(57)【要約】式（Ｉ）のセロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体阻害剤を開示する。また、これらの化合物の製造方法及び使用方法も開示する。
2012512877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２１】
2012512877.tif 000057
［式中、
環Ａは、場合により、１〜３個のＲ１で各々置換されている、５員〜６員アリール又はヘテロアリール環であり；
環Ｂは、場合により、１〜３個のＲ１で各々置換されている、アリール又は５〜６員ヘテロアリール環であり；
環Ｃは、場合により、Ｒ４で置換されている、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環であり；
Ｙは、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは、０〜２である）であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｄは、結合又はＣ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、置換アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）又は−ＣＯ２ＮＲ７２であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｃ１−６アルキル、水素、ハロゲン、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、置換アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシル、置換カルボキサミドであるか、或いはＲ２とＲ３は、一緒になって、１個以上のＲ５で更に置換されている縮合炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２ＮＲ２、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、２個のＲ５は、一緒になって、炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、２個のＲ６は、一緒になって、炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、２個のＲ７は、一緒になって、３員〜７員の複素環を形成してもよく、
ここで、各Ｒ１〜Ｒ６は、可能な場合、場合により、部分的又は完全にハロゲン化されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩［但し、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビフェニル−４−イル−メタノンを除外する］。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はトリアジニル（各々、場合により、１〜２個のＲ１で置換されている）であり；
環Ｂが、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はトリアジニル（各々、場合により、１個のＲ１で置換されている）であり；
環Ｃが、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環であり；
Ｙが、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、又はＳＯ２であり；
Ｘが、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｄが、結合又はＣ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ、オキソ又はＣ１−３アシルアミノであり；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、水素、ハロゲン、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、置換アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシル、置換カルボキサミドであるか、或いはＲ２とＲ３が、一緒になって、１個以上のＲ５で更に置換されている縮合ベンゾ環を形成してもよく；
Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２ＮＲ２、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−６アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル又はピリミジニル（各々、場合により、１〜２個のＲ１で置換されている）であり；
環Ｂが、フェニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル又はピリミジニル（各々、場合により、１個のＲ１で置換されている）である、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、２−チエニル、オキサジアゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、又はイソオキサゾール−４−イル（各々、場合により、１〜２個のＲ１で置換されている）であり；
環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−チエニル、オキサジアゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル又はピリミジン−５−イル（各々、場合により、１個のＲ１で置換されている）であり；
Ｒ１が、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ又はＣ１−３アシルアミノであり；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、水素、ハロゲン、ＣＮ又はフェニルであるか、或いはＲ２とＲ３が、一緒になって、１個以上のＲ５で更に置換されている縮合ベンゾ環を形成してもよく；
Ｒ５が、Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２ＮＲ２、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルである、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
下記：
【表８】
2012512877.tif 000058
2012512877.tif 000059
2012512877.tif 000060
2012512877.tif 000061
2012512877.tif 000062
2012512877.tif 000063
2012512877.tif 000064
2012512877.tif 000065
2012512877.tif 000066
より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物ならびに１つ以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、組成物。
【請求項７】
慢性心疾患、高血圧、全身性高血圧、肺高血圧、片頭痛、勃起障害、炎症性腸症候群、ＧＩ運動性障害、鬱病、不安、睡眠障害、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病、パーキンソン病、喘息、ＣＯＰＤ、前立腺肥大症及び疼痛から選択される疾患又は病状を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２００８年１２月１８日出願の米国仮出願第６１／１３８，６７０号の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
１．技術分野
本発明は、セロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して活性である化合物に関する。それらは、機能障害性又は過度に活性な５−ＨＴ２Ｂ受容体を特徴とする疾患を処置するために使用することができる。
【０００３】
２．背景情報
セロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体は、最初に、ラット胃底部の収縮を制御するセロトニン性ＧＰＣＲとして特徴付けられた（Clineschmidt, et al., 1985, J. Pharmacol. Exp. Ther., 235, 696）。５−ＨＴ２Ｂは、これまでに脂肪組織、中枢神経系（ＣＮＳ）、心臓、腸、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、唾液腺、骨格筋、脾臓、精巣、胸腺、甲状腺、気管、子宮、及び脈管構造を含むヒト組織中で検出されてきた（Kursar et al., 1994, Mol. Pharmacol., 46, 227; Sanden et al., 2000, Neurochem Int., 36, 427-435; Borman et al., 2002 Br. J. Pharmacol., 135, 1144; Schmuck et al., 1994, FEBS Lett., 342, 85）。アンタゴニスト、パーシャルアンタゴニスト、インバースアゴニスト、及び５−ＨＴ２Ｂ減感剤を含む５−ＨＴ２Ｂの調節薬は、５−ＨＴ２Ｂの活性が直接又は間接の役割を担うこれらの組織における障害に対する処置として使用することができる。
【０００４】
セロトニン（５−ＨＴ）レベル及びシグナル伝達の制御を用いて、中枢神経系の障害を処置する。これらの疾患には、アルコール依存症及び他の嗜癖障害、不安症、双極性障害、集中力及び記憶力障害、鬱病、摂食障害、強迫性障害、パニック障害、前立腺肥大症、統合失調症、性機能不全、睡眠障害、及び社会不安障害が挙げられる。５−ＨＴ２Ｂのアンタゴニストは、５−ＨＴの作用を低減することにより中枢神経系のこれらの疾患を処置する役割を担うことができる。
【０００５】
５−ＨＴ２Ｂの選択的アンタゴニストは、ラットの覚醒状態及び運動活性を増加させる（Kantor et al., 2004, Br. J. Pharmacol., 132, 1332）。したがって、５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストは、ナルコレプシーなどの睡眠障害を処置することができ、又は疲労、傾眠、もしくは集中力低下を処置するために使用することができる。
【０００６】
５−ＨＴ２Ｂの調節は、過食を制御することができる。選択的５−ＨＴ２Ｂアゴニスト ＢＷ７２３Ｃ８６は、ラットの過食症を刺激するが、５−ＨＴ２Ｂ／２Ｃアンタゴニスト ＳＢ２０６５５３は、ＢＷ７２３Ｃ８６の食欲過剰作用を遮断する（Kennett, 1997, Neuropharmacology, 36, 233）。５−ＨＴはまた、カハール介在細胞（ＩＣＣ）の増殖の調整により、腸収縮及び腸運動の両方を調整する。５−ＨＴ２Ｂのアンタゴニストは、収縮反応（Borman et al., 2002, Br. J. Pharmacol., 135, 1144）及び運動を刺激するＩＣＣの増殖（Wouters et al., 2007, Gastroenterology, 133, 897）の両方を遮断する。しがって、５−ＨＴ２Ｂ調節薬を用いて、過敏性腸症候群のような胃腸運動障害を処置することができる。
【０００７】
５−ＨＴは、血管収縮及び血管弛緩において役割を担い、そして血管の機能、成長、及び形態に影響することができる。肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、肺における異常な血管増殖に関連している。デクスフェンフルラミンの代謝作用から生成される選択的５−ＨＴ２Ｂアゴニストにさらされた患者において、ＰＡＨはリスクが増加する。野生型マウスは低酸素状態下でＰＡＨの症状を発症するが、５−ＨＴ２Ｂ受容体ノックアウトマウスは発症しない。更に、選択的５−ＨＴ２Ｂアンタゴニスト ＲＳ１２７４４５は、野生型マウスのＰＡＨ症状の発生を妨げた（Launay et al., 2002, Nature Med., 1129; Esteve et al., 2007, Cell Biochem. Biophys., 47, 33）。この事は、５−ＨＴ２Ｂの調節がＰＡＨに対する処置になり得ることを示唆している。実際、選択的５−ＨＴ２Ｂアンタゴニスト ＰＲＸ−０８０６６は、ヒトのＰＡＨに対して第ＩＩａ相臨床試験験において主要有効性を実証した（EPIX Pharmaceuticals Inc. Media Release, http://www.epixpharma.com）。
【０００８】
また腎機能も、血流の正常な調整に依存している。選択的５−ＨＴ２Ｂアゴニスト ＢＷ７２３Ｃ８６は、ラットにおける腎神経の活動の増加及び腎血圧の減少の両方を刺激する。これらの作用は、５−ＨＴ２Ｂ／２Ｃアンタゴニスト ＳＢ２０４７４１での処置により遮断されるが、選択的５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストでは遮断されない（Knowles et al., 2000, Br. J. Pharmacol., 129, 177）。したがって、５−ＨＴ２Ｂ活性の調節は、急性腎不全のような腎臓低血圧症に関連する疾患を処置することができる。
