(57)【要約】本発明は（とりわけ）、水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分含有残基の両方を含有するプロテアーゼ阻害剤に関する。本発明の化合物は、いくつかの投与経路のうちのいずれかによって投与される時、前記水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分含有残基を欠くプロテアーゼ阻害剤化合物に優る利点を示す。本発明の化合物は例えば、（ｉ）水溶性非ペプチドオリゴマーと、（ｉｉ）親油性部分含有残基と、の両方に共有結合したプロテアーゼ阻害剤を含む化合物であって、前記親油性部分含有残基は、遊離可能な結合含有スペーサ部分を介して、前記プロテアーゼ阻害剤に結合される、化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）水溶性非ペプチドオリゴマーと、（ｉｉ）親油性部分含有残基と、の両方に共有結合したプロテアーゼ阻害剤を含む化合物であって、前記親油性部分含有残基は、遊離可能な結合含有スペーサ部分を介して、前記プロテアーゼ阻害剤に結合される、化合物。
【請求項２】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、安定したスペーサ部分を介して、前記プロテアーゼ阻害剤に結合される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、遊離可能な結合含有スペーサ部分を介して、前記プロテアーゼ阻害剤に結合される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記プロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル、ネルフィナビル、リトナビル、チプラナビル、およびダルナビルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記プロテアーゼ阻害剤は、アタザナビルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、ポリ（アルキレンオキシド）である、請求項１、２、３、４、および５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記ポリ（アルキレンオキシド）は、ポリ（エチレンオキシド）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記ポリ（エチレンオキシド）は、１〜３０個のモノマーを有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記ポリ（エチレンオキシド）は、１〜１０個のモノマーを有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーは、カルバメート結合を介して前記プロテアーゼ阻害剤に結合される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記親油性部分含有残基は、有機ラジカル、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、脂質、炭水化物、リン脂質、およびビタミンから成る群から選択される残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記親油性部分含有残基は、アミノ酸の残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記アミノ酸は、バリンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記アミノ酸は、フェニルアラニンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記アミノ酸は、ロイシンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記親油性部分含有残基は、ジペプチドの残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ジペプチドは、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｖａｌ−Ｖａｌ、Ｌｅｕ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ−Ｖａｌ、およびＶａｌ−Ｐｈｅから成る群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記親油性部分含有残基は、リン脂質の残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記親油性部分含有残基は、Ｃ２−２０アルキルカーボネートの残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記親油性部分含有残基は、炭水化物の残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
【請求項２２】
親油性部分含有分子を、水溶性非ペプチドオリゴマーを結合させたプロテアーゼ阻害剤に共有結合させることを含む、方法。
【請求項２３】
患者に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、２００９年６月１２日に出願された米国特許仮出願第６１／１８６，７６８号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は（とりわけ）、増加した治療指数および／または増大した効能を有する抗ウイルスプロテアーゼ阻害剤を投与するための方法を提供する。本明細書に記載の方法および活性薬剤は（とりわけ）、薬物療法、生理学、有機化学、および高分子化学の分野における適用に関する、および／または適用を有する。
【背景技術】
【０００３】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の最初の症例が１９８１年に報告されて以来、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染は、世界的な規模に拡大し、推定６５００万人の感染および２５００万人の死亡をもたらしている。２００６年８月１１日、ＭＭＷＲ５５（３１）：８４１−８４４（米国疾病管理予防センター）を参照されたい。プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶに感染した個人を治療するために使用される重要な化合物群の代表であるが、これらの化合物は、他のウイルス感染（例えば、Ｃ型肝炎）に罹患している個人を治療することもできる。
【０００４】
ＨＩＶに関して、プロテアーゼ阻害剤は、Ｇａｇのタンパク質切断に必要であるＨＩＶウイルスプロテアーゼ、および感染性ウイルス粒子の生成に必要なＧａｇ／Ｐｏｌ融合ポリペプチドを阻害する役割を果たす。したがって、このタンパク質切断を阻害することによって、プロテアーゼ阻害剤は、より大きなＨＩＶ融合ポリペプチド前駆体が有効なウイルス複製に必要なタンパク質の成熟形態を生成する能力を減少させる。非特許文献１(ＭｃＱｕａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４７（４９４１）：４５４−４５６）。
【０００５】
プロテアーゼ阻害剤に基づく治療は、症候性ＨＩＶ疾患を示す患者、およびＣＤ４細胞数が３５０／μＬを下回るが、２００／μＬのレベルになる前の非症候性患者の初期治療として認められている。非特許文献２（Ｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）ＪＡＭＡ２９６（７）：８２７−８４３）。そのような場合、プロテアーゼ阻害剤に基づく投薬計画は、２個のヌクレオシド（またはヌクレオチド）逆転写酵素阻害剤の組み合わせとともに、プロテアーゼ阻害剤（典型的には、リトナビルで促進される）を含む。同文献。
【０００６】
これらの従来のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ならびに他のプロテアーゼ阻害剤は、比較的低い効能および／または比較的低い（または限られた）治療指数を有する。
【０００７】
比較的高い効能および／または比較的高い（または幅広い）治療指数を有するＨＩＶおよび他のプロテアーゼ阻害剤は、従来のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を超える改善を示すであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＭｃＱｕａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７（４９４１）：４５４−４５６
【非特許文献２】Ｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）ＪＡＭＡ  ２９６（７）：８２７−８４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、当分野におけるこの必要性および他の必要性に対処しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含む。
【００１１】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式Ｉに包含される。
【００１２】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式ＩＩに包含される。
【００１３】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式ＩＩＩに包含される。
【００１４】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式ＩＶに包含される。
【００１５】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式Ｖに包含される。
【００１６】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式ＶＩに包含される。
【００１７】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式ＶＩＩに包含される。
【００１８】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式ＶＩＩＩに包含される。
【００１９】
１つ以上の実施形態において、組成物が提供され、組成物は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式Ｉ〜ＶＩＩＩのうちの１つ、および任意で、薬学的に許容される賦形剤に包含される。
【００２０】
本発明の１つ以上の実施形態において、剤形が提供され、剤形は、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで水溶性非ペプチドオリゴマーに、さらに遊離可能な結合を介して、直接または１つ以上の原子を通じてのいずれかで親油性部分含有残基に共有結合した、プロテアーゼ阻害剤の残基を含み、このプロテアーゼ阻害剤は、式Ｉに包含される。
【００２１】
１つ以上の実施形態において、化合物が提供され、本化合物は、以下の構造を有し、
【化１】
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【００２２】
本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、本方法は、任意の順序で、水溶性非ペプチドオリゴマーを小分子プロテアーゼ阻害剤に共有結合させること、およびリンカー部分をプロテアーゼ阻害剤に共有結合させることを含む。
【００２３】
本発明の１つ以上の実施形態において、方法が提供され、本方法は、投与を必要とする個人に、本発明のプロテアーゼ阻害剤複合体を投与することを含む。
【００２４】
本複合体、組成物、方法等のさらなる実施形態は、以下の記述、実施例、および特許請求の範囲から明らかになる。前述および以下の記述から理解することができるように、本明細書に記載される１つ１つの特徴、ならびにそのような特徴の２つ以上の組み合わせの１つ１つが、そのような組み合わせに含まれる特徴が相互に矛盾しないという条件で、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴または特徴の組み合わせが、本発明の任意の実施形態から明確に除外されてもよい。本発明のさらなる態様および利点は、特に付随する実施例および図面と併せて考慮される時、以下の記述および特許請求の範囲で説明される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示物を含む。
【００２６】
本発明の記載および請求において、以下に記載される定義に従って、以下の用語を使用する。
【００２７】
「水溶性非ペプチドオリゴマー」は、室温の水において、少なくとも３５重量％、好ましくは７０重量％を超える、より好ましくは９５重量％を超える可溶性であるオリゴマーを示す。典型的には、「水溶性」オリゴマーの未濾過の水溶液調製物は、濾過後の同一の溶液によって透過される光の量の、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％を透過する。しかしながら、水溶性オリゴマーは、少なくとも９５重量％水溶性、または完全に水溶性であることが最も好ましい。「非ペプチド」であることに関して、オリゴマーは、３５重量％未満のアミノ酸残基を有する時に非ペプチドである。
【００２８】
「モノマー」、「モノマー副単位」、および「モノマー単位」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、ポリマーまたはオリゴマーの基本的な構造単位のうちの１つを指す。ホモオリゴマーの場合において、単一の繰り返し構造単位がオリゴマーを形成する。コオリゴマーの場合では、２つ以上の構造単位は、オリゴマーを形成するために、あるパターンで、または不規則のいずれかで繰り返される。本発明に関連して使用される好ましいオリゴマーは、ホモオリゴマーである。水溶性非ペプチドオリゴマーは、モノマー鎖を形成するために連続的に結合する１つ以上のモノマーを含む。オリゴマーを、単一のモノマー型（すなわち、ホモオリゴマーである）あるいは２つまたは３つのモノマー型（すなわち、コオリゴマーである）から形成することができる。
【００２９】
「オリゴマー」は、約１〜約３０個のモノマーを有する分子である。本発明で使用する特定のオリゴマーは、以下により詳しく説明される、直線、分岐、または叉状等の多種多様の形状を有するものを含む。
【００３０】
本明細書で使用される、「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、任意の水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含するように意図される。別途示されない限り、「ＰＥＧオリゴマー」またはオリゴエチレングリコールは、オリゴマーが、例えば、複合化のために、はっきりと異なる末端封止または官能基を含有し得るが、実質的に全ての（好ましくは全ての）モノマー副単位がエチレンオキシド副単位であるものである。本発明で使用するＰＥＧオリゴマーは、例えば、合成変換中に末端酸素が置き換えられたかに基づいて、以下、「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」または「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」の２つの構造のうちの１つを含む。上述のように、ＰＥＧオリゴマーにおいて、可変（ｎ）は、約１〜３０に及び、末端基および全体のＰＥＧの構成は変化し得る。ＰＥＧが、例えば、小分子薬物に結合するための官能基Ａをさらに備える時、その官能基は、ＰＥＧオリゴマーに結合する場合、（ｉ）酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、過酸化物結合）、または（ｉｉ）窒素−酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）の形成をもたらさない。
【００３１】
「末端封止された（ｅｎｄ−ｃａｐｐｅｄ）」もしくは「末端封止された（ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ  ｃａｐｐｅｄ）」という用語が本明細書で交換可能に使用され、末端封止部分を有するポリマーの末端または終点を指す。必ずしもではないが、典型的には、末端封止部分は、ヒドロキシまたはＣ１−２０アルコキシ基を含む。したがって、末端封止部分の例には、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびベンジルオキシ）、ならびにアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロ等が挙げられる。加えて、前述の各々の飽和、不飽和、置換、および非置換形態が想定される。さらに、末端封止基は、シランであってもよい。末端封止基は、有利に、検出可能な標識を含むこともできる。ポリマーが検出可能な標識を含む末端封止基を有する時、ポリマーおよび／またはポリマーが結合される対象となる部分（例えば、活性薬剤）の量または位置を、好適な検出器を用いて決定することができる。このような標識には、発光物質、化学発光物質、酵素標識化に使用される部分、比色標識（例えば、染料）、金属イオン、および放射性部分等が含まれるが、これらに限定されない。好適な検出器には、光度計、フィルム、分光計等が含まれる。加えて、末端封止基は、標的部分を含有し得る。
【００３２】
「標的部分」という用語が本明細書で使用され、本発明の複合体が標的領域に局在する助けとなる、例えば、細胞に進入するか、あるいは受容体に結合する助けとなる分子構造を指す。好ましくは、標的部分は、ビタミン、抗体、抗原、受容体、ＤＮＡ、ＲＮＡ、シアリルルイスＸ抗原、ヒアルロン酸、糖類、細胞特異的レクチン、ステロイドもしくはステロイド誘導体、ＲＧＤペプチド、細胞表面受容体へのリガンド、血清成分、または様々な細胞内もしくは細胞外受容体に向けられる組み合わせ分子から成る。標的部分は、脂質またはリン脂質も含み得る。例示的なリン脂質には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、およびホスファチジルエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。これらの脂質は、ミセルまたはリポソーム等の形態であり得る。標的部分は、検出可能な標識をさらに含んでもよく、または交互に検出可能な標識は、標的部分としての機能を果たし得る。複合体が検出可能な標識を含む標的基を有する時、ポリマーおよび／またはポリマーが結合される部分（例えば、活性薬剤）の量および／または分布／位置を、好適な検出器を用いて決定することができる。そのような標識には、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識で使用される部分、比色（例えば、染色）、金属イオン、放射性部分、金粒子、量子ドット等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
オリゴマーの形状または全体の構造に関して、「分岐」とは、分岐点から伸びる２つ以上のポリマーの「腕」を有するオリゴマーを指す。
【００３４】
オリゴマーの形状または全体の構造に関して、「叉状」とは、（典型的には１つ以上の原子を通じて）分岐点から伸びる２つ以上の官能基を有するオリゴマーを指す。
【００３５】
「分岐点」とは、オリゴマーが直線構造から１つ以上のさらなる腕に分岐する、または叉状になる１つ以上の原子を含む分岐点を指す。
【００３６】
「反応性」または「活性」という用語は、有機合成の慣習的な条件下で、容易に、または実用的な速度で反応する官能基を指す。これは、反応しないか、または反応するために強力な触媒または非実用的な反応条件を必要とするかのいずれかの基（すなわち、「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。
【００３７】
「容易に反応しない」とは、反応混合物中の分子上に存在する官能基に関して、基が、反応混合物中の所望の反応を生成するのに有効である条件下で、大部分がそのままの状態であることを示す。
【００３８】
「保護基」は、ある特定の反応条件下で、分子中の特定の化学反応性の高い官能基の反応を妨げる、または阻止する部分である。保護基は、保護される化学反応基の型、ならびに採用される反応条件および分子中のさらなる反応基または保護基の存在によって変化し得る。保護され得る官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基等が挙げられる。カルボン酸に対する代表的な保護基には、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステル等）、アミド、およびヒドラジド、アミノ基に対しては、カルバメート（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）およびアミド、ヒドロキシル基に対しては、エーテルおよびエステル、チオール基に対しては、チオエーテルおよびチオエステル、カルボニル基に対しては、アセタールおよびケタール等が含まれる。このような保護基は当業者によく知られており、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびその中で引用される参考文献に記載されている。
【００３９】
「保護形態」である官能基とは、保護基を担持する官能基を指す。本明細書で使用する場合、「官能基」という用語またはその任意の同義語は、その保護形態を包含する。
【００４０】
「生理学的に開裂可能な」、「加水分解可能な」、または「分解可能な」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち、加水分解される）比較的不安定な結合である。水中で加水分解するための結合の傾向は、２つの中心原子を接続する結合の一般的な型だけでなく、これらの中心原子に結合される置換基にも依存し得る。適切な加水分解的に不安定または弱い結合には、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、および炭酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「酵素的に分解可能な結合」は、１つ以上の酵素による分解にさらされている結合を意味する。
【００４２】
「安定した」結合（ｌｉｎｋａｇｅ）または結合（ｂｏｎｄ）とは、実質的に水中で安定している、すなわち、生理学的条件下で、長期間にわたって任意のかなりの程度まで加水分解されない化学結合を指す。加水分解的に安定した結合の例には、以下、炭素−炭素結合（例えば、脂肪族鎖）、エーテル、アミド、ウレタン、アミン等が挙げられるが、それらに限定されない。概して、安定した結合は、生理学的条件下で、１日当たり約１〜２％未満の加水分解速度を呈するものである。代表的な化学結合の加水分解速度を、大抵の標準的な化学書に見出すことができる。
【００４３】
「実質的に」または「本質的に」は、ほぼ完全に、または完全に、例えば、９５％以上、より好ましくは９７％以上、さらにより好ましくは９８％以上、さらになおより好ましくは９９％以上、さらになおより好ましくは９９．９％以上を意味し、ある所与の量の９９．９９％以上が最も好ましい。
【００４４】
「単分散」とは、組成物中における実質的に全てのオリゴマーが、クロマトグラフィーまたは質量分析によって決定される、明確な単一の分子量および規定数のモノマーを有するオリゴマー組成物を指す。単分散オリゴマー組成物は、ある意味純粋であり、すなわち、広範な分布というよりはむしろ（整数として）単一で定義可能な数のモノマーを実質的に有する。単分散オリゴマー組成物は、１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有する。ひいては、単分散複合体から成る組成物は、組成物中の全ての複合体の実質的に全てのオリゴマーが、広範な分布というよりはむしろ（整数として）単一で定義可能な数のモノマーを有し、オリゴマーが治療部分に結合されなかった場合に、１．０００５のＭＷ／Ｍｎ値、より好ましくは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有するであろうことを意味する。しかしながら、単分散複合体から成る組成物は、溶媒、試薬、賦形剤等の１つ以上の非複合体物質を含み得る。
【００４５】
オリゴマー組成物に関して、「二峰性」とは、組成物中の実質的に全てのオリゴマーが、広範な分布というよりはむしろ（整数として）２つの定義可能な異なる数のモノマーのうち１つを有し、分子量のその分布が、分子量に対する数分率としてプロットする時に、２つの別個の識別可能なピークとして現れるオリゴマー組成物を指す。好ましくは、本明細書に記載の二峰性オリゴマー組成物に関して、２つのピークの大きさが異なり得るが、各ピークは、概して、その平均に関して対称である。理想的には、二峰性分布における各ピークの多分散性指数Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下、より好ましくは１．００１以下、さらにより好ましくは１．０００５以下、最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値である。ひいては、二峰性複合体から成る組成物は、組成物中の全ての複合体の実質的に全てのオリゴマーが、広範な分布というよりはむしろ（整数として）２つの定義可能な異なる数のモノマーのうち１つを有し、オリゴマーが治療部分に結合されなかった場合に、１．０１以下、より好ましくは、１．００１以下、さらに好ましくは１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、最も好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有することを意味する。しかしながら、二峰性複合体から成る組成物は、溶媒、試薬、賦形剤等の１つ以上の非複合体物質を含み得る。
【００４６】
「プロテアーゼ阻害剤」が本明細書で広範に使用され、約１０００ダルトン未満の分子量を有し、かつプロテアーゼ阻害剤治療としてある程度の活性を有する、有機、無機、または有機金属化合物を指す。化合物のプロテアーゼ阻害剤活性を、当分野で知られており、かつ本明細書に記載のアッセイによって測定することができる。
【００４７】
「生体膜」は、少なくともいくつかの外来物またはさもなければ望ましくない物質に対する関門としての機能を果たす、細胞または組織から作られる任意の膜である。本明細書で使用される、「生体膜」は、例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、血液精巣関門を含む生理学的保護関門、ならびに膣粘膜、尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下腺粘膜、および直腸粘膜を含む粘膜関門と関連するそれらの膜を含む。文脈が別途明らかに述べていない限り、「生体膜」という用語は、中間の胃腸管（例えば、胃および小腸）に関連する膜を含まない。
【００４８】
「生体膜横断速度」は、血液脳関門（「ＢＢＢ」）等の生体膜を横断する化合物の能力の尺度を提供する。多種多様の方法を用いて、任意の所与の生体膜を横断する分子の輸送を評価することができる。任意の所与の生体関門（例えば、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、腸関門等）に関連する生体膜横断速度を評価する方法は、当技術分野で知られており、本明細書および／または関連する文献に記載されており、および／または当業者が決定することができる。
【００４９】
「低下した代謝速度」とは、本発明に関して、水溶性オリゴマー（すなわち、小分子薬物自体）に結合されない小分子薬物、または参照標準物質の代謝速度と比較して、水溶性オリゴマー小分子薬物複合体の代謝速度における測定可能な低下を指す。「低下した代謝の初回通過速度」の特殊な場合において、小分子薬物（または参照標準物質）および対応する複合体が経口投与されることを除いては、同一の「低下した代謝速度」が必要とされる。経口投与される薬物は、胃腸管から門脈循環へ吸収され、体循環に到達する前に、肝臓を通過し得る。肝臓は、薬物代謝または生体内変化の原発部位であるため、体循環に到達する前に相当量の薬物を代謝し得る。初回通過代謝の程度、したがって、その任意の低下をいくつかの異なる手法で測定することができる。例えば、動物の血液試料を時間間隔で収集し、血漿または血清を、代謝物レベルにおいて液体クロマトグラフィー／質量分析で分析することができる。初回通過代謝および他の代謝プロセスに関連する「低下した代謝速度」を測定するための他の技術が知られており、本明細書および／または関連する文献に記載されており、および／または当業者が決定することができる。好ましくは、本発明の複合体は、以下の値、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、および少なくとも約９０％の値のうちの少なくとも１つを満たす代謝低下の低下した速度を提供し得る。「経口的に生物学的に利用可能」である化合物（小分子薬物またはその複合体等）は、好ましくは、経口投与される時に、２５％を超える、好ましくは７０％を超える生物学的利用能を有し、化合物の生物学的利用能は、非代謝形態で体循環に到達する投与薬物の画分である。
【００５０】
「アルキル」とは、約１〜２０個原子長の炭化水素鎖を指す。そのような炭化水素鎖は、必ずしもではないが、好ましくは飽和であり、分枝鎖または直鎖であり得る。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、２−エチルプロピル、３−メチルペンチル等が含まれる。本明細書で使用される、「アルキル」は、３つ以上の炭素原子が言及される時、シクロアルキルを含む。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する２〜２０個の炭素原子のアルキルである。
【００５１】
「置換アルキル」またはｑおよびｒがアルキル基に含有される炭素原子の範囲を特定する整数である「置換Ｃｑ−ｒアルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つのハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アシルオキシ、Ｃ３−７複素環、アミノ、フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、アシル、シアノによって置換される上述のアルキル基を意味する。置換アルキル基を、同一または異なる置換基で、１回、２回、または３回置換することができる。
【００５２】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルによって例示されるように、直鎖または分岐鎖であり得る。「低級アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子の低級アルキル基を指す。
【００５３】
「非干渉置換基」は、分子中に存在する時、分子内に含有される他の官能基と典型的には非反応性である基である。
【００５４】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基を指し、Ｒは、アルキルまたは置換アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ２０アルキル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ベンジル等）、好ましくはＣ１−Ｃ７である。
【００５５】
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」とは、患者に著しい毒性弊害を引き起こさない、本発明の組成物に含まれ得る成分を指す。
【００５６】
「アリール」という用語は、最大で１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が含まれる。「置換フェニル」および「置換アリール」は、それぞれ、それぞれ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、アルコキシル（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリール等より選択される、１個、２個、３個、４個、または５個（例えば１〜２、１〜３、または１〜４個の置換基）に置換される、フェニル基およびアリール基を意味する。
【００５７】
化学的部分は、本書全体を通じて、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義され、主にそれを指す。それでもなお、そのような用語は、当業者にとって明らかである適切な構造的状況下で、対応する多価部分を伝達するためにも使用される。例えば、「アルキル」部分が、概して、一価のラジカル（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指す一方で、ある特定の状況では、二価結合部分は、当業者が、アルキルとは二価のラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であると理解する場合において、「アルキル」であってもよく、「アルキレン」という用語と同等である（同様に、二価部分が必要とされ、かつ「アリール」であると提示される状況において、当業者は、「アリール」という用語が、対応する二価部分、アリーレンを指すことを理解する）。全ての原子は、結合形成に対するそれらの正常数の原子価（すなわち、Ｈの場合は１、炭素の場合は４、Ｎの場合は３、Ｏの場合は２、Ｓの場合は、Ｓの酸化状態に応じて２、４、または６）を有することが理解される。
【００５８】
「薬理学的に有効な量」、「生理学的に有効な量」、および「治療的に有効な量」は、血流中または標的組織中で、活性剤および／または複合体の所望のレベルを提供するのに必要である組成物中に存在する、水溶性オリゴマー小分子薬物複合体の量を意味するために、本明細書で交換可能に使用される。正確な量は、数多くの要因、例えば、特定の活性剤、組成物の成分および物理的特性、対象とする患者集団、患者の考慮によって決まり、本明細書に提供され、かつ関連する文書から入手可能な情報に基づいて、当業者が容易に決定することができる。
【００５９】
「二官能性」オリゴマーは、典型的には、その末端において、その中に含有される２つの官能基を有するオリゴマーである。官能基が同一である時、オリゴマーは、ホモ二官能性であると言われている。官能基が異なる時、オリゴマーは、ヘテロ二官能性であると言われている。
【００６０】
本明細書に記載の塩基性反応物質または酸性反応物質は、中性で荷電した、その任意の対応する塩形態を含む。
【００６１】
「患者」という用語は、本明細書に記載の複合体の投与で予防または治療することができる疾患に罹患するか、あるいはその疾患になりやすい生体を指し、ヒトと動物の両方を指す。
【００６２】
「任意の」または「任意で」とは、続いて説明される状況が、起こり得るが、必ずしも起こる必要はなく、その説明は、その状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。
【００６３】
上述のように、本発明は（とりわけ）、安定した結合または分解可能な結合を介して、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した、プロテアーゼ阻害剤残基を含む化合物を対象とする。
【００６４】
アタザナビル等のＨＩＶプロテアーゼは、プロテアーゼ結合部位の近くに両親媒性ポケットを有し得る。現在のプロテアーゼ阻害剤は、両親媒性ポケットに特異的に結合しない様式で、結合部位に結合する。理論に縛られることは望まないが、プロテアーゼ阻害剤への柔軟な水溶性オリゴマーの複合化は、プロテアーゼ阻害剤とＨＩＶプロテアーゼとの間のより高い親和性相互作用（につながる関連性のある結合パターン）を可能にする。これは、より高い効能につながると考えられる。理論に縛られることは望まないが、様々なリンカーを有するＰＥＧの両親媒性を付加および／または平衡化することは、プロテアーゼ阻害剤とＨＩＶプロテアーゼとの間のより高い親和性相互作用（につながる関連性のある結合パターン）を可能にするとさらに考えられる。これは、より高い効能につながると考えられる。
【００６５】
本発明は、以下の構造を有する複合体を提供する。
【化２】
2012530069.tif 000003
【００６６】
小分子プロテアーゼ阻害剤として機能することが知られている化合物には、以下の類、アザヘキサン誘導体、アミノ酸誘導体、非ペプチド誘導体、ピラノン化合物、ペンタン−１−アミン誘導体、ヘキサン−２−イルカルバメート誘導体、スルホンアミド誘導体、およびトリ−置換フェニル誘導体から選択される化合物が含まれる。必ずしも上述の類のいずれにも属しているとは限らない他の小分子プロテアーゼ阻害剤を使用することもできる。
【００６７】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるアザヘキサン誘導体に関して、好ましいアザヘキサン誘導体は、以下の式およびその塩を有し、
【化３】
2012530069.tif 000004
式中、
ＲＩ１は、低級アルコキシカルボニルであり、
ＲＩ２は、第２級もしくは第３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであり、
ＲＩ３は、非置換であるか、または１つ以上の低級アルコキシラジカル、またはＣ４−８シクロアルキルによって置換されたフェニルであり、
ＲＩ４は、フェニルまたはシクロヘキシルであって、それぞれ、環炭素原子を経由して結合される不飽和ヘテロシクリルによって４つの場所で置換され、５〜８個の環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、スルフィニル（−ＳＯ−）、およびスルホニル（−ＳＯ２−）の群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、または低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルによって置換され、
ＲＩ５は、第２級もしくは第３級低級アルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであり、かつ
ＲＩ６は、低級アルコキシカルボニルである。
【００６８】
特に好ましいアザヘキサン誘導体は、以下の式の化合物であり、
【化４】
2012530069.tif 000005
アタザナビルとしても知られている。アタザナビルおよび他のアザヘキサン誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，８４９，９１１号に記載されている。
【００６９】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるアミノ酸誘導体に関して、好ましいアミノ酸誘導体は、以下の式を有し、薬学的に許容されるその酸添加塩であり、
【化５】
2012530069.tif 000006
式中、
ＲＩＩ１は、ベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニルである。特に好ましいアミノ酸誘導体は、ＲＩＩ１が２−キノリルカルボニルである、式ＩＩの化合物であり、サキナビルとしても知られている。このようなアミノ酸誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，１９６，４３８号に記載されている。
【００７０】
小分子プロテアーゼ阻害剤である非ペプチド誘導体に関して、好ましい非ペプチド誘導体は、以下の構造を有するか、あるいは薬学的に許容されるその塩であり、
【化６】
2012530069.tif 000007
式中、
ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は、水素、ならびに置換および非置換アルキルおよびアリールから独立して選択され、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２は、Ｇを伴って環を形成し得、
ＲＩＩＩ３は、メルカプト、ならびに置換および非置換アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和および部分飽和ヘテロ環、ならびにアリールから選択され、
ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、ＲＩＩＩ７、およびＲＩＩＩ８は、水素、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、ハロ、−Ｏ−Ｊから選択され、Ｊは、加水分解可能な置換または非置換基、ならびに置換および非置換アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アシル、スルフィニル、スルホニル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、飽和および部分飽和ヘテロ環、ならびにアリールであり、さらにＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、ＲＩＩＩ７、およびＲＩＩＩ８のうちのいずれかがスピロ環の員であり得、ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、ＲＩＩＩ７、およびＲＩＩＩ８のうちの任意の２つがともに環の員であり得、
ＹおよびＧは、酸素、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、硫黄、セレニウム、および２個の水素原子から独立して選択され、
Ｄは、炭素または窒素であり、
Ｅは、炭素または窒素であり、
ＲＩＩＩ９は、水素、ハロ、ヒドロキシル、メルカプト、および置換および非置換アルコキシル、アリールオキシル、チオエーテル、アミノ、アルキル、アリールから選択され、ＲＩＩＩ９は、環の一部を形成し得、
Ａは、任意でさらに置換される炭素環またはヘテロ環であり、かつ
Ｂは、任意でさらに置換される炭素環またはヘテロ環である。
【００７１】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好ましい非ペプチド誘導体は、以下の式の化合物であり、
【化７】
2012530069.tif 000008
、ネルフィナビルとしても知られている。ネルフィナビルおよび他の非ペプチド誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，４８４，９２６号および国際特許第ＷＯ９５／０９８４３号に記載されている。
【００７２】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるピラノン化合物に関して、好ましいピラノン化合物は、以下の構造を有するか、あるいは薬学的に許容されるその塩であり、
【化８】
2012530069.tif 000009
式中、
ＲＩＶ４は、Ｈであり、ＲＩＶ２は、Ｃ３−５アルキル、フェニル−（ＣＨ２）２−、ヘテロシシル−ＳＯ２ＮＨ−（ＣＨ２）２−、シクロプロピル−（ＣＨ２）２−、Ｆ−フェニル−（ＣＨ２）２−、ヘテロシシル−ＳＯ２ＮＨ−フェニル−、またはＦ３Ｃ−（ＣＨ２）２−であるか、あるいは、ＲＩＶ１およびＲＩＶ２は一緒になって、二重結合であり、
ＲＩＶ３は、ＲＩＶ４−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ（ＲＩＶ５）−、Ｈ３Ｃ−［Ｏ（ＣＨ２）２］２−ＣＨ２−、Ｃ３−５アルキル、フェニル−（ＣＨ２）２−、ヘテロシシル−ＳＯ２ＮＨ−（ＣＨ２）２−、（ＨＯＣＨ２）３Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、（Ｈ２Ｃ）（Ｈ２Ｎ）ＣＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、ピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、ＨＯ３Ｓ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、シクロプロピル−（ＣＨ２）２−、Ｆ−フェニル−（ＣＨ２）２−、ヘテロシシル−ＳＯ２ＮＨ−フェニル−、またはＦ３−（ＣＨ２）２であり、ｎ’は、０、１、もしくは２であり、ＲＩＶ４は、フェニル、ヘテロシシル、シクロプロピル、Ｈ３Ｃ−［Ｏ（ＣＨ２）２］２−、ヘテロシシル−ＳＯ２ＮＨ−Ｂｒ−Ｎ３−、またはＨＯ３Ｓ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨであり、ＲＩＶ５は、−ＣＨ２−ＣＨ３、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり、
ＲＩＶ６は、シクロプロピル、ＣＨ３−ＣＨ２、またはｔ−ブチルであり、
ＲＩＶ７は、−ＮＲＩＶ８ＳＯ２−ヘテロシシル、ＮＲＩＶ８ＳＯ２−フェニルであり、任意でＲＩＶ９に置換されるか、あるいは−ＣＨ２−ＳＯ２−フェニルであり、任意でＲＩＶ９に置換されるか、あるいは−ＣＨ２−ＳＯ２−ヘテロシシルであり、ＲＩＶ８は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、ＲＩＶ９は、−ＣＮ、−Ｆ、−ＯＨ、または−ＮＯ２であり、ヘテロシシルは、窒素、酸素、および硫黄から成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５、６、または７員の飽和または不飽和環であり、上述の複素環のうちのいずれかが、ベンゼン環または別のヘテロ環に縮合され、任意で−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２に置換される、任意の二環状基を含む。
【００７３】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好ましいピラノン化合物は、以下の式の化合物であり、
【化９】
2012530069.tif 000010
としても知られている。チプラナビルおよび他の非ペプチド誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第６，１４７，０９５号、同第６，２３１，８８７号、および同第５，４８４，９２６号に記載されている。
【００７４】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるペンタン−１−アミン誘導体に関して、好ましいペンタン−１−アミン誘導体は、以下の構造を有し、薬学的に許容されるその塩であり、
【化１０】
2012530069.tif 000011
式中、
ＲＶ０は、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ＺＶは、それぞれの場合において、独立してＯ、Ｓ、またはＮＨであり、
ＲＶ１およびＲＶ２は、独立して水素であるか、または任意で置換Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロ環、炭素環、−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリールであるか、あるいはＲＶ１およびＲＶ２は、ともに結合して単環系または二環系を形成し、
ＲＶ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、（置換または非置換）ベンジルであり、
Ｊ１およびＪ２は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２であるか、あるいは任意で置換Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロ環、および炭素環であり、
Ｂは、不在であるか、あるいは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（ＮＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（フェニル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ（フェニル）−Ｃ（Ｓ）−、および−ＮＨ−ＣＨ（フェニル）−Ｃ（ＮＨ）−から成る群から選択される。
【００７５】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好ましいペンタン−１−アミン誘導体は、以下の式の化合物であり、
【化１１】
2012530069.tif 000012
インジナビルとしても知られている。インジナビルおよび他のペンタン−１−アミン誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，４１３，９９９号および欧州特許出願第ＥＰ５４１  １６８号に記載されている。
【００７６】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるヘキサン−２−イルカルバメート誘導体に関して、好ましいヘキサン誘導体は、以下の構造を有し、薬学的に許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグであり、
【化１２】
2012530069.tif 000013
式中、
ＲＶＩ１は、一置換チアゾリル、一置換オキサゾリル、一置換イソオキサゾリル、または一置換イソチアゾリルであり、置換基は、（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）低級アルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキル、（ｉｖ）シクロアルキルアルキル、（ｖ）シクロアルケニル、（ｖｉ）シクロアルケニルアルキル、（ｖｉｉ）複素環であって、複素環は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、かつ複素環は、非置換であるか、あるいはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびチオアルコキシから選択される置換基に置換され、（ｖｉｉｉ）複素環が上述のように定義される（複素環）アルキル、（ｉｘ）アルコキシアルキル、（ｘ）チオアルコキシアルキル、（ｘｉ）アルキルアミノ、（ｘｉｉ）ジアルキルアミノ、（ｘｉｉｉ）フェニルであって、フェニル環は、非置換であるか、あるいはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびチオアルコキシに置換され、（ｘｉｖ）フェニルアルキルであって、フェニル環は、非置換であるか、または上記に定義されたように置換され、（ｘｖ）ジアルキルアミノアルキル、（ｘｖｉ）アルコキシ、および（ｘｖｉｉ）チオアルコキシから選択され、
ｎ’’は、１、２、または３であり、
ＲＶＩ２は、水素または低級アルキルであり、
ＲＶＩ３は、低級アルキルであり、
ＲＶＩ４およびＲ４ａは、独立して、フェニル、チアゾリル、およびオキサゾリルから選択され、フェニル、チアゾリル、またはオキサゾリル環は、非置換であるか、あるいは（ｉ）ハロ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、（ｉｖ）アルコキシ、および（ｖ）チオアルコキシから選択される置換基に置換され、
ＲＶＩ６は、水素または低級アルキルであり、
ＲＶＩ７は、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはイソチアゾリルであり、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはイソチアゾリル環は、非置換であるか、あるいは低級アルキルに置換され、
ＺＶＩが−Ｎ（ＲＶＩ８）−であり、ＲＶＩ７が非置換である時に、ＸＶＩが水素であり、ＹＶＩが−ＯＨであるという条件で、かつＲＶＩ３がメチルであり、ＲＶＩ７が非置換である時に、ＸＶＩが水素であり、ＹＶＩが−ＯＨであるという条件で、ＲＶＩ０は、水素であり、ＹＶＩは、−ＯＨであるか、あるいはＹＶＩは、−ＯＨであり、ＹＶＩは、水素であり、
ＺＶＩは、不在であるか、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（ＲＶＩ８）−であり、ＲＶＩ８は、低級アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、または−ＮＨＲ８ａであり、Ｒ８ａは、水素、低級アルキル、またはアミン保護基である。
【００７７】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好ましいヘキサン−２−イルカルバメート誘導体は、以下の式の化合物であり、
【化１３】
2012530069.tif 000014
リトナビルとしても知られている。
【００７８】
小分子プロテアーゼ阻害剤である別の特に好ましいヘキサン−２−イルカルバメート誘導体は、以下の式の化合物であり、
【化１４】
2012530069.tif 000015
ロピナビルとしても知られている。リトナビル、ロピナビル、および他のヘキサン−２−イルカルバメート誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第５，５４１，２０６号および国際特許第ＷＯ９４／１４４３６号に記載されている。
【００７９】
小分子プロテアーゼ阻害剤であるスルホンアミド誘導体に関して、好ましいスルホンアミド誘導体は、以下の構造を有し、薬学的に許容されるその塩、エステル、またはプロドラッグであり、
【化１５】
2012530069.tif 000016
式中、
ＡＶＩＩは、Ｈ、Ｈｅｔ、−ＲＶＩＩ１−Ｈｅｔ、任意でヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）から成る群から選択される１つ以上の基に置換されてもよいＲＶＩＩ１−Ｃ１−６アルキル、および任意でヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）から成る群から選択される１つ以上の基に置換されてもよい−ＲＶＩＩ１−Ｃ２−６アルケニルから成る群から選択され、
各ＲＶＩＩ１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（Ｏ）−、ならびに−ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択され、
