(57)【要約】多発性硬化症を治療するための方法および医薬組成物を記載する。この方法および医薬組成物は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドール、および／またはそれら の薬剤的に許容される塩を含む。【選択図】図１
2012512165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者において多発性硬化症を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドール、またはそれらの薬剤的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールがピラジノカルバゾール、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールがヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノカルバゾール、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールが、式
【化１】
2012512165.tif 000035
（式中
Ｒａは水素であるか、またはＲａは１〜４個の置換基を表し、それぞれが、ハロおよびヒドロキシ、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｃは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｄは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；そして
ＲＮは、水素もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいはＲＮと結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいはＲＮと結合する窒素とはアミンプロドラッグを形成する）の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールが、ピラジノアザカルバゾール、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールがテトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノアザカルバゾール、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールが、式
【化２】
2012512165.tif 000036
もしくは
【化３】
2012512165.tif 000037
（式中
Ｒａは水素であるか、またはＲａは１〜４個の置換基を表し、それぞれが、ハロおよびヒドロキシ、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｃは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｄは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；そして
ＲＮが、水素もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいは１つ以上のＲＮと結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいは１つ以上のＲＮと結合する窒素とはアミンプロドラッグを形成する）の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
１つ以上のジメボリンを同時投与するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つのジメボリンが、式
【化４】
2012512165.tif 000038
（式中、Ｒ１は水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいはＲ１と結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいはＲ１と結合する窒素とはアミンプロドラッグまたはアリールアルキルを形成し；Ｒ２は、水素、またはアルキルもしくはアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換され；Ｒ３は、水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換され；そして結合（ａ）は単結合または二重結合である）の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、前記請求項記載の方法。
【請求項１０】
１つ以上のＮＭＤＡ受容体拮抗物質を同時投与するステップをさらに含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つのＮＭＤＡ受容体拮抗物質が、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メマンチン、およびその薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、前記請求項記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも１つのＮＭＤＡ受容体拮抗物質が、リルゾール、メマンチン、デキストロメトルファン、およびそれらの薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、前記請求項記載の方法。
【請求項１３】
１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を同時投与するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびセリバスタチン、ならびにそれらの薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、前記請求項記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンおよびロバスタチン、ならびにそれらの薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、前記請求項記載の方法。
【請求項１６】
１つ以上の免疫抑制薬を同時投与するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの免疫抑制薬が、コルチコステロイド、シクロホスファミド、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミトキサントロン、ナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、およびそれらの薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、前記請求項記載の方法。
【請求項１８】
１つ以上の免疫調節薬を同時投与するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの免疫調節薬が、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、酢酸グラチラマー（コパクソン）、ナタリズマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、ＢＧ１２、フィンゴリモド、ラキニモド、およびその薬剤的に許容される塩からなる群から選択される、前記請求項記載の方法。
【請求項２０】
それを必要とする患者における多発性硬化症を治療するための治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドール、またはそれらの薬剤的に許容される塩；ならびに場合によって１つ以上のその薬剤的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤、ならびにそれらの組み合わせを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールがピラジノカルバゾール、またはそれらの薬剤的に許容される塩である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールがヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノカルバゾール、またはそれらの薬剤的に許容される塩である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールが、式
【化５】
2012512165.tif 000039
（式中
Ｒａは水素であるか、またはＲａは１〜４個の置換基を表し、それぞれが、ハロおよびヒドロキシ、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｃは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｄは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；そして
ＲＮは、水素またはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいはＲＮと結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいはＲＮと結合する窒素とはアミンプロドラッグを形成する）の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールがピラジノアザカルバゾール、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールがテトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノアザカルバゾール、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの四環系ピラジノインドールが、式
【化６】
2012512165.tif 000040
の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２７】
１つ以上のジメボリンをさらに含む、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つのジメボリンが、式
【化７】
2012512165.tif 000041
（式中、Ｒ１は、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；またはＲ１と結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいはＲ１と結合する窒素とはアミンプロドラッグまたはアリールアルキルを形成し；Ｒ２は、水素、またはアルキルもしくはアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換され；Ｒ３は、水素、ハロ、またはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換され；そして結合（ａ）は単結合または二重結合である）の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、前記請求項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
１つ以上のＮＭＤＡ受容体拮抗物質をさらに含む、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
１つ以上の免疫抑制薬をさらに含む、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
１つ以上の免疫調節薬をさらに含む、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
多発性硬化症が一次進行型多発性硬化症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法または請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
多発性硬化症が二次進行型多発性硬化症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法または請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法または請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
多発性硬化症が進行性寛解型多発性硬化症である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法または請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
【０００２】
本出願は、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づき、２００８年１２月１１日付で出願された米国仮出願第６１／１２１，５７４号および２００９年８月１２日付で出願された米国特許仮出願第６１／２３３，２３５号の優先権を主張し、それぞれの開示全体は参照することにより、本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本明細書中に記載される発明は、多発性硬化症の治療法に関する。特に、本発明は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドール、および／またはそれらの薬剤的に許容される塩を投与することにより、多発性硬化症を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性脱髄性疾患である。ＭＳは種々の形態を取ることができ、新しい症状は、別個の発作で起こる（再発型）か、または長時間にわたってゆっくりと蓄積する（進行型）かのいずれかである。発作と発作の間に、症状は完全に消失する場合があえるが、多くの場合、特に疾患が進行するにつれ、永続的な神経学的問題が起こる。たとえそうであっても、ＭＳの症状は通常、一過性急性期で現れ、再発（回帰、増悪、侵襲、および／または発作）によって悪化し得る。このような再発があると、状態は進行して、徐々に神経機能の悪化に至る可能性がある。ＭＳの多くのサブタイプは、急性発作および漸次悪化の両方の組み合わせを提示する。ＭＳの１つの一般的な提示は、最初のエピソードからなる症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＩＳ））であり、この場合、患者は脱髄を示唆する発作を起こすが、多発性硬化症の基準を満たさない。ＣＩＳを経験している人のわずか３０％から７０％が後にＭＳを発症することが報告されている。
【０００５】
ＭＳが発症する場合、この疾患の進行のいくつかの特定のサブタイプまたはパターンが記載されている。全米多発性硬化症協会は、４つのサブタイプの定義を、再発寛解型（ＲＲ）、二次進行型（ＳＰ）、一次進行型（ＰＰ）、および進行性再発型（ＰＲ）として統一した。これらのサブタイプは、疾患の過去の経過を、将来像を予想する１つの手段として用いることを特徴とする。サブタイプの正確な特性化は、疾患の予後において、そして治療決定においての両方で有用であり得ることがわかっている。
【０００６】
再発寛解型ＭＳサブタイプは、予測不可能な回帰を特徴とし、この後に疾患活動性の新しい兆候がない比較的無症候（寛解）の期間が続く。そのような比較的無症候期間は、数ヶ月から数年間続く場合がある。発作の間に被る欠陥は、消失するか、または後遺症を残すかのいずれかであり得る。再発寛解型サブタイプは最も一般的なサブタイプであり、ＭＳの個体の８５〜９０％の初期経過を表す。欠陥が発作と発作の間で必ず消失する場合、このサブタイプは良性ＭＳとも呼ばれる。
【０００７】
二次進行型ＭＳサブタイプは、初期再発寛解型ＭＳも包含するが、この場合は、患者はその後、急性発作の間に明確な寛解期間がなく次第に神経減退し始める。しかし、偶発的回帰やわずかな寛解が見られる場合もある。疾患発症してから、再発寛解型から二次進行型ＭＳへと転換するまでの平均期間は１９年であると報告されている。
【０００８】
一次進行型ＭＳサブタイプでは、約１０〜１５％の人で初期ＭＳ症状が寛解しない。このサブタイプは、寛解および改善がないか、または偶発的でわずかしか寛解および改善されず、発症から障害が進行することをさらに特徴とする。一般的に、一次進行型サブタイプの発症年齢は他のサブタイプよりも遅い。
【０００９】
進行性再発型ＭＳサブタイプは、個体が、発症から着実に神経減退するが、明確な混合型発作も起こすことを特徴とする。このサブタイプは、全てのサブタイプのうち極めてまれなものである。
【００１０】
標準的サブタイプに加えて、非標準的挙動を伴う場合も記載されている。これらの非標準的サブタイプは、場合によっては、多発性硬化症の境界型とも呼ばれ、デビック病、バロー同心円性硬化症、シルダー汎発性硬化症、およびマールブルグ多発性硬化症を包含する。
【００１１】
ＭＳは、身体障害の主な原因である。なぜなら、ほとんどの患者において、この疾患は最終的に進行性の経過をたどるからである。ほとんどの患者において、疾患の進行性の経過は、回帰および寛解の前期中または後に現れ（二次進行型疾患）、一方、患者のごく一部（１０〜１５％）では、疾患の経過は、発症から進行性である（一次進行型疾患）。多発性硬化症のほとんどの現在利用可能な治療は、疾患の炎症性要素を抑制することを目的とする。これらの主な臨床的影響は回帰に対するものであり、一方、永続的な身体障害に対する影響は、あまり確立されていない。一次進行型ＭＳの患者は、炎症活動性が低く、このことは、明確な臨床的進行にもかかわらず、患者がしばしば臨床試験から除外される理由の１つである。最新の知見は、従来予想されているよりもＭＳの疾患経過の早期で軸索喪失が起こり得ることを示唆している。さらに、そのような早期の軸索喪失は不可逆的身体障害に関連する病因であり得る。ＭＳはまた、脳および脊髄の神経線維における脱髄のプラークまたは病斑を特徴とすることも多い。脱髄は多様な神経学的状態および兆候を引き起こし、通常、回帰および増悪を伴う。
【００１２】
ＭＳの臨床経過は非常に多様で、予測不可能であり、多くの患者は憎悪の急性発作と、それに続く寛解期間を経験する。疾患は種々のペースで進行して、慢性変性状態となる。多くの場合、ＭＳは症状の発症後数年間診断されない場合がある。なぜなら、変わりやすく、散発的であり、他の障害と関連するものに似ているからである。疾患が進行するにつれ、患者は多くの場合、十分に歩行可能な状態を維持することができず、彼らの機能系は着実に低下する。ＭＳの最も重い例は、麻痺、またはさらには死を特徴とする。
【００１３】
ＭＳの正確な原因はまだわかっていないが、いくつかの理論が提案されている。現在までの研究により、ＭＳの病因は、実際には自己免疫因子、環境因子、ウイルス因子および遺伝的因子などの因子の組み合わせに関連し得ることが示されている。したがって、ＭＳのさらなる治療法であって、この疾患を治療すること、この疾患の影響を最小限に抑えること、および／またはこの疾患の進行を遅らせることが可能な治療法を同定することが依然として必要とされている。
【００１４】
四環系ピラジノインドール、およびその薬剤的に許容される塩が、多発性硬化症に罹っているかまたは多発性硬化症の緩和を必要とする患者の治療に有用であることが見いだされた。多発性硬化症の治療における四環系ピラジノインドール、またはその薬剤的に許容される塩の使用は今まで知られていなかった。
【００１５】
本明細書中に記載される本発明の一実施形態では、ＭＳの治療に関する方法が記載されている。別の実施形態では、本明細書中では一次進行型ＭＳの治療に関する方法が記載されている。別の実施形態では、本明細書中では二次進行型ＭＳの治療に関する方法が記載されている。別の実施形態では、本明細書中では再発寛解型ＭＳの治療に関する方法が記載されている。別の実施形態では、本明細書中では進行性再発型ＭＳの治療に関する方法が記載されている。別の実施形態では、本明細書中で記載される方法は、一次進行型ＭＳおよび／または二次進行型ＭＳを包含するＭＳのいずれかの進行形の治療に有用である。一態様において、本明細書中で記載される方法は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩を、多発性硬化症の１つ以上の形態、もしくは多発性硬化症の境界型に罹っているか、またはその軽減を必要とする患者に投与するステップを含む。
【００１６】
別の実施形態では、当該方法は、多発性硬化症の１つ以上の形態、もしくは多発性硬化症の境界型に罹っているか、またはその軽減を必要とする患者に、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩を投与し、治療有効量の１つ以上のジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ）および／またはその薬剤的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００１７】
別の実施形態では、当該方法は、１つ以上の形態の多発性硬化症、もしくは境界型の多発性硬化症に罹っているか、またはその軽減を必要とする患者に対して、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩を投与し、治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体拮抗物質を投与するステップを含む。
【００１８】
別の実施形態では、当該方法は、１つ以上の形態の多発性硬化症、もしくは境界型の多発性硬化症に罹っているか、またはその軽減を必要とする患者に対して、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩を投与し、治療有効量の１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチンとも称する）を投与するステップを含む。
【００１９】
別の実施形態では、当該方法は、１つ以上の形態の多発性硬化症、もしくは境界型の多発性硬化症に罹っているか、またはその軽減を必要とする患者に対して、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩を投与し、治療有効量の１つ以上の抗精神病性化合物および／または非定型抗精神病性化合物を投与するステップを含む。
【００２０】
別の実施形態では、当該方法は、１つ以上の形態の多発性硬化症、もしくは境界型の多発性硬化症に罹っているか、またはその軽減を必要とする患者に対して、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩を投与し、治療有効量の１つ以上の免疫抑制薬および／または１つ以上の免疫調節薬を投与するステップを含む。
【００２１】
前記方法のそれぞれにおいて、本明細書中に記載される化合物のあらゆる組み合わせを、例えばこれらに限定されるものではないが、患者に対して、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩を投与し、そして治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬剤的に許容される塩を投与し、そして治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体拮抗物質を投与するなど、同時投与することができると理解されるべきである。
【００２２】
別の実施形態では、ＭＳの治療に有用な組成物を本明細書中で記載する。一実施形態において、当該組成物は、一次進行型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、再発寛解型ＭＳ、および／または進行性再発型ＭＳを包含する任意の形態のＭＳ、またはＭＳの形態の組み合わせの治療に有用である。別の実施形態では、本明細書中で記載される組成物は、一次進行型ＭＳおよび／または二次進行型ＭＳを包含するＭＳのいずれかの進行型形態を治療するために有用である。一態様において、本明細書中で記載される組成物は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩を、１つ以上の形態の多発性硬化症、もしくは境界型の多発性硬化症に罹っているか、またはその軽減を必要とする患者に投与することを含む。
【００２３】
例示的組成物は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩を包含する。別の実施形態では、当該組成物は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびに治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬剤的に許容される塩を含む。別の実施形態では、当該組成物は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびに治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体拮抗物質を含む。別の実施形態では、当該組成物は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、および治療有効量の１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチンとも称する）を含む。別の実施形態では、当該組成物は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびに治療有効量の１つ以上の免疫抑制薬および／または１つ以上の免疫調節薬を含む。前記組成物のそれぞれにおいて、本明細書中に記載される化合物のあらゆる組み合わせ、例えばこれらに限定されるものではないが、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、および治療有効量の１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬剤的に許容される塩、および治療有効量の１つ以上のＮＭＤＡ受容体拮抗物質などを当該組成物中に含めることができると解釈されるべきである。
【００２４】