【０００９】
片頭痛は、髄膜血流の機能不全に関連し、及び上昇した５−ＨＴレベルに関連する。片頭痛に対する多くの処置は、５−ＨＴ２Ｂの有意な調節を含む、多数の５−ＨＴ受容体への親和性を示す。５−ＨＴ２Ｂの賦活により、片頭痛の発生に必須であるＮＯを放出する（Fozard et al., 1995, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 329, 111; Schmuck et al., 1996, Eur. J. Neurosci., 8, 959）。片頭痛のモルモットモデルにおいて、選択的５−ＨＴ２Ｂアンタゴニスト ＬＹ２０２１４６は、ｍＣＰＰによって誘発される硬膜血漿タンパク質溢出を遮断する（Johnson et al., 2003, Cephalagia, 23, 117）。加えて、片頭痛の予防的処置のジヒドロエルゴタミンは、代謝物８’−ヒドロキシ−ジヒドロエルゴタミンを介するアゴニスト−介在性除感作により５−ＨＴ２Ｂ活性を調節する（Schaerlinger et al., 2003, 140, 277）。
【００１０】
したがって、５−ＨＴ２Ｂの調節は、片頭痛に対する予防的処置になり得る。５−ＨＴ２Ｂの拮抗作用は、更に、高血圧症を処置するために用いることができる。デオキシコルチコステロン酢酸塩又はＮω−ニトロ−Ｌ−アルギニンのいずれかで処理したラットは、高血圧性になる。選択的５−ＨＴ２Ｂアンタゴニスト ＬＹ２７２０１５でのこれら高血圧性ラットの処置は、有意に血圧を下げる。その上、５−ＨＴ２Ｂタンパク質レベルは、偽正常血圧ラットよりも高血圧性ラットでは２〜３倍高い（Watts et al., 1999, Am. J. Physio. Hear Circ. Physiol., 276, H944; Banes et al., 2002, Hypertension, 39, 394; Russell et al., 2002, J. Pharmacol. Exp. Ther., 303, 179）。
【００１１】
５−ＨＴ２Ｂ受容体ノックアウトマウスの表現型は、心臓の発達にとってこの受容体の重要性を証明している。生き残ったマウスは、損なわれた筋細胞増殖から生じた未発達の心臓を有している（Nebigil, et al., 2001, Circulation, 103, 2973）。逆に、マウスにおける５−ＨＴ２Ｂの過剰発現は、心肥大を引き起こす（Nebigil, et al., 2003, Circulation, 107 (25), 3223）。選択的５−ＨＴ２ＢのアンタゴニストであるＳＢ２０６５５３及びＳＢ２１５５０５は、イソプロテレノール誘発心肥大を防止する（Jaffre et al., 2004,. Circulation, 110, 969）。加えて、ＳＢ２１５５０５は、心筋症のラット大動脈結紮モデルにおいて効果的であった（Liang et al., 2006, Cardio. Res., 72, 303）。近年では、イヌにおける頻回ペーシング誘発非代償性心不全のモデルからのゲノムデータは、５−ＨＴ２Ｂ ｍＲＮＡの上方制御を示した（Ojaimi et al., 2007, Physiol. Genomics 29, 76）。５−ＨＴ２Ｂ ｍＲＮＡの上方制御はまた、心筋症を有するヒトでも報告されている（Oxford et al., 2005, USPTO Application 20050176791）。したがって、５−ＨＴ２Ｂの調節は、うっ血性心不全のような心肥大に関連する障害を処置することができる。
【００１２】
本発明の化合物は、化学及び特許文献にこれまで例証されていないが、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビフェニル−４−イル−メタノンが、民間販売業者から入手可能である。
【００１３】
発明の概要
したがって、本発明の目的は、セロトニン５−ＨＴ２Ｂ受容体に対して活性な、本明細書において以下に記載の式（Ｉ）の化合物及びかかる化合物を含有する組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の化合物を使用する方法及び製造する方法を提供することである。
【００１５】
発明の詳細な説明
最も広範な包括的実施態様において、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2012512877.tif 000003
［式中、
環Ａは、場合により、１〜３個のＲ１で各々置換されている、５員〜６員アリール又はヘテロアリール環であり；
環Ｂは、場合により、１〜３個のＲ１で各々置換されている、アリール又は５〜６員ヘテロアリール環であり；
環Ｃは、場合により、Ｒ４で置換されている、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環であり；
Ｙは、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは、０〜２である）であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｄは、結合又はＣ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、置換アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）又は−ＣＯ２ＮＲ７２であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立に、Ｃ１−６アルキル、水素、ハロゲン、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、置換アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシル、置換カルボキサミドであるか、或いはＲ２とＲ３は、一緒になって、１個以上のＲ５で更に置換されている縮合炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２ＮＲ２、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、２個のＲ５は、一緒になって、炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、２個のＲ６は、一緒になって、炭素環、複素環又はヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、２個のＲ７は、一緒になって、３員〜７員の複素環を形成してもよく、
ここで、各Ｒ１〜Ｒ６は、可能な場合、場合により、部分的又は完全にハロゲン化されている］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩［但し、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ビフェニル−４−イル−メタノンを除外する］が提供される。
【００１７】
環Ａが、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はトリアジニル（各々、場合により、１〜２個のＲ１で置換されている）であり；
環Ｂが、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はトリアジニル（各々、場合により、１個のＲ１で置換されている）であり；
環Ｃが、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環であり；
Ｙが、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、又はＳＯ２であり；
Ｘが、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；
Ｄが、結合又はＣ（Ｒ６）２であり；
Ｒ１が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ、オキソ又はＣ１−３アシルアミノであり；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、水素、ハロゲン、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、置換アミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシル、置換カルボキサミドであるか、或いはＲ２とＲ３が、一緒になって、１個以上のＲ５で更に置換されている縮合ベンゾ環を形成してもよく；
Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２ＮＲ２、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ又はＣ１−６アルキルである、
すぐ上に記載されている実施態様の式（Ｉ）の化合物。
【００１８】
環Ａが、フェニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル又はピリミジニル（各々、場合により、１〜２個のＲ１で置換されている）であり；
環Ｂが、フェニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリジニル又はピリミジニル（各々、場合により、１個のＲ１で置換されている）である、
すぐ上に記載されている実施態様の式（Ｉ）の化合物。
【００１９】
環Ａが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、２−チエニル、オキサジアゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、又はイソオキサゾール−４−イル（各々、場合により、１〜２個のＲ１で置換されている）であり；
環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、２−チエニル、オキサジアゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル又はピリミジン−５−イル（各々、場合により、１個のＲ１で置換されている）であり；
Ｒ１が、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ又はＣ１−３アシルアミノであり；
Ｒ２及びＲ３が、独立に、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、水素、ハロゲン、ＣＮ又はフェニルであるか、或いはＲ２とＲ３が、一緒になって、１個以上のＲ５で更に置換されている縮合ベンゾ環を形成してもよく；
Ｒ５が、Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２ＮＲ２、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルである、
すぐ上に記載されている実施態様の式（Ｉ）の化合物。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、本明細書に提供されている一般合成及び実施例、ならびに当技術分野で公知の材料及び方法を考慮して調製することができる、表Ｉ中の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
【表１】
2012512877.tif 000004
2012512877.tif 000005
2012512877.tif 000006
2012512877.tif 000007
2012512877.tif 000008
2012512877.tif 000009
2012512877.tif 000010
2012512877.tif 000011
2012512877.tif 000012
2012512877.tif 000013
2012512877.tif 000014
2012512877.tif 000015
2012512877.tif 000016
2012512877.tif 000017
2012512877.tif 000018
2012512877.tif 000019
2012512877.tif 000020
2012512877.tif 000021
2012512877.tif 000022
2012512877.tif 000023
2012512877.tif 000024
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、本明細書に提供されている一般合成及び実施例、ならびに当技術分野で公知の材料及び方法を考慮して調製することができる、すぐ下に記載されている式（Ｉ）の「好ましい」化合物を提供する。
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’−クロロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３’−クロロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−クロロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（５−フェニル−２−チエニル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（２−チエニル）フェニル］メタノン
