(57)【要約】  本出願において、縮合イミダゾリル化合物、その合成方法及びその使用方法を提供する。本出願において、化合物は、神経障害及び代謝障害等の種々の疾患の治療、予防及び／又は管理に有用である。本出願において、化合物は、ヒスタミンH3受容体の活性を阻害し、（例えば、シナプスの）ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン及びドーパミン等の種々の神経伝達物質の放出を制御する。また、本出願において、化合物を含む医薬製剤、及びそれらの使用方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化１】
2012517471.tif 000628
（式中、
RNは、結合、水素、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり、それぞれ、１以上のR'と任意に置換する；
R'の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR2と任意に置換する；又は、２つのR'置換基は共に、１以上のR2と任意に置換した３〜10員環を形成してもよい；
R5、R6、R7及びR8はそれぞれ、独立して、(i)水素、ハロゲン若しくはシアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルであり、；又は、(iv)隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成する；
R1の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである；
R1'の各存在は、独立して、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである；
R2の各存在は、独立して、水素、１以上のR3と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR3と任意に置換した(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、若しくは-S(O)2NR3R4である；
R3及びR4はそれぞれ、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである；又は、R3及びR4は共に、３〜10員環を形成してもよい；
mが０、１又は２である；
nが１、２又は３である；並びに、
nが１である場合、(i)R5、R6、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない；(ii)R5、R6、R7及びR8のうちの１つが、ハロゲンである場合、他のR5、R6、R7及びR8のうちの３つのすべてが水素であるわけではない；及び、(iii)R6が、１以上のハロゲンと任意に置換した(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシルである場合、R5、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない）。
【請求項２】
式(IIa)を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化２】
2012517471.tif 000629
。
【請求項３】
隣接する２つのR5、R6、R7及びR8が共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
下記化合物である、請求項３記載の化合物：
【化３】
2012517471.tif 000630
。
【請求項５】
式(IIIa)を有する、請求項２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化４】
2012517471.tif 000631
（式中、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである；及び、RArは、１以上のハロゲンと任意に置換した、(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシルではない）。
【請求項６】
RNが、それぞれ、１以上のR'と任意に置換する、(C3-C10)シクロアルキル若しくは(C1-C10)アルキルであり；及び、RArが、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニル；又は、(iii)それぞれ、１以上のR1'と置換する、(C1-C10)アルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
RNが、任意に置換したシクロブチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
RArが、シアノ、任意に置換したフェニル、任意に置換した6員ヘテロアリール、任意に置換した5員ヘテロアリール、任意に置換した(8〜10)員ヘテロアリール、任意に置換した6員ヘテロシクロアルキル、任意に置換した5員ヘテロシクロアルキル、-OR1'、-OCH2R1'、-NHR1、-NHCH2R1、-N(R1)2、-C(O)R1、-C(0)N(R1)2、-CH2R1'、-CH2N(R1)R2、-CH2OH、若しくは-CH2OR1'である、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
式(IVa)を有する、請求項５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化５】
2012517471.tif 000632
（式中、Xは、独立して、N、CH又はCR1である）。
【請求項１０】
下記化合物である、請求項５記載の化合物：
【化６】
2012517471.tif 000633
。
【請求項１１】
式(IIIb)を有する、請求項２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化７】
2012517471.tif 000634
（式中、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである）。
【請求項１２】
RNが、１以上のR'と任意に置換した(C1-C10)アルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
RNが、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
RNが、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
RNが、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
RArが、１以上のR1と任意に置換したフェニル又はナフチルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
RArが、１以上のR1と任意に置換した6員ヘテロアリールである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
RArが、１以上のR1と任意に置換した5員ヘテロアリールである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
RArが、１以上のR1と任意に置換した8〜10員ヘテロアリールである、請求項１１記載の化合物。
【請求項２０】
RArが、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項２１】
RArが、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)アルキル又はアルコキシルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項２２】
RArが、１以上のR1'と置換したヒドロキシルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項２３】
RArが、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、アミノ、アミド又はカルボニルであり、請求項１１記載の化合物。
【請求項２４】
式(IVb)を有する、請求項１１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化８】
2012517471.tif 000635
（式中、Xは、独立して、N、CH又はCR1である）。
【請求項２５】
下記化合物である、請求項１１記載の化合物：
【化９】
2012517471.tif 000636
2012517471.tif 000637
2012517471.tif 000638
2012517471.tif 000639
2012517471.tif 000640
。
【請求項２６】
式(V)を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化１０】
2012517471.tif 000641
（式中、RArは、(i)水素、ハロゲン若しくはシアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルであり；又は、(iv)隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成する）。
【請求項２７】
下記化合物である、請求項２６記載の化合物：
【化１１】
2012517471.tif 000642
。
【請求項２８】
式(IIb)の化合物：
【化１２】
2012517471.tif 000643
（式中、R6、R7及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換してもよい；又は、隣接する２つのR6、R7及びR8は共に、3〜10員環を形成してもよい）。
【請求項２９】
R6及びR8が水素であり、かつ、RNが、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R7が、水素、１以上のR1と任意に置換した(6〜10員)アリール、又は１以上のR1と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
下記化合物である、請求項２８記載の化合物：
【化１３】
2012517471.tif 000644
。
【請求項３２】
請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
１以上の付加的な活性剤を更に含む、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ヒスタミン受容体と、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体とを接触することを含む、ヒスタミン受容体の活性を低減させる方法。
【請求項３５】
前記ヒスタミン受容体がH3受容体である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体の治療有効量又は予防的有効量を対象に投与することを含む、ヒスタミンH3受容体に関連する疾患を治療、予防又は管理する方法。
【請求項３７】
前記対象がヒトである、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患が、神経障害、神経変性疾患、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、情動障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、精神病、痙攣、卒中、眩暈、てんかん、ナルコレプシー、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛疾患に伴う感作、精神病、気分障害、うつ病、不安、日中の過剰な眠気、ナルコレプシー、多発性硬化症、時差ぼけ、薬剤による眠気を誘う副作用、不眠症、薬物乱用、認知障害、代謝障害、糖尿病、肥満、満腹に関連する疾患、胃の活動に関連する疾患、腸系の疾患、膵外分泌系の疾患、酸分泌、消化器疾患、腸運動の障害；運動障害、下肢静止不能症候群(RLS)、又はハンチントン病である、請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2009年2月11日出願の米国仮特許出願第61/151,817号の優先権を主張し、かかる出願の内容は、その全体を引用することにより本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（I. 分野）
本明細書において、ヒスタミンH3受容体インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして有用な化合物、該化合物を含む組成物、及びそれらの使用方法を提供する。
【０００３】
（II. 背景）
ヒスタミン産生細胞は、結節乳頭核(TMN)に位置し、脳と脊髄の全体にわたって保護し、ヒスタミン神経伝達物質系を形成する。4つのヒスタミン受容体（ヒスタミンHl、H2、H3及びH4受容体）が、これまで識別されている。ヒトH3受容体は、1999年にクローン化された（例えば、Lovenbergらの文献：Mol. Pharmacol. 55(6): 1101-07 (1999)を参照）。
【０００４】
ヒスタミンH3受容体（本明細書では、H3受容体又はH3と称することもある）は、CNS（特に、前脳）の全体にわたってニューロンで発現する。H3受容体は、ニューロンの前シナプス部分に主に集中し、自己受容体の役割を果たし、神経伝達物質の放出を制御する。H3受容体は、Gi/o経路を通じて信号を送る、Gタンパク質結合受容体(GPCR)である。ヒスタミン作動性ニューロンに位置する前シナプスH3受容体の活性化は、ヒスタミン放出を減少させる。一方、アンタゴニスト又はインバースアゴニストによるH3受容体の阻害は、シナプスのヒスタミンを増加させる。したがって、H3受容体リガンドは、脳のヒスタミン作動性神経伝達を改善することができる。アゴニストは、該ヒスタミン作動性神経伝達を減少させ、また、アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、該ヒスタミン作動性神経伝達を増加させる。脳のH3受容体は、アゴニストがない状態で重要な活性を有する。したがって、インバースアゴニストは、受容体の活性を低減させ、ヒスタミン放出を増加させ、ヒスタミン作動性ニューロンを活性化する（例えば、GoodmanとGilmanの文献：“治療における薬理学の基礎”(Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics, 629 (第11版、2006))を参照）。
【０００５】
また、H3受容体は、他の神経伝達物質産生ニューロンの末端でもみられ、そこでは、他の神経伝達物質の放出を制御する前シナプスヘテロ受容体としての役割を果たす。H3受容体アンタゴニストは、細胞外流体のアセチルコリン、ノルエピネフリン、及びドーパミンを増加させることが示されている。H3受容体が種々の神経伝達物質の放出を制御する能力は、H3アンタゴニスト及びインバースアゴニストの広範囲の治療適応症を示唆する。
【０００６】
血液脳関門と交差するH3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、ヒスタミン作動性ニューロンの活性化によって種々の中枢効果を有する。例えば、動物実験では、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、顕著な覚醒及び覚醒状態を生じ、注意及び学習を改善し、また、痙攣した動物モデルに有益な効果が実証された。したがって、これらの化合物を用いて、認知障害、病的昼間傾眠(pathological diurnal somnolence)、及び鎮静剤の副作用のないてんかん等の症状を治療することが可能である。また、これらの化合物が覚醒状態を改善する能力は、睡眠パターンを改善することもでき、そのため、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストはさらに、不眠症のような睡眠障害を治療するのに有用であり得る。
【０００７】
H3アンタゴニスト及びインバースアゴニストによる前臨床研究は、この分類のリガンドが、（アルツハイマー病及びパーキンソン病に関連するような）認知障害、統合失調症、注意欠陥多動障害(ADHD)、疼痛、及び肥満を含むが、これらに限定されない、種々の疾患の新たな治療をもたらすことが可能であることを示唆する。さらに、これらのリガンドは、前臨床及び臨床研究で共に覚醒促進性を有することが示され、日中の過剰な眠気に関連する疾患に有用であると考えられる。追加的なH3リガンドの使用は、不安及びうつ病、卒中、眩暈、運動障害、並びに胃腸(GI)運動障害等の気分障害を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
さらに、H3受容体が、他の種々の神経障害に関係している可能性があることが報告されている。したがって、神経障害のような種々の疾患の治療法として、有効なH3インバースアゴニスト及びアンタゴニストの必要性が高い。
【０００９】
（III．発明の概要）
本明細書において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化１】
2012517471.tif 000002
（式中、RN、R5、R6、R7、R8及びnは、本明細書の他の箇所で定義される）。該化合物は、ヒスタミンH3受容体インバースアゴニスト又はアンタゴニストに有用である。
【００１０】
また、本明細書において、本明細書で提供される化合物を含む組成物及び剤形も提供する。本明細書において、組成物及び剤形は、１以上の付加的な活性成分を含んでもよい。
【００１１】
また、本明細書において、本明細書で提供される該化合物及び組成物を用いた種々の疾患を治療、予防及び／又は管理する方法も提供する。さらに、本明細書において、本明細書で提供される種々の疾患の治療、予防及び／又は管理のための薬剤の製造における、本明細書で提供される該化合物及び組成物の使用も提供する。さらにまた、本明細書において、本明細書で提供される種々の疾患の治療、予防及び／又は管理で使用する化合物及び組成物も提供する。治療、予防及び／又は管理することが可能な疾患は、神経障害；神経変性疾患；統合失調症；アルツハイマー病；パーキンソン病；情動障害；注意欠陥多動障害(ADHD)；精神病；痙攣；卒中；眩暈；てんかん；ナルコレプシー；疼痛（例えば、神経因性疼痛）；多くの神経因性疼痛疾患に伴う感作；うつ病及び不安等の気分障害；ナルコレプシー、パーキンソン病、多発性硬化症、交代勤務、及び時差ぼけで、又は他の薬剤の副作用の軽減としてみられる日中の過剰な眠気；不眠症；薬物乱用；アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症及びADHD等に関連する認知障害；糖尿病及び肥満等の代謝障害；満腹及び胃の活動に関連する疾患、又は他の薬剤の副作用としての疾患；酸分泌、消化及び腸運動等の腸系を冒す疾病；パーキンソン病、下肢静止不能症候群(RLS)、ハンチントン病のような運動障害；及び、本明細書の他の箇所に記載される他の神経障害を含むが、これらに限定されない。
【００１２】
他の実施態様では、本明細書において、ヒスタミンH3受容体の活性を阻害する、又は低減させる方法を提供する。該方法は、H3受容体を本明細書で提供される化合物と接触することを含む。
【００１３】
また、本明細書において、シナプスのヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン及びドーパミンを含むが、これらに限定されない、神経伝達物質の放出を制御する方法も提供する。該方法は、細胞を本明細書で提供される化合物と接触することを含む。例示の実施態様では、該細胞は、例えば、ニューロンの細胞又は膠細胞等の脳細胞である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（IV. 詳細な説明）
他に定義のない場合、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書に引用されるすべての出版物及び特許は、その全体を引用することにより本明細書中に組み込まれる。
【００１５】
（A. 定義）
本明細書において、他に指定のない場合、用語“アルキル”とは、直鎖又は分岐鎖飽和一価炭化水素基をいい、該アルキルは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。また、用語“アルキル”は、他に特定されない場合、直鎖及び分岐鎖アルキルの両方を包含する。特定の実施態様では、アルキルは、１〜20個(C1-20)、１〜15個(C1-15)、１〜12個(C1-12)、１〜10個(C1-10)、若しくは１〜６個(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、又は、３〜20個(C3-20)、３〜15個(C3-15)、３〜12個(C3-12)、３〜10個(C3-10)、若しくは３〜６個(C3-6)の炭素原子を有する分岐鎖飽和一価炭化水素基である。また、本明細書において、直鎖C1-6及び分岐鎖C3-6アルキル基とは、“低級アルキル”ともいう。アルキル基の一例は、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体の型を含む）、n-プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体型を含む）、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル（すべての異性体型を含む）、及びヘキシル（すべての異性体の型を含む）を含むが、これらに限定されない。例えば、C1-6アルキルとは、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基をいう。
【００１６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アルケニル”とは、１以上の（実施態様では１〜５の）炭素‐炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基をいう。アルケニルは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。また、用語“アルケニル”は、当業者によって認識される“シス”及び“トランス”配置又は代替物（“E”及び“Z”配置）を有する基も包含する。本明細書において、用語“アルケニル”は、他に特定されない場合、直鎖及び分岐鎖アルケニルの両方を包含する。例えば、C2-6アルケニルとは、２〜６個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基をいう。特定の実施態様では、アルケニルは、２〜20個(C2-20)、２〜15個(C2-15)、２〜12個(C2-12)、２〜10個(C2-10)、若しくは２〜６個(C2-6)の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基、又は、３〜20個(C3-20)、３〜15個(C3-15)、３〜12個(C3-12)、３〜10個(C3-10)、若しくは３〜６個(C3-6)の炭素原子を有する分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の一例は、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アルキニル”とは、１以上の（実施態様では１〜５の）炭素‐炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖一価炭化水素基をいう。アルキニルは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。また、本明細書において、用語“アルキニル”は、他に特定されない場合、直鎖及び分岐鎖アルキニルの両方を包含する。特定の実施態様では、アルキニルは、２〜20個(C2-20)、２〜15個(C2-15)、２〜12個(C2-12)、２〜10個(C2-10)、若しくは２〜６個(C2-6)の炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基、又は、３〜20個(C3-20)、３〜15個(C3-15)、３〜12個(C3-12)、３〜10個(C3-10)、若しくは３〜６個(C3-6)の炭素原子を有する分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の一例は、エチニル(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)を含むが、これらに限定されない。例えば、C2-6アルキニルとは、２〜６個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基をいう。
【００１８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“シクロアルキル”とは、環状飽和架橋及び／又は非架橋一価炭化水素基をいい、該シクロアルキルは、本明細書に記載される１以上の置換基と任意に置換してもよい。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜20個(C3-20)、３〜15個(C3-15)、３〜12個(C3-12)、３〜10個(C3-10)、若しくは３〜７個(C3-7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の一例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル及びアダマンチルを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ヘテロアルキル”とは、指定の炭素原子数、並びにO、N、Si及びSからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、かつ、窒素及び硫黄原子が任意に酸化し、窒素ヘテロ原子が任意に四級化することができる、安定した直鎖若しくは分岐鎖、又は環式炭化水素基、あるいはそれらの組み合わせをいう。ヘテロ原子O、N及びSを、ヘテロアルキル基の内部位置に配置してもよい。ヘテロ原子Siは、ヘテロアルキル基の任意の位置（アルキル基が分子の残部に結合する位置を含む）に配置することができる。ヘテロ原子O、N又はSを、アルキル基が分子の残部に結合する位置に配置することはできない。ヘテロ原子O、N又はSを、アルキル基が分子の残部に結合する箇所から遠位にある外部位置に配置することができる。一例は、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3を含む。例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3のように、２個以内のヘテロ原子を連続することができる。また、用語“ヘテロアルキル”には、“ヘテロアルキレン”及び“ヘテロシクロアルキル”と記載される基も含まれる。単独で又は他の置換基としての用語“ヘテロアルキレン”とは、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-で例示される、ヘテロアルキル由来の二価の基を意味する。さらに、ヘテロアルキレン結合基は、本明細書で提供される他のすべての結合基と同様に、結合基の配位は問わない。
【００２０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アリール”とは、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む、単環式芳香基及び／又は多環式一価芳香基をいう。特定の実施態様では、アリールは、６〜20個(C6-20)、６〜15個(C6-15)、若しくは６〜10個(C6-10)の環原子を有する。アリール基の一例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルを含むが、これらに限定されない。また、アリールとは、二環式又は三環式炭素環もいい、環の１つは芳香族であり、他は、飽和、部分的に不飽和又は芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル及びテトラヒドロナフチル(テトラリニル)であってもよい。さらに、特定の実施態様では、アリールは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。
【００２１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アリールアルキル”又は“アラルキル”とは、アリールと置換した一価アルキル基をいう。特定の実施態様では、アルキル及びアリールは共に、１以上の置換基と任意に置換してもよい。
【００２２】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ヘテロアリール”とは、少なくとも１つの芳香環が、O、S及びNから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含んだ、少なくとも１つの芳香族を含む、単環式芳香基及び／又は多環式芳香基をいう。ヘテロアリール基の各環は、１若しくは２個のO原子、１若しくは２個のS原子及び／又は１〜４個のN原子を含んでいてもよく、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４個以下であり、また、各環は、少なくとも１個の炭素原子を含む。特定の実施態様では、ヘテロアリールは、５〜20個、５〜15個、又は５〜10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の一例は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の一例は、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル（benzothiadiazolyl）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル(furopyridyl)、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル（oxazolopyridinyl）、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル(thiadiazolopyrimidyl)、及びチエノピリジル（thienopyridyl）を含むが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の一例は、アクリジニル、ベンズインドリル（benzindolyl）、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、ヘテロアリールは、１以上の置換基と任意に置換してもよい。
【００２３】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクリル”又は“ヘテロ環式”とは、少なくとも１つの非芳香環を含む単環式非芳香環系及び／又は多環式系であって、少なくとも１つの環が、O、S又はNから独立して選択される１以上のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、単環式非芳香環系及び／又は多環式系をいう。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロ環式基は、３〜20個、３〜15個、３〜10個、３〜８個、４〜７個、又は５〜６個の環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、縮合又は架橋環系を含んでいてもよく、窒素又は硫黄原子が、任意に酸化していてもよく、窒素原子が任意に四級化していてもよく、一部の環が部分的又は完全に飽和されているか、あるいは芳香族であってもよい、単環式、二環式、三環式又は四環式環系である。ヘテロシクリルは、主構造に、安定した化合物の形成をもたらすヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。ヘテロ環式基の一例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル（benzotetrahydrothienyl）、ベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル(decahydroisoquinolinyl)、ジヒドロベンズイソチアジニル（dihydrobenzisothiazinyl）、ジヒドロベンズイソキサジニル（dihydrobenzisoxazinyl）、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル（isobenzotetrahydrothienyl）、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル（octahydroindolyl）、オクタヒドロイソインドリル(octahydroisoindolyl)、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル（4-piperidonyl）、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル（thiamorpholinyl）、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、ヘテロ環は、１以上の置換基と任意に置換してもよい。
【００２４】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ハロゲン”、“ハロゲン化物”、又は“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素をいう。
【００２５】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“水素”は、プロトン(1H)、重水素(2H)、トリチウム(3H)、及び／又はそれらの混合物を包含する。
【００２６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“任意に置換する”とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルなどの基が、例えば、(a)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであって、それぞれ、１以上の（実施態様では、１、２、３又は４の）置換基Q1と任意に置換したもの；並びに、(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-0C(0)NRbRc、-0C(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRC、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、-NRaC(0)0Rd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc（式中、Ra、Rb、Rc及びRdはそれぞれ、独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであって、それぞれ、１以上の（実施態様では、１、２、３又は４の）置換基Q1と任意に置換したものであるか、あるいは、(iii)Rb及びRCであって、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成し、１以上の（実施態様では、１、２、３又は４の）置換基Q1と任意に置換するRb及びRCである）からなる群より独立して選択される１以上の置換基と置換してもよい。本明細書において、置換することができるすべての基は、他に特定されない場合、“任意に置換される”。
【００２７】
一実施態様において、各Q1は、(a)シアノ、ハロ及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg（式中、Re、Rf、Rg及びRhはそれぞれ、独立して、(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、あるいは、(iii)Rf及びRgであって、それらが結合しているN原子と一緒になって、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成するRf及びRgである）からなる群より独立して選択される。
【００２８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“医薬として許容し得る塩”とは、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る非毒性酸から調製した塩をいう。適切な非毒性酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic acid)、ガラクツロン酸、グリシド酸、塩化臭素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸を含むが、これらに限定されない。実施態様の中には、該塩は、塩酸、塩化臭素酸、リン酸又は硫酸から生成する場合がある。一実施態様において、該塩は、塩酸塩から生成する。
【００２９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“溶媒和物”とは、本明細書で提供される化合物、又はその塩であって、非共有結合分子間力によって結合する化学量論量又は非化学量論量の溶媒を更に含む。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００３０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“立体異性体”は、すべての鏡像異性体的に／立体異性体的に(stereomerically)純粋な、及び鏡像異性体的に／立体異性体的に濃縮した、本明細書で提供される化合物を包含する。
【００３１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“立体異性体的に純粋な”とは、化合物の１つの立体異性体を含み、実質的に該化合物の他の立体異性体を含まない、組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、実質的に該化合物の反対のエナンチオマーを含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物は、実質的に該化合物の他のジアステレオマーを含まない。通常の立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量%よりも多い該化合物の一方の立体異性体及び約20重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含み、約90重量%よりも多い該化合物の一方の立体異性体及び約10重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含み、約95重量%よりも多い該化合物の一方の立体異性体及び約5重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含み、約97重量%よりも多い一方の該化合物の立体異性体及び約3重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含み、又は、約99重量%よりも多い一方の該化合物の立体異性体及び約1重量%未満の該化合物の他方の立体異性体を含む。
【００３２】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“立体異性体的に濃縮した”とは、化合物の１つの立体異性体が約55重量%より多く含む、化合物の１つの立体異性体が約60重量%より多く含む、化合物の１つの立体異性体が約70重量%より多く含む、又は、化合物の１つの立体異性体が約80重量%より多く含む、組成物を意味する。
【００３３】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“鏡像異性体的に純粋な”とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語“鏡像異性体的に濃縮した”とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に濃縮した組成物を意味する。
【００３４】
特定の実施態様において、本明細書において、他に特定されない場合、“光学的に活性のある”及び“鏡像異性体的に活性のある”とは、約50%以上の、約70%以上の、約80%以上の、約90%以上の、約91%以上の、約92%以上の、約93%以上の、約94%以上の、約95%以上の、約96%以上の、約97%以上の、約98%以上の、約99%以上の、約99.5%以上の、又は約99.8%以上のエナンチオマー過剰率を有する、分子の集合をいう。特定の実施態様において、該化合物は、問題となるラセミ体の全重量に基づいて、約95%以上の所望のエナンチオマーと、5%以下の好ましくないエナンチオマーを含む。
【００３５】
光学活性化合物について説明する場合において、接頭語R及びSを用いて、キラル中心に関する分子の絶対配置を表す。(+)と(-)を用いて、化合物の旋光度（すなわち、偏光面が光学活性化合物によって回転する方向）を表す。接頭語(-)は、化合物が左旋性であることを示す。すなわち、該化合物は、左へ又は左回りに偏光面を回転させる。接頭語(+)は、化合物が右旋性であることを示す。すなわち、該化合物は、右へ又は右回りに偏光面を回転させる。しかしながら、旋光度、(+)又は(-)の表示は、分子、R又はSの絶対配置と関係はない。
【００３６】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“約”又は“およそ”とは、当業者によって決定される特定の値の許容し得る誤差であり、これは、ある程度、どのように測定又は決定されるかによることを意味する。特定の実施態様において、用語“約”又は“およそ”とは、1、2、3又は4の標準偏差内であることを意味する。特定の実施態様において、用語“約”又は“およそ”とは、所定の値若しくは範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内であることを意味する。
【００３７】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“医薬として許容し得るキャリア”、“医薬として許容し得る賦形剤”、“生理学的に許容し得るキャリア”、又は“生理学的に許容し得る賦形剤”とは、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、溶剤、又は封止剤等の医薬として許容し得る物質、組成物又はビヒクルをいう。一実施態様において、各成分は、他の医薬製剤の原料に適合する、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織若しくは臓器と接触して使用するのに適している、合理的な利点／危険性の比と相応している、という意味では、“医薬として許容し得る”（Remingtonの文献：“薬学の科学と実践”(The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005)；Roweら編集の文献：“医薬賦形剤のハンドブック”(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第５版, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005)；AshとAsh編集の文献：“医薬添加物のハンドブック”(Handbook of Pharmaceutical Additives, 第３版, Gower Publishing Company: 2007)；Gibson編集の文献：“医薬の予備処方および処方”(Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第２版, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009)参照）。
【００３８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“活性成分”及び“活性物質”とは、単独で、又は１以上の医薬として許容し得る賦形剤と併用して、１以上の症状、疾患若しくは疾病を治療、予防若しくは改善するために対象に投与する、化合物をいう。本明細書において、用語“活性成分”及び“活性物質”は、本明細書に記載される化合物の光学的に活性のある異性体であってもよい。
【００３９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“薬剤”及び“治療剤”とは、１以上の症状、疾患若しくは疾病を治療、予防若しくは改善するために対象に投与する、化合物、又はその医薬組成物をいう。
【００４０】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“治療する(treat)”、“治療する(treating)”及び“治療”とは、疾病若しくは疾患、又は該疾病若しくは疾患に関連する１以上の症状の根絶若しくは改善をいう。特定の実施態様において、該用語は、このような疾病若しくは疾患に罹患した対象への１以上の予防剤若しくは治療剤の投与から生じる、疾病若しくは疾患の拡大又は悪化の最小化をいう。実施態様の中には、該用語は、特定の疾病の症状の発症後の、他の付加的な活性剤を含むか、あるいは含まない、本明細書に記載される化合物の投与をいう場合がある。
【００４１】
本明細書において、他に指定のない場合、用語“予防する(prevent)”、“予防する(preventing)”及び“予防”とは、疾病若しくは疾患、又は１以上のその症状の発症、再発若しくは拡大の予防をいう。特定の実施態様において、該用語は、症状の発症前の（特に、本明細書で提供される疾病若しくは疾患の危険がある患者への）、他の付加的な活性剤を含むか、あるいは含まない、本明細書で提供される化合物の投与による治療をいう。該用語は、特定の疾病の症状の抑制又は低減を包含する。特に、疾病の家族歴のある患者は、特定の実施態様において、予防治療の候補者である。さらに、再発する症状の既往歴のある患者も、予防における有力候補者である。この点で、用語“予防”は、用語“予防療法”と区別なく用いてもよい。
【００４２】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“管理する(manage)”、“管理する(managing)”及び“管理”とは、疾病若しくは疾患、又は１以上のその症状の進行、拡大若しくは悪化を予防するか、あるいは遅らせることをいう。予防剤及び／又は治療剤によって生じる対象の有益な効果は、疾病又は疾患の治療では生じないことが多い。この点で、用語“管理する”は、特定の疾病の再発を予防するか、又は最小化するために、該特定の疾病に罹患した患者を治療することを包含する。
【００４３】
本明細書において、他に特定されない場合、化合物の“治療有効量”とは、疾病若しくは疾患の治療又は管理において治療上の利点を提供するか、又は該疾病若しくは疾患の１以上の症状を遅らせる若しくは最小化するのに十分な量をいう。化合物の治療有効量とは、該疾病若しくは疾患の治療又は管理において治療上の利点を提供する、単独又は他の治療との併用での治療剤の量を意味する。用語“治療有効量”は、全体的な治療を改善する、疾病若しくは疾患の症状若しくは病因を低減又は回避する、あるいは、他の治療剤の治療有効性を高める、量を包含し得る。
【００４４】
本明細書において、他に特定されない場合、化合物の“予防的有効量”は、疾病若しくは疾患を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量とは、疾病の予防において予防的な利点を提供する、単独又は他の薬剤との併用での治療剤の量を意味する。用語“予防的有効量”は、全体的な疾病予防を改善するか、又は、他の治療剤の予防的有効性を高める、量を包含し得る。
【００４５】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“対象”は、霊長類（例えば、ヒト）、雌牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むが、これらに限定されない、哺乳動物のような動物を含むように、本明細書で定義される。具体的な実施態様において、該対象はヒトである。
【００４６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“ヒスタミン受容体リガンド”とは、ヒスタミン受容体に結合する、任意の化合物をいう。他に特定されない場合、ヒスタミン受容体は、ヒスタミンH3受容体を含むが、これに限定されない。リガンドは、所定のヒスタミン受容体の内因性リガンド、並びに特定のヒスタミン受容体に結合することが知られている合成分子のような、薬剤分子及び他の化合物を含む。一例において、該リガンドは、トリチウムのような１以上の放射性同位体で標識したもの、あるいはその他で標識（例えば、蛍光で標識）したものを含む。それは、所定のヒスタミン受容体に適切なリガンドを選択する当業者の能力の範囲内にある。例えば、ヒスタミン受容体に公知のリガンドは、ヒスタミン、R-γ-Me-ヒスタミン、イメチット、チオペラミド、クロベンプロピット等を含む。
【００４７】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“神経障害”とは、哺乳動物の中枢神経系又は末梢神経系の任意の症状をいう。用語“神経障害”は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症）、神経精神疾患（例えば、全般性不安障害のような統合失調症及び不安）、並びに情動障害（例えば、うつ病及び注意欠陥障害）を含むが、これらに限定されない。例示的な神経障害は、MLS（小脳性運動失調）、ハンチントン病、ダウン症候群、多発脳梗塞性痴呆、てんかん重積症、挫傷外傷（例えば、脊髄損傷及び頭部外傷）、ウイルス感染による神経変性（例えば、AIDS、脳障害）、てんかん、良性の健忘症、閉鎖性頭部損傷、睡眠障害、うつ病（例えば、双極性障害）、痴呆、運動障害、精神病、アルコール中毒、心的外傷後ストレス障害等を含むが、これらに限定されない。また、“神経障害”は、該疾患に関連する症状も含む。一実施態様において、神経変性疾患の治療方法は、神経変性疾患に関連する記憶喪失及び／又は認知の喪失の治療方法を含む。一実施態様において、神経変性疾患の治療方法は、神経変性疾患に関連する認知機能、記憶特性、学習成績、反応速度、及び／又は反応時間の治療方法を含む。また、例示的な方法は、神経変性疾患のニューロン機能特性の喪失を治療又は予防することも含む。さらに、“神経障害”は、少なくとも一部のモノアミン（例えば、ノルエピネフリン）シグナル経路に関係する、疾患又は症状（例えば、心血管疾患）も含む。
【００４８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“情動障害”とは、うつ病、注意欠陥障害、過活動を伴う注意欠陥障害、双極性及び躁病の症状等を含む。用語“注意欠陥障害(ADD)”及び“過活動を伴う注意欠陥障害(ADDH)”、又は注意欠陥／多動性障害(AD/HD)は、“精神障害の診断及び統計マニュアル”(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第４版, American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV(商標)))にみられる通義に従って、本明細書で用いる。
【００４９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“うつ病”とは、大うつ病性障害(MDD)、双極性障害、季節的情動障害(SAD)、及び気分変調のすべての型のうつ病を含むが、これらに限定されない。“大うつ病性障害”は、“単極性うつ病”及び“大うつ病”と本明細書で区別なく用いる。また、“うつ病”は、すべての型の疲労（例えば、慢性疲労症候群）、及び認知障害等の、うつ病と一般に関連する症状も含む。
【００５０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“強迫障害”、“薬物乱用”、“月経前症候群”、“不安”、“摂食障害”、及び“片頭痛”は、当技術分野においてそれらの通義と一致する方式で、本明細書で用いる（DSM-IV(商標)を参照）。例えば、本明細書で用いる用語“摂食障害”とは、食べること、又は異常に大量の食物を消費する制御不能な欲求を回避するという異常な強迫をいう。これらの疾患は、罹患者の社会福祉だけでなく、身体の健康に影響を及ぼし得る。摂食障害の一例は、神経性食欲不振、多食症及び過食症を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“疼痛”とは、不快な知覚及び感情体験をいう。本明細書で用いる用語“疼痛”とは、例えば、体性痛（侵害刺激に対する正常な神経応答）、及び神経因性疼痛（明らかな侵害性入力のないことが多い、損傷を受けた又は変更された感覚経路の異常な応答）である、刺激又は神経応答の点から説明される疼痛；例えば、慢性疼痛及び急性疼痛である、一時的に分類される疼痛；例えば、軽症、中等度又は重症といったその重症度の点から分類される疼痛；並びに、例えば、炎症性疼痛、癌性疼痛、AIDS疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、及び糖尿病性末梢神経因性疼痛である、症状又は疾病状態若しくは症候群の結果（“ハリソンの内科学”(Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilsonら編, 第12版, 1991))；Williamsらの文献：J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999))参照、それぞれ、その全体を引用することにより本明細書中に組み込まれる）を含む、すべてのカテゴリーの疼痛をいう。また、“疼痛”は、混合病因型疼痛(mixed etiology pain)、二重機構型疼痛(dual mechanism pain)、アロディニア、カウザルギ、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、知覚異常、及び痛覚過敏も意味する。さらに、用語“疼痛”は、神経系の機能不全から生じる疼痛：神経因性疼痛の臨床徴候と一般的な病態生理学メカニズムを共有するが、神経系の任意部分の識別可能な病変によって発症しない、器質性疼痛を含む。
【００５２】
本明細書で用いる用語“体性痛”とは、損傷若しくは病気のような侵害刺激に対する正常な神経応答（例えば、外傷、火傷、感染、炎症）、又は癌のような疾病過程をいい、（例えば、皮膚、筋肉又は関節で発生する）皮膚痛覚、及び（例えば、臓器で発生する）内臓痛を共に含む。
【００５３】
本明細書で用いる用語“神経因性疼痛”とは、神経系への損傷から生じる異種のグループの神経学的状態をいう。また、該用語は、末梢性及び／又は中枢感覚経路の損傷又は機能不全、並びに神経系の機能不全から生じる疼痛もいい、該疼痛は、明らかな侵害性入力なしで生じるか、又は続くことが多い。これは、中枢神経因性疼痛と同様に、末梢神経疾患に関連する疼痛を含む。一般的な型の末梢神経因性疼痛は、糖尿病性神経障害（糖尿病性末梢神経因性疼痛、又はDN、DPN若しくはDPNPとも呼ばれる）、疱疹症後神経痛(PHN)、及び三叉神経痛(TGN)を含む。脳又は脊髄への損傷に関係する、中枢神経因性疼痛は、後に、脳卒中、脊髄損傷を生じ、また、多発性硬化症の結果、それは、該用語にも包含される。神経因性疼痛の定義に含まれることが意味される他の型の疼痛は、神経因性癌性疼痛から生じる疼痛、HIV/AIDSによる疼痛、幻肢痛、及び複合性局所疼痛症候群を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
