(57)【要約】３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの新規な多形性の形態、これを製造するための方法、及びグルコキナーゼの活性化剤としてのその使用が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１１．８及び５．７のｄ値（Å）においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2012517990.tif 000024
の化合物の結晶形。
【請求項２】
１１．８、１０．５、６．４、５．９及び５．７のｄ値（Å）においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
１１．８、１０．５、６．４、５．９、５．７及び３．７５のｄ値（Å）においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１又は２のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項４】
１１．８、１０．５、８．２、６．４、５．９、５．７、５．２、３．７５及び３．４４のｄ値（Å）においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項５】
実質的に図１に示す通りのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形を、医薬的に受容可能な担体と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形を、医薬的に受容可能な担体と一緒に混合することを含んでなる、請求項６に記載の医薬組成物の製造のための方法。
【請求項８】
医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形の使用。
【請求項９】
グルコキナーゼの活性化が有益である疾病状態を治療する方法であって、温血哺乳動物に、有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１１】
グルコキナーゼによって仲介される疾病、特にＩＩ型糖尿病及び／又は肥満症の治療のための医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項１２】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドのフォーム６を製造するための方法であって、
ａ）３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドのフォーム１及び４の混合物をＩＰＡ中で３５−５０℃で長時間懸濁するか；或いは
ｂ）フォーム１のＩＰＡ中の懸濁液を３５℃で形成し、次いで１時間後少量のフォーム６で種晶添加し、そして混合物を長時間放置するか；或いは
ｃ）フォーム１のブチロニトリル中の溶液を４５℃で形成し、次いで少量のフォーム６で種晶添加し、少なくとも３時間後、１５℃にゆっくりと冷却し、そして混合物を長時間この温度で放置するか；或いは
ｄ）フォーム１のブチロニトリル中の溶液を４５℃で形成し、次いで少量のフォーム６で種晶添加し、少なくとも６時間後、５、５、５、１０及び１０℃で段階的に１０℃に冷却し、混合物をそれぞれの段階で数時間保持し、次いで所望により１０℃でヘプタンを加え、そして混合物を更なる時間保持すること；
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中で以下の式（Ｉ）で例示される３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（“化合物”）の新規な結晶形態に関し、この化合物は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ又はＧＫ）の活性化物質であり、そして例えば、糖尿病及び／又は肥満症の治療における医薬化合物として有用である。本発明は、更にこの結晶形態の製造のための方法、結晶形態を含んでなる医薬組成物及び医学的治療における結晶形態の使用に関する。
【０００２】
【化１】
2012517990.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
本出願人等の国際特許出願ＷＯ２００７／００７０４１は、この化合物の三つの結晶形態を開示している。第１に、フォーム１は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化され、そして１１０．３℃の溶融開始温度を有することが見いだされた。第２に、フォーム２は、メタノール及び水中のフォーム１のスラリーから製造され、そして１１０．２℃の溶融開始温度を有していた。これは、更に酢酸エチル及びメチルイソブチルケトンから室温で結晶化することによって形成することができる。これらの二つの形態は、同様な融点のデータを持つが、異なったＸ線粉末回折パターンを有することが見いだされた。水和物である第３の結晶の形態のフォーム３は、更に水中の化合物のスラリーを撹拌することによる結晶化の産物として開示された。この形態は、水の存在中で最も安定しているように見受けられる。全てのこれらの三つの形態のＸＲＰＤパターンは、それぞれ図２−４中に見ることができる。
【０００４】
その後、第４及び第５の結晶の形態が見いだされた。フォーム４は、４℃の酢酸エチル、メチルエチルケトン及びエタノール、並びに室温（ＲＴ）におけるメチルエチルケトン及びエタノールの中の幾つかのスラリーの実験において、そして室温のメチルエチルケトン中の結晶化で観察されている。
【０００５】
フォーム５は、水和物のフォーム３が脱水された時に得られる形態である。フォーム５の再水和は、フォーム３をもたらす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願ＷＯ２００７／０７０４１。
【発明の概要】
【０００７】
本出願人等は、いまや、驚くべきことに、そして予期せずに、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）から、もう一つの、更に安定した結晶形態で、この化合物を調製することができることを発見した。この形態は、本明細書中で、（式（Ｉ）の）化合物の“フォーム６”と呼ばれる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、フォーム６のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、フォーム１のＸＲＰＤパターンである。
【図３】図３は、フォーム２のＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４は、フォーム３のＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５は、フォーム４のＸＲＰＤパターンである。
【図６】図６は、フォーム５のＸＲＰＤパターンである。
【図７】図７は、フォーム１のラマンスペクトルである。
【図８】図８は、フォーム２のラマンスペクトルである。
【図９】図９は、フォーム３のラマンスペクトルである。
【図１０】図１０は、フォーム４のラマンスペクトルである。
【図１１】図１１は、フォーム５のラマンスペクトルである。
【図１２】図１２は、フォーム６のラマンスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明によれば、化合物の結晶質のフォーム６が提供される。
【００１０】
本発明のもう一つの側面において、１１．８及び５．７のｄ値（Å）においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する化合物のフォーム６の結晶形態が提供される。
【００１１】
本発明のもう一つの側面において、１１．８、１０．５、６．４、５．９及び５．７のｄ値（Å）においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する化合物のフォーム６の結晶形態が提供される。
【００１２】
本発明のもう一つの側面において、１１．８、１０．５、６．４、５．９、５．７及び３．７５のｄ値（Å）においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する化合物のフォーム６の結晶形態が提供される。
【００１３】
本発明のもう一つの側面において、１１．８、１０．５、８．２、６．４、５．９、５．７、５．２、３．７５及び３．４４のｄ値（Å）においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する化合物のフォーム６の結晶形態が提供される。
【００１４】
本発明によれば、２−シータ角（２θ）＝７．５及び１５．５°においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する化合物のフォーム６の結晶形態が提供される。
【００１５】
本発明のもう一つの側面において、２−シータ角（２θ）＝７．５、８．４、１３．９、１５．０及び１５．５°においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する化合物のフォーム６の結晶形態が提供される。
【００１６】
本発明のもう一つの側面において、２−シータ角（２θ）＝７．５、８．４、１３．９、１５．０、１５．５及び２３．７°においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する化合物のフォーム６の結晶形態が提供される。
【００１７】
本発明のもう一つの側面において、２−シータ角（２θ）＝７．５、８．４、１０．８、１３．９、１５．０、１５．５、１６．９、２３．７及び２５．９°においてピークを持つＸ線粉末回折パターンを有する化合物のフォーム６の結晶形態が提供される。
【００１８】
本発明の更なる側面において、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する化合物のフォーム６の結晶形態が提供される。
【００１９】
本発明によって得られるフォーム６は、実質的に化合物の他の結晶及び非結晶の形態を含まない。用語“実質的に他の結晶及び非結晶の形態を含まない”は、所望の結晶の形態が、５０％より少ない、好ましくは２０％より少ない、更に好ましくは１０％より少ない、更に好ましくは５％より少ない、いずれもの他の形態の化合物を含有することを意味すると理解されるべきである。
【００２０】
Ｘ線粉末回折（本明細書中でＸＲＰＤ又はＸＲＤと呼ばれる）パターンは、試料を、単一のシリコン結晶のバックグラウンドゼロの保持器上に設置し、そして試料を薄層に広げることによって決定した。ＶÅＮＴＥＣ−１検出器を持つＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅシータ−２シータ回折計を使用し、試料をスピンし（計数統計を改良するため）、そして３０ｋＶ及び５０ｍＡで操作される銅電子管によって発生されるＸ線で照射した。自動可変発散スリットを使用した。
【００２１】
これにおけるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ブラッグ・ブレンターノ幾何配置で得た。
【００２２】
Ｘ線回折分析は、例えば、Ｋｉｔａｉｇｏｒｏｄｓｋｙ，Ａ．Ｉ．（１９７３），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；又は  Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ中に見出すことができる標準的な方法によって行った。Ｘ線粉末回折データは、コランダムを内部参照として使用することによって補正し、そして可変スリットで測定した。
【００２３】
フォーム６の典型的な試料のＸ線回折パターンを、本明細書中で後出の図１に示す。
【００２４】
Ｘ線粉末回折パターンの２シータ値が、機械によって、そして更に試料調製の変化及びバッチによる変化によって僅かに変化することができ、そして従って引用された値は、絶対値として解釈されないことは理解されるものである。ピークの相対的強度が、配向効果によって変化することができ、従って本明細書中に含まれるＸＲＤによる追跡に示された強度が、例示的であり、そして絶対値の比較のために使用されることを意図していないことも更に理解されるものである。
【００２５】
フォーム６は、更に視差走査熱量測定法（ＤＳＣ）のような当技術において既知の他の分析技術によって特徴づけすることもでき、これは、１１１℃のフォーム６の融点を与える。
【００２６】
フォーム１ないし６は、更にラマンスペクトル法によっても分析することができる。それぞれの多形のラマンスペクトルを、図７ないし１２に示す。異なった形態間の特異的なピークの波長の偏移は小さく、従って形態間を区別するために、幾つかのピークの相互関係及び全体的なスペクトル信号に考慮をはらわなければならない。ラマンスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＧＸ  Ｎｅａｒ−ＩＲ  ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を使用して、標準的な方法によって測定した。レーザー電力を５００ｍＷに、そして解像度を４ｃｍ−１に設定した。波長補正の精度は、±１ｃｍ−１であった。物質をＮＭＲ試験管に充填し、そして試料保持器に置き、測定中試験管を回転して、試料の加熱を回避した。スペクトルは、装置の応答に対して補正されなかった。
【００２７】
フォーム６は、フォーム１及び４の概略１：１の混合物のような混合物を、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で上昇した温度で長期間スラリー化することによって製造することができる。適当には、スラリーは、３５−５０℃で８−１５日間維持される。フォーム６への転換を達成するために、より高い温度及びより短い時間を要することは認識されるものであり；従ってフォーム６は、３５℃以下で、更に長時間後に得ることができる。適当には、スラリーの濃度は、５０−３００μｌのＩＰＡ中の概略３０ｍｇのフォーム１及び４の混合物としての化合物である。
