(57)【要約】  ５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジン（カペシタビン）、クロスポビドン（粒径＜１５〜４００μ）、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ルディフラッシュ（登録商標）又はこれらのいずれかの組み合わせを、速崩壊性錠剤を形成するための他の医薬的に許容される賦形剤と一緒に含んで成るフィルムコート医薬組成物、が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カペシタビン、及びマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤から成る少なくとも１つの崩壊剤を含むフィルムコート医薬組成物であって、当該組成物は、ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で２．５分以内に崩壊し、かつ約８〜２３ＳＣＵの硬度を有することを特徴とする、組成物。
【請求項２】
カペシタビンが、核心（kernel)組成物の総重量に基づき、約１０％〜５０％含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇのカペシタビンを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇのカペシタビンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
１２５ｍｇ、１７５ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ又は５００ｍｇのカペシタビンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
マンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤に加えて、さらなる崩壊剤が、９０％の範囲で１５ミクロン以下の粒径〜９０％の範囲で４００ミクロン以下の粒径を有するクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、又はこれらの崩壊剤のいずれかの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記崩壊剤が、単位剤形あたり約１０％〜約５０％である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記崩壊剤が、単位剤形あたり約２０％〜約４０％である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記崩壊剤が、単位剤形あたり約３０％である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
直接圧縮可能な多価アルコールをさらに含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記アルコールがマンニトールであり、かつ単位剤形あたり約２％〜２５％含まれる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記マンニトールが、単位剤形あたり約４％〜２０％含まれる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記マンニトールが、単位剤形あたり約６％〜１６％含まれる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
単位剤形あたり、約４％〜約３０％の微結晶性セルロースを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
単位剤形あたり、約８％〜約２５％の微結晶性セルロースを含有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
単位剤形あたり、約１２％〜約２２％の微結晶性セルロースを含有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が２．５分以内に崩壊する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルファ化澱粉及び低温膨潤性コーンスターチから成る群から選択される結合剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
カペシタビンが、単位剤形あたり約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ含まれる、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
カペシタビンが、単位剤形あたり約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ含まれる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
カペシタビンが、単位剤形あたり１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ又は５００ｍｇ含まれる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で２．５分以内に崩壊する医薬組成物であって、カペシタビン、マンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤から成る少なくとも１つの崩壊剤、結合剤、少なくとも１つのフィラー、潤滑剤、少なくとも１つの甘味剤、及び少なくとも１つの香料を含んで成る医薬組成物。
