(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のテトラジン誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法を提供するもので、式中のＲ１は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を表し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基が未置換かまたはハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基およびフェニル基から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、フェニル基が未置換かまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびニトロ基から選択される１つ以上の置換基で置換されるか；あるいはＲ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を表し；Ｒ２は式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を有する基を表し、ここでＲ３およびＲ４は独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択され、当該方法がｉ）式（ＩＩＩ）：Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中のＲ１は上で定義したとおりである）の化合物を用意する工程と；ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒に吸収させて式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を得る工程と；ｉｉｉ）こうして得た溶液に式（ＩＩ）の化合物（式中のＲ２は上で定義したとおりである）を添加して上述したような式（Ｉ）の化合物を得る工程と；ｉｖ）残留する任意過剰の式（ＩＩＩ）の化合物を水の添加により分解する工程と；ｖ）こうして得た化合物を医薬的に許容し得る酸または塩基で任意に加塩する工程とを備える。2012509868.tif 000016
2012509868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
2012509868.tif 000014
（式中のＲ１は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を表し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基が未置換かまたはハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基およびフェニル基から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され、フェニル基が未置換かまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびニトロ基から選択される１個以上の置換基で置換されるか；あるいはＲ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を表し；
Ｒ２は式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を有する基を表し、式中のＲ３およびＲ４は独立して水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択される）のテトラジン誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を製造する方法であり、
ｉ）次式（ＩＩＩ）：
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ        ＩＩＩ
（式中のＲ１は上で定義したとおりである）の化合物を用意する工程と；
ｉｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒に吸収させて式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を得る工程と；
ｉｉｉ）こうして得た溶液に次式（ＩＩ）：
【化２】
2012509868.tif 000015
（式中のＲ２は上で定義したとおりである）の化合物を添加して上述したような式（Ｉ）の化合物を得る工程と；
ｉｖ）残留する任意過剰の式（ＩＩＩ）の化合物を水の添加により分解する工程と；
ｖ）こうして得た化合物を医薬的に許容し得る酸または塩基で任意に加塩する工程と
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記Ｒ１がメチル基であり、Ｒ３およびＲ４が同じでともに水素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒がジオキサンである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ｉ）が、Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアを熱分解することを備える前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアの熱分解を１〜５時間行う請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアの熱分解を２００〜３００℃の温度で行う請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｉｉｉ）で得た反応混合物を３５〜９０℃で６〜２４時間維持する前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物に対するモル比が１．