(57)【要約】Ｃ型肝炎ウィルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書において定義された通りである）で示される化合物である。また、ＨＣＶ感染を治療し、ＨＣＶ複製を阻害するための組成物および方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、
式中：
【化１】
2012530751.tif 000041
Ｒ１は、（ｉ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで前記複素環は任意に、独立してＣ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；または、
（ｉｉ）２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、および、５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して１または２個のハロゲンまたはＣ１〜３アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、（ａ）−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであるか、（ｂ）−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒであるか、（ｃ）−Ｘ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮＲａＲｂであり、ここでＸは、ＯまたはＮＲ７であり、Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は独立して、存在ごとに、水素、Ｃ１〜３アルキルであるか、または、同じ炭素上の２個のＲ６残基がＣ２〜５アルキレンであるか、または、異なる炭素上の２個のＲ６残基がＣ１〜４アルキレンであるか、（ｄ）１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル、または、２Ｈ−イソキノリン−１−オン（いずれも任意にＮＲａＲｂで置換されていてもよい）であるか、または、（ｅ）ベンゾオキサゾール−２−イル、または、ベンゾチアゾール−２−イル（いずれも任意にＮＲａＲｂで置換されていてもよい）である；
Ｒ２ａは独立して、存在ごとに、水素、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、カルボキシル、または、ハロゲンであり；
Ｒ２ｂは独立して、存在ごとに、水素、または、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、または、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または、ハロゲンであるか、または、Ｒ３およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
Ａｒは、（ａ）アリールまたはｂ）ヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは任意に、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−スルホニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜３アルキルカルバモイル、または、Ｃ１〜３ジアルキルカルバモイルであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して水素、Ｃ１〜３アルキル、または、（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆであるか、または、（ｉｉ）は、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、ここでＸ５はＯまたはＮＲｉであり、さらにＲｉは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アシル、または、Ｃ１〜３アルキルスルホニルであり；
ＲｅおよびＲｆは独立して、存在ごとに、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、または、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで：
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、シアノ、または、ヒドロキシから選択されるか；または、
（ｉｉ）総合して、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、Ｃ２〜４アルキレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、シアノ、または、Ｃ１〜２フルオロアルキルであるか、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニル、または、テトラヒドロフラン−２−イルであるか；または、
（ｉｉｉ）Ｒ５またはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、または、Ｒ５およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
ｎは独立して、存在ごとに０〜３である、上記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、（ｉ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり；そして、Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、または、−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、
Ｒ２ａは、水素であり、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルであり、
Ｒｂは、水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、トリフルオロメチル、または、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、および、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分であり；および、Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、または、−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルであり；
Ｒｂは、水素であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ４は、トリフルオロメチル、または、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり；および、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで式中、Ｒ４ａは、Ｒ５またはＲ３のうち１つと一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、Ｒ４ａおよびＲ５またはＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ５またはＲ３の他方は、Ｒ５の場合は水素であり、または、Ｒ３の場合は、水素またはＣ１〜６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、シアノ、または、Ｃ１〜２フルオロアルキルであるか、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニル、または、テトラヒドロフラン−２−イルであり、Ｒ４ｃは、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、Ｒ４は、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩：
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；および、
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［７−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および、
Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−メタンスルホンアミド。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を必要とする患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法。
【請求項１３】
少なくとも１種の免疫系調節因子、および／または、少なくとも１種のＨＣＶ複製を阻害する抗ウイルス剤を共に投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を送達する細胞中でＨＣＶ複製を阻害する方法。
【請求項１５】
ＨＣＶ感染を治療するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＨＣＶ感染を治療するための、少なくとも１種の免疫系調節因子、および／または、少なくとも１種のＨＣＶ複製を阻害する抗ウイルス剤と組み合わせた請求項１に記載の化合物の請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＨＣＶ感染を治療する医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＨＣＶ感染を治療する医薬品を製造するための、少なくとも１種の免疫系調節因子、および／または、少なくとも１種のＨＣＶ複製を阻害する抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項１に記載の化合物の請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
少なくとも１種の医薬的に許容されるキャリアー、希釈剤または賦形剤と混合された請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２０】
式ＩＩで示される化合物：
【化２】
2012530751.tif 000042
｛式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または、ハロゲンであるか、または、Ｒ３およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
Ａｒが、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは任意に、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−スルホニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜３アルキルカルバモイル、または、Ｃ１〜３ジアルキルカルバモイルであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、または、（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆであるか、または、（ｉｉ）は、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、ここでＸ５はＯまたはＮＲｉであり、さらにＲｉは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アシル、または、Ｃ１〜３アルキルスルホニルであり、
ＲｅおよびＲｆは独立して、存在ごとに、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂ（ｉ）が一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜２フルオロアルキルであるか、または、
（ｉｉ）Ｒ５またはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、水素であるか、または、Ｒ５およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
ｎは独立して、存在ごとに０〜３である｝
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤である式Ｉで示される非ヌクレオシド化合物およびそれらの所定の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の治療に有用である。これらは特に、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、および、Ｃ型肝炎感染の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウィルスは、世界的に慢性肝疾患の主な原因である。（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶ感染患者は肝硬変、続いて肝細胞癌を発症させる危険性があることから、ＨＣＶは肝臓移植するかどうかの主要な目安である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属などのフラビウイルス科、および、Ｃ型肝炎ウィルスなどのハパセイウイルス属（hapaceiviruse）のウイルスファミリーの一種として分類されている（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、およそ９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロープを有するウイルスである。そのウイルスゲノムは、高度に保存された５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、およそ３０１１個のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、および、短い３’ＵＴＲからなる。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝学的解析から、ＤＮＡ配列のうち３０％以上が多様性を示す６個の主要な遺伝子型が同定された。３０種を超えるサブタイプが識別されている。米国では、感染個体のうちおよそ７０％が１ａおよび１ｂ型感染を示す。アジアで最もよく見られるサブタイプは、１ｂ型である。（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。遺憾ながら、１型感染は、２または３型の遺伝子型のどちらと比べてもより高い治療耐性を有する（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルス構造タンパク質は、ヌクレオキャプシドコアタンパク質（Ｃ）、ならびに、２つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２を含む。またＨＣＶは、２種のプロテアーゼ、すなわちＮＳ２−ＮＳ３領域によってコードされた亜鉛依存性メタロプロテイナーゼ、および、ＮＳ３領域でコードされたセリンプロテアーゼもコードする。これらのプロテアーゼは、ポリタンパク質前駆体を成熟ペプチドにするための特異的な領域の切断に必要である。非構造タンパク質５，ＮＳ５Ｂのカルボキシル側の半分は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含む。残りの非構造タンパク質ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能とＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側の半分）の機能とは未だわかっていない。ＨＣＶのＲＮＡゲノムによってコードされた非構造タンパク質の大部分はＲＮＡ複製に関与していると考えられる。
【０００６】
現在のところ、ＨＣＶ感染の治療に用いることができる承認された治療は、限られた数しかない。ＨＣＶ感染を治療しＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための現存する新しい治療アプローチが総論されている： R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；ビラゾール（Virazole(R)））は、合成の非インターフェロン誘導性広域抗ウイルス性ヌクレオシド類似体である。リバビリンは、フラビウイルス科等の数種のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してインビトロで活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単剤療法では、患者の４０％においてリバビリンにより血清アミノトランスフェラーゼレベルが正常値に低下するが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは低くならない。またリバビリンはかなりの毒性も示し、貧血を誘発させることがわかっている。ビラミジン（viramidine）は、肝細胞中でアデノシンデアミナーゼによってリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである。（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）はほぼ１０年にわたり慢性肝炎の治療に利用されてきた。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって生産される糖タンパク質である。２種の別個のタイプのインターフェロンが認識されており、１型は、数種のインターフェロンアルファ、および、１種のインターフェロンベータを含み、２型はインターフェロンガンマを含む。１型インターフェロンは、主として感染細胞によって生産され、隣接する細胞が新規感染しないよう保護するものである。ＩＦＮは、ＨＣＶなど多くのウイルスのウイルス複製を阻害するものであり、ＩＦＮは、Ｃ型肝炎感染の単独治療として用いられる場合、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不可能なレベルにまで抑制する。加えてＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。しかし残念なことにＩＦＮの作用は一時的である。治療を中断すると、再発率が７０％になり、わずか１０〜１５％しか正常な血清アラニントランスフェラーゼレベルを伴う持続的なウイルス学的応答を示さない（Davis, Luke-Bakaar, 上記）。
【０００９】
初期のＩＦＮ療法の１つの限界は、血液からのタンパク質のクリアランスが速すぎることである。ＩＦＮのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）での化学的誘導体化によって、実質的に改善された薬物動態学的特性を有するタンパク質が得られている。ペガシス（PEGASYS(R)）は、インターフェロンα−２ａと４０ｋＤの分岐状モノ−メトキシＰＥＧとの結合体であり、ペグ−イントロン（PEG-INTRON(R)）は、インターフェロンα−２ｂと１２ｋＤのモノ−メトキシＰＥＧとの結合体である（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224）。
【００１０】
現在のところ最適なＨＣＶ治療は、リバビリンとインターフェロン−αとを併用したＨＣＶ治療である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（下記）との組み合わせによって、１型ＨＣＶ患者の５４〜５６％において持続的なウイルス応答（ＳＶＲ）が起こる。２型および３型ＨＣＶの場合は、ＳＶＲは８０％に近くなる（Walker, 上記）。残念なことに、併用療法によっても臨床的な問題となる副作用が生じる。ＩＦＮ−αの皮下投与は、うつ病、インフルエンザ様の症状および皮膚反応を併発し、持続的なリバビリン治療は、溶血性貧血を併発する。
【００１１】
これまでに、抗ＨＣＶ治療剤として医薬開発するための可能性のある多数の分子標的が同定されており、例えば、これらに限定されないが、ＮＳ２−ＮＳ３自己プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、および、ＮＳ５Ｂポリメラーゼが挙げられる。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖のポジティブセンスＲＮＡゲノムの複製に絶対必須である。この酵素は、医薬品化学者の間で極めて強い関心を呼び起こした。
【００１２】
ヌクレオシド阻害剤は、ポリメラーゼへのヌクレオチド結合を妨害する連鎖停止剤または競合的阻害剤のいずれかとして作用できる。連鎖停止剤として機能させるためには、インビボで細胞にヌクレオシド類似体を取り込ませて、それらをインビボでその三リン酸の形態に変換させ、ポリメラーゼのヌクレオチド結合部位で基質として競合させる必要がある。この三リン酸への変換は一般的に細胞キナーゼが介在するが、それによりあらゆるヌクレオシドに追加の構造的な限定が科される。加えて、このようなリン酸化が必要なために、ＨＣＶ複製阻害剤としてのヌクレオシドの直接的な評価が、細胞ベースの分析に限定されてしまう (J. A. Martin et al., 米国特許第６,８４６,８１０号; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005)。
【００１３】
また本発明の化合物、ならびにそれらの異性体の形態およびそれらの医薬的に許容される塩は、生きた宿主において互いに組み合わせて用いたり、その他の生物活性物質と共に用いたりしてウイルス感染、具体的にはＣ型肝炎感染および疾患を治療および予防することにおいても有用であり、ここでこのようなその他の生物活性物質としては、これらに限定されないが、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、免疫調節薬、肝臓保護薬（hepatoprotectant）、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス剤、および、抗感染性化合物からなる群が挙げられる。またこのような併用療法は、その他の薬剤または相乗因子、例えばリバビリン、および、アマンタジンのような関連化合物、および、様々なインターフェロンのような関連化合物、例えばインターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロンガンマなど、それに加えてインターフェロンの代替の形態、例えばペグ化インターフェロンと同時または連続的に本発明の化合物を提供することを含んでいてもよい。加えて、本発明の化合物の少なくとも１種を用いた追加の併用療法として、リバビリンとインターフェロンとの組み合わせを投与してもよい。
【００１４】
目下開発中のその他のインターフェロンとしては、アルブインターフェロン−α−２ｂ（アルブフェロン（Albuferon））、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガ、ロクテロン（LOCTERONTM）、および、インターフェロン−α−２ｂＸＬが挙げられる。これらのインターフェロンおよびその他のインターフェロンが市場に出回るころには、本発明の化合物との併用療法においてそれらを使用することが期待される。
【００１５】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、創薬にとってのその他の標的であり、開発中の化合物としては、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（ファイザー（Pfizer））、ＶＣＨ−７５９（ヴィロケム（ViroChem））、ＧＳ−９１９０（ギリアード（Gilead））、Ａ−８３７０９３およびＡ−８４８８３７（アボット（Abbot））、ＭＫ−３２８１（メルク（Merck））、ＧＳＫ９４９６１４およびＧＳＫ６２５４３３（グラクソ（Glaxo））、ＡＮＡ５９８（アナディス（Anadys））、ＶＢＹ７０８（ビロベイ（Virobay））が挙げられる。
【００１６】
またＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤は、ＨＣＶ治療に有用な可能性があるとも認識されている。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤としては、ＶＸ−９５０（テラプレビル（Telaprevir），バーテックス（Vertex））、ＳＣＨ５０３０３４（ボセプレビル、シエーリング（Schering））、ＴＭＣ４３５３５０（ティボテック（Tibotec）／メディビル（Medivir））、および、ＩＴＭＮ−１９１（インターミューン（Intermune））が挙げられる。開発の初期段階のその他のプロテアーゼ阻害剤としては、ＭＫ７００９（メルク）、ＢＭＳ−７９００５２（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ（Bristol Myers Squibb)）、ＶＢＹ−３７６（ビロベイ）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（アイデニックス（Idenix））、ＢＩ１２２０２（ベーリンガー（Boehringer））、ＶＸ−５００（バーテックス）、ＰＨＸ１７６６フェノミックス（Phenomix））が挙げられる。
【００１７】
抗ＨＣＶ治療のための調査中のその他の標的としては、ＮＳ５ｂへのＲＮＡの結合を阻害するシクロフィリン阻害剤、ニタゾキサニド、セルゴシビル（Celgosivir）（Migenix）、α−グルコシダーゼ−１阻害剤、カスパーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、および、免疫増強薬、例えばザダキシン（サイクローン（SciClone））が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第６，８４６，８１０号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112
【非特許文献２】Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996
【非特許文献３】X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716
【非特許文献４】J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63
【非特許文献５】N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235
【非特許文献６】R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5
【非特許文献７】Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85
【非特許文献８】G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253
【非特許文献９】P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723
【非特許文献１０】M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280
【非特許文献１１】S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881
【非特許文献１２】J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219
【非特許文献１３】Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114
【非特許文献１４】J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9
【非特許文献１５】B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383
【非特許文献１６】A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224
【非特許文献１７】C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620
【非特許文献１８】J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050
【非特許文献１９】J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
現在のところＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）の予防的処置はなく、現在のところＨＣＶに対してのみ存在する承認された治療は限定的である。新規の医薬化合物の設計および開発は必須である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化１】
2012530751.tif 000002
【００２３】
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を提供するものであり、ここで式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は以下の通りである：
Ｒ１は、（ｉ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキソ−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで前記複素環は任意に、独立してＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または、
（ｉｉ）２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、および、５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して１または２個のハロゲンまたはＣ１〜３アルキル置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ２は、（ａ）−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、（ｂ）−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒ、（ｃ）−Ｘ［Ｃ（Ｒ６）２］ｐＮＲａＲｂ（ここでＸは、ＯまたはＮＲ７であり、Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は独立して、存在ごとに、水素、Ｃ１〜３アルキルであるか、または、同じ炭素上の２個のＲ６残基がＣ２〜５アルキレンであるか、または、異なる炭素上の２個のＲ６残基がＣ１〜４アルキレンである）、（ｄ）１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−７−イル、または、２Ｈ−イソキノリン−１−オン（いずれも任意にＮＲａＲｂで置換されていてもよい）、または、（ｅ）ベンゾオキサゾール−２−イル、または、ベンゾチアゾール−２−イル（いずれも任意にＮＲａＲｂで置換されていてもよい）である。