【請求項２３】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で１．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、１２５ｍｇのカペシタビン、３５．７２ｍｇの無水ラクトース、３．５７ｍｇのヒプロメロース、３７．５０ｍｇのクロスポビドン、８９．３０ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、２３．２１ｍｇのマンニトール、４６．８２ｍｇの微結晶性セルロース、８．２２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１５．５４ｍｇのアスパルテーム、３．２２ｍｇのサッカリンナトリウム、７．８６ｍｇのバニリン、１．４７ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び２．９７ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項２４】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で１．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、１５０ｍｇのカペシタビン、４２．９０ｍｇの無水ラクトース、４．２８ｍｇのヒプロメロース、４５．００ｍｇのクロスポビドン、１０７．１６ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、２７．８５ｍｇのマンニトール、５６．１８ｍｇの微結晶性セルロース、９．８６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１８．６４ｍｇのアスパルテーム、３．８６ｍｇのサッカリンナトリウム、９．４３ｍｇのバニリン、１．７６ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び３．５６ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項２５】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で１．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、１７５ｍｇのカペシタビン、５０．０６ｍｇの無水ラクトース、５．００ｍｇのヒプロメロース、５２．５０ｍｇのクロスポビドン、１２５．００ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、３２．５０ｍｇのマンニトール、６５．５４ｍｇの微結晶性セルロース、１１．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２１．７５ｍｇのアスパルテーム、４．５０ｍｇのサッカリンナトリウム、１１．００ｍｇのバニリン、２．０６ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び４．１５ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項２６】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で１．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、２５０ｍｇのカペシタビン、７１．４９ｍｇの無水ラクトース、７．１４ｍｇのヒプロメロース、７５．００ｍｇのクロスポビドン、１７８．６０ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、４６．４３ｍｇのマンニトール、９３．６３ｍｇの微結晶性セルロース、１６．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、３１．０７ｍｇのアスパルテーム、６．４３ｍｇのサッカリンナトリウム、１５．７１ｍｇのバニリン、２．９４ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び５．９３ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項２７】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で１．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、３５０ｍｇのカペシタビン、１００．１２ｍｇの無水ラクトース、１０．００ｍｇのヒプロメロース、１０５．００ｍｇのクロスポビドン、２５０．００ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、６５．００ｍｇのマンニトール、１３１．０８ｍｇの微結晶性セルロース、２３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４３．５０ｍｇのアスパルテーム、９．００ｍｇのサッカリンナトリウム、２２．００ｍｇのバニリン、４．１２ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び８．３０ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項２８】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で１．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、５００ｍｇのカペシタビン、１４２．