(57)【要約】  本願は、式（Ｉ）2012502062.tif 000015（Ｘ１、Ａ１、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｚは明細書で定義の通りである。）のカンナビノイド受容体リガンドに関するものである。本願は、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものでもある。
2012502062.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）による化合物もしくは製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはそれらの組み合わせ
【化１】
2012502062.tif 000013
［式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒｂｘは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、単環式シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；ならびに
Ａ１は、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−（ＣＲ１ｇＲ１ｈ）ｑ２−Ａ４、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；または
Ｘ１とＡ１が一体となってＮ＝Ｎ（Ｒｃｘ）であり；Ｒｃｘは、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｐは、水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｑは、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；または
ＲｐおよびＲｑが、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い単環式５、６、７もしくは８員シクロアルキルまたは複素環を形成しており；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｌ１−Ｇ１ｄ、−Ｌ１−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄ、−Ｌ１−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ３、−Ｏ−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｏ−アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ（ハロアルキル）であり；
Ａ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｈ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−ＯＲｊまたは−Ｎ（Ｒｈ）２であり；
Ａ４は、シクロアルキル、アルコキシまたはＮ（Ｒ１ｍ）２であり；
Ｌ１は、ＯまたはＮ（Ｒｂ）であり；
ＲａおよびＲｃは、各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｂは、各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒｄは、各場合で、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｊは、水素、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｍは、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒ１ｂは、各場合で、独立に水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；
Ｒ１ｇは、各場合で、独立に水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；ただし、Ｒ１ｇのうちの少なくとも一つの場合がハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；
Ｒ１ｍは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアルコキシアルキルであり；または２個のＲ１ｍが、それらが結合している窒素原子と一体となって、アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロアルキルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｇ１ａおよびＧ１ｂはそれぞれ独立に、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇ１ｃは、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇ１ａによって表される環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）および−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良く；
Ａ４のシクロアルキルならびにＧ１ｂおよびＧ１ｃによって表される環はそれぞれ、Ｇ１ｄ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｇ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）（Ｒａ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ１ｄは、各場合で、独立に単環式複素環、単環式ヘテロアリール、フェニル、単環式シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニルであり、−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｉは、各場合でそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｆは、各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｇ、単環式シクロアルキル、単環式複素環または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
ＲｇおよびＲｈは、各場合でそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｂ、Ｒｂｘ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｊの置換基または置換基の一部としてのシクロアルキル、単環式シクロアルキルおよび単環式複素環は、各場合でそれぞれ独立に、置換されていないかＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＨ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−（ＣＲ２ｃＲ２ｄ）ｑ３−Ｏ−アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２であり；
Ｇ２は、０もしくは１個の二重結合、環原子として１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６、７、８もしくは９員単環式複素環であり；前記複素環の２個の隣接しない原子が、２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されていても良いか、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されていても良く；またはＧ２はフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；各環Ｇ２は、ベンゾ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環式環と縮合していても良く；ならびに各Ｇ２は独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈ、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｒｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）であり；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、０、１もしくは２個の追加の二重結合、環原子としての０もしくは１個の酸素原子および０、１もしくは２個の窒素原子を含む４、５、６または７員単環式環を形成していても良く；前記単環式環の２個の隣接しない原子が２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されていても良いか、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されていても良く、前記単環式環は独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；前記単環式環の同一炭素原子上の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、３、４、５もしくは６員単環式シクロアルキル環を形成していても良く、前記単環式シクロアルキル環はアルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、それぞれ独立に、置換されていないかＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｈ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）および−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｈ  Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒｘは各場合で、独立にＧ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮであり；
ｑ１は１、２、３または４であり；
ｑ２およびｑ４は、各場合でそれぞれ独立に、２、３、４または５であり；
ｑ３は１、２または３であり；
ｑ５およびｑ６は、各場合でそれぞれ独立に、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｚは０、１、２、３または４であり；
ただし、
（ｉ）Ｘ１がＮ（Ｒｂｘ）であり、Ｒｂｘが水素、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルであり；ならびにＲ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＨまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルである場合、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−ＯＨ以外であり；
（ｉｉ）Ｘ１がＯであり；ならびにＧ１ｂおよびＧ１ｃが複素環である場合、Ｇ１ｂおよびＧ１ｃはそれぞれ環炭素原子を介して親部分に連結されており；ならびに
（ｉｉｉ）Ｘ１がＳ（Ｏ）２であり、ならびにＲ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＨまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルである場合、Ａ１はＮ（Ｈ）２、Ｎ（アルキル）（Ｈ）およびＮ（アルキル）２以外である。］。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２である
請求項１に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項３】
Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；ならびに
Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃである
請求項２に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項４】
Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり；ならびに
Ｇ２が、０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６もしくは７員単環式複素環であり；またはＧ２がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；ならびに各Ｇ２が独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている
請求項３に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項５】
Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；ならびに
Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２である
請求項２に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項６】
Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり；ならびに
Ｇ２が０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６もしくは７員単環式複素環であり；またはＧ２がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；ならびに各Ｇ２が独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている
請求項５に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項７】
Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；ならびに
Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−ＯＨである
請求項２に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項８】
Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり；ならびに
Ｇ２が０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６もしくは７員単環式複素環であり；またはＧ２がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；ならびに各Ｇ２が独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている
請求項７に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項９】
Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；ならびに
Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）である
請求項２に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１０】
Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり；ならびに
Ｇ２が０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６もしくは７員単環式複素環であり；またはＧ２がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；ならびに各Ｇ２が独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている
請求項９に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１１】
Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；ならびに
Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である
請求項２に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１２】
Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり；ならびに
Ｇ２が、０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６もしくは７員単環式複素環であり；またはＧ２がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；ならびに各Ｇ２が独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている
請求項１１に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１３】
下記式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の化合物
【化２】
2012502062.tif 000014
または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１４】
Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）である
請求項１３に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１５】
Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）−Ｎ（Ｒｈ）２であり；ならびに
Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）である
請求項１３に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１６】
Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり；ならびに
Ｇ２が０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６もしくは７員単環式複素環であり；またはＧ２がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；ならびに各Ｇ２が独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている
請求項１５に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１７】
Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）−Ｎ（Ｒｈ）２であり；ならびに
Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−ＯＨである
請求項１３に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１８】
Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり；ならびに
Ｇ２が０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６もしくは７員単環式複素環であり；またはＧ２がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；ならびに各Ｇ２が独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている
請求項１７に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項１９】
Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）−Ｎ（Ｒｈ）２であり；ならびに
Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）である
請求項１３に記載の化合物または製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項２０】
Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり；ならびに
Ｇ２が０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６もしくは７員単環式複素環であり；またはＧ２がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；ならびに各Ｇ２が独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されている
請求項１９に記載の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項２１】
２−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（１，３−オキサゾール−５−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジノ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−（１−メチル−１−オキシドピロリジン−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Η）−イリデン］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イミノ］プロピル｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロピル｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−３，３−ジメチルブチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−３，３−ジメチルブチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［２−（ヒドロキシイミノ）プロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロポキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（アセチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛（２Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシイミノ）プロピル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（ジエチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（イソプロピルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）−２−（｛［２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチリデン］アミノ｝オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）プロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（シクロペンチリデンアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛［１−メチル−２−オキソプロピリデン］アミノ｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物での疼痛の治療方法。
【請求項２４】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物での炎症性疾患、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害、肥満、糖尿病、心血管疾患の治療方法。
【請求項２５】
哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物で神経保護を提供する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野および背景）
本明細書においては、カンナビノイド受容体リガンドである化合物、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の方法が開示される。
【背景技術】
【０００２】
マリファナの主要な精神活性成分である（−）−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、２種類のカンナビノイド（ＣＢ）受容体サブタイプであるＣＢ１およびＣＢ２とのそれの相互作用を介して、非常に広い範囲の効果を示す。ＣＢ１受容体は、中枢神経系で非常に強く発現され、心血管系および消化管系の各種組織における末梢ではそれより発現程度が低い。対照的に、ＣＢ２受容体は、複数のリンパ臓器ならびに脾臓、胸腺、扁桃腺、骨髄、膵臓および肥満細胞などの免疫系の細胞において最も豊富に発現される。
【０００３】
Δ９−ＴＨＣおよび他の非選択的ＣＢ作働薬によって引き起こされる向精神的作用には、ＣＢ１受容体が介在している。陶酔感、鎮静、低体温、強直症および不安などのこれらのＣＢ１受容体が介在する効果が、非選択的ＣＢ作働薬の開発および臨床用途を制限してきた。最近の研究で、ＣＢ２調節剤がＣＢ１受容体活性化に関連する副作用を起こすことなく、侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛の前臨床モデルで鎮痛性であることが明らかになった。従って、ＣＢ２受容体を選択的に標的とする化合物は、新規な鎮痛剤の開発における魅力的なアプローチである。
【０００４】
疼痛は、疾患の最も一般的な症状であり、患者が医師に表す最も高頻度の愁訴である。疼痛は一般に、期間（急性と慢性）、強度（軽度、中等度および重度）および種類（侵害受容性と神経障害性）によって分けられる。
【０００５】
侵害受容性疼痛は最も知られた種類の疼痛であり、損傷部位で侵害受容器によって検出される組織損傷によって引き起こされる。その損傷後、その部位が継続的な疼痛および圧痛の発生源となる。この疼痛および圧痛は「急性」侵害受容性疼痛と考えられる。この疼痛および圧痛は、治癒が進行するに連れて徐々に軽減し、治癒が完了すると消失する。急性侵害受容性疼痛の例には、外科手術（術後疼痛）および骨折などがある。永久的な神経損傷がなくとも、疼痛が６ヶ月を越えると、一部の状態から「慢性」侵害受容性疼痛が生じる。慢性侵害受容性疼痛の例には、骨関節炎、関節リウマチおよび筋骨格状態（例：腰痛）、癌疼痛などがある。
【０００６】
神経障害性疼痛は、国際疼痛学会が「神経系における原発病変または機能不全によって開始または発生する疼痛」と定義している。神経障害性疼痛は侵害受容刺激に関連していないが、最終的に脳によって疼痛として知覚される神経インパルスの通過は侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛の両方で同じである。神経障害性疼痛という用語は、多様な病因の広い範囲の疼痛症状を包含している。神経障害の性質の最も一般に診断される疼痛の３つの種類は、糖尿病性神経症、癌性神経症およびＨＩＶ疼痛である。さらに、神経障害性疼痛は、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、外傷性神経痛、線維筋痛、幻肢などの非常に広範囲の他の障害ならびに起源が曖昧であるか不明である多くの他の障害などの患者で診断される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
疼痛病因の範囲の管理が公衆衛生上の主要な問題として残っており、患者と臨床関係者の両方が有効に疼痛を管理する改善された戦略を模索している。現在利用可能な療法および薬剤で、全ての種類の侵害受容性および神経障害性疼痛状態を効果的に治療するものはない。本発明の化合物は、侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛などの疼痛を治療する上で有用な新規なＣＢ２受容体調節剤である。
【０００８】
免疫細胞の表面上のＣＢ２受容体の位置は、免疫調節および炎症でのこれら受容体の役割を示唆している。最近の研究で、ＣＢ２受容体リガンドが免疫調節性および抗炎症性を有することが明らかになっている。従って、ＣＢ２受容体と選択的に相互作用する化合物は、免疫障害および炎症障害の治療におけるユニークな薬物療法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
本明細書においては、下記式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせが開示される。
【００１０】
【化１】
2012502062.tif 000003
式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒｂｘは水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、単環式シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；
Ａ１は、−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−（ＣＲ１ｇＲ１ｈ）ｑ２−Ａ４、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；または
Ｘ１とＡ１が一体となってＮ＝Ｎ（Ｒｃｘ）であり；Ｒｃｘは、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｐは、水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｑは、水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；または
ＲｐおよびＲｑが、それらが結合している炭素原子と一体となって、オキソ、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い単環式５、６、７もしくは８員シクロアルキルまたは複素環を形成しており；
Ａ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）Ｒａ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｌ１−Ｇ１ｄ、−Ｌ１−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄ、−Ｌ１−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ３、−Ｏ−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ２−Ｏ−アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ（ハロアルキル）であり；
Ａ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（＝ＮＯＲｈ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、−ＯＲｊまたは−Ｎ（Ｒｈ）２であり；
Ａ４は、シクロアルキル、アルコキシまたはＮ（Ｒ１ｍ）２であり；
Ｌ１は、ＯまたはＮ（Ｒｂ）であり；
ＲａおよびＲｃは、各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｂは、各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（シクロアルキル）またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒｄは、各場合で、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒｊは、水素、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｍは、ハロアルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ａ３、Ｇ１ｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄであり；
Ｒ１ｂは、各場合で、独立に水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；
Ｒ１ｇは、各場合で、独立に水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；ただし、Ｒ１ｇのうちの少なくとも一つの場合がハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｅまたは−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅであり；
Ｒ１ｍは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアルコキシアルキルであり；または２個のＲ１ｍが、それらが結合している窒素原子と一体となって、アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロアルキルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｇ１ａおよびＧ１ｂはそれぞれ独立に、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇ１ｃは、シクロアルケニル、複素環、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｇ１ａによって表される環は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）および−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２からなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良く；
Ａ４のシクロアルキルならびにＧ１ｂおよびＧ１ｃによって表される環はそれぞれ、Ｇ１ｄ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｇ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｆ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）（Ｒａ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ１ｄは、各場合で、独立に単環式複素環、単環式ヘテロアリール、フェニル、単環式シクロアルキルまたは単環式シクロアルケニルであり、それらは−Ｎ（Ｒｈ）２、−ＣＮ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良く；
ＲｅおよびＲｉは、各場合でそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｆは、各場合で、独立に水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｇ、単環式シクロアルキル、単環式複素環または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
ＲｇおよびＲｈは、各場合でそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、単環式シクロアルキルまたは−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−（単環式シクロアルキル）であり；
Ｒｂ、Ｒｂｘ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｊの置換基または置換基の一部としてのシクロアルキル、単環式シクロアルキルおよび単環式複素環は、各場合でそれぞれ独立に、置換されていないかＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＨ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキル、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−（ＣＲ２ｃＲ２ｄ）ｑ３−Ｏ−アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２であり；
