(57)【要約】  本発明はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用な分岐末端誘導体を有する新規非アミドリンカーに関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2012511500.tif 000030
［式中、
Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は各々独立して
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され；
Ｑ１は
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−、及び
（３）Ｗとアリール環の間の結合
から選択され；
Ｑ２は
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−、及び
（３）ＷとＺの間の結合
から選択され；
Ｑ３は
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−、及び
（３）ＺとＧ４の間の結合
から選択され；
Ｚは
（１）Ｎ、及び
（２）Ｃ（Ｒａ）
から選択され；
Ｗは
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−、
（３）−（ＣＲ１）＝（ＣＲ２）−、
（４）−Ｃ≡Ｃ−、
（５）−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、
（６）−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ（Ｏ）ｖ−、及び
（７）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はイミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシル、及び
（ｈ）フェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｇ２は独立して
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、
（２）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（３）−ＳＯ２Ｒｄ、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖ）−ＯＣＦ３
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアゾリニル、チエニル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシル及び
（ｈ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｒ２９は
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はフラニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）独立してＣ３−１０シクロアルキル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ビフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロインデニル、フラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソピロリジニル、オキソキノリニル、フェニル、フェナントリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホン、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、チエタニル及びトリアゾリルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はフラニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された基、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−ＮＲｂＲｃ、
（６）−ＯＲｄ、並びに
（７）−Ｃ５−１１二環系又は三環系（ここで、１又は２個の非橋頭炭素は場合により酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は場合により窒素で置換されていてもよく、前記多環系は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）場合により１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜４個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｇ４はＣ１−８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ビフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロインデニル、フラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、インダゾリル、インデニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソピロリジニル、２−オキソキノリニル、フェナントリル、フェニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホン、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリニル及びトリアゾリルから選択され、置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）ハロ、及び
（ｅ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）ハロ、並びに
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル又はピリジニル
から選択され；
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む３、４、５又は６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｇ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ５は
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか又は各々独立して
（ｑ）ハロ、
（ｒ）−ＣＮ、
（ｓ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｔ）−ＯＲａ、並びに
（ｕ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は各々独立して
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（ｖｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル又はピリジル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｐ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）−ＯＲａ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＮＲｂＲｃ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１７）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１８）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１９）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、並びに
（２０）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択され；
Ｒ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、アゼチジニル、アジリジニル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル及びチエタニルから選択される環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はモルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は場合により前記環と縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉｖ）ハロ、
（ｖ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｑ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
ＲＰＧは
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５）−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、
（６）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、並びに
（７）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｋ−フェニル
から選択され；
Ｊは
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｙは
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜４個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｒ１７とＲ１８はそれらが結合している原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む４、５又は６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ｅ）ハロ、
（ｆ）−ＯＲａ、
（ｇ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｈ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はイミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｖ）ハロ、
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
あるいはＲ１６ａとＲ１６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び
（ＩＶ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｖ）ハロ、
（ｖｉ）−ＯＲａ、
（ｖｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキソ、並びに
（ｏ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｖｉｉ）ハロ、
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｘ）−ＣＮ、
（ｘ）ニトロ、
（ｘｉ）ヒドロキシル、及び
（ｘｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、インドリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、及び
（ｈ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（４）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
各Ｒｂ及びＲｃは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖ）ニトロ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ＲｂとＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を更に含む４、５又は６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
各Ｒｄは独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、及び
（ｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（３）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ｍは１、２又は３であり；
ｎは１、２又は３であり；
ｖは０、１又は２であり；
ｋは０、１又は２である］の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｍ及びｎが各々１である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｇ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｑ１がＷとアリール環の間の結合であり；
Ｑ２が−ＣＲ１Ｒ２−であり；
Ｗが
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−（ＣＲ１）＝（ＣＲ２）−及び
（３）−Ｃ≡Ｃ−
である請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
式Ｉａ
【化２】
2012511500.tif 000031
の請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
式Ｉｂ
【化３】
2012511500.tif 000032
の請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
式Ｉｃ
【化４】
2012511500.tif 000033
の請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
式Ｉｄ
【化５】
2012511500.tif 000034
（式中、
【化６】
2012511500.tif 000035
は単結合、二重結合又は三重結合である）の請求項７に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｑ３が−ＣＲ１Ｒ２−であり；
Ｇ４が置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルである請求項８に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｑ３がＺとＧ４の間の結合であり；
