(57)【要約】 触媒量の亜鉛塩および触媒量の二座ホスフィンとのパラジウム錯体の存在下に行われるハロピリジンとハロゲン化アリールマグネシウムとの間のアリール−アリールクロスカップリング反応によりアリールピリジン化合物を調製する方法が記載される。亜鉛塩は、好ましくは、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２および／またはＺｎ(ＯＡｃ)２から選択され、二座ホスフィンとのパラジウム錯体は、好ましくは、塩化(１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン)パラジウム(ＩＩ)、塩化(１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)パラジウム（ＩＩ）および塩化(１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン)パラジウム(ＩＩ)からなる群より選択される。最も好ましくは、塩化(１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン)パラジウム(ＩＩ)である。すなわち、ハロゲン化アリールマグネシウムに基づいて計算された９５％を超えるモル収率、および１：１５００未満の触媒性を得ることができる。この方法は、後にＮ１−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ２−(４−(２'ピリジル)ベンジル)ヒドラジンに効果的に転化され得る４−(２'−ピリジル)ベンズアルデヒドの調製に特に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式１ｂｉｓ：
【化１】
2012530739.tif 000013
（式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ｒ１とＲ２は同一または互いに異なり線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す、あるいは、Ｒ１とＲ２とが一緒になって単一の線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を表す。）
で示されるハロゲン化アリールマグネシウムを、
式２ｂｉｓ：
【化２】
2012530739.tif 000014
（式中、Ｘ２はＣｌ、ＢｒまたはＩをあらわす）
で示されるハロピリジンと、触媒量の亜鉛塩および触媒量の二座ホスフィンとのパラジウム錯体の存在下、前記パラジウム錯体と式２ｂｉｓで示されるハロピリジンとのモル比を１：１０００未満として反応させ、
（ｂ）そのように得られた中間体化合物を、アセタール基をカルボニル基に転化することにより、所望の化合物に変換する、
４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドの調製方法。
【請求項２】
前記式１ｂｉｓで示されるハロゲン化アリールマグネシウムを、亜鉛塩に対して力学的に不足状態で用いることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式２ｂｉｓで示されるハロピリジンが２−クロロピリジンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式１ｂｉｓで示されるハロゲン化アリールマグネシウムが、臭化物または塩化物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記亜鉛塩がＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２および／またはＺｎ（ＯＡｃ）２から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記亜鉛塩が、前記式２ｂｉｓで示されるハロピリジン１００モルあたり１〜５０モル、好ましくは４〜３０モルの量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記二座ホスフィンとのパラジウム錯体が、塩化（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）、塩化（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）パラジウム（ＩＩ）および塩化（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記二座ホスフィンとのパラジウム錯体が塩化（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記二座ホスフィンとのパラジウム錯体が、前記式２ｂｉｓで示されるハロピリジン１００モルあたり０．０１〜１モル、好ましくは０．０５〜０．１モルの量で使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記式２ｂｉｓで示されるハロピリジンが、前記式１ｂｉｓで示されるハロゲン化アリールマグネシウム１モルあたり０．８〜１．