別の例示的実施形態では、キットまたはパッケージを本明細書中で記載する。例示的キットおよびパッケージは、同時投与された化合物を本明細書中に記載される投薬プロトコルに準じたフォーマット中に入れた調製物を包含する。例えば、例示的パッケージは、各セクションが１つ以上の四環系ピラジノインドール用量、および例えばジメボリン用量、ＮＭＤＡ拮抗物質用量、スタチン用量、免疫抑制薬用量、および／または免疫調節薬用量のデュアルまたはトリプルバブルパックを含む格子状パターンを含み得る。１つ以上のジメボリン用量、ＮＭＤＡ拮抗物質用量、スタチン用量、免疫抑制薬、免疫調節薬の他の組み合わせを含む他の構造が本明細書中に記載されていると理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ＥＡＥ誘導動物モデルの処置を示す図である。（Ａ）ビヒクル群；（Ｂ）デキサメタゾン群；（Ｃ）ＢＶＡ−２０１（１ｍｇ／ｋｇ）群；（Ｆ）ＢＶＡ−２０１（３０ｍｇ／ｋｇ）群。
【図２】全体的毒性（ｇｒｏｓｓ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）の尺度としてのＥＡＥ誘導動物モデルの治療中の体重減少を示す図である。（Ａ）ビヒクル群；（Ｂ）デキサメタゾン群；（Ｃ）ＢＶＡ−２０１（１ｍｇ／ｋｇ）群；（Ｆ）ＢＶＡ−２０１（３０ｍｇ／ｋｇ）群。
【図３】組織学平均群重症度スコアを示す図である。（Ａ）ビヒクル群；（Ｂ）デキサメタゾン群；（Ｃ）ＢＶＡ−２０１（１ｍｇ／ｋｇ）群；（Ｆ）ＢＶＡ−２０１（３０ｍｇ／ｋｇ）群。
【図４】終了時のＷＭＤ（％）と臨床スコアとの間の組織学相関関係を示す図である。
【図５】組織学平均白質損傷（％）を示す図である。（Ａ）ビヒクル群；（Ｂ）デキサメタゾン群；（Ｃ）ＢＶＡ−２０１（１ｍｇ／ｋｇ）群；（Ｆ）ＢＶＡ−２０１（３０ｍｇ／ｋｇ）群。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書中に記載するのは、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドール、またはその薬剤的に許容される塩を投与することによるＭＳの新規治療法である。ＭＳを治療するための組成物も本明細書中に記載し、この組成物は、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドール、またはその薬剤的に許容される塩を含む。
【００２７】
一実施形態において、医薬組成物を本明細書中で記載する。例示的医薬組成物は、１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびにその１つ以上の薬剤的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤の投与形態を含む。他の例示的医薬組成物は（ａ）１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびに１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬剤的に許容される塩の混合物、（ｂ）１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびに１つ以上のＮＭＤＡ拮抗物質の混合物、（ｃ）１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびに１つ以上のスタチンの混合物、（ｄ）１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびに１つ以上の免疫抑制薬の混合物、（ｅ）１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびに１つ以上の免疫調節薬の混合物、（ｆ）１つ以上の四環系ピラジノインドールおよび／またはその薬剤的に許容される塩、１つ以上のジメボリンおよび／またはその薬剤的に許容される塩、ならびに１つ以上のＮＭＤＡ拮抗物質の混合物を含む。他の例示的処方は、２つ以上の別個の薬剤投与形態が同時投与のために都合よく互いに付着した「サンドイッチ」処方を包含する。
【００２８】
別の例示的実施形態において、当該方法は、ＭＳに罹っているかまたはＭＳの軽減を必要とする患者に対して、治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドール、もしくはその薬剤的に許容される塩を投与する；および／または治療有効量の１つ以上の四環系ピラジノインドール、若しくはその薬剤的に許容される塩を含む本明細書中で記載される組成物などの医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、「四環系ピラジノインドール」という用語は、一般的に、そのそれぞれが飽和であっても、または不飽和であってもよいシクロヘキサン環またはピペリジン環などの縮合環を含む水素化ピラジノインドール、および前記のいずれかの薬剤的に許容される塩を指す。したがって、前記のそれぞれにおいて、任意の対応する薬剤的に許容される塩も本明細書中に記載される例示的実施形態に含まれると理解されるべきである。例えば、縮合環はピラジノインドールのインドール部分とピラジン部分とを架橋する。本明細書中に記載される例示的四環系ピラジノインドールの誘導体は、これらもまた四環系ピラジノインドールであり、この用語に含まれると理解されるべきである。例示的誘導体は、本明細書中に記載される化合物から合成によって調製できる化合物、ならびに本明細書中に記載されるものと同様の方法で調製できるが、出発物質の選択が異なる化合物の両方を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
加えて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の例示的四環系ピラジノインドールも本明細書中で記載する。これらの式は、芳香環上に、Ｒａなどの種々の置換基を含む。これらの化合物の誘導体は、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の定義で明記したものと異なる、芳香環上の置換基を有する化合物も包含すると解釈されるべきである。加えて、これらの化合物の誘導体は、芳香環の異なる位置に同じかまたは異なる置換基を有する化合物も包含すると解釈されるべきである。同様に、誘導体は、本明細書中に記載される化合物上の他の官能基、例えばＲＮなどの平行変化を含む。加えて、本明細書中で用いられる場合、四環系ピラジノインドールという用語はまた、本明細書中に記載される化合物の対応するプロドラッグ誘導体を指し、種々の類似体およびその誘導体のプロドラッグを包含する。
【００３１】
本明細書中に記載される例示的四環系ピラジノインドールの類似体は、それらもまた四環系ピラジノインドールであるかどうかに関わらず、構造的に似ているか、または生化学的および／または生物学的活性に基づいて似ており、この用語に含まれると解釈されるべきである。例示的類似体には、これらに限定されるものではないが、本明細書中に記載される化合物の対応する環が拡張または収縮したコア構造、例えばこれらに限定されるものではないが、シクロヘプタン、シクロペンタン、ホモピペリジン、ピロリジンなどの環系が含まれる。他の例示的類似体には、これらに限定されるものではないが、さらなるヘテロ原子を含む対応する環系、例えば対応するピリミジン、アザインドール、ピリダジンなどの環系が含まれる。したがって、全てのそのような類似体化合物も四環系ピラジノインドールと見なされると解釈されるべきである。
【００３２】
一実施形態では、四環系ピラジノインドールは、式（Ｉ）
【化１】
2012512165.tif 000003
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であり、式中
Ｒａは水素であるか、またはＲａは１〜４個の置換基を表し、それぞれが、ハロおよびヒドロキシ、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｃは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｄは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；そして
ＲＮは、水素またはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいはＲＮと結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいはＲＮと結合する窒素とはアミンプロドラッグを形成する。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒａは水素である。別の実施形態では、Ｒａは１〜４個の置換基を表し、それぞれ独立して、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒを包含する）、場合によって置換されたヒドロキシ（アルコキシおよびアシルオキシを包含する）、アシル（Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔを包含する）、アルキル（メチルを包含する）、ヘテロアルキル、シクロアルキル（シクロヘキシル、シクロドデシル、アダマンチルなどを包含する）、アリール（４−メトキシフェニルを包含する）、およびアリールアルキル（そのそれぞれは場合によって置換されている）から選択される。別の実施形態では、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、Ｒｃは、１または２個の置換基を表し、それぞれ独立して、アルキルおよびアリール（フェニルを包含する）（そのそれぞれは場合によって置換されている）から選択される。別の実施形態では、ＲＮは、Ｈまたはアシルである。別の実施形態では、ＲＮは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはアリールアルキル（そのそれぞれは場合によって置換されている）である。
【００３４】
別の実施形態では、四環系ピラジノインドールは、式（Ｉａ）
【化２】
2012512165.tif 000004
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であり、式中
Ｒａは、水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｃは、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている；そして
ＲＮは、水素もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいはＲＮと結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいはＲＮと結合する窒素とはアミンプロドラッグを形成する。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒａは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒを包含する）、場合によって置換されたヒドロキシ（メトキシ、アセトキシを包含する）、アシル（Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔを包含する）、アルキル（メチルを包含する）、ヘテロアルキル、シクロアルキル（シクロヘキシル、シクロドデシル、アダマンチルなどを包含する）、アリール（４−メトキシフェニルを包含する）、またはアリールアルキルから選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒｃは、アルキルおよびアリール（フェニルを包含する）から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。別の実施形態では、ＲＮは、Ｈまたはアシルである。別の実施形態では、ＲＮは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【００３６】
別の実施形態では、四環系ピラジノインドールは、式（Ｉｂ）
【化３】
2012512165.tif 000005
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であり、式中
Ｒａは、水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換され；そして
ＲＮは、水素またはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいはＲＮと結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいはＲＮと結合する窒素とはアミンプロドラッグを形成する。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒａは、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒを包含する）、場合によって置換されたヒドロキシ（メトキシ、アセトキシを包含する）、アシル（Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔを包含する）、アルキル（メチルを包含する）、ヘテロアルキル、シクロアルキル（シクロヘキシル、シクロドデシル、アダマンチルなどを包含する）、アリール（４−メトキシフェニルを包含する）、またはアリールアルキルから選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。別の実施形態では、ＲＮは、Ｈまたはアシルである。別の実施形態では、ＲＮは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【００３８】
別の実施形態では、四環系ピラジノインドールは、式（Ｉｂ）
【化４】
2012512165.tif 000006
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
Ｒｃは、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換され；そして
ＲＮは、水素またはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいはＲＮと結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいはＲＮと結合する窒素とはアミンプロドラッグを形成する。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒｃは、アルキルおよびアリール（フェニルを包含する）から選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。別の実施形態では、ＲＮは、Ｈまたはアシルである。別の実施形態では、ＲＮは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【００４０】
式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲＮはＨである。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲＮは、メチル、エチル、ブチルなどのアルキルである。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲＮは、置換アルキル、例えばシアノメチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル（２−アミノエチル、２−ジエチルアミノエチルを包含する）、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アミノアルキルヒドロキシアルキル（４−メチルピペラジニル−２−ヒドロキシプロピル）、アミノアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノアルキルヒドロキシアルキル（Ｅｒ２Ｎ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２、Ｍｅ２Ｎ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２を包含する）、アミノカルボニルアルキル（メチルカルボニルメチル、２−アミノカルボニルエチル、３−メチルピピジニルカルボニルメチルを包含する）などである。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲＮは、アリール、例えば４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−チアゾリル、１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルなどである。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲＮは、アシル、例えば場合によって置換されたアルカノイル（７，７，７−トリフルオロヘプタノイル、ジエチルアミノアセチルを包含する）、または場合によって置換されたベンゾイル（３，４，５−トリメトキシベンゾイル、２−フルオロベンゾイルを包含する）である。
【００４１】
式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲａはＣ−８（窒素に対してパラ位）である。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲａはＣ−８およびＣ−１０である（８，１０−ジメチルを包含する）。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、Ｒａは、シリル（トリメチルシリル、ジフェニルメチルシリルなどを包含する）、ハロ（フルオロ、クロロ、およびブロモを包含する）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル（メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチルなどを包含する）、シクロアルキル（シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロデカニル、アダマンチルなどを包含する）、シクロアルケニル（シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどを包含する）、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシシクロアルキル（ヒドロキシメチル、フェニルヒドロキシメチル、ヒドロキシシクロペンチル、ジヒドロキシシクロヘキシルなどを包含する）、アリール（フェニル、メトキシフェニルなどを包含する）、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシル、およびアリールオキシ（メトキシ、イソブトキシ、シクロヘキシルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシルアダマンチル、フェノキシ、メトキシルメチル、メトキシフェノキシなどを包含する）、アミノ（ＮＨ２、ピペリジニル、キヌクリジニルなどを包含する）、カルボニル、およびカルボキシルならびにそれらの誘導体（カルボキシ、アセトキシ、エトキシカルボニル、ヒドラジドカルボニルなどを包含する）などから選択される０〜４個の置換基を表す。
【００４２】
式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲａはＣ−７である。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲａはＣ−８である。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲａはＣ−９である。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲａはＣ−１０である。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲａはＣ−７およびＣ−１０である。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲａはＣ−８およびＣ−１０である。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、Ｒａは、９−クロロ、７−アミノ−１０−メチル、１０−メチル、および８，１０−ジメチルから選択される。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、Ｒａはメチルであり；Ｒｃはフェニルまたは４−ＭｅＯ−フェニルである。
【００４３】
式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、Ｒａは以下の１つ以上である：
【表１】
2012512165.tif 000007
【００４４】
式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲｃはＣ−２である。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、Ｒｃは、アルキル（メチル、エチル、イソプロピルなどを包含する）およびアリール（フェニル、メトキシフェニルなどを包含する）から選択される０〜２個の置換基を表す。式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの別の実施形態では、ＲｃはＣ−２である。
【００４５】
別の実施形態では、四環系ピラジノインドールは、式（Ｉ）〜（Ｉｃ）のいずれかの対応するデヒドロ化合物、または本明細書中に記載されるその実施形態である。
【００４６】
別の実施形態では、治療有効量のピルリンドール（ピラジドールおよび／またはピルリンドルム（ｐｉｒｌｉｎｄｏｌｕｍ）、または２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊ，ｋ］カルバゾールまたは１，１０−トリメチレン−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールとしても知られる）を本明細書中で記載される組成物上に含めるか、または本明細書中で記載される方法で投与する。本明細書中で用いられる場合、ピルリンドールは、式：
【化５】
2012512165.tif 000008
の化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩、例えば塩酸塩またはメシル酸塩を含む。ピルリンドールは、モノアミンオキシダーゼＡの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）として作用する抗うつ剤として報告されている。
【００４７】
別の実施形態では、治療有効量の、式：
【化６】
2012512165.tif 000009
のテトリンドール（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊ，ｋ］カルバゾール）およびその薬剤的に許容される塩、例えばメシル酸塩をはじめとするテトリンドールを本明細書中で記載される方法において投与する。
【００４８】
別の実施形態において、四環系ピラジノインドールは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）
【化７】
2012512165.tif 000010
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
Ｒａは水素であるか、またはＲａは、それぞれハロおよびヒドロキシ、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、１〜４個の置換基を表し；
Ｒｃは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている；
Ｒｄは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；そして
ＲＮは、水素もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいは１つ以上のＲＮと結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいは１つ以上のＲＮと結合する窒素とはアミンプロドラッグを形成する。
【００４９】
別の実施形態において、四環系ピラジノインドールは、式（ＩＶ）
【化８】
2012512165.tif 000011
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であり、式中
Ｒａは水素であるか、またはＲａは、それぞれハロおよびヒドロキシ、ならびにアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている、１〜４個の置換基を表し；
Ｒｃは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換され；
Ｒｄは水素であるか、またはＲｃは１もしくは２個の置換基を表し、それぞれが、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている；
ＲＮは、それぞれの場合において独立して、水素およびヒドロキシ、およびアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択され、そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいは１つ以上のＲＮと結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；あるいは１つ以上のＲＮと結合する窒素とはアミンプロドラッグを形成する；そして
Ｘは、薬剤的に許容されるアニオン、例えばクロリド、メシレートなどである。
【００５０】
