(57)【要約】本発明は、代謝型グルタミン酸受容体、特に、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリックモジュレーターであり、グルタミン酸機能障害と関連する神経学的および精神医学的障害および代謝型グルタミン酸受容体が関与している疾患の治療または予防において有用である２−アルキルピペリジンを対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与している疾患の予防または治療における、これらの化合物および組成物の使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012524798.tif 000038
［式中、
Ａｌは、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ２は、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｒｌ３）から選択され、
Ｙは、ＮおよびＯから選択され、ここで、ＸはＮであり、ＹはＯであり、オキサジアゾール環を形成するか、またはＸはＯであり、ＹはＮであり、オキサジアゾール環を形成するか、またはＸはＣ（Ｒｌ３）であり、ＹはＯであり、オキサゾール環を形成する；
Ｒｌａ、Ｒ１ｂおよびＲｌｃは、Ａｌの結合価がこのような置換を可能にしない場合には不在であり得、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０であるか、ｎが０である場合に、結合は存在する）、アルキルが非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロシクル、ここで、ヘテロシクルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、ここで、Ｒｌ０およびＲｌｌは独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているＣ３−６アルキニル、
（ｅ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているフェニル、および
（ｇ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているヘテロシクル
からなる群から選択される、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、ここで、ｑは０、１または２であり、Ｒｌ２は、Ｒｌ０およびＲｌｌの定義から選択される、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ａ２の結合価がこのような置換を可能にしない場合には不在であり得、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロシクル、ここで、ヘテロシクルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｌ３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロシクル、ここで、ヘテロシクルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ，
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され、
Ｒｌ４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロシクル、
（１０）−ＣＯ２Ｈおよび
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2012524798.tif 000039
の請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2012524798.tif 000040
の請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2012524798.tif 000041
の請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｌが、フェニル、ピリジルおよびピロリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２が、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｌａ、ＲｌｂおよびＲｌｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはナフチルで置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される、
（７）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、および
（９）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２−で置換されている、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｌが、フェニル、ピリジルまたはピロリルであり、Ｒｌａ、Ｒ１ｂおよびＲｌｃが独立に、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロおよび
（４）メチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される、
（７）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、および
（９）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２がフェニルまたはピリジルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メトキシ、
（６）ｔ−ブトキシ、
（７）ジフルオロメチルおよび
（８）トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン；
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン；
５−フルオロ−２−（３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン；
２，４’−ビピリジン−４−イル｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
２，２’−ビピリジン−４−イル｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
（４−フルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
（４−フルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−クロロベンゾイル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メトキシピリジン；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン；
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−５−［５−（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン；
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチル−５−［５−（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−フルオロピリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メトキシピリジン；
５−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−フルオロピリジン；
２−フルオロ−５−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［５−（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２，３−ジメトキシピリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−フルオロ−２−メトキシピリジン；
２−｛３−［（３，６−シス）−１−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチルピリジン；
２−｛３−［（３，６−シス）−１−（３−クロロベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−メチルピリジン；
２−｛３−［（３，６−シス）−１−（３−クロロベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−６−フルオロピリジン；
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン；
５−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−フルオロピリジン
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−フルオロピリジン；
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−クロロベンゾイル）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−２−メトキシピリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）−３−フルオロ−２−メトキシピリジン；
２−｛５−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン；
５−フルオロ−２−（５−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
３−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）ベンゾニトリル；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタノン；
４−（｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン−２−カルボニトリル；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝［２−（ピラジン−２−イル）ピリジン−４−イル］メタノン；
２，３’−ビピリジン−４−イル｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝［２−（ｌＨ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］メタノン；
（３，５−ジフルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［５−（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン；
（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［５−（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン；
（３−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［５−（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン；
（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［５−（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン；
（４−フルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタノン；
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝（２，３−ジメトキシフェニル）メタノン；
（２，４−ジフルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝（２−エトキシフェニル）メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝（４−フルオロフェニル）メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝（２−メトキシピリジン−３−イル）メタノン；
（５−クロロ−２−メトキシフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝（４−フルオロフェニル）メタノン；
（４−フルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン；
（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノンおよび
（４−フルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノンからなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
医薬上許容される担体および請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬において使用するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
患者のグルタミン酸機能障害と関連している神経学的または精神医学的障害の治療のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
グルタミン酸機能障害と関連する神経学的または精神医学的障害を、それを必要とする患者において治療する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
それを必要とする哺乳類患者において統合失調症を治療する方法であって、請求項１の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を患者に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
興奮性アミノ酸Ｌ−グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｌ−グルタミン酸（Ｌ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ）またはグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）と簡単に呼ばれることもある）は、その多数の受容体を介して、哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）内の興奮性神経伝達のほとんどを媒介する。グルタミン酸をはじめとする興奮性アミノ酸は、生理学的に極めて重要であり、長期増強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、循環調節および知覚などの種々の生理学的プロセスにおいて役割を果たしている。グルタミン酸は、少なくとも２種の別個のクラスの受容体を介して作用する。１種のクラスは、リガンド開口型イオンチャンネルとして作用するイオンチャンネル型グルタミン酸（ｉＧｌｕ）受容体からなる。グルタミン酸は、ｉＧｌｕ受容体の活性化によって、ＣＮＳ中の２つの連結しているニューロンのシナプス内の迅速なニューロンの伝達を調節すると考えられている。受容体の第２の一般的な種類は、Ｇ−タンパク質またはセカンドメッセンジャーが連結している「代謝型」グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体である。両種類の受容体は、興奮性経路に沿った正常なシナプス伝達を媒介するだけでなく、発達の間および一生を通じてシナプス結合の改変にも参加すると思われる。
【０００２】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体、特に、サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）受容体のモジュレーターに関する。ｍＧｌｕＲ受容体は、ＩＩＩ型Ｇ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーに属する。ＧＰＣＲのこのスーパーファミリーは、カルシウム感知受容体、ＧＡＢＡ  Ｂ受容体およびフェロモン受容体を含み、それらは、それらが受容体タンパク質のアミノ末端部分とのエフェクターの結合によって活性化されるという点でユニークである。ｍＧｌｕ受容体は、細胞内シグナル伝達経路を調節する、グルタミン酸の実証されている能力を媒介すると考えられている。それらは、シナプス前性およびシナプス後性の両方で局在しており、そこで、それらはそれぞれ、神経伝達物質放出、グルタミン酸もしくはその他の神経伝達物質のいずれかを調節できる、または神経伝達物質のシナプス後反応を改変できると実証されている。
【０００３】
目下のところ、確実に同定され、クローニングされ、その配列が報告されている、８種の別個のｍＧｌｕ受容体がある。これらは、そのアミノ酸配列相同性、特定のシグナル伝達機構を達成するその能力およびその公知の薬理学的特性に基づいて３群（群Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）にさらに細分される。ｍＧｌｕＲの活性化は、広くさまざまな細胞内反応および種々の伝達カスケードの活性化につながる。ｍＧｌｕＲメンバーの中でも、ｍＧｌｕＲ５サブタイプは、精神神経（ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈａｔｒｉｃ）疾患において神経伝達の不足または過剰を均衡するためにかなり興味深いものである。ｍＧｌｕＲ５は、群Ｉに属し、その活性化は、Ｇ−タンパク質媒介性機構を介する細胞応答を開始する。ｍＧｌｕＲ５は、ホスホリパーゼＣとカップリングされ、ホスホイノシチド加水分解および細胞内カルシウム動員を刺激する。ｍＧｌｕＲ５受容体は、ＣＮＳでは、主に、皮質、海馬、尾状核−被殻および側坐核中で豊富である。これらの脳領域は、情動、動機付けの過程および認知機能の多数の態様に関与していることがわかっているので、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターは、治療上興味深いと予測されている。
