(57)【要約】  本発明は、皮膚に適用するためのＮ−ヒドロキシル化アミジン、グアニジン及びアミノヒドラゾンに関する。特に、本発明は、プロドラッグとしてＮ−ヒドロキシル化アミジン、グアニジン及びアミノヒドラゾンを含む経皮治療システム、並びにこのようなシステムの製造及び使用方法に関する。【選択図】  図１
2012517404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉａ〜ｃ：
【化１】
2012517404.tif 000012
［式中、
Ｒ1は、以下からなる群より選ばれる基であり、
・直鎖又は分枝状Ｃ1−Ｃ20−アルキル、Ｃ5−Ｃ14−アリール、
・直鎖又は分枝状Ｃ1−Ｃ20−アルキル−ＮＨ−、
【化２】
2012517404.tif 000013
・Ｒ3−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−、ここで、Ｒ3はＣ1−Ｃ20−アルキル又はＣ5−Ｃ14−アリールであり、
ここで、これらの基Ｒ1は非置換であるか又は以下で置換されており：
直鎖、分枝状又は環式Ｃ1−Ｃ8−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、そしてここで、
これらの基Ｒ1中の１つ又はそれ以上のＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−又は−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられることができ、そしてここで、
１若しくは２個のメチレン基及び／又は１若しくは２個のＮＨ基の２個のＨ原子は、Ｃ2−Ｃ4−アルキレン基によって置き換えられることができ、そしてここで、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ20−アルキル又はＣ5−Ｃ14−アリール基である］
の少なくとも１つの誘導体化されたアミジン基又は１つのグアニジン基又は１つのアミノヒドラゾン基を有する少なくとも１つの化合物（プロドラッグ）を含む活性成分の経皮適用システム。
【請求項２】
Ｒ1が、式ＩＩ
【化３】
2012517404.tif 000014
［式中、
Ｒは、−Ｒ4又は−Ａ1Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｒ6又は−Ａ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ5であり；
Ａ1は、Ｃ1−Ｃ5−アルキレンであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルキルフェニルであり（ここで、最後に記載された基は非置換であるか又はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＮＯ2、若しくはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩで置換されている）；
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル若しくは２−ナフチルであるか、又はＲが−Ａ1Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｒ6である場合、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル若しくはピペリジニルである］
の基である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
Ｒが、Ｈ、Ｅｔ−、ｎＰｒ−、ｔＢｕ−、Ｐｒｌ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃｈ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、（ｎＰｒ）2ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2−、シクロオクチル−、ｔＢｕＣＨ2−、（２−Ｍｅ）Ｂｎ−、ＣｈＣＨ2−、Ｃｈ−、ＰｈＣ（Ｍｅ）2−、（Ｍｅ）2ＣＨＣ（Ｍｅ）2−、Ｂｎ−、ｉＰｒ−、ＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ（＝ＣＨＥｔ）ＣＨ2−又はＭｅｎ−である、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
以下の一般式ＩＩＩａ〜ｃ
【化４】
2012517404.tif 000015
（式中、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ20−アルキル又はＣ5−Ｃ14−アリール基である）
の少なくとも１つの誘導体化されたアミジン基又は１つのグアニジン基又は１つのアミノヒドラゾン基を有する、少なくとも１つの化合物（プロドラッグ）を含む、活性成分の経皮適用システムであって：
ここで、
アミジン基、グアニジン基、アミノヒドラゾン基は、
【化５】
2012517404.tif 000016
【化６】
2012517404.tif 000017
【化７】
2012517404.tif 000018
【化８】
2012517404.tif 000019
【化９】
2012517404.tif 000020
の非誘導体化アミジン、グアニジン及びアミノヒドラゾンの１つから選ばれる、上記システム。
