(57)【要約】  本発明は、１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースの調製方法に関し、無水条件下、アルコール／アルコラート混合物中にて、Ｒがアルキル基およびＲ’が活性化剤である化合物Ｃの環化工程を含むことを特徴とする。2012502894.tif 000020
2012502894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）：
【化１】
2012502894.tif 000014
の調製方法であって、
無水条件下、アルコール／アルコキシド混合物中、化合物Ｃ：
【化２】
2012502894.tif 000015
（式中、Ｒは、１から４個の炭素原子を含むアルキル基を表し、ならびにＲ’は活性化剤を表す。）
の環化段階を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
化合物Ｃが、Ｒがメチル基を表すような化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物Ｃが、Ｒ’がトシル基、メシル基またはベンゼンスルホニル基を表すような化合物であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
化合物Ｃが式Ｃ’：
【化３】
2012502894.tif 000016
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｔはトシル基を表す。）
に対応することを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
環化段階がメタノール／ナトリウムメトキシド混合物中で行われることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
環化段階が２から３当量のアルコキシドを用いて行われることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に定義された化合物Ｃを得ることができる、化合物Ｂ：
【化４】
2012502894.tif 000017
（式中、Ｒ’は請求項１にて定義された通りである。）
のアシル化段階、
続いて請求項１から６のいずれか一項に定義された通りの化合物Ｃの環化段階
を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
化合物Ｂが、Ｒ’がトシル基を表し、式Ｂ’：
【化５】
2012502894.tif 000018
に対応するような化合物であることを特徴とする、請求項７に記載の方法
【請求項９】
アシル化段階がアセチル化反応であることを特徴とする、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アセチル化反応が無水酢酸を用いて行われることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項７に定義される化合物Ｂを得ることができる、化合物Ａ：
【化６】
2012502894.tif 000019
の活性化段階、
続いて、請求項１に定義された通りの化合物Ｃを得ることができる請求項７または請求項９に定義された通りの化合物Ｂのアシル化段階；
続いて、請求項１から６のいずれか一項に定義された通りの化合物Ｃの環化段階
を含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物Ａの活性化段階が、トシル、メシルまたはベンゼンスルホニルハライドを用いて行われることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、太線がピラノース環上方に位置する結合を表している以下の式に対応する：
【０００２】
【化１】
2012502894.tif 000003
または以下の別の表示に従う：
【０００３】
【化２】
2012502894.tif 000004
以後、「Ｃｅｒｎｙエポキシド」または「化合物（１）」と示される１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースの新規な調製方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
化合物（Ｉ）、およびより一般的には１，６：（２，３および３，４）−ジアンヒドロ−β−Ｄ−ヘキソピラノースのファミリーの化合物は、Ｃｚｅｃｈの化学者Ｍｉｌｏｓｌａｖ  Ｃｅｒｎｙによって実質的に記載されている。化合物１（１，６：３，４−ジアンヒドロ−２−Ｏ−トシル−β−Ｄ−ガラクトピラノース）からのＣｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）に至る３つのアクセス経路が、文献に記載されている。
【０００５】
【化３】
2012502894.tif 000005
化合物１は、以下に示されるように、レボグルコサン２（または１，６−アンヒドロ−β−Ｄ−グルコピラノース）から得られる（Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６１，ｖｏｌ．２６，ｐｐ．２５４２−２５５０）。
【０００６】
【化４】
2012502894.tif 000006
ジトシル化誘導体３（１，６−アンヒドロ−２，４−ジ−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノース）が選択的に得られる（８０％）。残りの２０％は、基本的にトリトシル化誘導体で構成される。化合物２の化合物１への転化に関する全体収率は、５５％である。
【０００７】
