(57)【要約】本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物、本発明の化合物を使用した種々の疾患、障害、および容態の処置方法、本発明の化合物の調製プロセス、本発明の化合物の調製のための中間体、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏ適用（生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、かかるキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規なキナーゼインヒビターの比較評価など）における化合物の使用方法に関する。本発明の化合物は、式Ｉ：2012512906.tif 000426を有し、式中、変数は、本明細書中に定義の通りである。
2012512906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化３００】
2012512906.tif 000311
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族鎖であり、前記脂肪族鎖の３個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ０、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられ、
環Ａは、
【化３０１】
2012512906.tif 000312
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｊ３は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記アルキル基の１個のメチレン単位をＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＳで任意に置き換えることができ、かつ１〜３個のハロで任意に置換することができ、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ０は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単位を、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＳで任意に置き換えることができ、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の２個までのメチレン単位をＯ、ＮＲ、Ｓ、Ｐ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えることができ、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族はハロ、ＣＮ、またはＮＯ２で任意に置換され、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜１０脂肪族基であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は、１〜３個のハロまたはＣＮで任意に置換され、前記単環は、１〜３個の存在するハロ、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロシクリル、またはアルキル鎖の１個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、もしくはＳで任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルで任意に置換され、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のハロで任意に置換され、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで任意に置換される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単位はＣ（Ｏ）または−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｊ３はＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａは
【化３０２】
2012512906.tif 000313
である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは
【化３０３】
2012512906.tif 000314
である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＹはＮＨであり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは０であり、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換される、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＡ：
【化３０４】
2012512906.tif 000315
（式中、
環Ａは、
【化３０５】
2012512906.tif 000316
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１つの存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
ＪＺは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族、またはＣ１〜６脂肪族基であり、２個までのメチレン単位はＣ（Ｏ）、Ｏ、またはＮＲ’で任意に置き換えられ、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑはフェニルまたはピリジルである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
【化３０６】
2012512906.tif 000317
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
【化３０７】
2012512906.tif 000318
【化３０８】
2012512906.tif 000319
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＡ’：
【化３０９】
2012512906.tif 000320
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
ＧはＯまたはＳであり、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
ＬはＣ１〜４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜１０脂肪族基であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は１〜３個のハロまたはＣＮで任意に置換され、前記単環は１〜３個のハロ、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロシクリル、またはＣ１〜４アルキルで任意に置換され、前記アルキル鎖の１個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、またはＳで任意に置き換えられ；
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換される）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｊ５は、ハロ、ＣＮ、フェニル、もしくはオキサゾリルであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｐは０である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑは、フェニル、インドリル、ピリジル、ナフチルまたはベンゾチエニル、またはキノリニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑはフェニルまたはピリジルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｊ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはピペラジニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑは、オルト位、パラ位、またはオルト位とパラ位の両方で置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑはパラ位で、Ｊ２で置換され、Ｊ２は環Ｑに結合したメチレン基が−ＳＯ２−で置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
前記３〜６員のヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｃ１〜６脂肪族基の少なくともあと１個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑは、パラ位で、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（１，４−ジアゼパニル）、ＣＯ（アゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、またはＣ（Ｏ）（ピペリジニル）で置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｃ１〜６脂肪族基の少なくともあと１個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で任意に置き換えられる、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑはフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑは、オルト位で、１個のＪ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＣＨ＝ＣＨＦ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨ２、オキサゾリル、またはフェニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑは、オルト位で、Ｊ２で置換され、Ｊ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑは、オルト位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＦ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、ハロ、またはＣＮである、請求項１９または２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｊ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＣＨ３、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢＯＣ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨＦ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ＝ＣＨである、請求項１９または請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑは、パラ位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（３〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１９または請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑは、メタ位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシル、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１９または請求項２７に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑはナフチルまたはベンゾチエニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑはピリジルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑは、オルト位で、１個のＪ２で置換され、Ｊ２はＣＮである、請求項１９または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑは１個または２個のＪ２で置換され、Ｊ２は、２個までのメチレン単位がＯまたはＮＲ’’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である、請求項１９または３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｊ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはピペラジニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ｐは１である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｑは、フェニル、ピリジル、またはナフチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｑはフェニルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
前記ピリジルは３−ピリジルまたは４−ピリジルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｑは、式ＩＡ−ｉに示すようにＱ１および任意にＱ２を含み、Ｑ１は６員環であり、−ＬＮＲ１Ｒ２は、以下：
【化３１０】
2012512906.tif 000321
に示すように、パラ位で置換される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、もしくはハロＣ１〜４脂肪族であるか、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である、請求項１５および４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である、請求項３９から４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成する、請求項３９から４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、または１，４−オキサゼパニルから選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記複素環は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロＣ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜６脂肪族）２で任意に置換される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４３または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである、請求項４３または４９に記載の化合物。
【請求項５２】
ｍは０であり、Ｒ５は、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジノニル、ピリジル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ジアゼパニル、アザビシクロ［２．２．１ ］ヘプタニル、またはフェニルである、請求項１１または請求項１５に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５は、フェニル、ピペリジニル、またはチエニルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｑは、パラ位で、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（１，４−ジアゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、またはＣ（Ｏ）（ピペリジニル）で任意に置換される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５はフェニルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ５は１〜２個のＪ５基で任意に置換され、Ｊ５は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４から選択され、ｐは０〜１であり、Ｘ１は、Ｃ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、ＲはＨであり、Ｑ４はＯまたはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環であり、Ｘ１は、１〜３個の存在するハロまたはＣＮで任意に置換される、請求項５２から５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｊ５は、Ｘ１の１〜２個のメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ’−で置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖である、請求項５５または５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５は、ＮＨ２または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２で任意に置換されたピペリジニルである、請求項５３または５４に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５は、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ピロリジニルで任意に置換されたチエニルであり、前記アルキルは１〜３個のハロで任意に置換される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｑ４は、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル環である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｑ４は、ピロリジニル、アゼチジニル、またはチエニルから選択される任意に置換された３〜６員の複素環である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｊ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アゼチジニル、ピロリジニル、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ３）、チエニル、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＯＨ）３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、またはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６３】
ｍは１である、請求項１１、１５、または４３に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５はＨである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｙは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、Ｒ５はフェニルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ５は、ハロ、または１個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’、もしくはＳで任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルで任意に置換される、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
式ＩＡ−ｉｉ：
【化３１１】
2012512906.tif 000322
（式中、
ＹはＮＨであり、
環Ａは、
【化３１２】
2012512906.tif 000323
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ５は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
ｑは０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６８】
環Ａは、
【化３１３】
2012512906.tif 000324
である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
ｍは０である、請求項６７または６８に記載の化合物。
【請求項７０】
ｑは０である、請求項６７または６８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項６７から７０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
ｔは１である、請求項７１または７２に記載の化合物。
【請求項７４】
ｔは０である、請求項７１または７２に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項７３または７４に記載の化合物。
【請求項７６】
前記ヘテロシクリルは、
【化３１４】
2012512906.tif 000325
である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
ＪＺ１は（Ｘ）ｒ−Ｚである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
ＪＺ１はＣ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する、請求項７３または７４に記載の化合物。
【請求項８２】
前記環は、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
ｍは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される、請求項６７または請求項６８に記載の化合物。
【請求項８４】
式ＩＡ−ｉｉｉ：
【化３１５】
2012512906.tif 000326
（式中、
環Ａは、
【化３１６】
2012512906.tif 000327
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、またはＯＨであり、
Ｊ５ｐは
【化３１７】
2012512906.tif 000328
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、Ｊ５ｐ１は、１〜２個の存在するＯＨまたはハロで任意に置換され、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含み、前記Ｊ２ｐは、１〜３個の存在するハロ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１〜４アルキル）で任意に置換される）を有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
環Ａは
【化３１８】
2012512906.tif 000329
である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
環Ａは
【化３１９】
2012512906.tif 000330
である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８７】
以下：
【化３２０】
2012512906.tif 000331
【化３２１】
2012512906.tif 000332
【化３２２】
2012512906.tif 000333
【化３２３】
2012512906.tif 000334
【化３２４】
2012512906.tif 000335
【化３２５】
2012512906.tif 000336
【化３２６】
2012512906.tif 000337
から選択される化合物。
【請求項８８】
以下：
【化３２７】
2012512906.tif 000338
【化３２８】
2012512906.tif 000339
【化３２９】
2012512906.tif 000340
【化３３０】
2012512906.tif 000341
【化３３１】
2012512906.tif 000342
【化３３２】
2012512906.tif 000343
【化３３３】
2012512906.tif 000344
【化３３４】
2012512906.tif 000345
【化３３５】
2012512906.tif 000346
【化３３６】
2012512906.tif 000347
【化３３７】
2012512906.tif 000348
【化３３８】
2012512906.tif 000349
【化３３９】
2012512906.tif 000350
【化３４０】
2012512906.tif 000351
【化３４１】
2012512906.tif 000352
【化３４２】
2012512906.tif 000353
【化３４３】
2012512906.tif 000354
【化３４４】
2012512906.tif 000355
【化３４５】
2012512906.tif 000356
【化３４６】
2012512906.tif 000357
【化３４７】
2012512906.tif 000358
【化３４８】
2012512906.tif 000359
【化３４９】
2012512906.tif 000360
【化３５０】
2012512906.tif 000361
【化３５１】
2012512906.tif 000362
【化３５２】
2012512906.tif 000363
【化３５３】
2012512906.tif 000364
【化３５４】
2012512906.tif 000365
【化３５５】
2012512906.tif 000366
【化３５６】
2012512906.tif 000367
【化３５７】
2012512906.tif 000368
から選択される化合物。
【請求項８９】
以下：
【化３５８】
2012512906.tif 000369
から選択される化合物。
【請求項９０】
以下：
【化３５９】
2012512906.tif 000370
【化３６０】
2012512906.tif 000371
【化３６１】
2012512906.tif 000372
【化３６２】
2012512906.tif 000373
【化３６３】
2012512906.tif 000374
【化３６４】
2012512906.tif 000375
【化３６５】
2012512906.tif 000376
【化３６６】
2012512906.tif 000377
【化３６７】
2012512906.tif 000378
【化３６８】
2012512906.tif 000379
【化３６９】
2012512906.tif 000380
【化３７０】
2012512906.tif 000381
【化３７１】
2012512906.tif 000382
から選択される化合物。
【請求項９１】
式ＩＩＩＡ：
【化３７２】
2012512906.tif 000383
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
Ｑはフェニルまたはピリジルであり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１つの存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
ＪＺは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族、またはＣ１〜６脂肪族基であり、２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、またはＮＲ’で任意に置き換えられ、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、もしくオキサゾリルであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９２】
ｐは０である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｑはピリジルである、請求項９１または請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
ｍは０である、請求項９１から９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ５はフェニルまたはチエニルである、請求項９１から９４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ５は、１個の存在するＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣＨ２ＮＨ２で任意に置換されたフェニルである、請求項９４または９５に記載の化合物。
【請求項９７】
以下：
【化３７３】
2012512906.tif 000384
から選択される、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９８】
式ＩＩ：
【化３７４】
2012512906.tif 000385
（式中、
環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
ｑは、０、１、または２であり、
但し、環Ａが
【化３７５】
2012512906.tif 000386
であり、かつＲ１はＨである場合、Ｒ２は
【化３７６】
2012512906.tif 000387
ではない）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９９】
環Ａは、別の環に縮合していない６員環である、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
環Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジルである、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
環Ａはフェニルである、請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する、請求項９８から１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
ｔは１である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
ｔは０である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルである、請求項１０３または請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、
【化３７７】
2012512906.tif 000388
である、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１およびＲ２によって形成された環は、ＣＨ２ピロリジニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＮで任意に置換される、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである、請求項９８から１０１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１０７または１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する、請求項１０７または１０８に記載の化合物。
【請求項１１１】
前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、ＣＨ２ピロリジニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＮで任意に置換される、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１１３】
以下：
【化３７８】
2012512906.tif 000389
【化３７９】
2012512906.tif 000390
から選択される化合物。
【請求項１１４】
請求項９８から１１３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１１５】
式ＩＩＩ：
【化３８０】
2012512906.tif 000391
（式中、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
ｑは、０、１、または２であり、
但し、以下の式ＩＩＩ−ｉ：
【化３８１】
2012512906.tif 000392
（式中、
Ｊ１ａはＨであり、
Ｊ１ｂはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）２であるか、
Ｒ１とＲ２とは、一緒になって
【化３８２】
2012512906.tif 000393
となる）の化合物を除外する）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１６】
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する、請求項１１５または１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
ｔは１である、請求項１１５から１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
ｔは０である、請求項１１５から１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される、請求項１１８または請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
前記ヘテロシクリルは、
【化３８３】
2012512906.tif 000394
である、請求項１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
ＪＺは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である、請求項１２０または請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１１５から１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する、請求項１１５から１２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される、請求項１１５に記載の化合物。
【請求項１２８】
以下：
【化３８４】
2012512906.tif 000395
から選択される化合物。
【請求項１２９】
以下：
【化３８５】
2012512906.tif 000396
【化３８６】
2012512906.tif 000397
【化３８７】
2012512906.tif 000398
【化３８８】
2012512906.tif 000399
から選択される化合物。
【請求項１３０】
式Ｖ：
【化３８９】
2012512906.tif 000400
（式中、
環Ａは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜９員の二環式のヘテロアリール環であり、
Ｑは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式の芳香環であり、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、前記アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む３〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式または８〜９員の二環式の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚ１であり、
ＸはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｚ１は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は、１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
Ｊ１は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪＺ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
各ｑおよびｍは、独立して、０、１、または２であり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３１】
環Ａは９員環である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
環Ａは５〜６員の二環系である、請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３３】
環Ａは１〜２個のヘテロ原子を有する、請求項１３０から１３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
環Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、またはアザインドリルである、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
環Ｑはフェニルまたはピリジルである、請求項１３０から１３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｑはフェニルである、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
ｐは１であり、環Ｑは、パラ位で、式Ｉ−ａ：
【化３９０】
2012512906.tif 000401
に示すようにＬ−ＮＲ１Ｒ２で置換される、請求項１３６に記載の化合物。
【請求項１３８】
ＬはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ１およびＲ２は両方ともＣ１〜４アルキルである、請求項１３７または１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜７員の複素環を形成する、請求項１３７または１３８に記載の化合物。
【請求項１４１】
前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、および１，４−ジアゼパニルからなる群から選択される、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
前記ヘテロシクリルは１，４−ジアゼパニルである、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｑはピリジルである、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１４４】
ｐは０である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
ｍは１であり、Ｊ２はＣＮである、請求項１４３または１４４に記載の化合物。
【請求項１４６】
以下：
【化３９１】
2012512906.tif 000402
【化３９２】
2012512906.tif 000403
から選択される化合物。
【請求項１４７】
以下の化合物：
【化３９３】
2012512906.tif 000404
【化３９４】
2012512906.tif 000405
【化３９５】
2012512906.tif 000406
の１つから選択される化合物。
【請求項１４８】
式ＶＩ：
【化３９６】
2012512906.tif 000407
（式中、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｇは、ＳまたはＯであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４９】
ｐは１である、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｑはフェニルである、請求項１４８または１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１４８から１５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する、請求項１４８から１５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５４】
前記ヘテロシクリルは、
【化３９７】
2012512906.tif 000408
である、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２はＣ（Ｏ）１，４−ジアゼパニルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５６】
以下：
【化３９８】
2012512906.tif 000409
から選択される化合物。
【請求項１５７】
式ＶＩＩ：
【化３９９】
2012512906.tif 000410
（式中、
環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環はＪ１で任意に置換され、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｊ１は、１〜２個のメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、またはＣ（Ｏ）で任意に置き換えられたＣ１〜６アルキル鎖であり、Ｊ１は１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｒ＊はＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
各ｐおよびｑは、独立して、０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５８】
環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１５９】
環Ａは、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルである、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
環Ａは、環ＡがハロまたはＣ１〜４アルキルで任意に置換されたピリジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾリルである、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６１】
環Ａはフェニルである、請求項１５７に記載の化合物。
【請求項１６２】
前記フェニルは１個の存在するＪ１で置換される、請求項１５７から１６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｊ１は、１個のメチレン単位がＮまたはＯで置き換えられたＣ１〜６アルキル鎖である、請求項１６２に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｊ１はＯ（Ｃ１〜４アルキル）または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１６３に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｊ１は−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
以下：
【化４００】
2012512906.tif 000411
【化４０１】
2012512906.tif 000412
【化４０２】
2012512906.tif 000413
ら選択される化合物。
【請求項１６７】
以下：
【化４０３】
2012512906.tif 000414
【化４０４】
2012512906.tif 000415
【化４０５】
2012512906.tif 000416
【化４０６】
2012512906.tif 000417
【化４０７】
2012512906.tif 000418
【化４０８】
2012512906.tif 000419
【化４０９】
2012512906.tif 000420
【化４１０】
2012512906.tif 000421
【化４１１】
2012512906.tif 000422
【化４１２】
2012512906.tif 000423
【化４１３】
2012512906.tif 000424
から選択される化合物。
【請求項１６８】
請求項１から１６７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１６９】
請求項１から１６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体を投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法。
【請求項１７０】
ＤＮＡ損傷因子から選択される、さらなる治療薬を前記患者に投与する工程をさらに含み、前記さらなる治療薬が処置される疾患に適切であり、前記さらなる治療薬が、単回投薬形態として前記化合物と共に投与されるか、複数回投薬形態の一部として前記化合物とは別に投与される、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記ＤＮＡ損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線様ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩインヒビター、または抗生物質から選択される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、トリプラチン四硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、およびアロプラチンから選択され、前記トポＩインヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、およびベロテカンから選択され、前記トポＩＩインヒビターは、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、およびテニポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、およびヒドロキシ尿素から選択され、前記アルキル化剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンから選択される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩインヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩインヒビターは、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記ＤＮＡ損傷因子は、白金製剤または電離放射線である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７７】
前記癌は、以下の癌：口部：口腔前庭、唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌腫（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）または小腸（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ）または大腸（ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌腫）、肝内胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、乳房；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫；甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌線腫２Ａ型、多発性内分泌線腫２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫から選択される固形腫瘍である、請求項１６９から１７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、および脳腫瘍から選択される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
請求項１から１６６のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、癌細胞の細胞死を促進する方法。
【請求項１８０】
請求項１から１６６のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を防止する方法。
【請求項１８１】
請求項１から１６６のいずれか１項に記載の化合物を生物学的サンプルと接触させる工程を含む、生物学的サンプル中でＡＴＲを阻害する方法。
【請求項１８２】
前記生物学的サンプルは細胞である、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
請求項１から１６６のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与する工程を含む、細胞のＤＮＡ損傷因子に対する感受性を増加させる方法。
【請求項１８４】
前記細胞は、ＡＴＭシグナル伝達カスケードが欠損した癌細胞である、請求項１６９から１８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８５】
前記欠損が、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸのうちの１つまたは複数の発現または活性の変化である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記細胞がＤＮＡ損傷癌遺伝子を発現する癌細胞である、請求項１６９から１８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記癌細胞は、以下：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ、およびＲｂのうちの１つまた複数の発現または活性の変化を有する、請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
放射線増感剤または化学物質増感剤としての請求項１から１６６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８９】
癌処置のための単剤（単剤療法）としての請求項１から１６６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９０】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）が欠損した癌を有する患者の処置のための請求項１から１６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９１】
前記欠損が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または喪失である、請求項１９０に記載の使用。
【請求項１９２】
式Ｉ：
【化４１４】
2012512906.tif 000425
（式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換され、
Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各Ｒ２は１〜５個のＪ２基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１は、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意にかつ独立して置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ１は、１〜６個の存在するＪＶ１で任意に置換され、
Ｖ２は、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意にかつ独立して置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ２は、１〜６個の存在するＪＶ２で任意に置換され、
ｍは０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑは、０〜５個のＪＱで任意に置換され、
各ＪＶ１またはＪＶ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族はハロで任意に置換され、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族は１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族で任意に置換され、
各ＪＱは、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは０または１であり、
ＸはＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、Ｘは、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換され、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換される）の化合物を投与する工程を含む、患者におけるＡＴＲの阻害方法。
【請求項１９３】
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換され、
Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各Ｒ２は１〜５個のＪ２基で任意に置換され、
各ＪＶ１またはＪＶ２は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
各ＪＱは、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮであるか、または１個までのメチレン単位がＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ’、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、ＯＣＯ、ＮＲ’ＣＯ、ＮＲ’ＣＯＯ、ＮＲ’ＳＯ、ＮＲ’ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’、ＯＣＯＮＲ’、もしくはＮＲ’ＣＯＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
Ｒ２が１個または２個の存在するＪ２で置換される、請求項１９２または１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
Ｒ２が１個の存在するＪ２で置換される、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−ＱまたはＶ１−Ｒであり、
各Ｖ１およびＶ２は、独立して、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり、結合点から離れた第１または第２のメチレン基がＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２、ＳまたはＯで置き換えられ、
ｍは１であり、
ＲはＨであり、
Ｑは、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環であり、前記Ｑは、１〜３個の存在するハロ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）で任意に置換される、請求項１９２から１９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９７】
Ｑは５〜６員環である、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
ｎは０であり、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式の芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式の芳香環であり、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換される、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９９】
Ｒ１は、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、またはイソオキサゾールである、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
Ｊ１は、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、チオフェン、またはＣＨ２ＮＨ２で任意に置換されたフェニルである、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
Ｒ２はフェニルまたはピリジルである、請求項１９２から２００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０２】
Ｊ２はＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールである、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２０４】
Ｒ１はベンズイミダゾールである、請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒである、請求項２０３または２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ’’Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＳ（Ｏ）Ｒである、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
Ｒ２は５〜６員の単環である、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０８】
Ｒ２は６員環である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
Ｒ２はフェニルまたはピリジルである、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−Ｑまたは−Ｖ１−Ｒであり、Ｖ１およびＶ２は、Ｏ、ＮＲ’’、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、Ｑは、ＮまたはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、ＪＶ１およびＪＶ２はハロである、請求項２０７から２０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１１】
Ｊ２は、ＳＯ２ＣＨ３、モルホリニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（モルホリニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、ピペラジニル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピロリジニル、またはＳＯ２（ピロリジニル）である、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
ｎは０であり、
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、またはトリアゾールであり、
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒであり、
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、
Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−Ｑまたは−Ｖ１−Ｒであり、
ｍは１であり、
Ｖ１およびＶ２は、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＣＯ−であり、
Ｑは、窒素または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは１〜４個のハロで任意に置換される、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２１３】
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールである、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
ｎは１である、請求項１９２に記載の方法。
【請求項２１５】
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペロニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、アザインダゾリル、またはアザインドリルである、請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１６】
Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピペロニル、またはインドールである、請求項２１５に記載の方法。
【請求項２１７】
Ｒ１はフェニルである、請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ’’Ｒ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ’’Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＮＲ’’Ｒ、もしくはＮＲＣＯＮＲ’’Ｒであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員の完全飽和の単環式の環である、請求項２１４から２１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１９】
Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ、またはピロリジニルである、請求項２１８に記載の方法。
【請求項２２０】
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールである、請求項２１３から２１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２１】
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、モルホリニル、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１およびＶ２は、ＣＯ、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｑは、１，４−ジアゼパニル；ＯＭｅで任意に置換されたアゼチジニル；Ｃ１〜４アルキル、４−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、またはＣＨ２−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３で任意に置換されたピペラジニル；ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル；またはＯＨで任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）である、請求項２２０に記載の方法。
【請求項２２２】
Ｊ２は、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ（１，４−ジアゼパニル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ（アゼチジニル）、ＣＯＮ（ＣＨ３）（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピペリジニル、ＣＯＮＨ−テトラヒドロピラン、ＣＯＮ（メチルピペリジニル）、ＣＯ（ピペリジニル）、ＣＯＮＨ−シクロプロピル、ＣＯ（モルホリニル）、ＣＯＮ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ（ピペラジニル）、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピロリジニル、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジニル、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ＣＯ（ピロリジニル）、ＣＯ（ピペリジニル）、ＣＯ（ピロリジニル）、ＣＨ２−ピロリジニル、またはＣＯＮＨ（シクロヘキシル）であり、前記Ｊ２は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）で任意に置換される、請求項２２０または請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
Ｒ１はフェニルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールであり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ２、モルホリニル、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１およびＶ２は、ＣＯ、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｑは、１，４−ジアゼパニル；ＯＭｅで任意に置換されたアゼチジニル；Ｃ１〜４アルキル、４−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、またはＣＨ２−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３で任意に置換されたピペラジニル；ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル；ＯＨで任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）であり、
Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＨ２、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＯＮＨ２、もしくはＮＲＣＯＮＨ２であるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員の完全飽和の単環式の環である、請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２４】
請求項１６７に記載の化合物を投与する工程を含む、患者におけるＡＴＲの阻害方法。
【請求項２２５】
前記方法を使用して癌を処置する、請求項１９２から２２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２６】
ＤＮＡ損傷因子から選択される、さらなる治療薬を前記患者に投与する工程を含み、前記さらなる治療薬が処置される疾患に適切であり、前記さらなる治療薬が、単回投薬形態として前記化合物と共に投与されるか、複数回投薬形態の一部として前記化合物とは別に投与される、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２２７】
前記ＤＮＡ損傷因子は、選択された化学療法または放射線処置である、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線様ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２９】
前記ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩインヒビター、または抗生物質から選択される、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
前記白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、前記トポＩインヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポＩＩインヒビターは、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、または５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、前記抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
前記癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、および脳腫瘍から選択される、請求項２２５に記載の方法。
【請求項２３２】
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は請求項１９２から２２４のいずれか１項に定義の通りである、癌細胞の細胞死を促進する方法。
【請求項２３３】
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は請求項１９２から２２４のいずれか１項に定義の通りである、ＤＮＡ損傷からの細胞修復を防止する方法。
【請求項２３４】
式Ｉの化合物を生物学的サンプルと接触させる工程を含む、生物学的サンプル中でＡＴＲを阻害する方法。
【請求項２３５】
前記生物学的サンプルは細胞である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
式Ｉの化合物を患者に投与する工程を含み、変数は請求項１９２から２２４のいずれか１項に定義の通りである、細胞のＤＮＡ損傷因子に対する感受性を増加させる方法。
【請求項２３７】
放射線増感剤または化学物質増感剤としての式Ｉの化合物の使用。
【請求項２３８】
前記細胞が、ＡＴＭシグナル伝達カスケードが欠損した癌細胞である、請求項２３２から２３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３９】
前記欠損が、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸのうちの１つまたは複数の発現または活性の変化である、請求項２３８に記載の方法。
【請求項２４０】
前記細胞がＤＮＡ損傷癌遺伝子を発現する癌細胞である、請求項２３２から２３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４１】
前記癌細胞は、以下：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ、およびＲｂの発現または活性のうちの１つまた複数の変化を有する、請求項２３８に記載の方法。
【請求項２４２】
癌処置のための単剤（単剤療法）としての式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４３】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）が欠損した癌を有する患者の処置のための式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４４】
前記欠損が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または喪失である、請求項２４３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ＡＴＲ（「ＡＴＭおよびＲａｄ３関連」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼは、ＡＴＭ（「血管拡張性失調症変異」）キナーゼおよびＤＮＡ損傷に対する細胞の応答（一般に、ＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と呼ばれる）を調節するための多数の他のタンパク質と共に作用する。ＤＤＲは、ＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイント（修復時間を提供する）の活性化によって細胞周期の進行を停止させる。ＤＤＲが存在しない場合、細胞はＤＮＡ損傷に対する感受性がより高くなり、内因性細胞プロセス（ＤＮＡ複製など）または外因性ＤＮＡ損傷因子（癌治療で一般に使用される）によって誘導されるＤＮＡ傷害によって容易に死滅する。
【０００２】
健康な細胞は、ＤＮＡ修復のための多数の異なるタンパク質（ＤＤＲキナーゼＡＴＲが含まれる）に依存し得る。いくつかの場合、これらのタンパク質は、機能的に余剰のＤＮＡ修復プロセスの活性化によって相互を補完することができる。逆に、多数の癌細胞は、そのＤＮＡ修復プロセス（ＡＴＭシグナル伝達など）のいくつかが欠損し、したがって、その残存するインタクトなＤＮＡ修復タンパク質（ＡＴＲが含まれる）に対する依存がより高い。
【０００３】
さらに、多数の癌細胞は、活性化された癌遺伝子を発現するか、重要な腫瘍抑制因子を欠き、これにより、これらの癌細胞のＤＮＡ複製期が調節不全になり、ＤＮＡ損傷を生じ得る。ＡＴＲは、破壊ＤＮＡ複製に対する応答におけるＤＤＲの極めて重要な成分と見なされている。結果として、これらの癌細胞は、生存には健康な細胞よりもＡＴＲ活性に依存する。したがって、ＡＴＲインヒビターは、単独またはＤＮＡ損傷因子と組み合わせて、癌処置に有用であり得る。何故なら、ＡＴＲインヒビターは、健康な正常細胞よりも多数の癌細胞での細胞生存に重要であるＤＮＡ修復機構を停止させるからである。実際に、ＡＴＲ阻害は、単剤として、ならびに照射療法および遺伝毒性化学療法に対する強力な増感剤として癌細胞で有効であることが示されている。
【０００４】
ＡＴＲペプチドを、文献中で公知の種々の方法を使用して発現および単離することができる（例えば、非特許文献１を参照のこと；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４も参照のこと）。
【０００５】
これらの全ての理由のために、単剤としてか照射療法または遺伝毒性化学療法との併用療法としての癌処置のための強力かつ選択的なＡＴＲインヒビターの開発が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｕｅｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、ＰＮＡＳ  ９９：１０、ｐｐ６６７３−６６７８、２００２年５月１４日
【非特許文献２】Ｋｕｍａｇａｉら、Ｃｅｌｌ  １２４、ｐｐ９４３−９５５、２００６年３月１０日
【非特許文献３】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年２月、ｐ１２９２−１３００
【非特許文献４】Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９、１８、６７０７−６７１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物、本発明の化合物を使用した種々の疾患、障害、および容態の処置方法、本発明の化合物の調製プロセス、本発明の化合物の調製のための中間体、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏ適用（生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究、かかるキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規なキナーゼインヒビターの比較評価など）における化合物の使用方法に関する。これらの化合物は、単剤として予想外の癌処置能力を有する。これらの化合物はまた、併用療法において他の抗癌薬（シスプラチンなど）との驚くべき相乗作用を示す。
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様は、式ＩＡ：
【０００８】
【化１】
2012512906.tif 000003
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族鎖であり、該脂肪族鎖の３個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ０、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられ、
環Ａは、
【０００９】
【化２】
2012512906.tif 000004
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｊ３は、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、該アルキル基の１個のメチレン単位をＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＳで任意に置換することができ、かつ１〜３個のハロで任意に置換することができ、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、もしくは芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ０は、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位を、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）、またはＳで任意に置き換えることができ、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族の２個までのメチレン単位をＯ、ＮＲ、Ｓ、Ｐ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えることができ、前記Ｃ１〜Ｃ８脂肪族はハロ、ＣＮ、またはＮＯ２で任意に置換され、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜１０脂肪族基であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は、１〜３個のハロまたはＣＮで任意に置換され、前記単環は、１〜３個の存在するハロ、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロシクリル、またはアルキル鎖の１個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、もしくはＳで任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルで任意に置換され、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜３個のハロで任意に置換され、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは０または１であり、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個のハロで任意に置換される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位はＣ（Ｏ）または−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、但し、環Ａが
【００１１】
【化３】
2012512906.tif 000005
である場合、ｐは１であり、Ｒ５は芳香族である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、環Ａは、
【００１３】
【化４】
2012512906.tif 000006
から選択される５員のヘテロアリール環である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【００１５】
【化５】
2012512906.tif 000007
である。
【００１６】
他の実施形態では、環Ａは
【００１７】
【化６】
2012512906.tif 000008
である。
【００１８】
環Ａ構造が以下の２つの異なる方法でピラジン環に結合することができると理解すべきである：描写通りおよび逆（裏返し）。例えば、環Ａが
【００１９】
【化７】
2012512906.tif 000009
である場合、環Ａは、以下に示すようにピラジン環に結合することができる。
【００２０】
【化８】
2012512906.tif 000010
同様に、環Ａが
【００２１】
【化９】
2012512906.tif 000011
である場合、環Ａはまた、以下の２つの方法でピラジン環に結合することができる：描写通りおよび逆。いくつかの実施形態では、環Ａ構造は、描写通りに結合する。
【００２２】
他の実施形態では、Ｊ３はＨである。
【００２３】
さらに他の実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０−で任意に置き換えられる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｊ５は、２個までのメチレン単位がＯまたはＮＲ’Ｒ’’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基（各Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、Ｒ’およびＲ’’は共に３〜６員の複素環を形成する）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族である。
【００２５】
他の実施形態では、Ｊ２は、ハロ、１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＮ、または２個までのメチレン単位がＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキル基である。
【００２６】
さらに別の実施形態では、
ＹはＮＨであり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１−は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４はこれらが結合する原子と共に酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮである。
【００２７】
別の実施形態によれば、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｍは０であり、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルである。
【００２８】
別の実施形態によれば、ｍは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される。
【００２９】
さらに別の実施形態によれば、Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換される。
【００３０】
別の実施形態は、式ＩＡ’：
【００３１】
【化１０】
2012512906.tif 000012
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
ＧはＯまたはＳであり、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む３〜７員の単環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式の完全飽和環、部分不飽和環、または芳香環であり、Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＪＺは、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４であり、
Ｘ１はＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、Ｘ１は、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロ、ＣＮ、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族もしくは非芳香族の単環、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜１０脂肪族基であり、前記Ｃ１〜１０脂肪族基は１〜３個のハロまたはＣＮで任意に置換され、前記単環は１〜３個のハロ、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロシクリル、またはＣ１〜４アルキルで任意に置換され、前記アルキル鎖の１個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、またはＳで任意に置き換えられ、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換され、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である。他の実施形態では、Ｊ５は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換される。
【００３３】
さらに他の実施形態では、Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位はＮＲ０で任意に置き換えられる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ｐは０であり、Ｑは、フェニル、インドリル、ピリジル、ナフチルまたはベンゾチエニル、またはキノリニルである。一定の実施形態では、Ｑは、フェニル、インドリル、ピリジル、またはキノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｑはフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｑはフェニルである。他の実施形態では、Ｑはピリジルである。
【００３６】
Ｊ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはピペラジニルである。
【００３７】
Ｑは、オルト位、パラ位、またはオルト位とパラ位の両方で置換される、請求項１９に記載の化合物。
【００３８】
Ｑはパラ位で、Ｊ２で置換され、Ｊ２は環Ｑに結合したメチレン基が−ＳＯ２−で置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である、請求項１９に記載の化合物。
【００３９】
Ｃ１〜６脂肪族基の少なくともあと１個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、請求項１９に記載の化合物。
【００４０】
Ｑは、パラ位で、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（１，４−ジアゼパニル）、ＣＯ（アゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、またはＣ（Ｏ）（ピペリジニル）で置換される、請求項１９に記載の化合物。
【００４１】
Ｃ１〜６脂肪族基の少なくともあと１個のメチレン単位はＯ、ＮＲ’’、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられる、請求項２１に記載の化合物。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｑは、オルト位で、１個のＪ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＣＨ＝ＣＨＦ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＨ、オキサゾリル、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｊ２は、オルト位で、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＦ２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３で置換される。
【００４３】
さらに他の実施形態では、Ｑは、オルト位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＦ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜４アルキル）、ハロ、またはＣＮである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｊ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ≡ＣＣＨ３、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＢＯＣ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨＦ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ＝ＣＨである。
【００４５】
他の実施形態では、Ｑは、パラ位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（３〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、前記３〜６員のヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。
【００４７】
さらに他の実施形態では、Ｑは、メタ位で、Ｊ２で任意に置換され、Ｊ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシル、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｑはナフチルまたはベンゾチエニルである。
【００４９】
別の実施形態では、Ｑはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、オルト位で、１個のＪ２で置換され、Ｊ２はＣＮである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｑは１個または２個のＪ２で置換され、Ｊ２は、２個までのメチレン単位がＯまたはＮＲ’’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｊ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、またはピペラジニルである。
【００５２】
別の実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｑは、フェニル、ピリジル、またはナフチルである。いくつかの実施形態では、前記ピリジルは３−ピリジルまたは４−ピリジルである。他の実施形態では、Ｑはフェニルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｑは、式ＩＡ−ｉに示すようにＱ１および任意にＱ２を含み、Ｑ１は６員環であり、−ＬＮＲ１Ｒ２は、以下：
【００５４】
【化１１】
2012512906.tif 000013
に示すように、パラ位で置換される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｑ１はフェニルまたはピリジルである。他の実施形態では、Ｑ１−Ｑ２はナフチルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位はＮＲ０で任意に置き換えられる。
【００５８】
他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−である。
【００５９】
さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、または１，４−オキサゼパニルから選択される。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、ハロＣ１〜６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６脂肪族）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１〜４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜６脂肪族）２で任意に置換される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである。
【００６１】
別の実施形態によれば、ｍは０である。
【００６２】
さらに別の実施形態によれば、ｑは０である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、前記複素環は、
【００６５】
【化１２】
2012512906.tif 000014
から選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、ｔは１である。他の実施形態では、ｔは０である。
【００６７】
他の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、環はピロリジニルまたはピペリジニルである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、前記環は１個のＪＺ１で任意に置換される。いくつかの実施形態では、ＪＺ１は（Ｘ）ｒ−Ｚである。他の実施形態では、ＪＺ１はＣ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
【００６９】
１つの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される。１つの実施形態では、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２はＣ（Ｏ）１，４−ジアゼパニルである。
【００７０】
別の態様によれば、ｍは０である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジノニル、ピリジル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ジアゼパニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはフェニルである。他の実施形態では、Ｒ５は、フェニル、ピペリジニル、またはチエニルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、パラ位で、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（１，４−ジアゼパニル）、Ｃ（Ｏ）（ピペラジニル）、またはＣ（Ｏ）（ピペリジニル）で任意に置換される。
【００７１】
別の態様によれば、Ｒ５はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は１〜２個のＪ５基で任意に置換され、Ｊ５は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ１−Ｒ、または−（Ｘ１）ｐ−Ｑ４から選択され、ｐは０〜１であり、Ｘ１は、Ｃ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、ＲはＨであり、Ｑ４はＯまたはＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員の単環であり、Ｘ１は、１〜３個の存在するハロまたはＣＮで任意に置換される。
【００７２】
他の実施形態では、Ｊ５は、Ｘ１の１〜２個のメチレン単位が−Ｏ−または−ＮＲ’−で置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖である。
【００７３】
別の態様によれば、Ｒ５は、ＮＨ２または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２で任意に置換されたピペリジニルである。さらに別の実施形態によれば、Ｒ５は、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ピロリジニルで任意に置換されたチエニルであり、前記アルキルは１〜３個のハロで任意に置換される。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｑ４は、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル環である。他の実施形態では、Ｑ４は、ピロリジニル、アゼチジニル、またはチエニルから選択される任意に置換された３〜６員の複素環である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｊ５は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アゼチジニル、ピロリジニル、ＣＦ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ３）、チエニル、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＯＨ）３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、またはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００７６】
別の態様によれば、ｍは１である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、Ｒ５はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、または１個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’、もしくはＳで任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルで任意に置換される。
【００７９】
別の実施形態は、式ＩＩＡ：
【００８０】
【化１３】
2012512906.tif 000015
（式中、
環Ａは、
【００８１】
【化１４】
2012512906.tif 000016
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１つの存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
ＪＺは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｑはフェニルまたはピリジルである。
【００８３】
他の実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位はＮＲ０で任意に置き換えられる。
【００８４】
別の実施形態は、表ＩＩＡ−２由来の化合物を提供する。
【００８５】
【化１５】
2012512906.tif 000017
【００８６】
【化１６】
2012512906.tif 000018
別の実施形態は、式ＩＩＩＡ：
【００８７】
【化１７】
2012512906.tif 000019
（式中、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位は−ＮＲ０−で任意に置き換えられ、
Ｑはフェニルまたはピリジルであり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１つの存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に窒素、硫黄、または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
ＪＺは、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ５は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、ハロＣ１〜４脂肪族、または２個までのメチレン単位がＣ（Ｏ）、Ｏ、もしくはＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、フェニル、オキサゾリル、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｑは０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキル鎖であり、該アルキル鎖の１個のメチレン単位はＮＲ０で任意に置き換えられる。
【００８９】
他の実施形態では、ｐは０であり、Ｑはピリジルである。いくつかの実施形態では、ｍは０である。
【００９０】
さらに他の実施形態では、Ｒ５はフェニルまたはチエニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１個の存在するＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣＨ２ＮＨ２で任意に置換されたフェニルである。
【００９１】
別の実施形態は、表ＩＩＩＡから選択される化合物を提供する。
【００９２】
【化１８】
2012512906.tif 000020
別の態様は、式ＩＡ−ｉｉ：
【００９３】
【化１９】
2012512906.tif 000021
（式中、
ＹはＮＨであり、
環Ａは、
【００９４】
【化２０】
2012512906.tif 000022
から選択される５員のヘテロアリール環であり、
Ｒ５は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合し、各Ｒ５は、１〜５個のＪ５基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｒ、およびｍは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺ、Ｊ１、およびＪ５は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
ｑは０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００９５】
１つの実施形態によれば、環Ａは、
【００９６】
【化２１】
2012512906.tif 000023
である。
【００９７】
別の実施形態によれば、ｍは０である。
【００９８】
別の実施形態によれば、ｑは０である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、前記複素環は、
【０１０１】
【化２２】
2012512906.tif 000024
から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ｔは１である。他の実施形態では、ｔは０である。
【０１０３】
他の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、前記環は、１個のＪＺ１で任意に置換される。いくつかの実施形態では、ＪＺ１は（Ｘ）ｒ−Ｚである。他の実施形態では、ＪＺ１はＣ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
【０１０５】
１つの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される。１つの実施形態では、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２はＣ（Ｏ）１，４−ジアゼパニルである。
【０１０６】
別の実施形態は、表ＩＡから選択される化合物を提供する。
【０１０７】
【化２３】
2012512906.tif 000025
別の実施形態は、式ＩＡ−ｉｉｉ：
【０１０８】
【化２４】
2012512906.tif 000026
（式中、
環Ａは、
【０１０９】
【化２５】
2012512906.tif 000027
であり、
Ｊ５ｏは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、またはＯＨであり、
Ｊ５ｐは
【０１１０】
【化２６】
2012512906.tif 000028
であり、
Ｊ５ｐ１は、Ｈ、Ｃ１〜４脂肪族、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり、Ｊ５ｐ２は、１〜２個の存在するＯＨまたはハロで任意に置換され、
