＶＩＩで表される化合物を投与することを含む、アルツハイマー病、脆弱Ｘ染色体症候群、レボドパ誘導ジスキネジアのようなジスキネジア、うつ病、不安、片頭痛、疼痛、胃食道逆流性疾患の治療方法、および／または禁煙支援の方法が提供される。また、式ＶＩＩで表される化合物の、負の代謝型受容体−サブタイプ５の治療における使用および／または負の代謝型受容体−サブタイプ５に付随する疾病の治療用医薬の製造のための使用が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本開示の特徴およびその他の詳細は、より具体的に説明されるだろう。本発明のさらなる説明の前に、明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲で用いるいくつかの用語をここでまとめる。これらの定義は、開示の残部を踏まえて解釈されるべきであり、また当業者に理解されるべきである。別途定義しない限り、本明細書中で使用する技術用語および科学用語は全て、当業者により一般的に理解されるものと同義を有する。
【００１３】
定義
「治療」には、任意の効果、例えば、病態、疾患、障害などの改善をもたらす減少、低下、調節、または除去が含まれる。
【００１４】
本明細書での「アルデヒド」または「ホルミル」という用語は、−ＣＨＯ基を意味する。
【００１５】
本明細書での「アルカノイル」という用語は、−Ｏ−ＣＯ−アルキル基を意味する。
【００１６】
本明細書での「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、例えば、２〜１２、２〜１０、または２〜６の炭素原子の直鎖または分岐鎖基は、本明細書ではそれぞれＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルケニルという。典型的なアルケニル基には、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどが含まれる。
【００１７】
本明細書での「アルコキシ」という用語は、酸素と結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル）を意味する。典型的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、１〜１２、１〜８、または１〜６の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する基が含まれ、本明細書ではそれぞれＣ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシという。典型的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシなども含まれる。同様に、典型的な「アルケノキシ」基には、限定されるものではないが、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシなども含まれる。
【００１８】
本明細書での「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、例えば、１〜１２、１〜１０、または１〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基は、本明細書ではそれぞれＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルという。典型的なアルキル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。
【００１９】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバマート、カルボナート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル，ホルミル、ハロゲン，ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、スルファート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルから選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、またはこの基により分断されていてもよい。
【００２０】
本明細書での「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、例えば、２〜１２、２〜８、または２〜６の炭素原子の直鎖または分岐鎖基は、本明細書ではそれぞれＣ２-Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルという。典型的なアルキニル基には、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルなどが含まれる。
【００２１】
本明細書での「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、-ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）-、-ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ-、または-Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの形の基を意味し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバマート、シクロアルキル、エステル、エーテル，ホルミル、ハロゲン，ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、およびニトロから選択される。アミドは炭素、窒素、Ｒｂ、Ｒｃ、またはＲａを別の基と介して結合し得る。アミドは環状であってもよく、例えばＲｂとＲｃ、ＲａとＲｂ、またはＲａとＲｃが結合して３−  〜１２−員環など、例えば３〜１０員環または５−〜６−員環を形成してよい。「カルボキサミド」という用語は構造−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃを意味する。
【００２２】
本明細書での「アミジノ」という用語は、-Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’  の形の基を意味し、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトンおよびニトロから選択され得る。
【００２３】
本明細書での「アミン」または「アミノ」という用語は、-ＮＲｄＲｅ、-Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ-または-ＲｅＮ（Ｒｄ）Ｒｆ-の形の基を意味し、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、独立に、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバマート、シクロアルキル、エステル、エーテル，ホルミル、ハロゲン，ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、およびニトロから選択される。アミノは親分子基に窒素、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｆを介して結合し得る。アミノは環状であってもよく、例えばＲｄ、ＲｅまたはＲｆのいずれか２つが一緒にまたはＮと結合して、３〜１２員環など、モルホリノまたはピペリジニルを形成してよい。アミノという用語にはあらゆるアミノ基の対応する第４級アンモニウム塩、例えば、-［Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）］＋も含まれる。典型的なアミノ基には、Ｒｄ、Ｒｅ、またはＲｆの少なくとも１つがアルキル基であるアルキルアミノ基が含まれる。
【００２４】
本明細書での「アリール」という用語は、単環、二環、または他の多−炭素環式、芳香族環系を意味する。芳香族環は、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバマート、カルボナート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル，ホルミル、ハロゲン，ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、スルファート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルから選択される置換基により１つ以上の環位置で置換されうる。「アリール」という用語には、２つ以上の炭素が２つの隣接する環で共通である、２つ以上の環式を有する多環系（環は「縮合環」）も含まれ、ここで少なくとも１つの環は芳香環であり、例えば、他の環式は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであってもよい。典型的なアリール基は、限定されるものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合炭素環式部分が含まれる。
【００２５】
本明細書での「アリールアルキル」という用語は、少なくとも１つのアルキル置換基などを有するアリール基、例えば、-アリール−アルキル-−を意味する。典型的なアリールアルキル基には、限定されるものではないが、６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系を有するアリールアルキルが含まれる。例えば、「フェニルアルキル」にはフェニルＣ４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルなどが含まれる。
【００２６】
本明細書での「アジド」という用語は、−Ｎ３基を意味する。
【００２７】
本明細書での「カルバマート」という用語は、-ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）-、-ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ-、または-ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形の基を意味し、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、各々独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバマート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホニル、およびスルホンアミドから選択される。典型的なカルバマートには、限定されるものではないが、アリールカルバマートまたはヘテロアリールカルバマートが含まれ、例えば、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの少なくとも１つは独立してアリールまたはヘテロアリール、例えば、フェニルおよびピリジニルから選択される。
【００２８】
本明細書での「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２９】
本明細書での「カルボキサミド」という用語は、-Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ＲおよびＲ’は同じでも異なっていてもよい。ＲおよびＲ’は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択してよい。
【００３０】
本明細書での「カルボキシ」という用語は、-ＣＯＯＨ基またはそれに対応する塩、例えば、−ＣＯＯＮａなどを意味する。
【００３１】
本明細書での「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００３２】
本明細書での「シクロアルコキシ」という用語は、酸素と結合したシクロアルキル基を意味する。
【００３３】
本明細書での「シクロアルキル」という用語は、３〜１２、３〜８、４〜８、または４〜６個の炭素の一価飽和または不飽和環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を意味し、本明細書では、例えば、シクロアルカンから誘導された「Ｃ４−８シクロアルキル」である。典型的なシクロアルキル基には、限定されるものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロブタンおよびシクロプロパンが含まれる。シクロアルキル基は、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバマート、カルボナート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル，ホルミル、ハロゲン，ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、スルファート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルで置換されうる。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基と縮合することができる。
【００３４】
「エーテル」という用語は、構造-ＲｌＯ−Ｒｍ-を有する基を意味し、ＲｌおよびＲｍは、独立にアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはエーテルでありうる。エーテルは親分子基にＲｌまたはＲｍを介して結合し得る。典型的なエーテルには、限定されるものではないが、アルコキシアルキルおよびアルコキシアリール基が含まれる。エーテルにはＲｌおよびＲｍの１つまたは両方がエーテルであるポリエーテルもまた含まれる。
【００３５】
本明細書での「ハロ」または「ハロゲン」または「Ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３６】
本明細書での「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００３７】
本明細書での「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄などの１から４個のヘテロ原子を含む５〜１５員単環、二環、または他の多環系、芳香族環系を意味する。ヘテロアリール非芳香環と縮合することもできる。ヘテロアリール環は以下に記載の置換基により１つ以上の位置で置換されうる：例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバマート、カルボナート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル，ホルミル、ハロゲン，ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、スルファート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニル。ヘテロアリール基の具体例には、限定されるものではないが、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラジル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジリル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キノキサロイル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、（１，２，３，）−および（１，２，４）−トリアゾリルなどが含まれる。典型的なヘテロアリール基には、限定されるものではないが、２〜５個の炭素原子と１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環が含まれる。
【００３８】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、当該技術分野において承認されており、飽和または部分的に不飽和の３〜１０員環構造、あるいは３〜７員環を意味し、その環構造は窒素、酸素、硫黄などの１から４個のヘテロ原子を含む。複素環も単環、二環、または他の多環系でありうる。複素環は１つ以上のアリール、部分的に不飽和、または飽和の環と縮合することもできる。ヘテロシクリルには、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが含まれる。複素環は、以下のものを含む置換基により１つ以上の位置で置換されうる：アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバマート、カルボナート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルファート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルなど。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、当該技術分野において承認されており、上記で定義のとおり飽和ヘテロシクリル基を意味する。
【００４０】
本明細書での「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基と結合したヘテロシクリルを意味する。
【００４１】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、酸素と結合し、その酸素がアルキル基と結合したヘテロシクリル（-Ｏ−）を意味する。
【００４２】
本明細書での「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００４３】
本明細書での「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基と結合したヒドロキシ基を意味する。
【００４４】
本明細書での「イミノ」という用語は、−Ｃ（＝Ｎ）−Ｒ’’基を意味し、Ｒ’’は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびケトンでありうる。
【００４５】
本明細書での「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００４６】
本明細書での「フェニル」という用語は、６員の炭素環式芳香族環を意味する。フェニル基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環と縮合することもできる。フェニルは、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバマート、カルボナート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル，ホルミル、ハロゲン，ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、スルファート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルを含む１つ以上の置換基で置換され得る。
【００４７】
本明細書での「ホスフェート」という用語は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａａ）２基またはそのアニオンを意味する。「ホスファナト」という用語は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａａ）２基またはそのアニオンを意味する。「ホスフィナト」という用語は、-ＰＲａａ（Ｏ）（ＯＲａａ）基またはそのアニオンを意味し、Ｒａａはそれぞれ、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、水素、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され得る。
【００４８】
本明細書での「スルファート」という用語は−ＯＳ（Ｏ）（ＯＲａａ）２基またはそのアニオンを意味し、Ｒａａは上記で定義される。
【００４９】
本明細書での「スルホンアミド」という用語は、構造−Ｎ（Ｒｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｒ）Ｒｓを有する基を意味し、Ｒｒ、およびＲｓは、例えば水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルでありうる。典型的なスルホンアミドには、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアルキルである）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアリールである）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがシクロアルキルである）、およびヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがヘテロシクリルである）などが含まれる。
【００５０】
