(57)【要約】  本願明細書において、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体及びそのピラゾール中間体を調製するためのプロセスを開示した。特に、本発明はＳＧＬＴ２阻害力を有するグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体並びに該誘導体を調製するためのプロセス及びその中間体に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスであって：
【化１】
2012509885.tif 000040
（ｉ） 下記式（Ｉａ）の化合物をＯ−スルホン化して下記式（Ｉｂ）の化合物を生成する工程；
【化２】
2012509885.tif 000041
【化３】
2012509885.tif 000042
（ｉｉ） 上記式（Ｉｂ）の化合物をアルキル化して下記式（Ｉｃ）の化合物を生成する工程；及び、
【化４】
2012509885.tif 000043
（ｉｉｉ） アルキル化した式（Ｉｃ）の化合物を脱スルホン化して前記式（ＩＩ）の化合物を生成する工程;
式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０〜３であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ又はハロである；そして、
Ａは、スルホニル又はスルフィニルを含んでいるヒドロキシル保護基である、
を含む、上記プロセス。
【請求項２】
さらに、以下の工程（ｉｖ）を含む、請求項１に記載のプロセス：
（ｉｖ）前記式（ＩＩ）の化合物をグルコース誘導体と反応させて下記式（ＩＩＩ）の化合物を提供する工程、
【化５】
2012509885.tif 000044
式中、Ｑは以下の通りである：
【化６】
2012509885.tif 000045
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を調製するためのプロセス及び前記プロセスに有用なピラゾール中間体に関する。特に、本発明はＳＧＬＴ２阻害活性を有するグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体並びに該誘導体を調製するためのプロセス及び中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２を含むナトリウム／グルコース共役輸送担体（ＳＧＬＴ）は、グルコースを輸送する膜蛋白質である。ＳＧＬＴ２は、主に腎臓の近位尿細管において活性であり、尿から血流へのグルコースの運搬に影響を及ぼす。再吸収グルコースは、次に身体の全体にわたって利用される。糖尿病患者は、概して異常な血中グルコースレベルによって特徴づけられる。その結果、ＳＧＬＴ２活性の阻害、従って腎臓におけるグルコース再吸収の阻害は、この種の糖尿病患者の血中グルコースレベルを制御するための可能なメカニズムであると信じられている。グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体が、糖尿病患者の治療用に提案されており、いくつかは現在臨床開発されている。特許文献１〜９を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第６，９７２，２８３号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０５６，８９２号明細書
【特許文献３】米国特許第７，０８４，１２３号明細書
【特許文献４】米国特許第７，３９３，８３８号明細書
【特許文献５】米国特許第７，４２９，５６８号明細書
【特許文献６】米国特許第６，８１５，４２８号明細書
【特許文献７】米国特許第７，０１５，２０１号明細書
【特許文献８】米国特許第７，２４７，６１６号明細書
【特許文献９】米国特許第７，２５６，２０９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の大規模化可能で費用効率的な合成は、該誘導体を生成するための中間体と同様に医薬品産業における現在のニーズである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を調製するためのプロセス、同プロセス用の中間体、同様に前記中間体を生成するためのプロセスを見出した。
【０００６】
本発明の第１実施態様において、下記式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスであって以下の工程を含むプロセスが提供されている：
【化１】
2012509885.tif 000002
【０００７】
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物をＯ−スルホン化して式（Ｉｂ）の化合物を生成する工程；
【化２】
2012509885.tif 000003
【化３】
2012509885.tif 000004
【０００８】
（ｉｉ） 式（Ｉｂ）の化合物をアルキル化して式（Ｉｃ）の化合物を生成する工程；及び、
【化４】
2012509885.tif 000005
【０００９】
（ｉｉｉ）アルキル化した式（Ｉｃ）の化合物を脱スルホン化して前記式（ＩＩ）の化合物を生成する工程；
式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり;
ｎは、０〜３であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ又はハロである；そして、
Ａは、スルホニル又はスルフィニルを含んでいるヒドロキシル保護基である。
【００１０】
本発明の第２実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程を含むプロセスが提供されている：
【化５】
2012509885.tif 000006
【００１１】
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物をＯ−スルホン化して式（Ｉｂ）の化合物を生成する工程;
【化６】
2012509885.tif 000007
