(57)【要約】  非生体吸収性ポリマー構造と活性剤を含む組成物とを含む薬物送達装置を発見した。この薬物送達装置は、他の疾患および病気の中でも眼の病気を治療するために使用することができる。さらに、薬物送達装置を埋め込むことを含む、眼の病気の治療方法を発見した。この装置は、活性剤をＱ＝０．００１×Ｎ×Ｃの速度で放出する。式中、Ｃは、活性剤の局所的有効濃度（ミリグラム／ｍＬ）であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジンの場合は、Ｎ＝０．０１〜０．５であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジン以外の任意の活性剤の場合は、Ｎ＝０．５〜５である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤を含む組成物と、
該組成物を封入し、かつ水溶性ポリマーおよび非水溶性ポリマーを含む混合物を含む非生体吸収性ポリマー構造と、
を含んでなる薬物送達装置。
【請求項２】
前記装置が体内に埋め込まれている場合、前記水溶性ポリマーが溶解して、前記活性剤が放出される多孔性構造を残すように、少なくとも部分的に生体侵食する、請求項１に記載の薬物送達装置。
【請求項３】
前記活性剤が眼の活性剤である、請求項１または２に記載の薬物送達装置。
【請求項４】
前記活性剤が、ＡＲ−１０２、ＡＲ−１０２遊離酸、ドルゾラミド塩酸塩、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項５】
前記非水溶性ポリマーが、ＥＶＡ−９−５０、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロンおよびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項６】
前記水溶性ポリマーが、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭酸トリメチレン）およびポリジオキサノンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項７】
前記ポリマー構造が約２０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルの厚さを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項８】
前記活性剤が、約０．０００１〜約３０マイクログラム／時間の速度で薬物送達装置から放出される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項９】
活性剤の放出速度が、活性剤薬物の少なくとも約７０％〜最大で約９５％が送達装置から放出されるまで実質的に直線性から逸脱しない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項１０】
前記活性剤の約７０％〜約９０％が約３０日〜約５年以内に薬物送達装置から放出される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項１１】
活性剤を含む組成物と、
該組成物を封入し、かつ該活性剤が透過しない不透過性ポリマーおよび該活性剤が透過する部分生体侵食性膜を含む非生体吸収性ポリマー構造と、
を含んでなる薬物送達装置。
【請求項１２】
前記活性剤が眼の活性剤である、請求項１１に記載の薬物送達装置。
【請求項１３】
前記活性剤が、ＡＲ−１０２、ＡＲ−１０２遊離酸、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の薬物送達装置。
【請求項１４】
前記不透過性ポリマーが、ＥＶＡ−９−５０、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロンおよびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）からなる群から選択される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項１５】
前記部分生体侵食性膜が、不透過性ポリマーおよび生体侵食性ポリマーを含む混合物を含む、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項１６】
前記生体侵食性ポリマーが、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭酸トリメチレン）およびポリジオキサノンからなる群から選択される、請求項１５に記載の薬物送達装置。
【請求項１７】
前記不透過性ポリマーが、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルの厚さを有する、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項１８】
前記部分生体侵食性膜が、約２０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルの厚さを有する、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項１９】
前記薬物送達装置が、不透過性ポリマーを含む円筒状の壁と、該円筒状の壁に結合された不透過性ポリマーを含む上部と、該円筒状の壁に結合された部分生体侵食性膜を含む底部とを含む円筒状の構造を有する、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項２０】
前記活性剤薬物が、約０．０００１〜約３０マイクログラム／時間の速度で送達装置から放出される、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項２１】
活性剤の放出速度が、活性剤薬物の少なくとも約７０％〜最大で約９５％が送達装置から放出されるまで実質的に直線性から逸脱しない、請求項１１〜２０のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項２２】
前記活性剤の約７０〜約９０％が約３０日〜約５年以内に薬物送達装置から放出される、請求項１１〜２１のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項２３】
中性のｐＨにおいてリン酸緩衝食塩水への溶解度が約５０マイクログラム／ｍＬ超である活性剤を含む単一の圧縮ペレットを含む組成物と、
該組成物を封入し、かつ該活性剤が透過しない不透過性ポリマーおよび該活性剤が透過する律速透水性ポリマー含む非生体吸収性ポリマー構造と、
を含んでなる薬物送達装置。
【請求項２４】
前記活性剤が眼の活性剤である、請求項２３に記載の薬物送達装置。
【請求項２５】
前記活性剤が、ＡＲ−１０２、ＡＲ−１０２遊離酸、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項２３または２４に記載の薬物送達装置。
【請求項２６】
前記不透過性ポリマーが、ＥＶＡ−９−５０、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロンおよびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）からなる群から選択される、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項２７】
前記透水性ポリマーが、ＥＶＡ３５−８０およびエチレンビニルアルコール９−８０からなる群から選択される、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項２８】
前記不透水性ポリマーが、約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルの厚さを有する、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項２９】
前記透水性ポリマーが、約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項３０】
前記薬物送達装置が、不透過性ポリマーを含む円筒状の壁と、該円筒状の壁に結合された不透過性ポリマーを含む上部と、該円筒状の壁に結合された部分生体侵食性膜を含む底部とを含む円筒状の構造を有する、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項３１】
少なくとも約０．９５のＲ２で活性剤の約５％〜約８０％が薬物送達装置から放出される、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項３２】
前記活性剤が、約０．０００１〜約３０マイクログラム／時間の速度で薬物送達装置から放出される、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項３３】
活性剤の放出速度が、活性剤の少なくとも約７０％〜最大で約９５％が薬物送達装置から放出されるまで実質的に直線性から逸脱しない、請求項２３〜３２のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項３４】
前記活性剤の約７０〜約９０％が、約３０日〜５年以内に薬物送達装置から放出される、請求項２３〜３３のいずれか１項に記載の薬物送達装置。
【請求項３５】
不透過性膜および透過性膜によって少なくとも部分的に包囲された活性剤を含む組成物を含み、該透過性膜が長い時間にわたって上強膜からの該活性剤の放出を制御する、薬物送達装置。
【請求項３６】
前記活性剤が眼の活性剤である、請求項３５に記載の薬物送達装置。
【請求項３７】
前記活性剤が、ＡＲ−１０２、ＡＲ−１０２遊離酸、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールおよびそれらの塩からなる群から選択される、請求項３５または３６に記載の薬物送達装置。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の薬物送達装置を、病気によって影響を受けた組織またはその近くに埋め込むことを含む、眼の病気の治療方法。
【請求項３９】
前記眼の病気が高眼圧症または緑内障である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬物送達装置が上強膜に埋め込まれる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
活性剤を含む薬物送達装置を上強膜に埋め込むことを含み、該活性剤が、０．０００１〜約２００マイクログラム／時間の速度で放出される、眼の病気の治療方法。
【請求項４２】
前記活性剤が０．０００１〜約３０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記活性剤が約０．００１マイクログラム／時間〜約３０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記活性剤が約０．００１マイクログラム／時間〜約１０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記活性剤がブリモニジンまたはその塩であり、約０．０５マイクログラム／時間〜約６０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記活性剤がブリモニジンまたはその塩であり、約０．７５マイクログラム／時間〜約７．５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記活性剤がブリモニジン遊離塩基であり、約０．０５マイクログラム／時間〜約４マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記活性剤がＤ−酒石酸ブリモニジンであり、約０．３マイクログラム／時間〜約６０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記活性剤がブリモニジンまたはその塩であり、約０．０５マイクログラム／時間〜約１０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記活性剤がブリモニジンであり、約０．０５マイクログラム／時間〜約５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記活性剤がＤ−酒石酸ブリモニジンであり、約０．１マイクログラム／時間〜約１０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