２モルの量で使用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ａ）を、０〜８５℃、好ましくは３０〜５０℃の温度で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程（ａ）を、非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランおよび／またはトルエン中で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｂ）を酸加水分解により行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記酸加水分解を４０℃より低い温度で行うことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｒ１および前記Ｒ２がいずれもメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｒ１および前記Ｒ２が、ともに、１，３−プロピル、１，２−ブチル、１，４−ブテニルおよび２，２−ジメチル−１，３−プロピルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記二座ホスフィンとのパラジウム錯体と前記式２ｂｉｓで示されるハロピリジンとのモル比が１：３０００〜１：１０００であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の方法を含むことを特徴とする、式：
【化３】
2012530739.tif 000015
で示される抗ウイルス作用を有するアザヘキサンヘテロ環式誘導体を調製する方法。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の方法を含むことを特徴とする、Ｎ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−２−［４−（２−ピリジル）−ベンジル］−ヒドラジンまたはＮ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−２−｛４−［（２−ピリジル）−フェニル］メチリデン｝−ヒドラゾンの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アリールピリジンは、通常、有機合成において、種々の種類の化合物の調製のための中間体として用いられ、これらのうち、４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドが、抗ウイルス薬、および特に、例えばここで参照として援用される国際特許出願ＷＯ９７／４００２９(特許文献２)に記載のアザヘキサンヘテロ環式誘導体のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の調製において有用な中間体であり、これら抗ウイルス薬のうち、特に好ましいものの一つは、例えば、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）１９９９，２４（４）：３７５（非特許文献１）において略号ＢＭＳ−２３２６３２により示される薬であり、その構造式が以下に示される。
【０００２】
【化１】
2012530739.tif 000002
【０００３】
ＵＳ６，７６５，０９７Ｂ１（特許文献１）は、触媒量の亜鉛塩およびパラジウムの存在下にハロピリジンとハロゲン化アリールマグネシウム（グリニャール試薬：Ｇｒｉｇｎａｒｄ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）とを反応させることを含んでなるアリールピリジン化合物の調製方法を開示している。亜鉛塩は、通常、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２およびＺｎ（ＯＡｃ）２から選択され、パラジウムは、主に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］またはパラジウムの塩、通常、酢酸塩もしくは塩化物として用いられる。１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（ＤＰＰＰ）または１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン（ＤＰＰＢ）のような二座ホスフィンが任意に存在してよい。
【０００４】
特に、ＵＳ６，７６５，０９７Ｂ１は、以下のスキーム１に従って行われる、４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドの調製に適したクロスカップリング反応を開示している。
【０００５】
【化２】
2012530739.tif 000003
【０００６】
（式中、ＸはＢｒまたはＣｌであり、ｃａｔ  Ｚｎ＊＊／Ｐｄ＊＊は、前記亜鉛塩、パラジウム塩または錯体と、ホスフィンとを含む触媒系を表す。）。
【０００７】
触媒系は、Ｘの性質により異なる。以下の表は、ＸがＣｌである場合のＵＳ６，７６５，０９７Ｂ１に開示された幾つかの結果を要約している。
【０００８】
【表１】
2012530739.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６７６５０９７Ｂ１