Ｇ４が置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されたジヒドロインデニルである請求項８に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
以下の化合物：
【化７】
2012511500.tif 000036
から選択される請求項１に記載の化合物又は上記化合物の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
以下の化合物：
【化８】
2012511500.tif 000037
2012511500.tif 000038
2012511500.tif 000039
2012511500.tif 000040
から選択される請求項１に記載の化合物又は上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩；
又は上記化合物のいずれかの立体異性体；
又はその立体異性体の医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
不活性キャリアと請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害方法。
【請求項１５】
頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療、抑制、改善又は危険低減を必要とする哺乳動物患者における、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１６】
片頭痛、群発頭痛及び頭痛の治療又は予防方法であって、前記処置を必要とする患者に、
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、
セロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症薬、高血圧治療薬及び抗痙攣薬から選択される治療有効量の第２の薬剤
を併用投与する段階を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は天然に存在する３７アミノ酸ペプチドであり、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生成され、中枢及び末梢神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは主に感覚求心性及び中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む数種類の生体作用に介在する。ＣＧＲＰはα型とβ型で発現され、両者はラットでは１アミノ酸相違し、ヒトでは３アミノ酸相違する。ＣＧＲＰαとＣＧＲＰβは同様の生物学的性質を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰはアデニル酸シクラーゼの活性化に主に関連する特異的細胞表面受容体と結合することによりその生体反応を開始する。ＣＧＲＰ受容体は脳、心臓血管、内皮及び平滑筋由来のものを含む数種類の組織及び細胞で同定され、薬理的に評価されている。
【０００２】
薬理的性質に基づき、これらの受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と呼ばれる少なくとも２種類のサブタイプに分けられる。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠失するＣＧＲＰのフラグメントであるヒトαＣＧＲＰ（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ＣＧＲＰの直鎖状類似体であるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは強力な神経調節物質であり、片頭痛や群発頭痛等の脳血管障害の病理に関係があるとされている。臨床試験では、片頭痛発作時に頸静脈中のＣＧＲＰ濃度上昇が生じることが認められており（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、片頭痛対象では発作間に唾液中のＣＧＲＰ濃度が上昇し（Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰ自体が片頭痛を誘発することが報告されている（Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳは片頭痛の急性発作の治療に有効であることが報告されており（Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、ＣＧＲＰ輸液により対照群に誘発した頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
ＣＧＲＰによる三叉神経血管系の活性化は片頭痛病因に重要な役割を果たすと考えられる。更に、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、片頭痛発作時の頭痛の一因であると考えられる血管拡張を亢進する（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主動脈である中硬膜動脈はＣＧＲＰ等の数種類の神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコでは三叉神経節刺激の結果としてＣＧＲＰ濃度が増加し、ヒトでは、三叉神経系の活性化の結果、顔面紅潮と外頸静脈のＣＧＲＰ濃度増加を生じた（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増加したが、この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節刺激の結果、ラットでは顔面血流が増加したが、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットでは三叉神経節の電気刺激の結果、顔面血流増加を生じたが、これは非ペプチド性ＣＧＲＰアンタゴニストであるＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰアンタゴニストによりＣＧＲＰの血管作用を軽減、予防又は回復させることができる。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰによる血管拡張は三叉神経尾側核のニューロンを過敏化させることが報告されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛時の硬膜血管拡張は三叉神経ニューロンを過敏化させると考えられる。頭蓋外疼痛や顔面アロディニア等の片頭痛の所定の関連症状は三叉神経ニューロン過敏化の結果であると考えられている（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン過敏化作用の軽減、予防又は回復に有益であると考えられる。
【０００５】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。このような障害としては、片頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、非インスリン依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；オピエート禁断症状（Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性のホットフラッシュ（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、癲癇及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）及び膀胱炎が挙げられる。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３０】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３１】Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３２】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３３】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３４】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３５】Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３６】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして有用な分岐末端誘導体を有する新規非アミドリンカー、治療におけるその使用、前記リンカーを含有する医薬組成物及びこれらを使用する治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防に有用な分岐末端誘導体を有する新規非アミドリンカーに関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、ＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2012511500.tif 000002
の属の化合物とその医薬的に許容可能な塩に関し、上記式中、
Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は各々独立して
（１）＝Ｎ−、
（２）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、及び
（３）＝Ｃ（Ｒ５）−
から選択され；
Ｑ１は
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−、及び
（３）Ｗとアリール環の間の結合
から選択され；
Ｑ２は
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−、及び
（３）ＷとＺの間の結合
から選択され；
Ｑ３は
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−、及び
（３）ＺとＧ４の間の結合
から選択され；
Ｚは
（１）Ｎ、及び
（２）Ｃ（Ｒａ）
から選択され；
Ｗは
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２ＣＲ１Ｒ２−、
（３）−（ＣＲ１）＝（ＣＲ２）−、
（４）−Ｃ≡Ｃ−、
（５）−ＣＲ１Ｒ２−Ｏ−、
（６）−ＣＲ１Ｒ２−Ｓ（Ｏ）ｖ−、及び
（７）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はイミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシル、及び
（ｈ）フェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｇ２は独立して
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９、
（２）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（３）−ＳＯ２Ｒｄ、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び
（ｖ）−ＯＣＦ３
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアゾリニル、チエニル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシル及び
（ｈ）フェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｒ２９は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はフラニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）独立してＣ３−１０シクロアルキル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ビフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロインデニル、フラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、インデニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソピロリジニル、オキソキノリニル、フェニル、フェナントリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホン、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、チエタニル及びトリアゾリルから選択され、置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）オキソ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び
（ｒ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はフラニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｘ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉ）−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｘｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｖｉ）オキソ、及び
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された基、
（４）−ＣＯ２Ｒａ、
（５）−ＮＲｂＲｃ、
（６）−ＯＲｄ、並びに
（７）−Ｃ５−１１二環系又は三環系（ここで、１又は２個の非橋頭炭素は場合により酸素で置換されていてもよく、１又は２個の炭素は場合により窒素で置換されていてもよく、前記多環系は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）場合により１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜４個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｇ４は独立してＣ１−８アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ビフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロインデニル、フラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、インダゾリル、インデニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキセタニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソピロリジニル、２−オキソキノリニル、フェナントリル、フェニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホン、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリニル及びトリアゾリルから選択され、置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒ１及びＲ２は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）ハロ、及び