Ｇ２は、０もしくは１個の二重結合、環原子として１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６、７、８もしくは９員単環式複素環であり；前記複素環の２個の隣接しない原子が、２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されていても良いか、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されていても良く；またはＧ２はフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；各環Ｇ２は、ベンゾ、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環式環と縮合していても良く；各Ｇ２は独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されており；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈ、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｒｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｈ）であり；
Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、０、１もしくは２個の追加の二重結合、環原子としての０もしくは１個の酸素原子および０、１もしくは２個の窒素原子を含む４、５、６または７員単環式環を形成していても良く；前記単環式環の２個の隣接しない原子が２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されていても良いか、１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されていても良く、前記単環式環は独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；前記単環式環の同一炭素原子上の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、３、４、５もしくは６員単環式シクロアルキル環を形成していても良く、前記単環式シクロアルキル環はアルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されていても良く；
Ｇ３は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、それぞれ独立に、置換されていないかＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲｈ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｉ）および−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２からなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｈ  Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒｘは各場合で、独立にＧ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２または−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−ＣＮであり；
ｑ１は１、２、３または４であり；
ｑ２およびｑ４は、各場合でそれぞれ独立に、２、３、４または５であり；
ｑ３は１、２または３であり；
ｑ５およびｑ６は、各場合でそれぞれ独立に、１、２、３、４、５または６であり；
ｚは０、１、２、３または４であり；
ただし、
（ｉ）Ｘ１がＮ（Ｒｂｘ）であり、Ｒｂｘが水素、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルであり；Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＨまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルである場合、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−ＯＨ以外であり；
（ｉｉ）Ｘ１がＯであり；Ｇ１ｂおよびＧ１ｃが複素環である場合、Ｇ１ｂおよびＧ１ｃはそれぞれ環炭素原子を介して親部分に連結されており；
（ｉｉｉ）Ｘ１がＳ（Ｏ）２であり、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＨまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルである場合、Ａ１はＮ（Ｈ）２、Ｎ（アルキル）（Ｈ）およびＮ（アルキル）２以外である。
【００１１】
別の態様は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の本明細書に記載の１以上の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、本明細書に記載の方法に従って、代表的にはカンナビノイド（ＣＢ）受容体サブタイプＣＢ２に関連する状態および障害の治療または予防のための治療措置の一環として投与することができる。より詳細には、前記方法は、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、骨関節炎性疼痛、炎症性疼痛、癌疼痛、腰痛、眼痛および術後疼痛など（これらに限定されるものではない）の疼痛；炎症性疾患、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害、肥満、糖尿病、心血管疾患に関連する状態の治療または神経保護の提供に有用である。
【００１２】
さらに、本明細書においては、単独でまたは１以上の製薬上許容される担体との組み合わせで、上記の疾患状態の治療のための、特には神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、骨関節炎性疼痛、炎症性疼痛、癌疼痛、腰痛、眼痛および術後疼痛またはそれらの組み合わせ（これらに限定されるものではない）などの疼痛の治療のための医薬製造における本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。本明細書においてはさらに、その化合物、その化合物を含む組成物ならびに前記化合物もしくは組成物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法について説明する。
【００１３】
これらおよび他の本発明の目的について、下記のパラグラフで説明する。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（詳細な記述）
下記式（Ｉ）の化合物。
【００１５】
【化２】
2012502062.tif 000004
式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｚは、「要旨」で上記にて、そして「詳細な記述」で下記にて定義の通りである。そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いた状態および障害の治療方法も開示される。
【００１６】
各種実施形態において、本明細書に記載の化合物は、記載の置換基もしくは化合物または本明細書におけるいずれか他の式において複数個存在する可変要素を含む可能性がある。各場合での可変要素の定義は、別の場合でのそれの定義から独立している。さらに可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容される。安定な化合物とは、反応混合物から単離可能な化合物である。
【００１７】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容が記載されていない限りは、下記の用語は、ここの示した意味を有する。
【００１８】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」という用語は、２から４個の炭素を含むアルケニル基を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
「アルケニレン」という用語は、２から４個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルキレンの代表例には、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
「アルキルカルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ）基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐の１から１０個の炭素原子の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」という用語は、２から４個の炭素原子のアルキニル基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリールの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その二環式アリールは、その二環式環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。アリール基は、置換されていないか置換されていることができる。
【００２７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含む炭素環環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキル環または単環式環の２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキルまたは環系の２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルがある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、置換されていなくても置換されていても良く、環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
【００２８】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、単環式または二環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する。４員の環系は１個の二重結合を有し、５員もしくは６員の環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員の環系は１、２もしくは３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニルまたは単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式シクロアルケニル環は、それぞれ１、２もしくは３個の炭素原子からなり、それぞれ環系の２個の隣接しない炭素原子を連結している１個もしくは２個のアルキレン架橋を含むことができる。二環式シクロアルケニル基の代表例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式および二環式シクロアルケニルは、環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができ、置換されていなくても置換されていても良い。
【００２９】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１から４個の炭素原子のハロアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。ハロアルキルの代表例には、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親部分に結合した本明細書で定義のハロアルコキシ基を意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７もしくは８員の環である。３もしくは４員環は、０もしくは１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。７員および８員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル（例：アゼチジン−２−イル．アゼチジン−３−イル）、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル（例：モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルなど）、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル（ピペラジン−２−イルなど）、ピペリジニル（例：ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルなど）、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル（例：ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イルなど）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル（例：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルなど）、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、または環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルなど）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式複素環の例としては、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または二環式環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環がある。三環式複素環の例には、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）などがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式複素環は置換されていなくても良く、置換されていても良い。単環式、二環式および三環式複素環は、Ｘ１がＯの場合に可変要素Ｇ１ｂおよびＧ１ｃによって表されるものを除き、環内に含まれるいずれかの炭素原子もしくはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合している。Ｘ１がＯである場合、Ｇ１ｂおよびＧ１ｃによって表される各複素環は、環の置換可能な炭素原子のみを介して親部分に結合している。複素環中の窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても良く（例：１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、オキシドピロリジン−２−イル）、窒素原子は四級化していても良い。
【００３４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環である。５員環は、２個の二重結合を含む。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および適宜に１個の酸素もしくは硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル（例：１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イルなど）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル（例：１，３−オキサゾール−５−イルなど）、ピリジニル（例：ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルなど）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル（例：ピラジン−２−イルなど）、ピラゾリル（例：ピラゾール−５−イルなど）、ピロリル（例：ピロール−１−イルなど）、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル（例：１，３−チアゾール−２−イルなど）、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくても良く、環系内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリール環の窒素ヘテロ原子は酸化されていても良く（例：オキシドピリジニル）、本発明の範囲に包含されることが想到される。
【００３５】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００３６】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００３７】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００３８】
ｂ．化合物
式（Ｉ）の化合物は上記で説明したものである。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物における可変の基の特定の具体例は下記の通りである。そのような具体例は、前記または後述で定義の他の具体例、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかとともに適宜に用いることができる。
【００４０】
Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について記載の具体的形態を有する。
【００４１】
ある種の実施形態は、Ｒ３およびＲ４が同一であるか異なっており、それぞれ独立にＧ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒｈおよびｑ６が「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲｈはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。ｑ６は例えば１である。ある種の実施形態において、Ｇ３は「要旨」に記載のように置換されていても良い単環式シクロアルキルである。式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素またはアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）であるものなどがある。ある種の実施形態において、Ｒ３は水素またはアルキル（例：メチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ４はアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）である。ある種の実施形態において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピルである。
【００４２】
ある種の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、０もしくは１個の追加の二重結合および環原子としての０もしくは１個の酸素原子を含む４、５、６もしくは７員単環式環を形成しており；前記単環式環の２個の隣接しない原子は、２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されていても良いか、１、２、３または４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されていても良く、前記単環式環は独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）およびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；前記単環式環の同一炭素原子上の２個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３、４、５もしくは６員単環式シクロアルキル環を形成していても良く、その単環式シクロアルキル環はアルキルおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されていても良く；またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、２個の追加の二重結合および環原子としての１もしくは２個の窒素原子を含む６員単環式環を形成していても良く、その単環式環は置換されていないか、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
【００４３】
Ｘ１は、「要旨」に記載の具体的形態を有する。例えば、ある種の実施形態は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）である化合物に関するものである。ある種の実施形態は、Ｘ１がＳであるものに関するものである。さらに別の実施形態は、Ｘ１がＯであるものに関するものである。ある種の化合物群において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。上記の化合物におけるＲｂｘは、「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りである。例えば、Ｒｂｘは水素、アルキル（例：メチル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）である。ある種の実施形態において、Ｒｂｘは水素である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物について前述したように、Ａ１は−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−（ＣＲ１ｇＲ１ｈ）ｑ２−Ａ４、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）である。例えば、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）である。Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１、Ｇ１ｃ、Ａ２、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、ｑ２、Ａ４、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｂ、Ｒａ、ＲｄおよびＲｃは、「要旨」および本明細書において後述する実施形態に記載の通りである。
【００４５】
ある種の実施形態は、Ａ１が−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂであり、Ｇ１ａおよびＧ１ｂが「要旨」および本明細書に記載の実施形態に記載の通りである化合物に関するものである。例えば、Ｇ１ａが単環式シクロアルキルであって、Ｇ１ｂが単環式複素環または単環式ヘテロアリールであり；またはＧ１ａが単環式複素環または単環式ヘテロアリールであって、Ｇ１ｂが単環式シクロアルキル、単環式複素環または単環式ヘテロアリールであり；Ｇ１ａおよびＧ１ｂによって表される各環が独立に置換されていないか「要旨」および本明細書に記載の実施形態に記載のように置換されている。
【００４６】
本発明の他の実施形態は、Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１およびＧ１ｃが「要旨」および本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素またはアルキル（例：メチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）であり、ｑ１は例えば１または２である。Ｇ１ｃは例えば、フェニル、単環式複素環（例えば、アゼチジン−２−イルおよびアゼチジン−３−イルなど（これらに限定されるものではない）のアゼチジニル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イルなど（これらに限定されるものではない）のピロリジニル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルおよびピペリジン−４−イルなど（これらに限定されるものではない）のピペリジニル、テトラヒドロフラン−２−イルなど（これに限定されるものではない）のテトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルなど（これに限定されるものではない）のテトラヒドロピラニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イルなど（これらに限定されるものではない）のモルホリニル、ピペラジン−２−イルなど（これに限定されるものではない）のピペラジニル）または単環式ヘテロアリール（例えば、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イルなど（これらに限定されるものではない）のイミダゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルなど（これらに限定されるものではない）のピリジニル、ピラジン−２−イルなど（これに限定されるものではない）のピラジニル、１，３−オキサゾール−５−イルなど（これに限定されるものではない）のオキサゾリル、１，３−チアゾール−２−イルなど（これに限定されるものではない）のチアゾリル）であり、Ｇ１ｃの例示の環はそれぞれ独立に、置換されていないまたは「要旨」および本明細書における実施形態に記載のように置換されている。ある種の実施形態において、Ｇ１ｃの適宜の置換基は、−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｇ１ｄ（例えば、−ＣＨ２−フェニル）、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ハロアルキル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６（Ｒｅは例えば、メチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキルである。）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（Ｒｆは例えば、メチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキルである。）および−（ＣＲ１ｃＲ１ｄ）ｑ３−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）（Ｒａ）からなる群から選択され、Ｒｆ、Ｒａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびｑ３は「要旨」および本明細書の実施形態で定義の通りである。例えば、ある種の実施形態では、Ｒｆ、Ｒａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例：メチル）である。
【００４７】
ある種の実施形態において、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１およびＡ２は「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りである。Ａ２は例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｆ）Ｒａ、ＯＨ、−Ｌ１−Ｇ１ｄまたは−Ｌ１−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ３である。ある種の実施形態において、Ａ１は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−ＯＨである。Ｒｆ、Ｒａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ａ３およびｑ１は「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りである。Ｌ１は例えばＮ（Ｒｂ）であり、Ｒｂは水素またはアルキル（例：メチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）である。Ｇ１ｄは例えば、「要旨」に記載のように置換されていても良いフェニルである。Ｒａは例えば、アルキル（例：メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキルなど）である。Ｒｆは例えば、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例：ＣＦ３）または置換されていても良い単環式複素環（例：置換されていても良いテトラヒドロピラニル）である。Ａ３は例えば、−ＯＲｊであり、Ｒｊは「要旨」および本明細書の実施形態に開示の通りである。例えば、Ｒｊは水素である。Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各場合で、例えば、独立に水素、アルキル（例：Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｒｈ）２または−Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈである。Ｒｈは例えば、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキル（例：ＣＦ３）である。ある種の実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは各場合で、例えば、独立に水素またはアルキル（例：Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００４８】
ある種の実施形態において、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｐおよびＲｑは「要旨」および本明細書における下記の記述に記載の通りである。
【００４９】
他の種類の化合物は、Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり；Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが「要旨」および本明細書に開示の通りであるものに関するものである。ＲｂおよびＲｃは例えば、それぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例：メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）である。Ｒｄは例えば、アルキル（例：メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）またはハロアルキルである。Ｒａは例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。）、ハロアルキルまたはＧ１ｄであり；Ｇ１ｄは「要旨」および本明細書に記載の通りである。Ｇ１ｄは例えば、置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い単環式ヘテロアリール（ピリジニルなどがあるが、これに限定されるものではない。）である。ある種の実施形態において、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。）である。
【００５０】
ある種の実施形態において、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、ＲｂおよびＲｃは「要旨」および本明細書に記載の通りである。例えばＲｂは水素またはアルキル（例：イソプロピル、メチル、エチルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒｃはアルキル（例：ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、メチル、エチルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ３−Ｇ１ｄまたはＧ１ｄであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ３およびＧ１ｄは「要旨」および本明細書に記載の通りである。例えば、ある種の実施形態は、Ｇ１ｄがフェニルまたは単環式ヘテロアリール（ピリジニルなどがあるが、これに限定されるものではない。）であり、それらがそれぞれ「要旨」に記載のように置換されていても良いものに関するものである。Ｒ１ａおよびＲ１ｂは例えば、それぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。ある種の実施形態において、Ａ１は−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒｂは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲｃはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００５１】
ある種の実施形態において、Ａ１は−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり、ＲｐおよびＲｑは「要旨」および本明細書に記載の通りである。例えば、ある種の実施形態は、Ｒｐがアルキル（例：ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、メチル、エチルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）、ハロアルキル（例：トリフルオロメチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＲｄまたはＧ１ｄであり；Ｒｑが水素、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）、ハロアルキル（例：トリフルオロメチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４ハロアルキル）または−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であるものに関するものである。ある種の実施形態において、Ｒｐは、アルキル（例：ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、メチル、エチルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）、ハロアルキル（例：トリフルオロメチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４ハロアルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｒｄであり；Ｒｑはアルキル（例：メチル、エチル、イソプロピルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）またはハロアルキル（例：トリフルオロメチルなど（これに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４ハロアルキル）である。Ｒｄ、Ｇ１ｄ、ＲｂおよびＲｃは「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りである。Ｒｄは例えば、アルキル（例：メチル、エチルなど（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ４アルキル）である。Ｇ１ｄは例えば、フェニル、単環式ヘテロアリール（例：ピリジニル）または単環式シクロアルキル（例：シクロプロピル）であり、それらはそれぞれ「要旨」に記載のように置換されていても良い。ＲｂおよびＲｃは例えば水素である。
【００５２】
Ａ１が−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であるある種の実施形態において、ＲｐおよびＲｑがそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」に記載のように置換されていても良い単環式５、６および７員シクロアルキルまたは複素環を形成している。例えば、前記単環式環はアゼパニルまたはシクロペンチルであり、それらはそれぞれ置換されていても良い。
【００５３】
Ｒ２は、「要旨」に記載の具体的形態を有する。
【００５４】
