(57)【要約】  本発明は、１０〜２０％の尿素、５〜１５％のフィルム形成ポリマー、４５〜６５％の極性溶媒、１〜２０％の共溶媒、０．０１〜５％の、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジブチルフタレート、アセチルトリエチルシトレート、およびポリエチレングリコール、および１００％になるまでの水を含んでなる、爪の真菌感染症および爪乾癬の治療を目的とする、フィルム形成溶液に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０〜２０％の尿素、
５〜１５％のフィルム形成ポリマー、
４５〜６５％の極性溶媒、
１〜２０％の共溶媒、
０．０１〜５％の、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジブチルフタレート、アセチルトリエチルシトレート、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される可塑剤、および
１００％になるまでの水
を含んでなる、フィルム形成溶液。
【請求項２】
１３〜１７％の尿素を含んでなる、請求項１に記載のフィルム形成溶液。
【請求項３】
１５％の尿素を含んでなる、請求項１または２に記載のフィルム形成溶液。
【請求項４】
８〜１２％のフィルム形成ポリマー、
４５〜５０％の極性溶媒、
１〜５％の共溶媒、
０．５〜１％の可塑剤、および
１００％になるまでの水
を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のフィルム形成溶液。
【請求項５】
フィルム形成ポリマーが、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のフィルム形成溶液。
【請求項６】
フィルム形成ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィルム形成溶液。
【請求項７】
極性溶媒が、エチルアルコールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のフィルム形成溶液。
【請求項８】
共溶媒が、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトールおよびポリエチレングリコール２００からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のフィルム形成溶液。
【請求項９】
１０〜２０％の尿素、４５〜６５％の９６％エチルアルコール、５〜１５％のポリエチレングリコール、５〜１５％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、０．５〜１％のジエチルフタレートおよび１００％になるまでの水を含んでなる、請求項１に記載のフィルム形成溶液。
【請求項１０】
１５％の尿素、
４８．６９％の９６％エチルアルコール、
４．４％のプロピレングリコール、
１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、
０．６３％のジエチルフタレート、および
２１．２８％の水
を含んでなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のフィルム形成溶液。
【請求項１１】
異常な爪の角質物質除去することを目的とする使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のフィルム形成溶液。
【請求項１２】
異常な爪の角質物質が爪乾癬または爪真菌症に起因する、請求項１１に記載のフィルム形成溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病気の爪の角質増殖の治療に関する。
【０００２】
多くの病気は、爪に影響を及ぼし、多くの人を悩ましている。
【０００３】
それらの中でも、爪乾癬および爪真菌症に関して言及するものとする。
【背景技術】
【０００４】
乾癬は、著しい苦痛と罹患率を引き起こす慢性疾患である。１０〜５０％のケースでは爪に影響があり(Scher, 1985; van Laborde and Scher, 2000)、乾癬の患者の８０〜９０％は、影響がある爪を一生有すると、判断されている(De Berker, 2000)。皮膚病がない場合の爪の乾癬は、患者の１〜５％であると報告されている(van Laborde and Scher, 2000)。
【０００５】
爪の乾癬は、痛く、不自由である。患者の５０％以上が爪の乾癬による爪の変形に苦しんでおり、約６０％が爪の乾癬により彼らの日常生活が制限されていると判断されており、９３％が爪の乾癬を美容上のハンディキャップだと考えている(De Jong et al., 1996)。
【０００６】
手の爪は、足の爪よりも、さらに頻繁に影響をうける。
【０００７】
爪の乾癬の治療は、今日治療効果のあるものがないため、機能を改良し、その病気の心理社会的側面に注目されている。
【０００８】
