(57)【要約】  本発明は、式Ｉ（式中、Ｒは、Ｃ1-6アルキル又はＣ5-10アリール−Ｃ1-6アルキルである）の化合物の製造方法で、ａ）イソニコチノヒドラジド及びイソチオシアン酸メチルを反応させ、それによって、２−イソニコチノイル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミドを得；ｂ）該２−イソニコチノイル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミドにアルカリ性条件下で環形成反応を行ない、それによって４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオンを得；そしてｃ）該４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオンをＲ−Ｘ（式中、Ｒは式Ｉ中と同じ意味を有し、そしてＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩの群から選ばれる）とアルカリ性条件下で反応させ、それによって式Ｉの化合物を得る；工程を含む方法であって、中間体を単離することなしに工程ａ）、ｂ）及びｃ）を水性環境で行なう、上記方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012511570.tif 000013
（式中、Ｒは、Ｃ1-6アルキル又はＣ5-10アリール−Ｃ1-6アルキルである）の化合物の製造方法で、
ａ）イソニコチノヒドラジド及びイソチオシアン酸メチルを反応させ、それによって、２−イソニコチノイル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミドを得；
ｂ）該２−イソニコチノイル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミドにアルカリ性条件下で環形成反応を行ない、それによって４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオンを得；そして
ｃ）該４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオンをＲ−Ｘ（式中、Ｒは式Ｉ中と同じ意味を有し、そしてＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩの群から選ばれる）とアルカリ性条件下で反応させ、それによって式Ｉの化合物を得る；
工程を含む方法であって、
中間体を単離することなしに工程ａ）、ｂ）及びｃ）を水性環境で行なうことを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
ＮａＯＨ、ＫＯＨ及びトリアルキルアミン（ここで、アルキルはＣ1-6アルキルでありうる）のようなアミン塩基の群から選ばれる単一塩基を工程ｂ）において加える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ｃ）で得た生成物を濾過によって単離することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ｉ）請求項１又は２に記載の方法を行ない；そして
ｉｉ）式Ｉの化合物を酸化し、それによって式ＩＩの化合物を得る、
工程を含む、式ＩＩ
【化２】
2012511570.tif 000014
（式中、Ｒは、Ｃ1-6アルキル又はＣ5-10アリール−Ｃ1-6アルキルである）の化合物の製造方法。
【請求項５】
過酸化水素、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、ＮａＩＯ4、ＫＩＯ4、ペルオキソ一硫酸カリウム、ＮａＢＯ3及びＫＢＯ3の群から選ばれる酸化剤の場合により酸水溶液中で工程ｉｉ）を行なうことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
硫酸水溶液中で工程ｉｉ）を行なうことを特徴とする、請求項４又は５に記載方法。
【請求項７】
触媒量のタングステン酸塩、（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24、ＣＨ3ＲｅＯ3、又はＲｕＣｌ3の存在下、そして特に触媒量のタングステン酸ナトリウム二水和物の存在下で工程ｉｉ）を行なうことを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項４、工程ｉｉ）の酸化反応が完了したときに、亜硫酸水素ナトリウム、ＳＯ2、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3又はＮａ2Ｓ2Ｏ5のような還元剤を反応混合物に加えることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