【請求項５】
層構造を有し、そして層の１つがプロドラッグ含有層である、少なくとも２つの層を含んでなることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
二層、外側に面している裏面層及びプロドラッグを含有する層を含んでなることを特徴とする、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
接着層を有することを特徴とする、請求項５又は６に記載のシステム。
【請求項８】
制御膜を有することを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
経皮治療システムであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
プロドラッグ含有層が、ゴム、ゴム状の合成ホモポリマー、コポリマー又はブロックポリマー、ポリアクリル酸エステル又はそのコポリマー、ポリウレタン、ポリイソブチレン、ポリブチレン又はポリシロキサンを含んでなることを特徴とする、請求項５〜９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１１】
プロドラッグ含有層が、さらなる補助剤又は添加剤を含んでなることを特徴とする、請求項５〜１０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２】
ゴム、ゴム状の合成ホモポリマー、コポリマー又はブロックポリマー、ポリアクリル酸エステル又はそのコポリマー、ポリウレタン、ポリイソブチレン、ポリブチレン又はポリシロキサンを含む、基剤物質の溶液又は懸濁液にプロドラッグを導入する工程を含む、請求項１又は４に記載のシステムの製造方法。
【請求項１３】
基剤物質へのプロドラッグの導入を溶媒なしの方法で行なう、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
患者の皮膚を介してプロドラッグを適用するための、請求項５〜１３のいずれか１項に記載のシステムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を介して適用するためのＮ−ヒドロキシル化アミジン、グアニジン及びアミノヒドラゾンに関する。特に、本発明は、プロドラッグとしてＮ−ヒドロキシル化アミジン、グアニジン及びアミノヒドラゾンを含んでなる経皮治療システム、並びにこのようなシステムの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミジンタイプ（例えばエイズ患者におけるニューモシスチスカリニ肺炎の治療のための至適基準としてペンタミジン）、グアニジンタイプ（例えばデブリソキン）及びアミノヒドラゾンタイプ（例えば高血圧の治療のためのグアナベンズ）の薬剤は、その窒素含有官能基の構造のため、高い塩基性度（ｐｋａ＝１１〜１２）を有し、そしてその結果、生理学的ｐＨ値において（例えばｐＨ１の胃中、そしてｐＨ６．８の腸中、そしてｐＨ７．４の血液中でさえ）主にプロトン化された（イオン化された）形態にある。さらに、これは、例えば消化管通過又は血液脳関門のような、受動拡散による親油性膜の吸収に必要な通過が、非常に大きな困難を伴うことでしか克服することができないことを意味する。そこから得られるこのような薬剤の生物学的利用能、そしてまた薬理学的効果は、一般に非常に乏しいか又は低い。経皮治療システム、いわゆるＴＴＳによるこのような活性成分の適用についても同様である。
【０００３】
ペンタミジンの多くのアミジンプロドラッグの使用は、特許文献１及び特許文献２に記載されているが、経口経路の使用においてのみである。
【０００４】
例えばＮ−ヒドロキシデブリソキンのようなグアニジンのＮ−ヒドロキシル化誘導体又は例えばグアノキサベンズのようなアミノヒドラゾンは、同様にすでに知られているが、経皮適用のプロドラッグとしての使用にはなんら言及されていない。
【０００５】
特許文献３は、ある種のトロンビン阻害剤のアミドキシムを記載している。経口及び非経口適用は、他のタイプの適用と同様に一般的な用語で記載されている。
【０００６】
経皮治療システム（ＴＴＳ）は、専門家の領域で知られており、そして何年にもわたって販売されてきた。経皮治療システムは、時間及び量に従って調節されたやり方でヒト又は動物の体に薬剤を放出する、皮膚に適用すべき一定の適用領域を伴う自己粘着性薬学的製剤である。
【０００７】
従来の適用形態と比較してこれらのシステムの治療的進歩は、例えば錠剤を服用するときのように、停止・開始方式で活性成分が体に送られるのではなく、連続的であるということである。
【０００８】
一方、この結果、薬剤の効果の持続時間が延長され、そして第二に、不必要な血中濃度ピークを回避することによって副作用がほとんど防止される。
【０００９】
このようなシステムでは、通常、種々のポリマー、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリイソブチレン又はポリシロキサンを使用して、コーティングされた平らな形態が用いられる。
【００１０】
しかし、アミジン、グアニジン及びアミノヒドラゾンタイプの上記の活性成分は、その高い塩基性度のため、必然的に広範囲及び重度の皮膚刺激（水酸化ナトリウム溶液によって生じる焼灼性熱傷に相当する）に至り、従って、それ自体は患者によって受容されないため、ＴＴＳとしての適用については、残念ながら、それ自体除外される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＥＰ−Ａ−０ ７０８ ６４０