Ｊ５ｐ２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｊ２ｏは、Ｈ、ＣＮ、またはＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｊ２ｍは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｊ２ｐは、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−ＳＯ２（４〜６員のヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）−（４〜６員のヘテロシクリル）であり、前記ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含み、前記Ｊ２ｐは、１〜３個の存在するハロ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１〜４アルキル）で任意に置換される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、環Ａは
【０１１２】
【化２７】
2012512906.tif 000029
である。
【０１１３】
他の実施形態では、環Ａは
【０１１４】
【化２８】
2012512906.tif 000030
である。
【０１１５】
別の実施形態は、以下の表の１つに由来する化合物を提供する。
【０１１６】
【化２９】
2012512906.tif 000031
【０１１７】
【化３０】
2012512906.tif 000032
【０１１８】
【化３１】
2012512906.tif 000033
【０１１９】
【化３２】
2012512906.tif 000034
【０１２０】
【化３３】
2012512906.tif 000035
【０１２１】
【化３４】
2012512906.tif 000036
【０１２２】
【化３５】
2012512906.tif 000037
【０１２３】
【化３６】
2012512906.tif 000038
【０１２４】
【化３７】
2012512906.tif 000039
【０１２５】
【化３８】
2012512906.tif 000040
【０１２６】
【化３９】
2012512906.tif 000041
【０１２７】
【化４０】
2012512906.tif 000042
【０１２８】
【化４１】
2012512906.tif 000043
【０１２９】
【化４２】
2012512906.tif 000044
【０１３０】
【化４３】
2012512906.tif 000045
【０１３１】
【化４４】
2012512906.tif 000046
【０１３２】
【化４５】
2012512906.tif 000047
【０１３３】
【化４６】
2012512906.tif 000048
【０１３４】
【化４７】
2012512906.tif 000049
【０１３５】
【化４８】
2012512906.tif 000050
【０１３６】
【化４９】
2012512906.tif 000051
【０１３７】
【化５０】
2012512906.tif 000052
【０１３８】
【化５１】
2012512906.tif 000053
【０１３９】
【化５２】
2012512906.tif 000054
【０１４０】
【化５３】
2012512906.tif 000055
【０１４１】
【化５４】
2012512906.tif 000056
【０１４２】
【化５５】
2012512906.tif 000057
【０１４３】
【化５６】
2012512906.tif 000058
【０１４４】
【化５７】
2012512906.tif 000059
【０１４５】
【化５８】
2012512906.tif 000060
【０１４６】
【化５９】
2012512906.tif 000061
【０１４７】
【化６０】
2012512906.tif 000062
【０１４８】
【化６１】
2012512906.tif 000063
【０１４９】
【化６２】
2012512906.tif 000064
【０１５０】
【化６３】
2012512906.tif 000065
【０１５１】
【化６４】
2012512906.tif 000066
【０１５２】
【化６５】
2012512906.tif 000067
【０１５３】
【化６６】
2012512906.tif 000068
【０１５４】
【化６７】
2012512906.tif 000069
【０１５５】
【化６８】
2012512906.tif 000070
【０１５６】
【化６９−１】
2012512906.tif 000071
【０１５７】
【化６９−２】
2012512906.tif 000072
【０１５８】
【化６９−３】
2012512906.tif 000073
【０１５９】
【化６９−４】
2012512906.tif 000074
【０１６０】
【化６９−５】
2012512906.tif 000075
【０１６１】
【化６９−６】
2012512906.tif 000076
【０１６２】
【化６９−７】
2012512906.tif 000077
【０１６３】
【化６９−８】
2012512906.tif 000078
【０１６４】
【化６９−９】
2012512906.tif 000079
【０１６５】
【化６９−１０】
2012512906.tif 000080
【０１６６】
【化７０】
2012512906.tif 000081
【０１６７】
【化７１】
2012512906.tif 000082
【０１６８】
【化７２】
2012512906.tif 000083
【０１６９】
【化７３】
2012512906.tif 000084
【０１７０】
【化７４】
2012512906.tif 000085
【０１７１】
【化７５】
2012512906.tif 000086
【０１７２】
【化７６】
2012512906.tif 000087
【０１７３】
【化７７】
2012512906.tif 000088
【０１７４】
【化７８】
2012512906.tif 000089
【０１７５】
【化７９】
2012512906.tif 000090
【０１７６】
【化８０】
2012512906.tif 000091
【０１７７】
【化８１】
2012512906.tif 000092
【０１７８】
【化８２】
2012512906.tif 000093
別の態様は、式ＩＩ：
【０１７９】
【化８３】
2012512906.tif 000094
（式中、
環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式の芳香環であり、環Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香環に任意に縮合され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
ｑは０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、環Ａが
【０１８１】
【化８４】
2012512906.tif 000095
であり、かつＲ１はＨである場合、Ｒ２は、
【０１８２】
【化８５】
2012512906.tif 000096
ではない。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、環Ａは、別の環に縮合していない６員環である。他の実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジル、またはピリミジルである。さらに他の実施形態では、環Ａはフェニルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、前記複素環は、
【０１８５】
【化８６】
2012512906.tif 000097
から選択される。
【０１８６】
さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２によって形成された環は、ＣＨ２ピロリジニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＮで任意に置換される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、ｔは１である。他の実施形態では、ｔは０である。
【０１８８】
他の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、前記環は１個のＪＺで任意に置換される。いくつかの実施形態では、ＪＺは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
【０１９１】
１つの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、ＣＨ２ピロリジニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＮで任意に置換される。
【０１９２】
別の実施形態は、表ＩＩから選択される化合物を提供する。
【０１９３】
【化８７】
2012512906.tif 000098
【０１９４】
【化８８】
2012512906.tif 000099
別の態様は、式ＩＩＩ：
【０１９５】
【化８９】
2012512906.tif 000100
（式中、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
ｑは０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１９６】
【化９０】
2012512906.tif 000101
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ−ｉに示すように、Ｊ１はＪ１ａまたはＪ１ｂである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｑは０であり、Ｊ１ａはＨであり、かつＪ１ｂはＨまたはＦである場合、以下：
Ｒ１がＨである場合、Ｒ２は−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）２ではないか、
Ｒ１とＲ２は一緒になって
【０１９８】
【化９１】
2012512906.tif 000102
とはならない。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、前記複素環は、
【０２００】
【化９２】
2012512906.tif 000103
から選択される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、ｔは１である。他の実施形態では、ｔは０である。
【０２０２】
他の実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚである。いくつかの実施形態では、Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は両方ともＣ１〜Ｃ２アルキルである。他の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される環を形成する。いくつかの実施形態では、前記環はピロリジニルまたはピペリジニルである。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、前記環は１個のＪＺで任意に置換される。いくつかの実施形態では、ＪＺは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
【０２０４】
１つの実施形態では、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、Ｃ（Ｏ）アゼパニル、Ｃ（Ｏ）１，４−ジアゼパニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ピペリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピロリジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルは、Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意に置換される。
【０２０５】
別の実施形態は、表ＩＩＩから選択される化合物を提供する。
【０２０６】
【化９３】
2012512906.tif 000104
別の態様は、表ＩＩＩ−２から選択される化合物を提供する。
【０２０７】
【化９４】
2012512906.tif 000105
【０２０８】
【化９５】
2012512906.tif 000106
【０２０９】
【化９６】
2012512906.tif 000107
【０２１０】
【化９７】
2012512906.tif 000108
別の態様は、式Ｖ：
【０２１１】
【化９８】
2012512906.tif 000109
（式中、
環Ａは、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜９員の二環式のヘテロアリール環であり、
Ｑは、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式の芳香環であり、
Ｌは、Ｃ１〜４アルキル鎖であり、該アルキル鎖の２個までのメチレン単位はＯ、ＮＲ６、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で任意に置き換えられ、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む３〜８員の環式の環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の単環式または８〜９員の二環式の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｒ−Ｚ１であり、
ＸはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
Ｚ１は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は、１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
Ｊ１は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
Ｊ２は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族基であり、前記Ｃ１〜６脂肪族基は、１〜３個のフルオロまたはＣＮで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪＺ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
各ｑおよびｍは、独立して、０、１、または２であり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０２１２】
１つの実施形態によれば、環Ａは９員環である。いくつかの実施形態では、環Ａは５〜６員の二環系である。５〜６員の二環系は、以下に示す６員環に縮合した５員環である。
【０２１３】
【化９９】
2012512906.tif 000110
５〜６員の二環系の例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、およびアザインドリルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、環Ａは１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、環Ａは、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、またはアザインドリルである。
【０２１５】
別の実施形態によれば、環Ｑはフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施形態では、Ｑはフェニルである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、式Ｖ−ａに示すように、ｐは１であり、環Ｑは、パラ位で、Ｌ−ＮＲ１Ｒ２で置換される。
【０２１７】
【化１００】
2012512906.tif 000111
いくつかの実施形態では、ＬはＣ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方ともＣ１〜４アルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜７員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、前記複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、および１，４−ジアゼパニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロシクリルは１，４−ジアゼパニルである。
【０２１８】
他の実施形態では、環Ｑはピリジルである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、ｐは０である。他の実施形態では、ｑは１であり、Ｊ２はＣＮである。
【０２２０】
別の実施形態は、表Ｖ：
【０２２１】
【化１０１】
2012512906.tif 000112
【０２２２】
【化１０２】
2012512906.tif 000113
【０２２３】
【化１０３】
2012512906.tif 000114
【０２２４】
【化１０４】
2012512906.tif 000115
【０２２５】
【化１０５】
2012512906.tif 000116
から選択される化合物を提供する。
【０２２６】
別の実施形態は、式ＶＩ：
【０２２７】
【化１０６】
2012512906.tif 000117
（式中、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員の二環式芳香環であり、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、
ＧはＳまたはＯであり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｚであるか、または０〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環であり、前記環は炭素原子を介して結合され、かつ１個の存在するＪＺで任意に置換されるか、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記複素環は１個の存在するＪＺ１で任意に置換され、
ＪＺ１は、−（Ｘ）ｔ−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−（Ｘ）ｔ−Ｚであり、
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｔ、ｐ、およびｒは、独立して、０または１であり、
Ｚは−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３はＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成し、前記環は１個の存在するＪＺで任意に置換され、
各ＪＺおよびＪ１は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
ｑは、０、１、または２であり、
ｐは０または１である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０２２８】
本発明の１つの態様によれば、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｑはフェニルである。他の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する原子と共に１〜２個の窒素原子を含む４〜８員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２によって形成された複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、または１，４−ジアゼパニルから選択される。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、
【０２２９】
【化１０７】
2012512906.tif 000118
である。
【０２３０】
本発明の別の態様によれば、ｐは０であり、ｑは０であり、−Ｌ−ＮＲ１Ｒ２はＣ（Ｏ）１，４−ジアゼパニルである。
【０２３１】
別の実施形態は、表ＶＩから選択される化合物を提供する。
【０２３２】
【化１０８】
2012512906.tif 000119
別の実施形態は、式ＶＩＩ：
【０２３３】
【化１０９】
2012512906.tif 000120
（式中、
環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環はＪ１で任意に置換され、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｊ１は、１〜２個のメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、またはＣ（Ｏ）で任意に置き換えられたＣ１〜６アルキル鎖であり、Ｊ１は１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｒ＊はＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｊ２は、ハロ、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、またはＣＮであり、
各ｐおよびｑは、独立して、０、１、または２である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０２３４】
本発明の１つの態様によれば、環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。他の実施形態では、環Ａは、環ＡがハロまたはＣ１〜４アルキルで任意に置換されたピリジニル、ピラゾリル、チアジアゾリル、またはチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、前記フェニルは１個の存在するＪ１で置換される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、Ｊ１は、１個のメチレン単位がＮまたはＯに置き換えられたＣ１〜６アルキル鎖である。他の実施形態では、Ｊ１はＯ（Ｃ１〜４アルキル）または−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である。さらに他の実施形態では、Ｊ１は−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）である。
【０２３６】
別の実施形態は、以下から選択される化合物を提供する。
【０２３７】
【化１１０】
2012512906.tif 000121
【０２３８】
【化１１１】
2012512906.tif 000122
【０２３９】
【化１１２】
2012512906.tif 000123
別の実施形態は、表１から選択される化合物を提供する。
【０２４０】
【化１１３】
2012512906.tif 000124
【０２４１】
【化１１４】
2012512906.tif 000125
【０２４２】
【化１１５】
2012512906.tif 000126
【０２４３】
【化１１６】
2012512906.tif 000127
【０２４４】
【化１１７】
2012512906.tif 000128
【０２４５】
【化１１８】
2012512906.tif 000129
【０２４６】
【化１１９】
2012512906.tif 000130
【０２４７】
【化１２０】
2012512906.tif 000131
【０２４８】
【化１２１】
2012512906.tif 000132
【０２４９】
【化１２２】
2012512906.tif 000133
【０２５０】
【化１２３】
2012512906.tif 000134
いくつかの実施形態では、変数は、開示の化合物（上記表中の化合物が含まれる）に示す通りである。
【０２５１】
本発明の化合物には、本明細書中に一般に記載の化合物が含まれ、本明細書中に開示のクラス、サブクラス、および種によってさらに示される。本明細書中で使用する場合、他に示さない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的のために、化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ第７５版にしたがって同定する。さらに、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第５版、編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０２５２】
本明細書中に記載のように、指定の原子数範囲にはこの範囲内の任意の整数が含まれる。例えば、１〜４個の原子を含む群は、１、２、３、または４個の原子を有することができる。
【０２５３】
本明細書中に記載のように、本発明の化合物を、１つまたは複数の置換基（一般に本明細書中に示す置換基または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示される置換基など）で任意に置換することができる。句「任意に置換された」は、句「置換または非置換の」と交換可能に使用されると認識されるであろう。一般に、用語「置換された」は、用語「任意に」が前に存在するかどうかと無関係に、所与の構造中の水素ラジカルの特定した置換基のラジカルとの置き換えをいう。他で示さない限り、任意に置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造中の１つを超える位置を指定の基から選択される１つを超える置換基で置換することができる場合、置換基は、あらゆる位置で同一でも異なっていても良い。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物が形成される組み合わせである。
【０２５４】
他で示さない限り、環の中心から引いた結合によって接続した置換基は、置換基が環内の任意の位置に結合することができることを意味する。以下の例ｉでは、例えば、Ｊ１をピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環について、両環を通して引いた結合は、二環の任意の位置から置換基を結合することができることを示す。以下の例ｉｉでは、例えば、Ｊ１を、５員環（例えば、窒素原子上）および６員環に結合することができる。
【０２５５】
【化１２４】
2012512906.tif 000135
用語「安定な」は、本明細書中で使用する場合、化合物の生成、検出、回収、精製が可能な条件、および本明細書中に開示の１つまたは複数の目的のための使用条件に供した場合に実質的に変化しない化合物をいう。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下に保持した場合に水分の非存在下または他の化学反応条件下で少なくとも１週間実質的に変化しない化合物である。
【０２５６】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用する場合、完全飽和であるか分子の残部への１つの結合点を有する１つまたは複数の不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、または環状、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。
【０２５７】
特に指定のない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分岐鎖で、飽和または不飽和のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり得る。具体例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５８】
用語「脂環式」（つまり、「炭素環」または「カルボシクリル」）は、完全飽和であるか１つまたは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有し、前記二環系内の任意の各環が３〜７員を有する単環式のＣ３〜Ｃ８炭化水素または二環式のＣ８〜Ｃ１２炭化水素をいう。脂環式基の例には、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれるが、これらに限定されない。具体例には、シクロヘキシル、シクロプロペニル、およびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５９】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環の」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の環員が独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香環系、単環系、二環系、または三環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環の」基は、１つまたは複数の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系内の各環が３〜７個の環員を含む、３〜１４個の環員を有する。
【０２６０】
複素環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６１】
環状基（例えば、脂環式および複素環）は、直線状に縮合された基、架橋した基、またはスピロ環の基であり得る。
【０２６２】
用語「ヘテロ原子」は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなど））が含まれる）を意味する。
【０２６３】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分不飽和または完全不飽和であり得る。部分不飽和基の例には、ブテン、シクロヘキセン、およびテトラヒドロピリジンが含まれるが、これらに限定されない。完全不飽和基は、芳香族、反芳香族、または非芳香族であり得る。完全不飽和基の例には、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、および１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６４】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で使用する場合、酸素（「アルコキシ」）原子または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合した前に定義のアルキル基をいう。
【０２６５】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」は、場合によって１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。この用語には、全フッ素置換アルキル基（−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３など）が含まれる。
【０２６６】
用語「ハロゲン」、「ハロ」、および「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【０２６７】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」（「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」など）は、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ系内の各環が３〜７個の環員を含む、全部で５〜１４個の環員を有する単環系、二環系、および三環系をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。
【０２６８】
単独またはより大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」（「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」など）は、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の少なくとも１つの環が１つまたは複数のヘテロ原子を含み、かつ環内の各環が３〜７個の環員を含む、全部で５〜１４個の環員を有する単環系、二環系、および三環系をいう。用語「ヘテロアリール」を、用語「ヘテロアリール環」または用語「芳香族複素環」と交換可能に使用することができる。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６９】
用語「ヘテロアリール」には、２つの異なる形態が平衡状態で存在する一定のヘテロアリール環型が含まれると理解すべきである。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンおよびピリジノン（同様に、ヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義の範囲内に含まれることを意味する。
【０２７０】
【化１２５】
2012512906.tif 000136
用語「保護基」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書中で使用する場合、交換可能であり、複数の反応部位を有する化合物中の１つまたは複数の所望の官能基を一時的に遮断するために使用される薬剤をいう。一定の実施形態では、保護基は、１つまたは複数、好ましくは全ての以下の特徴を有する：ａ）官能基に選択的に付加されて良好な収量で保護された基質が得られること、この基質は、ｂ）１つまたは複数の他の反応部位で起こる反応に対して安定であること；およびｃ）再生された脱保護官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であること。当業者に理解されるように、いくつかの場合、試薬は、化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合、試薬はまた、化合物中の他の反応基と反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（およびこの本の他の版）（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に詳述されている。用語「窒素保護基」は、本明細書中で使用する場合、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一過性に遮断するために使用される薬剤をいう。好ましい窒素保護基はまた、上記保護基について例示された特徴を有し、一定の例示的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）に詳述されている。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基で任意に置き換えられる。かかる原子または基の例には、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−が含まれるが、これらに限定されない。これらの原子または基を組み合わせて、より大きな基を形成することができる。かかるより大きな基の例には、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（式中、Ｒは、例えば、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である）が含まれるが、これらに限定されない。これらの基を、単結合、二重結合、または三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合することができると理解すべきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合する任意の置換物（この場合、窒素原子）の例は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３であろう。いくつかの場合、特に末端上での任意の置換物を、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。これについての一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎであろう。この状況では、末端窒素は別の原子に結合しないと理解すべきである。
【０２７２】
用語「メチレン単位」はまた、分岐または置換されたメチレン単位をいうことができると理解すべきである。例えば、イソプロピル部分（−ＣＨ（ＣＨ３）２）中で、最初に挙げた「メチレン単位」の窒素原子（例えば、ＮＲ）との置き換えにより、ジメチルアミン（−Ｎ（ＣＨ３）２）が得られるであろう。これらなどの例では、当業者は、窒素原子はいかなるさらなる原子もこれに結合せず、「ＮＲ」由来の「Ｒ」はこの場合存在しないと理解されるであろう。
【０２７３】
他で示さない限り、任意の置き換えにより、化学的に安定な化合物が形成される。任意の置き換えは、鎖内および／または鎖のいずれかの末端で起こり得る（すなわち、両方の結合点および／または末端でも起こり得る）。２つの任意の置換物はまた、化学的に安定な化合物が得られる限り、鎖内で相互に隣接し得る。例えば、Ｃ３脂肪族を、２個の窒素原子で任意に置き換えて、−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成することができる。任意の置換物を、鎖内の全ての炭素原子と置き換えることもできる。例えば、Ｃ３脂肪族を、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＲ−で任意に置き換えて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成することができる。
【０２７４】
他で示さない限り、末端で置換が起こる場合、置換原子は、末端上の水素原子に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が−Ｏ−で任意に置き換えられる場合、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。末端原子がいかなる自由原子価の電子も含まない場合、末端に水素原子は必要ない（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）と理解すべきである。
【０２７５】
他で示さない限り、本明細書中に示した構造はまた、この構造の全ての異性体の型（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体）が含まれることを意味する。例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体が本発明に含まれる。当業者に理解されるように、置換基は、任意の回転可能な結合の周囲を自由に回転することができる。例えば、
【０２７６】
【化１２６】
2012512906.tif 000137
のように示される置換基は、
【０２７７】
【化１２７】
2012512906.tif 000138
も示す。
【０２７８】
したがって、本発明の単一の立体化学異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、および回転異性体の混合物と同様に、本発明の範囲内に含まれる。
【０２７９】
他で示さない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体の形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２８０】
さらに、別段に記述しない限りは、本明細書中に示す構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素の重水素または三重水素での置き換え、または炭素の１３Ｃまたは１４Ｃが豊富な炭素での置き換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用のツールまたはプローブとして有用である。
【０２８１】
薬学的に許容され得る塩
本発明の化合物は、処置のための遊離形態、または必要な場合には薬学的に許容され得る塩として存在することができる。
【０２８２】
「薬学的に許容され得る塩」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を直接または間接的に得ることができる本発明の化合物の任意の非毒性の塩を意味する。本明細書中で使用する場合、用語「その阻害的に活性な代謝産物または残渣」は、その代謝産物または残渣がＡＴＲプロテインキナーゼのインヒビターでもあることを意味する。
【０２８３】
薬学的に許容され得る塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１−１９（本明細書中で参考として援用される）に薬学的に許容され得る塩を詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導された塩が含まれる。これらの塩を、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。酸付加塩を、１）その遊離ベースの形態の精製化合物を適切な有機酸または無機酸と反応させ、２）それによって形成された塩を単離することによって調製することができる。
【０２８４】
薬学的に許容され得る非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など）を使用するか、イオン交換などの当該分野で使用されている他の方法の使用によって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。
【０２８５】
塩基付加塩を、１）その酸形成の精製化合物を適切な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）それによって形成された塩を単離することによって調製することができる。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書中に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水または油に溶解性を示すか分散性を示す生成物をかかる四級化によって得ることができる。
【０２８６】
さらなる薬学的に許容され得る塩には、適切な場合、対イオン（ハライド、水酸化物、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩など）を使用して形成した非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。他の酸および塩基を、それ自体は薬学的に許容され得るものでなくとも、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩または塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製で使用することができる。
【０２８７】
略語
以下の略語を使用する。
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＡＴＰ        アデノシン三リン酸
１ＨＮＭＲ    プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィ−質量分析
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィ
Ｒｔ          保持時間
化合物の用途
本発明の１つの態様は、ＡＴＲキナーゼの阻害で用いる化合物を提供する。これらの化合物は、式Ｉ：
【０２８８】
【化１２８】
2012512906.tif 000139
（式中、
Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換され、
Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各Ｒ２は１〜５個のＪ２基で任意に置換され、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり、
ｎは０または１であり、
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１は、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意にかつ独立して置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ１は、１〜６個の存在するＪＶ１で任意に置換され、
Ｖ２は、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意にかつ独立して置き換えられたＣ１〜１０脂肪族鎖であり、Ｖ２は、１〜６個の存在するＪＶ２で任意に置換され、
ｍは０または１であり、
Ｑは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑは、０〜５個のＪＱで任意に置換され、
各ＪＶ１またはＪＶ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族）ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）であり、前記Ｃ１〜４脂肪族はハロで任意に置換され、
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族は１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族で任意に置換され、
各ＪＱは、独立して、ハロ、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｘ−Ｒ、または−（Ｘ）ｐ−Ｑ４であり、
ｐは０または１であり、
ＸはＣ１〜１０脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族の１〜３個のメチレン単位は、−ＮＲ、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＳ（Ｏ）で任意に置き換えられ、Ｘは、１〜４個の存在するＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＳＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）で任意にかつ独立して置換され、前記Ｃ１〜４脂肪族は、１〜３個の存在するハロで任意に置換され、
Ｑ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和または不飽和の単環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和または不飽和の二環であり、各Ｑ４は１〜５個のＪＱ４で任意に置換され、
ＪＱ４は、ハロもしくはＣＮであるか、または２個までのメチレン単位がＯ、ＮＲ＊、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜４アルキルであり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換され、
Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ＊は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルであるか存在せず、前記Ｃ１〜４アルキルは１〜４個のハロで任意に置換される）またはその許容され得る塩を有する。
【０２８９】
１つの実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換され、
Ｒ２は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記単環式のアリール環またはヘテロアリール環は別の環に任意に縮合して窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール環またはヘテロアリール環を形成し、各Ｒ２は１〜５個のＪ２基で任意に置換され、
各ＪＶ１またはＪＶ２は、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族であり、
各ＪＱは、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮであるか、または１個までのメチレン単位がＮＲ’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ’、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ’、ＯＣＯ、ＮＲ’ＣＯ、ＮＲ’ＣＯＯ、ＮＲ’ＳＯ、ＮＲ’ＳＯ２、ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’、ＯＣＯＮＲ’、もしくはＮＲ’ＣＯＮＲ’で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族であり、前記Ｃ１〜６脂肪族は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１個または２個の存在するＪ２で置換される。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は５〜６員の単環式の芳香環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は６員の芳香環である。他の実施形態では、Ｒ２はフェニルまたはピリジルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
【０２９２】
Ｒ２は、１〜５個のＪ２基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、１〜３個のＪ２基、他の実施形態では、１〜２個のＪ２基で任意に置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、０個または１個の存在するＪ２で置換される。いくつかの実施形態では、Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−ＱまたはＶ１−Ｒであり、
各Ｖ１およびＶ２は、独立して、０〜３個のメチレン単位がＯ、ＮＲ’、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で任意に置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり、結合点から離れた第１または第２のメチレン基がＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２、ＳまたはＯで置き換えられ、
ｍは１であり、
ＲはＨであり、
Ｑは、酸素、窒素、または硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環であり、前記Ｑは、１〜３個の存在するハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、またはＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）で任意に置換される。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、Ｑは５〜６員の単環である。
【０２９４】
別の実施形態によれば、ｎは０である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、ｎは０であり、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式の芳香環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式の芳香環であり、各Ｒ１は１〜５個のＪ１基で任意に置換される。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、またはイソオキサゾールである。他の実施形態では、Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンズイミダゾールである。他の実施形態では、Ｒ１はイソオキサゾールである。
【０２９７】
Ｒ１は、１〜５個のＪ１基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、１〜３個のＪ１基、他の実施形態では、１〜２個のＪ１基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒである。他の実施形態では、Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ’’Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、またはＳ（Ｏ）Ｒである。さらに他の実施形態では、Ｊ１は、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、チオフェン、またはＣＨ２ＮＨ２で任意に置換されたフェニルである。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は５〜６員の単環式の芳香環である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は６員の芳香環である。他の実施形態では、Ｒ２はフェニルまたはピリジルである。さらに他の実施形態では、Ｒ２はフェニルである。
【０２９９】
別の実施形態では、Ｊ２は−Ｖ１−Ｒまたは−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、Ｖ１およびＶ２は、Ｏ、ＮＲ’’、−ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり、Ｑは、ＮまたはＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、ＪＶ１およびＪＶ２はハロである。別の実施形態では、Ｊ２は、ＳＯ２ＣＨ３、モルホリニル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（モルホリニル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、ピペラジニル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ハロ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピロリジニル、またはＳＯ２（ピロリジニル）である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はフェニルまたはピリジルである。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、Ｊ２はＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）である。
【０３０２】
１つの実施形態では、
ｎは０であり、
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、またはトリアゾールであり、
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒであり、
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、
Ｊ２は−（Ｖ２）ｍ−Ｑまたは−Ｖ１−Ｒであり、
ｍは１であり、
Ｖ１およびＶ２は、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、または−ＣＯ−であり、
Ｑは、窒素または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは１〜４個のハロで任意に置換される。
【０３０３】
別の実施形態によれば、ｎは１である。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペロニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル（すなわち、ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、アザインダゾリル、またはアザインドリルである。他の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピペロニル、またはインドールである。さらに他の実施形態では、Ｒ１はフェニルである。
【０３０５】
Ｒ１は、１〜５個のＪ１基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、１〜３個のＪ１基、他の実施形態では、１〜２個のＪ１基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ’’Ｒ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ’’Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＮＲ’’Ｒ、もしくはＮＲＣＯＮＲ’’Ｒ、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員の完全飽和の単環式の環である。他の実施形態では、Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ’’Ｒ、ＣＯＮＲ’’Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ、またはピロリジニルである。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールである。Ｒ２は、１〜５個のＪ２基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、１〜３個のＪ２基、他の実施形態では、１〜２個のＪ２基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＲ’’Ｒ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ’’Ｒ、モルホリニル、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
Ｖ１およびＶ２は、ＣＯ、−ＣＯＮＲ’’−、−ＣＯＮＲ’’−（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＯＮＲ’’−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＣＯＮＲ’’−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｑは、１，４−ジアゼパニル；ＯＭｅで任意に置換されたアゼチジニル；Ｃ１〜４アルキル、４−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、またはＣＨ２−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３で任意に置換されたピペラジニル；ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル；ＯＨで任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）である。
【０３０７】
他の実施形態では、Ｊ２は、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ（１，４−ジアゼパニル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯ（アゼチジニル）、ＣＯＮ（ＣＨ３）（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジニル、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）ピペリジニル、ＣＯＮＨ−テトラヒドロピラン、ＣＯＮ（メチルピペリジニル）、ＣＯ（ピペリジニル）、ＣＯＮＨ−シクロプロピル、ＣＯ（モルホリニル）、ＣＯＮ（ＣＨ３）−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ（ピペラジニル）、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピロリジニル、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジニル、ＣＯＮＨ−（Ｃ１〜４アルキル）−テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ＣＯ（ピロリジニル）、ＣＯ（ピペリジニル）、ＣＯ（ピロリジニル）、ＣＨ２−ピロリジニル、またはＣＯＮＨ（シクロヘキシル）であり、前記Ｊ２は、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、またはＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）で任意に置換される。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、
ｎは１であり、
Ｒ１はフェニルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、インドール、フラニル、ピラゾール、チオフェン、テトラヒドロピラン、またはインダゾールであり、
Ｊ２は、ハロ、ＣＮ、ＮＲ’’Ｒ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ’’Ｒ、モルホリニル、−Ｖ１−Ｒ、または−（Ｖ２）ｍ−Ｑであり、
ｍは１であり、
Ｖ１およびＶ２は、ＣＯ、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＣＨ２−、または−ＣＯＮＲ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
ＲはＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｑは、１，４−ジアゼパニル；ＯＭｅで任意に置換されたアゼチジニル；Ｃ１〜４アルキル、４−ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ピロリジニル、ＯＨ、またはＣＨ２−ピロリジニルで任意に置換されたピペリジニル；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ３、ＣＯＣＨ３で任意に置換されたピペラジニル；ジメチルアミノ、テトラヒドロピランで任意に置換されたピロリジニル；ＯＨで任意に置換されたＣ３〜１０シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｌｋｙｌ）であり、
Ｊ１は、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ’’Ｒ、ＳＲ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ  ＮＲ’’Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ’’Ｒ、ＯＣＯＮＲ’’Ｒ、もしくはＮＲＣＯＮＲ’’Ｒ、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員の完全飽和の単環式の環である。
【０３０９】
他の実施形態では、
ｎは０であり、
Ｒ１は、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、またはトリアゾールであり、
Ｊ１は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、または−Ｖ１−Ｒであり、
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、
Ｊ２は−−（Ｖ２）ｍ−Ｑまたは−Ｖ１−Ｒであり、
ｍは１であり、
Ｖ１およびＶ２は、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’’−、または−ＣＯ−であり、
Ｑは、窒素または酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、
Ｒは、Ｈ、またはＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルが１〜４個のハロで任意に置換される。
【０３１０】
さらに他の実施形態では、化合物は、表１（上記）から選択される。
【０３１１】
本発明の１つの態様は、ＡＴＲキナーゼのインヒビターであり、したがって、ＡＴＲが疾患、容態、または障害に関与する疾患、容態、または障害の処置または重症度の低減に有用である化合物を提供する。
【０３１２】
本発明の別の態様は、過剰または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患、障害、および容態の処置に有用な化合物を提供する。かかる疾患には、増殖性疾患または過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性疾患または過剰増殖性疾患の例には、癌および骨髄増殖性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＩＡ−ｉ、ＩＡ−ｉｉ、ＩＡ−ｉｉｉ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物からなる群から選択される。
【０３１４】
用語「癌」には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない：口部：口腔前庭、唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌腫（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）または小腸(small intestine)（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ）または大腸(large intestine)（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌腫）、肝内胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌腫、粘液性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、乳房；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）毛様細胞；リンパ系障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫；（科学者への注釈：本発明者らは「未分化甲状腺癌」を加えるべきか？  −  オリジナルから）甲状腺髄様癌、多発性内分泌線腫２Ａ型、多発性内分泌線腫２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫。
【０３１５】
したがって、本明細書中に提供される用語「癌性細胞」には、上記のように分類された容態のいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、結腸直腸癌、甲状腺癌、または乳癌から選択される。
【０３１６】
用語「骨髄増殖性障害」には、真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患、および造血障害、（特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ））などの障害が含まれる。
【０３１７】
薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグを組成物中で使用して、本明細書中に分類した障害を処置または防止することもできる。
【０３１８】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容され得る誘導体として存在することができる。
【０３１９】
「薬学的に許容され得る誘導体」は、必要とする患者に投与した際に本明細書中に別の方法で記載の化合物またはその代謝産物もしくは残渣を直接または間接的に得ることができる付加物または誘導体である。薬学的に許容され得る誘導体の例には、エステルおよびかかるエステルの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２０】
「薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与の際に本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣を直接または間接的に得ることができる本発明の化合物の任意の薬学的に許容され得るエステル、エステルの塩、または他の誘導体もしくはその塩を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物を患者に投与した場合に（例えば、経口投与した化合物を血中により容易に吸収させることによる）本発明の化合物の生物学的利用能が増大するか、親種と比較して生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。
【０３２１】
本発明の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２２】
薬学的組成物
本発明はまた、ＡＴＲキナーゼのインヒビターとして有用な化合物および組成物を提供する。
【０３２３】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載の任意の化合物を含み、薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、またはビヒクルを任意に含む薬学的に許容され得る組成物を提供する。
【０３２４】
薬学的に許容され得るキャリア、アジュバント、またはビヒクルには、本明細書中で使用する場合、望ましい特定の投薬形態に向いている任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、および潤滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容され得る組成物の処方で使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来のキャリア媒質が本発明の化合物と不適合である場合（任意の望ましくない生物学的影響またはそうでなければ薬学的に許容され得る組成物の任意の他の成分との有害な様式での相互作用など）を除いて、その使用は本発明の範囲内であることを意図する。
【０３２５】
薬学的に許容され得るキャリアとしての機能を果たすことができる材料のいくつかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（カカオバターおよび座剤用ワックスなど）；油（ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油、およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；無発熱物質水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合可能な潤滑剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）が含まれるが、これらに限定されず、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味物質および香料、防腐剤および抗酸化剤も調剤者の判断にしたがって組成物中に存在させることができる。
【０３２６】
併用療法
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびさらなる治療薬の投与を含む、それを必要とする被験体の癌の処置方法を目的とする。いくつかの実施形態では、この方法は、化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびさらなる治療薬の連続投与または同時投与を含む。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は抗癌剤である。他の実施形態では、さらなる治療薬はＤＮＡ損傷因子である。さらに他の実施形態では、さらなる治療薬は、放射線療法、化学療法、または放射線療法または化学療法と組み合わせて典型的に使用される他の薬剤（放射線増感剤および化学物質増感剤など）から選択される。
【０３２８】
当業者に公知であるように、放射線増感剤は、放射線療法と組み合わせて使用することができる薬剤である。放射線増感剤は、種々の異なる方法で作用する（癌細胞の放射線療法に対する感受性をより高くすること、放射線療法と相乗的に作用して相乗作用を改善すること、放射線療法と付加的に作用すること、または周囲の健康な細胞を放射線療法に原因する損傷から保護することが含まれるが、これらに限定されない）。同様に、化学物質増感剤は、化学療法と組み合わせて使用することができる薬剤である。同様に、化学物質増感剤は、種々の異なる方法で作用する（癌細胞の化学療法に対する感受性をより高くすること、化学療法と相乗的に作用して相乗作用を改善すること、化学療法と付加的に作用すること、または周囲の健康な細胞を、化学療法に原因する損傷から保護することが含まれるが、これらに限定されない）。
【０３２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＤＮＡ損傷因子の例には、白金製剤（カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、および他の誘導体など；トポＩインヒビター（トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、および他の誘導体など）；代謝拮抗物質（葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセド、および関連物質）など）；プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、および関連物質）；アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イフォスファミド、および関連物質）など）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質（ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体）など）；アントラセンジオン（ミトキサントロン、および関連物質）；ストレストミセス科（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）；および紫外線が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３０】
本発明の薬剤と組み合わせて使用することができる他の治療または抗癌剤には、手術、照射療法（例として、ガンマ線照射、中性子ビーム照射療法、電子ビーム照射療法、陽子線治療、近接照射療法、および全身放射性同位体）、内分泌療法、生物的反応修飾物質（例えば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高熱および寒冷療法、任意の有害作用を弱める薬剤（例えば、制吐薬）、および他の承認された化学療法薬（本明細書中に列挙したＤＮＡ損傷因子、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリベック（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
【０３３１】
本発明の化合物はまた、任意の以下の治療薬と組み合わせた癌の処置に有用であり得る：アバレリクス（プレナクシスデポー（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（登録商標））；アルデスロイキン（プロリュウキン（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（登録商標））；アロプリノール（ジロプリム（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（登録商標））；アミホスチン（エチオール（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパール（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（登録商標））；ベバクジマブ（アバスチン（登録商標））；ベキサロテンカプセル（タグレチン（登録商標））；ベキサロテンゲル（タグレチン（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））；ブスルファン静脈内（ブスルフェクス（登録商標））；ブスルファン経口（ミレラン（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（登録商標））；ポリフェプロサン２０植込錠を含むカルムスチン（グリアデルウエハ（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））；クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラー（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（登録商標）、ネオサール（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射剤（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン錠剤（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（アラネスプ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーマル（ダウノキソーム（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（オンタク（登録商標））；デクスラゾキサン（ジネカード（登録商標））；ドセタキセル（タキソテール（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ルベックス（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射剤（登録商標））；ドキソルビシンリポソーマル（ドキシル（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオナート（ドロモスタノロン（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオナート（マステロン注射剤（登録商標））；エリオットＢ液（エリオットＢ液（登録商標））；エピルビシン（エレンス（登録商標））；エポエチンアルファ（エポゲン（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；エストラムスチン（エムシト（登録商標））；エトポシドホスファート（エトポホス（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（登録商標））；フィルグラスチム（ニューポゲン（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））；ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス植込錠（登録商標））；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス（登録商標））；酢酸ヒストレリン（ヒストレリン植込錠（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；インターフェロンα２ａ（ロフェロンＡ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（登録商標））；レトロゾール（フェマラ（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（登録商標）、ロイコボリン（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（登録商標））；レバミソール（エルガミソール（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（マスターゲン（登録商標））；酢酸メゲストロール（メガス（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（ピュリネソール（登録商標））；メスナ（メスネックス（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキサート（登録商標））；メトキサレン（ウバデックス（登録商標））；マイトマイシンＣ（ムタマイシン（登録商標））；ミトタン（リソドレン（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（登録商標））；ネララビン（アラノン（登録商標））；ノフェツモマブ（ベルルマ（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））；パクリタキセル（パキセン（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（登録商標））；パミドロナート（アレディア（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダゲン（ペグアデマーゼウシ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（オンキャスパー（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（登録商標））；ペメトレキセドジナトリウム（アリムタ（登録商標））；ペントスタチン（ニペント（登録商標））；ピポブロマン（ベルサイト（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（登録商標））��ポルフィマーナトリウム（フォトフリン（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（登録商標））；キナクリン（アタブリン（登録商標））；ラスブリカーゼ（エリテック（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（登録商標））；サルグラモスチム（リューカイン（登録商標））；サルグラモスチム（プロカイン（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサル（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（スーテント（登録商標））；タルク（スクレロソール（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ブモン（登録商標））；テストラクトン（テスラック（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（登録商標））；チオテパ（チオプレックス（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（ベキサール（登録商標））；トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（登録商標））；ウラシルマスタード（ウラシルマスタードカプセル（登録商標））；バルルビシン（バルスター（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、およびボリノスタット（ゾリンザ（登録商標））。
【０３３２】
最新の癌治療の包括的な考察については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認済の癌治療薬のリスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０３３３】
被験体への投与のための組成物
ＡＴＲキナーゼインヒビターまたはその薬学的塩を、動物またはヒトへの投与のために薬学的組成物に処方することができる。本明細書中に記載の疾患または容態を処置または防止するのに有効な量のＡＴＲインヒビターおよび薬学的に許容され得るキャリアを含むこれらの薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
【０３３４】
処置のための化合物の正確な必要量は、被験体の種、年齢、および一般的健康状態、感染重症度、特定の薬剤、およびその投与様式などに応じて患者毎に変化するであろう。本発明の化合物を、好ましくは、投与の容易さおよび投薬の均一性のために投薬単位で処方する。表現「単位投薬形態」は、本明細書中で使用する場合、処置すべき患者に適切な薬剤の物理的に個別の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日投薬量を健全な医学的判断の範囲内で担当医が決定すると理解されるであろう。任意の特定の患者または生物のための特定の有効用量レベルは、種々の要因（処置を受ける疾患および疾患の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄率、処置の持続時間、使用した特定の化合物と組み合わせるか同時に使用した薬物、および医学分野で周知の要因などが含まれる）に依存するであろう。用語「患者」は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、これらの組成物は、任意選択的に、１つまたは複数のさらなる治療薬をさらに含む。例えば、化学療法薬または他の抗増殖薬を、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物を組み合わせることができる公知の薬剤の例を、上記の「併用療法」の項に列挙し、本明細書全体にも列挙する。いくつかの実施形態は、組み合わせた調製物の同時、個別、または連続的な使用を提供する。
【０３３６】
投与様式および投薬形態
本発明の薬学的に許容され得る組成物を、処置される感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または液滴による）、頬側（ｂｕｃａｌｌｙ）、または経口または鼻内の噴霧としてなどによってヒトおよび他の動物に投与することができる。一定の実施形態では、本発明の化合物を、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ被験体体重／日の投薬レベルにて、１日１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
【０３３７】
経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容され得る乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般に使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、溶解補助剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（湿潤薬、乳化剤および懸濁剤など）、甘味剤、香味物質および香料を含むことができる。
【０３３８】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容され得る希釈剤または溶媒を含む滅菌注射用溶液、懸濁液、または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の無刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【０３３９】
注射用処方物を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態での安定剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０３４０】
本発明の化合物の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。水溶性の低い結晶または無定形材料の液体懸濁液の使用によってこれを行うことができる。次いで、化合物の吸収率は、その溶解率に依存し、言い換えると、結晶のサイズおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収を、オイルビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって遅延させる。注射用デポー形態を、生分解性ポリマー（ポリラクチド−ポリグリコリドなど）中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物のポリマーに対する比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出率を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。持続性注射用処方物も、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中への化合物の封入によって調製する。
【０３４１】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（カカオバター、ポリエチレングリコール、または座剤用ワックスなど）と本発明の化合物を混合することによって調製することができる座剤である。
【０３４２】
経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。かかる固体投薬形態では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリア（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）および／またはａ）充填剤またはエキステンダー（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど）、ｃ）保湿剤（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶液遅延剤（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、およびｉ）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ならびにその混合物と混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤を含むこともできる。
【０３４３】
類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟カプセルおよび硬カプセルにおける充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体投薬形態を、腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使用して調製することができる。固体投薬形態は、任意に、乳白剤を含むことができ、任意に遅延様式で、腸管の一定の部分のみまたは優先して有効成分を放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟カプセルおよび硬カプセルにおける充填剤として使用することもできる。
【０３４４】
活性化合物はまた、１つまたは複数の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体投薬形態を、腸溶コーティング、放出調節コーティング、および製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使用して調製することができる。かかる固体投薬形態では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤（スクロース、ラクトース、またはデンプンなど）と混合することができる。かかる投薬形態はまた、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど））を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含むことができる。固体投薬形態は、任意に、乳白剤を含むことができ、任意に遅延様式で、腸管の一定の部分のみまたは優先して有効成分を放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０３４５】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが含まれる。活性成分を、必要に応じて、滅菌条件下で、薬学的に許容され得るキャリアおよび任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合する。眼科処方物、点耳薬、および点眼薬も本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、本発明は、経皮貼布の使用を意図する。経皮パッチは、身体への化合物の送達を調節するという利点が付加される。かかる投薬形態を、適切な媒質への化合物の溶解または懸濁によって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増大させることもできる。速度制御膜の準備またはポリマーマトリックスもしくはゲルへの有効成分の分散のいずれかによって速度を制御することができる。
【０３４６】
本発明の組成物を、経口、非経口、吸入噴霧によるか、局所、直腸、鼻腔内、口内、膣、または植込み式のリザーバによって投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液胞内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、組成物を、経口、腹腔内、または静脈内に投与する。
【０３４７】
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容され得る希釈剤または溶媒を含む滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の無刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。脂肪酸（オレイン酸など）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容され得る油（オリーブ油またはヒマシ油など）である場合、特にそのポリオキシエチル化バージョンで、注射剤の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁液はまた、薬学的に許容され得る投薬形態（乳濁液および懸濁液が含まれる）の処方で一般に使用される長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤など）を含むことができる。他の一般に使用される界面活性剤（ツウィーン、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤など）または薬学的に許容され得る固体、液体、または他の投薬形態の製造で一般に使用される生物学的利用能の増強剤も処方の目的のために使用することができる。
【０３４８】
本発明の薬学的組成物を、任意の経口で許容され得る投薬形態（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が含まれるが、これらに限定されない）で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）も典型的に添加する。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口での使用に水性懸濁液が必要である場合、有効成分を、乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて、一定の甘味料、香味物質、または着色剤も添加することができる。
【０３４９】
あるいは、本発明の薬学的組成物を、直腸投与のための座剤形態で投与することができる。これらを、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤との薬剤の混合によって調製することができる。かかる材料には、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５０】
本発明の薬学的組成物を、特に、処置標的が局所適用によって容易に接近可能な領域または器官（眼、皮膚、または下部腸管の疾患が含まれる）を含む場合、局所投与することもできる。適切な局所処方物は、これらの各領域または器官のために容易に調製される。
【０３５１】
下部腸管のための局所適用を、直腸座剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行うことができる。局所経皮貼布も使用することができる。
【０３５２】
局所適用のために、薬学的組成物を、１つまたは複数のキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む適切な軟膏中に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、鉱物油、液体ペトロラタム、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物を、１つまたは複数の薬学的に許容され得るキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリーム中に処方することができる。適切なキャリアには、鉱物油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。
【０３５３】
眼科使用のために、薬学的組成物を、防腐剤（ベンジルアルコニウムクロリドなど）を含むか含まない等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液としてか、好ましくは、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水の溶液として処方することができる。あるいは、眼科使用のために、薬学的組成物を、軟膏（ペトロラタムなど）中に処方することができる。
【０３５４】
本発明の薬学的組成物を、鼻エアゾールまたは吸入によって投与することもできる。かかる組成物を、薬学的処方物分野で周知の技術にしたがって調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水の溶液として調製することができる。
【０３５５】
単一の投薬形態を得るためにキャリア材料と組み合わせることができるプロテインキナーゼインヒビターの量は、処置を受ける宿主、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のインヒビターをこれらの組成物を投与する患者に投与することができるように処方すべきである。
【０３５６】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療レジメンが種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与期間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および担当医の判断、および処置を受ける特定の疾患の重症度が含まれる）に依存するとも理解すべきである。インヒビターの量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
【０３５７】
別の薬剤との投与
処置または防止されるべき特定のプロテインキナーゼ媒介性容態に応じて、容態を処置または防止するために通常投与されるさらなる薬物を、本発明の化合物と共に投与することができる。
【０３５８】
これらのさらなる薬剤を、プロテインキナーゼインヒビター含有化合物または組成物由来の複数回投薬レジメンの一部として個別に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中のプロテインキナーゼインヒビターと共に混合された単回投薬形態の一部であり得る。
【０３５９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および抗癌剤の連続投与または同時投与を含む、それを必要とする被験体における癌の処置方法に関する。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、白金製剤（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチン、および他の誘導体など）；トポＩインヒビター（カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、および他の誘導体など）；代謝拮抗物質（葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセド、および関連物質）など）；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、および関連物質）；ピリミジンファミリー（シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、および関連物質）；アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イフォスファミド、および関連物質）など）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；抗生物質（ヒドロキシ尿素など）；アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび関連物質）；ストレストミセス科（ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）、および紫外線から選択される。
【０３６０】
生物学的サンプル
ＡＴＲキナーゼのインヒビターとして、本発明の化合物および組成物はまた、生物学的サンプルで有用である。本発明の１つの態様は、生物学的サンプルを本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプル中のＡＴＲキナーゼ活性の阻害方法に関する。用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用する場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏサンプルまたはｅｘ  ｖｉｖｏサンプル（細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検を行った材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液またはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない）を意味する。用語「本明細書中に記載の化合物」には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＡ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＩＡ−ｉ、ＩＡ−ｉｉ、ＩＡ−ｉｉｉ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物が含まれる。
【０３６１】
生物学的サンプル中のＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。かかる目的の例には、輸血、臓器移植、および生物飼料の保存が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６２】
プロテインキナーゼの研究
本発明の別の態様は、生物学的現象および病理学的現象におけるプロテインキナーゼの研究、かかるプロテインキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規なプロテインキナーゼインヒビターの比較評価に関する。かかる使用の例には、生物学的アッセイ（酵素アッセイおよび細胞ベースのアッセイなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６３】
プロテインキナーゼインヒビターとしての化合物の活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、または細胞株でアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、キナーゼ活性または活性化キナーゼのＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、インヒビターがプロテインキナーゼに結合する能力を定量し、結合前のインヒビターの放射性標識、インヒビター／キナーゼ複合体の単離、および放射性標識の結合量の決定、または新規なインヒビターを公知の放射性リガンドに結合したキナーゼとインキュベートした場合の競合実験の実施のいずれかによって測定することができる。ＡＴＲのインヒビターとして本発明で使用した化合物の詳細なアッセイ条件を、以下の実施例に示す。
【０３６４】
本発明の別の態様は、本明細書中に記載の化合物のＡＴＲキナーゼとの接触による酵素活性の調整方法を提供する。
【０３６５】
処置方法
１つの態様では、本発明は、ＡＴＲキナーゼが病状に関与する疾患、容態、または障害を処置するか、重症度を低減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の処置に関与するＡＴＲキナーゼの疾患、容態、または障害を処置するか、重症度を低減する方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＡＴＲキナーゼへの結合によって酵素活性を阻害する化合物を使用した、疾患、容態、または障害を処置するか、重症度を低減する方法を提供する。別の態様は、ＡＴＲキナーゼインヒビターを使用したＡＴＲキナーゼの酵素活性の阻害による、キナーゼの疾患、容態、または障害を処置するか、重症度を低減する方法を提供する。