また、該用語は、感覚消失、アロディニア（非侵害刺激を生ずる疼痛）、痛覚過敏、及び痛感過敏（遅発型知覚、加重、及び有痛性の残感覚）を包むが、これらに限定されない、神経因性疼痛の一般的な臨床徴候も包含する。疼痛は、侵害受容型と神経因性型の組み合わせ（例えば、機械的な脊椎痛と、神経根疾患又は脊髄障害）であることが多い。
【００５５】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“急性疼痛”とは、正常で、有害化学物質、侵襲的治療に通常関係する熱的又は機械的刺激、外傷及び疾病に対する予想される生理反応をいう。それは一般に、時間的な制限があり、組織傷害の恐れがある、及び／又は組織傷害を生ずる刺激に対する適切な反応とみなされる。また、該用語は、短期間か、又は突然の発症が特徴である疼痛もいう。
【００５６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“慢性疼痛”は、広範囲の疾患（例えば、外傷、悪性腫瘍、及び慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患）で生じる疼痛を包含する。慢性疼痛は、約６ヶ月より長く続くことがある。さらに、慢性疼痛の強さは、侵害刺激又は根本的なプロセスの強さと不相応であり得る。また、該用語は、慢性疾患に関連する疼痛、又は、根本的なプロセスの強さよりも強いことが多いことが予想される、根本的な疾患を解消することなく、あるいは損傷の治癒で解消することなく持続する疼痛もいう。それは、頻繁に再発しやすい。
【００５７】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“炎症性疼痛”は、組織傷害及び生じた炎症プロセスに反応する疼痛である。炎症性疼痛は、治癒を促進する生理学的反応を誘発するという点で適応性がある。しかしながら、炎症は更にニューロンの機能に影響を及ぼし得る。COX2酵素によって生じるPGE2、ブラジキニン及び他の物質を含む炎症伝達物質は、疼痛伝達ニューロンの受容体に結合し、それらの機能を変え、それらの興奮性を増加させることによって、痛覚を増加させる。多くの慢性疼痛には炎症性成分がある。また、該用語は、症状、又は炎症若しくは免疫系障害の結果として生じる疼痛もいう。
【００５８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“内臓痛”とは、内臓でみられる疼痛をいう。
【００５９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“混合病因型疼痛”とは、炎症性成分とニューロパシー成分(neuropathic component)の両方を含む疼痛をいう。
【００６０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“二重機構型疼痛”とは、末梢感作と中枢感作の両方によって増幅及び維持する疼痛をいう。
【００６１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“カウザルギ”とは、血管運動神経及び発汗促進の機能不全とその後による栄養変化を併発することが多い、火傷の維持、アロディニア、及び外傷の神経病変後の痛感過敏の症候群をいう。本明細書において、他に特定されない場合、用語“中枢性疼痛”とは、中枢神経系の一次病巣又は機能不全によって発生する疼痛をいう。
【００６２】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“知覚過敏”とは、特殊感覚以外の刺激に対する増加した感度をいう。
【００６３】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“痛感過敏”とは、刺激（特に、反復刺激）に対する異常な有痛反応と閾値上昇が特徴である有痛症候群をいう。それは、アロディニア、知覚過敏、痛覚過敏、又は知覚異常と共に生じことがある。
【００６４】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“知覚異常”とは、自発的か誘発されたかを問わず、不快な知覚異常をいう。特定の実施態様において、知覚異常は、痛覚過敏とアロディニアを含む。
【００６５】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“痛覚過敏”とは、通常有痛性の刺激に対する増加した反応をいう。それは、閾値上刺激において増加した疼痛をもたらす。
【００６６】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“アロディニア”とは、通常疼痛を誘発しない刺激による疼痛をいう。
【００６７】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“糖尿病性末梢神経因性疼痛”(DPNP)（糖尿病性神経障害、DN、又は糖尿病性末梢神経障害とも呼ばれる）とは、糖尿病に関連する神経障害によって生じる慢性疼痛をいう。DPNPの典型的な表現は、“ひりひり痛む(burning)”又は“痛みが走る(shooting)”というだけでなく、激しくうずく痛みと説明することができる足の疼痛又はうずきである。それほど多くはないが、患者は、該疼痛をうずき、引き裂き(tearing)、又は歯痛のようだと説明することがある。該疼痛は、アロディニア及び痛覚過敏、並びに麻痺のような症状の欠如を伴うことがある。
【００６８】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“疱疹症後神経痛”（“帯状疱疹後神経痛(PHN)”とも呼ばれる）とは、神経繊維及び皮膚に影響を及ぼす有痛状態をいう。特別な理論によって制限されることなく、それは、帯状疱疹ウィルス(VZV)の二次発生である帯状疱疹の併発症であり、最初に水痘が生じる
【００６９】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“神経因性癌性疼痛”とは、癌の結果としての末梢神経因性疼痛をいい、これは、腫瘍による神経の浸透若しくは圧迫によって直接的に生じるか、又は放射線治療及び化学療法等の癌治療によって間接的に生じ得る（化学療法により生じた神経障害）。
【００７０】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“HIV/AIDS末梢神経障害”又は“HIV/AIDS関連神経障害”とは、HIV/AIDSによって生じる末梢神経障害（急性又は慢性炎症性脱髄性多発神経炎（それぞれ、AIDP及びCIDP）等）と、HIV/AIDS治療に用いる薬剤の副作用により生じる末梢神経障害をいう。
【００７１】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“幻肢痛”とは、切断した手足があった場所から生じる疼痛をいう。また、幻肢痛は、麻痺後（例えば、脊髄損傷後）の手足でも生じることがある。“幻肢痛”は通常、本来慢性である。
【００７２】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“三叉神経痛(TN)”とは、神経の枝が分布する顔の部分（唇、目、鼻、頭皮、前頭、上顎及び下顎）における激しく、突き刺すような、電気ショックのような痛みを発現する、第５脳神経（三叉神経）の疾患をいう。また、それは、“自殺病”として知られている。
【００７３】
本明細書において、他に特定されない場合、以前は反射性交感神経性ジストロフィー(RSD)として知られていた、用語“複合性局所疼痛症候群(CRPS)”とは、慢性疼痛の症状をいい、この主な症状が、損傷の重症度に不相応である連続的な激痛であり、時間の経過によってむしろ悪化する。該用語は、末梢神経以外の組織傷害によって生じる症状を含んだ１型CRPSと、症候群が主な神経損傷によって誘発する２型CRPSを包含し、時にカウザルギと呼ばれることがある。
【００７４】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“線維筋痛症”とは、全身若しくは特定の筋肉痛、関節痛、又は骨痛、及び、これらに加えて、疲労及び種々の他の症状が特徴である慢性症状をいう。以前、線維筋痛症は、結合組織炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチ、及び緊張性筋肉痛等の他の名称で知られていた。
【００７５】
本明細書において、他に特定されない場合、用語“痙攣”とは、神経障害をいい、“卒中”と区別なく用いるが、多くの型の卒中があり、それらの中には、痙攣に代わり、僅かな症状又は軽症がある場合がある。すべての型の卒中は、脳内の無秩序で突然の電気活性によって生じる場合がある。実施態様の中には、痙攣は、筋肉が繰り返し収縮し緩む間、急で制御できない振盪である場合がある。
【００７６】
（B. 化合物）
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化２】
2012517471.tif 000003
（式中、RNは、結合、水素、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり、それぞれ、１以上のR'と任意に置換する；
R'の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR2と任意に置換する；又は、２つのR'置換基は共に、１以上のR2と任意に置換した３〜10員環を形成してもよい；
RA及びRBは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR"と任意に置換する；又は、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換した環（例えば、フェニル及びピリジル）を形成してもよい；
R"の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する；又は、２つのR"置換基は共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成してもよい；
R1の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである；
R2の各存在は、独立して、水素、１以上のR3と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR3と任意に置換した(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、若しくは-S(O)2NR3R4である；
R3及びR4はそれぞれ、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである；又は、R3及びR4は共に、３〜10員環を形成してもよい；並びに、
mは、０、１若しくは２である）。
【００７７】
他の実施態様において、式(Ia)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化３】
2012517471.tif 000004
（式中、RNは、結合、水素、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり、それぞれ、１以上のR'と任意に置換する；
R'の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR2と任意に置換する；又は、２つのR'置換基は共に、１以上のR2と任意に置換した３〜10員環を形成してもよい；
R5、R6、R7及びR8はそれぞれ、独立して、(i)水素、ハロゲン若しくはシアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルであり、；又は、(iv)隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成する；
R1の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである；
R1'の各存在は、独立して、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである；
R2の各存在は、独立して、水素、１以上のR3と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR3と任意に置換した(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、若しくは-S(O)2NR3R4である；
R3及びR4はそれぞれ、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである；又は、R3及びR4は共に、３〜10員環を形成してもよい；
mは、０、１若しくは２である；
nは、１、２若しくは３である；並びに、
nが１である場合、(i)R5、R6、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない；(ii)R5、R6、R7及びR8のうちの１つが、ハロゲンである場合、他のR5、R6、R7及びR8のうちの３つのすべてが水素であるわけではない；(iii)R6が、１以上のハロゲンと任意に置換した(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシルである場合、R5、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない）。
【００７８】
一実施態様において、RNは結合である。他の実施態様において、RNは水素である。他の実施態様において、RNは、任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、RNは、任意に置換した(C1-C10)アルケニルである。他の実施態様において、RNは、任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、RNは、任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、RNは、任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、RNは、任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、RNは、任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。各RNは、１以上のR'と置換してもよい。
【００７９】
一実施態様において、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロプロピルである。他の実施態様において、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルである。他の実施態様において、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロペンチルである。他の実施態様において、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロヘキシルである。
【００８０】
一実施態様において、R'は水素である。他の実施態様において、R'はハロゲンである。他の実施態様において、R'はシアノである。他の実施態様において、R'は、任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換した(C1-C10)アルケニルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R'は、任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したアミノである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したイミノである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したアミドである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したチオールである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、R'は、任意に置換したスルホニルである。他の実施態様において、２つのR'置換基は共に、１以上のR2と任意に置換した３〜10員環を形成する。他の実施態様において、２つのジェミナルなR'置換基は共に、１以上のR2と任意に置換した３〜10員環を形成する。他の実施態様において、隣接する２つのR'置換基は共に、１以上のR2と任意に置換した３〜10員環を形成する。R'の各存在は、１以上のR2と任意に置換する。
【００８１】
一実施態様において、RAは水素である。他の実施態様において、RAはハロゲンである。他の実施態様において、RAはシアノである。他の実施態様において、RAは、任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換した(C1-C10)アルケニルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、RAは、任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したアミノである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したイミノである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したアミドである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したチオールである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、RAは、任意に置換したスルホニルである。RAの各存在は、１以上のR"と任意に置換する。
【００８２】
一実施態様において、RBは水素である。他の実施態様において、RBはハロゲンである。他の実施態様において、RBはシアノである。他の実施態様において、RBは、任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換した(C1-C10)アルケニルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、RBは、任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したアミノである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したイミノである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したアミドである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したチオールである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、RBは、任意に置換したスルホニルである。RBの各存在は、１以上のR"と任意に置換する。
【００８３】
一実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換する環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するフェニル環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するチオフェン環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するフラン環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するピロール環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するピリジン環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するピリミジン環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するピラジン環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するテトラヒドロ‐ピリジン環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するピリドン環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するピリミドン環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するピリダジノン環を形成する。他の実施態様において、RA及びRBは共に、１以上のR"と任意に置換するピラジノン環を形成する。
【００８４】
一実施態様において、R"は水素である。他の実施態様において、R"はハロゲンである。他の実施態様において、R"はシアノである。他の実施態様において、R"は任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R"は任意に置換した(C1-C10)アルケニルである。他の実施態様において、R"は任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R"は、任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R"は任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R"は任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R"は、任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したアミノである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したイミノである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したアミドである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したチオールである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、R"は、任意に置換したスルホニルである。他の実施態様において、２つのR"置換基は共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成する。他の実施態様において、２つのジェミナルなR"置換基は共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成する。他の実施態様において、隣接する２つのR"置換基は共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成する。R"の各存在は、１以上のR1と任意に置換する。
【００８５】
一実施態様において、R1は水素である。他の実施態様において、R1はハロゲンである。他の実施態様において、R1はシアノである。他の実施態様において、R1は=Oである。他の実施態様において、R1は-OR3である。他の実施態様において、R1は-NR3R4である。他の実施態様において、R1は-N(R3)C(O)R4である。他の実施態様において、R1は-C(O)NR3R4である。他の実施態様において、R1は-C(O)R3である。他の実施態様において、R1は-C(O)OR3である。他の実施態様において、R1は-OC(O)R3である。他の実施態様において、R1は-S(O)mR3である。他の実施態様において、R1は-S(O)2NR3R4である。他の実施態様において、R1は、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R1は、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R1は、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。
【００８６】
一実施態様において、R2は水素である。他の実施態様において、R2は、１以上のR3と任意に置換した(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R2は、１以上のR3と任意に置換した(C3-C6)シクロアルキルである。他の実施態様において、R2はハロゲンである。他の実施態様において、R2はシアノである。他の実施態様において、R2は=Oである。他の実施態様において、R2は-OR3である。他の実施態様において、R2は-NR3R4である。他の実施態様において、R2は-N(R3)C(O)R4である。他の実施態様において、R2は-C(O)NR3R4である。他の実施態様において、R2は-C(O)R3である。他の実施態様において、R2は-C(O)OR3である。他の実施態様において、R2は-OC(O)R3である。他の実施態様において、R2は-S(O)mR3である。他の実施態様において、R2は-S(O)2NR3R4である。
【００８７】
一実施態様において、R3は水素である。他の実施態様において、R3は、(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R3は、(C3-C6)シクロアルキルである。他の実施態様において、R3は、(C7-C10)アラルキルである。他の実施態様において、R3は、(C1-C6)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R3は、(C3-C6)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R3は、(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R3は、(5〜10員)ヘテロアリールである。
【００８８】
一実施態様において、R4は水素である。他の実施態様において、R4は、(C1-C6)アルキルである。他の実施態様において、R4は、(C3-C6)シクロアルキルである。他の実施態様において、R4は、(C7-C10)アラルキルである。他の実施態様において、R4は、(C1-C6)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R4は、(C3-C6)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R4は、(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R4は、(5〜10員)ヘテロアリールである。
【００８９】
一実施態様において、R3及びR4は共に、３〜10員環を形成する。他の実施態様において、２つのジェミナルな場合のR3及びR4は共に、３〜10員環を形成する。他の実施態様において、２つが隣接する場合のR3及びR4は共に、３〜10員環を形成する。一実施態様において、R3及びR4は共に、任意に置換する環を形成する。
【００９０】
一実施態様において、R5は水素である。他の実施態様において、R5はハロゲンである。他の実施態様において、R5はシアノである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1'と置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)アルケニルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、R5は、R1と任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R5は、R1'と置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1'と置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換したアミノである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換したイミノである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換したアミドである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換したチオールである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、R5は、１以上のR1と任意に置換したスルホニルである。R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００９１】
一実施態様において、R6は水素である。他の実施態様において、R6はハロゲンである。他の実施態様において、R6はシアノである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1'と置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)-アルケニルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、R6は、R1と任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R6は、R1'と置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1'と置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換したアミノである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換したイミノである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換したアミドである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換したチオールである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、R6は、１以上のR1と任意に置換したスルホニルである。R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００９２】
一実施態様において、R7は水素である。他の実施態様において、R7はハロゲンである。他の実施態様において、R7はシアノである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1'と置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)-アルケニルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、R7は、R1と任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R7は、R1'と置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1'と置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換したアミノである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換したイミノである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換したアミドである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換したチオールである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、R7は、１以上のR1と任意に置換したスルホニルである。R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００９３】
一実施態様において、R8は水素である。他の実施態様において、R8はハロゲンである。他の実施態様において、R8はシアノである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1'と置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)-アルケニルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、R8は、R1と任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R8は、R1'と置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1'と置換したアルコキシルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換したアミノである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換したイミノである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換したアミドである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換したチオールである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、R8は、１以上のR1と任意に置換したスルホニルである。R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００９４】
一実施態様において、R5は、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。一実施態様において、R6は、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。一実施態様において、R7は、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。一実施態様において、R8は、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。
【００９５】
一実施態様において、R5は、１以上の、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、と置換したヒドロキシルである。一実施態様において、R6は、１以上の、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、と置換したヒドロキシルである。一実施態様において、R7は、１以上の、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、と置換したヒドロキシルである。一実施態様において、R8は、１以上の、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、と置換したヒドロキシルである。
【００９６】
一実施態様において、R5は、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。一実施態様において、R6は、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。一実施態様において、R7は、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。一実施態様において、R8は、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。
【００９７】
一実施態様において、R5は、１以上の、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、と置換したヒドロキシルである。一実施態様において、R6は、１以上の、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、と置換したヒドロキシルである。一実施態様において、R7は、１以上の、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、と置換したヒドロキシルである。一実施態様において、R8は、１以上の、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリール、と置換したヒドロキシルである。
【００９８】
一実施態様において、R5及びR6は共に、１以上のR1と任意に置換する３〜10員環を形成する。他の実施態様において、R6及びR7は共に、１以上のR1と任意に置換する３〜10員環を形成する。他の実施態様において、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換する３〜10員環を形成する。R1は、本明細書の他の箇所で定義される。
【００９９】
一実施態様において、R1'は-C(O)NR3R4である。他の実施態様において、R1'は-C(O)R3である。他の実施態様において、R1'は、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、R1'は、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキルである。他の実施態様において、R1'は、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、R1'は、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、R1'は、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、R1'は、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。
【０１００】
一実施態様において、mは０である。他の実施態様において、mは１である。他の実施態様において、mは２である。
【０１０１】
一実施態様において、nは１である。他の実施態様において、nは２である。他の実施態様において、nは３である。他の実施態様において、nは１又は２である。
【０１０２】
一実施態様において、nが１である場合、R5、R6、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない。一実施態様において、nが１で、かつ、R5、R6、R7及びR8のうちの１つが、ハロゲンである場合、他のR5、R6、R7及びR8のうちの３つのすべてが水素であるわけではない。一実施態様において、nが１で、かつ、R6が、１以上のハロゲンと任意に置換した(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシルである場合、R5、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない。
【０１０３】
RA、RB、RN、R'、R"、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R1'、m及びnのいずれの組み合わせは、この開示によって包含され、また、本明細書において具体的に提供される。
【０１０４】
一実施態様において、本明細書において、式(IIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化４】
2012517471.tif 000005
（式中、R5、R6、R7及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する；又は、隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、3〜10員環を形成してもよい；並びに、
RN及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１０５】
他の実施態様において、式(IIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する
（式中、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ、独立して、(i)水素、ハロゲン、若しくはシアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルであり；又は、(iv)隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換した3〜10員環を形成する；
R5、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない；
R5、R6、R7及びR8のうちの１つが、ハロゲンである場合、他のR5、R6、R7及びR8のうちの３つのすべてが水素であるわけではない；
R6が、１以上のハロゲンと任意に置換した(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシルである場合、R5、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない；並びに、
RN、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１０６】
一実施態様において、隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換した3〜10員環を形成する。一実施態様において、隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換した5〜6員環を形成する。一実施態様において、隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換した、部分飽和5〜6員ヘテロシクロアルキル環を形成する。一実施態様において、該5〜6員環は、少なくとも１個の窒素環原子を含む。具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化５】
2012517471.tif 000006
【０１０７】
他の実施態様において、式(IIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化６】
2012517471.tif 000007
（式中、R6、R7及びR8はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する；又は、隣接する２つのR6、R7及びR8は共に、3〜10員環を形成してもよい；並びに、
RN及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１０８】
一実施態様において、式(IIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換する(C3-C10)シクロアルキルである；R6及びR8は水素である；及び、R7は、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。一実施態様において、RNは、任意に置換したシクロブチルである。一実施態様において、R7はハロゲンである。他の実施態様において、R7は、任意に置換したフェニルである。他の実施態様において、R7は、任意に置換したピリジンである。他の実施態様において、R7は、任意に置換したピリミジンである。他の実施態様において、R7は、任意に置換したピラジンである。他の実施態様において、R7は、任意に置換した5員ヘテロアリールである。他の実施態様において、R7は、任意に置換した6員ヘテロアリールである。
【０１０９】
具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化７】
2012517471.tif 000008
【０１１０】
他の実施態様において、式(IIc)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化８】
2012517471.tif 000009
（式中、R5、R7及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する；又は、R7及びR8は共に、3〜10員環を形成してもよい；並びに、
RN及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１１１】
他の実施態様において、式(IId)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化９】
2012517471.tif 000010
（式中、R5、R6及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する；又は、R5及びR6は共に、3〜10員環を形成してもよい；並びに、
RN及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１１２】
他の実施態様において、式(IIe)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化１０】
2012517471.tif 000011
（式中、R5、R6及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する；又は、隣接する２つのR5、R6及びR7は共に、3〜10員環を形成してもよい；並びに、
RN及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１１３】
他の実施態様において、式(IIf)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化１１】
2012517471.tif 000012
（式中、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する；並びに、
RN及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１１４】
他の実施態様において、式(IIf)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する
（式中、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ、独立して、(i)水素、ハロゲン、若しくはシアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルであり；又は、(iv)隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換した3〜10員環を形成する；並びに、
RN、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１１５】
他の実施態様において、式(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化１２】
2012517471.tif 000013
（式中、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである；
RArは、１以上のハロゲンと任意に置換した、(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシルではない；並びに、
RN、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１１６】
一実施態様において、RArは、(C1-C4)アルキルではない。一実施態様において、RArは、１以上のハロゲンと任意に置換した(C1-C4)アルキルではない。一実施態様において、RArは、１以上のシクロアルキルと任意に置換した(C1-C4)アルキルではない。一実施態様において、RArは、１以上のハロゲンと任意に置換した(C1-C4)アルコキシルではない。一実施態様において、RArは、１以上のシクロアルキルと任意に置換した(C1-C4)アルコキシルではない。
【０１１７】
一実施態様において、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換した、(C1-C10)アルキル、アルコキシル、若しくはヒドロキシルである。
【０１１８】
他の実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化１３】
2012517471.tif 000014
（式中、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである；並びに、
RN、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１１９】
一実施態様において、RArは、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する。
【０１２０】
一実施態様において、RArは、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。
【０１２１】
一実施態様において、RArは、(C1-C10)アルキル又はアルコキシルであり、それぞれ、１以上の、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは、１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールと置換する。
【０１２２】
一実施態様において、RArは水素である。他の実施態様において、RArはハロゲンである。他の実施態様において、RArはシアノである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1'と置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)アルケニルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した(6〜10員)アリールである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである。他の実施態様において、RArは、R1と任意に置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、RArは、R1'と置換したヒドロキシルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換したアルコキシルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1'と置換したアルコキシルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換したアミノアルキルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換したアミノである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換したイミノである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換したアミドである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換したカルボニルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換したチオールである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換したスルフィニルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換したスルホニルである。一実施態様において、RArはフッ素である。他の実施態様において、RArは塩素である。他の実施態様において、RArは臭素である。他の実施態様において、RArはヨウ素である。他の実施態様において、RArはシアノである。他の実施態様において、RArは-OR1である。他の実施態様において、RArは-OR1'である。他の実施態様において、RArは-OCH2R1である。他の実施態様において、RArは-OCH2R1'である。他の実施態様において、RArは-NHR1である。他の実施態様において、RArは-NHCH2R1である。他の実施態様において、RArは-N(R1)2である。他の実施態様において、RArは-C(O)R1である。他の実施態様において、RArは-C(O)N(R1)2である。他の実施態様において、RArは-CH2R1である。他の実施態様において、RArは-CH2R1'である。他の実施態様において、RArは-CH2N(R1)2である。他の実施態様において、RArは-CH2OR1である。他の実施態様において、RArは-CH2OR1'である。R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１２３】
RAr、RN、R1及びR1'のいずれの組み合わせは、この開示によって包含され、また、本明細書において具体的に提供される。
【０１２４】
一実施態様において、式(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである；及び、RArは、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１２５】
一実施態様において、式(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、(C3-C10)シクロアルキル若しくは(C1-C10)アルキルであり、それぞれ、１以上のR'と任意に置換する；RArは、(i)シアノ；(ii)１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである；RArは、１以上のハロゲンと任意に置換した(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシルではない；並びに、R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１２６】
一実施態様において、式(IIIa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、(C3-C10)シクロアルキル若しくは(C1-C10)アルキルであり、それぞれ、１以上のR'と任意に置換する；RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニル；又は、(iii)それぞれ、１以上のR1'と置換する、(C1-C10)アルキル、アルコキシル、若しくはヒドロキシルである；並びに、R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１２７】
一実施態様において、RNは、任意に置換したシクロブチルである。一実施態様において、RNは、任意に置換したt-ブチルである。一実施態様において、RArはフッ素である。他の実施態様において、RArは塩素である。他の実施態様において、RArは臭素である。他の実施態様において、RArはヨウ素である。他の実施態様において、RArはシアノである。他の実施態様において、RArは、任意に置換したフェニルである。他の実施態様において、RArは、任意に置換した6員ヘテロアリールである。他の実施態様において、RArは、任意に置換した5員ヘテロアリールである。他の実施態様において、RArは、任意に置換した8〜10員ヘテロアリールである。他の実施態様において、RArは、任意に置換した6員ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、RArは、任意に置換した5員ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様において、RArは-OR1である。他の実施態様において、RArは-OR1'である。他の実施態様において、RArは-OCH2R1である。他の実施態様において、RArは-OCH2R1'である。他の実施態様において、RArは-NHR1である。他の実施態様において、RArは-NHCH2R1である。他の実施態様において、RArは-N(R1)2である。他の実施態様において、RArは-C(O)R1である。他の実施態様において、RArは-C(O)N(R1)2である。他の実施態様において、RArは-CH2R1である。他の実施態様において、RArは-CH2R1'である。他の実施態様において、RArは-CH2N(R1)2である。他の実施態様において、RArは-CH2OR1である。他の実施態様において、RArは-CH2OR1'である。