（ｅ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）ハロ、並びに
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル又はピリジニル
から選択され；
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む３、４、５又は６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｇ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ５は
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）−ＯＲａ、及び
（５）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＯＲａ、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラゾリル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル又はピリジル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｐ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）−ＯＲａ、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−ＮＲｂＲｃ、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１４）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１６）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１７）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１８）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１９）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、並びに
（２０）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択され；
Ｒ７とＲ８はそれらが結合している原子と一緒になり、アゼチジニル、アジリジニル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル及びチエタニルから選択される環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び
（ｖｉｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はモルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアゾリル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は場合により前記環と縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、並びに
（ｑ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
ＲＰＧは
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１〜５個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（５）−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃ）２、
（６）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、並びに
（７）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｋ−フェニル
から選択され；
Ｊは
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ａ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｙは
（１）＝Ｃ（Ｒ１６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１７Ｒ１８−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）＝Ｎ−、及び
（５）−Ｎ（Ｒｂ）−
から選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は各々独立して
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＲａ、
（４）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択される１〜４個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（５）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）
から選択され；
Ｒ１７とＲ１８はそれらが結合している原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む４、５又は６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換されたフェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はイミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−４アルキル、並びに
（ｅ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｉｉｉ）−ＯＲａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＮＲｂＲｃ、及び
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
あるいはＲ１６ａとＲ１６ｂはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（Ｉ）−ＯＲａ、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）−ＣＮ、及び
（ＩＶ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、及び
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｋ）−（ＮＲｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−（ＮＲｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）オキソ、並びに
（ｏ）−（ＮＲｂ）ＳＯ２Ｒｄ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒａは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−ＣＮ、及び
（ｆ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、及び
（ｖｉ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、インドリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ヒドロキシル、及び
（ｈ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（４）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
各Ｒｂ及びＲｃは独立して
（２）水素、
（３）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｖ）ニトロ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）ニトロ、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（５）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ＲｂとＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を更に含む４、５又は６員環を形成してもよく、ここで、硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１〜４個の置換基で置換されており；
各Ｒｄは独立して
（１）置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び
（ｅ）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、及び
（ｖ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）
から選択される１〜７個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（２）フェニル又は複素環（ここで、前記複素環はアゼチジニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びチエニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）ニトロ、
（ｆ）−ＣＮ、及び
（ｇ）−ＣＯ２Ｒａ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている）、並びに
（３）置換されていないか又は１〜６個のハロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；
ｍは１、２又は３であり；
ｎは１、２又は３であり；
ｖは０、１又は２であり；
ｋは０、１又は２である。
【００１１】
前記属内において、本発明はｍ及びｎが各々１である式Ｉの第１の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００１２】
同様に前記属内において、本発明はＧ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２９である式Ｉの第２の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００１３】
同様に前記属内において、本発明は
Ｑ１がＷとアリール環の間の結合であり；
Ｑ２が−ＣＲ１Ｒ２−であり；
Ｗが
（１）−ＣＲ１Ｒ２−、
（２）−（ＣＲ１）＝（ＣＲ２）−及び
（３）−Ｃ≡Ｃ−
である式Ｉの第３の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００１４】
同様に前記属内において、本発明は式Ｉａ
【００１５】
【化２】
2012511500.tif 000003
を有する第４の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００１６】
同様に前記属内において、本発明は式Ｉｂ
【００１７】
【化３】
2012511500.tif 000004
を有する第５の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００１８】
同様に前記属内において、本発明は式Ｉｃ
【００１９】
【化４】
2012511500.tif 000005
を有する第６の亜属の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００２０】
第６の亜属内において、本発明は式Ｉｄ
【００２１】
【化５】
2012511500.tif 000006
（式中、
【００２２】
【化６】
2012511500.tif 000007
は単結合、二重結合又は三重結合である）を有する１分類の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００２３】
前記分類内において、本発明は
Ｑ３が−ＣＲ１Ｒ２−であり；
Ｇ４が置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルである式Ｉｄの第１の亜分類の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００２４】
同様に前記分類内において、本発明は
Ｑ３がＺとＧ４の間の結合であり；
Ｇ４が置換されていないか又は独立してＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８から選択される１〜５個の置換基で置換されたジヒドロインデニルである式Ｉｄの第２の亜分類の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含する。
【００２５】
本発明は更に下記実施例のいずれかとその医薬的に許容可能な塩も包含する。
【００２６】
本発明は更に不活性キャリアと式Ｉの化合物を含有する医薬組成物も包含する。
【００２７】
本発明は更に有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害方法も包含する。
【００２８】
本発明は更に頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療、抑制、改善又は危険低減を必要とする哺乳動物患者における頭痛、片頭痛又は群発頭痛の治療、抑制、改善又は危険低減方法として、治療有効量の式Ｉの化合物を前記患者に投与する段階を含む方法も包含する。
【００２９】
本発明は更に片頭痛、群発頭痛及び頭痛の治療又は予防方法として、前記処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と；セロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症薬、高血圧治療薬及び抗痙攣薬から選択される治療有効量の第２の薬剤を併用投与する段階を含む方法も包含する。
