(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：【化１】2012504630.tif 000576［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して選択され、そして、本明細書に定義した通りである］の化合物、前記化合物を含む組成物、及びグルカゴン受容体アンタゴニストとしての前記化合物の使用方法、並びに２型糖尿病及びその関連疾患の治療又は予防方法に関する。
2012504630.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2012504630.tif 000484
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３及びＺは、互いに独立して選択され、ここで；
Ｌ１は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｏ−及び−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群より選択され；
ｑは、それぞれ独立して、０ないし５までの整数であり；
ｒは、それぞれ独立して、０ないし３までの整数であり；
ｓは、０ないし５までの整数であり；
Ｌ２は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−からなる群より選択され；
ｔは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり；
ｕは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり；
ｖは、１ないし５の整数であり；
環Ａは、スピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が、０個ないし５個までの独立して選択されるＲ２基で置換されるか；或いは
環Ａは、スピロヘテロシクロアルキル環又はスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が、０個ないし５個までの独立して選択されるＲ２基で置換され、そしてさらに環Ａは、１つ以上の有効な環窒素原子が（存在する場合は）、０ないし３個までのＲ２Ａ基で置換されてもよく；
環Ｂは、フェニル環であり、ここで、前記フェニル環は、（示されている−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部に加えて）１つ以上の置換基Ｒａで更に置換されてもよく、ここでＲａは（存在する場合は）、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は
環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環であり、ここで、前記５員の芳香族複素環は、（示されている−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部に加えて）１つ以上の置換基Ｒａで更に置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合は）、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は
環Ｂは、１ないし３個の環窒素原子を含む６員の芳香族複素環であり、ここで、前記６員の芳香族複素環は、（示されている−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部に加えて）１つ以上の置換基Ｒａで更に置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合は）、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、独立して、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の前記アリール及び前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又は：
（１）ハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル及びヘテロアルキニルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル及びヘテロアルキニルは、それぞれ非置換であるか、又はハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で独立して置換されてよく、及び
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルケニル及び−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニルであり、ここで、これらはそれぞれ、非置換であるか、又は前記（１）及び（２）からそれぞれ独立して選択される１個ないし２個の基で独立して置換されてもよく、
から独立して選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ２は（存在する場合は）、それぞれ独立して：
（ａ）−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、１個ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、１個ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、
（ｂ）アルキル又はヘテロアルキルであって、それぞれ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、重水素アルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、並びに、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、からそれぞれ独立して選択される０個ないし５個の基で独立して置換され、
（ｃ）−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、
（ｄ）シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであって、それぞれ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、並びに、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、から独立して選択される０個ないし５個の基で置換され、
（ｅ）ヘテロアリールであって、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、並びに、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、から独立して選択される０個ないし５個の基で置換され、及び、
（ｆ）−Ｓｉ（アルキル）３、
からなる群より選択されるか；或いは、
環Ａの同一原子に結合した２個のＲ２基が一緒になって、カルボニル、オキシム、置換オキシム（前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル及びシクロアルキルからなる群より独立して選択される）、スピロシクロアルキル、スピロへテロシクロアルキル、スピロシクロアルケニル及びスピロへテロシクロアルケニルからなる群より選択される部位を形成するか；或いは
環Ａの隣接する環原子に結合した２個のＲ２基が一緒になって、５員ないし６員の芳香族若しくは芳香族複素環を形成し；
Ｒ２Ａは（存在する場合は）、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、
【化２】
2012504630.tif 000485
、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｑ及び−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｑから選択される部位であり；ここで、前記Ｑは、
【化３】
2012504630.tif 000486
からなる群より選択される部位であり；
ｍは、０ないし５までの整数であり；
ｎは、０ないし５までの整数であり；
ｐは、０ないし５までの整数であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、−Ｏ−へテロシクロアルキル、並びに−Ｏ−アルキル−へテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択されるか；或いは
２個のＲ５Ａ基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基、スピロシクロアルキル基、スピロへテロシクロアルキル基、オキシム基又は置換オキシム基（ここで、前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル及びシクロアルキルから独立して選択される）を形成し；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、−アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル及び−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択されるか；或いは
同一炭素原子に結合した２個のＲ５基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基、スピロシクロアルキル基、スピロへテロシクロアルキル基、オキシム基又は置換オキシム基（ここで、前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル及びシクロアルキルから独立して選択される）を形成し；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル及びヘテロアルキニルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか；或いは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員若しくは７員の飽和複素環、又は５員、６員若しくは７員の不飽和複素環を形成し、ここで、前記環は（前記窒素を含む）、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の環へテロ原子を含み；或いは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個ないし３個の環窒素（Ｒ８及びＲ９が結合する窒素も含む）を含有する５員の芳香族複素環を形成し；
Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換の低級アルキル、並びにヒドロキシル及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１個以上の基で置換される低級アルキルから選択されるか；或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、一緒になってオキソを形成し；そして
Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ及びフルオロから選択される］で示される一般構造を有する化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ａ−１）：
【化４】
2012504630.tif 000487
で示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ａ−１ａ）：
【化５】
2012504630.tif 000488
で示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項４】
前記化合物が、式（Ａ−１ｂ）：
【化６】
2012504630.tif 000489
で示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項５】
前記化合物が、式（Ｉ）：
【化７】
2012504630.tif 000490
［式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−及び−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群より選択され；
ｓは、０ないし３であり；
Ｌ２は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｏ−及び−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−（ここで、ｕは、０ないし２であり、そしてｖは、１ないし３である）からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
【化８】
2012504630.tif 000491
から選択される部位であり；
ｍは、０ないし５までの整数であり；
ｎは、０ないし５までの整数であり；
ｐは、０ないし５までの整数であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル及びヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル及びヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換低級アルキル、ヒドロキシル及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１個以上の基で置換された低級アルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、一緒になって、オキソを形成し；そして
Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ及びフルオロから選択される］で示される一般構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項６】
前記環Ａが、スピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａの１個以上の有効な環炭素原子が、０個ないし５個の独立して選択されるＲ２基で置換され；
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか、又は：
（１）ハロ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５及びＣＮ、
（２）アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル及び−Ｏ−ヘテロアルキル（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル及び−Ｏ−ヘテロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又はハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の基で独立して置換されていてもよい）、及び
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニル（これらは、それぞれ、非置換であるか、又は前記（１）及び（２）からそれぞれ独立して選択される１ないし２個の基で独立して置換されていてもよい）、
からそれぞれ独立して選択される１ないし３個の基で置換され；
Ｒ２は（存在する場合は）、それぞれ独立して、−Ｓｉ（ＣＨ３）３及びアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、並びに、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、及び−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニルから独立して選択される０個ないし５個の基で置換される、請求項５に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化９】
2012504630.tif 000492
［式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、結合及び−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群より選択され；
ｓは、０ないし１であり；
Ｌ２は、結合、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−及び−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−からなる群より選択され；
ｕは、０ないし２であり；
ｖは、１ないし２であり；
Ｒ１は、フェニルからなる群より選択され、ここで、前記フェニルは、非置換であるか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個以上の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、−Ｓｉ（ＣＨ３）３及びアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、１ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、１ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
【化１０】
2012504630.tif 000493
からなる群より選択される部位であり、
ここで、ｐは、０ないし１の整数であり、
Ｒ１１は（存在する場合は）、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、及び１ないし２個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、及び１ないし２個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；そして
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択される］で示される一般構造を有する化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項８】
式（ＩＩ−ａ）：
【化１１】
2012504630.tif 000494
で示される一般構造を有する、請求項７に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項９】
式（ＩＩ−ｂ）：
【化１２】
2012504630.tif 000495
で示される一般構造を有する、請求項７に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項１０】
Ｌ１は、結合、直鎖若しくは分枝鎖低級アルキル及び−ＣＨ（低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３）−からなる群より選択され；
Ｌ２は、結合、及び直鎖若しくは分枝鎖低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、フェニルからなる群より選択され、ここで、前記フェニルは、非置換であるか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１ないし３個の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖低級アルキル及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、及び
【化１３】
2012504630.tif 000496
からなる群より選択される部位であり、
ここで、ｐは、０ないし１の整数であり、Ｒ１１は（存在する場合は）、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び１ないし２個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；そして
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、請求項９に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項１１】
Ｌ１が、結合、
【化１４】
2012504630.tif 000497
及び−（ＣＨ２）１〜３−からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項１２】
Ｌ１が、
【化１５】
2012504630.tif 000498
からなる群より選択され；そして
Ｚが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
【化１６】
2012504630.tif 000499
からなる群より選択され、ここで、ｐは１であり、そしてＲ１１がＨである、請求項１０に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくは異性体。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化１７−１】
2012504630.tif 000500
【化１７−２】
2012504630.tif 000501
【化１７−３】
2012504630.tif 000502
【化１７−４】
2012504630.tif 000503
【化１７−５】
2012504630.tif 000504
【化１７−６】
2012504630.tif 000505
【化１７−７】
2012504630.tif 000506
【化１７−８】
2012504630.tif 000507
【化１７−９】
2012504630.tif 000508
【化１７−１０】
2012504630.tif 000509
【化１７−１１】
2012504630.tif 000510
【化１７−１２】
2012504630.tif 000511
【化１７−１３】
2012504630.tif 000512
【化１７−１４】
2012504630.tif 000513
【化１７−１５】
2012504630.tif 000514
【化１７−１６】
2012504630.tif 000515
【化１７−１７】
2012504630.tif 000516
【化１７−１８】
2012504630.tif 000517
【化１７−１９】
2012504630.tif 000518
【化１７−２０】
2012504630.tif 000519
【化１７−２１】
2012504630.tif 000520
【化１７−２２】
2012504630.tif 000521
【化１７−２３】
2012504630.tif 000522
【化１７−２４】
2012504630.tif 000523
【化１７−２５】
2012504630.tif 000524
【化１７−２６】
2012504630.tif 000525
【化１７−２７】
2012504630.tif 000526
【化１７−２８】
2012504630.tif 000527
【化１７−２９】
2012504630.tif 000528
【化１７−３０】
2012504630.tif 000529
【化１７−３１】
2012504630.tif 000530
【化１７−３２】
2012504630.tif 000531
【化１７−３３】
2012504630.tif 000532
【化１７−３４】
2012504630.tif 000533
【化１７−３５】
2012504630.tif 000534
【化１７−３６】
2012504630.tif 000535
【化１７−３７】
2012504630.tif 000536
【化１７−３８】
2012504630.tif 000537
【化１７−３９】
2012504630.tif 000538
【化１７−４０】
2012504630.tif 000539
【化１７−４１】
2012504630.tif 000540
【化１７−４２】
2012504630.tif 000541
【化１７−４３】
2012504630.tif 000542
【化１７−４４】
2012504630.tif 000543
【化１７−４５】
2012504630.tif 000544
【化１７−４６】
2012504630.tif 000545
【化１７−４７】
2012504630.tif 000546
【化１７−４８】
2012504630.tif 000547
【化１７−４９】
2012504630.tif 000548
【化１７−５０】
2012504630.tif 000549
【化１７−５１】
2012504630.tif 000550
【化１７−５２】
2012504630.tif 000551
【化１７−５３】
2012504630.tif 000552
【化１７−５４】
2012504630.tif 000553
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１８−１】
2012504630.tif 000554
【化１８−２】
2012504630.tif 000555
【化１８−３】
2012504630.tif 000556
【化１８−４】
2012504630.tif 000557
【化１８−５】
2012504630.tif 000558
【化１８−６】
2012504630.tif 000559
【化１８−７】
2012504630.tif 000560
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化１９−１】
2012504630.tif 000561
【化１９−２】
2012504630.tif 000562
【化１９−３】
2012504630.tif 000563
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化２０−１】
2012504630.tif 000564
【化２０−２】
2012504630.tif 000565
【化２０−３】
2012504630.tif 000566
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化２１】
2012504630.tif 000567
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化２２】
2012504630.tif 000568
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化２３】
2012504630.tif 000569
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項２０】
前記化合物が、
【化２４】
2012504630.tif 000570
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項２１】
前記化合物が、
【化２５】
2012504630.tif 000571
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項２２】
前記化合物が、
【化２６】
2012504630.tif 000572
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項２３】
前記化合物が、
【化２７】
2012504630.tif 000573
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項２４】
前記化合物が、
【化２８】
2012504630.tif 000574
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項２５】
前記化合物が、
【化２９】
2012504630.tif 000575
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項２６】
請求項１ないし２５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物以外の１つ以上の抗糖尿病薬を更に含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン増感剤、インスリン、インスリン模倣薬、インスリン分泌促進物質、ＧＬＰ−１模倣薬、グルコシダーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、請求項１に記載の化合物以外のグルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコファージ、グルコファージＸＲ、降圧剤、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アムリンチド、プラムリンタイド、エキセンディン、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、ＡＶＥ２６６８（サノフィ−アベンティス）及びＴ−１０９５（田辺製薬）、コレステロール降下薬、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ受容体タイプ３のアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、抗肥満薬、回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＢ１受容体アンタゴニスト並びにＣＢ１受容体インバースアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療薬を更に含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
患者の２型真性糖尿病の治療方法であって、治療の必要な患者に、請求項１ないし２５のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つを、２型真性糖尿病の治療に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項３１】
患者の２型真性糖尿病の発病を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、請求項２６に記載の組成物を、２型真性糖尿病の発病を遅延させるのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項３２】
患者の高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療方法であって、治療の必要な患者に、有効量の請求項２６に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
患者のインスリン非依存性糖尿病の治療方法であって、治療の必要な患者に、請求項２６に記載の組成物を、インスリン非依存性糖尿病の治療に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項３４】
患者の肥満の治療方法であって、治療の必要な患者に、請求項２６に記載の組成物を肥満の治療に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項３５】
患者のシンドロームＸの治療方法であって、治療の必要な患者に、請求項２６に記載の組成物を、シンドロームＸの治療に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項３６】
患者の脂質障害の治療方法であって、治療の必要な患者に、請求項２６に記載の組成物を、脂質障害の治療に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬ並びに高コレステロール血症からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、治療の必要な患者に、請求項２６に記載の組成物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項３９】
患者のアテローム性動脈硬化症の発病を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、請求項２６に記載の組成物を、アテローム性動脈硬化症の発病を遅延させるのに有効な量で投与することを含む方法。
【請求項４０】
患者の高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値及び／又は高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、並びにインスリン抵抗性又は高血糖が一要素である他の症状、から選択される症状又は合併症の併発の治療方法であって、治療の必要な患者に、請求項２６に記載の組成物を、前記症状の治療に有効な量で投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、ここに援用される２００８年１０月３日に出願された米国仮出願番号６１／１０２，５６５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニストとしての特定の新規化合物、前記化合物を含む組成物、並びに２型糖尿病及び関連疾患の治療若しくは予防におけるその使用方法、又は２型糖尿病及び関連疾患の発症を遅延させる際のその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、複数の原因によって生じる病状又は疾患過程を示し、空腹状態の又はブドウ糖負荷試験中の、グルコース投与後の血漿グルコース値上昇（高血糖症）を特徴としている。持続性高血糖症又は管理不良高血糖症は、様々な病状を伴う。真性糖尿病は、空腹時の高血糖値、早発性循環器疾患の増加及び早期の死亡を伴う。それはまた様々な代謝疾患とも直接的及び間接的に関連しており、例えば、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変化、並びに他の代謝疾患及び血行動態疾患を包含する。例えば、糖尿病患者は、大血管性及び微小血管性合併症のリスクが高い。このような合併症が、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症等の疾患及び症状を引き起こす場合もある。そのため、真性糖尿病の臨床管理及び治療では、グルコース恒常性の治療管理と補正が重要であると考えられている。
【０００４】
糖尿病には、一般に認識されている２つの型がある。１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、糖尿病患者の膵臓は、適正量のインスリンを産生できない。インスリンは、グルコース取り込みと細胞による利用とを調節するホルモンである。２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は、非糖尿病被験者と同程度の血漿インスリン濃度を産生することが多いが、２型糖尿病を患っている患者の細胞は、正常な又は高い血漿濃度でもグルコースや脂質の代謝時に、特に主要なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）内で、インスリン作用抵抗性を示す。
【０００５】
インスリン抵抗性は、細胞のインスリン受容体数の減少ではなく、むしろ、詳しく理解されていないインスリン受容体の結合後欠陥と関連している。この細胞インスリン抵抗性は、細胞によるグルコース取り込み、酸化及び筋肉内での貯蔵といった、インスリン活性化不足、脂肪組織内での脂肪分解時及び肝臓内でのグルコースの産生及び分泌時のインスリン抑制不全を生じさせる。インスリン感受性低下の最終結果は、血漿グルコースを適正に下げずに、血中でのインスリン循環濃度を上昇させることである（高血糖症）。高インスリン血症は、高血圧を引き起こす危険因子であり、血管障害の一因になる場合もある。
【０００６】
２型糖尿病に利用可能な治療法（そのうちの幾つかは、長年実質的に変化していない）は、単独で及び組み合わせて用いられる。しかし、これら治療法の多くには限界があると考えられる。例えば、糖尿病の病状は、体操並びに食事による脂肪、高血糖炭水化物及びカロリーの摂取量減少によって大きく改善される可能性があるが、運動不足の生活や過食、特に飽和脂肪を大量に含む食品の過食がかなり定着しているため、この治療法のコンプライアンスは非常に悪い。膵臓β細胞を刺激してより大量のインスリンを分泌させるスルホニル尿素類（例えば、トルブタミド及びグリピジド）若しくはメグリチニドを投与して血漿インスリン濃度を高めると、及び／又はスルホニル尿素類若しくはメグリチニドの効き目が悪くなったときにインスリン注射によって血漿インスリン濃度を高めると、インスリン濃度が、組織内でのインスリン抵抗性を刺激するのに十分高くなる場合がある。しかし、インスリン又はインスリン分泌促進剤（スルホニル尿素類若しくはメタグリチニド）を投与すると、血漿グルコース濃度が危険なまでに低くなる可能性があり、また、血漿インスリン濃度が高いためにインスリン抵抗性が高くなる場合もある。ビグアニド類は、インスリン感受性を高めて、高血糖症をある程度補正できる、別の薬剤類である。ただし、これらの薬剤は、乳酸アシドーシス、悪心及び下痢を生じさせる可能性がある。
【０００７】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の治療への有用性が証明されている別の化合物類である。これらの薬剤は、いくつかの２型糖尿病動物モデルでは筋肉と肝臓と脂肪組織でのインスリン感受性を高め、その結果、低血糖を発症させずに高い血漿グルコース濃度を一部又は完全に補正する。現在販売されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニストであり、主にＰＰＡＲ−γサブタイプである。ＰＰＡＲ−γアゴニズムは、一般に、グリタゾン使用時に観られる高インスリン感作の原因であると考えられる。２型糖尿病の治療を目的として試験されている最新のＰＰＡＲアゴニストは、α−、γ−若しくはδ−サブタイプアゴニスト、又はこれらの組み合わせであり、多くの場合、グリタゾン類とは化学的に異なる（つまり、これらはチアゾリジンジオン類ではない）。トログリタゾン等のグリタゾン薬剤で治療を受けた一部の患者が重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）を発症したことも分かっている。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬剤として研究中である。
【０００９】
高血糖症及び糖尿病の更なる治療方法についても、現在研究中である。新しい生化学的アプローチとしては、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療法を包含する。
【００１０】
高血糖症や糖尿病及びこれらに付随する兆候を治療するその他の方法は、グルカゴンホルモン受容体に着目している。グルカゴン及びインスリンは、血漿グルコース濃度を調節する主な２種のホルモンである。インスリンは、食事に応じて放出されて、骨格筋や脂肪等のインスリン感受性組織へのグルコース取り込みを増大させる。グルカゴンは、食後又は空腹時の低血糖値に応じて膵島α細胞で分泌されて、肝臓からのグルコースの産生及び放出のきっかけとなる。グルカゴンは、グリコーゲン分解と、ｃＡＭＰ−媒介現象による糖新生作用の向上とを誘発する肝臓細胞内の特異的な受容体と結合する。これらの反応は、血漿グルコース濃度（例えば、肝グルコース産生）を高めて、グルコース恒常性を調節するのに役立つ。
【００１１】
２型糖尿病患者は、一般に、肝グルコース産生速度の上昇を伴う空腹時高血糖を示す。これは、肝臓のインスリン抵抗性と連動した、糖新生作用の向上が原因である。このような患者は、一般に、高血糖状態をもたらす要因である、空腹時及び食後のインスリン／グルカゴン比が相対的に欠乏している。肝グルコース産生が空腹時血漿グルコース濃度と関係があることは、いくつかの研究によって証明されており、慢性肝グルカゴン受容体拮抗作用がこの病気を好転させることが示唆されている。さらには、食後の急なインスリン分泌異常に加えて、グルカゴン分泌抑制不良によっても、グルカゴン濃度が上昇し、そのことが肝グルコース産生を増大させて、高血糖をもたらす。２型糖尿病患者では、ソマトスタチンを用いて食後の高いグルカゴン濃度を抑制することで血糖値が下がることも分かっている。これは、急性の食後グルカゴン受容体拮抗作用も有益であることを示している。これら及びその他のデータに基づけば、グルカゴン受容体拮抗作用は、高血糖の軽減によって２型糖尿病の有効な治療法として期待できる。そのため、当該技術分野では、優れた安全性プロフィールと、高血糖症、糖尿病、並びに関連する代謝性疾患及び兆候の治療に有用な効果とを有する、小分子グルカゴン受容体アンタゴニストが必要である。本発明は、この要求に対処するものである。
【発明の概要】
【００１２】
発明の要旨
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ａ）：
【００１３】
【化１】
2012504630.tif 000003
［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、以降に定義する通りである。］
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体をも包含する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の前記化合物を（単独で及び１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて）含む組成物（薬学的に許容される組成物を含む）、並びにこのような化合物及び組成物の、グルカゴン受容体アンタゴニストとしての及び２型糖尿病及びその関連疾患の治療又は予防のための使用方法にも関する。
【００１５】
発明の詳細な記載
一実施態様では、本発明の化合物は、
式（Ａ）：
【００１６】
【化２】
2012504630.tif 000004
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を包含し、ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、ここで；
Ｌ１は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｏ−及び−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群より選択され；
ｑは、それぞれ独立して、０ないし５までの整数であり；
ｒは、それぞれ独立して、０ないし３までの整数であり；
ｓは、０ないし５までの整数であり；
Ｌ２は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−からなる群より選択され；
ｔは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり；
ｕは、それぞれ独立して、０ないし３の整数であり；
ｖは、１ないし５の整数であり；
環Ａは、スピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が０個ないし５個までの独立して選択されるＲ２基で置換されるか；或いは
環Ａは、スピロヘテロシクロアルキル環又はスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が０個ないし５個までの独立して選択されるＲ２基で置換され、そしてさらに環Ａは、１つ以上の有効な環窒素原子（存在する場合）が０ないし３個のＲ２Ａ基で置換されてもよく；
環Ｂは、フェニル環であり、ここで、前記フェニル環は、（示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部に加えて）１つ以上の置換基Ｒａで更に置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合は）、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は
環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環であり、ここで、前記５員の芳香族複素環は、（示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部に加えて）１つ以上の置換基Ｒａで更に置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合は）、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−ハロアルキルからなる群より選択されるか；又は
環Ｂは、１ないし３個の環窒素原子を含む６員の芳香族複素環であり、ここで、前記６員の芳香族複素環は、（示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部に加えて）１つ以上の置換基Ｒａで更に置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合は）、それぞれ独立して、ハロ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、独立して、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ１の前記アリール及び前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又は：
（１）ハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル及びヘテロアルキニルであって、ここで、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル及びヘテロアルキニルは、それぞれ非置換であるか、又は、ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で置換されてよく、及び
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルケニル及び−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニルであって、ここで、これらは、それぞれ、非置換であるか、又は、前記（１）及び（２）からそれぞれ独立して選択される１個ないし２個の基で置換されてよく、
から独立して選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ２は（存在する場合は）、それぞれ独立して：
（ａ）−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、１個ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されるアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、１個ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル；
（ｂ）アルキル又はへテロアルキルであって、それぞれ−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、重水素アルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、から独立して選択される０個ないし５個の基で置換され；
（ｃ）−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであって、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、から独立して選択される０個ないし５個の基でそれぞれ置換され；
（ｅ）ヘテロアリールであって、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、及び−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、から独立して選択される０個ないし５個の基で置換され；及び、
（ｆ）−Ｓｉ（アルキル）３；からなる群より選択されるか、或いは、
環Ａの同一原子に結合した２個のＲ２基が一緒になって、カルボニル、オキシム、置換オキシム（前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル及びシクロアルキルからなる群より独立して選択される）、スピロシクロアルキル、スピロへテロシクロアルキル、スピロシクロアルケニル及びスピロへテロシクロアルケニルからなる群より選択される部位を形成するか；或いは
環Ａの隣接する環原子に結合した２個のＲ２基が一緒になって、５員ないし６員の芳香環若しくは芳香族複素環を形成し；
Ｒ２Ａは（存在する場合は）、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、
【００１７】
【化３】
2012504630.tif 000005
、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｑ及び−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｑから選択される部位であり；ここで、前記Ｑは、
【００１８】
【化４】
2012504630.tif 000006
からなる群より選択される部位であり；
ｍは、０ないし５までの整数であり；
ｎは、０ないし５までの整数であり；
ｐは、０ないし５までの整数であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、−Ｏ−へテロシクロアルキル、並びに−Ｏ−アルキル−へテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択されるか；或いは
２個のＲ５Ａ基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基、スピロシクロアルキル基、スピロへテロシクロアルキル基、オキシム基又は置換オキシム基（ここで、前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキル及びシクロアルキルから独立して選択される）を形成し；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、−アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル及び−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択されるか；或いは
同一炭素原子に結合した２個のＲ５基は、それらが結合する当該炭素原子と一緒になって、カルボニル基、スピロシクロアルキル基、スピロへテロシクロアルキル基、オキシム基又は置換オキシム基（ここで、前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキル及びシクロアルキルから独立して選択される）を形成し；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル及びヘテロアルキニルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか；或いは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員若しくは７員の飽和複素環又は５員、６員若しくは７員の不飽和複素環を形成する（ここで、（前記窒素を含む）前記環は、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の環へテロ原子を含む）か；或いは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個ないし３個の環窒素（Ｒ８及びＲ９が結合している窒素を含む）を含む５員の芳香族複素環を形成し；
Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換低級アルキル、ヒドロキシル及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１個以上の基で置換された低級アルキル、から選択されるか、或いはＲ１２及びＲ１３は、一緒になってオキソを形成し；そして
Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ及びフルオロから選択される。
【００１９】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表す。
【００２０】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個ないし５個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一の又は異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２１】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個ないし３個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一の又は異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２２】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個ないし２個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一の又は異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２３】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個のＲ２基で置換されている。
【００２４】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表す。
【００２５】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個ないし５個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一の又は異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２６】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個ないし３個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一の又は異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２７】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個ないし２個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一の又は異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２８】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個のＲ２基で置換されている。
【００２９】
環Ａが、本明細書に記載しているように非置換であっても置換されていてもよいスピロシクロアルキル環の場合の環Ａの非限定例は、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル、スピロシクロヘキシル、スピロシクロヘプチル、スピロシクロオクチル、スピロノルボルナニル及びスピロアダマンタニルを包含する。
【００３０】
環Ａが、本明細書に記載しているように非置換であっても置換されていてもよいスピロシクロアルケニル環の場合の環Ａの非限定例は、前記スピロシクロアルキル部位の部分的又は完全に不飽和されたものを包含する。非限定例は、スピロシクロペンテニル、スピロシクロヘキセニル、スピロシクロヘプテニル及びスピロシクロオクテニルを包含する。
【００３１】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む３員ないし８員のスピロヘテロシクロアルキル環を表し、前記環ヘテロ原子のうち１個ないし３個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮ又はＮ−オキシドから選択される。
【００３２】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む３員ないし８員のスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち１個ないし３個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮ又はＮ−オキシドから選択される。
【００３３】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む３員ないし８員のスピロヘテロシクロアルキル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち０個ないし１個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２であり、そして前記環ヘテロ原子のうち１個ないし２個は、Ｎ又はＮ−オキシドであり、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が１個ないし５個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、そしてさらに前記環Ａは、１つ以上の有効な環窒素原子が０個ないし２個の独立して選択されるＲ２Ａ基で置換されていてもよい。