レボグルコサン２に至る多くのアクセス経路が存在する；工業的に最も使用されているものは、１９６０年代から記載されているデンプンおよびセルロースの熱分解に加えて、以下に表されるＤ−グルコースの塩基性または酸性媒体中での環化である：
【０００８】
【化５】
2012502894.tif 000007
塩基性媒体中での環化
４：６−Ｏ−トシル−Ｄ−グルコピラノース
【０００９】
【化６】
2012502894.tif 000008
酸性媒体中での環化
５：６−０−トリチル−Ｄ−グルコピラノース
６：１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノース
７：１，６−アンヒドロ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース
【００１０】
塩基性媒体中での環化（Ｍ．Ａ．Ｚｏｔｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，ｖｏｌ．５４，ｐｐ．６１２３−６１２５；Ｍ．Ａｋａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９６２，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．９０５−９０９）は、低収率（１５％）を反映する。さらに、単離を可能にするために粗レボグルコサン２をアセチル化する必要がある。酸性媒体中での環化経路に関しては（Ｍ．Ｖ．Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８７，ｖｏｌ．１６２，１４１−１４４；Ｒ．Ｌ．Ｗｉｓｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，ｖｏｌ．６，ｐｐ．４１１−４１２；Ｅ．Ｚａｒａ−Ｋａｃｚｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，ｖｏｌ．１１１，Ｎｏ．３，ｐｐ．２７１−２８３；Ｅ．Ｚａｒａ−Ｋａｃｚｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｔ．Ｈｕｎｇ．，１９７８，ｖｏｌ．９６，Ｎｏ．３，ｐｐ．３１１−３１３）、良好な収率（７０％）が記載されているが、これはさらに２つの段階を含む。
【００１１】
化合物１からのＣｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）に至る３つのアクセス経路は、次の通りである。
【００１２】
【化７】
2012502894.tif 000009
８：１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノース
９：１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−トシル−４−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノース
１０：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−グルコピラノース
【００１３】
Ｃｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）に到達するために必要な段階数に加えて、こうした方法では、とりわけ、第１の段階中に３，４−アンヒドロ官能基を選択的に加水分解するという問題を含む。モノトシル化誘導体８の４位におけるヒドロキシルは、続いて、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）の存在下での環化の間にエポキシドが移動するのを防止するために、トリチル基（Ｔｒ）によって保護される。
【００１４】
【化８】
2012502894.tif 000010
【００１５】
Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，６９８−６９９）によれば、Ｃｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）は、アンバーライトＩＲＡ４００／ＯＨ−樹脂の存在下、誘導体８から得ることができる。しかし、樹脂と長期間接触すると、エポキシドは３，４位に移動し、誘導体１１（１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−アルトロピラノース）を形成する結果になる。故に化合物を選択的に得る際の問題が残っている。出発化合物８自体もまた、上述したように、選択的に得るのが困難である。
【００１６】
【化９】
2012502894.tif 000011
１２：１，６−アンヒドロ−４−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トシル−β−Ｄ−グルコピラノース
１３：１，６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−マンノピラノース
【００１７】
この変形により、エポキシドの移動なしで、ジアンヒドロ誘導体１３を得るための環化が可能になる（Ｔ．Ｔｒｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７１，ｖｏｌ．３６，ｐｐ．２２１６−２２２５；Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６８，ｖｏｌ．３３，ｐｐ．１１４３−１１５６）。それでもなお、Ｄ−グルコースからＣｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）を得るためには多数の段階を含む。
【００１８】
