(57)【要約】  本願は、新規のアミノアルキル置換アリール化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、疾患の処置および／または予防用、特に、過剰増殖および血管新生疾患および低酸素状態への代謝的適応から生じる疾患の処置および／または予防用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。そのような処置は、単剤療法として、または、他の医薬またはさらなる治療手段と併用して、実施できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012508702.tif 000367
［式中、
環
【化２】
2012508702.tif 000368
は、フェニルまたはピリジル環を表し、
環
【化３】
2012508702.tif 000369
は、置換基Ｒ３と共に、式
【化４】
2012508702.tif 000370
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化５】
2012508702.tif 000371
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化６】
2012508702.tif 000372
は、式
【化７】
2012508702.tif 000373
｛式中、
＊は、環
【化８】
2012508702.tif 000374
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化９】
2012508702.tif 000375
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１０】
2012508702.tif 000376
は、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｘは、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化１１】
2012508702.tif 000377
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより各々置換されていてもよい）｝、
Ｌは、Ｘが結合または基−Ｓ（＝Ｏ）２−または◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４は、水素または、ハロゲン、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎは、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ５が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
環
【化１２】
2012508702.tif 000378
が、フェニルまたはピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係で
【化１３】
2012508702.tif 000379
の環内炭素原子に結合しており、
環
【化１４】
2012508702.tif 000380
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１５】
2012508702.tif 000381
｛式中、
＊＊＊は、環
【化１６】
2012508702.tif 000382
との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
環
【化１７】
2012508702.tif 000383
がピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのピリジル環の環内炭素原子に結合しており、
環
【化１８】
2012508702.tif 000384
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１９】
2012508702.tif 000385
｛式中、
＊＊＊は、環
【化２０】
2012508702.tif 000386
との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
環
【化２１】
2012508702.tif 000387
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化２２】
2012508702.tif 000388
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化２３】
2012508702.tif 000389
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化２４】
2012508702.tif 000390
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化２５】
2012508702.tif 000391
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化２６】
2012508702.tif 000392
｛式中、
＊＊＊は、環
【化２７】
2012508702.tif 000393
との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、
環
【化２８】
2012508702.tif 000394
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化２９】
2012508702.tif 000395
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化３０】
2012508702.tif 000396
｛式中、
＊＊＊は、環
【化３１】
2012508702.tif 000397
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
式中、
環
【化３２】
2012508702.tif 000398
がピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのピリジル環の環内炭素原子に結合しており、
環
【化３３】
2012508702.tif 000399
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化３４】
2012508702.tif 000400
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化３５】
2012508702.tif 000401
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化３６】
2012508702.tif 000402
が、式
【化３７】
2012508702.tif 000403
｛式中、
＊は、環
【化３８】
2012508702.tif 000404
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化３９】
2012508702.tif 000405
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化４０】
2012508702.tif 000406
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化４１】
2012508702.tif 000407
｛式中、
＊＊＊は、環
【化４２】
2012508702.tif 000408
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｘが、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化４３】
2012508702.tif 000409
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｌが、Ｘが結合または基◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５は、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基を表し、
ｎは、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項７】
式中、
環
【化４４】
2012508702.tif 000410
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化４５】
2012508702.tif 000411
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化４６】
2012508702.tif 000412
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化４７】
2012508702.tif 000413
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化４８】
2012508702.tif 000414
が、式
【化４９】
2012508702.tif 000415
｛式中、
＊は、環
【化５０】
2012508702.tif 000416
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化５１】
2012508702.tif 000417
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化５２】
2012508702.tif 000418
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化５３】
2012508702.tif 000419
｛式中、
＊＊＊は、環
【化５４】
2012508702.tif 000420
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｘが、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化５５】
2012508702.tif 000421
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｌが、Ｘが結合または基◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２または請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項８】
式中、
環
【化５６】
2012508702.tif 000422
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化５７】
2012508702.tif 000423
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化５８】
2012508702.tif 000424
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化５９】
2012508702.tif 000425
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化６０】
2012508702.tif 000426
が、式
【化６１】
2012508702.tif 000427
｛式中、
＊は、環
【化６２】
2012508702.tif 000428
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化６３】
2012508702.tif 000429
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化６４】
2012508702.tif 000430
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化６５】
2012508702.tif 000431
｛式中、
＊＊＊は、環
【化６６】
2012508702.tif 000432
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｘが、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化６７】
2012508702.tif 000433
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｌが、Ｘが結合または基◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２または請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項９】
式中、
環
【化６８】
2012508702.tif 000434
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化６９】
2012508702.tif 000435
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化７０】
2012508702.tif 000436
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化７１】
2012508702.tif 000437
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化７２】
2012508702.tif 000438
が、式
【化７３】
2012508702.tif 000439
｛式中、
＊は、環
【化７４】
2012508702.tif 000440
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化７５】
2012508702.tif 000441
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化７６】
2012508702.tif 000442
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化７７】
2012508702.tif 000443
｛式中、
＊＊＊は、環
【化７８】
2012508702.tif 000444
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｘが、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化７９】
2012508702.tif 000445
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｌが、Ｘが結合または基◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
Ｒ３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１０】
式中、
環
【化８０】
2012508702.tif 000446
が、式
【化８１】
2012508702.tif 000447
｛式中、
§は、隣接する基Ｘとの結合点を示し、
§§は、隣接するＣＨ２基との結合点を示す｝
のピリジル環を表し、
環
【化８２】
2012508702.tif 000448
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化８３】
2012508702.tif 000449
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化８４】
2012508702.tif 000450
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化８５】
2012508702.tif 000451
が、式
【化８６】
2012508702.tif 000452
｛式中、
＊は、環
【化８７】
2012508702.tif 000453
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化８８】
2012508702.tif 000454
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化８９】
2012508702.tif 000455
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化９０】
2012508702.tif 000456
｛式中、
＊＊＊は、環
【化９１】
2012508702.tif 000457
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化９２】
2012508702.tif 000458
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｌが、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ３がメチルを表し、
Ｒ４が、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２、請求項３または請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１１】
式中、
環
【化９３】
2012508702.tif 000459
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化９４】
2012508702.tif 000460
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化９５】
2012508702.tif 000461
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化９６】
2012508702.tif 000462
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化９７】
2012508702.tif 000463
が、式
【化９８】
2012508702.tif 000464
｛式中、
＊は、環
【化９９】
2012508702.tif 000465
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化１００】
2012508702.tif 000466
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１０１】
2012508702.tif 000467
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１０２】
2012508702.tif 000468
｛式中、
＊＊＊は、環
【化１０３】
2012508702.tif 000469
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化１０４】
2012508702.tif 000470
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｌが、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２、請求項４または請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１２】
式中、
環
【化１０５】
2012508702.tif 000471
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化１０６】
2012508702.tif 000472
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化１０７】
2012508702.tif 000473
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化１０８】
2012508702.tif 000474
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１０９】
2012508702.tif 000475
が、式
【化１１０】
2012508702.tif 000476
｛式中、
＊は、環
【化１１１】
2012508702.tif 000477
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化１１２】
2012508702.tif 000478
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１１３】
2012508702.tif 000479
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１１４】
2012508702.tif 000480
｛式中、
＊＊＊は、環
【化１１５】
2012508702.tif 000481
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化１１６】
2012508702.tif 000482
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｌが、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２、請求項５または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１３】
式中、
環
【化１１７】
2012508702.tif 000483
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化１１８】
2012508702.tif 000484
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化１１９】
2012508702.tif 000485
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化１２０】
2012508702.tif 000486
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１２１】
2012508702.tif 000487
が、式
【化１２２】
2012508702.tif 000488
｛式中、
＊は、環
【化１２３】
2012508702.tif 000489
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化１２４】
2012508702.tif 000490
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１２５】
2012508702.tif 000491
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１２６】
2012508702.tif 000492
｛式中、
＊＊＊は、環
【化１２７】
2012508702.tif 000493
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化１２８】
2012508702.tif 000494
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｌが、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ２が、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
請求項１、請求項２または請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１４】
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
癌疾患または腫瘍疾患の処置および／または予防方法において使用するための請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
虚血性心血管疾患、心不全、心臓の梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧症、腎臓および肺の線維症、乾癬、糖尿病網膜症、黄斑変性、関節リウマチまたはチュガシュ赤血球増加症の処置および／または予防方法において使用するための請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
癌疾患または腫瘍疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
虚血性心血管疾患、心不全、心臓の梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧症、腎臓および肺の線維症、乾癬、糖尿病網膜症、黄斑変性、関節リウマチまたはチュガシュ赤血球増加症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助物質と共に含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上の他の活性化合物と共に含有する医薬。
【請求項２１】
癌疾患または腫瘍疾患の処置および／または予防用の請求項１９または請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
虚血性心血管疾患、心不全、心臓の梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧症、腎臓および肺の線維症、乾癬、糖尿病網膜症、黄斑変性、関節リウマチまたはチュガシュ赤血球増加症の処置および／または予防用の請求項１９または請求項２０に記載の医薬。
【請求項２３】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物または請求項１９ないし請求項２１のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における癌疾患または腫瘍疾患の処置および／または予防方法。
【請求項２４】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物または請求項１９、請求項２０および請求項２２のいずれかに記載の医薬を使用する、ヒトまたは動物における虚血性心血管疾患、心不全、心臓の梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧症、腎臓および肺の線維症、乾癬、糖尿病網膜症、黄斑変性、関節リウマチまたはチュガシュ赤血球増加症の処置および／または予防方法。
【請求項２５】
式（Ｉ−Ｄ）
【化１２９】
2012508702.tif 000495
（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、各々請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の意味を有し、
Ｘ１は、ＮＨまたはＯを表し、
ｐは、２、３または４の数を表す）
の化合物の製造方法であって、まず、式（ＸＩ）
【化１３０】
2012508702.tif 000496
（式中、環Ｅ並びにＲ４、Ｒ５およびｎは、上記の意味を有する）
のＮ'−ヒドロキシアミジンを、式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化１３１】
2012508702.tif 000497
（式中、Ｒ３は上記の意味を有する）
のピラゾールカルボン酸と縮合させ、式（ＸＸＩＸ）
【化１３２】
2012508702.tif 000498
（式中、環Ｅ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上記の意味を有する）
の１,２,４−オキサジアゾール誘導体を得、次いで、化合物（ＸＸＩＸ）を、塩基の存在下で、
［Ａ］式（ＸＸＸ）
【化１３３】
2012508702.tif 000499
（式中、環Ａは上記の意味を有し、
Ｙ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表し、
Ｚ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＸＸＸＩ）
【化１３４】
2012508702.tif 000500
（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＹ１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、場合によりパラジウム触媒および／または塩基の存在下、式（ＸＸＸＩＩ）
【化１３５】
2012508702.tif 000501
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびＸ１は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］代替的に、化合物（Ｉ−Ｄ）中、Ｘ１がＯを表し、環Ａがフェニル環を表すならば、式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化１３６】
2012508702.tif 000502
（式中、ＰＧは、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル保護基を表し、
Ｚ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＸＸＸＩＶ）
【化１３７】
2012508702.tif 000503
（式中、環Ｅ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＰＧは、上記の意味を有する）
の化合物を得、シリル保護基ＰＧの除去後、得られる式（ＸＸＸＶ）
【化１３８】
2012508702.tif 000504
（式中、環Ｅ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物を、必要に応じて塩基の存在下、式（ＸＸＸＶＩ）
【化１３９】
2012508702.tif 000505
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは、上記の意味を有し、
Ｚ２は、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メシレート、トリフレートまたはトシレートなどの脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ'）
【化１４０】
2012508702.tif 000506
（式中、環Ｅ並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、アミノアルキル置換基を有する新規アリール化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、疾患の処置および／または予防用、特に、過剰増殖および血管新生疾患および低酸素状態への代謝的適応から生じる疾患の処置および／または予防用の医薬の製造のためのそれらの使用に関する。そのような処置は、単剤療法として、または、他の医薬またはさらなる治療手段と併用して、実施できる。
【背景技術】
【０００２】
癌疾患は、最も多岐にわたる組織の制御されない細胞増殖の結果である。多くの場合、新しい細胞は既存の組織に侵入するか（浸潤性増殖）、または、それらは遠くの器官に転移する。癌疾患は、最も多岐にわたる器官で生じ、しばしば、組織特異的な疾患の過程を有する。従って、一般的な用語としての癌疾患の用語は、様々な器官、組織および細胞タイプの定義された疾患の大きいグループを表す。
【０００３】