ある種の化合物には、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２または−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり、Ｇ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｑ４およびｑ５が「要旨」および下記の本明細書の実施形態に記載の通りであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
ある種の化合物には、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２であり；Ｇ２が「要旨」および本明細書において下記で記載の通りであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。例えばＧ２は、０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６または７員単環式複素環であり；または、Ｇ２はフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルもしくはオキサジアゾリルである。各Ｇ２は独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されている。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびｑ５は「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りである。Ｒ２ａおよびＲ２ｂは例えば、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル（例：メチル）である。ある種の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素である。ｑ５は例えば、１または２である。ある種の実施形態において、ｑ５は１である。Ｇ２は例えば、上記のように置換されていても良いテトラヒドロフラン−２−イルなど（これらに限定されるものではない）のテトラヒドロフラニルである。ある種の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）−Ｇ２であり、Ｇ２は「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りである。
【００５６】
ある種の実施形態には、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＨ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−（ＣＲ２ｃＲ２ｄ）ｑ３−Ｏ−アルキルであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルである。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｑ４およびｑ３は「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りである。例えば、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素である。ｑ４は例えば、２または３である。ある種の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００５７】
Ｒｘおよびｚは、「要旨」に記載の具体的形態を有する。ある種の実施形態において、ＲｘはＧ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ＣＮまたはＯＲｆであり、Ｇ１ｄおよびＲｆは「要旨」に開示の通りであり、ｚは０、１または２である。さらに別の実施形態では、Ｒｘはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはＣＮであり、ｚは１である。
【００５８】
従って、１態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり、Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；Ｒｂｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１、Ｇ１ｃ、Ａ２、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｂ、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｃ、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈが「要旨」および上記の本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００５９】
別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり；Ａ１が−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂであり；Ｒｂｘ、Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈが「要旨」および上記で本明細書に記載の具体的な実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６０】
別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり、Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃであり；Ｒｂｘ、Ｇ１ｃ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６１】
さらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり、Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり；Ｒｂｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６２】
さらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり、Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−ＯＨであり；Ｒｂｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６３】
本発明のさらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり、Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；Ｒｂｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６４】
本発明のさらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり、Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒｂｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６５】
さらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり、Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒｂｘ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６６】
さらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｇ３、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−ＯＲｈ、ハロアルキル、−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−ＯＲｈまたは−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｑ６−Ｎ（Ｒｈ）２であり、Ａ１が−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり、Ｒｂｘ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｇ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ｑ６およびＲｈが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６７】
別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の環を形成しており、Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；Ｒｂｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ｑ１、Ｇ１ｃ、Ａ２、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｄおよびＲｃが「要旨」および上記で本明細書に記載の具体的な実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６８】
さらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の環を形成しており、Ａ１が−Ｇ１ａ−Ｇ１ｂであり；Ｒｂｘ、Ｇ１ａおよびＧ１ｂが「要旨」および上記で本明細書に記載の具体的な実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００６９】
別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の環を形成しており、Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ｇ１ｃであり；Ｒｂｘ、Ｇ１ｃ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびｑ１が「要旨」および上記で本明細書に記載の具体的な実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００７０】
本発明のさらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の環を形成しており、Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−Ａ２であり；Ｒｂｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびｑ１が「要旨」および上記で本明細書に記載の具体的な実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００７１】
本発明のさらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の環を形成しており、Ａ１が−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ１−ＯＨであり；Ｒｂｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびｑ１が「要旨」および上記で本明細書に記載の具体的な実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００７２】
さらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の環を形成しており、Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり；Ｒｂｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｐおよびＲｑが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００７３】
さらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の環を形成しており、Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄまたは−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒｂｘ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００７４】
さらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の環を形成しており、Ａ１が−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）であり、Ｒｂｘ、ＲｂおよびＲｃが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００７５】
さらに別の態様は、Ｘ１がＯまたはＮ（Ｒｂｘ）であり；Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している炭素原子と一体となって、「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の環を形成しており、Ａ１が−Ｎ＝Ｃ（Ｒｐ）（Ｒｑ）であり、Ｒｂｘ、ＲｐおよびＲｑが「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の通りである式（Ｉ）の化合物の群に関するものである。ある種の実施形態において、Ｘ１はＯである。他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒｂｘ）である。
【００７６】
さらに別の態様は、下記式（ＩＩ）の化合物の群に関するものである。
【００７７】
【化３】
2012502062.tif 000005
式中、Ｘ１、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘおよびｚは「要旨」および式（Ｉ）について前述の実施形態に記載の通りである。式（Ｉ）の可変要素Ｘ１、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘおよびｚについての実施形態の組み合わせが、式（ＩＩ）についても想到される。
【００７８】
上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の各群および下位群に関して、Ｒ２は「要旨」および上記で本明細書に記載の実施形態に記載の具体的形態を有する。
【００７９】
従って、上記で記載の式（Ｉ）のまたは（ＩＩ）化合物の各群に関して、下位群の例には、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２であり；Ｇ２が「要旨」および上記の本明細書の実施形態に記載の通りであるものなどがあるが、それに限定されるものではない。例えばＧ２は０もしくは１個の二重結合、環原子としての１もしくは２個の酸素および０もしくは１個の窒素を含む４、５、６または７員単環式複素環であるか、Ｇ２はフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり；各Ｇ２は独立に、置換されていないかオキソ、アルキル、ハロ、−ＯＨ、アルコキシおよびハロアルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基で置換されており、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、ｑ４およびｑ５は「要旨」および上記の本明細書に記載の実施形態に記載の通りである。ある種の実施形態において、ｑ４は２または３である。
【００８０】
別の下位群の例には、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ５−Ｇ２であり；Ｇ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびｑ５が「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りであるものなどがあるが、それに限定されるものではない。ある種の実施形態において、ｑ５は１または２である。さらに別の実施形態では、ｑ５は１である。
【００８１】
下位群のさらに別の例には、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−ＯＨ、−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルまたは−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−（ＣＲ２ｃＲ２ｄ）ｑ３−Ｏ−アルキルであるものなどがあるが、それに限定されるものではない。Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、ｑ４およびｑ３は「要旨」および上記の本明細書の実施形態に記載の通りである。
【００８２】
下位群のさらに別の例には、Ｒ２が−（ＣＲ２ａＲ２ｂ）ｑ４−Ｏ−アルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびｑ４が「要旨」および上記の本明細書の実施形態に記載の通りであるものなどがあるが、それに限定されるものではない。ある種の実施形態において、Ｒ２は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００８３】
別の下位群の例には、Ｒ２が−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３または−（ＣＨ２）−Ｇ２であり；Ｇ２が「要旨」および本明細書の実施形態に記載の通りであるものなどがあるが、それに限定されるものではない。ある種の実施形態において、Ｇ２は置換されていても良いテトラヒドロフラニル（例：テトラヒドロフラン−２−イル）である。
【００８４】
上記の式の化合物の各群および下位群内において、Ｒｘおよびｚは「要旨」および上記の実施形態に開示の具体的形態を有する。
【００８５】
従って、本明細書に含まれる化合物は、ＲｘがＧ１ｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ＣＮまたはＯＲｆであり、Ｇ１ｄおよびＲｆが「要旨」および上記の本明細書に記載の実施形態に開示の通りであり、ｚが０、１または２である上記の式（Ｉ）の化合物または（ＩＩ）の群および下位群である。ある種の実施形態において、Ｒｘはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはＣＮであり、ｚは１である。
【００８６】
想到される化合物の具体的な実施形態には、
２−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（１，３−オキサゾール−５−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジノ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−（１−メチル−１−オキシドピロリジン−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Η）−イリデン］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イミノ］プロピル｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロピル｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−３，３−ジメチルブチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−３，３−ジメチルブチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［２−（ヒドロキシイミノ）プロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロポキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（アセチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛（２Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシイミノ）プロピル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（ジエチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（イソプロピルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）−２−（｛［２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチリデン］アミノ｝オキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）プロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（シクロペンチリデンアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；および
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛［１−メチル−２−オキソプロピリデン］アミノ｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
本願の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）において定義される配置である。
【００８８】
本願では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、これらは本願の範囲内に具体的に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本願の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、ラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。分割方法の例には、（１）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離と光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または（２）光学エナンチオマーのキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離がある。
【００８９】
本発明の化合物では、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合周囲の置換基はＺまたはＥ配置と称され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基はシスまたはトランス配置と称される。
【００９０】
本発明の範囲内において、理解すべき点として、本明細書に開示の化合物は互変異性の現象を示す場合がある。
【００９１】
従って、本明細書に含まれる式の図は、可能な互変異型または立体異性体型のうちの一つのみを表すことができるものである。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異型または立体異性体型ならびにそれらの混合物を包含するものであり、化合物または式の図の呼称の範囲内で用いられるいずれか一つの互変異型または立体異性体型にのみ限定されるものではない。
【００９２】
本発明の化合物は、天然に最も豊富に認められる原子量もしくは質量数とは異なる原子量または質量数を有する１以上の原子を含む同位体標識型または同位体豊富型で存在し得る。同位体は放射性同位体または非放射性同位体であることができる。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらおよび／または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。
【００９３】
別の実施形態において、同位体標識化合物は、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）または１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者には公知の一般的方法によって製造することができる。そのような同位体標識化合物は、標識されてない試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、実施例および図式のセクションに開示の手順を実行することによって容易に製造可能である。場合により、化合物を同位体標識試薬で処理して、通常の原子をそれの同位体と交換することができる。例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなどの重水素酸の作用によって水素を重水素に交換することができる。上記の内容に加えて、関連する手順および中間体が、文献（例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１），１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３），６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７），９６３（２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；同７５３４８１４号；同７５３１６８５号；同７５２８１３１号；同７５２１４２１号；同７５１４０６８号；同７５１１０１３号；および米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同２００９０１３１４８５号；同２００９０１３１３６３号；同２００９０１１８２３８号；同２００９０１１１８４０号；同２００９０１０５３３８号；同２００９０１０５３０７号；同２００９０１０５１４７号；同２００９００９３４２２号；同２００９００８８４１６号；および同２００９００８２４７１号、これらの方法は参照によって本明細書に組み込まれる。）に開示されている。
【００９４】
本発明の同位体標識化合物を標準として用いて、結合アッセイでＣＢ２リガンドの有効性を求めることができる。同位体含有化合物は、同位体標識されていない親化合物による作用機序および代謝経路の評価によって、その化合物のイン・ビボでの代謝経過を調べるための薬学研究で用いられてきた（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。そのような代謝研究は、イン・ビボ活性な化合物が患者に投与されるか、親化合物から産生される代謝物が有毒であるか発癌性であると確認されることから、安全かつ有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９））。
【００９５】
さらに、「重薬剤（ｈｅａｖｙ  ｄｒｕｇ）」と称される重水素化薬剤などの非放射性同位体含有薬剤を、ＣＢ２活性に関連する疾患および状態の治療に用いることができる。上記化合物中に存在する同位体の量を増加させることは濃縮と称される。濃縮量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％などがある。通常の原子のうちの約１５％を重同位体に置き換える手法が、齧歯類およびイヌなどの哺乳動物において数日から数週間の期間にわたって実施および維持されており、認められた有害効果は小さいものであった（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，  Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。ヒト体液中の１５％から２３％という高さで重水素に急性的に置き換えることで、毒性は生じないことが認められている（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．″Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ″，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，  Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【００９６】
薬剤の安定な同位体標識によって、ｐＫａおよび脂溶性などの物理−化学特性が変わる可能性がある。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響する場合、これらの効果および変化は薬剤分子の薬力学的応答に影響し得る。安定な同位体標識分子の物理特性の中には標識されていないものの特性と異なるものがあるが、化学特性および生理特性は一つの例外があるが同じである。すなわち重同位体の質量が増加することから、重同位体と別の原子が関与する結合が軽同位体とその原子の間の同じ結合より強くなる。従って、代謝または酵素的変換の部位での同位体組み込みによって前記反応が遅くなり、同位体標識されていない化合物と比較して薬物動態プロファイルや効力が変化する可能性がある。
【００９７】
ｃ．生物データ
（ｉ）イン・ビトロ法
ＣＢ２およびＣＢ１放射性リガンド結合アッセイ
本明細書に記載のＣＢ１およびＣＢ２放射性リガンド結合アッセイを用いて、ＣＢ１受容体と比較したＣＢ２受容体への結合に関する本願の化合物のアフィニティを確認する。
【００９８】
ヒトＣＢ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、密集単層が形成されるまで増殖させた。すなわち、細胞を回収し、ポリトロンを用いてプロテアーゼ阻害薬存在下での１０秒間のバーストを２回行ってＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で均質化し、次に４５０００×ｇで２０分間遠心した。最終的な膜ペレットを保存緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％ショ糖）中で再度均質化してから、用時まで−７８℃で冷凍した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、トクリス（Ｔｏｃｒｉｓ）から市販されている非選択的ＣＢ作働薬）が入った深ウェルプレートのウェルに膜取得物（ヒトＣＢ２についてタンパク質濃度５μｇ／ウェル）を加えることで、飽和結合反応を開始した。３０℃で９０分間のインキュベーション後、３００μＬ／ウェルの冷アッセイ緩衝液を加えることで結合反応を停止し、次にユニフィルター（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ）−９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ中に２時間浸漬しておいたもの）によって急速に減圧濾過した。結合活性を、マイクロシンチ（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）−２０を用いるトップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）でカウンティングした。０．０１から８ｎＭの範囲の１２種類の濃度の［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０を用いて飽和実験を行った。０．５ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０および５種類の濃度（０．０１ｎＭから１０μＭ）の置換リガンドを用いて、競争実験を行った。１０μＭの未標識ＣＰ−５５９４０（Ｔｏｃｒｉｓ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌ，ＭＯ）を加えることで、非特異的結合を評価した。
【００９９】
ラットＣＢ２受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、密集単層が形成されるまで増殖させた。すなわち、細胞を回収し、ポリトロンを用いてプロテアーゼ阻害薬存在下での１０秒間のバーストを２回行ってＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で均質化し、次に４５０００×ｇで２０分間遠心した。最終的な膜ペレットを保存緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％ショ糖）中で再度均質化してから、用時まで−７８℃で冷凍した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、トクリス（Ｔｏｃｒｉｓ）から市販されている非選択的ＣＢ作働薬）が入った深ウェルプレートのウェルに膜取得物（ラットＣＢ２についてタンパク質濃度２０μｇ／ウェル）を加えることで、飽和結合反応を開始した。３０℃で４５分間のインキュベーション後、３００μＬ／ウェルの冷アッセイ緩衝液を加えることで結合反応を停止し、次にユニフィルター−９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ中に２時間浸漬しておいたもの）によって急速に減圧濾過した。結合活性を、マイクロシンチ−２０を用いるトップカウントでカウンティングした。０．０１から８ｎＭの範囲の１２種類の濃度の［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０を用いて飽和実験を行った。０．５ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０および０．０１ｎＭから１０μＭの範囲から選択される５種類の濃度の置換リガンドを用いて、競争実験を行った。１０μＭの未標識ＣＰ−５５９４０（Ｔｏｃｒｉｓ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌ，ＭＯ）を加えることで、非特異的結合を評価した。
【０１００】
上記アッセイで調べた化合物は、約１０００ｎＭ未満、例えば約４００ｎＭ未満または約２００ｎＭ未満または約１００ｎＭ未満の平衡解離定数（Ｋｉ）を有している。
【０１０１】
ＨＥＫ２９３ヒトＣＢ１膜をパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）から購入した。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）および十分な容量のアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍｇ／ｍＬ脂肪酸非含有ＢＳＡ、ｐＨ７．４）の入ったウェル（サイエンスウェア（Ｓｃｉｅｎｃｅｗａｒｅ）９６ウェル深ウェルプレート、ＶＷＲ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）に膜（８から１２μｇ／ウェル）を加えて合計容量を２５０μＬとすることで、結合を開始した。インキュベーション（３０℃で９０分間）後、３００μＬ／ウェルの冷アッセイ緩衝液を加え、ユニフィルター−９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）（０．３％ＰＥＩに少なくとも３時間浸漬しておいたもの）によって急速に減圧濾過して（ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）結合を終了させ、次に冷アッセイ緩衝液で５回洗浄した。結合活性を、マイクロシンチ−２０を用いるトップカウント（いずれもＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）でカウンティングした。１ｎＭ  ［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０および５種類の濃度（１ｎＭから１０μＭ）の置換リガンドを用いて、競争実験を行った。１０μＭの未標識ＣＰ−５５９４０（Ｔｏｃｒｉｓ，Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌ，ＭＯ）を加えることで、非特異的結合を評価した。調べた化合物は、ＣＢ２と比較してＣＢ１受容体に対して約１０倍から１０００倍弱い結合アフィニティを示している。これらの結果は、調べた化合物がＣＢ２受容体に好ましく結合することから、ＣＢ２受容体に対する選択的リガンドであることを示している。
【０１０２】
ＣＢ２およびＣＢ１シクラーゼ機能アッセイ