前記活性剤がチモロールまたはその塩であり、約０．１マイクログラム／時間〜約５０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
前記活性剤がチモロールまたはその塩であり、約２．５マイクログラム／時間〜約２０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記活性剤がマレイン酸チモロールであり、約１マイクログラム／時間〜約５０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記活性剤がチモロールまたはその塩であり、約０．１マイクログラム／時間〜約２０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記活性剤がマレイン酸チモロールであり、約０．５マイクログラム／時間〜約５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記活性剤がラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、またはその塩であり、約０．０００１マイクログラム／時間〜約５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
前記活性剤がラタノプロストまたはその塩であり、約０．０００５マイクログラム／時間〜約０．０２５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記活性剤がラタノプロスト遊離酸のアルギニン塩であり、約０．０４マイクログラム／時間〜約５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記活性剤がラタノプロストであり、約０．００１マイクログラム／時間〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記活性剤がラタノプロスト遊離酸またはその塩であり、約０．０００１マイクログラム／時間〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記活性剤がラタノプロスト遊離酸のアルギニン塩であり、約０．０００１マイクログラム／時間〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記活性剤がラタノプロストであり、約０．０００１マイクログラム／時間〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記活性剤がトラボプロスト、トラボプロスト遊離酸またはその塩であり、約０．０００１マイクログラム／時間〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６５】
前記活性剤がトラボプロストまたはその塩であり、約０．０００４マイクログラム／時間〜約０．０２マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記活性剤がトラボプロストであり、約０．００１マイクログラム／時間〜約０．０２マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記活性剤がトラボプロスト遊離酸またはその塩であり、約０．０００１マイクログラム／時間〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記活性剤がトラボプロストであり、約０．０００１マイクログラム／時間〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記活性剤がドルゾラミド塩酸塩であり、約０．１マイクログラム／時間〜約２マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項７０】
前記活性剤がエタクリン酸ナトリウム塩であり、約５マイクログラム／時間〜約５０マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項７１】
前記活性剤がＡＲ−１０２、ＡＲ−１０２遊離酸、またはその塩であり、約０．０００５マイクログラム／時間〜約０．７マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項７２】
前記活性剤がＡＲ−１０２遊離酸であり、約０．０４マイクログラム／時間〜約０．７マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記活性剤がＡＲ−１０２遊離酸であり、約０．０００５マイクログラム／時間〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記活性剤がＡＲ−１０２であり、約０．０００５マイクログラム／時間〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記活性剤がデキサメタゾンまたはその塩であり、約０．１マイクログラム／時間〜約２００マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項７６】
前記活性剤がデキサメタゾンであり、約０．１マイクログラム／時間〜約３マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記活性剤がリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、約２マイクログラム／時間〜約２００マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記活性剤がデキサメタゾンまたはその塩であり、約０．１マイクログラム／時間〜約５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
前記活性剤がリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、約０．１マイクログラム／時間〜約５マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記活性剤がビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸またはその塩であり、約０．０００５マイクログラム／時間〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項８１】
前記活性剤がビマトプロストであり、約０．００２マイクログラム／時間〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記活性剤がビマトプロストであり、約０．０００５マイクログラム／時間〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記活性剤がビマトプロスト遊離酸またはその塩であり、約０．０００５マイクログラム／時間〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出される、請求項８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００８年１２月１８日に出願された同時係属中の米国特許出願公開第１２／３３７，８９８号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、治療薬の徐放のための埋め込み型薬物送達装置に関する。特に、本発明は、様々な疾患および病気を治療するための、組織埋め込み用の非生分解性薬剤溶出式取り出し可能な装置に関する。より詳細には、限定されるものではないが、本装置は、緑内障および高眼圧症の治療のための医薬品の上強膜への埋め込みおよび送達に非常に適している。
【背景技術】
【０００３】
治療薬および医薬品の送達は、１つの普遍的な解決法のない複雑な問題である。多くの慢性疾患および病気は、経口薬によって効果的に治療することができるが、副作用、患者の飲み忘れおよび他の要因によって、高い確率で、勧められた治療を履行できない場合が多い。そのような場合、患者の予後は、薬物投与計画を単純化する徐放製剤（例えば、子宮内膜症のためのLupron Depot（登録商標））を使用して改善することができる。
【０００４】
可能であれば、１つの臓器または局所組織にのみ影響を与える疾患および病気は、好ましくは局所投与によって治療される。これにより、比較的高濃度の治療薬を最も必要とされる部位に投与することができ、かつ最小の全身曝露が可能になる。しかし、皮膚や毛包に関しては、直接アクセス可能な組織が比較的少なく、口腔、鼻腔および泌尿生殖器腔および眼が治療薬の直接投与の候補である。内臓に対する治療薬の直接投与は、より困難であるが、いくつかの種類の腫瘍の治療では有用である。
【０００５】
特に眼の病気の治療では、多くの薬物は、現在のところ、点眼液として眼に局所的に送達される。眼の疾患および病気の治療での点眼液の成功にも関わらず、局所点眼液による治療には、多くの欠点がある。
【０００６】
点眼液の顕著な欠点は、医薬品が治療的に有効な濃度で等張緩衝液に溶解可能であり、かつ１８ヶ月以上の間、溶液中で化学的に安定でなければならないという点である。しかし、有用な治療薬の水性製剤への溶解度は、有効な治療に必要とされる濃度よりもはるかに低い場合が多い。これは、時として様々な賦形剤の添加によって補正することができるが、これにより、製剤の複雑性を増加させ、点眼液の耐性を減少させる場合が多い。
【０００７】
点眼液の第２の限界は、鼻涙排液による治療薬の眼の表面からの急速なクリアランスである。これにより、化合物の大部分が、それが必要とされない場所であって実際には高濃度の薬剤が有害な作用を与え得る鼻の内部に送達されてしまう。
【０００８】
点眼液の使用に対する第３の限界は、眼に局所的に投与された場合、多くの治療的に有益な薬剤が局所刺激を引き起こすことが観察されることである。眼の角膜は、化学品の投与に対して非常に感受性が高い。この刺激の可能性は、刺激がなければ有益な多くの治療薬の使用を著しく制限する。
【０００９】
点眼液の第４の限界は、経口、舌下、経鼻または直腸送達経路によって服用される全身薬物にも当てはまるが、定期的に治療薬を繰り返し投与しなければならないことである。点眼液は、１日につき４回のように頻繁に投与を繰り返さなければならない可能性があり、最も良い薬剤であっても、毎日繰り返し投与しなければならない。多くの個人（特に年輩者）にとって、この頻繁な投与は負担であり、その結果、投与計画が履行されず、治療の治療的価値を低下させてしまう。
【００１０】
点眼液送達のこれらの欠点に対処するために、研究者らは、より長期間にわたる局所送達を提供することを目的とした様々な装置を提案している。Ｗｏｎｇに付与された米国特許第５，８２４，０７２号は、不透水性ポリマー・マトリックスから標的組織に拡散する医薬品を含有する非生分解性インプラントを開示している。このインプラントは、涙液膜内または外科的に誘導された無血管領域に配置されるか、硝子体に直接連通して配置される。
【００１１】
Ｇｗｏｎらに付与された米国特許第５，４７６，５１１号は、眼の結膜下に配置するためのポリマー・インプラントを開示している。このインプラントは、年齢に関係する黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療のための血管新生阻害剤を送達するのに有用であると主張されている。この医薬品も、インプラントの不透水性ポリマー・マトリックスから拡散する。
【００１２】