各Ｈｅｔは、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、および、Ｎ，Ｎ（ＲＶＩＩ２）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎ’’’から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５〜７員の飽和または不飽和複素環から成る群から選択され、複素環を任意でベンゾ縮合してもよく、Ｈｅｔの任意の員は、任意で、オキソ、−ＯＲＶＩＩ２、−ＲＶＩＩ２、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）、−ＲＶＩＩ２−ＯＨ、−ＣＮ、ＣＯ２ＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、ＳＯ２−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）−Ｃ（Ｏ）−ＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）−ＲＶＩＩ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ’’’−ＲＶＩＩ２、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ’’’−Ａｒ、メチレンジオキシ、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）−ＳＯ２（ＲＶＩＩ２）、ハロ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ａｒ、および−Ｏ−Ａｒから成る群から選択される１つ以上の置換基に置換されてもよく、
各ＲＶＩＩ２は、独立して、Ｈおよび任意でＡｒに置換されるＣ１−３アルキルから成る群から選択され、
ＢＶＩＩは、存在する時に、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）−Ｃ（ＲＶＩＩ３）（ＲＶＩＩ３）−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｘ’は、０または１であり、
各ＲＶＶＩＩ３は、独立して、Ｈ、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびＣ５−６シクロアルケニルからなる群から選択され、ＲＶＩＩ３の任意の員は、Ｈを除いて、任意で、−ＯＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＲＶＩＩ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ’’’−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、Ｈｅｔ、−ＣＮ、−ＳＲＶＩＩ２、−ＣＯ２ＲＶＩＩ２、ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）ＲＶＩＩ２から成る群から選択される１つ以上の置換基に置換されてもよく、
各ｎ’’’は、独立して、１または２であり、
ＤおよびＤ’は、独立して、Ａｒと、任意で、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲＶＩＩ２、−ＲＶＩＩ３、−Ｏ−Ａｒ、およびＡｒから選択される１つ以上の基に置換されてもよいＣ１−４アルキルと、任意で、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＲＶＩＩ２、−ＲＶＩＩ３、−Ｏ−Ａｒ、およびＡｒから成る群から選択される１つ以上の基に置換されてもよいＣ２−４アルケニルと、任意でＡｒに置換または縮合されてもよいＣ３−６シクロアルキルと、任意でＡｒに置換または縮合されてもよいＣ５−６シクロアルケニルと、から成る群から選択され、
各Ａｒは、独立して、フェニルと、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｎ’’’、およびＮ（ＲＶＩＩ２）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜６員の複素環および５〜６員の複素環と、から成る群から選択され、炭素環または複素環は、飽和または不飽和であり、任意で、オキソ、−ＯＲＶＩＩ２、−ＲＶＩＩ２、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、−Ｎ（ＲＶＩＩ２）−Ｃ（Ｏ）ＲＶＩＩ２、−ＲＶＩＩ２−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶＩＩ２）（ＲＶＩＩ２）、ハロ、および−ＣＦ３から成る群から選択される１つ以上の基に置換されてもよく、
Ｅは、Ｈｅｔと、Ｏ−Ｈｅｔと、Ｈｅｔ−Ｈｅｔと、−Ｏ−ＲＶＩＩ３と、−ＮＲＶＩＩ２ＲＶＩＩ３と、任意で、ＲＶＩＩ４およびＨｅｔから成る群から選択される１つ以上の基に置換されてもよいＣ１−６アルキルと、任意で、ＲＶＩＩ４およびＨｅｔから成る群から選択される１つ以上の基に置換されてもよいＣ２−６アルキルと、任意で、ＲＶＩＩ４およびＨｅｔから成る群から選択される１つ以上の基によって任意で置換されてもよいＣ３−６飽和炭素環と、任意で、ＲＶＩＩ４およびＨｅｔから成る群から選択される１つ以上の基に置換されてもよいＣ５−６不飽和炭素環と、から成る群から選択され、
各ＲＶＩＩ４は、独立して、−ＯＲＶＩＩ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲＶＩＩ２、ＳＯ２−ＮＨＲＶＩＩ２、ハロ、−ＮＲＶＩＩ２−Ｃ（Ｏ）−ＲＶＩＩ３、および−ＣＮから成る群から選択される。
【００８０】
小分子プロテアーゼ阻害剤である特に好ましいスルホンアミド誘導体は、以下の式の化合物であり、
【化１６】
2012530069.tif 000017
アンプレナビルとしても知られている。小分子プロテアーゼ阻害剤である別の特に好ましいスルホンアミド誘導体は、以下の式の化合物であり、
【化１７】
2012530069.tif 000018
アンプレナビル、Ｕ−１４０６９０、および他のスルホンアミド誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第号５，７３２，４９０号および同第５，５８５，３９７号、国際特許第ＷＯ９３／２３３６８号および国際特許第ＷＯ９５／３０６７０号に記載されている。
【００８１】
スルホンアミド誘導体の特に好ましいプロドラッグ形態は、以下の式のホスホノオキシベースのプロドラッグおよび薬学的に許容されるその塩であり、
【化１８】
2012530069.tif 000019
ホスアンプレナビルとして知られている。ホスアンプレナビルおよび他のスルホンアミド誘導体、ならびにそれらの合成方法は、米国特許第６，５１４，９５３号および同第６，４３６，９８９号に記載されている。
【００８２】
小分子プロテアーゼ阻害剤である三置換フェニル誘導体に関して、好適な三置換フェニル誘導体は、以下の構造を有し、薬学的に許容されるその塩であり、
【化１９】
2012530069.tif 000020
式中、
ＲＶＩＩＩ１は、ベンジルであり、
ＲＶＩＩＩ２は、ベンジルまたは低級アルキルであり、
ＲＶＩＩＩ３は、低級アルキルであり、かつ
ＲＶＩＩＩ５は、
【化１９−２】
2012530069.tif 000021
である。
これらおよび他の小分子プロテアーゼ阻害剤、ならびにそれらの合成方法は、国際特許第ＷＯ９７／２１６８５号に記載されている。
【００８３】
上述のように、必ずしも小分子プロテアーゼ阻害剤を前述の類の１つに分類することができるわけではない。しかしながら、そのような小分子プロテアーゼ阻害剤を、さらに本明細書に記載の水溶性非ペプチドオリゴマーに複合することができる。非限定的な追加の小分子プロテアーゼ阻害剤には、化合物
【化２０】
2012530069.tif 000022
【化２１】
2012530069.tif 000023
国際特許第ＷＯ９３／０７１２８号に開示の関連する化合物が含まれる。
【００８４】
さらに他の小分子プロテアーゼ阻害剤には、
【化２２】
2012530069.tif 000024
および欧州特許出願第ＥＰ５８０  ４０２号に記載の他の化合物が含まれる。
【００８５】
さらに他の小分子プロテアーゼ阻害剤には、
【化２３】
2012530069.tif 000025
および国際特許第ＷＯ９５／０６０６１号に記載されている他の化合物が含まれる。
【００８６】
さらなる他の小分子プロテアーゼ阻害剤には、
【化２４】
2012530069.tif 000026
および欧州特許第ＥＰ５６０２６８号に記載の別の化合物が含まれる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、小分子プロテアーゼ阻害剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、サキナビル、ネルフィナビル、リトナビル、チプラナビル、およびダルナビルから成る群から選択される群から選択されることが好ましい。
【００８８】
（化合物が水溶性非ペプチドオリゴマーを含むか含まないかにかかわらず）所与の化合物がプロテアーゼ阻害剤として機能することができるかを決定するためのアッセイが知られており、かつ／または当業者が調製してもよく、以下にさらに説明される。
【００８９】
これらの（および他の）プロテアーゼ阻害剤部分の各々を、（直接または１つ以上の原子を通じて）水溶性非ペプチドオリゴマーおよび親油性部分含有残基に共有結合することができる。
【００９０】
プロテアーゼ阻害剤「活性基」を表す小分子薬物の例示的な分子量は、約９５０未満、約９００未満、約８５０未満、約８００未満、約７５０未満、約７００未満、約６５０未満、約６００未満、約５５０未満、約５００未満、約４５０未満、約４００未満、約３５０未満、および約３００ダルトン未満の分子量を含む。
【００９１】
キラルの場合、本発明で使用される小分子薬物を、ラセミ混合物、または光学活性形態、例えば、単一の光学活性エナンチオマー、あるいはエナンチオマーの任意の組み合わせまたは比率（すなわち、スケールミック混合物）から含有することができる。加えて、小分子薬物は、１つ以上の幾何異性体を有し得る。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体、または２つ以上の幾何異性体の混合物を含むことができる。本発明で使用する小分子薬物は、その慣習的な活性形態であることができるか、あるいはある程度の修飾を有し得る。例えば、小分子薬物は、オリゴマーの共有結合の前または後に、標的薬剤、タグ、またはそれに結合する輸送体を有し得る。あるいは、小分子薬物は、リン脂質（例えば、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンもしくは「ＤＳＰＥ」、ジパルミトイルジホスファチジルエタノールアミンもしくは「ＤＰＰＥ」等）、または小脂肪酸等の、それに結合する親油性部分を有し得る。しかしながら、場合によっては、小分子薬物部分は、親油性部分への結合を含まないことが好ましい。
【００９２】
水溶性非ペプチドオリゴマーに結合するためのプロテアーゼ阻害剤部分は、オリゴマーへの共有結合に好適な遊離ヒドロキシル、カルボキシル、チオ、アミノ基等（すなわち、「ハンドル」）を有する。加えて、プロテアーゼ阻害剤部分は、反応基の導入によって、好ましくはオリゴマーと薬物との間の安定なまたは遊離可能な共有結合の形成に好適な官能基へのその既存の官能基の１つの交換によって修飾することができる。親油性部分含有残基の可逆的結合に関して、プロテアーゼ阻害剤における好ましい官能基は、ヒドロキシル基である。
【００９３】
水溶性非ペプチドオリゴマー（例えば、本明細書に提供される様々な構造における「ポリ」）は、いくつかの異なる形状のいずれかを有することができる。例えば、水溶性非ペプチドオリゴマーは、線形、分岐、または叉状であり得る。最も典型的には、水溶性非ペプチドオリゴマーは、線形であるか、あるいは例えば１つの分岐点を有する分岐である。本明細書における考察の大部分が、例示的なオリゴマーとしてポリ（エチレンオキシド）に焦点を合わせているが、本明細書に示される考察および構造は、上述の任意の水溶性非ペプチドオリゴマーを包含するように、容易に拡張することができる。
【００９４】
リンカー部分を除く水溶性非ペプチドオリゴマーの分子量は、概して、比較的低い。水溶性ポリマーの分子量例示的な値は、約１５００未満、約１４５０未満、約１４００未満、約１３５０未満、約１３００未満、約１２５０未満、約１２００未満、約１１５０未満、約１１００未満、約１０５０未満、約１０００未満、約９５０未満、約９００未満、約８５０未満、約８００未満、約７５０未満、約７００未満、約６５０未満、約６００未満、約５５０未満、約５００未満、約４５０未満、約４００未満、約３５０未満、約３００未満、約２５０未満、約２００未満、および約１００ダルトン未満を含む。
【００９５】
（リンカーを除く）水溶性非ペプチドオリゴマーの分子量の例示的な範囲は、約１００〜約１４００ダルトン、約１００〜約１２００ダルトン、約１００〜約８００ダルトン、約１００〜約５００ダルトン、約１００〜約４００ダルトン、約２００〜約５００ダルトン、約２００〜約４００ダルトン、約７５〜１０００ダルトン、および約７５〜約７５０ダルトンを含む。
【００９６】
好ましくは、水溶性非ペプチドオリゴマー中のモノマーの数は、以下、約１〜約３０（境界数も含む）、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１２、約１〜約１０の１つ以上の範囲に収まる。ある特定の例において、オリゴマー（および対応する複合体）中の連続するモノマーの数は、１、２、３、４、５、６、７、または８のうちの１つである。さらなる実施形態では、オリゴマー（および対応する複合体）は、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のモノマーを含有する。さらなる実施形態において、オリゴマー（および対応する複合体）は、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０個の連続するモノマーを有する。したがって、例えば、水溶性非ペプチドポリマーが−ＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含む時、「ｎ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０であり得る整数であり、以下の１つ以上の範囲に収まり得る：約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１２、約１〜約１０。
【００９７】
水溶性非ペプチドオリゴマーが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のモノマーを有する時、これらの値は、それぞれ、約７５、１１９、１６３、２０７、２５１、２９５、３３９、３８３、４２７、および４７１ダルトンの分子量を有するメトキシで末端封止されたオリゴ（エチレンオキシド）に相当する。オリゴマーが、１１、１２、１３、１４、または１５個のモノマーを有する時、これらの値は、それぞれ、約５１５、５５９、６０３、６４７、および６９１ダルトンに対応する分子量を有する、メトキシで末端封止されたオリゴ（エチレンオキシド）に相当する。
【００９８】
水溶性非ペプチドオリゴマーが、（小分子プロテアーゼ阻害剤上に有効にオリゴマーを「成長させる」ための１つ以上のモノマーの段階的な付加とは対照的に）プロテアーゼ阻害剤に結合される時、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性形態を含有する組成物が単分散であることが好ましい。しかしながら、それらの場合において、二峰性組成物を採用する場合、組成物は、上述した数のモノマーの任意の２つを中心とする二峰性分布を有する。例えば、二峰性オリゴマーは、モノマー副単位の以下の例示的な組み合わせのうちの任意の１つを有し得る：１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０等、２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０等、３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０等、４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０等、５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０等、６−７、６−８、６−９、６−１０等、７−８、７−９、７−１０等、および８−９、８−１０等。
【００９９】
場合によっては、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性形態を含有する組成物は、三峰性、あるいはさらには四峰性であり、先に説明したようなモノマー単位の範囲を有する。オリゴマーの明確な混合物（すなわち、二峰性、三峰性、四峰性等）を有するオリゴマー組成物を、（モノマーの数だけが異なる２つのオリゴマーの混合物は、二峰性であり、モノマーの数だけが異なる３つのオリゴマーの混合物は、三峰性であり、モノマーの数だけが異なる４つのオリゴマーの混合物は、四峰性である）所望のプロファイルのオリゴマーを得るために、精製された単分散オリゴマーを混合することによって調製することができるか、または代替的に、所望の定義された分子量範囲にあるオリゴマーの混合物を得るために、「センターカット」を復元することによって、多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィーから得ることができる。
【０１００】
水溶性非ペプチドオリゴマーは、好ましくは単分子または単分散である組成物から得られることが好ましい。すなわち、組成物中のオリゴマーは、分子量の分布というよりはむしろ、同一の別々の分子量値を有する。いくつかの単分散オリゴマーを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能な商業的供給源等の商業的供給源から購入することができるか、または代替的に、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社等の市販の出発原料から直接調製することができる。水溶性非ペプチドオリゴマーを、Ｃｈｅｎ  Ｙ．，Ｂａｋｅｒ，Ｇ．Ｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６８７０−６８７３（１９９９）、国際特許第ＷＯ０２／０９８９４９号、および米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号に記載されるように調製することができる。
【０１０１】
本発明の化合物を含む様々な成分が、「スペーサ部分」を介して結合される。例えば、任意で分解可能な結合を含有し得るスペーサ部分は、水溶性非ペプチドポリマーをプロテアーゼ阻害剤に結合させる。加えて、分解可能な結合を含むスペーサ部分は、親油性部分含有残基をプロテアーゼ阻害剤に結合させる。
【０１０２】
各スペーサ部分は、単結合、酸素原子または硫黄原子等の単一原子、２個の原子、あるいはいくつかの原子であり得る。スペーサ部分は、必ずしもではないが、典型的には、本質的に直線である。スペーサ部分、「Ｘ１」および「Ｘ２（一般的にはＸと称される）」は、加水分解的に安定しているか、あるいは遊離可能であり、好ましくは、酵素的に安定しているか、あるいは遊離可能でもある。好ましくは、スペーサ部分「Ｘ」は、約１２個未満の原子の鎖長、好ましくは約１０個未満の原子の鎖長、より好ましくは約８個未満の原子の鎖長、さらに好ましくは約５個未満の原子の鎖長を有するものであり、ここで、長さとは、置換基を数に入れない単一鎖中の原子の数を意味する。例えば、このＲオリゴマー−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’薬物等の尿素結合は、３個の原子（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）の鎖長を有すると見なされる。選択された実施形態では、結合は、さらなるスペーサ基を含まない。
【０１０３】
場合によっては、スペーサ部分「Ｘ」は、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素、または炭素−炭素結合を含む。以下で議論され、かつ実施例で示される官能基等の官能基が、結合を形成するために典型的に使用される。スペーサ部分は、あまり好ましくはないが、さらに以下で説明されるように、他の原子も含んでもよい（か、他の原子に隣接してもよいか、あるいは他の原子の側面に位置してもよい）。
【０１０４】
より具体的には、選択される実施形態において、本発明のスペーサ部分Ｘは、以下、「−」（すなわち、プロテアーゼ阻害剤残基と水溶性非ペプチドオリゴマーまたは親油性部分含有残基との間で安定しているか、あるいは分解可能であり得る共有結合）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、リン酸塩（およびその誘導体）、炭酸塩（およびその誘導体）、二価シクロアルキル基、−Ｎ（Ｒ６）−のうちのいずれかであってもよく、Ｒ６は、Ｈまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、および置換アリールから成る群から選択される有機ラジカルである。追加のスペーサ部分は、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、１〜５個（境界値も含む）の炭素原子を含有するアルキレン架橋、アルキルアミノ、約２〜４個（境界値も含む）の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル、およびグアニジンを含む。場合によっては、薬物化合物の一部または官能基は、修飾され得るか、あるいはオリゴマーの結合を促進するために完全に除去されてもよい。
【０１０５】
しかしながら、本発明の目的において、原子の一群は、オリゴマー断片に直接隣接している時、スペーサとみなされず、原子の一群は、群がオリゴマー鎖の単なる拡張を示すであろうように、オリゴマーのモノマーと同一である。
【０１０６】
水溶性非ペプチドオリゴマーと小分子プロテアーゼ阻害剤との間の結合「Ｘ」、および小分子プロテアーゼ阻害剤と親油性部分含有残基との間の結合も同様に、オリゴマー（または、プロテアーゼ阻害剤上へオリゴマーを「成長させる」ことが望まれる時、新生オリゴマー）の末端における官能基と、プロテアーゼ阻害剤の対応する官能基との反応によって形成される。例示的な反応が以下に簡潔に説明される。例えば、オリゴマーまたは親油性部分含有残基上のアミノ基は、アミド結合を生成するために、小分子上のカルボン酸または活性カルボン酸誘導体と、あるいはその逆も同様に反応させてもよい。あるいは、オリゴマーまたは親油性部分含有残基上のアミンと、薬物上の活性カーボネート（例えば、スクシンイミジルまたはベンゾトリアジルカーボネート）と、あるいはその逆も同様の反応は、カルバメート結合を形成する。オリゴマーまたは親油性部分含有残基上のアミンと、薬物上のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）と、あるいはその逆も同様の反応は、尿素結合（Ｒ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’）を形成する。さらに、オリゴマーまたは親油性部分含有残基上のアルコール（アルコキシド）基と、薬物内のハロゲン化アルキル、またはハロゲン化基と、あるいはその逆も同様の反応は、エーテル結合を形成する。さらに別の結合手法において、アルデヒド機能を有する小分子は、還元的アミノ化によってオリゴマーまたは親油性部分含有残基アミノ基に結合し、オリゴマーと小分子との間の第２級アミン結合の形成をもたらす。
【０１０７】
例示的な親油性含有部分は、アルキル（例えば、Ｃ１−２０アルキル）、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、脂質、炭水化物、脂質、リン脂質、ビタミン、共同因子から成る群から選択される部分を含む。例えば、親油性部分を、アセチル、エチル、プロピオン酸塩、オクトノイル（ｏｃｔｏｎｏｙｌ）、ブチル、バリン、イソロイシン、ｔ−ロイシン、長鎖脂肪酸、およびジアセトン−グルコースから成る群から選択することができる。
【０１０８】
官能基を担持していない水溶性非ペプチドオリゴマーの末端を、それを不活性にするように封止することができる。オリゴマーが、複合体の形成を目的とする以外に、末端で追加の官能基を含む時、その基は、結合「Ｘ」の形成の条件下で非反応性であるように、あるいは結合「Ｘ」の形成中に保護されるように選択される。
【０１０９】
上述のように、水溶性非ペプチドオリゴマーは、複合化の前に少なくとも１つの官能基を含む。官能基は、小分子内に含有されるか、あるいは小分子内へ導入される反応に基づいて、小分子への共有結合のための求電子基または求核基を含む。オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求核基の例には、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２）、およびチオールが挙げられる。好ましい求核試薬には、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、およびチオール、特にアミンが含まれる。オリゴマーへの共有結合のための大部分の小分子薬物は、遊離ヒドロキシル、アミノ、チオ、アルデヒド、ケトン、またはカルボキシル基を有する。
【０１１０】
オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求電子官能基の例には、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にイミドエステル、オルトエステル、炭酸塩、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、およびハロゲノシランが挙げられる。これらの基のより具体的な例には、スクシンイミジルエステルまたはカーボネート、イミダゾイルエステルまたはカーボネート、ベンゾトリアゾールエステルまたはカーボネート、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシラート、トシラート、およびトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート）が挙げられる。
【０１１１】
チオン、チオン水和物、チオケタール、２−チアゾリジンチオン等のこれらの基のいくつかの硫黄類似体、ならびに上述の部分のいずれかの水和物または保護誘導体（例えば、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタール）も挙げられる。
【０１１２】
カルボン酸の「活性誘導体」とは、求核試薬と容易に、概して、非誘導体化カルボン酸よりも極めて容易に反応するカルボン酸誘導体を指す。活性カルボン酸には、例えば、酸性ハロゲン化物（酸塩化物等）、無水物、炭酸塩、およびエステルが含まれる。このようなエステルには、一般的な形態−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］２のイミドエステル、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステルが含まれる。イミダゾリルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルも好ましい。譲受人共通の米国特許第５，６７２，６６２号に記載の活性プロピオン酸またはブタン酸エステルが特に好ましい。これらは、形態−（ＣＨ２）２−３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの基を含み、Ｑは、好ましくは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボイミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから選択される。
【０１１３】
他の好ましい求電子基には、スクシンイミジルカーボネート、マレイミド、ベンゾトリアゾールカーボネート、グリシジルエーテル、イミダゾイルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドが含まれる。
【０１１４】
これらの求電子基は、求核試薬、例えば、ヒドロキシ、チオ、またはアミノ基との反応を受けて、様々な結合型を生成する。加水分解的に安定した結合の形成を好む反応が、本発明に好ましい。例えば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、およびベンゾトリアゾールエステルを含むカルボン酸およびその活性誘導体は、求核試薬の上述の型と反応して、それぞれ、エステル、チオエステル、およびアミドを形成し、そのうちのアミドが最も加水分解的に安定している。スクシンイミジルカーボネート、イミダゾリルカーボネート、およびベンゾトリアゾールカーボネートを含む炭酸塩は、アミノ基と反応して、カルバメートを形成する。イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）は、ヒドロキシルまたはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバメート（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’）または尿素（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’）結合を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、およびそれらの水和物またはアルコール付加物（すなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、およびケタール）は、好ましくはアミンと反応し、その後、結果として生じるイミンの還元が続き、必要に応じて、アミン結合（還元的アミノ化）をもたらす。
【０１１５】
求電子官能基のいくつかは、例えば、チオエーテル結合を形成するように、チオール等の求核基を添加することができる求電子二重結合を含む。これらの基には、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、およびアクリルアミドが含まれる。他の基は、求核試薬に置き換えることができる離脱基を含み、これらには、クロロエチルスルホン、（開裂可能なＳ−Ｓ結合を含む）ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、メシラート、トシラート、チオスルホネート、およびトレシレートが含まれる。エポキシドは、例えば、エーテルまたはアミン結合を形成するために、求核試薬による開環によって反応する。オリゴマーおよび小分子上に上述のような相補的な反応基を伴う反応を利用して、本発明の複合体を調製する。
【０１１６】
場合によっては、プロテアーゼ阻害剤は、複合化に適した官能基を有さない場合もある。この例において、複合化に適した官能基を有するように、「元々の」プロテアーゼ阻害剤を修飾する（または「機能化する」）ことが可能である。例えば、プロテアーゼ阻害剤がアミド基を有するが、アミン基が望まれる場合は、Ｈｏｆｍａｎｎ転位、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位（いったんアミドがアジドに変換される）、またはＬｏｓｓｅｎ転位（いったんアミドがヒドロキシアミドに変換され、その後、トルエン−２−スルホニルクロリド／塩基での処理が続く）を経て、アミド基をアミン基に修飾することが可能である。
【０１１７】
カルボキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製することが可能であり、カルボキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤は、アミノ末端オリゴマーエチレングリコールに結合され、小分子プロテアーゼ阻害剤をオリゴマーに共有結合するアミド基を有する複合体をもたらす。これを、例えば、無水の有機溶媒中に、結合試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは「ＤＣＣ」等）の存在下で、カルボキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤を、アミノ末端オリゴマーエチレングリコールと結合させることによって実行することができる。
【０１１８】
さらに、ヒドロキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製することが可能であり、ヒドロキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤は、オリゴマーエチレングリコールハロゲン化物に結合され、エーテル（−Ｏ−）結合の小分子複合体をもたらす。これを、例えば、水素化ナトリウムを使用して、ヒドロキシル基を脱プロトン化し、その後、ハロゲン化物末端オリゴマーエチレングリコールとの反応によって実行することができる。
【０１１９】
さらに、ヒドロキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤部分の複合体を調製することが可能であり、ヒドロキシル基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤部分は、オリゴマーエチレングリコールまたはハロホルメート基［例えば、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−ハロであり、ハロが、クロロ、ブロモ、ヨードである］を担持する親油性部分含有残基に結合され、炭酸塩［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］に結合した小分子複合体をもたらす。これを、例えば、求核触媒（４−ジメチルアミノピリジンまたは「ＤＭＡＰ」等）の存在下で、プロテアーゼ阻害剤部分とオリゴマーエチレングリコールまたはハロホルメート基を担持する親油性部分含有残基を結合させることによって実行することができ、それによって、対応する炭酸塩に結合した複合体をもたらす。
【０１２０】
別の実施例において、対応するヒドロキシル基を形成するために、最初にケトン基を減少させることによって、ケトン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製することが可能である。その後、ヒドロキシル基を担持するようになった小分子プロテアーゼ阻害剤を、本明細書に記載されるように結合することができる。
【０１２１】
さらに別の例において、アミン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製することが可能である。一手法では、アミン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤およびアルデヒドを担持するオリゴマーまたは親油性部分含有残基を、好適な緩衝液中に溶解し、その後、好適な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ３）を添加する。還元に続いて、結果として、アミン基含有小分子プロテアーゼ阻害剤のアミン基とアルデヒドを担持するオリゴマーのカルボニル炭素との間に、アミン結合が形成される。
【０１２２】
アミン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤の複合体を調製するための別の手法では、結合試薬（例えば、ＤＣＣ）の存在下で、カルボン酸を担持するオリゴマーまたは親油性部分含有残基とアミン基を担持する小分子プロテアーゼ阻害剤を結合させる。その結果、アミン基含有小分子プロテアーゼ阻害剤のアミン基とカルボン酸を担持するオリゴマーのカルボニルとの間に、アミド結合が形成される。
【０１２３】
本発明の化合物を調製するための例示的な一手法では、すでに水溶性非ペプチドオリゴマーを結合させたプロテアーゼ阻害剤を複合化反応で使用し、分解可能な結合を介して、親油性部分含有残基に結合させる。水溶性非ペプチドオリゴマーを結合させたプロテアーゼ阻害剤が、本明細書、ならびに例えば、国際特許第ＷＯ２００８／１１２２８９号に記載される。
【０１２４】
式Ｉの本発明の例示的な化合物は、以下の構造（Ｌは、リンカー部分）を有する化合物を含み、
【化２５】
2012530069.tif 000027
【化２６】
2012530069.tif 000028
および
【化２７】
2012530069.tif 000029
式中、式Ｉ−Ｃａ、式Ｉ−Ｃｂ、および式Ｉ−Ｃｃのそれぞれにおいて、Ｘは、（遊離可能であるか、または安定した）スペーサ部分であり、Ｘ１は、（遊離可能であるか、または安定した）スペーサ部分であり、Ｘ２は、遊離可能な結合含有スペーサ部分であり、ポリは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、
親油性部分は、親油性部分含有残基であり、かつＲＩ１、ＲＩ２、ＲＩ３、ＲＩ４、ＲＩ５、およびＲＩ６の各々は、式Ｉに関して定義される。
【０１２５】
式ＩＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【化２８】
2012530069.tif 000030
および
【化２９】
2012530069.tif 000031
式中、それが現れる各々の場合において、Ｘ１は、（遊離可能であるか、あるいは安定した）スペーサ部分であり、Ｘ２は、遊離可能な結合含有スペーサ部分であり、ポリは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、親油性部分は、親油性部分含有残基であり、かつＲＩＩ１は、ベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニルである。
【０１２６】
式ＩＩＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【化３０】
2012530069.tif 000032
および
【化３１】
2012530069.tif 000033
式中、それが現れる各々の場合において、Ｘ１は、（安定しているか、あるいは遊離可能な）スペーサ部分であり、ポリは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、Ｘ２は、遊離可能な結合−含有スペーサ部分であり、親油性部分は、親油性部分含有残基であり、かつＲＩＩＩ１、ＲＩＩＩ２、ＲＩＩＩ３、ＲＩＩＩ４、ＲＩＩＩ５、ＲＩＩＩ６、ＲＩＩＩ７、ＲＩＩＩ８、Ｙ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、ＲＩＩＩ９、Ａ、およびＢの各々は、式ＩＩＩに関して定義される。
【０１２７】
式ＩＶの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【化３２】
2012530069.tif 000034
式中、Ｘ１は、（安定しているか、あるいは遊離可能な）スペーサ部分であり、ポリは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、Ｘ２は、遊離可能な結合含有スペーサ部分であり、親油性部分は、親油性部分含有残基であり、かつＲＩＶ１、ＲＩＶ２、ＲＩＶ３、およびＲＩＶ６は、式ＩＶに関して定義される。
【０１２８】
式Ｖの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【化３３】
2012530069.tif 000035
【化３４】
2012530069.tif 000036
式中、それが現れる各々の場合において、Ｘ１は、（安定しているか、あるいは遊離可能な）スペーサ部分であり、ポリは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、Ｘ２は、遊離可能な結合含有スペーサ部分であり、親油性部分は、親油性部分含有残基であり、かつＺＶ、ＲＶ１、ＲＶ２、ＲＶ３、Ｊ１、Ｊ２、およびＢの各々は、式Ｖに関して定義される。
【０１２９】
式ＶＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【化３５】
2012530069.tif 000037
式中、Ｘ１は、（安定しているか、あるいは遊離可能な）スペーサ部分であり、ポリは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、Ｘ２は、遊離可能な結合含有スペーサ部分であり、親油性部分は、親油性部分含有残基であり、ＲＶＩ０は、Ｈであり、かつＲＶＩ１、ｎ’’、ＲＶＩ２、ＲＶＩ３、ＲＶＩ４、Ｒ４ａ、およびＺＶＩの各々は、式ＶＩに関して定義される。
【０１３０】
式ＶＩＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【化３６】
2012530069.tif 000038
式中、Ｘ１は、（安定しているか、あるいは遊離可能な）スペーサ部分であり、ポリは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、Ｘ２は、遊離可能な結合含有スペーサ部分であり、親油性部分は、親油性部分含有残基であり、かつＡＶＩＩ、ＢＶＩＩ、ｘ’、Ｄ、Ｄ’、およびＥＶＩＩの各々は、式ＶＩＩに関して定義される。
【０１３１】
式ＶＩＩＩの小分子プロテアーゼ阻害剤の例示的な複合体は、以下の構造を有するものを含み、
【化３７】
2012530069.tif 000039
【化３８】
2012530069.tif 000040
式中、Ｘ１は、安定しているか、あるいは遊離可能な結合であり、ポリは、水溶性非ペプチドオリゴマーであり、かつ
ＲＶＩＩＩ１、ＲＶＩＩＩ２、およびＲＶＩＩＩ３の各々は、式ＶＩＩＩに関して定義される。
【０１３２】
本明細書に開示の複合体の全範囲が説明されるように機能すると考えられるが、最適に寸法決めされたオリゴマーを、以下のように同定することができる。
【０１３３】
まず、単分散または二峰性水溶性オリゴマーから得られるオリゴマーは、小分子薬物に複合化される。好ましくは、薬物は、経口で生物学的に利用可能であり、それ自体では、無視できない血液脳関門横断速度を呈する。次に、血液脳関門を横断する複合体の能力は、適切なモデルを使用して判定され、無修飾の親薬物の能力と比較される。結果が好ましい場合、つまり、例えば、横断速度が著しく低下する場合、次いで、複合体の生物活性をさらに評価する。好ましくは、本発明に記載の化合物は、親薬物と比較した生物活性の著しい程度、すなわち、親薬物の生物活性の約３０％超、さらにより好ましくは、親薬物の生物活性の約５０％超を維持する。
【０１３４】
上記のステップを、同一のモノマー型であるが、異なる数の副単位を有するオリゴマーを用いて１回以上繰り返し、その結果を比較する。
【０１３５】
血液脳関門を横断する能力が非複合化小分子薬物と比較して低下する各複合体に関して、その経口生物学的利用能を次に評価する。これらの結果に基づき、つまり、小分子内の所与の位置または場所における所与の小分子との異なる大きさのオリゴマーの複合体の比較に基づき、生物膜横断の低下と、経口生物学的利用能と、生物活性との間の最適な均衡を有する複合体を提供するのに最も有効なオリゴマーの大きさを決定することが可能である。オリゴマーが小さいので、そのようなスクリーニングが実行可能となり、結果として生じる複合体の特性を有効に調製することが可能になる。オリゴマーの大きさを少しずつ斬新的に変化させ、実験計画手法を利用することによって、生物膜横断速度の低下、生物活性、および経口生物学的利用能の好ましい均衡を有する複合体を、効果的に同定することができる。場合によっては、本明細書に記載のオリゴマーの結合は、薬物の経口生物学的利用能を実際に増大させるのに有効である。
【０１３６】
同様に、親油性部分含有残基の異なる大きさを試験することによって、親油性部分含有残基の最適な大きさを同定することが可能である。
【０１３７】
ＨＩＶ活性のためのアッセイ
【０１３８】
小分子プロテアーゼ阻害剤、または小分子プロテアーゼ阻害剤および水溶性非ペプチドポリマーの複合体、または小分子プロテアーゼ阻害剤および水溶性非ペプチドポリマーの複合体ならびにリンカーが抗ＨＩＶ活性を有するかを判定するために、そのような化合物を試験することが可能である。抗ＨＩＶ活性を、実験の項で説明されるように試験することができる。加えて、抗ＨＩＶ活性を、例えば、Ｋｅｍｐｆ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３５（１１）：２２０９−２２１４に開示の方法によって、ヒトＴ細胞株で試験することができ、ＨＩＶ−１３Ｂストック（１ｍＬ当たり１０４．７の５０％組織培養感染量）を１００倍に希釈し、１ｍＬ当たり４×１０５細胞のＭＴ−４細胞とともに、３７℃で１時間インキュベートすることができる（感染の多重度、１細胞当たり０．００１の５０％組織培養感染量）。次に、得られた培養物を２回洗浄し、培地１ｍＬ当たり１０５個の細胞に再懸濁し、化合物の１％ジメチルスルホキシド溶液の容量に播種し、培地の半対数単位希釈を３回行う。いかなる化合物も媒体に添加しないことを除き、ウイルス対照培養物を同一の様式で処理することができる。細胞対照を化合物またはウイルスの不在下でインキュベートする。次に、光学濃度（ＯＤ）を、比色アッセイにおいて、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）２，５−臭化ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）を用いて、５日目に測定する。Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ２０：３０９−３２１を参照されたい。ウイルスおよび対照ＯＤ値を６回の判定で平均化する。ＨＩＶ細胞変性効果（ＣＰＥ）の阻害率を、以下の式で計算する：［（平均ＯＤ−ウイルス対照ＯＤ／（細胞対照ＯＤ−ウイルス対照ＯＤ）］×１００。細胞毒性を、ウイルスの不在下で、化合物の連続希釈を伴う二重のインキュベーションによって判定する。細胞毒性率を以下の式に従って決定する：（平均ＯＤ／細胞対照ＯＤ）×１００。ＥＣ５０は、細胞変性効果の５０％阻害をもたらした化合物の濃度を表す。ＣＣＩＣ５０は、５０％の細胞毒性効果をもたらす化合物の濃度である。水溶性非ペプチドオリゴマーの複合化が、サキナビルの２６位に位置するヒドロキシル基で起こる時、いかなる抗ＨＩＶ活性も測定されないことに留意する。表１、実施例３を参照されたい。理論に束縛されることを望まないが、このヒドロキシル基の有効性が、活性（「結合ヒドロキシル基」）に必要とされるようである。結果として、いくつかの実施携帯において、複合体が、結合ヒドロキシル基での水溶性非ペプチドオリゴマーの結合を欠くことが好ましい。任意の所与のプロテアーゼ阻害剤のための「結合ヒドロキシル基」を、例えば、実験的な試験によって、および／または対象となるプロテアーゼ阻害剤の構造と、サキナビルの構造とを比較し、プロテアーゼ阻害剤のどちらのヒドロキシル基が、サキナビル内の２６位で「結合ヒドロキシル基」に対応するかを判定することによって、当業者が決定することができる。しかしながら、１つ以上の実施形態では、「結合ヒドロキシル基」が、分解可能に結合される親油性部分含有残基への結合点と���ての機能を果たすことが好ましい。
【０１３９】
本発明は、薬学的賦形剤との組み合わせで、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（「強力」か否かを問わず）を含む薬学的調製物も含む。概して、複合体自体は、固形（例えば、沈殿物）であり、固形または液状のいずれかであり得る好適な薬学的賦形剤と組み合わせることができる。
【０１４０】
例示的な賦形剤には、炭水化物、無機塩、抗菌剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基およびそれらの組み合わせから成る群から選択される賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
糖類、アルジトール等の誘導体化糖、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマー等の炭水化物が、賦形剤として存在し得る。具体的な炭水化物賦形剤には、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース等の単糖類、ラクトース、サッカロース、トレハロース、セロビオース等の二糖類、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等の多糖類、およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール等のアルジトールが含まれる。
【０１４２】
賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせ等の無機塩または緩衝液も含まれる。
【０１４３】
調製物は、微生物成長を妨げるか、あるいは阻止するための抗菌剤を含み得る。本発明に好適な抗菌剤の非限定的な例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１４４】
酸化防止剤は、同様に、調製物に存在し得る。酸化防止剤は、酸化を防止するために使用され、それによって、複合体または調製物の他の成分の劣化を防止する。本発明で使用するのに好適な酸化防止剤には、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【０１４５】
界面活性剤が賦形剤として存在し得る。例示的な界面活性剤には、「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」等のポリソルベート、およびＦ６８およびＦ８８（両方ともにＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である）等のプルロニック、ソルビタンエステル、レシチンおよび他のホスファチジルコリン等のリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン（好ましくは、リポソーム形態ではないが）、脂肪酸、および脂肪酸エステル等の脂質、コレステロール等のステロイド、およびＥＤＴＡ、亜鉛、および他のこのような好適なカチオン等のキレート薬が含まれる。
【０１４６】
酸または塩基が、調製物中に賦形剤として存在し得る。使用することができる酸の非限定的な例には、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される酸が挙げられる。好適な塩基の例には、水酸化ナトリウム、ナトリウム酢酸塩、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびそれらの組み合わせからなる基から選択される塩基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
組成物中の複合体の量は、多数の要因によって変化するが、組成物が単位用量容器内に保存される時に、治療上有効な用量であることが最適である。治療上有効な用量を、どの量が臨床的に所望の終点を生成するかを判定するために、複合体の増加量の反復投与によって実験的に決定することができる。
【０１４８】
組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性および組成物の特定の必要性によって変化する。典型的には、任意の個々の賦形剤の最適な量は、日常的実験を通じて、すなわち、様々な量の賦形剤（少量から多量まで）を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを検査し、次いで、著しい悪影響を有さない最適性能が得られる範囲を判定することによって決定される。
【０１４９】
しかしながら、概して、賦形剤は、約１〜約９９重量％、好ましくは、約５〜９８重量％、より好ましくは、約１５〜９５重量％の量、最も好ましくは、３０重量％未満の濃度の賦形剤の量で、組成物中に存在する。
【０１５０】
他の賦形剤に加えてこれらの上述の薬学的賦形剤は、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、ｔｈｅ”Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２ｎｄ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載されている。
【０１５１】
薬学的組成物は任意の数の形態をとることができ、本発明は、この点に関して制限されない。例示的な調製物は、最も好ましくは、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、エリキシル、シロップ、トローチ剤、経皮パッチ、スプレー、坐剤、および粉末等の経口投与に好適な形態である。
【０１５２】
経口剤形は、経口で有効な複合体に好ましく、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル、およびシロップを含み、任意でカプセル化された複数の顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットを含むこともできる。このような剤形は、薬学的製剤の当業者に知られており、かつ関連する文書に記載されている従来の方法を用いて調製される。
【０１５３】
錠剤およびカプレットを、例えば、標準の錠剤処理手順および装置を用いて製造することができる。本明細書に記載される複合体を含む錠剤またはカプレットを調製する時、直接圧縮および造粒技術が好ましい。複合体に加えて、錠剤およびカプレットは、概して、結合剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等の不活性の薬学的に許容される担体材料を含有する。結合剤は、錠剤に粘着性を与え、したがって、錠剤が無傷のままであることを保証するために使用される。好適な結合剤物質には、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖類（サッカロース、グルコース、デキストロース、およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、および天然および合成ガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、およびＶｅｅｇｕｍが含まれるが、これらに限定されない。滑剤は、錠剤製造を促進し、粉末の流れを推進して、圧力が軽減された時に粒子キャッピング（すなわち、粒子破砕）を防止するために使用される。有用な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムステアリン酸塩、およびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、概して、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。充填剤には、例えば、二酸化シリコン、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロース等の材料、ならびにマンニトール、尿素、サッカロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトール等の可溶性材料が含まれる。当技術分野でよく知られている安定剤は、一例として、酸化的反応を含む薬物分解反応を阻害または遅延するために使用される。
【０１５４】
