(57)【要約】外側外殻が、多糖類、例えば、アルギン酸塩を含む新規カプセル。カプセル内には、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含む乳剤が存在する。好ましい脂肪酸油は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルであって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、
乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項２】
ＥＰＡおよびＤＨＡは、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
脂肪酸油混合物は、海産油、植物性油、および微生物油から選択される油のうちの少なくとも１つに由来する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項４】
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のオメガ-３脂肪酸を含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項５】
脂肪酸油混合物は、α-リノレン酸、ヘネイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、およびオクタデカテトラエン酸から選択される、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸をさらに含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項６】
ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸は、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項５に記載のカプセル。
【請求項７】
少なくとも１つの油性相は、オメガ-６脂肪酸をさらに含み、乳剤は、抗酸化物質およびゲル化剤から選択される、少なくとも１つの成分をさらに含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項８】
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項９】
乳剤は、それぞれ、前記少なくとも１つの乳剤の総重量に対して、約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、約０．１重量％乃至約６重量％のゲル化塩と、をさらに含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１０】
界面活性剤は、酢酸グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールモノカプリラート、長鎖脂肪酸のグリセロールとポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、ポリエチレン-ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、およびリン脂質から選択される、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１１】
界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、およびポリソルベート８０から選択される、請求項１０に記載のカプセル。
【請求項１２】
アルギン酸塩は、Ｍ-アルギン酸塩、Ｇ-アルギン酸塩、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１３】
アルギン酸塩は、外殻の総重量に対して、約１重量％乃至約８０重量％で含まれる、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１４】
外殻は、着色剤、安定剤、甘味剤、可塑剤、および硬化剤から選択される、少なくとも１つの添加物をさらに含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１５】
外殻は、総外殻重量に対して、約１０重量％乃至約８０重量％の可塑剤を含む、請求項１４に記載のカプセル。
【請求項１６】
外殻の厚さは、約０．０１ｍｍ乃至約５ｍｍの範囲である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１７】
外殻の厚さは、約０．０３ｍｍ乃至約１ｍｍの範囲である、請求項１６に記載のカプセル。
【請求項１８】
外殻の厚さは、約０．０５ｍｍ乃至約０．５ｍｍの範囲である、請求項１７に記載のカプセル。
【請求項１９】
外殻の厚さは、約０．０５ｍｍ乃至約０．２ｍｍの範囲である、請求項１８に記載のカプセル。
【請求項２０】
外殻の厚さは、約０．０５ｍｍ乃至約０．１７ｍｍの範囲である、請求項１９に記載のカプセル。
【請求項２１】
脂肪酸油混合物は、約０．４００ｇ乃至約１．３００ｇの範囲の量で存在する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項２２】
脂肪酸油混合物は、約０．４００ｇ乃至約０．８００ｇの範囲の量で存在する、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２３】
脂肪酸油混合物は、約０．５００ｇ乃至約０．７００ｇの範囲の量で存在する、請求項２２に記載のカプセル。
【請求項２４】
脂肪酸油混合物は、約０．６００ｇの量で存在する、請求項２３に記載のカプセル。
【請求項２５】
脂肪酸油混合物は、約０．８００ｇ乃至約１．３００ｇの範囲の量で存在する、請求項２１に記載のカプセル。
【請求項２６】
脂肪酸油混合物は、約１．０００ｇ乃至約１．２００ｇの範囲の量で存在する、請求項２５に記載のカプセル。
【請求項２７】
脂肪酸油混合物は、約１．２００ｇの量で存在する、請求項２６に記載のカプセル。
【請求項２８】
カプセルは、無継目である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項２９】
カプセルは、医薬製剤である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項３０】
ＥＰＡ：ＤＨＡ重量比は、１：２乃至２：１の範囲である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項３１】
ＥＰＡ：ＤＨＡ重量比は、１：１乃至２：１の範囲である、請求項３０に記載のカプセル。
【請求項３２】
ＥＰＡ：ＤＨＡ重量比は、約１．２乃至１．３の範囲である、請求項３１に記載のカプセル。
【請求項３３】
カプセル化される水中油型乳剤であって、
乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の少なくとも１つの脂肪酸油混合物であって、
脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のオメガ-３エチルエステル脂肪酸を含み、
脂肪酸油混合物の約８０重量％乃至約８８重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルを含む、
脂肪酸油混合物と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、
乳剤の約１重量％乃至約１５重量％の水と、
を含む水中油型乳剤。
【請求項３４】
少なくとも１つの脂肪酸油混合物は、海産油、植物性油、および微生物油から選択される、少なくとも１つの油である、請求項３３に記載の水中油型乳剤。
【請求項３５】
海産油は、魚油である、請求項３４に記載の水中油型乳剤。
【請求項３６】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、
乳剤の約０．５乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項３７】
カプセルは、無継目である、請求項３６に記載のカプセル。
【請求項３８】
カプセルは、医薬製剤である、請求項３６に記載のカプセル。
【請求項３９】
それを必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を調節する方法であって、
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、
乳剤の約０．５乃至約５重量％の水と、
を含み、
乳剤はマルメロ粘液を含まない、
ことを特徴とするカプセルを対象に投与することを含み、ここで、少なくとも１つの健康問題は、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される、上記方法。
【請求項４０】
健康問題は、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
界面活性剤は、酢酸グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールモノカプリラート、長鎖脂肪酸のグリセロールとポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、ポリエチレン-ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、およびリン脂質から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、およびポリソルベート８０から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
カプセルは、総カプセル重量約０．４００ｇ乃至約２．０００ｇの範囲の単位用量を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
カプセルは、総カプセル重量約０．６００ｇ乃至約１．５００ｇの範囲の単位用量を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＥＰＡおよびＤＨＡは、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
脂肪酸油混合物は、海産油、植物性油、および微生物油から選択される油のうちの少なくとも１つに由来する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
海産油は、魚油である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
脂肪酸油混合物は、α-リノレン酸、ヘネイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、およびオクタデカテトラエン酸から選択される、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸は、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
少なくとも１つの油性相は、オメガ-６脂肪酸をさらに含み、乳剤は、抗酸化物質およびゲル化剤から選択される、少なくとも１つの成分をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項５１】
脂肪酸油混合物は、約０．４００ｇ乃至約１．３００ｇの範囲の量で存在する、請求項３９に記載の方法。
【請求項５２】
混合物は、約０．４００ｇ乃至約０．８００ｇの範囲の量で存在する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
混合物は、約０．５００ｇ乃至約０．７００ｇの範囲の量で存在する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
混合物は、約０．６００ｇの量で存在する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
混合物は、約０．８００ｇ乃至約１．３００ｇの範囲の量で存在する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
混合物は、約１．０００ｇ乃至約１．２００ｇの範囲の量で存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
混合物は、約１．２００ｇの量で存在する、請求項５８に記載の方法。
【請求項５８】
ＥＰＡおよびＤＨＡは、エチルエステル形であって、界面活性剤は、ポリソルベート２０およびポリソルベート４０から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
カプセルの外側表面外殻を構成するアルギン酸塩は、Ｍ-アルギン酸塩を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項６０】
カプセルは、１日に１回、２回、または３回投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項６１】
カプセルは、無継目である、請求項３９に記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルであって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、
乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項６３】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルであって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、
乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項６４】
ＥＰＡおよびＤＨＡは、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項６５】
脂肪酸油混合物は、海産油、植物性油、および微生物油から選択される油のうちの少なくとも１つに由来する、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項６６】
脂肪酸油混合物は、α-リノレン酸、ヘネイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、およびオクタデカテトラエン酸から選択される、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸をさらに含む、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項６７】
ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸は、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項６６に記載のカプセル。
【請求項６８】
少なくとも１つの油性相は、オメガ-６脂肪酸をさらに含み、乳剤は、抗酸化物質およびゲル化剤から選択される、少なくとも１つの成分をさらに含む、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項６９】
ＥＰＡおよびＤＨＡは、脂肪酸油混合物の約３５重量％乃至約７５重量％、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約７０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約６５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約６０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約５５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、または脂肪酸油混合物の約５０重量％乃至約５５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡの範囲の量で存在する、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項７０】
乳剤は、それぞれ、前記少なくとも１つの乳剤の総重量に対して、約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、約０．１重量％乃至約６重量％のゲル化塩と、をさらに含む、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項７１】
界面活性剤は、酢酸グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールモノカプリラート、長鎖脂肪酸のグリセロールとポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、ポリエチレン-ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、およびリン脂質から選択される、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項７２】