別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒａは、水素、ハロ、ヒドロキシル、またはアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはアリールアルコキシであり、そのそれぞれは場合によって置換されている）を記載する。別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒａは、水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはアリールアルコキシである）を記載する。別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物（式中、ＲａはＣ−７である）を記載する。別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物（式中、ＲａはＣ−８である）を記載する。別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物（式中、ＲａはＣ−９である）を記載する。
【００５１】
別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物ならびに前記実施形態のそれぞれを記載し、この場合、Ｒｃは水素である。別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物ならびに前記実施形態のそれぞれを記載し、この場合、Ｒｃは場合によって置換されたアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物ならびに前記実施形態のそれぞれを記載し、この場合、Ｒｃはアルキルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物ならびに前記実施形態のそれぞれを記載し、この場合、ＲｃはＣ−５である。
【００５２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物ならびに前記実施形態のそれぞれを記載し、この場合、Ｒｄは水素である。
【００５３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物ならびに前記実施形態のそれぞれを記載し、この場合、ＲＮはそれぞれの場合において独立して、水素、もしくはアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルから選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。別の実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物ならびに前記実施形態のそれぞれを記載し、この場合、ＲＮはそれぞれの場合において独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルから選択され、そのそれぞれは場合によって置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、治療有効量のメトラリンドールを本明細書中で記載される方法で投与し、メトラリンドールは、式：
【化９】
2012512165.tif 000012
およびその薬剤的に許容される塩、例えば塩酸塩を包含する。
【００５５】
前記実施形態および以下の実施形態のそれぞれにおいて、四環系ピラジノインドールの全ての薬剤的に許容される塩を含み、これらを表すだけでなく、化合物式のあらゆる水和物および／または溶媒和物も包含すると理解されるべきである。ヒドロキシ基、アミノ基などのある官能基は、化合物の種々の物理的形態で、水および／または種々の溶媒と複合体および／または配位化合物を形成する。したがって、前記式は、種々の水和物および／または溶媒和物を含み、表すと解釈されるべきである。前記実施形態および以下の実施形態のそれぞれにおいて、式はまた、それぞれ可能な異性体、例えば立体異性体および幾何異性体を個別に、そしてあらゆる可能な混合物での両方で含み、表すと理解されるべきである。前記実施形態および以下の実施形態のそれぞれにおいて、式は、化合物のあらゆる結晶形態、部分結晶形態、および非結晶形態および／またはアモルファス形態を含み、表すと理解されるべきである。
【００５６】
本明細書中に記載される四環系ピラジノインドールは、Ｇａｚｅｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０），  ２７（７），  １９４７−５１により記載される方法をはじめとする従来の合成法にしたがって調製することができる。例えば、本明細書中に記載されるピルリンドール自体の種々の類似体および誘導体は、Ｇａｚｅｎｇｅｌらにより記載される方法の、例えば当該方法において用いられる対応する出発物質を適切に選択することによる慣例的改良法及び最適化によって調製することができる。
【００５７】
別の実施形態では、四環系ピラジノインドール、またはその薬剤的に許容される塩を、緩和を必要とする患者に対して、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日；約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、または約２ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で投与する。
【００５８】
別の実施形態では、四環系ピラジノインドール、またはその薬剤的に許容される塩を、緩和を必要とする患者に対して約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ／日；約５ｍｇ〜約６００ｍｇ／日、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、または約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ／日の範囲の１日用量で投与する。前記用量は、成人および／または十代に投与することができ、１３才未満、幼児、または乳児に対して投与される対応する用量は、例えば、それぞれ約２倍、約５倍、または約１０倍少ないと理解される。
【００５９】
前記のそれぞれを、例えば１日１回、１日２回、１日３回、または除外期間を有する間欠投薬プロトコルをはじめとする他の通常の投薬プロトコルによって投与することができる。加えて、各投与間隔で、用量は単一投与形態であってもよいし、または種々の単位投与形態に分割してもよいと理解される。別の例示的実施形態において、１日用量を１日３回投与する。
【００６０】
別の実施形態において、本明細書中で記載される方法は、滴定ステップを含み、このステップでは、所定の期間にわたって徐々に増加させる。例えば、成人用の２段階プロトコルは次のとおりである：０．５ｍｇ／ｋｇを１日３回、７日間、次いで１ｍｇ／ｋｇを１日３回；または０．７５ｍｇ／ｋｇを１日３回、７日間、次いで１ｍｇ／ｋｇを１日３回など。
【００６１】
別の実施形態において、本明細書中で記載される方法は、用量を所定の期間にわたって徐々に増加させる滴定ステップを含み、例えば、成人用の３段階プロトコルは次のとおりである：０．２５ｍｇ／ｋｇを１日３回、７日間、次いで０．５ｍｇ／ｋｇを１日３回、７日間、次いで１ｍｇ／ｋｇを１日３回；または０．５ｍｇ／ｋｇを１日３回、７日間、次いで０．７５ｍｇ／ｋｇを１日３回、７日間、次いで１ｍｇ／ｋｇを１日３回など。
【００６２】
前記トリトレーティング投薬プロトコルを、成人および／または十代に投与することができ、１３才未満、幼児、または乳児に投与される対応する用量は、例えばそれぞれ約２倍、約５倍、または約１０倍少なく、適応があれば患者の体重に応じたものであってよいと理解される。
【００６３】
投与される最適用量および用法は、日常的実験によって容易に決定することができ、そのような最適用量および用法は、投与方法、製剤の強度、および病状の進行度によって変わると理解される。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事、身体活動性、投与時間および合併症をはじめとする治療される特定の患者に関連する因子のために、用量および／またはレジメンを調節する必要が生じるであろう。
【００６４】
前述のものに限定されるものではないが、このような低用量の四環系ピラジノインドールは、間欠または急性投与ではなく、連続投与用に指定された継続中、または長期治療により適用可能であると理解される。したがって、１日用量を分割し、１日２回および／または１日３回投与することができるが、１日１回投薬を本明細書では記載する。本明細書中で記載される例示的用量は１日用量であり、したがって、１日１回、１日２回、１日３回、さらなる投薬プロトコルにしたがって投与することができると理解されるべきである。加えて、用量は１回であってもよいし、または分割してもよいと理解されるべきである。
【００６５】
本明細書中で用いられる場合、「多発性硬化症」またはＭＳという用語には、脱髄を特徴とする神経障害、例えば脱髄に至る自己免疫反応を特徴とする神経障害が含まれる。ＭＳは多くの身体的および精神的症状を引き起こし、多くの場合、身体および認知障害に進行すると理解される。疾患発症は、通常、若年成人において起こり、ＭＳは女性により多く見られると報告されている。ＭＳは、国または特定の集団によって１００，０００人あたり２〜１５０の範囲の有病率であると報告されている（例えば、Ｒｏｓａｔｉ  Ｇ（Ａｐｒｉｌ  ２００１）  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２２（２）：  １１７−３９．  ＰＭＩＤ  １１６０３６１４２６を参照）。
【００６６】
ＭＳは、白質と呼ばれる脳および脊髄の部分を冒す。白質細胞は、プロセッシングが行われる灰白質部分と身体の残りとの間でシグナルを運ぶ。ＭＳは、ミエリンの菲薄化または全損、および軸索損傷をもたらす。ミエリンが失われると、ニューロンは神経インパルスを有効に伝達できなくなる。さらに具体的には、ニューロンミエリン鞘の形成および維持に関与する細胞である、乏突起膠細胞、グリア細胞の破壊は、一般的にＭＳと同時に起こる。理論に拘束されるものではないが、本発明では、ＭＳは、ミトコンドリア透過性転移孔を開かせることにより乏突起膠細胞を破壊するか、または別の機構による脱髄の結果として、ミトコンドリア透過性転移孔が開き、最終的に乏突起膠細胞の死滅に至るかのいずれかであると考える。
【００６７】
ＭＳはいくつかの形態を取り、新しい症状は独立した発作（再発形）で起こるか、または時間とともにゆっくりと蓄積（進行形）するかのいずれかである。ほとんどの人は、まず再発寛解型ＭＳと診断されるが、数年後に二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）を発症する。発作と発作の間に症状が完全になくなる場合もあるが、多くの場合、永続的な神経学的問題が、特に疾患が進行するにつれ存続する。
【００６８】
疾患過程に関与する機構についてはかなり分かっているが、ＭＳの根本的な原因または誘因は分かっていない。よく説明されている理論は、この疾患が自己免疫に関連するということである。しかし、一方で、この疾患は代謝的に依存した疾患であり、その一方で、エプスタイン・バーなどのウイルスによって引き起こされるということも報告されている。熱帯地域には実質的に存在しないことに基づいて、ＭＳは小児期のビタミンＤ不足から起こり得ることなど、さらに別の理論も報告されている。その原因に関係なく、現在、ＭＳの治療法はないが、いくつかの療法が有益であることが実証されている。それぞれの場合、治療は、発作後の機能回復、新たな発作の予防、および／または身体障害に至る疾患の悪化若しくは進行の予防を試みる。成功した治療の予後は、疾患のサブタイプ、個々の患者の疾患の特性、初期症状、および時間の経過にともない個人が経験する身体障害の程度によって変わる。
【００６９】
別の実施形態では、１つ以上の四環系ピラジノインドール、および／またはそれらの薬剤的に許容される塩を、ミトコンドリアを安定化させるために治療上有効な量で投与することにより、一次進行型多発性硬化症および／または二次進行型多発性硬化症および／または再発寛解型多発性硬化症を治療するための方法を本明細書中で記載する。
【００７０】
別の実施形態では、１つ以上の四環系ピラジノインドール、および／またはそれらの薬剤的に許容される塩を、脂質過酸化を阻害し、そして結果として、細胞内過酸化物を除去するために治療上有効な量で投与することにより、一次進行型多発性硬化症および／または二次進行型多発性硬化症および／または再発寛解型多発性硬化症を治療するための方法を本明細書中で記載する。
【００７１】
別の実施形態では、１つ以上の四環系ピラジノインドール、および／またはそれらの薬剤的に許容される塩を、低酸素状態下での細胞膜を保護するために治療上有効な量で投与することにより、一次進行型多発性硬化症および／または二次進行型多発性硬化症および／または再発寛解型多発性硬化症を治療するための方法を本明細書中で記載する。
【００７２】
別の実施形態では、１つ以上の四環系ピラジノインドール、および／またはそれらの薬剤的に許容される塩を、脳におけるスーパーオキシド・ジスムターゼの活性を増大させるために治療上有効な量で投与することにより、一次進行型多発性硬化症および／または二次進行型多発性硬化症および／または再発寛解型多発性硬化症を治療するための方法を本明細書中で記載する。
【００７３】
別の実施形態では、１つ以上の四環系ピラジノインドール、および／またはそれらの薬剤的に許容される塩を、神経細胞における鉄で仲介された毒性を阻害するために治療上有効な量で投与することにより、一次進行型多発性硬化症および／または二次進行型多発性硬化症および／または再発寛解型多発性硬化症を治療するための方法を本明細書中で記載する。
【００７４】
別の実施形態では、１つ以上の四環系ピラジノインドールは、（ａ）ミトコンドリアの安定化および／または（ｂ）脂質過酸化の阻害のために治療上有効な量で当該組成物および方法に含められる。別の態様では、脂質過酸化を阻害し、ミトコンドリアを安定化させるために治療上有効な量で１つ以上の四環系ピラジノインドールを投与することにより、ＭＳの１つ以上の形態を治療するための方法を本明細書中で記載する。別の態様では、脂質過酸化を阻害するために治療上有効な量で１つ以上の四環系ピラジノインドールを投与することにより、ＭＳの１つ以上の形態を治療するための方法を本明細書中で記載する。理論に拘束されるものではないが、本発明では、ＭＳの１つ以上の形態を治療するための本明細書中で記載される化合物、組成物、および方法は、少なくとも１つには、含まれる１つ以上の四環系ピラジノインドールが、（ａ）ミトコンドリアの安定化、（ｂ）脂質過酸化の阻害、（ｃ）低酸素状態間での細胞膜の保護、（ｄ）脳におけるスーパーオキシド・ジスムターゼの活性の増大、および／または（ｅ）神経細胞における鉄で仲介された毒性の阻害のために治療上有効な量であるために有効であり得ると考えられる。
【００７５】
理論に拘束されるものではないが、本明細書においては、脂質過酸化は、四環系ピラジノインドールがＭＳの治療に有効である機構の１つであり得ると考えられる。一般的に、脂質過酸化とは、脂質の酸化的分解を指す。これは、フリーラジカルが細胞膜中の脂質から電子を除去するプロセスであり、この結果、細胞が損傷され得る。このプロセスは、フリーラジカル連鎖反応機構によって進行する。このプロセスは、ほとんどの場合、ポリ不飽和脂肪酸に影響を及ぼすことが報告されている。なぜなら、ポリ不飽和脂肪酸は複数の二重結合を含み、介在するメチレン（−ＣＨ２−）基は比較的反応性の水素原子を有するからである。任意のラジカル反応と同様に、この方法は、３つの主なステップ：イニシエーション、プロパゲーションおよびターミネーションからなる。イニシエーションは、脂肪酸ラジカルが生じるステップである。生細胞におけるイニシエーション剤は、中でも注目すべきは活性酸素種（ＲＯＳ）、例えば水酸化物ラジカル（ＯＨ・）であり、これは水素ラジカルと結合して水を形成し、結果として脂肪酸ラジカルを形成する。脂肪酸ラジカルは比較的不安定な分子であり、分子酸素と容易に反応して、ペルオキシル脂肪酸ラジカルを形成する。そのようなペルオキシル脂肪酸ラジカルも比較的不安定であり、その後別の遊離脂肪酸と反応して、脂肪酸ラジカルが分子内で反応する場合の環状過酸化物をはじめとする、多数の他の脂肪酸ラジカルおよび脂質過酸化物を生成する。このラジカル反応プロパゲーション系は、この連鎖反応機構でも継続する。ラジカル反応は、２つのラジカルが反応し、ターミネーションステップにおいて非ラジカル種を生成すると停止する。このステップは、ラジカル種の濃度が、２つのラジカルが衝突する可能性を高くするために十分高い場合にのみ起こる。生命体は、フリーラジカルをトラップし、連鎖反応機構を終結させることによるターミネーションを加速する様々な分子を生成させ、これにより細胞膜を保護する。ラジカル化合物のターミネーションまたはクエンチングにおける１つの重要なアクターは、酸化防止剤ビタミンＥである。体内で作られる他の酸化防止剤としては、酵素スーパーオキシド・ジスムターゼ、カタラーゼ、およびペルオキシダーゼが挙げられる。
【００７６】
ＣＮＳミエリンはフリーラジカル攻撃に対して感受性が高いことが報告されている（Ｋｏｎａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒｅａｃｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｎ  ｍｙｅｌｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ；４５：１１１３−１１１８（１９８５）；Ｖａｒｇａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ  ａｄｒｅｎｏｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．  １６８８（１）：２６−３２（２００４  Ｊａｎ  ２０）；Ｆｅｒｒｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  ａ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｗｉｔｈ  ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｍｕｌｔ  Ｓｃｌｅｒ．  １１（６）：６７７−８２（Ｄｅｃ  ２００５）；Ｇｏｎｓｅｔｔｅ，  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  ２７４（１−２）：４８−５３（２００８  Ｎｏｖ  １５）；Ｂｒｕｈｗｙｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｉｒｌｉｎｄｏｌｅ：  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  Ａ．  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．  ３６（１）：２３−３３（１９９７  Ｊｕｌ））。脂質過酸化がＭＳの発症に関与するという証拠が報告されている（Ｎａｉｄｏｏ  ＆  Ｋｎａｐｐ，  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  Ｓｅｒｕｍ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８／１２：２４４９−２４５４（１９９２））。脂質過酸化の関与の他の証拠には、ＭＳ赤血球の浸透圧および力学的脆弱性の増大、ＭＳ赤血球における異常なグルタチオンペルオキシダーゼ活性、ＭＳミエリンおよび他の組織中の最高のポリ不飽和脂肪酸含有量を有するリン脂質クラスの割合の減少、ならびに高比率の動物性脂肪を消費する集団（ビタミンＥ不足の可能性がある）におけるＭＤの罹患率の増大の観察結果が含まれる。
【００７７】
しかし、理論に拘束されるものではないが、本発明においては、四環系ピラジノインドールを用いた治療のＭＳにおける治療可能性は、脂質過酸化に対して観察される化合物の活性に限定されないか、あるいは脂質過酸化介入が可能な他の化合物が有効であると考えられる。例えば、周知の化学療法剤であるエトポシドは、脂質酸化防止剤活性を有することが報告されている。しかし、エトポシドを使用する長期療法は、免疫抑制が強力に誘発されることと付随する毒性とのために限定されると報告されている。
【００７８】
理論に拘束されるものではないが、四環系ピラジノインドールを使用する方法の成功は、少なくとも一部には、これらの化合物によって示される、特定の薬物動態特性および血液脳関門透過性と、併せて特定の有害事象プロファイルとのためであり得ることも考えられる。これらの能力は、エトポシドを用いて観察されるものなどの許容できない有害事象プロファイル、ＰＮＵ−８７６６３によって示されるものなどの不利な薬物同隊特性、またはメシル酸チリラザドを用いて観察されたものなど、減少した有効性を有し得る、他の脂質酸化防止剤を用いて観察されたものと異なる。
【００７９】
本明細書中で用いられる場合、「ジメボリン」という用語は、一般的に、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール、例えば本明細書中に記載される化合物、および前記化合物の薬剤的に許容される塩を指す。また、前記化合物のそれぞれにおいて、任意の対応する薬剤的に許容される塩も本明細書中に記載される例示的実施形態に含まれると理解されるべきである。そのようなジメボリンの１つは、長年臨床的に使用され、アルツハイマー病の治療において最近可能性が示された既知の抗ヒスタミン剤であるジメボンである（例えば、Ｄｏｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７２：  ２０７−２１５；Ｂａｃｈｕｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  ２００１；９３９：  ４２５−４３５を参照）。前記刊行物のそれぞれは、および本明細書中で記載するさらなる刊行物は、その全体として参照することにより、本明細書に組み込まれる。さらなるジメボリンは、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０５５７号に記載されている。
【００８０】
加えて、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、および（Ｅ）の他の例示的ジメボリンを本明細書中で記載する。式は、芳香環上にＲ３などの種々の置換基を含む。これらの化合物の誘導体は、例えば、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、および（Ｅ）の定義において例示的に記載されるものとは異なる官能基を芳香環上に有する化合物も包含すると理解される。加えて、これらの化合物の誘導体は、芳香環上の様々な位置で同じかまたは異なる官能基を有する化合物も包含すると理解されるべきである。同様に、誘導体は、本明細書中に記載される化合物上のＲ１などの他の官能基の平行変化を含む。例示的誘導体には、本明細書中に記載される化合物から合成により調製され得る化合物、ならびに本明細書中に記載されるものと類似しているが、出発物質の選択が異なる方法で調製され得る化合物の両方が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
加えて、本明細書中で用いられる場合、ジメボリンという用語は、本明細書中に記載される化合物の類似体も指す。例えば、例示的類似体には、本明細書中に記載される化合物と機能的類似性を共有し、場合によっては構造的類似性を共有する化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリドインドール環系を含む式（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）の例示的ジメボリンを本明細書中に記載する。例示的類似体としては、対応するアゼピノインドール環系などの対応する環拡張化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の例示的類似体としては、例えば対応するピリダジノインドール環系などのさらなるヘテロ原子を含む対応する環系が挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、全てのこのような化合物もジメボリンと見なされると理解されるべきである。
【００８２】
加えて、本明細書中で用いられる場合、ジメボリンという用語はまた、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ誘導体、例えば種々の類似体およびそれらの誘導体のプロドラッグを指す。
【００８３】
別の実施形態では、式（Ａ）
【化１０】
2012512165.tif 000013
（式中、Ｒ１は、水素、またはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されているか；またはＲ１と結合する窒素とは、アミド、カルバメート、もしくは尿素、またはそのチオノ誘導体を形成するか；またはＲ１と結合する窒素とはアミンプロドラッグまたはアリールアルキルを形成し；Ｒ２は、水素、またはアルキルもしくはアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている；Ｒ３は、水素、ハロ、もしくはヒドロキシ、またはアルコキシ、アシルオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている；そして結合（ａ）は単結合または二重結合である）のジメボリンまたはそれらの薬剤的に許容される塩を記載する。
【００８４】
別の実施形態では、式（Ａ）（式中、Ｒ１は、アルキルまたはアリールアルキルであり；Ｒ２は、水素、ベンジル、または６−メチルピリジニル−３−エチルであり；Ｒ３は、水素、アルキル、またはハロであり；そして結合（ａ）は単結合または二重結合である）のジメボリンを記載する。
【００８５】