カプセルは、好ましい経口剤形でもあり、その場合、複合体含有組成物を、液体またはゲル（例えば、ゲルキャップの場合）、または固体（顆粒、ビーズ、粉末、またはペレット等の粒状物を含む）の形態でカプセル化することができる。好適なカプセルは、硬および軟カプセルを含み、概して、ゼラチン、デンプン、またはセルロース材料で作製される。ツーピースの硬ゼラチンカプセルは、好ましくは、ゼラチンバンド等で密封される。
【０１５５】
実質的に乾燥形態の非経口製剤（典型的には、粉末またはケーキの形態であり得る凍結乾燥物または沈殿物として）、ならびに典型的には液体であり、非経口製剤の乾燥形態を再構成するステップを必要とする、注射用に調製された製剤が含まれる。注射の前に固体組成物を再構成するための好適な希釈剤の例には、注射用静菌水、水中５％のデキストロース、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、生理食塩水、無菌水、脱イオン水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５６】
ある場合では、非経口投与を対象とする組成物は、非水性溶液、懸濁液、または乳濁液の形態を取ることができ、それぞれ典型的には無菌である。非水溶媒または媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油またはコーン油等の植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルである。
【０１５７】
本明細書に記載の非経口製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤を含有することもできる。製剤は、滅菌剤、バクテリア保持フィルタを介する濾過、照射、または熱の取り込みによって減菌される。
【０１５８】
複合体を、従来の経皮パッチまたは他の経皮送達系を用いて、皮膚を通して投与することもでき、複合体は、皮膚に固定される薬物送達デバイスとしての機能を果たす積層構造内に含有される。このような構造において、複合体は、層、または上部支持層の下にある「貯留層」内に含有される。積層構造は、単一の貯蔵層を含有することができるか、あるいは複数の貯蔵層を含有することができる。
【０１５９】
複合体を、直腸投与用の坐剤に製剤化することもできる。坐剤に関して、複合体は、コカバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール、グリセリン処理したゼラチン、脂肪酸、およびそれらの組み合わせ等の（例えば、室温では固体のままであるが、体温で軟化、融解、または溶解する賦形剤）坐剤基剤物質と混合される。坐剤を、例えば、（必ずしも示される順序ではない）以下のステップを実行することによって調製することができる：溶解物を形成するために坐剤基剤物質を融解するステップ、複合体を取り込むステップ（坐剤基剤物質を融解する前または融解した後のいずれか）、溶解物を鋳型に流し込むステップ、溶解物を冷却し（例えば、溶解物を含有する鋳型を室温環境に置き）、それによって坐剤を形成するステップ、および坐剤を鋳型から取り出すステップ。
【０１６０】
本発明は、複合体での治療に応答する疾患に罹患する患者に、本明細書で提供される複合体を投与するための方法も提供する。上述のように、方法は、強力なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を投与することを含む。投与様式は経口であり得るが、肺、鼻、口、直腸、舌下、経皮、非経口等、他の投与様式も企図される。本明細書で使用される、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腹膜内、心臓内、髄腔内、および筋肉内注射、ならびに注入注射を含む。
【０１６１】
非経口投与が利用される事例において、約５００〜３０Ｋダルトンの範囲の分子量を有する（例えば、分子量が、約５００、１０００、２０００、２５００、３０００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００、またはそれ以上の分子量を有する）、上述のものよりも多少大きいオリゴマーを採用することが必要であり得る。
【０１６２】
投与方法を用いて、特定の複合体の投与によって治療または防止することができる任意の疾患を治療し得る。当業者は、どの疾患を特定の複合体が効果的に治療することができるかを理解する。投与されるべき実際の用量は、対象の年齢、体重、および全体的な状態、ならびに治療される疾患の重症度、医療関係者の判断、および投与される複合体によって変化する。治療上有効な量は、当業者に知られており、および／または関連する参考文書および文献に記載されており、および／または実験的に決定することができる。概して、治療上有効な量は、以下の１つ以上の範囲内の量である：０．００１ｍｇ／日〜１００００ｍｇ／日、０．０１ｍｇ／日〜７５００ｍｇ／日、０．１０ｍｇ／日〜５０００ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日、および１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日。
【０１６３】
（かさねて、薬学的調製物の一部として提供されることが好ましい）任意の所与の複合体の単位用量を、臨床医の判断、患者の要求等に応じて、様々な投薬スケジュールで投与することができる。具体的な投薬スケジュールが当業者に知られているか、あるいは日常の方法を用いて実験的に決定することができる。例示的な投薬スケジュールには、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回投与、およびそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いったん臨床的終点が達成されると、組成物の投薬は中止される。
【０１６４】
本明細書で参照される全ての記事、書物、特許、特許公報、および他の刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書の教示と参照により組み込まれる技術との間に矛盾が生じた場合には、本明細書の教示の真意が優先されるものとする。
【０１６５】
実験の項
本発明が、一部の好ましい特定の実施形態に関して記載されている一方で、上述の記述ならびにそれに続く実施例は、例示すること意図し、本発明の範囲を制限することを意図しないことが理解されるべきである。本発明の範囲における他の態様、利点、および変更は、本発明に関係する当業者に明らかである。
【０１６６】
別途示されない限り、添付の実施例に参照される全ての化学試薬は、市販のものである。ＰＥＧ−ｍｅｒｓの調製は、例えば、米国特許出願公報第２００５／０１３６０３１号に記載されている。
【０１６７】
続く実験の項で使用される命名法は、以下の化学構造に対応する。
【化３９】
2012530069.tif 000041
【化４０】
2012530069.tif 000042
【化４１】
2012530069.tif 000043
【化４２】
2012530069.tif 000044
【化４３】
2012530069.tif 000045
【化４４】
2012530069.tif 000046
【化４５】
2012530069.tif 000047
【０１６８】
これらの構造の合成は、本明細書および／またはＰＣＴ／米国第２００８／００３３５４号（国際特許ＷＯ２００８／１１２２８９号）に提供されるこれらの構造のＰＣＴ調製物に提供される。
【０１６９】
モノ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルに関して、例えば、以下の合成が続いた。
【化４６】
2012530069.tif 000048
【０１７０】
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン、メチルクロロホルメート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、４−エチルモルホリン（ＮＭＭ）、酢酸エチル、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、３７％のＨＣｌ（水溶液）、Ｚ−Ｌ−Ｐｈｅクロロメチルケトン、ＮａＨＣＯ３、ヨウ化ナトリウム、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、トリエチルアミン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸、テトラヒドロフラン、ＤＳＣ、ＤＣＭ、１０％のＰｄ−Ｃ、メタノール、エタノール、ＴＰＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＬＴＢＡ、ジエチルエーテル。
【０１７１】
方法：空気または水分に敏感な反応物質および溶媒との全ての反応を窒素雰囲気下で行った。概して、試薬および溶媒をさらなる精製なしに購入したままの状態で使用した。分析的薄層クロマトグラフィーを、シリカＦ２５４ガラスプレート（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で実行した。成分を、２５４ｎｍの紫外線で、またはリンモリブデン酸もしくはニンヒドリンで噴霧して可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム上で実行した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：Ｂｒｕｋｅｒ  ３００ＭＨｚであり、信号の化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）で表され、使用する重水素化溶媒を基準とする。ＭＳスペクトル：高速分解Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ。ＨＰＬＣ法は、以下のパラメータを有した：カラム、Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ（１００×２．１ｍｍ）、流量０．５ｍＬ／分、勾配０〜２３分、１００％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡに対する、水／０．１％ＴＦＡ中の２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ、検出２３０ｎｍ。ｔＲは、保持時間を指す。
【０１７２】
略称：ＴＰＴＵ：Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＳＣ、Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカーボネート。
【０１７３】
モノ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの調製に使用されるアリールヒドラジン（９）を調製するための一般的な合成スキームが、以下に提供される。
【化４７】
2012530069.tif 000049
【０１７４】
２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（３）：
【０１７５】
２５０ｍＬのフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（５．０ｇｍ、３８ｍｍｏｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（６６ｍＬ）、およびメチルクロロホルメート（５．８６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を設置した。反応混合物を６０℃まで加熱し、淡黄色に変化させた。約２０時間後、熱を除去し、混合物を室温、次いで、０℃まで冷却した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を用いて０℃で反応停止させ、ｐＨ１にした。酸性化した混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を、減圧下で濾過および濃縮し、透明の油を得た。油をトルエン（３×５０ｍＬ）と共沸し、次に高真空下で乾燥させて、白色の固体として、６．４ｇｍ（８９％）の３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、ＭＳ（Ｍ）＋＝１９０、ＨＰＬＣ  ｔＲ２．８分。
【０１７６】
Ｎ’−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）：
【０１７７】
メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３）（１．３７ｇｍ、７．２４ｍｍｏｌ）を無水酢酸エチル（２１ｍＬ）中に溶解した。透明な溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（１．１２ｇｍ、５．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。懸濁液を窒素下にて室温で撹拌した。１０分後、ＨＯＢＴ（１．０８ｇｍ、７．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて、４−メチル−モルホリン（１．３５ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。さらに３０分後、ｔ−ブチルカルバザート（１．０５ｇｍ、７．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、淡黄色の懸濁液を室温で撹拌し続けた。２０時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で分配した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮した後、残基をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（０〜３％のメタノール／ジクロロメタン勾配）で精製し、白色の発泡固体として、２．０５ｇｍ（９４％）の５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ３．９１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、ＭＳ（Ｍ）＋＝３０４、ＨＰＬＣ  ｔＲ５．５分。
【０１７８】
（１−ヒドラジノカルボニル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステルＨＣｌ（６）：
【０１７９】
中間体（５）（１２．７ｇｍ、４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、その後、ジオキサン（２５ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌの緩徐添加が続いた。淡黄色の混合物を窒素下にて室温で撹拌した。１８時間後、混濁した混合物を減圧下で濃縮した。残基をトルエン（３×３０ｍＬ）と共沸し、次に高真空下で乾燥させて、１０．９ｇｍの白色の固体（定量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、ＭＳ（Ｍ）＋＝２０４、ＨＰＬＣ  ｔＲ０．６７分。
【０１８０】
［２，２−ジメチル−１−（４−ピリジン−２−イル−ベンジリデン−ヒドラジノカルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（８）：
【０１８１】
メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンヒドラジン（６）（１．３５ｇｍ、６．６５ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中に取り込み、次に、ピリジルベンズアルデヒド（７）（１．２２ｇｍ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を加熱還流（８５℃）した。約２時間後、ＴＬＣおよびＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。熱を除去し、濃黄色の混合物を０℃まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。黄色の残基をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に取り込みＤＣＭ（２５０ｍＬ）、水で分配した。水層をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、０．０５Ｍ  ＨＣｌ、および飽和ＮａＣｌ（それぞれ約３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮し、黄色の固体を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜３％のメタノール／ＤＣＭ勾配）での精製で、白色の固体として、１．３４ｇｍ（５５％）の８を得た。ＮＭＲに基づいて、それは、約１：１のシストランス異性体の混合物である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、６Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｄ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、６Ｈ）、１．０２（ｄ、１８Ｈ）、ＭＳ（Ｍ）＋＝３６９、ＨＰＬＣ  ｔＲ２．９分。
【０１８２】
｛２，２−ジメチル−１−［Ｎ’−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノカルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル（９）：
【０１８３】
ヒドラゾン（８）（１．１０ｇｍ、２．９８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。次に、固体ＮａＣＮＢＨ３（０．４０ｇｍ、５．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を全て一度に添加し、その後、シリンジを介して、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）（１．１３ｇｍ、５．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）の緩徐添加が続いた。ＰＴＳＡ添加中に気泡が観察された。混濁した混合物を加熱還流（７０℃）した。約４０時間後、混濁した反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の残基をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮し、白色の発泡固体を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜３％のメタノール／ＤＣＭ勾配）での精製で、白色の固体として、０．３４ｇｍ（６７％）の９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、ＭＳ（Ｍ）＋＝３７１、ＨＰＬＣ  ｔＲ１．８分。
【０１８４】
モノ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの調製に使用されるＣｂｚ−アザケトアイソスター（Ａｚａｋｅｔｏ  Ｉｓｏｔｅｒｅ）（１１）を調製するための一般的な合成スキームが、以下に提供される。
【化４８】
2012530069.tif 000050
【０１８５】
｛１−ベンジル−３−［Ｎ’−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１１）：
【０１８６】
Ｚ−Ｌ−Ｐｈｅクロロメチルケトン（０．６７ｇｍ、２．０１ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中に取り込んだ。次に、ＮａＩ（０．３３ｇｍ、２．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて、ＮａＨＣＯ３（０．３３ｇｍ、４．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。次に、シリンジを介して、ヒドラジン（９）（０．８２ｇｍ、２．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に添加した。混濁した黄色の反応混合物を６０℃まで加熱した。約１８時間後、混濁した黄色の混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。黄色の残基をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮し、白色の発泡固体を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜３％のメタノール／ＤＣＭ勾配、１５ＣＶ）での精製で、白色の固体として、１１の１．１４ｇｍ（８５％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（５％のメタノール／ジクロロメタン）＝０．２６、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１０Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）。（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（Ｍ）＋＝６６６、ＨＰＬＣ  ｔＲ９．５分。
【０１８７】
モノ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの調製に使用されるＣｂｚ−アザアイソスター（Ａｚａ  Ｉｓｏｔｅｒｅ）（１２）を調製するための一般的な合成スキームが、以下に提供される。
【化４９】
2012530069.tif 000051
【０１８８】
｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ’−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノ］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１２）：
【０１８９】
Ｃｂｚ−アザケトン（１１）（０．８４ｇｍ、１．２６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中に取り込み、０℃まで冷却した。白色の懸濁液に、ＬＴＢＡ（リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アルミニウム水素化物）（０．８０ｇｍ、３．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で添加した。淡黄色の懸濁液を窒素下にて０℃で撹拌した。０℃で１時間後、混濁した黄色の混合物を−２０℃で終夜保存した。反応混合物を水（０．９ｍＬ）を用いて０℃で反応停止させた。溶媒を減圧下で除去した。残基をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）で分配した。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮し、白色の発泡固体を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜３％のメタノール／ジエチルエーテル勾配、２０ＣＶ）での精製で、白色の固体として、０．４５ｇｍ（５４％）の１２を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（５％のメタノール／ジエチルエーテル）＝０．５０、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１４Ｈ）、５．２０（ｄｄ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）、０．６４（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ（Ｍ）＋＝６６８、ＨＰＬＣ  ｔＲ９．２分。
【０１９０】
モノ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの調製に使用されるアミノ−アザアイソスター（１３）を調製するための一般的な合成スキームが、以下に提供される。
【化５０】
2012530069.tif 000052
【０１９１】
｛１−［Ｎ’−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−Ｎ’−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノカルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル（１３）：
【０１９２】
Ｃｂｚ−アザ−アイソスター（１２）（０．３４ｇｍ、０．５０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍＬ）中に取り込み、１０％のＰｄ−Ｃ（０．１０ｇｍ）で装填した。混合物を４５ｐｓｉで水素化分解に供した。１８時間後、触媒をセリットを通して濾過した。ケーキをエタノール（３５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、透明の油として、０．１９ｇｍ（７０％）の１３を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（５％のメタノール／ジクロロ−メタン）＝０．０２、ＭＳ（Ｍ）＋＝５３４、ＨＰＬＣ  ｔＲ３．９分。さらなる精製なしで、物質を次のステップで使用した。
【０１９３】
モノ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの調製に使用されるＰＥＧ−ｔｅｒｔ−ロイシン試薬（１６）およびモノ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル複合体（１７）を調製するための一般的な合成スキームが、以下に提供される。
【化５１】
2012530069.tif 000053
【０１９４】
ｍ−ＰＥＧ−３−ＳＣ−炭酸塩（１５）：
【０１９５】
１００ｍＬのフラスコに、ｍＰＥＧ３−ＯＨ（１４）（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）を設置した。透明な溶液を０℃まで冷却し、次に、トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を緩徐に添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＳＣ（３．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する第２のフラスコに添加した。反応混合物を室温まで平衡化した。約１８時間後、淡黄色の反応混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移し、脱イオン水（１００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。乾燥した有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色の油として、２．７９ｇ（７５％）のｍＰＥＧ３−ＳＣ−炭酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７０、（ｂｓ、６Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、４Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ＝３０６（Ｍ＋１）。
【０１９６】
ｍＰＥＧ−３−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１６）：
【０１９７】
１２５ｍＬのフラスコに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１）（０．４３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１２ｍＬ）を設置した。溶液を透明になるまで３０分間撹拌し、その後、固体重炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、４．６当量）の添加が続いた。混濁した溶液を窒素下にて室温で撹拌した。第２のフラスコに、ｍＰＥＧ３−ＳＣ−炭酸塩（１５）（１．２４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を脱イオン水（１２ｍＬ）中に取り込み、この溶液を塩基性Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に全て一度に添加した。混濁した淡黄色の反応混合物を、窒素下にて室温で撹拌した。約２０時間後、透明な混合物を０℃まで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１まで慎重に酸性化した（２０ｍＬ）。酸性混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および追加の水（５０ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で終夜乾燥させ、淡黄色の油として、０．８３ｇ（７９％）のｍＰＥＧ３−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４５（ｄ、１Ｈ）、４．２６〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｂｓ、１７Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０１９８】
｛１−［Ｎ’−［２−ヒドロキシ−３−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシカルボニルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−４−フェニル−ブチル］−Ｎ’−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−ヒドラジノカルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル（１７）：
【０１９９】
ｍＰＥＧ３−ｔｅｒｔ−ロイシン試薬（１６）（０．３４ｇｍ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中に取り込み、０℃まで冷却した。ＴＰＴＵ（０．３１ｇｍ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を全て一度に添加し、溶液を窒素下にて０℃撹拌した。別個のフラスコに、アミノアザ−アイソスター（１３）（０．１９ｇｍ、０．３５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ、６．０当量）中に取り込んだ。この溶液を、シリンジを介してｍ−ＰＥＧ３−ｔｅｒｔ−ロイシン溶液に０℃で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温まで平衡化した。約１８時間後、室温で、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で分配した分液漏斗に移した。水層を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水および飽和ＮａＣｌ（それぞれ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、透明の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜３％のメタノール／ジクロロメタン勾配、２０ＣＶ）での精製で、白色の固体として、０．２１ｇｍ（７２％）の１７を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（８％のメタノール／ジクロロメタン）＝０．３２、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｍ、７Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１０Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、３Ｈ）、０．７５（ｓ、９Ｈ）、ＭＳ（Ｍ）＋＝６６８、ＨＰＬＣ  ｔＲ７．７分。
【０２００】
ビス−アリールヒドラジン（９）の合成が上述され、アタザナビル「コア」を調製するのに有用な中間体を調製するための手法を表す。合成を、メチルクロロホルメート（２）とのキラルアミノ酸、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１）の反応で開始し、メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３）を得た。アミノ保護基としての機能を果たすことに加えて、メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン部分は、ｔ−ブチル基の正確な立体化学も確立する。ｔｅｒｔ−ブチルカルバザートとの（３）の反応で、メトキシカルボニル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｂｏｃ保護ヒドラジン（５）を得た。Ｂｏｃ基の脱保護が定量的収率で進行し、ヒドラジン塩酸塩（６）を得た。還流条件下でのビス−アリールアルデヒド（７）とのヒドラジン塩（６）の反応で、ビス−アリールヒドラゾン（８）を得た。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いたヒドラゾン（８）の化学的還元は、キービルディングブロックであるビス−アリールヒドラジン（９）をもたらした。（９）を手にして、別の中間体、Ｃｂｚ−クロロメチルケトン（１０）とのＳＮ２反応で、Ｃｂｚ−アザケトン（１１）を得た。かさ高い還元剤ＬＴＢＡ（リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム水素化物）を用いた、（１１）のジアステレオ選択的還元を介して、所要の（Ｓ）−ヒドロキシル基を導入し、Ｃｂｚ−アザ−アイソスター（１２）を得た。水素化分解条件下（Ｈ２、１０％のＰｄ−Ｃ、４５ｐｓｉ）でＣｂｚ保護基を除去し、アミノアザ−アイソスター（１３）を得た。モノ−ＰＥＧ３−アタザナビル複合体の他の中間体は、アタザナビル複合体において所要の立体化学を含有する特殊化されたＰＥＧ試薬であった。合成を、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）と反応させたｍ−ＰＥＧ３−ＯＨ（１４）で開始し、ｍ−ＰＥＧ３−ＤＳＣ（１５）を得た。Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンとの反応で、所望のｍ−ＰＥＧ３−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン試薬（１６）を得た。最後に、結合条件下で、アミノ−アザ−アイソスター（１３）をｍ−ＰＥＧ３−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１６）とさせ、モノ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル複合体を得た。
【０２０１】
モノ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルを調製するために使用される手法に類似した手法を用いて、異なるＰＥＧの大きさのモノ−ｍＰＥＧｎ−アタザナビル複合体（例えば、ｎ＝１、５、６、および７）を調製した。
【０２０２】
ｍＰＥＧｎ−ＯＣＯＮＨ−トリプラナビル複合体に関して、例えば、以下の合成が続いた。
【化５２】
2012530069.tif 000054
【０２０３】
Ｎ−カルベトキシフタルイミド、４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール、臭化銅（Ｉ）−ジメチル硫化物錯体（ＣｕＢｒ・ＤＭＳ）、塩素フェネチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブチルリチウム（１．６Ｍ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２）、カリウムビス（トリメチルシリル）−アミド（ＫＨＭＤＳ、０．５Ｍ）、塩化アセチル、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化チタン（ＴｉＣｌ４）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯＢｕｔ）、４−（ジメチルアミン）−ピリジン（ＤＭＡＰ）、ヒドロジン（ＮＨ２ＮＨ２）、２−メトキシエタノール、トリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル（９５％）、４−ニトロフェニルクロロ炭酸塩、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、活性炭素上のパラジウム１０重量％、メチルアミン、トリエチルアミン、無水メタノール、およびピリジンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ｍＰＥＧ５−ＯＨをＩｎｄｉａ  Ｓａｉ  ＣＲＯから得た。５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホニルクロリドは、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）から購入した。ＤＣＭをＣａＨ２から蒸留した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、酢酸エチル、および他の有機溶媒を購入時の状態で使用した。
【０２０４】
ｍＰＥＧｎ−ＯＣＯＮＨ−トリプラナビル複合体を調製するのに有用なケトン中間体を調製するための一般的な合成スキームが、以下に提供される。
【化５３】
2012530069.tif 000055
【０２０５】
フタルイミド保護：
【０２０６】
脱イオン水（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を、２５０ｍＬのフラスコに添加した。ＮａＨＣＯ３（５．６７ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）および４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（８）（１２．０ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を、この溶液中に懸濁した。次に、Ｎ−カルベトキシフタルイミド（９）（１５．５４ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液は、１５分以内に透明になり始めた。反応物を周囲温度で２時間保持し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈して、塩沈殿を溶解した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。次に、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、無色の粗生成物を得た。残基をＢｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｍ×２、１６ＣＶでＨｅｘ中５〜２７％のＥｔＯＡｃ）上に装填し、無色の生成物（１０）を収集した（９５〜１００％収率）。終夜の高真空乾燥後、生成物を固化させた。Ｒｆ＝０．４３（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）２９２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１９（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６５〜１．８０（４Ｈ、ｍ）、３．４６〜３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．５８〜３．７４（４Ｈ、ｍ）、４．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．７０〜７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．８３〜７．８６（２Ｈ、ｍ）。
【０２０７】
酸性アセタール加水分解：
【０２０８】
２５０ｍＬのフラスコ中、上記のフタルイミドを、ＴＨＦ（５６ｍＬ）中に周囲温度で溶解した。塩酸（１Ｎ、１８ｍＬ）を添加し、加水分解をＴＬＣで監視した。それを５〜６時間で完了し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液の慎重な添加で停止させた。溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、それを濃縮し、生成物を終夜の高真空乾燥中に固化させた。Ｒｆ＝０．２２（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）４．６５分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）２１８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０２（２Ｈ、ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５４（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝０．９、７．２Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．７１〜７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．８４〜７．８７（２Ｈ、ｍ）、９．７８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）。
【０２０９】
グリニャール−銅アルキル化：
【０２１０】
５００ｍＬのフラスコ中、臭化銅（Ｉ）ＤＭＳ（７．２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４３ｍＬ）中に溶解し、溶液を−３５℃まで冷却した。フェニルエチル塩化マグネシウム（１Ｍ、３５．１ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。Ｍｇ−銅試薬を−７８℃まで冷却する前に、それを２０分間にわたって−３０〜−１０℃で保持し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記のアルデヒド（２．５４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５．８８ｍＬ、４６．８ｍＬ）も６分間かけて滴加した。反応温度を３０分間にわたって−６５℃未満で保持し、次に、２．５時間にわたって６℃まで温めた。ｐＨ＝９になるまでＮＨ４ＯＨを添加して、それを停止した。次に、溶液をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。分離したエーテル相をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、それを真空上で濃縮し、試料残基をＢｉｏｔａｇｅ（４０Ｍ、１６ＣＶでＨｅｘ中２０〜４４％のＥｔＯＡｃ）上で精製した。終夜の真空後、黄色がかった生成物（１３）を固化させた（３．３０ｇ、８７％収率）。Ｒｆ＝０．１６（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）６．０６分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）３２４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４６〜１．５４（２Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．８８（４Ｈ、ｍ）、２．６１〜２．８４（２Ｈ、ｍ）、３．６３〜３．６９（１Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１５〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、７．６８〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．８１〜７．８７（２Ｈ、ｍ）。
【０２１１】
モファット酸化：
【０２１２】
上記の第２級アルコール（１３）（３．０７ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中に周囲温度で溶解した。ＤＭＳＯ（６．７５、９５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５４ｍＬ、１９．０ｍＬ）、ＴＦＡ（１．５５ｍＬ、２０．９ｍＬ）を順に添加した。最後に、ＤＣＣ（７．８４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で終夜保持した。反応物をＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＵを乾燥剤と一緒に濾過し、残基をシリカゲル（２０ｇ）で乾燥させた。シリカゲルをＢｉｏｔａｇｅカラム上に装填し、精製した（１６ＣＶで６〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。終夜の乾燥後、無色の固化された生成物（１４）を収集した（１．５０ｇ、７５％収率）。Ｒｆ＝０．３３（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）７．５２分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）３２２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９６（２Ｈ、ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１５〜７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７３（２Ｈ、ｍ）、７．８３〜７．８６（２Ｈ、ｍ）。
【０２１３】
ＰＣＣ酸化：
【０２１４】
５００ｍＬのフラスコ中、上記の第２級アルコール（１３）（１２．８６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解した。ＰＣＣ（８．６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で保持した。３時間後、出発原料の残りのＴＬＣに基づいて、追加のＰＣＣ（約８％）を添加した。反応物を４０時間にわたって保持し、生成物混合物をセリット／シリカゲル層を通して濾液し、ＤＣＭで洗浄した。合わせたＤＣＭ溶液を濃縮し、生成物残基をＢｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｍ×２、１６ＣＶで６〜４０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）上に装填した。高真空乾燥後、無色固体生成物（１４）（１０．７２ｇ、８６％）を収集した。
【０２１５】
ｍＰＥＧｎ−ＯＣＯＮＨ−トリプラナビル複合体を調製するのに有用な基本的なＣ−Ｃ複合化およびＴｉ触媒Ｃ−Ｃ複合化を実施するための手法が、以下に提供される。
【化５４】
2012530069.tif 000056
【０２１６】
塩基触媒アセチル化：
【０２１７】
２５０ｍＬのフラスコに、基質（３２）（７．２８ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）およびＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２（４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを乾燥Ｎ２中で保護し、ＴＨＦ（６８ｍＬ）を添加した。ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ、４２．１ｍＬ、２１．０８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加する前に、溶液をアセトン／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。塩化アセチル（１．５０ｍＬ、２１．０８ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加する前に、上記の混合物を−７８℃で３０分間保持した。反応混合物を終夜の反応中に徐々に温めた。それをＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＋５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、それを濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（４０Ｍ×２、１６ＣＶで６〜１６％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）上で精製した。収集した生成物は、真空乾燥後、無色の気泡生成物３３（６．６６ｇ、８５％収率）をもたらす。Ｒｆ＝０．３１（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で６０〜１００％のＡＣＮ）６．５８分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）、５６１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．６１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、３．０７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．３、１０．８Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．９、８．７Ｈｚ）、４．６１（４Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６、８．７Ｈｚ）、６．５４〜６．６４（３Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１〜７．３９（１５Ｈ、ｍ）．
【０２１８】
Ｔｉ触媒Ｃ−Ｃ複合化：
【０２１９】
Ｎ２で保護された２５０ｍＬのフラスコに、Ｔｉ（ＯＰｒ）４（９８２μＬ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（１．０３ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）の順での添加に続き、蒸留ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をアセトン／ドライアイス浴中で−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の基質（３３）（５．８６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１０分かけて滴加した。ＤＩＰＥＡ（２．３７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を５分かけて緩徐に添加する前に、反応物をこの温度で５分間保持した。反応物を０℃まで温め、３０分間保持した。それを−７８℃まで再冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のケトン（１４）（ＰＣＣ酸化から得た、３．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を０℃まで温め、さらに２時間氷水浴中に保持した。それをＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物混合物をＢｉｏｔａｇｅ（４０Ｓ×２、１６ＣＶでＨｅｘ中１２〜４２％のＥｔＯＡｃ）上で精製した。高真空後、生成物（３４）を固化した（３．４８ｇ、３８％収率）。出発原料混合物も回収した（５．４３ｇ、４７％）。この生成物がジアステレオマー混合物であるため、１Ｈ  ＮＭＲを読み取ることも記録することもできない。Ｒｆ＝０．１３（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で６０〜１００％のＡＣＮ）９．２３分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）８８２．５。
【０２２０】
ｍＰＥＧｎ−ＯＣＯＮＨ−トリプラナビル複合体を調製するための最終ステップにおける手法が、以下に提供される。
【化５５】
2012530069.tif 000057
【０２２１】
塩基ラクトン化（２つの異なる過程）：
【０２２２】
出発原料（３４）（３．２３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９１ｍＬ）中に溶解した。ＫＯＢｕｔ（１Ｍ、４．２１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加する前に、溶液を氷水浴中で０℃まで冷却した。反応物をこの温度で２５分間保持し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応停止した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濃縮し、生成物混合物を精製することなく、ＤＣＣ／ＤＭＡＰラクトン化を実行した。
【０２２３】
ＤＣＣ／ＤＭＡＰを介したラクトン化：
【０２２４】