２００２年に、世界中で４４０万人の人々が、乳房、腸、卵巣、肺または前立腺の腫瘍疾患と診断された。同年に、約２５０万件の死亡が、これらの疾患の結果であると想定された（Globocan 2002 Report）。アメリカ合衆国単独で、２００５年に、１２５万件を超える新しい症例および５００,０００件を超える死亡が癌疾患から予測された。これらの新しい症例の大部分は、腸（〜１００,０００）、肺（〜１７０,０００）、乳房（〜２１０,０００）および前立腺（〜２３０,０００）の癌疾患に関する。次の１０年間にわたり、約１５％のさらなる癌疾患の増加が想定されている（American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005)。
【０００４】
初期段階の腫瘍は、外科手術および放射性療法の手段でおそらく除去できる。転移した腫瘍は、概して、対症療法的に化学療法によってしか処置できない。ここでの目的は、生活の質の改善と生命の延長の最適な組合せを達成することである。
【０００５】
化学療法は、しばしば、細胞傷害性医薬の組合せからなる。これらの物質の大部分は、作用メカニズムとしてチューブリンに結合するか、または、それらは、核酸の形成および加工と相互作用する化合物である。より最近では、これらは、また、エピジェネティックＤＮＡ修飾または細胞周期の進行を妨害する酵素阻害剤も含む（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）。そのような治療剤は毒性であるので、より最近は、高い毒性の負荷を伴わずに、細胞における特定の過程が遮断される標的化治療にますます焦点が当たってきた。これらには、特に、受容体およびシグナル伝達分子のリン酸化を阻害するキナーゼ阻害剤が含まれる。これらの一例は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置に非常に成功裏に用いられるイマチニブである。さらなる例は、腎臓細胞の癌腫、肝臓の癌腫および進行した段階のＧＩＳＴに用いられる、ＥＧＦＲキナーゼおよびＨＥＲ２を遮断する物質、例えばエルロチニブ、および、ＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブおよびスニチニブである。
【０００６】
結腸直腸癌患者の平均余命は、ＶＥＧＦに対する抗体により成功裏に延長された。ベバシズマブは、血管の増殖を阻害し、それは、腫瘍の急速な拡大を妨げる。なぜなら、これは、連続的な機能的供給および廃棄のために、血管系への連結を必要とするからである。
【０００７】
血管新生の１つの刺激は低酸素であり、それは、固形腫瘍では、制御されない増殖のために血液供給が不適当であるため、繰り返し起こる。酸素の欠乏があれば、細胞は、細胞内のＡＴＰレベルが安定になるように、それらの代謝を酸化的リン酸化から解糖に切り換える。この過程は、細胞内の酸素含有量に応じて上方調節される転写因子により制御される。「低酸素誘導因子」（ＨＩＦ）と呼ばれるこの転写因子は、通常、翻訳後に急速な分解により除去され、細胞核への移動を妨げられている。これは、酵素プロリルデヒドロゲナーゼおよびＦＩＨ（「ＨＩＦ阻害因子」）による、酸素分解ドメイン（ＯＤＤ）の２つのプロリン単位、および、Ｃ末端近傍のアスパラギン単位のヒドロキシル化により実施される。プロリン単位の修飾後、ＨＩＦは、ヒッペル・リンダウタンパク質（ユビキチン−Ｅ３−リガーゼ複合体の一部）の媒介により、プロテアソームで分解され得る (Maxwell, Wiesener et al, 1999）。酸素欠乏の場合、この分解が起こらず、タンパク質は上方調節され、多数（１００を超える）の他のタンパク質の転写または転写の妨害を導く(Semenza and Wang, 1992; Wang and Semenza, 1995)。
【０００８】
転写因子ＨＩＦは、調節されるα−サブユニットと、構成的に存在するβ−サブユニット（ＡＲＮＴ、アリール炭化水素受容体核輸送体）により形成される。α−サブユニットの３つの異なる種、１α、２αおよび３αがあり、最後のものはむしろ抑制因子と想定されている（Makino, Cao et al, 2001）。ＨＩＦサブユニットは、ｂＨＬＨ（ベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックス）タンパク質であり、それらのＨＬＨおよびＰＡＳ（Ｐｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍ）ドメインを介して二量体化し、それにより、それらのトランス活性化活性を開始させる（Jiang, Rue et al., 1996）。
【０００９】
最も重要な腫瘍の実体において、ＨＩＦ１αタンパク質の過剰発現は、血管密度の上昇およびＶＥＧＦ発現の増強と相関する (Hirota and Semenza, 2006)。同時に、グルコース代謝は解糖に変化し、細胞単位の産生に好都合に、クレブス回路は低下する。これは、脂質代謝の変化も含意する。そのような変化は、腫瘍の生き残りを保証すると思われる。一方で、ここでＨＩＦの活性が阻害されれば、腫瘍の発達は結果的に抑制され得る。これは、すでに様々な実験モデルで観察された (Chen, Zhao et al., 2003; Stoeltzing, McCarty et al., 2004; Li, Lin et al., 2005; Mizukami, Jo et al., 2005; Li, Shi et al., 2006)。従って、ＨＩＦにより制御される代謝の特異的阻害は、腫瘍の治療剤として適するはずである。
【００１０】
従って、本発明の目的は、転写因子ＨＩＦのトランス活性化作用の阻害剤として作用し、疾患、特に過剰増殖および血管新生疾患、例えば癌疾患の処置および／または予防に用い得る新規化合物を提供することであった。
【００１１】
ピロール、ピラゾールおよび／またはオキサジアゾール部分構造を有する置換された多環式ヘテロアリール化合物、および、様々な疾患の処置のためのこれらの化合物の使用は、特許文献、とりわけ、ＥＰ０９０８４５６−Ａ１、ＷＯ９７／３６８８１−Ａ１、ＷＯ０１／１２６２７−Ａ１、ＷＯ０１／８５７２３−Ａ１、ＷＯ０２／１００８２６−Ａ２、ＷＯ２００４／０１４３７０−Ａ２、ＷＯ２００４／０１４８８１−Ａ２、ＷＯ２００４／０１４９０２−Ａ２、ＷＯ２００４／０３５５６６−Ａ１、ＷＯ２００４／０５８１７６−Ａ２、ＷＯ２００４／０８９３０３−Ａ２、ＷＯ２００４／０８９３０８−Ａ２、ＷＯ２００５／０７０９２５−Ａ１、ＷＯ２００６／１１４３１３−Ａ１、ＷＯ２００７／００２５５９−Ａ１、ＷＯ２００７／０３４２７９−Ａ２、ＷＯ２００８／００４０９６−Ａ１、ＷＯ２００８／０２４３９０−Ａ２およびＷＯ２００８／１１４１５７−Ａ１に多くの形で記載されている。ＷＯ２００５／０３０１２１−Ａ２およびＷＯ２００７／０６５０１０−Ａ２は、腫瘍細胞におけるＨＩＦおよびＨＩＦに調節される遺伝子の発現の阻害のための、ある種のピラゾール誘導体の使用を特許請求している。ＷＯ２００８／１４１７３１−Ａ２は、ヘテロアリールに置換されたＮ−ベンジルピラゾール類を、癌疾患の処置用のＨＩＦ調節経路の阻害剤として記載している。様々な疾患の処置用のカンナビノイド受容体修飾因子としてのヘテロアリールに置換された５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾールは、ＵＳ２００８／０２５５２１１−Ａ１に開示されている。さらに、ジアリールに置換されたイソオキサゾールおよび１,２,４−オキサジアゾール誘導体は、ＷＯ２００９／０２９６３２−Ａ１に、精神疾患の処置用のモノアミンオキシダーゼＢの阻害剤として記載されている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2012508702.tif 000002
［式中、
環
【化２】
2012508702.tif 000003
は、フェニルまたはピリジル環を表し、
環
【化３】
2012508702.tif 000004
は、置換基Ｒ３と共に、式
【化４】
2012508702.tif 000005
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化５】
2012508702.tif 000006
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
【００１３】
環
【化６】
2012508702.tif 000007
は、式
【化７】
2012508702.tif 000008
｛式中、
＊は、環
【化８】
2012508702.tif 000009
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化９】
2012508702.tif 000010
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１０】
2012508702.tif 000011
は、フェニルまたはピリジル環を表し、
【００１４】
Ｘは、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化１１】
2012508702.tif 000012
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより各々置換されていてもよい）｝、
Ｌは、Ｘが結合または基−Ｓ（＝Ｏ）２−または◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝、
【００１５】
Ｒ３は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４は、水素または、ハロゲン、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５は、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎは、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ５が２個存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される、下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、実施態様の例として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００１７】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる；このために、クロマトグラフィーの方法、特にアキラルまたはキラルのＨＰＬＣクロマトグラフィーを好ましくは使用する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する
【００１８】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬的使用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が包含される。
【００２０】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が包含される。
【００２１】
溶媒和物は、本発明に関して、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する、本発明による化合物の形態として説明される。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。水和物は、本発明に関して好ましい溶媒和物である。
【００２２】
本発明による化合物に含まれるピリジル環および三級環状アミン基のＮ−オキシドは、同様に本発明に包含される。
【００２３】
本発明は、さらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、ここで、それら自体は生物学的に活性であっても非活性であってもよいが、それらの体内滞在時間中に、本発明による化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物を示す。
【００２４】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個、または、１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび３−ヘキシルである。
【００２５】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし４個および２個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖の２価のアルキルラジカルを表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、メチレン、エタン−１,２−ジイル（１,２−エチレン）、プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）およびブタン−１,４−ジイル（１,４−ブチレン）である。
【００２６】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して結合している、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。アルキルラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル基が好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ−ブチリル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイル、および、ｎ−ヘプタノイルである。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルは、本発明に関して、スルホニル基［−Ｓ（＝Ｏ）２−］を介して結合している、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。アルキルラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニル基が好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルである。
【００２８】
トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリルは、本発明に関して、各々１個ないし４個の炭素原子を有する３個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するシリル基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルである。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシおよび３−ヘキソキシである。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を介して結合している、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖のアルコキシラジカルを表す。アルコキシラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基が好ましい。例として、そして好ましく言及し得るものは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００３１】
モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノである。
【００３２】
ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし４個の炭素原子を含む２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００３３】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルアミノは、本発明に関して、アルキルラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、ｉｓｏ−ブチリルアミノ、ｎ−ペンタノイルアミノおよびピバロイルアミノである。
【００３４】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノは、本発明に関して、アルコキシラジカル中に１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノである。
【００３５】
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし６個の環内炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を表す。例として、そして好ましく言及し得るものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００３６】
４員ないし７員の複素環および４員ないし６員の複素環は、本発明に関して、全部で４個ないし７個および４個ないし６個の環内原子を各々有し、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環内炭素原子を介して、または、場合により環内窒素原子を介して結合している、単環式飽和複素環を表す。Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する４員ないし６員の複素環が好ましい。例として言及し得るのは、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１,１−ジオキシドチオラニル、１,３−オキサゾリジニル、１,３−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,１−ジオキシドチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルである。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが好ましい。
【００３７】
５員または６員のヘテロアリールは、本発明に関して、全部で５個または６個の環内原子を各々有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までの同一かまたは異なる環内ヘテロ原子を有し、環内炭素原子を介して、または、場合により環内窒素原子を介して結合している、芳香族性複素環（複素芳香族）を表す。例として言及し得るものは、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までの環内ヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが好ましい。
【００３８】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素、フッ素または臭素が好ましく、フッ素または塩素が特に好ましい。
オキソ置換基は、本発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子を表す。
【００３９】
本発明による化合物中のラジカルが置換されている場合、断りのない限り、そのラジカルは一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、複数個存在する全てのラジカルについて、その意味は相互に独立している。１個の置換基、または、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基または２個の同一かまたは異なる置換基による置換が特に好ましい。
【００４０】
本発明は、特に、式中、
環
【化１２】
2012508702.tif 000013
が、フェニルまたはピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係で
【化１３】
2012508702.tif 000014
の環内炭素原子に結合しており、
環
【化１４】
2012508702.tif 000015
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１５】
2012508702.tif 000016
｛式中、
＊＊＊は、環
【化１６】
2012508702.tif 000017
との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００４１】
本発明に関して好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中、
環
【化１７】
2012508702.tif 000018
がピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのピリジル環の環内炭素原子に結合しており、
環
【化１８】
2012508702.tif 000019
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１９】
2012508702.tif 000020
｛式中、
＊＊＊は、環
【化２０】
2012508702.tif 000021
との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、
化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４２】
好ましいのは、また、式中、
環
【化２１】
2012508702.tif 000022
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化２２】
2012508702.tif 000023
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化２３】
2012508702.tif 000024
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化２４】
2012508702.tif 000025
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化２５】
2012508702.tif 000026
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化２６】
2012508702.tif 000027
｛式中、
＊＊＊は、環
【化２７】
2012508702.tif 000028
との結合点を示す｝
のフェニル環を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４３】
好ましいのは、同様に、式中、
環
【化２８】
2012508702.tif 000029
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化２９】
2012508702.tif 000030
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化３０】
2012508702.tif 000031
｛式中、
＊＊＊は、環
【化３１】
2012508702.tif 000032
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし７員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４４】
本発明に関して特に好ましいのは、式中、
環
【化３２】
2012508702.tif 000033
がピリジル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのピリジル環の環内炭素原子に結合しており、
環
【化３３】
2012508702.tif 000034
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化３４】
2012508702.tif 000035
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化３５】
2012508702.tif 000036
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
【００４５】
環
【化３６】
2012508702.tif 000037
が、式
【化３７】
2012508702.tif 000038
｛式中、
＊は、環
【化３８】
2012508702.tif 000039
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化３９】
2012508702.tif 000040
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化４０】
2012508702.tif 000041
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化４１】
2012508702.tif 000042
｛式中、
＊＊＊は、環
【化４２】
2012508702.tif 000043
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
【００４６】
Ｘが、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化４３】
2012508702.tif 000044
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｌが、Ｘが結合または基◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
【００４７】
Ｒ３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５は、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基を表し、
ｎは、０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４８】
特に好ましいのは、また、式中、
環
【化４４】
2012508702.tif 000045
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化４５】
2012508702.tif 000046
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化４６】
2012508702.tif 000047
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化４７】
2012508702.tif 000048
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
【００４９】
環
【化４８】
2012508702.tif 000049
が、式
【化４９】
2012508702.tif 000050
｛式中、
＊は、環
【化５０】
2012508702.tif 000051
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化５１】
2012508702.tif 000052
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化５２】
2012508702.tif 000053
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化５３】
2012508702.tif 000054
｛式中、
＊＊＊は、環
【化５４】
2012508702.tif 000055
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
【００５０】
Ｘが、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化５５】
2012508702.tif 000056
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｌが、Ｘが結合または基◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
【００５１】
Ｒ３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５２】
特に好ましいのは、同様に、式中、
環
【化５６】
2012508702.tif 000057
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化５７】
2012508702.tif 000058
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化５８】
2012508702.tif 000059
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化５９】
2012508702.tif 000060
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
【００５３】
環
【化６０】
2012508702.tif 000061
が、式
【化６１】
2012508702.tif 000062
｛式中、
＊は、環
【化６２】
2012508702.tif 000063
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化６３】
2012508702.tif 000064
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化６４】
2012508702.tif 000065
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化６５】
2012508702.tif 000066
｛式中、
＊＊＊は、環
【化６６】
2012508702.tif 000067
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
【００５４】
Ｘが、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化６７】
2012508702.tif 000068
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｌが、Ｘが結合または基◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
【００５５】
Ｒ３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００５６】
特に好ましい実施態様では、本発明は、また、式中、
環
【化６８】
2012508702.tif 000069
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化６９】
2012508702.tif 000070
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化７０】
2012508702.tif 000071
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化７１】
2012508702.tif 000072
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
【００５７】
環
【化７２】
2012508702.tif 000073
が、式
【化７３】
2012508702.tif 000074
｛式中、
＊は、環
【化７４】
2012508702.tif 000075
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化７５】
2012508702.tif 000076
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化７６】
2012508702.tif 000077
