(57)【要約】  本発明は、当該化合物の薬学的に許容できる塩を包含する、本明細書において定義されている通りの式Ｉの構造を有する１クラスの化合物を対象とする。本発明は、式（Ｉ）の化合物を、ＡＭＰＡモジュレーターとして含有する組成物も対象とする。    【化１】2012504595.tif 000069
2012504595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2012504595.tif 000055
［式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２または−ＣＮであり、
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル−ＳＯ２−、［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−および［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−の前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル部分は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、３〜６員の複素環を形成していてもよく、
かつ、環「Ａ」は、フェニル、ピリジルまたはチエニルである］。
【請求項２】
式Ｉａについて以下に描写する立体化学を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化２】
2012504595.tif 000056
【請求項３】
式Ｉｂについて以下に描写する立体化学を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化３】
2012504595.tif 000057
【請求項４】
式Ｉｃについて以下に描写する通りのピラニル環に関する立体化学を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化４】
2012504595.tif 000058
【請求項５】
式Ｉｄについて以下に描写する通りのピラニル環に関する立体化学を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化５】
2012504595.tif 000059
【請求項６】
式Ｉｅについて以下に描写する通りのピラニル環に関する立体化学を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化６】
2012504595.tif 000060
【請求項７】
式Ｉｆについて以下に描写する通りのピラニル環に関する立体化学を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化７】
2012504595.tif 000061
【請求項８】
式Ｉｇについて以下に描写する通りのピラニル環に関する立体化学を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化８】
2012504595.tif 000062
【請求項９】
式Ｉｈについて以下に描写する通りのピラニル環に関する立体化学を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化９】
2012504595.tif 000063
【請求項１０】
式Ｉｉについて以下に描写する通りのピラニル環に関する立体化学を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化１０】
2012504595.tif 000064
【請求項１１】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；または
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ピリジン−３−イルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；または
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１１】
2012504595.tif 000065
［式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２または−ＣＮであり、
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル−ＳＯ２−または［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−および［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−の前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル部分は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、３〜６員の複素環を形成していてもよく、
かつ、環「Ａ」は、フェニル、ピリジルまたはチエニルである］。
【請求項１４】
式ＩＩａについて以下に描写する通りのピペリドン環に関する立体化学を有する、請求項１３に記載の式ＩＩの化合物。
【化１２】
2012504595.tif 000066
【請求項１５】
式ＩＩｂについて以下に描写する通りのピペリドン環に関する立体化学を有する、請求項１３に記載の式ＩＩの化合物。
【化１３】
2012504595.tif 000067
【請求項１６】
式ＩＩｃについて以下に描写する通りのピペリドン環に関する立体化学を有する、請求項１３に記載の式ＩＩの化合物。
【化１４】
2012504595.tif 000068
【請求項１７】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−６−オキソピペリジン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−６−オキソピペリジン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、シアノ、エトキシまたはフルオロであり、かつオルトまたはパラ位にある、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋肉けいれんおよび振戦を包含する筋痙直に関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、不安神経症、気分障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態の哺乳動物における治療または予防方法であって、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書において定義されている通りの式ＩまたはＩＩの構造を有する新規クラスの化合物および式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、治療有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を対象に投与することにより、該対象を治療する方法も含む。これらの化合物は、本明細書において開示されている状態に有用である。本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物および対応する中間体を作製するための方法をさらに含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物、その医薬組成物およびその使用方法、それを調製する方法、ならびにその中間体を提供する。
【０００３】
哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において主要な興奮性神経伝達物質は、そのシグナル伝達がイオンチャネル型または代謝型グルタミン酸受容体（ＧｌｕＲ）のいずれかによって媒介されるアミノ酸グルタメートである。イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ｉＧｌｕＲ）は、３つの選択的ｉＧｌｕＲアゴニストα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）およびカイニン酸に対するそれらの独自の応答によって区別される３つの亜型で構成される（Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｃ．Ｇ．、Ｄａｎｙｓｚ，Ｗ．およびＬｏｄｇｅ，Ｄ．（２００２）、Ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ（Ｄａｎｙｓｚ，Ｗ．、Ｌｏｄｇｅ，Ｄ．およびＰａｒｓｏｎｓ，Ｃ．Ｇ．編）、１〜３０頁、Ｆ．Ｐ．Ｇｒａｈａｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）。それぞれが異なった遺伝子（ＧｌｕＡ１〜Ａ４）からコードされ、各サブユニットタンパク質が「フリップ」および「フロップ」とみなされている２つのスプライス変異体の１つとして存在する４つの約９００アミノ酸単量体サブユニットの任意の組合せで構成されるＡＭＰＡ受容体、タンパク質性ホモ−またはヘテロ四量体は、哺乳類の脳において興奮性シナプス伝達の大半を媒介し、認知過程を媒介する神経回路の不可欠な構成要素であることが長い間提唱されてきた（Ｂｌｅａｋｍａｎ，Ｄ．およびＬｏｄｇｅ，Ｄ．（１９９８）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＡＭＰＡ  ａｎｄ  Ｋａｉｎａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：１１８７〜１２０４）。ヘテロ四量体の種々の可能性、すなわち４つのｉＧｌｕＲ単量体のそれぞれについての２つのスプライス形態、および受容体サブユニットＲＮＡ編集と、ＡＭＰＡ受容体が脳全体にわたって不均質に分布していることとの組合せは、この臓器内における無数の潜在的なＡＭＰＡ受容体応答を浮き彫りにする（Ｂｌａｃｋ，Ｍ．Ｄ．（２００５）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ＡＭＰＡ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ＡＭＰＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｕｎｉｔｓ．Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄａｔａ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：１５４〜１６３）。ＡＭＰＡモジュレーターは、今や創薬のための活性標的となっている（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｂ．およびＳｃｈｍｉｄｔ，Ｃ．、（２００６）Ｎｏｖｅｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３〜２１を参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、当該化合物の薬学的に許容できる塩を包含する、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2012504595.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２または−ＣＮであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル−ＳＯ２−または［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−および［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−の前記（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル部分は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成していてもよく、
かつ、環「Ａ」は、フェニル、ピリジルまたはチエニルである］
の構造を有する１クラスの化合物を対象とする。
【０００７】
用語「アルキル」は、１〜３個または１〜２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去によって取得された置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）等を包含する。
【０００８】
いくつかの場合において、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール等）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」によって示され、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。故に、例えば「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【０００９】
用語「水素」は水素置換基を指し、これは−Ｈとして描写され得る。
【００１０】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用される場合、接頭辞「ヒドロキシ」は、該接頭辞が結合している置換基が１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。
【００１１】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも称される）は−ＣＮを意味し、これは
【００１２】
【化２】
2012504595.tif 000004
とも描写され得る。
【００１３】
用語「カルボニル」は−（Ｃ＝Ｏ）−または＞Ｃ＝Ｏを意味し、これは
【００１４】
【化３】
2012504595.tif 000005
としても描写され得る。
【００１５】
用語「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
【００１６】
用語「オキソ」は＝Ｏを指す。
【００１７】
用語「アミド」はＲＮ−（Ｃ＝Ｏ）−を指し、ここで、Ｒは水素またはアルキルである。アミドおよびアルキルアミドの例は、ジメチルおよびジエチルアミドを包含する。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、酸素と連結しているアルキルを指し、これは−Ｏ−Ｒとしても表すことができ、ここで、Ｒはアルキル基を表す。アルコキシの例は、メトキシおよびエトキシを包含する。
【００１９】
用語「スルホニル」は−ＳＯ２を指し、これは
【００２０】
【化４】
2012504595.tif 000006
としても描写され得る。故に、例えば「アルキル−スルホニル−アルキル」はアルキル−ＳＯ２−アルキルを指す。アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを包含する。
【００２１】
用語「（アルキル）２Ｎ−ＳＯ２−」は、ジメチルまたはジエチルスルホンアミド等のスルホンアミドを指す。
【００２２】
置換基が群から「独立に選択される」として記述されている場合、各置換基は互いに独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であってよく、または異なっていてよい。
【００２３】
本明細書において使用される場合、用語「式Ｉ」または「式ＩＩ」（式ＩＩは本明細書において後述され、これらの用語は、以後、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃも包含するものと理解され、加えて、薬学的に許容できるその塩を包含するものと理解される）を、以後「本発明の化合物（複数可）」と称する。そのような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形、多形、ならびに代謝産物を包含する、式ＩまたはＩＩの化合物の全形態も包含すると定義される。
【００２４】
式ＩまたはＩＩの化合物は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論が基準となる。
【００２５】
式ＩまたはＩＩの化合物は、不斉炭素原子を有し得る。式ＩまたはＩＩの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線
【００２６】
【化５】
2012504595.tif 000007
実線のくさび形
【００２７】
【化６】
2012504595.tif 000008
または破線のくさび形
【００２８】
【化７】
2012504595.tif 000009
を使用して描写され得る。不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、該炭素原子において考えられるすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）が包含されることを示すように意味付けられている。不斉炭素原子との結合を描写するための実線のくさび形または破線のくさび形のいずれかの使用は、図示されている立体異性体だけが包含されることを示すように意味付けられている。式ＩまたはＩＩの化合物は、複数の不斉炭素原子を含有し得ると考えられる。それらの化合物において、不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が包含されることを示すように意味付けられている。例えば、別段の規定がない限り、式ＩまたはＩＩの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびその混合物として存在し得ることが意図されている。式ＩまたはＩＩの化合物における１個または複数の不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子との結合を描写するための実線のくさび形または破線のくさび形の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すように意味付けられている。
【００２９】
式ＩまたはＩＩの立体異性体は、複数種の異性を呈する化合物を包含する式ＩまたはＩＩの化合物の、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体および互変異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対等）を包含する。対イオンが光学活性である酸付加または塩基付加塩、例えばＤ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミ、例えばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンも包含される。
【００３０】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が考えられる。第一の種類は、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊である。
【００３１】
塩を患者に投与することが意図されている場合（例えばインビトロ状況で使用されるのとは対照的に）、該塩は、薬学的に許容できるのが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」は、式ＩまたはＩＩの化合物を、概してヒトが消費するのにそのアニオンが適しているとみなされる酸またはそのカチオンが適しているとみなされる塩基と組み合わせることによって調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいその水溶解性のために、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」内に包括される塩は、概して遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００３２】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、カルボン酸、スルホン酸および硫酸等の無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸等の有機酸に由来するものを包含する。適切な有機酸は、概して、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｉｃ）、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸を包含する。
【００３３】
適切な有機酸の具体例は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシレート、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩を包含する。
【００３４】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、適切な薬学的に許容できるその塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、および適切な有機配位子と形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、メグルミン塩、オラミン塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００３５】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００３６】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式ＩまたはＩＩに列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を包含する。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前述の同位体および／もしくは他の原子の他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性にとって特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減から生じるある特定の治療上の利点を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。本発明の式ＩまたはＩＩの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することにより、以下のスキームおよび／または実施例において開示されている手順を行うことによって調製できる。
【００３７】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａについて以下に描写する立体化学を有する。
【００３８】
【化８】
2012504595.tif 000010
【００３９】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂについて以下に描写する立体化学を有する。
【００４０】
【化９】
2012504595.tif 000011
【００４１】
本発明のまた別の実施形態において、ピラニル環に関する立体化学を、式Ｉｃについて以下で描写する。
【００４２】
【化１０】
2012504595.tif 000012
【００４３】
本発明のまた別の実施形態において、ピラニル環に関する立体化学を、式Ｉｄについて以下で描写する。
【００４４】
【化１１】
2012504595.tif 000013
【００４５】
本発明のまた別の実施形態において、ピラニル環に関する立体化学を、式Ｉｅについて以下で描写する。
【００４６】
【化１２】
2012504595.tif 000014
【００４７】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｆについて以下に描写する立体化学を有する。
【００４８】
【化１３】
2012504595.tif 000015
【００４９】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｇについて以下に描写する立体化学を有する。
【００５０】
【化１４】
2012504595.tif 000016
【００５１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｈについて以下に描写する立体化学を有する。
【００５２】
【化１５】
2012504595.tif 000017
【００５３】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｉについて以下に描写する立体化学を有する。
【００５４】
【化１６】
2012504595.tif 000018
【００５５】
本発明のまた他の実施形態は、式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）のいわゆるアミドピラン［式中、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−である］に関する。
【００５６】
本発明のまた他の実施形態は、式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）のいわゆるウレオピラン（ｕｒｅｏｐｙｒａｎｅｓ）［式中、Ｒ３は［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル部分は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成していてもよい］に関する。
【００５７】
本発明のまた他の実施形態は、式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）のアルキルスルホニルピラン［式中、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−ＳＯ２−である］に関する。
【００５８】
本発明のまた他の実施形態は、式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）のシクロアルキルスルホニルピラン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｓｕｌｏｎｙｌｐｙｒａｎｅｓ）［式中、Ｒ３は（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル−ＳＯ２−である］に関する。
【００５９】
本発明のまた他の実施形態は、式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）のスルホンアミドピラン［式中、Ｒ３は［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル部分は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成していてもよい］に関する。
【００６０】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態を包含する式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）の化合物［式中、Ｒ２は水素である］を包含する。