ＤＣＣ／ＤＭＡＰラクトン化を、生成物混合物（３６）中の遊離酸の量に基づいて適用した。設計は、希釈液（０．０２Ｍ）中のｈｐｌｃ−ＵＶ検出器に基づいた。ＤＣＣ（残りの遊離酸の６当量）およびＤＭＡＰ（ＤＣＣの２５％）を周囲温度で添加した。概して、このラクトン化を１時間かけて達成し、ＤＣＭを蒸発させた。生成物残基をＢｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｍ、１６ＣＶで１５〜４８％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）上に装填した。高真空後、収集した生成物（３７）（９４％の純度の１．８２ｇ）および生成物混合物（８５８ｍｇ、５９％純度）を得た（８４％全収率）。Ｒｆ＝０．１０（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）５．１６分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）７１８．３。
【０２２５】
フタルイミド脱保護：
【０２２６】
上記のラクトン生成物（３７）（５０７ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２ｍＬ）中に溶解し、溶液が混濁し始めるまで、ＥｔＯＨ（５．２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を滴加した。ＮａＨＣＯ３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２（３４２μＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。別のＮＨ２ＮＨ２（１７１μＬ、３．５２ｍｍｏｌ）の量を添加する前に、反応物を室温で６時間保持した。２３時間後、ＨＰＬＣは、出発原料が２％未満であることを示す。次に、ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）を添加して反応を停止し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、それを濃縮し、高真空乾燥中に固化させた。生成物残基を、さらなる精製なしに、次のステップであるＰＥＧ複合化で使用した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）６．５０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）５８９．３。
【０２２７】
ｍＰＥＧｎ−ＯＣＯＮＨ−トリプラナビル複合体の調製に有用なｍＰＥＧカーボネート（３８）活性剤を調製するための手法が、以下に提供される。
【化５６】
2012530069.tif 000058
【０２２８】
ｍＰＥＧ１−４−ニトロフェニルカーボネート：２５ｍＬのフラスコに、２−メトキシエタノール（５６μＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に添加した。ｐ−ニトロフェニル−クロロホルメート（４４）（１２８ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４７μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間保持した。この反応を次の２時間で完了させるために、ＤＣＭ溶液を３ｍＬに濃縮した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加で停止し、生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。１０分間の高真空乾燥後、生成物（３８）をさらなる精製なしに使用した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）５．１４分。
【０２２９】
ｍＰＥＧ０−４−ニトロフェニルカーボネート：メタノール（１０当量）、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．１当量）、およびＴＥＡ（１．５当量）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）４．８４分。
【０２３０】
ｍＰＥＧ３−４−ニトロフェニルカーボネート：基質（０．４３９ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル−クロロホルメート（１．８当量）、およびＴＥＡ（１．６当量）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）５．０１分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）３３０．１。
【０２３１】
ｍＰＥＧ５−４−ニトロフェニルカーボネート：基質（０．４３９ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル−クロロホルメート（１．２５当量）、およびＴＥＡ（１．６当量）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）４．９６分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）４１８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．５４〜３．８２（１８Ｈ、ｍ）、４．４３〜４．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
【０２３２】
ｍＰＥＧ−カルバメート複合化
【０２３３】
ｍＰＥＧ１−ＯＣＯＮＨ−コア（３９ａ）：フタルイミド脱保護（０．３５２ｍｍｏｌ）後、生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。真空乾燥させたｍＰＥＧ１−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（０．６３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（合計で６ｍＬ）を有する上記の溶液に移した。ＴＥＡ（１４７μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０時間保持した。反応が完了した後、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、それを濃縮し、残基をＢｉｏｔａｇｅカラム（２５Ｓ、１６ＣＶでＨｅｘ中２０〜７５％のＥｔＯＡｃ）上に装填した。所望の生成物３９ａを最終量として収集し、ほぼ無色の生成物（１７２ｍｇ）および混合物（約１６ｍｇ、合計７１％収率）を収集した。ジアステレオマー混合物であるため、１Ｈ  ＮＭＲを読み取ることができない。Ｒｆ＝０．１５（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）８．６５分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）６９１．２。
【０２３４】
ｍＰＥＧ０−ＯＣＯＮＨ−コア（３９ｂ）：基質（０．３５２ｍｍｏｌ）、ｍＰＥＧ０−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（０．６３５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１４７μＬ）。Ｂｉｏｔａｇｅ（２５Ｓ、１６ＣＶでＨｅｘ中２０％〜９０％のＥｔＯＡｃ）。無色の生成物（１９７ｍｇ、８７％収率）および混合物（３０ｍｇ）を収集した。Ｒｆ＝０．３１（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）８．６６分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）６４７．２。
【０２３５】
ｍＰＥＧ３−ＯＣＯＮＨ−コア（３９ｃ）：基質（０．４３９ｍｍｏｌ）、ｍＰＥＧ３−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（０．７０２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２２μＬ）。Ｂｉｏｔａｇｅ（２５Ｓ、１６ＣＶでＨｅｘ中１５〜６８％のＥｔＯＡｃ）。無色の生成物（１８３ｍｇ、５４％収率）を収集した。Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）８．２７分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）７７９．５。
【０２３６】
ｍＰＥＧ５−ＯＣＯＮＨ−コア（３９ｄ）：基質（０．４０６ｍｍｏｌ）、ｍＰＥＧ０−ｐ−ニトロフェニルカーボネート（０．５０８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１１３μＬ）。Ｂｉｏｔａｇｅ（２５Ｓ、１６ＣＶで中１５〜６８％のＥｔＯＡｃ、続いて、１６ＣＶでＤＣＭ中２〜７％のＭｅＯＨ）。無色の生成物（２１６ｍｇ、６１％収率）および混合物（２９．５ｍｇ）を収集した。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）８．３４分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）８６７．５。
【０２３７】
水素化分解：
【０２３８】
ｍＰＥＧ０−ＯＣＯＮＨ−コア−ＮＨ２（４０ａ）：基質（３９ａ）ｍＰＥＧ０−ＯＣＯＮＨ−コア−ＮＢｎ２（１９７．２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）混合物溶液中に溶解した。溶液のバイアルを、触媒添加の少なくとも１５分前に、交換のためにＮ２を吹き込んだ。撹拌停止し、Ｐｄ／Ｃ触媒（３９ｍｇ、１０重量％×２）を緩徐に添加した。システムを真空にし、水素ガス（約５０ｐｓｉ）で３回再充填した（真空の間は撹拌を停止）。次に、水素化分解を、５０ｐｓｉ未満で室温にて２４時間保持して完了させた。圧力を解放した後、濾過を実行する前に、まず、反応混合物の完全性をＨＰＬＣで確認した。触媒残渣および濾紙を、メタノールで慎重に洗浄した。次に、溶液を蒸発させ、真空乾燥させ、油様の生成物（１４５．３ｍｇ、１００％超収率）を得た。これ以上の精製は不要である。ジアステレオ異性体混合物のためプロトンＮＭＲがなく、かつＣＨＣｌ３中で低溶解度を有する。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で２０〜６０％のＡＣＮ）７．０３＋７．４４分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）４６７．３。
【０２３９】
ｍＰＥＧ１−ＯＣＯＮＨ−コア−ＮＨ２（４０ｂ）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で２０〜６００％のＡＣＮ）６．８９＋７．１８分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）５１１．３。
【０２４０】
ｍＰＥＧ３−ＯＣＯＮＨ−コア−ＮＨ２（４０ｃ）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で２０〜６０％のＡＣＮ）７．２０＋７．４３分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）５９９．３。
【０２４１】
ｍＰＥＧ５−ＯＣＯＮＨ−コア−ＮＨ２（４０ｄ）：ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）４．０５＋４．２９分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）６８７．４。
【０２４２】
スルホン酸アミド複合化：
【０２４３】
ｍＰＥＧ３−ＯＣＯＮＨ−チプラナビル−２（４２ｃ）：遊離アミンｍＰＥＧ３−ＯＣＯＮＨ−コア−ＮＨ２（４０ｃ）（６７．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２保護下で、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中に溶解した。溶解後、溶液を氷水浴中で冷却し、スルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ピリジン（１８μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間保持した。メチルアミン（２Ｍ、５００μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で３時間保持した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示した後、それをＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。分離した有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（１６ＣＶでＨｅｘ中４０〜９０％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、約５４％の全収率で、やや黄色がかった固体生成物（４２．６ｍｇ）およびより純度の低い生成物（６．６ｍｇ）を得た。そのジアステレオマー混合物のため、プロトンＮＭＲを読み取ことができない。異性体比＝５４／４１。Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、８分で６０〜１００％のＡＣＮ）７．１６＋７．２８分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）８０８．３。
【０２４４】
ｍＰＥＧ０−ＯＣＯＮＨ−チプラナビル−２（４２ａ）：遊離アミンｍＰＥＧ０−ＯＣＯＮＨ−コア−ＮＨ２  ４０ａ（７１．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、スルホニルクロリド（３７．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）。Ｂｉｏｔａｇｅ（１６ＣＶでＨｅｘ中２０〜８０％のＥｔＯＡｃ）で、やや黄色がかった固体生成物（５１．５ｍｇ）を得た。異性体比＝５５／４３。Ｒｆ＝０．１２（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）７．５１＋７．６１分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）６７６．２。
【０２４５】
ｍＰＥＧ１−ＯＣＯＮＨ−チプラナビル−２（４２ｃ）：遊離アミンｍＰＥＧ１−ＯＣＯＮＨ−コア−ＮＨ２  ４０ｃ（６２．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、スルホニルクロリド（３１．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）。Ｂｉｏｔａｇｅ（１６ＣＶでＨｅｘ中２５〜９０％のＥｔＯＡｃ）で、やや黄色がかった固体生成物を得た。異性体比＝５８／４０。Ｒｆ＝０．０６（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、０．７２（ＥｔＯＡｃ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）７．４９＋７．６０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）７２０．３。
【０２４６】
ｍＰＥＧ５−ＯＣＯＮＨ−チプラナビル−２（４２ｄ）：遊離アミンｍＰＥＧ５−ＯＣＯＮＨ−コア−ＮＨ２  ４２ｄ（１５６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、スルホニルクロリド（６４．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（４２μＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）。Ｂｉｏｔａｇｅ（１６ＣＶでＤＣＭ中１〜７％のＭｅＯＨ）で、やや黄色がかった固体生成物を得た。異性体比＝５６／４１。Ｒｆ＝０．０６（ＥｔＯＡｃ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜１００％のＡＣＮ）７．２６＋７．３７分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）９１８．３。
【０２４７】
（実施例１）
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメートの調製
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメートを、２つのステップで調製した。概略的に、第１のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化５７】
2012530069.tif 000059
【０２４８】
その後、所望のｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメートを得るための第２のステップを、以下のように表すことができる。
【化５８】
2012530069.tif 000060
【０２４９】
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ニトロフェニルカーボネート（３）：５００ｍＬのフラスコに、先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（１）（５．０ｇｍ、５．１６ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。この溶液に、無水ピリジン（４．１８ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、黄色の溶液を、窒素下で室温にて４５分間撹拌した。次に、この溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（２）（５．４７ｇｍ、２５．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、混濁した懸濁液を、窒素下で室温にて撹拌した。約２０時間後、反応混合物をジクロロメタン（１７５ｍＬ）で希釈し、次の処理のために２つの量に分割した。それぞれの量を脱イオン水（１３０ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和重炭酸ナトリウム、脱イオン水、１Ｎ  ＨＣｌ、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、オフホワイトの固体を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０ＣＶで０〜１０％のメタノール−ジクロロメタン）での精製で、淡黄色の発泡固体として、４．０６ｇｍ（７０％）のｍＰＥＧ６−アタザナビル−ニトロフェニルカーボネート、化合物（３）を得た。
【０２５０】
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメート（４）：２５０ｍＬのフラスコに、化合物（３）（４．３５ｇｍ、３．８３ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）を添加した。黄色の溶液に、ピリジン（０．７７ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ、２．５当量）、続いて、エチルアミン（１．３３ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。黄色の反応混合物を、窒素下で室温にて撹拌した。約１８時間後、黄色の混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、脱イオン水、１Ｎ  ＨＣｌ、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０ＣＶで０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、淡黄色の固体として、２．９２ｇｍ（７５％）の４を得た。
【０２５１】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメート：ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメートを作製するために使用される手法に類似した手法を用いて、ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメートを調製した。
【０２５２】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメート：ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメートを作製するために使用される手法に類似した手法を用いて、ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＮＨ−エチルカルバメートを調製した。
【０２５３】
（実施例２）
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌの調製
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌを、２つのステップで調製した。概略的に、第１のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化５９】
2012530069.tif 000061
【０２５４】
その後、所望のｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌを得るための第２のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化６０】
2012530069.tif 000062
【０２５５】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（７）：５００ｍＬのフラスコに、先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（５）（４．０ｇｍ、４．７ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１４０ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、化合物（６）（１５．５ｇｍ、７１．６ｍｍｏｌ、１５．０当量）およびＤＰＴＳ（１：１のＤＭＡＰ：ＰＴＳＡ、１．４８ｇｍ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。淡黄色の溶液に、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）（１４．８ｍＬ、９５．５ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加し、反応混合物は、混濁した黄色になった。反応混合物を、窒素下で室温にて撹拌した。約４時間後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。混合物を水（１５０ｍＬ）で分配した。白色の不溶性の固体（過剰なＢｏｃ−Ｌ−バリン）を濾過した。水層を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１５０ｍＬ）で洗浄した。濾過し、減圧下で濃縮した後、残基をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、白色の発泡固体として、３．７６ｇｍ（７７％）のｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（７）を得た。
【０２５６】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌ（８）：１００ｍＬのフラスコに、ｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（７）（１．９ｇｍ、１．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で撹拌した。約１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残基をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に取り込み、分液漏斗に移した。有機層を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で分配し、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として、１．２６ｇｍ（７１％）のｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌ（８）を得た。
【０２５７】
（実施例３）
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌの調製
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌを、２つのステップで調製した。概略的に、第１のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化６１】
2012530069.tif 000063
【０２５８】
その後、所望のｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌを得るための第２のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化６２】
2012530069.tif 000064
【０２５９】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１０）：５００ｍＬのフラスコに、先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（９）（５．０ｇｍ、５．４ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１６０ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、化合物（６）（１７．６ｇｍ、８１．０ｍｍｏｌ、１５．０当量）およびＤＰＴＳ（１：１のＤＭＡＰ：ＰＴＳＡ、１．６７ｇｍ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。淡黄色の溶液に、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’ジイソプロピルカルボジイミド（１６．７ｍＬ、１０８．１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加し、反応混合物は、混濁した黄色になった。反応混合物を、窒素下で室温にて撹拌した。約１時間後、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。混合物を水（１５０ｍＬ）で分配した。白色の不溶性の固体（過剰なＢｏｃ−Ｌ−バリン）を濾過した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１５０ｍＬ）で洗浄した。濾過し、減圧下で濃縮した後、残基をＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）で精製して、白色の発泡固体として、５．０４ｇｍ（８４％）のｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１０）を得た。
【０２６０】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌ（１１）：１００ｍＬのフラスコに、ｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１０）（２．５７ｇｍ、２．２８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、ジオキサン（６．４ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で撹拌した。約１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残基をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に取り込み、分液漏斗に移した。有機層を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で分配し、層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として、１．４３ｇｍ（６４％）のｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌ（１１）を得た。
【０２６１】
（実施例４ａ−４ｈ）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビルの脂質エステルの調製
概して、以下に図式的に提供される手法に従って、ｍＰＥＧｎ−アタザナビルの脂質エステルを調製した。
【化６３】
2012530069.tif 000065
【０２６２】
物質。実施例４ａ〜４ｈを調製する際に、以下の物質を使用した：ピリジン、塩化バレロイル（Ｃ５Ｈ９ＣｌＯ）、塩化ヘキサノイル（Ｃ６Ｈ１１ＣｌＯ）、および塩化ラウロイル（Ｃ１２Ｈ２３ＣｌＯ）の各々をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）または他の商業的供給源から購入し、ｍＰＥＧ３−アタザナビル、ｍＰＥＧ３−アタザナビル、およびｍＰＥＧ３−アタザナビルの各々を予め調製し、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、および塩酸（ＨＣｌ）の各々をＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から購入した。ＤＣＭをＣａＨ２から新たに蒸留して調製し、他の物質（例えば、メタノール、ＥｔＯＡｃ、および他の有機溶媒）を、購入した時の状態で使用した。
【０２６３】
同一の一般的な手法に従って、実施例４ａ〜４ｈを調製した。手短に、Ｎ２で保護した乾燥した２５０ｍＬのフラスコに、ｍＰＥＧｎ−アタザナビル（３．０ｇ）を、新たに蒸留したＤＣＭ（４８ｍＬ）中に溶解した。ピリジン（１２当量）を３分後に添加する前に、溶液を氷水浴で冷却した。次に、脂肪酸塩化物（２．８当量）を滴加した。添加後、氷水浴を除去し、反応が完了した時、反応物を周囲温度で６時間保持した。反応物をＨＰＬＣで監視し、出発原料が残っていた場合、酸塩化物の追加量を添加（１．５当量）した。
【０２６４】
その後、反応溶液を約（８０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）を、洗浄液として水相に添加し、別のＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）一定分量を、第２の洗浄液として同一の水相に添加した。水溶液がｐＨ３未満を示すまで、二重酸性洗浄を３回繰り返した。次に、ＤＣＭ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる前に、それを飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。残基をＢｉｏｔａｇｅカラム（４０Ｍ）上に装填し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（生成物の極性に基づいたプログラム）勾配溶離を使用して、生成物を精製した。画分を合わせる前に、生成物画分の品質をＨＰＬＣ（９５％超）で確認した。次に、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残基をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に再溶解した。この有機溶液を、ＮａＨＣＯ３（９０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）溶液（ｐＨ＝約１０）の混合物で３回洗浄した。次に、ＥｔＯＡｃ溶液を、水溶性ＮＨ４Ｃｌ（９０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させる前に、ｐＨ７未満に調整した。濾過後、それを真空下で濃縮および乾燥させ、無色の油状のような固体生成物得た。
【０２６５】
実施例４ａ：Ｃ４Ｈ９ＣＯ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル  Ｂｉｏｔａｇｅプログラム３０ＣＶでＤＣＭ中１〜７％のＭｅＯＨ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜８０％のＡＣＮ）７．０５分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）９２１．５、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７６（９Ｈ、ｓ）、０．８４（９Ｈ、ｓ）、０．９９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４５（２Ｈ、ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ、ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１３．０Ｈｚ）、２．７２〜２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、３．５３〜３．６８（１５Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．１５〜４．２４（４Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１８〜７．２６（６Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０２６６】
実施例４ｂ：Ｃ４Ｈ９ＣＯ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル  Ｂｉｏｔａｇｅプログラム３０ＣＶでＤＣＭ中１〜８％のＭｅＯＨ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜８０％のＡＣＮ）６．８９分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）１００９．７、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７６（９Ｈ、ｓ）、０．８４（９Ｈ、ｓ）、１．０１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４５（２Ｈ、ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ、ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１３．０Ｈｚ）、２．７１〜２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、３．５３〜３．６８（２３Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．１４〜４．２３（４Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１８〜７．２６（６Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０２６７】
実施例４ｃ：Ｃ４Ｈ９ＣＯ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル  Ｂｉｏｔａｇｅプログラム３０ＣＶでＤＣＭ中１〜９％のＭｅＯＨ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜８０％のＡＣＮ）６．７０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）１０５３．７、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７６（９Ｈ、ｓ）、０．８３（９Ｈ、ｓ）、１．００（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４４（２Ｈ、ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ、ｐ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１３．０Ｈｚ）、２．７１〜２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．５３〜３．６８（２７Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．１６〜４．２４（４Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１８〜７．２６（６Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０２６８】
実施例４ｄ：Ｃ５Ｈ１１ＣＯ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル  Ｂｉｏｔａｇｅプログラム３０ＣＶでＤＣＭ中１〜６％のＭｅＯＨ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜８０％のＡＣＮ）７．６３分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）９３５．６、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７６（９Ｈ、ｓ）、０．８４（９Ｈ、ｓ）、０．９５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４１（４Ｈ、ｂｓ）、１．７１（２Ｈ、ｂｓ）、２．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５、１３．０Ｈｚ）、２．７２〜２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．５３〜３．６８（１５Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１５〜４．２３（４Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１８〜７．２５（６Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０２６９】
実施例４ｅ：Ｃ５Ｈ１１ＣＯ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル  Ｂｉｏｔａｇｅプログラム３０ＣＶでＤＣＭ中１〜７％のＭｅＯＨ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜８０％のＡＣＮ）７．４５分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）１０２３．５、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７７（９Ｈ、ｓ）、０．８４（９Ｈ、ｓ）、０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．４０〜１．４１（４Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７１（２Ｈ、ｍ）、２．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１３．０Ｈｚ）、２．７２〜２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、３．５３〜３．６８（２３Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．１６〜４．２４（４Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１９〜７．２６（６Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０２７０】
実施例４ｆ：Ｃ５Ｈ１１ＣＯ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル  Ｂｉｏｔａｇｅプログラム３０ＣＶでＤＣＭ中１〜８％のＭｅＯＨ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜８０％のＡＣＮ）７．４０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）１０６７．７、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７７（９Ｈ、ｓ）、０．８４（９Ｈ、ｓ）、０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．４１（４Ｈ、ｂｓ）、１．７１（２Ｈ、ｂｓ）、２．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、１３．０Ｈｚ）、２．７２〜２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．５４〜３．６８（２７Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．１６〜４．２４（４Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１８〜７．２６（６Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０２７１】
実施例４ｇ：Ｃ７Ｈ１５ＣＯ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル  Ｂｉｏｔａｇｅプログラム３０ＣＶでＤＣＭ中１〜６％のＭｅＯＨ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜８０％のＡＣＮ）８．６６分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）１０５１．６、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７６（９Ｈ、ｓ）、０．８４（９Ｈ、ｓ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３３〜１．３９（８Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．７０（２Ｈ、ｍ）、２．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、１３．５Ｈｚ）、２．７１〜２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．５３〜３．６８（２３Ｈ、ｍ）、３．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．１６〜４．２４（４Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１９〜７．２５（６Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
【０２７２】
実施例４ｈ：Ｃ１１Ｈ２３ＣＯ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル  Ｒｆ＝０．４６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）。Ｂｉｏｔａｇｅプログラム３０ＣＶでＤＣＭ中１〜６％のＭｅＯＨ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で３０〜８０％のＡＣＮ）７．６０分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）１０５３．７、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７７（９Ｈ、ｓ）、０．８４（９Ｈ、ｓ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２６〜１．４１（２０Ｈ、ｍ）、２．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１３．５Ｈｚ）、２．７２〜２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．５３〜３．６８（２７Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．１６〜４．２５（４Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１９〜７．２５（６Ｈ、ｍ）、７．７０〜７．７５（２Ｈ、ｍ）、７．８９〜７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０２７３】
（実施例５）
ｍＰＥＧ６−アタザナビルのブチルカルバメートの合成
【化６４】
2012530069.tif 000066
【０２７４】
ｍＰＥＧ６−アタザナビルのブチルカルバメートを、以下に提供される図式に従って調製した。
【化６５】
2012530069.tif 000067
【０２７５】
先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（１．０８６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に室温で溶解した。無水ピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、４−ニトロフェニルクロロホルメート（７６６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の添加が続いた。追加の溶媒ジクロロメタン（９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間４０分撹拌した。ブチルアミン（０．５ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１９時間撹拌し、１９時間の時点で、ブチルアミン（１．０ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、反応停止した。有機相を分離し、水溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残基を得た。残基を、０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５６％収率で、ｍＰＥＧ６−アタザナビルの０．６７２８ｇのブチルカルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６７６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８７７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．７４５（ｍ、１Ｈ、１Ａｒ−Ｈ）、７．６９６（ｍ、１Ｈ、１Ａｒ−Ｈ）、７．３０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２３６〜７．１４３（ｍ、６Ｈ、６Ａｒ−Ｈ）、５．９１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．３８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．３０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０６１（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、４．９１６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３０９〜４．１７０（ｍ、５Ｈ、２ＣＨＢｕｔ、ＣＨ２、およびＣＨＣＨ２Ｐｈ）、３．６６６〜３．５２５（ｍ、２８Ｈ、ＯＣＨ３、１２ＣＨ２およびＣＨＯＣＯ）、３．３６５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．３０１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．１７８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７７３〜２．６４４（ｍ、３Ｈ、ＣＨおよびＣＨ２）、１．６４０〜１．５９５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．５０２〜１．４２９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８４４（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７９５（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ：１０６８．７（ＭＨ＋）。
【０２７６】
（実施例６）
ｍＰＥＧ３−アタザナビルブチラートの合成
ｍＰＥＧ３−アタザナビルブチラートを、以下に提供される図式に従って調製した。
【化６６】
2012530069.tif 000068
【０２７７】
先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（３．０４５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に室温で溶解した。無水ピリジン（２．９ｍＬ、３５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化ブチリル（１．１ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、０℃で６０分間、室温で１９時間撹拌した。追加量の塩化ブチリル（０．１ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応を停止した。混合物を濃縮し、有機溶媒を除去し、残りの混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｎ  ＨＣｌの添加でｐＨ約１．０）（４×１００ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基を、シリカゲル上のラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物ｍＰＥＧ３−アタザナビルブチラートを得た（２．５０４ｇ、収率：７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６７９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６４〜７．７００（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２６３〜７．２１３（ｍ、４Ｈ、４Ａｒ−Ｈ）、７．１９６（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．１１６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、５．９５５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．４０５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．２６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０３８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３８０〜４．３３４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）、４．２３１〜４．１４４（ｍ、４Ｈ、２ＣＨＢｕｔ、およびＣＨ２）、３．７４３〜３．５２６（ｍ、１６Ｈ、ＯＣＨ３、６ＣＨ２、およびＣＨＯＣＯ）、３．３６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２４４〜３．２３７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７７６〜２．７１８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６４２〜２．５９８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．３７９（ｔ、Ｊ＝７．０〜７．５Ｈｚ、ＣＨ２）、１．７４７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０５６（ｔ、Ｊ＝７．０〜７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８３８（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７６０（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ：９０７．５（ＭＨ＋）。
【０２７８】
（実施例７）
ｍＰＥＧ５−アタザナビルブチラートの合成
ｍＰＥＧ５−アタザナビルブチラートを、以下に提供される図式に従って調製した。
【化６７】
2012530069.tif 000069
【０２７９】