【００２８】
フォーム６は、更に少量のフォーム６で種晶添加することによって、多くの溶媒中の式（Ｉ）の化合物の溶液から製造することもできる。適当には、溶液は、例えば、ブチロニトリル、所望によりヘプタンと混合されていてもよい２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸ｎ−ブチル、アセトニトリル、ヘプタンと所望により混合されていてもよいメチルイソブチルケトン、酢酸エチル又はイソプロパノール中に溶解された式（Ｉ）の化合物のフォーム１から製造される。特に、ブチロニトリル及び所望によりヘプタンと混合されていてもよいメチルイソブチルケトンが適している。別の方法として、酢酸エチル又はイソプロパノールを溶媒として使用することができる。種晶添加は、正確な温度は、使用される溶媒の物理特性に依存することができることは認識されるものであるが、一般的に上昇した温度、例えば４５℃で行われる。フォーム６を、フォーム１以外の形態の溶液から、上記と同様な種晶添加法によって得ることが可能であり得ることは認識されるものである。
【００２９】
例えば、フォーム６は、４５℃のブチロニトリル中の化合物の溶液に種晶添加し、この温度を例えば３時間保ち、１５℃にゆっくりと冷却し、そして次いでこの温度で混合物を少なくとも２４時間のように長時間維持することによって得ることができる。適した条件の更なる詳細は、付属する実施例中に見出すことができる。
【００３０】
別の方法として、フォーム６は、４５℃のメチルイソブチルケトン中の化合物の溶液に種晶添加し、この温度で６時間保ち、次いで温度を段階的に落とし、混合物をそれぞれの次の温度：４０℃、３５℃、３０℃、２０℃で混合物を６時間保ち；次いで３時間で温度を１０℃に落とし、そして所望によりｎ−ヘプタンをこの温度で加えることによって得ることができる。別の方法として、フォーム６は、４５℃のメチルイソブチルケトン中の化合物の溶液に種晶添加し、この温度を６時間保ち、次いで温度を段階的に、４０℃で６時間、３０℃で６時間、次いで０℃に落として得ることができる。適した条件の更なる詳細は、付属する実施例中に見出すことができる。
【００３１】
従って、本発明のもう一つの側面において、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドのフォーム６を製造するための方法が提供され、その方法は、
ａ）ＩＰＡ中の３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドのフォーム１及び４の混合物を、３５−５０℃で長期間（例えば８−１５日）懸濁するか；又は
ｂ）ＩＰＡ中のフォーム１の懸濁液を３５℃で形成し、次いで１時間後少量のフォーム６で種晶添加し、そして混合物を長期間（２日のような）放置するか；又は
ｃ）４５℃でブチロニトリル中のフォーム１の溶液を形成し、次いで少量のフォーム６で種晶添加し、少なくとも３時間後１５℃にゆっくりと冷却し、そして混合物を長期間（２４時間のような）この温度で放置するか；又は
ｄ）４５℃でブチロニトリル中のフォーム１の溶液を形成し、次いで少量のフォーム６で種晶添加し、少なくとも６時間後、５、５、１０及び１０°の段階で１０℃まで段階的に冷却し、混合物をそれぞれの段階で数時間保ち、次いで所望によりヘプタンを１０℃で添加し、そして混合物を更なる期間保つこと；
を含んでなる。
【００３２】
別の方法として、溶液を酢酸エチル又はイソプロパノールのいずれか中で形成し、それに続き種晶添加し、そして所望により段階的冷却で冷却して形成される。
【００３３】
本発明の化合物の有用性は、ＷＯ２００７／００７０４１中に記載されるものを含む標準的試験及び臨床研究によって証明することができる。
【００３４】
本発明の更なる特徴によれば、グルコキナーゼの活性化が有益である疾病状態を治療する方法であり、これは、有効な量の化合物のフォーム６を温血哺乳動物に投与することを含んでなる。本発明は、更に疾病状態において使用するための医薬の製造におけるフォーム６の使用に関する。適した疾病状態は、糖尿病及び／又は肥満症を含む。
【００３５】
本発明の更なる側面において、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりのフォーム６の式（Ｉ）の化合物が提供される。本発明の更なる側面において、グルコキナーゼによって仲介される疾病、特にＩＩ型糖尿病及び／又は肥満症の治療のための医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりのフォーム６の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３６】
本発明の化合物は、グルコキナーゼが関係する疾病の治療のために、慣用的な医薬組成物の形態で、それを必要とする温血動物、特にヒトに投与することができる。従って、本発明のもう一つの側面において、フォーム６を医薬的に受容可能な希釈剤又は担体との混合物中に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００３７】
このような組成物は、例えば経口、局所、非経口、口腔、鼻腔、膣又は直腸投与或いは注入によって治療することが所望される疾病状態のために標準的な方法で投与することができる。これらの目的のために、化合物は、当技術において既知の手段によって、例えば錠剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、ゲル、鼻腔噴霧剤、座薬、吸入のための微細に分割された粉末又はエアゾール、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は注入を含む）のための滅菌水性若しくは油性溶液又は懸濁液或いは滅菌乳液の形態に処方することができる。上記の処方の例において、多形性形態を保持することができるもの（即ち非溶液処方）に対して、本発明は、フォーム６が製剤中で実質的に保持され、そしてここにおいて、多形性形態中の実質的な（＞５０％のような）転換がない処方を含んでなる。好ましい投与の経路は、経口である。化合物は、例えばＷＯ２００７／００７０４１中に規定されている範囲の日量でヒトに投与されるものである。日量は、必要に応じて分割投与で与えることができ、投与される化合物の正確な量及び投与の経路は、治療される患者の体重、年齢及び性別、並びに当技術において既知の原理によって治療される特定の疾病状態に依存する。
【００３８】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム（二塩基性リン酸カルシウム二水和物及び二塩基性リン酸カルシウム無水物を含む）、三塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等のような、一つ又はそれより多い不活性希釈剤（充填剤とも呼ばれる）；
デンプン（ジャガイモ、メイズ又はトウモロコシのような）、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸等のような、一つ又はそれより多い崩壊剤；
デンプン（ジャガイモ、メイズ又はトウモロコシのような）、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低分子量のメチルセルロース（ＭＣ）、低分子量のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低分子量のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、低分子量のカルボキシメチルセルロースナトリウム等のような、一つ又はそれより多い結合剤；
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルアルコール、ステアリルフマル酸ナトリウムのような潤滑剤；
タルク又はコロイド状シリカのような滑剤；
例えばラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤；
着色剤、芳香剤、保存剤；
並びに抗酸化剤、が挙げられる。
【００３９】
錠剤の製剤は、被覆されないか又は当技術において既知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して被覆することができる。本発明の最終的な経口組成物中に存在することができる先に記述した賦形剤の幾つかが、一つより多い先に記述した機能を有することができることは認識されるものである。フォーム６を含んでなる錠剤の製剤は、例えば、次の強度：１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ及び５００ｍｇで製造することができる。
【００４０】
本発明の一つの側面において、以下のものを含んでなる、錠剤の製剤が提供される（％＝全錠剤重量の重量％である）：
フォーム６：１ないし３０％、例えば１０ないし２５％、例えば１２．５％；
充填剤：５０ないし９５％、例えば４５−９０％のマンニトール及び２ないし２０％の微結晶セルロース、例えば７５％のマンニトール及び４％の微結晶セルロース；
崩壊剤：３ないし１５％、例えば３ないし１０％、例えば５％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；
潤滑剤：１ないし５％、例えば１ないし３％、例えば２．３％のステアリン酸マグネシウム；
界面活性剤：０．１ないし３％、例えば０．７５ないし１．２５％、例えば１％のラウリル硫酸ナトリウム。
【００４１】
本発明の一つの側面において、以下のものを含んでなる、錠剤の製剤が提供される（％＝全錠剤重量の重量％である）：
フォーム６：１ないし３０％、例えば１２ないし１８％、例えば１５％；
充填剤：７０ないし９２％、例えば５０−９０％のマンニトール及び２ないし２０％の微結晶セルロース、例えば７３．４％のマンニトール及び３．８６％の微結晶セルロース；
崩壊剤：３ないし１０％、例えば３ないし７％、例えば５％のグリコール酸デンプンナトリウム；
潤滑剤：１ないし５％、例えば１ないし２％、例えば１．７５％のステアリン酸マグネシウム；
界面活性剤：０．１ないし３％、例えば０．７５ないし１．２５％、例えば１％のラウリル硫酸ナトリウム。
【００４２】
本発明の一つの側面において、以下のものを含んでなる、錠剤の製剤が提供される（％＝被覆されていない錠剤の全錠剤重量の重量％である）：
フォーム６：１ないし３０％、例えば１０−２５％、例えば２０％；
充填剤：５０ないし９５％、例えば４５−９０％のマンニトール及び２ないし２０％の微結晶セルロース、例えば６７．９％のマンニトール及び３．６％の微結晶セルロース；
崩壊剤：３ないし１０％、例えば３ないし８％、例えば５％のグリコール酸デンプンナトリウム；
潤滑剤：１ないし５％、例えば１ないし３％、例えば２．５％のステアリン酸マグネシウム；
界面活性剤：０．１ないし３％、例えば０．７５ないし１．２５％、例えば１％のラウリル硫酸ナトリウム。
【００４３】
本発明の一つの側面において、以下のものを含んでなる、錠剤の製剤が提供される（％＝被覆されていない錠剤の全錠剤重量の重量％である）：
フォーム６：１ないし３０％、例えば１０−２５％、例えば２０％；
充填剤：５０ないし９５％、例えば４５ないし９０％のマンニトール及び２ないし２０％の微結晶セルロース、例えば６８％のマンニトール及び３．６％の微結晶セルロース；
崩壊剤：３ないし１０％、例えば３ないし８％、例えば５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム；
潤滑剤：１ないし５％、例えば１ないし３％、例えば２．５％のステアリン酸マグネシウム；
界面活性剤：０．１ないし３％、例えば０．７５ないし１．２５％、例えば１％のラウリル硫酸ナトリウム。
【００４４】
本発明の一つの側面において、以下のものを含んでなる、錠剤の製剤が提供される（％＝被覆されていない錠剤の全錠剤重量の重量％である）：
フォーム６：１ないし３０％、例えば１０−２５％、例えば２０％；
充填剤：５０ないし９５％、例えば４５ないし９０％のマンニトール及び２ないし２０％の微結晶セルロース、例えば６５％のマンニトール及び３．４％の微結晶セルロース；
崩壊剤：３ないし１５％、例えば３ないし１０％、例えば８％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；
潤滑剤：１ないし５％、例えば１ないし３％、例えば２．５％のステアリン酸マグネシウム；
界面活性剤：０．１ないし３％、例えば０．７５ないし１．２５％、例えば１％のラウリル硫酸ナトリウム。
【００４５】
本発明の一つの側面において、フォーム６、マンニトール、微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる錠剤の製剤が提供される。
【００４６】
本発明の一つの側面において、フォーム６、マンニトール、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム及びラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる錠剤の製剤が提供される。
【００４７】
錠剤は、粉末配合物の直接圧縮、及び対流ミキサー又は流動床装置中で湿式顆粒化、或いは例えばローラー圧縮のような乾式顆粒化によって得られた顆粒の圧縮を含む慣用的方法によって製造することができる。乾式顆粒化のような乾式の方法は、調剤過程中の多形性形態のいずれもの可能な相互変化を最小化する可能性がある。
【００４８】
経口使用のための組成物は、更に活性成分が、一つ又はそれより多い先に記載したような不活性希釈剤（類）と混合されたカプセルの形態であることができる。
【００４９】
本発明の更なる特徴によれば、活性成分としてフォーム６を含有する医薬組成物の製造のための方法が提供され、これは、フォーム６を医薬的に受容可能な担体と一緒に混合することを含んでなる。
【００５０】
本発明の一つの側面において、活性成分としてフォーム６を含有する医薬組成物の製造のための方法が提供され、これは；
フォーム６を、一つ又はそれより多い充填剤（類）、崩壊剤（類）及び界面活性剤（類）と拡散ミキサー中で混合する、第１の配合工程、
