(57)【要約】  本明細書には、リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストである化合物が記載されている。さらに、LPA依存またはLPA媒介の疾病および疾患を処置するために、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物および薬物のほかに、このようなアンタゴニストを、単独で、および他の化合物と併用して用いる方法も記載されている。【選択図】図１
2012512178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する化合物であり；
【化１】
2012512178.tif 000020
式中、
R1は、-CO2H、-CO2RD、-CN、テトラゾリル、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR10、-C(=O)NHSO2R10、または-C(=O)NHCH2CH2SO3Hであり；RDは、HまたはC1-C4アルキルであり；
L1は、存在しないか、またはC1-C6アルキルであり；
R3は、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；
R7は、HまたはC1-C4アルキルであり；
R8は、H、C1-C4アルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；
R10は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、または置換または非置換のフェニルであり；
各RA、RB、およびRCは、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4ヘテロアルキルから独立して選択され；
mは、０、１、または２であり；
nは、０、１、または２であり；
pは、０、１、または２であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
R1は、-CO2H、-CO2RD、または-C(=O)NHSO2R10であり；
R3は、C1-C4アルキルであり；
R7は、Hであり；
R10は、C1-C6アルキルまたは置換または非置換のフェニルであり；
各RAは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
各RBは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
各RCは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
mは、０または１であり；
pは、０または１であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1は、-CO2Hまたは-CO2RDであり；
R3は、-CH3または-CH2CH3であり；
R8は、H、-CH3または-CF3であり；
RDは、H、-CH3または-CH2CH3であることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1は、-CO2Hであり；
R3は、-CH3であり；
R8は、-CH3であり；
L1は、存在しないか、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH(CH3)-、または-CH2C(CH3)2-であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
2012512178.tif 000021
であることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
L1は、存在しないか、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、または-C(CH2CH3)2-であり；
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
mは、０であり；
nは、０、１、または２であり；
pは、０であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
L1は、存在しないか、または-CH2-であり；
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択され；
nは、０、または１であることを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項８】
【化３】
2012512178.tif 000022
であることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項９】
L1は、存在しないか、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、または-C(CH2CH3)2-であり；
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；
mは、０であり；
nは、０、１、または２であり；
pは、０であることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
L1は、存在しないか、または-CH2-であり；
各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択され；
nは、０、または１であることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R1は、-C(=O)NHSO2R10であり；
R3は、-CH3または-CH2CH3であり；
R8は、H、-CH3または-CF3であり；
R10は、-CH3、または-CH2CH3であることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
（４’−｛３−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１）；（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４）；（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５）；（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物６）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物７）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物８）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（化合物９）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−イル）−酢酸（化合物１０）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１１）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１２）；３−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１３）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１４）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１５）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１６）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物１７）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１８）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１９）；２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物２０）；４−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物２１）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物２２）；（４’−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２３）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２４）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２５）；２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２６）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２７）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２８）；２−（４’−｛４−（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２９）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３０）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３１）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３２）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３３）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３４）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３５）；｛４’−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物３６）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物３７）；（４’−｛４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３８）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３９）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４０）；（４’−｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４１）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４２）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物４３）；４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物４４）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−２−イル｝−酢酸（化合物４５）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物４６）；２−（４’−｛４−［（Ｒ，Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物４７）；２−（４’−｛４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物４８）；（３’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４９）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物５０）；（２’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５１）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５２）；４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物５３）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５６）；｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物５７）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５８）；｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物５９）；［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６１）；［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６２）；｛３−メチル−５−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６３）；｛３−メチル−５−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェ
ニル）−エチルエステル（化合物６４） ；［５−（４’−カルバムイミドイルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６５）；｛５−［４’−（２−アセチルアミノ−２−イミノ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６６）；２−（２−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル−ビフェニル−４−イル｝−アセチルアミノ）−エタンスルホン酸（化合物６７）から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
治療上有効な量の請求項１乃至１２のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３記載の医薬組成物であって、該医薬組成物は：
（ａ）静脈注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または経耳投与のために精剤され；または、
（ｂ）錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻腔用スプレー溶液、坐薬、懸濁剤、ゲル、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、ローション、点眼剤、または点耳剤である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）哺乳動物における、LPAの生理学的活性を阻害する方法；
（ｂ）哺乳動物における、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を処置または予防するための方法；
（ｃ）哺乳動物における、器官または組織の線維症、瘢痕、肝臓病、皮膚疾患、癌、循環器疾患、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患、消化管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳内出血、疼痛、末梢性ニューロパシー、または結合組織炎を処置または予防するための方法；または、
（ｄ）哺乳動物における、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、腎臓線維症、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、肝臓線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（AMD）、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管病、アテローム性動脈硬化、または神経障害性疼痛を処置または予防するための方法；
であって、治療上有効な量の請求項１乃至１２のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１２月１５日に出願の米国仮特許出願第６１／１２２，５６８号（発明の名称「リゾホスファチジン酸受容体のアンタゴニスト」）の利益を主張するものであり、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、化合物、およびそのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬物、および１以上のリゾホスファチジン酸（LPA）受容体に関連する疾患や障害、疾病を処置、予防または診断するための化合物の使用法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
リゾリン脂質は膜に由来する生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、増殖、分化、生存、移動、付着、浸潤および発癌を含む基本的な細胞機能に影響する。これらの機能は、限定されないが、神経発生、血管形成、創傷治癒、線維症、免疫および発癌を含む多くの生物学的過程に影響を及ぼす。
【０００４】
リゾホスファチジン酸（LPA）は、自己分泌型およびパラ分泌型で特定のGタンパク質共役受容体（GPCR）のセットを通して作用すると示されたリゾリン脂質である。その類似したGPCR（LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6）に結合するLPAは、細胞内シグナル伝達経路を活性化させ、様々な生物学的反応をもたらす。LPA受容体のアンタゴニストは、疾患や障害、または疾病に使用され、その中でLPAは役割を果たす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様において、本明細書には、リゾホスファチジン酸（LPA）の生理学的活性を阻害する式（Ｉ）の化合物が提供され、それ故、LPA受容体が関係する疾患など、LPAの生理学的活性の阻害が有用であり、その阻害が疾患の原因または病理に関係する、さもなければ、疾患の少なくとも１つの症状に関連する疾患の処置または予防のための薬物として有用である。関連する態様において、このような化合物は、疾患や疾病の処置に使用される異なった治療剤または治療法（例えば、放射線療法や外科手術など）の使用に伴う副作用、合併症、または有害事象の処置または予防のための薬物として有用である。
【０００６】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、器官（肝臓、腎臓、肺、心臓など）の線維症、肝臓病（急性肝炎、慢性肝炎、肝臓線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、肝臓機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（CLL）など）、および癌細の侵襲性の転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（IBS）、炎症性腸疾患（IBD）、異常膵液分泌など）、腎疾患、尿路関連疾患（良性前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に関連する症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路疾患（下部尿の閉塞症など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿など）、膵臓疾患、異常な血管形成に関連する疾患（動脈閉塞など）、強皮症、脳に関連する疾患（脳梗塞、脳内出血など）、神経障害性疼痛、末梢性ニューロパシーなど、眼疾患（加齢黄斑変性（AMD）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（PVR）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障ろ過手術瘢痕など）の治療に有用である１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、線維症の疾患または疾病の処置において使用される。
【０００７】
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグが記載される。式（Ｉ）の化合物はLPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、およびLPA6から選択された少なくとも１つのLPA受容体のアンタゴニストである。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はLPA1のアンタゴニストである。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はLPA1および／またはLPA3のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はLPA1および／またはLPA2のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は他のLPA受容体に関連するLPA受容体１つに対する選択的アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、このような選択的アンタゴニストはLPA1受容体に対して選択的である。いくつかの実施形態において、このような選択的アンタゴニストはLPA2受容体に対して選択的である。いくつかの実施形態において、このような選択的アンタゴニストはLPA3受容体に対して選択的である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、LPAによる少なくとも１つのLPA受容体の活性化が、疾患、障害、または疾病の症状または悪化に寄与する疾患、障害、または疾病の処置に使用される。１つの態様において、本明細書に記述されている方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、LPA受容体のアンタゴニストを含む。１つの態様において、本明細書に記述されている方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、LPA1、LPA2、またはLPA3のアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせを含む。
【０００９】
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１０】
【化１】
2012512178.tif 000003
【００１１】
式中、
R1は、-CO2H、-CO2RD、-CN、テトラゾリル、-C（=O）NH2、-C（=O）NHR10、-C（=O）NHSO2R10、または-C（=O）NHCH2CH2SO3Hであり；
RDは、H、またはC1-C4アルキルであり；
L1は、存在しないか、またはC1-C6アルキレンであり；
R3は、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；
R7は、HまたはC1-C4アルキルであり；
R8は、H、C1-C4アルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；
R10は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、または置換または非置換のフェニルであり；
各RA、RB、およびRCは、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4ヘテロアルキルから独立して選択され；
mは、０、１、または２であり；nは、０、１、または２であり；pは、０、１、または２である。
【００１２】
１つの態様において、表１、表２、表３、図１、図２、図３、図４、図５、図６および図７に示された化合物が提供される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は少なくとも1つのLPA受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はLPA1のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はLPA2のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はLPA3のアンタゴニストである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の活性代謝物、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、またはプロドラッグから選択された化合物が提示される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分も含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が提供される。１つの態様において、医薬組成物は皮下注射、静脈注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または経耳投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻腔用スプレー溶液、坐薬、懸濁剤、ゲル、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、ローション、点眼剤、または点耳剤である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに以下から選択された1つ以上の追加の治療的に活性な薬物を含む；コルチコステコイド、免疫抑制剤、バーム、抗ガン剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA1阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、およびリゾフォスフォリパーゼD（lysoPLD）阻害剤、オータキシン阻害剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、ムコリチック、抗コリン薬、鎮咳薬、去痰剤、およびβ-2アゴニスト。
【００１８】
いくつかの実施形態において、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を有するヒトに式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、ヒトは、式（Ｉ）の化合物以外の1つ以上の追加の治療的に活性な薬物をすでに投与されている。いくつかの実施形態において、方法は、式（Ｉ）の化合物以外の1つ以上の追加の治療的に活性な薬物を投与する工程をさらに含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物以外の1つ以上の追加の治療的に活性な薬物は以下から選択される；コルチコステコイド、免疫抑制剤、バーム、抗ガン剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA1阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、およびリゾフォスフォリパーゼD（lysoPLD）阻害剤、オータキシン阻害剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、ムコリチック、抗コリン薬、鎮咳薬、去痰剤、およびβ-2アゴニスト。
【００２０】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのLPA受容体の活性化が疾患また疾病の病状および／または症状に寄与する疾患、障害、または疾病を処置するための薬物の製造に使用される。この態様の１つの実施形態において、LPA受容体は、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5およびLPA6から選択される。いくつかの実施形態において、LPA受容体はLPA1である。いくつかの実施形態において、LPA受容体はLPA2である。いくつかの実施形態において、LPA受容体はLPA3である。いくつかの実施形態において、疾患または疾病は本明細書に特記された任意の疾患または疾病である。
【００２１】
式（Ｉ）の治療上有効な量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物におけるLPAの生理学的活性を阻害する方法も提供される。
【００２２】
１つの態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む哺乳動物におけるLPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を処置するための薬物が提供される。
【００２３】
いくつかの例において、本明細書には、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病の処置のための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が開示される。