８８ｍｇの無水ラクトース、１４．２８ｍｇのヒプロメロース、１５０．００ｍｇのクロスポビドン、３５７．２０ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、９２．８４ｍｇのマンニトール、１８７．２８ｍｇの微結晶性セルロース、３２．８８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、６２．１６ｍｇのアスパルテーム、１２．８８ｍｇのサッカリンナトリウム、３１．４４ｍｇのバニリン、５．８８ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び１１．８８ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項２９】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で１．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、１２５．００ｍｇのカペシタビン、３．５７ｍｇのヒプロメロース、３７．５０ｍｇのクロスポビドン、８９．３０ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、５８．９３ｍｇのマンニトール、４６．８２ｍｇの微結晶性セルロース、８．２２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１５．５４ｍｇのアスパルテーム、３．２２ｍｇのサッカリンナトリウム、７．８６ｍｇのバニリン、１．４７ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び２．９７ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項３０】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で２．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、１５０．００ｍｇのカペシタビン、４．２８ｍｇのヒプロメロース、４５．００ｍｇのクロスポビドン、１０７．１６ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、７０．７５ｍｇのマンニトール、５６．１８ｍｇの微結晶性セルロース、９．８６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１８．６４ｍｇのアスパルテーム、３．８６ｍｇのサッカリンナトリウム、９．４３ｍｇのバニリン、１．７６ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び３．５６ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項３１】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で２．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、１７５．００ｍｇのカペシタビン、５．００ｍｇのヒプロメロース、５２．５０ｍｇのクロスポビドン、１２５．００ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、８２．５６ｍｇのマンニトール、６５．５４ｍｇの微結晶性セルロース、１１．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２１．７５ｍｇのアスパルテーム、４．５０ｍｇのサッカリンナトリウム、１１．００ｍｇのバニリン、２．０６ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び４．１５ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項３２】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で２．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、２５０．００ｍｇのカペシタビン、７．１４ｍｇのヒプロメロース、７５．００ｍｇのクロスポビドン、１７８．６０ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、１１７．９２ｍｇのマンニトール、９３．６３ｍｇの微結晶性セルロース、１６．４３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、３１．０７ｍｇのアスパルテーム、６．４３ｍｇのサッカリンナトリウム、１５．７１ｍｇのバニリン、２．９４ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び５．９３ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項３３】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で２．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、３５０．００ｍｇのカペシタビン、１０．００ｍｇのヒプロメロース、１０５．００ｍｇのクロスポビドン、２５０．００ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、１６５．１２ｍｇのマンニトール、１３１．０８ｍｇの微結晶性セルロース、２３．００ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４３．５０ｍｇのアスパルテーム、９．００ｍｇのサッカリンナトリウム、２２．００ｍｇのバニリン、４．１２ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び８．３０ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項３４】