【００２５】
Ｒ２ａは独立して、存在ごとに、水素、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、カルボキシル、または、ハロゲンである。
Ｒ２ｂは独立して、存在ごとに、水素、または、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、または、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルである。
【００２６】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または、ハロゲンであるか、または、Ｒ３およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成する。
【００２７】
Ａｒは、（ａ）アリールまたはナフチルであるか、または、
（ｂ）ヘテロアリールであり、
ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは任意に、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−スルホニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜３アルキルカルバモイル、または、Ｃ１〜３ジアルキルカルバモイルである。
【００２９】
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して水素、Ｃ１〜３アルキル、または、（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆであるか、または、（ｉｉ）は、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、ここでＸ５はＯまたはＮＲｉであり、さらにＲｉは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アシル、または、Ｃ１〜３アルキルスルホニルである。
【００３０】
ＲｅおよびＲｆは独立して、存在ごとに、水素またはＣ１〜３アルキルである。
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、または、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで：（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、シアノ、または、ヒドロキシから選択されるか；または、（ｉｉ）総合して、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、Ｃ２〜４アルキレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、シアノ、または、Ｃ１〜２フルオロアルキルであるか、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニル、または、テトラヒドロフラン−２−イルであるか；または、（ｉｉｉ）Ｒ５またはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルである。
【００３１】
Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、または、Ｒ５およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成する。
【００３２】
ｎは独立して、存在ごとに０〜３である；または；
それらの医薬的に許容される塩である。
一般式Ｉで示される化合物は、中性化合物、または、それらの医薬的に許容される塩のどちらであってもよい。
【００３３】
また本発明は、治療有効量の式Ｉで示される化合物を必要とする患者に投与することによる、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）によるウイルス感染に関する疾患を治療する方法も提供する。本化合物は、単独で投与してもよいし、または、その他の抗ウイルス性化合物または免疫調節薬と共に投与してもよい。
【００３４】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物をＨＣＶを阻害するのに有効な量で投与することによる、細胞中でのＨＣＶ複製を阻害する方法も提供する。
本発明はまた、式Ｉで示される化合物、および、少なくとも１種の医薬的に許容される  キャリアー、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書で用いられる成句「a」または「an」物体は、１またはそれより多くの物体を意味し、例えば化合物（a compound）は、１種またはそれより多くの化合物、または、少なくとも１種の化合物を意味する。そのようなものとして、用語「a」（または「an」）、「１またはそれより多くの」および「少なくとも１つの」は本明細書において同義的に用いる場合がある。
【００３６】
成句「本明細書において上記で定義されるように」は、最も広い請求項で示されるようなそれぞれの群で最も広義の定義を意味する。以下に示されるその他全ての実施態様において、それぞれの実施態様において存在し得るものであり、明確に定義されていない置換基は、発明の要約で示される最も広義の定義を有する。
【００３７】
本明細書で用いられるように、請求項の移行句かまたは本体かにかかわらず、用語「〜を含む（comprise）」および「を含む（comprising）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されることとする。すなわちこの用語は、成句「少なくとも〜を有する（having）」または「少なくとも〜を含む（including）」と同意語として解釈されることとする。プロセスに関して用いられる場合、用語「〜を含む（comprising）」は、そのプロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでいてもよいことを意味する。化合物または組成物に関して用いられる場合、用語「〜を含む（comprising）」は、その化合物または組成物が、少なくとも列挙された特徴または構成要素を含むが、追加の特徴または構成要素を含んでいてもよいことを意味する。
【００３８】
用語「独立して」は、本明細書において、同じ化合物内で同じ定義または異なる定義を有する可変値が存在するかまたは存在しないかに関わりなく、それぞれ個々の事象に可変値が適用されることを示すものとして用いられる。従ってＲ”が２回出現し、「独立して炭素または窒素である」と定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であるか、両方のＲ”が窒素であってもよいし、または、一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であってもよい。
【００３９】
いずれかの可変値（例えばＲ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明において用いられるまたは特許請求される化合物を示し、それらを説明するいずれかの部分または式中に１回より多くの回数現れる場合、それぞれの出現での定義は、その他の出現での定義とは独立している。また置換基および／または可変値の組み合わせも、そのような化合物が安定な化合物になる場合にのみ許容される。
【００４０】
結合の末端に記載された「＊」または結合にまたがって描かれた「-------」という記号はそれぞれ、官能基またはその他の化学成分が、それらが一部を構成している分子の残りの部分と結合するポイントを意味する。従って例えば、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４において、式中、Ｒ４は、
【００４１】
【化２】
2012530751.tif 000003
【００４２】
である。
環系に向かって伸びている結合（別個の頂点で連結された結合とは対照的に）は、その結合が、適切であればどの環原子に結合しいてもよいことを示す。
【００４３】
用語「任意の」または「任意に」は、本明細書で用いられる場合、その後に説明されている現象または環境が存在していてもよいが、必ずしもそうでなくてもよいこと、および、その記載が、その現象または環境が存在する場合と、その現象または環境が存在しない場合とを含むことを意味する。例えば「任意に置換されていてもよい」は、任意に置換されていてもよい部分が、水素を包含していてもよいし、または置換基を包含していてもよいことを意味する。
【００４４】
用語「約（about）」は、本明細書において、およそ（approximately）、その周辺で（in the region of）、大体（roughly）、または、およそ（around）を意味するものとして用いられる。用語「約」が数値範囲と共に用いられる場合、その数値範囲は、その範囲の限界を明示された数値より上および下に拡張することによって修正される。一般的に、用語「約」は、本明細書において、述べられている値よりも２０％の偏差で超える、または、下回るように数値を修正するのに用いられる。
【００４５】
本明細書で用いられるように、可変値に関する数値範囲の列挙は、本発明が、その範囲内のいずれかの値に等しい可変値を用いて実施できることを伝えるためのものである。従って、本質的に離散している可変値の場合、そのような可変値は、数値範囲のあらゆる整数値（その範囲の端点を含む）に等しくてもよい。同様に、本質的に連続している可変値の場合、そのような可変値は、数値範囲のあらゆる実数値（その範囲の端点を含む）に等しくてもよい。一例として、本質的に離散している可変値の場合、０〜２の値を有すると説明される可変値は、０、１または２が可能であり、本質的に連続している可変値の場合、０．０、０．１、０．０１、０．００１またはその他のあらゆる実数値が可能である。
【００４６】
式Ｉで示される化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２つまたは２つより多くの相互に変換可能な種として存在することができる。プロトトロピックな互変異性は、２つの原子間における共有結合した水素原子の移動によって生じる。互変異性体は、一般的に平衡状態で存在しており、個々の互変異性体を単離しようとすれば、通常、化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物が生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えばアセトアルデヒドなどの脂肪族アルデヒドやケトンの多くにおいてはケト型が優勢であるが、一方でフェノールにおいてはエノール型が優勢である。一般的な互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、および、アミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２種は、ヘテロアリールおよび複素環において特によくみられるものであり、本発明は本化合物の全ての互変異性の形態を包含する。
【００４７】
当業者であれば当然のことながら、ある種の式Ｉで示される化合物は１個またはそれより多くのキラル中心を含む場合があるため、そのような化合物は２種またはそれより多くの立体異性体の形態で存在する。これらの異性体のラセミ化合物、個々の異性体、および、１種のエナンチオマーを高濃度化した混合物、同様に２個のキラル中心がある場合はジアステレオ異性体、ならびに特定のジアステレオ異性体を部分的に高濃度化した混合物も本発明の範囲内である。さらに当業者であれば当然のことながら、トロパン環の置換は、末端の位置または外部の位置のどちらでもなされる可能性があり、本発明は両方の位置を包含する。本発明は、式Ｉで示される化合物のあらゆる個々の立体異性体（例えばエナンチオマー）、ラセミ混合物、または、部分的に分割された混合物を含み、必要に応じてそれらの個々の互変異性の形態も含む。
【００４８】
ラセミ化合物は、そのようなものとして用いられる場合もあるし、または、それらの個々の異性体に分割されてもよい。分割によって、立体化学的に純粋な化合物、または、１種またはそれより多くの異性体を高濃度化した混合物を得ることができる。異性体の分離方法はよく知られており（Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）、例えばキラル吸着剤を用いたクロマトグラフィーのような物理的な方法が挙げられる。個々の異性体は、キラル前駆体からキラルの形態で製造してもよい。あるいは、例えば１０−カンファースルホン酸、ショウノウ酸、アルファ−ブロモショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸などの個々のエナンチオマーなどのキラル酸とのジアステレオマー塩を形成し、塩を結晶化して分離し、続いて分割された塩基のうち一方または両方を取り除き、任意にこのプロセスを繰り返すことによって個々の異性体を混合物から化学的に分離させてもよく、このようにすれば、どちらか一方または両方の異性体、他のものが実質的に含まれない、すなわち９５％を超える光学純度を有する形態でを得ることができる。あるいは、ラセミ化合物を共有結合でキラル化合物（助剤）に結合させてジアステレオ異性体を生産し、それらをクロマトグラフィーまたは分別結晶法によって分離して、その後キラル助剤を化学的に除去し、純粋なエナンチオマーを得ることもできる。
【００４９】
式Ｉで示される化合物は、塩基性の中心を含んでいてもよく、非毒性の塩を形成する酸から適切な酸付加塩が形成される。無機酸の塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が挙げられる。有機酸の塩の例としては、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパルテート、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カンシラート、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エシレート、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプタート、硫酸メチル、ステアリン酸塩、グロクロン酸塩、２−ナプシル酸塩（napsylate）、トシラート、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、エシレート、および、パモ酸塩が挙げられる。適切な塩の総論に関しては、Berge et al, J. Pharm. Sci., １９７７ ６６:１-１９ and G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. ２００７ ５０:６６６５を参照。
【００５０】
本明細書において用いられる専門用語や科学用語は、特に他の定義がない限り、本発明が関連する当業者によって一般的に理解されている意味を有する。ここで、当業者によく知られている様々な方法論および材料について述べる。薬理学の一般原則に記載された標準的な参考文献としては、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 第１０版，マグローヒル（McGraw Hill Companies Inc., ニューヨーク（2001））が挙げられる。これらの化合物を製造するのに用いられる出発原料および試薬は、一般的に、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元より入手するか、または、参考文献に記載の手法に従って当業者によく知られている方法によって製造される。以下の説明および実施例で述べられる材料、試薬などは、特に他の規定がない限り商業的な供給源から入手できるものである。一般的な合成法は、以下に示すような専門書で説明されており、当業者であればよく熟知しているものと思われる： Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; ワイリー＆サンズ（Wiley & Sons）: ニューヨーク, 第1巻〜第21巻; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版, ワイリー-VCH（Wiley-VCH）, ニューヨーク, 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (編集) 第1巻〜第9巻, ペルガモン（Pergamon）, オックスフォード, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees （編集） ペルガモン, オックスフォード1984, 第1巻〜第9巻; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (編集) ペルガモン, オックスフォード1996, 第1巻〜第11巻；および、Organic Reactions, ワイリー＆サンズ: ニューヨーク, 1991, 第1巻〜第40巻。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供され、ここで式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で説明した通りである。以下に示すその他全ての実施態様において、それぞれの実施態様において存在し得るものであり、明確に定義されていない置換基は、発明の要約で示される最も広義の定義を有する。
【００５２】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、式中、
Ｒ１は、（ｉ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ６イソチアゾリジン−２−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで前記複素環は任意に、独立してＣ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、または、
（ｉｉ）２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、および、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分であり、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して１または２個のハロゲン置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、（ａ）−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、（ｂ）−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒ（ｃ）任意にＮＲａＲｂで置換されていてもよい１−オキソ−イソクロメン−３−イル、または、（ｄ）任意にＮＲａＲｂで置換されていてもよいベンゾオキサゾール−２−イルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ存在ごとに、水素であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ａｒは、フェニルであり、ここで前記フェニルは任意に、独立して、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ｎはゼロである）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒａは、水素であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜６アルキルスルホニルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルコキシであるか、または、
Ｒ３およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、それらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成し；
Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであるか、または、
（ｉｉ）Ｒ４ａとＲ５またはＲ３の一方とが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ５またはＲ３の他方は、水素である。
【００５３】
Ｒ５は、水素であるか、または、Ｒ５およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏであり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロベンゾフランを形成する。
【００５４】
本発明の第二の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、式中、
Ｒ１は、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで該複素環は、任意に、独立してＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；および、
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、または、−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒであり；
Ｒ１は、テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン−１−イル、イミダゾリジン−２−オン−１−イル、ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１−イル、２Ｈ−ピリダジン−３−オン−１−２−イル、３Ｈ−ピリミジン−４−オン−３−イル、１Ｈ−ピラジン−２−オン−１−イル、または、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルであり；
ＲａおよびＲｂは、水素、または、アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、水素、または、アルコキシであり；
Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃはＣ１〜３アルキルであるか、または、Ｒ４ａは、Ｒ５またはＲ３と一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルである。
【００５５】
Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、または、Ｒ５およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成する。
【００５６】
具体的には、式Ｉ−ａで示される化合物であり、
【００５７】
【化３】
2012530751.tif 000004
【００５８】
式中、点線の結合は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、テトラヒドロ−ピリミジン−２−オン−１−イル、イミダゾリジン−２−オン−１−イル、ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１−イル、２Ｈ−ピリダジン−３−オン−１−２−イル、３Ｈ−ピリミジン−４−オン−３−イル、１Ｈ−ピラジン−２−オン−１−イル、または、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルであり、ここで前記複素環は、任意にＣ１〜３アルキルまたはハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、水素、または、アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、水素、または、アルコキシであり；
Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンである。
【００５９】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ１は、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで該複素環は、任意に、独立してＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒであり；Ａｒは、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロである。
【００６０】
成句「少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換されたフェニル」は、式（ｉ）で示される置換基を意味し、ここで置換されていない位置がさらに任意に置換されていてもよい。
【００６１】
【化４】
2012530751.tif 000005
【００６２】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ１は、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで該複素環は、任意に、独立してＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり；Ｒ２ａは、水素であり；Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり；Ｒ４は、トリフルオロメチル、または、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルであり；Ａｒは、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロであり；Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルであり；および、Ｒｂは、水素である。
【００６３】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ１は、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで該複素環は、任意に、独立してＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり；Ｒ２ａは、水素であり；Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり；Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルであり；および、Ａｒは、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロであり；Ｒａは、Ｃ１〜６ハロアルキルであり；および、Ｒｂは、水素である。
【００６４】
さらにその他の本発明の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ１は、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで該複素環は、任意に、独立してＣ１〜６アルキルまたはハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり；Ｒ２ａは、水素であり；Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり；Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルであり；および、Ａｒは、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロであり；Ｒａは、２，２，２−トリフルオロエチルであり；および、Ｒｂは、水素である。
【００６５】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ１は、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、および、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分であり、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して１または２個のハロゲン置換基で置換されていてもよく；および、Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、または、−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒである。
【００６６】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ１は、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、および、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分であり、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して１または２個のハロゲン置換基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒであり；Ａｒは、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロである。
【００６７】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ１は、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、および、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分であり、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して１または２個のハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり；Ｒ２ａは、水素であり；Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり；Ｒ４は、トリフルオロメチル、または、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルであり；Ａｒは、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロであり；Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルであり；および、Ｒｂは、水素である。
【００６８】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ１は、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、および、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分であり、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して１または２個のハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり；Ｒ２ａは、水素であり；Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり；Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルであり；および、Ａｒは、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロであり；Ｒａは、Ｃ１〜６ハロアルキルであり；および、Ｒｂは、水素である。