［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４−フェノキシフェニル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（フェニルスルホニル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４’−（２−メトキシエトキシ）ビフェニル−４−イル］メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチルピペリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４−エトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノン
３−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４−フェニル−２−チエニル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］（４−フェノキシフェニル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］（４−エトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メタノン
［（３Ｓ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［（３Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［（２Ｒ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］（２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
（４’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（４’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（４’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
（４’−フルオロビフェニル−４−イル）［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（６−フェニルピリジン−３−イル）メタノン
（４−エトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（４’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
４’−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボニトリル
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）｛４−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
ビフェニル−４−イル｛４−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
ビフェニル−４−イル（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン
｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（６−フェニルピリジン−３−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（５−フェニルピリジン−２−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２−メチルビフェニル−４−イル）メタノン
４’−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−３−カルボキサミド
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］（６−フェニルピリジン−３−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（２’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
（２’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝（３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝（２’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン
２−［１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−｛１−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−｛１−［（２’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン
２−［（２Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−｛１−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン
１−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２，３’−ビピリジン−６’−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノン
２−（１−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ビフェニル−４−イル［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
２−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−（１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピリジン
２−（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピリジン
２−｛１−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
２−｛［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
２−（｛１−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、本明細書に提供されている一般合成及び実施例、ならびに当技術分野で公知の材料及び方法を考慮して調製することができる、すぐ下に記載されている式（Ｉ）の「最も好ましい」化合物を提供する。
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’−クロロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３’−クロロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−クロロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４−フェノキシフェニル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（４−エトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノン
３−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−フェニルピリジン−２（１Ｈ）−オン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］（４−エトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）メタノン
（４’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（４’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］メタノン
ビフェニル−４−イル［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（６−フェニルピリジン−３−イル）メタノン
（４−エトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（４’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）｛４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）｛４−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
ビフェニル−４−イル｛４−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝メタノン
ビフェニル−４−イル（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン
（２’−フルオロビフェニル−４−イル）（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン
｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝（２’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（６−フェニルピリジン−３−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（５−フェニルピリジン−２−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（２’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］（３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
（２’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝（３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−イル｝（２’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メタノン
２−［１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−｛１−［（６−フェノキシピリジン−３−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−［１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−｛１−［（２’−メトキシビフェニル−４−イル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン
２−｛１−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン
１−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）スルホニル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノン
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノン
２−（１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピリジン
２−｛［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
２−（｛１−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【００２４】
本出願の本明細書に先に開示されている全ての化合物において、命名が構造と矛盾している場合は、その化合物は構造により定義されると理解すべきである。
【００２５】
本発明は、活性物質としての式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる誘導体一つ以上を、場合により、従来の賦形剤及び／又は担体と共に含む医薬製剤にも関する。
【００２６】
本発明の化合物は、その同位体標識形態も包含する。本発明の組合わせの活性剤の同位体標識形態は、前記活性剤の原子１個以上が、通常は自然界に見出される前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により既に置換されているという事実を別にすれば、前記活性剤と同一である。市販品として容易に入手でき、且つ十分に確立した手順により本発明の組合わせの活性剤に組込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。上述の同位体及び／もしくは他の原子の他の同位体を１個以上含む、本発明の組合わせの活性剤、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容しうる塩のいずれかは、本発明の範囲内であると意図される。
【００２７】
