(57)【要約】本発明の幾つかの実施形態が、少なくとも１種類の活性医薬品、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤および少なくとも１種類の賦形剤、例えば、結合剤を含む、凝集体ベースの乾燥粉末吸入器に有用な凝集体を提供する。有用な少なくとも１種類の追加機能性賦形剤には、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、二酸化ケイ素、ステアリン酸スクロース、Ｌ−ロイシンおよびそれらの組み合わせが含まれる。
2012524815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凝集体ベースの乾燥粉末吸入器に有用な凝集体であって、少なくとも１種類の活性医薬品、少なくとも１種類の結合剤および、凝集体の送達用量の微粒子画分を変化させることができる、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を含む凝集体。
【請求項２】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が糖、潤滑剤、帯電防止剤、アミノ酸、ペプチド、界面活性剤、リン脂質およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項３】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤がコロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸スクロース、ラクトース、グルコースおよびマンニトール、ロイシンならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項４】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が潤滑剤である請求項１に記載の凝集体。
【請求項５】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約０．１〜約１０％の量で存在する請求項１に記載の凝集体。
【請求項６】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約０．５〜約２％の量で存在する請求項１に記載の凝集体。
【請求項７】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約１．０％の量で存在する請求項１に記載の凝集体。
【請求項８】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約０．５％の量で存在する請求項１に記載の凝集体。
【請求項９】
該少なくとも１種類の活性医薬品が抗コリン作動薬、コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト、短時間作用型ベータアゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項１０】
該少なくとも１種類の結合剤が無水ラクトースＮＦ、ラクトース一水和物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項１１】
該少なくとも１種類の結合剤が無水ラクトースＮＦを含む請求項１に記載の凝集体。
【請求項１２】
乾燥粉末吸入器からの該活性医薬品放出用量が約５０％を上回る微粒子画分を有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項１３】
乾燥粉末吸入器からの少なくとも１種類の活性医薬品放出用量が約７０％を上回る微粒子画分を有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項１４】
少なくとも１種類の活性医薬品、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含む凝集体。
【請求項１５】
少なくとも１種類の活性医薬品、ラクトースおよびコロイド状シリカを含む凝集体。
【請求項１６】
凝集体粒子ベースの乾燥粉末吸入器の該微粒子用量を制御する方法であって、少なくとも１種類の活性医薬品、少なくとも１種類の結合剤および、該凝集体の送達用量の該微粒子画分を変化させることができる、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を含有する凝集体配合物を含む方法。
【請求項１７】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤がステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカからなる群から選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が凝集体の総重量の約０．１〜約１０％の量で存在する請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約１．０％の量で存在する請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約０．５％の量で存在する請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の様々な実施形態が乾燥粉末吸入剤、より具体的には、望ましい微細粒子画分を生じる凝集体に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺への薬物送達は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器および噴霧器で達成することができる。大部分のＤＰＩは受動性であり、これはＤＰＩが、吸入の最中に粉末をエアロゾル化するエネルギーを患者が提供する、「呼気作動（ｂｒｅａｔｈ−ａｃｔｕａｔｅｄ）」装置であることを意味する。気道内で薬物を堆積させるため、ＤＰＩは約１−５μｍの空力学的直径を有するミクロンサイズの薬物粒子を送達する。このサイズの粒子は大表面積および粒子間の多数の接触点を有する。そのような系の優勢粒子間相互作用はファン・デル・ワールスおよびクーロン相互作用である。微粉化粉末は粘着性で流動性に劣る傾向にあり、その両者が乏しい薬物のエアロゾル化効率および送達を生じるため、ＤＰＩ配合物が困難であることが判明している。
