(57)【要約】本発明は、キレートと放射性核種、有利にはガリウムとの錯化方法であって、錯化が、放射性核種を緩衝剤溶液中のキレートに加えることによって、加熱することなく有利には周囲温度で実施され、緩衝剤が少なくとも１個のカルボン酸官能基および多くとも２個のカルボン酸官能基を含むという条件で、この溶液の緩衝剤が放射性核種との配位のための２〜５個の官能基を含み、各配位官能基が独立してカルボン酸官能基およびヒドロキシル官能基から選択される方法に関する。それはまた、得られる注射可能な溶液にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性核種、有利にはガリウムでのキレートの錯化方法であって、該錯化が、該放射性核種を緩衝剤溶液中の該キレートに加えることによって、加熱することなく有利には周囲温度で実施され、該緩衝剤が少なくとも１個のカルボン酸官能基および多くとも２個のカルボン酸官能基を含むという条件で、この溶液の該緩衝剤が該放射性核種との配位のための２〜５個の官能基を含み、各配位官能基が独立してカルボン酸官能基およびヒドロキシル官能基から選択される、方法。
【請求項２】
前記緩衝剤が少なくとも１個のヒドロキシル官能基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記放射性核種がガリウム、有利にはＧａ６８である、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記緩衝剤が、ラクテート、タータレート、マレート、マレエート、スクシネート、アスコルベート、カーボネート、およびホスフェート緩衝剤、ならびにそれらの混合物から、有利にはラクテート、タータレート、およびカーボネート緩衝剤、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記キレートが、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ビタミン、単糖類もしくは多糖類、抗体、核酸、ビシクラム、またはアプタマーから選択される、診断上重要な病的領域を標的にするための試剤で有利にはベクター化された、ベクター化キレートである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ベクター化キレートが、ベクター化ＮＯＴＡ、ベクター化ＰＣＴＡ、ベクター化ＡＡＺＴＡ、およびベクター化ＤＯＴＡ、有利にはジデアザ−ＮＯＴＡ、フォレートＮＯＴＡ、ジデアザＰＣＴＡ、またはフォレートＰＣＴＡから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
緩衝剤および放射性核種と錯化したキレートを含む注射可能な溶液であって、該緩衝剤が少なくとも１個のカルボン酸官能基および多くとも２個のカルボン酸官能基を含むという条件で、該緩衝剤が放射性核種との配位のための２〜５個の官能基を含み、各配位官能基が独立してカルボン酸官能基およびヒドロキシル官能基から選択される、注射可能な溶液。
【請求項８】
前記放射性核種がガリウムである、請求項７に記載の溶液。
【請求項９】
前記緩衝剤が、ラクテート、タータレート、マレート、マレエート、スクシネート、アスコルベート、カーボネート、およびホスフェート緩衝剤、ならびにそれらの混合物から、有利にはラクテート、タータレート、およびカーボネート緩衝剤、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項７および８のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１０】
前記キレートが、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、ビタミン、単糖類もしくは多糖類、抗体、核酸、ビシクラム、またはアプタマーから選択される、診断上重要な病的領域を標的にするための試剤で有利にはベクター化された、ベクター化キレートである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１１】
前記ベクター化キレートが、ベクター化ＮＯＴＡ、ベクター化ＰＣＴＡ、ベクター化ＡＡＺＴＡ、およびベクター化ＤＯＴＡ、有利にはジデアザ−ＮＯＴＡ、フォレートＮＯＴＡ、ジデアザＰＣＴＡ、またはフォレートＰＣＴＡから選択される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１２】
放射性核種発生器、よりとりわけＧａ６８発生器によって提供される放射性核種の溶液と、非錯化キレートの溶液と、緩衝剤溶液とを混合するための少なくとも１つの区画を備える、加熱装置を伴わない、有利には自動的である機器であって、該緩衝剤が、ラクテート、タータレート、マレート、マレエート、スクシネート、アスコルベート、カーボネート、およびホスフェート、ならびにそれらの混合物から選択される、機器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造影剤の改善された組成物およびかかる組成物の調製方法に関する。本発明は特に、ＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影法）イメージング用の生成物、とりわけＰＥＴイメージング用の放射性核種、好ましくはガリウム６８を含有する生成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願人の名義の文献国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレット（特許文献1）は、病院の近くまたは病院内での、非常に大型で高価なサイクロトロンの使用を必要としないので非常に有利である、特にガリウム６８（Ｇａ６８）での、ＰＥＴイメージングの利点を詳細に説明している。小さい専用の発生器によって生成したＧａ６８は、まだ標識されていない「ベクター化キレート」（本出願では「コールドキット」と区別せずに呼ばれる）にカップリングし、この配位反応（コールドキットによる放射性核種の錯化）は、Ｇａ６８−「放射性標識ベクター化キレート」（本出願では「錯化されたベクター化キレート」と区別せずに呼ばれる）を提供し、それはＰＥＴイメージングのために患者に投与される。
【０００３】
より具体的には、非常に有利に、ベクター化キレートは、特異的な生物学的標的（例えば、細胞受容体）、特に診断上重要な病的領域を標的にするための「ターゲティング部分」（本出願では「ターゲティング剤」または「バイオベクター」と区別せずに呼ばれる）を含み、前記ターゲティング部分は、典型的には化学的リンカー（任意の適切な結合基による共有結合）によって、シグナル部分を構成するキレートに結び付けられる。このキレートは、放射性核種を錯化することができる（例えば、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、またはＰＣＴＡなどの大環状キレート）。
【０００４】
より具体的には、放射性Ｇａ６８の溶液、ガリウム発生器溶出液は、病院の専用のおよび保護区域（放射性医薬品薬局（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｙ）と表示された区域）で、造影製品の製造業者によって提供される、前もって調製されたベクター化キレート溶液（コールドキット）と混合される。
【０００５】
有利には、この混合は自動装置で実施され、一方で投与量の発生器溶出液Ｇａ６８が、他方で投与量のベクター化キレート（Ｇａ６８でまだ放射性標識されていない）が、この装置へ導入される。
【０００６】
臨床診療における放射性核種の短い半減期（ガリウム６８については６８分）を考慮すると、本発明は、放射性標識造影剤の調製条件を常に改善し、特に放射性標識キレートが高純度で得られる非常に迅速で簡単な錯化を達成することを目的とする。より具体的には、本発明は、放射性標識キレートについて少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の収率および純度で、非常に短い時間で錯化を達成することを目的とする。
【０００７】
ガリウム技術について、先行技術は先ず第一に、約７５℃〜９５℃の温度で、少なくとも１５分間加熱することによって実施されるガリウム錯化を記載した。条件を満たす程度の純度は、ＨＥＰＥＳ（スルホン酸誘導体）またはアセテート緩衝剤を使用してこれらの温度で達成された。しかしながら、一方ガリウム６８アイソトープの短い寿命と比較すると、この加熱時間は相対的に長く、かつ、適切な装置を必要とする。
【０００８】
これらの緩衝剤は、おそらくその有効性がこの錯化に望ましい物理化学的条件、特にｐＨ３．５〜４．５の達成下で証明されたため、およびＰＥＴ−化合物生化学におけるそれらの一般的用法のために、本出願人の知る限りでは、ガリウム錯化の技術分野の当業者によって使用される唯一のものであると今まで認識されていた。
【０００９】
しかしながら、これらの緩衝剤は以下の欠点を有する：
−  それらの使用は、（特に濃度およびｐＨの）非常に特異的な物理化学的条件を必要とする。このように、これらの緩衝剤は、錯化のための広範な作業ｐＨ範囲を得ることを可能にせず、それは使用者にとって非常に制限的である。特にこれによって作業条件が固定され、規制に違反するというリスクが付随し、それは勿論医薬製品にとって主要な問題である。例えば、発生器に由来するＧａ６８溶出液の溶液が非常に酸性である場合、使用される緩衝剤はもはや必要とされる緩衝能力を持たない可能性があり、これは、錯化を中断させかつ／またはバイオベクターを損傷する可能性あるため、この生成物が患者へ注射するために満たすべき規格に適合しないことを意味する；
−  ＨＥＰＥＳ緩衝剤は薬局方に記載されておらず、そのためヒトにおける臨床使用の観点から複雑な医薬品規制問題を提起する。
【００１０】
錯化過程を改善するために、先行技術研究は、使用することができる緩衝液には言及しなかったが、加熱方法またはかかる加熱の必要性を説明した。
【００１１】
このように、先行技術ではその後、文献国際公開第２００４／０８９４２５号パンフレット（特許文献2）において、配位のより迅速なマイクロ波法が記載され、この方法では加熱ステップを回避することが意図される一方で、依然として同じ緩衝剤が使用されている。しかしながら、このマイクロ波ステップはまた、使用者に制限をもたらし、そして実際に多くの場合この処理に敏感であるベクター化キレート、薬理学的なバイオベクター、特にペプチド、有機薬理作用団、ビタミン、およびタンパク質が損傷および／または分解されるというリスクを示す。
【００１２】