【００２４】
いくつかの例において、本明細書には、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病の処置または予防における式（Ｉ）の化合物の使用が開示される。
【００２５】
１つの態様において、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、哺乳動物におけるLPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を処置または予防するための方法である。
【００２６】
１つの態様において、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病は、限定されないが、器官または組織の線維症、瘢痕、肝臓病、皮膚疾患、癌、循環器疾患、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患、消化管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳内出血、疼痛、末梢性ニューロパシー、および結合組織炎を含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病は、特発性肺線維症；医原性の薬物誘発性線維症を含む異なる病因を有する他の広範囲の実質性肺疾患、職業上および／または環境上の誘発性線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ血管筋腫症、遺伝病（ハーマンスキーパドラック症候群、結節硬化、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性の間質性肺疾患）；放射線誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（COPD）；硬皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ARDS）；腎臓線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；IgA腎症；高血圧；アルポート症候群；腸線維症；肝臓線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝臓線維症；毒物／薬物誘発性肝臓線維症；血色素沈着症；非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発性肝臓線維症；ウイルス誘発性肝臓線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥大性瘢痕；デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症；皮膚硬皮症；脊髄の損傷／線維症；骨髄線維症；
血管再狭窄；アテローム性動脈硬化；動脈硬化症；ヴェグナー肉芽腫症；ペイロニー病、慢性リンパ球性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶、子宮内膜症、新生児性呼吸促迫症候群、および神経障害痛から選択される。
【００２８】
１つの態様において、式（Ｉ）の治療上有効な量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における器官線維症の処置または予防のための方法が提供される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、器官線維症は、肺線維症、腎臓線維症、または肝臓線維症を含む。
【００３０】
１つの態様において、式（Ｉ）の治療上有効な量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において肺機能を向上させるための方法が提供される。１つの態様において、哺乳動物は肺線維症を患っていると診断された。
【００３１】
１つの態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物において特発性肺線維症（通常型間質性肺炎）を処置するために使用される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における広範囲の実質間質性肺疾患：医原性の薬物誘発性疾患、職業上／環境上（農夫肺（Farmer lung））疾患、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管病（硬皮症などその他）、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ血管筋腫症、ハーマンスキーパドラック症候群、結節硬化、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性の間質性肺疾患、を処置するために使用される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における慢性拒絶反応に関連する移植後線維症：肺移植のための閉塞性細気管支炎、を処置するために使用される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物において皮膚線維症：
皮膚硬皮症、デュピュイトラン病、ケロイド、を処置するために使用される。
【００３５】
１つの態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物において肝硬変を伴うまたは伴わない肝臓線維症：毒物／薬物誘発性疾患（血色素沈着症）、アルコール性肝臓疾患、ウイルス性肝炎（B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、HCV）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、代謝および自己免疫疾患、を処置するために使用される。
【００３６】
１つの態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物において腎線維症尿細管間質：線維症、糸球体硬化症、を処置するために使用される。
【００３７】
LPA依存の疾患または疾病の処置を含む上述の任意の態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与に加え、少なくとも1つの追加的薬物を投与する工程を含む、さらなる実施形態がある。様々な実施形態において、各薬物は、同時も含む任意の順序で投与される。
【００３８】
本明細書に開示される任意の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物はヒトに経口投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、少なくとも1つのLPA受容体のアンタゴニストとして使用される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、少なくとも1つのLPA受容体の活性の阻害のため、または少なくとも1つのLPA受容体の活性の阻害から恩恵を受ける疾患または疾病の処置のために使用される。１つの態様において、LPA受容体はLPA1である。
【００４１】
他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、LPA1活性の阻害のための薬物の製剤に使用される。
【００４２】
本明細書に記載される、化合物、方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明と具体的な実施例は、具体的な実施形態を示しているが、本開示の精神および範囲内での様々な変化および修正がこの詳細な説明から当該技術分野の当業者に明白となるため、例示目的としてのみ与えられることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図1は、本明細書に記載される化合物の用例を示す。
【図２】図2は、本明細書に記載される化合物の用例を示す。
【図３】図3は、本明細書に記載される化合物の用例を示す。
【図４】図4は、本明細書に記載される化合物の用例を示す。
【図５】図5は、本明細書に記載される化合物の用例を示す。
【図６】図6は、本明細書に記載される化合物の用例を示す。
【図７】図7は、本明細書に記載される化合物の用例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
リゾリン脂質（リゾホスファチド酸（LPA）など）は、細胞増殖、分化、生存、移動、付着、浸潤、および形態形成を含む基本的細胞機能に影響する。これらの機能は、神経新生、血管形成、創傷治癒、免疫、および発癌を含む多くの生物学的過程に影響を与える。
【００４５】
LPAは、自己分泌型とパラ分泌型で、特定のGタンパク質共役受容体（GPCR）のセットを通して作用する。その類似したGPCR（LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6）に結合するLPAは、細胞内シグナル伝達経路を活性化させ、様々な生物学的反応を生み出す。
【００４６】
LPAは生物学的なエフェクター分子としての役割を有し、限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮への効果、および細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮、およびアクチンストレス線維の組成および細胞移動を含む、様々な細胞効果などの多様な範囲の生理学的作用を有する。LPAの効果は主に受容体の媒介である。
【００４７】
LPAによるLPA受容体（LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6）の活性は、様々な下流シグナル伝達カスケードを媒介する。実際の経路および実現される終点は、受容体の使用、細胞タイプ、受容体またはシグナル伝達タンパク質の発現レベル、およびLPA濃度を含む、様々な変数により決定する。ほぼすべての哺乳動物の細胞、組織、および器官は、いくつかのLPA受容体サブタイプを同時発現し、それはLPA受容体が共同して信号を出すことを示している。LPA1、LPA2、およびLPA3は、高いアミノ酸配列の類似性を有している。
【００４８】
生物学的活性の例示
LPAは、増殖、移動、分化および収縮を含む創傷治癒での線維芽細胞の多くの重要な機能を調節する。線維芽細胞の増殖は開放創を埋めるために創傷治癒において必要である。対照的に、線維症は、ECM｛さいぼうがい｝および炎症誘発性サイトカインを活発に合成する筋線維芽細胞の激しい増殖および蓄積によって特徴づけられる。LPAは、創傷治癒において重要な細胞タイプの増殖を増加または抑圧することができる。
【００４９】
組織傷害は、複雑に連続した宿主の創傷治癒反応を引き起こす；うまくいくと、これらの反応は正常な組織構造および機能を回復させる。そうでなければ、これらの反応は、組織線維症および機能喪失につながる可能性がある。
【００５０】
多くの筋ジストロフィーは、筋肉組織の進行性筋力低下（weakness）および消耗、および広範囲な線維症によって特徴づけられる。培養された筋芽細胞のLPA処置が、結合組織成長因子（CTGF）の有意な発現を誘発したことが示された。CTGFは、続いてコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘発し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘発する。LPAを伴う様々な細胞タイプの処置は、CTGFの再生可能な、かつ、高レベルの誘発を引き起こす。CTGFは前線維性サイトカインであり、下流に、かつ、TGFβに応じてシグナル伝達を行う。
【００５１】
LPAとLPA1は肺線維症において重要な病原性の役割を果たす。線維芽細胞化学誘引剤活性は肺線維症の患者の肺において重要な役割を果たす。LPA1受容体の刺激の前線維性の作用は、LPA1受容体を媒介した血管漏出および増加された線維芽細胞の動員によって説明され、両方とも、線維症の事象である。LPAからLPA1への経路は、IPFにおける線維芽細胞移動および血管漏出を媒介する際に役割を果たす。最終結果は、この線維症の疾病を特徴づける異常な治癒過程である。
【００５２】
LPAからLPA2への経路は、肺線維症におけるTGFβの経路の活性化の一因となる。いくつかの実施形態において、LPA2を阻害する化合物は肺線維症の処置で効果を示す。いくつかの実施形態において、LPA1とLPA2の両方を阻害する化合物は、LPA1またはLPA2のみを阻害する化合物と比較して、肺線維症の処置において改善された効果を示す。
【００５３】
LPAおよびLPA1は、腎線維症の病因に関係する。LPA1受容体（LPA1（−／−））に対して無効にされたマウスにおいて、腎臓線維症の進行は著しく減少した。LPA受容体アンタゴニストKi16425で処置された片側性尿管閉塞（UUO；腎臓線維症の動物モデル）マウスは、LPA1（−／−）マウスに酷似していた。
【００５４】
LPAは肝臓病と線維症に関係している。原形質LPAレベルおよび血清オータキシンは、肝炎患者および肝臓損傷の動物モデルにおいて、線維症の増加と相互に関連して高められる。LPAはまた、肝細胞機能を調節する。LPA1とLPA2の受容体は、マウスの肝性星細胞によって発現され、LPAは肝性筋線維芽細胞の移動を刺激する。
【００５５】
LPAは眼内における創傷治癒に関係している。LPA1およびLPA3の受容体は、正常なウサギの角膜の上皮細胞、角膜実質細胞、および内皮細胞において検知可能であり、LPA1およびLPA3の発現は、傷害後、角膜の上皮細胞において増加される。
【００５６】
LPAは、ウサギの眼房水および涙腺の流体において存在し、これらのレベルはウサギの角膜外傷モデルにおいて高められる。
【００５７】
LPAは、ウサギの角膜内皮および上皮細胞においてアクチンストレス線維の組成を誘発し、角膜の線維芽細胞収縮を促進する。LPAはまた、ヒトのレチナールが色素沈着した上皮細胞の増殖を刺激する。
【００５８】
LPAは心筋梗塞および心臓線維症に関係している。血清LPAレベルは、心筋梗塞（MI）後の患者において高められ、LPAは、ネズミの心臓線維芽細胞によって、増殖およびコラーゲン生成（線維形成）を刺激する。LPA1およびLPA3受容体はともに、ヒトの心臓組織において高度に発現される。
【００５９】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における線維症を処置または予防するために使用される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における器官または組織の線維症を処置または予防するために使用される。
【００６０】
本明細書に使用されるように、用語「線維症」または「線維化障害」は、細胞、および／またはフィブロネクチン、および／またはコラーゲンの異常蓄積、および／または増加された線維芽細胞の動員に関連し、限定されないが、心臓、腎臓肝臓、関節、肺、胸膜の組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの独立した器官または組織の線維症を含む症状に言及している。
【００６１】
線維症を含む典型的な疾患、障害、または疾病は、限定されないが、以下のものを含む；例えば、特発性肺線維症などの線維症に関係する肺疾患、関節リウマチ、強皮症、紅斑性狼瘡、特発性間質性肺炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、石綿誘発性の肺性または胸膜線維症、急性肺障害、および急性呼吸窮迫（細菌性肺炎、外傷、ウイルス性肺炎、人工呼吸器、非肺敗血症、および吸引を誘発するものを含む）などの全身性炎症性疾患に続発する肺線維症；傷害／線維症（腎線維症）に関連する慢性腎症、例えば、紅斑性狼瘡、強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、異型移植、およびアルポート症候群などの全身性炎症性疾患に続発する糸球体腎炎；腸線維症、例えば、強皮症、および放射線誘発性腸線維症；肝臓線維症、例えば、硬変、アルコール誘発性肝臓線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発性肝臓線維症（例えば、慢性HCV感染など）、および自己免疫性肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性線維症；角膜瘢痕、例えば、LASIK（レーザー光線による近視手術）、角膜移植、および線維柱帯切除；肥大性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷誘発性の、または外科的な疾患；および他の線維症疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、ヴェグナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペイロニー病。
【００６２】
１つの態様において、以下の限定しない典型的な疾患、障害、または疾病の1つを患う哺乳動物は、式（Ｉ）の化合物での治療から恩恵を受ける；アテローム性動脈硬化、血栓症、心臓病、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、COPD（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺性炎症、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻通路の線維症、副鼻腔炎、好中球によって媒介された炎症、および線維芽細胞によって媒介された線維症。
【００６３】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における皮膚障害を処置するために使用される。皮膚障害は、限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、コラーゲン病、乾癬、乾癬病巣、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥大性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソ症候群、蕁麻疹などの増殖性または炎症性の皮膚障害を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、哺乳動物に選択的なLPA1受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、哺乳動物における肺損傷、血管漏出、炎症および／または線維症を減らす方法が提供される。いくつかの実施形態において、哺乳動物に選択的なLPA1受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、哺乳動物における肺損傷、血管漏出、炎症および線維症を減らす方法が提供される。いくつかの実施形態において、選択的なLPA1受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、哺乳動物における線維症を軽減する方法が提供される。いくつかの実施形態において、選択的なLPA1受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、哺乳動物における組織リモデリングおよび線維症を軽減する方法が提供される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、選択的なLPA1受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、哺乳動物におけるサイトカイン産生を減少させる方法が提供される。いくつかの実施形態において、選択的なLPA1受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、哺乳動物におけるサイトカイン産生を減少させる方法は、結果として、哺乳動物における組織損傷および線維症の低減につながる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、哺乳動物に選択的なLPA1受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、哺乳動物における線維症を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、哺乳動物における体重を維持しつつ、哺乳動物に選択的なLPA1受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、哺乳動物における線維症を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態において、哺乳動物に選択的なLPA1受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、哺乳動物における呼吸器疾患を処置する方法が提供される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、哺乳動物における線維症を選択的なLPA1受容体アンタゴニストで処置する方法が提供され、哺乳動物の線維症はピルフェニドンでの処置に反応を示さない。いくつかの実施形態において、LPA1受容体アンタゴニストは式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
例において示されるように、選択的なLPA1受容体アンタゴニストは、線維症の様々な動物モデルにおける肺線維症、腎線維症および肝臓線維症を減らした。
【００６９】
LPAは組織傷害のあとに放出される。LPA1は神経障害性疼痛の開始において役割を果たす。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における疼痛の処置に使用される。１つの態様において、疼痛は、急性の疼痛または慢性の疼痛である。別の態様において、疼痛は神経障害性疼痛である。別の態様において、疼痛は癌性疼痛である。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、線維筋痛症の処置において使用される。
【００７０】
リゾリン脂質受容体シグナル伝達は、癌の病因において役割を果たす。リゾホスファチド酸（LPA）およびそのGタンパク質共役受容体（GPCR）のLPA1、LPA2、および／またはLPA3は、いくつかのタイプの癌の進行において役割を果たす。
【００７１】
LPAは、細胞の運動性および浸潤性を増加させることにより腫瘍形成に寄与する。LPAは、卵巣癌の開始または進行に関係している。LPAは、卵巣癌患者の腹水液において著しい濃度（2-80μM）で存在する。LPA受容体（LPA2およびLPA3）はまた、卵巣癌細胞では正常な卵巣表面上皮細胞に比べて過剰発現される。LPAはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頸部癌、腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌、グリア芽腫、および他の癌の開始または進行に関係している。
【００７２】
LPA受容体は、膵癌細胞株による移動および浸潤の両方を媒介し；Ki16425およびLPA1に特異的なsiRNAは、膵癌患者からのLPAおよび腹水液（腹水）に反応して効果的にインビトロの移動を阻み；加えて、Ki16425は、高度な腹膜転移性の膵癌細胞株のLPA誘発性および腹水誘発性の浸潤活性を阻んだ。（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９，６５９５−６６０５，２００４）
【００７３】
結腸直腸癌細胞株は、LPA1mRNAの著しい発現を示し、細胞移動および血管形成因子の産生により、LPAに反応する。LPA受容体の過剰発現には、甲状腺癌の病因における役割がある。LPA3は、元来、前立腺癌細胞からクローン化され、前立腺癌細胞の自己分泌の増殖を誘発する、LPAの能力に一致している。
【００７４】
LPAは、多くのタイプの癌における癌進行に促進的役割を果たす。LPAは、前立腺癌細胞株から産生され、前立腺癌細胞株の増殖を誘発する。LPAは、LPA1シグナル伝達を通じて、ヒト結腸癌DLD1細胞の増殖、移動、付着、および血管原性因子の分泌を誘発する。他のヒト結腸癌細胞株（HT29およびWiDR）において、LPAは、血管原性因子の細胞増殖および分泌を高める。他の結腸癌細胞株において、LPA2およびLPA3の受容体の活性化は、結果として細胞の増殖につながる。LPA1は骨転移に関係しており、Ki16425はインビボの骨転移を阻害すると示されている（ＢＯＵＣＨＡＲＡＢＡ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０３，９６４３−９６４８，２００６）。
【００７５】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、癌の処置において使用される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、悪性および良性の増殖性疾患の処置において使用される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、腫瘍細胞の増殖、癌腫、胸膜中皮腫または腹膜中皮腫の浸潤および移転、癌性疼痛、骨転移を予防する、または減らすために使用される。１つの態様において、哺乳動物における癌を処置する方法があり、その方法は哺乳動物に式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤を投与する工程を含み、第２の治療剤は抗ガン剤である。いくつかのの実施形態において、放射線照射療法も使用される。
【００７６】
癌のタイプは、限定されないが、転移の有無にかかわらず、疾患の任意の段階における、（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞癌）の腫瘍などの）固形腫瘍、または血液腫瘍（白血病など）を含む。
【００７７】
１つの態様において、LPAは呼吸器疾患の発病の一因である。LPAの炎症誘発性効果は、肥満細胞の顆粒消失、平滑筋細胞の収縮および樹状細胞からのサイトカイン放出を含む。LPAは、ヒト気管支の上皮細胞からIL−８の分泌を誘発する。IL−８は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群の患者からBAL流体において増加した濃度で見つかり、IL−８は、喘息患者の気道炎症および気道リモデリングを悪化させると示された。LPA1、LPA2およびLPA3受容体はすべて、LPA誘発性のIL−８産生に一因となると示された。
【００７８】
インビボのLPAの投与は、気道過敏症、かゆみ引っかき反応、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリング、および侵害受容性の屈筋の反応を誘発する。LPAはまた、マウスとウサギの肥満細胞からヒスタミンの放出を誘発する。１つの態様において、LPAの作用は、LPA1および／またはLPA3を介して媒介される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における様々なアレルギー性疾患の処置に使用される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における呼吸器疾患、障害または疾病の処置に使用される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における喘息の処置に使用される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における慢性喘息の処置に使用される。
【００７９】
本明細書に使用されるように、用語「呼吸器疾患」は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、筋肉に関わるもの（例えば、横隔膜および肋間筋）、および神経などの、呼吸に関連する器官に影響を及ぼす疾患を示す。呼吸器疾患は、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、および／または気道炎症並びに嚢胞性線維症、および低酸素症などを含む。
【００８０】
１つの態様において、本明細書に示されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の処置または予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。加えて、慢性閉塞性肺疾患は、限定されないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症などを含む。
【００８１】
神経系は、LPA1の発現のための主な部位である。 １つの態様において、哺乳動物における神経系障害の処置または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物が提供される。本明細書で使用されるように、用語「神経系障害」は、限定はされないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、多発性硬化症、網膜虚血、手術後の認知機能障害、片頭痛、末梢性ニューロパシー／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部損傷を含む。
【００８２】
既存の血管からの新しい毛細血管網の組成である血管形成は、通常、虚血性傷害の後に、創傷治癒、組織増殖および心筋血管形成において引き起こされる。ペプチド成長因子およびリゾリン脂質は、血管内皮細胞（VEC）および周囲の血管平滑筋細胞（VSMC）の統合増殖、移動、付着、分化および集合を制御する。１つの態様において、血管形成を媒介する過程の調節異常は、アテローム性動脈硬化、高血圧、腫瘍成長、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症につながる。