【０００３】
ＤＰＩの一般的なタイプには、小包もしくはカプセル内に微粉化粉末を有する吸入器、担体配合物ベースのＤＰＩまたは凝集体配合物ベースのＤＰＩが含まれる。担体ベースのシステムにおいては、微粉化薬物を、典型的には６０〜９０ミクロンの、粗い賦形剤と混合する。代替担体、例えば、ソルビトール、キシリトールおよびマンニトールが研究されてはいるものの、α−ラクトース一水和物が最も広く用いられる担体である。担体ベースのシステムにおいては、微粉化薬物をより大きい担体粒子に付着させる。吸入の最中にそれらの粒子が気流中に入るとき、薬物は担体の表面から分離し、より大きい担体粒子は中咽頭内で衝突して除去されるのに対して、吸入される。
【０００４】
別の配合物手法が凝集体ベースのシステムである。この技術においては、微粉化薬物を、ＰＵＬＭＩＣＯＲＴ  ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）乾燥粉末吸入器（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）において用いられるような賦形剤と共に凝集させることができる。その代わりに、微粉化薬物をＡＳＭＡＮＥＸ  ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）乾燥粉末吸入器（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ）において用いられるような微粉化賦形剤と組み合わせ、米国特許第６５０３５３７号（これはその全体が本明細書に組み込まれる）に記述されるように凝集体に配合することができる。患者が吸入している最中、乱流および凝集体と吸入器壁との衝突がこれらの凝集体を微細な薬物および賦形剤粒子に破壊する。
【０００５】
担体ベースの配合物と凝集体ベースの配合物との主な相違は、凝集体ベースの配合物では微粉化薬物に加えて微粉化賦形剤が肺深部に吸引され、それに対して、担体ベースのシステムにおいては、一般に肺の前に喉および身体の他の領域に固着するため、大担体粒子が肺に到達することがない。したがって、凝集体ベースのシステムは、凝集体からのほとんどの粉末が肺に吸入されるため、特に困難である。一般には、最少量の粉末を肺に吸引することが望ましい。したがって、様々な呼吸器疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療し、ならびにＤＰＩから吸入する必要がある粉末の総量を減少させるのに望ましい、肺の標的領域に到達し得る配合物の微粒子（微粒子画分またはＦＰＦ）を増加させることにより、凝集体ベースの配合物の効率を高めることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６５０３５３７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
凝集体ベースのＤＰＩシステムの微粒子画分を制御および増加させることができる凝集体配合物および方法が驚くべきことに発見された。本発明の幾つかの実施形態は、少なくとも１種類の活性医薬品、少なくとも１種類の結合剤および、凝集体の送達用量の微粒子画分を変更することが可能な、ここでは少なくとも１種類の追加機能性賦形剤と呼ばれる、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を含む、凝集体ベースの乾燥粉末吸入器に有用である凝集体配合物を提供する。少なくとも１種類の追加機能性賦形剤の濃度は微粒子画分または微粒子用量の変化の大きさに影響を及ぼし得る。したがって、本発明の様々な実施形態の性能は添加物のタイプおよびその添加物の濃度に依存し得る。
【０００８】
本発明の様々な実施形態が、少なくとも１種類の活性医薬品、少なくとも１種類の結合剤および、凝集体の送達用量の微粒子画分を変更することが可能な、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を含む、凝集体ベースの乾燥粉末吸入器に有用な凝集体を提供する。少なくとも１種類の追加機能性賦形剤は、糖、潤滑剤、帯電防止剤、アミノ酸、ペプチド、界面活性剤、リン脂質およびそれらの組み合わせからなる群から選択することができる。具体的には、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤は、コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸スクロース、ラクトース、グルコースおよびマンニトール、ロイシンならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。より具体的には、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤は潤滑剤であり、凝集体の総重量の約０．１〜約１０％、凝集体の総重量の約０．５〜約２％、凝集体の総重量の約１．０％または凝集体の総重量の約０．５％の量で存在することができる。少なくとも１種類の結合剤は無水ラクトースＮＦ、ラクトース一水和物およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、または、好ましくは、無水ラクトースＮＦである。ＤＰＩが作動するとき、乾燥粉末吸入器からの活性医薬品放出用量は、約５０％を上回るか、または約７０％を上回る微粒子画分を有し得る。
【０００９】
本発明の代替実施形態は少なくとも１種類の活性医薬品、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含む凝集体を提供する。さらに他の実施形態は、少なくとも１種類の活性医薬品、ラクトースおよびコロイド状シリカを含む凝集体を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態は、少なくとも１種類の活性医薬品、少なくとも１種類の結合剤および、凝集体の送達用量の微粒子画分を変更することができる、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を含有する凝集体配合物を含む、凝集体粒子ベースの乾燥粉末吸入器の微粒子用量を制御する方法を提供する。少なくとも１種類の追加機能性賦形剤はステアリン酸マグネシウムおよび／またはコロイド状シリカであり得、凝集体の総重量の約０．１〜約１０％、凝集体の総重量の約１．０％または凝集体の総重量の約０．５％の量で存在することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】典型的な凝集体ベースの配合物のＳＥＭ。