８：１〜５：１である前記前請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＩＩ）の化合物を溶解する溶媒の式（ＩＩ）の化合物に対する比が２：１〜１０：１である前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記請求項のいずれか１項に記載の方法により得た式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
９８〜９９．５％の純度を有する請求項１０に記載のテモゾロミド。
【請求項１２】
前記請求項のいずれか１項に定義するような溶媒に吸収させた前記請求項のいずれか１項に定義するような式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物の前記請求項のいずれか１項に定義するような式（Ｉ）化合物の合成への使用。
【請求項１３】
本明細書で実質的に実施例および図表で例示した上記のようなテトラジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本出願は、２００９年１１月２４日出願のインド仮特許出願第２４７５／ＭＵＭ／２００８号の優先権を主張し、その全開示をここに参照して援用する。
【０００２】
本発明は、テトラジン誘導体の改善された製造方法に関する。とくに、本発明は、有害なイソシアネート、とくにＭＩＣを適当に選択した溶媒に吸収することにより安全に取り扱う産業上実現可能なテモゾロミドおよびその誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
テモゾロミド（ＴＭＺ）は、抗腫瘍活性を示すイミダゾテトラジン誘導体である。ＴＭＺの生体内活性は、その強力なメチル化活性に起因する。ＴＭＺは、商標ＴＥＭＯＤＡＲとして５ｍｇ、２０ｍｇ、１００ｍｇまたは２５０ｍｇのＴＭＺを含有するカプセルの形態で市販されている。ＴＭＺは、難治性未分化星状細胞腫、ある形態の脳腫瘍、多形性膠芽腫および転移性悪性黒色腫の治療に適応とされる。
【０００４】
ＴＭＺは、化学構造３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］１，２，３，５−テトラジン−８−カルボキサミドまたは３−メチル−８−アミノカルボニル−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４（３Ｈ）−オンを有する化合物の略称である。以下の構造を有する。
【化１】
2012509868.tif 000003
【０００５】
米国特許第５，２６０，２９１号公報は、ＴＭＺおよびその誘導体を記載し、その全開示をここに参照して援用する。また、５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（および関連化合物）のイソシアネートでの縮合を含むＴＭＺおよびその誘導体の製造方法が記載されている。しかしながら、記載された方法は最長３週間の反応時間を含めて非常に遅い。この方法はまた、イソシアネート、とくにメチルイソシアネート（ＭＩＣ）を気体または液体状態のいずれかで取り扱うことを含むので、危険である。
【０００６】
一般に、イソシアネートは動物に有害であり：有毒で、暴露するとヒトに喘息を引き起こすことが既知である。とくに、メチルイソシアネート（ＭＩＣ）は構造ＣＨ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを有し、揮発性（Ｂｐ＝３９．１℃）で無色の液体である。ＭＩＣは動物の生態に対して極めて毒性が強く、０．４ｐｐｍほどの低濃度でも吸入、接触および摂取により損傷を与え得る。
【０００７】
その比較的低い沸点のため、ＭＩＣは容易に気化し、この試薬の環境中への逃散をもたらし、動物の生態を損なう場合がある。液体状態のＭＩＣは発熱反応で容易に重合する。微量の酸、塩基または金属が存在する場合、重合は爆発的な方法で起こり得る。これらの要因が組み合わさって、イソシアネート、とくにＭＩＣを産業規模で特に安全に取り扱うことを非常に困難にする。
【０００８】
米国特許出願公開第２００７／０２２５４９６号公報は、Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアを熱分解してＭＩＣ蒸気を形成し、ＭＩＣ蒸気を５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液の容器中にゆっくり凝縮することを備えるＴＭＺの製造方法を記載し、その全開示をここに参照して援用する。６８．６％の粗テモゾロミド収率が報告されている。この方法で生成した粗テモゾロミドのろ過中、過剰ＭＩＣ蒸気が大気中に放出され得る。
【０００９】
ここで驚くべきことに、米国特許第５，２６０，２９１号公報に記載の化合物を従来技術で直面した問題の多くを回避する本発明のもとで開発された新規方法により調製することができることが見出された。米国特許出願公開第２００７／０２２５４９６号公報は、Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアを熱分解してＭＩＣ蒸気を形成し、ＭＩＣ蒸気を５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液の容器中にゆっくり凝縮し、これにより過剰ＭＩＣ蒸気を大気中に放出し得ることを備えたＴＭＺの製造方法を記載する。本発明者らは、大気中のＭＩＣ蒸気を抑制することに取り組み、イソシアネート、とくにＭＩＣの溶媒溶液の容器を用い、その後５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドまたはその誘導体を添加することによりＴＭＺを調製する独自の方法を打ち出した。本方法により、ＭＩＣ蒸気は大気中に放出されず、実際それらは溶媒中に吸収される。従って、本方法は、従来のＴＭＺの調製方法と比べてより産業上実現可能であることが見出された。