これらの問題を回避するために、刊行物Ｖｅｌｉｋｙａｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ、２００８、１９、５６９−５７３（非特許文献1）に記載される配位方法では、周囲温度でかつマイクロ波を伴わないが、特定の非常に特異的な濃度およびｐＨ値で、以前に既に使用された緩衝剤、より正確にはＨＥＰＥＳまたは酢酸ナトリウム緩衝剤が使用される。より具体的には、ＨＥＰＥＳ緩衝剤はｐＨ４．６〜４．８および１Ｍで有効であると記載され、アセテ−ト緩衝剤はｐＨ４．６〜４．８および０．４Ｍで有効であると記載されている。
【００１３】
このように、全体としては、先行技術では、特に周囲温度での錯化は、特定の緩衝剤（ＨＥＰＥＳ、アセテート）のみを非常に特異的な物理化学的条件下で使用する必要があることが教示されている。
【００１４】
このように、先行技術を考慮すると、特定の非常に独特でとても厳しい物理化学的条件のみが、周囲温度でのこれらの緩衝剤の使用を可能にする。本発明は、ガリウム錯化のために効率的でかつ様々な化学的条件で使用することができる緩衝剤を得るという課題を解決することを目標としている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４２５０４号
【特許文献１】国際公開第２００４／０８９４２５号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｖｅｌｉｋｙａｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ、２００８、１９、５６９−５７３
【発明の概要】
【００１７】
驚くべきことに、本出願人は、先行技術におけるよりも厳しくなくより制限されない物理化学的錯化条件（特に濃度およびｐＨ）下で、ＨＥＰＥＳおよびアセテート以外である薬局方の特定の適切な緩衝剤を錯化反応のために使用することによって、加熱ステップもマイクロ波も伴わず、特に周囲温度で、特に（１５分未満での、好ましくは１０分未満での、より好ましくは３〜１０分、例えば５〜８分での）錯化の迅速さの観点および放射性標識キレートの品質の観点から、錯化が成功裡に得られることを指摘した。特に、幾つかのキレート（特に、ＮＯＴＡおよびＰＣＴＡ）の場合、ならびに、匹敵する物理化学的特性を有することが本出願人によって観察された幾つかの緩衝剤の場合に、非常に満足できる結果が得られた。これらの結果を、加熱またはマイクロ波を伴わず、周囲温度で得ることさえも可能であり、それは先行技術を鑑みると特に意外なことである。もっと強い理由から、これらの緩衝剤は周囲温度で使用できるので、本出願人の薬局方緩衝剤が加熱およびマイクロ波を使って使用できることが明記され、それは、例えばある種のバイオベクターにとって（または錯化を行う自動装置がこの自動プログラミングを含む場合には）望ましい場合もある。
【００１８】
本出願人の緩衝剤は、好適な程度の錯化、有利には少なくとも９２％、９５％、９７％、および十分な純度（少なくとも９２％、９５％、９７％）、および好ましくは排除されるべき沈澱の形成を伴わずに、申し分のない錯化を可能にする。
【００１９】
より具体的には、本出願人は、以下に記載する少なくとも２個のガリウム６８−配位官能基を含む緩衝剤により、詳細な実施例において記載するように、非常に有利な結果を得た。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
この趣旨で、第１態様によれば、本発明は、放射性核種、有利にはガリウムでのキレートの錯化方法（本出願では「放射性標識の方法」と区別せずに呼ばれる）であって、錯化が、放射性核種を緩衝剤溶液中のキレートに加えることによって、加熱することなく有利には周囲温度で実施され、緩衝剤が少なくとも１個のカルボン酸官能基および多くとも２個のカルボン酸官能基を含むという条件で、この溶液の緩衝剤が放射性核種との配位のための２〜５個の官能基を含み、各配位官能基が独立してカルボン酸官能基およびヒドロキシル官能基から選択される方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
従って、本出願人は、多様でかつ柔軟な使用条件（特にｐＨおよび加熱条件）を可能にするのに十分に錯化反応速度論が速くなるように、緩衝剤の賢明な選択を行った。
【００２２】
本出願では、表現「カルボン酸配位官能基」は、任意のカルボン酸官能基ＣＯＯＨ、およびＧａ６８錯化の観点からＣＯＯＨと等価である官能基、ならびに特に：
−  例えば次式：
2012517974.tif 000002
を有する、環中に含まれる酸官能基；
−  アイソテリック（ｉｓｏｔｅｒｉｃ）官能基、例えばＰＯ３Ｈ２（特にリン酸で実証されるような）
を意味することを意図する。
【００２３】
官能基スルホン酸は、カルボン酸官能基の定義から排除される。
【００２４】
本出願では、緩衝剤は、（カーボネート緩衝剤の場合のように）カルボン酸官能基のＣ＝Ｏの炭素上に、または（ホスフェート緩衝剤の場合のように）Ｐ＝Ｏ基のＰ上に、あるいは炭素鎖の別の炭素上に直接ヒドロキシル官能基を有することができる（それ故にアルファ、ベータなど、オメガヒドロキシカルボン酸）。
【００２５】
本発明は、同じ官能基に関して、２〜１３の幾つかのｐＫａを有するポリ酸／塩基官能基の場合（特にリン酸緩衝剤の場合）をカバーする。
【００２６】
さらに、緩衝剤が２個のカルボン酸官能基を含有する時に、それが少なくとも１個のヒドロキシル官能基も含有する場合に、錯化はさらに良好である（錯化後に沈澱を濾過して除く必要性がない良好な錯化）。従って、好ましくは、本発明は、緩衝剤がヒドロキシル官能基もまた含むことを特徴とする放射性標識方法に関する。
【００２７】
実施形態によれば、有利に使用される緩衝剤は、２個のカルボン酸官能基および少なくとも１個のヒドロキシル官能基、そして特に１個または２個のヒドロキシル官能基を含む。
【００２８】
実施形態によれば、有利に使用される緩衝剤は、少なくとも１個のカルボン酸官能基および少なくとも１個のヒドロキシル官能基を含む。
【００２９】
有利には、緩衝剤は、次の緩衝剤：ラクテート、タータレート、マレート、マレエート、スクシネート、アスコルベート、カーボネート、およびホスフェート、ならびにそれらの混合物から選択される。
【００３０】
（本出願では、用語「ホスフェート緩衝剤」および「リン酸緩衝剤」は、区別せずに用いられる）。有利には、緩衝剤は、モノヒドロキシル化、任意選択的にジ−、トリ−、もしくはテトラヒドロキシル化されかつ任意選択的に不飽和である（特に少なくとも１個の二重結合を有する）Ｃ１〜Ｃ１０モノカルボン酸、または、任意選択的にモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシル化されかつ任意選択的に不飽和である（特に少なくとも１個の二重結合を有する）Ｃ１〜Ｃ１０ジカルボン酸である。
【００３１】
これらの緩衝剤は、そのため非常に有利には薬局方に属する。
【００３２】
非常に有利には、緩衝剤は、次の緩衝剤：ラクテート、タータレート、およびマレート、またはそれらの混合物から選択される。
【００３３】
−  タータレートは２個のカルボン酸官能基および２個のヒドロキシル官能基を有する；
−  ラクテートは１個のカルボン酸官能基および１個のヒドロキシル官能基を有する
ことが本明細書で喚起される。
【００３４】
ＨＥＰＥＳおよび酢酸は、それぞれ、ゼロおよび１個のカルボン酸官能基を含むことが喚起される。
【００３５】
表１は、特許請求される本発明内に含まれない緩衝剤の式を示す。
【００３６】
【表１】
2012517974.tif 000003
【００３７】
表２は、本発明による緩衝剤の式を示す。
【００３８】
【表２】
2012517974.tif 000004
【００３９】
本発明の緩衝剤を使用する錯化のための溶液のｐＨは、有利には１〜１４、典型的には３〜１１、有利には３〜７である。
【００４０】
より具体的には、緩衝能力はｐＫａ値±１であり、例えば、アセテートについては３．７５〜５．７５を意味することが喚起される。本出願人の緩衝剤により、この範囲ははるかに広くなり、例えば、タータレートについては［２．０４〜５．３７］、カーボネートについては［５．３５〜１１．３３］、およびホスフェートについては［１．１２〜１３．６７］である。検討中の緩衝剤に依存して、全てのキレートが必ずしも同じ錯化をするわけではないことが明記される場合、特に緩衝能力範囲ならびにキレートおよびバイオベクターの選択を最適化するために、幾つかの緩衝剤を一緒に組み合わせる（緩衝剤混合物）こともまた可能である。従って、例えばＮＯＴＡは、ラクテート、カーボネートまたはタータレート緩衝剤について特に有利である。
【００４１】
正確なメカニズムは不明であるが、本出願人は、これらの結果を帰納的に説明するために、非常に有効な緩衝剤が、以下を含むという仮説を提案する：
−  ガリウムを十分に錯化するのに十分な数の配位官能基：１個の官能基のみを含有するアセテートは、多様な錯化条件（濃度、ｐＨ）に有効であるほど十分に錯化しないであろう；１個のスルホネート官能基および１個のヒドロキシル基を含有するＨＥＰＥＳもまた十分には錯化しないであろう；
−  しかし、ガリウムとあまりにも多く錯化しないような多すぎない程度の配位官能基：３個のカルボン酸官能基を含有するシトレートは、錯化し過ぎることが分かる。
【００４２】
拡大解釈すれば、本発明は、ｌｏｇ  Ｋ  Ｇａ６８値が３〜６、好ましくは３〜５であるような緩衝剤のケースに関する。
【００４３】
本出願人は、緩衝剤によるＧａ６８錯化についての定数（２〜４個の配位官能基を含む緩衝剤のｌｏｇ  Ｋ  Ｇａ６８）が、非常に有利には２〜６、そして非常に有利には３〜５、好ましくは約４（特に３．５〜４．５）であることを理解した。
【００４４】
特定の方法で、本出願人は先入観にとらわれず、抗癌剤としてまたは腫瘍イメージング剤として治療に使用されるラクテートなどの公知の有機化合物を、ガリウム錯化剤として使用した（かかる化合物は、ガリウム錯化のためのキレートに対して妨害をもたらす可能性があった）。
【００４５】
実施形態によれば、緩衝剤は、上に示された緩衝剤の少なくとも２つの組み合わせ、例えばラクテート緩衝剤とタータレート緩衝剤との混合物である。全ての組み合わせが、本発明の緩衝剤間で、例えば次の割合で可能である：２つの緩衝剤については９０／１０、８０／２０、６０／４０、５０／５０、および３つの緩衝剤については８０／１０／１０、６０／２０／２０。例えば、所与のキレートに非常に有効な本発明によるラクテート型緩衝剤と、このキレートに余り有効ではない緩衝剤との混合物もまた使用することができよう。本発明による非常に有効な緩衝剤（例えば、ラクテート）と、単独で有効ではない緩衝剤（特に、シトレート）との混合物を、しかし錯化を損なわないように単独で有効ではない緩衝剤の十分に小さい割合を使用するという条件で、使用することもまた、あまり有利ではないが可能である。
【００４６】