【００６１】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態を包含する式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）の化合物［式中、Ｒ２はヒドロキシである］を包含する。
【００６２】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態および同じく上記したＲ２が水素またはヒドロキシルの実施形態を包含する式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）の化合物［式中、ｎは０または１である］を包含する。
【００６３】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態および同じく上記したＲ２が水素またはヒドロキシルの実施形態を包含する式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）の化合物［式中、ｎは２である］を包含する。
【００６４】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態および上記したＲ２が水素またはヒドロキシルの実施形態、ならびに同じく上記した「ｎ」が０または１および「ｎ」が２の実施形態を包含し、上述の実施形態群のそれぞれの組合せ（例えば、Ｒ３がスルホンアミドピランおよびＲ２が水素および「ｎ」が２の実施形態の式Ｉａ）を含む実施形態も包含する式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）の化合物［式中、１個のＲ１は、フルオロ、１〜５個のフルオロ（より具体的にはエトキシ）で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシまたは−ＣＮである（より一層具体的には、式中、このＲ１はオルト置換基である）］を包含する。
【００６５】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態および上記したＲ２が水素またはヒドロキシルの実施形態、ならびに同じく上記した「ｎ」が０または１および「ｎ」が２の実施形態を包含し、上述の実施形態群のそれぞれの組合せ（例えば、Ｒ３がスルホンアミドピランおよびＲ２が水素および「ｎ」が２の実施形態の式Ｉａ）を含む実施形態も包含する式Ｉ（ならびにＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉ）の化合物［式中、１個のＲ１は、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである］を包含する。
【００６６】
本発明による例示的な化合物は、本明細書において開示されている特定化合物または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００６７】
本発明者らにとって興味深い別の実施形態は、群：
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドから選択される（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビアリール−ピランの群または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００６８】
本発明者らにとって興味深い別の実施形態は、化合物Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００６９】
本発明者らにとって興味深い別の実施形態は、群：
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドから選択される（３Ｓ，４Ｓ）−３−ビアリール−ピランの群または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００７０】
本発明者らにとって興味深い別の実施形態は、群：
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝プロパン−２−スルホンアミドから選択される（３Ｒ，４Ｓ）−３−ビアリール−ピランの群または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００７１】
本発明者らにとって興味深い別の実施形態は、群：
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドから選択される（３Ｒ，４Ｓ）−４−ビアリールピランの群または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００７２】
本発明者らにとって興味深い別の実施形態は、群：
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ピリジン−３−イルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド；から選択される（３Ｓ，４Ｒ）−３−ビアリール−ピランの群または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００７３】
発明者らにとって興味深い別の実施形態は、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；を包含する（２Ｓ，３Ｒ）−２−ビアリール−ピランまたは薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００７４】
発明者らにとって興味深い別の実施形態は、群：
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’−シアノビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドから選択される（２Ｒ，３Ｓ）−２−ビアリール−ピランの群または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００７５】
本発明者らにとって興味深い別の実施形態は、
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；からなる群から選択される４−ヒドロキシ−４−ビアリール−ピランの群または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００７６】
本発明は、式
【００７７】
【化１７】
2012504595.tif 000019
［式中、Ｒ１は、水素、フルオロ、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２または−ＣＮであり、
ｎは、０、１または２の整数であり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル−ＳＯ２−または［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−および［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−の前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル部分は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、３〜６員の複素環を形成していてもよく、
かつ、環「Ａ」は、フェニル、ピリジルまたはチエニルである］
の化合物も対象とする。
【００７８】
本発明のまた別の実施形態において、ピペリドン環に関する立体化学を、式ＩＩａについて以下で描写する。
【００７９】
【化１８】
2012504595.tif 000020
【００８０】
本発明のまた別の実施形態において、ピペリドン環に関する立体化学を、式ＩＩｂについて以下で描写する。
【００８１】
【化１９】
2012504595.tif 000021
【００８２】
本発明のまた別の実施形態において、ピペリドン環に関する立体化学を、式ＩＩｃについて以下で描写する。
【００８３】
【化２０】
2012504595.tif 000022
【００８４】
本発明のまた他の実施形態は、式ＩＩ（ならびにＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ）のいわゆるアミドピペリドン［式中、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−である］に関する。
【００８５】
本発明のまた他の実施形態は、式ＩＩ（ならびにＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ）のいわゆるウレオピペリドン（ｕｒｅｏｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅｓ）［式中、Ｒ３は［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル部分は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成していてもよい］に関する。
【００８６】
本発明のまた他の実施形態は、式ＩＩ（ならびにＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ）のアルキルスルホニルピペリドン［式中、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−ＳＯ２−である］に関する。
【００８７】
本発明のまた他の実施形態は、式ＩＩ（ならびにＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ）のシクロアルキルスルホニルピペリドン［式中、Ｒ３は（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル−ＳＯ２−である］に関する。
【００８８】
本発明のまた他の実施形態は、式ＩＩ（ならびにＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ）のスルホンアミドピペリドン［式中、Ｒ３は［（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル部分は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環を形成していてもよい］に関する。
【００８９】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態を包含する式ＩＩ（ならびにＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ）の化合物［式中、ｎは０または１である］を包含する。
【００９０】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態を包含する式ＩＩ（ならびにＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ）の化合物［式中、ｎは２である］を包含する。
【００９１】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態ならびに同じく上記した「ｎ」が０または１および「ｎ」が２の実施形態を包含し、上述の実施形態群のそれぞれの組合せ（例えば、Ｒ３がスルホンアミドピランおよび「ｎ」が２の実施形態の式Ｉａ）を含む実施形態も包含する式ＩＩ（ならびにＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ）の化合物［式中、１個のＲ１は、フルオロ、１〜５個のフルオロ（より具体的にはエトキシ）で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシまたは−ＣＮである（より一層具体的には、式中、このＲ１はオルト置換基（ｓｕｂｓｔｉｕｅｎｔ）である）］を包含する。
【００９２】
本発明者らにとって興味深いまた他の実施形態は、上記したＲ３の実施形態ならびに同じく上記した「ｎ」が０または１および「ｎ」が２の実施形態を包含し、上述の実施形態群のそれぞれの組合せ（例えば、Ｒ３がスルホンアミドピペリドンおよび「ｎ」が２の実施形態の式ＩＩａ）を含む実施形態も包含する式ＩＩ（ならびにＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃ）の化合物［式中、１個のＲ１は、１〜５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである］を包含する。
【００９３】
本発明による例示的な化合物は、本明細書において開示されている特定化合物または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００９４】
本発明者らにとって興味深い別の実施形態は、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−６−オキソピペリジン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］−６−オキソピペリジン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；および
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドからなる群から選択されるオキソピペリジンの群または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００９５】
本発明の他の化合物は、
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド；およびＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２’−シアノビフェニル−４−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを包含する。
【００９６】
式ＩまたはＩＩの化合物は、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損等の急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発性認知症を包含する）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋肉けいれんおよび振戦を包含する筋痙直に関連する障害、てんかん、けいれん、片頭痛（片頭痛性頭痛を包含する）、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、薬物離脱（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬等の物質を包含する）、精神病、統合失調症、不安神経症（全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害および強迫性障害を包含する）、気分障害（鬱病、躁病、双極性障害を包含する）、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、ならびに外傷後疼痛を包含する）、遅発性ジスキネジー、睡眠障害（ナルコレプシーを包含する）、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、ならびに行為障害を包含する、グルタミン酸機能不全に関連する多様な神経および精神障害の治療に有用である。したがって、一実施形態において、本発明は、ヒト等の哺乳動物において、上記の状態から選択される状態を治療するための方法であって、式ＩまたはＩＩの化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。哺乳動物は、好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。
【００９７】
用語「治療すること」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転させ、軽減し、調節し、その進行を阻害し、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、すぐ上で定義した「治療すること」のような治療する行為を指す。
【００９８】
一例として、本発明は、片頭痛、不安障害、統合失調症およびてんかんから選択される状態を治療するための方法を提供する。例示的な不安障害は、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害および強迫性障害である。別の例として、本発明は、大鬱病、慢性鬱病（気分変調）、季節性鬱病（季節性情動障害）、精神病性鬱病および産後鬱病から選択される鬱病を治療するための方法を提供する。別の例として、本発明は、不眠症および睡眠不足から選択される睡眠障害を治療するための方法を提供する。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、ヒト等の哺乳動物において、式ＩまたはＩＩの化合物を該哺乳動物に投与することにより、アテローム動脈硬化性心血管疾患、脳血管疾患および末梢動脈疾患からなる群から選択される状態を治療する方法を含む。哺乳動物は、好ましくは、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物である。本発明に従って治療され得る他の状態は、高血圧および血管新生を包含する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害を治療する方法であって、哺乳動物、好ましくはそれを必要とする哺乳動物に、そのような障害を治療するのに有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０１】
式ＩまたはＩＩの化合物は、別の活性薬剤と組み合わせて使用されていてもよい。そのような活性薬剤は、例えば、非定型抗精神病薬またはＡＭＰＡ増強剤であってよい。したがって、本発明の別の実施形態は、グルタミン酸機能不全に関連する神経および精神障害を治療する方法であって、哺乳動物に、ある量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与するステップを含み、別の活性薬剤を投与するステップをさらに含む方法を提供する。
【０１０２】
本明細書において使用される場合、用語「別の活性薬剤」は、対象の障害の治療に有用な、式（Ｉ）の化合物またはその塩以外の任意の治療剤を指す。追加の治療剤の例は、抗鬱剤、抗精神病薬、抗疼痛および抗不安剤を包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用できる特定クラスの抗鬱剤の例は、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ならびに非定型抗鬱剤を包含する。適切なノルエピネフリン再取込み阻害剤は、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系を包含する。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系の例は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンを包含する。適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤の例は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンを包含する。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例は、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ）を包含する。適切なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤の例は、モクロベミドを包含する。本発明において使用するのに適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤の例は、ベンラファキシンを包含する。適切な非定型抗鬱剤の例は、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用できる適切なクラスの抗不安剤の例は、ベンゾジアゼピン系薬およびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニストおよびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを包含する。適切なベンゾジアゼピン系薬は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムを包含する。適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストは、ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロンを包含する。適切な非定型抗精神病薬は、パリペリドン、ビフェプルノクス、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピンおよびクエチアピンを包含する。適切なニコチンアセチルコリンアゴニストは、イスプロニクリン、バレニクリンおよびＭＥＭ３４５４を包含する。抗疼痛剤は、プレガバリン、ガバペンチン、クロニジン、ネオスチグミン、バクロフェン、ミダゾラム、ケタミンおよびジコノチドを包含する。
【０１０３】
本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
式ＩおよびＩＩの化合物は、有機化学分野において既知の合成法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化と一緒に、以下に記載する方法によって調製できる。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において既知の日常的方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｉ〜ＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）等の標準的な参考図書において開示されている方法等）によって調製できる。好ましい方法は、以下に記載するものを包含するがこれらに限定されない。
【０１０５】
下記の合成シーケンスのいずれかの間、関与する分子のいずれか上にある感応性または反応性基を保護することが必要な、および／または望ましい場合がある。これは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているもの等の従来の保護基を利用して実現できる。
【０１０６】
当業者には理解される通り、式ＩおよびＩＩの使用は好都合であり、本発明は、その範疇に収まるありとあらゆる種を、本明細書において個々に説明されているかのように包含するものと理解される。故に、本発明は、それぞれの種を別個に、およびそのような種のあらゆるすべての組合せ（ｃｏｎｂｉｎａｔｉｏｎｓ）を企図している。
【０１０７】
【化２１】
2012504595.tif 000023
【０１０８】
【化２２】
2012504595.tif 000024
【０１０９】
【化２３】
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【０１１０】
【化２４】
2012504595.tif 000026
【０１１１】
スキーム１は、式ＩＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の調製に言及している。式ＩＩＩの化合物は、スキーム２および３の方法に従って作製できる。スキーム１を参照すると、式ＩＩＩのアリールヨウ化物［式中、Ｌは、ヨード、ブロモまたはトリフレートであり、「ａ」は０〜３の整数であり、かつ「ｂ」は０〜３の整数であり、但し、「ａ」プラス「ｂ」の和は３でなければならない（すなわち、該環はピラン環である）］を、構造ＡｒＢ（ＯＨ）２の適切に置換されたアリールボロン酸［式中、Ａｒは適切に置換されたアリール基を表す］と、当業者に周知の標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件下でカップリングさせて、式Ｉの化合物を提供することができる。［Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７６、１４７〜１６９（１９９９）、ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、９５、２４５７〜２４８３（１９９５）。］より具体的には、式ＩＩＩのアリールヨウ化物、ブロメートまたはトリフレートを、１〜３当量のアリールボロン酸および２〜５当量の炭酸カリウム等の適切な塩基と、ＴＨＦ等の適切な有機溶媒中で組み合わせる。０．０２当量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒を添加し、反応混合物を６０〜１００℃の範囲の温度に１〜２４時間加熱する。多くの他の条件が使用され得るため、反応は、この溶媒、塩基または触媒の利用に限定されない。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、当業者に周知であり、かつ本明細書の実施例の項において詳細に記載されている方法に従って、鏡像異性的に純粋な異性体に分離することができる。
【０１１３】
スキーム２は、式ＩＩＩの化合物の調製に言及している。
【０１１４】
スキーム２を参照すると、式ＩＸのケトエステル［式中、「Ｐ」はアルキル等の保護基である］を、ジエチルエーテル中の水素化ナトリウム等の塩基で処理し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式ＶＩＩＩのビニルトリフレートを提供することができる。使用され得る塩基の他の非限定的な例は、ジクロロメタン等の適切な溶媒中の、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン等のヒンダードアミン塩基を包含する。
【０１１５】
式ＶＩＩＩのビニルトリフレートを、構造ＡｒＢ（ＯＨ）２の適切なアリールボロン酸［式中、Ａｒは適切に置換されたアリール基を表し、かつ「Ｌ」は水素である］と、当業者に周知の標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件下でカップリングさせて、式ＶＩＩの化合物を提供することができる。［Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７６、１４７〜１６９（１９９９）、ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、９５、２４５７〜２４８３（１９９５）。］より具体的には、式ＶＩＩＩのビニルトリフレートを、１〜３当量のアリールボロン酸および２〜５当量の炭酸カリウム等の適切な塩基と、ＴＨＦ等の適切な有機溶媒中で組み合わせる。０．０２当量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒を添加し、反応混合物を６０〜１００℃の範囲の温度に１〜２４時間加熱する。多くの他の条件が使用され得るため、反応は、この溶媒、塩基または触媒の利用に限定されない。
【０１１６】
代替として、式ＶＩＩＩのビニルトリフレートを、適切に置換されたアリールグリニャール［式中、「Ｌ」はシリル基（トリメチルシリル等）である］と、ＴＨＦ等のエーテル溶媒中、約−３０℃〜約室温でカップリングさせてもよい。パラジウムまたは銅等の触媒は、反応を容易にすることができる。
【０１１７】