【０３６６】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法を使用して、増殖性疾患または過剰増殖性疾患（癌など）から選択される容態を処置または防止する。
【０３６７】
本発明の別の態様は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に許容され得る組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、増殖性疾患または過剰増殖性疾患を処置、防止するか、重症度を低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、被験体は患者である。用語「患者」は、本明細書中で使用する場合、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、この方法を使用して、癌を処置または防止する。いくつかの実施形態では、この方法を使用して、固形腫瘍を有する癌型を処置または防止する。さらに別の実施形態では、癌は、以下の癌から選択される：口部：口腔前庭、唇、舌、口、咽頭；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支癌腫（扁平細胞または類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌腫）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）または小腸(small intestine)（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ）または大腸(largeintestine)（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫）、膀胱および尿道（扁平上皮癌腫、移行上皮癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌腫）、肝内胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、キサントーマ、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸癌腫、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、乳房；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫；甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌線腫２Ａ型、多発性内分泌線腫２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、クロム親和性細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、癌は、本明細書中に記載の癌から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、または脳腫瘍である。
【０３７０】
一定の実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る組成物の「有効量」は、疾患の処置に有効な量である。化合物および組成物を、本発明の方法にしたがって、疾患の処置または重症度の低減に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０３７１】
１つの態様は、本明細書中に記載の化合物を投与する工程を含む、患者におけるＡＴＲの阻害方法を提供する。別の実施形態は、本明細書中に記載の化合物（式中、変数は本明細書中に定義の通りである）を患者に投与する工程を含む、癌の処置方法を提供する。
【０３７２】
いくつかの実施形態は、ＤＮＡ損傷因子から選択されるさらなる治療薬を患者に投与する工程を含み、さらなる治療薬は処置される疾患に適切であり、さらなる治療薬を、単回投薬形態として化合物と共に投与するか、複数回投薬形態の一部として化合物から個別に投与する。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、放射線様ネオカルチノスタチン、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗物質、または抗生物質から選択される。他の実施形態では、ＤＮＡ損傷因子は、電離放射線、白金製剤、トポＩインヒビター、トポＩＩインヒビター、または抗生物質から選択される。
【０３７４】
白金製剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、および他の誘導体が含まれる。他の白金製剤には、ロバプラチンおよびトリプラチンが含まれる。他の白金製剤には、テトラニトラート、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、およびアロプラチンが含まれる。
【０３７５】
トポＩインヒビターの例には、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、および他の誘導体が含まれる。他のトポＩインヒビターには、ベロテカンが含まれる。
【０３７６】
トポＩＩインヒビターの例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、およびテニポシドが含まれる。
【０３７７】
代謝拮抗物質の例には、葉酸ファミリー、プリンファミリー（プリンアンタゴニスト）、またはピリミジンファミリー（ピリミジンアンタゴニスト）のメンバーが含まれる。葉酸ファミリーの例には、メトトレキサート、ペメトレキセド、および関連物質が含まれ、プリンファミリーの例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、および関連物質が含まれ、ピリミジンファミリーの例には、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、および関連物質が含まれる。
【０３７８】
代謝拮抗物質のいくつかの他の具体例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、およびヒドロキシ尿素が含まれる。
【０３７９】
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、およびアジリジンが含まれる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、および関連物質が含まれ、ニトロソ尿素の例には、カルムスチンが含まれ、トリアゼンの例には、ダカルバジンおよびテモゾロミドが含まれ、スルホン酸アルキルの例にはブスルファンが含まれる。
【０３８０】
アルキル化剤の他の具体例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、およびプリカマイシンが含まれる。
【０３８１】
抗生物質の例には、マイトマイシン、ヒドロキシ尿素；アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレストミセス科が含まれる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体が含まれ、アントラセンジオンの例には、ミトキサントロンおよび関連物質が含まれ、ストレストミセス科の例には、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、およびアクチノマイシンが含まれる。
【０３８２】
一定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンまたはオキサリプラチンであり、トポＩインヒビターはカンプトセシンであり、トポＩＩインヒビターはエトポシドであり、抗生物質はマイトマイシンである。他の実施形態では、白金製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチンから選択され、トポＩインヒビターは、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、トポＩＩインヒビターは、エトポシドから選択され、代謝拮抗物質は、葉酸ファミリー、プリンファミリー、またはピリミジンファミリーのメンバーから選択され、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、またはアジリジンから選択され、抗生物質は、ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはストレストミセス科から選択される。
【０３８３】
別の実施形態は、本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、癌細胞の細胞死を促進する方法を提供する。
【０３８４】
さらに別の実施形態は、本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、癌細胞のＤＮＡ損傷の細胞修復を防止する方法を提供する。さらに別の実施形態は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、癌細胞のＤＮＡ損傷に原因する細胞修復を防止する方法を提供する。
【０３８５】
別の実施形態は、本明細書中に記載の化合物またはこの化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む、細胞のＤＮＡ損傷因子に対する感受性を増加させる方法を提供する。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、この方法を、ＡＴＭシグナル伝達カスケードが欠損した癌細胞に対して使用する。いくつかの実施形態では、欠損は、以下：ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸのうちの１つまたは複数の発現または活性の変化である。別の実施形態では、細胞は、ＤＮＡ損傷癌遺伝子を発現する癌細胞である。いくつかの実施形態では、癌細胞は、以下：Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ、およびＲｂのうちの１つまたは複数の発現または活性の変化を有する。
【０３８７】
さらに別の実施形態は、放射線増感剤または化学物質増感剤としての本明細書中に記載の化合物の使用を提供する。
【０３８８】
さらに他の実施形態は、癌処置のための単剤（単剤療法）としての式Ｉの化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）が欠損した癌を有する患者の処置のために使用する。他の実施形態では、欠損は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、またはＨ２ＡＸの変異または喪失である。
【発明を実施するための形態】
【０３８９】
スキーム
開示の化合物を、当業者に一般に公知の工程を使用して、明細書を考慮して調製することができる。これらの化合物を、公知の方法（ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）が含まれるが、これらに限定されない）によって分析することができる。以下は、本開示の化合物の一般的な調製方法を示した一連の一般的なスキームである。
【０３９０】
スキームＩ−Ａ１：−Ｌ−Ｒ１が芳香族アミドである化合物の調製
【０３９１】
【化１２９】
2012512906.tif 000140
−Ｌ−Ｒ１が芳香族アミドである本開示の環状アミド化合物を、スキームＩ−Ａ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：市販のエステル１を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体２を得る。カルボン酸基を、アミンとのカップリング反応に供して、式Ｉの環状アミド化合物を得る。
【０３９２】
スキームＩ−Ａ２：−Ｌ−Ｒ１が芳香族アミドである化合物の調製
【０３９３】
【化１３０】
2012512906.tif 000141
あるいは、−Ｌ−Ｒ１が芳香族アミドである本開示の化合物を、スキームＩ−Ａ２（メチルエステル１から出発するスキームＩ−Ａ１に示す合成順序のバリエーション）に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる。エステル１を、カルボン酸３に変換し、これをアミンとのカップリング反応に供してアミド４を得る。これを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。
【０３９４】
スキームＩ−Ｂ１：環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである化合物の調製
【０３９５】
【化１３１】
2012512906.tif 000142
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｂ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：メチルエステル３を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体８を得る。次いで、８中のカルボン酸を、ヒドラジド（Ｘ＝Ｏ）またはチオヒドラジド（Ｘ＝Ｓ）とのカプリング反応に供して９を形成する。最後に、９中のアシルヒドラジドを脱水環化して本開示の化合物を得る（スキームＩ−Ｂ１中の式Ｉ）。中間体８の式Ｉの化合物への変換を、２つの目的（カップリングおよび脱水環化）を果たす試薬を使用したワンポット手順でも行った。
【０３９６】
スキームＩ−Ｂ２：環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである化合物の調製
【０３９７】
【化１３２】
2012512906.tif 000143
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｂ２（スキームＩ−Ｂ１に示す合成手順のバリエーション）に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる。ヒドラジド５をカルボン酸官能基とのカップリング反応に供して中間体９（Ｘ＝Ｏ）を形成する。スキームＩ−Ｂ１にあるように、次いで、アシルヒドラジドを脱水環化して式Ｉの化合物を得る。Ｒ５がＣ−Ｎ結合を介してオキサジアゾール環に結合する部分である場合、チオイソシアナートを使用して中間体９（Ｘ＝Ｓ）を生成することができ、次いで、チオアシルヒドラジドを脱水環化して式Ｉの化合物を得る。
【０３９８】
スキームＩ−Ｂ３：環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである化合物の調製
【０３９９】
【化１３３】
2012512906.tif 000144
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，３，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｂ３に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：１０または６中のＲ官能基（それぞれ、酸およびヒドラジド、共に、それぞれ加水分解およびヒドラジン分解によってメチルエステル３から調製）を、適切なパートナー（１０から出発する場合、Ｒ５ＣＸＮＨＮＨ２；６から出発する場合、Ｒ５ＣＯＯＨ／Ｒ５＝＝Ｓ）とのカップリングに供してアシルヒドラジド中間体１１を形成する。その後の脱水環化により、１，３，４−オキサジアゾール環が構築された化合物１２を得る。出発点１０または６の中間体１２への変換を、２つの目的（カップリングおよび脱水環化）を果たす試薬を使用したワンポット手順でも行った。次いで、オキサジアゾール１２中のブロモハンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。Ｉ中のＲ基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）さらに変換させることができる。
【０４００】
スキームＩ−Ｃ１：環Ａが１，２，４−オキサジアゾールである化合物の調製
【０４０１】
【化１３４】
2012512906.tif 000145
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
環Ａが１，２，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｃ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：ニトリル２をヒドロキシルアミンと反応させて中間体１３を得る。１３中のヒドロキシ基を酸塩化物と反応させて中間体１４を得て、これを脱水環化して式Ｉの化合物を得る。
【０４０２】
スキームＩ−Ｃ２：環Ａが１，２，４−オキサジアゾールである化合物の調製
【０４０３】
【化１３５】
2012512906.tif 000146
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，２，４−オキサジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｃ２に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：市販のニトリル１をヒドロキシルアミンと反応させて中間体１５を得る。１５中のヒドロキシ基を酸塩化物と反応させて中間体１６を得て、これを脱水環化して中間体１７を得る。次いで、１７中のブロモハンドルを使用してボロン酸カップリングパートナとのスズキ反応を行って、式Ｉの化合物を得る。Ｉ中のＲ基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）さらに変換させることができる。
【０４０４】
スキームＩ−Ｄ１：環Ａが１，３，４−チアジアゾールである化合物の調製
【０４０５】
【化１３６】
2012512906.tif 000147
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
環Ａが１，３，４−チアジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｄ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：メチルエステル３を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体８を得る。８中のカルボン酸を、チオヒドラジドとのカップリング反応に供して１８を得る。最後に、１８中のチオアシルヒドラジドを脱水環化して式Ｉの化合物を得る。中間体８の式Ｉの化合物への変換を、２つの目的（カップリングおよび脱水環化）を果たす試薬を使用したワンポット手順で行うことができる。
【０４０６】
スキームＩ−Ｄ２：環Ａが１，３，４−チアジアゾールである化合物の調製
【０４０７】
【化１３７】
2012512906.tif 000148
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，３，４−チアジアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｄ２に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：１０中の酸官能基を適切なパートナー（Ｒ５ＣＳＮＨＮＨ２）とのカップリングに供して、チオアシルヒドラジド中間体１９を形成する。その後に脱水環化して、１，３，４−チアジアゾール環が構築された化合物２０を得る。出発点１０の２０への変換を、２つの目的（カップリングおよび脱水環化）を果たす試薬を使用したワンポット手順で行った。次いで、チアジアゾール２０中のブロモハンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。Ｉ中のＲ基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）さらに変換させることができる。
【０４０８】
スキームＩ−Ｅ１：環Ａがイソオキサゾールである化合物の調製
【０４０９】
【化１３８】
2012512906.tif 000149
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
環Ａがイソオキサゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｅ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：市販の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン２１をＴＭＳ−アセチレンとのソノガシラカップリングに供して中間体２２を得て、そのアミノ基を、ｄｉＢｏｃ種２３として完全に保護することができる。ＴＭＳ脱保護を併用した残存するブロモハンドルとのスズキカップリングにより、中間体２４を得る。最後に、アルキン２４を環状縮合においてＮ−ヒドロキシアロイルクロリドと反応させて式Ｉの化合物を得る。
【０４１０】
スキームＩ−Ｅ２：環Ａがイソオキサゾールである化合物の調製
【０４１１】
【化１３９】
2012512906.tif 000150
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａがイソオキサゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｅ２に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：スキームＩ−Ｅ１に記載のＴＭＳ保護した中間体２３を脱保護して、アルキン化合物２５を得ることができる。アルキン２５を環状縮合においてＮ−ヒドロキシアロイルクロリドと反応させて、イソオキサゾール環が構築された中間体２６を得る。次いで、イソオキサゾール２６中のブロモハンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて化合物２７を得る。２７中のＮ−保護基の最後の脱保護により、式Ｉの化合物を得ることができる。Ｉ中のＲ基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）さらに変換させることができる。
【０４１２】
スキームＩ−Ｆ１：環Ａが１，２，４−トリアゾールである化合物の調製
【０４１３】
【化１４０】
2012512906.tif 000151
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，２，４−トリアゾールである本開示の化合物を、メチルエステル３から出発するスキームＩ−Ｆ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる。エステル３を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体４を得る。Ｒ基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）さらに変換させることができる。次いで、４中のメチルエステル基を、ヒドラジンとの反応によってヒドラジドに変換して５を得る。最後に、５中のヒドラジド基をニトリルとのカップリング反応に供し、その後に脱水環化して式Ｉの化合物を得る。
【０４１４】
スキームＩ−Ｆ２：環Ａが１，２，４−トリアゾールである化合物の調製
【０４１５】
【化１４１】
2012512906.tif 000152
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、環Ａが１，２，４−トリアゾールである本開示の化合物を、スキームＩ−Ｆ２に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：１または３中のＲ官能基（それぞれ、ニトリルおよびメチルエステル）を、（３のヒドラジド６への適切な変換後に）適切なカップリングパートナー（１から出発する場合、Ｒ５ＣＯＮＨＮＨ２；６から出発する場合、Ｒ５ＣＮ）とのカップリングに供する。その後に脱水環化して、１，２，４−トリアゾール環が構築された中間体７を得る。次いで、トリアゾール７中のブロモハンドルを、スズキ条件下でボロン酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。Ｉ中のＲ基がカルボン酸部分を含む場合、当該分野で公知の条件を使用して、これを（例えば、アミドに）さらに変換させることができる。
【０４１６】
スキームＩ−Ｇ１：環Ａがベンゾオキサゾールである化合物の調製
【０４１７】
【化１４２】
2012512906.tif 000153
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
式ＶＩのベンゾオキサゾール化合物を、スキームＩ−Ｇ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：市販のニトリル１をアミノフェノールと反応させてベンゾオキサゾールを得て、次いで、これをスズキ条件下でボロン酸と反応させて式ＶＩの化合物を得る。
【０４１８】
スキームＩ−Ｈ１：環Ａがベンゾチアゾールである化合物の調製
【０４１９】
【化１４３】
2012512906.tif 000154
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
式ＶＩのベンゾチアゾール化合物を、スキームＩ−Ｈ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：市販のニトリル１をアミノベンゼンチオールと反応させてベンゾチアゾールを得て、次いで、これをスズキ条件下でボロン酸と反応させて式ＶＩの化合物を得る。
【０４２０】
スキームＩ−Ｈ２：ベンゾチアゾールである化合物の調製
【０４２１】
【化１４４】
2012512906.tif 000155
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、式ＶＩのベンゾチアゾール化合物を、スキームＩ−Ｈ２にしたがって調製することができる。メチルエステル３を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体８を得る。アミノベンゼンチオールでの中間体８の環化により、式ＶＩの化合物が得られるであろう。
【０４２２】
スキームＩ−Ｉ１：環Ａがイミダゾールである化合物の調製
【０４２３】
【化１４５】
2012512906.tif 000156
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
式Ｉのベンズイミダゾール化合物を、スキームＩ−Ｉ１に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：メチルエステル３を、スズキ条件下でボロン酸と反応させて中間体８を得る。ベンゼン１，２−ジアミンでの中間体（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）８の環化により、式Ｉの化合物が得られるであろう。
【０４２４】
スキームＩ−Ｉ２：環Ａがイミダゾールである化合物の調製
【０４２５】
【化１４６】
2012512906.tif 000157
（式中、Ｒは−（Ｌ−ＮＲ１Ｒ２）ｐまたは−（Ｊ２）ｑである）
あるいは、式Ｉのベンズイミダゾール化合物を、スキームＩ−Ｉ２に示す方法に類似の方法にしたがって調製することができる：３の酸官能基をベンゼン１，２−ジアミンと反応させてベンズイミダゾール中間体９を得る。次いで、中間体９をスズキ条件下でボロン酸と反応させて式Ｉの化合物を得る。
【実施例】
【０４２６】
以下に示した特定の条件は例示のみを目的とし、開示の化合物の作製、分析、または試験のために使用することができる条件範囲を制限することを意味しないと理解すべきである。それどころか、本発明には、開示の化合物の作製、分析、または試験のための当業者に公知の条件も含まれる。
【０４２７】
ＨＰＬＣ法
本明細書中で使用する場合、用語「Ｒｔ（分）」は、化合物に関連するＨＰＬＣ保持時間（分）をいう。他で示さない限り、報告した保持時間を得るために使用したＨＰＬＣ法は以下である：
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０−１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭトリスリン酸）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ．
ＨＮＭＲ法
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００装置を使用して４００ＭＨｚで記録した。
【０４２８】
質量分析法
質量スペクトルサンプルを、エレクトロスプレーイオン化を備えたシングルＭＳモードで操作したＭｉｃｒｏＭａｓｓ四重極型微量質量分析計で分析した。クロマトグラフィを使用してサンプルを質量分析計に導入した。全質量スペクトルのための移動相は、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ７）および１：１アセトニトリル−メタノール混合物からなり、カラム勾配条件は、勾配時間３．５分にわたる５％−１００％アセトニトリル−メタノールおよびＡＣＥ  Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラムでの５分間の運転時間である。流速は１．２ｍｌ／分である。
【０４２９】
以下の化合物を調製し、以下のように分析した。
【０４３０】
実施例１：３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−１）
【０４３１】
【化１４７】
2012512906.tif 000158
スキームＡ
【０４３２】
【化１４８】
2012512906.tif 000159
方法Ａ
工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート
【０４３３】
【化１４９】
2012512906.tif 000160
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシラート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中にて室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１１．６８ｇ、収率９２％）。
【０４３４】
1HNMR(400.0 MHz, DMSO)3.85(s, 3H), 7.55(br s, 2H)および8.42(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２３３
工程２：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸
【０４３５】
【化１５０】
2012512906.tif 000161
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（５．１１ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．６３７ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。さらに精製することなく次の工程で使用した（４．８０ｇ、収率９９％）。
【０４３６】
工程３：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
【０４３７】
【化１５１】
2012512906.tif 000162
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（３．５ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．２０５ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２８２ｇ、３．０７５ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９８．０４ｍｇ、０．８０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１３１．２ｍＬ）中で合わせ、３０分間撹拌した。次いで、アニリン（１．４９５ｇ、１．４６３ｍＬ、１６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この後水を添加し、生成物を濾過によって回収して褐色粉末を得た（３．５ｇ、収率７４％）。
【０４３８】
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.04(1H, m), 7.29(2H, m), 7.72(4H, m), 8.36(1H, s),10.22(NH2)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２９５。
【０４３９】
工程４：３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−１）
【０４４０】
【化１５２】
2012512906.tif 000163
グリーンハウスチューブに４−メトキシフェニルボロン酸（３１．４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を充填し、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（４．８４ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（４０．４５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．８１ｍＬ）の溶液およびその後のＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、２０７ｕＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に窒素を流し、８８℃で１８時間加熱した。この後、
反応物を濾過して無機物を除去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た（１８．５６ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３２１
化合物Ｉ−１〜Ｉ−４１を、方法Ａを使用して調製した。
化合物Ｉ−２  ３−アミノ−６−（３−シアノピリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.17(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.43(m, 2H), 7.81 - 7.83(m, 2H),8.30(d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.40(s, 1H), 8.91(d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.13(s, 1H),9.17(s, 1H)および10.16(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１７
化合物Ｉ−３  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 3.35(s, 3H), 7.17(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.39(m, 2H), 7.78(t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.82(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.92 - 7.94(m, 1H), 8.60 - 8.66(m, 2H),9.05(s, 1H)および10.50(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６９。
化合物Ｉ−４  ３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.16(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32(t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.42(m,2H), 7.69(s, 2H), 7.81 - 7.83(m, 2H), 8.28 - 8.31(m, 2H), 8.92(s, 1H), 10.42(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０９
化合物Ｉ−５  ３−アミノ−６−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.16(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.42(m,2H), 7.65(s, 2H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.21(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.90(s,1H), 9.92(s, 1H), 10.37(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８４
化合物Ｉ−６  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド 1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.11 - 7.16(m, 1H), 7.36 - 7.40(m, 2H),7.69 - 7.72(m, 3H), 7.80 - 7.84(m, 4H), 7.93(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52(s, 1H),10.12(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３５９
化合物Ｉ−７  ４−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸
1H NMR(400 MHz,DMSO)7.17(1H, t), 7.41(2H, t), 7.83(4H, d), 8.03(2H, d), 8.37(2H, d), 9.01(1H,s), 10.45(1H, s), 13.03(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３５
化合物Ｉ−８  ３−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸
1H NMR(400 MHz,DMSO)7.16(1H, t), 7.38-7.42(3H, m), 7.64(2H, br s), 7.81(2H, d), 7.88(1H, d),8.17(1H, d), 8.46(1H, d), 8.85(1H, s), 10.39(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３５
化合物Ｉ−９  ３−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.15 - 7.25(m, 2H), 7.40(dd, J = 1.7, 15.9 Hz, 1H), 7.41(s, 1H),7.52(td, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.82(m, 4H), 8.06(d, J = 8.0 Hz, 8.17 -8.20(m, 1H), 8.97(s, 1H), 10.46(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０９
化合物Ｉ−１０  ３−アミノ−６−（３−シアノフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３１６
化合物Ｉ−１１  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−ｏ−トリルピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３０５
化合物Ｉ−１２  ３−アミノ−６−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７６
化合物Ｉ−１３  ３−アミノ−６−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド  ＭＳ（ＥＳ＋）３７６
化合物Ｉ−１４  ３−アミノ−６−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３０９
化合物Ｉ−１５  ３−アミノ−Ｎ，６−ジフェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）２９１
化合物Ｉ−１６  ３−アミノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１
化合物Ｉ−１７  ６−（４−アセチルフェニル）−３−アミノ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３３３
化合物Ｉ−１８  ３−アミノ−６−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３４
化合物Ｉ−１９  ３−アミノ−６−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１
化合物Ｉ−２０  ３−アミノ−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−２１  ３−アミノ−６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３１６
化合物Ｉ−２２  ６−（３−アセチルフェニル）−３−アミノ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３３３
化合物Ｉ−２３  ３−アミノ−６−（４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセチル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３２
化合物Ｉ−２４  ３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３６２
化合物Ｉ−２５  ３−アミノ−６−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８４
化合物Ｉ−２６  ３−アミノ−６−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４７３
化合物Ｉ−２７  ３−アミノ−６−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３６４
化合物Ｉ−２８  ３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３９２
化合物Ｉ−２９  ３−アミノ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 4.03(s, 3H), 6.55(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 7.05(m, 1H), 7.13 -7.19(m, 2H), 7.43(t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87(dd, J =1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.39(dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 8.99(s, 1H),10.85(s, 1H)および11.27(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６０
化合物Ｉ−３０  ３−アミノ−６−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.98(s, 3H), 6.56(s, 1H), 6.69(s, 1H), 7.00- 7.03(m, 2H), 7.15(s, 1H), 7.86(br s, 2H), 7.86(s, 1H), 8.32(d, 1H), 8.72(s,1H)および10.51(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１１
化合物Ｉ−３１  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 6.98(d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.44(m,2H), 7.67(s, 3H), 7.81(d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.83(s, 1H), 10.54(s, 1H)および13.80(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２８１
化合物Ｉ−３２  ３−アミノ−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 6.45(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.18(m,1H), 7.38 - 7.42(m, 2H), 7.58(s, 2H), 7.78 - 7.80(m, 2H), 8.31(d, J = 2.5 Hz, 1H),8.39(dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 10.42(s, 1H)および12.00(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０８
化合物Ｉ−３３  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.18(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 2H), 7.82(dd, J= 0.8, 8.4 Hz, 2H), 7.90(s, 2H), 8.25(dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.67(dd, J =1.4, 4.8 Hz, 2H), 9.07(s, 1H)および10.48(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２９２292
化合物Ｉ−３４  ３−アミノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７７
化合物Ｉ−３５  ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−６−（チオフェン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２７
化合物Ｉ−３６  ３−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３６１
化合物Ｉ−３７  ３−アミノ−６−（フラン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１１
化合物Ｉ−３８  ３−アミノ−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２
化合物Ｉ−３９  ３−アミノ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３３１
化合物Ｉ−４０  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（ピリミジン−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）２９３
化合物Ｉ−４１  ３−アミノ−６−（フラン−２−イル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）２８１。
【０４４１】
実施例２：（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−４２）
スキームＢ
【０４４２】
【化１５３】
2012512906.tif 000164
化合物Ｉ−４２を方法Ａの工程１〜３、その後の方法Ｉ−Ｂの工程１〜２の使用によって調製した。
【０４４３】
方法Ｉ−Ｂ
工程１：３−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸
【０４４４】
【化１５４】
2012512906.tif 000165
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（２．５ｇ、８．５２９ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（１．４１５ｇ、８．５２７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．８０８ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し（５×Ｎ２吸引サイクル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９８５．６ｍｇ、０．８５２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度脱気し、９０℃に加熱した。２時間後、混合物を冷却し、その元の体積の半分に濃縮した。得られた黄色沈殿物を回収し、ＤＣＭおよび水で洗浄した（３．０５ｇ、収率８６％）。1H NMR(400 MHz, DMSO)d 7.16(1H, t), 7.38-7.42(3H, m), 7.64(2H, brs), 7.81(2H, d), 7.88(1H, d), 8.17(1H, d), 8.46(1H, d), 8.85(1H, s), 10.39(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３５。
【０４４５】
工程２：（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４４６】
【化１５５】
2012512906.tif 000166
１−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メチル］ピロリジン（６９．２３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）をグリーンハウスチューブに秤量し、３−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４８．５１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．８２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬの保存液）の溶液で処理した。次いで、ＤＩＰＥＡ（７８．２ｕＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３８℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た（５１．８７ｍｇ、収率７３％）。
（ＥＳ＋）４７１
化合物Ｉ−４２〜Ｉ−８１を、方法Ａの工程１〜３およびその後の方法Ｉ−Ｂの工程１〜２の使用によって調製した。
化合物Ｉ−４３  ６−（４−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）−３−アミノ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)1.44 - 1.47(m, 1H), 1.53 - 1.58(m, 1H), 2.57 - 2.61(m, 1H), 2.62 -2.69(m, 2H), 2.74 - 2.80(m, 1H), 3.15 - 3.20(m, 2H), 3.40 - 3.46(m, 2H), 6.91 -6.96(m, 1H), 7.15 - 7.19(m, 2H), 7.23 - 7.28(m, 2H), 7.51(br s, 2H), 7.58 -7.60(m, 2H), 8.05 - 8.08(m, 2H), 8.74(s, 1H)および10.20(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７
化合物Ｉ−４４  ３−アミノ−６−（４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.22(3H, s), 3.87(1H, br dd), 4.18(1H, br d), 4.23-4.29(2H, br dd),4.47-4.49(1H, m), 7.17(1H, t), 7.40(2H, t), 7.75(2H, d), 7.79(2H, br s),7.83(2H, d), 8.29(2H, d), 9.00(1H, s), 10.44(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−４５  ３−アミノ−６−（４−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.00(3H, br s), 3.45(3H, br s), 3.61(2H, br d), 7.17(1H, t), 7.41(2H, t),7.49(2H, d), 7.76(2H, br s), 7.84(2H, d), 8.29(1H, d), 8.97(1H, s), 10.44(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０６
化合物Ｉ−４６  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.80(4H, br s), 3.51(2H, br s), 7.18(1H, t), 7.41(2H, t), 7.81-7.85(4H,m), 7.95(2H, d), 8.35(2H, d), 8.65(1H, br s), 9.02(1H, s), 10.44(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１
化合物Ｉ−４７  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.56-1.67(2H, m), 1.75-1.80(2H, m), 3.29-3.44(2H, m), 3.88-3.92(2H, m),4.00-4.07(1H, m), 7.15(1H, t), 7.41(2H, t), 7.79(2H, br s), 7.82(2H, d),7.97(2H, d), 8.33(2H, d), 8.40(1H, d), 9.01(1H, s), 10.44(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８
化合物Ｉ−４８  ３−アミノ−６−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.55-1.64(2H, m), 1.76-1.81(2H, m), 1.93(2H, t), 2.16(3H, s), 2.75(2H, brd), 3.72-3.76(1H, m), 7.12(1H, t), 7.36(2H, t), 7.54(1H, t), 7.72(2H, br s),7.78-7.83(3H, m), 8.37(2H, dd), 8.55(1H, s), 8.98(1H, s), 10.44(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１
化合物Ｉ−４９  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.30-1.40(2H, m), 1.46-1.53(4H, m), 2.33(4H, m), 2.45(2H, t),3.37-3.44(2H, m), 7.16(1H, t), 7.41(2H, t), 7.79(2H, br s), 7.81(2H, d),7.95(2H.d), 8.34(2H, d), 8.48(1H, t), 9.00(1H, s), 10.45(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４５
化合物Ｉ−５０  ３−アミノ−６−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)1.10-1.22(3H, m), 1.65(2H, br s), 1.79(1H, br d), 2.77(1H, br t), 3.05(1H,br t), 3.27(2H, d), 3.64(1H, br d), 4.52(1H, br s), 7.17(1H, t), 7.38-7.42(3H,m), 7.55(1H, t), 7.73(2H, brs), 7.80(2H, d), 8.19(1H, s), 8.29(1H, d), 8.96(1H,s), 10.45(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３２
化合物Ｉ−５１  ３−アミノ−６−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)0.59-0.67(2H, m), 0.69-0.74(2H, m), 2.84-2.91(1H, m), 7.17(1H, t),7.21(2H, t), 7.79(2H, br s), 7.81(2H, d), 7.95(2H, d), 8.39(2H, d), 8.53(1H,d), 8.97 1H, s), 10.46(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７４
化合物Ｉ−５２  ３−アミノ−６−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１９
化合物Ｉ−５３  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０３
化合物Ｉ−５４  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３１
化合物Ｉ−５５  ３−アミノ−６−（３−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３１
化合物Ｉ−５６  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４７１
化合物Ｉ−５７  ３−アミノ−６−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３２
化合物Ｉ−５８  ３−アミノ−６−（３−（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４５６
化合物Ｉ−５９  ３−アミノ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１７
化合物Ｉ−６０  ３−アミノ−６−（３−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−６１  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４４５
化合物Ｉ−６２  ３−アミノ−６−（３−（４−カルバモイルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４４５
化合物Ｉ−６３  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８８
化合物Ｉ−６４  ３−アミノ−６−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３１
化合物Ｉ−６５  ３−アミノ−６−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−６６  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１８
化合物Ｉ−６７  ３−アミノ−６−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０６
化合物Ｉ−６８  ３−アミノ−６−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１９
化合物Ｉ−６９  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３２
化合物Ｉ−７０  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８８
化合物Ｉ−７１  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４７１
化合物Ｉ−７２  ３−アミノ−６−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７４
化合物Ｉ−７３  ３−アミノ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１７
化合物Ｉ−７４  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０３
化合物Ｉ−７５  ３−アミノ−６−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０４
化合物Ｉ−７６  ３−アミノ−６−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３１
化合物Ｉ−７７  ３−アミノ−６−（４−（４−カルバモイルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４４５
化合物Ｉ−７８  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２
化合物Ｉ−７９  ３−アミノ−６−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４３２
化合物Ｉ−８０  ３−アミノ−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４４５
化合物Ｉ−８１  ３−アミノ−６−（４−（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４５６
実施例３：３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−８２）
【０４４７】
【化１５６】
2012512906.tif 000167
スキームＣ
【０４４８】
【化１５７】
2012512906.tif 000168
化合物Ｉ−８２を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工程１〜３を使用して調製した。
【０４４９】
方法Ｉ−Ｃ
工程１：メチル３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシラート
【０４５０】
【化１５８】
2012512906.tif 000169
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（１．５ｇ、６．４６５ｍｍｏｌ）、（４−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（１．５５２ｇ、７．７５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２６．９ｍｇ、０．３２３３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍで９．７００ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（１８．７５ｍＬ）を、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（６００ｍｇ、収率５３％）。
【０４５１】
1HNMR(400 MHz, DMSO)3.25(3H, s), 3.92(3H, s), 7.61(2H, br s), 8.00(2H, m),8.26(2H, m), 9.03(H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０８
工程２：３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボン酸
【０４５２】
【化１５９】
2012512906.tif 000170
メチル３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシラート（３．５０ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１．３６４ｇ、５６．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（１４ｍＬ）および水（１４ｍｌ）に溶解し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで中和した。得られた沈殿物を濾過によって回収して、純粋な生成物を黄色固体として得た（３．３２ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２９３
工程３：３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物Ｉ−８２）
【０４５３】
【化１６０】
2012512906.tif 000171
３−アミノ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、５．１１４ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（９２６．８ｍｇ、８４９．５μＬ、５．１１４ｍｍｏｌ）、アニリン（４７６．２ｍｇ、４６５．９μＬ、５．１１４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０３５ｇ、１．４２６ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＥ（１８．７５ｍＬ）中にて１２０℃で１８時間撹拌した。この後水を添加し、得られた固体を濾過によって回収した。固体をアセトンでトリチュレートし、乾燥させて所望の生成物を得た（１．３３５ｇ、収率７１％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.28(s, 3H), 7.18(t, J = 7.3 Hz, 1H),7.41(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89(s, 2H), 8.01(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.04(s, 1H)and10.47(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６９
化合物Ｉ−８２〜Ｉ−１０８の全てを、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工程１〜３を使用して調製した。
化合物Ｉ−８２  ３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 3.28(s, 3H), 7.18(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.39(m, 2H), 7.83 -7.81(m, 2H), 7.89(s, 2H), 8.01(dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2H), 8.51(d, J = 8.5 Hz,2H), 9.04(s, 1H)および10.46(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６９。
化合物Ｉ−８３  ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 6.50(dd, J = 2.0, 2.9 Hz, 1H), 7.04(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21(d, J =7.4 Hz, 1H), 7.35(t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79(dd, J =5.2, 8.0 Hz, 3H), 8.73(dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 9.03(d, J = 8.2 Hz, 1H),9.09(s, 1H), 9.65(d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.67(s, 1H)および11.00(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３１
化合物Ｉ−８４  ３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 3.76(s, 3H), 6.98(dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.69(dd, J = 2.1, 6.9Hz, 2H), 7.84(dd, J = 5.2, 8.1 Hz, 3H), 8.76(dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 9.01 -9.06(m, 2H), 9.62(d, J = 1.9 Hz, 1H)および10.46(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３２
化合物Ｉ−８５  ３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.17(t, 1H), 7.49(t, 2H), 7.68(t, 1H), 7.82(d, 2H), 7.87(br s, 2H),8.68(d, 1H), 8.81(d, 1H), 9.12(s, 1H), 9.51(s, 1H)および10.48(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２９２
化合物Ｉ−８６  ３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)d 3.79(3H, s), 6.74(1H, dd), 7.30(1H, t), 7.44(1H, d), 7.50-7.52(2H, m),7.8(2H, br s), 8.59-8.62(2H, m), 9.00(1H, s), 9.44(1H, s)および10.42(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３２２
化合物Ｉ−８７  ３−アミノ−Ｎ−（３−シアノフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１７
化合物Ｉ−８８  ３−アミノ−Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３５
化合物Ｉ−８９  ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）２９４
化合物Ｉ−９０  ３−アミノ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３５
化合物Ｉ−９１  ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｏ−トリルピラジン−２−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）３０６
化合物Ｉ−９２  ３−アミノ−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３５
化合物Ｉ−９３  ３−アミノ−Ｎ−（４−エタンアミドフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３４９
化合物Ｉ−９４  ３−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１０
化合物Ｉ−９５  ３−アミノ−Ｎ−（３−エタンアミドフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３４９
化合物Ｉ−９６  ３−アミノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１０
化合物Ｉ−９７  ３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３
化合物Ｉ−９８  ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３
化合物Ｉ−９９  ３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７２
化合物Ｉ−１００  ３−アミノ−Ｎ−（５−エタンアミド−２−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７９
化合物Ｉ−１０１  ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７１
化合物Ｉ−１０２  ３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７６
化合物Ｉ−１０３  ３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３１０
化合物Ｉ−１０４  ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３１
化合物Ｉ−１０５  ３−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３１
化合物Ｉ−１０６  ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２
化合物Ｉ−１０７  ３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２
化合物Ｉ−１０８  ３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３３６。
【０４５４】
実施例４：２−（３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール（化合物Ｉ−１０９）
【０４５５】
【化１６１】
2012512906.tif 000172
スキームＤ
【０４５６】
【化１６２】
2012512906.tif 000173
化合物Ｉ−１０９を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｄの工程１を使用して調製した。
【０４５７】
方法Ｉ−Ｄ
工程１：２−（３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール
【０４５８】
【化１６３】
2012512906.tif 000174
３−アミノ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４０９１ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（７３．４０ｍｇ、０．４５００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２４．２ｍｇ、１７１．１μＬ、１．２２７ｍｍｏｌ）、および２，３−ジアミノフェノール（５０．７９ｍｇ、０．４０９１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（５ｍＬ）を、マイクロ波にて１７０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭに溶解し、エーテルでトリチュレートして、所望の生成物を黄色固体として得た（１１５ｍｇ、収率７４％）。1H NMR(400 MHz, DMSO)3.6(3H, s), 6.65(1H, d), 7.1-7.18(2H, m),8.0-8.1(4H, m), 8.6(2H, d), 8.9(1H, s), 9.05(1H, br s), 9.9(1H, s), 12.9(1H, brs)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８２
化合物Ｉ−１０９〜Ｉ−１２１を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｄの工程１を使用して調製した。
化合物Ｉ−１１０  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−フェニルピラジン−２−アミン
1H NMR(400 MHz,CDCl3)1.5(2H, br s), 7.35-7.7(3H, m), 7.5-7.67(3H, m), 7.87(1H, d),8.02(1H, d), 8.62(1H, s), 10.45(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２８８
化合物Ｉ−１１１  ２−（３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.3(3H, s), 7.7-7.85(2H, m), 8.05(2H, d), 8.43(1H, s), 8.55(2H, d), 9.05(1H,s), 13.55(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８９
化合物Ｉ−１１２  ３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400 MHz,CDCl3)3.05-3.1(3H, m), 7.4-7.5(2H, m), 7.95-8.05(2H, m),8.3-8.42(3H, m), 8.8(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６７
化合物Ｉ−１１３  ２−（３−アミノ−６−フェニルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−オール
1H NMR(400 MHz,DMSO)6.63(1H, d), 7.05-7.15(2H, m), 7.4-7.44(1H, m), 7.5-7.53(3H, m), 8.3(1H,d), 8.75(2H, s), 9.95(1H, s), 12.9(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０４
化合物Ｉ−１１４  ３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.35(3H, s), 7.25-7.35(1H, m), 7.58-7.62(1H, m), 7.75-7.85(1H, m),7.95-8.0(2H, m), 8.45-8.52(2H, m), 8.65-8.8(1H, br s), 8.92-8.94(1H, m),13.2-13.26(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４００
化合物Ｉ−１１５  ３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.3(3H, s), 3.85(3H, s), 6.9-6.93(1H, m), 7.1-7.3(1H, m), 7.6-7.7(1H, m),8.05(2H, d), 8.6(2H, d), 8.95(1H, s), 13.1(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９６
化合物Ｉ−１１６  メチル２−（３−アミノ−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシラート
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.28-3.32(3H, m), 3.9-3.95(3H, m), 7.7-7.75(1H, m), 7.9-7.92(1H, m),8.0-8.1(3H, m), 8.3(0.5H, s), 8.42(0.5H, s), 8.52-8.6(2H, m), 8.7(1H, br s),9.0-9.03(1H, m), 13.4-13.48(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２４
化合物Ｉ−１１７  ３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；1H NMR(400 MHz, DMSO)2.5(3H, s), 3.35(3H, s), 7.05-7.1(1H, m),7.4-7.7(1H, m), 8.03(2H, d), 8.57(1H, d), 8.95(1H, s), 12.95-13.05(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８０
化合物Ｉ−１１８  ５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；1H NMR(400 MHz, DMSO)3.3(3H, s), 3.85(3H, s), 6.9-6.93(1H, m),7.1-7.3(1H, m), 7.6-7.7(1H, m), 8.05(2H, d), 8.6(2H, d), 8.95(1H, s), 13.1(1H,br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３４
化合物Ｉ−１１９  ３−（７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；1H NMR(400 MHz, DMSO)2.6-2.7(3H, m), 3.3(3H, s), 7.1-7.25(2H, m),7.47(1H, d), 8.0-8.1(3H, m), 8.6(1H, d), 8.95(1H, s), 9.05(1H, br s),12.7(0.2H, br s), 13.1(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８０
化合物Ｉ−１２０  ３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；1H NMR(400 MHz, DMSO)3.13(3H, s), 7.4-7.45(1H, m), 7.5-7.6(1H, m),7.8-7.85(2H, m), 8.2-8.25(1H, m), 8.35-8.4(2H, m), 8.7-8.75(1H, m), 8.9(1H, s),13.25-13.35(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６７
化合物Ｉ−１２１  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400 MHz,CDCl3)7.25-7.35(3H, m), 7.35-7.4(1H, m), 7.52(1H, d), 7.78(1H, d),8.17(1H, d), 8.55(1H, s), 8.59-8.62(1H, m), 9.17-9.19(1H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２８９。
【０４５９】
実施例５：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１２２）
【０４６０】
【化１６４】
2012512906.tif 000175
スキームＥ
【０４６１】
【化１６５】
2012512906.tif 000176
化合物１２２を、方法Ａの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｅの工程１〜２を使用して調製した。
【０４６２】
方法Ｉ−Ｅ
工程１：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ブロモピラジン−２−アミン
【０４６３】
【化１６６】
2012512906.tif 000177
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（５．４５ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（８．２３ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．７９ｍＬ、９１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（３０ｍＬ）を、マイクロ波にて１７０℃で４０分間加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。得られた暗色沈殿物をＥｔＯＡｃに溶解し、炭と共に３０分間撹拌した。セライトでの濾過後、濾液を真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（８．０４ｇ、収率６０％）。1H NMR(400 MHz, DMSO)7.22-7.32(2H, m), 7.55(1H, d), 7.75(1H, d),7.8(1h, br s), 8.8(1H, br s), 13.1(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）２９１
工程２：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１７２３ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（３４．４６ｍｇ、０．１７２３ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（６．０４７ｍｇ、０．００８６１５ｍｍｏｌ）、および炭酸二ナトリウム（２Ｍで２５８．５μＬ、０．５１６９ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（６２５．０μＬ）を、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱し、次いで、１５０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た（３７．７ｍｇ、収率６０％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3)3.2(3H, s), 7.3-7.45(2H, m),7.65(1H, d), 7.75(1H, t), 7.85(1H, d), 8.0(1H, d), 8.23(1H, d), 8.65(2H, s),10.55(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）３６６
化合物Ｉ−１２２〜Ｉ−１３７を、方法Ａの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｅの工程１〜２を使用して調製した。
化合物Ｉ−１２３  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.4(3H, s), 5.75(2H, s), 7.2-7.38(2H, m), 7.65(1H, d), 7.8(1H, d),8.05(1H, d), 8.55(1H, d), 8.95(2H, s), 13.3(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６６
化合物Ｉ−１２４  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)d 2.99(s, 3H), 3.02(s, 3H), 7.31(dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.72(s, 2H), 8.35(d, J = 8.4 Hz, 2H)および8.86(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３５９
化合物Ｉ−１２５（３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０１
化合物Ｉ−１２６  ３−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェノール
ＭＳ（ＥＳ＋）３０４
化合物Ｉ−１２７（２−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）メタノール
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 4.72(s, 2H), 7.27(q, J = 3.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.47(m, 2H), 7.55 -7.67(m, 5H)および8.37(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１８
化合物Ｉ−１２８  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８９
化合物Ｉ−１２９  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；ＭＳ（ＥＳ＋）３１３
化合物Ｉ−１３０  Ｎ−（４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ベンジル）エタンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９
化合物Ｉ−１３１（５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４１９
化合物Ｉ−１３２  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７５
化合物Ｉ−１３３  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４２８
化合物Ｉ−１３４  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４２１
化合物Ｉ−１３５  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.57 - 3.59(m, 4H), 3.75 - 3.77(m, 4H),7.07(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.32(m, 2H), 7.71(s, 2H), 8.53(d, J = 8.2 Hz,1H), 8.77(s, 1H)and
9.03(d, J = 2.0Hz, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７４
化合物Ｉ−１３６  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３７３
化合物Ｉ−１３７  ５−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−オール；ＭＳ（ＥＳ＋）３０５。
【０４６４】
実施例６：３−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１３８）
【０４６５】
【化１６７】
2012512906.tif 000178
スキームＦ
【０４６６】
【化１６８】
2012512906.tif 000179
化合物１３８を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｆの工程１〜４を使用して調製した。
【０４６７】
方法Ｉ−Ｆ
工程１：３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボン酸
【０４６８】
【化１６９】
2012512906.tif 000180
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（８ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）、ジエチル−（３−ピリジル）ボラン（６．０８４ｇ、４１．３８ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（１．２１０ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、および炭酸二ナトリウム（２Ｍで５１．７０ｍＬ、１０３．４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（１００ｍＬ）を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。得られた沈殿物を回収し、水で処理し、得られた懸濁液を加熱し、加熱濾過した。次いで、溶液を冷却し、ＡｃＯＨで約ｐＨ５に酸性化した。沈殿物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、生成物を黄色粉末として得た（６．２２ｇ、収率８３％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.49(dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.60(s, 2H),8.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.57(d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.97(s, 1H)および9.27(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２１７。
【０４６９】
工程２：メチル３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシラート
【０４７０】
【化１７０】
2012512906.tif 000181
３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボン酸（２ｇ、９．２５１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（９０７．３ｍｇ、４９３．１μＬ、９．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和した。得られた褐色固体を濾過によって回収し、乾燥させた（２．０８ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３１。
【０４７１】
工程３：３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド
【０４７２】
【化１７１】
2012512906.tif 000182
メチル３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボキシラート（２ｇ、８．６８７ｍｍｏｌ）の混合物を、ヒドラジン（１．３９２ｇ、１．３６３ｍＬ、４３．４３ｍｍｏｌ）中で最少量のＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加しながら８０℃で２時間加熱した。水を添加し、生成物を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、生成物を褐色固体として得た（１．１７ｇ、収率５８％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 4.52(br s, 2H), 7.43(m, 1H), 7.71(s, 2H),8.54(2H, m), 8.90(1H, s), 9.39(1H, s), 10.16(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２３１。
【０４７３】
工程４：３−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物１３８）
【０４７４】
【化１７２】
2012512906.tif 000183
３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（４０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ベンズアミジン塩酸塩（２７．２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムエタノラート（１１．８２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）を含む５ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。反応混合物を、マイクロ波にて２００℃で２０分間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た（１２．５ｍｇ、収率２０％）。1H NMR(500 MHz, DMSO)d 7.5(m, 3H), 7.66(m, 1H), 7.94(br s, 2H),8.16(m, 2H), 8.66(s, 1H), 8.79(br s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.52(s, 1H)および14.94(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１６
化合物Ｉ−１３８〜Ｉ−１４３を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｆの工程１〜４を使用して調製した。
化合物Ｉ−１３９：３−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３４５
化合物Ｉ−１４０  ３−（５−（３−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン； 1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 6.98 - 7.03(m, 1H), 7.39(t, J = 7.8 Hz,1H), 7.74(s, 2H), 7.82(dd, J = 5.2, 8.1 Hz, 1H), 8.06(s, 2H), 8.74(dd, J = 1.3,5.2 Hz, 1H), 8.96(d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 9.60(s, 1H)および15.03(br s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３１
化合物Ｉ−１４１  ５−（ピリジン−３−イル）−３−（５−ｍ−トリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３３０
化合物Ｉ−１４２  ５−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.22(dd, J = 3.8, 4.8 Hz, 1H), 7.68 -7.73(m, 2H), 7.81(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95(s, 2H), 8.69(dd, J = 1.2, 4.9 Hz,1H), 8.84(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 9.55(s, 1H)および14.96(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３２２
化合物Ｉ−１４３  ３−（５−（３−（アミノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３４５。
【０４７５】
実施例７：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１４４）（表中に新規の番号を使用して繰り返したＰＲＶ由来のこのような化合物がいくつか存在する。）
【０４７６】
【化１７３】
2012512906.tif 000184
スキームＧ
【０４７７】
【化１７４】
2012512906.tif 000185
方法Ｉ−Ｇ
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド
【０４７８】
【化１７５】
2012512906.tif 000186
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボニトリル（１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４９．２ｍｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０８．５ｍｇ、７００．４μＬ、５．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を周囲温度に加温した。２時間後、沈殿物が認められ、これを濾取した。得られた濾液を蒸発乾固し、ＭｅＯＨでトリチュレートして、生成物をベージュ色固体として得た（７７１ｍｇ、収率７８％）。
【０４７９】
1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 5.88(s, 2H), 7.64(br s, 2H), 8.14(s, 1H)および10.38(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２３３。
【０４８０】
工程２：３−アミノ−Ｎ’−（ベンゾイルオキシ）−６−ブロモピラジン−２−カルボキシイミドアミド
【０４８１】
【化１７６】
2012512906.tif 000187
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド（７７０ｍｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３６９．３ｍｇ、５０８．７μＬ、３．６５０ｍｍｏｌ）に懸濁し、その後に塩化ベンゾイル（５１３．１ｍｇ、４２３．７μＬ、３．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートした。得られた濾液を濾取して、生成物をオフホワイト固体として得た（７７９ｍｇ、収率７０％）。
【０４８２】
1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.18(br s, 2H), 7.55 - 7.59(m, 2H), 7.69 - 7.73(m, 1H),7.89(br s, 2H), 8.28 - 8.30(m, 2H)および8.32(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３７。
【０４８３】
工程３：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン
【０４８４】
【化１７７】
2012512906.tif 000188
３−アミノ−Ｎ’−（ベンゾイルオキシ）−６−ブロモピラジン−２−カルボキシイミドアミド（５７５ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）およびポリホスホン酸（２．３００ｍＬ）の混合物を、７０℃で３．５時間加熱した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、得られた生成物を濾過によって淡黄色固体として単離した（４７５ｍｇ、収率８７％）。
【０４８５】
1HNMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.48(br s, 2H), 7.67 - 7.71(m, 2H), 7.76 - 7.78(m, 1H),8.26 - 8.28(m, 2H)および8.43(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１９。
【０４８６】
工程４：５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物１４４）
【０４８７】
【化１７８】
2012512906.tif 000189
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１４３ｍｍｏｌ）、（４−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸（９４．２９ｍｇ、０．４７１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．０３ｍｇ、０．０１５７２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２ｍＬ）を、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍで４７１．４μＬ、０．９４２９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を窒素雰囲気下に置き、密封管中にて１１０℃で１６時間加熱した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた（８３ｍｇ、収率６７％）。
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 3.27(s, 3H), 7.58(br s, 2H), 7.69 - 7.73(m, 2H), 7.77 - 7.81(m,1H), 8.05(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.32(dd, J = 8.5, 18.0 Hz, 4H)および9.04(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９４。
【０４８８】
化合物ＩＩＡ−１も、方法Ｉ−Ｇを使用して調製した。
【０４８９】