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化７７】
2012508702.tif 000078
｛式中、
＊＊＊は、環
【化７８】
2012508702.tif 000079
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
【００５８】
Ｘが、結合を表すか、または、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−、◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化７９】
2012508702.tif 000080
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示す｝、
Ｌが、Ｘが結合または基◆−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｘが基−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を示す場合、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
【００５９】
Ｒ３が、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４が、フッ素、塩素、シアノ、ペンタフルオロチオ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルシリル、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環および５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは４員ないし６員の複素環を示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により、そして、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００６０】
直前に記載した本発明の実施態様は、水性または生理的媒体における化合物の良好な溶解性により卓越しており、経口投与後の化合物のより容易な吸収をもたらす。
【００６１】
本発明に関してことさら特に好ましいのは、式中、
環
【化８０】
2012508702.tif 000081
が、式
【化８１】
2012508702.tif 000082
｛式中、
§は、隣接する基Ｘとの結合点を示し、
§§は、隣接するＣＨ２基との結合点を示す｝
のピリジル環を表し、
環
【化８２】
2012508702.tif 000083
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化８３】
2012508702.tif 000084
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化８４】
2012508702.tif 000085
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
【００６２】
環
【化８５】
2012508702.tif 000086
が、式
【化８６】
2012508702.tif 000087
｛式中、
＊は、環
【化８７】
2012508702.tif 000088
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化８８】
2012508702.tif 000089
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化８９】
2012508702.tif 000090
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化９０】
2012508702.tif 000091
｛式中、
＊＊＊は、環
【化９１】
2012508702.tif 000092
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
【００６３】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化９２】
2012508702.tif 000093
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｌが、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
【００６４】
Ｒ３がメチルを表し、
Ｒ４が、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６５】
ことさら特に好ましいのは、また、式中、
環
【化９３】
2012508702.tif 000094
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化９４】
2012508702.tif 000095
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化９５】
2012508702.tif 000096
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化９６】
2012508702.tif 000097
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
【００６６】
環
【化９７】
2012508702.tif 000098
が、式
【化９８】
2012508702.tif 000099
｛式中、
＊は、環
【化９９】
2012508702.tif 000100
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化１００】
2012508702.tif 000101
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１０１】
2012508702.tif 000102
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１０２】
2012508702.tif 000103
｛式中、
＊＊＊は、環
【化１０３】
2012508702.tif 000104
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
【００６７】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化１０４】
2012508702.tif 000105
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｌが、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル中のアルキル基は、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより、または、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝、
【００６８】
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６９】
ことさら特に好ましいのは、同様に、式中、
環
【化１０５】
2012508702.tif 000106
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化１０６】
2012508702.tif 000107
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化１０７】
2012508702.tif 000108
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化１０８】
2012508702.tif 000109
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
【００７０】
環
【化１０９】
2012508702.tif 000110
が、式
【化１１０】
2012508702.tif 000111
｛式中、
＊は、環
【化１１１】
2012508702.tif 000112
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化１１２】
2012508702.tif 000113
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１１３】
2012508702.tif 000114
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１１４】
2012508702.tif 000115
｛式中、
＊＊＊は、環
【化１１５】
2012508702.tif 000116
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
【００７１】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化１１６】
2012508702.tif 000117
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｌが、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって飽和の４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００７２】
ことさら特に好ましい実施態様では、本発明はまた、式中、
環
【化１１７】
2012508702.tif 000118
がフェニル環を表し、隣接する基ＸおよびＣＨ２が、相互に１,３または１,４の関係でこのフェニル環に結合しており、
環
【化１１８】
2012508702.tif 000119
が、置換基Ｒ３と共に、式
【化１１９】
2012508702.tif 000120
｛式中、
＃は、隣接するＣＨ２基との結合点を示し、
＃＃は、環
【化１２０】
2012508702.tif 000121
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
【００７３】
環
【化１２１】
2012508702.tif 000122
が、式
【化１２２】
2012508702.tif 000123
｛式中、
＊は、環
【化１２３】
2012508702.tif 000124
との結合点を示し、
＊＊は、環
【化１２４】
2012508702.tif 000125
との結合点を示す｝
のヘテロアリール環を表し、
環
【化１２５】
2012508702.tif 000126
が、置換基Ｒ４およびＲ５と共に、式
【化１２６】
2012508702.tif 000127
｛式中、
＊＊＊は、環
【化１２７】
2012508702.tif 000128
との結合点を示す｝
のフェニル環を表し、
【００７４】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−または◆−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し
｛式中、
◆は、基Ｌとの結合点を示し、
◆◆は、環
【化１２８】
2012508702.tif 000129
との結合点を示し、
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示す｝、
Ｌが、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ２が、水素、メチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３が、メチルを表し、
Ｒ４が、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリメチルシリル、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択される置換基を表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび４員ないし６員の複素環からなる群から選択されるラジカルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキルおよび複素環の基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し
（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルにより、そして、３個までのフッ素により、置換されていてもよく、
シクロアルキル基は、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７およびＲ８は、両方が窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一体となって４員ないし６員の複素環を形成し、これは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳ（Ｏ）２からなる群からさらなる環内ヘテロ原子を含んでいてもよく、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルからなる群から選択される２個までの同一かまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい｝、
Ｒ５が、フッ素を表し、
ｎが、０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
【００７５】
この直前に記載した本発明の実施態様は、特に、水性または生理的媒体における化合物の良好な溶解性により卓越しており、経口投与後の化合物のより容易な吸収をもたらす。
【００７６】
ラジカルの特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて詳細に与えられるラジカルの定義は、また、与えられるラジカルの特定の組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義によって所望により置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００７７】
本発明による化合物は、様々な方法で製造できる。下記で方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと呼ばれ、様々な変法で実施できる主な方法を、ここでは特に使用した。
【００７８】
方法Ａ（変法Ａ.１、Ａ.２、Ａ.３およびＡ.４がある；式１−４参照）は、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上記の意味を有し、示されている水素原子は、環Ｂの窒素原子に結合している）を、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物（式中、Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有し、Ｙは、一般的に、それから、またはそれを利用して、ラジカルＲ１Ｒ２Ｎ−Ｌ−Ｘを形成できる原子または基を表し、Ｚは脱離基を表す）と反応させることを特徴とする。Ｙの例は、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルである；Ｚの例は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート（メシレート）、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）および４−メチルベンゼンスルホネート（トシレート）である。
【００７９】
式１：方法Ａ.１
【化１２９】
2012508702.tif 000130
【００８０】
式２：方法Ａ.２
【化１３０】
2012508702.tif 000131
【００８１】
式３：方法Ａ.３
【化１３１】
2012508702.tif 000132
【００８２】
式４：方法Ａ.４
【化１３２】
2012508702.tif 000133
［式（Ｖ）中のＺおよびＺ'は、上記の相互に同一であっても異なっていてもよい脱離基である；さらに、式（ＩＩＩ）および式（Ｖ）中の脱離基Ｚは、相互に同一であっても異なっていてもよい］。
【００８３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物の反応は、強塩基、例えば、そして好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、適する溶媒、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン中、−１０℃ないし＋５０℃、好ましくは０℃ないし室温の温度範囲で実施する。後続の式（Ｉ）の生成物をもたらす式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の中間体の反応は、様々であり、特に基Ｘおよび環Ａの性質によって決まる。これらの後続の反応は、後述する。
【００８４】
方法Ｂでは、環Ｄを形成し、環Ｄは、ここでは１,２,４−オキサジアゾールを表す。方法Ｂは、また、様々な改変形で使用される。方法Ｂの変法（変法Ｂ.１、Ｂ.２、Ｂ.３およびＢ.４）は、使用する出発物質およびオキサジアゾールへの閉環に続く部分反応に関して、方法Ａの様々な変法と同様である。従って、変法Ｂ.１のみを以下に詳細に記載する（式５）。式（Ｘ）の化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）を、ここでは式（ＸＩ）（式中、Ｅ、Ｒ４、Ｒ５およびｎは上記の意味を有する）のヒドロキシアミジン類と反応させ、式（Ｉ−Ａ）の生成物を得る。
【００８５】
式５：方法Ｂ.１
【化１３３】
2012508702.tif 000134
【００８６】
式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物の反応は、カップリング剤、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、適する溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。反応パートナーを、まず相互に室温でしばらく反応させ、その後、混合物を＋８０℃ないし＋１４０℃の範囲の温度に加熱する。あるいは、式（Ｘ）の化合物を、まず、対応するカルボン酸塩化物に変換できる。このために、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム中の塩素化剤、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いる。この反応は、好ましくは、室温で、触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で実施する。かくして得られる酸塩化物を、次いで、式（ＸＩ）の化合物と反応させる。次いで、この反応の生成物を、＋８０℃ないし＋１４０℃の範囲の温度に、不活性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で加熱する。
【００８７】
方法Ｂの残りの変法では、式（Ｘ）の化合物の代わりに、式（ＸＩＩ）（方法Ｂ.２およびＢ.４）または（ＸＩＩＩ）（方法Ｂ.３）のカルボン酸（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、ＹおよびＲ３は、各場合で上記の意味を有する）を用いる。
【化１３４】
2012508702.tif 000135
【００８８】
環Ｄが１,３−オキサゾールを表す場合、方法Ｃを使用でき、それは、様々な変法Ｃ.１、Ｃ.２、Ｃ.３およびＣ.４において、方法ＡおよびＢと同様に実施できる。方法Ｂの場合と同様に、変法Ｃ.１のみを以下でより詳細に説明する（式６）。方法Ｃ.１では、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて式（ＸＶ）の中間体を得、それを、環化の後、酸化して式（Ｉ−Ｂ）の生成物とする。Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、各々上記の意味を有する。
【００８９】
式６：方法Ｃ.１
【化１３５】
2012508702.tif 000136
【００９０】
式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＩＶ）のアミノアルコールと、カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で反応させる。この反応は、室温で、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施する。式（ＸＶＩ）の化合物をもたらす後続の環化は、環化剤を利用して、例えば、そして好ましくは、バージェス試薬（カルボメトキシスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド）を用いて達成する。この反応は、適する溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、溶媒の沸点で実施する。最後の酸化は、様々な酸化剤を用いて実施できる。活性二酸化マンガンによる、テトラヒドロフラン中、溶媒の沸点での酸化が好ましい。
【００９１】
方法Ｃの他の変法では、１,３−オキサゾール環を同様に形成する。式（Ｘ）の化合物の代わりに、式（ＸＩＩ）（方法Ｃ.２およびＣ.４）または（ＸＩＩＩ）（方法Ｃ.３）のカルボン酸（式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、ＹおよびＲ３は上記の意味を有する）を用いる。
【００９２】
方法Ｄは、環Ｄが１,２,４−オキサジアゾールを表し、それが、方法Ｂに記載のオキサジアゾール誘導体と対照的に、反対の向きで隣接する基に結合している、式（Ｉ）の化合物の製造を記載している。方法Ａ、ＢおよびＣと同様に、方法Ｄは、様々な変法Ｄ.１、Ｄ.２、Ｄ.３およびＤ.４で実施できる；方法ＢおよびＣと同様に、変法Ｄ.１のみを下記でより詳細に説明する（式７）。式（Ｘ）のカルボン酸を、まず、ここで、式（ＸＶＩＩ）の第一級アミドに変換し、そこから式（ＸＶＩＩＩ）のニトリルを製造する。ヒドロキシルアミンとの反応により、これらを式（ＸＩＸ）のヒドロキシアミジンに変換し、そこから、式（ＸＸ）の酸塩化物とのカップリングおよび後続の環化により、式（Ｉ−Ｃ）の生成物を得る。Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｌ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、各々上記の意味を有する。
【００９３】
式７：方法Ｄ.１
【化１３６】
2012508702.tif 000137
【００９４】
式（ＸＶＩＩ）のアミドを与える式（Ｘ）のカルボン酸の反応は２段階で実施する：まず、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で、塩素化剤、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルと反応させ、次いで、かくして得られたカルボン酸塩化物を、メタノールまたは水中のアンモニア溶液と、適する共溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサン中で反応させる。式（ＸＶＩＩＩ）のニトリルを与える式（ＸＶＩＩ）の第一級アミドの脱水は、強酸、例えば、そして好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸の無水物または塩化物との、過剰の塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中での反応により実施する。この反応は、好ましくは、０℃ないし室温の温度範囲で実施する。後続のヒドロキシルアミンとの反応は、好ましくは、アルコール性溶媒、例えば、エタノール中、溶媒の沸点で実施する。かくして得られる式（ＸＩＸ）のヒドロキシアミジンを、式（ＸＸ）の酸塩化物と、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたは酢酸エチル中、−１０℃ないし室温の温度で反応させる。かくして得られる中間生成物を、不活性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、＋８０℃ないし＋１６０℃の温度で、式（Ｉ−Ｃ）の生成物に環化する。
【００９５】
式（ＶＩＩ）（方法Ａ.２、式２）の中間体から式（Ｉ）の生成物を導く反応を、基Ｘおよび環Ａの性質に応じて、以下に説明する。これらの反応を、対応して、方法Ｂ.２、Ｃ.２およびＤ.２にも使用する。
【００９６】
ａ）ＸがＮＲ６、ＯまたはＳを表し、Ｒ６が上記の意味を有し、環Ａがピリジン環を表し、基Ｙがこのピリジン環のピリジン窒素原子のすぐ隣にある炭素原子に結合しており、Ｙがハロゲンまたはスルホネートを表すならば、式８に従い、式（ＶＩＩ）の化合物を対応する式（ＸＸＩ）の化合物と反応させる。この反応は、過剰の式（ＸＸＩ）の化合物の存在下で、ＸがＯまたはＳを表すならば、さらに塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で実施する。この反応は、溶媒、例えばジエチレングリコールジメチルエーテルまたはＮ−メチルピロリジノン中で、または、式（ＸＸＩ）の化合物自体を溶媒として行う。この反応は、高温で、好ましくは＋８０℃ないし＋２００℃の温度範囲で実施する。上記の温度区間の上方の領域での反応は、好ましくは、密閉した圧力容器中、マイクロ波器具中で実施する。
【００９７】
式８：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｘ＝ＮＲ６、ＯまたはＳ；Ｙ＝塩素、臭素、ヨウ素、メシレートまたはトシレート］
【化１３７】
2012508702.tif 000138
【００９８】
ｂ）ＸがＮＲ６、ＯまたはＳを表し、基Ｙがハロゲンまたはスルホネートを表し、ピリジン環Ａのピリジンの窒素原子に対して任意の位置にある炭素原子に結合しているならば、または、環Ａがフェニル環であるならば、式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＸＸＩ）の化合物を、式８に従って、パラジウム触媒の存在下で相互に反応させる。適するパラジウム源は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）である。使用できる配位子は、例えば、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル、１−［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。これらの反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で実施する。適する溶媒は、例えば、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノンまたは１,２−ジメトキシエタンである。これらの反応は、通常、＋６０℃ないし溶媒の特定の沸点の温度区間で実施する。
【００９９】
ｃ）Ｘが◆−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆を表し、Ｒ６、◆および◆◆が上記の意味を有するならば、Ｙがアルコキシカルボニル基またはシアノを表す式（ＶＩＩ）の化合物を、まず、水性アルカリでの処理により対応するカルボン酸に変換し、次いで、これらを式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の生成物を得る（式９参照）。この反応は、カルボン酸から直接、カップリング剤、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、または、カルボン酸を、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを利用して、対応する酸塩化物に変換し、次いで、これをアミン成分（ＸＸＩＩ）と反応させることにより、実施する。
【０１００】
式９：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｘ＝◆−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−◆◆；Ｙ＝アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシルまたはクロロカルボニル］
【化１３８】
2012508702.tif 000139
【０１０１】
エステル（ＶＩＩ）［Ｙ＝アルコキシカルボニル］の加水分解は、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水性溶液を用いて、水混和性の不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランの存在下で実施する。この反応は、一般に、室温ないし＋６０℃の温度区間で、好ましくは室温で実施する。ニトリル（ＶＩＩ）［Ｙ＝シアノ］の加水分解は、同様に、水性アルカリ、好ましくは、水性水酸化カリウムを用いて、エタノール中、溶媒の沸点で実施する。これに続く、かくして得られたカルボン酸の対応する酸塩化物への変換は、塩素化剤、例えば、そして好ましくは、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施する。この反応は、０℃ないし溶媒の沸点の温度範囲で、好ましくは室温で実施する。最終的な式（ＸＸＩＩ）のアミンと式（ＶＩＩ）［Ｙ＝クロロカルボニル］の酸塩化物との反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたは酢酸エチル中で実施する。この反応は、０℃ないし室温の温度範囲で実施する。式（ＸＸＩＩ）のアミンと式（ＶＩＩ）［Ｙ＝カルボキシル］のカルボン酸との反応は、常套のカップリング剤、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩を利用して、適する溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で実施する。この反応は、好ましくは室温で実施する。
【０１０２】
式（ＸＸＩＩ）の化合物のラジカルＲ１およびＲ２の一方または両方が水素を表す場合、式９に記載の反応において、これらの水素原子の代わりに、アミノ保護基を使用することが好都合または必要であり得、次いで、これを連続反応の終わりに再度除去し、式（Ｉ）の標的化合物を得る。そのようなアミノ保護基は、当業者にそれ自体知られている；これらの保護基の導入および除去は、同様に、当業者に知られている方法により実施する。そのようなアミノ保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルである。そのような保護基の操作の詳細な説明は、実験の部の出発物質および中間体並びに実施例の製造ための実験手順中に見出される。
【０１０３】
ｄ）Ｘが◆−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−◆◆を表し、◆および◆◆が上記の意味を有するならば、Ｙがニトロ基を表す式（ＶＩＩ）の化合物を、まず、対応するアミン［Ｙ＝ＮＨ２］に還元し、次いで、これらを式（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の生成物を得る（式１０参照）。この反応は、常套のカップリング剤、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オールおよびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、カルボン酸（ＸＸＩＩＩ）の場合、そして酸塩化物（ＸＸＩＶ）の場合、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で直接、実施する。ここでも、一時的なアミノ保護基を式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）の化合物に導入することが好都合または必要である場合があり得る。