【００６９】
さらにその他の本発明の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ１は、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、および、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分であり、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して１または２個のハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり；Ｒ２ａは、水素であり；Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり；Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルであり；および、Ａｒは、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロであり；Ｒａは、２，２，２−トリフルオロエチルであり；および、Ｒｂは、水素である。
【００７０】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであるここで式中、Ｒ４ａは、Ｒ５またはＲ３のうち１つと一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、Ｒ４ａおよびＲ５またはＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ５またはＲ３の他方は、Ｒ５の場合は水素であり、または、Ｒ３の場合は、水素またはＣ１〜６アルコキシである。
【００７１】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、Ｃ２アルキレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、シアノ、または、Ｃ１〜２フルオロアルキルであるか、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニル、または、テトラヒドロフラン−２−イルであり、Ｒ４ｃは、メチルである。
【００７２】
本発明の第十の実施態様において、式Ｉで示される化合物が提供され、ここで式中、Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、Ｒ４は、トリフルオロメチルである。
本発明のその他の実施態様において、表Ｉに記載のＩ−１〜Ｉ−２６から選択される化合物が提供される。
【００７３】
本発明のその他の実施態様において、治療有効量の式Ｉで示される化合物（ここで式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）を投与することを含む、ＨＣＶ感染治療が必要な患者にＨＣＶ感染の治療方法が提供される。
【００７４】
本発明のその他の実施態様において、治療有効量の式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）と、少なくとも１種の免疫系調節因子、および／または、少なくとも１種のＨＣＶ複製を阻害する抗ウイルス剤とを共投与することを含む、ＨＣＶ感染の治療が必要な患者にＨＣＶ感染の治療方法が提供される。
【００７５】
本発明のその他の実施態様において、治療有効量の式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）と、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子から選択される少なくとも１種の免疫系調節因子とを共投与することを含む、ＨＣＶによって引き起こされる病気の治療方法がそれを必要とする患者に提供される。
【００７６】
本発明のその他の実施態様において、治療有効量の式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）と、インターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンとを共投与することを含む、ＨＣＶ感染の治療方法がそれを必要とする患者に提供される。
【００７７】
本発明のその他の実施態様において、治療有効量の式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）と、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、その他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、および、ＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択されるその他の抗ウイルス性化合物とを共投与することを含む、ＨＣＶ感染の治療方法がそれを必要とする患者に提供される。
【００７８】
本発明のその他の実施態様において、ＨＣＶ感染を治療するための、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）の使用が提供される。
【００７９】
本発明のその他の実施態様において、ＨＣＶ感染を治療するための、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）と、少なくとも１種の免疫系調節因子、具体的にはインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子から選択される少なくとも１種の免疫系調節因子、および／または、少なくとも１種のＨＣＶ複製を阻害する抗ウイルス剤、具体的にはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、その他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、および、ＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択されるその他の抗ウイルス性化合物とを組み合わせて使用することが提供される。
【００８０】
本発明のその他の実施態様において、ＨＣＶ感染を治療する医薬品を製造するための、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）の使用が提供される。
【００８１】
本発明のその他の実施態様において、ＨＣＶ感染を治療する医薬品を製造するための、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）と、少なくとも１種の免疫系調節因子、具体的にはインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子から選択される少なくとも１種の免疫系調節因子、および／または、少なくとも１種のＨＣＶ複製を阻害する抗ウイルス剤、具体的にはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、その他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤、および、ＨＣＶ融合阻害剤からなる群より選択されるその他の抗ウイルス性化合物とを組み合わせて使用することが提供される。
【００８２】
本発明のその他の実施態様において、少なくとも１種の医薬的に許容されるキャリアー、希釈剤または賦形剤と混合された治療有効量の式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）を送達することにより、細胞中でウイルス複製を阻害する方法が提供される。
【００８３】
本発明のその他の実施態様において、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書の上記で定義した通りである）を少なくとも１種の医薬的に許容されるキャリアー、希釈剤または賦形剤と共に含む組成物が提供される。
【００８４】
本発明のその他の実施態様において、式ＩＩで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩が提供され、
【００８５】
【化５】
2012530751.tif 000006
【００８６】
式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または、ハロゲンであるか、または、
Ｒ３およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
Ａｒは、（ａ）アリール、または、（ｂ）ヘテロアリール、具体的には（ａ）アリールであり、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは任意に、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；特に（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ（ｎはゼロである）で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−スルホニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜３アルキルカルバモイル、または、Ｃ１〜３ジアルキルカルバモイルであり；具体的にはＲａは、水素であり、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して水素、Ｃ１〜３アルキル、または、（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆであるか、または、（ｉｉ）は、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、ここでＸ５はＯまたはＮＲｉであり、さらにＲｉは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アシル、または、Ｃ１〜３アルキルスルホニルであり；
ＲｅおよびＲｆは独立して、存在ごとに、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂ（ｉ）が一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜２フルオロアルキルであり、または、
（ｉｉ）Ｒ５またはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、水素であるか、または、Ｒ５およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
ｎは独立して、存在ごとに０〜３である。
【００８７】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、これらに限定されないが、単独で、または、その他の基と組み合わせて、１〜１０個の炭素原子を含む非分岐または分岐鎖の飽和１価炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を意味する。「Ｃ１〜６アルキル」は、本明細書で用いられるように、１〜６個の炭素で構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、および、オクチルなどの低級アルキル基が挙げられる。いずれの炭素と水素との結合も、本発明の範囲から逸脱することなく、炭素と重水素との結合で置き換えることができる。
【００８８】
本明細書において説明される定義は、例えば「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組み合わせを形成するために付加することができる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のようにその他の用語の後に接尾辞として用いられる場合、これは、アルキル基が、上記で定義されたように、その他の具体的に指定された基から選択される１〜２個の置換基で置換されていることを意味することとする。従って、例えば「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、従って例えば、ベンジル、フェニルエチル、および、ビフェニルが挙げられる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。従って、本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、以下で定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するのに用いられる。用語「−アルキル（アラルキル）」は、非置換のアルキル、または、アラルキル基のいずれかを意味する。用語（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）アリールは、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００８９】
用語「アルキレン」は、本明細書で用いられるように、特に他の指定がない限り、１〜１０個の炭素原子を有する２価の飽和直鎖炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、または、２〜１０個の炭素原子を有する分岐状の２価の飽和炭化水素ラジカル（例えば、−ＣＨＭｅ−、または、−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。Ｃ０〜４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む２価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素ラジカルを意味し、または、Ｃ０の場合、アルキレンラジカルは無視される。メチレンの場合を除いては、アルキレン基の開放原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレンラジカルの例としては、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【００９０】
用語「アルコキシ」は、本明細書で用いられる場合、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上記で定義された通りであり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシであり、それらの異性体も含まれる。「低級アルコキシ」は、本明細書で用いられるように、上記で定義したような「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、本明細書で用いられるように、アルキルがＣ１〜１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００９１】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で用いられるように、１、２、３個またはそれより多くの水素原子がハロゲンで置換された上記で定義されたような非分岐または分岐鎖アルキル基を意味する。例として、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１，２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、または、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。用語「フルオロアルキル」は、本明細書で用いられるように、フッ素がハロゲンであるハロアルキル部分を意味する。
【００９２】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で用いられるように、基−ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書において定義されるようなハロアルキルである。用語「ハロアルキルチオ」は、本明細書で用いられるように、基−ＳＲを意味し、ここでＲは、本明細書において定義されるようなハロアルキルである。
【００９３】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いられるように、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環式を意味し、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または、シクロオクチルである。「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、本明細書で用いられるように、炭素環において３〜７個の炭素で構成されるシクロアルキルを意味する。
【００９４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で用いられる場合、フッ素、塩素、臭素、または、ヨウ素を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」は、本明細書で用いられるように、本明細書において定義されたようなアルキルラジカルであって、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がそれぞれヒドロキシルまたはアルコキシ基で置き換えられているものを意味する。Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル部分は、Ｃ１〜６アルキル置換基であって、１〜３個の水素原子がＣ１〜３アルコキシで置き換えられており、アルコキシが結合するポイントは酸素原子であるものを意味する。
【００９５】
用語「アルコキシカルボニル」および「アリールオキシカルボニル」は、本明細書で用いられるように、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲで示される基を意味し、ここでＲはそれぞれアルキルまたはアリールである（ここでアルキルおよびアリールは本明細書において定義された通りである）。
【００９６】
用語「シアノ」は、本明細書で用いられるように、三重結合で窒素に連結された炭素、すなわち−Ｃ≡Ｎを意味する。用語「ニトロ」は、本明細書で用いられるように、基−ＮＯ２を意味する。用語「カルボキシ」は、本明細書で用いられるように、基−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００９７】
用語オキソは、二重結合した酸素（＝Ｏ）、すなわちカルボニル基を意味する。
用語「アシル」（または「アルカノイル」）は、本明細書で用いられるように、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒで示される基を意味し、ここでＲは、水素、または、本明細書において定義されるような低級アルキルである。この用語または「アルキルカルボニル」は、本明細書で用いられるように、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒで示される基を意味し、ここでＲは本明細書において定義されるようなアルキルである。用語Ｃ１〜６アシルまたは「アルカノイル」は、１〜６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。Ｃ１アシル基はＲがＨのホルミル基であり、Ｃ６アシル基は、アルキル鎖が非分岐のヘキサノイルを意味する。用語「アリールカルボニル」または「アロイル」は、本明細書で用いられる場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒで示される基を意味し、ここでＲはアリール基である；用語「ベンゾイル」は、本明細書で用いられるように、「アリールカルボニル」または「アロイル」基を意味し、ここでＲはフェニルである。
【００９８】
用語「環状アミン」は、本明細書で用いられるように、上記で定義されたような３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環であって、炭素原子のうち少なくとも１つが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられているものを意味し、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ−オキソ−チオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンが挙げられ、ここで環状炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれより多くの基で任意に置換されるか、または、炭素上の２つの水素原子がいずれもオキソ（＝Ｏ）で置き換えられていてもよい。環状アミンがピペラジンである場合、１個の窒素原子は、任意にＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【００９９】
用語「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」は、本明細書で用いられるように、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒで示される基を意味し、ここでＲはそれぞれアルキルまたはアリールである（ここでアルキルおよびアリールは本明細書において定義された通りである）。用語Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミドは、本明細書で用いられるように、基ＲＳＯ２ＮＨ−を意味し、ここでＲは、本明細書において定義されるようなＣ１〜３アルキル基である。用語Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−スルホニル、または、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルスルホニルは、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒで示される化合物を意味し、ここでＲはそれぞれ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、および、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである。
【０１００】
用語「アルキルスルホニルアミド」および「アリールスルホニルアミド」は、本明細書で用いられるように、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒで示される基を意味し、ここでＲはそれぞれアルキルまたはアリールである、Ｒ’は、水素、または、Ｃ１〜３アルキルである（ここでアルキルおよびアリールは本明細書において定義された通りである）。
【０１０１】
用語「アルキルスルフィニル」および「アリールスルフィニル」は、本明細書で用いられるように、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒで示される基を意味し、ここでＲはそれぞれアルキルまたはアリールである（ここでアルキルおよびアリールは本明細書において定義された通りである）。
【０１０２】
用語「カルバモイル」は、本明細書で用いられる場合、ラジカル−ＣＯＮＨ２を意味する。接頭辞「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、それぞれラジカルＣＯＮＨＲ’またはＣＯＮＲ’Ｒ”を意味し、ここでＲ’およびＲ”基は、独立して、本明細書において定義されるようなアルキルである。接頭辞「Ｎ−アリールカルバモイル」は、ラジカルＣＯＮＨＲ’を意味し、ここでＲ’は、本明細書において定義されるようなアリールラジカルである。
【０１０３】
用語「ベンジル」は、本明細書で用いられるように、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ラジカルを意味し、ここでフェニル環は、特に他の指定がない限り、任意に、独立してヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、および、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、アルキルカルバモイル、および、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１またはそれより多くの、好ましくは１または３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いられるように、追加の定義または限定がなくとも、「ピリジニル」、「ピラジニル」および「ピリダジニル」環を意味する。用語「ピリジン」（「ピリジニル）は、１個の窒素原子を有する６員環の芳香族複素環を意味する。用語「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」)および「ピリダジン」（「ピリダジニル」）は、それぞれ１，３、１，４および１，２位に配置された２個の窒素原子を有する融合していない６員環の芳香族複素環を意味する。それぞれのラジカルの名称は、括弧内に示した。
【０１０５】
用語「オキセタン」（オキセタニル）、「テトラヒドロフラン」（テトラヒドロフラニル）および「テトラヒドロピラン」（テトラヒドロピラニル」）は、それぞれ４、５および６員環の融合していない複素環（それぞれ１個の酸素原子を含む）を意味する。
【０１０６】
用語「アリール」は、本明細書で用いられるように、これらに限定されないが、フェニル、または、ナフチルを意味する。
用語（ｉ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、（ｉｉ）２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、（ｉｉｉ）２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、（ｉｖ）２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、（ｖ）２−オキソ−ピペリジン−１−イル、（ｖｉ）２−オキソ−ピロリジン−１−イル、および、（ｖｉｉ）１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルは、以下に示す部分を意味する:
【０１０７】
【化６】
2012530751.tif 000007
【０１０８】
用語（ｖｉｉｉ）２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、（ｉｘ）６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、（ｘ）６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、および、（ｘｉ）２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルは、以下に示す部分を意味する：
【０１０９】
【化７】
2012530751.tif 000008
【０１１０】
あいまいさを回避するために、以下の学術名および番号付けの方式が用いられる：１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（Ａ）、２Ｈ−イソキノリン−１−オン（Ｂ）、ベンゾオキサゾール−２−イル（Ｃ）、ベンゾチアオール−２−イル（Ｄ）、および、ジヒドロベンゾフラン（Ｅ）。
【０１１１】
【化８】
2012530751.tif 000009
【０１１２】
本発明の化合物、ならびにそれらの異性体の形態およびそれらの医薬的に許容される塩は、生きた宿主において互いに組み合わせて用いたり、その他の生物活性物質と共に用いたりしてウイルス感染、具体的にはＣ型肝炎感染および疾患を治療および予防することにおいても有用であり、ここでこのようなその他の生物活性物質としては、これらに限定されないが、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、免疫調節薬、肝臓保護薬（hepatoprotectant）、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス剤、および、抗感染性化合物からなる群が挙げられる。またこのような併用療法は、その他の薬剤または相乗因子、例えばリバビリン、および、アマンタジンのような関連化合物、および、様々なインターフェロンのような関連化合物、例えばインターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロンガンマなど、それに加えてインターフェロンの代替の形態、例えばペグ化インターフェロンと同時または連続的に本発明の化合物を提供することを含んでいてもよい。加えて、本発明の化合物の少なくとも１種を用いた追加の併用療法として、リバビリンとインターフェロンとの組み合わせを投与してもよい。
【０１１３】
一実施態様において、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＨＣＶウイルスに感染した患者を治療するために、その他の活性治療成分または物質と組み合わせて用いられる。本発明によれば、このような本発明の化合物と併用される活性治療成分は、本発明の化合物と併用する際に治療効果を有していればどのような物質でもよい。例えば本発明の化合物と併用される活性物質は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、および、ＨＣＶを治療するためのその他の薬物、または、それらの混合物であり得る。
【０１１４】
ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４、および、ＩＤＸ１０２（アイデニックス（Ｉｄｅｎｉｘ））ＢＩＬＢ１９４１が挙げられる。
【０１１５】
非ヌクレオシドＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ＨＣＶ−７９６(ヴィロファーマ（ViroPharma）およびワイス（Wyeth）)、ＭＫ−０６０８、ＭＫ−３２８１(メルク（Merck）)、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３およびＧＳＫ６２５４３３（グラクソ（Glaxo）)、ＰＦ−８６８５５４（ファイザー（Pfizer））、ＧＳ−９１９０（ギリアード（Gilead））、Ａ−８３７０９３およびＡ８４８８３７（アボット・ラボラトリーズ（Abbot Laboratories））、ＡＮＡ５９８（アナディス・ファーマシューティカルズ（Anadys Pharmaceuticals）)；ＧＬ１００５９７（ＧＮＬＢ／ＮＶＳ）、ＶＢＹ７０８（ビロベイ（Ｖｉｒｏｂａｙ）)、ベンズイミダゾール誘導体(H. Hashimoto等のＷＯ０１／４７８３３、H. Hashimoto等のＷＯ０３／０００２５４、P. L. Beaulieu等のＷＯ０３／０２０２４０Ａ２；P. L. Beaulieu等の米国特許第６,４４８,２８１号B１；P. L. Beaulieu等のＷＯ０３／００７９４５Ａ１)、ベンゾ-１,２,４-チアジアジン誘導体(５／１０／２００１付けで出願されたD. Dhanak等のＷＯ０１／８５１７２A１；６／７／２００２付けで出願されたD. Chai等のＷＯ２００２０９８４２４、１０／２８／２００２付けで出願されたD. Dhanak等のＷＯ０３／０３７２６２Ａ２；５／２３／２００３付けで出願されたK. J. Duffy等のＷＯ０３／０９９８０１Ａ１、１０／２８／２００２付けで出願されたM. G. Darcy等のＷＯ２００３０５９３５６；６／２４／２００４付けで出願されたD. Chai等のＷＯ２００４０５２３１２、１２／１３／２００３付けで出願されたD. Chai等のＷＯ２００４０５２３１３；１２／１１／２００３付けで出願されたD. M. Fitch等のＷＯ２００４０５８１５０；８／１９／２００４付けで出願されたD. K. Hutchinson等のＷＯ２００５０１９１９１；１０／３１／２００３付けで出願されたJ. K. Pratt等のＷＯ２００４／０４１８１８Ａ１)、１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体(J. F. Blake等の米国特許公報第第２００６０２５２７８５号および、ｐ１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル化合物(J. F. Blake等の米国特許公報第２００６０４０９２７号に記載されている)が挙げられる。