【図２】［図２ａ］ＭｇＳｔをこの方法の最終配合工程で添加するときの、微粒子用量に対するステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）を添加する効果。    ［図２ｂ］ＭｇＳｔをこの方法の最終配合工程で添加するときの、微粒子画分に対するＭｇＳｔを添加する効果。
【図３】［図３ａ］ＭｇＳｔをＡＰＡと予め配合するときの、微粒子画分に対するＭｇＳｔを添加する効果。    ［図３ｂ］ＭｇＳｔをＡＰＡと予め配合するときの、微粒子用量に対するＭｇＳｔを添加する効果。
【図４】［図４ａ］ＭｇＳｔを賦形剤（この場合、ラクトース）と予め配合するときの、微粒子画分に対するＭｇＳｔを添加する効果。    ［図４ｂ］ＭｇＳｔを賦形剤（この場合、ラクトース）と予め配合するときの、微粒子用量に対するＭｇＳｔを添加する効果。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、驚くべきことに、凝集体ベースのＤＰＩシステムの微粒子画分を制御および増加させることができる凝集体配合物および方法を発見した。本発明の幾つかの実施形態は、少なくとも１種類の活性医薬品、少なくとも１種類の結合剤および少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を含む、凝集体ベースの乾燥粉末吸入器に有用な凝集体配合物を提供する。他の実施形態は、少なくとも１種類の活性医薬品、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースを含む凝集体配合物または少なくとも１種類の活性医薬品、コロイド状シリカおよびラクトースを含む凝集体配合物を提供する。さらに他の実施形態は、凝集体粒子ベースの乾燥粉末吸入器の微粒子用量を制御する方法であって、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を凝集体配合物中に添加することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明による凝集体は小粒状物質が結合した塊である。凝集体は少なくとも１種類の第１物質および少なくとも１種類の賦形剤、例えば、固体結合剤を含むことができる。本発明は、医薬、化粧品、食品および香味料等を含む、あらゆる用途のための自由流動凝集体を製造するのに広く用いることができるため、本発明による第１物質は何でもよい。望ましくは、第１物質は活性医薬品または治療の過程を必要とする患者に投与しようとする薬物である。
【００１４】
少なくとも１種類の追加機能性賦形剤は試験した濃度レベル（０．５−２．０％ｗ／ｗ）では凝集体形成プロセスに影響を及ぼすとは思えない。コロイド状シリカを含む凝集体はより大きい微粒子画分（ＦＰＦ）を有する凝集体を生じた。コロイド状シリカを含む凝集体は微粒子画分および微粒子用量の増加を示した。ステアリン酸マグネシウムを含む凝集体は微粒子用量の増加を示した。少なくとも１種類の追加機能性賦形剤の濃度は微粒子画分または微粒子用量の変化の大きさに影響を及ぼし得る。本発明の様々な実施形態の性能は追加機能性賦形剤のタイプおよびその添加物の濃度に依存し得る。
【００１５】
有用な少なくとも１種類の追加機能性賦形剤には、これらに限定されるものではないが、糖、潤滑剤、帯電防止剤、アミノ酸、ペプチド、界面活性剤、リン脂質およびそれらの組み合わせが含まれる。より具体的には、有用な少なくとも１種類の追加機能性賦形剤には、これらに限定されるものではないが、コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸スクロース、ラクトース、グルコースおよびマンニトール、ロイシンならびにそれらの組み合わせが含まれる。有用なステアリン酸マグネシウムには、これらに限定されるものではないが、水和物、例えば、一水和物、二水和物および三水和物が含まれる。
【００１６】
ステアリン酸マグネシウムは、バルク粉末の流れを改善し、および潤滑助剤として作用させて備品の固着および目詰まりから粉末を保持するため、固体投薬配合物において通常用いられる疎水性賦形剤である。幾つかの研究が吸入用の乾燥粉末担体ベース配合物におけるステアリン酸マグネシウムの使用を調べている。ラクトース微粉の存在下における０．５％ｗ／ｗ  ステアリン酸マグネシウムの添加は、ラクトース微粉またはステアリン酸マグネシウムを単独で用いたときよりも呼吸可能な範囲の粒子の増加を生じた。この呼吸可能な粒子の増加は、ラクトース粒子間の静電反発を低下させ、したがって微細ラクトースをラクトース担体に徐々に結合させる、ステアリン酸マグネシウムに帰因し得る。別の研究は０．５％ｗ／ｗステアリン酸マグネシウムが微粉化粒子の配合物において微粒子画分を減少させることを見出し、これはこの添加物の効果に関する文献、Ｗｅｓｔｍｅｉｅｒ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｔｅｃｋｅｌ，Ｈ．，２００８．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ  ｘｉｎａｆｏａｔｅ  ａｎｄ  ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ：ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９７，２２９９−２３１０における幾つかの不一致を示す。したがって、ステアリン酸マグネシウムを担体ベースのＤＰＩ配合物に含めることが常に望ましいのかどうかは明瞭ではない。ＰＵＬＶＩＮＡＬ（登録商標）ベクロメタゾンジプロピオネート（Ｔｒｉｎｉｔｙ−Ｃｈｉｅｓｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＵＫ）は、欧州連合において既に認可されている、ステアリン酸マグネシウムを含有するＤＰＩである。
【００１７】
コロイド状シリカ（または未処理ヒュームドシリカ）は医薬産業において多くの異なる用途に用いられる賦形剤であるものの、担体ベースの乾燥粉末吸引器では、自由流動の促進および粉末の表面上の水分の吸収に用いることができる（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製品情報シートから）。