結果として生じた式ＶＩＩの不飽和環を、当技術分野において周知の条件下で還元することができる。例えば、式ＶＩＩの化合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ等のパラジウム触媒および水素ガスにより、５０ｐｓｉ等の昇圧にて、エタノール、メタノールまたは酢酸エチル等の適切な溶媒中で処理することによって、式ＶＩのｃｉｓテトラヒドロピラン生成物が生じる。
【０１１８】
式ＶＩの化合物［式中、Ｌは水素である］を、当業者に周知の標準的な条件下でヨウ化または臭素化することができる。例えば、式ＶＩの化合物を、ジクロロメタン、クロロホルムまたは四塩化炭素等の溶媒中、ヨウ素およびビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン等のヨウ化条件で処理してよい。代替として、ヨウ化は、硝酸および硫酸の混合物中のヨウ素等の酸性条件下で行われ得る。
【０１１９】
式ＶＩのｃｉｓ−テトラヒドロピラン化合物を、還流温度でエタノール等、適切な溶媒および温度を使用し、ナトリウムエトキシド等の塩基で処理することによってエピマー化して、式ＶＩのｔｒａｎｓ−テトラヒドロピランエステルを生じさせることができる。
【０１２０】
式ＶＩのエステル（適宜ｃｉｓまたはｔｒａｎｓのいずれか）を、当技術分野において周知の条件下で式Ｖのカルボン酸に変換することができる。例えば、式ＶＩのエステルを、水およびメタノール、または水、アルコールおよびＴＨＦの混合物等の適切な溶媒中、必要に応じて昇温にて、過剰な水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理してよい。酸性ワークアップにより、式Ｖのカルボン酸を生じさせることができる。代替として、式ＶＩの化合物を、水中の塩酸等の酸性条件下、当業者に周知の方法に従って、カルボン酸に変換することができる。
【０１２１】
式Ｖのカルボン酸を、当技術分野において周知の条件下、クルチウス転位により、第一級アミンに変換することができる。例えば、式Ｖのカルボン酸を、トルエン等の適切な溶媒中、８０℃等の昇温にて、ジフェニルホスホリルアジドで処理してよい。トリエチルアミン等の有機塩基を添加してよい。その後、例えば水酸化物水溶液をＴＨＦ等の有機溶媒と組み合わせて使用して、粗製のイソシアネート中間体を加水分解してよい。代替として、イソシアネートをｔ−ブタノール等の有機アルコールで捕捉して、類似のカルバメートを生じさせることができる。好ましい方法には、粗製のイソシアネートをＴＨＦ中２Ｍの水酸化ナトリウムで処理して式ＩＶのアミンを生じさせることが関与する。
【０１２２】
式ＩＶのアミンを、当業者に周知の条件下、種々のＲ３アミド、尿素、スルホンアミド等に変換することができる。例えば、式ＩＶのアミンとトリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の適切な塩基との混合物を、ジクロロメタンまたはＤＭＦ等の適切な溶媒中、塩化スルホニルで処理してよい。０℃等の冷却温度を使用してよい。
【０１２３】
式ＩＩＩの化合物を、スキーム１の方法に従って、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２４】
スキーム３は、アルファハロピペリドンからの式ＩＩＩａの化合物の代替調製に言及している。式ＩＩＩａの化合物を、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム３を参照すると、式ＸＶのアルファハロピペリドン［式中、Ｌはハロ（好ましくはブロモまたはヨード）である］を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の極性非プロトン性溶媒中、カリウムフタルイミド等のフタルイミドとの反応によって、式ＸＩＶの化合物に変換することができる。反応は、典型的には室温で１〜１２時間行われる。
【０１２５】
式ＸＩＶの化合物を、グリコール（エチレングリコール等）の存在下、トルエン、塩化メチレンまたはシクロヘキサン等の反応不活性溶媒中におけるパラトルエンスルホン酸との反応によって、式ＸＩＩＩのケト保護化合物に変換することができる。典型的には、反応は、溶媒の沸点等の高温で、１〜５日間実施される。
【０１２６】
式ＸＩＩＩの化合物を、アルコール等の極性溶媒中、２０〜約７０℃の温度で約１〜約４８時間の期間にわたるヒドラジンとの反応によって、式ＸＩＩの遊離アミンに変換することができる。
【０１２７】
式ＸＩＩのアミンを、上記したまたは当業者に周知の方法を使用して、式ＸＩの種々のＲ３成分に誘導体化することができる。
【０１２８】
次いで、式ＸＩの保護ケトンを、アセトンまたはＤＭＦ等の水性／有機溶媒中、約２０℃〜約５０℃の温度で１〜４８時間にわたる酸（ＰＴＳＡ等）との反応によって遊離させて、式Ｘの遊離ケトンを産出することができる。
【０１２９】
式Ｘのケトンを、スキーム２で上記した通りのグリニャール試薬との反応によって、式ＩＩＩａの化合物に変換することができる。
【０１３０】
スキーム４は、式ＩＩの化合物の調製に言及している。スキーム４を参照すると、式ＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩのニトロピペリドンから調製できる。具体的には、式ＸＶＩＩＩの化合物を、極性溶媒中、室温で１〜約１２時間にわたるパラジウム炭素等の還元剤との反応によって、式ＸＶＩＩの化合物に還元することができる。
【０１３１】
式ＸＶＩＩの化合物を、当業者に周知であり、スキーム２および３において上記で論じた方法によって、式ＸＶＩのＲ３誘導体化化合物に変換することができる。
【０１３２】
式ＸＶＩの化合物を、当業者に周知であり、スキーム１において上記した標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件下、構造ＡｒＢ（ＯＨ）２の適切に置換されたアリールボロン酸［式中、Ａｒは、適切に置換されたアリール基を表す］との反応により、式ＩＩの化合物に変換することができる。
【０１３３】
式ＸＶＩＩＩ、ＸＶおよびＩＸの化合物は、市販されているか、または文献の方法によって作製することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、塩として単離できる。有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン等の第二級、第三級または第四級アミン塩から作製され得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の作用物質で四級化されていてよい。
【０１３５】
本発明の化合物は、本明細書において記載されている通りの状態を治療しまたは予防するために有効な量で投与されることが意図されている。本発明の化合物は、任意の適切な経路により、そのような経路に適合された医薬組成物の形態で、かつ意図されている治療または予防に有効な用量で投与される。医学的状態の進行を治療しまたは予防するために必要となる化合物の治療有効用量は、医薬分野でよく知られている前臨床および臨床アプローチを使用して、当業者により容易に解明される。
【０１３６】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適したデバイスは、針（顕微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術を包含する。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的にまたは経膣的に投与され得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、目または耳へ直接投与されてもよい。
【０１３９】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬レジメンは、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する多様な要因に基づく。故に、投薬レジメンは広範にわたって変動し得る。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投薬量レベルが、上記で示した状態の治療または予防において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の（単回または分割用量で投与される）総日用量は、典型的には約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の総日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投薬は０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投薬は０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位組成物は、日用量を構成するような量またはその約量を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返される。所望の場合、総日用量を増加させるために、典型的には１日に複数回用量が使用され得る。
【０１４０】
経口投与では、患者に対する投薬量の対症調整のために、組成物は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態において、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となり得る。
【０１４１】
本発明による適切な対象は、哺乳類対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類等を包含するがこれらに限定されず、胎内哺乳動物を包括する。一実施形態において、ヒトは適切な対象である。ヒト対象は、いずれのジェンダーであってもよく、任意の発達段階であってよい。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、本明細書において列挙されている状態の治療または予防用薬剤の調製のための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１４３】
上記で言及した状態の治療または予防のために、本発明の化合物を化合物自体として投与してよい。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して大きいそれらの水溶解性のために、医学的用途に適している。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体とともに提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体または両方であってよく、化合物とともに、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤として製剤化され得る。本発明の化合物を、標的化可能な薬物担体として適切なポリマーとカップリングしてよい。他の薬理的活性物質も存在し得る。
【０１４５】
本発明の化合物は、任意の適切な経路により、好ましくはそのような経路に適合された医薬組成物の形態で、かつ意図されている治療または予防に有効な用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的にまたは局所的に投与され得る。
【０１４６】
固体投薬形態の経口投与は、例えば、所定量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれ含有する、硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤等の不連続単位で提示され得る。別の実施形態において、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってよい。別の実施形態において、経口投薬形態は、例えばロゼンジ剤等の舌下剤である。そのような固体剤形において、式ＩまたはＩＩの化合物は、通常、１種または複数のアジュバントと組み合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得るか、または腸溶コーティングして調製され得る。
【０１４７】
別の実施形態において、経口投与は、液体投薬形態であってよい。経口投与用の液体剤形は、例えば、当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤（例えば水）を含有する、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば甘味剤）および／または着香剤等のアジュバントも含み得る。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明は、非経口投薬形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射および注入を包含する。注射用調製物（例えば、滅菌注射用水溶液または油脂性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用し、既知の技術に従って製剤化され得る。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明は、局所投薬形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチもしくはイオントフォレーシスデバイスを介する等の経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の患部を介する活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を包含し得る。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜式または固体マトリックス型のいずれかのパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を包含する。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透増強剤を組み込んでよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１５０】
目への局所投与に適した製剤は、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させた点眼剤を包含する。眼内または耳内投与に適した典型的な製剤は、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態であってよい。眼内および耳内投与に適した他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えばシリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
【０１５１】
鼻腔内投与または吸入による投与のために、本発明の活性化合物は、好都合なことに、患者が圧搾するもしくは噴出させるポンプスプレー容器から液剤もしくは懸濁剤の形態で、または、加圧コンテナもしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示物として、適切な推進剤を使用して送達される。鼻腔内投与に適した製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾式混和物中で、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリン等のリン脂質と混合して）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与される。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、経直腸投薬形態を含む。そのような経直腸投薬形態は、例えば坐剤の形態であってよい。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を使用してよい。
【０１５３】
薬学分野において既知である他の担体材料および投与モードを使用してもよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順等、周知の調剤技術のいずれかによって調製できる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は当技術分野において周知であり、標準的な教科書において記載されている。薬物の製剤化については、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０、およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論じられている。
【０１５４】
２種以上の化合物を「組み合わせて」投与することは、一方の存在が他方の生物学的作用を変化させる２種の化合物が、時間的に十分近接して投与されることを意味する。２種以上の化合物を、同時に、同時発生的にまたは順次に投与してよい。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または同じ時点であるが異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を使用して、化合物を投与することによって行うことができる。
【０１５５】
語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
【０１５６】
本発明は、上記した治療または予防方法を実施する上で使用するのに適したキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、１種または複数の本発明の化合物を含む第一の剤形と、本発明の方法を行うために十分な分量の投薬量のための容器とを含有する。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【実施例】
【０１５８】
実験手順
実験は、概して、特に酸素または感湿性の試薬もしくは中間体を用いる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合、無水溶媒（概して、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を包含する市販の溶媒および試薬は、概してさらに精製することなく使用した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）の化学シフトのデータは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照し、１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表現する。
【０１５９】
（実施例１）
Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝プロパン−２−スルホンアミド
【０１６０】
【化２５】
2012504595.tif 000027
ステップ１：エチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ブタノエートの調製
フラスコに、４−ヒドロキシブタン酸エチル（Ｈ．ＳｍｉｔｈおよびＲ．Ｊｏｎｅｓ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４、２４、２７４３〜２７４７）（１９．０８ｇ、１００ｍＭｏｌ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）（４４５ｍｇ、１．０１ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（４００ｍＬ）を投入した。塩化メチレン（１００ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（１８．１ｍＬ、１５２ｍＭｏｌ）を、添加漏斗を介し１．５時間かけて滴下添加し、反応物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、プラグを塩化メチレンで洗浄し、濾液を濃縮して薄黄色油とした。粗油を、減圧下での分別蒸留によって精製した。約１トールで７０〜８０℃にて煮沸しながら画分を収集して、エチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ブタノエートを透明油として得た。収率：１９．２０ｇ、８７ｍＭｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.22 - 1.29 (m, 6 H), 1.89 - 1.97 (m,
2 H), 2.43 (t, 2 H), 3.56 (t, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 4.12 (q, 2 H), 4.20 (q, 2
H).
【０１６１】
ステップ２：エチル５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製
フラスコに、エチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ブタノエート（１５．０１ｇ、６８．７７ｍＭｏｌ）およびトルエン（３００ｍＬ）を投入した。テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、８２．０ｍＬ、８２ｍＭｏｌ）の溶液を、シリンジを介し室温で１０分間にわたって反応物に添加し、１８時間撹拌した。反応物を１．０Ｎ塩酸（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色油を得た。粗油を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中５％酢酸エチル）によって精製した。合わせた生成物画分を濃縮して、エチル５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを薄黄色油として得た。収率：７．２１ｇ、４１．９ｍＭｏｌ、６１％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32 (t, 3 H), 2.33 - 2.37 (m, 2 H),
3.79 (t, 2 H), 4.12 - 4.15 (m, 2 H), 4.25 (q, 2 H), 11.85 (s, 1 H).
【０１６２】
ステップ３：エチル５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製
磁気撹拌子、隔膜および窒素ブランケットが装備された１２５ｍＬの３つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２７５ｍｇ、６．８８ｍＭｏｌ）を投入した。水素化ナトリウムをヘプタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、フラスコに無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を投入した。撹拌懸濁液に、無水エーテル（５ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１．０３ｇ、５．９８ｍＭｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０１ｍＬ、５．９８ｍＭｏｌ）を添加し、撹拌を室温で終夜続けた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。収率：１．６３ｇ、５．３ｍＭｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 2.61 - 2.66
(m, 2 H), 3.82 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.19 (t, J=2.7 Hz, 2 H), 4.32 (q, J=7.1 Hz,
2 H).
【０１６３】
ステップ４：エチル５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製
フラスコに、エチル５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２５．５ｇ、８３．８２ｍＭｏｌ）、フェニルボロン酸（１１．５０ｇ、９２．４ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（２７．８９ｇ、２０１．８ｍＭｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４３０ｍＬ）を投入し、排出させ、窒素を３回再充填した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７１ｇ、２．３５ｍＭｏｌ）を添加し、フラスコから排出させ、窒素を２回再充填した。反応物を６５℃に２０時間加熱し、この時点で２回目分のフェニルボロン酸（３．１３ｇ、２５．１５ｍＭｏｌ）を添加し、加熱をもう２０時間続けた。冷却した反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗赤色スラリーを得た。スラリーを１：４  酢酸エチル：ヘプタン溶液で粉砕し、濾過し、濾液を濃縮して薄赤色スラリーとし、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、エチル５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを薄黄色油として生成した。収率：１８．３９ｇ、７９．１８ｍＭｏｌ、９４％。LCMS m/z 233.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.56 (m, 2
H), 3.91 (m, 4 H), 4.31 (t, J=2.7 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2 H), 7.33 (m, 3 H).
【０１６４】
ステップ５：エチルｃｉｓ−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製
５００ｍＬのＰａｒｒボトルに、エチル５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１２．２ｇ、５２．５２ｍＭｏｌ）、無水エタノール（１８０ｍＬ）およびパラジウム活性炭触媒（１０％ｗｔ／ｗｔ、２．７８ｇ）を投入し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で３時間振とうした。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、生成物エチルｃｉｓ−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを透明油として得た。収率：１１．８７ｇ、５０．７ｍＭｏｌ、９６％。LCMS m/z 235.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.77 (m, 1
H), 2.07 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.89 (dd,
J=11.4, 3.5 Hz, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 4.29 (dd, J=11.4, 4.8 Hz, 1
H), 7.25 (m, 3 H), 7.39 (d, J=6.8 Hz, 2 H).