【０１２８】
一実施態様において、RArは、シアノ、任意に置換したフェニル、任意に置換した6員ヘテロアリール、任意に置換した5員ヘテロアリール、任意に置換した(8〜10)員ヘテロアリール、任意に置換した6員ヘテロシクロアルキル、任意に置換した5員ヘテロシクロアルキル、-OR1'、-OCH2R1'、-NHR1、-NHCH2R1、-N(R1)2、-C(O)R1、-C(0)N(R1)2、-CH2R1'、-CH2N(R1)2、-CH2OH、若しくは-CH2OR1'である。
【０１２９】
具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１４】
2012517471.tif 000015
【０１３０】
一実施態様において、式(IVa)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化１５】
2012517471.tif 000016
（式中、Xの各存在は、独立して、N、CH又はCR1である；及び、R1は、本明細書の他の箇所で定義される）。一例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１６】
2012517471.tif 000017
【０１３１】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換した(C1-C10)アルキルである；及び、RArは、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１３２】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換した(C1-C10)アルキルである；及び、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである）。R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１３３】
一実施態様において、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)それぞれ、１以上のR1'と置換する、(C1-C10)アルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシルである。R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１３４】
具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１７】
2012517471.tif 000018
【０１３５】
他の実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである；及び、RArは、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１３６】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである；及び、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである）。R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１３７】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである；及び、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)それぞれ、１以上のR1'と置換する、(C1-C10)アルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシルである）。R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１３８】
具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１８】
2012517471.tif 000019
【０１３９】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである）。一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換した(C3-C6)シクロアルキルである）。一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換した(C4-C6)シクロアルキルである）。
【０１４０】
他の実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロヘキシルである；及び、RArは、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)-アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１４１】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロヘキシルである；及び、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである）。R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１４２】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロヘキシルである；及び、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)それぞれ、１以上のR1'と置換する、(C1-C10)アルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシルである）。R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１４３】
具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１９】
2012517471.tif 000020
【０１４４】
他の実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロペンチルである；及び、RArは、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)-アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１４５】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロペンチルである；及び、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである）。R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１４６】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロペンチルである；及び、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)それぞれ、１以上のR1'と置換する、(C1-C10)アルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシルである）。R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１４７】
具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【０１４８】
【化２０】
2012517471.tif 000021
【０１４９】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RArは、１以上のR1と任意に置換した5員ヘテロアリールである）。一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルであり、RArは、１以上のR1と任意に置換した5員ヘテロアリールである）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化２１】
2012517471.tif 000022
【０１５０】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RArは、１以上のR1と任意に置換した8〜10員ヘテロアリールである）。一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルであり、RArは、１以上のR1と任意に置換した8〜10員ヘテロアリールである）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。一実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した9〜10員ヘテロアリールである。一実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した9員ヘテロアリールである。具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化２２】
2012517471.tif 000023
【０１５１】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RArは、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである）。一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルであり、RArは、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。一実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した5〜6員ヘテロシクロアルキルである。一実施態様において、RArは、１以上のR1と任意に置換した9〜10員ヘテロシクロアルキルである。具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化２３】
2012517471.tif 000024
2012517471.tif 000025
【０１５２】
他の実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルである；及び、RArは、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する）。R'及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１５３】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである）。一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニル；又は、(iii)それぞれ、１以上のR1'と置換する、(C1-C10)アルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシルである）。一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルである；及び、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)ヘテロアルキル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである）。一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルである；及び、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニル；又は、(iii)それぞれ、１以上のR1'と置換する、(C1-C10)アルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシルである）。R'、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される。
【０１５４】
一実施態様において、RArはフッ素である。他の実施態様において、RArは塩素である。他の実施態様において、RArは臭素である。他の実施態様において、RArはヨウ素である。
【０１５５】
一実施態様において、RArはシアノである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1'と置換した(C1-C10)アルキルである。他の実施態様において、RArは-CH2R1である。他の実施態様において、RArは-CH2R1'である。他の実施態様において、RArは-CH(R1)2である。他の実施態様において、RArは-CH(R1')2である。他の実施態様において、RArは-CH(OH)R1である。他の実施態様において、RArは-CH(OH)R1'である。他の実施態様において、RArは-CH2OR1である。他の実施態様において、RArは-CH2OR1'である。他の実施態様において、RArは-CH2OHである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1と置換したヒドロキシル又はアルコキシルである。他の実施態様において、RArは、１以上のR1'と置換したヒドロキシル又はアルコキシルである。他の実施態様において、RArは-OR1である。他の実施態様において、RArは-OR1'である。他の実施態様において、RArは-OCH2R1である。他の実施態様において、RArは-OCH2R1'である。他の実施態様において、RArは、それぞれ、１以上のR1と任意に置換した、アミノ、アミド又はカルボニルである。他の実施態様において、RArは-NHR1である。他の実施態様において、RArは-NHCH2R1である。他の実施態様において、RArは-N(R1)2である。他の実施態様において、RArは-C(O)R1である。他の実施態様において、RArは-C(O)N(R1)2である。他の実施態様において、RArは-CH2N(R1)2である。
【０１５６】
具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化２４】
2012517471.tif 000026
2012517471.tif 000027
【０１５７】
他の実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルである；及び、RArは、１以上のR1と任意に置換した10員アリールである）。一実施態様において、RArはナフチルである。具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化２５】
2012517471.tif 000028
【０１５８】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RArは、フェニル又はナフチルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する）。一実施態様において、式(IIIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RArは、１以上のR1と任意に置換した6員ヘテロアリールである）。
【０１５９】
一実施態様において、式(IVb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化２６】
2012517471.tif 000029
（式中、Xの各存在は、独立して、N、CH、CR1である；及び、R1は、本明細書の他の箇所で定義される）。具体例は、次の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化２７】
2012517471.tif 000030
【０１６０】
一実施態様において、式(V)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化２８】
2012517471.tif 000031
（式中、RArは、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する；並びに、
RN及びR1は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１６１】
一実施態様において、式(V)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する
（式中、RArは、(i)水素、ハロゲン、若しくはシアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換したヒドロキシルである；並びに、
RN、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１６２】
一実施態様において、式(V)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する
（式中、RArは、(i)水素、ハロゲン、若しくはシアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii)１以上のR1'と置換した、(C1-C10)アルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシルである；並びに、
RN、R1及びR1'は、本明細書の他の箇所で定義される）。
【０１６３】
具体例は、次の構造の化合物を含むが、これらに限定されない：
【化２９】
2012517471.tif 000032
【０１６４】
RN及びRArのいずれの組み合わせは、この開示によって包含され、また、本明細書において具体的に提供される。
【０１６５】
一実施態様において、式(I)、(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)、(IIIb)、若しくは(V)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する（式中、RNは、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルである）。一実施態様において、次の構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を提供する：
【化３０】
2012517471.tif 000033
【０１６６】
描写された構造とその構造の名称との間に不一致がある場合、該示された構造が重みをもつことに留意する必要がある。さらに、立体化学の構造又は構造の一部が、例えば、太線又は破線によって示されていない場合、該構造又は構造の一部は、その立体異性体をすべて包含すると解釈される。本明細書で提供される化合物が、アルケニル又はアルケニレン基を含む箇所で、該化合物は、１つの幾何シス/トランス（又はZ/E）異性体、又はその混合物として存在し得る。構造異性体が互換性のある箇所で、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を含む化合物において、プロトン互変異性の形態をとることができる；あるいは、芳香環部分を含む該化合物では、原子価互変異性と呼ばれる。単一の化合物が１以上の型の異性を示すことになる。
【０１６７】
本明細書で提供される化合物は、単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーのように、鏡像異性体的に純粋であるか、又は、エナンチオマーの混合物（例えば、２つのエナンチオマーのラセミ混合物；若しくは、２以上のジアステレオマーの混合物）のように、立体異性混合物であり得る。幾つかの事例では、インビボでエピマー化される化合物において、当業者は、その(R)型の化合物の管理が、その(S)型の化合物の管理と同等であることを認識する。個々のエナンチオマーの調製／単離についての従来法は、適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラル性の出発物質からの不斉合成、又はエナンチオマー混合物の分解（例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、分解、ジアステレオマー塩の形成、若しくはジアステレオマー添加物への誘導化後の分離によって）を含む。
【０１６８】
本明細書で提供される化合物が、酸性又は塩基性部分を含む場合、それは、医薬として許容し得る塩としても提供することができる（例えば、Bergeらの文献：J. Pharm. Sci 1977, 66, 1-19；及び、StahlとWermuth編集の文献：“製剤塩、その特性と使用のハンドブック”(Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use, Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002))を参照）。
【０１６９】
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適切な酸は、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)-(lS)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、l-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸を含むが、これらに限定されない。
【０１７０】
医薬として許容し得る塩の調製において使用するのに適切な塩基は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基；並びに、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、l-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-l,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む、第一アミン、第二アミン、第三アミン及び第四アミン、脂肪族アミン及び芳香族アミン等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
【０１７１】
特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、１以上の、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、及びイソエトニック酸(isoethonic acid)；又は、１以上の、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン及びトリエタノールアミンを含めた、該化合物の薬理学的に許容し得る塩である。
【０１７２】
また、本明細書で提供される化合物は、該化合物（例えば、式Iの）の機能的誘導体であり、インビボで容易に親化合物に変換可能なプロドラッグとして提供してもよい。一部の状況において、プロドラッグは、親化合物より投与しやすいので、多くの場合有用である。例えば、プロドラッグは、経口投与により生物が利用可能であるが、親化合物は、利用可能ではない。また、プロドラッグは、親化合物に関する医薬組成物の溶解度を促進する可能性がある。プロドラッグは、酵素法及び代謝加水分解を含む種々のメカニズムによって、親薬剤に変換することが可能である（例えば、Harperの文献：“薬剤研究”(Drug Research 1962, 4, 221-294)；Morozowichらの文献：“プロドラッグとその類似体による生物薬剤の特性の設計”(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche編, APHA Acad. Pharm. Sci. 1977)；“ドラッグデザインにおける薬剤の体内可逆性キャリア、理論と応用”(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, Roche編, APHA Acad. Pharm. Sci. 1987)；Bundgaardの文献：“プロドラッグの設計”(Design of Prodrugs, Elsevier, 1985)；Wangらの文献：Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Paulettiらの文献, Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256；Mizenらの文献：Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365；Gaignaultらの文献：Pract. Med. Chem. 1996, 671-696；Asgharnejadの文献：“医薬系における輸送タンパク質”(Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Amidonら編, Marcell Dekker, 185-218, 2000)；Balantらの文献：Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 75, 143-53；BalimaneとSinkoの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209；Browneの文献：Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12；Bundgaardの文献：Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39；Bundgaardの文献：“制御ドラッグデリバリー”(Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96)；Bundgaardの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38；Fleisherらの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130；Fleisherらの文献：Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381；Farquharらの文献：J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325；Freemanらの文献：J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877；FriisとBundgaardの文献：Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59；Gangwarらの文献：Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421；NathwaniとWoodの文献：Drugs 1993, 45, 866-94；SinhababuとThakkerの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273；Stellaらの文献：Drugs 1985, 29, 455-73；Tanらの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151；Taylorの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148；ValentinoとBorchardtの文献：“創薬の今日”(Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155)；WiebeとKnausの文献：Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80；及び、Wallerらの文献：Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照）。
【０１７３】
（C. 合成スキーム）
下のスキームは、本明細書で提供される化合物の調製のための例示的な調製方法を提供する。当業者であれば、同様の方法を用いて、本明細書で提供される化合物を調製することができるということを理解する。換言すれば、当業者であれば、試薬、保護基、反応条件、及び反応順序に対する適切な調整を行って、所定の実施態様を調製することができるということを認識する。反応を上下に拡大・縮小して、調製する材料の量に合わせることができる。
【０１７４】
一実施態様において、式(I)の化合物は、次のスキーム1で調製することができる。化合物I-Aは、市販供給源から利用可能であるか、あるいは、次の公知の文献にある手法で容易に調製することができる。化合物I-Aは、次の標準法の１以上の工程で化合物I-Bに変換する。化合物I-Bを、TEA/DCMのような基礎条件下で、TosClで処理する。続いて、TFAによる処理のような標準条件を用いて、Boc保護基を除去し、化合物I-Cが生じる。化合物I-Cを2-プロパノール中K2CO3のような塩基で処理し、化合物I-Dが生成する。ケトン若しくはアルデヒドによる還元アルキル化、又はハロゲン化アルキルによるアルキル化を介するような１以上の工程で、化合物I-Dを化合物I-Eに変換することができる。任意に、更なるオーガニックトランスフォーメーション(organic transformation)によって、RA'及びRB'を適切なRA及びRB基に変換してもよい。
【化３１】
2012517471.tif 000034
【０１７５】
一実施態様において、式(Ia)の化合物は、次のスキーム1aの工程で調製することができる。化合物I-A'は、市販供給源から利用可能であるか、あるいは、次の公知の文献にある手法で容易に調製することができる。化合物I-A'は、次の標準法の１以上の工程で化合物I-B'に変換する。化合物I-B'を、TEA/DCMのような基礎条件下で、TosClで処理する。続いて、TFAによる処理のような標準条件を用いて、Boc保護基を除去し、化合物I-C'が生じる。化合物I-C'を2-プロパノール中K2CO3のような塩基で処理し、化合物I-D'が生成する。ケトン若しくはアルデヒドによる還元アルキル化、又はハロゲン化アルキルによるアルキル化を介するような１以上の工程で、化合物I-D'を化合物I-E'に変換することができる。任意に、更なるオーガニックトランスフォーメーションによって、R5、R6、R7及びR8を、本明細書で提供される他の適切な実施態様のR5、R6、R7及びR8に変換してもよい。
【化３２】
2012517471.tif 000035
【０１７６】
本明細書で提供される化合物を調製するための具体的なスキームを下に示す。下の種々の具体例において、詳細な反応条件を提供する。当業者であれば、適切な試薬、保護基、状態、出発物質、又は反応順序によって、次のスキームを改良して、本明細書で提供される他の実施態様の調製を適切にすることができるということを理解する。
【０１７７】
一実施態様において、式(IIIb)の化合物は、次のスキーム2で調製することができる。1,4-ジクロロ-2-ニトロベンゼン(I-1)を、n-ブタノール中2-アミノエタノールで処理し、2-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアミノ)エタノール(I-2)が生成する。40%エタノール中Na2SO4等によってI-2を還元し、対応するアニリンI-3が生じる。I-3が3-アミノプロパン酸と結合し、6N HCl中のような酸条件下で環化して、ベンゾイミダゾールI-4が生成する。I-4のアミノ基をBoc保護基等により保護した後、Et3N及びDCM中TosCl処理等によって、アルコールは、対応するトシラートに変換し、I-6が生成する。I-6のBoc保護基をTFA等によって除去し、I-7が生成する。I-7を2-プロパノール20%水溶液中K2CO3のような塩基で処理し、I-8が生じる。I-8は、ケトン若しくはアルデヒドによる還元アルキル化、又はハロゲン化アルキルによるアルキル化を介するような１以上の工程で、IIIb-Aに変換する。１以上の反応によって、IIIb-Aを、適切なRArを有する他のIIIbに変換することができる。また、I-8の塩化物も、公知の反応によって、他の適切なRArに変換することができ、アルキル化等によって、適切なIIIbに更に変換することができる。IIIb-AからIIIbへの変換の反応及び条件の具体例を下に提供する。
【化３３】
2012517471.tif 000036
【０１７８】
また、式(IIIb)の化合物は、次のスキーム3で調製することができる。4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(I-9)を、n-ブタノール中2-アミノエタノールで処理し、2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エタノール(I-10)が生成する。ヒドラジン／ラネーニッケル等によってI-10を還元し、対応するアニリンI-11が生じる。I-11が3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸と結合し、アミドI-12が生成する。I-12をHOAc等の酸で処理し、環化して、ベンゾイミダゾールI-13が生成する。Et3N及びDCM中TosCl処理等によって、I-13のアルコールは、対応するトシラートに変換し、I-14が生成する。I-14のBoc保護基をTFA等によって除去し、I-15が生成する。I-15を2-プロパノール20%水溶液中K2CO3のような塩基で処理し、I-16が生じる。I-16は、ケトン若しくはアルデヒドによる還元アルキル化、又はハロゲン化アルキルによるアルキル化を介するような１以上の工程で、IIIb-Bに変換する。IIIb-Bは、１以上の反応によって、適切なRArを有する他のIIIbに変換することができる。また、I-16の臭化物も、公知の反応によって、他の適切なRArに変換することができ、アルキル化等によって、適切なIIIbに更に変換することができる。IIIb-BからIIIbへの変換の反応及び条件の具体例を下に提供する。
【化３４】
2012517471.tif 000037
【０１７９】
一実施態様において、式(IIIa)の化合物は、次のスキーム4で調製することができる。4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(I-19)を、n-ブタノール中2-アミノエタノールで処理し、I-20が生成する。ヒドラジン／ラネーニッケル等によってI-20を還元し、対応するアニリンI-21が生じる。I-21が3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸と結合し、アミドI-22が生成する。I-22をHOAc等の酸で処理し、環化して、ベンゾイミダゾールI-23が生成する。Et3N及びDCM中TosCl処理等によって、I-23のアルコールは、対応するトシラートに変換し、I-24が生成する。I-24のBoc保護基をTFA等によって除去し、I-25が生成する。I-25を2-プロパノール20%水溶液中K2CO3のような塩基で処理し、I-26が生じる。I-26は、ケトン若しくはアルデヒドによる還元アルキル化、又はハロゲン化アルキルによるアルキル化を介するような１以上の工程で、IIIa-Aに変換する。IIIa-Aは、１以上の反応によって、適切なRArを有する他のIIIaに変換することができる。また、I-26の臭化物も、公知の反応によって、他の適切なRArに変換することができ、アルキル化等によって、適切なIIIaに更に変換することができる。IIIa-AからIIIaへの変換の反応及び条件の具体例を下に提供する。
【化３５】
2012517471.tif 000038
【０１８０】
一実施態様において、式(V)の化合物は、次のスキーム5で調製することができる。Bocモノ保護ヒドラジン(I-86)をCbzClで処理し、I-87が生成する。I-87を1,3-ジブロモプロパンで処理し、I-88が生成する。そのBoc保護基をTFA等によって除去し、I-89が生成する。I-89を3-クロロプロピオニルクロリドで処理し、I-90が生成する。そのCbz保護基を接触水素化によって除去して、二環I-91が生じる。ラネーニッケル等によってI-91を還元し、対応するラクタムI-92が生じる。I-92は、ケトン若しくはアルデヒドによる還元アルキル化、又はハロゲン化アルキルによるアルキル化を介するような１以上の工程で、V-Aに変換する。V-Aを、触媒パラジウムを用いて、1-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロベンゼンと結合させ、酢酸中で過剰元素鉄による処理によって、対応するアニリンに還元する化合物V-Bが生じる。また、アニリン中間体をインサイチュで環化して、化合物V-Cが生じる。V-Cは、１以上の反応によって、適切なRArを有する他のVに変換することができる。また、V-Cの塩化物も、公知の反応によって、他の適切なRArに変換することができ、アルキル化等によって、適切なVに更に変換することができる。V-CからVへの変換の反応及び条件の具体例を下に提供する。
【化３６】
2012517471.tif 000039
【０１８１】
式(VII)の化合物は、次のスキーム6で調製することができる。濃硫酸及び濃硝酸等による5-ブロモピリジン-2-オール(I-99)のニトロ化で、I-100が生成する。POCl3等によってI-100を塩素化し、I-101が生じる。I-101を2-アミノ-エタノールで処理して、I-102が生じる。ヒドラジン／ラネーニッケル等によってI-102を還元し、対応するアニリンI-103が生じる。２工程を介して、I-103が3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸と結合し、アミドI-105が生成する。I-105をHOAc等の酸で処理し、環化して、ベンゾイミダゾールI-106が生成する。LiOH水溶液のような塩基によってI-106のエステルが加水分解し、アルコールI-107が生じる。Et3N及びDCM中TosCl処理等によって、I-107のアルコールは、対応するトシラートに変換し、I-108が生成する。I-108のBoc保護基をTFA等によって除去し、I-109が生成する。I-109を2-プロパノール中K2CO3のような塩基で処理し、I-110が生じる。I-110は、ケトン若しくはアルデヒドによる還元アルキル化、又はハロゲン化アルキルによるアルキル化を介するような１以上の工程で、VII-Aに変換する。VII-Aは、１以上の反応によって、適切なRArを有する他のVIIに変換することができる。また、I-110の臭化物も、公知の反応によって、他の適切なRArに変換することができ、アルキル化等によって、適切なVIIに更に変換することができる。VII-AからVIIへの変換の反応及び条件の具体例を下に提供する。
【化３７】
2012517471.tif 000040
【０１８２】
（D. 治療、予防及び／又は管理の方法）
（1. ヒスタミン受容体への結合）
種々の実施態様において、ヒスタミンH3受容体のようなヒスタミン受容体に、本明細書で提供される化合物を結合する方法を提供する。該方法は、ヒスタミン受容体を本明細書で提供される化合物と接触することを含む。
【０１８３】
一実施態様において、ヒスタミンH3受容体のようなヒスタミン受容体へのヒスタミン受容体リガンドの結合を阻害する方法を提供する。該方法は、ヒスタミン受容体を本明細書で提供される化合物と接触することを含む。一実施態様において、該ヒスタミン受容体リガンドは、内因性リガンドである。他の実施態様において、該リガンドは、ヒスタミン受容体に対して結合親和性を有することが知られている、薬剤分子又は他の小分子である。他の実施態様において、該ヒスタミン受容体リガンドは、ヒスタミン受容体に結合することが知られている、放射性標識化合物である。他の実施態様において、該リガンドは、ヒスタミン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、又はインバースアゴニストである。
【０１８４】
一実施態様において、リガンド結合の阻害は、本明細書に記載されるようなインビトロ結合分析を用いて評価する。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ビヒクルと比較して、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又はそれより多くの平均結合を阻害する。一実施態様において、平均結合の阻害は、用量に依存する。
【０１８５】
（2. ヒスタミン受容体活性の阻害）
種々の実施態様において、ヒスタミンH3受容体のようなヒスタミン受容体の活性を制御する（例えば、阻害する又は増加させる）方法を提供する。該方法は、インビトロ又はインビボで、ヒスタミンH3受容体のようなヒスタミン受容体を本明細書で提供される化合物と接触することを含む。一実施態様において、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物の治療有効量を対象に投与することによって、ヒスタミンH3受容体のようなヒスタミン受容体は、本明細書で提供される化合物と接触する。該対象はヒトであり得る。他の実施態様において、ヒスタミン受容体は、ヒスタミンH3受容体である。
【０１８６】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミンH3受容体のようなヒスタミン受容体の活性を阻害する、又は低減させる。ヒスタミン受容体活性の阻害は、当技術分野で公知の分析を用いて、測定することができる。いくつかの実施態様の中には、本明細書で提供される化合物との接触なしによる活性と比較して、ヒスタミン受容体の活性を、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又はそれより多く阻害する、又は低減させる場合がある。一実施態様において、受容体活性の阻害又は低減は、用量に依存する。例示的な分析は、インビトロ機能分析を含むが、これに限定されない。一実施態様において、該機能分析は、所定のヒスタミン受容体の適切な細胞系発現を利用する。他の実施態様において、該機能分析は、適切な有機体の脳組織から単離したシナプトソームを利用する。他の実施態様において、ヒスタミン受容体活性の阻害は、当技術分野で公知の受容体結合試験（例えば、適切な膜調製物の利用）によって、評価することができる。一実施態様において、該分析は、本明細書で提供される化合物と標準化合物による試験対象（例えば、ラット）の処置、その後の脳組織の単離及び受容体占有率のエスクビボ分析を含む。
【０１８７】
特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、該対象におけるヒスタミン受容体（例えば、H3受容体）の活性を阻害する、又は低減させる方法を提供する。いくつかの実施態様の中には、本明細書の他の箇所に記載される分析を用いて測定する場合、ヒスタミン受容体の活性を、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又はそれより多く阻害する、又は低減させる場合がある。
【０１８８】
一実施態様において、ヒスタミン受容体リガンドによって、ヒスタミンH3受容体のようなヒスタミン受容体の活性を阻害する、又は低減させる方法を提供する。一実施態様において、該方法は、ヒスタミン受容体を、ヒスタミン受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストと接触することを含む。他の実施態様において、ヒスタミン受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストは、本明細書で提供される化合物である。
【０１８９】
（3. ヒスタミン放出の制御）
実施態様の中には、細胞によるヒスタミン放出を増加させるためのヒスタミン受容体を阻害する方法を提供する場合がある。該方法は、細胞を本明細書で提供される化合物と接触することを含む。一実施態様において、細胞は、ニューロン又は膠細胞等の脳細胞である。一実施態様において、ヒスタミン放出は、インビボで生じる。したがって、特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象（例えば、ヒト）に投与することを含む、ヒスタミン放出のレベルを増加させる方法を提供する。有機体において、例えば、シナプスで、ヒスタミン放出が生じ得る。したがって、一実施態様において、神経細胞は、哺乳動物のシナプスと接触している。他の実施態様において、ヒスタミン放出は、インビトロで生じる。いくつかの実施態様の中には、細胞は、ヒスタミンH3受容体のようなヒスタミン受容体を発現する、神経細胞又は細胞種等の脳細胞である場合がある。
【０１９０】
ヒスタミン放出の刺激は、例えば、適切な標識ヒスタミン受容体リガンドと共に、ヒスタミンH3受容体のような特定種のヒスタミン受容体を発現する細胞種を利用する種々のインビトロ機能分析を行うことによって示すことができる。実施態様の中には、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト（例えば、本明細書で提供される化合物）が、本明細書に記載されるような機能的ヒスタミン受容体分析において、IC50、例えば、約0.1nM〜約10μM、約1nM〜約1μM、約1nM〜約500nM、及び約1nM〜約100nMである場合、ヒスタミン受容体の阻害を示すことがある。
【０１９１】
（4. H3受容体に関連する疾患の治療、予防及び／又は管理）
一実施態様において、本明細書に記載される神経障害のようなヒスタミンH3受容体に関連する疾患の治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。一実施態様において、神経障害のようなヒスタミンH3受容体に関連する疾患の治療、予防及び／又は管理のための薬剤の製造における本明細書で提供される化合物及び組成物の使用を提供する。一実施態様において、本明細書に記載される神経障害のようなヒスタミンH3受容体に関連する疾患の治療、予防及び／又は管理で使用する化合物及び組成物を提供する。
【０１９２】
実施態様の中には、神経障害のようなヒスタミンH3受容体に関連する疾患を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する場合がある。特定の理論によって制限されることなく、治療、予防及び／又は管理は、ヒスタミンH3受容体の活性を阻害する、又は低減させることにより行う。ヒスタミンH3受容体は、広範囲の治療適応症に関連する、ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、及びドーパミンを含むが、これらに限定されない、神経伝達物質の放出を制御する（例えば、Haasらの文献：Physio. Rev. 88: 1183-241 (2008)；Brownらの文献：Prog. Neurobio. 63: 637-72 (2001)；Esbenshadeらの文献：Mol. Interven. 6(2): 77-88 (2006)；Esbenshadeらの文献：British J. Pharmacol. 154(6): 1166-81 (2008)；Sanderらの文献：Bio. Pharm. Bull. 21: 2163-81 (2008)を参照）。
【０１９３】
一実施態様において、該方法は、本明細書で提供される組成物又は化合物の治療有効量又は予防的有効量を、対象（例えば、ヒト）に投与することを含む。一実施態様において、該対象はヒトである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミン受容体の活性を阻害する。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミンH3受容体の活性を阻害する。特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミンH3受容体のインバースアゴニストである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ヒスタミンH3受容体のアンタゴニストである。特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、他のCNS関連標的のヒスタミンH3受容体に選択的である。一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、げっ歯動物及びヒト等の動物の脳に高度に浸透可能である。実施態様の中には、ヒスタミン受容体の阻害は、本明細書の他の箇所に記載される機能分析によって評価することができる場合がある。特定の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効濃度は、10nM未満、100 nM未満、1μM未満、10μM未満、100μM未満、又は1mM未満である。他の実施態様において、化合物の活性は、本明細書の他の箇所に記載される種々の当技術分野で認識される動物モデルで評価することができる。
【０１９４】
実施態様の中には、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、ナルコレプシー、パーキンソン病、多発性硬化症、交代勤務、及び時差ぼけ、又は他の薬剤の副作用の軽減等の日中の過剰な眠気に関連する疾患を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する場合がある。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、覚醒促進効果がある場合がある（例えば、Linらの文献：Br. Res. 523: 325-30 (1990)；Barbierらの文献：Br. J. Pharm. 143: 649-61 (2004)；Linらの文献：Neurobiol. Dis. 30(1): 74-83 (2008)を参照）。
【０１９５】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、不眠症のような睡眠障害を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、覚醒状態を改善することができ、睡眠パターンの改善をもたらす。また、これによって、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、不眠症の治療に有用であり得る。
【０１９６】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、薬物乱用を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニストは、ラットのメタンフェタミン自己投与を変化させることができ、H3アンタゴニストは、耽溺薬の切望を改善することができる（例えば、Munzarらの文献：Neuropsychopharmacology 29:705-17 (2004)参照）。
【０１９７】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、認知障害、学習障害、記憶障害及び／又は注意力障害、ビジランス及び／又は応答速度に関連する疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、及び注意欠陥多動障害(ADHD)等に関連する疾患など）を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、受動的回避、新たない物体認識、社会認識、及び注意へのシフト(attention-set shifting)等の認識促進効果(pro-cognitive effect)を有する（例えば、Medhurstらの文献：JPET 321 : 1032-45 (2007)；Medhurstらの文献：Biochem. Pharmcol. 73: 1182-94 (2007)；Foxらの文献：JPET 313: 176-190 (2005)；Foxらの文献JPET 305: 897-908 (2003)を参照）。さらに、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、社会的記憶を改善し、環境習得を増加させ、また、スコポラミンによる障害を逆転させることができる。また、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、受動的回避記憶試験で、スコポラミンによる障害を逆転させることもできる。
【０１９８】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、精神病、統合失調症、ADHD、及び／又は気分障害（うつ病及び不安等）に関連する疾患を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、前置刺激阻害(PPI)試験でみられるDBA/2マウスのゲーティング障害を改善し、メタンフェタミン誘発過剰自発運動活性を逆転させることができる（例えば、Foxらの文献：JPET 313:176-190 (2005)参照）。特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、1)アンフェタミン誘発過剰自発運動活性を逆転させることができる（例えば、Claphamらの文献：Eur. J. Pharmacol. 259: 107-14 (1994)参照）；2)抗精神病薬として有用であり、低用量であり得る（例えば、Zhangらの文献：Br. Res. 1045: 142-49 (2005)参照）；3)注意を改善し、衝動を制御することができる（例えば、Dayらの文献：Biochem. Pharmacol. 73: 1123-34 (2007)参照）；4)ADHDにおける学習パラメータを改善することができる（例えば、Foxら：JPET 313:176-90 (2005)；Foxらの文献：JPET 305: 897-908 (2003)；Foxの文献：Behav. Br. Res. 131: 151-61 (2002)；Komaterらの文献：Psychopharm. 167: 363-72 (2003)；Esbenshadeの文献：Biochem. Pharmacol. 68: 933-45 (2004)を参照）；5)学習能力を高め、行動試験の不安を低減させることができる（例えば、Rizkらの文献：Eur. J. Neurosci. 19: 1992- 96 (2004)参照）；及び、6)抗うつ作用を有する（例えば、Perez-Garciaらの文献：Psychopharm. 142(2): 215-20 (1999)参照）。
【０１９９】
他の実施態様において、他の分類の覚醒剤に一般に関連した乱用傾向を欠く覚醒剤としての、本明細書で提供される化合物の使用方法を提供する。特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、前頭葉前部皮質野のヒスタミン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及びアセチルコリンのレベルを増加させ、これは、動物モデルでみられる認識促進効果及び覚醒促進効果と一致する。例えば、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、前頭皮質のドーパミンを増加させるが、線条体のドーパミンを増加させない。H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、他の精神刺激に関連する自発運動又は感作を増加させない（例えば、Komaterらの文献：Psychopharm. 167: 363-72 (2003)参照）。