本明細書での「スルホニル」という用語は、構造−ＲｕＳＯ２−を有する基を意味し、Ｒｕは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルなど、例えばアルキルスルホニルでありうる。本明細書での「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基と結合したアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書での「スルフィド」という用語は、構造−ＲｚＳ−を有する基を意味し、Ｒｚは、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバマート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル，ホルミル，ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびケトンでありうる。本明細書での「アルキルスルフィド」という用語は、硫黄原子と結合したアルキル基を意味する。典型的なスルフィドには、「チオ」があり、本明細書での「チオ」は−ＳＨ基を意味する。
【００５２】
本明細書での「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子との二重結合に結合した炭素を含有する化合物または部分を意味する。
【００５３】
「薬剤的にまたは薬理学的に許容される」には、適宜、動物、またはヒトに投与された際に、副作用、アレルギー性作用、または他の有害作用を生じない分子物質および組成物が含まれる。ヒトへの投与では、製剤は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準に要求される無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度に関する基準を満たさなければならない。
【００５４】
本明細書での「薬剤的に許容される担体」または「薬剤的に許容される賦形剤」という用語は、医薬的投与に適合性のあらゆるおよびすべての溶媒、分散媒質、コーティング、等張化剤、および吸収遅延剤などを意味する。医薬的活性物質のためのそのような媒質および物質の使用は当該分野でよく知られている。前記組成物は、補助的、付加的、または増強的治療作用をもたらす他の活性化合物も含みうる。
【００５５】
本明細書での「医薬組成物」という用語は、１つ以上の薬剤的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に開示した少なくとも１の化合物を含む組成物を意味する。
【００５６】
「個体」、「患者」、または「被験体」は同義的に用いられ、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む。本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与できるが、獣医の処置を必要としている動物などの他の哺乳動物、例えば、家畜（例えば、イネ、ネコなど）、農場家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）にも投与できる。本発明の方法によって処置される哺乳動物は、代謝調節型受容体−サブタイプ５の調節が望まれる哺乳動物であることが望ましい。「調節」には、アンタゴニズム（例えば阻害）、アゴニズム、部分的アンタゴニズムおよび／または部分的アゴニズムが含まれる。
【００５７】
本明細書において、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医者または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘導する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を治療するための治療有効量において投与される。あるいは、ある化合物の治療有効量は、代謝調節型受容体−サブタイプ５に関連した症状の予防または減少をもたらす量など、所望の治療的効果および／または予防的効果を達成するのに必要な量である。
【００５８】
本明細書において、「薬剤的に許容される塩」という用語は、本発明組成物に用いる化合物中に存在しうる酸性基または塩基性基の塩を意味する。本来塩基性の本発明組成物に含まれる化合物は、種々の無機酸および有機酸と種々の塩を形成することができる。前記塩基性化合物の薬剤的に許容される酸付加塩を製造するのに用いうる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、限定されるものではないが、以下のものを含む薬剤的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである：リンゴ酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、アイオダイド、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩。アミノ部分を含む本発明組成物に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、種々のアミノ酸と薬剤的に許容される塩を形成しうる。本来酸性である本発明組成物に含まれる化合物は種々の薬剤的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が含まれる。
【００５９】
開示した化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含むことがあり、したがって、立体異性体、例えば幾何学異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーとして存在しうる。本明細書での「立体異性体」という用語は、すべての幾何学異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーからなる。これら化合物は、立体炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」で表すことができる。本発明には、これら化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物が含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、用語「（±）」で表すことがあるが、当業者は、構造が暗黙のうちにキラル中心を表すことがあると認識するだろう。
【００６０】
本発明化合物の個々の立体異性体は、不斉中心または立体中心を含む市販の出発材料から合成的に製造するか、あるいはラセミ混合物を製造し、次いで当業者によく知られた分割法により製造することができる。これらの分割法は、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助剤との結合、次いで得られるジアステレオマー混合物の、光学的に純粋な精製物の助剤からの再結晶、クロマトグラフィー、および単体分離による分離、（２）光学活性分割剤を用いる塩形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムを用いる光学エナンチオマー混合物の直接分離により例示される。立体異性体混合物は、よく知られた方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、前記化合物をキラル塩錯体として結晶化、または前記化合物をキラル溶媒中で結晶化によりその成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、よく知られた不斉合成法により立体的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。
【００６１】
幾何学異性体は本発明化合物中にも存在しうる。記号−−−は、本明細書に記載のように一重、二重、または三重結合である結合を示す。本発明は、炭素−炭素二重結合周辺の置換基の配置、または炭素環周辺の置換基配置から生じる種々の幾何学異性体およびその混合物を含む。炭素−炭素二重結合周辺の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」配置であると示される（ここで、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って用いる）。特記しない限り、二重結合を示す構造は、Ｅ異性体とＺ異性体の両方を含む。
【００６２】
あるいはまた、炭素−炭素二重結合周辺の置換基は、「シス」または「トランス」ということもできる（ここで、「シス」という用語は、二重結合の同じ側に置換基が存在し、「トランス」という用語は、二重結合の反対側に置換基が存在する。）。炭素環周辺の置換基の配置は、「シス」または「トランス」で示される。本明細書での「シス」という用語は、環の面の同じ側に置換基が存在し、用語「トランス」という用語は、環の面の反対側に置換基が存在する。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方にある化合物の混合物は「シス／トランス」で示す。
【００６３】
本明細書で開示された化合物は、水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒と共に溶媒和形態、および非溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の双方を包含することが意図されている。一つの実施態様において、化合物は非晶質である。一つの実施態様において、化合物は多形である。別の実施態様において、化合物は結晶形態である．
【００６４】
本発明はまた、１個以上の原子が、天然に通常見られる原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子によって置換されていること以外は、本明細書に挙げられた化合物と同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００６５】
開示している化合物の一定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃによって標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち３Ｈ）同位体および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出可能性に関して特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体との置換により、代謝安定性がより高いこと（例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少）に起因する一定の治療的利点が得られ、したがって、いくつかの状況下では好ましい。本発明の同位体標識化合物は一般に、本明細書の実施例において開示された操作に類似した操作に従い、同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えて調製することができる。
【００６６】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで転換されて、開示される化合物又は薬剤的に許容されるその化合物の塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物を意味する。転換は、血液中の加水分解によるなどの様々な機序によって起こり得る。例えば、本発明の化合物、またはこの化合物の薬剤的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含んでいる場合には、プロドラッグは、酸性基の水素原子を以下のような基で置換することにより形成されたエステルを含むことができる：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、もしくはモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルである。
【００６７】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含んでいる場合には、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、以下のような基で置換することにより形成することができる：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル―α―アミノアシルであって、α−アミノアシル基は、それぞれ独立に、天然型のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタル型の炭水化物のヒドロキシル基を除去することよって生成する遊離基）から選択されるものである。
【００６８】
本発明の化合物が、アミン官能基を取り込んでいる場合には、プロドラッグは、前記アミン基の水素原子を、以下のような基で置換することにより形成することができる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルであって、ＲおよびＲ’が、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル，（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルであるもの、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であって、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはベンジルであるもの、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であって、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルであるもの、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であって、Ｙ４がＨまたはメチル、またＹ５がモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノであるもの、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである。
【００６９】
本明細書は、少なくとも部分的に、以下に示すようなＶＩＩで表される化合物を提供する。本明細書中では、式ＶＩＩで表される化合物、および、例えば薬剤的に許容される担体を含有してなる組成物をも意図する。ある実施態様では、本明細書中で提供するのは、アルツハイマー病、脆弱Ｘ染色体症候群、レボドパ誘発性ジスキネジア、うつ病、不安、片頭痛、疼痛、胃食道逆流性疾患を治療し、および／または禁煙を援助する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式ＶＩＩの化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化５】
2012506848.tif 000006
〔式中：
各Ｗは、独立してＮまたはＣＲ１であり；
Ｖは、ＮまたはＣＲ２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ、ＮＲ４、ＣＲ５、ＣＲ５Ｒ６、およびＣＯからなる群から選択され；
各Ｔは、独立してＣＯ、ＣＲ７Ｒ８、およびＮＲ９からなる群から選択され；
Ｕは、Ｃ、ＣＲ１０、およびＮからなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ１１、Ｏ、およびＣＲ１２からなる群から選択され；
Ｚは、Ｎ、ＮＲ１３、およびＯからなる群から選択され；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−Ｏ−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化６】
2012506848.tif 000007
および
【化７】
2012506848.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここでＢは、各々独立してＲ３で表される１個、２個、または３個の置換基により置換されていてもよく；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１６は、各々独立して、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１０は、メチル、オキシド、または水素からなる群から選択される〕
を投与することを含んでなる方法、である。
【００７０】
一つの実施態様では、Ｂは、
【化８】
2012506848.tif 000009
または
【化９】
2012506848.tif 000010
から選択することができる。
【００７１】
いくつかの実施態様では、１個または２個のＷが、Ｎであるか、または各ＷおよびＶが、Ｃである。いくつかの実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、アルキル、ハロゲン、および水素からなる群から選択してもよく、例えば、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、クロロ、フルオロ、水素、およびメチルからなる群から選択してもよい。
【００７２】
いくつかの実施態様では、Ｒ１１は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、またはアルコキシルからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００７３】
ある種の実施態様では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ−アルカノイル、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＭｅ２、ＣＨＯＨ、およびＣＯからなる群から選択してもよい。別の実施態様では、Ｔは、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＭｅ２、ＮＨ、およびＮＭｅからなる群から選択してもよい。特定の実施態様では、整数ｎは、１または２であってよい。ある実施態様では、Ｕ、Ｙ、およびＺは、以下のグループの１つから選択してもよい：
Ａ）ＵがＣであり、ＹがＮ−アルキルまたはＮＨであり、かつＺがＮであり；
Ｂ）ＵがＣであり、ＹがＮであり、かつＺがＮ−アルキルであり；
Ｃ）ＵがＮであり、ＹがＣＨまたはＣ−アルキルであり、かつＺがＮであり；
Ｄ）ＵがＣであり、ＹがＯであり、かつＺがＮであり；ならびに
Ｅ）ＵがＣであり、ＹがＮであり、かつＺがＯである。
例えば、ＵはＣであってもよく、ＹはＮＭｅであり、かつＺはＮである。
【００７４】
ある実施態様では、Ａは、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＭｅ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、-ＣＨ２−ＮＥｔ−、−ＣＭｅ２−ＮＨ−、−ＣＭｅ２−Ｏ−、−ＣＨＭｅ−Ｏ−、-ＣＨＭｅ−ＮＨ−、
【化１０】
2012506848.tif 000011
〔式中、ｍは０である〕、-ＮＨ−ＣＨＭｅ−、−Ｏ−ＣＨＭｅ−、−ＮＨ−、および−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−からなる群から選択してもよく、例えば、Ａは、−ＣＯＮＨ−であってもよい。
【００７５】
ある実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々独立して、ブロモ、カルボキサミド、クロロ、クロロフェニル、シアノ、シクロプロピル、ジエトキシフェニル、ジエチルアミノエトキシカルボニル、ジエチルアミノスルホニル、エトキシカルボニル、エトキシフェニル、エチル、エチルピペラジニルメチルフェニル、フルオロ、フルオロフェニル、水素、イソプロピル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチル、メチルカルボニル、メチルピペラジニルメチルフェニル、メチルピペラジニル、メチルチオ、ニトロ、フェニル、ピペリジニルスルホニル、スルホンアミド、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００７６】
一つの実施態様では、式Ｉで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化１１】
2012506848.tif 000012
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
ＸはＮＲ４またはＣＲ７Ｒ８であり；
ＹおよびＺは、各々独立に、ＮＲ１１およびＮからなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化１２】
2012506848.tif 000013
および
【化１３】
2012506848.tif 000014
からなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々独立にＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水素およびヒドロキシルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕
が提供される。
【００７７】
一つの実施態様では、Ｂは、
【化１４】
2012506848.tif 000015
または
【化１５】
2012506848.tif 000016
から選択することができる。
【００７８】
一つの実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得る。別の実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２となり得、Ｖ４がＮとなり得る。別の典型的な実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得、Ｖ３がＮとなり得る。
【００７９】