化合物ＩＩＡ−１：３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−アミン
【０４９０】
【化１７９】
2012512906.tif 000190
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 7.32(br s, 2H), 7.38(dd, J = 4.3, 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.56(m, 2H),7.59 - 7.64(m, 1H), 8.12 - 8.14(m, 2H), 8.24 - 8.27(m, 1H), 8.44(dd, J = 1.6,4.8 Hz, 1H), 8.82(s, 1H)および9.11(d, J = 1.8 Hz, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１７。
【０４９１】
実施例８：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１４６）
【０４９２】
【化１８０】
2012512906.tif 000191
スキームＨ
【０４９３】
【化１８１】
2012512906.tif 000192
化合物Ｉ−１４６を、方法Ａの工程１およびその後の方法Ｉ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｈの工程１を使用して調製した。
【０４９４】
方法Ｉ−Ｈ
工程１：３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１４６）
【０４９５】
【化１８２】
2012512906.tif 000193
３−アミノ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４．２５８ｇ、２．６１１ｍＬ、３５．７９ｍｍｏｌ）中にて７０℃で１時間加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮し、エーテルで数回洗浄した。得られた酸塩化物（１５０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、２−アミノベンゾチオール（１７２ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ＤＣＭ／ジエチルエーテルでのトリチュレーション後に表題化合物を黄色固体として得た（１０２ｍｇ、収率５２％）；1H NMR(400 MHz, CDCl3)3.3(3H, s), 7.65-7.8(2H, m),8.2(1H, d), 8.25 - 8.3(3H, m), 8.45(2H, d), 8.8(1H, br s), 8.85(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８３。
【０４９６】
実施例９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニルカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（化合物Ｉ−１４７）
【０４９７】
【化１８３】
2012512906.tif 000194
スキームＩ
【０４９８】
【化１８４】
2012512906.tif 000195
化合物Ｉ−１４７を、方法Ａの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｅの工程１およびその後の方法Ｉの工程１〜２を使用して調製した。
【０４９９】
方法Ｉ
工程１：４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸
【０５００】
【化１８５】
2012512906.tif 000196
５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１．８５５ｇ、６．０９９ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（１．０１２ｇ、６．０９９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．２９３ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し（５×Ｎ２吸引サイクル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０４．８ｍｇ、０．６０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度脱気し、９０℃に加熱した。生成物の徴候は認められなかったので、２５ｍＬアリコートをマイクロ波にて１４０℃で１時間加熱し、生成物を形成させた。混合物を冷却し、ＤＣＭ（×２）で洗浄した。水層をｐＨ４（１Ｍ  ＨＣｌ）に酸性化し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た（１．３０ｇ、収率６２％）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４６
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニルカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
【０５０１】
【化１８６】
2012512906.tif 000197
４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］安息香酸（１０８ｍｇ、０．３１２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１８７．９ｍｇ、０．９３８１ｍｍｏｌ）、ジエチルシアノホスホナート（１２４．７ｍｇ、１１４．３μＬ、０．６８７９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２１．２ｍｇ、１６３．３μＬ、０．９３８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物８０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、得られた生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した（１２２ｍｇ、収率７５％）。
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 1.43(s, 9H), 1.59(s, 1H), 1.79(s, 1H), 2.47(s, 3H), 3.39 - 3.73(m,8H), 5.80(br s, 2H), 7.13(m, 1H), 7.44 - 7.49(m, 3H), 7.61(d, 1H), 8.32 -8.37(m, 3H)および8.85(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２８。
【０５０２】
化合物Ｉ−１４７〜Ｉ−１５２の全てを、方法Ａの工程１〜２およびその後の方法Ｉ−Ｅの工程１およびその後の方法Ｉの工程１〜２を使用して調製した。
化合物１４８  （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 12.9(2H, d), 9.78(1H, s), 8.86(1H, s), 8.37(2H, d), 8.24(1H, br s),7.61(1H, d), 7.54(2H, d), 7.49(1H, s), 7.13(1H, d), 4.05-5.00(4H, m), 3.79(1H,m), 3.47(1H, m), 3.14(1H, m), 2.79(3H, s), 2.77(3H, s), 2.47(3H, s), 2.02(2H,m), 1.63(2H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５６
化合物Ｉ−１４９  （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４
化合物Ｉ−１５０  （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 12.96(1H, br s), 10.16(1H, s), 8.87(1H, s), 8.40(2H, d),7.61-7.57(3H, m), 7.49(1H, s), 7.12(1H, d), 5.2-3.81(2H, m), 3.49-3.11(6H, m),2.85(3H, s), 2.47(3H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８
化合物Ｉ−１５１  （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
1H NMR(400.0MHz, CD3OD)d 8.56(1H, s), 8.22(2H, d), 7.55-7.46(3H, m), 7.39(1H,s), 7.05(1H, d), 3.81-3.25(10H, m), 2.90(3H, s), 2.20(3H, s), 2.21-2.07(2H,m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４２
化合物Ｉ−１５２  ４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４２８。
【０５０３】
実施例１０：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（化合物Ｉ−１５３）
【０５０４】
【化１８７】
2012512906.tif 000198
スキームＩ−Ｊ
【０５０５】
【化１８８】
2012512906.tif 000199
方法Ｉ−Ｊ
工程１：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
【０５０６】
【化１８９】
2012512906.tif 000200
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１１７ｍｇ、０．２２１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮおよび水の混合物（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発に供して生成物を得た（１１９ｍｇ、収率９９％）。
1H NMR(400.0MHz, CD3OD)d 2.18-2.04(2H, m), 2.45(3H, s), 3.33(3H, m), 3.44(2H,m), 3.63(2H, m), 3.82(1H, m), 3.96(2H, m), 7.15(1H, d), 7.45(1H, s), 7.55(2H,d), 7.58(1H, s), 8.59(2H, d), 8.59(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８。
【０５０７】
実施例１１：３−アミノ−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−１０）
【０５０８】
【化１９０】
2012512906.tif 000201
スキームＩＩ−Ａ
【０５０９】
【化１９１】
2012512906.tif 000202
方法ＩＩ−Ａ：工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート
【０５１０】
【化１９２】
2012512906.tif 000203
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシラート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中にて室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１１．６８ｇ、収率９２％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)3.85(s, 3H), 7.55(br s, 2H)および8.42(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２３３
工程２：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸
【０５１１】
【化１９３】
2012512906.tif 000204
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（５．１１ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．６３７ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を、９０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。さらに精製することなく次の工程で使用した（４．８０ｇ、収率９９％）。
【０５１２】
工程３：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
【０５１３】
【化１９４】
2012512906.tif 000205
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（３．５ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．２０５ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２８２ｇ、３．０７５ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９８．０４ｍｇ、０．８０２５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１３１ｍＬ）中で合わせ、３０分間撹拌した。次いで、アニリン（１．４９５ｇ、１．４６３ｍＬ、１６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。この後水を添加し、生成物を濾過によって回収して褐色粉末を得た（３．５ｇ、収率７４％）。
1HNMR(400.0MHz, DMSO)d 7.04(1H, m), 7.29(2H, m), 7.72(4H, m), 8.36(1H, s),10.22(NH2)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２９５。
【０５１４】
工程４：４−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸
【０５１５】
【化１９５】
2012512906.tif 000206
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド（３．６２ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（２．０４９ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．６１８ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し（５×Ｎ２吸引サイクル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４２７ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度脱気し、９０℃に加熱した。４時間後、混合物を冷却し、その元の体積の半分に濃縮し、ＤＣＭで洗浄した。水相をｐＨ４（２Ｍ  ＨＣｌ）に酸性化し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た（３．０５ｇ、収率６９％）。1H NMR(400 MHz, DMSO)d 7.17(1H, t), 7.41(2H, t), 7.83(4H, d),8.03(2H, d), 8.37(2H, d), 9.01(1H, s), 10.45(1H, s), 13.03(1H, brs)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３５。
【０５１６】
工程５：３−アミノ−６−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド
【０５１７】
【化１９６】
2012512906.tif 000207
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（５７．５４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）をグリーンハウスチューブに秤量し、４−（５−アミノ−６−（フェニルカルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４８．５１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．８２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬの保存液）の溶液で処理した。次いで、ＤＩＰＥＡ（７８．２ｕＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３８℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｕＭ、１００Ａカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を凍結乾燥させて固体として表題化合物を得た（５４．６５、収率８０％）。（ＥＳ＋）４４５。
【０５１８】
以下の化合物の全てを、上記順序を使用して調製した。
化合物ＩＩ−１：６−（４−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）−３−アミノ−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.44 - 1.47(m, 1H), 1.53 - 1.58(m, 1H),2.57 - 2.61(m, 1H), 2.62 - 2.69(m, 2H), 2.74 - 2.80(m, 1H), 3.15 - 3.20(m, 2H),3.40 - 3.46(m, 2H), 6.91 - 6.96(m, 1H), 7.15 - 7.19(m, 2H), 7.23 - 7.28(m, 2H),7.51(br s, 2H), 7.58 - 7.60(m, 2H), 8.05 - 8.08(m, 2H), 8.74(s, 1H)および10.20(s,1H)ppm;（ＥＳ＋）４１７
化合物ＩＩ−２：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.80(4H, vbrs), 3.51(2H, brs), 7.18(1H, t),7.41(2H, t), 7.81-7.85(4H, m), 7.95(2H, d), 8.35(2H, d), 8.65(1H, brs), 9.02(1H,s), 10.44(1H, s)ppm;（ＥＳ＋）４３１
化合物ＩＩ−３：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
1H NMR(400 MHz,DMSO)d 1.30-2.40(2H, m), 1.46-1.53(4H, m), 2.33(4H, m), 2.45(2H, t),3.37-3.44(2H, m), 7.16(1H, t), 7.41(2H, t), 7.79(2H, brs), 7.81(2H, d),7.95(2H.d), 8.34(2H, d), 8.48(1H, t), 9.00(1H, s), 10.45(1H, s)ppm;（ＥＳ＋）４４５
化合物ＩＩ−４：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＥＳ＋）４７１
化合物ＩＩ−５：３−アミノ−６−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）４１９
化合物ＩＩ−６：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＥＳ＋）４７１
化合物ＩＩ−７：３−アミノ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）４１７
化合物ＩＩ−８：３−アミノ−Ｎ−フェニル−６−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）４０３
化合物ＩＩ−９：３−アミノ−６−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）４３１
化合物ＩＩ−１１：３−アミノ−６−（４−（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピラジン−２−カルボキサミド；（ＥＳ＋）４５６。
【０５１９】
実施例１２：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（化合物ＩＩＩ−１）
【０５２０】
【化１９７】
2012512906.tif 000208
スキームＩＩＩ−Ａ
【０５２１】
【化１９８】
2012512906.tif 000209
方法ＩＩＩ−Ａ
工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート
【０５２２】
【化１９９】
2012512906.tif 000210
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシラート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中にて室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１１．６８ｇ、収率９２％）。
1H NMR(400.0MHz, DMSO)3.85(s, 3H), 7.55(br s, 2H)および8.42(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２３３
工程２：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸
【０５２３】
【化２００】
2012512906.tif 000211
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（５．１１ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．６３７ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を、９０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。さらに精製することなく次の工程で使用した（４．８０ｇ、収率９９％）。
【０５２４】
工程３：５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
【０５２５】
【化２０１】
2012512906.tif 000212
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（５．５２ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３．０９ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）、ジエトキシホスホリルホルモニトリル（４．５４、２７．８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．０６ｍＬ、５０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（３０ｍＬ）を、マイクロ波にて１７０℃で６０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、その後にＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４での乾燥後、混合物を炭で脱色し、シリカゲルで濾過した。濃縮後、混合物を濾過して、金色結晶を得た（４．００５ｇ、収率５２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）３０５。
【０５２６】
工程４：４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸
【０５２７】
【化２０２】
2012512906.tif 000213
５−ブロモ−３−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１．８５５ｇ、６．０９９ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（１．０１２ｇ、６．０９９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．２９３ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）に懸濁した。混合物を脱気し（５×Ｎ２吸引サイクル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０４．８ｍｇ、０．６０９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度脱気し、９０℃に加熱した。生成物の徴候は認められなかったので、２５ｍＬアリコートをマイクロ波にて１４０℃で１時間加熱して、生成物を形成させた。混合物を冷却し、ＤＣＭ（×２）で洗浄した。水層をｐＨ４（１Ｍ  ＨＣｌ）に酸性化し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、生成物を鮮黄色固体として得た（１．３０ｇ、収率６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）３４６
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニルカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
【０５２８】
【化２０３】
2012512906.tif 000214
４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］安息香酸（１０８ｍｇ、０．３１２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１８７．９ｍｇ、０．９３８１ｍｍｏｌ）、ジエチルシアノホスホナート（１２４．７ｍｇ、１１４．３μＬ、０．６８７９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１２１．２ｍｇ、１６３．３μＬ、０．９３８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、冷却し、濾過し、得られた生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した（１２２ｍｇ、収率７５％）。
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 1.43(s, 9H), 1.59(s, 1H), 1.79(s, 1H), 2.47(s, 3H), 3.39 - 3.73(m,8H), 5.80(br s, 2H), 7.13(m, 1H), 7.44 - 7.49(m, 3H), 7.61(d, 1H), 8.32 -8.37(m, 3H)および8.85(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２８
工程６：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（化合物ＩＩＩ−１）
【０５２９】
【化２０４】
2012512906.tif 000215
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１１７ｍｇ、０．２２１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＣＮおよび水の混合物（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発に供して生成物を得た（１１９ｍｇ、収率９９％）。1H NMR(400.0 MHz, CD3OD)d 2.18-2.04(2H, m), 2.45(3H, s),3.33(3H, m), 3.44(2H, m), 3.63(2H, m), 3.82(1H, m), 3.96(2H, m), 7.15(1H, d),7.45(1H, s), 7.55(2H, d), 7.58(1H, s), 8.59(2H, d), 8.59(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８。
【０５３０】
以下の化合物の全てを、上記順序の工程１−５を使用して調製した。
化合物ＩＩＩ−２  （４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 12.9(2H, d), 9.78(1H, s), 8.86(1H, s), 8.37(2H, d), 8.24(1H, br s),7.61(1H, d), 7.54(2H, d), 7.49(1H, s), 7.13(1H, d), 4.05-5.00(4H, m), 3.79(1H,m), 3.47(1H, m), 3.14(1H, m), 2.79(3H, s), 2.77(3H, s), 2.47(3H, s), 2.02(2H,m), 1.63(2H, m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５６
化合物ＩＩＩ−３：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４１４
化合物ＩＩＩ−４：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
1H NMR(400.0MHz, DMSO)d 12.96(1H, br s), 10.16(1H, s), 8.87(1H, s), 8.40(2H, d),7.61-7.57(3H, m), 7.49(1H, s), 7.12(1H, d), 5.2-3.81(2H, m), 3.49-3.11(6H, m),2.85(3H, s), 2.47(3H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８
化合物ＩＩＩ−５：（４−（５−アミノ−６−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
1H NMR(400.0MHz, CD3OD)d 8.56(1H, s), 8.22(2H, d), 7.55-7.46(3H, m), 7.39(1H,s), 7.05(1H, d), 3.81-3.25(10H, m), 2.90(3H, s), 2.20(3H, s), 2.21-2.07(2H,m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４２
化合物ＩＩＩ−６：４−（５−アミノ−６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド：ＭＳ（ＥＳ＋）４２８。
【０５３１】
実施例１Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−２３）
スキーム
【０５３２】
【化２０５】
2012512906.tif 000216
化合物ＩＡ−２３を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３を使用して調製した。
【０５３３】
方法ＩＶ−Ａ：
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（フェニルカルボニル）ピラジン−２−カルボヒドラジド
ＴＢＴＵ（２２．０９ｇ、６８．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６４２ｇ、６．３９４ｍＬ、４５．８７ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）およびベンゾヒドラジド（７．４９４ｇ、５５．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１００．０ｍＬ）の懸濁液に添加し、得られた溶液を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、強く撹拌しながら水（４００ｍＬ）に注いだ。これを３０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。湿った固体を加熱ＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、得られた固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た（１１．３４ｇ、収率７３％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.51(2H, m), 7.61(1H, m), 7.69(2H, br s),7.92(2H, m), 8.44(1H, s), 10.48(1H, br s), 10.54(1H, br s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３８．０１。
【０５３４】
工程２：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
ポリリン酸（３１４ｇ）を１００℃に加熱し、３−アミノ−Ｎ’−ベンゾイル−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジド（２２．５ｇ、６６．９４ｍｍｏｌ）にて２０分間にわたって少しずつ処理した。反応物を１１０〜１２０℃で６時間撹拌し、次いで、冷却し、氷水で処理し、撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄した。これをＥｔＯＡｃ中に取り、水で洗浄し、ｐＨ１１に調整し（ＮａＯＨ溶液）、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た（１３．２５ｇ、収率６２％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.69(3H, m), 7.86(2H, br s), 8.16(2H, m),8.50(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３１９．８９
工程３：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４７１５ｍｍｏｌ）、［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（９１．００ｍｇ、０．４７１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９９．９５ｍｇ、０．９４３０ｍｍｏｌ）、およびパラジウム；トリフェニルホスファン（５４．４８ｍｇ、０．０４７１５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、１２ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物を得た（１０２．８ｍｇ、収率５６％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(6H, m), 7.55(2H, m), 7.69-7.71(3H, m),7.83(2H, br s), 8.17-8.20(4H, m), 9.00(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８７．１３。
【０５３５】
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−２３について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−９０  ５−（４−イソプロピルスルフィニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 0.95(d, 3H), 1.25(d, 3H), 2.98-3.02(m, 1H),7.6-8.0(m, 6H), 8.25(d, 2H), 8.35(d, 2H)および9.05(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０６．２
化合物ＩＡ−１１２  ５−［４−（アゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 2.0-2.2(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H),3.83-3.9(m, 4H), 7.6-7.7(m, 3H), 8.05(d, 2H), 8.25-8.3(m, 4H)および8.85(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３５．２
化合物ＩＡ−１３４  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−フェニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 7.2-7.28(2H, m), 7.3-7.35(1H, m),7.45-7.5(1H, m), 7.55-7.6(3H, m), 7.65-7.7(3H, m), 7.75-7.8(1H, m), 7.72(1H, s)および8.1-8.15(2H,m)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９２．３
化合物ＩＡ−１８４  ５−（２−エチルスルファニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 1.25(t, 3H), 3.95(q, 2H),7.4-7.5(m, 2H), 7.5-7.65(m, 5H), 8.25(d, 2H)および8.6(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７６．２
化合物ＩＡ−２０７  ５−（２−オキサゾール−５−イルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.6-7.8(m, 9H), 8.1-8.13(m, 2H), 8.15(s,1H)および8.18(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８３．１
化合物ＩＡ−２２９  ５−（２−イソプロピルスルファニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 1.35(d, 6H), 3.4-3.5(m, 1H),7.0(br s, 2H), 7.4-7.45(m, 2H), 7.5-7.65(m, 5H), 8.2-8.25(m, 2H)および8.55(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．２。
【０５３６】
実施例２Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−４０）
スキーム
【０５３７】
【化２０６】
2012512906.tif 000217
化合物ＩＡ−４０を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜４を使用して調製した。
【０５３８】
方法ＩＶ−Ｂ：
工程１：メチル３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシラート
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（６２５．１ｍｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）、［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（５２０ｍｇ、２．６９４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５７１．１ｍｇ、５．３８８ｍｍｏｌ）、およびパラジウム；トリフェニルホスファン（３１１．３ｍｇ、０．２６９４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、４０ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３７５ｍｇ、収率４６％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.02(3H, s), 3.15(3H, s), 4.04(3H, s),7.54(2H, m), 7.97(2H, m), 8.71(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．１３。
【０５３９】
工程２：３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシラート（３９０ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．１２７ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍで６４９．５μＬ、１．２９９ｍｍｏｌ）を含む水溶液（２．１２７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃に２時間加熱し、次いで、冷却し、ＨＣｌで中和した。得られた沈殿物を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させた（３４０ｍｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２８７．０８。
【０５４０】
工程３：４−（５−アミノ−６−（２−（３−フルオロフェニルカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
３−フルオロベンゾヒドラジド（８０．７７ｍｇ、０．５２４０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５２４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３．０２ｍｇ、７３．０３μＬ、０．５２４０ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（２５２．４ｍｇ、０．７８６０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０００ｍＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出し、合わせた有機物を水（３×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（１７２ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）４２３．１３。
【０５４１】
工程４：４−（５−アミノ−６−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
氷浴中で冷却した４−［５−アミノ−６−［［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］カルバモイル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１２７ｍｇ、０．３００７ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（２．５４０ｍＬ）の懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（１１６．６ｍｇ、１５７．１μＬ、０．９０２１ｍｍｏｌ）で処理し、その後にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１６５．０ｍｇ、０．３９０９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。次いで、反応混合物を窒素下におき、１０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、不純物を含む所望の生成物を得た。材料を逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（５８．４ｍｇ、収率４８％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(6H, m), 7.55-7.61(3H, m),7.73-7.85(3H, m), 7.96(1H, m), 8.02(1H, m), 8.19(2H, m), 9.01(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０５．１６。
【０５４２】
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−４０について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１９５  ４−［５−アミノ−６−［５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 3.90(s, 3H),   7.28(m, 1H),7.55-7.57(m, 2H), 7.60-7.65(m, 2H), 7.74(m, 1H), 8.17(m, 2H)および9.00(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．１７
化合物ＩＡ−２３３  ４−［５−アミノ−６−［５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.51(m, 2H), 7.80(br s, 1H), 7.93-8.01(m,2H), 8.09-8.14(m, 3H), 8.19(m, 1H)および9.03(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５５．１２。
【０５４３】
実施例３Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（ベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−５５）
スキーム
【０５４４】
【化２０７】
2012512906.tif 000218
化合物ＩＡ−５５を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜３を使用して調製した。
【０５４５】
方法ＩＶ−Ｃ：
工程１：メチル３−アミノ−６−（４−（ジメチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキシラート
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（６．０１２ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）、［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（５ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．４９２ｇ、５１．８２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．９９４ｇ、２．５９１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２８．８５ｍＬ）および水（２８．８５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、残存固体を濾取した。濾液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をｐＨ４に酸性化し（１Ｍ  ＨＣｌの添加による）、次いで、ジクロロメタン（３×）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。酢酸エチル抽出物を真空下で濃縮し、濾過した固体と合わせた。シリカに予め吸着させ、酢酸エチル／石油エーテル（０−１００％ＥｔＯＡｃ）での同時溶離を使用したカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物は１００％ＥｔＯＡｃで溶離された。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色固体を得た（１．９５ｇ、収率５０％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.02(3H, s), 3.15(3H, s), 4.04(3H, s),7.54(2H, m), 7.97(2H, m), 8.71(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．１３。
【０５４６】
工程２：４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
メチル３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−カルボキシラート（１．７０１１ｇ、５．６６４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０．２１ｍＬ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（７２６．１ｍｇ、７１１．２μＬ、２２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。沈殿物を濾取し、乾燥させた（１．４７ｇ、収率８７％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 4.58(d, J = 4.4Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 - 8.29(m, 2H), 8.88(s, 1H)および10.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．１３。
【０５４７】
工程３：４−（５−アミノ−６−（５−（ベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７５ｍｇ、０．２４９７ｍｍｏｌ）、イソチオシアナトメチルベンゼン（３７．２６ｍｇ、３３．１２μＬ、０．２４９７ｍｍｏｌ）、および乾燥ＴＨＦ（１．５００ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭで処理し、その後にＥＤＣ（７１．８１ｍｇ、０．３７４６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた緑色沈殿物を真空下で乾燥させた（７８ｍｇ、収率７３％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 4.50(d, J = 6.1Hz, 2H), 7.29(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.42(m, 4H), 7.51 - 7.53(m, 2H),7.65(br s, 2H), 8.06(dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 2H)および8.81(d, J = 12.4 Hz, 2H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−５５について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１０３  ４−［５−アミノ−６−［５−（２−メトキシアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.03(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.94(s, 3H), 7.07- 7.10(m, 1H), 7.15-7.17(m, 2H), 7.59(d, 2H), 7.75(br s, 2H), 8.12-8.19(m, 3H),8.94(s, 1H)および10.17(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．１６。
化合物ＩＡ−１２９  ４−［５−アミノ−６−［５−［［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.50(d, 3H), 2.96(s, 3H), 3.01(s, 3H),4.83(d, 1H), 7.40-7.47(m, 4H), 7.51-7.54(m, 4H), 8.06(d, 2H), 8.81(s, 1H)および8.90(brs, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．１６
化合物ＩＡ−１５６  ４−［５−アミノ−６−［５−（フェネチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.77(s, 1H), 2.94(t, 4H), 3.00(s, 3H),3.04(s, 1H), 3.51-3.56(m, 2H), 7.22-7.24(m, 1H), 7.28 - 7.34(m, 4H), 7.52(d,2H), 7.61(s, 1H), 8.05-8.07(m, 2H), 8.32(t, 1H)および8.81(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．２
化合物ＩＡ−１６３  ４−［５−アミノ−６−［５−（シクロヘキシルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.17 - 1.19(m, 1H), 1.30-1.35(m, 4H),1.57-1.60(m, 1H), 1.74-1.76(m, 2H), 1.99(s, 2H), 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H),3.48(br s, 1H), 7.52(d, 2H), 7.62(br s, 2H), 8.06(d, 2H), 8.20(d, 1H)および8.81(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．２２
化合物ＩＡ−２５４  ４−［５−アミノ−６−［５−（３−シアノアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.97(s, 3H), 3.01(s, 3H), 7.54(t, 3H),7.63(t, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.91(dd, 2H), 8.09-8.13(m, 3H), 8.91(s, 1H)および11.51(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．１５
化合物ＩＡ−２７８  ４−［６−（５−アセトアミド−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−アミノ−ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.20(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.01(s, 3H),7.54(d, 2H), 7.66(br s, 2H), 8.08(d, 2H), 8.92(s, 1H)および11.92(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６８．１３
化合物ＩＡ−２８７  ４−［５−アミノ−６−（５−ベンズアミド−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.31(s, 1H),7.52-7.61(m, 4H), 7.69(t, 2H), 8.06-8.12(m, 4H), 8.95(s, 1H)および12.35(br s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．１４。
【０５４８】
実施例４Ａ：（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（化合物ＩＡ−６８）
スキーム
【０５４９】
【化２０８】
2012512906.tif 000219
化合物ＩＡ−６８を、方法ＩＶ−Ｄの工程１〜２を使用して調製した。
【０５５０】
方法ＩＶ−Ｄ：
工程１：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（１．０００ｇ、４．５８８ｍｍｏｌ）およびベンゼンカルボチオヒドラジド（７５９．１ｍｇ、４．５８８ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したアセトニトリル（２５．００ｍＬ）に懸濁し、次いで、ジブロモ−トリフェニル−ホスホラン（４．４５３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を氷浴中で２時間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．７７８ｇ、２．３９６ｍＬ、１３．７６ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加した。反応物を０〜１０℃でさらに１時間撹拌したままにし、得られた沈殿物を濾過によって単離し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させた（６５９ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３３５．９３
工程２：（４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．１２５７ｍｍｏｌ）および［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸（４３．７７ｍｇ、０．１２５７ｍｍｏｌ）（純度６０％）をジオキサン（７００．１μＬ）中に取り、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍで１２５．７μＬ、０．２５１４ｍｍｏｌ）で処理し、脱気し／窒素を流した（５×）。次いで、反応物をパラジウム；トリフェニルホスファン（１４．５３ｍｇ、０．０１２５７ｍｍｏｌ）で処理し、再度脱気し、マイクロ波にて１４０℃で３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよびブラインで処理し、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルおよびその後に１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して所望の生成物を得て、これをＤＣＭ（２．０００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．９６０ｇ、２．０００ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間の撹拌および濃縮後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、重炭酸ナトリウムカートリッジを通過させ、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率７４％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.60(1H, m), 1.77(1H, m), 2.72-2.39(4H, m_,3.40(2H, m), 3.60-3.67(2H, m), 7.52(2H, d), 7.58-7.65(3H, m), 7.99(1H, m),8.00(2H, br s), 8.10-8.14(3H, m), 8.95(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．０７。
【０５５１】
実施例５：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（化合物ＩＡ−２）
スキーム
【０５５２】
【化２０９】
2012512906.tif 000220
化合物ＩＡ−２を、方法ＩＶ−Ｅの工程１〜５を使用して調製した。
【０５５３】
方法ＩＶ−Ｅ
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボニトリル（１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４９．２ｍｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０８．５ｍｇ、７００．４μＬ、５．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度に加温した。２時間後、得られた沈殿物を濾取し、乾燥させた（８９８ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３４．８９。
【０５５４】
工程２：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（フェニルカルボニルオキシ）ピラジン−２−カルボキシイミドアミド
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド（８９０ｍｇ、３．８３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１．５６ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（４２７．０ｍｇ、５８８．２μＬ、４．２２０ｍｍｏｌ）で処理し、その後に塩化ベンゾイル（５９３．２ｍｇ、４８９．８μＬ、４．２２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノールでトリチュレートして、所望の生成物を薄いベージュ色の固体として得た（８９１ｍｇ、収率６９％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.55(2H, m), 7.65(1H, m), 7.90(2H, br s),8.28(2H, m), 8.33(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）３３７．８７。
【０５５５】
工程３：５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−Ｎ’−（ベンゾイルオキシ）−６−ブロモピラジン−２−カルボキシイミドアミド（８９０ｍｇ、２．６４８ｍｍｏｌ）およびポリホスホン酸（３．５６０ｍＬ）を混合し、反応物を７０℃に加熱した。さらなるポリホスホン酸（８．９００ｍＬ）を添加し、反応物を７０℃でさらに３時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を少しずつ添加して中和した。得られた沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させた（６４３ｍｇ、収率７６％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.49(2H, br s), 7.69(2H, m), 7.77(1H, m),8.28(2H, m), 8.43(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）３１９．８９
工程４：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６２８７ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（１０４．３ｍｇ、０．６２８７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３３．２ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３．３１４ｍＬ）／水（３．３１４ｍＬ）に懸濁し、混合物を脱気し（×５）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２．６５ｍｇ、０．０６２８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を再度脱気し、マイクロ波にて１１０℃で３０分間撹拌した。混合物を元の体積の半分まで濃縮し、ＤＣＭで洗浄した。水相をｐＨ４に酸性化し（２Ｍ  ＨＣｌ）、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた（１７２ｍｇ、収率７６％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.41(2H, br s), 7.69(2H, m), 7.76(1H, m),7.98(2H, m), 8.09(2H, m), 8.29(2H, m), 8.94(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）３６０．９８。
【０５５６】
工程５：４−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピラジン−２−イル］安息香酸（８０ｍｇ、０．２２２６ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（７２．１９ｍｇ、０．４４５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６．３１ｍｇ、１１６．３μＬ、０．６６７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．７１９ｍｇ、０．０２２２６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１．３７０ｍＬ）の溶液を１，４−ジアゼパン（６６．８９ｍｇ、０．６６７８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。さらなる当量の１，４−ジアゼパン（２２．３０ｍｇ、０．２２２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに一晩撹拌した。反応混合物を水で処理し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（５８．１ｍｇ、収率３９％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.96-2.04(2H, m), 3.25-3.85(8H, m - 水のシグナルを含む),7.47(2H, br s), 7.60(2H, m), 7.71(2H, m), 7.79(1H, m), 8.16(2H, m), 8.29(2H,m), 8.77(2H, m), 8.97(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４４２．０２。
【０５５７】
実施例６Ａ：４−（５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（化合物ＩＩＡ−３）
スキーム
【０５５８】
【化２１０】
2012512906.tif 000221
化合物ＩＩＡ−３を、方法ＩＶ−Ｆの工程１〜６を使用して調製した。
【０５５９】
方法ＩＶ−Ｆ：
工程１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン
（トリメチルシリル）アセチレン（１．８４５ｇ、２．６５５ｍＬ、１８．７８ｍｍｏｌ）を、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（５ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．００ｇ、１３．７７ｍＬ、９８．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５１．７ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１４２ｇ、０．９８８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５．００ｍＬ）の溶液に滴下し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た（３．９９ｇ、収率７５％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 0.30(9H, s), 8.06(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．８２。
【０５６０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル（ｅｔｈｙｙｎｙｌ））ピラジン−２−イル］カルバマート
５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−アミン（２．８５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８９．０６ｍＬ）に溶解し、ＢＯＣ無水物（６．９０８ｇ、７．２７２ｍＬ、３１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、その後にＤＭＡＰ（１２８．９ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭでさらに抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物を無色オイルとして得た（４．９５ｇ、収率９９％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 0.27(9H, s), 1.42(18H, s), 8.50(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．０９。
【０５６１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
炭酸ナトリウム（２Ｍで９１８．５μＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（７２０ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を９０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（５７４ｍｇ、収率９４％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.43(18H, s), 3.53(1H, s), 8.55(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４００．０３。
【０５６２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
トリエチルアミン（５０．８２ｍｇ、７０．００μＬ、０．５０２２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（２００ｍｇ、０．５０２２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（７８．１３ｍｇ、０．５０２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６．００ｍＬ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後に反応混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を無色オイルとして得て、これを静置して結晶化させた（１８２ｍｇ、収率７０％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.41(18H, s), 7.37(1H, s), 7.52(3H, m),7.90(2H, m), 8.68(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）５１９．０５。
【０５６３】
工程５：４−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（１８４ｍｇ、０．３３７９ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（５６．０７ｍｇ、０．３３７９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（７１．６３ｍｇ、０．６７５８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２．８９６ｍＬ）／水（２．８９６ｍＬ）に懸濁し、混合物を脱気し（×５）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９．０５ｍｇ、０．０３３７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を再度脱気し、マイクロ波にて１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物をその元の体積の半分まで濃縮し、ＤＣＭで洗浄した。水相を（２Ｍ  ＨＣｌ）によってｐＨ４に酸性化し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた（１２０ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．１２。
【０５６４】
工程６：４−（５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］安息香酸（１２０ｍｇ、０．３３４９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１０８．６ｍｇ、０．６６９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９．９ｍｇ、１７５．１μＬ、１．００５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０９１ｍｇ、０．０３３４９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２．０５４ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（２０１．３ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この後に水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３．０００ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（７６３．７ｍｇ、５１６．０μＬ、６．６９８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（６８．７ｍｇ、収率３７％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.95(2H, m), 3.25-3.96(8H, m(水ヒ゜ークによって部分的に隠れている)),7.08(2H, br s), 7.54-7.61(5H, m), 7.78(1H, s), 8.03-8.05(2H, m), 8.19(2H, m),8.72(2H, br s), 8.89(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４４１．２１。
【０５６５】
実施例７：５−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩＩＡ−４）
スキーム
【０５６６】
【化２１１】
2012512906.tif 000222
化合物ＩＩＩＡ−４を、方法ＩＶ−Ｇの工程１〜５を使用して調製した。
【０５６７】
方法ＩＶ−Ｇ：
工程１：メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシラート
メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシラート（８．３５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（９．７０５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中にて室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１１．６８ｇ、９２％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.85(3H, s), 7.55(2H, br s), 8.42(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）２３３．７８。
【０５６８】
工程２：３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボン酸
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（８ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）、ジエチル−（３−ピリジル）ボラン（６．０８４ｇ、４１．３８ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（１．２１０ｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（２Ｍで５１．７０ｍＬ、１０３．４ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥ（１００ｍＬ）を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。固体に水を添加し、次いで、懸濁液を加熱し、加熱濾過した。次いで、溶液を冷却し、次いで、約ｐＨ５に酸性化した（ＡｃＯＨ）。沈殿物を回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた（６．２３ｇ、収率８４％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.47(1H, m), 7.60(2H, br s), 8.42 -8.57(2H, m), 8.97(1H, s), 9.26(1H, m);ＭＳ（ＥＳ＋）２１６．８９。
【０５６９】
工程３：メチル３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキシラート
３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボン酸（２ｇ、９．２５１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（９０７．３ｍｇ、４９３．１μＬ、９．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で中和し、得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た（２．０８ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２３１．８７。
【０５７０】
工程４：３−アミノ−６−（ピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボヒドラジド
メチル３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボキシラート（２ｇ、８．６８７ｍｍｏｌ）を、少量のＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加したヒドラジン（１．３９２ｇ、１．３６３ｍＬ、４３．４３ｍｍｏｌ）中にて８０℃で２時間加熱した。反応物を水で処理し、生成物を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を褐色固体として得た（１．１７ｇ、収率５８％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.43(1H, m), 7.47(2H, br s), 8.54(2H, m),8.90(1H, s), 9.38(1H, m), 10.16(1H, br s);ＭＳ（ＥＳ＋）２３１．９６。
【０５７１】
工程５：５−（ピリジン−３−イル）−３−（５−（チオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−（３−ピリジル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（４０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌｅｓ）、チオフェン−２−カルボキサミジン（２１．９２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌｅｓ）、およびナトリウムエタノラート（１１．８２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌｅｓ）をマイクロ波バイアルに添加した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、マイクロ波にて１６０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（２３．４ｍｇ、収率３１％）。1H NMR(400.0 MHz, DMSO-d6)d 14.96(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.99(s, 1H),8.84(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.69(dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.95(s, 2H), 7.81(d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.68(m, 2H)および7.22(dd, J = 3.8, 4.8 Hz, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．１０。
【０５７２】
実施例８Ａ：Ｎ−（２−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エタンアミド（化合物ＩＡ−２６７）
【０５７３】
【化２１２】
2012512906.tif 000223
化合物ＩＡ−２６７を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｈの工程１を使用して調製した。
【０５７４】
方法ＩＩ−Ｈ：工程１：Ｎ−（２−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）フェニル）エタンアミド
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−エタンアミドフェニルボロン酸（５６．２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４７１μＬ、２Ｍ水溶液）の溶液を、１０ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。次いで、ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、バイアルを密封した。反応混合物を、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。この後にメタノールを添加し、反応混合物を濾過した。次いで、固体を水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得た（３１．０ｍｇ、収率２８％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.04(s, 3H), 7.26(t, 1H), 7.44 - 7.40(m, 1H),7.69 - 7.67(m, 4H), 7.80(d, 2H), 8.15 - 8.13(m, 3H), 8.73(s, 1H)および10.76(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０。
【０５７５】
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−２６７について記載の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−７５  1HNMR(400.0 MHz, DMSO)3.25(s, 3H), 7.63(s, 1H), 7.63(dd, 2H), 7.74(t, 3H),7.90(dd, 1H), 8.09(dd, 2H), 8.40(dd, 1H), 8.54(t, 1H)および9.00(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９４．０
化合物ＩＡ−８９  ５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．０
化合物ＩＡ−９３  ５−（１−ナフチル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６５．０
化合物ＩＡ−９４  ５−（２−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．０
化合物ＩＡ−９６  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３８４．０
化合物ＩＡ−１００  ３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．０
化合物ＩＡ−１０４  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（３−チエニル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．０
化合物ＩＡ−１０５  メチル２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾアート；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.61(s, 3H), 7.56(m, 1H), 7.65-7.72(m, 7H),7.87(d, 1H), 8.16(m, 2H)および8.72(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７４．０
化合物ＩＡ−１１０  １−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］エタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）３５８．０
化合物ＩＡ−１１６  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(t, 1H), 7.66-7.72(m, 3H),7.98(d, 4H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.40(dd, 2H), および9.60(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．０
化合物ＩＡ−１１８  ５−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０
化合物ＩＡ−１２５  ５−［２−（メトキシメチル）フェニル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６０．０
化合物ＩＡ−１３７  ２−［２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］エタノール；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.89(t, 2H), 3.74(s, 2H), 4.61(s, 1H),7.32-7.43(m, 3H), 7.47-7.49(m, 1H), 7.61-7.69(m, 5H), 8.13-8.16(m, 2H)および8.49(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６０．０
化合物ＩＡ−１４１  ５−（４−ピリジル）−３−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.22(t, 1H), 7.38(t, 1H), 7.80-7.82(m, 1H),8.04-8.09(m, 4H), 8.70(dd, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．１
化合物ＩＡ−１４４  Ｎ−［３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．０
化合物ＩＡ−１４９  ５−（４−エチルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．０
化合物ＩＡ−１５０  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４００．０
化合物ＩＡ−１６９  ５−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）フェニル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.81(s, 6H), 3.43-3.40(m, 2H), 3.89-3.93(m,2H), 7.68-7.73(m, 3H), 7.90(br s, 2H), 8.07(d, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.45(d,2H)および9.10(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．０
化合物ＩＡ−１７０  ５−（３−フリル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３０６．０
化合物ＩＡ−１７４  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［２（−トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３８４．０
化合物ＩＡ−１７６  ５−（２−ブロモフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．０
化合物ＩＡ−１８２  ５−（ｍ−トリル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３３０．０
化合物ＩＡ−１９０  ５−（２−メチルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３９４．０
化合物ＩＡ−１９７  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（４−ピペリジルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.76-1.70(m, 2H), 2.08(d, 2H), 2.89(d, 2H),3.37(d, 2H), 3.66(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.98(d, 2H),8.13(s, 1H), 8.18(d, 2H), 8.44(d, 2H), 8.63(s, 1H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６３．０
化合物ＩＡ−２０２  ［３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］メタノール；ＭＳ（ＥＳ＋）３４６．０
化合物ＩＡ−２１０  ５−（１−エチルピラゾール−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３３４．０
化合物ＩＡ−２１６  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（８−キノリル）ピラジン−２−アミン；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.63-7.71(m, 4H), 7.82(t, 3H), 8.10-8.15(m,3H), 8.26(m, 1H), 8.53(m, 1H), 9.01(dd, 1H)および9.14(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．０２３
化合物ＩＡ−２１８  ４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．０
化合物ＩＡ−２２１  ２−［２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトニトリル；ＭＳ（ＥＳ＋）３５５．０
化合物ＩＡ−２３０  ５−（２−メチルスルファニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６２．０
化合物ＩＡ−２４１  ５−（２−メチルスルフィニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３７８．０
化合物ＩＡ−２４４  ２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３８７．０
化合物ＩＡ−２４７  Ｎ−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０
化合物ＩＡ−２４９  １−［３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］エタノン；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.70(s, 3H), 7.67-7.71(m, 4H), 8.00-8.02(m,1H), 8.17(dd, 2H), 8.39(d, 1H), 8.64(d, 1H)および9.05(s, 1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）３５８．０
化合物ＩＡ−２５２  ３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリル；ＭＳ（ＥＳ＋）３４１．０
化合物ＩＡ−２５３  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−ビニルフェニル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３４２．０
化合物ＩＡ−２５９  ５−（ベンゾチオフェン−７−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３７１．０
化合物ＩＡ−２６０  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（５−キノリル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．０
化合物ＩＡ−２６６  ２−［２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］アセトアミド；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.64(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.40(dd, 4H),7.51-7.53 (m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.67(dd, 4H), 8.12(d, 2H)および8.49(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７３．０
化合物ＩＡ−２７１  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（２−ピペラジン−１−イル−４−ピリジル）ピラジン−２−アミン；ＭＳ（ＥＳ＋）４００．０
化合物ＩＡ−２７４  ５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.81(s, 3H), 7.69(d, 3H), 7.83(d, 3H), 8.16-8.19(m,2H), 8.30-8.33(m, 2H)および9.02(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７７．０。
【０５７６】
実施例９Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（２−クロロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１５１）
スキーム
【０５７７】
【化２１３】
2012512906.tif 000224
化合物ＩＡ−１５１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｉの工程１を使用して調製した。
【０５７８】
方法ＩＶ−Ｉ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−（２−クロロアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２−クロロアニリン（３１．８５ｍｇ、４１．１５μＬ、０．２４９７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５３．３９ｍｇ、０．２９９６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．５ｍＬ）の溶液にゆっくり滴下し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。さらなる１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して黄色固体を得た。固体をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に再溶解し、４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（７５ｍｇ、０．２４９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃ／石油／エーテルでトリチュレートして、黄色固体の４−［５−アミノ−６−［［（２  クロロフェニル）カルバモチオイルアミノ］カルバモイル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを得た。これをジクロロメタン（１．５ｍＬ）に再溶解し、ＥＤＣ（７１．８１ｍｇ、０．３７４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、固体をＥｔＯＡｃおよび石油エーテルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（２８．９ｍｇ、収率２６％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.01(s, 3H), 7.15-7.25(m, 1H),7.40-7.49(m, 1H), 7.53(d, 3H), 7.70(br s, 2H), 8.11(d, 3H), 8.89(s, 1H)および10.45(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．１１。
【０５７９】
実施例１０Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（ｐ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−２６３）
スキーム
【０５８０】
【化２１４】
2012512906.tif 000225
化合物ＩＡ−２６３を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｊの工程１を使用して調製した。
【０５８１】
方法ＩＶ−Ｊ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−（ｐ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［［（４−メチルベンゾイル）アミノ］カルバモイル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（９０ｍｇ、０．２１５１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３．２９８ｇ、２．００５ｍＬ、２１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２時間加熱した。この後に反応混合物を室温に冷却し、氷を添加した。一旦全ての氷が溶解すると、反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２１．２ｍｇ、収率２０％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.22(s, 3H), 2.75(m, 6H), 7.26(m, 2H),7.32(m, 2H), 7.58(br s, 2H), 7.83(m, 2H), 7.95(m, 2H)および8.77(1H, s);ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．１５。
【０５８２】
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−２６３について記載の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１３５  ４−［５−アミノ−６−［５−（１−メチルピロール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 4.06(s, 3H), 6.30(m, 1H),7.03(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.53-7.55(m, 2H), 7.77(br s, 2H), 8.15(m, 2H)および8.97(1H,s)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．１４。
【０５８３】
実施例１１Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（アゼチジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１９２）
スキーム
【０５８４】
【化２１５】
2012512906.tif 000226
化合物ＩＡ−１９２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｋの工程１〜２を使用して調製した。
【０５８５】
方法ＩＶ−Ｋ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＤＩＰＥＡ（８６．０８ｍｇ、１１６．０μＬ、０．６６６０ｍｍｏｌ）を、４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３３３０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６．５００ｍＬ）の溶液に窒素下で添加した。次いで、トリホスゲン（３９．５３ｍｇ、０．１３３２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００．０μＬ）の溶液を、撹拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を真空下で乾燥させて、生成物を得た（１０６．ｇ  ｍｇ、収率９８％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H), 7.33(br s, 2H),7.52(d, 2H), 8.09(d, 2H), 8.89(s, 1H)および12.98(br s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３２７．１２。
【０５８６】
工程２：４−［５−アミノ−６−［５−（アゼチジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＤＩＰＥＡ（３８．４４ｍｇ、５１．８１μＬ、０．２９７４ｍｍｏｌ）、アゼチジン（８．４９０ｍｇ、０．１４８７ｍｍｏｌ）、およびブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（７６．２７ｍｇ、０．１６３６ｍｍｏｌ）を、４−（５−アミノ−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１４８７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４８５．１μＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を真空下で濃縮し、ジクロロメタン／ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物を得た（８．６ｍｇ、収率１５％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.96(s, 3H), 3.00(s, 6H), 4.25(t, 4H),7.52(dd, 2H), 7.65(br s, 1H), 8.04-8.06(m, 2H)および8.83(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．２１