【００１０】
本発明の方法は高速反応、収率の向上および／または生成したＴＭＺ誘導体の純度の向上を可能にする。さらに、本発明の方法は、あらゆる過剰のイソシアネートを水性酸によって現場で破壊し、よってイソシアネートの大気中への放出のリスクを最小化することを可能にする。
【発明の概要】
【００１１】
従って、本発明は次式（Ｉ）のテトラジン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法を提供するもので、
【化２】
2012509868.tif 000004
式中のＲ１は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基またはＣ２〜Ｃ６アルキニル基を表し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基およびＣ２〜Ｃ６アルキニル基は未置換かまたはハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基およびフェニル基から選択した１、２もしくは３個の置換基で置換され、フェニル基は未置換かまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびニトロ基から選択した１個以上の置換基で置換され；若しくはＲ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を表し；
Ｒ２は式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を有する基を表し、ここでＲ３およびＲ４は独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択され、該方法は
ｉ）次式（ＩＩＩ）：
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＩＩＩ
の化合物を用意し、式中のＲ１は上で定義したとおりである工程と；
ｉｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒中に吸収して、式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を得る工程と；
ｉｉｉ）こうして得た溶液に次式（ＩＩ）
【化３】
2012509868.tif 000005
の化合物を添加して上述したような式（Ｉ）の化合物を得、式中のＲ２は上で定義したとおりである工程と；
ｉｖ）残留する任意過剰の式（ＩＩＩ）の化合物を水の添加により分解する工程と；
ｖ）こうして得た化合物を医薬的に許容し得る酸または塩基で任意に加塩する工程と
を備える。
【００１２】
本発明は、本発明の方法により得た式（Ｉ）の化合物をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、ここで定義するような溶媒に吸収されたここで定義するような式（ＩＩＩ）の化合物を含む組成物のここで定義するような式（Ｉ）の化合物の合成への使用をさらに提供する。
【００１４】
本発明の好適な実施形態では、工程（ｉｉｉ）で用いる溶媒はジオキサンである。ジオキサン溶媒の使用は、他の非極性溶媒および他の非プロトン性極性溶媒と比べてより高速のテトラジン誘導体形成をもたらす。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下のスキームＩは、式（Ｉ）の化合物がテモゾロミドである本発明の方法を示す。
【化４】
2012509868.tif 000006
【００１６】
ここで用いる「ＭＩＣ」とはメチルイソシアネートを指す。
【００１７】
ここで用いる「ＴＭＺ」とは、そのすべての多形体、溶媒和物、エステルおよび塩を含むテモゾロミドを指す。
【００１８】
ここで用いるハロゲン原子の語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、一般的にはフッ素、塩素または臭素原子、もっとも好適には塩素またはフッ素を指す。ハロの語は、接頭辞として用いる場合、同じ意味を有する。
【００１９】
ここで用いるＣ１〜Ｃ６アルキルの語は、飽和直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含む。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。好適にはＣ１〜Ｃ６アルキル基はＣ１〜４アルキル基であり、より好適にはＣ１〜３アルキル基である。
【００２０】
ここで用いるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基は、酸素原子に結合した前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、例えばＣ１〜Ｃ２アルキル基である。好適には、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基はメトキシ基である。
【００２１】
ここで用いるＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基は、硫黄原子に結合した前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、例えばＣ１〜Ｃ２アルキル基である。