結論として、Ｃｅｒｎｙエポキシド（Ｉ）の調製に関して上述された３つのアクセス経路は、Ｄ−グルコースから出発してそれぞれ１０、８および９の段階を有し（レボグルコサン２を得るために酸性媒体中での環化を用いる、これが良好な収率をもたらすと記載された経路である。）、全体収率に関しては、経路１、２および３についてそれぞれ０．５％、１０％および１３％を有する。
【００１９】
さらに、Ｖ．Ｂａｉｌｌｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．が、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，Ｎｏ．７，１０１５−１０１７において、１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−アルトロピラノースに至るアクセス経路を記載しており、これは、副生成物として微量の１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノースの形成を伴う。これらの著者によれば、Ｃｅｒｎｙエポキシドは、１位と６位との間で予め環化されている前駆体から形成でき、または他には４位でアセチル化されたＣｅｒｎｙエポキシドのＮ−１前駆体は、アルミナ、マイクロ波の下での照射およびペル−Ｏ−アセチル化に供される１，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−ジ−Ｏ−トシルグルコースからの幾つかの段階において、５％のレベルで得ることができる。
【００２０】
Ｅ．Ｗ．Ｈｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９２，４１３−４１４において、１位と６位との間で予め環化されている前駆体を使用することが記載されており、この後ナトリウムメトキシドとの反応によってＣｅｒｎｙエポキシドを形成し、このエポキシドは、１，６：３，４−ジアンヒドロ−β−Ｄ−アルトロピラノースとの混合物として得られる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６１，ｖｏｌ．２６，ｐｐ．２５４２−２５５０
【非特許文献２】Ｍ．Ａ．Ｚｏｔｔｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，ｖｏｌ．５４，ｐｐ．６１２３−６１２５
【非特許文献３】Ｍ．Ａｋａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９６２，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．９０５−９０９
【非特許文献４】Ｍ．Ｖ．Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８７，ｖｏｌ．１６２，１４１−１４４
【非特許文献５】Ｒ．Ｌ．Ｗｉｓｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，ｖｏｌ．６，ｐｐ．４１１−４１２
【非特許文献６】Ｅ．Ｚａｒａ−Ｋａｃｚｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，ｖｏｌ．１１１，Ｎｏ．３，ｐｐ．２７１−２８３
【非特許文献７】Ｅ．Ｚａｒａ−Ｋａｃｚｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｔ．Ｈｕｎｇ．，１９７８，ｖｏｌ．９６，Ｎｏ．３，ｐｐ．３１１−３１３
【非特許文献８】Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，６９８−６９９
【非特許文献９】Ｔ．Ｔｒｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７１，ｖｏｌ．３６，ｐｐ．２２１６−２２２５
【非特許文献１０】Ｍ．Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６８，ｖｏｌ．３３，ｐｐ．１１４３−１１５６
【非特許文献１１】Ｖ．Ｂａｉｌｌｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００３，Ｎｏ．７，１０１５−１０１７
【非特許文献１２】Ｅ．Ｗ．Ｈｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９２，４１３−４１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
労力および出発材料のコストの観点から、産業規模で化合物（Ｉ）を得るために、良好な収率を提供し、故により利益の高い短時間の合成を構想する必要がある。本発明者らは、今般、上述の要件を満たすＤ−グルコースから出発して３段階で化合物（Ｉ）に至るアクセス経路を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の方法は、スキーム１において以下に表される段階を含む。
【００２４】
【化１０】
2012502894.tif 000012
【００２５】
故に、本発明の主題は、無水条件下、アルコール／アルコキシド混合物中において、化合物Ｃの環化段階を含むことを特徴とする、化合物（Ｉ）の調製方法である。
【００２６】
化合物Ｃにおいて、Ｒは、１から４個の炭素原子を含むアルキル基、例えばメチル基を表し、Ｒ’は、活性化剤、例えばトシル基、メシル基またはベンゼンスルホニル基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の意味の範囲内において、本文中で特に記述しない限り：
「アルキル」は、飽和の、直鎖または分枝鎖脂肪族基、例えばメチル基を意味すると理解され；
「アルコール」は、アルキル−ＯＨ式の化合物、例えばメタノールを意味すると理解され、式中、アルキル基は上記で定義された通りであって、１から３個の炭素原子を含み；