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じうる、不斉炭素原子を１個以上含有する先に記載の任意の化合物の使用を包含する。異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーであると定義するものとする。これらの化合物のかかる異性体形態の全てが、本発明に明確に含まれる。各不斉炭素は、ＲもしくはＳ配置、又はその組合せの配置であってもよい。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは、１つ以上の互変異性体形態で存在することができる。本発明は、かかる互変異性体の全てを用いる方法を包含する。
【００２９】
本明細書で用いられる用語は全て、特記のない限り、当該技術分野で公知の通常の意味で理解されよう。例えば、「Ｃ１ー４アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ１ー４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。構造的に可能で、特記のない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は全て、分岐状又は非分岐状であると理解されよう。他のより具体的な定義は、以下のとおりである。
【００３０】
炭素環は、炭素原子を３〜１２個含む炭化水素環を包含する。これらの炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のいずれであってもよい。非芳香族環系は、モノ又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環としては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルキルに関する特定の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは、互換可能に用いられるものとする。
【００３１】
「複素環」という用語は、飽和又は不飽和のいずれであってもよい、安定した非芳香族４員〜８員（しかし、好ましくは５員又は６員）単環式又は非芳香族８員〜１１員二環式複素環基を指す。各複素環は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子１個以上、好ましくは１〜４個とからなる。複素環は、安定した構造をもたらすその環の任意の原子により結合されていてもよい。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５員〜８員単環式又は８員〜１１員二環式環を意味すると理解されよう。
【００３３】
特記のない限り、複素環及びヘテロアリールには、非限定的に、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されよう。
【００３５】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、炭素原子１個以上は、場合により、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮで置き換えられていることができ、Ｎが置換されていない場合には、それはＮＨであると理解され、ヘテロ原子が分岐状又は非分岐状炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかを置き換えてもよいことも理解されよう。かかる基は、本明細書の先に記載されたとおり、オキソのような基で置換されていて、例えば非限定的に、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義に至ることができる。
【００３６】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、芳香族炭素環、好ましくはフェニル又はナフチルを意味することが理解されよう。
【００３７】
特記のない限り、各アリール又はヘテロアリールは、それが部分的又は完全に水素化されている誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含してもよく、ナフチルは、その水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを包含してもよい。本明細書に記載されているアリール及びヘテロアリール化合物の、他の部分的又は完全に水素化されている誘導体は、当業者に明白であろう。
【００３８】
本明細書で使用する「窒素」及び「硫黄」という用語は、窒素及び硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の第四級化形態を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ１ー６アルキル基の場合、特記のない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１ー６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１ー６アルキルを包含すると理解されよう。
【００３９】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素を意味すると理解されよう。「部分的又は完全にハロゲン化されている」；「部分的又は完全にフッ素化されている」；「ハロゲン原子１個以上で置換されている」という定義は、例えば、１個以上の炭素原子上にあるモノ−、ジ−又はトリ−ハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などであろう。
【００４０】
本発明の化合物は、当業者に理解されるとおり、「化学的に安定している」と意図されるもののみである。例えば、「ダングリング価（dangling valency）」又は「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。「薬学的に許容しうる誘導体」は、患者に投与すると、本発明に有用な化合物又はその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残基を提供することができる（直接的又は間接的に）、任意の薬学的に許容しうる塩もしくはエステル、又は任意の他の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的に又は化学的に代謝されうる本発明の任意の化合物を意味すると理解されよう。これには、例えば、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル化又は酸化誘導体を包含する。
【００４２】
薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる無機酸及び有機酸及び塩基から誘導されたものを包含する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。それ自体は薬学的に許容しえない他の酸、例えば、シュウ酸を、該化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に用いてもよい。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩が挙げられる。
【００４３】
加えて、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグは、簡単な化学変換により修飾されて、本発明の化合物を生成するそれらの化合物を包含する。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグが、本明細書の先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を付与しえる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される一般的合成方法を用いて製造してもよく、それも本発明の一部を構成する。
【００４５】
一般的合成方法
本発明の化合物は、以下に記載される方法により製造できる。以下のスキームの各々において、特記のない限り、基：Ｒ１〜Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、一般式（Ｉ）について先に定義されたとおりである。最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化させることができる。特記のない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。アミド結合形成は、当技術分野で周知の標準カップリング条件（例えば、M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag: 1984)を参照、これは参照により全体として本明細書に組み入れられる）により実行することができる。具体的な手順は、合成例の項に提供される。典型的には、反応の進行は、所望であれば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又はＨＰＬＣ−ＭＳによりモニターすることができる。中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶化、ＨＰＬＣ及び／又は逆相ＨＰＬＣにより精製することができる。
【００４６】
出発物質及び試薬は、市販されているか、又は化学文献に記載されている方法を使用して当業者によって製造できるかのいずれかである。式（Ｉ）の最初の生成物は、当技術分野で公知の方法により更に修飾して、式（Ｉ）の更なる化合物を製造することができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に説明するように調製できる。
【００４８】
【化２】
2012512877.tif 000025
【００４９】
先に説明するように、中間体（ＩＩａ）［ここで、Ｐ＝Ｈ及びｎ＝０〜２］を、場合により置換されている１，２−ジアミノベンゼン（ＩＩＩ）と、還流している４N ＨＣｌ中で反応させて、（ＩＶａ）（Ｒ２とＲ３は、縮合炭素環を形成する）を得ることができる。代替的に、Ｐがｔ−Ｂｏｃ基のような保護基である場合、（ＩＩ）を、トリフェニルホスフィンの存在下で、還流しているピリジン中で（ＩＩＩ）と反応させ、続く保護基の除去、例えばＰがｔ−Ｂｏｃ基である場合、酸での処理をして、（ＩＶａ）を得る。イミダゾール中間体（ＩＶｂ）（Ｒ２とＲ３は、縮合炭素環を形成していない）は、中間体（ＩＩｂ）とアンモニア及び１，２−ジカルボニル化合物（Ｖ）との反応により調製することができる。
【００５０】
中間体（ＶＩ）［ここで、Ｘ’＝ＣＯ２Ｈ］と、当技術分野において周知のペプチドカップリング条件下で、所望の中間体（ＩＶ）（ａ又はｂ）との反応により、式（Ｉ）［式中、Ｘ＝Ｃ＝Ｏ］の化合物を得る。中間体（Ｖ）［ここで、Ｘ’−ＳＯ２Ｃｌ］と、塩化メチレンのような適切な溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、所望の中間体（ＩＶ）と反応させることにより、式（Ｉ）［式中、Ｘ＝ＳＯ２］の化合物を得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物への代替アプローチは、スキーム２に説明されている。
【００５２】
【化３】
2012512877.tif 000026
【００５３】
先に説明するように、環Ｂを、まず中間体（ＩＶ）と合わせ、次に環Ａを別の工程で加える。例えば、中間体（ＶＩＩ）［ここで、Ｂ＝アリール又はヘテロアリール、Ｘ’＝ＣＯ２Ｈ、及びＺ＝Ｂ（ＯＨ）２］を、標準カップリング条件下で、中間体（ＩＶ）と反応させて、（ＶＩＩＩ）［Ｘ＝Ｃ＝Ｏ］を得ることができる。次に中間体（ＶＩＩＩ）を、鈴木カップリング条件下で、（ＩＸ）［ここで、Ａは、アリール又はヘテロアリール環であり、そしてＹ’は、Ｂｒ、又はＣｌ、Ｉもしくはトリフラート基のような鈴木カップリングを受けることができる他の基である］と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｙは、結合であり、そしてＡは、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＢは、フェニルである］の化合物を得ることができる。先に説明された方法の具体的な例及び更なる変形は、下記の合成例に説明されている。
【００５４】
中間体の調製例
方法Ａ
２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【００５５】
【化４】
2012512877.tif 000027
【００５６】
この化合物を、下記参考文献：J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 54の適用により記載されているように合成した。ベンゼン−１，２−ジアミン（１２．６ｇ、１１６mmol）、ピペリジン−４−カルボン酸、（１５ｇ、１１６mmol）及び４M ＨＣｌ水溶液（２５０mL）の混合物を、撹拌し、４８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、５M ＮａＯＨ水溶液の添加により塩基性にした。形成された沈殿物を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８．８ｇ（３８％）を得た。ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００５７】
方法Ｂ
５−フルオロ−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩の合成