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−１９２について記載の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２５０  ４−［５−アミノ−６−［５−（Ｎ−メチルアニリノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．１８。
【０５８７】
実施例１２Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１１５）
スキーム
【０５８８】
【化２１６】
2012512906.tif 000227
化合物ＩＡ−１１５を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｌの工程１を使用して調製した。
【０５８９】
方法ＩＶ−Ｌ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−（２−フリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ジブロモ（トリフェニル）ホスホランを、３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびフラン２−カルボヒドラジド（４４．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３．０ｍＬ）の溶液に室温で添加した。鮮黄色溶液が認められた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この後に、ＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して黄色固体を得た。固体を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（６７．６ｍｇ、収率５１％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 6.87(m, 1H), 7.54-7.56(m, 3H),7.57(br s, 2H), 8.15(m, 3H)および8.98(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７７．１７
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−１１５について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−７１  ４−［５−アミノ−６−［５−（ｏ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.74(s, 3H), 2.98(m, 6H), 7.48-7.62(m, 5H),7.80(br s, 2H), 8.07(m, 1H), 8.15(m, 2H)および8.99(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．２１
化合物ＩＡ−８７  ４−［５−アミノ−６−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.04(m, 2H), 7.54(m, 2H),7.76(br s, 2H), 8.01(m, 2H), 8.16(m, 2H), 8.97(s, 1H)および10.42(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．１６
化合物ＩＡ−１０１  ４−［５−アミノ−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.14-1.18(m, 2H), 1.22-1.25(m, 2H), 2.40(m,1H), 3.01(m, 6H), 7.54(m, 2H), 7.68(br s, 2H), 8.10(m, 2H)および8.93(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３５１．１７
化合物ＩＡ−１５７  ４−［５−アミノ−６−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 3.89(s, 3H), 7.22(m, 2H),7.54(m, 2H), 7.76(br s, 2H), 8.10(m, 2H), 8.16(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．１８
化合物ＩＡ−１６７  ４−［５−アミノ−６−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．１８
化合物ＩＡ−２０５  ４−［５−アミノ−６−［５−（２−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.96(m, 6H), 7.43(m, 1H), 7.52(m, 2H),7.69(m, 1H), 7.81(br s, 2H), 7.96(m, 1H), 8.16(m, 2H), 8.20(m, 1H)および9.01(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．０１
化合物ＩＡ−２３７  ４−［５−アミノ−６−［５−（ｍ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.53(s, 3H), 3.05(m, 6H), 7.57-7.65(m, 4H),7.84(br s, 2H), 8.04(m, 2H), 8.23(m, 2H)および9.05(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．２
化合物ＩＡ−２４２  ４−［５−アミノ−６−［５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 3.97(s, 3H), 7.19-7.23(dt,1H)7.35(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.65-7.70(m, 1H), 7.77(br s, 2H), 7.99(dd, 1H),8.14(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．１９
化合物ＩＡ−２４５  ４−［５−アミノ−６−［５−（５−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.60(s, 3H), 2.98(m, 6H), 7.08(d, 1H),7.53(m, 2H), 7.74(br s, 2H), 7.82(m, 1H), 8.15(m, 2H)および8.97(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．１２
化合物ＩＡ−２６２  ４−［５−アミノ−６−［５−（３−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.53(m, 2H), 7.75-7.77(m, 3H),7.89(m, 1H), 8.17(m, 2H), 8.57(m, 1H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．１２。
【０５９０】
実施例１３Ａ：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１２６）
スキーム
【０５９１】
【化２１７】
2012512906.tif 000228
化合物ＩＡ−１２６を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｍの工程１を使用して調製した。
【０５９２】
方法ＩＶ−Ｍ
工程１：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＬｉＯＨ（４９５．９μＬの１Ｍ水溶液、０．４９５９ｍｍｏｌ）を、メチル４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３−（ジフルオロメチル）ベンゾアート（７０ｍｇ、０．１６５３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、１Ｍ  ＨＣｌの添加によってｐＨ２に酸性化した。沈殿物が形成され、次いで、これを濾過し、水、酢酸エチル、およびエーテルで洗浄した。固体をＤＭＦ（２ｍＬ）中に取り、ＴＢＴＵ（７９．６３ｍｇ、０．２４８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．０９ｍｇ、８６．３７μＬ、０．４９５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮ−メチルメタンアミン（１Ｍで４９５．９μＬ、０．４９５９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（２９．６ｍｇ、収率４０％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.0(d, 6H), 7.6-7.7(m, 4H), 7.82(s, 1H),7.9(d, 2H), 8.15-8.18(m, 2H)および8.7(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３７．２。
【０５９３】
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−１２６について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１４８  ４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−３−（２−フルオロビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.05(d, 6H), 6.15(dd, 0.5H), 6.85-6.95(m,1H), 7.1(d, 0.25H), 7.45-7.55(m, 2H), 7.6-7.7(m, 5H), 7.8(br s, 2H),8.1-8.15(m, 2H)および8.45-8.48(m, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．２
化合物ＩＡ−１６１  ４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.02(d, 6H), 7.6-7.75(m, 4H), 7.75-7.8(m,3H), 8.1(d, 2H), 8.19(s, 1H)および8.19(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５４．１。
【０５９４】
実施例１４Ａ：５−（２−エチニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（ａｍｉｎ）（化合物ＩＡ−１９４）
スキーム
【０５９５】
【化２１８】
2012512906.tif 000229
化合物ＩＡ−１９４を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程１〜３を使用して調製した。
【０５９６】
方法ＩＶ−Ｎ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルイミノジカルボナート
５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（４ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５９．７６ｍＬ）およびＴＨＦ（５９．７６ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（１５３．６ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．２３０ｇ、８．６６３ｍＬ、３７．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０−２０％ＥｔＡｃ／石油で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物をクリーム色の固体として得た（５．７２ｇ、収率８８％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.29(s, 18H), 7.69(d, 3H), 8.13(d, 2H)および9.17(s,1H)ppm。
【０５９７】
工程２：ｔｅｒｔブチル−５−（２−ブロモフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバマート
（２−ブロモフェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．４９７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（２５８．１ｍｇ、０．４９７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０６．５ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスファンパラジウム（１３．０６ｍｇ、１１．５４μＬ、０．０４９７９ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（３ｍＬ）を、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（商標）パッドで濾過した。パッドを酢酸エチル（１×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物を固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０５９８】
工程３：５−（２−エチニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（ａｍｉｎ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（２−ブロモフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（１００ｍｇ、０．１６８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．６１２ｍｇ、０．０５０４７ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（３５．４２ｍｇ、０．０５０４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１１．０μＬ、１．５１４ｍｍｏｌ）、およびエチニル（トリメチル）シラン（８５．５８μＬ、０．６０５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トルエン（１０ｍＬ）中にて６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（商標）パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、オイルを得た。これを、溶離液としてジエチルエーテル／石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色オイルとして得た。このオイルをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、その後にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍで３３６．４μＬ、０．３３６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、固体を得た。固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１９．１８ｍｇ、１２．９６μＬ、０．１６８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮してオイルを得て、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を固体として得た（１２．０ｍｇ、収率２４％）；1H NMR(400.0 MHz, MeOD)d 2.77(s, 1H), 6.42-6.5(m, 1H), 6.55-6.62(m,1H), 6.6-6.75(m, 4H), 6.82(d, 1H), 7.3(d, 1H)および7.83(s, 1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）３４０．１。
【０５９９】
実施例１５Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（２−ビニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−７７）
スキーム
【０６００】
【化２１９】
2012512906.tif 000230
化合物ＩＡ−７７を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｌの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｏの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−Ｏ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（２−ビニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−（２−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９５２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−ビニル−ホウ素カリウム（３１．３７ｍｇ、０．２３４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１．６３μＬ、０．５８５７ｍｍｏｌ）、およびシクロペンタ−１，４−ジエン−１−イル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（３１．８８ｍｇ、０．０３９０４ｍｍｏｌ）を含むプロパノール（２．０００ｍＬ）の溶液を脱気して窒素を流し（３×）、得られた溶液を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して生成物を黄色固体として得た（４３．１ｍｇ、収率５３％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 5.51(m, 1H), 5.98(m, 1H),7.54(m, 2H), 7.58-7.70(m, 3H), 7.78(br s, 2H), 7.89(m, 1H), 8.06(m, 2H)および9.00(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１３．１５。
【０６０１】
実施例１６Ａ：２−（５−アミノ−６−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ベンゾニトリル（化合物ＩＡ−１５２）
スキーム
【０６０２】
【化２２０】
2012512906.tif 000231
化合物ＩＡ−１５２を、方法ＩＶ−Ｐの工程１〜２を使用して調製した。
【０６０３】
方法ＩＶ−Ｐ
工程１：５−ブロモ−３−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（３．２ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−カルボヒドラジド（２．１５２ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（４８．００ｍＬ）に懸濁し、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（２４．７９ｇ、５８．７２ｍｍｏｌ）を添加し、その後にさらなるアセトニトリル（１６．００ｍＬ）を添加した。反応混合物が鮮黄色に変化し、これを室温で１時間撹拌した。この後に、反応混合物を氷浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．２０９ｇ、９．７１６ｍＬ、５５．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで、さらなるＤＩＰＥＡ（２．２７７ｇ、３．０６９ｍＬ、１７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、さらにＤＩＰＥＡ（１．８９７ｇ、２．５５７ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、単離し、次いで、アセトニトリルでトリチュレートし、エーテルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た（２．７７６ｇ、収率５７％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)7.35(s, 1H), 7.80(br s, 2H), 7.98(m, 1H),8.04(m, 1H)および8.45(s, 1H);ＭＳ（ＥＳ＋）３２６．０４
工程２：２−（５−アミノ−６−（５−（チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−シアノ−ベンゾイル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１２６．０ｍｇ、０．３０８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０．８３ｍｇ、０．９２５５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１７．５ｍｇ、０．４６２８ｍｍｏｌ）、および１−シクロペンタ−１，４−ジエニル−ジフェニル−ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（２５．１９ｍｇ、０．０３０８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中にて８０℃で３時間加熱した。炭酸ナトリウム（２Ｍで４６２．８μＬ、０．９２５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−シアノ−ベンゾイル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１２６．０ｍｇ、０．３０８５ｍｍｏｌ）およびパラジウム；トリフェニルホスファン（３５．６５ｍｇ、０．０３０８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をガス抜きして窒素を流し（３サイクル）、次いで、マイクロ波にて１５０℃で１時間加熱した。
【０６０４】
反応混合物を、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、褐色／黒色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４ｍＬ）に再溶解し、溶液をチオールカートリッジで濾過して、褐色固体を得た。これをアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た。黄色固体をＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。この溶液を蒸発乾固し、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを添加し、混合物を真空下で再度濃縮した。次いで、固体をアセトニトリル／水に再溶解し、重炭酸塩カートリッジを通過させた。次いで、濾液を凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２９．８ｍｇ、収率２０％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.60(br s, 1H), 1.75(br s, 1H),2.70-2.80(m, 3H), 2.90(m, 1H), 3.35(m, 3H), 3.60-3.70(m, 2H), 7.30-7.40(m, 1H),7.80-7.90(m, 2H), 7.95-8.15(m, 5H)および8.89(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７３．２６
以下の化合物の全てを、上記の化合物ＩＡ−１５２について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１７９  ５−（２−メチルスルフィニルフェニル）−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン    1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.7(s, 3H), 3.1(s, 3H), 7.2-7.25(m, 1H),7.6-7.8(m, 3H), 7.9(s, 1H), 8.05(d, 1H), 8.25(d, 1H)および8.95(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９８．１。
【０６０５】
実施例１７Ａ：３−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−４−カルボニトリル（化合物ＩＡ−１５３）
スキーム
【０６０６】
【化２２１】
2012512906.tif 000232
化合物ＩＡ−１５３を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｑの工程１〜２を使用して調製した。
【０６０７】
方法ＩＶ−Ｑ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−シアノピリジン−３−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルイミノジカルボナート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（１５０ｍｇ、０．２８９４ｍｍｏｌ）、３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５．０３ｍｇ、０．３４７３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８７．９２ｍｇ、０．５７８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５．５１２ｍｇ、０．９７９０μＬ、０．０２８９４ｍｍｏｌ）、およびパラジウム；トリフェニルホスファン（１６．７２ｍｇ、０．０１４４７ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、これをガス抜きして窒素を流した（×５）。ジオキサン（２．４８６ｍＬ）を添加し、反応混合物を、５回のさらなる吸引／フラッシュサイクルの間撹拌した。得られた溶液を８５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。材料を、５０−６０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を無色泡として得た（１３６ｍｇ、８６．８％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)1.34(s, 18H), 7.19(s, 2H), 7.49(m, 3H),7.75(m, 1H), 8.17(m, 2H), 8.40(m, 1H), 8.90(m, 1H)および9.12(s, 1H)ppm
工程２：３−（５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（４−シアノ−３−ピリジル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］カルバマート（１４０ｍｇ、０．２５８５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解し、濃縮し（２×）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、重炭酸塩カートリッジに通し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。固体をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過して黄色固体を得た（８３ｍｇ、９４％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.69-7.77(m, 3H), 8.07(d, 1H), 8.24-8.26(m,2H), 7.80-8.40(br s, 2H), 8.90(d, 1H), 9.09(s, 1H)および9.47(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４２．１６
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１５３について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−７４  ３−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピリジン−２−カルボニトリル  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 7.64-7.70(m, 3H), 7.86-7.89(m, 1H),8.18-8.20(m, 2H), 8.54-8.57(m, 1H), 8.79-8.81(m, 1H)および8.94(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４２．１６
化合物ＩＡ−１３２  ２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−５−イソプロピルスルホニル−ベンゾニトリル  1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 1.35(d, 6H), 7.5-7.6(m, 4H), 8.0-8.05(m,1H), 8.1-8.15(m, 1H), 8.2-8.25(m, 2H), 8.3-8.32(m, 1H)および8.7(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．２。
【０６０８】
実施例１８Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−２８６）
スキーム
【０６０９】
【化２２２】
2012512906.tif 000233
化合物ＩＡ−２８６を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１を使用して調製した。
【０６１０】
方法ＩＶ−Ｒ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（３−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（７０７．８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（６３．２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。鮮黄色溶液が認められた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（７８．５ｍｇ、収率５１．３％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 7.56(m, 2H), 7.85(br s, 1H),7.99(t, 1H), 8.17(m, 2H), 8.52(m, 1H), 8.56(m, 1H), 8.82(m, 1H)および9.02(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．２。
【０６１１】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２８６について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−８５  ４−［５−アミノ−６−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.02(m, 6H), 7.11(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.59(m,3H), 7.64(m, 1H), 7.84(br s, 2H), 8.22(m, 2H), 9.04(s, 1H)および10.13(1H, s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２３
化合物ＩＡ−１８０  ４−［５−アミノ−６−（５−チアゾール−４−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.78(m, 6H), 7.35(m, 2H), 7.60(br s, 1H),7.94(m, 2H), 8.62(m, 1H), 8.79(s, 1H)および9.22(m, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９４．１５
化合物ＩＡ−１８７  ３−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(q, 1H), 7.92(br s, 2H),7.90(t, 1H), 7.99(m, 2H), 8.19(dt, 1H), 8.41-8.43(m, 2H), 8.48 - 8.51(m, 1H),8.58(t, 1H)および9.09(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．２
化合物ＩＡ−１８９  ４−［５−アミノ−６−［５−（３−シアノ−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 7.50(m, 2H), 7.80(m, 1H),8.21(m, 3H)および9.05(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１５
化合物ＩＡ−２１５  ４−［５−アミノ−６−［５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.97(s, 3H), 3.01(s, 3H), 7.09-7.14(m, 2H),7.53-7.55(m, 3H), 7.80(br s, 2H), 7.93(dd, 1H), 8.16(d, 2H), 8.99(s, 1H)および10.45(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２３
化合物ＩＡ−２４６  ４−［５−アミノ−６−［５−（４−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.34(s, 3H), 2.98(m, 6H), 7.54(m, 2H),7.62(s, 1H), 7.75(br s, 2H), 7.85(s, 1H), 8.15(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．１８
化合物ＩＡ−２７３  ４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.48(m, 1H), 7.99(d, 2H),7.80-8.30(br s, 2H), 8.15(d, 2H), 8.34(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.09(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．１９。
【０６１２】
実施例１９Ａ：５−（２−（イソプロピルスルフィニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−１３６）
スキーム
【０６１３】
【化２２３】
2012512906.tif 000234
化合物ＩＡ−１３６を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｓの工程１を使用して調製した。
【０６１４】
方法ＩＶ−Ｓ
工程１：５−（２−（イソプロピルスルフィニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
５−（２−イソプロピルスルファニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１２８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（２６．５９ｍｇ、０．１５４１ｍｍｏｌ）を、急速に撹拌しながら一度に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得て、これをエーテル／石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た（１６．１ｍｇ、収率３１％）；1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 1.2(d, 3H), 1.35(d, 3H),3.5-3.6(m, 1H), 7.5-7.75(m, 2H), 7.5-7.65(m, 7H), 8.25(d, 2H)および8.55(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０６．１
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１３６について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２５６  ５−（２−エチルスルフィニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 1.25-1.4(m, 3H), 3.3-3.6(m,2H), 7.6-7.8(m, 6H), 8.2(d, 2H), 8.4(d, 1H)および8.6(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９２．２。
【０６１５】
実施例２０Ａ：５−（２−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−１２１）
スキーム
【０６１６】
【化２２４】
2012512906.tif 000235
化合物ＩＡ−１２１を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｔの工程１を使用して調製した。
【０６１７】
方法ＩＶ−Ｔ
工程１：５−（２−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
５−（２−イソプロピルスルファニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１０２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後に３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（７０．８９ｍｇ、０．４１０８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液のの５０／５０混合物（２０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機層を希ＮａＨＣＯ３溶液（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮して固体を得た。固体を、５０％エーテル／石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を黄色固体として得た（２０．２５ｍｇ、収率３６％）；1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 1.4(d, 6H), 4.48-4.52(m, 1H),7.0(br s, 2H), 7.5-7.7(m, 5H), 7.7-7.75(m, 1H), 8.2(d, 1H), 8.3(d, 1H)および8.55(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．２
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１２１について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１６４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］フェニル］スルフィニルエチル］カルバマート  1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 1.55(s, 9H), 3.45-3.5(m, 1H),3.6-3.7(m, 3H), 5.5(br s, 1H), 7.6-7.8(m, 6H), 8.2-8.25(m, 2H), 8.3(d, 1H)および8.6(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０７．２
化合物ＩＡ−２０３  ５−（２−エチルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 1.2(d, 3H), 1.35(d, 3H),3.5-3.6(m, 1H), 7.5-7.75(m, 2H), 7.5-7.65(m, 7H), 8.25(d, 2H)および8.55(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．２
化合物ＩＡ−２８０  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルフェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.32(s, 9H), 7.7-7.8(m, 3H), 7.9-8.0(m,3H), 8.20-8.25(m, 2H), 8.45(d, 2H)および9.1(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．２。
【０６１８】
実施例２１Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（２−エトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−２７７）
スキーム
【０６１９】
【化２２５】
2012512906.tif 000236
化合物ＩＡ−２７７を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｕの工程１を使用して調製した。
【０６２０】
方法ＩＶ−Ｕ：工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（２−エトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
炭酸カリウム（２５．４６ｍｇ、０．１８４２ｍｍｏｌ）を、４−［５−アミノ−６−［５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２２８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（１ｍＬ）に室温で添加した。黄色から橙色への変色が認められた。得られた懸濁液を６０〜６５℃で加熱し、ブロモエタン（１４．７２ｍｇ、１０．０１μＬ、０．１３５１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加の完了後、反応物を、６０〜６５℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（２ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。沈殿物が形成され、これを濾過し、水で洗浄した。固体をＤＣＭに再溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。固体をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（３８．３ｍｇ、収率７３％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.49(t, 3H), 2.97-3.02(m, 6H), 4.24-4.29(m,2H), 7.17-7.18(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.65(br s,2H), 8.05(d, 1H), 8.17(d, 2H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．２４。
【０６２１】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２７７について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１０８  ４−［５−アミノ−６−［５−（２−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.40(d, 6H), 2.99(s, 3H), 3.01(s, 3H),4.90(q, 1H), 7.20(t, 1H), 7.39(d, 1H), 7.51-7.53(m, 2H), 7.55-7.65(m, 1H),7.80(br s, 2H), 8.05-8.10(m, 1H), 8.17-8.20(m, 2H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４５．２７
化合物ＩＡ−１７５  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［２−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノキシ］エチル］カルバマート  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.29(s, 9H), 2.96(s, 3H), 3.00(s, 3H),3.50(d, 2H), 4.18(s, 2H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.35(d, 1H),7.53(d, 2H), 7.66-7.67(m, 1H), 7.80(br s, 2H), 8.06-8.08(m, 1H), 8.16(d, 2H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５４６．２７
化合物ＩＡ−１９６  ４−［５−アミノ−６−［５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.86-3.89(m, 2H),4.23(s, 2H), 4.85(t, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.54(d, 2H),7.63-7.67(m, 1H), 7.79(br s, 2H), 8.02-8.04(m, 1H), 8.18(s, 2H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．２４
化合物ＩＡ−２８４  ４−［５−アミノ−６−［５−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.00(s, 2H), 2.97(s, 3H), 3.01(s, 3H),3.65(d, 2H), 4.26(s, 2H), 4.55(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.54(d, 2H),7.70(br s, 2H), 8.03(d, 1H), 8.16(d, 2H)および8.98(s, 1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）４６１．２６。
【０６２２】
実施例２２Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（２−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−９９）
スキーム
【０６２３】
【化２２６】
2012512906.tif 000237
化合物ＩＡ−９９を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｖの工程１を使用して調製した。
【０６２４】
方法ＩＶ−Ｖ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（２−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１５１．６ｍｇ、０．６７２０ｍｍｏｌ）を、４−［５−アミノ−６−［５−（２−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５８ｍｇ、０．１３４４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を含む溶液に室温で添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に慎重に注ぎ、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色固体を得た。これを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１７．２ｍｇ、収率３４％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 6.78(t, 1H), 6.88(br s, 1H),7.34(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.79(br s, 2H), 7.85(m, 1H), 8.18(m, 2H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．２６
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−９９について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１４２  ４−［５−アミノ−６−［５−（３−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド    1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 6.88(m, 1H), 7.31(m, 2H),7.41(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.78(br s, 2H), 8.15(m, 2H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．１９。
【０６２５】
実施例２３Ａ：５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２００）
スキーム
【０６２６】
【化２２７】
2012512906.tif 000238
化合物ＩＡ−２００を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｗの工程１〜２を使用して調製した。
【０６２７】
方法ＩＶ−Ｗ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）イミノジカルボナート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（７０．１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３．５４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（２８９μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液としてのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）イミノジカルボナート（１１８．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２７．３ｍｇ、収率２７％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.87(d, 3H), 3.08-3.21(m, 4H), 3.40-3.53(m,2H), 4.52(d, 2H), 7.12(d, 1H), 7.66-7.70(m, 5H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.33(dd,1H), 8.92(s, 1H), 8.93(d, 1H)および9.75(br s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１５．２。
【０６２８】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２００について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−７２  ５−［６−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−ピリジル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, CDCl3)d 3.17(br s, 4H), 3.29(t, 2H),3.92-3.94(m, 6H), 7.03(d, 1H), 7.51-7.58(m, 3H), 8.18-8.21(m, 2H), 8.38(d, 1H),8.49(s, 1H)および8.52(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４５．２
化合物ＩＡ−８６  ５−（３−メトキシ−４−ピリジル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 4.09(s, 3H), 7.66-7.72(m, 3H), 7.96(br s,2H), 8.12(br d, 1H), 8.17(dd, 2H), 8.47(d, 1H), 8.64(s, 1H)および9.03(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４７．１
化合物ＩＡ−１１７  ５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.93(s, 3H), 6.99(d, 1H), 7.67-7.73(m, 5H),8.17-8.20(m, 2H), 8.42(dd, 1H), 8.93(d, 1H)および8.95(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４７．１
化合物ＩＡ−１６５  ５−［２−（２−ジメチルアミノエチルオキシ）−４−ピリジル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.23(s, 6H), 2.65(t, 2H), 4.41(t, 2H),7.49(s, 1H), 7.69-7.73(m, 4H), 7.95(br s, 2H), 8.16-8.19(m, 2H), 8.28(d, 1H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０４．１
化合物ＩＡ−１８６  ３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.00(br d, 4H), 3.58(br t, 4H), 6.86(d,1H), 7.42-7.48(m, 5H), 7.94(dd, 2H), 8.09(dd, 1H), 8.53(br s, 2H), 8.68(s, 1H)および8.69(d,1H)ppm
化合物ＩＡ−２６５  Ｎ’−［４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 2.20(s, 6H), 2.45(t, 2H), 3.41(q, 2H),6.54(t, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.21(s, 1H), 7.67-7.74(m, 3H), 7.86(br s, 2H),8.08(d, 1H), 8.18(dd, 2H)および8.89(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２
化合物ＩＡ−２７９  ５−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ピリジル］−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.89(quin, 2H), 2.16(s, 6H), 2.36(t, 2H),4.35(t, 2H), 6.96(d, 1H), 7.68-7.71(m, 5H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.40(dd, 1H),8.91(d, 1H)および8.94(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．２
化合物ＩＡ−２８３  ５−（６−モルホリノ−３−ピリジル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 3.33-3.35(m, 4H), 3.52-3.54(m, 4H), 6.79(d,1H), 7.42-7.51(m, 5H), 7.95-7.97(m, 2H), 8.07(dd, 1H)および8.69(s, 2H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．１。
【０６２９】
実施例２４Ａ：５−（２−（２−アミノエチルチオ）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２２４）
スキーム
【０６３０】
【化２２８】
2012512906.tif 000239
化合物ＩＡ−２２４を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｑの工程２を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２２４  ５−（２−（２−アミノエチルチオ）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.9-3.0(m, 2H), 3.2(t, 2H), 7.8(t, 1H),7.95(t, 1H), 7.6-7.75(m, 5H), 7.75-7.85(br s, 3H), 8.15(d, 2H)および8.55(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９１．２。
【０６３１】
実施例２５Ａ：５−（２−（２−アミノエチルスルフィニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２６１）
【０６３２】
【化２２９】
2012512906.tif 000240
化合物ＩＡ−２６１を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−Ｓの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｑの工程２を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２６１  ５−（２−（２−アミノエチルスルフィニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.9-3.0(m, 1H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.3-3.4(m,1H), 3.55-3.62(m, 1H), 7.6-7.75(m, 8H), 7.8-7.9(m, 2H), 8.2-8.3(m, 4H)および8.55(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．２。
【０６３３】
実施例２６Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−（６−アミノ−２−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−２３１）
スキーム
【０６３４】
【化２３０】
2012512906.tif 000241
化合物ＩＡ−２３１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｘの工程１〜２を使用して調製した。
【０６３５】
方法ＩＶ−Ｘ
工程１：４−（５−アミノ−６−（２−（６−アミノピリジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−［５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１６３ｍｍｏｌ）および６−アミノピリジン−２−カルボン酸（４３．６９ｍｇ、０．３１６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０００ｍＬ）の溶液を、トリエチルアミン（３２．０１ｍｇ、４４．０９μＬ、０．３１６３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、わずかに加温した。混合物を室温に冷却し、次いで、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（１２１．９ｍｇ、０．３７９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を、急速に撹拌しながら水（５ｍｌ）に滴下し、室温で１時間撹拌し、次いで、濾過して湿ったペーストを得て、これを高真空下にて１００℃で一晩乾燥させた。さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０６３６】
工程２：４−［５−アミノ−６−［５−（６−アミノ−２−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
氷浴中で冷却した４−［５−アミノ−６−［［（６−アミノピリジン−２−カルボニル）アミノ］カルバモイル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１９０３ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（１．６００ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（７３．７８ｍｇ、９９．４３μＬ、０．５７０９ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１０４．４ｍｇ、０．２４７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、少量のアセトニトリルで洗浄して淡黄色固体を得た。固体を加熱アセトニトリルでトリチュレートし、冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いでエーテルで洗浄して、純粋な生成物を得た（３６．１ｍｇ、収率５４％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.98-3.02(m, 6H), 6.53(br s, 2H), 6.69(m,1.5H), 7.16(m, 0.5H), 7.16(m, 1H), 7.53-7.66(m, 3H), 8.11(m, 2H)および8.94(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２９
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２３１について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−７３  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］カルバマート  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.41(s, 9H), 2.98(m, 6H), 4.27(m, 2H),7.54-7.60(m, 4H), 7.65(m, 1H), 7.79(br s, 2H), 8.03-8.05(m, 2H), 8.16(m, 2H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１６．３
化合物ＩＡ−９５  ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.45(s, 9H), 2.64(s, 2H),3.39-3.53(m, 1H), 3.60(s, 2H), 4.18(s, 2H), 7.01(s, 1H), 7.85(s, 2H), 7.95(d,2H), 8.36(d, 2H)および9.05(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．３
化合物ＩＡ−１４３  ５−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チオフェン−３−カルボニトリル  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(t, 1H), 7.97(d, 2H),8.40(dd, 2H), 8.46(d, 1H), 8.97(d, 1H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５３．０
化合物ＩＡ−１５４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］エチル］カルバマート  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.38(m, 12H), 3.48(m, 1H),4.77(m, 1H), 7.64(m, 3H), 7.97(m, 2H), 8.03(m, 1H), 8.10(s, 1H), 8.39(m, 2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５６５．３５
化合物ＩＡ−１６２  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］カルバマート  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.42(s, 9H), 2.98-3.02(m, 6H), 4.25(d, 2H),7.51-7.56(m, 5H), 7.79(br s, 2H), 8.12-8.19(m, 4H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１６．２４
化合物ＩＡ−２２３  ４−［５−アミノ−６−［５−（２−アミノ−４−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.98-3.02(m, 6H), 6.49(br s, 2H),7.13-7.17(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 7.80(br s, 2H), 8.14-8.19(m, 3H)および9.00(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２１
化合物ＩＡ−２５１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］エチル］カルバマート  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.32(s, 9H), 2.08(s, 2H),3.13(s, 2H), 3.31(d, 2H), 3.40(d, 1H), 7.05-7.08(m, 1H), 7.96(d, 2H), 8.32(d,2H)および9.02(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８９．２７。
【０６３７】
実施例２７Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（２−エチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−１５５）
スキーム
【０６３８】
【化２３１】
2012512906.tif 000242
化合物ＩＡ−１５５を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｌの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｏの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｙの工程１を使用して調製した。
【０６３９】
方法ＩＶ−Ｙ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（２−エチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−（２−ビニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１０９１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物の懸濁液を、炭素担持パラジウム触媒（湿式デグサ）（１１６．１ｍｇ、０．１０９１ｍｍｏｌ）の存在下で、ｐａｒｒ装置を使用して６０ｐｓｉで一晩水素化した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、さらなるエタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１４．２ｍｇ、収率３８％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.30(t, 3H), 2.98(m, 6H), 3.13(q, 2H),7.48-7.55(m, 4H), 7.62(m, 1H), 7.78(br s, 2H), 8.05(m, 1H), 8.14(m, 2H)および8.99(1H,s)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１５．２７。
【０６４０】
実施例２８Ａ：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロプ−１−イニル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−２６８）
【０６４１】
【化２３２】
2012512906.tif 000243
化合物ＩＡ−２６８を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｚの工程１〜２を使用して調製した。
【０６４２】
方法ＩＶ−Ｚ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−（プロプ−１−イニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）イミノジカルボナート
４−（ジメチルカルバモイル）−２−（プロプ−１−イニル）フェニルボロン酸（５２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（７７．９１ｍｇ、０．１５０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍで７５．１５μＬ、０．１５０３ｍｍｏｌ）、およびジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（１０．５５ｍｇ、０．０１５０３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．１２２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、マイクロ波にて９５℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３／ＮａＣｌ水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。３０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して褐色オイルを得て、これを次の工程で直接使用した。
【０６４３】
工程２：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−プロプ−１−イニル−ベンズアミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−（プロプ−１−イニル）フェニル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）イミノジカルボナート（１０ｍｇ、０．０１６０１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）を、ＴＦＡ（２００μＬ、２．５９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離しながら炭酸塩カートリッジに通した。生成物を、２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して生成物を得た（２．６ｍｇ、収率３４％）；1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 1.97(s, 3H), 2.98-3.07(m, 6H),7.40-7.52(m, 5H), 7.82(m, 1H), 8.19(m, 2H)および8.90(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２５．２１。
【０６４４】
実施例２９Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１８３）
【０６４５】
【化２３３】
2012512906.tif 000244
化合物ＩＡ−１８３を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜４およびその後の方法ＩＶ−ＡＡの工程１を使用して調製した。
【０６４６】
方法ＩＶ−ＡＡ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＴＦＡ（１３１．１ｍｇ、８８．５８μＬ、１．１５０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］カルバマート（６０ｍｇ、０．１１５０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸塩カートリッジに通し、これにメタノール（５ｍＬ）をさらに流した。濾液を真空下で濃縮して、黄色／橙色固体を得た。固体を、メタノールおよびジクロロメタンの混合物中に取り、ＳＣＸカートリッジに通した。カートリッジを最初にメタノールで洗浄し、次いで、生成物を、２Ｍアンモニアを含むメタノール溶液で４画分にわたって溶離した。濾液から黄色固体を結晶化し、これを濾過によって単離して、生成物を得た（４４ｍｇ、収率９０％）。1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 3.87(s, 2H), 7.55(m, 2H),7.59-7.66(m, 2H), 7.81(br s, 2H), 8.00(m, 1H), 8.17(m, 3H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２６。
【０６４７】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１８３について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２３４  ４−［５−アミノ−６−［５−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.99-3.02(m, 6H), 4.20(s, 2H), 7.56(d, 2H), 7.75(d,2H), 7.80(br s, 2H), 8.18(d, 2H), 8.23(d, 2H), 8.34(br s, 2H)および9.00(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２５。
【０６４８】
実施例３０Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［２−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−２１３）
スキーム
【０６４９】
【化２３４】
2012512906.tif 000245
化合物ＩＡ−２１３を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＢの工程１を使用して調製した。
【０６５０】
方法ＩＶ−ＡＢ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［２−（２−アミノエトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０００ｍＬ）の混合物を室温で撹拌し、炭酸カリウム（２５．４６ｍｇ、０．１８４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を６０〜６５℃で加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバマート（３０．２８ｍｇ、０．１３５１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を、６５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。沈殿物が形成され、これを濾過によって単離し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。固体をＤＣＭ／エーテルでトリチュレートし、濾過して黄色固体を得た。黄色固体をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に添加し、ＴＦＡ（１５０μＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物に取り、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離しながら重炭酸塩カートリッジに通した。濾液を蒸発乾固し、次いで、アセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（３６．７ｍｇ、収率６９％）1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.98(s, 3H), 3.02(s, 3H), 3.31(t, 2H),4.41(t, 2H), 7.30(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.69 - 7.71(m, 2H), 7.87(s,3H), 8.04(dd, 1H), 8.16(d, 2H)および9.01(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４６．２８。
【０６５１】
実施例３１Ａ：４−（５−アミノ−６−（５−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物ＩＡ−１７２）
スキーム
【０６５２】
【化２３５】
2012512906.tif 000246
化合物ＩＡ−１７２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＣの工程１を使用して調製した。
【０６５３】
方法ＩＶ−ＡＣ
工程１：４−（５−アミノ−６−（５−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＴＢＴＵ（１６０．４ｍｇ、０．４９９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３．７０ｍｇ、４６．４２μＬ、０．３３３０ｍｍｏｌ）を、４−（５−アミノ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３３３０ｍｍｏｌ）および３−メトキシチオフェン−２−カルボン酸（５２．６７ｍｇ、０．３３３０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２．０００ｍＬ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−［５−アミノ−６−［［（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）アミノ］カルバモイル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを黄色オイルとして得た。ＰＯＣｌ３（１．７８８ｇ、１．０８７ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）を、４−［５−アミノ−６−［［（３−メトキシチオフェン−２−カルボニル）アミノ］カルバモイル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドに添加し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、添加の間に強く撹拌しながら氷水を慎重に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌したままにし、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ＩＳＣＯカラムコンパニオン系（１２ｇカラム、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮した。これを逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３３．０ｍｇ、収率２３％）1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.98(s, 3H), 3.01(s, 3H), 4.07(s, 3H),7.30(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.70(br s, 2H), 7.96(d, 1H), 8.14(d, 2H)および8.97(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２３．１９。
【０６５４】
実施例３１Ａ：２−（５−アミノ−６−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−５−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ベンゾニトリル（化合物ＩＡ−１８１）
スキーム
【０６５５】
【化２３６】
2012512906.tif 000247
化合物ＩＡ−１８１を、方法ＩＶ−ＡＤの工程１〜５を使用して調製した。
【０６５６】
方法ＩＶ−ＡＤ
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）ピラジン−２−カルボヒドラジド
氷浴中で冷却した３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸（１３．２６ｇ、６０．８２ｍｍｏｌ）および３−メチルチオフェン−２−カルボヒドラジド（１０ｇ、６０．８２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（９５．００ｍＬ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（７．３８５ｇ、１０．１７ｍＬ、７２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後にＴＢＴＵ（２３．４３ｇ、７２．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機抽出物を水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た（７．８５ｇ、収率３６％）。これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０６５７】
工程２：５−ブロモ−３−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン
氷浴中で冷却した３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−（３−メチルチオフェン−２−カルボニル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（７．８５ｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニトリル（１１７．８ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．５４６ｇ、１１．５２ｍＬ、６６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１２．０９ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を濾過によって単離し、アセトニトリルで洗浄して、生成物を黄色固体として得た（４．４２ｇ、収率５２％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.64(s, 3H), 7.21(d, 1H), 7.91(3H, m)および8.44(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３４０．０４。
【０６５８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−３−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバマート
５−ブロモ−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（１０．６８ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８５．８ｍｇ、３．１５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（１６０．２ｍＬ）に懸濁し、氷浴中で冷却した。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（２０．６８ｇ、９４．７４ｍｍｏｌ）を、撹拌混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物から再結晶して、生成物を褐色結晶物質として得た（１４．２９ｇ、収率８４％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.41(s, 9H), 2.72(s, 3H), 7.10(m, 1H),7.55(m, 1H)および8.74(s, 1H)ppm。
【０６５９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（５−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル）−３−シアノフェニルカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（１３．５２ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［３−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１１．４４ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍで３７．６８ｍＬ、７５．３６ｍｍｏｌ）（４：１混合物）中に取り、反応混合物を窒素で脱気し、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１．０２７ｇ、２．０１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を７５℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。材料を、５０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離しながらシリカパッドに通した。材料を、３０−１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカ（５００ｍＬ）でのカラムクロマトグラフィによってさらに精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１１．９ｇ、収率５５％）。
【０６６０】
工程５：２−［５−アミノ−６−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−５−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−３−シアノ−ベンゾイル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（９．９ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に室温で溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。さらなるＴＦＡ（１０ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。材料を、アセトニトリルおよびメタノールの混合物（１０：１混合物）に溶解し、ＰＳ−ＨＣＯ３（５当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濾過によって樹脂を除去し、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶した。単離した固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２．４１ｇ、収率３５％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.76-1.84(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.88-2.93(m,4H), 3.42-3.44(m, 2H), 3.67-3.74(m, 2H), 7.2(d, 1H), 7.84-7.87(m, 1H),7.89-7.99(m, 1H), 8.04-8.09(m, 2H)および8.85(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８７．２６。
【０６６１】
実施例３２Ａ：１−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピロール−２−カルボニトリル（化合物ＩＡ−２６４）
スキーム
【０６６２】
【化２３７】
2012512906.tif 000248
化合物ＩＡ−２６４を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＥの工程１を使用して調製した。
【０６６３】
方法ＩＶ−ＡＥ
工程１：１−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］ピロール−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（１００ｍｇ、０．１９２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２５．７ｍｇ、０．３８５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に添加し、その後に１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２６．６５ｍｇ、０．２８９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機物を水（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を真空下で濃縮してオイルを得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６５９．９ｍｇ、４４５．９μＬ、５．７８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、オイルを得た。オイルをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、生成物を石油エーテルをゆっくり添加することによって沈殿させた（２８．３ｍｇ、収率４５％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 6.6(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.7-7.85(m, 3H),7.9(br s, 2H), 7.95(s, 1H), 8.2-8.25(m, 2H)および8.8(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３３０．２。
【０６６４】
実施例３３Ａ：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル（化合物ＩＡ−２０９）
スキーム
【０６６５】
【化２３８】
2012512906.tif 000249
化合物ＩＡ−２０９を、方法ＩＶ−Ａの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｎの工程１およびその後の方法ＩＶ−Ｑの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＦの工程１を使用して調製した。
【０６６６】
方法ＩＶ−ＡＦ
工程１：４−［５−アミノ−６−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イル］−２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２２．０４ｍｇ、２７．４５μＬ、０．２５００ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−クロロ−３−シアノピリジン−４−イル）−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−イルイミノジカルボナート（３６ｍｇ、０．０６２５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５．３０ｍｇ、３４．８５μＬ、０．２５００ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１ｍＬ）の溶液に添加し、反応物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で２時間加熱した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（７．６ｍｇ、収率２４％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.88(d, 6H), 3.38(br m, 2H), 3.81-3.83(m,2H), 7.34(d, 1H), 7.63-7.71(m, 3H), 8.22-8.24(m, 2H), 8.38(d, 1H), 8.96(s, 1H)および9.23(brs, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２８．３。
【０６６７】
実施例３４Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１９８）
スキーム
【０６６８】
【化２３９】
2012512906.tif 000250
化合物ＩＡ−１９８を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＧの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＧ：工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍで８１０．０μＬ、０．８１００ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタンを、メチル３−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾアート（１２０ｍｇ、０．２７００ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の溶液に０℃で滴下し、添加の際に溶液は暗色になった。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温にゆっくり加温した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（２０．３ｍｇ、収率１８％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.98(m, 6H), 4.66(s, 2H), 7.55(m, 2H),7.63(m, 2H), 7.80(br s, 2H), 8.04(m, 1H), 8.16(m, 3H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２３。
【０６６９】
実施例３５Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−６９）
スキーム
【０６７０】
【化２４０】
2012512906.tif 000251
化合物ＩＡ−６９を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＨの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＨ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−（３−ビニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９．１７２ｍＬ）の０℃の溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体（１Ｍで６０６．３μＬ、０．６０６３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（４３．６９ｍｇ、４３．６９μＬ、２．４２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その後に過酸化水素（２７．５％ｗ／ｖを２９９．９μＬ、２．４２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｍで６０６．５μＬ、１．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間強く撹拌した。混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５．８ｍｇ、収率１１％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.89(t, 2H), 2.98(m, 6H), 3.70(q, 2H),4.75(t, 1H), 7.55-7.62(m, 4H), 7.80(br s, 2H), 8.01(m, 2H), 8.17(m, 2H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．２４。
【０６７１】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−６９について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２７５  ４−［５−アミノ−６−［５−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.40(d, 3H), 2.98(m, 6H), 4.88(m, 1H),5.46(m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.81(br s, 2H), 8.03(m, 1H), 8.16(m, 3H)および8.99(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３１．２４。
【０６７２】
実施例３６Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［２−（３−チエニル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１２７）
スキーム
【０６７３】
【化２４１】
2012512906.tif 000252
化合物ＩＡ−１２７を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｌの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＩの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＩ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［２−（３−チエニル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−（２−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（１３．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７μＬの２Ｍ水溶液）、およびジクロロパラジウム；トリフェニルホスファン（７．５５ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）の溶液を、マイクロ波にて１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（７．４ｍｇ、収率１７％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.97(m, 6H), 7.09(m, 1H), 7.53(m, 2H),7.60(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.71-7.76(m, 3H), 8.01(m, 2H), 8.07(m, 1H)および8.95(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６９．２２。
【０６７４】
実施例３７Ａ：３−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２２０）
スキーム
【０６７５】
【化２４２】
2012512906.tif 000253
化合物ＩＡ−２２０を、方法ＩＶ−ＡＪの工程１〜４を使用して調製した。
【０６７６】
方法ＩＶ−ＡＪ
工程１：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジド
メチル３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシラート（１０．１８ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０．９０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン水和物（４．３９２ｇ、４．２６８ｍＬ、８７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過によって単離した。固体をメタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た（９．８ｇ、収率９６％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 4.53(bs s, 2H), 7.62(br s, 2H)および9.78(br s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）２３２．０６ 
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジルカルバマート
