(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）｛式中、ＲＡは水素またはメチルであり、ＲＰＤは式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の基であり、ここで、＃は各々のＯ原子を有する結合部位である｝の２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル類のアミノ酸エステルのプロドラッグ誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。2012512203.tif 000090
2012512203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012512203.tif 000078
［式中、
ＲＡは、水素またはメチルであり、
ＲＰＤは、式
【化２】
2012512203.tif 000079
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであり、これは、２個までの同一であるかまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これらは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、相互に結合して、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成し、それは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでもよく、１個または２個の同一であるかまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素であるか、または、天然αアミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖の基であるか、
または、
Ｒ３は、Ｒ１に結合し、これらの両方は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成し、それは、１個または２個の同一であるかまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、相互に結合して、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員ないし６員の飽和炭素環を形成し、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝
の基である］
の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＲＡが、水素またはメチルであり、
ＲＰＤが、式
【化３】
2012512203.tif 000080
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであるか、
または、
Ｒ３は、Ｒ１に結合し、これらの両方は、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ４は水素であり、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはメチルである｝
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
ＲＡが水素であり、
ＲＰＤが、式
【化４】
2012512203.tif 000081
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｒ１およびＲ２は、各々水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｒ４は水素であり、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、各々水素である｝
の基である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
２個の基ＲＰＤが同一である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ａ）
【化５】
2012512203.tif 000082
を有する、請求項１、請求項２、請求項３または請求項４に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
２個の基ＲＰＤが各々同一である請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（Ａ）
【化６】
2012512203.tif 000083
（式中、ＲＡは水素またはメチルである）
の化合物を、不活性溶媒中、２当量以上の式（ＩＩ）
【化７】
2012512203.tif 000084
（式中、Ｌ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同一であるかまたは異なり、Ｒ１およびＲ２について請求項１ないし請求項５のいずれかで示した意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
の化合物と、（ＩＩ）のカルボキシル基を活性化させてカップリングし、式（ＩＩＩ）
【化８】
2012512203.tif 000085
（式中、Ｌ１、ＲＡ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｃ）
【化９】
2012512203.tif 000086
（式中、Ｌ１、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］式（Ａ）の化合物を、不活性溶媒中、２当量以上の式（ＩＶ）
【化１０】
2012512203.tif 000087
（式中、Ｌ２は請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一であるかまたは異なり、Ｒ５およびＲ６について請求項１ないし請求項５のいずれかで示した意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
の化合物と、（ＩＶ）のカルボキシル基を活性化させてカップリングし、式（Ｖ）
【化１１】
2012512203.tif 000088
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｄ）
【化１２】
2012512203.tif 000089
（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得、
得られる式（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
心血管障害の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、必要に応じて１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１２】
心血管障害の処置および／または予防用の請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬を使用することによる、ヒトおよび動物における心血管障害の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル類のアミノ酸エステルのプロドラッグ誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロドラッグは、実際の有効成分が遊離する前に１つまたはそれ以上の段階においてインビボで酵素的かつ／または化学的な生物変換を受ける、有効成分の誘導体である。プロドラッグの残基は、通常、基礎となる有効成分の特性のプロフィールを改善するために使用される［P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)］。これに関して、最良の効果のプロフィールを達成するために、プロドラッグの残基の設計および所望の遊離メカニズムが、個々の有効成分、適応症、作用部位および投与経路と非常に正確に適合することが必要である。多数の医薬が、基礎となる有効成分と比較して改良されたバイオアベイラビリティーを示すプロドラッグとして投与され、それは、例えば、物理化学的プロフィール、特に、溶解性、能動的または受動的吸収特性または組織特異的分布を改良することにより達成される。プロドラッグに関する広範な文献から言及し得る例は、H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985 である。
【０００３】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激のもとで放出される。アデノシンは、アデノシン５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解の際に中間体として細胞内で産生されるが、細胞から放出され得、次いで、特定の受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質としての効果を発揮する。今日までに、受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている［cf. K. A. Jacobson and Z. G. Gao, Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006)]。
【０００４】
ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、頻度依存性の心拍数の低下を導く。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。
【０００５】
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化により減らすことができる。
【０００６】
従って、選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。この種の薬学的プロフィールを有するデュアルのＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に使用し得る。
【０００７】
式（Ａ）
【化１】
2012512203.tif 000003
（式中、ＲＡは水素またはメチルである）
の２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル類は、ある種のデュアルのＡ２ｂアゴニスト成分をその作用に含む、強力かつ選択的なアデノシンＡ１受容体アゴニストである（ＰＣＴ出願ＷＯ２００９／０１５７７６−Ａ１参照）。これらの化合物は、現在、特に心血管障害の予防および治療用の潜在的な新しい有効医薬成分として、徹底的な調査を受けている。これに関して特に重要なのは、式中、ＲＡが水素であり、プロパン−１,２−ジオール基の炭素原子Ｃ＊がＲ−配置を有する式（Ａ）の化合物である。
【０００８】
しかしながら、式（Ａ）の化合物には、水、生理的媒体および有機溶媒において限られた溶解性しかなく、結晶性物質の懸濁液の経口投与後に、低いバイオアベイラビリティーしかない。一方、このことは、有効成分の静脈内投与を非常に低い投与量でしか可能にしない；生理食塩水をベースとする点滴液は、常套の可溶化剤を用いて、困難を伴ってしか製造できない。他方で、錠剤形の製剤化は困難である。
【０００９】
従って、本発明の目的は、上述の媒体における改善された溶解性および／または経口投与後の改善されたバイオアベイラビリティーを有し、同時に、投与後に患者の体内で問題の有効成分の制御された遊離を可能にする、式（Ａ）の化合物の誘導体またはプロドラッグを同定することであった。加えて、このクラスの有効成分のさらなる治療的用途の領域を、静脈内投与の可能性を改善することにより開くことができた。
【００１０】
カルボン酸エステルをベースとするプロドラッグ誘導体およびそのような化合物の可能な特性の総説は、例えば、K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003) で与えられる。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
2012512203.tif 000004
［式中、
ＲＡは、水素またはメチルであり、
ＲＰＤは、式
【化３】
2012512203.tif 000005
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであり、これは、２個までの同一であるかまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これらは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよいか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、相互に結合して、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成し、それは、ＮおよびＯからなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでもよく、１個または２個の同一であるかまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素であるか、または、天然αアミノ酸またはそのホモログまたは異性体の側鎖の基であるか、
または、
Ｒ３は、Ｒ１に結合し、これらの両方は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員の飽和複素環を形成し、それは、１個または２個の同一であるかまたは異なる（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ置換基により置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素またはメチルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、相互に結合して、それらが結合している炭素原子と一体となって、３員ないし６員の飽和炭素環を形成し、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝
の基である］
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成成分を既知の方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。単塩（monosalt）に加えて、本発明は、必要に応じて可能な多塩（polysalt）、例えば、二または三塩（di- or trisalt）も含む。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、ピペリジンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１７】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している、本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルおよび（Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイル）は、本発明に関して、３個ないし６個または３個ないし５個の炭素原子を有する、直鎖のα,ω−二価アルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は、プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）、ブタン−１,４−ジイル（１,４−ブチレン）、ペンタン−１,５−ジイル（１,５−ペンチレン）、ヘキサン−１,６−ジイル（１,６−ヘキシレン）である。
