(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種類の有効成分の徐放ための微粒剤を含有する経口医薬剤形であって、水もしくはアルコール溶液に不溶性の中性担体または水もしくはアルコール溶液に対する不溶性を付与した中性担体を含み、少なくとも１種類の有効成分、場合により薬学上許容可能な結合剤を含有する少なくとも一つの第一マウンティング層を含んでなり、また、この集合が、少なくとも１種類の疎水性ポリマーを含有する少なくとも１種類のコーティングを含んでなる、経口医薬剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の有効成分の徐放のための微粒剤を含有する経口医薬剤形であって、水もしくはアルコール溶液に不溶性の中性担体または水もしくはアルコール溶液に対する不溶性を付与した中性物質を含んでなり、少なくとも１種類の有効成分、場合により薬学上許容可能な結合剤を含んでなる少なくとも一つの第一マウンティング層を含んでなり、全体が少なくとも１種類の疎水性ポリマーに基づく少なくとも１種類のコーティングを含んでなる、経口医薬剤形。
【請求項２】
アルコール、好ましくは４％〜３０％の量のエタノールを含有する０．１ＮのＨＣｌの酸性アルコール媒体中で２時間後に放出される有効成分の割合が、０．１ＮのＨＣｌの酸性媒体中で放出される有効成分の割合の１５ポイント（絶対値で１５％）以下である、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記不溶性の中性担体が、セルロース、セルロース誘導体、リン酸塩誘導体、シリカ、およびケイ酸塩誘導体によって構成される群から選択される少なくとも１種類の疎水性賦形剤を含んでなるものである、請求項１または２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
中性物質を、少なくとも部分的にセルロース、セルロース誘導体、リン酸塩誘導体、シリカおよびケイ酸塩誘導体、二酸化チタン、ワックス、セラック、ポリ酢酸および／またはフタル酸ビニル、ならびに乳酸およびグリコール酸ポリマーによって構成される群から選択される疎水性賦形剤およびそれらの混合物で覆うことにより、不溶性を付与した中性担体が得られる、請求項１または２に記載の医薬剤形。
【請求項５】
前記薬学上許容可能な結合剤が、例えばＨＰＭＣ、ポリビニルピロリドン誘導体、ポリエチレングリコール誘導体、およびそれらの混合物のセルロース誘導体によって構成される群から選択されるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項６】
前記コーティング中に少なくとも１種類の可塑剤を含んでなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記マウンティング層中に少なくとも１種類の界面活性剤を含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記コーティングの前記疎水性ポリマーが、非水溶性セルロース誘導体、アクリル（またはメタクリル）ポリマー（またはコポリマー）誘導体、ポリ酢酸ビニル誘導体およびそれらの混合物によって構成される群から選択されるものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項９】
コーティング率が、０．１％〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは２％〜３０％ｗ／ｗ、より好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記有効成分が、ホルモンまたはその誘導体、中枢神経系に作用する有効成分、心臓血管系に作用する有効成分、抗生物質、抗ウィルス剤、および鎮痛剤から選択されるものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
アルコールの摂取によって誘導される前記有効成分の即時放出を防止または制御するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬剤形の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、少なくとも１種類の有効成分の徐放のための微粒剤を含有する経口医薬剤形（oral pharmaceutical form）の使用であって、前記剤形がアルコールの存在下で有効成分の投与量の即時放出に耐性である使用に関する。
【０００２】
背景技術
市場には、経口投与用の多くの徐放性医薬剤形が存在する。有効成分の放出は、治療目的および有効成分の薬理学的特性に応じて制御されなければならない。特定の有効成分は、摂取した投与量が特定の閾値を超える場合に、毒性が高く、致命的ですらあると判明していることもある。
【０００３】
よって、有効成分の迅速な放出、いわゆるドーズダンピング（dose dumping）が、特にアルコールの併用摂取の際に起こることのないようにするためには、それらの「遅延」特性を厳密に制御するということは必須である。薬の摂取と同時に大量のアルコールを摂取すると、医薬剤形が実際に変化し、その結果、その中に含有される全有効成分が非常に迅速に放出される可能性がある。
【０００４】
ＷＯ９６１１６７５号公報には、１０００μｍ以下の大きさの、医薬の有効成分および／または栄養の有効成分の経口投与用の改変放出マイクロカプセルが記載されている。これらマイクロカプセルは、フィルム形成ポリマー（エチルセルロース）、疎水性可塑剤（ヒマシ油）、界面活性剤または潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）および含窒素ポリマー（ポリビニルピロリドン：ポビドン、ＰＶＰ）の混合物で構成されるコーティング材で覆われた粒子からなる。これらマイクロカプセルは、長期間（少なくとも５時間）小腸内にとどまり、この間に、小腸における自然な通過の期間よりも長い期間にわたる有効成分の吸収を可能とする。
【０００５】
ＷＯ２００７０９３６４２号公報には、少なくとも１種類の親水性ポリマー、有効成分を含んでなりかつ消化管の液体に不溶性の少なくとも１種類のポリマーを含んでなるコーティングで覆われたコア、少なくとも１種類の可塑剤、場合により少なくとも１種類の界面活性剤で構成された、２０００μｍよりも小さい平均直径を有する多粒子性（multiparticulate）経口医薬剤形が記載されている。
【０００６】