【００５８】
【化５】
2012512877.tif 000028
【００５９】
工程１：  ４−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
この化合物を、下記参考文献： Lin et al, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 17, 2883の適用により記載されているように合成した。ピリジン（４mL）中の４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、７．９３mmol）及び１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１．８２ｇ、７．９３mmol）の撹拌した混合物に、亜リン酸トリフェニル（２．４９mL、９．５１mmol）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（４０mL）で希釈した。溶液を１M ＨＣｌ水溶液（８mL）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８mL）及び水（５mL）で洗浄して、油状残留物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Isoluteカラム、溶離剤：ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ）により精製して、４−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル０．８１ｇを得た。
【００６０】
【表２】
2012512877.tif 000029
【００６１】
工程２：  ５−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
ＤＣＭ（８mL）中の４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．８１ｇ、２．５３mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（２mL）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール０．７４ｇを得た。この生成物を、更に精製しないで次の工程で使用した。
【００６２】
【表３】
2012512877.tif 000030
【００６３】
方法Ｃ
２−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
【００６４】
【化６】
2012512877.tif 000031
【００６５】
工程１：  １−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
ＤＣＭ（３５mL）中のアゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩（１．０ｇ、７．２７mmol）の撹拌した溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（１．７４ｇ、８．０mmol）を、続いてトリエチルアミン（２．２mL、１６mmol）を加えた。撹拌を室温で１８時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に再溶解し、飽和硫酸水素カリウム水溶液（１０mL）で、続いて水（２０mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸１．０ｇ（５８％）を得た。ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋＋Ｈ−ｔＢｕ］、１８７［Ｍ＋＋Ｈ−ｔＢｕ＋ＭｅＣＮ］。
【００６６】
工程２：  ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．９２ｇ、５０．６mmol）の撹拌した懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸の溶液を０℃で加えた。ＴＨＦ（２０mL）中のヨウ素（４．７１ｇ、１８．６mmol）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、滴下した（注意：ガス発生）。反応混合物を室温に温まるにまかせて、次に１８時間加熱還流した。得られた白色の懸濁液を室温に冷ました。懸濁液が溶解するまで、ＭｅＯＨを加えた。混合物を減圧下で濃縮し、次に１M ＫＯＨ水溶液（１００mL）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、水で、続いてブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル２．１３ｇ（２７％）を得た。
【００６７】
工程３：  ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
−７８℃で、ＤＣＭ（５mL）中の塩化オキサリル（４．２８mL、４．９８mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＳＯ（０．７１mL、９．９６mL）を滴下した。１５分間撹拌した後、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．６９ｇ、３．６９mmol）を、続いて迅速にトリエチルアミン（２．１mL、１４．７５mmol）を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、ＤＣＭ（３０mL）で希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Isoluteカラム、溶離剤：ヘプタン、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル０．１９ｇ（２７％）を得た。
【００６８】
工程４：  ３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
この化合物を、下記参考文献： Rothenberg et al., Angew. Chem. Int., Engl, 1983, 22, 560の適用により記載されているように合成した。３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．１９ｇ、１．０１mmol）とグリオキサール（４０％水溶液、０．８１mL、７．０７mmol）の混合物中にアンモニアガスを０℃で５分間泡立て入れた。反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液をブライン及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Isolutｅカラム、溶離剤：ＤＣＭ、０〜４％ＭｅＯＨ）での精製により、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル７６．２mgを得た。
【００６９】
【表４】
2012512877.tif 000032
【００７０】
工程５：  ２−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
ＤＣＭ（１mL）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３６mg、０．１６mmol）の撹拌した溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４０μL、０．３１８mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を水（１１μL）でクエンチした。ＭｅＯＨを加え、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗２−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【００７１】
【表５】
2012512877.tif 000033
【００７２】
表中の実施例の調製
方法Ｄ
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノンの合成
【００７３】
【化７】
2012512877.tif 000034
【００７４】
ＤＣＭ（４００mL）中の４−ビフェニルカルボン酸（１０．０ｇ、５０．５mmol）及び２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．１ｇ、５０．５mmol）の撹拌した混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．０ｇ、６２．７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．０８ｇ、２５．２mmol）を加えた。３時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００mL）及び水（１００mL）で希釈した。混合物を数分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃでのトリチュレーション及びＥｔＯＡｃでの更なる洗浄により、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（ビフェニル−４−イル）メタノン１４．１ｇを得た。
【００７５】
表６中、方法Ｄと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【００７６】
方法Ｅ
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（５−フェニルピリジン−２−イル）メタノンの合成
【００７７】
【化８】
2012512877.tif 000035
【００７８】
工程１：  ［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノンの合成
ジクロロエタン（５mL）中の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（１７７mg、０．８８mmol）及び２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール二塩酸塩（２００mg、０．７３mmol）の撹拌した混合物に、エチルカルボジイミド塩酸塩（１６８mg、０．８８mmol）、トリエチルアミン（０．２５mL、１．８２mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（４４．６mg、０．３６mmol）を加えた。３時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。熱ＥｔＯＡｃでのトリチュレーションにより、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノン３９．４mgを得た。
【００７９】
【表６】
2012512877.tif 000036
【００８０】
工程２：  ［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（５−フェニルピリジン−２−イル）メタノンの合成
ＭｅＯＨ（０．５mL）と１，４−ジオキサン（１．５mL）の混合物中の、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノン（３９mg、０．１０mmol）とフェニルボロン酸（２０．１mg、０．１７mmol）の撹拌した混合物に、２M ＮａＨＣＯ３水溶液（０．３mL）を加えた。混合物をＮ２で脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（５mol％）を加え、混合物を１００℃でマイクロ波照射下、３０分間加熱した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Isoluteカラム、溶離剤：ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）での精製により、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（５−フェニルピリジン−２−イル）メタノン３０．６mgを得た。
【００８１】
表６中、方法Ｅと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【００８２】
方法Ｆ
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノンの合成
【００８３】
【化９】
2012512877.tif 000037
【００８４】
工程１：  （４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ボロン酸の合成
これは、方法Ｄに記載の手順に従って合成した。収率＝８０％。ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００８５】
工程２：  ［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノンの合成