界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、およびポリソルベート８０から選択される、請求項７１に記載のカプセル。
【請求項７３】
アルギン酸塩は、Ｍ-アルギン酸塩、Ｇ-アルギン酸塩、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項７４】
アルギン酸塩は、外殻の総重量に対して、約１重量％乃至約８０重量％で含まれる、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項７５】
外殻は、着色剤、安定剤、甘味剤、可塑剤、および硬化剤から選択される、少なくとも１つの添加物をさらに含む、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項７６】
外殻は、総外殻重量に対して、約１０重量％乃至約８０重量％の可塑剤を含む、請求項７５に記載のカプセル。
【請求項７７】
外殻の厚さは、約０．０１ｍｍ乃至約５ｍｍの範囲である、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項７８】
外殻の厚さは、約０．０３ｍｍ乃至約１ｍｍの範囲である、請求項７７に記載のカプセル。
【請求項７９】
外殻の厚さは、約０．０５ｍｍ乃至約０．５ｍｍの範囲である、請求項７８に記載のカプセル。
【請求項８０】
外殻の厚さは、約０．０５ｍｍ乃至約０．２ｍｍの範囲である、請求項７９に記載のカプセル。
【請求項８１】
外殻の厚さは、約０．０５ｍｍ乃至約０．１７ｍｍの範囲である、請求項８０に記載のカプセル。
【請求項８２】
脂肪酸油混合物は、約０．４００ｇ乃至約１．３００ｇの範囲の量で存在する、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項８３】
脂肪酸油混合物は、約０．４００ｇ乃至約０．８００ｇの範囲の量で存在する、請求項８２に記載のカプセル。
【請求項８４】
脂肪酸油混合物は、約０．５００ｇ乃至約０．７００ｇの範囲の量で存在する、請求項８３に記載のカプセル。
【請求項８５】
脂肪酸油混合物は、約０．６００ｇの量で存在する、請求項８４に記載のカプセル。
【請求項８６】
脂肪酸油混合物は、約０．８００ｇ乃至約１．３００ｇの範囲の量で存在する、請求項８２に記載のカプセル。
【請求項８７】
脂肪酸油混合物は、約１．０００ｇ乃至約１．２００ｇの範囲の量で存在する、請求項８６に記載のカプセル。
【請求項８８】
脂肪酸油混合物は、約１．２００ｇの量で存在する、請求項８７に記載のカプセル。
【請求項８９】
カプセルは、無継目である、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項９０】
カプセルは、食品または栄養補助食品である、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項９１】
ＥＰＡｒＤＨＡ重量比は、１：２乃至２：１の範囲である、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項９２】
ＥＰＡ：ＤＨＡ重量比は、約１：１０乃至１０：１、約１：８乃至８：１、約１：６乃至６：１、約１：５乃至５：１、約１：４乃至４：１、約１：３乃至３．１、または約１．２乃至２：１の範囲である、請求項６３に記載のカプセル。
【請求項９３】
ＥＰＡ：ＤＨＡ重量比は、約１．２乃至１．３の範囲である、請求項９２に記載のカプセル。
【請求項９４】
カプセル化される水中油型乳剤は、
乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の少なくとも１つの脂肪酸油混合物であって、
脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
脂肪酸油混合物と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、
乳剤の約１重量％乃至約１５重量％の水と、
を含む水中油型乳剤。
【請求項９５】
少なくとも１つの脂肪酸油混合物は、海産油、植物性油、および微生物油から選択される、少なくとも１つの油である、請求項９４に記載の水中油型乳剤。
【請求項９６】
海産油は、魚油である、請求項９５に記載の水中油型乳剤。
【請求項９７】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、
乳剤の約０．１重量％乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項９８】
カプセルは、無継目である、請求項９７に記載のカプセル。
【請求項９９】
カプセルは、食品または栄養補助食品である、請求項９７に記載のカプセル。
【請求項１００】
それを必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を調節する方法であって、
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、
乳剤の約０．５乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない、
ことを特徴とするカプセルを対象に投与することを含み、
ここで、少なくとも１つの健康問題は、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される、上記方法。
【請求項１０１】
健康問題は、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
脂肪酸油混合物は、海産油、植物性油、および微生物油から選択される、少なくとも１つの油である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
界面活性剤は、酢酸グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールモノカプリラート、長鎖脂肪酸のグリセロールとポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、ポリエチレン-ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、およびリン脂質から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、およびポリソルベート８０から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
カプセルは、総カプセル重量約０．４００ｇ乃至約２．０００ｇの範囲の単位用量を含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０６】
カプセルは、総カプセル重量約０．６００ｇ乃至約１．５００ｇの範囲の単位用量を含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０７】
ＥＰＡおよびＤＨＡは、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０８】
脂肪酸油混合物は、海産油、植物性油、および微生物油から選択される油のうちの少なくとも１つに由来する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０９】
海産油は、魚油である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
脂肪酸油混合物は、α-リノレン酸、ヘネイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、およびオクタデカテトラエン酸から選択される、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸をさらに含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１１１】
ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸は、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
少なくとも１つの油性相は、オメガ-６脂肪酸をさらに含み、乳剤は、抗酸化物質およびゲル化剤から選択される、少なくとも１つの成分をさらに含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１１３】
脂肪酸油混合物は、約０．４００ｇ乃至約１．３００ｇの範囲の量で存在する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１１４】
脂肪酸油混合物は、約０．４００ｇ乃至約０．８００ｇの範囲の量で存在する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
脂肪酸油混合物は、約０．５００ｇ乃至約０．７００ｇの範囲の量で存在する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
脂肪酸油混合物は、約０．６００ｇの量で存在する、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
脂肪酸油混合物は、約０．８００ｇ乃至約１．３００ｇの範囲の量で存在する、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
脂肪酸油混合物は、約１．０００ｇ乃至約１．２００ｇの範囲の量で存在する、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
混合物は、約１．２００ｇの量で存在する、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
ＥＰＡおよびＤＨＡは、エチルエステル形であって、界面活性剤は、ポリソルベート２０およびポリソルベート４０から選択される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１２１】
カプセルの外側表面外殻を構成するアルギン酸塩は、Ｍ-アルギン酸塩を含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１２２】
カプセルは、１日に１回、２回、または３回投与される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１２３】
カプセルは、無継目である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１２４】
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約３５重量％乃至約７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約７０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約６５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約６０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約５５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、または脂肪酸油混合物の約５０重量％乃至約５５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項９７に記載のカプセル。
【請求項１２５】
ＥＰＡ：ＤＨＡ重量比は、約１：１０乃至１０：１、約１：８乃至８：１、約１：６乃至６：１、約１：５乃至５：１、約１：４乃至４：１、約１：３乃至３．１、または約１．２乃至２：１の範囲である、請求項９７に記載のカプセル。
【請求項１２６】
脂肪酸油混合物は、エチルエステル、遊離脂肪酸、またはトリグリセリド形態に濃縮された魚油である、請求項９７に記載のカプセル。
【請求項１２７】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルであって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、油と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項１２８】
カプセル化される水中油型乳剤であって、
乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の油と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、
乳剤の約１重量％乃至約１５重量％の水と、
を含む水中油型乳剤。
【請求項１２９】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、油と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、
乳剤の約０．１重量％乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項１３０】
それを必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を調節する方法であって、
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、油と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、
乳剤の約０．５乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない、
ことを特徴とするカプセルを対象に投与することを含み、
ここで、少なくとも１つの健康問題は、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される、上記方法。
【請求項１３１】
油は、不飽和油、モノ不飽和油、ポリ不飽和油、および飽和油から選択され得る、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
油は、不飽和油、モノ不飽和油、ポリ不飽和油、および飽和油から選択され得る、請求項１２７、１２８、または１２９に記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年９月１０日出願の米国出願第１２／２０７，８２４号（参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本明細書では、アルギン酸カプセル製剤内に、脂肪酸油混合物と少なくとも１つの界面活性剤とを含む、少なくとも１つの油性相を含む新規カプセル、その調製方法、およびその使用について開示される。
【０００３】
アルギン酸塩外側表面外殻内にカプセル化された脂肪酸油混合物を含む、少なくとも１つの油性相を含む組成物について開示される。本組成物は、ゼラチンカプセルと比較して、より薄い外殻を有する無継目カプセルであり得、それによって、より多くの量の材料をカプセル化可能となる。したがって、本開示の組成物、すなわち、カプセルは、例えば、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群（Ｍｌ）を含む、少なくとも１つの健康問題の療法的治療および／または調節のために、対象に投与され得る。
【背景技術】
【０００４】
ヒトでは、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であって、超遠心分離法を介して、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、中間比重リポタンパク質（ＩＤＬ）、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、および超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）分画に分離可能である。コレステロールおよびトリグリセリドは、肝臓内で合成され、ＶＬＤＬ中に取り込まれ、血漿中に放出される。高レベルの総コレステロール（総Ｃ）であるＬＤＬ-Ｃおよびアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ-ＣおよびＶＬＤＬ-Ｃの膜複合体）は、ヒトアテローム性動脈硬化症と、アテローム性動脈硬化症の発症と関連付けられる、ＨＤＬ-Ｃおよびその輸送複合体であるアポリポタンパク質Ａレベルの減少を促進する。さらに、ヒトにおける心血管疾患の罹患率および死亡率は、総ＣおよびＬＤＬ-Ｃのレベルに正比例して、かつＨＤＬ-Ｃのレベルに反比例して変動し得る。加えて、非ＨＤＬコレステロールは、高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、および関連病状の重要な指標であることが、研究者らによって認められている。実際、最近、非ＨＤＬコレステロールの低下は、ＮＣＥＰＡＴＰ  ＩＩＩにおける治療対象として指定された。
【０００５】