【００３４】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む３員ないし８員のスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち０個ないし１個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２であり、そして前記環ヘテロ原子のうち１個ないし２個は、Ｎ又はＮ−オキシドであり、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が１個ないし５個の独立して選択されるＲ２基で置換されおり、そしてさらに前記環Ａは、１つ以上の有効な環窒素原子が０個ないし２個の独立して選択されるＲ２Ａ基で置換されていてもよい。
【００３５】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む４員ないし８員のスピロヘテロシクロアルキル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち０個ないし１個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２であり、そして前記環ヘテロ原子のうち１個ないし２個は、Ｎ又はＮ−オキシドであり、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が１個ないし５個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、そしてさらに前記環Ａは、１つ以上の有効な環窒素原子が０個ないし２個の独立して選択されるＲ２Ａ基で置換されていてもよい
【００３６】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む４員ないし８員のスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち０個ないし１個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２であり、そして、前記環ヘテロ原子のうち１個ないし２個は、Ｎ又はＮ−オキシドであり、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が１個ないし５個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、そしてさらに前記環Ａは、１つ以上の有効な環窒素原子が０個ないし２個の独立して選択されるＲ２Ａ基で置換されていてもよい
【００３７】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表す。
【００３８】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が１個ないし５個の独立して選択されるＲ２基で置換されており、そしてさらに前記環Ａは、スピロピペリジニル窒素がＲ２Ａで置換されていてもよい。
【００３９】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が１個ないし３個の独立して選択されるＲ２基で置換されている。
【００４０】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が１個ないし２個の独立して選択されるＲ２基で置換されている。
【００４１】
一実施態様において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子がＲ２基で置換されている。
【００４２】
環Ａが、本明細書に記載しているように非置換であっても置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルキル環を表す場合の環Ａの更なる非限定例は、スピロピロリジニル、スピロジオキソラニル、スピロイミダゾリジニル、スピロピラゾリジニル、スピロピペリジニル、スピロジオキサニル、スピロモルホリニル、スピロテトラヒドロピラニル、スピロジチアニル、スピロチオモルホリニル、スピロピペラジニル及びスピロトリチアニルを包含する。
【００４３】
環Ａが、本明細書に記載しているように非置換であっても置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルケニル環を表す場合の環Ａの更なる非限定例は、次の部位：スピロピロリジニル、スピロジオキソラニル、スピロイミダゾリジニル、スピロピラゾリジニル、スピロピペリジニル、スピロジオキサニル、スピロモルホリニル、スピロジチアニル、スピロチオモルホリニル、スピロピペラジニル及びスピロトリチアニル、の不飽和種を包含する。
【００４４】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ａ−１）：
【００４５】
【化５】
2012504630.tif 000007
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、
式中、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（Ａ）で定義された通りである。
【００４６】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ａ−１ａ）：
【００４７】
【化６】
2012504630.tif 000008
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（Ａ）で定義された通りである。
【００４８】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ａ−１ｂ）：
【００４９】
【化７】
2012504630.tif 000009
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（Ａ）で定義された通りである。
【００５０】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ａ−２ａ）：
【００５１】
【化８】
2012504630.tif 000010
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（Ａ）で定義された通りである。
【００５２】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ａ−２ｂ）：
【００５３】
【化９】
2012504630.tif 000011
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（Ａ）で定義された通りである。
【００５４】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ａ−２ｃ）：
【００５５】
【化１０】
2012504630.tif 000012
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（Ａ）で定義された通りである。
【００５６】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ａ−２ｄ）：
【００５７】
【化１１】
2012504630.tif 000013
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（Ａ）で定義された通りである。
【００５８】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、フェニル環であり、ここで、前記式中に示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部は、１，４−相関位置で前記フェニル環と結合し、そして前記フェニル環は更に、（示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部に加えて）１つ以上の置換基Ｒａで置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合）、それぞれ独立して、ハロ、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される。
【００５９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個ないし３個の環ヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環であり、ここで、前記式中に示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部は、１，３−相関位置で前記５員環に結合し、そして前記５員の芳香族複素環は更に、（示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部に加えて）１つ以上の置換基Ｒａで置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合）、それぞれ独立して、ハロ、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される。
【００６０】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、１個ないし３個の環窒素原子を含む６員の芳香族複素環であり、ここで、前記式中に示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部は、１，４−の関係で前記６員環に結合し、そして前記６員の芳香族複素環は更に、（示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部に加えて）１つ以上の置換基Ｒａで置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合）、それぞれ独立して、ハロ、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される。
【００６１】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、フェニルである。
【００６２】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、前記式中に示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部に加えて、１つ以上の独立して選択される置換基Ｒａで置換されたフェニルである。
【００６３】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、前記式中に示された−Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部に加えて、ハロ、アルキル及びハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基Ｒａで置換されたフェニルである。
【００６４】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個ないし３個の環ヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環であり、ここで、前記環Ｂはこれ以上置換されない。
【００６５】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、１個ないし３個の環窒素原子を有する６員の芳香族複素環であり、ここで、前記環Ｂはこれ以上置換されない。
【００６６】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個ないし３個の環ヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環であり、さらに前記環Ｂは、１つ以上の置換基で置換されている。このような実施態様では、前記更なる置換基は、１つ以上の有効な環炭素原子及び／又は環窒素原子に結合してよい。
【００６７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、１個ないし３個の環窒素原子を有する６員の芳香族複素環であり、さらに前記環Ｂは更に、１つ以上の置換基で置換されている。このような実施態様では、前記更なる置換基は、１つ以上の有効な環炭素原子及び／又は環窒素原子と結合してよい。
【００６８】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個ないし３個の環ヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環であり、さらに前記５員の芳香族複素環は、１個ないし２個の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル及びハロアルキルから選択される。このような一実施態様では、環Ｂは、前記置換基を２個含む。他のこのような実施態様では、環Ｂは、前記置換基を１個含む。
【００６９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、５員の芳香族複素環であり、このような環の非限定例は、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール及びイソオキサゾールを包含し、前記環はそれぞれ、本明細書の記載と同様にして更に置換されていてもよい。環Ｂ（Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部と結合して示されるもの）の非限定例は、
【００７０】
【化１２】
2012504630.tif 000014
を包含し、式中、環Ｂは、それぞれ、有効な環炭素原子又は環窒素原子が、１つ以上のＲａ基で更に置換されてもよく、Ｒａは、環炭素原子と結合している場合は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル及びハロアルキルから選択され、そして、環窒素原子と結合している場合は、Ｒａは、それぞれ独立して、アルキル及びハロアルキルから選択される。有効な環窒素原子が置換されるこのような基の非限定例は、
【００７１】
【化１３】
2012504630.tif 000015
を包含する。
【００７２】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ｂは、１個ないし３個の環窒素原子を有する６員の芳香族複素環であり、さらに前記環Ｂは、１個ないし３個の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル及びハロアルキルから選択される。このような一実施態様では、環Ｂは、前記置換基を３個含む。このような一実施態様では、環Ｂは、前記置換基を２個含む。別の前記実施態様では、環Ｂは、前記置換基を１個含む。
【００７３】
式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）及び式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、環Ｂは、６員の芳香族複素環であり、このような環の非限定例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンを包含し、ここで、前記環は、それぞれ、本明細書の記載と同様にして更に置換されていてもよい。環Ｂ（Ｌ１−部及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部と結合して示されているもの）の非限定例は、
【００７４】
【化１４】
2012504630.tif 000016
を包含し、式中、このような部位はいずれも、１つ以上の基Ｒａで更に置換されてもよく、Ｒａは、それぞれ独立して、ハロ、アルキル及びハロアルキルから選択される。
【００７５】
本明細書に記載の本発明の化合物の様々な実施態様では、Ｌ１及びＬ２に関する官能基は、特に断りのない限り、左から右に向かって読むものとする。
【００７６】
一実施態様において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−及び−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群より選択され、式中、ｓは、０ないし３までの整数である。
【００７７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、結合及び−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群より選択され、ここで、ｓは、０ないし１の整数であり、Ｒ５及びＲ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、並びにヒドロキシル及びシアノから独立して選択される１つ以上の基で置換された低級アルキルからなる群より選択される。このような一実施態様では、ｓは０である。このような一実施態様では、ｓは１である。
【００７８】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、分枝鎖低級アルキル及び−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群より選択される。
【００７９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、結合である。
【００８０】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−であり、ここで、Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、及び１つ以上のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され、そしてＲ４は、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
【００８１】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−であり、ここで、Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び、１つ以上のヒドロキシルで置換された低級アルキル、から選択される。
【００８２】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、結合、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択される。
【００８３】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択される。
【００８４】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、−ＣＨ（シクロアルキルアルキル）−及び−ＣＨ（ヘテロシクロアルキルアルキル）−からなる群より選択される。
【００８５】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−であり、ここで、Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群より選択される。
【００８６】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、−ＣＨ（Ｒ５Ａ）−であり、ここで、Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群より選択される。
【００８７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【００８８】
【化１５】
2012504630.tif 000017
及び−（ＣＨ２）１〜３−からなる群より選択される。
【００８９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【００９０】
【化１６】
2012504630.tif 000018
からなる群より選択される。
【００９１】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【００９２】
【化１７】
2012504630.tif 000019
からなる群より選択される。
【００９３】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【００９４】
【化１８】
2012504630.tif 000020
からなる群より選択される。
【００９５】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【００９６】
【化１９】
2012504630.tif 000021
からなる群より選択される。
【００９７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【００９８】
【化２０】
2012504630.tif 000022
からなる群より選択される。
【００９９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１００】
【化２１】
2012504630.tif 000023
からなる群より選択される。
【０１０１】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１０２】
【化２２】
2012504630.tif 000024
及び−（ＣＨ２）１〜３−からなる群より選択される。
【０１０３】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１０４】
【化２３】
2012504630.tif 000025
からなる群より選択される。
【０１０５】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１０６】
【化２４】
2012504630.tif 000026
からなる群より選択される。
【０１０７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１０８】
【化２５】
2012504630.tif 000027
からなる群より選択される。
【０１０９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｌ２は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−（式中、ｕは、０ないし２である。）、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−及び（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）ｖ−からなる群より選択され、ここで、ｖは、１ないし３であり、そして、Ｒ５及びＲ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル及び、ヒドロキシル及びシアノから独立して選択される１つ以上の基で置換された低級アルキル、からなる群より選択され、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、及び、ヒドロキシル及びシアノから独立して選択される１つ以上の基で置換された低級アルキル、からなる群より選択される。
【０１１０】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｌ２は、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−（ここで、ｕは、０ないし２である）及び−Ｏ−からなる群より選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択される。
【０１１１】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ２は、結合及び−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）ｖ−から選択され、ここで、ｖは、１ないし２であり、そしてＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、及び、ヒドロキシル及びシアノから独立して選択される１つ以上の基で置換された低級アルキル、からなる群より選択される。このような一実施態様では、ｖは１であり、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択される。別のこのような実施態様では、ｖは１であり、及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル及びＯＨから選択される。
【０１１２】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｌ２は、結合である。
【０１１３】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群より選択される。
【０１１４】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ２は、
【０１１５】
【化２６】
2012504630.tif 000028
からなる群より選択される。
【０１１６】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ２は、
【０１１７】
【化２７】
2012504630.tif 000029
からなる群より選択される。
【０１１８】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ２は、
【０１１９】
【化２８】
2012504630.tif 000030
からなる群より選択される。
【０１２０】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ２は、
【０１２１】
【化２９】
2012504630.tif 000031
からなる群より選択される。
【０１２２】
一実施態様では、Ｌ１若しくはＬ２（又はこれら双方）は、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−基を含む（ここで、同一炭素原子に結合した任意の２つのＲ５Ａ基は、一緒になって、カルボニル基、オキシム基又は置換オキシム基を形成してよい）。本明細書に示すように、Ｒ５Ａ基は、それぞれ独立して選択される。同様に、Ｌ１若しくはＬ２（又はこれら双方）が−（Ｃ（Ｒ５）２）−基を含む実施態様では、同一炭素原子に結合した任意の２つのＲ５基は、一緒になってカルボニル基、オキシム基又は置換オキシム基を形成してよい。例示のみを目的として、このようなオキシム基は（存在する場合）、
【０１２３】
【化３０】
2012504630.tif 000032
で表わされてよく、式中、波線は、それぞれ、前記分子の残部との結合点を表し、そして、Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキル及びシクロアルキルからなる群より選択される。
【０１２４】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ１は、アリール及びヘテロアリール、からなる群より選択され；
ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は：
（１）ハロ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、
（２）アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキルであって、ここで、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル及び−Ｏ−ヘテロアルキルは、非置換であるか、又はハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ６、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されてよく、及び
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルであって、ここで、これらはそれぞれ、非置換であるか、又は前記（１）及び（２）からそれぞれ独立して選択される１個ないし２個の基で独立して置換されてよい、
から独立して選択される１個ないし３個の基で置換される。
【０１２５】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ１は、フェニル又はナフチル、からなる群より選択され；
ここで、前記フェニル及び前記ナフチルは、非置換であるか、又は：
（１）ハロ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、
（２）アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、及び
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルであって、ここで、これらはそれぞれ、非置換であるか、又は前記（１）及び（２）からそれぞれ独立して選択される１個ないし２個の基で独立して置換されてよい、
からそれぞれ独立して選択される１個ないし３個の基で置換される。
【０１２６】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ１は、非置換であるか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル及びシクロアルキル、からそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で置換されたフェニルからなる群より選択される。
【０１２７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ１は、非置換であるか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で置換されたヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１２８】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、１個ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、１個ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換された、フェニル、からなる群より選択される。
【０１２９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ａは、スピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が、独立して選択される１個ないし５個のＲ２基で置換される。
【０１３０】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、環Ａは、スピロシクロアルキル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が、独立して選択される１個ないし５個のＲ２基で置換される。
【０１３１】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換された、フェニル、からなる群より選択される。
【０１３２】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ独立して、非置換フェニルからなる群より選択される。
【０１３３】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロから独立して選択される１個ないし５個の基で置換されたフェニル、からなる群より選択される。
【０１３４】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ独立して、
−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、並びに、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたアルキル、からなる群より選択される。
【０１３５】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ、ｔ−ブチル及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群より選択される。
【０１３６】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ、ｔ−ブチルである。
【０１３７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ、重水素化アルキルである。
【０１３８】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ、−Ｃ（ＣＤ３）３である。
【０１３９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２はそれぞれ、シクロアルキル又は置換シクロアルキルである。Ｒ２がシクロアルキルである場合のＲ２の非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを包含する。Ｒ２が置換シクロアルキルである場合の前記置換基の非限定例は、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２を包含する。このような置換基の結合点の非限的な例は、
【０１４０】
【化３１】
2012504630.tif 000033
を包含し、式中、波線は、Ｒ２と環Ａとの結合点を表す。
【０１４１】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２はそれぞれ、ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルである。Ｒ２がヘテロシクロアルキルである場合のＲ２の非限定例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、オキセタン類等を包含する。Ｒ２が置換ヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン又は置換オキセタン）である場合の、このような置換基の結合点の非限的な例は、
【０１４２】
【化３２】
2012504630.tif 000034
を包含する。
【０１４３】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２はそれぞれ、−Ｓｉ（アルキル）３である。
【０１４４】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ２はそれぞれ、−Ｓｉ（Ｃｈ３）３である。
【０１４５】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ３は、Ｈである。
【０１４６】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）及び式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される。
【０１４７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｒ８は、それぞれ、Ｈ及びアルキルから選択される。
【０１４８】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択される。
【０１４９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員又は７員の芳香族複素環を形成し、ここで、前記環は（Ｒ８及びＲ９が結合している前記窒素も含む）、１個ないしは２個の環ヘテロ原子を含む。
【０１５０】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員又は７員の飽和複素環を形成し、ここで、前記環は（Ｒ８及びＲ９が結合している前記窒素も含む）、１個ないしは２個の環ヘテロ原子を含む。
【０１５１】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員又は７員の部分的若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環は（Ｒ８及びＲ９が結合している前記窒素も含む）、１個ないしは２個の環ヘテロ原子を含む。
【０１５２】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員又は６員の飽和複素環又は部分的若しくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環は（Ｒ８及びＲ９が結合している前記窒素も含む）、１個ないしは２個の環ヘテロ原子を含む。
【０１５３】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員、６員又は７員の環部位を形成する（ここで、このような部位の非限定例は、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン及びチアゾリジンを包含する）。
【０１５４】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。このような酸の薬学的に許容される塩もまた、本発明の範囲に含まれるものとする。そのため、別の実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎａ＋である。前記ナトリウム塩の代替物として考えられる追加の非限定的な塩は、当業者に既知であり、及び／又は本明細書に記載の通りである。
【０１５５】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１５６】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１５７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１５８】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１５９】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６０】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６１】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６２】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６３】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６４】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６５】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６６】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６７】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６８】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、
【０１６９】
【化３３】
2012504630.tif 000035
である。
【０１７０】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、
【０１７１】
【化３４】
2012504630.tif 000036
である。
【０１７２】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、
【０１７３】
【化３５】
2012504630.tif 000037
である。
【０１７４】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚが、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される部位である場合、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基は、部位−Ｑで置換されてよく、ここで、Ｑは、
【０１７５】
【化３６】
2012504630.tif 000038
からなる群より選択される。このような部位Ｑは、当業者が容易に入手することができ、例えば、ステンボル（Ｓｔｅｎｓｂｏｌ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００２年、第４５号、１９〜３１頁に記載の方法又はモライラ・リマ（Ｍｏｒｅｉｒａ  Ｌｉｍａ）著、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００５年、第１２号、２３〜４９頁に記載の方法で製造してもよい。
【０１７６】
一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【０１７７】
【化３７】
2012504630.tif 000039
で表される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、ここで：
環Ａ及びＲ１は、式（Ａ）で定義した通りであり、
Ｌ１は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−及び−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群より選択され；
ｓは、０ないし３であり；
Ｌ２は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｏ−及び−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−（式中、ｖは、１ないし３である）からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
【０１７８】
【化３８】
2012504630.tif 000040
から選択される部位であり；
ｍは、０ないし５までの整数であり；
ｎは、０ないし５までの整数であり；
ｐは、０ないし５までの整数であり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、へテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル及びヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル及びヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択され；
Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ及びヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、非置換低級アルキル、及び、ヒドロキシル及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される１個以上の基で置換された低級アルキル、から選択されるか；又はＲ１２及びＲ１３は、一緒になって、オキソを形成し、そして
Ｒ１４は、それぞれ独立して、Ｈ及びフルオロから選択される］。
【０１７９】
一実施態様では、式（Ｉ）中、環Ａは、スピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が、独立して選択される０個ないし５個のＲ２基で置換され；
Ｒ１は、アリール及びヘテロアリール、からなる群より選択され、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は：
（１）ハロ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、
（２）アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル及び−Ｏ−ヘテロアルキル
（ここで、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル及び−Ｏ−ヘテロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又は、ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ６、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、からそれぞれ独立して選択される１個ないし３個の基で独立して置換されてよい）、及び
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニル（ここで、これらはそれぞれ、非置換であるか、又は前記（１）及び（２）からそれぞれ独立して選択される１個ないし２個の基で独立して置換されてよい）、
から独立して選択される１個ないし３個の基で置換され；そして
Ｒ２は（存在する場合）、それぞれ独立して、−Ｓｉ（ＣＨ３）３及びアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、並びに−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、から独立して選択される０個ないし５個の基で置換される。
【０１８０】
一実施態様では、式（Ｉ）中、環Ａは、スピロシクロアルキル環又はスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１つ以上の有効な環炭素原子が、独立して選択される０個ないし５個のＲ２基で置換され；
Ｒ１は、フェニルからなる群より選択され、ここで、前記フェニルは、非置換であるか、又は：
（１）ハロ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、
（２）アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、及び
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニル（ここで、前記アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、非置換であるか、又は前記（１）及び（２）からそれぞれ独立して選択される１個ないし２個の基で独立して置換されてよい）、
からそれぞれ独立して選択される１個ないし３個の基で置換され；そして
Ｒ２は（存在する場合）、それぞれ独立して、−Ｓｉ（ＣＨ３）３及びアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、並びに、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されたフェニル、から独立して選択される０個ないし５個の基で置換されている。
【０１８１】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ−１）：
【０１８２】
【化３９】
2012504630.tif 000041
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（Ｉ）で定義された通りである。
【０１８３】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【０１８４】
【化４０】
2012504630.tif 000042
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、ここで、
Ｌ１は、結合及び−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群より選択され；
ｓは、０ないし１であり；
Ｌ２は、結合、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−及び−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−からなる群より選択され；
ｕは、０ないし２であり；
ｖは、１ないし２であり；
Ｒ１は、フェニルからなる群より選択され、ここで、前記フェニルは、非置換であるか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル及びシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、−Ｓｉ（ＣＨ３）３及びアルキルからなる群より選択され、ここで、前記アルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、１個ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、１個ないし２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９及び−ＮＯ２から独立して選択される０個ないし５個の基で置換され；
Ｒ３は、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
【０１８５】
【化４１】
2012504630.tif 000043
（ここで、ｐは、０ないし１の整数であり、及びＲ１１は（存在する場合）、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択される）、
からなる群より選択される部位であり；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、及び１個ないし２個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、及び１個ないし２個のヒドロキシルで置換された低級アルキル、から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；そして
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択される。
【０１８６】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【０１８７】
【化４２】
2012504630.tif 000044
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（ＩＩ）で定義した通りである。
【０１８８】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【０１８９】
【化４３】
2012504630.tif 000045
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を含み、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＺは、それぞれ独立して選択され、そして、式（ＩＩ）で定義した通りである。
【０１９０】
一実施態様では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）及び式（ＩＩ−ｂ）それぞれにおいて：
Ｌ１は、結合、直鎖若しくは分枝鎖低級アルキル及び−（ＣＨ（−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３）−からなる群より選択され；
Ｌ２は、結合及び直鎖若しくは分枝鎖低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、フェニルからなる群より選択され、ここで、前記フェニルは、非置換であるか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−ハロアルキル、からそれぞれ独立して選択される１個ないし３個の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖低級アルキル及び−（Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、及び
【０１９１】
【化４４】
2012504630.tif 000046
（ここで、ｐは、０ないし１の整数であり、及びＲ１１は（存在する場合）、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択される）、
からなる群より選択される部位であり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、及び、１個ないし２個のヒドロキシルで置換された低級アルキル、から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル及びハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択され；そして
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択される。
【０１９２】
一実施態様では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）及び式（ＩＩ−ｂ）それぞれにおいて、
Ｌ１は、結合、
【０１９３】
【化４５】
2012504630.tif 000047
及び−（ＣＨ２）１〜３−からなる群より選択される。このような一実施態様では、Ｌ１は、
【０１９４】
【化４６】
2012504630.tif 000048
からなる群より選択される。このような一実施態様では、Ｌ１は、
【０１９５】
【化４７】
2012504630.tif 000049
である。このような一実施態様では、Ｌ１は、
【０１９６】
【化４８】
2012504630.tif 000050
である。このような一実施態様では、Ｌ１は、
【０１９７】
【化４９】
2012504630.tif 000051
である。このような一実施態様では、Ｌ１は、
【０１９８】
【化５０】
2012504630.tif 000052
である。このような一実施態様では、Ｌ１は、
【０１９９】
【化５１】
2012504630.tif 000053
である。
【０２００】
一実施態様では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）及び式（ＩＩ−ｂ）それぞれにおいて、
Ｌ１は、
【０２０１】
【化５２】
2012504630.tif 000054
及び−（ＣＨ２）１〜３−からなる群より選択され；
Ｌ２は、結合及び直鎖若しくは分枝鎖低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１は、フェニルからなる群より選択され、ここで、前記フェニルは、非置換であるか、又はハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ及び−Ｏ−ハロアルキル、からそれぞれ独立して選択される１個ないし３個の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖低級アルキル及び−（Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
【０２０２】
【化５３】
2012504630.tif 000055
（ここで、ｐは、１であり、及びＲ１１は、Ｈである）、からなる群より選択される。
【０２０３】
一実施態様では、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）及び式（ＩＩ−ｂ）それぞれにおいて、
Ｌ１は、
【０２０４】
【化５４】
2012504630.tif 000056
からなる群より選択され；そして
Ｌ２は、結合であり；
Ｒ１は、フェニルからなる群より選択され、ここで、前記フェニルは、非置換であるか、又はハロからそれぞれ独立して選択される１個ないし３個の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立して、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｔｅｒｔ−ペンチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈであり；そして
Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
【０２０５】
【化５５】
2012504630.tif 000057
（ここで、ｐは１であり、及びＲ１１はＨである）、からなる群より選択される。
【０２０６】
一実施態様では、本発明の化合物は、下記の表に示す一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を包含する。
【０２０７】
本明細書に記載の様々な実施態様では、各式の中で明確に定義されていない各一般式の可変部は、式（Ａ）において定義した通りである。
【０２０８】
一実施態様では、本発明の化合物又は化合物類は、単離又は精製された形態である。
【０２０９】
本明細書で使用する用語は、通常の意味を表しており、そしてこのような用語の意味は、そのそれぞれの出現ごとに独立したものである。それでも特に記載がなければ、明細書及び請求項の全体に亘って、以下の定義が適用される。化学名と一般名称と化学構造とを交互に用いて、同一構造を説明してもよい。用語を単独で使用するか又は他の用語と組み合わせて使用するかに関わらず、特に指示のない限り、これらの定義が適用される。そのため、「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」等の「アルキル」の部位にも適用される。
【０２１０】
「哺乳動物」とは、ヒト及びその他の哺乳類の動物を表す。
【０２１１】