潤滑剤が粉末配合物に加えられ、そして材料を拡散ミキサー中で混合する、第２の配合工程、
ローラー圧縮による材料の乾式顆粒化、
顆粒が潤滑剤と拡散ミキサー中で混合される最終混合、及び
顆粒の圧縮による錠剤化
を含んでなる。
【００５１】
本発明の一つの側面において、活性成分としてフォーム６を含有する医薬組成物の製造のための方法が提供され、これは；
フォーム６を、一つ又はそれより多い充填剤（類）及び崩壊剤（類）と高剪断力ミキサー中で混合すること、
抗剪断力ミキサー中の粉末配合物の湿式顆粒化、
湿潤物質の乾燥、
顆粒の粉砕、
顆粒が潤滑剤と拡散ミキサー中で混合される最終混合、及び
顆粒の圧縮による錠剤化、
を含んでなる。
【００５２】
本発明の一つの側面において、活性成分としてフォーム６を含有する医薬組成物の製造のための方法が提供され、これは；
例えば微結晶セルロースの芯のような芯上の噴霧層化のために適したものとする大きさ分布を有する、フォーム６の水中の懸濁液を製造するための、例えばＨＰＭＣのような結合剤とのフォーム６の水中の湿式粉砕、
即時放出ペレットを製造するための、流動床装置における、例えば微結晶セルロースの芯のような芯上への水中のフォーム６の懸濁液の噴霧層化、
ペレットを、一つ又はそれより多い充填剤（類）及び崩壊剤（類）と拡散ミキサー中で混合して、ペレット／粉末配合物を製造すること、
潤滑剤をペレット／粉末配合物に加え、そして拡散ミキサー中で混合すること、及び
ペレット／粉末配合物の錠剤プレス中の圧縮による錠剤化、
を含んでなる。
【００５３】
本発明の一つの側面において、フォーム６、マンニトール、微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びラウリル硫酸ナトリウムを含んでなる錠剤の製剤が提供される。
【００５４】
本発明の更なる特徴によれば、活性成分としてフォーム６を含有する医薬組成物の製造のための方法が提供され、これは、フォーム６を医薬的に受容可能な担体と一緒に混合することを含んでなる。
【００５５】
本明細書中に記載されるとおりのフォーム６は、単独の療法剤として、或いは治療される徴候のための一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療法と組合せて適用することができる。もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のフォーム６及びもう一つの薬理学的に活性な物質を含んでなる医薬組成物を提供し、特に、ここにおいて、もう一つの薬理学的に活性な物質は、２型糖尿病又は肥満症或いは関連する症状の治療のための医薬である。
【００５６】
このような併用治療は、治療剤の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。同時治療は、単一錠剤、又は別個の錠剤であることができる。例えば、糖尿病の治療において、化学療法は、治療剤の以下の主要な分類を含むことができる：
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）食事性グルコース調節剤を含むインスリン分泌促進物質（例えばレパグリニド、ナテグリニド）；
３）インクレチンの作用を改良する薬剤（例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、及びＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲガンマアゴニストを含むインスリン抵抗性改善剤（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）、及び組合せたＰＰＲＡアルファ及びガンマ活性を持つ薬剤；
５）肝臓のグルコースバランスを調節する薬剤（例えばメトホルミン、フルクトース１、６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
６）腸からのグルコースの吸収を減少するために設計された薬剤（例えばアカルボーズ）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を防止する薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期の高血糖症の合併症を治療するために設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗肥満症剤（例えばシブトラミン及びオルリスタット）；
１０）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン類）のような抗異脂肪血症剤；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート類、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）並びにニコチン酸及び類似体（ナイアシン及び徐放製剤）；
１１）β遮断剤のような血圧降下剤（例えばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）、αアンタゴニスト及び利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジド）：
１２）抗血栓剤、線維素溶解の活性化物質及び抗血小板剤のような止血調節剤；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝固剤（ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン）及びワルファリン；
１３）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；並びに
１４）非ステロイド系抗炎症剤（例えばアスピリン）及びステロイド系抗炎症剤（例えばコルチゾン）のような抗炎症剤。
【００５７】
本発明の一つの側面において、化合物（Ｉ）のフォーム６のメトホルミンとの組合せが提供される。
【００５８】
本発明の更なる側面において、化合物（Ｉ）のフォーム６のインスリンとの組合せが提供される。
【実施例】
【００５９】
本発明は、ここに以下の実施例によって特別に記載されるものであり、その中で、以下の略語：
ｖｏｌｓ  体積相当量
ｅｑ      当量
ｗ／ｗ    重量対重量
ｖ／ｖ    容量対容量
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｔｓ      トシレート（ｐ−メチルベンゼンスルホン酸基）
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＮＭＲ    核磁気共鳴分光法
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
を使用することができる。
【００６０】
以下の非制約的実施例において、他に記述しない限り：
（ｉ）操作は、室温、即ち１８−２５℃の範囲で、そしてアルゴン又は窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも達成可能な最大ではない；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフトは、デルタスケールで測定され、そしてピークの多重度は、次：ｓ、単一線；ｄ、二重線、ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；六重線のように示す。
【００６１】
（ｉｖ）中間体の純度は、ＮＭＲ分析によって評価した。
【００６２】
実施例１：３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【００６３】
【化２】
2012517990.tif 000003
【００６４】
フラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０当量）、５−メチルピラジン−２−アミン（１．０当量）及び２−メチルテトラヒドロフラン（３．５体積相当量）を窒素雰囲気下で入れた。混合物を０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（５．０当量）を０℃で加え、次いで２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０重量／重量％として供給）（２．５当量）を、滴下漏斗により４５分かけて、反応温度を０−５℃に維持しながら一度に加えた。滴下漏斗を２−メチルテトラヒドロフラン（０．５体積相当量）で洗浄し、次いで反応混合物を窒素下の還流下で少なくとも１４時間沸騰してから、２２℃に冷却した。水（４．０体積相当量）を一度に、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（４．０体積相当量）を反応混合物に加えた。３０分間撹拌した後、層を分離した。上部の有機層を保持し、そして水層をフラスコに戻した。２−メチルテトラヒドロフラン（４．０体積相当量）をフラスコに加え、混合物を３０分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層をフラスコ中で混合し、そして次いで更なる２−メチルテトラヒドロフラン（６．０体積相当量）を加えた。混合物を撹拌し、そして次いで１．０Ｎの塩酸（４．０体積相当量）を加えた。混合物を少なくとも３０分間２２±５℃で撹拌し、そして次いで層を分離した。１．０Ｎの塩酸（４．０体積相当量）を有機層に加えた。混合物を少なくとも３０分間２２±５℃で撹拌し、混合物を分離し、５重量／重量％の炭酸水素ナトリウム溶液（４．０体積相当量）を有機層に加えた。混合物を少なくとも３０分間２２±５℃で撹拌し、次いで混合物を分離した。この方法を繰返した。水（４．０体積相当量）を有機層に加え、混合物を少なくとも３０分間２２±５℃で撹拌し、次いで層を分離した。有機層を真空下で３５℃で蒸留し、１９体積相当量の留出物を収集した。２−メチルテトラヒドロフラン（４体積相当量）を加え、そして蒸留を真空下で３５℃で継続し、６体積相当量の留出物を収集した。更なる２−メチルテトラヒドロフラン（４体積相当量）を加え、そして反応混合物を水含有量のために試料採取した。更なる４−メチルテトラヒドロフラン（４体積相当量）を加え、そして反応混合物をＣＵＮＯＴＭフィルターを通して濾過し、次いでポットの体積が概略７体積相当量になるまで蒸留し、次いでメチルイソブチルケトン（１１体積相当量）を加え、そして混合物を概略７体積相当量まで３５℃で真空蒸留した。メチルイソブチルケトン（１１体積相当量）を加え、そして混合物を概略６体積相当量のポット体積まで３５℃で真空蒸留した。Ｎ−ヘプタン（０．５体積相当量）を混合物に加え、そして温度を６０℃に調節し、混合物を４６℃に冷却し、種晶添加し、次いで２２℃に冷却し、そして少なくとも１２時間撹拌した。混合物を濾過した。固体をメチルイソ−ブチルケトン（１．５体積相当量）／ヘプタン（０．１６体積相当量）の混合物で洗浄した。固体をヘプタン（約１．５体積相当量）で洗浄した。単離した固体を２２℃で真空���で乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。補正した収率は６２％であった。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｔ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｔ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２５（ｄ，３Ｈ）。
【００６５】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の調製
【００６６】
【化３】
2012517990.tif 000004
【００６７】
フラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（１．０当量）及びＮ−メチルピロリジノン（７．６体積相当量）を入れた。フラスコの内容物を１０℃に冷却した。水（３．９体積相当量）を加え、そして次いで混合物を概略−１５℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１．５当量）を水（２．３体積相当量）中に溶解し、そして水酸化ナトリウム溶液をフラスコに１時間かけて、反応温度を−１０℃より低く保ちながらゆっくりと加えた。水酸化ナトリウムを水（０．５体積相当量）で管路洗浄した。反応混合物を概略４時間保持した。酢酸（１．２５当量）を混合物に−１０℃で加えた。混合物を５℃まで温まらせた。酢酸（２．３７当量）を混合物に加え、酢酸を水（３．５体積相当量）で管路洗浄し、そして混合物を２２℃まで温まらせた。混合物に種晶添加し、次いで水（５体積相当量）を混合物に加えた。２Ｎの塩酸（１．５当量）をｐＨ４に達するまで混合物に加えた。反応混合物を少なくとも１４時間撹拌し、次いで１０℃に冷却し、１０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した。固体を水（３×２．５体積相当量）でスラリー化して洗浄した。単離した固体を２５℃で真空下で乾燥して、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【００６８】
固体を、続いて酢酸エチル（２７．２体積相当量）をフラスコに入れ、そして混合物を還流で少なくとも３０分間加熱した。混合物を熱濾過し、そして概略１３体積相当量を真空蒸留によって除去した。混合物を１５℃に冷却し、そして一晩この温度で撹拌した。混合物を濾過し、そして（固体を）酢酸エチル（２．２５体積相当量）で洗浄した。単離した固体を２５℃で真空下で乾燥して、表題化合物を、オフホワイト色の固体として得た。補正した収率は、７８％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｔ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｔ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２（ｄ，３）。
【００６９】