Ａｓｔｏｎらに付与された米国特許第５，７７３，０１９号は、ブドウ膜炎の治療のためのステロイド、およびシクロスポリンなどの免疫抑制薬の送達のための非生分解性インプラントを開示しており、この薬剤も、インプラントの不透水性ポリマー・マトリックスから拡散する。
【００１３】
Ｚａｆｆａｒｏｎｉに付与された米国特許第３，８５４，４８０号は、薬物の通過に対して透過性の外側ポリマー膜によって包囲された固い薬物粒子を含有する固い内側マトリックス製剤を有する薬物送達システムを開示している。内側マトリックスおよび外側壁が薬物の通過に対して透過性であると主張されているが、この特許は、外側膜の拡散速度を内側マトリックスの速度の１０％以下にする必要がある。
【００１４】
Ｓｈｅｌｌらに付与された米国特許第４，２８１，６５４号およびＧａｌｅらに付与された米国特許第４，１９０，６４２号はどちらも、緑内障を治療するためにβ遮断薬、またはエピネフリンおよびピロカルピンの組み合わせのいずれか一方を眼に送達するように設計されたマトリックス・ポリマー系を開示している。Ｇａｌｅらは、薬物を１００ミクロン以下の粒径に微粒子化し、次いで、これを、薬物を含有する異なった空胴も薬物含有外層も有さないポリマー・マトリックス全体から分散させる。さらに、ＳｈｅｌｌおよびＧａｌｅはどちらも、浸透圧によって形成される破裂によって薬物を放出するために、これらの小さいデポ剤を包囲する壁を浸透圧によって破裂しなければならない。
【００１５】
上で参照した特許および公開公報は、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【００１６】
一側面では、本発明は、活性剤を含んでなる組成物を封入する非生体吸収性ポリマー構造を有し、該ポリマー構造が水溶性ポリマーおよび非水溶性ポリマーを含む混合物を含んでなる薬物送達装置を提供することができる。
【００１７】
別の側面では、本発明は、活性剤を含んでなる組成物を封入する非生体吸収性ポリマー構造を有し、該ポリマー構造が、活性剤が透過しない不透過性ポリマーおよび活性剤が透過する部分生体侵食性(partially-bioerodible)膜を含んでなる薬物送達装置を提供することができる。
【００１８】
なおさらなる側面では、本発明は、中性のｐＨにおいてリン酸緩衝食塩水への溶解度が約５０マイクログラム／ｍＬ超である活性剤を含んでなる単一の圧縮ペレットを含んでなる組成物を封入する非生体吸収性ポリマー構造を有し、該ポリマー構造が、活性剤が透過しない不透過性ポリマーおよび活性剤が透過する律速透水性ポリマーを含んでなる薬物送達装置を提供することができる。
【００１９】
さらに別の側面では、本発明は、不透過性膜および透過性膜によって少なくとも部分的に包囲された活性剤を含む組成物を有し、該透過性膜が長い時間にわたって上強膜からの(episclerally)活性剤の放出を制御する薬物送達装置を提供することができる。
【００２０】
さらなる側面では、本発明は、他の疾患および病気の中でも眼の病気を治療するための該薬物送達装置の使用方法を提供することができる。いくつかの態様では、該薬物送達装置は眼の病気によって影響を受ける組織またはその近くに埋め込まれる。
【００２１】
別の側面では、本発明は、活性剤を含む薬物送達装置を上強膜に埋め込むことを含んでなる眼の病気の治療方法を提供することができ、ここで、該活性剤は、Ｑ＝０．００１×Ｎ×Ｃの速度で放出され、式中、Ｃは、該活性剤の局所的に有効な濃度（ミリグラム／ｍＬ）であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジンの場合は、Ｎ＝０．０１〜０．５であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジン以外の任意の活性剤の場合は、Ｎ＝０．５〜５である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明に係る薬物送達装置を示す。
【図２】図２は、本発明に係る薬物送達装置を示す。
【図３】図３は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図４】図４は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図５】図５は、本発明に係る薬物送達装置の眼圧降下作用を示す。
【図６】図６は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図７】図７は、本発明に係る薬物送達装置の眼圧降下作用を示す。
【図８】図８は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図９】図９は、本発明に係る薬物送達装置の眼圧降下作用を示す。
【図１０】図１０は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図１１】図１１は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図１２】図１２は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図１３】図１３は、本発明に係る薬物送達装置の眼圧降下作用を示す。
【図１４】図１４は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図１５】図１５は、本発明に係る薬物送達装置の放出プロファイルを示す。
【図１６】図１６は、本発明に係る薬物送達装置の眼圧降下作用を示す。
【図１７】図１７は、薬物送達装置を設計するためのフローチャートを示す。
【図１８】図１８は、薬物送達装置を設計するためのフローチャートを示す。
【図１９】図１９は、様々な活性剤の溶解度特性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の薬物送達装置は、活性剤（図１および図２における２）を含む組成物を封入する非生体吸収性ポリマー構造を含む。薬物送達装置が体の所望の部分に埋め込まれると、活性剤はポリマー構造から放出される。
【００２４】
非生体吸収性ポリマー構造は、図１に示す一態様では、（１）水溶性ポリマーおよび非水溶性ポリマーを含む混合物を含み、混合物の約０重量％〜約５０重量％または約１０重量％〜約３０重量％が水溶性ポリマーである。好適には、体内に埋め込まれている場合、水溶性ポリマーが溶解し、かつ活性剤が放出される多孔性非生体吸収性ポリマー構造を残すように、薬物送達装置は、少なくとも部分的に生体侵食する(bioerode)。ポリマー構造は、本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約２０マイクロメートル〜約８００マイクロメートル、約４０マイクロメートル〜約５００マイクロメートル、または約５０マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００２５】
非水溶性ポリマーは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはそれらの混合物から選択されてもよい。好適には、非水溶性ポリマーはＥＶＡである。酢酸ビニル含有量は、約９重量％〜約５０重量％の範囲であってもよい（ＥＶＡ−９−５０）。一態様では、酢酸ビニル含有量は約４０重量％である（ＥＶＡ−４０）。他の好適な非水溶性ポリマーは当業者に知られている。
【００２６】
水溶性ポリマーは、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリジオキサノンまたはそれらの混合物から選択されてもよい。他の好適な水溶性ポリマーは当業者に知られている。
【００２７】
あるいは、図２に示す一態様では、非生体吸収性ポリマー構造は、（３）不透過性ポリマーおよび（４）部分生体侵食性膜を含む。好適には、ポリマー構造の約０重量％〜約５０重量％または約１０重量％〜約３０重量％が部分生体侵食性膜である。不透過性ポリマーは活性剤の通過を許容せず、本装置に機械的強度を与える。不透過性ポリマーは本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。部分生体侵食性膜は本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約２０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約４０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００２８】
好適な不透過性ポリマーとしては、ＥＶＡ−９−５０、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な不透過性ポリマーは当業者に知られている。
【００２９】
いくつかの態様では、部分生体侵食性膜は不透過性ポリマーおよび生体侵食性ポリマーを含む。好適には、部分生体侵食性膜は約０重量％〜約５０重量％の生体侵食性ポリマーを含有する。好適な生体侵食性ポリマーとしては、デキストラン、シクロデキストリン、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリジオキサノンまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な生体侵食性ポリマーは当業者に知られている。
【００３０】
同様に図２に包含されている別の態様では、非生体吸収性ポリマー構造は（３）不透過性ポリマーおよび（５）律速透水性ポリマーを含む。好適には、ポリマー構造は約０重量％〜約５０重量％の律速透水性ポリマーまたは約１０重量％〜約３０重量％の律速透水性ポリマーを含有する。不透過性ポリマーは活性剤の通過を許容せず、本装置に機械的強度を与える。不透過性ポリマーは本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約５０マイクロメートル〜約８００マイクロメートルまたは約１００マイクロメートル〜約２５０マイクロメートルの厚さを有する。
【００３１】
好適な不透過性ポリマーとしては、ＥＶＡ−９−５０、シリコンゴムポリマー、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリオレフィン、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリフェニルスルホン、ポリアセタール、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリエチレンテレフタラート、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ケイ素−炭素コポリマー、天然ゴム、可塑化軟質ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な不透過性ポリマーは当業者に知られている。
【００３２】
律速透水性ポリマーは、活性剤および水または組織液の通過を許容するポリマーである。このポリマーの組成および／または厚さによって、薬物送達装置からの放出速度が決まる。透水性ポリマーは、非常に遅い速度で水の（２）薬物コア内への通過のみを許容する限られた透水性を有する。水がポリマーを透過して封入された（２）薬物コア内に入ると、その溶解限度まで活性剤を溶解する溶媒として機能する。従って、活性剤は、好適には低いまたは適度な溶解度を有する。一態様では、活性剤の大部分が固い圧縮形態を維持し、かつ溶解した水性部分の濃度がその溶解限度に維持されるため、クリアランス速度がその環境において十分であれば、ポリマー全体の濃度勾配は実質的に一定のままとなる。理論に縛られたくはないが、一態様では、上記機構によって、このポリマーは、活性剤の少なくとも約７０％〜最大で約９５％が薬物送達装置から放出されるまで活性剤を実質的に一定の速度で放出することができる律速段階を提供することができる。律速透水性ポリマーは、本装置の全体的な大きさおよび必要な機械的強度に応じて、好適には約２０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの厚さを有する。
【００３３】