「患者」は、ヒト又はヒト以外の哺乳動物である。ある実施態様では、患者はヒトである。別の実施態様では、患者はヒト以外の哺乳動物であり、これには、サル、ヒヒ、マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ又はウサギを包含するが、これらに限定されない。別の実施態様では、患者は、コンパニオンアニマルであり、これには、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ又はフェレットを包含するが、これらに限定されない。ある実施態様では、患者はイヌである。別の実施態様では、患者はネコである。
【０２１２】
本明細書で用いる場合、「肥満」という用語は、体重過多でありかつ肥満度指数（ＢＭＩ）が２５以上の患者を指す。別の実施態様では、肥満患者のＢＭＩは２５以上である。別の実施態様では、肥満患者のＢＭＩは、２５ないし３０である。また別の実施態様では、肥満患者のＢＭＩは３０超である。更に別の実施態様では、肥満患者のＢＭＩは４０超である。
【０２１３】
本明細書で用いる場合、「グルコース耐性障害」（ＩＧＴ）という用語は、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験を用いて測定した場合に、２時間後の血糖値が１ｄＬ当たり１４０ないし１９９ｍｇ（７．８ないし１１．０ｍｍｏｌ）と定義される。患者の２時間後血糖値が前記範囲内まで上昇した場合（ただし、この値は、２型真性糖尿病と認められる値よりも低い）、グルコース耐性障害状態にあると考えられる。
【０２１４】
本明細書で用いる場合、「空腹時血糖異常」（ＩＦＧ）という用語は、空腹時血漿グルコース濃度が１００ないし１２５ｍｇ／ｄＬであると定義される（正常な空腹時血糖値は１００ｍｇ／ｄＬ未満である）。
【０２１５】
本明細書で用いる場合、「有効（な）量」という用語は、ある病気を患っている患者へ投与する場合に、望ましい治療効果、改善効果、阻害作用又は予防効果をもたらすのに有効な、式（Ｉ）の化合物及び／又は追加の治療薬の量或いはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量は、個々の各薬剤又は組み合わせ全体を指してよく、ここで、投与される全薬剤の量は、全体として有効であるが、前記組み合わせの成分薬剤は個別には有効量で含まれていなくてもよい。
【０２１６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。好ましくは、フッ素、塩素及び臭素である。
【０２１７】
「アルキル」とは、直鎖又は分枝鎖の、そして鎖中に約１個ないし約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個ないし約１２個の炭素原子を含有する。更に好ましいアルキル基は、鎖中に約１個ないし約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の低級アルキル基１つ以上が直鎖アルキル鎖に結合していることを表す。「低級アルキル」とは、鎖中に約１個ないし約６個の炭素原子を有する基を表し、前記鎖は、直鎖又は分枝でよい。「アルキル」は、非置換であっても、同一又は異なっていてよい１つ以上の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、それぞれ本明細書に記載のものと同様であるか又は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。好適なアルキル基の非限定例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを包含する。分枝鎖低級アルキルの更なる非限定例は、−低級アルキル−イソプロピル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−低級アルキル−ｔ−ブチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）を包含する。
【０２１８】
本明細書で用いる場合、「ハロアルキル」という用語は、上記で定義するようなアルキル基であり、アルキル基の水素原子のうち１つ以上が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉで独立して置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ及び−ＣＨ２ＣＨＣｌ３を包含する。
【０２１９】
本明細書で用いる場合、「重水素アルキル（ｄｅｕｔｏｒｉｏａｌｋｙｌ又はｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」という用語は、上記で定義するようなアルキル基であり、アルキル基の水素原子のうち１つ以上が重水素で独立して置換されたアルキル基を指す。
【０２２０】
「ヘテロアルキル」とは、上記で定義するようなアルキル部位であり１個以上の炭素原子（例えば炭素原子を１個、２個又は３個）を１つ以上のヘテロ原子（同一又は異なっていてよい）と置換したアルキル部位、を表し、ここで、前記分子の残部との結合点は、ヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介している。好適なこのようなヘテロ原子には、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨ−及び−Ｎ（アルキル）−が包含される。非限定例は、エーテル、チオエーテル、アミン、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル等を包含する。
【０２２１】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖又は分枝鎖でよく、しかも鎖中に約２個ないし約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個ないし約１２個の炭素原子を有し、更に好ましくは、鎖中に約２個ないし約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを表す。「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝鎖でよい鎖中の炭素原子数が約２ないし約６であることを表す。「アルケニル」は、非置換であっても、１つ以上の置換基（同一又は異なっていてよい）で置換されてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ及び−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。好適なアルケニル基の非限定例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルを包含する。
【０２２２】
「アルキレン」とは、上記で定義するアルキル基から水素原子を除去して得られる、２官能の基を表す。アルキレンの非限定例は、メチレン、エチレン及びプロピレンを包含する。アルキレン基の更なる非限定例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を包含する。一実施態様では、アルキレン基は、１個ないし約６個の炭素原子を有する。別の実施態様では、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施態様では、アルキレン基は直鎖である。より一般的には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等に付く接尾語の「エン」とは、２価の部位を表し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【０２２３】
【化５６】
2012504630.tif 000058
はパラ−フェニレンである。
【０２２４】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分枝鎖でよく、そして鎖中に約２個ないし約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個ないし約１２個の炭素原子を有し、更に好ましくは、鎖中に約２個ないし約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを表す。「低級アルキニル」とは、直鎖又は分枝鎖でよい鎖中の炭素原子が約２個ないし約６個であることを表す。好適なアルキニル基の非限定例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルを包含する。「アルキニル」は、非置換であっても、１つ以上の置換基（同一又は異なってよい）で置換されてもよく、前記置換基は、それぞれ独立して、アルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群より選択される。
【０２２５】
「ヘテロアルキニル」とは、上記で定義するようなアルキニル部位であり、１個以上の炭素原子（例えば、炭素原子を１個、２個又は３個）を１つ以上のヘテロ原子（同一又は異なってよい）と置換したアルキニル部位を表し、前記分子の残部との結合点は、ヘテロアルキニルラジカルの炭素原子を介している。
【０２２６】
「アルケニレン」とは、上記に定義したアルケニル基から水素原子を除去して得られる２官能の基を表す。アルケニレンの非限定例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−を包含する。
【０２２７】
「アリール」とは、約６個ないし約１４個の炭素原子、好ましくは約６個ないし約１０個の炭素原子を含む、単環式又は多環式の芳香環系を表す。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」（同一又は異なってよく、そして本明細書に定義されている通りである）で置換されていてよい。好適なアリール基の非限定例は、フェニル及びナフチルを包含する。
【０２２８】
「ヘテロアリール」とは、約５個ないし約１４個の環原子、好ましくは約５個ないし約１０個の環原子を含む、単環式又は多環式の芳香環系を表し、ここで、前記環原子のうち１つ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素又は硫黄）の単独又は組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、約５個ないし約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」（同一又は異なってよく、そして本明細書に定義されている通りである）で置換されていてよい。ヘテロアリールのルート名の前につく接頭語アザ、オキサ又はチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子がそれぞれ環原子として含まれていることを表している。ヘテロアリールの窒素原子を、対応するＮ−オキシドへ酸化してもよい。さらに、「ヘテロアリール」には、上記で定義するようなアリールと縮合した、上記で定義するようなヘテロアリールも包含されてよい。好適なヘテロアリールの非限定例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を包含する。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル及びテトラヒドロキノリル等のような、部分的飽和ヘテロアリール部位も指す。親部位への結合とは、有効な炭素原子又は窒素原子を介して結合してよい。
【０２２９】
「シクロアルキル」とは、約３個ないし約１０個の炭素原子、好ましくは約５個ないし約１０個の炭素原子を含む、単環又は多環式の非芳香環系を表す。好ましいシクロアルキル環は、約５個ないし約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」（同一又は異なってよく、そして本明細書に定義されている通りである）で置換されてもよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等を包含する。好適な多環式のシクロアルキルの非限定例は、１−デカリニル、２−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を包含する。シクロアルキルの更なる非限定例は、次の：
【０２３０】
【化５７】
2012504630.tif 000059
も包含する。
【０２３１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、炭素原子数約３ないし約１０の、好ましくは炭素原子数約５ないし約１０の単環又は多環式の非芳香環系を表す。好ましいシクロアルケニル環は、約５個ないし約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」（同一又は異なってよく、上記で定義されている通りである）で置換されていてもよい。好適な単環式のシクロアルケニルの非限定例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタ−１，３−ジエニル等を包含する。好適な多環式のシクロアルケニルの非限定例は、ノルボルニレニルである。
【０２３２】
「ヘテロシクロアルキル」（又はヘテロシクリル）は、約３個ないし約１０個の環原子、好ましくは約５個ないし約１０個の環原子を含む、飽和単環又は飽和多環式の非芳香環系を表し、前記環系中の原子のうち１つ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素又は硫黄）の単独又は組み合わせである。環系中に含まれる酸素原子及び／又は硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクリルは、約５個ないし約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルのルート名の前につく接頭語アザ、オキサ又はチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子がそれぞれ環原子として含まれていることを表している。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基及び−Ｎ（Ｔｏｓ）基としてのように保護されていてよく、このような保護もまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」（同一又は異なってよく、そして本明細書に定義されている通りである）で置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素原子又は硫黄原子を、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドへ酸化してもよい。すなわち、「オキシド」という用語は、それが本明細書に記載の一般構造中の可変部の定義で示される場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定例は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム及びラクトン等を包含する。「ヘテロシクリル」はまた、同一炭素原子上の２個の有効な水素が＝Ｏに置換された環も包含する（すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環も包含する）。このような＝Ｏ基は、本明細書では「オキソ」と呼ぶ。このような部位の例は、ピロリジノン（又はピロリドン）：
【０２３３】
【化５８】
2012504630.tif 000060
である。
【０２３４】
「ヘテロシクロアルケニル」（又は「ヘテロシクレニル」）とは、約３個ないし約１０個の環原子、好ましくは約５個ないし約１０個の環原子を含む、単環式又は多環式の非芳香環系を表す［ここで、前記環系中の１つ以上の原子は炭素以外の元素（例えば窒素原子、酸素原子又は硫黄原子）の単独又は組み合わせであり、また、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含んでいる。］。環系中に含まれる酸素原子及び／又は硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個ないし約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルのルート名の前につく接頭語アザ、オキサ又はチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子それぞれが環原子として含まれていることを表している。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で置換されてもよく、ここで、前記「環系置換基」は本明細書に定義されている通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子又は硫黄原子を、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドへ酸化してもよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニル等を包含する。「ヘテロシクレニル」はまた、同一炭素原子上の２個の有効な水素が＝Ｏに置換された環も包含する（すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環も包含する）。このような部位の例は、ピロリデノン（又はピロロン）：
【０２３５】
【化５９】
2012504630.tif 000061
である。
【０２３６】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、Ｏ又はＳと隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基が存在しないだけでなく、別のヘテロ原子と隣接する炭素上にもＮ基又はＳ基が存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば、環：
【０２３７】
【化６０】
2012504630.tif 000062
では、２及び５で示される炭素にはＯＨが直接結合しない。
【０２３８】
例えば、部位：
【０２３９】
【化６１】
2012504630.tif 000063
等の互変異性体もまた、本発明の特定の実施態様では同等と考えられることに留意すべきである。したがって、例えば、本発明の化合物が、
【０２４０】
【化６２】
2012504630.tif 000064
を含む場合、
【０２４１】
【化６３】
2012504630.tif 000065
と
【０２４２】
【化６４】
2012504630.tif 000066
とは同等である。
【０２４３】
当然のことながら、本明細書に記載のヘテロ含有官能基、例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール及びアリールヘテロシクロアルキル（例えば、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル）では、親部位とは、有効な炭素又はヘテロ原子（例えば、窒素原子）を介して結合してよい。
【０２４４】
「アリールシクロアルキル」（又は「アリール縮合シクロアルキル」）とは、本明細書に定義されるような縮合アリールとシクロアルキルから生成される基を表す。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであるもの（「ベンゾ縮合」と呼んでもよい）であり、しかもシクロアルキルが約５個ないし約６個の環原子から構成されているものである。アリールシクロアルキルは、本明細書の記載と同様に置換されてよい。好適なアリールシクロアルキルの非限定例は、インダニル（ベンゾ縮合シクロアルキル）及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等を包含する。親部位とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。
【０２４５】
「アリールヘテロシクロアルキル」（又は「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」）は、本明細書で定義されるような縮合アリールとヘテロシクロアルキルから生成される基を表す。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであるもの（「ベンゾ縮合」と呼んでもよい）であり、しかもヘテロシクロアルキルが約５個ないし約６個の環原子から構成されているものである。アリールヘテロシクロアルキルは、本明細書の記載と同様にして、置換されても、及び／又はオキシド若しくはオキソを含有していてもよい。好適なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定例は、
【０２４６】
【化６５】
2012504630.tif 000067
を包含する。
【０２４７】
親部位とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。
【０２４８】
用語：「アリール縮合アリール」、「アリール縮合シクロアルキル」、「アリール縮合シクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」、アリール縮合ヘテロシクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロアリール」、「シクロアルキル縮合型アリール」、「シクロアルキル縮合型シクロアルキル」、「シクロアルキル縮合型シクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合型ヘテロアリール」、「シクロアルケニル縮合型アリール」、「シクロアルケニル縮合型シクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合型シクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合型ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合型アリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合型シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合型シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合型ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型アリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型ヘテロアリール」、「ヘテロアリール縮合アリール」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合シクロアルケニル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル」及び「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール」は、前述のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基及びヘテロアリール基を組み合わせることで同様に表されることも分かる。任意のこのような基は、非置換であるか、本明細書の記載と同様にして任意の有効な位置で１つ以上の環系置換基で置換されていてもよい。
【０２４９】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を表す（ここで、前記アリール及びアルキルは、前述の通りである）。好ましくは、アラルキルは低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定例は、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルを包含する。親部位とは、アルキルを介して結合している。用語「アラルキル」（及び類似の用語）は、親部位との結合点を示すために「アリールアルキル−」と表記してもよい。
【０２５０】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」及び「ヘテロシクロアルケニルアルキル」等は、アルキル基を介して親部位と結合している、本明細書に記載されているようなヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニル等を表す。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このような基は、直鎖又は分枝鎖でよく、非置換であるか、及び／又は本明細書の記載と同様に置換されていてもよい。
【０２５１】
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」及び「アリール縮合シクロアルキルアルキル−」等は、アルキル基を介して親部位と結合している、アリール縮合アリール基及びアリール縮合シクロアルキル基等を表す。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、直鎖又は分枝鎖でよく、非置換であるか、及び／又は本明細書の記載と同様に置換されていてもよい。
【０２５２】
「アルキルアリール」は、アルキルとアリールとが前述の通りである、アルキル−アリール−基を表す。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。好適なアルキルアリール基の非限定例は、トリルである。親部位とは、アリールを介して結合している。
【０２５３】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子と２個ないし７個の炭素原子とを含む、３員ないし７員の非芳香環を表す。環炭素原子は、環酸素と隣接する置換基が、酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を介して環と結合したハロ又は置換基を含まななければ、置換されてよい。
【０２５４】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部位（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなシクロアルキル部位を表す。好適なシクロアルキルアルキルの非限定例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル及びアダマンチルプロピル等を包含する。
【０２５５】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部位（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなシクロアルケニル部位を表す。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定例は、シクロペンテニルメチル及びシクロヘキセニルメチル等を包含する。
【０２５６】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部位（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなヘテロアリール部位を表す。好適なヘテロアリールの非限定例は、２−ピリジニルメチル及びキノリニルメチル等を包含する。
【０２５７】
「ヘテロシクリルアルキル」（又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキル部位（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなヘテロシクリル部位を表す。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定例は、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチル等を包含する。
【０２５８】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部位（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなヘテロシクレニル部位を表す。
【０２５９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルとアルキルが前述の通りである、アルキニル−アルキル−基を表す。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基と低級アルキル基とを含有する。親部位とは、アルキルを介して結合している。好適なアルキニルアルキル基の非限定例は、プロパルギルメチルを包含する。
【０２６０】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールとアルキルとが前述の通りである、ヘテロアリール−アルキル−基を表す。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキルを含有する。好適なアラルキル基の非限定例は、ピリジルメチル及びキノリン−３−イルメチルを包含する。親部位とは、アルキルを介して結合している。
【０２６１】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前記で定義した通りである、ＨＯ−アルキル−基を表す。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定例は、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルを包含する。
【０２６２】
「シアノアルキル」は、アルキルが前記で定義した通りである、ＮＣ−アルキル−基を表す。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なシアノアルキル基の非限定例は、シアノメチル及び２−シアノエチルを包含する。
【０２６３】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を表し、ここで、前記各基は、前記の通りである。親部位とは、カルボニルを介して結合している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定例は、ホルミル、アセチル及びプロパノイルを包含する。
【０２６４】
「アロイル」は、アリール基が前記の通りである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を表す。親部位とは、カルボニルを介して結合している。好適な基の非限定例は、ベンゾイル及び１−ナフトイルを包含する。
【０２６５】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール基が前記の通りである、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を表す。親部位とは、カルボニルを介して結合している。好ましい基の非限定例は、ピリドイルを包含する。
【０２６６】
「アルコキシ」は、アルキル基が前記の通りである、アルキル−Ｏ−基を表す。好ましいアルコキシ基の非限定例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシを包含する。親部位とは、エーテル酸素を介して結合している。
【０２６７】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義した通りにアルコキシとアルキルに由来する基を表す。親部位とは、アルキルを介して結合している。
【０２６８】
「アリールオキシ」は、アリール基が前記の通りである、アリール−Ｏ−基を表す。好適なアリールオキシ基の非限定例は、フェノキシ及びナフトキシを包含する。親部位とは、エーテル酸素を介して結合している。
【０２６９】
「アラルキルオキシ」（又は「アリールアルキルオキシ」）は、アラルキル基が前記の通りである、アラルキル−Ｏ−基（アリールアクリル−Ｏ−基）を表す。好適なアラルキルオキシ基の非限定例は、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシを包含する。親部位とは、エーテル酸素を介して結合している。
【０２７０】
「アリールアルケニル」は、本明細書で定義した通りにアリールとアルケニルに由来する基を表す。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、しかもアルケニルが約３個ないし約６個の原子から構成されるものである。アリールアルケニルを、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。親部位とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。
【０２７１】
「アリールアルキニル」は、本明細書で定義した通りにアリールとアルケニルに由来する基を表す。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、しかもアルキニルが約３個ないし約６個の原子から構成されているものである。アリールアルキニルは、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。親部位とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。
【０２７２】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前記の通りである、アルキル−Ｓ−基を表す。好適なアルキルチオ基の非限定例は、メチルチオ及びエチルチオを包含する。親部位とは、硫黄を介して結合している。
【０２７３】
「アリールチオ」は、アリール基が前記の通りである、アリール−Ｓ−基を表す。好適なアリールチオ基の非限定例は、フェニルチオ及びナフチルチオを包含する。親部位とは、硫黄を介して結合している。
【０２７４】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前記の通りである、アラルキル−Ｓ−基を表す。好適なアラルキルチオ基の非限定例は、ベンジルチオである。親部位とは、硫黄を介して結合している。
【０２７５】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を表す。好適なアルコキシカルボニル基の非限定例は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを包含する。親部位とは、カルボニルを介して結合している。
【０２７６】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を表す。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定例は、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルを包含する。親部位とは、カルボニルを介して結合している。
【０２７７】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を表す。好適なアラルコキシカルボニルの非限定例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部位とは、カルボニルを介して結合している。
【０２７８】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を表す。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部位とは、スルホニルを介して結合している。
【０２７９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を表す。親部位とは、スルホニルを介して結合している。
【０２８０】
「スピロシクロアルキル」は、同一炭素原子に結合する２個の有効な水素原子を置換することで親部位と結合した、単環又は多環式シクロアルキル基を表す。スピロシクロアルキルは、本明細書の記載と同様にして置換されていてもよい。好適な単環式スピロシクロアルキル基の非限定例は、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチル、スピロシクロヘキシル及びスピロシクロオクチルを包含する。好適な多環式スピロシクロアルキル基の非限定例は、部位：
【０２８１】
【化６６】
2012504630.tif 000068
等を包含する。
【０２８２】
「スピロシクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むスピロシクロアルキル基を表す。好ましいスピロシクロアルケニル環は、約５個ないし約７個の環原子を含有する。スピロシクロアルケニルは、本明細書の記載と同様にして置換されていてもよい。好適な単環式スピロシクロアルケニルの非限定例は、スピロシクロペンテニル、スピロシクロヘキセニル及びスピロシクロヘプタ−１，３−ジエニル等を包含する。好適な多環式スピロシクロアルケニル基の非限定例は、
【０２８３】
【化６７】
2012504630.tif 000069
等を包含する。
【０２８４】
「スピロヘテロシクロアルキル」は、同一炭素原子に結合する２個の有効な水素原子を置換することで親部位と結合した、単環又は多環式ヘテロシクロアルキル基（その酸化物を含む）を表す。スピロヘテロシクロアルキルは、本明細書の記載と同様にして置換されていてもよい。好適な多環式スピロヘテロシクロアルキルの非限定例は、
【０２８５】
【化６８】
2012504630.tif 000070
等を包含する。
【０２８６】
「スピロヘテロシクロアルケニル」（又は「スピロヘテロシクレニル」）は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むスピロヘテロシクロアルキル基を表す。好ましい多環式スピロヘテロシクロアルケニルの非限定例は、
【０２８７】
【化６９】
2012504630.tif 000071
等を包含する。
【０２８８】
「置換される」という用語は、通常の指定原子の標準原子価を超過することなく、しかも置換によって安定な化合物が得られるのであれば、指定原子上の１つ以上の水素を、提示された群から選択されたもので置換することを表す。置換基及び／又は可変部の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り、許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度まで単離して有効な治療薬へと調剤するのに耐えるほど十分な強さを持つ化合物を表す。
【０２８９】
「置換されてよい」という用語は、特定の基、ラジカル又は部位による任意の置換を意味する。
【０２９０】
シクロアルキルアルキル部位、ヘテロシクロアルキルアルキル部位、アリールアルキル部位、ヘテロアリールアルキル部位、アリール縮合シクロアルキル部位等での置換には、前記基の任意の環部位及び／又はアルキル部位での置換が含まれる。
【０２９１】
一つの基の中に可変部が２回以上現れる（例えば、−Ｎ（Ｒ８）２中のＲ８）か又は式（Ｉ）のように本明細書中の構造の中に可変部が２回以上現れる場合、これら可変部は同一であっても異なっていてもよい。
【０２９２】
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」という用語は、まとめて又は個別に、本明細書に記載の一般式、例えば、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩ−Ｂ）、式（ＩＩ−Ｂ１）、式（ＩＩ−Ｂ２）、式（ＩＩ−Ｂ３）、式（ＩＩ−Ｂ４）、式（ＩＩ−Ｂ５）、式（ＩＩ−Ｃ）、式（ＩＩ−Ｃ１）、式（ＩＩ−Ｃ２）、式（ＩＩ−Ｃ３）、式（ＩＩ−Ｃ４）、式（ＩＩ−Ｃ５）、式（ＩＩ−Ｄ）、式（ＩＩ−Ｄ１）、式（ＩＩ−Ｄ２）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び式（ＶＩ）並びにこれらの実施例に包含される任意の化合物を指す。
【０２９３】
別途定義していない限り、化合物中の部位（例えば、置換基、基又は環）の数に関する「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という句は、化学的に可能な数と同数の部位があってよいことを表し、このような部位の最大数判定法は、当業者には周知である。「本発明の（例えば、式（Ｉ）の）少なくとも１つの化合物」の使用を含む、組成物及び方法に関しては、１種ないし３種の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を同時に、好ましくは一度に投与してよい。
【０２９４】
本発明の化合物は、１つ以上の環系置換基を有する環を１つ以上含んでいてよい。「環系置換基」とは、例えば、環系上の有効な水素と置換する、芳香環系又は非芳香環系に結合した置換基を表す。環系置換基は、同一又は異なってよく、それぞれが本明細書の記載と同様のものであるか又は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−及びＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より選択され、ここで、Ｙ１及びＹ２は、同一又は異なってよく、そして水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからなる群より独立して選択される。さらに「環系置換基」は、環系上の隣接する２個の炭素原子と結合した２個の有効な水素（各炭素上にＨが１個）を同時に置換する、単一部位も表してよい。このような部位の例は、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロアルキル環及びヘテロシクロアルケニル環等の環である。更なる非限定例は、例えば、部位：
【０２９５】
【化７０】
2012504630.tif 000072
等を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等を包含する。
【０２９６】
本明細書で用いる場合、「組成物」という用語には、指定された量の特定成分を含む生成物だけでなく、指定された量の特定成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物をも包含されるものとする。
【０２９７】
結合としての線−−−は、一般に、例えば（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体化学を含む、可能性のある異性体の混合物又はどちらか一方を表す。例えば、
【０２９８】
【化７１】
2012504630.tif 000073
を２つとも包含することを指す。構造式：
【０２９９】
【化７２】
2012504630.tif 000074
中には、
【０３００】
【化７３】
2012504630.tif 000075
が含まれている。したがって、構造式：
【０３０１】
【化７４】
2012504630.tif 000076
は、
【０３０２】
【化７５】
2012504630.tif 000077
と同等である。同様に、また、更なる非限定例として、−Ｌ１−が
【０３０３】
【化７６】
2012504630.tif 000078
である場合、
【０３０４】
【化７７】
2012504630.tif 000079
が含まれている。したがって、
【０３０５】
【化７８】
2012504630.tif 000080
は、
【０３０６】
【化７９】
2012504630.tif 000081
と同等である。
【０３０７】
本明細書で用いる場合、波線：
【０３０８】
【化８０】
2012504630.tif 000082
は、化合物の残部との結合点を表す。例えば、次の構造式：
【０３０９】
【化８１】
2012504630.tif 000083
中の波線はそれぞれ、本明細書に記載するように、コア構造との結合点を表している。
【０３１０】
例えば、
【０３１１】
【化８２】
2012504630.tif 000084
のように、環系に引き込まれた線は、表示された線（結合）が、置換可能な任意の環炭素原子と結合し得ることを表している。
【０３１２】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又は本明細書に記載のその他の環、例えば、
【０３１３】
【化８３】
2012504630.tif 000085
中の、環炭素と二重結合している酸素原子と定義される。
【０３１４】
本明細書において、環系内に複数の酸素原子及び／又は複数の硫黄原子が存在する場合、前記環系内に含まれる酸素及び／又は硫黄が隣接していることはない。
【０３１５】
本発明の化合物に関し、炭素原子は、全ての原子価要件を満たすのであれば、１個ないし３個のケイ素原子で置換してよいことに留意する。
【０３１６】
当業者には周知のように、特定の原子から描き出された結合であって、当該結合の末端に部位が描かれていないものは、別途規定がない限り、前記原子との結合によって結び付いたメチル基を表す。例えば、
【０３１７】
【化８４】
2012504630.tif 000086
【０３１８】
化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」又は「単離精製された形態の」とは、合成プロセス（例えば、反応混合物から）、天然源又はこれらの組み合わせから単離された後の、前記化合物の物理的な状態を指す。したがって、化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」又は「単離精製された形態の」とは、本明細書に記載の又は当業者に周知の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィー及び再結晶等）から得た後の前記化合物の、本明細書に記載の又は当業者に周知の標準的な分析技術で特性評価できるほど十分な純度での、物理的な状態を指す。
【０３１９】
本明細書の本文、スキーム、実施例及び表中の、未充足の原子価を有する任意の炭素及びヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有していると推定されることにも留意すべきである。
【０３２０】
化合物中の官能基が「保護された」と表現されている場合、これは、前記官能基が、当該化合物の反応中に保護部位で望ましくない副反応が生じないように、修飾された形態にあることを表す。好適な保護基は、当業者に認識されており、並びに、例えばＴ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら著、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、（１９９９年）、ニューヨークのワイリー（Ｗｉｌｅｙ）等の標準的なテキストを参照することでも認識されるであろう。
【０３２１】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の特定成分を含む生成物並びに、指定された量の特定成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物をも包含するものとする。
【０３２２】
本明細書では、本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた意図する。プロドラッグについては、Ｔ．ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）及びＶ．ステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）著の新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）（１９８７年）第１４巻；及びエドワードＢ．ロシェ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ）編著の薬物設計における生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）、米国薬剤師協会（Ａｍｅｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｓｉａｔｉｏｎ）、ペルガモン出版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換して本発明の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物が得られる、化合物（例えば、薬物前駆体）を表す。変換は、例えば、血液中での加水分解のように、様々な機序で（例えば、代謝過程又は化学的なプロセスで）発生してよい。プロドラッグの使用については、Ｔ．ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）及びＷ．ステラ（Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）著の「新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）、第１４巻；及びエドワードＢ．ロシェ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ）編著の薬物設計における生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）、米国薬剤師協会（Ａｍｅｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｓｉａｔｉｏｎ）、ペルガモン出版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、１９８７年に記載されている。
【０３２３】
例えば、本発明の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、次の基で酸基の水素原子を置換することによって形成されるエステルを含んでいてよく：例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子数４ないし９の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子数約５ないし１０の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子数３ないし６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数約４ないし７の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数約５ないし８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数約３ないし９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子数約４ないし１０の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、並びにピペリジノ、ピロリジノ又はモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等。
【０３２４】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、次の基で置換することによって形成されてもよく：例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル若しくはα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、α−アミノアシル基は、それぞれ独立して、天然起源Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル［ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基を除去することで得られるラジカル等］から選択される。
【０３２５】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、次の基で置換することによって形成してもよく：例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル若しくは非天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［式中、Ｙ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、及び−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［式中、Ｙ４は、Ｈ又はメチルであり、そしてＹ５は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピぺリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである］等である。
【０３２６】
Ｚが−（Ｃ（Ｒ１１）２−（ＣＲ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル及び−（Ｃ（Ｒ１１）２−（ＣＲ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択されるもの等のエステル部位である、本発明の化合物もまた、プロドラッグを形成すると予想される。
【０３２７】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態並びに水及びエタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してよく、また、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の双方を包含するものとする。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を表す。この物理的会合には、水素結合を含むさまざまな程度のイオン結合及び共有結合が包含される。ある種の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれ単離可能となる。「溶媒和物」には、溶液状態と単離可能な溶媒和物の双方が包含される。好適な溶媒和物の非限定例は、エタノラート及びメタノラート等を包含する。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【０３２８】
本発明の１つ以上の化合物を、溶媒和物へ変換してもよい。溶媒和物の調製は、一般に知られている。すなわち、例えば、Ｍ．カイラ（Ｍ．  Ｃａｉｒａ）ら著のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、第９３巻（第３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）には、抗真菌剤フルコナゾールの酢酸エチル及び水からの溶媒和物の調製法も記載されている。溶媒和物、半溶媒和物及び水和物等の同様の調製法については、Ｅ．Ｃ．ファン・トンダー（Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ）ら著、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、第５巻（第１号）、論文１２（２００４年）；及びＡ．Ｌ．ビンガム（Ａ．  Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ）ら著、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）にも記載されている。一般的な非限定プロセスは、本発明の化合物を、望ましい量の所望の溶媒（有機物若しくは水又はこれらの混合物）に室温よりも高い温度で溶解するステップと、結晶が形成するのに十分な速度で前記溶液を冷却する（その後、前記結晶を標準的な方法で分離する）ステップと、を含む。例えば、赤外分光法等の分析技術によって、溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。
【０３２９】
「有効（な）量」又は「治療有効量」とは、前記疾病の阻害に有効であり、また、それ故に所望の治療効果、改善効果、阻害作用又は予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物又は組成物の量を説明することを意図している。
【０３３０】
本発明の化合物は、塩を形成してもよく、この塩もまた、本発明の範囲に含まれる。本明細書における本発明の化合物への言及は、別途記載がない限り、その塩への言及も包含すると考えられる。本明細書で用いる場合、「塩」という用語は、無機酸及び／又は有機酸を用いて形成される酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基を用いて形成される塩基性塩を表す。さらに、本発明の化合物が、塩基性部位（例えば、ピリジン又はイミダゾールを包含するが、これらに限定されない）と酸性部位（例えば、カルボン酸を包含するが、これに限定されない）の双方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてよく、これもまた、本明細書で用いられる用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物をある量（例えば、当量）の酸又は塩基と、塩がその中で沈殿するような媒体中又は水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成されてよい。
【０３３１】