（３−｛［５−（アゼチジニル−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−｛［１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝）安息香酸メチルの調製
【００７０】
【化４】
2012517990.tif 000005
【００７１】
オーバーヘッド撹拌機、温度計、凝縮器、及び窒素管路を設置された、清潔な乾燥した適当に使用可能なフラスコ（フラスコＡ）に、３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１．０当量）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピリジン（１．０当量）、炭酸セシウム（３．５当量）、及びジメチルスルホキシド（９．４体積相当量）を、窒素雰囲気下で入れた。反応容器を窒素雰囲気下で少なくとも１４時間４５℃で加熱した。４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル（１．３当量）を４５分かけて加えた。混合物を４５℃で少なくとも１４時間撹拌し、次いで２２℃に冷却し、そして酢酸イソ−プロピル（１０体積相当量）を加えた。水（１２体積相当量）を２５分かけて２５℃で加え、そして混合物を１５分間２２℃で撹拌した。有機層を分離し、その後水層を酢酸イソ−プロピル（２×５体積相当量）で再抽出した。酢酸イソ−プロピル層を混合し、そして水（８体積相当量）を加えた。混合物を２２℃で３０分間撹拌した。水層を分離し、そして廃棄した。この方法を繰返した。有機層を一定重量まで真空蒸留した。
【００７２】
一方、天然のアルミナ（１８重量相当）を、酢酸イソ−プロピル（４．５体積相当量）及びヘプタン（１１．２体積相当量）とフラスコ中で混合した。この混合物を大きいクロマトグラフィーのカラムに加え、そして反応混合物をカラムに圧入した。移動有機層を酢酸イソ−プロピル（０．２体積相当量）及びヘプタン（０．４体積相当量）で希釈した。次いで移動有機層をカラムに加え、そして１：４容量／容量の酢酸イソ−プロピル／ヘプタン（５０体積相当量）、１：３容量／容量の酢酸イソ−プロピル／ヘプタン（２０体積相当量）及び６：４容量／容量のイソ−プロピル／ヘプタン（１００体積相当量）で連続して溶出した。画分をＴＬＣによって分析し、そして清浄な生成物を含有する画分を回転蒸発機で蒸発して、表題化合物を、濃厚な油状物として、５９％の補正収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｔ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１８（ｄ，３Ｈ）。
【００７３】
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチルの調製
【００７４】
【化５】
2012517990.tif 000006
【００７５】
フラスコに、窒素雰囲気下でトリメチルアミン塩酸塩（０．１当量）、塩化トシル（１．３当量）及びトルエン（５体積相当量）を入れ、そして反応混合物を撹拌して、油状のスラリーを形成した。スラリーを−５℃に冷却した。（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（１．０当量）を滴下により３０分かけて加えた。トルエン（２．５体積相当量）を洗浄剤として、続いてトリエチルアミン（１．５当量）を加え、これは反応温度を＜８℃に維持しながら、３０分かけて滴下漏斗により滴下により加えた。更なるトルエン（２．５体積相当量）を洗浄剤として加え、そして反応混合物を−５℃ないし５℃で４．５時間保った。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパン−ジアミン（０．３当量）を１０分かけて−５℃で加えた。混合物を−５℃ないし５℃で３０分間撹拌した。次いで２Ｎの塩酸(０．５５当量)及び７０ｍｌの水を加えた。混合物を３０分間２２℃で撹拌し、そして水層を分離し、そして廃棄した。混合物を更に二回水（それぞれの洗浄に１０体積相当量）で洗浄し、そして水性の洗液の分離後、トルエン層を回転蒸発機で油状物まで蒸留した。トルエン（２０体積相当量）を油状物に加え、そして溶液を蒸発して、表題化合物を、乾燥した明るい褐色の油状物として得た。収率（アッセイに対して補正）は９３−９７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８−７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，２Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１１（ｄ，３Ｈ）。
【００７６】
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルの調製
【００７７】
【化６】
2012517990.tif 000007
【００７８】
温度計、凝縮器、オーバオヘッド撹拌機、ｐＨプローブ及び窒素管路を備えたフラスコに、メチル−３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１．０当量）、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物（０．４６当量）及び水（１０．５体積相当量）を、窒素雰囲気下で入れた。温度を２０℃±３℃に調節した。１０重量／重量％の水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨをｐＨ７．８±０．２に調節した。塩化ベンゾイル（１．０当量）を少量ずつ１−２時間かけて滴下により加え、そして水酸化ナトリウムを少量ずつ同じ時間をかけて同時に滴下により加えて、反応物を、ｐＨ７．８±０．２のｐＨの範囲に、そして２０℃±３℃の反応温度を維持した。粗製の反応混合物を更に３０分間撹拌し、濾過し、そして次いで水（４体積相当量）、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物（０．０５当量）から調製した４体積相当量の溶液で洗浄し、そして１０重量／重量％の水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調節した。次いで粗製の固体を水（４体積相当量）、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物（０．０５当量）から調製した４体積相当量の溶液で洗浄し、そして１０重量／重量％の水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調節した。次いで粗製の固体を酢酸イソ−プロピル（８体積相当量）及び水（２体積相当量）中に溶解し、そして混合物を少なくとも３０分間撹拌して、固体が溶解したことを確実にした。混合物をＣＵＮＯＴＭフィルターを通して濾過して、少量の褐色の固体を除去した。水層を分離した。水（２体積相当量）を有機層に加え、そしてこのバッチを少なくとも３０分間撹拌した。水層を分離し、そして有機層をバッチの温度を４０℃より低く保ちながら真空蒸留して、体積を５−６体積相当量まで減少した。次いでトルエン（５体積相当量）を加え、そして混合物をバッチの温度を４０℃に維持しながら真空蒸留して、体積を概略３．５体積相当量まで減少した。混合物を１５℃±３℃に冷却し、そしてこの温度で少なくとも３０分間撹拌し、次いで濾過し、そして固体をトルエン（１体積相当量）で洗浄した。生成物を２０℃−４０℃で乾燥して、所望の生成物を固体として得た（補正収率４０−７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：８．２１−８．１８（ｄ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｔ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｔ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｔ，１Ｈ），６．７（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
別の方法として、３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルは、以下の方法によって調製することができる：
温度計、凝縮器、オーバーヘッド撹拌機、ｐＨプローブ及び窒素管路を備えたフラスコに、メチル−３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１．０当量）、３２５メッシュの炭酸カリウム（３．０当量）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４体積相当量）を、窒素雰囲気下で入れた。混合物を４７℃で１時間加熱し、次いで塩化ベンゾイル（１．０当量）をシリンジポンプにより概略２時間かけて滴下によりゆっくりと加えた。更なる塩化ベンゾイル（０．１当量）を、シリンジポンプにより２０分かけて加えた。反応混合物を１．５時間保持し、次いで水（１０体積相当量）及び酢酸イソ−プロピル（６体積相当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、そして次いで層を分離した。水層を酢酸イソ−プロピル（６体積相当量）の更なる添加で再抽出した。バッチを分離し、そして混合した有機層を飽和食塩水（６体積相当量）で、次いで０，１Ｎの塩酸／食塩水の溶液で洗浄した。酢酸イソ−プロピルを回転蒸発機で乾燥状態まで蒸留した。酢酸イソ−プロピル（６体積相当量）を加え、そして回転蒸発機で乾燥状態まで蒸留した。トルエン（６体積相当量）を加え、そして回転蒸発機で乾燥状態まで蒸留した。トルエン（３．５体積相当量）を加え、そして反応物を３０分間スラリー化した。固体を濾過し、そして２０℃−４０℃で乾燥して、所望の生成物を、固体として得た（補正収率７２％）。
【００８０】
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルの別の調製
温度計、凝縮器、オーバーヘッド撹拌機、ｐＨプローブ及び窒素管路を備えた不活性化されたフラスコに、３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルを入れ、そして１０体積相当量の水中に懸濁した。懸濁液のｐＨを、２．５％の水酸化リチウム及び２．５％の炭酸カリウムの水溶液を使用して８．０に調節した。塩化ベンゾイル（１．０当量）の２体積相当量のトルエン中の溶液を、内部温度を２０ないし２２℃間に維持することができるような速さで加えた。溶液のｐＨを、２．５％の水酸化リチウム及び２．５％の炭酸カリウムの水溶液（概略５体積相当量）の同時添加によって７．９ないし８．１間に維持した。得られた懸濁液を２０−２２℃で更に６０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを二回水（それぞれ二体積相当量）で洗浄し、そして吸引乾燥した。次いで得られた粗製の生成物を酢酸イソプロピル（８体積相当量）中に溶解してから、珪藻土を加え、そしてスラリーを１時間撹拌した。次いで懸濁液の濾過後、生成物を、内部温度を４５℃に、又はそれより低く維持しながら、真空蒸留によって、酢酸イソプロピルからトルエン（５体積相当量）に溶媒交換した。得られた懸濁液を１５℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを１体積相当量のトルエンで洗浄した後、生成物を一定重量まで乾燥して、典型的には７５−８０％の収率の表題化合物を＞９８％純度で得た。
【００８１】
４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチルの調製
【００８２】
【化７】
2012517990.tif 000008
【００８３】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、トリメチルアミン塩酸塩（０．１当量）、塩化トシル（１．３当量）及びトルエン（５体積相当量）を、窒素雰囲気下で加え、そして反応混合物を油状のスラリーが形成するまで撹拌した。スラリーを−５℃に冷却し、次いで（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（１．０当量）を３０分かけて滴下により加えた。トルエン（２．５体積相当量）を管路洗浄として、続いてトリエチルアミン（１．５当量）を加え、これは、反応温度を＜８℃に維持しながら３０分かけて滴下漏斗により滴下により加えた。更なるトルエン（２．５体積当量）を管路洗浄として加え、そして反応混合物を−５℃ないし５℃に４．５時間保持した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパン−ジアミン（０．３当量）を１０分かけて−５℃で加えた。反応混合物を−５℃ないし５℃で３０分間撹拌し、次いで２Ｎの塩酸（０．５５当量）及び７０ｍｌの水を加えた。反応混合物を２２℃で３０分間撹拌し、そして水層を分離し、そして廃棄した。混合物を更に二回水（それぞれの洗浄に１０体積相当量）で洗浄し、次いでトルエン層を回転蒸発機で油状物まで蒸留した。トルエン（２０体積相当量）を油状物に加え、そして溶液を油状物まで蒸発して、表題化合物を、乾燥した明るい褐色の油状物として得た。アッセイに対して補正された収率は９３−９７％。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：７．７８−７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，２Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１１（ｄ，３Ｈ）。
【００８４】
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホン酸（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチルの調製
【００８５】
【化８】
2012517990.tif 000009