オメガ-３脂肪酸は、血漿中脂質レベル、心血管および免疫機能、インスリン作用、神経発達、ならびに視覚機能を調節し得る。また、一般的に、魚油と称される、海産油は、脂質代謝を調節することが認められている、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、オメガ-３脂肪酸源である。また、植物性油および微生物油も、オメガ-３脂肪酸源である。オメガ-３脂肪酸は、心血管疾患、例えば、高血圧症および高トリグリセリド血症の危険因子、ならびに凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に有益な影響を有し得る。また、オメガ-３脂肪酸は、血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬコレステロールを増加させ、収縮期と拡張期血圧および／または脈拍数を減少させ得、かつ血液凝固因子ＶＩＩ-リン脂質複合体の活性を低減させ得る。さらに、オメガ-３脂肪酸は、一般に、重度の副作用をもたらすことなく、十分な許容性を有する。
【０００６】
オメガ-３脂肪酸の形態の１つは、例えば、商標名Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）／Ｌｏｖａｚａ（商標）／Ｚｏｄｉｎ（登録商標）／Ｓｅａｃｏｒ（登録商標）として販売されている、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有する、魚油由来のオメガ-３長鎖ポリ不飽和脂肪酸の濃縮物である。例えば、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号、および第５，６９８，５９４号を参照されたい。特に、Ｌｏｖａｚａ（商標）の１０００ｍｇの各カプセルは、少なくとも９０％のオメガ-３エチルエステル脂肪酸（８４％のＥＰＡ／ＤＨＡ）、すなわち、約４６５ｍｇのＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）エチルエステルおよび約３７５ｍｇのＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）エチルエステルを含有する。
【０００７】
カプセル、例えば、軟または硬ゼラチンカプセル内への薬物の製剤は、錠剤と関連付けられた問題を解決することが報告されている。最も注目すべきは、酸化および加水分解の影響を受けやすい有効医薬品成分（ＡＰＩ）とともにゼラチンカプセルを使用することにより、概して安定性が改善されることである。例として、ビタミンＡが挙げられる。これは空気および光中において比較的に不安定であるが、カプセル化されると、所定の温度および湿度条件下で保存および包装された場合、含有物は３年以上の間、有意な有効性の損失を示さない。米国特許出願公開第２００４／０２２４０２０号は、制御されたコア内で即放性ゼラチンカプセル被膜内に活性剤を含む経口投薬形態について開示している。
【０００８】
アルギン酸カプセル製剤についても報告されている。例えば、仏国特許第ＦＲ２  ７４５  ９７９号は、動物飼料添加物として、オメガ-３脂肪酸を含むアルギン酸カプセルについて開示している。さらに、例えば、ハンガリー国特許第ＨＵ２  ０３０  ３８号は、アルギン酸塩ゲルを使用した、不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、およびそれらの混合物のカプセル化について開示している。
【０００９】
いくつかの参考文献は、オメガ-３脂肪酸を含有する、腸溶性カプセルについて開示している。例えば、米国特許第６，５３１，１５０号は、オメガ-３脂肪酸の含有物とゼラチン系被膜層との間に酸または酸性塩を含有する、水溶性ゲルの緩衝層を有する、腸溶性カプセルについて開示している。さらに、例えば、欧州特許出願第ＥＰ  １５２９５２４号および独国特許出願第ＤＥ  １９９３００３０号は、キシロースによって被膜されたオメガ-３脂肪酸を含有し、胃液に対する抵抗を提供し、安定性を向上させる、ゼラチンカプセルについて開示している。加えて、Ｂｅｌｌｕｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３３４（２４）：１５５７-６０，  １９９６、およびＢｅｌｌｕｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  １０２（４）ｐｔ．  ２：Ａ５４２，  １９９２はそれぞれ、遅延送達のための腸溶性被膜魚油カプセル（ＰＵＲＥＰＡ（登録商標）  Ｔｉｌｌｏｔｔｓ-Ｐｈａｒｍａ）について開示している。
【００１０】
上述の一般的説明および以下の発明を実施するための形態は両方とも、例示および説明にすぎず、特許請求の範囲に示される本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２４０２０号
【特許文献２】仏国特許第ＦＲ２  ７４５  ９７９号
【特許文献３】ハンガリー国特許第ＨＵ２  ０３０  ３８号
【特許文献４】米国特許第６，５３１，１５０号
【特許文献５】欧州特許出願第ＥＰ  １５２９５２４号
【特許文献６】独国特許出願第ＤＥ  １９９３００３０号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｂｅｌｌｕｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３３４（２４）：１５５７-６０，  １９９６
【非特許文献２】Ｂｅｌｌｕｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  １０２（４）ｐｔ．  ２：Ａ５４２，  １９９２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示は、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルに関し、ここで、外側表面は少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は脂肪酸油混合物と少なくとも１つの界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、乳剤はマルメロ粘液を含まないことを特徴とする。
【００１４】
本開示はさらに、
乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の少なくとも１つの脂肪酸油混合物（ここで、脂肪酸油混合物は少なくとも９０重量％のオメガ-３エチルエステル脂肪酸を含み、脂肪酸油混合物は約８０重量％乃至約８８重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルを含む）と、乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、乳剤の約１重量％乃至約１５重量％の水とを含む、カプセル化される水中油型乳剤に関する。
【００１５】
本開示はさらに、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻（ここで、外側表面は少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は脂肪酸油混合物と少なくとも１つの界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む）と、乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、乳剤の約０．５乃至約５重量％の水とを含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない、カプセルに関する。
【００１６】
本開示はさらに、対象における少なくとも１つの健康問題を調節する方法であって、カプセルをそれを必要とする対象に投与することを含む方法に関し、該カプセルは、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻（ここで、外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と少なくとも１つの界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む）と、乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、乳剤の約０．５乃至約５重量％の水とを含み、乳剤はマルメロ粘液を含まないことを特徴とし、少なくとも１つの健康問題は、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される。
【００１７】
本開示はさらに、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルに関し、ここで、外側表面は少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と少なくとも１つの界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない。
【００１８】
本開示はさらに、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルに関し、ここで、外側表面は少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と少なくとも１つの界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない。
【００１９】
本開示はさらに、カプセル化される水中油型乳剤に関し、該乳剤は、乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の少なくとも１つの脂肪酸油混合物（ここで、脂肪酸油混合物は７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む）と、乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、乳剤の約１重量％乃至約１５重量％の水とを含む。
【００２０】
本開示はさらに、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻（ここで、外側表面は少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と少なくとも１つの界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む）と、乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、乳剤の約０．１重量％乃至約５重量％の水とを含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない、カプセルに関する。
【００２１】
本開示はさらに、対象における少なくとも１つの健康問題を調節する方法であって、カプセルをそれを必要とする対象に投与することを含む方法に関し、該カプセルは、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻（ここで、外側表面は少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と少なくとも１つの界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む）と、乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、乳剤の約０．５乃至約５重量％の水とを含み、乳剤はマルメロ粘液を含まないことを特徴とし、少なくとも１つの健康問題は、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される。
【００２２】
本開示はさらに、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルに関し、ここで、外側表面は少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は油と少なくとも１つの界面活性剤とを含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない。さらに、本開示は、乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の油と、乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、乳剤の約１重量％乃至約１５重量％の水とを含む、カプセル化される水中油型乳剤に関する。また、本開示は、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻（ここで、外側表面は少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は、油と少なくとも１つの界面活性剤とを含む）と、乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、乳剤の約０．１重量％乃至約５重量％の水とを含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない、カプセルに関する。加えて、本開示は、それを必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を調節する方法であって、該方法は、少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻（ここで、外側表面は少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、少なくとも１つの油性相は、油と少なくとも１つの界面活性剤とを含む）と、乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏと、乳剤の約０．５乃至約５重量％の水とを含み、乳剤はマルメロ粘液を含まないカプセルを対象に投与することを含み、少なくとも１つの健康問題は、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される。油は、不飽和油、モノ不飽和油、ポリ不飽和油、および飽和油から選択され得る。さらに、医薬品または栄養補助剤が、油中に懸濁、分散、または溶解していてもよい。また、具体的な油に関連する本発明は、本開示の説明全体を通して列挙される要素を包含することが想定される。本開示は、脂肪酸混合物および／または油を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１ａ】図１（ａ）は、オスのミニブタにおける、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）とＫ８５ＥＥを含む本開示の組成物の単回経口投与後のＥＰＡおよびＤＨＡの平均血漿濃度対時間曲線をグラフとして示す。具体的には、２ｇ（２カプセル）の経口服用後の平均ＥＰＡ血漿濃度を示す。
【図１ｂ】図１（ｂ）は、オスのミニブタにおける、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）とＫ８５ＥＥを含む本開示の組成物の単回経口投与後のＥＰＡおよびＤＨＡの平均血漿濃度対時間曲線をグラフとして示す。具体的には、２ｇ（２カプセル）の経口服用後の平均ＤＨＡ血漿濃度を示す。
【図１ｃ】図１（ｃ）は、オスのミニブタにおける、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）とＫ８５ＥＥを含む本開示の組成物の単回経口投与後のＥＰＡおよびＤＨＡの平均血漿濃度対時間曲線をグラフとして示す。具体的には、４ｇ（４カプセル）の経口服用後の平均ＥＰＡ血漿濃度を示す。
【図１ｄ】図１（ｄ）は、オスのミニブタにおける、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）とＫ８５ＥＥを含む本開示の組成物の単回経口投与後のＥＰＡおよびＤＨＡの平均血漿濃度対時間曲線をグラフとして示す。具体的には、４ｇ（４カプセル）の経口服用後の平均ＤＨＡ血漿濃度を示す。
【図２】図２は、アルギン酸とゼラチンカプセル内のＥＰＡおよびＤＨＡの可溶性をグラフとして示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本開示の特定の側面は、以下に詳述される。本出願で使用され、本明細書で明確化される用語および定義は、本開示内における意味を表すものと意図される。本明細書に言及され上記に参照される特許および科学文献は、参照することによって本明細書に組み込まれる。参照することによって本明細書に組み込まれる用語および／または定義と矛盾する場合、本明細書に提供される用語および定義が、優先する。
【００２５】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別途文脈によって明示されない限り、複数参照も含む。
【００２６】