好適な律速透水性ポリマーは、酢酸ビニル含有量が約２６重量％〜約８０重量％のエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ−２６−８０）またはビニルアルコール含有量が約４０重量％〜約８０重量％のエチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ−４０−８０）から選択されてもよい。好適な律速透水性ポリマーは、親水性部分が水または組織液の通過を許容し、かつ疎水性部分が律速障壁を提供するために透水性を制限する、疎水性および親水性モノマーの両方を有するコポリマーであってもよい。他の好適な律速透水性ポリマーは当業者に知られている。
【００３４】
いくつかの態様では、薬物送達装置は、円筒状の構造を有する。好適には、円筒状の構造は、円筒状の壁、上部および底部を含む。上部および底部は、円筒状の壁の対向側に結合されている。いくつかの態様では、円筒状の壁および上部は不透過性ポリマーを含み、底部は部分生体侵食性膜または律速透水性ポリマーを含む。他の態様では、薬物送達装置は、球状、管状、ロッド状などにすることができる。
【００３５】
いくつかの態様では、非生体吸収性ポリマー構造は、顔料を含有する。顔料は、場合により不透過性ポリマーに混入される。好適な顔料としては、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料、フルオレセインおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で有用な無機顔料としては、カラーインデックスに参照番号ＣＩ７７，８９１としてコード化されているルチルまたはアナターゼ型二酸化チタン；参照番号ＣＩ７７，４９９、７７，４９２および７７，４９１としてコード化されている黒色、黄色および赤褐色酸化鉄；マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）；群青（ＣＩ７７，００７）；酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）；水酸化クロム（ＣＩ７７，２８９）；フェリックブルー(ferric blue)（ＣＩ７７，５１０）およびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【００３６】
本発明で有用な有機顔料およびレーキとしては、Ｄ＆Ｃ赤色１９号（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ赤色９号（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆Ｃ赤色２１号（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ橙色４号（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆Ｃ橙色５号（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ赤色２７号（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃ赤色１３号（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆Ｃ赤色７号（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ赤色６号（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ黄色５号（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃ赤色３６号（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆Ｃ橙色１０号（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ黄色６号（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃ赤色３０号（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ赤色３号（ＣＩ４５，４３０）、コチニールカルミン(Cochineal Carmine)（ＣＩ７５，５７０）をベースとする染料またはレーキおよびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【００３７】
本発明で有用な真珠光沢顔料としては、酸化チタンまたはオキシ塩化ビスマスで被覆された雲母などの白色真珠光沢顔料；酸化鉄で被覆されたチタン雲母、フェリックブルーまたは酸化クロムなどで被覆されたチタン雲母、上記種類の有機顔料で被覆されたチタン雲母などの有色真珠光沢顔料；オキシ塩化ビスマスをベースとするものおよびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【００３８】
さらなる態様では、薬物送達装置は、不透過性膜および透過性膜によって少なくとも部分的に包囲された活性剤を含む組成物を含み、透過性膜は、上強膜により長い時間をかけて活性剤の放出を制御する。
【００３９】
活性剤の約７０％〜約９０％は、好適には約３０日〜約５年の期間をかけて薬物送達装置から放出される。あるいは、活性剤の約７０％〜約９０％が、約３０日〜約２年、約３０日〜約１年、約３０日〜約９０日、約１年〜約５年、または約１年〜約２年の期間をかけて放出される。
【００４０】
いくつかの態様では、活性剤は、約０．０００１マイクログラム／時間〜約２００マイクログラム／時間、約０．０００１マイクログラム／時間〜約３０マイクログラム／時間、約０．００１マイクログラム／時間〜約３０マイクログラム／時間、または約０．００１マイクログラム／時間〜約１０マイクログラム／時間の速度で薬物送達装置から放出される。
【００４１】
好適には、活性剤の放出速度は、活性剤の少なくとも約７０％〜最大で約９５％が薬物送達装置から放出されるまで、直線性から実質的に逸脱しない（すなわち、約５％を超えて直線性から逸脱しない）。
【００４２】
あるいは、活性剤の約２％〜約９０％が薬物送達装置から放出され、その際の、直線性回帰の決定係数（Ｒの２乗すなわちＲ２）は、少なくとも約０．９５である。
投薬量は、所望の効果を達成するために、使用されている活性剤、治療されている患者、治療されている病気、治療されている病気の重症度、投与経路などに基づいて変動してもよい。
【００４３】
本発明の薬物送達装置は、眼の病気（緑内障、高眼圧症、眼の炎症、ブドウ膜炎、黄斑変性症、網膜変性疾患、眼腫瘍、眼のアレルギーおよびドライアイなど）、局所性真菌感染、局所性細菌感染、皮膚炎、末梢神経障害、アレルギー性および他の皮疹、およびＴ細胞リンパ腫の局所性発疹を含む様々な病気を治療するために使用することができる。本発明の薬物送達装置のいくつかは眼圧の低下にも有用である。眼の病気の治療だけでなく、本発明は、肺、膵臓、肝臓、腎臓、結腸および脳の腫瘍を含む様々な種類の固形腫瘍に対する治療薬の局所送達のために使用することができる。
【００４４】
本装置は、避妊薬および心血管、代謝、免疫および神経疾患を治療するための薬剤の送達を含む治療薬の全身送達のために、皮下、筋肉内または腹膜内に埋め込むこともできる。薬物送達装置は、病気によって影響を受ける組織またはその近くに埋め込んでもよい。本発明の薬物送達装置は、好適には眼の組織に埋め込まれる。いくつかの態様では、薬物送達装置は、ポリマー構造の透過性部分が強膜に面した状態で上強膜に埋め込まれる（結膜と強膜との間に挿入される）。
【００４５】
いくつかの態様では、本発明は、活性剤を含む組成物を含有する薬物送達装置を上強膜に埋め込むことを含む眼の病気の治療方法である。ここで、活性剤は、Ｑ＝０．００１×Ｎ×Ｃの速度で放出され、式中、Ｃは、活性剤の局所的に有効な濃度（ミリグラム／ｍＬ）であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジンの場合は、Ｎ＝０．０１〜０．５であり、エステル、アミド、遊離酸または塩の形態のプロスタグランジン以外の任意の活性剤の場合は、Ｎ＝０．５〜５である。この方程式を用いて、局所的有効濃度が１．５ミリグラム／時間の非プロスタグランジン活性剤（例えば、ブリモニジン塩）または５ミリグラム／時間の非プロスタグランジン活性剤（例えば、チモロール塩）をそれぞれ、０．７５〜７．５マイクログラム／時間または２．５〜２０マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。同様の手法を用いて、局所的有効濃度が０．０５ミリグラム／時間のプロスタグランジン活性剤（例えば、ラタノプロスト）または０．０４ミリグラム／時間のプロスタグランジン活性剤（例えば、トラボプロスト）をそれぞれ、０．０００５〜０．０２５マイクログラム／時間または０．０００４〜０．０２マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
【００４６】
ブリモニジンまたはその塩は、約０．０５〜約６０マイクログラム／時間、約０．７５〜約７．５マイクログラム／時間、約０．０５〜約１０マイクログラム／時間、約０．０５〜約５マイクログラム／時間、約０．０５〜約４マイクログラム／時間、約０．３〜約６０マイクログラム／時間、０．１〜約１０マイクログラム／時間、または０．７〜約２．５マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。ブリモニジン遊離塩基は、約０．０５〜約４マイクログラム／時間、０．７〜約２．５マイクログラム／時間、または０．７〜約２．５マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。酒石酸ブリモニジンは、約０．３〜約６０マイクログラム／時間、または０．１〜約１０マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
【００４７】
チモロールまたはその塩は、約０．１〜約５０マイクログラム／時間、約１〜約５０マイクログラム／時間、約２．５〜約２０マイクログラム／時間、約０．１〜約２０マイクログラム／時間、約０．５〜約５マイクログラム／時間、または約１２〜約１８マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。マレイン酸チモロールは、約１〜約５０マイクログラム／時間、約０．５〜約５マイクログラム／時間、または約１２〜約１８マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
【００４８】
ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸またはその塩は、約０．０００１〜約５マイクログラム／時間、約０．０００５〜約０．０２５マイクログラム／時間、約０．０４〜約５マイクログラム／時間、約０．０００１〜約０．０５マイクログラム／時間、約０．００１〜約０．０５マイクログラム／時間、または約０．０４〜約５マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。ラタノプロストのアルギニン塩は、約０．０４〜約５マイクログラム／時間、または約０．０００１〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。ラタノプロスト（ラタノプロスト遊離酸のイソプロピルエステル）は、約０．００１〜約０．０５マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
【００４９】
トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸またはその塩は、約０．０００１〜約０．０５マイクログラム／時間、約０．０００４〜約０．０２マイクログラム／時間、約０．０００１〜約０．０５マイクログラム／時間、または約０．００１〜約０．０２マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。トラボプロスト（トラボプロスト遊離酸のイソプロピルエステル）は、約０．００１〜約０．０２マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