【特許文献２】国際公開第９７／４００２９号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９９，２４（４）：３７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＵＳ６，７６５，０９７Ｂ１の実施例２３による４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドを調製する方法の規模拡大中に、２−クロロピリジンに基づく約９０％の収率およびグリニャール試薬に基づく約８０％の収率が予想外に得られた。アルデヒドのトルエン溶液の単離およびその後のＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−（２’−ピリジル）ベンジル］ヒドラジンを生成するための工程に影響を与える水性操作中に、不溶性材料の存在による問題が生じた。具体的には、アルデヒドのトルエン溶液とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートとの反応によりＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−［（２−ピリジルフェニル）］メチリデン］ヒドラゾンが、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールに基づく全収率７７．８％で得られたが、最終的還元工程の収率は僅か７６％であった。最終工程の低い収率は、遅い反応速度と、副産物である４−（２’−ピリジル）トルエンの高含量とが原因であった。遅い反応速度は、接触水素化を阻害するカップリング工程から生じる不純物が原因であった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
触媒量の亜鉛塩および二座ホスフィンとのパラジウム錯体の存在下にハロピリジンとハロゲン化アリールマグネシウム（グリニャール試薬）との間のクロスカップリング反応を行うと、得られるアリールピリジンのハロゲン化アリールマグネシウムに基づく収率は著しく増加し、典型的に９５％より高いことが、今回、驚くべきことに発見された。
【００１３】
さらに、
ａ）本発明による、触媒量の亜鉛塩および二座ホスフィンとのパラジウム錯体の存在下におけるハロピリジンとハロゲン化アリールマグネシウムとの間のクロスカップリング反応による４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドの調製、
ｂ）後者のＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−［（２−ピリジルフェニル）］メチリデン］ヒドラゾンへの転化、および
ｃ）このヒドラゾンのＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−（２’−ピリジル）ベンジル］ヒドラジンへの還元、
を含んでなるＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−（２’−ピリジル）ベンジル］ヒドラジンを調製するための多段階方法においてそのようなクロスカップリング反応を適用すると、
ＵＳ６，７６５，０９７Ｂ１に開示のクロスカップリング条件を適用する場合よりも、高いモルコストの試薬（すなわち、ハロゲン化アリールマグネシウム）について高い収率で、ヒドラゾン形成とその還元との両方が進行する。さらに、ヒドラゾンの単離は容易になされ、その還元はより早く、最終生成物であるＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−（２’−ピリジル）ベンジル］ヒドラジンがより良い品質で得られる。
【００１４】
従って、本発明の目的は、触媒量の亜鉛塩および触媒量の二座ホスフィンとのパラジウム錯体の存在下にハロゲン化アリールマグネシウムをハロピリジンと反応させることからなり、前記パラジウム錯体とハロピリジンとのモル比が１：１００未満、通常１：１０００未満である、アリールピリジンの調製方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
望ましくない二次反応を避けるために、ハロゲン化アリールマグネシウムおよびハロピリジンは、グリニャール反応を妨げ得る他の置換基を含むべきでなく、あるいは、そのような置換基が存在する場合、適切に保護された状態であるべきであり、カルボニル基は、例えば、予め対応するアセタールに転化することにより保護することができる。従って、本発明の一つの目的は、以下のスキーム２に示される方法である。
【００１６】
【化３】
2012530739.tif 000005
【００１７】
（式中、ＡおよびＢは同一または互いに異なって、Ｈ、線状または分岐状Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されていてよいアセタール基、またはグリニア反応を妨げない基により置換されていてよいアリールもしくはベンジルを表し、Ｘ１およびＸ２は同一または互いに異なって、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、ここで、化合物３を得るための化合物１と化合物２との間の反応は、触媒量の亜鉛塩および二座ホスフィンとのパラジウム錯体の存在下に行われる。）。
【００１８】
好ましい態様において、本発明による方法を、以下のスキーム３に示すことができる。
【００１９】
【化４】
2012530739.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または互いに異なって、Ｈ、線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルにより置換されていてよいアリール、好ましくはフェニルである、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって環式であってよいアセタール基を表し、Ｘ１およびＸ２は同一または互いに異なって、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、ここで、化合物３を得るための化合物１と化合物２との間の反応は、触媒量の亜鉛塩および二座ホスフィンとのパラジウム錯体の存在下に行われる。）。