【０１０４】
式１０：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｘ＝◆−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−◆◆；Ｙ＝ニトロまたはアミノ］
【化１３９】
2012508702.tif 000140
【０１０５】
ニトロ基の還元は、例えば、触媒的水素化により、貴金属触媒、例えば、パラジウム／炭を利用して、不活性溶媒、例えばエタノール中、水素の存在下、１ないし５０ｂａｒ、好ましくは１ないし５ｂａｒの圧力下で達成する。この反応は、典型的には室温で実施する。これに続くカルボン酸（ＸＸＩＩＩ）または酸塩化物（ＸＸＩＶ）との反応は、既に上記で説明した通り、カップリング剤を利用して、または、第三級アミン塩基の存在下で直接、実施する。
【０１０６】
ｅ）Ｘが酸素を表すならば、Ｚが脱離基、例えば、塩素、臭素またはメタンスルホネートを表す式（ＸＸＶ）の化合物、および、Ｙがヒドロキシルを表す式（ＶＩＩ）の化合物を、代替的に、相互に反応させることもできる。後者は、例えば、対応するシリルエーテルを介して得ることができる（式１１参照）。
【０１０７】
式１１：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝ヒドロキシル］
【化１４０】
2012508702.tif 000141
【０１０８】
Ｙがシリルエーテルを表す式（ＶＩＩ）の化合物の、式（ＶＩＩ）［Ｙ＝ＯＨ］の遊離ヒドロキシ化合物を与える反応は、例えば、フッ素供給源、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドでの、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは０℃ないし室温の温度での処理により実施する。これに続く式（ＸＸＶ）の化合物との反応は、不活性溶媒、例えば、そして好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下、室温ないし＋１４０℃の温度で実施する。
【０１０９】
ｆ）ｅ）に記載したものと同様の方法を、ＸがＮＨを表す場合に使用できる。式１０に示すＹがＮＨ２を表す式（ＶＩＩ）の化合物を、まず、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートまたはベンジルオキシカルボニルクロリドを用いて、対応するカルバメートに変換し、次いで、それをＺが脱離基、例えば塩素、臭素またはメタンスルホネートを表す式（ＸＸＶ）の化合物（式１１参照）と反応させる。最後の反応では、ＸがＮＨを表す式（Ｉ）の生成物を得るために、カルバメート保護基を再度除去する。カルバメート保護基の導入および除去の方法は、化学の文献に記載されており、当業者に知られている。式（ＸＸＶ）の化合物の、式（ＶＩＩ）［Ｙ＝ＮＨ２］の化合物から誘導されたカルバメートとの反応は、ｅ）に記載したものと同様の条件下で実施する。
【０１１０】
ｇ）Ｘが結合を表し、Ｌがメチレンを表す場合、Ｙがシアノを表す式（ＶＩＩ）の化合物を、まず、還元し、式（ＸＸＶＩ）のアルデヒドを得、次いで、それを式（ＸＸＶＩＩ）のアミンによる還元的アミノ化で反応させ、対応する式（Ｉ）の生成物を得る（式１２参照）。
【０１１１】
式１２：方法Ａ.２の第２部の工程
［Ｌ＝ＣＨ２；Ｘ＝結合；Ｙ＝シアノ］
【化１４１】
2012508702.tif 000142
【０１１２】
式（ＶＩＩ）［Ｙ＝シアノ］のニトリルの還元は、好ましくはトルエン、ヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサンと組み合わせたテトラヒドロフランからなる適当な溶媒混合物中で、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて有利に実施する。この反応は、低温、好ましくは約−７８℃で実施する。後続の式（ＸＸＶＩＩ）のアミンによる還元的アミノ化は、水素化ホウ素アルカリ金属、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムの存在下、不活性溶媒中、好ましくは、１,２−ジクロロエタンまたはエタノール中、０℃ないし室温の温度で実施する。
【０１１３】
式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）（方法Ａ.３、式３および方法Ａ.４、式４）の中間体から式（Ｉ）の生成物を導く反応を、基ＹおよびＺの性質に応じて、下記に説明する。これらの反応を、方法Ｂ.３、Ｃ.３およびＤ.３並びにＢ.４、Ｃ.４およびＤ.４の各々でも、対応して使用する。
【０１１４】
ｈ）Ｙがヒドロキシルを表す式（ＶＩＩＩ）の化合物（式３）を、まず、Ｚが脱離基、例えば、塩素、臭素またはメタンスルホネートを表す式（ＩＸ）の化合物（式４）に変換し、次いで、式（ＸＸＶＩＩ）のアミンと反応させ、式（Ｉ）の生成物を得る（式１３参照）。
【０１１５】
式１３：方法Ａ.３およびＡ.４の最終工程
［Ｙ＝ヒドロキシル；Ｚ＝脱離基］
【化１４２】
2012508702.tif 000143
【０１１６】
Ｙがヒドロキシルを表す式（ＶＩＩＩ）の化合物を、例えば臭素と、トリフェニルホスフィンの存在下、適する溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、室温で反応させることにより、式（ＩＸ）の化合物に変換し、対応する臭化物（ＩＸ）［Ｚ＝Ｂｒ］を得る。この変換は、また、例えば、そして好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはメタンスルホン酸無水物を利用して、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは２,６−ジメチルピリジンの存在下でも実施できる。これらの反応は、好ましくは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、約−７８℃の低温で実施する。Ｚがトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）またはメタンスルホネート（メシレート）を表す式（ＩＸ）の化合物は、かくして得られる。次いで、式（ＩＸ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩ）のアミンと反応させ、反応物を、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、第三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたは２,６−ジメチルピリジンの存在下で、−７８℃ないし室温の温度で反応させることにより、式（Ｉ）の生成物を得る。Ｚがトリフルオロメタンスルホネートまたはメタンスルホネートを表すならば、この連続反応は、式（ＶＩＩＩ）［Ｙ＝ＯＨ］の化合物から出発して、ワンポットの方法としても実施できる。
【０１１７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩＩ）の出発化合物は、購入できるか、または、文献にそれ自体が記載されているか、または、文献で公表された方法と同様に、当業者に明らかな経路で製造できる。従って、例えば、環Ｄが１,２,４−オキサジアゾールまたは１,３−オキサゾールを表す式（ＶＩ）の化合物は、上記の方法Ｂ、ＣおよびＤと同様に製造でき、式（ＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、変法Ａ.１、Ａ.２、Ａ.３およびＡ.４と同様に、式８−１３に記載した部分工程で得ることができる。
【０１１８】
例えば、本発明による式（Ｉ−Ｄ）
【化１４３】
2012508702.tif 000144
（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、各々上記の意味を有し、
Ｘ１は、ＮＨまたはＯを表し、
ｐは、２、３または４の数を表す）
の化合物は、まず、式（ＸＩ）
【化１４４】
2012508702.tif 000145
（式中、環Ｅ並びにＲ４、Ｒ５およびｎは、上記の意味を有する）
のＮ'−ヒドロキシアミジンを、式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化１４５】
2012508702.tif 000146
（式中、Ｒ３は上記の意味を有する）
のピラゾールカルボン酸と縮合させ、式（ＸＸＩＸ）
【化１４６】
2012508702.tif 000147
（式中、環Ｅ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上記の意味を有する）
の１,２,４−オキサジアゾール誘導体を得、次いで、化合物（ＸＸＩＸ）を、塩基の存在下で、
【０１１９】
［Ａ］式（ＸＸＸ）
【化１４７】
2012508702.tif 000148
（式中、環Ａは上記の意味を有し、
Ｙ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表し、
Ｚ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＸＸＸＩ）
【化１４８】
2012508702.tif 000149
（式中、環ＡおよびＥ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＹ１は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、場合によりパラジウム触媒および／または塩基の存在下、式（ＸＸＸＩＩ）
【化１４９】
2012508702.tif 000150
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびＸ１は上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）の化合物を得るか、
または、
【０１２０】
［Ｂ］代替的に、化合物（Ｉ−Ｄ）中、Ｘ１がＯを表し、環Ａがフェニル環を表すならば、式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化１５０】
2012508702.tif 000151
（式中、ＰＧは、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル保護基を表し、
Ｚ１は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートなどの脱離基を表す）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＸＸＸＩＶ）
【化１５１】
2012508702.tif 000152
（式中、環Ｅ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＰＧは、上記の意味を有する）
の化合物を得、シリル保護基ＰＧの除去後、得られる式（ＸＸＸＶ）
【化１５２】
2012508702.tif 000153
（式中、環Ｅ並びにＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物を、必要に応じて塩基の存在下、式（ＸＸＸＶＩ）
【化１５３】
2012508702.tif 000154
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｐは、上記の意味を有し、
Ｚ２は、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メシレート、トリフレートまたはトシレートなどの脱離基を表す）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ'）
【化１５４】
2012508702.tif 000155
（式中、環Ｅ並びにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる
（上記の方法Ａ.２およびＢ.１を、方法Ａ.２の第２部の工程の式８および１１に示す変法および各場合で述べた反応パラメーターと共に参照）。
【０１２１】
出発物質の製造についての多数の詳細な指示および文献の情報は、出発化合物および中間体の製造のセクションの実験の部でも見出される。
【０１２２】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物の疾患の予防および処置に使用できる。
本発明による化合物は、ＨＩＦ調節経路の非常に強力な阻害剤であり、水性または生理的媒体における満足のいく溶解性を有する。
【０１２３】
それらの作用プロフィールに基づき、本発明による化合物は、特に、一般的にヒトおよび哺乳動物において、過剰増殖疾患の処置に適する。これらの化合物は、細胞増殖および細胞分裂を阻害し、阻止し、低減し、または低下させることができ、他方で、アポトーシスを増加させることができる。
【０１２４】
その処置のために本発明による化合物を用いることができる過剰増殖疾患には、とりわけ、乾癬、ケロイド、瘢痕形成および他の皮膚の増殖性疾患、良性疾患、例えば良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、並びに、特に腫瘍疾患の群が含まれる。本発明に関して、これらは特に以下の疾患を意味すると理解されるが、それらに限定されない：乳癌および乳房腫瘍（腺管癌および小葉癌の形態、また、非浸潤性）、呼吸器の腫瘍（小細胞癌および非小細胞癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹のものおよび視床下部のもの、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫並びに神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍）、消化器官の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）、肝臓の腫瘍（とりわけ、肝細胞癌、胆管細胞癌および肝細胞癌と胆管細胞癌の混合型）、頭頸部の腫瘍（喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、唇および口腔）、皮膚の腫瘍（扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌）、軟組織の腫瘍（とりわけ、軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫）、眼の腫瘍（とりわけ、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫）、内分泌腺および外分泌腺の腫瘍（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）、泌尿器の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）および生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、男性の前立腺および精巣の癌）。これらには、また、固体形態の循環血細胞としての増殖性血液疾患、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性およびヘアリーセル白血病、並びに、エイズ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０１２５】
これらのヒトの十分に説明された疾患は、匹敵する病因論で他の哺乳動物でも起こり得、そこで本発明の化合物で処置できる。
【０１２６】
本発明に関して、用語「処置」または「処置する」は、常套の意味で使用され、疾患または健康の異常と闘い、それを低減し、減弱させ、または緩和し、そしてこの疾患、例えば癌疾患により損なわれた生活条件を改善する目的で、患者に注意し、治療し、看護することを意味する。
【０１２７】
本発明による化合物は、ＨＩＦ調節経路の修飾物質として作用し、従って、ＨＩＦ転写因子の有害な発現に関連する疾患の処置にも適する。これは、特に、転写因子ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αに適用される。用語「ＨＩＦの有害な発現」は、ここでは、ＨＩＦタンパク質の正常ではない生理的存在を意味する。これは、タンパク質の過剰合成（ｍＲＮＡまたは翻訳に関連する）、分解の減少または転写因子の機能における不適当な対抗制御に起因し得る。
【０１２８】
ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αは、１００を超える遺伝子を調節する。これは、血管新生において役割を果たし、従って腫瘍に対して直接的な意味を持つタンパク質に適用され、また、グルコース、アミノ酸および脂質代謝、並びに、細胞遊走、転移およびＤＮＡ修復に影響を与えるか、または、アポトーシスを抑制することにより腫瘍細胞の生存を改善するものにも適用される。他のものは、より間接的に、免疫反応の阻害および炎症細胞における血管新生因子の上方調節を介して作用する。ＨＩＦは、また、幹細胞、ここでは特にＨＩＦレベルが高いと報告されている腫瘍幹細胞において、重要な役割を果たす。従って、本発明の化合物によるＨＩＦ調節経路の阻害により、増殖速度が高くなく、従って細胞傷害性物質により不適切にしか影響を受けない腫瘍幹細胞も、治療的に影響を受ける（Semenza, 2007; Weidemann and Johnson, 2008 参照）。
【０１２９】
ＨＩＦによる細胞代謝の変化は、腫瘍に限られず、慢性でも一過性でも、他の低酸素性の病態生理学的過程でも起こる。例えば、損傷のある細胞は、それらが目的通りに機能しなければさらなる損傷を招き得るので、細胞の低酸素状況への適合によりさらなる損傷が生じることに関して、ＨＩＦ阻害剤（本発明の化合物など）は治療的に有益である。この一例は、卒中後に部分的に破壊された組織におけるてんかん病巣の形成である。同様の状況は、血栓塞栓性事象、炎症、創傷、中毒または他の原因の結果として、虚血過程が心臓または脳で起こる場合に、心血管疾患で見られる。これらは、活動電位の局所的遅れなどの損傷を導き得、それは、今度は不整脈または慢性心不全をもたらし得る。一過的な形態では、例えば、無呼吸のために、ある種の状況下で本態性高血圧症が起こり得、それは、例えば、卒中および心筋梗塞などの既知の二次的疾患を導き得る。
【０１３０】
従って、本発明による化合物により達成されるものなどのＨＩＦ調節経路の阻害は、心不全、不整脈、心筋梗塞、無呼吸に誘導される高血圧症、肺高血圧症、移植片の虚血、再灌流傷害、卒中および黄斑変性などの疾患にも、また、外傷性損傷または切断後の神経機能の回復にも有益であり得る。
【０１３１】
ＨＩＦは、特に肺および腎臓で重要な、上皮系から間葉系への細胞タイプの移行を制御する因子の１つであるので、本発明による化合物は、ＨＩＦに関連する肺および腎臓の線維症の予防または制御に用いることもできる。
【０１３２】
その処置に本発明による化合物を使用できるさらなる疾患は、様々な形態の関節炎などの炎症性の関節の疾患、および、炎症性腸疾患、例えば、クローン病である。
【０１３３】
チュガシュ（Chugwash）赤血球増加症は、とりわけ脾臓における赤血球新生中に、ＨＩＦ−２α活性により媒介される。従って、本発明による化合物は、ＨＩＦ調節経路の阻害剤として、過剰な赤血球形成を抑制し、従ってこの疾患の作用を緩和するのにも適する。
【０１３４】
本発明の化合物は、さらに、過剰または異常な血管新生に関連する疾患の処置に使用できる。これらには、とりわけ、糖尿病網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症(Aiello et al., 1994; Peer et al., 1995参照)、加齢に関連する黄斑変性（ＡＭＤ；Lopez et al., 1996参照)、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄および血管移植後の再狭窄が含まれる。
【０１３５】
血液供給の増加は、さらに、癌性、新生物性組織に関連し、ここで、腫瘍増殖の加速を導く。新しい血管およびリンパ管の増殖は、さらに、転移形成を助長し、従って、腫瘍の拡散を助長する。新しいリンパ管および血管は、また、眼などの免疫特権組織（immunoprivileged tissues）における同種移植片にも有害であり、それは、例えば、拒絶反応への敏感性を高める。従って、本発明の化合物は、例えば、血管の増殖の阻害または数の減少により、上述の疾患の１つの治療にも用いることができる。これは、上皮細胞増殖の阻害または血管の形成を防止または低減する他のメカニズムにより、そして、アポトーシスによる腫瘍性細胞の減少により、達成できる。
【０１３６】
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法における本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【０１３７】
本発明による化合物は、それ自体で、または、必要であれば、組合せが望まれず許容し得ない副作用を導かない限り、１種またはそれ以上の他の医薬的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含有する、特に上述の疾患の処置および／または予防のための医薬を提供する。
【０１３８】
例えば、本発明の化合物は、癌疾患の処置用の既知の抗過剰増殖物質、細胞分裂阻害物質または細胞傷害性物質と組み合わせることができる。従って、本発明による化合物と、癌治療に常套の他の物質または放射線療法の組合せは、特記される。なぜなら、腫瘍の低酸素領域は、上述の従来の治療に弱くしか応答せず、一方、本発明の化合物はそこで特に活性を示すからである。
【０１３９】
例として言及し得る組み合わせに適する活性化合物は、以下のものである:
アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ（aranesp）、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（daunoxome）、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン（deslorelin）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、イメンド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミゾール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨール（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farstone）、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（fosteabine）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、
【０１４０】
ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ−２、インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２Ｂ、インターフェロン−アルファ−ｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（levofolic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（metvix）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（modrenal）、マイオセット（myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（rebif）、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン（acolbifen）、アクティミューン、アフィニタック（affinitak）、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン（atamestane）、アトラセンタン、アバスチン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス（celebrex）、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン（edotecarin）、エフロールニチン、エキサテカン（exatecan）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−ガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ranpirnase）、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（seocalcitol）、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシン−アルファ−１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ｔｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸およびこれらの組み合わせ。
【０１４１】
好ましい実施態様では、本発明の化合物を、抗過剰増殖剤と組み合わせることができ、それは、例えば以下のものであり得るが、このリストは決定的なものではない：
アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン（adriamycine））、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。
【０１４２】
本発明による化合物は、また、ＨＩＦシグナル経路の伝達の阻害作用を相加的または相乗的に強化する生物学的治療剤、例えば抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン）および組換えタンパク質と、非常に有望に組み合わせることができる。
【０１４３】
本発明による化合物などのＨＩＦ調節経路の阻害剤は、また、例えば、アバスチン、アキシチニブ、ＤＡＳＴ、レセンチン（recentin）、ソラフェニブまたはスニチニブによる、血管新生を対象とする他の治療との組合せで、肯定的な効果を達成できる。プロテアソームおよびｍＴＯＲの阻害剤、および、抗ホルモン薬およびステロイド系代謝酵素阻害剤との組合せは、それらの好都合な副作用のプロフィールのために、特に適する。
【０１４４】
一般的に、本発明の化合物と細胞分裂阻害または細胞傷害作用を有する他の物質との組合せにより、以下の目的を達成できる：
・個々の活性化合物による処置と比較して改善された、腫瘍の成長の減速、その大きさの減少またはその完全な除去の活性；
・単剤療法よりも少ない用量で使用される化学療法剤を用いる可能性；
・個別投与と比較して少ない副作用のより耐容される治療の可能性；
・より広い範囲の腫瘍疾患の処置の可能性；
・より高率の治療に対する応答の達成；
・今日の標準的な治療と比較して、より長い患者の生存時間。
【０１４５】
本発明による化合物は、さらに、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０１４６】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助物質と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１４７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
【０１４８】
先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形は、経口投与に適し、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、または、遅れて溶解するか、または、不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤またはカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤がある。
【０１４９】
非経腸投与は、吸収段階を迂回して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１５０】
他の投与経路には、例えば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤、インプラントまたはステントが適する。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１５１】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助物質と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助物質には、とりわけ、担体物質（例えば、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１５２】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１５３】
それにも拘わらず、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時点または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日に亘っていくつかの個別投与量に分配するのが望ましいことがある。
【０１５４】
下記の実施態様の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒の割合、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に関するものである。
【実施例】
【０１５５】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
2012508702.tif 000156
【０１５６】
【表２】
2012508702.tif 000157
【０１５７】
ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳおよびＧＣ／ＭＳの方法：
方法Ａ（分析的ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１５８】
方法Ｂ（分析的ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１５９】
方法Ｃ（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ, 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６０】
方法Ｄ（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Waters Micromass Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置タイプ：Agilent 1100 series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１６１】
方法Ｅ（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１６２】
方法Ｆ（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１６３】
方法Ｇ（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１６４】
方法Ｈ（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ.