【化７】
2012509885.tif 000008
【００１２】
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物をアルキル化して式（Ｉｃ）の化合物を生成する工程；
【化８】
2012509885.tif 000009
【００１３】
（ｉｉｉ）アルキル化した式（Ｉｃ）の化合物を脱スルホン化して式（ＩＩ）の化合物を生成する工程；及び、
【化９】
2012509885.tif 000010
【００１４】
（ｉｖ） 式（ＩＩ）の化合物をグルコース誘導体と反応させて前記式（ＩＩＩ）の化合物を提供する工程、
式中：
Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり;
ｎは、０〜３であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ又はハロである;
Ａはスルホニル又はスルフィニルを含んでいるヒドロキシル保護基である；そして
Ｑは下記の通りである。：
【化１０】
2012509885.tif 000011
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本願明細書で使用する用語「有効量」は、例えば、研究者又は臨床医が探し求めている生体組織、システム、動物又は人間の生物学的若しくは医学的反応を誘出する薬物又は薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療的有効量」は、この様な量を受容しなかった対応被検者と比較して、疾患、障害、若しくは副作用の改善された治療、治癒、予防若しくは改良、又は疾患や障害の進行する速度の減少に帰結するどの量をも意味する。前記の用語は、その範囲内に、正常な生理機能を強化するのに有効な量をも含む。
【００１６】
本願明細書で使用する用語「アルキル」は、例えば炭素原子数１〜１２の直鎖又は分岐鎖状炭化水素を意味する。本願明細書で使用する「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本願明細書で使用する用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は上記定義のアルキル基に関連し、少なくとも１つの炭素原子、多くとも６つの炭素原子を含む。本発明で有用な「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル、ｎ−ブチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本願明細書で使用する用語「アルケニル」は、例えば炭素原子数２〜１０の炭化水素基を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する。本願明細書で使用する「アルケニル」の例は、ビニル（エテニル）、プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及びイソブテニルを含む。
【００１９】
本願明細書で使用する用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は上記定義のアルケニル基に関連し、少なくとも２つの炭素原子、多くとも６つの炭素原子を含む。本発明で有用な「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」基の例は、ビニル（エテニル）基、プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基及びイソブテニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本願明細書で使用する用語「アルキニル」は、例えば炭素原子数２〜１０の炭化水素基を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。本願明細書で使用する「アルキニル」の例は、エチニル（アセチレニル）、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル及び１−ヘキシニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本願明細書で使用する用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は上記定義のアルキニル基に関連し、少なくとも２つの炭素原子、多くとも６つの炭素原子を含む。本発明で有用な「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」基の例は、エチニル（アセチレニル）基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基及び１−ヘキシニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本願明細書で使用する用語「アシル」はＲａＣ（Ｏ）−基を意味し、Ｒａは本願明細書で定義したアルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６アシル」はＲａＣ（Ｏ）−基を意味し、Ｒａは本願明細書で定義したＣ１−Ｃ６アルキルである。本発明で有用な「Ｃ１−Ｃ６アシル」基の例は、アセチル基及びプロピオニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本願明細書で使用する用語「ハロ」は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、又はヨード（−Ｉ）を意味する。
【００２４】
本願明細書で使用する用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、上記定義のアルキル基に関連し、少なくとも１つのハロ基で置換された少なくとも１つの炭素原子、多くとも６つの炭素原子を含み、ハロは上記定義の通りである。本発明で有用な「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基の例は、１つ以上のハロ基、例えばフルオロ基、クロロ基、ブロム基及びヨード基で置換されたメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基及びｎ−ブチル基を含む。