【０００４】
グルタミン酸放出の変化またはシナプス後受容体活性化における変更によるグルタミン酸作動性系を含めた興奮性アミノ酸受容体の調節と、種々の神経学的および精神医学的障害の間に関連性があることは、ますます明らかになってきた。例えば、種々の潜在的臨床的適応症が、サブタイプ選択的ｍＧｌｕＲモジュレーターの開発のための標的であると示唆されている。これらとして、てんかん、神経因性および炎症性疼痛、多数の精神医学的障害（例えば、不安症および統合失調症）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、神経保護（脳卒中および頭部損傷）、片頭痛および耽溺／薬物依存症が挙げられる。このようなグルタミン酸機能障害の医学的結果によって、これらの神経学的過程の寛解が重要な治療目標となる。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体、特に、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリックモジュレーターであり、グルタミン酸機能障害が関連している神経学的および精神医学的障害ならびに代謝型グルタミン酸受容体が関与している疾患の治療または予防において有用である、２−アルキルピペリジンを対象とする。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物および代謝型グルタミン酸受容体が関与しているような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2012524798.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ａｌは、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ２は、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、Ｎ、ＯおよびＣ（Ｒｌ３）から選択され、
Ｙは、ＮおよびＯから選択され、ここで、ＸはＮであり、ＹはＯであり、オキサジアゾール環を形成するか、またはＸはＯであり、ＹはＮであり、オキサジアゾール環を形成するか、またはＸはＣ（Ｒｌ３）であり、ＹはＯであり、オキサゾール環を形成する；
Ｒｌａ、Ｒ１ｂおよびＲｌｃは、Ａｌの結合価がこのような置換を可能にしない場合には不在であり得、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０であるか、ｎが０である場合に、結合は存在する）、アルキルが非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロシクル、ここで、ヘテロシクルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、ここで、Ｒｌ０およびＲｌｌは独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているＣ３−６アルキニル、
（ｅ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているフェニル、および
（ｇ）非置換であるか、またはＲｌ３で置換されているヘテロシクル
からなる群から選択される、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、ここで、ｑは０、１または２であり、Ｒｌ２は、Ｒｌ０およびＲｌｌの定義から選択される、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、Ａ２の結合価がこのような置換を可能にしない場合には不在であり得、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロシクル、ここで、ヘテロシクルは非置換であるか、またはＲｌ３から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｌ３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、ここで、アルキルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、ここで、シクロアルキルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、ここで、アルケニルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルキニル、ここで、アルキニルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロシクル、ここで、ヘテロシクルは非置換であるか、またはＲｌ４から選択される１個以上の置換基で置換されている、
（１０）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒｌ２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ，
（１４）−ＣＮおよび
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され、
Ｒｌ４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロシクル、
（１０）−ＣＯ２Ｈおよび
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される］
で示される化合物を対象とする。
【０００８】
本発明の一実施形態は、式Ｉ’の化合物：
【化２】
2012524798.tif 000003
【０００９】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｘ、Ｙ、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１０】
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物：
【化３】
2012524798.tif 000004
【００１１】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１２】
本発明の一実施形態は、式Ｉａ’の化合物：
【化４】
2012524798.tif 000005
【００１３】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１４】
本発明の一実施形態は、式Ｉｂの化合物：
【化５】
2012524798.tif 000006
【００１５】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１６】
本発明の一実施形態は、式Ｉｂ’の化合物：
【化６】
2012524798.tif 000007
【００１７】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３は、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１８】
本発明の一実施形態は、式Ｉｃの化合物：
【化７】
2012524798.tif 000008
【００１９】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３およびＲｌ３は、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２０】
本発明の一実施形態は、式Ｉｃ’の化合物：
【化８】
2012524798.tif 000009
【００２１】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３およびＲｌ３は、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２２】
本発明の一実施形態は、式Ｉｄの化合物：
【化９】
2012524798.tif 000010
【００２３】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２４】
本発明の一実施形態は、式Ｉｄ’の化合物：
【化１０】
2012524798.tif 000011
【００２５】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２６】
本発明の一実施形態は、式Ｉｅの化合物：
【化１１】
2012524798.tif 000012
【００２７】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２８】
本発明の一実施形態は、式Ｉｅ’の化合物：
【化１２】
2012524798.tif 000013
【００２９】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３０】
本発明の一実施形態は、式Ｉｆの化合物：
【化１３】
2012524798.tif 000014
【００３１】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲｌ３は、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３２】
本発明の一実施形態は、式Ｉｆ’の化合物：
【化１４】
2012524798.tif 000015
【００３３】
［式中、Ａｌ、Ａ２、Ｒｌａ、Ｒ１ｂ、Ｒｌｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲｌ３は、本明細書に定義される］またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３４】
本発明の一実施形態は、Ａｌが、フェニル、ピリジルおよびピロリルからなる群から選択される化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがフェニルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがヘテロアリールである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがピリジルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがピロリルである化合物を含む。
【００３５】
本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルおよびピリジルからなる群から選択される化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がヘテロアリールである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がピリジルである化合物を含む。
【００３６】
本発明の一実施形態は、ＸがＮであり、ＹがＯであり、オキサジアゾール環を形成する化合物を含む。本発明の一実施形態は、ＸがＯであり、ＹがＮであり、オキサジアゾール環を形成する化合物を含む。本発明の一実施形態は、ＸがＣ（Ｒｌ３）であり、ＹがＯであり、オキサゾール環を形成する化合物を含む。
【００３７】
本発明の一実施形態は、Ｒｌａ、Ｒ１ｂおよびＲｌｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される、
（７）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、および
（９）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２−で置換されている、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３８】
本発明の一実施形態は、Ｒｌａ、Ｒ１ｂおよびＲｌｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、および
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００３９】
本発明の一実施形態は、Ｒｌａ、Ｒ１ｂおよびＲｌｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲンおよび
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４０】
本発明の一実施形態は、Ｒｌａ、Ｒ１ｂおよびＲｌｃが独立に、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロおよび
（４）メチル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４１】
本発明の一実施形態は、Ａｌが、フェニル、ピリジルまたはピロリルであり、Ｒｌａ、Ｒ１ｂおよびＲｌｃが独立に、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロおよび
（４）メチル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４２】
本発明の一実施形態は、Ａｌがフェニルであり、Ｒｌａがハロゲンであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがフェニルであり、Ｒｌａがフルオロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがフェニルであり、Ｒｌａがクロロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがフェニルであり、Ｒｌａがメチルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。
【００４３】
本発明の一実施形態は、Ａｌがピリジルであり、Ｒｌａがハロゲンであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがピリジルであり、Ｒｌａがフルオロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがピリジルであり、Ｒｌａがクロロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがピリジルであり、Ｒｌａがメチルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。
【００４４】
本発明の一実施形態は、Ａｌがピロリルであり、Ｒｌａがハロゲンであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがピロリルであり、Ｒｌａがフルオロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１Ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがピロリルであり、Ｒｌａがクロロであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａｌがピロリルであり、Ｒｌａがメチルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒｌｃが水素である化合物を含む。
【００４５】
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルもしくはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）ヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される、
（７）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、および
（９）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２−で置換されている、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４６】
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（６）非置換であるか、またはハロゲンで置換されている、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４７】
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるか、またはハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル、
（４）非置換であるか、またはハロゲンで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、および
（５）非置換であるか、またはハロゲンで置換されている、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４８】
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メトキシ、
（６）ｔ−ブトキシ，
（７）ジフルオロメチル、および
（８）トリフルオロメチル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００４９】
本発明の一実施形態は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロおよび
（４）メトキシ
からなる群から選択される化合物を含む。
【００５０】
本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルまたはピリジルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロ、
（４）ブロモ、
（５）メトキシ、
（６）ｔ−ブトキシ、
（７）ジフルオロメチルおよび
（８）トリフルオロメチル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００５１】
本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルまたはピリジルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）クロロ、
（３）フルオロおよび
（４）メトキシ
からなる群から選択される化合物を含む。
【００５２】