【００２１】
そのより好ましい態様において、この方法は、
（ａ）式１：
【００２２】
【化５】
2012530739.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ｒ１とＲ２は同一または互いに異なり線状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチルを表す、あるいは、Ｒ１とＲ２とが一緒になって単一のＣ１−Ｃ８アルキルまたはアルキレン基、好ましくは１，３−プロピル、１，２−ブチル、１，４−ブテニルおよび２，２−ジメチル−１，３−プロピルを表し、Ｒ３は水素または線状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルキレン基を表す。）で示されるハロゲン化アリールマグネシウムを、
式２：
【００２４】
【化６】
2012530739.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｘ２はＣｌ、ＢｒまたはＩを表す。）
で示されるハロピリジンと、触媒量の二座ホスフィンとのパラジウム錯体および触媒量の亜鉛塩の存在下、（それに対して、化合物１は好ましくは力学的に不足状態で用いられ）、二座ホスフィンとのパラジウム錯体とアリールピリジン産物とのモル比を１：１００未満、好ましくは１：１０００未満として反応させること、および
（ｂ）そのように得られた中間体化合物を、アセタール基をカルボニル基に転化することにより、所望の化合物に変換することからなる。特に、これは、
（ａ）式１ｂｉｓ：
【００２６】
【化７】
2012530739.tif 000009
【００２７】
（式中、Ｘ１、Ｒ１およびＲ２は前記意味を有する。）
で示されるハロゲン化アリールマグネシウムを、
式２ｂｉｓ：
【００２８】
【化８】
2012530739.tif 000010
【００２９】
（式中、Ｘ２は前記意味を有する。）
で示されるハロピリジンと、触媒量の二座ホスフィンとのパラジウム錯体および触媒量の亜鉛塩の存在下に反応させ、(それに対して、化合物１は力学的に不足状態で用いられ)、
（ｂ）式３ｂｉｓ：
【００３０】
【化９】
2012530739.tif 000011
【００３１】
で示されるそのように得られた中間体化合物を、アセタール基をカルボニル基に転化することにより４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドに変換する、４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドの調製方法により表される。
【００３２】
本発明の目的において、「触媒量」の亜鉛塩という表現は、ハロピリジン１００モルあたり１〜５０モルの亜鉛、好ましくは４〜３５モルの亜鉛を意味し、「触媒量」の二座ホスフィンとのパラジウム錯体という表現は、ハロピリジン１００モルあたり０．０１〜１モルの二座ホスフィンとのパラジウム錯体、好ましくは０．０５〜０．１モルの二座ホスフィンとのパラジウム錯体を意味し、「グリニャール化合物は亜鉛塩に対して力学的に不足状態で用いられる」という表現は、ハロピリジン、二座ホスフィンとのパラジウム錯体および亜鉛塩を既に含んでいる溶液にハロゲン化アリールマグネシウムを滴下することを意味する。最後に、「触媒性」という用語は、触媒のハロピリジンに対するモル比を意味し、本発明の方法によりハロピリジンがほとんど定量的にアリールピリジン産物に転化するので、実際の「触媒性」は、触媒のアリールピリジンに対するモル比と一致する。
【００３３】
一般的態様および好ましいまたはより好ましい態様の両方において、二座ホスフィンとのパラジウム錯体とハロピリジンとのモル比は、普通は１：３０００〜１：１０００、好ましくは約１：２０００であり、ハロピリジンは、ハロゲン化アリールマグネシウム１モルあたり、普通は０．５〜１．５モル、好ましくは０．８〜１．２モルの量で用いられる。特に好ましい態様において、ハロピリジンとハロゲン化アリールマグネシウムとのモル比は１：１である。
【００３４】
カップリング反応が、最少量の触媒の存在下に高収率および高度の選択性で起こるために、グリニャール試薬が反応媒体中に蓄積することを防止しなくてはならず、よって、亜鉛塩に対して力学的に不足状態でなくてはならず、必要な共触媒（Ｚｎ塩）の量は、グリニャール化合物の規則性および添加速度に依存し、Ｚｎ塩とハロピリジンとの１：５０〜１：１０の比が満足できるものと分かった。
【００３５】
亜鉛塩は、通常、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）、臭化亜鉛（ＺｎＢｒ２）および酢酸亜鉛［Ｚｎ（ＯＡｃ）２］から選択される。
【００３６】
二座ホスフィンとのパラジウム錯体は、好ましくは、塩化（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）、塩化（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）パラジウム（ＩＩ）および塩化（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。最も好ましいのは塩化（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）である。
【００３７】
これらの錯体を亜鉛塩と組み合わせて用いると、ブロモピリジンおよびより経済的で普通は反応性のより低いクロロピリジンの両方を用いて、ハロゲン化アリールマグネシウムに基づいて計算される９５％を超えるモル収率および１：１５００未満の触媒性を得ることが可能になる。