３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（１．２ｇ、５．１７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．３３３ｇ、５．６８９ｍｍｏｌ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸（１．３００ｇ、５．１７２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．３３８ｇ、１．８０３ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１３．９８ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で固体に濃縮した。この固体をＭｅＣＮ（８３．８９ｍＬ）に室温で懸濁し、その後にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（２．１８３ｇ、５．１７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３３８ｇ、１．８０３ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、固体を得た。これを、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィによって精製し、生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を白色固体として得た。混合物を固体に濃縮し、溶離液として酢酸エチル／石油エーテルを使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を白色固体として得た（９２４ｍｇ、収率４０％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.43(s, 9H), 4.26(m, 2H), 7.55(m, 3H),7.80(br s, 2H), 7.97(m, 1H)および8.45(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４９．０８。
【０６７７】
工程３：３−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
炭酸ナトリウム（２Ｍで３３５．４μＬ、０．６７０８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［３−［５−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］カルバマート（１００ｍｇ、０．２２３６ｍｍｏｌ）、（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（６６．３０ｍｇ、０．２９０７ｍｍｏｌ）、パラジウム；トリフェニルホスファン（２５．８４ｍｇ、０．０２２３６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（５ｍＬ）の溶液に添加し、得られた混合物を、マイクロ波条件下にて１１０℃で９０分間加熱した。混合物をシリカゲルパッド上に直接置き、ジエチルエーテルで洗浄し、その後に５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで洗浄した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７６４．９ｍｇ、５１６．８μＬ、６．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、オイルを得た。これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３６．０５ｍｇ、収率３５％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.3(d, 6H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.24-4.3(m,2H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.95(d, 2H), 8.25(d, 1H), 8.3-8.4(br s, 2H), 8.4(s, 1H),8.45(d, 2H)および9.1(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．２
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２２０について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−８８  ３−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニルブタン−１−オール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.21(d, 3H), 1.38-1.47(m, 1H),   1.97-2.05(m,1H), 2.64(t, 3H), 3.38-3.46(m, 2H), 3.51-3.56(m, 1H), 4.29(t, 2H), 7.77(d, 2H),7.97-8.01(m, 2H), 8.26(d, 2H), 8.40-8.44(m, 2H), 8.97(s, 2H)および9.09(d, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９５．０
化合物ＩＡ−２５７  ３−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（２−メチルスルフィニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 3.1(s, 3H), 4.3(s, 2H), 7.6-7.75(m, 4H),8.05(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.35-8.5(m, 4H)および8.9(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０７．１
化合物ＩＡ−３２１  ５−（３−フルオロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−３−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.5-3.6(m, 1H),4.4(s, 2H), 7.6(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.9(t, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.35(t, 1H),8.9-9.0(br s, 2H)および9.1(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０１．３
化合物ＩＡ−３２９  ５−（３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−３−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.7-3.8(m, 1H),4.4(s, 2H), 7.6(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.25-8.35(m, 2H), 8.4(s, 1H),8.9-9.0(br s, 2H)および9.1(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１７．２
化合物ＩＡ−３４２  ３−［４−［５−アミノ−６−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］フェニル］スルホニルブタン−１−オール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.25(d, 3H), 1.4-1.5(m, 1H), 1.95-2.03(m,1H), 2.7(s, 3H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.5-3.6(m, 1H), 4.45(s, 2H), 4.6-4.7(m, 1H),7.6(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(d, 2H), 8.3(t, 1H), 8.4(d, 2H), 9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１３．２。
【０６７８】
実施例３８Ａ：３−［５−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２０４）
スキーム
【０６７９】
【化２４３】
2012512906.tif 000254
化合物ＩＡ−２０４を、方法ＩＶ−ＡＪの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−ＡＫの工程１を使用して調製した。
【０６８０】
方法ＩＶ−ＡＫ
工程１：３−［５−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
３−［５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（１２ｍｇ、０．０２１０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＩ（８．９７６ｍｇ、３．９３７μＬ、０．０６３２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．７４０ｍｇ、０．０６３２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、水（１×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３．０ｍｇ、収率２４％）；1H NMR(400 MHz, MeOD)d 1.35-1.4(m, 6H), 2.95(s, 6H), 4.65(s, 2H),7.8-7.85(m, 2H), 8.05-8.1(m, 2H), 8.4-8.5(m, 4H)および9.95(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．３。
【０６８１】
実施例３９Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２７６）
スキーム
【０６８２】
【化２４４】
2012512906.tif 000255
化合物ＩＡ−２７６を、方法ＩＶ−ＡＪの工程１〜３およびその後の方法ＩＶ−ＡＬの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＬ：工程１：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン
マイクロ波バイアルに、５−ブロモ−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２２１８ｍｍｏｌ）、（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（５０．５９ｍｇ、０．２２１８ｍｍｏｌ）、パラジウム；トリフェニルホスファン（１２．８２ｍｇ、０．０１１０９ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍで３３２．７μＬ、０．６６５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封した。反応混合物を、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。この後に水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。沈殿物を、ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨで溶離するパラジウム排除カラムを通過させた。溶媒を除去して、生成物を黄色固体として得た（１９．２ｍｇ、収率１９％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.69(s, 3H), 3.48(t, 1H),7.23(d, 1H), 7.92(d, 2H), 7.98(d, 2H), 8.36 - 8.34(m, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４２．０。
【０６８３】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２７６について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２６９  ５−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）フェニル］−３−［５−（３−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.69(s, 3H), 2.78(s, 6H), 3.36(s, 2H),3.91-3.87(m, 2H), 7.23(d, 1H), 7.93(d, 1H), 8.07(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.08(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．０。
【０６８４】
実施例４０Ａ：［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メタノール（化合物ＩＡ−２４０）
スキーム
【０６８５】
【化２４５】
2012512906.tif 000256
化合物ＩＡ−２４０を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＭの工程１を使用して調製した。
【０６８６】
方法ＩＶ−ＡＭ
工程１：［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メタノール
メチル４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾアート（１５４ｍｇ、０．３４６５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を氷浴中で冷却し、次いで、ＤＩＢＡＬ（３４６．５μＬの１Ｍヘキサン溶液、０．３４６５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を、０〜２０℃で９０分間にわたって撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。さらなるＤＩＢＡＬ（１．７３２ｍＬの１Ｍヘキサン溶液、１．７３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×１０ｍＬ）で抽出して橙色固体を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、重炭酸塩カートリッジに通した。溶離物を真空下で濃縮し、アセトニトリルおよび水中に取り、凍結乾燥させて、生成物を黄色粉末として得た（１３．１ｍｇ、収率３３％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.18(s, 6H), 4.64(s, 2H), 5.43(br s, 1H),4.43-4.45(m, 2H), 7.65-7.63(m, 2H), 7.69(br s, 2H), 8.05-8.30(m, 4H)および8.92(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．１８。
【０６８７】
実施例４１Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−２８１）
スキーム
【０６８８】
【化２４６】
2012512906.tif 000257
化合物ＩＡ−２８１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＮの工程１を使用して調製した。
【０６８９】
方法ＩＶ−ＡＮ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１４６０ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（２ｍＬの３３％ｗ／ｗエタノール溶液）で処理し、得られた混合物を１００℃で１０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を回収し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離する炭酸塩カートリッジに通過させた。溶離物を真空下で濃縮し、固体をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（１１．４ｍｇ、収率１９％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.30(s, 3H), 2.98-3.02(m, 6H), 3.77(s, 2H),7.55(d, 2H), 7.61(d, 2H), 7.78(br s, 2H), 8.11(d, 2H), 8.17(d, 2H)および8.98(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．３１。
【０６９０】
実施例４２Ａ：［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］酢酸メチル（化合物ＩＡ−１３１）
スキーム
【０６９１】
【化２４７】
2012512906.tif 000258
化合物ＩＡ−１３１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＯの工程１を使用して調製した。
【０６９２】
方法ＩＶ−ＡＯ
工程１：［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］酢酸メチル
４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４１７２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０２．４ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（５．７１４ｍＬ）を、密封したマイクロ波管中にて１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍで１．０４３ｍＬ、１．０４３ｍｍｏｌ）によって酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た（１５０ｍｇ、収率７４％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.13(s, 3H), 2.98-3.02(m, 6H), 5.22(s, 2H),7.55(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.78(br s, 2H), 8.16-8.19(m, 4H)および8.99(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５９．１８。
【０６９３】
実施例４３Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−７６）
スキーム
【０６９４】
【化２４８】
2012512906.tif 000259
化合物ＩＡ−７６を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＯの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＰの工程１を使用して調製した。
【０６９５】
方法ＩＶ−ＡＰ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
［４−［５−［３−アミノ−６−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］酢酸メチル（１１８ｍｇ、０．２４４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に懸濁し、ＮａＯＨ（１Ｍで４８９．０μＬ、０．４８９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＨＣｌ（１Ｍで９７８．０μＬ、０．９７８０ｍｍｏｌ）で中和し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。得られた黄色粉末をアセトニトリル（５ｍＬ）中で加熱し、冷却し、濾過して淡黄色粉末を得た。これを、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を淡黄色粉末として得た（７３ｍｇ、７０％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.98-3.02(m, 6H), 4.64(d, 2H), 5.44(t, 1H),7.54-7.62(dd, 4H), 7.78(br s, 2H), 8.12-8.18(dd, 4H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２３。
【０６９６】
実施例４４Ａ：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物ＩＡ−１０６）
スキーム
【０６９７】
【化２４９】
2012512906.tif 000260
化合物ＩＡ−１０６を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＱの工程１を使用して調製した。
【０６９８】
方法ＩＶ−ＡＱ
工程１：４−［５−アミノ−６−［５−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ＡＤ−ｍｉｘ−Ａｌｐｈａ（４５０ｍｇ）およびメタンスルホンアミド（２０．５３ｍｇ、０．２１５８ｍｍｏｌ）を含むｔ−ブタノール（２ｍＬ）／水混合物（２ｍＬ）を、溶解するまで室温で撹拌し、次いで、０℃に冷却し、４−［５−アミノ−６−［５−（４−ビニルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（８９ｍｇ、０．２１５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を強く撹拌し、室温に一晩加温した。ＡＤ−ｍｉｘ（３００ｇ）のさらなる部分を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌して完全に変換させる。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＣｌ溶液で処理し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体を得る。これを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た（２８．４ｍｇ、収率３６％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.9-3.02(m, 6H), 3.51(m, 2H), 4.67(m, 1H),4.83(m, 1H), 5.49(m, 1H), 7.55(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.78(br s, 2H), 8.11(d,2H), 8.18(d, 2H)および8.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４７．２５。
【０６９９】
実施例４５Ａ：３−［５−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２２２）
スキーム
【０７００】
【化２５０】
2012512906.tif 000261
化合物ＩＡ−２２２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＲの工程１〜３を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＲ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ベンジルカルバマート
３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（１００ｍｇ、０．２８３３ｍｍｏｌ）および４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸（７１．１９ｍｇ、０．２８３３ｍｍｏｌ）を含むｄｍｆ（１．０００ｍＬ）を、トリエチルアミン（２８．６７ｍｇ、３９．４９μＬ、０．２８３３ｍｍｏｌ）で処理し、その後にＴＢＴＵ（１０９．２ｍｇ、０．３４００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を、急速に撹拌した水（１５ｍｌ）に滴下し、室温で１時間撹拌し、次いで、濾過して、生成物を淡黄色固体として得た。これを、高真空下にて８３℃で乾燥させ、次いで、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した（１３６ｍｇ、８４％）。
【０７０１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジルカルバマート
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ベンジルカルバマート（１３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０９．８ｍｇ、１４８．０μＬ、０．８４９９ｍｍｏｌ）の混合物を含むアセトニトリル（３．０００ｍＬ）を、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（１４３．５ｍｇ、０．３４００ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルに予め吸着させ、５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た（４６．８ｍｇ、収率３０％）；ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．３１
工程３：３−［５−［４−（アミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］カルバマート（４５ｍｇ、０．０８１７２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（×２）で共沸し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、炭酸塩カートリッジに通した。溶離物を濃縮し、次いで、加熱アセトニトリルから結晶化させて、黄色結晶性固体を得た（１８ｍｇ、収率４１％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.97(br s, 2H), 3.47(m, 1H),3.85(s, 2H), 7.63(d, 2H), 7.89(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.11(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.06(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．４１。
【０７０２】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２２２について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−８０  ３−［５−［３−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.32(m, 3H), 3.48(m, 1H),4.17(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.99(m, 5H), 8.19(m, 1H), 8.39(m, 2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３２
化合物ＩＡ−８４  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（３−ピロリジン−２−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.57(m, 1H), 1.80(m, 2H),2.20(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.45(m, 1H), 4.24(m, 1H), 7.59(m, 1H),7.67(m, 1H), 7.97-8.03(m, 4H), 8.19(s, 1H), 8.39(m, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９１．３３
化合物ＩＡ−９１  ３−［５−（３−アミノプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.18-1.20(m, 7H), 1.23(s, 1H), 1.99(t, 2H),3.46(t, 1H), 7.16(s, 1H), 7.87(d, 2H), 8.46(d, 2H), 8.93(s, 1H)および10.20(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２３
化合物ＩＡ−９２  ３−［５−（４−アミノブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.18-1.20(m, 7H), 1.50(t, 2H), 1.84(t, 2H),2.62(t, 2H), 3.03(t, 3H), 3.46(t, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.31(d, 2H)および9.02(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２３
化合物ＩＡ−１０２  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（４−ピロリジン−２−イルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.45-1.58(m, 1H), 1.71-1.86(m,2H), 2.15-2.26(m, 1H), 2.90-3.08(m, 2H), 3.48(m, 1H), 4.18(t, 1H), 7.65(d, 2H),7.97(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.09(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９１．３４
化合物ＩＡ−１０７  ３−［５−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.79(m, 2H), 2.85(m, 2H),3.47(m, 1H), 7.51(d, 2H), 7.92(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.09(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.06(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３４
化合物ＩＡ−１２３  ３−［５−［３−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.32(m, 3H), 3.49(m, 1H),4.18(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.99(m, 4H), 8.19(m, 1H), 8.39(m, 2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３２
化合物ＩＡ−１２４  ３−［５−［４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.30(d, 3H), 3.48(m, 1H),4.11(q, 1H), 7.67(d, 2H), 7.96(v br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.10(d, 2H), 8.40(d,2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３７
化合物ＩＡ−１３０  ３−［５−［２−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.3(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.4-3.6(m, 1H), 4.35(s,2H), 7.6(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.0(d, 2H), 8.3(t, 1H), 8.38(d, 2H), 8.92(br s,2H) および 9.1(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．４
化合物ＩＡ−１４５  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 2.89(m, 2H), 3.08(m, 2H),3.47(m, 1H), 4.03(s, 1H), 7.34(m, 1H), 7.90-7.99(m, 5H), 8.26(s, 1H), 8.38(m,2H)および9.03(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７７．４１
化合物ＩＡ−１４７  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（５−ピロリジン−２−イル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.0-2.2(m, 3H), 3.3-3.6(m, 4H),5.0-5.1(m, 1H), 7.9-8.0(m, 4H), 8.4(d, 2H), 9.05-9.1(m, 2H)および9.6(br s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．４
化合物ＩＡ−１６８  ３−［５−（アミノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.16-1.19(m, 6H), 1.23(s, 3H), 3.46(t, 1H),4.06(s, 2H), 7.96(d, 2H), 8.31(d, 2H)および9.02(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３７５．１７
化合物ＩＡ−１７３  ３−［５−［５−（アミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.46-3.51(m, 1H), 4.41(s, 2H), 7.45(d,1H), 7.96(d, 1H), 7.98(d, 2H), 8.30(br s, 2H), 8.37(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５７．３
化合物ＩＡ−１８５  ３−［５−［３−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3, 48(m, 1H), 4.19(m, 2H),4.34(m, 3H), 7.71-7.79(m, 2H), 7.97(m, 2H), 8.12(m, 1H), 8.20(m, 1H), 8.41(m,2H), 8.69(br s, 1H)および9.09(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７７．２９
化合物ＩＡ−２０１  ３−［５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.21(d, 6H), 3.47(m, 1H), 6.10(s, 2H),6.75(d, 2H), 7.83(d, 2H), 7.89(br s, 2H), 7.97(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.02(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３７．２２
化合物ＩＡ−２１４  ３−［５−（２−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.05(m, 4H), 3.33(d, 1H),3.46(s, 1H), 7.96(d, 2H), 8.31(d, 2H)および9.02(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．２４
化合物ＩＡ−２２８  ３−［５−［４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.30(d, 3H), 3.48(m, 1H),4.11(q, 1H), 7.67(d, 2H), 7.96(v br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.10(d, 2H), 8.40(d,2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．４２
化合物ＩＡ−２３２  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 2.50(s, 2H), 2.98(br t, 2H),3.46(m, 1H), 3.55(dr d, 2H), 7.03(s, 1H), 7.90(br s, 2H), 7.95(d, 2H), 8.35(d,2H)および9.04(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４２７．４
化合物ＩＡ−２８２  ３−［５−［３−（１−アミノエチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 1.33(m, 3H), 3.48(m, 1H),4.18(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.98-8.03(m, 4H), 8.20(m, 1H), 8.39(m,2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．３
化合物ＩＡ−２８５  ３−［５−［４−（アゼチジン−３−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.48(m, 1H), 3.65(m, 2H),3.87(m, 2H), 3.99(m, 1H), 7.65(d, 2H), 7.91(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.14(d,2H), 8.39(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７７．４４
化合物ＩＡ−３０６  ３−［５−［２−クロロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．２
化合物ＩＡ−３０９  ３−［５−［３−クロロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 2.7(s, 3H), 3.4-3.5(m, 1H),4.45(s, 2H), 7.7(d, 1H), 8.0(d, 2H), 8.3(d, 1H), 8.4(d, 2H), 9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．２
化合物ＩＡ−３１１  ３−［５−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.43(s, 6H), 3.51(m, 1H),7.83(m, 2H), 7.97(m, 2H), 8.09(m, 2H), 8.39(m, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．２７。
【０７０３】
実施例４６Ａ：２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール（化合物ＩＡ−２３５）
スキーム
【０７０４】
【化２５１】
2012512906.tif 000262
化合物ＩＡ−２３５を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｘの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＳの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＳ
工程１：２−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール
ＬｉＯＨ（１Ｍで２９２．０μＬ、０．２９２０ｍｍｏｌ）を、２−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアセタート（１４ｍｇ、０．０２９２０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液に周囲温度で添加した。３時間後、ＬｉＯＨ（１Ｍで２９２．０μＬ、０．２９２０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し続けた。１Ｍ  ＨＣｌを、反応混合物が酸性になるまで滴下し、得られた沈殿物を濾過によって単離した。固体残渣をＭｅＣＮおよび水の混合物に溶解し、凍結乾燥させて、生成物を緑色固体として得た（５．１ｍｇ、収率３８％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.46(m, 1H), 6.98-7.22(m, 2H),7.36-7.59(m, 1H), 7.75-8.16(m, 5H), 8.37(d, 2H), 9.06(s, 1H)および10.43(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３８．２
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２３５について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１９３  ４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.47(m, 1H), 7.03(dd, 2H),7.89(br s, 2H), 7.97(dd, 2H), 8.02(dd, 2H), 8.39(dd, 2H), 9.04(s, 1H)および10.44(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３８．２。
【０７０５】
実施例４７Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−１５９）
スキーム
【０７０６】
【化２５２】
2012512906.tif 000263
化合物ＩＡ−１５９を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＴの工程１を使用して調製した。
【０７０７】
方法ＩＶ−ＡＴ
工程１：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン
ＭｅＮＨ２を含むエタノール（１８４．９ｇ、２４３．６ｍＬの３３％ｗ／ｗ、１．９６５ｍｏｌ）を、３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（１０．１１ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１．０１Ｌ）およびメタノール（１．０１Ｌ）の撹拌溶液に一度に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。２時間の反応を通して窒素をバブリングし、次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。粗材料をＫ２ＣＯ３（０．２５Ｍで３９３．０ｍＬ、９８．２５ｍｍｏｌ）中で２時間撹拌し、次いで、濾過によって単離し、水で洗浄した。加温アセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（７．１９ｇ、収率７５％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19-1.21(d, 6H), 2.30(m, 3H), 3.35-3.49(m,1H), 3.77(m, 2H), 7.61-7.63(d, 2H), 7.97-7.99(d, 2H), 8.11-8.13(d, 2H),8.39-8.41(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．４。
【０７０８】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１５９について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１１９  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.67(t, 2H), 3.25(s, 3H),3.43(t, 2H), 3.48(m, 1H), 3.84(s, 2H), 7.62(d, 2H), 7.97(d, 2H), 7.98(v br s,2H), 8.12(d, 2H), 8.40(d, 2H)および 9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０９．３７
化合物ＩＡ−１２２  ３−［５−［４−（エチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.17-1.22(m, 9H), 2.89(q, 2H), 3.48(m, 1H),4.15(s, 2H), 7.77(d, 2H), 7.98(d, 2H), 7.99(br s, 2H), 8.21(d, 2H), 8.41(d, 2H)および9.08(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．４１
化合物ＩＡ−１３９  ２−［［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチルアミノ］−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.44(s, 6H), 3.45(m, 1H),3.90(s, 2H), 4.37(br s, 3H), 7.66(d, 2H), 7.95(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.11(d,2H), 8.40(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５５５．３２
化合物ＩＡ−１４６  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 2.33(s, 3H), 3.48(m, 1H),3.83(s, 2H), 7.61-7.67(m, 2H), 7.97(m, 3H), 8.05(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.39(m,2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．２９
化合物ＩＡ−１５８  ３−［５−［４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 0.28(m, 2H), 0.36(m, 2H), 1.20(d, 6H),2.07(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.85(s, 2H), 7.61(d, 2H), 7.96(br s, 2H), 7.98(d,2H), 8.11(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９１．４２
化合物ＩＡ−１７８  ２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジルアミノ）エタノール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.61(t, 2H), 3.42-3.51(m, 3H),3.86(s, 2H), 4.54(br s, 1H), 7.63(d, 2H), 7.80(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.12(d,2H), 8.39(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９５．３１
化合物ＩＡ−２２５  Ｎ−［［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.07(s, 3H), 3.29-3.49(m, 5H),4.74(s, 2H), 7.91(d, 2H), 7.97(d, 2H), 7.98(v br s, 2H), 8.27(d, 2H), 8.40(d,2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２２．２３
化合物ＩＡ−２３８  ［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］メタノール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 3.48(m, 1H), 6.64(d, 2H),5.46(t, 1H), 7.61(d, 2H), 7.98(d, 2H), 7.99(br s, 2H), 8.15(d, 2H), 8.40(d, 2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５２．２６
化合物ＩＡ−２４３  ３−［５−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 2.21(s, 6H), 3.47(m, 1H),3.54(s, 2H), 7.59(d, 2H), 7.90(br s, 2H), 7.97(d, 2H), 8.13(d, 2H), 8.39(d, 2H)および9.06(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．３７
化合物ＩＡ−３３３（Ｒ）−２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン−１−オール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.06(3H, d), 1.20(d, 6H), 2.44(m, 1H),3.35(obscured, 2H), 3.48(m, 1H), 3.85(m, 2H), 4.53(m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.52(d,1H), 7.97(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．２
化合物ＩＡ−３３４（Ｓ）−１−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.06(d, 3H), 1.20(d, 6H), 3.45(m, 1H),3.71(m, 1H), 4.53(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.97(br s, 2H), 7.98(d,2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．２
化合物ＩＡ−３３５（Ｓ）−２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン−１−オール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 0.97(d, 3H), 1.20(d, 6H), 2.62(m, 1H),3.30(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.88(m, 2H), 4.58(m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.53(d, 1H),7.97(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．２
化合物ＩＡ−３３６  ３−［５−［３−フルオロ−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 2.68(m, 3H), 3.48(m, 1H),4.34(m, 2H), 7.86(t, 1H), 7.99(m, 2H), 8.09(m, 1H), 8.14(dd, 1H), 8.42(m, 2H),8.96(br s, 2H)および9.11(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８３．１
化合物ＩＡ−３４０  ３−［５−［２−フルオロ−４−［（２−フルオロエチルアミノ）メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.81(m, 2H), 3.48(m, 1H),3.88(s, 2H), 4.51(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.97(br s, 2H), 7.98(d,2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５１５．２
化合物ＩＡ−３４１（Ｒ）−１−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.06(dd, 3H), 1.20(dd, 6H), 3.45(m, 1H),3.71(m, 1H), 4.53(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.97(br s, 2H), 7.98(d,2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２７．２
化合物ＩＡ−３４５  ３−［５−［２−フルオロ−４−［（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.70-1.74(m, 1H), 1.90-1.98(m,1H), 3.25-3.32(m, 1H), 3.41-3.50(m, 2H), 3.60-3.85(m, 5H), 7.47(d, 1H), 7.53(d,1H), 7.97(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５３９．３
化合物ＩＡ−３４６  ３−［５−［４−［（２−フルオロエチルアミノ）メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.82(m, 2H), 3.48(m, 1H),3.87(s, 2H), 4.50(m, 2H), 7.64(d, 2H), 7.97(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.13(d,2H), 8.40(d, 2H)および9.06(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９７．２
化合物ＩＡ−３４８  １−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フルオロベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.13(s, 6H), 1.20(d, 6H), 2.39(s, 2H),3.48(m, 1H), 3.88(s, 2H), 4.27(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.97(br s,2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５４１．２
化合物ＩＡ−３１９  ３−［５−［２−フルオロ−４−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 4.48(m, 1H), 3.77(s, 2H),3.80(m, 1H), 4.34(t, 2H), 4.59(t, 2H), 7.45(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.97(br s,2H), 7.98(d, 2H), 8.12(t, 1H), 8.37(d, 2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２５．２。
【０７０９】
実施例４８Ａ：４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンズアミジン（化合物ＩＡ−７０）
スキーム
【０７１０】
【化２５３】
2012512906.tif 000264
化合物ＩＡ−７０を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＵの工程１を使用して調製した。
【０７１１】
方法ＩＶ−ＡＵ
工程１：４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンズアミジン
４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１２９９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）／エタノール混合物（４ｍＬ、６８．５１ｍｍｏｌ）に懸濁し、次いで、超音波処理し、次いで、飽和するまでＨＣｌガスを添加している間に０℃で撹拌した。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌し、次いで、４０℃に加温し、一晩撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、次いで、無水エタノール（６０ｍｌ）に懸濁し、氷浴中で冷却し、アンモニアガスを５分間バブリングした。反応容器を密封し、次いで、室温で３時間撹拌し、次いで、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た（１６．７ｍｇ、収率３２％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.21(d, 6H), 3.48(m, 1H), 6.80(br s, 2H),7.98(d, 2H), 8.05(d, 2H), 8.21(d, 2H), 8.41(d, 2H)および9.08(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．２４
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−７０について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２０８  ４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミジン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 2.88(s, 3H), 3.48(m, 1H),6.83(br s, 1H), 7.98(br s, 2H), 7.99(d, 2H), 8.03(d, 2H)8.19(d, 2H), 8.41(d,2H)および9.07(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７８．２４。
【０７１２】
実施例４９Ａ：４−［５−［３−アミノ−６−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール（化合物ＩＡ−１９１）
スキーム
【０７１３】
【化２５４】
2012512906.tif 000265
化合物ＩＡ−１９１を、方法ＩＶ−ＡＪの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＶの工程１を使用して調製した。
【０７１４】
方法ＩＶ−ＡＶ
工程１：４−［５−［３−アミノ−６−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルホニル）フェニル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール
２−（４−ブロモフェニル）スルホニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１８１．８ｍｇ、０．６２２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３７．０ｍｇ、０．９３３２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８３．１ｍｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気して窒素を充填し（５×）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５０．８０ｍｇ、０．０６２２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃に２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈した。［４−［５−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］アセタート（２３４ｍｇ、０．６２２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９３３．０μＬの２Ｍ水溶液、１．８６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４３．６７ｍｇ、０．０６２２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、いかなる沈殿物も濾過によって除去した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨからトリチュレートして、表題化合物を褐色固体として得た（４４．３ｍｇ、１５％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 2.07(s, 6H), 2.56(t, 2H), 3.52(t, 2H),7.03(d, 2H), 7.87(br s, 2H), 8.02(dd, 4H), 8.38(d, 2H), 9.05(s, 1H)および10.44(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６７．２。
【０７１５】
実施例５０Ａ：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（化合物ＩＡ−２７０）
スキーム
【０７１６】
【化２５５】
2012512906.tif 000266
化合物ＩＡ−２７０を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＷの工程１〜２を使用して調製した。
【０７１７】
方法ＩＶ−ＡＷ
工程１：２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボチオアミド
ＴＢＴＵ（７４９．４ｍｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５７．５ｍｇ、２１６．９μＬ、１．５５６ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）およびアミノチオ尿素（１４１．８ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を急速に撹拌した水に添加し、得られた沈殿物を濾過によって単離して、生成物を黄土色固体として得た（５８７ｍｇ、９６％）1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 3.40-3.56(m, 1H), 7.64(s, 2H),7.79(s, 2H), 7.88(d, 2H), 8.56(d, 1H), 9.03(s, 1H), 9.41(s, 1H)および10.75(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９５．２。
【０７１８】
工程２：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
ＥＤＣ（１０９．３ｍｇ、０．５７０４ｍｍｏｌ）を、［［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボニル］アミノ］チオ尿素（１５０ｍｇ、０．３８０３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（３．０００ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を２２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、副表題化合物として黄色固体を得た（１１８ｍｇ、８６％）1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.45(dt, 1H), 7.65-7.80(m, 4H),7.95(d, 2H), 8.26(d, 2H)および8.89(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３６１．０。
【０７１９】
実施例５１：３−［５−［５−（エチルアミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−８３）
スキーム
【０７２０】
【化２５６】
2012512906.tif 000267
化合物ＩＡ−８３を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｘの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＸの工程１〜３を使用して調製した。
【０７２１】
方法ＩＶ−ＡＸ
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（５−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］イミノジカルボナート
５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（５−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（６００ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に添加し、その後にＢＯＣ２Ｏ（８８９．８ｍｇ、９３６．６μＬ、４．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．３０１ｍｇ、０．０６７９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して固体を得て、これを５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した（５４４．６ｍｇ、７４％）1H NMR(400 MHz, CDCl3)d 1.29(d, 6H), 1.36(s, 9H), 2.54(s,3H, 3.20(m, 1H), 6.83(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.03(m, 2H), 8.31(m, 2H)および9.06(s,1H)ppm。
【０７２２】
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イルイミノジカルボナート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−（５−メチル−２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−イル］イミノジカルボナート（７００ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）を含む酢酸エチル（５０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（２９９．０ｍｇ、１．６８０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（４２．４３ｍｇ、０．２５８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して黄色固体を得て、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０７２３】
工程３：３−［５−［５−（エチルアミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン
室温のジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−（ブロモメチル）チオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イルイミノジカルボナート（９０ｍｇ、０．１４５０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２ｍＬ）の溶液に、エチルアミン（７．２５０ｍＬの２Ｍエタノール溶液、１４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、固体に濃縮していかなる残存メタノールも除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１６５．３ｍｇ、１１１．７μＬ、１．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を淡黄色粉末として得た（６３ｍｇ、７３．５％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20-1.25(m, 9H), 3.0-3.1(m, 2H),3.42-3.46(m, 1H), 4.5(s, 2H), 7.5(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.38(d,1H), 9.0(br s, 2H)および9.18(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８５．４。
【０７２４】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−８３について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１４０  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［５−（メチルアミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 2.65(s, 3H), 3.42-3.46(m, 1H),4.5(s, 2H), 7.5(d, 1H), 8.0(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.4(d, 1H), 9.05(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．３
化合物ＩＡ−２２６  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, MeOD)d 1.4(d, 6H), 2.8(s, 3H), 4.4(s, 2H),3.3-3.4(m, 1H), 8.0-8.1(m, 3H), 8.12(s, 1H), 8.35(d, 2H)および9.0(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．３
化合物ＩＡ−２３６  ３−［５−［５−［（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル］−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.25(d, 6H), 3.4-3.6(m, 3H), 4.55(s, 2H),6.2-6.5(m, 1H), 7.5(d, 1H), 7.8-8.1(m, 4H), 8.45(d, 2H)および9.1(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５２１．３
化合物ＩＡ−２４８  ３−［５−［５−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２−チエニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.25(m, 6H), 1.35(d, 6H), 3.4-3.6(m, 2H),4.6(s, 2H), 7.5(d, 1H), 7.95-8.1(m, 4H), 8.45(d, 2H), 8.9-9.0(br s, 2H)および9.1(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９９．４。
【０７２５】
実施例５２Ａ：Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アセトアミド（化合物ＩＡ−１７７）
スキーム
【０７２６】
【化２５７】
2012512906.tif 000268
化合物ＩＡ−１７７を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＹの工程１〜２を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＹ
工程１：Ｎ−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボノチオイル）エタンアミド
３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（１００ｍｇ、０．２９８２ｍｍｏｌ）、アセチルイソチオシアナート（３０．１６ｍｇ、２６．２０μＬ、０．２９８２ｍｍｏｌ）、および乾燥ＤＣＥ（２．０００ｍＬ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。さらに精製することなく次の工程で直接使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）４３７．２０
工程２：Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アセトアミド
Ｎ−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボノチオイル）アセトアミド（４７ｍｇ、０．１０７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（３０．９８ｍｇ、０．１６１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで、１００℃に１時間加温した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、撹拌した水にゆっくり添加した。得られた沈殿物を濾過によって単離して、副表題生成物を黄色固体として得た（３１ｍｇ、６８％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.20(s, 3H), 3.41-3.49(m, 1H),7.81(br s, 2H), 8.14(d, 2H), 8.27(d, 2H), 8.99(s, 1H)および11.98(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４０３．２。
【０７２７】
実施例５３Ａ：２−アミノ−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アセトアミド（化合物ＩＡ−８２）
スキーム
【０７２８】
【化２５８】
2012512906.tif 000269
化合物ＩＡ−８２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＹの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＺの工程１を使用して調製した。
【０７２９】
方法ＩＶ−ＡＺ
工程１：２−アミノ−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］アセトアミド
ヒドラジン水和物（８．０６５ｍｇ、７．８３８μＬ、０．１６１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（１，３−ジオキソイソインドーリン−２−イル）アセトアミド（１４７ｍｇ、０．１６１１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ヒドラジン水和物のさらなる部分（１６．１３ｍｇ、１５．６８μＬ、０．３２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１０ｍｇ、１１％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 3.50-3.53(m, 1H), 4.11(s,1.4H), 4.33(s, 0.6H), 7.81(s, 2H), 7.91(d, 2H), 8.53(d, 2H), 9.07(s, 1H),10.99(s, 0.7H)および11.16(s, 0.3H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．２
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−８２について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−２１９  ２−アミノ−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.21(s, 6H), 3.43 - 3.53(m,1H), 7.80(br s, 2H), 7.88(d, 2H), 8.08(s, 1H), 8.54(d, 2H), 9.01(s, 1H),10.49(br s, 1H)および10.62(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４６．２
化合物ＩＡ−２７２  ２−アミノ−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロパンアミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.30(d, 1.8H), 1.39(d, 1.2H),3.46-3.53(m, 1H), 4.34(br s, 0.6H), 4.54(br s, 0.4H), 7.82(br s, 2H), 7.91(d,2H), 8.50-8.55(m, 2H), 9.09(s, 1H), 11.06(br s, 0.6H)および11.17(br s, 0.4H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３２．２。
【０７３０】
実施例５４Ａ：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（化合物ＩＡ−１９９）
スキーム
【０７３１】
【化２５９】
2012512906.tif 000270
化合物ＩＡ−１９９を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｋの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＡの工程１を使用して調製した。
【０７３２】
方法ＩＶ−ＡＡＡ
工程１：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
ＤＩＰＥＡ（１７３．６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（９９．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３４０．６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−３Ｈ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６００μＬ）およびＤＭＳＯ（６００μＬ）の混合物に添加した。得られた混合物を、室温で４．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をメタノール（１．２ｍＬ）およびＨＣｌ（３３２μＬ、１．０ｍｍｏｌ、３Ｍメタノール溶液）中に取り、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固体をアセトニトリルでトリチュレートし、次いで、逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を重炭酸塩カートリッジに通し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（２９．６ｍｇ、２０％）；H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.64-1.67(m,1H), 1.99-2.01(m, 1H), 2.40-2.46(m, 2H), 2.77-2.80(m, 1H), 3.10-3.14(m, 1H),3.46-3.55(m, 2H), 7.80(br s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.23(t, 2H), 8.27(s, 1H)および8.89(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２５
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１９９について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−９７  Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロパン−１，３−ジアミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.18(d, 7H), 1.67(t, 2H), 2.64(t, 2H),3.00-3.01(m, 2H), 3.46-3.50(m, 1H), 6.75(br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.95(d,2H), 8.26(d, 2H)および8.89(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．２１
化合物ＩＡ−１０９  ３−［５−（４−アミノ−１−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.94(s, 2H),2.08(s, 1H), 3.17-3.25(m, 4H), 3.45(t, 2H), 4.00(s, 2H), 7.75(br s, 1H),7.93(d, 2H), 8.32(d, 2H)および8.93(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２１
化合物ＩＡ−１１１  ３−［５−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.18(dd, 6H), 2.35(br s, 2H), 2.95(br s,2H), 3.40-3.55(m, 1H), 3.85-4.01(m, 2H), 4.00-4.30(m, 2H), 7.75(br s, 1H),7.94(d, 2H), 8.27(d, 2H)および8.91(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１６．２
化合物ＩＡ−１３８  ３−［５−［４−（アミノメチル）−１−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.16-1.19(m, 6H), 1.20 - 1.40(m, 3H),1.50-1.95(m, 3H), 2.08(s, 1H), 2.54(s, 1H), 2.85-3.35(m, 3H), 3.40-3.50(m, 1H),3.95-4.10(m, 2H), 7.75(br s, 1H), 7.94(d, 2H), 8.31(d, 2H)および8.92(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．２１
化合物ＩＡ−１８８  ３−［５−（３−アミノピロリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.05(d, 6H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.20-2.30(m,1H), 2.95(t, 3H), 3.40-3.55(m, 2H), 3.60-3.70(m, 1H), 3.70-3.80(m, 2H),3.80-3.90(m, 1H), 5.15(s, 1H), 7.80(d, 2H), 8.16(d, 2H)および8.78(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．２７
化合物ＩＡ−２２７  ３−［５−［３−（アミノメチル）−１−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．２３
化合物ＩＡ−２０６  ３−［５−（３−アミノ−１−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.45-1.65(m, 1H), 1.75-1.90(m,2H), 2.08(s, 1H), 2.75-3.20(m, 5H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.75-3.95(m, 2H), 7.75(s,2H), 7.94(d, 2H), 8.32(d, 2H)および8.91(s, 1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２１
化合物ＩＡ−２３９  ５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−（５−ピペラジン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 2.67(s, 1H), 2.98(s, 3H),3.10(d, 2H), 3.40-3.50(m, 1H), 3.57-3.60(m, 4H), 7.75(br s, 1H), 7.93(d, 2H),8.32(d, 2H)および8.93(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３０．２３
化合物ＩＡ−３１８  ５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−ピペリジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.95-2.00(m,2H), 2.95-3.00(m, 2H), 3.40-3.55(m, 2H), 7.95(d, 2H), 8.25 - 8.35(m, 3H)および8.90(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２。
【０７３３】
実施例５５：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ピロリジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（化合物ＩＡ−１１４）
スキーム
【０７３４】
【化２６０】
2012512906.tif 000271
化合物ＩＡ−１１４を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＢの工程１〜３を使用して調製した。
【０７３５】
方法ＩＶ−ＡＡＢ
工程１：エチル２−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソエタノアート
３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボヒドラジド（２ｇ、５．９６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８１０ｇ、２．４９３ｍＬ、１７．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２８．０ｍＬ）に懸濁し、エチル２−クロロ−２−オキソ−アセタート（８１４．２ｍｇ、６６６．３μＬ、５．９６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して処理した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、灰色固体をＴＨＦで洗浄した。濾液を、アセトニトリルと共沸して蒸発乾固した。次いで、残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（１．５２ｇ、５８％）；1H NMR(400 MHZ, DMSO)d 1.19(m, 6H), 1.32(m, 3H), 3.34(m, 1H),4.32(m, 2H), 7.88(m, 2H), 8.56(m, 2H), 9.07(s, 1H), 10.95(s, 1H)および11.05(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．３２。
【０７３６】
工程２：エチル５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート
エチル２−（２−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセタート（１．１８９４ｇ、２．７３１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２３．７８ｍＬ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５５２．７ｍｇ、７６１．３μＬ、５．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５２０．７ｍｇ、２．７３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水（１×２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（１．０３ｇ、９０％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.37(m, 6H), 1.54(m, 3H), 3.25(m, 1H),4.64(m, 2H), 8.00(m, 2H), 8.20(m, 2H)および8.83(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４１８．１９。
【０７３７】
工程３：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ピロリジン−３−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
エチル５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２ｍＬ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（４９．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（４００μＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を重炭酸塩カートリッジに通過させ、濾液を真空下で濃縮した。残渣を２Ｍアンモニアを含むメタノール（５ｍＬ）で生成物を溶離しながらＴｓＯＨカートリッジに通過させた。固体をアセトニトリルからトリチュレートして、生成物を黄色固体として得た（４４．９４ｍｇ、４１％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.75(s, 1H), 2.00(d, 1H),2.73-2.78(m, 2H), 2.94(s, 1H), 2.95(dd, 1H), 3.47(t, 1H), 4.40(br s, 1H),7.85(br s, 2H), 7.98(d, 2H), 8.32-8.34(m, 2H), 9.09(s, 1H)および9.46(d, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．２２。
【０７３８】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−１１４について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−７９  ［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン；ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．３
化合物ＩＡ−８１  Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.21-1.30(br s, 1H), 1.40-1.50(m,1H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.75(br s, 2H), 3.45-3.50(m, 3H),3.65(br s, 1H), 7.95(s, 2H), 8.45(s, 2H), 9.10(s, 1H)および9.30(br s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８６．３５
化合物ＩＡ−９８  ［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（３−アミノ−１−ピペリジル）メタノン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.34-1.38(m, 1H), 1.48-1.51(m,1H), 1.76-1.92(m, 3H), 2.67-2.81(m, 2H), 3.17-3.29(m, 2H), 3.50-3.99(m, 1H),4.09-4.10(m, 0.5H), 4.12-4.23(m, 0.5H), 4.24-4.30(m, 1H), 7.85(br s, 1H),7.98(d, 2H), 8.32(dd, 2H)および9.09(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．２８
化合物ＩＡ−１１３  ブチル５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d   0.97(t, 3H), 1.19(d, 6H), 1.46(d, 2H),1.75-1.78(m, 2H), 2.08(s, 1H), 3.47-3.55(m, 1H), 4.46(t, 2H), 7.75(br s, 1H), 7.99(d,2H), 8.31(d, 2H)および9.10(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４６．２２
化合物ＩＡ−１２０  （３−アミノアゼチジン−１−イル）−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メタノン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.18-1.20(m, 6H), 2.50(br s, 1H), 2.55(s,1H), 3.05(br s, 2H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.76-3.80(m, 1H), 3.82-3.87(m, 1H),4.22-4.26(m, 1H), 4.31-4.36(m, 1H), 4.76-4.79(m, 1H), 7.98(d, 2H), 8.32(d, 2H)および9.09(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．２８
化合物ＩＡ−１３３  ［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（３−アミノピロリジン−１−イル）メタノン  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.65-1.80(m, 1H), 1.95-2.10(m,1H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.55-3.75(m, 3H), 3.95-4.10(m, 1H), 7.75(br s, 1H),7.98(d, 2H), 8.32(d, 2H)および9.09(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．３７
化合物ＩＡ−２５５  ５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−（３−ピペリジルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.05-1.10(m, 1H), 1.19(d, 6H), 1.25-1.35(m,1H), 1.55-1.59(m, 1H), 1.73-1.75(m, 1H), 2.19-2.22(m, 1H), 2.33-2.40(m, 1H),2.80-2.82(m, 1H), 2.91-2.94(m, 1H), 3.18(s, 1H), 3.18-3.21(m, 2H), 3.47-3.50(m,1H), 7.85(br s, 1H), 7.98(d, 2H), 8.33(d, 2H), 9.09(s, 1H)および9.44 - 9.47(m,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８６．２９。
【０７３９】
実施例５６Ａ：（２Ｓ）−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド（化合物ＩＡ−２１１）
スキーム
【０７４０】
【化２６１】
2012512906.tif 000272
化合物ＩＡ−２１１を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＹの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＣの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＣ
工程１：（２Ｓ）−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−２−カルボキサミド
炭素担持パラジウム触媒（湿式、デグサ）（５０ｍｇ）を、（Ｓ）−ベンジル２−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下においた。反応物を周囲温度で１７時間撹拌した。一旦反応は完了すると、Ｐｄを濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。画分を回収し、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（５６．４ｍｇ、３９％）；1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 1.38-1.49(m, 2H), 1.51-1.61(m,1H), 1.80-1.83(m, 1H), 1.89-1.92(m, 1H), 2.09-2.11(m, 1H), 3.01(br s, 2H),3.19-3.23(m, 1H), 3.47-3.51(m, 1H), 4.13(d, 1H), 4.31(br s, 1H), 7.81(s, 2H),7.91(d, 2H), 8.52(d, 2H), 9.06(s, 1H)および11.04(br s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．３。
【０７４１】
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＡ−２１１について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＡ−１６０（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボキサミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.34-1.45(m, 2H), 1.55-1.76(m,4H), 2.68(br d, 1H), 3.44-3.52(m, 1H), 3.64(s, 0.6H), 3.76(s, 0.4H), 4.25(s,0.6H), 4.33(s, 0.4H), 7.88(d, 1.2H), 7.90(br s, 2H), 7.92(d, 0.8H), 8.31(d,0.8H), 8.53(d, 1.2H), 9.00(d, 1H), 10.43(s, 0.4H)および10.86(s, 0.6H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４８４．３
化合物ＩＡ−２１７（２Ｓ）−Ｎ−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド  1H NMR(400.0 MHz, DMSO)d 1.18(d, 6H), 1.67-1.72(m, 1H), 2.04-2.21(m,2H), 3.00(br s, 2H), 3.35-3.41(m, 1H), 3.45-3.59(m, 3H), 4.28-4.34(m, 1H),7.82(br s, 2H), 7.88-7.92(m, 2H), 8.44-8.53(m, 2H), 9.00 - 9.01(2 x s, 1H)および10.87(s,1H)ppm; ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．３。
【０７４２】
実施例５７Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩＡ−７）
スキーム
【０７４３】
【化２６２】
2012512906.tif 000273
化合物ＩＩＡ−７を、方法ＩＶ−Ｆの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＤの工程１〜４を使用して調製した。
【０７４４】
方法ＩＶ−ＡＡＤ
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−エチニル−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（３ｇ、６．３７７ｍｍｏｌ）および（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（１．４９１ｇ、６．５３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６０．００ｍＬ）に溶解し、次いで、水（１２．００ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（２．７０６ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、脱気／窒素のフラッシング（×５サイクル）を行った。Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１６２．９ｍｇ、０．３１８８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｖａｃ／窒素フラッシングを再度５回行った。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、４℃の酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（９０ｍＬ）、および１％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の混合物に直ちに注ぎ、十分に震盪し、層を分離した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を、シリカゲルに予め吸着させたシリカ（０．８ｍｍｏｌ／ｇ）（１ｇ）上の３−メルカプトプロピルエチルスルフィドで処理し、次いで、３０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製した。生成物の画分を合わせ、真空下で濃縮して、生成物を黄色／褐色粘性オイルとして得た。石油エーテルでトリチュレートし、いくらかのジエチルエーテルおよび少量のジクロロメタンを添加した。室温で３０分間静置し、ベージュ色結晶が形成され、濾過によって単離して、生成物をベージュ色固体として得た（１．９５ｇ、６１％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(m, 6H), 1.39(s, 18H), 3.50(m, 1H),5.01(s, 1H), 8.03(m, 2H), 8.46(m, 2H)および9.37(s, 1H)ppm.