別の実施態様では、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、および／またはＲ４は、アルキル、アルカノイル、および水素からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｔは、ＣＨ２またはＣＦ２であってもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ１１は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、またはアルコキシからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００８０】
いくつかの実施態様では、Ｘは、ＮＲ４であってもよく、またはＣＲ７Ｒ８であってもよい。いくつかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、およびＣＯからなる群から選択される。Ｔは、ＣＨ２である。
【００８１】
いくつかの実施態様では、整数ｎは、１または２であってもよい。
【００８２】
いくつかの実施態様では、Ａは、例えば−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−であってもよく、ここで、特定の実施態様では、Ｒ１６は、水素またはメチルであってもよい。
【００８３】
別の実施態様では、式ＩＩで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化１６】
2012506848.tif 000017
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化１７】
2012506848.tif 000018
および
【化１８】
2012506848.tif 000019
からなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々独立してＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕
が提供される。
【００８４】
一つの実施態様では、Ｂは、
【化１９】
2012506848.tif 000020
または
【化２０】
2012506848.tif 000021
から選択することができる。
【００８５】
一つの実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得る。別の実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２となり得、Ｖ４がＮとなり得る。別の典型的な実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得、Ｖ３がＮとなり得る。
【００８６】
別の実施態様では、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、および／またはＲ４は、アルキル、アルカノイル、および水素からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｔは、ＣＨ２またはＣＦ２であってもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ１１は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、またはアルコキシからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００８７】
いくつかの実施態様では、整数ｎは、１または２であってもよい。
【００８８】
いくつかの実施態様では、Ａは、例えば−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−であってもよく、ここで、特定の実施態様では、Ｒ１６は、水素またはメチルであってもよい。
【００８９】
別の実施態様では、式ＩＩＩで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化２１】
2012506848.tif 000022
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化２２】
2012506848.tif 000023
および
【化２３】
2012506848.tif 000024
からなる群から選択され、
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂはアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々独立してＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよび水素からなる群から選択され；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕
が提供される。
【００９０】
一つの実施態様では、Ｂは、
【化２４】
2012506848.tif 000025
または
【化２５】
2012506848.tif 000026
から選択することができる。
【００９１】
一つの実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得る。別の実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２となり得、Ｖ４がＮとなり得る。別の典型的な実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得、Ｖ３がＮとなり得る。いくつかの実施態様では、Ｒ１１は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、またはアルコキシからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００９２】
別の実施態様では、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、および／またはＲ４は、アルキル、アルカノイル、および水素からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｔは、ＣＨ２またはＣＦ２であってもよい。
【００９３】
いくつかの実施態様では、整数ｎは、１または２であってもよい。
【００９４】
いくつかの実施態様では、Ａは、例えば−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−であってもよく、ここで、特定の実施態様では、Ｒ１６は、水素またはメチルであってもよい。
【００９５】
別の実施態様では、式ＩＶで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化２６】
2012506848.tif 000027
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳＯ２、ＮＲ４およびＣＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化２７】
2012506848.tif 000028
および
【化２８】
2012506848.tif 000029
からなる群から選択され、
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々独立してＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、水素およびヒドロキシルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、またはハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕
が提供される。
【００９６】
一つの実施態様では、Ｂは、
【化２９】
2012506848.tif 000030
または
【化３０】
2012506848.tif 000031
から選択することができる。
【００９７】
一つの実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得る。別の実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２となり得、Ｖ４がＮとなり得る。別の典型的な実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得、Ｖ３がＮとなり得る。
【００９８】
別の実施態様では、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、および／またはＲ４は、アルキル、アルカノイル、および水素からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ１１は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、またはアルコキシからなる群から選択される１個、２個、３個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｔは、ＣＨ２またはＣＦ２であってもよい。
【００９９】
いくつかの実施態様では、Ｘは、ＮＲ４であってもよく、またはＣＲ７Ｒ８であってもよい。いくつかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、およびＣＯからなる群から選択される。Ｔは、ＣＨ２である。
【０１００】
いくつかの実施態様では、整数ｎは、１または２であってもよい。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、Ａは、例えば−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−であってもよく、ここで、特定の実施態様では、Ｒ１６は、水素またはメチルであってもよい。
【０１０２】
別の実施態様では、式Ｖで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化３１】
2012506848.tif 000032
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化３２】
2012506848.tif 000033
および
【化３３】
2012506848.tif 000034
からなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各々独立してＲ３で表される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよび水素からなる群から選択され；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕
が提供される。
【０１０３】
一つの実施態様では、Ｂは、
【化３４】
2012506848.tif 000035
または
【化３５】
2012506848.tif 000036
から選択することができる。
【０１０４】
一つの実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得る。別の実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２となり得、Ｖ４がＮとなり得る。別の典型的な実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得、Ｖ３がＮとなり得る。
【０１０５】
別の実施態様では、Ｒ４は、アルキル、アルカノイル、および水素からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｔは、ＣＨ２またはＣＦ２であってもよい。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、整数ｎは、１または２であってもよい。
【０１０７】
いくつかの実施態様では、Ａは、例えば−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−であってもよく、ここで、特定の実施態様では、Ｒ１６は、水素またはメチルであってもよい。
【０１０８】
別の実施態様では、式ＶＩで表される化合物およびその薬剤的に許容される塩またはＮ−オキシド：
【化３６】
2012506848.tif 000037
〔式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４は、各々の場合について独立して、ＮおよびＣＲ２からなる群から選択され；
Ｘは、ＮＲ４、Ｓ、ＳＯ２、およびＣＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
ＴはＣＯまたはＣＲ７Ｒ８であり、ここで少なくとも１個のＴがＣＲ７Ｒ８であり；
ｎは０、１または２であり；
Ａは、−ＣＯＮＲ１６−、−ＮＲ１６ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ１６−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６ＣＯ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−Ｏ−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−、−Ｏ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＮＲ１６−、
【化３７】
2012506848.tif 000038
および
【化３８】
2012506848.tif 000039
からなる群から選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ２は、各々の場合について独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｂは、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでＢは、各々がＲ３から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アミノ、アリール、カルボキサミド、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ニトロ、スルホンアミド、スルホニル、およびチオからなる群から選択され；
Ｒ４は、アルキル、アルキルスルホニル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソであり；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｒ１１は、アルキルであり；
Ｒ１６は、アルキル、アルカノイル、シクロアルキル、ハロアルキル、および水素からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルカノイル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、水素、およびヒドロキシルからなる群から選択される〕
が提供される。
【０１０９】
一つの実施態様では、Ｂは、
【化３９】
2012506848.tif 000040
または
【化４０】
2012506848.tif 000041
から選択することができる。
【０１１０】
一つの実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得る。別の実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々がＣＲ２となり得、Ｖ４がＮとなり得る。別の典型的な実施態様では、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ４の各々がＣＲ２となり得、Ｖ３がＮとなり得る。
【０１１１】
別の実施態様では、Ｒ１１はＣ１−３アルキルであり、および／またはＲ４は、アルキル、アルカノイル、および水素からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｔは、ＣＨ２またはＣＦ２であってもよい。
【０１１２】
いくつかの実施態様では、Ｘは、ＮＲ４であってもよく、またはＣＲ７Ｒ８であってもよい。いくつかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、およびＣＯからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、整数ｎは、１または２であってもよい。
【０１１３】
いくつかの実施態様では、Ａは、例えば−ＣＯＮＲ１６−または−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１６−であってもよく、ここで、特定の実施態様では、Ｒ１６は、水素またはメチルであってもよい。
【０１１４】
意図する化合物、および少なくとも１つの化合物を含んでなる医薬組成物は、以下からなる群から選択してもよい：Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；８−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；３−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アニリン；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン；５−アセチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；５−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；１−イソプロピル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１，８−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］イソキノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−３−カルボキサミド；１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；８−フルオロ−１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボキサミド；１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−３−カルボキサミド；９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；１，５，５−トリメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノキサリン−３−カルボキサミド；９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；８−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；６−メチル−Ｎ−（２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン；３−（２−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）ピコリンアミド；３−（１−（３−クロロフェノキシ）エチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；６−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−６，７−（２−ピリジノ）シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−ジオキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；１−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［
ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４Ｈ−クロメノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロチオクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−チオクロメノ［３，４−ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（２−エトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジニル）−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（４−エトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−；１−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；安息香酸、４−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−イソオキサゾリル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］フェニル］−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−１−メチル-；１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸、６−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−；２−チオフェンカルボン酸、３−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−アセチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；安息香酸、４−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１，４−��ヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；Ｎ−（２−カルバモイルフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；１，３−ベンゼンジカルボン酸、５−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、１，３−ジメチルエステル；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−エチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−；安息香酸、４−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、２−（ジエチルアミノ）エチルエステル；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−エチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−；［１］��ンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−エトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；安息香酸、２−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；安息香酸、２−［［（１，４−ジヒドロ−１−メチル［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−、メチルエステル；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３
−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−１−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−；および［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１，４−ジヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−；およびその薬剤的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、ならびに、いくつかの実施態様では、薬剤的に許容される担体。
【０１１５】
本明細書中では、以下からなる群から選択される化合物：Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；８−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；３−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アニリン；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン；５−アセチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；５−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；１−イソプロピル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１，８−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］イソキノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−３−カルボキサミド；１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリド［３，２−ｂ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；５，５−ジフルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；１，６−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；８−フルオロ−１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド；１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］イソキノリン−３−カルボキサミド；１，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］［１，５］ナフチリジン−３−カルボキサミド；９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；１，５，５−トリメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノキサリン−３−カルボキサミド；９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；８−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−３−カルボキサミド；７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；６−メチル−Ｎ−（２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン；３−（２−（３−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；６−メチル−Ｎ−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）ピコリンアミド；３−（１−（３−クロロフェノキシ）エチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；６−シクロプロピル−Ｎ−（１−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−イル）エチル）ピリジン−２−アミン；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−６，７−（２−ピリジノ）シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；９−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピラゾロ［４，３−ｃ］アゼピン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロベンゾ−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−ジオキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−７，８−（２−ピリジノ）−１Ｈ−チエピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；１−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−アミン；１−メチル−３−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロベンゾシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；５−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６，６−ジフルオロ−７，８−（２−ピリジノ）シクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；およびその薬剤的
に許容される塩またはＮ−オキシド、をも意図する。
【０１１６】
本発明は、１つ以上の薬剤的に許容される担体と共に製剤化された本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物も提供する。これら製剤には、経口、直腸、局所、口内、および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適したものが含まれるが、あらゆる特定の場合において最も適した投与の形は、治療すべき病状の程度と重症度、ならびに用いる特定の化合物の性質に依存するだろう。
【０１１７】
本発明はさらに、前記受容体を本発明の化合物に曝露することを含んでなる、１つ以上の  代謝調節型受容体−サブタイプ５の活性を調節する方法を提供する。一つの実施態様において、モジュレーター化合物は負のアロステリックモジュレーターである。
【０１１８】
本発明はさらに、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含んでなる、患者における１つ以上の代謝調節型受容体−サブタイプ５の発現または活性に関連した疾患を治療する方法を提供する。
【０１１９】
本発明の一つの実施態様において、本発明の治療有効量の化合物を、これを必要とする被験体に投与することを含む、アルツハイマー病、脆弱Ｘ染色体症候群、レボドパ誘発性ジスキネジア、うつ病、不安、片頭痛、疼痛、胃食道逆流性疾患の治療、および／または禁煙支援の方法を提供する。本発明の化合物の治療有効量の投与により治療されることのある他の疾患および障害には、機能性腸障害、術後腸閉塞、尿路障害  （失禁、ＢＰＨ、前立腺炎、ＯＡＢ）、パーキンソン病、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、一般化した不安障害、急性ストレス傷害、うつ病、双極性障害、注意欠陥／多動性障害、認知機能障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、虚血、および神経障害性疼痛がある。
【０１２０】
本発明の化合物は、アルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、および鎮静剤への乱用か嗜癖の治療にも有効なことがある。本発明の化合物は、神経性過食症、拒食症、ギャンブル依存症、喫煙依存症、セックス依存症、薬物禁断、および強迫性障害に対する薬物耐性または薬物離脱依存を治療または予防するのに有用なことがある。
【０１２１】
本発明の化合物は、このような治療を必要としている患者（動物およびヒト）に、最適な薬剤的効果を提供する剤形で投与することができる。当然のことながら、何らかの特定の適用において使用に必要な用量は、選択された特定の化合物または組成物によるのみならず、投与経路、治療している病態の性質、患者の年齢および状態、次いで患者が従っている現在の薬物治療または特定の食事、および当業者によって認識される他の要因によって患者ごとに変わり、適切な投与量は最終的には主治医の裁量下にある。上記の臨床的病態および疾患の治療のために、本発明の化合物を、慣例的な非毒性の薬剤的に許容される担体、助剤および媒体を含有する用量単位製剤において、経口で、局所に、非経口で、吸入スプレーにより、または経直腸で投与することができる。本明細書に用いられる非経口という用語は、皮下、静脈内、筋内、胸骨内の注射または注入の技術が含まれる。
【０１２２】
本発明の典型的な医薬組成物は、医薬製剤の形態で、例えば、外部適用、腸溶適用または非経口適用に好適な有機または無機の担体または賦形剤と混合させて、活性成分として、本発明の１種以上の化合物を含有する固体、半固体または液体の形態で使用できる。活性成分は、例えば、錠剤、小丸剤、カプセル剤、座剤、液剤、乳剤、懸濁剤、および使用に好適な任意の他の形態のための通常の非毒性の薬剤的に許容される担体と共に配合することができる。使用できる担体は、固体、半固体、または液体の形態において、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、三珪酸マグネシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモ澱粉、尿素および製剤製造における使用に好適な他の担体であり、さらに助剤、安定化剤、増粘剤ならびに着色剤および香料が使用できる。活性対象化合物は、疾患の過程または状態に対して所望の効果を生じさせる上で十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【０１２３】
錠剤などの固体組成物の調製には、主要活性成分を、医薬的担体、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム類、ならびに他の医薬的希釈剤、例えば水などの慣例的な錠剤化成分と混合させて、本発明の化合物、またはその非毒性で薬剤的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、この組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分できるように、活性成分が組成物中に一様に分散されていることを意味する。
【０１２４】
経口投与または注射による投与のために本発明の組成物を組み込むことのできる液体形態としては、水溶液剤、好適に風味付けしたシロップ剤、綿実油、ゴマ油、ココナツ油または落花生油などの許容できる油類を有する、または静脈内使用に好適な可溶化剤または乳化剤を有する水性または油性の懸濁剤および乳剤、ならびにエリキシル剤および同様な医薬媒体が挙げられる。水性懸濁剤用の好適な分散剤または懸濁化剤としては、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの合成または天然のゴム類、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。吸入用または吹送用の組成物としては、薬剤的に許容される水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、および散剤が挙げられる。
【０１２５】
有利なことに、本発明はまた、代謝調節型受容体−サブタイプ５に関連した疾患または病態を有しているか、または有する危険性のある需要者によって使用されるキットを提供する。このようなキットは、炎症を解くか、減少させるか、または予防するために、上記の剤形などの好適な剤形、ならびにこのような剤形を使用する方法を説明する説明書を含む。この説明書は、当業者に知られた投与様式に従って剤形を投与することを、需要者または医療従事者に指示するであろう。このようなキットは、包装されるか、単一または複数のキット単位で販売されることが有利である。このようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、パッケージ業界でよく知られており、薬剤の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）のパッケージに広範に用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬い材料のシートからなる。パッケージ過程時に、プラスチックホイルには窪みが形成される。これらの窪みはパックされる錠剤またはカプセル剤のサイズと形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を窪みの中に置き、比較的硬い材料のシートを、窪みが形成された方向と反対にあるプラスチックホイルの面でプラスチックホイルに対して密封する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間の窪みの中に密封される。シートの強度は、手で窪みに圧力をかけることにより窪みの箇所でシートに開口部が形成されて、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出せるような強度であることが好ましい。次いで、錠剤またはカプセル剤を前記開口部から取り出すことができる。
【０１２６】
キット上に記憶補助物、例えば、錠剤またはカプセル剤に隣接して数字を提供し、そのことによって、それらの数字が、そのように明記された錠剤またはカプセル剤を服用すべき投薬日に対応するようにすることが望ましい。このような記憶補助物の他の例は、例えば、「第１週、月曜、火曜、…など…第２週、月曜、火曜、…などと、カードに印刷されたカレンダーである。記憶補助物の他の変型は容易に明らかであろう。「一日量」は、所与の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセル剤、またはいくつかの丸剤またはカプセル剤であり得る。また、第一の化合物の一日量が、一錠または一カプセルからなり、第二の化合物の一日量が数錠または数カプセルからなってもよく、またその逆でもよい。記憶補助物はこれを示す必要がある。
【実施例】
【０１２７】
本発明の化合物は有機合成の当業者によく知られた数多くの方法で調整できる。より具体的には、本発明の化合物は本明細書に記載の反応および技術を用いて調製してもよい。本明細書に記載の合成方法の説明では、溶媒、反応、雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含む提案されたすべての反応条件は、他に示されなければ、その反応のための標準になるように選ばれることが理解されるであろう。分子の様々な位置に存在する機能性が試薬および提案される反応と互換性があることは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と互換性のない置換基は当業者には明らかであろう。従って別の方法を示す。実施例の出発材料は、市販で入手可能であるかまたは公知の材料から標準製法によって容易に調製できる。
【０１２８】
スキーム１〜８は、以下に記載するように、本発明の典型的な化合物を合成する方法を示す。
【０１２９】
【化４１】
2012506848.tif 000042
【０１３０】
【化４２】
2012506848.tif 000043
【０１３１】
【化４３】
2012506848.tif 000044
【０１３２】
【化４４】
2012506848.tif 000045
【０１３３】
【化４５】
2012506848.tif 000046
【０１３４】
【化４６】
2012506848.tif 000047
【０１３５】
【化４７】
2012506848.tif 000048
【０１３６】
【化４８】
2012506848.tif 000049
【０１３７】
Ａ：  α，γ−ジケトエステル  １−２合成の一般的手順  （スキーム１の工程１）
適切なクロマン−４−オン（または３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン、または２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン）出発材料（１．０  ｅｑ．）のエタノール中溶液にナトリウムエトキシド溶液（１．０５  ｅｑ．）を加えた。混合物を１０分間室温で撹拌し、次いでシュウ酸ジエチル  （１．０  ｅｑ．）を加えた。混合物を一晩撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えｐＨを４−５に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出したおよび無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去しα，γ−ジケトエステル１−２を得て、さらに精製することなく工程２で使用した。
【０１３８】
Ｂ：  三環系エステル１−３ａおよびｂ合成の一般的手順  （スキーム１の工程２）
α，γ−ジケトエステル  １−２  （１．０  ｅｑ．）  の酢酸中溶液に適切なヒドラジン（１．１  ｅｑ．）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をＩＳＣＯ  システム  （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のシリカクロマトグラフィーにより精製して２つの位置異性体１−３ａおよび１−３ｂを回収した。
【０１３９】
Ｃ：  三環系酸合成の一般的手順  （スキーム１の工程３）
α，γ−三環系エチルエステル  １−３ａまたは１−３ｂ  （１．０  ｅｑ．）のメタノール中溶液にメタノール（６  ｅｑ．）中水酸化カリウム溶液および水を加えた。反応混合物を一晩還流下で加熱した。混合物を室温まで放冷し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  ４−５に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し三環系酸  １−４ａまたは１−４ｂを得た。
【０１４０】
Ｄ：  三環系カルボキサミド合成の一般的手順  （スキーム１の工程４）
三環系酸  １−４ａまたは１−４ｂ  （１．０  ｅｑ．）およびピリジン  （３  ｅｑ．）のジクロロメタン中溶液に塩化オキサリル  （１．１  ｅｑ．）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで適切なアニリン  （１．２  ｅｑ．）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、反応混合物をＩＳＣＯ  システム  （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のシリカクロマトグラフィーにより精製して三環系カルボキサミド；１−５ａまたは１−５ｂを得た。