本発明との関連で使用することができるキレートは、遊離の（すなわち、非ベクター化）キレートまたはベクター化キレートであり、キレートは放射性核種を錯化することができる。有利には、それはベクター化キレートである。本発明の目的のためには、用語「ベクター化キレート」は、特異的な生物学的標的、特に診断上重要な領域を標的にする部分が（化学的リンカーによって）結合している任意のキレートを意味することが意図される。従って、有利には、キレートは、特異的な生物学的標的、特に診断上重要な領域を標的にするための試剤でベクター化されている。
【００４７】
有利には、ベクター化キレートのキレート部分は当業者によく知られており、それは好ましくは、ＮＯＴＡおよびその誘導体、ＰＣＴＡおよびその誘導体、ＡＡＺＴＡおよびその誘導体など、Ｇａ６８の錯化に好ましいキレートの１つである。
【００４８】
従って、ベクター化キレートは有利には、ベクター化ＮＯＴＡ、ベクター化ＰＣＴＡ、ベクター化ＤＯＴＡ、ベクター化ＡＡＺＴＡから、有利にはジデアザ−ＮＯＴＡ、ジデアザＰＣＴＡ、フォレート（ｆｏｌａｔｅ）ＮＯＴＡ、フォレートＰＣＴＡ、フォレートＡＡＺＴＡから選択される。
【００４９】
本出願人は、
−  ＮＯＴＡ用には、乳酸、酒石酸、または炭酸緩衝剤；
−  ＰＣＴＡ用には、乳酸または炭酸緩衝剤
について特に有利な結果を得た。
【００５０】
生成物のキレート部分については、数多くのキレート、特に以下を使用することができる：
ａ）以下の一般式を有する大環状キレート：
2012517974.tif 000005
（式中：
Ｍ−Ｍ１−Ｍ２はピリジン核を形成するか、
またはＭ１およびＭ２は存在せず、Ｍは結合を表すか、
または、Ｒが独立してＣＨ２ＣＯ２−もしくはＨもしくはＣＨＸ−ＣＯ２−から選択され、少なくとも１つのＲがＣＨＸＣＯ２−であり、そしてＸがＬ（リンカー）−Ｂ（バイオベクター）である状態で、ＭはＮ−Ｒであり、Ｍ１およびＭ２は水素原子もしくはメチルを表す）；
ｂ）直鎖状キレート、とりわけＥＤＴＡ、ＤＴＰＡジエチレントリアミノ五酢酸、Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−グリシン（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−グルタミン酸（ＤＴＰＡ−ＧＬＵ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル］−Ｌ−リジン（ＤＴＰＡ−ＬＹＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［カルボキシメチル［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ］エチル］グリシン（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）などの、ＤＴＰＡのモノアミドもしくはビスアミド誘導体、４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸（ＢＯＰＴＡ）から選択される直鎖状キレート。
【００５１】
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａ）、１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＨＰＤＯ３Ａ）、２−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＭＣＴＡ）、（アルファ，アルファ’，アルファ’’，アルファ’’’）−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＭＡ）および３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−三酢酸（ＰＣＴＡ）からの大環状キレートが特に使用されてもよい。
【００５２】
１個以上のカルボン酸基が、相当する塩、エステルもしくはアミドの形態にある誘導体；または４−カルボキシ−５，１１−ビス（カルボキシメチル）−１−フェニル−１２−［（フェニルメトキシ）メチル］−８−（ホスホノメチル）−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸、Ｎ，Ｎ’−［（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン］、Ｎ，Ｎ’−［（ホスホノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−（ホスホノメチル）グリシン］、Ｎ，Ｎ’−［（ホスフィノメチルイミノ）ジ−２，１−エタンジイル］ビス［Ｎ−（カルボキシメチル）グリシン］、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラキス［メチレン（メチルホスホン）］酸、または１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラキス［メチレン（メチルホスフィン）］酸など、１個以上のカルボン酸基がホスホン基および／またはホスフィン基で置き換えられている相当する化合物もまた、使用されてもよい。
【００５３】
ＨＯＰＯおよび公知の誘導体、ＡＡＺＴＡ、ＤＯＴＡガドフルオリン、ＤＯ３Ａ、ＨＰＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＴＲＩＴＡ、ＨＥＴＡ、ＤＯＴＡ−ＮＨＳ、Ｍ４ＤＯＴＡ、Ｍ４ＤＯ３Ａ、ＰＣＴＡおよびそれらの２−ベンジル−ＤＯＴＡ−アルファ−（２−フェネチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−酢酸−４，７，１０−トリス（メチル酢酸）、２−ベンジル−シクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡ、６，６’’−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ’’，Ｎ’’−テトラ（カルボキシメチル）アミノメチル）−４’−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２，２’：６’，２’’−ターピリジン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ）ならびにエチレンジニトリロテトラキス（メチルホスホン）酸（ＥＤＴＰ）誘導体からのキレートもまた、使用されてもよい。
【００５４】
より広範には、シグナル実体を形成するキレートは、文献国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレット（式および関連定義について参照により援用される）ならびに文献国際公開第０１／６０４１６号パンフレットの式に相当してもよく、それらは、
2012517974.tif 000006
2012517974.tif 000007
に従い、Ｘは金属カチオンに配位することができる基（好ましくはＯ−、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＰＯ３−、Ｒが脂肪族鎖のＮＨＲ）であり、Ｙはバイオベクターに結合することができる連結基（例えば、Ｙは、ｎが１〜５、有利にはｎ＝２である（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈである）である。
【００５５】
Ｃ−官能化を示すＮＯＴＡ化合物（ＮＯＴＡの炭素原子上へグラフトされた少なくとも１つの基Ｙがバイオベクターのカップリングを可能にする）および環中に少なくとも１つの追加のＣＨ２基を有するＮＯＴＡ化合物が、有利に使用されてもよい。有利には、それは式
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のＮＯＴＡ誘導体である。
【００５６】
Ｐ７３０またはＤＯＴＡ−ＧＡとも表示される本出願人のキレート、特に文献欧州特許第６６１２７９号明細書（米国特許第５，９１９，４３２号明細書）の式ＶおよびＶＩ、とりわけ、その製造がこの文献の２６〜３２ページに特に明確に記載されている
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ならびに、とりわけ米国特許第６，４４０，９５６号明細書に本出願人によって記載されているＰＣＴＡバックボーンを有するキレートも、同様に使用されてもよい。
【００５７】
ＮＯＴＡ誘導体、ＮＯＤＡ誘導体、ＮＯＤＡ−ＧＡがまた使用されてもよい。
【００５８】
以下のキレート：
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、スルホン酸官能基の存在が排出を肝臓へよりむしろ腎臓へ変えさせる可能性がある、ＤＩＰ−ＬＩＣＡＭキレートまたは誘導体（ＤＩＰ−ＬＩＣＡＭＳおよびＴＩＰ−ＬＩＣＡＭＳ）がまた使用されてもよい。
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【００５９】
一般に、Ｇａ３＋の周りに十分に安定なケージを形成することができる任意のキレート、特に任意の脂肪族、大環状もしくは直鎖状アミン、または第三級アミンの大環状アミンがまた使用されてもよい。
【００６０】
有利には、ベクター化キレート−ターゲティング部分は、診断上重要な病的領域を標的にするバイオベクターであり、バイオベクターは有利には、アミノ酸、４〜１５個もしくは４〜１０個のアミノ酸を有利に含むペプチド、ポリペプチド、ビタミン、単糖類もしくは多糖類、抗体、核酸、ビシクラム、またはアプタマーである。それはまた、細胞受容体（特に下記の受容体全て）を標的にするバイオベクター、薬理作用団（薬理活性を持った有機分子）、血管形成−ターゲティングバイオベクター、ＭＭＰ−ターゲティングバイオベクター、チロシン−キナーゼ−ターゲティングペプチド、アテローム斑−ターゲティングペプチドまたはアミロイド斑−ターゲティングバイオベクター、ＶＣＡＭターゲティングバイオベクター（ペプチドまたは非ペプチド）であってもよい。
【００６１】
より広範に、バイオベクターは、例えば、以下のリストから選択される（括弧内の文献および参考文献は例であり、限定リストではない）：