【０２００】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、痙攣（例えば、てんかん）、卒中、眩暈、及び疼痛等の疾患を治療、予防及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、ペンテトラゾール(PTZ)及び電気的に誘発した卒中に対して保護することができる（例えば、Vohoraらの文献：Life Sci. 22: 297-301 (2000)；Vohoraらの文献：Pharmacol. Biochem. Behav. 68(4): 735-41 (2001)；Zhangらの文献：Eur. J. Pharmacol. 15(581): 169-75 (2003)を参照）。H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、ヒトの痙攣閾値を増加させることができる（例えば、国際公開公報第2006/084833号参照）。H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、内耳調製における求心性ニューロンからの放電を減少させることができる（例えば、Chavezらの文献：Brain Res. 1064(1-2): 1-9 (2005)参照）。さらに、H3受容体は、ヒトの侵害受容情報の伝達に重要な領域である、脊髄の後角のニューロンに集中し、症状発現前の疼痛モデルで有効性を示した。したがって、特別の理論によって制限されることなく、H3受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、神経因性疼痛の閾値を増加させることができ、これは、絞扼性神経損傷（chronic constriction injury）(CCI)モデル、ヘルペスウィルス誘発モデル、及びカプサイシン誘導アロディニアモデル等のモデルで示された（例えば、Medhurstらの文献：Pain 138: 61-69 (2008)；Medhurstらの文献：Biochem. Pharmacol 73: 1182-94 (2007)を参照）。したがって、実施態様の中には、本明細書で提供される化合物は、それらの鎮痛効果によって、多くの神経因性疼痛を伴う疼痛及び感作に関連する疾患を治療、予防、及び／又は管理するために用いる場合がある。
【０２０１】
さらに別の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、満腹、胃の活動、過敏性大腸症候群(IBS)、慢性便秘(CC)、及び／又は代謝障害（糖尿病及び肥満等）に関連する疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法を提供する。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、他の治療剤に関連する体重増加を緩和する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3受容体は、満腹に関与する（例えば、Masakiらの文献：Curr. Diabetes Rev. 3: 212-16 (2007)；Ishizukaらの文献：Behav. Br. Res. 188: 250-54 (2008)を参照）。H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、食物摂取を減らし、体重増加を低減させ、血漿トリグリセリドレベルを下げ、エネルギー消費を調整し、体重及び体脂肪を低減させ、また、インスリン耐性を正常化することができる（例えば、Malmlofらの文献：Obesity 14: 2154-62 (2006)；Hancockらの文献：Eur J. Pharm. 487: 183-97 (2004)を参照）。また、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、オランザピンによる満腹の減少を阻害することができる（例えば、国際公開公報第2006/084833号参照）。
【０２０２】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、酸分泌、消化及び腸運動等の腸系及び／又は膵外分泌系の疾患を治療、予防、及び／又は管理する方法を提供する（例えば、Breunigらの文献：J. Physiol. 583(2): 731-42 (2007)；Singhらの文献：Inflamm. Res. 46: 159-65 (1997)；Bertacciniらの文献：Dig. Dis. Sci 40: 2052-63 (1995)を参照）。
【０２０３】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の有効量を対象に投与することを含む、パーキンソン病、下肢静止不能症候群(RLS)、ハンチントン病等の運動障害を治療、予防、及び／又は管理する方法を提供する。例えば、特別な理論によって制限されることなく、H3受容体の発現の増加は、パーキンソン病の対象の死後脳でみられる（例えば、Anichtchikらの文献：Neurobiol. Dis. 8: 707-16 (2001)；Anichtchikらの文献：Eur. J. Pharm. 12: 3823-32 (2000)を参照）。さらに、脳のヒスタミンを代謝する主要な酵素の多形体である、Thr105Ile多形体は、酵素活性の機能的変化を生じることが報告された。この多形体は、パーキンソン病及び本態性振戦等の運動障害に関連している（例えば、Preussらの文献：JPET 53: 708-17 (1998); Agundezらの文献：Neuromol. Med. 10(1): 10-16 (2008)；Ledesmaらの文献：Neuromol. Med. 10(4): 356-61 (2008)を参照）。したがって、H3アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、パーキンソン病の治療に有用であり得る（例えば、Gomez-Ramirezらの文献：Mov. Disord. 21: 839-46 (2006)参照）。
【０２０４】
実施態様の中には、本明細書で提供される化合物は、該化合物の活性を測定するのに使用し、神経障害の治療でのそれらの有効性評価することができる、少なくとも１つのモデルにおいて活性がある場合がある。例えば、該モデルがうつ病用である場合（例えば、平均不動性）、該化合物は、試験対象の平均不動性を、ビヒクルと比較して、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、又はこれより多く、阻害する場合に、活性がある。実施態様の中には、本明細書で提供される化合物は、処置動物とビヒクルを投与した動物間で測定したエンドポイントにおいて、類似の相違を生ずる場合がある。
【０２０５】
他の実施態様において、本明細書の他の箇所に記載する治療効果を達成する方法を提供する。該方法は、本明細書で提供される化合物又は組成物の治療有効量を、対象（例えば、哺乳動物）に投与することを含む。特定の治療効果は、疾病の動物モデルに関連するもののような当技術分野で公知及び本明細書に記載のモデル系を用いて、測定することができる。
【０２０６】
実施態様の中には、神経障害は、うつ病（例えば、大うつ病性障害、双極性障害、単極性障害、気分変調、及び季節的情動障害）；認知障害；線維筋痛症；疼痛（例えば、神経因性疼痛）；精神状態によって起こる睡眠障害を含む睡眠関連疾患（例えば、睡眠無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、脱力発作）；慢性疲労症候群；注意欠陥障害(ADD); 注意欠陥多動障害(ADHD); 下肢静止不能症候群；統合失調症；不安（例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害）；強迫障害；外傷後ストレス障害；季節的情動障害(SAD)；月経前の不快気分；閉経後の血管運動性の症状（例えば、ホットフラッシュ、寝汗）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症）；躁病の症状；気分変調性障害；循環病；肥満；又は、薬物乱用若しくは依存（例えば、コカイン常用、ニコチン中毒）である場合がある。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、認知障害とうつ病のように、併発する、２以上の症状／疾患の治療、予防、及び／又は管理に有用である。
【０２０７】
神経障害は、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、認知、記憶喪失、健忘／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意の低下、言語障害、レノックス症候群、自閉症、及び多動症候群などの脳機能障害を含むが、これらに限定されない。
【０２０８】
神経因性疼痛は、疱疹症後（あるいは帯状疱疹後）神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルギ、若しくは神経損傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害（糖尿病性神経障害、あるいは慢性的なアルコール習慣から生じる神経障害等）を含むが、これらに限定されない。
【０２０９】
本明細書で提供される方法、化合物及び／又は組成物を用いて、治療、予防、及び又は管理することが可能な他の例示的な疾病及び症状は、肥満；偏頭痛若しくは片側頭痛；無意識の排尿、尿滴下又は尿漏れ、腹圧性尿失禁(SUI)、切迫尿失禁、運動性尿失禁、反射性尿失禁、受動失禁、及び溢流性尿失禁を含むが、これらに限定されない、尿失禁；並びに、心理的要因及び又は生理的要因によって生じる性機能障害、勃起障害、早漏、膣乾燥、性的興奮の欠乏、オルガズム不能を含むが、これらに限定されない、男女の性機能障害、そして、性的関心欠損症、性的興奮の抑制、女性オルガズム抑制、男性オルガズム抑制、機能的性交疼痛、機能的膣痙、及び異常な精神性機能障害を含むが、これらに限定されない、心理的性機能障害を含むが、これらに限定されない。
【０２１０】
一実施態様において、神経障害は、日中の過剰な眠気である。他の実施態様において、神経障害は認知障害である。他の実施態様において、神経障害は気分障害である。他の実施態様において、神経障害は運動障害である。他の実施態様において、神経障害は統合失調症である。他の実施態様において、神経障害は注意障害である。他の実施態様において、神経障害は不安障害である。他の実施態様において、神経障害は卒中である。他の実施態様において、神経障害はてんかんである。他の実施態様において、神経障害は眩暈である。他の実施態様において、神経障害は疼痛である。他の実施態様において、神経障害は、神経因性疼痛である。他の実施態様において、神経因性疼痛は、糖尿病性神経障害である。他の実施態様において、神経障害は睡眠障害である。他の実施態様において、神経障害は不眠症である。他の実施態様において、神経障害は薬物乱用である。
【０２１１】
一実施態様において、神経障害は神経変性疾患である。一実施態様において、神経変性疾患はパーキンソン病である。他の実施態様において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０２１２】
一実施態様において、疾患は肥満であり、患者に供給する化合物の治療有効量は、該患者を満足させるのに十分である。他の実施態様において、疾患は糖尿病である。他の実施態様において、疾患は代謝病である。他の実施態様において、疾患は、腸系を冒す疾病である。
【０２１３】
一実施態様において、本明細書に記載される化合物は、該化合物への中毒を起こさせることなしに、中枢神経障害を治療、予防及び／又は管理する。
【０２１４】
患者に治療有効用量又は予防的有効用量の活性成分を提供するのに、いずれの適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口経路、粘膜経路（例えば、鼻、舌下、頬、直腸、膣）、非経口経路（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮経路、及び皮下経路を用いることができる。例示的な投与経路は、経口、経皮、及び粘膜を含む。このような経路に適切な剤形は、経皮パッチ剤、点眼剤、スプレー剤、及びエアゾール剤を含むが、これらに限定されない。また、経皮組成物は、皮膚への塗布に適切な接着剤を含む、あるいは、本目的で当技術分野において通常であるマトリクスタイプ若しくはリザーバータイプの経皮パッチ剤に含むことが可能な、クリーム、ローション、及び／又はエマルジョンの形態を採用することもできる。例示的な経皮剤形は、“リザーバータイプ”又は“マトリクスタイプ”のパッチ剤であり、これは、皮膚に使用し、特定の期間着用して、所定量の活性成分の浸透を可能にする。該パッチ剤は、患者に活性成分を一定に投与する必要がある場合、新しいパッチ剤と交換することができる。
【０２１５】
本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／又は管理するのに患者に投与する量は、用いる特定の化合物、そのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排出若しくは代謝速度、治療期間、用いる特定の化合物と併用する他の薬剤、化合物及び／又は物質、治療する患者の年齢、性別、体重、体調、健康状態及び病歴、並びに、医療分野で周知の要因等を含む、種々の要因に依存する。
【０２１６】
当技術分野の通常の技能を有する医師又は獣医は、必要な有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所定の治療効果を達成するために、及び所定の効果を達成するまで徐々に量を増加させるために必要とされるよりも少ないレベルで、用いる化合物の投与を開始することができる。
【０２１７】
一般に、本明細書で提供される化合物の適切な１日量は、治療効果又は予防効果を奏するのに有効な最低用量である該化合物の量である。このような有効量は、一般に、上述した要因に依存する。一般に、患者における本明細書で提供される化合物の経口、静脈内、脳室内、及び皮下投与量は、１日当たり、約0.005mg／体重kgから約5mg／体重kgである。一実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約10mgから約300mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約20mgから約250mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約100mgから約300mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約10mgから約100mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約25mgから約50mgである。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物の経口投与量は、１日当たり、約50mgから約200mgである。上述した各投与量は、単一又は複数の単位投薬製剤として製剤化してもよい。
【０２１８】
実施態様の中には、本明細書に開示される化合物は、１以上の第２の活性剤と併用して、本明細書に記載される疾患を治療、予防、及び／又は管理する場合がある。
【０２１９】
（5. 医薬組成物及び剤形）
医薬組成物は、個々の単一の単位剤形の調製において使用することができる。本明細書で提供される医薬組成物、及び剤形は、本明細書で提供される化合物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物（クラスレート）又はプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、１以上の賦形剤を更に含み得る。
【０２２０】
また、本明細書で提供される医薬組成物及び剤形は、１以上の付加的な活性成分も含み得る。さらに、任意の第二の、又は付加的な活性成分の一例は、本明細書で開示されている。
【０２２１】
本明細書で提供される単一の単位剤形は、患者への、経口投与、粘膜投与（例えば、鼻、舌下、膣、頬、若しくは直腸）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、若しくは動脈内）、局所投与（例えば、点眼剤、若しくは他の眼科用薬剤）、経皮投与、又は皮下投与に適している。剤形の一例は、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤のようなカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散系製剤；坐剤；粉末剤；エアゾール剤（例えば、鼻噴霧剤、若しくは吸入製剤)；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、あるいは油中水型液体エマルジョン）、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与若しくは粘膜投与に適した液状剤形；患者への非経口投与に適した液状剤形；局所投与に適した点眼剤、若しくは他の眼科用薬剤；並びに、患者への非経口投与に適した液状剤形を提供するのに再構成することができる、無菌固体（例えば、結晶、若しくは無定形固体）を含むが、これらに限定されない。
【０２２２】
組成物、形状、及び剤形の型は、通常それらの使用に依存して変化する。例えば、疾病の急性治療で用いる剤形は、同じ疾病の長期治療に用いる剤形よりも多い量の１以上の活性成分を含み得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾病の治療に用いる経口剤形よりも少ない量の１以上の活性成分を含み得る。特定の剤形を用いるこれらの方法及び他の方法は、互いに異なり、当業者にとって容易に明らかになる（例えば、“レミントンの薬学”(Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990))参照）。
【０２２３】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、１以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、本明細書において、非限定的な適切な賦形剤の一例を提供する。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への導入に適しているか否かは、剤形を患者に投与する方法を含むが、これに限定されない、当技術分野で周知の種々の要因に依存する。例えば、錠剤のような経口剤形は、非経口剤形での使用に適さない賦形剤を含み得る。また、特定の賦形剤の適応性は、剤形中の特定の活性成分に依存し得る。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトースのような一部の賦形剤によって、又は水に露出する場合に、促進され得る。第一又は第二アミンを含む活性成分は、このような分解の促進に対して、特に影響を受けやすい。したがって、ラクトース、その他単糖類若しくは二糖類をほとんど含まない医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書において、用語“ラクトースを含まない”とは、含まれるラクトースの量が、活性成分の分解速度を実質的に増加させるのに十分でないことを意味する。
【０２２４】
ラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり、かつ、例えば、文献：U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)にリストアップされた、賦形剤を含み得る。一般に、ラクトースを含まない組成物は、医薬として適合性のある量、及び医薬として許容し得る量の、活性成分、バインダー／充填剤、及び潤滑剤を含む。一実施態様において、ラクトースを含まない剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、α化澱粉、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２２５】
また、水は一部の化合物の分解を促進するので、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。例えば、水の添加（例えば、5%）は、製剤の保存期間又は経時的安定性等の特性を決定するための、長期保存をシミュレートする手段として、医薬界で広く許容される（例えば、Jens T. Carstensenの文献：“薬剤安定性：原理と実践”(Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80)参照）。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を促進する。したがって、湿気及び／又は湿度は、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、出荷及び使用時に一般に遭遇するので、製剤に対する水の影響は、非常に重要であり得る。
【０２２６】
無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分の原料、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装及び／又は保存時に、水分及び／又は湿気と実質的に接触することが予想される場合、ラクトースと、第一アミン又は第二アミンを含んだ少なくとも１つの活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、無水であるのが好ましい。
【０２２７】
無水医薬組成物は、無水性を維持するように、調製及び保存する必要がある。したがって、一実施態様において、無水医薬組成物は、適切な処方キット(formulary kit)に含まれるような、水への露出を防ぐことが公知の材料を用いて包装する。適切な包装の一例は、気密密閉ホイル、樹脂、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
また、活性成分が分解する速度を低減させる１以上の化合物を含む、医薬組成物及び剤形を提供する。このような化合物は、本明細書において、“安定剤”と呼び、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されない。
【０２２９】
賦形剤の量及び型と同様に、剤形の活性成分の量及び具体的な型は、患者に投与する経路などを含むが、これに限定されない、要因に依存して相違し得る。一実施態様において、剤形は、約0.10〜約500mgの量の本明細書で提供される化合物を含む。他の実施態様において、剤形は、約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450又は500mgの量の本明細書で提供される化合物を含む。
【０２３０】
一実施態様において、剤形は、約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又約50〜約200mgの量の第二の活性成分を含む。当然、該第二の活性成分の具体的な量は、用いる特定の薬剤、治療若しくは管理する疾病若しくは疾患、本明細書で提供される化合物の量、及び患者に同時に投与する任意の付加的な活性剤に依存する。
【０２３１】
（5.1 経口剤形）
経口投与に適した医薬組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル剤、及び液剤（例えば、香味シロップ）を含むが、これらに限定されない、離散型の剤形で提供することができる。このような剤形は、所定の量の活性成分を含み、当業者に周知の薬学の方法によって調製することができる（“レミントンの薬学の科学と実践”(Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins (2005))を概して参照）。
【０２３２】
本明細書で提供される経口剤形は、従来の医薬調合法に従って、活性成分と、少なくとも１つの賦形剤とを緊密に混合して組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与を所望する調製形式に依存する、多種多様の形態を採用することができる。例えば、経口液剤若しくはエアゾール剤形に用いるのに適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、又は着色料を含むが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、粉末剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット）に用いるのに適した賦形剤の一例は、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、及び崩壊剤を含むが、これらに限定されない。
【０２３３】
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、この場合、固体賦形剤を用いる。他の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。このような剤形は、薬学のいずれかの方法によって、調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、液状キャリア、微細固体キャリア、又はそれらの両方との均一で緊密な混合と、必要に応じて、生産物を所定の体裁に形成することによって調製する。
【０２３４】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末若しくは顆粒等のフリーフロー形態の活性成分を適切な機械で圧縮し、任意に賦形剤を混合することによって調製することができる。すりこみ錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉体化合物の混合物を適切な機械で成形することによって、製造することができる。
【０２３５】
本明細書で提供される経口剤形に用いることができる賦形剤の一例は、バインダー、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に用いるのに適したバインダーは、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、若しくは他の澱粉、ゼラチン、アラビアゴムのような天然ゴム若しくは合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Nos. 2208、2906、2910）、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２３６】
適切な微結晶性セルロースの形態は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC Corporation社製、American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA）、及びそれらの混合物といった市販の物質を含むが、これらに限定されない。具体的なバインダーは、微結晶性セルロースとAVICEL RC-581として市販されるカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水若しくは低水分の賦形剤若しくは添加剤は、AVICEL-PH-103（商標）とStarch 1500 LMを含む。
【０２３７】
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形に用いるのに適した充填剤の一例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒若しくは粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、セルロース粉末、デキストレート(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、α化澱粉、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。一実施態様において、医薬組成物のバインダー又は充填剤は、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量%を含む。
【０２３８】
崩壊剤を該組成物で用いて、水性環境に露出する場合に崩壊する錠剤を提供することができる。あまりにも多くの崩壊剤を含む錠剤は、保存中に崩壊する場合があるが、ほとんど崩壊剤を含まない錠剤は、所定の速度又は所定の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、活性成分の放出を悪く変化させる、多すぎるか、あるいは少なすぎる量ではない、十分な量の崩壊剤は、固体経口投与剤形を形成するのに用いることができる。用いる崩壊剤の量は、製剤の型に基づいて変化し、当業者に容易に認識することができる。一実施態様において、医薬組成物は、約0.5〜約15重量%、又は約1〜約5重量%の崩壊剤を含む。
【０２３９】
医薬組成物及び剤形で用いることができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉、他の澱粉、α化澱粉、他の澱粉、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２４０】
医薬組成物及び剤形に用いることができる潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル(ethyl laureate)、寒天、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。付加的な潤滑剤は、例えば、シロイドシリカゲル（AEROSIL200、W.R. Grace社(Baltimore, MD)製造）、合成シリカの凝結エアゾール（Degussa社(Plano, TX)販売）、CAB-O-SIL（火成二酸化ケイ素製品、Cabot社(Boston, MA) 販売）、及びそれらの混合物を含む。潤滑剤を用いる場合、潤滑剤は、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形に約1重量%未満の量で用いることができる。
【０２４１】
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書で提供される化合物と、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチン等の付加的な賦形剤とを含む。
【０２４２】
（5.2 剤形の制御放出）
本明細書で提供される活性成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達デバイスによって投与することができる。一例は、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、並びに第5,733,566号（それぞれ、引用により本明細書中に組み込まれる）を含むが、これらに限定されない。このような剤形を使用して、種々の割合の所定の放出プロファイルを提供する、１以上の活性成分（例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又は、それらの組み合わせ）の徐放若しくは制御放出を提供することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知の適切な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性剤との使用において、容易に選択することができる。一実施態様において、経口投与に適した単一の単位剤形（制御放出に適した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレット等であって、これらに限定されない）を提供する。
【０２４３】
一実施態様において、制御放出医薬製品は、それらの非制御の相当物によって達成する以上に、薬物治療を改善する。他の実施態様において、薬物療法での制御放出製品は、最小限の製剤原料を最小限の時間での治療又は制御に用いることに特徴がある。制御放出製剤の利点は、薬剤の活性の拡大、投与頻度の減少、及び患者のコンプライアンスの増加を含む。さらに、制御放出製剤を用いて、作用開始時間、又は薬剤の血中濃度のような他の特性に影響を及ぼし、また、副作用（例えば、悪影響）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０２４４】
他の実施態様において、該制御放出製剤は、所定の治療効果又は予防効果を即座に与える薬剤（活性成分）の量を初期に放出し、長期間にわたる治療効果又は予防効果を維持する薬剤の別の量を徐々に及び継続的に放出するように、設計する。一実施態様において、体内の一定レベルの薬剤を維持するために、薬剤は、身体から代謝及び排出する薬剤の量を補充する速度で、剤形から放出することができる。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、若しくは他の生理学的条件、又は化合物を含むが、これらに限定されない、種々の条件によって、促進することができる。
【０２４５】
（5.3 非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、種々の経路よって、患者に投与することができる。実施態様の中には、非経口剤形の投与は、患者の汚染物質に対する自然防御を無視するため、これらの実施態様において、非経口剤形は、無菌であるか、又は患者への投与前に滅菌することができる。非経口剤形の一例は、注射液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解若しくは懸濁する乾燥製品、注射懸濁液、及びエマルジョンを含むが、これらに限定されない。
【０２４６】
非経口剤形を提供するのに用いることができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。一例は、注射用水USP；生食注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロース及び生食注射、乳酸加リンガー液等のこれらに限定されない、水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等のこれらに限定されない、水混和性ビヒクル；並びに、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及び安息香酸ベンジル等のこれらに限定されない、非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【０２４７】
また、本明細書に開示される１以上の活性成分の溶解性を増加させる化合物も、非経口剤形に導入することができる。例えば、シクロデキストリンとその誘導体を用いて、本明細書で提供される化合物の溶解性を増加させることができる（例えば、米国特許第5,134,127号参照（引用により本明細書中に組み込まれる））。
【０２４８】
（5.4局所及び粘膜剤形）
本明細書で提供される局所及び粘膜剤形は、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、エマルジョン、懸濁剤、点眼剤若しくは他の眼科用薬剤、又は当業者に公知の他の形態を含むが、これらに限定されない（例えば、“レミントンの薬学”(Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990))；及び、“医薬剤形入門”(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985))を参照）。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、口内洗浄液、又は経口的ゲルとして製剤化することができる。
【０２４９】
本明細書に包含される局所及び粘膜剤形を提供するのに用いることができる、適切な賦形剤（例えば、キャリア及び希釈剤）、及び他の物質は、製薬分野の当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は剤形を適用する特定の組織に依存する。一実施態様において、賦形剤は、無毒で、医薬として許容し得る、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油、及び溶剤を形成するそれらの混合物、エマルジョン若しくはゲルを含むが、これらに限定されない。また、保湿剤又は湿潤剤も、医薬組成物及び剤形に添加することができる。付加的な成分の一例は、当技術分野で周知である（例えば、“レミントンの薬学”(Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版及び18版, Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990))参照）。
【０２５０】
また、１以上の活性成分の送達を改善するのに、医薬組成物又は剤形のpHを調整することができる。さらに、送達を改善するのに、溶媒キャリアの極性、そのイオン強度、又は張度を調整することもできる。さらにまた、ステアリン酸塩のような化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を改善するように、１以上の活性成分の親水性又は親油性を変えることができる。他の実施態様において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクル、乳化剤若しくは界面活性剤、又は送達促進剤若しくは浸透促進剤として、有用であり得る。他の実施態様において、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、包接化合物、又は立体異性体は、生成する組成物の特性を更に調節するのに用いることができる。
【０２５１】
（6. キット）
一実施態様において、本明細書で提供される活性成分は、同時に、又は同じ投与経路で患者に投与しない。他の実施態様において、適切な量の活性成分の投与を簡易化することができるキットを提供する。
【０２５２】
一実施態様において、キットは、本明細書で提供される化合物の剤形を含む。キットは、本明細書に記載される１以上の第二の活性成分、その薬理学的に活性のある変異体若しくは誘導体、又はそれらの組み合わせを更に含み得る。
【０２５３】
他の実施態様において、キットは、活性成分の投与に用いるデバイスを更に含み得る。このようなデバイスの一例は、シリンジ、ドリップバック、パッチ、及び吸入器を含むが、これらに限定されない。
【０２５４】
キットは、細胞又は移植用血液と、１以上の活性成分を投与するのに用いることができる、医薬として許容し得るビヒクルとを更に含み得る。例えば、活性成分を、非経口投与のために再構成する必要がある固体形態で提供する場合、該キットは、適切なビヒクルの密閉容器であって、該活性成分が溶解して、非経口投与に適した粒子を含まない滅菌溶液を生成することができる密閉容器を含み得る。医薬として許容し得るビヒクルの一例は、注射用水USP；生食注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロース及び生食注射、乳酸加リンガー液等のこれらに限定されない、水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等のこれらに限定されない、水混和性ビヒクル；並びに、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及び安息香酸ベンジル等のこれらに限定されない、非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２５５】
（V. 実施例）
特定の実施態様は、次の非限定的な実施例によって示される。
【０２５６】
（A. 化合物の合成）
下の実施例において、他に指定のない場合、すべての温度は、摂氏度で示し、すべての部及び割合は、重量による。試薬は、Sigma-Aldrich Chemical Company社のような市販業者から購入することができ、また、他に指定のない場合、更なる精製なしで用いることができる。また、試薬は、当業者に公知の標準的な文献の手法に従って調製することもできる。溶媒は、シュアシュールボトルでAldrich社から購入し、受領したままの状態で用いることができる。すべての溶媒は、他に指定のない場合、当業者に公知の標準法を用いて、精製することができる。
【０２５７】
下に示す反応は、他に指定のない場合、一般に周囲温度で行った。反応フラスコは、シリンジによる基質及び試薬の導入のために、ゴム製隔膜を取り付けた。ガラス薄層シリカゲル塗装プレート(glass-backed silica gel pre-coated plates; Merck Art 5719)を用いて、分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を行い、適切な溶媒比(v/v)で溶出した。反応は、TLC又はLCMSによって分析し、出発物質の消費による判断で終了した。UV光（254波長）、又は熱で活性化する塩基性KMnO4水溶液のような適切なTLC視覚化溶液によって、TLCプレートの視覚化を行った。silica gel 60 (Merck Art 9385)、又は種々のMPLCシステムを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィ（例えば、Stillらの文献：J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)参照）を行った。
【０２５８】
実施例の化合物の構造は、次の１以上の方法によって確認した：プロトン磁気共鳴スペクトロスコピー、質量分光、微量分析、及び融点。特定の電界の強さで操作するNMRスペクトロメータを用いて、プロトン磁気共鳴(1H-NMR)スペクトルを測定した。化学シフトは、TMSのような内部標準からppm(ppm、δ)低磁場で報告される。あるいは、1H-NMRは、次の重水素化溶媒の残存プロトンからのシグナルを参照した：CDCl3=7.25 ppm; DMSO-d6=2.49 ppm; C6D6=7.16 ppm; CD3OD=3.30 ppm。ピーク重複度は、次のように指定される：s、一重線；d、二重線；dd、二重の二重線；t、三重線；dt、三重の二重線；q、四重線；br、広がり；及び、m、多重線。結合定数は、ヘルツ(Hz)で示す。APCI又はESIイオン化を備えた質量分析計を用いて、質量スペクトル(MS)データを取得した。
【０２５９】
1. 化合物1：(3-シクロブチル-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化３８】
2012517471.tif 000041
THF及びH2Oの混合物中で、CoCl2・6H2O(48mg,0.2 mmol)溶液、化合物2(68mg, 0.2 mmol)を0℃で撹拌し、２滴の酢酸を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、固体NaBH4(24mg, 0.6 mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、アンモニア水溶液(2mL)を加えた。反応混合物をろ過し、そのろ液をジクロロメタンで抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を濃縮した。分取HPLCによって、粗反応混合物を精製して、白色の固体である化合物1(15mg, 22%)が生じた。
【化３９】
2012517471.tif 000042
【０２６０】
2. 化合物2：(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化４０】
2012517471.tif 000043
フラスコに、トリ-t-ブチルホスフィンのヘキサン溶液(610mg, 0.3 mmol)を入れ、フラスコを空にしてヘキサンを除去した。フラスコをアルゴンで再充填し、化合物8 (275mg, 1.0 mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(221mg, 1.5 mmol)、Pd2(dba)3 (970mg, 0.1 mmol)、及び無水KF (203mg, 3.5 mmol)を加えた。1,4-ジオキサン（5mL、ナトリウムから新規に蒸留）を加え、反応フラスコをアルゴンで充填した（２回繰り返した）。反応混合物を16時間還流し、酢酸エチルで希釈した。有機層を回収し、固形物をろ過により除去し、そのろ液を分取TLC又は分取HPLCによって精製し、白色の固体である化合物2 (55mg, 16%)を得た。
【化４１】
2012517471.tif 000044
【０２６１】
3. 化合物3：(N-(4-(3-(1-シクロプロピルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)フェニル)アセトアミド)
【化４２】
2012517471.tif 000045
出発物質として4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を7%の収率で調製した。
【化４３】
2012517471.tif 000046
【０２６２】
4. 化合物4：(3-シクロブチル-9-(1H-インドール-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化４４】
2012517471.tif 000047
出発物質として1H-インドール-5-イルボロン酸を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を16%の収率で調製した。
【化４５】
2012517471.tif 000048
【０２６３】
5. 化合物5：(3-(1-シクロプロピルエチル)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化４６】
2012517471.tif 000049
出発物質として化合物6を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を10%の収率で調製した。
【化４７】
2012517471.tif 000050
【０２６４】
6. 化合物6：(4-(3-(1-シクロプロピルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化４８】
2012517471.tif 000051
出発物質として、化合物11、及び4-シアノフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を65%の収率で調製した。
【化４９】
2012517471.tif 000052
【０２６５】
7. 化合物7：(N-(4-(3-(1-シクロプロピルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)フェニル)アセトアミド)
【化５０】
2012517471.tif 000053
出発物質として、化合物11、及び4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を12%の収率で調製した。
【化５１】
2012517471.tif 000054
【０２６６】
8. 化合物8：(3-シクロブチル-9-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５２】
2012517471.tif 000055
ジクロロメタン(30mL)中中間体I-8(1.1g, 5.0 mmol)の溶液に、酢酸(0.45g, 7.5 mmol, 1.5当量)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。シクロブタノン(0.53g, 7.5 mmol, 1.5当量)を加え、反応混合物を20分間撹拌した。固体NaBH(OAc)3 (1.6g, 7.5 mmol, 1.5当量)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、浅黄色の固体である化合物8 (1.3g, 95%)を得た。
【化５３】
2012517471.tif 000056
【０２６７】
9. 化合物9：(N-(4-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)フェニル)アセトアミド)
【化５４】
2012517471.tif 000057
出発物質として、化合物14、及び4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を9%の収率で調製した。
【化５５】
2012517471.tif 000058
【０２６８】
10. 化合物10：(3-(1-シクロプロピルエチル)-9-(1H-インドール-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５６】
2012517471.tif 000059
出発物質として化合物11と1H-インドール-5-イルボロン酸、及びリガンドとしてトリシクロヘキシルホスフィンを用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を18%の収率で調製した。
【化５７】
2012517471.tif 000060
【０２６９】
11. 化合物11：(3-(1-シクロプロピルエチル)-9-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５８】
2012517471.tif 000061
出発物質として1-シクロプロピルエタノンを用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を64%の収率で調製した。
【化５９】
2012517471.tif 000062
【０２７０】
12. 化合物12：(4-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化６０】
2012517471.tif 000063
出発物質として、化合物14、及び4-シアノフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を26%の収率で調製した。
【化６１】
2012517471.tif 000064
【０２７１】
13. 化合物13：(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-9-(1H-インドール-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化６２】
2012517471.tif 000065
出発物質として、化合物14、及び1Η-インドール-5-イルボロン酸を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を13%の収率で調製した。
【化６３】
2012517471.tif 000066
【０２７２】
14. 化合物14：(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-9-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化６４】
2012517471.tif 000067
出発物質として1-メチルピペリジン-4-オンを用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を79%の収率で調製した。
【化６５】
2012517471.tif 000068
【０２７３】
15. 化合物15：(3-(1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-9-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化６６】
2012517471.tif 000069
出発物質として1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドを用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率で調製した。
【化６７】
2012517471.tif 000070
【０２７４】
16. 化合物16：(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化６８】
2012517471.tif 000071
出発物質として化合物12を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を19%の収率で調製した。
【化６９】
2012517471.tif 000072
【０２７５】
17. 化合物17：(3-(1H-イミダゾール-5-イル)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化７０】
2012517471.tif 000073
出発物質として化合物18を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を18%の収率で調製した。
【化７１】
2012517471.tif 000074
【０２７６】
18. 化合物18：(4-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化７２】
2012517471.tif 000075
出発物質としてI-8を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、I-8は、I-9に変換した。出発物質としてI-9、及び1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドを用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、I-9は、18に変換した。全収率は78%であった。
【化７３】
2012517471.tif 000076
【０２７７】
19. 化合物19：(N-(4-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[l,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)フェニル)アセトアミド)
【化７４】
2012517471.tif 000077
出発物質として4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物18に関する記載と同様に、本化合物を15%の収率で調製した。
【化７５】
2012517471.tif 000078
【０２７８】
20. 化合物20：(3-(1H-イミダゾール-5-イル)-9-(1H-インドール-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化７６】
2012517471.tif 000079
出発物質として1H-インドール-5-イルボロン酸を用いた以外は、化合物18に関する記載と同様に、本化合物を22%の収率で調製した。
【化７７】
2012517471.tif 000080
【０２７９】
21. 化合物21：(3-シクロブチル-9-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化７８】
2012517471.tif 000081
出発物質としてI-16を用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を93%の収率(3.8g)で調製した。MS (ESI): m/z 321(M+Η+).