【００８６】
フラスコに、塩化４−トリフルオロメチルスルホニル（１．３当量）及びトルエン（１０体積相当量）を入れ、反応混合物を５℃に冷却し、次いで（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール（１．０当量）を５℃で加えた。トリメチルアミン塩酸塩（０．１当量）を５℃で加え、次いでトリエチルアミン（１．５当量）を、反応温度を５−１２℃間に維持しながら５０分かけて滴下によりゆっくりと加えた。５℃で概略１８時間保持した後、反応を５℃で数分かけた３−ジメチルアミノプロパン（０．３当量）の滴下による添加によってクエンチした。反応混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで水（５体積相当量）を５℃で加え、次いで５Ｎの塩酸（２体積相当量）を−５℃でゆっくりと加えた。反応混合物を２０℃に温め、水（１体積相当量）を、続いてトルエン（１０体積相当量）を加えた。反応混合物を３０℃に温め、次いで水層を分離し、そして廃棄した。水（５体積相当量）を加え、そして反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水層を分離し、そして廃棄した。８重量／重量％の炭酸ナトリウム（４体積相当量）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで水層を分離し、そして廃棄した。水（５体積相当量）を加え、バッチを３０分間撹拌し、次いで水層を分離し、そして廃棄した。この水洗浄を二回繰り返した。有機層を回転蒸発機で油状物まで蒸発した。トルエンを加え、そして有機層を回転蒸発機で油状物まで蒸発した。この方法を繰返して、所望の生成物を、黄色の油状物として得た（補正収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）８．０７−８．０５（ｄ，２Ｈ），７．８２−７．８０（ｄ，２Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．３３（ｄ，３Ｈ）。
【００８７】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の調製
【００８８】
【化９】
2012517990.tif 000010
【００８９】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（１．０当量）、炭酸セシウム（１．５当量）及びジメチルスルホキシド（７．０体積相当量）を窒素雰囲気下で入れた。バッチを４０−４５℃に加熱した。４−メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル（１．３当量）を、反応温度を４０−４５℃に維持しながら少なくとも９０分かけて滴下によりゆっくりと加えた。反応混合物を少なくとも８時間保持し、そして次いで１５±４℃に冷却した。酢酸イソ−プロピル（４．０体積相当量）を、続いて水（５．０体積相当量）を反応温度を２５℃より低く保ちながら加えた。反応混合物を概略１５分間撹拌し、そして次いで層を分離した。有機層を保持した。水層を更なる酢酸イソ−プロピル（３体積相当量）で再抽出した。反応混合物を概略１５分間撹拌し、そして次いで層を分離した。この方法を更なる酢酸イソプロピルと繰り返し、そして有機層を混合し、そして次いで水（３体積相当量）で洗浄した。概略１５分の撹拌後、層を分離し、そして水（３体積相当量）を有機層に加えた。概略１５分の撹拌後、層を分離し、そして有機層を、それ以上溶媒が留出しなくなるまで４０℃で真空蒸留した。メタノール（７体積相当量）を加え、次いで硫酸（０．８当量）を加え、そして混合物を還流で、少なくとも１６±４時間加熱した。反応混合物を２．５−３体積相当量のポット体積が達成されるまで４０℃で真空蒸留した。トルエン（４体積相当量）をフラスコに加え、そして４．０体積相当量のポット体積が達成されるまで３５℃で真空蒸留を続けた。混合物を２０±５℃に冷却した。水（１５体積相当量）を反応混合物に加え、そして混合物を２０±５℃で少なくとも１５分間撹拌した。バッチを分離し、そして有機層を０−５℃に冷却してから、０．５Ｍの水酸化ナトリウム（１．０当量）を、バッチの温度を５℃より低く保ちながらゆっくりと加えた。容器を１５分間撹拌し、そして次いで分離した。水層を保持し、そして有機層を０．５Ｍの水酸化ナトリウム（１．０当量；バッチ温度を５℃より低く保ちながらゆっくりと加えた）で処理した。容器を１５分間撹拌し、そして次いで層を分離した。水層を混合し、そしてトルエン（３体積相当量）をバッチ温度を５℃より低く保ちながらゆっくりと加えた。容器を１５分間撹拌し、そして次いで分離した。水層を２５±５℃に温め、そして３３重量／重量％の水酸化ナトリウム（０．５当量）を加えた。２時間撹拌した後、３７重量／重量％の塩酸（２．１当量）を加えて、ｐＨをｐＨ≦２に調節した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３体積相当量）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層を保持した。水層をＭＴＢＥ（３体積相当量）で再抽出し、そして混合した有機層を、概略３体積相当量のポット体積まで３５℃で真空下で蒸留し、３体積相当量の留出物を収集した。トルエン（５体積相当量）を加え、そしてバッチ温度を５０℃に調節した。水（１体積相当量）を加え、そしてバッチをこの温度で少なくとも１５分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層をフィルターを通して濾過し、次いで混合物が��ってくるまで３５℃で蒸留した。物質を２０℃に冷却し、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸で種晶添加し、そしてこの温度で３時間撹拌した。次いで混合物を２５℃の真空下で蒸留して更なるＭＴＢＥを除去し、そして次いで５℃で少なくとも２時間冷却した。混合物を濾過し、そして固体をトルエン（１体積相当量）で２０℃で洗浄した。バッチを２０℃で一定重量が得られるまで真空で又は窒素流下で乾燥した。乾燥した後、表題化合物を、固体として得た（補正収率は典型的には４０−５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）：１２．８２（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｓ，１Ｈ），６．５６−６．５５（ｔ，１Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【００９０】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の別の調製法
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル（１．０当量）、（Ｒ）−１−メトキシ−２−プロパノール（１．２５当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２５当量）を、トルエン（１０体積相当量）中に懸濁した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２５当量）を、約２時間かけて０ないし５℃間のバッチ温度で加えた。混合物を室温まで温まらせ、そしてこの温度で更に３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、形成されたトリフェニルホスフィンオキシドの塊を除去し、そしてフィルターケーキをトルエン（１．５体積相当量）で洗浄した。得られた３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルを含有する混合したトルエン画分に、ナトリウムメチラート（０．８当量）を２０ないし３０℃間のバッチ温度で加え、そして混合物を１時間撹拌した。次いで得られた３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチルを、０ないし５℃間のバッチ温度で０．２５ＭのＫＯＨ（それぞれ３．５体積相当量）で二回抽出した。次いでＫＯＨ（１当量）を加えて、エステル部分を加水分解し、そしてバッチを２０ないし３０℃間の温度で１時間撹拌した。次いで水相のｐＨを、＜３０℃のバッチ温度で濃塩酸を使用して１．５に調節した。粗製の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸を、その後ＭＴＢＥ（２×３体積相当量）で抽出してから、活性炭を加えた。バッチを１０分間撹拌し、そして次いで濾過した。バッチを＜４５℃のバッチ温度における蒸留により３バッチ体積迄減少した。トルエン（４体積相当量）及びヘプタン（１体積相当量）を加え、そして更なるＭＴＢＥが収集されなくなるまで＜５０℃のバッチ温度で真空蒸留を続けた。バッチを＜４０℃の温度に冷却し、種晶添加し、そして更に２８ないし３２℃のバッチ温度に冷却した。得られた懸濁液をこの温度で１時間撹拌してから、５ないし１０℃に更に冷却した。５ないし１０℃で２時間撹拌した後、バッチを濾過し、そして冷トルエン（１体積相当量）で洗浄した。＜６０℃における乾燥により、＞９９％の純度の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸を、３−ヒドロキシ−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルから６５ないし７０％間の典型的な収率で９５℃の融点を持つ無色の固体として得た。
【００９１】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１−８．１７（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．０２（ｔ，１Ｈ），４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．３３（ｄ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲデータ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６６．２，１６４．９１，１５８．８８，１５１．７９，１３３．８７，１３２．２５，１３０．２８，１２９．２８，１２８．７１，１１５．６，１１４．９５，１１４．２７，７５．７，７３．８３，５９．４５，５２．４４，１６．７２。
【００９２】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｓ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．１７（ｄ，３Ｈ）。
【００９３】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（ｔ−ブチルアミン塩）の調製
オーバーヘッド撹拌機を備えたフラスコに、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０当量）及びアセトニトリル（６体積相当量）を入れた。２２℃でｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．０当量）を、続いてアセトニトリル（３体積相当量）を加えた。少なくとも５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、そして真空オーブン中で乾燥して、表題化合物を、結晶質の白色の固体（７３．６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）δ：６．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．３０−６．２９（ｔ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．１７−１．１６（ｄ，３Ｈ）。視差走査熱量計（ＤＳＣ）による融点は、１５４．７℃であった。
【００９４】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（カリウム塩）の調製
ＫＯＨ液（５０．４重量％の１．０４当量）を、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１当量）の乾燥していない１−プロパノール（４．８７体積相当量）中の撹拌され窒素置換された溶液に加えた。添加の終りに、水（０．３３体積相当量）及びトルエン（３．４３体積相当量）を、得られたスラリーに別個に加えた。加熱ジャケット温度を６７℃に上げてから、次の：３時間かけて６７℃から６４℃へ、３時間かけて６４℃から５７℃へ、３時間かけて５７℃から４５℃へ、３時間かけて４５℃から２０℃への冷却プロフィルにかけた。この勾配の終了後６時間、加熱ジャケット温度を３時間かけて０℃に下げ、加熱ジャケットをホイルで被覆し、そして脱過飽和を一晩（＞６時間）で完結させた。スラリーを１１ミクロンの濾紙を通す濾過によって単離した。ケーキを、等重量の１−プロパノール中のトルエン（４１．７９重量％）の氷冷の溶液で二回連続して洗浄した。ケーキを４０℃の自家用真空オーブンで乾燥して、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸カリウム塩を、三水和物として理論収率の９３％の典型的収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）９．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３），４．４４（１Ｈ，ｑｄｄ，６．２，５．１，５．１），３．４８−３．３３（８Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３）。
【００９５】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の他の塩、例えばナトリウム、カルシウム又はマグネシウム塩は、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウムを使用して同様な方法で、或いは塩の交換によって、例えばカリウム塩のために酢酸カリウム又は２−エチルヘキサン酸カリウム（プロパン−２−オール中の）を使用し、又はカルシウム塩のためにビス（２−エチルヘキサン酸）カルシウムを使用することによって形成される。