【０１１６】
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ＳＣＨ−５０３０３４（シエーリング，ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル，バーテックス（Vertex））、ＢＩＬＮ−２０６５（ベーリンガー−インゲルハイム（Boehringer-Ingelheim）、ＢＭＳ−６０５３３９（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）、および、ＩＴＭＮ−１９１（インターミューン（Intermune））が挙げられる。
【０１１７】
インターフェロンの例としては、これらに限定されないが、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インファーゲン（infergen））、フェロン（feron）、リアフェロン（reaferon）、インターマックス（intermax）アルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファーゲンおよびアクチミューン（Actimmune）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガ、アルブフェロン（albuferon）、ロクテロン（locteron）、アルブフェロン（Albuferon）、レビフ（Rebif）、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、および、ペグ化ＩＦＮ−ベータが挙げられる。
【０１１８】
ＨＣＶを制御するために、リバビリン類似体およびリバビリンのプロドラッグのビラミジン（タリバビリン（taribavirin））が、インターフェロンと共に投与された。
一般的に使用される略語を以下に示す：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、大気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts)登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカーボネート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ、または、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、マススペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、飽和（ｓａｔｄ．）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ、または、ｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞のノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二（ｓｅｃ−）、第三（ｔｅｒｔ−）およびネオ−などを含む従来の学術名��、アルキル部分と共に用いられる場合、それらの慣例的な意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979, ペルガモン・プレス（Pergamon Press）, オックスフォード）。
【０１１９】
以下の表に、本発明に包含され本発明の範囲内の代表的な化合物の例を示す。当業者が本発明をより明確に理解し実施できるようにするために、以下に本発明の実施例および製造を示す。これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単にそれらの説明および代表例とみなすこととする。
【０１２０】
一般的に、本願で用いられる学術名は、ＩＵＰＡＣによる系統的な学術名を作製するための、バイルシュタイン・インスティテュート（Beilstein Institute)のコンピューター化されたシステムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭバージョン４．０に基づく。示された構造と構造を考慮した名称との間に不一致がある場合、その示された構造は、より重い質量を有するものと予想される。加えて、構造の立体化学または構造の一部が例えば太字または点線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されることとする。
【０１２１】
【表１】
2012530751.tif 000010
【０１２２】
【表２】
2012530751.tif 000011
【０１２３】
【表３】
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【０１２４】
【表４】
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【０１２５】
本発明の化合物は、以下に記載され説明される合成反応スキーム例で示された様々な方法によって作製することができる。これらの化合物の製造で用いられる出発原料および試薬は、一般的に、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元より入手可能なものか、または、当業者によく知られている方法で参考文献に記載された手法に従って製造されたもののいずれかであり、ここでこのような参考文献としては、例えば以下が挙げられる： FieserおよびFieserのReagents for Organic Synthesis；ワイリー＆サンズ: ニューヨーク, 第１巻〜第２１巻；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 第２版, ワイリー-VCH, ニューヨーク１９９９；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (編集) 第１巻〜第９巻ペルガモン, オックスフォード, １９９１；Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (編集) ペルガモン, オックスフォード １９８４, 第１巻〜第９巻；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (編集) ペルガモン, オックスフォード１９９６, 第１巻〜第１１巻；and Organic Reactions, ワイリー＆サンズ: ニューヨーク, １９９１, 第１巻〜第４０巻。以下の合成反応スキームは単に、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を説明するためであり、これらの合成反応スキームに様々な改変を施すことができ、本願に記載された開示に関連する分野の当業者には理解できるものと思われる。
【０１２６】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、必要に応じて、これらに限定されないが、例えばろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの従来技術を用いて単離し精製することができる。このような材料は、例えば物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特徴付けることができる。
【０１２７】
特に他の指定がない限り、本明細書において説明される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の範囲の反応温度で、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度で、最も好ましく都合のよい形態としては室温で（または周囲温度）で、例えば約２０℃で行われる。
【０１２８】
以下のスキーム中のいくつかの化合物は、一般化された置換基を用いて示される；しかしながら当業者であればすぐにわかるように、Ｒ基の性質は本発明で考察される様々な化合物が得られるように様々であってよい。さらに反応条件は典型的なものであり、代替の条件もよく知られている。以下の実施例における反応の順番で、請求項に記載された本発明の範囲を限定する目的はない。
【０１２９】
【化９】
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【０１３０】
本発明の請求項の範囲内の一般式Ｉで示される化合物は、本明細書において上記でＲ１置換基として定義されるような、任意に置換されていてもよいＮで結合した複素環を有するアリール環、または、任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を特徴とする。３−ハロ−ベンズアルデヒド（または、例えばトリフルオロスルホニルオキシ置換基のような機能的に同等な脱離基を有するベンズアルデヒド）は、Ｒ１およびＲ２置換基の段階的な作成が可能な有用な前駆体である。その代わりに、以下で説明されているような代替の合成方法を用いる類似の方策では、メタジハロベンゼン誘導体が扱いやすい（スキームＢ）。
【０１３１】
適切に置換されたｍ−ブロモベンズアルデヒド誘導体、例えば、これらに限定されないが、５−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（Ａ−１、Ｒ３＝ＯＭｅ、Ｒ４＝ＣＭｅ３、ＣＡＳＲＮ４１７７１７−８７−８）、または、５−ブロモ−３−（１，１−ジメチルエチル）−ベンズアルデヒド（Ａ−１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＭｅ３、ＣＡＳＲＮ２４１１５５−８５−１）などは、本発明の範囲内の化合物への有用な前駆体である。スチリル側鎖は、ベンジリデン−λ５−ホスファン（Ａ−４）とのウィッティヒ縮合反応によって、または、ワズワース−ジエチルベンジル−ホスホナート（Ａ−５）の共役塩基とのホーナー−エモンズ縮合反応によって導入し、Ａ−２を得ることができる。アリール置換類似体の製造は、ハロゲン化アリール置換ベンジルを用いて容易に達成される。ジエチル（４−ニトロ−ベンジル）ホスホナートは、アミンで置換された本発明の化合物への適切な前駆体であり、これは順にスルホニル化させることもできる。選択的なニトロ基の還元は、よく知られた様々な還元剤を用いて行うことができる。このような還元剤としては、活性化された金属が挙げられ、例えば活性化された鉄、亜鉛またはスズ（例えば希塩酸のような薄い酸溶液を用いて鉄粉末を洗浄することによって生産される）である。ニトロ置換基の還元とオレフィンまたはアセチレンの連結部分の還元とを共存させることは、接触水素化によって容易に達成され、それにより（４−アミノ−フェニル）−エチル誘導体が得られ、これはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であるか、または、本発明の範囲内のその他の式Ｉで示される化合物への中間体として用いられる可能性がある。
【０１３２】
ウィッティヒ反応は、アルデヒドまたはケトンとトリフェニルホスホニウムイリドとの反応であり、アルケンおよびトリフェニルホスフィン酸化物を得ることができる（A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270-490;. A. W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, pp 81-90)。ウィッティヒ反応は、アルデヒドおよびケトンを単独で置換されたホスフィンイリドにカップリングするのに最も一般的に使用される反応である。ウィッティヒ試薬は通常、ホスホニウム塩から製造され、ここでホスホニウム塩は、Ｐｈ３Ｐとハロゲン化アルキルとの反応によって製造される。ウィッティヒ試薬（イリド）を形成するために、ホスホニウム塩をＥｔ２ＯまたはＴＨＦのような溶媒に懸濁し、フェニルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムのような強塩基を添加する。単純なイリドを用いると、一般的には生成物は主としてＺ−異性体であるが、比較的少量のＥ−異性体も形成される場合が多い。これは、ケトンが用いられる場合特に当てはまる。この反応がＤＭＦ中でＬｉＩまたはＮａＩの存在下で行われる場合、生成物はほとんど例外なくＺ−異性体である。望ましい生成物がＥ−異性体である場合、シュロッサー（Schlosser）の改変法を用いてもよい。安定化されたイリド（ホスホン酸カルバニオン）を用いると、生成物は主としてＥ−異性体である。あるいはホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応（B. E. Maryanoff and A. B. Reitz, Chem Rev. 1989 89:863-927）は、優勢にＥ−アルケンを生産するための安定化されたホスホン酸カルバニオンとアルデヒド（またはケトン）との化学反応である。ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（またはＨＷＥ反応）は、優勢にＥ−アルケンを生産するための安定化されたホスホン酸カルバニオンとアルデヒド（またはケトン）との縮合反応である。ウィッティヒ反応で用いられるホスホニウムイリドに対して、ホスホネートで安定化されたカルバニオンは、より高い求核性およびより高い塩基性を有する。
【０１３３】
また、Ｒ２が（（Ｅ）−スチリル）−フェニル部分である化合物も、置換されたトルエン誘導体と３２ｂのようなアルデヒドとの縮合反応によって製造することができる。この反応は、トルエンが電気的に負の基で置換されている場合に最も実用的であり、すなわちこの反応によりメチル基におけるプロトンの酸性度が高められ、メチルを脱プロトン化させ、アルデヒドを付加させ、カルビノールを得ることができ、続いてこのカルビノールはさらに脱水を受ける。（例えば実施例９を参照）。
【０１３４】
ハロゲン化アリールの効率的なアミノ化法を広範囲にわたり検討した。ハロゲン化アリールのアニリンへの変換は、ＢＩＮＡＰおよび塩基性添加剤、例えばＮａＯ−ｔｅｒｔ−ＢｕまたはＣｓ２ＣＯ３の存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３を用いたパラジウム触媒によるベンゾフェノンイミンでのアミノ化（J. P. Wolfe et al., Tetrahedron Lett. 1997 38(36):6367-70）、および、それに続くイミンの加水分解によって達成することができる。また、アンモニアを用いた直接のアミノ化も報告されている。（D.S. Surry and S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2007 129(34):100354）。
【０１３５】
その後、ラクタムを得るために、２−ブロモ−プロパン酸または３−ブロモ酪酸誘導体でのアミンのアシル化、それに続く分子内のハロゲン化物の置換による環化によって、第一アミンを例えばピロリドンおよびピペリドンのようなラクタムに変換してもよい。アシル化は、活性化された中間体、酸塩化物または酸無水物を用いて確立された手法によって達成される。当業者であれば当然のことながら、様々な置換されたハロ酸を同じように使用することができる。
【０１３６】
その後、第一アミンを、それぞれ３−クロロ−プロピルイソシアナトまたは２−クロロ−エチルイソシアナトを用いたアシル化によって、２，４−ジオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−３−イル、および、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−３−イル置換基に変換させることができる。第一アミンを用いたイソシアナトラジカルの縮合により尿素が得られ、これがその後、目的とする複素環に環化される。
【０１３７】
アリールのアミノ化のための補助的な手順は、プロリンおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で、アミンまたはジアミンを用いたハロゲン化アリールのＣｕＩ触媒によるアミノ化を用いるものである（D. Ma et al. Organic Lett. 2003 5(14):2453-55）。その後、第一アミンを２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、および、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルラジカルに変換してもよい。１，３−ジアミノ−プロパンを用いたアリールアミンの縮合、および、その結果得られたジアミンのカルボニルジイミダゾールを用いた環化により、２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イルラジカルが得られる。
【０１３８】
あるいは第一アミンは、Ｎ−保護α−アミノ−アルデヒドまたはβ−アミノ−アルデヒドを用いた還元的アミノ化で処理してもよい。還元的アミノ化は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛水素化物水素化ホウ素、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または、ボラン／ピリジンのような金属とヒドリドとの複合体の存在下で、都合のよい形態としてはｐＨ１〜７で、アミンとカルボニル化合物とを組み合わせることによって行われる。保護基の除去によりジアミンが得られ、これはさらにＣＤＩで環化してもよい。当業者であれば当然のことながら、置換されたアミノアルデヒドはαアミノ酸から容易に入手でき、さらにこれから置換されたイミダゾリジンおよびテトラヒドロピリミジンが得られる。
【０１３９】
一般式Ｉで示され、Ｒ１がＮ−結合ヘテロアリール部分である化合物、例えば２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルおよび２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルを、それぞれ１Ｈ−ピリジン−２−オン、２Ｈ−ピリダジン−３−オン、３Ｈ−ピリミジン−４−オン、および、１Ｈ−ピラジン−２−オンによるハロゲン化アリールのＣｕＩアミノ化から製造した。
【０１４０】
あるいは、アセチレンが生成されるようにベンズアルデヒド誘導体を適合させてもよい（例えば実施例３を参照）。３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドのニトロ化およびメチル化により４２ｂが得られ、これを、塩基性条件下でジエチル（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホネートと反応させ、アセチレンを得た。この連続反応は、アリール環の求電子性のニトロ化による窒素導入を説明するものである。薗頭条件を利用したパラジウム触媒によるカップリングによりジアリールアセチレンを得て、これを触媒による還元で処理して、ニトロ基をアミンに、加えてアセチレンをエチルリンカーに同時に還元することができる。Ｎで結合する複素環置換基の作成は上述のようにして行われる。
【０１４１】
薗頭カップリング（K. Sonogashira et al., Tetrahedron Lett. 1975 4467-4470; K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost and I. Fleming Eds.;ペルガモン・プレス, オックスフォード, 1991; Vol. 3, Chapter 2.4, p 521）は、ハロゲン化アリールまたはビニル（またはトリフラート）と末端のアルキンとをクロスカップリングさせることである。典型的には、パラジウム触媒、例えばＰｄＰｈ４またはＰｄＰｈ２Ｃｌ２、および、第一銅塩、例えばＣｕＩ、ジアルキルまたはトリアルキルアミン、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン等の存在下で、室温〜１００℃の温度で行われる。この反応は、溶媒としてアミン塩基を用いて行ってもよいし、または、炭化水素、エーテル、アルコール、ＤＭＡ水溶液などのその他の有機溶媒を用いて行ってもよい。
【０１４２】
【化１０】
2012530751.tif 000015
【０１４３】
また一般式Ｉで示される化合物は、Ｎで結合したアミン置換基を段階的に導入してＲ２基を作製することによって式Ｂ−１の二ハロゲン化物から製造することもでき、これは、パラジウム触媒によるカップリングによって達成することができる（例えば実施例１３および１６）。スキームＢは、アミン、続いてスチリル部分の連続導入を示すが、当業者であれば当然のことながら、２つの脱離基の相対的な反応は、脱離基の性質とその他の置換基から生じる電子的および立体的な摂動によって達成されるため、順番を逆にすることが望ましい場合がある。Ｒ１の置換基導入は、上述した反応によって達成することができる。
【０１４４】
前駆体が二ハロゲン化物である場合のＲ２置換基の導入は、典型的にはスズキ反応またはシュティル（Stille）反応のようなその改変法を用いて達成される。従って、例えば実施例１３に示された順番では、スチリル側鎖は、Ｂ−［（１Ｅ）−２−［４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エテニル］ボロン酸を用いたスズキ反応によって導入される。また、Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（実施例１５）のようなボロン酸エステルも有用である。
【０１４５】
スズキ反応は、ボロン酸（Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２、ここでＲは、アリールまたはビニルである）と、ハロゲン化アリールもしくはビニルまたはトリフラート（Ｒ’Ｙ、ここでＲ’＝アリールまたはビニル；Ｙ＝ハロゲン化物または−ＯＳＯ２ＣＦ３）とのパラジウム触媒によるカップリングであり、それにより化合物Ｒ−Ｒ’を得ることができる。典型的な触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、および、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が挙げられる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いた場合、一次アルキルボラン化合物を、β−除去しないでハロゲン化アリールまたはビニルまたはトリフラートにカップリングすることができる。高い活性の触媒が見出されている（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561およびA. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028を参照）。この反応は、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびアセトニトリルなどの様々な有機溶媒中で行ってもよいし、さらに水性溶媒を用いて二相状態で行ってもよい。反応は、典型的にはおよそ室温〜約１５０℃で行われる。添加剤（例えばＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔ、および、ＫＯＨ）によってカップリングが促進されることが多い。スズキ反応においてパラジウム源、リガンド、添加剤および温度などの多数のパラメーターがあり、加えて、最適な条件のために、所定の反応物の対に応じてこれらのパラメーターを最適化する必要がたびたびある。前述のA. F. Littke等は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｔｅｒｔ−ｂｕ）３を利用した室温で高い収量のアリールボロン酸を用いたスズキクロスカップリングの条件、および、室温でＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３を利用したアリールおよびビニルトリフレートのクロスカップリング条件を開示している。前述のJ. P. Wolf 等は、スズキクロスカップリングのためのＰｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはｏ−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを利用する効率的な条件を開示している。当業者であれば、余計な実験を行うことなく最適な条件を決定することができる。
【０１４６】
シュティルのクロスカップリング反応は、アリールまたはビニルスタンナンと、ハロゲン化アリールもしくはビニル、またはスルホニルオキシ化合物とのパラジウム触媒によるカップリングである（J. K. Stille  Angew. Chem. Int. Ed. 1986 25:508-524; A. F. Littke andd G. C. Fu Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38:2411-2413)。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、および、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの市販のＰｄ試薬を使用することができる。ホスフィンリガンドがパラジウム触媒の構成要素でなければ、ホスフィンリガンドは有用な反応促進剤である。比較的低い電子供与性リガンドが、最大の反応促進を提供する傾向がある（V. Farina and B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 1991 113:9585-9595)。反応を促進させるために、ＣｕＩなどの添加剤が包含されている（V. Farina et al. J. Org. Chem. 1994 59:5905-5911）。この反応は、典型的には非プロトン性溶媒中で高温で行われる。１−｛ブチル−［（Ｅ）−２−（ジブチル−プロピル−スタンナニル）−ビニル］−プロピル−スタンナニル｝−ブタンのような試薬を用いれば、２回の連続的なシュティル縮合反応によるジアリール−エテンの段階的な構築が可能である。
【０１４７】
一般式Ｉで示されＲ４が置換シクロプロパンである化合物は、これらに限定されないが、３，５−ジブロモ−ベンゼンアセトニトリル（ＣＡＳＲＮ１８８３４７−４８−０）、または、３，５−ジブロモ−２−メトキシ−ベンゼンアセトニトリル（ＣＡＳＲＮ７５０９８−０７−６）のような前駆体から容易に製造される。１，２−ジブロモエタンを用いたアリールアセトニトリルのジアルキル化が、シクロプロパン環を作製する一般的な方法である（例えば実施例１４を参照）。続いてこのニトリルをそれに対応するアルデヒド還元し、その後ジフルオロアルキルまたはヒドロキシメチル置換基に変換する。このニトリルを加水分解することによって、カルボン酸が得られ、これをＫｏｃｈｉ反応で処理して、クロロ−シクロプロパンを得ることができる（J.K. Kochi et al. J. Am. Chem. Soc. 1965 87(11):2500-2502）。パラジウム触媒によるボロン酸とのクロスカップリングおよびアミノ化によって、一般式Ｉで示される化合物が得られると予想される。
【０１４８】
オルト−（２−メチル−アリルオキシ）−ブロモ  ベンゼンの分子内フリーラジカルを環化することによってジヒドロベンゾフランの足場を構築した（例えば実施例１５を参照）。得られた３，３−ジメチル−ジヒドロ−ベンゾフランの二ハロゲン化によって二ハロゲン化物が得られ、これをパラジウム触媒によるクロスカップリングおよびアミノ化することができる。それに対応するインダンは、４，６−ジブロモ−７−メトキシ−インダン−１−オン（ＣＡＳＲＮ１２５７１４−９７−８）より入手可能である。ｇｅｍ−ジメチル中心は、メチルグリニャールの添加、それに続いて  Ｔｉ（ＩＶ）Ｃｌ４／ＺｎＭｅ２が介在する第三アルコールの置換によって導入される。得られた二臭化物は、上記で説明した手法で一般式Ｉで示される化合物に変換することができる。一般式Ｉで示される化合物Ｉは同じように製造されるが、アミノ化は実施例１３で説明されているようにして行われる。
【０１４９】
フェニル環にイソクロメン置換基を有する本発明の化合物は、アセチレン酸およびエステルの金触媒による環化異性化によって製造された（E. Genin et al., J. Am. Chem. Soc. 2006 128(10):3112-3113)。メチル２−フェニルエチニル安息香酸塩はＡｕＣｌ３が介在する６位の内部環化を経て、望ましいイソクロメン−１−オンがＣ−１直接生成する（E. Marchal et al., Tetrahedron 2007 63:9979-9990)。従って、ＡｕＣｌ３触媒によるＣ−２の環化により、Ｃ−１が得られた。
【０１５０】
【化１１】
2012530751.tif 000016
【０１５１】
適切な置換ハロゲン化アリールＣ−６と、任意に置換されていてもよいアルキルオルト−エチニル−安息香酸塩（Ｃ−４）との薗頭カップリングによって、必要なアセチレンエステルを製造した。当業者には明らかであると予想されるが、このアセチレンは、どちらのアリール残基を起点としていてもよい。
【０１５２】
【化１２】
2012530751.tif 000017
【０１５３】
本発明の請求項に包含されるアリール環が２Ｈ−イソキノリン−１−オンで置換されている化合物を、それに対応するシアノ−アセチレンの関連する分子内環化によって製造した（スキームＢ）。ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニット−ｋＰ］白金（ＩＩ）の存在下でのニトリル（Ｄ−１）の加水分解（ＣＡＳＲＮ１７３４１６−０５−２； X-b Jiang et al., Platinum-Catalyzed Selective Hydration of Hindered Nitriles and Nitriles with Acid- or Base Sensitive Groups, J. Org. Chem. 2004 69(7):2327-31; T. Ghaffar and A. W. Parkins, A New Homogenous Platinum Containing Catalyst for the Hydrolysis of Nitriles. Tetrahedron Lett. 1995 36(47):8657-8660)により、分子内の環化異性化が誘導され、望ましい２Ｈ−イソキノリン−１−オンＤ−２が生成した。
【０１５４】