１）アンジオポエチンおよびＶＥＧＦ受容体を標的にするバイオベクター（国際公開第０１／９７８５０号パンフレットに記載されている）、ポリヒスチジンなどのポリマー（米国特許第６，３７２，１９４号明細書）、フィブリン−ターゲティングポリペプチド（国際公開第２００１／９１８８号パンフレット）、インテグリン−ターゲティングペプチド（国際公開第０１／７７１４５号パンフレット、αｖβ３については国際公開第０２／２６７７６号パンフレット、国際公開第０２／０８１４９７号パンフレット、例えばＲＧＤＷＸＥ）、メタロプロテアーゼＭＭＰを標的にするための擬ペプチドおよびペプチド（国際公開第０３／０６２１９８号パンフレット、国際公開第０１／６０４１６号パンフレット）、例えば、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−ｌ受容体またはＴｉｅ−１および２受容体を標的にするペプチド（例えば、国際公開第９９／４０９４７号パンフレット）、シアリルＬｅｗｉｓグリコシド（国際公開第０２／０６２８１０号パンフレットおよびＭｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００２、３９６６−３９７３）、アスコルビン酸などの酸化防止剤（国際公開第０２／４００６０号パンフレット）、タフトシン−ターゲティングバイオベクター（例えば、米国特許第６，５２４，５５４号明細書）、Ｇタンパク質受容体を標的にするためのバイオベクター、ＧＰＣＲ、特にコレシストキニン（国際公開第０２／０９４８７３号パンフレット）、インテグリン拮抗物質とグアニジン擬態との会合（米国特許第６，４８９，３３３号明細書）、αｖβ３−ターゲティングまたはαｖβ５−ターゲティングキノロン（米国特許第６，５１１，６４８号明細書）、インテグリンを標的にするベンゾジアゼピンおよび類似体（米国特許出願公開第２００２／０１０６３２５号明細書、国際公開第０１／９７８６１号パンフレット）、イミダゾールおよび類似体（国際公開第０１／９８２９４号パンフレット）、ＲＧＤペプチド（国際公開第０１／１０４５０号パンフレット）、抗体または抗体フラグメント（ＴＮＦ−またはＩＬ−誘導可能である、ＦＧＦ、ＴＧＦβ、ＧＶ３９、ＧＶ９７、ＥＬＡＭ、ＶＣＡＭ（米国特許第６，２６１，５３５号明細書））、標的との相互作用によって変性されるターゲティング分子（米国特許第５，７０７，６０５号明細書）、アミロイド沈着物を標的にするための試剤（例えば、国際公開第０２／２８４４１号パンフレット）、開裂カテプシンペプチド（国際公開第０２／０５６６７０号パンフレット）、ミトキサントロンまたはキノン（米国特許第６，４１０，６９５号明細書）、上皮細胞−ターゲティングポリペプチド（米国特許第６，３９１，２８０号明細書）、システインプロテアーゼ阻害剤（国際公開第９９／５４３１７号パンフレット）、米国特許第６，４９１，８９３号明細書（ＧＣＳＦ）、米国特許出願公開第２００２／０１２８５５３号明細書、国際公開第０２／０５４０８８号パンフレット、国際公開第０２／３２２９２号パンフレット、国際公開第０２／３８５４６号パンフレット、国際公開第２００３６０５９号パンフレット、米国特許第６，５３４，０３８号明細書、国際公開第０１／７７１０２号パンフレット、欧州特許第１  １２１  ３７��号明細書、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（５２、Ｎｏ．２、１７９：成長因子ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦなど）、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２２２、Ｗ．Ｋｒａｕｓｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１１、２００３、１３１９−１３４１；αｖβ３−ターゲティングテトラヒドロベンズアゼピノン誘導体）に記載されているバイオベクター。
【００６２】
２）血管形成阻害剤、特に臨床試験で試験されたものまたは既に市販されているもの、特に：
−  ＳＵ１０１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＺＤ４１９０、ＰＴＫ７８７、ＺＫ２２５８４６、アザ環状化合物などの、ＦＧＦＲまたはＶＥＧＦＲ受容体を含む血管形成の阻害剤（国際公開第００／２４４１５６号パンフレット、国際公開第０２／０５９１１０号パンフレット）；
−  ＢＢ２５−１６（マリマスタット）、ＡＧ３３４０（プリノマスタット）、ソリマスタット、ＢＡＹ１２−９５６６、ＢＭＳ２７５２９１、メタスタット、ネオバスタットなどの、ＭＭＰを含む血管形成の阻害剤；
−  ＳＭ２５６、ＳＧ５４５、ＥＣ−ＥＣＭをブロックする接着分子（ＥＭＤ  １２１−９７４、またはビタキシンなどの）などの、インテグリンを含む血管形成の阻害剤；
−  カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ４７０、スクアラミン、ＺＤ０１０１などの、抗血管形成作用のより間接的なメカニズムの薬剤；
−  文献国際公開第９９／４０９４７号パンフレットに記載されている阻害剤、ＫＤＲ受容体、ソマトスタチン類似体（国際公開第９４／００４８９号パンフレット）、セレクチン結合ペプチド（国際公開第９４／０５２６９号パンフレット）、成長因子（ＶＥＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＮＦ、ＭＣＳＦ、インターロイキン）への結合に対して非常に選択的であるモノクローナル抗体；Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９９、２０に記載されているＶＥＧＦ−ターゲティングバイオベクター；
−  文献国際公開第０２／０６６５１２号パンフレットの阻害性ペプチド。
【００６３】
３）以下の受容体を標的にすることができるバイオベクター：ＣＤ３６、ＥＰＡＳ−１、ＡＲＮＴ、ＮＨＥ３、Ｔｉｅ−１、１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｅｋ、ニューロピリン−１、エンドグリン、プレイオトロピン、エンドシアリン、Ａｘｌ．、ａｌＰｉ、ａ２ｓｓｌ、ａ４Ｐ１、ａ５ｐｌ、ｅｐｈ  Ｂ４（エフリン）、ラミニンＡ受容体、ニュートロフィリン受容体６５、レプチン受容体ＯＢ−ＲＰ、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ−４（および文献国際公開第９９／４０９４７号パンフレットに述べられている他の受容体）、ボンベシン／ＧＲＰ、ガストリンのための受容体、ＶＩＰ、ＣＣＫ。
【００６４】
４）チロシンキナーゼ阻害剤型のバイオベクター。
【００６５】
５）以下から選択される、公知のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤：（１）ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体、アブシキシマブに対するモノクローナル抗体のｆａｂフラグメント、（２）エプチフィバチドおよびチロフィバンなど、静脈内注射される小ペプチドおよびペプチド模倣分子。
【００６６】
６）フィブリノゲン受容体拮抗物質ペプチド（欧州特許第４２５  ２１２号明細書）、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体リガンドペプチド、フィブリノゲンリガンド、トロンビンリガンド、アテローム斑を標的にすることができるペプチド、血小板、フィブリン、ヒルジン−ベースのペプチド、ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体を標的にするグアニン−ベースの誘導体。
【００６７】
７）抗血栓、抗血小板凝集、抗アテローム性動脈硬化、抗再狭窄（ａｎｔｉ−ｒｅｓｔｅｎｏｉｃ）または抗凝血作用を有する、薬剤として当業者に知られる他のバイオベクターまたはバイオベクターの生物活性フラグメント。
【００６８】
８）以下から選択される、特許米国特許第６，５３７，５２０号明細書でＤＯＴＡに関連して記載されている、αｖβ３を標的にする他のバイオベクターまたはバイオベクターの生物活性フラグメント：マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキサート、ドキソルビシン、カルボクオン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレキシド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチネート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イフォスファミド、プレドニマスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、フォルメスタン、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−２アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニロイキンディフティトックス、インターロイキン−２、黄体形成ホルモン放出因子。
【００６９】
９）特定タイプの癌を標的にするある種のバイオベクター、例えば結腸直腸癌と関係があるＳＴ受容体、またはタキキニン受容体を標的にするペプチド。
【００７０】
１０）ホスフィン型化合物を使用するバイオベクター。
【００７１】
１１）Ｐ−セレクチン、Ｅ−セレクチンを標的にするためのバイオベクター；例えば、Ｍｏｒｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ、１９９６、９５１によって記載されている８−アミノ酸ペプチド、およびまた様々な糖類。
【００７２】
１２）アネキシンＶまたはアポトーシス過程を標的にするバイオベクター。
【００７３】
１３）非天然アミノ酸で任意選択的に変性された（ｈｔｔｐ／／ｃｈｅｍｌｉｂｒａｒｙ．ｂｒｉ．ｎｒｃ．ｃａ）、ファージディスプレイなどのターゲティング技術によって得られる任意のペプチド、例えばファージディスプレイライブラリーに由来するペプチド：ＲＧＤ、ＮＧＲ、ＫＧＤ、ＲＧＤ−４Ｃ。
【００７４】
１４）特に文献国際公開第２００３／０１４１４５号パンフレットに述べられている、アテローム斑を標的にするための公知の他のペプチドバイオベクター。
【００７５】
１５）ビタミン、特に、フォレート受容体を標的にすることができる葉酸およびその公知の誘導体。
【００７６】
１６）ホルモンおよびステロイドを含む、ホルモン受容体のためのリガンド。
【００７７】
１７）オピオイド受容体−ターゲティングバイオベクター。
【００７８】
１８）キナーゼ、例えばチロシンキナーゼを標的にするバイオベクター。
【００７９】
１９）ＬＢ４およびＶｎＲ拮抗物質。
【００８０】
２０）ニトロイミダゾールおよびベンジルグアニジン化合物。
【００８１】
２１）Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ．２２２、２６０−２７４、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂａｓｅｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにまとめられているバイオベクター、特に：