【特許文献２】ＵＳＡ−５，７８６，３８３
【特許文献３】ＷＯ ９７／２３４９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、ＴＴＳ適用の上記の利点のため、これらの物質種をＴＴＳ適用に利用できるようにする必要がある。従って、本発明の目的は、経皮適用に適切なやり方でアミジン、グアニジン及びアミノヒドラゾンを供給することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、以下の一般式Ｉａ〜ｃ：
【化１】
2012517404.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、以下からなる群より選ばれる基であり、
・直鎖又は分枝状Ｃ1−Ｃ20−アルキル、Ｃ5−Ｃ14−アリール、
・直鎖又は分枝状Ｃ1−Ｃ20−アルキル−ＮＨ−、
【化２】
2012517404.tif 000004
・Ｒ3−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−、ここで、Ｒ3はＣ1−Ｃ20−アルキル又はＣ5−Ｃ14−アリールであり、
ここで、これらの基Ｒ1は非置換であるか又は以下で置換されており：
直鎖、分枝状又は環式Ｃ1−Ｃ8−アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、そしてここで、
これらの基Ｒ1中の１つ又はそれ以上のＣＨ2基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−又は−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられることができ、そしてこ
こで、
１若しくは２個のメチレン基及び／又は１若しくは２個のＮＨ基の２個のＨ原子は、Ｃ2−Ｃ4−アルキレン基によって置き換えられることができ、そしてここで、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ20−アルキル又はＣ5−Ｃ14−アリール基である］
の少なくとも１つの誘導体化されたアミジン、グアニジン又はアミノヒドラゾン基を有する少なくとも１つの化合物を含む活性成分の経皮適用システムによって達成される。
【００１４】
括弧中の詳細は、誘導体化の際に形成される化合物タイプのことである。
【００１５】
好ましくは、Ｒ1は、式ＩＩ
【化３】
2012517404.tif 000005
［式中、
Ｒは、−Ｒ4又は−Ａ1Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｒ6又は−Ａ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ5であり；
Ａ1は、Ｃ1−Ｃ5−アルキレンであり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10−アルキル又はＣ1−Ｃ3−アルキルフェニルであり（ここで、最後に記載された基は非置換であるか又はＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＮＯ2、若しくはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩで置換されている）；
Ｒ5及びＲ6は、互いに独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル若しくは２−ナフチルであるか、又はＲが−Ａ1Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）Ｒ6である場合、それらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル若しくはピペリジニルである］
の基である。
【００１６】
特に好ましいのは、Ｒが、Ｈ、Ｅｔ−、ｎＰｒ−、ｔＢｕ−、Ｐｒｌ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｃｈ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−、（ｎＰｒ）2ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2−、シクロオクチル−、ｔＢｕＣＨ2−、（２−Ｍｅ）Ｂｎ−、ＣｈＣＨ2−、Ｃｈ−、ＰｈＣ（Ｍｅ）2−、（Ｍｅ）2ＣＨＣ（Ｍｅ）2−、Ｂｎ−、ｉＰｒ−、ＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−Ｃ（＝ＣＨＥｔ）ＣＨ2−又はＭｅｎ−である、式Ｉの化合物である。
【００１７】
ここで、Ｂｎ＝ベンジル、Ｂｕ＝ブチル、ｃｈ＝シクロヘキシル、Ｅｔ＝エチル、Ｍｅ＝メチル、Ｍｅｎ＝（１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ）−メンチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｐｒｌ＝Ｎ−ピロリジニル。接頭辞ｎ、ｓ、ｉ及びｔは、それらの通常の意味：直鎖、イソ、第二級及び第三級を有する。
【００１８】
基Ｒ1の上記の定義によってすでに包含されない場合、以下の化合物は、対応する非誘導体化アミジン、グアニジン及びアミノヒドラゾン：