本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルであり、Ｒ２ａがハロゲンまたはメトキシであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルであり、Ｒ２ａがフルオロであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルであり、Ｒ２ａがクロロであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルであり、Ｒ２ａがメトキシであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルであり、Ｒ２ａがフルオロであり、Ｒ２ｂがフルオロであり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルであり、Ｒ２ａがフルオロであり、Ｒ２ｂがメトキシであり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がフェニルであり、Ｒ２ａがメトキシであり、Ｒ２ｂがメトキシであり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。
【００５３】
本発明の一実施形態は、Ａ２がピリジルであり、Ｒ２ａがハロゲンまたはメトキシであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がピリジルであり、Ｒ２ａがフルオロであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がピリジルであり、Ｒ２ａがクロロであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がピリジルであり、Ｒ２ａがメトキシであり、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がピリジルであり、Ｒ２ａがフルオロであり、Ｒ２ｂがフルオロであり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がピリジルであり、Ｒ２ａがフルオロであり、Ｒ２ｂがメトキシであり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ａ２がピリジルであり、Ｒ２ａがメトキシであり、Ｒ２ｂがメトキシであり、Ｒ２ｃが水素である化合物を含む。
【００５４】
本発明の一実施形態は、Ｒ３がＣｌ−４アルキルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ｒ３がメチルである化合物を含む。本発明の一実施形態は、Ｒ３がエチルである化合物を含む。
【００５５】
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、オキサジアゾール環を有する置換基に対してピペリジン環上でシス配向にある化合物を含む。
【００５６】
本発明の一実施形態は、Ｒｌ３が水素である化合物を含む。
【００５７】
本発明の特定の実施形態は、本明細書における実施例の主題化合物およびその医薬上許容される塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。
【００５８】
当業者には当然であろうが、本明細書において使用されるハロゲンまたはハロとは、フッ素（ｌｕｏｒｉｎｅ）、塩素、臭素およびヨウ素を含むことを意図する。同様に、「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有するその他の基は、直鎖または分岐またはそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。Ｃ１−６アルキルにおけるようなＣ１−６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどといった、直鎖または分岐配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有するような基を同定するよう定義される。「アルキレン」とは、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの、両末端に置換された基を有する、直鎖または分枝鎖の炭素原子を意味する。「アルケニル」とは、直鎖または分岐またはそれらの組合せであってもよい、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を意味し、その結果、Ｃ２−６アルケニルは、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどをはじめとする、Ｅ−配置であっても、Ｚ−配置であってもよい、少なくとも１つの二重結合を組み込む、２、３、４、５または６個の炭素を有するような基を同定するよう定義される。「アルキニル」とは、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどといった、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐またはそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどといった、示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐構造と、場合により組み合わされてもよい単環式、二環式または三環式構造を意味する。「アルコキシ」とは、示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する、少なくとも１つの環を含む単環式または二環式芳香族環を意味し、各環は、５または６個の原子を含有する。ヘテロアリールの例として、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゼピン、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびそれらのＮ−オキシドなどが挙げられる。
【００５９】
置換基で独立に置換されていると指定されている基は、複数のこのような置換基で独立に置換されてもよい。
【００６０】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有してもよく、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上での種々の置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。このような不斉中心は各々、２種の光学異性体を独立に生じ、混合物中のあり得る光学異性体およびジアラセミ化合物ステレオマーのすべてが、純粋なまたは部分精製された化合物として、本発明の範囲内に含まれるものとする。特定の立体化学を指定しない、本明細書に記載される化合物の任意の式、構造または名称は、上記のありとあらゆる既存の異性体および任意の割合のそれらの混合物を包含するものとする。立体化化学が指定されている場合には、本発明は、その特定の異性体を純粋な形態で、または任意の割合のその他の異性体との混合物の一部として包含するものとする。
【００６１】
これらのジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示される方法論の適当な改変によって、当技術分野で公知のように達成され得る。その絶対立体化学は、結晶性生成物または必要に応じて、既知絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定してもよい。必要に応じて、個々の鏡像異性体が単離されるよう、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマーの混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準法によって個々のジアステレオマーを分離することなどの当技術分野で周知の方法によって実施できる。カップリング反応は、鏡像異性体的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成であることが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を、加えられたキラル残部の切断によって純粋な鏡像異性体に変換してもよい。化合物のラセミ混合物はまた、当技術分野で周知であるキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって直接的に分離できる。あるいは、化合物の任意の鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法によって、光学的に純粋な出発物質または既知立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって得てもよい。
【００６２】
本発明はまた、１個以上の原子が、同一の原子数であるが、通常天然に見られる原子質量または原子数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている、式Ｉの化合物のすべての医薬上許容される同位体変化も含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例として、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、ｌｌＣ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２ｐなどのリン、３５ｓなどの硫黄、１８Ｆなどのフッ素、２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素および３６Ｃｌなどの塩素が挙げられる。特定の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射活性同位体を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、組み込みが容易であることおよび検出の容易な手段を考慮して、この目的上特に有用である。重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投与量必要量の低減を提供し得、従って、状況によっては、好ましいものであり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式Ｉの化合物は、通常、当業者に公知の従来技術によって、またはこれまでに使用された標識していない試薬の代わりに適宜同位体によって標識された試薬を使用して、付随する実施例に記載されるものと類似のプロセスによって調製できる。
【００６３】
「医薬上許容される塩」とは、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めた医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から導かれる塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の実施形態として、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が挙げられる。固体形態の塩は、２種以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でもあり得る。医薬上許容される有機費毒性塩基に由来する塩として、第一、第二および第三アミン、天然に生じる置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどといった塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機および有機酸を含めた医薬上許容される非毒性酸から調製され得る。このような酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−パラトルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸。本明細書において、本発明の化合物への言及はまた、医薬上許容される塩も含むものとするということは理解されよう。
【００６４】
例示している本発明は、実施例および本明細書に開示される特定の化合物である。主題化合物は、化合物の有効量の投与を含む、このような増強を必要とする哺乳類などの患者において代謝型グルタミン受容体活性の神経調節効果を増強する方法において有用である。本発明は、代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリックモジュレーターとして本明細書に開示される主題化合物の使用を対象とする。
【００６５】
本発明はまた、式Ｉの化合物を、医薬上許容されると組み合わせて含む医薬組成物を包含する。
【００６６】
本発明はまた、患者に、式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む、それを必要とする患者において、グルタミン酸機能障害と関連する神経学的または精神医学的障害を治療する方法を包含する。本発明はまた、グルタミン酸機能障害と関連する神経学的または精神医学的障害が、統合失調症であるこの方法を包含する。
【００６７】
本発明の化合物は、代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体機能のモジュレーターであり、特に、それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリックモジュレーターである。すなわち、式Ｉの化合物は、オルソステリックなグルタミン酸認識部位と結合しないと思われ、ｍＧｌｕＲ５を自身によって活性化しないと思われる。代わりに、グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ５アゴニストの濃度に対するｍＧｌｕＲ５の応答は、式Ｉの化合物が存在する場合に増大する。式Ｉの化合物は、受容体の機能を増強するその能力によってｍＧｌｕＲ５でその効果を有すると予測される。本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体のグルタミン酸およびグルタミン酸アゴニストの有効性を増大すると予測されるということは認識される。従って、本発明の化合物は、本明細書において治療されるべき記載されるグルタミン酸機能障害と関連する種々の神経学的および精神医学的障害および当業者によって理解されるような正のアロステリックモジュレーターによって治療され得るその他のものの治療において有用であると予測される。本発明は、ｍＧｌｕＲ受容体活性の正のアロステリックモジュレーターとして本明細書に開示される化合物の使用を対象とする。本発明は、医薬において使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を対象とする。本発明は、ヒトおよび動物において、ｍＧｌｕＲ５受容体活性の正のアロステリック調節のための、または本明細書に記載される障害および疾患を治療するための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の使用をさらに対象とする。
【００６８】
本発明は、本発明の化合物を、医薬担体または希釈剤と組み合わせることを含む、ヒトおよび動物における代謝型グルタミン酸受容体活性の正のアロステリック調節のための医薬を製造する方法をさらに対象とする。
【００６９】
本方法において治療される対象は、通常、代謝型グルタミン酸受容体活性増強が望まれる哺乳類、好ましくは、ヒト、男性または女性である。霊長類、特に、ヒトに加え、種々のその他の哺乳類が、本発明に従って治療され得る。用語「治療上有効な量」とは、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する主題化合物の量を意味する。当業者は、有効量の本発明の化合物を用いて、現在障害に苦しんでいる患者を治療することによって、または障害に苦しんでいる患者を予防的に治療することによって、神経学的および精神医学的障害に影響を及ぼし得るということは認識される。本明細書において、用語「治療」および「治療している」とは、本明細書に記載される神経学的および精神医学的障害の進行の遅延、干渉、抑止、制御または停止があり得るが、必ずしも、すべての障害症状の完全な排除を示さないすべてのプロセスならびにこのような疾患または障害の傾向のある患者における記載される状態の予防的治療を指す。
【００７０】
本明細書において、用語「組成物」とは、指定量の指定の成分を含む生成物、ならびに指定量の指定の成分の組合せに直接的または間接的に起因する生成物を包含するものとする。医薬組成物に関してこのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集に、または１種以上の成分の解離に、または１種以上の成分のその他の種類の反応または相互作用に直接的または間接的に起因する生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤のその他の成分と適合しなくてはならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００７１】
用語、化合物の「の投与」または「投与すること」とは、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００７２】
代謝型グルタミン酸受容体活性、特に、ｍＧｌｕＲ５活性の正のアロステリックモジュレーターとしての本発明の化合物の有用性は、Ｏ’Ｂｒｉｅｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３，６４（３）７３１〜７４０頁をはじめとする当技術分野において周知の方法論によって過度の実験を行うことなく容易に決定できる。特に、以下の実施例の化合物は、ｍＧｌｕＲ５活性を増強することによって参照アッセイにおいて活性を有していた。代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）活性化のモジュレーターとしての化合物の有用性は、細胞内カルシウム流動を、天然のアゴニスト（グルタミン酸）の閾値以下のレベルによって達成されるものを上回って増大するその能力によって実証された。細胞内ＣＡ２＋の変化は、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）で検出され得るＦｌｕｏ−４ＡＭエステル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて測定した。通常の実験では、本発明の化合物のｍＧｌｕＲ５正のアロステリック調節活性は、以下の実験法に従って調べた。