医薬組成物のアルコール耐性を評価するために、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）は、インビトロでの溶解試験を行って、０．１ＮのＨＣｌ媒体（胃内ｐＨの代替）中で得られた動態を、５％、２０％、および４０％（ｖ／ｖ）のエタノールで置き換えた同媒体中で得られた動態と比較するということを提案している。Waldenら（The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged-Release Preparations, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33: 10, 1101-1111, 2007）によれば、医薬剤形を２時間にわたりインビトロで曝露するという行為はこれらの医薬剤形のインビボにおける曝露時間の代替とみなされる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の本質的な目的は、経口投与用の少なくとも１種類の有効成分の徐放のための微粒剤を含有する医薬剤形を提供し、前記医薬剤形の投与の際のアルコールの摂取によって誘導される有効成分の即時放出を防止または制御することを可能にすることである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、種々の媒体中において、エチルセルロース＋ＴＥＣでコーティングした（１０％のコーティング率）糖中性物質からのジルチアゼムＨＣｌの溶解プロファイルを表す。
【図２】図２は、種々の媒体中において、エチルセルロース＋ＴＥＣでコーティングした（１０％のコーティング率）セルロース中性物質（neutral）からのジルチアゼムＨＣｌの溶解プロファイルを表す。
【図３】図３は、種々の媒体中において、エチルセルロース＋ＴＥＣでコーティングした（２０％のコーティング率）セルロース中性物質からのジルチアゼムＨＣｌの溶解プロファイルを表す。
【図４】図４は、種々の媒体中において、ＷＯ２００７０９３６４２号公報に従って製造した微粒剤（セルロース中性物質）からのジルチアゼムＨＣｌの溶解プロファイルを表す。
【図５】図５は、種々の媒体中において、不溶性にし、かつ、エチルセルロース＋ＴＥＣでコーティングした（２０％のコーティング率）糖中性物質からのジルチアゼムＨＣｌの溶解プロファイルを表す。
【図６】図６は、種々の媒体中において、エチルセルロース＋トリアセチンでコーティングした（２０％のコーティング率）セルロース中性物質からのジルチアゼムＨＣｌの溶解プロファイルを表す。
【図７】図７は、種々の媒体中において、エチルセルロース＋マイバセット（Myvacet）９‐４５でコーティングした（２０％のコーティング率）セルロース中性物質からのジルチアゼムＨＣｌの溶解プロファイルを表す。
【図８】図８は、種々の媒体中において、エチルセルロース＋ＤＢＳでコーティングした（２０％のコーティング率）セルロース中性物質からのジルチアゼムＨＣｌの溶解プロファイルを表す。
【図９】図９は、種々の媒体中において、エチルセルロース＋ＴＥＣでコーティングした（５％のコーティング率）糖中性物質からのカルベジロールリン酸塩の溶解プロファイルを表す。
【図１０】図１０は、種々の媒体中において、エチルセルロース＋ＴＥＣでコーティングした（５％のコーティング率）セルロース中性物質からのカルベジロールリン酸塩の溶解プロファイルを表す。
【図１１】図１１は、種々の媒体中において、不溶性にし、かつ、エチルセルロース＋ＴＥＣでコーティングした（５％のコーティング率）糖中性物質からのカルベジロールリン酸塩の溶解プロファイルを表す。
【図１２】図１２は、種々の媒体中において、スレレアーゼ（Surelease）＋ヒプロメロースでコーティングしたトルテロジンの顆粒の溶解プロファイルを表す。
【発明の具体的説明】
【０００９】
本発明の本明細書における定義を以下に記載する。
中性担体
「中性担体」もしくは「中性コア」またはより単純に「中性物質（neutral）」という語は、５０μｍ〜３ｍｍの大きさの、好ましくは１００μｍ〜１０００μｍの大きさの、球状または準球状（quasi-spherical）の不活性担体、例えば医薬産業において、例えば微粒剤の製造のために有効成分の担体基剤として一般的に使用されているものなどを意味する。
【００１０】
不溶性を付与した中性担体
「水またはアルコール溶液に対する不溶性を付与した中性担体」とは、水またはアルコール溶液に不溶性であり、かつその機能が担体のコアへの前記媒体の侵入を制御または防止することである物質による少なくとも一つの層で覆われた水またはアルコール溶液に可溶性の物質で構成される中性担体を意味する。
【００１１】
微粒剤
本発明の微粒剤は球状の生薬単位（spherical galenic unit）に関するものであり、この球状の生薬単位は、その中心に、有効成分を含有する少なくとも一つの層で覆われた中性担体を含んでなり、また、それ自体が少なくとも一つのポリマー層で覆われている。
【００１２】
徐放性
本願において、「徐放性」という語は、有効成分のみをヨーロッパ薬局方に規定されているようにして即時放出系中に保持した有効成分の放出プロファイル（４５分以内に少なくとも７５％放出される有効成分量、Ph. Eur., 6th edition 2.9.3）に比べて変化している有効成分の放出プロファイルを示すために使用される。
【００１３】
アルコール
「アルコール」という語はエタノールを示し、「アルコール溶液」および「アルコール媒体」という語はエタノール水溶液を示す。
【００１４】
本発明の目的は、三つの異なる部分によって構成される微粒剤を含有する新規の経口医薬組成物を提供することである。よって、これらの微粒剤は、中心から外面に向かって、水に不溶性の少なくとも１種類の中性担体、次いで、有効成分を含んでなる少なくとも一つの活性層、最後に、少なくとも１種類の目的ポリマー、すなわち有効成分の放出プロファイルに影響を与えるためにその性質を利用しようとされる１種類のポリマーを含んでなる少なくとも一つの層により構成される。
【００１５】
先行技術において、例えば、ＷＯ２００７０９３６４２号公報においては、アルコール溶液中での有効成分の徐放を可能にする微粒子は、通常、有効成分のコアで構成されていた。ここでは、有効成分のコアは、粉末形状の粗製の（純粋な）有効成分、および／または他の種々の成分と混合した有効成分のマトリックス顆粒、および／または有効成分を含んでなる少なくとも一つの層で覆われた中性担体、例えばセルロースの中性担体もしくは糖の中性担体などであり得る。しかしながら、この文献では、水和物または溶媒和物へとなる速度または能力が、様々な様式で（有効成分のコアにおいて、微粒子のコーティングにおいて、および／または当該顆粒の結合剤相において）、アルコール溶液中よりも、アルコール非含有水性媒体中で、より高い、薬学上許容可能な化合物（薬剤Ｄ）のシステマティックな組み込みが提示されている。しかしながら、本発明の実施例３は、ＷＯ２００７０９３６４２号公報で主張されている比率に従った微粒剤の製剤における薬剤Ｄの組み込みにより、アルコール非含有媒体中で、徐放性効果の減少が引き起こされる可能性があるということを示している。よって、薬剤Ｄの組み込みは、アルコール耐性徐放性微粒剤の製剤における主要な欠点となる可能性がある。
【００１６】
さらに、ＷＯ２００７０９３６４２号公報では、疎水性ポリマーのみを含んでなるポリマーコーティング存在下における水不溶性の中性物質の使用が、アルコール溶液中での有効成分の徐放に適している、ということは教示されていない。
【００１７】
これが、本発明が解決しようとする技術的課題が水もしくはアルコール溶液に不溶性の物質または水またはアルコール溶液に対する不溶性を付与した中性物質で構成される中性物質を含んでなる徐放性のアルコール耐性微粒剤に基づく医薬剤形の、遅延効果のあるポリマーコーティング存在下における使用に関する理由である。
【００１８】
発明を実施するための形態