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びトルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）等を包含する。さらに、塩基性医薬品から薬学的に有用な塩を形成するのに一般に適していると考えられる酸については、例えば、Ｐ．スタール（Ｐ．Ｓｔａｈｌ）ら著、Ｇ．カミール（Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．）（編）、薬剤塩、特性、分類及び用途便覧（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ）、（２００２年）チューリッヒ、ワイリー−ＶＣＨ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）；Ｓ．バーグ（Ｓ．Ｂｅｒｇｅ）ら著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、第６６巻（第１号）、１〜１９頁；Ｐ．グールド（Ｐ．Ｇｏｕｌｄ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）第３３号、２０１〜２１７頁；アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）ら著、医薬品化学実践（Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９９６年）、ニューヨークのアカデミック出版（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）；及びオレンジ・ブック（Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ）（食品医薬品局（ワシントンＤ．Ｃ．）のウェブサイト上）にも記載されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込む。
【０３３２】
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を含む塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン及びｔ−ブチルアミン）及びアミノ酸を含む塩（例えば、アルギニン及びリジン等）を包含する。塩基性窒素含有基は、次の薬剤で四級化してもよく：例えば、低級アルキルハロゲン化物等の薬剤（例えば、メチル、エチル及び塩化ブチル、臭化物並びにヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル及びジブチル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル及び塩化ステアリル、臭化物並びにヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド）等。
【０３３３】
このような酸性塩及び塩基性塩はいずれも、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩であるものとし、また、前記酸性塩及び塩基性塩はいずれも、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であるとも考えられる。
【０３３４】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには、次の種類が包含され：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル類［ここで、前記エステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部位は、直鎖又は分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ１〜４アルコキシ又はアミノで置換されていてもよい）から選択される］；（２）スルホン酸エステル類、例えば、アルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル類（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル類；及び（５）モノ−、ジ−又はトリ−リン酸エステル類。リン酸エステル類は更に、例えば、Ｃ１〜２０アルコール若しくはその反応性誘導体又は２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールでエステル化してもよい。
【０３３５】
本発明の化合物、並びにその塩、その溶媒和物、そのエステル及びそのプロドラッグは、これらの互変異性体の形態で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在してもよい。このような互変異性体の形態も、本発明の一部であることが意図される。
【０３３６】
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでいてよく、そのため、様々な立体異性体の形態で存在してもよい。本発明の化合物の立体異性体及びその混合物（ラセミ混合物を含む）はいずれも、本発明の一部を成すものとする。さらに本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体も包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス型とトランス型の双方並びにこれらの混合物もまた、本発明の範囲に含まれる。
【０３３７】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶等の当業者に周知の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離してもよい。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性物質（例えば、キラルアルコール又はモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸クロライド等のキラル補助物質）との反応によってジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離して、ジアステレオマーをそれぞれ対応する純粋なエナンチオマーへと変換（例えば、加水分解）することにより、分離してもよい。本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そして、これも本発明の一部と考えられる。エナンチオマーもまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離してもよい。
【０３３８】
本発明の化合物は、様々な互変異性体として存在してもよく、そして、このような互変異性体も全て本発明の範囲に含まれる。例えば、前記化合物のケト−エノール型及びイミン−エナミン型もまた、本発明に包含される。
【０３３９】
本発明の化合物の立体異性体（例えば、幾何異性体及び光学異性体等）（当該化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグの立体異性体並びに前記プロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルの立体異性体も含む）であって、例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものでは、エナンチオマー（不斉炭素が無くても存在し得るもの）、回転異性体、アトロプ異性体及びジアステレオマーを含めて全て、位置異性体（例えば４−ピリジル及び３−ピリジル等）と同様に、本発明の範囲に含まれると考えられる。（例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス型及びトランス型の双方並びにこれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。例えば、前記化合物のケト−エノール型及びイミン−エナミン型も全て、本発明に包含される。）
【０３４０】
更なる非限定例として、式（ＩＩ−ｂ）に示される一般構造を有する本発明の化合物：
【０３４１】
一実施態様では、本発明の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【０３４２】
【化８５】
2012504630.tif 000087
で示される一般構造を有し、式：
【０３４３】
【化８６】
2012504630.tif 000088
の化合物を包含する。
【０３４４】
本発明の化合物の立体異性体はそれぞれ、例えば、他の異性体を実質上含んでいなくてもよく、或いは例えばラセミ体のように、他の立体異性体全てと又は他の選択された立体異性体と混ざっていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告で定義されているＳ構造又はＲ構造であってよい。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」及び「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも同様に適用されるものとする。
【０３４５】
本発明は、更に、１つ以上の原子を、自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換しているということ以外は、本明細書で列挙したものと同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に含まれてよい同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素それぞれの同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌを包含する。
【０３４６】
特定の同位体標識した本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識したもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）同位体及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性から、特に好ましい。さらには、重水素（すなわち、２Ｈ）等の、より重い同位体で置換することで、より優れた代謝的安定性（例えば、生体内半減期の増加又は必要用量の低減）に起因した特定の治療上の利点が得られる場合もあり、そのため、一部の環境で好ましいこともある。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、以下のスキーム及び／又は実施例に開示するものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬を好適な同位体標識試薬と置き換えることによって調製してよい。このような化合物は、本発明の化合物の範囲に含まれる。重水素化物の非限定例は、本明細書に記載しており、実施例１．３６９、１．３７１、１．３７１、１．３７２及び１．３１２等を包含する。
【０３４７】
本発明の化合物の多形相並びに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグも、本発明に包含するものとする。
【０３４８】
実施例
実施例で用いた略語には、次のものを包含する：
【０３４９】
【化８７−１】
2012504630.tif 000089
【０３５０】
【化８７−２】
2012504630.tif 000090
【０３５１】
実験の概説
特に断りのない限り、全ての反応は、磁気撹拌する。
【０３５２】
特に断りのない限り、以降に記載の実験で酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、２−プロパノール及びメタノールを用いる場合、それらはフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）製オプティマ（Ｏｐｔｉｍａ）グレードの溶媒である。
【０３５３】
特に断りのない限り、以降に記載の実験でジエチルエーテルを用いる場合、それは、フィッシャーＡＣＳ（Ｆｉｓｈｅｒ  ＡＣＳ）認定材料であり、また、ＢＨＴで安定化処理している。
【０３５４】
特に断りのない限り、「乾固するまで濃縮する」とは、ロータリーエバポレータを用いて溶液又は混合物から溶媒を蒸発させることをいう。
【０３５５】
特に断りのない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、イスコ（ＩＳＣＯ）製、アナロジクス（ａｎａｌｏｇｉｘ）製又はバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）製の自動クロマトグラフィーシステムにおいて、カラムとして市販のカートリッジを用いて行う。カラムは、イスコ、アナロジクス、バイオタージ、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）又はスペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）から入手してよく、そして通常は、固定相としてシリカゲルを充填する。
【０３５６】
マイクロ波化学処理は、バイオタージ製マイクロウェーブオーブン内の、密封したガラス管中で行う。
【０３５７】
一般的な合成スキーム
この種のスピロ複素環に関する一般的な手法をスキーム１に示す。Ｂｏｃ−アミノ酸（ｉ）を、適切に置換されたアミン（ｉｉ）と標準的な条件を用いてカップリングすることで、アミド（ｉｉｉ）が得られる。（ｉｉｉ）のＢＯＣ基を酸性条件下で除去し、アミノ−アミド（ｉｖ）が得られる。アミノ−アミド（ｉｖ）をケトン（ｖ）と反応させて、（ｖｉ）等のスピロ−アミノアミドが得られる［例えば、マイクロ波媒介−Ｌ．フェリュー（Ｆｅｌｉｕ，  Ｌ．）、Ｄ．フォント（Ｆｏｎｔ，  Ｄ．）、Ｒ．ソライ（Ｓｏｌｅｙ，  Ｒ．）、Ｊ．タイルヘーズ（Ｔａｉｌｈａｄｅｓ，  Ｊ．）、Ｊ．マルチネス（Ｍａｒｔｉｎｅｚ，  Ｊ．）及びＭ．アンブラード（Ａｍｂｌａｒｄ，  Ｍ．）著、ＡＲＫＩＶＯＣ２００７年、６５；熱的条件−Ｐ．ゴメス（Ｐ．  Ｇｏｍｅｓ）、Ｍ．Ｊ．アロージョ（Ａｒａｕｊｏ，  Ｍ．Ｊ．）、Ｍ．ロドリゲス（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，  Ｍ．）、Ｎ．ヴェール（Ｖａｌｅ，  Ｎ．）、Ｚ．アゼベド（Ａｚｅｖｅｄｏ，  Ｚ．）、Ｊ．アイレイ（Ｉｌｅｙ，  Ｊ．）、Ｐ．キャンベル（Ｃｈａｎｂｅｌ，  Ｐ．）、Ｊ．モライス（Ｍｏｒａｉｓ，  Ｊ．）、Ｒ．モレイラ（Ｍｏｒｅｉｒａ，  Ｒ．）著、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）２００４年、第６０巻、５５５１頁；及びＳ．チェン（ＣＨｅｎｇ，  Ｓ．）、Ｈ．ウー（Ｗｕ，  Ｈ．）、Ｘ．フー（Ｈｕ，  Ｘ．）著、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２００７年、第３７巻、２９７頁］；ＴｓＯＨ媒介環化は本明細書に記載されている。アミノ中間体、例えば（ｖｉ）を、スピロ−イミダゾロン中間体（ｖｉｉ）へ酸化してもよい［例えば、Ａ．Ｗ．ディーン（Ｄｅａｎ，  Ａ．Ｗ．）及びＲ．Ａ．ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ，  Ｒ．Ａ．）、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００７／０１４７６２］。（ｖｉｉ）のエステルを加水分解することで、酸（ｖｉｉｉ）が得られる。酸を、標準的なプロトコルを用いてアミンとカップリングすると、（ｘ）等のアミドが得られる。当業者は、アミドを生成するために多数のカップリング条件があることを認識するであろう。
【０３５８】
スキームＩ
【０３５９】
【化８８】
2012504630.tif 000091
【０３６０】
ＨＮ（Ｒ３）Ｚが、追加保護された酸部位を含むアミンである（例えば、それぞれ、Ｒ３がＨでり、Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ｔｅｒｔ−ブチル（ｘａ）であるか、又はＲ３がＨであり、Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（ｘｂ）である）場合、前記部位を標準的な条件を用いて脱保護することで、酸類似体（ｘｉ）が得られる。
【０３６１】
スキームＩＩ
【０３６２】
【化８９】
2012504630.tif 000092
ＨＮ（Ｒ３）Ｚが、５−アミノテトラゾールである場合、酸（ｖｉｉｉ）は、当業者に既知の標準的なアミド結合カップリング手順を用いて（ｘｃ）等のアミノ−テトラゾール末端化合物を得る。
【０３６３】
スキームＩＩＩ
【０３６４】
【化９０】
2012504630.tif 000093
式（ｘｄ）のテトラゾール末端化合物の生成もまた、当業者には既知である。酸（ｖｉｉ）とシアノ置換アミンとのカップリングによって、（ｘｉｉ）型のシアノ−アミドが得られる。（ｘｉｉ）のシアノ基を、アルキルアミン塩酸塩の存在下でアジ化ナトリウムを含む様々な試薬と反応させると、化合物（ｘｄ）が得られる。
【０３６５】
スキームＩＶ
【０３６６】
【化９１】
2012504630.tif 000094
あるいは、当業者は、テトラゾール類似体（ｘｄ）を生成するために、スキームＶに示す反応を利用してもよい。酸（ｖｉｉｉ）とアミノテトラゾールとのカップリング反応により、当業者に既知の標準的なアミド結合カップリング手順を用いて化合物（ｘｄ）が得られる。
【０３６７】
スキームＶ
【０３６８】
【化９２】
2012504630.tif 000095
エナンチオマーを多く含むアミン（ｘｖｉｉ）及び（ｘｉｖ）に関する一般的な手法をスキームＶＩに示す。この手法は、当業者にはよく知られており、多数の実例が文献に記載されている［例えば、Ｄ．Ａ．コーガン（Ｃｏｇａｎ，  Ｄ．Ａ．）、Ｇ．リュー（Ｌｉｕ，  Ｇ．）及びＪ．Ａ．エルマン（Ｅｌｌｍａｎ，  Ｊ．Ａ．）著、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９９９年、第５５巻、８８８３〜８９０４頁を参照のこと］。スルフィンアミド（ｘｉｉｉ）とアルデヒド（ｘｉｖ）との縮合によって、イミン（ｘｖ）が得られる。有機金属反応試薬（例えば、グリニャール試薬：Ｒ５ＡＭｇＢｒ）をイミン（ｘｖ）に加えると、スルフィンアミド類（ｘｖｉ）及び（ｘｖｉｉ）のジオステレオマー混合物が得られる。これらジオステレオマー類は、当業者に既知の結晶化法又はキラルＨＰＬＣ法で精製してもよい。純粋なジアステレオマー類（ｘｖｉ）及び（ｘｖｉｉ）を塩酸で処理することで、エナンチオマーを多く含むアミン塩酸塩（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｉｘ）がそれぞれ得られる。
【０３６９】
スキームＶＩ
【０３７０】
【化９３】
2012504630.tif 000096
エナンチオマーを多く含む前記種のアミン塩酸塩に対する関連手法を、スキームＶＩＩに示す。スルフィンアミド（ｘｉｉｉ）と（ｘｘ）等のケトンとの縮合によって、イミン（ｘｘｉ）が得られる。イミンを、様々な還元剤で還元すると［Ｊ．タヌヴィジャヤ（Ｔａｎｕｗｉｄｊａｊａ，  Ｊ．）、Ｈ．Ｍ．ペルティエ（Ｐｅｌｔｉｅｒ，  Ｈ．Ｍ．）及びＪ．Ａ．エルマン（Ｅｌｌｍａｎ，  Ｊ．Ａ．）著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００７年、第７２巻、６２６頁を参照のこと］、（ｘｖｉ）及び（ｘｖｉｉ）等のスルフィンアミドが得られる。前述と同様に、これらを塩酸で処理することで、エナンチオマーを多く含むアミン塩酸塩（ｘｖｉｉｉ）及び（ｘｉｘ）が得られる。
【０３７１】
スキームＶＩＩ
【０３７２】
【化９４】
2012504630.tif 000097
Ｎ−ＢＯＣグリシン（ｘｘｉｉ）は、前述の手順を利用して（ｘｘｖｉ）等の複素環へと処理してよい。前記複素環をｍ−ＣＰＢＡで処理すると、ヒドロキシ中間体（ｘｘｖｉｉ）が得られる。ヒドロキシ中間体（ｘｘｖｉｉ）は、対応するトリフレート中間体（ｘｘｖｉｉｉ）へと変換してよい。トリフレート中間体（ｘｘｖｉｉｉ）は、当業者に既知の標準的なパラジウム触媒化学を利用して、アリール化類似体（ｘｘｉｘ）へと変換してよい。アリール化中間体（ｘｘｉｘ）から所望の化合物への更なる変換については、上述している。
【０３７３】
スキームＶＩＩＩ
【０３７４】
【化９５】
2012504630.tif 000098
Ｂｏｃ−グリシン（ｘｘｉｉ）は、（ｘｘｖ）型のスピロ−アミド類へ変換してよい。これらをｍ−ＣＰＢＡで処理すると、（ｘｘｘｉｉ）等の酸化複素環が得られる。（ｘｘｘｉｉ）等の複素環をＢｒ２ＰＰｈ３で処理すると、（ｘｘｘｉｉｉ）型の臭化物類似体が得られる。これら中間体を様々な有機金属試薬と反応させると、（ｘｘｉｘ）等のアリール化中間体が得られる。前述と同様にして、これら中間体を、標準的な手法を利用して所望の化合物（ｘｘｘｉ）へと処理してよい。
【０３７５】
スキームＶＩＸ
【０３７６】
【化９６】
2012504630.tif 000099
【０３７７】
手順／実施例
スキームＡ
【０３７８】
【化９７】
2012504630.tif 000100
【０３７９】
ステップ１
【０３８０】
【化９８】
2012504630.tif 000101
ラセミ体２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸（１．６４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾアート塩酸塩（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．６６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（２．４ｍＬ）をＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし６０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、アミド  ２．２ｇ（１００％）が白色固体として得られた。
【０３８１】
ステップ２
【０３８２】
【化９９】
2012504630.tif 000102
ステップ１で得た生成物（２．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、室温でＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭと１ＮのＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、アミン  １．６ｇ（９４％）が無色の油として得られた。
【０３８３】
ステップ３
【０３８４】
【化１００】
2012504630.tif 000103
ステップ２で得た生成物（８９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノン（７１９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（９００ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。この混合液をマイクロ波加熱した（１３０℃、２時間）。混合液を濾過して、溶液を濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）（登録商標）製、ヘキサン中０ないし３５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、スピロ−アミン  ５７０ｍｇ（４８％）が無色の油として得られた。
【０３８５】
ステップ４
【０３８６】
【化１０１】
2012504630.tif 000104
ステップ３で得た生成物（５７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を室温で５時間撹拌した後、溶液を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし１５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、イミダゾロン  ５００ｍｇ（８８％）が無色の油として得られた。
【０３８７】
ステップ５
【０３８８】
【化１０２】
2012504630.tif 000105
ステップ４で得た生成物（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ水溶液／ジオキサン／ＭｅＯＨ（１／１／１、合計９０ｍＬ）に溶解し、この溶液を６５℃で５時間加熱した。溶液を冷却し、室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと１Ｍの塩酸水溶液に分配した。混合液を室温で０．５時間撹拌した。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、酸  ４８５ｍｇ（定量的）が白色固体として得られた。
【０３８９】
ステップ６
【０３９０】
【化１０３】
2012504630.tif 000106
ステップ５で得た生成物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２ｍＬ）及びβ−アラニン、ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＳｉＯ２）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １７０ｍｇ（６７％）が無色の油として得られた。
【０３９１】
ステップ７
【０３９２】
【化１０４】
2012504630.tif 000107
ステップ６で得た生成物（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、高真空乾燥することで、実施例１．１の１３２ｍｇ（８５％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（６．４分）；（ＭＨ）＋５７２。ＨＲＭＳによるＣ３０Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３ＮａＯ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値：５９４．１９０２；実測値５９４．１９２６。
【０３９３】
スキームＢ
【０３９４】
【化１０５】
2012504630.tif 000108
【０３９５】
ステップ１
【０３９６】
【化１０６】
2012504630.tif 000109
（Ｓ）−Ｂｏｃ−ホモ−フェニルアラニン（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５．６ｍＬ）及びメチル４−（アミノメチル）ベンゾアート塩酸塩（２．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をスキームＡのステップ１に記載した手順に従って反応させることで、アミド  ４．５ｇ（９８％）が無色の泡状物として得られた。
【０３９７】
ステップ２
【０３９８】
【化１０７】
2012504630.tif 000110
ステップ１で得た生成物（４．５３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ  ２０ｍＬを、スキームＡのステップ２に記載した手順に従って反応させることで、アミン  ３．２５ｇ（９３％）が白色固体として得られた。
【０３９９】
ステップ３
【０４００】
【化１０８】
2012504630.tif 000111
ステップ２で得た生成物（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノン（２．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２．５ｇ）及びＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ）を、スキームＡのステップ３に記載した手順に従って反応させることで、スピロ−アミン  ３．３ｇ（９４％）が白色固体として得られた。
【０４０１】
ステップ４
【０４０２】
【化１０９】
2012504630.tif 000112
ステップ３で得た生成物（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩（０．２ｍＬ）を加えて、この溶液を室温まで加温した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ）を加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし１５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、イミダゾロン  ３１０ｍｇ（５６％）が無色の油として得られた。
【０４０３】
ステップ５
【０４０４】
【化１１０】
2012504630.tif 000113
ステップ４で得た生成物（３１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、スキームＡのステップ５に記載した手順に従って反応させることで、酸  ３００ｍｇ（定量値）が黄色固体として得られた。
【０４０５】
ステップ６
【０４０６】
【化１１１】
2012504630.tif 000114
ステップ５で得た生成物（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、スキームＡのステップ６に記載した手順に従って反応させることで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３００ｍｇ（７８％）が無色の油として得られた。
【０４０７】
ステップ７
【０４０８】
【化１１２】
2012504630.tif 000115
ステップ６で得た生成物（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、スキームＡのステップ７に記載した手順に従って反応させることで、実施例１．２の８７ｍｇ（３２％）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（４．９分）；（ＭＨ）＋５１６。
【０４０９】
スキームＣ
【０４１０】
【化１１３】
2012504630.tif 000116
スキームＣ中の安息香酸は、スキームＡ（ステップ１ないし５）に記載した手順に従って、アミノ酸、ケトン及びアミンを用いて調製した。安息香酸（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ）及びアミノテトラゾール水和物（２０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、全てが溶解するまで８０℃に加熱した。溶液を室温で撹拌した（１８時間）。生成された固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄することで、実施例１．３の２４ｍｇ（３３％）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（６．０分）；（ＭＨ）＋５５４。ＨＲＭＳによるＣ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３ＮａＯ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５７６．１６５８；実測値５７６．１６４２。
【０４１１】
スキームＤ
【０４１２】
【化１１４】
2012504630.tif 000117
ステップ１
【０４１３】
【化１１５】
2012504630.tif 000118
安息香酸（スキームＡ、ステップ５からの生成物；１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（１１３ｍｇ）に次いで、ＤＭＦ  ２滴を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。塩化オキサリル（１１３ｍｇ）を更に加え、そして室温で更に３０分後、溶液を濃縮した。酸クロライドはそのまま次のステップで使用した。
【０４１４】
ステップ２
【０４１５】
【化１１６】
2012504630.tif 000119
ステップ１で得た酸クロライドとＥｔ３Ｎ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液にアミノテトラゾール水和物（３０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１６％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例１．４の８１ｍｇ（４８％）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（６．２分）；（ＭＨ）＋５６８。
【０４１６】
スキームＥ
【０４１７】
【化１１７】
2012504630.tif 000120
ステップ１
【０４１８】
【化１１８】
2012504630.tif 000121
スキームＥ中の安息香酸は、スキームＡ（ステップ１ないし５）に記載した手順に従って、必要なアミノ酸、ケトン及びアミンを用いて調製した。安息香酸（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（０．１ｍＬ）に次いで、ＤＭＦ  ３ないし４滴を加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶液を濃縮した。粗酸クロライドは、これ以上精製せずに使用した。
【０４１９】
ステップ２
【０４２０】
【化１１９】
2012504630.tif 000122
【０４２１】
ステップ１で得た酸クロライドを、ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし３５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １９４ｍｇ（７７％）が無色の泡状物として得られた。
【０４２２】
ステップ３
【０４２３】
【化１２０】
2012504630.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）は、スキームＡのステップ７に記載した手順に従って反応させることで、実施例１．５の１２４ｍｇ（７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間（５．８分）；（ＭＨ）＋５４４。
【０４２４】
スキームＦ
【０４２５】
【化１２１】
2012504630.tif 000124
４−（２−アミノエチル）安息香酸塩酸塩（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ  塩酸（２０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解して、８５℃で２４時間加熱した。この溶液を、固体が沈殿するまで室温で冷却した。固体を回収した。母液を濃縮することで固体が得られ、これをＥｔ２Ｏで洗浄した。これら２種の収穫物を混合することで、メチルエステル塩酸塩  ２０ｇ（９４％）が白色固体として得られた。
【０４２６】
スキームＧ
【０４２７】
【化１２２】
2012504630.tif 000125
４−（２−アミノエトキシ）安息香酸塩酸塩（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ  塩酸に溶解した。この溶液を、７０℃で１８時間加熱した。この溶液を濃縮して、黄色固体を得た。この物質は、これ以上精製せずに使用した。
【０４２８】
スキームＨ
【０４２９】
【化１２３】
2012504630.tif 000126
【０４３０】
ステップ１
【０４３１】
【化１２４】
2012504630.tif 000127
Ｄ，Ｌ−イソセリン（１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  塩酸の溶液を、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内で、８０℃の油浴中、３時間加熱した。次に、反応混合液を冷却して、蒸発して、所望のメチルエステル塩酸塩を油として得て、これを、これ以上精製せずに使用した。
【０４３２】
ステップ２
【０４３３】
【化１２５】
2012504630.tif 000128
【０４３４】
ステップ１で調製したメチルエステル（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、スキームＡ  ステップ１ないし５で調製した安息香酸（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｙＢＯＰ（２０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｍ、４当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を、室温で１６時間撹拌した。その後、反応を、ＥｔＯＡｃ及び塩酸水溶液で希釈した食塩水に分配した。水層を捨ててから、有機層を、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして再度食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発すると、粗残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出  ヘキサン中１０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、所望の生成物（１８８ｍｇ、７８％）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０４３５】
ステップ３
【０４３６】
【化１２６】
2012504630.tif 000129
ステップ２で得たカップリング生成物（１８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で撹拌した。反応（２時間）終了後、反応をジオキサン中の４Ｎ  塩酸で酸性化して、蒸発させた。白色固体を、ギ酸を０．１％含有する水に懸濁して、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をポリプロピレンチューブに移して遠心分離し、液体をデカントした。その後、固体を、ギ酸を０．１％含有する水に再度懸濁して、遠心分離して、再度デカントした。湿潤固体をＴＨＦに溶解させた後、丸底フラスコに移して真空で濃縮することで、実施例１．６が白色泡状物として得られた（１１１ｍｇ、６１％）。
【０４３７】
スキームＩ
【０４３８】
【化１２７】
2012504630.tif 000130
【０４３９】
ステップ１
【０４４０】
【化１２８】
2012504630.tif 000131
アミン（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣアミノ酸（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、ＢＯＣ保護されたペプチド  １．６ｇ（７９％）を油として得た。
【０４４１】
ステップ２
【０４４２】
【化１２９】
2012504630.tif 000132
【０４４３】
Ｂｏｃ保護されたペプチド（１．６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。アミノ−ペプチド（１．３ｇ、定量値）は、これ以上精製せずに使用した。
【０４４４】
ステップ３
【０４４５】
【化１３０】
2012504630.tif 000133
【０４４６】
アミノ−ペプチド（０．３９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノン（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び粉末４Ａモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を、ＩＰＡ（１０ｍｌ）に溶解した。混合液をマイクロ波加熱した（１３０℃、５時間）。混合液を濾過して、濃縮した。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、スピロ−アミド  ０．４３ｇ（５０％）を無色の油として得た。
【０４４７】
ステップ４
【０４４８】
【化１３１】
2012504630.tif 000134
【０４４９】
スピロ−アミン（０．４３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解して、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、Ｅｔ３Ｎ（０．２８３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈して、ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし５０％ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、イミダゾロン−エステル  ０．２８ｇ（６５％）を無色の油として得た。
【０４５０】
ステップ５
【０４５１】
【化１３２】
2012504630.tif 000135
【０４５２】
前記エステル（０．２８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ジオキサン／１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０／５／１  ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭと１Ｎ  塩酸水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。これにより、酸  ０．２５ｇ（９６％）が無色の泡状物として得られた。
【０４５３】
ステップ６
【０４５４】
【化１３３】
2012504630.tif 000136
【０４５５】
前記酸（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．２７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びアミノ−メチルテトラゾールＨＢｒ塩（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を７０℃で１８時間加熱した。この溶液を濃縮して、残渣を逆相クロマトグラフィー（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）製、水／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製し、実施例１．４５の０．２２ｇ（７７％）を無色固体として得た。
【０４５６】
スキームＪ
【０４５７】
【化１３４】
2012504630.tif 000137
【０４５８】
ステップ１
【０４５９】
【化１３５】
2012504630.tif 000138
【０４６０】
前記アミノ酸とアミンとケトンとを、スキームＩのステップ１ないし５に従って用いて、安息香酸を得た。安息香酸（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＳｉＯ２）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １８０ｍｇ（６０％）が無色の油として得られた。
【０４６１】
ステップ２
【０４６２】
【化１３６】
2012504630.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと一緒に３回（２５ｍＬ）共沸させることで、実施例１．４６の１７０ｍｇ（定量値）が無色の泡状物として得られた。
【０４６３】
スキームＫ
【０４６４】
【化１３７】
2012504630.tif 000140
【０４６５】
ステップ１
【０４６６】
【化１３８】
2012504630.tif 000141
シクロブチルカルボニルクロライド（０．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）３（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した。この反応にアリール亜鉛試薬（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた褐色溶液を２５℃で撹拌した（５時間）。黄色溶液を、Ｅｔ２Ｏと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することにより、黄色の油を得た。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２、アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製）で精製することで、ケトン  ８６６ｍｇ（７４％）が黄色の油として得られた。
【０４６７】
ステップ２
【０４６８】
【化１３９】
2012504630.tif 000142
ケトン（８６６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）スルフィンアミド（４９３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、７０℃で１６時間加熱した。このイミン溶液は、これ以上精製せずに使用した。
【０４６９】
ステップ３
【０４７０】
【化１４０】
2012504630.tif 000143
【０４７１】
前のステップで得たイミン（３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えて、得られた溶液を２５℃まで１８時間かけて加温した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することにより、黄色の油を得た。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２、アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製）で精製することで、スルフィンイミド  ５８０ｍｇ（４６％）がジアステレオマーの混合物（３／１）として得られた。
【０４７２】
ステップ４
【０４７３】
【化１４１】
2012504630.tif 000144
前記スルフィンアミド（５８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に２５℃で溶解した。ジオキサン（４．０Ｍ  塩酸、１５ｍＬ）を加えて、溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮して乾燥して、アミン塩酸塩を白色固体として得た。この物質は、これ以上精製せずに使用した。このアミンから調製される最終化合物はいずれも、エナンチオマーの３／１混合物である。
【０４７４】
スキームＬＤ
【０４７５】
【化１４２】
2012504630.tif 000145
【０４７６】
スキームＩ（ステップ１ないし５）に従って、適切なアミノ酸、アミン及びケトンを用いて安息香酸を調製した。前記安息香酸（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びタウリン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を８０℃で２．５時間加熱した。この反応を濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（水／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製し、実施例１．７２の８５ｍｇ（７７％）を無色の泡状物として得た。
【０４７７】
スキームＭ
【０４７８】
【化１４３】
2012504630.tif 000146
【０４７９】
スキームＩ（ステップ１ないし５）に従って、適切なアミノ酸、アミン及びケトンを用いて安息香酸を調製した。前記安息香酸（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ）、ＥＤＣｌ（１１７ｍｇ）及びタウリン（７６ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で３日間撹拌した。反応を、１Ｍ  塩酸水溶液を用いて停止させた。得られた固体を回収し、逆相クロマトグラフィー（水／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製することで、実施例１．７３の３３ｍｇ（１４％）が無色の泡状物として得られた。
【０４８０】
スキームＮ
【０４８１】
【化１４４】
2012504630.tif 000147
【０４８２】
ステップ１
【０４８３】
【化１４５】
2012504630.tif 000148
【０４８４】
スキームＩ（ステップ１ないし５）に従って、適切なアミノ酸、アミン及びケトンを用いて安息香酸を調製した。前記安息香酸（３２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に０℃で溶解した。フッ化シアヌル（０．１３ｍｌ）を加えて、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。酸フッ化物は、これ以上精製せずに使用した。
【０４８５】
ステップ２
【０４８６】
【化１４６】
2012504630.tif 000149
前のステップで得た酸フッ化物（０．７ｍｍｏｌ）とアミノ−テトラゾール水和物（７０ｍｇ）をピリジンに溶解し、２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（水／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製することで、実施例１．７６の４７ｍｇ（１２％）が無色固体として得られた。
【０４８７】
スキームＯ
【０４８８】
【化１４７】
2012504630.tif 000150
【０４８９】
スキームＩ（ステップ１ないし４）に従って、適切なアミノ酸、アミン及びケトンを用いてメチルエステルを調製した。前記メチルエステル（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（４０ｍｇ、６０重量％油中分散物）を加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１５０ｍｇ）を加えて、溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＮａＨとＭｅＩを更に加えて、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏと水に分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することにより、橙色の油を得た。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし２５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、メチルエーテル  ２２０ｍｇ（６１％）が無色の油として得られた。
【０４９０】
前のステップで得たメチルエステルは、スキームＪ（ステップ１及び２）に従って実施例１．７７に変換した。
【０４９１】
スキームＰ
【０４９２】
【化１４８】
2012504630.tif 000151
メチルエステル（スキームＯ）を、スキームＩ（ステップ５及び６）に従って実施例１．７８に変換した。
【０４９３】
スキームＱ
【０４９４】
【化１４９】
2012504630.tif 000152
【０４９５】
ステップ１
【０４９６】
【化１５０】
2012504630.tif 000153
塩化チオニル（１５ｍＬ）を０℃でＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に滴下した。０℃で４５分間撹拌した後、フェニルグリシン（３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を４５℃で１６時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に摩砕した。固体を回収し、乾燥することで、メチルエステル塩酸塩  ３．５ｇ（９４％）が得られた。
【０４９７】
ステップ２
【０４９８】
【化１５１】
2012504630.tif 000154
メチルエステル塩酸塩（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に溶解した。ＮＨ３（７Ｎ、８０ｍＬ）を含むメタノール溶液を加えて、得られた溶液を２５℃で５０時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと水に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。これにより、アミノ−アミド  ２．７ｇ（９５％）が無色固体として得られた。
【０４９９】
ステップ３
【０５００】
【化１５２】
2012504630.tif 000155
前記アミノ−アミド（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ケトン（１．５ｇ）、４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、得られた混合液を７０℃で１８時間加熱した。溶液を濾過して濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、スピロ−アミドａ  ５００ｍｇ（２８％）及びスピロ−アミンｂ  ６６０ｍｇ（３７％）が無色の油として得られた。
【０５０１】
ステップ４
【０５０２】
【化１５３】
2012504630.tif 000156
前記スピロ−アミンｂ（６６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（４００ｍｇ）を加えた。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈して、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、イミダゾロン  ９５ｍｇ（１４％）が無色固体として得られた。
【０５０３】
ステップ５
【０５０４】
【化１５４】
2012504630.tif 000157
前記イミダゾロン（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ）及び臭化ベンジル（３１０ｍｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を６５℃で１８時間加熱した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中１４％Ｅｔ２Ｏ、ＳｉＯ２）で精製することで、メチルエステル  ４０ｍｇ（３０％）が無色の油として得られた。
【０５０５】
【化１５５】
2012504630.tif 000158
前記メチルエステルを、スキームＩ（ステップ５）及びスキームＪ（ステップ１及び２）に記載した手順に従って実施例１．７９に変換した。
【０５０６】
スキームＲ
【０５０７】
【化１５６】
2012504630.tif 000159
【０５０８】
ステップ１
【０５０９】
【化１５７】
2012504630.tif 000160
スキームＱで得たスピロ−アミドａ（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ）を２５℃で滴下した。２５℃で１時間後、トリエチルアミン（１．１ｇ）を加えて、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。これにより、イミダゾロン  １ｇ（定量的）を無色の油として得た。
【０５１０】
ステップ２
【０５１１】
【化１５８】
2012504630.tif 000161
前記イミダゾロン（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７８６ｍｇ）と前記臭化物（１．４６ｇ）とを、スキームＱのステップ５に記載した手順に従って反応させることで、ケトン  ７２０ｍｇ（４８％）を無色の油として得た。
【０５１２】
ステップ３
【０５１３】
【化１５９】
2012504630.tif 000162
前記ケトン（３６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加えた。２５℃で２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することにより、アルコール  ３４５ｍｇ（９５％）が黄色の油として得られた。
【０５１４】
ステップ４
【０５１５】
【化１６０】
2012504630.tif 000163
【０５１６】
前記アルコール（３４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、６０重量％油中分散物）を加えた。１５分後に、ヨウ化メチル（１００ｍｇ）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと食塩水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、メチルエーテル  １８０ｍｇ（５０％）が無色の油として得られた。
【０５１７】
前記メチルエーテルを、スキームＪ（ステップ１及び２）に記載した手順に従って、実施例１．８２に変換した。
【０５１８】
スキームＳ
【０５１９】
【化１６１】
2012504630.tif 000164
【０５２０】
ステップ１
【０５２１】
【化１６２】
2012504630.tif 000165
【０５２２】
スキームＲ（ステップ２）で得たケトン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８ｍｌ）に０℃で溶解した。ヨウ化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液  ０．１５ｍＬ）を０℃で加えた。０℃で１時間後に、溶液をＥｔ２ＯとＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。混ぜ合わせたＥｔ２Ｏ層を、食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製）で精製することで、アルコール  ４０ｍｇ（２８％）が無色の油として得られた。
【０５２３】
前記アルコールを、スキームＪ（ステップ１及び２）に記載した手順に従って、実施例１．８３に変換した。