本明細書使用される場合、用語「オメガ-３脂肪酸」は、天然および合成オメガ-３脂肪酸、ならびに薬学的に許容可能なエステル、遊離酸、トリグリセリド、誘導体、複合体（例えば、Ｚａｌｏｇａらの米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、およびＨｏｒｒｏｂｉｎらの米国特許第６，２４５，８１１号（それぞれ、参照することによって本明細書に組み込まれる）を参照）、前駆体、塩、およびそれらの混合物を含む。オメガ-３脂肪酸油の例として、オメガ-３ポリ不飽和長鎖脂肪酸、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α-リノレン酸（ＡＬＡ）；ヘネイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）；ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）；エイコサテトラエン酸；およびオクタデカテトラエン酸；およびオメガ-３脂肪酸とグリセロールのエステル、例えば、モノ-、ジ-、およびトリグリセリド；ならびにオメガ-３脂肪酸と第１級、第２級および／または第３級アルコールのエステル、例えば、脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルが挙げられるが、それらに限定されない。さらに、例えば、オメガ-３脂肪酸油は、長鎖脂肪酸、例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡ、それらのトリグリセリド（ＴＧ）、それらのエチルエステル（ＥＥ）、および／またはそれらの混合物である。オメガ-３脂肪酸、それらのエステル、トリグリセリド、誘導体、複合体、前駆体、塩、および／またはそれらの混合物は、それらの純形態において、および／または油成分、例えば、海産油（例えば、魚油および精製魚油濃縮物）、微生物油、ならびに植物性油として、使用可能である。
【００２７】
本開示の脂肪酸油混合物は、オメガ-３脂肪酸、例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む。油混合物は、α-リノレン酸、ヘネイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、ならびにオクタデカテトラエン酸から選択される、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つの他のオメガ-３脂肪酸をさらに含み得る。本開示によって包含される、さらなるオメガ-３脂肪酸およびそれらの混合物の例として、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒａｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｏｍｅｇａ-３  Ｅｔｈｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  ９０に定義されるオメガ-３脂肪酸と、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒａｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｏｍｅｇａ-３  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒａｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｏｍｅｇａ-３  ａｃｉｄ  Ｅｔｈｙｌ  Ｅｓｔｅｒｓ  ６０、またはオメガ-３酸に豊富な魚油に関する研究論文に定義される精製海産油が挙げられる。
【００２８】
異なる脂肪酸混合物（例えば、トリグリセリド（ＴＧ）、エチルエステル（ＥＥ）、遊離脂肪酸形態（ＦＡ）の形態において、および／またはリン脂質としてであり得る）を含む、本開示に好適なオメガ-３脂肪酸の市販の例として、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  オメガ-３海産油濃縮物、例えば、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  ＴＧ７０１０  ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  Ｅ７０１０  ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  ＴＧ６０１５、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  ＥＰＡ５００ＴＧ  ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  Ｅ４００２００  ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  Ｅ４０１０、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  ＤＨＡ７００ＴＧ  ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  ＤＨＡ７００Ｅ  ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  ＤＨＡ５００ＴＧ  ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  ＴＧ３３２２  ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  Ｅ３３２２  ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  ＴＧ３３２２、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  Ｅ３３２２、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）  Ｔｒｉｏ  ＴＧ／ＥＥ（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ，  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）；ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、ＥＰＡＸ５５００ＥＥ、ＥＰＡＸ５５００ＴＧ、ＥＰＡＸ５０００ＥＥ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ６０００ＥＥ、ＥＰＡＸ６０００ＴＧ、ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ６５００ＥＥ、ＥＰＡＸ６５００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ１０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ  ７０１  ＯＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、ＥＰＡＸ６０１５ＴＧ／ＥＥ、ＥＰＡＸ４０２０ＴＧ、およびＥＰＡＸ４０２０ＥＥ（ＥＰＡＸは、ノルウェー国企業であるＡｕｓｔｅｖｏｌｌ  Ｓｅａｆｏｏｄ  ＡＳＡの完全所有子会社である）；Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）／Ｌｏｖａｚａ（商標）／Ｚｏｄｉｎ（登録商標）／Ｓｅａｃｏｒ（登録商標）最終医薬品、Ｋ８５ＥＥ、およびＡＧＰ１０３（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）；ＭＥＧ-３（登録商標）  ＥＰＡ／ＤＨＡ魚油濃縮物（Ｏｃｅａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃａｎａｄａ）；ＤＨＡ  ＦＮＯ「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｏｉｌ」および  ＤＨＡ  ＣＬ「Ｃｌｅａｒ  Ｌｉｑｕｉｄ」（Ｌｏｎｚａ）；Ｓｕｐｅｒｂａ（商標）  Ｋｒｉｌｌ  Ｏｉｌ（Ａｋｅｒ）；Ｍａｒｔｅｋ社製  ＤＨＡを含むオメガ-３生成物；Ｎｅｐｔｕｎｅ社製オキアミ油（Ｎｅｐｔｕｎｅ）；Ｍoｌｌｅｒｓ社製タラ肝油生成物および抗逆流魚油濃縮物（ＴＧ）；Ｌｙｓｉ社製オメガ-３魚油；Ｓｅｖｅｎ  Ｓｅａｓ  Ｔｒｉｏｍｅｇａ（登録商標）タラ肝油混成物（Ｓｅｖｅｎ  Ｓｅａｓ）；Ｆｒｉ  Ｆｌｙｔ  Ｏｍｅｇａ-３（Ｖエステルａｌｅｎｓ）；ならびにＥｐａｄｅｌ（Ｍｏｃｈｉｄａ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
さらなる油として、一般的に、長鎖トリグリセリドとして知られる、トリグリセリド植物油、例えば、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、紅花油、ゴマ油、大豆油、水素化大豆油、および水素化植物油；中鎖トリグリセリド、例えば、ココナッツ油またはヤシ種油、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド由来のものが挙げられる。混合グリセリドに加え、プロピレングリコールのエステル、例えば、プロピレングリコールのカプリル酸／カプリン酸の混合ジエステル、飽和ココナッツとパーム核油由来カプリル、リノール、コハク、またはカプリン脂肪酸グリセリン、あるいはプロピレングリコールのエステル、および脂肪酸と脂肪アルコールとの間に形成されるエステル、例えば、カプリン酸またはカプリル酸とグリセロールとの間に形成されるエステル等、他の油も存在する。本発明の範囲内の油は、天然由来の乳化剤を含むものである。そのような油の１つは、レシチンを含有する、大豆油である。レシチンは、脂肪および油が多い生成物中の乳化剤として、食品製造において有用である。本発明の範囲内の好ましい油は、液体であるもの、または、例えば、２０℃乃至９５℃の範囲内の温度で、液化可能なものである。
【００３０】
本開示による脂肪酸油混合物は、動物性油または非動物性油に由来する、あるいはその成分であり得る。本開示のいくつかの実施形態では、オメガ-３脂肪酸の混合物は、海産油、植物性油、および微生物油から選択される、少なくとも１つの油に由来し得る。海産油は、例えば、魚油、オキアミ油、および魚由来の脂質組成物を含む。植物性油は、例えば、亜麻仁油、菜種油、カラシ種油、および大豆油を含む、。微生物油は、例えば、Ｍａｒｔｅｋ社製生成物を含む。油混合物は、少なくとも１つのオメガ-６脂肪酸をさらに含み得る。
【００３１】
本開示のいくつかの実施形態では、脂肪酸、例えば、オメガ-３脂肪酸は、アルキルエステル等、エステル化される。それらのアルキルエステルとして、エチル、メチル、プロピル、およびブチルエステル、およびそれらの混合物を含み得るが、それらに限定されない。少なくとも一実施形態では、オメガ-３脂肪酸は、遊離脂肪酸（ＦＡ）の形態として存在する。
【００３２】
別の実施形態によると、脂肪酸は、モノ-、ジ-、およびトリグリセリドから選択される。別の実施形態では、脂肪酸は、リン脂質の形である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、脂肪酸油混合物および／または油性相は、有効医薬品成分（ＡＰＩ）としての役割を果たすことが可能である。いくつかの実施形態では、油混合物は、香味油、食品、および／または食品添加物を含み得る。また、油混合物は、油可溶性有効成分の担体であり得、油可溶性有効成分は、別の医薬品、栄養剤、香味料、香料、または食品を含む。
【００３４】
油自体は、食品等の有効成分、または医薬、栄養補助、動物用有効成分であることが可能である、もしくは食品、あるいは医薬、栄養補助、または動物用活性剤等の有効成分の担体であることが可能である。油が、食品、あるいは医薬、栄養補助、または物用活性剤等の有効成分の担体として使用される場合、食品、あるいは医薬、栄養補助、または動物用活性剤等の有効成分は、油中に溶解される、もしくは油中に分散可能である。油は、例えば、医薬、動物用、栄養補助、および食品産業における使用のためのカプセル化形態において有用性が認められる、任意の油または油の組み合わせから選択され得る。好適な油としては、魚、動物、植物、微生物、またはそれらの抽出物を含む、海洋および非海洋源由来油；合成または他の手段によって導出される化学化合物、あるいはそれらの製剤である油；もしくは脂肪酸、エステル、塩、またはそれらの誘導体である油が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
本開示の少なくとも一実施形態では、カプセルは、海産油、例えば、魚油を含む。
【００３６】
本明細書使用される場合、用語「アルギン酸塩」は、アルギン酸および／またはその薬学的に許容可能な塩を含み、概して、（１-４）-結合β-Ｄ-マンヌロン酸（Ｍ）と、そのＣ-５エピマーα-Ｌ-グルロン酸（Ｇ）残基を含むコポリマーと称される。本明細書の開示に好適なアルギン酸塩の非限定的例は、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、およびアルミニウムのアルギン酸塩を含む。一実施形態では、アルギン酸塩は、全部または部分的に、Ｍ-アルギン酸塩を含む。別の実施形態では、アルギン酸塩は、全部または部分的に、Ｇ-アルギン酸塩を含む。別の実施形態では、アルギン酸塩は、Ｍ-アルギン酸塩とＧ-アルギン酸塩との組み合わせを含む。少なくとも一実施形態では、アルギン酸塩は、少なくとも３０重量％のＧ-アルギン酸塩含有量を有する。他の実施形態では、アルギン酸塩は、約４０重量％乃至約８０重量％の範囲のＧ-アルギン酸塩含有量を有する。少なくとも一実施形態では、アルギン酸塩は、外殻の総重量に対して、約１重量％乃至約８０重量％で含まれる。本開示の少なくとも一実施形態では、アルギン酸塩は、Ｍ-アルギン酸塩、Ｇ-アルギン酸塩、またはそれらの組み合わせを含む。少なくとも一実施形態では、カプセルの外側表面外殻を構成するアルギン酸塩は、Ｍ-アルギン酸塩を含む。
【００３７】
一実施形態では、外殻内のアルギン酸塩は、（ａ）ＭおよびＧ含有量の重量に基づいて、５０重量％-６２重量％のＭ含有量を有し、（ｂ）６０ｒｐｍおよびスピンドル＃１において、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶ粘度計を使用して、２０℃の３．５％の水溶液中にアルギン酸単価金属イオンとして測定される場合、３５-８０ｃｐｓの粘度を有する、アルギン酸多価金属イオンである。
【００３８】
少なくとも一実施形態では、アルギン酸外殻は、対象への投与に応じて、オメガ-３脂肪酸の徐放性送達を達成する。
【００３９】
本開示のいくつかの実施形態では、アルギン酸外殻は、着色剤、安定剤、甘味剤、可塑剤、および／または硬化剤をさらに含む。
【００４０】
少なくとも一実施形態では、アルギン酸外殻は、総外殻重量に対して、約１０重量％乃至約８０重量％の可塑剤を含む。
【００４１】
カプセル外殻を構成するポリマーとして想定される他のポリマーとしては、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリシアノアクリレート、多糖類、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物が挙げられる。他のポリマーとして、例えば、ゼラチン、アルギン酸カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ペクチン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセトフタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸メチルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ  ａｎｄ  Ｓ）、メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）、メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＬ  ａｎｄ  ＲＳ）、乳酸とグリコール酸のポリマーおよびコポリマー、ならびにそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、ポリマーは、可塑剤添加物、例えば、クエン酸トリエチル、フタル酸ブチル、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。随意に、他の添加物、例えば、流体化剤、例えば、タルクが、カプセル化プロセス、を改良および／または促進するために導入され得る。
【００４２】
本開示のカプセルは、少なくとも１つの非有効医薬品成分（また、本明細書では、概して、「賦形剤」としても知られる）を含み得る。非有効成分は、安全、便利、および／または別様に使用が許容可能となり得るように、有効成分を適用可能かつ有効調製剤に可溶化、懸濁、濃化、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、着香、および／または適応し得る。少なくとも１つの非有効成分は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、微結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、およびキサンタンガムから選択され得る。
【００４３】
界面活性剤は、例えば、酢酸グリセロールおよびアセチル化グリセロール脂肪酸エステル、例えば、アセチン、ジアセチン、トリアセチン、および／またはそれらの混合物から選択され得る。好適なアセチル化グリセロール脂肪酸エステルは、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
【００４４】