【００１９】
【化４】
2012517404.tif 000006
【００２０】
【化５】
2012517404.tif 000007
【００２１】
【化６】
2012517404.tif 000008
【００２２】
【化７】
2012517404.tif 000009
【００２３】
【化８】
2012517404.tif 000010
に分類される。
【００２４】
Ｎ−ヒドロキシル化及びＮ−ヒドロキシル基の対応するアミドキシムエステル又は１,２,４−オキサジアゾールへのさらなる可能な誘導体化の結果、ｐｋａ値を５より下に低下させることができる。結果的に、生理学的ｐＨ値において、これらの化合物は、その時、大部分は非プロトン化形態で存在し、従って親油性であり、問題なく再び脂質膜を通過することができることを意味する。結果として、生物学的利用能、そしてさらに薬理学的効果の程度が同時に高まる。また、その低下した塩基性度のため、これらのＮ−ヒドロキシル化形態（アミドキシム）は、特にアミドキシムの高められた親油性の結果として同時に皮膚接触性が驚くほど高められるため、ＴＴＳとしての適用に再び適切である（実施例１参照）。
【００２５】
Ｎ−ヒドロキシル化の過程は、内因性酵素、例えばエステラーゼ及びＮ−レダクターゼ、例えばチトクロームＰ ４５０、チトクロームｂ５、ＮＡＤＨ−チトクロームｂ５レダクターゼ又はまたＮＡＤＨそれ自体によって可逆性であるため、上記の物質群のＮ−ヒドロキシル誘導体は、体内で有効な形態に再び転換することができる適切なプロドラッグに相当する。
【００２６】
経皮治療システム（ＴＴＳ）は、水の拡散を制限する、外側に面している裏面層（＝皮膚から離れて面している側）、そして皮膚に面している側には、プロドラッグ含有製剤を含む基剤物質（base material）を有することが好ましい。
【００２７】
例として記載すべき基剤物質の必須成分は、ポリマー、例えばゴム、ゴム状の合成ホモポリマー、コポリマー又はブロックポリマー、ポリアクリル酸エステル及びそのコポリマー、エチレンのポリウレタンコポリマー、ポリイソブチレン、ポリブチレン並びにポリシロキサンである。原則として、本質的に水不溶性であり、そして直接及び間接的に皮膚に接触したときに、人になんら不都合な影響を及ぼさない全てのポリマーは、適切である。
【００２８】
粘着性結合は、さらに適用された粘着層を介して行うこともできるため、基剤物質は、必ずしも最初に感圧粘着性にする必要はないが、この性質は、特に薄くて可撓性がある非適用（non-applying）システム構造にとっては好ましく、単層システムも可能にする。
【００２９】
例えば可塑剤、粘着付与剤、吸収促進剤、安定剤又は充填剤のような基剤物質において機能性作用を有する、当業者に知られているさらなる物質を使用することができる。
【００３０】
プロドラッグ含有製剤に用いることができる適切な補助剤は、水溶性又は水膨潤性ポリマーである。中でも、一例として、好ましくは１０００ダルトンを超える分子量を有する（従って、室温で固体である）ポリビニルアルコール及びそのコポリマー、ポリビニルピロリドン及びそのコポリマー、ポリエチレングリコールを記載することができる。上記のポリマーは、都合のよいことに基剤物質中のプロドラッグの分散を制御するために部分的に架橋された構造からなることができる。容易に使用することができるさらなるポリマーは、アルギナート、プルラン、アラビアゴム入りのグアーガム又は他の植物性ガム、セルロース、特に微結晶セルロース及びその誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロースなど、そしてまた他の炭水化物、例えば特に好ましくは誘導体化又は修飾された形態のデンプンである。しかし、コラーゲン及びゼラチンのようなペプチドポリマーも適切であることは明らかである。水溶性及び水膨潤性ポリマーは、水の吸収が生じた場合、突然に、延性や拡散性になることはなく、封入プロドラッグを徐々に、そして結果的により均一に放出するという利点を有する。これは、プロドラッグのみを段階的な放出プロセスに含めようと意図する適用ケースに特に有用である。
【００３１】
より迅速な変換が好ましい場合、プロドラッグ含有製剤を処方するための単独の又は混合される補助剤として小分子の水溶性物質を都合よく使用することができる。一次適性があるのは、ガラス様の凝固を形成する性質のため、拡散抵抗性の粒子、糖及びそれらの誘導体、主にスクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース、そしてまた糖アルコール、例えばソルビトール又はマンニトールである。また、原理的には、例えば塩化ナトリウム、尿素、リンゴ酸、クエン酸のような相対湿度約９８パーセントの水蒸気ストレス（皮膚がもたらされるような）下で液化する性質を有する全ての薬学的に適合しうる水溶性物質は、適切である。
【００３２】
特に必要ならば、例えば安定剤（特に抗酸化剤）、充填剤だけでなくミセル作用性調整剤（レシチン）といったような当業者に知られているさらなる機能を達成するための添加剤も備えることができる。
【００３３】
最も単純な場合、裏面層と共に、完全なＴＴＳシステムをすでに形成することができる本発明に必須のプロドラッグ含有基剤物質の他に、専門領域で知られているさらなるシステム成分を、発明の原理と有効に組み合わせることができる。
【００３４】
結果的に、好ましくは経皮プラスター形態の本発明によるＴＴＳは、原理的には、先行技術から知られているシステムのように構成することができる。