別の実施形態では、式（Ａ）（式中、Ｒ１は、メチル、エチルまたはベンジルである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ａ）（式中、Ｒ２は、水素、ベンジル、または６−メチルピリジニル−３−エチルである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ａ）（式中、Ｒ３は、水素、メチル、またはブロモである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ａ）（式中、結合（ａ）は単結合であり；Ｒ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；そしてＲ２は水素である）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ａ）（式中、結合（ａ）は単結合であり；環縮合はシスである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ａ）（式中、結合（ａ）は二重結合であり；Ｒ１は、エチルまたはベンジルであり；そしてＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であるか；またはＲ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；そしてＲ２はベンジルであるか；またはＲ１はメチルであり；Ｒ２は６−メチルピリジニル−３−エチルであり；そしてＲ３は水素であるか；またはＲ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；そしてＲ２は６−メチルピリジニル−３−エチルであるか；またはＲ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；そしてＲ３は水素またはメチルであるか；またはＲ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；そしてＲ３はブロモである）のジメボリンを記載する。
【００８６】
別の実施形態では、式（Ａ）（式中、Ｒ１は、アルキル、低級アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、アリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；そしてＲ３は、水素、アルキル、低級アルキルおよびハロからなる群から選択される）のジメボリンを記載する。
【００８７】
１つのバリエーションでは、Ｒ１はアルキル、例えばＣ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１０−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１５アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ４−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１５アルキル、Ｃ１５−Ｃ２０アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるアルキルである。別のバリエーションでは、Ｒ１はアリールアルキルである。別のバリエーションでは、Ｒ１は低級アルキル、例えばＣ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ２−Ｃ５アルキルからなる群から選択される低級アルキルである。別のバリエーションでは、Ｒ１は直鎖アルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ１は分岐アルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ１は環状アルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ１はメチルである。別のバリエーションでは、Ｒ１はエチルである。別のバリエーションでは、Ｒ１はメチルまたはエチルである。別のバリエーションでは、Ｒ１はメチルまたはアリールアルキル基、たとえばベンジルである。別のバリエーションでは、Ｒ１はエチルまたはアリールアルキル基、例えばベンジルである。別のバリエーションでは、Ｒ１はアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ１は、前段落で列挙したアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１つがアリール基でさらに置換されているアリールアルキル基（例えば、Ａｒ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＡｒ−Ｃ１−Ｃ１５アルキル）である。別のバリエーションでは、Ｒ１は、前段落で列挙したアルキルまたは低級アルキル置換基のいずれか１つが単環アリール残基でさらに置換されているアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ１は、前段落で列挙したアルキルまたは低級アルキル置換基がフェニル基でさらに置換されているアリールアルキル基（例えば、Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＰｈ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ１５アルキル）である。別のバリエーションでは、Ｒ１はベンジルである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のあらゆる組み合わせが具体的かつ個別に記載されるように、Ｒ１についてのバリエーションは全て記載され、Ｒ２およびＲ３について後述されるバリエーションのいずれかと組み合わせられると理解されるべきである。
【００８８】
別のバリエーションでは、Ｒ２はＨである。別のバリエーションでは、Ｒ２はアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２は置換ヘテロアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２は水素またはアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２は水素または置換ヘテロアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２はアリールアルキル基または置換ヘテロアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２は、水素、アリールアルキル基および置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される。別のバリエーションでは、Ｒ１について記載したあらゆるアリールアルキルのバリエーションがＲ２について別々かつ個々に記載されているように、Ｒ２は、前記Ｒ１について記載したアリールアルキル基のいずれか１つであり得るアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２は、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分がＲ１について前述したものなどの任意のアルキルまたは低級アルキル基であり得る置換ヘテロアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１〜３個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル（例えば、６−メチル−３−ピリジルエチル）である。別のバリエーションでは、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１〜３個のメチル基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１個の低級アルキル置換基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１個のＣ１−Ｃ３アルキル置換基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。１つのバリエーションにおいて、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１個または２個のメチル基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ２は、ヘテロアリール基が１個のメチル基で置換されている置換ヘテロアリールアルキル基である。
【００８９】
他のバリエーションでは、Ｒ２は、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分が単環ヘテロアリール基である、直前の段落における置換ヘテロアリールアルキル基のいずれか１つである。他のバリエーションでは、Ｒ２は、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分が複数の縮合環ヘテロアリール基である、直前の段落における置換ヘテロアリールアルキル基のいずれか１つである。他のバリエーションでは、Ｒ２は、ヘテロアリールアルキル部分がピリジル基（Ｐｙ）である直前の段落における置換ヘテロアリールアルキル基のいずれか１つである。１つのバリエーションにおいて、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２である。この部分を含む化合物の一例はジメボンである。
【００９０】
別のバリエーションでは、Ｒ３は水素である。他のバリエーションでは、Ｒ１について記載したあらゆるアルキルのバリエーションが別々かつ個々にＲについて記載されているように、Ｒ３は、前記Ｒ１について記載したアルキル基のいずれか１つである。別のバリエーションでは、Ｒ３はハロ基である。別のバリエーションでは、Ｒ３は水素またはアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ３はハロまたはアルキル基である。別のバリエーションでは、Ｒ３は水素またはハロ基である。別のバリエーションでは、Ｒ３は、水素、アルキルおよびハロからなる群から選択される。別のバリエーションでは、Ｒ３はＢｒである。別のバリエーションでは、Ｒ３はＩである。別のバリエーションでは、Ｒ３はＦである。別のバリエーションでは、Ｒ３はＣｌである。
【００９１】
別のバリエーションでは、化合物は、式（Ａ）の化合物であり、Ｒ１は、低級アルキルまたはベンジルから選択され；Ｒ２は、水素、ベンジルまたは６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２から選択され、Ｒは、水素、低級アルキルもしくはハロから選択されるか、あるいはその薬剤的に許容される塩である。別のバリエーションでは、Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、またはベンジルから選択され；Ｒ２は、Ｈ、ベンジル、または６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２から選択され；そしてＲ３は、Ｈ、ＣＨ３もしくは−Ｂｒから選択されるか、あるいはその任意の薬剤的に許容される塩である。別のバリエーションでは、化合物は：シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（ラセミ混合物として、または実質的に純粋な（＋）もしくは実質的に純粋な（−）形で）；２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；または２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたは前記のいずれかの任意の薬剤的に許容される塩からなる群から選択される。
【００９２】
別のバリエーションでは、化合物は、式（Ａ）（式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は−ＣＨ３である）の化合物またはその任意の薬剤的に許容される塩である。当該化合物は、式（Ａ）（式中、Ｒ１はＣＨ３ＣＨ２またはベンジルであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＣＨ３である）の化合物またはその任意の薬剤的に許容される塩であり得る。当該化合物は、式（Ａ）（式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はベンジルであり、そしてＲ３は−ＣＨ３である）の化合物またはその任意の薬剤的に許容される塩であり得る。当該化合物は、式（Ａ）（式中、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−であり、そしてＲ３は−Ｈである）の化合物またはその任意の薬剤的に許容される塩であり得る。当該化合物は、式（Ａ）（式中、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２−である）の化合物またはその任意の薬剤的に許容される塩であり得る。当該化合物は、式（Ａ）（式中、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−Ｈもしくは−ＣＨ３である）の化合物またはその任意の薬剤的に許容される塩であり得る。当該化合物は、式（Ａ）（式中、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、そしてＲ３は−Ｂｒである）の化合物、またはその任意の薬剤的に許容される塩であり得る。当該化合物は、式（Ａ）（式中、Ｒ１は、低級アルキルもしくはアリールアルキルから選択され、Ｒ２は、水素、アリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルから選択され、そしてＲ３は、水素、低級アルキルもしくはハロから選択される）の化合物であり得る。
【００９３】
別の実施形態では、式（Ｂ）
【化１１】
2012512165.tif 000014
のジメボリンまたはその薬剤的に許容される塩を記載し、式中、Ｒ１はアルキルまたはアリールアルキルであり；Ｒ２は水素、ベンジル、または６−メチルピリジニル−３−エチルであり；Ｒ３は水素、アルキル、またはハロであり；そして結合（ａ）は単結合または二重結合である。
【００９４】
別の実施形態では、式（Ｂ）（式中、Ｒ１は、メチル、エチルまたはベンジルである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ｂ）（式中、Ｒ２は、水素、ベンジル、または６−メチルピリジニル−３−エチルである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ｂ）（式中、Ｒ３は、水素、メチル、またはブロモである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ｂ）（式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；そしてＲ２は水素である）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ｂ）（式中、環縮合はシスである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、薬剤的に許容される第４級塩形態の式（Ｂ）のジメボリンを記載する。
【００９５】
別の実施形態では、式（Ｃ）
【化１２】
2012512165.tif 000015
のジメボリンまたはその薬剤的に許容される塩を記載し、式中、Ｒ１は、アルキルまたはアリールアルキルであり；Ｒ２は水素、ベンジル、または６−メチルピリジニル−３−エチルであり；Ｒ３は、水素、アルキル、またはハロであり；そして結合（ａ）は単結合または二重結合である。
【００９６】
別の実施形態では、式（Ｃ）（式中、Ｒ１は、メチル、エチルまたはベンジルである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ｃ）（式中、Ｒ２は、水素、ベンジル、または６−メチルピリジニル−３−エチルである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、式（Ｃ）（式中、Ｒ３は、水素、メチル、またはブロモである）のジメボリンを記載する。
【００９７】
別の実施形態では、式（Ｃ）（式中、Ｒ１は、エチルまたはベンジルであり；そしてＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であるか；またはＲ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；そしてＲ２はベンジルであるか；またはＲ１はメチルであり；Ｒ２は６−メチルピリジニル−３−エチルであり；そしてＲ３は水素であるか；またはＲ１およびＲ３はそれぞれメチルであり；そしてＲ２は６−メチルピリジニル−３−エチルであるか；またはＲ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；そしてＲ３は水素またはメチルであるか；またはＲ１はメチルであり；Ｒ２は水素であり；そしてＲ３はブロモである）のジメボリンを記載する。別の実施形態では、薬剤的に許容される第４級塩形態の式（Ｃ）のジメボリンを記載する。
【００９８】
本明細書中に記載される組成物および方法に含めることができるさらなる例示的ジメボリンには、式（Ｄ）または式（Ｅ）：
【化１３】
2012512165.tif 000016
の水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールが含まれる。一般式（Ｄ）または（Ｅ）の化合物について、Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、またはＰｈＣＨ２（ベンジル）を表し；Ｒ２は、Ｈ、ＰｈＣＨ２、または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２であり；Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、またはＢｒである（前記置換基の任意の組み合わせ）。各化合物が化学名で記載されているように、式（Ｄ）または（Ｅ）の置換基の全ての可能な組み合わせを本明細書中で具体的かつ個別の化合物として記載する。Ｒ１がＣＨ３を表す場合など、前記置換基から１つ以上の可能な部分を除去した、式（Ｄ）または（Ｅ）の化合物も想定される。１つのバリエーションにおいて、Ｒ２はＨ、ＰｈＣＨ２、もしくは６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２であり；そしてＲ３は、Ｈ、ＣＨ３、もしくはＢｒであるか、またはＲ１はＣＨ３を表し；Ｒ２は６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２であり；そしてＲ３はＨ、ＣＨ３、またはＢｒを表す。
【００９９】
当該化合物は、式（Ｄ）（式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＣＨ３である）を有するものであり得る。当該化合物は、式（Ｅ）（式中、Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、またはＰｈＣＨ２により表され；Ｒ２は、Ｈ、ＰｈＣＨ２、または６ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２であり；Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、またはＢｒである）を有するものであり得る。当該化合物は、式（Ｅ）（式中、Ｒ１は、ＣＨ３ＣＨ２またはＰｈＣＨ２であり、Ｒ２はＨであり、そしてＲ３はＨである）；または化合物（式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＰｈＣＨ２であり、Ｒ３はＣＨ３である）；または化合物（式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２は６−ＣＨ３−３−Ｐｙ−（ＣＨ２）２であり、そしてＲ３はＣＨ３である）；または化合物（式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨまたはＣＨ３である）；または化合物（式中、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＢｒである）であり得る。
【０１００】
別の実施形態では、方法および組成物には、治療有効量の式
【化１４】
2012512165.tif 000017
のジメボリンまたは塩酸塩などの薬剤的に許容される塩が含まれる。
【０１０１】
本明細書中に記載される組成物および方法に含まれ得るさらなる例示的ジメボリンには、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬剤的に許容される塩、例えばその酸または塩基塩が含まれる。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬剤的に許容される塩であり得る。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、ヘキサヒドロピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬剤的に許容される塩でもあり得る。水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物は、１〜３個の置換基で置換され得るが、非置換水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物または３個より多い置換基を有する水素化ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物も想定される。適切な置換基としては、アルキル、低級アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリールアルキル、およびハロが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、その薬剤的に許容される塩の形態であり得る。薬剤的に許容される塩には薬剤的に許容される酸塩が含まれる。特定の薬剤的に許容される塩の例としては、塩酸塩または二塩酸塩が挙げられる。特定のバリエーションでは、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの薬剤的に許容される塩、例えば２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール二塩酸塩（ジメボン）である。
【０１０３】
別の実施形態では、ジメボリンは、２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはそのメチルヨウ化物；シス−（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその二塩酸塩；２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその塩酸塩；２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその塩酸塩；２−メチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはそのセスキ硫酸塩一水和物；および２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール、またはその二塩酸塩から選択される。
【０１０４】
本明細書中に記載される組成物および方法に含めることができるさらなる例示的ジメボリンとしては、シス（±）２，８−ジメチル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩；２−メチル−５−（２−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのセスキ硫酸塩；２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその二塩酸塩（ジメボン）；２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびそのメチルヨウ化物；２−メチル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその塩酸塩が挙げられる。
【０１０５】
別のバリエーションでは、水素化ピリド［４，３−ｂ］インドールは、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその薬剤的に許容される塩である。当該組成物および方法において使用される化合物は、２，８−ジメチル−５−（２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールまたはその任意の薬剤的に許容される塩、例えばその酸塩、塩酸塩または二塩酸塩であり得る。
【０１０６】
前記実施形態および以下の実施形態のそれぞれにおいて、式は、ジメボリンの薬剤的に許容される塩を含み、これを表すだけでなく、化合物式のあらゆる水和物および／または溶媒和物も含むと考えられる。ヒドロキシ基、アミノ基などのある官能基は、水および／または種々の溶媒と、化合物の種々の物理的形態で複合体および／または配位化合物を形成すると理解されるべきである。したがって、前記式は、種々の水和物および／または溶媒和物を含み、これらを表すと理解されるべきである。前記実施形態および以下の実施形態のそれぞれにおいて、式はまた、立体異性体および幾何異性体などのそれぞれの可能な異性体（個別およびあらゆる可能な混合物のどちらも）を含み、これらを表すと理解されるべきである。前記実施形態および以下の実施形態のそれぞれにおいて、式はまた、化合物のあらゆる結晶形態、部分的結晶形態、ならびに非結晶形態および／またはアモルファス形態を含み、これらを表すと理解されるべきである。
【０１０７】