「アルコキシド」は、上記で定義された通りのアルコールの共役塩基を意味すると理解され、即ち式アルキル−Ｏ−に対応するアニオンは、アルカリ金属の対イオン、例えばナトリウムを保持しており；
「アルコール／アルコキシド混合物」は、アルコールおよび対応するアルコキシドの混合物、例えばメタノール／ナトリウムメトキシド（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＯＮａ）混合物を意味すると理解され；
「活性化剤」は、脱離基−ＯＲ’の離脱が可能であり、化合物Ｃの１位と６位との間の環化反応を促進する試剤、例えばトシル基、メシル基、ベンゼンスルホニル基またはベンゼンスルホニル誘導体基、例えばｐ−ハロベンゼンスルホニルハライドを意味すると理解される。
【００２８】
本発明によれば、化合物Ｃの環化は、２から３当量のアルコキシド（化合物Ｃのモル量に関して表される。）、好ましくは２．２当量を用いて行われるのが有利である。
【００２９】
本発明の別の主題は、化合物Ｂ（式中、Ｒ’は上記で定義した通り）のアシル化段階を含むことを特徴とする、化合物（Ｉ）の調製方法であり、化合物Ｃを得た後、上記で定義したような化合物Ｃのアルコール／アルコキシド混合物中での環化段階を行うことができる。
【００３０】
化合物Ｂのアシル化段階は、アシル化剤を用いて行われ、それにより、Ｒ−ＣＯ−基を化合物Ｃに導入できる。こうしたアシル化剤は、例えば酸無水物、例えば無水酢酸からなることができ、または塩化アシルからなることができる。化合物Ｂに対して少なくとも３当量のアシル化剤を使用するのが有利である。
【００３１】
本発明の１つの実施形態によれば、化合物Ｃは、Ｒがメチル基を表すような化合物である。この場合、化合物Ｂでのアシル化反応は、アセチル化反応からなり、例えばジクロロメタンのような溶媒中で無水酢酸を用いて行われる。
【００３２】
本発明の別の主題は、化合物（Ｉ）の調製方法であり、この方法は化合物Ａ（Ｄ−グルコース）の活性化段階を含み、それにより、化合物Ｂを得て、次いで化合物Ｂのアシル化段階を行い、続いて前段階の結果として得られた化合物Ｃの環化段階を無水条件下、アルコール／アルコキシド混合物中で行うことができることを特徴とする。
【００３３】
化合物Ａの活性化段階は、上記で定義した通りの活性化剤を用いて行うことができる。故に、ピリジンのような溶媒中で塩化トシルを用いるのが有利である。
【００３４】
本発明の方法は、特に中間体Ｃの環化反応の間において媒体の塩基性度が低いこと、無水反応条件および使用されるナトリウムメトキシドの当量数といった理由から、Ｄ−グルコースから出発して３段階で化合物（Ｉ）（１，６：２，３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノース）を選択的に得ることができる。
【００３５】
化合物（Ｉ）は、本発明の方法に従って得られ、この選択率は中間体Ｃから少なくとも９０％である。単離された生成物、即ち洗浄、濾過および単離のために必要な溶媒除去、例えば有機化学で使用される従来のもののような種々の段階の後での生成物に関して計算された化学収率は、少なくとも６０％である。
【００３６】
Ｄ−グルコースの中間体Ｂへの転化反応および次いで化合物Ｂから中間体Ｃの形成反応は、それぞれ少なくとも５０％および８０％の化学収率を示す。
【００３７】
本発明は、以下の実施例を用いて例示され、この実施例においては、詳細には、次のスキーム２に従う本発明による化合物（Ｉ）の調製方法を記載している。これらの実施例において、次の略号を使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；Ａｃ：アセチル；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィ；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン。
【実施例】
【００３８】
【化１１】
2012502894.tif 000013
【００３９】
段階１：化合物Ｂ’（２，６−ジ−Ｏ−トシル−グルコピラノース）の調製
Ｄ−グルコース（化合物Ａ）２５０ｇ（１．３８ｍｏｌ）および無水ピリジン１２４０ｍｌを、窒素下６リットル反応器に連続的に導入する。混合物を撹拌しながら−１０℃に冷却する。同時に、第２の反応器において、ピリジン中の塩化トシル溶液を、無水ピリジン１７６０ｍｌ中に塩化トシル５２９ｇ（２．７８ｍｏｌ）を溶解することによって調製する。続いて、塩化トシル溶液を上記で調製されたグルコース溶液に加える。この混合物を、−１０℃で１７時間撹拌する。反応の進行度は、標準条件下、ＴＬＣ（ジ−およびトリトシル化誘導体の定量のための溶出液ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１Ｖ／Ｖ；Ｄ−グルコースのモニタリングのための溶出液ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ  ４８／４０／８／４Ｖ／Ｖ）およびＨＰＬＣによってモニターする。
【００４０】
混合物を、４５から５０℃での減圧蒸留により濃縮する。媒体が増粘する場合、および残留体積が約１０００ｍｌである場合、脱塩水７５０ｍｌを充填し、混合物を均質化し、続いて混合物の約７５０ｍｌを、約２０ｍｍＨｇ下にて約４５から５０℃の温度で蒸留除去する（蒸留による溶媒の交換操作）。蒸留操作は、ピリジンが除去されるまで繰り返す。反応器の温度が２０℃まで低下したとき、ジクロロメタン１０００ｍｌを添加し、混合物を撹拌しながら均質化する。脱塩水１０００ｍｌおよび塩酸１００ｍｌを連続的に導入し、混合物をさらに３０分間撹拌し、沈降により分離した後、酸性水相を除去する。これらの取り扱い操作は、水相のｐＨが約１になるまで繰り返す。脱塩水１０００ｍｌおよびＮａＣｌ１００ｇで構成される溶液を得られた混合物に導入する。混合物をさらに３０分間撹拌し、沈降により分離させ、水相を続いて除去する。これらの取り扱い操作は、水相のｐＨが５．０から５．５になるまで繰り返す。ジクロロメタンは、残存体積が６２５ｍｌになるまで４５℃の温度での蒸留により続いて除去され、次いで同じ温度で４回の蒸留操作により水を除去するが、いずれの場合もジクロロメタン６２５ｍｌを用いる。