【００９６】
（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチルの３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチルへの酵素的転換のための方法
温度計及び磁気撹拌機を備えたフラスコに、（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（フェニルカルボニル）オキシ］安息香酸メチル）（１．０当量）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（９０体積相当量）を加え、続いて水（１０体積相当量）又はｐＨ７の緩衝液（１０体積相当量）のいずれかを加えた。１重量相当の酵素（ＡＥ  ０１  Ｌｉｐａｓｅ  Ｃ１又はＡｌｐｈａｍｅｒｉｘ  ＡＥ−０２）を加え、そして反応物を３６℃で数日（７日のような）間、反応が完結するまで撹拌した。
【００９７】
３−｛［５−（アゼチジンー１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の調製
【００９８】
【化１０】
2012517990.tif 000011
【００９９】
温度計、凝縮器、オーバーヘッド撹拌機及び窒素管路を備えた清浄な乾燥したフラスコに、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸＊（１．０当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、ジメチルスルホキシド（３体積相当量）及び水（３体積相当量）を、窒素雰囲気下で入れた。得られた混合物を４５℃−５５℃で少なくとも１時間加熱した。２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（１．０５当量）をジメチルスルホキシド（５．０体積相当量）中に約４０℃−５０℃で溶解した。２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンのＤＭＳＯ中の溶液を、上記反応物に、反応温度を４５℃−５５℃に維持しながら１−４時間かけてシリンジポンプによって滴下により加えた。反応物を４５℃−５５℃で１６時間撹拌した。浴を２２±３℃に冷却した。水（８体積相当量）を、続いて酢酸イソ−プロピル（１０体積相当量）を加えた。内容物を２２℃で１５分間撹拌し、次いで層を分離した  水層を酢酸イソ−プロピル（１０体積相当量）で処理し、そして混合物を２２±３℃で少なくとも１５分間撹拌した。層を分離し、そして水層を再び酢酸イソ−プロピルで同じ方法で処理した。層を分離し、有機層を廃棄し、そして５Ｎの塩酸（約４．４当量）を、水層に、反応温度を２２±３℃に維持しながらｐＨ３−０−ｐＨ４．０のｐＨの終点まで少なくとも３０分かけて滴下により加えた。次いで酢酸イソ−プロピル（１０体積相当量）を加え、そして混合物を７５℃で加熱した。混合物をこの温度で少なくとも３０分間撹拌し、次いで温度を７０℃に調節し、そして層を分離した。有機層を保持し、そして水層を酢酸イソ−プロピル（１０体積相当量）で処理し、そして混合物を７５℃に加熱した。混合物をこの温度で少なくとも３０分間撹拌し、次いで温度を７０℃に調節し、そして層を分離した。有機層を保持し、そして水層を廃棄した。以前の二回の分離からの混合した有機層を溶解のために還流で再加熱した。水（５体積相当量）を加え、そして混合物を７０−７５℃で少なくとも１５分間撹拌した。バッチの温度を７０℃に調節し、そして水層を分離し、そして廃棄した。この方法を毎回更なる５体積相当量の水で、二回繰り返した。有機層を４体積相当量のポット体積まで常圧で蒸留するために設定した。酢酸イソ−プロピル（８体積相当量）を加え、そしてバッチを概略４体積相当量のポット体積まで蒸留するために設定した。バッチを２時間かけて２２℃に冷却し、バッチを２２℃で３時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、混合物を０℃で５時間保持し、次いで濾過し、そして固体を酢酸イソ−プロピル（２０ｍｌ、４体積相当量）で洗浄した。５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した後、所望の生成物を、固体として得た（補正収率８５−９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）：８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｔ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｔ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．��９（ｄ，３Ｈ）。
【０１００】
＊別の方法として、この酸の塩を、直接、又はこの塩を適当な方法、例えば：酸性化及び抽出、ＮａＯＨの添加、次いで蒸留、又はいずれもの当技術において既知の方法で分解することによるかのいずれかによって遊離酸に転換後この方法で使用することができる。
【０１０１】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸の調製
別法
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（５．００ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）及び塩化テトラｎ−ブチルホスホニウム（６．５３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を、２−メチル−テトラヒドロフラン（２５ｍｌ、安息香酸に対して５体積相当量）中に懸濁し、そして２２ｍＬの水を周囲温度の窒素下で加えた。固体の炭酸カリウム（２７．９８ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ）を、激しく機械的に撹拌しながら分割して入れた。添加の終りに、ＫＯＨ液（２．４６ｇ、水中の５０重量／重量％、２２．１ｍｍｏｌ）を加えてから、二相性のスラリーを５０℃に加熱した。温度が安定した後、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（４．５８６ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）を、４０分かけて分割して入れ、そして混合物を一晩窒素下の５０℃で撹拌した。相を分離し、そして下部の水層を流出した。２５ｍｌのトルエン及び５０ｍＬの水を残った暗赤色の有機相に加えた。次いで水相のｐＨを濃塩酸を使用して７．０に調節した。加熱ジャケットの温度を２０℃に調節し、そして再び相を分離した（下部の水相を流出し、そして保持し；上部有機相を廃棄した）。水相を更なるトルエン（２５ｍＬ）で洗浄した。相の分離後、トルエン相を再び除去した。保持した水相のｐＨを５Ｍの塩酸溶液（７．１ｍＬ）を使用して２．１に調節した。酢酸イソプロピル（３４．９ｇ）を入れ、そして加熱ジャケットの温度を８０℃に上げた。８０℃に設定した加熱ジャケット温度で平衡させた。相の分離後、下部の水相を再び流出し、そして更なる酢酸イソプロピル（１７．４ｇ）で逆抽出した。有機相を混合し、そして８０℃で均質化してから、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を僅かな真空下で共沸蒸留によって一定のバッチ体積で乾燥した（バッチは部分的に結晶した）。懸濁液を１３．５時間かけて０℃に冷却し、そしてバッチを濾過によって単離し、続いて酢酸イソプロピル（１７．４ｇ）でケーキを洗浄した。４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した後、５．２５ｇの濃度９６％（５９％補正収率）の所望の生成物を、白色の固体として得た。
【０１０２】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Ａ
【０１０３】
【化１１】
2012517990.tif 000012
【０１０４】
オーバーヘッド撹拌機、温度計、凝縮器、及び窒素管路を備えたフラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０当量）、５−メチルピラジン−２−アミン（１．１２当量）及び２−メチルテトラヒドロフラン（４．４体積相当量）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を５℃に冷却し、そして次いでＮ−メチルモルホリン（５．０当量）を、温度を５±５℃に維持しながら少なくとも１５分かけて滴下により加えた。１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）（酢酸エチル中の５０重量／重量％の溶液として）（２．５当量）を、温度を５±５℃に維持しながら少なくとも１５分かけて滴下により加えた。混合物を還流で少なくとも１６時間加熱し、次いで２２±５℃に冷却した。水（４．０体積相当量）を、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（４．０体積当量）を反応混合物に加えた。３０分間撹拌した後、混合物を分離した。上部の有機相を保持し、そして水層を２−メチルテトラヒドロフラン（４．０体積相当量）で処理した。３０分間撹拌した後、この混合物を分離した。有機層を混合し、そして次いで更なる２−メチルテトラヒドロフラン（６．０体積相当量）を加えた。混合物を撹拌し、そして１．０Ｎの塩酸（４．０体積相当量）を加えた。混合物を少なくとも３０分間２２±５℃で撹拌し、そして次いで層を分離した。有機層を１．０Ｎの塩酸（４．０体積相当量）で処理し、次いで混合物を少なくとも３０分間２２±５℃で撹拌し、次いで層を分離した。有機層を５重量／重量％の炭酸水素ナトリウム（４．０体積相当量）で処理した。混合物を少なくとも３０分間２２±５℃で撹拌し、層を分離した。有機層を再び５重量／重量％の炭酸水素ナトリウム（４．０体積相当量）で同じ方法で、そして次いで水（４．０体積相当量）で同じ方法で処理した。次いで有機層を４．７体積相当量のポット体積まで常圧で蒸留した。メチルイソ−ブチルケトン（１０体積相当量）を加え、そしてバッチを４．６８体積相当量のポット体積まで常圧で蒸留した。メチルイソ−ブチルケトン（１０体積相当量）を加え、そしてバッチを４．６８体積相当量のポット体積まで常圧で蒸留した。バッチを７０℃に冷却し、ヘプタン（２．０２体積相当量）を、反応温度を７０±５℃に維持しながら少なくとも３０分かけて滴下によりゆっくりと加えた。混合物を６０℃に冷却し、そしてフォーム１の３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドで種晶添加し、６０℃で１時間撹拌し、０．１℃で５０℃に冷却し、５０℃で１４０分間撹拌し、次いで０．１℃／分で２２℃に冷却した。混合物を２２℃で少なくとも１２時間保持した。次いでヘプタン（５．０６体積相当量）を、バッチ温度を２２±５℃に維持しながら少なくとも１２０分間かけて滴下により加えた。混合物を０．１℃／分で０℃に冷却し、次いで０℃で少なくとも１２時間保持し、そして次いで濾過した。単離した固体を、メチルイソ−ブチルケトン（１．０体積相当量）及びヘプタン（３��０体積相当量）の０℃に予備冷却した混合物で洗浄した。固体を４０℃で乾燥した。４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した後、所望の生成物を固体として得た（補正収率８５％。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ）１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｔ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｔ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ．３Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２５（ｄ，３Ｈ）。
【０１０５】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
Ｂ