【００３８】
塩化（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）、塩化（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）パラジウム（ＩＩ）および塩化（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム（ＩＩ）が既知の市販の化合物である。
【００３９】
カップリング反応は、通常、グリニア化合物と反応しない非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランおよび／またはトルエン中にて、２５〜８５℃、好ましくは２５〜５０℃の温度で行われる。
【００４０】
本発明のより好ましい態様において、アセタール基の除去は酸加水分解により行われる、すなわち、工程（ｂ）は、通常は、中間体（例えば３ｂｉｓ）を酸性水溶液と反応させることにより行われ、この工程は、好ましくは、工程（ａ）で得られた有機溶液にＨＣｌ水溶液を直接加え、温度を４０℃より低く維持することにより行われる。
【００４１】
本発明のもう一つの目的は、以下の工程を含むＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−（２’−ピリジル）ベンジル］ヒドラジンを調製する方法である：
ａ）４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドを提供する工程、
ｂ）４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドをＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−［（２−ピリジルフェニル）］メチリデン］ヒドラゾンに転化する工程、および
ｃ）Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−［（２−ピリジルフェニル）］メチリデン］ヒドラゾンをＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−（２’−ピリジル）ベンジル］ヒドラジンに還元する工程。
【００４２】
この方法は、工程ａ）において、触媒量の亜鉛塩および二座ホスフィンとのパラジウム錯体の存在下におけるハロピリジンとハロゲン化アリールマグネシウムとの間のクロスカップリング反応を含む本発明による方法により４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドが提供されることを特徴とする。
【００４３】
工程ｂ）におけるヒドラゾン形成および工程ｃ）におけるその還元の両方が、ＵＳ６，７６５，０９７Ｂ１に開示の方法によるよりも、本発明の方法により提供された４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドを用いて、高いモルコストの試薬、すなわち、ハロゲン化アリールマグネシウムについて高い全収率で進行する。
【００４４】
さらに、Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−［（２−ピリジルフェニル）］メチリデン］ヒドラゾンの単離が容易に達成され、その還元がより早く、最終生成物であるＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−（２’−ピリジル）ベンジル］ヒドラジンがより良い品質で得られる。
【００４５】
本発明を、ここで、以下の実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【００４６】
（実施例１）
４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールグリニャール試薬
温度を３０〜３５℃に調整しつつ、ヨウ素（０．１ｇ）および、次に、約１時間かけて、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール（１５５．７ｇ、０．６７４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）中に含む溶液を、マグネシウム（１７．２ｇ、０．７０８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２９０ｍｌ）中に含む３０℃に維持された懸濁液に、攪拌しつつ不活性雰囲気下に添加する。反応混合物を３０℃で１時間維持する。
【００４７】
（実施例２）
４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒド
無水塩化亜鉛（４．５５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、および次に、２−クロロピリジン（８０．３ｇ、０．７０８ｍｏｌ）を、攪拌しつつ不活性雰囲気下にテトラヒドロフラン（１３４ｍｌ）に加える。塩化（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）（ＤＰＰＥ−パラジウム）（０．２４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、および次に２時間かけて、実施例１と同様にして調製したグリニャール溶液を、４０℃に維持された懸濁液に、攪拌しつつ不活性雰囲気下に加える。反応を４０℃で約３０分間維持し、次に２５℃に冷却する。