【０１６５】
方法Ｉ（ＧＣ／ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃,３０℃／分→３１０℃（３分間維持）.
【０１６６】
方法Ｊ（ＧＣ／ＭＳ）：
装置：Micromass GCT, GC 6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃,３０℃／分→３１０℃（１２分間維持）.
【０１６７】
方法Ｋ（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm；移動相およびグラジエントのプログラム：アセトニトリル／０.１％ａｑ.ギ酸１０：９０（０−３分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.ギ酸１０：９０→９５：５（３−２７分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.ギ酸９５：５（２７−３４分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.ギ酸１０：９０（３４−３８分）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２２℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ.
【０１６８】
方法Ｌ（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Reprosil C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm；移動相およびグラジエントのプログラム：アセトニトリル／０.１％ａｑ.トリフルオロ酢酸１０：９０（０−２分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.トリフルオロ酢酸１０：９０→９０：１０（２−２３分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.トリフルオロ酢酸９０：１０（２３−２８分）、アセトニトリル／０.１％ａｑ.トリフルオロ酢酸１０：９０（２８−３０分）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２２℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１６９】
方法Ｍ（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ.
【０１７０】
方法Ｎ（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Waters ZQ 2000；ＨＰＬＣ装置：Agilent 1100, 2-カラム回路; オートサンプラー: HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１７１】
方法Ｏ（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Waters SQD；ＨＰＬＣ装置：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2.1 mm, 1.8 μm；移動相Ａ：水＋０.０２５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０２５％ギ酸；グラジエント：０.０分９８％Ａ→０.９分２５％Ａ→１.０分５％Ａ→１.４分５％Ａ→１.４１分９８％Ａ→１.５分９８％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ、２１０ｎｍ.
【０１７２】
方法Ｐ（分析的ＨＰＬＣ）：
カラム：Kromasil C18, 4 mm x 250 mm, 5 μm；移動相Ａ：０.２％ａｑ.過塩素酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分１０％Ｂ→３.０分９０％Ｂ→３.１分１０％Ｂ；流速：１.０ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
【０１７３】
以下に製法を明記しない全ての反応物または試薬について、それらは、一般的に利用できる供給源から購入した。同様に以下に製法を記載せず、購入できないか、または、一般的に利用可能ではない供給源から得られた全ての他の反応物または試薬について、それらの製法が記載されている公表された文献を参照する。
【０１７４】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１５５】
2012508702.tif 000158
【０１７５】
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化１５６】
2012508702.tif 000159
ヘプタン／ジクロロメタン混合物中のジクロロ（ジメチル）チタンの懸濁液を、まず、以下の通りに製造した：ジクロロメタン中の１Ｍ四塩化チタン溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、ヘプタン中の１Ｍジメチル亜鉛溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて、混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液を−４０℃に冷却し、ジクロロメタン５０ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロエタノン１０ｇ（３９.５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。続いて、混合物を−４０℃で５分間撹拌し、次いで、温度を室温にさせ、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水５０ｍｌを氷冷しながら、ゆっくりと滴下して添加し、次いで、混合物をさらに３００ｍｌの水で希釈した。それをジクロロメタンで２回抽出し、合わせたジクロロメタン相を水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）で精製した。表題化合物１０.５ｇ（理論値の１００％）を得た。それは、１Ｈ−ＮＭＲによると、依然として溶媒の残渣を含有した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 2.27 分, m/z = 268 [M+H]+.
【０１７６】
工程２：２−（４−ブロモフェニル）−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネート
【化１５７】
2012508702.tif 000160
水素化ナトリウム３.１２ｇ（７８.０５ｍｍｏｌ、６０％濃度、鉱油中）を、まず、ＴＨＦ４５ｍｌにアルゴン下で導入し、ＴＨＦ２０ｍｌ中の実施例１Ａ／工程１で得られた化合物１０.５ｇ（３９.０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して添加した。混合物を室温で１時間および４０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ４５ｍｌ中のメタンスルホニルクロリド８.９４ｇ（７８.０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、反応混合物を４０℃でさらに６０分間撹拌した。次いで、水５０ｍｌを混合物にゆっくりと滴下して添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をヘキサンに撹拌し、得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。表題化合物１２.４ｇ（理論値の９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 2.32 分, m/z = 364 [M+NH4]+.
【０１７７】
工程３：１−ブロモ−４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン
【化１５８】
2012508702.tif 000161
実施例１Ａ／工程２で得られた化合物１２.４ｇ（３５.７２ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン２５０ｍｌに導入し、混合物を０℃に冷却した。次いで、２Ｍトリメチルアルミニウム溶液３５.７ｍｌ（７１.４４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら０℃でゆっくりと滴下して添加し、次いで、混合物を室温にし、続いて室温でさらに１.５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液１２０ｍｌを、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液４０ｍｌを、混合物にゆっくりと滴下して添加した。混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土をジクロロメタンで２回すすいだ。合わせたジクロロメタン相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物８.６９ｇ（理論値の８７％）を、９５％の純度で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 2.54 分, イオン化なし。
GC/MS (方法 I, EI): Rt = 3.48 分, m/z = 266 [M]+.
【０１７８】
工程４：４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンカルボニトリル
【化１５９】
2012508702.tif 000162
実施例１Ａ／工程３で得られた化合物３.３４ｇ（１２.５０ｍｍｏｌ）を、まず、脱気ＤＭＦ２.５ｍｌにアルゴン下で導入し、シアン化亜鉛８８１ｍｇ（７.５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８６７ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体成分を濾過した。濾液を２Ｎアンモニア水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）。表題化合物２.０８ｇ（理論値の７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
GC/MS (方法 I, EI): Rt = 3.83 分, m/z = 213 [M]+.
【０１７９】
工程５：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１６０】
2012508702.tif 000163
エタノール６０ｍｌ中の実施例１Ａ／工程４の化合物２.４０ｇ（１１.２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩１.７２ｇ（２４.７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３.４５ｍｌ（２４.７７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチルを残渣に添加し、存在する固体を濾過した。酢酸エチル溶液を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の除去後、得られた油状物を石油エーテルでトリチュレートした。得られた固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた後、表題化合物２.６５ｇ（理論値の９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.0 (s, 幅広い, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.88 (s, 幅広い, 2H), 1.60 (s, 6H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.34 分, m/z = 247 [M+H]+.
【０１８０】
実施例２Ａ
４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１６１】
2012508702.tif 000164
【０１８１】
工程１：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）ベンゼンカルボニトリル
【化１６２】
2012508702.tif 000165
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）１.２０ｇ（７.４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌ中の４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンカルボニトリル［４−（プロパン−２−イル）ベンゼンカルボニトリルから、J.L. Tucker et al., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145-2155に従って得た］１.００ｇ（６.２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の温度で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、ＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）により残渣を精製した。表題化合物６７５ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 2.12 分, m/z = 163 [M+H]+.
【０１８２】
工程２：４−（２−フルオロプロパン−２−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１６３】
2012508702.tif 000166
実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例２Ａ／工程１の化合物６７５ｍｇ（４.１４ｍｍｏｌ）から、表題化合物７５６ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (s, 幅広い, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.04 分, m/z = 197 [M+H]+.
【０１８３】
実施例３Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１６４】
2012508702.tif 000167
実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼンカルボニトリル［W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955-4958］４.６０ｇ（１９.５６ｍｍｏｌ）から、表題化合物５.０８ｇ（理論値の９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.13 (dd, 4H), 6.12 (s, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.57 分, m/z = 269 [M+H]+.
【０１８４】
実施例４Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１６５】
2012508702.tif 000168
【０１８５】
工程１：［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］ボロン酸
【化１６６】
2012508702.tif 000169
Ｎ,Ｎ−ジベンジル−４−ブロモアニリン［T. Saitoh et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696-9697］６０ｇ（１７.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、まず、無水ジエチルエーテル７５ｍｌおよび無水ＴＨＦ７５ｍｌのに混合物に不活性条件下で導入した。ヘキサン中の１.６Ｍ溶液ｎ−ブチルリチウム１３.９ｍｌ（２２.１４ｍｍｏｌ）をこの溶液に−７８℃で滴下して添加した。添加終了時に、混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、その後ホウ酸トリイソプロピルエステル６.３ｍｌ（２７.２５ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下して添加した。−７８℃でさらに１５分後、反応混合物を室温にした。室温で３時間撹拌した後、２Ｍ塩酸１８ｍｌを添加し、得られた混合物を室温で２０分間激しく撹拌した。水約２００ｍｌで希釈した後、混合物を各回約２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた油状の残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌおよびペンタン５０ｍｌの混合物でトリチュレートした。得られた固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた後、表題化合物３.９１ｇ（理論値の７２％、純度９０％）を得、これをさらに精製せずに次の段階に用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.66 (d, 2H), 4.70 (s, 4H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.35 分.
MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
【０１８６】
工程２：エチル｛３−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］オキセタン−３−イル｝アセテート
【化１６７】
2012508702.tif 000170
１.５Ｍ水酸化カリウム溶液１０.７ｍｌ（１６.０ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン３０ｍｌ中の（１,５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）クロリドダイマー３０４ｍｇ（０.６１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、１,４−ジオキサン１ｍｌ中のエチルオキセタン−３−イリデンアセテート［G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739］１.７５ｇ（１２.３１ｍｍｏｌ）の溶液および１,４−ジオキサン６０ｍｌ中の実施例４Ａ／工程１の化合物３.９１ｇ（１２.３１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、それを水約２００ｍｌで希釈し、各回約２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製した。表題化合物３.５１ｇ（理論値の６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.00 (quart, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.11 (t, 3H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 2.57 分, m/z = 416 [M+H]+.
【０１８７】
工程３：２−｛３−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］オキセタン−３−イル｝エタノール
【化１６８】
2012508702.tif 000171
ＴＨＦ中の１Ｍリチウムアルミニウムヒドリド溶液４.９ｍｌ（４.８８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１４５ｍｌ中の実施例４Ａ／工程２の化合物２.９０ｇ（６.９８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性条件下で、０℃の温度で滴下して添加した。滴下による添加の終了時に、反応混合物を０℃で１.５時間撹拌した。次いで、珪藻土２ｇおよび水２ｍｌを注意深く添加した。不均一な混合物を濾紙で吸引濾過した。濾液を水約２５０ｍｌで希釈し、各回約２５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製した。表題化合物２.３４ｇ（理論値の８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.36-7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 6H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.71 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.55 (quart, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.12 (t, 1H).
HPLC (方法 B): Rt = 3.98 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 374 [M+H]+.
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 2.15 分, m/z = 374 [M+H]+.
【０１８８】
工程４：｛３−［４−（ジベンジルアミノ）フェニル］オキセタン−３−イル｝アセトアルデヒド
【化１６９】
2012508702.tif 000172
無水ＤＭＳＯ８０７μｌを、無水ジクロロメタン５ｍｌ中の塩化オキサリル４９６μｌ（５.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で不活性条件下に滴下して添加した。２０分後、無水ジクロロメタン５ｍｌ中の実施例４Ａ／工程３の化合物１.９３ｇ（５.１７ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ温度でゆっくりと滴下して添加した。−７８℃で６０分間撹拌した後、無水トリエチルアミン３,７ｍｌ（２６.８７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。さらにこの温度で１０分後、反応混合物を室温に温まらせた。次いで、混合物をシリカゲルで満たした吸引フィルターに導入し、溶出をまずシクロヘキサンで、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル７：１→１：１で実施した。生成物画分を合わせ、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに取る。飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄を実施した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物１.８１ｇ（理論値の９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.69 (t, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.18 (d, 2H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.61 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 372 [M+H]+.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.43 分, m/z = 372 [M+H]+.
【０１８９】
工程５：Ｎ,Ｎ−ジベンジル−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）アニリン
【化１７０】
2012508702.tif 000173
トルエン２４０ｍｌ中の実施例４Ａ／工程４の化合物１.８１ｇ（４.８７ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド１３.５７ｇ（１４.６２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で、不活性条件下に１時間加熱した。室温に冷却後、不溶性成分を濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→５：１）で精製した。表題化合物１.３６ｇ（理論値の７３％、純度約９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 1.96 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.55 分, m/z = 344 [M+H]+.
【０１９０】
工程６：４−（３−メチルオキセタン−３−イル）アニリン
【化１７１】
2012508702.tif 000174
エタノール１３５ｍｌ中の実施例４Ａ／工程５の化合物１.３５ｇ（３.９３ｍｍｏｌ）の溶液を、フロースルー型水素化器具（ThalesNano, Budapest, Hungaryの"H-Cube") 中で水素化した（条件：１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、「フルＨ２」モード、１ｍｌ／分、５０℃）。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）で精製した。表題化合物３８６ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.03 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.63 (s, 幅広い, 2H), 1.69 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 0.77 分, m/z = 164 [M+H]+.
【０１９１】
工程７：４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボニトリル
【化１７２】
2012508702.tif 000175
まず、濃塩酸１.７ｍｌ（２０.７ｍｍｏｌ）を、次いで、滴下して、水５ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム１５９ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）の溶液を、水１７ｍｌ中の実施例４Ａ／工程６の化合物３７５ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後固体炭酸ナトリウム１.１ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。かくして得られた溶液を、トルエン／水（２：１）１６ｍｌ中のシアン化銅（Ｉ）２５７ｍｇ（２.８７ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム４６４ｍｇ（７.１２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温に温まらせた。次いで、有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで分離した後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）で精製した。表題化合物３９０ｍｇ（理論値の８３％、純度約８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 1.73 (s, 3H).
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 5.45 分, m/z = 173 [M]+.
【０１９２】
工程８：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１７３】
2012508702.tif 000176
実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例４Ａ／工程７の化合物３７５ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）から、表題化合物２９７ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.79 (s, 幅広い, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 1.62 (s, 3H).
HPLC (方法 A): Rt = 2.74 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+H]+.
【０１９３】
実施例５Ａ
４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１７４】
2012508702.tif 000177
【０１９４】
工程１：４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボニトリル
【化１７５】
2012508702.tif 000178
ジエチルエーテル中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド溶液１１ｍｌ（２１.８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−ヨードベンゾニトリル５.０ｇ（２１.８ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で、不活性条件下で滴下して添加した。混合物を同じ温度で１.５時間撹拌した後、それを−７８℃に冷却し、同様に−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ１００ｍｌ中の３−オキソオキセタン［G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739］の溶液２.９５ｇ（３２.７ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中８０％）に、カニューレを利用してゆっくりと添加した。添加終了時に、反応混合物をまず−７８℃で１０分間、次いで０℃で２時間、最後に室温で３０分撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液数ｍｌを添加した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターでほとんど除去した。得られた残渣を水２００ｍｌで希釈し、各回約２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル１０：１からの結晶化により精製した。表題化合物２.４２ｇ（理論値の６３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.65 (d, 2H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.09 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 193 [M+NH4]+.