【０１６５】
ステップ６：エチルｃｉｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製
バイアルに、エチルｃｉｓ−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（２３４．１ｍｇ、０．９９９ｍＭｏｌ）、氷酢酸（０．９１ｍＬ）および濃硫酸（０．１２ｍＬ）を投入した。ヨウ素（１２１ｍｇ、０．４７７ｍＭｏｌ）およびヨウ素酸ナトリウム（４０．６ｍｇ、０．２０５ｍＭｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で２０時間激しく撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４７ｍＭｏｌ）を添加し、反応物が褐色がかった紫色から橙色になるまで７０℃で撹拌を続けた。酢酸を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機物を水で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および真空濃縮により、エチルｃｉｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを薄橙色油として提供し、これを概して精製することなく次のステップにおいて使用した。収率：３６７．０ｍｇ、推定定量的。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）を使用して、分析試料を精製した。LCMS m/z 361.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.75 (m, 1
H), 2.04 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.85 (dd,
J=11.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 4.23 (dd, J=11.6, 4.2 Hz, 1
H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０１６６】
ステップ７：ｃｉｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の調製
エチルｃｉｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（７．６９５ｇ、２１．３６ｍＭｏｌ）、３Ｎ塩酸水溶液（２１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）の混合物を、終夜加熱還流した。反応物を濃縮し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過およびトルエン共沸混合物を使用する真空濃縮により、ｃｉｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を粘性褐色油として提供し、これを概して精製することなく次のステップにおいて使用した。収率：７．３６ｇ、推定定量的。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.75 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 3.03 (m,
1 H), 3.18 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=11.6, 3.3 Hz, 1 H), 4.13 (m, 見かけdt, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J=11.6, 3.5 Hz, 1 H), 7.22 (d,
J=8.3 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
【０１６７】
ステップ８：ｃｉｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
無水トルエン（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（７．３６ｇ、２２．２ｍＭｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．７９ｍＬ、３３．２ｍＭｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（７．４１ｍＬ、３３．２ｍＭｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で５時間撹拌し、次いで室温にさせた。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜激しく撹拌した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄し、次いで１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。合わせた酸性抽出物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に塩基性化し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｃｉｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用するために十分な純度の黄色油として得た。収率：５．１９ｇ、１７．１ｍＭｏｌ、７７％。LCMS m/z 304.0 (M+1)  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.05 (br s, 2 H), 1.60 (m, 1 H), 1.84
(m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.80 (dd, J=11.4, 3.5
Hz, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.17 (dd, J=11.4, 6.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 2
H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０１６８】
ステップ９：ｃｉｓ−Ｎ−［３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
フラスコに、ｃｉｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．４６ｇ、８．１１ｍＭｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２．４８ｍＬ、１６．３ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）の混合物を投入し、−１５℃の冷却浴に入れた。塩化メチレン（５ｍＬ）中のプロパン−２−スルホニルクロリド（１．９５ｍＬ、１６．５ｍＭｏｌ）を添加し、反応物を−１５℃で３０分間撹拌し、この時、ＬＣＭＳは主として生成物を示した。反応物を室温に加温し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して薄黄色泡状物とした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、ｃｉｓ−Ｎ−［３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドを白色泡状物として提供した。収率：２．２６ｇ、５．５３ｍＭｏｌ、６８％。LCMS m/z 408.0 (M-1).   1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) δ
1.09 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.92 (m, 1 H),
3.09 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.85 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=12.0,
5.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０１６９】
ステップ１０：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドの単離
ラセミ材料ｃｉｓ−Ｎ−［３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド（２．２６ｇ、５．５２ｍＭｏｌ）を、キラルセルＯＪ−Ｈカラム、５μｍ、２．１ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：流速６５ｇ／分で二酸化炭素／メタノールの７０／３０混合物を使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【０１７０】
保持時間が１．６４分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドを白色泡状物として生じさせた。収率：０．８３４ｍｇ、２．０４ｍＭｏｌ、３７％。LCMS m/z 408 (M-1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3 H),
1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.81 (m, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 3.71 (m,
1 H), 3.85 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=11.9, 5.9 Hz, 1 H), 7.26 (d,
J=8.3 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドの絶対配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０１７１】
保持時間が２．０５分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドを白色泡状物として産出した。収率：０．８１４ｍｇ、１．９９ｍＭｏｌ、３６％。LCMS m/z 408 (M-1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3 H),
1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 2.93 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 3.70 (m,
1 H), 3.85 (m, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 4.09 (dd, J=11.8, 5.8 Hz, 1 H), 7.26 (d,
J=8.3 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
【０１７２】
ステップ１１：Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（５−シアノ−２−チエニル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの調製
バイアルに、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド（４００ｍｇ、０．９８ｍＭｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）（４５．３ｍｇ、０．０９５ｍＭｏｌ）、フッ化カリウム（２８７ｍｇ、４．９４ｍＭｏｌ）、（５−シアノ−２−チエニル）ボロン酸（２２４ｍｇ、１．４７ｍＭｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．６ｍｇ、０．０６５ｍＭｏｌ）の混合物を投入し、排出させ、窒素を３回再充填した。メタノールおよびトルエンの脱気１：１混合物（４．８ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器中１３０℃に３５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および真空濃縮により粗生成物を提供し、これを分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を淡黄色油として提供した。収率：０．１４ｇ、０．３５８ｍＭｏｌ、３７％。LCMS m/z 389 (M-1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.29 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 3.04 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H),
3.85 (m, 2 H), 3.95 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.17 (dd, J=12.0, 2.9
Hz, 1 H), 7.26 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=3.9 Hz,
1H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０１７３】
（実施例２）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド
【０１７４】
【化２６】
2012504595.tif 000028
ステップ１：エチルｔｒａｎｓ−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製
エチルｃｉｓ−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（５．９５ｇ、２５．４ｍＭｏｌ）、無水エタノール（１２５ｍＬ）およびエタノール中２１重量％のナトリウムエトキシド（１０．４ｍＬ、２７．９ｍＭｏｌ）を合わせ、１８時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で酸性化し、塩化メチレンで３回抽出した。有機物を乾燥させ、濃縮して、エチルｔｒａｎｓ−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用するために十分な純度の赤色がかった褐色油として得た。収率：５．２１ｇ、２２．２ｍＭｏｌ、８７％。LCMS m/z 235.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.96 (m, 2
H), 2.85 (ddd, J=11.1, 11.1, 4.9 Hz, 1 H), 3.11 (ddd, J=11.3, 11.3, 4.5 Hz, 1
H), 3.39 (dd, 見かけt, J=11.4, 11.4 Hz, 1 H), 3.52 (m, 1
H), 3.94 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.97 (dd, J=11.5, 4.3 Hz, 1H), 4.09 (m, 1 H), 7.22
(m, 3 H), 7.28 (m, 2 H).
【０１７５】
ステップ２：エチルｔｒａｎｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの調製
エチルｔｒａｎｓ−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（５．２１ｇ、２２．２ｍＭｏｌ）、ヨウ素（３．１０ｇ、１２．２ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（１１０ｍＬ）を合わせ、３０分間撹拌し、この時ヨウ素は溶解していた。［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（６．５５ｇ、１４．８ｍＭｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬの１０％ｗｔ溶液）および水（５０ｍＬ）を添加し、紫色がもはや存在しなくなるまで混合物を激しく撹拌した。相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）によって精製して、生成物エチルｔｒａｎｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートを黄色油として得た。収率：７．０２ｇ、１９．４６ｍＭｏｌ、８８％。LCMS m/z 361.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.94 (m, 2
H), 2.80 (m, 1 H), 3.07 (ddd, J=11.2, 11.2,  4.4 Hz, 1 H), 3.34 (dd, 見かけt, J=11.4, 11.4 Hz, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.92 (dd, J=11.5, 4.5 Hz,
1H), 3.96 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.09 (m, 1 H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.62 (d,
J=8.3 Hz, 2 H).
【０１７６】
ステップ３：ｔｒａｎｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸の調製
エチルｔｒａｎｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（６．９９ｇ、１９．４ｍＭｏｌ）、２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ、６０ｍＭｏｌ）およびメタノール（６０ｍＬ）を合わせ、７０℃に終夜加熱した。反応物を濃縮し、残留物を水（約１５０ｍＬ）とエーテル（約５０ｍＬ）とに分配した。水層を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、ｔｒａｎｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を、次のステップにおいて使用するために十分な純度の白色泡状物として得た。収率：６．４７ｇ、定量的。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.97 (m, 2 H), 2.83 (ddd, J=11.4,
11.4, 4.3 Hz, 1 H), 3.05 (ddd, J=11.2, 11.2, 4.4 Hz, 1 H), 3.31 (dd, 見かけt, J=11.4, 11.4 Hz, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.91 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1
H), 4.10 (m, 1 H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０１７７】
ステップ４：ｔｒａｎｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
無水トルエン（９０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（６．４７ｇ、１９．５ｍＭｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０９ｍＬ、２９．２ｍＭｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（６．５１ｍＬ、２９．２ｍＭｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で５時間撹拌し、次いで室温にさせた。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜激しく撹拌した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および真空濃縮により、生成物ｔｒａｎｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを黄色油として得、これを概してさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率：６．０３ｇ、推定定量的。LCMS m/z 304.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.60 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 2.51
(ddd, J=10.7, 10.7, 4.5 Hz, 1 H), 3.06 (ddd, J=10.6, 10.6, 4.2 Hz, 1 H), 3.34
(dd, 見かけt, J=11.4, 11.4 Hz, 1 H), 3.57 (ddd, J=12.1,
12.1, 2.2 Hz, 1 H), 3.88 (dd, J=11.5, 4.3 Hz, 1 H), 4.09 (br dd, J=11.6, 4.6
Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０１７８】
ステップ５：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
フラスコに、ｔｒａｎｓ−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３．２３１ｇ、１０．６６ｍＭｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３．２５ｍＬ、２１．３ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）の混合物を投入し、−１５℃の冷却浴に入れた。塩化メチレン（５ｍＬ）中のプロパン−２−スルホニルクロリド（２．４７ｍＬ、２１．４ｍＭｏｌ）を添加し、反応物を−１５℃で３０分間撹拌し、この時、ＬＣＭＳは生成物へのほぼ完全な変換を示した。反応物を−１５℃にて追加で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して薄黄色油とした。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、生成物ｔｒａｎｓ−Ｎ−［３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドを白色泡状物として提供した。収率：２．１８ｇ、５．３３ｍＭｏｌ、５０％。LCMS m/z 408.0 (M-1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 0.75 (d, J=6.6 Hz, 3 H),
1.08 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.74 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.71
(ddd, J=11.2, 11.2, 4.6 Hz, 1 H), 3.50 (dd, 見かけt,
J=11.4, 11.4 Hz, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.86 (br dd, J=11.6, 4.2 Hz, 1 H), 3.99
(br dd, J=11.6, 4.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０１７９】
ステップ６：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドの単離
ラセミ材料ｔｒａｎｓ−Ｎ−［３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド（２．０ｇ、４．９ｍＭｏｌ）を、キラルパックＡＳ−Ｈカラム、５μｍ、２．１ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：流速６５ｇ／分で二酸化炭素／メタノールの８０／２０混合物を使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【０１８０】
保持時間が３．０２分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：８９９ｍｇ、２．２０ｍＭｏｌ、４５％。APCI MS m/z 407.5 (M-1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 0.75 (d, J=6.6 Hz, 3 H),
1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.71
(ddd, J=11.2, 11.2, 4.6 Hz, 1 H), 3.50 (dd, 見かけt,
J=11.4, 11.4 Hz, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.86 (dd, J=11.6, 4.6 Hz, 1 H), 3.99 (br
dd, J=11.6, 4.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
この材料の絶対配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０１８１】
保持時間が２．３８分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：９１０ｍｇ、２．２３ｍＭｏｌ、４５％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3 H),
1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.71
(ddd, J=11.1, 11.1, 4.6 Hz, 1 H), 3.50 (dd, 見かけt,
J=11.4, 11.4 Hz, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.86 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H), 3.99 (br
dd, J=11.6, 4.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０１８２】
ステップ７：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］プロパン−２−スルホンアミド（４００ｍｇ、０．９７７ｍＭｏｌ）、フェニルボロン酸（１３１ｍｇ、１．０８ｍＭｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６．６ｍｇ、０．０４９ｍＭｏｌ）、炭酸ナトリウム（５１８ｍｇ、４．８８ｍＭｏｌ）、脱気メタノール（８．０ｍＬ）、脱気トルエン（１．０ｍＬ）および脱気水（１．０ｍＬ）の混合物を排出させ、窒素を３回再充填した。反応物を８０℃に１６時間加熱し、次いで濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとに分配し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィープレート上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中４０％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を泡状物として得た。収率：２６９ｍｇ、０．７５ｍＭｏｌ、７７％。LCMS m/z 357.6 (M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.72 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.14 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.83 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.80 (ddd, 見かけtd, J=11.0, 11.0, 4.5 Hz, 1 H), 3.54 (dd, 見かけt, J=11.4, 11.4 Hz, 1 H), 3.61 (ddd, 見かけtd,
J=12.2, 12.2, 1.9 Hz, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 4.02 (dd, J=11.8, 4.6 Hz, 1 H), 4.09
(br dd, J=11.7, 4.3 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2 H),
7.37 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.57 (m, 4 H).
【０１８３】
（実施例３、４、５および６）
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド、（１）
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド、（４）
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド、（５）および
Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（６）
【０１８４】
【化２７】
2012504595.tif 000029
ステップ１：３−ブロモテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの調製
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（１８７ｇ、１．０５ｍｏｌ）を、０℃のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１００ｇ、１Ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（７．７ｇ、０．１Ｍｏｌ）の懸濁液にゆっくり添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中２０〜４０％ジエチルエーテル）によって精製して、３−ブロモテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを得た。収率：１３０ｇ、０．７３Ｍｏｌ、７３％。GCMS m/z 181/179 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.59 (m, 1 H), 2.90 (ddd, J=14.7, 5.4,
4.4 Hz, 1 H), 3.85 (m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 4.23 (ddd, J=12.0, 5.2, 1.2 Hz, 1
H), 4.44 (ddd, J=7.9, 5.2, 1.5 Hz, 1 H).
【０１８５】
ステップ２：２−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
カリウムフタルイミド（４４．４ｇ、２４０ｍＭｏｌ）を、室温のテトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミドの無水混合物（３：１、６００ｍＬ）中の３−ブロモテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３５．８ｇ、２００ｍＭｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。固体を濾過除去し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中５０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、２−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た。収率：２５ｇ、１００ｍＭｏｌ、５０％。GCMS m/z 246 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.62 (br d, J=15.3 Hz, 1 H), 2.78 (m,
1 H), 3.87 (ddd, 見かけtd, J=11.6, 11.6, 2.7 Hz, 1 H),
4.29 (m, 3 H), 4.94 (dd, J=10.8, 7.9 Hz, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 7.82 (m, 2 H).