【００３０】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて更に不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して２種類の光学異性体を生じ、混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。特定の立体配置を指定せずに本明細書に記載する化合物の任意式、構造又は名称は存在する上記全異性体と任意比率のその混合物を包含するものとする。立体配置を指定する場合には、本発明は純粋な異性体又は任意比率の他の異性体との混合物の一部としてこの特定異性体を包含するものとする。
【００３１】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００３２】
本発明は１個以上の水素原子が重水素で置換された式Ｉの化合物を含む。
【００３３】
式Ｉに記載する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト形）を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形）を形成する場合がある。ケト形とエノール形の両方が本発明の範囲に含まれる。
【００３４】
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００３５】
必要に応じて、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００３６】
あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００３７】
同様に当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００３８】
本明細書で使用する「アルキル」とは炭素−炭素二重又は三重結合をもたない直鎖、分岐鎖及び環状構造を意味する。従って、Ｃ１−６アルキルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数１、２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、従って、Ｃ１−６アルキルは限定されないが、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。「シクロアルキル」とはその一部又は全部が原子数３以上の環を形成するアルキルである。「シクロアルキル」は単環、二環又は三環構造を含み、アダマンタニル等の架橋構造も含む。Ｃ０又はＣ０アルキルは直接共有結合の存在を表すと定義される。
【００３９】
「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味し、水素を更に炭素−炭素二重結合で置換してもよい。Ｃ２−６アルケニルは例えばエテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
【００４０】
「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造とその組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−６アルキニルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数２、３、４、５又は６の基を表すと定義され、従って、Ｃ２−６アルキニルは具体的には２−ヘキシニルや２−ペンチニルを含む。
【００４１】
本明細書で使用する「アリール」とは少なくとも１個の環が芳香族である７員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は特に指定しない限り、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから構成される群から選択される１〜６個のヘテロ原子から構成される飽和又は不飽和の安定な４〜８員単環式又は安定な８〜１２員二環式複素環系を意味し、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環と縮合した任意二環式基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このような複素環基の例としては限定されないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な５〜７員単環式又は安定な９〜１０員縮合二環式複素環系を意味し、任意環は飽和（例えばピペリジニル）でもよいし、部分飽和でもよいし、不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子とＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉから構成される群から選択される１〜６個のヘテロ原子から構成され、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環と縮合した任意二環式基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
【００４４】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ等における「アルコキシ」なる用語は炭素原子数１〜６の直鎖、分岐鎖及び環状構造のアルコキシ基を意味する。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００４５】
包括的記載中に複数回出現する変項は独立して指定の基から選択される。
【００４６】
「医薬的に許容可能」なる用語は本明細書では適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を生じることなしにヒト及び動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は製剤を表すために使用する。
【００４７】
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」とは、その酸又は塩基塩を形成することにより親化合物を修飾した誘導体を意味する。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。本発明の１側面において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸塩である。当然のことながら、式Ｉの化合物と言う場合には、医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００４９】
本発明の具体例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物はＣＧＲＰ受容体の阻害を必要とする哺乳動物等の患者におけるＣＧＲＰ受容体の阻害方法として、有効量の前記化合物を投与する段階を含む方法において有用である。本発明はＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての本明細書に開示する化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。
【００５１】
本発明の別の態様は患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害の治療、抑制、改善又は危険低減方法として、治療有効量のＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである化合物を前記患者に投与する段階を含む方法に関する。
【００５２】
本発明は更に、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の阻害用医薬の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリア又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【００５３】
本発明の方法で治療する対象は一般にＣＧＲＰ受容体活性の阻害が所望される哺乳動物、例えば男性又は女性のヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特にこのような疾患又は障害の素因のある患者における上記病態の治療と予防ないし予防療法の双方を意味する。
【００５４】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこのような用語は活性成分とキャリアを構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリアを混合することにより製造される任意組成物を包含する。「医薬的に許容可能」とはキャリア、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５５】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示していないとしても、患者に投与後に特定化合物にインビボ変換する化合物で各種記載病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の一般的な選択及び製造手順は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生成される活性種が挙げられる。
【００５６】
ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の手法により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体結合の阻害とＣＧＲＰ受容体の機能的阻害を以下のように測定した。
【００５７】
天然受容体結合アッセイ：原則的に文献に記載されているようにＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における受容体と１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合を実施した（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）。要約すると、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰとアンタゴニストを加えた結合バッファー［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベーション後に、予め０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で放射能をカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用してデータ分析を行い、チェン−プルソフ式を使用することによりＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）。
【００５８】
組換え受容体：ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ−３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローニングした。４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭに１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、ペニシリン１００単位／ｍＬ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬを加えた中で３７℃及び湿度９５％に維持し、ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養した。ＨＢＳＳ中０．２５％トリプシン＋０．１％ＥＤＴＡで処理することにより細胞を継代した。７５ｃｍ２フラスコでＤＮＡ  １０μｇにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０μｇを同時トランスフェクトすることにより安定な細胞株作製を行った。ＣＬ受容体とＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつ同時トランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後に細胞を希釈し、翌日、選択培地（増殖培地＋ハイグロマイシン３００μｇ／ｍＬ＋ピューロマイシン１μｇ／ｍＬ）を加えた。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用してシングルセル付着によりクローン細胞株を作製した。細胞増殖のために増殖培地をハイグロマイシン１５０μｇ／ｍＬ及びピューロマイシン０．５μｇ／ｍＬに調整した。
【００５９】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及びＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ）を加えた回収バッファーで回収した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーで破砕し、４８，０００ｇで遠心し、膜を単離した。ペレットを回収バッファー＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイでは、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とアンタゴニストを加えた結合バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で膜２０μｇを３時間室温にてインキュベートした。予め０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウェルＧＦＢグラスファイバーフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４＋５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション液を加え、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を測定し、結合ＣＰＭデータを下式：
【００６０】
【数１】
2012511500.tif 000008
［式中、Ｙは結合量ＣＰＭ実測値であり、Ｙｍａｘは総結合量カウント値であり、Ｙｍｉｎは非特異的結合量カウント値であり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合量カウント値であり、％Ｉｍａｘは最大阻害百分率であり、％Ｉｍｉｎは最低阻害百分率であり、ｒａｄｉｏｌａｂｅｌはプローブであり、Ｋｄは高温飽和実験により測定した受容体の放射性リガンドの見掛けの解離定数である］にフィットさせる非線形最小二乗法を使用することにより求めた見掛けの解離定数（Ｋｉ）によりデータ分析を実施した。
【００６１】
