(57)【要約】  この開示は、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする前記患者にナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、及びエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる単位投与剤形の医薬組成物を投与し、それによって潰瘍を発症する患者のリスクを低下させる方法を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
単位投与剤形の医薬組成物を、それを必要とする前記患者に投与することによってＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の疾患又は障害を処置する方法であって、
該医薬組成物が、ａ）１つ又は複数の前記単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に前記患者の胃のｐＨを上昇させるのに十分な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、及びｂ）治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなり；
前記単位投与剤形は、
（ｉ）前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも一部分は、周囲媒体のｐＨとは無関係に放出され；そして
（ｉｉ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、周囲媒体のｐＨが３．５以上であるまで、前記単位投与剤形から放出されないように；
エソメプラゾールとナプロキセンの調整放出を供給するものであって；
そして単位投与剤形の前記医薬組成物は、潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させる、
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
前記患者が長期的なＮＳＡＩＤ処置を必要とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患又は障害が疼痛及び炎症から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患又は障害が、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、及びその併有から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が低用量アスピリンを服薬している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物が、前記患者が胃十二指腸潰瘍を発症するリスクを低下させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬組成物が、前記患者が十二指腸潰瘍を発症するリスクを低下させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬組成物が、前記患者が胃潰瘍を発症するリスクを低下させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、ＥＣ−ナプロキセンでの処置と比較して、単位投与剤形の前記医薬組成物でより長く処置される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約１ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約３ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約６ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
単位投与剤形の前記医薬組成物は、少なくとも１つのコアと、少なくとも１つの、第一の層と第二の層を含んでなる多層錠であって、
（ａ）前記コアは、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなり；
（ｂ）前記第一の層は、周囲媒体のｐＨが約３．５以上にあると、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を少なくとも放出し始めるコーティングであり；そして
（ｃ）前記第二の層は、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩であり、前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩は、約０以上のｐＨで放出する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩が、約１以上のｐＨで放出される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩が、約０〜約２のｐＨで放出される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも一部分が、腸溶性コーティングでコートされていない、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第一の層が、腸溶性コーティングされている、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記多層錠が、重炭酸ナトリウムを実質的に含んでいない、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第一の層が、周囲媒体のｐＨが約４．０以上であるときに、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を放出し始める、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の層が、周囲媒体のｐＨが約４．５以上であるときに、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を放出し始める、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
胃のｐＨを上昇させるのに十分なエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の量が２０ｍｇである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩が、３７５ｍｇ及び５００ｍｇから選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩が、３７５ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩が、５００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
経口投与に適した単位投与剤形の医薬組成物を、患者に投与することによってＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の疾患又は障害を処置する方法であって、
該医薬組成物が、
（ａ）該投与剤形が水溶性媒体に置かれると、ｐＨに無関係に直ちに溶解する、１つ又は複数の単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に患者の胃のｐＨを上昇させるのに有効な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、
及び
（ｂ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩が、３．５未満のｐＨで、及び約３７℃の温度で、水溶性媒体中で実質的に不溶性であるコーティングによって包囲されている、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩
を含んでなり；
そして単位投与剤形の前記医薬組成物は、潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させる、
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項２６】
該リスクが長期的なＮＳＡＩＤ処置に関連する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該リスクが患者の年齢に関連する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
該リスクが、長期的なＮＳＡＩＤ処置、及びＮＳＡＩＤ処置の前若しくはＮＳＡＩＤ処置の間の低用量アスピリンの投与に関連する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
該方法が、胃十二指腸潰瘍の発生のリスクを低下させる、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
該方法が、十二指腸潰瘍の発生のリスクを低下させる、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
該患者が、疼痛、炎症、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、及びその併有から選択される疾患又は障害のために処置される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
該投与剤形が患者に経口投与されるとき、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩が、患者の胃液のｐＨを少なくとも３．５に上昇させるのに十分な量で存在する、請求項２５〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩が、１０ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在する、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩が、２０ｍｇの量で存在する、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩の量が、２００ｍｇ〜６００ｍｇである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩の量が、３７５ｍｇである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩の量が、５００ｍｇである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
該医薬組成物が、患者に１日２回投与されるように製剤化される、請求項２５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約１ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項２５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約３ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項２５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約６ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項２５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
単位投与剤形が錠剤である、請求項２５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
単位投与剤形がビーズ又はミニ錠剤を含むカプセルである、請求項２５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
単位投与剤形が、１つのコアと２つ以上の層を含んでなる錠剤であり、
上記において、
（ａ）ナプロキセン又はその製薬学的に許容される塩はこのコアの中にあり；
（ｂ）第一の層は、このコアを包囲しており、そして前記層は水溶性媒体に３．５未満のｐＨで、及び約３７℃の温度で、実質的に不溶性であるコーティングであり；そして
（ｃ）エソメプラゾール又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる少なくとも１つの第二の層は、第一の層のコーティングを包囲している、請求項２５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
単位投与剤形が、１つのコアと、該コアを包囲している少なくとも１つの第一の層と、該第一の層を包囲している第二の層とを含んでなる多層錠であり、
上記において、
（ａ）該コアは、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなり；