【００２０】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましく言及し得る例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２１】
モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノである。
【００２２】
ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、２個の同一であるかまたは異なる、各々１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２３】
３員ないし６員の炭素環は、本発明に関して、３個ないし６個の環内炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。好ましく言及し得る例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００２４】
５員または６員の複素環は、本発明に関して、１個の環内窒素原子を含有し、場合によりＮおよびＯからなる群から第２の環内ヘテロ原子を含有する、全部で５個または６個の環内原子を有する単環式飽和ヘテロシクロアルキル基である。好ましく言及し得る例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。
【００２５】
Ｒ３の意味におけるα−アミノ酸の側鎖の基は、天然産生α−アミノ酸の側鎖の基およびこれらのα−アミノ酸のホモログおよび異性体の側鎖の基の両方を含む。α−アミノ酸は、これに関して、ＬおよびＤ配置の両方を有し得るか、または、Ｌ体およびＤ体の混合物であり得る。言及し得る側鎖の基の例は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）である。Ｒ３の意味における好ましいα−アミノ酸の側鎖の基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２,４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２,３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）である。各場合でＬ配置が好ましい。
【００２６】
本発明に関して、２個またはそれ以上存在するすべてのラジカルについて、それらの意味は相互に独立していることは事実である。本発明による化合物のラジカルが置換されている場合、これらのラジカルは、断りの無い限り、１回またはそれ以上置換されていてよい。これに関して、１個または２個の同一であるかまたは異なる置換基による置換が好ましい；特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００２７】
好ましいのは、本発明に関して、式中、
ＲＡが、水素またはメチルであり、
ＲＰＤが、式
【化４】
2012512203.tif 000006
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであるか、
または、
Ｒ３は、Ｒ１に結合し、これらの両方は、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ４は水素であり、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素またはメチルである｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２８】
特に好ましいのは、本発明に関して、式中、
ＲＡが水素であり、
ＲＰＤが、式
【化５】
2012512203.tif 000007
｛式中、
＃は、各々のＯ原子への結合点であり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｒ１およびＲ２は、各々水素であり、
Ｒ３は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｒ４は水素であり、
そして、
Ｒ５およびＲ６は、各々水素である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物中の２つのプロドラッグの基ＲＰＤは、上記の意味の範囲内で同一であっても異なっていてもよい。好ましい式（Ｉ）の化合物は、各場合で同一のプロドラッグ基ＲＰＤを有するものである。
【００３０】
特に重要なものは、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）
【化６】
2012512203.tif 000008
【化７】
2012512203.tif 000009
（式中、ＲＡおよびＲＰＤは上記の意味を有する）、
の、プロパン−１,２,３−トリイル基のＣ＊炭素原子でＳ−またはＲ−配置を有する化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３１】
本発明に関して好ましいのは、プロパン−１,２,３−トリイル基のＣ＊炭素原子でＳ配置である式（Ｉ−Ａ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して特に好ましいのは、ＲＡが水素であり、２個のプロドラッグ基ＲＰＤが各々同一である式（Ｉ−Ａ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３２】
さらに、本発明により、２個のプロドラッグ基ＲＰＤが各々同一である本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供され、それは、
［Ａ］式（Ａ）
【化８】
2012512203.tif 000010
（式中、ＲＡは水素またはメチルである）
の化合物を、不活性溶媒中、２当量以上の式（ＩＩ）
【化９】
2012512203.tif 000011
（式中、Ｌ１、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、同一であるかまたは異なり、Ｒ１およびＲ２について上記で示した意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
の化合物と、（ＩＩ）のカルボキシル基を活性化させてカップリングし、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2012512203.tif 000012
（式中、Ｌ１、ＲＡ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｃ）
【化１１】
2012512203.tif 000013
（式中、Ｌ１、ＲＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
【００３３】
［Ｂ］式（Ａ）の化合物を、不活性溶媒中、２当量以上の式（ＩＶ）
【化１２】
2012512203.tif 000014
（式中、Ｌ２は上記の意味を有し、そして、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、同一であるかまたは異なり、Ｒ５およびＲ６について上記で示した意味を各々有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
の化合物と、（ＩＶ）のカルボキシル基を活性化させてカップリングし、式（Ｖ）
【化１３】
2012512203.tif 000015
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｄ）
【化１４】
2012512203.tif 000016
（式中、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、上記の意味を有する）
の化合物を得、
得られる式（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸または塩基を用いて、溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００３４】
式（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物は、上記の方法に従って製造すると、塩の形態でも直接形成され得る。これらの塩は、場合により、不活性溶媒中での塩基および／または酸を用いる処理により、クロマトグラフィー的方法を介して、または、イオン交換樹脂を利用して、各々の遊離塩基および／または酸に変換できる。本発明による化合物の他の塩は、場合により、イオン交換クロマトグラフィーを利用する対イオンの置換により、例えば、Amberlite（登録商標）樹脂を用いて、製造してもよい。
【００３５】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物中、および、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６および／またはＬ２中に場合により存在する官能基、例えば、特に、アミノ、グアニジノ、ヒドロキシル、メルカプトおよびカルボキシル官能基は、有用または必要であれば、上記の連続反応の過程で、一時的な保護形態で存在してもよい。そのような保護基の導入および除去は、ここで、ペプチド化学から知られている従来の方法で行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]。
【００３６】
好ましく使用されるアミノ保護基およびグアニジノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基に使用される保護基は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基は、常套の方法により、好ましくは塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との、ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中での反応により除去する；除去は、場合により、さらなる不活性溶媒を用いずに行ってもよい。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、それらは、パラジウム触媒の存在下での水素化分解により除去してもよい。上述の保護基の除去は、場合により、ワンポット反応で同時に、または、別の反応工程で、行い得る。
【００３７】
工程（Ａ）＋（ＩＩ）→（ＩＩＩ）または（Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）におけるカップリング反応（エステル形成）用の不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの２種の溶媒の混合物が好ましい。
【００３８】
これらのカップリング反応において化合物（ＩＩ）または（ＩＶ）中のカルボキシル基を活性化するのに適する例は、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と組み合わせ、塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム、または、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン塩基である。４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせたＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を好ましくは使用する。
【００３９】
反応（Ａ）＋（ＩＩ）→（ＩＩＩ）および（Ａ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）は、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは＋１０℃ないし＋３０℃で実施する。これらの反応は、常圧、加圧または減圧下で行うことができる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。それらは、一般的に大気圧下で実施する。
【００４０】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献中の常套の方法により製造できる。従って、例えば、Ｌ１が−ＣＨ２−である式（ＩＩ）の化合物は、カルボン酸の鎖延長のために知られている方法により、例えば、アルント・アイステルト（Arndt-Eistert）反応 [Eistert et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., テトラhedron Lett. 42, 7099-7102 (2001)] により、Ｌ１が結合である式（ＩＩ）の化合物から得ることができる。
【００４１】
２個のプロドラッグの基ＲＰＤが同一ではない本発明による式（Ｉ）の化合物は、上記の方法と同様に、式（Ａ）の化合物を、各場合で１当量の対応する異なる式（ＩＩ）および／または（ＩＶ）の化合物と連続的にカップリングし、次いで（必要に応じて一時的な保護基の除去の前または後に）、これらのカップリング反応で産生された生成物の混合物を個々の成分に分離することにより製造できる。このような分離のために、クロマトグラフィーの方法、例えば、シリカゲルまたはアルミナでのクロマトグラフィーまたは他の逆相のＨＰＬＣクロマトグラフィー、または、水性または非水性溶媒混合物からの再結晶を使用するのが好ましい。
【００４２】
式（Ａ）の２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［２,３−ジヒドロキシ−プロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル類は、まず、式（ＶＩ）
【化１５】
2012512203.tif 000017
のベンズアルデヒドを、２当量の２−シアノチオアセトアミドと、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で縮合し、ピリジン誘導体（ＶＩＩ）
【化１６】
2012512203.tif 000018
を得、次いで、この化合物を、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
2012512203.tif 000019
（式中、ＲＡは上記の意味を有する）
の４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾールを用いてアルキル化し、式（ＩＸ）
【化１８】
2012512203.tif 000020
の化合物を得、最終的に、水性の塩酸または酢酸などの酸を利用して、アセトニド保護基を除去することにより製造する［下記反応スキーム２、および、実験のセクションの中間体１Ａ−９Ａおよび２５Ａ−２８Ａの説明を参照］。
【００４３】
式（ＶＩ）の化合物は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、式（Ｘ）
【化１９】
2012512203.tif 000021
の３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニドと、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で反応により得ることができる。この反応において、エナンチオマー的に純粋なＲ−またはＳ−配置の３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニドを使用するならば、上記の連続反応に従って、対応する有効成分の化合物（Ａ）のエナンチオマーを得ることが可能であり、また、それから誘導して、対応する式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）のプロドラッグ化合物を得ることが可能である。