ＨＣＶ活性阻害剤としての本発明の化合物の活性は、インビボおよびインビトロでの分析などの当業者によく知られた適切な方法のいずれかによって測定することができる。例えば式Ｉで示される化合物のＨＣＶＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118、および、Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623で説明されている標準的な分析手法を用いて決定することができる。このような標準的な分析において、特に他の規定がない限り、本発明の化合物はインビトロでＨＣＶＮＳ５Ｂ阻害活性を示した。本発明の化合物に用いられるＨＣＶポリメラーゼ分析条件は実施例８で説明される。ＨＣＶの細胞ベースのレプリコン系が開発されており、それにおいて非構造タンパク質はＨｕｈ７細胞中でサブゲノムのウイルスＲＮＡを安定して複製する（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 and K. J. Blight et al., Science 2000 290:1972）。本発明の化合物に用いられる細胞ベースのレプリコン分析条件は、実施例４で説明される。ウイルス性の非構造的な宿主タンパク質からなる精製した機能的ＨＣＶレプリカーゼがないため、活性な組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを使用した研究、および、これらの研究をＨＣＶレプリコン系で確認することによって、我々はフラビウイルスのＲＮＡ合成に関する知見を深めた。インビトロでの生化学分析における化合物による組換え精製したＨＣＶポリメラーゼの阻害は、ポリメラーゼをレプリカーゼ複合体内に存在させ、適切な化学量論でその他のウイルス性および細胞性ポリペプチドに結合させるレプリコン系を用いて確認することもできる。細胞ベースのＨＣＶ複製阻害の実証は、インビボでの機能を、インビトロでの生化学分析におけるＨＣＶＮＳ５Ｂ阻害活性の実証よりもよく予測できる場合がある。
【０１５５】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与の投薬形態で、キャリアー中に配合させることができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠剤、糖衣剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、または、懸濁液の形態が可能である。本発明の化合物は、その他の投与経路で投与しても有効であり、このようなその他の投与経路のなかでも、例えば、例えば連続的な（点滴による）局所的な非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、経皮投与（これは浸透促進剤を含んでいてもよい）、口腔内投与、経鼻投与、吸入による投与および坐剤投与などが挙げられる。好ましい投与方式は、一般的にはちょうどよい１日の投与計画を用いた経口投与であり、この投与計画は、苦しみの程度、および、患者の活性成分に対する応答に応じて調節することができる。
【０１５６】
本発明の単一種の化合物または複数種の化合物、加えてそれらの医薬的に使用できる塩は、１種またはそれより多くの従来の賦形剤、キャリアーまたは希釈剤と共に、医薬組成物および投与単位の形態にしてもよい。医薬組成物および１回投与量は、追加の活性化合物または成分を含んでまたは含まないで、一般的な比率で従来の成分で構成されていてもよく、１回投与量は、用いられる目的の１日用量範囲に見合った適切な有効量の活性成分を含んでいてもよい。医薬組成物は、固体として、例えば錠剤または充填カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤として、または、液体として、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルとして、または、経口で使用するための充填カプセルとして用いてもよいし；または、直腸または膣内投与のための坐剤の形態で用いてもよいし；または、非経口で使用するための滅菌注射用溶液の形態で用いてもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物または化合物（ｗ／ｗ）を含むと予想される。用語「製剤」または「投薬形態」は、活性化合物の固体製剤と液体製剤との両方を含むものとし、当業者であれば当然のことながら、標的の臓器または組織に応じて、さらに望ましい用量および薬物動態パラメーターに応じて活性成分を異なる製剤中に存在させてもよい。
【０１５７】
用語「賦形剤」は、本明細書で用いられるように、医薬組成物製造において有用であり、一般的に安全で非毒性であり、さらに生物学的にもその他の観点でも有害ではない化合物を意味し、例えば、人間への製薬用途に加えて獣医学的な用途にも許容できる賦形剤が挙げられる。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的には、目的とする投与経路および標準的な製薬上の実施に応じて選択された１種またはそれより多くの適切な医薬品賦形剤、希釈剤またはキャリアーと混合して投与されると予想される。
【０１５８】
「医薬的に許容される」とは、一般的に安全で非毒性であり、さらに生物学的にもその他の観点でも有害ではない医薬組成物の製造において有用であることを意味し、これは例えば人間用の製薬用途にも許容できることも含む。
【０１５９】
また活性成分の「医薬的に許容される塩」の形態は、最初のうちは活性成分に、塩ではない形態にはない望ましい薬物動態学的な特性を付与する可能性があり、さらに体内での治療活性に関しても活性成分の薬力学によい影響を与える場合がある。化合物の「医薬的に許容される塩」という成句は、医薬的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を保持する塩を意味する。このような塩としては、（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成された酸付加塩；または、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル  硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成された酸付加塩；または、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、または、アルミニウムイオンなどの金属イオンで置換されて形成された塩；または、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合して形成された塩が挙げられる。
【０１６０】
固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は希釈剤、フレーバー剤、溶解補助剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、防腐剤、錠剤崩壊剤、または被包化材料としても作用することができる一以上の物質であってよい。散剤では、一般的に、担体は超微粒子状の固体であって超微粒子状の活性成分と混合される。錠剤では、一般的に、活性成分は必要な結合性能を有する担体と適切な比率で混合されて、所望の形とサイズに圧縮成型される。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、ぺクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられるが、これらに限定されない。固体形態製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人口および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、溶解補助剤等を含有することができる。
【０１６１】
また液体製剤も経口投与に適しており、このような液体製剤としては、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液などの液体製剤が挙げられる。このような製剤の例としては、使用前に短時間で液状の製剤にすることを目的とした固形製剤も挙げられる。エマルジョンは、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で製造してもよいし、または、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアのような乳化剤を含んでいてもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味相乗剤、安定化剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。水性懸濁液は、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他のよく知られている懸濁化剤のような粘性物質と共に、微粉化した活性成分を水中に分散することによって製造することができる。
【０１６２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射、または、連続的な点滴）のために配合することができ、これは、アンプル中の単位用量の形態、プレフィルドシリンジ、少量の点滴で提供してもよいし、または、保存剤を添加して複数回投与のための容器で提供してもよい。このような組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとってもよいし、例えばポリエチレングリコール水溶液に溶解させた形態をとってもよい。油性または非水系キャリアー、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および、注射で使用可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、これらは、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような成形剤を含んでいてもよい。あるいは活性成分は、滅菌固体を無菌状態で単離することによって得られた粉末形態であってもよいし、または、例えば使用前に滅菌したパイロジェンフリー水のような適切な媒体で溶解させるために、溶液から凍結乾燥することによって得られた粉末形態であってもよい。
【０１６３】
本発明の化合物は、表皮への局所投与のために、軟膏、クリームもしくはローションとして、または、経皮パッチとして配合されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性のベースと共に配合されてもよい。ローションは水性または油性のベースと共に配合されてもよく、さらに一般的には、１種またはそれより多くの乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含むと予想される。口腔への局所投与に適した製剤としては、一般的にはスクロースおよびアカシア、またはトラガカントなどのフレーバーを付けられたベース中に活性物質を含むロゼンジ；ゼラチン、およびグリセリン、または、スクロースおよびアカシアのような不活性なベース中に活性成分を含む香錠；および、適切な液体キャリアー中に活性成分を含む口内洗浄剤が挙げられる。
【０１６４】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合することができる。まず、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点のワックスを融解させ、活性成分を例えば撹拌することによって均一に分散させる。続いて溶融した均一な混合物を便利なサイズの鋳型に注入し、そのまま冷却させて固化させる。
【０１６５】
本発明の化合物は、膣内投与のために配合することができる。活性成分に加えて、当業界において適切であることがわかっているキャリアーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレーが挙げられる。本発明の化合物は、経鼻投与のために配合することができる。このような溶液または懸濁液は、従来の手段で鼻腔に直接適用され、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて適用される。このような製剤は、一回投与の形態で提供されてもよいし、または、複数回投与の形態で提供されてもよい。後者のドロッパーまたはピペットの場合、これは、患者に適切な予め決められた体積の溶液または懸濁液を投与することによって達成される可能性がある。スプレーの場合、これは、例えば定量を噴霧するスプレーポンプによって達成される可能性がある。
【０１６６】
本発明の化合物は、特に気道および鼻腔内に投与するためのエアロゾル投与用に配合することができる。本化合物は、一般的に、例えば５ミクロンまたは逸れ未満の規模の小さい粒度を有すると予想される。このような粒度は、当業界でよく知られている手段で、例えば微粉化によって得ることができる。活性成分は、加圧パック中に例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または、二酸化炭素、または、その他の適切なガスなどの適切な噴射剤と共に提供される。またエアロゾルは、都合のよい形態としては、例えばレシチンなどの界面活性剤も含んでいてもよい。薬物の用量は、計量バルブで制御してもよい。あるいは活性成分は、乾燥粉末の形態で提供されてもよく、例えばラクトース、スターチ、スターチ誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末ベース中に本化合物を含む粉末混合物の形態で提供されてもよい。このような粉末キャリアーは、鼻腔中でゲルを形成すると予想される。このような粉末組成物は、単位用量の形態で提供してもよく、例えば、吸入器によって粉末を投与することができるゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または、ブリスターパックで提供してもよい。
【０１６７】
望ましい場合、活性成分の持続放出または遅延放出投与に適した腸溶コーティングを用いて製剤を製造してもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下での薬物送達装置中に配合されてもよい。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要である場合、および、患者の治療計画のコンプライアンスが重要である場合において有利である。経皮送達系中の化合物は、皮膚に接着することができる固体支持体に付着させることが多い。対象の化合物はまた、浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせてもよい。持続放出送達系は、外科手術または注射によって、皮下の真皮層に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えばシリコーンゴム、または、生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物をカプセル封入している。
【０１６８】
適切な製剤は、製剤用キャリアー、希釈剤および賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995,E.W.Martin編集，マック・パブリッシング社（Mack Publishing Company）:第１９版，ペンシルベニア州イーストンで説明される。熟練した製剤科学の専門家は、本発明の組成物を不安定にしたり、または、それらの治療活性を弱めたりすることなく、具体的な投与経路に応じた多数の製剤が提供されるように、本明細書に記載された教示の範囲内で配合を変更してもよい。
【０１６９】
本発明の化合物の水またはその他の媒体への溶解性をより高くするための本発明の化合物の改変は、例えばわずかな改変（塩の形成、エステル化など）によって容易に達成することができ、これらは、十分に当業界における通常の技術の範囲内である。また、患者における最大限有益な作用のために本発明の化合物の薬物動態学を操作するために、特定の化合物の投与経路および用法を改変することも十分に当業界における通常の技術の範囲内である。
【０１７０】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いられる場合、個体において病気の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。このような用量は、それぞれ具体的なケースごとに個人の要求に応じて調節されると予想される。このような投与量は、例えば治療しようとする病気の重症度、患者の年齢および全体的な健康状態、患者を治療するためのその他の医薬品、投与経路およびその形態、ならびに、関与する医療専門家の選択および経験のような多数の要因に応じて広範囲に変化させることができる。経口投与の場合、１日あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が、単剤療法および／または併用療法で適切であると予想される。１日投与量は、好ましくは１日あたり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。従って７０ｋｇの人に投与する場合、用量範囲は、１日あたり約７ｍｇ〜０．７ｇと予想される。このような１日投与量は、１回の投与量として投与してもよいし、または、分割された投与量で投与してもよく、典型的には１日あたり１〜５回の投与量で投与してもよい。一般的に、本化合物の最適な用量より低い、比較的少ない投与量から治療を開始する。その後、患者それぞれに最適な作用が達成されるまで投与量を少しずつ増やす。本明細書において説明される病気を治療する当業者は、余計な実験を行うことなく、個人的な知見、経験および本願の開示に頼って、所定の病気および患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することができると予想される。
【０１７１】
本発明の実施態様において、活性化合物または塩は、その他の抗ウイルス剤、例えばリバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、その他のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、または、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与してもよい。活性化合物またはその誘導体または塩がその他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、その活性は親化合物よりも高くなる可能性がある。治療が併用療法である場合、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与と同時に、または、連続してなされてもよい。従って本明細書で用いられる「同時投与」は、そのような物質を同時に投与すること、または、異なる時間に投与することを含む。２種またはそれより多くの物質の同時投与は、２種またはそれより多くの活性成分を含む単一の製剤によって達成してもよいし、または、単一の活性物質と共に２種またはそれより多くの製剤を実質的に同時に投与することによって達成してもよい。
【０１７２】
ＨＣＶ感染の「治療」という用語は、本明細書で用いられるように、ＨＣＶ感染に伴う、またはＨＣＶ感染が介在する病気もしくは状態、または、それらの臨床症状の治療または予防も含む。
【０１７３】
用語「治療有効量」は、本明細書で用いられる場合、個体における病気の症状を低減させるのに必要な量を意味する。このような用量は、それぞれ具体的なケースごとに個人の要求に応じて調節されると予想される。このような投与量は、例えば治療しようとする病気の重症度、患者の年齢および全体的な健康状態、患者を治療するためのその他の医薬品、投与経路およびその形態、ならびに、関与する医療専門家の選択および経験のような多数の要因に応じて広範囲に変化させることができる。経口投与の場合、１日あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が、単剤療法および／または併用療法で適切であると予想される。１日投与量は、好ましくは１日あたり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。従って７０ｋｇの人に投与する場合、用量範囲は、１日あたり約７ｍｇ〜０．７ｇと予想される。このような１日投与量は、１回の投与量として投与してもよいし、または、分割された投与量で投与してもよく、典型的には１日あたり１〜５回の投与量で投与してもよい。一般的に、本化合物の最適な用量より低い、比較的少ない投与量から治療を開始する。その後、患者それぞれに最適な作用が達成されるまで投与量を少しずつ増やす。本明細書において説明される病気を治療する当業者は、余計な実験を行うことなく、個人的な知見、経験および本願の開示に頼って、所定の病気および患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することができると予想される。
【０１７４】
本発明の化合物、および、任意に１種またはそれより多くの追加の抗ウイルス剤の治療有効量は、ウイルス量を減少させる、または、治療に対する持続的なウイルス応答を達成するのに有効な量である。ウイルス量に加えて、持続的な応答に関して有用な指標としては、これらに限定されないが、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇、および、肝臓における壊死性炎症性活性が挙げられる。マーカーの一般的な例の一つ（このような例は単に例示のためであり、これらに限定されない）は血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）であり、これは、標準的な臨床分析によって測定される。本発明のいくつかの実施態様において、有効な治療計画は、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ血清よりも低くするものである。
【０１７５】
本発明の化合物の水またはその他の媒体への溶解性をより高くするための本発明の化合物の改変は、例えばわずかな改変（塩の形成、エステル化など）によって容易に達成することができ、これらは、十分に当業界における通常の技術の範囲内である。また、患者における最大限有益な作用のために本発明の化合物の薬物動態学を操作するために、特定の化合物の投与経路および用法を改変することも十分に当業界における通常の技術の範囲内である。
【０１７６】
以下の実施例で、本発明の範囲内の化合物の製造および生物学的な評価を説明する。当業者が本発明をより明確に理解し実施できるようにするために、以下に本発明の実施例および調製物を示す。これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単にそれらの説明および代表例とみなすこととする。
【実施例】
【０１７７】
実施例１：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１）
【０１７８】
【化１３】
2012530751.tif 000018
【０１７９】
工程１−Ａｒ雰囲気下で、−７８℃に冷却した２０ａ（３．９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏの溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（５．８ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン溶液）をゆっくり添加し、薄黄色の溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。この溶液にＤＭＦ（２．１ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで３回抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、３．９ｇ（１００％）の２０ｂを油として得た。
【０１８０】
工程２−０℃に冷却されＡｒ雰囲気下で維持された１５−クラウン−５（０．３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの溶液に、ジエチル４−ニトロベンジル−リン酸塩（４．８ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この赤色の溶液を０℃で１０分間撹拌し、続いて溶液２０ｂ（３．９ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦを添加し、この反応液を室温で７２時間撹拌した。この反応液をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、１．６ｇ（２７％）の２４を黄色の固体として得た。
【０１８１】
工程３−Ａｒ下で、バイアル中の２４（１．６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯの溶液に、プロリン（０．０９２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６ｇ，８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、続いて１，３−ジアミノ−プロパン（０．４４０ｇ，８ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。バイアルを密封し、一晩かけて１５０℃に加熱した未精製混合物をＳｉＯ２カラムに直接ローディングし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（５０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％の６０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で溶出させ、０．７５０ｇの２６を得た。本明細書で用いられる「溶液Ａ」は、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの６０：１０：１混合物を意味する。
【０１８２】
工程４−２６（０．１５０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの溶液にカルボニルジイミダゾール（０．０７０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＤＣＭ／６０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの濃度勾配（９５〜２５％ＤＣＭ）で溶出させて精製し、１９０ｍｇ（１００％）の２８ａを得た。
【０１８３】
工程５−３：１ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の２８ａ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ）および鉄粉末（７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、ガラス製のろ紙を通過させてろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、１１０ｍｇの２８ｂ（６３％）をオレンジ色の固体として得た。
【０１８４】
工程６−ＤＣＭ中に溶解させ０℃に冷却した２８ｂ（１１０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７５μＬ，０．９３ｍｍｏｌ）および塩化メシルを添加した。この反応液をそのままにして室温に温め、一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、ＳｉＯ２カラム上にローディングし、ＤＣＭ／６０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの濃度勾配（９５〜６６％ＤＣＭ）で溶出させ、５４ｍｇ（４０％）のＩ−１を固体として得た：ｍｐ＝２３５．０〜２３７．０℃；ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０。
【０１８５】
実施例２：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２）
【０１８６】
【化１４】
2012530751.tif 000019
【０１８７】
工程１−０℃で３０（５．００ｇ，ＣＡＳＲＮ２４６２３−６５−２）、および、ＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢｒ２（１．４５ｍＬ）溶液を３０分にわたり一滴ずつ添加した。添加が完了した後に、この反応液を１時間撹拌し、続いて有機性の揮発物質を減圧下で除去し、７．２３ｇの３２ａを淡黄色の固体として得た。
【０１８８】
工程２−ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３２ａ（３．８３ｇ）、ＭｅＩ（２．３２ｍＬ）、および、Ｋ２ＣＯ３（６．１８ｇ）の混合物を５０℃で１時間加熱した、続いて室温に冷却し、エーテルおよび水で希釈した。有機層を水で３回、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、３．９９ｇの３２ｂを黄色の固体として得た。
【０１８９】
工程３：水素化ナトリウム（０．１０ｇ，２．６ｍｍｏｌ，６０％分散液）、および、１５−クラウン−５（０．０３８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）に添加し、５分撹拌した。続いてこの反応混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネート（０．５２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて一滴ずつ添加し、０℃で５分間撹拌を続けた。続いてこの反応混合物に、１０分かけてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３２ｂ（０．４７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を０℃で３０分撹拌し、続いて室温で９０分間撹拌した。水を慎重に添加し、この混合物を水とＥｔＯＡｃとで分離させた。ＥｔＯＡｃ層を、水とブラインとで連続的に洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製の残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、０．６７ｇ（９４％）の３４（０．６７ｇ，９４％）を黄色の固体として得た。
【０１９０】
工程４−Ａｒ下でバイアル中の３４（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯの溶液に、プロリン（０．０３０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、続いて１，３−ジアミノ−プロパン（０．１４０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。バイアルを密封し、一晩かけて１５０℃に加熱した。未精製混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解させ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、４５０ｍｇの３６（９１％）を得た。
【０１９１】
工程５−３６（０．４５０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの溶液にカルボニルジイミダゾール（０．１９０ｇ，０．１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１８時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、ＤＣＭ中に溶解させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％ｔｏ２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）、続いてＤＣＭ／６０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの濃度勾配（９５〜２５％ＤＣＭ）で溶出させて精製し、３００ｍｇ（７３％）の３８ａを得た。