加えて、界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、例えば、約６-２２の炭素原子の脂肪酸成分を含むものから選択され得る。グリセロール脂肪酸エステルは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、および／またはそれらの混合物から選択され得る。好適なグリセロール脂肪酸エステルとして、モノグリセリド、ジグリセリド、約６-１２の炭素を有する脂肪酸を有する中鎖トリグリセリド、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）  ＭＣＭ（中鎖モノおよびジグリセリド）は、１つの例である。
【００４５】
本開示による界面活性剤は、プロピレングリコールエステルから選択され得る。例えば、プロピレングリコールエステルとして、炭酸プロピレン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アセチル化プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸モノエステル、プロピレングリコール脂肪酸ジエステル、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。脂肪酸は、例えば、約６-２２の炭素原子を含み得る。プロピレングリコールエステルの例として、プロピレングリコールモノカプリラート（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標））、プロピレングリコールジカプリラート、プロピレングリコールジカプラート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４６】
本開示による界面活性剤は、エチレングリコールエステル、例えば、モノエチレングリコールモノアセタート、ジエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、およびそれらの混合物から選択され得る。さらなる例として、エチレングリコールモノアセタート、エチレングリコールジアセタート、エチレングリコール脂肪酸モノエステル、エチレングリコール脂肪酸ジエステル、およびそれらの混合物が挙げられる。加えて、エチレングリコールエステルは、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル、およびそれらの混合物から選択され得る。エチレングリコールエステルは、ポリエチレングリコールとトリグリセリドのエステル交換、植物性油、および／またはそれらの混合物から得られ得、例えば、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）およびＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）として市販されているものを含む。ポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル（また、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、およびポリソルベート８０とも呼ばれる）、例えば、４乃至２５のアルキレン部分、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ８０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）  ４０、およびＴｗｅｅｎ（登録商標）  ２０を含む、モノラウリル、トリラウリル、パルミチル、ステアリル、およびオレイルエステルである。本開示で使用され得る、界面活性剤のさらなる例として、Ｃｒｉｌｌｅｔ、例えば、Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４およびＣｒｉｌｌｅｔ  １、Ｓｐａｎ  ２０、ならびにＣｒｉｌｌ  １が挙げられる。本開示の少なくとも一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、およびポリソルベート８０から選択される。
【００４７】
好適な界面活性剤の別の群として、プロピレングリコールモノカプリラート、長鎖脂肪酸のグリセロールとポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート（Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標））、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、ポリエチレン-ポリプロピレングリコールコポリマー、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。さらなる例として、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ＰＩｕｒｏｎｉｃ／Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、Ｂｒｉｊ  ９６Ｖ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、Ｅｔｏｃａｓ  ３５  ＨＶ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、ＨＣＯ-４０、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ  ４０  ＬＤ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０、ＨＣＯ-６０、およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ-１５が挙げられる。
【００４８】
好適な界面活性剤の別の群として、リン脂質、例えば、大豆レシチン、卵レシチン、ジオレオイルフォスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ化リン脂質、およびジミリストイルホスファチジルコリンが挙げられる。
【００４９】
使用され得る親水性溶媒として、水混和性アルコール、例えば、無水エタノールおよび／またはグリセロールを含む、アルコールが挙げられるが、それらに限定されない。他のアルコールとして、グリコール、例えば、酸化物、例えば、エチレン酸化物から得ることが可能な任意のグリコール、例えば、１，２-プロピレングリコールが挙げられる。他の非限定的例として、ポリオール、例えば、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ（Ｃ２-３）アルキレングリコールが挙げられる。非限定的例の１つは、ポリエチレングリコールである。親水性成分は、Ｎ-アルキルピロリドン、例えば、Ｎ-（Ｃ１-１４アルキル）ピロリドン、例えば、Ｎ-メチルピロリドン、クエン酸トリ（Ｃ１-４アルキル）、例えば、クエン酸トリエチル、硝酸ジメチル、（Ｃ５-１３）アルカン酸、例えば、カプリル酸、および／または炭酸プロピレンを含み得るが、それらに限定されない。親水性溶媒は、主要または単独成分、例えば、アルコール、例えば、Ｃ１-４-アルコール、例えば、エタノールを含み得る、あるいは代替として、共成分、例えば、部分的低級エーテルまたは低級アルカノールから選択され得る。好適な部分的エーテルとしては、例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（化学式Ｃ２Ｈ５-［Ｏ-（ＣＨ２）２］２-ＯＨを有する）、Ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ（登録商標）（また、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても知られる）、または低級アルカノール、例えば、エタノール、例えば、酢酸グリセロールおよびアセチル化グリセロール脂肪酸エステルが挙げられる。
【００５０】
本開示のいくつかの実施形態では、カプセルは、脂肪酸油混合物水と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含む、少なくとも１つの油性相をカプセル化する。いくつかの実施形態では、油性相は、乳剤、例えば、水中油型乳剤、油中水型乳剤、または水中油中水型乳剤を含む。
【００５１】
少なくとも１つの油性相は、オメガ-６脂肪酸をさらに含み得る。オメガ-６脂肪酸の例として、レノイン酸、ガンマ-レノイン酸、およびアラキドン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５２】
本開示のいくつかの実施形態によると、乳剤は、乳剤の少なくとも３０重量％の油混合物、例えば、乳剤の少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも６０重量、少なくとも６５重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、またはさらに少なくとも９５重量％の油混合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、乳剤は、乳剤の約７５重量％乃至約９０重量％の油混合物、例えば、乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の油混合物、乳剤の８重量５％乃至約９０重量％の油混合物を含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７０重量％のオメガ-３脂肪酸、例えば、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、またはさらに約９５重量％を含む。少なくとも一実施形態では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約９０重量％乃至９５重量％のオメガ-３脂肪酸を含む医薬油混合物である。少なくとも一実施形態では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のオメガ-３脂肪酸を含む。
【００５４】
脂肪酸油混合物は、例えば、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＨＰＡ、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＨＰＡは、例えば、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形態として、相互に独立して得る。少なくとも一実施形態では、脂肪酸油混合物は、α-リノレン酸、ヘネイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、およびオクタデカテトラエン酸から選択される、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸をさらに含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の７０重量％超、例えば、脂肪酸油混合物の７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、またはさらに９５重量％超を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の約７０％乃至約９５重量％、例えば、脂肪酸油混合物の約７５％乃至約９０重量％、例えば、約８０乃至約８８重量％で含まれる。少なくとも一実施形態では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。少なくとも一実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の約８４重量％で含まれる。
【００５６】
本開示のいくつかの実施形態では、ＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：１０乃至１０：１、約１：８乃至８：１、約１：６乃至６：１、約１：５乃至５：１、約１：４乃至４：１、約１：３乃至３．１、または約１．２乃至２：１の範囲である。少なくとも一実施形態では、ＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：２乃至２：１の範囲である。少なくとも一実施形態では、ＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：１乃至２：１の範囲である。少なくとも一実施形態では、ＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１．２乃至１．３の範囲である。
【００５７】
本開示のいくつかの実施形態では、カプセルは、医薬製剤であって、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％、例えば、脂肪酸油混合物の８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、またはその間の任意の数値を含む。いくつかの実施形態では、例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の約７５重量％乃至約９５重量％、例えば、脂肪酸油混合物の約７５重量％乃至約９０重量％、脂肪酸油混合物の約７５重量％乃至約８５重量％、脂肪酸油混合物の約７５重量％乃至約８０重量％、脂肪酸油混合物の約８０重量％乃至約９５重量％、脂肪酸油混合物の約８０重量％乃至約９０重量％、脂肪酸油混合物の約８０重量％乃至約８５重量％、脂肪酸油混合物の約８５重量％乃至約９５重量％、脂肪酸油混合物の約８５重量％乃至約９０重量％、さらに、例えば、脂肪酸油混合物の約９０重量％乃至約９５重量％、またはその間の任意の数値を含む。少なくとも一実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の約８０重量％乃至約８５重量％、例えば、８４重量％で含まれる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のＥＰＡ、例えば、脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のＥＰＡを含む。少なくとも一実施形態では、カプセルは、医薬製剤であであって、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のＥＰＡを含む。
【００５９】
他の実施形態では、カプセルは、食品または栄養補助食品であであって、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満を含む。いくつかの実施形態では、例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の７０重量％未満、６５重量％未満、６０重量％未満、５５重量％未満、５０重量％未満、４重量５％未満、４重量０％未満、またはさらに３５重量％未満を含む。いくつかの実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の約３０重量％乃至約７５重量％、例えば、脂肪酸油混合物の約３０重量％乃至約７０重量％、脂肪酸油混合物の約３０重量％乃至約６５重量％、脂肪酸油混合物の約３０重量％乃至約５５重量％、脂肪酸油混合物の約３０重量％乃至約５０重量％、脂肪酸油混合物の約３０重量％乃至約４５重量％、脂肪酸油混合物の約３０重量％乃至約４０重量％、さらに、例えば、脂肪酸油混合物の約３０％重量乃至約３５重量％で含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の７０重量％、６５重量％、６０重量％、５５重量％、５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、またはその間の任意の数値を含む。さらなる実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡの合計は、脂肪酸油混合物の約３０重量％乃至約３５重量％、約３５重量％乃至約４０重量％、約４０重量％乃至約４５重量％、約４５重量％乃至約５０重量％、約５０重量％乃至約５５重量％、約６０重量％乃至約６５重量％、約６５重量％乃至約７０重量％、さらに、約７０重量％乃至約７５重量％で含まれる。少なくとも一実施形態では、ＥＰＡおよびＤＨＡは、脂肪酸油混合物の約３５重量％乃至約７５重量％、約４０重量％乃至約７０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約６５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約６０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約４０重量％乃至約５５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、脂肪酸油混合物の約５０重量％乃至約５５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡの範囲の量で存在する。乳剤は、乳剤の約０．０５重量％乃至約２５重量％、例えば、乳剤の約０．１重量％乃至約２０重量％、例えば、約０．１％乃至約１５重量％の水を含み得る。水は、精製され得る。カプセル化される水中油型乳剤は、例えば、乳剤の約０．５重量％乃至約２０重量％の水、例えば、乳剤の約１重量％乃至約１５％の水、またはさらに乳剤の約１重量％乃至約１０重量％の水を含み得る。いくつかの実施形態では、カプセル化後の乳剤は、乳剤の約０．０５重量％乃至約１０重量％の水、例えば、乳剤の約０．１重量％乃至約７重量％の水、またはさらに乳剤の約０．５重量％乃至約５重量％の水を含む。
【００６０】