本発明の経口医薬剤形は、少なくとも１種類の有効成分の徐放のための微粒剤を含んでなり、各微粒剤は、水もしくはアルコール溶液に不溶性の中性担体または水もしくはアルコール溶液に対する不溶性を付与した中性物質を含んでなり、少なくとも１種類の有効成分、場合により薬学上許容可能な結合剤を含んでなる少なくとも一つの第一マウンティング層を含んでなり、全体が、少なくとも１種類の疎水性ポリマーを含有する少なくとも１種類のコーティングを含んでなる。この疎水性ポリマーにより、有効成分の即時放出が防止される。場合により、本発明の医薬剤形は、少なくとも１種類の可塑剤を、好ましくはコーティング層中に含んでなり、また場合により、少なくとも１種類の界面活性剤を、好ましくはマウンティング層中に含んでなる。
【００１９】
本発明の経口医薬剤形は、好ましくは、アルコールに対する、有効成分の投与量の即時放出に耐性であり、また、アルコール、好ましくは４％〜３０％の量のエタノールを含有する０．１ＮのＨＣｌの酸性アルコール媒体中で２時間後に放出される有効成分の割合が、０．１ＮのＨＣｌの酸性媒体中で放出される有効成分の割合１５ポイント（絶対値で１５％）以下であるということを特徴とする。
【００２０】
有利に、水またはアルコール溶液に不溶性の中性担体は、セルロース、セルロース誘導体（微結晶性セルロース）、リン酸塩誘導体（リン酸カルシウム）、シリカ、およびケイ酸塩誘導体（ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムおよびそれらの混合物）からなる群から選択される少なくとも１種類の疎水性賦形剤を含んでなる。
【００２１】
また、有利には、不溶性を付与した中性担体は、中性物質を少なくとも部分的に、セルロース、セルロース誘導体（微結晶性セルロース）、リン酸塩誘導体（リン酸カルシウム）、シリカおよびケイ酸塩誘導体（ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、およびそれらの混合物）、二酸化チタン、ワックス（マイクロクリスタリンワックス、植物または動物ワックス）、セラック、ポリ酢酸および／またはフタル酸ビニル（polyvinyl acetate and/or phthalate）、ならびに乳酸およびグリコール酸ポリマーから選択される疎水性賦形剤で覆うことによって得る。
【００２２】
好ましくは、有効成分は、薬学上許容可能な結合剤、例えば医薬産業において一般的に用いられているものなどとともに、活性層中に一体化させ、中性担体の表面に有効成分を付着させる。よって、欧州特許第１２０００７１号公報において記載されている活性層を付着させるための方法を用いることにより、確実に、本発明の文脈における活性層を付着させることができる。
【００２３】
好ましくは、本発明の微粒剤の活性層は、有効成分の溶媒分散液（マウンティング分散液と呼ぶ）を噴霧することによって塗布する。有利には、この分散液も、結合剤を含有する。
【００２４】
薬学上許容可能な結合剤のうち、本発明において使用するものは、好ましくは、親水性結合剤、および、特に、セルロース誘導体、例えばＨＰＭＣ、特にファーマコート（Pharmacoat）（商標）６０３およびファーマコート（商標）６０６グレードなど、ポリビニルピロリドン誘導体、特にＰＶＰ  Ｋ‐３０グレード、また、ポリエチレングリコール誘導体、特に、３０００〜７０００の分子量を有するポリエチレングリコール、特に、例えば、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ６０００など、ならびにそれらの混合物である。
【００２５】
噴霧するマウンティング分散液の溶媒は、使用する有効成分または有効成分の混合物に適したものでなければならない。よって、例えば、水、またはエタノールもしくは種々の濃度の含水アルコール溶液（hydroalcoholic solution）などの有機溶媒を用い、活性層の基部にて当該溶液を製造することができる。
【００２６】
有効成分の可溶性を改善するために、またはマウンティング懸濁液を安定化するために、界面活性剤をマウンティング相に添加してもよい。界面活性剤は、０％〜５０％、好ましくは０％〜２０％の比率で用いる。用いることのできる界面活性剤としては、脂肪酸アルカリまたはアルカリ土類塩、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウム、ポリオキシエチレン化油（polyoxyethylenated oil）、好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、ステアリルフマル酸塩、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、臭化アセチルトリメチルアンモニウム、セチルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
可能な限り、毒性がなく、かつ微粒剤中に溶媒が全く残らないよう、乾燥の際の蒸発により容易に除去することが可能な溶媒を用いることが好ましい。
【００２８】
制御された放出を可能にする当該コーティングは、有効成分の即時放出を防止する疎水性ポリマーを、前記コーティング層の乾燥重量の５０％〜１００％、好ましくは７０％〜１００％の量で含有する。
【００２９】
コーティング率は、コーティング前の微粒剤の総重量（乾燥重量で）に対する、有効成分の徐放を確実にする当該コーティングを構成する乾燥重量の量の割合を表すものである。コーティング率は、０．１％〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは２％〜３０％ｗ／ｗ、より好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗである。言い換えれば、有効成分の即時放出を防止する当該コーティングを構成する乾燥ワニスの重量（＝乾燥重量でのポリマー、場合により含有される添加剤）と、コーティング前の微粒剤の総重量（乾燥重量で）との割合は、０．１％〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは２％〜３０％ｗ／ｗ、より好ましくは５％〜３０％ｗ／ｗを含んでなる。 
【００３０】
有効成分の徐放を確実にするために使用されるポリマーは疎水性ポリマーであり、好ましくは、非水溶性セルロース誘導体、アクリル（またはメタクリル）ポリマー（またはコポリマー）誘導体、ポリ酢酸ビニル誘導体、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択される。
【００３１】
より好ましくは、有効成分の即時放出を防止する疎水性ポリマー（１種類または複数種類）は、次の群から選択する：エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、オイドラギット（商標）というブランド名で市販されているＡ型およびＢ型のアンモニオメタクリレートコポリマー、特に、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸トリメチルアモニオエチル（trimethylamonioethyl methacrylate））のファミリーのオイドラギット（商標）ＲＳ３０Ｄ、オイドラギット  ＮＥ３０Ｄ、オイドラギット（商標）ＲＬ３０Ｄ、オイドラギット（商標）ＲＳＰＯおよびオイドラギット（商標）ＲＬＰＯ、ポリ酢酸ビニル、ならびにそれらの混合物。