【００２５】
本願明細書で使用する用語「アルコキシ」はＲａＯ−基を意味し、Ｒａは本願明細書で定義したアルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」はＲａＯ−基を意味し、Ｒａは上記定義のＣ１−Ｃ６アルキルである。本発明で有用な「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基の例はメトキシ基、エトキシ基、プロピロキシ基及びイソプロピロキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本願明細書で使用する用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」はＲａＯ−基に関連し、Ｒａは上記定義のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明で有用なＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基を含むが、これに限定されるものではない。
【００２７】
本願明細書で使用する用語「アルキルチオ」はＲａＳ−基を意味し、Ｒａは上記定義のアルキルであり、用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」はＲａＳ−基を意味し、Ｒａは上記定義のＣ１−Ｃ６アルキルである。本発明で有用な「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」基の例は、メチルチオ基、エチルチオ基及びプロピルチオ基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本願明細書で使用する用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ」はＲａＳ−基に関連し、Ｒａは上記定義のＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。本発明で有用な「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ」基の例は、１つ以上のハロ基、例えばフルオロ基、クロロ基、ブロム基及びヨード基で置換されたメチルチオ基、エチルチオ基及びプロピルチオ基を含む。
【００２９】
本願明細書で使用する用語「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」は−ＮＲａＲｂ基を意味し、Ｒａは−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルで、Ｒｂは−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒａ及びＲｂの少なくとも１つはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルは上記定義の通りである。本発明で有用な「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」基の例はメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基及びジエチルアミノ基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本願明細書で使用する用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は炭素原子３〜７の非芳香族炭化水素環を意味し、Ｃ１−Ｃ４アルキレンリンカーを含んでも含まなくても良く、結合する場合には前記のリンカーは炭化水素環に直接結合する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロプロピルメチレンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
本願明細書で使用する用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ」はＲａＯ−基に関連し、Ｒａは上記定義のＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。本発明で有用な「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ」基の例はシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基及びシクロペンチルオキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。  
本願明細書で使用する用語「アリール」は、ベンゼン環又は１つ以上のベンゼン又はヘテロシクリル環に縮合して、例えばアントラセン、フェナントレン、ナフタレン又はベンゾジオキシン環系を形成するベンゼン環系を意味する。「アリール」基の例はフェニル基、２−ナフチル基、１−ナフチル基、ビフェニル基、１，４−ベンゾジオキシン−６−イル基、並びにこれらの置換誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスを含む。
【化１１】
2012509885.tif 000012
【００３３】
一実施形態において、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｎ−ブチルである。一実施形態において、Ｒはイソプロピルである。
【００３４】
一実施形態において、ｎは０〜３である。他の実施形態において、ｎは１又は２である。一実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシまたはハロである。
【００３６】
他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはハロである。他の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロである。