【００７３】
細胞培養：ヒトｍＧｌｕＲ５Ａを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、ＤＭＥＭ、１０％の透析されたウシ胎児血清、５０ユニット／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１×ＭＥＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５５μＭ  ２−メルカプトエタノール、５μｇ／ｍＬ  ピューロマイシンおよび２５０μｇ／ｍＬゼオシンを含有する増殖培地で３７℃および５％  ＣＯ２で維持した。実験の前日に、細胞を洗浄し、黒色３８４ウェル透明底ＰＤＬコーティングプレート中、ＤＭＥＭ、１０％の透析されたウシ胎児血清、５０ユニット／ｍＬペニシリンおよび５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンのみを含有する「プレーティング培地」に、５０，０００個細胞／ウェル（１００μＬ／ウェル）の密度で播種した。細胞を３７℃および６％  ＣＯ２で一晩増殖させた。この一晩のグルタミン／グルタミン酸飢餓によって、ｍＧｌｕＲ５Ａ受容体の一貫した発現および実験の当日に既知量のアゴニスト（ほとんどの場合にはグルタミン酸）を加える能力が可能となった。
【００７４】
蛍光ＣＡ２＋動員（ＦＬＩＰＲ）アッセイ：実験の当日、細胞を、自動プレート洗浄機を用いて、３７℃のアッセイバッファー（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含むＨａｎｋｓ平衡塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、０．１％  ＢＳＡ）で洗浄した（３×１００μＬ、各ウェルにおいて約３０μＬのバッファーを残しながら底から吸引）。洗浄後、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ最終濃度のために、プレートの各ウェルに、３０μＬのダイローディングバッファー（４μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、０．０４％  プルロン酸およびアッセイバッファー中、１％の透析されたＦＢＳ）を加えた。プレートを、３７℃および６％  ＣＯ２で１時間インキュベートして、ダイローディングを可能にした。ダイローディング後、細胞を上記のように再度洗浄し、ＦＬＩＰＲにおいた。２種の可能性あるシナリオでアッセイを実施した；１）閾値以下の量のグルタミン酸の存在下での、ｍＧｌｕＲ５のアゴニストまたはｍＧｌｕＲ５の増強物質のいずれかとしての化合物の効力を調べるために、細胞に化合物の１０点滴定（各点間の１：３希釈、３０〜０．００１５μＭ最終濃度）を加え、続いて、細胞にグルタミン酸のＥＣ２０（３００ｎＭ）を加えた。２）化合物の天然のアゴニスト（グルタミン酸）との協同性を調べるために、細胞に単一濃度の化合物を加え、続いて、グルタミン酸の１０点滴定（各点間の１：３希釈、１０００〜０．０５ｎＭ最終濃度）を加えた。同一アッセイプレートでのＤＭＳＯのみの存在下でのグルタミン酸のＥＣ５０と比較して、化合物の存在下でのグルタミン酸用量反応曲線の左へのシフトが、単一濃度の化合物の効力の程度を示す。上記の両シナリオについて、ＦＬＩＰＲの操作は同一とした。ベースライン蛍光を１０秒間モニタリングし、続いて、アッセイバッファー（１％、この添加後のＤＭＳＯ濃度、０．６６％、アゴニスト添加後の最終ＤＭＳＯ濃度）で希釈した化合物を加えた。蛍光を５分間モニタリングし、その時間の間に、化合物の任意の内因性アゴニスト活性が検出された後、次いで、同様にアッセイバッファーで希釈されたアゴニスト（グルタミン酸）を細胞に加えた。次いで、さらに３分間反応をモニタリングした。シナリオ１では、最後の３分間の間のピークを増強物質データのために使用し、化合物添加後の５分間の間のピークを、化合物アゴニストデータのために使用した。非直線曲線フィッティングを用いて、増強およびアゴニズムの屈曲点を調べ、化合物の最大応答を、アゴニスト（１ｍＭグルタミン酸）の最大応答と比較して、各化合物の最大活性の％を提供した。さらに、各化合物の最大応答を、アゴニスト（３００ｎＭグルタミン酸）の閾値以下の応答と比較して、最大応答での増強倍数値を提供した。
【００７５】
化合物の効力は、アゴニズムのＥＣ５０値（３００ｎＭグルタミン酸の不在下での）増強の「ＥＣ５０値」（実際の屈曲点）（３００ｎＭグルタミン酸の存在下での）として報告されている。
【００７６】
％Ｍａｘ＿ｌｍＭグルタミン酸
＝（化合物によって引き起こされた蛍光カウント）/（１ｎＭグルタミン酸によって引き起こされた蛍光カウント）×１００％
増強倍数
＝（化合物によって引き起こされた蛍光カウント）/（３００ｎＭグルタミン酸によって引き起こされた蛍光カウント）
シナリオ２では、最後の３分間の間のピークを、アゴニスト用量反応曲線の点のために使用した。非直線曲線フィッティングを用いて０．６６％  ＤＭＳＯまたは単一濃度の化合物各々の存在下でのアゴニストのＥＣ５０値を調べた。グルタミン酸＋ＤＭＳＯのＥＣ５０を、グルタミン酸＋化合物のＥＣ５０によって除することによって、得られた値は、アゴニスト効力におけるシフトの倍数、従って、所与の濃度の化合物の増強の程度である。この値は、「グルタミン酸シフト」と呼ばれる
グルタミン酸シフト
＝（０．６６％  ＤＭＳＯの存在下でのグルタミン酸のＥＣ５０値）/（所与の濃度の化合物の存在下でのグルタミン酸のＥＣ５０値）
以下の実施例の化合物を調べ、前述のアッセイにおいて、ｍＧｌｕＲ５受容体の正のアロステリックモジュレーターとしての活性を有していた。特に、以下の実施例の化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおけるｍＧｌｕＲ５受容体の増強において活性を有しており、約１０μＭ未満のＥＣ５０を有していた。実施例１−１６、２−３、２−４、４−４、５−５、９−９、９−１８および９−２２の化合物を調べ、ＦＬＩＰＲアッセイにおけるｍＧｌｕＲ５受容体の強化において活性を示し、概して、約１μＭ未満のＥＣ５０を有していた。実施例１−１６、２−３、２−４、４−４、５−５、９−９、９−１８および９−２２の化合物は、１０μＭで少なくとも７×のグルタミン酸シフトを示した。このような結果は、ｍＧｌｕＲ５受容体活性の増強物質として使用するための化合物の内因性活性を示すものである。化合物について、治療的有用性を有するには、このような化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおけるｍＧｌｕＲ５受容体の強化において活性を有し、約１０μＭ未満のＥＣ５０を有するはずであるということが予想される。
【表１】
2012524798.tif 000016
【００７７】
ＰＣＴ特許公開ＷＯ２００５／０４４７９７、ＷＯ２００６／１２３２４９、ＷＯ２００６／１２３２５５、ＷＯ２００６／１２３２５７およびＷＯ２００８／０５６２５９に記載されるものなどのその他のピペリジニル化合物に関して、本化合物は、増大された経口バイオアベイラビリティーの、長い半減期、増大された代謝安定性および／または維持された効力などの予期しない特性を示す。例えば、本化合物は、ラットおよびイヌへの経口投与の際に比較的長い半減期を示した。
【００７８】
ｍＧｌｕＲ５受容体を含めた代謝型グルタミン酸受容体は、さまざまな生物学的機能に関与している。このことは、ヒトまたはその他の種における種々の疾患過程におけるこれらの受容体の可能性ある役割を示唆した。例えば、Ｂｙｒｎｅｓら，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６，９４〜１０７頁（２００９年）参照のこと。本発明の化合物は、グルタミン酸機能障害と関連している種々の神経学的および精神医学的障害、例えば、以下の状態または疾患のうち１種以上：統合失調症または精神病、例えば、統合失調症（妄想性、解体型、緊張型、鑑別不能型または残遺型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、例えば、妄想型または抑うつ型のもの、妄想性障害、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状および物質誘発または薬物誘発による精神病性障害（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミンおよびその他の解離麻酔薬およびその他の覚醒剤によって誘発される精神病）、精神病精神病性障害、感情障害と関連している精神病、短期反応性精神病、統合失調性精神病、統合失調質（ｓｃｈｉｚｏｉｄ）または統合失調症型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐａｌ）の人格障害、妄想型の人格障害、統合失調質型の人格障害などの「統合失調症スペクトル」障害、統合失調症およびその他の精神病の陽性症状および陰性症状の両方を含む、精神病と関連している疾病（例えば、大うつ病、躁うつ病（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）；症状として、注意および／または認知の欠乏を含む障害；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、頭蓋内腫瘍、大脳外傷、血管の問題または脳卒中、アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、出生時の低酸素症、その他の全身病状または物質乱用と関連している）をはじめとする認知障害；アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症および前頭側頭型認知症；せん妄、健忘障害または加齢関連認知機能低下；片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）；急性疼痛、慢性疼痛、重篤な疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨および関節の疼痛（変形性関節症）、反復運動による疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛をはじめとする疼痛；三叉神経痛；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；心臓バイパス手術および移植後の大脳欠陥、脳卒中、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、出生時の低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷；脊髄損傷；神経再生；ニューロン炎症；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安障害および全身病状による不安症をはじめとする不安障害；物質関連障害および嗜癖行動（物質誘発せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害（ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅ）、薬物依存症、アルコール、アンフェ��ミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、沈静剤、睡眠薬または抗不安薬をはじめとする物質からの耐性、依存または離脱を含む）；肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害；双極性障害、うつ病性障害、軽度、中程度または重篤なタイプの大うつ病性エピソード、躁病性または混合性気分エピソード、軽躁病性気分エピソード、非定型特徴を有するうつ病エピソード、憂鬱な特徴を有するうつ病エピソード、緊張型特徴を有するうつ病エピソード、分娩後発症、脳卒中後うつ病を伴う気分エピソードをはじめとする気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害、小うつ病性障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後うつ病性障害、妄想性障害または統合失調症、双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、気分循環性障害、単極性うつ病、季節性うつ病および分娩後うつ病をはじめとするうつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身病状による気分障害および物質誘発気分障害などの精神病性障害に重ねられた大うつ病性障害；学習障害、例えば、読書障害、算数障害または書字表出障害、注意欠陥／多動性障害および加齢関連認知機能低下、自閉性障害をはじめとする広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および行為障害をはじめとする注意障害；自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷などのＮＭＤＡ受容体関連障害；神経変性疾患または状態、大脳外傷と関連している神経変性；脳卒中と関連している神経変性、大脳梗塞と関連している神経変性、低血糖誘発性神経変性、てんかん発作と関連している神経変性、神経毒中毒症と関連している神経変性、多系統萎縮症；運動障害、例えば、無動症および無動症性硬直症候群（例えば、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症症候群および大脳基底核石灰化）、医薬誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経弛緩薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカンジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび医薬誘発性姿勢振戦）、ハンチントン病、ドーパミンアゴニスト療法と関連しているジスキネジア、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮および筋痙直と関連している障害または振戦を含めた脱力；振戦（例えば、安静時振戦、姿勢振戦、企図振戦および本態性振戦）、遅発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病および片側バリズムなど）、ミオクローヌス（例えば、全般性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌス）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む）、ジストニア（特発性（ｉｏｄｉｏｐａｔｈｉｃ）ジストニア、薬物誘発ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性（ｐａｒｏｘｙｍａｌ）ジストニアなどの全般性ジストニアおよび限局性ジストニア、例えば、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア書痙および��麻痺性ジストニアを含む）］をはじめとするジスキネジア；尿失禁；眼の損傷、網膜症または眼の黄斑変性症、耳鳴症、聴力障害および損失ならびに脳水腫をはじめとする神経損傷；嘔吐；ならびに不眠症およびナルコレプシーをはじめとする睡眠障害のリスクの治療、予防、回復、制御または低減において有用性を有する。
【００７９】
上記の障害の中でも、特に重要なものは、統合失調症、片頭痛、不安症（広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症、その他の恐怖症、物質誘発不安障害を含む）、気分障害（双極性障害（Ｉ＆ＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、物質誘発気分障害を含む）、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＤ、ＡＤＨＤ）、摂食障害（神経性食欲不振症、神経性過食症を含む）、てんかん、認知障害（せん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ病による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発持続性認知症、軽度認知機能障害を含む）、人格障害（強迫性人格障害、統合失調質（ｓｃｈｉｚｏｉｄ）、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐａｌ）障害を含む）、物質関連障害（アルコール乱用、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存、オピオイド離脱を含む）の治療である。
【００８０】
別の特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む統合失調症または精神病を治療する方法を提供する。特定の統合失調症または精神病病態として、妄想性、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症および物質誘発性精神病性障害がある。目下のところ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版の編集が、妄想性、解体型、緊張型または鑑別不能型統合失調症および物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供している。本明細書において、用語「統合失調症または精神病」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神障害のものの治療を含む。当業者ならば、精神障害の代替命名法、疾病分類学および分類体系があること、およびこれらの体系は医学的および科学的進歩とともに進化することは認識するであろう。従って、用語「統合失調症または精神病」とは、その他の診断的情報源において記載される同様の障害を含むことを意図する。
【００８１】
従って、一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、片頭痛を治療する方法を提供する。診断ツールの利用可能な情報源の１種、Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（２３版，１９８２年，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）では、片頭痛は、易怒性、悪心、嘔吐、便秘または下痢および羞明を伴うことが多い、周期的な頭痛、通常、側頭の、片側性の症候群として定義される。本明細書において、用語「片頭痛」とは、易怒性、悪心、嘔吐、便秘または下痢、羞明およびその他の関連症状と関連している、両側頭の、片側性のこれらの周期的な頭痛を含む。当業者ならば、片頭痛を含めた神経学的および精神医学的障害の代替命名法、疾病分類学および分類体系があることおよびこれらの体系は医学的科学的進歩とともに進化するということは認識するであろう。