先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（１．０６６７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に室温で溶解した。無水ピリジン（０．９ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化ブチリル（０．３５ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１６時間撹拌し、その間、温度を０℃から室温に温めた。５％のＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、反応を停止した。混合物を濃縮し、有機溶媒を除去し、残りの混合物を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｎ  ＨＣｌの添加でｐＨ０．９８）（４×１００ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物ｍＰＥＧ５−アタザナビルブチラートを得た。（１．０５９ｇ、収率：９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６７８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６１〜７．６９７（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２５７〜７．２０７（ｍ、４Ｈ、４Ａｒ−Ｈ）、７．１７９（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．１１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、５．９４６（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．４１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．２６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０４１（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３５９〜４．３１２（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）、４．２３８〜４．１４０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨＢｕｔ、およびＣＨ２）、３．７４１〜３．５２２（ｍ、２４Ｈ、ＯＣＨ３、１０ＣＨ２、およびＣＨＯＣＯ）、３．３６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２６９〜３．２４２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７７３〜２．７１６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６３９〜２．５９４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．３７５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２）、１．７１５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０５３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８３６（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７５７（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ：９９５．６（ＭＨ＋）。
【０２８０】
（実施例８）
ｍＰＥＧ６−アタザナビルブチラートの合成
ｍＰＥＧ６−アタザナビルブチラートを、以下に提供される図式に従って調製した。
【化６８】
2012530069.tif 000070
【０２８１】
先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（２．６０６４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中に室温で溶解した。無水ピリジン（２．２ｍＬ、２７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、塩化ブチリル（０．９ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で５０分間、次に、室温で２２時間撹拌した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、反応を停止した。混合物を濃縮し、有機溶媒を除去し、残りの混合物を酢酸エチル（２×９０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｎ  ＨＣｌの添加でｐＨ約１．２４）（３×１５０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆カラムクロマトグラフィーで精製し、８６％収率で、２．３９ｇの生成物ｍＰＥＧ６−アタザナビルブチラートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６４〜７．６９９（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２５４〜７．２１３（ｍ、４Ｈ、４Ａｒ−Ｈ）、７．１９５〜７．１８０（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．１１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、５．９２５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．４０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．２５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０４０（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３３５〜４．３０８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）、４．２２９〜４．１５１（ｍ、４Ｈ、２ＣＨＢｕｔ、およびＣＨ２）、３．７３７〜３．５２６（ｍ、２８Ｈ、ＯＣＨ３、１２ＣＨ２、およびＣＨＯＣＯ）、３．３６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２６０〜３．２３３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７７３〜２．７３６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６３６〜２．５８０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．３８７（ｔ、Ｊ＝７．０〜７．５Ｈｚ、ＣＨ２）、１．７３３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０５５（ｔ、Ｊ＝７．０〜７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８３５（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７５５（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ：１０３９．６（ＭＨ＋）。
【０２８２】
（実施例９）
ｍＰＥＧ３−アタザナビルプロピオン酸塩の合成
ｍＰＥＧ３−アタザナビルプロピオン酸塩を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化６９】
2012530069.tif 000071
【０２８３】
プロピオン酸クロライド（１．２ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（３．６２３５ｇ、４．３２９ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（３．５ｍＬ、４３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で約２時間、次に、室温で２０時間撹拌した。追加のプロピオン酸クロライド（０．０６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、反応を停止した。混合物を濃縮し、有機溶媒を除去し、残りの混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｎ  ＨＣｌの添加でｐＨ約１．０）（４×１５０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物ｍＰＥＧ３−アタザナビルプロピオン酸塩（２．５１０４ｇ、収率：６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６８２（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．９０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６６〜７．７００（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２５８〜７．１７０（ｍ、６Ｈ、６Ａｒ−Ｈ）、７．１１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、５．９５８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．４１６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．２６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０４３（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３５９〜４．３１４（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）、４．２３７〜４．１４５（ｍ、４Ｈ、２ＣＨＢｕｔ、およびＣＨ２）、３．７３９〜３．５２９（ｍ、１６Ｈ、ＯＣＨ３、６ＣＨ２、およびＣＨＯＣＯ）、３．３６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２６８〜３．２４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７７８〜２．７０８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６５０〜２．６０７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．４１４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２）、１．２３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８３８（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７６９（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ：８９３．５（ＭＨ＋）。
【０２８４】
（実施例１０）
ｍＰＥＧ５−アタザナビルプロピオン酸塩の合成
ｍＰＥＧ５−アタザナビルプロピオン酸塩を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化７０】
2012530069.tif 000072
【０２８５】
プロピオン酸クロライド（１．０４ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の、先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（３．５９７０ｇ、３．８８８ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（３．２ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で約２時間、次に、室温で２１．５時間撹拌した。追加のプロピオン酸クロライド（０．０５ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、反応を停止した。混合物を濃縮し、有機溶媒を除去し、残りの混合物を酢酸エチル（２×１２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｎ  ＨＣｌの添加でｐＨ０．９８）（３×１５０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×１８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物ｍＰＥＧ５−アタザナビルプロピオン酸塩（２．０７６３ｇ、収率：５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６８２（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．９０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６６〜７．７０３（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２５０〜７．１６９（ｍ、６Ｈ、６Ａｒ−Ｈ）、７．１１５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、５．９４４（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．４１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．２６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０４７〜５．０３１（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３４１〜４．３１０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）、４．２２８〜４．１４１（ｍ、４Ｈ、２ＣＨＢｕｔ、およびＣＨ２）、３．７３７〜３．５２７（ｍ、２４Ｈ、ＯＣＨ３、１０ＣＨ２、およびＣＨＯＣＯ）、３．３６７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２７５〜３．２４７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７８８〜２．７０７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６７１〜２．５９２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．４１２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２）、１．２３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８３８（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７６７（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ：９８１．５（ＭＨ＋）。
【０２８６】
（実施例１１）
ｍＰＥＧ６−アタザナビルプロピオン酸塩の合成
ｍＰＥＧ６−アタザナビルプロピオン酸塩を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化７１】
2012530069.tif 000073
【０２８７】
プロピオン酸クロライド（１．０３ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の、先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（３．６８６４ｇ、３．８０４ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（３．０９ｍＬ、３８．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で約２時間、室温で１６．５時間撹拌した。追加のプロピオン酸クロライド（０．０７５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、反応を停止した。混合物を濃縮し、有機溶媒を除去し、残りの混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル溶液を、飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｎ  ＨＣｌの添加でｐＨ０．９８）（４×１２０ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（３×１２０ｍＬ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび逆カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物ｍＰＥＧ６−アタザナビルプロピオン酸塩（１．９３７５ｇ、収率：５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．９０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６８〜７．７０４（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２５８〜７．２２６（ｍ、４Ｈ、４Ａｒ−Ｈ）、７．１９９〜７．１７０（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．１１５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、５．９４７（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．４１３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．２６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、５．０５８〜５．０３８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３６１〜４．３１２（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ２Ｐｈ）、４．２０７〜４．１４０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨＢｕｔ、およびＣＨ２）、３．７４０〜３．５３０（ｍ、２８Ｈ、ＯＣＨ３、１２ＣＨ２、およびＣＨＯＣＯ）、３．３７０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２７０〜３．２２７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．７７５〜２．７１２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．６５２〜２．６０７（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、２．４２４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２）、１．２３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８４０（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７７０（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ：１０２５．６（ＭＨ＋）。
【０２８８】
（実施例１２）
Ｏ−アセチル−ｍＰＥＧｎ−アタザナビル化合物の調製
Ｏ−アセチル−ｍＰＥＧｎ−アタザナビル化合物を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化７２】
2012530069.tif 000074
【０２８９】
実施例１２ａ、Ｏ−アセチル−ｍＰＥＧ３−アタザナビル：先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（３．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（３．５ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）に添加した。無水酢酸（１．２２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２１時間撹拌した。反応溶液を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１６０ｍＬ×３）で洗浄し、追加の１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を、第１の抽出物に添加し、ＰＨ＝２に調整した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過による固体の除去後、溶媒を蒸発させた。残基を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した。ヘキサン（３００ｍＬ）を溶液に添加し、白色の沈殿物を形成した。濾過し、真空下で終夜乾燥させた後、白色の固体生成物、Ｏ−アセチル−ｍＰＥＧ３−アタザナビル（３．２０ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８〜８．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．７５〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．１３（ｍ、６Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、５．８８〜５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．４２〜５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．３１〜５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．０６〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２４〜４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．７５〜３．５１（ｍ、１５Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２８〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ８７９［Ｍ＋Ｈ］＋、９０１［Ｍ＋Ｎａ］＋、９１７［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０２９０】
実施例１２ｂ、Ｏ−アセチル−ｍＰＥＧ５−アタザナビル：先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（２．９８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）に添加した。無水酢酸（０．８７ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１６０ｍＬ×３）で洗浄し、追加の１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を、第１の抽出物に添加し、ＰＨ＝２に調整した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過による固体の除去後、溶媒を蒸発させた。残基を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した。ヘキサン（３００ｍＬ）を溶液に添加し、白色の沈殿物を形成した。濾過し、真空下で終夜乾燥させた後、白色の固体生成物、Ｏ−アセチル−ｍＰＥＧ５−アタザナビル（３．１ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８〜８．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．７４〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．１７（ｍ、６Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、５．９５〜５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．４１〜５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．３０〜５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．０６〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３７〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７３〜３．５２（ｍ、２３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ９６７［Ｍ＋Ｈ］＋、９８９［Ｍ＋Ｎａ］＋、１００５［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０２９１】
実施例１２ｃ、Ｏ−アセチル−ｍＰＥＧ６−アタザナビル：先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（２．７１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（２．２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に添加した。無水酢酸（０．８１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１６０ｍＬ×３）で洗浄し、追加の１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を、第１の抽出物に添加し、ＰＨ＝２に調整した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過による固体の除去後、溶媒を蒸発させた。残基を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解した。ヘキサン（３００ｍＬ）を溶液に添加し、白色の沈殿物を形成した。濾過し、真空下で終夜乾燥させた後、白色の固体生成物、Ｏ−アセチル−ｍＰＥＧ５−アタザナビル（２．４５ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６〜８．６６（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ、６Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、６．０１〜５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．４３〜５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．３１〜５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．００〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．７５〜３．５２（ｍ、２７Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２１〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ１０１１［Ｍ＋Ｈ］＋、１０３３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９２】
（実施例１３）
Ｏ−オクタノイル−ｍＰＥＧｎ−アタザナビル化合物の調製
Ｏ−オクタノイル−ｍＰＥＧｎ−アタザナビル化合物を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化７３】
2012530069.tif 000075
【０２９３】
実施例１３ａ、Ｏ−オクタノイル−ｍＰＥＧｎ−アタザナビル：この化合物を、実施例１３ｂに関して説明される手法に従って調製することができ、ｍＰＥＧ３−アタザナビルは、ｍＰＥＧ５−アタザナビルモノリン酸塩に置き換えられる。
【０２９４】
実施例１３ｂ、Ｏ−オクタノイル−ｍＰＥＧ６−アタザナビル：先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（３．３０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）および無水ピリジン（２．９ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）中に溶解した。室温で、塩化オクタノイル（１．８２ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、撹拌した溶液に緩徐に添加した。溶液を、室温で４．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残基溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ×３）で抽出し、追加の１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を、第１の抽出物に添加して、ＰＨ＝２に調整した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過による固体の除去後、溶媒を蒸発させた。
【０２９５】
実施例１３ｃ、Ｏ−オクタノイル−ｍＰＥＧ６−アタザナビル：先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（２．９０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）および無水ピリジン（２．４４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中に溶解した。室温で、塩化オクタノイル（１．５３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、撹拌した溶液に緩徐に添加した。溶液を、室温で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残基溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ×３）で抽出し、追加の１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液を、第１の抽出物に添加して、ｐＨ＝２に調整した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過による固体の除去後、溶媒を蒸発させた。残基をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中メタノール１％〜４％）に供し、透明なガラス状の半固体として、Ｏ−オクタノイル−ｍＰＥＧ６−アタザナビル（２．２４ｇ、収率６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９〜８．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．７５〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．１２（ｍ、６Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、５．９８〜５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．４３〜５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．３５〜５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．０６〜５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．７０〜３．５１（ｍ、２７Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２３〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、１．７０〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．２５（ｍ、８Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ１０９５［Ｍ＋Ｈ］＋、１１１７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２９６】
（実施例１４）
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌの調製
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌを、２つのステップで調製した。概略的に、第１のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化７４】
2012530069.tif 000076
【０２９７】
その後、所望のｍＰＥＧ６−アタザナビル−Ｌ−バリンＨＣｌを得るための第２のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化７５】
2012530069.tif 000077
【０２９８】
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−Ｌ−Ｂｏｃ−バリン：先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（２．６２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１１．７２ｇ、５４ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（４（ジメチルアミノ）ピリジンおよびｐ−トルエンスルホン酸の１：１塩、０．８４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。溶液に、ＤＩＣ（８．４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。この期間後、固体を濾過し、１５０ｍＬのＤＣＭを濾過物に添加した。溶液を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：３〜６％、１５ＣＶ）で精製した。白色の固体（２．７７ｇ、収率：８８％）として、生成物ｍＰＥＧ６−アタザナビル−Ｌ−Ｂｏｃ−バリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８８（ｂｒ．、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒ．、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２２Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ．、６Ｈ）、５．１２（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１１６７．７、実測値１１６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−Ｌ−バリン：ｍＰＥＧ６−アタザナビル−Ｌ−Ｂｏｃ−バリン（３．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのジオキサン中に溶解した。溶液に、ジオキサン中の１０ｍＬの４．０Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。この期間後、２００ｍＬのＤＣＭを反応混合物に添加した。得られた溶液を、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の固体（ＨＣｌ塩、収率：９５％）として、生成物ｍＰＥＧ６−アタザナビル−Ｌ−バリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７２（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｍ、６Ｈ）、２．７２（ｄ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｍ、２０Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、３Ｈ）、８．７５（ｍ、４Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１０６７．７、実測値１０６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（実施例１５）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−Ｌ−ロイシン化合物の調製
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−Ｌ−ロイシン化合物を、２つのステップで調製した。概略的に、第１のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化７６】
2012530069.tif 000078
【０３０１】
その後、所望のｍＰＥＧｎ−アタザナビル−Ｌ−ロイシン化合物を得るための第２のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化７７】
2012530069.tif 000079
【０３０２】
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−Ｌ−Ｂｏｃ−ロイシン（ｎ＝３、５、および６）：先に調製したｍＰＥＧｎ−アタザナビル（ｎ＝３、５、および６、４．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１９．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（４（ジメチルアミノ）ピリジンおよびｐ−トルエンスルホン酸の１：１の塩、１．２７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。溶液に、ＤＩＣ（１３．０ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。この期間後、固体を濾過し、２００ｍＬのＤＣＭを濾過物に添加した。溶液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＯＨ：３〜６％、１５ＣＶ）で精製した。白色の固体（収率：７１〜７６％）として、生成物ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−Ｌ−Ｂｏｃ−ロイシン（ｎ＝３、５、および６）を得た。
【０３０３】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｌ−Ｂｏｃ−ロイシン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７２（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｍ、７Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１０４９．６、実測値１０５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｌ−Ｂｏｃ−ロイシン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７２（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｍ、１５Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１１３７．７、実測値１１３８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−Ｌ−ロイシンの合成（ｎ＝３である時の実施例１５ａ、ｎ＝５である時の実施例１５ｂ、およびｎ＝６である時の実施例１５ｃ）：ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−Ｌ−Ｂｏｃ−ロイシン（３．０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのジオキサン中に溶解した。溶液に、ジオキサン中の１０ｍＬの４．０Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。この期間後、２００ｍＬのＤＣＭを反応混合物に添加した。得られた溶液を、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。白色の固体（ＨＣｌ塩、収率：９０〜９５％）として生成物を得た。
【０３０６】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−Ｌ−ロイシン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７２（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｍ、７Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、３Ｈ）、８．７５（ｍ、４Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値９４９．６、実測値９５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｌ−ロイシン：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７２（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｍ、１５Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、３Ｈ）、８．７５（ｍ、４Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１０３７．６、実測値１０３８．６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
（実施例１６）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビルリン脂質の合成
ｍＰＥＧｎ−アタザナビルリン脂質化合物を、以下に示される一般的なスキームに従って調製した。
【化７８】
2012530069.tif 000080
【０３０９】
ｍＰＥＧ３−アタザナビルリン酸塩の調製：オキシ塩化リン（８．９１ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、撹拌下、氷浴中で冷却し、次に、５０ｍＬのメチルイソブチルケトン中の、先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（８．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５．３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって滴加した。添加後、４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加する前に、反応を室温で３時間継続した。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。反応後、２相を分離した。メチルイソブチルケトン相は、微量の生成物とともに、複雑な不純物を含有した。酸性水相は、反応混合物と同一の比率で、生成物および不純物を含有した。最初に、水相を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、次に、塩化ナトリウム（２００ｍＬ×５）で飽和させた後、ジクロロメタンで抽出した。ＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物をＤ．Ｉ．水（６０ｍＬ）中に溶解し、水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）、次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出した。ＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発器で除去した。７０％の収率で、白色の固体（６．９７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７２（ｓ、９Ｈ）、０．７６（ｓ、９Ｈ）、２．７４〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｂｒ．、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、６Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ．、１Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｂｒ．、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値９１６．５、実測値９１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ｍＰＥＧ５−アタザナビルリン酸塩の調製：オキシ塩化リン（４．０１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、撹拌下、氷浴中で冷却し、次に、５０ｍＬのメチルイソブチルケトン中の、先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（４．１６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．９０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって滴加した。添加後、４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加する前に、反応を室温で３時間継続した。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。反応後、２相を分離した。メチルイソブチルケトン相は、微量の生成物とともに、複雑な不純物を含有した。酸性水相は、反応混合物と同一の比率で、生成物および不純物を含有した。最初に、水相を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、次に、塩化ナトリウム（２００ｍＬ×５）で飽和させた後に、ジクロロメタンで抽出した。ＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物をＤ．Ｉ．水（６０ｍＬ）中に溶解し、水溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）、次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出した。ＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発器で除去した。７６％の収率で、白色の固体（３．７０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７１（ｓ、９Ｈ）、０．７５（ｓ、９Ｈ）、２．７４〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｂｒ．、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１４Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ．、１Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｂｒ．、３Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒ．、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１００４．５、実測値１００５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
ｍＰＥＧ６−アタザナビルリン酸塩の調製：オキシ塩化リン（４．６０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、メチルイソブチルケトン（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、撹拌下、氷浴中で冷却し、次に、先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（９．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのメチルイソブチルケトン中のピリジン（７．９１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって滴加した。添加後、４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加する前に、反応を室温で３時間継続した。混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。反応後、２相を分離した。メチルイソブチルケトン相は、微量の生成物とともに、複雑な不純物を含有した。酸性水相は、反応混合物と同一の比率で、生成物および不純物を含有した。最初に、水相を、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、次に、塩化ナトリウム（２００ｍＬ×５）で飽和させた後、ジクロロメタンで抽出した。ＤＣＭを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物をＤ．Ｉ．水（６０ｍＬ）中に溶解し、水溶液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）、次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出した。ＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発器で除去した。６３％の収率で、白色の固体（６．５７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７１（ｓ、９Ｈ）、０．７５（ｓ、９Ｈ）、２．７２〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｂｒ．、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２０Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ．、１Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｂｒ．、３Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒ．、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１０４８．６、実測値１０４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ｍＰＥＧ６−アタザナビルモノリン脂質（実施例１６ａ）の調製：ｍＰＥＧ６−アタザナビル−リン酸塩、Ｃ１６−グリセロール、およびＤＰＴＳを、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を、ＤＩＣの滴加前に１０分間撹拌した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を混合物に添加した。得られた溶液を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を得た。
【０３１３】
主要な副生成物は、ＤＩＣを伴うｍＰＥＧ６−アタザナビル−リン酸塩の中間体であり、分離することが困難であったが、単にメタノール中に粗生成物を溶解し、溶解した粗生成物に２時間インキュベートさせることによって、ｍＰＥＧ６−アタザナビル−リン酸塩メチルエステルに完全に変換することができた（ＬＣ−ＭＳでメチルエステルを確認した）。変換後、シリカカラムで、それを生成物から容易に分離した。ＨＰＬＣ、ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ、およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦで、生成物を確認した。
【０３１４】
ｍＰＥＧ３−アタザナビルモノリン脂質（実施例１６ｂ）の調製：ｍＰＥＧ６−アタザナビルモノリン脂質（実施例１６ａ）を作製するために使用される手法に類似した手法を用いて、ｍＰＥＧ３−アタザナビルモノリン脂質を調製した。
【０３１５】
ｍＰＥＧ５−アタザナビルモノリン脂質（実施例１６ｃ）の調製：ｍＰＥＧ６−アタザナビルモノリン脂質（実施例１６ａ）を作製するために使用される手法に類似した手法を用いて、ｍＰＥＧ５−アタザナビルモノリン脂質を調製した。
【０３１６】
（実施例１７）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−ＣＭＥ−ロイシン化合物の合成
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−ＣＭＥ−ロイシン化合物を、２つのステップで調製した。概略的に、第１のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化７９】