【０１８６】
ステップ３：２−（１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
トルエン（５００ｍＬ）中の、２−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４．５ｇ、１００ｍＭｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ）（０．９５ｇ、５ｍＭｏｌ）およびエチレングリコール（１６．７ｍＬ、３００ｍＭｏｌ）の溶液を、ディーンスタークトラップで５日間加熱還流した。反応が完了したら、溶液を室温に冷却し、トルエンを真空除去した。残留物を塩化メチレン（５００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕して、２−（１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを灰色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。収率：２４ｇ、８３ｍＭｏｌ、８３％。LCMS m/z 290.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.78 (m, 1 H), 1.89 (ddd, J=12.9,
12.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.66 (m, 3 H), 3.86 (m, 4 H), 4.41 (dd, J=11.1, 4.7 Hz, 1
H), 4.68 (dd, 見かけt, J=11.1, 11.1 Hz, 1 H), 7.68 (m, 2
H), 7.77 (m, 2 H).
【０１８７】
ステップ４：１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−６−アミンの調製
ヒドラジン水和物（２０．２ｍＬ、４１５ｍＭｏｌ）を、室温のエタノール（６００ｍＬ）中の２−（１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４ｇ、８３ｍＭｏｌ）の懸濁液にゆっくり添加した。添加が完了したら、内容物を１８時間還流させた。重い沈殿物が観察された。反応混合物を室温に冷却し、上清をデカントした。固体を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた上清および濾液を濃縮して残留物とした。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で粉砕して、残った副生成物を固体として除去した。溶液を濃縮して、１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−６−アミンを、純度９０％の油として生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率：１１ｇ、６９ｍＭｏｌ、８３％。LCMS m/z 160.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.55-1.62 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H),
2.80 (dd, J=7.9, 4.1 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.70-3.76 (m,
1H), 3.80 (dd, J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H).
【０１８８】
ステップ５：Ｎ−（１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
トリエチルアミン（１９．３ｍＬ、１３８．４ｍＭｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（ＤＭＡＰ）（８．４ｇ、６９．２ｍＭｏｌ）およびプロパン−２−スルホニルクロリド（１５．４７ｍＬ、１３８．４ｍＭｏｌ）を、０℃の無水塩化メチレン（４００ｍＬ）中の１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−６−アミン（１１ｇ、６９．２ｍＭｏｌ）の溶液に順次に添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした後、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中４０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル）プロパン−２−スルホンアミドを油として得た。収率：２．１ｇ、７．６ｍＭｏｌ、１１％。GCMS m/z 266 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (2つの重複した二重線, 6H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H),
3.40-3.70 (m, 3H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.97-4.16 (m, 4H), 4.48 (d, J=8.8 Hz,
1H).
【０１８９】
ステップ６：Ｎ−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
アセトン（８０ｍＬ）および水（３４ｍＬ）中のＮ−（１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２．１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸水和物（ＰＴＳＡ）（３．０ｇ、１５．８ｍＭｏｌ）の溶液を、３日間還流させた。反応混合物のＧＣ／ＭＳ分析は、５％のみの変換を示した。濃硫酸（５ｍＬ）を、完全な脱保護が観察されるまで、３日間かけて数回に分けて添加した。揮発物を除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で５回洗浄した。有機層を濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中６０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを油として得た。収率：１．２ｇ、５．５ｍＭｏｌ、６９％。GCMS m/z 222 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.40 (d, 6H), 2.55-2.61 (m, 1H),
2.74-2.85 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.31 (dd, 見かけt,
J=10.6, 10.6 Hz, 1H),  3.58-3.67 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 2H), 4.47-4.53 (m,
1H), 5.24-5.31 (m, 1H).
【０１９０】
ステップ７：ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドおよびｃｉｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの調製
［４−（トリメチルシリル）フェニル］マグネシウムブロミド（Ｍ．Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎら、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９７０６８３２号、１９９７を参照）（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、８０ｍＬ、４０ｍＭｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−（４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド（４．８７ｇ、２２ｍＭｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応物を、０℃で４時間および室温で６４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加した。反応物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、純粋なｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド（０．９３６ｇ）、およびｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドとｃｉｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドとの混合物（６．０ｇ）を得た。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０〜６０％酢酸エチル）によって再精製して、追加の純粋なｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドを生じさせた。全収率：２．５８６ｇ、６．９６ｍＭｏｌ、３２％。LCMS m/z 370.1 (M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.27 (s, 9 H), 0.67 (d, J=6.6 Hz, 3
H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.66 (m, 2 H), 1.87 (br s, 1 H), 2.51 (m, 1 H),
3.64 (br d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.85 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 4.20
(br d, J=11.4 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.56
(d, J=7.3 Hz, 2 H).
【０１９１】
クロマトグラフィーからの混合画分を、エタノール／ヘプタンの４０：６０混合物から再結晶させて、ｃｉｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドとｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドとの約４：１混合物（２．０ｇ、５．４ｍＭｏｌ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 選択ピーク: 0.60 (主)および0.69 (副) (2つの二重線,
J=6.8, 6.6 Hz, 3H), 0.98 (副)および1.00
(主) (2つの二重線, J=6.8, 6.8 Hz,
3H), 4.64 (主)および4.70 (副) (2つの広幅二重線, J=9.1, 9.3 Hz, 1H).
【０１９２】
ステップ８：ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
ｃｉｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドとｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドとの約４：１混合物（０．５０ｇ、１．３５ｍＭｏｌ）、臭化カリウム（０．２４ｇ、２．０２ｍＭｏｌ）、酢酸（９ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）を、６０℃で２０分間撹拌した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）（０．２１６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６０℃で４時間続けた。反応物を室温に冷却させ、水酸化ナトリウム（１０．５ｇ）および氷（９０ｇ）の混合物に注ぎ入れた。水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロロホルムで粉砕し、白色固体を濾過によって収集し、濾液を濃縮し、粉砕／収集過程を繰り返した。白色固体を合わせて、生成物ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを約３．６：１の比率で得た。収率：５０４ｍｇ、１．３３ｍＭｏｌ、９９％。ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドについてのＬＣＭＳ：m/z 378.3/376.3 (M-1)。ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドについてのＬＣＭＳ：m/z 378.2/376.3 (M-1)。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ
選択ピーク: 0.56 (主)および0.62 (副) (2つの二重線,
J=6.6, 6.8 Hz, 3H), 0.90 (副)および0.93
(主) (2つの二重線, J=6.8, 6.8 Hz,
3H), 1.44 (副)および1.57 (主) (2つの広幅二重線, J=14.1, 13.7 Hz, 1H).
【０１９３】
ステップ９：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびｃｉｓ−Ｎ−［４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
約３．６：１の比率のｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドとｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドとの混合物（１００ｍｇ、０．２６ｍＭｏｌ）、フェニルボロン酸（６４ｍｇ、０．５２８ｍＭｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．３２ｍＭｏｌ）、エタノール（３．２ｍＬ）、トルエン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を排出させ、窒素を３回再充填した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍＭｏｌ）を添加し、脱気を繰り返した。反応物を８０℃に１８時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０〜６０％酢酸エチル）に供していくらかの不純物を除去した。この部分精製材料を、同様に処理した併発反応の生成物（この反応でもｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドとｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−ヒドロキシ−４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドとの混合物１００ｍｇを用いたが、約１：１の比率であった）と合わせ、ＷａｔｅｒｓエクステラＣ１８カラム、３０×５０ｍｍ、移動相Ａ＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸を使用する逆相ＨＰＬＣによって再精製した。勾配：流速４０ｍＬ／分で８分間）かけて３０％Ｂ〜７０％Ｂ。保持時間が３．９８分である材料を収集して、トランス鏡像異性体ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドのラセミ混合物（５２ｍｇ、０．１３９ｍＭｏｌ、２６％）を生じさせた。保持時間が４．４２分である材料を収集して、シス鏡像異性体ｃｉｓ−Ｎ−［４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドのラセミ混合物（５３．３ｍｇ、０．１４２ｍＭｏｌ、２７％）を生じさせた。
【０１９４】
ステップ１０：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの単離
トランス鏡像異性体ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（５２ｍｇ、０．１３９ｍＭｏｌ）を、ジアセル（Ｄｉａｃｅｌ）ＯＪ−Ｈカラム、５μｍ、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：流速１０ｍＬ／分で二酸化炭素／プロパノールの７０／３０混合物を使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【０１９５】
保持時間が３．４６分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：１６ｍｇ、０．０４２ｍＭｏｌ、３０％。LCMS m/z 374.1 (M-1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 0.71 (d, J=6.6 Hz, 3 H),
0.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.68 (br d, J=13.8 Hz, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.76 (m, 1
H), 3.49 (br s, 1 H), 3.79 (br d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.22 (dd,
J=11.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.34 (br t, J=7.4, Hz, 1 H), 7.44 (dd, 見かけt, J=7.7, 7.7 Hz, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.63 (s, 4 H).
この材料の絶対配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０１９６】
保持時間が４．４１分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：１９ｍｇ、０．０５ｍＭｏｌ、３４％。LCMS m/z 374.1 (M-1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 0.71 (d, J=6.6 Hz, 3 H),
0.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.68 (br d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.75 (m, 1
H), 3.49 (br s, 1 H), 3.79 (br d, J=11.2 Hz, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.22 (dd,
J=11.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.34 (br t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.43 (dd, 見かけt, J=7.6, 7.6 Hz, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.63 (s, 4 H).
【０１９７】
ステップ１１：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの単離
シス鏡像異性体ｃｉｓ−Ｎ−［４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（５３．３ｍｇ、０．１４２ｍＭｏｌ）を、ジアセルＡＳ−Ｈカラム、５μｍ、１０ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：流速１０ｍＬ／分で８５／１５二酸化炭素／メタノールを使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【０１９８】
保持時間が５．２１分である材料を収集し、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：２４ｍｇ、０．０６３ｍＭｏｌ、４４％。LCMS m/z 374 (M-1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 0.64 (d, J=6.6 Hz, 3 H),
0.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.38 (m, 1
H), 3.70 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 3.90 (m, 2 H), 7.34 (br t, J=7.4 Hz, 1 H),
7.44 (dd, J=7.6, 7.6  Hz, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2 H),
7.68 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
この材料の絶対配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０１９９】
保持時間が７．１７分である材料を収集し、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：２４ｍｇ、０．０６３ｍＭｏｌ、４４％。LCMS m/z 374.1 (M-1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 0.64 (d, J=6.8 Hz, 3 H),
0.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.74 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.38 (m, 1
H), 3.71 (m, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 3.90 (m, 2 H), 7.34 (br t, J=7.4 Hz, 1 H),
7.44 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 2 H), 7.61 (m, 2 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.68 (d,
J=8.7 Hz, 2 H).
【０２００】
（実施例７および８）
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
【０２０１】
【化２８】
2012504595.tif 000030
ステップ１：エチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（Ｊｉａｏら、米国特許出願公開第２００５０１０７４２２号、２００５を参照）（１．０ｇ、５．８ｍＭｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウムのスラリー（鉱油中６０％、３０２ｍｇ、７．６ｍＭｏｌ）に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．２８ｇ、６．４ｍＭｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、層を分離した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してエチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを得、これを概してさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率：１．９７ｇ、推定定量的。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.52 (m, 2
H), 3.88 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.44 (t, J=2.8 Hz, 2 H).
【０２０２】
ステップ２：エチル４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
前ステップから単離したエチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１．９８ｇ、５．８ｍＭｏｌ）、（トリメチルシリル）フェニルボロン酸（１．２６ｇ、６．５１ｍＭｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７５２ｇ、０．６５ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（２．８８ｇ、２０．８ｍＭｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を含有するフラスコを、６５℃に１６時間加熱した。反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、エチル４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを、ボロン酸試薬からの材料と約２：１のモル比で、油として得た。収率：１．３２ｇ、４．３４ｍＭｏｌ未満、６７％未満。LCMS m/z 305.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 生成物のピークのみ, δ
0.28 (s, 9 H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.54 (m, 2 H), 3.95 (m, 4 H), 4.50 (t,
J=2.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2 H).
【０２０３】
ステップ３：エチルｃｉｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
Ｐａｒｒボトルに、エチル４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（５．５ｇ、１８．０６ｍＭｏｌ未満、先のステップからの（トリメチルシリル）フェニル材料で等モル分が汚染されたもの）、１０％ｗｔ／ｗｔパラジウム活性炭触媒（３８４ｍｇ）、酢酸エチル（１５ｍＬ）および無水エタノール（９０ｍＬ）を投入し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で４８時間振とうした。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、粗製のエチルｃｉｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを、（トリメチルシリル）フェニルボロン酸に由来するほぼ等モル量の材料を含有する油として産出した。収率：４．９ｇ、１５．９９ｍＭｏｌ未満、８８％未満。LCMS m/z 307.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 生成物のピークのみ, δ
0.29 (s, 9 H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.78 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 2.77 (m, 1
H), 2.95 (br s, 1 H), 3.14 (ddd, 見かけdt,  J=12.2,
4.1 Hz, 4.1 Hz, 1 H), 3.62 (ddd, 見かけtd,  J=11.5,
11.5, 2.1 Hz, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 4.26 (br d, J=13.1 Hz, 1 H),
4.36 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
【０２０４】
ステップ４：エチルｔｒａｎｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
フラスコに、エステルエチルｃｉｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４．８ｇ、１５．６６ｍＭｏｌ）、エタノール（６０ｍＬ）およびエタノール中２１重量％のナトリウムエトキシド（６．４３ｍＬ、１７．２ｍＭｏｌ）をこの順序で投入し、混合物を１６時間還流させた。反応物を濃縮し、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチルｔｒａｎｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを、（トリメチルシリル）フェニルボロン酸に由来するほぼ等モル量の材料を含有する油として生じさせた。収率：４．４ｇ、１４．４ｍＭｏｌ未満、９２％未満。LCMS m/z 307.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 生成物のピークのみ, δ
0.29 (s, 9 H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.82 (br d, J=11.8 Hz, 1 H), 1.91 (m, 1
H), 2.98 (m, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 4.14 (m, 1 H),
4.25 (dd, J=11.2, 3.9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 2
H).
【０２０５】
ステップ５：ｔｒａｎｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸の調製
エステルエチルｔｒａｎｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（４．４ｇ、１４．４ｍＭｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、６３．４ｍＭｏｌ、３１．７ｍＬ）およびメタノール（７５ｍＬ）を合わせ、４時間還流させた。反応物を濃縮し、残留物を水とジエチルエーテルとに分配した。水相を濃塩酸でｐＨ１にし、塩化メチレンで３回抽出した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸を、次の反応において使用するために十分な純度の緑色固体として生じさせた。収率：３．０ｇ、１０．８ｍＭｏｌ、７５％。LCMS m/z 277.1 (M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.32 (s, 9 H), 1.85 (m, 2 H), 3.07 (m,
2 H), 3.60 (m, 2 H), 4.12 (br d, J=11.5 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J=11.1, 3.2 Hz, 1
H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 2 H).