組換え受容体機能アッセイ：９６ウェルポリＤリジンコートプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で細胞を８５，０００個／ウェルの密度で完全増殖培地に撒き、アッセイまで〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄後、Ｌ−グルタミンとＢＳＡ  １ｇ／Ｌを加えたＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で３７℃及び湿度９５％にて３０分間阻害剤と共にインキュベートした。イソブチルメチルキサンチンを細胞に濃度３００μＭで加え、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトαＣＧＲＰを細胞に濃度０．３ｎＭで加え、３７℃で５分間インキュベートした。αＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコールに従って２段階アッセイ法を使用してｃＡＭＰ測定用の処理を行った（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。用量応答曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾きである）により定義されるような４パラメーターロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【００６２】
特に、実施例１〜７を試験した処、上記アッセイの１種以上でＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を示し、一般にＫｉ又はＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。このような結果はＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして使用した場合に化合物が固有活性をもつことを意味する。選択した化合物の代表的なデータを実施例に併記する。
【００６３】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に有用な薬剤となる。
【００６４】
本発明の化合物は以下の病態又は疾患、即ち頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インスリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート禁断症状；モルヒネ耐性；男性及び女性のホットフラッシュ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；並びにＣＧＲＰ受容体の阻害により治療又は予防することができる他の病態の１種以上の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用である。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
【００６５】
本発明の化合物は更に本明細書に記載する疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法において有用である。
【００６６】
本発明の化合物は更に他の薬剤と併用する上記疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法において有用である。
【００６７】
薬剤を併用したほうがいずれかの薬剤単独よりも安全又は有効である場合には、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用であると思われる疾患又は病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法でもよい。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００６８】
例えば、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン又は他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例えばＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例えばＬＹ３３４３７０）；選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬（例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン又はスルファサラジン等の化合物）；あるいはグルココルチコイド等の片頭痛治療薬と併用することができる。同様に、本発明の化合物はアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルヒネ等の鎮痛剤と併用投与することができる。
【００６９】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤（例えばインターロイキン１阻害剤）；ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えばアプレピタントやホスアプレピタント）；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬（例えばラモトリギン）；オピエートアゴニスト（例えば酢酸レボメタジルや酢酸メタジル）；リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤）；α受容体アンタゴニスト（例えばインドラミン）；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安薬（例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド及びクロルアゼペート）；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト（例えばコデイン、ヒドロコデイン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェンタニル）；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト又は増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター（例えばアカンプロセートカルシウム）；ニコチンアンタゴニスト又はアゴニスト（ニコチンを含む）；ムスカリンアゴニスト又はアンタゴニスト；選択的セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム）；抗鬱薬（例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばモンテルカストやザフィルルカスト）；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【００７０】
更に、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネル遮断薬（例えばシバミド）；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト（例えばＬＹ２９３５５８）；σ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と併用することができる。
【００７１】
更に、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド（例えばエルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジド）と併用することができる。
【００７２】
更に、本発明の化合物はβアドレナリンアンタゴニスト（例えばチモロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロール等）；ＭＡＯ阻害剤（例えばフェネルジン）；カルシウムチャネル遮断薬（例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン）；抗精神病薬（例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピン）；抗痙攣薬（例えばトピラマート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン又はジバルプロエクスナトリウム）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）等の高血圧治療薬；又はＡもしくはＢ型ボツリヌストキシンと併用することができる。
【００７３】
本発明の化合物は増強剤（例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム）；消炎剤（例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えばカラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン）；利尿薬；消化管機能改善薬（例えばメトクロプラミドやドンペリドン）；鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬（例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はプソイドエフェドリン）と併用することができる。本発明の化合物は制吐薬と併用することもできる。
【００７４】
特に好ましい１態様では、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、並びに他のセロトニンアゴニスト；更にはシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ）等の片頭痛治療薬と本発明の化合物を併用する。
【００７５】
上記併用は本発明の化合物と他の１種類の活性化合物との併用のみならず、２種類以上の他の活性化合物との併用も含む。同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
【００７６】
本発明の化合物と他の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物を他の物質と併用する場合には、本発明の化合物と他の物質の重量比は一般に約１０００：１〜約１：１０００、又は約２００：１〜約１：２００となる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲内となるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００７７】
このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の物質よりも先に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよく、同一投与経路でも別の投与経路でもよい。
【００７８】
本発明の化合物は経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント）、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した通常の医薬的に許容可能な非毒性キャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単剤又は合剤として配合することができる。温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
【００７９】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると好適であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も１種以上の補助成分を構成するキャリアと活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリア又は微粉状固体キャリア又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を目的製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の経過又は症状に目的の効果を与えるために十分な量の活性化合物を配合する。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００８０】
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造方法として当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物には医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の成分を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）；及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧型治療用錠剤を形成するように米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号、及び４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。ファストメルト型錠剤もしくはウエハース、急速溶解錠又は急速溶解フィルム等のように即時放出用に経口錠剤を製剤化してもよい。
【００８１】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００８２】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム等の懸濁剤であり、更に分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液には更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルやｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロースやサッカリン）を添加することができる。
【００８３】
油性懸濁液は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液には増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするように上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【００８４】
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等のその他の賦形剤も添加することができる。
【００８５】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ガム（例えばアラビアガムやトラガカントガム）、天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）、並びに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションには更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【００８６】