乳剤は、乳剤の約０．１重量％乃至約５重量％の界面活性剤、例えば、乳剤の約０．１重量％乃至約４重量％、例えば、乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％を含み得る。
【００６１】
乳剤は、乳剤の約０．１重量％乃至約１０重量％、例えば、乳剤の約０．１重量％乃至約８重量％、例えば、乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％の少なくとも１つのゲル化剤を含み得る。少なくとも一実施形態では、ゲル化剤は、塩化カルシウム二水和物（ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）である。
【００６２】
乳剤は、少なくとも１つの抗酸化物質をさらに含み得る。本開示による、抗酸化物質の非限定的例として、α-トコフェロール（ビタミンＥ）およびカルシウム２ナトリウムＥＤＴＡが挙げられる。少なくとも一実施形態では、乳剤は、抗酸化物質およびゲル化剤から選択される、少なくとも１つの成分を含む。
【００６３】
本開示の少なくとも一実施形態では、カプセルは、無継目である。少なくとも一実施形態では、カプセルは、マルメロ粘液を含まない。
【００６４】
少なくとも一実施形態では、カプセルは、多糖類ゲル膜外側表面外殻と、随意に、ゲル膜上の被膜と、を含む。多糖類ゲル膜は、イオン性であり得る。いくつかの実施形態では、多糖類ゲル膜は、１つ以上の二次フィルム形成要素をさらに含む。例示的二次フィルム形成要素としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸酪酸ポリビニル、酢酸ビニル−マレイン酸無水物コポリマー、スチレン-マレイン酸モノ-エステルコポリマー、アクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸塩-メタクリル酸-アクリル酸オクチルコポリマー、アルギン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ペクチン、キトサン、グアーガム、アカシアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、澱粉、およびマルトデキストリンが挙げられる。
【００６５】
本開示のいくつかの実施形態では、無継目カプセルを含む多糖類ゲル膜は、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、およびペクチンのうちの少なくとも１つを含むイオン性ゲル膜である。アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、およびペクチンのうちの少なくとも１つは、医薬的に容認可能な塩の形態として存在し得、その非限定的例として、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、またはアルミニウムの塩が挙げられる。本開示無継目カプセルのイオン性多糖類は、約２０，０００ダルトン乃至約５００，０００ダルトン、例えば、約５０，０００ダルトン乃至約５００，０００ダルトン、または約１００，０００ダルトン乃至約５００，０００ダルトン、または約１５０，０００ダルトン乃至約５００，０００ダルトン、または約１５０，０００ダルトン乃至約３００，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン乃至約２００，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン乃至約１００，０００ダルトン、または約３０，０００ダルトン乃至約８０，０００ダルトン、または約３０，０００ダルトン乃至約６０，０００ダルトン、またはさらに約３０，０００ダルトン乃至約４０，０００ダルトンの範囲の重量（平均分子量）を有する、アルギン酸塩を含み得る。本開示のいくつかの実施形態では、イオン性多糖類は、２つのアルギン酸塩成分の混合物、例えば、（ｉ）約３０，０００ダルトン乃至約４０，０００ダルトンの範囲の重量（平均分子量）を有するアルギン酸塩と、（ｉｉ）約１５０，０００ダルトン乃至約５００，０００ダルトンの範囲の重量（平均分子量）を有するアルギン酸塩の混合物を含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）と（ｉｉ）の比率（（ｉ）：（ｉｉ））は、約０．１乃至約２０、例えば、約１乃至約１６の範囲であり得る。
【００６６】
本開示カプセルは、球形または球形以外の形状であり得る。例えば、本開示のいくつかの実施形態では、カプセルは、長方形、楕円形、または円筒形である。カプセルは、湿潤または乾燥状態であり得る。
【００６７】
本開示カプセルのアルギン酸外殻を構成する多糖類ゲル膜の厚さは、約０．０１ミリメートル（ｍｍ）乃至約５０ミリメートルの範囲であり得る。多糖類ゲルフィルムは、湿潤または乾燥状態であり得る。いくつかの実施形態では、多糖類ゲルフィルムの厚さは、約０．３ミリメートル乃至約４ミリメートルの範囲である。いくつかの実施形態では、多糖類ゲルフィルムの厚さは、約０．０４ミリメートル乃至約０．５ミリメートルの範囲である。いくつかの実施形態では、外殻の厚さは、約０．０１ｍｍ乃至約５ｍｍ、例えば、約０．０３ｍｍ乃至約１ｍｍ、約０．０５ｍｍ乃至約０．５ｍｍ、約０．０５ｍｍ乃至約０．２ｍｍ、約０．０５ｍｍ乃至約０．１７ｍｍ、またはさらに約０．０５ｍｍ乃至約０．１５ｍｍの範囲である。
【００６８】
本開示によるカプセルは、約０．５ミリメートル乃至約５０ミリメートル、例えば、約１ミリメートル乃至約４０ミリメートルの範囲の湿潤カプセル直径を有し得、ゲル膜は、約０．１ミリメートル乃至約５ミリメートル、例えば、約０．３ミリメートル乃至約４ミリメートルの範囲の厚さを有する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、カプセルは、乾燥され、ゲル膜は、乾燥されたカプセルの最大１０重量％を構成する、外側表面上の乾燥多糖類ゲルフィルムを含む。いくつかの実施形態では、乾燥カプセルは、約０．５ミリメートル乃至約３５ミリメートルの範囲の直径を有し、乾燥多糖類ゲルフィルムは、約０．０１ミリメートル乃至約５ミリメートルの範囲の厚さを有する。いくつかの実施形態では、乾燥多糖類ゲルフィルムの厚さは、約０．０４ミリメートル乃至約０．５ミリメートルの範囲である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、カプセルは、オメガ-３脂肪酸を含む約０．４００ｇ乃至約１．３００ｇの油混合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、カプセルは、約０．４００ｇ乃至約０．８００ｇの油混合物、例えば、約０．５００ｇ乃至約０．７００ｇの油混合物、例えば、約０．６００ｇ乃至約０．６５０ｇの油混合物、または約０．５００ｇ乃至約０．５５０ｇの油混合物を含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、約０．６５０ｇの油混合物を含む。いくつかの実施形態では、カプセルは、約０．５５０ｇの油混合物を含む。少なくとも一実施形態では、カプセルは、約０．６００ｇの油混合物を含む。他の実施形態では、カプセルは、約０．８００ｇ乃至約１．３００ｇの油混合物、例えば、約１．０００ｇ乃至約１．２００ｇの油混合物、例えば、約１．１００ｇ乃至約１．２５０ｇの油混合物を含む。少なくとも一実施形態では、カプセルは、約１．１５０ｇの油混合物を含む。少なくとも一実施形態では、カプセルは、約１．２００ｇの油混合物を含む。
【００７１】
本開示によると、オメガ-３脂肪酸は、約０．１００ｇ乃至約１０．０００ｇ、例えば、約０．２５０ｇ乃至約５．０００ｇおよび約０．４００ｇ乃至約２．０００ｇを含む、約０．５００ｇ乃至約８．０００ｇの範囲の総カプセル重量を有するカプセルとして、それを必要とする対象に投与され得る。単位用量形態では、オメガ-３脂肪酸を含むカプセルは、例えば、約０．１００ｇ乃至約４．０００ｇ、例えば、約１．０００ｇ乃至約４．０００ｇ、さらに、例えば、２．０００ｇおよび／または４．０００ｇの単位用量の範囲の総カプセル重量を含み得る。少なくとも一実施形態では、カプセルは、約０．４００ｇ乃至約２．０００ｇ、例えば、約０．４００ｇ乃至約１．７４０ｇ、例えば、約０．４２０ｇ乃至約１．６８０ｇの範囲の単位用量として、対象に投与される。
【００７２】
オメガ-３脂肪酸の１日投与量は、１乃至１０の用量として、例えば、１日１乃至４回、例えば、１日１回、２回、３回、または４回、さらに、例えば、１日１回、２回、または３回投与され得る。投与は、ある用量のオメガ-３脂肪酸を対象に提供する、経口または任意の他の形態の投与であり得る。
【００７３】
一実施形態では、本開示の製剤は、有効成分の有効性を向上させることを可能にし、一方または両方が、先行技術における製剤と比較して、従来のそのままの濃度の用量として投与され得る。一実施形態では、本開示の製剤は、先行技術における製剤と比較して、オメガ-３脂肪酸の用量を減量可能にする一方、依然として、各有効成分の有効性を維持する、またはさらに向上させ得る。
【００７４】
少なくとも一実施形態によると、水中油型乳剤は、経口投与のためのカプセル、例えば、無継目カプセル内にカプセル化される。また、無継目カプセルは、概して、ソフトゲルとしても知られ得る。
【００７５】
本開示の無継目カプセルは、例えば、第ＷＯ  ２００３／０８４５１６号に開示される方法であって、（ａ）油と、水と、乳化剤と、水可溶性単価金属塩、多価金属塩、および酸のうちの少なくとも１つと、を含む、乳剤を調製するステップであって、油は、乳剤の少なくとも５０重量％量として存在する、ステップと、（ｂ）少なくとも１つのイオン性多糖類から構成される水性ゲル化浴に、乳剤の少なくとも一部を添加し、それによって、多糖類ゲル膜内に乳剤の少なくとも一部をカプセル化するステップと、随意に、（ｃ）結果として得られるカプセルを乾燥させるステップと、を含む、方法によって調製され得る。水性ゲル化浴は、ゲル化浴の３重量％乃至４重量％の量のアルギン酸塩を含み得る。また、ゲル化浴は、単価金属塩、例えば、ゲル化浴の０．１重量％乃至０．５重量％の量の塩化ナトリウムを含み得る。次いで、カプセルは、水と、グリセロールと、非結晶化可塑剤と、を含む、水性可塑剤溶液中で処理される前に、水で洗浄され得、非結晶化可塑剤とグリセロールの重量比は、約１：１乃至約８：１である。次いで、カプセルは、乾燥可能となる。
【００７６】
本開示の一実施形態では、少なくとも１つの多価金属塩は、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）であって、少なくとも１つのイオン性多糖類は、アルギン酸塩である。少なくとも一実施形態では、アルギン酸塩は、全部または部分的に、Ｍ-アルギン酸塩である。少なくとも一実施形態では、アルギン酸塩は、全部または部分的に、Ｇ-アルギン酸塩を含む。少なくとも一実施形態では、アルギン酸塩は、Ｍ-アルギン酸塩とＧ-アルギン酸塩の混合物を含む。
【００７７】
アルギン酸カプセル内にオメガ-３脂肪酸油を有することの利点は、ゼラチンカプセルと比較して、無継目アルギン酸カプセルの平均フィルム厚さが、ゼラチンフィルムよりも有意に薄い、例えば、２０％超、または２５％超、または３０％超、または５０％超、または８０％超、またはさらに８５％超と薄いため、有効成分として、増加量のオメガ-３脂肪酸を含むという有利な状況にあり得る。
【００７８】
アルギン酸カプセルは、ゼラチンカプセルに勝るいくつかの効果をもたらし得る。例えば、アルギン酸カプセルは、ゼラチンカプセルよりも温度安定性かつ湿度安定性であり得る。さらに、アルギン酸カプセルは、ゼラチンカプセルのように、牛海綿状脳症（ＳＳＥ）の試験を必要とせず、アルギン酸カプセルは、胃食道逆流症候群、例えば、げっぷを軽減させ得る。加えて、アルギン酸カプセルは、より薄いカプセル壁によって、より小型であり得る。より薄い壁は、同一カプセルサイズに対して、充填体積の増加を可能にし得る。増加した充填体積は、対象が、所与の用量に対して、１日当たりに必要とされるカプセル数が少なくなるように、カプセル当たりの用量を多くし得る。アルギン酸カプセルは、嚥下をより容易にし、ともに粘着しないように、低粘性であり得る。また、カプセルは、外見上透明かつ無色であって、患者に対する知覚を改善し得る。
【００７９】
アルギン酸カプセルは、増加した充填体積を有し、より多量のカプセルの単位体積当たりの用量を可能にし得る。カプセルの充填体積は、ゼラチンカプセルと比較して、約２０％、または約２５％、またはさらに約３０％増加し得る。したがって、同一治療を達成するために、より少ない数のアルギン酸カプセルが、対象に投与され得る（例えば、４つのゼラチンカプセルの代わりに、３つのアルギン酸カプセルの投与）。また、より大型のゼラチンカプセルと同一用量を有する、より小型のカプセルを生産可能である。より小型のサイズは、カプセルがより容易に嚥下可能であることから、患者コンプライアンスを向上させ得る。より多量のカプセルの単位体積当たりの用量は、有効医薬品成分（ＡＰＩ）の所与の用量に到達するように摂取する必要がある、カプセルの数を減少させ得る。本明細書の開示によると、ＡＰＩは、概して、油混合物、例えば、海産油、例えば、魚油、オキアミ油、および魚由来脂質組成物、植物性油、および微生物油由来のもの、ならびに海産油、植物性油、および微生物油を含むオメガ-３脂肪酸を含み得る。本開示カプセルは、海産油、植物性油、および微生物油に加え、他の有効医薬品成分を含み得る。いくつかの実施形態では、カプセルは、海産油またはカプセル外殻内にマイクロカプセル化される、少なくとも１つの他の有効医薬品成分をさらに含み得る。
【００８０】
本開示カプセルは、大量摂取活動分子、酸感受性活動分子、胃の炎症をもたらす活動分子、または酸素感受性活動分子に好適であり得る。
【００８１】
本開示の単一アルギン酸カプセルは、同一サイズのゼラチンカプセルの量より少量または多量の油混合物（例えば、ＡＰＩまたは栄養補助油濃縮物）を含み得る。例えば、本開示カプセルは、同一サイズのゼラチンカプセルと比較して、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、またはさらに２倍の量の油混合物を含みを含み得る。少なくとも一実施形態では、単一アルギン酸カプセルは、約０．４００ｇ乃至約０．４４０ｇの油混合物を含む。別の実施形態では、単一アルギン酸カプセルは、約０．８００ｇ乃至約０．８８０ｇの油混合物を含む。さらに別の実施形態では、単一アルギン酸カプセルは、約０．４８０ｇ乃至約０．５２０ｇの油混合物を含む。別の実施形態では、単一アルギン酸カプセルは、約０．９８０ｇ乃至約１．０２０ｇの油混合物を含む。別の実施形態では、単一アルギン酸カプセルは、約１．２００ｇ乃至約１．４００ｇの油混合物を含む。別の実施形態では、単一アルギン酸カプセルは、約１．６８０ｇの油混合物を含む。別の実施形態では、単一アルギン酸カプセルは、約１．７４０ｇの油混合物を含む。
【００８２】
本明細書に開示される、カプセル、無継目カプセル、および／またはマイクロカプセルの調製は、文献に記載の方法のいずれかに従って実行され得る。限定ではなく、説明として、カプセルを得るための異なるプロセスは、以下のカテゴリーにグループ化され得る。
【００８３】
Ａ）単純液滴形成法
好適な溶媒中において、ポリマー溶液およびポリマーの可能性として考えられる添加物を調製する。カプセル化される薬物を溶液中に懸濁させ、薬物結晶上にポリマーを堆積させるように、ポリマーの非溶媒を添加する。そのようなプロセスの例は、例えば、第ＥＳ  ２００９３４６号、第ＥＰ  ００５２５１０号、および第ＥＰ  ０３４６８７９号に見出すことが可能である。
【００８４】
Ｂ）複合液滴形成法
複合液滴形成法は、反対の電荷を有する２つのコロイド間の相互作用に基づくものであって、カプセル化される薬物の粒子上に堆積される不溶性複合体を発生させ、薬物を単離する膜を形成する。そのようなプロセスの例は、例えば、第ＧＢ  １３９３８０５号に見出すことが可能である。
【００８５】
Ｃ）二重乳剤法
カプセル化される薬物を水またはいくつかの他の共補助剤の溶液中に溶解し、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中のポリマーおよび添加物の溶液内で乳化される。順に、結果として得られた乳剤が、水または乳化剤の水溶液、例えば、ポリビニルアルコール中に乳化される。本第２の乳剤がもたらされると、ポリマーおよび可塑剤が溶解した溶媒は、蒸発または抽出によって排除される。結果として得られたマイクロカプセルは、濾過または蒸発によって、直接得られる。また、これらのプロセスの例も、特許文書、例えば、第ＵＳ  ４，６５２，４４１号に見出すことが可能である。
【００８６】
Ｄ）単純乳剤法
カプセル化される薬物、ポリマー、および添加物は、好適な溶媒中にともに溶解される。本溶液は、水または乳化剤溶液、例えば、ポリビニルアルコール中に乳化され、有機溶媒は、蒸発または抽出によって排除される。結果として得られたマイクロカプセルは、濾過または乾燥によって正常な状態に戻される。また、これらのプロセスの例も、例えば、第ＵＳ  ５，４４５，８３２号に見出すことが可能である。
【００８７】
Ｅ）溶媒蒸発方法
カプセル化される薬物、ポリマー、および添加物は、好適な溶媒中にともに溶解される。本溶液は、蒸発され、結果として得られた残渣は、好適なサイズに微粉末化される。また、本プロセスの例も、例えば、第ＧＢ  ２，２０９，９３７号に見出すことが可能である。
【００８８】
上述の方法は、継続的処理およびバッチサイズの柔軟性を提供し得る。本開示カプセルは、低酸素条件下で製造され、製造プロセスの際、オメガ-３脂肪酸および／または追加有効医薬品成分の酸化を抑制し得る。