（ｂ）該第一の層は、１０００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、３７℃±０．５℃において７５ｒｐｍで米国薬局方パドル・メソッドを用いて試験すると、２時間後に１０％未満のナプロキセン又はその製薬学的に許容される塩を放出するコーティングであり；そして
（ｃ）該第二の層は、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの賦形剤を含んでなり；
該第二の層は、１０００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、３７℃±０．５℃において７５ｒｐｍで２時間、米国薬局方パドル・メソッドを用いて試験すると、３０分後に少なくとも９５％溶解する、請求項２５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
単位投与剤形が更に、単位投与剤形の最外層を包囲している、薬理学的に不活性の水溶性のコーティング又はフィルムを含んでなる、請求項２５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
不活性のコーティング又はフィルムが、水溶性糖を含んでなる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４８】
単位投与剤形の投与が、腸溶性被覆されたナプロキセン又はその製薬学的に許容される塩での処置と比較して、潰瘍のリスクを減少させるのにより有効である、請求項２５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１に記載の単位投与剤形の投与によって、ナプロキセン又はその製薬学的に許容される塩の高頻度の毎日投与を必要とする患者のコンプライアンスを改善することを含んでなる、方法。
【請求項５０】
請求項１に記載の単位投与剤形の投与によって、ナプロキセン又はその製薬学的に許容される塩の長期間の毎日投与を必要とする患者のコンプライアンスを改善することを含んでなる、方法。
【請求項５１】
経口投与に適した単位投与剤形の医薬組成物を、患者に投与することによってＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の疾患又は障害を処置することを含んでなる方法であって、
該医薬組成物が、
（ａ）該投与剤形が水溶性媒体に置かれると、ｐＨに無関係に直ちに溶解する、１つ又は複数の単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に患者の胃のｐＨを上昇させるのに有効な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、
及び
（ｂ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩が、３．５未満のｐＨで、及び約３７℃の温度で、水溶性媒体中で実質的に不溶性であるコーティングによって包囲されている、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩
を含んでなり；そして
単位投与剤形の前記医薬組成物は、前記患者の胸焼け関連症状を減少させる、
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項５２】
単位投与剤形の投与が、腸溶性コーティングされたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で前記患者を処置することと比較して、前記患者の胸焼けに関連する症状をより大幅に減少させる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約１ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項５４】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約３ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項５５】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約６ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項５６】
経口投与に適した単位投与剤形の医薬組成物を、患者に投与することによってＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の疾患又は障害を処置することを含んでなる方法であって、
該医薬組成物が、
（ａ）該投与剤形が水溶性媒体に置かれると、ｐＨに無関係に直ちに溶解する、１つ又は複数の単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に患者の胃のｐＨを上昇させるのに有効な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、
及び
（ｂ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩が、３．５未満のｐＨで、及び約３７℃の温度で、水溶性媒体中で実質的に不溶性であるコーティングによって包囲されている、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩
を含んでなり；そして
前記医薬組成物は、前記患者のディスペプシアに関連する症状を減少させる、
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項５７】
単位投与剤形の患者への投与が、腸溶性被覆されたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で前記患者を処置することと比較して、該患者のディスペプシアに関連する症状をより大幅に減少させる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約１ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項５９】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約３ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６０】
単位投与剤形の前記医薬組成物が、少なくとも約６ヶ月間、１日２回、前記患者に投与される、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記潰瘍が胃潰瘍であり、前記患者の年齢が≧６０であり、そして前記単位投与剤形の前記患者への投与が、腸溶性被覆されたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で処置される年齢≧６０の患者と比較して、７０〜１００％の胃潰瘍を発症する前記患者の相対的リスク減少をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
前記潰瘍が胃潰瘍であり、前記患者の年齢が≧６０であり、そして前記単位投与剤形の前記患者への投与が、腸溶性被覆されたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で処置される年齢≧６０の患者と比較して、７０〜１００％の胃潰瘍を発症する前記患者の相対的リスク減少をもたらす、請求項２５に記載の方法。
【請求項６３】
前記単位投与剤形の前記患者への投与が、腸溶性被覆されたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で処置される年齢≧６０の患者と比較して、８９．２％の胃潰瘍を発症する前記患者の相対的リスク減少をもたらす、請求項６１又は６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の処置方法
この開示は、ＮＳＡＩＤ(非ステロイド性抗炎症薬)関連潰瘍を発症するリスクがある患者の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする前記患者にナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、及びエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる単位投与剤形(unit dosage form)の医薬組成物を前記リスクのある患者に投与し、それによって潰瘍を発症する患者のリスクを低下させる方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
１５００万人を超える米国人が疼痛及び／又は炎症を処置するために毎日ＮＳＡＩＤｓを服用している。ＮＳＡＩＤｓは依然として疼痛及び炎症のキーとなる治療であるが、長期的なＮＳＡＩＤ治療には、例えば、出血及び穿孔などの上部胃腸管(upper gastrointestinal)（ＵＧＩ）潰瘍及び潰瘍合併症の実質的なリスクがある。一般に行なわれているＮＳＡＩＤの使用では、胃十二指腸潰瘍（ＧＤＵｓ）の累積発現がプラセボの場合には３〜７％であるのに対して、３ヶ月で２５〜３０％、６ヶ月で４５％ほども高いことが報告されている。どんな所与の時間でも、ＮＳＡＩＤ使用者におけるＵＧＩ潰瘍の発生は、３０％ほども高いことが推定されている。ＵＧＩ潰瘍を発症するＮＳＡＩＤ使用者に関連するリスクファクターは、次のものを含む：年齢≧５０歳、ＵＧＩ潰瘍若しくは出血の病歴、又は併用するアスピリンの使用。長期的なＮＳＡＩＤ使用者における潰瘍の発現の増加に関連するメカニズムは、複雑でありうるが、ＵＧＩ粘膜の保護メカニズムの低下と相まって、胃酸がこの病変の一因になっていると考えられる。ＵＧＩ粘膜損傷には、点状出血（petechia）、びらん（erosions）及び潰瘍が含まれる。加えて、一旦粘膜損傷が発生すると、酸は通常の止血及び治癒に障害を生じさせる能力を有する。こうしたファクターは、ある種のＮＳＡＩＤｓの知られている抗血小板作用と相俟って、胃腸管（ＧＩ）損傷及び出血のリスクを増大させうる。ＮＳＡＩＤｓのＵＧＩ作用にはまた、次のものが含まれる：ディスペプシア(dyspepsia)（ＮＳＡＩＤ治療の患者のうち４０％までが経験している）、びらん性食道炎（ＥＥ）（通常のＮＳＡＩＤ使用者のうち２１％が経験している）、及び胃食道逆流症症候群の増加。更に、アスピリンとＮＳＡＩＤの併用によって、重篤なＧＩ事象のリスクが増大する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
即放性（immediate-release(ＩＲ）)のエソメプラゾールマグネシウムと腸溶性コーティングされた（ＥＣ）ナプロキセンを含んでなる医薬製剤は、ＥＣ−ナプロキセン(腸溶性コーティングされた−ナプロキセン：EC-naproxen)と比較すると、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある患者の潰瘍の発生を低下させることが判明している。こうした製剤はまた、ＥＣ−ナプロキセンと比較すると、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある、低用量のアスピリン（ＬＤＡ）を服用している患者における潰瘍の発生を低下させることが判明している。更に、ＩＲのエソメプラゾールとＥＣ−ナプロキセンのこの新規な製剤を服用している患者は、ＥＣ−ナプロキセンを服用している患者と比較して、より長期の処置を継続することができた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一局面では、 この開示は：
単位投与剤形（unit dosage form）の医薬組成物を、それを必要とする前記患者に投与することによってＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の疾患又は障害を処置する方法であって、
該医薬組成物が、（ａ）１つ又は複数の前記単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に前記患者の胃のｐＨを上昇させるのに十分な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、及び（ｂ）治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなり；
前記単位投与剤形は、
（ｉ）前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも一部分は、周囲媒体（surrounding medium）のｐＨとは無関係に放出され；そして
（ｉｉ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、周囲媒体のｐＨが３．５以上であるまで、前記単位投与剤形から放出されないように；
エソメプラゾールとナプロキセンの調整放出(coordinated release)を供給するものであって；
そして単位投与剤形の前記医薬組成物は、潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させる、