【０５２４】
スキームＴ
【０５２５】
【化１６３】
2012504630.tif 000166
【０５２６】
ステップ１
【０５２７】
【化１６４】
2012504630.tif 000167
【０５２８】
前記アミン  ５．０７ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＣｂｚＣｌ  １９．３ｇ（１１３ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）に分配した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）を２５℃で加えた。追加の水酸化ナトリウム水溶液を次の時点で加えた（２Ｎ  ＮａＯＨを１０分後に５ｍＬ、そして３０分後に１０ｍＬ）。混合液を２５℃で１８時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え（３０ｍＬ）、混合液を撹拌した。層を分離した。水層を０℃まで冷却して、追加の濃塩酸で慎重にｐＨが３．０となるまで酸性化した。生成した白色固体を回収して、水で洗浄した。白色固体を真空乾燥することで、Ｃｂｚ保護された酸  ７．１ｇ（９４％）が得られた。
【０５２９】
ステップ２
【０５３０】
【化１６５】
2012504630.tif 000168
【０５３１】
前記酸（４１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（７８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１９１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし８０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、アミド  ２６０ｍｇ（４９％）を白色固体として得た。
【０５３２】
ステップ３
【０５３３】
【化１６６】
2012504630.tif 000169
前記Ｃｂｚ保護されたアミン（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中、Ｈ２（１気圧）下で１８時間撹拌した。混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過した。溶液を濃縮することで、アミン  １７０ｍｇ（定量値）が無色の泡状物として得られた。
【０５３４】
ステップ４
【０５３５】
【化１６７】
2012504630.tif 000170
前記アミン（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣフェニルグリシン（２３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４ｍＬ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ＢＯＣ保護されたペプチド  １１４ｍｇ（２９％）が泡状物として得られた。
【０５３６】
ステップ５
【０５３７】
【化１６８】
2012504630.tif 000171
前記ＢＯＣ保護されたアミン（１１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。アミンは、これ以上精製せずに使用した。
【０５３８】
ステップ６
【０５３９】
【化１６９】
2012504630.tif 000172
前記アミン（０．２ｍｍｏｌ）、ケトン（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）、４Ａモレキュラーシーブ（１２５ｍｇ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を、スキームＩのステップ３に従って処理した。粗生成物を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０ないし７０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、スピロ−アミド  ８８ｍｇ（７３％）が得られた。
【０５４０】
ステップ７
【０５４１】
【化１７０】
2012504630.tif 000173
【０５４２】
前記スピロ−アミド（８８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＣｌ（４０μＬ）及びＥｔ３Ｎ（１００μＬ）をスキームＩのステップ４に従って使用して、イミダゾロンを得た。この材料を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、メチルエステル  ８０ｍｇ（９０％）が無色の油として得られた。
【０５４３】
ステップ８
【０５４４】
【化１７１】
2012504630.tif 000174
【０５４５】
前記メチルエステル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ／ジオキサン（１／１／１、４．５ｍｌ）に溶解した。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。反応を濃縮した。残渣を１Ｎ  塩酸水溶液で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０ないし３０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、凍結乾燥することで、実施例１．９８の７５ｍｇ（定量値）が無色固体として得られた。
【０５４６】
スキームＵ
【０５４７】
【化１７２】
2012504630.tif 000175
【０５４８】
ステップ１
【０５４９】
【化１７３】
2012504630.tif 000176
【０５５０】
前記酸（３３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を１８時間撹拌した。溶液を０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、シアノ−アミド  ５１７ｍｇ（定量値）が泡状物として得られた。
【０５５１】
ステップ２
【０５５２】
【化１７４】
2012504630.tif 000177
【０５５３】
前記シアノ−アミド（５１７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をＥｔＯＨ／水／ＨＯＡｃ（１０ｍＬ／３ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＨ２  ５０ｐｓｉを充てんした。０．５時間後、溶液を濾過して（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）））、濃縮した。残渣を０．５Ｎ  ＮａＯＨで、ｐＨが１１となるまで塩基性化した。溶液をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、アミン  ３９４ｍｇ（７９％）が無色の油として得られた。
【０５５４】
【化１７５】
2012504630.tif 000178
【０５５５】
前記アミン、前記Ｎ−ＢＯＣフェニルグリシン及び前記ケトンを、スキームＭ（ステップ６、７及び８）に記載した手順に従って処理して、実施例１．１０６とした。
【０５５６】
スキームＶ
【０５５７】
【化１７６】
2012504630.tif 000179
【０５５８】
ステップ２
【０５５９】
【化１７７】
2012504630.tif 000180
【０５６０】
前記Ｂｏｃ−アミド［１．２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ；スキーム１−ステップ１に従い、適切なアミンと酸を用いて調製したもの］及びＮＣＳ（１．２５ｇ）を、ＣＨＣｌ３／ＨＯＡｃ（１／１、５０ｍＬ）に溶解した。溶液を６時間還流温度で加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、クロロチオフェン  １．１ｇ（８１％）が無色の油として得られた。
【０５６１】
【化１７８】
2012504630.tif 000181
前記ＢＯＣ保護されたクロロチオフェンを、スキームＭ（ステップ５ないし８）に記載した手順に従って処理することで、実施例１．１１０が得られた。
【０５６２】
スキームＷ
【０５６３】
【化１７９】
2012504630.tif 000182
スキームＷの安息香酸を、スキームＵに記載した手順に従って処理することで、実施例１．１１４が得られた。
【０５６４】
スキームＸ
【０５６５】
【化１８０】
2012504630.tif 000183
【０５６６】
ステップ１
【０５６７】
【化１８１】
2012504630.tif 000184
前記Ｎ−ＢＯＣフェニルグリシン（１．５６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、アミン（１．４１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．６４ｇ、７ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（２．３ｍＬ）を、スキームＩ（ステップ１）に記載した手順に従って反応させることで、アミド  ２．７８ｇ（１００％）が無色の泡状物として得られた。
【０５６８】
ステップ２
【０５６９】
【化１８２】
2012504630.tif 000185
前記メチルエステル（２．７８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び２Ｍ  ＬｉＯＨ（１２．２ｍＬ）に溶解した。溶液を、２５℃で２時間、そして８０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を水に溶解し、２Ｎ  塩酸（ｐＨ＝３）で中和した。混合液をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、酸  ２．５２ｇ（９４％）が無色の泡状物として得られた。
【０５７０】
ステップ３
【０５７１】
【化１８３】
2012504630.tif 000186
前記酸（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩（８００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．５６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（３ｍＬ）を、スキームＴ（ステップ２）に従って処理することで、Ｂｏｃ−アミン  ２．７ｇ（９１％）が無色の泡状物として得られた。
【０５７２】
【化１８４】
2012504630.tif 000187
前記ＢＯＣ−アミンを、スキームＴ（ステップ５ないし８）に従って処理することで、実施例１．１１７が得られた。
【０５７３】
スキームＹ
【０５７４】
【化１８５】
2012504630.tif 000188
【０５７５】
ステップ１
【０５７６】
【化１８６】
2012504630.tif 000189
Ｎ−ＢＯＣ酸及びアミン塩酸塩を、スキームＩ（ステップ１）に記載した手段に従って処理することで、ＢＯＣ保護されたアミドが得られた。
【０５７７】
ステップ２
【０５７８】
【化１８７】
2012504630.tif 000190
【０５７９】
前記Ｂｏｃ−アミド（１．６２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（６８８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３／ＨＯＡｃ（１／１、５０ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ブロモチオフェン  ４２４ｍｇ（２２％）が油として得られた。
【０５８０】
ステップ３
【０５８１】
【化１８８】
2012504630.tif 000191
Ｂｏｃ−アミンを、スキームＴのステップ５に記載した条件を用いて処理してアミンとした。
【０５８２】
ステップ４
【０５８３】
【化１８９】
2012504630.tif 000192
前記アミンを、スキームＴのステップ６に記載した条件を用いて処理してスピロ−アミドとした。
【０５８４】
ステップ５
【０５８５】
【化１９０】
2012504630.tif 000193
【０５８６】
前記スピロ−アミド（５８９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解して、ＮＢＳ（２３５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（４４５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ブロモチオフェン  ３８６ｍｇ（６６％）が白色固体として得られた。
【０５８７】
ステップ６
【０５８８】
【化１９１】
2012504630.tif 000194
前記ブロモチオフェン（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ）、ＰＣｙ３（３ｍｇ）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、トルエン／水（２ｍＬ／０．１ｍＬ）に溶解し、混合液を密封したチューブ内で１００℃で３時間加熱した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、シクロプロピルチオフェン  ４０ｍｇ（７９％）が白色固体として得られた。
【０５８９】
【化１９２】
2012504630.tif 000195
前のステップで得た生成物を、スキームＪ（ステップ１及び２）に従って処理することで、実施例１．１２０が得られた。
【０５９０】
スキームＺ
【０５９１】
【化１９３】
2012504630.tif 000196
【０５９２】
ステップ１
【０５９３】
【化１９４】
2012504630.tif 000197
【０５９４】
前記酸（１０６ｍｇ、０．２２ｍｏｌ；スキームＩのステップ１ないし５に従い、適切なアミノ酸、アミン及びケトンを用いて調製したもの）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解して、塩化チオニル（０．５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃で３時間加熱した。溶液を３容量のＤＣＭで濃縮した。残渣を１８時間高真空下で乾燥することで、酸クロライドが泡状物として得られた。この物質は、これ以上精製せずに使用した。
【０５９５】
ステップ２
【０５９６】
【化１９５】
2012504630.tif 000198
前のステップで得た酸クロライドを、スキームＤのステップ２に記載の条件を用いて処理して、実施例１．１４０とした。
【０５９７】
スキームＡＡ
【０５９８】
【化１９６】
2012504630.tif 000199
【０５９９】
ステップ１
【０６００】
【化１９７】
2012504630.tif 000200
【０６０１】
前記酸（２２０ｍｇ、０．４７ｍｏｌ；スキームＩ（ステップ１ないし５）に従い、適切なアミノ酸、アミン及びケトンを用いて調製したもの）、ＥＤＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）及びＨＯＢｔ（１０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６ｍＬ）に溶解した。混合液を５０℃で３時間、そしてその後、２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０ないし１０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製した。分取用薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ＝１０／２／０．３、ＳｉＯ２）を用いて更に精製することで、実施例１．１４５の５５ｍｇ（２１％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０６０２】
スキームＡＢ
【０６０３】
【化１９８】
2012504630.tif 000201
アミノ酸、アミン及びケトンを、スキームＩ（ステップ１ないし５）に記載した手順を用いて酸に変換した。酸は、その後、スキームＴのステップ２及び８を用いて実施例１．１４９に変換した。
【０６０４】
スキームＡＣ
【０６０５】
【化１９９】
2012504630.tif 000202
【０６０６】
ステップ１
【０６０７】
【化２００】
2012504630.tif 000203
【０６０８】
テトラゾール異性体混合物（０．１６ｍｍｏｌ；スキームＩに従い、適切なアミノ酸、アミン及びケトンを用いて調製したもの）を、分取用逆相ＨＰＬＣ（水／９５％ＣＨ３ＣＮ中の０ないし９５％ＣＨ３ＣＮで２０分間）で精製することで、実施例１．１５４（異性体Ａ；先に溶出したもの）  ２９ｍｇ（３１％）及び異性体Ｂ  ３１ｍｇ（３３％）が得られた。
【０６０９】
スキームＡＤ
【０６１０】
【化２０１】
2012504630.tif 000204
【０６１１】
ステップ１
【０６１２】
【化２０２】
2012504630.tif 000205
【０６１３】
アミン（５７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ；スキームＴのステップ１ないし３に従って調製したもの）、Ｎ−ＢＯＣグリシン（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合液を濾過して濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０ないし３０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、所望の生成物が、ＰｙＢＯＰ副生物を混入した状態で得られた。残渣を、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで処理した。生成した沈殿物を回収して、高真空乾燥した。これにより、Ｂｏｃ保護されたアミド  ７３０ｍｇ（９０％）が得られた。
【０６１４】
ステップ２
【０６１５】
【化２０３】
2012504630.tif 000206
前記Ｂｏｃ−アミン（３７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮して、残渣をＤＣＭと１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。アミンは、これ以上精製せずに使用した。
【０６１６】
ステップ３
【０６１７】
【化２０４】
2012504630.tif 000207
前のステップで得られたアミン（０．９ｍｍｏｌ）、ケトン（３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｍｏｌ）及び４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、混合液をマイクロ波条件下に置いた（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）製、１３０℃で４時間）。混合液を濾過して濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、スピロ−アミド  ２８１ｍｇ（７３％）が淡黄色固体として得られた。
【０６１８】
ステップ４
【０６１９】
【化２０５】
2012504630.tif 000208
前記スピロ−アミド（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に０℃で溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（４４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ；７７％）を０℃で加えた。０℃で３時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液  ３ｍｌで反応を停止した。混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ニトロン  ２５０ｍｇ（８７％）が油として得られた。
【０６２０】
ステップ５
【０６２１】
【化２０６】
2012504630.tif 000209
【０６２２】
トリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解して、臭素（４０μＬ）を０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後、ニトロン（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２５℃まで加温して、その温度で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈して、食塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、トリフェニルホスフィンオキシドを混入する、所望の生成物が得られた。前記物質をグラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、臭化物  ６０ｍｇ（２１％）が油として得られた。
【０６２３】
ステップ６
【０６２４】
【化２０７】
2012504630.tif 000210
【０６２５】
前記臭化物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液０．５ｍＬ）及びボロン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍＬ）に溶解し、そして密封したチューブ内で８５℃において４時間加熱した。反応を、１Ｍ  塩酸とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合液を濾過して濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、アリール化イミダゾロン  ５０ｍｇ（７７％）が無色の油として得られた。
【０６２６】
ステップ７
【０６２７】
【化２０８】
2012504630.tif 000211
前記メチルエステルを、スキームＴ（ステップ８）に記載した条件を用いて処理して実施例２．１とした。
【０６２８】
スキームＡＥ
【０６２９】
【化２０９】
2012504630.tif 000212
【０６３０】
ステップ１
【０６３１】
【化２１０】
2012504630.tif 000213
【０６３２】
アミン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ；スキームＩ（ステップ１及び２）に従って調製したもの）、４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）及びケトン（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。混合液を密封したチューブに移して、１００℃で７時間加熱した。混合液を濾過して、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２ないし１０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製することで、ケトン約１５％を混入したスピロ−アミド（２．５ｇ）が得られた。この物質は、これ以上精製せずに使用した。
【０６３３】
【化２１１】
2012504630.tif 000214
前記スピロ−アミドを、スキームＩ（ステップ４、５及び６）に記載した条件を用いて処理して実施例１．１５６とした。
【０６３４】
スキームＡＦ
【０６３５】
【化２１２】
2012504630.tif 000215
アミノ酸、アミン及びケトンを、スキームＡＥに記載した手順を用いてメチルエステルへと変換した。続いて、前記メチルエステルを、スキームＴのステップ２及び８を用いて実施例１．１６４へと変換した。
【０６３６】
スキームＡＧ
【０６３７】
【化２１３】
2012504630.tif 000216
前記Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸、アミン、ケトン及びボロン酸を、スキームＡＤ（ステップ１ないし５）に記載した手順に従ってメチルエステルへと変換した。前記メチルエステルを、スキームＩのステップ５及び６を用いて実施例２．６へと変換した。
【０６３８】
スキームＡＨ
【０６３９】
【化２１４】
2012504630.tif 000217
前記Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸、アミン、ケトン及びボロン酸を、スキームＡＤ（ステップ１ないし５）に記載した手順に従ってメチルエステルへと変換した。前記メチルエステルを、スキームＴのステップ２及び８を用いて実施例２．１２へと変換した。
【０６４０】
スキームＡＩ
【０６４１】
【化２１５】
2012504630.tif 000218
【０６４２】
ステップ１
【０６４３】
【化２１６】
2012504630.tif 000219
臭化物（１９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；スキームＩに従い、適切なアミノ酸、ケトン及びアミンを用いて調製したもの）、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（１１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンＮａ塩（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、得られた混合液を１３５℃で６．５時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、アリールスルホン  １６０ｍｇ（８１％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０６４４】
【化２１７】
2012504630.tif 000220
アリールスルホンを、スキームＩ（ステップ５及び６）に記載した条件を用いて処理して実施例３．１とした。
【０６４５】
スキームＡＪ
【０６４６】
【化２１８】
2012504630.tif 000221
スキームＡＩに記載した手順に従ってスルホンを調製した。前記エステルを、スキームＴに記載の条件を用いて処理して、実施例３．３を得た。
【０６４７】
スキームＡＫ
【０６４８】
【化２１９】
2012504630.tif 000222
実施例４．１は、スキームＴに記載の手順に従い、ステップ２及び８を用いて調製した。
【０６４９】
スキームＡＬ
【０６５０】
【化２２０】
2012504630.tif 000223
実施例４．２は、スキームＴに記載の手順に従い、ステップ２及び８を用いて調製した。
【０６５１】
スキームＡＭ
【０６５２】
【化２２１】
2012504630.tif 000224
実施例４．１１は、スキームＴに記載の手順に従い、ステップ２及び８を用いて調製した。
【０６５３】
スキームＡＮ
【０６５４】
【化２２２】
2012504630.tif 000225
実施例４．１２は、スキームＴに記載の手順に従い、ステップ２及び８を用いて調製した。
【０６５５】
スキームＡＯ
【０６５６】
【化２２３】
2012504630.tif 000226
【０６５７】
ステップ１
【０６５８】
【化２２４】
2012504630.tif 000227
【０６５９】
出発原料（スキームＩのステップ１ないし５に従って調製したもの）を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／ジオキサン／ＭｅＯＨ［１／１／１、１０ｍＬ］に溶解し、溶液を６０℃で１４時間加熱した。溶液を室温まで冷却した。溶液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭと１Ｍ  塩酸水溶液に分配した。混合液を室温で０．５時間攪拌した。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、酸が白色固体として得られた。
前記酸を、スキームＪ（ステップ１及び２）に記載した条件を用いて処理することで、実施例１．２１０が得られた。
【０６６０】
スキームＡＰ
【０６６１】
【化２２５】
2012504630.tif 000228
【０６６２】
ステップ１
【０６６３】
【化２２６】
2012504630.tif 000229
【０６６４】
メチルエステル（スキームＪのステップ１ないし５に従い、適切なアミノ酸、ケトン及びアミン  を用いて調製したもの）を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／ジオキサン／ＭｅＯＨ［１／１／１、１０ｍＬ］に溶解し、溶液を６０℃で１４時間加熱した。溶液を室温まで冷却した。溶液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭと１Ｍ塩酸水溶液に分配した。混合液を室温で０．５時間攪拌した。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、酸Ａ及びＢが混合物（Ａ：Ｂ＝３：１）として得られた。この混合物は、そのままカップリングステップで処理した。
ＡとＢとの混合物を、スキームＩのステップ６に記載した条件を用いて処理して、実施例１．２２４及び１．２２５とした。
【０６６５】
スキームＡＱ
【０６６６】
【化２２７】
2012504630.tif 000230
【０６６７】
対応するＮ−ＢＯＣフェニルグリシン、アミン及びケトンを、スキームＡ（ステップ１ないし５）に記載の手順を用いて処理して安息香酸中間体とした。前記安息香酸は、スキームＡ（ステップ６及び７）の記載と同様の条件を利用して、スキームＡＱに記載のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタン酸塩酸塩を用いて処理して実施例１．３２とした。
【０６６８】
スキームＡＲ
【０６６９】
【化２２８】
2012504630.tif 000231
【０６７０】
Ｎ−ＢＯＣフェニルグリシン、アミン及びケトンは、スキームＩ（ステップ１ないし５）に従って処理し、安息香酸中間体が得られた。前記安息香酸を、スキームＩ（ステップ６）と同様の条件を利用して２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミンとカップリングし、実施例１．２３１が得られた。
【０６７１】
スキームＩＡ
【０６７２】
【化２２９】
2012504630.tif 000232
【０６７３】
ステップ１
【０６７４】
【化２３０】
2012504630.tif 000233
【０６７５】
２０ｍＬバイアルに、臭化物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；スキームＩに記載の手順に従って調製したもの）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．１０当量）、ボロン酸（４５６ｍｇ、１．５当量）及びＮａＨＣＯ３水溶液  ０．５ｍＬを入れ、次にトルエン／ＥｔＯＨ（１／１）  ５ｍＬを入れた。バイアルに蓋をして密封し、１１０℃で一晩加熱した。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の化合物が得られた（１０３ｍｇ、収率９１％）。
【０６７６】
前記メチルエステルを、スキームＪ（ステップ１及び２）に記載の条件を利用して処理して、実施例２．８４とした。
【０６７７】
スキームＩＢ
【０６７８】
【化２３１】
2012504630.tif 000234
メチルエステル（スキームＩＡ）を、スキームＩ（ステップ５及び６）に記載した条件を利用して処理して、実施例２．８６とした。
【０６７９】
スキームＩＣ
【０６８０】
【化２３２】
2012504630.tif 000235
【０６８１】
ステップ１
【０６８２】
【化２３３】
2012504630.tif 000236
スキームＩ（ステップ１ないし５）に従い、必要なアミノ酸、アミン及びケトンを用いて、臭化物を調製した。
【０６８３】
２０ｍＬバイアルに、臭化物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．１０当量）、ボロン酸（４５ｍｇ、１．５当量）及びＮａＨＣＯ３水溶液  ０．５ｍＬを入れて、次にトルエン／ＥｔＯＨ（１／１）  ５ｍＬを入れた。バイアルに蓋をして密封し、１１０℃で一晩加熱した。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の化合物が得られた（１００ｍｇ、収率９２％）。
ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、スキームＪ（ステップ２）に記載の条件を用いて処理して、実施例２．９０とした。
【０６８４】
スキームＩＤ
【０６８５】
【化２３４】
2012504630.tif 000237
【０６８６】
ステップ１
【０６８７】
【化２３５】
2012504630.tif 000238
【０６８８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ｎ−ＢｕＬｉ（６．８５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、ＳｉＯ２）及びジイソプロピルアミン（２．４０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）からインジツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でＬＤＡを生成した。前記ＬＤＡの溶液に、シアン化ベンジル（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。次いで、溶液を０℃まで加温して、１０分間撹拌した。この溶液に、４−ブロモ１，１，１−トリフルオロブタン（１．９２ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）、そして次にＨＭＰＡ（２．５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を５分で加えた。反応を、室温まで徐々に一晩で加温した。その後、反応物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ塩酸に分配した。水層を捨てて、有機層を１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過して濃縮して、黄色の油を得た。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、シアノエステル  １．９２ｇ（収率４１％）が得られた。
【０６８９】
ステップ２
【０６９０】
【化２３６】
2012504630.tif 000239
ＭｅＯＨ５０ｍＬ及び濃塩酸５ｍＬ中、シアノエステル（１．９２ｇ）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０モル％）との混合物を、Ｈ２  ５０ａｔｍの下で一晩（２０時間）撹拌した。反応を窒素でパージし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過して、濃縮した。これにより、粗生成物  １．９３ｇ（収率９９％）が得られ、これを、これ以上精製せずに使用した。
【０６９１】
スキームＩＥ
【０６９２】
【化２３７】
2012504630.tif 000240
【０６９３】
ステップ１
【０６９４】
【化２３８】
2012504630.tif 000241
【０６９５】
ＰＰｈ３（４７７ｍｇ）及びＢｒ２（２６４ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の予め調製した溶液（０℃）を、ニトロン（６２８ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。１０分後、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ）を加えて、反応を０℃で更に１０分間撹拌した。氷水浴を取り除き、反応を室温で３時間撹拌した。食塩水（１０ｍｌ）を加えて、混合液を２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回洗浄した。混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２ショートカラムでクロマトグラフィーを行い（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）、所望の生成物  ５０４ｍｇ（収率７７％）が白色固体として得られた。
【０６９６】
ステップ２
【０６９７】
【化２３９】
2012504630.tif 000242
【０６９８】
２０ｍＬバイアルに、塩化物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．１０当量）、ボロン酸（５６ｍｇ、１．５当量）及びＮａ２ＣＯ３水溶液  ０．５ｍＬを入れ、次にジオキサン  ５ｍＬを入れた。バイアルに蓋をして密封し、１１０℃で一晩加熱した。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の化合物が得られた（８７ｍｇ、収率７２％）。
上記ステップからの生成物を、スキームＩ（ステップ５及び６）に記載の手順に従って処理して、実施例２．９５とした。
【０６９９】
スキームＡＡＡ
【０７００】
【化２４０】
2012504630.tif 000243
【０７０１】
ステップ１
【０７０２】
【化２４１】
2012504630.tif 000244
【０７０３】
４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン及び４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノンを、スキームＩのステップ１ないし３に従って用いることで、所望の中間体ＡＡＡ−１が得られた。前記中間体ＡＡＡ−１（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（含水７７重量％、２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．２４当量）を３回に分けて用いて、２．５時間かけて処理した。ＴＬＣで反応完了を確認後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。得られた二層混合液を、双方の層が透明となるまで撹拌した。層を分離して、双方とも保存した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発させることで、所望のニトロン（１８１ｍｇ、８７％）が得られ、これを、これ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０７０４】
ステップ２
【０７０５】
【化２４２】
2012504630.tif 000245
【０７０６】
トリフェニルホスフィン（６９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．４当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。臭素（０．０１３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、そして得られた混合液を０℃で１０分間撹拌した。ステップ１で得たニトロン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、続いてトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加えた。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を取り除いて、反応を室温で２時間撹拌した。反応を、ＣＨ２Ｃｌ２と食塩水に分配した。有機層を分離して、保存した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、蒸発させることで残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が透明なフィルムとして得られた（５７ｍｇ、７０％）。
【０７０７】
ステップ３
【０７０８】
【化２４３】
2012504630.tif 000246
【０７０９】
ステップ２で調製したブロモイミダゾロン（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＥ（１ｍＬ）中の溶液を、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロウェーブバイアル内で、マイクロ波加熱処理した（１００℃、５分、非常に高吸収）。次に、反応混合液を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層は取り出して保存し、そして、水層はＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させることで残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が得られた（４５ｍｇ、７６％）。
【０７１０】
ステップ４
【０７１１】
【化２４４】
2012504630.tif 000247
【０７１２】
ステップ３で得たカップリング生成物（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ塩酸水溶液に分配した。有機層は取り出して保存し、そして、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得て、これを、これ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０７１３】
【化２４５】
2012504630.tif 000248
ステップ４で調製した安息香酸を、スキームＪのステップ１及び２に記載の方法を利用して、所望の実施例１．５６４へと変換した。
【０７１４】
スキームＡＡＢ
【０７１５】
【化２４６】
2012504630.tif 000249
【０７１６】
ステップ１
【０７１７】
【化２４７】
2012504630.tif 000250
【０７１８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をー７８℃まで冷却した。撹拌しながら、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、６．８５ｍＬ、１７．１当量）を滴下した。溶液を０℃で１０分間加温した後、再び−７８℃まで冷却した。−７８℃において、前記ＬＤＡの溶液に、メチル４−（シアノメチル）安息香酸（３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を滴下した（暗赤色スラリーが生成した）。得られたスラリーを−７８℃で１０分間撹拌した後、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（２．４６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を素早く加えた。反応を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温した。１時間後、ヘキサメチルリン酸アミド（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ塩酸に分配した。水層は捨て、そして、有機層を、１Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させて粗残渣を得て、これを、シリカゲル上クロマトグラフィーを行い（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）、所望の生成物が白色結晶性固体として得られた（２．４９ｇ、５４％）。
【０７１９】
ステップ２
【０７２０】
【化２４８】
2012504630.tif 000251
【０７２１】
ステップ１で得た生成物（２．４９ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１当量）及び濃塩酸（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、６当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（５０重量％水、６６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．０９８当量）を入れたパール（Ｐａｒｒ）水素添加ボトルに加えた。得られた不均一混合液を窒素でパージした後、水素で加圧した（６０ｐｓｉ）。ボトルを室温で１６時間振盪し、必要に応じて水素を６０ｐｓｉまで補充した。水素圧を解放し、容器を窒素でパージしてから、反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、そしてセライト（登録商標）パッドをＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を混合し、蒸発させることで、所望のアミン塩酸塩（２．８７ｇ）を得て、これを、これ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０７２２】
表ＡＡＢ
スキームＡＢに記載の条件及び必要なハロゲン化アルキルを用いて、次の中間体を調製した。
【０７２３】
【表１】
2012504630.tif 000252
【０７２４】
スキームＡＡＣ
【０７２５】
【化２４９】
2012504630.tif 000253
【０７２６】
ステップ１
【０７２７】
【化２５０】
2012504630.tif 000254
【０７２８】
４−（シアノメチル）安息香酸メチル（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、８２０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ加えて、混合液を１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して、出発原料の消費がＴＬＣで確認されるまで反応を０℃で撹拌した（２時間）。反応混合液を、水を加えて反応停止して、ＥｔＯＡｃと食塩水に分配した。水層は捨てて、そして、有機層は、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発させることで、粗残渣を得て、これを、シリカゲル上クロマトグラフィーを行い（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）、所望の生成物が白色結晶性固体として得られた（１．８８ｇ、７４％）。
【０７２９】
ステップ２
【０７３０】
【化２５１】
2012504630.tif 000255
【０７３１】
ステップ１で得た生成物（１．８８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１当量）及び１０％パラジウム担持カーボン（５０重量％水、６６０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、０．４当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、窒素そして次に水素でパージした。水素バルーンをフラスコに取り付けて、反応を一晩撹拌した。前記反応に、濃塩酸水溶液（約１２Ｍ、５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、８当量）を加えて、水素バルーンの下で２４時間撹拌を続けた。未完了の反応を窒素でパージして、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（５０重量％水、６６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１３当量）を入れたパール（Ｐａｒｒ）水素添加ボトルに移した。得られた不均一混合液を、窒素でパージした後、水素で加圧した（５０ｐｓｉ）。ボトルを室温で７２時間振盪し、必要に応じて水素を５０ｐｓｉまで補充した。水素圧を解放して容器を窒素でパージした後、反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、そしてセライト（登録商標）パッドをＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を混合し、蒸発させることで、所望のアミン塩酸塩（２．０８ｇ、定量値）を得て、これを、これ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０７３２】
スキームＡＡＤ
【０７３３】
【化２５２】
2012504630.tif 000256
【０７３４】
４−（２−オキソプロピル）安息香酸エチル（２．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）及び酢酸アンモニウム（８．４０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、９．９７当量）をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）に溶解した。室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（６８４ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．６５当量）を加えた。得られた反応混合液を、室温で一晩撹拌した。反応を濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層は分離して保存し、そして、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を混合して、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させることで残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、４−（２−ヒドロキシプロピル）安息香酸エチルが得られた（１．１８ｇ、５２％）。その後、２回目のクロマトグラフ条件でも同様のシリカゲルカラムを使用することで（勾配溶出、ＥｔＯＡｃ中の０％ないし８０％ＭｅＯＨ）、ラセミ体４−（２−アミノプロピル）安息香酸エチルが得られた（６１０ｍｇ、２７％）。
【０７３５】
スキームＡＡＥ
【０７３６】
【化２５３】
2012504630.tif 000257
【０７３７】
ステップ１
【０７３８】
【化２５４】
2012504630.tif 000258
【０７３９】
Ｎ−ＢＯＣグリシン（６．１３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（２．６８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、０．５５当量）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（１８．３ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、３．２９当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃において、ＥＤＣＩ（６．７１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、次いでアミン塩酸塩（１０．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）で処理した。得られた混合液を、０℃で１５分間撹拌した。反応を室温まで加温して、１６時間撹拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ塩酸水溶液と食塩水の混合物に分配した。水層は捨てて、そして、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水とで続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物（１４．１ｇ、定量値）を得て、これを、これ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０７４０】
ステップ２
【０７４１】
【化２５５】
2012504630.tif 000259
【０７４２】
ステップ１で得た生成物（１４．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。２時間後、ＴＬＣによって、反応が不完全であることが分かった。追加量のＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えて、反応を更に２時間撹拌し、その後、揮発物質を真空除去して、油状残渣を得た。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層は保存し、そして、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発させることで、所望の生成物（１０．５１ｇ、９７％）を得て、これを、これ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０７４３】
ステップ３
【０７４４】
【化２５６】
2012504630.tif 000260
【０７４５】
ステップ２で得た生成物（２．６３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノン（３．６３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、２．９９当量）及びトリエチルアミン（５．９０ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ、５．３８当量）の丸底フラスコに入れたＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の溶液に、粉末状４オングストロームのモレキュラーシーブ（３．６ｇ、１３０℃で７２時間真空乾燥したもの）を加えた。還流冷却器と窒素ラインを取り付けて、混合液を２４時間還流した。反応を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過した。セライト（登録商標）パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を混合し、濃縮することで、残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（１．７８ｇ、４８％）が粘稠な油として得られた。
【０７４６】
ステップ４
【０７４７】
【化２５７】
2012504630.tif 000261
【０７４８】
ステップ３で得た生成物（１．００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）で処理した。４５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下して、得られた溶液を更に４５分間撹拌した。反応を撹拌しながら、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応停止させた。有機層は取り出して保存し、そして、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（７３０ｍｇ、７３％）が白色泡状物として得られた。
【０７４９】
ステップ５
【０７５０】
【化２５８】
2012504630.tif 000262
【０７５１】
ステップ４で得た生成物（７３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（含水７７重量％、１．０５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）で処理して、室温で一晩撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。得られた二層混合液を、二層がいずれも透明となるまで撹拌した。層を分離して、双方の層を保存した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（５６０ｍｇ、７４％）が白色泡状物として得られた。
【０７５２】
ステップ６
【０７５３】
【化２５９】
2012504630.tif 000263
【０７５４】
ステップ５で得た生成物（５６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解して、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２３３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して、混合液を−１０℃で３０分間撹拌した。追加量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２ｍＬ）を加えて、反応を更に３０分間撹拌した。追加量のｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ、５当量）を加えて、反応を５分間撹拌した。反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２と食塩水に分配した。層を分離して、双方の層を保存した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（４７８ｍｇ、６７％）が得られた。
【０７５５】
ステップ７
【０７５６】
【化２６０】
2012504630.tif 000264
【０７５７】