2012530069.tif 000081
【０３１７】
その後、所望のｍＰＥＧｎ−アタザナビル−ＣＭＥ−ロイシンを得るための第２のステップを、以下のように表すことができる。
【化８０】
2012530069.tif 000082
【０３１８】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚロイシンの調製：先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（０．８３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−ロイシン−ＣＭＥ（０．５１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（０．１５５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。溶液に、ＥＤＣ（０．４６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。この期間後、固体を濾過し、２００ｍＬのＤＣＭを濾過物に添加した。溶液を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残基を、ｂｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／メタノール：３％のメタノール（平衡３ＣＶ）、３〜６％のメタノール、１７ＣＶ、６〜８％のメタノール、５ＣＶ）で精製した。８７％の収率で、白色の固体として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７５（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．５５〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ、１５Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．０５〜４．２５（ｍ、６Ｈ）、４．３２〜４．５０（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、５．０５〜５．１５（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ、１０Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）。
【０３１９】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚロイシンの調製：先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（０．９２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−ロイシン−ＣＭＥ（０．５５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（０．１５５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。溶液に、ＥＤＣ（０．４６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。この期間後、固体を濾過し、２００ｍＬのＤＣＭを濾過物に添加した。溶液を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残基を、ｂｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／メタノール：３％のメタノール（平衡３ＣＶ）、３〜６％のメタノール、１７ＣＶ、６〜８％のメタノール、５ＣＶ）で精製した。８５％の収率で、白色の固体として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．５５〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ、２２Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．０５〜４．２５（ｍ、６Ｈ）、４．３２〜４．５０（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、５．０５〜５．１５（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ、１０Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）。
【０３２０】
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚロイシンの調製：先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（０．５８２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−ロイシン−ＣＭＥ（０．２４２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（０．０９３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。溶液に、ＥＤＣ（０．２７９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。この期間後、固体を濾過し、２００ｍＬのＤＣＭを濾過物に添加した。溶液を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残基を、ｂｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／メタノール：３％のメタノール（平衡３ＣＶ）、３〜６％のメタノール、１７ＣＶ、６〜８％のメタノール、５ＣＶ）で精製した。７２％の収率で、白色の固体として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．５５〜１．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ、２６Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．０５〜４．２５（ｍ、６Ｈ）、４．３２〜４．５０（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、５．０５〜５．１５（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ、１０Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１３１７．７、実測値１３１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−ロイシンの調製：１２５ｍＬの水素化反応器に、０．２ｇのＰｄ／Ｃ（湿潤）を装填した。１０ｍＬのＴＨＦ中の、ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚロイシン（１．０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、反応器に添加した。混合物を、２５ｐｓｉで４時間水素化した。ＨＰＬＣは、反応が完了しなかったことを示した（２０％のＳＭが残っていた）。０．１ｇ追加したＰｄ／Ｃを反応混合物に添加した。同一の条件でさらに２時間水素化し、反応が完了した。粗生成物をセリット５４５を通して濾過したが、触媒を完全には除去できなかった。さらなる濾過を試みたが、溶液は依然として暗色のままであった。Ｑｕａｄｒａ  Ｓｉｌ金属スカベンジャー（Ａｌｄｒｉｃｈ−０７７６８ＨＪ）を採用して、触媒を除去した。粗生成物を、５ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、５００ｍｇのスカベンジャーを添加した。溶液は、振盪後無色になった。スカベンジャーを濾過し、溶媒を除去した後、白色の固体を得た。生成物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液を、塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で飽和した０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。ＤＣＭ相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ＨＣｌ塩として白色の固体を得た。収率：４４％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．５０〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．４９〜３．５１（ｍ、８Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、３Ｈ）、４．３０〜４．５０（ｍ、６Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒ．、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１０５１．８、実測値１０５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＣＭＥ−ロイシンの調製：２５０ｍＬの水素化反応器に、０．４ｇのＰｄ／Ｃ（湿潤）を装填した。１０ｍＬのＴＨＦ中の、先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚロイシン（１．０ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を、反応器に添加した。混合物を２５ｐｓｉで水素化し、６時間後に反応が完了した。粗生成物をセリット５４５を通して濾過し、溶媒を除去した。残基をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液を、塩化ナトリウムで飽和した０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ＤＣＭを除去した。固体を、酢酸エチルおよびメタノール（５：１、５ｍＬ）の混合物中に溶解した。１．０ｇのＱｕａｄｒａ  Ｓｉｌ金属スカベンジャー（Ａｌｄｒｉｃｈ−０７７６８ＨＪ）を添加した。溶液は、振盪後無色になった。スカベンジャーを濾過し、溶媒を除去した後、白色の固体を得た。収率：７３．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．３５〜３．７０（ｍ、２２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．４５（ｍ．１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、３Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１１３９．９、実測値１１４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＣＭＥ−ロイシンの調製：１２５ｍＬの水素化反応器に、０．２ｇのＰｄ／Ｃ（湿潤）を装填した。１０ｍＬのＴＨＦ中の、先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚロイシン（０．８５ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を、反応器に添加した。混合物を２５ｐｓｉで６時間水素化した。反応が完了した。粗生成物をセリット５４５を通して濾過し、溶媒を除去した。残基をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液を、飽和塩化ナトリウム中の０．５Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ＤＣＭを除去した。固体を、酢酸エチルおよびメタノール（５：１、５ｍＬ）の混合物中に溶解した。１．０ｇのＱｕａｄｒａ  Ｓｉｌ金属スカベンジャー（Ａｌｄｒｉｃｈ−０７７６８ＨＪ）を添加した。溶液は、振盪後無色になった。スカベンジャーを濾過し、溶媒を除去した後、白色の固体を得た。収率：７２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）、１．５〜１．９０（ｍ、６Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．３５〜３．７０（ｍ、２８Ｈ）、３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、４．３０〜４．５０（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｂｒ．、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１１８３．７、実測値１１８４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
（実施例１８）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニン化合物の合成
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニン化合物を、２つのステップで調製した。概略的に、第１のステップを、以下のように図式的に表すことができる。
【化８１】
2012530069.tif 000083
【０３２５】
その後、所望のｍＰＥＧｎ−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニンを得るための第２のステップを、以下のように表すことができる。
【化８２】
2012530069.tif 000084
【０３２６】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚフェニルアラニンの調製：先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（０．８３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−フェニルアラニン−ＣＭＥ（０．７６８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（０．１５５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。溶液に、ＥＤＣ（０．４６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。この期間後、固体を濾過し、２００ｍＬのＤＣＭを濾過物に添加した。溶液を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残基を、ｂｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／メタノール：３％のメタノール（平衡３ＣＶ）、３〜６％のメタノール、１７ＣＶ、６〜８％のメタノール、５ＣＶ）で精製した。８０％の収率で、白色の固体として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．３５〜３．６０（ｍ、１３Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．３４（ｍ、２２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、９．００（ｄ、１Ｈ）。
【０３２７】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚフェニルアラニンの調製：先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（０．９２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−フェニルアラニン−ＣＭＥ（０．８２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（０．１５５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。溶液に、ＥＤＣ（０．４６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を撹拌下で滴加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。この期間後、固体を濾過し、２００ｍＬのＤＣＭを濾過物に添加した。溶液を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残基をｂｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／メタノール：３％のメタノール（平衡３ＣＶ）、３〜６％のメタノール、１７ＣＶ、６〜８％のメタノール、５ＣＶ）で精製した。８７％の収率で、白色の固体として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．３５〜３．６０（ｍ、２１Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．３４（ｍ、２２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、９．００（ｄ、１Ｈ）。
【０３２８】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニンの調製：１２５ｍＬの水素化反応器に、０．４ｇのＰｄ／Ｃ（湿潤）を装填した。１５ｍＬのＴＨＦ中の、ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚフェニルアラニン（１．１ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を、反応器に添加した。混合物を２５ｐｓｉで１６時間水素化した。ある分解副生成物（ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−ＯＨ、１３％）が観察された。反応混合物をセリット５４５を通して濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を、ｂｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４％のＭｅＯＨ（平衡３ＣＶ）、４〜８％のＭｅＯＨ、１７ＣＶ、８〜１０％のＭｅＯＨ、５ＣＶ）で精製した。生成物をＤＣＭ中に溶解し、等モル（ジオキサン中４Ｎ）のＨＣｌを添加することによって、生成物をＨＣｌ塩に転換した。溶媒を除去し、乾燥させた後、ＨＣｌ塩として白色の固体を得た（収率６５％）。生成物は、特に不純だった時に不安定であった。水素化、後処理、およびカラム精製中に、ある生成物を喪失した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．５０（ｍ、９Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．３４（ｍ、１６Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１２３２．６、実測値１２３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニンの調製：１２５ｍＬの水素化反応器に、０．４ｇのＰｄ／Ｃ（湿潤）を装填した。１５ｍＬのＴＨＦ中の、ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＣＭＥ−Ｃｂｚフェニルアラニン（１．０ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を、反応器に添加した。混合物を２５ｐｓｉで１６時間水素化した。反応が完了しなかったため、０．２ｇのＰｄ／Ｃを添加し、さらに６時間水素化した。ある分解副生成物（ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＣＭＥ−ＯＨ、２０％）が観察された。反応混合物をセリット５４５を通して濾過し、溶媒を除去した。粗生成物を、ｂｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４％のＭｅＯＨ（平衡３ＣＶ）、４〜８％のＭｅＯＨ、１７ＣＶ、８〜１０％のＭｅＯＨ、５ＣＶ）で精製した。生成物をＤＣＭ中に溶解し、等モル（ジオキサン中４Ｎ）のＨＣｌを添加することによって、生成物をＨＣｌ塩に転換した。溶媒を除去し、乾燥させた後、ＨＣｌ塩として白色の固体を得た（収率、４３％）。生成物は、特に不純だった時に不安定であった。水素化、後処理、およびカラム精製中に、ある生成物を喪失した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ０．７４（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｍ、１５Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．３４（ｍ、１６Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値１３２０．６、実測値１３２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニンの調製：ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニンを調製するために使われる手法に類似した手法を用いて、ｍＰＥＧ６−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニンを調製した。
【０３３１】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニン、ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニン、およびｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニンの調製：ｍＰＥＧ５−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニンを作製するために使用される手法に類似した手法を用いて、ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニン、ｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニン、およびｍＰＥＧ３−アタザナビル−ＣＭＥ−フェニルアラニンの各々を調製した。
【０３３２】
（実施例１９）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−エチルカーボネート化合物の調製
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−エチルカーボネート化合物を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化８３】
2012530069.tif 000085
【０３３３】
実施例１９の化合物を調製する際に、空気または水分に敏感な反応物質および溶媒との全ての反応を窒素雰囲気下で行った。概して、試薬および溶媒を、さらなる精製なしに、購入した時の状態で使用した。分析薄層クロマトグラフィーを、シリカＦ２５４ガラスプレート（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で実行した。成分を、２５４ｎｍの紫外線で、または、リンモリブデン酸を噴霧して可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム上で実行した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：Ｂｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚであり、信号の化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）で表され、使用する重水素化溶媒を基準とする。ＭＳスペクトル：高速分解Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ。ＨＰＬＣ法は、以下のパラメータを有した：カラム、Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ（１００×２．１ｍｍ）、流量０．５ｍＬ／分、勾配０〜２３分、１００％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡに対する、水／０．１％ＴＦＡ中の２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ、検出２３０ｎｍ。「ｔＲ」は、保持時間を指す。
【０３３４】
実施例１９ａ、ｍＰＥＧ３−アタザナビルエチルカーボネート：２５０ｍＬの丸底フラスコに、先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（１．１６ｇｍ、１．３８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、無水ピリジン（２．２４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）、続いて、エチルクロロホルメート（１．４ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、非常に緩徐に進行し、ほぼ完了した変換を確実にするために、追加の当量の試薬を添加することが必要であった。室温で合計３日間、合計８０当量のピリジンおよび４２当量のエチルクロロホルメートの添加後、反応物を後処理した。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（１３０ｍＬ）で分配した分液漏斗に移した。水層を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、１．０ｇｍ（８０％）の生成物を得た。Ｒｆ０．６０（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｄ、２Ｈ）、４．８９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、１Ｈ）、３．３３〜３．５１（ｍ、１２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）、０．７６（ｓ、９Ｈ）、０．７２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ９０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例１９ｂ、ｍＰＥＧ５−アタザナビルエチルカーボネート：２５０ｍＬの丸底フラスコに、先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（１．０ｇｍ、１．０８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、無水ピリジン（１．７５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）、続いて、エチルクロロホルメート（１．０４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、非常に緩徐に進行し、ほぼ完了した変換を確実にするために、追加の当量の試薬を添加することが必要であった。室温で合計５日間、合計１１９当量のピリジンおよび６０当量のエチルクロロホルメートの添加後、反応物を後処理した。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（１３０ｍＬ）で分配した分液漏斗に移した。水層を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、１．０ｇｍ（８０％）の生成物を得た。Ｒｆ０．５６（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、４．８９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、１Ｈ）、３．４０〜３．５７（ｍ、２０Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）、０．７６（ｓ、９Ｈ）、０．７２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ９９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例１９ｃ、ｍＰＥＧ６−アタザナビルエチルカーボネート：２５０ｍＬの丸底フラスコに、先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（１．０ｇｍ、１．０３ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、無水ピリジン（１．６７ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）、続いて、エチルクロロホルメート（０．９９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、非常に緩徐に進行し、ほぼ完了した変換を確実にするために、追加の当量の試薬を添加することが必要であった。室温で合計５日間、合計１１９当量のピリジンおよび６０当量のエチルクロロホルメートの添加後、反応物を後処理した。反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（１３０ｍＬ）で分配した分液漏斗に移した。水層を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、０．７７ｇｍ（７２％）の生成物を得た。Ｒｆ０．５４（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、４．８９（ｂｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、４．０２〜４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１８Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）、０．７６（ｓ、９Ｈ）、０．７３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１０４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
（実施例２０）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビルカーボネート化合物
ｍＰＥＧｎ−アタザナビルカーボネート化合物を、以下に提供される図式に従って調製し、有機ラジカルを含有する「Ｒ」基を、ｍＰＥＧｎ−アタザナビルの中間体１−クロロエチルカーボネートからの遊離可能なカーボネート結合を介して結合することができる。
【化８４】
2012530069.tif 000086
【０３３８】
実施例２０の例示的な化合物を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した１−クロロエチルクロロホルメート、ピリジン、メトキシ酢酸、およびトリエチルアミンを用いて調製した。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、および塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩酸（濃縮ＨＣｌ）を、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から購入した。ＤＣＭをＣａＨ２から新たに蒸留した。アセトン、ヘキサン、および他の有機溶媒を、購入時の状態で使用した。
【０３３９】
ｍＰＥＧ５−アタザナビルの１−クロロエチルカーボネートの調製：５０ｍＬのフラスコに、先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（４５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。ピリジン（７０８μＬ、８．７６ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルクロロホルメート（３１８μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を、水浴（１０℃）を介して制御された温度で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に予混合した。ｍＰＥＧ５−アタザナビルおよびＤＣＭを含有する溶液を、この活性溶液に添加し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止する前に、反応物を室温で２時間保持した。混合物溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ＋０．５ｍＬの濃縮ＨＣｌ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、次に、次の反応の前に、それを圧力および高真空下で濃縮した。
【０３４０】
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル中間体の１−クロロエチルカーボネートから、任意の数の有機ラジカルを含有する「Ｒ」基を、遊離可能なカーボネート結合を介して結合し、ｍＰＥＧｎ−アタザナビルカーボネート化合物を形成することができる。例示的なｍＰＥＧｎ−アタザナビルカーボネート化合物が、本明細書に記載される。
【０３４１】
メトキシアセテートエステル−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの調製：
【化８５】
2012530069.tif 000087
【０３４２】
ｍＰＥＧｎ−アタザナビルの１−クロロエチルカーボネートを、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。次に、２−メトキシ酢酸（３７３μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、６１０μＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を、水浴を介して制御された温度で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に予混合した。室温まで冷却した後、この混合した溶液をｍＰＥＧｎ−アタザナビルの１−クロロエチルカーボネートに滴加し、ＤＣＭ中に溶解した。反応物を周囲温度で保持し、溶媒を、緩徐なＮ２ガス発泡を介して乾燥させた。反応をＨＰＬＣを介して監視し、４日後に後処理した。それをＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、それを圧力下で濃縮し、生成物混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム（２０ＣＶで３２〜６５％のアセトン／ヘキサン）上で２回精製した。合わせた生成物を、高真空乾燥中に固化した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で１０〜１００％のＡＣＮ）７．１８分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）１０８５．６、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７２〜０．８２（１８Ｈ、ｍ）、１．６５〜１．６８（３Ｈ、ｍ）、２．６３〜２．８８（３Ｈ、ｍ）、３．３６〜３．７０（２９Ｈ、ｍ）、４．０８〜４．３５（７Ｈ、ｍ）、４．８４〜４．８９（１Ｈ、ｍ）、５．２８〜５．４４（２Ｈ、ｍ）、５．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．１２〜７．３５（１０Ｈ、ｍ）、７．７０−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．８８−７．９２（２Ｈ、ｍ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０３４３】
酢酸エステル−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの調製：
【化８６】
2012530069.tif 000088
【０３４４】
反応を、メトキシアセテートエステル−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの調製に関して上述された手法に類似した様式で実行した。手短に、（２−メトキシ酢酸よりはむしろ）酢酸（２０当量）およびＴＥＡ（１８当量）を使用し、各々の量を効果的に２倍にした。反応をＨＰＬＣを介して監視した。従来通り、反応物を後処理し、Ｂｉｏｔａｇｅカラム（２０ＣＶで３２〜６５％のアセトン／ヘキサン）上で１回精製した。高真空乾燥後、合わせた生成物を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、０．５ｍＬ／分、１０分で１０〜１００％のＡＣＮ）７．２８分、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ＋）１０５５．６、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．７１〜０．８１（１８Ｈ、ｍ）、１．６１〜１．６５（３Ｈ、ｍ）、２．１３〜２．１５（３Ｈ、ｍ）、２．６３〜２．８７（３Ｈ、ｍ）、３．３６〜３．７１（２７Ｈ、ｍ）、４．１３〜４．２３（４Ｈ、ｍ）、４．８３〜４．８９（１Ｈ、ｍ）、５．２９〜５．４２（２Ｈ、ｍ）、５．９３〜５．９８（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｍ）、７．１２〜７．３８（１０Ｈ、ｍ）、７．６９〜７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．８８〜７．９２（２Ｈ、ｍ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
【０３４５】
（実施例２１）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−メチルメチルエーテル化合物の調製
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル化合物を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化８７】
2012530069.tif 000089
【０３４６】
実施例２１に関連する化合物（ならびに実施例２２、２３、２６、および２７に関連する化合物）を調製する際に、空気または水分に敏感な反応物質および溶媒との全ての反応を窒素雰囲気下で行った。概して、試薬および溶媒を、さらなる精製なしに、購入した時の状態で使用した。分析薄層クロマトグラフィーを、シリカＦ２５４ガラスプレート（Ｂｉｏｔａｇｅ）上で実行した。成分は、２５４ｎｍの紫外線で、または、リンモリブデン酸を噴霧して可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム上で実行した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル：Ｂｒｕｋｅｒ５００ＭＨｚであり、信号の化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）で表され、使用する重水素化溶媒を基準とする。ＭＳスペクトル：ＭＳスペクトル：高速分解Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ。ＨＰＬＣ法は、以下のパラメータを有した：カラム、Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ（１００×２．１ｍｍ）、流量０．５ｍＬ／分、勾配０〜２３分、１００％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡに対する、水／０．１％ＴＦＡ中の２０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ、検出２３０ｎｍ。「ｔＲ」は、保持時間を指す。
【０３４７】
実施例２１ａ、ｍＰＥＧ３−アタザナビルメチルメチルエーテル：１００ｍＬの丸底フラスコに、先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（０．８５７ｇｍ、１．０２ｍｍｏｌ）および無水１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、続いて、クロロメチルメチルエーテル（０．４０ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０７７ｇｍ、０．５１ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０６６ｇｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。透明な反応混合物を、窒素下で７０℃まで加熱した。７０℃で約１８時間後、暗琥珀色の反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（１００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．４４ｇｍの暗色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、黄色の油として、０．７４ｇｍ（８２％）のｍＰＥＧ３−アタザナビルメチルメチルエーテルを得た。Ｒｆ０．４２（５％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、９Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ８８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例２１ｂ、ｍＰＥＧ５−アタザナビルメチルメチルエーテル：１００ｍＬの丸底フラスコに、先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（０．８６ｇｍ、０．９４ｍｍｏｌ）および無水１，２−ジクロロエタン（２４ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、続いて、クロロメチルメチルエーテル（０．４０ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０７０ｇｍ、０．４７ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０６０ｇｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。透明な反応混合物を、窒素下で７０℃まで加熱した。７０℃で約１８時間後、暗琥珀色の反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（１００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．７１ｇｍの暗色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、黄色の油として、０．６７ｇｍ（７４％）のｍＰＥＧ５−アタザナビルメチルメチルエーテルを得た。Ｒｆ０．４２（５％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１８Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｓ、３Ｈ）、０．７４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ９６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例２１ｃ、ｍＰＥＧ６−アタザナビルメチルメチルエーテル：１００ｍＬの丸底フラスコに、ｍＰＥＧ６−アタザナビル（０．８７ｇｍ、０．８９ｍｍｏｌ）および無水１，２−ジクロロエタン（２２ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）、続いて、クロロメチルメチルエーテル（０．３５ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０６７ｇｍ、０．４４ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５８ｇｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。透明な反応混合物を、窒素下で７０℃まで加熱した。７０℃で約１８時間後、暗琥珀色の反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（１００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．７４ｇｍの暗色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、黄色の油として、０．７４ｇｍ（８１％）のｍＰＥＧ６−アタザナビルメチルメチルエーテルを得た。Ｒｆ０．３７（５％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｂｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２０Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１０１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
（実施例２２）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−メチルエチルエーテル化合物の調製
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル化合物を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化８８】
2012530069.tif 000090
【０３５１】
実施例２２ａ、ｍＰＥＧ３−アタザナビルメチルエチルエーテル：１００ｍＬの丸底フラスコに、先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（０．８５ｇｍ、１．０２ｍｍｏｌ）および無水１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）、続いて、クロロメチルエチルエーテル（０．６４ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０７７ｇｍ、０．５１ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０６６ｇｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。透明な反応混合物を、窒素下で７０℃まで加熱した。７０℃で約１８時間後、暗琥珀色の反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（１００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．２６ｇｍの暗色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の発泡固体として、０．７２ｇｍ（７９％）のｍＰＥＧ３−アタザナビルメチルエチルエーテルを得た。Ｒｆ０．４３（５％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、９Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、０．７５（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ８９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例２２ｂ、ｍＰＥＧ５−アタザナビルメチルエチルエーテル：１００ｍＬの丸底フラスコに、ｍＰＥＧ５−アタザナビル（０．８５ｇｍ、０．９１ｍｍｏｌ）および無水１，２−ジクロロエタン（２２ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）、続いて、クロロメチルエチルエーテル（０．５７ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０６９ｇｍ、０．４５ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５９ｇｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。透明な反応混合物を、窒素下で７０℃まで加熱した。７０℃で約１８時間後、暗琥珀色の反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（１００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．１０ｇｍの暗色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、淡黄色の発泡固体として、０．６７ｇｍ（７４％）のｍＰＥＧ５−アタザナビルメチルエチルエーテルを得た。Ｒｆ０．３７（５％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１７Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、０．７５（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ９８３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例２２ｃ、ｍＰＥＧ６−アタザナビルメチルエチルエーテル：１００ｍＬの丸底フラスコに、ｍＰＥＧ６−アタザナビル（０．８８ｇｍ、０．９０ｍｍｏｌ）および無水１，２−ジクロロエタン（２２ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、続いて、クロロメチルエチルエーテル（０．５７ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０６８ｇｍ、０．４５ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５８ｇｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。透明な反応混合物を、窒素下で７０℃まで加熱した。７０℃で約１８時間後、暗琥珀色の反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（１００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．９０ｇｍの暗色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、淡黄色の油として、０．７５ｇｍ（８０％）のｍＰＥＧ６−アタザナビルメチルエチルエーテルを得た。Ｒｆ０．４２（５％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１７Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）、０．７５（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ１０２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
（実施例２３）
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−メチルエチルメチルエーテルの調製
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−メチルエチルメチルエーテルを、以下に提供される図式に従って調製した。
【化８９】
2012530069.tif 000091
【０３５５】
実施例２３ａ、ｍＰＥＧ３−アタザナビルメチルエチルメチルエーテル：５０ｍＬの丸底フラスコに、先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（０．１５ｇｍ、０．１９ｍｍｏｌ）および無水１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）を添加した。透明な溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、続いて、２−塩化メトキシエトキシメチル（０．１０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０１２ｇｍ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。透明な反応混合物を、窒素下で７０℃まで加熱した。７０℃で約１８時間後、暗琥珀色の反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機混合物を、分液漏斗に移し、脱イオン水（５０ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、暗色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、透明の油として、０．１２ｇｍ（７０％）のｍＰＥＧ３−アタザナビルメチルエチルメチルエーテルを得た。Ｒｆ０．４２（５％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｂｓ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、１０Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ９２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例２３ｂ、ｍＰＥＧ５−アタザナビルメチルエチルメチルエーテル：ｍＰＥＧ３−アタザナビルメチルエチルメチルエーテルを調製するために使用される手法に類似した手法を用いて、ｍＰＥＧ５−アタザナビルメチルエチルメチルエーテルを調製した。