ジメボリンは、Ｈｏｒｌｅｉｎ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．，  １９５４，  Ｂｄ．８７，  ｈｆｔ  ４，  ｐ．  ４６３−４７２；Ｃａｔｔａｎａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（ｓｅｒ．  Ｃ）  １９６８，  １２３５−１２４３；Ｙｕｒｏｖｓｋａｙａ  ａｎｄ  Ｒｏｄｉｏｎｏｖ，  Ｋｈｉｍ．  Ｇｅｔｅｒｏｔｓ．  Ｓｏｅｄ．，  １９８１，  Ｎｏ．  ８，  ｐ．  １０７２−１０７８；Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ  ａｎｄ  Ｇｌｕｓｈｋｏｖａ，  Ｓｙｎｔｈａｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．  Ｇ．  Ｎａｔｒａｄｚｅ），  Ｍｏｓｃｏｗ，  “Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ”，  １９８３，  ｐ．  ２３４−２３７；Ｂｕｕ−Ｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９６４，  Ｎｏ．  ２，  ｐ．  ７０８−７１１；Ｋｕｃｈｅｒｏｖａ  ａｎｄ  Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ，  Ｊ．  Ｏｂｓｈｃｈ．  Ｋｈｉｍ．，  １９５６，  ｖ．  ２６，  ｐ．  ３１４９−３１５４；およびＫｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｋｈｉｍ．  Ｇｅｔｅｒｏｔｓ．  Ｓｏｅｄ．”，  １９７３，  Ｎｏ．  ２，  ｐ．  ２０７−２１２；Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ，  Ｌ．Ｎ．，  Ｇｌｕｓｈｋｏｖ，  Ｒ．Ｇ．，  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ；Ａ．Ｇ．  Ｎａｔｒａｄｚｅ，  Ｅｄ．，  Ｍｏｓｃｏｗ  Ｍｅｄｉｃｉｎａ，  １９８３，  ｐ．  ２３４−２３７；Ｃ．Ｊ．  Ｃａｔｔａｎａｃｈ，  Ａ．  Ｃｏｈｅｎ  ＆  Ｂ．Ｈ．  Ｂｒｏｗｎ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（Ｓｅｒ．  Ｃ）  １９６８，  ｐ．  １２３５−１２４３；Ｎ．  Ｐ．  Ｂｕｕ−Ｈｏｉ，  Ｏ．  Ｒｏｕｓｓｅｌ，  Ｐ．  Ｊａｃｑｕｉｇｎｏｎ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  １９６４，  Ｎ  ２，  ｐ．  ７０８−７１１；Ｎ．Ｆ．  Ｋｕｃｈｅｒｏｖａ  ａｎｄ  Ｎ．Ｋ．  Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒｕｓｓ．），  １９５６，  ２６：３１４９−３１５４）；Ａ．Ｎ．  Ｋｏｓｔ，  Ｍ．Ａ．  Ｙｕｒｏｖｓｋａｙａ，  Ｔ．Ｖ．  Ｍｅｌ’ｎｉｋｏｖａ，  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  １９７３，  Ｎ  ２，  ｐ．  ２０７−２１２；Ｕ，  Ｈｏｒｌｅｉｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｅｒ．，  １９５４，  Ｂｄ．  ８７，  ｈｆｔ  ４，  ４６３−ｐ．  ４７２；およびＭ．  Ｙｕｒｏｖｓｋａｙａ  ａｎｄ  ＬＬ．  Ｒｏｄｉｏｎｏｖ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９８１，  Ｎ  ８，  ｐ．  １０７２−１０）にしたがって調製することができる。
【０１０８】
結合（ａ）が単結合である場合、そのようなジメボリンはピリド［４，３−ｂ］インドール環構造中に２つの立体中心（例えば、式（Ａ）の炭素４ａおよび９ｂ）を含み、これらはシスまたはトランス環縮合を適合させることができると理解される。実質的に純粋な（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）、または（Ｒ，Ｓ）化合物の組成物など、組成物は、そのような化合物を実質的に純粋な形態で含み得る。実質的に純粋な化合物の組成物とは、一般的に、１５％以下または１０％以下または５％以下または３％または１％以下の様々な立体化学形態の化合物の不純物を含む組成物を意味する。例えば、実質的に純粋な（Ｓ，Ｓ）化合物の組成物とは、一般的に、１５％以下または１０％以下または５％以下または３％以下または１％以下の化合物のＲ，ＲもしくはＳ，もしくはＲ，Ｓ形を含む組成物を意味する。組成物は、そのような立体異性体の混合物として化合物を含み得、この場合、混合物は、エナンチオマー、例えば（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）、またはジアステレオマー、例えば（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）（等しい量または等しくない量）であり得る。組成物は、２または３または４個のそのような立体異性体の混合物として、任意の立体異性体比で化合物を含み得る。ピリド［４，３−ｂ］インドール環構造中以外で立体中心を有する本明細書中で開示される化合物は、任意の比のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含むが、これらに限定されない、そのような化合物の全ての立体化学バリエーションを対象とし、ラセミ混合物およびどちらかのエナンチオマーを多く含む混合物および他の可能な混合物を含む。立体化学が構造において明確に示されない限り、構造は、図示した化合物の全ての可能な立体異性体を単独または混合物のいずれかで含むことが意図される。
【０１０９】
別の実施形態では、１つ以上のさらなるＮＭＤＡ拮抗物質も含む組成物および方法を記載する。例えば、さらなるＮＭＤＡ拮抗物質は非競合的チャンネルブロッカーである。例示的非競合的チャンネルブロッカーとしては、リルゾール、メマンチン、アマンタジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、フェンシクリジン、チレタミン、レマセミドなど、およびその薬剤的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。１つのバリエーションでは、さらなるＮＭＤＡ受容体拮抗物質は、リルゾール、メマンチン、アマンタジン、およびデキストロメトルファン、ならびにそれらの薬剤的に許容される塩から選択される。別のバリエーションでは、さらなるＮＭＤＡ受容体拮抗物質はメマンチン（ＡＸＵＲＡ、ＡＫＡＴＩＮＯＬ、ＮＡＭＥＮＤＡ、ＥＢＩＸＡ、および１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンとしても知られる）、またはそれらの薬剤的に許容される塩である。例えば、さらなるＮＭＤＡ拮抗物質は非競合的拮抗物質である。例示的非競合的拮抗物質としては、ＨＵ−２１１、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ、ＣＮＳ−１１０２）、レマセミドなど、およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、さらなるＮＭＤＡ拮抗物質は、グリシン拮抗物質、例えばグリシン結合部位でのアロステリック作用部位に結合し、および／またはアロステリック作用部位により機能する化合物である。例示的グリシン拮抗物質としては、７−クロロキヌレネート、５，７−ジクロロキヌレン酸（ＤＣＫＡ）、キヌレン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）など、およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
別の実施形態では、本明細書中に記載する１つ以上の四環系ピラジノインドールを、アマンタジンなどの別のＮＭＤＡ拮抗物質とともに同時投与する。別の実施形態では、本明細書中に記載される１つ以上の四環系ピラジノインドールを、メマンチンなどの別のＮＭＤＡ拮抗物質とともに同時投与する。別の実施形態では、本明細書中に記載される１つ以上の四環系ピラジノインドールをＨＵ−２１１などの別のＮＭＤＡ拮抗物質とともに同時投与する。
【０１１１】
別の実施形態では、本明細書中で記載される１つ以上の四環系ピラジノインドールを、別のＮＭＤＡ拮抗物質、例えば２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸（ＡＰ７）、Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート（ＡＰＶ）、およびＣＰＰｅｎｅ（３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロプ−２−エニル−１−ホスホン酸）を包含するが、これらに限定されない競合的拮抗物質と同時投与する。
【０１１２】
理論に拘束されるものではないが、本明細書では、抗興奮毒性作用は、本明細書中で記載される方法において有用であると考えられる。四環系ピラジノインドールは、抗興奮毒性効果も示し得ると考えられる。したがって、脂質分解または興奮毒性によって引き起こされ得るものなどの細胞傷害をさらに軽減できる１つ以上のＮＭＤＡ受容体拮抗物質の同時投与は、本明細書中で記載されるピルリンドールの投与との連携療法として有益であり得る。
【０１１３】
理論に拘束されるものではないが、グルタミン酸受容体は、ＭＳで観察される軸索損傷および神経細胞死においても重要な役割を果たし得ることが見いだされている。特に、ＮＭＤＡ受容体の過剰刺激は、興奮毒性死における重要なステップである、過度のミトコンドリアのカルシウム蓄積および損傷をもたらすことが報告されている。それにもかかわらず、全てのＮＭＤＡ部位の阻害は、ＰＣＰ麻酔薬、および他の非選択的ＮＭＤＡ拮抗物質で観察されるようないくつかの副作用を伴う可能性があると理解される。そのような非選択的遮断は、有利には、あるＮＭＤＡ部位の選択的阻害によって回避される。したがって、選択的および／または特異的ＮＭＤＡサブユニットでの活性は、ＭＳの治療において有利であり、本明細書中に記載される化合物はそのような選択的および／または特異的活性を有し得ると理解される。
【０１１４】
別の実施形態では、治療有効量の本明細書中に記載される１つ以上の四環系ピラジノインドールを患者に対してＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の１つ以上の阻害剤（スタチンとも称する）とともに同時投与するステップを含む、多発性硬化症の治療法を本明細書中で記載する。１つのバリエーションでは、一次進行型多発性硬化症を治療するための方法を本明細書中で記載する。別のバリエーションでは、二次進行型多発性硬化症を治療するための方法を本明細書中で記載する。
【０１１５】
別の実施形態では、１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も含む組成物および方法を本明細書中で記載する。例示的ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンなど、およびその薬剤的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。１つのバリエーションでは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンおよび／またはロバスタチン、またはそれらの薬剤的に許容される塩である。理論に拘束されるものではないが、本発明では、スタチンはＮＭＤＡ受容体拮抗物質活性を示し得ると考えられる。したがって、脂質分解または興奮毒性によって引き起こされ得るものなどの細胞傷害をさらに軽減できる１つ以上のスタチンの同時投与は、本明細書中に記載されるピルリンドールの投与との連携療法として有益であり得る。
【０１１６】
スタチンは、最近、多発性硬化症に罹っている患者に対して有益であり得る生化学的変化を誘発することが報告された。特に、コレステロールレベルを低下させることに加えて、スタチンは、一酸化窒素合成酵素系に対する作用による内皮保護ならびに抗酸化、消炎および抗血小板作用など、さらなる特性を有することが報告されている。例示的スタチンとしては、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンもしくはセリバスタチン、または前記のいずれかの治療上活性な酸付加塩形態が挙げられる。
【０１１７】
本明細書中に記載される方法の別の実施形態では、治療有効量の抗精神病性化合物もしくは非定型抗精神病性化合物、またはその類似体もしくは誘導体、または前記の薬剤的に許容される塩を、本明細書中に記載される１つ以上の四環系ピラジノインドールとともに、多発性硬化症の緩和を必要とするかまたは多発性硬化症に罹っている患者に対して同時投与する。例示的抗精神病性化合物には、三環式抗うつ薬が含まれるが、これらに限定されるものではない。例示的非定型抗精神病薬としては、リスペリドン、オランザピン、クロザピン、クエチアパン、アリピプラゾール、アミスルピリド、ジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
本明細書中で記載される方法において同時投与される例示的化合物としては、式
【化１５】
2012512165.tif 000018
（式中、Ｒはアルキルまたは置換アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルなどであり；ＲＡは水素であるかまたは１〜４個の置換基、例えばアルキル、ハロ、アミノ、アルコキシなどを表し；ＱはＮＨ、Ｏ、またはＳであり；そしてＡは場合によって置換された縮合芳香環、例えばベンゾ、フラノ、チエノ、チアゾロ、オキサゾロ、イミダゾロなどを表す）の化合物を含む。
【０１１９】
別の実施形態では、ＱはＮＨであり；Ａは場合によって置換されたベンゾ、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、場合によって置換された５もしくは６員芳香環であり；Ｒは、水素または、ＯＨ、ＯＲ３、もしくはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨで場合によって置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；ここでＲ３は、（Ｃ１−２）アルキルであり；ＲＡは水素、またはハロ、（Ｃ１−６）アルキル、フルオロ（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、および場合によって置換されたフェニルから選択される１または２個の置換基であり；ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化アルキル、または場合によって置換されたフェニルであり；そしてＲ８およびＲ９はそれぞれの場合において水素、（Ｃ１−６）アルキル、または場合によって置換されたフェニルから選択される）の化合物（その塩、溶媒和物、および結晶形を包含する）が挙げられる。
【０１２０】
１つのバリエーションでは、縮合環Ａは、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ、フルオロ（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４、または場合によって置換されたフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換され；ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、または場合によって置換されたフェニルであり；そしてＲ５およびＲ６は、独立して水素、（Ｃ１−６）アルキル、または場合によって置換されたフェニルであるか；またはＲ５およびＲ６は結合している窒素と一緒になって、場合によって置換されたヘテロサイクリルを形成する（その、溶媒和物、および結晶形態を包含する）。
【０１２１】
例示的非定型抗精神病性化合物としては、クロザピン、オランザピン、クエチアピンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
一実施形態では、治療有効量のクロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ、Ｌｅｐｏｎｅｘ、Ｆａｚａｃｌｏ、Ｆｒｏｉｄｉｒ；Ｇｅｎ−Ｃｌｏｚａｐｉｎ（カナダ）；Ｃｒｏｚａｒｉｌ、Ｄｅｎｚａｐｉｎｅ、Ｚａｐｏｎｅｘ（英国）；Ｋｌｏｚａｐｏｌ（ポーランド）としても知られる）を同時投与する。本明細書中で用いられる場合、クロザピンは、式
【化１６】
2012512165.tif 000019
の化合物およびその薬剤的に許容される塩を包含する。
【０１２３】
本明細書中に記載される方法の別の実施形態において、治療有効量のクロザピン、またはその類似体もしくは誘導体、あるいは前記の薬剤的に許容される塩を、多発性硬化症の緩和を必要とするかまたは多発性硬化症に罹っている患者に対して同時投与する。本明細書中で記載される方法に含めることができるさらなる類似体および誘導体は、米国特許第７，２１４，６７３号に記載されている。
【０１２４】
クロザピンは非定型抗精神病性薬剤として報告されている。なぜなら、セロトニンならびにドーパミン受容体に対するその結合プロファイル；種々のドーパミン媒介挙動に対するその効果も、より典型的な抗精神病性薬剤によって示されるものとは異なるからである。特に、クロザピンは、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ５受容体でドーパミンの結合をあまり妨害せず、Ｄ４受容体に対して高い親和性を有するが、従来型の神経弛緩薬を用いて見られるように、動物モデルにおいてカタレプシーを誘発することも、アポモルフィン誘発性常同症を阻害することもないということが報告されている。理論に拘束されるものではないが、この証拠は、クロザピンが線条体ドーパミン受容体よりも辺縁系受容体で選択的に活性が高いことを示唆し、クロザピンは比較的錐体外路副作用がなく、強力な抗コリン作用を併せ持つことの説明がつく。
【０１２５】
クロザピンは、５−ＨＴ１Ａ受容体で部分的作用薬であり、おそらくは鬱病、不安神経症、および陰性／認識症状を改善することも報告されている。クロザピンは、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体およびヒスタミン作用性受容体の種々のサブタイプで強力な拮抗物質であり、コリン作動性受容体およびヒスタミン作用性受容体が主にその副作用プロファイルに関与することも報告されている。
【０１２６】
一実施形態では、Ｍｙｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．から入手可能な１００ｍｇ錠剤ならびにＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手不可能な２５ｍｇおよび１００ｍｇ錠剤（クロザリル）を本明細書中で記載される方法で同時投与する。別の例示的実施形態では、クロザピン、またはその類似体もしくは誘導体、または前記の薬剤的に許容される塩を、１００ｍｇで１日２回同時投与する。別の実施形態では、クロザピンを毎日約１２．５〜約９００ｍｇの範囲で；または毎日約１５０〜約４５０ｍｇの範囲で同時投与する。クロザピンのさらなる用量は、米国特許第３，５３９，５７３号に記載されている。
【０１２７】
本明細書中に記載される方法の別の実施形態において、クロザピン治療は、ごく低用量で始めて、治療用量に達するまで徐々に増加させる。例示的投薬プロトコルは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．の「クロザリル投薬ガイド」Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．  Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ  ｏｎ  ２００７−０６−２９；（Ｍａｒｃｈ  ２００８）  “４．２．１  Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ”，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，  ５５，  ｐ１９５に記載されている。重症および／または若年患者においては、さらに高用量が必要な場合があるが、高齢者においては、はるかに低い用量で十分であり得る。患者が安定化し、維持量が決定したら、１日量の大半または全てを就寝前に投与することができる。
【０１２８】
ノルクロザピンは、クロザピンの一次代謝産物であることが報告されており、これは定常状態で平均して７０％程度のクロザピンの血漿中濃度まで蓄積する（トラフ試料、すなわちプレ用量、理想的には午前中）。理論に拘束されるものではないが、多発性硬化症の患者の治療においてクロザピンを用いて観察できる有効性は、全体としてまたは一部、ノルクロザピンによるものであり得ると理解される。個々の患者間でクロザピン：ノルクロザピン濃度比は実質的に異なり得ると理解される。本発明においては、０．３５〜０．６ｍｇ／Ｌの定常状態での血漿中クロザピン濃度で、ほとんどの患者において臨床的反応が得られると考えられる。
【０１２９】
一実施形態において、治療有効量のオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ、Ｚｙｐｒｅｘａ・Ｚｙｄｉｓ、Ｚａｌａｓｔａ、Ｚｏｌａｆｒｅｎ、Ｏｌｚａｐｉｎ、またはフルオキセチンＳｙｍｂｉａｘとの組み合わせとしても知られる）を同時投与する。本明細書中で用いられる場合、オランザピンは、式
【化１７】
2012512165.tif 000020
の化合物およびその薬剤的に許容される塩を包含する。
【０１３０】
本明細書中に記載される方法の別の実施形態では、治療有効量のオランザピン、またはその類似体もしくは誘導体、または前記の薬剤的に許容される塩を、緩和を必要とするかまたは多発性硬化症に罹っている患者に同時投与する。本明細書中で記載される方法において同時投与することができるオランザピンの例示的類似体および誘導体には、式
【化１８】
2012512165.tif 000021
（式中、Ｒは、水素または、ＯＨ、ＯＲ３、もしくはＣＨ２ＣＨ２ＯＨで場合によって置換された（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｒ３は（Ｃ１−２）アルキルであり；
ＲＢは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ４、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ４、または場合によって置換されたフェニルであり；ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、または場合によって置換されたフェニルであり；そしてＲ５およびＲ６は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル、または場合によって置換されたフェニルであるか；またはＲ５およびＲ６は、結合している窒素と一緒になって、場合によって置換されたヘテロサイクリルを形成し；
ＲＡは、水素または、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化（Ｃ１−６）アルキル、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、および場合によって置換されたフェニルから選択される１もしくは２個の置換基であり；ここで、Ｒ７は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、フッ素化アルキル、または場合によって置換されたフェニルであり；そしてＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル、または場合によって置換されたフェニルから選択され；そしてＸはＣＨまたはＮである）の化合物（それらの塩、溶媒和物、および結晶形を包含する）が含まれる。本明細書中で記載される方法に含めることができるさらなる類似体及び誘導体は、米国特許第７，２１４，６７３号に記載されている。
【０１３１】
別の実施形態では、オランザピンまたはそのチエノベンゾジアゼピン類似体を本明細書中で記載される方法において同時投与する。
【０１３２】
ほとんどの非定型抗精神病薬と同様に、古い典型的なものと比較して、オランザピンは、ヒスタミン受容体、ムスカリン性コリン受容体およびアルファアドレナリン受容体に対する親和性が低いと理解される。オランザピンの抗精神病性活性の作用様式はわかっていない。ドーパミン受容体の拮抗作用は、遅発性ジスキネジーなどの錐体外路作用と関連すると理解される。加えて、Ｈ１ヒスタミン受容体を拮抗することにより、鎮静作用がもたらされ、体重増加を引き起こす可能性があるが、５−ＨＴ２Ｃ受容体での拮抗作用も体重増加に関与すると理解される。オランザピンはクロザピンと構造的に似ており、チエノベンゾジアゼピンとして分類される。オランザピンは５−ＨＴ２セロトニン受容体に対してＤ２ドーパミン受容体よりも高い親和性を有することが報告されている。理論に拘束されるものではないが、そのような高い親和性は、本発明では、多発性硬化症に罹っている患者の治療において観察できる有効性の原因であり得ると理解される。
【０１３３】
オランザピンは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙからシンビアックスカプセル、ジプレキサ錠剤、ジプレキサ筋肉内注射、およびジプレキサ・ザイディス口腔内崩壊錠として入手可能である。オランザピンは、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇの強度の錠剤および舌の上で溶解し、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇの強度の口腔内崩壊ウェハ（ザイディスとして知られる）として入手可能である。短期急性使用のための速効性筋肉内注射としても入手可能である。１つの例示的実施形態では、オランザピンを、３ｍｇ、６ｍｇ、または１２ｍｇで１日１回、単独またはフルオキセチンとの組み合わせで経口同時投与する。別の例示的実施形態では、オランザピン、例えばジプレキサ・ザイディス口腔内崩壊錠を、１日１回、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇで同時投与する。別の例示的実施形態において、オランザピン、例えばジプレキサ筋肉内注射を１０ｍｇで１日１回同時投与する。別の実施形態では、オランザピンを約０．２５〜約１００ｍｇの範囲で、１回／日；または約１〜約３０ｍｇ、１回／日；または約１〜約２５ｍｇ、１回／日で同時投与する。オランザピンについてのさらなる用量は米国特許第５，２２９，３８２号に記載されている。
【０１３４】
用量は、薬剤に対する患者の反応に依存して、または患者が有し得るある医学上の問題に応じて調節することができると理解される。一実施形態では、鎮静効果が高いので、治療有効量を就寝前に１日１回同時投与する。
【０１３５】