【０２８０】
22. 化合物22：(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)-2-フルオロベンゾニトリル)
【化７９】
2012517471.tif 000082
I-17(100mg)、4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(32mg)、Pd(dppf)Cl2 (15mg)、及び水酸化ナトリウムを、アルゴンを充填したマイクロ波管内のDMF(3mL)中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのショートプラグによってろ過した。そのろ液を水で洗浄し、結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、白色の粉末である化合物22 (17mg, 17%)を得た。
【化８０】
2012517471.tif 000083
【０２８１】
23. 化合物23：(3-シクロブチル-9-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化８１】
2012517471.tif 000084
出発物質として5-ブロモ-2-メトキシピリミジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率で調製した。
【化８２】
2012517471.tif 000085
【０２８２】
24. 化合物24：(3-シクロブチル-9-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化８３】
2012517471.tif 000086
出発物質として2-ヨードピラジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を28%の収率で調製した。
【化８４】
2012517471.tif 000087
【０２８３】
25. 化合物25：(5-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)-ニコチノニトリル)
【化８５】
2012517471.tif 000088
出発物質として5-ブロモニコチノニトリルを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を18%の収率で調製した。
【化８６】
2012517471.tif 000089
【０２８４】
26. 化合物26：(3-シクロブチル-9-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化８７】
2012517471.tif 000090
出発物質として4-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾールを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を28%の収率で調製した。
【化８８】
2012517471.tif 000091
【０２８５】
27. 化合物27：(5-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)-ピコリノニトリル)
【化８９】
2012517471.tif 000092
出発物質として5-ブロモピコリノニトリルを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を20%の収率で調製した。
【化９０】
2012517471.tif 000093
【０２８６】
28. 化合物28：(3-シクロブチル-9-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[l,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化９１】
2012517471.tif 000094
出発物質として6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率で調製した。
【化９２】
2012517471.tif 000095
【０２８７】
29. 化合物29：(3-シクロブチル-9-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール) 
【化９３】
2012517471.tif 000096
出発物質として8-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を20%の収率で調製した。
【化９４】
2012517471.tif 000097
【０２８８】
30. 化合物30：(3-シクロブチル-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化９５】
2012517471.tif 000098
出発物質として4-ブロモ-1-トシル-1H-ピラゾールを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を20%の収率で調製した。
【化９６】
2012517471.tif 000099
【０２８９】
31. 化合物31：(3-シクロブチル-9-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化９７】
2012517471.tif 000100
出発物質として3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を20%の収率で調製した。
【化９８】
2012517471.tif 000101
1H-NMRは、3xHCl塩、及びH2Oピークでオーバーラップした２つのプロトンのシグナルで収集した。
【０２９０】
32. 化合物32：(4-(3-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化９９】
2012517471.tif 000102
出発物質としてアセトンを用いた以外は、化合物18に関する記載と同様に、本化合物を91%の収率(60mg)で調製した。
【化１００】
2012517471.tif 000103
1H-NMRは、化合物32の2xHCl塩で収集した。
【０２９１】
33. 化合物33：(4-(3-シクロペンチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化１０１】
2012517471.tif 000104
出発物質としてシクロペンタノンを用いた以外は、化合物18に関する記載と同様に、本化合物を96%の収率で調製した。
【化１０２】
2012517471.tif 000105
【０２９２】
34. 化合物34：(rac-シス/トランス-4-(3-(3-メチルシクロペンチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化１０３】
2012517471.tif 000106
出発物質として(rac)-3-メチルシクロペンタノンを用いた以外は、化合物18に関する記載と同様に、本化合物を92%の収率で調製した。
【化１０４】
2012517471.tif 000107
【０２９３】
35. 化合物35：(rac-シス/トランス-4-(3-(2-メチルシクロペンチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[l,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化１０５】
2012517471.tif 000108
出発物質として(rac)-2-メチルシクロペンタノンを用いた以外は、化合物18に関する記載と同様に、本化合物を78%の収率で調製した。
【化１０６】
2012517471.tif 000109
【０２９４】
36. 化合物36：(4-(3-シクロヘキシル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化１０７】
2012517471.tif 000110
出発物質としてシクロヘキサノンを用いた以外は、化合物18に関する記載と同様に、本化合物を93%の収率で調製した。
【化１０８】
2012517471.tif 000111
【０２９５】
37. 化合物37：(シス/トランス-4-(3-(4-メチルシクロヘキシル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化１０９】
2012517471.tif 000112
出発物質として4-メチルシクロヘキサノンを用いた以外は、化合物18に関する記載と同様に、本化合物を78%の収率で調製した。
【化１１０】
2012517471.tif 000113
【０２９６】
38. 化合物38：(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化１１１】
2012517471.tif 000114
出発物質としてジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンを用いた以外は、化合物18に関する記載と同様に、本化合物を95%の収率で調製した。
【化１１２】
2012517471.tif 000115
【０２９７】
39. 化合物39：(4-(3-(シクロプロピルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化１１３】
2012517471.tif 000116
I-18(78mg, 0.27 mmol)、及び(ブロモメチル)シクロプロパン(73mg, 0.54 mmol, 2.0当量)を、DIPEA(3mL)中に溶解し、100℃で90分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、浅黄色の固体である化合物39 (25mg, 27%)を得た。
【化１１４】
2012517471.tif 000117
【０２９８】
40. 化合物40：(3-シクロブチル-8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１１５】
2012517471.tif 000118
出発物質としてI-26を用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を93%の収率(5.2g)で調製した。
【化１１６】
2012517471.tif 000119
【０２９９】
41. 化合物41：(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イル)ベンゾニトリル)
【化１１７】
2012517471.tif 000120
化合物40 (160mg, 0.5 mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(93mg, 0.65 mmol, 1.3当量)、Pd(dppf)Cl2 (37mg, 0.05 mmol, 10 mol%)、及びK2CO3を、アルゴンを充填したマイクロ波管内のDMF (3mL)中に溶解した。混合物をマイクロ波照射下で、100℃、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのショートプラグによってろ過して、そのろ液を水で洗浄した。結合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、白色の粉末である化合物41 (68mg, 40%)を得た。
【化１１８】
2012517471.tif 000121
【０３００】
42. 化合物42：(N-(4-(3-(1-シクロプロピルエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イル)フェニル)アセトアミド)
【化１１９】
2012517471.tif 000122
出発物質として4-アセトアミドフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物41に関する記載と同様に、本化合物を32%の収率で調製した。
【化１２０】
2012517471.tif 000123
【０３０１】
43. 化合物43：(3-シクロブチル-8-(1H-インドール-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１２１】
2012517471.tif 000124
出発物質として1H-インドール-5-イルボロン酸を用いた以外は、化合物41に関する記載と同様に、本化合物を11%の収率で調製した。
【化１２２】
2012517471.tif 000125
【０３０２】
44. 化合物44：(3-シクロブチル-8-(4-(アミノメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１２３】
2012517471.tif 000126
THFと水2:1混合物(15mL)中CoCl2・6H2O(48mg, 0.2 mmol)及び化合物41 (54mg, 0.16 mmol)の溶液に、固体NaBH4 (3.0当量)を加え、反応混合物を１時間撹拌した。粗反応混合物をセライトのショートプラグによってろ過して、そのろ液をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、白色の固体である化合物44 (30mg, 55%)を得た。
【化１２４】
2012517471.tif 000127
【０３０３】
45. 化合物45：(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イル)-2-フルオロベンゾニトリル)
【化１２５】
2012517471.tif 000128
出発物質として中間体I-27を用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を44%の収率(35mg)で調製した。
【化１２６】
2012517471.tif 000129
【０３０４】
46. 化合物46：(5-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イル)-ニコチノニトリル)
【化１２７】
2012517471.tif 000130
出発物質として5-ブロモピコリノニトリルを用いた以外は、化合物45に関する記載と同様に、本化合物を31%の収率で調製した。
【化１２８】
2012517471.tif 000131
【０３０５】
47. 化合物47：(3-シクロブチル-8-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１２９】
2012517471.tif 000132
出発物質として6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いた以外は、化合物45に関する記載と同様に、本化合物を31%の収率で調製した。
【化１３０】
2012517471.tif 000133
【０３０６】
48. 化合物48：(3-シクロブチル-8-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１３１】
2012517471.tif 000134
出発物質として2-ヨードピラジンを用いた以外は、化合物45に関する記載と同様に、本化合物を20%の収率で調製した。
【化１３２】
2012517471.tif 000135
【０３０７】
49. 化合物49：(3-シクロブチル-9-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１３３】
2012517471.tif 000136
出発物質として4-ブロモ-1-トシル-1H-ピラゾールを用いた以外は、化合物45に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率で調製した。
【化１３４】
2012517471.tif 000137
【０３０８】
50. 化合物50：(6-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イルオキシ)-N-メチルニコチンアミド)
【化１３５】
2012517471.tif 000138
I-28 (60mg)、6-クロロ-N-メチルニコチンアミド(1.5当量)、及びtBuOK (1.5当量)を乾燥DMSO(1mL)中に溶解し、120℃で一晩撹拌した。混合物を逆相分取HPLCによって精製し、化合物50 (30mg, 33%)を得た。
【化１３６】
2012517471.tif 000139
【０３０９】
51. 化合物51：(3-シクロブチル-9-(ピラジン-2-イルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１３７】
2012517471.tif 000140
出発物質として2-ヨードピラジンを用いた以外は、化合物50に関する記載と同様に、本化合物を26%の収率で調製した。
【化１３８】
2012517471.tif 000141
【０３１０】
52. 化合物52：(6-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イルオキシ)-ニコチノニトリル)
【化１３９】
2012517471.tif 000142
I-28 (23mg, 0.089 mmol)、6-クロロニコチノニトリル(25mg, 0.178 mmol)、及び炭酸セシウム(58mg, 0.0178 mmol)を、DMF (5mL)中に溶解し、室温で60分間撹拌した。粗反応混合物を逆相クロマトグラフィによって精製し、浅黄色の固体である化合物52 (20mg, 62%)を得た。
【化１４０】
2012517471.tif 000143
【０３１１】
53. 化合物53：(4-((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル)
【化１４１】
2012517471.tif 000144
I-28 (70mg)、4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(100mg)、及び炭酸カリウム(14mg)を、ブタノール(5.0mL)中に溶解し、室温で60分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、浅黄色の固体である化合物53 (12mg, 11%)を得た。
【化１４２】
2012517471.tif 000145
【０３１２】
54. 化合物54：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-カルボニトリル)
【化１４３】
2012517471.tif 000146
化合物21 (1.0g)、Zn(CN)2 (1.1当量)、及びPd(PPh3)4（触媒反応、10 mol%）を、アルゴンを充填したマイクロ波管内のDMF (8mL)中で溶解した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、120℃で90分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのショートプラグによってろ過した。ろ液を水で洗浄し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィによって精製し、化合物54 (670mg, 85%)を得た。
【化１４４】
2012517471.tif 000147
【０３１３】
55. 化合物55：(3-シクロブチル-9-(4-フェニルピペリジン-l-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１４５】
2012517471.tif 000148
出発物質として4-フェニルピペリジンを用いた以外は、I-38に関する記載と同様に、本化合物を12%の収率で調製した。
【化１４６】
2012517471.tif 000149
【０３１４】
56. 化合物56：((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)(モルホリノ)-メタノン)
【化１４７】
2012517471.tif 000150
ジクロロメタン中I-40 (100mg)、HOBt (1.5当量)、EDC (1.5当量)の混合物に、トリエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。結合した有機層は、硫酸ナトリウム上に乾燥し、固形物をろ過して、ろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、化合物56 (10mg, 8%)を得た。
【化１４８】
2012517471.tif 000151
【０３１５】
57. 化合物57：(3-シクロブチル-N,N-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-カルボキサミド)
【化１４９】
2012517471.tif 000152
出発物質としてジメチルアミンを用いた以外は、化合物56に関する記載と同様に、本化合物を21%の収率で調製した。
【化１５０】
2012517471.tif 000153
【０３１６】
58. 化合物58：((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン)
【化１５１】
2012517471.tif 000154
出発物質としてN-メチルピペラジンを用いた以外は、化合物56に関する記載と同様に、本化合物を8%の収率で調製した。
【化１５２】
2012517471.tif 000155
【０３１７】
59. 化合物59：((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン)
【化１５３】
2012517471.tif 000156
出発物質としてピペリジンを用いた以外は、化合物56に関する記載と同様に、本化合物を23%の収率で調製した。
【化１５４】
2012517471.tif 000157
【０３１８】
60. 化合物60：((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン)
【化１５５】
2012517471.tif 000158
出発物質としてピロリジンを用いた以外は、化合物56に関する記載と同様に、本化合物を16%の収率で調製した。
【化１５６】
2012517471.tif 000159
【０３１９】
61. 化合物61：(3-シクロブチル-N-(4-シアノフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-カルボキサミド)
【化１５７】
2012517471.tif 000160
メタノール中I-40 (80mg)の溶液に硫酸(2mL)を加え、反応混合物を5時間還流した。反応混合物を塩基化及び濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮し、I-41 (77mg, 92%)を得た。
【０３２０】
ジクロロメタン中4-アミノベンゾニトリル(33mg、1.0当量)の溶液を0℃まで冷却し、A1(CH3)3のトルエン溶液を加え、反応物を15分間撹拌した。ジクロロメタン中I-41 (77mg)の溶液を加え、反応物を10分間撹拌した。反応混合物を一晩還流した。水酸化ナトリウム(0.3mL)の水溶液を加え、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、化合物61 (15mg, 15%)を得た。
【化１５８】
2012517471.tif 000161
【０３２１】
62. 化合物62：(3-シクロブチル-N-(4-フルオロベンジル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-アミン)
【化１５９】
2012517471.tif 000162
ブタン-2-オン(2mL)中K2CO3 (86mg)、I-30 (60mg)、及び1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン(42mg)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィによって精製し、化合物62 (35mg, 41%)を得た。
【化１６０】
2012517471.tif 000163
【０３２２】
63. 化合物63：(4-((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イルアミノ)メチル)-ベンゾニトリル)
【化１６１】
2012517471.tif 000164
出発物質として4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルを用いた以外は、化合物62に関する記載と同様に、本化合物を34%の収率で調製した。
【化１６２】
2012517471.tif 000165
【０３２３】
64. 化合物64：(3-シクロブチル-N-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-アミン)
【化１６３】
2012517471.tif 000166
I-30 (50mg, 0.20 mmol)、2-クロロ-4-メトキシピリミジン(56mg, 0.39 mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸一水化物(37mg, 0.20 mmol)を、ジオキサン及び水2:1混合物(2.0mL)中に溶解し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、120℃で50分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、浅黄色の固体である化合物64 (60mg, 85%)を得た。
【化１６４】
2012517471.tif 000167
【０３２４】
65. 化合物65：(3-シクロブチル-N-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-アミン)
【化１６５】
2012517471.tif 000168
I-30 (50mg)及び2-クロロ-ピラジンを、DMF (3mL)中に溶解し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、150℃で1時間撹拌した。粗反応混合物をクロマトグラフィによって精製し、浅黄色の固体である化合物65 (5mg, 8%)を得た。
【化１６６】
2012517471.tif 000169
【０３２５】
66. 化合物66：(3-シクロブチル-9-(1H-イミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１６７】
2012517471.tif 000170
化合物21 (100mg)、CuI (l0mol%)、及びCsCO3 (1.5当量)を、NMP (0.5mL)中に溶解し、反応フラスコをアルゴンで洗い流した。反応混合物を150℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を逆相HPLCによって精製し、化合物66 (40mg, 42%)を得た。
【化１６８】
2012517471.tif 000171
【０３２６】
67. 化合物67：(3-シクロブチル-9-(1H-ピラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１６９】
2012517471.tif 000172
出発物質として1H-ピラゾールを用いた以外は、化合物66に関する記載と同様に、本化合物を42%の収率で調製した。
【化１７０】
2012517471.tif 000173
【０３２７】
68. 化合物68：(3-シクロブチル-9-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１７１】
2012517471.tif 000174
出発物質として1H-ベンゾ[d]イミダゾールを用いた以外は、化合物66に関する記載と同様に、本化合物を23%の収率で調製した。
【化１７２】
2012517471.tif 000175
【０３２８】
69. 化合物69：(3-シクロブチル-9-(1H-インダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１７３】
2012517471.tif 000176
出発物質として1H-インダゾールを用いた以外は、化合物66に関する記載と同様に、本化合物を14%の収率で調製した。
【化１７４】
2012517471.tif 000177
【０３２９】
70. 化合物70：(3-シクロブチル-9-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１７５】
2012517471.tif 000178
出発物質として1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを用いた以外は、化合物66に関する記載と同様に、本化合物を17%の収率で調製した。
【化１７６】
2012517471.tif 000179
【０３３０】
71. 化合物71：(2-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ピリダジン-3(2Η)-オン)
【化１７７】
2012517471.tif 000180
化合物21 (100g)、CuI (20 mol%)、3,4,7,8-テトラメチルフェナントロリン(0.4当量)、及びK2CO3 (1.2当量)を、アルゴンで洗い流したマイクロ波管内のDMF (2.5mL)中に溶解した。反応混合物を140℃で60分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、セライトのショートプラグによってろ過した。ろ液を濃縮し、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィによって精製し、化合物71 (20mg, 19%)を得た。
【化１７８】
2012517471.tif 000181
【０３３１】
72. 化合物72：(1-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3Η)-オン)
【化１７９】
2012517471.tif 000182
出発物質として1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いた以外は、化合物71に関する記載と同様に、本化合物を19%の収率で調製した。
【化１８０】
2012517471.tif 000183
【０３３２】
73. 化合物73：(3-シクロブチル-9-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１８１】
2012517471.tif 000184
出発物質としてN-メチルピペラジンを用いた以外は、化合物I-38に関する記載と同様に、本化合物を56%の収率で調製した。
【化１８２】
2012517471.tif 000185
【０３３３】
74. 化合物74：(3-シクロブチル-9-(モルホリン-1-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１８３】
2012517471.tif 000186
出発物質として中間体I-31及びモルホリンを用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を42%の収率(20mg)で調製した。
【化１８４】
2012517471.tif 000187
【０３３４】
75. 化合物75：(3-シクロブチル-9-(ピロリジン-1-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１８５】
2012517471.tif 000188
出発物質として中間体I-31及びピロリジンを用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を54%の収率で調製した。
【化１８６】
2012517471.tif 000189
【０３３５】
76. 化合物76：(6-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イルオキシ)-N-メチル-ニコチンアミド)
【化１８７】
2012517471.tif 000190
中間体I-32 (30mg)、6-クロロ-N-メチルニコチンアミド(1.5当量)、及びtBuOK(1.5当量を、マイクロ波管内の乾燥DMSO (1.0mL)中に溶解した。また、反応混合物をマイクロ波照射下で、120℃、30分間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィによって精製し、化合物76 (29mg, 64%)を得た。
【化１８８】
2012517471.tif 000191
【０３３６】
77. 化合物77：(3-シクロブチル-8-(ピラジン-2-イルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１８９】
2012517471.tif 000192
出発物質として2-クロロピラジンを用いた以外は、化合物76に関する記載と同様に、本化合物を92%の収率で調製した。
【化１９０】
2012517471.tif 000193
【０３３７】
78. 化合物78：(3-シクロブチル-8-(4-メトキシピリミジン-2-イルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化１９１】
2012517471.tif 000194
出発物質として2-クロロ-4-メトキシピリミジンを用いた以外は、化合物76に関する記載と同様に、本化合物を47%の収率で調製した。
【化１９２】
2012517471.tif 000195
【０３３８】
79. 化合物79：(4-((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イルオキシ)メチル)-ベンゾニトリル)
【化１９３】
2012517471.tif 000196
出発物質として、中間体I-32、及び4-(ブロモメチル)ベンゾニトリルを用いた以外は、化合物52に関する記載と同様に、本化合物を42%の収率(18mg)で調製した。
【化１９４】
2012517471.tif 000197
【０３３９】
80. 化合物80：(3-シクロブチル-N-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-アミン)
【化１９５】
2012517471.tif 000198
出発物質として中間体I-34を用いた以外は、化合物64に関する記載と同様に、本化合物を79%の収率(45mg)で調製した。
【化１９６】
2012517471.tif 000199
【０３４０】
81. 化合物81：(4-((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イルアミノ)メチル)-ベンゾニトリル)
【化１９７】
2012517471.tif 000200
I-34 (50mg, 0.20 mmol)、4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(38mg, 0.20 mmol)、及びCsCO3 (127mg, 0.39 mmol)を、アセトン(5mL)中に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、ろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、化合物81 (35mg, 49%)を得た。
【化１９８】
2012517471.tif 000201
【０３４１】
82. 化合物82：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-カルボニトリル)
【化１９９】
2012517471.tif 000202
出発物質として化合物40を用いた以外は、化合物54に関する記載と同様に、本化合物を86%の収率(710mg)で調製した。MS (ESI): m/z 267(M+Η+).
【０３４２】
83. 化合物83：(6-((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル)
【化２００】
2012517471.tif 000203
出発物質として4-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリルを用いた以外は、I-38に関する記載と同様に、本化合物を12%の収率で調製した。
【化２０１】
2012517471.tif 000204
【０３４３】
84. 化合物84：((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イル)(モルホリノ)-メタノン)
【化２０２】
2012517471.tif 000205
出発物質として中間体I-37を用いた以外は、化合物56に関する記載と同様に、本化合物を57%の収率(50mg)で調製した。
【化２０３】
2012517471.tif 000206
【０３４４】
85. 化合物85：(3-シクロブチル-N,N-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-カルボキサミド)
【化２０４】
2012517471.tif 000207
出発物質としてジメチルアミンを用いた以外は、化合物84に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率で調製した。
【化２０５】
2012517471.tif 000208
【０３４５】
86. 化合物86：((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン)
【化２０６】
2012517471.tif 000209
出発物質としてピロリジンを用いた以外は、化合物84に関する記載と同様に、本化合物を60%の収率で調製した。
【化２０７】
2012517471.tif 000210
【０３４６】
87. 化合物87：(3-シクロブチル-8-((ジメチルアミノ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２０８】
2012517471.tif 000211
ジメチルアミン水溶液を-60℃まで冷却し、水を凍結した。生じたジメチルアミン油を、-60℃で、乾燥THF中I-36 (21mg)の溶液に移した。反応混合物を-60℃で10分間、及び室温で2時間撹拌し、濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、化合物87 (15mg, 70%)を得た。
【化２０９】
2012517471.tif 000212
【０３４７】
88. 化合物88：(3-シクロブチル-8-(モルホリン-1-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２１０】
2012517471.tif 000213
I-36 (21mg)をモルホリン(5mL)中に溶解し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製し、化合物88 (13mg, 91%)を得た。
【化２１１】
2012517471.tif 000214
【０３４８】
89. 化合物89：(3-シクロブチル-8-(ピロリジン-1-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２１２】
2012517471.tif 000215
出発物質としてピロリジンを用いた以外は、化合物88に関する記載と同様に、本化合物を85%の収率で調製した。
【化２１３】
2012517471.tif 000216
【０３４９】
90. 化合物90：(3-シクロブチル-8-(フラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２１４】
2012517471.tif 000217
出発物質としてフラン-2-イルボロン酸を用いた以外は、化合物41に関する記載と同様に、本化合物を26%の収率で調製した。反応物を85℃で処理した。
【化２１５】
2012517471.tif 000218
【０３５０】
91. 化合物91：(3-シクロブチル-9-(5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２１６】
2012517471.tif 000219
出発物質として2-ブロモ-5-(ピロリジン-1-イル)ピラジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を25%の収率で調製した。
【化２１７】
2012517471.tif 000220
【０３５１】
92. 化合物92：(3-シクロブチル-9-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２１８】
2012517471.tif 000221
出発物質として2-ブロモ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率で調製した。
【化２１９】
2012517471.tif 000222
【０３５２】
93. 化合物93：(3-シクロブチル-9-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２２０】
2012517471.tif 000223
出発物質として2-ブロモ-5-メトキシピラジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率で調製した。
【化２２１】
2012517471.tif 000224
【０３５３】
94. 化合物94：(3-シクロブチル-9-(6-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２２２】
2012517471.tif 000225
出発物質として2-ブロモ-6-(ピロリジン-1-イル)ピラジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を28%の収率で調製した。
【化２２３】
2012517471.tif 000226
【０３５４】
95. 化合物95：(3-シクロブチル-9-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２２４】
2012517471.tif 000227
出発物質として2-ブロモ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピラジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を50%の収率で調製した。
【化２２５】
2012517471.tif 000228
【０３５５】
96. 化合物96：(3-シクロブチル-9-(6-メトキシピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２２６】
2012517471.tif 000229
出発物質として2-ブロモ-6-メトキシピラジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を49%の収率で調製した。
【化２２７】
2012517471.tif 000230
【０３５６】
97. 化合物97：(3-シクロブチル-9-(ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２２８】
2012517471.tif 000231
I-38 (0.50g, 1.2 mmol)をTFA (10mL)中に溶解し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。結合した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製した。精製した化合物97をHClのメタノール溶液で酸性化し、結晶化後、MeOHから化合物97のHCl塩を得た(0.50g, 97%)。
【化２２９】
2012517471.tif 000232
【０３５７】
98. 化合物98：(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル)
【化２３０】
2012517471.tif 000233
化合物97 (50mg, 0.15 mmol)、及びEt3N (38mg, 0.38 mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中に溶解し、純CbzCl (52mg, 0.31 mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。TLC分析によって化合物97の完全消失を示した後、反応混合物を塩水で洗浄し、結合した有機層をNa2CO4で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、化合物98 (16mg, 23%)を得た。
【化２３１】
2012517471.tif 000234
【０３５８】
99. 化合物99：(3-シクロブチル-9-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２３２】
2012517471.tif 000235
出発物質として化合物97を用いた以外は、化合物21に関する記載と同様に、本化合物を25%の収率(24mg)で調製した。
【化２３３】
2012517471.tif 000236
【０３５９】
100. 化合物100：(3-シクロブチル-9-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２３４】
2012517471.tif 000237
出発物質としてシクロペンタノンを用いた以外は、化合物99に関する記載と同様に、本化合物を32%の収率で調製した。
【化２３５】
2012517471.tif 000238
【０３６０】
101. 化合物101：(rac-3-シクロブチル-9-(4-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２３６】
2012517471.tif 000239
出発物質としてジヒドロフラン-3(2H)-オンを用いた以外は、化合物99に関する記載と同様に、本化合物を18%の収率で調製した。
【化２３７】
2012517471.tif 000240
【０３６１】
102. 化合物102：(3-シクロブチル-9-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２３８】
2012517471.tif 000241
出発物質としてシクロヘキサノンを用いた以外は、化合物99に関する記載と同様に、本化合物を13%の収率で調製した。
【化２３９】
2012517471.tif 000242
【０３６２】
103. 化合物103：(3-シクロブチル-9-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２４０】
2012517471.tif 000243
出発物質としてジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オンを用いた以外は、化合物99に関する記載と同様に、本化合物を25%の収率で調製した。
【化２４１】
2012517471.tif 000244
【０３６３】
104. 化合物104：(3-シクロブチル-9-(4-(シクロプロピルメチル)ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２４２】
2012517471.tif 000245
出発物質として1-シクロプロピルエタノンを用いた以外は、化合物99に関する記載と同様に、本化合物を29%の収率で調製した。
【化２４３】
2012517471.tif 000246
【０３６４】
105. 化合物105：(3-シクロブチル-9-((ジメチルアミノ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２４４】
2012517471.tif 000247
出発物質としてジメチルアミンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を16%の収率で調製した。
【化２４５】
2012517471.tif 000248
【０３６５】
106. 化合物106：(2-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)メタノール)
【化２４６】
2012517471.tif 000249
メタノール(7mL)中I-31 (186mg)溶液に、0℃で、一部分に固体NaBH4 (105mg, 4.0当量)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。水(2mL)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮し、白色の固体である化合物106 (178mg, 95%)を得た。
【化２４７】
2012517471.tif 000250
【０３６６】
107. 化合物107：(3-シクロブチル-9-((4-メトキシピリミジン-2-イルオキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２４８】
2012517471.tif 000251
DMF中化合物106 (33mg)の溶液に、水素化ナトリウム(2.0当量)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。固体2-クロロ-4-メトキシピリミジン(1.5当量)を加え、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、化合物107 (26mg, 57%)を得た。
【化２４９】
2012517471.tif 000252
【０３６７】
108. 化合物108：(6-((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)メトキシ)ニコチノ-ニトリル)
【化２５０】
2012517471.tif 000253
出発物質として6-クロロニコチノニトリルを用いた以外は、化合物107に関する記載と同様に、本化合物を88%の収率で調製した。反応物を室温で処理した。
【化２５１】
2012517471.tif 000254
【０３６８】
109. 化合物109：(3-シクロブチル-9-((ピラジン-2-イルオキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２５２】
2012517471.tif 000255
出発物質として2-クロロピラジンを用いた以外は、化合物107に関する記載と同様に、本化合物を91%の収率で調製した。
【化２５３】
2012517471.tif 000256
【０３６９】
110. 化合物110：(2-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イル)メタノール)
【化２５４】
2012517471.tif 000257
出発物質として中間体I-39を用いた以外は、化合物106に関する記載と同様に、本化合物を96%の収率(130mg)で調製した。
【化２５５】
2012517471.tif 000258
【０３７０】
111. 化合物111：(3-シクロブチル-8-((4-メトキシピリミジン-2-イルオキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２５６】
2012517471.tif 000259
出発物質として化合物110を用いた以外は、化合物107に関する記載と同様に、本化合物を74%の収率で調製した。
【化２５７】
2012517471.tif 000260
【０３７１】
112. 化合物112：(6-((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イル)メトキシ)ニコチノ-ニトリル)
【化２５８】
2012517471.tif 000261
出発物質として、化合物110、及び2-クロロ-5-シアノピリジンを用いた以外は、化合物107に関する記載と同様に、本化合物を94%の収率で調製した。反応物を室温で処理した。
【化２５９】
2012517471.tif 000262
【０３７２】
113. 化合物113：(3-シクロブチル-9-((ピラジン-2-イルオキシ)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２６０】
2012517471.tif 000263
出発物質として、化合物110、及び2-クロロピラジンを用いた以外は、化合物107に関する記載と同様に、本化合物を89%の収率で調製した。
【化２６１】
2012517471.tif 000264
【０３７３】
114. 化合物114：(3-シクロブチル-9-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２６２】
2012517471.tif 000265
出発物質として2-ブロモピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を38%の収率で調製した。
【化２６３】
2012517471.tif 000266
【０３７４】
115. 化合物115：(3-シクロブチル-9-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２６４】
2012517471.tif 000267
出発物質として2-ブロモピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を17%の収率で調製した。
【化２６５】
2012517471.tif 000268
【０３７５】
116. 化合物116：(3-シクロブチル-9-(ピリジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２６６】
2012517471.tif 000269
出発物質として2-ブロモピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を14%の収率で調製した。
【化２６７】
2012517471.tif 000270
【０３７６】
117. 化合物117：(N-((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)メチル)ピリジン-3-アミン)
【化２６８】
2012517471.tif 000271
出発物質としてピリジン-3-アミンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を14%の収率で調製した。
【化２６９】
2012517471.tif 000272
【０３７７】
118. 化合物118：(3-シクロブチル-9-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化２７０】
2012517471.tif 000273
出発物質としてアセトンを用いた以外は、化合物99に関する記載と同様に、本化合物を23%の収率で調製した。
【化２７１】
2012517471.tif 000274
【０３７８】
119. 化合物119：(4-(3-(tert-ブチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾニトリル、及び4-(3-(tert-ブチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-9-イル)ベンゾニトリルの混合物)
【化２７２】
2012517471.tif 000275
出発物質として中間体I-44を用いた以外は、化合物41に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(19mg)で調製した。
【化２７３】
2012517471.tif 000276
【０３７９】
120. 化合物120：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)(ピラジン-2-イル)メタノール)
【化２７４】
2012517471.tif 000277
乾燥THF (4mL)中nBuMgCl (0.17 mmol, 0.33当量)の溶液に、-20℃で、nBuLi (0.55 mmol, 1.1当量)を加え、反応混合物を-20℃で30分間撹拌した。2-ヨードピラジン(103mg, 0.50 mmol, 1.0当量)を-20℃で加え、反応混合物を-10℃で2時間撹拌した。反応混合物を-20℃まで冷却し、THF (1mL)中中間体I-31 (135mg, 0.50 mmol, 1.0当量)の溶液を加えた。反応混合物を-20℃で1時間撹拌した後、TLC分析が出発原料の完全消失を示すまで、室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって、反応混合物を急冷し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層は、無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を分取TLCによって精製し、化合物120 (130mg, 74%)を得た。
【化２７５】
2012517471.tif 000278
【０３８０】
121. 化合物121：((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)(ピラジン-2-イル)メタノン)
【化２７６】
2012517471.tif 000279
ジクロロメタン(5mL)中化合物120 (3.6mg, 0.010 mmol, 1.0当量)の溶液に、MnO2 (2.0mg, 0.021 mmol, 2.0当量)を加え、反応混合物を室温で60分間撹拌した。固形物をシリカゲルのショートプラグによるろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮し、化合物121 (3.5mg, 98%)を得た。
【化２７７】
2012517471.tif 000280
【０３８１】
122. 化合物122：(3-シクロブチル-8-(ピラジン-2-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２７８】
2012517471.tif 000281
酢酸(8mL)中化合物121 (54mg, 0.15 mmol, 1.0当量)に、固体I2 (38mg)及びH3PO2 (50%水溶液、100mg, 0.75 mmol, 5.0当量)を加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮した；残渣を重炭酸ナトリウム水溶液中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層は、無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を分取TLCによって精製し、浅黄色の固体である化合物122 (25mg, 51%)を得た。
【化２７９】
2012517471.tif 000282
【０３８２】
123. 化合物123：(3-シクロブチル-8-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２８０】
2012517471.tif 000283
出発物質として2-クロロピリミジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を38%の収率(20mg)で調製した。
【化２８１】
2012517471.tif 000284
【０３８３】
124. 化合物124：(3-シクロブチル-8-(ピリミジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２８２】
2012517471.tif 000285
出発物質として4-クロロピリミジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を36%の収率(19mg)で調製した。
【化２８３】
2012517471.tif 000286
【０３８４】
125. 化合物125：(3-シクロブチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２８４】
2012517471.tif 000287
出発物質として3-クロロピリダジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を47%の収率(25mg)で調製した。
【化２８５】
2012517471.tif 000288
【０３８５】
126. 化合物126：3-シクロブチル-8-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２８６】
2012517471.tif 000289
出発物質として5-ブロモピリミジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を15%の収率(8mg)で調製した。
【化２８７】
2012517471.tif 000290
【０３８６】
127. 化合物127：(3-シクロブチル-8-(ピリダジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２８８】
2012517471.tif 000291
出発物質として4-ブロモピリダジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を23%の収率(12mg)で調製した。
【化２８９】
2012517471.tif 000292
【０３８７】
128. 化合物128：(3-シクロブチル-8-(1-シクロブチルピペリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２９０】
2012517471.tif 000293
出発物質として中間体I-45を用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(15mg)で調製した。
【化２９１】
2012517471.tif 000294
【０３８８】
129. 化合物129：(3-シクロブチル-8-(1-(ピラジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２９２】
2012517471.tif 000295
出発物質として中間体I-45を用いた以外は、化合物65に関する記載と同様に、本化合物を16%の収率(6mg)で調製した。
【化２９３】
2012517471.tif 000296
【０３８９】
130. 化合物130：(3-シクロブチル-8-(1-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２９４】
2012517471.tif 000297
出発物質として、中間体I-45、及び2-クロロピリミジンを用いた以外は、化合物65に関する記載と同様に、本化合物を10%の収率(6mg)で調製した。
【化２９５】
2012517471.tif 000298
【０３９０】
131. 化合物131：(3-シクロブチル-8-(2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化２９６】
2012517471.tif 000299
中間体I-17 (50mg, 0.14 mmol, 1.0当量)、4-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン(46mg, 0.20 mmol, 1.5当量)、Pd(PPh3)4 (16mg, 0.014 mmol, 0.1当量)、及び炭酸カリウム(113mg, 0.82 mmol, 6.0当量)を、ジオキサン(1.5mL)及び水(0.5mL)の混合物中に溶解し、アルゴンをバブリングすることによりパージした。反応混合物を、マイクロ波照射下で、120℃で60分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層は、無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を分取TLCによって精製し、浅黄色の固体である化合物131 (30mg, 58%)を得た。
【化２９７】
2012517471.tif 000300
【０３９１】
132. 化合物132：(3-シクロブチル-8-(2-メトキシピリミジン-4-イル)- 2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][l,4]ジアゼピン)
【化２９８】
2012517471.tif 000301
出発物質として4-ブロモ-2-メトキシピリミジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を27%の収率(13mg)で調製した。
【化２９９】
2012517471.tif 000302
【０３９２】
133. 化合物133：(3-シクロブチル-8-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３００】
2012517471.tif 000303
中間体I-17 (50mg, 0.14 mmol, 1.0当量)、3-クロロ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリダジン(37mg, 0.20 mmol, 1.5当量)、Pd(PPh3)4 (16mg, 0.014 mmol, 0.1当量)、及び炭酸カリウム(56mg, 0.41 mmol, 3.0当量)を、DME(1.0mL)及び水(0.5mL)の混合物中に溶解し、アルゴンをバブリングすることによりパージした。反応混合物を、マイクロ波照射下で、85℃で70分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層は、無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を分取TLCによって精製し、浅黄色の固体である化合物133 (12mg, 23%)を得た。
【化３０１】
2012517471.tif 000304
【０３９３】
134. 化合物134：(3-シクロブチル-8-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３０２】
2012517471.tif 000305
出発物質として3-ブロモ-6-メトキシピリダジンを用いた以外は、化合物133に関する記載と同様に、本化合物を13%の収率(6mg)で調製した。
【化３０３】
2012517471.tif 000306
【０３９４】
135. 化合物135：(3-シクロブチル-8-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３０４】
2012517471.tif 000307
出発物質として2-ブロモ-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を15%の収率(8mg)で調製した。
【化３０５】
2012517471.tif 000308
【０３９５】
136. 化合物136：(3-シクロブチル-8-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３０６】
2012517471.tif 000309
出発物質として1-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を26%の収率(15mg)で調製した。
【化３０７】
2012517471.tif 000310
【０３９６】
137. 化合物137：(3-シクロブチル-8-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３０８】
2012517471.tif 000311
出発物質として2-ブロモ-6-メトキシピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を20%の収率(10mg)で調製した。
【化３０９】
2012517471.tif 000312
【０３９７】
138. 化合物138：(2-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)エタンアミン)
【化３１０】
2012517471.tif 000313