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０当量）、（１．００ｍｏｌ当量）、５−メチルピラジン−２−アミン（１．１２ｍｏｌ当量）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２．００相対体積）を容器に入れ、そして２０℃で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（５．００ｍｏｌ当量）を加え、続いて２−メチル−テトラヒドロフラン（０．５相対体積）で管路洗浄した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）の２−メチルテトラヒドロフラン中の５０重量％溶液（１．７０ｍｏｌ当量）を入れ、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（０．５０相対体積）で管路洗浄した。得られた混合物を３０分かけて７８℃に加熱し、そして透明な黄色の溶液を７８℃で概略２２時間保持し、次いで転換が受容可能であるかを試験した。反応の終りに、溶液を更に２−メチルテトラヒドロフラン（７．００相対体積）で希釈し、そして温度を４５℃に調節した。５重量％の重炭酸ナトリウム水溶液（６．００相対体積）を、撹拌された溶液に３０分かけてゆっくりと加え、ガスの放出を起こした。１５分後撹拌を停止し、そして３０分かけて相を分離させた。下部の水層をドレインした。２０重量％のリン酸水溶液（３．３０相対体積）を撹拌された有機相に入れた。１５分間撹拌した後、相を分離させ、そして下部の水層を再びドレインした。２０重量％のリン酸水溶液（１．５０相対体積）及び水（１．５０相対体積）の混合物を撹拌された有機相に入れた。１５分後、撹拌を停止し、そして混合物を一晩相の分離のために保持した。下部（水性）相を再びドレインした。５重量％の重炭酸ナトリウム水溶液（４．５０相対体積）を、少なくとも１０分かけて撹拌した溶液に加えた。相の分離後、下部（水性）相を再び流出した。得られた溶液を、概略２４１ｍｇ／ｇの濃度まで共沸蒸留によって乾燥し、概略０．４８相対体積の下部流出相を収集した。ヘプタン（１．６０相対体積）を、乾燥した溶液に５０℃より上で１０分かけて加えてから、バッチを４０℃に冷却した。溶液に３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（フォーム１の種晶、０．００１０相対重量）を種晶添加してから、一晩の温度プログラム：４０℃で２時間保持；０．１℃／分で３５℃に冷却（５０分）；２時間保持；０．１℃／分で３０℃に冷却（５０分）；２時間保持；０．１℃／分で０℃に冷却（３００分）；及び少なくとも２時間保持；を適用した。一晩の結晶化後、更なるヘプタン（４．１相対体積）を２．０時間かけて加えて、液への損失を＜４．０ｍｇ／ｍＬに減少した。次いで懸濁液を濾過し、続いてヘプタン（２．１０相対体積）及び２−メチルテトラヒドロフラン（０．９０相対体積）の予備混合した溶液で管路洗浄し、そして濾過装置に移した。フィルターケーキを一定重量まで４０℃で乾燥して、粗製の３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、理論の８６−８９％でフォームＩとして得た。
【０１０６】
２−メチルテトラヒドロフラン／イソヘキサンからの３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（フォーム４として）の結晶化のための方法
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの２−メチルテトラヒドロフラン中の溶液を窒素雰囲気下で入れた。溶液を７体積相当量のポット体積が得られるまで常圧で蒸留した。イソ−ヘキサン（３体積相当量）を７０℃で加え、次いで１時間で５０℃に冷却した。混合物に３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（フォーム１）（５重量／重量％）を種晶添加した。混合物を０．１℃／分で０℃に冷却し、そして０℃で少なくとも４８時間撹拌したままにした。混合物を濾過し、そして乾燥し、そして２２℃で静置して乾燥したままにして、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。単離された固体の収量は、フォーム４として６８％であった。
【０１０７】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（フォーム６として）の調製
【０１０８】
【化１２】
2012517990.tif 000013
【０１０９】
温度計、凝縮器、オーバーヘッド撹拌機及び窒素管路を備えたフラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１．０当量）及びブチロニトリル（５．４体積相当量）を窒素雰囲気下で入れた。バッチを５０℃に加熱し、そしてもう一つのフラスコに濾過した。混合物を４５℃に冷却し、そして次いで３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド）（フォーム６）（０．０７５重量／重量％）を種晶添加した。混合物を４５℃で３時間保持し、次いで０．１℃／分で１５℃に冷却し、そして１５℃で少なくとも２４時間保持し、次いで濾過した。固体を１５℃に予備冷却したブチロニトリル（２体積相当量）で洗浄した。固体を、溶媒のレベルが＜０．５重量／重量％になるまで４０℃で乾燥した。４０℃の真空オーブンで一晩乾燥した後、表題化合物を固体（補正収率８５％）として得た。
【０１１０】
５−クロロピラジン−２−カルボン酸の調製
【０１１１】
【化１３】
2012517990.tif 000014
【０１１２】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１．０当量）及びテトラヒドロフラン（４．９２体積相当量）を窒素雰囲気下で入れた。反応混合物を全ての固体が溶解するまで撹拌し、次いで第２のフラスコ中に濾過した。水（８．６５体積相当量）を反応混合物に加え、そして混合物を概略１５分間撹拌した。炭酸カリウム（２．１当量）を反応混合物に加え、そして混合物を１６時間２０−２５℃で撹拌した。次いで３２重量／重量％の塩酸（３．７６当量）を、ｐＨ２．２のｐＨの終点まで、２０−２５℃の反応温度を保ちながら少量ずつ３時間かけて加えた。得られたスラリーを概略３５−４０℃に加熱し、そして次いで真空下でこの温度で、概略５．３体積相当量を留出して、概略９．３体積相当量の最終体積まで蒸留した。次いで混合物を少なくとも２時間かけて２０−２５℃に冷却し、この温度で１０時間撹拌し、そして次いで濾過した。固体を水（２．８体積相当量）で洗浄し、そして製造された湿った生成物を３５℃の真空オーブン中で乾燥した。所望の生成物を、固体として得た（補正収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：７．２０（１Ｈ，ｂｓ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．２１−９．２１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ  １５７（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１１３】
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン
【０１１４】
【化１４】
2012517990.tif 000015
【０１１５】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．０当量）、ＤＭＦ（０．０６９当量）及びトルエン（５．５２体積相当量）を窒素雰囲気下で入れた。混合物を６０−６５℃に加熱し、そして塩化チオニル（１．５当量）を概略２時間かけてバッチに滴下により加えた。塩化チオニルをトルエン（０．２体積相当量）でフラスコ中に洗浄した。反応混合物を６０−６５℃に少なくとも４時間加熱し、次いで４０−４５℃に冷却し、そして真空下で蒸留して、概略４．５体積相当量の留出物を除去し、そして３．２体積相当量の最終体積まで蒸留した。トルエン（１０．６体積相当量）を加え、そして混合物を真空下で４０−４５℃で蒸留して、概略９．１体積相当量の留出物を除去し、そして４．７体積相当量の最終体積まで蒸留した。次いで混合物を２０−２５℃に冷却し、そしてジクロロメタン（１０．６体積相当量）を加えた。混合物を０−５℃に冷却した。一方、オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えた第２のフラスコに、アゼチジン塩酸塩（０．２８４当量）、ジクロロメタン（５．２体積相当量）を窒素雰囲気下で入れた。トリエチルアミン（２．５７当量）を、２０−２５℃の反応温度を維持しながら少なくとも１５分かけて加え、トリエチルアミンをジクロロメタン（０．１３体積相当量）でフラスコ中に洗浄し、そして混合物を−５℃ないし−１０℃に冷却した。第１のフラスコ中の酸塩化物の溶液を、第２のフラスコに２−５時間の時間をかけて−５℃ないし−１０℃の反応温度を維持しながら分割して加えた。ｐＨを試験し、そして酸塩化物の添加後、ｐＨ＞７に調節した。反応混合物を−５℃ないし−１０℃で少なくとも３０分間撹拌した。水（１０．６体積相当量）を第２のフラスコに加え、そして温度を２０−２５℃に増加させた。混合物を概略２５分間撹拌し、そして次いで層を分離した。塩酸の３．１７重量／重量％の溶液（１．４６当量）（３２重量／重量％の塩酸及び水から調製）を、バッチ温度を２０−２５℃に保ちながら有機層Ｂに加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。層を分離し、そして有機相を２６重量／重量％の塩化ナトリウム溶液（概略８．９体積相当量）で処理し、そしてバッチを２０−２５℃で少なくとも１５分間撹拌した。層を分離し、そして有機層を還流で加熱し、そしてジクロロメタンを常圧蒸留によって除去し、概略１−２体積相当量の最終体積まで蒸留し、概略１１．９体積相当量の留出物を収集した。得られた混合物を２０−２５℃に冷却し、そしてヘプタン（１０．５体積相当量）を加えた。混合物を還流で６０分間加熱し、そして次いで９０−１００℃に冷却した。熱溶液を１０重量／重量％の活性炭を含有するフィルターを通して清浄な乾燥した容器中に濾過した。フィルターをヘプタン（０．４３体積相当量）で洗浄し、そして溶液を少なくとも２時間かけて２０−２５℃に冷却した。得られた結晶化したスラリーを濾過し、そして固体をペンタン（０．９４体積相当量）で洗浄した。４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した後、所望の生成物を固体として得た（補正収率６５−７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：２．３５−���．４２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ），４．６７（２Ｈ，ｔ），８．５２（１Ｈ，ｄ），９．０９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（５−メチルピラジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１７】
【化１５】
2012517990.tif 000016
【０１１８】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、５−メチルピラジン−２−カルボン酸（１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３．５体積相当量）及びジ−イソプロピルエチルアミン（１．５当量）を窒素雰囲気下で入れた。混合物を８２℃に加熱し、次いでジフェニルホスホリルアジド（１．０当量）を、反応混合物の温度を概略８２℃に維持しながら５−１４時間の時間をかけて加えた。反応混合物を少なくとも１．５時間撹拌し、そして次いで概略６０℃に冷却した。４重量／重量％の水酸化ナトリウム（１．７５当量）の溶液を２時間かけて加えた。混合物を少なくとも５時間かけて１５℃に冷却し、次いで１５℃で３時間保持した。次いでバッチを濾過し、そして固体のスラリーを水（２体積相当量）で洗浄した。バッチを再び水（２体積相当量）でスラリー洗浄した。５５−６０℃で一晩乾燥した後、所望の生成物を固体（補正収率５６−６３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：９．１８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
５−メチルピラジン−２−アミン
【０１２０】
【化１６】
2012517990.tif 000017
【０１２１】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、（５−メチルピラジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０当量）、及び水（６．８５体積相当量）を入れた。混合物を７０℃に加熱し、そしてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．２当量）を、９０−１２０分かけてゆっくりと滴下により加えた。水（０．２２体積相当量）を加えて、ＴＦＡをフラスコ中に洗浄した。反応混合物を６５−７５℃で少なくとも３０分間加熱し、そして次いで１５−２５℃に冷却した。次いで３２％の水酸化ナトリウム（１．３０当量）を、反応温度を１５−４０℃間に維持しながら３０−６０分かけて滴下により加えた。水（０．２２体積相当量）を加えて、水酸化ナトリウムをフラスコ中に洗浄した。酢酸ｎ−プロピル（７．０体積相当量）を加え、そして混合物を２０℃で４５分間撹拌した。層を分離し、有機層を保持し、そして水層をフラスコに戻した。酢酸ｎ−プロピル（７．０体積相当量）を加え、そして混合物を２０℃で４５分間撹拌した。層を分離し、有機層を保持し、そして水層をフラスコに戻した。この方法を二回繰り返した。混合した有機層をシリカ（２０重量／重量％）を含有するフィルターを通して清浄な乾燥したフラスコ中に濾過した。混合物を４０℃に加熱し、そして次いで１．０−１．３３体積相当量の最終体積まで真空蒸留した。トルエン（３．０体積相当量）を加え、そして真空蒸留を４０℃で１．０−１．３３体積相当量の最終体積まで続けた。この方法を二回繰り返した。得られた混合物を５℃に冷却し、そして１時間この温度で撹拌し、次いで濾過し、０−５℃でトルエン（０．３体積相当量）で洗浄した。バッチを０−５℃でトルエン（１．０体積相当量）でスラリーとして洗浄した。４５℃で一晩乾燥した後、所望の生成物を、固体（典型的には７５％の補正収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），４．６（ｂｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチルの調製
【０１２３】
【化１７】
2012517990.tif 000018
【０１２４】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（１．０当量）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（１．０５当量）、炭酸セシウム（１．５当量）及びジメチルスルホキシド（１０体積相当量）を窒素雰囲気下で入れた。フラスコの内容物を４５℃で１．５時間加熱し、次いで２２℃に冷却した。酢酸エチル（６体積相当量）及び水（６体積相当量）をフラスコに加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで層を分離した。水（３体積相当量）を有機層に加え、バッチを１５分間撹拌し、次いで層を分離した。この方法を、水（３体積相当量）、次いで飽和食塩水（６体積相当量）、次いで水（６体積相当量）で繰返した。有機層を回転蒸発機で蒸発して、表題化合物を、油状物（９３％のアッセイに対して補正された収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４９（ｔ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１８（ｄ，３Ｈ）。