【００３７】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はイソプロポキシである。他の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１の少なくとも一つはハロである。他の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１の少なくとも一つはフルオロである。
【００３８】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルのパラ位に結合している。一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルのオルト位に結合している。一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１はフェニルのメタ位に結合している。
【００３９】
一実施形態において、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｎ−ブチルであり、ｎは１又は２であり、各Ｒ１はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロから選択される。
【００４０】
他の実施形態において、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｎ−ブチルであり、 ｎは１であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロである。
【００４１】
他の実施形態において、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｎ−ブチルであり、ｎは２であり、各Ｒ１はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はハロから選択される。
【００４２】
一実施形態において、Ｒはイソプロピルであり、Ｒ１はイソプロポキシである。
【００４３】
一実施形態において、Ｒはイソプロピルであり、Ｒ１はイソプロポキシであり、イソプロポキシ基はフェニル基のパラ位に結合している。
【００４４】
他の実施形態において、Ｒはイソプロピルであり、ｎは２で、Ｒ１の少なくとも一つはハロである。
【００４５】
他の実施形態において、Ｒはイソプロピルであり、ｎは２で、Ｒ２の少なくとも一つはフルオロである。
【００４６】
他の実施形態において、Ｒはイソプロピルであり、ｎは２であり、Ｒ２の１つはハロであり、他のＲ２はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【００４７】
他の実施形態において、Ｒはイソプロピルであり、ｎは２であり、Ｒ２の１つはフルオロであり、他のＲ２はメトキシである。
【００４８】
他の実施形態において、Ｒはイソプロピルであり、ｎは２であり、Ｒ２の１つはハロであり、他のＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４９】
他の実施形態において、Ｒはイソプロピルであり、ｎは２であり、Ｒ２の１つはフルオロであり、他のＲ２はメチルである。
【００５０】
本願明細書において記載されている化合物のあるものは、１つ以上のキラル原子を含んでも良く、別に２つの鏡像異性体として存在できても良い。本発明の化合物は、精製鏡像異性体又は鏡像異性体的に富化された混合物（enantiomerically enriched mixtures）と同様に、鏡像異性体混合物を含む。また、上記式（Ｉ）によって表される化合物の個々の異性体は、本発明の権利範囲内に含まれ、完全又は部分的な平衡混合物も同様である。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が倒置した異性体を有する混合物の様に、上記式によって表される化合物の個々の異性体も包含する。
【００５１】
本願明細書において記載されている化合物における二重結合の存在は可能であり、従ってＥ及びＺ異性体の混合物と同様に、純粋のＥおよびＺ幾何異性体それぞれも本発明の化合物に含まれ得る。本発明での記載事項及び請求項は、Ｅ及びＺ異性体の優勢比を限定するものでは無い。
【００５２】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物をＯ−スルホン化して式（Ｉｂ）の化合物を生成することによって調製され; 
【化１２】
2012509885.tif 000013
【化１３】
2012509885.tif 000014
【００５３】
Ｒ１及びｎは、上記定義の通りである。
【００５４】
上述の通り、Ａは、スルホニル又はスルフィニルを含んでいるヒドロキシル保護基である。一実施形態において、Ａは基：
【化１４】
2012509885.tif 000015
であり、以下のスルホニルハライドから誘導される：
【化１５】
2012509885.tif 000016
【００５５】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｆであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル又は−ＯＲ５で、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【００５６】
他の実施形態において、Ａは基：
【化１６】
2012509885.tif 000017
であり、下記スルホニル無水物から誘導される：
【化１７】
2012509885.tif 000018
【００５７】
式中、Ｒ２はＲＳ（Ｏ）２Ｏ−で、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はＲ４で置換されるフェニルであり、Ｒ４は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＮＯ２、アルキル、シクロアルキル又は−ＯＲ５で、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。