【００８９】
少なくとも１つの脂肪酸油混合物を含む本開示によるカプセルは、療法的治療のために、対象に投与され得る。カプセルは、それを必要とする対象に投与され、少なくとも１つの健康問題、例えば、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群を調節し得る。
【００９０】
以下の実施例は、本開示を例証することを意図するが、しかしながら、事実上限定されるものではない。当業者が、本明細書に提供される開示と一致する、本発明のさらなる実施形態を企図するであろうことを理解されたい。
【実施例】
【００９１】
実施例１：カプセルの調製
以下を組み合わせることによって、水中油型乳剤を調製した。
約８５％のＬｏｖａｚａ（商標）（約８００-８８０ｍｇ）
０．２-１．２重量％のポリソルベート４０
２-６重量％のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（ゲル化塩）
４-１５重量％の水
０．０１-２のカルシウムナトリウムＥＤＴＡ
【００９２】
ノズルを通して、乳剤を押出して、分画に切断し、次いで、ゲル化浴中に滴下した。ゲル化浴は、約３．５重量％のアルギン酸ナトリウムと、水と、ＮａＣｌと、を含む。約２０分間、ゲル化を行った。結果として得られたカプセルを精製水中で４時間洗浄し、水と、約４重量％のグリセリンと、１２．５重量％の非結晶化ソルビトール溶液（Ｐｏｌｙｓｏｒｂ-８５／７０／００）と、を含む水性可塑剤溶液中に放置した。次いで、カプセルを乾燥させた。
【００９３】
実施例２：吸収
２つのアルギン酸組成物（Ｍ-アルギン酸塩およびＧ-アルギン酸塩）中のｎ-３脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡ）の生物学的到達性（腸管吸収の潜在的利用能）に関して、ゼラチン製剤（Ｏｍａｃｏｒ（登録商標））と比較検討した（生物学的到達性とは、腸管吸収のために潜在的に利用可能な化合物の割合として定義される）。脂質の場合、ミセル相中の生成物が、吸収に利用可能であると考えられる。
【００９４】
空腹状態のシミュレーション条件下、胃および小腸の動的胃腸モデルの通過実験を行った。実験の際、栄養素の消化（率）および吸収動態または機能性成分の安定性および活性の優れた洞察を与えるために、経時的に、ＧＩ管の異なる部位から試料を採取した。
【００９５】
以下の組成物の試験を行った。
（１）ゼラチンカプセル（Ｏｍａｃｏｒ（登録商標））内包Ｋ８５ＥＥ；１０００ｍｇ；
（２）（ａ）ＭおよびＧ含有量の重量に基づいて、５０重量％-６２重量％のＭ含有量と、（ｂ）６０ｒｐｍおよびスピンドル＃１において、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶ粘度計を使用して、２０℃の３．５％の水溶液中アルギン酸単価金属イオン（例えば、アルギン酸ナトリウム）として測定される場合、３５-８０ｃｐｓの粘度と、を有する、高Ｍ-アルギン酸カプセル（「Ｍ-アルギン酸塩」すなわち、アルギン酸多価金属イオン）内包Ｋ８５ＥＥ；１０００ｍｇ；
（３）高Ｇ-アルギン酸カプセル（「Ｇ-アルギン酸塩」）内包Ｋ８５ＥＥ；１０００ｍｇ。
【００９６】
Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）（組成物１）は、市販のものであって、組成物（２）および（３）は、実施例１に従って調製した。胃小腸管内の連続的動的条件をシミュレートする、胃および小腸の動的多区画システムにおいて、例えば、体温、ｐＨ曲線、電解質の濃度、胃および小腸内の酵素の活性、腸管の異なる部分内の胆汁塩の濃度（ミセルの生成のため）、ならびに胃および小腸のＧＩ含有物の通過動態の研究を行った。
【００９７】
健康なヒトの成人の上部胃腸管において、平均生理学的条件のシミュレーション下、摂食状態および空腹状態条件の実験を行った。これらの条件として、特に、胃内容排出および腸管通過時間の動態、胃および腸管ｐＨ値、ならびに分泌物の組成および活性を含んだ。生物学的到達性は、摂取の割合（２カプセル）として表した。
【００９８】
専用濾過システムを使用して、脂質消化の生成物およびミセル内に取り込まれた脂溶性化合物を除去した。中空ファイバ半透過性膜システムを介して、モデルの空腸および回腸区画から、形成されたミセルを継続的に濾過した。除去した成分を収集し、脂肪酸、コレステロール、および脂肪可溶性栄養素／化合物の生物学的到達性の割合を判定した。
【００９９】
空腹状態条件下、全３種類のカプセルからのＥＰＡおよびＤＨＡの放出および生物学的到達性は、低かった。Ｍ-アルギン酸塩およびゼラチンカプセル化物内の生物学的到達性は、摂取の約２-３％であった。生物学的到達性は、食事による摂食状態条件下、増加した（Ｍ-アルギン酸カプセルの場合、約２０％、およびゼラチンカプセルの場合、約３５％）。空腸に送達されるＥＰＡおよびＤＨＡの量（十二指腸送達の割合）に対して補正される場合、ＥＰＡおよびＤＨＡの生物学的到達性は、ゼラチンカプセルと比較して、Ｍ-アルギン酸カプセル内において、より高いことが認められた。
【０１００】
Ｍ-アルギン酸カプセルは、リン酸緩衝剤中におけるように、シミュレーション（リン酸塩がない場合）において、同時に開放しなかった。Ｇ-アルギン酸カプセルの場合、空腹または摂食状態条件下、上部ＧＩ管の通過の際、ＥＰＡおよびＤＨＡは、放出されず、生物学的に到達可能とならなかった。ＧＩ管内では、リン酸塩は、主に、食事に由来し、膵臓および胆汁分泌からのものは少量である。
【０１０１】
実施例３：単回投与薬物動態
ヒト消化系を表す動物モデル（ミニブタ；５-６ヶ月齢）において、本開示による組成物の生物学的利用能を検討した。２つの用量レベル：２ｇ（＝２カプセル；「低用量」）および４ｇ（＝４カプセル；「高用量」）において、動物に経口投薬を行った。最初に、２ｇのＯｍａｃｏｒ（登録商標）を全動物に投与し、翌週、２ｇのＫ８５ＥＥアルギン酸カプセル（実施例１および２に記載の組成物２）を投与した。続いて、これは、高用量群（４ｇ）に対して、第３週および第４週に、これを繰り返した。投薬前、投薬後１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２４、および３６週目に、血液採取を行った。
【０１０２】
各血漿試料において、ＥＰＡおよびＤＨＡ濃度に加えて、コレステロール、トリグリセリド、およびＨＤＬレベルの判定を行った。高用量群では、投薬前および投薬後２４時間において、さらなるパラメータ集合の判定を行った。すなわち、血小板数（Ｐｌｔ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）、ビリルビン（Ｔｂｉｌ）、プロトロンビン時間（ＰＴＴ）、フィブリノゲン（Ｆｉｂ）、および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）である。ＥＰＡおよびＤＨＡに対して、薬物動態分析を行い、以下のパラメータを求めるデータが算出された。すなわち、最大到達血漿濃度（Ｃｍａｘ）、投薬後最大濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、終末相半減期（Ｔ１／２）、分布容積（Ｖｚ）、総クリアランス（ＣｌＴ）、無限大に外挿される濃度-時間曲線下の面積（ＡＵＣ０-∞）、および最終測定時間帯に外挿される濃度-時間曲線下の面積（ＡＵＣ０-ｔｎ）である。
【０１０３】
低用量群では、Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルは、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較して、より高いＥＰＡおよびＤＨＡの摂取を示した。例えば、図１（ａ）および１（ｂ）を参照されたい。ＥＰＡの場合、Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルのＣｍａｘは、２７．７ｍｇ／Ｌ、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の場合、２２．３ｍｇ／Ｌであった。Ｔｍａｘに関しては、Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルは、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）より後に観察された（すなわち、それぞれ、２１時間対９．５時間）。ＤＨＡの場合、Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルのＣｍａｘは、１８．６ｍｇ／Ｌ、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の場合、１４．１ｍｇ／Ｌであった。両製剤間のＴｍａｘは、類似していた（６．５時間）。Ｋ８５ＥＥアルギン酸塩のＡＵＣ０-ｔｎは、平均的に、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較して、ＥＰＡの場合、１．６倍高く、ＤＨＡの場合、１．９倍高いことが認められた。
【０１０４】
また、高用量群は、ＥＰＡおよびＤＨＡのＫ８５ＥＥアルギン酸カプセルの場合、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較して、より高い摂取量を示した。例えば、図１（ｃ）および１（ｄ）を参照されたい。ＥＰＡの場合、Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルのＣｍａｘは、７１．７ｍｇ／Ｌ、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の場合、２５．５３ｍｇ／Ｌであった。Ｔｍａｘに関しては、Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルは、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）より早かった（すなわち、それぞれ、１１．５時間対２３時間）。ＤＨＡの場合、Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルのＣｍａｘは、４２．４ｍｇ／Ｌ、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の場合、１７．５ｍｇ／Ｌであった。Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルのＴｍａｘは、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の１７．５時間に対して、４．５時間であった。Ｋ８５ＥＥアルギン酸塩のＡＵＣｏ-ｔｎは、平均的に、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較して、ＥＰＡの場合、１．５倍高く、ＤＨＡの場合、１．７倍高いことが認められた。結果は、図１（ａ）-（ｄ）に示される。
【０１０５】
以下のパラメータ：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０-ｔｎ、ＡＵＣ０-∞、およびＴ１／２に関しては、各用量群内の動物間の高変動性のため、高用量群と低用量群との間に統計的差異は認められなかった。Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）およびＫ８５ＥＥアルギン酸カプセルの投薬後、全用量群において、血漿中のコレステロールおよびＨＤＬの量に減少が認められた。トリグリセリド濃度の差異は、それほど顕著ではなかった。
【０１０６】
Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルは、両用量群において、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）より高い生物学的利用能を示した。２ｇの場合、ＥＰＡの生物学的利用能は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較して、約１．６倍高く、ＤＨＡの場合、１．９倍、高かった。ＡＵＣの幾何平均に基づいて算出される場合、Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルの相対的生物学的利用能は、さらに高く、すなわち、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較して、両ＥＰＡおよびＤＨＡの両方に対して、２．５倍であった。４ｇの経口用量の場合、ＥＰＡの生物学的利用能は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較して、１．５倍高く、ＤＨＡの場合、１．７倍高かった。
【０１０７】
本データは、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較して、Ｋ８５ＥＥアルギン酸カプセルからのＥＰＡおよびＤＨＡの生物学的利用能が向上したことを支持する。
【０１０８】
実施例４：単位用量投与
カプセル化される油混合組成物の例
【表１】
2012502090.tif 000002
【０１０９】
【表２】
2012502090.tif 000003
【０１１０】
対象への投与のために、実施例１の手順に従って、無継目アルギン酸カプセルを調製した。カプセルは、表１に示されるように、異なる単位用量で調製した。
【表３】
2012502090.tif 000004
【０１１１】
算出されたカプセルのさらなる例は、実施例４（ｆ）-４（ｉ）に記載され、表２に示される。
【０１１２】
実施例４（ｆ）
有効医薬品成分（「ＡＰＩ」）は、エステル形態として存在する、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物（Ｋ８５ＥＥまたはＡＧＰ１０３）とした。カプセルは、０．５０４ｇのＥＰＡ＋ＤＨＡと、０．６００ｇの総油混合物重量、および０．７２０ｇの総カプセル重量から構成した。カプセルは、比較のゼラチンカプセルのＥＰＡ＋ＤＨＡの約０．６倍の量から構成された（表２参照）。
【０１１３】
実施例４（ｇ）
有効医薬品成分は、エステル形態として存在する、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物（Ｋ８５ＥＥまたはＡＧＰ１０３）とした。カプセルは、から構成した０．８４０ｇのＥＰＡ＋ＤＨＡと、１．０００ｇの総油混合物重量、および１．１５０ｇの総カプセル重量から構成した。したがって、カプセルは、比較のゼラチンカプセルのＥＰＡ＋ＤＨＡの約同一量（約１倍量）から構成された。
【０１１４】
実施例４（ｈ）
有効医薬品成分は、エステル形態として存在する、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物（Ｋ８５ＥＥまたはＡＧＰ１０３）とした。カプセルは、０．４２０ｇのＥＰＡ＋ＤＨＡと、０．５００ｇの総油混合物および０．６００ｇの総カプセル重量から構成した。したがって、カプセルは、比較のゼラチンカプセルのＥＰＡ＋ＤＨＡの約０．５倍の量から構成された。
【０１１５】
実施例４（ｉ）
有効医薬品成分は、エステル形態として存在する、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物（Ｋ８５ＥＥまたはＡＧＰ１０３）とした。カプセルは、１．００８ｇのＥＰＡ＋ＤＨＡと、１．２００ｇの総油混合物および１．３８０ｇの総カプセル重量から構成した。したがって、カプセルは、比較のゼラチンカプセルのＥＰＡ＋ＤＨＡの約１．２倍の量から構成された。
【０１１６】
【表４】
2012502090.tif 000005
【０１１７】
実施例５ａ）アルギン酸カプセル
【表５】
2012502090.tif 000006
【０１１８】
実施例５ｂ）Ｋ８５ＥＥ（またはＡＧＰ１０３）アルギン酸カプセル
【表６】
2012502090.tif 000007
【０１１９】
上述の表中に提示される、界面活性剤と油混合物の量との間の同一％関係は、他の投薬形態を設計するためにも使用可能であることを理解されたい。
【０１２０】
実施例６：可溶性
以下のように、アルギン酸およびゼラチンカプセル内のＥＰＡおよびＤＨＡの可溶性の試験を行った。
【０１２１】
方法
アルギン酸カプセル（バッチ番号０８０５２０-１）：３７５ｍｇは、ドコサヘキサエン酸ＥＥ（ＤＨＡ-ＥＥ）であって、４６３ｍｇは、エイコサペンタエン酸ＥＥ（ＥＰＡ-ＥＥ）である、ＫＥ-８５  ＥＥを含有。
【０１２２】
Ｏｍａｃｏｒカプセル（バッチ番号６９２３４４１）：３７５ｍｇは、ドコサヘキサエン酸ＥＥ（ＤＨＡ-ＥＥ）であって、４６３ｍｇは、エイコサペンタエン酸ＥＥ（ＥＰＡ-ＥＥ）である、ＫＥ-８５  ＥＥを含有。
胆汁塩：ブタ胆汁抽出物（Ｓｉｇｍａ  Ｂ８６３１ロット番号０３７Ｋ０１９６）：グリシンと、ヒオデオキシコール酸および他の胆汁塩のタウリン複合体と、を含有。
レシチン：リン脂質（ＬＩＰＯＩＤ  ＡＧ社製  ＬＩＰＯＩＤ  Ｓ  ＰＣ）
トリズママレアート：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｔ３１２８）
オレイン酸：Ｆｌｕｋａ  ７５０９６（ロット番号１３３３６４８  ５１１０７Ｐ２５）
モノオレイン：Ｄａｎｉｓｃｏ社製ＲｙＩｏ  ＭＧ１９  Ｐｈａｒｍａ（バッチ４０１０３８０６８９）
装置：ＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００系