【０１２５】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０１２６】
【化１８】
2012517990.tif 000019
【０１２７】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０当量）、及びアセトニトリル（１０体積相当量）を、続いてピリジン（３当量）を窒素雰囲気下で入れた。塩化チオニル（１．２当量）をアセトニトリル（０．２２５体積相当量）中の溶液として、少なくとも２時間かけてシリンジポンプで滴下によりゆっくりと加えた。５−メチルピラジン−２−アミン（１．２当量）を固体として混合物に加えた。２．５時間後、反応をトルエン（１０体積相当量）及び１．０Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２．５当量）を加えることによってクエンチした。層を分離した。有機層をフラスコ中に保持し、次いで１．０Ｍの塩酸（１．９４当量）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次いで分離した。有機層を水（５体積相当量）の二つのアリコートで洗浄し、次いで溶媒を回転蒸発機で除去した。トルエン（５体積相当量）を残渣に加え、そして４５℃に温めた。イソヘキサン（１．７体積相当量）を加え、混合物に種晶添加し、そして一晩で周囲温度まで冷却させた。混合物を０℃に４時間で冷却し、そして次いで−１０℃に３時間で冷却した。固体を濾過によって単離し、次いでイソ−ヘキサン（２．５体積相当量）で洗浄した。４０℃の真空オーブンで一晩乾燥した後、所望の生成物を、固体（補正収率８５％）として得た。
【０１２８】
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン
【０１２９】
【化１９】
2012517990.tif 000020
【０１３０】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．０当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（０．０１１当量）及びトルエン（４体積相当量）を、窒素雰囲気下で入れた。混合物を７０−７５℃に加熱し、そして塩化チオニル（１．３５当量）を、概略１時間かけて滴下により加えた。塩化チオニルをトルエン（１体積相当量）でフラスコ中に洗浄した。混合物を少なくとも４時間７０−７５℃で加熱し、次いで５０±５℃に冷却した。トルエン（５．３体積相当量）を加え、そして混合物を５０±５℃（１００ミリバール）で真空蒸留して、概略５．３体積相当量の留出物を除去し、そして５体積相当量の最終体積まで蒸留した。この方法を繰返した。次いで得られた混合物を２０−２５℃に冷却した。トルエン（８．９３体積相当量）を加え、そしてバッチを５０±５℃で撹拌して、酸塩化物の溶液を得た。
【０１３１】
一方、第２のフラスコに、アゼチジン塩酸塩（１．０５当量）、トルエン（６．０７体積相当量）、及び炭酸カリウム（１．２４当量）の水（６．０７体積相当量）中の溶液を入れた。得られた混合物を２０±５℃で少なくとも１５分間撹拌し、次いで層を分離した。水層をフラスコに戻し、そしてトルエン（６．０７体積相当量）を加えた。混合物を２０±５℃で少なくとも１５分間撹拌し、次いで層を分離した。水層をフラスコに戻し、そして炭酸カリウム（１．２４当量）及びトルエン（６．０７体積相当量）を加えた。混合物を少なくとも３０分間撹拌した  第１のフラスコ中の酸塩化物の溶液を第２のフラスコ中の混合物に、少なくとも２０−６０分の時間をかけて反応温度を２０±５℃に維持しながら分割して加えた。反応混合物を少なくとも３０分間２０±５℃で撹拌し、そして次いで濾過し、フィルターをトルエン（０．１７体積相当量）で洗浄し、そして次いで層を分離した。下部の水層を分離し、そして廃棄した。水（６．０７体積相当量）を第２のフラスコに加え、そして混合物を２０±５℃で概略１５分間撹拌し、そして次いで分離させた。下部の水層を分離し、そして廃棄した。５重量／重量％の塩酸（１．５当量）（３２重量／重量％の塩酸及び水から調製  を、バッチ温度を２０±５℃に保ちながら有機層に加えた。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで層を分離し、そして下部の水層を廃棄した。２５重量／重量％の塩化ナトリウム溶液（概略６体積相当量）を有機層に加え、そして混合物を２０−２５℃で少なくとも１５分間撹拌した。層を分離し、水層を廃棄した。有機層を５０±５℃に加熱し、そして４．５体積相当量の最終体積まで真空蒸留し、１５．２体積相当量の留出物を収集した。活性炭（１１重量／重量％）及びヘプタン（１２．８体積相当量）を加え、そして混合物を９０−１００℃で少なくとも１時間撹拌した。混合物を、反応温度を７０℃より高く保ちながら、清浄な乾燥した容器中に濾過した。ヘプタン（１．１６体積相当量）を、混合物をフィルターに洗浄するために使用した。混合物を５５−６０℃に冷却し、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンを種晶添加し、そして１５−２０℃に少なくとも３時間かけて冷却した。結晶したスラリーを濾過し、そして固体を１４０−１５５石油エーテル（１．４５体積相当量）で洗浄した。固体を１４０−１５５石油エーテル（１．４５体積相当量）で洗浄した。４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した後、所望の生成物を固体として得た  補正収率６５−７８％）。
【０１３２】
（５−メチルピラジン−２−イル）カルバミン酸ベンジル
【０１３３】
【化２０】
2012517990.tif 000021
【０１３４】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、５−メチルピラジン−２−カルボン酸（１．０当量）、トルエン（２．５体積相当量）及びジ−イソプロピルエチルアミン（１．５０当量）を、窒素雰囲気下で入れた。混合物を５０℃のバッチ温度で真空蒸留して、２体積相当量の最終体積まで蒸留した。バッチを試料採取して、水含有率が＜０．１重量／重量％であることを確実にし、次いで１５±２℃に冷却し、そしてジフェニルホスホリルアジド（１．００当量）を、反応混合物の温度を１５±２℃に維持しながら５−６時間の時間をかけて加えた。混合物を更に１．５時間撹拌した。一方、第２のフラスコに、ベンジルアルコール（３．００当量）及びトルエン（１１体積相当量）を入れた。混合物を１０体積相当量の体積まで共沸的に乾燥した。第２のフラスコの内容物を試料採取して、水含有率が＜０．１重量／重量％であることを確実にし、次いで８５−９０℃に加熱した。第１のフラスコの内容物を、反応温度を概略８５℃に維持しながら概略２時間かけて第２のフラスコの内容物にゆっくりと加えた。反応混合物を１時間８５℃で撹拌し、次いで２０℃に冷却した。５重量／重量％の水酸化ナトリウム溶液（１．７５当量）を１時間かけてゆっくりと加え、混合物を５℃に冷却し、５℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。単離した固体を水（２体積相当量）及びメタノール（２体積相当量）で連続して洗浄した。４０℃の真空オーブンで一晩乾燥した後、所望の生成物を、固体（補正収率７８−８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．４１  ｂｓ（１Ｈ），９．２４  ｓ（１Ｈ），７．８７  ｓ（１Ｈ），７．３９−７．４１  ｍ（５Ｈ），５．２２  ｓ（２Ｈ），２．３１  ｓ（３Ｈ）。
【０１３５】
５−メチルピラジン−２−アミン
【０１３６】
【化２１】
2012517990.tif 000022
【０１３７】
オーバーヘッド撹拌機、凝縮器、温度計及び窒素管路を備えたフラスコに、（５−メチルピラジン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（１．０当量）、炭素上のパラジウム触媒Ｅ１９６（乾燥基準で３重量／重量％パラジウム））、水酸化ナトリウム（０．０１当量）−及びメタノール（５体積相当量）を、窒素の詰物下で入れた。反応物を窒素下で加圧し、そして放出することによって脱ガスし、次いで水素を常圧まで入れ、そして反応物を２０±５℃で少なくとも３時間撹拌した。活性炭（Ｎｏｒｉｔ  ＳＸ  Ｕｌｔｒａ）（原料の５重量％）をフラスコに加え、混合物を少なくとも３０分間２０±５℃で撹拌し、次いで０．４５ミクロンのフィルターを通して濾過した。フィルターをメタノール（１体積相当量）で洗浄し、次いで母液を６％酸素／９４％窒素の雰囲気下の１５℃で２４時間まで撹拌させ（別の方法として１％酸素／９９％窒素の雰囲気を使用した）、次いで０．４５ミクロンのフィルターを通して再度濾過した。母液を１．５体積相当量の最終体積まで４５℃で真空蒸留した。トルエン（１．５体積相当量）を加え、そして混合物を１．５体積相当量の最終体積まで４５℃で真空蒸留した。この方法を更なるトルエン（０．５体積相当量）で繰返し、次いで得られた混合物を５℃に冷却し、そして濾過した。固体をトルエン（１体積相当量）で洗浄した。固体をトルエン（１体積相当量）で洗浄した。４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した後、所望の生成物を、固体（補正収率６５−７８％）として得た。
【０１３８】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（フォーム６として）の調製
Ａ
【０１３９】
【化２２】
2012517990.tif 000023
【０１４０】
温度計、凝縮器、オーバーヘッド撹拌機及び窒素管路を備えたフラスコに、３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１当量）及びメチルイソブチルケトン（６．７体積相当量）を、窒素雰囲気下で入れた。バッチを６０℃に加熱し、そしてもう一つのフラスコ中に濾過した。混合物を４５℃に冷却し、そして次いで３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（フォーム６）（０．０７５重量／重量％）を種晶添加した。混合物を４５℃で６時間保持し、次いで段階的冷却プロフィルにかけた。混合物を４０℃に冷却し、そして６時間保持し、次いで３５℃に冷却し、そして６時間保持し、次いで３０℃に冷却し、そして６時間保持し、次いで２０℃に冷却し、そして６時間保持し、次いで１０℃に冷却し、そして３時間保持した。次いで混合物にｎ−ヘプタンを、混合物を１０℃に維持しながら２時間の時間をかけてゆっくりと加え、添加後、混合物を更に１時間１０℃で保持した。次いで混合物を０℃に冷却し、そして６時間保持してから、濾過した。固体を、０℃に予備冷却したメチルイソブチルケトン／ｎ−ヘプタン混合物（９／１体積比）（２体積相当量）で洗浄した。固体を溶媒のレベルが＜０．５重量／重量％になるまで４０℃で乾燥した。４０℃の真空オーブンで一晩乾燥した後、表題化合物を、固体（補正収率８５％）として得た。
【０１４１】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（フォーム６として）の調製
Ｂ
粗製の３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドを、６．７相対体積のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中に懸濁した。混合物を７０℃に加熱して、固体を溶解した。固体が溶解した後、混合物を濾過して、Ｐｕｒｅｓエンベロープを発生した。次いで溶液を４５℃に冷却し、フォームＶＩの３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド）で種晶添加し、そして４５℃で４時間保持した。次いで混合物を段階的冷却プロフィルを使用して冷却した（４０℃に冷却し、そして４時間保持し、３５℃に冷却し、そして６時間保持し、３０℃に冷却し、そして６時間保持し、２０℃に冷却し、そして３時間保持し、１０℃に冷却し、そして３時間保持し、そして０℃に冷却し、そして３時間保持する）。次いで混合物を多くの温度サイクルにかけて、結晶の塊を細分化した。混合物を０℃から０．５℃／分で３０℃に加熱し、そして３０℃で２時間保持し、そして次いで０．１℃／分で０℃に冷却し戻し、そして３時間保持した。この温度サイクルを更に三回繰り返した。所望の物理的形態の形成を確認するための工程制御の後、混合物を濾過し、そして５０／５０容積／容積のＭＩＢＫ／ｎ−ヘプタンで洗浄した。固体を６０℃の真空下で一定重量が得られるまで乾燥した。収率＝７５−８２％。洗浄は、更により高い又は低いＭＩＢＫの相対量を含有するｎ−ヘプタン及びＭＩＢＫの混合物で行うこともできる。
【０１４２】
フォーム１及び４のスラリーからのフォーム６の形成
フォーム１及び４の概略１：１の混合物（合計３０ｍｇ）を、５０−３００μｌのＩＰＡ中でスラリー化し、そして多くの日数上昇した温度に保持した。フォーム６への実質的に完全な転換（ＸＲＰＤによって確認）が、以下のとおりに得られた：
３５℃：８日間
４０℃：１１日間（転換は完全ではなかった、しかし試料は全ての時間湿ったままではなく、そして１１日中の３日間室温であった）
４５℃：１１日間（この時点以前には試験されなかった）
５０℃：１１日間（この時点以前には試験されなかった）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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