還元剤を加えた後、ＮａＯＨ又はＫＯＨのようなアルカリ性化合物を加えることによって反応混合物を中和することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［４−メチル−５−（Ｃ1-10アルキルチオ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリジン及び４−［４−メチル−５−（Ｃ5-10アリール−Ｃ1-6アルキルチオ）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリジンの群から選ばれる化合物の大規模生産のための新しい方法に関する。また、本発明は、方法によって製造された新しい化合物だけでなく、薬学的に活性がより大きい化合物を製造するための中間体としてのこれらの化合物を使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジンは、ｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニストである。従って、この化合物は、急性及び慢性の神経学的及び精神医学的障害、消化管障害並びに慢性及び急性疼痛障害のような、ｍＧｌｕＲ５が介在する障害の治療によく適していることが期待される。この化合物及び類似化合物は、特許文献１に記載されている。また、この特許出願は、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの合成における中間体化合物、４−［４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］ピリジンを、４工程の方法で製造する方法を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  Ａ１  ２００７／０４０９８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１の方法は、実験室規模に適した方法である。従って、より大きな規模で実施することができ、そして理想的には簡単で費用効果が優れており、かつ環境に有害な影響を及ぼさない改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2012511570.tif 000002
（式中、Ｒは、Ｃ1-6アルキル又はＣ5-10アリール−Ｃ1-6アルキルである）の化合物の製造方法を提供する。
【０００６】
方法は、
ａ）イソニコチノヒドラジド及びイソチオシアン酸メチルを反応させ、それによって２−イソニコチノイル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミドを得；
ｂ）該２−イソニコチノイル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミドにアルカリ性条件下で環形成反応を行ない、それによって４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオンを得；そして
ｃ）該４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオンをＲ−Ｘ（式中、Ｒは式Ｉ中と同じ意味を有し、そしてＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）とアルカリ性条件下で反応させ、それによって式Ｉの化合物を得る：
工程を含む。
【０００７】
方法の本質的な特徴は、中間体を単離することなしに工程ａ）、ｂ）及びｃ）を水性環境で行なうことである。
【０００８】
好ましい実施態様において、本発明は、
ｉ）工程ａ）、ｂ）及びｃ）の方法を実施し；そして
ｉｉ）前記式Ｉの化合物を酸化し、それによって式ＩＩの化合物を得る：
工程を含む、式ＩＩ
【化２】
2012511570.tif 000003
（式中、Ｒは、上記と同じ意味を有する）の化合物の製造方法に関する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式Ｉ
【化３】
2012511570.tif 000004
（式中、Ｒは、Ｃ2-6アルキル又はＣ5-10アリール−Ｃ1-6アルキルである）の中間体化合物に関する。
【００１０】
発明の詳述
本発明は、４−（５−｛（１Ｒ）−１−［５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）ピリジンのようなｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニストの合成における適切な中間体化合物の大規模生産に適した方法を提供するという問題に対する解決法を提供する。新しい方法は、最初の３つの合成工程の間に単離又は精製工程が必要ないため、簡略化されている。さらに、工程ａ）〜ｃ）は、好ましくは単独の塩基性試薬としてＮａＯＨ又はＫＯＨを用いて水性環境で実施される。しかし、別の塩基、例えばトリアルキルアミンのようなアミン塩基も検討することができ、その場合、アルキルはＣ1-6アルキルでありうる。
【００１１】
従って、第１の態様において、本発明は、式Ｉ
【化４】
2012511570.tif 000005
（式中、Ｒは、Ｃ1-10アルキル又はＣ5-10アリール−Ｃ1-6アルキルである）の化合物の製造方法を提供する。
【００１２】
方法は、
ａ）イソニコチノヒドラジド及びイソチオシアン酸メチルを反応させ、それによって２−イソニコチノイル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミドを得；
ｂ）該２−イソニコチノイル−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミドにアルカリ性条件下で環形成反応を行ない、それによって４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオンを得；そして
ｃ）該４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオンをＲ−Ｘ（式中、Ｒは式Ｉ中と同じ意味を有し、そしてＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩの群から選ばれる）とアルカリ性条件下で反応させ、それによって、式Ｉの化合物を得る：
工程を含む。
【００１３】