皮膚乾癬の治療での最近の進歩にもかかわらず、爪の乾癬のための治療方法は、なおさら制限される。病気により、局所、全体、および病巣内注射グルココルチコイド療法、または、ＰＵＶＡ治療に区別される。全身療法は、全身の二次影響および薬物相互作用の障害を有する(Murdan, 2002)。コルチコステロイドの病巣内注射は、爪の爪母乾癬のあるケースでのそれらの有効性が確認されているが、極めて痛く、局所的副次影響を有する。局所治療は、皮膚乾癬のための主な療法である。しかしながら、その爪での使用は、十分に確認されておらず、その爪形質異常でのその有効性の証明は、皮膚の病変の治療のための考えられる利点の延長線上である。有効であるためには、薬剤が、爪床および爪母標的の届くように、爪甲を通して浸透すべきである。残念ながら、皮膚の病気を治療するために処方された局所薬剤は、爪甲の中および爪甲を通して薬剤の浸透を最適化することには適合せず、かつ活性物質（例えば、コルチコステロイド、カルシポトリオール、５−フルオロウラシル）にもかかわらず、入手できる製剤の激しく角質化した爪甲での拡散は、とても低い。市販の製剤を用いる爪の乾癬の局所治療は、そのため期待はずれである。
【０００９】
爪真菌症は、皮膚糸状菌（トリコフィトン(Trichophyton)、エピデルモフィトン(Epidermophyton)またはミクロスポルム(Microsporum)属）、酵母（カンジダ(Candida)またはマラセジア(Malassezia)）または菌（フサリウム(Fusarium)）により引き起こされる爪系、すなわち爪母、爪床、または爪甲での真菌感染症として定義されている。手の指先では、これらはほとんどの場合酵母（カンジダ）である。
【００１０】
爪真菌症は、爪の病気で最も頻度が高い。母集団の６〜９％が関わっている。
【００１１】
これはとりわけ大人の病気であり、子供ではまれである。その罹患率は、歳と共に増加し、７０歳以上では３０％である。
【００１２】
爪真菌症の９０％が、足のつま先に影響を起こし、１０の中から９のケースで、それらは皮膚糸状菌である。
【００１３】
爪真菌症は、自然治癒することは決してなく、治療することが難しいものであると知られている。
【００１４】
爪の角質増殖は、爪の乾癬および爪真菌症の１つの症状である。これは、爪床の過度な増殖であり、爪甲剥離症を引き起こすことがある。それは、爪甲の下の細胞の堆積により起こり、落屑により除去されることはない。これが爪床への影響だけの症状である場合は、ワニスのような外用剤を用いて治療することができる。角質増殖は、痛みがあることがあり、外用薬剤の浸透を減少させることがあり、美しくない。
【００１５】
クリームおよび軟膏を比較した場合、効果のある爪のワニスは、比較的新しい製剤であり、経爪放出手段として知られている(Murdan, 2002)。ワニスは、フィルムを形成し、爪甲に接着し、日常活動の間ははがれ落ちることがない。フィルムは、薬剤が放出された場所からの薬剤蓄積物として働き、塗布による全ての持続期間の間、爪の中に浸透し、作用する。さらに、爪甲上のフィルムの形成は、爪の表面の水分損失を減らすことにより爪の最表面層の水分を過剰にし、薬剤の拡散に貢献することにもなるだろう。
【００１６】
尿素は、その角質溶解特性のため、皮膚科学で長い間用いられている。
【発明の概要】
【００１７】
爪甲の厚みを減らすことにより、かつ爪の美的側面並びに、塗布のその容易さを考慮すると、治療におけるより良い服薬順守を改良することにより、改良された快適さを患者に提供する爪の角質増殖の治療を目的とする、尿素を高比率に含んでなる爪のワニスが、極めて必要とされている。
【００１８】
しかしながら、以下のような問題がある：多量の尿素のため、溶液は塗布の前および／または後に沈殿する。
【００１９】
尿素を高比率に含んだ、かつ爪の角質増殖の治療を目的とするフィルム形成のための透明な溶液が必要である。
【００２０】
驚くべきことに、本発明者らは、１５％の尿素量を提供する組成で、フラスコ中および塗布後透明な爪のワニスを開発している。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、
１０〜２０％の尿素、
５〜１５％のフィルム形成ポリマー、
４５〜６５％の極性溶媒、
１〜２０％の共溶媒、
０．０１〜５％、例えば０．０１〜１％、例えば０．５〜５％、例えば０．５〜１％の可塑剤または第二の共溶媒、および
１００％になるまでの水
を含んでなる、フィルム形成溶液である。
【００２２】
優先的には、本発明によるフィルム形成溶液は、１３〜１７％の尿素を含んでなる。より好ましくは、本発明によるフィルム形成溶液は、１７％の尿素を含んでなる。
【００２３】
優先的には、本発明によるフィルム形成溶液は、８〜１２％のフィルム形成ポリマーを含んでなる。より好ましくは、本発明によるフィルム形成溶液は、１０％のフィルム形成ポリマーを含んでなる。
【００２４】
優先的には、本発明によるフィルム形成溶液は、４５〜５０％の極性溶媒を含んでなる。より好ましくは、本発明によるフィルム形成溶液は、４８〜４９％の極性溶媒を含んでなる。
【００２５】
優先的には、本発明によるフィルム形成溶液は、１〜５％の共溶媒を含んでなる。より好ましくは、本発明によるフィルム形成溶液は、４〜５％の共溶媒を含んでなる。
【００２６】