−  腫瘍に過剰発現したペプチド受容体（例えば、ＬＨＲＨ受容体、ボンベシン／ＧＲＰ、ＶＩＰ受容体、ＣＣＫ受容体、タキキニン受容体）を標的するためのバイオベクター、特にソマトスタチンのまたはボンベシンの類似体、任意選択的にグリコシル化オクトレオチドペプチド誘導体、ＶＩＰペプチド、アルファ−ＭＳＨ、ＣＣＫ−Ｂペプチド；
−  ＲＧＤ環状ペプチド、フィブリン−ターゲティングペプチド、タフトシン−ターゲティングペプチド、ｆＭＬＦペプチド（受容体：ラミニン）。
【００８２】
２２）オリゴ糖、多糖類、単糖類の誘導体、Ｇｌｕｔ受容体（単糖類受容体）またはグルタミン輸送体を標的にする誘導体。
【００８３】
２３）スマート型製品のために使用されるバイオベクター。
【００８４】
２４）心筋生存性マーカー（例えば、テトロフォスミンおよびヘキサキス（２−メトキシ−２−メチルプロピルイソニトリル））。
【００８５】
２５）糖類および脂肪代謝トレース。
【００８６】
２６）神経伝達物質受容体（Ｄ、５ＨＴ、Ａｃｈ、ＧＡＢＡ、ＮＡ、ＮＭＤＡ受容体）のリガンド。
【００８７】
２７）オリゴヌクレオチドおよびアプタマー。
【００８８】
２８）組織因子。
【００８９】
２９）国際公開第０３／２０７０１号パンフレットに記載されているバイオベクター、特に末梢ベンゾジアゼピン受容体用のＰＫ１１１９５リガンド。
【００９０】
３０）フィブリン結合ペプチド、特に国際公開第０３／１１１１５号パンフレットに記載されているペプチド配列。
【００９１】
３１）例えば、国際公開第０２／０８５９０３号パンフレットに記載されているアミロイド斑凝集阻害剤。
【００９２】
３２）アルツハイマー病を標的にするための化合物、特にベンゾチアゾール、ベンゾフラン、スチリルベンゾオキサゾール／チアゾール／イミダゾール／キノリン、スチリルピリジン型、およびそれらの公知の誘導体のバックボーンを含む化合物。
【００９３】
３３）ケモカイン受容体を標的にするための、特にＣＸＣＲ４を標的にするための試剤。
【００９４】
任意のＲＧＤペプチドが特に興味深く使用される。
【００９５】
特定の一実施形態では、バイオベクターは、ケモカイン受容体を標的にするための、特にＣＸＣＲ４を標的にするための試剤である。
【００９６】
ＣＸＣＲ４を標的にするために、ビシクラム（例えば、国際公開第２００６／０３２７０４号パンフレットに記載されている誘導体全て）およびペプチド（特に環状ペプチド）、特に、３〜１０個のアミノ酸、好ましくは３〜８個のアミノ酸、例えば４〜６個のアミノ酸のペプチドが特に有利に使用されるであろう。有利には、下記の中のペプチドが使用されるであろう：
ａ）シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ）
2012517974.tif 000015
ｂ）シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ−Ｏｒｎ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ）
ｃ）シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｘ−Ｇｌｙ）
2012517974.tif 000016
Ｂｔｈとは、
2012517974.tif 000017
ｄ）シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｄ−Ａｌａ）：ＩＣ５０＝１１ｎＭ
ｅ）シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｄ−Ａｓｐ）、シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｇｌｕ）、シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ）、シクロ（Ｄ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ）
2012517974.tif 000018
【００９７】
バイオベクターとして使用され、かつガリウムを錯化するキレートにカップリングされる化合物ａ）〜ｅ）は、本発明の緩衝液内でも、先行技術の他の緩衝剤（特にアセテート）と一緒のどちらでも、先行技術からは公知ではない。ＣＸＣＲ４を標的にするための擬ペプチドまたは非ペプチド型の任意の公知化合物、例えば：
2012517974.tif 000019
が使用されてもよい。
【００９８】
有利な実施形態によれば、バイオベクターは、葉酸または葉酸の任意の公知の誘導体、および特に文献国際公開第２００４／１１２８３９号パンフレットにおける式を有する誘導体などの、フォレート−受容体−ターゲティングバイオベクターである。
2012517974.tif 000020
式中、
＊は、バイオベクターがキレートに結び付く部位を表し；
ａ）Ｇ１は独立して、ハロ、Ｒｆ２、ＯＲｆ２、ＳＲｆ３、およびＮＲｆ４Ｒｆ５から構成される群から選択され；好ましくはＧ１はＮＨ２またはＯＨから選択され；
ｂ）Ｇ２は独立して、ハロ、Ｒｆ２、ＯＲｆ２、ＳＲｆ３、およびＮＲｆ４Ｒｆ５から構成される群から選択され；
ｃ）Ｇ３、Ｇ４は、−（Ｒｆ６’）Ｃ＝、−Ｎ＝，−（Ｒｆ６’）Ｃ（Ｒｆ７’）−、−Ｎ（Ｒｆ４’）−から構成される群から独立して選択される二価の基を表し；
好ましくは、Ｇ３は、Ｇ３を含む環が芳香族であるとき−Ｎ＝（葉酸）または−ＣＨ−（本明細書で以下ＣＢ３７１７と記載される化合物、ラルチトレキシド、ＭＡＩ）であり、そしてＧ３は、Ｇ３を含む環が非芳香族であるとき−ＮＨ−または−ＣＨ２−（本明細書で以下ＡＧ−２０３４と記載される化合物、ロメトレキソール）であり；
好ましくは、Ｇ４は、Ｇ３を含む環が芳香族であるとき−ＣＨ−または−Ｃ（ＣＨ３）−であり、そしてＧ３を含む環が非芳香族であるとき−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
ｅ）Ｇ５は存在しない（ペメトレキセド化合物）かまたは−（Ｒｆ６’）Ｃ＝，−Ｎ＝、−（Ｒｆ６’）Ｃ（Ｒｆ７’）−、−Ｎ（Ｒｆ４’）−から選択され；
ｆ）Ｊは、５−または６−員複素環または非複素環芳香族環であり、環の原子がＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓであることが可能であり；
ｇ）Ｇ６は、ＮまたはＣ（本明細書では以下３−デアザ−ＩＣＩ−１９８，５８３と記載される化合物）であり；
ｈ）Ｋ１およびＫ２は独立して、−Ｃ（Ｚｆ）−、−Ｃ（Ｚｆ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｚｆ）−、−Ｎ（Ｒｆ４’’）−、−Ｃ（Ｚｆ）−Ｎ（Ｒｆ４）、−Ｎ（Ｒｆ４’’）−Ｃ（Ｚｆ）、−Ｏ−Ｃ（Ｚｆ）−Ｎ（Ｒｆ４’’）−、−Ｎ（Ｒｆ４’’）−Ｃ（Ｚｆ）−Ｏ−、Ｎ（Ｒｆ４’’）−Ｃ（Ｚｆ）−Ｎ（Ｒｆ５’’）−、−Ｏ−、−Ｓ−、-Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｆ４’’）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒｆ６’’）（Ｒｆ７’’）−、−Ｎ（Ｃ≡ＣＨ）−、−Ｎ（ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）−、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびＣ１〜Ｃ１２アルコキシから構成される群から選択され；ここで、ＺｆはＯまたはＳであり；好ましくは、Ｋ１は、Ｒｆ４’’、Ｒｆ６’’およびＲｆ７’’がＨである状態で−Ｎ（Ｒｆ４’’）−または−Ｃ（Ｒｆ６’’）（Ｒｆ７’’）−であり；Ａ２は任意選択的にアミノ酸に共有結合しており；
ｉ）Ｒｆ２、Ｒｆ３、Ｒｆ４、Ｒｆ４’、Ｒｆ４’’、Ｒｆ５、Ｒｆ５’’’、Ｒｆ６’’、およびＲｆ７’’は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）カルボニル、および（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）カルボニルから構成される群から選択され；
ｈ）Ｒｆ６’およびＲｆ７’は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、およびＣ１〜Ｃ１２アルコキシから構成される群から選択されるか；またはＲｆ６’およびＲｆ７’は一緒になってＯ＝を形成し；
ｉ）Ｌｆは、そのアルファ−アミノ基によって、アミド結合によってＫ２にまたはＫ１に結び付いた、天然アミノ酸または天然ポリアミノ酸を必要に応じて含む二価のリンカーであり；
ｊ）ｐ、ｒおよびｓは独立して０または１であり；
ｋ）ｘは１〜５の整数であり、有利には１に等しい。
【００９９】
式（Ｅ）には、互変異性型、例えば、Ｇ１がＯＨ、ＳＨまたはＮＨである化合物が含まれる。
【０１００】
基Ｋ１、Ｋ２、Ｒｆ１、Ｒｆ２、Ｒｆ３、Ｒｆ４、Ｒｆ４’、Ｒｆ４’’、Ｒｆ５、Ｒｆ５’’、Ｒｆ６、Ｒｆ７’’、Ｒｆ６、Ｒｆ７、Ｒｆ６’、およびＲｆ７’の少なくとも１つが、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノカルボニル基を含む本発明の化合物について、この基は好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）、より好ましくは１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４）を含有する。
【０１０１】
上述の化合物の中で、本発明者らは特に下記の誘導体に焦点を合わせてきた。
2012517974.tif 000021
【０１０２】
従って、有利には、バイオベクターはフォレートまたはフォレート誘導体である。
【０１０３】
従ってフォレート誘導体には、次の化合物：プテロポリグルタミン酸、フォレート受容体を標的にすることができるプテリジン（特にテトラヒドロプテリン、テトラヒドロフォレート、ジヒドロフォレート）が含まれる。
【０１０４】
フォレート誘導体にはまた、次の化合物：アミノプテリン、アメトプテリン（メトトレキサート）、Ｎ−メチルフォレート、２−デアミノヒドロキシフォレート；ならびに、１−デアザメトプテリンまたは３−デアザメトプテリン、および３’，５’−ジクロロ−４−アミノ−４−デオキシ−Ｎ−メチルプテロイルグルタミン酸（ジクロロメトトレキサート）などそれらのデアザ誘導体が含まれる。
【０１０５】
フォレート誘導体には、デアザまたはジデアザ化合物が含まれる。用語「デアザ」および「ジデアザ」は、葉酸の窒素原子Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６を持たない、公知の誘導体を意味する。例えば、デアザ誘導体には、１−デアザ、３−デアザ、５−デアザ、８−デアザ、および１０−デアザ誘導体が含まれる。
【０１０６】