【０１４１】
実施例１
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
２−（６−フルオロ−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル
【化４９】
2012506848.tif 000050
【０１４２】
スキーム２に記載した一般的手順Ａにより標題化合物を調製した。６−フルオロクロマン−４−オン（１．６６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％、７．４６ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ），エタノール（１００ｍＬ）中シュウ酸ジエチル（１．３６ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を用いることにより、標題化合物を黄色固体として得た（１．７６ｇ，６．６２ｍｍｏｌ，収率６６．２％）。
【０１４３】
８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化５０】
2012506848.tif 000051
【０１４４】
スキーム２に記載した一般的手順Ｂにより標題化合物を調製した。２−（６−フルオロ−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１．６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（０．３６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物を６時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のシリカクロマトグラフィーにより精製して２つの位置異性体を回収した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−３．５  Ｃ４カラム，５０×４．６ｍｍ，３．５μｍにおいて保持時間４．６分に現れる標題化合物を白色固体として得た（４２１．５ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，収率２５．５％）。移動相Ａは、水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂはアセトニトリル０．０５％ＴＦＡであった。勾配は、２％のＢから開始して７分間で７５％のＢに至る勾配であり、次いで０．５分以下の時間９５％のＢで洗浄し、８．６分から２％に戻して再平衡した。全分析時間は１０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３に対する計算値：２７６．１；実測値：２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４５】
８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化５１】
2012506848.tif 000052
【０１４６】
スキーム２に記載した一般的手順Ｃにより標題化合物を調製した。８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３３０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ），メタノール中１Ｎ  水酸化カリウム（７．２ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ），メタノール（６０ｍｌ）および水（１ｍＬ）を用いることにより標題化合物を白色固体として得た（２３８ｍｇ，．０．９６ｍｍｏｌ，収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ９ＦＮ２Ｏ３に対する計算値：２４８．１；実測値：２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４７】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５２】
2012506848.tif 000053
【０１４８】
スキーム２に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２３８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ），塩化オキサリル（０．５３ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ），ピリジン（０．２３ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ），３−クロロアニリン（１４７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を白色固体として得た（５１．７ｍｇ，．０．１４５ｍｍｏｌ，収率１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２０．８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する計算値：３５７．１；実測値：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４９】
実施例２
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化５３】
2012506848.tif 000054
【０１５０】
スキーム２に記載した一般的手順Ｂにより標題化合物を調製した。２−（６−フルオロ−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１．６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン（０．３６ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物を６時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のシリカクロマトグラフィーにより精製して２つの位置異性体を回収した。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−３．５  Ｃ４カラム，５０×４．６ｍｍ，３．５μｍにおいて保持時間５．２分に現れる標題化合物を白色固体として得た（５９７．８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ，収率３６．０％）。移動相Ａは、水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂはアセトニトリル０．０５％ＴＦＡであった。勾配は、２％Ｂから開始して７分間で７５％のＢに至る勾配であり、次いで０．５分以下の時間９５％のＢで洗浄し、８．６分から２％に戻して再平衡した。全分析時間は１０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３に対する計算値：２７６．１；実測値：２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５１】
８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化５４】
2012506848.tif 000055
【０１５２】
スキーム２に記載した一般的手順Ｃにより標題化合物を調製した。８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４４０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ），メタノール中１Ｎ  水酸化カリウム（９．６ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ），メタノール（８０ｍｌ）および水（２ｍＬ）を用いることにより標題化合物を白色固体として得た（３３５ｍｇ，．１．３５ｍｍｏｌ，収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ９ＦＮ２Ｏ３に対する計算値：２４８．１；実測値：２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５５】
2012506848.tif 000056
【０１５４】
スキーム２に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。８−フルオロ−２−メチル−２，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１６０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ），塩化オキサリル（０．３６ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ），ピリジン（０．１６ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ），３−クロロアニリン（９８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を白色固体として得た（３８．６ｍｇ，．０．１０８ｍｍｏｌ，収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１２１．１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する計算値：３５７．１；実測値：３５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
実施例３
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
２−オキソ−２−（４−オキソクロマン−３−イル）酢酸エチル
【化５６】
2012506848.tif 000057
【０１５６】
スキーム１に記載した一般的手順Ａにより標題化合物を調製した。４−クロマノン（５．０ｇ，３３．７４ｍｍｏｌ），ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％，１５．１ｍＬ，４０．５ｍｍｏｌ），エタノール（４０ｍＬ）中シュウ酸ジエチル（７．７７ｍｌ，３３．７４ｍｍｏｌ）を用いることにより、標題化合物を粗生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１２Ｏ５に対する計算値：２４８．１；実測値：２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５７】
１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化５７】
2012506848.tif 000058
【０１５８】
スキーム１に記載した一般的手順Ｂにより標題化合物を調製した。２−オキソ−２−（４−オキソクロマン−３−イル）酢酸エチル（２．０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ），メチルヒドラジン（０．４７ｍｌ，８．８６ｍｍｏｌ）および酢酸（１３ｍｌ）を用いることにより標題化合物を淡黄色固体として得た（１．１ｇ，．４．３ｍｍｏｌ，収率５３％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−３．５  Ｃ４カラム，５０×４．６ｍｍ，３．５μｍにおいて標題化合物は保持時間４．４分に現れた。移動相Ａは、水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂはアセトニトリル０．０５％ＴＦＡであった。勾配は、２％のから開始して７分間で７５％のＢに至る勾配であり、次いで０．５分以下の時間９５％のＢで洗浄し、８．６分から２％に戻して再平衡した。全分析時間は１０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２５８．１；実測値：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５９】
１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化５８】
2012506848.tif 000059
【０１６０】
スキーム１に記載した一般的手順Ｃにより標題化合物を調製した。１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１８３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ），メタノール中１Ｎ  水酸化カリウム（４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ），メタノール（２５ｍｌ）および水（１ｍＬ）を用いることにより標題化合物を白色固体として得た（１６１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２３０．１；実測値：２３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６１】
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５９】
2012506848.tif 000060
【０１６２】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１１９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ），塩化オキサリル（０．２８ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ），ピリジン（０．１３ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ），４−クロロピリジン−２−アミン（７９．８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を白色固体として得た（２５．４ｍｇ，．０．０７ｍｍｏｌ，収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２に対する計算値：３４０．１；実測値：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６３】
実施例４
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
２−（２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル
【化６０】
2012506848.tif 000061
【０１６４】
スキーム１に記載した一般的手順Ａにより標題化合物を調製した。２，２−ジメチルクロマン−４−オン（９１０ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ），ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％，２．０２ｍＬ，５．４２ｍｍｏｌ），エタノール（２０ｍＬ）中シュウ酸ジエチル（１．２ｍｌ，５．１６ｍｍｏｌ）を用いることにより、標題化合物を粗生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１６Ｏ５に対する計算値：２７６．１；実測値：２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化６１】
2012506848.tif 000062
【０１６６】
スキーム１に記載した一般的手順Ｂにより標題化合物を調製した。２−（２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１．５４４ｇ，５．０ｍｍｏｌ），メチルヒドラジン（０．２９ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍｌ）を用いることにより標題化合物を橙色の固体として得た（４７３ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，収率３３％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−３．５  Ｃ４カラム，５０×４．６ｍｍ，３．５μｍにおいて標題化合物は保持時間５．０分に現れた。移動相Ａは、水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂはアセトニトリル０．０５％ＴＦＡであった。勾配は、２％のＢから開始して７分間で７５％のＢに至る勾配であり、次いで０．５分以下の時間９５％のＢで洗浄し、８．６分から２％に戻して再平衡した。全分析時間は１０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２８６．１；実測値：２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６７】
１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化６２】
2012506848.tif 000063
【０１６８】
スキーム１に記載した一般的手順Ｃにより標題化合物を調製した。１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ），メタノール中１Ｎ  水酸化カリウム（９．５ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ），メタノール（８０ｍｌ）および水（２ｍＬ）を用いることにより標題化合物を白色固体として得た（３６８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２５８．１；実測値：２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６９】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６３】
2012506848.tif 000064
【０１７０】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１，４，４−トリメチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２１４ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ），塩化オキサリル（０．４６ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ），ピリジン（０．２０ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ），３−クロロアニリン（１２７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を白色固体として得た（６９．７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄ，３Ｈ）１．８３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値：３６７．１；実測値：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７１】
実施例５
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化６４】
2012506848.tif 000065
【０１７２】
スキーム１に記載した一般的手順Ｂにより標題化合物を調製した。２−（６−クロロ−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１１３１ｍｇ，４ｍｍｏｌ），メチルヒドラジン（２４２ｕＬ，４．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２８ｍｌ）を用いることにより、標題化合物を白色固体として得た（３６７ｍｇ，．１．２６ｍｍｏｌ，収率３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値：２９２．１；実測値：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７３】
８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化６５】
2012506848.tif 000066
【０１７４】
スキーム１に記載した一般的手順Ｃにより標題化合物を調製した。８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３６７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１４１ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ），メタノール（１５ｍｌ）を用いることにより、標題化合物を白色固体として得た（２８５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値：２６４．０；実測値：２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７５】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６６】