【００８３】
LPAの特異的な作用は受容体媒介である。
【００８４】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における循環器疾患を処置、または予防するために使用され、限定されないが、以下のものを含む；不整脈（心房または心室、またはその両方）；アテローム性動脈硬化とその後遺症；アンギナ；心律動障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管の動脈瘤；血管炎、脳卒中；四肢、器官、または組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、腎臓または他の器官または組織の虚血に続く、再潅流障害；内毒素性、外科性、または外傷性のショック；高血圧、弁膜性心疾患、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に関連するものを含む）；血管異常、炎症、単一の器官または組織に限定される不全症。
【００８５】
１つの態様において、本明細書に提供されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または医薬組成物、または式（Ｉ）の化合物を含む薬物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化およびその後遺症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または処置するための方法である。
【００８６】
１つの態様において、本明細書に提供されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、心筋虚血および／または内毒素性ショックに続く心臓の再潅流傷害を減らすための方法である。
【００８７】
１つの態様において、本明細書に提供されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物における血管収縮を減らすための方法である。
【００８８】
１つの態様において、本明細書に提供されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物における血圧の上昇を下げる、または予防するための方法である。
【００８９】
LPAは様々な炎症性／免疫性疾患に関係している。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における炎症を処置、または予防するために使用される。１つの態様において、LPA1および／またはLPA3のアンタゴニストは、哺乳動物における炎症性／免疫性障害の処置または予防に使用される。
【００９０】
炎症性／免疫性障害の例は、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、硬皮症、湿疹、同種異系の、または異種間の移植（臓器、骨髄、幹細胞、および他の細胞および組織）移植片拒絶、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、炎症性疾患、I型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性繊維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎を含む。
【００９１】
他の疾患、障害または疾病
１つの態様によると、哺乳動物に式（Ｉ）の化合物を投与する工程により、一度、臨床的に明白になったLPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病の進行を処置、予防する、または、逆転、停止、遅らせるための、またはLPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病に関連または関係する症状を処置するための方法が存在する。特定の実施形態において、被験体は、投与時に既にLPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を有しているか、またはLPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を進行させる危険性がある。
【００９２】
特定の態様において、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、好酸球および／または好塩基球および／または樹枝状細胞および／または好中球および／または単球および／またはT細胞の動員を予防または処置するための方法が存在する
【００９３】
特定の態様において、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を少なくとも１回投与する工程を含む、例えば、間質性膀胱炎などを含む膀胱炎を処置するための方法が存在する。
【００９４】
１つの態様によると、本明細書に記載される方法は、被験体に１つの式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を投与し、患者が処置に反応を示すか否かを判断する工程により、患者がLPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を患うか否かの診断または判断を含む。
【００９５】
本明細書に提供される１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な溶媒和物が存在し、それらは少なくとも１つのLPA受容体（例えば、LPA1、LPA2、LPA3）のアンタゴニストであり、限定されないが、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性大腸炎、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症性疾患を含む、１以上のLPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病を患う患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態おいて、LPA依存の疾病または疾患は、絶対的または相対的に過度のLPAが存在する、および／または発見される疾病または疾患を含む。
【００９６】
上述の任意の態様において、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病は、限定されないが、器管線維症、喘息、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、循環器疾患、成人呼吸窮迫症候群（ult respiratory distress syndrome）、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、および癌を含む。
【００９７】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、レーザー光線による近視手術（LASIK）または白内障手術などの角膜手術によって引き起こされる角膜の感受性低下、角膜変性によって引き起こされる角膜の感受性低下、およびそれによって引き起こされるドライアイ症状を改善するために使用される。
【００９８】
１つの態様において、本明細書に示されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物における眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、および乳頭結膜炎の処置または予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９９】
１つの態様において、本明細書に示されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物におけるシェーグレン病またはドライアイを伴う炎症性疾患の処置または予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１００】
１つの態様において、LPAおよびLPA受容体（例えばLPA1）は、変形性関節症の病因に関係する。１つの態様において、本明細書に示されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物における変形性関節症の処置または予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１０１】
１つの態様において、LPA受容体（例えばLPA1、LPA3）は、関節リウマチの発病の一因である。１つの態様において、本明細書に示されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物における関節リウマチの処置または予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１０２】
１つの態様において、LPA受容体（例えばLPA1など）は脂肪生成の一因である。１つの態様において、本明細書に示されるのは、哺乳動物に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物における脂肪組織組成の促進における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０１０３】
化合物
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１０４】
【化２】
2012512178.tif 000004
【０１０５】
式中、
R1は、-CO2H、-CO2RD、-CN、テトラゾリル、-C（=O）NH2、-C（=O）NHR10、-C（=O）NHSO2R10、または-C（=O）NHCH2CH2SO3Hであり；RDは、HまたはC1-C4アルキルであり；
L1は、存在しないか、またはC1-C6アルキルであり；
R3は、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；
R7は、ＨまたはC1-C4アルキルであり；
R8は、H、C1-C4アルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；
R10は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、または置換または非置換のフェニルであり；
各RA、RB、およびRCは、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、およびC1-C4ヘテロアルキルから独立して選択され；
mは、０、１、または２であり；nは、０、１、または２であり；pは、０、１、または２である。
【０１０６】
任意のおよびすべての実施形態に関して、置換基は、記載された選択肢のサブセットから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、R1は、-CO2H、-CO2RD、-CN、テトラゾリル、または-C（=O）NHSO2R10である。例えば、いくつかの実施形態において、R1は、-CO2H、または-CO2（RD）である。いくつかの実施形態において、RDは、H、-CH3、または-CH2CH3である。いくつかの実施形態において、R1は、-CO2Hである。いくつかの実施形態において、R1は、-C（=O）NHSO2R10である。いくつかの実施形態において、R1は、カルボン酸バイオアイソスターである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、R3は、C1-C4アルキルである。いくつかのの実施形態において、R3は、-CH3である。
【０１０８】
いくつかのの実施形態において、R7はHである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、R8は、H、C1-C4アルキル、またはC1-C4フルオロアルキルである。いくつかのの実施形態において、R8はHである。いくつかの実施形態において、R8は、H、またはC1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R8はHである。いくつかの実施形態において、R8は、H、-CH3、または-CF3である。いくつかの実施形態において、R8は-CH3である。いくつかの実施形態において、R8は、-CH2CH3である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、R10は、C1-C6アルキルまたは置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態において、R10は、C1-C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R10は、置換または非置換のフェニルである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、各RAは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RAは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RAは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RAは、H、F、Cl、-CH3、および-OHから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RAはHである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、各RBは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RBは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RBは、H、F、Cl、-CH3、および-OHから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RBはHである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、各RCは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RCは、H、F、Cl、および-OHから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RCは、H、F、および-Clから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各RCはHである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、mは、０または１である。いくつかの実施形態において、mは０である。いくつかの実施形態において、mは１である。いくつかの実施形態において、pは、０または１である。いくつかの実施形態において、pは０である。いくつかの実施形態において、pは１である。いくつかの実施形態において、nは、０、１、または２である。いくつかの実施形態において、nは、０、または１である。いくつかの実施形態において、nは、０である。いくつかの実施形態において、nは１である。いくつかの実施形態において、nは２である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、R1は、-CO2H、-CO2RD、または-C（=O）NHSO2R10であり；R3は、C1-C4アルキルであり；R7はHであり；R10は、C1-C6アルキル、または置換または非置換のフェリルであり；各RAは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；各RBは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；各RCは、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；mは、０または１であり；pは、０または１である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、R1は、-CO2H、または-CO2RDであり；R3は、-CH3、または-CH2CH3であり；R8は、H、-CH3、または-CF3であり；RDは、H、-CH3、または-CH2CH3である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、R1は、-CO2Hであり；R3は、-CH3であり；R8は、-CH3であり；L1は、存在しないか、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH（CH3）-、-C（CH3）2-、-CH（CH2CH3）-、-CH（CH2CH3）2-、-CH2CH（CH3）-、または-CH2C（CH3）2-である。いくつかの実施形態において、R1は、-CO2Hであり；R8は、-CH3であり；L1は、-CH2-である。いくつかの実施形態において、R1は、-CO2Hであり；R8は、-CH3であり；L1は、-CH2-であり；mは、０であり；nは、０、または１であり；pは、０である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する：
【０１１９】
【化３】
2012512178.tif 000005
【０１２０】
いくつかの実施形態において、L1は、存在しないか、-CH2-、-CH（CH3）-、-C（CH3）2-、-CH（CH2CH3）-、または-C（CH2CH3）2-であり；各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；mは、０であり；nは、０、１、または２であり；pは、０である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、L1は、存在しないか、または-CH2-であり；各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択され；nは、０、または１である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する：
【０１２３】
【化４】
2012512178.tif 000006
【０１２４】
いくつかの実施形態において、L1は、存在しないか、-CH2-、-CH（CH3）-、-C（CH3）2-、-CH（CH2CH3）-、または-C（CH2CH3）2-であり；各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCF3、および-OCH3から独立して選択され；mは、０であり；nは、０、１、または２であり；pは、０である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、L1は、存在しないか、または-CH2-であり；各RCは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、および-OHから独立して選択され；nは、０、または１である。いくつかの実施形態において、L1は、-CH2-である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、R1は-C（=O）NHSO2R10であり；R3は、-CH3、または-CH2CH3であり；R8は、H、-CH3、または-CF3であり；R10は、-CH3、または-CH2CH3である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、L1は、表１および／または表２に記載されるようなものである。
【０１２８】
【化５】
2012512178.tif 000007
【０１２９】
【化６】
2012512178.tif 000008
【０１３０】
【化７】
2012512178.tif 000009
【０１３１】
【化８】
2012512178.tif 000010
【０１３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される構造を有する。
【０１３３】
【化９】
2012512178.tif 000011
【０１３４】
様々な変数に関する上述の基の任意の組み合わせは、本明細書で検討される。本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した成分と化合物を提供するために当業者により選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、限定されないが、表１、表２、表３、および図１から図７に記載される化合物を含む。
【０１３６】
【表１−１】
2012512178.tif 000012
【０１３７】
【表１−２】
2012512178.tif 000013
【０１３８】
【表１−３】
2012512178.tif 000014
【０１３９】
【表１−４】
2012512178.tif 000015
【０１４０】
【表２】
2012512178.tif 000016
【０１４１】
【表３】
2012512178.tif 000017
【０１４２】
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技術または当該技術分野で知られている方法を使用して、本明細書に記載される方法と併用しながら合成される。さらに、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は異なる可能性がある。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の合成に使用される出発物質は、限定されないが、Sigma-Aldrich,、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesarなどの商業的供給源から合成されるか、または得られる。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供されるような式において見られる、様々な成分の導入のための適切な試薬および条件を用いることにより修正され得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に概説されるように調製される。
【０１４５】
化合物のさらなる形態
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、１以上の立体中心を有しており、各立体中心は、R配置またはS配置のいずれかにおいて独立的に存在する。本明細書に示される化合物は、ジアステレオ異性の、および鏡像異性の形態をすべて含む。立体異性体は、必要であれば、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性の分離などの方法により得られる。
【０１４６】
本明細書に記載される方法および製剤は、（適切な場合）N-オキシド、（多形体としても知られる）結晶性形態、非晶相 、および／または式（Ｉ）の構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩の使用のみでなく、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の代謝物および活性代謝物の使用も含む。いくつかの場合において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える、溶媒和の形態で存在する。他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和の形態で存在する。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬物を示す。特定の実施形態において、インビボでの投与により、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的にまたは治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的または治療上活性な形態へと酵素によって代謝される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に弱い。芳香族環構造上での適切な置換基の結合は、この代謝経路を減らすか、最小限にするか、または排除する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少または排除するための適切な置換基は、ほんの一例として、重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
【０１４９】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体的に、または別の他の手段により標識化され、限定されないが、発色団または蛍光成分、生物発光標識、または化学発光標識を含む。
【０１５０】
１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、または必要投与量の減少などの、より一層の代謝的安定性から結果として生じる特定の治療上の利点を与える。
【０１５１】
本明細書で使用されるように「薬学的に許容可能な」とは、担体または希釈薬などの物質を示し、この物質は化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的毒性がない。すなわち、その物質は、好ましくない生物学的作用を引き起こさず、または、組成物に含まれる任意の成分と有害な方法で相互作用せずに、個人に投与され得る。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、塩を形成する塩基で式（Ｉ）の化合物を反応させることにより得られる。
【０１５３】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成される、および／または使用される。薬学的に許容可能な塩のタイプには、限定されないが、以下のものが含まれる：（１）化合物の遊離塩基の形態を、薬学的に許容可能な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸など）と反応させることにより形成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置換されると形成される塩。いくつかの場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と調和し得る。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸と塩を形成することができる。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩が調製される。
【０１５４】
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加の形態またはその結晶体、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和化合物は、化学量論のまたは非化学量論のいずれかの溶媒量を含み、結晶化過程において、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒で形成され得る。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールの場合に形成される。さらに、本明細書中に提供される化合物は、溶媒和の形態のみでなく非溶媒和の形態においても存在することができる。一般的に、溶媒和の形態は、本明細書中に提供される化合物および方法のための非溶媒和の形態と同等であると考えられる。
【０１５５】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物などの化合物は、様々な形態で存在することができ、限定されないが、その形態は、非晶形態、粉砕形態およびナノ粒子形態を含む。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる結晶性の形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。
【０１５６】
特定の専門用語
特に指定のない限り、明細書と請求項を含む、本出願に使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含むことを留意されたい。特に指示のない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、遺伝子組み換え技術および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「or」または「and」の使用は、特に指定のない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「including」、および「include」、「includes」、および「included」などの他の形の使用は、限定するものではない。本明細書で使用される節の表題は構成目的のみのものであって、記載される主題を限定するためのものではない。
【０１５７】
「アルキル」は脂肪族炭化水素を示す。アルキルは飽和または不飽和され得る。アルキルは、飽和または不飽和であっても、分岐アルキルまたは直鎖アルキルである。典型的なアルキル基は、決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、第三ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、２−ブテニル（but-2-enyl）、３−ブテニル（but-3-enyl）などを含む。