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を添加して製剤化することができる。このような製剤には更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。
【００８７】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒を媒体とする滅菌注射用溶液又は懸濁液でもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液が挙げられる。使用可能な許容可能なビヒクル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発油も通常通りに溶媒又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意低刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
【００８８】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
【００８９】
局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。同様に、経皮パッチも局所投与用として使用することができる。
【００９０】
本発明の医薬組成物と方法は更に上記病態の治療に通常適用される本明細書に記載するような他の治療活性化合物を含むことができる。
【００９１】
ＣＧＲＰ受容体活性の阻害を必要とする病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において、適切な用量レベルは一般に１日に患者体重１ｋｇ当たり約０．０１〜５００ｍｇとなり、単回又は複数回に分けて投与することができる。適切な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で用量は０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節して活性成分１．０〜１０００ｍｇ、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤として組成物を提供することができる。化合物は１日１〜４回のレジメンで投与してもよいし、１日１回又は２回投与してもよい。
【００９２】
頭痛、片頭痛、群発頭痛又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、予防、抑制、改善又は危険低減する場合には、動物体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度に投与してもよいし、１日２〜６回に分けて投与してもよいし、徐放製剤として投与してもよい。大半の大型哺乳動物では、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。
【００９３】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は変動させることができ、使用する特定化合物の活性、同化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
【００９４】
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順に従って製造する。
【００９５】
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は下記スキームを参照することにより当業者が容易に理解認識することができる。
【００９６】
【化７】
2012511500.tif 000009
【００９７】
スキーム１に従い、塩基としてトリエチルアミンを使用し、０℃でＤＣＭ中にてアルキン１を酸塩化物２でアシル化すると、化合物３が得られる。次に窒素雰囲気下でＤＭＦ（０．８ｍＬ）中にてトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンを追加しながらビス［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリドとトリエチルアミン及びＣｕＩを併用してこの末端アルキンをハロゲン化アリール４（中間体５）とカップリングすることができる。５０℃まで約２０時間加熱後、本発明の化合物５（実施例１）が得られる。次に、水素雰囲気下でＭｅＯＨ中にて化合物５のアルキン部分を１０％  Ｐｄ／Ｃで還元すると、本発明の化合物６（実施例２）が得られる。
【００９８】
スキーム２に示すように、塩基としてトリエチルアミンを使用し、周囲温度でＤＣＭ中にてアミン７を臭化アリルでアルキル化すると、第２級アミン８が得られる。塩基としてトリエチルアミンを使用し、−２０℃でＤＣＭ中にてこの第２級アミンを酸塩化物９でアシル化すると、末端アルケン１０が得られる。マイクロ波反応器で１２０℃まで２０分間加熱しながら、ＤＭＦ中で試薬としてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンとビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を使用するヘックカップリング反応を利用してこのアルケンをハロゲン化アリール１１（中間体７）とカップリングすると、本発明の化合物１２（実施例４）が得られる。マイクロ波反応器で１２０℃まで３０分間加熱することにより、アセトン中でＮａＩを使用して化合物１２の塩化アルキルを本発明のヨウ化アルキル１３に変換することができる。周囲温度でＤＣＭ中にてＢｏｃ２Ｏとトリエチルアミンと触媒としてＤＭＡＰを使用して化合物１３のアミドをＢｏｃ保護基で保護すると、本発明の化合物１４が得られる。遮光下に周囲温度でＤＣＭ中にてＡｇＦを利用することにより化合物１４のヨウ化アルキルをフッ化物で置換すると、本発明の化合物１５が得られる。周囲温度でＤＭＦ中にて過剰のＨＣｌ水溶液を使用して１５のＢｏｃ保護基を除去すると、本発明の化合物１６（実施例３）が得られる。
【００９９】
これらのスキームに示す手法は本発明の範囲を限定するものではなく、代表的な実施例と中間体の例示に過ぎない。適切に置換された出発材料を利用することにより、あるいは必要に応じて当分野で公知の方法により任意中間体及び／又は最終生成物を誘導体化することにより、各種置換基をもつ関連する中間体及び実施例を製造することができる。分別結晶法やジアステレオマー塩等の他の手法により分割を実施してもよいし、他の合成中間体又は最終生成物で実施してもよい。あるいは、主要中間体の不斉合成を使用してエナンチオリッチな最終生成物を得ることもできる。
【０１００】
【化８】
2012511500.tif 000010
【０１０１】
下記スキームにはより一般的な範囲の構造を示し、本発明の化合物を製造するために使用することができる方法、試薬及び条件をより一般的に説明する。
【０１０２】
【化９】
2012511500.tif 000011
【０１０３】
スキーム１０は当業者に周知の標準条件を利用し、各種試薬１０１（限定されないが、酸塩化物、塩化スルホニル、アルデヒド、ハロゲン化アルキル及びハロゲン化アリールが挙げられる）とアミン１００をカップリングし、末端アルキン１０２を得る方法を示す。２０〜１５０℃の温度でＤＭＦ等の適切な溶媒中にてトリエチルアミン等の塩基を使用し、ＣｕＩ等の銅触媒の共存下でトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンを追加しながらビス［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド等の各種パラジウム触媒を使用してこのアルキンをハロゲン化アリール１０３（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）とカップリングすると、本発明の化合物１０４が得られる。各種圧力の還元雰囲気下でＭｅＯＨ等の適切な溶媒中にて１０％  Ｐｄ／Ｃ等の各種触媒を使用してこのアルキンを本発明のアルケン１０５に部分還元することができる。あるいは、より高圧の水素、別の触媒又は反応時間の延長等のより強力な条件を使用する以外は同様の条件下で化合物１０５及び１０４を本発明の化合物１０６に還元することもできる。
【０１０４】
【化１０】
2012511500.tif 000012
【０１０５】
スキーム１１は−２０℃〜１００℃の温度でＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中にてトリエチルアミン等の塩基の存在下で第１級アミン１０７を各種ハロゲン化アルキル１０８でアルキル化し、第２級アミン１０９を得る方法を示す。当業者に周知の標準条件を利用し、各種試薬１０１（限定されないが、酸塩化物、塩化スルホニル、アルデヒド、ハロゲン化アルキル及びハロゲン化アリールが挙げられる）とこの第２級アミン１０９をカップリングすると、末端アルケン１１０が得られる。２０〜２００℃の温度でＤＭＦ等の適切な溶媒中にてＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンとビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等の各種ヘック型パラジウム触媒系を使用してこのアルケンをハロゲン化アリール１０３（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）とカップリングすると、本発明の化合物１０５が得られ、スキーム１０に示すように更に修飾してもよい。
【０１０６】
別の保護基ストラテジー、周知手法の適用並びに上記スキームに記載したもの以外の出発材料及び試薬の使用を含めたこれらの経路の単純な変形を使用して他の中間体と本発明の化合物を得ることもできる。
【０１０７】
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。
【０１０８】
場合により、反応を助長するため、又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。本発明をより十分に理解できるように以下に実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０１０９】
（中間体１）
【０１１０】
【化１１】
2012511500.tif 000013
【０１１１】
（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
標記化合物は文献から公知の方法（その開示内容全体を本願に援用するＷｏｏｄ，Ｍ．Ｒ．ら，ＵＳ２００７／０２６５２２５  Ａ１  ２００７１１５）に従って製造し、必要に応じて上記エナンチオマー、逆のエナンチオマー又はラセミ混合物を得た。
【０１１２】
（中間体２）
【０１１３】
【化１２】
2012511500.tif 000014
【０１１４】
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
標記化合物は文献から公知の方法（その開示内容全体を本願に援用するＷｏｏｄ，Ｍ．Ｒ．ら，ＵＳ２００７／０２６５２２５  Ａ１  ２００７１１５０）に従って製造した。
【０１１５】
（中間体３）
【０１１６】
【化１３】
2012511500.tif 000015
【０１１７】
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
標記化合物は文献から公知の方法（その開示内容全体を本願に援用するＷｏｏｄ，Ｍ．Ｒ．ら，ＵＳ２００７／０２６５２２５  Ａ１  ２００７１１５）に従って製造した。最終生成物のキラル分離又は当業者に公知の方法を使用した上記中間体の分割により個々のエナンチオマーを製造した。
【０１１８】
（中間体４）
【０１１９】
【化１４】
2012511500.tif 000016
【０１２０】
（±）−２−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
標記化合物は文献から公知の方法（その開示内容全体を本願に援用するＷｏｏｄ，Ｍ．Ｒ．ら，ＵＳ２００７／０２６５２２５  Ａ１  ２００７１１５）に従って製造した。
【０１２１】
（中間体５）
【０１２２】
【化１５】
2012511500.tif 000017
【０１２３】
（２Ｒ）−５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ，中間体１）を４８％  ＨＢｒ（４ｍＬ）に溶解した溶液を０℃に冷却し、これに亜硝酸ナトリウム（１３７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ＋洗浄液０．２ｍＬ）溶液を１０分間かけてゆっくりと加えた。５分後にＣｕＢｒ（２８５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、窒素流冷却器を装着した。反応混合物を１００℃浴に入れ、１００℃まで２０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、大量の沈殿を得た。反応混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（約２．５ｍＬ）でクエンチした後、形成された固形分を濾取し、水洗した。固形分を風乾し、自由流動性固体７４０ｍｇを得、これにシリカゲル約２ｇを加えた。混合物をシリカゲルカラムにドライロードし、三元溶媒混液／勾配（１０→７０％／８０％→２０％／１０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ／ＤＣＭ）を使用して生成物を溶出させた。生成物を含有するフラクションを合わせて減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋１）。
【０１２４】
（中間体６）
【０１２５】
【化１６】
2012511500.tif 000018
【０１２６】
（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（２Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１．００ｇ，３．９８ｍｍｏｌ，中間体１）を１０％  Ｈ２ＳＯ４（．８ｍＬ濃Ｈ２ＳＯ４＋７．２ｍＬ水）に加えた混合物を０℃に冷却し、これに亜硝酸ナトリウム（２７５ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）の水（１．６ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。氷浴を除去し、反応混合物を撹拌下に周囲温度まで昇温した。次に反応混合物を７０℃油浴に入れ、１００℃まで加熱した。バブリングが認められ、ＬＣＭＳ分析により反応が完了したと判断されるまで加熱を続けた。安定したｐＨと濾過に適した固形分を得るために複数回の音波処理／加熱サイクル後にｐＨが約８となるように、反応混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（約２ｍＬ）でゆっくりとクエンチ／中和した。固形分を濾取し、水洗した。次に固形分を風乾し、先ず約２倍量のシリカと混合した後にシリカゲルカラムにドライロードすることによりクロマトグラフィーに供した。生成物を１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させた。生成物を含有するフラクションをプールし、濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１２７】