ことを含んでなる、上記方法を対象とする。
【０００５】
別の局面では、この開示は、
経口投与に適した単位投与剤形の医薬組成物を、患者に投与することによってＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の疾患又は障害を処置する方法であって、
該医薬組成物が、
（ａ）該投与剤形が水溶性媒体に置かれると、ｐＨに無関係に直ちに溶解する、１つ又は複数の単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に患者の胃のｐＨを上昇させるのに有効な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、及び（ｂ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩が、３．５未満のｐＨで、及び約３７℃の温度で、水溶性媒体中で実質的に不溶性であるコーティングによって包囲されている、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなり；
そして単位投与剤形の前記医薬組成物は、潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させる、
ことを含んでなる、上記方法を対象とする。
【０００６】
更に別の局面では、患者のＮＳＡＩＤ関連胃腸潰瘍のリスクは、長期的なＮＳＡＩＤの処置、患者の年齢（例えば、患者が５０歳以上の場合）、ＮＳＡＩＤの処置（短期間又は長期間の処置）の前又は処置の間のアスピリンの投与、又はその任意の組み合わせに関連しうる。
【０００７】
更に別の局面では、本明細書中で開示された単位投与剤形の医薬組成物は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍（ＤＵ）、胃十二指腸潰瘍、又はその併有を発症する前記患者のリスクを低下させる。
【０００８】
更に別の局面では、この疾患又は障害は、例えば、疼痛、炎症、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、又はその任意の併有でありうる。
【０００９】
別の局面では、本明細書中で開示された単位投与剤形の医薬組成物は、前記患者に毎日、例えば、１日に２回投与される。更なる局面では、本明細書中で開示された単位投与剤形の医薬組成物は、前記患者に、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、又は少なくとも約２４ヶ月間、例えば、１日に２回投与される。
【００１０】
更なる局面では、本明細書中で開示された単位投与剤形の医薬組成物は、投薬量形態が前記患者に経口的に投与されるときには、少なくとも３．５、少なくとも４．０、少なくとも４．５、少なくとも５．０、又は少なくとも５．５に、患者の胃液のｐＨを上昇させるのに有効な量で、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなることができる。エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量、又は約２０ｍｇの量の単位投与剤形で存在することができる。他の実施態様では、本明細書中で開示された単位投与剤形の医薬組成物は、例えば、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約３７５ｍｇ、又は約５００ｍｇの量で、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなることができる。
【００１１】
なお更なる局面では、医薬組成物は、１日に１回又は１日に２回、患者に投与するために処方される。いくつかの実施態様では、単位投与剤形は、錠剤、連続的送達錠剤製剤（sequential-delivery tablet formulation）、カプセル、ビーズ含有カプセル、又はミニ錠剤でありうる。一局面では、単位投与剤形は、１つのコア（核：core）と２つ以上の層を含んでなる錠剤であって、（ｉ）ナプロキセン又はその製薬学的に許容される塩はこのコアの中にあり；（ｉｉ）第一の層は、このコアを取り囲んでおり、そして前記層は水溶性媒体に３．５未満のｐＨで、及び／又は約３７℃の温度で、実質的に不溶性であるコーティングであり；そして（ｉｉｉ）第一の層を取り囲んでいる少なくとも１つの第二の層は、エソメプラゾール又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる。いくつかの実施態様では、この第一の層は、例えば、腸溶性コーティング又は時間放出コーティングでありうる。他の実施態様では、単位投与剤形は、薬理学的に不活性な、水溶性コーティング又はフィルムによって包囲されていてもよい。
【００１２】
更に他の局面では、本明細書中で開示されている単位投与剤形を、それを必要とする患者に投与すると、前記患者が腸溶性コーティングされたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を投与された場合と比較して、前記患者が潰瘍を発症することになるリスクがより大きく減少する。別の実施態様では、本明細書中で開示されている単位投与剤形を投与すると、短期的又は長期的なＮＳＡＩＤ、例えば、ナプロキセン又はその製薬学的に許容される塩の毎日の投薬が必要となる患者のコンプライアンスが改善する。
【００１３】
別の局面では、単位投与剤形は、１つのコアと、該コアを取り囲んでいる少なくとも１つの第一の層と、該第一の層を取り囲んでいる第二の層とを含んでなる多層錠であって、
（ｉ）該コアは、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなり；
（ｉｉ）該第一の層は、１０００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、３７℃±０．５℃において７５ｒｐｍで米国薬局方パドル・メソッド（USP Paddle Method）を用いて試験すると、２時間後に１０％未満のナプロキセンを放出するコーティングであり；
（ｉｉｉ）該第二の層は、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩及び少なくとも１つの賦形剤を含んでなり、
該第二の層は、１０００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、３７℃±０．５℃において７５ｒｐｍで２時間、米国薬局方パドル・メソッドを用いて試験すると、３０分後に少なくとも９５％溶解する、上記多層錠である。この単位投与剤形は更に、単位投与剤形の最外層を取り囲んでいる、薬理学的に不活性の、水溶性の、例えば、上記において、該不活性コーティング又はフィルムは、水溶性糖を含んでなるコーティング又はフィルムを有していてもよい。
【００１４】
更なる局面では、本明細書中で開示されている単位投与剤形を、それを必要とする患者に投与すると、それを必要とする前記患者を腸溶性コーティングされたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で処置することと比較して、前記患者の胸焼けに付随する症状がより大きく減少する。
【００１５】
更なる局面は、
（ａ）１つ又は複数の単位投与剤形を投与する際、少なくとも３．５、少なくとも４．０、少なくとも４．５、少なくとも５．０、又は少なくとも５．５に患者の胃のｐＨを上昇させるのに有効な量で、投薬量形態が水溶性媒体中に置かれた場合に、ｐＨに無関係に、直ちに溶解するエソメプラゾール又はその製薬学的に許容される塩、
及び
（ｂ）ナプロキセン又はその製薬学的に許容される塩が、３．５未満のｐＨ、及び約３７℃の温度で水溶性媒体に実質的に不溶性であるコーティングによって包囲されている、ナプロキセン又はその製薬学的に許容される塩、
を含んでなる、
経口投与に適した単位投与剤形の医薬組成物を患者に投与することによって、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症する危険のある患者の疾患又は障害を処置する方法を対象とする。いくつかの実施態様では、本明細書中で開示されている単位投与形態を、それを必要とする患者に投与することによって、前記患者のディスペプシア(dyspepsia)に関連する症状を、前記患者を腸溶性コーティングされたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で処置することと比較して、より大きな程度減少する。
【００１６】
本明細書中で使用されうる略語及び／又は特殊な用語は、表１及びそれに続くテキストに記載されている。
【００１７】
本明細書中に記載されている定義は、引用によって本明細書中に組み込まれるあらゆる特許、特許出願、及び／又は特許出願公開に記載されている定義に優先する。
【００１８】
【表１】
2012531409.tif 000002
【００１９】
用語“リスクのある患者（at risk patient）”とは、年齢≧５０歳、ＵＧＩ潰瘍又は出血の病歴、及び／又はアスピリンの同時使用に起因するＮＳＡＩＤ関連潰瘍のリスクのある患者を意味する。一実施態様では、リスクのある患者は、５０歳より上か、５０歳に
等しい年齢に起因するＮＳＡＩＤ関連潰瘍のリスクのある患者である。別の実施態様では、リスクのある患者は、アスピリンの同時使用に起因するＮＳＡＩＤ関連潰瘍のリスクのある患者である。更に別の実施態様では、リスクのある患者は、ＵＧＩ潰瘍又は出血の病歴に起因するＮＳＡＩＤ関連潰瘍のリスクのある患者である。
【００２０】
用語“鏡像異性的に純粋な（enantiomerically pure）”とは、それに含まれる２つの可能性のあるエナンチオマーの全体量の中で命名されたエナンチオマーを少なくとも約７５％含んでいる化合物を意味する。特定の実施態様では、“鏡像異性的に純粋な”とは、それに含まれる２つの可能性のあるエナンチオマーの全体量の中で命名されたエナンチオマーを少なくとも約９０％含んでいる化合物を意味する。更に特定の実施態様では、“鏡像異性的に純粋な”とは、それに含まれる２つの可能性のあるエナンチオマーの全体量の中で命名されたエナンチオマーを少なくとも約９５％含んでいる化合物を意味する。その上更に特定の実施態様では、“鏡像異性的に純粋な”とは、それに含まれる２つの可能性のあるエナンチオマーの全体量の中で命名されたエナンチオマーを少なくとも約９６％含んでいる化合物を意味する。その上更なる実施態様では、“鏡像異性的に純粋な”とは、それに含まれる２つの可能性のあるエナンチオマーの全体量の中で命名されたエナンチオマーを少なくとも約９７％含んでいる化合物を意味する。その上なお更なる実施態様では、“鏡像異性的に純粋な”とは、それに含まれる２つの可能性のあるエナンチオマーの全体量の中で命名されたエナンチオマーを少なくとも約９８％含んでいる化合物を意味する。その上なお更なる実施態様では、“鏡像異性的に純粋な”とは、それに含まれる２つの可能性のあるエナンチオマーの全体量の中で命名されたエナンチオマーを少なくとも約９９％含んでいる化合物を意味する。別の実施態様では、“鏡像異性的に純粋な”とは、それに含まれる２つの可能性のあるエナンチオマーの全体量の中で命名されたエナンチオマーを少なくとも約９９．９％含んでいる化合物を意味する。
【００２１】
用語“低用量アスピリン（low dose aspirin）”とは、アスピリンが≦３２５ｍｇである投薬量を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される際には、用語“製薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）”とは、“製薬学的に許容される”と認定されているサブジェクトマターが適切であり、患者／被験者への投与に関して適切であり、生理学的に許容されることを意味する。例えば、用語“製薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salt(s））”とは、適切かつ生理学的に許容される塩を示す。
【００２３】
語句“ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩”とは、ナプロキセンの遊離塩基、ナプロキセンの製薬学的に許容される塩（複数を含む）、及び／又はナプロキセンの遊離塩基とナプロキセンの少なくとも１つの製薬学的に許容される塩の混合物を意味する。
【００２４】
語句“エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩”とは、エソメプラゾールの遊離塩基、エソメプラゾールの製薬学的に許容される塩（複数を含む）、及び／又はエソメプラゾールの遊離塩基とエソメプラゾールの少なくとも１つの製薬学的に許容される塩の混合物を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用される際には、用語“単位投与剤形（unit dosage form）”（又は“単位用量形態（unit dose form）”とは、薬物投与のための単一の実在物（single entity）を意味する。例えば、エソメプラゾールとナプロキセンの双方を含んでいる単一の錠剤又はカプセルは、単位投与剤形である。この開示の単位投与剤形によって、胃のｐＨが上昇し、胃十二指腸粘膜上のナプロキセンの有害な作用が減少するように連続的な薬物放出が提供され、例えば、このエソメプラゾールが最初に放出され、そしてナプロキセンの放出は、ＧＩ管のｐＨが３．５以上に上昇するまで遅延される。“単位投与剤形”（又は“単位用量形態”）はまた、“固定投与剤形（fixed dosage form）”（又は“固定用量形態（fixed dose form）”）又は固定投与合剤（fixed dosage combination）（又は“固定用量合剤（fixed dose combination）”）とも呼ばれることもありえ、あるいはどちらを使っても変わりはない。