【０２０６】
ステップ６：ベンジルｔｒａｎｓ−｛４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメートの調製
無水ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（２．７ｇ、９．７ｍＭｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍＭｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（３．１４ｍＬ、１４．５ｍＭｏｌ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで２．５時間還流させた。ベンジルアルコール（１．７１ｍＬ、１６．６ｍＭｏｌ）を添加し、反応物を２０時間還流させた。反応物を濃縮し、いくらかの固体を濾過によって除去した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）によって精製して、ベンジルｔｒａｎｓ−｛４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメートを、残留ベンジルアルコールおよび（トリメチルシリル）フェニルボロン酸に由来する材料を含有する油として提供した。収率：１．４５ｇ、３．７８ｍＭｏｌ未満、３９％未満。LCMS m/z 384.5 (M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 選択ピーク: 0.24 (s, 9 H), 1.82
(m, 2 H), 2.72 (ddd, 見かけtd,  J=11.5, 11.5, 4.5 Hz,
1 H), 3.18 (dd, J=10.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.45 (ddd, 見かけtd, 
J=11.5, 11.5, 2.5 Hz, 1 H).
【０２０７】
ステップ７：ｔｒａｎｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
Ｐａｒｒボトルに、ベンジルｔｒａｎｓ−｛４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバメート（３．５ｇ、９．１ｍＭｏｌ）、無水エタノール（１４０ｍＬ）、酢酸（１．５７ｍＬ）および１０％ｗｔ／ｗｔパラジウム活性炭触媒（３８０ｍｇ）の混合物を投入し、水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下で１６時間振とうした。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレン（１４０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１４０ｍＬ）で中和した。相を分離し、水溶液を塩化メチレンで２回抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを、残留ベンジルアルコールを含有する油として得た。収率：２．３ｇ、９．１ｍＭｏｌ、本質的に定量的。LCMS m/z 250.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 選択ピーク: 0.25 (s, 9 H), 1.72
(m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 2.47 (ddd, J=12.1, 10.4, 4.0 Hz, 1 H), 3.15 (dd, 見かけt, J=10.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.50 (ddd, 見かけtd,
J=11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2 H).
【０２０８】
ステップ８：ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドの調製
フラスコに、ｔｒａｎｓ−４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（２．１ｇ、８．４ｍＭｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．７６ｍＬ、１１．８ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物を投入し、０℃の冷却浴に入れた。プロパン−２−スルホニルクロリド（１．０７ｍＬ、９．２６ｍＭｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機物を乾燥させ、濃縮して油とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５〜９０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドを白色固体として提供した。収率：１．７ｇ、４．７８ｍＭｏｌ、５７％。LCMS m/z 356.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.26 (s, 9 H), 0.56 (d, J=6.6 Hz, 3
H), 1.09 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 2.49 (m, 2 H), 3.19
(dd, 見かけt, J=10.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.86
(d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J=11.5, 3.8 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1
H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2 H).
【０２０９】
ステップ９：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
ｔｒａｎｓ−Ｎ−｛４−［４−（トリメチルシリル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド（０．７２ｇ、２．０２ｍＭｏｌ）、臭化カリウム（０．３６１ｇ、３．０４ｍＭｏｌ）、酢酸（１３ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）を、６０℃で２０分間一緒に撹拌した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）（０．３２４ｇ、２．４３ｍＭｏｌ）を添加し、反応を６０℃で４時間続けた。反応物を室温に冷却させ、水酸化ナトリウム（１６ｇ）および氷（１３０ｇ）の混合物に注ぎ入れた。水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０％クロロホルム／ヘプタンで粉砕し、白色固体を濾過によって収集して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを得た。収率：７００ｍｇ、１．９３ｍＭｏｌ、９６％。LCMS m/z 360.0/362.0 (M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.14 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.51 (ddd, J=11.4, 11.4, 
4.4 Hz, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 3.18 (dd, J=11.0, 10.4 Hz, 1 H), 3.45 (ddd, 見かけtd, J=11.7, 11.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.84 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 4.03 (dd, J=10.6, 3.3 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1 H), 7.16 (d,
J=8.3 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０２１０】
ステップ１０：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
バイアルに、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍＭｏｌ）、２−エトキシフェニル）ボロン酸（１０３ｍｇ、０．６２１ｍＭｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）（１９．５ｍｇ、０．０４１ｍＭｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．１ｍｇ、０．０２７ｍＭｏｌ）、フッ化カリウム（１２０ｍｇ、２．０７ｍＭｏｌ）、メタノール（１．５ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）を投入し、真空下で排出させ、次いで窒素を３回充填した。反応物をマイクロ波反応器中１３０℃に３５分間加熱した。反応物を濃縮し、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水相を塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗ラセミ体をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、ラセミ生成物を得た。収率：１６０ｍｇ、０．３８６ｍＭｏｌ、９４％。次いで、この材料を、キラルパックＡＤ−Ｈカラム、５ｍ、２．１ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：流速６５ｇ／分で二酸化炭素／エタノールの７０／３０混合物を使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【０２１１】
保持時間が２．３６分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：７２ｍｇ、０．１８ｍＭｏｌ、４２％。LCMS m/z 402.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.62 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.12 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.57 (m,
2 H), 3.23 (dd, 見かけt, J=10.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.51 (m, 2
H), 4.06 (m, 3 H), 4.18 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1 H),
6.98 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, 見かけtd, J=7.5,
7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.31 (m, 4 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０２１２】
保持時間が４．６３分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：７１ｍｇ、０．１８ｍＭｏｌ、４２％。LCMS m/z 402.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.62 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.12 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.57 (m,
2 H), 3.23 (dd, 見かけt, J=10.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.50 (m, 2
H), 4.06 (m, 3 H), 4.20 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J=11.1, 4.7 Hz, 1 H),
6.98 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, 見かけ, td, J=7.5,
7.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.31 (m, 4 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
この材料の絶対配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０２１３】
（実施例９）
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド
【０２１４】
【化２９】
2012504595.tif 000031
ステップ１：エチルｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
−２５℃のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の５−ブロモペンタン酸エチル（２４．５２ｍＬ、１６４．６ｍＭｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（３８．１ｇ、２０６ｍＭｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１Ｍ、３４６ｍＬ、３４６ｍＭｏｌ）を滴下添加し、その間、内部温度を−２５℃に維持した。溶液を−２５℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１０％酢酸エチル）によって精製して、エチルｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを薄黄色の結晶性固体として提供した。収率：４２．０ｇ、１３４ｍＭｏｌ、８１％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.74 (m, 2
H), 1.90 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 3.63 (ddd, 見かけtd, J=11.6, 11.6, 2.9 Hz, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 4.41
(d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
【０２１５】
ステップ２：ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸の調製
無水エタノール（３２３ｍＬ）中のエチルｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１７．０ｇ、５４．３ｍＭｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（４．５７ｇ、８１．４ｍＭｏｌ）および水（１７ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間還流させた。反応物を真空濃縮し、塩酸水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸を、次の反応において使用するために十分な純度の黄色固体として生成した。収率：１５．５ｇ、定量的。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.81 (m, 3 H), 2.21 (m, 1 H), 2.62 (m,
1 H), 3.61 (ddd, 見かけtd, J=11.4, 11.4, 2.9 Hz, 1 H),
4.12 (br d, 1 H), 4.39 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.45 (d,
J=8.3 Hz, 2 H).
【０２１６】
ステップ３：ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
無水トルエン（２７０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（１５．５ｇ、５４．４ｍＭｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．４７ｍＬ、５４．４ｍＭｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（２２．４ｇ、８１．５ｍＭｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却させた。テトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、１３５ｍＬ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油とした。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン中５％メタノール）によって精製して、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを固体として提供した。収率：１０．２ｇ、３９．８ｍＭｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.42 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.86 (m,
1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.80 (d, J=9.1 Hz, 1 H),
4.07 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
【０２１７】
ステップ４：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
フラスコに、ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（１０．０ｇ、３９ｍＭｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１１．９ｍＬ、７８．１ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）の混合物を投入し、０℃の冷却浴に入れた。プロパン−２−スルホニルクロリド（９．０ｍＬ、７８．１ｍＭｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水性物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とした。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン中５％メタノール）によって精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを固体として提供した。収率：９．０ｇ、２４．８ｍＭｏｌ、６４％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.08 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.60 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.44
(m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.94 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H),
4.40 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
【０２１８】
ステップ５：Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの単離
ラセミ材料ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（２．２ｇ、６．０７ｍＭｏｌ）を、キラルパックＡＤ−Ｈカラム、５μｍ、２．１ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：流速６５ｇ／分で７０／３０二酸化炭素／エタノールを使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【０２１９】
保持時間が２．６２分である材料を収集して、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：９７０ｍｇ、２．６７ｍＭｏｌ、４４％。MS (APCI) m/z 361.6 (M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.09 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.60 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H),
2.49 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.50 (ddd, 見かけtd, J=11.8,
11.8, 2.3 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 4.06 (m,
1 H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０２２０】
保持時間が３．７０分である材料を収集して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：９００ｍｇ、２．５ｍＭｏｌ、４１％。LCMS m/z 361.6 (M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.10 (d,
J=7.1 Hz, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H),
2.49 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.50 (ddd, 見かけtd, J=11.8,
11.8, 2.5 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.06 (m,
1 H), 7.28 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
この材料の絶対配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０２２１】
ステップ６：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
表題化合物は、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを出発材料として使用したことを除いて、実施例２の調製に類似した方式で調製した。収率：１９５ｍｇ、０．５４ｍＭｏｌ、４９％。MS (APCI) m/z 357.6 (M-1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.74 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.06 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.63 (m, 1 H), 1.79 (br d, J=13.9 Hz, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 2.32
(m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.54 (dd, 見かけtd,
J=11.9, 2.3 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.03 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 4.10
(m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.46 (m, 4 H), 7.57 (m, 2 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０２２２】
（実施例１０）
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド
【０２２３】
【化３０】
2012504595.tif 000032
ステップ１：ｔｒａｎｓ−６−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロピペリジン−２−オンの調製
フラスコに、４−ブロモベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１３５．１ｍＭｏｌ）、４−ニトロ酪酸メチル（２３．９ｇ、１６２ｍＭｏｌ）、酢酸アンモニウム（２０．８ｇ、２７０ｍＭｏｌ）および無水エタノール（４００ｍＬ）を投入し、混合物を１６時間還流させた。反応物を室温に冷却し、固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルですすいで、ｔｒａｎｓ−６−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロピペリジン−２−オンを提供した。収率：３６．６７ｇ、１２３ｍＭｏｌ、９１％。LCMS m/z 299/301 (M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 2.28 (m, 1 H), 2.55 (m, 3
H), 5.01 (m, 1 H), 5.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.59 (d,
J=8.5 Hz, 2 H).
【０２２４】
ステップ２：ｔｒａｎｓ−５−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オンの調製
フラスコに、ｔｒａｎｓ−６−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロピペリジン−２−オン（１５．０ｇ、５０．１５ｍＭｏｌ）、テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）、メタノール（１５０ｍＬ）および水（２１ｍＬ）を投入した。アルミ箔片（１３．５ｇ、５０１ｍＭｏｌ）を、ジエチルエーテル、２％塩化第二水銀水溶液およびジエチルエーテルで順次に洗浄し、次いで反応フラスコに添加した。わずかな発熱が起こり、フラスコを冷却させ、室温で１６時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｒａｎｓ−５−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オンを固体として産出した。収率：９．３９ｇ、３４．９ｍＭｏｌ、７０％。LCMS m/z 269/271 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.82 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 2.59 (m,
2 H), 3.00 (m, 1 H), 4.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.54 (d,
J=8.3 Hz, 2 H).
【０２２５】
ステップ３：ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
フラスコに、ｔｒａｎｓ−５−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン（９．３９ｇ、３４．９ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）を投入し、このスラリーに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（７．８３ｍＬ、５２．３ｍＭｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、プロパン−２−スルホニルクロリド（４．９３ｍＬ、４１．９ｍＭｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌させ、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：塩化メチレン中０〜５％メタノール）によって精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを白色固体として提供した。収率：４．７１ｇ、１２．６ｍＭｏｌ、３６％。LCMS m/z 374.9/376.9 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.27 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.32 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H),
3.01 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 4.75 (dd, 見かけt, J=3.5,
3.2 Hz, 1 H), 6.08 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.70 (br d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.23 (d,
J=8.3 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
【０２２６】
ステップ４：Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの単離
ラセミ材料ｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（４．５ｇ、１２ｍＭｏｌ）を、キラルセルＯＤ−Ｈカラム、５μｍ、２．１ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：流速６５ｇ／分で８０／２０二酸化炭素／メタノールを使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【０２２７】
保持時間が４．５７分である材料を収集して、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：２．１４ｇ、５．７１ｍＭｏｌ、４８％。LCMS m/z 374.9/376.9 (M+1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.35 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.77 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H),
3.08 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.82 (dd, 見かけt, J=3.2,
3.2 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.5
Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
この材料の絶対配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０２２８】
保持時間が６．６１分である材料を収集して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：２．１７ｇ、５．７９ｍＭｏｌ、４８％。LCMS m/z 375/377 (M+1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.35 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.76 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H),
3.11 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.85 (br s, 1 H), 6.88 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.12
(d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
【０２２９】
ステップ５：Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５３３ｍＭｏｌ）、（２−エトキシフェニル）ボロン酸（８８．５ｍｇ、０．５３３ｍＭｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０２７ｍＭｏｌ）、炭酸ナトリウム（２８２ｍｇ、２．６６ｍＭｏｌ）、脱気メタノール（４．０ｍＬ）、脱気トルエン（０．５ｍＬ）および脱気水（０．５ｍＬ）の混合物を排出させ、窒素を３回再充填した。反応物を８０℃に１６時間加熱し、次いで濃縮した。残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液と塩化メチレンとに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を泡状物として得た。収率：９５ｍｇ、０．２３ｍＭｏｌ、４３％。LCMS m/z 417.0 (M+1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.29 (d,
J=6.6 Hz, 3 H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.61 (m,
1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2 H),
4.74 (m, 1 H), 5.91 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.66 (br s, 1 H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1
H), 7.03 (dd, 見かけt, J=7.4, 7.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.8
Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H),  7.38 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2
H).