【００３２】
コーティングを水性経路により製造する場合には、ポリマーコーティングの乾燥重量で０％〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは２％〜２５％ｗ／ｗの比率で可塑剤をコーティング分散液に添加してもよい。
【００３３】
可塑剤は、特に、グリセロールおよびそのエステル、好ましくは以下の下位群中のものを含んでなる群から選択する：中鎖トリグリセリド、アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリン、三酢酸グリセリン、三酪酸グリセリン（glyceryl tributyrate）、フタル酸塩、好ましくは以下の下位群中のもの：フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、クエン酸塩、好ましくは以下の下位群中のもの：クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸塩、好ましくは以下の下位群中のもの：セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アジピン酸塩、アゼライン酸塩、安息香酸塩、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマル酸塩、好ましくはフマル酸ジエチル、リンゴ酸塩、好ましくはリンゴ酸ジエチル、シュウ酸塩、好ましくはシュウ酸ジエチル、コハク酸塩、好ましくはコハク酸ジブチル、酪酸塩、セチルアルコールエステル、マロン酸塩、好ましくはマロン酸ジエチル、ヒマシ油（これは特に好ましい）、ならびにそれらの混合物。
【００３４】
より好ましくは、可塑剤は、アセチル化モノグリセリド、特にマイバセット（商標）９‐４５、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択する。
【００３５】
界面活性剤は、場合により、コーティング中に、可塑剤の乾燥重量の０％〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは５％〜１５％の比率で存在する。界面活性剤は、好ましくは、脂肪酸アルカリまたはアルカリ土類塩、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウム、ポリオキシエチレン化油、好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、ステアリルフマル酸塩、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、臭化アセチルトリメチルアンモニウム、セチルアルコール、ならびにそれらの混合物、を含んでなる群から選択する。
【００３６】
不活性充填物は、コーティング中に、ポリマーコーティングの乾燥重量の０％〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは０％〜２０％ｗ／ｗ、より好ましくは５％〜２０％の比率で存在してもよい。
【００３７】
コーティング中に一様に分布した不活性充填物は、特に、タルク、無水コロイダルシリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロール、およびそれらの混合物を含んでなる群から選択する。
【００３８】
酸性アルコール媒体中にて本出願人が観察した有効成分の即時放出への耐性という現象は、用いる中性物質の性質および微粒剤のコーティング率に応じた依存性を示す。
【００３９】
有効成分
本発明の微粒剤の活性層は、任意の性質を有する少なくとも１種類の医薬有効成分を含んでなる。
【００４０】
本発明の微粒剤は、ホルモンまたはその誘導体、例えば、中枢神経系に作用する有効成分、心臓血管系に作用する有効成分、抗生物質、抗ウィルス剤、および鎮痛剤を有効成分として含んでなっていてもよい。
【００４１】
中枢神経系に作用する有効成分は、好ましくは、例えば、抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、精神刺激剤、向精神剤、抗うつ剤、抗不安剤、および抗精神病剤から選択される。
【００４２】
心臓血管系に作用する有効成分は、好ましくは、特に、抗高血圧剤、抗血栓剤、抗凝固剤、およびコレステロール低下剤から選択される。
【００４３】
抗生物質は、特に、ベータラクタム、サイクリン、アミノグリコシド、マクロライド、キノロン、グリコペプチド系抗生物質、イミダゾール、スルホンアミド、抗結核薬、および抗らい薬から選択してもよい。
【００４４】
抗ウィルス剤は、特に、複製阻害剤またはウィルス増殖阻害剤から選択してもよい。
【００４５】
鎮痛剤は、非オピエート、弱オピエート、混合オピオイド、モルヒネ、または痙攣（spasmodic）鎮痛剤、特に、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、ガバペンチン、およびその誘導体から選択してもよい。
【００４６】
微粒剤の製造方法
本発明は、さらに、これまでに記載した微粒剤の製造方法に関する。その方法は以下の工程を含んでなる：
―  不溶性であるかまたは不溶性を付与した球状の中性担体を流動床反応器中へと導入する工程、
―  少なくとも１種類の水溶性または非水溶性ポリマー（結合剤）を添加した、有機および／または水性溶媒中の、溶液中または懸濁液中の、少なくとも１種類の有効成分を、これらの球状の中性担体上に噴霧する工程、
―  少なくとも１種類の疎水性ポリマーを含んでなるコーティング懸濁液を、前の工程で得た、コーティングされた粒子上に噴霧する工程、
―  場合により、このようにして得た医薬微粒剤を乾燥させる工程。
【００４７】
マウンティング分散液の製造
本発明の活性層マウンティング工程により、有効成分中の含有物が精密かつ一様である微粒剤を得ることができるようになる。
【００４８】
マウンティング分散液とは、有効成分が溶解しているか、または懸濁されている（分散している）分散液であり、微粒剤の表面上に噴霧されることとなる分散液である。この分散液は従来の結合剤（これも溶解している）を有利に含有する。
【００４９】
活性層のマウンティング
有効成分を、例えば、流動床反応器または有孔（perforated）タービン中で、噴霧による従来法で、顆粒に塗布する。通常、この工程は、マウンティング溶液中に溶解または分散している有効成分、場合により結合剤を、ノズルを通して同時に噴霧することに基礎を置くものであり、これにより、本方法のこの工程について、含有物の完全な均一性が保証される。
【００５０】
マウンティングに要する時間は、非常に変動しやすく、また噴霧しようとする有効成分の量、およびマウンティング溶液中での有効成分の可溶性に依存する。一般的には、１〜１０時間である。
【００５１】
マウンティング工程の終わりには、微粒剤を、流動床反応器または有孔タービン中で乾燥させ、次いでふるい分ける。
【００５２】
微粒剤コーティング