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−メチル）フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
室温のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−エチニル−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバマート（６．８ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズイミドイルクロリド（２．７０６ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１４１．６ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１．６４６ｇ、２．２６７ｍＬ、１６．２７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（１×５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、シリカゲルカラム（３００ｍｌ）にデカントした。２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶離によって生成物を得た（７．１ｇ、８２％）；1H NMR(400 Mhz, DMSO)d 1.21(m, 6H), 1.33(s, 18H), 3.34(s, 3H),3.55(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.92(m, 2H), 8.01(s, 1H), 8.07(m, 2H), 8.66(m, 2H0 および9.51(s,1H)ppm。
【０７４５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−ブロモメチル）フェニルイソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−（ｐ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−イル］カルバマート（１ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（３６４．５ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２５．８６ｍｇ、０．１５７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃に加熱し、ランプ下に１時間置いた。この後に、反応混合物を真空下でオイルになるまで濃縮し、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０７４６】
工程４：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［３−［４−（ブロモメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバマート（６０ｍｇ、０．０８４０８ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（７９１．３ｍｇ、８．４０８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下でオイルになるまで除去した。オイルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に再溶解し、オイルになるまで濃縮していかなる過剰なアミンも除去した。オイルをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（４７９．４ｍｇ、３２３．９μＬ、４．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を重炭酸塩カートリッジに通し、凍結乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（１３．６ｇ、収率２８％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 2.6-2.65(m, 3H), 3.5-3.6(m, 1H),4.2-4.25(m, 2H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.85(d, 2H),8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.85(br s, 2H)および8.92(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４６４．４
以下の化合物の全てを、上記化合物ＩＩＡ−７について記載の方法に類似の方法を使用して調製した。
化合物ＩＩＡ−４  ２−（２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミノ）エトキシ）エタノール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 3.2-3.25(m, 2H), 3.5-3.6(m, 2H),3.6-3.63(m, 2H), 3.5-3.8(m, 2H),   4.3-4.35(m, 2H), 4.75(br s, 1H), 7.2-73(br s,2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H)および8.9-9.05(m,3H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５３８．４
化合物ＩＩＡ−５  ３−［３−［４−（アミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 3.5-3.6(m, 1H), 4.2-4.25(m, 2H),7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d,2H), 8.2(br s, 2H)および8.97(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４５０．４
化合物ＩＩＡ−６  ５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（（プロピルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾール−５−イル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 0.95(t, 3H), 1.22(d, 6H), 1.6-1.7(m, 2H),2.9-3.0(m, 2H), 3.5-3.6(m, 1H), 4.2-4.25(m, 2H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H),7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および8.97(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９２．４
化合物ＩＩＡ−８  ３−［３−［４−［（イソプロピルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.2(d, 6H), 1.3(d, 6H), 3.5-3.6(m, 1H),4.2-4.25(m, 2H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H),8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.7(br s, 2H)および8.95(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９２．４
化合物ＩＩＡ−９  ２−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミノ）エタノール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 3.0-3.1(m, 2H), 3.5-3.6(m, 1H),3.65-3.7(m, 2H), 4.2-4.25(m, 2H), 5.3(br s, 1H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H),7.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および8.87(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４９４．３
化合物ＩＩＡ−１０  ３−［３−［４−（エチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾール−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.22(d, 6H), 1.25(t, 3H), 3.0-3.1(m, 2H),3.5-3.6(m, 1H), 4.2-4.25(m, 2H), 7.2-73(br s, 2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H),7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および8.97(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７８．４
化合物ＩＩＡ−１１  １−（４−（５−（３−アミノ−６−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミノ）プロパン−２−オール  1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.05(d, 3H), 1.22(d, 6H), 3.0-3.1(m, 2H),2.65-2.7(m, 1H), 2.8-2.85(m, 1H), 3.5-3.6(m, 1H), 3.8-3.85(m, 1H), 4.2-4.25(m,2H), 5.3-5.33(m, 1H), 7.2(br s, 2H), 7.65(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.85(d, 2H),8.02(d, 2H), 8.35(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および8.87(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）５０８．４。
【０７４７】
実施例５８Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−［１−（メチルアミノ）エチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２１２）
スキーム
【０７４８】
【化２６３】
2012512906.tif 000274
化合物ＩＡ−２１２を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−Ｒの工程１およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＥの工程１を使用して調製した。
方法ＩＶ−ＡＡＥ
工程１：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［４−［１−（メチルアミノ）エチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン
１−［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェニル］エタノン（１３０ｍｇ、０．２８０５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３７．８８ｍｇ、０．５６１０ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１５９．４ｍｇ、１６５．５μＬ、０．５６１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５６．７７ｍｇ、７８．２０μＬ、０．５６１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下のエタノール（２ｍＬ）中にて室温で一晩撹拌した。反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（１５．９２ｍｇ、１６．８５μＬ、０．４２０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で週末にわたって撹拌し、次いで、アンモニア水（１ｍＬ濃縮物を４ｍＬ水で希釈）で反応停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を重炭酸塩カートリッジに通過させ、真空下で濃縮した。固体をアセトニトリルでトリチュレートして、生成物を淡黄色固体として得た（２７．０ｍｇ、２２％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.20(d, 6H), 1.28(d, 3H), 4.48(m, 1H),3.69(q, 1H), 7.72(d, 2H), 7.97(d, 2H), 7.98(v br s, 2H), 8.12(d, 2H)および9.07(s,1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．３。
【０７４９】
実施例５９Ａ：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［２−メチル−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−１６６）
スキーム
【０７５０】
【化２６４】
2012512906.tif 000275
化合物ＩＡ−１６６を、方法ＩＶ−Ｂの工程１〜４およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＦの工程１を使用して調製した。
【０７５１】
方法ＩＶ−ＡＡＦ
工程１：５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［５−［２−メチル−４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピラジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル−フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバマート（１２０ｍｇ、０．２０７４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（７０９．５ｍｇ、４７９．４μＬ、６．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に再溶解し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％−９５％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間）。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（４８．０ｍｇ、３９％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.2(d, 6H), 2.6(s, 3H), 2.75(s, 3H),3.4-3.5(m, 1H), 4.25(s, 2H), 7.7(d, 1H), 7.72(s, 1H), 8.0-8.1(m, 3H), 8.2(d,1H), 8.4(d, 2H), 8.8(br s, 2H)および9.2(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）４７９．４。
【０７５２】
実施例６０Ａ：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸（化合物ＩＡ−１２８）
スキーム
【０７５３】
【化２６５】
2012512906.tif 000276
化合物ＩＡ−１２８を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＢの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＧの工程１を使用して調製した。
【０７５４】
方法ＩＶ−ＡＡＧ
工程１：５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸
エチル５−［３−アミノ−６−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１９８ｍｍｏｌ）を含むＮａＯＨ（１Ｍで５９．９０μＬ、０．０５９９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、濾過した。得られた黄色固体を真空下で乾燥させて生成物を得た（３０．９３ｍｇ、６２％）；1H NMR(400 MHz, DMSO)d 1.19(d, 6H), 3.40-3.49(m, 1H), 7.90(br s,2H), 7.96(d, 2H), 8.32(d, 2H)および9.00(s, 1H)ppm;ＭＳ（ＥＳ＋）３９０．１３。
【０７５５】
実施例６１Ａ：３−（５−エチニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−アミン（化合物ＩＡ−２５８）
スキーム
【０７５６】
【化２６６】
2012512906.tif 000277
化合物ＩＡ−２５８を、方法ＩＶ−Ｃの工程１〜２およびその後の方法ＩＶ−ＡＡＨの工程１を뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ雦閳볯뚼裢ꆼ볯ꢼ戼㹲ꖷ꣧醼볯鎼裢袼볯銈苣膃菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†苣隃菣ꊃ볯袃菣閃苣讃菣覼菣릂菣ꦃ菣袼볯躼볯邼볯螽胣銼볯颼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣鎼裢袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣鞃菣鞃裢銼裢ꒂ菣뢅볯颼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣銃菣ꦃ苣覃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鎼볯邼볯邼뷯겼볯꺁蟦膿뛦ꮁ껥ꦸ臣뮷諥鞁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣꒼볯낼볯ꆼ볯鎼볯閼볯钼뷯螽胣閼볯馼볯钼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣袲껦ꦉ臣ꖀ胩ꮁ뷥邈臣貂臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀뿦躁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣閁苣ꮁ諦몇臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣邝雦銂胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뎼뷯躽뷯覽뷯薽†볯醼볯膀볯邼볎볯膀볯邼볯ꮄ苣ꦃ菣膀该超볯邼볯銈볯閼볯ꊼ볯뚺ꫥꆼ볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯뒰뫦늶볯뚺ꫥꊼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯覼胣銼볯趽볯込裥ꞁ볯隼裥鎖볯芀铧邈觧꺁铧蚈苣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯閼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯鞼볯覼볯㆛⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱㠱洨‬䠶Ⱙ㌠㐮⠴Ɑㄠ⥈‬⸵㠴猨‬䠱Ⱙ⸷㘹洨‬䠲Ⱙ㠠㌮⠲Ɑ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠸ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯鞼볯躼볯钼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯ꆼ볯銼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩袼賥袐觧ꦼ볯銈볯颼볯㲉牢ਾ†苣궂菣ꂃ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯ꆼ裢鞼볯銂胣릖돦ꦼ볯銈볯꺁럥讨볯鲀볯誁苣뎁臣꺁뻥꺁雦閳볯뚼裢뢼臣ꖷ꣧醼胣銼臣袂臣鶁臣貾臣릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯꺁럥讨볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯뚼裢ꆼ볯ꦼ戼㹲ꖷ꣧醼볯銼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ†볯ꚼ볯袼볯邼볯캐겼胣隼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈볯ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣뾂菣袃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼臣릒详뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣议룦銂胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯쎒閼뷯겼볯誁苣뎁苣벃菣ꮃ볯銼韃볯趽볯覼臣놅닦鞁臣芀鷦首苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯閽뷯蚽뷯銽뷯₅ꎼ볯颼胣醼볯캐궼胣醼볯邼蓢ꮂ菣ꂃ胣뺋藩醼볯薼裢馼볯薼볯袼뫦銪볯骼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦鮼뫦銪볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯膀볯閼뷯겼볯蚈臣醼볯蚈雩覼胣뮔裥銂鯥躏臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀ꇨ財賥袐觧銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯隼볯鞼뷯螽胣钼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰䴠穈‬䵄体搩ㄠㄮ⠹Ɽ㘠⥈‬⸳㔴洨‬䠱Ⱙ㐠㈮⠷ⱳ㈠⥈㜬㠮⠵牢猠‬䠲Ⱙ㜠㤮⠶Ɽ㈠⥈‬⸸〳搨‬䠲Ⱙ㤠〮⠴ⱳㄠ⥈臣袂臣ㆳ⸳〳猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯钼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯ꆼ볯閼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼賥袐觧ꦼ볯銈볯鞼볯覼戼㹲 릂苣벃菣ઠ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧ꦼ볯銈볯鞼볯銂胣릖돦ꦼ볯銈볯꺁럥讨볯鲀볯誁苣뎁臣꺁뻥꺁雦閳볯뚼裢ꆼ볯ꪼ臣ꖷ꣧醼胣鎼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯㲪牢ਾ럥讨볯骼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯閼裢袼볯銈볯ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣躃苣ꮂ菣鲃菣벃菣㲈牢ਾ†苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯钼볯躼볯캒겼胣鎼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯궼볯낼볯鞼볯颼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯钼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣閼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣袂臣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣뢇뿦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯邼蓢銼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣銼볯薼苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂郥辂臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯閼볯趽뷯膀볯馼볯覼볯궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯隼볯隼볯鎼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼볯뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯钼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣뢂苣ꮃ菣誃菣袃戼㹲 꺼볯뎼볯醼볯邼볯鎼뷯螽胣邼볯隼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꆼ볯ꊼ볯袼볯鞼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣麃菣袃볯鎼볯隼볯銼뷯螽胣邼볯閼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯钼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀菣뎃菣许臣銼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀菣膃菣ꊂ菣뎃苣ꮐ苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯钼볯鞼뷯膀볯隼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣꒮룦ꞁ鯧ꖎ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ苣ꒂ菣銂뻥龁胣ꪂ苣ꮃ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯貽볯ꮁ蛥뚺꟨鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀臣讁臣讂臩낉臣ꊂ菣뎃苣꒙軥鞁臣芀铧邈觧銂胣閼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뚺鯩馁苣랂菣ꮂ臣꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧꺁铧蚈苣袐苣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀铧邈觧銂믩늉苣ꒂ菣ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯颼뷯螽胣钼볯薼볯芀戼㹲芀럥讨볯骼볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃戼㹲 뒼볯ꆼ볯鎼볯鎼볯鞼뷯螽胣銼볯隼볯邼볎볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣ꮃ菣麃菣袃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀苣ꒂ菣銂뻥龁胣ꪂ苣ꮃ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯貽볯ꮁ蛥뚺꟨鞁胣뢒駧뺹鯥鞁臣芀껦ꎸ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯閽뷯蚽뷯銽뷯₅ꎼ볯颼胣醼볯캐궼胣醼볯邼蓢ꮂ菣ꂃ胣뺋藩醼볯薼裢馼볯薼볯袼뫦銪볯骼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦鮼뫦銪볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯膀볯閼뷯겼볯蚈臣醼볯蚈雩覼胣뮔裥銂鯥躏臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀ꇨ財賥袐觧銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯鞼볯醼뷯螽胣鎼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰䴠穈‬䵄体搩ㄠ㌮搨‬䠶Ⱙ㈠㘮ⴵ⸲⠷Ɑ㌠⥈‬⸳ⴴ⸳⠵Ɑㄠ⥈㐬〮猨‬䠳Ⱙ㐠㈮ⴵ⸴⠳Ɑ㈠⥈‬⸷㔲搨‬䠱Ⱙ㜠㔮猨‬䠱Ⱙ㠠〮搨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ搨‬䠱Ⱙ⸸㠳搨‬䠲Ⱙ㠠㤮⠲牢猠‬䠲誁苣뎁⸹⠱ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯钼볯骼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼賥袐觧ꦼ볯銈볯馼볯覼戼㹲 릂苣벃菣ઠ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㈰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧ꦼ볯銈볯馼볯銂胣릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯꺁럥讨볯鲀볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯뚼裢ꆼ볯ꮼ戼㹲ꖷ꣧醼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢隃菣ꊃ菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯뮼볯銈볯銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣麃菣袃볯醼뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣꒼볯ꚼ볯鞼볯鞼볯馼뷯겼볯誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鞼볯隼볯馼뷯螽胣鎼볯閼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鞼볯钼볯閼뷯螽胣馼볯鞼볯馼볎볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾臣뒼볯뒼볯袼볯躼볯銼볯螽胣閼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ臣覂臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼韃볯邼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯醼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袃菣膃菣것菣袃臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯鞼볯螽胣躏軧閼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㌮ⴹ⸱㔴洨‬䠹Ⱙ㈠㠮⠰ⱳ㌠⥈‬⸴㔴猨‬䠲Ⱙ⸴㔴猨‬䠲Ⱙ㜠㈮⠸ⱳ㈠⥈‬⸷㔳搨‬䠲Ⱙ㜠㤮⠰Ɽ㈠⥈‬⸸〲搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠴Ɽㄠ⥈ㄬ⸰〵猨‬䠱誁苣뎁〱㔮⠴ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯颼볯躼볯隼戼㹲ꖷ꣧銼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯閼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†볯莄臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯钼裢뮼볯袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣麃菣袃볯馼볯銼볯鎼뷯螽胣銼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂郥肂매ꖇ볯薽볯꺼볯醼볯躼볯颼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯邼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾臣뢂菣궃菣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鮃苣鮃菣뎃볯醼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣醰臣骁臣뮷諥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뢒駧뺹鯥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꦼ볯ꎼ볯₯ꮂ菣ꂃ苣뎃菣讃苣뎃돧銂뷤ꢔ臣龁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯邼뷯ꮂ菣ꂃ胣邼裢銼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧꺁铧蚈苣袐苣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀铧邈觧銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯颼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯覼볯㆛⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱚ䐠卍⥏⁤⸱㤳ㄭ㐮⠶Ɽ㤠ⱈ㐠㐮⠸Ɽ㈠⥈‬⸷㘴搨‬䠲Ⱙ⸸㈲搨‬䠲Ⱙ㠠㌮⠲Ɽㄠ⥈臣袂臣㢳㐮⠹Ɽㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯隼볯躼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯뮼볯銈볯閼裢뮼볯銈볯鎃苣袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣궃菣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣膃菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ†苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯鎼볯閼뷯겼胣閼볯馼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢隃菣ꊃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣麃菣袃볯颼볯閼뷯螽胣醼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯궼볯낼볯醼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꆄ냦뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼臣릒详뢇뿦늶臣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣閁苣ꪁ苣꒼볯낼볯ꆼ볯閼볯邼볯邼뷯螽胣鞼볯醼볯鞼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂苣ꮃ菣誃菣袃볯醼볯鎼볯隼뷯膀볯躼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ臣覂臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣ꚁ뫦ꎧ苣鲣諥鞁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯ꦼ볯ꎼ볯₯ꎼ뷯趽뷯膽뷯覽뷯躽胣钼볯螽苣ꦃ菣膀볯銈볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦ꊛ胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣궃菣螃苣뎃苣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯颼볯邼뷯螽胣躏軧颼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠶ⱳㄠ䠸Ⱙㄠ㌮‷‭⸱㔴洨‬䠹Ⱙ㈠㠮⠵牢ⱳ㌠⥈‬⸴㤴猨‬䠲Ⱙ㜠㔮⠰Ɽ㈠⥈‬⸸㔱搨‬䠲誁苣뎁⸸㔹搨‬䠲瀩浰胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯閼裢袼볯銈菣릂볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뢂菣袼菣膃菣覼苣ꮃ菣麃菣袃戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢뮼菣릂볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢隼裢隃菣ꊃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯钼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯ꞁ볯銼볯躼볯캘겼胣邼볯钼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣膀꿥膰껧궸臣銪듧낛鯥鞰룤ꮁ臣颼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯趽볯覼臣뒰볯閼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎒閼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뒰볯鎼韃볯趽볯覼胣隃菣ꒂ菣袼볯쎒閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼볯뎼볯꾼†볯辽뷯邽뷯躽뷯辽뷯膀볯钼뷯ꮂ菣ꂃ胣邼裢閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込鿧릲苣벃菣ꮃ臣뚺鯩膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ菣벃菣ꎂ菣낂볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧銂苣閃菣꾃苣袃鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁볯醼볯钼볯钼뷯螽胣躏軧馼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧閼볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃戼㹲 뒼볯ꆼ볯醼뷯겼胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯鎼裢鎃苣袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼뷯겼볯꺁뫦늶臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼韃볯覼臣袂臣ꢂ菣蚃菣袼韃볯覼臣놅닦鞁臣芀鷦首苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯閽뷯蚽뷯銽뷯₅ꎼ볯颼胣醼볯캐궼胣醼볯邼蓢ꮂ菣ꂃ胣뺋藩醼볯薼裢馼볯薼볯袼뫦銪볯骼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦鮼뫦銪볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯膀볯閼뷯겼볯蚈臣醼볯蚈雩覼胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂鯥躏臣膀蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣벃菣ꪃ菣뢂苣骀臩閁臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀ꇨ財賥袐觧銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯鎼볯閼뷯螽胣躏軧隼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠳Ɽ㘠⥈‬⸲㤲猨‬䠳Ⱙ㌠㔮⠸Ɑㄠ⥈㌬㜮⠶ⱳ㈠⥈‬⸷〶搨‬䠲Ⱙ㜠㠮⠸Ɽ㈠⥈‬⸸〰戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸸〱搨‬䠲Ⱙ㠠㌮⠲ⱴㄠ⥈臣袂臣㢳㠮⠰ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯鎼볯鎼戼㹲 ꖻ룤꺁賥袐觧꺁藥ꚁ苣膀룤風賥袐觧ꦼ볯銈볯馼볯ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣麡볤꺁雦閳苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀臣覂臣膀賥袐觧낼볯鲀볯鞼볯貼볯醼볯隼胣誁苣뎁볯醼볯馼苣膀雦閳볯ꆼ볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁꇩ벼臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯馼볯ₐ閼裢뮼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱㐲搨‬䠶Ⱙ㈠㘮⠱ⱳ㌠⥈‬⸳㌵猨灥ⱴㄠ⥈㐬㈮⠴ⱳ㈠⥈‬⸷㘷搨‬䠲Ⱙ㠠〮⠸Ɽㄠ⥈‬⸸㤱搨‬䠲Ⱙ㠠㌮⠵ⱳㄠ⥈‬⸸ㄴ搨Ɽㄠ⥈臣袂臣㦳ㄮ⠷ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧ꦼ볯銈볯馼볯ₓ閼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈볯銈菣膃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱㈲搨‬䠶Ⱙ㈠㈮⠸ⱳ㌠⥈‬⸲㠵猨‬䠳Ⱙ⸳㠴搨‬䠱Ⱙ㌠㜮⠴ⱳ㈠⥈‬⸷㠵搨‬䠲Ⱙ㜠㠮‱‭⸷㔸洨‬䠴Ⱙ㠠〮⠵Ɽ䨠㴠㠠㈮䠠ⱺ䠲誁苣뎁⸸〶猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯馼볯鎼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢銼볯钼†볯銈볯钼裢袼苣꾂菣骃菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢銼볯閼†볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢隼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢銼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ裢馃菣뺂菣袃菣ꮃ†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠸Ɽ㘠⥈‬⸲〳猨‬䠳Ⱙ㌠㘮⠳Ɑㄠ⥈㌬㜮⠷ⱳ㈠⥈‬⸷㈶搨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ⠳Ɽ㈠⥈‬⸸㈲搨‬䠱Ⱙ㠠㜮⠱摤‬䠱Ⱙ㠠㠮⠷ⱳㄠ⥈臣袂臣㦳ㄮ⠹ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯邼볯鎼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢銼볯颼†볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯邼†볯銈볯閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ裢銼裢钃菣뢂菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠳Ɽ㘠⥈‬⸲㐶猨‬䠳Ⱙ㌠㔮⠹Ɑㄠ⥈㐬㈮⠹ⱳ㈠⥈‬⸷㜷搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠸Ɽ㈠⥈‬⸸㜳ⴠ㠠㌮⠹Ɑㄠ⥈‬⸸㘵搨‬䠱Ⱙ㠠㠮⠷牢ⱳ㈠⥈‬⸹㔰猨‬䠱誁苣뎁⸹〳猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯隼볯銼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯鎼†볯銈볯隼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ裢鎼裢钃菣뢂菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠴Ɽ㘠⥈‬⸲ㄳ猨‬䠳Ⱙ㌠㜮⠶Ɑㄠ⥈㌬㜮⠸ⱳ㈠⥈‬⸷㈶搨‬䠲Ⱙ㜠㤮⠱牢猠‬䠲Ⱙ㠠ㄮ‴‭⸸〲洨‬䠳Ⱙ㠠㠮⠱摤‬䠱Ⱙ⸹㔱猨‬䠱誁苣뎁⸹㐵搨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯隼볯銼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯閼†볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠴Ɽ㘠⥈‬⸲〳猨‬䠳Ⱙ㌠㜮⠷ⱳ㈠⥈㌬㜮⠹Ɑㄠ⥈‬⸷㈶搨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ‱‭⸸㐱洨‬䠳Ⱙ㠠㌮⠸摤‬䠱Ⱙ㠠㐮⠴Ɽㄠ⥈臣袂臣㦳ㄮ⠲ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯馼볯鎼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯銼†볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠰Ɽ㘠⥈‬⸲㌳猨‬䠳Ⱙ㈠㜮⠴ⱳ㌠⥈㌬㔮⠰Ɑㄠ⥈‬⸳㈸猨‬䠲Ⱙ㜠㘮⠴Ɽ㈠⥈‬⸷㘹ⴠ㜠㤮⠸Ɑㄠ⥈‬⸸㐱搨‬䠲Ⱙ㠠㈮‰㠭㈮⠳Ɑ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠶ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯鞼볯躼볯㲓牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯醼볯ₔ閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠵Ɽ㘠⥈‬⸲〳猨‬䠳Ⱙ㌠㜮⠶ⱳㄠ⥈㌬㜮⠷ⱳ㈠⥈‬⸷㈶搨‬䠲Ⱙ㜠㤮″‭⸷㜹洨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ⠳Ɽ㈠⥈‬⸸㐲猨‬䠱Ⱙ⸸㐲搨Ɽㄠ⥈臣袂臣㦳ㄮ⠰ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯颼볯躼볯㲒牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯醼볯ₖ閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱㐲搨‬䠶Ⱙ㈠㈮⠸ⱳ㌠⥈‬⸳㌶琨‬䠱Ⱙ⸳㐷猨‬䠲Ⱙ㜠㔮⠸Ɽ㈠⥈‬⸷㤹ⴠ㠠〮⠷Ɑ㔠⥈臣袂臣㢳㜮⠱ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯馼볯躼볯㲒牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯銼볯ₒ閼裢뮼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠳Ɽ㘠⥈‬⸲㠲猨‬䠳Ⱙ㌠㔮ⴵ⸳㔶洨‬䠱Ⱙ⸳㔷猨‬䠲Ⱙ㜠㔮ⴹ⸷㈶洨‬䠳Ⱙ㠠〮⠶Ɽ㈠⥈‬⸸㘱猨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠰ⱳㄠ⥈臣袂臣㢳㠮⠰ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯閼볯鎼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯隼†볯銈볯鎼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠱Ɽ㘠⥈‬⸱㐳琨‬䠳Ⱙ㈠㘮⠸ⱴ㌠⥈㌬〮⠹Ɑ㈠⥈‬⸳㔴洨‬䠱Ⱙ㐠㈮⠹ⱳ㈠⥈‬⸷㜷搨‬䠲Ⱙ㜠㤮⠷Ɽㄠ⥈‬⸸ㄲⴠ㠠㈮⠷Ɑ䠴Ⱙ㠠㠮⠸ⱳ㈠⥈臣袂臣㦳ㄮ⠱ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯馼볯躼볯㲓牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯鎼볯ₑ銼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈菣뎃苣讃菣ꪃ菣₫ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱㌲搨‬䠶Ⱙ㈠㈮⠹ⱳ㌠⥈‬⸳㘶猨‬䠱Ⱙ⸳㔷猨‬䠲Ⱙ㜠㘮⠰Ɽ㈠⥈‬⸸㌱搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠴Ɑㄠ⥈‬⸸㠳ⴠ㠠㐮⠲Ɑ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠰ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯邼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯ꆼ볯閼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼賥袐觧ꦼ볯ꆼ裢醼볯覼戼㹲 릂苣벃菣ઠ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧ꦼ볯ꆼ裢醼볯銂胣릖돦ꦼ볯銈볯꺁럥讨볯鲀볯誁苣뎁臣꺁뻥꺁雦閳볯뚼裢ꆼ볯꒼臣ꖷ꣧醼胣銼臣袂臣鶁臣貾臣릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯꺁럥讨볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯뚼裢ꆼ볯겼戼㹲ꖷ꣧醼볯閼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†볯ꚼ볯袼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯鞼볯躼볯캓겼胣钼볯颼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢뮼菣릂볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢隼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閃苣讃菣붼菣膃菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢ꮂ菣邃菣벃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯銼뷯趽뷯貽볯銂郥肂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯躼볯閼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁믩늉뫦늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣议룦銂菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣袂臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼뷯겼볯궸臣随苣膀볯ꎼ볯ꮂ菣袃菣莃苣ꮁ胩鞁胣龔裦ꦉ苣銼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ臣ꆃ苣躃菣ꮃ뫦늶臣뚺鯩鞁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀뿦늶苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣閁苣ꮁ닧붣臣龁볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뎼뷯躽뷯覽뷯薽†볯醼볯膀볯邼볎볯膀볯邼볯ꮄ苣ꦃ菣膀该超볯邼볯銈볯閼볯ꊼ볯뚺ꫥꆼ볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯뒰뫦늶볯뚺ꫥꊼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯覼胣銼볯趽볯込裥ꞁ볯隼裥鎖볯芀铧邈觧꺁铧蚈苣麛迥鞁胣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯馼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯馼볯覼볯㆛⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱㠱搨‬䠶Ⱙ㈠㘮⠱ⱳ㌠⥈‬⸲㈶洨‬䠳Ⱙ⸳㠴洨‬䠱Ⱙ㐠㈮⠰Ɑ㈠⥈‬⸷㐲戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸷㠴㜭㔮⠲Ɑ㈠⥈‬⸷㌶猨‬䠱Ⱙ⸷㐸洨‬䠱Ⱙ㜠㤮⠳Ɑ㈠⥈‬⸸㜳洨‬䠲Ⱙ㠠㠮⠱牢猠‬䠲誁苣뎁⸸㜹猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯颼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣ꢅ臣銂胣誸꣨隌郥ꦉ볯ꦼ볯銈볯銼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣릖돦ꮁꇩ벼臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ賥袐觧ꦼ볯ꆼ裢醼볯ₓ鎼裢뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤†⸱㤱洨‬䠶Ⱙ㈠㜮⠱ⱳ㌠⥈‬⸳㠴洨‬䠱Ⱙ⸴㜳猨‬䠲Ⱙ㜠㈮⠴牢猠‬䠲Ⱙ㜠㜮⠹Ɑㄠ⥈‬⸷㔹洨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ⠲Ɑㄠ⥈‬⸸㔲洨ㄬ⥈‬⸸㠳洨‬䠲誁苣뎁⸸㠹戨⁲ⱳ㈠⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯馼볯躼볯閼戼㹲隌郥ꦉ볯ꦼ볯銈볯钼†볯銈볯鎼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱㠱洨‬䠶Ⱙ㈠㘮⠳Ɑ㌠⥈‬⸳㜴洨‬䠱Ⱙ⸴㘲洨‬䠲Ⱙ㜠㈮⠶牢猠‬䠲Ⱙ㜠㔮⠱Ɑㄠ⥈‬⸷〶洨‬䠱Ⱙ㜠㘮⠵Ɑㄠ⥈‬⸷㐹洨㈬⥈‬⸸㌱琨‬䠱Ⱙ㠠㌮⠶Ɑ㈠⥈‬⸸㠸戨⁲ⱳ㈠⥈浡⁤⸸㠹猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯銼볯邼戼㹲隌郥ꦉ볯ꦼ볯銈볯閼†볯銈볯鎼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠㄮ⠸Ɽ㘠⥈‬⸲㌶琨‬䠳Ⱙ㌠㐮⠹Ɑㄠ⥈㐬㈮⠶Ɑ㈠⥈‬⸷㔲戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸷㌶㜭㘮⠵Ɑ㈠⥈‬⸷㔸洨‬䠱Ⱙ㜠㤮⠳Ɑ㌠⥈㠬㌮⠶Ɑ㈠⥈‬⸸㜸戨⁲ⱳ㈠⥈浡⁤⸸㠹猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯颼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯ꆼ볯閼裢袼볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼賥袐觧ꦼ볯銈볯邼볯覼戼㹲 릂苣벃菣ઠ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㈰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧ꦼ볯銈볯邼볯銂胣릖돦ꦼ볯銈볯ꪼ臣ꖷ꣧醼臣袂臣鶁臣貾臣릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯꺁럥讨볯鲀볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ雦閳볯뚼裢ꆼ볯궼戼㹲ꖷ꣧醼볯閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼볯銈볯钼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†苣隃菣ꊃ볯袃菣閃苣讃菣覼菣릂菣ꦃ菣袼볯鞼볯銼볯螽胣颼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣钼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯躼볯醼볯螽胣銼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣覃菣뢂菣袼볯躼볯隼뷯膀볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯鎼볯钼뷯겼볯꺁蟦膿뛦ꮁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣銃菣벃菣莃菣ꦡ鿥袼볯閼볯閼볯螽胣銼볯躼볯颼뷯겼胣醼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂룤ꦙ鋦貋臣龁胣銃菣벃菣莃菣ꦡ鿥꺁럦ꂊ룤ꮁ駧놆臣趪苣覂苣膀냦뒵苣뾽铧鞁臣꺎鷩閁臣龁볯誁苣鶁볯邼蓢讼볯銈볯ꮁ뿤膌볯芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀뻥覂苣龁鯥鎽苣랆苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ듦蒵臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯閼볯钼볯螽胣躏軧隼볯躼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩㐠㠮⠲ⱳ㈠⥈‬⸷㈷搨‬䠲Ⱙ㜠㠮⠰ⱳㄠ⥈㠬ㄮ⠱Ɽ㈠⥈臣袂臣㢳㐮⠵ⱳㄠ⥈灰㭭궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯銼볯醼胣㲂牢ਾ럥讨볯骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†볯銈菣궃菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈볯隃菣ꊃ菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鞼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯궼臣醼볯銼볯钼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯ꮁ蟦膿臣ꚁ蟥蚐臣龁胣趏뿥ꦉ苣隼볯莄臣醼볯蚈雩ꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁ胣閁苣ꪁ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯궼臣钼볯隼볯邼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ臣覂臣醼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂蛥뒍臣膀냦袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼韃볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯鞼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯閼볯鎼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣鮼볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯隼볯躼볯㲓牢ਾ럥讨볯骼볯銈볯钼裢袼苣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃戼㹲 