【００２２】
ここで用いるＣ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基は、Ｓ（＝Ｏ）基に結合した前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、例えばＣ１〜Ｃ２アルキル基である。
【００２３】
ここで用いるＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基は、Ｓ（＝Ｏ）２基に結合した前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、例えばＣ１〜Ｃ２アルキル基である。
【００２４】
ここで用いるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基の語は飽和または不飽和基を示す。好適には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基は飽和している。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。好適には、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基はシクロへキシル基である。
【００２５】
ここで用いるＣ２〜Ｃ６アルケニルの語は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含有する基を指し、その基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。好適には、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基はＣ２〜Ｃ４アルケニル基である。より好適には、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基はビニル、アリルまたはクロチル基であり、もっとも好適にはアリル基である。
【００２６】
ここで用いるＣ２〜Ｃ６アルキニルの語は、１個以上の炭素−炭素三重結合を含有する基を指し、その基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【００２７】
好適には、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基を表し、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニル基は未置換かまたはハロゲン（好適には塩素、フッ素および臭素）原子、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基、好適にはメトキシ基、およびフェニル基から選択した１個もしくは２個の置換基で置換され、フェニル基は未置換かまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、好適にはメトキシ基から選択した１個もしくは２個の置換基で置換され；あるいはまたＲ１はシクロへキシル基を表す。
【００２８】
より好適には、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基を表し、該アルキル基は未置換かまたはハロゲン（好適には塩素またはフッ素）原子により置換される。
【００２９】
さらにより好適には、Ｒ１はメチルまたは２−ハロアルキル、例えば２−フルオロエチルまたは２−クロロエチルを表す。
【００３０】
もっとも好適には、Ｒ１はメチルである。従って、式（ＩＩＩ）の化合物は一般にメチルイソシアネート（ＭＩＣ）である。
【００３１】
好適には、Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、水素原子およびＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される。
【００３２】
より好適には、Ｒ３およびＲ４の片方または両方は水素である。
【００３３】
一般に、Ｒ３およびＲ４は同じで、両方とも水素原子である。従って、式（ＩＩ）の化合物は一般に５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドである。
【００３４】
好適には、Ｒ１はメチルであり、Ｒ３およびＲ４は同じで、両方とも水素原子である。従って、式（Ｉ）の化合物は好適にはテモゾロミド（ＴＭＺ）である。
【００３５】
一般に、本発明の方法に用いる溶媒は有機溶媒である。当業者であれば適当な有機溶媒を容易に選択することができる。好適には、用いる溶媒がアセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。より好適には、用いる溶媒がトルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフランまたはジオキサンである。さらにより好適には、用いる溶媒がテトラヒドロフランまたはジオキサンである。
【００３６】
本発明の好適な実施形態において、用いる溶媒はジオキサン、例えば１，２−ジオキサン、１，３−ジオキサンまたは１，４−ジオキサンである。もっとも好適には、用いる溶媒は１，４−ジオキサンである。
【００３７】
通常、用いる溶媒はほぼ水を含まない。溶媒から水を除去する方法は当業者に周知であり、例えば蒸留または分子ふるいでの処理を含む。
【００３８】