コーティングポリマーを、例えば、流動床反応器または有孔タービン中で、噴霧による従来法で、上記の微粒剤に塗布する。通常、この方法は、適切な溶媒中に溶解または分散しているコーティングポリマーならびに場合により可塑剤および／または界面活性剤および／または不活性充填物を、ノズルを通して同時に噴霧することに基礎を置くものである。
【００５３】
コーティングには、ポリマーの有機溶液を用いることができ、この場合には、本方法は、同装置中での、この溶液の噴霧および乾燥からなる。
【００５４】
賦形剤が水である場合には、ポリマーの水性分散液を使用し、また、そのコーティングの質を改善するために可塑剤を添加しなければならない。よって、本方法は、同装置中での当該分散液の噴霧、乾燥、および必要な場合には、均一かつ一様なフィルムを得ることを可能にする当該コーティングフィルムの硬化工程からなる。硬化は、例えば、流動床反応器、有孔タービン、またはオーブン中で行われてもよい。
【００５５】
コーティングに要する時間は、非常に変動しやすく、また、噴霧しようとするポリマーの量に依存する。一般的には、１〜１０時間である。
【００５６】
コーティング工程の終わりには、微粒剤を、流動床反応器中で乾燥させ、次いでふるい分ける。
【００５７】
溶解試験および用量決定試験
通常、本発明の微粒剤の用量決定および溶解条件は、種々の薬局方、特にヨーロッパ薬局方、アメリカ薬局方、または日本薬局方により規定されている条件である。
【００５８】
よって、調査する種々の系の放出動態を判定するために、従来の温度制御式パドルまたはバスケット溶解装置を用いることができる。当該医薬単位を各フラスコ中へと導入し、試料を定期的に取って、時間とともに放出される有効成分の量を決定する。試料は手動で取っても自動的に取ってもよく、分析は、例えば、ＵＶ／可視分光光度計で直接行っても、ＵＶ／可視検出と併せてＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分離の後に行ってもよい。
【００５９】
本発明は、さらに、徐放性微粒剤を含有する経口医薬剤形であって、水もしくはアルコール溶液に不溶性の中性担体または水もしくはアルコール溶液に対する不溶性を付与した中性物質を含んでなり、少なくとも１種類の有効成分、場合により結合剤を含んでなる少なくとも一つのマウンティング層を含んでなり、、全体が、有効成分の即時放出を防止する少なくとも１種類の疎水性ポリマーを含有する少なくとも１種類の第二コーティングを含んでなる経口医薬剤形の使用であって、上述の医薬剤形が、前記医薬剤形の投与の際のアルコールの摂取によって誘導される有効成分の即時放出を回避または制御することが意図される、使用に関する。
【実施例】
【００６０】
実施例１：アルコール耐性徐放性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤（１０％のコーティング率）
ａ）徐放性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤の製造
用いる有効成分は、式Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ、ＨＣｌのジルチアゼム塩酸塩（ザンボン社製）である。
用いる中性コアは、糖球（sugar sphere）（Ｓｕｇｌｅｔｓ（商標）３０  ＮＰＰｈａｒｍ社製）およびセルロース球（cellulose sphere）（Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ（商標）６００  ＮＰＰｈａｒｍ社製）である。これら担体の大きさは、約５００μｍ〜７００μｍである。
【００６１】
用いる結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ‐３０、ＢＡＳＦ社製）である。これを水に可溶化し、次いで、ジルチアゼムＨＣｌをこの水溶液へと添加して、マウンティング溶液を構成する。
【００６２】
マウンティング工程に用いるマウンティング溶液の組成および物質の量は、以下の通りである：
【表１】
2012504582.tif 000002
Ｎ／Ａ：該当なし
【００６３】
コアを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーターを備えた流動床反応器（Ｏｈｌｍａｎｎ社製）中へと導入する。直径１．２ｍｍのノズルから、このマウンティング溶液を、下から上方へ噴霧（bottom-spray）する。このマウンティング工程の後、粒子は、不完全な粒子および２倍の粒子を除去するべく、それぞれ、５００μｍおよび９００μｍのメッシュでふるい分ける。
【００６４】
コーティング懸濁液は、市販製剤であるアクアコート（商標）ＥＣＤ  ３０（ＦＭＣ社製）から製造する。このアクアコート（商標）ＥＣＤ  ３０（ＦＭＣ社製）は、２４．５％〜２９．５％のエチルセルロース、０．９％〜１．７％のラウリル硫酸ナトリウム、および１．７％〜３．３％のセチルアルコールを含む、２９％〜３２％の乾燥物を含有する水性分散液である。可塑剤、クエン酸トリエチル（Ｖｅｒｔｅｌｌｕｓ社製）を、この懸濁液に添加する。次いで、１５％乾燥重量で水性分散液を得るために、この懸濁液を希釈する。
【００６５】
最終コーティング懸濁液の組成は、以下の通りである：
【表２】
2012504582.tif 000003
【００６６】
ジルチアゼムＨＣｌをマウントした微粒剤上に、このコーティング懸濁液を噴霧する。
【００６７】
コーティング工程に用いる物質の量は、以下の通りである：
【表３】
2012504582.tif 000004
【００６８】
コーティングは、Ｗｕｒｓｔｅｒコーターを備えた流動床反応器（ＯＨＬＭＡＮＮ社製）中で行う。直径１．２ｍｍのノズルから、コーティングを、下から上方へ噴霧する。このコーティング工程の後、粒子は、不完全な粒子および２倍の粒子を除去するべく、それぞれ５００μｍおよび１０００μｍのメッシュでふるい分ける。
このコーティングフィルムを、オーブン（Ｆｉｒｌａｂｏ製）中で、２４時間、６０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）で硬化させる。
このジルチアゼムＨＣｌ微粒剤の定性的組成および定量的組成を以下の表にまとめて示す。
【表４】
2012504582.tif 000005
【００６９】
ｂ）微粒剤の用量および溶解
インビトロにおける有効成分の放出試験は、回転パドル溶解装置（ヨーロッパ薬局方、Ｓｏｔａｘ  ＡＴ７、ＩＤＩＳソフトウェア）中で行う。分析は、ＵＶ／可視分光光度計（Ｋｏｎｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製分光光度計、Ｕｖｉｋｏｎ  ９２２）を用いて、２３７ｎｍの波長で行う。
【００７０】
それぞれが９００ｍｌの溶解媒体を含有するフラスコ中で、試料を絶えず撹拌し、温度を３７℃（±０．５℃）で一定に保つ。用いる溶解媒体は、０．１ＮのＨＣｌか、または、無水エタノール濃度が１０％（ｖ／ｖ）もしくは２０％（ｖ／ｖ）である０．１ＮのＨＣｌ／無水エタノール混合液か、のいずれかを含んでなる。パドルは１００ｒｐｍで回転する。
【００７１】
当該装置の６つのフラスコのそれぞれにおいて、２４時間にわたり連続的に試料を取る。各バッチについて、当該試験を三つのフラスコに行うが、ここで、三つの微粒剤試験試料は、それぞれ１５０ｍｇの有効成分に相当する。