【０１９５】
工程２：４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）ベンゼンカルボニトリル
【化１７６】
2012508702.tif 000179
ジクロロメタン５ｍｌ中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）６６２ｍｇ（４.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン５５ｍｌ中の実施例５Ａ／工程１の化合物６００ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、不活性条件下で滴下して添加した。−７８℃で３０分後、氷／水浴を利用して反応混合物を非常に急速に−２０℃に温めた。約３０秒後、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを添加し、混合物を室温に温まらせた。水１５０ｍｌで希釈した後、混合物を各回約５０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）で精製した。表題化合物４９５ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.59 分, m/z = 178 [M+H]+.
【０１９６】
工程３：４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１７７】
2012508702.tif 000180
実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例５Ａ／工程２の化合物４５０ｍｇ（２.５４ｍｍｏｌ）から、表題化合物４７０ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.87 (幅広い s, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H).
HPLC (方法 A): Rt = 2.64 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 211 [M+H]+.
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 0.80 分, m/z = 211 [M+H]+.
【０１９７】
実施例６Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１７８】
2012508702.tif 000181
【０１９８】
工程１：４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボニトリル
【化１７９】
2012508702.tif 000182
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％濃度分散物１５１ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１２.５ｍｌ中の実施例５Ａ／工程１の化合物６００ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合物を５℃で１時間撹拌し、その後、ヨウ化メチル２５６μｌ（４.１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温にした。１５時間撹拌した後、水１５０ｍｌを添加し、混合物を各回約１５０ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過およびロータリーエバポレーターでの溶媒の除去後、得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→４：１）で精製した。表題化合物５６６ｍｇ（理論値の８７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.07 (s, 3H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.63 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+NH4]+.
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.50 分, m/z = 190 [M+H]+.
【０１９９】
工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１８０】
2012508702.tif 000183
実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例６Ａ／工程１の化合物５００ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）から、表題化合物５２０ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.67 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.83 (幅広い s, 2H), 4.77 (m, 4H), 3.03 (s, 3H).
HPLC (方法 A): Rt = 2.54 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+H]+.
【０２００】
実施例７Ａ
４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１８１】
2012508702.tif 000184
【０２０１】
工程１：４−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボニトリル
【化１８２】
2012508702.tif 000185
実施例５Ａ／工程１に記載の方法により、４−ヨードベンゾニトリル２５.０ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン１６.４ｇ（１６４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物７.５６ｇ（理論値の３４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.35 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 204 [M+H]+, 221 [M+NH4]+.
【０２０２】
工程２：４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボニトリル
【化１８３】
2012508702.tif 000186
実施例５Ａ／工程２に記載の方法により、実施例７Ａ／工程１の化合物６.５ｇ（３１.９８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物３.７３ｇ（理論値の５７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.04 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+NH4]+.
【０２０３】
工程３：４−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１８４】
2012508702.tif 000187
実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例７Ａ／工程２の化合物３.５ｇ（１７.０５ｍｍｏｌ）から、表題化合物３.５７ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.06 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 239 [M+H]+.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 0.40 分, m/z = 239 [M+H]+.
【０２０４】
実施例８Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１８５】
2012508702.tif 000188
【０２０５】
工程１：４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボニトリル
【化１８６】
2012508702.tif 000189
実施例６Ａ／工程１に記載の方法により、実施例７Ａ／工程１の化合物３００ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１１１μｌ（１.７７ｍｍｏｌ）から、表題化合物２３８ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.99 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 235 [M+NH4]+.
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 6.57 分, m/z = 217 [M]+.
【０２０６】
工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１８７】
2012508702.tif 000190
実施例１Ａ／工程５に記載した方法により、実施例８Ａ／工程１の化合物２００ｍｇ（０.９２１ｍｍｏｌ）から、表題化合物２２９ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.63 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H).
HPLC (方法 B): Rt = 2.95 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 251 [M+H]+.
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 0.93 分, m/z = 251 [M+H]+.
【０２０７】
実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、下表に挙げるＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド類を、対応する購入できるベンゾニトリル類から製造した。購入できないベンゾニトリル類は、以下の文献の指示に従って製造した：４−シクロヘキシルベンゼンカルボニトリル［E. Riguet et al., J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1-2), 376-379］、４−（ピペリジン−１−イル）ベンゼンカルボニトリル［A.-H. Kuthier et al., J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710-1713］、４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）ベンゼンカルボニトリル［P.J. Crowley et al., Chimia 2004, 58 (3), 138-142]。
【０２０８】
【表３】
2012508702.tif 000191
【０２０９】
【表４】
2012508702.tif 000192
【０２１０】
実施例１７Ａ
５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール
【化１８８】
2012508702.tif 000193
ＥＤＣ２３.３ｇ（０.１２１ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１６.４ｇ（０.１２１ｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド２６.７ｇ（０.１２１ｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ６００ｍｌ中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１５.３ｇ（０.１２１ｍｏｌ）の溶液に、室温で連続的に添加した。混合物をまず室温で２時間、次いで１４０℃で５時間撹拌した。冷却後、混合物を水２ｌで希釈し、各回１ｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物を、シリカゲルを満たした吸引フィルターでの吸引濾過により精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）。生成物画分を合わせ、生成物がちょうど析出し始める程度に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。沈殿を室温で完了させた。濾過し、母液をさらに濃縮することにより、２つの固体画分を得、それを合わせ、高真空下で乾燥させた。かくして、全部で表題化合物１９.７ｇ（理論値の５２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.75 (幅広い, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.72 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 311 [M+H]+.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.27 分, m/z = 311 [M+H]+.
【０２１１】
下表に挙げる化合物は、実施例１７Ａに記載の方法により、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸または２−メチル−−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸水和物および対応するＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドから製造した。まず室温で撹拌を実施する反応時間は、バッチのサイズに応じて、０.５ないし４時間であった。次いで、混合物を１４０℃で１ないし１５時間加熱した。得られた生成物の極性に応じて、反応終了後の水の添加によりこれは既に析出し、次いでそれを洗浄し、高真空下で乾燥させた。あるいは、上記の通り、混合物を抽出により後処理し、次いで、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した；様々な移動相をクロマトグラフィーに使用した。いくつかの場合では、クロマトグラフィーを省略し、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で撹拌することによる抽出により、生成物を直接精製することも可能であった。実施例２７Ａの化合物は、分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）で精製した。
【０２１２】
【表５】
2012508702.tif 000194
【０２１３】
【表６】
2012508702.tif 000195
【０２１４】
実施例２８Ａ
３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１８９】
2012508702.tif 000196
酢酸エチル４３ｍｌ中の実施例２５Ａの化合物３４２ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）の溶液を、フロースルー型水素化器具（"H-Cube"、ThalesNano, Budapest, Hungaryより）（条件：１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、１ｂａｒのＨ２、２５℃、１ｍｌ／分）で水素化した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製した。表題化合物３２２ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.49 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.44 (s, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 312 [M+H]+.
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.76 分, m/z = 312 [M+H]+.
【０２１５】
実施例２９Ａ
２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン
【化１９０】
2012508702.tif 000197
（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール１.００ｇ（６.９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、塩化チオニル１０ｍｌをゆっくりと室温で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中で撹拌した。相を分離し、ジクロロメタン相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。表題化合物１.１０ｇ（理論値の９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.49 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.43 分, m/z = 162 [M+H]+.
【０２１６】
実施例３０Ａ
２−（クロロメチル）−５−ヨードピリジン
【化１９１】
2012508702.tif 000198
【０２１７】
工程１：２−（ヒドロキシメチル）−５−ヨードピリジン
【化１９２】
2012508702.tif 000199
ヘキサン中の１.６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液５.７ｍｌ（９.０７ｍｍｏｌ）を、トルエン９０ｍｌ中の２,５−ジヨードピリジン２.５０ｇ（７.５６ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性条件下で、−７８℃の温度で滴下して添加した。混合物を−７８℃で２.５時間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ７５６μｌを同じ温度で添加した。−７８℃でさらに６０分後、反応混合物を−１０℃に温まらせ、固体の水素化ホウ素ナトリウム５７２ｍｇ（１５.１１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で３０分間継続した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液２５ｍｌを添加し、混合物を室温に温めた。有機相を分離し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。表題化合物８９０ｍｇ（理論値の５０％）（分析データについて、下記参照）および異性体の５−（ヒドロキシメチル）−２−ヨードピリジン２４３ｍｇ（理論値の１４％）を得た［分取ＨＰＬＣ条件：カラム：Sunfire C18 OBD 5 μm, 19 mm x 150 mm；温度：４０℃；移動相：水／アセトニトリル／１％濃度水性ＴＦＡ７６：５：１９；流速：２５ｍｌ／分；粗生成物１.３ｇを、１％濃度水性ＴＦＡ８ｍｌおよびアセトニトリル４ｍｌの混合物に溶解した；注入量：１ｍｌ］。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.87 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.43 (幅広い, 1H), 4.85 (s, 2H).
HPLC (方法 A): Rt = 0.87 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 236 [M+H]+.
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 0.85 分, m/z = 236 [M+H]+.
【０２１８】
工程２：２−（クロロメチル）−５−ヨードピリジン
【化１９３】
2012508702.tif 000200
塩化チオニル３５７μｌ（４.８８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１２ｍｌ中の実施例３０Ａ／工程１の化合物７６５ｍｇ（３.２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。次いで、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約５０ｍｌを添加し、混合物を各回約５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物５４１ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.79 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.61 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.87 分, m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
【０２１９】
実施例３１Ａ
５−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
【化１９４】
2012508702.tif 000201
塩化チオニル２７２μｌ（３.７３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン５ｍｌ中の５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル［A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458］２５０ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、かくして得られた残渣を高真空下で乾燥させた。表題化合物２６３ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.73 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.63 (s, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 0.75 分, m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
【０２２０】
実施例３２Ａ
（６−シアノピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
【化１９５】
2012508702.tif 000202
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.５１ｍｌ（２７.１４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸クロリド２.８７ｍｌ（２５.０５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン５０ｍｌ中の５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル［A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458］２.８ｇ（２０.８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で連続的に添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水１０ｍｌを添加し、相を分離し、水相を各回約１０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた残渣を、ＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）でその成分に分離した。表題化合物２.１２ｇ（理論値の４８％）（分析データについて、下記を参照）および実施例３１Ａに記載の化合物１.５１ｇ（理論値の４７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.76 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 213 [M+H]+, 230 [M+NH4]+.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 0.57 分, m/z = 213 [M+H]+.
【０２２１】
実施例３３Ａ
［３−（ブロモメチル）フェノキシ］（トリプロパン−２−イル）シラン
【化１９６】
2012508702.tif 000203
【０２２２】
工程１：エチル３−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］ベンゼンカルボキシレート
【化１９７】
2012508702.tif 000204
トリイソプロピルシリルクロリド５.９８ｇ（３０.９９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２０ｍｌ中の３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル５.０ｇ（３０.０９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール２.４１ｇ（３５.３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、水約１００ｍｌを添加し、混合物を各回約１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を、シリカゲルで、シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１：１を移動相として吸引濾過することにより精製した。表題化合物９.７０ｇ（理論値の１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.37 (quart, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.28 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
GC/MS (方法 I, EI): Rt = 6.62 分, m/z = 322 [M]+, 279 [M-C3H7]+.
【０２２３】
工程２：｛３−［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］フェニル｝メタノール
【化１９８】
2012508702.tif 000205
不活性条件下で、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液５０ｍｌ（４９.６１ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル５０ｍｌで希釈し、次いで、無水ジエチルエーテル５０ｍｌ中の実施例３３Ａ／工程１の化合物８.０ｇ（２４.８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、過剰の水素化物を加溶媒分解するために、まずメタノール数ｍｌを添加し、次いで０.１Ｍ塩酸約１５０ｍｌを添加した。有機相を迅速に分離し、水相を各回約５０ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を吸引濾過によりシリカゲルで、シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１を移動相として精製した。表題化合物６.６９ｇ（理論値の９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.20 (dd, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 1.61 (t, 3H), 1.26 (sept, 3H), 1.09 (d, 18H).
GC/MS (方法 I, EI): Rt = 6.38 分, m/z = 280 [M]+, 237 [M-C3H7]+.
【０２２４】
工程３：［３−（ブロモメチル）フェノキシ］（トリプロパン−２−イル）シラン
【化１９９】
2012508702.tif 000206
実施例３３Ａ／工程２の化合物１.０ｇ（３.５７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１.１２ｇ（４.２８ｍｍｏｌ）を添加した。これが溶解した後、テトラブロモメタン１.４２ｇ（４.２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、析出した沈殿を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）で精製した。表題化合物１.１０ｇ（理論値の９０％、純度約９０％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.18 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.25 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
HPLC (方法 B): Rt = 6.17 分.
GC/MS (方法 I, EI): Rt = 6.56 分, m/z = 342/344 (79Br/81Br) [M]+.
【０２２５】
実施例３４Ａ
エチル（４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝フェニル）アセテート
【化２００】
2012508702.tif 000207
無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］酢酸エチルエステル［G. Biagi et al., Farmaco Ed. Sci. 1988, 43 (7/8), 597-612］１.１ｇ（５.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.０３ｍｌ（７.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。次いで、無水ＴＨＦ５ｍｌ中のメタンスルホン酸クロリド５２６μｌ（６.８０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加した。０℃で１５分後、混合物を室温に温めた。さらに１時間後、水約６０ｍｌを添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）で精製した。表題化合物１.１９ｇ（理論値の５６％、純度約７３％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
MS (DCI, NH3): m/z = 290 [M+NH4]+.
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 1.96 分, m/z = 177 [M-CH3SO2O]+.
【０２２６】
実施例３５Ａ
１−［４−（クロロメチル）ベンジル］ピロリジン塩酸塩
【化２０１】
2012508702.tif 000208
室温で、塩化チオニル８０μｌ（１.１０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン２.８ｍｌ中の１−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］ピロリジン［S. Gemma et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16 (20), 5384-5388］７０ｍｇ（０.３６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を２−３ｍｌのクロロホルムに取り、もう一度溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を高真空下で乾燥させた後、表題化合物９０ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 12.79 (幅広い, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.30 分.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 0.44 分, m/z = 210 [M+H]+.
【０２２７】
実施例３６Ａ
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２０２】
2012508702.tif 000209
【０２２８】
工程１：エチル１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化２０３】
2012508702.tif 000210
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート９.４６ｇ（８４.３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１６２ｍｌ中のエチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート１０.０ｇ（６４.９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン１３.６６ｇ（８４.３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温にさせ、室温でさらに１８時間撹拌した。次いで、それを酢酸エチル２００ｍｌおよび水３５０ｍｌで希釈し、相を徹底的に混合し、分離した水相を各回２００ｍｌの酢酸エチルでもう２回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）。減圧下で乾燥させた後、表題化合物１２.４ｇ（理論値の６５％）を純度９５％で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.30 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.24 (quart, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 1.88 分, m/z = 280 [M+H]+.
【０２２９】
工程２：１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２０４】
2012508702.tif 000211
水１００ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム３.３９ｇ（８４.７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中の実施例３６Ａ／工程１の化合物１１.８５ｇ（４２.３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を水１５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル１００ｍｌで１回洗浄した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ約３に調節し、各回１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。後者の酢酸エチル相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を減圧下で乾燥させた後、表題化合物９.７２ｇ（理論値の９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.60 (s, 幅広い, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 0.75 分, m/z = 252 [M+H]+.
【０２３０】
実施例３７Ａ
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２０５】
2012508702.tif 000212
【０２３１】
工程１：メチル２−（ヒドロキシメチリデン）−４−オキソペンタノエート
【化２０６】
2012508702.tif 000213
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％濃度懸濁液７.６３ｇ（１９０.７ｍｍｏｌ）を、不活性条件下で、ペンタンで脱油した。次いで、無水ジエチルエーテル１５０ｍｌおよび、０℃で、メタノール１３８μｌ（３.４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を再度０℃に冷却し、ギ酸メチルエステル１２.６ｍｌ（２０４.３ｍｍｏｌ）およびメチル４,４−ジメトキシペンタノエート［C. Meister et al., Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913-921］３０.０ｇ（１７０.２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、氷水約６０ｍｌを添加し、混合物をジエチルエーテル１００ｍｌで抽出した。有機抽出物を廃棄し、水相を３Ｍ塩酸でｐＨ２−３にした。それを各回約５０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。表題化合物４.２ｇ（理論値の１３％、純度８５％）を得、これをさらに精製せずに次の段階で用いた。
GC/MS (方法 I, EI): Rt = 3.33 分, m/z = 158 [M]+, 140 [M-H2O]+.