【００５８】
他の実施形態において、Ａは基：
【化１８】
2012509885.tif 000019
であり、下記スルフィニルハライドから誘導される：
【化１９】
2012509885.tif 000020
【００５９】
式中、Ｒ２は−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｆであり、Ｒ３は上記定義の通りである。
【００６０】
式（Ｉａ）の化合物のＯ−スルホン化は、一般的に適切な溶剤内での塩基の存在下で、スルホニルハライドを利用して実施される。図式１は、この種のスルホン化の２実施形態−トシル化及びメシル化を図示する。
【００６１】
図式 1
【化２０】
2012509885.tif 000021
【００６２】
図式１は式（Ｉａ）の化合物をトシル化及びメシル化して式Ｉｂ’及びＩｂ”のスルホン化化合物を提供する様子を図示し、Ｒ１はイソプロポキシであり、ｎは１である。これらのスルホン化化合物は、式（Ｉａ）の特定の化合物のそれぞれトシル化及びメシル化した形である。式（Ｉａ）の化合物のトシル化は、場合により適切な溶剤中の塩基の存在下でトシルクロリドとの反応によって実施される。代表的温度範囲は、１５〜３０℃であった。適切な溶剤には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）及びエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。利用可能な塩基には、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ピリジン及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉａ）の化合物のメシル化は、場合により適切な溶剤内の塩基の存在で、メタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物との反応によって実施される。適切な溶剤には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）及びｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。利用可能な塩基には、ピリジン、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）及び水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。分離可能な固形物が、トシル及びメシル両中間体として取得できる。モノスルホン化は、塩基の添加なしで又はピリジンの様な非常に弱い塩基の使用によって得られる。従って、一実施形態において、トシル化又はメシル化はピリジンの様な弱塩基の存在で起こる。他の実施形態において、トシル化又はメシル化は塩基の使用なしで起こる。式（Ｉｂ’） 及び（Ｉｂ’’） のＯ−スルホン化中間体は良好な位置選択性で窒素上にアルキル化する。代表的に、約１０：１の位置選択性が観察される。
【００６３】
式（Ｉｂ）のＯ−スルホン化化合物、例えば式（Ｉｂ’）又は （Ｉｂ’’）の化合物は、次いでアルキル化されて式Ｉ（ｃ）の化合物を形成し、次いで式Ｉ（ｃ）の化合物が脱保護化（脱スルホン化）されて式（ＩＩ）の化合物を形成する。この例では、Ｒ１はイソプロポキシであり、ｎは１であり、Ｒはイソプロピルである。図式２は、式（Ｉｂ’）の化合物、すなわちトシル保護中間体、のアルキル化（イソプロピル化）及び脱保護を図示する。
【００６４】
図式２
【化２１】
2012509885.tif 000022
【００６５】
式（Ｉｂ’）の化合物のアルキル化は、適切な溶剤内の塩基の存在で、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化イソプロピル、との反応により進行する。アルキル化反応は、概して２０〜３０℃で進行する。利用可能な塩基には、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）及びピリジンが含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な溶剤には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）が含まれる。達成されるアルキル化は、およそ１０：１の位置選択性である。エタノールアミン又は他の求核剤との反応による過剰なハロゲン化アルキルの分解は、Ｏ−スルホン化物の脱保護の前に実施され得る。脱保護（脱スルホン化）は、約６０〜７０℃の温度でＮａＯＨの様な塩基との反応により進行し、式ＩＩ’の化合物に到る。図式３は、式（Ｉｂ’’）の化合物、すなわちメシル保護中間体、のアルキル化及び脱保護を図示する。
【００６６】
図式３
【化２２】
2012509885.tif 000023
【００６７】
式（Ｉｂ”）の化合物のアルキル化は、適切な溶剤内の塩基の存在で、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化イソプロピル、との反応により進行する。アルキル化反応は、概して２０〜３０℃で進行する。有用な塩基には、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）及び炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な溶剤には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。脱保護に先立ち、エタノールアミン又は他の求核剤との反応を経る過剰なハロゲン化アルキルの分解は、Ｏ−スルホン化物の脱保護の前に実施され得る。脱保護（脱スルホン化）は、約６０〜７０℃の温度でＮａＯＨの様な塩基との反応により進行し、式ＩＩ’の化合物に到る。
【００６８】
図式２又は３の開始化合物のアルキル化を遂行するために利用可能な代表的なアルキル化剤は、ハロゲン化アルキルである。図式２又は３の開始化合物のイソプロピル化用の特定のアルキル化剤はイソプロピルハライドを含み、以下の通りである：