一実施形態において、治療有効量のクエチアピン（ＳｅｒｏｑｕｅｌまたはＳｅｒｏｑｕｅｌ  ＸＲ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびＫｅｔｉｐｉｎｏｒ（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）としても知られる）を同時投与する。本明細書中で用いられる場合、クエチアピンには、式
【化１９】
2012512165.tif 000022
の化合物およびその薬剤的に許容される塩、例えばフマル酸塩が含まれる。
【０１３６】
本明細書中に記載される方法の別の実施形態では、治療有効量のクエチアピン、またはその類似体もしくは誘導体、または前記の薬剤的に許容される塩を、多発性硬化症の緩和を必要とするかまたは多発性硬化症に罹っている患者に対して同時投与する。本明細書中で記載される方法で同時投与することができるクエチアピンの例示的類似体および誘導体には、式
【化２０】
2012512165.tif 000023
（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ水素であるか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４ＣＯ−−、シクロ−Ｃ３−７アルキル、Ｃ１−４チオールアルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１−４アルキルチオ、シアノチオ、テトラゾリル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニル、アセトアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロスルホニル、ハロ置換Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホキシルＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−４、アルキルセレノ、およびＯＳＯ３Ｈから選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈおよび、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択される置換基で場合によって置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択される置換基で場合によって置換されたＣ１−６アルキルである）の化合物（それらの塩、溶媒和物、および結晶形を包含する）が含まれる。本明細書中で記載される方法中に含めることができるさらなる類似体および誘導体は、米国特許第５，８２４，６７６号に記載されている。
【０１３７】
クエチアピンの抗精神病効果は、ドーパミンおよびセロトニン受容体での拮抗物質活性によって媒介されることが報告されている。具体的には、Ｄ１およびＤ２ドーパミン受容体、アルファ−１およびアルファ−２アドレナリン受容体、ならびに５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２セロトニン受容体サブタイプは、本発明では拮抗されると考えられる。クエチアピンのＤ２受容体占有を評価する連続ＰＥＴスキャンは、クエチアピンが非常に迅速にＤ２受容体から解離することを証明することが報告されている。クエチアピンは、ヒスタミンＨ１受容体に対して拮抗作用を有することも報告されている。
【０１３８】
クエチアピンは、商標Ｓｅｒｏｑｕｅｌで入手可能である。これは、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、および４００ｍｇ錠剤で入手可能である。一実施形態において、クエチアピン、ならびにその類似体および誘導体、ならびにその薬剤的に許容される塩を含む組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位用量形態中に含められる。好適な単位用量、すなわち治療有効量は、選択された化合物の投与が適応される状態のそれぞれについて適切に指定された臨床試験の間に決定することができ、所望の臨床的エンドポイントによって変わり得る。この例の化合物を投与するのに適切な用量サイズは、約０．１から約５００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり得、初期治療および維持治療に適切な頻度で同時投与することができると理解される。別の実施形態では、クエチアピンを約１．０〜約４０ｍｇ／ｋｇの範囲で同時投与する（１日１回または分割用量で投与する）。クエチアピンのさらなる用量は、米国特許第４，８７９，２８８号に記載されている。別の例示的実施形態において、クエチアピンをその（Ｅ）−２−ブテン二酸（２：１）塩として同時投与する。
【０１３９】
別の例示的実施形態において、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅを１日１回、最初は３００ｍｇで、続いて４００ｍｇ〜８００ｍｇまで増大させて投与する。別の実施形態では、Ｓｅｒｏｑｕｅｌを毎日１００ｍｇ未満の用量で、１回量または分割用量で同時投与し、１回量または分割用量で、１日４００ｍｇ〜８００ｍｇの用量まで増大させる。前記のそれぞれにおける分割用量を、１日１回、１日２回、または１日３回同時投与することができると理解される。
【０１４０】
前記三環式化合物のそれぞれの一実施形態では、化合物を、例えば、ヒト成人に対して０．１〜５００ｍｇの範囲、０．２５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、０．２５ｍｇ〜５０ｍｇ／日の範囲の用量で同時投与する。別の実施形態では、１日１回の用量で十分であるが、分割用量を同時投与することもできる。
【０１４１】
別の実施形態では、１つ以上の免疫抑制薬も含む組成物および方法を本明細書中で記載する。例示的免疫抑制薬としては、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、コルチコステロイド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、メトトレキサート、シクロスポリンなど、およびその薬剤的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一部の免疫抑制薬はモノクローナル抗体であると理解される。１つのバリエーションでは、例示的免疫抑制薬はモノクローナル抗体である。例示的免疫抑制薬としては、ナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。別のバリエーションでは、免疫抑制薬はアザチオプリン、またはその薬剤的に許容される塩である。
【０１４２】
別の実施形態では、１つ以上の免疫調節薬も含む組成物および方法を本明細書中で記載する。例示的免疫調節薬としては、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、酢酸グラチラマー（コパクソン）、ナタリズマブ、リツキシマブ、ダクリズマブ、ＢＧ１２、フィンゴリモド、ラキニモドなど、およびその薬剤的に許容される塩があげられるが、これらに限定されるものではない。一部の免疫調節薬はモノクローナル抗体であると理解される。１つのバリエーションでは、例示的免疫調節薬はモノクローナル抗体である。例示的免疫調節薬としては、ナタリズマブ、ダクリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
本明細書中に記載される方法または組成物実施形態のいずれかにおいて、任意の化合物の対応する酸付加塩を、対応する中性化合物に加えて、または対応する中性化合物の代わりに投与することができると理解されるべきである。例示的酸塩は、これらに限定されるものではないが、無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸をはじめとするハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；および有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などから形成することができる。加えて、二塩酸塩酸性塩などのビス塩を形成することができ、投与することができると理解される。
【０１４４】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、場合によって分岐している炭素原子鎖を包含する。アルキルは、Ｃ１−Ｃ２４、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４を包含する限定された長さのものが有利であると理解されるべきである。アルキル基が短いほど、化合物に付与される親油性が低く、したがって様々な薬物動態挙動を有するであろうと理解される。本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、場合によって分岐し、鎖の少なくとも一部が環状である炭素原子鎖を包含する。シクロアルキルを形成する鎖は、Ｃ３−Ｃ２４、Ｃ３−Ｃ１２、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、およびＣ３−Ｃ４を包含する限定された長さのものが有利であると理解されるべきである。アルキル基が短いほど、化合物に付与される親油性が低く、したがって様々な薬物動態挙動を有するであろうと理解される。
ｃ
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子との両方を含み、場合によって分岐している原子鎖を包含する。例示的ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄を包含する。あるバリエーションでは、例示的ヘテロ原子は、リン、およびセレンも包含する。本明細書中で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」（ヘテロ環を含む）という用語は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子との両方を含み、場合によって分岐している原子鎖であって、鎖の少なくとも一部が環状である鎖を包含する。例示的ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄を包含する。あるバリエーションでは、例示的ヘテロ原子はリン、およびセレンも包含する。例示的ヘテロ環としては、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
本明細書中で用いられる場合、「アリール」という用語は、単環および多環芳香族炭素環基および芳香族複素環基（そのそれぞれは場合によって置換されていてもよい）を包含する。本明細書中で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基（そのそれぞれは、場合によって置換されていてもよい）を包含する。本明細書中に記載される例示的炭素環芳香族基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的複素環式芳香族基としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
本明細書中で用いられる場合、「アミノ」という用語は、ＮＨ２、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基を包含し、この場合、ジアルキルアミノ中の２つのアルキル基は、同じであっても、異なっていてもよく、すなわちアルキルアルキルアミノであってよい。例えば、アミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが挙げられる。加えて、アミノアルキル、またはアシルアミノなど、アミノが別の語を修飾するかまたは別の語によって修飾される場合、アミノという用語の前記のような変形が含まれると理解されるべきである。例えば、アミノアルキルとしては、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが挙げられる。例えば、アシルアミノとしては、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが挙げられる。
【０１４７】
本明細書中で用いられる場合、「場合によって置換されたアミノ」という用語は、本明細書中で記載されるアミノの誘導体、例えばこれらに限定されるものではないが、アシルアミノ、尿素、およびカルバメートなどが挙げられる。
【０１４８】
「場合によって置換された」という用語は、本明細書中で用いられる場合、場合によって置換されたラジカル上の水素原子の他の官能基での置換を包含する。そのような他の官能基としては、例えばこれらに限定されるものではないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられる。
【０１４９】
「場合によって置換されたアリール」という用語は、本明細書中で用いられる場合、場合によって置換されたアリール上の水素原子の他の置換基での置換を包含する。そのような他の官能基としては、例えばこれらに限定されるものではないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられる。
【０１５０】
例示的置換基としては、これらに限定されるものではないが、−（ＣＨ２）ｍＺ基（式中、ｍは０〜６の整数であり、Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、例えばＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、場合によって置換されたアロイルオキシ、アルキル、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロアルコキシ、例えばＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アルケニル、例えばＣ２−Ｃ６アルケニル、アルキニル、例えばＣ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、例えばＣ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロアルコキシ、例えばＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ハロシクロアルキル、例えばＣ３−Ｃ８ハロシクロアルキル、ハロシクロアルコキシ、例えばＣ３−Ｃ８ハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、およびニトロから選択されるか；またはＺは、−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれの場合、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択される）から選択される。
【０１５１】
本明細書中で用いられる場合、「プロドラッグ」という用語は、一般的に、生物学的系に投与された場合に、１つ以上の自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および／または代謝化学反応、またはこれらの組み合わせの結果として、生物活性化合物を生成させる任意の化合物を指す。インビボで、プロドラッグは典型的には、酵素（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、簡単な生物化学、またはインビボの他のプロセスによる作用を受け、薬理学的にさらに活性な薬剤を遊離させるかまたは再生する。この活性化は、内因性宿主酵素または、プロドラッグの投与前、投与後もしくは投与中に宿主に投与される非内因性酵素の作用により起こり得る。プロドラッグ使用のさらなる詳細は、米国特許第５，６２７，１６５号；およびＰａｔｈａｌｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｚｙｍｉｃ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌ．  Ｂｉｏｃａｔａｌ．  ７７５−７９７（２０００）に記載されている。プロドラッグは、標的とされる送達、安全性、安定性などの目標が達成されるとすぐにもとの薬剤に変わり、その後、プロドラッグを形成する基の放出された残りが急速に除去されるのが有利であると理解される。
【０１５２】
プロドラッグは、本明細書中に記載される化合物から、−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２などの、化合物上に存在する１つ以上の官能基に、最終的にインビボで切断される基を結合することによって調製することができる。例示的プロドラッグとしては、カルボン酸エステル（前記基は、アルキル、アリール、アルアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである）並びにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル（結合される基は、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的エステル（活性エステルとも称する）としては、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなど；アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなど；ジアルキルアミノアルキル基（例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどのジ低級アルキルアミノアルキル基を包含する）など；２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニルなど；およびラクトン基、例えばフタリジル、ジメトキシフタリジルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５３】
さらなる例示的プロドラッグは、本明細書中に記載される化合物の溶解度および／または安定性を増大させる働きをするアミドまたはリン基などの化学部分を含む。アミノ基のさらなる例示的プロドラッグとしては、これらに限定されるものではないが、（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；場合によって置換されたアロイル、例えば非置換アロイルまたは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（そのそれぞれは場合によって１〜３個のハロゲン原子の１つ以上でさらに置換されている）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたアロイル；場合によって置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル（例えばアリールラジカルは非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（そのそれぞれは、場合によって１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されている）によって置換されている）；ならびにヘテロアリール部分においてＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、アルカノイル部分において２〜１０個の炭素原子を有する、場合によって置換されたヘテロアリールアルカノイル（例えば、ヘテロアリールラジカルは、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換され、置換基のそれぞれは、場合によって１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されている）が挙げられる。記載した基は例示的であり、網羅するものではなく、従来のプロセスによって調製することができる。
【０１５４】
プロドラッグ自体は、重要な生物学的活性を有さないかもしれないが、その代わりに１つ以上の自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および／または代謝化学反応、またはそれらの組み合わせをインビボで投与後に受けて、生物学的に活性である本明細書中に記載する化合物または生物活性化合物の前駆体を生成すると理解される。しかし、場合によってプロドラッグは生物学的に活性であると理解される。プロドラッグは、多くの場合、改善された経口バイオアベイラビリティー、薬力学的半減期などにより薬剤有効性または安全性を改善する働きをすることができると理解される。プロドラッグはまた、望ましくない薬剤特性を単にマスクするか、または薬剤送達を改善する基を含む本明細書中に記載される化合物の誘導体も指す。例えば、本明細書中に記載される１つ以上の化合物は、ブロックされるかまたは最小限に抑えられるのが有利であり、例えば低い経口薬剤吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性および患者の支持が低いこと（まずさ、臭い、注射部位の痛みなど）など臨床的薬剤適用における薬理学的、薬剤的、または薬物動態障壁となり得る望ましくない特性を示す可能性がある。本発明では、プロドラッグ、または可逆的誘導体を用いた他の方法は、薬剤の臨床的適用の最適化において有用であり得ると理解される。
【０１５５】
「治療有効量」という用語は、本明細書中で用いられる場合、治療される疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる組織系、動物またはヒトにおいて生物学的または医薬反応を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。一態様において、治療有効量は、任意の薬物療法に適用可能な妥当な損益比で疾患または疾患の症状を治療または軽減することができるものである。しかし、本明細書中に記載される化合物および組成物の合計１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されると理解されるべきである。任意の特定の患者についての特定の治療有効量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事：投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排出率；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬剤；および熟練した研究者、獣医、医師または他の臨床医に周知の同様の因子をはじめとする様々な因子によって変わるであろう。
【０１５６】
加えて、四環系ピラジノインドール、および／または１つ以上のジメボリン、および／または１つ以上のＮＭＤＡ拮抗物質および／または１つ以上のスタチンの投与を含む併用療法について引用される本明細書中で記載される実施形態において、「治療有効量」とは、複合効果が所望の生物学的または医薬反応を誘発するように一緒に摂取される薬剤の組み合わせの量を指す。例えば、ピルリンドールとジメボン、ピルリンドールとシンバスタチンなどの治療有効量は、あわせてまたは連続して摂取した場合、治療上有効な複合効果を有するピルリンドールの量とジメボンの量、またはピルリンドールの量とシンバスタチンの量などである。さらに、同時投与を含むそのような方法のいくつかの実施形態において、四環系ピラジノインドール、ジメボン、および／またはシンバスタチンなどの量は、個々に摂取された場合は、治療上有効であるかもしれないし、有効でないかもしれないと理解される。
【０１５７】
治療有効量は、単剤療法を指すかまたは併用療法を指すかに関わらず、本明細書中に記載される１つ以上の化合物の投与中に起こり得る任意の毒性、または他の望ましくない副作用に関連して選択されるのが有利であると理解される。さらに、本明細書中に記載される連携療法は、そのような毒性、または他の望ましくない副作用を示す化合物の低用量の投与を可能にし、この場合、そのような低用量は、毒性の閾値より低いか、または連携療法が存在しない場合に他の方法で投与されるよりも治療濃度域において低いと理解される。
【０１５８】
本明細書中で用いられる場合、「組成物」という用語は、一般的に、特定成分を特定量で含む任意の生成物、並びに直接的または間接的に特定成分の特定量の組み合わせから得られる任意の生成物を指す。本明細書中で記載される組成物は、本明細書中に記載される単離された化合物または本明細書中に記載される化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、および他の形態から調製することができると理解される。本明細書中に記載される化合物ｍｐ種々のアモルファス、非アモルファス、部分結晶性、結晶性、および／または他の形態から調製することもできると理解されるべきである。組成物は、本明細書中に記載される化合物の種々の水和物および／または溶媒和物から調製することもできると理解されるべきである。したがって、本明細書中に記載される化合物に関するそのような医薬組成物は、本明細書中に記載される化合物の種々の形態および／または溶媒和物もしくは水和物形のそれぞれ、または任意の組み合わせを含むと理解されるべきである。例えば、組成物には、１つ以上の担体、希釈剤、および／または賦形剤が含まれ得る。本明細書中に記載される化合物、またはこれらを含む組成物は、本明細書中で記載される方法に適切な任意の通常の投与形態において治療有効量で処方することができ、１つ以上のその担体、希釈剤、および／または賦形剤を含でんもよい。そのような処方組成物は、本明細書中で記載される方法の種々の従来型経路により、種々の投与様式で、公知手順を用いて投与することができる。一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（２１ｓｔ  ｅｄ．，  ２００５）を参照。
【０１５９】
「投与する」という用語は、本明細書中で用いられる場合、通常の非毒性の薬剤的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与形態単位処方中、これらに限定されるものではないが、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、口腔、眼、舌下、および直腸を包含する、本明細書中に記載される化合物および組成物を患者に導入するあらゆる手段を包含する。化合物は、頭蓋内または脊椎内用注射針および／またはカテーテル（ポンプ装置の有無を問わない）を介した送達による脳内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａ）、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、鞘内、嚢内、髄腔内および／または脊髄周囲（ｐｅｒｉ−ｓｐｉｎａｌ）投与経路（これらに限定されない）により、神経系に直接投与することもできる。