一般に、工程ｉ）は（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を気体形態、好適には蒸気形態で用意し、（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を凝縮することを備える。従って、工程ｉ）およびｉｉ）はともに一般に（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を気体形態、好適には蒸気形態で用意し、（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を溶媒に凝縮することを備える。式（ＩＩＩ）の化合物は一般に凝縮蒸気として用意する。
【００３９】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物を気体形態、好適には蒸気形態で用意することができる。一般に、前記蒸気は気体形態の式（ＩＩＩ）の化合物、およびある量の液体形態（すなわち液滴）の式（ＩＩＩ）の化合物を含む。
【００４０】
好適には、工程ｉ）はＮ’−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアを熱分解することを備える。より好適には、工程ｉ）において、メチルイソシアネートの凝縮蒸気がＮ'−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアを熱分解し、生成したＭＩＣ蒸気を凝縮することにより得られる。
【００４１】
一般に、工程（ｉ）は、当業界で既知の処理、例えば米国特許第４１４１９１３号公報、同第４２０７２５１号公報、同第４２５５３５０号公報、日本特許公開第５６／１００７５１号公報、米国特許第４３９１７５８号公報、同第４６２００３０号公報または同第４０８２７８７号公報に記載されるようなものを用いて行い、その全開示をここに参照して援用する。
【００４２】
通常、Ｎ'−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアの熱分解を２００〜３００℃、好適には２６０〜２８０℃の温度で行う。
【００４３】
通常、Ｎ'−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアの熱分解を１〜５時間、好適には１．５〜２．５時間、より好適には２時間かけて行う。
【００４４】
一般に、発生した式（ＩＩＩ）の化合物の蒸気を凝縮し、適切な溶媒に吸収させる。
【００４５】
Ｎ'−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアは市販され、または当業界で周知の方法、例えば塩化ジフェニルカルバモイルを水性モノメチルアミンと反応させることにより調製することができる。塩化ジフェニルカルバモイルおよび水性モノメチルアミンは市販され、または当業界で周知の方法により調製することができる。
【００４６】
当業者であれば、本明細書に示す式（ＩＩ）の化合物がすべての互変異性形態を包含することを理解するだろう。
【００４７】
一般に、式（ＩＩ）の化合物の添加後、工程ｉｉｉ）において、混合物を３５〜９０℃、好適には４０〜６０℃の温度で、より好適には６〜２４時間、好適には６〜２０時間、より好適には１５〜１８時間維持する。通常、この混合物を撹拌する。
【００４８】
一般に、式（ＩＩ）の化合物の添加後、工程ｉｉｉ）において、ＨＰＬＣ分析により測定して反応混合物中に存在する式（ＩＩ）の化合物の量が＜０．５％になるまで反応を進めることができる。
【００４９】
通常、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物に対するモル比は一般的には１．８：１〜５：１、好適には２：１〜２．４：１である。
【００５０】
通常、式（ＩＩＩ）の化合物を溶解する溶媒の式（ＩＩ）の化合物に対する比は２：１〜１０：１、より好適には４：１〜６：１である。
【００５１】
一般に、式（ＩＩ）の化合物に比べて過剰の式（ＩＩＩ）の化合物を用いる。
【００５２】
通常、工程（ｉｉ）と（ｉｉｉ）との間で、溶媒中に存在する式（ＩＩＩ）の化合物の含有量を既知の方法、例えばＡｎａｌｙｓｔ、１９９９、ｖｏｌ．１２４、（９）、１３２７〜１３３０に記載される方法を用いて計算する。
【００５３】
本発明に用いる式（ＩＩ）の化合物は、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６１）、２６、２３９６に記載されるような既知の方法の適用または適応により調製することができる。上記文献に記載されるような反応は、通常亜硝酸の供給源を含む水性または有機溶液中で行う。上記文献に記載されるような反応は、通常水中またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチルもしくはアセトンのような有機溶媒中で行う。かかる反応は、亜硝酸の有機供給源、例えば亜硝酸ｔ−ブチルまたはイソペンチルと低アルカンＣ１〜６酸、例えば酢酸のようなカルボン酸とで行うこともできる。
【００５４】
一般に、本発明の方法は閉鎖系において行う。これは環境への暴露／放出のリスクを最小化する。
【００５５】
通常、工程ｉｖ）において、反応がほぼ完了した後に残留する任意過剰の化合物（ＩＩＩ）を酸水溶液で処理することにより分解する。これは、あらゆる残留イソシアネート、例えばＭＩＣの安全な廃棄を可能にする。
【００５６】
好適な実施形態において、工程ｉｖ）は酸水溶液で処理して過剰化合物（ＩＩＩ）を分解することを備え、加塩（すなわち塩調製）工程ｖ）をさらに含む。
【００５７】
医薬的に許容し得る酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸のような無機酸およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の両方を含む。
【００５８】