【０１５８】
用語「アルキレン」は二価のアルキルラジカルを示す。典型的なアルキレン基は、限定されないが、-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-などを含む。
【０１５９】
アルコキシ基は、（アルキル）O-基を示し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１６０】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキシニル（cyclohexenyl）を示す。
【０１６１】
用語「ハロ」または、代替として、「ハロゲン」または「ハロゲン化合物」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１６２】
用語「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されたアルキルを示す。
【０１６３】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素（例えば、NHまたはNアルキル）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を示す。いくつかの実施形態、１つの態様において、ヘテロアルキルは、アルキルの骨格原子の１つが酸素であるアルキル基を示す。
【０１６４】
用語「任意に置換された」または「置換された」は、参照された基が、１以上の追加の基が個別に置換され、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NH（CH3）、-N（CH3）2、-CO2H、-CO2アルキル、-C（=O）NH2、-C（=O）NHアルキル、-C（=O）N（アルキル）2、-S（=O）2NH2、-S（=O）2NH（アルキル）、-S（=O）2N（アルキル）2、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ, フルオロアルコキシ、-S-アルキル、または‐S（=O）2アルキルから独立的に選択され得ることを意味する。いくつかの実施形態において、任意の置換基は、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NH（CH3）、-N（CH3）2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、および-OCF3から選択される。いくつかの実施形態において、置換基は前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態において、置換基は前述の基の１つで置換される。
【０１６５】
製剤、組成物、または成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書に使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して、持続的な有害作用を有しないことを意味する。
【０１６６】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的の活性を変化させるために、直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味し、ほんの一例として、標的の活性を増強、標的の活性を阻害、標的の活性を制限、または標的の活性を拡大することを含む。
【０１６７】
用語「モジュレータ」は、本明細書に使用されるように、標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する分子を示す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストとの相互作用を含む。１つの実施形態において、モジュレータはアンタゴニストである。
【０１６８】
用語「アゴニスト」は、本明細書に使用されるように、特定の受容体に結合し、細胞内で反応を引き起こす、化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモンモジュレータなどの分子を示す。アゴニストは、同じ受容体に結合する内因性リガンド（LPA、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質など）の作用を模倣する。
【０１６９】
用語「アンタゴニスト」は、本明細書に使用されるように、別の分子の作用または受容体部位の活性を減少させる、阻害する、または妨げる化合物などの分子を示す。アンタゴニストは、限定されないが、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、半アゴニストおよび逆アゴニストを含む。
【０１７０】
用語「LPA依存性」は、本明細書に使用されるように、LPA無しでは生じない、または同じ程度までは生じない疾病または障害を示す。
【０１７１】
用語「LPA媒介性」は、本明細書に使用されるように、LPA無しで生じることもあるが、LPAが存在する場合に生じ得る疾病または障害を示す。
【０１７２】
他のLPA受容体と比較して、１つのLPA受容体のための「選択性」は、化合物が他のLPA受容体に対するIC50の少なくとも１０倍未満であると指定されたLPA受容体に対するIC50（Ｃａ Ｆｌｕｘ ａｓｓａｙ）を有することを意味する。いくつかの実施形態において、他のLPA受容体と比較して、１つのLPA受容体のための選択性は、化合物が他のLPA受容体に対するIC50の少なくとも１０倍未満、少なくとも２０倍未満、少なくとも４０倍未満、少なくとも５０倍未満、少なくとも１００倍未満、少なくとも２００倍未満、少なくとも５００倍未満、または少なくとも１０００倍未満である、指定されたLPA受容体に対するIC50を有することを意味する。例えば、選択的なLPA1受容体アンタゴニストは、他のLPA受容体（例えば、LPA2、LPA3）に対するIC50の少なくとも１０倍未満、少なくとも２０倍未満、少なくとも４０倍未満、少なくとも５０倍未満、少なくとも１００倍未満、少なくとも２００倍未満、少なくとも５００倍未満、または少なくとも１０００倍未満であるIC50を有する。
【０１７３】
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者に選択された治療剤を投与する工程を包含することを意味し、薬剤が、同じまたは異なる投与経路により、または同じまたは異なる時間に投与される処置レジメンを含むことを意図される。
【０１７４】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書に使用されるように、処置されている疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる十分な量の投与される薬剤または化合物を示す。その結果は、疾患の兆候、症状、または原因の軽減および／または緩和、または生物システムの任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療上の使用に対する「有効な量」とは、疾患の症状を臨床的に有意なほど減少させるために必要な、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における、適切で「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定される。
【０１７５】
用語「医薬品の組み合わせ」は、本明細書に使用されるように、１以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定の組み合わせ、および非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定の組み合わせ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および共薬剤が両方とも、単一体または投与の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物と共薬剤が、具体的な介入時間の制限なしに、同時に、一度にまたは連続してのいずれかで、別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は患者の体内に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与に適用される。
【０１７６】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、齧歯動物、ラット、マウス、モルモットなどを含む。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０１７７】
本明細書で使用されるように、用語「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、及び「処置（treatment）」は、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減または改善すること、さらなる症状を予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を止めること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病の退行をもたらすこと、疾患または疾病によって引き起こされる症状を和らげること、または予防的および／または治療的に疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【０１７８】
医薬組成物／製剤および投与経路
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用可能な調剤へと活性化合物を処理するのを促進する１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、以下のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）で見つけることができ、このような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１７９】
医薬組成物は、本明細書に使用されるように、式（Ｉ）の化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料添加剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの他の化学成分（すなわち薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を示す。医薬組成物は生物への化合物の投与を促進する。
【０１８０】
本明細書に記載される医薬製剤は、複数の投与経路によって、様々な方法で被検体に投与可能であり、この投与経路には、限定されないが、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、脊髄内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ内、鼻腔内注射の投与）、鼻腔内投与、口腔内投与、局所投与または経皮投与の経路が含まれる。本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散、エアロゾル剤、固形の剤型、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および即時混合および制御放出製剤を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は局所投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、溶液、懸濁剤、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ、スミア、薬用スティック、薬用包帯、バーム、クリームまたは軟膏などの、様々な局所的に投与可能な組成物へと製剤される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、皮膚に局所投与される。
【０１８３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、吸入によって投与される。
【０１８４】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内投与のために製剤される。このような製剤は、鼻腔用スプレー、噴霧式点鼻薬などを含む。
【０１８５】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、点眼剤として製剤される。
【０１８６】
任意の上述の態様において、さらなる実施形態が存在し、その中で、式（Ｉ）の化合物の有効な量は：（ａ）哺乳動物に全身的に投与され；および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され；および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され；および／または（ｄ）哺乳動物に吸入によって投与され；および／または（ｅ）哺乳動物に経鼻投与によって投与され；または、および／または（ｆ）哺乳動物に注射によって投与され；および／または（ｇ）哺乳動物に局所投与され；および／または（ｈ）点眼投与によって投与され；および／または（ｉ）哺乳動物に直腸投与され；および／または（ｊ）哺乳動物に全身的ではなく、または局所的に投与される。
【０１８７】
任意の上述の態様において、化合物の有効な量の単一の投与を含む、さらなる実施形態が存在し、それは以下のさらなる実施形態を含む；（ｉ）化合物は一回投与され；（ｉｉ）化合物は一日をかけて哺乳動物に複数回投与され；（ｉｉｉ）断続的に；または（ｉｖ）継続的に投与される。
【０１８８】
任意の上述の態様において、化合物の有効な量の複数回投与を含む、さらなる実施形態が存在し、それは以下のさらなる実施形態を含む；（ｉ）化合物は、継続的にまたは断続的に投与され：単一の投与量における場合；（ｉｉ）複数回投与の間隔は、６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物は、８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物は、１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物は、２４時間毎に哺乳動物に投与される。さらなる、または代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、期間中、化合物の投与は、一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ；休薬期間の終わりに、化合物の投薬は再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年の間で異なる。
【０１８９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、全身的な方法よりはむしろ局所的な方法で投与される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、全身投与される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、医薬製剤は錠剤の形態である。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の医薬製剤は、カプセルの形態である。
【０１９２】
１つの態様において、経口投与のための液体製剤の剤形は、水性懸濁液の形態、または、限定されないが、水性経口分散剤、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む群から選択された溶液の形態である。
【０１９３】
吸入による投与のために、式（Ｉ）の化合物は、エアロゾル、噴霧または粉末として使用するために製剤される。
【０１９４】
口腔投与または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、トローチ、またはゲルの形態を取り得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経皮剤形として調製される。
【０１９６】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、筋肉内、皮下、または静脈内の注射に適している医薬組成物へと製剤される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、局所投与が可能で、溶液、懸濁剤、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム、または軟膏などの様々な局所的に投与可能な組成物へと製剤され得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、浣腸、直腸のゲル、直腸のフォーム、直腸のエアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸などの直腸の組成物において製剤される。
【０１９９】
投与方法および処置レジメン
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、LPA依存またはLPA媒介の疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。さらに、このような処置を必要とする被験体における本明細書に記載の任意の疾患や疾病を処置するための方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または溶媒和物を含む、医薬組成物を、治療上有効な量、前記被験体に投与する工程を含む。
【０２００】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療への適用において、組成物は、既に疾患や疾病を患っている患者に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を治療または少なくとも部分的に止めるために、十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の処置、患者の健康状態、体重、および薬への反応、および処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む、方法により任意に決定される。
【０２０１】
予防のための適用において、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病にかかりやすい患者、または、そうでなければ、その危険がある患者に投与される。
【０２０２】
特定の実施形態において、投与される薬物の用量は、一定期間、一時的に減らされる、または、一時的に停止される可能性がある（すなわち、「休薬期間」）。
【０２０３】
成人の処置に使用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇ、または１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内にある。１つの実施形態おいて、所望の投与量は、単回投与、または分割投与で適宜示される。
【０２０４】
患者の選定
LPA媒介の疾患または疾病の予防または処置を含む、任意の上述の態様において、LPA受容体遺伝子SNPのスクリーニングにより患者を同定することを含む、さらなる実施形態が存在する。患者は、対象である組織における増加したLPA受容体発現に基づき、さらに選定され得る。LPA受容体発現は、限定されないが、ノーザンブロット法、ウエスタンブロット法、定量的PCR（qPCR）、フローサイトメトリー、（小分子放射性リガンドまたはPETリガンドを使用した）オートラジオグラフィーを含む方法によって決定される。いくつかの実施形態において、患者は、質量分析によって測定された血清または組織のLPAの濃度に基づき、選定される。いくつかの実施形態において、患者は、上記標識の組み合わせ（増加したLPA濃度および増加したLPA受容体発現）に基づき、選定される。
【０２０５】
併用療法
特定の例において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、別の治療剤と組み合わせて投与することは適切である。
【０２０６】
１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第２の治療剤と同時投与され、式（Ｉ）の化合物および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調節し、それによって、どちらかの治療剤のみの投与よりも大きな総合的利益をもたらす。
【０２０７】
本明細書に記載される併用療法のために、同時投与される化合物の投与量は、使用される併用薬のタイプ、使用される特定薬剤、処置されている疾患または疾病などに依存して変化する。さらなる実施形態において、１つ以上の他の治療剤と同時投与されると、本明細書に提供される化合物は、１以上の他の治療剤と同時に、または連続して投与されるかのいずれかである。
【０２０８】
もし投与が同時であれば、ほんの一例として、多数の治療剤は、単一の、統合された形態で、または多数の形態で提供される。
【０２０９】
本明細書に記載される別の実施形態において、癌を含む増殖性障害の処置のための方法は、１つ以上の抗ガン剤および／または放射線治療と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２１０】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物における線維症を処置、または減少させるはずである。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の免疫抑制剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイドとともに投与される。
【０２１１】
本明細書に記載されるもう１つの実施形態において、呼吸器系障害（例えば、肺線維症、喘息、COPD、鼻炎）の処置などのLPA依存またはLPA媒介の疾病または疾患を処置するための方法は、呼吸疾患の処置において使用される少なくとも１つの薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、または薬物を患者に投与する工程を含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、抗炎症剤と組み合わせて患者に投与される。
【０２１３】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、吸入コルチコステロイド剤と組み合わせて患者に投与される。
【０２１４】
実施例
これらの例は、例示目的のためにのみ提供され、本明細書で提供される請求の範囲を制限するものではない。
【０２１５】
化合物の合成
実施例１：（Ｒ）−２’クロロ−アルファ−メチルベンジルアルコールの合成
Ｍｅｉｅｒら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２， ５８９；Ｍｅｔｈｏｄ ３）の手法を使用して、２’−クロロアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を還元し、少なくとも８０e.e.％で、（Ｒ）−２’−クロロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを得た（９９：１のヘキサン：エタノールで溶出したＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを使用した（塩化メチレン中でベンジルアルコールを塩化アセチルおよびトリエチルアミンで反応させることにより作られる）アセテート誘導体のHPLC解析。Ｒ異性体保持時間４．３分）。
【０２１６】
実施例２：（Ｓ）−２’−クロロ−アルファ−メチルベンジルアルコールの合成
Ｍｅｉｅｒら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２， ５８９；Ｍｅｔｈｏｄ ３）の手法を使用して、２’−クロロアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を還元し、少なくとも８０e.e.％で、（Ｓ）−２’−クロロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを得た（９９：１のヘキサン：エタノールで溶出したＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを使用した（塩化メチレン中でベンジルアルコールを塩化アセチルドおよびトリエチルアミンで反応させることにより作られる）アセテート誘導体のHPLC解析。Ｓ異性体保持時間５．３分）。
【０２１７】
実施例３：（Ｒ）−２’−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコールの合成
Ｍｅｉｅｒら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２， ５８９；Ｍｅｔｈｏｄ ３）の手法を使用して、２’−フルオロアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を還元し、少なくとも８０e.e.％で、（Ｒ）−２’−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを得た（９９．８：０．２のヘキサン：エタノールで溶出したＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを使用した（塩化メチレン中でベンジルアルコールを塩化アセチルおよびトリエチルアミンで反応させることにより作られる）アセテート誘導体のHPLC解析。Ｒ異性体保持時間５．９分）。
【０２１８】
実施例４：（Ｓ）−２’−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコールの合成
Ｍｅｉｅｒら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２， ５８９；Ｍｅｔｈｏｄ ３）の手法を使用して、２’−フルオロアセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を還元し、少なくとも８０e.e.％で、（Ｓ）−２’−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを得た（９９．８：０．２のヘキサン：エタノールで溶出したＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを使用した（塩化メチレン中でベンジルアルコールを塩化アセチルおよびトリエチルアミンで反応させることにより作られる）アセテート誘導体のHPLC解析。Ｓ異性体保持時間６．７分）。
【０２１９】
実施例５
工程１：（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステルの合成
エタノール（２４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸（２４ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（７．８ｍＬ、１０７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で１時間攪拌した。出発物質が分析LCMSに検知されなくなると、混合物を飽和水溶液NaHCO3で塩基化し、ジクロロメタン（dicloromethan）で抽出した。混合した有機層を、MgSO4を介して乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
【０２２０】
工程２：［４−メトキシ−３−（４，４，５，５-テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルの合成
（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２７．４ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５．４７ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２４．６ｇ、２５０．８ｍｍｏｌ）は、N2下で１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中で混合した。溶液をN2でパージし、その後、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．１０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１１０℃まで一晩中加熱した。混合物を、セライトを介してろ過し、EtOAcとブラインの間で分離した。水層を分離し、EtOAcで２度抽出し、混合した有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％のEtOAc）により精製し、表題化合物を得た。
【０２２１】
実施例６：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸の合成