MeOH (10mL)中中間体I-46 (312mg, 1.0 mmol, 1.0当量)の溶液に、NaBH4 (120mg, 3.0 mmol, 3.0当量)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。固形物をセライトのショートプラグによるろ過によって除去し、中間体I-47(MS (ESI): m/z 315.0 (M+H+))の溶液を得、そこにラネーニッケル(300mg)の水性懸濁液を加え、反応混合物を、H2雰囲気(1 atm)下で、室温で2時間撹拌した。固形物をセライトのショートプラグによるろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮し、粗反応生成物を逆相カラムクロマトグラフィ精製し、白色の固体である化合物138 (140mg, 50%)を得た。
【化３１１】
2012517471.tif 000314
【０３９８】
139. 化合物139：(2-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン)
【化３１２】
2012517471.tif 000315
ギ酸(3mL)中化合物138 (20mg, 0.07 mmol)の溶液に、固体パラホルムアルデヒド(50mg, 1.6 mmol, 22当量)を加え、反応混合物を50℃で16時間撹拌した。余分の溶媒を蒸発によって除去し、粗反応生成物を分取TLCによって精製し、化合物139 (6mg, 30%)を得た。
【化３１３】
2012517471.tif 000316
【０３９９】
140. 化合物140：((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)メタンアミン)
【化３１４】
2012517471.tif 000317
出発物質として化合物54を用いた以外は、化合物1に関する記載と同様に、本化合物を90%の収率(1.1g)で調製した。
【化３１５】
2012517471.tif 000318
【０４００】
141. 化合物141：(((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)メチル)カルバミド酸ベンジル)
【化３１６】
2012517471.tif 000319
出発物質として化合物140を用いた以外は、化合物98に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率(89mg)で調製した。
【化３１７】
2012517471.tif 000320
【０４０１】
142. 化合物142：(((3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)メチル)(メチル)カルバミド酸ベンジル)
【化３１８】
2012517471.tif 000321
THF (5mL)中化合物141 (122mg, 0.30 mmol, 1.0当量)の溶液に、NaH（13mg, 鉱油中60%分散液、0.33 mmol, 1.1当量）を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。純TMSCH2I (96 mg, 0.14 mmol, 4.6当量)を加え、反応混合物をさらに18時間還流し、蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をC18逆相カラムクロマトグラフィによって精製し、化合物142 (90mg, 71%)を得た。
【化３１９】
2012517471.tif 000322
【０４０２】
143. 化合物143：(2-ベンジル-8-シクロブチル-7,8,9,10-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-f]イソインドール-1,3(2H,6H)-ジオン)
【化３２０】
2012517471.tif 000323
酢酸(10mL)中中間体I-58 (0.50g, 1.1 mmol, 1.0当量)の溶液に、元素鉄(0.25g, 4.4 mmol, 4.0当量)を加え、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。固形物をセライトのショートプラグによるろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶解し、Na2CO3水溶液を加えることによって、pHを中性に調整し、粗反応混合物をジクロロメタンで抽出した。結合した有機層は、無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物143 (200mg, 48%)を得た。
【化３２１】
2012517471.tif 000324
【０４０３】
144. 化合物144：(2-ベンジル-8-シクロブチル-1,2,3,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-f]イソインドール)
【化３２２】
2012517471.tif 000325
THF (10mL)中化合物143 (1.3g, 3.2 mmol, 1.0当量)の溶液に、乾燥THF (20mL)中LiAlH4 (350mg, 9.6 mmol, 3.0当量)の懸濁液を滴下し、反応混合物を3時間還流した。飽和Na2SO4水溶液を加えることによって、反応物を急冷した。粗反応混合物をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層を無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮し、化合物144 (850mg, 70%)を得た。
【化３２３】
2012517471.tif 000326
【０４０４】
145. 化合物145：(8-シクロブチル-1,2,3,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-f]イソインドール)
【化３２４】
2012517471.tif 000327
酢酸(10mL)中化合物144 (400mg, 1.1 mmol, 1.0当量)の溶液に、パラジウム担持炭素(0.30g, 0.08当量)を加え、反応混合物を、H2雰囲気(1 atm)下で、室温で16時間撹拌した。固形物をセライトのショートプラグによるろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を逆相カラムクロマトグラフィによって精製し、化合物145 (150mg, 50%)を得た。
【化３２５】
2012517471.tif 000328
【０４０５】
146. 化合物146：(8-シクロブチル-2-メチル-1,2,3,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-f]イソインドール)
【化３２６】
2012517471.tif 000329
出発物質として化合物145を用いた以外は、化合物139に関する記載と同様に、本化合物を33%の収率(7mg)で調製した。
【化３２７】
2012517471.tif 000330
【０４０６】
147. 化合物147：(8-シクロブチル-2-(シクロプロピルメチル)-1,2,3,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-f]イソインドール)
【化３２８】
2012517471.tif 000331
出発物質として、化合物145、及びシクロプロパンカルバルデヒドを用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(6mg)で調製した。
【化３２９】
2012517471.tif 000332
【０４０７】
148. 化合物148：(8-シクロブチル-2-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-f]イソインドール)
【化３３０】
2012517471.tif 000333
出発物質として、化合物145、及び2-ブロモピリミジンを用いた以外は、化合物65に関する記載と同様に、本化合物を27%の収率(10mg)で調製した。
【化３３１】
2012517471.tif 000334
【０４０８】
149. 化合物149：(8-シクロブチル-2-(ピラジン-2-イル)-1,2,3,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-f]イソインドール)
【化３３２】
2012517471.tif 000335
出発物質として、化合物145、及び2-ヨードピラジンを用いた以外は、化合物65に関する記載と同様に、本化合物を25%の収率(10mg)で調製した。
【化３３３】
2012517471.tif 000336
【０４０９】
150. 化合物150：(3-シクロブチル-8-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
151. 化合物151：(3-シクロブチル-8-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３３４】
2012517471.tif 000337
出発物質として、1,2,3-トリアゾールを用いた以外は、化合物66に関する記載と同様に、位置異性体の混合物の逆相分取HPLC分離によって、化合物150を40%の収率(150mg)で、化合物151を10%の収率(38mg)で調製した。
【０４１０】
化合物150：
【化３３５】
2012517471.tif 000338
【０４１１】
化合物151：
【化３３６】
2012517471.tif 000339
【０４１２】
152. 化合物152：(3-シクロブチル-8-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３３７】
2012517471.tif 000340
出発物質として化合物1,2,4-トリアゾールを用いた以外は、化合物66に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率(77mg)で調製した。
【化３３８】
2012517471.tif 000341
【０４１３】
153. 化合物153：(3-シクロブチル-8-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３３９】
2012517471.tif 000342
出発物質として2-メチル-1H-イミダゾールを用いた以外は、化合物66に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(60mg)で調製した。
【化３４０】
2012517471.tif 000343
【０４１４】
154. 化合物154：(3-シクロブチル-8-(1H-テトラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３４１】
2012517471.tif 000344
酢酸(5mL)中中間体I-30 (100mg, 0.39 mmol, 1.0当量)、及びトリメトキシメタン(62mg, 0.59 mmol, 1.5当量)の溶液に、NaN3 (40mg, 0.59 mmole, 1.5当量)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、pHを8まで調整した。粗反応混合物をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層は、無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物154 (72mg, 60%)を得た。
【化３４２】
2012517471.tif 000345
【０４１５】
155. 化合物155：(3-シクロブチル-8-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン、及び3-シクロブチル-8-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピンの混合物)
【化３４３】
2012517471.tif 000346
出発物質として4-メチル-1H-イミダゾールを用いた以外は、化合物66に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率(40mg)で調製した。
【化３４４】
2012517471.tif 000347
【０４１６】
156. 化合物156：(3-シクロブチル-8-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３４５】
2012517471.tif 000348
出発物質として1,1,1-トリメトキシエタンを用いた以外は、化合物154に関する記載と同様に、本化合物を50%の収率(60mg)で調製した。
【化３４６】
2012517471.tif 000349
【０４１７】
157. 化合物157：(3-シクロブチル-8-(3-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３４７】
2012517471.tif 000350
アセトニトリル(5mL)中(MeO)2CHNMe2 (70mg, 0.59 mmol, 1.5当量)の溶液に、AcNHNH2 (44mg, 0.59 mmol, 1.0当量)を加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。酢酸(100mg, 1.6 mmol, 4.0当量)、及び中間体I-30(100mg, 0.39 mmol, 1.0当量)を加え、反応混合物をさらに2時間、120℃で撹拌した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮し、粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物157 (69mg, 55%)を得た。
【化３４８】
2012517471.tif 000351
【０４１８】
158. 化合物158：(3-シクロブチル-8-(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン、及び3-シクロブチル-8-(2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピンの混合物)
【化３４９】
2012517471.tif 000352
出発物質として2,4-ジメチル-1H-イミダゾールを用いた以外は、化合物66に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(63mg)で調製した。
【化３５０】
2012517471.tif 000353
【０４１９】
159. 化合物159：(3-シクロブチル-8-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３５１】
2012517471.tif 000354
出発物質として4-フルオロピペリジンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を40%の収率(27mg)で調製した。
【化３５２】
2012517471.tif 000355
【０４２０】
160. 化合物160：(3-シクロブチル-8-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３５３】
2012517471.tif 000356
出発物質として4,4-ジフルオロピペリジンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を43%の収率(39mg)で調製した。
【化３５４】
2012517471.tif 000357
【０４２１】
161. 化合物161：(3-シクロブチル-8-((3-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３５５】
2012517471.tif 000358
出発物質として3-フルオロピペリジンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を34%の収率(27mg)で調製した。
【化３５６】
2012517471.tif 000359
【０４２２】
162. 化合物162：(3-シクロブチル-8-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1Hベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３５７】
2012517471.tif 000360
出発物質として3,3-ジフルオロピペリジンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を59%の収率(53mg)で調製した。
【化３５８】
2012517471.tif 000361
【０４２３】
163. 化合物163：(3-シクロブチル-8-((3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３５９】
2012517471.tif 000362
出発物質として1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を43%の収率(40mg)で調製した。
【化３６０】
2012517471.tif 000363
【０４２４】
164. 化合物164：(3-シクロブチル-8-((6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３６１】
2012517471.tif 000364
出発物質として6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を54%の収率(52mg)で調製した。
【化３６２】
2012517471.tif 000365
【０４２５】
165. 化合物165：(3-シクロブチル-8-((3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３６３】
2012517471.tif 000366
出発物質として3-フルオロピロリジンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を61%の収率(51mg)で調製した。
【化３６４】
2012517471.tif 000367
【０４２６】
166. 化合物166：(3-シクロブチル-8-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３６５】
2012517471.tif 000368
出発物質として3,3-ジフルオロピロリジンを用いた以外は、化合物74に関する記載と同様に、本化合物を26%の収率(23mg)で調製した。
【化３６６】
2012517471.tif 000369
【０４２７】
167. 化合物167：(1-(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン)
【化３６７】
2012517471.tif 000370
ジクロロメタン中化合物97 (100mg, 0.31 mmol, 1.0当量)の溶液に、純トリエチルアミン(79mg, 0.77 mmol, 2.5当量)を加えた後、0℃で、塩化アセチル(49mg, 0.62 mmol, 2.0当量)を滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。メタノールを加えることによって、反応物を急冷し、蒸発によって反応混合物を濃縮した。粗反応生成物を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物167 (40mg, 30%)を得た。
【化３６８】
2012517471.tif 000371
【０４２８】
168. 化合物168：(4-(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル)
【化３６９】
2012517471.tif 000372
出発物質として4-シアノベンゾイルクロリドを用いた以外は、化合物167に関する記載と同様に、本化合物を70%の収率(95mg)で調製した。
【化３７０】
2012517471.tif 000373
【０４２９】
169. 化合物169：((4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペラジン-1-イル)(ピラジン-2-イル)メタノン)
【化３７１】
2012517471.tif 000374
出発物質としてピラジン-2-カルボニルクロリドを用いた以外は、化合物167に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(40mg)で調製した。
【化３７２】
2012517471.tif 000375
【０４３０】
170. 化合物170：((4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン)
【化３７３】
2012517471.tif 000376
出発物質としてシクロプロパンカルボニルクロリドを用いた以外は、化合物167に関する記載と同様に、本化合物を50%の収率(60mg)で調製した。
【化３７４】
2012517471.tif 000377
【０４３１】
171. 化合物171：(1-(3-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン)
【化３７５】
2012517471.tif 000378
出発物質として化合物I-45を用いた以外は、化合物167に関する記載と同様に、本化合物を80%の収率(36mg)で調製した。
【化３７６】
2012517471.tif 000379
【０４３２】
172. 化合物172：(4-(3-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンゾニトリル)
【化３７７】
2012517471.tif 000380
出発物質として化合物I-45を用いた以外は、化合物168に関する記載と同様に、本化合物を70%の収率(38mg)で調製した。
【化３７８】
2012517471.tif 000381
【０４３３】
173. 化合物173：((3-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペリジン-1-イル)(ピラジン-2-イル)メタノン)
【化３７９】
2012517471.tif 000382
出発物質として化合物I-45を用いた以外は、化合物169に関する記載と同様に、本化合物を50%の収率(26mg)で調製した。
【化３８０】
2012517471.tif 000383
【０４３４】
174. 化合物174：((3-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペリジン-1-イル)(ピラジン-2-イル)メタノン)
【化３８１】
2012517471.tif 000384
出発物質として、化合物I-45、及びシクロブタンカルボニルクロリドを用いた以外は、化合物167に関する記載と同様に、本化合物を55%の収率(28mg)で調製した。
【化３８２】
2012517471.tif 000385
【０４３５】
175. 化合物175：(3-シクロブチル-8-(ピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３８３】
2012517471.tif 000386
出発物質としてピペリジンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を45%の収率(320mg)で調製した。
【化３８４】
2012517471.tif 000387
【０４３６】
176. 化合物176：(3-シクロブチル-8-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３８５】
2012517471.tif 000388
出発物質として1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を23%の収率(16mg)で調製した。
【化３８６】
2012517471.tif 000389
【０４３７】
177. 化合物177：(3-シクロブチル-8-(7-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３８７】
2012517471.tif 000390
出発物質として7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を13%の収率(10mg)で調製した。
【化３８８】
2012517471.tif 000391
【０４３８】
178. 化合物178：(3-シクロブチル-8-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３８９】
2012517471.tif 000392
トルエン(4mL)中化合物21 (150mg, 0.47 mmol, 1.0当量)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(88mg, 0.56 mmol, 1.2当量)、Pd2(dba)3 (22mg, 0.024 mmol, 0.05当量)、キサントホス(41mg, 0.071 mmol, 0.15当量)、及びtBuONa (108mg, 1.1 mmol, 2.4当量)の溶液を、アルゴンをバブリングすることによってパージし、混合物を、マイクロ波照射下で、80℃で60分間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固形物をシリカゲルのショートプラグによるろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、浅黄色の固体である化合物178 (15mg, 9%)を得た。
【化３９０】
2012517471.tif 000393
【０４３９】
179. 化合物179：(3-シクロブチル-8-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３９１】
2012517471.tif 000394
出発物質として4-フルオロピペリジンを用いた以外は、化合物178に関する記載と同様に、本化合物を6%の収率(20mg)で調製した。
【化３９２】
2012517471.tif 000395
【０４４０】
180. 化合物180：(3-シクロブチル-8-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３９３】
2012517471.tif 000396
出発物質として3-フルオロピペリジンを用いた以外は、化合物178に関する記載と同様に、本化合物を13%の収率(40mg)で調製した。
【化３９４】
2012517471.tif 000397
【０４４１】
181. 化合物181：(3-シクロブチル-8-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３９５】
2012517471.tif 000398
出発物質として3-フルオロピロリジンを用いた以外は、化合物178に関する記載と同様に、本化合物を6%の収率(17mg)で調製した。
【化３９６】
2012517471.tif 000399
【０４４２】
182. 化合物182：(3-シクロブチル-8-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化３９７】
2012517471.tif 000400
出発物質として3,3-ジフルオロピロリジンを用いた以外は、化合物178に関する記載と同様に、本化合物を4%の収率(4mg)で調製した。
【化３９８】
2012517471.tif 000401
【０４４３】
183. 化合物183：(9-シクロブチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[7',1':2,3]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン)
【化３９９】
2012517471.tif 000402
メタノール(10mL)中中間体I-64 (298mg, 0.76 mmol, 1.0当量)の溶液に、水(0.5mL)中水酸化ナトリウム(61mg, 1.5 mmol, 2.0当量)の溶液を加え、反応混合物を室温で60分間撹拌した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮し、化合物183 (200mg, 89%)を得た。
【化４００】
2012517471.tif 000403
【０４４４】
184. 化合物184：(10-シクロブチル-2,3,4,8,9,10,11,12-オクタヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-f]イソキノリン)
【化４０１】
2012517471.tif 000404
出発物質として中間体I-65を用いた以外は、化合物183に関する記載と同様に、本化合物を89%の収率(40mg)で調製した。
【化４０２】
2012517471.tif 000405
【０４４５】
185. 化合物185：(4-(9-シクロブチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[7',1':2,3]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-2-カルボニル)ベンゾニトリル)
【化４０３】
2012517471.tif 000406
出発物質として化合物183を用いた以外は、化合物172に関する記載と同様に、本化合物を81%の収率(35mg)で調製した。
【化４０４】
2012517471.tif 000407
【０４４６】
186. 化合物186：(シクロブチル(9-シクロブチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[7',1':2,3]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-2(7H)-イル)メタノン)
【化４０５】
2012517471.tif 000408
出発物質として化合物183を用いた以外は、化合物174に関する記載と同様に、本化合物を79%の収率(30mg)で調製した。
【化４０６】
2012517471.tif 000409
【０４４７】
187. 化合物187：(1-(9-シクロブチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[7',1':2,3]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-2(7H)-イル)エタノン)
【化４０７】
2012517471.tif 000410
出発物質として化合物183を用いた以外は、化合物171に関する記載と同様に、本化合物を50%の収率(20mg)で調製した。
【化４０８】
2012517471.tif 000411
【０４４８】
188. 化合物188：(1-(10-シクロブチル-9,10,11,12-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-f]イソキノリン-3(2H,4H,8H)-イル)エタノン)
【化４０９】
2012517471.tif 000412
出発物質として化合物184を用いた以外は、化合物187に関する記載と同様に、本化合物を100%の収率(43mg)で調製した。
【化４１０】
2012517471.tif 000413
【０４４９】
189. 化合物189：(9-シクロブチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン)
【化４１１】
2012517471.tif 000414
出発物質として中間体I-73を用いた以外は、化合物143に関する記載と同様に、本化合物を43%の収率(30mg)で調製した。
【化４１２】
2012517471.tif 000415
【０４５０】
190. 化合物190：(9-シクロブチル-2-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン)
【化４１３】
2012517471.tif 000416
出発物質として化合物189を用いた以外は、化合物149に関する記載と同様に、本化合物を67%の収率(11mg)で調製した。
【化４１４】
2012517471.tif 000417
【０４５１】
191. 化合物191：(シクロブチル(9-シクロブチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-2(7H)-イル)メタノン)
【化４１５】
2012517471.tif 000418
出発物質として化合物189を用いた以外は、化合物174に関する記載と同様に、本化合物を16%の収率(3.9mg)で調製した。
【化４１６】
2012517471.tif 000419
【０４５２】
192. 化合物192：(4-(9-シクロブチル-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-2-カルボニル)ベンゾニトリル)
【化４１７】
2012517471.tif 000420
出発物質として化合物189を用いた以外は、化合物168に関する記載と同様に、本化合物を36%の収率(10mg)で調製した。
【化４１８】
2012517471.tif 000421
【０４５３】
193. 化合物193：(9-シクロブチル-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン)
【化４１９】
2012517471.tif 000422
出発物質として化合物189を用いた以外は、化合物148に関する記載と同様に、本化合物を55%の収率(16mg)で調製した。
【化４２０】
2012517471.tif 000423
【０４５４】
194. 化合物194：(1-(9-シクロブチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1',7':1,2]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-2(7H)-イル)エタノン)
【化４２１】
2012517471.tif 000424
出発物質として化合物189を用いた以外は、化合物167に関する記載と同様に、本化合物を17%の収率(11mg)で調製した。
【化４２２】
2012517471.tif 000425
【０４５５】
195. 化合物195：(3-シクロブチル-8-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４２３】
2012517471.tif 000426
出発物質として中間体I-75を用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(6mg)で調製した。
【化４２４】
2012517471.tif 000427
【０４５６】
196. 化合物196：(3-シクロブチル-8-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４２５】
2012517471.tif 000428
中間体I-17 (40mg, 0.11 mmol, 1.0当量)、中間体I-79 (17mg, 0.11 mmol, 1.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2 (5mg, 0.007 mmol, 0.1当量)、及び水(0.5mL, 2.0M, 1.0 mmol, 10当量)中Na2CO3の溶液をアセトニトリル(0.5mL)中で混合し、アルゴンをバブリングすることによって、溶液を浄化した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、150℃で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、白色の固体である化合物196 (9mg, 23%)を得た。
【化４２６】
2012517471.tif 000429
【０４５７】
197. 化合物197：(3-シクロブチル-8-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４２７】
2012517471.tif 000430
出発物質として5-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを用いた以外は、化合物196に関する記載と同様に、本化合物を4%の収率(2mg)で調製した。
【化４２８】
2012517471.tif 000431
【０４５８】
198. 化合物198：(3-シクロブチル-8-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４２９】
2012517471.tif 000432
出発物質として中間体I-81を用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を17%の収率(6mg)で調製した。
【化４３０】
2012517471.tif 000433
【０４５９】
199. 化合物199：(3-シクロブチル-8-(5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４３１】
2012517471.tif 000434
出発物質として中間体I-85を用いた以外は、化合物196に関する記載と同様に、本化合物を8%の収率(5mg)で調製した。
【化４３２】
2012517471.tif 000435
【０４６０】
200. 化合物200：(3-シクロブチル-8-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４３３】
2012517471.tif 000436
出発物質として6-ヨード-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンを用いた以外は、化合物196に関する記載と同様に、本化合物を15%の収率(7mg)で調製した。
【化４３４】
2012517471.tif 000437
【０４６１】
201. 化合物201：(6-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)フロ[3,2-b]ピリジン)
【化４３５】
2012517471.tif 000438
出発物質として6-ヨードフロ[3,2-b]ピリジンを用いた以外は、化合物196に関する記載と同様に、本化合物を10%の収率(5mg)で調製した。
【化４３６】
2012517471.tif 000439
【０４６２】
202. 化合物202：(3-シクロブチル-8-(3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４３７】
2012517471.tif 000440
出発物質として6-ヨード-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを用いた以外は、化合物196に関する記載と同様に、本化合物を11%の収率(6mg)で調製した。
【化４３８】
2012517471.tif 000441
【０４６３】
203. 化合物203：(8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４３９】
2012517471.tif 000442
出発物質として6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を4%の収率(2mg)で調製した。
【化４４０】
2012517471.tif 000443
【０４６４】
204. 化合物204：(8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４４１】
2012517471.tif 000444
出発物質として6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を26%の収率(13mg)で調製した。
【化４４２】
2012517471.tif 000445
【０４６５】
205. 化合物205：(3-シクロブチル-8-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４４３】
2012517471.tif 000446
出発物質として6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾールを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を11%の収率(5mg)で調製した。
【化４４４】
2012517471.tif 000447
【０４６６】
206. 化合物206：(3-シクロブチル-8-(2-メチル-2H-インダゾール-6-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４４５】
2012517471.tif 000448
出発物質として6-ブロモ-2-メチル-2H-インダゾールを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を11%の収率(6mg)で調製した。
【化４４６】
2012517471.tif 000449
【０４６７】
207. 化合物207：(3-シクロブチル-8-(2-メチル-1Hベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４４７】
2012517471.tif 000450
tBuOH (5mL)中中間体I-30 (192mg, 0.75 mmol, 1.5当量)、N-(2-ブロモフェニル)アセトアミド(106mg, 0.50 mmol, 1.0当量)、Pd2(dba)3 (46mg, 0.05 mmol, 0.1当量)、キサントホス(29mg, 0.05 mmol, 0.1当量)、及びK3PO4 (265 mg、1.3 mmol、2.5当量)の混合物を、マイクロ波照射下で、110℃で60分間撹拌した。反応混合物を蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を分取TLCによって精製し、浅黄色の固形物である化合物207 (74mg, 40%)を得た。
【化４４８】
2012517471.tif 000451
【０４６８】
208. 化合物208：(3-シクロブチル-8-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４４９】
2012517471.tif 000452
出発物質としてN-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)アセトアミドを用いた以外は、化合物207に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(59mg)で調製した。
【化４５０】
2012517471.tif 000453
【０４６９】
209. 化合物209：(3-シクロブチル-8-(2,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４５１】
2012517471.tif 000454
出発物質としてN-(2-ブロモ-4-メチルフェニル)アセトアミドを用いた以外は、化合物207に関する記載と同様に、本化合物を35%の収率(68mg)で調製した。
【化４５２】
2012517471.tif 000455
【０４７０】
210. 化合物210：(8-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４５３】
2012517471.tif 000456
出発物質として、化合物21、及びベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルボロン酸を用いた以外は、化合物41に関する記載と同様に、本化合物を59%の収率(35mg)で調製した。
【化４５４】
2012517471.tif 000457
【０４７１】
211. 化合物211：(3-シクロブチル-8-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４５５】
2012517471.tif 000458
出発物質として、化合物21、及び2-(3,4-ジクロロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、化合物41に関する記載と同様に、本化合物を53%の収率(32mg)で調製した。
【化４５６】
2012517471.tif 000459
【０４７２】
212. 化合物212：(8-(4-(tert-ブチル)フェニル)-3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４５７】
2012517471.tif 000460
出発物質として、化合物21、及び2-(4-(tert-ブチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、化合物41に関する記載と同様に、本化合物を38%の収率(22mg)で調製した。
【化４５８】
2012517471.tif 000461
【０４７３】
213. 化合物213：(3-シクロブチル-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４５９】
2012517471.tif 000462
出発物質として、化合物21、及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロランを用いた以外は、化合物41に関する記載と同様に、本化合物を8%の収率(5mg)で調製した。
【化４６０】
2012517471.tif 000463
【０４７４】
214. 化合物214：(3-シクロブチル-8-(ナフタレン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４６１】
2012517471.tif 000464
出発物質として2-ブロモナフタレンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を33%の収率(20mg)で調製した。
【化４６２】
2012517471.tif 000465
【０４７５】
215. 化合物215：(5-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン)
【化４６３】
2012517471.tif 000466
出発物質として5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を11%の収率(7mg)で調製した。
【化４６４】
2012517471.tif 000467
【０４７６】
216. 化合物216：6-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン)
【化４６５】
2012517471.tif 000468
出発物質として6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンを用いた以外は、化合物22に関する記載と同様に、本化合物を11%の収率(7mg)で調製した。
【化４６６】
2012517471.tif 000469
【０４７７】
217. 化合物217：(8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４６７】
2012517471.tif 000470
出発物質として、中間体I-17、及び6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを用いた以外は、中間体I-18に関する記載と同様に、本化合物を16%の収率(11mg)で調製した。
【化４６８】
2012517471.tif 000471
【０４７８】
218. 化合物218：(10-クロロ-3-シクロブチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアゾシン)
【化４６９】
2012517471.tif 000472
出発物質として中間体I-94を用いた以外は、化合物143に関する記載と同様に、本化合物を70%の収率(900mg)で調製した。
【化４７０】
2012517471.tif 000473
【０４７９】
219. 化合物219：(4-(3-シクロブチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-10-イル)ベンゾニトリル)
【化４７１】
2012517471.tif 000474
出発物質として化合物218を用いた以外は、化合物2に関する記載と同様に、本化合物を20%の収率(15mg)で調製した。
【化４７２】
2012517471.tif 000475
【０４８０】
220. 化合物220：(3-シクロブチル-10-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアゾシン)
【化４７３】
2012517471.tif 000476
出発物質として、中間体I-95、及び6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジンを用いた以外は、化合物41に関する記載と同様に、本化合物を61%の収率(30mg)で調製した。
【化４７４】
2012517471.tif 000477
【０４８１】
221. 化合物221：(4-((3-シクロブチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-10-イル)メチル)モルホリン)
【化４７５】
2012517471.tif 000478
出発物質として、中間体I-98、及びモルホリンを用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を63%の収率(1.1g)で調製した。
【化４７６】
2012517471.tif 000479
【０４８２】
222. 化合物222：(3-シクロブチル-10-((3,4-ジヒドロイソキノリン- 2(1H)-イル)メチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアゾシン)
【化４７７】
2012517471.tif 000480
出発物質として、中間体I-98、及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本化合物を56%の収率(1.1g)で調製した。
【化４７８】
2012517471.tif 000481
【０４８３】
223. 化合物223：(3-シクロブチル-8-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４７９】
2012517471.tif 000482
中間体I-17 (100mg, 0.27 mmol, 1.0当量) 6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ-[4,3-a]ピリジン(60mg, 0.30 mmol, 1.1当量)、及びPd(dppf)Cl2 (20mg, 0.03 mmol, 0.1当量)の混合物に、水(0.6mL, 1.2 mmol, 4.5当量, 2.0M)、トルエン(1.5mL)及びエタノール(1.5mL)中Na2CO3のエマルジョンを加えた。反応フラスコをアルゴンで３回洗浄し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で3時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、白色の固体である化合物223(10mg, 10%)を得た。
【化４８０】
2012517471.tif 000483
【０４８４】
224. 化合物224：(8-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４８１】
2012517471.tif 000484
出発物質として1-ベンジルピペラジンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を23%の収率(10mg)で調製した。
【化４８２】
2012517471.tif 000485
【０４８５】
225. 化合物225：(4-(1-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペリジン-4-イル)モルホリン)
【化４８３】
2012517471.tif 000486
出発物質として4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を6%の収率で調製した。
【化４８４】
2012517471.tif 000487
【０４８６】
226. 化合物226：(3-シクロブチル-8-(ピロリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４８５】
2012517471.tif 000488
出発物質としてピロリジンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を9%の収率(4.5mg)で調製した。
【化４８６】
2012517471.tif 000489
【０４８７】
227. 化合物227：(3-シクロブチル-8-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４８７】
2012517471.tif 000490
出発物質として4-フェニルピペリジンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を12%の収率で調製した。
【化４８８】
2012517471.tif 000491
【０４８８】
228. 化合物228：(4-(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル)
【化４８９】
2012517471.tif 000492
出発物質として4-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリルを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を17%の収率で調製した。
【化４９０】
2012517471.tif 000493
【０４８９】
229. 化合物229：(3-シクロブチル-8-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４９１】
2012517471.tif 000494
出発物質として1-フェニルピペラジンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を42%の収率(31mg)で調製した。
【化４９２】
2012517471.tif 000495
【０４９０】
230. 化合物230：(3-シクロブチル-8-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４９３】
2012517471.tif 000496
出発物質として1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を32%の収率(25mg)で調製した。
【化４９４】
2012517471.tif 000497
【０４９１】
231. 化合物231：(3-シクロブチル-8-(4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４９５】
2012517471.tif 000498
出発物質として1-(4-フルオロフェニル)-ピペラジンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を27%の収率(18mg)で調製した。
【化４９６】
2012517471.tif 000499
【０４９２】
232. 化合物232：(2-(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン-8-イル)ピペラジン-1-イル)チアゾール)
【化４９７】
2012517471.tif 000500
出発物質として2-(ピペラジン-1-イル)チアゾールを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を30%の収率(12mg)で調製した。
【化４９８】
2012517471.tif 000501
【０４９３】
233. 化合物233：(3-シクロブチル-8-(4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化４９９】
2012517471.tif 000502
出発物質として2-(ピペラジン-1-イル)ピラジンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を10%の収率で調製した。
【化５００】
2012517471.tif 000503
【０４９４】
234. 化合物234：(3-シクロブチル-9-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化５０１】
2012517471.tif 000504
出発物質として、化合物40、及び1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを用いた以外は、中間体I-38に関する記載と同様に、本化合物を18%の収率で調製した。
【化５０２】
2012517471.tif 000505
【０４９５】
235. 化合物235：(7-アザ-3-シクロブチル-9-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５０３】
2012517471.tif 000506
I-110 (0.29g, 1.1 mmol)及び酢酸(0.072g, 1.2 mmol)をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、反応混合物を氷浴で30分間撹拌した。シクロブタノン(0.12g, 1.6 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。固体NaBH(OAc)3 (0.92g, 4.4 mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、有機層を回収し、塩水で洗浄し、結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、化合物235 (0.20g, 57%)を得た。
【化５０４】
2012517471.tif 000507
【０４９６】
236. 化合物236：(7-アザ-3-シクロブチル-9-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５０５】
2012517471.tif 000508
I-111 (0.10g, 0.31 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (23mg, 0.03 mmol)、NaOH (38mg, 0.94 mmol)、及び2-ヨードピラジン(64mg, 0.31 mmol)を、アルゴンを充填したマイクロ波管内のDMF (1mL)中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのショートプラグによってろ過した。ろ液を塩水で洗浄し、結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、化合物236 (0.018g, 21%)を得た。
【化５０６】
2012517471.tif 000509
【０４９７】
237. 化合物237：(4-(7-アザ-3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化５０７】
2012517471.tif 000510
出発物質として、化合物235、及び4-シアノフェニルボロン酸を用いた以外は、化合物236に関する記載と同様に、本化合物を53%の収率で調製した。
【化５０８】
2012517471.tif 000511
【０４９８】
238. 化合物238：(7-アザ-3-シクロブチル-8-(フラン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５０９】
2012517471.tif 000512
出発物質として、化合物235、及びフラン-2-イルボロン酸を用いた以外は、化合物236に関する記載と同様に、本化合物を56%の収率で調製した。
【化５１０】
2012517471.tif 000513
【０４９９】
239. 化合物239：(3-シクロブチル-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５１１】
2012517471.tif 000514
化合物237 (70mg, 0.20 mmol)、及びCoCl2・6H2O (49mg, 0.20 mmol)を、THF及び水の2:1混合物中に溶解し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。固体NaBH4 (38mg, 1.0 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製し、化合物239(0.014g, 20%)を得た。
【化５１２】
2012517471.tif 000515
【０５００】
240. 中間体I-2：((2-(4-クロロ-2-ニトロフェニルアミノ)エタノール)
【化５１３】
2012517471.tif 000516
n-ブタノール(100mL)中1,4-ジクロロ-2-ニトロベンゼン（I-1、Aldrich社製, WI; 38.4g, 0.2 mol）、及び2-アミノエタノール(24.4g, 0.4mol, 2当量)の混合物を、一晩還流した。溶媒を蒸発し、残渣を石油エーテル(600mL)中に分散し、一晩撹拌した。固形物をろ過し、黄色の粉末である中間体I-2(37g, 86%)を得た。
【化５１４】
2012517471.tif 000517
【０５０１】
241. 中間体I-3：(2-(2-アミノ-4-クロロフェニルアミノ)エタノール)
【化５１５】
2012517471.tif 000518
H2O(20mL)中Na2S2O4(13.7g, 78.8 mmol)のスラリーを、5分にわたって、40%エタノール溶液(90mL)中中間体I-2 (4.26g, 19.7 mmol, 4.0当量)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を1時間還流し、濃縮した。固形物をろ過によって回収し、真空下で乾燥し、浅黄色の固体である中間体I-3を得た。水性残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出し、結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過し、そのろ液を濃縮して、さらに黄色の固体を得た。両固体を結合して、I-3(3.1g, 84%)を得た。
【化５１６】
2012517471.tif 000519
【０５０２】
242 中間体I-5：(2-(5-クロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチルカルバミド酸tert-ブチル)
【化５１７】
2012517471.tif 000520
I-3 (6.1g, 32.7 mmol)を、6N HCl (70mL)水溶液中3-アミノプロパン酸(3-aminopropanonoc acid) (4.7g, 52.3 mmol, 1.6当量)の溶液に加え、24時間還流した。反応混合物を20% NaOH水溶液で塩基化し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮して、粗中間体I-4 (6.7g, 86%)を得た。本中間体を更なる精製なしで次の工程で用いた。NMR分析の試料をフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
【化５１８】
2012517471.tif 000521
【０５０３】
DMF (80mL)中中間体I-4 (6.7g, 28 mmol)の溶液を、室温で、DMF (20mL)中Boc2Oの溶液に滴下し、1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、淡黄色の固体である中間体I-5（8.0g、I-3からI-5までの収率84%）を得た。
【化５１９】
2012517471.tif 000522
【０５０４】
243 中間体I-6：(2-(2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)-5-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)4-メチルベンゼンスルホン酸エチル)
【化５２０】
2012517471.tif 000523
ジクロロメタン(100mL)中中間体I-5 (7.5g, 22.2 mmol)の溶液に、室温で、ジクロロメタン(30mL)中4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(8.4g, 44.4 mmol, 2.0当量)を滴下した後、純トリエチルアミン(6.7g, 66.6 mmol, 3.0当量)を加え、反応物を一晩撹拌した。沈殿した固形物をろ過によって除去し、ジクロロメタン及び水の混合物中に分散した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を蒸発し、白色の粉末であるI-6を得た。ろ液を蒸発して、乾燥し、ジクロロメタン(20mL)を加え、固形物を超音波照射によって分散し、固形物をろ過によって回収した。塩酸トリエチルアミンがすべて除去されるまで、本方法を繰り返した。白色の粉末である中間体I-6 (9.2g, 84%)を得た。（注：いかなる残余の4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリドも、石油エーテルで洗浄することにより除去することができる。）
【化５２１】
2012517471.tif 000524
【０５０５】
244 中間体I-8：(9-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５２２】
2012517471.tif 000525
ジクロロメタン(50mL)中中間体I-6 (7.2g, 14.6 mmol)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(49g, 30当量)を数分にわたって加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応進行をLC-MSによってモニターした。反応混合物を濃縮し、紅梅色の固体である中間体I-7を得た。
【０５０６】
中間体I-7を、固体K2CO3 (16.1g, 8.0当量)含有20% 2-プロパノール水溶液(300mL)中に溶解し、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を濃縮し、水性残渣をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発し、浅黄色の固体である中間体I-8 (3.4g, 91%)を得た。
【化５２３】
2012517471.tif 000526
【０５０７】
245 中間体I-10：(2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エタノール)
【化５２４】
2012517471.tif 000527
n-ブタノール(300mL)中4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(I-9、Aldrich社製、WI; 25g, 0.11mol)、及び2-アミノエタノール(13.9g, 0.23mol, 2.0当量)の混合物を、還流下で、1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を石油エーテル(600mL)中に分散し、一晩撹拌した。固形物をろ過して、浅黄色の粉末であるI-10 (29g, 98%)を得た。MS (ESI): m/z 262(M+H+).