販売者のプロトコールに従い、ディスカバーｘ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）からのヒットハンター（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ；商標名）ｃＡＭＰアッセイキットを用いて、シクラーゼ機能アッセイを実施した。すなわち、ＣＢ２またはＣＢ１受容体を発現するＨＥＫ細胞（ラットまたはヒト）を細胞解離緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて解離させ、分散させ、９６ウェルプレートにて細胞１００００個／ウェルで懸濁液に入れて、アッセイに供した。ウシ血清アルブミンを補充した（最終濃度０．０１％）ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中、固定濃度のフォルスコリン（ラットＣＢ２の場合１８μＭ、ラットＣＢ１の場合３７μＭ）の存在下に、細胞懸濁液を多様な濃度の試験リガンドおよび／または１０μＭのＣＰ５５９４０陽性対照とともに３７℃で２０分間インキュベートした。溶解緩衝液を加えることで反応を停止し、製造者マニュアルによる手順に従って発光を検出した。プリズム（Ｐｒｉｓｍ）からのＳ字用量−応答曲線適合（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、ＥＣ５０値を計算した。調べた化合物は、記載のシクラーゼアッセイにおいてＣＢ１受容体と比較してＣＢ２をより強力に活性化する（表１）。
【０１０３】
【表１】
2012502062.tif 000006
2012502062.tif 000007
【０１０４】
ｉｉ）イン・ビボデータ
動物
雄成体スプレーグ−ドーリーラット（体重２５０から３００ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）を用いる。動物の取り扱いおよび実験プロトコールは、アボット・ラボラトリーズの社内動物ケア・使用委員会（ＩＡＣＵＣ）が承認したものである。全ての外科手術について、動物はイソフルラン麻酔（誘導に４から５％、維持に１から３％）下に維持し、手術の前後で、切開部位を１０％ポビドン−ヨウ素溶液を用いて消毒する。
【０１０５】
術後疼痛の切開モデル
術後疼痛の皮膚切開モデルを、既報の手順を用いて作ることができる（Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｐａｉｎ，６４，４９３）。いずれのラットにも、ノーズ・コーンを介して投与したイソフルオランによって麻酔を施す。右後足切開を、滅菌手順後に行う。左後足の足底面は、無菌のプラスチック製ドレープに設けた穴を通して置く。長手方向１ｃｍの切開を、後足の足底面の皮膚および筋膜を通って行い、踵の近位縁部から０．５ｃｍから開始し、つま先方向に伸ばし、足底筋を持ち上げ、長手方向に切開し、筋肉の開始部位および挿入箇所は無傷で残す。次に、皮膚を２本のマットレス縫合糸（５−０ナイロン）で閉じる。手術後、動物を２時間にわたって回復させ、その時点で接触性アロディニアを下記の方法に従って評価する。抗侵害受容作用を評価するため、皮膚切開から９０分後に媒体または試験化合物を、動物に腹腔内投与し、化合物投与から３０分後に接触性アロディニアを評価する。
【０１０６】
接触性アロディニアは、既報の方法（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｆ．Ｗ．Ｂａｃｈ，Ｊ．Ｗ．Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ  ａｎｄ  Ｔ．Ｌ．Ｙａｋｓｈ，１９９４，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３，５５）に従って、較正フォンフライ式フィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｍｅｎｔｓ，Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）に従って測定する。吊り下げたワイヤメッシュ格子の上に乗せた上下逆の個々のプラスチックケージ（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、試験チャンバに２０分間馴致させる。フォンフライ式フィラメントは、ケージの下からワイヤメッシュの床にある開口を通って切開の１から３ｍｍ以内の領域（直接隣接）に直接、垂直方向に設け、フィラメントを軽く曲げるだけの力で約８秒間その位置に保持する。陽性応答には、刺激からの後足の突然の引き込みまたは刺激除去直後のたじろぎ行動などがある。５０％引き込み閾値を、上げ下げ法を用いて求める（Ｄｉｘｏｎ，ＷＪ．，１９８０，Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０，４４１）。
【０１０７】
神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデル
最初にキムおよびチャン（Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ，１９９２，Ｐａｉｎ  ５０，３５５）が報告している脊髄神経結紮誘発（ＳＮＬモデル）神経障害性疼痛のモデルを用いて、本願の化合物を調べた。ラットの左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を、脊椎に隣接して分離し、ＤＲＧに対して遠位の５−０絹縫合糸で強く結紮し、Ｌ４脊髄神経に損傷がないように気を付けた。擬似ラットについて同じ手順を行ったが、神経結紮は行わなかった。全ての動物を少なくとも１週間回復させ、３週間以内に接触性アロディニアの評価を行った。
【０１０８】
接触性アロディニアは、既報の方法（Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｆ．Ｗ．Ｂａｃｈ，Ｊ．Ｗ．Ｐｏｇｒｅｌ，Ｊ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ  ａｎｄ  Ｔ．Ｌ．  Ｙａｋｓｈ，１９９４，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３，５５）に従って、較正フォンフライ式フィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｍｅｎｔｓ，Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を用いて測定した。吊り下げたワイヤメッシュ格子の上に乗せた上下逆の個々のプラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、試験チャンバに２０分間馴致させた。フォンフライ式フィラメントは、選択した後足の底表面に対して垂直に配置し、フィラメントを軽く曲げるだけの力で約８秒間その位置に保持した。陽性応答には、刺激からの後足の突然の引き込みまたは刺激除去直後のたじろぎ行動などがあった。５０％引き込み閾値を、上げ下げ法を用いて求めた（Ｄｉｘｏｎ，ＷＪ．，１９８０，Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０，４４１）。本試験では、基底線閾値スコアが４．２５ｇ未満であるラットのみを用い、運動障害を示す動物は除外した。接触性アロディニア閾値は、実験未使用動物、擬似手術および生理食塩水注入動物などのいくつかの対照群ならびに神経損傷ラットの対側足でも評価した。調べた化合物は、約３００ミクロモル／ｋｇ未満、例えば約１００ミクロモル／ｋｇ未満で、生理食塩水媒体と比較して足引き込み潜時に統計的に有意な変化を示した。
【０１０９】
カプサイシン誘発二次機械的過敏
ラットを、１時間にわたって試験室に馴致させた。動物を短時間拘束し、右後足の中心への足底注射によってカプサイシンを１０μｇ／媒体１０μＬ（１０％エタノールおよび２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）で投与した。カプサイシン投与から１８０分後に、注射部位から離れた踵で二次機械的痛覚過敏を測定した（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １４３，５８７−５９６）。化合物は、試験３０分前（カプサイシン投与から１５０分）に投与した（腹腔内または経口）。
【０１１０】
接触性アロディニアを上記の方法に従って測定した。調べた化合物は、約３００ミクロモル／ｋｇ未満、例えば約１００ミクロモル／ｋｇ未満で、生理食塩水媒体と比較して足引き込み潜時に統計的に有意な変化を示した。
【０１１１】
ヨウ化酢酸ナトリウム誘発変形性膝関節症性疼痛モデル
軽いイソフルラン麻酔下で、２６Ｇ針を用いて、右膝関節腔にヨウ化酢酸ナトリウム（無菌等張生理食塩水０．０５ｍＬ中３ｍｇ）を単回関節内注射（ｉ．ａ）することにより、ラットにおいて片側の変形性膝関節症を誘発した。このヨウ化酢酸ナトリウムの用量（３ｍｇ／ｉ．ａ．注射）は、この用量で至適な疼痛挙動が認められたという予備試験での結果に基づいて選択された。後肢把持力の疼痛挙動評価を、市販の把持力測定システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）における後肢歪みゲージ装置に加えられた最大圧縮力を記録することによって行った。把持力データは、各動物に対して、最大後肢積算圧縮力（ＣＦｍａｘ）（グラム重量）／体重ｋｇに変換した。試験化合物の鎮痛効果をヨウ化酢酸ナトリウムｉ．ａ注射から２０日後に求めた。調べた各化合物に対する媒体対照群には０％に割り当て、年齢を一致させた投薬を受けていない群には１００％（正常）を割り当てた。次いで各用量群についての効果（％）を、投薬を受けていない群と比較して、正常状態への回復％として表した。化合物は、経口（ｐ．ｏ）または腹腔内（ｉ．ｐ）のいずれかで投与した。試験化合物の鎮痛効果の評価は代表的には、経口投与から約１時間後から約５時間後の間の任意の時点で行う。化合物の鎮痛効果の評価は代表的には、ｉ．ｐ．投与から約０．５時間後から約２時間後の間の任意の時点で行う。試験化合物の鎮痛効果を測定するための好ましい時点は、ラットにおける試験化合物の個々の薬物動態的特徴を考慮して選択される。試験化合物のより高い血漿中濃度をもたらすことが知られている、またはそのように予想されるような時点が、より低い濃度をもたらすことが知られている、またはそのように予想されるような時点より好ましかった。試験化合物の鎮痛効果の評価は、単回投与後、または投薬回数が１日１から２回である試験化合物の反復投薬後に行うことができる。このような毎日の反復投薬の期間は、１日より長い任意の期間続いてもよい。毎日の反復投薬の代表的な期間は約５日から約１２日である。
【０１１２】
調べた化合物は、単回投与後の骨関節炎性疼痛のヨウ化酢酸塩誘発モデルで約３００μモル／ｋｇ未満で、例えば単回投与後の骨関節炎性疼痛のヨウ化酢酸塩誘発モデルで約５０ミクロモル／ｋｇ未満で、生理食塩水媒体と比較して後足把持力強さに統計的に有意な変化を示した。調べた化合物は、５から１２日間にわたる毎日反復投与後の骨関節炎性疼痛のヨウ化酢酸塩誘発モデルで約３０μモル／ｋｇ未満でも、例えば５から１２日間にわたる毎日反復投与後の骨関節炎性疼痛のヨウ化酢酸塩誘発モデルで約５ミクロモル／ｋｇ未満でも、生理食塩水媒体と比較して後足把持力強さに統計的に有意な変化を示した。
【０１１３】
神経因性疼痛の慢性収縮損傷モデル
慢性収縮損傷誘発（ＣＣＩ）神経因性疼痛のモデルを、ベネットら（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ，１９８８，３３：８７）の方法に従ってラットで作った。消毒および麻酔の処置後に、骨盤背側で１．５ｃｍの切開を行い、大腿二頭筋および浅臀筋（右側）を分離した。右総坐骨神経を露出／分離し、止血剤および鉗子を用いて＜１ｍｍの間隔を設けて４本のクロムガット（５−０）によって緩く結紮した。創傷部を縫合した（筋層は６．０吸収性縫合糸で閉じ、皮膚は創傷クリップまたは生体組織接着剤で閉じた。）動物は加温板上で回復させ、自力で歩行可能となった時点で自己のケージ（柔らかい床敷き）に戻した。ラットにおける坐骨神経の緩やかな結紮により、２週間以内に神経因性疼痛が発症する。手術から２週間または３週間以内に、化合物の試験を行った。
【０１１４】
触覚刺激実験で、既報の方法に従って、較正フォンフライ式フィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を用いて接触性アロディニアを測定した。吊り下げたワイヤメッシュ格子の上に乗せた上下逆の個々のプラスチック容器（２０×１２．５×２０ｃｍ）にラットを入れ、試験チャンバに２０分間馴致させた。曲げ力が異なるフォンフライ式フィラメント（最初に最低の力で開始し、徐々に強くする）を、選択した後足の足底面に対して垂直に設置し、フィラメントにわずかな曲げを生じるだけの力で約８秒間その位置に保持した。陽性応答には、刺激からの後足の急速な引き込みまたは刺激解除直後のだじろぎ行動などがあった。神経因性疼痛のＣＣＩモデルで調べた化合物は、約３００ミクロモル／ｋｇ未満で、例えば約１００ミクロモル／ｋｇ未満で、生理食塩水媒体と比較して後足引き込み潜時に統計的に有意な変化を示した。
【０１１５】
ｄ．化合物の使用方法
１実施形態は、処置を必要とする哺乳動物（ヒトなど）において疼痛（例えば、骨関節炎性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、癌疼痛、腰痛、術後疼痛、眼痛）の治療方法を提供する。その方法は、治療上有効量の本明細書に記載の１以上の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたは１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて哺乳動物に投与する段階を有する。その方法はさらに、単回投与での本発明の化合物の投与を含む。その方法は、数日、数週間、数ヶ月またはそれより長い期間にわたる本発明の化合物の反復投与または慢性投与をも含む。ある種の実施形態において、その方法は、１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）もしくは他の鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）またはそれらの組み合わせと組み合わせて、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する。
【０１１６】
別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物において炎症性疾患、免疫障害、神経障害、免疫系の癌、呼吸器障害および心血管疾患からなる群から選択される障害の治療方法を提供する。その方法は、治療上有効量の本明細書に記載の１以上の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたは１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて哺乳動物に投与する段階を有する。
【０１１７】
さらに別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物において神経保護を提供する方法に関する。これらの方法は、治療上有効量の本明細書に記載の１以上の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたは１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて哺乳動物に投与する段階を有する。
【０１１８】
別の実施形態は、数日、数週間または数ヶ月にわたる反復投与または慢性投与によって、本発明の化合物の治療上の有効性または効力を高める方法を提供する。
【０１１９】
本明細書に含まれるデータ以外に、いくつかの系統の証拠が、ＣＢ２受容体が鎮痛において役割を果たすという考え方を裏付けている。ＨＵ−３０８は、持続的疼痛のラットホルマリンもであるにおける抗侵害受容応答を誘発することが確認された最初の非常に選択的なＣＢ２作働薬の一つである（Ｈａｎｕｓ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９９，９６，１４２２８−１４２３３）。ＣＢ２選択的カンナビノイドリガンドＡＭ−１２４１は、急性熱痛（Ｍａｌａｎ，Ｔ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，９３，２３９−２４５；Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００５，１０２（８），３０９３−３０９８）、持続性疼痛（Ｈｏｈｍａｎｎ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３０８，４４６−４５３）、炎症疼痛（Ｎａｃｋｌｅｙ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，１１９，７４７−７５７；Ｑｕａｒｔｉｌｈｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００３，９９，９５５−６０）および神経障害性疼痛（Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００３，１００，１０５２９−１０５３３）の動物モデルにおいて確実な鎮痛効力を示す。Ｌ７６８２４２とも称されるＣＢ２選択的部分作働薬ＧＷ４０５８３３は、神経障害性、切開性ならびに慢性および急性の両方の炎症疼痛の齧歯類モデルで有効である（Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，４８，６５８−６７２  ａｎｄ  Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００２，９６，２５３−２６０）。
【０１２０】
ＣＢ２調節剤がオピオイド節約効果を有する可能性がある。モルヒネの鎮痛作用と非選択性ＣＢ作働薬Δ９−ＴＨＣの間の相乗作用についての記載がある（Ｃｉｃｈｅｗｉｃｚ，Ｄ．Ｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，２００４，７４，１３１７−１３２４）。従って、ＣＢ２リガンドは、より低用量のモルヒネその他のオピオイドと併用した場合に、相加的または相乗的鎮痛効果を有することで、鎮痛効力を犠牲にすることなく、耐性、便秘および呼吸抑制などのオピオイドの有害事象を軽減する戦略が得られる。
【０１２１】
ＣＢ２受容体は、免疫機能関連の組織および細胞種に存在し、ＣＢ２受容体ｍＲＮＡがヒトＢ細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、好中球およびＴ細胞によって発現される（Ｇａｌｉｅｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９５，２３２，５４−６１）。ＣＢ２ノックアウトマウスを用いた試験で、免疫系調節におけるＣＢ２受容体の役割が示唆されている（Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｎ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９６，１４１−１４９）。免疫細胞の発達および分化はノックアウト動物と野生型動物で同様であるが、ＣＢ２受容体ノックアウトマウスにはΔ９−ＴＨＣの免疫抑制効果がなく、免疫調節におけるＣＢ２受容体の関与を示す証拠を提供するものである。従って、選択的ＣＢ２調節剤は、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性狼瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、過敏性腸症候群、乾癬、乾癬性関節炎および肝炎など（これらに限定されるものではない）の自己免疫疾患；ならびに臓器移植における組織拒絶、グルテン過敏性腸疾患（セリアック病）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およびシェーグレン症候群などの（これらに限定されるものではない）免疫関連障害の治療において有用である。
【０１２２】
小グリア細胞は、それらが免疫応答の開始および進行を調節する中枢神経系（ＣＮＳ）の免疫細胞であると考えられる。小グリア細胞上でのＣＢ２受容体発現は、炎症状態に依存するものであり、休止性もしくは完全活性化小グリア細胞と比較して高レベルのＣＢ２が初回刺激を受けた増殖性で移動性の小グリア細胞において認められる（Ｃａｒｌｉｓｌｅ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，２，６９）。神経炎症は、小グリア細胞の形態に多くの変化を誘発し、エンドカンナビノイド系のＣＢ２受容体および他の要素の上昇がある。神経炎症は、いくつかの神経変性疾患で起こり、小グリア細胞ＣＢ２受容体の誘発が認められている（Ｃａｒｒｉｅｒ，Ｅ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ＆Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００５，４，６５７−６６５）。従って、ＣＢ２リガンドは、神経炎症の治療において臨床的に有用となり得る。
【０１２３】
多発性硬化症は、脱髄および軸索損傷によってニューロンがインパルスを伝える能力が障害されているＣＮＳの一般的な免疫介在疾患である。脱髄は、慢性炎症の結果として起こり、最終的には予想できない形で変化し、一般的には加齢とともに悪化する広範囲の臨床症状に至る。それには、疼痛性筋痙攣、振戦、運動失調、運動麻痺、括約筋機能障害および言語障害などがある（Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００２，９５，１６５−１７４）。ＣＢ２受容体は、実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）時に活性化小グリア細胞で上昇する（Ｍａｒｅｓｚ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００５，９５，４３７−４４５）。ＣＢ２受容体活性化は、白血球などの炎症細胞のＣＮＳ中への召集を防止し（Ｎｉ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００４，１０，１５８−１６４）、多発性硬化症進行における非常に重要な特徴である実験的な進行性脱髄において保護的役割を果たす（Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００３，２３（７），２５１１−２５１６）。従って、ＣＢ２受容体調節剤は、脱髄性の病気へのユニークな治療を提供するものである。
【０１２４】
アルツハイマー病は、最も一般的な形態の老人性認知症の主因である慢性神経変性障害である。最近の研究で、ＣＢ２受容体発現がアルツハイマー病患者の脳から神経突起プラーク関連小グリア細胞に上昇があることが明らかになっている（Ｂｅｎｉｔｏ，Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００３，２３（３５），１１１３６−１１１４１）。ＣＢ２作働薬ＪＷＨ−１３３をイン・ビトロで投与するとβ−アミロイド誘発小グリア細胞活性化および神経毒性が抑止され、それらの効果はＣＢ２拮抗薬ＳＲ１４４５２８によって遮断することができる（Ｒａｍｉｒｅｚ，Ｂ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５（８），１９０４−１９１３）。ＣＢ２調節剤は、抗炎症作用と神経保護作用の両方を有することから、神経炎症の治療およびアルツハイマー病の進行に関連する神経保護を提供する上で臨床的に有用である。
【０１２５】
上皮ＣＢ２受容体発現のレベル上昇がヒト炎症性腸疾患組織で認められる（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００５，１２９，４３７−４５３）。ラットにおいて内毒素炎症を誘発した後に、ＣＢ２受容体の活性化によって正常な消化管通過が再確立された（Ｍａｔｈｉｓｏｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，１４２，１２４７−１２５４）。ヒト結腸上皮細胞系におけるＣＢ２受容体活性化によって、ＴＮＦ−α誘発インターロイキン−８（ＩＬ−８）放出が阻害された（Ｉｈｅｎｅｔｕ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４５８，２０７−２１５）。好中球化学化学誘引物質ＩＬ−８などの上皮から放出されるケモカイン類が、炎症性腸疾患で上昇する（Ｗａｒｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８，４２，２０８−２１３）。従って、ＣＢ２受容体調節剤の投与は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、分泌性下痢、潰瘍性大腸炎、クローン病および逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）など（これらに限定されるものではない）の消化管の炎症および障害の治療における新規なアプローチを代表することができる。
【０１２６】
肝線維症は、慢性肝臓損傷に対する応答として起こり、最終的に肝硬変に至るもので、肝硬変は門脈圧亢進症、肝不全および肝細胞癌の重度の合併症による世界的に主要な健康上の問題となっている（Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００５，４５，６０５−６２８）。ＣＢ２受容体は正常なヒト肝臓では検出されなかったが、ＣＢ２受容体は肝硬変患者からの肝臓生検検体で発現された。培養肝臓筋線維芽細胞でのＣＢ２受容体の活性化によって、強力な抗線維形成効果が生じた（Ｊｕｌｉｅｎ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００５，１２８，７４２−７５５）。さらに、ＣＢ２ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して四塩化炭素の慢性投与後に、亢進した肝線維症を発症した。ＣＢ２受容体調節剤の投与は、肝線維症の治療におけるユニークなアプローチを代表することができる。
【０１２７】
咳は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ウィルス感染および肺線維症などの多くの炎症性肺疾患の主要かつ持続的な症状である（Ｐａｔｅｌ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，１４０，２６１−２６８）。最近の研究で、気道におけるニューロンＣＢ２受容体の存在を示す証拠が得られており、咳抑制におけるＣＢ２受容体活性化に関する役割が明らかになっている（Ｐａｔｅｌ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，１４０，２６１−２６８  ａｎｄ  Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００４，１７０，９４１−９４６）。外因性および内因性の両方のカンナビノイドリガンドが、ＣＢ２受容体を介してのＣ−線維の活性化を阻害し、気道組織における神経原性炎症反応を軽減する（Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５，９８（１），７７−８２；Ｙｏｓｈｉｈａｒａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１３８，８０−８７）。従って、ＣＢ２選択的調節剤は、肺炎症、慢性咳および喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺線維症など（これらに限定されるものではない）の各種気道炎症疾患の治療において鎮咳薬として有用となり得る。
【０１２８】
骨量密度に対してかなりの遺伝的寄与があり、ＣＢ２受容体遺伝子がヒト骨粗鬆症に関連している（Ｋａｒｓａｋ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，１４（２２），３３８９−３３９６）。破骨細胞および骨芽細胞が、骨の吸収と合成が関与する再構築と呼ばれるプロセスを介して骨の構造および機能の維持において大きく寄与している（Ｂｏｙｌｅ，Ｗ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２３，３３７−３４２）。ＣＢ２受容体発現が、破骨細胞および骨芽細胞前駆細胞上で検出されており、マウスにおけるＣＢ２作働薬の投与によって、骨形成における用量依存的上昇が生じた（Ｇｒｏｔｅｎｈｅｒｍｅｎ，Ｆ．  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ，Ｋ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２００３，４（１２），２３６７−２３７１）。ＣＢ２選択的逆作働薬ＳＲ１４４５２８などのカンナビノイド逆作働薬が、破骨細胞活性および閉経後骨粗鬆症に関するモデルであるマウスでの逆卵巣切除誘発骨損失を阻害することが明らかになっている（Ｒａｌｓｔｏｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，１１，７７４−７７９）。従って、ＣＢ２調節剤は、骨粗鬆症、骨関節炎および骨障害の治療および予防において有用となり得る。
【０１２９】
アテローム性動脈硬化は慢性炎症疾患であり、心疾患および卒中の第一の原因である。ＣＢ２受容体がヒトおよびマウスの両方のアテローム斑で検出されている。アポリポタンパク質Ｅノックアウトマウスで比較的低用量のＴＨＣを投与することで、アテローム性動脈硬化症の進行が遅延され、これらの効果はＣＢ２選択的拮抗薬ＳＲ１４４５２８によって阻害された（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６）。従って、ＣＢ２受容体で活性を有する化合物は、アテローム性動脈硬化の治療において臨床的に有用となり得る。
【０１３０】
ＣＢ２受容体は、免疫系の悪性細胞上で発現され、アポトーシスを誘発するためのＣＢ２受容体ターゲティングが、免疫系の悪性腫瘍を治療する上での新規なアプローチを構成し得る。選択的ＣＢ２作働薬は、悪性神経膠腫（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，６１，５７８４−５７８９）、皮膚癌（Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｍ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００３，１１１，４３−５０）およびリンパ腫（ＭｃＫａｌｌｉｐ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００２，１５（２），６３７−６３４）の退行を誘発する。従って、ＣＢ２調節剤は、免疫起源の腫瘍に対する抗癌剤として有用となり得る。
【０１３１】
ＣＢ２受容体の活性化が、虚血および再潅流の有害効果に対して心臓を保護することが明らかになっている（Ｌｅｐｉｃｉｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００３，１３９，８０５−８１５；Ｂｏｕｃｈａｒｄ，Ｊ．−Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００３，７２，１８５９−１８７０；Ｆｉｌｉｐｐｏ，Ｃ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．２００４，７５，４５３−４５９）。従って、ＣＢ２調節剤は、心血管疾患ならびに心筋梗塞進行の治療または予防において有用となり得る。
【０１３２】
医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療期間、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。ある種の医学的状態の治療では、所望の治療応答を得る上で、本発明の化合物の反復投与または慢性投与が必要となる場合がある。「反復投与または慢性投与」とは、数日、数週間、数ヶ月またはそれより長い期間にわたり、１日１回（すなわち毎日）または間歇的（すなわち、毎日ではない）での化合物の投与を指す。特に、慢性疼痛状態の治療では、当該化合物のそのような反復投与または慢性投与が必要となる可能性がある。反復投与または慢性投与すると、投与される化合物がより有効となって、反復投与または慢性投与時の治療上有効な用量が、単回投与からの治療上有効な用量より低くなる可能性がある。
【０１３３】
本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として投与することもできる。化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１３４】
本明細書に記載の化合物は、単独で投与することができるか、１以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１以上の別の医薬と組み合わせて（すなわち併用投与）投与することができる。例えば、１以上の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１以上の鎮痛薬（例：アセトアミノフェン、モルヒネなど（これらに限定されるものではない）のオピオイド）もしくは１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはそれらの組み合わせと併用投与することができる。ＮＳＡＩＤの例としては、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラクなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はイブプロフェンである。併用療法には、１以上の本発明の化合物および１以上の別の医薬を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物および別の各医薬のそれ自体の別個の医薬製剤での投与などがある。例えば、本発明の化合物および１以上の別の医薬を、錠剤もしくはカプセルのような各有効成分の比が固定されている単一の経口製剤組成物で患者に一緒に投与することができるか、各薬剤を別個の経口製剤で投与することができる。
【０１３５】
別個の製剤を用いる場合、本発明の化合物および１以上の別の医薬を、実質的に同じ時点で（例えば、同時投与）または別々に時間をずらして（例えば、順次）投与することができる。
【０１３６】
ヒトその他の動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその部分量を含有させることができる。有効１日用量が治療期間に応じて変わり得ることは明らかである。
【０１３７】
ｅ．医薬組成物
本明細書においてはさらに、１以上の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【０１３８】
別の態様は、本明細書に記載の１以上の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および１以上の製薬上許容される担体を、単独または１以上の鎮痛薬（例：アセトアミノフェン）と組み合わせて、または１以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはそれらの組み合わせと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
【０１４０】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類しかし、これらに限定されない）；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン（これらに限定されるものではない）；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体（これらに限定されるものではない）；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなどの賦形剤（これらに限定されるものではない）；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類（これらに限定されるものではない）；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類（これらに限定されるものではない）；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤（これらに限定されるものではない）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤（これらに限定されるものではない）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
【０１４１】
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１４２】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０１４３】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。この時、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口製剤の遅延吸収が行われる。
【０１４４】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１４５】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１４６】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体もしくは賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤の含むこともできる。