2012506848.tif 000067
【０１７６】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。８−クロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１０６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（１ｍＬ，５ｍｍｏｌ）の２Ｍ（塩化メチレン）溶液を加え、次いでＤＭＦを１滴のＤＭＦを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し無色の固体を得た。固体を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、３−クロロアニリン（６３ｕＬ，１．２ｍＭ）とトリエチルアミン（１６７ｕＬ，１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中溶液に滴下により加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチルで混合物を希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）、水および塩水で洗浄した。有機画分を乾燥（硫酸マグネシウム）、ろ過および濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶により精製した。標題化合物の収量４８ｍｇ（収率３２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８−６．９６（ｍ，５Ｈ），５．５８（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に対する計算値：３７３．０；実測値：３９８．０（Ｍ＋Ｎａ＋）＋．
【０１７７】
実施例６
７−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸６−メチルピリジン−２−イル
７−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化６７】
2012506848.tif 000068
【０１７８】
スキーム１に記載した一般的手順Ａ、ＢおよびＣにより標題化合物を調製した。ナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％，４．１ｍＬ，１０．９２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液の０℃溶液に７−フルオロクロマン−４−オン（１．７２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をエタノール中溶液として加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、それからシュウ酸ジエチル（１．１４ｍＬ，１０．４ｍＬ）を滴下により加えた。氷浴をはずし、溶液を４０℃に２．５時間加熱した。冷却後、混合物を約１０ｍＬに濃縮し水（３０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌで溶液のｐＨを４．０に合わせ、酢酸エチルで混合物を抽出した。酢酸エチル画分を乾燥（硫酸マグネシウム）、ろ過および濃縮した。さらに精製することなく、生成物の２−（７−フルオロ−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２．７８ｇ）をそのまま用いた。
【０１７９】
２−（７−フルオロ−４−オキソクロマン−３−イル）−２−オキソ酢酸（２．７８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中混合物に、メチルヒドラジン（６０２ｕＬ，１１．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）に混合物を注ぎ込んだ。酢酸エチル（５０ｍＬ）で水性混合溶媒を３回抽出した。重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で合わせた酢酸エチル画分を洗浄した。有機画分を乾燥（硫酸マグネシウム）、ろ過および濃縮した。生成物の７−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメン［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルを、塩化メチレン中５％酢酸エチルで抽出するＩＳＣＯシステムで精製した。．収量８３０ｍｇ，２９％．
【０１８０】
７−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメン［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８３０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のメタノール中懸濁液に、新しい粉末状の水酸化カリウム（３３７ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱し１８時間還流した。冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを酸性にした。固体の７−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメン［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸をろ過により回収し、水で洗浄して真空オーブンで５０℃で乾燥した。収量７０６ｍｇ，９５％ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ９ＦＮ２Ｏ３に対する計算値：２４８．１；実測値：２４９．０（Ｍ＋１）＋．
【０１８１】
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６８】
2012506848.tif 000069
【０１８２】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。７−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメン［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１５６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリルの２Ｍ（塩化メチレン）溶液（１．６ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦを１滴加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し無色の固体を得た。固体を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、２−アミノ−６−ピコリン（１０２ｍｇ，９．４５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６３ｕＬ，１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチルで混合物を希釈し、そして水および塩水で洗浄した。有機画分を乾燥（硫酸マグネシウム）、ろ過および濃縮した。酢酸エチル中で固体をリパルプさせると、９０％純度で所望の化合物を得た。酢酸エチルから固体を再結晶すると、９５％超の純度で標題化合物を得た（９４ｍｇ，収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）４．１６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２に対する計算値：３３８．１；実測値：３３９．２（Ｍ＋１）＋．
【０１８３】
実施例７
Ｎ−（６−Ｍエチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化６９】
2012506848.tif 000070
【０１８４】
スキーム１に記載した一般的手順Ｂにより標題化合物を調製した。２−オキソ−２−（４−オキソクロマン−３−イル）酢酸エチル（６．０ｇ，２４．１７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．８３ｍｌ，２６．５９ｍｍｏｌ）および酢酸（４０ｍｌ）を用いることにより標題化合物をオフホワイトの固体として得た（２．４ｇ，９．９ｍｍｏｌ，収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２４４．１；実測値：２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８５】
１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化７０】
2012506848.tif 000071
【０１８６】
スキーム１に記載した一般的手順Ｃにより標題化合物を調製した。１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４２７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、メタノール中１Ｎ  水酸化カリウム（１０．５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍｌ）および水（１ｍＬ）を用いることにより標題化合物を白色固体として得た（４１０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２１６．１；実測値：２１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８７】
Ｎ−（６−Ｍエチルピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７１】
2012506848.tif 000072
【０１８８】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．４８ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２１ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−２−アミン（１１４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を白色固体として得た（１．６ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，収率０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対する計算値：３０６．１；実測値：３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８９】
実施例８
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７２】
2012506848.tif 000073
【０１９０】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を精製した。１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．４８ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２１ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−シアノピリジン（１２４ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を白色固体として得た（３８．７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率１３．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０．０２（ｂｒ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ２に対する計算値：３３１．１；実測値：３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９１】
実施例９
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７３】
2012506848.tif 000074
【０１９２】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．３６ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１６ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）、３，４−エチレンジオキシアニリン（１１８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を得た（３７．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，収率１５．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １０．０４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４も対する計算値：３６３．１；実測値：３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９３】
実施例１０
（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノン
【化７４】
2012506848.tif 000075
【０１９４】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．３６ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１６ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１０５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物をオフホワイトの固体として得た（４２．７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，収率１８．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，４Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３に対する計算値：３４７．１；実測値：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９５】
実施例１１
５−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド
スキーム３の手順により標題化合物を合成した。
【０１９６】
（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノール
【化７５】
2012506848.tif 000076
【０１９７】
−７８℃の１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ（３．４８ｍＬ，ジクロロメタン中１Ｍ）溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで昇温し、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、エステルがアルコールとアルデヒドの混合物に変換したことを示し、それは次工程の予定された生成物である。ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）の飽和溶液で−７８℃で反応混合物をクエンチングした。混合物を室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタンで混合物を抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た（２２９ｍｇ，アルデヒドとの混合物）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−３．５  Ｃ４カラム，５０×４．６ｍｍ，３．５μｍにおいて標題化合物は保持時間３．３分に現れた。移動相Ａは水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂはアセトニトリル０．０５％ＴＦＡであった。勾配は、２％のＢから開始して７分間で７５％のＢに至る勾配であり、次いで０．５分以下の時間９５％のＢで洗浄し、８．６分から２％に戻して再平衡した。全分析時間は１０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２１６．１；実測値：２１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。同じＬＣ−ＭＳ分析においてアルデヒドは、保持時間３．９分に現れた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２１４．１；実測値：２１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９８】
１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルバルデヒド
【化７６】
2012506848.tif 000077
【０１９９】
（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メタノールおよび標題アルデヒド（２２９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ），ＮＭＯ（１４９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）中の活性化された４Åの分子ふるい（５００ｍｇ）の混合物に、室温でＴＰＡＰ（３７．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、混合物をろ過し、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン／酢酸エチル）上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（９１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値：２１４．１；実測値：２１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２００】
Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）エタンアミン
【化７７】
2012506848.tif 000078
【０２０１】
１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルバルデヒド（９１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ），酢酸（４０μＬ）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／１０ｍＬ）中エチルアミン（０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間超音波処理した。反応混合物を冷却した後、シアノホウ酸水素ナトリウム（２６．７ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏに対する計算値：２４３．１；実測値：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０２】
５−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド
【化７８】
2012506848.tif 000079
【０２０３】
５−ブロモフラン−２−カルボン酸（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ），塩化オキサリル（０．２７ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ），ピリジン（０．１０ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ），Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）エタンアミン（１０２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物をオフホワイトのゲルとして得た（９．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，収率５．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），１．２９（ｂｒ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値：４１５．１；実測値：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０４】