【００５０】
ドルゾラミドまたはその塩は、約０．１〜約２マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
エタクリン酸またはその塩は、約５〜約５０マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
【００５１】
ＡＲ−１０２、ＡＲ−１０２遊離酸またはその塩は、約０．０００５〜約０．７マイクログラム／時間、約０．０４〜約０．７マイクログラム／時間、または約０．０００５〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。ＡＲ−１０２遊離酸は、約０．０４〜約０．７マイクログラム／時間、または約０．０００５〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
【００５２】
デキサメタゾンまたはその塩は、約０．１〜約２００マイクログラム／時間、約０．１〜約３マイクログラム／時間、約０．１〜約５マイクログラム／時間、または約２〜約２００マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。リン酸デキサメタゾンナトリウムは、約２〜約２００マイクログラム／時間、または約０．１〜約５マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
【００５３】
ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸またはその塩は、約０．０００５〜約０．１マイクログラム／時間、または約０．００２〜約０．１マイクログラム／時間の速度で放出するように設計してもよい。
【００５４】
活性剤は、所望の病気を治療するのに適した任意の活性剤であってもよい。様々な態様では、活性剤は、低い溶解度、適度な溶解度または高い溶解度を有する活性剤であってもよい。「低い溶解度」とは、ｐＨ＝７．２〜７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に３００マイクログラム／ｍＬ以下の溶解度を意味する。例としては、シクロスポリンＡ、ロバスタチン、アトルバスタチン、デキサメタゾンおよびトラボプロストイソプロピルエステル、ラタノプロストイソプロピルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。「適度な溶解度」とは、ｐＨ＝７．２〜７．４のＰＢＳに３００マイクログラム／ｍＬ超であるが１０００マイクログラム／ｍＬ未満の溶解度を意味する。例としては、ラタノプロスト遊離酸（ＰＢＳに０．８ｍｇ／ｍＬ）、酒石酸ブリモニジン（ｐＨ７．７の水に０．６ｍｇ／ｍＬ）およびブリモニジン遊離塩基（ＰＢＳに０．３６ｍｇ／ｍＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。「高い溶解度」とは、ｐＨ＝７．２〜７．４のＰＢＳに１０００マイクログラム／ｍＬ以上の溶解度を意味する。例としては、アセタゾラミド、ドルゾラミド塩酸塩、マレイン酸チモロールおよびエタクリン酸ナトリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
眼の病気に対しては、活性剤は、好適には７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸３−ヒドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル（ＡＲ−１０２）、７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル）ヘプタン酸（ＡＲ−１０２遊離酸）、ドルゾラミド、エタクリン酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、デキサメタゾン、ブリモニジン、チモロールまたはその塩である。他のプロスタグランジンおよび他のＧタンパク質共役受容体リガンド、抗真菌薬、抗生物質、キナーゼ阻害剤、チャンネル遮断薬、再摂取阻害剤および輸送体阻害剤を含む酵素阻害剤などの他の好適な眼の活性剤は当業者に知られている。
【００５６】
【化１】
2012512904.tif 000002
【００５７】
いくつかの態様では、本組成物は本質的に活性剤からなる。他の態様では、本組成物は担体および以下に述べる他の成分などの賦形剤も含む。本組成物は単一の圧縮ペレットの形態であってもよい。
【００５８】
本発明の方法で有用な剤形を製造するための技術および組成については、以下の参考文献に記載されている：Modern Pharmaceutics（現代の薬剤学）第９章および１０章、Banker & Rhodes編（１９７９年）；Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（医薬剤形：錠剤）（１９８１年）;およびAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms（医薬剤形入門）第２版（１９７６年）。薬学的に許容される担体および賦形剤の例は、例えば、Remington Pharmaceutical Science（レミントンの製薬科学）第１６版に記載されている。
【００５９】
好適な担体としては、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、等張水、脱イオン水、単官能アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ−２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油およびそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
また、本組成物は、ａ）希釈剤、ｂ）結合剤、ｃ）酸化防止剤、ｄ）溶媒、ｅ）湿潤剤、ｆ）界面活性剤、ｇ）軟化剤、ｈ）保湿剤、ｉ）増粘剤、ｊ）粉末、ｋ）デキストラン（特にデキストラン７０）などの糖もしくは糖アルコール、ｌ）セルロースもしくはその誘導体、ｍ）塩およびｎ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）のうちの１つまたは複数を含有していてもよい。
【００６１】
成分ａ）は希釈剤である。固体剤形に適した希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロースおよびスクロースなどの糖；プロピレングリコールなどのジオール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；グリセリンなどの糖アルコール；マンニトール；およびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の希釈剤の量は、典型的には約０〜約９０％である。
【００６２】
成分ｂ）は結合剤である。固体剤形に適した結合剤としては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トウモロコシ澱粉およびジャガイモ澱粉などの澱粉；ゼラチン；トラガカント；およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースおよびその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の結合剤の量は、典型的には約０〜約２５％である。
【００６３】
成分ｃ）は、ブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ビタミンＣおよびビタミンＥなどの酸化防止剤である。本組成物中の酸化防止剤の量は、典型的には約０〜約１５％である。
【００６４】
成分ｄ）は、水、エチルアルコール、２−プロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびそれらの組み合わせなどの溶媒である。本組成物中の成分ｄ）の量は、典型的には約０％〜約９５％である。溶媒を使用してもよいが、本発明の発見の１つは、実質的に直線状の活性剤の送達を保証するのに溶媒を一般に必要としないことである。
【００６５】
成分ｅ）は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクサートナトリウム、第四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステルおよび脂肪酸のグリセリドなどの湿潤剤である。
【００６６】
成分ｆ）は、レシチン、ポリソルベート８０およびラウリル硫酸ナトリウム、ならびにデラウェア州ウィルミントンのAtlas Powder社製のトウィーン（登録商標）などの界面活性剤である。好適な界面活性剤としては、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook（ＣＴＦＡ化粧品成分ハンドブック）１９９２年、５８７〜５９２頁；Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントンの製薬科学）第１５版、１９７５年、３３５〜３３７頁；およびMcCutcheon's Volume 1（マカッチャンの第１巻）、Emulsifiers & Detergents（乳化剤及び洗剤）、１９９４年、北米版、２３６〜２３９頁に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の界面活性剤の量は、典型的には約０％〜約５％である。
【００６７】
成分ｇ）は軟化剤である。好適な軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の軟化剤の量は、典型的には約０％〜約５０％である。
【００６８】
成分ｈ）は保湿剤である。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の保湿剤の量は、典型的には約０％〜約５０％である。
【００６９】
成分ｉ）は増粘剤である。本組成物中の増粘剤の量は、典型的には約０％〜約５０％である。
成分ｊ）は粉末である。好適な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フーラー土、カオリン、澱粉、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾したケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾したモンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、乾式シリカ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコールおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本組成物中の粉末の量は、典型的には約０％〜約５０％である。
【００７０】
成分ｍ）はセルロース誘導体である。好適なセルロース誘導体としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
成分ｍ）は塩である。好適な塩としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本発明の薬物送達装置は、キットに含まれていてもよく、本キットは、薬物送達装置および、哺乳類（特にヒト）の病状を治療するキットの使用のための情報もしくは説明書または両方を含む。情報および説明書は、言葉、画像または両方の形態などであってもよい。
【００７３】