【０１４７】
ラクトースまたは乳糖のような担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０１４８】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、場合によっては遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがある。
【０１４９】
活性化合物は、適切な場合には上述の担体のうちの１種類以上とともにマイクロカプセル化形態としたものであることもできる。
【０１５０】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０１５１】
不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含有し得る。
【０１５２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１５３】
好ましくは、直腸投与または膣投与用の組成物は、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１５４】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０１５５】
リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ．参照）。
【０１５６】
局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を、滅菌条件下で製薬上許容される担体および要求され得る必要な保存剤、緩衝液もしくは推進剤と混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲に包含されることが想到される。
【０１５７】
当該化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で用いることができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。
【０１５８】
製薬上許容される塩は当業界では公知である。例えば、バージら（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．）は、報告（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１  ｅｔ  ｓｅｑ．）で製薬上許容される塩について記載している。その塩は、化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０１５９】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１６０】
本明細書で用いられる「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを起こすことなく、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０１６１】
本発明では、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される本発明の化合物が想到される。
【０１６２】
当該化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物などの水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０１６３】
ｆ．一般合成
合成プロセスまたは代謝プロセスによって製造した場合の本明細書に記載の化合物は、本願の範囲に包含される。代謝プロセスによる化合物の製造には、ヒトまたは動物身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０１６４】
当該化合物は、この種類の化合物の製造に関して公知の各種方法によって製造することができる。例えば、別段の断りがない限り、基Ａ１、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘおよびｚが「要旨」に記載の意味を有する本発明の化合物は、図式１から５に示した方法に従って合成することができる。
【０１６５】
下記の図式および実施例の説明に使用した略称は、ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＭｅＯＨ＝メタノールおよびＴＨＦ＝テトラヒドロフランである。
【０１６６】
【化４】
2012502062.tif 000008
図式１に示したように、当業者に公知のカップリング条件下に式（２）の化合物（Ｒ１０１はクロロまたは−ＯＨである。）で処理した場合に、アミン基を含む式（１）の化合物から、式（３）の化合物が得られる。Ｒ１０１がクロロである式（２）の化合物と式（１）の化合物の反応の代表的な条件には、０から３０℃で８から２４時間にわたるジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下でのクロロホルム、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの溶媒中でのそれら化合物の等モル量混合物の撹拌などがあるが、それに限定されるものではない。Ｒ１０１が−ＯＨである式（２）の化合物と式（１）の化合物の酸カップリング条件には、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよびクロロホルムなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下または非存在下に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）など（これらに限定されるものではない）のカップリング補助剤とともにビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ポリマー担持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬と化合物との等モル量混合物を撹拌するものなどがある。代表的な反応は０から６５℃で行うことができるか、マイクロ波リアクタで実施することでカップリングを促進しても良い。
【０１６７】
【化５】
2012502062.tif 000009
図式２に示したように、式（３）の化合物は式（Ｉ）の化合物に変換することができる。代表的な条件には、ＤＭＦ中０℃での式（３）の化合物の水素化ナトリウムによる処理とそれに続くＲ２−Ｙ（Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、メシルまたはトリフレートである。）などの試薬の添加などがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、ＴＨＦおよびＤＭＦの混合液中の水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの他の塩基と、それに続くＲ２−Ｙによる処理によっても、式（Ｉ）の化合物が得られる。化合物（３）は、相間移動条件を用いて、例えば炭酸カリウムなどの塩基およびテトラブチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムヨージドなどの相間移動剤の存在下に、化合物（３）を式のＲ２−Ｙ化合物とトルエン中で還流させることで、化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１６８】
【化６】
2012502062.tif 000010
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、図式３に示した方法に従って製造することもできる。式（１）の化合物をＤＭＦ中０℃で水素化ナトリウムによって処理し、次にＲ２−Ｙ（Ｒ２は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシルまたはトリフレートである。）などの試薬を加えると、式（６）の化合物が得られる。あるいは、式（１）の化合物を無希釈で、または式Ｒ２−Ｙの化合物との混合を促進するために最小量の溶媒の存在下に加熱して、式（６）の化合物を得ることができる。式（６）の化合物は、塩または遊離塩基として単離することができる。図式１に示したカップリング条件下に式（６）の化合物をＲ１０１がクロロまたは−ＯＨである式（２）の化合物で処理することで、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１６９】
【化７】
2012502062.tif 000011
図式４に示した手順に従って、式（６）の化合物を製造することができる。アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、４Åモレキュラーシーブスなど（これらに限定されるものではない）の脱水剤の存在下に１から２４時間にわたって室温でアミノ化合物（８）とカルボニル化合物（７）を反応させ、次にチオシアン酸カリウムおよびヨウ素を加えて約５０℃で約４から２４時間加熱することで、化合物（６）を得ることができる。
【０１７０】
【化８】
2012502062.tif 000012
式（９）の化合物は、図式１から４に示した方法に従って製造することができる。Ｘ１がＯまたはＮ（Ｈ）である式（１０）の化合物は、式（９）の化合物から、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下にＨＸ１−Ａ１０と反応させることで製造することができる（Ａ１０はＡ１であるかＡ１中に存在する官能基に結合している好適な保護基を含むＡ１の誘導体である。）。保護基を含む基Ａ１０に関して、そのような基は、当業者に公知である化学的技術を用いて脱離させることができる。その例は、グリーンらの著作（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）；参照によってそれの全体が本明細書に組み込まれる。）にある。保護基の脱離後、アルキル化、アシル化、還元的アミノ化、スルホニル化、酸化、還元などの当業者には公知の標準的な化学的技術を用いて、分子を本発明の化合物にさらに変換することができる。
【０１７１】
合成図式および実施例の部で示されている具体的な実施例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するものと読むものではないことは明らかであろう。合成方法の別形態、変形形態および均等物ならびに具体的な実施例はいずれも、特許請求の範囲に含まれるものである。
【０１７２】
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応ならびに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を実施例の部に提供している。反応は、従来の方法で後処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
【０１７３】
反応条件、試薬および合成手順の適切な操作、反応条件に適合できない化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知である。それの例は、グリーンらの著作（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９））（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
【０１７４】
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０１７５】
光学活性型の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、あるいは標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割など）を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。
【０１７６】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、あるいはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物および中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを得ることができる。
【実施例】
【０１７７】
ｇ．実施例
（実施例１）
２−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の実施例２２Ａ（３．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４１ｍＬ、２４．４４ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（１．４８１ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ／１００ｍＬ）を加え、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、１０％から５０％勾配でのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物２．９ｇ（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．６０−２．０１（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．７４、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例１Ｂ
（２Ｒ）−２−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴΗＦ（１０ｍＬ）中の実施例１Ａ（４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で１時間反応させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃによって抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、５％から４０％勾配でのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物４８４ｍｇ（８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３３−１．３７（ｍ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５９−２．４０（ｍ、６Ｈ）、３．６８−３．９２（ｍ、５Ｈ）、４．０８−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．５６（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例１Ｃ
２−［（２Ｒ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｂ（４７２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（６０８μＬ、７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、５％から３０％溶媒Ａ／ＥｔＯＡｃ、溶媒Ａ：ＭｅＯＨ（１０）：Ｅｔ３Ｎ（１））によって、標題化合物３３０．５ｍｇ（８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５６−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．０３−２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．０３−４．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．９８、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（実施例２）
２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２Ａ
（２Ｓ）−２−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴΗＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を環境温度で１０分間撹拌し、次に実施例１Ａ（４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃによって抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、５％から３０％溶媒Ａ／ＥｔＯＡｃ、溶媒Ａ：ＭｅＯＨ（１０）＝Ｅｔ３Ｎ（１））によって、標題化合物５３８ｍｇ（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９−１．３２（ｍ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．５１−２．３１（ｍ、６Ｈ）、３．４２−３．８５（ｍ、５Ｈ）、４．０６−４．３０（ｍ、３Ｈ）、４．４２−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．７４（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例２Ｂ
２−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イルメトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例２Ａ（４７８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸（６１６μＬ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を環境温度で終夜撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から３０％（Ｅｔ３Ｎ：ＭｅＯＨ、１：１０）／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物３４０ｍｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５５−１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．０１−４．３９（ｍ、６Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（実施例３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の実施例２Ｂ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（４８．３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３４１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：１０：０．５）によって、標題化合物１８７ｍｇ（９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５６−２．０２（ｍ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．３７（ｍ、５Ｈ）、７．１６−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
（実施例４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４Ａ
（２Ｓ）−２−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｂの方法を用い、実施例１Ａおよび（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物を収率８３％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｍ、９Ｈ）、１．５２−１．７０（ｍ、６Ｈ）１．７３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．３０（ｍ、５Ｈ）、４．３４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例４Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｃの方法を用い、実施例４Ａから標題化合物を収率９１％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．４５−２．０１（ｍ、８Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（実施例５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３に記載の方法を用い、実施例４Ｂから標題化合物を収率９０％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．３６−２．０８（ｍ、９Ｈ）、２．１７−２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．９１、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、２．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
（実施例６）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６Ａ
（２Ｒ）−２−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｂの方法を用い、実施例１Ａおよび（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物を収率９０％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．５０−１．６６（ｍ、６Ｈ）１．７３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．３０（ｍ、５Ｈ）、４．３４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、４．７５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．９９、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例６Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｃの方法を用い、実施例６Ａから標題化合物を収率９３％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．４４−２．００（ｍ、７Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．９０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．５２、４．７６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、２．５８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例７）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルピペリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３の方法を用い、実施例６Ｂから標題化合物を収率９０％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．３７−２．０７（ｍ、９Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．３４、３．７７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１１、５．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、２．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（実施例８）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３の方法を用い、実施例１Ｃから標題化合物を収率８８％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５３−２．０５（ｍ、７Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
（実施例９）
２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例９Ａ
３−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｂの方法を用い、実施例１Ａおよび３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物を収率９２％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．０３−４．３２（ｍ、６Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４８、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例９Ｂ
２−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｃの方法を用い、実施例９Ａから標題化合物を収率９４％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５８−１．７２（ｍ、Ｊ＝１２．８９、５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．１０（ｍ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、５．５９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ、２Ｈ）３．７１−３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（実施例１０）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１０Ａ
（３Ｒ）−３−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｂの方法を用い、実施例１Ａおよび（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅｎｎｏｖａ  ＭｅｄＣｈｅｍ  Ｇｒｏｕｐ）から標題化合物を収率７５％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８９−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．２１−１．４４（ｍ、１８Ｈ）、１．５５−１．９６（ｍ、６Ｈ）、２．５９−２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５５−４．０９（ｍ、６Ｈ）、４．１５−４．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１０Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｃの方法を用い、実施例１０Ａから標題化合物を収率９５％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７４−２．１１（ｍ、６Ｈ）、２．４３−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８９−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例１１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３の方法を用い、実施例１０Ｂから標題化合物を収率９１％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８４−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）１．３８−２．０４（ｍ、１０Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８６−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（実施例１２）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３の方法を用い、実施例９Ｂから標題化合物を収率９１％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５４−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．３４（ｍ、５Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
（実施例１３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１３Ａ
（３Ｓ）−３−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｂの方法を用い、実施例１Ａおよび（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物を収率７０％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．３８−１．４８（ｍ、９Ｈ）、１．５１−２．１７（ｍ、９Ｈ）、２．７１−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７２−４．３２（ｍ、８Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５６、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例１３Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｃの方法を用い、実施例１３Ａから標題化合物を収率９３％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．９７（ｍ、７Ｈ）、２．２６−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１１．７０、２．９７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８７−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例１４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３の方法を用い、実施例１３Ｂから標題化合物を収率７５％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８５−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．３９−２．０４（ｍ、１０Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８６−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（実施例１５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３の方法を用い、実施例１６Ｂから標題化合物を収率８９％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１８−１．４１（ｍ、１１Ｈ）、１．５４−２．０１（ｍ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝１０．８５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−４．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
（実施例１６）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１６Ａ
４−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｂの方法を用い、実施例１Ａおよび４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物を収率７１％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１５−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．６１−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．９９−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝１２．４９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．９７（ｍ、４Ｈ）、４．０６−４．３２（ｍ、４Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４８、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例１６Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｃの方法を用い、実施例１６Ａから標題化合物を収率９５％で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０８−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．９９（ｍ、１０Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７−４．３４（ｍ、３Ｈ）、４．３６−４．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（実施例１７）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（１０９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を１Ｍ  ＫＯｔＢｕ／ＴＨＦ（０．９５ｍＬ、０．９４４ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。実施例１Ａの溶液（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ；登録商標）インテリフラッシュ（Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ）２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いることで精製して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．９６（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．８４（ｍ、５Ｈ）、４．０５−４．３２（ｍ、３Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．４６；Ｈ、５．５９；Ｎ、１０．７２。実測値：Ｃ、５６．９６；Ｈ、５．５７；Ｎ、１０．４６。
【０２０３】
（実施例１８）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１７の手順に従って、実施例１Ａおよびピリジン−２−イルメタノールから標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．３１（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６０．１０；Ｈ、５．４３；Ｎ、８．０９。実測値：Ｃ、６０．１０；Ｈ、５．４４；Ｎ、７．８７。
【０２０４】
（実施例１９）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１７の手順に従って、実施例１Ａおよびピラジン−２−イルメタノールから標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６−１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．５０−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．４１（ｍ、３Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７−８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．６８；Ｈ、５．２３；Ｎ、１０．７６。実測値：Ｃ、５７．７２；Ｈ、５．１７；Ｎ、１０．４５。