【００２６】
ナプロキセン、若しくはその製薬学的に許容される塩及び／又はエソメプラゾール、若しくはその製薬学的に許容される塩の投与量に関して、それぞれ、用語“約”は、当技術の範囲内で許容される特定の認定された投与量からの変動を示す意図である。
【００２７】
本明細書中に列挙されているｐＨ値及び／又は範囲に関して、用語“約”は、実質的に記載の数と同じ結果を達成しうる記載の数の上下の変動を確保する意図である。
【００２８】
語句“実質的にフリー（substantially free）”と連動して使用されている用語・数値に関して、該用語は、実質的に記載の数と同じ結果を達成しうる記載の数の上下の変動を確保する意図である。
【００２９】
語句“実質的にフリー（substantially free）”とは、約９５％〜約９９．９９％フリーであることを意味する。一実施態様では、実質的にフリーとは、約９５％フリーであることを意味する。別の実施態様では、用語、実質的にフリーとは、約９６％フリーであることを意味する。更に別の実施態様では、用語、実質的にフリーとは、約９７％フリーであることを意味する。その上別の実施態様では、用語、フリーとは、実質的に、約９８％フリーであることを意味する。更なる実施態様では、更なる実施態様では、用語、実質的にフリーとは、約９９％フリーであることを意味する。その上更なる実施態様では、用語、実質的にフリーとは、約９９．９９％フリーであることを意味する。
【００３０】
この開示では、種々の記載範囲は、それぞれ、各範囲の記載した最低及び最高値の間のそれぞれの数値パラメーターを含むように連続的であることを意図している。例えば、約１〜約４の範囲には、約１と１(about1,1)、約２と２(about2,2)、約３と３(about 3,3)、約４と４(about 4, and 4)が含まれる。
【００３１】
一実施態様は、
（ａ）１つ又は複数の前記単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に前記患者の胃のｐＨを上昇させるのに十分な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、を含む単位投与剤形の医薬組成物を、それを必要とする前記患者に投与することによって、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある患者における疾患又は障害を処置することを含んでなる方法であって、
（ｉ）前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも一部分は、周囲媒体のｐＨに無関係に放出され；そして
（ｉｉ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、周囲媒体のｐＨが３．５以上になるまで前記単位投与剤形から放出されないように、
前記単位投与剤形が、エソメプラゾールとナプロキセンの調整放出を供給し、
そして単位投与剤形の前記医薬組成物は、潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させることを含んでなる、
上記方法を対象とする。こうした医薬組成物は、米国特許番号第６，９２６，９０７号中に記載されており、該米国特許は引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。
【００３２】
別の実施態様は、
（ａ）１つ又は複数の前記単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に前記患者の胃のｐＨを上昇させるのに十分な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、
を含む単位投与剤形の医薬組成物を、それを必要とする前記患者に投与することによって、長期的なＮＳＡＩＤ処置を必要とし、かつＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある患者における疾患又は障害を処置する方法であって、
（ｉ）前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも一部分は、周囲媒体のｐＨに無関係に放出され；そして
（ｉｉ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、周囲媒体のｐＨが３．５以上になるまで前記単位投与剤形から放出されないように、
前記単位投与剤形が、エソメプラゾールとナプロキセンの調整放出を供給し、
そして単位投与剤形の前記医薬組成物は、潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させることを含んでなる、
上記方法を対象とする。
【００３３】
更に別の実施態様は、
（ａ）１つ又は複数の前記単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に前記患者の胃のｐＨを上昇させるのに十分な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、
を含む単位投与剤形の医薬組成物を、それを必要とする前記患者に投与することによって、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある患者における骨関節炎、関節リウマチ及び強直性脊椎炎の兆候及び症状を処置することを含んでなる方法であって、
（ｉ）前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも一部分は、周囲媒体のｐＨに無関係に放出され；そして
（ｉｉ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、周囲媒体のｐＨが３．５以上になるまで前記単位投与剤形から放出されないように、
前記単位投与剤形が、エソメプラゾールとナプロキセンの調整放出を供給し、
そして単位投与剤形の前記医薬組成物は、潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させることを含んでなる、
上記方法を対象とする。
【００３４】
その上更に別の実施態様は、
（ａ）１つ又は複数の前記単位投与剤形の投与によって少なくとも３．５に前記患者の胃のｐＨを上昇させるのに十分な量のエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、を含む単位投与剤形の医薬組成物を、
それを必要とする前記患者に投与することによって、長期的なＮＳＡＩＤ処置を必要とし、かつＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある患者における骨関節炎、関節リウマチ及び強直性脊椎炎の兆候及び症状を処置することを含んでなる方法であって、
（ｉ）前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも一部分は、周囲媒体のｐＨに無関係に放出され；そして
（ｉｉ）ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、周囲媒体のｐＨが３．５以上になるまで前記単位投与剤形から放出されないように、
前記単位投与剤形が、エソメプラゾールとナプロキセンの調整放出を供給し、
そして単位投与剤形の前記医薬組成物は、潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させることを含んでなる、
上記方法を対象とする。
【００３５】
更なる実施態様では、本明細書中に開示されている医薬組成物によって処置される前記疾患又は障害は、疼痛及び炎症から選択される。
【００３６】
更に別の実施態様では、本明細書中に開示されている医薬組成物によって処置される前記疾患又は障害は、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎及びその併有から選択される。
【００３７】
その上更なる実施態様では、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある前記患者は、≧５０歳である。
【００３８】
その上更に別の実施態様では、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある前記患者は、ＵＧＩ潰瘍又は出血の病歴を有している。
【００３９】
その上なお更に別の実施態様では、前記患者は低用量のアスピリンを服用している。
【００４０】
その上なお更なる実施態様では、単位投与剤形での前記医薬組成物は、胃十二指腸潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させる。
【００４１】
その上なお更なる実施態様では、単位投与剤形での前記医薬組成物は、十二指腸潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させる。
【００４２】
更なる実施態様では、単位投与剤形での前記医薬組成物は、胃潰瘍を発症する前記患者のリスクを低下させる。
【００４３】
更に別の実施態様では、単位投与剤形の前記医薬組成物を、ＮＳＡＩＤ処置を必要な患者に投与すると、腸溶性コーティングされたナプロキセン（ＥＣ−ナプロキセン(EC-naproxen)）を投与した、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者と比較して、胃潰瘍を発症する患者がより少ないという結果になった。
【００４４】
別の実施態様では、単位投与剤形の前記医薬組成物を、ＮＳＡＩＤ処置を必要な患者に投与すると、約１％〜約１２％の前記患者が胃潰瘍を発症するという結果になった。
【００４５】
更に別の実施態様では、ＥＣ−ナプロキセンを、ＮＳＡＩＤ処置を必要な患者に投与すると、約１７％〜約３１％の前記患者が胃潰瘍を発症するという結果になった。
【００４６】
更に別の 実施態様では、単位投与剤形の前記医薬組成物を、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者に投与すると、ＥＣ−ナプロキセンを投与した、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者と比較して、より少ない患者が十二指腸潰瘍を発症するという結果になった。
【００４７】
別の実施態様では、単位投与剤形の前記医薬組成物を、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者に投与すると、約０％〜約２％の前記患者が十二指腸潰瘍を発症するという結果になった。
【００４８】
更に別の実施態様では、ＥＣ−ナプロキセンを、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者に投与すると、約３．５％〜約８％の前記患者が十二指腸潰瘍を発症するという結果になった。
【００４９】
更に別の実施態様では、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者に、単位投与剤形の前記医薬組成物と低用量アスピリンを投与すると、ＥＣ−ナプロキセンと低用量アスピリンを投与した患者と比較して、より少ない患者が胃潰瘍を発症するという結果になった。
【００５０】
別の実施態様では、単位投与剤形の前記医薬組成物と低用量アスピリンを、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者に投与すると、約０％〜約９％の前記患者が胃潰瘍を発症するという結果になった。
【００５１】
更に別の実施態様では、ＥＣ−ナプロキセンと低用量アスピリンを、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者に投与すると、約２０％〜約３８％の前記患者が胃潰瘍を発症するという結果になった。
【００５２】
更に別の実施態様では、単位投与剤形の前記医薬組成物と低用量アスピリンを、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者に投与すると、ＥＣ−ナプロキセンと低用量アスピリンを患者に投与したのと比較して、より少ない患者が胃十二指腸潰瘍を発症するという結果になった。
【００５３】
別の実施態様では、単位投与剤形の前記医薬組成物と低用量アスピリンを、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者に投与すると、約１．０％〜約１０％の前記患者が胃十二指腸潰瘍を発症するという結果になった。
【００５４】
更に別の実施態様では、ＥＣ−ナプロキセンと低用量アスピリンを、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者に投与すると、約２３％〜約４２％の前記患者が胃十二指腸潰瘍を発症するという結果になった。