【０１９２】
工程６−ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）中の３８ａ（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ）および鉄粉末（１００ｍｇ）を添加した。この混合物を還流下で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ガラス製のろ紙を通過させてろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって段階的な濃度勾配（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃ、および、１００％６０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で溶出させて精製し、１１０ｍｇ（３９％）の３８ｂを油として得た。
【０１９３】
工程７−０℃に冷却したＤＣＭ中の３８ｂ（０．１８０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）、および、塩化メシル（３５μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１．５時間撹拌し、続いてＳｉＯ２カラム（４０〜８０ｇ）に直接適用し、段階的な濃度勾配（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ＥｔＯＡｃおよび１００％の「マジック溶媒」）で溶出した。回収した材料を再度ＳｉＯ２のクロマトグラフィーで処理し、ＤＣＭ／「６０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ」で溶出し、１１ｍｇ（５％）のＩ−２を得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８。
【０１９４】
実施例３：Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−３）
【０１９５】
【化１５】
2012530751.tif 000020
【０１９６】
工程１−−７８℃に冷却した４２ｂ（０．９８１ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ１０７３４２−３０−３）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１７ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ，ＮａＯＭｅ中の０．５Ｍ溶液）、続いてジエチル（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホネート（１０．１０５ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を添加した。この溶液を次第に室温に温め、一晩撹拌した。この反応液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、続いて真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（０〜３％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、０．８５１ｇ（８８％）の４４を無色の油として得た。
【０１９７】
工程２−４４（０．１０１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ヨードフェニル）−メタンスルホンアミド（０．２５５ｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１０ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）、および、ＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液をＡｒ雰囲気下で室温で一晩撹拌した。続いてこの反応液を３時間で６０℃に加熱した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の追加のアリコート（１７ｍｇ）を添加し、一晩加熱し続けた。未精製の反応混合物を濃縮し、未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、４７ｍｇの４６を得た。
【０１９８】
工程３−４６、Ｐｄ（ＯＨ）２（１１６ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物をパール（Ｐａｒｒ）振盪機で４５ｐｓｉで水素化した。５時間後、フラスコを脱気し、ろ過によって触媒を除去した。ろ液をパール振盪機に戻し、追加の７５ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２を添加し、水素化を２時間続けた（５０ｐｓｉのＨ２）。触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、８３ｍｇの４８を得た。
【０１９９】
工程４−３−クロロ−プロピルイソシアナトのＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液に、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＫＯＨ（１３５ｍｇ）を添加し、得られた溶液を８０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、有機相を除去し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を分取用ＳｉＯ２ＴＬＣプレートでＥｔＯＡｃで展開して精製し、３９．９ｍｇ（３９％）のＩ−３を得た。
【０２００】
Ｉ−４を、工程６で３−クロロ−プロピルイソシアナトを２−クロロ−エチルイソシアナトで置き換えたことを除いて、同じように製造した。生成物を分取用ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製した。
【０２０１】
実施例４：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−５）
【０２０２】
【化１６】
2012530751.tif 000021
【０２０３】
工程１−３２ｂとジエチル（４−ニトロ−ベンジル）−ホスホネートとの縮合を実施例１の工程３に記載の手順に従って行った。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、２．７０ｇ（９８％）の５０ａを得た。
【０２０４】
工程２−５０ａの還元を実施例１の工程５に記載の手順に従って行った。未精製の生成物をそれ以上精製しないで用いた。
工程３−実施例１の工程６で説明されている手順に従って５０ｂのスルホンアミド５０ｃに変換した。
【０２０５】
工程４−フラスコに５０ｃ（１．００ｇ，２．２８３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．６２５ｇ，３．７２４ｍｍｏ）ｌ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２１１ｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ（０．４８６ｇ，５．０５７ｍｍｏｌ）を入れて、真空−Ａｒのサイクルで脱気した。トルエン（２０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を８０℃で一晩加熱した。この反応液を冷却し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３の追加のアリコート（９７ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（１４０ｍｇ）を添加し、一晩加熱し続けた。この反応混合物を冷却し、セライト（CELITE(R)）を通過させてろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、５０％水溶液ＮＨ２ＯＨ（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（５０〜７５％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、一部精製した分画をプールし、再度ＳｉＯ２カラムでのクロマトグラフィーで段階的なＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０、２５および４０％ＥｔＯＡｃ）により処理し、６９５ｍｇの５２ａをオレンジ色の油として得た。
【０２０６】
工程５−５２ａ（０．３１１ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチル−３−オキソプロピル）カルバメート（０．２０５ｇ，１．０２０ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ１８１６４６−３８−８）、および、ＤＣＥ（１０ｍＬ）の溶液にＨＯＡｃ（３滴）を添加し、得られた溶液を室温で７５分撹拌した。得られた溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３５２ｇ，１．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、１時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、０．２５３ｇ（５４％）の５２ｂを得た。
【０２０７】
工程６−０℃に冷却した５２ｂ（０．０８５ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）、および、ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（６０μＬ）を添加し、この反応液を冷凍庫で７２時間保存した。この反応混合物は約３０％の変換が達成され、この反応混合物を室温に温め、追加のＴＦＡ（１２０μＬ）を添加し、２４時間撹拌し続けた。最終的に追加の２０μＬのＴＦＡを添加し、さらに１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、６６ｍｇ（９５％）の５２ｃを得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
【０２０８】
工程７−５２ｃ（６６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（０．１０７ｇ，０．６６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を還流下で一晩加熱した。この溶液を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をＨ２Ｏで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。未精製の生成物を分取用ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製し、未精製の生成物を再度クロマトグラフィーで同じ溶媒を用いて処理し、１２．３ｍｇ（１８％）のＩ−５を得た。
【０２０９】
実施例５：Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−６）
【０２１０】
【化１７】
2012530751.tif 000022
【０２１１】
工程１−ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４８（０．１００ｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）、および、エチル３−イソシアナトプロパノアート（４０μＬ，０．３０４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ５１００−３４−５）の溶液を一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配で溶出させて精製し、０．０８５ｇ（６３％）の５４ａを固体として得た。
【０２１２】
工程２−ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の５４ａ（０．１１２ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に粉末化したＫＯＨ（０．１２１ｇ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨＣｌとの間で分離させた。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、０．８０ｇ（７５％）の５４ｂを黄褐色の固体として得た。
【０２１３】
工程３−５４ｂ（８０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１．５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）の溶液を、ディーン・スターク・トラップを備えたフラスコ中で１２０℃で一晩加熱した。この反応液を室温に冷却し、濃縮し、未精製の生成物を分取用ＴＬＣプレートで２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製し、１１．７ｍｇのＩ−６を得た。
【０２１４】
実施例６：Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−７）
【０２１５】
【化１８】
2012530751.tif 000023
【０２１６】
工程１−５６を得るための４８とエチル４イソシアナト酢酸塩（ＣＡＳＲＮ２９４９−２２−６）との縮合は、実施例５の工程１に従って行った。
工程２−０℃に冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５６の溶液に、ＮａＨ（４５ｍｇ）を添加した。この反応液を１時間撹拌した。この反応はｙ約５０％完了したようにみえた。この反応液を室温に温め、３時間撹拌した。ＮａＨの追加のアリコート（３５ｍｇ）を添加し、一晩撹拌し続けた。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。このＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。未精製の生成物を分取用ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製し、続いて乾燥させ、再度４：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを流した。比較的極性が低いバンドが溶出し、これを再度プレートでのクロマトグラフィーによって１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで処理し、１８．７ｍｇ（１５％）のＩ−７をオフホワイト色の固体として得た。
【０２１７】
工程１において、エチル４イソシアナト酢酸塩を、エチル２−イソシアナト−プロパノアート（ＣＡＳＲＮ１３７９４−２８−０）で置き換えたことを除いては、Ｉ−２５を同じように製造した。
【０２１８】
実施例７：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−８）
【０２１９】
【化１９】
2012530751.tif 000024
【０２２０】
工程１−５０ｃのアミノ化を、実施例４の工程４に従ってベンゾフェノンイミンおよびＰｄ２（ｄｂａ）３を用いて行い、５８を得た。
工程２−０℃に冷却した５８（０．１２７ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０μＬ）、および、ＤＣＭの溶液に４−ブロモ−ブチリル塩化物（１００μＬ，０．３７３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２．５時間撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、１７８ｍｇ（９６％）の６０を得た。
【０２２１】
工程３−０℃に冷却した６０（０．１７６ｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（５６ｍｇ，６０％のミネラルオイル分散液）を添加し、この溶液を室温に温め、一晩撹拌した。ＬＣＭＳから、生成物への部分的な変換が起こったことが示された。ＮａＨの追加のアリコート（４６ｍｇ）を添加し、撹拌し続けた。この反応液をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１ＮのＨＣｌで洗浄し、続いてブラインで２回洗浄した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、１３６ｍｇの未精製の生成物を得た。未精製の生成物を分取用ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製し、１９．５ｍｇのＩ−８を白色の固体として得た。
【０２２２】
工程２において、４−ブロモ−ブチリル塩化物を３−ブロモ−プロピオン酸塩化物で置き換えたことを除いては、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミドを同じように製造した。
【０２２３】
実施例８：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−９）
【０２２４】
【化２０】
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【０２２５】
バイアルに、５０ｃ（２５０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピリジン−２−オン（８２ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１１ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２３６ｍｇ）、４，７−ジメトキシ−［１，１０］フェナントロリン（２１ｍｇ，ＣＡＳＲＮ９２１４９−０７−０）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れ、密封し、マイクロ波合成装置で１５０℃で５時間放射線照射した。この反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分離させた。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配で溶出させて精製し、０．１２８ｇのＩ−９を得た。
【０２２６】
以下のものを、２−ヒドロキシ−ピリジンをかっこ内の化合物で置き換えたことを除いて同じように製造した：Ｉ−１０（５−フルオロ−２（１Ｈ）ピリドン）、Ｉ−１１（３（２Ｈ）−ピリダジノン、ＣＡＳＲＮ５０４−３０−３）、Ｉ−１２（４（３Ｈ）−ピリミジノンＣＡＳＲＮ４５６２−２７−０）、Ｉ−１３（２（１Ｈ）ピリダジノン、ＣＡＳＲＮ６２７０−６３−９）
実施例９：２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（Ｉ−１５）
【０２２７】
【化２１】
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【０２２８】
工程１−３２ｂ（４．１７ｇ，１５．３９ｍｍｏｌ）、６３（２．００ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．１ｍＬ，２０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液を室、得られた温で一晩撹拌し、続いて１時間で５０℃に加熱した。この溶液に１ＮのＮａＯＨを添加し、得られた固体をろ過した。ろ液を６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、２．５１ｇの６４ａを得た。
【０２２９】
工程２−６４ａ（２．００ｇ，４．６０８ｍｍｏｌ）ヨードメタン（１．０５ｍＬ，１６．８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９２ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、１．９４ｇ（９４％）の６４ｂを得た。
【０２３０】
工程３−ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の６４ｂ（１．４２ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＳｎＣｌ２（２．８７ｇ，１２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、水溶液ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた懸濁液をセライトのパッドに通過させてろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し８４３ｍｇ（６４％）の６４ｃを黄色の発泡体として得た。
【０２３１】
工程４−実施例１の工程６に記載の手順に従って、６４ｃを塩化メシルで処理することによってメタンスルホンアミドを製造した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、６９７ｍｇ（７０４％）の６４ｄを得た。
【０２３２】
工程５−６２を１Ｈ−ピラジン−２−オンで置き換えたことを除いては、Ｉ−１５を得るためのパラジウム触媒による６４ｄのカップリングを実施例８の手順に従って行った。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５（０．２８ｍｍｏｌ）および１ＮのＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）の混合物、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を７０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、有機性の揮発物質を真空中で除去した。水層を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で約ｐＨ６．５に酸性化し、得られた白色の沈殿を吸引ろ過によって回収し、乾燥させ、Ｉ−１６を白色の固体として得た。ろ液をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、追加のＩ−１６を得た。
【０２３３】
実施例１０：ＮＮ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１７）
【０２３４】
【化２２】
2012530751.tif 000027
【０２３５】
工程１−０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６４ｄ（０．５００ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（７０ｍｇ）を添加し、得られた溶液をそのまま室温で一晩撹拌した。この反応液はそれでもなお６４ｄを含んでおり、追加のＬｉＢＨ４のアリコート（６０ｍｇ）を添加し、一晩撹拌し続けた。第三のＬｉＢＨ４のアリコートを添加し、この反応液を２時間で５０℃に加熱した。この反応液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、２６１ｍｇのＮ−｛４−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヒドロキシメチル−フェニル｝−メタンスルホンアミド（６６）を得た。
【０２３６】
工程２−Ｉ−１７を得るためのパラジウム触媒による６６のカップリングは、６２を１Ｈ−ピラジン−２−オンで置き換えたことを除いては、実施例８の手順に従って行われた。
【０２３７】
実施例１１：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−１４）
【０２３８】
【化２３】
2012530751.tif 000028
【０２３９】
工程１−０℃に冷却した６４ａ（１．４１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液にＬｉＢＨ４（０．２０６ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をそのまま室温で一晩撹拌させた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加することによってクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、０．９６ｇ（７２％）の６８ａを黄色の固体として得た。
【０２４０】
工程２−０℃に冷却した６８ａ（１．３４４ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（０．２７６ｇ，６０％ミネラルオイル分散液）を添加した。この溶液を２０分撹拌し、ヨードメタン（５００μＬ，８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２．２５時間撹拌し、続いて０℃に再度冷却し、ブラインでクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、１．４７ｇの６８ｂを黄色の油として得て、これはそれ以上の精製は必要ではなかった。
【０２４１】
工程３−ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６８ｂ（１．３８９ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．９１ｇ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を０℃に冷却し、この反応液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチした。得られた懸濁液をセライト（Ｒ）を通過させてろ過し、ろ液をブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、少量のＤＭＦを含む１．６ｇの７０ａを得た。
【０２４２】
アミンのスルホンアミド７０ｂへの変換を実施例１の工程６で説明されている手順に従って行った。Ｉ−１４を得るための銅触媒による７０ｂのカップリングは、６２を１Ｈ−ピラジン−２−オンで置き換えたことを除いては実施例８の手順に従って行われた。
【０２４３】
実施例１２：２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸（Ｉ−１７）
工程１−メチル２−ブロモメチル−安息香酸塩（９．９９ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）、および、トリエチルホスフィット（７．２５ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）の溶液を５時間で１５０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、続いてＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１１．５５ｇの２−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−安息香酸メチルエステル（７２）を得た。
【０２４４】
工程２−フラスコにＮａＨ（０．７４ｇ，６０％ミネラルオイル分散液）を入れ、アルゴンで覆い、固体分散体をヘキサンで３回洗浄し、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、１５−クラウン−５（０．３４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、および、７２（４．８８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１５分撹拌した。得られた混合物に３２ｂ（４．２０ｇ，（１．５５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を添加し、この反応混合物を０℃で１５分撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。この反応液をＨ２Ｏでクエンチし、濃縮し、残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分離させた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（４〜４０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、３．７９ｇのエチル２−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−安息香酸塩（７４）を得た。
【０２４５】
工程３−２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸メチルエステル（７６）を、実施例８の手順に従って７４と１Ｈ−ピラジン−２−オンとのパラジウム触媒によるカップリングによって製造した。
【０２４６】
工程４−７６（０．２６０ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．８ｍＬ，４．０ＭＮａＯＨ溶液）、および、ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）の溶液を７０℃で４時間加熱した。この溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを６ＭのＨＣｌで約１に調節した。得られた沈殿をろ過し、真空オーブン中で７０℃で乾燥させ、０．１９８ｇのＩ−１７を黄褐色の固体として得た。
【０２４７】
工程３において、１Ｈ−ピラジン−２−オンを１Ｈ−ピリジン−２−オンで置き換えたことを除いては、Ｉ−１８を同じように製造した。
実施例１３：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［７−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２３）
【０２４８】
【化２４】
2012530751.tif 000029
【０２４９】
工程１−７８（５．５１２ｇ，２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１２８ｇ，２３ｍｍｏｌ）、および、アセトン（６０ｍＬ）の溶液に３−ブロモ−２−メチル−プロペン（１．９０ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌとの間で分離させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、２．５７ｇ（５６．１２％）の８０を淡黄色の油として得た。
【０２５０】