医薬的に許容し得る塩基は、一般に金属水酸化物、好適にはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムである。
【００５９】
好適には、工程ｖ）はこうして得た化合物を医薬的に許容し得る酸で加塩することを備える。
【００６０】
通常、工程ｖ）の後で式（Ｉ）の化合物を単離する。一般に、式（Ｉ）の化合物の単離は、酢酸エチルを反応混合物に添加し、ろ過によって粗生成物を除去することにより行われる。ろ過生成物を通常酢酸エチルで洗浄する。
【００６１】
次いで、粗生成物は通常アセトンまたはアセトン−水（３：１）中でろ過により除去した式（Ｉ）の粗化合物をスラリーにすることにより精製される。アセトン−水混合物に用いる水のｐＨを通常酢酸で４〜４．５に調節する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物がテモゾロミドである場合、粗生成物の全収率は一般的に５０〜８６％である。得られた粗ＴＭＺは一般的に９８〜９９．５％、好適には９９％より大きい（例えば９９．２〜９９．５％）純度を有する。
【００６３】
次いで、得られた式（Ｉ）の粗化合物を通常アセトン−水から再結晶化することによりさらに精製される。用いるアセトン−水は、一般的には１：０．３〜１：５、好適には１：０．３〜１：３のアセトン水体積比を有する。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物がテモゾロミドである場合、再結晶生成物の全収率は一般的に３５〜６３％である。再結晶生成物の純度は一般的に９９．８〜９９．９％であるか、または例えば９９．９％より高くすることができる。一般に、不純物レベルは、従来技術の方法で達成された０．１５％に比べて０．１％未満である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物がテモゾロミドである場合、上記方法で得た再結晶生成物は９９．９％以上の純度を有し、０．１％未満の５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドまたは５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドを含有する。
【００６６】
上述したように、本発明の好適な実施形態では、溶媒がジオキサンである。ＭＩＣ−ジオキサン混合物がもっとも適切であるということが本発明の知見である。従って、ＭＩＣをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセトニトリルおよびＤＭＳＯ等のような各種溶媒に吸収させた。反応を調製した溶液と５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドとの間で行った。反応が完了まで６〜２０時間進むと、ＭＩＣ−ジオキサン混合物がもっとも適切であることを見出した。大部分の他の溶媒では、反応は起こらないか、完了まで行かなかった。また、水混和性溶媒であるため、ＭＩＣの下流処理は他の従来の溶媒と比べてジオキサンのほうがより容易である。
【００６７】
本発明は、凝縮ＭＩＣ蒸気を適切な溶媒中に吸収させる効率的なＭＩＣの取り扱い方法を提供する。ＭＩＣに伴う暴露の危険は、従来技術に記載された方法と比べて大幅に低減することができる。
【００６８】
本発明は、５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドのメチルイソシアネートとの高速反応を提供する。反応速度は、ＭＩＣが適当な溶媒に存在すると増進され、さらに、過剰蒸気への暴露が最小化される。さらに、反応後の溶液中の過剰ＭＩＣを次に酸性水を用いて破壊する。これらすべての反応工程は、通常閉鎖条件において行われ、よってＭＩＣへの暴露を回避する。
【００６９】
本発明の方法は、安全で費用効率が高く、ロバストで産業用途によく適したより良い調製技術を用いて高収率および純度でテモゾロミドを製造する便利な方法である。該方法は、単純で、効率的で、産業上実現可能で、環境に優しい。
【実施例】
【００７０】
以下の実施例は本発明の好適な実施形態を示すために含む。当業者であれば、以下の実施例で開示する技術が本発明者らにより本発明の実施において十分に機能すると見出された技術を表し、よってその実施にとって好適な形態を構成するとみなすことができることを理解すべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示を踏まえ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示する特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、さらに同様または類似の結果を得ることができることを理解すべきである。
【実施例１】
【００７１】
５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの調製
４７ｇの亜硝酸ナトリウムを１．２リットルの水に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。１００ｇの５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドを塩酸の溶液（７２０ｍｌの水中に８０ｍｌの３６％ＨＣｌ）に撹拌しながら溶解し、得られた５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド塩酸溶液を緩徐に２０〜３０分かけて０〜５℃で滴下した。
【００７２】