式（ＶＩＩＩ）の２−フェニル−１,３−オキサゾール誘導体は、文献から知られている縮合反応により製造できる［下記反応スキーム３参照］。
【００４４】
本発明による化合物（Ｉ）および有効成分の化合物（Ａ）の製造は、例えば、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化２０】
2012512203.tif 000022
【００４５】
スキーム２
【化２１】
2012512203.tif 000023
【００４６】
スキーム３
【化２２】
2012512203.tif 000024
［例えば、Y. Goto et al., Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2050-2057 参照］。
【００４７】
本発明による化合物およびそれらの塩は、式（Ａ）の活性物質の有用なプロドラッグである。一方では、それらは、様々なｐＨ値で良好な安定性を示し、他方では、それらは、生理的ｐＨおよび特にインビボで、有効成分の化合物（Ａ）への効率的な変換を示す。本発明による化合物は、さらに、水性または他の生理的に耐容される媒体中での改善された溶解性を有し、それらを特に静脈内投与での治療的使用に適するものにしている。加えて、経口投与後の懸濁液からのバイオアベイラビリティーは、親の物質（Ａ）と比較して改善されている。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種もしくはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、そして特に、心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置、並びに、心臓の病変後の心臓の保護、および、代謝障害に適する。
【００４９】
心血管系の障害または心血管障害は、本発明に関して、例えば、以下の障害を意味する：高血圧症（高血圧）、末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴う急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴わない急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心筋の不全、プリンツメタル狭心症、持続性虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能不全（「気絶心筋」）、心不全、頻拍症、心房頻拍、不整脈、心房および心室細動、持続性心房細動、永続性心房細動、正常な左心室機能を伴う心房細動、左心室機能の障害を伴う心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢血流の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）の濃度の上昇、特に、高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動。
【００５０】
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の顕在化、並びに、特異的または関連のタイプの疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。
【００５１】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋の領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも、特に適する。
【００５２】
本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、動脈および静脈血栓症、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、プライマリー（primary）経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、血栓溶解後のＰＴＣＡ、レスキュー（rescue）ＰＴＣＡ、心臓移植および心臓切開手術に関する心臓の保護に、そして、移植、バイパス術、カテーテル検査および他の外科手術的方法に関する器官の保護に、特に適する。
【００５３】
本発明による化合物を使用できるさらなる適応症の領域は、例えば、急性腎不全、不安定膀胱、尿失禁、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖領域の障害の予防および／または処置であるが、炎症性皮膚疾患および関節炎、特にリウマチ性関節炎などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中後の症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、ハンチントン舞踏病、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛症状および片頭痛、肝線維症および肝硬変の、癌の、並びに、癌治療に関連する悪心および嘔吐の予防および／または処置、並びに、創傷の治癒でもある。
【００５４】
さらなる適応症の領域は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎）、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器障害の予防および／または処置である。
【００５５】
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害などの代謝障害、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症）などの代謝障害、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
【００５６】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法における、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００５７】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。従って、本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。
【００５８】
例として、そして好ましく言及し得る適する組み合わせの有効成分は、脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる物質、血流を促進し、かつ／または、抗血栓効果を有する物質、抗不整脈剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、抗炎症剤（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、並びに、鎮痛薬、例えば、アスピリンである。
【００５９】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分、抗不整脈剤、および／または、抗血栓効果を有する物質との組合せに関する。
【００６０】
好ましくは、本発明による化合物を、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を変更する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬＰＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【００６１】
・Roten Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
・血圧を下げる有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；
【００６２】
・抗血栓効果を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・抗不整脈剤、特に、上室性不整脈および頻脈症の処置用のもの；
・虚血および再灌流障害の予防および処置用の物質；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性の変力性活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロストおよびシカプロスト；
【００６３】
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン；
・鎮痛剤；および／または
・悪心および嘔吐の予防および処置用の物質。
【００６４】
脂質代謝を変更する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８０】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で活性な低血糖有効成分を意味する。これに関して、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンまたはビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、チアゾリジンジオン類のクラスからの、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、ＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００８８】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、および、ベータ−アドレナリンおよびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力活性を有する化合物と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、投与される。
【０１０１】
抗血栓効果を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味する。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０８】
抗不整脈剤は、好ましくは、クラスＩａ抗不整脈剤（例えば、キニジン）、クラスＩｃ抗不整脈剤（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩ抗不整脈剤（例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール、オクスプレノロールおよび他のベータ受容体遮断薬）、クラスＩＩＩ抗不整脈剤（例えば、ソタロール、アミオダロン）およびクラスＩＶ抗不整脈剤（例えば、ジゴキシン、および、ベラパミル、ジルチアゼムおよび他のカルシウムアンタゴニスト）の群からの物質を意味する。
【０１０９】
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤および抗不整脈剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【０１１０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１１１】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１１２】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含有する投与形であり、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤などである。
【０１１３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１１４】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１１５】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば、無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【０１１６】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになり、経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１１７】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数個の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【０１１８】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１１９】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
2012512203.tif 000025
【０１２０】
ＬＣ−ＭＳの方法：
方法１：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm × 4.6 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２１】
方法２：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm × 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２２】
方法３：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm × 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２３】
方法４：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ.
【０１２４】
方法５：
装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm × 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２５】
方法６：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２６】
方法７：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm × 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２７】
方法８：
装置：Waters Acquity SQD UPLC system；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm × 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ.
【０１２８】
方法９：
ＭＳ装置タイプ：M-40 DCI (NH3)；ＨＰＬＣ装置タイプ：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４（７０％）／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１２９】
方法１０：
装置：HPLC Agilent series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm × 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１３０】
方法１１：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ.