【００３５】
上記のさらなるシステム成分の中でも、例えば皮膚へのプロドラッグ供給を制御する性質を有し得るか、あるいは、皮膚からの迅速過ぎるすべての水分吸収を緩和することができるポリマー含有層及びまた膜のものについて記載しておかなければならない。
【００３６】
このような膜用の物質としては、ポリエチレン、ポリアミド、エチレン酢酸ビニルコポリマー、そしてまた低分子量物質で充填された多孔性層が慣用であり、当業者に知られている。膜を使用して又は使用することなく、皮膚側により良好に固定するためにさらなる接着層を適用することもでき；これらの必須の補助剤は、基剤物質の説明においてすでに上に明記してある。ここで、例えばポリシロキサン及びアクリレートコポリマーのような高度に拡散性の親油性ポリマーが特に好ましいというべきである。さらに、本発明による原理は、吸収を高めるさらなる方法と組み合わせることができる。例えば、皮膚の透過性を高める透過促進剤を加えてもよく、そしてイオントフォレシス、エレクトロポレーション及びまた超音波及びまたマイクロニードルのような物理的原理を使用することができる。
【００３７】
本発明による使用のための経皮システムの裏面層は、例えばプロドラッグ損失及びまた水分損失の両方に対して保護する、水蒸気遮断性／密封作用性ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート）膜から構成され得る。水蒸気損失は、厚さを適切に調節するか又は種々の物質（ポリエチレン、ポリウレタン、又は異なる熱可塑性原材料の積層体）を選択することにより緩和することができる。
【００３８】
本発明によるシステムそれ自体の製造は、多様な方法で可能である。以下の可能性は、特に強調され、好ましいが、結局のところ例示的であり、そして特に本発明によるプロドラッグリザーバー（プロドラッグ含有製剤を有する基剤物質）の製造に関する。
【００３９】
その他の点では、本発明によるＴＴＳの構成／製造（層構造、物質、補助剤及び添加剤）は、先行技術から当業者に知られている方法によって記載されたように実施することができる（例えば“Dermatological Formulation and Transdermal Systems”, Kenneth A. Walters and Keith R. Brain in Dermatological and Transdermal Formulations, NY 2002, Marcel Dekker, 第319-399頁参照）。
【００４０】
従って、例えば、活性成分前駆体（プロドラッグ）を、有機溶液中に存在するか又は溶媒なしで製造された（急速ホットメルト法（hot-melt rapid method））基剤物質の溶液又は懸濁液に供給することができ、その後、裏面層において続いてコーティングし、そして層を乾燥した後、パンチ後に平らにすることができる生成物が得られる。プロドラッグリザーバー（基剤物質及びプロドラッグ製剤）は、ここでは自己粘着性となるように設計される。
【００４１】
層厚の寸法の正確な選択及び個々のシステム成分の極性は、本来、それぞれ個々の適用ケースについて別々に決定しなければならない。
【００４２】
以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。
【００４３】
実施例１
ベンズアミドキシムの製造
ベンズアミドキシムは、Tiemann及びKruger（Tiemann, F., Chem. Berichte 17, 126 (1884)）に従って対応するニトリル（フェニルアセトニトリル）へのヒドロキシルアミンの付加反応によって製造した。
【００４４】
フェニルアセトニトリル（１．１７２ｇ）０．０１ｍｏｌをエタノール１００ｍｌに溶解した。次いで、完全に溶解するまでしばらく撹拌し、水５０ｍｌに予め溶解した塩酸ヒドロキシルアミン０．０１ｍｏｌ（０．７ｇ）及びＮａＨＣＯ3 ０．０１ｍｏｌ（０．８４ｇ）をこの透明な溶液に入れた。次いで、この溶液を６０と８０℃の間の温度で、還流下で１８時間保持した。
【００４５】
冷却した後、残留物を濾過し、そして熱水から再結晶させた。
融点：７９〜８０℃
【００４６】
実施例２
インビトロ比較−アマニジンプロドラッグの皮膚透過プロフィール
システム：インビトロ透過セル（アクセプタ体積９ｍｌ／拡散面積１．５３９ｃｍ，３２℃）
アクセプタ媒体：ＤＡＢ１０に準拠したリン酸緩衝液ｐＨ５．５＋０．１％ＮａＮ3
活性成分：ベンズアミジン、ベンズアミドキシム（実施例１から）
皮膚タイプ：ヒト完全皮膚，ＩＤ８９９（女性腹部、年齢４８歳）
ビヒクル：オリーブ油中懸濁液（２質量％，細胞当たり懸濁液５０ｍｇ）を合成ウールでできた円形不織布ディスク（ParatexタイプＩ／２０）に適用し、そして「オーバープラスター（over-plaster）」としてＰＳＡフィルム（シリコーン接着剤）で密封被覆した。
【００４７】
【表１】
2012517404.tif 000011
【００４８】
図１は、ベンズアミジン及びベンズアミドキシムの透過量の比較を示し、ベンズアミドキシムの利点が明らかになった。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ベンズアミジン及びベンズアミドキシムの透過量の比較を示す図である。
【図１】
2012517404.tif 000021
【国際調査報告】
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