【００５５】
更にその上更なる実施態様では、前記患者は、ＥＣ−ナプロキセンで処置するのと比較して、単位投与剤形の前記医薬組成物ではより長期間にわたって処置された。
【００５６】
更に別の実施態様では、長期にわたる処置では患者のコンプライアンスが、ＥＣ−ナプロキセンと比較して本明細書中に開示されている医薬組成物では改善される。
【００５７】
その上更に更なる実施態様では、単位投与剤形の前記医薬組成物は、少なくとも１つのコアと、少なくとも１つの、第一の層と第二の層を含んでなる多層錠であって、
（ｉ）前記コアは、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなり；
（ｉｉ）前記第一の層は、周囲媒体のｐＨが約３．５以上にあると、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を少なくとも放出し始め；そして
（ｉｉｉ）前記第二の層は、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩であり、前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩は、約０以上のｐＨで放出する、上記の多層錠である。
【００５８】
更なる実施態様では、前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩は、約１以上のｐＨで前記多層錠から放出される。
【００５９】
その上更なる実施態様では、前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩は、約０〜約２のｐＨで前記多層錠から放出される。
【００６０】
更にその上更なる実施態様では、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩は、０〜２のｐＨで放出される。
【００６１】
その上更なる実施態様では、前記多層錠に含まれる前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも一部分は、腸溶性コーティングでコートされていない。
【００６２】
更にその上更なる実施態様では、前記多層錠の前記第一の層は、腸溶性コーティングされている。
【００６３】
その上なお更なる実施態様では、前記多層錠は、重炭酸ナトリウムが実質的に含まれていない。
【００６４】
別の実施態様では、この第一の層は、周囲媒体のｐＨが、約４．０、４．５、５．０又はそれより高いときに、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を少なくとも放出し始めるコーティングである。
【００６５】
更なる実施態様では、前記多層錠の前記第一の層は、周囲媒体のｐＨが、約４．０以上であるときに、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を放出し始める。
【００６６】
更にその上なお更なる実施態様では、前記多層錠の前記第一の層は、周囲媒体のｐＨが約４．５以上であるときに、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を放出し始める。
【００６７】
その上更なる実施態様では、前記多層錠の前記第一の層は、周囲媒体のｐＨが約５．０以上であるときに、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を放出し始める。
【００６８】
その上なお更なる実施態様では、胃のｐＨを上昇させるのに十分なエソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の量は、２０ｍｇである。
【００６９】
別の実施態様では、エソメプラゾールは、鏡像異性的に純粋である。
【００７０】
なお更に別の実施態様では、治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、３７５ｍｇ及び５００ｍｇから選択される。
【００７１】
その上なお更なる実施態様では、治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、３７５ｍｇである。
【００７２】
その上なお更なる実施態様では、治療的に有効な量のナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、５００ｍｇである。
【００７３】
別の実施態様では、ナプロキセンは遊離塩基として存在しうる。
【００７４】
更に別の実施態様では、ナプロキセンは、ナプロキセンの製薬学的に許容される塩、例えば、ナプロキセンナトリウムの等価量で存在しうる。
【００７５】
更なる実施態様では、エソメプラゾールは、マグネシウム塩として存在しうる。
【００７６】
更なる実施態様では、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩は、約１５ｍｇのエソメプラゾールを提供する量で存在しうる。
【００７７】
なお更に別の実施態様では、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇのエソメプラゾールを提供する量で存在しうる。
【００７８】
一実施態様では、単位投与剤形の医薬組成物は、約５００ｍｇの前記ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、及び約２０ｍｇの前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる。
【００７９】
別の実施態様では、単位投与剤形の医薬組成物は、約５００ｍｇの前記ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、及び約３０ｍｇの前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる。
【００８０】
更に別の 実施態様では、単位投与剤形の医薬組成物は、約５００ｍｇの前記ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、及び約１５ｍｇの前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる。
【００８１】
更に別の実施態様では、単位投与剤形の医薬組成物は、約３７５ｍｇの前記ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、及び約１５ｍｇの前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる。
【００８２】
なお更に別の実施態様では、単位投与剤形の医薬組成物は、約３７５ｍｇの前記ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、及び約２０ｍｇの前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる。
【００８３】
更なる実施態様では、単位投与剤形の医薬組成物は、約３７５ｍｇの前記ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、及び約３０ｍｇの前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含んでなる。
【００８４】
いくつかの実施態様では、本明細書中に開示した医薬組成物の単位投与剤形は、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩、カルナウバワックス、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、酸化鉄イエロー（iron oxide yellow）、モノステアリン酸グリセリル、ヒプロメロース、酸化鉄ブラック（iron oxide black）、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸共重合体分散物（methacrylic acid copolymer dispersion）、メチルパラベン、ポリソルベート８０、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポビドン、プロピレングリコール、プロピルパラベン、二酸化チタン、及びクエン酸トリエチルを含んでなることができる。
【００８５】
その上更なる実施態様では、単位投与剤形の医薬組成物は、ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩を含むコアと、周囲媒体のｐＨが約３．５以上であるとき、少なくともナプロキセンを放出することを開始するコーティングを含む第一の層と、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を含む第二の層とを含んでなる多層錠であって、前記エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも一部分は、腸溶性コーティングによって包囲されていない、上記多層錠である。
【００８６】
一実施態様では、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも約９５％は、腸溶性コーティングによって包囲されていない。
【００８７】
別の実施態様では、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも約９９％は、腸溶性コーティングによって包囲されていない。更に別の実施態様では、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩の少なくとも約９９．５％は、腸溶性コーティングによって包囲されていない。
【００８８】
更に別の実施態様では、この多層錠は、重炭酸ナトリウムを実質的に含まない。
【００８９】
更に別の実施態様では、この多層錠は、完全に（すなわち、１００％）重炭酸ナトリウムが含まない。
【００９０】
一実施態様では、本明細書中で開示したこの医薬組成物の投与レジメンは、１日に２回である。
【００９１】
別の実施態様では、投与量は、少なくとも約１０時間の期間で分離することができる。
【００９２】
別の実施態様では、単位投与剤形の医薬組成物は、患者が食事を摂取する前に、例えば、食事摂取の約３０〜６０分前に与えられる。
【００９３】
別の実施態様では、この開示の医薬組成物は、短期間、あるいはより長い期間にわたって、例えば、長期的に患者に治療的に投与することができる。
【００９４】
更に別の実施態様では、ＥＣ−ナプロキセンを中止するのと比較して、単位投与剤形の前記医薬組成物での処置を中止したＮＳＡＩＤ処置を必要とする患者はより少ない。
【００９５】
更に別の実施態様では、少なくとも１つの上部胃腸管の有害な事象によって、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする前記患者の約１％〜約９％が、単位投与剤形の前記医薬組成物での処置を中止することに追い込まれた。
【００９６】
その上更に別の実施態様では、少なくとも１つの上部胃腸管の有害な事象によって、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする前記患者の約８％〜約１７％がＥＣ−ナプロキセンでの処置を中止することに追い込まれた。
【００９７】
その上更なる実施態様では、少なくとも１つの上部胃腸の有害な事象によって、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする前記患者の約８％〜約１７％がＥＣ−ナプロキセンでの処置を中止することに追い込まれたに対し、ＮＳＡＩＤ処置を必要とする前記患者の約１％〜約９％が単位投与剤形の前記医薬組成物での処置を中止することに追い込まれた。
【００９８】
更に別の実施態様では、患者は、≧６０歳であり、そして単位投与剤形を患者に投与すると、腸溶性コーティングされたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で処置された≧６０歳の患者と比較して、胃潰瘍を発症する患者の７０〜１００％の相対リスク減少があるという結果になった。
【００９９】
なお更に別の実施態様では、患者は≧６０歳であり、そして単位投与剤形を患者に投与すると、腸溶性コーティングされたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で処置された≧６０歳の患者と比較して、胃潰瘍を発症する患者の８９．２％の相対リスク減少があるという結果になった。
【０１００】
更なる実施態様では、患者の年齢が６０〜６９歳であり、そして単位投与剤形を患者に投与すると、腸溶性コーティングされたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で処置された６０〜６９歳の年齢の患者と比較して、胃潰瘍を発症する患者の８６．４％の相対リスク減少があるという結果になった。
【０１０１】