【化２３】
2012509885.tif 000024
【００６９】
式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ｌ、又は−ＯＲ６であり、Ｒ６はメシル、トシル又はノシルである。
【００７０】
一実施形態において、アルキル化剤はヨウ化イソプロピルである。
【００７１】
一実施形態において、アルキル化反応は、ビスアルキル化から守るために、弱い塩基、例えばエタノールアミンによって停止し、残留するヨウ化イソプロピルを脱保護前に破壊する。
【００７２】
ビスアルキル化を避けるためにアルキル化反応を停止するために利用できる代表的な弱い塩基は、以下の構造の化合物を含む：
【化２４】
2012509885.tif 000025
【００７３】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はアリールであり、ＺはＣＨ２、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、そしてｎは０〜３である。
【化２５】
2012509885.tif 000026
【００７４】
式中、Ｚ１及びＺ２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される。
【化２６】
2012509885.tif 000027
【００７５】
式中、Ｚ１及びＺ２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される。
【化２７】
2012509885.tif 000028
【００７６】
式中、Ｚ１及びＺ２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、及びアリールから選択され、ｎは０〜３である。
【化２８】
2012509885.tif 000029
【００７７】
式中、Ｚ１及びＺ２は独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される。
【化２９】
2012509885.tif 000030
【化３０】
2012509885.tif 000031
ｎは０〜３である。
【化３１】
2012509885.tif 000032
【００７８】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はアリールから選択される。
【００７９】
一旦調製されると、前記式（ＩＩ）の化合物はグリコシド化して下記式（ＩＩＩ）の化合物を形成しても良い：
【化３２】
2012509885.tif 000033
【００８０】
式中、Ｑは下記の通りであり、そして、Ｒ、Ｒ１およびｎは、上記定義の通りである。
【化３３】
2012509885.tif 000034
【００８１】
一実施形態において、Ｑは下記の通りである
【化３４】
2012509885.tif 000035
【００８２】
図式４は、この種のグルコシド化の一実施形態を図示する。
【００８３】
図式４
【化３５】
2012509885.tif 000036
【００８４】
式ＩＩの化合物、本実施形態における式 ＩＩ’の化合物のグルコシド化又はグリコシル化は適切な溶剤内の塩基の存在で、保護され、アノマー位活性化されたグルコース誘導体を使用して実施され、式ＩＩＩ’の化合物を形成する。式ＩＩＩ’の化合物は、次いで水酸化ナトリウムの様な強塩基によって加水分解され、アセチル保護基を開裂して式ＩＩＩ’の化合物に到る。両反応は、約３５℃〜約４０℃の温度で実行される。利用可能な保護基は、アセチル基及びピバロイル基を含むが、これらに限定されるものではない。利用可能な活性基は、クロライド基及びブロミド基を含むが、これらに限定されるものではない。利用可能な無機塩基は、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムを含むが、これらに限定されるものではない。利用可能な有機塩基は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド及びリチウムヘキサメチルジシラザンを含むが、これらに限定されるものではない。利用可能な適切な溶剤には、トルエン、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ネオペンタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びジクロロメタンが含まれるが、これらに限定されるものではない。グリコシド化は、化合物ＩＩのＯ−位に対して非常に選択的である。
【００８５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の調製の中間体として有用な化合物が提供される：
【化３６】
2012509885.tif 000037
【００８６】
以下、本発明の特定の実施形態を単なる例示として示す。例証する化合物のために与えられる物理データは、それらの化合物の割り当てられた構造と整合している。
【実施例】
【００８７】
本願明細書で使用する記号並びにプロセス、図式及び実施例において使用する規則は、現代の科学的な文献、例えば米国化学会誌、又は生物化学会誌において使用するそれらと整合している。標準の１文字の英字又は３英文字の略語は一般にアミノ酸残基を示すために用いられ、別段に明記の無い限りＬ配置であると仮定する。別段に明記の無い限り、全ての出発原料は商業的供給元から得られ、更なる精製無しで使用された。具体的には、以下の略語が、実施例と明細書の全体にわたって使われても良い：
ｇ（グラム）；                  ｍｇ（ミリグラム）;
Ｌ（リットル）;                  ｍＬ（ミリリットル）;
μＬ（マイクロリットル）;               ｐｓｉ（平方インチ当たりのポンド）;
Ｍ（モル濃度）;                  ｍＭ（ミリモル濃度）;
Ｎ（規定）;                      Ｈｚ（ヘルツ）;
ｖｏｌ（体積）                  ＭＨｚ（メガヘルツ）;
ｍｏｌ（モル）;                ｍｍｏｌ（ミリモル）;