【０１３１】
方法１２：
ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith RP-18e, 100 mm × 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１３２】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンズアルデヒド
【化２３】
2012512203.tif 000026
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１２.５ｇ（１０２.４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、乾燥ＤＭＦ１６６ｍｌに導入し、ＲＴで炭酸カリウム４２.４ｇ（３０７.１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニド２０.０５ｇ（１３３.１ｍｍｏｌ）と混合した。バッチを１６０℃で１６時間撹拌した。次いで、バッチを水と混合し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過に続き、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：２）。
収量：２０.０ｇ（理論値の８２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.89 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). 
LC-MS (方法 9): Rt = 4.02 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NH4]+.
【０１３３】
実施例２Ａ
４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ベンズアルデヒド
【化２４】
2012512203.tif 000027
４−ヒドロキシベンズアルデヒド３１.２ｇ（２５５.４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ４００ｍｌに導入し、室温で炭酸カリウム１０５.７ｇ（７６６.１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１,２−プロパンジオールアセトニド５０.０ｇ（３３２.０ｍｍｏｌ）と混合した。バッチを１６０℃で１６時間撹拌した。次いで、バッチを水４０００ｍｌと混合し、酢酸エチル５００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水５００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで１回ずつ洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤グラジエント：酢酸エチル／石油エーテル１：９→２：８）。
収量：４０.４ｇ（理論値の６３％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
LC-MS (方法 9): Rt = 3.97 分; MS (ESIpos): m/z = 254 [M+NH4]+.
【０１３４】
実施例３Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２５】
2012512203.tif 000028
実施例１Ａの化合物４４.０ｇ（１８６.２ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド３７.３ｇ（３７２.５ｍｍｏｌ）を、エタノール８００ｍｌに導入した。反応混合物を、室温で４−メチルモルホリン３７.６ｇ（３７２.５ｍｍｏｌ）と混合し、撹拌しながら還流で３時間加熱した。室温に冷却後、それをこの温度でさらに１６時間撹拌した。沈殿を吸引濾過により単離し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物をこれ以上精製せずに後続の反応で使用した。
収量：２２.８ｇ（理論値の３２％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69-7.37 (br. s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br. s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
【０１３５】
実施例４Ａ
２−アミノ−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−６−メルカプトピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２６】
2012512203.tif 000029
実施例２Ａの化合物４０.４ｇ（１７１.０ｍｍｏｌ）およびシアノチオアセトアミド３４.２ｇ（３４２.０ｍｍｏｌ）を、エタノール７００ｍｌに導入した。反応混合物を４−メチルモルホリン３４.５ｇ（３４２.０ｍｍｏｌ）と混合し、撹拌しながら還流で３時間加熱した。室温に冷却後、それをこの温度でさらに１６時間撹拌した。沈殿を吸引濾過により単離し、エタノール約１００ｍｌで洗浄し、乾燥棚で乾燥させた。生成物をこれ以上精製せずに後続の反応で使用した。
収量：１９.５ｇ（理論値の２９％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.63-7.31 (br. s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.77-2.68 (br. s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H+CH3CN]+.
【０１３６】
実施例５Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール
【化２７】
2012512203.tif 000030
４−クロロベンゼンカルボキサミド１２３.８ｇ（７９５.５ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロアセトン１０１.０ｇ（７９５.５ｍｍｏｌ）を、１３５℃で１時間撹拌した。融解物が形成された。続いて、このバッチを撹拌しながら室温に冷却し、この温度でそれを濃硫酸２００ｍｌと注意深く混合し、３０分間撹拌した。得られた懸濁液を氷水に注ぎ、さらに３０分間撹拌した。次いで、形成された沈殿を吸引濾過により単離し、水で洗浄し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ジクロロメタン）。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物９５.５ｇ（理論値の５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.75 (s, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+.
【０１３７】
実施例６Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（４Ｓ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２８】
2012512203.tif 000031
実施例３Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および実施例５Ａの化合物９８ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ２ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム９９ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）と共に懸濁した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、バッチを分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）で直接精製した。
収量：１４７ｍｇ（理論値の６５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.29-7.91 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.77 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 4.23 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
【０１３８】
実施例７Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化２９】
2012512203.tif 000032
実施例４Ａの化合物７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および実施例５Ａの化合物４６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ１.９ｍｌ中の炭酸水素ナトリウム４６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）と共に懸濁した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。続いて、バッチから溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により精製した。
収量：７９ｍｇ（理論値の７５％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.30-8.01 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
【０１３９】
実施例８Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３０】
2012512203.tif 000033
実施例６Ａの化合物１２７.１ｇ（２２１.４ｍｍｏｌ）を、エタノール８００ｍｌに懸濁し、３７％濃度塩酸８００ｍｌと混合した。混合物を還流下で終夜撹拌した。室温に冷却後、形成された沈殿を吸引濾過により単離し、エタノールで洗浄し、減圧下で、５０℃で終夜乾燥させた。これにより、標的化合物１０８.３ｇ（理論値の９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.30-7.89 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81 (q, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
【０１４０】
実施例９Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化３１】
2012512203.tif 000034
実施例７Ａの化合物４００ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を、酢酸１７ｍｌに導入し、次いで、水８.６ｍｌと注意深く混合した。バッチを室温で１２時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 μm；溶離剤グラジエント：アセトニトリル／水１０：９０→９５：５）により直接精製した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物を白色固体として得た。
収量：３４０ｍｇ（理論値の９１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (s, 1H), 8.27-7.91 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.46 (t, 2H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
【０１４１】
実施例１０Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート｝
【化３２】
2012512203.tif 000035
【０１４２】
実施例８Ａの化合物５ｇ（９.３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン７.０９ｇ（３７.４５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８.９７５ｇ（４６.８２ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１.１４４ｇ（９.３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５００ｍｌ中で合わせ、超音波浴で３０分間処理した。続いて、バッチを１０％濃度クエン酸溶液と共に振盪し、その後、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンが有機相に検出されなくなるまで、１０％濃度炭酸水素ナトリウム溶液と振盪した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、ジエチルエーテルと混合した。形成された沈殿を吸引濾過により単離した。固体を乾燥させ、標的化合物６.０１ｇ（理論値の７３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.36 (s, 1H), 8.33-8.02 (br. m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.21 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 1.26-1.22 (m, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.61 分; MS (ESIpos): m/z = 876 [M+H]+.
【０１４３】
実施例１１Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテート｝
【化３３】
2012512203.tif 000036
実施例８Ａの化合物３００ｍｇ（０.５６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン２１７ｍｇ（１.２３６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２３７ｍｇ（１.２３６ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン７ｍｇ（０.０５６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで直接精製した。これにより、標的化合物４４８ｍｇ（理論値の９４％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z = 848 [M+H]+.
【０１４４】
実施例１２Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノエート｝
【化３４】
2012512203.tif 000037
実施例８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに導入し、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸１８３ｍｇ（０.８４３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１６２ｍｇ（０.８４３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン３.４ｍｇ（０.０２８ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで直接精製した。これにより、標的化合物２０１ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.96 分; MS (ESIpos): m/z = 932 [M+H]+.
【０１４５】
実施例１３Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノエート｝
【化３５】
2012512203.tif 000038
実施例１２Ａの製造と同じ方法で、実施例８Ａの化合物および購入できるＮ２,Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチンから出発して、表題化合物を製造した。
収量：理論値の８５％
LC-MS (方法 10): Rt = 3.11 分; MS (ESIpos): m/z = 1162 [M+H]+.