なお更なる実施態様では、患者は、≧７０歳であり、そして単位投与剤形を患者に投与すると、腸溶性コーティングされたナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩で処置された≧７０歳の患者と比較して、胃潰瘍を発症する患者の１００％の相対リスク減少があるという結果になった。
【０１０２】
本明細書中に開示した医薬組成物には、例えば、当技術分野の標準的である方法に従って（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A Oslo editor, Easton, Pa. (1980)参照）作製することができる錠剤及びカプセルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１０３】
適切な担体には、水；塩溶液；アルコール；アラビアゴム；植物油；ベンジルアルコール；ポリエチレングリコール；ゼラチン；乳糖、アミロース又はスターチなどの炭水化物；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ケイ酸；パラフィン；香油；脂肪酸エステル；ヒドロキシメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；カルナウバワックス；コロイド状二酸化ケイ素；クロスカルメロースナトリウム；モノステアリン酸グリセリル；ヒプロメロース；メタクリル酸共重合体分散物（methacrylic acid copolymer dispersion）；メチルパラベン；ポリソルベート８０；ポリデキストロース；ポビドン；プロピレングリコール；プロピルパラベン；二酸化チタン；及びクエン酸トリエチルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１０４】
本明細書中で開示した医薬組成物は滅菌し、そして所望であれば、例えば、例として、保存剤；安定剤；緩衝剤；着色剤；及び矯味矯臭剤などの補助剤と混和することができる。
【０１０５】
一実施態様では、本明細書中で開示した医薬組成物を含んでなる少なくとも１つの層は、標準的なコーティング手法を用いて塗布することができる。この層物質は、有機若しくは水溶性溶媒中に溶解又は分散させることができる。層物質には、例えば、１つ又は複数の次の物質が含まれるが、それらに限定されない：メタクリル酸共重合体、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、及び／又は他の適切なポリマー。第一の層が溶解するｐＨは、選択されるポリマー又はポリマーの組み合わせ及び／又はペンダント基の比率によって制御することができる。例えば、ポリマーフィルムの溶解特性は、遊離のカルボキシル基のエステル基に対する比率によって変わりうる。この層はまた、例えば、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又は他の可塑剤などの製薬学的に許容される可塑剤を含むことができる。例えば、分散剤、着色剤、抗接着剤（anti-adhering）、及び消泡剤などの添加剤もまた使用されうる。
【０１０６】
一実施態様では、本明細書中に開示した医薬組成物は、二層又は多層錠の形でありうる。二層錠では、錠剤の１つの部分／層は、エソメプラゾール、又はその製薬学的に許容される塩を適切な賦形剤、溶解補助剤、滑沢剤、増量剤などと一緒に必要な用量で含み；そして錠剤の第二の部分／層は、他の賦形剤、溶解剤、滑沢剤、増量剤などと一緒に必要な用量のＮＳＡＩＤを含む。
【０１０７】
別の実施態様では、ナプロキセンの部分／層は、少なくとも約３．５以上のｐＨで溶解するポリマーコーティングによって包囲されている。
【０１０８】
更に別の 実施態様では、ナプロキセンの部分／層は、少なくとも約４以上のｐＨで溶解するポリマーコーティングによって包囲されている。
【０１０９】
ナプロキセン、又はその製薬学的に許容される塩は、スラッギング、低せん断又は高せん断造粒、湿式造粒、又は流動層造粒などの方法によって造粒することができる。こうした方法のうち、スラッギングは、一般に硬度がより低く、破砕性がより大きい錠剤を作製する。低せん断造粒、高せん断造粒、湿式造粒及び流動層造粒は、一般に硬度が高く、破砕性がより低い錠剤を作製する。
【実施例】
【０１１０】
実施の効果
実施例
本発明は更に、次の実施例で明確化する。実施例は、例示のみのために与えられていることが理解されるべきである。上記のディスカッション及び実施例から、当技術分野の当業者であれば、本発明の本質的な特徴を確認することができ、そしてその精神及び範囲を逸脱することなく本発明を様々な使用及び条件に調節するために様々な変更及び改変をすることができる。その結果として、本発明は下記に述べられている例示的な実施例によって限定されることはなく、本明細書に添付する請求項によって定義されている。
【０１１１】
実施例１
即時放出（ＩＲ）エソメプラゾール（２０ｍｇ）と腸溶性コーティングされた（ＥＣ）ナプロキセン（５００ｍｇ）の連続送達を提供することを意図している単一錠剤製剤であるＰＮ４００、又はＥＣ−ナプロキセン（５００ｍｇ）のみのどちらかを、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある被験者に投与した後に、胃潰瘍（ＧＵｓ）の発生率を評価するための、６ヶ月にわたる、第ＩＩＩ相・無作為化・二重盲検・並行群間・対照比較多施設試験
【０１１２】
方法論：
６ヶ月にわたる、２つの無作為化・第ＩＩＩ相・二重盲検・並行群間対照比較多施設試験（以後、試験Ａ及び試験Ｂと呼ぶ）において、少なくとも６か月にわたって毎日ＮＳＡＩＤ治療が必要と思われる、骨関節炎（ＯＡ）、関節リウマチ（ＲＡ）、強直性脊椎炎又は他の医学的状態（複数を含む）に罹患している、Ｈ．ピロリ陰性（H. pylori-negative）の男性、又は妊娠していない、母乳育児をしていない女性の被験者が登録され、該被験者は、
（ｉ）年齢が１８〜４９歳であり、過去５年以内に実証された、合併症を伴わない胃潰瘍又は十二指腸潰瘍（出血、血餅又は穿孔を伴っていない認識できる深さで直径が少なくとも３ｍｍの粘膜破損）の病歴を有するか、又は
（ｉｉ）年齢が５０歳以上（こうした被験者は５年以内に、実証された、合併症を伴わない胃又は十二指腸潰瘍の病歴を必要としなかった）であるか、どちらかであった。
【０１１３】
適格性のある被験者を、無作為に１：１とし、ＰＮ４００（ＥＣ−ナプロキセン５００ｍｇ／即時放出エソメプラゾール２０ｍｇ）１日２回（bid）（朝食又は１日の最初の食事の３０〜６０分前に１回投薬、そして夕食の３０〜６０分前に他の投薬）、あるいはＥＣ−ナプロキセン５００ｍｇ、１日２回（朝食又は１日の最初の食事の３０〜６０分前に１回投薬そして夕食の３０〜６０分前に他の投薬）のどちらかを与え、６ヶ月にわたって無作為に低容量アスピリン（ＬＤＡ）使用の有無（Yes/No）によるか、又は胃十二指腸潰瘍（ＧＤＵ）が内視鏡検査によって確認されるまで層別した。プライマリーエンドポイントは、１、３及び６ヶ月で内視鏡検査によって決定した胃潰瘍（ＧＵ）（認識できる深さで直径≧３ｍｍ）の発生率である。ＬＤＡを用いて患者の２０〜２５％におけるＧＵ発生率の事後プール解析（post-hoc pooled analysis）が行われた。内視鏡検査による十二指腸潰瘍（ＤＵ）の発生率、当初から指定された（pre-specified）ＮＳＡＩＤ関連上部胃腸管有害事象（ＵＧＩ ＡＥｓ）、及び安全性は、第２のエンドポイントであった。この試験は、スクリーニング来院（Screening Visit）、１４日間の未承認薬物（disallowed medications）の休薬期間、第２のスクリーニング／ベースライン内視鏡検査来院、そして６ヶ月にわたり最高４回までの外来患者来院で構成されるか、又はＧＵｓ又はＤＵｓが内視鏡検査によって確認されるまでであった。ＧＵ、ＤＵ又は食道潰瘍が発見された場合には、試験薬物を中止し、そして被験者はその試験を中止し、そして適切な薬物療法で潰瘍を処置した。被験者は、６ヶ月来院の計画評価がすべて行われるか、あるいは、有効性の主要エンドポイント（ＧＵは内視鏡検査によって確認された）が６ヶ月前に到達した場合に、試験は終了したと判断した。
【０１１４】
臨床ラボラトリー安全性試験、バイタル・サイン（vital signs）の測定、及び内視鏡検査がスクリーニング来院及びそれぞれの追跡調査来院（Follow-up Vist）時に行われた。加えて、被験者には、ディスペプシアの重症度評価（ＳＯＤＡ）表、及び胸焼け症状の有無を、及びベースライン時（無作為化の日）及びそれぞれのベースライン後の来院の時点でディスペプシア及び関連する胃腸管（ＧＩ）症状を評価した。６ヶ月の治療を終了した被験者、ＧＵのため中止した被験者、又は時期尚早で中止した被験者は、内視鏡検査の最後の来院（ＧＵ又はＤＵに罹患している患者を除く）、ＳＯＤＡ及びディスペプシアの全体的処置評価（Overall Treatment for Dyspepsia）（ＯＴＥ−ＤＰ）質問票、及び胸焼け評価のために戻った。
【０１１５】
被験者の数（計画及び解析）：
試験Ａ：４３８人の被験者が無作為に選ばれ、４３４人の被験者が処置され、そして３３３人の被験者がこの試験を終了した。４３４人の被験者からのこのデータを有効性があるか否かのために解析した。
試験Ｂ：４２３人の被験者が無作為に選ばれ、４２０人の被験者が処置され、そして３０４人の被験者がこの試験を終了した。４２０人の被験者からのこのデータを有効性があるか否かのために解析した。
【０１１６】
本試験で登録された患者全体における集団（DEMOGRAPHICS ITT POPULATION）：
試験Ａ：
およそ６９％が女性であり、８４％が白人であった。平均年齢は、およそ６１歳であり、双方の処置群の約半分の被験者の年齢は、５０〜５９歳であり、また約半分の被験者の年齢は≧６０歳であり；＜５０歳の年齢の被験者はパーセントは低かった（＜３％）。大部分（＞８５％）は、非喫煙者であった。人口動態特徴における処置の間で問題とされる相違はなかった。２つの処置群はまた、潰瘍病歴及びＮＳＡＩＤ使用のベースライン特性に関して類似していた。ＰＮ４００処置群のうちおよそ７％、そしてＥＣ−ナプロキセン群のうちおよそ６％が、５年以内に潰瘍を報告した。ＰＮ４００被験者のうちおよそ２４％、そしてＥＣ−ナプロキセン被験者のうちおよそ２４％が、無作為化時にＬＤＡを使用していた。ＯＡは最も頻繁にＮＳＡＩＤ使用の理由を報告した。２つの処置群の間で根底にある病因の分布においてわずかな相違があった。ＮＳＡＩＤ使用の場合の“他の（other）”症状の大半は、背痛、慢性背痛、腰痛（low back pain）（４９人の対象中）であった。ＬＤＡ使用者のうち、ＰＮ４００処置群中８９％が、そしてＥＣ−ナプロキセン処置群中７８％が、８１ｍｇの投薬を受け、そしてＰＮ４００処置群中８％が、そしてＥＣ−ナプロキセン処置群中２０％が、３２５ｍｇの投薬を受けた。
【０１１７】
試験Ｂ：
およそ２／３が女性であり、そして８９％が白人であった。平均年齢は、およそ６０歳であり、双方の処置群の約半分の被験者の年齢は、５０〜５９歳であり、また約半分は≧６０であり；＜５０の年齢の被験者は、パーセントは低かった（＜３％）。大部分（およそ８２％）は、非喫煙者であった。人口動態特徴における処置の間で問題とされる相違はなかった。２つの処置群は、大半のベースライン特性に関して類似していた。ＰＮ４００被験者のうちおよそ２２％、そしてＥＣ−ナプロキセン被験者のうち２４％が、無作為化時にＬＤＡを使用していた。ＰＮ４００処置群のうちおよそ９％、そしてＥＣ−ナプロキセン群のうちおよそ１１％が、５年以内に潰瘍を報告した。ＯＡは最も頻繁にＮＳＡＩＤ使用の理由を報告した。２つの処置群の間で根底にある病因の分布においてわずかな相違があった。ＮＳＡＩＤ使用の場合の“他の（other）”症状の大半は、背痛、慢性背痛、又は腰痛（low back pain）（４２人の被験者中）であった。ＬＤＡ使用者のうち、ＰＮ
４００処置群中８０％が、そしてＥＣ−ナプロキセン処置群中７７％が、８１ｍｇの投薬を受け、そしてＰＮ４００処置群中１７％が、そしてＥＣ−ナプロキセン処置群中２０％が、３２５ｍｇの投薬を受けた。
【０１１８】
診断及び選択基準（criteria for inclusion）：
被験者は、少なくとも１８歳であり、少なくとも６ヶ月間毎日ＮＳＡＩＤ療法が必要であると思われる医学的状態を有する男性か、又は妊娠していない、母乳育児をしていない女性であり、５０歳未満の場合には、過去５年以内にＧＵ又はＤＵの実証された病歴を有している。適格な被験者は、ヘリコバクター・ピロリ陰性で、かつベースライン時、ＧＵ又はＤＵを有していなかった。
【０１１９】
試験物質、投与量、及び投与方式
Patheon Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH）によって製造され、そしてＥＣ−ナプロキセン５００ｍｇとＩＲエソメプラゾール２０ｍｇを含むＰＮ４００錠剤（２２．３ｍｇのエソメプラゾールマグネシウム・三水和物塩として存在する）を、経口的に１日２回投与した。
【０１２０】
参照療法、投与量、及び投与方式
ＥＣ−ナプロキセン５００ｍｇ錠剤（Patheon Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OHによって製造された）が経口的に１日２回投与された。
【０１２１】
ウインドウズアクセス（VISIT WINDOWS）：