【０２３０】
（実施例１１および１２）
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド
【０２３１】
【化３１】
2012504595.tif 000033
ラセミｔｒａｎｓ−Ｎ−［２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（４−ブロモベンズアルデヒドの代わりにビフェニル−４−カルバルデヒドを用いたことを除いて、実施例１０の調製に類似した手順を使用して調製したもの）（１．４ｇ、３．７６ｍＭｏｌ）を、キラルセルＯＤ−Ｈカラム、５μｍ、１．０ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：流速１０ｍＬ／分で７５／２５二酸化炭素／メタノールを使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【０２３２】
保持時間が７．４６分である材料を収集して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：０．３６ｇ、０．９７ｍＭｏｌ、２６％。LCMS m/z 373 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.35 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H),
3.08 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 4.92 (br s, 1 H), 6.84 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.13
(br s, 1 H), 7.41 (m, 5 H), 7.59 (m, 4 H).
【０２３３】
保持時間が１０．８分である材料を収集して、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを産出した。収率：０．４３ｇ、１．１５ｍＭｏｌ、３１％。LCMS m/z 373 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.34 (d,
J=6.6 Hz, 3 H), 1.81 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H),
3.06 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.90 (br s, 1 H), 6.72 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.05
(br s, 1 H), 7.42 (m, 5 H), 7.59 (m, 4 H).
表題化合物について示されている絶対配置は、暫定的に割り当てられたものである。
【０２３４】
（実施例１３）
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド
【０２３５】
【化３２】
2012504595.tif 000034
ステップ１：エチル４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
エチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（３６．０ｇ、１１８．５ｍＭｏｌ）、フェニルボロン酸（２０．６６ｇ、１６９ｍＭｏｌ）、炭酸カリウム（５５．６ｇ、４０２ｍＭｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）を含有するフラスコから排出させ、窒素を３回再充填した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．７ｇ、１１．９ｍＭｏｌ）を添加し、フラスコから排出させ、窒素を３回再充填した。反応物を６５℃に４時間加熱した。冷却した反応物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで３回再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）によって精製して、エチル４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを、外来性の芳香族材料で依然として汚染された油として得た。収率：２５ｇ、１２０ｍＭｏｌ未満、９０％未満。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.49 (m, 2
H), 3.89 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 3.92 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=2.5 Hz, 2 H),
7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H).
【０２３６】
ステップ２：エチルｃｉｓ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
Ｐａｒｒボトルに、エチル４−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１０ｇ、４３ｍＭｏｌ）、１０％ｗｔ／ｗｔパラジウム活性炭触媒（６ｇ）および無水エタノール（１５０ｍＬ）を投入し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６時間振とうした。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、粗製のエチルｃｉｓ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを産出し、これを概してさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。収率：推定定量的。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.70 (br d, 1
H), 2.74 (m, 1 H), 2.88 (br s, 1 H), 3.07 (ddd, 見かけdt,
J=12.3, 4.2, 4.2 Hz, 1 H), 3.54 (ddd, 見かけtd,
J=11.5,11.5, 2.5 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J=11.7, 3.3 Hz, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 4.17
(m, 1 H), 4.28 (br d, J=11.7 Hz, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H).
【０２３７】
ステップ３：エチルｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートの調製
フラスコに、化合物エチルｃｉｓ−４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（９．０ｇ、３８．５ｍＭｏｌ）を投入し、一塩化ヨウ素の溶液（塩化メチレン中１Ｎ、１５４ｍＬ、１５４ｍＭｏｌ）を添加し、混合物を３５℃に１６時間加熱した。追加の一塩化ヨウ素溶液を添加し（５０ｍＬ、５０ｍＭｏｌ）、反応物をもう５時間加熱し、この時点で追加の一塩化ヨウ素溶液を添加し（５０ｍＬ、５０ｍＭｏｌ）、反応物をもう１６時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）にかけた。後者の画分をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中１〜６０％酢酸エチル）に再度かけて、エチルｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレートを固体として提供した。収率：１１．５ｇ、３１．９ｍＭｏｌ、８３％。LCMS m/z 361.5 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.06 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.68 (br d,
J=13.2 Hz, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.85 (br s, 1 H), 3.01 (ddd, 見かけdt, J=12.3, 4.1, 4.1 Hz, 1 H), 3.53 (ddd, 見かけtd, J=11.6, 11.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=11.7, 3.3 Hz, 1 H), 3.96
(m, 2 H), 4.16 (m, 1 H), 4.28 (br d, J=11.7 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 2 H),
7.60 (d, J=8.4 Hz, 2 H).
【０２３８】
ステップ４：ｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸の調製
エステルエチルｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシレート（１４．５ｇ、４０．３ｍＭｏｌ）、塩酸水溶液（３Ｎ、５４４ｍＬ、１６３２ｍＭｏｌ）および１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）を合わせ、２２時間還流させた。反応物を冷却し、白色固体を濾過によって収集し、トルエン共沸混合物を使用して乾燥させて、１１．７ｇのｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸を得た。濾液を濃縮し、水と塩化メチレンとに分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン中１〜１０％メタノール）によって精製して、追加で３．５ｇのｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸を生じさせた。全収率：１５．２ｇ、推定定量的。LCMS m/z 331.4 (M-1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.69 (br d, J=13.1 Hz, 1
H), 2.66 (m, 1 H), 2.92 (br s, 1 H), 3.08 (ddd, 見かけdt,
J=12.3, 4.2, 4.2 Hz, 1 H), 3.59 (ddd, 見かけtd, J=11.6,
11.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J=11.7, 3.3 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.26 (br d,
J=11.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2 H).
【０２３９】
ステップ５：ｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
無水トルエン（１４０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸（９．０ｇ、２７．１ｍＭｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７．０８ｍＬ、４０．５ｍＭｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（８．７９ｍＬ、４０．７ｍＭｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で３．５時間撹拌し、次いで室温に冷却させた。テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、７０ｍＬ、１４０ｍＭｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、固体を廃棄した。濾液を塩酸水溶液（１Ｎ）で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で塩基性化し、ジエチルエーテル、次いで塩化メチレンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを固体として生じさせた。収率：９．５ｇ、推定定量的。LCMS m/z 304.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.49 (br d, J=13.6 Hz, 1
H), 2.25 (m, 1 H), 2.90 (br s, 1 H), 3.02 (ddd, 見かけdt,
J=13.1, 3.4, 3.4 Hz, 1 H), 3.49 (ddd, 見かけtd, J=11.8,
11.8, 2.2 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=11.5, 2.0 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=11.5 Hz, 1 H),
4.02 (dd, J=11.3, 4.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2
H).
【０２４０】
ステップ６：ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
フラスコに、ｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（５．２ｇ、１７．２ｍＭｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（５．１３ｍＬ、３４．３ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の混合物を投入し、０℃の冷却浴に入れた。プロパン−２−スルホニルクロリド（３．８３ｍＬ、３４．３ｍＭｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を、５．０ｇのｃｉｓ−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンを同じ手順に供してできた同様の粗反応混合物と合わせた。合わせた反応物を濃縮し、次いで、塩化メチレンと水とに分配した。水相を塩化メチレンで３回再抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を塩化メチレンで粉砕し、固体を濾過によって収集して、純粋なｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを生じさせた。収率：８．９ｇ、２１．７ｍＭｏｌ、６４％。LCMS m/z 410.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.09 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.72 (br d, J=13.3 Hz, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.03
(ddd, 見かけdt, J=13.2, 3.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.55 (ddd, 見かけtd, J=11.9, 11.9, 2.3 Hz, 1 H), 3.71 (m, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 4.52
(d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H).
【０２４１】
ステップ７：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの単離
ラセミ化合物ｃｉｓ−Ｎ−［４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（８．７ｇ、２１．３ｍＭｏｌ）を、キラルセルＯＪ−Ｈカラム、５μｍ、２５０ｍｍ×２１．０ｍｍ、移動相：流速６５ｇ／分で８５／１５二酸化炭素／メタノールを使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。
【０２４２】
保持時間が２．６５分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを固体として産出した。収率：３．２ｇ、７．８２ｍＭｏｌ、３７％。LCMS m/z 410.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.09 (d,
J=6.6 Hz, 3 H), 1.72 (br d, J=14.1 Hz, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.05
(m, 1 H), 3.54 (dd, 見かけt, J=11.9, 11.9 Hz, 1 H), 3.70
(m, 2 H), 4.13 (m, 2 H), 4.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.69
(d, J=8.2 Hz, 2 H).
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの絶対配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０２４３】
保持時間が３．５６分である材料を収集して、Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを固体として産出した。収率：３．３ｇ、８．０６ｍＭｏｌ、３８％。LCMS m/z 410.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.09 (d,
J=7.0 Hz, 3 H), 1.72 (br d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.03
(m, 1 H), 3.55 (ddd, 見かけtd, J=11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1 H),
3.69 (m, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 4.55 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2 H),
7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H).
【０２４４】
ステップ８：Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
バイアルに、Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍＭｏｌ）、フェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３８３ｍＭｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）（１１．４ｍｇ、０．０２４ｍＭｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．６ｍｇ、０．０１６ｍＭｏｌ）、フッ化カリウム（７７ｍｇ、１．３２ｍＭｏｌ）、メタノール（０．７５ｍＬ）およびトルエン（０．７５ｍＬ）を投入し、真空下で排出させ、次いで窒素を３回充填した。反応物をマイクロ波反応器中１３０℃に３０分間加熱した。反応物を濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、純粋なＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを得た。収率：７５ｍｇ、０．２０９ｍＭｏｌ、８７％。LCMS m/z 360.1 (M+1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 0.83 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.04 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.81 (br d, J=13.7 Hz, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 3.14 (ddd, 見かけdt, J=13.1, 3.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.59 (ddd, 見かけtd, J=11.9, 11.9, 2.2 Hz, 1 H), 3.77 (m, 2 H), 4.18 (m, 2 H), 4.53
(d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.58
(m, 4 H).
【０２４５】
（実施例１４）
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（１４）の調製
【０２４６】
【化３３】
2012504595.tif 000035
ステップ１：６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２，５−ジオンの調製
フラスコに、ｔｒａｎｓ−６−（４−ブロモフェニル）−５−ニトロピペリジン−２−オン（１５．２ｇ、５０．８ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）を投入した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．７ｇ、５０．８ｍＭｏｌ）を添加し、続いてメタノール（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、オゾン気流を混合物に９０分間通過させた。硫化ジメチル（２０ｍＬ、２７２ｍＭｏｌ）を添加し、反応物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、水と塩化メチレンとに分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、同様の規模の反応からの粗生成物と合わせ、材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン中５％メタノール）によって精製して、６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２，５−ジオンを白色固体として提供した。収率：１５．５６ｇ、５８ｍＭｏｌ、５７％。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 2.76 (m, 4 H), 4.96 (d, J=2.4 Hz, 1H),
6.26 (br s, 1 H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
【０２４７】
ステップ２：６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２，５−ジオン５−オキシムの調製
フラスコに、化合物６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２，５−ジオン（１４．４２ｇ、５３．７８ｍＭｏｌ）およびエタノール（３００ｍＬ）を投入して、スラリーを形成した。別個のフラスコ中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．３ｇ、１５６ｍＭｏｌ）および酢酸ナトリウム（２２．７ｇ、２６９ｍＭｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解した。水溶液をスラリーに添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して約１００ｍＬの体積とし、これを氷水（３５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２，５−ジオン５−オキシムを得た。収率：１３．５５ｇ、４７．９ｍＭｏｌ、８９％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, オキシムの主および副異性体が比85:15) 主異性体: δ 2.15
(m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H と推定、溶媒で不明瞭), 2.73
(m, 1 H), 5.04 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.5 Hz,
2 H), 8.35 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 11.06 (s, 1 H); 副異性体, 選択ピーク:  5.69 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.56 (d,
J=8.5 Hz, 2 H), 8.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 11.11 (s, 1 H).
【０２４８】
ステップ３：ｃｉｓ−５−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オンの調製
Ｐａｒｒボトルに、６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２，５−ジオン５−オキシム（７．１ｇ、２５．０ｍＭｏｌ）、無水エタノール（１００ｍＬ）およびラネーニッケル（およそ３〜５ｇ、水で数回、次いでエタノールで１回洗浄したもの）を投入し、水素雰囲気（４５ｐｓｉ）下で１６時間振とうした。セライトに通す濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して、ほぼ等モル量のそのｄｅｓ−ブロモ類似体ｃｉｓ−５−アミノ−６−フェニルピペリジン−２−オンで汚染された粗生成物ｃｉｓ−５−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オンを得た。収率：５．４２ｇ、約１１．８ｍＭｏｌの表題生成物、約４７％収率。LCMS m/z 271/269 (M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.83-2.05 (m, 2 H、各化合物), 2.43-2.63 (m, 2 H、各化合物), 3.42-3.51 (m, 1
H、各化合物), 4.72 (d, J=4.5 Hz, 1 H、cis-5-アミノ-6-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オン), 4.77
(d, J=4.7 Hz, 1 H、cis-5-アミノ-6-フェニルピペリジン-2-オン), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 2 H、cis-5-アミノ-6-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オン),
7.33-7.47 (m, 5 H、cis-5-アミノ-6-フェニルピペリジン-2-オン), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H、cis-5-アミノ-6-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オン).
【０２４９】
ステップ４：ｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
フラスコに、前ステップからのｃｉｓ−５−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン（１．５ｇ、約３．３ｍＭｏｌの基質）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．２５ｍＬ、８．３６ｍＭｏｌ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物を投入し、０℃の冷却浴に入れた。プロパン−２−スルホニルクロリド（０．９８４ｍＬ、８．３６ｍＭｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン中５％メタノール）によって精製して、ｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを、ほぼ等モル分量のそのｄｅｓ−ブロモ類似体ｃｉｓ−６−オキソ−２−フェニルピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを含有する固体として提供した。収率：６７４ｍｇ、約１．００ｍＭｏｌの表題生成物、約３０％。LCMS m/z 375 (M-1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.10, 1.19, 1.22および1.25 (4つの二重線, J=6.6, 6.8, 6.8, 6.8 Hz, 合計6H、各化合物), 1.92-2.15 (m, 4 H), 2.55-2.73 (m,
4 H), 2.90 (m, 1 H), 2.97 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 2 H), 4.16および4.27 (2つの二重線, J=9.5, 10.0 Hz, 1 H、各化合物), 4.83および4.86 (2 多重線, 1 H、各化合物), 6.02および6.07
(2つの広幅一重線, 1 H、各化合物), 7.24 (d,
J=8.5 Hz, 2 H、cis-N-[2-(4-ブロモフェニル)-6-オキソピペリジン-3-イル]プロパン-2-スルホンアミド), 7.34-7.46 (m, 5H、cis-6-オキソ-2-フェニルピペリジン-3-イル]プロパン-2-スルホンアミド), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2 H、cis-N-[2-(4-ブロモフェニル)-6-オキソピペリジン-3-イル]プロパン-2-スルホンアミド).