【０２０５】
（実施例２０）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−オキシドピリジン−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１７の手順に従って、実施例１Ａおよびピリジン−２−イルメタノールＮ−オキサイドから標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．４９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．９７（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．３７（ｍ、３Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．４４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．３４；Ｈ、５．３７；Ｎ、７．７２。実測値：Ｃ、５７．４４；Ｈ、５．２８；Ｎ、７．５０。
【０２０６】
（実施例２１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１７の手順に従って、実施例１Ａおよびピリジン−３−イルメタノールから標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．４７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．９５（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．３３（ｍ、３Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６０．１０；Ｈ、５．４３；Ｎ、８．０９。実測値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、５．４０；Ｎ、７．７０。
【０２０７】
（実施例２２）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２２Ａ
（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イミンヨウ化水素酸塩
３，３−ジメチルブタナール（９．９０ｇ、９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、モレキュラーシーブス（８ｇ）および（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１０ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液にチオシアン酸カリウム（１２．７８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。温度を５０℃に調節し、固体が溶解するまで混合物を撹拌した。次に、混合物にヨウ素（２５．０９ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、その混合物にメタ亜硫酸ナトリウム２０％（１００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）に取り、混合物を昇温させて４０℃とし、超音波処理し、冷却して０℃から１０℃とした。固体を回収し、冷酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を得た（１８．２ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７（ｓ、９Ｈ）１．４８−１．６１（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．０７（ｍ、１Ｈ）３．６２−３．７１（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８４（ｍ、１Ｈ）３．９２−４．０８（ｍ、２Ｈ）４．１１−４．２０（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）９．３９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例２２Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２５０ｍＬ丸底フラスコに入った実施例２２Ａ（６ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（８．７０ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を加え、次に２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（３．７８ｍＬ、２４．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から３０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を粘稠液体として得た（７．１４ｇ、収率６６．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）１．６２−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．８８（ｍ、２Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ、１Ｈ）３．６２−３．７０（ｍ、１Ｈ）３．７５−３．８３（ｍ、１Ｈ）４．２２−４．２９（ｍ、２Ｈ）４．２９−４．３７（ｍ、１Ｈ）７．３４（ｓ、１Ｈ）７．４８−７．５７（ｍ、１Ｈ）７．８６−７．９７（ｍ、１Ｈ）８．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例２２Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした。ナトリウムｔ−ブトキシド（１７６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌してから、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例２２Ｂ（３７５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルによって抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から３０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を得た（２１０ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５９−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．７５−２．００（ｍ、７Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７０−３．８２（ｍ、２Ｈ）４．０４−４．１０（ｍ、２Ｈ）４．１１−４．２４（ｍ、３Ｈ）４．２５−４．３２（ｍ、１Ｈ）７．２５（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６５、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ、５８．５８；Ｈ、６．１；Ｎ、５．４７。実測値：Ｃ、５８．３４；Ｈ、６．２２；Ｎ、５．２８。
【０２１０】
（実施例２３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを用い、実施例２２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を収率３９％で製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．７５−２．０１（ｍ、７Ｈ）３．６１−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）４．０３−４．１１（ｍ、２Ｈ）４．１５−４．３０（ｍ、４Ｈ）７．２５（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２５Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ、５８．５８；Ｈ、６．１；Ｎ、５．４７。実測値：Ｃ、５８．４３；Ｈ、６．２３；Ｎ、５．３０。
【０２１１】
（実施例２４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールを用い、実施例２２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造し、残留物をアナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２；溶媒Ａ：Ｂ（１００：０から９０：１０）を用いて２５分間かけての勾配溶離；溶媒Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２；溶媒Ｂ＝７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１）：ＣＨ２Ｃｌ２（９））によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５５−１．６９（ｍ、４Ｈ）１．７８−１．８３（ｍ、２Ｈ）１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）２．１７（ｑ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）２．３３（ｓ、３Ｈ）２．５８−２．６１（ｍ、１Ｈ）２．８８−２．９７（ｍ、１Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９３−４．０１（ｍ、１Ｈ）４．０３−４．０７（ｍ、１Ｈ）４．１７−４．２２（ｍ、２Ｈ）４．２２−４．３２（ｍ、１Ｈ）７．２５（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．１ＥｔＯＡｃ：Ｃ、５８．７９；Ｈ、６．３９；Ｎ、８．１０。実測値：Ｃ、５９．１５；Ｈ、６．７９；Ｎ、８．０１。
【０２１２】
（実施例２５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２５Ａ
（２Ｒ）−２−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を収率４０％で製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．３９（ｓ、９Ｈ）１．５９−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ、２Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ、４Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ、２Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９７−４．１１（ｍ、２Ｈ）４．１５−４．３０（ｍ、４Ｈ）７．２６（ｓ、１Ｈ）７．３０−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９１−７．９４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例２５Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２５Ａ（４４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、流量２．０ｍＬ／分での１０％から１００％アセトニトリル（Ａ）および１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水（Ｂ）の勾配（０から０．１分１０％Ａ、０．１から２．６分１０％から１００％Ａ、２．６から２．９分１００％Ａ、２．９から３．０分１００％から１０％Ａ。０．５分の溶離後延長）を用いるウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）Ｃ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、７μｍ粒径）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３５０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）１．３９−１．５３（ｍ、１Ｈ）１．５７−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．７６−１．９５（ｍ、５Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ、１Ｈ）２．６３−２．７４（ｍ、２Ｈ）２．８０−２．８９（ｍ、２Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７５−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９５−４．０９（ｍ、２Ｈ）４．１８−４．３１（ｍ、３Ｈ）７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、２．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例２６
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２５Ｂ（２５０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（１４７ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）、酢酸（２９．３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３１１ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンによって抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮しおよび残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２；溶媒Ａ：Ｂ（１００：０から９０：１０）；溶媒Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２；溶媒Ｂ＝７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１）：ＣＨ２Ｃｌ２（９）を用いる２５分間かけての勾）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１９０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、収率７４．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５３−１．６８（ｍ、４Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ、２Ｈ）１．８５−１．９６（ｍ、２Ｈ）２．１２−２．２１（ｍ、１Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．５６−２．６０（ｍ、１Ｈ）２．８８−２．９６（ｍ、１Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９３−４．００（ｍ、１Ｈ）４．０２−４．０９（ｍ、１Ｈ）４．１８−４．２２（ｍ、２Ｈ）４．２３−４．３２（ｍ、１Ｈ）７．２５（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５８．４１；Ｈ、６．６０；Ｎ、７．８６；実測値：Ｃ、５８．３８；Ｈ、６．８４；Ｎ、７．６８。
【０２１５】
（実施例２７）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタノールを用い、残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２；溶媒Ａ：Ｂ（１００：０から９０：１０）；溶媒Ａ＝ＣＨ２Ｃｌ２；溶媒Ｂ＝７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１）：ＣＨ２Ｃｌ２（９）を用いる２５分間かけての勾配溶離）によって収率６４％で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）１．４４−１．５３（ｍ、１Ｈ）１．５４−１．６６（ｍ、４Ｈ）１．７８−１．９２（ｍ、４Ｈ）１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．１２−２．２０（ｍ、４Ｈ）２．８７−２．９５（ｍ、１Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１５（ｍ、２Ｈ）４．１８−４．２０（ｍ、２Ｈ）４．２４−４．３３（ｍ、１Ｈ）７．２４−７．２８（ｍ、２Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、５９．６９；Ｈ、６．７５；Ｎ、７．７３。実測値：Ｃ、５９．６６；Ｈ、６．６８；Ｎ、６．５９。
【０２１６】
（実施例２８）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２８Ａ
（３Ｒ）−３−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を収率６７％で製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．３８−１．３９（ｍ、９Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．７４−１．８４（ｍ、３Ｈ）１．８６−１．９７（ｍ、２Ｈ）３．０８−３．１０（ｍ、１Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ、２Ｈ）３．３７−３．４８（ｍ、１Ｈ）３．６１−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）４．０２−４．１７（ｍ、２Ｈ）４．１９−４．２３（ｍ、２Ｈ）４．２５−４．３０（ｍ、２Ｈ）７．２４−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８−８．０１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例２８Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２５Ａに代えて実施例２８Ａを用い、実施例２５Ｂに記載の方法に従って標題化合物を収率８７％で製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）１．６１−１．７３（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．９５（ｍ、５Ｈ）２．０５−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．７１−２．８３（ｍ、１Ｈ）３．０２−３．１５（ｍ、１Ｈ）３．１７−３．２６（ｍ、３Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８３（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）４．１７−４．３３（ｍ、４Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例２９
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２９Ａ
（３Ｓ）−３−｛［２−｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］カルバモイル｝−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を収率７８％で製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．３６−１．３９（ｍ、９Ｈ）１．５７−１．７１（ｍ、２Ｈ）１．７６−１．９７（ｍ、４Ｈ）３．０８−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．１７−３．２８（ｍ、２Ｈ）３．３５−３．４６（ｍ、１Ｈ）３．６１−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）４．０２−４．１９（ｍ、５Ｈ）４．２４−４．３２（ｍ、１Ｈ）７．２５−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８−８．００（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例２９Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２５Ａに代えて実施例２９Ａを用い、実施例２５Ｂに記載の方法に従って標題化合物を収率８９％で製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．３４（ｍ、９Ｈ）１．６２−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．７６−１．９７（ｍ、５Ｈ）２．１６−２．２７（ｍ、１Ｈ）２．６６−２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、１Ｈ）３．２７−３．４０（ｍ、２Ｈ）３．６４−３．７２（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ、１Ｈ）４．０２−４．３２（ｍ、４Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．６９−７．８５（ｍ、１Ｈ）７．８５−８．２７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
（実施例３０）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２５Ｂに代えて実施例２８Ｂを用い、実施例２６に記載の方法に従って標題化合物を収率９１％で製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．４４−１．５７（ｍ、１Ｈ）１．５８−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．９３（ｍ、４Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）２．２６−２．４２（ｍ、３Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９６−４．００（ｍ、２Ｈ）４．１８−４．２３（ｍ、２Ｈ）４．２３−４．３２（ｍ、１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ、５７．４４；Ｈ、６．６７；Ｎ、７．７３；実測値：Ｃ、５７．３５；Ｈ、６．３１；Ｎ、７．６５。
【０２２１】
（実施例３１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２５Ｂに代えて実施例２９Ｂを用い、実施例２６に記載の方法に従って標題化合物を収率８６％で製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５（ｓ、９Ｈ）１．６１−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．７８−１．８８（ｍ、４Ｈ）１．９１−１．９９（ｍ、１Ｈ）２．１６−２．２６（ｍ、１Ｈ）２．６９（ｓ、３Ｈ）２．７０−２．８１（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９４（ｍ、２Ｈ）３．６４−３．７１（ｍ、１Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ、１Ｈ）４．１４−４．１６（ｍ、２Ｈ）４．２４−４．３２（ｍ、３Ｈ）７．２４−７．２７（ｍ、２Ｈ）７．７４−７．７７（ｍ、１Ｈ）８．２１−８．２３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例３２）
２−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３２Ａ
（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタノール
冷却管を取り付けたフラスコに入った４−ベンジルモルホリン−２−カルボン酸（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．３５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−１０℃で、エチルカルボノクロリダート（２．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−１０℃から−５℃で２０分間撹拌した。冷却管の頂部から水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｇ、６０ｍｍｏｌ）と次にメタノール（２５ｍＬ）を、０から５℃に維持するような速度で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１０％クエン酸ナトリウムを加えることでｐＨ５の酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。カラム（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃで溶離）による残留物の精製によって、標題化合物３ｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例３２Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２２Ａに代えて（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）チアゾール−２（３Η）−イミン（ＷＯ２００９０６７６１３に記載の方法に従って製造）を用い、実施例１Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
実施例３２Ｃ
２−［（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３２Ｂ（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および実施例３２Ａ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、１Ｎカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９：１で溶離）による残留物の精製によって、標題化合物１３０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．３７（ｍ、９Ｈ）、１．５７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７５−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．９６−４．３５（ｍ、７Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ６１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
（実施例３３）
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝エチルカーバメート
実施例３２Ｂ（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチルカーバメート（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１Ｎカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＴΗＦ（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＴΗＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物１００ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例３３Ｂ
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３３Ａ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を０℃で、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ６：１で溶離）によって、標題化合物２６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．５８−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７５−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ５４．１１、Ｈ６．１２、Ｎ８．２３。実測値：Ｃ５４．１５、Ｈ６．２３、Ｎ７．７７。
【０２２７】
（実施例３４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例３２Ｂ（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メタノール（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例３２Ｂに記載の方法を用いて処理して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ１．１７−１．２６（ｍ、９Ｈ）、１．５０−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．５５（ｍ、７Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．３８（ｍ、３Ｈ）、４．４３−４．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
（実施例３５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛２−［メチル（フェニル）アミノ］エトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（メチル（フェニル）アミノ）エタノールを用い、実施例１Ｂで記載の方法に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．５３−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．８２（ｍ、４Ｈ）、４．１２−４．３２（ｍ、５Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
（実施例３６）
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてベンジルアルコールを用い、実施例２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２７−１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．４７−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．９０（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．３１（ｍ、３Ｈ）、５．２３−５．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．４４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−８．０７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６２．５３；Ｈ、５．６４；Ｎ、５．４０。実測値：Ｃ、６５．５２；Ｈ、５．１２；Ｎ、３．４９。
【０２３０】
（実施例３７）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（１，３−オキサゾール−５−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてオキサゾール−５−イルメタノールを用い、実施例２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２９−１．４１（ｍ、９Ｈ）、１．６０−２．１４（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、６．７９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．５７；Ｈ、５．１４；Ｎ、８．２５。実測値：Ｃ、５６．５４；Ｈ、５．０６；Ｎ、８．１１。
【０２３１】
（実施例３８）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてチアゾール−２−イルメタノールを用い、実施例２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５−１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．４８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．９３（ｍ、３Ｈ）、３．５６−３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．３３（ｍ、３Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．９３（ｍ、３Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例３９）
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジノ）−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ａ（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（２６１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エステル抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）による精製によって、標題化合物７０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０８（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．３５（ｍ、９Ｈ）、１．６３−２．０４（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．３９（ｍ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．８１Ｈ、６．６７Ｎ、１１．２４。実測値：Ｃ、５８．２２Ｈ、６．７２Ｎ、１０．９８。
【０２３３】
（実施例４０）
２−［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ａ（２０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を昇温させてとし２４時間還流させた。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エステル抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して標題化合物４０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３１−１．４７（ｍ、１８Ｈ）、１．６４−２．０４（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．４０（ｍ、３Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例４１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４１Ａ