【０２３２】
工程２：メチル１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【化２０７】
2012508702.tif 000214
メタノール４２ｍｌ中の実施例３７Ａ／工程１の化合物４.２０ｇ（２２.７３ｍｍｏｌ、純度８５％）および５−（アミノメチル）−２−クロロピリジン３.２４ｇ（２２.７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３日間撹拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製した。表題化合物３.３７ｇ（理論値の５６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.10 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 265 [M+H]+.
【０２３３】
工程３：１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化２０８】
2012508702.tif 000215
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１４.５ｍｌ（１４.５ｍｍｏｌ）を、メタノール３８ｍｌ中の実施例３７Ａ／工程２の化合物１.９３ｇ（７.２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を還流下で１５時間加熱した。室温に冷却後、メタノールをロータリーエバポレーターでほとんど除去した。残渣をまず水１００ｍｌで希釈し、次いで２Ｍ塩酸で酸性化した。析出した沈殿を濾過し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させた。表題化合物１.４１ｇ（理論値の７６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.59 分.
MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+.
【０２３４】
実施例３８Ａ
２−クロロ−５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２０９】
2012508702.tif 000216
塩化オキサリル４１８μｌ（４.７９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン２０ｍｌ中の実施例３７Ａの化合物４００ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、不活性条件下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、かくして得られた残渣を高真空下で２０分間乾燥させた。続いて、残渣を再度塩化メチレン４ｍｌに溶解し、この溶液を、ジクロロメタン１６ｍｌ中の４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５２７ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４４５μｌ（３.１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、全ての揮発性成分を再度ロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をＤＭＳＯ３０ｍｌに溶解した。次いで、この溶液を１４０℃で、マイクロ波オーブン中で３０分間加熱した（CEM Discover、初期照射力２５０Ｗ）。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）で精製した。表題化合物１９６ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 3.01 分, m/z = 435 [M+H]+.
【０２３５】
実施例３９Ａ
２−クロロ−５−［（３−｛３−［４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２１０】
2012508702.tif 000217
ＥＤＣ５０８ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ３５８ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の実施例３６Ａの化合物６６７ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した実施例２Ａの化合物５２０ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をまず室温で１時間、次いで１４０℃で１時間撹拌した。冷却後、溶媒の大部分をロータリーエバポレーターで除去した。各５０ｍｌの水および酢酸エチルを添加した。相の分離後、有機相を各５０ｍｌの１０％濃度水性クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製した。表題化合物４１８ｍｇ（理論値の３６％、純度９３％）を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.43 分, m/z = 412 [M+H]+.
【０２３６】
下表の化合物は、対応する前駆物質から、実施例３９Ａに記載の方法と同様に製造した。
【表７】
2012508702.tif 000218
【０２３７】
実施例４２Ａ
２−ブロモ−６−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２１１】
2012508702.tif 000219
固体のカリウムｔｅｒｔ−ブチレート０.７３ｇ（６.４９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の実施例１７Ａの化合物１.８３ｇ（５.９０ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート［T. Kawano et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76 (4), 709-720］２.０４ｇ（７.６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。続いて、反応混合物を室温にした。１.５時間後、水約１００ｍｌを添加し、混合物を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をジクロロメタン３０ｍｌで撹拌した。濾過およびフィルター上での残渣の乾燥の後、最初の量の表題化合物１.２１ｇ（理論値の４３％）を得た。母液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）で精製した。かくして、さらに表題化合物０.４２ｇ（理論値の１６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.53 分, m/z = 480/482 (79Br/81Br) [M+H]+.
【０２３８】
実施例４３Ａ
５−ヨード−２−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２１２】
2012508702.tif 000220
固体カリウムｔｅｒｔ−ブチレート２１９ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中の実施例１７Ａの化合物５０４ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）および実施例３０Ａの化合物５３５ｍｇ（２.１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。続いて、反応混合物を室温にさせた。１５時間後、水約１００ｍｌを添加し、混合物を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）で単離した。６５７ｍｇ（理論値の７７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.79 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
HPLC (方法 B): Rt = 5.25 分.
MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
【０２３９】
実施例４２Ａおよび４３Ａに記載の方法と同様に、対応する遊離物から、下表の化合物を製造した。化合物の極性に応じて、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはジエチルエーテルによる抽出により、分取ＨＰＬＣにより、または、シリカゲルでのシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を移動相として用いるＭＰＬＣにより、それらを単離した。遊離物として使用したアリールメチルクロリド、ブロミドまたはメタンスルホネートは、購入できたか、または、それらは上記の通りに製造したか、または、それらの製造は文献に記載されている：（６−クロロピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート［K.C. Iee et al., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581]。
【０２４０】
【表８】
2012508702.tif 000221
【０２４１】
【表９】
2012508702.tif 000222
【０２４２】
実施例５４Ａ
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボアルデヒド
【化２１３】
2012508702.tif 000223
ヘプタン中の１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）溶液３.５ｍｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３０ｍｌ中の実施例４４Ａの化合物９８０ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性条件下で、−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、１Ｍ塩酸２２ｍｌを添加した。混合物を撹拌しながら室温に温まらせた。次いで、それを酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製した。表題化合物３００ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 430 [M+H]+.
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 2.66 分, m/z = 430 [M+H]+.
【０２４３】
実施例５５Ａ
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
【化２１４】
2012508702.tif 000224
３０％濃度水酸化カリウム水溶液５ｍｌを、エタノール５ｍｌ中の実施例４４Ａの化合物５００ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流で１時間加熱した。室温に冷却後、水約２０ｍｌを添加し、生成物を濃塩酸で析出させた。これを濾過し、水により中性で洗浄し、高真空下で乾燥させた。表題化合物４４８ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.52 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 446 [M+H]+.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.22 分, m/z = 446 [M+H]+.
【０２４４】
実施例５６Ａ
３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボン酸
【化２１５】
2012508702.tif 000225
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液８９ｍｌ（８８.７ｍｍｏｌ）を、メタノール１２０ｍｌ中の実施例４９Ａの化合物８.１３ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を還流で１時間加熱した。次いで、メタノールをロータリーエバポレーターで殆ど除去した。残った水性溶液を１Ｍ塩酸１００ｍｌで、撹拌しながら酸性化した。それにより析出した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。表題化合物７.５１ｇ（理論値の９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.07 (s, 幅広い, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 2.68 分, m/z = 445 [M+H]+.
【０２４５】
実施例５６Ａに記載の方法と同様に、対応するエステルの加水分解により下表の化合物を得た：
【表１０】
2012508702.tif 000226
【０２４６】
実施例５８Ａ
３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−フェノール
【化２１６】
2012508702.tif 000227
固体のカリウムｔｅｒｔ−ブチレート１９９ｍｇ（１.７７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例１７Ａの化合物５００ｍｇ（１.６１ｍｍｏｌ）および実施例３３Ａの化合物７１９ｍｇ（２.１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。続いて、反応混合物を室温にさせた。１５時間後、水約１００ｍｌを添加し、混合物を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。かくして得られた残渣をＴＨＦ２０ｍｌに再度溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド溶液３.２ｍｌ（３.２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、バッチを数ｍｌのメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）で直接その成分に分離した。表題化合物２１８ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.81 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 417 [M+H]+.
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 2.34 分, m/z = 417 [M+H]+.
【０２４７】
実施例５８Ａに記載の方法と同様に、下表の化合物を対応する出発物質から得た：
【表１１】
2012508702.tif 000228
【０２４８】
実施例６０Ａ
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−アニリン
【化２１７】
2012508702.tif 000229
エタノール２５ｍｌおよび酢酸エチル２５ｍｌの混合物中の実施例５２Ａの化合物４００ｍｇ（０.８９８ｍｍｏｌ）の溶液を、フロースルー型水素化器具（"H-Cube" ThalesNano, Budapest, Hungaryより）（条件：１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、「フルＨ２」モード、１ｍｌ／分、２５℃）で水素化した。溶媒の除去後、残渣を数ｍｌのエタノールに取り、未溶解の物質を濾過した。この未溶解の物質は、遊離物であり、続いてそれをもう一度上記の通りに水素化した。これらの２回の水素化で得られる粗生成物を合わせ、分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により精製した。表題化合物２２９ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.69 (幅広い, 2H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 2.57 分, m/z = 416 [M+H]+.
【０２４９】
下表の化合物は、対応するニトロ化合物から、実施例６０Ａに記載の方法と同様の水素化により製造した：
【表１２】
2012508702.tif 000230
【０２５０】
実施例６２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
【化２１８】
2012508702.tif 000231
トリエチルアミン１３４μｌ（０.９６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ３ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の実施例６０Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１３２ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温でさらに１６時間撹拌した。その後、それをメタノール５ｍｌで希釈し、生成物を２回に分けて分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）で単離した。表題化合物７４ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (2 d, tog. 4H), 7.12 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.49 (s, 幅広い, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 2.74 分, m/z = 516 [M+H]+.
【０２５１】
実施例６３Ａ
５−｛１−［４−（２−クロロエトキシ）ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール
【化２１９】
2012508702.tif 000232
実施例５９Ａの化合物２０８ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム３５８ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）と共に、まずＤＭＦ１０ｍｌに加え、２−クロロエチル４−メチルベンゼンスルホネート２５８ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水でトリチュレートし、形成された固体を濾過した。固体を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、得られた残渣をペンタンでトリチュレートした。得られた固体を吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。表題化合物１７８ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 2.72 分, m/z = 479 [M+H]+.
【０２５２】
実施例６４Ａ
２−（ピロリジン−１−イル）エタンチオール
【化２２０】
2012508702.tif 000233
エチレンスルフィド４.９５ｍｌを、トルエン８０ｍｌ中のピロリジン６.９４ｍｌ（８３.２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。次いで、反応混合物をまず室温で１５時間、次いで５０℃で４時間撹拌した。トルエンをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を減圧下で蒸留した。生成物は、圧力約７ｍｂａｒで５９−６０℃の沸点を有した。表題化合物５.９３ｇ（理論値の５４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.67-2.65 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.70 (s, 幅広い, 1H).
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 2.67 分, m/z = 131 [M]+.
【０２５３】
実施例６５Ａ
３−［４−（クロロメチル）フェニル］プロパン−１−オール
【化２２１】
2012508702.tif 000234
室温で、塩化チオニル４８３μｌ（６.６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ７１７ｍｇ（６.０２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン１２ｍｌ中の３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−１−オール［K. Tanaka et al., Org. Lett. 2007, 9 (7), 1215-1218］１.０ｇ（６.０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、ＤＭＦ１２ｍｌ中のヨウ化カリウム９９９ｍｇ（６.０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、それを水３６ｍｌで希釈し、混合物を各回約２５ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を５％濃度チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、続いて溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物を得、それをＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製した。表題化合物２３６ｍｇ（理論値の２１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.89 (quint, 2H), 1.31 (s, 幅広い, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 202 [M+NH4]+.
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 5.51 分, m/z = 184 [M]+.
【０２５４】
実施例６６Ａ
３−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オール
【化２２２】
2012508702.tif 000235
固体カリウムｔｅｒｔ−ブチレート９２ｍｇ（０.８２０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ７ｍｌ中の実施例１７Ａの化合物２３１ｍｇ（０.７４６ｍｍｏｌ）および実施例６５Ａの化合物１７９ｍｇ（０.９６９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、メタノールを、すべての反応混合物を溶解するのに必要とされる量で添加した。この溶液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に分離した。表題化合物１３８ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.67 (quart, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (quint, 2H), 1.29 (t, 1H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.87 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 459 [M+H]+.
【０２５５】
実施例６７Ａ
２−ブロモ−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２２３】
2012508702.tif 000236
プロピオニトリル０.５ｍｌ中の実施例４６Ａの化合物１.９５ｇ（４.４７ｍｍｏｌ）およびブロモ（トリメチル）シラン１.３７ｇ（８.９５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、マイクロ波器具中、７０分間、撹拌しながら加熱した（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）。この操作の間に、比較的顕著な圧力と温度の増加が最初の１０分で観察された。室温に冷却後、さらに３５０ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）のブロモ（トリメチル）シランを添加し、混合物を１２０℃で、マイクロ波オーブン中、さらに６０分間加熱した。この操作の間に、比較的顕著な圧力と温度の増加が最初の１０分で再度観察された。室温に冷却後、混合物を水１００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、相を分離した。有機相を水１００ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：２）。表題化合物１.４５ｇ（理論値の６５％）を、ＬＣ−ＭＳによると純度８６％で得た。１０％の遊離物（実施例４６Ａの化合物）を不純物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 2.54 分, m/z = 480 [M+H]+.
【０２５６】
実施例６８Ａ
３−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝プロプ−２−イン−１−オール
【化２２４】
2012508702.tif 000237
アルゴン下、室温で、トリエチルアミン１１.４ｍｌ、プロプ−２−イン−１−オール３８５ｍｇ（６.８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１３２ｍｇ（０.１１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）４４ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）を、脱気ＴＨＦ２２ｍｌ中の実施例６７Ａの化合物１.１０ｇ（２.２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をアセトニトリル８ｍｌに溶解し、水２０ｍｌを添加した。室温で３０分間撹拌した後、形成された固体を濾過し、各場合で水および酢酸エチルで洗浄した。固体と、合わせて濃縮した洗浄相からの残渣の両方を、別々に分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）で精製した。各場合の生成物含有画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、少しの残留量のみの溶媒が残るように画分を濃縮し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を各場合で硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。表題化合物６３４ｍｇ（理論値の５９％）をこの２つの精製物から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.48-7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.51 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96-1.91 (t, 1H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 2.08 分, m/z = 456 [M+H]+.
【０２５７】
実施例６９Ａ
３−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝プロパン−１−オール
【化２２５】
2012508702.tif 000238
実施例６８Ａの化合物６３３ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を、エタノール７.５ｍｌおよびＴＨＦ７.５ｍｌの混合物に溶解し、トリエチルアミン３５８μｌ（２.５７ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）３２ｍｇ（０.１３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温および大気圧で４時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。溶媒のいくらかをロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残ったものを各回４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。表題化合物３９０ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 2.04 分, m/z = 460 [M+H]+.
【０２５８】
実施例７０Ａ
３−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝プロパナール
【化２２６】
2012508702.tif 000239
実施例６９Ａの化合物１８５ｍｇ（０.４０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン７.５ｍｌに溶解し、１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン試薬）２５６ｍｇ（０.６０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、希重炭酸ナトリウム水溶液４０ｍｌおよびジクロロメタン３０ｍｌを添加し、混合物を振盪し、相を分離した。水相をジクロロメタン２０ｍｌで１回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させた。表題化合物１８０ｍｇ（理論値の８２％）を、ＬＣ−ＭＳによると純度７３％で得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.91 分, m/z = 458 [M+H]+.
【０２５９】
実施例７１Ａ
５−（｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝メチル）−２−クロロピリジン
【化２２７】
2012508702.tif 000240
塩化オキサリル１０４μｌ（１.２０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン３ｍｌ中の実施例３７Ａの化合物１００ｍｇ（０.３９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、不活性条件下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、かくして得られた残渣を高真空下で２０分間乾燥させ、次いでもう一度ジクロロメタン２ｍｌに溶解した。０℃で、この溶液を、ジクロロメタン１ｍｌ中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド９２ｍｇ（０.４７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１１μｌ（０.７９８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、全ての揮発性成分を再度ロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をＤＭＳＯ４ｍｌに溶解した。次いで、この溶液を１２０℃でマイクロ波オーブン中で３０分間加熱した（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により直接精製した。表題化合物７１ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
HPLC (方法 A): Rt = 5.20 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 407 [M+H]+.