【０２５０】
ステップ５：Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドおよびＮ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの単離
ラセミ化合物ｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（前ステップにおいて単離したものと同様の混合物９３６ｍｇ、約１．３９ｍＭｏｌの所望の基質）を、キラルセルＯＪ−Ｈカラム、５ｕＭ、２．１ｃｍ×２５ｃｍ、移動相：流速６５ｇ／分で二酸化炭素／メタノールの８５／１５混合物を使用するキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーに供した。保持時間が５．９４分である材料を収集して、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを固体として得た。収率：２４０ｍｇ、０．６３９ｍＭｏｌ、約４６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.26 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.91-2.06 (m, 2 H), 2.56-2.72 (m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 3.97 (m,
1 H), 4.13 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.83 (dd, J=4.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.06 (br s, 1
H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2 H).
【０２５１】
保持時間が７．１１分である材料を収集して、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを固体として産出した。収率：２８４ｍｇ、０．７７５ｍＭｏｌ、約５０％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.27 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.91-2.03 (m, 2 H), 2.57-2.72 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.98 (m,
2 H), 4.84 (m, 1 H), 5.96 (br s, 1 H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.4
Hz, 2 H).
この材料の絶対配置をＸ線結晶学によって決定した。
【０２５２】
ステップ６：Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドの調製
バイアルに、Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミド（２１１ｍｇ、０．５６２ｍＭｏｌ）、フェニルボロン酸（７１．９ｍｇ、０．５９ｍＭｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）（２５．７ｍｇ、０．０５４ｍＭｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．３ｍｇ、０．０３７ｍＭｏｌ）、フッ化カリウム（１６３ｍｇ、２．８１ｍＭｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）およびトルエン（１．０ｍＬ））を投入し、真空下で排出させ、次いで窒素を３回充填した。反応物をマイクロ波反応器中１２０℃に２０分間加熱した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、塩化メチレンと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、純粋なＮ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパン−２−スルホンアミドを白色固体として得た。収率：６５ｍｇ、０．１７５ｍＭｏｌ、３１％。LCMS m/z 371.1 (M-1).  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.24 (d,
J=6.8 Hz, 3 H), 1.99 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H),
2.94 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 4.16 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 6.08 (br
s, 1 H), 7.39 (br t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.47 (広幅dd, 見かけbr t, J=7.6, 7.6 Hz, 2 H), 7.59 (br
d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０２５３】
【表１−１】
2012504595.tif 000036
【０２５４】
【表１−２】
2012504595.tif 000037
【０２５５】
【表１−３】
2012504595.tif 000038
【０２５６】
【表１−４】
2012504595.tif 000039
【０２５７】
【表１−５】
2012504595.tif 000040
【０２５８】
【表１−６】
2012504595.tif 000041
【０２５９】
【表１−７】
2012504595.tif 000042
【０２６０】
【表１−８】
2012504595.tif 000043
【０２６１】
【表１−９】
2012504595.tif 000044
【０２６２】
【表１−１０】
2012504595.tif 000045
【０２６３】
【表１−１１】
2012504595.tif 000046
【０２６４】
【表１−１２】
2012504595.tif 000047
【０２６５】
【表１−１３】
2012504595.tif 000048
【０２６６】
【表１−１４】
2012504595.tif 000049
【０２６７】
【表１−１５】
2012504595.tif 000050
【０２６８】
【表１−１６】
2012504595.tif 000051
【０２６９】
１ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＤ−Ｈカラム、５μｍ、２．１×２５ｃｍ、流速６５ｇ／分、溶離液：７０：３０  ＣＯ２：エタノール。
２ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＳ−Ｈカラム、５μｍ、１．０×２５ｃｍ、流速１０ｇ／分、溶離液：７０：３０  ＣＯ２：メタノール。
３ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＳ−Ｈカラム、５μｍ、１×２５ｃｍ、流速１０ｇ／分、溶離液：７５：２５  ＣＯ２：エタノール。
４ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＳ−Ｈカラム、５μｍ、１×２５ｃｍ、流速１０ｇ／分、溶離液：８０：２０  ＣＯ２：メタノール。
５ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＳ−Ｈカラム、５μｍ、１×２５ｃｍ、流速１０ｇ／分、溶離液：６５：３５  ＣＯ２：エタノール。
【０２７０】
上述の表中、実施例１４〜２３、２８〜３０、３５〜４１、４５〜４８および５０〜６２は、実施例１のものに類似した方法を使用して実施した。実施例２４〜２７、３２〜３４、４２〜４４および４９は、実施例２に類似した方法を使用して実施した。実施例３１は、実施例９に類似した方法を使用して実施したが、炭酸ナトリウムおよびメタノール／トルエン／水ではなくＫＦおよびＴＨＦを使用した。
【０２７１】
生物学的プロトコール
材料および方法
ＥＳ細胞の成長および維持
使用したマウスＥＳ細胞株は、神経外胚葉マーカーであるＳｏｘ１遺伝子中に、Ｓｏｘ１遺伝子が発現している場合にＧ４１８抵抗性を与える標的突然変異を有するＥ１４−Ｓｘ１−１６Ｃ（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）であった。ＥＳ細胞を先に記載した通りに未分化で維持した（Ｒｏａｃｈ）。簡潔に述べると、１５％のＥＳ用ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０００ｕ／ｍｌのＥＳＧＲＯ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）および０．１ｍＭの２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ）を補充したＫｎｏｃｋｏｕｔ（商標）Ｄ−ＭＥＭの基本培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＳＣＭＬ培地中でＥＳ細胞を成長させた。ゼラチンコーティングしたシャーレ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）にＥＳ細胞を載置し、培地を毎日換え、細胞を０．０５％のトリプシンＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で隔日で解離した。
【０２７２】
ＥＳ細胞の神経インビトロ分化
胚様体形成：胚様体（ＥＢ）形成前に、ＥＳ細胞をＦＢＳからノックアウト血清代替物（ＫＳＲ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上に引き離した。ＥＢを形成するために、ＥＳ細胞を単一細胞懸濁液中に解離し、次いで、３×１０６細胞を細菌用シャーレ（Ｎｕｎｃ４０１４）に入れ、懸濁培養として、１０％のＫＳＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０００ｕ／ｍｌのＥＳＧＲＯ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）、０．１ｍＭの２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ）および１５０ｎｇ／ｍｌのトランスフェリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＫｎｏｃｋｏｕｔ（商標）Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からなるＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉ培地中で成長させた。プレートを大気酸素インキュベーター内のストーバルベリーボタンシェーカーに置いた。培地を、ＥＢ形成の２日目にはＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉに、４日目にはＮｅｕｒｏＥＢ−ＩＩ（ＮｅｕｒｏＥＢ−Ｉプラス１μｇ／ｍｌのｍノギン［Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ］）に換えた。
【０２７３】
神経前駆体選択および拡大：ＥＢ形成の５日目に、ＥＢを０．０５％トリプシンＥＤＴＡで解離し、４×１０６細胞／１００ｍｍシャーレを、Ｎ２サプリメントを補充したＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２とＢ２７サプリメントおよび０．１ｍＭのＬ−グルタミンを補充したＮｅｕｒｏＢａｓａｌ培地（すべてＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）との１：１混合物の基本培地からなるＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８培地中のラミニンコーティングした細胞培養シャーレに載置した。次いで、基本培地に、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１μｇ／ｍｌのｍノギン、５００ｎｇ／ｍｌのＳＨＨ−Ｎ、１００ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−８ｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、１μｇ／ｍｌのラミニンおよび２００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、Ｓｏｘ−１を発現している神経前駆体の選択のために補充した。２％酸素を含有するインキュベーターにプレートを入れ、この条件下で維持した。６日間の選択期間中、ＮｅｕｒｏＩＩ培地を毎日換えた。６日目、生存している神経前駆体病巣を０．０５％トリプシンＥＤＴＡで解離し、細胞を１．５×１０６細胞／１００ｍｍのラミニンコーティングしたシャーレの密度でＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８培地に入れた。細胞を拡大のために隔日で解離し、第三または第四継代で凍結保存に備えた。凍結保存（ｃｒｙｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ）培地は、５０％のＫＳＲ、１０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ）および４０％のＮｅｕｒｏＩ−Ｇ４１８Ｉ培地を含有するものであった。神経前駆体を、速度制御冷凍庫中４×１０６細胞／ｍｌおよび１ｍｌ／凍結バイアルの濃度で終夜凍結保存（ｃｒｙｐｒｅｓｅｒｖｅｄ）し、次いで、長期貯蔵用の超低温冷凍庫または液体窒素に移した。
【０２７４】
神経分化：凍結保存したＥＳ細胞由来の神経前駆体を、３７度の水浴中で急速解凍法により解凍した。凍結バイアルから、２％酸素インキュベーター内で平衡化したＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８を既に含有する１００ｍｍのラミニンコーティングした細胞培養シャーレに細胞を移した。翌日、培地を新鮮なＮｅｕｒｏＩＩ−Ｇ４１８に換えた。スクリーニング用に平板培養するのに十分な細胞を産生するために、拡大について上記した通り細胞を隔日で解離した。スクリーニングのために、４：１比率のＮｅｕｒｏＢａｓａｌ培地／Ｂ２７：１μＭのｃＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）、２００μＭのアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）、１μｇ／ｍｌのラミニン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍｌのＢＤＮＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を補充したＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２／Ｎ２を含有する分化培地ＮｅｕｒｏＩＩＩ中、６Ｋ細胞／ウェルの細胞密度での自動選択により、３８４ウェルポリ−ｄ−リジンコーティングした組織培養シャーレ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に細胞を入れた。プレートを、２％酸素のインキュベーター内に置き、７日間の分化過程を完了させた。次いで、細胞を５日間にわたるハイスループットスクリーニングに使用してもよい。
【０２７５】
インビトロアッセイ
ＡＭＰＡ  ＥＳ細胞ＦＬＩＰＲスクリーニングの手順
ＦＬＩＰＲ法およびデータ分析：
アッセイの日、ＦＬＩＰＲアッセイは下記の方法を使用して実施することができる。
アッセイ緩衝液：
化合物              ｇ／Ｌ                ＭＷ              ［濃度］
ＮａＣｌ          ８．４７                ５８．４４        １４５ｍＭ
グルコース        １．８                １８０．２            １０ｍＭ
ＫＣｌ              ．３７                ７４．５６            ５ｍＭ
ＭｇＳＯ４    １ｍｌの１Ｍストック        ２４６．４８            １ｍＭ
ＨＥＰＥＳ        ２．３８              ２３８．３            １０ｍＭ
ＣａＣｌ２    ２ｍｌの１Ｍストック        １１０．９９            ２ｍＭ
【０２７６】
ｐＨを１ＭのＮａＯＨで７．４に調整する。ＤＭＳＯ中Ｆｌｕｏ−４，ａｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）色素の（約）２ｍＭストック溶液−５０μｇのバイアル当たり２２μｌのＤＭＳＯ（１ｍｇのバイアル当たり４４０μＬ）を調製する。各５０μｇのバイアルに、ＤＭＳＯ中２０％のプルロニック酸（ＰＡ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を２２μｌ（１ｍｇのバイアル当たり４４０μＬ）添加することにより、バイアル当たり（約）１ｍＭのｆｌｏｕ−４，ＰＡ作業溶液を作製する。２５０ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）ストック溶液を調製する。グルタミン不含ＤＭＥＭ高グルコース１１ｍｌ当たり２５０μｇのバイアルの内容物（１ｍｇのバイアル当たり２２０ｍｌのＤＭＥＭ）を添加することにより、（約）４μＭの色素インキュベーション培地を作製する。培地１１ｍｌ当たり１１０μＬのプロベネシドストックを添加する（２．５ｍＭの最終濃度）。２μＭ〜８μＭ色素の範囲の色素濃度を、アゴニストまたは増強剤の薬理学を変化させることなく使用することができる。細胞洗浄に使用した（が薬物調製には使用していない）アッセイ緩衝液に、プロベネシドを、１１ｍｌの緩衝液当たり１１０μｌのプロベネシドストックで添加する。
【０２７７】
フリック（ｆｌｉｋｉｎｇ）によって細胞プレートから成長培地を除去する。５０μｌ／ウェルの色素溶液を添加する。３７℃かつ５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。色素溶液を除去し、アッセイ緩衝液＋プロベネシド（１０ｍｌの緩衝液当たり１００μｌのプロベネシドストック）で３回洗浄し、３０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液を残す。少なくとも１０〜１５分間待つ。化合物およびアゴニストチャレンジ添加を、ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）により実施する。第一の添加は、試験化合物に関するものであり、１５μＬの４倍濃縮物として添加される。第二の添加は、アゴニストまたはチャレンジの１５μＬの４倍濃縮物である。これにより、第二の添加後のみ、すべての化合物の１倍濃縮が実現する。アゴニスト添加前に少なくとも５分間化合物を前処理する。
【０２７８】
化合物添加前に数枚のベースライン画像をＦＬＩＰＲで収集し、化合物添加の少なくとも１分後に画像を収集する。化合物またはアゴニスト添加後の最小蛍光ＦＬＩＰＲ値を、アゴニスト添加後のＦＬＩＰＲ応答のピーク蛍光値から減算して蛍光の変化を取得することにより、結果を分析する。次いで、標準的な曲線当てはめアルゴリズムを使用して、蛍光の変化（ＲＦＵ、相対蛍光単位）を分析する。陰性対照はＡＭＰＡチャレンジ単独によって定義され、陽性対照はＡＭＰＡチャレンジプラス最高濃度のシクロチアジド（１０ｕＭまたは３２ｕＭ）によって定義される。
【０２７９】
化合物は、ＤＭＳＯストックとしてまたは粉末として送達される。粉末をＤＭＳＯに可溶化する。次いで、化合物をアッセイ薬物緩衝液に、４０μＬのトップ［濃度］（４×トップスクリーニング濃度）として添加する。このアッセイ用の標準的なアゴニストチャレンジは、３２ｕＭのＡＭＰＡである。
【０２８０】
本発明の化合物のＥＣ５０値は、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、より一層好ましくは１００ナノモル以下である。本発明の特定化合物についてのデータを、以下の表１において提供する。
【０２８１】
【表２−１】
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【０２８２】
【表２−２】
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【０２８３】
【表２−３】
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【０２８４】
本発明またはその例示的な実施形態（複数可）の要素を紹介する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記」は、該要素が１つまたは複数あることを意味するように意図されている。用語「を含む」、「を包含する」および「を有する」は、包括的であり、掲載されている要素以外に追加の要素があってよいことを意味するように意図されている。本発明を特定の実施形態に関して記述してきたが、これらの実施形態の詳細は本発明への限定として解釈されるべきでなく、本発明の範囲は、添付の請求項によって定義される。
【国際調査報告】
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