邼볯閼胣銼볯邼뷯겼臣麃苣꾂菣ꊳ菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯閼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼胣誁苣뎁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯隼볯躼볯캓겼臣銼볯뚺뛦膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣醃菣뢂苣ꂃ볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醼볯躼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀菣ꒂ苣ꮃ苣蚯냥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ臣ꚁ볯閼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥ꮁ胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뺿臩鞁胣鶁臣貾臣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯閽뷯蚽뷯銽뷯₅ꎼ볯颼胣醼볯캐궼胣醼볯邼蓢ꮂ菣ꂃ胣뺋藩醼볯薼裢馼볯薼볯袼뫦銪볯骼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦鮼뫦銪볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯膀볯閼뷯겼볯蚈臣醼볯蚈雩覼胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂鯥躏臣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯隼볯躼볯閼뷯螽胣躏軧隼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠㄮ⠴ⱴ㌠⥈‬⸲㐶猨‬䠳Ⱙ㌠㌮ⴳ⸳㤳洨‬䠲Ⱙ⸴㤲猨‬䠲Ⱙ㜠㜮⠷Ɽ㈠⥈‬⸸㈰搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠶Ɽ㈠⥈‬⸸ㄴ搨‬䠲Ⱙ㠠㤮⠳ⱳ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠹ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯醼볯邼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣ꢅ臣銂胣誸꣨隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯鞼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣릖돦ꮁꇩ벼臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯颼볯ₙ閼裢뮼볯銈볯銼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃苣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯馼볯躼볯㲐牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯馼볯ₖ钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩㈠㘮⠴ⱴ㌠⥈‬⸲㜶猨‬䠶Ⱙ㐠㈮ⴸ⸴〳洨‬䠲Ⱙ⸷㘷搨‬䠲Ⱙ㜠㠮⠸Ɽ㈠⥈‬⸸㘲搨‬䠲Ⱙ㠠㐮⠰Ɽ㈠⥈‬⸸㈹猨‬䠲誁苣뎁⸹㠰猨ㄬ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯隼볯躼볯㲐牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯馼볯ₗ閼裢뮼볯銈볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩㈠〮⠱摴‬䠲Ⱙ㈠㘮⠴ⱳ㌠⥈‬⸳㈷琨‬䠴Ⱙ⸴㤲猨‬䠲Ⱙ㜠㜮⠷Ɽ㈠⥈‬⸷㐹搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠶Ɽ㈠⥈‬⸸㔴搨‬䠲Ⱙ㠠㤮⠴ⱳ㈠⥈臣袂臣㦳ㄮ⠰ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯颼볯邼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯醼†볯銈볯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣讃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣₫ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱ㄷ搨Ɽ㈠⥈‬⸲㐶猨‬䠳Ⱙ㌠㈮ⴸ⸳㔴洨‬䠴Ⱙ⸴㤲猨‬䠲Ⱙ㐠㘮⠸ⱳㄠ⥈‬⸷㜷搨‬䠲Ⱙ㠠〮⠲Ɽ㈠⥈‬⸸㜲搨‬䠲Ⱙ㠠㐮⠱Ɽ㈠⥈㠬㤮⠰ⱳ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠹ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯颼볯躼볯㲐牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯邼볯ₒ鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩㈠ㄮⴴ⸲〲洨‬䠲Ⱙ㈠㘮⠴ⱳ㌠⥈‬⸳㘶搨Ɽ䠱Ⱙ㌠㜮⠷摤‬䠱Ⱙ㌠㠮⠶摤‬䠱Ⱙ㐠〮⠵摤‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴳ⸴㘲洨‬䠱Ⱙ㐠㈮⠹ⱳ㈠⥈㜬㜮⠷Ɽ㈠⥈‬⸸㔰搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠶Ɽ㈠⥈‬⸸㈴搨‬䠲Ⱙ㠠㤮⠴ⱳ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠹ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯鎼볯邼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯钼†볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢隼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢꺼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩㈠㘮⠳Ɽ㌠⥈‬⸲㐸焨‬䠲Ⱙ㌠㌮⠹ⱴ㈠⥈㐬㈮⠹ⱳ㈠⥈‬⸷㐷焨‬䠱Ⱙ㜠㜮⠸ⱳ㈠⥈‬⸷㌹搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠶Ɽ㈠⥈‬⸸㐳搨‬䠲Ⱙ⸸㤹猨‬䠲誁苣뎁⸹㔰猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯銼볯邼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯颼†볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸲㐶猨‬䠳Ⱙ㐠㈮⠹ⱳ㈠⥈‬⸴㜷㐭㠮⠲Ɑ㐠⥈㐬㤮⠶ⱳㄠ⥈‬⸷㜷搨‬䠲Ⱙ㠠〮⠵Ɽ㈠⥈‬⸸㘲搨‬䠲Ⱙ㠠㐮ⴱ⸸㌴洨‬䠲Ⱙ㠠㠮⠹ⱳ䠲誁苣뎁⸹㤰猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯馼볯邼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯邼†볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸰㐹琨‬䠳Ⱙㄠ㘮⠰ⱱ㈠⥈‬⸲㐶猨‬䠳Ⱙ⸳㈳㌭㌮⠶Ɑㄠ⥈‬⸴㤲猨‬䠲Ⱙ㜠㜮⠷Ɽ㈠⥈‬⸸㈰搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠶Ɽ㈠⥈㠬㌮ⴹ⸸ㄴ洨‬䠲Ⱙ㠠㤮⠵Ɽ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠸ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯隼볯躼볯㲐牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯醼볯ₓ鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼볯銈뷯薽뷯銈菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸰㐹琨‬䠳Ⱙㄠㄮ⠹Ɽ㌠⥈‬⸱㈳ㄭ㐮⠰Ɑㄠ⥈ㄬ㠮ⴹ⸱㌸洨‬䠱Ⱙ㈠㈮⠸Ɽ㌠⥈‬⸳㘲㌭㌮⠱Ɑㄠ⥈‬⸳㘷猨‬䠲Ⱙ㜠㘮⠱Ɽ㈠⥈㜬㤮⠸Ɽ㈠⥈‬⸸㈱搨‬䠲Ⱙ㠠㐮⠰Ɽ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠶ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯鞼볯躼볯㲐牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯颼볯ₘ鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼볯銈菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸲㐶猨‬䠳Ⱙ㌠㈮⠹ⱳ㌠⥈‬⸴㤲猨‬䠲Ⱙ⸷㜷搨‬䠲Ⱙ㠠〮⠶Ɽ㈠⥈‬⸸㘲搨‬䠲Ⱙ㠠㌮ⴹ⸸ㄴ洨‬䠲Ⱙ㠠㤮⠲ⱳ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠹ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯鞼볯邼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯鎼†볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱㈵ㄭ㘮⠳Ɑ㈠⥈‬ㄱ㜮⠸Ɽ㈠⥈‬⸲㐶琨㌬⥈‬⸳〳搨Ɽ㈠⥈‬⸳㜵㌭㘮⠴Ɑㄠ⥈‬⸳㈹搨Ɽ㈠⥈‬⸴㠲㐭㌮⠰Ɑ㈠⥈‬⸷㜷搨㈬⥈‬⸷㠹搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠶Ɽ㈠⥈‬⸸ㄴ㠭㐮⠳Ɑ㈠⥈‬⸸ㄹ猨‬䠲誁苣뎁⸹㄰猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯鞼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯钼†볯銈볯钼裢뮼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣붼苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㌮⠰Ɽ㌠⥈‬⸲㐶猨‬䠳Ⱙ㈠㠮⠱ⱳ㌠⥈㈬㤮⠰ⱳ㌠⥈‬⸳㔳猨‬䠱Ⱙ㌠㔮⠶ⱳㄠ⥈‬⸴㤰猨‬䠱Ⱙ㐠㈮⠹ⱳ㈠⥈‬⸷㜷搨‬䠲Ⱙ⸷〹㜭㤮⠷Ɑ㈠⥈‬⸸㘰搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠵Ɽ㈠⥈‬⸸㜴搨‬䠲Ⱙ㤠〮⠳ⱳ㈠⥈‬⸹㌱猨ㄬ⥈臣袂臣㦳㘮⠵ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯邼볯㲘牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯銼볯ₘ钼裢뮼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢隼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼苣ꮃ菣讃菣銈볯銈菣膃菣銈菣뎃苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ†볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯钼볯㲑牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯鎼볯ₒ鎼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠴Ɽ㌠⥈‬⸱ㄵㄭ㔮⠷Ɑㄠ⥈‬⸲㜰㈭ㄮ⠴Ɑ䠱Ⱙ㈠㘮⠷ⱳ㌠⥈‬⸳㈲猨‬䠳Ⱙ㌠㐮ⴰ⸳㔴洨‬䠳Ⱙ⤠‬⸴㌳猨‬䠲Ⱙ㜠㘮⠲Ɑㄠ⥈㜬㜮⠲Ɽㄠ⥈‬⸸㈰搨‬䠲Ⱙ㠠㌮⠱ⱴㄠ⥈‬⸸〴搨‬䠲Ⱙ㤠〮⠶ⱳ㈠⥈臣袂臣㦳ㄮ⠲ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯颼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯颼†볯銈볯閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼볯銈뷯薽뷯銈菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯鞼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯钼†볯銈볯閼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㔮ⴲ⸱㌶洨‬䠲Ⱙㄠ㜮⠷Ɽ㈠⥈‬⸲㐶猨‬䠳Ⱙ⸳〳搨Ɽ㈠⥈‬⸳㘵㌭㘮⠴Ɑㄠ⥈‬⸳㈹搨Ɽ㈠⥈‬⸴ㄳ猨‬䠲Ⱙ㜠㘮⠰摤‬䠱Ⱙ⸷㠶㜭㜮⠰Ɑㄠ⥈‬⸷㠹搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠸ⱴㄠ⥈‬⸸㜳㠭㌮⠹Ɑㄠ⥈‬⸸㠹猨‬䠲誁苣뎁⸹㤰猨ㄬ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯銼볯㲕牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯钼볯ₗ鎼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸲㌱㈭㈮⠰Ɑ㈠⥈‬⸲㐶猨‬䠳Ⱙ㌠㘮⠶摤ㄬ⥈‬⸳㐷㌭㠮⠰Ɑㄠ⥈‬⸳㘸洨‬䠱Ⱙ㐠〮⠴Ɑㄠ⥈‬⸴㈲㐭㈮⠸Ɑㄠ⥈‬⸴ㄳ猨‬䠲Ⱙ⸷〶搨Ɽㄠ⥈‬⸷㤶搨‬䠱Ⱙ㠠〮⠵Ɽ㈠⥈‬⸸㤲琨‬䠱Ⱙ㠠㌮⠸Ɽ㈠⥈‬⸸㘹猨‬䠲誁苣뎁⸹〱猨ㄬ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯醼볯㲑牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯鎼볯ₐ閼裢뮼볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯馼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯ꆼ볯銼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯ꆼ裢銼볯醼볯㲉牢ਾ†苣궂菣ꂃ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯ꆼ裢銼볯醼苣膀雦閳볯뚼裢ꎼ臣ꖷ꣧醼胣銼臣袂臣鶁臣貾臣릖돦ꦼ볯銈볯늼臣ꖷ꣧醼胣銼臣袂臣鶁臣貾臣릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯꺁럥讨볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯뚼裢ꆼ볯꺼戼㹲ꖷ꣧醼볯銼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣뢂苣궂苣뎃볯鎼뷯겼볯꺁뫦늶臣膀볯貼볯銈苣閃苣讃菣骃菣뾂裢醼볯钼裢뢂苣뎃裢鎼裢ꪂ菣鮼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣릂菣ꆂ菣袼볯鎼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁냦뢅賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯궼臣钼볯钼볯邼볎볯膀볯躼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣覂臣讂볯貼볯銈苣閃苣讃菣骃菣뾂裢醼볯钼裢뢂苣뎃裢鎼裢ꪂ菣鮼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣蒽뷯钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣릂菣ꆂ菣袼볯鎼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁냦뢅賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯궼臣钼볯钼볯邼볎볯膀볯躼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼볯莄臣閁苣ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鋨몙매몛臣膀껦ꎸ苣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯뎟닦ꢂ菣蚃菣ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂郥辂臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣뒼볯ꆼ볯銼볯鞼볯钼뷯螽胣醼볯鞼볯銼볎볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ苣ꒂ菣銂뻥龁胣鎁苣銂胩뢛裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뎼뷯躽뷯覽뷯薽†볯醼볯膀볯邼볎볯膀볯邼볯ꮄ苣ꦃ菣膀该超볯邼볯銈볯閼볯ꊼ볯뚺ꫥꆼ볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯뒰뫦늶볯뚺ꫥꊼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯覼胣銼볯趽볯込裥ꞁ볯隼裥鎖볯芀铧邈觧꺁铧蚈苣麛迥鞁胣趇뗧뺹蟧閁臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯覼볯㆛⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱ㄳ洨‬䠶Ⱙ㈠㠮⠰ⱳ㌠⥈‬⸳㌴洨‬䠱Ⱙ⸴㜲猨‬䠲Ⱙ㜠㈮⠳Ɑㄠ⥈‬⸷〳洨‬䠱Ⱙ㠠〮⠴Ɑ㈠⥈‬⸸㤱洨‬䠱Ⱙ㠠㐮⠱Ɑ㈠⥈臣袂臣㢳㤮⠵ⱳ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯醼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣ꢅ臣銂胣誸꣨隌郥ꦉ볯銈볯馼볯ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣麡볤꺁雦閳苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲隌郥ꦉ볯銈볯銼볯ₐ閼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㌮搨‬䠶Ⱙ㈠㜮猨‬䠳Ⱙ㌠㐮㌭㔮洨‬䠱Ⱙ⸴㔴猨‬䠲Ⱙ㜠㜮搨‬䠱Ⱙ㜠㠮㜭㠮⠳Ɑ㈠⥈‬⸸㔰搨‬䠲Ⱙ㠠㐮搨‬䠲誁苣뎁⸸㔹猨ㄬ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯骼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ苣醃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼賥袐觧ꦼ볯銈볯覼戼㹲 릂苣벃菣ઠ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧ꦼ볯ꆼ裢銼苣膀雦閳볯뚼裢꒼臣ꖷ꣧醼臣袂臣鶁臣貾臣릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯꺁럥讨볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ雦閳볯뚼裢ꆼ볯꾼戼㹲ꖷ꣧醼볯銼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 ꆃ菣ꮃ볯銈菣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈菣뎃苣ꊂ菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣醼裢랂苣궃菣뎃苣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣ꮃ裢뢂菣Ꞃ菣ꮃ裢鮃苣閃苣뎃볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯蒉볯鎼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤ꮁ臣颼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣貾臣膀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀菣ꦃ苣Ꚃ菣鮼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꆂ菣袼볯颼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯ꞁ볯銼볯躼볯캐겼胣醼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯馼볯銼뷯螽胣邼볯钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣麃苣꾂菣ꊳ鷦뚻룤ꮁ臣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣鞾苣貂臣ꮂ菣鲃菣뢅苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뿦随臣龁胣몛뷤銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃볯銼볯颼볯鎼뷯螽胣銼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꊼ볯떼볯銼볯鞼볯閼뷯螽胣邼볯颼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣膀藩뢅苣膃菣袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뒰볯醼韃볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯쎑閼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ鯥鎽臣莿룧鞁臣芀臣꺁鯥鎽苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯閽뷯蚽뷯銽뷯₅ꎼ볯颼胣醼볯캐궼胣醼볯邼蓢ꮂ菣ꂃ胣뺋藩醼볯薼裢馼볯薼볯袼뫦銪볯骼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦鮼뫦銪볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯膀볯閼뷯겼볯蚈臣醼볯蚈雩覼胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂鯥躏臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀铧邈觧銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯邼뷯螽胣躏軧銼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㤮㈭ㄮ洨‬䠲Ⱙ㌠㌮㌭㐮洨‬䠴Ⱙ㌠㔮㌭㔮⠵Ɑ䠲Ⱙ㌠㘮ⴵ⸳⠷Ɑㄠ⥈‬⸳ⴷ⸳㔷洨‬䠱Ⱙ㌠㠮㌭㤮洨‬䠲Ⱙ㜠㔮㜭㘮洨‬䠳Ⱙ㜠㠮搨ㄬ⥈‬⸸ⴱ⸸㈲洨‬䠳Ⱙ㠠㈮⠵牢猠‬䠱Ⱙ㠠㜮⠵牢猠‬䠲誁苣뎁⸸⠸ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁賥袐觧꺁藥ꚁ苣膀룤風賥袐觧ꦼ볯ꆼ裢銼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣릖돦ꮁꇩ벼臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ賥袐觧ꦼ볯ꆼ裢醼†볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢隼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢鎼裢랂苣躃裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈菣뎃苣ꊂ菣覃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩㌠〮搨‬䠶Ⱙ㜠㘮㜭㘮⠵Ɑ㌠⥈‬⸷㔸搨‬䠱Ⱙ⸸ⴱ⸸⠲Ɑ㐠⥈‬⸸㔲戨⁲ⱳㄠ⥈臣袂臣㢳㠮猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯颼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯ꆼ볯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣ꊂ菣ꊂ菣ꪃ菣覼裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈菣뎃苣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯뚼볯銈볯覼戼㹲 릂苣벃菣ઠ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㈰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧ꦼ볯ꆼ裢鎼苣膀雦閳볯뚼裢ꎼ臣ꖷ꣧醼胣銼臣袂臣鶁臣貾臣릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯꺁럥讨볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯뚼裢ꆼ볯낼戼㹲ꖷ꣧醼볯銼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯钼裢뢂苣벂菣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣馃菣몂苣龃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢ꒂ苣膃苣랂苣誃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯躼볯醼뷯螽胣邼볯銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣ꮐ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯銼볯趽볯覼苣膀껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꢂ菣蚃菣銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣ꚁ믩늉鯥鎽苣鞾臣芀臣貂苣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯閼뷯겼볯궸臣随苣膀곦蒁臣膀냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁胣꒼볯낼볯ꆼ볯馼볯躼볯醼뷯螽胣醼볯钼볯邼볎볯膀볯躼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁뻥ꮁ苣隃菣ꊃ볯袃菣閃苣讃菣覼菣릂菣ꦃ菣袼볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯銂냥鞁臣ꒁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀곦蒁臣膀볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뺿臩鞁臣芀鯥鎽苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯閼뷯겼볯ꞁ臣覂臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣꺮믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯颼볯邼뷯螽胣躏軧隼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩㌠〮⠱Ɽ㘠⥈‬⸵㘷猨‬䠲Ⱙ㜠㔮ⴵ⸷〶洨‬䠳Ⱙ⸷㌷搨‬䠱Ⱙ㜠㠮ⴳ⸷㜸洨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ⠸Ɽ㈠⥈‬⸸㌴㠭㐮⠵Ɑㄠ⥈臣袂臣㢳㤮⠱ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯钼볯躼볯鞼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤隼볯ꆼ볯鎼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣붼裢閼裢袼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯隌郥ꦉ볯ꦼ볯銈볯隼볯㲉牢ਾ†苣궂菣ꂃ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㠲㰶愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯ꦼ볯銈볯隼苣膀雦閳볯뚼裢ꚼ臣ꖷ꣧醼胣銼臣袂臣鶁臣貾臣릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯꺁럥讨볯鲀볯誁苣뎁臣꺁뻥꺁雦閳볯뚼裢ꆼ볯놼臣ꖷ꣧醼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯㲱牢ਾ럥讨볯骼볯銈볯鎼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ볯ꚼ볯袼볯颼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯躼볯캓겼胣銼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢뮼菣릂볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢隼裢袼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈苣ꮃ菣麃菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯邼볯馼뷯겼볯꺁뫦늶臣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯閽뷯蚽뷯銽뷯₅ꎼ볯颼胣醼볯캐궼胣醼볯邼蓢ꮂ菣ꂃ胣뺋藩醼볯薼裢馼볯薼볯袼뫦銪볯骼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦鮼뫦銪볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯膀볯閼뷯겼볯蚈臣醼볯蚈雩覼胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂鯥躏臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀铧邈觧銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯钼볯邼뷯螽胣躏軧钼볯薼볯鮼䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩㈠ㄮⴳ⸲㤱洨‬䠲Ⱙ㈠㘮⠳Ɑ㌠⥈‬⸳㘶洨‬䠱Ⱙ⸳㘷洨‬䠱Ⱙ㌠㠮⠵Ɑㄠ⥈‬⸴㐰洨‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴱ⸴㠲洨‬䠳Ⱙ㜠㈮⠷Ɑ㈠⥈‬⸷㈵洨ㄬ⥈‬⸷〶ⴠ⸷㔶洨‬䠲Ⱙ㠠〮⠰Ɑ㈠⥈‬⸸㈱琨‬䠱Ⱙ㠠㌮⠶Ɑ㈠⥈臣袂臣㢳㤮⠴Ɑ㌠⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯邼볯骼볯銈볯閼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼賥袐觧ꦼ볯銈볯銼볯覼戼㹲 릂苣벃菣ઠ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㈰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧ꦼ볯銈볯銼볯銂胣릖돦ꦼ볯銈볯꺁럥讨볯鲀볯誁苣뎁臣꺁뻥꺁雦閳볯뚼裢ꆼ볯늼臣ꖷ꣧醼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯㲲牢ਾ럥讨볯骼볯銈볯閼裢뮼볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†볯ꎼ뷯袼볯궼臣鎼볯躼볯鞼볎볯膀볯躼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣꺼裢뮼볯醼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯閼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣뎃裢銼裢릂菣閃苣뎃苣龃菣袼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꮐ苣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣뺹蟧馁苣뺁臣莿룧鞁胣议룦銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ菣ꪃ菣ꖃ菣벃菣鞁胣뺿臩鞁臣芀鯥鎽苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰볯궼뷯꾼볯꺁럦袐觧궸臣随苣膀蟩궂藩ꦡ苣벃菣ꪃ菣뢂臣骀臣龁胣뚺鯩ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣ꆬ臣ꞁ胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣袃菣膃菣것菣袃臣ꚁ胣龔裦ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯趽뷯膀迥螎볯馼볯覼볯㆛⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱〲搨‬䠶Ⱙ㈠㘮⠸Ɽ㈠⥈‬⸳ㄴⴠ㌠㔮⠱Ɑ䠱Ⱙ㐠㘮‵‭⸴㔷洨‬䠱Ⱙ㜠㠮⠱Ɽ㈠⥈‬⸷㠹搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠰Ɽ㈠⥈‬⸸ㄴ搨‬䠲誁苣뎁⸹㠰猨ㄬ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯骼볯銈볯钼裢뮼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣붼苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼賥袐觧ꦼ볯銈볯鎼볯覼戼㹲 릂苣벃菣ઠ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㈰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ賥袐觧ꦼ볯銈볯鎼볯銂胣릖돦ꦼ볯銈볯ꆼ볯꺁럥讨볯鲀볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯뚼裢ꆼ볯뎼戼㹲ꖷ꣧醼볯閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣銃菣ꦃ苣覃볯銼뷯膀볯銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢隃菣ꊃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣뒼볯뒼볯袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯궼볯袼볯邼볯邼볯趽볯覼臣뢇뿦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯馼볯螽胣钼볯馼볯钼뷯겼胣銼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뒰볯鎼韃볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯醼韃볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣议룦銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ菣ꪃ菣ꖃ菣벃菣鞁胣뺿臩鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣鎼裢ꊂ菣躃裢隼裢隃菣ꊃ裢꺼胢銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣銃菣ꦃ苣覃苣馩觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鎁苣銂볯薽볯꺼볯銼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣随苣膀菣궃菣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ볯鮃苣鮃菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁뻥ꮁ볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯馼볯螽胣钼볯馼볯钼뷯겼胣銼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣뺿臩鞁臣芀鯥鎽苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣膀铧邈觧銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯隼뷯膀볯鞼볯覼볯㆛⁈䵎⡒〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸷㠴㜭㔮⠴Ɑ㈠⥈‬⸷㔷洨‬䠳Ⱙ㠠ㄮ⠲Ɑㄠ⥈臣袂臣㢳㐮⠵Ɑ䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯鎼볯颼볯邼볯㲓牢ਾ럥讨볯骼볯銈볯钼裢뮼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣붼苣ꮃ菣讃菣閃苣讃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈菣궃菣뎃裢醼裢ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뢂苣궂苣뎃볯醼볯鞼볯钼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯覽뷯袼菣誃苣ꦃ菣覼苣鲃菣뎃볯醼볯鎼볯隼뷯螽胣邼볯钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯閼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ臣놄냦誁苣뎁ꫧꂴ藥ꮡ苣閼鯥財臣膀곦蒁臣膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꒼볯궼볯銼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼蓢ꮁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣醼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ菣隃菣뎃苣鞁臣芀곦蒁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯閼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯銼볯馼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯銼볯ꞁ볯颼볯躼볯캐겼胣邼볯馼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂臣覂臣醼볯蚈雩ꮁ苣龁臣ꚁ菣隃菣뎃苣鞁胣ꆬ臣ꞁ胣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯躼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ鷦뚻룤ꮁ臣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯薽볯꺼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦ꊛ臣ꪁ臣覂볯ꎼ볯銈볯ꮂ菣袃菣莃苣ꮁ胩鞁胣銼볯邼뷯겼臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾臣銼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂郥肂볯薽볯ꢼ苣궼뷯ꎼ볯놅臣뾽铧鞁臣隌郥ꦉ苣뚺鯩鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁꓨ늉鯥鎽苣鞾臣芀臣貂苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯閽뷯蚽뷯銽뷯₅ꎼ볯颼胣醼볯캐궼胣醼볯邼蓢ꮂ菣ꂃ胣뺋藩醼볯薼裢馼볯薼볯袼뫦銪볯骼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦鮼뫦銪볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯膀볯閼뷯겼볯蚈臣醼볯蚈雩覼胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂鯥躏臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀铧邈觧銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯鞼볯醼뷯螽胣躏軧鎼볯薼볯鮼†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠹Ɽ㌠⥈‬⸲〸猨‬䠳Ⱙ㈠㤮⠰ⱳ㌠⥈㌬㌮⠵Ɽㄠ⥈‬⸳㠴搨‬䠱Ⱙ㐠〮⠹ⱳㄠ⥈‬⸷〵㜭㘮⠰Ɑ㈠⥈‬⸷㘷㜭㠮⠱Ɑㄠ⥈㠬〮⠶Ɽ㈠⥈‬⸸〲洨‬䠱Ⱙ㠠㐮⠳Ɽ㈠⥈‬⸹㈱猨‬䠱誁苣뎁⸹ㄴ猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯鎼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ臣ꢅ臣銂胣誸꣨隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯鞼臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣릖돦ꮁꇩ벼臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯銼볯ₗ鎼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯銼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯馼†볯銈볯钼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ菣뾂菣銈볯銈苣벃菣₫ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸱〲搨‬䠳Ⱙㄠ㌮ⴷ⸱㘴洨‬䠱Ⱙㄠ㤮ⴹ⸲㈰洨ㄬ⥈‬⸳㠳㌭㐮⠳Ɑ㈠⥈‬⸳㈵猨‬䠱Ⱙ㐠㘮⠶ⱴㄠ⥈‬⸷〵㜭㔮⠹Ɑ㈠⥈‬⸷㜷搨‬䠱Ⱙ⸷㜹搨‬䠲Ⱙ㠠㈮⠰ⱳㄠ⥈‬⸸㜳搨‬䠲誁苣뎁⸹㠰猨‬䠱瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯邼戼㹲隌郥ꦉ볯ꆼ裢鎼볯鎼†볯銈볯钼裢뮼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣붼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃†䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体搩ㄠ㈮⠰Ɽ㌠⥈‬⸱㘷ㄭ㠮⠲Ɑㄠ⥈‬⸲㐱㈭㈮⠰Ɑ䠱Ⱙ㈠㜮⠹ⱳ㘠⥈‬⸳ㄲ猨‬䠲Ⱙ㌠㐮ⴷ⸳㔵洨‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴰ⸷㤵洨‬䠲Ⱙ㜠㜮ⴵ⸷ㄸ洨ㄬ⥈‬⸸㄰搨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ⠹Ɑㄠ⥈‬⸸〴搨‬䠲Ⱙ㤠ㄮ⠰ⱳㄠ⥈臣袂臣㦳㔮⠸ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯馼볯㲗牢ਾ賥袐觧ꦼ볯銈볯钼볯ₙ鎼裢뮼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣릂菣鮃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣₳ㄠ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏⁤⸲㌱㈭ㄮ⠹Ɑ㈠⥈‬⸳㔶洨‬䠱Ⱙ㌠㜮ⴴ⸳〸洨ㄬ⥈‬⸳㘸搨Ɽㄠ⥈‬⸴㐰搨Ɽㄠ⥈‬⸴㈲㐭㈮⠸Ɑㄠ⥈‬⸷〵㜭㘮⠰Ɑ㈠⥈㜬㜮ⴵ⸷〸洨‬䠱Ⱙ㠠〮⠴Ɽ㈠⥈‬⸸〲洨‬䠱ⰰ㠠㌮⠸Ɽ㈠⥈臣袂臣㦳〮⠹ⱳㄠ⥈灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯骼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼賥袐觧ꦼ볯ꆼ裢醼볯覼戼㹲 릂苣벃菣ઠ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㈰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†賥袐觧ꦼ볯ꆼ裢醼볯銂胣릖돦ꦼ볯銈볯꺁럥讨볯鲀볯誁苣뎁臣꺁뻥꺁雦閳볯뚼裢ꆼ볯뒼臣ꖷ꣧醼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯钼裢뮼볯銈볯鎼裢뮼菣릂볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢隼裢隃菣ꊃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣붼菣膃菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢ꮂ菣邃菣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯銼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯隼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣궼뷯ꎼ볯袼볯躼볯颼볯趽볯覼볯뒰볯銼볯钼볯隼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣龁胣랷郥ꦉ苣놄냦鞁볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢뢐볥떂苣꾂菣쎫閼볯膀볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯閼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂蛥ꚺ蓨鞰臣膀迥鲿럦袐觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ鷦뚻룤ꮁ臣馼볯莄臣銼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯趽볯覼臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀뇥銂裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣袼볯쎒醼볯趽볯覼臣閁苣ꮁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂胣뒼볯ꆼ볯閼볯钼볯銼뷯螽胣鎼볯邼볯鞼볎볯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚀鯧蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯閽뷯蚽뷯銽뷯₅ꎼ볯颼胣醼볯캐궼胣醼볯邼蓢ꮂ菣ꂃ胣뺋藩醼볯薼裢馼볯薼볯袼뫦銪볯骼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦鮼뫦銪볯骼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯膀볯閼뷯겼볯蚈臣醼볯蚈雩覼胣龔裦ꦉ臣뮔裥銂鯥躏臣膀蟥邵매ꖇ臣鮁臣膀铧邈觧銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯鞼볯閼뷯螽胣躏軧钼볯薼볯鮼볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯邼볯躼볯㲑牢ਾ†賥袐觧낼볯鎼胣낼볯钼볯膀볯醼볯閼胣낼볯钼볯鲀볯醼볯颼胣誁苣뎁볯醼볯邼苣膀雦閳볯ꆼ볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁꇩ벼臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨꆼ臣隌郥ꦉ苣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ꣨覼臣릖돦誁苣뎁뷥늩裥躇臣겅鿧꺁雦閳苣뾽铧鞁臣袐裦鞁臣芀苣誂藥鎽髧ꮁ臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁믤许臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ賥袐觧銂뷤붣臣龁胣ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣隌郥ꦉ볯込볯ꆼ臣隌郥ꦉ볯銂苣궂菣ꂃ볯銈볯銼臣袂臣ꦼ裢ꊼ볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣隌郥ꦉ볯込볯ꦼ볯꺁賥袐觧覼苣릂苣벃菣ꦼ裢ꖼ볯誁苣뎁볯銈볯銼臣風볨꺁雦閳臣鞁臣貁臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣袃菣ꊂ苣ꪃ菣隌郥ꦉ볯込볯ꦼ볯ꆼ볯銂苣궂菣ꂃ볯銈볯醼臣袂臣ꦼ裢ꚼ볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰶愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯鎼볯骼볯銈苣龃菣銈볯銈볯醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼賥袐觧뚼裢醼볯㲉牢ਾ†苣궂菣ꂃ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯銈볯銂胣릖돦뚼裢ꆼ臣ꖷ꣧醼胣銼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릖돦뚼裢ꆼ볯㲚牢ਾ†럥讨볯骼볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲 ꆃ菣ꮃ볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯醼뷯膀볯閼볯馼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯膀볯銈볯뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯閼볯邼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯馼뷯膀볯醼볯颼뷯趽뷯貽胣銼볯邼뷥辇볯膀臣袂臣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯馼볯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꮐ苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鎼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯鎼볯趽볯覼苣膀볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖諥놆臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥뢁臣랆跥貾胣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣ꎁ臣꒙軥鞁臣芀냦Ꞁ뿦늶苣醼볯₭ꢼ볯貽臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣邽볯钼臣뢅胦隌臣膀곦蒁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯쎓銼볯趽볯覼臣붊蟥鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣膀觥ꢡꇩ龔裦ꦉ臣鞁臣蒻觨몛뷤銂뻥龁볯銼볯钼볯螽胣躏軧隼볯薼볯芀䠱丠前㐨〰〮䴠穈‬䵄体츩₴⸲㔹㌨ⱈ戠⁲⥳‬⸳〰㌨ⱈ戠⁲⥳㜬㐮ⴹ⸷ㄵ㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㔮⠸䠲‬牢猠Ⱙ㠠ㄮ‵㈹ⱈ搠Ⱙ㠠㤮⠵䠱‬⥳‬㌱㈮⠵䠱‬牢⥳灰㭭볯뎼볯ꖼ볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯颼볯躼볯鎼胣㲂牢ਾ럥讨볯骼볯銈苣龃菣銈볯銈볯醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†苣龃菣銈볯銈볯钼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯銼볯閼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣ꮐ苣꒼볯ꚼ볯醼볯醼뷯겼볯銂胣醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯銼볯颼뷯螽胣邼볯钼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯馼볯颼뷯螽胣閼볯躼볯캘겼胣邼볯鎼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣ꚇ郧鞁胣鶁臣貾臣뒼볯뒼볯袼볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯钼뷥辇볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀곦蒁臣膀鋦貋臣龁냦袼볯閼뷯貽볯ꮁ믦许臣龁胣鎁苣銂釥늛룦ꚺ臣醼駦鎖鋦貋臣膀뻥覂苣龁닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ跥ꊛ臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣议룦銂諥놆苣뮂菣讃菣ꪃ菣讁苣趆뗧뚙臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯隼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣ㆂ⁈䵎⡒〴⸰‰䡍ⱺ䐠卍⥏듎㈠㤮⠷䠳‬牢猠Ⱙ㌠〮⠲䠳‬牢猠Ⱙ⸷㔱㜭ㄮ⠸䠲‬⥭‬⸷ㄵ㜭㔮⠵䠴‬⥭‬⸷㌸㈨ⱈ戠⁲⥳‬⸸㐳㈨ⱈ搠Ⱙ㤠〮⠴䠱‬⥳ㄬ⸱〵ㄨⱈ戠⁲⥳‬㈱㌮⠵䠱‬牢猠瀩浰궼볯袼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯銼볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銈볯鲀볯銈볯邼苣膀賥袐觧뚼裢醼苣뾪ꏨ馁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣龁雦閳臣麡볤꺁雦閳苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ馁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰰愯㰾䐯噉ਾ ꢡ볯꺁賥袐觧銂胣겜飦내鯦궸臣風볨꺁雦閳臣袂臣鎽ꧨ蚈蟩ꞁ藥ꖟ臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ郥邈臣龁胣袂苣랅뷤蒚臣꾁胣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꖻ룤꺁雦閳苣뾽铧鞁臣隌郥ꦉ苣鲽ꏨ鞁臣芀菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ賥袐觧銂苣궂菣ꂃ볯銈볯醼臣袂臣ꦼ裢ꢼ볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁胣馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ賥袐觧銂苣궂菣ꂃ볯銈볯醼臣風볨꺁雦閳臣鞁臣貁臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ賥袐觧銂胣릂苣벃菣ꦼ裢ꦼ볯誁苣뎁볯銈볯銼臣風볨꺁雦閳臣鞁臣貁臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뎊ꛩ辗ꓨꂴ鋧ꊂ菣覃苣膀苣궂菣ꂃ볯銈볯醼臣袂臣ꦼ裢ꆼ볯ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰳愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯閼볯骼듧麃볯뒼볯뮘껥ꊂ菣뮂苣骼戼㹲 銃菣궃苣랂냥ꂴ蟥꺽듧麃臣誁臣讂볯뒼볯몟돨ꞁ臣讂菣릂菣뎃볯銼볯뢼臣ꪃ菣뢅賥銂ꓦ몇臣讂臣膂臣超雧趛藥閡뻥ꆏ苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銂臣꺁듧麃蛥ꆼ볯늼苣뮘껥馁苣붃諥ꮁ臣蒁臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꢼ볯銼볯내菨銂胣醼볯薼菨邅苣랂ꇨ薸볯ꪼ볯ꢼ†볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯ₓ醼볯邼볯鎼볯膀볯邼볯趀룥袇臣骃菣랂菣뎃볯릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃뫦늶볯뎼뷯螽뷯膽†볯鞼볯鎼볯覼胣誁苣뎁볯趽볯₭겼裢낂菣뾂菣뎃볯뎼뷯螽뷯膽†볯鞼볯醼볯覼苣鲣뛨鞁臣궼뷯ꎼ뷯馽臣閼볯릟鳥袼볯覽뷯趽뷯₁궼볯钼볯鎼볯銂郥肂볯隼苣Ꞃ菣銻觨뮔菥隌菣것菣袃볯ꊼ볯₤鎼볯鎼볯醼볯覼룤ꮁ볯钼볯邼볯邼듧麃볯Ꚃ苣ꮃ臣鞃菣벃菣鞁胣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣ꚁ볯鞼蓢ꞁ룤ꦙ軦肝臣鮁臣芀곦蒁臣膀賥袐觧銂胣鎼胥ꎀ뛧貸蟩ꦉ臣肜뗧莿뫥銼볯캕궼臣覂듧麃鿥난臣뮷諥鞁胣내菨銂볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ臣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣醼볯蚈뻥膀鳦芵뿦ꚺ볯趽볯뺁臣꺁菣覃菣궂苣뾰듧袼볯覽뷯趽뷯₁ꢼ볯隼볯鞼볯銂럦ꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣覃菣궂苣뾰듧ꞁ臣ꚇ郧꺁볯閼裥貾胣내菨銂볯ꊼ볯ꞁ듦蒵臣膀볯ꊼ볯ꞁ룥袇臣龁볯薼菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯낼뷯貽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯ₓꦼ뷯莽†볯颼볯醼볯覼臣醼볯蚈雩몛껥鞁胣邼볯銼볯뒼뷯薽뷯躽裢銼볯銂郥肂볯ꊼ볯袼듦蒵럧鶡뛦覼臣鞴뗦鞁胣邼볯閼볯뒼뷯覽뷯辽뷯₎뢼裢醼볯邼苣ꮐ苣낼볯뎼臣醼볯蚈雩辀臩ꚇ郧銂ꇨ蚁볯ꢅ臣꒮룦覼胣ꆬ臣ꞁ胣내菨銂듦蒵럧鶡뛦ꞁ볯麛듦蒵臣膀듦蒵럧鶡뛦ꞁ룥袇臣龁볯邼볯ꒃ苣股룦袼볯覽뷯趽뷯₁Ꞽ볯邼볯鎼볯袼菣궃菣꾂럧鶡뛦覼臣ꚁ껥ꦸ臣鎼볯蚈雩隃菣莃苣뎃苣馁苣芀볯銼볯뢼菣뎃藩隌菣馃菣銂ꓦ몇臣讂臣膂臣膀곦蒁臣膀듧麃苣膀룤ꆬ諦鎽볯麃苣릂菣躃苣궃菣誃菣鞊菣뎃藩隌菣릂菣뎃볯銼볯뢼†볯薽뷯醼볯馼諦鎽볯떼뷯鎽뷯膽뷯薽†볯閼裢隼볯隼볯袼菣궃菣꾂럧鶡뛦ꞁ볯閼볯趀臣貸蟩覼룤ꮁ臣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣내菨銂듦蒵럧鶡뛦ꞁ볯麛듦蒵臣膀臣꺁뻥ꮁ뫤ꆬ諦鎽볯ꒃ苣鞊菣Ꚃ苣ꆼ뷯薽뷯膽†볯貽뷯辽뷯ₒ钼볯颼諦袐諦鎽볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯₎ꆼ볯醼볯銼볯覼臣袂臣ꢼ뷯薽뷯袽뷯钽鿦首볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯₎ꢼ볯閼볯邼볯袼臣貂臣貂듦蒵럧鶡뛦ꞁ볯邼볯趀룥袇臣袂臣閼볯邼볯趀룥袇볯꺁럦袐觧궸臣ꚁ髦肉臣꒮룦ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣내菨銂듦蒵럧鶡뛦ꞁ볯麛듦蒵臣膀鳦貾臣膀铧较賥趉臣醼볯邼뷯貽臣낼볯뎼苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†듧麃苣膀볯꒼†볯膽뷯袽뷯膽뷯ₙ颼볯閼†볯覽뷯覽뷯膽뷯薽뷯誁苣뎁볯钽뷯辽뷯覽뷯覽뷯躽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ볯ꊼ볯₤ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽볯邃菣뢂菣뎃볯躼볯込볯閼볯覼苣뾽铧鞁臣ꆼ뷯薽뷯膽†볯貽뷯辽뷯ₒ钼볯颼臣袂臣ꢼ뷯薽뷯袽뷯钽볥ꚺ臣ꒁ臣ꚁ铧较賥鞁臣膀菣뎃藩隌볯銼볯뢼†볯薽뷯醼볯馼臣袂臣꒼볯ꆼ鿦늉苣鶁苣麁苣骮蟩馁苣芀곦蒁臣膀볯邼胥꺁볯뮔菥꺁菣뎃苣벃苣ꖃ臣誁臣讂菣뎃藩隌볯銼볯뢼駩Ꞁꃦ꺁꿦螎苣膀볯꒼†볯趽뷯螽뷯₅꒼뷯钽뷯₁ꖼ뷯邽뷯辽뷯薽뷯붂菣袃苣Ꞃ苣袼볯꒼†볯覽뷯鎽뷯覽뷯躽뷯薽뷯ₓ邃菣뢂菣뎃볯躼볯躼볯閼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ郥Ꚃ苣ꮃ臣ꒁ臣ꚁ꣨鞮臣讂胣ꪃ菣뢅賥ꢼ볯ꆼ볯붙胦뢠苣膀菣覃菣궂苣뾰듧ꞁ蟥꺽臣ꚁ臣ꪁ臣내菨ꮁ臣醁苣뎹鷥ꆼ뷯薽뷯膽†볯貽뷯辽뷯ₒ钼볯颼볥ꚺ臣醼볯鞼볯趀臣ꆼ뷯薽뷯膽†볯貽뷯辽뷯ₒ钼볯颼볥ꚺ苣ꮐ苣꺛髧꺁볯辽뷯莽뷯鎽뷯붙胦颠鿥ꢁ껥ꦾ臣讂胣ꢼ볯ꆼ볯붙胦뢠臣钯軧銂胣肜뗧蒚臣蒐賥袐觧꺁뿦ꚺ臣뺯臣ꚁ菣궃菣袃臣膀듧麃蛥ꆼ볯늼飩뎮臣ꦼ볯閼볯銂胣낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ볯Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽†菣벃苣ꞃ菣鎼볯邼뷯颽†뷯辽뷯ₒ궼뷯莽뷯躽뷯辽뷯袽볯Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄뎼뷯蚽뷯鞽뷯銽뷯貼볯膽뷯₎꒼뷯薽뷯辽†볯膽뷯覽뷯辽뷯躽뷯膽볯떼볯ꆼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ뇦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛룤ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ苣膀뷥늩裥躇臣겅鿧꺁믤꺁雦閳臣鞁臣貁臣ꚁꧨ鎨臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂볯뎼뷯銽뷯膽뷯覽뷯覂胣鲀볯躽뷯覽뷯覽뷯覽뷯躽†뷯蚽†볯뒼볯₭膽뷯蒽†볯뒼볯₲ꮼ뷯躽뷯鎽뷯₅ꆼ뷯钽뷯隽뷯钽뷯薽뷯ₓ芽뷯ₙ钽뷯薽†볯膽뷯覽뷯鎽뷯躽뷯覽뷯覽뷯覽뷯螽†볯螽뷯躽뷯貼볯膽뷯蚽뷯覽뷯薽볯ꎼ뷯躽뷯薽뷯ₒ늼뷯鎽뷯膽뷯莽뷯₈閼볯骼볯鎼볯閼裢閼볯颼볯袼볯馼볯馼볯鮼볯覽뷯讽뷯辽뷯覂胣鲀볯蒽뷯躽뷯覽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯躽뷯₄ꎼ뷯膽뷯膽뷯钽뷯銽뷯骽뷯钽뷯辽뷯₎辽뷯₆膽†볯辽뷯薽뷯₌膽뷯蒽†볯邽뷯莽뷯蚽뷯莽†볯躽뷯覽뷯覽뷯辽뷯ₒ辽뷯₆钽뷯薽†볯钽뷯颽뷯膽裢뒼뷯貽뷯躽뷯覽뷯莽뷯膽뷯覽뷯₁궼뷯钽뷯钽뷯蒽†볯覽뷯膽뷯薽†볯뒼볯鶀†볯膽뷯莽뷯銽†볯薽뷯薽뷯銽뷯袽†볯钼볯馼볯閼볯銈볯醼볯馼볯銼볯邼볯覼볯ꮼ뷯趽苣膀胢뎼뷯芽뷯钽뷯膽뷯薽†볯邽뷯莽뷯蚽뷯莽뷯钽뷯薽뷯ₓ膽뷯蒽†볯蒽뷯躽뷯覽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†볯閽뷯膽뷯覽뷯薽†볯閽뷯鎽뷯銽뷯钽뷯鎽†뷯蚽†볯뒼볯₭ꮼ뷯躽뷯鎽뷯₅ꚼ뷯趽뷯貽뷯ₙ궼뷯趽뷯薽뷯鎽胢₝뒼뷯薽†볯辽뷯銽뷯膽뷯₌辽뷯₆ꊼ뷯辽뷯辽뷯覽뷯膽뷯₌ꎼ뷯薽뷯覽뷯钽뷯馽胣銼볯钼볯閼볯覼볯鎼볯閼볯颼裢鎼볯閼볯鎼볯醼볯馼볯覼볯誁苣뎁볯袽뷯膽뷯螽苣膀胢꒼뷯钽뷯銽뷯覽뷯膽뷯覽뷯躽†뷯蚽†뷯袽뷯₅莽뷯钽뷯貽뷯钽뷯莽†뷯莽뷯覽뷯覽뷯覽뷯鎽†뷯蚽†뷯뒼볯늼†뷯躽뷯₄辽뷯袽뷯銽†뷯薽뷯芽뷯銽뷯ₓ辽뷯₆钽뷯薽†뷯袽뷯鎽뷯袽뷯覽뷯辽뷯覽뷯覽뷯薽裢鎼裢讽뷯躽뷯鎽뷯銈뷯薽뷯膽뷯薽뷯₄讽뷯躽뷯鎽뷯₅蚽뷯趽뷯貽뷯鶀†볯薽뷯袽뷯蒽뷯ₓ궼뷯貽볯ꊼ뷯辽뷯躼볯颼볯骼볯銼볯銈볯醼볯銼볯邼볯覼苣芏藧꺁臣ꢁ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼볯骼볯뒼볯뮘껥ꊂ菣뮂苣骼戼㹲 뺔냥Ꞁ菣뎃藩ꦡ迥誂뻨뾁苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧銂臣꺁볯뒼볯궂菣벃苣銂飩뎮臣讂菨鮊臣ꒁ臣ꚁ苣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀苣莃苣ꒂ苣膀볯邼뷯궼†볯銽뷯鎽볯ꢼ볯貽볯邽볯₨鞼볯閼볯膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣誁苣뎁볯趽볯₭꒼볯뒼臣랷郥ꦉ룤ꞁꇨꎁ臣芀鳦芵鿥ꪳ뿦ꚺ臣膀볯邼볎볯뮼돎裢鎼볯낼볯ꆼ볯낼볯鎼뷯ꎼ뷯₉鎼볯낼†볯뒼볯込뷯趽뷯貽†볯뒼볯膀볯薽뷯讽뷯躽†볯貽뷯薽뷯覼臣袂臣颼볯邼볎볯馨髧骃菣膃菣袼볯뎼볯겼볯ꆼ볯놼볯놼볯ꚼ볯ꆼ볯ꮼ볯覼臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣莃苣ꒂ苣膀볯躽볯ꢅ闩ꆼ볯늼臣颭鳥许臣ꚁ볯閼蓢ꞁꇨꎁ臣芀볯뒼볯誁苣뎁鯧蒚臣隌郥ꦉ苣꒙臣龁룤風裥馌臣ꢅꧨ겖苣ꮐ苣ꊂ菣뮂苣鶿귥ꦷꇨ늶苣뾪ꏨ鞁臣芀볯鎼볯閼볎볯꺁뿤颭뛦銂볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ藥貂胣鶁臣貾臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣ꎀ뛧貸蟩ꦉ볯뢅黥蒚臣꾁胣鎼胥ꎀ뛧貸蟩ꦉ苣뾽铧鞁臣肜뗧莿뫥醼볯캕궼臣覂雩讧臣讂볯銂郥肂볯캒겼臣꒼볯뎼볯鶿귥늶苣貺蟩ꞁ럦ꂊ臣龁볯肜뗧꒼볯뎼볯莿뫥鞼볯覼胣鞃菣벃菣銂볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖菣것苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣醼볯캕겼볯캻銈볯鎼볯붼볯뒼볯袼鳦芵뿦ꚺ볯邼볎볯覼臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣趏뿥銂雩讧臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 銼뷯궼†볯뒼볯銂郥肂볯邼볎볯꺁볯躼볯궼菣뎃藩꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁ胣銼볯芙雩貾臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁臣芀菣ꮃ菣릂苣ꪃ菣뎃菣릂菣뮂菣궃菣릂菣ꎂ菣뾂菣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃볯궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽胣ꎼ뷯钽†뷯辽볯궼볯낼볯꺼볯ꊼ볯邼볯銂볯邼볯캐겼臣邼볯銼볯ꪃ菣뢅臣袺苣ꚇ郧鞁胣鶁臣貾臣钼볯캕겼臣鲁귦ꊂ菣뮂苣랷郥ꦉ苣뮷諥鞁臣芀菣것菣袃苣閼韃볯邼볯캐겼臣邼볯銼볯ꪃ菣뢅臣鞴뗦鞁臣芀매ꖇ뻥膀볯邼볯캐겼苣鞃菣ꎂ菣ꆂ菣벂胣릂菣醃菣龃菣꾂苣趀뛦鎽苣뎃菣것菣랂菣뎃苣꾂菣ꮃ볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯銂苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀臣꺁뻥ꮁ苣뎃菣것菣랂菣뎃苣Ꚃ菣蚃苣뎃苣銂ꇨꎁ臣袼볯钼볯邼†볯覽뷯銽뷯芽뷯钽뷯늶뷤랂菣膃菣벃苣ꞃ菣ꮂ苣뎃苣벃胣랼뷯貽뷯膽뷯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†藥ꚁ臣螃菣뾂菣ꒂ菣袃臣ꒁ臣ꚁ臣뎹鷥邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣ꒀ臣꒙軥貾胣ꮼ뷯袼뷯邽뷯覼菣벃苣銂胣낼뷯覽뷯趽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ菣莃苣벃苣袼볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯₍邃菣뢂菣뎃볯躼볯莽뷯ₘ蚽뷯銽†볯膽뷯覽뷯钽뷯鎽뷯貼볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯辽뷯钽뷯膽뷯薽볯뎼뷯躽†볯覽뷯螽뷯₏ꎼ뷯貽뷯蚽뷯銽뷯覽뷯貼볯뎼볯覼苣뾽铧鞁臣膀裥龀뫥螃菣뾂臣麝럧ꊽ鯥낸裥邞臣覂꣨鞮臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣膀雩몤臣隌郥ꦉ臣ꆼ볯늼飩뎮볯覽胥銂ꓧ馁菣ꎃ菣袃臣芁苣芀볯覽胥貁볯邼뷯궼믤许臣隌郥ꦉ臣貀볯讼볯趀苣風臣芀볯覽胥貁볯邼뷯궼뛨ꞁ臣讂臣膀볯邼볯躽볯ꖻ룤꺁賥袐觧ꮁ胣讼볯趀苣風臣芀볯覽胥貁볯邼볯躽볯薶臣芁苣貁胣閼뷯궼믤许臣芁苣隌郥ꦉ臣貀볯趀苣風臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰〳㰹愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯鞼볯骼苣릂菣ꦃ菣뎃ꋥ龄苣莃苣ꒂ戼㹲 馼볯芙雩내菨龔귥袼볯뒼볯覼苣莃苣ꒂ苣뾽铧鞁臣膀賥袐觧貁苣릂菣ꦃ菣뎃臣뺯臣讂볯ꎼ볯醼볯隼뗧뢅鯧뢅駧내菨꺁蓦鞏胦銂ꋥꞤ臣鮁苣붃諥ꮁ臣蒁臣隌郥ꦉ苣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁胣랂苣鞃菣膃菣뢁臣ꆼ볯궼苣낂菣ꮃ볤钁臣ꂬ郦鞁臣ꢼ볯뒼볯醼볯내菨袼볯覽뷯覂胣꾼뷯莽뷯螽뷯躽뷯₅銼볯骼볯颼볯钼볯銼볯邼볯覼苣芏藧꺁臣ꢁ볯뒼뷯讽뷯趽뷯銽뷯覂胣ꪼ볯ꎼ†볯颼볯骼볯邼볯醼볯袼볯邼볯隼볯节迥ꞅ臣鎁臣覼苣膀볯邼볯躃藥Ꚃ苣股룦袼볯늼볯₨ꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯鎽†볯銼볯邼볯覼胣醼볯邼胥貸蟩꺁菣讃苣ꪃ菣込苣袃菣鞃菣麃苣랂菣뚺뛦袼볯覽뷯趽뷯₁낼볯閼볯馼볯膀臣袂臣銼뷯궼†볯銈苣ꮃ苣龃菣袼볯覽뷯趽뷯₁Ꞽ볯閼볯鎼볯銂ꏨ뎶臣龁볯閼볯캐貽臣궼뷯ꎼ뷯馽臣閼볯릟鳥袼볯覽뷯趽뷯₁궼볯钼볯鎼볯銂郥肂볯隼苣Ꞃ菣鶃菣릂菣것菣鞃菣벃菣袼볯辽뷯钽뷯銽†볯閼볯隼볯궸臣钼볯邼듧麃볯Ꚃ苣ꮃ臣鞃菣벃菣鞁胣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣ꚁ볯鞼蓢ꞁ룤ꦙ軦肝臣鮁臣芀곦蒁臣膀賥袐觧誁苣뎁苣릂菣ꦃ菣뎃苣놅臣膀鳦芵듧麃뷤趩볯邼볯캐貽臣誁臣讂뿦ꚺ臣閃菣麃菣ꪃ菣꾂苣ꢁ臣ꚁ臣肜裥꺁鳦芵뿦ꚺ볯邼볎볯讁苣꺁볯趀胩骶룥袇觧ꮁ臣내菨릟鳥ꮁ郥芙臣뮷諥鞁臣芀胣ꆬ臣ꞁ胣내菨銂볯薼볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꮁ臣鎼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣馼볯芙雩貾胣钼볯캐貽臣궼볯뎼ꧨ겖볯낼뷯辽뷯薽뷯膽†볯鎼볯颼뷯覼苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀듧麃苣閼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣ꚁ볯鞼蓢ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣肜뻥ꮁ胣뎼뷯薽뷯钽뷯膽볯膽뷯ₘ낼뷯閽뷯ₓ鎼볯钼菣벃菣벃볯궼뷯貽뷯莽뷯貽뷯銽†볯薽뷯覽뷯薽뷯覼苣뾽铧鞁臣钼볯邼뷯趽臣꺁郥覅뫥銂룦骮臣膀볯ꎼ볯邼臣랂苣鞃菣膃菣꺁臣꺁냥ꪁ臣ꢁ苣醼볯鎼볯醼냥낕뷤覼臣鮸냥ꮁ뿥膦臣隌郥ꦉ臣莿뫥銂ꃥ誑臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯邼臣龁臣ꮼ뷯ꒀ臣醼볯邼뷯궼믤许臣隌郥ꦉ臣貀볯讼볯趀苣風臣芀볯ꎼ볯邼臣龁臣ꮼ뷯ꒀ臣醼볯邼뷯궼뛨ꞁ臣讂臣膀볯閽볯ꖻ룤꺁賥袐觧ꮁ胣讼볯趀苣風臣芀볯ꎼ볯邼臣龁臣ꮼ뷯ꒀ臣醼뷯궼뛨ꞁ臣讂臣膀볯邼뷯궼믤许臣隌郥ꦉ臣貀볯趀苣風臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰ㄳ㰰愯㰾䐯噉ਾ 겜駧躘胨覂臣骤闦꺁鳦몙飦꺁껥붖뷥讅苣風볨鞁臣蒁苣貁胣겜駧躘臣몟鳦设苣覤鯦鞁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧膀雦閳胣誁苣뎁臩讨苣뾽铧馁苣隻臣龮雦ꊽ藦銂뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣躘苣讁臣芁苣芀臣龁臣ꎁ臣膀鳦몙飦꺁꿧늛臣膀鳦躘듧뢛룤ꮁ뻤ꢁ臣ꚁꓧ鞁臣릉껥꺁껥붖뷥讅苣誂苣肂臣趂럦颻臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣袂臣ꚁ껥ꦾ臣貂苣릁臣ꞁ臣讂臣趪귨閁苣讂臣芁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㐰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔲㈱〹⸶楴≦㈾㄰㔲㈱〹⸶楴쉦゠〰㈴㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩㸢〲㈱ㄵ㤲㘰琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