工程１：３−メチルアミノ−２−ブテン酸メチルエステル
メタノール（３０ｍＬ）中のアセト酢酸メチル（２９．４ｇ、２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（EtOH中で３３ｗｔ％；４８ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）を、室温で１滴ずつ加えた。反応物を１時間攪拌し、その後、濃縮し、乾燥し、白色結晶性固体として表題化合物を得た。
【０２２２】
工程２：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル
THF（７０ｍＬ）中の３−メチルアミノ−２−ブテン酸メチルエステル（５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）に、ピリジン（３．７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。混合物を０℃まで冷却し、THF（３０ｍＬ）中の塩化４−ブロモベンゾイル（８．５５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。反応物を、室温で一晩中攪拌し、その後、水を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、混合した有機層を、水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０２２３】
工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
酢酸（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．６６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１１５℃で１時間攪拌した。冷却の後、飽和水性液NaHCO3を、混合物に加え、ｐＨ８に調節した。溶液をEtOAcで抽出し、混合した有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０２２４】
工程４：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム（２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を、６０℃で１時間攪拌した。酸性ワークアップによって表題化合物を得た。
【０２２５】
実施例７：［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−（（エトキシカルボニル）メチル）フェニルボロン酸の合成
工程１：［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
エチル４−酢酸ブロモフェニル（１２ｇ、４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中で混合し、反応物を、８０℃まで６時間加熱した。混合物をワークアップし、表題化合物を得た。
【０２２６】
工程２：４−（（エトキシカルボニル）メチル）フェニルボロン酸
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチル（０．４６０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素ナトリウム（０．７４６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．３０９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、１：１のアセトン：水の中で混合し、室温で一晩中攪拌した。水性ワークアップによって表題化合物を得た。
【０２２７】
実施例８：［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステルおよび３−（（メトキシカルボニル）メチル）フェニルボロン酸の合成
工程１：［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
メチル２−（３−ブロモフェニル）酢酸およびビス（ピナコラート）ジボロンを使用し、実施例７、工程１に記載される手順に従って調製した。
【０２２８】
工程２：３−（（メトキシカルボニル）メチル）フェニルボロン酸
［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸メチルエステルを使用し、実施例７、工程２に記載される手順に従って調製した。
【０２２９】
実施例９：（４’−｛３−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１）の合成
工程１：５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（２．４６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（４．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で混合し、反応物を、８０℃で一晩中攪拌し、表題化合物を得た。
【０２３０】
工程２：（４’−｛３−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステル
５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、アルファ−メチル−２−トリフルオロメチルベンジルアルコール（０．０９４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（０．１１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中で混合し、８０℃で２時間攪拌した。冷却の後、混合物をワークアップし、表題化合物を得た。
【０２３１】
工程３：（４’−｛３−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸
（４’−｛３−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステル（０．４１ｍｍｏｌ）を、６０℃で３０分間メタノール中の水性の水酸化リチウムにより処理した。混合物を、調製用HPCLによって精製し、表題化合物を得た。
【０２３２】
実施例１０：（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２）の合成
実施例９、工程２に記載される手順の後、５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸およびアルファ−メチル−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールを反応させ、（４’−｛３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例９、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２３３】
実施例１１：（４’−｛４−［１−（２、４−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３）の合成
実施例９、工程２に記載される手順の後、５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および２、４−ジクロロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを反応させ、（４’−｛４−［１−（２、４−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例９、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２３４】
実施例１２：（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４）の合成
実施例９、工程２に記載される手順の後、５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および２−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコールを反応させ、（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例９、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２３５】
実施例１３：（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５）の合成
実施例９、工程２に記載される手順の後、５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−ブロモ−アルファ−メチルベンジルアルコールを反応させ、（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例９、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２３６】
実施例１４：（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物６）の合成
実施例９、工程２に記載される手順の後、５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（２−メトキシフェニル）エタノールを反応させ、（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例９、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２３７】
実施例１５：（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルの合成
工程１：３−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸（２．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）は、２時間還流で、エタノール（１００ｍＬ）中の濃硫酸（２ｍＬ）により処理した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を得た。
【０２３８】
実施例１６：（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルの合成
工程１：以下の出発物質：５−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸を使用し、実施例１５、工程１に記載される手順に従って調製した。
【０２３９】
実施例１７：（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物７）の合成
工程１：トルエン（２００ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（５．７６４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３．１３ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（４．４２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で５分間攪拌した。２−クロロ−アルファ−メチルベンジルアルコール（３．２ｇ、２２．４ｍｏｌ）を加え、反応物を、８０℃で２時間攪拌した。混合物をEtOAc（２００ｍＬ）で希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機層を、水により２回、およびブラインにより１回洗浄し、混合した水層を、EtOAcで逆抽出した。混合した有機層を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０２４０】
工程２：DME（５ｍＬ）中の［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（０．１００ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（０．０７４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、炭酸カリウム（０．０７９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。溶液を、N2で１０分間パージし、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、出発物質が分析LCMSおよび薄層クロマトグラフィー（tlc）によって検知されなくなるまで、１００℃で攪拌し、その後、室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を、EtOAcで抽出し、混合した有機層を、水およびブラインで洗浄した。混合した水層を、EtOAcで逆抽出し、混合した有機層を、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを得た。
【０２４１】
工程３：メタノール（２０ｍＬ）中の（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝、−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．１０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、１N水性のLiOH（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機層を、乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０２４２】
実施例１８：｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルの合成
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（３．４８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．８８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を、N2下で１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中で混合した。溶液を、N2で１０分間パージし、その後、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６５２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、８０℃まで６時間加熱し、その後、室温まで冷却し、一晩中、攪拌した。混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機層を、水で２回、およびブラインで１回洗浄し、混合した水層を、EtOAcで逆抽出した。混合した有機層を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のEtOAc）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２４３】
実施例１９：４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−カルボキシル酸（化合物８）の合成
工程１：｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、DME（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で混合した。溶液を、N2で１０分間パージし、その後、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、出発物質が分析LCMSによって検知されなくなるまで、７０℃で一晩中攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチした。混合物を、EtOAcで抽出し、混合した有機層を、乾燥し、濃縮した。残渣を、調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０２４４】
実施例２０：４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（化合物９）の合成
工程１：｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル、メチル２−ブロモ安息香酸、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを、実施例１７、工程２に記載されるように反応させ、４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２４５】
工程２：メタノール中の４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（０．２１ｍｍｏｌ）に、１Nの水性LiOH（２ｍＬ）を加え、室温で一晩中攪拌した。溶液を、４０℃で３日間攪拌した。混合物を、調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０２４６】
実施例２１：（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−２−イル）−酢酸（化合物１０）の合成
工程１：｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび２−ブロモフェニル酢酸を使用し、実施例１９、工程１に記載される手順に従って調製した。
【０２４７】
実施例２２：（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１１）の合成
実施例１７、工程２に記載される手順の後、｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル、エチル４−ブロモフェニル酢酸、および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を反応させ、（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２４８】
実施例２３：（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１２）の合成
３−ブロモフェニル酢酸（０．３１ｍｍｏｌ）を、還流でエタノール中で濃硫酸によって２時間処理し、（３−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステルを得た。
【０２４９】
実施例１７、工程２に記載される手順の後、｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル、（３−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル、および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を反応させ、（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２５０】
実施例２４：３−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１３）の合成
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを、３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸を使用し、実施例１５、工程１に記載される手順に従って調製した。
【０２５１】
実施例１７、工程２に記載される手順の後、｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル、３−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを、反応させ、３−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）―エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２５２】
実施例２５：（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１４）の合成
実施例１７、工程２に記載される手順の後、｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル、（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を反応させ、（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２５３】
実施例２６：（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１５）の合成
実施例１７、工程２に記載される手順の後、｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル、（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル、および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を反応させ、（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２５４】
実施例２７：（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１６）の合成
ベンゼン（１７ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中に２Ｍ；０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で５分間攪拌した。追加の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中に２Ｍ；０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、出発物質が分析LCMSによって検知されなくなるまで攪拌した。混合物を、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合した有機層を、水で２回、およびブラインで１回洗浄し、その後、乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％のEtOAc）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２５５】
実施例２８：２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物１７）の合成
工程１：−７８℃のTHF（２０ｍＬ）中のエチル４−ブロモフェニル酢酸（２．１３７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中に１Ｍ；１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、−７８℃で１時間攪拌した。THF（５ｍＬ）中のヨードメタン（０．７１ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温めた。混合物を水でクエンチし、濃縮した。残渣を、EtOAc中に溶解し、水で３回、およびブラインで１回洗浄した。有機層を、乾燥し、濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−６０％のEtOAc）によって精製し、２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０２５６】
工程２：実施例１７、工程２に記載される手順の後、表題化合物を、｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル、２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを使用して調製し；調製用HPLCによる、さらなる精製を行った。
【０２５７】
実施例２９：２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１８）の合成
２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを使用して、実施例１７、工程３に記載される手順に従って調製した。
【０２５８】
実施例３０：２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１９）の合成
０℃でのジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（０．８５９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．２３ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）に、エチル４−ブロモフェニル酢酸（２．１７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応物を室温まで温め、４時間攪拌した。混合物を、水、および１Nの水性HCl（２０ｍＬ）でクエンチし、その後、１：１のEtOAc：ヘキサンで抽出した。混合した有機層を、水で５回、およびブラインで１回洗浄し、混合した水層を、EtOAcで逆抽出した。混合した有機層を、乾燥し、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％のEtOAc）によって精製した。調製用HPLCによるさらなる精製によって、２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０２５９】
実施例１７、工程２に記載される手順の後、｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル、２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを反応させ、２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て；調製用HPLCによる、さらなる精製を行った。エステルを、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にして；調製用HPLCによる精製を行った。
【０２６０】
実施例３１：２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物２０）の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（２．１８７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ジフェニルリン酸アジド（３．３７２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）も加え、混合物を、１０分間攪拌した。２−フルオロ−アルファ−メチルベンジルアルコール（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、８０℃で一晩中攪拌した。混合物を、室温に冷却し、濃縮し、残渣を、EtOAcと水の間で分離した。有機層を、水で４回、およびブラインで１回洗浄し、その後、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（乾式ロード（dry load）；ヘキサン中０−１００％のEtOAc）によって精製し、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０２６１】
工程２：｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステルおよびビス（ピナコラート）ジボロンを使用して、実施例１８に記載される手順に従って調製した。
【０２６２】
工程３：２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル
｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル、２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを使用して、実施例１７、工程２に記載される手順に従って調製し；調製用HPLCによる精製を行い、その後、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行った。
【０２６３】
工程４：２−（４’−｛４［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを使用して、実施例１７、工程３）に記載されるように調製した。
【０２６４】
実施例３２：４−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物２１）の合成
４−（４−ブロモ−フェニル）−酪酸エチルエステルを、４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸を使用して、実施例２３に記載される手順に従って調製した。