【００１８】
ＤＰＩ配合物への追加機能性賦形剤は担体ベースのＤＰＩシステムにおいて研究されているが、担体および凝集体ベースのシステムの間の相違のため、流れおよびエアロゾル化を改善するための技術はあるシステムから他に必ずしも移行するものではない。具体的には、追加賦形剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカを含む潤滑剤は国際公開第２００８０００４８２号に記述されるもののような乾燥粉末吸入器において有用な担体ベースの配合物で粘着防止剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒａｎｔ  ａｇｅｎｔ）として用いられている。しかしながら、追加機能性賦形剤は凝集体ベースの乾燥粉末吸入器用の凝集体配合物において用いられてはいない。追加機能性賦形剤が凝集体ベースのシステムにおいて回避されている理由の１つはそのような賦形剤の潤滑特性のためであり得、それはこれらの特性が凝集体粒子を形成するのに望ましくないと、先験的に、考えられているためである。特には、潤滑剤賦形剤がその内部に含まれる場合、凝集体形成への潤滑剤の添加が凝集体を望ましくなく弱め、またはその凝集体を時期尚早に脱凝塊させ得ると信じられている可能性がある。凝集体配合物はＤＰＩの作動前に時期尚早に分離することなく十分な硬さでなければならない。凝集体配合物は、ＤＰＩの貯留容器内に加えて製造プロセス全体を通してアイドリング状態であるのに対して、製品輸送および操作の最中の力に耐えるのに十分な硬さでなければならない。したがって、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を凝集体配合物に含めることで凝集体粒子ベースの乾燥粉末吸入器の放出用量の微粒子画分を制御および増加させることができ、さらに許容し得る硬さを有する凝集体が提供されることが驚くべきことに見出された。
【００１９】
本発明の様々な実施態様が、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を含み、ＤＰＩから放出されるとき、肺に送達される生成物の微粒子画分の増加を生じる、凝集体配合物を提供した。そのような凝集体は乾燥粉末吸入器システム、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによって販売されるＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）において有用である。
【００２０】
少なくとも１種類の追加機能性賦形剤の有用量には、約０．１〜約１０．０％ｗ／ｗ、約０．１〜約５．０％ｗ／ｗ、約０．５〜約５．０％ｗ／ｗ、約０．５〜約２．０％ｗ／ｗ、約０．５〜約１．０％ｗ／ｗまたは約０．５％〜約１％の濃度が含まれる。本発明の様々な実施形態において、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤の配合順は変動した。
【００２１】
適切な少なくとも１種類の追加機能性賦形剤は、凝集体ベースの配合物の微粒子画分に対する望ましい効果を達成するため、凝集体製造の異なる段階の最中に添加することができる。例えば、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤はＡＰＡと予備配合し、および／または賦形剤と予備配合し、および／または配合の最終工程の最中に添加することができる。
【００２２】
有用な賦形剤には結合剤が含まれ、その結合剤には、これに限定されるものではないが、ラクトース、例えば、無水ラクトースＮＦ、ラクトース一水和物またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００２３】
幾つかの他の実施形態は、ＤＰＩおよび凝集体を含む投薬システムであって；ＤＰＩが作動して凝集体が送達されるとき、作動用量が少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％または少なくとも８０％の微粒子画分を含むシステムを提供する。
【００２４】
ＡＰＡまたは薬物の凝集体は米国特許第６５０３５３７号（これはその全体がここに組み込まれる）に記述されるように利用および製造することができる。固体結合剤および薬理学的活性剤を凝集させるあらゆる方法を用いることができる。有用な凝集方法には、固体結合剤の非晶質含有物を時期尚早に結晶形態に変換することなしに達成することができ、および追加の結合剤の使用を必要とすることのないものが含まれ、本発明に従って実施することができる。
【００２５】
本発明による凝集体は小粒状物質が結合した塊である。凝集体は少なくとも１種類の第１物質および少なくとも１種類の固体結合剤を含む。本発明による第１物質は何でもよく、これは本発明が、実際、医薬、化粧品、食品および香味料等を含む、あらゆる用途のための自由流動凝集体を製造するのに広く用いることができるためである。しかしながら、好ましくは、第１物質は活性医薬品または治療の過程を必要とする患者に投与しようとする薬物である。
【００２６】
活性医薬品は予防薬として予防的に、または医学的状態の過程の最中に処置または治療として投与することができる。活性医薬品または薬物は肺を含む呼吸器系に乾燥粉末形態で投与することができる物質であり得る。例えば、本発明による薬物は、肺を介して血流に吸収されるように投与することができる。しかしながら、より好ましくは、活性医薬品は、肺または呼吸器系の幾つかの状態を直接および／または局所的に治療するのに有効である、粉末化薬物である。
【００２７】
有用な凝集体にはサイズが約１００〜約１５００μｍの範囲の凝集体が含まれる。凝集体は約３００〜約１，０００μｍの平均サイズを有することができる。有用な凝集体は約０．２〜約０．４ｇ／ｃｍ３または約０．２９〜約０．３８ｇ／ｃｍ３の範囲の嵩密度を有し得る。
【００２８】
詰まった粒子サイズ分布を有することが有用である。この文脈において、粒子サイズは凝集体のサイズを指す。好ましくは、凝集体の約１０％以下が平均または標的凝集体サイズよりも５０％小さいか、または５０％大きい。例えば、３００μｍの凝集体に対して、凝集体の約１０％以下が約１５０μｍより小さいか、または約４５０μｍより大きい。
【００２９】