【００７２】
ｃ）二つのタイプの担体の関数として得たプロファイル
１０％のコーティング率の微粒剤の、０．１ＮのＨＣｌにおいて得た溶解プロファイル、ならびに０．１ＮのＨＣｌと１０％および２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを、図１および２に提示する。
【００７３】
図１は、糖担体上にマウントしたジルチアゼムＨＣｌの放出率が、０．１ＮのＨＣｌのみを含んでなる媒体に比べ、エタノール濃度の増加とともに増加する、ということを示している。２０％（ｖ／ｖ）アルコールの存在下において得たプロファイルは即時放出プロファイルである。よって、この徐放性微粒剤製剤については、アルコールの存在下で徐放性効果の減少がみられる。反対に、セルロース中性物質を含有する系は、０％（ｖ／ｖ）、１０％（ｖ／ｖ）、および２０％（ｖ／ｖ）のエタノール濃度の媒体中で、実際に徐放性を示す。
【００７４】
調査した各系についての、酸性アルコール媒体中または０．１ＮのＨＣｌ中で放出されるジルチアゼムＨＣｌの割合の変動を算出することができる。以下の表は、２時間の時点でのこれらの変動を提示したものであり、ＩＮＳＥＲＭの集団的専門意見（collective expertise）（２００１）によれば、エタノールの胃腸吸収率に基づくアルコールに対する耐性に関する最もよい代理である（Ｃｍａｘ≦２時間）。
【表５】
2012504582.tif 000006
【００７５】
糖中性物質を含有する系については、変動はすべて、１５％よりも大きい。一方、セルロース中性物質を含有する系で観察された変動は、当該二つのエタノール濃度について、１５％未満である。よって、このセルロース担体系が有するアルコール耐性徐放性剤形の開発への潜在性は、この糖担体系よりも大きいように思われる。
【００７６】
実施例２：アルコール耐性徐放性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤（２０％のコーティング率）
実施例１の変形に従って、アルコール耐性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤は、２０％のコーティング率で製造することにより得ることができる。
【００７７】
この微粒剤に対する製造、用量決定、および溶解の方法は、以下の表にまとめて示したそれらの定量的組成以外は実施例１に同一のままである：
【表６】
2012504582.tif 000007
【００７８】
２０％のコーティング率の微粒剤の、０．１ＮのＨＣｌにおいて得た溶解プロファイル、および、０．１ＮのＨＣｌと２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを、図３に提示する。
０．１ＮのＨＣｌ中で２時間後に放出される有効成分の、当該酸性アルコール媒体に比べた割合の変動は１％であり、これは、これらの徐放性微粒剤がアルコール耐性であるということを示している。
【００７９】
実施例３：ＷＯ２００７０９３６４２号公報に記載の薬剤Ｄを取り込んだジルチアゼムＨＣｌ微粒剤
実施例２の変形に従って、水和物または溶媒和物へとなる速度または能力が、アルコール溶液中よりも、アルコール非含有水性媒体中で、より高い、ＷＯ２００７０９３６４２号公報において「薬剤Ｄ」として記載されている、薬学上許容可能な化合物を、微粒剤製剤に組み込んだ。ＷＯ２００７０９３６４２号公報の第二実施形態に従って、コーティングに、この薬剤Ｄを、前記文献に優先的に記載されているように、前記コーティングの総重量の１０％という比率で組み込んだ。
この微粒剤の製造、用量決定および溶解の方法は、実施例１に同一である。薬剤Ｄは、コーティングポリマーおよび可塑剤を含有するコーティング懸濁液に取り込まれる。この微粒剤の定量的組成を以下の表にまとめて示す：
【表７】
2012504582.tif 000008
【００８０】
２０％のコーティング率の微粒剤の、０．１ＮのＨＣｌにおいて得た溶解プロファイル、および０．１ＮのＨＣｌと２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを、図４に提示する。
【００８１】
エタノール非含有媒体中で放出される有効成分の割合は、３０分で７０％に達し、次いで、１時間で９３％に達する。よって、ＷＯ２００７０９３６４２号公報に従って製造したこれらの微粒剤は、アルコール耐性徐放性多粒子性（multiparticulate）剤形を構成しない。
【００８２】
実施例４：不溶性を付与した糖中性物質を含有するアルコール耐性徐放性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤
糖中性物質から製造したジルチアゼムＨＣｌ微粒剤がアルコール耐性ではないということを示している実施例１の変形によれば、アルコール耐性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤は、糖中性物質を水またはアルコール溶液に不溶性にすることによって得ることができる。
【００８３】
水またはアルコール溶液に不溶性の糖中性物質は、水またはアルコール溶液に不溶性の賦形剤の層を前記中性物質上にマウントすることによって得られる。用いるマウンティング溶液の組成および用いる物質の量は、以下の通りである：
【表８】
2012504582.tif 000009
【００８４】
このように製造された水またはアルコール溶液に対する不溶性を付与した糖中性物質は球状であり、それらの直径は、コーティングされていない糖中性物質に比べ、約１５％増加する（６００〜８００μｍの直径）。
【００８５】
次いで、この不溶性の中性物質を用いて、徐放性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤を製造する。前記微粒剤の製造、用量決定、および溶解の方法は、以下の表にまとめて示したそれらの定量的組成以外は実施例１に同一である：
【００８６】
２０％のコーティング率で製造した微粒剤の、０．１ＮのＨＣｌにおいて得た溶解プロファイル、および０．１ＮのＨＣｌと２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを、図５に提示する。
【００８７】
実施例１は、糖中性物質から製造した微粒剤が、エタノールの存在下ではその徐放特性を失う、ということを示している。図５は、水またはアルコール溶液に対する不溶性を付与した糖中性物質から製造した微粒剤が、アルコールの存在下でその徐放特性を保持する、ということを明確に示している。０．１ＮのＨＣｌ中で２時間後に放出される有効成分の当該酸性アルコール媒体に比べた割合の変動は−７％であり、これはこれらの徐放性微粒剤がアルコール耐性であるということを示している。
【００８８】
実施例５：アルコール耐性徐放性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤に対する可塑剤の効果
【表９】
2012504582.tif 000010
【００８９】
―可塑剤としてのトリアセチンの使用：