ステップ６で得た生成物（１２０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−イソプロポキシフェニルボロン酸（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロウェーブバイアル内で２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ）及びＤＭＥ（１ｍＬ）と混ぜ合わせた。反応を、マイクロ波で加熱処理した（４５分、１００℃、非常に高吸収）。反応の有機層は、取り出して保存した。水層はＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（７１ｍｇ、６０％）が得られた。
【０７５８】
ステップ８
【０７５９】
【化２６１】
2012504630.tif 000265
【０７６０】
ステップ７で得た生成物（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１３当量）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合液を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  塩酸水溶液に分配した。水層は捨てて、そして、有機層を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで所望の生成物（７０ｍｇ、定量値）が得られ、これを、これ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０７６１】
ステップ９
【０７６２】
【化２６２】
2012504630.tif 000266
【０７６３】
ステップ８で得た生成物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン臭化水素酸塩（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｙＢＯＰ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、そして室温で３時間撹拌した。溶媒を真空除去することで粗残渣を得て、これを、ＤＭＳＯに溶解し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）で精製することで、実施例２．１１７が得られた。
【０７６４】
スキームＡＡＦ
【０７６５】
【化２６３】
2012504630.tif 000267
【０７６６】
ステップ１
【０７６７】
【化２６４】
2012504630.tif 000268
【０７６８】
スキームＡＡＥのステップ６で得た生成物（２００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１当量）、４−エトキシフェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、シンチレーションバイアル内で、２Ｍ  ＮａＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）及びＤＭＥ（３ｍＬ）と混合した。反応は、加熱ブロック内において７０℃で３時間加熱した。反応を冷却して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層は取り除いて保存し、そして、水層はＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（７７ｍｇ、４０％）が得られた。
ステップ１で得た生成物を、スキームＡＡＥのステップ８ないし９に記載の条件を用いて、実施例２．１３７へと変換した。
【０７６９】
スキームＡＡＧ
【０７７０】
【化２６５】
2012504630.tif 000269
【０７７１】
必要なアミン、ケトン及びＮ−ＢＯＣグリシンを、スキームＡＡＡ（ステップ１及び２）を利用して臭化物へと変換した。臭化物を、スキームＡＤのステップ６に記載の条件に従って反応させることで、アリール化中間体を得た。この中間体を、スキームＩ（ステップ５及び６）に従って処理することで、実施例２．９７を得た。
【０７７２】
スキームＡＡＨ
【０７７３】
【化２６６】
2012504630.tif 000270
【０７７４】
（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩と２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸とを、スキームＩのステップ１ないし２の記載と同様の方法で、中間体ＡＡＨ−１へと変換した。
【０７７５】
ステップ１：
中間体ＡＡＨ−１（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）、（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３２８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）及び粉末状４Åモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。混合液を、マイクロ波（１３０℃、高吸収）で２時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、２種のジアステレオマー混合物である中間体ＡＡＨ−２（６８ｍｇ）及び中間体ＡＡＨ−３（２９０ｍｇ）が得られ、これを、これ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０７７６】
スキームＡＡＩ
【０７７７】
【化２６７】
2012504630.tif 000271
【０７７８】
中間体ＡＡＨ−２は、スキームＩのステップ４の記載と同様の方法で中間体ＡＡＩ−１へと変換した。
【０７７９】
中間体ＡＡＩ−１は、スキームＡＡＡのステップ４の記載と同様の方法で中間体ＡＡＩ−２へと変換した。
【０７８０】
中間体ＡＡＩ−２は、スキームＡＡＡのステップ１の記載と同様の方法で中間体ＡＡＩ−３へと変換した。
【０７８１】
スキームＡＡＩ、ステップ１
【０７８２】
【化２６８】
2012504630.tif 000272
中間体ＡＡＩ−３（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて、反応を室温で３時間撹拌した。揮発物質を真空除去することで粗残渣を得て、これを、逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０．１％ＨＣＯＯＨを含有する水中の１０％ないし８０％ＭｅＣＮ）で精製することで、実施例１．５５７（２０ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０７８３】
表ＡＡＩ
必要な出発原料とスキームＡＡＩに記載の方法とを用いて、次の実施例を調製した。
【０７８４】
【表２】
2012504630.tif 000273
【０７８５】
スキームＡＡＪ
【０７８６】
【化２６９】
2012504630.tif 000274
【０７８７】
アミン塩酸塩と２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸とを、スキームＩのステップ１ないし２に従って用いることで、所望の中間体ＡＡＪ−１が得られた。
【０７８８】
ステップ１
【０７８９】
【化２７０】
2012504630.tif 000275
【０７９０】
中間体ＡＡＪ−１（８００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）を、４−フェニルシクロヘキサノン（６５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、２当量）、３オングストロームのモレキュラーシーブ（８ないし１２メッシュビーズ、１３０℃で真空乾燥したもの、１．６ｇ）及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）と、イソプロパノール（１０ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で混合した。還流冷却器を取り付けて、反応を還流温度（１０５℃の油浴）で１６時間加熱した。その後、反応を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過して、得られた濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄した。濾液を混合して蒸発させることで粗残渣を得て、これをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層は捨てて、そして、有機層は、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（中間体ＡＡＪ−２、１．０５ｇ、９６％）がジアステレオマーの非分離混合物として得られた。
【０７９１】
中間体ＡＡＪ−３の調製
【０７９２】
【化２７１】
2012504630.tif 000276
中間体ＡＡＪ−３は、中間体ＡＡＪ−２から、スキームＩのステップ４の記載と同様の方法で調製した。
【０７９３】
実施例１．３７３の調製
【０７９４】
【化２７２】
2012504630.tif 000277
スキームＡＡＥのステップ８ないし９の記載と同様の方法を用いて、中間体ＡＡＪ−３を実施例１．３７３へと変換した。
【０７９５】
スキームＡＡＫ
【０７９６】
【化２７３】
2012504630.tif 000278
【０７９７】
スキームＡのステップ１ないし５又はスキームＩのステップ１ないし５のどちらかの記載と同様の方法によって、必要な出発原料から調製した、安息香酸（１９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ）に加えて、５０℃で４時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、濃縮することで暗色残渣を得て、これを、ＤＭＳＯに溶解し、そして逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーを行い、実施例１．５５２（１１０ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０７９８】
スキームＡＡＬ
【０７９９】
【化２７４】
2012504630.tif 000279
【０８００】
ステップ１
【０８０１】
【化２７５】
2012504630.tif 000280
【０８０２】
スキームＡのステップ１ないし５で調製した安息香酸（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｙＢＯＰ（１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３当量）を、室温でＭｅＣＮ（２ｍＬ）に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合液を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ塩酸水溶液／食塩水に分配した。水層を捨て、そして、有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、粗生成物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）により、所望の生成物（１３７ｍｇ、定量値）が透明な無色のフィルムとして得られた。
【０８０３】
ステップ２
【０８０４】
【化２７６】
2012504630.tif 000281
【０８０５】
ステップ１で得た生成物（１３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。得られた混合液を、室温で２時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）を反応混合液に加えてから、反応を濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、そして逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）で精製することで、実施例１．３７４（９３ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。
【０８０６】
スキームＡＡＭ
【０８０７】
【化２７７】
2012504630.tif 000282
【０８０８】
実施例１．３７５は、（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩を（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩に置き換えたこと以外はスキームＡＡＬのステップ１ないし２の記載と同様の方法で調製した。
【０８０９】
スキームＡＡＮ
【０８１０】
【化２７８】
2012504630.tif 000283
【０８１１】
ステップ１
【０８１２】
【化２７９】
2012504630.tif 000284
【０８１３】
マグネシウム削状物（１４．６ｇ、６００ｍｍｏｌ、１当量）を、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内で窒素雰囲気下、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）に加えた。混合液に、ヨウ素結晶そして次いで１−ブロモ−３−メチルブタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃まで穏やかに加温し、その温度で反応を開始して、激しい還流が起きた。更に一定量の１−ブロモ−３−メチルブタンを、還流が保持できるような速度で加えた。１−ブロモ−３−メチルブタン（合計量：７２ｍＬ、６０１．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し終えてから、混合液を２時間還流した。その後、反応を室温まで冷却することで、必要なイソペンチルマグネシウムブロマイド溶液が得られた。
【０８１４】
スルフィンイミン（９０．０ｇ、３０５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）に溶解し、溶液を−４０℃まで冷却した。先に調製したイソペンチルマグネシウムブロマイド溶液を、１時間かけて滴下漏斗からスルフィンイミン溶液へ滴下した。反応を−４０℃で４時間撹拌した。反応を更に１６時間撹拌している間に、冷水浴の効力が無くなった。反応に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして得られた不透明懸濁液を３０分間撹拌した。反応をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過しようとすると、濾過パッドが目詰まりを起こした。粗反応物を、目詰まりしたセライト（登録商標）パッドと共に、三角フラスコへ移した。粗混合物にＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）と２０％クエン酸ナトリウム水溶液（２０００ｍＬ）を加えて、溶液を２時間撹拌した。二層溶液を濾過し、フィルター内に残したセライト（登録商標）をＥｔＯＡｃと水で洗浄した。混ぜ合わせた二層濾液を層分離した。水層はＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、食塩水で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、粘稠な緑色の油が得られた。シリカクロマトグラフィー（６００ｇの各シリカゲルカラム内で２バッチ方式で行う；勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）によって、所望の付加生成物が５．６：１のジアステレオマー混合物として得られた。生成物ピークの後の画分は、それらが多くの主要ジアステレオマーを含んでいたため、別々に回収した。主要ジアステレオマーを多く含む前記物質を、熱ヘキサンから再結晶することで、主要ジアステレオマー（中間体ＡＡＮ−１、９．７１ｇ、ｄｒ比＝９９．８：０．１、キラルパックＡＤ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ）、ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５、１ｍＬ／分、２５４ｎｍ）が白色結晶として得られた。混合画分から、更に結晶群を回収してもよい。
【０８１５】
ステップ２
【０８１６】
【化２８０】
2012504630.tif 000285
【０８１７】
中間体ＡＡＮ−１（２２．２ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、室温でジオキサン中の４Ｎ塩酸（２８ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。反応を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で処理することで白色固体が得られ、これを、濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥することで、中間体であるアミン塩酸塩Ｍ１５ａが白色固体として得られた（１４．７ｇ）。
【０８１８】
スキームＡＡＯ
【０８１９】
【化２８１】
2012504630.tif 000286
【０８２０】
中間体ＡＡＯ−１は、必要な出発原料から、スキームＡＡＥのステップ１の記載と同様の方法に続き、スキームＩのステップ２の記載と同様の方法の、２段階で調製した。
【０８２１】
中間体ＡＡＯ−２は、中間体ＡＡＯ−１から、スキームＡＡＪのステップ１の記載と同様の方法で調製した。
【０８２２】
中間体ＡＡＯ−３は、中間体ＡＡＯ−２から、スキームＩのステップ４ないし５の記載と同様の方法で調製した。
【０８２３】
実施例１．５３９は、中間体ＡＡＯ−３から、スキームＪのステップ１ないし２の記載と同様の方法で調製した。
【０８２４】
スキームＡＡＰ
【０８２５】
【化２８２】
2012504630.tif 000287
【０８２６】
中間体ＡＡＰ−１は、必要な出発原料から、スキームＩのステップ１ないし３の記載と同様の方法で調製した。
【０８２７】
中間体ＡＡＰ−２は、中間体ＡＡＰ−１から、スキームＡＡＡのステップ１ないし４の記載と同様の方法で調製した。
【０８２８】
実施例２．１１８は、中間体ＡＡＰ−２から、スキームＡＡＥのステップ９の記載と同様の方法で調製した。
【０８２９】
スキームＡＡＱ
【０８３０】
【化２８３】
2012504630.tif 000288
【０８３１】
ステップ１
【０８３２】
【化２８４】
2012504630.tif 000289
【０８３３】
安息香酸（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１当量）（スキームＡＡＱに従って調製したもの）を、塩化メチレン（３ｍＬ）及びピリジン（０．１４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却して、フッ化シアヌル（０．０７５ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。前記反応物を０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、混合物を０℃で５分間撹拌した。有機層を取り出して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、所望の酸フッ化物（２１５ｍｇ、定量値）が得られ、これを、これ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０８３４】
ステップ２
【０８３５】
【化２８５】
2012504630.tif 000290
【０８３６】
ステップ１で調製した酸フッ化物（２０１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）と（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１５当量）との溶液を、ピリジン（２ｍＬ）及び塩化メチレン（２ｍＬ）に室温で加えた。得られた懸濁液を室温で７２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解して、逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーを行い、実施例１．５５１（６２ｍｇ、２６％）がオフホワイトの泡状物として得られた。
【０８３７】
スキームＡＡＲ
【０８３８】
【化２８６】
2012504630.tif 000291
【０８３９】
適切な出発原料を用いて、スキームＡＡＥのステップ１の記載と同様の方法の後、スキームＩのステップ２ないし５の記載と同様の方法、そして続いてスキームＪのステップ１ないし２の記載と同様の方法を利用することで、実施例１．５５６を調製した。
【０８４０】
スキームＡＡＳ
【０８４１】
【化２８７】
2012504630.tif 000292
【０８４２】
ステップ１
【０８４３】
【化２８８】
2012504630.tif 000293
【０８４４】
安息香酸（必要な出発原料から、スキームＩのステップ１ないし５の記載と同様の方法で調製したもの、１６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、アミノアセトニトリル（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２等量）及びＰｙＢＯＰ（１７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に加えて、室温で一晩撹拌した。反応を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ塩酸水溶液／食塩水とに分配した。水層は捨てて、そして、有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、黄色の粗泡状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）により、ガラス様の所望のアミド（１７５ｍｇ、９８％）が得られた。
【０８４５】
ステップ２
【０８４６】
【化２８９】
2012504630.tif 000294
【０８４７】
ステップ１で調製したベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、アジ化ナトリウム（５９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）及びトリエチルアミン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）をトルエン中で混合し、還流温度で１６時間加熱した。追加量のアジ化ナトリウム（５９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）及びトリエチルアミン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）を加えて、反応を還流温度で更に６時間加熱した。溶媒を真空除去することで粗残渣が得られ、これを、メタノールに溶解し、そして逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーを行い、出発原料と生成物との混合物が得られた。次に、この混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２での勾配溶出に続いて、ＥｔＯＡｃ中の２０％ないし５０％ＭｅＯＨでの勾配溶出）で処理することで、実施例１．５６１（１２６ｍｇ）が泡状物として得られた。
【０８４８】
スキームＡＡＴ
【０８４９】
【化２９０】
2012504630.tif 000295
【０８５０】
スキームＡＡＴにおける安息香酸中間体は、必要な出発原料から、スキームＡＡＥのステップ１の記載と同様の方法に続いてスキームＩのステップ２ないし５の記載と同様の方法を利用することで調製した。
前記安息香酸から、スキームＡＡＥのステップ９の記載と同様の方法を用いることで、実施例１．５３２を調製した。
【０８５１】
スキームＡＡＵ
【０８５２】
【化２９１】
2012504630.tif 000296
【０８５３】
ステップ１
【０８５４】
【化２９２】
2012504630.tif 000297
【０８５５】
マグネシウム削状物（３．８５ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下で、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。混合液に、ヨウ素結晶、そして次いで（２−ブロモエチル）トリメチルシラン（５ｍＬ）を加えた。混合物を３２℃まで穏やかに加温し、その温度で反応を開始して、激しい還流が起きた。更に一定量の（２−ブロモエチル）トリメチルシランを、還流が保持できるような速度で加えた。（２−ブロモエチル）トリメチルシラン（合計量：２５ｍＬ、１５８．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し終えてから、混合液を１時間還流した。その後、反応を室温まで冷却することで、必要な（２−（トリメチルシリル）エチル）マグネシウムブロマイド溶液が得られた。
【０８５６】
スルフィンイミン（２３．８ｇ、８０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を−４０℃まで冷却した。先に調製した（２−（トリメチルシリル）エチル）マグネシウムブロマイド溶液を、１時間かけて滴下漏斗からスルフィンイミン溶液へ滴下した。反応を−４０℃で３時間撹拌した。反応を更に１６時間撹拌している間に、冷水浴の効力が無くなった。２０％クエン酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて反応を停止し、そして得られた混合物を３０分間撹拌した。二層溶液を層分離した。水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで粘稠な油が得られ、これを、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし６０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で処理することにより、所望の付加生成物が１：１のジアステレオマー混合物として得られた（７．５９ｇ）。付加生成物のジアステレオマー混合物を熱ヘプタン５０ｍＬに溶解した後、徐々に室温まで冷却した。溶液を室温で４日間放置している間に、白色針状結晶群が生成し、それを濾過により回収して、ヘプタンで洗浄し、乾燥することで、純粋な中間体ＡＡＵ−１が得られた（２．７２ｇ、収率８．５％）。
【０８５７】
ステップ２
【０８５８】
【化２９３】
2012504630.tif 000298
中間体ＡＡＵ−１（２．７ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液を室温で、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理して白色固体を得て、それを濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥することで、アミン塩酸塩Ｍ２０５が白色固体として得られた（１．４ｇ）。
【０８５９】
スキームＬ
【０８６０】
【化２９４】
2012504630.tif 000299
【０８６１】
ステップ１
【０８６２】
【化２９５】
2012504630.tif 000300
アルデヒド（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（６８ｇ、３９９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３７ｇ、２６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（２／１、３００ｍｌ）に溶解し、混合物を７０℃で６４時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層は、食塩水で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮することで、エステル  ２０．３ｇ（７９％）が油として得られ、これを放置すると、固化した。
【０８６３】
ステップ２
【０８６４】
【化２９６】
2012504630.tif 000301
アルデヒド（２１．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を４２℃で３０時間撹拌した。溶液を濾過して、濃縮した。これにより、イミン  ３２．２ｇ（９９％）が油として得られ、これを放置すると、固化した。
【０８６５】
ステップ３
【０８６６】
【化２９７】
2012504630.tif 000302
【０８６７】
グリニャール試薬を次のようにして調製した：マグネシウム削状物（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で乾燥Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）中に懸濁した。前記混合物に、少量のヨウ素結晶を加えた。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（１６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、約４５分かけて何回かに分けて加えて、穏やかに還流させ続けた。１−ブロモ−３，３−ジメチルブタンを全て添加してから、反応を２時間還流させた。グリニャール溶液は、このままの状態で次のステップに使用した。
【０８６８】
グリニャール試薬（Ｅｔ２Ｏ  ２００ｍＬ中の１００ｍｍｏｌ）を、イミン（９．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。溶液を室温まで徐々に加温した。室温で２時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて０℃で反応を停止した。酢酸エチルを加えて、混合液を室温で１時間撹拌した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合液を濾過して、濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製した。主要画分を、ヘプタン／ＩＰＡから再結晶化することで、所望の生成物  ２．８ｇが得られた。母液を再び再結晶化すると、更に１．３ｇが得られた（合計３２％）。
【０８６９】
ステップ４
【０８７０】
【化２９８】
2012504630.tif 000303
スルフィンアミド（３．１８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４．１ｍｌ）を室温で加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、エーテルを加えることで、白色固体が得られた。固体を回収して、エーテルで洗い流した。固体を乾燥することで、アミン塩酸塩Ｍ６  ２．２ｇ（８４％）が得られた。
【０８７１】
スキームＬＡ
【０８７２】
【化２９９】
2012504630.tif 000304
【０８７３】
ステップ１
【０８７４】
【化３００】
2012504630.tif 000305
【０８７５】
マグネシウム削状物（２．２１ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を、マグネチック撹拌子を用い、５００ｍｌ丸底フラスコ内で一晩撹拌した。無水エチルエーテル９１７３ｍｌ）を加えた。１−ブロモ−５−メチルヘキサン（１５．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。溶液を室温で３．５時間撹拌した。前記グリニャール溶液を、無水ＤＣＭ  １００ｍＬ中、（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）安息香酸イソプロピル（１３．４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）に−４８℃で加えた。溶液を室温まで徐々に加温して、室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。水層を分離して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２５％〜３３％）で精製することにより、４−（１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−メチルヘプチル）安息香酸イソプロピルのＲ異性体とＳ異性体との混合物（１４．８ｇ、８２．４％、Ｒ：Ｓ＝２：１）が得られた。２種の異性体を含むこの混合物（６ｇ）を、キラルパックＡＤ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）カラム（ヘキサン中４％イソプロピルアルコール）で分離することで、４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−メチルヘプチル）安息香酸イソプロピル（２．６１ｇ）が得られた。
【０８７６】
ステップ２
【０８７７】
【化３０１】
2012504630.tif 000306
【０８７８】
４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−メチルヘプチル）安息香酸エスエル（２．６０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。塩酸（ジオキサン中４Ｎ、４．３ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残渣をエチルエーテル（１００ｍＬ）とともに、１０分間撹拌した。固体を濾過により回収した。固体をエチルエーテル９１０ｍＬ）で２回洗浄し、それを乾燥することで、（Ｒ）−４−（１−アミノ−６−メチルヘプチル）安息香酸イソプロピル塩酸塩Ｍ７２（１．５０ｇ、７５．６％）が得られた。
【０８７９】
スキームＬＢ
【０８８０】
【化３０２】
2012504630.tif 000307
（Ｒ）−４−（１−アミノ−５−メチルヘキシル）安息香酸イソプロピル塩酸塩Ｍ７１は、適切なグリニャール試薬を用いて前記（Ｒ）−４−（１−アミノ−６−メチルヘプチル）安息香酸イソプロピル塩酸塩と同様の方法（スキームＬＡ）で調製した。
【０８８１】
スキームＭＡ
【０８８２】
【化３０３】
2012504630.tif 000308
【０８８３】
ステップ１
【０８８４】
【化３０４】
2012504630.tif 000309
【０８８５】
オーブン乾燥した２５０ｍＬフラスコを窒素下で、冷却下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（４．９３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び４−ホルミル安息香酸メチル（６．６８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を入れた。チタン（ＩＶ）メトキシド（１５．４ｇ、８９．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で加えて、溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応に、重炭酸ナトリウム（４０．０ｇ、４７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の混合液を加えた。２０分間撹拌した後、固体をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過して除去し、そして得られた有機溶液をロータリーエバポレーションで濃縮した。残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出して、混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合液を濾過し、濃縮することで、白色固体が得られた。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物を白色固体として得た［Ｒｆ＝０．２０  ヘキサン中２０％酢酸エチル、（７．２０ｇ、収率６６％）］。
【０８８６】
ステップ２
【０８８７】
【化３０５】
2012504630.tif 000310
【０８８８】
窒素下、オーブン乾燥した１２５ｍＬフラスコを冷却し、（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）安息香酸メチル（２．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）を入れた。無色溶液を−４８℃まで冷却した（ＣＨ３ＣＮ／ＣＯ２）。臭化ペンチルマグネシウム（６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を滴下した。混合物を−４８℃で６時間撹拌した後、室温まで加温した。室温で１８時間撹拌してから、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬを加えて反応を停止し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合液を濾過し、濃縮することで、白色固体が得られた。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が白色固体として得られた（１．２０ｇ、収率３６％、ｄｒ比＞７／１）。ヘキサンから再結晶化することで、純粋な異性体が得られた（８２０ｍｇ、収率２４％）。
【０８８９】
ステップ３
【０８９０】
【化３０６】
2012504630.tif 000311
【０８９１】
前記スルフィンアミド誘導体（８２０ｍｇ）をＭｅＯＨ  ２．５ｍＬ及び４Ｍ  塩酸／１，４−ジオキサン溶液１．２１ｍＬ中で室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを加えることで、アミン塩酸塩Ｍ７３を沈殿させた（６２０ｍｇ、収率９５％、［α］Ｄ２０＝−２０．３（ｃ＝１．２２、ＭｅＯＨ））。
【０８９２】
スキームＭＢ
【０８９３】
【化３０７】
2012504630.tif 000312
【０８９４】
ステップ１
【０８９５】
【化３０８】
2012504630.tif 000313
酸（５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４．２４ｍＬ）を、火炎乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。得られた混合液を１００℃で１．５時間加熱した。得られた褐色混合液を、慎重に真空蒸留することで、所望の生成物が無色の油として得られた（４．２０ｇ、収率７４％）。
【０８９６】
ステップ２
【０８９７】
【化３０９】
2012504630.tif 000314
【０８９８】
酸クロライド（４．２０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９６０ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び亜鉛試薬（５５ｍｌ、２７．４５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ）を、室温でＴＨＦ６０ｍＬに溶解した。得られた混合液を室温で４時間撹拌した。１Ｎ  塩酸溶液を加えることで反応を停止した。次に、混合液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が無色の油として得られた（５．０ｇ、収率６７％）。
【０８９９】
ステップ３
【０９００】
【化３１０】
2012504630.tif 000315
【０９０１】
オーブン乾燥した２５０ｍＬフラスコを窒素下で冷却して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２．３３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８．７６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びケトン（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。混合液を７０℃で１８時間加熱した後、室温まで冷却した。迅速に撹拌しながら、等容量の食塩水を加えて反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、２０分間激しく撹拌した。得られた混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過し、そしてセライト（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移して、食塩水で洗浄した。次に、前記食塩水を、少量のＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、所望の生成物が得られた（４．３３ｇ、収率６２％）。
【０９０２】
ステップ４
【０９０３】
【化３１１】
2012504630.tif 000316
【０９０４】
水素化ホウ素ナトリウム（９０７ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を、イミン（４．３３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５０ｍＬ中の溶液に−７８℃で加えた。得られた混合液を室温まで加温し、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。水を（慎重に）加えることで反応を停止した。次に、混合液をジエチルエーテルで抽出し、そして有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が２種のジアステレオマー混合物として得られた。この２種のジアステレオマーを、分取用ＨＰＬＣ（キラルＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ  ＯＤ）、ヘキサン中５％イソプロピル、３０ｍＬ／分）で分離することで、（Ｒ，Ｒ）異性体（２．８８ｇ、収率６７％）及び（Ｒ，Ｓ）異性体（５８３ｍｇ、収率１４％）が得られた。
【０９０５】
ステップ５
【０９０６】
【化３１２】
2012504630.tif 000317
ＭｅＯＨ  ７ｍＬ及び４Ｎ  塩酸／１，４−ジオキサン溶液３．９５ｍＬ中のスルフィンアミド誘導体（２．８８ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、そしてジエチルエーテルを加えると、アミン塩酸塩Ｍ１８が沈殿した。この混合物を濾過することで、所望の生成物  ２．０ｇ（収率８５％）が白色固体として得られた。［α］Ｄ２５＝−１９．５（ｃ＝０．７２、ＭｅＯＨ））。
［（Ｓ）異性体も同様にして脱保護した。］
【０９０７】
【化３１３】
2012504630.tif 000318
【０９０８】
ＭｅＯＨ  １．５ｍＬ及び４Ｍ  塩酸／１，４−ジオキサン溶液０．８０ｍＬ中のスルフィンアミド誘導体（５８３ｍｇ）を、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、ジエチルエーテルを加えると、アミン塩酸塩が沈殿した。この混合物を濾過することで、所望の生成物  ４２０ｍｇ（収率８９％）が得られた。［α］Ｄ２５＝＋２１．０（ｃ＝０．７０、ＭｅＯＨ））。
【０９０９】
スキームＫＡ
【０９１０】
【化３１４】
2012504630.tif 000319
【０９１１】
ステップ１
【０９１２】
【化３１５】
2012504630.tif 000320
【０９１３】
３，４，５−トリメチルフェノール（１．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、ヘキサン  ９１５ｍＬ）と緩衝液（ｐＨ＝７．４、１５ｍＬ）との混合液に懸濁した。硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４２６ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（１６７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、水素雰囲気下、６０ｐｓｉで２日間振盪した。反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））ショートパッドで濾過した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を混合し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗３，４，５−トリメチルシクロヘキサノールは、これ以上精製せずに使用した。
【０９１４】
ステップ２
【０９１５】
【化３１６】
2012504630.tif 000321
【０９１６】
ステップ１で得た３，４，５−トリメチルシクロヘキサノールを、ジクロロメタンに溶解した。デスマーチン試薬（３．１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。トリフルオロ酢酸無水物（０．５６ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温で１８時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ、３０ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。反応混合液を、室温で１時間撹拌した。有機層をＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍｌ）と食塩水  ９３０ｍｌ）とで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することで、３，４，５−トリメチルシクロヘキサノンが得られた（７５８ｍｇ、３，４，５−トリメチルフェノールに対する収率７３．６％）。
【０９１７】
スキームＢＡ
【０９１８】
【化３１７】
2012504630.tif 000322
化合物ＢＡ−４は、スキームＩ（ステップ１ないし４）の記載と同様の手順を用いて調製した。
【０９１９】
ＢＡ−４（３８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解した。１．０Ｍ  水酸化リチウム水溶液を加えた（１．３ｍＬ）。反応混合液を室温で一晩撹拌した。２０時間後、更に１．０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液を加えた（１．０ｍＬ）。約７時間後、反応混合液を、ほぼ乾固するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及び１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を重力濾過し、乾固するまで濃縮することで、化合物ＢＡ−５が白色泡状物として得られた（０．３３ｇ）。
【０９２０】
ＢＡ−５（１４．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、撹拌子を入れた１ドラムのバイアルに加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１５μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）に次いで、ＥＤＣ（６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をして、反応混合液を室温で週末を通じて撹拌した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈してから、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水そして食塩水で洗浄した。得られた有機溶液を重力濾過し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュｓｇｃにより、移動相として１５％ないし３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製した。主要ピークを生成物として回収することで、ＢＡ−６  １２ｍｇが透明油として得られた。
【０９２１】
化合物ＢＡ−６を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との溶液に溶解した。反応混合液を、室温で７時間撹拌した後、ロータリーエバポレータで乾固するまで濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２そしてヘキサンを加えて、溶液を乾固するまで濃縮した。粗生成物は、１３ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）Ｃ−１８カートリッジを装着した逆相クロマトグラフィーにより、移動相として８０％ないし１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて精製した。移動相の各成分にはギ酸（０．１容積％）が含まれていた。主要ピークを生成物として回収することで、実施例１．３０２  ８ｍｇが得られた。
【０９２２】
スキームＢＢ
【０９２３】
【化３１８】
2012504630.tif 000323
化合物ＢＢ−１は、スキームＢＡ−（ステップ１ないし５）の記載と同様の手順を用いて調製した。
【０９２４】
化合物ＢＢ−１（２２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１−Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミン臭化水素酸塩（８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、ケンブリッジ（ＣｈｅｍＣｒｉｄｇｅ）から入手）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）に続き、ＰｙＢＯＰ（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２下に置いた。フラスコを油浴に入れて、７０℃まで加温した。反応混合液を、７０℃で２時間、そして５０Ｃで１時間撹拌した。加熱を停止して、反応混合液をＮ２下において室温で一晩撹拌した。反応混合液の一部をロータリーエバポレータで濃縮した後、５０ｇのバリアン（Ｖａｒｉａｎ）Ｃ−１８カートリッジを用いた逆相クロマトグラフィーで精製した。前記カラムは、移動相として５０％ないし１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて溶出した。移動相の各成分はギ酸（０．１容積％）を含んでいた。主要ピークを生成物として回収することで、実施例１．３０５（０．２３ｇ）が透明油として得られた。
【０９２５】
スキームＢＣ
【０９２６】
【化３１９】
2012504630.tif 000324
【０９２７】
化合物ＢＣ−１は、スキームＩ（ステップ１ないし４）の記載と同様の手順を利用し、適切なフェニルグリシン、アミン及びケトンを用いて調製した。
【０９２８】
化合物ＢＣ−１（０．５５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピナコラートジボロン（０．６９ｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）及び酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、撹拌子を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。フラスコに隔壁を装着し、そして注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、フラスコ内の空気を除去して、Ｎ２と置換した。ジオキサン（１０ｍＬ、無水物）を注射器から加えた。反応混合液を、Ｎ２下で９０℃において３時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。過ホウ酸ナトリウム（１．３８ｇ、１０当量）及び水（３ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合液を、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬに流し入れた後、１％塩酸水溶液そして水で洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレータで乾固するまで濃縮した。粗生成物を、２４ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジを装備したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、５％ないし８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製することで、化合物ＢＣ−２  ０．３６ｇが得られた。
【０９２９】
撹拌子を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに化合物ＢＣ−２（０．２０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。ＤＭＦ（３ｍＬ）、炭酸セシウム（０．１８ｇ、１．５当量）及び１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（９１ｍｇ、１．５当量）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。約１６時間後、反応混合液を７０℃で５時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに流し入れた。得られた混合液を水で洗浄し（２０ｍＬで２回）、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュｓｇｃにより、２４ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジ及び移動相としてヘキサン中５％ないし６０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、化合物ＢＣ−３  ０．１７ｇが得られた。
【０９３０】
化合物ＢＣ−３を、スキームＢＡ及びＢＢの記載と同様の手順を用いて、ＢＣ−４及び実施例１．３１７へと変換した。
【０９３１】
スキームＢＤ
【０９３２】
【化３２０】
2012504630.tif 000325
化合物ＢＤ−１は、スキームＢＡの記載と同様の手順を用いて調製した。ＢＤ−１を、スキームＢＡの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３２１へと変換した。
【０９３３】
スキームＢＦ
【０９３４】
【化３２１】
2012504630.tif 000326
化合物ＢＦ−１は、スキームＩ（ステップ１ないし４）の記載と同様の手順を用いて調製してよい。
【０９３５】
化合物ＢＦ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＢＦ−２（４８ｍｇ、２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．１当量）を、撹拌子を入れた丸底フラスコに加えた。フラスコに隔壁で蓋をし、そして注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。アセトニトリル（１．４ｍＬ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．４ｍＬ）を注射器から加えた。反応を油浴で８０℃まで加熱して、８０℃においてＮ２下で一晩撹拌した。反応混合液を油浴から取り出して、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。層を分離した。有機層を乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュｓｇｃにより、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の０．５％ないし６％ＭｅＯＨ勾配を用いて精製することで、ＢＦ−３  ７０ｍｇが得られた。
【０９３６】
化合物ＢＦ−３は、スキームＢＡ（ステップ５ないし７）の記載と同様の手順を用いて、実施例１．３３９へと変換してよい。
【０９３７】
スキームＢＧ
【０９３８】
【化３２２】
2012504630.tif 000327
化合物ＢＧ−１は、スキームＩ（ステップ１ないし４）の記載と同様の手順を用いて調製してよい。
【０９３９】
化合物ＢＧ−２（７３ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．１当量）及びリン酸三カリウム（０．２ｇ、５当量）を、撹拌子を入れた５ｍＬのマイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルに蓋をし、そして注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。化合物ＢＧ−１（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ジオキサン  ２ｍＬに溶解した。得られた溶液を注射器から加えて、反応混合液を、１１０℃の油浴中、Ｎ２下で一晩加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに流し入れて、水で洗浄した（２０ｍＬで２回）。得られた有機溶液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、１２ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジを装備したｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中５％ないし２０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、ＢＧ−３  ４８ｍｇが得られた。