凝集体を調製する有用な方法は米国特許第６５０３５３７号（これは本明細書に組み込まれる）に記述される。適切な方法は、予め選択された量の１種類以上の医薬活性剤（１以上）および乾燥固体結合剤を含有する微粉化非晶質含有物質を、固体結合剤の量に対して約１００：１〜約１：５００；約１００：１〜約１：３００（薬物：結合剤）；約２０：１〜約１：２０または約１：３〜約１：１０の比で混合することを含む。
【００３０】
有用な凝集体は約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、最も好ましくは、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの範囲の強度を有し得る。粉砕力は、日本国、東京（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）のＳｅｉｋｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＳｅｉｋｏ  ＴＭＡ／ＳＳ  １２０Ｃ熱機械分析器で、製造者から入手可能な手順を用いて試験した。この方法で測定される強度がここに記述される微粒子間結晶結合（ｉｎｔｅｒｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｂｏｎｄｉｎｇ）の質および程度の影響を受けることは注意するべきである。しかしながら、凝集体のサイズも測定される粉砕力において役割を果たす。一般には、より大きな凝集体はより小さい粒子よりも破砕するのにより多くの力を必要とする。
【００３１】
様々な医薬活性剤を用いることができる。適切な少なくとも１種類の活性医薬品には、これらに限定されるものではないが、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト、短時間作用型ベータアゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤およびそれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。適切な医薬は呼吸器、炎症性または閉塞性気道疾患の予防または治療に有用であり得る。そのような疾患の例としては喘息または慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【００３２】
適切な抗コリン作動薬には（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸アトロピンメチル、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、メトスコポラミン、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンゾアルコニウム、臭化チオトロピウム、ＧＳＫ２０２４０５、上記のいずれかの個々の異性体または上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００３３】
適切なコルチコステロイドにはモメタゾンフロエート；ベクロメタゾンジプロピオネート；ブデソニド；フルチカゾン；デキサメタゾン；フルニソリド；トリアムシノロン；（２２Ｒ）−６．アルファ．，９．アルファ．−ジフルオロ−１１．ベータ．，２１−ジヒドロキシ−１６．アルファ．，１７．アルファ．−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ７９９９４３または上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００３４】
適切な長時間作用型ベータアゴニストにはカルモテロール、インダカテロール、ＴＡ−２００５、サルメテロール、フォルモテロールまたは上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。適切な短時間作用型ベータアゴニストにはアルブテロール、硫酸テルブタリン、ビトルテロールメシレート、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロールまたは上記のいずれかの医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００３５】
適切なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤にはシロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、上記のいずれかのエチルエステルまたは医薬的に許容し得る塩もしくは水和物または上記の２つ以上の組み合わせが含まれる。
【００３６】
適切な他のＡＰＡには、これらに限定されるものではないが、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニストおよびＣＸＣＲ３アンタゴニストが含まれる。
【００３７】
本発明の特定の実施形態において、少なくとも１種類の活性医薬品はコルチコステロイド、例えば、モメタゾンフロエートを含む、モメタゾンフロエートは化学名９，２１−ジクロロ−１１（ベータ），１７−ジヒドロキシ−１６（アルファ）−メチルプレグナ−ｌ，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−（２フロエート）を有する抗炎症性コルチコステロイドである。抗炎症性コルチコステロイドは事実上水に不溶であり；メタノール、エタノールおよびイソプロパノールに僅かに可溶であり；アセトンおよびクロロホルムに可溶であり；ならびにテトラヒドロフランに制限なしに可溶である。オクタノールおよび水の間でのその分配係数は５０００を上回る。モメタゾンは様々な水和、結晶および鏡像異性形態で、例えば、一水和物として存在し得る。
【００３８】
これらの化合物の幾つかは、存在する場合、薬理学的に許容し得るエステル、塩、溶媒和物、例えば、水和物、またはそのようなエスエルもしくは塩の溶媒和物の形態で投与することができる。この用語はラセミ混合物に加えて１種類以上の光学異性体の両者を取りあげようとするものでもある。本発明による薬物は吸入可能なタンパク質またはペプチド、例えば、インスリン、インターフェロン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子等でもあり得る。本明細書で用いられる「薬物」は単一の薬理学的に活性の実体またはあらゆる２つ以上の組み合わせを指すものであり得、有用な組み合わせの一例はコルチコステロイドおよびβ−アゴニストの両者を含む投薬形態である。本発明による使用に好ましい活性医薬品はモメタゾンフロエートである。