【００４８】
水（３１５ｍｌ）と３７％塩酸（８８ｇ）との溶液を、反応混合物に約３０分間かけて加え、次に、溶液を攪拌下に１時間維持する。トルエン（１３０ｍｌ）を加え、相を分離する。攪拌下の水相に、トルエン（３５０ｍｌ）および次に３０％アンモニア溶液（約１１０ｍｌ）を加える。相を分離し、有機相を減圧下に蒸発させて、４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドからなる残渣（１１８．４ｇ、０．６４７ｍｏｌ）を得る。４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールに対するモル収率は９６％である。触媒（ＤＰＰＥ−パラジウム）の触媒回転数は１５０４である。
【００４９】
生成物を、国際特許出願ＷＯ９７／４００２９に記載の実施例３７ｂに従って調製された信頼性のあるサンプルと比較することにより確認した。
【００５０】
（実施例３）
４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒド
無水塩化亜鉛（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、および次に、２−クロロピリジン（７６．５ｇ、０．６７４ｍｏｌ）を、攪拌しつつ不活性雰囲気下に、テトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）に加える。ＤＰＰＥ−パラジウム（０．２２８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、および次に、２時間かけて、実施例１と同様に調製した４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールのグリニャール試薬の溶液を、４５℃に維持された懸濁液に、攪拌しつつ不活性雰囲気下に加える。４５℃で３０分後、混合物を２５℃に冷却し、水（３００ｍｌ）と３７％塩酸（８３ｇ）との溶液を約３０分間かけて加える。トルエン（１３０ｍｌ）を加え、相を分離する。トルエン（２５０ｍｌ）、および次に、３０％アンモニア溶液（１０５ｍｌ）を、攪拌下に、下側の水相に加える。相を分離し、有機相をＨＰＬＣにより滴定して４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドの含量１１７．３ｇ（０．６４０ｍｏｌ）を得る。４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールに対するモル収率は９５％である。触媒の触媒回転数は１６１６である。
【００５１】
（実施例４）
Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−［（２−ピリジルフェニル）］メチリデン］ヒドラゾン
実施例３の４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドのトルエン溶液に、酢酸（２．７ｍｌ）、および次に、８０℃の温度で攪拌下に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（８９ｇ、０．６５２ｍｏｌ）をトルエン（８５ｍｌ）中に含む溶液を加える。混合物を８０℃で２時間維持し、次に１０℃に冷却する。混合物を８０℃で２時間維持し、次に１０℃に冷却する。３０分後、固形物を濾過し、冷トルエンで洗う。減圧下に乾燥後、ヒドラゾン（１８４．３ｇ、０．６２０ｍｏｌ）を得る。４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールに対するモル収率は９２％である。
【００５２】
（実施例５）
Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−（２’−ピリジル）ベンジル］ヒドラジン（比較例）
ＵＳ６，７６５，０９７Ｂ１の実施例２８に記載の手順を繰り返した。
【００５３】
実施例４のヒドラゾン５ｇ（０．０１６８ｍｏｌ）および、メタノール（７５ｍｌ）中の５％パラジウム−炭素（５０％湿潤）０．５ｇを、周囲圧力で８時間水素化する。触媒を濾過し、メタノールで洗う。減圧下の蒸留により溶媒を除去し、油性残渣にシクロヘキサンを加える。周囲温度で約１時間および１５℃で３０分間攪拌後、固形物を濾過し、冷シクロヘキサンで洗う。減圧下に４０℃で乾燥後、表記ヒドラジンを得る。
【００５４】
融点７７〜７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｐｐｍ ８．６９（１Ｈ，ｍ）；７．６９（２Ｈ，ｄ）；７．８−７．６５（２Ｈ，ｍ）；７．２２（１Ｈ，ｍ）；４．０６（２Ｈ，ｓ）；１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【００５５】
（実施例６）
Ｎ１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（４−（２’ピリジル）ベンジル）ヒドラジン
実施例４のヒドラゾン５０ｇ（０．１６８ｍｏｌ）、メタノール（３５０ｍｌ）、蟻酸アンモニウム（２３．８ｇ、０．３７８ｍｏｌ）、水（１６ｍｌ）および次にＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（３．８ｇ）をフラスコに仕込み、５０℃で約３時間温める。反応が完了すると、冷混合物を濾過し、溶液を濃縮して残渣とする。シクロヘキサン（２００ｍｌ）および次に水（２０ｍｌ）を加え、混合物を６０℃に温める。有機相を分離し、１５℃に冷却して生成物を結晶化させる。減圧下に４０℃で乾燥後、表記ヒドラジン（４３．４ｇ，０．１４５ｍｏｌ）を得る。