【０９４０】
化合物ＢＧ−３を、スキームＢＡ及びＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３２６へと変換した。
【０９４１】
スキームＢＨ
【０９４２】
【化３２３】
2012504630.tif 000328
化合物ＢＨ−１は、スキームＩ（ステップ１ないし４）の記載と同様の手順を用いて調製してよい。
【０９４３】
化合物ＢＦ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２７ｍｇ、０．０５当量）、亜鉛（１．５ｍｇ、０．１２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．１当量）を、撹拌子を入れたフラスコに加えた。フラスコに隔壁で蓋をし、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）を注射器から加えて、反応混合液を１２０℃においてＮ２下で一晩撹拌した。ＳＭが残存していることが、ＴＬＣで分かった。反応混合液を、１４０℃においてＮ２下で一晩加熱した。反応混合液を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中５％ないし７０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製した。主要ピークを生成物として単離することで、ＢＨ−２  ４８ｍｇが得られた。
【０９４４】
化合物ＢＨ−２は、スキームＢＡ（ステップ５ないし７）の記載と同様の手順を用いて、化合物である実施例１．３５８へと変換してよい。
【０９４５】
スキームＢＩ
【０９４６】
【化３２４】
2012504630.tif 000329
化合物ＢＩ−１は、スキームＩ（ステップ１ないし４）の記載と同様の手順を用いて調製してよい。
【０９４７】
化合物ＢＩ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．１当量）、Ｌ−プロリン（６ｍｇ、０．１８当量）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、２．０当量）を、撹拌子を入れた丸底フラスコに加えた。フラスコに隔壁で蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。ピぺリジン（３７ｍｇ、１．５当量）のＤＭＳＯ  ２ｍＬ中の溶液を注射器から加えた。反応混合液を１４０℃においてＮ２下で一晩撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、そして乾固するまでロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の０．５％ないし６％ＣＨ３ＯＨ勾配を用いて精製することで、不純ＢＩ−２  ３９ｍｇが得られた。ＢＩ−２含有画分を、フラッシュｓｇｃにより、ヘキサン中５％ないし８０％ＥｔＯＡｃ勾配を移動相（ただし、移動相のＥｔＯＡｃ成分中にギ酸を０．５（容積）％含有する）として用いて２回目の精製をすることで、ＢＩ−２  ３２ｍｇが得られた。
【０９４８】
化合物ＢＩ−２を、スキームＢＡ（ステップ５ないし７）の記載と同様の手順を用いて、実施例１．３６１へと変換した。
【０９４９】
スキームＢＭ
【０９５０】
【化３２５】
2012504630.tif 000330
【０９５１】
化合物ＢＭ−１は、スキームＩ（ステップ１ないし４）の記載と同様の手順を用いて調製してよい。
【０９５２】
化合物ＢＭ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＣｌ（２ｍｇ、０．１当量）、フェノール（４５ｍｇ、２．５当量）、２，２，６，６−テトラエチルヘプタン−３，５−ジオン（５ｍｇ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、２．０当量）を、撹拌子を入れた５ｍＬマイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。Ｎ−メチルピロリドンを注射器で加えて、反応混合液を、１４０℃の油浴中で一晩加熱した。反応混合液を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液そして水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、１２ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジを装備したｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中５％ないし１００％ＥｔＯＡｃ勾配（ただし、ＥｔＯＡｃにはギ酸を０．５％（容積）添加した）を用いて精製することで、化合物ＢＭ−２と幾種かのＢＭ−１の脱臭素類似体との混合物が得られた。前記生成物は、これ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０９５３】
化合物ＢＭ−２は、スキームＢＡ（ステップ５ないし７）の記載と同様の化学作用を用いて、実施例１．３３５へと変換してよい。
【０９５４】
スキームＢＮ
【０９５５】
【化３２６】
2012504630.tif 000331
化合物ＢＮ−１は、スキームＩ（ステップ１ないし４）の記載と同様の手順を用いて調製してよい。
【０９５６】
化合物ＢＮ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（２１ｍｇ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．１当量）及びＫ３ＰＯ４（０．１ｇ、２．５当量）を、撹拌子を入れた５ｍＬマイクロウェーブバイアルに加えた。フラスコに蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。バイアルに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。ジオキサン（２ｍＬ）を注射器から加えた。反応混合液を、撹拌しながら１３５℃で一晩加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離した。有機層を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中５％ないし８０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、ＢＮ−２  ７９ｍが得られた。
【０９５７】
化合物ＢＮ−２は、スキームＢＡ（ステップ５ないし７）の記載と同様の化学作用を用いて、実施例１．３４０へと変換してよい。
【０９５８】
スキームＢＯ
【０９５９】
【化３２７】
2012504630.tif 000332
【０９６０】
化合物ＢＯ−１は、スキームＢＣ（化合物ＢＣ−２を得るためのステップ１）の記載と同様の手順を用いて調製してよい。
【０９６１】
化合物ＢＯ−１（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、撹拌子を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。アセトニトリル（１ｍＬ）を撹拌しながら加え、続いてＮ−ヨードスクシンアミド（４５ｍｇ、１．１当量）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュｓｇｃにより、１２ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジ及び移動相としてヘキサン中５％ないし６０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、ＢＯ−２  ５０ｍｇが得られた。
【０９６２】
化合物ＢＯ−２（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を、撹拌子を入れた５ｍＬマイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。バイアルに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解したＴＭＳアセチレン（１２ｍｇ、１．５当量）とジイソプロピルアミン（５０μＬ）との溶液を、注射器から加えた。反応混合液を油浴に入れて、８０℃においてＮ２下で一晩撹拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ及び水  ３０ｍＬに流し入れた。層を分離した。有機層を水２０ｍＬで２回洗浄した後、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２プレートを装着した分取用ＴＬＣにより、移動相としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１溶液を用いて精製することで、ＢＯ−３  ２１ｍｇが得られた。
【０９６３】
化合物ＢＯ−３を、スキームＢＡ（ステップ５ないし７）の記載と同様の手順を用いて、実施例１．３３１へと変換した。
【０９６４】
スキームＢＰ
【０９６５】
【化３２８】
2012504630.tif 000333
【０９６６】
化合物ＢＰ−１は、スキームＢＡ（ステップ１ないし５）の記載と同様の手順を用いて調製した。
【０９６７】
化合物ＢＰ−１（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｙＢＯＰ（１３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、撹拌子を入れた４０ｍＬバイアルに加えた。ＤＭＦ及びＮ−メチルモルホリンを加えた。バイアルに蓋をして、反応混合液を室温で３時間撹拌した。四重水素化β−アラニン（２，２，３，３−Ｄ４）を加えた（ＣＡＳ番号１１６１７３−６７−２、ＣＤＮアイソトープス（ＣＤＮ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）から入手）。反応混合液を室温で２６時間撹拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）及び０．５Ｍクエン酸（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を水及び食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。得られた溶液を、透明な油になるまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、１２ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジ及び移動相としてのヘキサン中（１５％ないし７０％）ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製した。ＥｔＯＡｃは、ギ酸０．５（容積）％を含んでいた。主要ピークを生成物として回収した。生成物を、Ｃ−１８カラムを装着した逆相ＨＰＬＣにより、移動相として水中の６０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ勾配を用いてさらに精製した。移動相の各成分にはギ酸（０．５容積％）を加えた。実施例１．３１２（０．０７ｇ）が透明な油として得られた。
ＢＱ
【０９６８】
【化３２９】
2012504630.tif 000334
【０９６９】
化合物ＢＱ−１（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物ＢＱ−２（０．９０ｇ、１．０当量）、ＨＯＢＴ（０．５１ｇ、１．０当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１３ｇ、３．０当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）及びＥＤＣｌ（１．０８ｇ、１．５当量）を、２５０ｍＬ丸底フラスコに加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬで希釈し、そして水で洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機層を乾固するまで濃縮することで、ＢＱ−３（１．７８ｇ）が得られた。
【０９７０】
化合物ＢＱ−３（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（０．７３ｇ、１．１当量）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。ＤＭＦ  １ｍＬに溶解した臭化ベンジル（０．３８ｇ、１．１当量）を、反応混合液に撹拌しながら徐々に加えた。反応混合液は、室温で一晩撹拌した後、ほぼ乾固するまでロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈してから、水で洗浄した（２００ｍＬで２回）。得られた有機溶液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、４０グラムのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジ及び移動相としてヘキサン中１０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、化合物ＢＱ−４  ０．８４ｇが得られた。
【０９７１】
化合物ＢＱ−４を、スキームＡ−（ステップ３）及びスキームＩ（ステップ４）の記載と同様の手順を用いて、化合物ＢＱ−６へと変換した。
【０９７２】
化合物ＢＱ−６（０．５３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、撹拌子を入れた２５０ｍＬフラスコ内でＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬに溶解した。フラスコを氷水浴で冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、１．２当量）を滴下した。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。浴を取り除いて、反応混合液を室温まで加温した。反応混合液を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．４７ｇ、５．０当量）を加えて、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、２３ｇのＳｉＯ２カートリッジ及び移動相としてヘキサン中５％ないし８０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製した。２つの画分を、不純化合物ＢＱ−７ａ及びＢＱ−７ｂとして単離した（０．２５ｇ）。ＢＱ−７ａを含有する画分は、セミ分取用Ｃ−１８カラムを装着した逆相ＨＰＬＣにより、移動相として２０分で水中の７０％ないし１００％ＣＨ３ＣＮ勾配を用いて再精製した。移動相の各成分にはギ酸（０．１体積％）を加えた。化合物ＢＱ−７ａ（１５６ｍｇ）及びＢＱ−７ｂ（４７ｍｇ）を生成物として単離した。
【０９７３】
化合物ＢＱ−７ａは、スキームＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３６６へと変換した。
【０９７４】
化合物ＢＱ−７ｂは、スキームＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３５９へと変換した。
【０９７５】
スキームＢＲ
【０９７６】
【化３３０】
2012504630.tif 000335
化合物ＢＲ−１は、スキームＩに記載の手順に従って調製した。
【０９７７】
化合物ＢＲ−１（０．５４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物ＢＲ−２（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノン［２Ｈ９］（アイソサイエンス（Ｉｓｏｓｃｉｅｎｃｅ）ＬＬＣから入手、（２７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．８当量））及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、撹拌子を入れた２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。モレキュラーシーブ（３Å、２．０３ｇ）に続き、２−プロパノールを加えた。Ｎ２を反応混合液に吹き込んで、バイアルの蓋を閉めた。バイアルを油浴内に入れて、１０２℃まで加熱した。反応は１０２℃で１５時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして重力濾過した。濾液を、褐色の油となるまで濃縮した。前記油を、５０ｇのスペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジにより、移動相としてヘキサン中５％ないし２５％のＥｔＯＡｃ勾配を用いてクロマトグラフィーを行った。カラムから得られた二番目に大きなピークを生成物として回収して、ＢＲ−３  ０．２９ｇを得た。
【０９７８】
化合物ＢＲ−３は、スキームＢＡ及びスキームＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３７１へと変換した。
【０９７９】
スキームＢＳ
【０９８０】
【化３３１】
2012504630.tif 000336
化合物ＢＳ−１は、Ｊ．Ｒ．タガット（Ｔａｇａｔ，  Ｊ．Ｒ．）らのＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００６／０９８９６１Ａ２「ＫＳＰキネシン活性抑制化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＫＳＰ  Ｋｉｎｅｓｉｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）」に記載の手順に従って調製した。
【０９８１】
化合物ＢＳ−４は、スキームＩに記載の手順に従って調製した。
【０９８２】
撹拌子と隔壁を装備した５００ｍＬの３つ口フラスコに、高純度（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９９９５％）金属亜鉛（１０ｇ、１５３ｍｍｏｌ、３．５当量）とジメトキシエタン  ８０ｍＬを入れた。フラスコに隔壁で蓋をして、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。反応混合液を、フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）１５０ワットＦＳ６０超音波浴を用いて超音波加熱処理した。塩化アセチル（０．３４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を注射器から加えた後、化合物ＢＳ−１（８．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジヨードメタン（４２．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ、３．６当量）を加えた（いずれも注射器から加えた）。反応混合液を、６０℃においてＮ２下で５時間超音波加熱処理した。超音波加熱処理を停止して、反応混合物を室温においてＮ２下で一晩放置した。反応混合液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止し、そしてＥｔＯＡｃ  １Ｌに流し入れた。層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物を濾過して、濾液を乾固するまで濃縮することで、不純ＢＳ−２  １０．１６ｇが得られた。粗生成物は、これ以上精製せずに次のステップで使用した。（シモンズ−スミス反応中に超音波を用いることに関する主要な参考文献として、Ｏ．レピック（Ｒｅｐｉｃ，  Ｏ．）ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８２年、第２３巻、２７２９〜２７３２頁を参照のこと）。
【０９８３】
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＢＳ−２（１０．１６ｇ）をＴＨＦ  ２０ｍＬに溶解した。４Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合液を、ロータリーエバポレータで一部濃縮してから、ＥｔＯＡｃ  １Ｌに加えた。有機層を水１００ｍＬで２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を重力濾過し、そして乾固するまで濃縮した。粗Ｋ２０１を、１２０ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジを装着したフラッシュｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中０％ないし４０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、Ｋ２０１  ４．３４ｇが得られた（２段階全体で収率６５％）。
【０９８４】
化合物Ｋ２０１は、スキームＢＡ及びスキームＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３７６へと変換した。
【０９８５】
スキームＣＡ
【０９８６】
実施例１．９３１の調製
【０９８７】
【化３３２】
2012504630.tif 000337
【０９８８】
ステップ１
１２５ｍＬ丸底フラスコ内で、アミノ酸Ａ１（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩Ｍ５０（６５２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ塩酸塩（８１７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４２３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を混合し、これらを合わせてＤＭＦ（５．７ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍＬで３回）そして食塩水（２０ｍＬ）で続けて洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）Ｒｆ（登録商標）；４０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、１６本のカラム体積全体で４０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）。所望の生成物ＣＡ−１が淡黄色の油として得られた（１．２２ｇ、８６％）。
【０９８９】
ステップ２
５００ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＡ−１（１．２２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍＬ）とメタノール（５．５ｍＬ）との混合液に溶解し、そして前記溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。反応混合液を、６０℃で２時間撹拌しながら加熱した後、室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）に再び溶解してから、２Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ２まで酸性化した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。水層を分離して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層を食塩水（約５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションで減圧濃縮することで、化合物ＣＡ−２が白色泡状物として得られ（１．１６ｇ、９７％）、これを、これ以上精製せずに使用した。
【０９９０】
ステップ３
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、カルボン酸ＣＡ−２（１．１６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（５０５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ塩酸塩（６９３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３６０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、９３４ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を混合し、これらを合わせてＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。水（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（１０ｍＬで３回）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮することで、粗生成物ＣＡ−３（オフホワイトの固体、１．３４ｇ、収率９８％）が得られ、これを、これ以上精製せずに使用した。
【０９９１】
ステップ４
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＡ−３（１．３４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．７ｍＬ）中の溶液を塩酸（２４ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ、４８ｍｍｏｌ）で処理して、室温で一晩反応させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより減圧下で除去することで、粗生成物である化合物ＣＡ−４が淡黄色固体として得られた（１．２７ｇ、理論上の収率を超える量）。化合物ＣＡ−４は、これ以上精製せずに使用した。
【０９９２】
ステップ５
バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））２０ｍＬマイクロウェーブチューブ内で、化合物ＣＡ−４（１１８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ペンチルシクロヘキサノン（化合物Ｋ３；３１６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ、０．４ないし０．８ｍｍビーズ）を混合し、そして乾燥メタノール（０．９４ｍＬ）に懸濁した。チューブを密封して、１３０℃（マイクロ波加熱）で６時間反応させた。反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過した後、セライト（登録商標）パッドをジクロロメタン（約１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、そして残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；１２ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２８本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）。所望の生成物ＣＡ−５が淡黄色の油として得られた（１２２ｍｇ、収率８４％）。
【０９９３】
ステップ６
１２５ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＡ−５（１２２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解して、次亜塩素酸ｔ−ブチル（０．０３ｍＬ、２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間反応させた。その後、反応混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＨＳＯ３水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）そして食塩水（５ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；１２ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２８本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、所望の生成物ＣＡ−６が黄色の油として得られた（８９ｍｇ、収率７４％）。
【０９９４】
ステップ７
１２５ｍＬ丸底フラスコ内で、基質ＣＡ−６（８９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．６４ｍＬ）及びメタノール（０．３２ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１６０ｍＬ）で処理した。反応混合液を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却して、減圧濃縮した。得られた残渣を水（１５ｍＬ）に再び溶解し、そして溶液を２Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ２まで酸性化した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離して、追加量のＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層を、食塩水（約２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；１２ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２８本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、実施例１．９０２が黄色の油として得られた（７６ｍｇ、収率８６％）。
【０９９５】
スキームＣＢ
実施例１．９３１の調製
【０９９６】
【化３３３】
2012504630.tif 000338
【０９９７】
ステップ１
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物Ａ６（４．３７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ５０（２．８６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（７．１２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥アセトニトリル（５４ｍＬ）に溶解した。前記溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；８０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２０本のカラム体積全体で８０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）で直接精製することで、化合物ＣＢ−１が淡黄色固体として得られた（５．８１ｇ、収率９４％）。
【０９９８】
ステップ２
化合物ＣＢ−１は、スキームＣＡのステップ２の手順に従って、化合物ＣＢ−２へと変換した。
【０９９９】
ステップ３
１Ｌ丸底フラスコ内で、化合物ＣＢ−２（５．３６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．３４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．７ｍＬ、５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（６．３８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥アセトニトリル（５５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；８０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２０本のカラム体積全体で８０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）で直接精製することで、化合物ＣＢ−３がオフホワイトの固体として得られた（６．０５ｇ、収率９６％）。
【１０００】
ステップ４
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の化合物ＣＢ−３（２．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒及び他の揮発性成分を、ロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に再び溶解し、そして溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層は保存し、そして、水層はジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮することで、化合物ＣＢ−４がオフホワイトの固体として得られた（１．７７ｇ、収率９４％）。
【１００１】
ステップ５及び６
化合物ＣＢ−４は、スキームＣＡのステップ５及び６に記載の手順を順次適用し、そしてステップ５において化合物Ｋ３を化合物Ｋ６に置き換えることで、化合物ＣＢ−６へと変換した。
【１００２】
ステップ７
化合物ＣＢ−６は、スキームＣＡのステップ７の手順に従って、実施例１．９３１へと変換した。
【１００３】
スキームＣＣ
実施例１．９５１の調製
【１００４】
【化３３４】
2012504630.tif 000339
ステップ１ないし６
化合物Ａ６は、スキームＣＢのステップ１ないし６に記載の手順を順次適用し、そしてステップ５において化合物Ｋ６を化合物Ｋ１１に置き換えることで、実施例１．９５１へと変換した。
【１００５】
スキームＣＤ
化合物Ｋ９５の調製
【１００６】
【化３３５】
2012504630.tif 000340
【１００７】
ステップ１
５００ｍＬのパール（Ｐａｒｒ（登録商標））水素添加容器内で、化合物ＣＤ−１（８．７４ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（２０ｍＬ）及びｐＨ７．４の水性緩衝液［２０ｍＬ；フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）ＳＢ１１０−１：リン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム緩衝液；０．０５Ｍ］に溶解した。ＲｈＣｌ３・ｘＨ２Ｏ（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ；アルファ・イーサー（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ））及び硫酸テトラブチルアンモニウム溶液（４．４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の５０重量％；４．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。二層混合液を、水素雰囲気（５３ｐｓｉ）下、室温で１４日間振盪した。反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層を食塩水（約２５ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；８０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２０本のカラム体積全体で８０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。未反応化合物ＣＤ−１を含有する、カラム体積１ないし６からの溶出物は破棄したが、カラム体積７ないし２０からの溶出物は、混合して濃縮し、所望の生成物である化合物ＣＤ−２がオフホワイトの固体として得られた（６．６７ｇ、収率７４％）。
【１００８】
ステップ２
化合物ＣＤ−２（６．６７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１３ｍＬ）中の溶液を、固体のデス・マーチンペルヨージナン（１８ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３８５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１８５ｍＬ）を徐々に加えた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。有機層を分離して、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（９０ｍＬ）、食塩水（約５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮することで、所望の生成物である化合物Ｋ−９５が黄色の油として得られた（６．５５ｇ、収率９９％）。化合物Ｋ９５は、これ以上精製せずに使用した。
【１００９】
スキームＣＥ
実施例１．９６６の調製
【１０１０】
【化３３６】
2012504630.tif 000341
【１０１１】
ステップ１
化合物ＣＥ−１は、スキームＣＢのステップ１に記載の手順に従い、化合物Ａ６を化合物Ａ５（７０７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）に置き換えて調製した。
【１０１２】
ステップ２
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＥ−１（１．０８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ニート状のＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液をロータリーエバポレーションで減圧濃縮した。得られたシロップ状物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再び溶解し、そして溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（約２５ｍＬ）、水（約２５ｍＬ）、食塩水（約２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、無色透明な油が得られた。前記油をジクロロメタン（２５ｍＬ）に再び溶解した。塩酸溶液（２．０ｍＬ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ；４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶媒を減圧下で除去することで、化合物ＣＥ−２が白色固体として得られた（８２２ｍｇ、２段階全体で収率９２％）。
【１０１３】
ステップ３
バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））５ｍＬマイクロウェーブチューブ内で、化合物ＣＥ−２（３１６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、撹拌下、そして場合により超音波処理を利用して、乾燥メタノール（２．６ｍＬ）で溶解した。４−イソプロピルシクロヘキサノン（化合物Ｋ２；８９１ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３３２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（１．３ｇ、０．４ないし０．８ｍｍビーズ）を加えた。反応混合液を、マイクロ波条件下において１３０℃で６時間加熱した。反応混合液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈して、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過した。パッドを追加分量のジクロロメタン（２５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）で洗い流した。混ぜ合わせた濾液を減圧濃縮した。得られた橙色の液状残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー［イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；２４ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、１２本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ］で精製することで、化合物ＣＥ−３（６６７ｍｇ）（未定量の化合物Ｋ２を不純物として含む）が得られた。化合物ＣＥ−３は、これ以上精製せずに使用した。
【１０１４】
ステップ４
化合物ＣＥ−３（６６７ｍｇ、不純物含有）を、スキームＣＡのステップ６に記載の手順に従って、化合物ＣＥ−４へと変換した。未定量の化合物Ｋ２がクロマトグラフィー分析後も残存していたが、所望の生成物である化合物ＣＥ−４（２８１ｍｇ）は、これ以上精製せずに使用した。
【１０１５】
ステップ５
化合物ＣＥ−４（２８１ｍｇ、不純物含有）を、メタノール（１．５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えて、反応フラスコを、余熱した６０℃の油浴に浸漬した。６０℃で２２時間反応させた。反応混合物は、乾固するまで減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解して、１Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）で酸性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（約３０ｍＬで２回）。混ぜ合わせた有機層を食塩水（約２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮することで、油状固体が得られた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー［イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）］Ｒｆ（登録商標）；４０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、１３本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、次いで３０本のカラム体積でヘキサン中５０ないし８０％ＥｔＯＡｃ］で精製することで、純粋な化合物ＣＥ−５が白色固体として得られた（１５１ｍｇ、３段階全体で収率４１％）。
【１０１６】
ステップ６
５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＥ−５（５８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。アミノメチルテトラゾール臭化水素塩（２７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、４８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（７８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応フラスコを、余熱した７０℃の油浴に浸漬して、７０℃で４時間撹拌しながら反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、そして逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー［水（０．０５％ＴＦＡ含有）中４０ないし１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）、２０ｍＬ／分、２０分］でそのまま精製することで、実施例１．９６６が白色固体として得られた（５５ｍｇ、収率８１％）。
【１０１７】
スキームＣＦ
【１０１８】
実施例１．９６３の調製
【１０１９】
【化３３７】
2012504630.tif 000342
【１０２０】
ステップ１
スキームＣＥの記載と同様にして調製した化合物ＣＥ−５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー［イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；４ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、７７本のカラム体積全体で１８ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ］で精製することで、化合物ＣＦ−１が白色固体として得られた（５８ｍｇ、収率９１％）。
【１０２１】
ステップ２
化合物ＣＦ−１（５６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（０．２１０ｍＬ、３２３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（約１０ｍＬ）で希釈した後、ロータリーエバポレーションで乾固するまで濃縮した。得られたシロップ状物を、ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１（２０ｍＬ）と共沸することで、淡黄色泡状物が得られた。前記泡状物を、逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー［ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標））；水（０．０５％ギ酸含有）中２０ないし１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）、２０ｍＬ／分、２０分］で精製することで、実施例１．９６３が白色固体として得られた（３９ｍｇ、収率７７％）。
【１０２２】
スキームＣＧ
【１０２３】
Ｍ９０の調製
【１０２４】
【化３３８】
2012504630.tif 000343
【１０２５】
ステップ１
【１０２６】
【化３３９】
2012504630.tif 000344
【１０２７】
イミン（２６０．４ｇ、０．８０２ｍｏｌ；スキームＬのステップ２に従って調製したもの）を、無水ジクロロメタン（５．０Ｌ）に溶解し、そして得られた溶液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７３℃（内部）まで冷却した。ｎ−ペンチルマグネシウムブロミド（７６５ｍＬ、ジエチルエーテル中の２Ｍ；１．５３ｍｏｌ）を１時間かけて徐々に加えた。反応混合液を、徐々に室温まで加温して、室温で一晩撹拌した。反応混合液を、冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液（１．２５Ｌ）と氷（約５００ｍＬ）との混合液に徐々に流し入れた。混合物を５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（５Ｌで１回、２Ｌで１回）。有機層を混ぜ合わせて、水（２．５Ｌで２回）及び食塩水（２Ｌで１回）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションで減圧濃縮することで、粗生成物を得た（３３２ｇ、黄色の油）。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン（１２Ｌ）中でプレパックした９．３Ｌシリカゲル；ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ、次にヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ（２４Ｌ）、次いでヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）、そして最後にヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ（４８Ｌ）で溶出］で精製することで、所望の生成物が、ジアステレオマー約３．５：１混合物として得られた（１４８．５ｇ、収率４６％）。
【１０２８】
前記ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー［キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標））ＡＤ−Ｈ、５０×２５０ｍｍカラム；１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、背圧１００ｂａｒ、３５℃、３００ｍＬ／分；λ＝２００ｎｍでＵＶ検出］によって２バッチに分離した。第１バッチでは、粗生成物（２５ｇ）の溶液をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解して、２．０ｍＬアリコートで注入した。２つの分離成分についての保持時間は、１．９７分及び２．７０分であった。第２バッチでは、粗生成物（１１８ｇ）の溶液をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解して、２．５ｍＬアリコートで注入した。２つの分離成分についての保持時間は、２．０３分及び２．７３分であった。保持時間１．９７分と２．０３分で溶出した画分を全て混ぜ合わせて、ロータリーエバポレーションで減圧濃縮することで、化合物ＣＨ−１（７４ｇ）が白色固体として得られた。
【１０２９】
ステップ２
【１０３０】
【化３４０】
2012504630.tif 000345
【１０３１】
化合物ＣＨ−１（１．５３ｇ、４．１５ｍｍｏ）のメタノール（１４．４ｍＬ）中の溶液を、塩酸（２．２ｍＬ；１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液；８．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で４０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に懸濁した。ロータリーエバポレーションで溶媒を除去することで、アミンＭ９０が黄色固体として得られた（１．２４ｇ、収率１００％）。
【１０３２】
スキームＴＡ
【１０３３】
【化３４１】
2012504630.tif 000346
【１０３４】
Ｎ−ＢＯＣグリシン、アミン塩酸塩及びケトンを、スキームＡＡＥ（ステップ１ないし６）に従って処理することで、トリフラートが得られた。
【１０３５】
ステップ１
【１０３６】
【化３４２】
2012504630.tif 000347
【１０３７】
前記トリフェート（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−フェニルエタンアミン（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ  ２ｍｌに溶解し、そして７０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、グラジエントフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、アミノ−イミダゾロン  ６５ｍｇ（５８％）が得られた。
【１０３８】
ステップ１の生成物を、スキームＩのステップ５及び６に記載した条件を用いて処理して、実施例１．９８４とした。
【１０３９】
一実施態様において、本発明の化合物は、次の表１に示す一般構造を有し、そして前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異性体及び異性体を包含する。表１の化合物は、前述の詳細な手順に従って調製した。表中に示したスキームの文字は、前述の手順に対応する。表１に示されるように使用されるケトン、アミノ酸及びアミンを、表２に示す。
【１０４０】
【表３−１】
2012504630.tif 000348
【１０４１】
【表３−２】
2012504630.tif 000349
【１０４２】
【表３−３】
2012504630.tif 000350
【１０４３】
【表３−４】
2012504630.tif 000351
【１０４４】
【表３−５】
2012504630.tif 000352
【１０４５】
【表３−６】
2012504630.tif 000353
【１０４６】
【表３−７】
2012504630.tif 000354
【１０４７】
【表３−８】
2012504630.tif 000355
【１０４８】
【表３−９】
2012504630.tif 000356
【１０４９】
【表３−１０】
2012504630.tif 000357
【１０５０】
【表３−１１】
2012504630.tif 000358
【１０５１】
【表３−１２】
2012504630.tif 000359
【１０５２】
【表３−１３】
2012504630.tif 000360
【１０５３】
【表３−１４】
2012504630.tif 000361
【１０５４】
【表３−１５】
2012504630.tif 000362
【１０５５】
【表３−１６】
2012504630.tif 000363
【１０５６】
【表３−１７】
2012504630.tif 000364
【１０５７】
【表３−１８】
2012504630.tif 000365
【１０５８】
【表３−１９】
2012504630.tif 000366
【１０５９】
【表３−２０】
2012504630.tif 000367
【１０６０】
【表３−２１】
2012504630.tif 000368
【１０６１】
【表３−２２】
2012504630.tif 000369
【１０６２】
【表３−２３】
2012504630.tif 000370
【１０６３】
【表３−２４】
2012504630.tif 000371
【１０６４】
【表３−２５】
2012504630.tif 000372
【１０６５】
【表３−２６】
2012504630.tif 000373
【１０６６】
【表３−２７】
2012504630.tif 000374
【１０６７】
【表３−２８】
2012504630.tif 000375
【１０６８】
【表３−２９】
2012504630.tif 000376
【１０６９】
【表３−３０】
2012504630.tif 000377
【１０７０】
【表３−３１】
2012504630.tif 000378
【１０７１】
【表３−３２】
2012504630.tif 000379
【１０７２】
【表３−３３】
2012504630.tif 000380
【１０７３】
【表３−３４】
2012504630.tif 000381
【１０７４】
【表３−３５】
2012504630.tif 000382
【１０７５】
【表３−３６】
2012504630.tif 000383
【１０７６】
【表３−３７】
2012504630.tif 000384
【１０７７】
【表３−３８】
2012504630.tif 000385
【１０７８】
【表３−３９】
2012504630.tif 000386
【１０７９】
【表３−４０】
2012504630.tif 000387
【１０８０】
【表３−４１】
2012504630.tif 000388
【１０８１】
【表３−４２】
2012504630.tif 000389
【１０８２】
【表３−４３】
2012504630.tif 000390
【１０８３】
【表３−４４】
2012504630.tif 000391
【１０８４】
【表３−４５】
2012504630.tif 000392
【１０８５】
【表３−４６】
2012504630.tif 000393
【１０８６】
【表３−４７】
2012504630.tif 000394
【１０８７】
【表３−４８】
2012504630.tif 000395
【１０８８】
【表３−４９】
2012504630.tif 000396
【１０８９】
【表３−５０】
2012504630.tif 000397
【１０９０】
【表３−５１】
2012504630.tif 000398
【１０９１】
【表３−５２】
2012504630.tif 000399
【１０９２】
【表３−５３】
2012504630.tif 000400
【１０９３】
【表３−５４】
2012504630.tif 000401
【１０９４】
【表３−５５】
2012504630.tif 000402
【１０９５】
【表３−５６】
2012504630.tif 000403
【１０９６】
【表３−５７】
2012504630.tif 000404
【１０９７】
【表３−５８】
2012504630.tif 000405
【１０９８】
【表３−５９】
2012504630.tif 000406
【１０９９】
【表３−６０】
2012504630.tif 000407
【１１００】
【表３−６１】
2012504630.tif 000408
【１１０１】
【表３−６２】
2012504630.tif 000409
【１１０２】