方法の本質的な特徴は、中間体を単離することなしに工程ａ）、ｂ）及びｃ）を水性環境で行なうことである。本明細書に記載されたように、「水性環境」という用語は、１つ又はそれ以上の水溶性塩の水溶液、又は水及び１つ又はそれ以上の水混和性有機溶媒の混合物といったような主に水で構成された環境を意味するものとする。好ましくは、水性環境は、水溶液である。本明細書に記載されたように、Ｃ1-6アルキルという用語は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状アルキル基のことである。
【００１４】
本明細書において、特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基を含み、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル又はｔ−ヘキシルであってもよい。「Ｃ1-3アルキル」という用語は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル基のことであり、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルであってもよい。
【００１５】
本明細書に記載されたように、「Ｃ5-10アリール」という用語は、少なくとも１つの不飽和芳香環を含む、場合により置換された単環式又は二環式炭化水素環系のことである。「アリール」という用語の例及び意義は、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インドリル及びインデニルである。
【００１６】
好ましい実施態様において、ＮａＯＨ及びＫＯＨの群から選ばれる単一塩基が使用される。塩基を工程ｂ）に加える。別法として、トリアルキルアミンのようなアミン塩基も検討することができ、その場合、アルキルはＣ1-6アルキルであってもよい。
【００１７】
好ましい実施態様において、工程ｃ）で得た生成物は、濾過によって単離される。
【００１８】
第２の態様において、本発明は、
ｉ）前記第１の態様に従って方法を実施し；そして
ｉｉ）前記式Ｉの化合物を酸化し、それによって式ＩＩの化合物を得る：工程を含む、式ＩＩ
【化５】
2012511570.tif 000006
（式中、Ｒは式ＩＩ中と同じ意味を有する）の化合物の製造方法を提供する。
【００１９】
好ましい実施態様において、工程ｉｉ）は、場合により過酸化水素、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、ＮａＩＯ4、ＫＩＯ4、ペルオキソ一硫酸カリウム、ＮａＢＯ3及びＫＢＯ3の群から選ばれる酸化剤の酸性水溶液中で行なう。
【００２０】
好ましい実施態様において、前記酸水溶液は、硫酸溶液である。
【００２１】
好ましい実施態様において、工程ｉｉ）は、触媒量のタングステン酸、例えばタングステン酸ナトリウム二水和物の存在下で行なう。使用されうる他の触媒としては、（ＮＨ4）6Ｍｏ7Ｏ24、ＣＨ3ＲｅＯ4及びＲｕＣｌ3が含まれる。
【００２２】
好ましい実施態様において、酸化反応が完了したときに亜硫酸水素ナトリウムのような還元剤を反応混合物に加える。別の還元剤、例えばＳＯ2、Ｎａ2ＳＯ3、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5が考えられる。
【００２３】
好ましい実施態様では、前記還元剤を加えた後、ＮａＯＨ又はＫＯＨのようなアルカリ性化合物を加えることによって反応混合物を中和する。
【００２４】
第３の態様において、本発明は式Ｉ
【化６】
2012511570.tif 000007
（式中、Ｒは、Ｃ2-6アルキル及びＣ5-10アリール−Ｃ1-6アルキルの群から選ばれる）の中間体化合物を提供する。
【００２５】
好ましいこのような中間体化合物は、４−メチル−３−エチルチオ−５−（４−ピリジニル）−１,２,４−トリアゾール及び４−メチル−３−ベンジルチオ−５−（４−ピリジニル）−１,２,４−トリアゾールである。
【００２６】
実験部分
全ての出発物質は、商業的に入手可能であるか又は以前に文献に記載されている。
「室温」とは、（特に明記しない限り）１６〜２６℃の範囲の温度を意味する。
【００２７】
実施例１：４−メチル−３−メチルチオ−５−（４−ピリジニル）−１,２,４−トリアゾールの製造
【化７】
2012511570.tif 000008
水（１６００ｍｌ）、続いてイソニコチン酸ヒドラジド（２０１.１５ｇ，１.４５ｍｏｌ）を２Ｌ反応容器に入れた。さらに水５０ｍｌを用いて、滴下ロートに付いたイソニコチン酸ヒドラジドを洗浄した。混合物を室温で１５分間撹拌して透明な溶液を得た。イソチオシアン酸メチル（１０７.１９ｇ，１.４２ｍｏｌ）をひとかたまりで固形物として入れた。生成した混合物の溶液相は、黄色になった。混合物を撹拌しながら５０℃に温めた。この温度で２時間半後、濃厚な白色スラリーが形成され、そして水（８０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（６６.１ｇ，１.６５ｍｏｌ）の溶液を５０℃で入れると固形物が溶解して透明な薄黄色の溶液を得た。２時間後、溶液を２３℃に冷却し、そしてヨードメタン（２２８ｇ，１.５９ｍｏｌ）をひとかたまりで入れた。発熱が見られ、温度は２９℃に上昇し、そして溶液はより暗い黄色になった。１５分後、非常に濃厚なスラリーを得、そしてこれを６０℃に加熱して透明な橙黄色溶液を得た。それを４５℃まで冷却した。溶液が４８℃に到達したとき、１−メチル−２−エチルチオ−５−（４−ピリジニル）−１,３,４−トリアゾール（０.４７ｇ，２.２６ｍｍｏｌ）の種晶を入れ、そして生成した懸濁液を５℃に冷却した。混合物を５０分間５℃にして、ガラスフィルター上で固形物を濾過して集め、濾過ケークを水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中４０℃で４２時間乾燥して白色固形物として４−メチル−３−メチルチオ−５−（４−ピリジニル）−１,２,４−トリアゾール（２６４.０ｇ，アッセイ９５.４％ｗ／ｗ イソチオシアン酸メチルに基づく収率８６％，水５.５％ｗ／ｗを含む）を得た。