【０５０８】
246 中間体I-11：(2-(2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ)エタノール)
【化５２５】
2012517471.tif 000528
ラネーニッケルを、0℃で、メタノール(300mL)中I-10 (20g, 76.9 mmol)及びヒドラジン(15g)の溶液に滴下し、生じた懸濁液を1時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、そのろ液を濃縮して、I-11の粗生成物(17g, 96%)を得た。MS (ESI): m/z 232(M+H+).
【０５０９】
247 中間体I-12：(3-(5-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)フェニルアミノ)-3-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル)
【化５２６】
2012517471.tif 000529
ジクロロメタン (250mL)中I-11 (10g, 43.4 mmol)の溶液に、DCC (11.5g, 55.8 mmol)、及びN-Boc-3-アミノプロパン酸(9.3g, 49.2 mmol)に加えた。反応混合物を0℃で1時間、及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、I-12 (10g, 57%)を得た。MS (ESI): m/z 403(M+H+).
【０５１０】
248 中間体I-13：(2-(5-ブロモ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチルカルバミン酸tert-ブチル)
【化５２７】
2012517471.tif 000530
I-12 (10g, 24.9 mmol)を酢酸中に溶解し、65℃で2時間撹拌した。加熱の延長による水酸基のエステル化を防ぐために、LC/MSによって、反応進行を追跡した。反応混合物を濃縮して、I-13(8g, 84%)を得た。MS (ESI): m/z 385(M+H+).
【０５１１】
249 中間体I-14：(2-(5-ブロモ-2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート)
【化５２８】
2012517471.tif 000531
ジクロロメタン(200mL)中I-13 (8g, 20.9 mmol)の溶液を、0℃で、ジクロロメタン(50mL)中4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(7.9g、41.7 mmol、2.0当量)、及びトリエチルアミン(4.0g, 42 mmol, 2.0当量)の溶液に滴下し、反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物を水で洗浄し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮し、I-14の粗生成物を得た。該粗生成物を石油エーテルで洗浄して、I-14 (10g, 90%)を得た。MS (ESI): m/z 539(M+H+).
【０５１２】
250 中間体I-15：(2-(2-(2-アミノエチル)-5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル4-メチルベンゼンスルホナート)
【化５２９】
2012517471.tif 000532
ジクロロメタン(50mL)中I-14 (10g, 18.6 mmol)の溶液に、純トリフルオロ酢酸(50mL)を数分にわたって滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、I-15の粗生成物を得た。該粗生成物を石油エーテルで洗浄して、I-15 (7.9g, 98%)を得た。MS (ESI): m/z 439(M+H+).
【０５１３】
251 中間体I-16：(9-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５３０】
2012517471.tif 000533
I-15 (6.5g, 14.8 mmol)を、20% 2-プロパノール(200mL)及び固体K2CO3 (6.1g, 3当量)含有水溶液中に溶解した。反応混合物を2時間還流し、反応混合物を濃縮した。残渣を水中で溶解し、ジクロロメタンで抽出し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮し、浅黄色の固体であるI-16 (3.7g, 95%)を得た。MS (ESI): m/z 267(M+H+).
【０５１４】
252 中間体I-17：(3-シクロブチル-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５３１】
2012517471.tif 000534
化合物21 (2.0g, 6.25 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.86g)、Pd(dppf)Cl2 (0.2g)、及び酢酸カリウム(1.8g)を、アルゴンを充填したマイクロ波管内のDMF (10mL)中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのショートプラグによってろ過して、そのろ液を蒸発して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、I-17 (1.1g, 50%)を得た。MS (ESI): m/z 368(M+H+).
【０５１５】
253 中間体I-18：(4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ベンゾニトリル)
【化５３２】
2012517471.tif 000535
I-8 (508mg, 2.3 mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(406mg, 2.76 mmol, 1.2当量)、Pd2(dba)3 (106mg, 0.115 mmol, 5 mol%)、P(Cy)3 (97mg, 0.345 mmol, 15 mol%)、及びKFを、アルゴンを充填したマイクロ波管内の乾燥ジオキサン(10mL)中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で撹拌し、酢酸エチルで希釈した。粗反応混合物をシリカゲルのショートプラグによってろ過して、有機的なろ液を水で洗浄した。結合した有機層を濃縮し、粗反応混合物を分取HPLCによって精製して、白色の粉末であるI-18 (395mg, 60%)を得た。MS (ESI): m/z 289(M+H+).
【０５１６】
254 中間体I-20：(2-(5-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エタノール)
【化５３３】
2012517471.tif 000536
n-ブタノール(300mL)中4ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(I-19、Aldrich社製、WI; 25g, 0.11mol)、及び2-アミノエタノール(13.9g, 0.23mol, 2.0当量)の混合物を、1時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を石油エーテル(600mL)中で分散し、一晩撹拌した。固形物をろ過によって除去して、浅黄色の粉末であるI-20 (29g, 98%)を得た。MS (ESI): m/z 262(M+H+).
【０５１７】
255 中間体I-21：(2-(2-アミノ-5-ブロモフェニルアミノ)エタノール)
【化５３４】
2012517471.tif 000537
ラネーニッケル(1g)の懸濁液を、0℃で、メタノール(300mL)中I-20 (22.8g, 87.4 mmol)及びヒドラジン(17g)の溶液に加え、反応混合物を1時間撹拌した。固形物をろ過によって除去して、I-21 (9.5g, 97%)を得た。MS (ESI): m/z 232(M+H+).
【０５１８】
256 中間体I-22：(3-(4-ブロモ-2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)フェニルアミノ)-3-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル)
【化５３５】
2012517471.tif 000538
ジクロロメタン(500mL)中I-21 (26g, 112.6 mmol)の溶液に、DCC (30.2g, 146.4 mmol)、及びN-Boc-3-アミノプロパン酸(24.5g, 129.5 mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間、及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、I-22 (28g, 62%)を得た。MS (ESI): m/z 403(M+H+).
【０５１９】
257 中間体I-23：(2-(6-ブロモ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチルカルバミン酸tert-ブチル)
【化５３６】
2012517471.tif 000539
I-22 (20g, 49.7 mmol)を酢酸中に溶解し、65℃で2時間撹拌した。加熱の延長による水酸基のエステル化を防ぐために、LC/MSによって、反応進行を追跡した。反応混合物を濃縮して、I-23 (16g, 83%)を得た。MS (ESI): m/z 385(M+H+).
【０５２０】
258 中間体I-24：2-(6-ブロモ-2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート)
【化５３７】
2012517471.tif 000540
ジクロロメタン(200mL)中I-23 (16g, 29.7 mmol)の溶液を、0℃で、ジクロロメタン(50mL)中4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(9.6g, 35.7 mmol, 1.2当量)、及びトリエチルアミン(8.0g, 84 mmol, 2当量)の溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を石油エーテルで洗浄して、I-24 (20g, 90%)を得た。MS (ESI): m/z 539(M+H+).
【０５２１】
259 中間体I-25：2-(2-(2-アミノエチル)-6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート)
【化５３８】
2012517471.tif 000541
ジクロロメタン(50mL)中I-24 (15g, 27.9 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(40g)を数分にわたって滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をエチルエーテルで洗浄して、I-25 (12g, 98%)を得た。MS (ESI: m/z 439(M+H+).
【０５２２】
260 中間体I-26：(8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５３９】
2012517471.tif 000542
I-25 (12g, 27.3 mmol)を、固体K2CO3 (30.2g, 8.0当量)含有20% 2-プロパノール水溶液(300mL)中に溶解した。反応混合物を2時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮し、浅黄色の固体であるI-26 (7g, 95%)を得た。MS (ESI): m/z 267(M+H+).
【０５２３】
261 中間体I-27：(3-シクロブチル-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５４０】
2012517471.tif 000543
化合物40 (2.0g, 6.25 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.86g)、Pd(dppf)Cl2 (0.2g)、及び酢酸カリウム(1.8g)を、アルゴンを充填したマイクロ波管内のDMF (13mL)中に溶解した。混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのショートプラグによってろ過して、そのろ液を水で洗浄した。結合した有機層を蒸発して、乾燥し、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、I-27 (1.1g, 50%)を得た。MS (ESI): m/z 368(M+H+).
【０５２４】
262 中間体I-28：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-オール)
【化５４１】
2012517471.tif 000544
アセトン及び飽和NaHCO3水溶液(1mL)の混合物中氷冷I-17(100mg)溶液に、2KHSO5・KHSO4・K2SO4 (230mg)を加えた。5分後、固体NaHSO3 (1g)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をメタノール中に分散し、固形物をろ過した。ろ液を逆相クロマトグラフィによって精製して、I-28 (23mg, 33%)を得た。MS (ESI): m/z 258(M+H+).
【０５２５】
263 中間体I-30：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-アミン)
【化５４２】
2012517471.tif 000545
化合物21 (2.0g, 6.25 mmol)、ジフェニルメタンイミン(2.83g, 15.6 mmol, 2.5当量)、Pd2(dba)3 (0.286g, 0.313 mmol, 5 mol%)、BINAP (390mg, 0.626 mmol, 10 mol%)、及びtBuONa (0.84g, 8.75 mmol)を、乾燥トルエン(60mL)中に溶解し、フラスコをアルゴンで洗い流した。混合物を110℃で15時間撹拌した。LC/MS及びTLC分析によって化合物21の完全消失を示した後、反応混合物をシリカゲルのショートプラグによってろ過した。ろ液を水で洗浄し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を、1N HCl及びTHFの1:1混合物中に溶解し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって、結合した水層を塩基化し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィによって精製して、I-30 (0.85g, 53%)を得た。MS (ESI): m/z 257(M+H+).
【０５２６】
264 中間体I-31：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-カルバルデヒド)
【化５４３】
2012517471.tif 000546
化合物54 (108mg)をギ酸及び水の4:1混合物(15mL)中に溶解し、ラネーニッケルの懸濁液4滴を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、固形物をろ過して、そのろ液を蒸発によって濃縮した。残渣をpH8までに塩基化し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を蒸発した。生じた残渣をジクロロメタン中に溶解し、固体MnO2を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、固形物をろ過した。ろ液を濃縮し、分取TLCによって精製して、I-31 (40mg, 36%)を得た。MS (ESI): m/z 270 (M+H+).
【０５２７】
265 中間体I-32：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-オール)
【化５４４】
2012517471.tif 000547
飽和NaHCO3水溶液(4.3mL)含有アセトン中氷冷I-27(432mg)溶液に、2KHSO5・KHSO4・K2SO4 (900mg)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。固体NaHSO3 (5g)を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をメタノール中に分散し、固形物をろ過した。ろ液を濃縮し、逆相クロマトグラフィによって精製して、I-32 (150mg, 50%)を得た。MS (ESI): m/z 258(M+H+).
【０５２８】
266 中間体I-34：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-アミン)
【化５４５】
2012517471.tif 000548
化合物40 (0.64g, 2 mmol)、L-プロリン(0.3当量)、CuI (0.2当量)、NaH3 (3.0当量)、及び水酸化ナトリウム(1.0当量)を、エタノール及び水の21:9混合物(30mL)中に溶解し、フラスコをアルゴンで洗い流した。反応混合物を一晩還流し、固形物をシリカゲルのショートプラグによってろ過した。ろ液を水で洗浄し、結合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、固形物をろ過して、有機的なろ液を濃縮した。粗I-33をメタノール中に溶解し、パラジウム担持炭素を加えた。フラスコを水素ガスで充填し、すべてのI-34が消費されるまで、反応進行をモニターした。固形物をシリカゲルのショートプラグによってろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をクロマトグラフィによって精製して、I-34 (0.15g, 30%)を得た。MS (ESI): m/z 257(M+H+).
【０５２９】
267 中間体I-35：(2-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-イル)メタノール)
【化５４６】
2012517471.tif 000549
化合物82 (100mg)、Ni-Al（20滴）及びHCO2H (2mL)の懸濁液を、H2O (120mL)中に溶解し、室温で4時間撹拌した。固形物をろ過して、0℃でNaOH水溶液を加えることによって、そのろ液のpHを12まで調整した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、結合した有機層をNa2SO4で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ過物を濃縮した。粗反応混合物を分取HPLCによって精製して、I-35 (37mg, 36%)を得た。MS (ESI): m/z 272(M+1)+.
【０５３０】
268 中間体I-36：(3-シクロブチル-8-クロロメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化５４７】
2012517471.tif 000550
CH2Cl2 (5mL)中I-35 (20mg)の溶液に、0℃で、純SOCl2 (0.5mL)を滴下し、反応混合物を室温まで加温し、90分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、次の工程に直接用いる黄色の固体であるI-36を得た。
【０５３１】
269 中間体I-37：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-カルボキシル酸)
【化５４８】
2012517471.tif 000551
化合物82 (610mg)を、酢酸及び濃HCl水溶液の1:1混合物中に溶解し、反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生じた残渣を水中に溶解し、pH5〜6まで塩基化した。反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール中で分散し、固形物をろ過した。ろ液を濃縮し、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィによって精製して、I-37 (300mg, 46%)を得た。
【化５４９】
2012517471.tif 000552
【０５３２】
270 中間体I-38：(4-(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル)
【化５５０】
2012517471.tif 000553
化合物21 (0.52g, 1.63 mmol)、DCCP (0.12g, 0.24 mmol)、NaOtBu (0.22g, 2.22 mmol)、Pd2(dba)3 (75mg, 0.08 mmol)、及びN-Boc-ピペラジン(0.36g, 1.96 mmol)を、トルエン(8mL)中に溶解し、反応混合物を100℃で14時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのショートプラグによってろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、I-38 (0.75g, 75%)を得た。MS (ESI): m/z 426(M+l)+.
【０５３３】
271 中間体I-39：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-8-カルバルデヒド)
【化５５１】
2012517471.tif 000554
ジクロロメタン中化合物82 (60mg)の溶液に、-78℃で、DIBAL (4.0当量)のトルエン溶液を滴下した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、白色の固体である中間体I-39 (300mg, 50%)を得た。MS (ESI): m/z 270(M+l)+.
【０５３４】
272 中間体I-40：(3-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンズイミダゾール-9-カルボキシル酸)
【化５５２】
2012517471.tif 000555
酢酸／濃HClの1:1混合物中化合物54 (500mg)の溶液を、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水中に分散し、pH5〜6まで塩基化した。反応混合物を濃縮し、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィによって精製して、I-40 (160mg, 30%)を得た。MS (ESI): m/z 286(M+1)+.
【０５３５】
273 中間体I-42：(3-(tert-ブチルアミノ)プロパン酸メチル)
【化５５３】
2012517471.tif 000556
DMSO (5mL)中中間体I-42a (3.7g, 50 mmol, 1.0当量)及びアクリル酸メチル(5.2g, 60 mmol, 1.2当量)の混合物に、H2O3滴を加え、反応混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物をEtOAc (50mL)で希釈し、H2O及び塩水で洗浄した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮し、浅黄色の油である中間体I-42 (3.9g, 49%)を得た。
【化５５４】
2012517471.tif 000557
【０５３６】
274 中間体I-43：(N-(2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-アミン)
【化５５５】
2012517471.tif 000558
中間体I-42 (2.1g, 13 mmol, 1.0当量)、及び4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(2.5g, 13 mmol, 1.0当量)を、HCl水溶液（水中4.0M、20mL）中に溶解し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、アンモニア水溶液を用いて、pHを7〜8まで調整した。粗反応混合物をCH2Cl2で抽出し、結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、黄褐色の固体である中間体I-43 (580mg, 15%)を得た。
【化５５６】
2012517471.tif 000559
【０５３７】
275 中間体I-44：(8-ブロモ、及び9-ブロモ-3-(tert-ブチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピンの1:1混合物)
【化５５７】
2012517471.tif 000560
中間体I-43 (550mg, 1.9 mmol, 1.0当量)を、純1,2-ジブロモエタン(2mL)中に溶解し、固体NaH（220mg, 5.6 mmol, 鉱油中60%分散液、3.0当量）を少量ずつ加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、水(5mL)を加えることによって急冷した。粗反応混合物をCH2Cl2で抽出し、塩水で洗浄した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を分取薄層クロマトグラフィによって精製して、浅黄色の固体である中間体I-44 (60mg, 10%)を得た。
【化５５８】
2012517471.tif 000561
【０５３８】
276 中間体I-45：(3-シクロブチル-8-(ピペリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化５５９】
2012517471.tif 000562
化合物115 (400 mg, 1.3 mmol, 1.0当量)、及びPd/C (10%wt/wt, 20mg)を酢酸(10mL)中に溶解し、反応混合物を水素雰囲気(1 atm)下で、70℃、12時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、残渣を水(15mL)中に溶解し、NaHCO3水溶液を加えることによって、pHを8まで調整した。粗反応混合物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体I-45 (200mg, 49%)を得た。MS (ESI): m/z 325(M+H+).
【０５３９】
277 中間体I-46：((E)-3-シクロブチル-8-(2-ニトロビニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン)
【化５６０】
2012517471.tif 000563
中間体I-31 (300mg, 1.1 mmol. 1.0当量)、及びNH4OAc (120mg, 1.5 mmol, 1.5当量)を、CH3NO2 (10mL)中に懸濁し、反応混合物を100℃で4時間撹拌した。余分の溶媒を蒸発によって除去し、粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の固形物である中間体I-46 (300mg, 86%)を得た。
【化５６１】
2012517471.tif 000564
【０５４０】
278 中間体I-49：(4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル)
【化５６２】
2012517471.tif 000565
エタノール(300mL)中I-48 (50g, 0.25 mol, 1.0当量)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(35g, 0.50mol, 2.0当量)を加えた後、酢酸ナトリウム(41g, 0.50mol, 2.0当量)を加え、反応混合物を100℃で7時間撹拌した。固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮した。水を残渣に加えた；反応混合物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。結合した有機層を無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮し、更なる精製なしで次の工程で用いる、白色の固体であるI-49 (54g, 100%)を得た。MS (ESI): m/z 159.1 (M+H+).
【０５４１】
279 中間体I-50：(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル)
【化５６３】
2012517471.tif 000566
アセトン(60mL)中中間体I-49 (11g, 50 mmol, 1.0当量)の溶液に、水(80mL)中Na2CO3 (16g, 150 mmol, 3.0当量)の溶液を加え、反応混合物を5分間撹拌した。アセトン(20mL)中p-トルエンスルホニルクロリド(14g、75 mmol、1.5当量)の溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。余分の溶媒を蒸発によって除去し、水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。結合した有機層を無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、I-50 (5.0g, 48%)を得た。MS (ESI): m/z 159.1 (M+H+).
【０５４２】
280 中間体I-52：(1-シクロブチル-1,4-ジアゼパン-5-オン)
【化５６４】
2012517471.tif 000567
中間体I-50 (2.1g, 10 mmol, 1.0当量)をジクロロメタン(20mL)で溶解し、純TFA (4mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、余分の溶媒及びTFAを蒸発によって除去した。生じた粗中間体I-51 (MS (ESI): m/z 115.1 (M+H+))、シクロブタノン(1.1g、15 mmol、1.5当量)、及び酢酸(0.5mL, 0.8当量)を、ジクロロメタン(20mL)中に溶解し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。固体NaBH(OAc)3 (4.2g, 20 mmol, 2.0当量)を加え、反応混合物をさらに3時間室温で撹拌した。K2CO3水溶液を加えることによって、反応混合物を中和し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層を無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮し、更なる精製なしで次の反応で用いる、白色の固体である粗中間体I-52 (1.6g, 98%)を得た。
【化５６５】
2012517471.tif 000568
【０５４３】
281 中間体I-54：(5-ブロモイソベンゾフラン-1,3-ジオン)
【化５６６】
2012517471.tif 000569
水(150mL)中中間体I-53 (22g, 0.15 mol, 1.0当量)の溶液に、固体NaOH (12g, 0.30 mol, 2.0当量)及び純Br2 (8.5mL, 0.17 mol, 1.1当量)を加え、反応混合物を90℃で6時間撹拌した。粗反応混合物を冷蔵庫中で徐々に0℃まで冷却し、淡黄色の固体をろ過によって回収し、冷却水で洗浄し、純SOCl2 (60mL)中に溶解した。反応混合物を2.5時間還流し、蒸発によって濃縮した。粗反応生成物を酢酸エチルから結晶化して、中間体I-54 (22g, 79%)を得た。MS (ESI): m/z 228 (M+H+).
【０５４４】
282 中間体I-55：(5-ブロモイソインドリン-1,3-ジオン)
【化５６７】
2012517471.tif 000570
中間体I-54 (6.6g, 0.30 mol, 1.0当量)、及びホルムアミド(10mL、2.4mol、8.0当量)の混合物を、200℃で2時間撹拌し、氷と水の混合物上に注いだ。生じた結晶をろ過によって回収し、真空中で乾燥して、中間体I-55 (7.0g, 99%)を得た。MS (ESI): m/z 227 (M+H+).
【０５４５】
283 中間体I-56：(5-ブロモ-6-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン)
【化５６８】
2012517471.tif 000571
0℃に予め冷却した発煙硝酸(9.2mL, 0.22 mol, 1.0当量)に、濃硫酸(21mL、0.40mol、1.8 当量)を滴下した後、中間体I-55 (10g, 44 mmol, 2.0当量)を少量ずつ加え、生じた懸濁液を1時間にわたって室温まで加温し、室温で24時間撹拌した。粗反応混合物を氷と水の混合物上に注ぎ、固形物をろ過によって回収し、真空中で乾燥して、中間体I-56 (11.8g, 98%)を得た。MS (ESI): m/z 272 (M+H+).
【０５４６】
284 中間体I-57：(2-ベンジル-5-ブロモ-6-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン)
【化５６９】
2012517471.tif 000572
DMF (30mL)中混合中間体I-56 (10g, 37 mmol, 1.0当量)に、固体K2CO3 (13g, 93 mmol, 2.5当量)及び純BnBr (6.6mL, 55 mmol, 1.5当量)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層は水及び塩水で洗浄した。結合した有機層を無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体I-57 (12g, 90%)を得た。MS (ESI): m/z 362 (M+H+).
【０５４７】
285 中間体I-58：(2-ベンジル-5-(4-シクロブチル-7-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン)
【化５７０】
2012517471.tif 000573
乾燥した三つ口フラスコを、Pd2(dba)3 (0.28g, 0.30 mmol, 0.1当量)、キサントホス(0.28g, 0.50 mmol, 0.16当量)、中間体I-52 (0.50g, 3.0 mmol, 1.0当量)、Cs2CO3 (1.2g, 6.0 mmol, 2.0当量)、中間体I-57 (1.1g, 3.0 mmol, 1.0当量)、及び1,4-ジオキサン(15mL)で充填し、N2をバブリングすることによって、反応混合物をパージした。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を真空中で乾燥した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、浅黄色の固体である中間体I-58 (0.6g, 36%)を得た。MS (ESI): m/z 449.0(M+H+).
【０５４８】
286 中間体I-60：(2-(3-ブロモフェニル)エタンアミン)
【化５７１】
2012517471.tif 000574
乾燥THF (100mL)中LiAH4 (2.5g, 66 mmol, 1.6当量)の懸濁液を、-5℃まで冷却し、温度を3℃未満に維持しつつ、濃H2SO4 (3.2g, 33 mmol, 0.8当量)を滴下した。反応混合物を5℃で40分間撹拌し、THF中中間体I-59 (8.0g, 41 mmol, 1.0当量)の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、さらに60分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、THF (5mL)及び水(5mL)の混合物を加えることによって急冷した。エーテルを加えた後、水酸化ナトリウム（20mL、水中3.6M)の溶液を加え、粗反応混合物をセライトのショートプラグによってろ過した。結合した有機層を無水MgSO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮し、中間体I-60 (8.0g, 93%)を得た。MS (ESI): m/z 200 (M+H+).