（４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ボロン酸（０．３４９ｇ、１．００mmol）、２−ブロモピリミジン（０．１７５ｇ、１．１０mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（０．１０６ｇ、１．１０mmol）の混合物を、ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（１mL／２mL）の混合物に懸濁した。懸濁液をＮ２でパージした後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（４１mg、５mol％）を加えた。反応物を９０℃に１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ及びＤＣＭでトリチュレートして、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］メタノン９９mgを得た。
【００８６】
表６中、方法Ｆと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【００８７】
方法Ｇ
２−［１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【００８８】
【化１０】
2012512877.tif 000038
【００８９】
ＤＣＭ（１０mL）中の４−ビフェニルスルホニルクロリド（６３mg、０．２５mmol）及び２−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５０mg、０．２５mmol）の撹拌した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μL、０．３７mmol）を加えた。１８時間後、反応混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタンでのトリチュレーションにより、２−［１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２１mgを得た。
【００９０】
表６中、方法Ｇと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【００９１】
方法Ｈ
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２，３’−ビピリジン−６’−イル）メタノンの合成
【００９２】
【化１１】
2012512877.tif 000039
【００９３】
工程１：  ２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸メチルの合成
この化合物を、下記参考文献： Tye et al., Tet. Lett., 2008, 49, 3939の適用により記載されているように合成した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５mL）中の５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸メチル（０．２５ｇ、１．１６mmol）及び２−（トリメチルシリル）ピリジン（０．４８mL、３．４８mmol）の撹拌した懸濁液に、酸化銀（Ｉ）（０．２７ｇ、１．１６mmol）、塩化アリルパラジウム、二量体（２１mg、５mol％）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、０．１１６mL）を加えた。反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ＤＣＭ、０〜２％ＭｅＯＨ）での精製により、２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸メチル０．１２ｇ（４８％）を得た。ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００９４】
工程２：  ２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸二塩酸塩の合成
５M ＨＣｌ水溶液（２．５mL）中の２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸メチル（０．１０３ｇ、０．４８mmol）の撹拌した溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨで共沸して、粗２，３’−ビピリジン−６’−カルボン酸二塩酸塩を得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００９５】
工程３：  ［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（２，３’−ビピリジン−６’−イル）メタノンの合成
この化合物を、方法Ｄに記載の手順に従って合成した。
表６中、方法Ｈと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【００９６】
方法Ｉ
２−（１−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【００９７】
【化１２】
2012512877.tif 000040
【００９８】
工程１：  ４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリルの合成
この化合物を、方法Ｄに記載の手順に従って合成した。収率＝６２％。ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋＋Ｈ］。
【００９９】
工程２：  ４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドの合成
エタノール（２mL）中の４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンゾニトリル（０．３０ｇ、０．９１mmol）の撹拌した懸濁液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．２４mL、３．６４mmol）を加えた。反応物を８０℃に１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボイミドアミド０．３６ｇ（９４％）を得た。ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１００】
工程３：  ［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノンの合成
無水１，４−ジオキサン（５mL）中の４−｛［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボイミドアミド（０．１５ｇ、０．４１mmol）の撹拌した溶液に、塩化プロピオニル（３４μL、０．３９mmol）を滴下した。反応物を４０℃に１時間加熱した後、三フッ化ホウ素エーテラート（１０．５μL、０．０８３mmol）を加えた。加熱を８０℃で４時間続けた。混合物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、懸濁液を得て、これを濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］［４−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メタノン５mgを得た。
【０１０１】
表６中、方法Ｉと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【０１０２】
方法Ｊ
ビフェニル−４−イル［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノンの合成
【０１０３】
【化１３】
2012512877.tif 000041
【０１０４】
工程１：  １−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチルの合成
この化合物を、方法Ｄに記載の手順に従って合成した。収率＝７０％。ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１０５】
工程２：  １−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（０．１０ｇ、０．３１mmol）、水酸化ナトリウム（２５mg、０．６２mmol）、水（４mL）及びテトラヒドロフラン（１mL）の撹拌した混合物を、５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残留物を得た。残留物を１M ＨＣｌ水溶液（４mL）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×４mL）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸８２mg（９３％）を得た。ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１０６】
工程３：  ビフェニル−４−イル［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノンの合成
ピリジン（１mL）中の１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３２mmol）及び３，４−ジアミノピリジン（３５mg、０．３２mmol）の混合物に、リン酸トリフェニル（０．１０mL、０．３８mmol）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で５０分間加熱した。分取ＨＰＬＣでの精製により、ビフェニル−４−イル［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン３４mgを得た。
【０１０７】
表６中、方法Ｊと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【０１０８】
方法Ｋ
ビフェニル−４−イル［４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノンの合成
【０１０９】
【化１４】
2012512877.tif 000042
【０１１０】
−６０℃で、ＤＣＭ（１mL）中のビフェニル−４−イル［４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン（４０mg、０．０９７mmol）の撹拌した溶液に、ＢＢｒ（１４μL）を加えた。３０分後、反応混合物を室温に温め、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣでの精製により、ビフェニル−４−イル［４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン６mgを得た。
【０１１１】
表６中、方法Ｋと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【０１１２】
方法Ｌ
２−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の合成
【０１１３】
【化１５】
2012512877.tif 000043
【０１１４】
ＴＨＦ（２mL）中の２−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（７４mg、０．１６８mmol）の撹拌した溶液に、５M ＨＣｌ水溶液（３mL）を加えた。反応物を８０℃で６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸４mgを得た。
【０１１５】
表６中、方法Ｌと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【０１１６】
方法Ｍ
２−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドの合成
【０１１７】
【化１６】
2012512877.tif 000044
【０１１８】
ＥｔＯＨ中の２M メチルアミン（１mL）中の２−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（３０mg、０．０６８mmol）の溶液を、５０℃で１８時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド１３mgを得た。
【０１１９】
表６中、方法Ｍと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【０１２０】
方法Ｎ
２−（１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０１２１】
【化１７】
2012512877.tif 000045
【０１２２】
工程１：  １−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸メチルの合成
この化合物を、方法Ｇに記載の手順に従って合成した。収率＝７３％。ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１２３】
工程２：  １−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチルの合成