有効性解析のために、胃又は十二指腸潰瘍が観察された月を決定するのに使用したウインドウズアクセスは次のとおりである：（１）１ヶ月のアクセスは、３０±６日の計画アクセス日を含んでいた（実際の試験日に基づくウインドウズアクセスは１〜３６日であった）；（２）３ヶ月のアクセスは、９０±１２日の計画アクセス日を含んでいた（実際の試験日に基づくウインドウズアクセスは３７〜１０８日であった）；及び（３）６ヶ月のアクセスは、１８０±１２日の計画アクセス日を含んでいた（実際の試験日に基づくウインドウズアクセスは１０９≧日であった。この試験のウインドウズは、６ヶ月の処置期間の間中の観察の月を決定するのに使用された。
【０１２２】
目的（OBJECTIVES）:
第一(Primary)：
ＰＮ４００はＮＳＡＩＤ関連ＧＵｓを発症するリスクのある被験者におけるＧＵｓのリスクを減少させるのに有効であることを示すこと。
【０１２３】
第二(Secondary)：
（１）ＰＮ４００はＮＳＡＩＤ関連潰瘍を発症するリスクのある被験者におけるＧＵｓのリスクを減少させるのに有効であることを決定すること。
（２）ＳＯＤＡ表及びＯＴＥ−ＤＰによるスコアによって測定されたＰＮ４００で処置した被験者のＵＧＩ症状を、ＥＣ−ナプロキセンで処置した被験者のＵＧＩ症状に対して比較すること。
（３）ＰＮ４００で処置した被験者の胸焼け症状をＥＣ−ナプロキセンで処置した被験者の胸焼け症状と比較すること。
（４）ＰＮ４００の安全性及び忍容性を、ＥＣ−ナプロキセンの安全性及び忍容性に対して評価すること。
【０１２４】
その他：
各処置群内のＧＤＵｓの発生率に関して、ＬＤＡ（≦３２５ｍｇ）との併用使用の作用を評価すること。
【０１２５】
評価のクライテリア（CRITERIA FOR EVALUATION）：
有効性：
有効性は、スクリーニング時、そして１、３及び６ヶ月来院時の胃十二指腸内視鏡検査、そして試験の間中の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）質問票に基づいて評価した。
【０１２６】
安全性：
安全性は、有害事象（ＡＥｓ）、重篤なＡＥｓ（ＳＡＥｓ）、臨床検査値の評価（clinical laboratory evaluations）、バイタル・サイン、及び身体検査（physical examinations）をモニタリングすることによって評価した。
【０１２７】
統計的方法：
統計的解析及びデータ一覧表は、すべて、ＳＡＳ(登録商標)システム・バージョン９．１又はそれ以上を用いて完成した。別途指定しない限り、統計試験は、すべて、両側検定であり（2-sided）、そして統計的有意差は、５％水準で試験された。
【０１２８】
解析集団：
次の解析集団が使用された：
・治療意図集団（Intent-to-treat（ＩＴＴ）population）：試験薬物を少なくとも１用量与えられ、スクリーニング来院で内視鏡検査によって、潰瘍は検出されなかったすべての無作為化被験者。
・パー・プロトコル集団（Per-protocol（ＰＰ）population）：有効性の評価に影響を与え、少なくとも７０％の全体の処置コンプライアンスを有するほど大きくプロトコールに違反しないＩＴＴ集団におけるすべての被験者。ＰＰ集団から除外された被験者は、処置コードの盲検解除前に明らかにし、そして除外理由を文書化した。
・安全性集団（Safety population）：少なくとも１用量の試験薬物を与えられたすべての無作為化被験者。
【０１２９】
サンプルサイズ：
試験Ａ及び試験Ｂに従って、処置群につき２００人の被験者のサンプルサイズを、ＰＮ４００で処置された被験者の５％と比較して、ＥＣ−ナプロキセンで処置された被験者の１５％が６ヶ月の試験存続期間にわたってＧＵを有するであろうと仮定して、基準とした。ＥＣ−ナプロキセン及びＰＮ４００の間の差を検出するために、両側検定の有意水準５％、そして検出力９０％で、計算値はフィッシャーの正確確立検定（Fisher's exact test）を用いた。
【０１３０】
有効性及び忍容性(tolerability)：
プライマリー有効性エンドポイントは、試験処置の６ヶ月中にＧＵｓを発症する被験者の割合である。１、３及び６ヶ月でのＧＵｓの観察された累積発生率を、各処置群ごとに、それに関連する９５％信頼区間（ＣＩ）で集計した。処置群は、無作為化の時点でＬＤＡの使用の有無（Yes/No）によって層別したコクラン・マンテル・ヘンツェル（Cochran-Mantel-Haenszel（ＣＭＨ））検定を用いて比較した。
【０１３１】
加えて、ＧＵｓを発症する被験者の割合を、カプラン・マイヤー法（Kaplan-Meier method）を用いて推定した。投薬された試験薬物の第一日から胃潰瘍の確認の日までのＧＵになる時間を算出し、又はＧＵが発症していない場合には、６ヶ月の内視鏡評価の日か、又は最後の評価の日に審査した。このカプラン・マイヤー推定及び月ごとのデータの再編成の場合の相当する９５％ＣＩを、１、３、及び６ヶ月の時点の処置群によって算出した。ＧＵｓを発症する被験者の累積割合のカプラン・マイヤー時間−事象曲線を処置群によってプロットした。無作為化の時点でＬＤＡ使用の有無（Yes/No））によって層別したログランク検定を生存曲線の処置群の間の差を考査するのに用いた。
【０１３２】
無作為化の時点でＬＤＡの使用の有無（Yes/No）と併用して６ヶ月にわたる処置の間のＧＤＵｓを発症する被験者の割合の推定・観察を処置群の間で、そしてプライマリー有効性エンドポイントと同様な方法で、各処置群内で集計した。処置群の間のＬＤＡ使用の作用の十分な評価力を得るために、統計的推定検定が試験Ａ及び試験Ｂからのプールされたデータを用いて行われた。
【０１３３】
併用する薬物を治療薬物の種類、及び世界保健機構薬物分類（the World Health Organization Drug classification (March, 2007））を用いて薬物一般名によって表にした。アセトアミノフェン及び／又は液体制酸剤を服用している被験者のパーセンテージを、各処置ごとに表にした。液体制酸剤及びアセトアミノフェン使用の処置の相違を、無作為化の時点でＬＤＡ使用の有無（Yes／No）との調整をするコクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）検定を用いて解析した。被験者ごとに服薬した全体の錠剤／オンス及び被験者ごとに服薬した平均の錠剤／オンスを処置群によって各薬物ごとに集計した。
【０１３４】
試験薬物曝露は、試験薬物治療の日数、被験者につき投薬された全投与量、及びそれぞれの被験者の場合の月ごとに投薬された平均投与量によって評価し、そして記述統計学を用いて集計した。試験薬物曝露の存続期間はまた、≦１ヶ月（日数≦３６）、１〜３ヶ月（３６＜日数≦１０８）、及び３〜６ヶ月（日数＞１０８）に分類し、そして処置群ごとに表にした。
【０１３５】
被験者につき各来院の場合の処置コンプライアンス（treatment compliance）は、被験者が試験されているときの来院の間の計画投与量から除外された全投与量のパーセンテージとして定義された。被験者につき試験薬物の全存続期間にわたる処置コンプライアンスは、処置期間の間の計画投与量から除外された全投与量として定義された。各来院及び全体の処置コンプライアンスは、＜５０％、５０％〜＜７０％、及び≧７０％と分類され、そして処置群ごとに集計した。全体の処置コンプライアンスは、記述統計学を用いて集計した。
【０１３６】
キーとなるセカンダリーの有効性及び忍容性のエンドポイントは、下記のものであった：１．当初から指定されたＮＳＡＩＤ関連ＵＧＩＡＥｓ又はＤＵｓを有する被験者の割合；２．ＮＳＡＩＤ関連ＵＧＩＡＥｓ又はＤＵｓのための試験を中止する被験者の割合；及び３．試験処置の６ヶ月の間中にＤＵｓを発症する被験者の割合。
【０１３７】
こうしたエンドポイントの解析は順に行なわれ、そして階層固定シークエンス試験アプローチは多重比較のために調整するのに用いた。こうしたエンドポイントは、指定のシークエンスで一旦ｐ値が０．０５を超えると、シークエンス内で更にダウンしたエンドポイントは統計学的有意差は求めないという規則で試験された。第一の２つのキーとなるセカンダリー（忍容性）エンドポイントの処置比較が、無作為化の時点で低用量アスピリン使用の有無（Yes/No）との調整をするＣＭＨ検定を用いて行われた。ＧＵｓ及びＤＵｓの双方を発症する被験者は、ＧＵｓを発症する被験者はコンプリーター（completers）と考えられるので、ＤＵｓｓによる中止としてカウントしなかった。６ヶ月の間中、ＤＵｓを発症する被験者の割合を、プライマリー有効性エンドポイントと同じ方法で解析した。
【０１３８】
キーではないセカンダリー有効性及び忍容性のエンドポイントには次のものが含まれた：・胸焼け質問書に基づいて症状を解消した被験者の割合；
・ＯＴＥ−ＤＰ質問票に基づく応答；
・それぞれのＳＯＤＡサブスケールに基づくベースラインからの平均変化；及び
・いずれかのＡＥによって（ＤＵを含む）試験から打ち切られた被験者の割合。
【０１３９】
これらは、それぞれ、ＣＭＨ検定、改変Wilcoxon rank-sum (Van Elteren)検定、ＡＮＣＯＶＡ、及びＣＭＨ検定を用いて解析した。加えて、ＧＵｓ及び／又はＤＵｓを発症する被験者の割合をプライマリーエンドポイントと同じ方法で解析した。解析はすべて、無作為化の時点のＬＤＡの使用の調整をした。
【０１４０】
安全性：
すべてのＡＥｓは、ＭｅｄＤＲＡ（医薬品規制用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities））による好ましい用語にコードし、そして器官別大分類（ＳＯＣ）によって分類した。すべての試験治療下での発現ＡＥｓ（treatment-emergent AEs）の発生率の集計、試験治療関連ＡＥｓ（treatment-related AEs）、ＳＡＥｓ、及び試験薬物中止につながるＡＥｓが準備された。試験治療下での発現ＡＥｓはまた、最大重症度によって、そして服用投与量の四分位数によって要約した。
【０１４１】
それぞれの通院時のバイタル・サイン、スクリーニング時の心電図、及びスクリーニング時の身体検査所見、及び最終来院時の好ましくない変化が処置ごとに要約され、列挙した。臨床検査値及び各来院時のベースラインからの変化を、記述統計学を用いて処置群ごとに要約した。ベースラインからポストベースライン（post-baseline）（ポストベースラインサンプルから最も異常な値）までの検査値のシフトを表にした。臨床的に意味のある検査の異常な値に属する分離した表が作成された。
【０１４２】
結果：
概説：
ベースライン人口動態は、試験Ａと試験Ｂ群の間で同様であった。患者のおよそ８２％がＯＡを有しており、そして６％がＲＡを有していた。６ヶ月にわたってＧＵｓの観察された累積的発生率は、ＰＮ４００群において、ＥＣ−ナプロキセン群に対して有意により低かった（双方の試験の場合 Ｐ＜０．００１（表２参照）。試験Ａ＋試験Ｂにおいては８５４人の被験者のうち、２０１人が、ＬＤＡを併用していた；ＬＤＡ併用者におけるＧＵｓの発生率は、ＰＮ４００群において、ＥＣ−ナプロキセン群に対してより低かった［３．０％対２８．４％、それぞれ、Ｐ＜０．００１］（表３参照）。試験Ａ＋試験Ｂにおいては、８５４人の全被験者のうちで２０１人のＬＤＡ併用者のうちで、ＬＤＡ併用者におけるＧＤＵｓの発生率は、ＰＮ４００群において、ＥＣ−ナプロキセン群に対してより低かった［４．０％対３２．４％、それぞれ、Ｐ＜０．００１］（表４参照）。試験Ａ＋試験Ｂ 被験者（ｎ＝８５４）中で非ＬＤＡ使用者（ｎ＝６５３）におけるＧＵｓの発生率は、ＰＮ４００群において、ＥＣ−ナプロキセン群に対してより低かった［６．４％対２２．２％、Ｐ＜０．００１］（表５参照）。試験Ａ及び試験Ｂのプールされた解析では、ＰＮ４００が年齢にかかわらずＥＣ−ナプロキセンに対して有意に低いＧＵ発生率に関連していることが示された。（表６参照）。ＰＮ４００で処置された患者におけるＧＵｓの相対的なリスク減少（ＲＲＲ）は、５０〜５９歳の患者では６４．９％（９５％信頼区間［ＣＩ］３９．０、７９．８）であり、≧６０歳の患者では８９．２％（９５％［ＣＩ］７５．６、９５．３）であった。
【０１４３】
有害事象（ＡＥｓ）の試験治療関連ＡＥｓ、及びＳＡＥｓの全発生率は、処置群の間で同様であるが、ディスペプシアを含む当初から指定されたＵＧＩ ＡＥｓ（表９のＵＧＩＡＥｓのリスト参照）は、ＰＮ４００群においては、発生する頻度はより少ない。実際は、ＰＮ４００で処置した患者は、ＰＮ４００での処置の６ヶ月後に３つの患者ドメインすべてにおけるＳＯＤＡスコアが、ＥＣ−ナプロキセンに対して顕著に改善したことを報告した（表８参照）。例えば、ＳＯＤＡ質問票の疼痛強度ドメインに関して、ＰＮ４００患者は、早くも１ヶ月通院で、ＥＣ−ナプロキセン患者と比較して、有意により多い改善を示した。最小２乗平均（LS means）における差は、それぞれ次の通院時で増加し、６ヶ月時（最後の観察を繰り越して）の最小２乗平均疼痛スコアが、試験Ａでは、ＰＮ４００群において−５．５１であり、ＥＣ−ナプロキセン群において−０．１５ポイントであり（ｐ＜０．００１）、そして試験Ｂでは、ＰＮ４００群において−２．６４であり、ＥＣ−ナプロキセン群において０．０９ポイント（ｐ＝０．００４）であった。ＳＯＤＡ疼痛強度及び非疼痛性強度の場合には、最小２乗平均（LS mean）変化の負の値は、改善を意味している。ＳＯＤＡ満足度の場合には、最小２乗平均（LS mean）変化の正の値は、改善を意味している。
【０１４４】