【００４１】
段階１の収率は６４％である。
【００４２】
段階２：化合物Ｃ’（または１，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−ジ−Ｏ−トシルグルコース）の調製
先行する段階の結果として得られた濃縮物をジクロロメタン６２５ｍｌ中にとる（反応体積を１３００ｍｌに調節）。２０℃の温度にて１時間３０分でＤＭＡＰ２４ｇの添加を行い、次いで無水酢酸６１６ｇを添加する。反応媒体を４３℃に加熱し、約３時間撹拌し続ける。反応の進行度をＴＬＣ（溶出液：トルエン／ＡｃＯＥｔ  ９０／３０Ｖ／Ｖ）によってモニターする。反応媒体を２０℃まで冷却し、脱塩水１０００ｍｌを導入する。反応混合物を３０分間撹拌し、沈降により分離し、酢酸水相を除去する。脱塩水１０００ｍｌおよびＮａ２ＣＯ３１００ｇを続いて添加する。再び、反応混合物を３０分間撹拌し、沈降により分離させ、酢酸水相を除去する。再び、脱塩水１０００ｍｌを添加し、続いて３０分間撹拌し、沈降により分離し、水相を除去する。有機相を続いて、減圧蒸留によるジクロロメタンの除去により８７５ｍｌから１０００ｍｌの体積まで濃縮し、次いでジクロロメタンを、メタノールを用いて減圧蒸留によって除去するが、いずれの場合もメタノール５００ｍｌを使用する。反応体積をメタノールを添加することによって２０００ｍｌに調節し、反応媒体を０℃まで撹拌しながら冷却し、この温度を３時間維持する。得られた沈殿物をろ過する。得られたケークを続いて、０℃にてメタノール２５０ｍｌを用いて清浄することにより３回洗浄する。こうして得られた生成物（化合物Ｃ’）は、５０℃にて減圧下で乾燥させ、一定重量にする。
【００４３】
段階２の収率は９５％であり、得られた化合物ＣはＨＰＬＣアッセイによって測定される場合に９３．４％の純度を示す。
【００４４】
段階３：化合物（Ｉ）の調製
化合物Ｃ’６０４ｇ（０．９８ｍｏｌ）およびメタノール３６００ｍｌを６リットル反応器に連続的に導入する。混合物を２０℃の温度で撹拌する。３０％ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）／メタノール３７５．８ｇ、即ちメトキシド２．１２ｍｏｌを続けて添加する。この反応段階中に使用されるメタノールは無水物である（これは２００ｐｐｍ未満の水を含む。）。混合物を２０℃で５時間撹拌し続ける。反応媒体を続けて０℃に冷却し、次いで塩酸（３６％）１３．５ｍｌの添加によってｐＨを６．５に調節する。
【００４５】
化合物Ｃ’の環化反応は選択的であり、化合物Ｃ’の化合物（Ｉ）への転化が少なくとも９０％であることに反映される。続いて洗浄および溶媒の除去段階が、単離形態の化合物（Ｉ）を得るために必要である。
【００４６】
混合物を、残存体積が９８０ｍｌになるまで３０℃の温度で減圧濃縮し、次いで酢酸エチル１６００ｍｌを添加する。続いて混合物を、残存体積が９６６ｍｌになるまで６０℃の温度で減圧下で濃縮する。酢酸エチル９８０ｍｌを導入し、混合物を、残存体積が９８０ｍｌになるまで３０℃の温度で減圧下で濃縮する。酢酸エチル３００ｍｌを再び導入し、次いで混合物を、残存体積が９８０ｍｌになるまで３０℃の温度で減圧下で濃縮する（操作はさらに２回繰り返される。）。メタノールの除去を、蒸留物の最終液滴の屈折率によってモニターする。
【００４７】
メタノールのすべてが酢酸エチルによって置き換えられたとき、反応媒体を０℃まで３０分以内に冷却し、この温度で１時間撹拌し続ける。得られた懸濁液を濾過し、次いでケークを清浄により４回洗浄するか、いずれの場合も０℃にて酢酸エチル３００ｍｌを用いる。こうして得られたろ液を合わせる。残存体積が７８０ｍｌになるまで、２５から３０℃の温度にて減圧下で濃縮を行う。
【００４８】
段階３の化学収率は７５％である。
【００４９】
化合物（Ｉ）のプロトンおよび炭素−１３ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚデバイスにて記録する。化学シフトは、テトラメチルシランに関して、プロトンスペクトルでは０．０１ｐｐｍおよび炭素−１３スペクトルでは０．１ｐｐｍで表現される。カップリング定数は、Ｈｚ単位で０．５Ｈｚまで絶対値で与えられる。
【００５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．６７（ｄ，１Ｈ  ＯＨ，Ｊ４，ＯＨ  ５，５Ｈｚ），３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ３，Ｊ２，３  ３．４Ｈｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ２，３＝Ｊ２．１＝３，０Ｈｚ），３．６９から３．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ６，Ｈ６’），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ４，ＯＨ  ５．５Ｈｚ），４．４０（ｄｍ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ１，２  ３．０Ｈｚ）。
【００５１】
１３ＣＮＭＲ：４９．３：Ｃ３；５４．３：Ｃ２；６５．６：Ｃ６，６’；６７．１：Ｃ４；９７．７：Ｃ１；７４．２：Ｃ５。
【国際調査報告】
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