【０５４９】
287 中間体I-61：(N-(3-ブロモフェネチル)-2,2,2-(トリフルオロアセトアミド)
【化５７２】
2012517471.tif 000575
乾燥ジクロロメタン(160mL)中中間体I-60 (8.0g, 40 mmol, 1.0当量)及び2,6-ルチジン(4.8mL, 41 mmol, 1.03当量)の混合物を、0℃まで冷却し、純TFAA (5.6mL, 39.6 mmol, 0.99 当量)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、16時間撹拌した。水(150mL)を加え、水層をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層をHCl水溶液（水中1.0M）、及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮し、中間体I-61 (11g, 92%)を得た。
【化５７３】
2012517471.tif 000576
【０５５０】
288 中間体I-62：(1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)
【化５７４】
2012517471.tif 000577
酢酸(61mL)及び濃H2SO4 (40mL)の混合物を、中間体I-61 (11g, 37 mmol, 1.0当量)及びパラホルムアルデヒド(1.8g、59 mmol、1.6当量)の混合物に加え、反応混合物を室温で72時間撹拌した。粗反応混合物を氷と水の混合物上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な中間体I-62 (3.8g、33%)、及び中間体I-62とI-62'の混合物(4.0g, 36%)（廃棄）を得た。
【化５７５】
2012517471.tif 000578
【０５５１】
289 中間体I-63：(1-(6-ブロモ-7-ニトロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)
【化５７６】
2012517471.tif 000579
ジクロロメタン(25mL)中中間体I-62 (1.5g, 5 mmol, 1.0当量)の溶液を、-15℃まで冷却し、濃H2SO4 (2mL)中KNO3 (505 mg, 5 mmol, 1.0当量)の溶液を加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を慎重に氷で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な中間体I-63 (800mg, 45%)、中間体I-63'(110mg, 6%)及び中間体I-63とI-63'の混合物(600mg, 35%)を得た。
【化５７７】
2012517471.tif 000580
【０５５２】
290 中間体I-64：(1-(9-シクロブチル-3,4,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[7',1':2,3]イミダゾ[4,5-g]イソキノリン-2(7H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)
【化５７８】
2012517471.tif 000581
出発物質として中間体I-63を用いた以外は、中間体I-58及び化合物143に関する記載と同様の反応順序を用いて、本中間体を63%の収率(110mg)で調製した。MS (ESI): m/z 393(M+H+).
【０５５３】
291 中間体I-65：(1-(10-シクロブチル-9,10,11,12-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1',7':l,2]イミダゾ[4,5-f]イソキノリン-3(2H,4H,8H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)
【化５７９】
2012517471.tif 000582
出発物質として中間体I-63'を用いた以外は、中間体I-58及び化合物143に関する記載と同様の反応順序を用いて、本中間体を51%の収率で調製した。MS (ESI): m/z 393(M+H+).
【０５５４】
292 中間体I-67：((E)-1-ブロモ-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン)
【化５８０】
2012517471.tif 000583
中間体I-66 (23g, 100 mmol, 1.0当量)、NH4OAc (18g, 220 mmol, 2.2当量)、CH3NO2 (70mL)、及び酢酸(17mL)を50℃で5時間撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、エタノール(50mL)及びH2O (50mL)の混合物によって洗浄し、空気乾燥して、黄色の固体である中間体I-67 (14g, 50%)を得た。
【化５８１】
2012517471.tif 000584
【０５５５】
293 中間体I-68：(2-(4-ブロモフェニル)エタンアミニウムクロリド)
【化５８２】
2012517471.tif 000585
THF(40mL)中LiAlH4 (7.7g, 203 mmol, 3.5当量)の撹拌懸濁液に、THF(40mL)中中間体I-67 (13g, 59 mmol, 1.0当量)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaOH（水中30%）の溶液を加えることによって急冷した。酢酸エチル(100mL)を加え、粗反応混合物をさらに30分間撹拌した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥した。ガス状のHClを酢酸エチル溶液によって0℃で泡立たせ、ろ過によって白色の沈殿を回収し、中間体I-68 (3,2g, 23%)を得た。
【化５８３】
2012517471.tif 000586
【０５５６】
294 中間体I-69：(N-(4-ブロモフェネチル)-2,2,2-(トリフルオロアセトアミド)
【化５８４】
2012517471.tif 000587
出発物質として中間体I-68を用いた以外は、中間体I-61に関する記載と同様に、本中間体を77%の収率(3.2g)で調製した。
【化５８５】
2012517471.tif 000588
【０５５７】
295 中間体I-70：(N 1-(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン)
【化５８６】
2012517471.tif 000589
出発物質として中間体I-69を用いた以外は、中間体I-62に関する記載と同様に、本中間体を78%の収率(1.9g)で調製した。
【化５８７】
2012517471.tif 000590
【０５５８】
296 中間体I-71：(1-(7-ブロモ-6-ニトロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(lH)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン、及び1-(7-ブロモ-8-ニトロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンの混合物)
【化５８８】
2012517471.tif 000591
出発物質として中間体I-70を用いた以外は、中間体I-63及びI-63'に関する記載と同様に、本中間体を87%の収率(1.9g)で調製した。MS (ESI): m/z 353.0, 355.1 (M+H+).
【０５５９】
297 中間体I-72：(7-ブロモ-6-ニトロ-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン)
【化５８９】
2012517471.tif 000592
出発物質として中間体I-71を用いた以外は、化合物183に関する記載と同様に、本中間体を44%の収率(0.8g)で調製した。
【化５９０】
2012517471.tif 000593
【０５６０】
298 中間体I-73：(1-シクロブチル-4-(6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン)
【化５９１】
2012517471.tif 000594
出発物質として中間体I-72を用いた以外は、中間体I-58に関する記載と同様に、本中間体を71%の収率(380mg)で調製した。MS (ESI): m/z 345.4 (M+H+).
【０５６１】
299 中間体I-75：(6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン)
【化５９２】
2012517471.tif 000595
中間体I-74 (800mg, 4.2 mmol, 1.0当量)、及びクロロアセトン(3.0g, 13 mmol, 3.0当量)を、エタノール(10mL)中に混合し、反応混合物を24時間還流した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮した；残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体I-75 (188mg, 19%)を得た。MS (ESI): m/z 212 (M+H+).
【０５６２】
300 中間体I-77：(3,3,5-トリブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン)
【化５９３】
2012517471.tif 000596
中間体I-76 (5.0g, 42 mmol, 1.0当量)を、水(330mL)及びt-ブタノール(330mL)の混合物中に溶解し、純臭素(27mL, 530 mmol, 13当量)を室温で滴下し、反応混合物を24時間撹拌した。t-ブタノールを蒸発によって除去し、飽和NaHCO3水溶液を加えることによって、pHを9まで調整した。沈殿をろ過によって回収し、真空中で乾燥して、更なる精製なしで次の工程に用いる、褐色の固体である中間体I-77 (13g, 83%)を得た。MS (ESI): m/z 372 (M+H+).
【０５６３】
301 中間体I-78：(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン)
【化５９４】
2012517471.tif 000597
元素亜鉛(4.0g, 61 mmol, 10当量)を、酢酸(50mL)中中間体I-77 (2.3g, 6.1 mmol, 1.0当量)の溶液に加え、窒素をバブリングすることによって、溶液をパージした。反応混合物を室温で5時間撹拌し、蒸発によって濃縮した。残渣を水中で溶解し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を蒸発及びトルエンによる共沸蒸留によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、オレンジ色の固体である中間体I-78 (0.3g, 23%)を得た。MS (ESI): m/z 214 (M+H+).
【０５６４】
302 中間体I-79：(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン)
【化５９５】
2012517471.tif 000598
無水THF (10mL)中中間体I-78 (0.30g, 1.4 mmol, 1.0当量)のN2-パージ溶液に、0℃で、BH3 (5.7mL, THF中1.0 M, 5.7 mmol, 4.0当量)の溶液を加え、反応混合物を室温で50分間撹拌した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮し、残渣をHCl（水中6.0M）の溶液中に溶解し、反応混合物を、すべての固形物が完全溶解するまで、撹拌加熱した。室温まで冷却後、NaOH（水中6.0M）の溶液を加えることによって、pHを9まで調整し、粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。残渣を酢酸(4mL)中に溶解し、酢酸(5mL)中酢酸マンガン(III) (0.61g, 2.3 mmol, 1.6当量)の懸濁液に加え、反応混合物を75℃で50分間撹拌した。粗反応混合物をトルエンによる共沸蒸留によって濃縮した；残渣を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、帯黄色の固体である中間体I-79（17mg, 6%, ２工程にわたる）を得た。MS (ESI): m/z 198 (M+H+).
【０５６５】
303 中間体I-81：(6-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジン)
【化５９６】
2012517471.tif 000599
純POCl3 (3mL)を、ベンゼン(20mL)中中間体I-80 (360mg, 1.7 mmol, 1.0当量)の溶液に滴下し、反応混合物を14時間還流し、氷で急冷した。粗反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色の固体である中間体I-81 (140mg, 14%)を得た。MS (ESI): m/z 198 (M+H+).
【０５６６】
304 中間体I-83：(5-ブロモ-3-((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン-2-アミン)
【化５９７】
2012517471.tif 000600
DMF (115mL)中中間体I-82 (10g, 40 mmol, 1.0当量)の溶液に、純トリエチルアミン(53mL)、Pd(PPh3)4 (2.3g, 2.0 mmol, 0.05当量)、及びCuI (0.90g, 4.7 mmol, 0.12当量)を加えた後、エチニルトリメチルシラン(6.7mL, 48 mmol, 1.2当量)を滴下し、反応混合物を120℃で30分間撹拌した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮し、粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色の油である中間体I-83 (3.0g, 17%)を得た。MS (ESI: m/z 271 (M+H+).
【０５６７】
305 中間体I-84：(N(5-ブロモ-3-((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン-2-イル)アセトアミド)
【化５９８】
2012517471.tif 000601
無水THF (45mL)中中間体I-83 (3.0g, 11 mmol, 1.0当量)の溶液に、純ピリジン(2.2g, 28 mmol, 2.5当量)を加えた後、AcCl (22 mmol, 2.0当量)を加え、反応混合物を室温で16時間、さらに5時間60℃で撹拌した。粗反応混合物を蒸発によって濃縮し、粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色の固体である中間体I-84 (1.0g, 29%)を得た。MS (ESI): m/z 314 (M+H+).
【０５６８】
306 中間体I-85：(2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン)
【化５９９】
2012517471.tif 000602
THF (8.5mL)中中間体I-84 (1.0g, 3.2 mmol, 1.0当量)の溶液に、TBAF (7.1mL, THF中1.0M, 7.1 mmol, 2.2当量)を滴下し、反応混合物を15時間還流した。粗反応物を蒸発によって濃縮した。残渣を水中で溶解し、酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去し、そのろ液を蒸発によって濃縮した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色の固体である中間体I-85 (100mg, 16%)を得た。MS (ESI): m/z 199 (M+H+).
【０５６９】
307 中間体I-87：(ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸 1-ベンジル2-tert-ブチル)
【化６００】
2012517471.tif 000603
ジクロロメタン(400mL)中中間体I-86 (20g, 150 mmol, 1当量)の溶液に、純CbzCl (28g, 166 mmol, 1.1当量)を20分にわたって滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。余分の溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで抽出した。水層のpHを8まで調整し、水層をジクロロメタンで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去した。ろ液を濃縮して、更なる精製なしで次の工程に用いる、中間体I-87 (38g, 94%)を得た。MS (ESI): m/z 167 (M+H+).
【０５７０】
308 中間体I-88：(ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸 1-ベンジル2-tert-ブチル)
【化６０１】
2012517471.tif 000604
無水DMF (120mL)中水素化ナトリウム（鉱油中60%分散液、3.0g, 75 mmol, 2.0当量）の懸濁液を、氷／水浴において、窒素雰囲気下で、0℃まで冷却した。中間体I-87 (10g, 38 mmol, 1.0当量)を少量ずつ加え、反応混合物を20分間撹拌した。1,3-ジブロモプロパン(7.5g, 38 mmol, 1.0当量)を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌させた。氷酢酸(0.5 mL)を加え、余分の溶媒を蒸発によって除去した。残渣を50%飽和塩水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した；固形物をろ過によって除去した。ろ液を蒸発によって濃縮して、更なる精製なしで次の工程に用いる、粗中間体I-88 (11g, 95%)を得た。MS (ESI): m/z 307 (M+H+).
【０５７１】
309 中間体I-89：(ピラゾリジン-1-カルボン酸ベンジル)
【化６０２】
2012517471.tif 000605
中間体I-88 (11g, 35 mmol, 1.0当量)を、窒素雰囲気下、室温で、純トリフルオロ酢酸(10mL)中に溶解し、反応混合物を10分間激しく撹拌した。余分の溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水中に溶解し、酢酸エチル及びヘキサンの1:1混合物で抽出した。有機相を塩酸水溶液(1.0M)で逆抽出し、結合した水相をNaOH水溶液(50%)で塩基化した。塩基化した水層をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去した。ろ液を蒸発によって濃縮して、更なる精製なしで次の工程に用いる、中間体I-89 (5.5g, 74%)を得た。MS (ESI): m/z 207 (M+H+).
【０５７２】
310 中間体I-90：(2-(3-クロロプロパノイル)ピラゾリジン-1-カルボン酸ベンジル)
【化６０３】
2012517471.tif 000606
ジクロロメタン(100mL)中中間体I-89 (8.6g, 41 mmol, 1.0当量)及びジイソプロピルエチルアミン(5.3g, 41mmol, 1.0当量)の溶液を、氷／水浴において、窒素雰囲気下で、0℃まで冷却した。ジクロロメタン(30mL)中3-クロロプロピオニルクロリド(5.2g, 41 mmol, 1.0当量)の溶液を45分にわたって滴下し、反応混合物をさらに60分間撹拌した。塩酸水溶液(1.0M)を加えることによって、反応物を急冷し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。結合した有機層をHCl水溶液(1.0M)で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、ろ過によって固形物を除去した。ろ液を蒸発によって濃縮し、粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体I-90 (10g, 81%)を得た。MS (ESI): m/z 297 (M+H+).
【０５７３】
311 中間体I-91：(テトラヒドロピラゾロ[1,2-a]ピラゾール-1(5H)-オン)
【化６０４】
2012517471.tif 000607
無水エタノール(200mL)中中間体I-90 (10g, 34 mmol, 1.0当量)の溶液に、パラジウム担持炭素(10重量%, 1.0g)を加え、反応混合物を、水素雰囲気(1 atm)下で、一晩撹拌した。固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮し、HCl塩である中間体I-91 (5.3g, 97%)を得た。MS (ESI): m/z 127 (M+H+).
【０５７４】
312 中間体I-92：(1,5-ジアゾカン-2-オン)
【化６０５】
2012517471.tif 000608
無水エタノール(25mL)中中間体I-91 (5.0g, 31.6 mmol, 1.0当量)の溶液に、ラネーニッケル（4g、湿重量）のスラリーを加え、反応混合物を、水素雰囲気(1 atm)下で、4日間撹拌した。固形物をろ過によって除去して、そのろ液を蒸発によって濃縮し、HCl塩である中間体I-92 (5.1g, 99%)を得た。MS (ESI): m/z 129 (M+H+).
【０５７５】
313 中間体I-93：(5-シクロブチル-1,5-ジアゾカン-2-オン)
【化６０６】
2012517471.tif 000609
出発物質として中間体I-92を用いた以外は、化合物8に関する記載と同様に、本中間体を60%の収率(4.4g)で調製した。MS (ESI): m/z 183 (M+H+).
【０５７６】
314 中間体I-94：(1-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)-5-シクロブチル-1,5-ジアゾカン-2-オン)
【化６０７】
2012517471.tif 000610
出発物質として、中間体I-93、及び1-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロベンゼンを用いた以外は、中間体I-58に関する記載と同様に、本中間体を65%の収率(1.2g)で調製した。MS (ESI): m/z 338 (M+H+).
【０５７７】
315 中間体I-95：(3-シクロブチル-10-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアゾシン)
【化６０８】
2012517471.tif 000611
出発物質として化合物218を用いた以外は、中間体I-17に関する記載と同様に、本中間体を37%の収率(50mg)で調製した。MS (ESI): m/z 381 (M+H+).
【０５７８】
316 中間体I-96：(4-(5-シクロブチル-2-オキソ-1,5-ジアゾカン-1-イル)-3-ニトロベンゾニトリル)
【化６０９】
2012517471.tif 000612
出発物質として、中間体I-93、及び4-ブロモ-3-ニトロベンゾニトリルを用いた以外は、中間体I-58に関する記載と同様に、本中間体を36%の収率(6.8g)で調製した。MS (ESI): m/z 329 (M+H+).
【０５７９】
317 中間体I-97：(3-シクロブチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-10-カルボニトリル)
【化６１０】
2012517471.tif 000613
出発物質として中間体I-96を用いた以外は、化合物143に関する記載と同様に、本中間体を75%の収率(6.8g)で調製した。MS (ESI): m/z 281 (M+H+).
【０５８０】
318 中間体I-98：(3-シクロブチル-1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-10-カルバルデヒド)
【化６１１】
2012517471.tif 000614
出発物質として中間体I-97を用いた以外は、中間体I-39に関する記載と同様に、本中間体を65%の収率(2.9g)で調製した。MS (ESI): m/z 284(M+H+).
【０５８１】
319 中間体I-100：(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-オール)
【化６１２】
2012517471.tif 000615
濃H2SO4 (250mL)中5-ブロモピリジン-2-オール(I-99、Aldrich社製、WI; 53g, 0.30mol)の混合物を、氷浴中で冷却しながら撹拌し、濃HNO3 (105mL)を徐々に混合物に加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、氷に注ぎ、さらに30分間撹拌した。更なる精製なしで次の工程で使用する、黄色の沈殿(45g, 68%)をろ過した。MS (ESI): m/z 220 (M+l)+.
【０５８２】
320 中間体I-101：(5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン)
【化６１３】
2012517471.tif 000616
POCl3 (30mL)中I-100 (8.0g, 36.7 mmol)及びN,N-ジエチルアニリン(7mL)の混合物を4時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、さらに30分間撹拌した。更なる精製なしで次の工程で使用する、黄色の沈殿(7.2g, 83%)をろ過した。MS (ESI): m/z 238 (M+l)+.
【０５８３】
321 中間体I-102：(2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イルアミノ)エタノール)
【化６１４】
2012517471.tif 000617
I-101 (3.2g, 13.6 mmol)、2-アミノエタノール(1mL, 16.3mmol)、及びEt3N (3.8mL, 27.1 mmol)を、CH3CN (10mL)中に溶解し、反応混合物を3時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮し、I-102 (3.2g, 90%)を得た。MS (ESI): m/z 263 (M+l)+.
【０５８４】
322 中間体I-103：(2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イルアミノ)エタノール)
【化６１５】
2012517471.tif 000618
I-102 (3.2 g, 12.3 mmol)及びNH2NH2・H2O (2.5g, 49 mmol)をMeOH (40mL)中に溶解し、ラネーニッケルの懸濁液を徐々に加えながら、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、セライトのショートプラグによってろ過して、そのろ液をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮し、I-103 (2.8g, 100%)を得た。MS (ESI): m/z 233 (M+l)+.
【０５８５】
323 中間体I-104：(2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イルアミノ)エタノール)
【化６１６】
2012517471.tif 000619
I-103 (36g, 0.156 mol)、EDCI (60g, 0.31 mol)、HOBt (44g, 0.33mol)、DIPEA (60g, 0.47mol)、及びN-Boc-3-アミノプロパン酸(44g, 0.23 mol)をジオキサン(50mL)中に溶解し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、I-104 (23g, 37%)を得た。MS (ESI): m/z 404 (M+l)+.
【０５８６】
324 中間体I-105：(2-(5-ブロモ-3-(3-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)プロパンアミド)ピリジン-2-イルアミノ)エチル 3(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート)
【化６１７】
2012517471.tif 000620
I-104 (16.6g, 41.3 mmol)、EDCI (11.9g, 61.9 mmol)、HOBt (11.1g, 82.6 mmol)、DIPEA (16g, 124 mmol)、及びN-Boc-3-アミノプロパン酸(11.7g, 61.9 mmol)をジオキサン(50mL)中に溶解し、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、I-105 (11.8g, 50%)を得た。MS (ESI): m/z 575 (M+l)+.
【０５８７】
325 中間体I-106：(2-(6-ブロモ-2-(2-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エチル 3(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート)
【化６１８】
2012517471.tif 000621
I-105 (4.20g, 7.3 mmol)を酢酸(20mL)中に溶解し、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮し、更なる精製なしで次の工程に用いる、粗I-106 (3.2g, 79%)を得た。MS (ESI): m/z 557 (M+1)+.
【０５８８】
326 中間体I-107：(2-(6-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)エチルカルバミド酸 tert-ブチル)
【化６１９】
2012517471.tif 000622
I-106 (3.2g, 5.77 mmol)及びLiOH・H2O (0.73g, 17.3 mmol)を、THF及びH2O (10mL)の1:1混合物中に溶解し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィによって精製して、I-107 (0.65g, 30%)を得た。MS (ESI): m/z 386 (M+l)+.
【０５８９】
327 中間体I-108：(2-(6-ブロモ-2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート)
【化６２０】
2012517471.tif 000623
I-107 (0.65g, 1.69 mmol)、TosCl (0.65g, 3.39 mmol)、及びEt3N (0.6mL, 4.23 mmol)を、ジクロロメタン中に溶解し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄することによって、余分のTosClを除去して、I-108 (0.79g, 87%)を得た。MS (ESI): m/z 540 (M+l)+.
【０５９０】
328 中間体I-109：(2-(2-(2-アミノエチル)-6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート)
【化６２１】
2012517471.tif 000624
I-108 (0.79g, 1.47 mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)中に溶解し、反応混合物を室温で60分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮し、I-109 (0.60g, 94%)を得た。MS (ESI): m/z 440 (M+l)+.
【０５９１】
329 中間体I-110：(7-アザ-9-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化６２２】
2012517471.tif 000625
I-109 (0.60g, 1.37 mmol)及びK2CO3 (0.47g, 3.42 mmol)を、イソプロパノール及び水(4mL)の1:1混合物中に溶解し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、塩水で洗浄した。結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮し、I-110 (0.30g, 83%)を得た。MS (ESI): m/z 268 (M+l)+.
【０５９２】
330 中間体I-111：(7-アザ-3-シクロブチル-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ-[1,7-a]ベンゾイミダゾール)
【化６２３】
2012517471.tif 000626
化合物235 (0.20g, 0.63 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (0.10g, 0.125 mmol)、KOAc (0.21g, 2.19 mmol)、及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.24g、0.94 mmol)を、アルゴンを充填したマイクロ波管内のDMF (1mL)中に溶解した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのショートプラグによってろ過した。ろ液を塩水で洗浄し、結合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、固形物をろ過して、そのろ液を濃縮した。粗反応混合物を分取TLCによって精製して、I-111 (0.08g, 48%)を得た。MS (ESI): m/z 369 (M+1)+.
【０５９３】
（B. ヒスタミンH3インビトロ分析）
従来法を用いて、EuroScreen (Belgium, ES-392-C)で、H3 GTPγS分析（SPA法）を行った。簡潔には、ヒトヒスタミンH3受容体を発現する細胞を、15mM トリス-HCl (pH7.5)、2mM MgCl2、0.3mM EDTA、及び1mM EGTA中で均質化した。膜を上述したトリス緩衝液で2回洗浄し、遠心分離(40,000 x g, 25分)によって回収し、75mM トリス-HCl (pH7.5)、12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA、及び250mMスクロース中に再懸濁した。使用するまで、膜を液体窒素中で凍結した。分析の日に、膜を解凍し、分析用緩衝液（20mM HEPES(pH7.4), 100mM NaCl, 10μg/ml サポニン, 1mM MgCl2）で希釈し、500μg/mlを得、分析用緩衝液中にGDPと混合(v/v)し10μMの最終GDP濃度とし、少なくとも15分間氷上でインキュベートした。PVT-WGAビーズ（Amersham社製、RPNQ001）を分析用緩衝液で50mg/mLに希釈し、分析用緩衝液で希釈したGTPγ[35S] (Amersham社製、SJl 308)と混合し、25,000dpm/10μL未満を得、反応直前に混合(vol/vol)した。トップシール（TopCount(商標)、PerkinElmer社製）で覆った96穴プレート（Optiplate(商標)PerkinElmer, 6005299）中に、50μLの試験化合物、20μLの膜：GDPミックス、10μLの緩衝液、及び20μLのGTPγ[35S]：ビーズミックスを加えることによって、反応を開始し、旋回シェーカーによって2分混合し、室温で1時間インキュベートし、10分間、2000rpmで遠心分離し、室温で1時間インキュベートし、TopCount（商標）リーダー（PerkinElmer社製）で1分間カウントした。XLfitソフトウエア（IDBS社製）を用いた非線形回帰によって、用量反応曲線及びIC50値（反応を50%阻害する濃度）を算出した。
【０５９４】
アンタゴニスト試験については、10μLの緩衝液の代わりに、10μLの参照アゴニスト（R-γ-Me-ヒスタミン)をEC80に相当する濃度(30nM)を加えた。対照は、分析用緩衝液で希釈した、R-γ-Me-ヒスタミン（Tocris社製、0569）、イメチット（Sigma社製、I-135）、チオペラミド（Tocris社製、0644）、及びクロベンプロピット（Tocris社製、0754）であった。
【０５９５】
ヒスタミンH3インビトロ分析において、本明細書で提供される化合物を試験した。一実施態様において、標準的な化学手法を用いて、本明細書で提供される化合物の各HCl塩を調製し、また、ヒスタミンH3インビトロ分析において試験した。該化合物の機能的な能力（それらのIC50で表す）を表１に表す。
【表１】
2012517471.tif 000627
【０５９６】
上述の実施態様は、例示的であるように意図されるのみであり、当業者は、ルーチン試験、特定の化合物、物質及び方法の多数の相当物のみを利用して、認識するか、又は確認することができる。このような等価物はすべて、開示の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【０５９７】
本明細書で引用された、すべての特許、特許出願及び出版物は、それらの全体が引用によって本明細書中に組み込まれる。本出願でのいずれの引用文献の引用又は識別は、このような引用文献が本出願に対する先行技術として利用可能であるという承認ではない。開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照して一層理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成23年12月23日(2011.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化１】
2012517471.tif 000645
（式中、
RNは、水素、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり、それぞれ、１以上のR'と任意に置換する；
R'の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR2と任意に置換する；又は、２つのR'置換基は共に、１以上のR2と任意に置換した３〜10員環を形成してもよい；
R5、R6、R7及びR8はそれぞれ、独立して、(i)水素、ハロゲン若しくはシアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；(iii) R1'と置換したヒドロキシルであり、；又は、(iv)隣接する２つのR5、R6、R7及びR8は共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成する；
R1の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである；
R1'の各存在は、独立して、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである；
R2の各存在は、独立して、水素、１以上のR3と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR3と任意に置換した(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、若しくは-S(O)2NR3R4である；
R3及びR4はそれぞれ、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである；又は、R3及びR4は共に、３〜10員環を形成してもよい；
mが０、１又は２である；
nが１である； 
但し、以下を条件とする：(i)R5、R6、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない；(ii)R5、R6、R7及びR8のうちの１つが、ハロゲンである場合、他のR5、R6、R7及びR8のうちの３つのすべてが水素であるわけではない；及び、(iii)R6が、１以上のハロゲンと任意に置換した(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシルである場合、R5、R7及びR8のすべてが水素であるわけではない）。
【請求項２】
隣接する２つのR5、R6、R7及びR8が共に、１以上のR1と任意に置換した３〜10員環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記化合物である、請求項２記載の化合物：
【化２】
2012517471.tif 000646
。
【請求項４】
式(IIIa)を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化３】
2012517471.tif 000647
（式中、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii) R1'と置換したヒドロキシルである；但し、RArは、１以上のハロゲンと任意に置換した、(C1-C4)アルキル若しくは(C1-C4)アルコキシルではないことを条件とする）。
【請求項５】
RNが、それぞれ、１以上のR'と任意に置換する、(C3-C10)シクロアルキル若しくは(C1-C10)アルキルであり；及び、RArが、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、アミド、若しくはカルボニル；又は、(iii)それぞれ、１以上のR1'と置換する、(C1-C10)アルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
RNが、任意に置換したシクロブチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
RArが、シアノ、任意に置換したフェニル、任意に置換した6員ヘテロアリール、任意に置換した5員ヘテロアリール、任意に置換した(8〜10)員ヘテロアリール、任意に置換した6員ヘテロシクロアルキル、任意に置換した5員ヘテロシクロアルキル、-OR1'、-OCH2R1'、-NHR1、-NHCH2R1、-N(R1)2、-C(O)R1、-C(0)N(R1)2、-CH2R1'、-CH2N(R1)R2、-CH2OH、若しくは-CH2OR1'である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
式(IVa)を有する、請求項４記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化４】
2012517471.tif 000648
（式中、各Xは、独立して、N、CH又はCR1である）。
【請求項９】
下記化合物である、請求項４記載の化合物：
【化５】
2012517471.tif 000649
。
【請求項１０】
式(IIIb)を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化６】
2012517471.tif 000650
（式中、RArは、(i)シアノ；(ii)それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニル；又は、(iii) R1'と置換したヒドロキシルである）。
【請求項１１】
RNが、１以上のR'と任意に置換した(C1-C10)アルキルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
RNが、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
RNが、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
RNが、１以上のR'と任意に置換したシクロブチルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
RArが、１以上のR1と任意に置換したフェニル又はナフチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
RArが、１以上のR1と任意に置換した6員ヘテロアリールである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
RArが、１以上のR1と任意に置換した5員ヘテロアリールである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
RArが、１以上のR1と任意に置換した8〜10員ヘテロアリールである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１９】
RArが、１以上のR1と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項２０】
RArが、それぞれ、１以上のR1と任意に置換した(C1-C10)アルキル又はアルコキシルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項２１】
RArが、R1'と置換したヒドロキシルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項２２】
RArが、それぞれ、１以上のR1と任意に置換する、アミノ、アミド又はカルボニルであり、請求項１０記載の化合物。
【請求項２３】
式(IVb)を有する、請求項１０記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体：
【化７】
2012517471.tif 000651
（式中、各Xは、独立して、N、CH又はCR1である）。
【請求項２４】
下記化合物である、請求項１０記載の化合物：
【化８】
2012517471.tif 000652
2012517471.tif 000653
2012517471.tif 000654
2012517471.tif 000655
2012517471.tif 000656
。
【請求項２５】
下記化合物である、請求項１０記載の化合物：
【化９】
2012517471.tif 000657
。
【請求項２６】
下記化合物である、請求項１０記載の化合物：
【化１０】
2012517471.tif 000658
。
【請求項２７】
下記化合物である、請求項１０記載の化合物：
【化１１】
2012517471.tif 000659
。
【請求項２８】
式(IIb)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体であって：
【化１２】
2012517471.tif 000660
（RNは、水素、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールであり、それぞれ、１以上のR'と任意に置換する；
R'の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR2と任意に置換する；又は、２つのR'置換基は共に、１以上のR2と任意に置換した３〜10員環を形成してもよい；
R6、R7及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、(C1-C10)アルキル、(C1-C10)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、(6〜10員)アリール、(C1-C10)ヘテロアルキル、(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、(5〜10員)ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノアルキル、アミノ、イミノ、アミド、カルボニル、チオール、スルフィニル、若しくはスルホニルであり、それぞれ、１以上のR1と任意に置換してもよい；又は、隣接する２つのR6、R7及びR8は共に、3〜10員環を形成してもよい；
R1の各存在は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)アルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C6-C12)アラルキル、１以上のR2と任意に置換した(6〜10員)アリール、１以上のR2と任意に置換した(C1-C10)ヘテロアルキル、１以上のR2と任意に置換した(C3-C10)ヘテロシクロアルキル、若しくは１以上のR2と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである；
R2の各存在は、独立して、水素、１以上のR3と任意に置換した(C1-C6)アルキル、１以上のR3と任意に置換した(C3-C6)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、=0、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)mR3、若しくは-S(O)2NR3R4である；
R3及びR4はそれぞれ、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C7-C10)アラルキル、(C1-C6)ヘテロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、(6〜10員)アリール、若しくは(5〜10員)ヘテロアリールである；又は、R3及びR4は共に、３〜10員環を形成してもよい；及び、
mが０、１又は２である）。
【請求項２９】
R6及びR8が水素であり、かつ、RNが、１以上のR'と任意に置換した(C3-C10)シクロアルキルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R7が、ハロゲン、１以上のR1と任意に置換した(6〜10員)アリール、又は１以上のR1と任意に置換した(5〜10員)ヘテロアリールである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
下記化合物である、請求項２８記載の化合物：
【化１３】
2012517471.tif 000661
。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか1項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
１以上の付加的な活性剤を更に含む、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜３１のいずれか1項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む、ヒスタミン受容体の活性を低減させるための医薬組成物。
【請求項３５】
前記ヒスタミン受容体がH3受容体である、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３１のいずれか1項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは立体異性体の治療有効量又は予防的有効量を含む、対象におけるヒスタミンH3受容体に関連する疾患を治療、予防又は管理するための医薬組成物。
【請求項３７】
前記対象がヒトである、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記疾患が、神経障害、神経変性疾患、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、情動障害、注意欠陥多動障害(ADHD)、精神病、痙攣、卒中、眩暈、てんかん、ナルコレプシー、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛疾患に伴う感作、精神病、気分障害、うつ病、不安、日中の過剰な眠気、ナルコレプシー、多発性硬化症、時差ぼけ、薬剤による眠気を誘う副作用、不眠症、薬物乱用、認知障害、代謝障害、糖尿病、肥満、満腹に関連する疾患、胃の活動に関連する疾患、腸系の疾患、膵外分泌系の疾患、酸分泌、消化器疾患、腸運動の障害；運動障害、下肢静止不能症候群(RLS)、又はハンチントン病である、請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３９】
１以上の付加的な活性剤を更に含む、請求項３６記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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2012517471.tif 000664