（中間体７）
【０１２８】
【化１７】
2012511500.tif 000019
【０１２９】
（６Ｓ）−３−ヨード−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（６Ｓ）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５．０ｇ，２０ｍｍｏｌ，中間体３に記載）をＨ２Ｏ（２４ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解した溶液を０℃に冷却し、これにＮａＮＯ２（１．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を１５分間かけてゆっくりと加えた。３０分後にＫＩ（２０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を更に３０分間撹拌した。大半の固形分が溶解し、溶液が塩基性になるまで反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（〜７０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を濾過した。水性濾液に１Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物をｐＨ＝６〜６．５に調整すると、この時点で固形分が沈殿し始めた。混合物を１６時間エージングさせ、得られた固形分を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０１３０】
（中間体８）
【０１３１】
【化１８】
2012511500.tif 000020
【０１３２】
１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
標記化合物は文献から公知の方法（その開示内容全体を本願に援用するＢｅｌｌ，Ｉ．Ｍ．ら，ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００４０８２６０５  Ａ２  ２００４０９３）に従って製造した。
【０１３３】
（中間体９）
【０１３４】
【化１９】
2012511500.tif 000021
【０１３５】
５’−ブロモ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
ステップＡ．５’−ブロモ−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（１１８ｇ，０．５８４ｍｏｌ，中間体８に記載）のＨＢｒ（４０％，２．１Ｌ）溶液に撹拌下にＢｒ２（９２ｇ，０．５８４ｍｏｌ）を滴下した後、反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。氷中に注いだ後、沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥し、粗生成物を得た。生成物をＥｔＯＨから再結晶させ、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１３６】
ステップＢ．５’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
５’−ブロモ−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（１６４ｇ，０．５８６ｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液に０℃でＰＭＢ−Ｃｌ（９０ｇ，０．５８６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、固形分を濾過し、次段階に十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【０１３７】
ステップＣ．５’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
５’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（５ｇ，０．０１２５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に−１０℃でＮａＨ（１．５ｇ，０．０３７５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。更に１時間周囲温度で撹拌し、反応混合物を再び−１０℃まで冷却し、ＭｅＩ（５．３ｇ，０．０３７３ｍｏｌ）を滴下した後、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を薄黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋１）。
【０１３８】
ステップＤ．５’−ブロモ−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン
５’−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２，５−ジオン（９０ｇ，０．２１７ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（９００ｍＬ）溶液にＣＡＮ（５９４ｇ，１．０８ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（９００ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次にこれを酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせてブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＨで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【０１３９】
最終生成物のキラル分離又は当業者に公知の方法を使用した上記中間体の分割により個々のエナンチオマーを製造した。
【０１４０】
（中間体１０）
【０１４１】
【化２０】
2012511500.tif 000022
【０１４２】
（２Ｒ）−６−ブロモ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボニトリル
ステップＡ．（２Ｓ）−５−アミノ−６−ヨード−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（２Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（４．００ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，中間体１に記載）のＴＨＦ（６４ｍＬ）溶液に周囲温度でＮ−ヨードスクシンイミド（３．５８ｇ，１５．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−７０：３０を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋１）。
【０１４３】
ステップＢ．（２Ｒ）−６−アミノ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボニトリル
ステップＡからの（２Ｓ）−５−アミノ−６−ヨード−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７５０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）と、亜鉛末（１５．６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と、シアン化亜鉛（４６７ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４ｍＬ）懸濁液に周囲温度でビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１０２ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に２時間加熱し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせてセライトプラグで濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−８０：２０を溶離液として油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０１４４】
ステップＣ．（２Ｒ）−６−ブロモ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボニトリル
ステップＢからの（２Ｒ）−６−アミノ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を２５％  ＨＢｒに懸濁した懸濁液に０℃で亜硝酸ナトリウム（６１．４ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を滴下した。冷却した混合物を次に、臭化銅（Ｉ）（１０７ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）を４８％  ＨＢｒ（０．５５７ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に冷却下に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、周囲温度まで昇温した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、濃ＮＨ４ＯＨの添加により混合物を塩基性にした。得られた沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次段階に十分な純度の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
（中間体１１）
【０１４６】
【化２１】
2012511500.tif 000023
【０１４７】
（２Ｒ）−５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡ．（２Ｓ）−５−アミノ−６−クロロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
（２Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ，中間体１に記載）の酢酸（５ｍＬ）溶液に周囲温度でＮ−クロロスクシンイミド（１１７ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９５：５：０．１→３０：７０：０．１の勾配を溶離液として残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを減圧濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）。
【０１４８】
ステップＢ．（２Ｒ）−５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
中間体３の代わりにステップＡからの（２Ｓ）−５−アミノ−６−クロロ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（１０８ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を使用した以外は、原則的に中間体７に記載した手順に従い、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０１４９】
（実施例１）
【０１５０】
【化２２】
2012511500.tif 000024
【０１５１】
Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル］プロパンアミド
ステップＡ．Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルプロパンアミド
Ｎ−ベンジルプロプ−２−イン−１−アミン（４７２ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４９３ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、撹拌下に塩化ピバロイル（４５１ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後にヘキサン中６０→１００％  ＤＣＭの勾配を溶離液として反応混合物を精製用シリカゲルカラムの頂部に直接アプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋１）。
【０１５２】
ステップＢ．Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル］プロパンアミド
Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチル−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルプロパンアミド（２２２ｍｇ，０．９６８ｍｍｏｌ，ステップＡから）と、５−ブロモ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２１８ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ，中間体５に記載）と、ＣｕＩ（７．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（８４．０ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に加えた不均一混合物に窒素雰囲気下でビス［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０９ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を５０℃まで２０時間加熱した。更にアルキン（２滴）と、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（４０ｍｇ）と、パラジウム塩（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を更に２時間撹拌した。次に反応混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離後、水（×５）、次いでブライン（×１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。ヘキサン中１５→８０％  ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液として残渣を部分精製用シリカゲルカラムにアプライし、やや不純な標記化合物を得た。次にＤＣＭ中１→７％  ＭｅＯＨの勾配を溶離液としてこの不純物を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋１）。ヒトＣＧＲＰ受容体結合Ｋｉ＝２０ｎＭ。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．２３４６；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ３Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝４６４．２３３３。