【０１６０】
本明細書中で記載される方法では、同時投与の個々の成分、または組み合わせを、任意の適切な手段により、同時期に、同時に、連続して、別々に、または単一製剤処方で投与することができると理解されるべきである。同時投与される化合物または組成物を別々の投与形態で投与する場合、各化合物についての１日当たりの投与される回数は、同じであっても、異なっていてもよい。化合物または組成物は、同一または異なる投与経路で投与することができる。化合物または組成物は、同時または交互レジメンにしたがって、治療過程中の同じかまたは異なる時に、分割形態または単一形態で同時に投与することができる。
【０１６１】
前記例示的用量および投薬プロトコルに加えて、本明細書中に記載される化合物のいずれか１つまたは混合物の有効量は、既知技術の使用により、および／または類似した状況下で得られる結果を観察することにより、担当する診断医または主治医が容易に決定することができると理解されるべきである。有効量または用量を決定する際、担当する診断医または主治医によって、これらに限定されるものではないが、ヒトをはじめとする哺乳動物の種、そのサイズ、年齢、全体的な健康、関連する特定の疾患または障害、疾患または障害の併発または重篤度の程度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与方法、投与される製剤のバイオアベイラビリティー特性、選択される用法、併用薬の使用、および他の関連する状況をはじめとする多くの因子が考慮される。
【０１６２】
本明細書中に記載される化合物の医薬組成物の調製において、本明細書中で記載される種々の形態のいずれかにおける治療有効量の１つ以上の化合物を、１つ以上の賦形剤と混合するか、１つ以上の賦形剤により希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得る担体内に封入することができる。賦形剤は、希釈剤として機能することができ、固体、半固体、または液体材料であり得、これらは活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、処方組成物は、錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェー、エリキシル、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアゾル（固体としてまたは液体媒体中）、軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液、および滅菌包装粉末（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｐａｃｋａｇｅｄ  ｐｏｗｄｅｒｓ）の形態であり得る。組成物は、選択された用量および投与形態に応じて、約０．１％〜約９９．９％の範囲の活性成分を含むことができる。好適な賦形剤の数例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルなどの防腐剤；甘味剤；ならびに香味剤も含み得る。組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いて患者に投与した後に、活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように処方することができる。本明細書中で記載される組成物を調製するために用いられる担体、希釈剤、および賦形剤は、有利には、ＧＲＡＳ（一般的に安全な（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  ａｓ  Ｓａｆｅ））化合物であると理解される。
【０１６３】
乳化剤の例は、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）および天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチンおよびソルビタンモノオレエート誘導体）である。酸化防止剤の例は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ならびにシステインである。防腐剤の例は、パラベン、例えばヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、およびベンザルコニウムクロリドである。保湿剤の例は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、および尿素である。浸透促進剤の例は、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンおよびその誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコール、およびＡＺＯＮＥである。キレート剤の例は、ナトリウムＥＤＴＡ、クエン酸、およびリン酸である。ゲル形成剤の例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンである。軟膏基剤の例は、ミツロウ、パラフィン、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、ポリエチレングリコール、脂肪酸のソルビタンエステルとエチレンオキシドとの間の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ））である。
【０１６４】
経口使用のための固体投与形態。経口使用のための処方には、非毒性の薬剤的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤またはフィラー（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンをはじめとするデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースをはじめとするセルロース誘導体、ジャガイモデンプンをはじめとするデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに潤滑剤、流動促進剤、および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、またはタルク）である。他の薬剤的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
【０１６５】
錠剤は、素錠であってもよいし、または、場合によって胃腸管中での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたって作用を持続させるために公知技術によりコーティングすることもできる。コーティングは、所定のパターンで活性原薬を放出するために（例えば、制御放出処方を得るために）適合させることができるか、または胃を通過するまで活性原薬を放出させないように適合させることができる（腸溶コーティング）。コーティングは、糖コーティング、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコールおよび／またはポリビニルピロリドンに基づく）、または腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、および／またはエチルセルロースに基づく）であってよい。さらに、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を用いることができる。
【０１６６】
固体錠剤組成物は、組成物を望ましくない化学変化（例えば、活性原薬の放出前の化学分解）から保護するために適合させるコーティングを含み得る。コーティングは、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されているのと類似した方法で固体投与形態に適用することができる。
【０１６７】
制御放出経口投与形態。経口使用のための制御放出組成物は、例えば、活性原薬の溶解および／または拡散を制御することにより活性薬剤を放出する構造であってよい。例示的持続放出処方は、米国特許第３，８４７，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号；第４，００８，７１９号；第４，６８７，６１０号；第４，７６９，０２７号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５６６号；および第５，７３３，５６６号（その開示は参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１６８】
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、または粒状処方の適切なコーティングによるか、または化合物を適切なマトリックス中に組み入れることにより達成できる。制御放出コーティングは、１つ以上の前述のコーティング物質および／または、例えばシェラック、ミツロウ、グリコワックス、カスターワックス（ｃａｓｔｏｒ  ｗａｘ）、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、セルロースアセテートブチレート、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート，および／またはポリエチレングリコールを含み得る。制御放出マトリックス処方において、マトリックス材料は、例えば水和メチルセルロース、カルナウバワックスおよびステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、グリセリルトリステアレート、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および／またはハロゲン化フッ化炭素も含み得る。
【０１６９】
請求される組み合わせの１つ以上の化合物を含む制御放出組成物は、浮遊錠またはカプセル（すなわち、投与されると、ある一定期間、胃の内容物の上に浮遊する錠剤またはカプセル）の形態であってもよい。化合物の浮遊錠処方は、薬剤と賦形剤および２０〜７５％ｗ／ｗのヒドロコロイド、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を造粒することによって調製することができる。得られた顆粒を次いで圧縮して錠剤にすることができる。胃液と接触すると、錠剤は実質的に水不透過性のゲルバリアをその表面の周りに形成する。このゲルバリアは、１未満の密度を維持するのに関与し、これにより錠剤が胃液中に浮遊した状態であることを可能にする。
【０１７０】
経口投与用液体。水の添加による水性懸濁液の調製のために適した粉末、分散性粉末、または顆粒は、経口投与に都合のよい投与形態である。懸濁液としての処方は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の防腐剤との混合物中の活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤は、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチンまたはエチレンオキシドの脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、もしくは脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物）およびヘキシトールもしくは無水ヘキシトール（例えば、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）である。好適な懸濁化剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
【０１７１】
非経口組成物。医薬組成物は、通常の非毒性の薬剤的に許容される担体およびアジュバントを含む投与形態、処方で、または好適な送達装置もしくはインプラントにより、注射、注入または移植（静脈内、筋肉内、皮下など）によって非経口投与することもできる。そのような組成物の処方および調製は、製剤処方の分野の当業者に周知である。処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに記載されている。
【０１７２】
非経口使用のための組成物は、単位投与形態（例えば、単一用量アンプル中）、または複数用量を含み、好適な防腐剤が添加されていてもよいバイアル中で提供することができる（下記参照）。組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、注入装置、または移植用送達装置の形態であってもよいし、あるいは使用前に水または別の好適なビヒクルで再構成される乾燥粉末として提供することもできる。活性薬剤とは別に、組成物は、好適な非経口的に許容される担体および／または賦形剤を含んでもよい。制御放出のために、活性薬剤を微小球、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み入れることができる。さらに、組成物は、懸濁化剤、可溶化剤、安定剤、ｐＨ調節剤、および／または分散剤を含んでもよい。
【０１７３】
前述のように、本明細書中に記載される医薬組成物は、滅菌注射に適した形態であってもよい。そのような組成物を調製するために、好適な活性薬剤を非経口的に許容される液体ビヒクル中に溶解または懸濁させる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは好適な緩衝液の添加により好適なｐＨに調節された水、１，３−ブタンジオール、リンガー液、および生理食塩水が含まれる。水性処方は、１つ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチルまたはｎ−プロピル）も含んでもよい。化合物のうちの１つが水中にやや溶けにくいかまたはわずかしか溶けない場合、溶解促進剤もしくは可溶化剤を添加することができるか、または溶媒は１０〜６０％ｗ／ｗのプロピレングリコールなどを含んでもよい。
【０１７４】
制御放出非経口組成物。制御放出非経口組成物は、水性懸濁液、微小球、マイクロカプセル、磁気微小球、油溶液、油懸濁液、またはエマルジョンの形態であってよい。あるいは、活性薬剤を生体適合性担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラント、または注入装置中に組み入れることができる。微小球および／またはマイクロカプセルの調製で使用される物質は、例えばポリガラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）および、ポリ（乳酸）などの生分解性／生体内分解性ポリマーである。制御放出非経口処方を処方する場合に用いることができる生体適合性担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えばアルブミン）、リポタンパク質、または抗体である。インプラントにおいて使用される物質は、非生分解性（例えばポリジメチルシロキサン）または生分解性（例えばポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）またはポリ（オルトエステル））であり得る。
【０１７５】
直腸組成物。直腸適用に関して、組成物の好適な投与形態としては、坐剤（エマルジョンまたは懸濁液型）、および直腸ゼラチンカプセル（溶液または懸濁液）が挙げられる。典型的な坐剤処方において、活性薬剤を適切な薬剤的に許容される坐剤基剤、例えばカカオ脂、エステル化脂肪酸、グリセリン化ゼラチン（ｇｌｙｃｅｒｉｎａｔｅｄ  ｇｅｌａｔｉｎｅ）、ならびにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの種々の水溶性または分散性基剤と組み合わせる。種々の添加剤、促進剤、または界面活性剤を組み入れることができる。
【０１７６】
吸入用組成物。吸入による投与に関して、典型的な投与形態としては、鼻スプレーおよびエアゾルが挙げられる。典型的な鼻用処方において、活性成分を好適なビヒクル中に溶解または分散させる。薬剤的に許容されるビヒクルおよび賦形剤（ならびに希釈剤、促進剤、香味剤、および防腐剤などの組成物中に存在する他の薬剤的に許容される物質）は、通常の薬務にしたがい、調剤分野の熟練者により理解される方法で選択される。
【０１７７】
経皮および局所組成物。医薬組成物を、微小球およびリポソームを包含する通常の非毒性の薬剤的に許容される担体および賦形剤を含む投与形態または処方における経皮吸収のために皮膚上で局所的に投与することもできる。処方には、クリーム、軟膏、ローション、塗布薬、ゲル、ヒドロゲル、溶液、懸濁液、スティック、スプレー、ペースト、プラスター、および他の種類の経皮薬剤送達系が含まれる。薬剤的に許容される担体または賦形剤には、乳化剤、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、香料、および皮膚保護剤が含まれ得る。
【０１７８】
皮膚上の局所投与用の前述の医薬組成物は、治療される身体部分上または身体部分付近への局所投与と組み合わせて用いることもできる。組成物は、直接適用のため、または身体の関連する開口部（例えば、直腸、尿道、膣もしくは経口開口部）中に導入するために適合させることができる。組成物は、包帯剤あるいはプラスター、パッド、スポンジ、ストリップ、または好適な柔軟性材料の他の形態などの特別な薬剤送達装置を用いて塗布することができる。
【０１７９】
制御放出経皮および局所組成物。膜調節システム（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｍｏｄｅａｔｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）、接着剤拡散制御システム（接着剤拡散制御システム）、マトリックス分散型システム、およびマイクロリザーバーシステムをはじめとする薬剤の放出および経皮浸透の速度制御をもたらす方法がいくつか存在する。制御放出経皮および／または局所組成物は、前記方法の好適な混合形を用いて得ることができる。
【０１８０】
膜調節システムにおいて、活性薬剤は、薬剤−不透過性ラミネート、例えば金属プラスチックラミネートから成型された浅い区画中、および速度制御ポリマー膜、例えば微小孔または無孔ポリマー膜（例えばエチレン−酢酸ビニルコポリマー）などに全体として封入されたリザーバー中に存在する。活性化合物は、速度制御ポリマー膜を通してのみ放出される。薬剤リザーバー中で、活性原薬は固体ポリマーマトリックス中に分散されるか、または粘稠性液体媒体、例えばシリコーン流体中に懸濁されるかのいずれかである。ポリマー膜の外部表面上に、接着剤ポリマーの薄層を塗布して、経皮系を皮膚表面と密着させる。接着ポリマーは好ましくは活性薬剤と適合性の低刺激性ポリマーである。
【０１８１】
接着剤拡散制御システムでは、活性薬剤のリザーバーは、接着剤ポリマー中に活性薬剤を直接分散させ、次いで活性薬剤を含む接着剤を実質的に薬剤−不透過性金属プラスチックバッキングの平板シート上に塗布して、薄い薬剤リザーバー層を形成することによって形成される。マトリックス分散型システムは、活性原薬のリザーバーが、活性原薬を親水性または親油性ポリマーマトリックス中に実質的に均一に分散させ、次いで薬剤含有ポリマーを成型して実質的に明確な表面積および厚さを有するディスクにすることにより形成されることを特徴とする。接着剤ポリマーを外周に沿って塗布して、ディスクの周りに接着剤のストリップを形成する。
【０１８２】
マイクロリザーバーシステムにおいて、活性物質のリザーバーは、まず薬剤固体を水溶性ポリマーの水溶液中に懸濁させ、次いで薬剤懸濁液を親油性ポリマー中に分散させて、薬剤リザーバーの複数の微小球体を形成することによって、形成される。
【０１８３】
用量。請求される組み合わせの各化合物の用量は、投与方法、治療される状態、状態の重症度（状態が治療されるかまたは予防されるかによらない）、および治療される個人の年齢、体重、および健康状態をはじめとするいくつかの因子によって変わる。さらに、特定の患者についての薬理ゲノム学（治療薬の薬物動態、薬力学的または有効性プロファイルに対する遺伝子型の影響）情報は、使用される用量に影響を及ぼし得る。
【０１８４】
前述のように、本明細書中に記載される化合物または組成物は、錠剤、カプセル、エリキシルもしくはシロップの形態で経口投与することができるか、または坐剤の形態で直腸投与することができる。化合物の非経口投与は、好適には、例えば、食塩溶液の形態で、またはリポソーム中に組み入れられた化合物を用いて実施するのが好適である。化合物自体が溶解するほど十分に可溶性でない場合、エタノールなどの可溶化剤を適用することができる。
【０１８５】
前記例示的用量および投薬プロトコルに加えて、本明細書中に記載される化合物のいずれか１つまたは混合物の有効量は、担当する診断医または主治医により、公知技術の使用および／または類似の状況下で得られる結果の観察によって容易に決定することができると理解される。有効量または用量を決定する際、ヒトをはじめとする哺乳動物の種、そのサイズ、年齢、および全体的な健康、関連する特定の疾患または障害、疾患または障害の併発または重症度の程度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与方法、投与される製剤のバイオアベイラビリティー特性、選択される用法、併用薬の使用、および他の関連する状況をはじめとする多くの因子が担当する診断医または主治医によって考慮される。
【０１８６】
好適な非経口投与経路としては、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒｉａｌ）、尿道内、胸骨内、筋肉内および皮下、ならびに非経口投与の当該技術分野で承認された任意の他の経路が挙げられる。非経口投与の好適な手段としては、有針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術、ならびに当該技術分野で承認された任意の他の非経口投与手段が挙げられる。非経口処方は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは約３〜約９の範囲のｐＨ）などの賦形剤を含み得る水溶液であるが、いくつかの用途に関しては、滅菌非水性溶液として、または滅菌無パイロゲン水などの好適なビヒクルとあわせて用いられる乾燥形態として処方されるのがより好適である。滅菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口処方の調製は、当業者に周知の標準的調剤技術を用いて容易に行うことができる。
【０１８７】
１つ以上の本明細書中に記載される化合物を使用してＭＳを治療または緩和するための本明細書中で記載される方法の有効な使用は、ネズミおよびウサギモデルなどの動物モデルの使用に基づく。例えば、ヒトにおけるＭＳは、機能の喪失、および／または症状の発現を特徴とし、これらのそれぞれは、マウスおよびウサギなどの動物、および他の代理試験動物で誘発され得ると理解される。本明細書中に記載される治療法および医薬組成物を評価して、本明細書中に記載される治療有効量を決定するために用いることができる多発性硬化症の例示的動物モデルには、これらに限定されるものではないが、マウスＳＪＬ、ＮＯＤ、およびＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  ｏｒ  Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）が挙げられ、ここで、１０週齢ＮＯＤマウスまたは７週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊの脇腹に、１５０μｇのＭＯＧ３５−５５ペプチド（ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ；Ｄａｖｉｄ  Ｔｅｐｌｏｗ，  Ｄａｖｉｄ  Ｇｅｆｆｅｎ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ＵＣＬＡ，  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）および４００μｇのヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）抽出物Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ）を不完全フロインドアジュバント油中に含むエマルジョン２００μｌを皮下注射することにより免疫化することによってＥＡＥを誘発する。加えて、動物に１５０ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を第０日および第２日にｉ．ｐ．投与する。ＳＪＬマウスにおけるＥＡＥは、完全フロインドアジュバント油中ＰＬＰ１３１−１５１ペプチド５０μｇで免疫化することによって誘発する。
【０１８８】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態をさらに説明するが、以下の例示的実施例は、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【０１８９】
実施例
実施例。以下の実施例、および対応するその薬剤的に許容される塩を本明細書中で記載し、これらは本明細書中に記載される方法および組成物中に含めることができる。
【化２１】
2012512165.tif 000024
【表２】
2012512165.tif 000025
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【０１９０】
実施例。以下の実施例、および対応するその薬剤的に許容される塩を本明細書中に記載し、これらは本明細書中に記載される方法および組成物中に含めることができる。
【化２２】
2012512165.tif 000027
【表３】
2012512165.tif 000028
【０１９１】
実施例。以下の実施例、および対応するその薬剤的に許容される塩を本明細書中で記載し、これらを本明細書中で記載される方法および組成物中に含めることができる。
【化２３】
2012512165.tif 000029
【表４】