ＲＴ（室温）;                  ＲＰ（逆相）;
ｍｉｎ（分）;                    ｈ（時間）;
ｍｐ（融点）;                    ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）;
Ｔｒ（保持時間）;                       ＭｅＯＨ（メタノール）;
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）;  ＨＯＡｃ（酢酸）;
ＴＥＡ（トリエチルアミン）;       ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）;
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）;     ＮＭＰ（n-メチルピロリジノン）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）;  ＥｔＯＡｃ（エチルアセテート）;
ＤＭＥ（1,2-ジメトキシエタン）;   ＤＣＭ（ジクロロメタン）;
ＤＣＥ（ジクロロエタン）;               ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）;
ａｔｍ（気圧）;                ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ）;
特に明記しない限り、全ての温度は℃（摂氏の度）で表示される。特に明記しない限り、全ての反応は室温で不活性雰囲気下にて行われた。
【００８８】
１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００計測器、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ−５００又はＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社ＱＥ−３００で記録された。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ（δ単位））で表示される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）を単位にする。分割パターンは、明白な多重度を記載し、s（一重項）、d（二重項）、t（三重項）、ｈ（七重項）、q（四重項）、m（多重項）、ｂｒ（広）と指定される。
【００８９】
低分解能の質量スペクトル（ＭＳ）はＪＯＥＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬ ＳＸ−１０２、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤ又はＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉ分光器で記録され、高分解能のＭＳはＪＯＥＬ ＳＸ−１０２Ａ分光器を使用して得られた。
【００９０】
全ての質量スペクトルは電気噴霧イオン化（ＥＳＩ）、化学的イオン化（ＣＩ）、電子衝撃（ＥＩ）、又は高速度原子衝撃（ＦＡＢ）方法によって採取した。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、１ｍｍのＮａＣｌセルを使用しているＮｉｃｏｌｅｔ  ５１０ＦＴ−ＩＲ分光器で得られた。全ての反応は、０．２５ｍｍＥ. Ｍｅｒｃｋシリカゲル板状粉（６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグラフィによって監視され、リンモリブデン酸又はｐ−アニスアルデヒドの５％エタノール溶液を用いて紫外線で視覚化された。フラッシュカラムクロマトグラフィは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ社）上で実施された。旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２４１の旋光計を使用して得られた。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ ＩＩ装置を使用して決定され、補正しなかった。
【００９１】
以下の実施例は、式 （Ｉ）の化合物の合成に特に有用な中間体の合成を記載する：
実施例１
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化３７】
2012509885.tif 000038
【００９２】
（ｉ） ５−メチル−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタンスルホネート（２）の調製：
アセトニトリル（５体積）中の５−メチル−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１）２００ｇ（０．８１モル）の撹拌溶液へ、メタンスルホニルクロリド１０２ｇ（０．８９モル）とピリジン５９ｇ（０．８９モル）とを２０℃で添加した。反応は、２０〜２５℃で１〜２時間撹拌して実現した。水（１５体積）を２０分間かけて添加し、反応液は１５〜２０℃で１時間撹拌した。固形物を濾過し、追加の水（２×２体積）で洗浄し、オフホワイト色の固形物としての所望の化合物２１０ｇ（８０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ７．０４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, ２ Ｈ）, ６．７９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, ２ Ｈ）, ４．５２ （ｈ, Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ, １ Ｈ）, ３．５８ （ｓ, ２ Ｈ） ３．４４ （ｓ, ３ Ｈ）, ２．０８ （ｓ, ３ Ｈ）, １．２２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ, ６ Ｈ）。