【００８２】
別の特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、不安障害を治療する方法を提供する。特定の不安障害として、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作がある。目下のところ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版の編集が、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作である不安障害を含む診断ツールを提供している。本明細書において、用語「不安障害」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神障害の治療を含む。当業者ならば、精神障害の代替命名法、疾病分類学および分類体系があること、およびこれらの体系は、医学的および科学的進歩とともに進化することは認識するであろう。従って、用語「不安障害」は、その他の診断的情報源において記載される同様の障害を含むものとする。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、うつ病を治療する方法を提供する。目下のところ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４年，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版の編集が、うつ病および関連障害を含む診断ツールを提供している。うつ病性障害として、例えば、単一エピソード性または再発性大うつ病性障害および気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝覚醒および精神運動発達遅滞を含めたメランコリー型うつ病；増大された食欲、過眠、精神運動性激越または易怒性、不安症および恐怖症を含めた非定型うつ病（または反応性うつ病）；季節性感情障害；または双極性障害もしくは躁病性うつ病、例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および気分循環性障害が挙げられる。本明細書において、用語「うつ病」とは、ＤＳＭ−ＩＶに記載されるうつ病障害および関連障害の治療を含む。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、てんかんを治療する方法を提供する。目下のところ、特発性、症候性および原因不明をはじめとする、いくつかの種類およびサブタイプのてんかんと関連する発作がある。これらのてんかん発作は、限局性（部分的）または全身性であり得る。それらはまた、単純または複雑であり得る。てんかんは、当技術分野において、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ．  Ｊｅｒｏｍｅ  Ｅｎｇｅｌ，Ｊｒ．およびＴｉｍｏｔｈｙ  Ａ．  Ｐｅｄｌｅｙ編（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９７年）などに記載されている。目下のところ、ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，第９版（ＩＣＤ−９）が、てんかんおよび関連障害を含む診断ツールを提供している。これらとして、全身性非痙攣性てんかん、全身性痙攣性てんかん、小発作てんかん重積、大発作てんかん重積、意識障害を伴う部分てんかん、意識障害を伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、その他の形態のてんかん、他に規定のない限り、不特定のてんかんを提供している。本明細書において、用語「てんかん」は、これらすべての種類およびサブタイプを含む。当業者ならば、てんかんを含む神経学的および精神医学的障害の代替命名法、疾病分類学および分類体系があることおよびこれらの体系は、医学的科学的進歩とともに進化することは理解するであろう。
【００８５】
特定の一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、認知障害を治療する方法を提供する。特定の認知障害として、認知症、せん妄、健忘障害および加齢関連認知機能低下がある。目下のところ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版の編集が、認知症、せん妄、健忘障害および加齢関連認知機能低下をはじめとする認知障害を含む診断ツールを提供している。本明細書において、用語「認知障害」とは、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神障害の治療を含む。当業者ならば、精神障害の代替命名法、疾病分類学および分類体系があることおよびこれらの体系は、医学的および科学的進歩とともに進化することは認識するであろう。従って、用語「認知障害」は、その他の診断的情報源において記載される同様の障害を含むことを意図する。
【００８６】
別の特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、物質関連障害および嗜癖行動を治療する方法を提供する。特定の物質関連障害および嗜癖行動として、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または物質乱用によって誘発される不安障害；および物質の乱用からの耐性、依存または離脱がある。目下のところ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００年，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）の第４版の編集が、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または物質乱用によって誘発される不安障害；および物質の乱用からの耐性、依存または離脱を含む診断ツールを提供している。本明細書において、用語「物質関連障害および嗜癖行動」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載される精神障害の治療を含む。当業者ならば、精神障害の代替命名法、疾病分類学および分類体系があることおよびこれらの体系は、医学的および科学的進歩とともに進化するということを認識するであろう。従って、用語「物質関連障害および嗜癖行動」は、その他の診断的情報源において記載される同様の障害を含むことを意図する。
【００８７】
別の特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、疼痛を治療する方法を提供する。特定の疼痛実施形態として、骨および関節の疼痛（変形性関節症）、反復運動による疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛および神経因性疼痛がある。
【００８８】
主題化合物は、本明細書に記載される疾患、障害および状態のリスクを予防、治療、制御、回復または低減するための方法においてさらに有用である。
【００８９】
主題化合物は、ｍＧｌｕＲアゴニストを含めたその他の薬剤と組み合わせて、上記の疾患、障害および状態のリスクを予防、治療、制御、回復または低減するための方法においてさらに有用である。
【００９０】
主題化合物は、本明細書に記載される疾患、障害および状態のリスクを予防、治療、制御、回復または低減するための方法においてさらに有用である。主題化合物は、その他の薬剤と組み合わせて、上記の疾患、障害および状態のリスクを予防、治療、制御、回復または低減するための方法においてさらに有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物またはその他の薬物が有用性を有し得る疾患または状態のリスクの治療、予防、制御、回復または低減において１種以上のその他の薬物と組み合わせて使用され得、これでは、一緒になった薬物の組合せは、いずれかの薬物単独よりも、安全または効果的である。このようなその他の薬物は、本発明の化合物と同時期に、または逐次、よく使用される経路によって、よく使用される量で投与され得る。本発明の化合物が、１種以上のその他の薬物と同時期に使用される場合には、このようなその他の薬物と、本発明の化合物を含有する単位投与形の医薬組成物が望ましいものであり得る。しかし、併用療法はまた、本発明の化合物および１種以上のその他の薬物が、種々の重複するスケジュールで投与される療法を含み得る。また、１種以上のその他の有効成分と組み合わせて使用される場合には、本発明の化合物およびその他の有効成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得るということも考慮される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上のその他の有効成分を含有するものを含む。上記の組合せは、１種のその他の活性化合物とだけでなく、２種以上のその他の活性化合物との本発明の化合物の組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態のリスクの予防、治療、制御、回復または低減において使用される、その他の薬物との組合せで使用され得る。このようなその他の薬物は、よく使用される経路によって、よく使用される量で、本発明の化合物と同時期に、または逐次投与され得る。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上のその他の有効成分を含有するものも含む。本発明の化合物と第２の有効成分の重量比は、各成分の有効な用量に応じて変わり得る。通常、各々の有効な用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が、別の薬剤と組み合わされる場合には、本発明の化合物とその他の薬剤の重量比は、通常、約１０００：１〜約１：１０００、例えば、約２００：１〜約１：２００の範囲となる。本発明の化合物およびその他の有効成分の組合せはまた、通常、上記の範囲内となるが、いずれの場合にも、各有効成分の有効用量が使用されるべきである。
【００９１】
このような組合せでは、本発明の化合物およびその他の活性薬剤は、別個に投与してもよく、同時に投与してもよい。さらに、一成分の投与はその他の薬剤の投与に先立っても、同時であっても、それに続いてもよい。
【００９２】
従って、主題化合物は、単独で使用してもよく、主題適応症において有益であるとわかっているその他の薬剤と、または本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増大するか、不要な副作用もしくは毒性を低減するいずれかである、受容体または酵素に影響を及ぼすその他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。主題化合物およびその他の薬剤は、併用療法または固定された組合せのいずれで同時投与してもよい。
【００９３】
一実施形態では、主題化合物は、抗アルツハイマー剤、βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンをはじめとするＮＳＡＩＤ、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体と組み合わせて使用してよい。
【００９４】
別の実施形態では、主題化合物は、沈静剤、睡眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗不安症薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトネルジック（ｍｅｌａｔｏｎｅｒｇｉｃ）剤、ベンゾジアゼピン、バルツール酸塩、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド（ａｌｏｎｉｍｉｄ）、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、非定型抗精神病薬、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン（ｂｕｓｐｒｉｏｎｅ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキシクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン（ｓｕｐｒｏｃｌｏｎｅ）、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド（ｔｒｉｃｅｔａｍｉｄｅ）、トリクロホス、トリフロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩、およびそれらの組合せなどと組み合わせて使用してよく、主題化合物は、光療法または電気的刺激を用いるような物理的方法の使用と同時に投与してもよい。
【００９５】
別の実施形態では、主題化合物を、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤とともに、または伴わずに）、ビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンゾヘキソール）ヒドロクロリドなどの抗コリン薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化物質、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、抗コリン薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用してもよい。当然のことではあるが、ドーパミンアゴニストは、医薬上許容される塩の形態、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドであり得る。リスリドおよびプラミペキソールは、非塩の形態でよく使用される。
【００９６】
別の実施形態では、主題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスの神経遮断薬に由来する化合物と組み合わせてと組み合わせて使用され得る。フェノチアジンの適した例として、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフロペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適した例として、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンゾアゼピンの一例として、クロザピンがある。ブチロフェノンの一例として、ハロペリドールがある。ジフェニルブチルピペリジンの一例として、ピモジドがある。インドロンの一例として、モリンドロンがある。その他の神経遮断薬として、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。当然のことではあるが、主題化合物と組み合わせて使用される場合、神経遮断薬は、医薬上許容される塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、フルルフェナジンエナタート（ｆｌｕｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｅｎａｔｈａｔｅ）、デカン酸フルフェナジン、トリフロペラジンヒドロクロリド、チオチキセンヒドロクロリド、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンであり得る。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、非塩形態でよく使用される。従って、主題化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドととものレボドパ、カルビドパととものレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて使用してよい。
【００９７】
別の実施形態では、主題化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第三アミン三環系抗うつ薬および第二アミン三環系抗うつ薬を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノ受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴＩＡアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴＩＡ部分アゴニストおよびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含めた抗うつ薬または抗不安症薬と組み合わせて使用してよい。特定の薬剤として、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン並びにその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００９８】
本明細書において、用語「組成物」とは、指定の成分を所定の量または割合で含む生成物ならびに指定の量の指定の成分の組合せに、直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含するよう意図される。この用語は、医薬組成物との関連では、１種以上の有効成分および不活性成分を含む任意選択の担体を含む生成物ならびに任意の２種以上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集に、または１種以上の成分の解離に、または１種以上の成分のその他の種類の反応もしくは相互作用に直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含するよう意図される。通常、医薬組成物は、有効成分を、液体担体または微粉化された固体単体または両方と均一および密接に関連させること、次いで、必要に応じて、所望の製剤に生成物を成形することによって調製される。医薬組成物では、活性な目的化合物は、疾患の過程または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合することによって製造された任意の組成物を包含する。