【００３９】
肺または上および／もしくは下気道において局所的に有効となるには、活性医薬品を約１０μｍ以下の粒子として送達することが望ましい。Ｔａｓｋ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｌｕｎｇ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｔｒａｃｔ，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｈｙｓ．，１２，１７３，１９６６を参照のこと。これらの治療上有効なサイズの粒子の自由粒子を実際に投与する投薬形態の能力は微粒子画分である。したがって、微粒子画分は、ある閾値を下回る粒子サイズを有する薬物の自由粒子として投与の最中に放出される、結合薬物粒子の割合の尺度である。微粒子画分はＣｏｐｌｅｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ）によって製造される多段階液体インピンジャを用い、製造者のプロトコルを用いて測定することができる。本発明によると、許容可能な微粒子画分は、毎分６０リットルの流速での測定で６．８μｍの空力学的粒子サイズを有する自由粒子として利用可能とされる、少なくとも１０重量％の薬物である。
【００４０】
投与される薬物の量は、患者の年齢、性別、体重、状態、薬物、治療の過程、１日あたりの投薬回数等を限定することなしに含む、幾つかの因子に従って変化する。モメタゾンフロエートについては、用量あたり、すなわち、吸入あたりに送達される薬物の量は、一般には、約１０．０μｇ〜約１０，０００μｇの範囲である。２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇ、１２５μｇ、１５０μｇ、１７５μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、４００μｇおよび／または５００μｇの用量が好ましい。
【００４１】
本発明による固体結合剤は、前述の活性医薬品の粒子のサイズとおおよそ合致する粒子サイズで提供することができ、またはそのサイズまで減少させることができる、あらゆる物質であり得る。例えば、無水モメタゾンフロエートＵＳＰの凝集体は、好ましくは、少なくとも８０％の５μｍ以下の粒子および少なくとも９５％の１０μｍ以下の粒子（体積分布による測定）で提供される。固体結合剤、例えば、無水ラクトースＮＦは、少なくとも６０％の５μｍ以下の粒子、少なくとも９０％の１０μｍ未満の粒子および少なくとも９５％の２０μｍ以下の粒子で提供される。平均粒子サイズは両者ともほぼ同じで、１０μｍ未満である。
【００４２】
適切な固体結合剤にはポリヒドロキシアルデヒド、ポリヒドロキシケトンおよびアミノ酸が含まれる。好ましいポリヒドロキシアルデヒドおよびポリヒドロキシケトンは、ラクトース、グルコース、フラクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マンニトール、メレジトース、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール、それらの誘導体等を限定なしに含む、水和および無水糖類である。特に有用なアミノ酸にはグリシン、アラニン、ベタインおよびリジンが含まれる。
【００４３】
パーセンテージは、その文脈が明瞭に他を示さない限り、重量基準で表される。本明細書または請求の範囲におけるあらゆる特定の薬物物質の言及は、基本薬物のみではなくその薬物の医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物および他の形態をも包含しようとするものである。薬物の特定の塩または他の形態が挙げられる場合、他の塩または形態が代用され得ることが意図される。
実施例
【００４４】
凝集体は賦形剤、例えば、（Ｋｅｒｒｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｅｓｔａｔｅｓ、ＩＬから得られる）無水ラクトース、ＮＦを含む。ステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ、Ｂａｄ  Ｍｕｅｎｓｔｅｒｅｉｆｅｌ、独国（Ｇｅｒｍａｎｙ））およびコロイド状シリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）、ＭＡ）を少なくとも１種類の追加機能性賦形剤として用いる。ステアリン酸マグネシウムの比表面積は８ｍ２／ｇであり、コロイド状シリカの比表面積は２００ｍ２／ｇであった。モメタゾンフロエート（ＭＦ）が本研究において用いられるＡＰＡであった。
【００４５】
薬物およびラクトースの微粉化はジェットミル（Ｍｉｃｒｏｎ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｔｈｅ  Ｊｅｔ  Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ、Ｍｏｏｒｅｓｔｏｗｎ、ＮＪ）を用いて社内で行った。微粉化ＡＰＡ（活性医薬品）および微粉化ラクトースの平均粒子サイズ（Ｄｖ５０）は、それぞれ、１．１および２．０μｍであった。微粉化物質の粒子サイズ測定はＨＥＬＯＳ（登録商標）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｉｎｃ．、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、独国（Ｇｅｒｍａｎｙ））レーザー回折システムを用いて行った。
【００４６】
凝集体調製
【００４７】
薬物および賦形剤を、高剪断混合をもたらすためインテンシファイアバー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ  ｂａｒ）を備える、Ｖ字ブレンダー（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔ  Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ、ＰＡ）で配合した。ＡＰＡ（または薬物）およびラクトースを約１５％ｗ／ｗのＡＰＡ濃度で配合した。ＡＰＡおよびラクトースのみを含む典型的なバッチを対照として配合した。添加物を配合物に組み込むとき、配合物中の薬物の比が変化しないようにラクトースの濃度を調整した。各々の配合物は、インテンシファイアバーを数分間作動させながら、約１０分間混合した。配合順の効果を測定するため、ステアリン酸マグネシウムを最初に薬物もしくはラクトースのいずれかと配合し、またはＡＰＡおよびラクトースを配合した後に最後に配合した。添加物を予め配合するとき、インテンシファイアバーを用いてさらに数分の予備配合工程を行った。米国特許第６５０３５３７号に記述される方法を用いて配合物を自由流動凝集体に配合した。それらの凝集体を、吸入の間に凝集体を呼吸可能な範囲の粒子に破壊するように設計される、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標）装置に充填した。