実施例１の変形に従って、コーティング懸濁液中の可塑剤としてトリアセチン（Ｏｌｅｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）を用いて、アルコール耐性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤を製造することができる。二つのコーティング率が提示される：１５％および２０％。
この微粒剤の製造、用量決定および溶解の方法は、以下の表にまとめて示したそれらの定量的組成および定性的組成以外は実施例１に同一である：
【表１０】
2012504582.tif 000011
【００９０】
２０％のコーティング率で製造した微粒剤の、０．１ＮのＨＣｌにおいて得た溶解プロファイル、および、０．１ＮのＨＣｌと２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを、図６に提示する。
【００９１】
０．１ＮのＨＣｌ中で２時間後にこれらの徐放性微粒剤から放出される有効成分の、当該酸性アルコール媒体に比べた割合の変動は、１５％および２０％のコーティング率について、それぞれ２％および−１８％である。
【００９２】
―可塑剤としてのアセチル化モノグリセリドの使用：
実施例１の変形に従って、可塑剤として、アセチル化モノグリセリド、特にマイバセット（商標）９‐４５（Ｋｅｒｒｙ社製）、を用いて、アルコール耐性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤を製造することができる。本実施例では、コーティング率は２０％である。
この微粒剤の製造、用量決定および溶解の方法は、以下の表にまとめて示したそれらの定量的組成および定性的組成以外は実施例１と同一である：
【表１１】
2012504582.tif 000012
【００９３】
これらの微粒剤についての、０．１ＮのＨＣｌにおいて得た溶解プロファイル、および０．１ＮのＨＣｌと２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを図７に提示する。
【００９４】
０．１ＮのＨＣｌ中で２時間後に放出される有効成分の当該酸性アルコール媒体に比べた割合の変動は９％であり、これはこれらの徐放性微粒剤がアルコール耐性であるということを示している。
【００９５】
―可塑剤としてのセバシン酸ジブチルの使用：
実施例１の変形に従って、コーティング懸濁液中の可塑剤としてセバシン酸ジブチルを用いて、アルコール耐性ジルチアゼムＨＣｌ微粒剤を製造することができる。提示されるコーティング率は２０％である。
この微粒剤の製造、用量決定および溶解の方法は、以下の表にまとめて示したそれらの定量的組成および定性的組成以外は実施例１と同一である：
【表１２】
2012504582.tif 000013
【００９６】
これらの微粒剤についての、０．１ＮのＨＣｌにおいて得た溶解プロファイル、および０．１ＮのＨＣｌと２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを図８に提示する。
【００９７】
０．１ＮのＨＣｌ中で２時間後に放出される有効成分の、当該酸性アルコール媒体に比べた割合の変動は７％であり、これは、これらの徐放性微粒剤がアルコール耐性であるということを示している。
【００９８】
実施例６：アルコール耐性徐放性カルベジロールリン酸塩微粒剤
ａ）徐放性カルベジロールリン酸塩微粒剤の製造
用いる有効成分は、式Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４・Ｈ３ＰＯ４・１／２Ｈ２Ｏのカルベジロールリン酸塩半水和物（ザンボン社製）である。用いる中性コアは、糖球（Ｓｕｇｌｅｔｓ（商標）３０  ＮＰＰｈａｒｍ社製）およびセルロース球（Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ（商標）６００  ＮＰＰｈａｒｍ社製）である。これら担体の大きさは、５００μｍ〜７００μｍ程度である。用いる結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ‐３０、ＢＡＳＦ社製）であり、いくつかの界面活性剤を用いてマウンティング懸濁液を安定化する：シメチコン（３０％エマルジョン、ダウコーニング社製）およびポリソルベート８０（Ｓｅｐｐｉｃ社製）。
マウンティング工程に用いるマウンティング懸濁液の組成および物質の量は、以下の通りである：
【表１３】
2012504582.tif 000014
Ｎ／Ａ：該当なし
【００９９】
中性コアを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーターを備えた流動床反応器（ＧＰＣＧ１、Ｇｌａｔｔ社製）中へと導入する。１．２ｍｍノズルから、このマウンティング懸濁液を、下から上方へ噴霧する。
【０１００】
このマウンティング工程の後、粒子は、不完全な粒子および２倍の粒子を除去するべく、それぞれ５００μｍおよび９００μｍのメッシュでふるい分ける。
コーティング懸濁液は、可塑剤、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を添加した、市販製剤であるアクアコート（商標）ＥＣＤ  ３０（ＦＭＣ社製）から製造する。次いで、１５％乾燥重量で水性分散液を得るために、この懸濁液を希釈する。
最終コーティング懸濁液の組成は、以下の通りである：
【表１４】
2012504582.tif 000015
【０１０１】
カルベジロールリン酸塩をマウントした微粒剤上に、このコーティング懸濁液を噴霧する。
【０１０２】
コーティング工程に用いる物質の量は、以下の通りである：
【表１５】
2012504582.tif 000016
【０１０３】
流動床反応器（ＧＰＣＧ１、Ｇｌａｔｔ社製）にはＷｕｒｓｔｅｒコーターが備えられている。直径１．２ｍｍのノズルから、このコーティング溶液を、下から上方へ噴霧する。このコーティング工程の後、粒子は、不完全な粒子および２倍の粒子を除去するべく、それぞれ５００μｍおよび１０００μｍのメッシュでふるい分ける。
このコーティングフィルムを、オーブン（Ｆｉｒｌａｂｏ製）中で、２４時間、６０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）で硬化させる。
【０１０４】
このカルベジロール微粒剤の定性的組成および定量的組成を以下の表にまとめて示す：
【表１６】
2012504582.tif 000017
【０１０５】
ｂ）微粒剤の用量および溶解
インビトロにおける有効成分の放出試験は、回転パドル溶解装置（ヨーロッパ薬局方、Ｓｏｔａｘ  ＡＴ７、ＩＤＩＳソフトウェア）中で行う。分析は、ＵＶ／可視分光光度計（Ｋｏｎｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製分光光度計、Ｕｖｉｋｏｎ  ９２２）を用いて、２４１ｎｍの波長で行う。
それぞれが９００ｍｌの溶解媒体を含有するフラスコ中で、試料を絶えず撹拌し、温度を３７℃（±０．５℃）で一定に保つ。用いる溶解媒体は、０．１ＮのＨＣｌか、または、無水エタノール濃度が１０％（ｖ／ｖ）もしくは２０％（ｖ／ｖ）である０．１ＮのＨＣｌ／無水エタノール混合液かのいずれかを含んでなる。パドルは１００ｒｐｍで回転する。
【０１０６】
当該装置の６つのフラスコのそれぞれにおいて、２４時間にわたり連続的に試料を取る。各バッチについて、当該試験を三つのフラスコに行うが、ここで、三つの微粒剤試験試料は、それぞれ８０ｍｇの有効成分に相当する。