【００９９】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射または、植込錠）によって、吸入噴霧、鼻腔、経膣、直腸、舌下または局所経路の投与によって投与してもよく、各投与経路に適当な従来の非毒性の医薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適した投与単位製剤中、単独でまたは一緒に製剤してもよい。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加え、ヒトにおいて使用するために有効である。
【０１００】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位形で提示されることが好都合であり得、薬学の技術分野において周知の方法のいずれによって調製してもよい。すべての方法は、有効成分を１種以上の補助成分を構成する担体と関連させるステップを含む。通常、医薬組成物は、有効成分を、液体担体または微粉化された固体単体または両方と均一および密接に関連させること、次いで、必要に応じて、所望の製剤に生成物を成形することによって調製される。医薬組成物では、活性な目的化合物は、疾患の過程または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書において、用語「組成物」は、指定成分を指定の量で含む生成物ならびに指定の量の指定の成分の組合せに直接的または間接的に起因する任意の生成物を包含することを意図する。
【０１０１】
経口使用用に意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において公知の任意の方法に従って調製してよく、このような組成物は、製薬上洗練された、美味な製剤を提供するよう、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の医薬上許容される賦形剤との混合物中に有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性の希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または消化管における崩壊および吸収を遅延するために公知の技術によって被覆され、それによって、長期間にわたって持続的作用を提供してもよい。経口使用用組成物はまた、有効成分が不活性の固体希釈液、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分が水またはオイル媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィンもしくはオリーブオイルと混合されているソフトゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【０１０２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有する。油性懸濁液は、有効成分を適したオイルに懸濁することによって製剤され得る。水中油エマルジョンもまた使用され得る。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存料との混合物中に有効成分を提供する。
【０１０３】
本化合物の医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。本発明の化合物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを使用してもよい。本発明の化合物はまた、吸入によって投与されるために製剤され得る。本発明の化合物はまた、当技術分野で公知の方法によって経皮パッチによって投与されてもよい。
【０１０４】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的状態の治療において通常適用される本明細書に記載されるようなその他の治療的に活性な化合物をさらに含み得る。
【０１０５】
主題化合物は、本明細書に記載される疾患、障害および状態のリスクの予防、治療、制御、回復または低減する方法においてさらに有用である。本発明の組成物中の有効成分の投与形は変わり得るが、有効成分の量が、適した投与形が得られるようなものである必要がある。有効成分は、最適医薬効力を提供する投与形でこのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与してもよい。選択される投与形は、所望の治療効果に、投与経路に、また、治療期間に応じて変わる。用量は、性質および疾患の重篤度、患者の体重、その後に患者によって従われる指定の食事、併用薬物治療および当業者が認識するであろうその他の因子に応じて患者毎に変わる。通常、毎日、０．０００１〜３０ｍｇ／ｋｇの体重の間の投与量レベルが、患者、例えば、ヒトおよび高齢のヒトに投与される。投与量範囲は、通常、単回用量または複数回用量で投与される、１日あたり、患者あたり、約０．５ｍｇ〜５．０ｇである。一実施形態では、投与量範囲は、１日あたり、患者あたり、約０．５ｍｇ〜２．５ｍｇとなり；別の実施形態では、１日あたり、患者あたり、約０．５ｍｇ〜１ｇ；さらに別の実施形態では、１日あたり、患者あたり、約５ｍｇ〜５００ｍｇ；さらに別の実施形態では、１日あたり、患者あたり、約５ｍｇ〜１００ｍｇとなる。本発明の医薬組成物は、例えば、約０．５ｍｇ〜８００ｍｇの有効成分を含む、または約１ｍｇ〜４００ｍｇの有効成分を含む固体投与量製剤で提供され得る。医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの有効成分を含む固体投与量製剤で提供され得る。経口投与用には、本組成物は、投与量の症候性調整のために１．０〜１０００ミリグラムの有効成分、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で、治療される患者に提供され得る。化合物は、１日あたり１〜４回、例えば、１日あたり１回または２回の投与計画で投与され得る。
【０１０６】
グルタミン酸機能障害と関連する神経学的および精神医学的障害のリスクまたは本発明の化合物が指示されるその他の疾患を、治療、予防、制御、回復または低減する場合には、本発明の化合物が、好ましくは、単回１日用量で、または１日に２回〜６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる、動物の体重１キログラムあたり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与される場合に、通常、満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳類には、合計１日投与量は、約１．０ミリグラム〜約５０００ミリグラム、好ましくは、約１ミリグラム〜約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合には、合計１日用量は、通常、約７ミリグラム〜約８００ミリグラムの範囲となる。この投与計画は、最適治療応答を提供するよう調整され得る。
【０１０７】
しかし、任意の特定の患者のための指定の用量レベルおよび投与量の頻度は、変わり得、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組合せを、特定の状態の重篤度および宿主が受けている治療をはじめとする種々の因子に応じて変わることは理解されよう。
【０１０８】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下のスキームおよび実施例に例示されている。出発物質および必要な中間体は、いくつかの場合には、市販されており、文献の手順に従って、または本明細書に例示されるように調製することもできる。本発明の化合物は、文献において知られている、または試験手順において例示されるその他の標準的な操作に加えて、以下のスキームにおいて示される反応を使用することによって調製できる。スキーム中に示される置換基番号付けは、請求項において使用されるものと必ずしも対応せず、明確にするために、本明細書において上記の定義下で複数の置換が可能である場合に、単一の置換が化合物と結合されて示されていることが多い。本発明の化合物を製造するために使用される反応は、文献において知られ得る、または試験手順において例示され得るようなエステル加水分解、保護基の切断などのその他の標準操作に加えて、本明細書においてスキームおよび実施例に示される反応を使用することによって調製される。出発物質は、当技術分野で公知の、または本明細書において例示されるような手順に従って製造される。以下の略語が本明細書において使用される：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリル；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン；ＣＨ３ＯＨ：メタノール；Ｃ２Ｈ５ＯＨ：エタノール；ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＲＴ：室温；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６，−テトラメチル−１−ピペリジン１−オキシル；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，’，’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；バージェス試薬：メトキシカルボニルスルファモイル）トリメチルアンモニウム内部塩。本発明の化合物は、種々の様式で調製できる。
【０１０９】
いくつかの場合には、最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに修飾され得る。これらの操作として、それだけには限らないが、当業者によく知られている、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられる。いくつかの場合には、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を容易にするよう、または不要な反応生成物を避けるよう変えてもよい。以下の実施例は、反応がより十分に理解されるように提供される。これらの実施例は、単に例示的なものであって、決して、本発明を制限すると解釈されるべきではない。
【０１１０】
反応スキームＡ
【化１５】
2012524798.tif 000017
【０１１１】
反応スキームＡに示されるように、ピリジン環上の置換されたニコチン酸のエステルが還元を受けて、Ａ−１などの置換されたピペリジン−３−カルボキシラートエステルを、シス／トランス異性体の混合物として提供できる。ピペリジン窒素を保護した後、カルボン酸Ａ−３への加水分解およびアンモニアとのカップリングなどの標準的な方法論を使用してエステルを第一アミドＡ−４変換する。第一アミドのニトリルへの脱水は、種々の周知の条件下で達成される。Ａ−４の、ニトリルＡ−５への脱水は、ＣｌａｒｅｍｏｎおよびＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９８８年，２９（１８），２１５５〜２１５８頁に記載される方法論に従って、バージェス試薬を用いて進行する。ヒドロキシルアミンを用いる反応によって、ヒドロキシアミジンＡ−６が生じ、これを酸塩化物を用いる反応などの標準条件下でアシル化するか、またはカルボン酸およびアミドカップリング試薬との反応によって、アシルヒドロキシアミジンＡ−７が得られる。Ａ−７の溶液を加熱すると、オキサジアゾールＡ−８への環化が達成される。同じ変換はまた、Ｇａｎｇｌｏｆｆら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２００１年，４２，１４４１〜１４４３頁に報告される方法論に従って、ＴＨＦなどの溶媒中、ＴＢＡＦを使用して達成される。Ｂｏｃ保護されたＡ−８の場合には、ピペリジン窒素の脱保護は、酸を用いて達成され、遊離アミンＡ−９が得られる。後者は、塩基の存在下での酸塩化物を用いる反応などの標準的なアシル化剤および条件を使用してアシル化されて、カルボキサミドＡ−１０が得られる。あるいは、Ａ−９は、ＨＯＢＴとともにＥＤＣなどのアミドカップリング試薬を使用してカルボン酸にカップリングされて、アミドＡ−１０が得られる。スキームＡでは、第１のステップにおいてピリジンの還元の際に生じたシス／トランス異性体の分離は、通常、Ａ−１からＡ−１０の順序で、化合物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって達成される。ラセミシス生成物は、キラルクロマトグラフィーによってさらに分離され、個々のシス鏡像異性体Ａ−１１およびＡ−１２が得られる。適当な合成中間体または生成物のジアステレオマー塩の結晶化などの、キラル分割を達成するためのその他の方法も使用してよい。
【０１１２】
反応スキームＢ
【化１６】
2012524798.tif 000018
【０１１３】
反応スキームＢに示されるように、キラルヒドロキシメチルピペリジン中間体Ｂ−１（ＰＣＴ公開ＷＯ２００８／１４７５１８、２００８年１２月４日に記載されるように調製された）を、対応するカルボン酸Ｂ−２に酸化し、続いて、メチルクロロホルマートおよび塩基を用い、続いて、最初はＲＴで、次いで、還流でのメタノール中でのナトリウムメトキシドによる連続処理でＢ−３にエピマー化する。Ｂ−３を、スキームＡに概説される化学を使用して最終の所望の生成物に変換する。
【０１１４】
反応スキームＣ
【化１７】
2012524798.tif 000019
【０１１５】
反応スキームＣに示されるように、ヒドロキシアミジンＣ−１を、ＨＯＢＴとともにＥＤＣなどのアミドカップリング手順を使用し、ピペリジンカルボン酸Ｂ−３によってアシル化すると、Ｃ−２が得られる。Ｃ−２の環化は、熱条件またはＴＢＡＦ触媒のいずれかを使用して反応スキームＡについて先に記載されるように達成される。最終生成物Ｃ−５への変換は、反応スキームＡに記載される化学を使用して達成される。
【実施例１】
【０１１６】
【化１８】
2012524798.tif 000020
【０１１７】
メチルβ−メチルピペリジン−Ｓ−カルボキシラート（１−２）
メチル６−メチルニコチナート１−１（６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を加えた。得られた溶液を脱酸化し、その後、炭素上１０％パラジウム（２．１１２ｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４９ｐｓｉ水素下で２４時間撹拌した。反応混合物から水素をパージし、濾過によって触媒を除去した。有機溶液を濃縮し、１−２を次のステップにおいて直接的に使用した。
【０１１８】
１−ｔ−ブチルトランス−３−メチル６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１−４）および１−ｔ−ブチルシス−３−メチル６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１−５）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−２（２．０２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２．８０ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１５７ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＮａ２ＨＣＯ３溶液、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物１−３がシス／トランス生成物の混合物として得られる。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１００×３ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）中、５％から９５％  ＣＨ３ＣＮを用いる勾配溶出）によって、トランスおよびシス異性体を分離すると、トランス−１−ｔ−ブチル３−メチル６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート１−４およびシス−１−ｔ−ブチル３−メチル６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート１−５が得られる。
【０１１９】
シス−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１−６）
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の１−５（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３３１ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を−４５℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（０．４９１ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を濃縮すると、１−６が得られ、これを次のステップにおいて直接的に使用した。
【０１２０】
ｔ−ブチルシス−５−（アミノカルボニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１−７）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の、１−６（７１７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１２０ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６７８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、その後、塩化アンモニウム（３１５ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨを用いて溶出する、８０ｇカラム）、１−７が得られた。
【０１２１】
ｔ−ブチルシス−５−シアノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１−８）
窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、１−７（７１４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（２．１０７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を３等分で、１時間にわたって加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の、０〜３０％  ＥｔＯＡｃを用いて溶出する８０ｇカラム）によって精製すると、１−８が得られた。