工程２−８０（１．０ｇ，４ｍｍｏｌ）、および、ベンゼン（４５ｍＬ）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（１．８３９ｇ，６ｍｍｏｌ）、および、ＡＩＢＮ（０．０６８ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、得られた溶液を一晩加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、１０％ＫＦ水溶液を添加し、得られた溶液を力強く２時間撹拌した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、０．６０２ｇ（８９％）の８２を白色の固体として得た。
【０２５１】
工程３−丸底フラスコにＩ２（３．０９１ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を入れ、次にＡｇ２ＳＯ４（３．７９８ｇ，１２ｍｍｏｌ）、および、８２（１．００ｇ，６ｍｍｏｌ）を連続添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液をセライト（Ｒ）を通過させてろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨでリンスした。ろ液を蒸発させ、未精製の生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配で溶出させて精製し、１．７１０ｇの８４ａを黄色の油として得た。
【０２５２】
工程４−８４ａ（１．７１０ｇ，４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および、ヨードメタン（０．８１７ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏで再抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで３回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮し、１．７４７ｇの８４ｂを黄色の固体として得た。
【０２５３】
工程５−乾燥させた三つ口丸底フラスコに８４ｂ（０．４００ｇ，１ｍｍｏｌ）、ウラシル（０．１２５ｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−シアノフェニル）ピコリンアミド（０．０４２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４１５ｇ，２ｍｍｏｌ）、および、無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を入れた。フラスコを脱気し、Ａｒで充填し、Ａｒで懸濁液をゆっくり２０分間泡立てた。この混合物にＣｕＩ（０．０１８ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注入し、２ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨを約３に調節した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、抽出物をＨ２Ｏ、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）、および、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、５０ｍｇ（１３％）の８６を白色の固体として得た。
【０２５４】
工程６−マイクロ波用バイアルに、８６（０．０４８ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、８８（０．０３９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ１１３２９４２−０８−５）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０３７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）、および、トルエン（０．７ｍＬ）を入れた。試験管をＡｒでフラッシングし、密封し、マイクロ波合成装置で１２０℃で６０分間放射線照射した。この混合物を冷却し、ＤＣＭと酢酸ナトリウム緩衝液との間で分離させ、ｐＨ４．６に調節した。水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、茶色の固体を得て、これをＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：１：１）で粉砕し、２０ｍｇ（５２％）のＩ−２３を茶色の粉末として得た。
【０２５５】
実施例１４：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（１００）
【０２５６】
【化２５】
2012530751.tif 000030
【０２５７】
工程１−ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の９０ａ（１０．０ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１３．７ｇ，９９．４ｍｍｏｌ）、続いてクロロメチルメチルエーテル（実験グレード，５．２ｍＬ，５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１１．６ｇ（９６％）の９０ｂを黄色の油として得た。
【０２５８】
工程２−ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の９０ｂ（１１．６ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１．８７ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりを添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＨ２Ｏおよびブラインでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１１．３ｇ（９７％）のアルコール９２ａを薄黄色の油として得た。
【０２５９】
工程３−ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のアルコール９２ａ（１０．０ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（７．３ｍＬ，５２．６ｍｍｏｌ）、および、塩化メタンスルホニル（３．４ｍＬ，４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して淡黄色の油を得た。この油のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＬｉＢｒ（３．９ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。発熱反応を制御するのに氷槽を用いて、ＮａＣＮ（３．０ｇ，６０．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（３回）。合わせた抽出物をＨ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１０．５ｇのニトリル９２ｂを黄色の油として得た。
【０２６０】
工程４−ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の９２ｂ（２．６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％ミネラルオイル溶液、０．８９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて１，２−ジブロモエタン（０．９６ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＨ２Ｏで３回洗浄した、続いて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、１．８３ｇ（６４％）の９４ａを黄色の油として得た。
【０２６１】
工程５−ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の９４ａ（１．８３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（１．２７ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、続いてＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、室温に温めた。ロシェル塩の飽和溶液（４０ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物を力強く３０分撹拌した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製の残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出させて精製し、１．４９ｇ（８１％）の９４ｂを薄黄色の油として得た。
【０２６２】
工程６−ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の９４ｂ（４．９ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジエチルアミノエチル）三フッ化硫黄（６．８ｍＬ，５１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いてこの反応混合物を氷にゆっくり流し込むすることによってクエンチした。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製の残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、４．０７ｇ（７７％）の９４ｃを無色の油として得た。
【０２６３】
工程７−ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の９４ｃ（４．０５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４Åの粉末化した分子篩（４ｇ）、続いてＴＭＳＢｒ（５．２ｍＬ，３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物ををそのままにして室温に温め、一晩撹拌し、続いてろ過して篩を除去し、これをＤＣＭでリンスした。ろ液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＨ２Ｏで連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製の残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、２．８５ｇ（８２％）の９５を薄黄色の油として得た。
【０２６４】
工程８−無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の９５（２．８５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．６ｍＬ，４０．５ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（１．５４ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）、および、パラホルムアルデヒド（２．２７ｇ，７５．６ｍｍｏｌ）を添加した。明るい黄色の反応混合物を還流下で５時間加熱し、続いて室温に冷却し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、続いて合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。未精製の残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、１．０４ｇ（３３％）の９６ａをオフホワイト色の固体として得た。
【０２６５】
工程９−ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の９６ａ（１．０４ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．２７ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、続いてＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１．０６ｇ（９７％）の９６ｂを薄黄色の固体として得て、これ以上精製する必要はなかった。
【０２６６】
９６ｂの９８への変換工程は、実施例１の工程２、５および６で説明された手法に従って行うことができる。表題の化合物は、実施例８に記載の手順に従って銅触媒による９８と１Ｈ−ピリジン−２−オンとのカップリングによって製造される。
【０２６７】
実施例１５：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［４−メトキシ−３，３−ジメチル−７−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（１１４）
【０２６８】
【化２６】
2012530751.tif 000031
【０２６９】
工程１−１０２（２．４５７ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびアセトン（７５ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９０７ｇ，３６ｍｍｏｌ）、および、３−ブロモ−１−メチルプロペン（２．０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩加熱還流した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（４０ｍＬ）との間で分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を連続的にＨ２Ｏとブラインとで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、３．３４ｇ（９８．５％）の１０４を得た。
【０２７０】
工程２−乾燥させたフラスコ中の１０４（３．３３ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（６．６２５ｇ，２２ｍｍｏｌ）、および、ＡＩＢＮ（０．２４１ｇ）を連続的に添加し、得られた溶液を一晩加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、１０％ＫＦ溶液を添加し、得られた２相混合物を力強く２時間撹拌した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブラインで連続的に洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＤＣＭ／ヘキサンの濃度勾配（０〜１０％ＤＣＭ）で溶出させて精製し、１．８５５ｇ（８５％）の１０６を得た。
【０２７１】
工程３−乾燥させたフラスコ中の１０６（０．７００ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液にＮＢＳ（１．７６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）との間で分離させた。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏで３回、続いてブラインで１回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＳｉＯ２に吸収させ、ＳｉＯ２カラムのトップに加え、ヘキサンで溶出させ、０．９２６０（９０％）の１０８を得た。
【０２７２】
工程４−０℃に冷却した１０８（０．９５６ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（８．０ｍＬ）の溶液に、Ｂｒ２（３２０μＬ，６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２ｍＬ）の溶液を１０分かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、続いてＨＯＡｃを添加することによってクエンチし、これらを真空中で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分離させた。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で２回、Ｈ２Ｏで１回洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２に吸収させ、ＳｉＯ２カラムのトップに加え、ヘキサンで溶出させ、１．２２（９５％）の１１０を得た。
【０２７３】
工程５−１１４を得るためのパラジウム触媒による１１０と１１１とのカップリングは、８８を１１１で置き換えたことを除いては実施例１３の工程６で説明されている手順に従って行われた。
【０２７４】
工程６−表題の化合物を、実施例８に記載の手順に従って銅触媒による１１４と１Ｈ−ピリジン−２−オンとのカップリングによって製造した。
Ｎ−｛４−［（Ｅ）−２−（４，４，６−トリメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（１１１）−Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７６ｇ）、トリス−（オルト−トリル）−ホスフィン（０．２４６ｇ，１ｍｍｏｌ）、および、トルエン（１６ｍＬ）の溶液に、Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（２．００ｇ，７ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ１０２２９４−５９−７）、トリブチルアミン（１．９２ｍＬ）、および、４，４，６−トリメチル−２−ビニル−［１，３，２］ジオキサボリナン（１．２４４ｇ，８ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ４６２７−１０−５）を連続的に添加した。この反応液を７２時間加熱還流し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）との間で分離させた。水層を引き出し、Ｅｔ２Ｏで再抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄した。抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、１．４ｇ（５８％）の１１１を得た。
【０２７５】
実施例１６：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−クロロ−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（１２２）
【０２７６】
【化２７】
2012530751.tif 000032
【０２７７】
工程１−ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２，４−ジブロモフェニル−アセトニトリル（１１６、１６ｍｍｏｌ；ＣＡＳＲＮ１８８３４７−４８−０）の溶液に、水素化ナトリウム（４９ｍｍｏｌ，６０％ミネラルオイル溶液）を添加し、得られた混合物を泡立たなくなるまで室温で撹拌した。この反応混合物に１，２−ジブロモエタン（３．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、１時間撹拌し続けた。Ｈ２Ｏを添加し、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏとブラインとで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、１１８ａを得た。
【０２７８】
工程２−ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１１８ａ（４．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）のスラリーにＮａＯＨ水溶液（２５％，２２ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し、１６時間加熱還流した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、濃塩酸を０℃で添加し、溶液を酸性にした。沈殿をろ過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、１１８ｂを得た。
【０２７９】
工程３−ベンゼン（１５０ｍＬ）中の１１８ｂ（６ｍｍｏｌ）のスラリーにＬｉＣｌ（１．４ｇ，３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素ガスで１０分間泡立てた。Ｐｂ（ＯＡｃ）４（１５ｇ，３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素ガスで１０分再度泡立て、続いて窒素下で４時間加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物をろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この混合物を再度ろ過し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、続いて真空中で濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製し、１１８ｃを得た。
【０２８０】
工程４−パラジウム触媒による１１８ｃと８８とのクロスカップリングを、実施例１３の工程６で説明されている手順に従って行った。未精製の残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製した。
【０２８１】
工程５−表題の化合物Ｉ−１２２を、実施例８に記載の手順に従って銅触媒による９８と１Ｈ−ピラジン−２−オンとのカップリングによって製造した。
１１８ｃの代わりに１１８ａを利用して、工程２および３は省略し、工程５の１Ｈ−ピラジン−２−オンを１Ｈ−ピリジン−２−オンで置き換えたことを除いて、Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−シアノ−シクロプロピル）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（１２４）を同じように製造した。
【０２８２】
実施例１７：Ｎ−｛３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−１−オキソ−イソクロマン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−９）
【０２８３】
【化２８】
2012530751.tif 000033
【０２８４】
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨード−フェノール（１２６ａ）
ＮａＩ（３．２８ｇ）およびＮａＯＨ（０．８８ｇ）を含むＭｅＯＨに溶解させた４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２．８ｇ，８６質量％）の氷冷した溶液にＮａＯＣｌ水溶液（４．５質量％，６８．７５ｍＬ）を添加した。黄色が持続する限り添加し続けた（１．６当量）。得られた溶液に飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）を添加したところ、沈殿が形成された。ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に懸濁し、４０℃で２時間成熟させた。続いてゆっくり室温に冷却した。固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で５０℃で一晩乾燥させ、６．７４ｇ（８７％）の１２６ａを得た。
【０２８５】
メチル２−エチニル−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸塩（１３６ｂ）
工程ａ−７０℃に加熱したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の１３２（１．５ｇ，５．８ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ１００９５９−２９−６）およびＮＨ４Ｃｌ（３．１ｇ，５８ｍｍｏｌ）の混合物に、６０分にわたり鉄粉末（１．６２ｇ，２９ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、４５分撹拌し続け、続いて冷却した。この反応混合物をセライトを通過させてろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分離させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１．３４ｇ（１００％）のメチル２−ブロモ−５−アミノ−安息香酸塩（１３３）を得た。
【０２８６】
工程ｂ−５℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１３３（１．３４ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．０４ｍｌ、２．５２ｇ，２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル（１．０８ｍＬ，１．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を１５分にわたり一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、４．５ｇ（１００％）の１３４を得た。
【０２８７】
工程ｃ−（トリエチルシリル）アセチレン（６３０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にＣｕＩ（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および、ＰＰｈ３（４２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液混合物をアルゴンで５分パージし、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、続いて１３４（１．１６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２ｍＬ）を添加した。この溶液をアルゴンで泡立て、この反応混合物をアルゴン雰囲気下で７５℃で６時間加熱した。この混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０％〜４５％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、１．６６ｇ（７０％）の１３６ａを得た。
【０２８８】
工程ｄ−−３０℃に冷却した１３６ａ（１．６６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（５ｍＬ，１ＭのＴＨＦ溶液）の溶液を１５分にわたり一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、０．８８９ｇ（７８％）の１３６ｂを得た。
【０２８９】
工程１−１２６ａ（４．４０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（７．７ｍＬ，１７．６ｇ，１２４ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（８．６０ｇ，６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を密封して、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、この混合物をＳｉＯ２のプラグでろ過した。ろ液を濃縮し、４．６ｇ（１００％）の１２６ｂを得た。
【０２９０】
工程２−１３６ｂ（２３０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、１２６ｂ（４００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を７０℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、１９１ｍｇ（４２％）の１２８を得た。
【０２９１】
工程３−試験管に、１２８（９７８ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ）、ＡｕＣｌ３（３０ｍｇ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）を入れ、密封し、マイクロ波反応器中で１００℃で４５分間放射線照射した。この混合物を冷却し、濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、０．９５ｇ（１００％）の１３０を得た。
【０２９２】
工程４−Ｉ−２２を得るためのＣｕ触媒による１３０のアミノ化は、６２を１Ｈ−ピラジン−２−オンで置き換えたことを除いては我々の実施例８に記載の手順に従って行われた。
【０２９３】
実施例１８：Ｎ−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２４）
【０２９４】
【化２９】
2012530751.tif 000034
【０２９５】
工程１−試験管に２−アミノ−４−ニトロ−フェノール（１．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ９９−５７−０）およびＥｔＯＨの溶液と３２ｂ（２．１ｇ，７．７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨの溶液とを入れ、密封し、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた茶色の油をＤＣＭに溶解させ、ジクロロ−ジシアノ−キノン（１．９ｇ，８．４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌し、続いてＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（０〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、１．０ｇ（３１％）の１３８を得た。
【０２９６】
工程２−フラスコに、１３８（１．００ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．７ｇ，３．９ｍｍｏｌ，Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．７４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ（０．３２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を入れ、真空−Ａｒサイクルでフラッシングした。トルエン（４０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解させ、５０％水溶液ＮＨ２ＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（５〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、４００ｍｇの１４０を得た。