【０１４６】
実施例１４Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート｝
【化３６】
2012512203.tif 000039
実施例８Ａの化合物２００ｍｇ（０.３７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌに導入し、（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸のジシクロヘキシルアミン塩４１２ｍｇ（０.８２４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５８ｍｇ（０.８２４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４.６ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、さらに１８７ｍｇ（０.３７５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸のジシクロヘキシルアミン塩および７２ｍｇ（０.３７５ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、標的化合物２６２ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.31 分; MS (ESIpos): m/z = 1134 [M+H]+.
【０１４７】
実施例１５Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート｝
【化３７】
2012512203.tif 000040
実施例８Ａの化合物２００ｍｇ（０.３７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１）１０ｍｌに導入し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン２１３ｍｇ（１.１２４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２１５ｍｇ（１.１２４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４.６ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。続いて、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント１０：９０→９５：５）により直接精製した。これにより、標的化合物１２６ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 876 [M+H]+.
【０１４８】
実施例１６Ａ
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノエート｝
【化３８】
2012512203.tif 000041
Ｎ２,Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３７４ｍｇ（１.１２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに導入し、まず、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９３ｍｇ（０.４８７ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２３ｍｇ（０.１８７ｍｍｏｌ）と混合し、実施例９Ａの化合物２００ｍｇ（０.３７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、さらに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９３ｍｇ（０.４８７ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２３ｍｇ（０.１８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント１０：９０→９５：５）で直接精製した。これにより、標的化合物３４４ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.90 分; MS (ESIpos): m/z = 1163 [M+H]+.
【０１４９】
実施例１７Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｒ,２'Ｒ）−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート｝
【化３９】
2012512203.tif 000042
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン１.０６３ｇ（５.６１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３エチルカルボジイミド塩酸塩４４８ｍｇ（２.３４１ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１１４ｍｇ（０.９３６ｍｍｏｌ）と混合した。５分間の撹拌の後、実施例８Ａの化合物５００ｍｇ（０.９３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。続いて、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント１０：９０→９５：５）で単離した。これにより、標的化合物６７６ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
LC-MS (方法 8): Rt = 1.42 分; MS (ESIneg): m/z = 874 [M-H]-.
【０１５０】
実施例１８Ａ
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル−（２Ｓ,２'Ｓ）ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノエート｝
【化４０】
2012512203.tif 000043
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン１６.３ｍｇ（０.０７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５.８ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.５ｍｇ（０.００４ｍｍｏｌ）および実施例９Ａの化合物２０ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。続いて、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、生成物を分取ＨＰＬＣで単離した。これにより、標的化合物２４ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.43 分; MS (ESIneg): m/z = 930 [M-H]-.
【０１５１】
実施例１９Ａ
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート｝
【化４１】
2012512203.tif 000044
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン５３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３７ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５９ｍｇ（０.３０９ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１.７ｍｇ（０.０１４ｍｍｏｌ）および実施例９Ａの化合物７５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。続いて、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、バッチを飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注いだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント１０：９０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物７７ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 2.71 分; MS (ESIneg): m/z = 874 [M-H]-.
【０１５２】
実施例２０Ａ
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート｝
【化４２】
2012512203.tif 000045
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸５７ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３７ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５９ｍｇ（０.３０９ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１.７ｍｇ（０.０１４ｍｍｏｌ）および実施例９Ａの化合物７５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。続いて、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、バッチを飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注いだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水グラジエント１０：９０→９５：５）により精製した。これにより、標的化合物７８ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.59 分; MS (ESIneg): m/z = 903 [M-H]-.
【０１５３】
実施例２１Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２,６−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノエート｝
【化４３】
2012512203.tif 000046
Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン６４９ｍｇ（１.８７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２００ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４４９ｍｇ（２.３４１ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン５.７ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）および実施例８Ａの化合物２５０ｍｇ（０.４６８ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。続いて、混合物を室温で５時間撹拌した。その後、バッチを振盪により１０％濃度クエン酸溶液で２回、１０％濃度炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、標的化合物４２５ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 1190 [M+H]+.
【０１５４】
実施例２２Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート｝
【化４４】
2012512203.tif 000047
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸３４２.５ｍｇ（１.６８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３２３ｍｇ（１.６８５ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン３４ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）および実施例８Ａの化合物３００ｍｇ（０.５６２ｍｍｏｌ）を連続的に混合した。続いて、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、バッチをジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、振盪により１０％濃度クエン酸溶液で１回、１０％濃度炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、標的化合物２９０ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.18 分; MS (ESIpos): m/z = 904 [M+H]+.
【０１５５】
実施例２３Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノエート
【化４５】
2012512203.tif 000048
６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸３９０ｍｇ（１.６８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３２３ｍｇ（１.６８５ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン３４ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）および実施例８Ａの化合物３００ｍｇ（０.５６２ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。続いて、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、バッチをジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、振盪により１０％濃度クエン酸溶液で１回、１０％濃度炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出した。有機相を分離した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、標的化合物２７９ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
LC-MS (方法 7): Rt = 3.30 分; MS (ESIpos): m/z = 960 [M+H]+.
【０１５６】
実施例２４Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,３Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ）−ビス｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化４６】
2012512203.tif 000049
実施例８Ａの化合物１.２９３ｇ（２.４２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＤＭＦ（１：１）２６ｍｌに導入し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニン２.００ｇ（７.２６２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.６２５ｇ（８.４７４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン５９ｍｇ（０.４８４ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。混合物を室温で終夜撹拌した。その後、さらに０.６６７ｇ（２.４２ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−スレオニンを添加し、バッチを室温でさらに８時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）。これにより、標的化合物２.１７ｇ（理論値の８５％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 3.29 分; MS (ESIneg): m/z = 1047 [M-H]-.
【０１５７】
実施例２５Ａ
２−（４−クロロフェニル）−４,５−ジメチル−１,３−オキサゾール３−オキシド
【化４７】
2012512203.tif 000050
ジアセチルモノオキシム１.００ｇ（９.８９ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド１.５３ｇ（１０.８８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸２ｍｌ（３４.９４ｍｍｏｌ）に導入した。次いで、反応混合物を氷冷しながら、塩化水素ガスを３０分間導入した。続いて、反応混合物をジエチルエーテル１０ｍｌと混合した。沈殿が産生され、それを吸引濾過により単離し、ジエチルエーテル２ｍｌで２回洗浄した。沈殿を水約５ｍｌで再懸濁し、懸濁液をアンモニアで塩基性にした。次いで、それをジクロロメタン１０ｍｌで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をこれ以上精製せずに後続の反応で使用した。
収量：１.８５ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 12): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 224 [M+H]+.
【０１５８】
実施例２６Ａ
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール
【化４８】
2012512203.tif 000051
実施例２５Ａの化合物１.００ｇ（４.４７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１５ｍｌに導入し、塩化ホスホリル１.５ｍｌ（１６.１０ｍｍｏｌ）と注意深く混合した。反応混合物を還流下で３０分間撹拌しながら加熱した。続いてバッチを０℃に冷却し、アンモニアの添加により弱塩基性にした。混合物を酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水５ｍｌで２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をこれ以上精製せずに後続の反応で使用した。
収量：１.３３ｇ（理論値の９６％、純度７８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
【０１５９】
実施例２７Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（４Ｒ）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化４９】
2012512203.tif 000052
実施例４Ａの化合物４.００ｇ（１０.４６ｍｍｏｌ）および実施例２６Ａの化合物２.７９ｇ（１１.５１ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム２.６４ｇ（３１.３８ｍｍｏｌ）と共に、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに懸濁した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、バッチを水と混合し、さらに３０分間撹拌した。形成された沈殿を吸引濾過により単離し、ジクロロメタン／メタノール（３：１）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（３：１）と撹拌した。残った固体を吸引濾過により単離し、先に得られた沈殿と合わせ、乾燥させた。これにより、標的化合物５.０ｇ（理論値の８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.19-7.97 (br. s, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.79 (dd, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 3.06 分; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+.