本発明を説明する文脈における「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語および類似の指示対象の使用は、本明細書に別段の記載がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むように解釈されるものとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、特に断りのない限り、非制限的な用語として（すなわち、「例として挙げられるが、それらに限定されない」という意味で）解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の記載は、特に明記されていない限り、単に、その範囲に含まれる別個の値のそれぞれについて個々に述べるのを省略する方法としての役割を果たすためのものであって、別個の値はそれぞれ、本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれている。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に別段の記載がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順番で実施することができる。本明細書に提供されているあらゆる例または例示的な言葉（例えば、「〜など」）の使用は、単に本発明をより明確にするためのものであって、特に他の特許請求がなされていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいずれの言葉も、特許請求されていない要素が本発明の実施に必須であることを示していると解釈されるべきでない。
【００７４】
本発明者らによって知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の好ましい態様が本明細書に記載されている。これらの好ましい態様の変形は、上記説明を読めば当業者には明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形を用いることを予期しており、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法によって認められるものとして、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題の全ての修正および均等物を含む。さらに、その全ての可能な変形における上に記載した要素の任意の組み合わせが、本明細書に別段の記載がない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明に包含されている。
【実施例】
【００７５】
非限定的な以下の例示的な実施例によって、本発明をさらに説明する。
薬物送達装置の調製のための手順は、以下の実施例に記載されている。すべての温度は摂氏である。試薬は、商業的供給源（カッコに記載）から購入したか、あるいは以下の文献の手順で調製した。
【００７６】
実施例１：ドルゾラミド塩酸塩（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
透過性ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜２５０マイクロメートル
溶出速度：０．１〜２マイクログラム／時間
３０ｍｇのドルゾラミド塩酸塩（高い溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。次いで、１５ｍｇのＥＶＡ−２５（酢酸ビニル含有量２５％；ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮して、室温まで冷却した。このように調製した場合、このＥＶＡ−２５ポリマー膜は不透水性である。この成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【００７７】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)を、１５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。このポリマーを１５００ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。１５０マイクロメートルの厚さを有するこのように作製したポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。この円盤状の透過性膜を、ＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【００７８】
要約すると、この薬物送達装置は３０ｍｇのドルゾラミド塩酸塩のコアからなり、上部および側面は不透過性ＥＶＡ−２５ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる１５０マイクロメートルの律速透水性膜であった。この特別の設計における平均溶出速度は、０．６６±０．０５マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９９９）（図３）。
【００７９】
実施例２：エタクリン酸ナトリウム塩（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：１００〜５００マイクロメートル
溶出速度：５〜５０マイクログラム／時間
３０ｍｇのエタクリン酸ナトリウム塩（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社)（高い溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却した。このように調製した場合、このポリマー膜は不透水性であった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【００８０】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を２５マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。このポリマーを２００ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。このように作製した７５マイクロメートルの厚さを有するポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性であった。この円盤状の透過性膜を、ＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【００８１】
要約すると、この薬物送達装置は、３０ｍｇのエタクリン酸ナトリウム塩のコアからなり、上部および側面は、不透過性ＥＶＡ−２５ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる７５マイクロメートルの律速透水性膜であった。この特別の設計における溶出速度は、２７マイクログラム／時間であり、含有されている薬剤の最大９０％までゼロ次放出プロファイルを有していた（Ｒ２＝０．９９９７）（図４）。
【００８２】
約２０マイクログラム／時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるエタクリン酸ナトリウム塩薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の上強膜に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図５に示すように、本装置によって、９０％超の薬剤の溶出が達成され、約３０日間の持続的な眼圧降下作用が得られた。
【００８３】
実施例３：ＡＲ−１０２遊離酸（適度な溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：１２０〜２５０マイクロメートル
溶出速度：０．０４〜０．７マイクログラム／時間
４ｍｇのＡＲ−１０２遊離酸（適度な溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が３ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。８ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【００８４】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を、２００マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。このポリマーを２００ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。２５０マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性であった。この円盤状の透過性膜を、ＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【００８５】
要約すると、この装置は、４ｍｇのＡＲ−１０２遊離酸のコアからなっていた。不透過性ポリマーはＥＶＡ−２５であった。律速透水性ポリマーはＥＶＡ−４０であり、透水性膜の厚さは２５０マイクロメートルであった。この特別な設計における溶出速度は、０．１６マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９９８）（図６）。
【００８６】
約０．０３マイクログラム／時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるＡＲ−１０２遊離酸薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の上強膜に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図７に示すように、本装置は生体内での理論上の持続期間が約７年である持続的な眼圧降下作用を提供した。
【００８７】
実施例４：ラタノプロストのアルギニン塩（適度な溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜３００マイクロメートル
溶出速度：０．０４〜５マイクログラム／時間
４ｍｇのラタノプロストのアルギニン塩（適度な溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が３ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。８ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【００８８】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を、１５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。このポリマーを４００ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。１６０マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性であった。この円盤状の透過性膜を、ＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【００８９】
要約すると、この装置は、４ｍｇのラタノプロストのアルギニン塩のコアからなっていた。不透過性ポリマーはＥＶＡ−２５であった。律速透水性ポリマーはＥＶＡ−４０であり、透水性膜の厚さは１６０マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は、約０．０１マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９７７）（図８）。
【００９０】
約０．０１マイクログラム／時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるラタノプロスト遊離酸のアルギニン塩薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の上強膜に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図９に示すように、本装置は生体内での理論上の持続期間が約３０年である約３０日間の持続的な眼圧降下作用を提供した。