本出願人による特許国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレットおよび国際公開第２００４／１１２８３９号パンフレット（参照により援用される）には、典型的には化学的リンカーを用いる、様々なバイオベクターと様々なキレートとの化学的カップリングの多数の例が例示されている。例として、以下のリンカーが挙げられるであろう：
１）アミノ酸。
２）少なくとも１つのバイオベクター官能基および少なくとも１つのキレート官能基と相互作用することができるリンカーＬ。Ｌには特に、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、および直鎖もしくは分枝状であるアルキル鎖、ペプチド、ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレンが含まれる。特に下記が挙げられるであろう：
３）ａ．１）（ＣＨ２）２−フェニル−ＮＨ；（ＣＨ２）３−ＮＨ；ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ；ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ；なしまたは単結合；ｎ＝２〜１０の（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−ＣＯ−；ｑ＝１〜１０およびｒ＝２〜１０の（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−ＣＯ−；ｎ＝１〜５、有利にはｎ＝４または５の、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−ＰＥＧ、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、
2012517974.tif 000022
；ＨＯＯＣ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＯ２−（ＣＨ２）２−ＯＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ；ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＨ；ｎ＝０〜２０のＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２；ｎ＝１〜１０のＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ；文献国際公開第２００６／０９５２３４号パンフレット、１０４および１０５ページのＡ８〜Ａ３２で示されるリンカー。
ａ．２）同一であっても異なってもよいＰ１−ｌ−Ｐ２であって、ｌ＝アルキル；アルコキシアルキル；ポリアルコキシアルキル（ＰＥＧ）；１つ以上のスクアレートでまたは１つ以上のアリールで中断されたアルキル；有利にはフェニール；アルケニル；アルキニル；−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）−、または−（ＯＣ）Ｏ−から選択される１つ以上の基で中断されたアルキルであり、
Ｐ１およびＰ２が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、なし、ＣＯ２、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＳＯ２ＮＨ−、ＮＨＳＯ２−、およびスクアレートから選択され、
Ｌが、例えば、３００〜２０００ｇ／モル、特に３００〜１０００ｇ／モルの分子量を有するＰ１−ｌ−Ｐ２。
Ｐ１およびＰ２は従って、一方ではキレートと、および他方ではバイオベクターと、リンカーをカップリングさせるための基である。
４）（バイオベクターのおよびキレートの）アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、カルボニル、炭水化物、チオエーテル、２−アミノアルコール、２−アミノチオール、グアニジニル、イミダゾリル、およびフェノール性官能基と反応することができる、米国特許第６，２６４，９１４号明細書に記載されているリンカー；定義要約は国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレットに記載。
５）特許米国特許第６，５３７，５２０号明細書に記載されている、この文献の定義での式（Ｃｒ６ｒ７）ｇ−（Ｗ）ｈ−（Ｃｒ６ａｒ７ａ）ｇ’−（Ｚ）ｋ−（Ｗ）ｈ’−（Ｃｒ８ｒ９）ｇ’’−（Ｗ）ｈ’’−（Ｃｒ８ａｒ９ａ）ｇ’’’の特定のリンカー。
６）文献国際公開第０２／０８５９０８号パンフレットに記載されている特定のリンカー、例えば、
−  Ｒ３’’’が窒素または酸素と反応することができる基で、ＣＲ６’’’Ｒ７’’’−、−（Ｒ６’’’）Ｃ＝Ｃ（Ｒ７’’’）＝、−ＣＣ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ３’’’）−、−（Ｒ６’’’）Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｐ（ＯＯ（ＯＲ３’’’））−、−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ３’’’）Ｏ−、
−  環状領域（二価のシクロアルキル、二価の複素環）
−  ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール
から選択される、直鎖もしくは分枝鎖のリンカー。
７）文献国際公開第０３／０１１１１５号パンフレット１２４−１２５ページのリンカー、特に
2012517974.tif 000023
【０１０７】
リンカー（構造およびサイズ）の選択は特に、生物学的ターゲティングおよび／または生体内分布を最適化するように、所望の診断指標に応じて生成物の電荷、親油性および／または親水性を特に制御するように行われてもよい。生体内で生分解可能であるリンカー、ＰＥＧリンカーまたはミニ−ＰＥＧリンカーが特に使用されてもよい。
【０１０８】
例として、ベクター化および放射性標識された生成物、ならびに本出願人の緩衝剤（特にラクテート、タータレート、マレート）を使用する緩衝液に可溶化された生成物は、下記式：
2012517974.tif 000024
のガリウム金属錯体を形成する。用語リンカーおよびバイオベクターは上に示された前の定義の通りである。
【０１０９】
使用される緩衝剤は典型的には、少なくとも対イオン、特にナトリウムまたはアンモニウムもしくは有機塩基（有利には、メグルミン、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、テトラメチルエチレンジアミン、トリエチレンテトラミンなどの有機多塩基）のイオンを含む緩衝液の形態にある。例を挙げると、ラクテート緩衝剤は、本出願人が効率を示した、乳酸ナトリウムまたは乳酸アンモニウムとして使用される。
【０１１０】
本発明はまた、次のステップ：
−  放射性核種、有利にはガリウム６８の溶液を調製するステップ、
−  ベクター化キレートを製造するステップ、
−  放射性核種の溶液およびベクター化キレートの溶液を、１５分未満で、好ましくは１０分未満で、より好ましくは７分未満で、加熱することなくかつマイクロ波を伴わず、有利には周囲温度で、本発明による緩衝液中で混合するステップ
を含む、放射性標識造影製品の製造方法に関する。
【０１１１】
有利には、緩衝剤は、ラクテート、タータレート、マレート、スクシネート、マレエート、アスコルベート、カーボネートおよびホスフェート緩衝剤、ならびにそれらの混合物から、さらにより有利にはラクテート、タータレートおよびカーボネート緩衝剤、ならびにそれらの混合物から選択される。
【０１１２】
当業者は、習慣的なやり方で、異なる変形がこの混合物について可能であることを理解する。典型的には、ベクター化キレート（まだ放射性標識されていない）は、緩衝液、およびＧａ６８の酸性溶出液（ｐＨ約２）の導入前に、濃厚水溶液の形態で提供される。例えば、本明細書で以下に例示されるように、０．４ｍｌの容量の０．６ｎＭ  Ｇａ６８溶液が、１ｍｌの緩衝液と２０μｌの１．２Ｍベクター化キレート溶液とを含有する反応器に加えられる。しかしながら、錯化について等価の結果を与える変形は全て本発明に包含されることが理解される。例えば、適切に希釈したより大量のＧａ６８溶液が提供されてもよい。例えば、バイオベクター貯蔵の理由から、標識されるキレートは、緩衝液で提供され、緩衝液とは異なる水溶液では提供されない。
【０１１３】
本発明はまた、本発明の緩衝液中での錯化のために適切な場合に必要とされる様々な中間生成物、特に：
−  ９８％のアセトン、０．０５Ｍ  ＨＣｌ中の溶液でのＧａ６８の溶出液（Ｇａ６８発生器で生成する溶出液）
−  本出願の緩衝剤、有利には乳酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リン酸、および炭酸緩衝剤、ならびにそれらの組み合わせから選択される緩衝液、
−  緩衝液中または水中の、Ｇａ６８放射性核種でまだ錯化されていないベクター化キレートであって、緩衝剤が本出願の緩衝剤、有利には乳酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、リン酸、および炭酸緩衝剤、ならびにそれらの組み合わせから選択される、ベクター化キレート
に関する。
【０１１４】
緩衝剤の組み合わせ、特に上述の少なくとも２つの緩衝剤、例えば混合した乳酸−コハク酸または乳酸−酒石酸緩衝剤もまた、錯化緩衝液として使用することができ、２つの緩衝剤の組み合わせについて有利には９０／１０、８０／２０、７０／３０、６０／４０、５０／５０の割合である。
【０１１５】
別の態様によれば、本発明は、緩衝剤と放射性核種で錯化されるキレートとを含む注射可能な溶液であって、緩衝剤が少なくとも１個のカルボン酸官能基および多くとも２個のカルボン酸官能基を含むという条件で、緩衝剤が放射性核種との配位のための２〜５個の官能基を含み、各配位官能基が独立してカルボン酸官能基およびヒドロキシル官能基から選択される溶液に関する。
【０１１６】
緩衝剤およびキレートの特性は、上に定義された通りである。
【０１１７】
有利には、緩衝液は、緩衝剤に関して０．０５〜１．５Ｍ、好ましくは緩衝剤に関して０．１〜１Ｍ；有利には０．１〜０．５Ｍ、例えば０．１〜０．３Ｍの溶液である。
【０１１８】
有利には、注射可能な緩衝液中の放射性標識されたベクター化キレートの濃度は、０．１〜１００μＭ、例えば０．５〜２０μＭ、特に１〜１０μＭである。
【０１１９】