【０１２２】
ｔ−ブチルシス−５−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１−９）
Ｃ２Ｈ５ＯＨ（４０ｍＬ）中の、１−８（５５０ｍｇ、２．４５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５０２ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２５６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％  ＣＨ３ＯＨを用いて溶出する８０ｇカラム）によって精製すると、１−９が得られた。
【０１２３】
ｔ−ブチルシス−５−（アミノ｛［（４−フルオロベンゾイル）オキシ］イミノ｝メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１−１０）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の、１−９（４８０ｍｇ、１．８６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却した。反応物に４−フルオロベンゾイルクロリド（０．２２４ｍｌ、１．８６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３２５ｍｌ、１．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温させ、１時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨを用いて溶出する４０ｇカラム）でのクロマトグラフィーに付すと、１−１０が得られた。
【０１２４】
ｔ−ブチルシス−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１−１１）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−１１（４８０ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（７９８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に２時間加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨを用いて溶出する４０ｇカラム）でのクロマトグラフィーに付すと、１−１１が得られた。
【０１２５】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン（１−１３）および（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン（１−１４）
１：１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１２（４ｍＬ）中の、１−１１（３８０ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１２を真空除去し、粗ラセミ生成物１−１２を、キラルカラムクロマトグラフィーによって分離すると、１−１３および１−１４が得られた。
【０１２６】
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン（１−１５）
−１５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中、１−１３（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温させた。粗生成物をシリカゲルカラムに直接ロードし、クロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨを用いて溶出する１２ｇカラム）に付した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、１−１５が得られた。
【０１２７】
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン（１−１６）
−１５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中、１−１４（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０３４ｍｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５０ｍｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温させた。粗生成物をシリカゲルカラムに直接ロードし、クロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨを用いて溶出する１２ｇカラム）に付した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、１−１６が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８４．１４４５実測値、３８３．１４４５必要値。
【実施例２】
【０１２８】
【化１９】
2012524798.tif 000021
【０１２９】
（２Ｓ．５Ｒ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン（２−３）および（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン（２−４）
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン（２−１）を、４−フルオロ安息香酸の代わりに４−クロロピロールカルボン酸（調製：ＷＯ２００６／１２３２５７、２００６年１１月２３日）を使用し、実施例１に従って調製した。化合物２−１（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。得られた撹拌溶液を−１５℃に冷却し、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０２７ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３９ｍｌ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温させ、１時間撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨ）、続いて、逆相ＨＰＬＣによって精製した。鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーによって分離すると、２−３および２−４が得られた。２−３：ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８９．１１８６実測値、３８９．１１０２必要値。２−４：ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８９．１１８２実測値、３８９．１１０２必要値。
【実施例３】
【０１３０】
【化２０】
2012524798.tif 000022
【０１３１】
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（３−２）
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３−１）（１５．２９ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１．０４ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍｌ）およびリン酸ナトリウムバッファー（２５０ｍｌ、ｐＨ＝６．７）を、３５℃に加熱する。水中の塩化ナトリウム（１２．０６ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液（７０％）および水（３５ｍＬ）中、次亜塩素酸ナトリウム（０．７５２ｍＬ、１．３３４ｍｍｏｌ）を同時に、２時間かけて加えた。混合物を、反応が完了するまで３５℃で撹拌し、次いで、室温に冷却した。ＣＨ３ＣＮのほとんどを真空除去し、残部をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、３−２が得られた。
【０１３２】
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（３−３）
中間体３−２を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０．７０ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−４℃に冷却した。メチルクロロホルマート（５．９１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温させ、白色固体が形成された。固体を濾過し、母液を濃縮した。これを窒素下、ＣＨ３ＯＨ（５００ｍＬ）に溶解した。ナトリウムメトキシド（５２．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を７２時間撹拌した。反応混合物を還流に６時間加熱し、次いで、濃縮した。混合物をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、さらに６時間還流し、濃縮した。粗生成物を、水（２０ｍＬ）に溶解し、氷、続いて１Ｎ  ＨＣｌを加えた。形成された固体を濾過によって回収し、乾燥させると、３−３および３−２の４：１混合物が得られた。
【０１３３】
ｔ−ブチル５−（アミノカルボニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３−４）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４：１の３−３および３−２（１１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５．７５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７．６２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９．５３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いで、アンモニウムクロリド（７．２６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ブライン（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物、ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノカルボニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノカルボニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートの混合物を、次のステップにおいて使用した。
【０１３４】
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−シアノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３−５）
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の、３−４およびｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノカルボニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１２．８９ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、バージェス試薬（２５．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を５等分で１時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％  ＥｔＯＡｃを用いて溶出する３３０ｇカラム）によって精製すると、３−５が得られた。
【０１３５】
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｚ，Ｅ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３−６）
Ｃ２Ｈ５ＯＨ（１６０ｍＬ）中の、３−５（５．６６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．７９ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．９２９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉し８０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をＨ２Ｏ／Ｃ２Ｈ５ＯＨ（９０／１０、１００ｍＬ）に溶解し、一晩静置した。得られた結晶を濾過すると、３−６が得られた。
【０１３６】
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｚ）−アミノ（｛［（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］オキシ｝イミノ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３−７）
４−クロロピロール−２−カルボン酸（１．２４４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＥＤＣ（１．７８８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．４２８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２７２ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、３−６（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１０％  ＣＨ３ＯＨ）によって精製すると、３−７が得られた。
【０１３７】
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３−８）
中間体３−７（２．９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去すると、３−８が得られた。
【０１３８】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルピペリジン（３−９）
中間体３−８（２．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応物を真空濃縮し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１０％  ＣＨ３ＯＨ）によって精製すると、３−９が得られた。
【０１３９】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン（３−１０）
中間体３−９（３３０ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を−１５℃に冷却し、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１７８ｍｌ、１．４８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５９ｍＬ、１．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温させ、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨ）によって精製し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１００×３０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）中、５％〜９５％  ＣＨ３ＣＮを用いる勾配溶出）によってさらに精製すると、３−１０（２−４）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８９．１１６実測値、３８９．１１７５必要値。
【実施例４】
【０１４０】
【化２１】
2012524798.tif 000023
【０１４１】
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（Ｚ，Ｅ）−アミノ（｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）カルボニル］オキシ｝イミノ）メチル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４−１）
ＤＭＦ（１０ｍＬｌ）中で、中間体３−６（２７４ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を合わせ、これに、Ｅｔ３Ｎ（０．３１９ｍＬ、２．３３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８５ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮに溶解し、室温で静置させた。形成された結晶を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、４−１が得られ、これを次のステップにおいて直接的に使用した。
【０１４２】
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４−２）
中間体４−１（４００ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を、３Åモレキュラーシーブス（２ｇ）とともにトルエン（６０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を１１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨ）によって精製すると、４−２が得られた。