実施例１２
３−クロロ−Ｎ−（（１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）メチル）アニリン
【化７９】
2012506848.tif 000080
【０２０５】
スキーム４に記載した手順により標題化合物を合成した。Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２６１ｍｇ，０．７７ｍＭ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液に塩化メチレン中ＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液（２．７ｍＬ，２．７ｍＭ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。追加の１．５ｍＬ（１．５ｍＭ）ＤＩＢＡＬを加え、撹拌を３時間続けた。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、混合物を激しく３０分間撹拌した。有機画分を分離、乾燥（硫酸ナトリウム）、ろ過および濃縮した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯシステムで精製した。それからさらに生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上の分取ＴＬＣにより精製した。収量２０ｍｇ，８％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに対する計算値：３２５．１０；実測値３２６．３（Ｍ＋１）＋．
【０２０６】
実施例１３
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド．
１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボン酸エチル
【化８０】
2012506848.tif 000081
【０２０７】
スキーム１に記載した一般的手順ＡおよびＢにより標題化合物を調製した。０℃の６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（１ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中混合物に、エタノール中ナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％，２．７５ｍＬ，７．３８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、それからシュウ酸ジエチル（９０９ｕＬ，６．７８１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、それから０℃に再冷却した。反応物をエタノール中１Ｎ  ＨＣｌ（７．４ｍＬ）で急冷した。固体をろ過により除去し、ろ過物を減圧下で濃縮し黒色の油とした。油を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、溶液をメチルヒドラジン（３９０ｕＬ，７．４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で４８時間撹拌した。固体をろ過により除去した。ろ過物を酢酸エチルに溶解し、混合物を水（３×２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、および濃縮した。残渣を塩化メチレン中５％酢酸エチルから塩化メチレン中３０％酢酸エチルに対する直線勾配で溶出するＩＳＣＯシステム上のシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。大部分の極性の小さい位置異性体を所望の化合物として同定した。収量９５１ｍｇ，５５％．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ）４．４５（ｍ，５Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）．微量の極性のより大きい位置異性体３５４ｍｇ，２０％ｙｉｅｌｄ；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）．
【０２０８】
１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボン酸
【化８１】
2012506848.tif 000082
【０２０９】
スキーム１に記載した一般的手順Ｃにより標題化合物を調製した。テトラヒドロフラン／メタノール／水（２０ｍＬ，３：１：１）中１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボン酸エチル（９３０ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム（７６２ｍｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に１時間加熱した。冷却後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４．０に合わせた。固体をろ過により回収し、高真空下で乾燥した。収量６６６ｍｇ，８０％．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に対する計算値：２２９．１；実測値２３０．００（Ｍ＋１）＋．
【０２１０】
メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド
【化８２】
2012506848.tif 000083
【０２１１】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチル（６ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（２．２ｍＬ，４．３８ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液（塩化メチレン）を加え、次いでＤＭＦを１滴加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酸塩化物を得た。酸塩化物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、２−アミノ−６−ピコリン（１４２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６７ｕＬ，２．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中（４ｍＬ）溶液を滴下により加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機画分を乾燥（硫酸マグネシウム）、ろ過および濃縮した。生成物を塩化メチレン中１０％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯシステム上のシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。収量７０ｍｇ，２５％，１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），４．５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏに対する計算値：３１９．１；実測値３２０．２（Ｍ＋１）＋．
【０２１２】
実施例１４
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド
【化８３】
2012506848.tif 000084
【０２１３】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸（２２８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン中懸濁液に、塩化オキサリル（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）の２Ｍ（塩化メチレン）溶液を加え、次いでＤＭＦを１滴加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、無色の固体を得た。固体を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、３−クロロアニリン（１５３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１８ｕＬ，３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣＬ（ａｑ）、水および塩水で洗浄した。有機画分を乾燥（硫酸マグネシウム）、ろ過および濃縮した。残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するＩＳＣＯシステム上で精製した。収量２２０ｍｇ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに対する計算値：３３７．１；実測値：３３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１４】
実施例１５
１−イソプロピル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド
【化８４】
2012506848.tif 000085
【０２１５】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボン酸（６８．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（７．５ｍＬ，９２ｍｏｌ）、ピリジン（０．５５ｍｌ，６．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中６−メチルピリジン−２−アミン（６５．０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｑ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏに対する計算値：３４７．２；実測値：３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
実施例１６
１−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド
【化８５】
2012506848.tif 000086
【０２１７】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボン酸（６２．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（７．５ｍＬ，９２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４５ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中６−メチルピリジン−２−アミン（３６．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を白色固体として得た（７６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（１Ｈ），４．８７（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｄｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値：３３３．２；実測値：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
実施例１７
１−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］イソキノリン−３−カルボキサミド
【化８６】
2012506848.tif 000087
【０２１９】
スキーム１に記載した一般的手順Ｄにより標題化合物を調製した。１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］イソキノリン−３−カルボン酸（６０．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（８５．０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８８．０ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中６−メチルピリジン−２−アミン（２７．０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を用いることにより、９０％超の純度で標題化合物を白色固体として得た（１０．３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｔ  ２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏに対する計算値：３１９．１；実測値：３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例１８
１，８−ジメチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キノリン−３−カルボキサミド
【化８７】
2012506848.tif 000088
【０２２１】
スキーム５に記載した手順により標題化合物を調製した。９０％超の純度で標題化合物を白色固体として得た。：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値：３３３．２；実測値：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２２】
実施例１９
５−アセチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化８８】
2012506848.tif 000089
【０２２３】
スキーム６に記載した一般的手順Ａ〜Ｄにより標題化合物を調製した（２０ｍｇ，収率１３．２％）。：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２に対する計算値：３８０．８；実測値：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．．
【０２２４】
実施例２０
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化８９】
2012506848.tif 000090
【０２２５】
スキーム６の工程６記載のように標題化合物を調製した。５−アセチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物中６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）と混合した。マイクロ波照射（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｒｅａｃｔｏｒ）下で混合物を３０分間１２０℃で加熱した。反応が完了してから、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、９５％超の純度で標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１３ｍｇ，収率１８％）。：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８１（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏに対する計算値：３３６．１；実測値：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
実施例２１
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド
【化９０】
2012506848.tif 000091
【０２２７】
スキーム６の工程７に記載したように標題化合物を調製した。Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボキサミド（２１ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびエタノール（０．８ｍＬ）の混合物中ＮａＢＨ４（２４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、９５％超の純度で標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（２．２ｍｇ，収率１０％）。：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値：３３８．１；実測値：３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２８】
実施例２２
３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，４，１４−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，６｝］テトラデカ−１（１４），２（６），４，１０，１２−ペンタエン−５−カルボキサミド
スキーム７により標題化合物を合成した。
【０２２９】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−１−オキシド
【化９１】
2012506848.tif 000092
【０２３０】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン（１０ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に６０％ｍＣＰＢＡ（２０．２ｇ）を氷冷しつつ加えた。室温で２時間撹拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、それからシリカクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると収率６６％で標題化合物７．３ｇを得た。
【０２３１】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール
【化９２】
2012506848.tif 000093
【０２３２】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−１−オキシド２（７．３ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、２０ｍｌのＴＦＡＡを氷冷しつつ加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。これに、飽和Ｋ２ＣＯ３を塩基性になるまで加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出し、塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、それからシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、３８％の純度で標題化合物３．０ｇを得た。
【０２３３】
５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オン
【化９３】
2012506848.tif 000094
【０２３４】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オル（３．０ｇ）および１．９ｍＬ  ＤＭＳＯのＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、２．４ｍＬの塩化オキサリルを−７８℃で滴下して加えた。１時間後、８．６ｍＬのトリエチルアミンをゆっくり加え、それからさらに３０分間撹拌した。反応物を室温で２時間撹拌し、それからＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、それからシリカクロマトグラフィーにより精製すると２．６ｇの標題化合物を８９％の収率で得た。
【０２３５】
２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−９−オキソ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−８−イル）−２−オキソ酢酸
【化９４】
2012506848.tif 000095
【０２３６】
新しく調製したＮａＯＥｔ溶液（４０ｍＬ無水ＥｔＯＨ中０．８ｇのＮａ）に、水浴中で２．７ｍＬのシュウ酸ジエチル、次いで水浴中で５，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オン（６ｍＬ  無水ＥｔＯＨ中２．６ｇ）溶液を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、それから飽和クエン酸溶液を添加することにより酸性（ｐＨ＝３〜４）になるまで急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから、濃縮すると２．０ｇの標題化合物を得た（５３％）。
【０２３７】
３−メチル−３，４，１４−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，６｝］テトラデカ−１（１４），２（６），４，１０，１２−ペンタエン−５−カルボン酸