【０１６０】
実施例２８Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
【化５０】
2012512203.tif 000053
実施例２７Ａの化合物５.００ｇ（８.５０ｍｍｏｌ）を、酢酸８００ｍｌに導入し、次いで、水１００ｍｌと注意深く混合した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物４.７８ｇ（理論値の９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.27-7.96 (br. s, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.49 (s, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.50 分; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
【０１６１】
実施例２９Ａ
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート｝
【化５１】
2012512203.tif 000054
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン２.０７ｇ（１０.９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１７.５ｍｌに導入し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９１０ｍｇ（４.７４ｍｍｏｌ）、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２２３ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）および実施例２８Ａの化合物１.００ｇ（１.８３ｍｍｏｌ）と連続的に混合した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水と混合した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、標的化合物７７１ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.65 分; MS (ESIneg): m/z = 888 [M-H]-.
【０１６２】
例示的実施態様：
実施例１
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノプロパノエート）二塩酸塩
【化５２】
2012512203.tif 000055
３０分間にわたり、ジクロロメタン５００ｍｌ中の実施例１０Ａの化合物６０１４ｍｇ（６.８６２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素ガスを導入し、温度を＋２０℃未満に維持した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下、＋８０℃で終夜乾燥させた。これにより、標的化合物５０８０ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.7 (br. s, 6H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.5-1.4 (m, 6H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１６３】
実施例２
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノプロパノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化５３】
2012512203.tif 000056
実施例１０Ａの化合物６.５２０ｇ（７.４４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４５ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸５.７３２ｍｌ（７４.３９６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで２回懸濁し、再度濃縮した。次いで、残渣をジエチルエーテルと撹拌し、残った固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物４.８ｇ（理論値の６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.42 (br. s, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.52-5.47 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 6H). 
LC-MS (方法 5): Rt = 0.94 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１６４】
実施例３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（アミノアセテート）二塩酸塩
【化５４】
2012512203.tif 000057
実施例１１Ａの化合物４４０ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素ガス５ｍｌと混合し、室温で２時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過により単離し、＋５０℃で４日間、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物３００ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.47 (br. m, 6H), 8.39 (s, 1H), 8.32-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.88 (m, 4H).
LC-MS (方法 5): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 648 [M+H]+.
【０１６５】
実施例４
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（５−アミノペンタノエート）二塩酸塩
【化５５】
2012512203.tif 000058
実施例１２Ａの化合物２００ｍｇ（０.２１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１.８ｍｌに導入し、２.２ｍｌの２Ｍ塩化水素ガス溶液およびジエチルエーテルを滴下して混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、沈殿した固体を濾過により単離した。それをジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物１３７ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.39 (s, 1H), 8.35-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.93 (br. m, 6H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.57 (m, 8H). 
LC-MS (方法 6): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+.
【０１６６】
実施例５
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２,５−ジアミノペンタノエート）テトラキス（トリフルオロ酢酸）塩
【化５６】
2012512203.tif 000059
実施例１３Ａの化合物２７６ｍｇ（０.２３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素ガス溶液２.２ｍｌと滴下して混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、沈殿した固体を濾過により単離した。それをジクロロメタンで洗浄し、続いて、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％トリフルオロ酢酸）により精製した。これにより、標的化合物９６ｍｇ（理論値の３３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.56 (br. m, 6H), 8.37 (s, 1H), 8.26-8.06 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.87 (br. m, 6H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.47 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.47-4.30 (m, 5H), 4.16 (br. m, 2H), 2.81 (br. m, 4H), 1.93-1.55 (m, 8H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 762 [M+H]+.
【０１６７】
実施例６
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２,４−ジアミノブタノエート）テトラキス（トリフルオロ酢酸）塩
【化５７】
2012512203.tif 000060
実施例１４Ａの化合物２５５ｍｇ（０.２２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素ガス溶液２.３ｍｌと滴下して混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、沈殿した固体を濾過により単離した。それをジクロロメタンで洗浄し、続いて分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％トリフルオロ酢酸）で精製した。これにより、標的化合物４４ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.66 (br. m, 6H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.12 (br. s, 2H), 8.00 (br. m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.23 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 0.88 分; MS (ESIpos): m/z = 734 [M+H]+.
【０１６８】
実施例７
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（３−アミノプロパノエート）二塩酸塩
【化５８】
2012512203.tif 000061
実施例１５Ａの化合物１２３ｍｇ（０.１４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素ガス溶液１.４ｍｌ（２.８０７ｍｍｏｌ）と混合した。１時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過により単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物７９ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.38 (s, 1H), 8.34-8.12 (br. s, 2H), 8.03 (br. m, 6H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.41-4.29 (m, 4H), 3.04 (br. m, 4H), 2.75 (br. m, 4H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１６９】
実施例８
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２,５−ジアミノペンタノエート）−四塩酸塩
【化５９】
2012512203.tif 000062
実施例１６Ａの化合物２３３ｍｇ（０.２０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１.９ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素ガス溶液２.０１ｍｌ（４.０１５ｍｍｏｌ）と滴下して混合した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンと２回連続的に混合し、その都度、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を水２ｍｌに溶解し、凍結乾燥させた。これにより、標的化合物１６５ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.82 (br. m, 6H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (br. m, 8H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.53 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.45-4.41 (m, 4H), 4.19 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.03-1.64 (m, 8H).
LC-MS (方法 5): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 762 [M+H]+.
【０１７０】
実施例９
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｒ,２'Ｒ）−ビス（２−アミノプロパノエート）二塩酸塩
【化６０】
2012512203.tif 000063
実施例１７Ａの化合物６７５ｍｇ（０.７７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素ガス溶液１５.４ｍｌと混合した。４時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過により単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物５７７ｍｇ（定量的）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.55 (br. m, 6H), 8.38 (s, 1H), 8.33-8.02 (br. s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 1.39 (d, 3H).
LC-MS (方法 8): Rt = 0.87 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１７１】
実施例１０
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノ−３−メチルブタノエート）−二塩酸塩
【化６１】
2012512203.tif 000064
ジクロロメタン１ｍｌ中の実施例１８Ａの化合物４８ｍｇ（０.０５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン中の飽和塩化水素ガス溶液２０ｍｌと混合し、室温で２時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで撹拌した。残った固体を吸引濾過により単離し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、＋８０℃で、高真空下で終夜乾燥させた。これにより、標的化合物２８ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.75-8.6 (br. s, 6H), 8.4 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.6 (m, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.50-4.35 (m, 4H), 4.1-3.9 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 6H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.62 分; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+.