【０３５７】
実施例２３ｃ、ｍＰＥＧ６−アタザナビルメチルエチルメチルエーテル：ｍＰＥＧ３−アタザナビルメチルエチルメチルエーテルを調製するために使用される手法に類似した手法を用いて、ｍＰＥＧ６−アタザナビルメチルエチルメチルエーテルを調製した。
【０３５８】
（実施例２４）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビルのモノリン脂質化合物
ｍＰＥＧｎ−アタザナビルのモノリン脂質を調製した。一手法は、以下に提供される図式に対応する。
【化９０】
2012530069.tif 000092
【０３５９】
実施例２４ａ：ｍＰＥＧ３−アタザナビルモノリン酸塩を、実施例２４ｂに説明される手法に従って調製し、ｍＰＥＧ３−アタザナビルモノリン酸塩（実施例１６に説明される調製物）は、ｍＰＥＧ５−アタザナビルモノリン酸塩に置き換えられる。
【０３６０】
実施例２４ｂ：ｍＰＥＧ５−アタザナビルモノリン酸塩（２．６７１７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロール（９８％超のＴＬＣ）（１．３３２１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）と混合した。約３分間の超音波処理後、懸濁液を観察した。トルエンを減圧下で除去した。残基を高真空下で約１０分間乾燥させた。無水ピリジン（５２ｍＬ）を添加した。その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１．７ｍＬ、１０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で５分間、５０℃で１００分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を、冷却した反応混合物に添加し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）で飽和された１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基を、少量のＥｔＯＡｃ（〜１５ｍＬ）中に溶解し、次に、濾過し、白色の固体を除去した（注記：ＤＭＳＯ中の１Ｈ−ＮＭＲに基づき、それは副生成物ジイソプロピル尿素（ＤＩＵ）である）。ＥｔＯＡｃ溶液をヘキサン（約１００ｍＬ）に滴加し、３０００ｒｐｓで１０分間遠心分離した。沈殿を収集した（ＨＰＬＣに基づき、純度約７０％）。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×１２０ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した（純度が約８４％に改善された）。同様の沈殿過程を、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２回繰り返した。純度は、ＨＰＬＣ分析に基づき、約９０％であった。
【０３６１】
パートＡ：１４．６６７１−１３．５８８４＝１．０７８７ｇ（ＥｔＯＡｃ中のＮａＨＣＯ３水溶液での処理後、純度：約９０％）。パートＢを、沈殿過程から生成され、濃縮されたヘキサン溶液の全体と混合した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５〜１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン（４０ＣＶ、１５ＣＶ、Ｂｉｏｔａｇｅ）で溶出し、純粋な生成物（純度：９７％超）を得た。ＦＣＣでの精製後、生成物をＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）中に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（約３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、高真空下で終夜濃縮および乾燥させ、ナトリウム塩（白色の気泡）として、最終生成物、実施例２４ｂ（７７４．９ｍｇ）を得た。合計：１．０７８７×９０％＋０．７７４９＝１．７４５７ｇ。収率：４９％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３２３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６３８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．９１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ、４Ａｒ−Ｈ）、７．８４７（ｍ、１Ｈ）、７．３４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．３２３〜７．２９９（ｍ、１Ｈ）、７．２４９〜７．２３４（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．１７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ａｒ−Ｈ）、７．１３０〜７．１０２（ｍ、１Ｈ）、６．９２５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、６．８１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３６９（ｂｒ、１Ｈ）、４．１３６〜４．００６（ｍ、５Ｈ、２ＣＨＢｕｔ、ＣＨ、およびＣＨ２）、３．８９２〜３．８２３（ｍ、２Ｈ）、３．７９６〜３．７６４（ｍ、１Ｈ）、３．６３９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８７（ｍ、１８Ｈ、９ＣＨ２）、３．４１３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．３７４〜３．３３０（ｍ、７Ｈ）、３．２２３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．９６６〜２．９２７（ｍ、３Ｈ）、２．６８６〜２．６４１（ｍ、１Ｈ）、１．４３０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．２７３〜１．１５６（ｍ、２６Ｈ、１３ＣＨ２）、０．８４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ２）、０．７７９（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７２１（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１３１７．８（ＭＨ＋）。
【０３６２】
（実施例２５）
アタザナビルのアミノ酸およびペプチド複合体
以下の一連の合成は、単一アミノ酸をプロテアーゼ阻害剤に添加するための様々な手法を提供する。本明細書に提供されるアミノ酸の連続結合の直交手法を用いて、追加のアミノ酸を、直前に即座に結合されるアミノ酸に結合させることが可能であり、それによって、ペプチドを提供する。実施例２５の合成を特定のアミノ酸で行ったが、全てのアミノ酸（非天然アミノ酸を含む）で本手法を行うことができる。
【０３６３】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの合成
【化９１】
2012530069.tif 000093
【０３６４】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル（３．３００２ｇ、３．５６７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１２．０９５７ｇ、６８．３５７ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（ＤＭＡＰおよびｐ−トルエンスルホン酸の１：１の混合物）（１．１１１６ｇ、３．７７６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）中に室温で溶解した。ＤＩＣ（１１ｍＬ、７０．３２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を、セリット漏斗を通して濾過して白色の固体を除去し、固体をＤＣＭで洗浄した。溶液を収集し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、０〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ＣＶ、４０ＣＭ）で溶出し、白色の気泡として、３．５４４３ｇの生成物を得た。収率は、９２％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６８５〜８．６７０（ｍ、１Ｈ）、７．９０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７６７〜７．７３３（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７１３〜７．６９７（ｍ、１Ｈ、１Ａｒ−Ｈ）、７．３１１〜７．２９５（ｍ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２３８〜７．２１１（ｍ、３Ｈ、３Ａｒ−Ｈ）、７．１８４〜７．１４０（ｍ、３Ｈ、３Ａｒ−Ｈ）、６．１６２〜６．１５２（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．４２５〜５．４０８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．２９８〜５．２８６（ｍ、２Ｈ、２ＮＨ）、５．１３３〜５．１１９（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３５２〜４．３４０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、４．１９７〜４．１４０（ｍ、４Ｈ、２ＣＨＢｕｔ、ＣＨ２）、４．０１８〜３．８９４（ｍ、２Ｈ）、３．７７３〜３．７５４（ｍ、１Ｈ）、３．６８２〜３．５３０（ｍ、２３Ｈ）、３．３６９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１８９〜３．１６３（ｍ、１Ｈ）、２．９９２〜２．９５０（ｍ、１Ｈ）、２．７６９〜２．６６４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．４８４（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．８６６（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７７０（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１０８２．６（ＭＨ＋）。
【０３６５】
Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩の合成
【化９２】
2012530069.tif 000094
【０３６６】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル（３．５４４３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１５ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。飽和ＮａＣｌ溶液を添加した。少量の沈殿が観察された。その後、少量の水を添加した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、白色の気泡として、３．３７７５ｇの生成物を得た。純度は、ＨＰＬＣに基づいて９６％であり、収率は、９７％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１３１（ｍ、１Ｈ）、８．６８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ、１Ａｒ−Ｈ）、８．４７３（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ）、８．００（ｂｒ、２Ｈ、２ＮＨ）、７．９５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．９０７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、１Ａｒ−Ｈ）、７．４５３（ｂｒ、１Ｈ、１ＮＨ）、７．４１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２１８〜７．１２４（ｍ、５Ｈ、５Ａｒ−Ｈ）、６．７９１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、１Ａｒ−Ｈ）、６．７３９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ、１Ａｒ−Ｈ）、５．１５２（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ、１Ｈ）、４．０７９〜３．８２０（ｍ、４Ｈ）、３．７２１〜３．６４１（ｍ、２Ｈ）、３．５９２〜３．４０６（ｍ、２３Ｈ）、３．２２７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．００２〜２．９４１（ｍ、２Ｈ）、２．７４６〜２．６３５（ｍ、２Ｈ）、０．８０９（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７３９（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８２．６（ＭＨ＋）。
【０３６７】
Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩の合成：Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を調製するために使用される手法に類似した手法を用いて、Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩を調製することができる。
【０３６８】
Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩の合成：Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を調製するために使用される手法に類似した手法を用いて、Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０３６９】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの合成
【化９３】
2012530069.tif 000095
【０３７０】
Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩（７０９ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５５６．３ｍｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７１３ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４７１．５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）（５０ｍＬ）を添加し、反応を停止した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加して、混合物を希釈した。有機溶液を分離し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（２５Ｍ、１５ＣＶ）中の１〜５％のＭｅＯＨで溶出し、白色の気泡として、７２１ｍｇの生成物を得た。収率は、８５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６４２（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．００８（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、７．８６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７３０〜７．６９９（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．６５５〜７．６３９（ｍ、１Ｈ、１Ａｒ−Ｈ）、７．３１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、２Ａｒ−Ｈ）、７．２７０〜７．１７２（ｍ、１１Ｈ、１１Ａｒ−Ｈ）、６．５１５（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．１７９〜６．１４８（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．３９４（ｍ、１Ｈ、１ＮＨ）、５．０１８（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、４．６６９〜４．５５８（ｍ、３Ｈ、ＣＨ）、４．４５７〜４．４２７（ｍ、１Ｈ）、４．０６６〜４．００４（ｍ、３Ｈ）、３．９１２〜３．８６２（ｍ、２Ｈ）、３．６９０〜３．４５４（ｍ、２５Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ、５ＣＨ２ＣＨ２、およびＯＣＨ３）、３．３７０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．０４４〜２．９９９（ｍ、１Ｈ）、２．９３７〜２．７７５（ｍ、３Ｈ）、１．２９７（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．８０４（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７６９（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１２２９．６（ＭＨ＋）。
【０３７１】
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩の合成：Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を作製する手法に類似した手法を用いて、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０３７２】
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩の合成：
【化９４】
2012530069.tif 000096
【０３７３】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル（７２１ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（５ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液を添加して、反応を停止した。混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、８７６．６ｍｇの粗生成物を得た。
【０３７４】
生成物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、水および飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、白色の気泡として、６６３．９ｍｇの最終生成物を得た。純度：９６％超（ＨＰＬＣに基づく）。収率は、９３％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．１９７（ｍ、１Ｈ）、９．０９０（ｂｒ、１Ｈ）、８．７０９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３９（ｍ、３Ｈ）、８．０６２（ｍ、２Ｈ）、７．９７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．５２４（ｂｒ、１Ｈ）、７．４２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３１〜７．２６３（ｍ、５Ｈ）、７．２０７〜７．１２３（ｍ、５Ｈ）、６．７１９（ｍ、２Ｈ）、５．０８８（ｍ、１Ｈ）、４．５６１（ｍ、１Ｈ）、４．２０４〜３．９５９（ｍ、４Ｈ）、３．７１９〜３．６４６（ｍ、２Ｈ）、３．５６３〜３．３９７（ｍ、２３Ｈ）、３．２２４（ｓ、３Ｈ）、３．１９４〜３．１８４（ｍ、１Ｈ）、３．０８６〜３．０４３（ｍ、２Ｈ）、２．９１９〜２．６１０（ｍ、２Ｈ）、０．８１０（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７４２（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１２９．７（ＭＨ＋）。
【０３７５】
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を調製するために使用される手法に類似した手法を用いて、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０３７６】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの合成
【化９５】
2012530069.tif 000097
【０３７７】
Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩（７７５ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（５３２ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７１３ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４９９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。追加のＤＣＭ（約２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）（１００ｍＬ）を添加した。有機溶液を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（２５Ｍ、２５ＣＶ）中の１〜１０％のＭｅＯＨで溶出し、白色の気泡として、８１９．５ｍｇの生成物を得た。純度：約９６％。収率は、９０％であった。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ−ＮＭＲ：８．６６２（ｍ、１Ｈ）、８．０８４（ｂｒ、１Ｈ）、７．８８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７５７〜７．６９２（ｍ、２Ｈ）、７．３１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３２〜７．２０２（ｍ、５Ｈ）、７．１６０〜７．１４３（ｍ、１Ｈ）、６．６４９（ｍ、１Ｈ）、５．１３０（ｍ、１Ｈ）、５．０３４（ｍ、１Ｈ）、５．３４４（ｍ、１Ｈ）、５．０３４（ｍ、１Ｈ）、４．６３０〜４．５７０（ｍ、１Ｈ）、４．４４５〜４．４１９（ｍ、１Ｈ）、４．３６７〜４．３３３（ｍ、１Ｈ）、４．０８０〜３．９８３（ｍ、３Ｈ）、３．８９３〜３．８４７（ｍ、２Ｈ）、３．７５３〜３．４８６（ｓ、２４Ｈ）、３．３７８（ｓ、３Ｈ）、３．３４７（ｍ、１Ｈ）、３．０２８〜３．９８２（ｍ、１Ｈ）、２．８３４〜２．７４７（ｍ、２Ｈ）、２．０５９〜１．９９７（ｍ、１Ｈ）、１．６９０（ｍ、２Ｈ）、１．４５５（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．９７５〜０．９６０（ｍ、６Ｈ）、０．８２５（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７９２（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１９５．７（ＭＨ＋）。
【０３７８】
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩の合成
【化９６】
2012530069.tif 000098
【０３７９】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル（８１９ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（５ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。飽和ＮａＣｌ溶液（１２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、７６５．４ｍｇの生成物を得た。純度：９５％超（ＨＰＬＣに基づく）。収率は、９４％であった。ＤＭＳＯ中の１Ｈ−ＮＭＲ：９．０５９〜９．０３８（ｍ、２Ｈ）、８．６５５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９１（ｍ、３Ｈ）、７．９５８〜７．９００（ｍ、５Ｈ）、７．３８３〜７．３５２（ｍ、３Ｈ）、７．２０７〜７．１３１（ｍ、５Ｈ）、６．７５９〜６．７１２（ｍ、２Ｈ）、５．１０１（ｍ、１Ｈ）、４．４５２（ｍ、１Ｈ）、４．１２８〜３．６５３（ｍ、７Ｈ）、３．５８８〜３．４４５（ｍ、１８Ｈ）、３．４２３〜３．４０４（ｍ、５Ｈ）、３．２２５（ｓ、３Ｈ）、３．０７５〜３．０６５（ｍ、１Ｈ）、２．９４０〜２．８８０（ｍ、１Ｈ）、２．７２９〜２．６３２（ｍ、２Ｈ）、１．７８０〜１．６９７（ｍ、１Ｈ）、１．６５８〜１．５６８（ｍ、１Ｈ）、０．９１２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．８１０（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７４１（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１０９５．７（ＭＨ＋）。
【０３８０】
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を作製する手法に類似した手法を用いて、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０３８１】
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を作製する手法に類似した手法を用いて、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０３８２】
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの合成
【化９７】
2012530069.tif 000099
【０３８３】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル−Ｇｌｙ−ＮＨ２．ＨＣｌ（８８６ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（５６０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、固体を完全に溶解した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（５６４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で４．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）（５０ｍＬ）を添加し、反応を停止した。有機溶液を分離し、水溶性成分をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ（ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム、２５Ｍカラム、２５ＣＶ）で溶出し、白色の気泡として、０．９０３８ｇの生成物を得た。収率は、８８％であった。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ−ＮＭＲ：８．６６５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．７５７〜７．６９５（ｍ、２Ｈ）、７．２９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３７〜７．２０１（ｍ、５Ｈ）、７．１６８〜７．１４３（ｍ、１Ｈ）、６．５１６（ｂｒ、１Ｈ）、６．１１３〜６．０９４（ｍ、１Ｈ）、５．９２２〜５．９０４（ｍ、１Ｈ）、５．３３３〜５．３１５（ｍ、１Ｈ）、５．０５６〜５．０４５（ｍ、１Ｈ）、４．５６４〜４．５０１（ｍ、１Ｈ）、４．４１６〜４．３８９（ｍ、１Ｈ）、４．２６６〜４．２５５（ｍ、１Ｈ）、４．０８３〜４．０４７（ｍ、３Ｈ）、３．９００〜３．８６６（ｍ、２Ｈ）、３．７２２〜３．４８１（ｓ、２４Ｈ）、３．３７７（ｓ、３Ｈ）、３．３４６〜３．３０５（ｍ、１Ｈ）、３．０４２〜２．９９８（ｍ、１Ｈ）、２．７９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６３（ｍ、１Ｈ）、１．４６２（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．９７５（ｄ、Ｊ＝６．５〜７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７５（ｄ、Ｊ＝６．５〜７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５３（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７８３（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１８１．７（ＭＨ＋）。
【０３８４】
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩の合成
【化９８】
2012530069.tif 000100
【０３８５】
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル（９０３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中に室温で溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を室温で１時間３５分撹拌した。ＤＣＭ（約１００ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。飽和ＮａＣｌ溶液を添加して、反応を停止した。少量の水を添加して、白色の沈殿を溶解した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残基を高真空下で乾燥させ、白色の気泡（ＨＰＬＣに基づいて、純度：９６％超）として、８１０．３ｍｇの最終生成物を得た。収率は、９１％であった。ＤＭＳＯ中の１Ｈ−ＮＭＲ：９．０５０（ｍ、１Ｈ）、８．９２６（ｔ、Ｊ＝５．０−５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１５（ｍ、３Ｈ）、７．９５４〜７．８７３（ｍ、５Ｈ）、７．３８０〜７．３１９（ｍ、３Ｈ）、７．２１７〜７．１１８（ｍ、５Ｈ）、６．７４７〜６．６９３（ｍ、２Ｈ）、５．１０５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３０（ｍ、１Ｈ）、４．１２９〜３．６５４（ｍ、７Ｈ）、３．５８９〜３．４５８（ｍ、１８Ｈ）、３．４２４〜３．４０５（ｍ、５Ｈ）、３．２２７（ｓ、３Ｈ）、３．１０６〜３．０７０（ｍ、１Ｈ）、２．９４０〜２．９０２（ｍ、１Ｈ）、２．７４２〜２．７０８（ｍ、１Ｈ）、２．６５２〜２．６０４（ｍ、１Ｈ）、２．１８２〜２．１１６（ｍ、１Ｈ）、０．９８６（ｔ、Ｊ＝６．０〜６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．８１３（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７４１（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１０８１．６（ＭＨ＋）。
【０３８６】
Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を作製する手法に類似した手法を用いて、Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０３８７】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの合成
【化９９】
2012530069.tif 000101
【０３８８】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（７．１８９０ｇ、２７．０９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中に溶解した。ｍＰＥＧ３−アタザナビル（２．３０２７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＰＴＳ（ＤＭＡＰおよびｐ−トルエンスルホン酸の１：１の混合物）（８４３．２ｍｇ、２．８６４ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＤＩＣ（５．２ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を撹拌した。数分後、沈殿が観察された。得られた混合物を、室温で４．５時間撹拌した。混合物を、セリット漏斗を通して濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。溶液を収集し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（２５ＣＶ）中の１〜６％のＭｅＯＨで溶出し、３．１７９７ｇの生成物を得た。純度：９５％（ＨＰＬＣに基づく）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６７６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４５（ｄｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚおよび１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３４（ｂｒ、１Ｈ）、７．４００（ｍ、３Ｈ）、７．２９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５７〜７．１７９（ｍ、４Ｈ）、７．１０９（ｔ、Ｊ＝７．０〜７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０５（ｂｒ、１Ｈ）、５．１４０（ｍ、２Ｈ）、４．７２３（ｍ、１Ｈ）、４．２６４〜４．０８５（ｍ、５Ｈ）、３．７９８〜３．７５２（ｍ、１Ｈ）、３．７００〜３．６２６（ｍ、１３Ｈ）、３．５４８〜３．５２９（ｍ、２Ｈ）、３．３６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２４６〜２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．３９１〜２．３００（ｍ、２Ｈ）、１．４３２（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．８６３（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７５５（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１０８４．６（ＭＨ＋）。
【０３８９】
ＣＤＣ１３中のＮＭＲに基づいて、生成物は、９．６％のＤＩＵ（１モル当たり）を含有した。生成物を、次のステップで直接使用した。
【０３９０】
Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩の合成
【化１００】
2012530069.tif 000102
【０３９１】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル（３．１７９７ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２０ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。飽和ＮａＣｌ溶液（１２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、２．１００９ｇの生成物を得た。純度：超９５％（ＨＰＬＣに基づく）。ＤＭＳＯ中の１Ｈ−ＮＭＲ：９．１７３（ｍ、１Ｈ）、８．６６０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８５（ｍ、２Ｈ）、７．９６２〜７．９０１（ｍ、４Ｈ）、７．８００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９９〜７．２９０（ｍ、８Ｈ）、７．２１０〜７．１３２（ｍ、５Ｈ）、６．８４９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０２（ｍ、１Ｈ）、４．５８０（ｍ、１Ｈ）、４．４１２（ｍ、１Ｈ）、４．０６０（ｍ、２Ｈ）、３．９７３〜３．８９０（ｍ、３Ｈ）、３．７１５〜３．３８８（ｍ、１６Ｈ）、３．２２７（ｓ、３Ｈ）、３．２０８〜３．１５１（ｍ、１Ｈ）、２．９９８〜２．９１４（ｍ、２Ｈ）、２．６８６〜２．５７５（ｍ、２Ｈ）、０．８２３（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７４９（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：９８４．５（ＭＨ＋）。
【０３９２】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの合成
【化１０１】
2012530069.tif 000103
【０３９３】
Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩（８５５ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（５７９．８ｍｇ、２．４８２ｍｍｏｌ）の添加が続いた。数分後、固体を完全に溶解した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（５５５．３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）（５０ｍＬ）を添加し、反応を停止した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０３９４】
残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ（ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム、２５Ｍカラム、２５ＣＶ）で溶出し、少量のＤＩＵを含有した８８７．１ｍｇの生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：１１９７．１１（ＭＨ＋）。ＤＩＵのため、生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで再度精製し、ヘキサン中の１０〜５０％のアセトン（ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム、２５Ｍカラム、２５ＣＶ）で溶出し、７３０．１ｍｇの純粋な生成物を得た。収率は、７５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１３（ｂｒ、１Ｈ）、７．８８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４５（ｄｔ、Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８３〜７．２９５（ｍ、７Ｈ）、７．２３４〜７．２０１（ｍ、３Ｈ）、７．１４９〜７．０９９（ｍ、２Ｈ）、５．５６２（ｂｒ、１Ｈ）、５．４７６（ｂｒ、１Ｈ）、５．２５０（ｂｒ、１Ｈ）、５．０９８（ｂｒ、１Ｈ）、４．７３８（ｂｒ、１Ｈ）、４．２７７〜４．０６６（ｍ、６Ｈ）、３．７３０〜３．６２５（ｍ、１４Ｈ）、３．５４８〜３．５２９（ｍ、３Ｈ）、３．３６９（ｓ、３Ｈ）、３．２７２〜３．１８０（ｍ、１Ｈ）、３．１１９〜３．０７３（ｍ、１Ｈ）、３．０００（ｂｒ、２Ｈ）、２．４５８（ｂｒ、２Ｈ）、１．６７５（ｍ、２Ｈ）、１．５２８（ｍ、１Ｈ）、１．４６３（ｓ、９Ｈ）、０．９３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５７（ｓ、９Ｈ）、０．７７６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１９７．７（ＭＨ＋）。
【０３９５】
Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩の合成
【化１０２】
2012530069.tif 000104
【０３９６】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル（７３０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（５ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液を添加した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、白色の気泡として、７４７．５ｍｇの生成物を得た。純度は、ＨＰＬＣに基づいて、９６％超であった。ＤＭＳＯ中の１Ｈ−ＮＭＲ：９．１８２〜９．１１４（ｂｒ、１Ｈ）、８．９４３（ｂｒ、１Ｈ）、８．６６６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７９（ｍ、３Ｈ）、７．９４９〜７．８７４（ｍ、５Ｈ）、７．３９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２９〜７．２８５（ｍ、４Ｈ）、７．２４１〜７．１４４（ｍ、６Ｈ）、６．７７９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２３（ｍ、１Ｈ）、４．７５８（ｍ、１Ｈ）、４．６３０（ｍ、１Ｈ）、４．０７５〜３．９５０（ｍ、５Ｈ）、３．８０８（ｍ、２Ｈ）、３．７２１〜３．４０４（ｍ、１４Ｈ）、３．２２１（ｓ、３Ｈ）、３．０６４〜３．０１７（ｍ、２Ｈ）、２．９０２（ｍ、２Ｈ）、２．６３２（ｍ、２Ｈ）、１．６９７〜１．５３５（ｍ、３Ｈ）、０．８７６〜０．８４１（ｓ、１５Ｈ、２ＭｅおよびＢｕｔ）、０．７５３（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１０９７．６（ＭＨ＋）。
【０３９７】
Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩を作製するために使用される手法に類似した手法を用いて、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０３９８】
Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩を作製するために使用される手法に類似した手法を用いて、Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０３９９】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの合成
【化１０３】
2012530069.tif 000105
【０４００】
Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩（８８１．６ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（６８４．５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の添加が続いた。数分後、固体を完全に溶解した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（５７０．６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。（反応は１時間で終了した。）５％のＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応を停止した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０４０１】
残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の１０〜５０％のアセトン（ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム、２５Ｍカラム、２５ＣＶ）で溶出した。ＤＩＵのため、生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで再度精製し、ＤＣＭ中の１〜６％のＭｅＯＨで溶出し（２５ＣＶ、２５Ｍ）、白色の気泡として、９０６．３ｍｇの生成物を得た。収率は、８５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５４６（ｂｒ、１Ｈ）、７．９００（ｂｒ、１Ｈ）、７．８５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２８〜７．６６５（ｍ、２Ｈ）、７．３４９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．２７０〜７．１０７（ｍ、１５Ｈ）、７．０４６（ｂｒ、１Ｈ）、５．０９８〜５．４８７（ｍ、３Ｈ）、５．１１０（ｂｒ、１Ｈ）、４．７７３（ｍ、１Ｈ）、４．３０７〜４．１２９（ｍ、５Ｈ）、４．０３５（ｍ、１Ｈ）、３．７３８〜３．５００（ｍ、１６Ｈ）、３．３６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．２１８〜３．０１９（ｍ、６Ｈ）、２．４６５（ｍ、２Ｈ）、１．３９９（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．８５４（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７７６（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１２３１．６（ＭＨ＋）。
【０４０２】
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩の合成
【化１０４】
2012530069.tif 000106
【０４０３】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル（９０６ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（５ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１時間２０分間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液を添加した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、白色の気泡として、８３５ｍｇの生成物を得た。収率は、９７％であった。ＤＭＳＯ中の１Ｈ−ＮＭＲ：９．３５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３４（ｂｒ、１Ｈ）、８．６３７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３２（ｍ、３Ｈ）、７．９４０〜７．８６７（ｍ、３Ｈ）、７．８５４〜７．８２７（ｍ、２Ｈ）、７．３８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４１〜７．１２２（ｍ、１６Ｈ）、６．７９２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７００（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３８（ｍ、１Ｈ）、４．８１１〜４．７６７（ｍ、１Ｈ）、４．６４０（ｍ、１Ｈ）、４．１２２〜３．９９３（ｍ、６Ｈ）、３．７２４〜３．６７３（ｍ、２Ｈ）、３．５６５〜３．３３９（ｍ、１３Ｈ）、３．２６８〜３．２２５（ｍ、１Ｈ）、３．２２３（ｓ、３Ｈ）、３．０９５〜３．０４８（ｍ、２Ｈ）、２．９６８〜２．８９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０６〜２．６２２（ｍ、２Ｈ）、０．８３８（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７４７（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１３１．６（ＭＨ＋）。
【０４０４】
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩を作製するために使用される手法に類似した手法を用いて、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０４０５】
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩を作製するために使用される手法に類似した手法を用いて、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０４０６】
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビルの合成
【化１０５】
2012530069.tif 000107
【０４０７】
Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩（９５％）（８３３．６ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に室温で溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（５３４．９ｍｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５８１．５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の添加が続いた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（約１００ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）（３５ｍＬ）を添加し、反応を停止した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）で精製し、ＤＣＭ中の１〜６％のＭｅＯＨ（ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム、２５Ｍカラム、２５ＣＶ）で溶出した。ＤＩＵのため、生成物を、シリカゲル上のＦＣＣで再度精製し、ヘキサン中の１０〜５０％のアセトン（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム、２５Ｍカラム、２５ＣＶ）および５０％のアセトン／ヘキサン（３ＣＶ）で溶出し、白色の固体泡として、７０４．８ｍｇの最終生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６８０（ｍ、１Ｈ）、８．０９７（ｂｒ、１Ｈ）、７．８８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４５（ｄｔ、Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８４〜７．３５３（ｍ、５Ｈ）、７．３００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３２〜７．１８９（ｍ、３Ｈ）、７．１３５〜７．０７５（ｍ、３Ｈ）、６．９１０（ｂｒ、１Ｈ）、５．５０５（ｂｒ、２Ｈ）、５．２５０（ｂｒ、１Ｈ）、５．１００（ｂｒ、１Ｈ）、４．８５０（ｂｒ、１Ｈ）、４．２７４〜４．２３４（ｍ、１Ｈ）、４．２００〜４．０５３（ｍ、５Ｈ）、３．７２５〜３．５２５（ｍ、１６Ｈ）、３．３６２（ｓ、３Ｈ）、３．２６７〜３．２０９（ｍ、１Ｈ）、３．１３２〜３．０８７（ｍ、１Ｈ）、３．０３６（ｂｒ、１Ｈ）、２．４６８（ｂｒ、２Ｈ）、２．１７３（ｍ、１Ｈ）、１．００７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５７（ｓ、９Ｈ）、０．７７７（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１８３．９（ＭＨ＋）。
【０４０８】
Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル塩酸塩の合成
【化１０６】
2012530069.tif 000108
【０４０９】