ＵＳＰ崩壊装置における３７℃の水中で２．５分以内に崩壊する、請求項１に記載のフィルムコート医薬組成物であって、５００．００ｍｇのカペシタビン、１４．２８ｍｇのヒプロメロース、１５０．００ｍｇのクロスポビドン、３５７．２０ｍｇのマンニトール（９０％）、クロスポビドン（５％）及びポリ酢酸ビニル（５％）の製剤、２３５．７２ｍｇのマンニトール、１８７．２８ｍｇの微結晶性セルロース、３２．８８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、６２．１６ｍｇのアスパルテーム、１２．８８ｍｇのサッカリンナトリウム、３１．４４ｍｇのバニリン、５．８８ｍｇの苦味マスキングブレンド、及び１１．８８ｍｇのストロベリーフレーバーを含んで成る、医薬組成物。
【請求項３５】
本明細書に実質的に記載される新規な組成物、方法、プロセス及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジン（カペシタビン）を有する新規な速崩壊性医薬剤形に関する。当該新規な剤形は、いずれかの患者、特に小児及び老人を含む、固体の経口剤形の嚥下が困難な患者に適当である。
【背景技術】
【０００２】
カペシタビンは、抗悪性腫瘍活性を有するフルオロピリミジンカルバメートである。これは、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）の経口投与型の全身性プロドラッグ、抗悪性腫瘍剤である。カペシタビンは、ゼローダ（登録商標）の商品名においてRoche Laboratoriesにより米国で市販されている。カペシタビンの化学名は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジンであり、以下の構造式を有する：
【化１】
2012512142.tif 000002
【０００３】
カペシタビンは、米国特許第4,966,891号及び第5,472,949号を含む米国特許、ならびに2005年4月1日に出願されたUSSN 60/667,509号において網羅されている。カペシタビンの改善された製造方法は、米国特許第5,453,497号及び第5,476,932号、並びに2003年12月22日に出願された出願USSN 60/532,266に教示されている。必要とされる範囲において、先の特許及び出願のいずれか及び全てが、本明細書に参考として組み込まれている。
【０００４】
米国において、カペシタビンは、現在、結腸癌及び乳癌の治療のために認可されている。これらの表示にで、現在承認されている／推奨されているカペシタビンの用量は、１４日間、一日２回の１２５０ｍｇ／ｍ2（２５００ｍｇ／ｍ2の総一日量に相当する）の経口投与、その後７日間の休止期間を３週間サイクルとして、必要とされる期間与えられる。承認された添付文書を参照のこと。典型的には、治療の平均期間は、３〜６回の３週間サイクルである。現在承認されている単位剤形は、１５０ｍｇのカペシタビンを含有する薄桃色のフィルムコート錠、及び５００ｍｇのカペシタビンを含有する桃色のフィルムコート錠である。
【０００５】
大半の固体の経口剤形と同様に、現在市販されているカペシタビン錠は、小児や老人、ならびに嚥下障害や弊害を伴う患者にとって飲み込むことは困難となり得る。
【０００６】
カペシタビン錠は、現在の市場（ゼローダ（登録商標）Roch）では、典型的には、錠剤の大きさによるが水に崩壊するまでに約７〜１２分間を必要とする（ＵＳＰ崩壊試験）。これらの錠剤に現在用いられている伝統的な賦形剤、例えばラクトースやクロスカルメロースナトリウムは、それ自体は錠剤中でカペシタビンの粘着特性を解消しない。その結果、市販の錠剤は表面侵食によってゆっくりと崩壊し、このため嚥下障害患者に対する経口投与前の水中の迅速な分散又は崩壊には極めて適合しにくい。
【０００７】
このため、上述の経口投与前の水中でのゆっくりとした錠剤侵食の困難性を改善するために、速崩壊性錠剤、例えば迅速な分散マトリックスを有するもの、及びより好ましくは速崩壊性の風味付けられた錠剤が望ましい。さらに、伝統的なフィラー、例えばラクトース、ラクトースに不耐性の患者の場合には代替的なフィラー、例えばマンニトールによって、錠剤が迅速に崩壊する場合には有利となりうる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、固体の経口剤形を嚥下するのが困難な患者に投与するのに適当である、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）−カルボニル］−シチジン（カペシタビン）の経口投与のための速崩壊性医薬剤形を提供する。当該製剤は、優れた加工特性及び最終生成物性能、例えば圧縮における改善された粉体流、優れた加圧／硬度特性、低い破砕性及び非固着性を示す。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、経口投与に適当な速崩壊性でフィルムコートされたカペシタビン医薬剤形を提供する。好ましくは、当該錠剤は、３７℃の水（ＵＳＰ崩壊試験）中で、約２．５分以内、より好ましくは約１．５分以内に崩壊し、そして約８〜２３ＳＣＵの硬度を有する。室温における水中で手動により攪拌することによって、当該錠剤は約３分以内に崩壊する。好ましい実施形態において、当該組成物は、最終単位剤形の総重量に基づき、単位剤形あたり、約１０％〜５０％、より好ましくは約２５％〜３５％、そして最も好ましくは３０％のカペシタビン、及び約１０％〜５０％、より好ましくは約２０％〜４０％、そして最も好ましくは３０％の少なくとも１つの崩壊剤を含む。