添加完了後、反応混合物を１０分間撹拌し、ろ過した。得られた固体を４００ｍｌのＭＤ水に懸濁させ、１５分間撹拌した。懸濁液をろ過し、１５分間真空乾燥した。得られた固体を５００ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、１５分間撹拌した。懸濁液をろ過し、１５分間真空乾燥した。最後に、固体を４５℃で乾燥して、掲題の化合物６０ｇを得た。ＨＰＬＣによる純度：９６．４％。
【実施例２】
【００７３】
ＭＩＣの調製
６０ｇのＮ'−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアを、凝縮器および６０ｍｌの１，４−ジオキサンを入れた受液器を備える清潔で乾燥した丸底フラスコ中に入れた。Ｎ'−メチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアを含有する丸底フラスコを２６０〜２８０℃まで２時間加熱し、メチルイソシアネートを含む凝縮蒸気を、ジオキサンを含有する受液器中に吸収させた。ＭＩＣ含有量の概算を、Ａｎａｌｙｓｔ、１９９９、ｖｏｌ  １２４、（９）、１３２７〜１３３０に記載される方法のとおり行った。ＭＩＣ含有量は１６質量／質量％だった。
【実施例３】
【００７４】
ＴＭＺの調製
１５ｇの５−ジアゾ−５Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを、実施例２で得たジオキサン中に吸収されたメチルイソシアネートを含有するフラスコに添加した。次いで、反応塊を５０℃まで加熱し、ＨＰＬＣが出発材料を消費したことを示すまでこの温度を１５〜１８時間維持した。次に、反応混合物を３０℃まで冷却し、８ｍｌの酸性水を添加した。
【００７５】
反応混合物を３０分間撹拌した。６０ｍｌの酢酸エチルを添加した。反応混合物を６０分間撹拌し、ろ過した。得られた固体を１５ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、１５分間真空乾燥した。固体を４５ｍｌのアセトン中に懸濁させ、３０分間撹拌した。固体をろ過し、１５分間真空乾燥した。収率は含水率１％で１８ｇだった。補正収率は純度９９．７４％で１６．５ｇ（７８．５％）である。
【実施例４】
【００７６】
各種溶媒を用いる反応速度の研究
実験を各種溶媒および温度を用いて実施例３におけるように行った。テモゾロミドの収率および残留未反応ジアゾ化合物の量を以下の表に示す。
【表１】
2012509868.tif 000007
結果は明らかに、テモゾロミドのもっとも良好な収率および純度はジオキサン溶媒および５０℃の温度を用いて得ることができることを示す。
【実施例５】
【００７７】
テモゾロミドの精製
９００ｍｌのアセトン−水（体積でそれぞれ３：１）の混合物を丸底フラスコに入れた。上記実施例３（水分１％、ＬＯＤ９％）で得た粗生成物の湿潤ケーキを添加し、塊を５０℃まで加熱してテモゾロミドを溶解した。完全溶解後、１．５ｇの酸性炭を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライトベッドでろ過し、３０ｍｌのアセトンで洗浄した。溶液を徐々に０℃まで冷却し、その温度で６０分間維持した。得られた懸濁液をろ過し、固体スラリーを６０ｍｌのアセトンで洗浄した。固体をろ過し、１５分間真空乾燥した。次いで、湿潤ケーキを真空乾燥し、１２ｇ（５７％）のテモゾロミドを得た。ＨＰＬＣによる純度：９９．９％。
【００７８】
ＨＰＬＣによる不純物および収率の分析
Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ、３．０Ｖ（２５０Ｘ４．６ｍｍ）、５．０μカラムを用いる勾配法を用いてＨＰＬＣ分析を行った。詳細は以下の表に示す。
ＨＰＬＣによる関連物質：
【表２】
2012509868.tif 000008
【表３】
2012509868.tif 000009
【表４】
2012509868.tif 000010
【００７９】
テモゾロミドの試料および予想される不純物を、上記方法および示した保持時間を用いてＨＰＬＣにより分析した。相対保持時間を計算した。試験した５つの試料の不純物、保持時間および相対保持時間を以下の表に詳しく示す。
【表５】
2012509868.tif 000011
【００８０】
次に、本発明の方法により調製したテモゾロミドの試料を同様の方法を用いてＨＰＬＣにより分析した。次いで、既知および未知の不純物の量を以下に詳しく記載する式を用いて計算した。
既知の不純物％＝ＡＫ×ＤＳ×Ｐ    
ＡＳ×ＤＴ×ＲＲＦ
未知の不純物％＝ＡＵ×ＤＳ×Ｐ    
ＡＳ×ＤＴ×ＲＲＦ
総不純物＝既知の不純物＋未知の不純物
ＡＫ＝試料溶液のクロマトグラムにおける既知の不純物の領域
ＡＳ＝参照溶液のクロマトグラムにおけるテモゾロミドの平均領域
ＡＵ＝試料溶液のクロマトグラムにおける未知の不純物の領域
ＤＵ＝試料溶液における既知の不純物の希釈要因
【００８１】
試験したテモゾロミドの試料について得た結果を以下の表に示す。
【表６】
2012509868.tif 000012
よって、本発明に従って調製したテモゾロミドは極めて高いレベルの純度（９９．９％）を有することがわかる。
【比較例１】
【００８２】
本発明の方法と米国特許出願公開第２００７／０２２５４９６号公報に記載された方法の比較（収率について）を行った。結果を以下の表に示す。
【表７】
2012509868.tif 000013
【００８３】
このように、本発明者らは本発明の基本的な新規機序について記載したが、本発明の精神から逸脱することなく各種省略および置換ならびに形態および詳細の変更が可能であり得ることが理解されるだろう。例えば、ほぼ同様の機能をほぼ同様の方法で行い、同様の結果を達成する、それら要素および／または方法工程のすべての組み合わせが本発明の範囲内であることをとくに意図している。
【国際調査報告】
2012509868.tif 000017
2012509868.tif 000018