【表３−６３】
2012504630.tif 000410
【１１０３】
【表３−６４】
2012504630.tif 000411
【１１０４】
【表３−６５】
2012504630.tif 000412
【１１０５】
【表３−６６】
2012504630.tif 000413
【１１０６】
【表３−６７】
2012504630.tif 000414
【１１０７】
【表３−６８】
2012504630.tif 000415
【１１０８】
【表３−６９】
2012504630.tif 000416
【１１０９】
【表３−７０】
2012504630.tif 000417
【１１１０】
【表３−７１】
2012504630.tif 000418
【１１１１】
【表３−７２】
2012504630.tif 000419
【１１１２】
【表３−７３】
2012504630.tif 000420
【１１１３】
【表３−７４】
2012504630.tif 000421
【１１１４】
【表３−７５】
2012504630.tif 000422
【１１１５】
【表３−７６】
2012504630.tif 000423
【１１１６】
【表３−７７】
2012504630.tif 000424
【１１１７】
【表３−７８】
2012504630.tif 000425
【１１１８】
【表３−７９】
2012504630.tif 000426
【１１１９】
【表３−８０】
2012504630.tif 000427
【１１２０】
【表３−８１】
2012504630.tif 000428
【１１２１】
【表３−８２】
2012504630.tif 000429
【１１２２】
【表３−８３】
2012504630.tif 000430
【１１２３】
【表３−８４】
2012504630.tif 000431
【１１２４】
【表３−８５】
2012504630.tif 000432
【１１２５】
【表３−８６】
2012504630.tif 000433
【１１２６】
【表３−８７】
2012504630.tif 000434
【１１２７】
【表３−８８】
2012504630.tif 000435
【１１２８】
【表３−８９】
2012504630.tif 000436
【１１２９】
【表３−９０】
2012504630.tif 000437
【１１３０】
【表３−９１】
2012504630.tif 000438
【１１３１】
【表３−９２】
2012504630.tif 000439
【１１３２】
【表３−９３】
2012504630.tif 000440
【１１３３】
【表３−９４】
2012504630.tif 000441
【１１３４】
【表３−９５】
2012504630.tif 000442
【１１３５】
【表３−９６】
2012504630.tif 000443
【１１３６】
【表３−９７】
2012504630.tif 000444
【１１３７】
【表３−９８】
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【１１３８】
【表３−９９】
2012504630.tif 000446
【１１３９】
【表３−１００】
2012504630.tif 000447
【１１４０】
【表３−１０１】
2012504630.tif 000448
【１１４１】
【表３−１０２】
2012504630.tif 000449
【１１４２】
【表３−１０３】
2012504630.tif 000450
【１１４３】
【表３−１０４】
2012504630.tif 000451
【１１４４】
【表３−１０５】
2012504630.tif 000452
【１１４５】
【表３−１０６】
2012504630.tif 000453
【１１４６】
【表３−１０７】
2012504630.tif 000454
【１１４７】
【表３−１０８】
2012504630.tif 000455
【１１４８】
【表３−１０９】
2012504630.tif 000456
【１１４９】
【表３−１１０】
2012504630.tif 000457
【１１５０】
【表３−１１１】
2012504630.tif 000458
【１１５１】
【表３−１１２】
2012504630.tif 000459
【１１５２】
【表４−１】
2012504630.tif 000460
【１１５３】
【表４−２】
2012504630.tif 000461
【１１５４】
【表４−３】
2012504630.tif 000462
【１１５５】
ＬＣＭＳ条件を指すＬＣ
ＬＣ
ＬＣ−１：ＬＣＭＳスペクトルは、アジレント６１４０（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０）四重極ＬＣＭＳにおいてゾーバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ−１８カラム（１．８ミクロン）及び流量１．０ｍＬ／分を用いて得た。移動層は、アセトニトリルと水から成り、それぞれが、トリフルオロ酢酸  ０．１体積％を含有していた。グラジエントテーブル  時間：  ０分＝ＣＨ３ＣＮ  １０％／水  ９０％、１．５分＝ＣＨ３ＣＮ  ９５％／水  ９５％、２．７分＝ＣＨ３ＣＮ  ９５％／水  ５％、２．８分＝ＣＨ３ＣＮ  １０％／水  ９０％。停止時間＝３．６０分。後処理時間＝１．５分、カラム温度＝５０℃。
【１１５６】
ＬＣ−２：ＬＣＭＳスペクトルは、アジレント６１４０（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０）四重極ＬＣＭＳにおいてゾーバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ−１８カラム（１．８ミクロン）及び流量１．０ｍＬ／分を用いて得た。移動層は、アセトニトリルと水から成り、それぞれが、トリフルオロ酢酸  ０．１体積％を含有していた。グラジエントテーブル：  時間  ０分＝ＣＨ３ＣＮ  １０％／水  ９０％、５．３分＝ＣＨ３ＣＮ  ９５％／水  ９５％、６．５０分＝ＣＨ３ＣＮ  ９５％／水  ５％、６．５６分＝ＣＨ３ＣＮ  １０％／水  ９０％。停止時間＝７．５分。後処理時間＝１．５分、カラム温度＝５０℃。
【１１５７】
ＬＣ−３カラム：アジレント・ゾーバックス（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８μＭ、移動層：  Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸、グラジエント：  ９０：１０（Ａ：Ｂ）で０．３分、１．２分かけて９０：１０ないし５：９５（Ａ：Ｂ）まで、５：９５（Ａ：Ｂ）で１．２分。流量：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ。質量分析計：アジレント６１４０（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０）四重極。
【１１５８】
ＬＣ−４：  カラム：ジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）Ｃ−１８、５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）製。移動層  Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸、グラジエント：  ５分かけて９０：１０ないし５：９５（Ａ：Ｂ）まで。流量：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ。ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化液体クロマトグラフ質量分析（Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ）を、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０ＥＸシングル四重極型質量分析計にて行った。
【１１５９】
ＬＣ−５：保持時間に関するＨＰＬＣ条件は次の通りであった：  カラム：ルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８  １００Ａ、５μＭ、Ａ：水中の０．０２５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０２５％ＴＦＡ、グラジエント：  括弧内に示した時間にわたって９８：２ないし２：９８（Ａ：Ｂ）まで［対応表に記載した下記保持時間の後、２分でグラジエントを９８：２（Ａ：Ｂ）に戻した］。流量：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ。質量スペクトルは、次の方法のうち一方で得た：ａ）マルチモード（ＥＳＩ及びＡＰＣＩ）、ｂ）ＥＳＩ。
【１１６０】
次のアミン類は、ネトケム（ＮｅｔＣｈｅｍ）（ニュージャージー州ニューブランズウィック）から入手した：Ｍ２、Ｍ４、Ｍ７、Ｍ８、Ｍ９、Ｍ１０、Ｍ１２、Ｍ１３、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１７及びＭ５１。４−ＴＭＳシクロヘキサノンＫ２０２は、文献の手順に従って調製した［Ｓ．−Ｘ．タン（Ｔａｎｇ，Ｓ．−Ｘ．）、Ｙ．−Ｍ．リー（Ｌｉ，Ｙ．−Ｍ．）、Ｙ．−Ｒ．カオ（Ｃａｏ，Ｙ．−Ｒ．）、Ｘ．−Ｌ．ワン（Ｗａｎｇ，Ｘ．−Ｌ）、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、６８ないし７５頁］。
【１１６１】
スキーム３．１
【１１６２】
【化３４３】
2012504630.tif 000463
【１１６３】
酸（ＳＭ−Ｅｘ）実施例１．１（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、０．１０１９Ｎ  ＮａＯＨ水溶液  ０．５１ｍＬを加えた。溶液を室温で数分撹拌した。溶液を濾過し、濃縮することで、ナトリウム塩である、実施例７．６０  ２２７ｍｇ（７３％）を白色固体として得た。
【１１６４】
上述のように、一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）及び式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、カルボン酸部位又はテトラゾール部位を含有する。このような酸の薬学的に許容される塩もまた、本発明の範囲にあるものと考えられる。表３は、スキーム３．１にまとめた手順に従って、適切な出発酸又はテトラゾールを用いて調製されたナトリウム塩の非限定例を示している（ＳＭ）。
【１１６５】
【表５−１】
2012504630.tif 000464
【１１６６】
【表５−２】
2012504630.tif 000465
【１１６７】
【表５−３】
2012504630.tif 000466
【１１６８】
【表５−４】
2012504630.tif 000467
【１１６９】
【表５−５】
2012504630.tif 000468
【１１７０】
【表５−６】
2012504630.tif 000469
【１１７１】
【表５−７】
2012504630.tif 000470
【１１７２】
【表５−８】
2012504630.tif 000471
【１１７３】
【表５−９】
2012504630.tif 000472
【１１７４】
【表５−１０】
2012504630.tif 000473
【１１７５】
【表５−１１】
2012504630.tif 000474
【１１７６】
【表５−１２】
2012504630.tif 000475
【１１７７】
【表５−１３】
2012504630.tif 000476
スキーム４．１
【１１７８】
【化３４４】
2012504630.tif 000477
【１１７９】
テトラゾール（ＳＭ−ＥＸ）実施例１．２２０（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１．００Ｎ  ＫＯＨ水溶液  ０．１７４ｍＬを加えた。溶液を室温で数分間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮することで、カリウム塩である、実施例８．６  １０２ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。
【１１８０】
上述のように、一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）及び式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、カルボン酸部位又はテトラゾール部位を含有する。このような酸の薬学的に許容される塩もまた、本発明の範囲にあるものと考えられる。表４は、スキーム４．１にまとめた手順に従って、適切な出発テトラゾールを用いて調製されたカリウム塩の非限定例を示している（ＳＭ）。
【１１８１】
【表６−１】
2012504630.tif 000478
【１１８２】
【表６−２】
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【１１８３】
スキーム４．１
【１１８４】
【化３４５】
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【１１８５】
酸（ＳＭ−ＥＸ）実施例１．２１（３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化コリン水溶液  ０．０６６ｍＬを加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解した。ＥｔＯＨを減圧除去した。残渣にエタノール／ヘキサンを加えて、溶液を濃縮して、高真空乾燥した。コリン塩である、実施例９．５  ３８ｍｇ（定量値）を白色固体として得た。
【１１８６】
上述のように、一実施態様では、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）及び式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、カルボン酸部位又はテトラゾール部位を含有する。このような酸の薬学的に許容される塩もまた、本発明の範囲にあるものと考えられる。表５は、スキーム４．１にまとめた手順に従って、適切な出発酸又はテトラゾールを用いて調製されたコリン塩の非限定例を示している（ＳＭ−Ｅｘ）。
【１１８７】
【表７】
2012504630.tif 000481
【１１８８】
マイクロウェーブ反応
全てのマイクロウェーブ反応は、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）イニシエーターシックスティ（Ｓｉｘｔｙ）マイクロウェーブ反応装置、バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）イニシエーターエイト（ＥｉｇｈｔＴＭ）反応装置又はバイオタージ・クリエータ・マイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃｒｅａｔｏｒ  ＭｉｃｒｏｗａｖｅＴＭ）反応装置を用いて行った。
【１１８９】
生物アッセイ
本発明の化合物類の、グルカン結合阻害能と、２型真性糖尿病及び関連疾患のその治療又は予防におけるそれらの有用性を、次のインビトロ測定で実証することができる。
【１１９０】
グルカゴン受容体結合アッセイ
組み換えヒトグルカゴン受容体（ｈｕＧｌｕｃＲ）膜及びマウスグルカゴン受容体（ｍＧｌｕｃＲ）膜は、それぞれ、ｈｕＧｌｕｃＲ／クローン１０３ｃ／ＣＨＯ及びマウス肝組織から室内で調製した。ｈｕＧｌｕｃＲ膜  ０．０３μｇ／ｌｉ（又はｍＧｌｕｃＲ  ０．５μｇ／ｍｌ）を、０．０５ｎＭ  １２５Ｉ−グルカゴン（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ＮＥＸ２０７）と様々な濃度のアンタゴニストとを入れたアッセイ緩衝液中で、室温において６０ないし９０分間インキュベートした。［アッセイ緩衝液：ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＣａＣｌ２  １ｍＭ、ＢＳＡ  １ｍｇ／ｍｌ、完全（ＣＯＭＰＬＥＴＥ）プロテアーゼ阻害剤混合液、ｐＨ７．４］前記アッセイの総体積は、２００μｌであり、最終ＤＭＳＯ濃度は４％であった。アッセイは、９６穴深皿を用いて室温で行った。Ｇ．Ｈ．ラドゥーサら著、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１２巻（２００２年）、３４２１ないし３４２４頁に記載の化合物４ｃ、ラセミ体ジアステレオマー１（Ｄ１）、（最終濃度  １．０μＭ）を用いて、非特異性結合を測定した。インキュベーション後に、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬したアンフィルター−９６ＧＦ／Ｃ（Ｕｎｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｃ）ガラス繊維濾板（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））で素早く濾過することによって反応を停止した。濾液は、５０ｍＭ  トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４を用いて洗浄した。結合した放射能を含む乾燥させた濾板を、シンチレーション流体（マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）０、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））の存在下でトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーション計測器を用いて計測した。データは、ソフトウェアプログラム・プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）製）を利用して分析した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析を用いて、単一サイト競合作用を想定して計算した。
【１１９１】
グルカゴン刺激した細胞内ｃＡＭＰ抑制アッセイ
組み換えヒトグルカゴン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、非酵素的細胞解離溶液（ＧＩＢＣＯ  １３１５１−０１４）を用いて収集した。次いで、細胞をペレット状にして、刺激緩衝液に懸濁した（１Ｘ  ＨＢＳＳ、Ｈｅｐｅｓ  ５ｍＭ、ＢＳＡ  ０．１％、完全プロテアーゼ阻害剤とホスホジエステラーゼ阻害剤との存在下でｐＨ７．４）。アデニル酸シクラーゼアッセイは、ＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰキット（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ＡＤ０２６２）の使用説明書に従って行った。詳しくは、細胞を、最終濃度３％のＤＭＳＯを含む刺激緩衝液中で抗ｃＡＭＰ抗体と共に３０分間プレインキュベートした後、グルカゴン  ３００ｐＭで４５分間刺激した。反応は、Ｅｕ−ＳＡ／ビオチン−ｃＡＭＰトレーサのユーロピウムキレートを入れた検出用緩衝液と共に２０時間インキュベートすることで停止した。アッセイから発した蛍光強度は、フェラスター（ＰｈｅｒａＳｔａｒ）装置を用いて６６５ｎｍで測定した。定常活性（１００％阻害）は、ＤＭＳＯコントロールを用いて決定し、そして、０％抑制は、グルカゴン  ３００ｐＭで生じるｃＡＭＰ刺激と定義した。蛍光信号をｃＡＭＰ濃度へ変換するために、標準ｃＡＭＰの濃縮も同時に行った。データを、グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）製プリズム（Ｐｒｉｓｍ）を用いて分析した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析を用いて、単一サイト競合作用を想定して計算した。実施例で示した本発明の化合物全てのＩＣ５０値は、この機能分析では約１０μＭ未満と測定された。実施例で示した本発明の化合物の一部は、この分析では約５μＭ未満と測定され；他の実施例は約５００ｎＭ未満と測定され、それら以外のものは約１００ｎＭ未満と測定された。表示した化合物についての分析のＩＣ５０結果は、下記の通りである。
【１１９２】
【化３４６】
2012504630.tif 000482
【１１９３】
別の実施態様では、本発明は、前述の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【１１９４】
その他の実施態様では、本発明は、有効量の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、グルカゴン受容体に暴露することを特徴とする、グルカゴン受容体の阻害方法を提供する。一実施態様では、前記グルカゴン受容体は、グルカゴン受容体試験に不可欠な要素である。このような試験の非限定例は、前述のような、グルカゴン受容体試験及びグルカゴン刺激された細胞内ｃＡＭＰ形成試験を包含する。一実施態様では、前記グルカゴン受容体は、細胞集団内で発現する。一実施態様では、細胞集団は、インビトロに存在する。一実施態様では、細胞集団は、エクソビボに存在する。一実施態様では、細胞集団は、患者の体内にある。
【１１９５】
治療方法、組成物及び併用療法
もう一つの実施態様では、本発明は、患者の２型真性糖尿病の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、２型真性糖尿病の治療に有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【１１９６】
別の実施態様では、本発明は、患者の２型真性糖尿病の発病を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、２型真性糖尿病の発病を遅延させるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【１１９７】
別の実施態様では、本発明は、患者の高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１１９８】
別の実施態様では、本発明は、患者のインスリン非依存性糖尿病の治療方法であって、治療の必要な患者に、抗糖尿病作用量の本発明の化合物又は有効量の本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法も提供する。
【１１９９】
別の実施態様では、本発明は、患者の肥満の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を肥満の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１２００】
別の実施態様では、本発明は、患者の、１つ以上のシンドロームＸ関連症状（メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、インスリン抵抗症候群、リーブンズ（Ｒｅａｖｅｎ’ｓ）シンドロームとしても既知のもの）の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は有効量の本発明の化合物を含む組成物を、シンドロームＸの治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１２０１】
別の実施態様では、本発明は、患者の脂質障害の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、脂質障害の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。このような脂質障害の非限定例は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬ、並びにメタボリックシンドロームを包含する。
【１２０２】
別の実施態様では、本発明は、患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１２０３】
別の実施態様では、本発明は、患者のアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又はアテローム性動脈硬化症の発症の危険性を軽減する方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又はアテローム性動脈硬化症の発症の危険性を軽減するのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１２０４】
別の実施態様では、本発明は、患者の、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、並びにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状又は合併症の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、前記症状の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１２０５】
別の実施態様では、本発明は、患者の、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、並びにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状又は合併症の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、前記症状の発症を遅延させるのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１２０６】
別の実施態様では、本発明は、患者の、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、並びにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状又は症状の併発の発症の危険性を軽減する方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、症状の発症の危険性を軽減するのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１２０７】
別の実施態様では、本発明は、患者の、２型真性糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、並びにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、有効量の本発明の化合物と１つ以上の追加の活性薬剤とを投与することを含む方法も提供する。
【１２０８】
このような追加の活性薬剤の非限定例は、次のものを包含する：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定例は、アログリプチン（タケダ）、リナグリプチン、サクサグリプチン（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）、シタグリプチン（ジャヌビアＴＭ、メルク）、ビルダグリプチン（ガルバスＴＭ、ノバルティス）、デナグリプチン（グラクソ・スミスクライン）、ＡＢＴ−２７９及びＡＢＴ―３４１（アボット）、ＡＬＳ−２−０４２６（アラントス）、ＡＲＩ−２２４３（アリサフ）、ＢＩ−Ａ及びＢＩ―Ｂ（ベーリンガー・インゲルハイム）、ＳＹＲ−３２２（タケダ）、米国特許第６，６９９，８７１号に開示の化合物、ＭＰ−５１３（ミツビシ）、ＤＰ−８９３（ファイザー）、ＲＯ−０７３０６９９（ロシュ）並びにこれらの組み合わせ。このような組み合わせの非限定例は、ジャヌメットＴＭ、シタグリプチン／メトホルミン塩酸塩の組み合わせ（メルク）を包含する。
【１２０９】
インスリン感受性改善薬。インスリン感受性改善薬の非限定例は、ＰＰＡＲアゴニスト及びビグアニドを包含する。ＰＰＡＲアゴニストの非限定例は、グリタゾン薬及びチアグリタゾン薬、例えば、ロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン（アバンディアＴＭ、グラクソ・スミスクライン）、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（アクトスＴＭ、タケダ）、シグリタゾン及びＭＣＣ−５５５（三菱化学株式会社）、トログリタゾン並びにエングリタゾンを包含する。ビグアニドの非限定例は、フェンホルミン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、例えば、グルコファージ（登録商標）、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）、グリブリドを含むメトホルミン塩酸塩、例えば、グルコバンスＴＭ、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ及びブホルミンを包含する。インスリン感受性改善薬のその他の非限定例は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、並びにミグリトール、アカルボース及びボグリボース等のグルコキナーゼ活性化薬を包含する。
【１２１０】
インスリン及びインスリン模倣薬。経口投与が可能なインスリン及びインスリン含有組成物の非限定例は、ＡＬ−４０１（オートイミューン）、並びに米国特許第４，５７９，７３０号、米国特許第４，８４９，４０５号、米国特許第４，９６３，５２６号、米国特許第５，６４２，８６８号、米国特許第５，７６３，３９６号、米国特許第５，８２４，６３８号、米国特許第５，８４３，８６６号、米国特許第６，１５３，６３２号、米国特許第６，１９１，１０５号及びＰＣＴ国際出願公開ＷＯ８５／０５０２９（これらをそれぞれ、参照により本明細書に組み込む）、に開示の組成物を包含する。
【１２１１】
スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質。スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質の非限定例は、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミド、トラザミド、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド及びレパグリニドを包含する。ＧＬＰ−１模倣薬の非限定例は、バイエッタＴＭ（エクセナチド）、リラグルチド、ＣＪＣ−１１３１（コンジュケム））、エクセナチド−ＬＡＲ（アミリン）、ＢＩＭ−５１０７７（イプセン／ラロッシュ）、ＺＰ−１０（ジーランド・ファーマシューティカルズ）、並びにＰＣＴ国際出願公開ＷＯ００／０７６１７に開示の化合物を包含する。
【１２１２】
グルコシダーゼ阻害剤及びアルファグルコシダーゼ阻害剤。
本発明の化合物以外のグルカゴン受容体アンタゴニスト。
グルカゴン受容体アンタゴニスト以外の肝糖産出量低減剤。肝糖産出量低減剤の非限定例は、グルコファージ及びグルコファージＸＲを包含する。
【１２１３】
降圧剤。降圧剤の非限定例は、ベータ遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン及びミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リジノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラザプリル、及びキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン及びバルサルタン）、レニン阻害剤並びにエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン）を包含する。
【１２１４】
メグリチニド。本発明の糖尿病治療方法で有用なメグリチニドの非限定例は、レパグリニド及びナテグリニドを包含する。
【１２１５】
生体内でのデンプン若しくは糖類の分解を阻害する又は遅延させる薬剤。生体内でのデンプン若しくは糖類の分解を阻害する又は遅延させる、抗糖尿病薬の非限定例は、アルファグルコシダーゼ阻害剤、及びインスリン産生を高める特定のペプチドを包含する。アルファグルコシダーゼ阻害剤（摂取した炭水化物の消化を遅延させることにより体が血糖値を下げるのを助けるので、結果として食後の血糖値上昇を軽減する）。アルファグルコシダーゼ阻害剤の非限定例は、アカルボース、ミグリトール、カミグリボース、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０１／４７５２８（参照により本明細書に組み込む）に開示されているような特定のポリアミン；及びボグリボースを包含する。
【１２１６】
インスリン産生を高めるペプチド。インスリン産生を高めるのに好適なペプチドの非限定例は、アムリンチド（ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７、アミリン（Ａｍｙｌｉｎ））、プラムリンチド、エキセンディン、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ００／０７６１７（参照により本明細書に組み込む）に開示のグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物を包含する。
【１２１７】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト。ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの非限定例は、次の化合物を包含する：
【１２１８】
【化３４７】
2012504630.tif 000483
【１２１９】
ナトリウムグルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤。本発明の方法で有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定例は、ダパグリフロジン及びセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（サノフィ・アベンティス）及びＴ−１０９５（田辺製薬）を包含する。
【１２２０】
ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドアゴニスト）及びＰＡＣＡＰ模倣薬。
コレステロール降下剤。コレステロール降下剤の非限定例は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ（ゼチーア（登録商標））、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収剤との組み合わせ（例えば、バイトリン（登録商標）、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗酸化剤、ＬＸＲ修飾因子、並びにＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク質）阻害剤（例えば、ファイザー製トルセトラピブＴＭ）及びメルク製アナセトラピブＴＭ）を包含する。
【１２２１】
血清ＨＤＬコレステロール濃度を上げることが可能な薬剤。
非限定例は、ナイアスパンＴＭ（コス）等のナイアシン（ビタミンＢ−３）を包含する。ナイアシンは、単独で投与しても、１つ以上の追加の活性薬剤と組み合わせてもよい、例えば、ナイアシン／ロバスタチン（アドビコールＴＭ、アボット）、ナイアシン／シンバスタチン（シムコールＴＭ，アボット）、及び／又はナイアシン／アスピリン。
【１２２２】
ＰＰＡＲデルタアゴニスト。
抗肥満薬。本発明の肥満治療法で有用な抗肥満薬の非限定例は、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、例えば、ロルカセリン；ニューロペプチドＹアンタゴニスト；ＭＣＲ４アゴニスト；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト；、タンパク質ホルモン、例えば、レプチン又はアディポネクチン；ＡＭＰキナーゼ活性薬剤；及びリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットを包含する。
【１２２３】
回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤。
抗炎症薬、例えば、ＮＳＡＩＤ類。ＮＳＡＩＤ類の非限定例は、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート又はジフルニサル、アリールアルカン酸、例えば、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダク又はトルメチン、２−アリールプロピオン酸（「プロフェン」）、例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸又はスプロフェン；フェナム酸、例えば、メフェナム酸又はメクロフェナム酸；ピラゾリジン誘導体、例えば、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール又はオキシフェンブタゾン；コキシブ、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ又はパレコキシブ；オキシカム、例えば、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム又はテノキシカム；又はスルホンアニリド、例えば、ニメスリドを包含する。
【１２２４】
上記のＮＳＡＩＤ類及びオピエートを含む、抗疼痛薬。オピエートの非限定例は、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体及びモルフィナン誘導体を包含する。オピエートの更なる実例は、モルフィン、ジアモルフィン、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン、ペチジン、デキストロモルアミド、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコジン、オキシコドン、ハイドロコドン、パーコセット、ペルコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセット又はローセットを包含する。
【１２２５】
抗うつ剤。本発明の疼痛治療方法に有用な三環系抗うつ剤の非限定例は、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン又はプレガバリンを包含する。
【１２２６】
プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤
ＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニスト。ＣＢ１受容体アンタゴニスト及びインバースアゴニストの非限定例は、リモナバン、並びに２００３年９月２５日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０７７８４７Ａ２、２００５年１月６日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０５／０００８０９及び２００６年６月８日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００６／０６０４６１に開示されているものを包含する。
【１２２７】
別の実施態様では、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含む方法も提供する。
【１２２８】
別の実施態様では、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである方法も提供する。
【１２２９】
別の実施態様では、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンから選択されるスタチンである方法も提供する。
【１２３０】
別の実施態様では、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症から選択される症状の発症の危険性を軽減するか又は前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含む方法も提供する。
【１２３１】
別の実施態様では、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症から選択される症状の発症の危険性を軽減するか又は前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである方法も提供する。
【１２３２】
別の実施態様では、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症から選択される症状の発症の危険性を軽減するか又は前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンから選択されるスタチンである方法も提供する。
【１２３３】
別の実施態様では、本発明は、患者の、アテローム性動脈硬化症、高ＬＤＬ値、高脂血症及び脂質異常症の発症の危険性を軽減するか又は前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物とコレステロール吸収阻害剤とを、場合によっては更にスタチンとも組み合わせて、投与することを含む方法も提供する。
【１２３４】
別の実施態様では、本発明は、患者の、アテローム性動脈硬化症、高ＬＤＬ値、高脂血症及び脂質異常症の発症の危険性を軽減するか又は前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物とコレステロール吸収阻害剤とを、場合によっては更に１つ以上のスタチンとも組み合わせて、投与することを含む、ここで、前記コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブ、エゼチミブとシンバスタチンとの合剤（バイトリン（登録商標））及びスタノールから選択される方法も提供する。
【１２３５】
別の実施態様では、本発明は、（１）本発明の化合物、（２）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン感受性改善薬、インスリン及びインスリン模倣薬、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、グルコシダーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、本発明の化合物以外のグルカゴン受容体アンタゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト以外の肝糖産出量低減剤、降圧剤、メグリチニド、生体内でのデンプン若しくは糖類の分解を阻害するか又は遅延させる薬剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン産生を高めることが可能なペプチド、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、ナトリウムグルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン産生を高めるペプチド、ＧＩＰコレステロール降下剤、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ受容体タイプ３のアゴニスト、コレステロール降下剤、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、抗肥満薬、回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤、抗炎症薬、抗疼痛薬、抗うつ剤、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト、並びにＣＢ１受容体インバースアゴニストから選択される１つ以上の化合物又は薬剤；及び（３）１つ以上の薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物を提供する。
【１２３６】
投与する必要のある患者に併用療法を与える場合、治療薬の組み合わせ又は治療薬を含む医薬組成物又は医薬組成物類は、例えば、順次に、併用して、合わせて及び同時に等のように、任意の順番で投与してよい。このような併用療法中の様々な活性薬剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても、同じ量（同じ投薬量）であってもよい。
【１２３７】
一実施態様では、１つ以上の本発明の化合物は、追加の治療薬がその予防効果又は治療効果を発揮している間に投与するが、その逆もまた同様である。
【１２３８】
別の実施態様では、１つ以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）は、このような薬剤を症状の治療のための単剤療法として用いる場合、通常使用される投与量で投与される。
【１２３９】
別の実施態様では、１つ以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）は、このような薬剤を症状の治療のための単剤療法として用いる場合、通常使用される投与量よりも少ない投与量で投与される。
【１２４０】
さらに別の実施態様では、１つ以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）は、相乗的に作用し、そしてこのような薬剤を症状の治療のための単剤療法として用いる場合、通常使用される量よりも少ない量で投与される。
【１２４１】
一実施態様では、１つ以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）を、同一組成物中に存在させる。一実施態様では、この組成物は、経口投与に適している。別の実施態様では、この組成物は、静脈内投与に適している。
【１２４２】
１つ以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）は、相加的に又は相乗的に作用することがある。相乗的な組み合わせによって、併用療法の、１つ以上の薬剤をより少ない投与量で利用できる場合があり、及び／又は１つ以上の薬剤をより少ない投与頻度で利用できる場合がある。より少ない投与量の又はより少ない投与頻度での１つ以上の薬剤は、治療効果を低下させずに治療毒性を軽減することもある。
【１２４３】
一実施態様では、１つ以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）を投与することで、症状の薬剤（類）に対する抵抗性が抑制される場合がある。
【１２４４】
一実施態様では、患者が糖尿病、糖尿病合併症、グルコース耐性障害又は空腹時血糖値の異常の治療を受ける場合、相手側の治療薬は、本発明の化合物以外の抗糖尿病薬である。別の実施態様では、患者が疼痛の処置を受ける場合、相手側の治療薬は、本発明の化合物以外の鎮痛剤である。
【１２４５】
別の実施態様では、相手側の治療薬は、本発明の化合物によって生じ得る任意の副作用を軽減するのに有用な薬剤である。このような生じ得る副作用の非限定例は、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身痛及び注射部位での痛みを包含する。
【１２４６】
一実施態様では、相手側の治療薬は、その既知の治療上有効な投与量で用いる。別の実施態様では、相手側の治療薬は、通常規定されたその投与量で用いる。別の実施態様では、相手側の治療薬は、通常規定されたその投与量よりも少ない量又は既知のその治療上有効な投与量よりも少ない量で用いる。
【１２４７】
本明細書に記載の症状を治療又は予防するために本発明の併用療法で用いられる相手側の薬剤の投与量及び投薬レジメは、添付文書に承認された投与量及び投与レジメ；患者の年齢、性別及び総体的な健康状態；並びにウィルス感染症又は関連疾患若しくは疾病の型及び重症度を考慮して、主治医が決定してよい。組み合わせて投与する場合、上述の疾患又は症状を治療するための本発明の化合物（類）と相手側の薬剤とは、同時に投与しても、順次に投与してもよい。このことは、前記組み合わせの構成成分を異なる投与レジメで投与する、例えば、一方の構成成分は１日に１回投与し、そして他方は６時間毎に投与する場合、又は好ましい医薬組成物が相違する、例えば一方は錠剤であり、そして他方がカプセルである場合に、特に有用である。したがって、別個の投与形態を収容するキットは、好都合である。
【１２４８】
一般に、１つ以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）との一日の合計投与量は、併用療法として投与する場合、１日当たり約０．１ないし約２０００ｍｇまでであってよいが、治療目標、患者及び投与経路に応じて必然的に変動は生じるであろう。一実施態様では、投与量は、約０．２ないし約１００ｍｇ／日を単回投与で又は２回ないし４回の分割量で投与する。別の実施態様では、投与量は、約１ないし約５００ｍｇ／日を単回投与で又は２回ないし４回の分割量で投与する。別の実施態様では、投与量は、約１ないし約２００ｍｇ／日を単回投与で又は２回ないし４回の分割量で投与する。さらに別の実施態様では、投与量は、約１ないし約１００ｍｇ／日を単回投与で又は２回ないし４回の分割量で投与する。さらに別の実施態様では、投与量は、約１ないし約５０ｍｇ／日を単回投与で又は２回ないし４回の分割量で投与する。さらに別の実施態様では、投与量は、約１ないし約２０ｍｇ／日を単回投与で又は２回ないし４回の分割量で投与する。
【１２４９】
上述の通り、一実施態様では、本発明は、有効量の１つ以上の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、そのエステル若しくはそのプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、を含む組成物を提供する。
【１２５０】
本発明に記載の化合物から医薬組成物を調製する場合、不活性で薬学的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体調剤には、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤及び座薬を包含する。粉末及び錠剤は、活性成分を約５ないし９５パーセント含んでいてよい。好適な固体担体は、当該技術分野では既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類又はラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは、経口投与に適した固体投与形態として利用してよい。薬学的に許容される担体及び様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．ジェナロー（Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ）（編）、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１８版、（１９９０）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）のマック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）に記載されている可能性がある。
【１２５１】
液体調剤は、溶液、懸濁液及びエマルションを包含する。例えば、注射剤用又は、経口液剤、経口懸濁液及び経口エマルションへの甘味料及び乳白剤添加用の水若しくは水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体調剤には、経鼻投与用の溶液も含んでよい。
【１２５２】
吸入に適したエアロゾル調剤は、溶液及び粉末状固体を包含することができ、これを、不活性な圧縮ガス、例えば、窒素等の薬学的に許容される担体と組み合わせてよい。
【１２５３】
使用直前に経口投与用又は非経口投与用の液体調剤へ変換することを目的とした固体調剤をも包含する。このような液体は、溶液、懸濁液及びエマルションを包含する。
【１２５４】
本発明の化合物は、経皮投与も可能である。経皮性組成物は、クリーム、ローション、エアゾール及び／又はエマルションの形態であってよく、そして、この目的で、当該技術分野で常用されているようなマトリックス型又は容器型の経皮貼布に収容されていてもよい。
【１２５５】
一実施態様では、本発明の化合物を、経口投与する。
別の実施態様では、本発明の化合物を、非経口投与する。
別の実施態様では、本発明の化合物を、静脈内投与する。
一実施態様では、医薬製剤は、単回投与型である。このような形態では、前記調剤を、適当量の活性成分を含む好適な寸法の単位用量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量に分ける。
【１２５６】
単位容量の調剤中の活性化合物の量は、約０．１ないし約２０００ｍｇである。治療目標、患者及び投与経路に応じて必然的に変動は生じる。一実施態様では、単位投与量は、約０．２ないし約１０００ｍｇである。別の実施態様では、単位投与量は、約１ないし約５００ｍｇである。別の実施態様では、単位投与量は、約１ないし約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施態様では、単位投与量は、約１ないし約５０ｍｇである。さらに別の実施態様では、単位投与量は、約１ないし約１０ｍｇである。
【１２５７】
使用される実際の投与量は、患者の必要条件や治療する症状の重症度に応じて変動する場合がある。特定の状況に適した投与レジメの決定は、当業者の範囲にある。便宜上、一日の合計投与量を分割して、必要に応じて一日のうちに何回かに分けて投与してもよい。
【１２５８】
本発明の化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の、投与量及び投与頻度は、主治医の判断に従って、患者の年齢、症状及び体の大きさ、並びに治療する症状の重症度等の要因を考慮して調整する。経口投与では、一般に推奨される一日の投与計画は、約１ｍｇ／日ないし約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日ないし７５ｍｇ／日を、２回分ないし４回分に分けるというものであってもよい。
【１２５９】
本発明が、少なくとも１つの本発明の化合物と追加の治療薬との組み合わせを含む場合、前記２つの活性成分は、同時に投与しても順次投与してもよく、あるいは少なくとも１つの本発明の化合物と追加の治療薬とを薬学的に許容される担体中に含んでなる単一医薬組成物を投与してもよい。前記組み合わせの構成成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、座薬、スプレー式点鼻薬等の、任意の常套の投与形態で、個別に又は一緒に投与してよい。追加の治療薬の投与量は、刊行物から求めてもよく、一回用量当たり約１ないし約１０００ｍｇであってよい。一実施態様では、併用する場合、各構成成分の投与濃度は、有利な併用効果のため、推奨される個別投与量よりも少ない。
【１２６０】
上で述べたように、「医薬組成物」という用語は、２つ以上（例えば、２つ）の薬学上の活性薬剤、例えば、本発明の化合物と、本明細書に記載の様々な追加の薬剤から選択される追加の薬剤とを、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に含んでなるバルク組成物、及び個別の単位調剤の双方を包含するものとする。バルク組成物と各個別の単位調剤とは、一定量の前記「２つ以上の薬学上の活性薬剤」を含んでいてよい。バルク組成物は、個別の単位調剤にまだ成形されていない物質である。代表的な単位調剤は、例えば錠剤やピル等の経口単位調剤である。同様に、本明細書に記載の、本発明の医薬組成物を投与することによる患者の治療方法もまた、前記バルク組成物及び個別の単位調剤の投与を包含するものとする。
【１２６１】
一実施態様では、併用療法レジメの構成成分を同時に投与しようとする、それらを、薬学的に許容される担体を含む単一組成物として投与してよい。
【１２６２】
別の実施態様では、併用療法レジメの構成成分を別々に又は順次投与しようとする場合、それらは、薬学的に許容される担体がそれぞれ入った別個の組成物として投与してもよい。
【１２６３】
併用療法の構成成分は、任意の常套の投与形態、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、座薬、スプレー式点鼻薬などで、個別に投与しても、合わせて投与してもよい。
【１２６４】
キット
一実施態様では、本発明は、有効量の１つ以上の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、媒体若しくは希釈剤、を収容したキットを提供する。
【１２６５】
別の態様では、本発明は、ある量の１つ以上の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及びある量の少なくとも１つの前記追加の治療薬、を収容したキットであって、総量が、患者の、本明細書に記載の症状を治療又は予防するのに有効であるキットを提供する。
【１２６６】
併用療法レジメンの構成成分を２つ以上の組成物として投与しようとする場合、それらは、薬学的に許容される担体中の本発明の化合物を入れた１つの容器と、１つ以上の個別の容器、それぞれには、薬学的に許容される担体中の１つ以上の追加治療薬が含まれているものと、を単一パッケージに収容したキットであって、ただし、各組成物の活性成分が、前記組み合わせが治療上有効となるような量で含まれているキットで提供することもできる。
【１２６７】
本発明は、本発明の幾つかの態様の例示を目的とする実施例において開示した特定の態様に限定されるものではなく、そして機能的に同等であるいずれの実施態様も、本発明の範囲にあるものとする。実際、本明細書に示しかつ説明したものに加えて、本発明の様々な変更も、当業者には自明であり、また添付の請求項の範囲内にあるものとする。
【１２６８】
本明細書で引用している多数の参考文献の全ての開示内容が、ここに援用される。
【国際調査報告】
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