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ  Ｃ１８（２．１Ｘ１５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：３０℃
移動相：Ａ：水（０．１％の酢酸）、Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％の酢酸）
勾配：０から８分：７０％のＢ乃至１００％のＢ、８から１５分：１００％のＢ、１６から１６分：１００％のＢ乃至７０％のＢ、１６から２０分：７０％のＢ。
流速：０．５ｍｌ／分
ＵＶ＠２１０ｎＭ
注入量：５μｌ
稼働時間：２０分
摂食状態媒体中の可溶化
【０１２３】
本研究の目的は、１時間の空腹状態媒体中の異なるカプセルの事前処理後、摂食状態媒体中のＫＥ８５-ＥＥのアルギン酸カプセル製剤の分解に対する遅延時間を比較することであった。さらに、摂食状態媒体中の異なる製剤のＫＥ８５-ＥＥの可溶化速度に続いて、ミセル相からの試料のＨＰＬＣ分析を行った。
【０１２４】
溶解実験は、標準的溶解機器（Ｅｒｗｅｋａ  ＤＴ７０、ＵＳＰ  ２）を用いて行った。
【０１２５】
空腹状態媒体の初期組成は、表１に示され、可溶化媒体の混合後の最終組成は、表３に示される。
【０１２６】
実験はすべて、以下の設定で行った。撹拌速度：２００ＲＰＭ、温度：３７．５℃、空腹状態媒体の最終体積：１００ｍｌ、および摂食状態媒体の最終体積：５００ｍｌ。
【０１２７】
個々の溶解容器内の用量：可溶化研究のために、ＫＥ  ８５-ＥＥ（最終濃度「合計」１６７６μｇ／ｍｌ）を含有する、アルギン酸またはゼラチンのカプセル１つを使用した。
【０１２８】
【表７】
2012502090.tif 000008
【０１２９】
【表８】
2012502090.tif 000009
【０１３０】
【表９】
2012502090.tif 000010
【０１３１】
異なるカプセルを用いた溶解実験
アルギン酸塩：溶解媒体１（１００ｍｌ）に対して、３０分間、３７．５℃に平衡化し、１００ＲＰＭで撹拌し、Ｋ８５-ＥＥを含有するアルギン酸カプセル１つを添加した。１時間、媒体１中でアルギン酸カプセルを撹拌した。６０分後、媒体１（カプセルを含有する１００ｍｌ）（ｔ＝０）を、９０分間３７℃に予平衡化された媒体２（４００ｍｌ）に添加した。２つの媒体の混合後、可能な限り速く、１Ｎ水酸化ナトリウムによって、混合媒体のｐＨをｐＨ６．５に調節した。カプセルの分解後、視覚検査を行い、分解までの時間を記録した。カプセルの分解後、以下の時点において、試料（２ｍｌ）を採取した。１０、３０、６０、９０、１２０、１５０、２２５分。採取直後、試料を超高速で遠心分離し、ＨＰＬＣによって、ミセル相内のＫ８５-ＥＥ８の濃度を判定した。ミセル相からの試料は、アセトニトリル１：２で希釈し、分析前に、７分間、１００００ｒｐｍで遠心分離した。Ｎ＝６。
【０１３２】
ゼラチン：３７．５°Ｃに平衡化された溶解媒体１（１００ｍｌ）を、１時間、１００ＲＰＭで撹拌した。１時間後、１時間３７°Ｃに予平衡化された媒体２（４００ｍｌ）に、媒体１（１００ｍｌ）を添加した。混合媒体のｐＨは、２つの媒体の混合後、可能な限り速く、１Ｎ水酸化ナトリウムによって、ｐＨ６．５に調節した。７ｍｇのポリソルベート-４０（Ｔｗｅｅｎ-４０）を、３つの容器に添加した。１時間、混合物を撹拌後、ゼラチンカプセル（ｔ＝０）１つを、容器のそれぞれに添加した。カプセルの分解後、視覚検査を行い、分解までの時間を記録した。カプセルの分解後、以下の時間点：１５、６０、１２０、１８０分において、試料（２ｍｌ）を採取した。
【０１３３】
結果
ゼラチンカプセルの可溶化曲線は、図２に示される。視覚検査から、カプセルはすべて、摂食状態媒体に添加後、２分未満で分解したことが分かる。アルギン酸カプセルの可溶化曲線は、図に示される。視覚検査から、カプセルは、摂食状態媒体に添加後、７０分未満で分解したことが分かる。
【０１３４】
ＫＥ８５-ＥＥの異なる製剤の比較
全く同一実験条件下で評価した個々の製剤を比較し、要約データを図に描写する。グラフから、アルギン酸カプセルは、カプセルの分解後、可溶化プロセスにおて、ゼラチンカプセルと比較して異なる挙動を示すことが明白である。アルギン酸塩を含む製剤中のＫＥ８５-ＥＥの可溶化速度は、ゼラチン製剤中のＫＥ８５-ＥＥの可溶化速度より遥かに速い。高Ｍアルギン酸カプセルからのＫＥ８５-ＥＥの可溶化の時間は、ゼラチンカプセルのＫＥ８５-ＥＥの可溶化までの時間より早く到達するであろうが、分解までの時間は、高Ｍアルギン酸は、ゼラチンカプセルより長い。
【０１３５】
実施例以外、または別様に指示される場合、明細書および請求項において使用される、成分の量、反応条件、分析測定等を表す数字はすべて、全事例において、用語「約」によって、修飾されるものと理解されたい。故に、それとは反対の指示がない限り、明細書および添付の請求項に規定の数値パラメータは、本開示によって得ようとされる所望の特性に応じて、変動し得る近似値である。最低限でも、請求分の範囲に匹敵する原理の用途を限定するものとしてではなく、各数値パラメータは、有効桁の数字および通常の丸め手法に照らして解釈されたい。
【０１３６】
本開示の広義の範囲を規定する数値範囲およびパラメータは、近似値ではあるが、別途示されない限り、具体的例に規定される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、本質的に、それらそれぞれの試験測定において認められた標準偏差から必然的に生じるある程度の誤差を含有する。
【図１ａ】
2012502090.tif 000011
【図１ｂ】
2012502090.tif 000012
【図１ｃ】
2012502090.tif 000013
【図１ｄ】
2012502090.tif 000014
【図２】
2012502090.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月12日(2011.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルであって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、
乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項２】
ＥＰＡおよびＤＨＡは、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
脂肪酸油混合物は、海産油、植物性油、および微生物油から選択される油のうちの少なくとも１つに由来する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項４】
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のオメガ-３脂肪酸を含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項５】
脂肪酸油混合物は、α-リノレン酸、ヘネイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサテトラエン酸、およびオクタデカテトラエン酸から選択される、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸をさらに含み、ここで、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１つのオメガ-３脂肪酸は、エチルエステル、遊離脂肪酸、およびトリグリセリドから選択される形である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項６】
少なくとも１つの油性相は、オメガ-６脂肪酸をさらに含み、乳剤は、抗酸化物質およびゲル化剤から選択される、少なくとも１つの成分をさらに含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項７】
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項８】
界面活性剤は、酢酸グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル、エチレングリコールエステル、プロピレングリコールモノカプリラート、長鎖脂肪酸のグリセロールとポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、オレオイルマクロゴールグリセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、ポリエチレン-ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、およびリン脂質から選択される、請求項１に記載のカプセル。
【請求項９】
アルギン酸塩は、Ｍ-アルギン酸塩、Ｇ-アルギン酸塩、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１０】
アルギン酸塩は、外殻の総重量に対して、約１重量％乃至約８０重量％で含まれる、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１１】
外殻は、着色剤、安定剤、甘味剤、可塑剤、および硬化剤から選択される、少なくとも１つの添加物をさらに含む、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１２】
外殻は、総外殻重量に対して、約１０重量％乃至約８０重量％の可塑剤を含む、請求項１１に記載のカプセル。
【請求項１３】
外殻の厚さは、約０．０１ｍｍ乃至約５ｍｍ、約０．０３ｍｍ乃至約１ｍｍ、約０．０５ｍｍ乃至約０．５ｍｍ、約０．０５ｍｍ乃至約０．２ｍｍ、または約０．０５ｍｍ乃至約０．１７ｍｍの範囲である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１４】
脂肪酸油混合物は、約０．４００ｇ乃至約１．３００ｇ、約０．４００ｇ乃至約０．８００ｇ、約０．５００ｇ乃至約０．７００ｇ、約０．８００ｇ乃至約１．３００ｇ、約１．０００ｇ乃至約１．２００ｇの範囲の量で存在するか、または、約０．６００ｇまたは約１．２００ｇの量で存在する、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１５】
カプセルは、無継目である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１６】
カプセルは、医薬製剤である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１７】
ＥＰＡ：ＤＨＡ重量比は、１：２乃至２：１、１：１乃至２：１、または約１．２乃至１．３の範囲である、請求項１に記載のカプセル。
【請求項１８】
カプセル化される水中油型乳剤であって、
乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の少なくとも１つの脂肪酸油混合物であって、
脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のオメガ-３エチルエステル脂肪酸を含み、
脂肪酸油混合物の約８０重量％乃至約８８重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルを含む、
脂肪酸油混合物と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏと、
乳剤の約１重量％乃至約１５重量％の水と、
を含む水中油型乳剤。
【請求項１９】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏと、
乳剤の約０．５乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項２０】
それを必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を調節する方法であって、
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏと、
乳剤の約０．５乃至約５重量％の水と、
を含み、
乳剤はマルメロ粘液を含まない、
ことを特徴とするカプセルを対象に投与することを含み、ここで、少なくとも１つの健康問題は、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される、上記方法。
【請求項２１】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルであって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含み、
乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項２２】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルであって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、
乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項２３】
カプセル化される水中油型乳剤は、
乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の少なくとも１つの脂肪酸油混合物であって、
脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
脂肪酸油混合物と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏと、
乳剤の約１重量％乃至約１５重量％の水と、
を含む水中油型乳剤。
【請求項２４】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏと、
乳剤の約０．１重量％乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項２５】
それを必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を調節する方法であって、
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏと、
乳剤の約０．５乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない、
ことを特徴とするカプセルを対象に投与することを含み、
ここで、少なくとも１つの健康問題は、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される、上記方法。
【請求項２６】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻を含むカプセルであって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、油と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含み、
乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項２７】
カプセル化される水中油型乳剤であって、
乳剤の約８０重量％乃至約８５重量％の油と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏと、
乳剤の約１重量％乃至約１５重量％の水と、
を含む水中油型乳剤。
【請求項２８】
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む、多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、油と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１重量％乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１重量％乃至約６重量％のＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏと、
乳剤の約０．１重量％乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤は、マルメロ粘液を含まない、
カプセル。
【請求項２９】
それを必要とする対象における少なくとも１つの健康問題を調節する方法であって、
少なくとも１つのアルギン酸塩を含む多糖類ゲル膜外側表面外殻であって、
外側表面は、少なくとも１つの油性相を含む乳剤をカプセル化し、
少なくとも１つの油性相は、油と、少なくとも１つの界面活性剤と、を含む、
多糖類ゲル膜外側表面外殻と、
乳剤の約０．１乃至約３重量％の界面活性剤と、
乳剤の約０．１乃至約６重量％のＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏと、
乳剤の約０．５乃至約５重量％の水と、
を含み、乳剤はマルメロ粘液を含まない、
ことを特徴とするカプセルを対象に投与することを含み、
ここで、少なくとも１つの健康問題は、異常血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグリセリド血症、心不全、および心筋梗塞後症候群から選択される、上記方法。
【国際調査報告】
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