【００９１】
実施例５：デキサメタゾン（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
溶出速度：０．１〜３マイクログラム／時間
３０ｍｇのデキサメタゾン（低い溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【００９２】
ＥＶＡ−４０（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を、５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。このポリマーを２００ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。７５マイクロメートル厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。円盤状の透過性膜を薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【００９３】
要約すると、この装置は、３０ｍｇのデキサメタゾンのコアからなっていた。不透過性ポリマーはＥＶＡ−２５であった。律速透水性ポリマーはＥＶＡ−４０であり、透水性膜の厚さは７５マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は、０．２５マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９９９）（図１０）。
【００９４】
実施例６：エチレン酢酸ビニル／デキストランフィルム
ＥＶＡ／デキストランフィルムの標準的な作製方法
５，０００〜６７０，０００ダルトンの平均分子量を有するデキストラン（Ｆｌｕｋａ社）を一晩真空乾燥して、過剰な水分を除去した。０〜４０％の選択した酢酸ビニル比を有するＥＶＡペレットを細かく粉砕して、表面積を増加させた。次いで、デキストランおよびＥＶＡ−０−４０を選択した重量比で密封したガラス製瓶に秤量した。ジクロロメタンをデキストラン／ＥＶＡ混合物に少しずつ添加し、デキストランの凝集を防止するために、この混合物を激しく振盪した。次いで、この混合物を５０℃まで穏やかに加熱し、ＥＶＡ−２５の溶解を支援するために素早く振盪した。次いで、この混合物を超音波浴に２分間入れた。この混合物を室温まで冷却し、望ましくない気泡の形成を調べた。
【００９５】
ガラス板またはシリコンウェーハを、フィルムの消失模型鋳造のための鋳造基板として使用した。この混合物を、蓋を空けて素早く基板に移した。典型的な乾燥時間は、吸湿性デキストランによる吸湿を制限するための低湿度条件下で少なくとも４時間であった。次いで、無延伸フィルムを陰圧仕様のフラスコに入れ、その雰囲気を高純度のアルゴンガスで洗浄した。次いで、空気を高真空下で一晩除去した。乾燥したフィルムを粉砕して微粉末にし、フィルム作製機内の熱圧縮によって、所望の厚さを有するデキストラン／ＥＶＡフィルムを作製した。デジタルマイクロメーターを使用して、最終的な膜厚を確認した。
【００９６】
実施例７：リン酸デキサメタゾンナトリウム（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：５〜１２ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：２０〜１：４
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
溶出速度：２〜２００マイクログラム／時間
３０ｍｇのリン酸デキサメタゾンナトリウム（高い溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【００９７】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が５ｋＤａのデキストランの混合物を、１００マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、１００℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：１９であった。このポリマーを２００ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。１２０マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【００９８】
要約すると、この装置は、３０ｍｇのリン酸デキサメタゾンナトリウムのコアからなっていた。不透過性ポリマーはＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：１９の重量比で平均分子量が５ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５であり、部分生体侵食性膜の厚さは１２０マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は、約１４マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９５４）（図１１）。
【００９９】
実施例８：ブリモニジン遊離塩基（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：１２〜６７０ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：４〜１：３
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
溶出速度：０．０５〜４マイクログラム／時間
２０ｍｇのブリモニジン遊離塩基（低い溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１００】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が２７０ｋＤａのデキストランの混合物を、５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：４であった。このポリマーを４００ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。６５マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【０１０１】
要約すると、この装置は、２０ｍｇのブリモニジン遊離塩基のコアからなっていた。不透過性ポリマーはＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：４の重量比で平均分子量が２７０ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５を用いて合成し、部分生体侵食性膜の厚さは６５マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は０．７マイクログラム／時間であった（Ｒ２＝０．９９９７）（図１２）。
【０１０２】
０．７〜２．５マイクログラム／時間の溶出速度を有する同様の設計を用いた上記パラメータに含まれるブリモニジン遊離塩基薬物送達装置を、ダッチベルテッド種ウサギの右眼の強膜の下に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図１３に示すように、本装置は生体内での予測される持続期間が少なくとも７ヶ月である約３８日間の持続的な眼圧降下作用を提供した。
【０１０３】
実施例９：Ｄ−酒石酸ブリモニジン塩（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：５〜２７０ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：２０〜１：４
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：９５〜１５０マイクロメートル
溶出速度：０．３〜６０マイクログラム／時間
３０ｍｇのＤ−酒石酸ブリモニジン塩（高い溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１０４】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が２７０ｋＤａのデキストランの混合物を、１００マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、１００℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：４であった。このポリマーを２００ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。１２５マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【０１０５】
要約すると、この装置は、３０ｍｇのＤ−酒石酸ブリモニジン塩のコアからなっていた。不透過性ポリマーはＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：４の重量比で平均分子量が２７０ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５であり、部分生体侵食性膜の厚さは１２５マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は約３４マイクログラム／時間であり、最大９５％までゼロ次放出プロファイルを有していた（Ｒ２＝０．９９４８）（図１４）。
【０１０６】
実施例１０：マレイン酸チモロール塩（高溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：５〜６７０ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：２０〜１：３
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
溶出速度：１〜５０マイクログラム／時間
３０ｍｇのマレイン酸チモロール（高い溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１０７】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が５ｋＤａのデキストランの混合物を、１００マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、７５℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：９であった。このポリマーを１５００ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。１００マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【０１０８】
要約すると、この装置は、３０ｍｇのマレイン酸チモロール塩のコアからなっていた。不透過性ポリマーはＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：９の重量比で平均分子量が５ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５であり、部分生体侵食性膜の厚さは１００マイクロメートルであった。この特別の設計における溶出速度は、約１５マイクログラム／時間であり、封入された薬剤の最大９０％までゼロ次放出プロファイルを有していた（Ｒ２＝０．９９８６）（図１５）。
【０１０９】
約１２〜１８マイクログラム／時間の溶出速度を有する上記パラメータに含まれるマレイン酸チモロール塩薬物送達装置をダッチベルテッド種ウサギの右眼の強膜の下に挿入し、反対側の眼を未処置の対照として使用した。眼圧を定期的に測定した。図１６に示すように、本装置によって、完全な溶出が達成され、約９０日間の持続的な眼圧降下作用が得られた。