【０１７２】
実施例１１
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノプロパノエート）二塩酸塩
【化６２】
2012512203.tif 000065
実施例１９Ａの化合物１０９０ｍｇ（１.２４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の飽和塩化水素ガス溶液１２５ｍｌと混合し、超音波浴で２時間処理した。その後、混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと撹拌した。残った固体を吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、＋８０℃で、高真空下で終夜乾燥させた。これにより、標的化合物７７０ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.7-8.5 (br. s, 6H), 8.35 (s, 1H), 8.45 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.59-4.30 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 1.40 (d, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]+.
【０１７３】
実施例１２
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（４−アミノブタノエート）二塩酸塩
【化６３】
2012512203.tif 000066
実施例２０Ａの化合物７０ｍｇ（０.０７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の飽和塩化水素ガス溶液１０ｍｌと混合し、超音波浴で２時間処理した。その後、混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで撹拌した。残った固体を吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、＋８０℃で、高真空下で終夜乾燥させた。これにより、標的化合物４７ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.4 (s, 1H), 8.1-8.0 (br. s, 6H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.4 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 6H), 2.9-2.8 (m, 4H), 2.5-2.4 (m, 4H), 1.9-1.8 (m, 4H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+.
【０１７４】
実施例１３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２,６−ジアミノヘキサノエート）二塩酸塩
【化６４】
2012512203.tif 000067
塩化水素ガスを、ジクロロメタン２００ｍｌ中の実施例２１Ａの化合物４２５ｍｇ（０.３５７ｍｍｏｌ）の溶液に１時間導入し、温度を＋２０℃未満に維持した。続いて、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。その後、それを減圧下で濃縮し、残った残渣を水２００ｍｌに取った。それをジクロロメタンと酢酸エチルで２回ずつ抽出した。水相を濾過し、次いで、減圧下でその体積の半量に濃縮した。溶液の凍結乾燥により、標的化合物２７７ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.9-8.7 (m, 6H), 8.38 (s, 1H), 8.2-8.0 (m, 6H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 6H), 4.1-4.0 (m, 2H), 2.8-2.7 (m, 4H), 1.9-1.8 (m, 4H), 1.7-1.4 (m, 8H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 790 [M+H]+.
【０１７５】
実施例１４
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（４−アミノブタノエート）二塩酸塩
【化６５】
2012512203.tif 000068
塩化水素ガスを、ジクロロメタン５００ｍｌ中の実施例２２Ａの化合物２９０ｍｇ（０.３２１ｍｍｏｌ）の溶液に１時間通し、温度を＋２０℃未満に維持した。続いて、混合物を室温でさらに６時間撹拌した。その後、それを減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（１：５）１０ｍｌに取り、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を合わせ、濃縮した。残渣をｐＨ３に合わせた塩酸に取り、溶液を続いて凍結乾燥した。これにより、標的化合物９０ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.38 (s, 1H), 8.0 (br. s, 6H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 6H), 2.85-2.75 (m, 4H), 1.9-1.8 (m, 4H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+.
【０１７６】
実施例１５
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイルビス（６−アミノヘキサノエート）二塩酸塩
【化６６】
2012512203.tif 000069
塩化水素ガスを、ジクロロメタン５００ｍｌ中の実施例２３Ａの化合物２７５ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）の溶液に１時間通し、温度を＋２０℃未満に維持した。続いて、混合物を室温でさらに６時間撹拌した。その後、それを減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／水（１：５）１０ｍｌに取り、分取ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を合わせ、濃縮した。残渣をｐＨ３に合わせた塩酸に取り、続いて溶液を凍結乾燥した。これにより、標的化合物１８７ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.4 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.9-7.7 (br. s, 6H), 7.6 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.45-4.2 (m, 6H), 2.8-2.7 (m, 4H), 2.32 (t, 4H), 1.6-1.5 (m, 8H), 1.35-1.25 (m, 4H).
LC-MS (方法 7): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 760 [M+H]+.
【０１７７】
実施例１６
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノ−３−メチルブタノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化６７】
2012512203.tif 000070
実施例８Ａの化合物４００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン６５１ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７１８ｍｇ（３.７４５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン９１.５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でジクロロメタン４０ｍｌ中に合わせ、超音波浴で３０分間処理した。次いで、バッチを振盪により５０％濃度炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌで４回、続いて０.５Ｍクエン酸溶液２０ｍｌで４回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシクロヘキサンで撹拌し、残った固体を吸引濾過により単離した。それをジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンで再度沈殿させた。今回の沈殿を吸引濾過により単離し、減圧下で乾燥させた。これにより、ｂｏｃ−保護中間体８０１ｍｇを得た。
【０１７８】
この中間体をジクロロメタン７０ｍｌに取り、無水トリフルオロ酢酸７ｍｌと滴下して混合し、室温で３０分間撹拌した。その後、混合物を高真空下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで撹拌し、固体を吸引濾過により単離し、続いて熱いイソプロパノールから再結晶した。さらに吸引濾過により単離した後、そして濾過残渣を高真空下で乾燥させた後、表題化合物３６０ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]+.
【０１７９】
実施例１７
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノ−４−メチルペンタノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化６８】
2012512203.tif 000071
実施例８Ａの化合物４００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン６９３ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７１８ｍｇ（３.７４５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン９１.５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ジクロロメタン４０ｍｌ中に合わせ、超音波浴で３０分間処理した。次いで、バッチを振盪により０.５Ｍクエン酸溶液２０ｍｌで５回、続いて５０％濃度炭酸水素ナトリウム溶液で５回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、シクロヘキサンで沈殿させた。沈殿を吸引濾過により単離し、減圧下で乾燥させた。これにより、ｂｏｃ−保護中間体７１５ｍｇを得た。
【０１８０】
この中間体をジクロロメタン７０ｍｌに取り、無水トリフルオロ酢酸７ｍｌと滴下して混合し、室温で７５分間撹拌した。その後、混合物を高真空下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍｌと２日間撹拌し、次いで、固体を吸引濾過により単離し、続いて熱いイソプロパノールから再結晶した。吸引濾過によりさらに単離した後、そして、濾過残渣を高真空下で乾燥させた後、表題化合物５１２ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 760 [M+H]+.
【０１８１】
実施例１８
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル（２Ｓ,３Ｒ,２'Ｓ,３'Ｒ）−ビス（２−アミノ−３−ヒドロキシブタノエート）ビス（トリフルオロ酢酸）塩
【化６９】
2012512203.tif 000072
実施例２４Ａの化合物９１６ｍｇ（０.８７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに導入し、トリフルオロ酢酸１.３５ｍｌ（１７.４７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＋０.１％トリフルオロ酢酸）により精製した。これにより、標的化合物５７４ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.42-8.25 (m, 5H), 8.15 (br. s, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.68 (br. s, 1H), 5.50 (quint, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.24-3.95 (m, 5H), 1.24-1.18 (m, 6H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 736 [M+H]+.
【０１８２】
実施例１９
（２Ｒ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１,２−ジイル−（２Ｓ,２'Ｓ）−ビス（２−アミノプロパノエート）−二塩酸塩
【化７０】
2012512203.tif 000073
実施例２９Ａの化合物３.１ｇ（３.４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３２ｍｌに導入し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素ガス溶液１７ｍｌと滴下して混合した。混合物を室温で６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、表題化合物２.６５ｇ（理論値の９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 8.80-8.50 (m, 6H), 8.10 (br. s, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.56-5.48 (m, 1H), 4.58-4.32 (m, 6H), 4.22-4.09 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.41 (d, 3H). 
LC-MS (方法 7): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]+.