【化９５】
2012506848.tif 000096
【０２３８】
２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−９−オキソ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−８−イル）−２−オキソ酢酸（１．１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の２５ｍＬグラシアール酢酸中混合物に，０．３６ｍＬのメチルヒドラジンを室温で加えた。揮発物を真空中で除去した。得られた懸濁液に３０ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、それから室温で１時間撹拌した。得られた固体をろ過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄してから、乾燥すると１．１ｇの標題化合物を黄色固体として得た（９２％）。；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：２４３．１；実測値：２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３９】
３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，４，１４−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，６｝］テトラデカ−１（１４），２（６），４，１０，１２−ペンタエン−５−カルボキサミド
【化９６】
2012506848.tif 000097
【０２４０】
３−メチル−３，４，１４−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，６｝］テトラデカ−１（１４），２（６），４，１０，１２−ペンタエン−５−カルボン酸（１３０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および１０μＬのＤＭＦの無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液を、１３０ｕＬの塩化オキサリルを室温で加えた。１時間撹拌した後、１ｍＬのトリエチルアミンを反応混合物に加えた。これに１５０ｍｇの２−アミノ−６−メチルピリジンの無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を加えた。１時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した後、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄してからＰＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると２５ｍｇ（１４％）の標題化合物を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．２２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値：３３３．２；実測値：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
実施例２３
４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，４，１４−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，６｝］テトラデカ−１（１４），２，５，１０，１２−ペンタエン−５−カルボキサミド
スキーム７により標題化合物を合成した。
【０２４２】
４−メチル−３，４，１４−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，６｝］テトラデカ−１（１４），２，５，１０，１２−ペンタエン−５−カルボン酸
【化９７】
2012506848.tif 000098
【０２４３】
２−オキソ−２−（９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−８−イル）酢酸（４００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ），メチルヒドラジン（８７ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）および酢酸（４ｍｌ）を用いることにより標題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ，収率３％）。精製条件は以下の通りである（水／アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）；５−５０％アセトニトリルで４５分。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−３．５  Ｃ４カラム，５０×４．６ｍｍ，３．５μｍにおいて標題化合物は保持時間２．８４分に現れた。移動相Ａは、水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂはアセトニトリル０．０５％ＴＦＡであった。勾配は、２％のＢから開始して７分間で７５％のＢに至る勾配であり、次いで０．５分以下の時間９５％のＢで洗浄し、８．６分から２％に戻して再平衡した。全分析時間は１０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：２４３．１；実測値：２４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３，４，１４−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，６｝］テトラデカ−１（１４），２，５，１０，１２−ペンタエン−５−カルボキサミド
【化９８】
2012506848.tif 000099
【０２４５】
４−メチル−３，４，１４−トリアザトリシクロ［８．４．０．０＾｛２，６｝］テトラデカ−１（１４），２（６），４，１０，１２−ペンタエン−５−カルボン酸（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ），６−メチルピリジン−２−アミン（８．９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ），ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ，２２．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ），ジクロロメタン（２ｍＬ）中ＨＯＢｔ（１６．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を用いることにより、９５％超の純度で標題化合物を白色固体として得た（４．２ｍｇ，収率３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値：３３３．２；実測値：３３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例２４
（４−フルオロフェニル）（３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
スキーム８により標題化合物を合成した。
【０２４７】
１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
【化９９】
2012506848.tif 000100
【０２４８】
ニペコチン酸エチル（１０ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．２ｍＬ，１２７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、塩化４−フルオロベンゾイル（８．０１ｍＬ，６６．８ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。混合物を４時間撹拌し、それから混合物を１Ｎ  ＮａＯＨおよび１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると淡黄色の油（１７．１ｇ，６１．２ｍｍｏｌ，９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ３に対する計算値：２７９．１；実測値：２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４９】
１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化１００】
2012506848.tif 000101
【０２５０】
スキーム８に記載した一般的手順により標題化合物を調製した。１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル（３６．７ｍｍｏｌ），メタノール中１Ｎ  水酸化カリウム（２００ｍＬ，２００ｍｍｏｌ），メタノール（２００ｍｌ）および水（５ｍＬ）を用いることにより標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ３に対する計算値：２５１．１；実測値：２５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５１】
２−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
【化１０１】
2012506848.tif 000102
【０２５２】
スキーム８に記載した工程３および４により標題化合物を調製した。リチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１２．５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中α−テトラロン（１．６６ｇ，１．５２ｍＬ，１１．３８ｍｍｏｌ）を−７８℃でアルゴン雰囲気下で加え、得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した（溶液Ａ）。１，１’−カルボニルジ−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ，１．８８ｇ，１１．３８ｍｍｏｌ）および１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボン酸（２．８６ｇ，１１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（３５ｍＬ）溶液を、室温で４５分間撹拌した（溶液Ｂ）。得られた溶液Ｂを３０ｍｉｎかけて−７８℃で溶液Ａに滴下して加えた。冷浴を外した後、反応混合物を室温まで昇温し１２時間撹拌した。この得られた混合物に１０％クエン酸水溶液（３５ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチルに吸収させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥物に濃縮した。残渣をＩＳＣＯシステム上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の粘着性の油を得た（４２０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，収率９．７％ｙｉｅｌｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮＯ３に対する計算値：３７９．２；実測値：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５３】
実施例２５
（４−フルオロフェニル）（３−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１０２】
2012506848.tif 000103
【０２５４】
スキーム８の工程５に記載した一般的手順Ｂにより標題化合物を調製した。２−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），メチルヒドラジン（１５．３μＬ，０．２９ｍｍｏｌ），酢酸（０．５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を用いることにより２つの位置異性体の混合物を得た。標題化合物を分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／アセトニトリル／水）により分離し、ＴＦＡ塩を白色固体として得た（１１．０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，収率１０．９％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム，１００×２．０ｍｍ，５μｍにおいて標題化合物は保持時間１６．２分に現れた。移動相Ａは、水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂはアセトニトリル０．０５％ＴＦＡであった。勾配は、１分間の５％のＢから開始して２３分で７５％のＢに至る勾配であり、次いで１分以下の時間９５％のＢで洗浄し、２７分から２％に戻して再平衡した。全分析時間は３０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６４（ｂｒ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ，２Ｈ），７．３８−７．１（ｍ  ＆  ｂｒ，５Ｈ），４．７０（ｂｒ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｄ，３Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．２０−２．６８（ｍ  ＆  ｂｒ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．１０（ｄ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｂｒ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．４９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏに対する計算値：３８９．２；実測値：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５５】
実施例２５
（４−フルオロフェニル）（３−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【化１０３】
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【０２５６】
スキーム８の工程５に記載の一般的手順Ｂにより標題化合物を調製した。２−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ），メチルヒドラジン（１５．３μＬ，０．２９ｍｍｏｌ），酢酸（０．５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を用いることにより２つの位置異性体の混合物を得た。標題化合物を分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／アセトニトリル／水）により分離し、ＴＦＡ塩を白色固体として得た（８．１ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，収率８．０％）。ＬＣ−ＭＳ分析（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム，１００×２．０ｍｍ，５μｍにおいて標題化合物は保持時間１５．２分に現れた。移動相Ａは、水中０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂはアセトニトリル０．０５％ＴＦＡであった。勾配は、１分間の５％のＢから開始して２３分で７５％のＢに至る勾配であり、次いで１分以下の時間９５％のＢで洗浄し、２７分から２％に戻して再平衡した。全分析時間は３０分であった。流速は０．８ｍＬ／分であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，５Ｈ），４．６９（ｂｒ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ，１Ｈ），３．８５−３．６（ｂｒ，２Ｈ），３．４０−３．２０（ｂｒ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ，５Ｈ），２．０８（ｂｒ，２Ｈ），１．８０−１．６（ｂｒ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１２．４９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏに対する計算値：３８９．２；実測値：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
実施例２６
誘導性ｍＧｌｕＲ５  ＣＨＯ細胞におけるｍＧｌｕＲ５カルシウム流動
アゴニトまたはアンタゴニストに応じたｍＧｌｕＲ５カルシウム流動を機能的に測定するために、ヒトｍＧｌｕ５組換えレセプターを発現する誘導性ＣＨＯ細胞系を利用した。この細胞系はまた、細胞培養液に外部から加えたセレンテラジンｈと自然に結合する発光たんぱく質であるエクオリン（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  ＦＡＳＴ）を安定して発現する。エクオリン−セレンテラジンｈ複合体は、カルシウムイオンと結合すると立体配座の変化を起こし、青色光（波長４６９ｎｍ）を発光するので、それをＨａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００を用いて測定した。
【０２５８】
ｍＧｌｕＲ５の発現は、細胞を抗生物質なしの培養液中１８時間で指数増殖期中期に成長し、そしてドキシサイクリン（６００ｎｇ／ｍＬ）を補うことによるドキシサイクリン応答性プロモーターにより誘導される。ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ  ＥＤＴＡ）を用いて穏やかに洗うことで細胞をプレートから分離し、遠心分離して回収し、「アッセイバッファー」（ＨＢＳＳ，２．１ｍＭ  ＣａＣｌ２，２  ｕｇ／ｍＬグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ，４ｍＭ  ＭＥＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび０．１％プロテアーゼフリー  ＢＳＡ）に再懸濁した。試験前に細胞を室温で４時間セレンテラジンｈ（分子プローブ）とともにインキュベートした。
【０２５９】
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト活性を測定するために、試験化合物を含む細胞懸濁液をＥＣ８０  グルタミン酸と混合し、発光する光を記録した。対照および試験化合物を様々な濃度で繰り返し試験し、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて用量応答曲線を得た。ＩＣ５０値を式：
Ｙ＝下限＋（上限−下限）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊傾き））
を用いて用量応答曲線から計算した。
【０２６０】
結果は、表２および３に得られた。
【表１】
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2012506848.tif 000106
2012506848.tif 000107
ａ．ＩＣ５０＞１０ｕＭの場合：「＋」と表す；１０ｕＭ＞ＩＣ５０＞１ｕＭの場合；「＋＋」と表す；の場合ＩＣ５０＜１ｕＭ，「＋＋＋」と表す。
【０２６１】
【表２】
2012506848.tif 000108
2012506848.tif 000109
2012506848.tif 000110
ａ．ＩＣ５０＞１０ｕＭの場合：「＋」と表す；１０ｕＭ＞ＩＣ５０＞１ｕＭの場合；「＋＋」と表す；ＩＣ５０＜１ｕＭの場合，「＋＋＋」と表す。
【０２６２】
参照
以下に掲げた項目を含むここで言及した全ての刊行物および特許文献を、その全てをあたかもそれぞれ個々の刊行物または特許文献を特にまたは個々に参照により取り込むかのように参照により組み込む。ここでのいかなる定義を含め、矛盾する場合には本明細書が優先する。
【０２６３】
均等
主発明の特定の実施態様が議論されてきたが、上記詳述は例示であり制限されるものではない。本明細書を検討することで本発明の多くの変法が当業者にとって明らかとなる。本発明の全権利範囲は、特許請求の範囲と共にそれら全権利範囲と同等なもの、および明細書と共にその変法を参照することにより決定されなければならない。
【０２６４】
他に指示がない限り、成分量、反応条件、同様に明細書および特許請求の範囲中で用いられている全ての数字は、全ての例において用語「約」により修正されながら理解されなければならない。したがって、たとえ逆の指示があったとしても、本明細書および添付の特許請求の範囲において説明されている数値上のパラメーターは、本発明により得られようとする所望の特性に依存して変化し得る近似値である。
【国際調査報告】
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