有利には、患者に投与される溶液はまた、放射線分解、すなわち、投与された診断化合物の分解を制限するために好適である少なくとも１つの賦形剤を含む。これは、生成物を成功裡に貯蔵できるようにするためのマルチ用量／マルチ患者タイプの診断液を調製する場合に、特に有利である。放射線分解防止剤は、当業者に公知であり、特に国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレットおよび国際公開第２００５／００９３９３号パンフレットにまとめられている（例：フリーラジカル阻害薬、ジチオカルバメート、ＰＤＴＣ、必要に応じて、アスコルビン酸ナトリウムとのセレノメチオニンまたはセレノシスチンなどの可溶性セレン化合物、メチオニンのような酸化されたアミノ酸を還元することができる誘導体、特にシステイン、メルカプトエタノール、ジチオスレイトールのチオール誘導体）。アルギニンまたはリジン調合物がまた使用されてもよい。
【０１２０】
緩衝液中の本出願人の生成物は、それらが加熱することなく使用できるという大きな利点を有するが、必要に応じて、放射性医薬品薬局（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｙ）が時々加熱装置を伴わない錯化機器を備えていない場合には、加熱装置付きの機器で使用されてもよい。例えば公知のカチオン樹脂またはアニオン樹脂のどちらかを装備された、様々な自動錯化機器が用いられてもよい。
【０１２１】
別の態様によれば、本発明は、放射性核種発生器、よりとりわけＧａ６８発生器によって提供される放射性核種の溶液と、非錯化のベクター化キレートの溶液と、緩衝液とを混合するための少なくとも１つの区画を備える、加熱装置を伴わない、有利には自動式である機器（錯化システム）であって、前記緩衝剤が、ラクテート、タータレート、マレエート、スクシネート、マレート、アスコルベート、カーボネート、およびホスフェート、ならびにそれらの混合物から選択される機器に関する。
【０１２２】
任意の好適な装置はそれに応じて準備される。例えば、提供されるＧａ６８は、自動機械の分配装置を用いて自動機械によってまたは自動機械の前に、自動機械へ導入された単一用量容器を使って単一用量へ分けられる、無菌溶液である。自動機械は、例えば、１人または複数の患者用の注射可能な放射性標識生成物の幾つかの用量を調製することができる混合区画を備える。自動機械はまた、各区画が特に、Ｇａ６８放射性核種の用量とベクター化生成物の用量とを混合することができる、幾つかの混合副区画を備えてもよい。自動機械は自動式であってもよい。
【０１２３】
必要に応じてプログラム化可能である自動機械はまた、必要に応じて製造されるべき製品のタイプおよび注射の方法（手動または自動注射）に応じて、バイオベクターが同一かまたは異なりかつ用量および濃度が異なる、幾つかの異なる注射可能な製品を調製してもよい。本出願の様々な製品、方法、および機器はさらに、分析および画像処理方法と共に、任意の適切なイメージング様式、特にＰＥＴイメージング、マルチモーダルイメージング、および必要に応じて、マルチ注射製品、特にＰＥＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／スキャン、ＰＥＴ／スキャン／ＭＲＩおよび光学イメージングのために用いられてもよい。本発明は従って、ＭＲＩおよび／またはＸＲ−スキャンおよび／または光学装置と組み合わせた、本出願に記載されるような錯化機器を含む任意の医療用イメージング設備に関する。さらに総じて、本発明の錯化化合物および条件に好適な先行技術の任意の装置（特に国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレットにまとめられている）が用いられてもよい。
【実施例】
【０１２４】
次の詳細な実施例は、
−  本出願人の緩衝剤の有効性を実証し（実施例１）、
−  ＮＯＴＡおよびＰＣＴＡキレートと、フォレートおよびペプチドバイオベクターとでのベクター化キレート（キレート＋バイオベクター）の調製を例示する（当業者がこうして類似の化合物を、多くの他のバイオベクター、多くの他のリンカー、多くの他のキレートで調製できることが強調される）。
【０１２５】
実施例１：複数の緩衝剤による錯化の比較
本緩衝剤はｐＨ４で調製される。それらは、０．１Ｍの弱酸と０．１Ｍの弱塩基とを混合することによって得られる。
【０１２６】
手順は、例示のためＮＯＴＡおよびＰＣＴＡキレートについて詳述する（類似のプロトコルが他のキレートで用いられる）：
５０ｍｇのＮＯＴＡまたはＰＣＴＡ（０．１６ミリモル）を５ｍｌの０．１Ｍ緩衝液に溶解させ、０．５ｍｌの６９ＧａＣｌ３の０．５Ｍ溶液（１．５当量）を加える。反応媒体を周囲温度で撹拌する。サンプルを１５分間定期的に採取し、ＬＣ／ＭＳによって分析する。
【０１２７】
次表で、「完全錯化」は、キレートがガリウムを成功裡に錯化したことを意味する。
【０１２８】
ポジティブな結果がナトリウムおよびアンモニウム緩衝剤で得られる。
【０１２９】
クエン酸緩衝剤（先行技術基準）については、大量の配位子（ガリウムと錯化していないキレート）が存在するのに対して、錯体（キレートで錯化されたガリウム）は少量のみであるため、錯化は効率的ではない。実施例は、ＮＯＴＡおよびＰＣＴＡについての例示として提示される。
【０１３０】
ＮＯＴＡについて
2012517974.tif 000025
【０１３１】
ＰＣＴＡについて
2012517974.tif 000026
【０１３２】
実施例２：ジデアザ−ＮＯＴＡの合成：
2012517974.tif 000027
【０１３３】
段階１：
０．５ｇの中間体２を、０．６ｇのＫ２ＣＯ３の存在下で、２０ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解させる。２０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の臭素化誘導体（中間体１）の懸濁液をそれに加える。反応媒体を、１８時間、激しく磁気撹拌しながら、アルゴン下で、還流に維持する。周囲温度に戻った後、反応媒体を濾過する。不溶性物質を２０ｍｌの水中に取り出し、次に濾過する。濾液を圧力下に蒸発させる。得られた残渣をＥｔ２Ｏ中に取り出し、次に濾過する。１．２ｇの生成物が得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１６
【０１３４】
段階２：
前段階で得られた０．６ｇの中間体を２．４ｍｌのエタノールに懸濁させる。溶解は、６ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨの添加後に完了する。反応媒体を７０℃で１時間３０分間撹拌する。周囲温度に戻った後、媒体を、ＨＣｌ  ６Ｎを加えることによってｐＨ  １にする。得られた懸濁液を濾過し、次に水で十分に、その後エタノールで洗浄する。乾燥後に、０．３５ｇの生成物が得られる（収率＝８０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１０
【０１３５】
段階３：
中間体４（１．８ミリモル）および中間体５（１．８ミリモル）を、乾燥条件（ＣａＣｌ２トラック）下、周囲温度で、ＤＭＦに溶解させる。１．４当量のＨＯＢＴ（２．５ミリモル）、次に１．４当量のＥＤＣＩ（２．５ミリモル）を反応媒体に加える。周囲温度での一晩の反応後に、反応媒体を２５０ｍｌの水から沈澱させる。濾過後に、残渣を水で洗浄し、次に減圧下で乾燥させ；０．８５ｇの黄色結晶が８１％の収率で得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．３０
【０１３６】
段階４：
前段階で得られた０．２６６ミリモルの中間体を１．８ｍｌのＴＦＡに溶解させる。反応媒体を周囲温度で１時間放置し、次に蒸発させる。生成物は、２５ｍｌのＥｔ２Ｏからの結晶化によって得られる。１８０ｍｇの黄色結晶が得られ、それをＲＰ２シリカでのオープンカラムで精製し、溶出は水（ＴＦＡ０．０５％）／ＣＨ３ＣＮで実施する。凍結乾燥後に、５０ｍｇの白色生成物が得られる（収率３１％）。ＢＰ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２２、［Ｍ＋２Ｈ］２＋＝２４１．６８
【０１３７】
段階５：
活性化エステルの形成
７５ｍｇのＮＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）３を２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、１５ｍｇ（１当量）のＮＨＳ、次に２８ｍｇ（１当量）のＤＣＣを加える。周囲温度での半時間の反応後に、形成したＤＣＵをＷｈａｔｍａｎ濾紙によって濾過し、濾液をおおよそ０．５ｍｌの最終容量に濃縮する。
【０１３８】
アミド化
前段階で得られた５０ｍｇの中間体を、２当量のＮＥｔ３（４０μｌ）の存在下で２．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させる。ＣＨ２Ｃｌ２の溶液での活性化エステルを、それに加える。１時間の反応後に、反応媒体を２５ｍｌのＥｔ２Ｏから沈澱させる。得られた生成物を、５０／５０（水性溶出液相（ＴＦＡ  ｐＨ２．８）／ＣＨ３ＣＮ）に可溶化した後に、フラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ＳＶＦ  Ｄ２６−ＲＰ１８  ２５〜４０μｍ−３１ｇシリカカートリッジ）による精製に使用する。凍結乾燥後に、２４ｍｇの白色結晶が得られる（収率２８．４％）。ＢＰ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００７．５、［Ｍ＋２Ｈ］２＋＝５０４．４４
【０１３９】
段階６：
前段階で得られた２４ｍｇの中間体を１ｍｌのＴＦＡに可溶化する。周囲温度で６時間の反応後に、反応媒体を蒸発させ、２５ｍｌのＥｔ２Ｏ中に取り出す。１０ｍｇの結晶が得られる。
【０１４０】
段階７：
ステップ６で得られた化合物の１ｍｇ／ｍｌ水溶液２０μｌおよび１ｍｌの乳酸ナトリウム緩衝剤０．５Ｍ  ｐＨ３．９を、反応バイアルに導入する。次に混合物ＨＣｌ  ０．０５Ｍ／アセトンにおける６８ＧａＣｌ３の溶液４００μｌを加える。反応混合物を室温で１５分間インキュベートする。反応バイアルを６ｍｌの水で洗浄し、反応混合物を、１ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの超純水で前調整したＣ−１８カラムへ移す。最終生成物を、１ｍｌの５０％エタノール／水溶液でカートリッジから溶出する。
【０１４１】
最終生成物を、０．２２μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターに通し、ＮａＣｌ  ０．９％で６ｍｌまで希釈する。
【０１４２】
類似の手順を、ラクテート、スクシネート、ホスフェート、マレエート、マレート緩衝剤について用いる。
【０１４３】
実施例３：フォレート−ＮＯＴＡの合成