【０１８３】
Ｂ. 溶解性、安定性および遊離挙動の測定
ａ）溶解性の決定：
試験物質を、水または希塩酸（ｐＨ４）または５％濃度デキストロース水溶液に懸濁する。この懸濁液を室温で２４時間振盪する。２２４０００ｇで３０分間の超遠心の後、上清をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。
【０１８４】
酸用のＨＰＬＣの方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、ｑｕａｔ．ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）を備えた Agilent 1100; カラム: Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 50 mm x 2 mm；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１８５】
塩基用のＨＰＬＣの方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、ｑｕａｔ．ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3.5 μm, 60 mm x 2.1 mm；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１８６】
希塩酸（ｐＨ４）中での代表的な例示的実施態様の溶解性を、表１に示す：
表１
【表２】
2012512203.tif 000074
【０１８７】
５％濃度デキストロース水溶液中での代表的な例示的実施態様の溶解性を、表２に示す：
表２
【表３】
2012512203.tif 000075
【０１８８】
これらの溶液中で例示的化合物の分解は観察されなかった。
実施例８Ａの活性物質の溶解性は、０.１Ｍ塩酸中で＜０.１ｍｇ／ｌであり、５％濃度デキストロース水溶液中で＜１.２ｍｇ／ｌであると測定された。
【０１８９】
ｂ）様々なｐＨ値のバッファー中での安定性：
試験物質０.３ｍｇを、２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、アセトニトリルまたはアセトニトリル／ＤＭＳＯ（９：１）０.５ｍｌを添加する。物質を、サンプル容器を超音波浴に約１０秒間置くことにより溶解させる。次いで、各バッファー溶液０.５ｍｌを添加し、サンプルを再度超音波浴で処理する。
【０１９０】
用いた（バッファー）溶液：
ｐＨ４：Millipore 水１ｌを、１Ｎ塩酸でｐＨ４.０に調節する；
ｐＨ５：クエン酸０.０９６ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム０.２ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ７.４：塩化ナトリウム９０.０ｇ、リン酸二水素カリウム１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液８３.３５ｇを、水で１ｌとする；次いで、この溶液をさらに Millipore 水で１：１０に希釈する。
ｐＨ８：ホウ砂０.０１３ｍｏｌおよび塩酸０.０２１ｍｏｌ、水で１ｌとする。
【０１９１】
試験溶液５μｌ分を、ＨＰＬＣにより、未変化の試験物質および形成される式（Ａ）の基礎となる母物質の含有量について、２４時間にわたり１時間毎に、３７℃で分析する。適切なピークのパーセントの面積を定量に使用する。
【０１９２】
実施例１用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ｂ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→２.０分７０％Ａ→１８.０分７０％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ
【０１９３】
実施例３用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→２.０分６４％Ａ→１８.０分６４％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ
【０１９４】
実施例１１用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ｂ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→２.０分６４％Ａ→１８.０分６４％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ
【０１９５】
実施例１４用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ｂ）；カラム：Kromasil 100 C18, 250 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→７.０分５２％Ａ→１８.０分５２％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８８ｎｍ
【０１９６】
実施例１８用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）を備えたAgilent 1100、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm × 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→６.０分６１％Ａ→１８.０分６１％Ａ→２０.０分１０％Ａ→２１.０分１０％Ａ→２３.０分９０％Ａ→２６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ
【０１９７】
代表的な例示的実施態様について、各時点でのピーク面積（Ｆ）の出発時のピーク面積に対する比を、表３に示す：
表３
【表４】
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【０１９８】
この試験では、問題の実施例８Ａおよび９Ａの有効成分の化合物の増加と同時に、試験物質の含有量の減少があることが見出された。
【０１９９】
ｃ）ラットおよびヒトの血漿におけるインビトロの安定性：
試験物質１ｍｇを２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、ＤＭＳＯ１.５ｍｌおよび水１ｍｌを添加する。サンプル容器を超音波浴に約１０秒間置くことにより物質を溶解させる。ラットまたはヒトの血漿０.５ｍｌを３７℃でこの溶液０.５ｍｌに添加する。サンプルを振盪し、約１０μｌを最初の分析用に取り出す（時点ｔ０）。４個ないし６個のさらなるアリコートを、インキュベーション開始後２時間までの期間中の定量用に取り出す。試験時間中、サンプルを３７℃で維持する。特徴解析および定量は、ＨＰＬＣにより行う。
【０２００】
ＨＰＬＣの方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）を備えた Agilent 1100；カラム：Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；８.０−１８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；１８.０−２０.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２０.０−２１.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２１.０−２２.５分９８％Ａ、２％Ｂ；２２.５−２５.０分９８％Ａ、２％Ｂ；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ。
【０２０１】
表４は、代表的な例示的実施態様について、ラット血漿とのインキュベーション後に、有効成分の化合物（実施例８Ａおよび９Ａ）の可能性のある最大量の５０％が産生された各々の時間を示す（ｔ５０％Ａ）。評価のために、開始時点と比較した個々の時点でのピーク面積の比を各場合で使用した。
【０２０２】
表４
【表５】
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【０２０３】
ｄ）Wistar ラットにおけるｉ.ｖ.薬物動態：
物質投与の前日に、血液採取用のカテーテルを、実験動物（オスの Wistar ラット、体重２００−２５０ｇ）の頸静脈に、イソフルラン（登録商標）麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、Hamilton（登録商標）ガラスシリンジを使用して、溶液として尾静脈に投与する（ボーラス投与、投与期間＜１０秒）。血液サンプル（８−１２時点）を、カテーテルを通して、物質投与後２４時間の期間にわたり逐次取る。ヘパリン処理管中でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清中の試験物質、および、必要に応じて、試験物質の既知の切断生成物を、適するＬＣ／ＭＳ−ＭＳの方法を使用して定量的に測定する。
測定される血漿濃度を使用して、試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物（Ａ）の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態的パラメーターを算出する。＊＊
【０２０４】
実施例１の化合物のｉ.ｖ.投与後、この物質は、最初の測定点でさえ、もはや血漿中に検出不能であった。有効成分（実施例８Ａ）のみが、８時間の時点まで検出可能であった。
【０２０５】
ｅ）麻酔したラットの血行動態測定：
Wistar rats (体重250-300 g; Harlan-Winkelmannより）を、５％イソフルラン（登録商標）で麻酔する。２％イソフルラン（登録商標）および麻酔マスク中の圧縮空気により麻酔を維持する。頸動脈を露出させ、チップカテーテル（tip catheter）(Millar マイクロ−チップトランスデューサー、２フレンチ；HSEより）を挿入し、左心室に進める。次いで、第２のカテーテルを頸静脈に挿入する。このカテーテルを通して、プラセボ溶液および試験物質溶液を、増大する濃度で動物に注入する。同時に、心臓の機能（例えば、心拍数、左室圧、収縮力（ｄｐ／ｄｔ）、左室拡張末期圧）を、左心室のカテーテルにより測定する。カテーテルを左心室から大動脈に引き出すことにより、全身の血圧を測定することも可能である。
【０２０６】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０２０７】
経口懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (キサンタンガム、FMC, Pennsylvania, USA より) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量と同等である。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２０８】
経口液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口液剤２０ｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０２０９】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液、各場合でｐＨ３−５に調節する）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を場合により濾過滅菌し、かつ／または、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に分配する。
【国際調査報告】
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2012512203.tif 000093
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