【００４８】
凝集体粒子サイズ
【００４９】
凝集体粒子サイズ分布は、０．５〜１７７０μｍの粒子サイズを測定することができるＲ６レンズを備えるＨＥＬＯＳ（登録商標）を用いて、レーザー回折によって測定した。ＧＲＡＤＩＳ（登録商標）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｉｎｃ．、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、独国（Ｇｅｒｍａｎｙ））フォールシャフト（ｆａｌｌ  ｓｈａｆｔ）が、水平面に振動させて凝集体がレーザーを越えて流れるのを助ける、ＶＩＢＲＩ（登録商標）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｉｎｃ．、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、独国（Ｇｅｒｍａｎｙ））フィーダによって供給される。
【００５０】
空力学的粒子サイズ分布
【００５１】
ガラス製スロート（ｔｈｒｏａｔ）、予備分離器、７枚のインパクタプレートおよびフィルタを用いるアンダーセンカスケードインパクション（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｃａｓｃａｄｅ  ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）（ＡＣＩ）を用いて、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標）装置に充填された凝集体の空力学的粒子サイズを決定した。３台の吸入器からの第１分配用量を用いる測定を６０Ｌ／分流速で行った。各インパクタプレート（インパクタのケーシングを含む）上に収容される薬物含有量を、ＨＰＬＣを用いてアッセイした。ＡＣＩおよびＨＰＬＣに用いた試薬はメタノール、氷酢酸および純水であった。
【００５２】
統計解析
【００５３】
すべての統計解析は、ＪＭＰ（登録商標）ソフトウェアを用い、ｐ＜０．０５によって有意性を表すＡｎｏｖａ（Ｄｕｎｎｅｔｔ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ）検定を用いて行った。
【００５４】
結果および考察
【００５５】
凝集体粒子サイズ
【００５６】
凝集体粒子サイズ分布をレーザー回折によって分析し、添加物が凝集体の形成およびサイズに影響を及ぼすかどうかを決定した。いかなる追加機能性賦形剤をも含まないバッチの平均体積径は４８５．０±２３．２μｍであった。ステアリン酸マグネシウム（ＭｇＳｔ）を含む配合物は添加物が用いられていない典型的なバッチと比較して凝集体粒子サイズに有意の差はなかった（図１）。加えて、ステアリン酸マグネシウムの濃度および添加順序が凝集体形成に影響を及ぼすことは見出せなかった。すべてのＭｇＳｔバッチで、平均粒子サイズの範囲は４５０．８μｍ〜５１２．４μｍであった。このデータは、本研究において用いられるステアリン酸マグネシウムの濃度がバルク凝集体の粒子サイズを変化させなかったことを示す。
【００５７】
コロイド状シリカをラクトースと予め配合したとき、凝集体の粒子サイズはいかなる添加物も含まないバッチと比較して減少した（ｐ＜０．０５）。平均凝集体粒子サイズは典型的なバッチの４８５．０μｍと比較して３８４．０μｍであることが見出された。コロイド状シリカの比表面積（２００ｍ２／ｇ）はＭｇＳｔ（８ｍ２／ｇ）より一桁大きかった。
【００５８】
【表１】
2012524815.tif 000003
【００５９】
空力学的粒子サイズ
【００６０】
少なくとも１種類の追加機能性賦形剤の濃度および添加の順序の効果を研究し、生成物の空力学的性能に対する効果を決定した。特には、配合順序を調べ、空力学的性能を調節する粒子間力が添加の順序によって影響を受けるかどうかを決定した。３つの異なる配合シーケンスを調査した：ＭｇＳｔを配合プロセスの最後の３分で配合し、それをラクトース混合する前に薬物と予め配合し、またはそれに薬物を添加する前にラクトースと予め配合した。コロイド状シリカを添加物として用いたときは、それに薬物を添加する前にラクトースと予め配合した。
【００６１】
いかなる添加物をも含まない典型的なバッチは４１．３±１．９％の微粒子画分（ＦＰＦ、＜６．５μｍ）および７４．２±２．７μｇの微粒子用量（ＦＰＤ、＜６．５μｍ）を生じた（図２）。ＡＣＩを用いて０．５％または１．０％ｗ／ｗ  ＭｇＳｔ（配合の最後の３分の間に添加）を含むバッチを分析したとき、図２に示されるように、微粒子画分およびＦＰＤの両者とも添加物濃度に比例して増加することが見出された。ＦＰＤの増加は、１．０％ｗ／ｗ  ＭｇＳｔを用いたとき、統計上有意（ｐ＜０．０５）のものであることが見出された。
【００６２】
異なる配合シーケンスにおいては、ＭｇＳｔを薬物と予備配合した後、Ｖ字ブレンダ内でそれをラクトースに添加した。ＭｇＳｔの２つの濃度を評価した−１．０％および２．０％ｗ／ｗ。平均微粒子画分および微粒子用量の両者の増加が、添加物を含まない場合と比較したとき、両者のＭｇＳｔ濃度で観察された（図３）。ＭｇＳｔをラクトースと予備混合した後に薬物をそれに添加する代わりの配合シーケンスも調査した。２つのＭｇＳｔ濃度、１．０％および２．０％ｗ／ｗを用いた。１．０％ｗ／ｗ  ＭｇＳｔの場合では、いかなる添加物をも含まない配合物と比較して、ＦＰＦおよびＦＰＤの有意の増加（ｐ＜０．０５）が測定された。興味深いことに、２．０％ｗ／ｗ  ＭｇＳｔを含む配合物はＦＰＤおよびＦＰＦの漸進的増加を示さなかった。
【００６３】