【０１１０】
実施例１１：アルブミン（高分子量の高溶解性化合物）を含有する薬物送達装置
試験したパラメータ
デキストラン分子量：２７０〜６７０ｋＤａ
デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比：１：２０〜１：３
デキストラン／ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜１５０マイクロメートル
イソチオシアン酸フルオレセイン（ＢＳＡ−ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｋａ社）で標識した３０ｍｇのアルブミン（平均分子量：約６７ｋＤａ）（高い溶解度を有する）を、１：９の重量比で非標識のアルブミンと混合し、１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が５ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成した。１５ｍｇのＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱した。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却した。これは不透過性ポリマーであった。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填した。
【０１１１】
ＥＶＡ−２５（ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical社）と平均分子量が６７０ｋＤａのデキストランの混合物を、５０マイクロメートルのスペーサーを有するフィルム作製機（International Crystal Laboratory社）に充填し、１００℃まで４分間加熱した。デキストラン／ＥＶＡフィルムの重量比は１：４であった。このポリマーを１５０ｐｓｉで１分間圧縮し、室温まで冷却した。８５マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて６ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断した。これは部分生体侵食性膜であった。円盤状の部分生体侵食性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却した。
【０１１２】
要約すると、この装置は、１０％がＦＩＴＣ標識アルブミンからなる３０ｍｇのアルブミンのコアからなっていた。不透過性ポリマーはＥＶＡ−２５であった。部分生体侵食性膜は、１：４の重量比で平均分子量が６７０ｋＤａのデキストランおよびＥＶＡ−２５であり、部分生体侵食性膜の厚さは８５マイクロメートルであった。データは、アルブミンが制御された速度で透過性ポリマーから放出されたことを示した。
【０１１３】
実施例１２：生体外溶出速度の一般的な測定方法
目的の公知の活性剤を含有する薬物送達装置を、ＰＴＦＥ製のネジ蓋を有する２０ｍＬクラスＡ透明ホウケイ酸ガラス瓶に入れる。次いで、この瓶に、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含まない無菌の１倍リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社）１０ｍＬを添加する。２０ｍＬガラス瓶を、嵌合するポリマー製ラック上に配置する。次いで、ポリマー製ラックを、３７℃のインキュベーター内に６０Ｈｚに設定された調節可能な無限持続性の回転振とう機上に配置する。所定の時点でインキュベートした溶液１〜２ｍＬをその瓶からサンプリング瓶に移し、残りの溶液を吸引する。所定の時間間隔は通常４８または７２時間であり、目標溶出速度および活性剤のＰＢＳへの最大溶解度によって変更される場合もある。１０ｍＬの新しいＰＢＳを２０ｍＬ瓶に添加し、この瓶をインキュベーターに戻す。一般に、活性剤の濃度は、シンク条件の近くになるように、そのＰＢＳへの最大溶解度の１０％未満に維持される。
【０１１４】
サンプリング瓶中のこの溶液の濃度は、いくつかの（通常８つよりも多い）異なる公知の濃度の同じ活性剤から得られる検量線を用いて測定される。溶出される活性剤の総量はインキュベーション溶液の最初の体積から測定され、溶出速度はインキュベーション時間に基づいて算出される。
【０１１５】
実施例１３：ビマトプロスト（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：４０〜５００マイクロメートル
溶出速度：０．００５〜０．３マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．００２〜０．１マイクログラム／時間
４ｍｇのビマトプロスト（低い溶解度を有する）を１０００ｐｓｉで圧縮して、直径が３ｍｍで厚さが１ｍｍの圧縮薬物ペレットを形成する。８ｍｇのＥＶＡ−２５（Ｓｉｇｍａ社）を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱する。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却する。これは不透過性ポリマーである。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、圧縮薬物ペレットを上面が開放されたカップに充填する。
【０１１６】
ＥＶＡ−４０を好適なスペーサーを有するフィルム作製機に充填し、７５℃まで４分間加熱する。このポリマーを一定の圧力で１分間圧縮し、室温まで冷却する。４０〜５００マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断する。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。円盤状の透過性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却する。
【０１１７】
要約すると、この装置は、４ｍｇのビマトプロストのコアからなる。上部および側面は、不透過性ＥＶＡ−２５ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる４０〜５００マイクロメートルの透過性膜である。この設計での溶出速度は、透過性ポリマーの厚さを変更することによって所望の溶出速度に調節することができる。
【０１１８】
実施例１４：ラタノプロストイソプロピルエステル（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：３００〜１０００マイクロメートル
溶出速度：０．００５〜０．３マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．００１〜０．０５マイクログラム／時間
８ｍｇのＥＶＡ−２５を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱する。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却する。これは不透過性ポリマーである。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、４ｍｇのラタノプロストイソプロピルエステル（低い溶解度を有する）をＥＶＡ−２５カップに充填する。
【０１１９】
ＥＶＡ−４０を好適なスペーサーを有するフィルム作製機に充填し、７５℃まで４分間加熱する。このポリマーを一定の圧力で１分間圧縮し、室温まで冷却する。３００〜８００マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断する。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。円盤状の透過性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却する。
【０１２０】
要約すると、この装置は４ｍｇのラタノプロストイソプロピルエステルのコアからなる。上部および側面は不透過性ＥＶＡ−２５ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる４０〜５００マイクロメートルの透過性膜である。この設計での溶出速度は、透過性ポリマーの厚さを変更することによって所望の溶出速度に調節することができる。
【０１２１】
実施例１５：トラボプロストイソプロピルエステル（低溶解性薬物）を含有する薬物送達装置
提案されるパラメータ
ＥＶＡフィルムの厚さ：３００〜７５０マイクロメートル
溶出速度：０．００１〜０．０４マイクログラム／時間
好ましい溶出速度：０．００１〜０．０２マイクログラム／時間
８ｍｇのＥＶＡ−２５を特注の押し型機に充填し、１００℃まで１分間加熱する。このポリマーを１００ｐｓｉで圧縮し、室温まで冷却する。これは不透過性ポリマーである。成形ポリマーカップを押し型機から取り出し、４ｍｇのトラボプロストイソプロピルエステル（低い溶解度を有する）をＥＶＡ−２５カップに充填する。
【０１２２】
ＥＶＡ−４０を好適なスペーサーを有するフィルム作製機(International Crystal Laboratory社)に充填し、７５℃まで４分間加熱する。このポリマーを一定の圧力で１分間圧縮し、室温まで冷却する。３００〜８００マイクロメートルの厚さを有するこのポリマー膜をベースから取り出し、生検パンチを用いて４ｍｍの直径を有する円盤状の膜に切断する。このように調製した場合、このポリマー膜は透水性である。円盤状の透過性膜をＥＶＡ−２５「カップ」に接触させて薬物ペレットの露出側に配置し、この２種類のポリマーを特注の押し型機を用いて９０℃で加熱密封し、室温まで冷却する。
【０１２３】
要約すると、この装置は４ｍｇのトラボプロストイソプロピルエステルのコアからなる。上部および側面は不透過性ＥＶＡ−２５ポリマー膜からなり、薬物送達装置の底部は、ＥＶＡ−４０からなる４０〜５００マイクロメートルの透過性膜である。
【０１２４】
実施例１６：非ステロイド性抗炎症薬を含有する薬物送達装置
本発明の薬物送達装置は、図１７〜図１９のフローチャートおよび表を用いて、所定の速度で選択した活性剤を放出するように設計することができる。好適には、透水性膜としてのＥＶＡ−４０および不透水性膜としてのＥＶＡ−２５を用いて、あるいは活性剤を所定の速度で放出できない場合には部分生体侵食性膜を用いて開始する。当業者であれば、膜の組成および厚さを上に示した同様の実験手順を用いて容易に特定することができる。
【図１】
2012512904.tif 000003
【図２】
2012512904.tif 000004
【図３】
2012512904.tif 000005
【図４】
2012512904.tif 000006
【図５】
2012512904.tif 000007
【図６】
2012512904.tif 000008
【図７】
2012512904.tif 000009
【図８】
2012512904.tif 000010
【図９】
2012512904.tif 000011
【図１０】
2012512904.tif 000012
【図１１】
2012512904.tif 000013
【図１２】
2012512904.tif 000014
【図１３】
2012512904.tif 000015
【図１４】
2012512904.tif 000016
【図１５】
2012512904.tif 000017
【図１６】
2012512904.tif 000018
【図１７】
2012512904.tif 000019
【図１８】
2012512904.tif 000020
【図１９】
2012512904.tif 000021
【国際調査報告】
2012512904.tif 000022
2012512904.tif 000023
2012512904.tif 000024
2012512904.tif 000025
2012512904.tif 000026