【０２６５】
実施例１７、工程２に記載される手順に続き、｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル、４−（４−ブロモ−フェニル）−酪酸エチルエステル、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを反応させ、４−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２６６】
実施例３３：４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物２２）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（０．２００ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３−カルボキシフェニルボロン酸（０．０９２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１９０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、２：１のDME：水（５ｍＬ）中で混合し、溶液を、N2で１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０）（０．０５３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、N2でさらに１０分の間パージし、その後、密閉し、８０℃で一晩中攪拌した。混合物を、EtOAcと水の間で分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層を、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を、調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０２６７】
実施例３４：（４’−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２３）の合成
工程１：５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノールを、実施例３１、工程１に記載されるように反応させ、（４’−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得た。
【０２６８】
工程２：過剰の水酸化リチウムを、メタノールおよび水中の、（４’−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を、室温で一晩中攪拌した。混合物を、１Nの水性HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、混合した有機層を、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０２６９】
実施例３５：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２４）の合成
工程１：２’−フルオロアセトフェノン（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−CBS−オキサザボロリジン（６．０２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、THF（２００ｍＬ）中で混合した。ボラン硫化メチル複合体（THF中に２Ｍ；５９．４ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を、２０分かけて加え、反応物を、室温で３０分間攪拌した。メタノールを加え、混合物を、ジクロロメタンおよび水でワークアップした。有機層を濃縮し、９０．６％e.e.中に、（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノールを得た。
【０２７０】
工程２：５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノールを、実施例３１、工程１に記載されるように反応させ、（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得た。
【０２７１】
工程３：表題化合物を、（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを使用して、実施例３４、工程２に記載されるように調製した。
【０２７２】
実施例３６：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２５）の合成
工程１：４−ブロモ−３−メチル−塩化ベンゾイル
CH2Cl2中の、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（８．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）に、DMF（０．４ｍＬ）を加え、続けて、注射器により、ゆっくり１０分かけて塩化オキサリル（３．７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１時間攪拌し、その後、濃縮し、表題化合物を得た。
【０２７３】
工程２：２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−３−［（Ｅ）−メチルイミノ］−酪酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−メチル−塩化ベンゾイル（４０．０ｍｍｏｍｌ）に、３−メチルアミノ−２−ブテン酸メチルエステル（５．１２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ピリジン（３．２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で一晩中攪拌した。固体のピリジン塩酸塩がフラスコをコーティングしたため、混合物をデカントし、固体をEtOAcで３回洗浄した。混合した溶液を、EtOAc（５００ｍＬ）で濃縮し、希釈し、混合物を水で３回洗浄した。水層を分離し、EtOAcで逆抽出し、混合した有機層を、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０２７４】
工程３：５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−３−［（Ｅ）−メチルイミノ］−酪酸メチルエステル（４０．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１００ｍＬ）中で混合し、６０℃で一晩中攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、EtOAcと水の間で分離した。飽和水性液NaHCO3を、残留酢酸を中和するために加え、有機層を、分離し、水で２回洗浄した。混合した水層を、EtOAcで逆抽出し、混合した有機層を、乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０２７５】
工程４：５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７．２６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、１Nの水性LiOHで加水分解した。酸性ワークアップによって表題化合物を得た。
【０２７６】
工程５：［５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル
５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１．７８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６２．３ｍｍｏｌ）を加えた後に、ジフェニルリン酸アジド（１．４３ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１０分間攪拌した。（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノール（０．９２４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、８５℃で３時間攪拌し、室温で一晩中攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０２７７】
工程６：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステル
［５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（０．３５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（０．２９２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（０．２３５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、２：１のDME：水（１１ｍＬ）中で混合し、溶液を、N2で５分間パージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．０３０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、８０℃で２時間攪拌した。ワークアップの後、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０２７８】
工程７：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸
（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステル（０．２８２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、メタノールおよび水中で水酸化リチウムにより加水分解し、粗製材料を、調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０２７９】
実施例３７：２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２６）の合成
工程１：２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを使用して、実施例３６、工程６に記載されるように調製し；調製用HPLCによる精製を行った。
【０２８０】
工程２：２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸
メタノール（５０ｍＬ）中の２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．５１ｍｍｏｌ）を、１Nの水性LiOH（過剰）のみでなく水酸化リチウム（過剰）で処理し、反応物を室温で攪拌した。分析LCMSは、出発物質がまだ存在することを示したため、反応物を、８０℃で一晩中攪拌した。混合物を、１NのHCl（２０ｍＬ）で中和し、EtOAcで抽出した。混合した有機層を、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣を、調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０２８１】
実施例３８：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物２７）の合成
工程１：（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール
２’−クロロアセトフェノン（８．４ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−CBS−オキサザボロリジン（０．９０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、THF（７５ｍＬ）中で混合した。ボラン硫化メチル複合体（THF中に２Ｍ；２１．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、反応物を、室温で３０分間攪拌した。MeOHを加え、混合物を、CH2Cl2およびH2Oでワークアップした。有機層を濃縮し、表題化合物を得た。
【０２８２】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール（６．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、およびジフェニルリン酸アジド（１１．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中で混合し、９０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％のEtOAc）によって精製した。分離した生成物を、５：１のヘキサン：アセトンで再結晶し、９９％e.e以上（キラルHPLCによって。Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ９８．４％のヘキサン／１．６％エタノール。主要な異性体 ２７．９分 主要でない異性体 ３２．７分）の表題化合物を得た。
【０２８３】
工程３：［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
エチル４−ブロモフェニル酢酸（９．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１８．８ｇ、１６９０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中で混合し、混合物を、N2で１０分間パージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、８０℃まで２４時間加熱し、室温で二日間加熱した。混合物を、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混合した有機層を、H2Oで４回、およびブラインで１回洗浄し、その後、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解し、セライトを介してろ過し、固体を除去した。ろ液を濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％のEtOAc）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２８４】
工程４：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステル
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（２．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、DME（３０ｍＬ）およびH2O（１０ｍＬ）中で混合し、反応物を、８０℃で２時間攪拌した。水性ワークアップの後、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％のEtOAc）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２８５】
工程５：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸
MeOHおよびH2O中の、４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝、−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステル（３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を６０℃で攪拌した。酸性ワークアップによって表題化合物を得た。
【０２８６】
実施例３９：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２８）の合成
工程１：２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルおよびビス（ピナコラート）ジボロンを使用して、実施例１８に記載されるように調製した。
【０２８７】
工程２：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを使用して、実施例３６、工程６に記載されるように調製した。
【０２８８】
工程３：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸
（２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを使用して、実施例１７、工程３に記載されように調製した。
【０２８９】
実施例４０：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物２９）の合成
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを反応させ、２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２９０】
実施例４１：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３０）の合成
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを、２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルおよびビス（ピナコラート）ジボロンを使用して、実施例１８に記載される手順に従って調製した。
【０２９１】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを反応させ、２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２９２】
実施例４２：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３１）の合成
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを反応させ、２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０２９３】
実施例４３：［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６１）の合成
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび４−シアノメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例３６、工程６に記載されるように調製した。
【０２９４】
実施例４４：［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６２）の合成
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび４−シアノメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例３６、工程６に記載されるように調製した。
【０２９５】
実施例４５：｛３−メチル−５−［４’−（２H−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６３）の合成
トルエン（５ｍＬ）中の、［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジブチル錫オキシド（０．０１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、アジドトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１００℃で５時間攪拌し、その後、室温で一晩中攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥し、濃縮し、粗製材料を、調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０２９６】
実施例４６：｛３−メチル−５−［４’−（２H−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６４）の合成
［５−（４−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよびアジドトリメチルシランを使用して、実施例４５に記載されるように調製した。
【０２９７】
実施例４７：｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物３７）の合成
工程１：（Ｒ）−１−フェニル−エタノール
THF（１００ｍＬ）中のアセトフェノン（１９．４７ｍＬ、１６６．６ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−（−）−２−メチル−CBS−オキサザボロリジン（４．６２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。ボラン硫化メチル複合体（THF中に２Ｍ；５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、１５分かけて加え、反応物を室温で攪拌した。水性ワークアップによって表題化合物を得た。
【０２９８】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル
トルエン（５００ｍＬ）中の、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２５ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１８．５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジフェニルリン酸アジド（２２．１ｍＬ、１０１．９ｍｍｏｌ）を加えた。（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアルコール（１１．９ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、７５℃で２時間攪拌した。混合物を、EtOAcとH2Oの間で分離し、セライトを介してろ過した。水層をEtOAcで抽出し、混合した有機層を、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０２９９】
工程３：｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル（３９ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（３１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（３２．６ｇ、３８９ｍｍｏｌ）を、３：１のDME：H2O（５００ｍＬ）中で混合し、混合物を、N2で１５分間パージした。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．１３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、N2でさらに１０分間パージし、その後、９０℃で一晩中攪拌した。混合物を、EtOAcとH2Oの間で分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層を、H2Oで洗浄し、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン勾配）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３００】
工程４：｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
３：１のMeOH：H2O（３００ｍＬ）中の、｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステル（２４ｇ、４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム（８．３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温で一晩中攪拌した。混合物を酸性化し、EtOAcとH2Oの間で分離した。水層をEtOAcで抽出し、混合した有機層を、H2Oで洗浄し、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。質量スペクトルデータ（Ｍ＋Ｈ）＝４５７。
【０３０１】
実施例４８：｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物４３）の合成
（３−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステルおよびビス（ピナコラート）ジボロンを、実施例１８に記載されるように反応させ、［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを得た。
【０３０２】
実施例１７、工程２に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステル、［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを反応させ、｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３０３】
実施例４９：４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物４４）の合成
実施例１７、工程２に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルおよびエトキシカルボニルフェニルボロン酸を反応させ、４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステルを得て、実施例１７、工程３に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３０４】
実施例５０：（４’−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３２）の合成
実施例３６、工程５に記載される手順の後に、５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルバミン酸および１−（２，６−ジクロロフェニル）エタノールを反応させ、（４’−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３０５】
実施例５１：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物３３）の合成
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを反応させ、２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを得て、実施例３６、工程７に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３０６】
実施例５２：（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３４）の合成
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノールを、２’−フルオロアセトフェノンおよび（Ｒ）−（＋）−２−メチル−CBS−オキサザボロリジンを使用して、実施例３５、工程１に記載される手順に従って調製した。
【０３０７】
実施例３６、工程５に記載される手順の後に、５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノールを反応させ、（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３０８】
実施例５３：（４’−４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３５）の合成
（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノールを、２’−クロロアセトフェノンおよび（Ｒ）−（＋）−２−メチル−CBS−オキサザボロリジンを使用して、実施例３５、工程１に記載されるように調製した。
【０３０９】
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルを、５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノールを使用して、実施例３６、工程５に記載されるように調製した。
【０３１０】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３１１】
実施例５４：｛４’−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物３６）の合成