2012512165.tif 000030
【０１９２】
実施例。以下の実施例、および対応するその薬剤的に許容される塩を本明細書中に記載し、これらは本明細書中に記載される方法および組成物中に含めることができる。
【化２４】
2012512165.tif 000031
【表５】
2012512165.tif 000032
【０１９３】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（５０ｍｇ）を、多発性硬化症に罹っているかまたは多発性硬化症の緩和を必要とする患者に対して１日２回投与する。例えば、経口投与用の錠剤の形態のピルリンドール（２５ｍｇのピルリンドール、３０ｍｇのラクトース、および５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む）。この実施例および本明細書中に記載される他の実施例における治療期間は、各患者における多発性硬化症の進行によって決定され、それに応じて用量の調節を行う。この実施例および本明細書中に記載される他の実施例における治療有効性を、自己報告によりモニタリングし、スチューデントのｔ検定および／またはフィッシャーの「Ｆｉ」基準を用いて治療結果を統計的に評価する。
【０１９４】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（１００ｍｇ）を、成人または小児に１日２回投与する。
【０１９５】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（２００ｍｇ）を、成人または小児に１日２回投与する。
【０１９６】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（２５０ｍｇ）を、成人に１日２回投与する。
【０１９７】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（４００ｍｇ）を、成人に１日２回投与する。
【０１９８】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（２５ｍｇ）を、成人または小児に１日３回投与する。
【０１９９】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（５０ｍｇ）を、成人または小児に１日３回投与する。
【０２００】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（１００ｍｇ）を、成人または小児に１日３回投与する。
【０２０１】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（２００ｍｇ）を、成人または小児に１日３回投与する。
【０２０２】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせ（２５０ｍｇ）を、成人に１日３回投与する。
【０２０３】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせは、５０ｍｇを１日２回経口投与し、経口シンバスタチン（２０ｍｇ錠剤、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）を１日２回同時投与するなど、本明細書中に記載されたようにして投与する。
【０２０４】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせは、５０ｍｇを１日２回経口投与し、経口酢酸グラチラマーを２０ｍｇ、１日１回皮下（Ｔｅｖａ）により同時投与するなど、本明細書中で記載されるようにして投与する。
【０２０５】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせは、５０ｍｇを１日２回、進行性多発性硬化症と診断された患者に経口投与し、経口シンバスタチン（２０ｍｇ錠剤、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）を１日２回同時投与し、経口酢酸グラチラマー（２０ｍｇ  ｓｃ注射、Ｔｅｖａ）を１日１回同時投与するなど、本明細書中に記載するようにして投与する。
【０２０６】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせは、１００ｍｇを１日２回、二次進行型多発性硬化症と診断された患者に経口投与し、経口メマンチンを同時投与するなど、本明細書中に記載するようにして投与する。治療は、第１週は５０ｍｇのピルリンドール（２５ｍｇ錠剤を朝１錠、午後または夕方１錠）から始める。第２週では、１００ｍｇ／日（朝２錠、午後または夕方２錠）そして第３週では１５０ｍｇ／日（朝２錠、午後または夕方４錠）が推奨される。第４週以降、治療は推奨される２００ｍｇ／日（４錠を１日２回）の維持量で継続することができる。
【０２０７】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせは、例えば２５ｍｇを、１日２回、二次進行型多発性硬化症と診断された患者に経口投与し、経口アザチオプリン（５０ｍｇ錠剤、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を１日２回同時投与するなど、本明細書中に記載するように投与する。
【０２０８】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせは、例えば、２５ｍｇを１日２回、再発寛解型多発性硬化症と診断された患者に経口投与し、経口ミコフェノール酸モフェチル（５００ｍｇ錠剤、Ｒｏｃｈｅ）を１日２回同時投与するなど、本明細書中に記載されるようにして投与する。
【０２０９】
実施例。ピルリンドール、テトリンドール、メトラリンドール、またはそれらの組み合わせは、２５ｍｇを１日２回、進行性再発型多発性硬化症と診断された患者に経口投与し、経口ミコフェノール酸モフェチル（５００ｍｇ錠剤、Ｒｏｃｈｅ）を１日２回同時投与するなど、本明細書中に記載するようにして投与する。
【０２１０】
実施例。本明細書中に記載される化合物を含む四環系ピラジノインドール、および／またはそれらの薬剤的に許容される塩は、慢性進行性ＥＡＥのマウスＭＯＧ誘発性モデルにおいで有効である。手短に説明すると、ＳＪＬマウスにおける慢性進行性ＥＡＥは、５０μｇのＰＬＰ１３１−１５１ペプチドまたは完全フロインドアジュバント中ＭＯＧ３５−５５で免疫化することによって誘発される。動物を無パイロゲン施設中に維持する。ピルリンドールを、第２０日に１０ｍｇ／ｋｇで始めて毎日静脈内投与する。２％ＤＭＳＯからなるビヒクル。ＥＡＥの臨床兆候を以下のスコアにしたがって評価する：０、疾患の兆候なし；１、尾の緊張喪失；２、後肢不全麻痺；３、後肢麻痺；４、四肢麻痺；５、瀕死。（Ｆｏｒｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ｄ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｘｏｎｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ，ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １０４（１８）：７５５８−６３（２００７  Ｍａｙ  １））。
【０２１１】
実施例。ＭＳの重度ＥＡＥ動物モデル。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）（実験的アレルギー性脳脊髄炎とも呼ばれる）は、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、マカク、アカゲザルおよびマーモセットなどの健康な動物において、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）、およびミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）などのミエリンを構成する種々のタンパク質の全部または一部を注射することによって誘発することができる。手短に説明すると、重度ＥＡＥを生じさせるために、１２週齢Ｃ５７ＢＬ／６メスマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｍａｉｎｅ，  ＵＳＡ）の尾の裏側に、そして７日後には脇腹に、さらに４ｍｇ／ｍｌのヒト型結核菌（Ｈ３７Ｒａ）を含む１００μｌの完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｄｅｔｒｏｉｔ，  Ｍｉｃｈ．，  ＵＳＡ）中で乳化させた３００μｇのＭＯＧ３５−５５ペプチド（Ｂｅｒｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｙｅｌｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ７５：  ７７−８８（１９９７））を皮下注射する。マウスに２００μｌのＰＢＳ中３００ｎｇの再構成された凍結乾燥百日咳毒素（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ    Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，  Ｃａｌｉｆ．，  ＵＳＡ）を腹腔内（ＩＰ）注射する。百日咳毒素注射を４８時間後に繰り返す（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．    ＴＮＦ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ４：  ７８−８３（１９９８））。
【０２１２】
実施例。四環系ピラジノインドール、およびそれらの薬剤的に許容される塩の評価。動物は、ＭＯＧ誘発当日から始めて、１つ以上の四環系ピラジノインドールまたはビヒクル（食塩水）を用いて毎日ＩＰ処置する。１群あたり７〜９匹の動物を使用する。対照ＥＡＥマウスに２００μｌの食塩水を毎日注射し、一方、治療ＥＡＥマウスには、動物を屠殺するまで、１つ以上の四環系ピラジノインドールを、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日２回、１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで１日２回、または約１ｍｇ／ｋｇで１日２回投与する。マウスの最後の群では、１つ以上の腹腔内四環系ピラジノインドール（約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲を毎日、５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを毎日、または約５ｍｇ／ｋｇを毎日）での治療は、臨床的疾患がマウスで明らかになり始める免疫化後１０日からのみで開始する。
【０２１３】
全てのマウスの体重を毎日量る。ＥＡＥの重症度を、Ｌｉｕ  Ｊ，  Ｍａｒｉｎｏ  ＭＷ，  Ｗｏｎｇ  Ｇ，  Ｇｒａｉｌ  Ｄ，  Ｄｕｎｎ  Ａ，  Ｂｅｔｔａｄａｐｕｒａ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．  ＴＮＦ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９８；４：  ７８−８３）にしたがって採点する。採点は次のとおりである：０、疾患なし；１、尾が垂れ下がる；２、後肢の一方または両方の部分的麻痺；３、後肢の完全麻痺；４、後肢麻痺および前肢対不全麻痺；５、瀕死。
【０２１４】
実施例。ＭＳの軽度ＥＡＥ動物モデル。手短に説明すると、軽度ＥＡＥを得るために、１００μｌのＣＦＡ中で乳化させたＭＯＧ３５−５５ペプチドを１２週齢のＣ５７ＢＬ／６メスマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｍａｉｎｅ，  ＵＳＡ）に１度だけ注射する。続いて、用量を３００μｇから２５μｇまで減じ、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）をＣＦＡに追加しない。ＭＳの重度ＥＡＥ動物モデルと同様に百日咳毒素を投与し続ける。
【０２１５】
実施例。急性ＥＡＥネズミモデル。実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症（ＭＳ）の臨床的および病理学的特徴の多くを模倣する中枢神経系（ＣＮＳ）自己免疫性脱髄性疾患である。ＭＯＧネズミモデルは、感作期間（実験の第０日および第６日に完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）中で乳化させたＭＯＧを１回皮下（ＳＣ）注射し、続いてＥＡＥ誘発時に一度百日咳毒素（ＰＴ）でＩＰ追加免疫刺激を実施し、４８時間後にもう一度実施することにより誘発する）からなる。さらなる詳細は、Ｇｉｌｇｕｎ−Ｓｈｅｒｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４７：２０１−２０７（２００３）に記載されている。
【０２１６】
手短に説明すると、研究開始時に若年成体（８〜９週齢）としてメスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｓｒａｅｌ，  Ｌｔｄ．）において研究を実施する。動物を少なくとも５日間、実験室の状態に慣れされる。馴化中および試験期間全体にわたって、動物を、頑丈な底部を備え、寝床材料としてかんなくずを詰めたポリプロピレンケージ中に最大１０匹の群で収容する。動物に市販の齧歯類用食餌を自由に与え、飲用水（ステンレス鋼製吸口を有するポリエチレン瓶から各ケージに供給）を自由に摂らせる。水を定期的にモニタリングする。自動制御環境条件を設定し、研究室において、２０〜２４℃の温度、相対湿度（ＲＨ）３０〜７０％を維持し、１２：１２時間の明暗サイクル、および１５〜３０換気／時にする。温度およびＲＨを毎日モニタリングする。明サイクルを親時計によりモニタリングする。治療開始時の動物の体重のバラツキは平均体重±２０％を超えてはならない。研究の最後で、生存している動物をＣＯ２窒息により安楽死させる。
【０２１７】
抗原。ＲＰ−ＨＰＬＣ精製凍結乾燥粉末をリン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ）中に溶解させて、２ｍｇ／ｍｌの最終注射濃度の溶液を得ることにより、各接種期間前にＭＯＧペプチド（３５−５５ヒト、［Ｈ］−ＭＥＶＧＷＹＲＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ−［ＯＨ］）溶液を新たに調製する。この濃度は、１００μＬのＰＢＳ中２００μｇのＭＯＧの選択された用量および用量（体積）について適切である。
【０２１８】
増感剤。熱殺菌されたヒト型結核菌Ｈ３７Ｒａを含む鉱油中完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）懸濁液（濃度３ｍｇ／ｍＬ）を供給されたままで使用する。
【０２１９】
ＭＯＧ／ＣＦＡエマルジョン。第０日および第６日に実施される各接種の前に、１００μｌのＭＯＧ溶液（２００μｇ）を１００μｌのＣＦＡ懸濁液（３００μｇの熱殺菌されたヒト型結核菌Ｈ３７Ｒａ）で乳化させる。Ｌｕｅｒフィッティングにより接続された２つのシリンジを用いることによって溶液をよく混合して、合計投与体積２００μｌ／動物とする。
【０２２０】
免疫刺激剤。研究第０日に実施される初回免疫刺激注射前に、百日咳毒素（ＰＴ）ストック溶液（透明液体外毒素、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）により産生、０．２ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）は、市販のＰＴ試料（０．２ｍｇ／ｍＬ、合計５０μｇ／２５０μＬ／バイアル）を滅菌蒸留水（注射用水）中で希釈して、１００μｇ／ｍＬのストック濃度を得ることにより、新たに調製する。
【０２２１】
研究第０日および第２日の各注射の前に、ＰＴストック溶液（１００μｇ／ｍＬ）をリン酸緩衝塩溶液（ＰＢＳ）中で希釈して、２μｇ／ｍｌの最終注射濃度にし、これは選択された用量レベルおよび投与体積に適切である。
【０２２２】
各ＰＴ注射後に、デイリーバイアル（ｄａｉｌｙ  ｖｉａｌ）を捨てる。希釈されたストック溶液（１００μｇ／ｍＬ）を冷蔵（２〜８℃）し、研究第２日の２回目のＰＴ注射に再使用する。調製から４８時間以上経過した溶液は使用しない。各ＰＴ注射期間の直前によくボルテックスする必要がある。
【０２２３】
全動物に研究の第０日（研究開始）および第６日にＭＯＧ／ＣＦＡの接種注射１回実施する。接種物注射は、次のようなＭＯＧおよびＣＦＡのホモジネート乳剤混合物からなる。ＭＯＧ／ＣＦＡ脳炎誘発性乳剤接種物（２００μｇ  ＭＯＧ／３００μｇ  ＣＦＡ）を２００μＬ／動物の合計用量（体積）で注射し、２×１００μＬの皮下（ＳＣ）両側注射（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）として側腰（ｐａｒａｌｕｍｂａｒ）領域上に送達する。
【０２２４】
血液能関門（ＢＢＢ）の透過性を増大させるために、全動物を百日咳毒素（ＰＴ）による追加免疫刺激に付し、ＰＴは、２０μｇ／ｋｇ（約４００ｎｇ／マウス）の用量レベルで２回（１回は研究の第０日のＥＡＥ誘発時に、そしてもう１回は４８時間後（研究第２日））に腹腔内（ＩＰ）投与する。百日咳毒素溶液を１０ｍＬ／ｋｇの用量（体積）で注射する。
【０２２５】
まず、全動物をＥＡＥ誘発（研究の第０日）前の神経学的反応および症状の徴候について調べ、３５日の観察期間全体にわたって毎日調べる。ＥＡＥ反応を０〜１５スケール臨床兆候スコアリング法にしたがって採点し、記録する。
【表６】
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各セクションのスコアを合計することによって臨床スコアを決定する（Ｗｅａｖｅｒ  ａｔ  ａｌ，  ２００５）。
【０２２６】
３５日の研究にわたって、ＥＡＥ臨床スコアリングおよびアセスメントに加えて、少なくとも１日１回、臨床検査を実施し、記録する。観察結果には、皮膚、獣毛、眼、粘膜、分泌および排出の発生（例えば下痢）、自発神経活性（例えば流涙、唾液分泌、立毛、瞳孔サイズ、異常呼吸パターン）、歩行、姿勢、および手で触れることに対する反応における変化、並びに異常な挙動、震え、痙攣、活動休止、および昏睡の有無が含まれる。
【０２２７】
実施例。ピルリンドール。試験化合物を、毎週濃縮するストック溶液として調製し、７個のバイアル中に等分し、−２０℃で凍結する。１個のバイアルを連日投与するために解凍する。毎週１回アリコート調製を実施する。デキサメタゾン（陽性対照、Ｓｉｇｍａ）をエタノール中で希釈して、１ｍｇ／ｍＬの濃度にし、蒸留水で希釈して、０．０５ｍｇ／ｍＬの用量濃度にする。ビヒクル、試験化合物、およびデキサメタゾン陽性対照を研究の第０日から始めて毎日１回投与する。
【０２２８】
表  治療群
【表７】
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結果を図１に示す。陽性対照（Ｂ）について観察される活性は、ビヒクルのみでの処置群（Ａ）と比べて、第１５日から始まって、実験の間中、統計的に有意であった（ｐ＜０．０１）。治療群（Ｅ）について観察される活性は、ビヒクルのみでの治療群（Ａ）と比べて、第１５日から始まって、実験の間中、統計的に有意であった（ｐ＜０．０１）（第２３日（ｐ＜０．０５）を除く）。治療群（Ｃ）について観察される活性は、ビヒクルのみでの治療群（Ａ）と比較して、研究の最後で統計的に有意でなかったが、３０、３１、および３２日の中間時点で、ビヒクルのみでの治療群（Ａ）と比較して統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。
【０２２９】
体重減少は、疾患発症の最初の徴候であり得、体重の著しい急増はＥＡＥ症状の寛解に付随する傾向がある。したがって、動物の個々の体重を、研究の第０日（実験開始）のＥＡＥ誘発直前に測定し、３５日の観察期間にわたって毎日モニタリングする。結果を図２に示す。
【０２３０】
実施例。組織学的分析。麻酔したマウスを４０ｍｌの冷生理食塩水で灌流させ、ＣＮＳを解剖する。脊髄の仙骨部分を４％パラホルムアルデヒド中に一晩浸漬し、パラフィンワックス中に包埋し、６〜８μｍで輪切りにし、脱髄の形跡を調べるためにルクソール・ファースト・ブルー（Ｌｕｘｏｌ  ｆａｓｔ  ｂｌｕｅ）で染色し、そして場合によって、炎症の形跡を調べるためにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色する。視神経を２．５％グルタルアルデヒドで固定し、エポン中に包埋し、２μｍで分割し、そしてトルイジン・ブルーで染色する。
【０２３１】
ビヒクル処置したＥＡＥマウス、および１つ以上の本明細書中に記載される化合物で治療したマウスの第１群をＭＯＧ免疫化後の第１９〜２１日に屠殺する。治療マウスの第２群を、疾患末期の第２７日に屠殺する。右索および左索の前索（Ａｎｔ）、側索（Ｌａｔ）および後索（Ｐｏｓｔ）を、０（炎症なし）から３（ＣＮＳ実質深部の重度の炎症で、灰白質部分に達する）までのスケールを用いて予備知識なしに評価する。
【０２３２】
実施例。ピルリンドール（ＢＶＡ−２０１）で治療したマウスの組織学的分析。手短に説明すると、全ての試料は、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色された脊柱および脊髄の縦断面である。試料Ａは脊柱の頭蓋部分であり、試料Ｂは尾部分である。修飾語Ｆ−焦点、ＭＦ−多焦点、およびＤ−拡散を使用して、炎症性細胞浸潤の分布を記載する。病巣が（少なくとも片面で）連続的であり、全ＳＣに影響を及ぼする場合、拡散を使用する。数例では、病巣は全ＳＣに影響を及ぼすが（１００％）、その分布は多焦点である。なぜなら、これは連続的ではなく、すなわち片面上に小さな影響を受けない部分があり、これらは反対側で影響を受ける。
【０２３３】
組織学分析は、２つのパラメータ：（ａ）重症度スコア（これに限定されるものではないが、主に炎症性細胞に関する浸潤を指す）；および（ｂ）白質損傷（ＷＭＤ）を参照する。記号：Ｄｉｓｔ−分布；ＧＭ−灰白質；ＩＣ−炎症性細胞；ＮＤ−実施せず；ＳＣ−脊髄；Ｓｅｖ−重症度；ＷＭ−白質；ＷＭＤ−白質損傷；ＷＮＬ−正常範囲内。重症度スコア：０−ＷＮＬ、１−最低、２−軽度、３−中程度、４−重度。０．５点も使用する。重症度は、炎症性浸潤およびＷＭＤの量を指す。これらの２変化のグレードにおいて相違があるならば、これを記録する。
【０２３４】
ＷＭＤの程度を、試料中の冒された脊髄組織の量のパーセンテージで示す。多くの場合、損傷は、ＳＣの片側（背面または前面）のみに影響を及ぼした。数例では、断面がより水平である場合、ＷＭＤは両面に影響を及ぼす。利用可能なＳＣ試料は、１００％と見なされる。したがって、５ｃｍの長さのＳＣにおいて、０．５ｃｍの長さの断片で変化があるならば、これは損傷が片面または両面のどちらに影響を及ぼすかどうかに関係なく１０％とする。パーセンテージに反映されないが、病巣の程度は重症度の評価において考慮される。ＷＭＤは、空胞形成、グリオーシス、およびミエリン片の存在をはじめとする１組の変化を説明する。少数例で、これらの変化はウォーラー変性の典型的な形態（多数の消化室）を有する。ほとんどの試料では、損傷の種類は、ウォーラー変性、脱髄、または両方、および／または炎症と関連する非特異的損傷であり得る。
【０２３５】
重症度スコアについての個々の動物データを平均し、図３にまとめる。治療群：（Ａ）−ビヒクル対照；（Ｂ）−デキサメタゾン；（Ｃ）−ＢＶＡ−２０１（１ｍｇ／ｋｇ）；（Ｆ）−ＢＶＡ−２０１（３０ｍｇ／ｋｇ）。重症度スコアの軽減において唯一活性な化合物はデキサメタゾンであった。ＢＶＡ−２０１治療群とビヒクルとの間で重症度スコアの差は見られなかった。これらのデータは、ＢＶＡ−２０１が消炎効果を有さないことを示唆する。
【０２３６】
ＷＭＤについての個々の動物データを平均し、図４および図５にまとめる。終了時に測定されたＷＭＤと臨床スコアとの間に正の非常に有意な相関関係が見られた（図４）。ＢＶＡ−２０１による有意な保護効果は、３０ｍｇ／ｋｇで治療した後に見られた（図５）。正の対照として、有意な保護効果は、デキサメタゾンでの治療後にも見られた（図５）。理論に拘束されるものではないが、本発明ではまとめると、これらのデータから、ＷＭＤの防止におけるデキサメタゾン活性はその消炎効果により媒介され、一方、ＢＶＡ−２０１の保護有効性は消炎効果と関連せず、むしろニューロンの直接的または間接的保護に関連することが示唆される。ニューロンの直接的および／または間接的保護の場合、理論に拘束されるものではないが、本発明では、本明細書中に記載される化合物、組成物、および方法は、ミエリン修復もしくは再ミエリン化を直接的に引き起こし得るか、あるいは軸索を保護し、そして他のプロセスがミエリン修復もしくは再ミエリン化をさらに有効に引き起こすことを可能にすると考えられる。例えば、本明細書中に記載される化合物、組成物、および方法は、乏突起膠細胞（ミエリン産生細胞）を保護することができる。理論に拘束されるものではないが、全体として、データは、本明細書中に記載される化合物、組成物、および方法によるミトコンドリア安定化も示唆すると考えられる。
【０２３７】
一般的に、データは、（ａ）脱髄が少ないこと、（ｂ）ミエリン修復が改善されること、および／または（ｃ）ビヒクルのみで処置された群と比較してＢＶＡ−２０１治療群で再ミエリン化が起こることの１つ以上を示す。
【０２３８】
実施例。ＳＪＬ／Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ＥＡＥおよびダーク・アグチ（ＤＡ）ラット（Ｈａｒｌａｎ）ＥＡＥを用いたＭＳの同等モデルも記載する。モデルの詳細は、米国特許第７，０４１，６６１号（その開示は参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０２３９】
ピルリンドールについて本明細書中に記載される動物モデルおよび他のアッセイ例は、１つ以上のＮＭＤＡ受容体拮抗物質、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤など、およびそれらの組み合わせとの同時投与をはじめとする、本明細書中で記載される種々の連携療法および同時投与を分析および／または評価するために使用できると理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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