ＰＮ４００はまた、胸焼け解消の有意なより高い割合、そしてＥＣ−ナプロキセンに対してＰＮ４００のＯＴＥ−ＤＰスケールにおけるより大きな応答に関連している（表８参照）。ＯＴＥ−ＤＰ質問票では、ＰＮ４００群の被験者は、ＥＣ−ナプロキセン群の被験者と比較して、有意なより高い改善を示し、ＰＮ４００群では、“改善（better）”応答がより高いパーセンテージであり、“悪化（worse）”応答がより低いパーセンテージである。それぞれのポストベースラインの通院時の胸焼けの解消は、胸焼け質問票上で重症度評価“なし（None)”と定義された。ベースライン及びポストベースラインの時点の胸焼け重症度を有する被験者だけが、この解析に含められた。各時点での処置群間の比較がＣＭＨ検定を用いて、ベースライン時にＬＤＡ使用によって層別されたベースライン重症度を考慮してなされた。表１０によって、ベースライン症状の重症度及び来院ごとの胸焼け解消が示されている。早期の時点から（１ヶ月）、ＰＮ４００処置は、ＥＣ−ナプロキセンに比較して、有意により高い解消割合を示した。胸焼け解消の差は、試験期間中不変であった。
【０１４５】
ＯＴＥ−ＤＰとＳＯＤＡの間の相互関係のあるプールされたデータの予備的な評価に基づくと、ＰＮ４００のＳＯＤＡスコアのベースラインからの変化は臨床的に適切である。忍容性の解析によって、ＰＮ４００群における当初から指定されたＵＧＩ ＡＥｓ／ＤＵｓのため、中止する患者はＥＣ−ナプロキセン群に対してより少ないことが示された（試験Ａ：ＰＮ４００ ３．２％ 対 ＥＣ−ナプロキセン １２％、ｐ＜０．００１；試験Ｂ：ＰＮ４００ ４．８％ 対 ＥＣ−ナプロキセン １１．０％、ｐ＝０．００９）（表７参照）。ＡＥ（ＤＵを含む）による中止割合は、ＰＮ４００群において、ＥＣ−ナプロキセン群に対して、有意により低い（試験Ａ：ＰＮ４００ ７％ 対 ＥＣ−ナプロキセン １６％、ｐ＝０．００４；試験Ｂ：ＰＮ４００ １１％ 対 ＥＣ−ナプロキセン １８％、ｐ＝０．０２９）。
【０１４６】
ＰＮ４００は、ＥＣ−ナプロキセンと比較して有意に改善されたＵＧＩ忍容性に関連しており、このことは、患者報告アウトカム（Patient Reported Outcomes）（ＰＲＯｓ）及びＮＳＡＩＤ関連ＵＧＩ ＡＥｓ／ＤＵｓによる中止の割合によって判断される。ＰＮ４００は、ＧＩ非忍容性を比較対照すると、リスクのある患者に治療選択を提供し、より長いＮＳＡＩＤ利用パターンを与えることができる。
【０１４７】
ディスカッション：
この試験により、長期的なＮＳＡＩＤ処置を必要とし、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍のリスクのある被験者に６ヶ月中、１日２回の処置で、ＥＣ−ナプロキセンを服用している被験者に対して、ＰＮ４００を服用している被験者におけるＧＵｓの発生が臨床的に意味のある減少がなされることが示された。この差は、早くも１ヶ月の治療で明らかとなり、試験中ずっと持続した。ＰＮ４００処置はまた、６ヶ月にわたる処置を通してＥＣ−ナプロキセンと比較して、有意により低いＤＵｓの発生率をもたらすという結果になった。
【０１４８】
胃の副作用を最小にすることは、心臓血管予防のために更にＬＤＡを服薬している長期的なＮＳＡＩＤ使用者において特に重要である。この試験結果は、更にＬＤＡを服薬している被験者おいて、ＰＮ４００がＥＣ−ナプロキセンを上回るベネフィットが持続されることを示している。
【０１４９】
ＰＮ４００はまた、ＥＣ−ナプロキセンと比較してより高い忍容性があり、このことは、当初から指定されたＮＳＡＩＤ関連ＵＧＩ ＡＥｓの発生率の低下、胸焼け解消の割合の増加、ＵＧＩ ＡＥｓ又はＤＵｓによる中止がより少ないこと、ＳＯＤＡ及びＯＴＥ−ＤＰによって判断される患者報告アウトカムの改善によって示されている。
【０１５０】
ＰＮ４００は、一般的に安全であり、かつ高い忍容性があった。全ＡＥ割合は、処置群間で同様であった。ＧＩＡＥ割合は、ＥＣ−ナプロキセンによって処置された被験者と比較して、ＰＮ４００によって処置された被験者の間でより低かった。この差は、主としてＵＧＩ ＡＥｓの差によるものであった。ＰＮ４００の平均処置存続期間は、ＥＣ−ナプロキセンと比較してより長かったが、ＡＥｓの発生率は、曝露の存続期間の増加に伴って増加しなかった。ＰＮ４００の安全性及び忍容性プロフィールの改善はまた、（ｉ）ＥＣ−ナプロキセンの被験者（４２％）と比較してＧＵ又はＤＵを発症せずに、又は（ｉｉ）ＥＣ−ナプロキセンの被験者（４８％）と比較してＧＵを発症せずに、６ヶ月の処置を終了するＰＮ４００の被験者（７１％）の高い割合によって示された
【０１５１】
この試験結果に基づくと、ＰＮ４００は、ＧＵｓ及び／又はＤＵｓの双方の発生率を有意に減少させ、そしてＥＣ−ナプロキセンと比較してより優れたＵＧＩ安全性プロフィールを提供した。そういうものとして、ＰＮ４００は、ＮＳＡＩＤ関連ＧＵｓ及び／又はＤＵｓのリスクのある被験者のための、安全であり、かつ高い忍容性のある、治療選択であるように見える。
【０１５２】
サマリー(Summary)：
これらの試験結果によって、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍のリスクのある被験者に６ヶ月にわたってＰＮ４００を用いて１日２回処置することが、ＥＣ−ナプロキセン単独で処置することと比較して次のことがもたらされることが示された：
【０１５３】
・１、３及び６ヶ月の間、胃潰瘍の観察された累積的発生率は、ＥＣ−ナプロキセンだけと比較して、ＰＮ４００でより低かった；
・ＬＤＡを併用している、及びしていない被験者におけるＮＳＡＩＤ関連ＧＵ（ｓ）に罹患している被験者の、有意により低い割合；
・少なくとも１つの当初から指定されたＮＳＡＩＤ関連ＵＧＩ ＡＥ又はＤＵに罹患している被験者の、有意により低い割合；
・当初から指定されたＮＳＡＩＤ関連ＵＧＩ ＡＥ又はＤＵのため中止する被験者の、有意により低い割合；
・ＮＳＡＩＤ関連ＤＵｓに罹患している被験者の、有意により低い割合；
・ＬＤＡ使用、潰瘍病歴、年齢＜６０歳及び≧６０歳、性、人種又は民族性とは無関係に、ＧＵに罹患している被験者のより低い割合の傾向；
・胸焼けが解消した被験者の有意により高い割合；
・ＯＴＥ−ＤＰによって判断される、有意により良好なディスペプシアに対する全体の処置効果；
・疼痛のＳＯＤＡドメイン、非疼痛性症状及び被験者の満足度によって判断される、有意に改善されたディスペプシア症状；そして
・ＡＥ又はＤＵによって被験者が処置を中止する、有意により低い割合。
【０１５４】
【表２】
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【０１５５】
【表３】
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【０１５６】
【表４】
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【０１５７】
【表５】
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【０１５８】
【表６】
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【０１５９】
【表７】
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【０１６０】
【表８】
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【０１６１】
【表９】
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【０１６２】
【表１０】
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【０１６３】
ディスペプシアの重症度評価（ＳＯＤＡ）表：
ＳＯＤＡ表は、ベースラインの時点、及びそれぞれのその後の通院試験の時点で終了した。この質問票は、自記式であり、ディスペプシア関連健康状態の多次元尺度である。ゲップ（burping/belching）、胸焼け、鼓脹、おなら、酸味、吐き気及び口臭を含む、ディスペプシア及び関連ＧＩ症状は、ＮＳＡＩＤｓを服薬している患者によって通例報告されており、そして処置の効果、生活のコスト及び質に顕著に影響を与えている。ディスペプシア及び関連ＧＩ症状を取り込むために、このＳＯＤＡ表は開発され、そしてＮＳＡＩＤ患者で使用するためにその妥当性が検証された。ＳＯＤＡ表を含む３つの尺度の中で判断されるコンセプトは、ディスペプシア疼痛強度、非疼痛性症状、及びディスペプシア関連健康状態に関する満足度である。
【０１６４】
このＳＯＤＡには１７の質問が含まれており、５分で終了することができる。これについては疼痛強度及び非疼痛性症状ドメインにおける質問のために７日のリコール期間が使用される。この質問には、“過去７日の間に、平均して…”又は、“過去７日の間に、あなたの悪化…はどのくらい激しかったか”のように表現されている。満足度ドメインの質問は、回答者に、彼らが彼らの腹部不快感の“現在のレベル（present level）”についてどのくらい満足又は不満足であるか質問するように表現されている。
【０１６５】
ベースラインの時点及びそれぞれのベースライン後の通院の時点でＳＯＤＡスコア、及び３つのサブスケール（疼痛強度、非疼痛性症状及び満足度）のためのベースラインからの変化を、記述統計学を用いて１、３及び６ヶ月の時点での処置群によって表にした。各時点でのベースラインからの平均変化が、主要な有効性解析(main effect)として無作為化の時点の処置及びＬＤＡ使用の有無（Yes/No）を用い、そしてベースラインスコアを共変量としてＡＮＣＯＶＡモデルを使用して処置群間で比較された。各処置群の最小二乗平均（ＬＳＭ）及び９５％ＣＩｓと共に処置群間のＬＳＭｓの差が算出された。ベースライン及びベースライン後のスコアの双方を有する被験者だけが、ＡＮＣＯＶＡに含まれた。試験薬物の最後の投薬日の１０日を越える日の後、ＳＯＤＡの最後の評価日のために、ＳＯＤＡスコアを各サブスケールの解析から除外した。直前に計測した値による補完法（last-observation-carried-forward imputation approach）を使用した。
【０１６６】
胸焼け評価：
ベースラインの時点及び処置期間の間の１、３及び６ヶ月の時点で、被験者に通院の前の７日以内の胸焼け症状に関する下記の質問がなされた：
過去７日間を通して、あなたの胸焼け症状を次の中から評価してください；
・なし：症状がない
・軽度：症状に気づくが、容易に耐えられる
・中等度：通常活動（睡眠を含む）の妨害を引き起こすのに十分な不快症状
・重度：通常活動（睡眠を含む）を行なうことができないほどの身体機能を奪う症状（incapacitating symptom）。
【０１６７】
胸焼けは、胃又は首に向かう胸の低部から生じる灼熱感と定義された。
【０１６８】
各ベースライン後の通院の時点での胸焼け解消は、胸焼け重症度質問で“なし（none）”の回答として定義された。胸焼けが解消した被験者の割合を、１、３、及び６ヶ月の時点でのベースライン重症度及び処置群によって表にした。処置群は、ベースライン胸焼け重症度及び無作為化の時点でのＬＤＡ使用の有無（Yes/No）によって層別したＣＭＨ検定を用いて比較した。階層クロス（cross-strata）のセル中の被験者の数があまりにも少ない場合には、ベースライン胸焼けだけをＣＭＨ検定において層別した。ベースラインとベースライン後の回答の双方を有する被験者が、この解析に含まれた。試験薬物の最後の投薬日の１０日を越える日の後、胸焼けの最後の評価日のために、この胸焼け重症度をこのエンドポイントの解析から除外した。
【０１６９】
ディスペプシアの場合の全処置（ＯＴＥ−ＤＰ）：
ＯＴＥ−ＤＰは、当初はマクマスター大学（McMaster University）で開発された変化のグローバル評価（Global Ratings of Change）質問票に基づき開発され、その二次的著作物（derivative work）と見なされる。これは下記を含む質問から成っている：“処置を開始して以来、あなたの上部腹部疼痛及び／又は不快感に何らかの変化がありましたか？”応答は“改善（Better）”、“同じ（the Same）”、又は“悪化（Worse）”としてランク付けをすることができる。フォローアップ質問では、応答には“同じ（the Same）”以外の何かがあるかどうか尋ねられる。
【０１７０】
このＯＴＥ−ＤＰは、終了するのにおよそ２分かかり、そして最後のＳＯＤＡ処理(SODA administration)の時点で行なわれた。４又は５回目の通院での内視鏡検査によって潰瘍が確認された被験者は、通院の後４８時間以内に試験スタッフとの電話による評価を終了することができる。６ヶ月通院を終了したすべての被験者は、最後の内視鏡検査の前に他のすべての評価を含むＯＴＥ−ＤＰを終了することになった。
【０１７１】
ＯＴＥ−ＤＰ質問票に関するそれぞれの３つのありうる応答（“改善（Better）”、“同じ（Same）”、“悪化（Worse））、及び“改善（Better）”及び“悪化（Worse）”評価のフォローアップ応答を有する被験者のパーセンテージを、処置群ごとに表にした。応答分布の処置群間の差は、無作為化の時点でＬＤＡ使用の有無（Yes/No）によって層別して、改変Wilcoxon rank-sum（Van Elteren）検定を用いて解析された。
【国際調査報告】
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