【００５６】
出発ヒドラゾンに対するモル収率は８６％である
４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールに対する全収率は７９．２％である。
【００５７】
（実施例７）（比較例）
以下の表は、出発４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドを本発明により得た場合（登録番号１）の本発明の実施例４および６に記載の工程の収率およびＮ１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（４−（２’ピリジル）ベンジル）ヒドラジンの全収率を、出発４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドをＵＳ６，７６５，０９７に記載の方法を用いて得た場合の対応する工程の収率と比較する。
【００５８】
【表２】
2012530739.tif 000012
【００５９】
（実施例８）
Ｎ１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（４−（２’ピリジル）ベンジル）ヒドラジンの工業的調製
４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールグリニャール試薬の調製
適当なステンレス鋼容器中に、不活性雰囲気下、マグネシウム（４９．７ｋｇ）、ヨウ素（０．２９ｋｇ）および次にＴＨＦ（８４０リッター）を仕込む。攪拌下に、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール（４０ｋｇ）を、温度を３５〜４０℃に昇温しつつ仕込む。この温度において、反応を開始させ、次に、２〜３時間かけて、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタール（４１０ｋｇ）をＴＨＦ（４９５リッター）中に含む溶液を加える。
【００６０】
ＨＰＬＣによるＩＰＣが、０．５％未満の４−ブロモベンズアルデヒド含量を示したときに、反応完了と考える。
【００６１】
カップリング反応
ステンレス鋼反応器中に、不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３９０リッター）、無水塩化亜鉛（１１．９ｋｇ）および次に２−クロロピリジン（２２２ｋｇ）を仕込む。３０分後、ＤＰＰＥ−パラジウム（０．６６ｋｇ）を加える。反応液を３５〜４０℃に温め、予め調製したグリニャール溶液をゆっくり加える。最後に、温度を３５〜４０℃に約１時間保持する。ＨＰＬＣ制御が０．５％未満のベンズアルデヒド含量を示した時に、反応完了と考える。水（８７０リッター）と３０％塩酸（約２９０ｋｇ）との溶液をゆっくり加える。トルエン（３８０リッター）を加え、２０分間攪拌し、その後、混合物を攪拌することなく１時間保持し、次に、相を分離する。攪拌下に、下側の相に、トルエン（３８０リッター）を加え、次に、３０％アンモニア溶液（約３００リッター）をゆっくり加え、３０分間攪拌する。攪拌を１時間止め、次に、相を分離する。有機相をＨＰＬＣにより滴定すると、４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒドの含量が約３４０ｋｇである。
【００６２】
Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［４−［（２−ピリジルフェニル）］メチリデン］ヒドラゾンの調製
ステンレス鋼反応器中に、不活性雰囲気下に、４−（２’−ピリジル）ベンズアルデヒド約３４０ｋｇを含む先の工程の有機相を仕込み、酢酸（７．８リッター）を加える。溶液を８０℃に温め、攪拌下にｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２５８ｋｇ）を加える。８０℃で２時間後、混合物を１５℃に冷却し、次に、生成物を濾過し、冷トルエンで洗い、減圧下に４５℃の温度で乾燥して、ヒドラゾン約５４０ｋｇを得る。
【００６３】
Ｎ１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（４−（２’ピリジル）ベンジル）ヒドラジンのための工業的還元方法
ステンレス鋼反応器中に、不活性雰囲気下、ヒドラゾン（５４０ｋｇ、１．８２ｋｍｏｌ）、メタノール（３２００リッター）、蟻酸アンモニウム（２３８ｋｇ、３．７８ｋｍｏｌ）、水（１６５リッター）および次にＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）（３８ｋｇ）を仕込む。
【００６４】
混合物をしっかり攪拌しつつ５０℃に温める。反応が完了（ＨＰＬＣ試験による残留ヒドラゾン量が０．２％未満）すると、混合物を２５℃に冷却し、触媒を濾過する。濾液を減圧下に濃縮して、残留粘性塊を得る。シクロヘキサン（１７２０リッター）および水（１６７リッター）を仕込み、６５℃に温める。この温度で、相を分離する。有機相を攪拌下に２５℃に冷却して、生成物を完全に結晶化させる。
【００６５】
生成物を濾過し、ケーキを冷シクロヘキサンで洗う。減圧下に４５℃で乾燥させて、Ｎ１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−（４−（２’ピリジル）ベンジル）ヒドラジン約４８０ｋｇを得る。
【国際調査報告】
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