【００１０】
本発明のさらに他の好ましい実施形態は、ラクトース不耐性の対象のための、ラクトースが追加的なマンニトールで置き換えられている、ラクトースを含まない（lactose free)錠剤組成物に関する。
【００１１】
さらに、直接圧縮可能な多価アルコール、例えばマンニトール、及び微結晶性セルロースは、錠剤の崩壊を低下させることなく、錠剤強度を維持するために必要である。マンニトールの組成は、単位剤形あたり、約２％〜２５％、より好ましくは約４％〜２０％、そして最も好ましくは約６％〜１６％を含み、そして微結晶性セルロースは、約４％〜３０％、より好ましくは約８％〜２５％、そして最も好ましくは約１２％〜２２％を含む。
【００１２】
好ましくは、当該組成物は、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、そして最も好ましくは約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇのカペシタビンを含む。最も好ましくは、当該組成物は、単位剤形あたり、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ又は５００ｍｇのカペシタビンを含む。
【００１３】
有用な崩壊剤は、制限されることなく、９０％の範囲で１５ミクロン以下〜９０％の範囲で４００ミクロン以下の粒径を有するクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸澱粉ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、又はいずれかの商業的に入手可能な崩壊剤、例えばルディフラッシュ（登録商標）(BASF Fine Chemicals)［これは、マンニトール（９０％）、クロスポビドン（コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ（５％）及びポリ酢酸ビニル（コリコート（登録商標）ＳＲ３０Ｄ）（５％）の製剤である］、あるいは上記崩壊剤のいずれかの組み合わせを含む。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、さらに、医薬的に不活性な無機又は有機担体及び賦形剤を含んでよい。例えば、このような組成物は、香料、例えばバニリン、苦味マスキングブレンド（bittermasking blend)、ストロベリーフレーバー、又は他のいずれかの香料、あるいは口当たりを良くするために経口投与用の医薬調製物に典型的に加えられる香料の組み合わせを含んでよい。
【００１５】
当該組成物はまた、甘味剤、例えばサッカリンナトリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファム−Ｋ、及びスクロースを含んでよい。
【００１６】
当該組成物はまた、結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、アルファ化澱粉又はいずれかの他の低温膨潤性コーンスターチを含んでよい。
【００１７】
当該組成物はまた、フィラー、例えば無水ラクトース又は微結晶性セルロースを含んでよい。
【００１８】
当該組成物はまた、着色剤、コーティング剤、抗酸化剤、安定化剤、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、造粒補助剤、流動補助剤、及びヒト経口摂取用の医薬剤形を製造するために当業者に知られている他の薬剤及び物質を含んでよい。
【００１９】
ある実施形態において、単位剤形は、錠剤、好ましくはフィルムコート錠であってよい。コーティングは、フィルム形成剤（ポリマー）、可塑剤、乳白剤、色素、着色剤等の賦形剤を含有してよい。このような材料及び利用される量の選択は、当業界範囲内であると考えられる。
【００２０】
フィルムコート組成物は、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、ポリソルベート８０又はトリアセチンを伴う又は伴わない、例えばヒプロメロース、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、酸化鉄カラーから選択することができる。
【００２１】
本発明の速崩壊性の、好ましくはフィルムコート剤形は、以下のフローチャートに示されるプロセスを用いて製造することができる：
【化２】
2012512142.tif 000003
【００２２】
本発明は、本発明の好ましい実施形態を表す、以下の特定の実施例により説明される。当業者は、慣習的な実験や実施を介して本発明の変更及び改変を行うことができるものと理解する。したがって、本発明は、以下の実施例により制限されず、付随の特許請求の範囲及びそれと同等のものによって定義されることが意図される。
【実施例】
【００２３】
例１−６
【表１】
2012512142.tif 000004
【００２４】
製造手順：
１．  カペシタビンを無水ラクトース、及びクロスポビドンの一部と混合する。
２．  精製水にヒプロメロースを溶解する。
３．  工程１由来の混合物を工程２由来の造粒溶液により粒状にする。
４．  工程３由来の造粒を湿式粉砕する。
５．  工程４由来の顆粒を乾燥させ、粉砕する。
６．  工程５由来の顆粒を、ルディフラッシュ（登録商標）、クロスポビドンの残り、マンニトール、微結晶性セルロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、バニリン、苦味マスキングブレンド、及びストロベリーフレーバーと混合する。