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．９７ｇ、４．８１mmol）及び２−（トリメチルシリル）ピリジン（２．０mL、１４．５mmol）の撹拌した懸濁液に、酸化銀（Ｉ）（１．１２ｇ、４．８２mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２８ｇ、５mol％）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１M、０．４８mL）を加えた。反応物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ヘプタン、５〜７５％ ＥｔＯＡｃ）での精製により、１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル０．８７ｇ（５０％）を得た。ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１２４】
工程３：  １−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸の合成
５M ＨＣｌ水溶液（２．５mL）中の１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル（０．２５ｇ、０．６９mmol）の撹拌した溶液を、８０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、その結果、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、５M ＨＣｌ水溶液及びＭｅＣＮで順次洗浄し、風乾して、１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸０．１０ｇ（４４％）を得た。ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１２５】
工程４：  ２−（１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
この化合物を、方法Ｊ、工程３に記載の手順に従って合成した。
表６中、方法Ｎと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【０１２６】
方法Ｏ
２−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピリジンの合成
【０１２７】
【化１８】
2012512877.tif 000046
【０１２８】
工程１：  （１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）メタノールの合成
無水メタノール（８mL）中の１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボン酸メチル（０．４０ｇ、１．１１mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５９ｇ、１５．５mmol）を加えた。１８時間後、水（２０mL）を加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、ＭｅＣＮに懸濁した。懸濁液を減圧下で濃縮して、１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）メタノール０．２６ｇ（７２％）を得た。ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１２９】
工程２：  １−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボアルデヒドの合成
−７８℃で、ＤＣＭ（２mL）中の塩化オキサリル（９２μL、１．０７mmol）の撹拌した溶液に、ＤＣＭ（２mL）中のジメチルスルホキシド（０．１５mL、２．１６mmol）の溶液を滴下した。１５分後、ＤＣＭ（２mL）中の（１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−イル）メタノール（０．２６ｇ、０．７９mmol）の溶液を滴下した。更に１５分後、トリエチルアミン（０．４２５mL、３．０４mmol）を加え、反応物を室温に温まるにまかせた。撹拌を１８時間続けた。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボアルデヒド０．２６ｇ（９９％）を得た。ｍ／ｚ＝３３１。
【０１３０】
工程３：  ２−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピリジンの合成
ＭｅＯＨ（１mL）中の１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝ピペリジン−４−カルボアルデヒド（０．２６ｇ、０．７９mmol）の撹拌した溶液に、４０％グリオキサール水溶液（９５μL）を加えた。混合物を０℃で冷却し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７N、１．１３mL）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物のＥｔＯＡｃでのトリチュレーションにより、２−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピリジン０．１１４ｇを得た。
【０１３１】
表６中、方法Ｏと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【０１３２】
方法Ｐ
２−（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピリジンの合成
【０１３３】
【化１９】
2012512877.tif 000047
【０１３４】
工程１：  １−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボン酸の合成
ＤＣＭ（２５mL）中のアゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩（１．０ｇ、７．２７mmol）の撹拌した溶液に、５N ＮａＯＨ水溶液（１０mL）及び水（１０mL）を加えた。ｐ−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（２．４１ｇ、７．９８mmol）を少しずつ加えた。１８時間後、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈した。塩基性水層を５N ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水及びＭｅＣＮで洗浄した。風乾により、１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボン酸１．１７ｇ（４４％）を得た。ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１３５】
工程２：  １−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチルの合成
ＴＨＦ（１５mL）中の１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボン酸（０．７５ｇ、２．０６mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．４３mL、３．０９mmol）を、続いて塩化チオニル（０．１８mL、２．４７mmol）を加えた。１時間の撹拌の後、ＭｅＯＨ（１０mL）を加えた。撹拌を更に１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［（４−ヨードフェニル）スルホニル］アゼチジン−３−カルボン酸メチル０．６０ｇ（７７％）を得た。ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１３６】
工程３：  １−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝アゼチジン−３−カルボン酸メチルの合成
この化合物を、方法Ｎ工程２に記載の手順の適用により記載されているように合成した。収率＝６２％。ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１３７】
工程４：  （１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）メタノールの合成
無水メタノール（２０mL）中の１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝アゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．３３ｇ、０．９９mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．５８mmol）を少しずつ加えた。３０分後、水（４０mL）を、続いて５N ＮａＯＨ水溶液を加えた。水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（１−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝アゼチジン−３−イル）メタノール０．２２ｇ（７２％）を得た。ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０１３８】
工程５：  １−｛［４−（ピリジン−２−イル）フェニル］スルホニル｝アゼチジン−３−カルボアルデヒドの合成
この化合物を、方法Ｃ工程３に記載の手順の適用により記載されているように合成した。収率＝１００％。ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋＋Ｈ］、３２１［Ｍ＋＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］。
【０１３９】
工程６：  ２−（４−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピリジンの合成
この化合物を、方法Ｃ工程４に記載の手順の適用により記載されているように合成した。
表６中、方法Ｑと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【０１４０】
方法Ｑ
２−（｛１−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの合成
【０１４１】
【化２０】
2012512877.tif 000048
【０１４２】
この化合物を、下記参考文献： Matthews et al, J. Org. Chem., 1986, 51, 3228の適用により記載されているとおり合成した。ＭｅＣＮ（１０mL）中の（２’−フルオロビフェニル−４−イル）（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（０．１１４ｇ、０．２７mmol）の撹拌した溶液に、ヒドロキシルアミン（５％水溶液、４０mL）を加えた。反応物を６０℃で４時間加熱し、次に室温に放冷した。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤：ＤＣＭ、０〜４％ＭｅＯＨ）での精製により、２−（｛１−［（２’−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル１２．８mg（１２％）を得た。
【０１４３】
表６中、方法Ｑと記載された実施例は、この手順に従って調製した。
【０１４４】
【表７】
2012512877.tif 000049
2012512877.tif 000050
2012512877.tif 000051
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2012512877.tif 000053
2012512877.tif 000054
2012512877.tif 000055
2012512877.tif 000056
【０１４５】
生物学的特性の評価
式（Ｉ）の化合物の生物学的特性は、下記のアッセイを使用して評価することができる。
【０１４６】
５−ＨＴ２Ｂを安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ細胞における５ＨＴ２Ｂ介在Ｃａ２＋流入の阻害
方法１：  ＦＬＩＰＲによるＣａ２＋検出。
３８４ウエルプレートの各ウエルで、５−５ＨＴ２Ｂを安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ細胞を、UltraCho培地２５μL中で０．２％Zeocinを用いて、最終濃度 ４×１０５細胞／mLに希釈する。プレートを、３７℃で５％ＣＯ２雰囲気下、一晩インキュベートして、１０，０００細胞／ウエルを得る。培地を除去し、ＨＢＳＳ及び２mM プロベネシド中の１×Calcium 4 染料２５μLを各ウエルに加える。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。３倍連続希釈マスタープレートから、ＨＢＳＳ中の０．４％ＤＭＳＯ中の試験化合物５μLを加える。１５分間インキュベートした後、ＨＢＳＳ中、そのＥＣ７０濃度の４倍で５−ＨＴ １０μLを加える。蛍光を蛍光プレートリーダーで直ちに測定する。対照のパーセントを阻害剤濃度に対してプロットし、そしてＩＣ５０を変曲点から決定する。
【０１４７】
方法２：  化学発光によるＣａ２＋検出。