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２２Ａに代えて５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イミン臭化水素酸塩（ＷＯ２００９０６７６１３に記載の方法に従って製造）を用い、実施例１Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例４１Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピラジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ａに代えて実施例４１Ａを用い、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてピラジン−２−イルメタノールを用いて、実施例２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６−１．４０（ｍ、９Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５５．８６；Ｈ、５．１０；Ｎ、１１．３３。実測値：Ｃ、５５．８０；Ｈ、５．００；Ｎ、１１．３８。
【０２３６】
（実施例４２）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてピリジン−２−イルメタノールを用い、実施例１Ａに代えて実施例４１Ａを用いて、実施例２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２７−１．３９（ｍ、９Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５８．４１；Ｈ、５．３１；Ｎ、８．５１。実測値：Ｃ、５７．８１；Ｈ、４．９３；Ｎ、８．３１。
【０２３７】
（実施例４３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｐ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９１，３４，８８７−９００）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２２℃で２０分間撹拌した。混合物を冷却して５℃とし、実施例１Ａ（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を５℃で２時間、次に２２℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）を用いるＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：１０％ＭｅＯＨおよび３Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２：０％から１００％で溶離）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．５８−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７４−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９３−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例４４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４４Ａ
（Ｚ）−２−（（（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）メトキシ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−２−ピロリジンメタノールを用い、実施例２２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｓ、９Ｈ）１．５５−１．６８（ｍ、３Ｈ）１．７２−１．８３（ｍ、２Ｈ）１．８４−１．９８（ｍ、２Ｈ）２．１３−２．２９（ｍ、２Ｈ）２．７２−２．８０（ｍ、１Ｈ）２．９２−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．５９−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ、１Ｈ）３．９９−４．０７（ｍ、２Ｈ）４．０９−４．２６（ｍ、５Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ、６Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．９２、２．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例４４Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中、実施例４４Ａ（１．３０ｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水酸化パラジウム／炭素（１．０ｇ）中混合物をＨ２を充填した風船下に７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、２５分間かけて０％から１０％（７Ｍアンモニア／メタノール）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た（０．７６ｇ、１．４８６ｍｍｏｌ、収率６８．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．４５−１．６２（ｍ、１Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ、３Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ、３Ｈ）１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）２．７４−２．８９（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．４６（ｍ、１Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９７（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、２Ｈ）４．１９−４．３１（ｍ、３Ｈ）７．２６（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ・０．２６ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ、５６．８５；Ｈ、６．１４；Ｎ、７．８７；実測値：Ｃ、５７．０８；Ｈ、５．７４；Ｎ、７．８９。
【０２４０】
（実施例４５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４４Ｂ（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液にアセトアルデヒド（２５．８ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、酢酸（１１．７４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２４ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し、濃縮し、残留物を、１０％から１００％アセトニトリル（Ａ）および１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水（Ｂ）の勾配（０から０．１分間１０％Ａ、０．１から２．６分間１０から１００％Ａ、２．６から２．９分間１００％Ａ、２．９から３．０分間１００から１０％Ａ．０．５分間溶離後延長）を流量２．０ｍＬ／分で用いるウォーターズのシンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、７μｍ粒径）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（４１ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５７−１．７１（ｍ、４Ｈ）１．７５−１．８３（ｍ、２Ｈ）１．８４−１．８９（ｍ、１Ｈ）１．９０−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．１１−２．２３（ｍ、１Ｈ）２．２４−２．３３（ｍ、１Ｈ）２．７５−２．８２（ｍ、１Ｈ）２．８９−３．０５（ｍ、２Ｈ）３．５９−３．７０（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．８８−３．９７（ｍ、１Ｈ）３．９８−４．０５（ｍ、１Ｈ）４．１７−４．２２（ｍ、２Ｈ）４．２３−４．３２（ｍ、１Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例４６）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
アセトアルデヒドに代えてアセトンを用い、実施例４５に記載の方法に従って標題化合物を製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、３Ｈ）０．９９（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、３Ｈ）１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５９−１．７４（ｍ、４Ｈ）１．７４−１．８６（ｍ、２Ｈ）１．８９−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．７６−２．８３（ｍ、１Ｈ）２．９７（ｄｔ、Ｊ＝１２．７９、６．４９Ｈｚ、１Ｈ）３．０６−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．６０−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．８２（ｍ、２Ｈ）３．９０−３．９５（ｍ、１Ｈ）４．１６−４．２２（ｍ、２Ｈ）４．２２−４．３２（ｍ、１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２８Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏ・１ＨＯＡｃ：Ｃ、５６．２０；Ｈ、７．１６；Ｎ、６．７８；実測値：Ｃ、５６．４４；Ｈ、６．８７；Ｎ、６．６２。
【０２４２】
（実施例４７）
２−｛［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４４Ｂ（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（１６．１１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し、濃縮し、残留物を、流量２．０ｍＬ／分で１０％から１００％アセトニトリル（Ａ）および１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水（Ｂ）の勾配（０から０．１分間１０％Ａ、０．１から２．６分間１０から１００％Ａ、２．６から２．９分間１００％Ａ、２．９から３．０分間１００から１０％Ａ．０．５分間溶離後延長）を用いるウォーターズのシンメトリーＣ８カラム（２５ｍｍ×１００ｍｍ、７μｍ粒径）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を収率７７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５７−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．７５−１．８４（ｍ、３Ｈ）１．８４−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９４（ｓ、３Ｈ）１．９６−２．０３（ｍ、２Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ、２Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９８−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．１７−４．３０（ｍ、５Ｈ）７．２６（ｓ、１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．６９−７．７７（ｍ、１Ｈ）７．８８−７．９４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、５７．６４；Ｈ、６．２７；Ｎ、７．４７；実測値：Ｃ、５７．７０；Ｈ、６．２７；Ｎ、７．４７。
【０２４３】
（実施例４８）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例４４Ｂ（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（２３．５１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し、濃縮し、残留物を、流量２．０ｍＬ／分で１０％から１００％アセトニトリル（Ａ）および１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水（Ｂ）の勾配（０から０．１分間１０％Ａ、０．１から２．６分間１０から１００％Ａ、２．６から２．９分間１００％Ａ、２．９から３．０分間１００から１０％Ａ．０．５分間溶離後延長）を用いるウォーターズのシンメトリーＣ８カラムでの分取ＨＰＬＣ（２５ｍｍ×１００ｍｍ、７μｍ粒径）によって精製して、標題化合物を収率７７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５７−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ、３Ｈ）１．８９−２．０１（ｍ、４Ｈ）２．９４（ｓ、３Ｈ）３．２５（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９７−４．０６（ｍ、２Ｈ）４．１５−４．３０（ｍ、４Ｈ）７．２７（ｓ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
（実施例４９）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｒ）−（１−メチル−１−オキシドピロリジン−２−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２４（１３０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を無水フタル酸（３６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）で処理し、次に尿素−過酸化水素錯体（２３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌、飽和Ｋ２ＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、０％から１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）を用いることで精製して標題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４−１．３７（ｍ、９Ｈ）、１．５２−２．１４（ｍ、７Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．２４（ｍ、３Ｈ）、４．２３−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．６６；Ｈ、６．３３；Ｎ、７．７６。実測値：５５．１３；Ｈ、６．６４；Ｎ、７．２３。
【０２４５】
（実施例５０）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−メチルブタン−１，３−ジオールを用い、実施例１Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｓ、６Ｈ）１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５３−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．７４−１．９９（ｍ、５Ｈ）３．５８−３．７２（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８５（ｍ、１Ｈ）４．１１−４．３７（ｍ、５Ｈ）４．４７（ｓ、１Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（実施例５１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド
実施例２４（３００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液に環境温度でローソン試薬（２３１ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を昇温させて９５℃とし、４時間撹拌した。次に、混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を合わせ、脱水し、濃縮し、残留物をアナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、２５分間かけて０％から１０％（７Ｍアンモニア／メタノール）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を収率８７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｓ、９Ｈ）１．４７−１．６３（ｍ、４Ｈ）１．７３−１．８９（ｍ、４Ｈ）２．１０（ｑ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ、１Ｈ）２．８１−２．９０（ｍ、１Ｈ）３．５９−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．７１−３．８１（ｍ、１Ｈ）３．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６７、９．４１、５．７６Ｈｚ、２Ｈ）４．２７−４．３４（ｍ、３Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．８２、２．０３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（実施例５２）
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５２Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２２Ａに代えて３−（２−メトキシエチル）−５−メチルチアゾール−２（３Ｈ）−イミン臭化水素酸塩（ＷＯ２００９０６７６１３に記載の方法に従って製造）を用い、実施例１Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例５２Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２２Ｂに代えて実施例５２Ａを用い、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールを用いて、実施例２２Ｃ（実施例２４は実施例２２Ｃを指す。）に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４９−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８３−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５４．２８；Ｈ、５．８１；Ｎ、９．０４。実測値：Ｃ、５３．９６；Ｈ、５．６２；Ｎ、８．９０。
【０２４９】
（実施例５３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５３Ａ
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をＢＨ３−ＴＨＦ錯体の１Ｎ溶液（４．２９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を環境温度で１２時間撹拌し、ＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）を用いるカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（４２５ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例５３Ｂ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて実施例５３Ａを用い、実施例１Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例５３Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｂに代えて実施例５３Ｂを用い、実施例１Ｃに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例５３Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２Ｂに代えて実施例５３Ｃを用い、実施例３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３７（ｓ、９Ｈ）１．６２−１．７１（ｍ、１Ｈ）１．７５−１．９３（ｍ、３Ｈ）１．９８−２．１１（ｍ、１Ｈ）２．３４−２．５７（ｍ、２Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）２．７８−２．９８（ｍ、１Ｈ）３．２３−３．４１（ｍ、１Ｈ）３．６９−３．９３（ｍ、２Ｈ）４．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、６．９０Ｈｚ、１Ｈ）４．１２−４．２０（ｍ、１Ｈ）４．２１−４．３３（ｍ、２Ｈ）４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６６、２．９２Ｈｚ、１Ｈ）４．９２−５．３２（ｍ、１Ｈ）６．８６（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．８４Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
（実施例５４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５４Ａ
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸に代えて（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を用い、実施例５３Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例５４Ｂ
（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて実施例５４Ａを用い、実施例１Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例５４Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｂに代えて実施例５４Ｂを用い、実施例１Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例５４Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２Ｂに代えて実施例５４Ｃを用い、実施例３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）１．６１−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．７４−１．９８（ｍ、３Ｈ）１．９９−２．１０（ｍ、１Ｈ）２．２７−２．４２（ｍ、１Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）２．５６−２．７６（ｍ、１Ｈ）３．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．３６、５．９８Ｈｚ、１Ｈ）３．４２−３．５９（ｍ、１Ｈ）３．７２−３．９１（ｍ、２Ｈ）３．９９−４．０７（ｍ、１Ｈ）４．０８−４．２１（ｍ、２Ｈ）４．２１−４．３２（ｍ、１Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６６、２．９２Ｈｚ、１Ｈ）５．０４−５．３５（ｍ、１Ｈ）６．８７（ｓ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例５５）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５５Ａ
（２Ｓ）−２−（｛［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物（４５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３０μＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波装置で６０分間にわたり１２０℃で加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０％から５０％勾配でのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、標題化合物５３４ｍｇ（８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例５５Ｂ
（Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ｂに代えて実施例５５Ａを用い、実施例１Ｃに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例５５Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例２Ｂに代えて実施例５５Ｂを用い、実施例３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）１．６５−１．８０（ｍ、３Ｈ）１．７８−１．９４（ｍ、３Ｈ）１．９９−２．１３（ｍ、２Ｈ）２．２７（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈｚ、１Ｈ）２．４５（ｓ、３Ｈ）２．５０−２．６２（ｍ、１Ｈ）３．０６−３．２４（ｍ、２Ｈ）３．４６（ｓ、１Ｈ）３．７１−３．９１（ｍ、２Ｈ）４．１９−４．３６（ｍ、２Ｈ）４．３５−４．４７（ｍ、１Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、１．９９Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｓ、１Ｈ）９．１０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
（実施例５６）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを用い、実施例２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９−１．３９（ｍ、９Ｈ）、１．３８−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．９２（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５−５．２２（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．６８；Ｈ、５．３５；Ｎ、１１．０２。実測値：Ｃ、５６．６８；Ｈ、５．６２；Ｎ、１０．６８。
【０２６１】
（実施例５７）
Ｎ−［（２Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５７Ａ
（Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イミン
市販の３，３−ジメチルブタン−２−オン（アルドリッチ）および（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（アルドリッチ）を、実施例２２Ａに記載の方法に従って処理して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例５７Ｂ
（Ｓ）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（５．５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で反応停止した。水層を酢酸エチルによって抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物１２．０ｇ（１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例５７Ｃ
（Ｓ）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
実施例５７Ｂ（１２．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、水１５ｍＬを加え、次に昇温させて４０℃とした。次に、水酸化ナトリウム（７．８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、次に過酸化水素（７．３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を各１時間隔てて４回に分けて加えた。反応混合物を４０℃でさらに４時間加熱した。水酸化ナトリウム（６．７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、次に水１０ｍＬを加えた。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、水１００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテルによって抽出した（２５ｍＬで２回）。水溶液を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和してｐＨ７とし、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、溶液を加熱して６０℃とし、濾過し、このプロセスを３回繰り返した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、トルエンで共沸脱水して標題化合物１０．２ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例５７Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５７Ａ（０．１７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例５７Ｃ（０．２１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（０．１１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃによって抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）を用いるカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％から１００％のＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０．１／１／１０）／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５５−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．７１−２．０６（ｍ、５Ｈ）、２．１０−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８３−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．６９（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
（実施例５８）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（オキサゾリジン−３−イル）エタノールを用い、実施例１Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５７−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．３５（ｍ、６Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝５．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（実施例５９）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド
実施例５９Ａ
５−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチル
２５０ｍＬの高気密（ｓｕｒｅｓｅａｌｅｄ）圧力瓶中、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（Ｈｅｒａｅｕｓ）（０．７３２ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素で加圧し（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））、１００℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）（ＳｉＯ２、２５分間かけて０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た（９．８５ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ、３Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６８、８．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７３、４．４９、２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄｄ、Ｊ＝６．６１、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６７】
実施例５９Ｂ
５−シアノ−２−フルオロ安息香酸
実施例５９Ａ（５３５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（５７６ｍｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を合わせ、脱水し、濃縮して、白色固体を得て、それ以上精製せずに次に用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２６８】
実施例５９Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−フルオロベンズアミド
実施例５９Ｂ（５３５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３８５５ｍｇ、３２．４ｍｍｏｌ）中溶液を９０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、トルエンで希釈し、濃縮して、２−フルオロ−５−シアノベンゾイルクロライドを得て、それを精製せずに用いた。２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドに代えて２−フルオロ−５−シアノベンゾイルクロライドを用い、実施例２２Ｂに記載の方法に従って標題化合物を収率６１％で製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）１．５８−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．８２（ｑｄ、Ｊ＝７．０１、６．７４Ｈｚ、２Ｈ）１．９０−１．９７（ｍ、１Ｈ）３．６１−３．７０（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８３（ｍ、１Ｈ）４．２４−４．３５（ｍ、３Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．７１、８．７２Ｈｚ、１Ｈ）８．０２−８．０７（ｍ、１Ｈ）８．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．９４、２．１８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例５９Ｄ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−シアノ−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝ベンズアミド
実施例２２Ｂに代えて実施例５９Ｃを用い、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールを用いて、実施例２２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造および単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）１．５４−１．６８（ｍ、４Ｈ）１．７５−１．８５（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９８（ｍ、２Ｈ）２．１６（ｑ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．５６−２．６０（ｍ、１Ｈ）２．８７−２．９６（ｍ、１Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９５−４．０９（ｍ、２Ｈ）４．１８−４．３０（ｍ、３Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析計算値Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓ：Ｃ、６４．７；Ｈ、７．１；Ｎ、１１．６１。実測値：Ｃ、６４．３３；Ｈ，７．３４；Ｎ、１１．５０。
【０２７０】
（実施例６０）
Ｎ−［（２Ｚ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６０Ａ
４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル
Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９１），５５（６），１６８５−６に記載の手順に従って、市販の（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（Ｆｌｕｋａ）から標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例６０Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−４，５−ジメチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４，５−ジメチルチアゾール−２−アミン（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、実施例６０Ａおよびヨウ化テトラエチルアンモニウム（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止した。水層をジクロロメタンによって抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−４，５−ジメチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イミンを得て、それを精製せずに用いた。（Ｒ）−４，５−ジメチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イミン（５．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例５７Ｃ（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止した。水層をＥｔＯＡｃによって抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）を用いるカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％から１００％のＴＥＡ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０．１／１／１０）／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６９−１．８９（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、４Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．２９（ｍ、３Ｈ）、４．４１−４．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
（実施例６１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４，５−ジメチルチアゾール−２−アミンに代えて５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルチアゾール−２−アミンを用い、実施例６０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．５３−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例６２）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６２Ａ
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ベンジルモルホリン−２−カルボン酸に代えて（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸を用い、実施例３２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例６２Ｂ
（３Ｓ）−３−｛［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ａ（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および実施例６２Ａ（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱水ＴΗＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、１Ｎカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸を加えることでｐＨ６の酸性とし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ：９：１で溶離）による残留物の精製によって、標題化合物１４０ｍｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例６２Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（３Ｓ）−モルホリン−３−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例６２Ｂ（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９：１で溶離）によって精製して、標題化合物１１５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７２−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７−４．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．９１Ｈ、６．１１Ｎ、７．９６。実測値：Ｃ、５６．９５Ｈ、６．１１Ｎ、７．９５。
【０２７６】
（実施例６３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イミノ］プロピル｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３Ａ
１−ヒドロキシプロパン−２−オンＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシム
１−ヒドロキシプロパン−２−オン（１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）およびピリジン（７ｍＬ）中混合物を酢酸（０．２３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機抽出液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−２：１で溶離）によって精製して、標題化合物１．８ｇを得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
実施例６３Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）イミノ］プロピル｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ａ（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および実施例６３Ａ（１２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、１Ｎカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。酢酸を加えてｐＨ６とし、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：１で溶離）による精製によって、標題化合物２７４ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．４６−２．０３（ｍ、１３Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．１５−４．３４（ｍ、３Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例６４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛｛（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロピル｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
標題化合物を実施例６９Ｂに記載の手順の副生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．６１−１．９０（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．７２（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．４３（ｍ、６Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例６５）
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３Ａに代えてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例６３Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．３５（ｍ、９Ｈ）、１．５４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７２−２．０１（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．７０Ｈ、６．４６Ｎ、８．４１。実測値：Ｃ、５７．９５Ｈ、６．６６Ｎ、８．３１。
【０２８０】
（実施例６６）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６６Ａ
４−ベンジルモルホリン−２−カルボン酸に代えて（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸を用い、実施例３２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例６６Ｂ
（２Ｓ）−２−｛［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６３Ａに代えて実施例６６Ａを用い、実施例６３Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例６６Ｃ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イルメトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６６Ｂ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ９：１で溶離）によって精製して、標題化合物６０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２９−１．３７（ｍ、９Ｈ）、１．５７−１．７２（ｍ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．８５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９０−４．０８（ｍ、３Ｈ）、４．１２−４．３８（ｍ、６Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．６Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５５．７７Ｈ、６．２２Ｎ、７．８０。実測値：Ｃ、５５．４６Ｈ、６．３４Ｎ、７．５２。
【０２８３】
（実施例６７）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを用い、実施例２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．４５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．９３（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．３０（ｍ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。０．５Ｈ２Ｏ・Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．４８；Ｈ、５．６９；Ｎ、１０．５４。実測値：Ｃ、５６．１６；Ｈ、５．４１；Ｎ、１０．５４。
【０２８４】
（実施例６８）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールを用い、実施例２Ａに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．５２−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．９６（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．３３（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。０．５Ｈ２Ｏ・Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．４８；Ｈ、５．６９；Ｎ、１０．５４。実測値：Ｃ、５６．３４；Ｈ、５．３６；Ｎ、１０．５３。
【０２８５】
（実施例６９）
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛［２−（｛［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］アミノ｝カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝エチルカーバメート
実施例６３Ａに代えて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）エチルカーバメートを用い、実施例６３Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ７１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例６９Ｂ
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６９Ａ（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：６：１で溶離）による精製によって、標題化合物２６０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．５８−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７５−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．３６（ｍ、３Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．７５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ５３．６３、Ｈ６．１６、Ｎ８．１６。実測値：Ｃ５３．４０、Ｈ６．０６、Ｎ８．１６。
【０２８７】
（実施例７０）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）−３，３−ジメチルブチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例７２（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２４時間にわたりヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインでそれぞれ洗浄した。酢酸エチルを減圧下に除去し、残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ：２：１）によって精製して標題化合物および実施例７１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、３Ｈ）、３．５８−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．３１（ｍ、３Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ５７．６６、Ｈ６．３３、Ｎ７．７６。実測値：Ｃ５７．５４、Ｈ６．２７、Ｎ７．５２。
【０２８８】
（実施例７１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−３，３−ジメチルブチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
標題化合物を、実施例７０に記載の反応の第２の生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９−１．２３（ｍ、９Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８９（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２９（ｍ、３Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、７．１９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ５７．６６、Ｈ６．３３、Ｎ７．７６。実測値：Ｃ５７．４５、Ｈ６．５１、Ｎ７．３０。
【０２８９】
（実施例７２）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（３，３−ジメチル−２−オキソブトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例６２Ｂから副生物として単離；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋）（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（１６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を昇温させて３６時間時間還流し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エステル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ：２：１で溶離し）によって精製して、標題生成物２５５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５−１．２０（ｍ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７４−２．００（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．３７（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ５９．３０、Ｈ６．３２、Ｎ５．３２。実測値：Ｃ５９．２７、Ｈ６．５９、Ｎ５．３４。
【０２９０】
（実施例７３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−「［２−（ヒドロキシイミノ）プロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３Ｂ（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液をｐ−トルエンスルホン酸（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で室温にて４日間処理した。混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１：１で溶離）による精製によって、標題化合物１８０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、６Ｈ）、３．５８−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．３１（ｍ、３Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ・２．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ５０．９９、Ｈ５．３３、Ｎ７．３９。実測値：Ｃ５０．７３、Ｈ６．１１、Ｎ７．７２。
【０２９１】
（実施例７４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［２−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロポキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３Ａに代えて２−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン−１−オールを用い、実施例６３Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ：２：１で溶離）による精製によって、標題化合物１９０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．６７（ｍ、７Ｈ）、１．７５−１．９２（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．１８−４．３１（ｍ、３Ｈ）、５．９０（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（実施例７５）
２−［（アセチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ａ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシアセトアミド（５２．３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をエーテルによって抽出し（２０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、アナロギクス（登録商標）インテリフラッシュ２８０（商標名）を用いるＳｉＯ２でのＦＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ：０％から３０％で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、２Ｈ）、１．９７−２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（実施例７６）
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オキシ］−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例１Ａに代えて実施例４１Ａを用い、実施例６３Ａに代えてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例６３Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．３６（ｍ、９Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。０．５Ｈ２Ｏ・Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５５．８０；Ｈ、６．３９；Ｎ、８．８７。実測値：Ｃ、５５．８６；Ｈ、６．５１；Ｎ、８．５１。
【０２９４】
（実施例７７）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛（２Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシイミノ）プロピル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例７７Ａ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｓ）−１−（２−オキソプロピル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールに代えて（Ｓ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オンを用い、実施例２２Ｃに記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮΗ３）ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例７７Ｂ
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛（２Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシイミノ）プロピル］ピロリジン−２−イル｝メトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例７２に代えて実施例７７Ａを用い、実施例７０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２５−１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．５０−２．０４（ｍ、１１Ｈ）、２．２２（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．８８−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２５−１０．５０（ｍ、１Ｈ）ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。０．５Ｈ２Ｏ・Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．７２；Ｈ、６．４０；Ｎ、９．６２。実測値：Ｃ、５７．３９；Ｈ、６．４３；Ｈ、９．２０。
【０２９６】
（実施例７８）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（ジエチルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３Ａに代えてＮ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミンを用い、実施例６３Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ：７：３で溶離）による精製によって、標題化合物１２０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１−１．３６（ｍ、９Ｈ）、１．６１−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．８７−３．０６（ｍ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ５７．７０、Ｈ６．４６、Ｎ８．４１。実測値：Ｃ５７．４４、Ｈ６．６４、Ｎ８．０５。
【０２９７】
（実施例７９）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（イソプロピルアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３Ａに代えてＮ−イソプロピルヒドロキシルアミンを用い、実施例６３Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７６−２．００（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．８１（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ５６．８９、Ｈ６．２３、Ｎ８．６５。実測値：Ｃ５６．８８、Ｈ６．１３、Ｎ８．２４。
【０２９８】
（実施例８０）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）−２−（｛［２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチリデン］アミノ｝オキシ）ベンズアミド
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｅ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンオキシムを用い、実施例１Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．６０−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．５６、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例８１）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオールを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２３（ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、３Ｈ）１．３６（ｓ、９Ｈ）１．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．５１、７．９３Ｈｚ、１Ｈ）１．７８−１．８４（ｍ、１Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ、１Ｈ）１．９８−２．１３（ｍ、１Ｈ）３．７６−３．８０（ｍ、１Ｈ）３．８０−３．９１（ｍ、２Ｈ）４．１７−４．２６（ｍ、２Ｈ）４．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．７１、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）４．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．４６、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）４．４１−４．５１（ｍ、１Ｈ）６．９０（ｓ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（実施例８２）
２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）プロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例８２Ａ
１−ヒドロキシプロパン−２−オン（０．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エステル層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ１：１で溶離）によって精製して、標題化合物６５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２１（ｓ、９Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｔ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例８２Ｂ
２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）プロピル］オキシ｝−Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例６３Ａに代えて実施例８２Ａを用いることで、実施例６３Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．３１−１．３５（ｍ、９Ｈ）、１．５８−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９４（ｍ、６Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．３５（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、７．２３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓの元素分析計算値：Ｃ５８．３６、Ｈ６．５３、Ｎ７．５６。実測値：Ｃ５８．４０、Ｈ６．４１、Ｎ７．０８。
【０３０２】
（実施例８３）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−［（シクロペンチリデンアミノ）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えてシクロペンタノンオキシムを用い、実施例１Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．９８（ｍ、８Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
（実施例８４）
Ｎ−［（２Ｚ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−２−（｛［１−メチル−２−オキソプロピリデン］アミノ｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて（Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）ブタン−２−オンを用い、実施例１Ｂに記載の方法に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０−１．３５（ｍ、９Ｈ）、１．５８−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．９７（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）；）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
以上の詳細な説明および添付の実施例が例示的なものに過ぎず、専ら添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義される本発明の範囲に対する限定と受け止めるべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用方法など（これらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて実施可能である。
【国際調査報告】
2012502062.tif 000016
2012502062.tif 000017
2012502062.tif 000018
2012502062.tif 000019