優先的には、本発明によるフィルム形成溶液は、０．５〜１％の可塑剤を含んでなる。より好ましくは、本発明によるフィルム形成溶液は、０．６〜０．７％の可塑剤を含んでなる。
【００２７】
有利には、本発明によるフィルム形成溶液のフィルム形成ポリマーは、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）である。好ましくは、本発明によるフィルム形成溶液のフィルム形成ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ、ＲＬ、ＲＳ、ＬまたはＳである。より好ましくは、本発明によるフィルム形成溶液のフィルム形成ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５である。
【００２８】
本発明の意味では、メタクリレートおよび／またはアクリレートの重合体を「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」と呼ぶ。
【００２９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００は、メチルメタクリレートとブチルメタクリレートとの共重合体である。
【００３０】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ／ＲＳは、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレートの共重合体である。
【００３１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌは、メタクリル酸とエチルアクリレートとの共重合体である。
【００３２】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓは、メタクリル酸とメタクリレートとの共重合体である。
【００３３】
有利には、本発明によるフィルム形成溶液の極性溶媒は、エチルアルコールであり、好ましくは、９６％エチルアルコールである。
【００３４】
有利には、本発明によるフィルム形成溶液の共溶媒は、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、エトキシグリコール、エチルアセテート、イソプロパノール、ブチルアルコール、およびポリエチレングリコール２００からなる群から選択され、例えばポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトールおよびポリエチレングリコール２００からなる群から選択される。実際に、これらの共溶媒は、フィルム形成ポリマーの存在下で尿素の溶解度を向上する一方、ワニスの速い乾燥を獲得することができるように十分な揮発度を有する。好ましくは、本発明によるフィルム形成溶液の共溶媒は、プロピレングリコールであり、それはフィルム形成ポリマーの存在下で尿素の溶解のための最も良い共溶媒であると証明されている。
【００３５】
有利には、本発明によるフィルム形成溶液の可塑剤または第二の共溶媒は、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリアセチン、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジブチルフタレート、アセチルトリエチルシトレート、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される。実際に、これらの可塑剤および共溶媒を用いることにより、所望の透明度を獲得することができる。例えば、本発明によるフィルム形成溶液の可塑剤または第二の共溶媒は、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジブチルフタレート、アセチルトリエチルシトレート、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される。さらにジエチルフタレートは、痛み物質としての興味深い可能性を有しており、それは爪の痛い患者のための爪ワニスで有益であると証明されるだろう。本発明の態様によれば、前記可塑剤は、付加共溶媒として用いられ、例えば本発明による溶液は、先に述べた共溶媒に加えて、０．０１〜５％、例えば０．０１〜１％、例えば０．５〜５％、例えば０．５〜１％の前記物質を含んでなる。
【００３６】
本発明の態様では、フィルム形成溶液は、１０〜２０％の尿素、４５〜６５％の極性溶媒、５〜１５％の共溶媒、５〜１５％のフィルム形成物質、０．５〜５％、例えば０．５〜１％の第二の共溶媒および１００％になるまでの水を含んでなる。
【００３７】
本発明の態様では、フィルム形成溶液は、１０〜２０％の尿素、４５〜６５％の９６％エチルアルコール、５〜１５％のポリエチレングリコール、５〜１５％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、０．５〜５％、例えば０．５〜１％のジエチルフタレートおよび１００％になるまでの水を含んでなる。
【００３８】
本発明の好ましいフィルム形成溶液は、
１５％の尿素、
４８．６９％の９６％エチルアルコール、
４．４％のプロピレングリコール、