【００９３】
（ｉｉ）５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３）の調製：
ＮＭＰ（５体積）中の５−メチル−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタンスルホネート（２）１７５ｇ（０．５４モル）の撹拌溶液へ、水酸化リチウム３８．７ｇ（１．６２モル）と、ヨウ化イソプロピル２７５ｇ（１．６モル）とを２０℃で添加した。内容物を２０〜２５℃で２時間撹拌し、次いでエタノールアミン９８．９ｇ（１．６モル）を添加し、更に内容物を６０℃で１時間撹拌した。次に４規定のＮａＯＨ４０４ｍｌ（１．６モル）及びメタノール（５体積）を添加し反応混合物を６０℃で１時間維持した。内容物を１５℃まで冷却し、１２規定の塩酸と水２００ｍｌの添加によってｐＨを７〜９に調節した。内容物は、次いで約５分間６０℃に加熱し、それから１５℃まで冷却して１６時間保持した。固形物を濾過し、水（２×２体積）によって洗浄し、次いで６０℃で乾燥しオフホワイト色の固形物（１０８．８ｇ、収率７０％）としての所望の表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ）δ９．４１ （ｓ, １ Ｈ）, ７．０３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２ Ｈ）, ６．７７ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２ Ｈ）, ４．５１ （ｈ, Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ, １ Ｈ）, ４．２８ （ｈ, Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ, １ Ｈ）, ３．４４ （ｓ, ２ Ｈ）, ２．０６ （ｓ, ３ Ｈ）, １．２５ （ｄ, Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ, ６ Ｈ）, １．２１ （ｄ, Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ, ６ Ｈ）。
【００９４】
実施例２
５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル β−Ｄ−グルコピラノシド（４）の調製
【化３８】
2012509885.tif 000039
【００９５】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１５リットル（１０体積）内の５−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−（｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝メチル）１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３）１５００ｇ（５．２０モル）の撹拌混合物へ、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド３２００ｇ（７．８０モル）と無水の水酸化リチウム粉末３１１ｇ（１３モル）とを添加した。反応は、３８℃で４時間加熱して実現した。この混合物に２５％ｗ/ｗ水酸化ナトリウム溶液７２１ｇ（３３．８モル）を加え反応温度を３８℃に調節し、１時間保持した。水７．５リットル（５体積）を加え、混合物を３０℃に冷却した。撹拌を停止し、層を分離した。
【００９６】
有機溶液を濾過して微粒子を除去し、減圧下で３体積に蒸留した。水１８リットル（１２体積）を加えて、反応を３５℃に調節した。反応に結晶粒を入れ、３３〜３７℃で３時間撹拌した。次いで反応物を２０ ℃に冷却し、更に２時間撹拌した。固形物を濾過し、水４．５リットル（３体積）によって２回洗浄し、次いで４０℃で乾燥して白色の固形物（２２００ｇ、収率９０％）としての所望の表題化合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ５００ ＭＨｚ, ２５℃）：７．０９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．７６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ, ２Ｈ）, ５．２０ （ｄ, Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１３ （ｄ, Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０ （ｄ, Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．９１ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５０ （ｈ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．４２ （ｔ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．３４ （ｈ, Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．６３ （ｄｄｄ, Ｊ１ ＝ １．９ Ｈｚ, Ｊ２ ＝５．４ Ｈｚ, Ｊ３ ＝ １１．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．５２ （ｓ, ２Ｈ）, ３．４４−３．５１ （ｍ, １Ｈ）, ３．１４−３．２６ （ｍ, ３Ｈ）, ３．０８−３．１４ （ｍ, １Ｈ）, ２．０７ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｄｄ, Ｊ１ ＝ ４．７ Ｈｚ, Ｊ２ ＝ ６．６ Ｈｚ, ６Ｈ）, １．２２ （ｄ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, ６Ｈ）。
【国際調査報告】
2012509885.tif 000046