７．  ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、これを工程６由来の混合物に添加し、混合する。
８．  工程７由来の錠剤混合物を核心（kernel)に圧縮する。
９．  精製水中にフィルムコート混合物を分散させることにより、フィルムコート懸濁液を調製する。
１０．  工程９由来のフィルムコート懸濁液を用いて、工程８由来の核心をフィルムコートする。
【００２５】
例７−１２
以下の組成は、錠剤の質量あたりのｍｇに基づき、好ましい製剤を表す。ラクトースがマンニトールで置き換えられている。
【表２】
2012512142.tif 000005
【００２６】
手順：工程１における無水ラクトースをマンニトールで置き換えることを除き、例１−６と同様である。
【００２７】
例１３：単位剤形の崩壊性
以下は、低い及び高い錠剤強度における、本発明の速崩壊性錠剤と市販の錠剤との崩壊時間の比較である。崩壊時間は、ディスクを用いることなく、３７℃の水においてＵＳＰ崩壊装置を用いて得られた。実験試験方法やその結果観察される崩壊時間は、本明細書に参考として組み込まれているＵＳＰ崩壊試験法（USP 29, General Chapters, Physical Tests, <709>）に従い行った。
【００２８】
この試験の目的のために、崩壊は単位剤形又はその活性成分の完全な溶解を意味しない。完全な崩壊は、不溶性のコーティング又はカプセル殻の断片を除き、試験装置のスクリーンに残っているいかなる単位剤形の残渣も明白なフィルムコアを有さないソフトマスである状態として定義される。
【００２９】
ＵＳＰ崩壊装置
当該装置は、浸漬液のための、１０００ｍＬ、低型ブレーカー、高さ１３８〜１６０ｍｍ、及び９７〜１１５ｍｍの内径を有するバスケット・ラックアセンブリ、３５〜３９℃に液体を加熱するための恒温槽、及び少なくとも５３ｍｍ及び多くとも５７ｍｍの距離を介して、１分あたり２９〜３２サイクルの一定の周期率において浸漬液中のバスケットを昇降するためのデバイスから成る。容器中の液体の体積は、上方のストロークの最も高い点において、金網が液体の表面下から少なくとも１５ｍｍを維持し、かつ下方のストロークにおいて容器の底から少なくとも２５ｍｍまで降下する程度とする。バスケット・ラックアセンブリの上部は決して水面下にならないようにすべきである。上方ストロークに必要とされる時間は下方ストロークに必要とされる時間と同じであり、ストローク方向の変化は、スムーズな移行であって、急に逆戻りしない。バスケット・ラックアセンブリは、その軸に沿って垂直に移動する。垂直軸の感知できる水平運動や動作は存在しない。
【００３０】
バスケット・ラックアセンブリ−当該バスケット・ラックアセンブリは、各７７．５±２．５ｍｍ長、２０．７〜２３ｍｍの内径、及び１．０〜２．８ｍｍの壁厚を有する、６つの開口型透明チューブから成り；当該チューブは、各８８〜９２ｍｍの直径及び５〜８．５ｍｍの厚さの２つのプレートにより垂直位置に保持されており、これは各直径２２〜２６ｍｍの６つの孔を有しており、これはプレートの中心から等距離であり、互いに等間隔にある。低いプレートの表面下において、織りステンレス鋼線材生地に付着しており、これは１．８〜２．２ｍｍの開口部と０．５７〜０．６６ｍｍの線径を有する平面の四角い生地を有する。当該装置の一部は、２つのプレートを通過する３つのボルト手段により取り付けられており、強固に保持されている。その軸におけるポイントを用いた昇降デバイスからバスケット・ラックアセンブリを止めるために適当な手段が提供される。
【００３１】
当該バスケット・ラックアセンブリの設計は、ガラスチューブとスクリーンメッシュサイズが維持される限り、多様なものであってよい。
【００３２】
ディスク−ディスクは使用されなかった。
【００３３】
手順
非コート錠又はコート錠−バスケットの６つのチューブの各々に１用量単位を入れる。浸漬液として水又は特定の媒体を用いて装置を操作し、３７±２℃に維持する。モノグラフに特定された時間制限の終了時に、液体からバスケットを上昇させ、そして全ての錠剤が完全に崩壊したかを確認するために錠剤を観察する。１又は２つの錠剤が完全には崩壊していない場合、さらに１２の錠剤において試験を繰り返す。試験された全１８の錠剤中１６以上が崩壊した場合、当該要件が満たされる。
【００３４】
結果
表１：３７℃の水中での崩壊時間（ＵＳＰ崩壊装置）
カペシタビン−ルディフラッシュを伴う速崩壊性錠剤
１２５ｍｇ−例１        ６９秒（１．１５分）
５００ｍｇ−例６        ８０秒（１．３３分）
１２５ｍｇ−例７        ７０秒（１．２分）
５００ｍｇ−例１２      １４０秒（２．３分）
ゼローダ（登録商標）市販錠剤（Roche Laboratoriesから入手可能）
１５０ｍｇ−            ３９０秒（６．５分）
５００ｍｇ−            ６９５秒（１１．６分）
【００３５】
上記表１に実証されるとおり、本発明のカペシタビン速崩壊性錠剤は、低用量及び高用量において、それぞれ、現在市販されている錠剤よりも約５〜９倍（いくつかのケースでは８〜１３倍）も短い崩壊時間を有する。
【００３６】
例１４：硬度試験
手順：硬度計に１つの錠剤を置き、スタートボタンを押す。錠剤を観察し、錠剤が破壊されるストロングコブ単位（ＳＣＵ）の読取を記録する。更に４つのタブレットでも試験を繰り返す。個々の結果、ならびに５つの読取の平均を実験ノートに記録する。
計算：５つの読取の合計（Ｎ）／５錠＝ＳＣＵ／錠
【００３７】
例１の製剤から形成された錠剤は、８ＳＣＵの平均値を与えた。
例６の製剤から形成された錠剤は、２３ＳＣＵの平均値を与えた。
【国際調査報告】
2012512142.tif 000006
2012512142.tif 000007