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステルを、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸およびクロロベンジルアルコールを使用して、実施例３６、工程５に記載されるように調製した。
【０３１２】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、｛４’−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチル−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得て、実施例３６、工程７に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３１３】
実施例５５：（４’−｛４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３８）の合成
メタノール（１５ｍＬ）中の２’，３’−ジフルオロアセトフェノン（０．３３７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を、室温で３０分間攪拌した。混合物を、ジクロメタンと水の間で分離し、有機層を分離し、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮し、１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノールを得た。
【０３１４】
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エタノールを、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３１５】
実施例３６、工程６に記載される手順の後、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（４’−｛４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３１６】
実施例５６：（４’−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物３９）の合成
２’，４’−ジフルオロアセトフェノンを、実施例５５に記載されるように、１−（２，４，−ジフルオロフェニル）エタノールに還元した。
【０３１７】
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノールを、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３１８】
実施例３６、工程６に記載される手順の後、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−４−イル］−カルバミン酸１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（４’−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３１９】
実施例５７：（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４０）の合成
２’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノンを、実施例５５に記載されるように、１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オールに還元した。
【０３２０】
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタン−１−オールを、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３２１】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３２２】
実施例５８：（４’−｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４１）の合成
２’，５’−ジフルオロアセトフェノンを、実施例５５に記載されるように、１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノールに還元した。
【０３２３】
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノールを実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３２４】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（４’−｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３２５】
実施例５９：（４’−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４２）の合成
２’，６’−ジフルオロアセトフェノンを、実施例５５に記載されるように、１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタン−１−オールに還元した。
【０３２６】
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタン−１−オールを、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３２７】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（４’−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３２８】
実施例６０：｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−２−イル｝−酢酸（化合物４５）の合成
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−フェニル−エチルエステルおよび［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−２−イル｝−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３２９】
実施例６１：｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物４６）の合成
２’−メチルアセトフェノンおよび（Ｓ）−（−）−２−メチル−CBS−オキサザボロリジンを、実施例３５、工程１に記載されるように反応させ、（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エタノールを得た。
【０３３０】
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エタノールを、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エチルエステルを得た。
【０３３１】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３３２】
実施例６２：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（ジアステレオマー−化合物４７および化合物４８）の合成
工程１：２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中に２Ｍ；５３．５ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（２．８１４ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温までゆっくり温め、一晩中攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。混合した有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後、乾燥し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％のEtOAc）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３３３】
工程２：２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを使用して、実施例６、工程４に記載される手順に従って調製した。
【０３３４】
工程３：２−（４−ブロモ−フェニル）−プロビオニルクロライド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（０．５００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．０３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化オキサリル（０．２４８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）によって、一滴ずつ５分かけて処理し、反応物を、室温で１時間攪拌した。混合物を、その後、濃縮し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た。
【０３３５】
工程４：（４Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（０．３４８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ；１．６４ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、−７８℃で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に、２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニルクロライド（０．５４０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、EtOAcと水の間で分離した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％のEtOAc）によって精製し、分離した生成物として、２つのジアステレオマーを得た。ジアステレオマーＡは、カラムから離れる第１の生成物で、一方、ジアステレオマーＢは、カラムから離れる第２の生成物であった。
【０３３６】
工程５：（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン
ジアステレオマーＡ−（４Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレオマーＡ）およびビス（ピナコラート）ジボロンを使用して、実施例５、工程２に記載されるように調製した。
【０３３７】
ジアステレオマーＢ−（４Ｒ，５Ｓ）−３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレオマーＢ）およびビス（ピナコラート）ジボロンを使用して、実施例５、工程２に記載されるように調製した。
【０３３８】
工程６：（３−メチル−５−｛４’−［１−メチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ビフェニル−４−イル｝−イソキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル
ジアステレオマーＡ−（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレオマーＡ）および［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルを使用して、実施例３６、工程６に記載されるように調製した。
【０３３９】
ジアステレオマーＢ−（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン（ジアステレオマーＢ）および［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルを使用して、実施例３６、工程６に記載されるように調製した。
【０３４０】
工程７：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸
ジアステレオマーＡ−（３−メチル−５−｛４’−［１−メチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ビフェニル−４−イル｝−イソキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（ジアステレオマーＡ）を使用して、実施例３４、工程２に記載されるように調製した。
【０３４１】
ジアステレオマーＢ−（３−メチル−５−｛４’−［１−メチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−エチル］−ビフェニル−４−イル｝−イソキサゾール−４−イル）−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（ジアステレオマーＢ）を使用して、実施例３４、工程２に記載されるように調製した。
【０３４２】
実施例６４：（３’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物４９）の合成
実施例３６に記載される手順の後に：４−ブロモ−２−クロロ安息香酸および塩化オキサリルを反応させ、４−ブロモ−２−クロロ−塩化ベンゾイルを得て、３−メチルアミノ−２−ブテン酸メチルエステルと反応させ、２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−３−［（Ｅ）−メチルイミノ］−酪酸メチルエステルを得た。２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）３−［（Ｅ）−メチルイミノ］−酪酸メチルエステルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を、その後、反応させ、５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得た。実施例３６、工程４の後、５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸にした。５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノールを、その後、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３４３】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（３’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３６、工程７に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３４４】
実施例６５：２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物５０）の合成
｛３−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび２−（４−ブロモフェニル）ブタン酸を使用して、実施例３６、工程６に記載されるように調製した。
【０３４５】
実施例６６：（２’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５１）の合成
実施例３６に記載される手順の後に：４−ブロモ−３−クロロ安息香酸および塩化オキサリルを反応させ、４−ブロモ−３−クロロ−塩化ベンゾイルを得て、その後、３−メチルアミノ−２ブテン酸メチルエステルと反応させ、２−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンゾイル）−３−［（Ｅ）−メチルイミノ］−酪酸メチルエステルを得た。２−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンゾイル）−３−［（Ｅ）−メチルイミノ］−酪酸メチルエステルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を、実施例３６、工程３に記載されるように、その後、反応させ、５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得て、実施例３６、工程４に記載されるように、その後、加水分解し、５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸にした。５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノールを反応させ、実施例３６、工程５に記載されるように、［５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３４６】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（２’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３６、工程７に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３４７】
実施例６７：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５２）の合成
実施例３６に記載される手順の後：４−ブロモ−３−フルオロベンゾイルクロライドおよび塩化オキサリルを反応させ、４−ブロモ−３−フルオロ−塩化ベンゾイルを得て、その後、３−メチルアミノ−２−ブテン酸メチルエステルと反応させ、２−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾイル）−３−［（Ｅ）−メチルイミノ］−酪酸メチルエステルを得た。２−（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾイル）３−［（Ｅ）−メチルイミノ］−酪酸メチルエステルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を、その後、実施例３６、工程３に記載されるように反応させ、５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得て、実施例３６、工程４に記載されるように、その後、加水分解し、５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸にした。５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノールを反応させ、実施例３６、工程５に記載されるように、［５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３４８】
実施例３６、工程６に記載される手順の後、［５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３６、工程７に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３４９】
実施例６８：４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物５３）の合成
実施例３６、工程６に記載される手順の後、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸を反応させ、４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステルを得て、実施例３６、工程７に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３５０】
実施例７１：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５６）の合成
０℃でのＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ安息香酸（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルリチウム（ジエチルエーテル中に１．６Ｍ；１２．３ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ加えた。反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。酸性ワークアップし、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノンを得た。
【０３５１】
１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノンおよび（Ｓ）−（−）−２−メチル−CBS−オキサザボロリジンを、実施例３５、工程１に記載されるように反応させ、（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノールを得た。
【０３５２】
実施例３６、工程５に記載される手順の後、５−（４’−エトキシカルボニルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エタノールを反応させ、（４’−４−［（Ｒ）−１−（３，５−ジブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３５３】
実施例７２：｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物５７）の合成
２’−クロロアセトフェノンおよび（Ｒ）−（＋）−２−メチル−CBS−オキサザボロリジンを、実施例３５、工程１に記載されるように反応させ、（Ｓ）−１−フェニル−エタノールを得た。
【０３５４】
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および（Ｓ）−１−フェニル−エタノールを、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｓ）−１−フェニル−エチルエステルを得た。
【０３５５】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｓ）−１−フェニル−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、｛４’−［３−メチル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３５６】
実施例７３：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物５８）の合成
３’−ヒドロキシアセトフェノンおよび（Ｓ）−（−）−２−メチル−CBS−オキサザボロリジンを、実施例３５、工程１に記載されるように反応させ、３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−フェノールを得た。
【０３５７】
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−フェノールを、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３５８】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−メチル−イソキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３５９】
実施例７４：｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物５９）の合成
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−フェニルエタノールを、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステルを得た。
【０３６０】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを反応させ、｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３６１】
実施例７５：｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシ−ｄ９−カルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物６０）の合成
５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および１−フェニルエタノール−ｄ９（Ｃａｒｂｏｃｏｒｅから得た完全に重水素化した１−フェニルエタノール）を、実施例３６、工程５に記載されるように反応させ、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−フェニル−エチル−ｄ９エステルを得た。
【０３６２】
実施例３６、工程６に記載される手順の後に、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸１−フェニル−エチル−ｄ９エステルおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルを反応させ、｛４’−［３−メチル−４−（１−フェニル−エトキシ−ｄ９−カルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得て、実施例３４、工程２に記載されるように加水分解し、酸にした。
【０３６３】
実施例７６：［５−（４’−カルバムイミドイルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６５）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステルおよび４−シアノメチルフェニルボロン酸を、実施例３６、工程６に記載されるように反応させ、［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステルを得た。
【０３６４】
工程２：エタノール（５ｍＬ）中の［５−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（０．４００ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中で４NのHClで処理し、反応物を、室温で一晩中攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、その後、メタノール中の２MのNH3中で溶解した。反応物を、室温で一晩中攪拌し、その後、メタノール中に追加の２MのNH3を加え、反応物を、４０℃で１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を、調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０３６５】
実施例７７：｛５−［４’−（２−アセチルアミノ−２−イミノ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物６６）の合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［５−（４’−カルバムイミドイルメチル−ビフェニル−４−イル）−３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（０．０５５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化アセチル（０．００９ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。追加の塩化アセチル（０．００９ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。混合物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を、乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣を、調製用HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
【０３６６】
実施例７８：［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸の合成
［４’−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸（１．０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で１時間処理した。ワークアップによって表題化合物を得た。質量スペクトルデータ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。
【０３６７】
実施例７９：２−（２−｛４’−［３−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−アセチルアミノ）−エタンスルホン酸（化合物６７）の合成