【０２９７】
工程３−１４０（０．４００ｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの溶液に３−クロロプロピル−イソシアナト（１２０μＬ，１．１ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ１３０１０−１９−０）を添加し、この溶液を室温で４．５時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）で希釈し、１ＭのＫＯＨ水溶液（１２ｍＬ）で処理した。得られた溶液を一晩加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）から６０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１００％）への濃度勾配で溶出させて精製し、０．１００ｇ（２３％）の１４２ａを得た。
【０２９８】
工程４および５−得られたアミンのニトロ基およびスルホニル化の還元を実施例１の工程５および６で説明された手法に従って行い、Ｉ−２５を得た。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによってＤＣＭ／６０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８０％〜５０％〜０％  ＤＣＭ）の濃度勾配で溶出させて精製した。
【０２９９】
実施例１９：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２６）
５℃に冷却したＤＣＭ（８ｍＬ）およびＴＥＡ（１．０ｍＬ）中の５２ａ（０．１４４ｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（３−クロロプロピル）スルファモイル塩化物（０．０８５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ４２０６５−７２−５）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてこの反応が完了するまで７０℃に加熱した。この溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとの間で分離させた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を４つのアリコートに分け、それぞれ分取用ＳｉＯ２ＴＬＣプレートで６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製し、回収した固体を合わせて、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、乾燥させ、１０．８ｍｇのＩ−２６を得た。
【０３００】
Ｎ−（３−クロロプロピル）スルファモイル塩化物をＮ−（２−クロロエチル）スルファモイル塩化物（ＣＡＳＲＮ５３６２７−１１−５）で置き換えたことを除いては、Ｉ−２０を同じように製造した。
【０３０１】
実施例２０：Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（Ｉ−２７）
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加したＭｅＣＮ（９．５ｍＬ）中の５８（３７４ｍｇ）の溶液に、ＭｅＣ（ＯＥｔ）３（０．２０ｍＬ，１．１当量）、カルボン酸メチルヒドラジン（０．１００ｇ）、および、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｍｇ）を添加し、得られた溶液を一晩加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、ＮａＯＭｅ（２．０ｍＬ，ＭｅＯＨ中の０．５ＭのＮａＯＭｅ）を添加し、この溶液を一晩加熱還流した。この溶液をＨＯＡｃで酸性化し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ分画を乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製したＮｅＯＨ／ＤＣＭの濃度勾配（０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出させて、それを４分画に分け、それぞれを分取用ＳｉＯ２分取用プレートで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して精製することによって回収した生成物をさらに精製した。プレートから回収した生成物から、１４５ｍｇのＩ−２７を得た。
【０３０２】
実施例２１：ＨＣＶＮＳ５ＢＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を、酸不溶性ＲＮＡ産物への放射標識したヌクレオチド一リン酸の取り込み量として測定した。取り込まれなかった放射標識基質をろ過して除去し、シンチラントを、放射標識したＲＮＡ産物を含む洗浄し乾燥したフィルタープレートに添加した。この反応の最後にＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１によって生成したＲＮＡ産物の量は、シンチラントによって放出された光の量と直接的に比例していた。
【０３０３】
ＨＣＶＣｏｎ１株の遺伝子型１ｂ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）から誘導されたＮ末端６−ヒスチジンタグを有するＨＣＶポリメラーゼは、全長ＨＣＶポリメラーゼと比較してＣ末端において２１個のアミノ酸欠失を含んでおり、これをＥ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１（ＤＥ）ｐＬｙｓＳから精製した。ＨＣＶＮＳ５ＢＣｏｎ１のコード配列を含むコンストラクト（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＪ２４２６５４）をプラスミドコンストラクトｐＥＴ１７ｂのＴ７プロモーター発現カセットの下流に挿入し、Ｅ．ｃｏｌｉに形質転換した。初発培養としてシングルコロニーを一晩増殖させ、その後これを、３７℃で１００μｇ／ｍＬのアンピシリンが補充されたのＬＢ培地（１０Ｌ）に植え付けるのに用いた。光学密度が培養物６００ｎＭに相当する０．６〜０．８になったら、タンパク質発現を０．２５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加により誘導し、３０℃で１６〜１８時後に細胞を回収した。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１を、その後のＮｉ−ＮＴＡでのカラムクロマトグラフィー、ＳＰ−セファロースＨＰ、および、スーパーデックス（Superdex）７５樹脂を含む３工程プロトコールを用いて均一になるまで精製した。
【０３０４】
各５０μｌの酵素反応液は、以下の物を含む：内部リボソーム侵入部位（ｃＩＲＥＳ）の相補的配列から誘導された２０ｎＭのＲＮＡテンプレート、２０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μＣｉのトリチウム化ＵＴＰ（パーキン・エルマー（Perkin Elmer, カタログ番号ＴＲＫ−４１２）；特異的な活性：３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；７．５×１０−５Ｍ〜２０．６×１０−６Ｍ濃度のストック溶液）、１μＭの各ＡＴＰ、ＣＴＰおよびＧＴＰ、４０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）、４ｍＭのＭｇＣｌ２およびＤＭＳＯで連続希釈した化合物（５μｌ）。反応混合物を９６ウェルのフィルタープレート（カタログ番号ＭＡＤＶＮ０Ｂ，ミリポア社（Millipore Co.））に集め、３０℃で２時間インキュベートした。最終濃度１０％（ｖ／ｖ）のトリクロロ酢酸を添加することによって反応を止め、４℃で４０分間インキュベートした。反応液をろ過し、反応液の８倍量の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸、反応液の４倍量の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、空気乾燥させ、２５μｌのシンチラント（マイクロシント２０（Microscint 20），パーキン・エルマー）を、各反応ウェルに添加した。
【０３０５】
シンチラントから放出された光の量を、トップカウント（Topcount(R)）プレートリーダー（パーキン・エルマー，エネルギーレンジ：低、効率モード：ノーマル、カウント時間：１分間、バックグラウンドの差し引き分：なし、クロストーク低減：オフ）でカウント毎分（ＣＰＭ）に変換した。
【０３０６】
Excel（R）（マイクロソフト社（R））およびActivityBase（R）（idbs（R））で、データを解析した。酵素無しの反応を用いてバックグラウンドのシグナルを決定し、これを酵素反応から引いた。ポジティブコントロールの反応は化合物無しで実施し、ここからバックグラウンド校正がされた活性を100％のポリメレース活性とした。全てのデータをポジティブコントロールの百分率の割合として表わした。酵素により触媒されたＲＮＡ合成の速度が50％減少する化合物濃度（IC50）を、式(i)をデータに当てはめることにより算出し、ここで“Y”
【０３０７】
【数１】
2012530751.tif 000035
【０３０８】
は酵素比活性（％で示す）に該当し、“％Min”は飽和する化合物濃度での残存比活性、“％Max”は最大の酵素比活性に該当し、“X”は化合物濃度に該当し、“S”はHill係数（又は傾き）である。
【０３０９】
実施例２２：ＨＣＶレプリコン分析
この分析により、式Ｉで示される化合物のＨＣＶＲＮＡ複製を阻害する能力、すなわちそれらのＨＣＶ感染の治療に関する有用性の有無を測定した。この分析は、細胞内ＨＣＶレプリコンのＲＮＡレベルを簡単に表示するものとしてレポーターを利用した。ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）配列の直後の第一の遺伝子型１ｂのレプリコンコンストラクトＮＫ５．１のオープンリーディングフレーム（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）に導入し、口蹄疫ウイルス由来の自己切断ペプチド２Ａを介してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）と融合させた。インビトロでの転写後、ＲＮＡをヒト肝癌Ｈｕｈ７細胞にエレクトロポレーションし、Ｇ４１８−耐性コロニーを単離し、増殖させた。安定して選択された細胞系２２０９−２３は複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含み、レプリコンによって発現されたウミシイタケルシフェラーゼの活性は、細胞中のＲＮＡレベルを反映する。抗ウイルス活性と化学物質の細胞毒性とを平行して測定するために二連でのプレート（ここで一つのプレートは不透明な白色のプレートであり、もう一方は透明である）で分析を行ったところ、観察された活性は、細胞増殖の減少または細胞死によるものではないことが確認された。
【０３１０】
ウミシイタケルシフェラーゼ（Renilla luciferase）レポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、インビトロジェン（Invitrogen）カタログ番号１００８２−１４７）を含むダルベッコＭＥＭ（インビトロジェンカタログ番号１０５６９−０１０）中で培養し、９６ウェルプレート上で５０００細胞／ウェルで平板培養し、一晩インキュベートした。２４時間後、この細胞に増殖培地で様々に希釈した化学物質を添加し、続いてこれらをさらに３７℃で３日インキュベートした。インキュベート期間の最後に、白色のプレート中の細胞を回収し、Ｒ．ルシフェラーゼ分析システム（プロメガ（Promega）カタログ番号Ｅ２８２０）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。以下の段落に記載された全ての試薬は製造元のキットに含まれるものであり、試薬の準備は製造元の説明書に従った。細胞を１ウェルあたり１００μｌのリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄し、２０μｌの１×Ｒ．ルシフェラーゼ分析溶解緩衝液で溶解させ、その後室温で２０分インキュベートした。続いてプレートをセントロ（Centro）ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター（ベルトールド・テクノロジー（Berthold Technologies））に挿入し、各ウェルに１００μｌのＲ．ルシフェラーゼ分析緩衝液を注入し、２秒の遅延期間、２秒の測定期間のプログラムを用いてシグナルを測定した。上述のように、未処理細胞コントロール値に関するレプリコンレベルを５０％減少させるのに必要な薬物濃度ＩＣ５０を、薬物濃度に対するルシフェラーゼ活性減少の割合のプロットから計算した。
【０３１１】
細胞毒性分析のために、ロシュ・ダイアグノースティック（Roche Diagnostic）のＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）を用いた。１０マイクロリットルのＷＳＴ−１試薬を透明なプレートの各ウェルに添加した（ここでこのプレートには、ブランクとして媒体単独を含むウェルが含まれる）。続いて細胞を３７℃で２時間インキュベートし、ＭＲＸレベレーション（MRX Revelation）マイクロタイタープレートリーダー（ラボ・システム（Lab System））を４５０ｎｍで用いてＯＤ値を測定した（参照フィルターは６５０ｎｍ）。再度、上述のように、未処理細胞コントロール値に関して細胞増殖を５０％減少させるのに必要な薬物濃度ＣＣ５０を、薬物濃度に対するＷＳＴ−１値の減少の割合のプロットから計算した。
【０３１２】
【表５】
2012530751.tif 000036
【０３１３】
実施例２３
数種の経路で投与するための本発明の化合物の医薬組成物を、この実施例で説明されているようにして製造した。
【０３１４】
【表６】
2012530751.tif 000037
【０３１５】
これらの成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇ含まれるようにカプセルに分配した；１つのカプセルは、１日投与量のほぼ全量に近いと予想される。
【０３１６】
【表７】
2012530751.tif 000038
【０３１７】
これらの成分を混合し、メタノールのような溶媒を用いて造粒した。続いて得られ調合物を乾燥させ、適切な錠剤機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含む）に成形した。
【０３１８】
【表８】
2012530751.tif 000039
【０３１９】
これらの成分を混合したて、経口投与用の懸濁液を形成した。
【０３２０】
【表９】
2012530751.tif 000040
【０３２１】
活性成分を注射用水の一部に溶解させた。続いて十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加して、溶液等張にした。この溶液を残りの注射用水で所定量にして、０．２ミクロンメンブレンフィルターを通過させてろ過し、滅菌条件下で包装した。
【０３２２】
前述の説明または以下の請求項で開示された特徴は、それらの具体的な形態で示されるか、または、開示された機能を行うための手段、または、開示された結果を達成するための方法もしくはプロセスに関して示されているが、本発明を多様な形態で理解するために、必要に応じて、このような特徴を別々に用いてもよいし、または、どのように組み合わせて用いてもよい。
【０３２３】
本発明をわかりやすく理解するために、例証として、および、実施例として本発明をいくらか詳細に説明した。当業者であれば当然のことながら、添付の請求項の範囲内で変更および改変を施すことができる。従って当然のことながら、上記の説明は説明のためであり、限定するためではない。それゆえに本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるのではなく、以下の添付の請求項を参照して、これらの請求項によって権利化されるものに対するあらゆる等価体も含めて決定されることとする。
【０３２４】
本明細書で述べられた特許、公開された出願および科学文献は、当業者の知見を確立するものであり、これらは参照によりその全体を本発明に包含させるが、そうすることによって、それぞれを個々に具体的に参照により本明細書に包含させたものとみなす。本明細書において引用されたあらゆる参考文献と、本明細書に記載の具体的な教示とのあいだにいかなる相違があろうとも、後者の本明細書に記載の具体的な教示に従って解決することとする。同様に、当業界で理解されている用語または成句の定義と、本明細書で具体的に教示された用語または成句の定義との間にいかなる相違があろうとも、後者の本明細書で具体的に教示された用語または成句の定義に従って解決することとする。
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月30日(2012.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、
式中：
【化１】
2012530751.tif 000043
Ｒ１は、（ｉ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，６］チアジアジナン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで前記複素環は任意に、独立してＣ１〜６アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；または、
（ｉｉ）２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル、および、５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して１または２個のハロゲンまたはＣ１〜３アルキル置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、（ａ）−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであるか、（ｂ）−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒであり、
Ｒ２ａは独立して、存在ごとに、水素、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、カルボキシル、または、ハロゲンであり；
Ｒ２ｂは独立して、存在ごとに、水素、または、Ｃ１〜３アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、または、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または、ハロゲンであるか、または、Ｒ３およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
Ａｒは、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは任意に、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−スルホニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜３アルキルカルバモイル、または、Ｃ１〜３ジアルキルカルバモイルであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して水素、Ｃ１〜３アルキル、または、（ＣＨ２）２−６ＮＲｅＲｆであるか、または、（ｉｉ）は、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、ここでＸ５はＯまたはＮＲｉであり、さらにＲｉは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アシル、または、Ｃ１〜３アルキルスルホニルであり；
ＲｅおよびＲｆは独立して、存在ごとに、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、または、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで：
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、Ｃ１〜２フルオロアルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、シアノ、または、ヒドロキシから選択されるか；または、
（ｉｉ）総合して、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、Ｃ２〜４アルキレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、シアノ、または、Ｃ１〜２フルオロアルキルであるか、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニル、または、テトラヒドロフラン−２−イルであるか；または、
（ｉｉｉ）Ｒ５またはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、または、Ｒ５およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
ｎは独立して、存在ごとに０〜３である、上記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、（ｉ）２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２，６−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル、２，５−オキソ−イミダゾリン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、および、１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルからなる群より選択される複素環部分であり；そして、Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、または、−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、
Ｒ２ａは、水素であり、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルであり、
Ｒｂは、水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４は、トリフルオロメチル、または、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、２−オキソ−２（Ｈ）−ピリジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル、６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル、および、２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分であり；および、Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒ、または、−（Ｃ（Ｒ２ｂ）２）ｎＡｒである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、少なくとも４位で（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂで置換されたフェニルであり、ここでｎはゼロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルであり；
Ｒｂは、水素であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ４は、トリフルオロメチル、または、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり；および、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、メチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで式中、Ｒ４ａは、Ｒ５またはＲ３のうち１つと一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、Ｒ４ａおよびＲ５またはＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ５またはＲ３の他方は、Ｒ５の場合は水素であり、または、Ｒ３の場合は、水素またはＣ１〜６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、Ｒ４は、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、シアノ、または、Ｃ１〜２フルオロアルキルであるか、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、３−オキセタニル、または、テトラヒドロフラン−２−イルであり、Ｒ４ｃは、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、−ＣＲ２ａ＝ＣＲ２ａＡｒであり、Ｒ４は、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩：
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（４−メチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−メトキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−２−メトキシ−フェニル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−安息香酸；
Ｎ−（４−｛２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−２−メトキシ−フェニル］−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛（Ｅ）−２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸；および、
Ｎ−（４−｛（Ｅ）−２−［７−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−メトキシ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−ビニル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を必要とする患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法。
【請求項１３】
少なくとも１種の免疫系調節因子、および／または、少なくとも１種のＨＣＶ複製を阻害する抗ウイルス剤を共に投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を送達する細胞中でＨＣＶ複製を阻害する方法。
【請求項１５】
ＨＣＶ感染を治療するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＨＣＶ感染を治療するための、少なくとも１種の免疫系調節因子、および／または、少なくとも１種のＨＣＶ複製を阻害する抗ウイルス剤と組み合わせた請求項１に記載の化合物の請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＨＣＶ感染を治療する医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＨＣＶ感染を治療する医薬品を製造するための、少なくとも１種の免疫系調節因子、および／または、少なくとも１種のＨＣＶ複製を阻害する抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項１に記載の化合物の請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
少なくとも１種の医薬的に許容されるキャリアー、希釈剤または賦形剤と混合された請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２０】
式ＩＩで示される化合物：
【化２】
2012530751.tif 000044
｛式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または、ハロゲンであるか、または、Ｒ３およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
Ａｒが、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは任意に、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、および、Ｃ１〜６アルキルスルホニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−スルホニル、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜３アルキルカルバモイル、または、Ｃ１〜３ジアルキルカルバモイルであり；
ＲｃおよびＲｄは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１〜３アルキル、または、（ＣＨ２）２〜６ＮＲｅＲｆであるか、または、（ｉｉ）は、それらが結合している窒素と一緒になって、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、ここでＸ５はＯまたはＮＲｉであり、さらにＲｉは、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アシル、または、Ｃ１〜３アルキルスルホニルであり、
ＲｅおよびＲｆは独立して、存在ごとに、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂ（ｉ）が一緒になってＣ２アルキレンであり、Ｒ４ｃは、Ｃ１〜２フルオロアルキルであるか、または、
（ｉｉ）Ｒ５またはＲ３のいずれかとＲ４ａとが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ５は、水素であるか、または、Ｒ５およびＲ４ａが一緒になって、ＣＨ２−Ｏ、または、（ＣＨ２）２であり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し；
ｎは独立して、存在ごとに０〜３である｝
またはそれらの医薬的に許容される塩。
【国際調査報告】
2012530751.tif 000045
2012530751.tif 000046
2012530751.tif 000047
2012530751.tif 000048
2012530751.tif 000049