【００２８】
実施例２：４−メチル−３−エチルチオ−５−（４−ピリジニル）−１,２,４−トリアゾールの製造
【化８】
2012511570.tif 000009
４−メチル−５−（４−ピリジニル）−１,２,４−トリアゾリン−３−チオン（５.２２ｇ，２７.１５ｍｍｏｌ）（実施例１において中間体生成物として得た）、水酸化ナトリウム（１.２２ｇ，３０.５ｍｍｏｌ）及び水（６０ｍｌ）の混合物を室温で撹拌して混濁した黄色溶液を得た。アセトン（２.５ｍｌ）中のヨードエタン（４.６８ｇ，２９.４１ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、そして透明なレモンイエローの溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、さらにアセトン（２０ｍｌ）を入れた。２１時間後、溶液を濃縮して粘着性の薄橙色固形物を得、それをアセトンで摩砕した。アセトン溶液を濃縮し、次いで生成した固形物をジクロロメタンで摩砕した。ジクロロメタン溶液を蒸発させて黄色固形物（５.６ｇ，９３％）として表題生成物を得た。
【００２９】
実施例３：４−メチル−３−ベンジルチオ−５−（４−ピリジニル）−１,２,４−トリアゾールの製造
【化９】
2012511570.tif 000010
４−メチル−５−（４−ピリジニル）−１,２,４−トリアゾリン−３−チオン（５.３７ｇ，２７.９３ｍｍｏｌ）（実施例１において中間体生成物として得た）、水酸化ナトリウム（１.３５ｇ，３３.７５ｍｍｏｌ）及び水（６０ｍｌ）の混合物を室温で撹拌して混濁した黄色溶液を得た。アセトン（５０ｍｌ）中の臭化ベンジル（４.４９ｇ，２８.１８ｍｍｏｌ）の溶液を入れ、そして１０分間。アセトンを減圧下で除去し、そして赤色固形物が沈殿して濃厚な混合物を得、それを水（５０ｍｌ）で希釈した。固形物をガラスフィルター上で集め、そして濾過ケークを水（５０ｍｌ）で洗浄し、そして真空下、４０℃で乾燥した。表題生成物を赤色固形物（７.１ｇ，アッセイ９１％ｗ／ｗ，収率８２％）として得た。
【００３０】
実施例４：４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの製造
【化１０】
2012511570.tif 000011
４−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル−ピリジン（Ｉ）２０ｇ（９５.５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ反応器に入れた。硫酸５.２ｍＬ（９５.５ｍｍｏｌ）と予備混合した水６０ｍＬを反応器に加え、そして温度を５０℃に設定した。タングステン酸ナトリウム二水和物３２１ｍｇ（９６３.４μｍｏｌ）をひとかたまりで溶液に加え、続いて２時間かけて過酸化水素１７.４５（２０３.８ｍｍｏｌ）を加えた。完了まで溶液を撹拌下に保持した。次いで、亜硫酸水素ナトリウム６.７ｇ（１９.１ｍｍｏｌ）を加えて過剰の過酸化物をクエンチした。４５％ＮａＯＨ（水性）９.１ｍＬを添加してｐＨを３〜４にさらに調節する必要があった。濃厚な沈殿が形成された。温度を９５℃に調節し、それにより沈殿が溶解した。次いで、９５〜５℃まで緩やかな温度勾配を適用することによって化合物ＩＩを結晶化させた。最後に結晶を濾過し、冷水３×４０ｍＬで洗浄し、そして減圧下５０℃で乾燥した。単離収率８０％に相当する純粋な生成物１７.３ｇを得た。
【００３１】
実施例５：４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンの製造（ＮａＭｎＯ4法）
【化１１】
2012511570.tif 000012
４−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル−ピリジン（Ｉ）２００ｇ（９２１.１２ｍｍｏｌ）を２Ｌ反応器中で酢酸８６０ｍＬ中に溶解した。溶液に水４００ｍＬを加えた。反応温度を１０℃より下に調節した。過マンガン酸ナトリウム（水中の４０％溶液）３０７ｍＬ（１.２ｍｏｌ）を滴加した。投入は発熱を伴い、添加中はずっと反応混合物の温度を２０℃付近に保持した。反応完了後、Ｈ2Ｏ １Ｌ中に溶解したナトリウム亜硫酸塩３４５ｇを加えて過剰の過マンガン酸塩をクエンチしてＭｎＯ2を製造した。次いで、ＮａＯＨ（水中の４５％溶液）を添加することによって混合物のｐＨを約６.３に調節した。添加中に、化合物ＩＩが沈殿した。粗生成物を濾過し、次いで水８００ｍＬ中に懸濁した。混合物を１時間撹拌し、次いで水４００ｍＬで濾過し、そして洗浄した。生成物を６５℃でアセトニトリル１.６Ｌ中にさらに溶解し、そして清澄濾過した（clear-filtered）。温度を＜１０℃にさらに調節して結晶化を開始した。アセトニトリルを部分的に蒸留し、イソプロピル酢酸１.６Ｌを加えた。次いで、残りのアセトニトリルを留去し、そして濾過により結晶を単離した。ケークをイソプロピル酢酸６００ｍＬで洗浄した。最後に、結晶を減圧下、５０℃で乾燥した。単離収率８２％に相当する生成物１７９.１ｇを得た。
【国際調査報告】
2012511570.tif 000015
2012511570.tif 000016
2012511570.tif 000017
2012511570.tif 000018
2012511570.tif 000019