ａ）下記式の化合物：
2012517974.tif 000028
２０ｇ（９１．７ミリモル）のＢｏｃ２Ｏを、４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させる。次に２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２２ｇ（３６６．６ミリモル）のジアミノエタンの溶液を滴加する。反応バイアルを室温で２時間混合する。先ず、生成物を水での抽出によって精製する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過する。次にそれを、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールのグラジエントで、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。４ｇの黄色オイルが得られる。ｍ／ｚ＝１６１（ＥＳ＋）
【０１４４】
ｂ）下記式の化合物：
2012517974.tif 000029
１０．２７ｇ（２４ミリモル）のＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕを３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させる。２．８ｇのＮＨＳおよび４．９８ｇのＤＣＣを導入する。４５分後に、反応混合物を濾過し、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解したａ）で得られた３．８６９ｇの生成物の溶液に滴加する。室温で２時間後に、生成物を先ず水での抽出によって精製する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過する。次にそれを、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンのグラジエントでシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。７ｇの生成物が得られる。ｍ／ｚ＝５６８（ＥＳ＋）
【０１４５】
ｃ）下記式の化合物：
2012517974.tif 000030
ｂ）で得られた６．５ｇ（１１．４ミリモル）の生成物を９１ｍｌのアセトニトリルに溶解させる。１９．５ｍｌのピペリジンと７８ｍｌのアセトニトリルとで得られた溶液を滴加する。アルゴン雰囲気下に室温で２時間置いた後に、反応混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールのグラジエントでシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。３．６５ｇのオイルが得られる。ｍ／ｚ＝３４６（ＥＳ＋）
【０１４６】
ｄ）下記式の化合物：
2012517974.tif 000031
３．３ｇ（１０．５ミリモル）のプテロイン酸およびｃ）で得られた３．６５ｇの生成物を、アルゴン下で３３５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させる。３．０３８ｇのＥＤＣＩおよび１ｇのＨＯＢＴを加える。反応混合物を一晩４０℃に加熱し、次に水中で沈澱させる。残渣を濾過し、先ず水で、次にＥｔ２Ｏで洗浄する。６ｇの赤色粉末が得られる。
ｍ／ｚ＝６４０（ＥＳ＋）
【０１４７】
ｅ）下記式の化合物：
2012517974.tif 000032
ｄ）で得られた６ｇ（９．３ミリモル）の生成物を７４ｍｌのＴＦＡに溶解させる。室温で１時間後に、反応混合物を８００ｍｌのＥｔ２Ｏ中に沈澱させる。濾過後に、４．５ｇの黄色粉末が得られる。ｍ／ｚ＝４８４（ＥＳ＋）
【０１４８】
ｆ）下記式の化合物：
2012517974.tif 000033
−  ｅ）で得られた８５ｍｇの化合物および
−  ７５ｍｇのＮＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）３
から出発して、実施例２のステップ５で記載されたものと同じ手順を適用すると、１５ｍｇの化合物が得られる。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝１００９
【０１４９】
ｇ）下記式の化合物：
2012517974.tif 000034
ｆ）で得られた２０ｍｇの化合物から出発して実施例２のステップ６で記載されたものと同じ手順を適用すると、４ｍｇの化合物が得られる。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝８４１
【０１５０】
ｈ）下記式の化合物：
2012517974.tif 000035
実施例２のステップ７で記載されたものと同じ手順を適用する。
【０１５１】
実施例４：ＰＣＴＡ−フォレート（ＰＥＧリンカー）の合成
2012517974.tif 000036
【０１５２】
最初の２段階は、参考文献Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０（２０００）、２１３３−２１３５に記載されている。
【０１５３】
ステップ３：
１．７７ｇのパイ−サイクレン（Ｐｙ−ｃｙｃｌｅｎ）および３８１ｍｇのＮ＋Ｂｕｔ４Ｂｒ−を８ｍｌの水に溶解させる。次に４ｍｌのアセトニトリル中の１．６３ｍｌトリエチルアミンおよびステップ２で得られた３ｇの化合物を加える。反応混合物を５０℃で３６時間加熱する。蒸発後に、５０ｍｌのＥｔ２Ｏを導入し、溶液を濾過する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、生成物を水での抽出によって精製する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１．７ｇのオイルが得られる。ｍ／ｚ＝４８３．３１（ＥＳ＋）
【０１５４】
ステップ４：
ステップ３で得られた７００ｍｇの化合物および６５０ｍｇのＫ２ＣＯ３を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解させる。
【０１５５】
１５ｍｌのアセトニトリル中の４５０ｍｇブロモ酢酸エチルからなる溶液を加え、次に混合物を７０℃で３０分間、次に５０℃で２時間撹拌する。濾過および蒸発後に、生成物を８０ｍｌのジクロロメタン中に取り出す。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０．７７ｇのオイルが得られる。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝７１１．３６
【０１５６】
ステップ５：
ステップ４で得られた４００ｍｇの化合物を３０ｍｌのエタノールに溶解させる。パラジウムを加え、懸濁液を室温でＨ２雰囲気下で４時間撹拌する。濾過および蒸発後に、０．３ｇのオイルが得られる。生成物を、０．０５％ＨＣＯＯＨ 水溶液とアセトニトリルとのグラジエントで、Ｃ１８変性シリカ（２５〜４０μｍ  Ｍｅｒｃｋ  ＧＸ０２４０９０３２０ＬＫ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。０．１５ｇのオイルが得られる。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝６２１．６５
【０１５７】
ステップ６：
−  本特許のステップ５で得られた３００ｍｇの化合物および
−  特許ＰＣＴ／ＦＲ／０１５２０のｅ）実施例１１で得られる３６６ｍｇの化合物
から出発して、実施例２のステップ５で記載されたものと同じ手順を適用すると、５０ｍｇの化合物が得られる。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝１２４６．８８
【０１５８】
ステップ７：
ステップ６で得られた２０ｍｇの化合物から出発して、実施例２のステップ６で記載されたものと同じ手順を適用すると、１８ｍｇの化合物が得られる。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝１０７８．４７
【０１５９】
ステップ８：
実施例２のステップ７で記載されたものと同じ手順を適用する。
【０１６０】
実施例５：ペプチドでベクター化されたキレート
例えば、国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレット、４１〜７７ページの実施例に記載されている（そして参照により援用される）ペプチドカップリング法が用いられる。ペプチドバイオベクターを調製し、こうして先行技術から公知であるようにキレート（ＮＯＴＡ、ＰＣＴＡ、ＤＯＴＡ…）にカップリングさせる。具体的には：
１）ＰＣＴＡキレートについて：
ＰＣＴＡキレート（国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレット５２ページの実施例６ステップ３の化合物）（ガリウムで錯化されていない対応する式）を、国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレット５２〜５３ページの実施例７に示されているように、ペプチドにカップリングさせる。
２）ＮＯＴＡキレートについて：
ＮＯＴＡキレート（ガリウムで錯化されていない、国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレット４９ページの実施例４の化合物）を、国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレット５０ページの実施例５に示されているように、ペプチドにカップリングさせる；国際公開第２００７／０４２５０４号パンフレット５０ページの例示化合物（ガリウムで錯化されていない対応する式）を、異なるスクアレートリンカー（ｓｑｕａｒａｔｅ  ｌｉｎｋｅｒ）でＮＯＴＡにペプチドカップリングさせる；（ＣＨ２）ｎ、ＰＥＧなど多くの他のリンカーが同様に調製されることが要約される。
【０１６１】
得られた化合物［ペプチド（直鎖状または環状）＋リンカー＋キレート］の例を以下の表に提示する。
【０１６２】
2012517974.tif 000037
2012517974.tif 000038
【０１６３】
ＣＸＣＲ４に対するペプチドすなわち本出願の段落００９６に記載のペプチド（ペプチドａ）〜ｅ））について、適切なプロトコルを有利に用いる。
【０１６４】
得られた緩衝液（ラクテート、タータレート、マレエート、スクシネート…）に投入された化合物（キレート＋最終的なリンカー付きペプチド）にこうして、本出願の実施例３に記載のようなガリウム発生器から発生したガリウム溶液を加える。
【国際調査報告】
2012517974.tif 000039
2012517974.tif 000040
2012517974.tif 000041