ラクトースと予備混合した１．０％ｗ／ｗ  ＭｇＳｔはＭｇＳｔについてのすべての場合の調査のうちで最大のＦＰＦおよびＦＰＤの増加を生じているため、同じ配合シーケンスを１．０％ｗ／ｗコロイド状シリカに用い、生成物性能に対するその効果を研究した。コロイド状シリカは、追加機能性賦形剤なしのバッチと比較して、ＦＰＤ（９９．２±１０．５μｇ）およびＦＰＦ（５５．９±３．７％）の両者において最も有意の増加を付与した。
【００６４】
結論
【００６５】
本研究は、凝集体ベースのＤＰＩシステムの微粒子画分および微粒子用量を修正するのに少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を用いることができることを初めて示した。ステアリン酸マグネシウムは試験した濃度レベル（０．５−２．０％ｗ／ｗ）では凝集体形成プロセスに影響を及ぼさなかったものの、コロイド状シリカの添加ではより小さい凝集体が生じた。コロイド状シリカは微粒子画分および微粒子用量において最大の増加を生じた。ステアリン酸マグネシウムも微粒子用量における増加を示したものの、濃度および配合シーケンスがこの変化の大きさに影響を及ぼした。本研究は、凝集体ベースの乾燥粉末吸入器配合物の空力学的特性を変化させるのに添加物を用いることができることを最初に示した。
【００６６】
前述の本発明の様々な実施形態の説明は本発明の様々な態様を代表するものであり、包括的であるか、または開示される厳密な形態に限定しようとするものではない。当業者には多くの変更および変化が心に浮かび得る。本発明の範囲は添付の請求の範囲によってのみ十分に定義されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年1月27日(2012.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凝集体ベースの乾燥粉末吸入器に有用な凝集体であって、少なくとも１種類の活性医薬品、少なくとも１種類の結合剤および、凝集体の送達用量の微粒子画分を変化させることができる、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を含む凝集体。
【請求項２】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が糖、潤滑剤、帯電防止剤、アミノ酸、ペプチド、界面活性剤、リン脂質およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項３】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤がコロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸スクロース、ラクトース、グルコースおよびマンニトール、ロイシンならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項４】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が潤滑剤である請求項１に記載の凝集体。
【請求項５】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約０．１〜約１０％の量で存在する請求項１に記載の凝集体。
【請求項６】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約０．５〜約２％の量で存在する請求項１に記載の凝集体。
【請求項７】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約１．０％の量で存在する請求項１に記載の凝集体。
【請求項８】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約０．５％の量で存在する請求項１に記載の凝集体。
【請求項９】
該少なくとも１種類の活性医薬品が抗コリン作動薬、コルチコステロイド、長時間作用型ベータアゴニスト、短時間作用型ベータアゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤およびそれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項１０】
該少なくとも１種類の結合剤が無水ラクトースＮＦ、ラクトース一水和物およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１に記載の凝集体。
【請求項１１】
該少なくとも１種類の結合剤が無水ラクトースＮＦを含む請求項１に記載の凝集体。
【請求項１２】
乾燥粉末吸入器からの該活性医薬品放出用量が約５０％を上回る微粒子画分を有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項１３】
乾燥粉末吸入器からの少なくとも１種類の活性医薬品放出用量が約７０％を上回る微粒子画分を有する請求項１に記載の凝集体。
【請求項１４】
少なくとも１種類の活性医薬品、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含む凝集体。
【請求項１５】
少なくとも１種類の活性医薬品、ラクトースおよびコロイド状シリカを含む凝集体。
【請求項１６】
凝集体粒子ベースの乾燥粉末吸入器の微粒子用量を制御する方法であって、少なくとも１種類の活性医薬品、少なくとも１種類の結合剤および、凝集体の送達用量の微粒子画分を変化させることができる、少なくとも１種類の追加機能性賦形剤を含有する凝集体配合物を含む方法。
【請求項１７】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤がステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカからなる群から選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が凝集体の総重量の約０．１〜約１０％の量で存在する請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約１．０％の量で存在する請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
該少なくとも１種類の追加機能性賦形剤が該凝集体の総重量の約０．５％の量で存在する請求項１６に記載の方法。
【国際調査報告】
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