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−ｍＰＥＧ３−アタザナビル（７０４．８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（５ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１時間１５分撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。生成物を、ＤＣＭ（約１５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＣｌ溶液およびＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。合わせた水溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、６７４．３ｍｇの最終生成物を得た。純度は、ＨＰＬＣに基づいて、約９６％であった。収率は、９７％であった。ＤＭＳＯ中の１Ｈ−ＮＭＲ：９．０７１（ｂｒ、１Ｈ）、８．９１６（ｂｒ、１Ｈ）、８．６６６（ｄｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚおよび５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１５（ｍ、３Ｈ）、７．９３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０５〜７．８３７（ｍ、３Ｈ）、７．３８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４２〜７．１１２（ｍ、６Ｈ）、６．７７８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９２〜４．７４８（ｍ、１Ｈ）、４．６２８（ｍ、１Ｈ）、４．０６４〜３．９７７（ｍ、５Ｈ）、３．７１２〜３．６５１（ｍ、２Ｈ）、３．５６５〜３．３４３（ｍ、１４Ｈ）、３．２２３（ｓ、３Ｈ）、３．０８０〜３．００４（ｍ、２Ｈ）、２．９００（ｍ、２Ｈ）、２．６３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３２〜２．１９４（ｍ、１Ｈ）、０．９７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４２（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７５１（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１０８３．８ＭＨ＋）。
【０４１０】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの合成
【化１０７】
2012530069.tif 000109
【０４１１】
ｍＰＥＧ５−アタザナビル（２．３６７９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１２．２９６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、およびＤＰＴＳ（ＤＭＡＰおよびｐ−トルエンスルホン酸の１：１の混合物）（７７２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）中に室温で溶解した。約１５分後、ＤＩＣ（９ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。３時間後、ＨＰＬＣ分析は、わずか約４０％の変換を示した。したがって、反応混合物を濾過して、固体を除去し、固体を新たに蒸留したＤＣＭで洗浄した。合わせた有機溶液を、約５０ｍＬに濃縮した。Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１２．１６２ｇ、５２．０６ｍｏｌ）およびＤＰＴＳ（８３４．９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＤＩＣ（９．５ｍＬ、６１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１９時間撹拌した。混合物を濾過して、白色の固体を除去した。固体をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離し、１〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４０Ｍ、２５ＣＶ）で溶出した。ＤＩＵのため、生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで再度精製し、１０〜５０％のアセトン／ヘキサン（２５ｍ、２５ＣＶ）で希釈し、１．４４９２ｇの純粋な最終生成物、ならびに８２１．８ｍｇの出発原料（３５％の回収率で）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６７５（ｍ、１Ｈ）、７．８８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４３（ｄｔ、Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４６〜７．２０３（ｍ、３Ｈ）、７．１６２〜７．１２０（ｍ、３Ｈ）、６．０００（ｍ、１Ｈ）、５．４２５（ｍ、１Ｈ）、５．２９８（ｍ、１Ｈ）、５．１８０（ｂｒ、１Ｈ）、５．０２６（ｂｒ、１Ｈ）、４．３５０〜４．１４３（ｍ、７Ｈ）、３．７７９〜３．５２９（ｍ、２３Ｈ）、３．３７０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１１０（ｍ、２Ｈ）、２．７４５〜２．６０７（ｍ、２Ｈ）、１．８４３〜１．７８９（ｍ、２Ｈ）、１．４５２（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、１．４３６（ｍ、１Ｈ）、０．８９６（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７７０（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１３８．７（ＭＨ＋）。
【０４１２】
Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩の合成
【化１０８】
2012530069.tif 000110
【０４１３】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル（１．４４９２ｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（１３ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（１３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１時間２０分撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液を添加した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、白色の気泡として、１．３６８４ｇの生成物を得た。純度は、ＨＰＬＣに基づいて、９６％であった。収率は、９６％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１５４（ｍ、１Ｈ）、８．６４６（ｄｄ、Ｊ＝４．５および１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４４（ｂｒ、３Ｈ）、７．９４８〜７．８５２（ｍ、５Ｈ）、７．３７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３１（ｄｔ、Ｊ＝５．０および１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１１〜７．１４６（ｍ、５Ｈ）、６．８３１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２４（ｍ、１Ｈ）、４．４９３（ｂｒ、１Ｈ）、４．０９５〜４．０５３（ｍ、３Ｈ）、３．９７３〜３．８７１（ｍ、３Ｈ）、３．７２２〜３．４０５（ｍ、２３Ｈ）、３．２２７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．９７７〜２．８７６（ｍ、２Ｈ）、２．７６９〜２．６３１（ｍ、２Ｈ）、１．９０７〜１．８１４（ｍ、２Ｈ）、１．７０４〜１．６７２（ｍ、１Ｈ）、０．９７１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０２（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７４５（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１０３８．８（ＭＨ＋）。
【０４１４】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの合成
【化１０９】
2012530069.tif 000111
【０４１５】
Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩（９６％）（６９５．４ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（４４６ｍｇ、１．９０９ｍｍｏｌ）の添加が続いた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（４９６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）（３５ｍＬ）を添加し、反応を停止した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の１〜６％のＭｅＯＨ（ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム、２５Ｍカラム、２５ＣＶ）で溶出し、白色の気泡として、７２７．９ｍｇの生成物を得た。純度は、ＨＰＬＣに基づいて、９８％であった。収率は、９２％であった。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ−ＮＭＲ：８．６６７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５２〜７．６６６（ｍ、３Ｈ）、７．３１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４７〜７．１９６（ｍ、３Ｈ）、７．１７４〜７．１３５（ｍ、３Ｈ）、７．０００（ｍ、１Ｈ）、６．２３１（ｍ、１Ｈ）、５．７５０（ｍ、１Ｈ）、５．４０４（ｍ、２Ｈ）、５．１１６（ｍ、１Ｈ）、４．４７５（ｍ、１Ｈ）、４．３６６（ｍ、１Ｈ）、４．１９２〜４．１０１（ｍ、５Ｈ）、３．７９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７３〜３．５３０（ｓ、２２Ｈ）、３．３７１（ｓ、３Ｈ）、３．２２８〜３．１９４（ｍ、１Ｈ）、３．０６１〜３．０１３（ｍ、１Ｈ）、２．８０３〜２．７６１（ｍ、１Ｈ）、２．７２０〜２．６７７（ｍ、１Ｈ）、１．７９８〜１．６８６（ｍ、５Ｈ）、１．５５９〜１．５０２（ｍ、１Ｈ）、１．４６２（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、１．０３４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．００２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８７（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７８７（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１２５２．０（ＭＨ＋）。
【０４１６】
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩の合成
【化１１０】
2012530069.tif 000112
【０４１７】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル（９８％）（０．７２７９ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（５ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１時間２０分撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、白色の気泡として、７２６ｍｇの生成物を得た。純度は、ＨＰＬＣに基づいて、約９５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９００（ｂｒ、１Ｈ）、８．６３８（ｍ、１Ｈ）、８．１４８（ｍ、３Ｈ）、７．９４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０８〜７．８４２（ｍ、３Ｈ）、７．３５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３６〜７．３１０（ｍ、１Ｈ）、７．２０８〜７．１９９（ｍ、４Ｈ）、７．１６７〜７．１４２（ｍ、１Ｈ）、６．７４７（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９９（ｍ、１Ｈ）、４．５５５（ｍ、２Ｈ）、４．０６５〜３．９８８（ｍ、５Ｈ）、３．８５６（ｍ、１Ｈ）、３．６７４（ｍ、１Ｈ）、３．５８２〜３．４００２（ｍ、２１Ｈ）、３．２２５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１１１〜３．０７３（ｍ、１Ｈ）、２．９０２（ｍ、１Ｈ）、２．７３９〜２．６３０（ｍ、２Ｈ）、１．８０３〜１．６６５（ｍ、３Ｈ）、１．６４５〜１．５２９（ｍ、３Ｈ）、０．９６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３１（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７４３（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１５１．９（ＭＨ＋）。
【０４１８】
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を作製する手法に類似した手法を用いて、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０４１９】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビルの合成
【化１１１】
2012530069.tif 000113
【０４２０】
Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩（９６％）（６７５．８ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に室温で溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（４８２ｍｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）の添加が続いた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（４０９ｍｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）（３５ｍＬ）を添加し、反応を停止した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０４２１】
残基を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の１〜６％のＭｅＯＨ（ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム、２５Ｍカラム、２５ＣＶ）で溶出し、白色の気泡として、０．７２６４ｇの生成物を得た。純度は、ＨＰＬＣに基づいて、９６％であった。収率は、９０％であった。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ−ＮＭＲ：８．５７１（ｍ、１Ｈ）、７．８７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１４（ｄｔ、Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５７〜７．２２８（ｍ、４Ｈ）、７．２１０〜７．１５７（ｍ、７Ｈ）、６．８５３（ｍ、１Ｈ）、６．３２３（ｍ、１Ｈ）、５．７０６（ｍ、１Ｈ）、５．５９１（ｍ、２Ｈ）、５．４１５〜５．３９８（ｍ、１Ｈ）、５．１２９（ｍ、１Ｈ）、４．５１９（ｍ、１Ｈ）、４．３６３（ｍ、２Ｈ）、４．２０２〜４．１０１（ｍ、４Ｈ）、３．８１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７００〜３．５３０（ｓ、２１Ｈ）、３．３７１（ｓ、３Ｈ）、３．２６７〜３．１０３（ｍ、３Ｈ）、３．０５０〜３．００６（ｍ、１Ｈ）、２．８２２〜２．７８３（ｍ、１Ｈ）、２．７２４〜２．６８０（ｍ、１Ｈ）、１．７２０〜１．６３４（ｍ、３Ｈ）、１．３９５（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、１．００３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９４（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７８８（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１２８５．９（ＭＨ＋）。
【０４２２】
Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩の合成
【化１１２】
2012530069.tif 000114
【０４２３】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル（０．７２６．４ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（５ｍＬ）中に室温で溶解した。その後、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１時間２０分撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加して、反応混合物を希釈した。飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮および乾燥させ、白色の気泡として、７５４．２ｍｇの生成物を得た。純度は、ＨＰＬＣに基づいて、約９５％であった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１１５（ｍ、１Ｈ）、８．９０７（ｂｒ、１Ｈ）、８．６４３〜８．６２９（ｍ、１Ｈ）、８．０８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９７８〜７．９３０（ｍ、３Ｈ）、７．８５４（ｍ、２Ｈ）、７．３７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３４〜７．２９９（ｍ、５Ｈ）、７．２７７〜７．２４３（ｍ、１Ｈ）、７．２０１〜７．１４１（ｍ、５Ｈ）、６．７４６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．００５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８８（ｍ、２Ｈ）、４．１５０（ｍ、１Ｈ）、４．０６３〜４．００５（ｍ、４Ｈ）、３．６７７（ｍ、１Ｈ）、３．５７９〜３．４０４（ｍ、２１Ｈ）、３．２２５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．１９９（ｍ、１Ｈ）、３．１０７〜３．０７０（ｍ、１Ｈ）、２．９３７（ｍ、２Ｈ）、２．７５７〜２．６３５（ｍ、２Ｈ）、１．７８８〜１．６１８（ｍ、３Ｈ）、０．９６４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２５（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）、０．７４３（ｓ、９Ｈ、Ｂｕｔ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１１８５．９（ＭＨ＋）。
【０４２４】
Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩の合成  Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ５−アタザナビル塩酸塩を作製する手法に類似した手法を用いて、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ｍＰＥＧ６−アタザナビル塩酸塩を調製した。
【０４２５】
（実施例２６）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−コハク酸−Ｄ−グルコフラノース化合物の調製
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−コハク酸−Ｄ−グルコフラノース化合物を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化１１３】
2012530069.tif 000115
【０４２６】
化合物３、５−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソｌ−６−イルオキシ）−５−オキソペンタン酸の調製：５００ｍＬのフラスコに、ジアセトンＤ−グルコース（化合物１）（５．０ｇｍ、１９．２ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）を設置した。透明な溶液に、コハク酸無水物（化合物２）（５．７６ｇｍ、５７．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。透明な反応混合物を、窒素下で室温にて撹拌した。反応混合物は、徐々に進行的に暗色になった。室温で約１８時間後、反応混合物をジクロロメタン（１２５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を、５％の硫酸水素カリウム、脱イオン水、および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、暗色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、黄色の油として、６．０１ｇｍ（８７％）の化合物３を得た。Ｒｆ０．３０（５％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｂｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。ＭＳ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
化合物５ａ、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６−ペンタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザヘプタコサン−１０−イル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソｌ−６−イルコハク酸の調製：５００ｍＬのフラスコに、先に調製したｍＰＥＧ３−アタザナビル（５．３２ｇｍ、６．３６ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）を設置した。次に、化合物３（５．７３ｇｍ、１５．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その後、４−ジメチルアミノピリジン（１．９４ｇｍ、１５．９ｍｍｏｌ、２．５当量）の添加が続いた。黄色の溶液を０℃まで冷却し、次に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．０５ｇｍ、１５．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。黄色の反応混合物を室温まで平衡化した。室温で約１８時間後、茶色の反応混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分液漏斗に移し、脱イオン水（２００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、脱イオン水および飽和塩化ナトリウム（それぞれ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、茶色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、薄ベージュ色の固体として、６．７６ｇｍ（９１％）の化合物５ａを得た。Ｒｆ０．６０（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．５２〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．４９２（ｍ、５Ｈ）、３．３４（ｍ、８Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例２６ａ（化合物６ａ）、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６−ペンタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザヘプタコサン−１０−イル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルコハク酸（６ａ）（ＮＫＴ−１０７４９−Ａ−００１）の調製：化合物５ａ（６．６９ｇｍ、５．６７ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中に取り込んだ。黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸：水（９：１、１００ｍＬ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で撹拌した。室温で約１８時間後、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜２５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、２．６２ｇｍ（４２％）の実施例２６ａ（化合物６ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．７２（ｄ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｂｓ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｍ、７Ｈ）、３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、６Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．７３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１１００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
化合物５ｂ、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ヘプタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザトリトリアコタン−１０−イル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソｌ−６−イルコハク酸の調製：５００ｍＬのフラスコに、先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（５．６０ｇｍ、６．０５ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）を設置した。次に化合物３（５．４５ｇｍ、１５．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その後、４−ジメチルアミノピリジン（１．８５ｇｍ、１５．１ｍｍｏｌ、２．５当量）の添加が続いた。黄色の溶液を０℃まで冷却し、次に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．９０ｇｍ、１５．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。黄色の反応混合物を室温まで平衡化した。室温で約１８時間後、茶色の反応混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分液漏斗に移し、脱イオン水（２００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、脱イオン水および飽和塩化ナトリウム（それぞれ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濾過および濃縮し、茶色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、薄ベージュ色の固体として、６．２１ｇｍ（８１％）の化合物５ｂを得た。Ｒｆ０．６０（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２０Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、６Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
実施例２６ｂ（化合物６ｂ）、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ヘプタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザトリトリアコタン−１０−イル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルコハク酸の調製：化合物５ｂ（６．１５ｇｍ、４．８５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１５５ｍＬ）中に取り込んだ。黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸：水（９：１、７５ｍＬ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で撹拌した。室温で約１８時間後、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜２５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、３．５ｇｍ（５２％）の実施例２６ｂ（化合物６ｂ）を得た。Ｒｆ０．２９（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｂｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１４Ｈ）、１Ｈ）、３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、６Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
化合物５ｃ、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−オクタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザヘキサトリアコンタン−１０−イル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキソｌ−６−イルコハク酸の調製：５００ｍＬのフラスコに、先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル（６．４５ｇｍ、６．６０ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）を設置した。次に化合物３（６．０ｇｍ、１６．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その後、４−ジメチルアミノピリジン（２．０３ｇｍ、１６．６ｍｍｏｌ、２．５当量）の添加が続いた。黄色の溶液を０℃まで冷却し、次に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１９ｇｍ、１６．６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。黄色の反応混合物を室温まで平衡化した。室温で約１８時間後、茶色の反応混合物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分液漏斗に移し、脱イオン水（２００ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、脱イオン水および飽和塩化ナトリウム（それぞれ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、茶色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、淡黄色の固体として、８．１９ｇｍ（９４％）の化合物５ｃを得た。Ｒｆ０．５７（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２０Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、６Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、６Ｈ）、０．８０（ｓ、９Ｈ）、０．７３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
実施例２６ｃ（化合物６ｃ）、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−オクタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザヘキサトリアコンタン−１０−イル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルコハク酸：化合物５ｃ（８．１９ｇｍ、６．２４ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中に取り込んだ。黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸：水（９：１、１００ｍＬ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で撹拌した。室温で約１８時間後、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜２５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、３．５ｇｍ（４６％）の実施例２６ｃ（化合物６ｃ）を得た。Ｒｆ０．３０（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、３Ｈ）、６．４６（ｍ、５Ｈ）、５．９９（ｄ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．００〜４．００（ｍ、１０Ｈ）、２．８６〜２．６９（ｍ、２４Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、０．０１（ｄ、１８Ｈ）。ＭＳ１２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
（実施例２７）
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−グルタル酸−Ｄ−グルコフラノース化合物の調製
ｍＰＥＧｎ−アタザナビル−グルタル酸−Ｄ−グルコフラノース化合物を、以下に提供される図式に従って調製した。
【化１１４】
2012530069.tif 000116
【０４３４】
化合物８、５−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソｌ−６−イルオキシ）−５−オキソペンタン酸の調製：２５０ｍＬのフラスコに、ジアセトンＤ−グルコース（化合物１）（２．０ｇｍ、７．６８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）を設置した。透明な溶液に、グルタル酸無水物（化合物７）（２．９２ｇｍ、２３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリエチルアミン（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。透明な反応混合物を、窒素下で室温にて撹拌した。室温で約１８時間後、透明な反応混合物を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を、５％の硫酸水素カリウム（２×１００ｍＬ）、脱イオン水（２×１００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、透明の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、透明の油として、２．５１ｇｍ（８７％）の化合物８を得た。Ｒｆ０．２６（５％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１２（ｂｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｔ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、２Ｈ）、１．８７（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）。
【０４３５】
実施例２７ａ、化合物１０ａ：実施例２７ｂおよび２７ｃで使用される手法に類似した手法を用いて、実施例２７ａ（化合物１０ａ）を、（それ自体を、化合物９ｂおよび９ｃの調製に使用される手法に類似した手法で調製することができる）中間体化合物９ａを介して調製することができる。
【０４３６】
化合物９ｂ、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ヘプタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザトリトリアコタン−１０−イル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソｌ−６−イルグルタラートの調製：２５０ｍＬのフラスコに、先に調製したｍＰＥＧ５−アタザナビル（２．４８ｇｍ、２．６８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（４４ｍＬ）を設置した。次に、化合物８（２．５１ｇｍ、６．７１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その後、４−ジメチルアミノピリジン（０．８２ｇｍ、６．７１ｍｍｏｌ、２．５当量）の添加が続いた。黄色の溶液を０℃まで冷却し、次に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２８ｇｍ、６．７１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。黄色の反応混合物を室温まで平衡化した。室温で約１８時間後、茶色の反応混合物を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分液漏斗に移し、脱イオン水（１３５ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、脱イオン水および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、黄色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積の０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、２．９９ｇｍ（８７％）の化合物９ｂを得た。Ｒｆ０．５０（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１３Ｈ）、３．４４（ｍ、５Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）、１．２１、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
実施例２７ｂ、化合物１０ｂ、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ヘプタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザトリトリアコタン−１０−イル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルグルタラート：化合物９ｂ（２．９７ｇｍ、２．３１ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中に取り込んだ。黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸：水（９：１、４０ｍＬ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で撹拌した。室温で約１８時間後、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜２５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、２．２２ｇｍ（８０％）の実施例２７ｂ（化合物１０ｂ）を得た。Ｒｆ０．５０（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜４．０６（ｍ、１７Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
化合物９ｃ、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−オクタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザヘキサトリアコンタン−１０−イル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソｌ−６−イルグルタラートの調製：２５０ｍＬのフラスコに、先に調製したｍＰＥＧ６−アタザナビル４ｃ（２．５８ｇｍ、２．６６ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）を設置した。次に、化合物８（２．４９ｇｍ、６．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その後、４−ジメチルアミノピリジン（０．８１ｇｍ、６．７１ｍｍｏｌ、２．５当量）の添加が続いた。黄色の溶液を０℃まで冷却し、次に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２８ｇｍ、６．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。淡黄色の反応混合物を室温まで平衡化した。室温で約１８時間後、茶色の反応混合物を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分液漏斗に移し、脱イオン水（１３５ｍＬ）で分配した。水層を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、脱イオン水および飽和塩化ナトリウム（それぞれ１３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮し、黄色の油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、３．０ｇｍ（８５％）の化合物９ｃを得た。Ｒｆ０．５７（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｂｓ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１９Ｈ）、３．４２（ｍ、５Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．７８（ｓ、９Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
実施例２７ｃ、化合物１０ｃ、（５Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ）−１１−ベンジル−５，１４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６，１３，１６−テトラオキソ−８−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−オクタオキサ−４，７，８，１２，１５−ペンタアザヘキサトリアコンタン−１０−イル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルグルタラート：化合物９ｃ（２．９７ｇｍ、２．２４ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中に取り込んだ。黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸：水（９：１、４０ｍＬ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で撹拌した。室温で約１８時間後、溶媒を減圧下で除去した。Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（勾配溶離：２０カラム体積にわたって０〜２５％のメタノール／ジクロロメタン）での精製で、白色の固体として、１．８５ｇｍ（６６％）の実施例２７（化合物１０ｃ）を得た。Ｒｆ０．２６（１０％のメタノール−ジクロロメタン）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｂｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｂｓ、１Ｈ）、３．４０〜４．０５（ｍ、２４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．７５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ１２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
（実施例２８）
他の化合物
本明細書に記載の技術を用いて、異なる水溶性非ペプチドオリゴマー、異なる大きさの水溶性非ペプチドオリゴマー、異なる親油性部分含有残基、異なる大きさの親油性部分含有残基、異なるプロテアーゼ阻害剤等を有する他の化合物を調製することができる。例えば、上記の技術を用いて、以下の化合物を作製した（一般に認められている略称と一致する命名法および本明細書で採択される使用法）：ｍＰＥＧ３−アタザナビル−エトキシ−ＣＭＥ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、ｍＰＥＧ５−アタザナビル−エトキシ−ＣＭＥ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、ｍＰＥＧ６−アタザナビル−エトキシ−ＣＭＥ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、ｍＰＥＧ３−アタザナビル−エトキシ−ＣＭＥ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、ｍＰＥＧ５−アタザナビル−エトキシ−ＣＭＥ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、ｍＰＥＧ６−アタザナビル−エトキシ−ＣＭＥ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、エトキシエトキシｍＰＥＧ３−アタザナビル、エトキシエトキシｍＰＥＧ５−アタザナビル、エトキシエトキシｍＰＥＧ６−アタザナビル、アタザナビル−１−エトキシプロポキシ−ｍＰＥＧ３、アタザナビル−１−エトキシプロポキシ−ｍＰＥＧ５、およびアタザナビル−１−エトキシプロポキシ−ｍＰＥＧ６。
【０４４１】
（実施例２９）
ＨＩＶ−１ＲＦに感染したＣＥＭ−ＳＳ細胞における細胞保護
本明細書に記載のプロテアーゼ阻害剤が、ＨＩＶ−１感染から保護する能力を保持するかを評価するために、ＨＩＶ−１のＲＦ株に感染したＣＥＭ−ＳＳ細胞を、試験化合物で６日間処理し、次に、細胞生存率を、テトラゾリウム染色ＸＴＴを用いて監視した。感染研究を実行し、ＥＣ５０値を、プロテアーゼ阻害剤濃度として計算し、プロテアーゼ阻害剤を有さないウイルス感染細胞と比較して、細胞死において５０％の減少につながった。ＴＣ５０値を、プロテアーゼ阻害剤濃度として計算し、ウイルス感染の不在下で５０％の細胞死につながった。治療指数（ＴＩ）に対する値を、ＴＣ５０／ＥＣ５０として計算した。結果を表１に集約する。
【０４４２】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−モノリン脂質およびｍＰＥＧ６−アタザナビルモノリン脂質複合体をＨＩＶ−１ＲＦ感染から保護し、それぞれ、０．３５μＭおよび１４．２μＭのＥＣ５０値を産出した。ｍＰＥＧ５−アタザナビル−モノリン脂質複合体は、内活性の開始と同時に起こる抗ＨＩＶ活性を示し始め、したがって、ＥＣ５０値を判定できなかった。
【表１】
2012530069.tif 000117
【０４４３】
（実施例３０）
ヒト末梢血単核細胞および単球におけるウイルス複製へのＰＥＧ−ＰＩ化合物の効果
商業的供給源から得た新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度勾配を用いて、遠心分離で精製した。生存細胞を誘発して、ＰＨＡ−Ｐおよび組み換えヒトＩＬ−２の存在下で、７２時間増殖した。３人のドナーからプールしたＰＢＭＣを、ＨＴ／９２／５９９臨床亜型Ｂ  ＨＩＶ−１の存在下で、試験化合物とともに培養し、その後、放射性取り込み重合アッセイを用いて、細胞上清における逆転写酵素活性の測定が続いた。ＨＩＶ−１ウイルスを含有する細胞上清を、ＥＧＴＡ、トリトンＸ−１００、トリス（ｐＨ７．４）、ＤＴＴ、ＭｇＣｌ２、ポリｒＡ、オリゴｄＴ、およびトリチウムチミジン三リン酸（ＴＴＰ）を含有する反応混合物とともに、３７℃で９０分間インキュベートした。ＤＮＡへのＴＴＰの取り込みを、ＤＥＡＥ濾過マット上で反応混合物に斑点を付けて監視し、次に、５％のリン酸緩衝液、蒸留水、および７０％のエタノールでの洗浄、その後のマットの乾燥が続いた。放射能を、Ｏｐｔｉ−Ｆｌｕｏｒ  Ｏを用いるＷａｌｌａｃ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。試験化合物関連毒性を、ウイルスの不在下で７日間培養したＰＢＭＣでＸＴＴ試薬を用いて測定した。ＥＣ５０およびＥＣ９０値を、プロテアーゼ阻害剤濃度として計算し、プロテアーゼ阻害剤を有さないウイルス感染細胞と比較して、それぞれ、細胞死における５０％および９０％の減少につながった。ＴＣ５０値を、プロテアーゼ阻害剤濃度として計算し、ウイルス感染の不在下で、５０％の細胞死につながった。治療指数（ＴＩ）に対する値を、ＴＣ５０／ＥＣ５０として計算した。データを表２に集約する。
【０４４４】
ｍＰＥＧ３−アタザナビル−モノリン脂質、ｍＰＥＧ５−アタザナビル−モノリン脂質、およびｍＰＥＧ６−アタザナビル−モノリン脂質複合体をＨＩＶ−１から保護し、それぞれ、０．９７μＭ、１２．３μＭ、および１２．４μＭのＥＣ５０値を産出し（表２）、固有細胞毒性の可能性のため、ｍＰＥＧ３−、ｍＰＥＧ５−、およびｍＰＥＧ６−アタザナビル−モノリン脂質複合体に対して、それぞれ、４５．０５、１．３９、および３．０３のＴＩ値をもたらした。
【表２】
2012530069.tif 000118
【０４４５】
（実施例３１）
薬物動態分析
本明細書に記載のプロテアーゼ阻害剤の薬物動態分析を実施した。遊離可能な親油性結合でＰＥＧ化されたプロテアーゼ阻害剤複合体の薬物動態を評価するために、試験化合物を、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与した。
【０４４６】
試験物質投与後の様々な時間帯で、連続血液試料を内頸静脈留置カテーテルから収集し、抗凝血剤として７．５μＬの２０％  ｗ／ｖ  Ｋ２ＥＤＴＡを含有する微小管に移した。血漿への血液試料の加工（１００００ｒｐｍで１０分間、遠心分離機モデル：Ｋｕｂｏｔａ３５００）に続いて、試験物質または試験物質から放出される対応するＰＥＧ化分子の血漿濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。薬物動態パラメータを、非コンパートメント法を用いて推定した。データを以下に集約する。
【０４４７】
表３は、ＰＥＧ化プロテアーゼ阻害剤プロドラッグの薬物動態パラメータの概要を示し、Ｃｍａｘは、最大（最高）濃度であり、ＡＵＣａｌｌは、ゼロ時間から最終濃度値の時間の濃度−時間曲線下面積を表し、Ｔ１／２は、半減期であり、かつＭＲＴｌａｓｔは、観察可能な濃度を持続させる平均滞留時間である。
【０４４８】
表４、５、および６は、（それぞれ、ＰＥＧ３、ＰＥＧ５、およびＰＥＧ６の「一連」の化合物に対して）それぞれのプロドラッグの経口投与後の放出されるＰＥＧ化プロテアーゼ阻害剤の薬物動態パラメータの概要を示し、Ｃ２４は、２４時間での濃度を表し、Ｃｍａｘは、最大（最高）濃度であり、ＡＵＣａｌｌは、ゼロ時間から最終濃度値の時間の濃度−時間曲線下面積を表し、Ｔｍａｘは、投与後に最大または最高濃度に到達する時間であり、かつＭＲＴｌａｓｔは、観察可能な濃度を持続させる平均滞留時間である。
【表３−１】
2012530069.tif 000119
【表３−２】
2012530069.tif 000120
【表３−３】
2012530069.tif 000121
【表４−１】
2012530069.tif 000122
【表４−２】
2012530069.tif 000123
【表５−１】
2012530069.tif 000124
【表５−２】
2012530069.tif 000125
【表６−１】
2012530069.tif 000126
【表６−２】
2012530069.tif 000127
【表６−３】
2012530069.tif 000128
【国際調査報告】
2012530069.tif 000129
2012530069.tif 000130
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