ラットに、｛４’−［３−エチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（３０ｍｇ／ｋｇ）を投薬し、胆汁を６時間かけて採取した。表題化合物を、逆相HPCLによって胆汁から精製した。質量スペクトルデータ（Ｍ＋Ｈ）＝５６４。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、質量スペクトルデータ（mass spec. data）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０Ａにより得られる。
【０３６９】
インビトロアッセイ
実施例８０：ヒトLPA1を安定発現するCHO細胞株の樹立
ヒトLPA1受容体をコード化する、１．１ｋｂのcDNAを、ヒト肺からクローン化した。ヒト肺RNA（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．ＵＳＡ）を、ＲＥＴＲＯスクリプトキット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ）を逆転写し、、ヒトLPA1のための完全長cDNAを、逆転写反応のPCRにより得た。クローン化したヒトLPA1のヌクレオチド配列を、シークエンシングにより決定し、公開されたヒトLPA1配列と同一であると確認した（Ａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３１：６１９（１９９７）。cDNAを、pCDNA５／FRTの発現プラスミドへとクローン化し、リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ）を使用して、CHO細胞にトランスフェクトした。ヒトLPA1を安定発現するクローンを、ハイグロマイシンを使用して選択し、LPAに反応してカルシウム流入を示す細胞として同定した。
【０３７０】
実施例８１：ヒトLPA2を一時的に発現する細胞の生成
ヒトLPA2受容体のcDNAを含むベクターを、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ Ｓ＆Ｔ ｃＤＮＡ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（ｗｗｗ．ｃｄｎａ．ｏｒｇ）から得た。ヒトLPA2のための完全長cDNA断片を、PCRによってベクターから得た。クローン化したヒトLPA2のヌクレオチド配列を、シークエンシングにより決定し、公開されたヒトLPA2配列と同一であると確認した（ＮＣＢＩ受け入れ番号ＮＭ＿００４７２０）。cDNAをpCDNA３．１発現プラスミドへとクローン化し、０．２μｇリポフェクタミン２０００および０．２μｇのLPA2発現ベクターとともに、１ウェルにつき３０，０００−３５，０００個の細胞で、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン−コーティングプレートに細胞を播種することにより、Ｂ１０３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ）へとトランスフェクトした。細胞を、LPA誘発性のカルシウム流入のアッセイを行う前に、完全培地中で一晩中培養した。
【０３７１】
実施例８２：ヒトLPA3を安定発現するCHO細胞株の樹立
ヒトLPA3受容体のcDNAを含むベクターを、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ Ｓ＆Ｔ ｃＤＮＡ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（ｗｗｗ．ｃｄｎａ．ｏｒｇ）から得た。ヒトLPA3のための完全長cDNA断片を、PCRによってベクターから得た。クローン化したヒトLPA3のヌクレオチド配列を、シークエンシングにより決定し、公開されたヒトLPA3配列と同一であると確認した（ＮＣＢＩ受け入れ番号ＮＭ＿０１２１５２）。cDNAを、pCDNA5／FRT発現プラスミドへとクローン化し、リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ）を使用して、CHO細胞にトランスフェクトした。ヒトLPA3を安定発現するクローンを、ハイグロマイシンを使用して選択し、LPAに反応してカルシウム流入を示す細胞として同定した。
【０３７２】
実施例８３：LPA1およびLPA3のカルシウム流入アッセイ
CHO細胞を発現するヒトLPA1またはLPA3を、アッセイの１日または２日前に、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン−コーティングプレートにおいて、１ウェルにつき２０，０００−４５，０００個の細胞で播種する。アッセイ前に、細胞を、PBSで１回洗浄し、その後、無血清培地中で一晩中培養する。アッセイの日に、アッセイバッファー（Ca2+およびMg2+を含むHBSS、および２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび０．３％の無脂肪酸ヒト血清アルブミンを含む）中のカルシウム指示染料（Ｃａｌｃｉｕｍ４，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を各ウェルに加え、培養を、３７℃で１時間続ける。２．５％のDMSO中の試験化合物１０μｌを、細胞に加え、培養を、室温で３０分間続ける。細胞を、１０ｎＭのLPAの追加により刺激し、細胞内のCa2+を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定する。IC50を、薬物の滴定曲線のグラフパッドプリズム解析を使用して測定する。
【０３７３】
実施例８４：LPA2のカルシウム流入アッセイ
リポフェクタミン２０００およびLPA2発現ベクターを一晩中培養した後で、Ｂ１０３細胞を、PBSで１回洗浄し、その後、４時間血清飢餓した。アッセイバッファー（Ca2+およびMg2+を含むHBSSおよび２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび０．３％の無脂肪酸ヒト血清アルブミンを含む）中のカルシウム指示染料（Ｃａｌｃｉｕｍ４，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、各ウェルに加え、培養を、３７℃で１時間続ける。２．５％のDMSO中の１０μｌの試験化合物を、細胞に加え、培養を、室温で３０分間続ける。細胞を、１０ｎＭのLPAの追加により刺激し、細胞内のCa2+を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定する。IC50を、薬物の滴定曲線のグラフパッドプリズム解析を使用して測定する。
【０３７４】
実施例８５：ＧＴＰγＳ結合アッセイ
LPA1へのGTPの結合を阻害する化合物の能力を、細胞膜のＧＴＰγＳアッセイを介して評価する。組換え型のヒトLPA1受容体を安定発現するCHO細胞を、１ｍＭのＤＴＴを含む、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、７．４中に再懸濁し、溶解し、７５，０００ｘｇで遠心分離し、細胞膜をペレット状にする。細胞膜を、１ｍＭのＤＴＴおよび１０％のグリセロールを含む、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、７．４中に再懸濁する。細胞膜（１ウェル２５μｇまで）を、０．１ｎＭ［35S］−ＧＴＰγＳ、９００ｎＭのLPA、５μＭのGDP、および試験化合物とともにアッセイバッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのNaCl、１０ｍＭのMgCl2、５０μｇ／ｍｌのサポニンおよび０．２％の無脂肪酸ヒト血清アルブミン）中で、９６ウェルにおいて、３０℃で３０分間培養する。反応を、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂのガラス繊維フィルタープレートを介して急速ろ過法によって終了させる。フィルタープレートを、１ｍｌの冷たい洗浄バッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、７．５、１００ｍＭのNaClおよび１０ｍＭのMgCl2）で３回洗浄し、乾燥させる。その後、プレートにシンチラントを加え、フィルター上に残る放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）によって測定する。特異的結合を、リガンド（９００ｎＭのLPA）不在下の非特異的結合を引いた合計の放射性結合として決定する。IC50を、薬物の滴定曲線のグラフパッドプリズム解析を使用して測定した。
【０３７５】
代表的な式（Ｉ）の化合物の例示のインビトロの生物学データは、下記の表において示される。特に明記がない限り、試験された化合物は、ＨＬＰＡ１のカルシウム流入アッセイにおいて５０μＭ未満のIC50を有していた。
【０３７６】
【表４−１】
2012512178.tif 000018
【０３７７】
【表４−２】
2012512178.tif 000019
【０３７８】
実施例８６：LPA1走化性アッセイ
Ａ２０５８ヒト黒色腫細胞の走化性を、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ ＣｈｅｍｏＴｘ（登録商標） Ｓｙｓｔｅｍ プレート（８μｍ孔径、５．７ｍｍの直径位置（diameter sites））を使用して測定した。フィルターの位置を、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４中の０．００１％のフィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ）でコーティングし、乾燥させた。Ａ２０５８細胞を、２４時間血清飢餓し、その後、Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｉｐｐｅｒで収集し、０．１％の無脂肪酸ウシ血清アルブミン（BSA）を含むDMEM中で、１×１０６／ｍｌの濃度まで再懸濁した。細胞を、０．１％の無脂肪酸BSAを含むDMEM中の同量の試験化合物（２Ｘ）と混合し、３７℃で１５分間培養した。LPA（０．１％の無脂肪酸BSAを含むDMEM中に１００ｎＭ）またはビヒクルを、下部チャンバーの各ウェルに加え、５０μｌの細胞懸濁液／試験化合物の混合を、ＣｈｅｍｏＴｘプレートの上部に適用した。プレートを、３７℃で３時間培養し、その後、細胞を、PBSですすぎ、擦り取ることにより上部から取り除いた。フィルターを、乾燥し、その後、ＨＥＭＡ ３ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で染色した。フィルターの吸光度を、５９０ｎＭで読み、IC50をＳｙｍｙｘ Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒを使用して測定した。
【０３７９】
化合物２７および化合物３７は、ヒトＡ２０５８の黒色腫細胞のLPA駆動型（LPA-driven）の走化性を阻害した（３００ｎＭ未満のIC50）。
【０３８０】
インビボアッセイ
実施例８７：マウス中のブレオマイシン誘発性肺線維症モデル
雌のＣＤ−１マウス（Ｈａｒｌａｎ、２５−３０ｇ）を、１かごにつき４匹収容し、食物および水を自由に与え、試験開始前の少なくとも７日間、順応させる。馴化フェーズ（habituation phase）の後、マウスに、イソフルラン（１００％のO2中５％）で軽く麻酔をかけ、硫酸ブレオマイシン（０．０１−５のＵ／ｋｇ、Ｈｅｎｒｙ Ｓｃｈｅｉｎ）を、気管内注入を介して投与する（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７ Ｍａｙ；２９２（５）：Ｌ１０９５−１０４．Ｅｐｕｂ ２００７   Ｊａｎ １２）。マウスをかごに戻し、実験の間、毎日監視する。試験化合物またはビヒクルを、毎日、経口投与、腹腔内投与、または皮下投与する。投薬の経路および頻度は、前もって決定された薬物動態特性に基づく。全ての動物を、ブレオマイシン点眼の３、７、１４、２１または２８日後に、吸入されたイソフルランを使用して犠牲にする。犠牲の後、マウスに、１ｍｌの注射器に付けられた、２０ゲージの血管カテーテルを挿管する。肺を、食塩水で洗浄し、気管支肺胞洗浄液（BALF）を得て、その後、取り除き、後の病理組織学的分析のための１０％の中性緩衝ホルマリン中で固定する。BALFを、８００ｘｇで１０分間遠心分離し、細胞をペレット状にし、細胞上清を取り除き、DCタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ．）を使用する、後のタンパク質分析、およびＳｉｒｃｏｌ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ Ｌｔｄ，ＵＫ）を使用する可溶性のコラーゲン分析のために、−８０℃で冷凍した。BALFを、形質転換増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロティナーゼ阻害物質−１、マトリックスメタロプロティナーゼ−７、結合組織増殖因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、前線維性、および組織傷害性バイオマーカーの濃度のために、市販のＥＬＩＳＡを使用して分析する。細胞ペレットを、PBS中で再懸濁する。総細胞数を、その後、Ｈｅｍａｖｅｔの血液学システム（Ｄｒｅｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ．）を使用することで得て、特異的な細胞数を、Ｓｈａｎｄｏｎ サイトスピン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ．）を使用して決定する。肺組織を、ヘマトキシリン、エオジン（Ｈ＆Ｅ）およびトリクロムを使用して染色し、肺線維症を、光学顕微鏡（１０倍率）を使用する、半定量的な病理組織学的スコアリング（Ａｓｈｃｒｏｆｔ Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈ．１９８８；４１；４，４６７−４７０）、および光学顕微鏡を使用する、肺組織切片中のコラーゲンの定量的、コンピューター支援のデンシトメトリーによって測定する。データを、グラフパッドプリズムを使用してプロットし、群の間の統計的有意差を測定する。
【０３８１】
急性期（３日）において、化合物２７は、気管支肺胞洗浄液（BALF）において、総タンパク質、乳酸脱水素酵素活性（LDH；組織傷害マーカー）および組織メタロプロティナーゼ阻害物質−１（TIMP−１；前線維性マーカー）の濃度を著しく減らした。慢性期（１４および２８日）モデルにおいて、化合物２７は、マウスの体重を維持し、単一のブレオマイシン（１．５ユニット／ｋｇ）点眼後に、炎症細胞流入および線維症を減少させ、繰り返されるブレオマイシン（３．０−５．０ユニット／ｋｇ／週）点眼後に、肺循環抵抗および肺線維症を減少させた。
【０３８２】
化合物３７は、急性期（３日）において、BALF中の総タンパク質、乳酸塩、TIMP−１を減らした。化合物３７は、慢性期（１４日のみ）において、単一のブレオマイシン点眼（３．０ユニット）後に、炎症細胞流入および線維症を減少させた。
【０３８３】
実施例８８：マウス四塩化炭素（CCl4）−誘発性肝臓線維症モデル
１かごにつき４匹収容した、雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｈａｒｌａｎ（２０−２５ｇ）に、食物と水を自由に与え、試験開始前に少なくとも７日間は順応させる。馴化フェーズ後、マウスは、トウモロコシ油のビヒクル（容積１００μＬ）中で薄められたCCl4（０．５−１．０ｍｌ／ｋｇ 体重 ）を、４−６週間、週二回の腹腔内注射を介して受け取る。（Ｈｉｇａｚｉ，Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８ Ａｐｒ；１５２（１）：１６３−７３．Ｅｐｕｂ ２００８ Ｆｅｂ １４）。対照マウスは、同量のトウモロコシ油ビヒクルのみを受け取る。試験化合物またはビヒクルを、毎日、経口投与、腹腔内投与、または皮下投与する。研究の終わり（最初のCCl4の腹腔内注射の４−６週後）に、マウスを、吸入されたイソフルランを使用して犠牲にし、後のＡＬＴ／ＡＳＴレベルの分析のために、心臓穿刺を介して採血する。肝臓を収集し、肝臓の２分の１を、−８０℃で冷凍し、残りの半分を、光学顕微鏡（１０倍率）を使用する肝臓線維症の組織学的評価のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中で固定する。肝臓組織ホモジネートを、コラーゲンレベルのために、Ｓｉｒｃｏｌ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ Ｌｔｄ，ＵＫ）を使用して分析する。固定した肝臓組織を、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）およびトリクロムを使用して染色し、肝臓線維症は、光学顕微鏡を使用する、肺組織切片中のコラーゲンの定量的、コンピューター支援のデンシトメトリーによって測定する。血漿と肝臓組織の溶解産物も、形質転換増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロティナーゼ阻害物質−１、マトリックスメタロプロティナーゼ−７、結合組織増殖因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、前線維性、および組織傷害性バイオマーカーの濃度のために、市販のＥＬＩＳＡを使用して分析する。結果として得られたデータを、グラフパッドプリズムを使用してプロットし、群の間の統計的有意差を測定した。
【０３８４】
この実験において、化合物２７は、処置されていない群と比較して、肝臓中のコラーゲン沈着を著しく減らした。化合物２７（３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、１日４回）は、コラーゲン沈着に対してピルフェニドンと同じ効果を有していた。化合物３７は、処置されていない対照群と比較して、肝臓中のコラーゲン沈着を著しく減らした。
【０３８５】
実施例８９：マウス静脈内のLPA誘発性ヒスタミン放出
マウス静脈内のLPA誘発性ヒスタミン放出のモデルを利用し、LPA1およびLPA3受容体アンタゴニストのインビボの潜在能力を測定する。雌のＣＤ−１マウス（２５−３５グラムの体重）に、静脈内のLPA負荷（０．１％のＦＡＦ ＢＳＡ中に３００μｇ／マウス）の３０分から２４時間前に、用量１０ｍｌ／ｋｇの化合物を投与する（経口投与、皮下投与、または腹腔内投与）。LPA負荷の直後、マウスを、密閉したプレキシグラスチャンバーに入れ、２分の間、イソフルランに晒す。マウスを取り出し、断頭し、体幹血液を、ＥＤＴＡを含む管へ集める。血液を、その後、４℃で１０分間１０，０００Ｘｇで遠心分離する。血漿中のヒスタミン濃度をＥＩＡによって測定する。血漿中の薬物濃度を質量分析によって測定する。血液ヒスタミン放出の５０％の阻害を達成する投与量を、非直線回帰（グラフパッドプリズム）によって計算し、ED50としてプロットする。この投与量に関連した血漿濃度を、EC50としてプロットする。
【０３８６】
実施例９０：マウスの片側性尿管閉塞腎線維症モデル
１かごにつき４匹収容した、雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（ハーラン、２０−２５ｇ）に、食物と水を自由に与え、試験開始前に少なくとも７日間は順応される。馴化フェーズ後、マウスに、左腎に対する、片側性尿管閉塞（UUO）手術または類似手術を施す。短時間で、縦、左上の切開を行い、左腎を晒す。腎動脈の位置を見つけ、６／０の蚕糸を動脈と尿管の間に通す。蚕糸を、尿管に巻きつけ、３回結び、尿管の十分な結紮を確かなものにする。腎臓を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚を縫合してふさぐ。マウスをかごに戻し、実験の間、毎日監視する。試験化合物またはビヒクルを、毎日、経口投与、腹腔内投与または皮下投与する。投薬の経路および頻度は、前もって決定された薬物動態特性に基づく。すべての動物を、UUO手術の４、８または１４日後に、吸入されたイソフルランを使用して犠牲にする。犠牲の後、心臓穿刺を介して採血し、腎臓を収集し、腎臓の２分の１を、−８０℃で冷凍し、残りの半分を、光学顕微鏡（１０倍率）を使用する、肝臓線維症の組織学的評価のために、１０％の中性緩衝ホルマリン中で固定する。肝臓組織ホモジネートを、コラーゲンレベルのために、Ｓｉｒｃｏｌ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ Ｌｔｄ，ＵＫ）を使用して分析する。固定した肝臓組織も、ヘマトキシリン、エオジン（Ｈ＆Ｅ）およびトリクロムを使用して染色し、肝臓線維症は、光学顕微鏡を使用する、肺組織切片中のコラーゲンの定量的、コンピューター支援のデンシトメトリーによって測定する。血漿と肝臓組織の溶解産物も、形質転換増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロティナーゼ阻害物質−１、マトリックスメタロプロティナーゼ−７、結合組織増殖因子および乳酸脱水素酵素活性を含む、炎症性、前線維性、および組織傷害性バイオマーカーの濃度のために、市販のＥＬＩＳＡを使用して分析する。結果として得られたデータを、グラフパッドプリズムを使用してプロットし、群の間の統計的有意差を測定した。
【０３８７】
この実験において、化合物２７は、処置されていない群と比較して、肝臓線維症を少なくとも２０％減らした。化合物３７は、処置されていない群と比較して、腎線維症を５５％減らした。
【０３８８】
実施例９１：特発性肺線維症（IPF）のヒトにおける臨床試験
目的
本研究の目的は、特発性肺線維症（IPF）の患者における、プラシーボと比較した、式（Ｉ）の化合物での処置の効果を評価すること、およびIPFの患者における、プラシーボと比較した、式（Ｉ）の化合物での処置の安全性を評価することである。
【０３８９】
主要評価項目は、基線から７２週までの努力肺活量（FVC）を予測した、パーセントにおける絶対的変化である。
【０３９０】
ニ次的評価項目は以下を含む：重要なIPF関連事象の複合的評価；無増悪生存率；基線から７２週までのFVCを予測した、パーセントにおける絶対的変化の分類別評価；基線から７２週までの息切れの変化；基線から７２週までの、肺のヘモグロビン（Hb）を補正した酸化炭素拡散能（DLco）を予測した、パーセントにおける変化；基線から７２週までの、６分の歩行試験（６MWT）の間の酸素飽和度の変化；基線から７２週までの、高分解能CT（HRCT）評価の変化；基線から７２週までの、６MWTで歩いた距離の変化。
【０３９１】
基準
本研究の対象となる患者は、以下の包含基準を満たす患者を含む：IPFの診断；４０歳から８０歳の年齢；５０％以上のFVCの予測値；３５％以上のDLcoの予測値；９０％以下のFVCまたはDLcoの予測値；過去１年における改善なし；わずか６Ｌ／分の酸素補給の間、６分で１５０メートル歩き、８３％以上の飽和度を維持することが可能。
【０３９２】
任意の以下の基準を満たす患者を本研究から除外する：肺機能検査を受けることができない；重篤な閉塞性肺疾患または気道過敏症の証拠；研究者の臨床的見解において、７２週間の無作為化内に肺移植を必要とする、かつ、その対象であることが予想される患者；活動性感染症；肝臓病；２年以内に死を結果的にもたらすであろう癌または他の疾状；糖尿病；妊娠または乳汁分泌；薬物乱用；長ＱＴ間隔症候群の個人または家族歴；他のIPF処置；研究薬物を服用することができない；他のIPF試験からの離脱。
【０３９３】
患者に、プラシーボまたは式（Ｉ）の化合物の量（１ｍｇ／日−１０００ｍｇ／日）のいずれかで経口投与する。主要評価項目は、基線から７２週までのFVCを予測した、パーセントにおける絶対的変化である。無作為化された最後の患者が７２週間処置されてしまうまで、患者は無作為化の時から盲検の研究処置を受ける。データモニタリング委員会（DMC）は、定期的に安全性および有効性のデータを検討し、患者の安全性を保証する。
【０３９４】
７２週の後、疾患の進行（POD）の定義（FVCが予想した、パーセントにおける１０％以上の絶対的減少、またはDLcoが予想した、パーセントにおける１５％以上の絶対的減少）にあう患者は、盲検の研究薬物に加え、認可されたIPF治療を受ける対象となる。認可されたIPF治療は、コルチコステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびＮ−アセチル−システインを含む。
【０３９５】
実施例９２ａ：非経口医薬組成物
（皮下、静脈内などの）注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩１００ｍｇを滅菌水中に溶解し、その後、０．９％無菌食塩水１０ｍＬと混合させる。混合物を、注射による投与に適した投与量ユニットの形態に組み込む。
【０３９６】
別の実施形態において、以下の成分を混合し、注射製剤を形成する：１．２ｇの式（Ｉ）の化合物、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（適切なｐＨに対する適量）、（蒸留された、無菌の）水（２０ｍＬに対する適量）。水を除く、すべての上記成分を組み合わせ、攪拌し、必要であれば、軽く加熱する。十分な量の水を、その後、加える。
【０３９７】
実施例９２ｂ：経口医薬組成物
経口デリバリーのための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、７５０ｍｇのスターチと混合させる。混合物を、経口投与に適する、硬ゼラチンカプセルなどの経口投与量ユニットに組み込む。
【０３９８】
実施例９２ｃ：舌下（ハードロゼンジ）医薬組成物
ハードロゼンジなどの、口腔デリバリーのための医薬組成物を調製するために、４２０ｍｇの粉砂糖と混合した１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物を軽く混ぜ、型に流し込み、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【０３９９】
実施例９２ｄ：速分解の舌下錠剤
速分解の舌下錠剤を、式（Ｉ）の化合物４８．５重量％、微結晶性セルロース（ＫＧ−８０２）４４．５重量％、低置換のヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）５重量％、およびステアリン酸マグネシウム２重量％を混合することにより調製する。錠剤を直接圧縮によって調製する（ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００６；７（２）：Ｅ４１）。圧縮錠剤の全重量を、１５０ｍｇで維持する。３次元の手動式攪拌機（ｌｎｖｅｒｓｉｎａ（登録商標），Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を４．５分間使用することによって、式（Ｉ）の化合物量を、微結晶性セルロース（MCC）の総量および低置換のヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）の３分の２の量と混合させ、製剤を調製する。すべてのステアリン酸マグネシウム（MS）、およびL-HPCの残りの３分の１の量を、混合が終わる３０秒前に加える。
【０４００】
実施例９２ｅ：吸入用医薬組成物
吸入デリバリーのための医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合させる。混合物を、吸入投与に適した噴霧器などの吸入デリバリーユニットに取り込む。
【０４０１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（５００ｍｇ）を、滅菌水（１００ｍＬ）中で懸濁し、スパン８５（１ｇ）を加え、デキストロース（５．５ｇ）およびアスコルビン酸（１０ｍｇ）を続けて加える。塩化ベンザルコニウム（１：７５０の水溶液３ｍＬ）を加え、ｐＨをリン酸緩衝液で７に調節する。懸濁液を無菌の噴霧器で包む。
【０４０２】
実施例９２ｆ：直腸ゲル医薬組成物
直腸デリバリーのための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合させる。結果として生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適した注射器などの直腸デリバリーユニットに取り込む。
【０４０３】
実施例９２ｇ：局所ゲル医薬組成物
医薬的局所ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコールUSPと混合させる。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した管などの容器に取り込む。
【０４０４】
実施例９２ｈ：点眼溶液
医薬的点眼液組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１００ｍＬの精製水中で０．９ｇのＮａＣｌと混合させ、０．２ミクロンのフィルターを使用いて、ろ過する。結果として生じる等張液を、その後、点眼投与に適した点眼剤容器などの点眼デリバリーユニットに取り込む。
【０４０５】
実施例９２ｉ：鼻腔用スプレー溶液
医薬的鼻腔用スプレー溶液を調製するために、１０ｇの式（Ｉ）の化合物を、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合される。溶液は、各適用について１００μｌのスプレーを送達するように設計された鼻腔内投与器に配する。
【０４０６】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的のみのためであり、当該分野の当業者に提示される様々な修正または変更は、本出願の精神および範囲内および添付の特許請求の範囲内に含まれるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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