５−ＨＴ２Ｂ及びエクオリンを安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ細胞を、１:１ ＤＭＥＭ／Ｆ１２及び０．１％ＢＳＡに懸濁し、５×１０６細胞／mLの濃度とする。セレンテラジンを加えて、最終濃度５μMとする。混合物を室温で一晩インキュベートし、次に１：１ ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で希釈して、最終濃度６×１０５細胞／mLとする。黒色透明ボトムの３８４ウエルプレート中の各ウエルに、細胞懸濁液２５μL（１５，０００細胞／ウエル）を加える。ＤＭＥＭ中の０．４％ＤＭＳＯ中の試験化合物５μLを、３倍連続希釈マスタープレートから加える。１５分間インキュベートした後、ＨＢＳＳ中、そのＥＣ７０濃度の４倍で５−ＨＴ １０μLを加える。化学発光をHammamatsu instrumentで直ちに読み取る。対照のパーセントを阻害剤濃度に対してプロットし、そしてＩＣ５０を変曲点から決定する。
【０１４８】
本発明の「最も好ましい」例は、２０nM未満のＩＣ５０を有する。本発明の「好ましい」例は、１０００nM未満のＩＣ５０を有する。
【０１４９】
治療用途
本明細書に記載の化合物は、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ｂの強力なアンタゴニストである。それらは、慢性心疾患及び高血圧のような心血管障害；全身性高血圧、肺高血圧、片頭痛及び勃起障害のような血管障害；炎症性腸症候群及びＧＩ運動性障害のような胃腸障害；鬱病、不安、睡眠障害、ＡＤＨＤ、アルツハイマー病及びパーキンソン病のようなＣＮＳ障害；喘息及びＣＯＰＤのような肺障害；前立腺肥大症及び疼痛を含む他の障害を含む、機能障害性又は過度に活性な５−ＨＴ２Ｂ受容体を特徴とする疾患を処置するために使用することができる。
【０１５０】
これらの化合物は、ヒトの処置に有用である他に、ホ乳類、げっ歯類などを含むペット、珍しい動物及び家畜の獣医的処置のためにも有用である。
【０１５１】
上記疾患及び病状の処置では、治療上有効な用量は、一般に、本発明の化合物の投与あたり約０．０１mg〜約１００mg/kg体重；好ましくは投与あたり約０．１mg〜約２０mg/kg体重の範囲内である。例えば、７０kgのヒトへの投与では、投与量範囲は、本発明の化合物の投与あたり約０．７mg〜約７０００mg、好ましくは投与あたり約７．０mg〜約１４００mgである。最適な投与レベル及び様式を決定するには、ある程度の日常的用量最適化が必要となる場合がある。活性成分を、１日に１〜６回投与してもよい。
【０１５２】
一般的投与及び医薬組成物
本発明の化合物は、医薬として使用される場合、典型的には医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、医薬の技術分野で周知の手順を用いて製造することができ、そして本発明の化合物を少なくとも１つ含む。本発明の化合物は、単独で、又は佐剤（本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施態様ではそれらを含有する医薬組成物の投与を促進し、高度の解離又は分散、高度の阻害活性を提供し、補助的療法を提供するなどのもの）と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物は、単独で用いても又は本発明の他の活性物質と併用して、場合によりまた他の薬理学的活性物質と併用してもよい。一般に本発明の化合物は、治療的又は薬学的有効な量で投与されるが、診断又は他の目的により少量で投与してもよい。
【０１５３】
純粋な形又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与法として認められている任意の方法を使用して実施することができる。即ち、投与は、例えば、経口的、口腔（例えば、舌下）内、鼻内、非経口的、局所的、経皮的、膣内、又は直腸内に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体剤型にして、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟カプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤などにして、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位投与剤型で行うことができる。医薬組成物は一般に、従来の医薬担体又は賦形剤、及び活性物質（の１つ）としての本発明の化合物を包含し、そして更に他の医薬物質、薬剤、担体、佐剤、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組合せを包含することができる。かかる薬学的に許容される賦形剤、担体、又は添加剤、更には種々の投与様式のための医薬組成物の製造法は、当業者には周知である。現在の技術水準は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (編), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (編), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (編), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990（これらの各々は、現在の技術水準を更によく説明するために、全体が引用例として本明細書に取り込まれる）に明示されている。
【０１５４】
当業者ならば予測するであろうが、具体的な医薬製剤に使用される本発明の化合物の形は、その製剤が有効であるために必要な適切な物理的特性（例えば、水溶解度）を有するもの（例えば、塩）が選択されよう。
【０１５５】
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物を着香基剤（通常、ショ糖、及びアラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含むトローチ剤、及び本化合物を不活性基剤（ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムなど）中に含む香錠を包含する。
【０１５６】
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌の水性調製物を含む。これらの調製物は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内、又は皮内注射により投与してもよい。注射用医薬製剤は、一般に注射用無菌生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、油性懸濁液、又は当該分野で公知であり、一般に無菌化して血液と等張にした他の注射用担体に基づく。したがって注射用医薬製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒［１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液、固定油（例えば、合成のモノ−又はジグリセリドなど）、脂肪酸（オレイン酸など）などを包含する］中の無菌注射液又は懸濁液として提供することができる。かかる注射用医薬製剤は、公知の技術により、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を使用して処方される。注射用組成物は、一般に０．１〜５％w/wの本発明の化合物を含有するだろう。
【０１５７】
本化合物の経口投与用の固体剤型には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、及び顆粒剤がある。かかる経口投与用の、本発明の化合物を含有する薬学的に許容しうる組成物は、通常使用される賦形剤、例えば、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸、没食子酸プロピルなどのいずれかの取り込みにより生成する。かかる固体医薬製剤は、当該分野で周知であるように、特に限定されないが、小腸の変化するｐＨに基づく剤型からのｐＨ感受性放出、錠剤もしくはカプセル剤の緩慢な侵食、製剤の物性に基づく胃内での保持、腸管の粘膜内層への剤型の生体接着、又は剤型からの活性薬剤の酵素的放出を包含する幾つもの機構により、消化管への薬剤の長期又は持続送達を提供するための製剤を包含する。
【０１５８】
化合物の経口投与用の液体剤型には、乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤があり、場合により、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液、グリセロール、エタノールなどのような担体中に医薬佐剤を含有する。これらの組成物はまた、追加の佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、及び芳香剤）を含有することができる。
【０１５９】
化合物の局所用剤型には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、眼用軟膏剤、点眼又は点耳剤、含浸包帯剤及びエアゾール剤があり、そして保存料、薬剤浸透を助ける溶剤ならびに軟膏剤及びクリーム剤中の皮膚軟化剤のような適切な従来の添加剤を含有してもよい。局所適用は、通常の医学的配慮に応じて、１日に１回以上行うことができる。更に、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻内用ビヒクルの局所使用により、鼻内剤型にして投与することができる。この製剤はまた、適合性のある従来の担体、例えば、クリーム剤又は軟膏剤の基剤、及びローション剤用のエタノール又はオレイルアルコールを含有することができる。かかる担体は、製剤の約１％〜約９８％で存在してもよく、もっと普通には製剤の最大約８０％を構成してもよい。
【０１６０】
経皮投与も可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、長期間レシピエントの表皮と密接に接触させておくように適合させた個別のパッチとして提供することができる。経皮送達システムの形で投与するために、用法・用量は、投与計画をとおして断続的というよりも当然ながら連続的であろう。かかるパッチは、適切には本発明の化合物を、場合により緩衝化した水溶液中に含有するか、接着剤中に溶解及び／又は分散して含有するか、あるいはポリマー中に分散して含有する。活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。
【０１６１】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、噴射ガスを必要としないポンプ噴霧器具から、又は適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切な気体）を使用する加圧パックもしくはネブライザーから、エアゾール噴霧剤の形で便利に送達される。いずれの場合も、エアゾール噴霧剤の投与単位は、一定量を送達するための弁を備えることにより決定することができるため、得られる定量吸入器（ＭＤＩ）を使用することにより、本発明の化合物を再現性良く制御されたやり方で投与する。かかる吸入器、ネブライザー、又は噴霧器は、先行技術において、例えば、ＰＣＴ国際公開第WO 97/12687号（特にその図６、これは市販のRESPIMAT（登録商標）ネブライザーの根拠である）；第WO 94/07607号；第WO 97/12683号；及び第WO 97/20590号（これらは本明細書に引用され、そのそれぞれは全体として参照により本明細書に取り込まれる）において知られている。
【０１６２】
直腸内投与は、単位用量の坐剤を使用して行うことができるが、ここで本化合物は、低融点の水溶性又は不溶性固体、例えば、脂肪、カカオバター、グリセロゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混合する。活性化合物は、通常微量成分であり、多くの場合、約０．０５〜１０重量％であり、残りは基剤成分である。
【０１６３】
上記医薬組成物の全てにおいて、本発明の化合物は、許容しうる担体又は賦形剤を用いて処方される。使用される担体又は賦形剤は、当然ながら、組成物の他の成分と併用できるという意味で許容しうるものでなければならず、かつ患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体もしくは液体、又はその両方であってもよく、そして好ましくは、本発明の化合物と共に単位用量組成物、例えば、錠剤（これは、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有することができる）として処方される。かかる担体又は賦形剤には、不活性充填剤もしくは希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤がある。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース又はβ−乳糖）、コーンシロップ、天然及び合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、又はアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがある。
【０１６４】
薬学的に許容しうる担体及び賦形剤は、全ての上記添加剤などを包含する。
【国際調査報告】
2012512877.tif 000067
2012512877.tif 000068
2012512877.tif 000069
2012512877.tif 000070