【０１５３】
（実施例２）
【０１５４】
【化２３】
2012511500.tif 000025
【０１５５】
Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）プロピル］プロパンアミド
Ｎ−ベンジル−２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル］プロパンアミド（４２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，実施例１）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に窒素パージ下に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ）を加えた。水素バルーンを使用して窒素雰囲気を水素雰囲気に交換した後、新たな水素バルーンを装着した。１時間後にアルケン／アルカン混合物が認められた。反応混合物を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。次に水素雰囲気を窒素雰囲気に交換し、混合物をセライトで濾過し、更にＭｅＯＨで洗浄した。有機層を合わせて減圧濃縮し、残渣を得た。次にＤＣＭ中１→７％  ＭｅＯＨの勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋１）。ヒトＣＧＲＦ受容体結合Ｋｉ＝４５ｎＭ。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２６３２；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ３Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝４６８．２６４２。
【０１５６】
（実施例３）
【０１５７】
【化２４】
2012511500.tif 000026
【０１５８】
Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−フルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（６Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝プロパンアミド
ステップＡ．（１Ｒ）−Ｎ−アリルインダン−１−アミン
（１Ｒ）−インダン−１−アミン（１．００ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に臭化アリル（１．３６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で３日間撹拌した。次に更に１．５当量の臭化アリルと０．５当量トリエチルアミンを加え、反応混合物を更に２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によると、反応混合物は出発材料：目的生成物：ビスアリル化物の２７：３５：３８混合物となる。この溶液をそのまま使用する。
【０１５９】
ステップＢ．Ｎ−アリル−３−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
（１Ｒ）−Ｎ−アリルインダン−１−アミン（ステップＡで製造）のＤＣＭ溶液を−２０℃まで冷却し、これに３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（８７２ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１４時間放置後、ＬＣＭＳ分析によると、第２級アミンは完全に消費されたと判断された。次にＤＣＭが妥当な容量になるまで反応混合物を減圧濃縮した。ヘキサン中１０→５０％  ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液としてこのＤＣＭ溶液を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋２３）。
【０１６０】
ステップＣ．３−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（６Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝プロパンアミド
Ｎ−アリル−３−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１１０．ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，ステップＢで製造）と、（６Ｓ）−３−ヨード−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１３７ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，中間体７）と、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（８１．０ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７７ｍＬ）溶液を脱気し、これにビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５７．８ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をもう一度脱気した後、密閉し、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、半飽和ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。次にＤＣＭ中１→７％  ＭｅＯＨの勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）。
【０１６１】
ステップＤ．Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−ヨード−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（６Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝プロパンアミド
３−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（６Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝プロパンアミド（１２０．ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のアセトン（２．３ｍＬ）溶液にＮａＩ（６８３ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波反応器で１２０℃まで３０分間加熱した。冷却後、アセトンの大半を減圧除去し、残渣をＤＣＭと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。次にＤＣＭ中１→８％  ＭｅＯＨ（１０％濃ＮＨ４ＯＨ含有）の勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋１）。
【０１６２】
ステップＥ．（６Ｓ）−３−｛（１Ｅ）−３−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（３−ヨード−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］プロプ−１−エン−１−イル｝−２’−オキソ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−ヨード−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（６Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝プロパンアミド（１８５ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ，ステップＤに記載）と、Ｂｏｃ２Ｏ（１３１ｍｇ，０．５９８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（９１．０ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（７．３ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、ＤＣＭ中１→５％  ＭｅＯＨの勾配を溶離液として反応混合物を精製用シリカゲルカラムに直接アプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１９（Ｍ＋１）。
【０１６３】
ステップＦ．（６Ｓ）−３−｛（１Ｅ）−３−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］プロプ−１−エン−１−イル｝−２’−オキソ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（６Ｓ）−３−｛（１Ｅ）−３−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（３−ヨード−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］プロプ−１−エン−１−イル｝−２’−オキソ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，ステップＥで製造）の無水ＤＣＭ（２．４ｍＬ）溶液にＡｇＦ（６１．８ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した反応混合物をアルミ箔で遮光し、２時間撹拌した。次に反応混合物を５％重炭酸ナトリウム（水溶液）とＤＣＭに分配した。層分離し、水層を更に１倍容量のＤＣＭで更に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。次にＤＣＭ中１→４％  ＭｅＯＨの勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
ステップＧ．Ｎ−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−フルオロ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［（６Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル］プロプ−２−エン−１−イル｝プロパンアミド
（６Ｓ）−３−｛（１Ｅ）−３−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル（３−フルオロ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］プロプ−１−エン−１−イル｝−２’−オキソ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン］−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ，ステップＦに記載）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６．４ｍＬ，６．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌し、完了したら１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を加え、ほぼ中性ｐＨにした。次に混合物を５％重炭酸ナトリウムとＤＣＭに分配した。次に有機層を半飽和ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、まだ相当量のＤＭＦを含有する残渣を得た。ＭｅＣＮ／水（０．１％  ＴＦＡ）を溶離液としてこの残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、ＭｅＯＨ中１０％  ＮＨ４ＯＨで中和した。次に有機層の大半を減圧除去し、残余の主に水層をＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋１）。ヒトＣＧＲＰ受容体結合Ｋｉ＝０．０６０ｎＭ。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１．２５１７；Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ２のｍ／ｚ計算値＝５５１．２５０４。
【０１６５】
（表）
原則的に実施例１、２及び３について概説した手順に従い、表に示す化合物を製造した。必要な出発材料は市販品、文献から公知のもの、本明細書に記載するもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成されるものとした。アリルとプロパルギルで置換されたカップリングパートナーは実施例１及び３について記載した手順と実質的に同様の手順により製造され、有機合成分野の当業者により容易に合成される。
【０１６６】
【表１】
2012511500.tif 000027
2012511500.tif 000028
2012511500.tif 000029
【０１６７】
上記実施例及び中間体では特定のエナンチオマー及びジアステレオマーを示したが、当業者に自明の通り、反応条件及び試薬の変更（限定されないが、例えば、出発材料に逆のキラリティーの使用、別の触媒、試薬に逆のキラリティーの使用、キラル分割後に別のエナンチオマー又はジアステレオマーの使用を選択）により別のエナンチオマー及びジアステレオマーが得られ、その全てが本発明の趣旨と範囲に含まれる。混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を包含するものとする。
【０１６８】
以上、所定の特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除又は追加が可能である。例えば、本発明の化合物の上記適応症のいずれかについて治療する哺乳動物の応答の変動の結果として、上記のような特定用量以外の有効用量も適用可能な場合がある。同様に、観察される個々の薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬キャリアの有無や、使用する製剤の型及び投与方法により変動する場合があり、予想されるこのような結果の変動又は相違は本発明の目的と実施に従って予期される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲のみに限定され、特許請求の範囲は妥当な限り広義に解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2012511500.tif 000041