１０％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、
０．６３％のジエチルフタレート、および
２１．２８％の水
を含んでなる。
【００３９】
有利には、本発明によるフィルム形成溶液は、角質増殖を有する爪の治療のために用いられる。この角質増殖は、例えば紅斑性エリテマトーデスに関連する角質増殖のような、もう一つの病状に関連してもよい。
【００４０】
本発明のもう一つの目的は、異常な爪の角質物質、特に乾癬または爪真菌症に起因する異常な爪の角質物質の除去することを目的とする使用のための本発明によるフィルム形成溶液である。
【００４１】
本発明によるもう一つの目的は、異常な爪の角質物質を除去することを目的とする薬剤の製造のための本発明によるフィルム形成溶液の使用である。
【００４２】
好ましくは、この異常な爪の角質物質が爪真菌症または感染に起因する。
【００４３】
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００４４】
例１：本発明による製剤
処方  ＳＲ２８５２
【００４５】
【表１】
2012506372.tif 000002
【００４６】
処方  ＳＲ２８５２の塗布後、透明なフィルムが爪の上に形成された。尿素は、爪の上のワニスが乾いた後結晶化しなかった。
【００４７】
例２：いずれの可塑剤も含まない製剤（比較試験）
処方  ＳＲ２８９３
【００４８】
【表２】
2012506372.tif 000003
【００４９】
処方  ＳＲ２８９３の塗布後、不透明なフィルムが爪の上に形成された。フィルムは、爪の上のワニスが乾いた後、尿素の再結晶化という結果となった。
【００５０】
例３：本発明による製剤の調整のための方法
５００ｇのバッチに対する処方または例１を製造するために行う手順は、以下の通りである：
ビーカーに水１０６．４ｇおよび尿素７５ｇを、撹拌しながら入れる。溶液に対してプロピレングリコール２２ｇ、エチルアルコール２４３．４５ｇおよびジエチルフタレート３．１５ｇおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００  ５０ｇを加える。撹拌を、溶液が透明になるまで行う。
【００５１】
例４：手の爪乾癬の角質増殖の治療での１５％尿素爪ワニスを用いた医療デバイスの有効性または耐性：予備的研究
１−主な目標：毎日塗布による６ヶ月後、手の爪乾癬の角質増殖を治療するための１５％尿素を含む爪ワニスの有効性を評価する。
【００５２】
２−二番目の目標：
６ヶ月後の治療の成功の評価
６ヶ月後の患者による治療の広範囲な自己評価
製品の局所および一般耐性の評価
患者の生活の質の評価
【００５３】
３−医療デバイスの組成：尿素１５％、エタノール、プロピレングリコール、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、ジエチルフタレート、精製水。
投与：製品を、６ヶ月間、毎日一回就寝直前に塗布する。
【００５４】
４−試験対象患者基準
１８歳以上の男性または女性
皮膚乾癬の罹患歴のある患者
２ｍｍ以上の厚みの角質増殖のある爪を少なくとも２枚有する患者
【００５５】
５−評価基準
５．１−主な基準：
６ヶ月後の爪乾癬の角質増殖を治療するための尿素１５％を含む爪ワニスの有効性
各患者に対し、ノギスを用いてミリメーター単位で、治療した爪の厚みを測定する。測定のたびに、測定を、（初期条件として定義された）同じ爪の領域で行い、そこは厚みが試験の際に最も大きいところである。
【００５６】
５．２−中間第二基準：
１．５ヶ月後および３ヶ月後の角質増殖の測定
調査者は、広範囲なダイナミックスコア(dynamic score)（dynamic Investigator Physician Global Assessment）を決定し、初期条件と比較した場合の１．５ヶ月後および３ヶ月後の広範囲な改善を評価する。測定のたびに、試験で撮った写真の比較により、広範囲な臨床的評価が行われる。
調査者は、測定のたびに（試験、１．５、３および６ヶ月後）、初期条件のいずれとも比較することなしに、広範囲な統計値（static Investigator Physician Global Assessment, sIPGA）を決定する。乾癬の重度、すなわち乾癬病変を有する爪の表面は、下記の詳細なスケールにより評価される。影響を受けた爪は個別に評価せず、広範囲なスコアは影響を受けた爪全体に対して評価する。
【００５７】
６−結論
提供された結果は、塗布３ヶ月後の中間結果に相当する。
【００５８】
２８人の患者についてこれらの中間報告を分析し、４人の患者は本研究をやめた。
【００５９】
有効性に関して、角質増殖での有意な減少は治療３ヶ月後に観察された。この減少は治療３ヶ月後では−２５％であり、１．５ヶ月後では−１０％であった。爪乾癬の治療のための１５％の尿素を含む１５％爪ワニスの毎日の塗布は、角質増殖の減少で有意な効果を示し、他の基準（広範囲ダイナミックスコア、広範囲統計値）での有効性を支持する傾向にある。良好な耐性が観察された。
【国際調査報告】
2012506372.tif 000004
2012506372.tif 000005
2012506372.tif 000006