【０１４３】
５−フルオロ−２−｛３−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン（４−３）
中間体４−２（２９８ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩静置させた。反応物を濃縮すると、粗生成物４−３が得られた。
【０１４４】
５−フルオロ−２−｛３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピリジン（４−４）
中間体４−３（３７０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３３２ｍＬ、２．４３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬｌ）と合わせ、０℃に冷却した。上記の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１１７ｍＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温させ、次いで、３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物をＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１００×３０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）中、５％〜９５％  ＣＨ３ＣＮを用いる勾配溶出）によって精製すると、４−４が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８５．１４７５実測値、３８５．１３９８必要値。
【実施例５】
【０１４５】
【化２２】
2012524798.tif 000024
【０１４６】
ｔ−ブチル（２Ｒ，５ＲＳ）−５−［（｛［（１−Ｚ，Ｅ）−アミノ（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］アミノ｝オキシ）カルボニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５−２）
中間体３−３（３．２１ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、これにＤＩＥＡ（４．６０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシイミドアミド５−１（２．７４ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）（調製：ＷＯ２００６／１２３２５７、２００６年１１月２３日）およびＨＡＴＵ（６．５２ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応物をブライン（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨ）によって精製すると、５−２が得られた。
【０１４７】
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５−３）
中間体５−２（３．８ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、３Åモレキュラーシーブス（０．１ｇ）を加えた。この混合物を１１５℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ヘキサン中、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、純粋なシス異性体５−３が単離された。
【０１４８】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルピペリジン（５−４）
中間体５−３（２．６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡの１：１溶液（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温に加温させた。３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応物を中和し、得られた混合物をブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、５−４が得られた。
【０１４９】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（４−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペリジン（５−５）
中間体５−４（３００ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、ＤＩＥＡ（０．２３５ｍＬｌ、１，３５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１６２ｍＬ、１，３５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温させ、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲル（４０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％  ＣＨ３ＯＨ）でクロマトグラフィーに、続いて、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１００×３０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）中、５％〜９５％  ＣＨ３ＣＮを用いる勾配溶出）に付すと、５−５が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８９．１１７８実測値、３８９．１１０２必要値。
【実施例６】
【０１５０】
【化２３】
2012524798.tif 000025
【０１５１】
（２−ブロモピリジン−４−イル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン（６−１）
ＤＭＦ（３．７ｍＬ）中の、中間体３−９（２５０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモピリジン−４−カルボン酸（２８４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２５５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５２３μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、５％〜８５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、６−１が、白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４５０．０３２２実測値、４５０．０３２７必要値。
【０１５２】
２，４’−ビピリジン−４−イル｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン（６−２）
ＤＭＦ／水（４：１、０．４４ｍＬ）中、中間体６−１（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波反応器中で１１０℃に１５分間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間に分配した。有機相を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中、０％〜１５％  ＭｅＯＨ）によって精製すると、６−２が泡沫状固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Η）４４９．１４７８実測値、４４９．１４８７必要値。
【０１５３】
２．２’−ビピリジン−４−イル｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン（６−３）
ＤＭＦ（０．５６ｍＬ）中、中間体６−１（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．４ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタニル）ピリジン（３１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波反応器中で１２５℃に２０分間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間に分配した。有機相を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、順相カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中、０％〜２５％  ＭｅＯＨ）と、それに続いて、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、水、０．１％  ＴＦＡバッファー中、５％〜７０％  ＡＣＮ）によって精製すると、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて遊離塩基化（ｆｒｅｅ  ｂａｓｉｎｇ）した後に６−３が泡沫状固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４９．１４８２実測値、４４９．１４８７必要値。
【実施例７】
【０１５４】
【化２４】
2012524798.tif 000026
【０１５５】
メチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（７−１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、化合物３−４（３２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェナシルブロミド（５７３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃で１時間加熱した。反応物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１００×３０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）中、５％〜９５％  ＣＨ３ＣＮを用いる勾配溶出によってクロマトグラフィーに付し、第２のピークを回収すると、標題化合物が得られた。
【０１５６】
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン（７−２）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、メチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（７−１）（ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した（１．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）。溶液をＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および真空濃縮すると、標題化合物が得られた。
【０１５７】
（４−フルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン（７−３）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、４−フルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン（７−２）（２１．７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応溶液を真空濃縮し、粗生成物をＣＨ３ＣＮに溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、水、０．１％  ＴＦＡバッファー中、水中の０〜９５％  ＣＨ３ＣＮ）によってクロマトグラフに付すと、標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８３．１５７０実測値、３８３．１５６６必要値。
【実施例８】
【０１５８】
【化２５】
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【０１５９】
２−アセチル−５−フルオロピリジン（８−１）
ＤＭＰＥ（１００ｍＬ）中、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５．６４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｓ−ブチルリチウム（２３．３５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。反応物を２時間撹拌し、ＤＭＰＥ（５０ｍＬ）中、ジメチルアセトアミド（３．３４ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。反応物をさらに１５分間撹拌し、次いで、氷−水（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、２相を分離した。有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、濃縮すると、粗生成物が得られた。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜５％メタノールを用いて溶出する、１２０ｇカラム）によって精製すると、標題化合物が得られた。
【０１６０】
２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソエチル２，４−ジニトロベンゼンスルホナート（８−２）
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の、８−１（９５０ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）および｛［（２，４−ジニトロフェニル）スルホニル］オキシ｝（ヒドロキシ）フェニル−λ３−イオダン（３．８３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）（Ｙ．Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００５年，１６，２４６６〜２４８８頁に記載される手順に従って調製された）の溶液を、２時間還流した。溶媒を真空除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮに溶解した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜３０％  ＥｔＯＡｃを用いて溶出する、１２０ｇカラム）によって精製すると、標題化合物が得られた。
【０１６１】
ｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（８−３）
Ｊ．Ｃ．Ｌｅｅら，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２００３年，３３（９）１６１１〜１６１４頁に記載される手順に従って、窒素下、８−２（１．０１９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および３−４（５３４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）で一晩還流した。溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％  ＥｔＯＡｃを用いて溶出する、４０ｇカラム）によって精製すると、標題化合物が得られた。
【０１６２】
５−フルオロ−２−｛２−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン（８−４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、８−３（９３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて溶液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１０％（メタノール中、１％  ＮＨ４ＯＨ）を用いて溶出する、１２ｇカラム）によって精製すると、標題化合物が得られた。
【０１６３】
（４−フルオロフェニル）｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２−メチルピペリジン−１−イル｝メタノン（８−５）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−フルオロ安息香酸（８．０４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１０９ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および８−４（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３８４．１５１８実測値、３８４．１５１８必要値。
【０１６４】
以下の化合物を、前述の方法論を使用してではあるが、前述の反応スキームおよび実施例において記載される、適宜置換された試薬を置き換えて調製した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、または過度の実験を伴うことなく有機合成の当業者によって容易に合成される。
【表１】
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【０１６５】
本発明は、そのある特定の実施形態を参照して記載され、例示されているが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコールの種々の適応、変化、改変、置換、欠失または付加を行ってもよいことは理解するであろう。
【国際調査報告】
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