【０１０７】
これらの微粒剤についての、０．１ＮのＨＣｌにおいて得た溶解プロファイル、および０．１ＮのＨＣｌと２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを図９および１０に提示する。
【０１０８】
図９は、糖中性物質上にマウントしたカルベジロールリン酸塩の放出率が、エタノールの存在下では、０．１ＮのＨＣｌのみを含んでなる媒体に比べ、ずっとより高い、ということを示している。これらの徐放性微粒剤によって２時間後に放出されるカルベジロールリン酸塩の割合の変動は２８％である。よって、これらの徐放性微粒剤はアルコール耐性ではない。
【０１０９】
反対に、セルロース中性物質を含有する系は、エタノールの存在下で、そのカルベジロールリン酸塩徐放特性を保持する（図１０）。これらの徐放性微粒剤によって０．１ＮのＨＣｌ中で２時間後に放出されるカルベジロールリン酸塩の当該酸性アルコール媒体に比べた割合の変動は−５％であり、これはアルコールに対するこの系の耐性を示している。
【０１１０】
実施例７：不溶性を付与した糖担体から製造されるアルコール耐性徐放性カルベジロールリン酸塩微粒剤
糖中性物質から製造したカルベジロールリン酸塩微粒剤がアルコール耐性ではないということを示している実施例８の変形よれば、アルコール耐性カルベジロールリン酸塩微粒剤は、糖中性物質を水またはアルコール溶液に不溶性にすることによって得ることができる。
【０１１１】
水またはアルコール溶液に不溶性の糖中性物質は、前記中性物質上に水またはアルコール溶液に不溶性の賦形剤の層をマウントすることによって得る。用いるマウンティング溶液の組成および用いる物質の量は、以下の通りである：
【表１７】
2012504582.tif 000018
【０１１２】
このように製造された水またはアルコール溶液に対する不溶性を付与した糖中性物質は球状であり、それらの直径は、コーティングされていない糖中性物質に比べ、約１５％増加する（６００〜８００μｍの直径）。
次いで、この不溶性の中性物質を用いて、徐放性カルベジロールリン酸塩微粒剤を製造する。前記微粒剤の製造、用量決定および溶解の方法は、以下の表にまとめて示したそれらの定量的組成以外は実施例８に同一のままである：
【表１８】
2012504582.tif 000019
【０１１３】
２０％のコーティング率で製造した微粒剤の、０．１ＮのＨＣｌにおいて得た溶解プロファイル、および、０．１ＮのＨＣｌと２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを図１１に提示する。
実施例６は、糖中性物質から製造した微粒剤が、エタノールの存在下ではその徐放特性を失う、ということを示している。図１１は、水またはアルコール溶液に対する不溶性を付与した糖中性物質から製造した微粒剤が、アルコールの存在下でその徐放特性を保持する、ということを明確に示している。０．１ＮのＨＣｌ中で２時間後に放出される有効成分の、当該酸性アルコール媒体に比べた割合の変動は８％であり、これはこれらの徐放性微粒剤がアルコール耐性であるということを示している。
【０１１４】
実施例８：アルコール耐性徐放性トルテロジン微粒剤
ａ）徐放性酒石酸トルテロジン微粒剤の製造
用いる中性コアは、セルロース球（セルフィア（商標）５０７、旭化成社製）であり、その大きさは、５００〜７１０μｍ程度である。用いる結合剤はヒプロメロース６０６（ファーマコート（商標）６０６、信越社製）である。
【表１９】
2012504582.tif 000020
【０１１５】
中性コアを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーターを備えた流動床反応器（ＧＰＣＧ１、Ｇｌａｔｔ社製）中へと導入する。１．２ｍｍノズルから、このマウンティング懸濁液を、下から上方へ噴霧する。
【０１１６】
このマウンティング工程の後、粒子は、不完全な粒子および２倍の粒子を除去するべく、それぞれ、５００μｍおよび９００μｍのメッシュでふるい分ける。
コーティング懸濁液は、市販製剤であるスレレアーゼ（商標）（カラコン社製）から製造する。このスレレアーゼ（商標）（カラコン社製）は、安定化剤および補助安定化剤（co-stabilizer）（オレイン酸、水酸化アンモニウム水溶液）ならびに場合により抗付着剤（anti-adherent）（コロイダルシリカ）を含んでなる、中鎖トリグリセリドで予備可塑化された、すぐに使用可能な２５％のエチルセルロース水性分散液である。
【０１１７】
トルテロジンをマウントした微粒剤上に、このコーティング懸濁液を噴霧する。コーティング工程に用いる物質の量は、以下の通りである：
【表２０】
2012504582.tif 000021
【０１１８】
流動床反応器（ＧＰＣＧ１、Ｇｌａｔｔ社製）にはＷｕｒｓｔｅｒコーターが備えられている。１．２ｍｍノズルから、コーティングを、下から上方へ噴霧する。このコーティング工程の後、粒子は不完全な粒子および２倍の粒子を除去するべく、それぞれ、５００μｍおよび１０００μｍのメッシュでふるい分ける。
このコーティングフィルムを、オーブン中で、４時間、５５℃で硬化させる。
このトルテロジン微粒剤の定性的組成および定量的組成を以下の表にまとめて示す。
【表２１】
2012504582.tif 000022
【０１１９】
ｂ）微粒剤の用量および溶解
インビトロにおける有効成分の放出試験は、バスケット溶解装置中で行う（ヨーロッパ薬局方）。
それぞれが９００ｍｌの溶解媒体を含有するフラスコ中で、試料を絶えず撹拌し、温度を３７℃（±０．５℃）で一定に保つ。用いる溶解媒体は、ｐＨ６．８の媒体か、または無水エタノール濃度が２０％（ｖ／ｖ）である０．１ＮのＨＣｌ／無水エタノール混合液かのいずれかを含んでなる。バスケットは１００ｒｐｍで回転する。
【０１２０】
当該装置の６つのフラスコのそれぞれにおいて、溶解の最初の４時間、試料を取る。各バッチについて、当該試験を三つのフラスコに行うが、ここで、三つの微粒剤試験試料は、それぞれ４ｍｇの有効成分に相当する。
【０１２１】
これらの微粒剤についての、ｐＨ６．８の媒体において得た溶解プロファイルおよび０．１ＮのＨＣｌと２０％（ｖ／ｖ）無水エタノールとの混合液において得た溶解プロファイルを、図１２に提示する。
【０１２２】
水性媒体中および含水アルコール（hydro-alcohol）媒体中で２時間後に放出されるトルテロジンの割合の変動は−７．７％であり、これは、この系が当該溶解媒体中のアルコールの存在に対して耐性であるということを示している。
【図１】
2012504582.tif 000023
【図２】
2012504582.tif 000024
【図３】
2012504582.tif 000025
【図４】
2012504582.tif 000026
【図５】
2012504582.tif 000027
【図６】
2012504582.tif 000028
【図７】
2012504582.tif 000029
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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