【０２６０】
実施例１Ａ／工程５に記載の方法と同様に、下表のＮ'−ヒドロキシカルボキシイミドアミド類（ヒドロキシアミジン類）を、対応するアクリロニトリル類から製造した。アクリロニトリル類は、購入できるか、文献に記載されているか、または、それらの製造はさらに上記で説明されている。
【表１３】
2012508702.tif 000241
【０２６１】
下表の化合物は、実施例１７Ａに記載の方法と同様に製造した。室温で撹拌を実施する時間は、バッチのサイズに応じて０.５ないし４時間であった。混合物を１４０℃で１ないし１５時間加熱した。得られた生成物の極性に応じて、それは反応終了後の水の添加でさえ沈殿した。次いで、それを洗浄し、高真空下で乾燥させたか、または、上記の通りに抽出し、次いでクロマトグラフィーで精製した（シリカゲルＭＰＬＣまたは分取ＨＰＬＣ）。シリカゲルのクロマトグラフィーに様々な移動相を使用した。クロマトグラフィーを省略し、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレートすることにより生成物を直接精製することが可能な場合もあった。
【０２６２】
【表１４】
2012508702.tif 000242
【０２６３】
下表の化合物は、対応する出発物質から、実施例４２Ａおよび４３Ａに記載の方法と同様に製造した。化合物の極性に応じて、それらを、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはジエチルエーテルでトリチュレートすることにより単離したか、または、それらを分取ＨＰＬＣにより、またはシリカゲルのＭＰＬＣにより、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を移動相として使用して、精製した。出発物質として使用したアリールメチルクロリド類、ブロミド類、またはメタンスルホネート類は、購入できたか、または、それらは上記の通りに製造できたか、または、それらの製造は文献に記載されている。
【０２６４】
【表１５】
2012508702.tif 000243
【０２６５】
下表の化合物は、対応する前駆物質から、実施例３８Ａおよび３９Ａに記載の方法のいずれかと同様に製造した。用いたＮ'−ヒドロキシカルボキシイミドアミド類（ヒドロキシアミジン類）の殆どの製造は、上記で説明した；ごく少数のものは、購入できるものであったか、それらの製造は文献に記載されている。
【０２６６】
【表１６】
2012508702.tif 000244
【０２６７】
【表１７】
2012508702.tif 000245
【０２６８】
【表１８】
2012508702.tif 000246
【０２６９】
実施例９２Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２２８】
2012508702.tif 000247
【０２７０】
工程１：４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンカルボニトリル
【化２２９】
2012508702.tif 000248
実施例５Ａ／工程１に記載の方法と同様に、４−ヨードベンゾニトリル１５.０ｇ（６５.５ｍｍｏｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液３４.４ｍｌ（６８.８ｍｍｏｌ）（２Ｍ、ジエチルエーテル中）およびシクロブタノン７.４ｍｌ（９８.２ｍｍｏｌ）から、表題化合物９.４７ｇ（理論値の８３％）を得た。生成物の精製は、ＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１,→４：１）で実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.47 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 191 [M+NH4]+.
【０２７１】
工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３０】
2012508702.tif 000249
実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例９２Ａ／工程１の化合物１.０ｇ（５.７７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物１.１ｇ（理論値の９２％）を得た。しかしながら、実施例１Ａ／工程５に記載したものと異なり、溶媒の除去後に、水約５０ｍｌを残渣に添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／メタノール５０：１→１０：１）で精製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.57 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 5.79 (s, 幅広い, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.97-1.60 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H).
HPLC (方法 A): Rt = 2.26 分.
MS (EIpos): m/z = 207 [M+H]+.
LC/MS (方法 I, ESIpos): Rt = 0.25 分, m/z = 207 [M+H]+.
【０２７２】
実施例９３Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロブチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３１】
2012508702.tif 000250
【０２７３】
工程１：４−（１−メトキシシクロブチル）ベンゼンカルボニトリル
【化２３２】
2012508702.tif 000251
実施例６Ａ／工程１に記載の方法と同様に、実施例９２Ａ／工程１の化合物２.０ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％濃度分散物５０８ｍｇ（１２.７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル８６３μｌ（１３.９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.２７ｇ（理論値の５９％）を得た。生成物の精製は、ＭＰＬＣ（シリカゲル；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→４：１）で実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 205 [M+NH4]+.
【０２７４】
工程２：Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロブチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３３】
2012508702.tif 000252
実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例９３Ａ／工程１の化合物１.１ｇ（５.８７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物１.２８ｇ（理論値の９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.62 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.80 (s, 幅広い, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.02 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 221 [M+H]+.
【０２７５】
実施例９４Ａ
４−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３４】
2012508702.tif 000253
【０２７６】
工程１：４−（１−フルオロシクロブチル）ベンゼンカルボニトリル
【化２３５】
2012508702.tif 000254
実施例５Ａ／工程２に記載の方法と同様に、実施例９２Ａ／工程１の化合物２.０ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）および三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）１.８ｍｌ（１３.９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１.３９ｇ（理論値の６９％）を得た。生成物の精製は、ＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１）で実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 4.71 分, m/z = 155 [M-HF]+.
【０２７７】
工程２：４−（１−フルオロシクロブチル）−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３６】
2012508702.tif 000255
実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、実施例９４Ａ／工程１の化合物１.２５ｇ（７.１３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物１.１６ｇ（理論値の７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.87 (s, 幅広い, 2H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.17 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 209 [M+H]+.
【０２７８】
実施例９５Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３７】
2012508702.tif 000256
実施例１Ａ／工程５に記載の方法と同様に、表題化合物７０２ｍｇ（理論値の８６％）を、４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ベンゼンカルボニトリル［M. Artico et al., Eur. J. Med. Chem. 1992, 27 (3), 219-228］６７０ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.76 (幅広い, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.68 (dd, 2H), 6.20 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (s, 幅広い, 2H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.54 分, m/z = 216 [M+H]+.
【０２７９】
実施例９６Ａ
４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２３８】
2012508702.tif 000257
【０２８０】
工程１：４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］ベンゾニトリル
【化２３９】
2012508702.tif 000258
トルエン４０ｍｌ中の４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル４.００ｇ（２０.４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン６.１９ｇ（６１.２ｍｍｏｌ）の混合物を、２回に分けて、１５０℃で、マイクロ波器具（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）中、各場合で３時間加熱した。室温に冷却後、形成された固体を濾過し、濾液を濃縮し、かくして表題化合物４.５２ｇ（理論値の９２％、９０％純度）を得た。
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 0.30 分, m/z = 217 [M+H]+.
【０２８１】
工程２：４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２４０】
2012508702.tif 000259
実施例１Ａ／工程５に記載した方法と同様に、表題化合物４.９３ｇ（理論値の７０％）を、実施例９６Ａ／工程１の化合物６.８０ｇ（２８.２９ｍｍｏｌ、純度９０％）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.84 (s, 幅広い, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.01 (d, 12H).
LC/MS (方法 I, ESIpos): Rt = 0.18 分, m/z = 250 [M+H]+.
【０２８２】
実施例９７Ａ
４−［４−（クロロメチル）ベンジル］モルホリン塩酸塩
【化２４１】
2012508702.tif 000260
室温で、塩化チオニル０.２１９ｍｌ（３.００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン７.５ｍｌ中の［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］メタノール２０７ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物をこの温度で３時間撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタン１０ｍｌを残渣に添加し、混合物を再度濃縮した。次いで、ジクロロメタンの添加および濃縮をもう３回繰り返した。全部で２５９ｍｇ（理論値の９３％、純度９４％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 13.38 (s, 幅広い, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.38-4.26 (t, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.98-3.90 (dd, 2H), 3.32 (d, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 0.96 分, m/z = 226/228 [M+H]+.
【０２８３】
実施例９８Ａ
２−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタンアミン
【化２４２】
2012508702.tif 000261
【０２８４】
工程１：（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）アセトニトリル
【化２４３】
2012508702.tif 000262
炭酸カリウム２.６６ｇ（１９.３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル３０ｍｌ中のチオモルホリン１,１−ジオキシド［E. S. Lazer et al., J. Med. Chem. 2007, 37 (7), 913-923］１.７４ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル１.６９ｇ（１４.１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１６時間６０℃で撹拌した。冷却後、沈殿した塩を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製した。表題化合物２.０３ｇ（理論値の９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.61 (s, 2H), 3.13 (s, 8H).
MS (DCI, NH3): m/z = 192 [M+NH4]+.
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 6.66 分, m/z = 174 [M]+.
【０２８５】
工程２：２−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エタンアミン
【化２４４】
2012508702.tif 000263
気体状アンモニアの２Ｍメタノール溶液４０ｍｌ中の実施例９８Ａ／工程１の化合物３１０ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）の溶液を、フロースルー型水素化器具（"H-Cube" Thales Nano, Budapest, Hungaryより；条件：ラネーニッケルカートリッジ、水素７０ｂａｒ、７０℃、流速１ｍｌ／分）で水素化した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた後、表題化合物３１１ｍｇ（理論値の９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.07-3.03 (m, 8H), 2.80 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.41 (幅広い, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 179 [M+H]+.
【０２８６】
実施例９９Ａ
２−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
【化２４５】
2012508702.tif 000264
【０２８７】
工程１：（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【化２４６】
2012508702.tif 000265
実施例９８Ａ／工程１に記載の方法と同様に、表題化合物１.９５ｇ（理論値の９６％）を、４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩２.００ｇ（１２.７ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル１.６７ｇ（１４.０ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.56 (s, 2H), 2.72-2.70 (m, 4H), 2.11-2.01 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): m/z = 161 [M+H]+.
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 3.28 分, m/z = 160 [M]+.
【０２８８】
工程２：２−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
【化２４７】
2012508702.tif 000266
実施例９８Ａ／工程２に記載の方法と同様に、表題化合物０.９６ｇ（理論値の９４％）を、実施例９９Ａ／工程１の化合物１.００ｇ（６.２４ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.78 (t, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.03-1.94 (m, 4H), 1.53 (幅広い, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 165 [M+H]+.
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 2.82 分, m/z = 164 [M]+.
【０２８９】
実施例１００Ａ
２−（２,２−ジメチルピロリジン−１−イル）エタンアミン
【化２４８】
2012508702.tif 000267
【０２９０】
工程１：（２,２−ジメチルピロリジン−１−イル）アセトニトリル
【化２４９】
2012508702.tif 000268
実施例９８Ａ／工程１に記載の方法と同様に、表題化合物３０１ｍｇ（理論値の５９％）を、２,２−ジメチルピロリジン塩酸塩［Moffett, Org. Synth. Coll. Vol. IV, 354 (1963)］５００ｍｇ（３.６９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル６６３ｍｇ（５.５３ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.52 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.68 (t, 2H), 1.08 (s, 6H).
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 3.09 分, m/z = 138 [M]+.
【０２９１】
工程２：２−（２,２−ジメチルピロリジン−１−イル）エタンアミン
【化２５０】
2012508702.tif 000269
実施例９８Ａ／工程２に記載の方法と同様に、表題化合物１９２ｍｇ（理論値の６２％）を、実施例１００Ａ／工程１の化合物３００ｍｇ（２.１７ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.77-2.72 (m, 4H), 2.46 (t, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 0.98 (s, 6H).
MS (DCI, NH3): m/z = 143 [M+H]+.
【０２９２】
実施例１０１Ａ
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
【化２５１】
2012508702.tif 000270
【０２９３】
工程１：（４−フルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【化２５２】
2012508702.tif 000271
実施例９８Ａ／工程１に記載の方法と同様に、表題化合物１.８１ｇ（理論値の８９％）を、４−フルオロピペリジン塩酸塩２.０ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル２.０６ｇ（１７.２ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.79-4.62 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 4H).
GC/MS (方法 I, EIpos): Rt = 3.55 分, m/z = 142 [M]+.
【０２９４】
工程２：２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
【化２５３】
2012508702.tif 000272
実施例９８Ａ／工程２に記載の方法と同様に、表題化合物１.３０ｇ（理論値の９８％）を、実施例１０１Ａ／工程１の化合物１.３０ｇ（９.１４ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.76-4.59 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 4H).
MS (DCI, NH3): m/z = 147 [M+H]+.
【０２９５】
実施例１０２Ａ
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−｛４−［５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝プロパン−２−アミン
【化２５４】
2012508702.tif 000273
実施例１７Ａに記載の方法と同様に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２.００ｇ（１５.９ｍｍｏｌ）および実施例９６Ａの化合物３.９５ｇ（１５.９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１.４９ｇ（理論値の２６％、純度９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.50 (s, 幅広い, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 0.73 分, m/z = 340 [M+H]+.
【０２９６】
実施例１０３Ａ
２−クロロ−５−［（３−｛３−［４−（１−フルオロシクロブチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２５５】
2012508702.tif 000274
実施例３８Ａに記載の方法と同様に、表題化合物１８１ｍｇ（理論値の７２％）を実施例３６Ａの化合物１５０ｍｇ（０.５９６ｍｍｏｌ）および実施例９４Ａの化合物１３７ｍｇ（０.６５６ｍｍｏｌ）から得た。粗生成物の精製は、ＭＰＬＣ（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン→シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）により実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.84 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 424 [M+H]+.
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 1.32 分, m/z = 424/426 [M+H]+.
【０２９７】
実施例１０４Ａ
２−クロロ−５−［（３−｛３−［４−（１−メトキシシクロブチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２５６】
2012508702.tif 000275
実施例３８Ａに記載の方法と同様に、表題化合物２０９ｍｇ（理論値の８０％）を、実施例３６Ａの化合物１５０ｍｇ（０.５９６ｍｍｏｌ）および実施例９３Ａの化合物１４４ｍｇ（０.６５６ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 1.30 分, m/z = 436/438 [M+H]+.
【０２９８】
実施例１０５Ａ
２−クロロ−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２５７】
2012508702.tif 000276
実施例３８Ａに記載の方法と同様に、表題化合物３３ｍｇ（理論値の１４％、純度９４％）を、実施例３６Ａの化合物１２５ｍｇ（０.４９７ｍｍｏｌ）および実施例１０Ａの化合物１８４ｍｇ（０.５４６ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.66-1.60 (m, 2H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 1.33 分, m/z = 435/437 [M+H]+.
【０２９９】
実施例１０６Ａ
２−クロロ−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２５８】
2012508702.tif 000277
実施例３８Ａに記載の方法と同様に、表題化合物１４０ｍｇ（理論値の６６％）を、実施例３６Ａの化合物１２５ｍｇ（０.４９７ｍｍｏｌ）および実施例１４Ａの化合物１１７ｍｇ（０.５４６ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.42 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.13 分, m/z = 430/432 [M+H]+.
【０３００】
実施例１０７Ａ
１−［４−（５−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］シクロブタノール
【化２５９】
2012508702.tif 000278
ＥＤＣ２２８ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１８２ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ５ｍｌ中の実施例３６Ａの化合物２５０ｍｇ（０.９９３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後、ＤＭＦ３ｍｌに溶解した実施例９２Ａの化合物２２５ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をまず室温で１５時間、次いで１２０℃で、マイクロ波オーブン中で、４５分間（CEM Discover, 初期照射力２５０Ｗ）、撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により直接精製した。表題化合物１３５ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 1.11 分, m/z = 422/424 [M+H]+.
【０３０１】
実施例１０８Ａ
２−クロロ−５−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝ピリジン１−オキシド
【化２６０】
2012508702.tif 000279
実施例４０Ａの化合物５００ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン１０ｍｌに加えた。３−クロロ過安息香酸９５１ｍｇ（４.１３ｍｍｏｌ、純度７５％）を添加し、混合物を室温で４２時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、溶液を各場合で５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をペンタンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１：１混合物でトリチュレートし、次いで濾過した。表題化合物４６３ｍｇ（理論値の８２％、純度９２％）を得た。
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 1.06 分, m/z = 500/502 [M+H]+.
【０３０２】
実施例１０９Ａ
２−クロロ−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２６１】
2012508702.tif 000280
実施例３８Ａに記載の方法と同様に、実施例３６Ａの化合物３００ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）および実施例１１Ａの化合物３１３ｍｇ（１.１９２ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物３１０ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33-8.28 (m, 3H), 7.89 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.50 分, m/z = 478/480 [M+H]+.
【０３０３】
実施例１１０Ａ
２−クロロ−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２６２】
2012508702.tif 000281
実施例３８Ａに記載の方法と同様に、実施例３６Ａの化合物２００ｍｇ（０.７９５ｍｍｏｌ）および実施例９５Ａの化合物１７１ｍｇ（０.７９５ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１５７ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 1.24 分, m/z = 431/433 [M+H]+.
【０３０４】
実施例１１１Ａ
Ｎ−［４−（５−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン
【化２６３】
2012508702.tif 000282
実施例４３Ａに記載の方法と同様に、実施例１０２Ａの化合物６７９ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン４２１ｍｇ（２.６０ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物３８７ｍｇ（理論値の４０％、純度９６％）を得た。この場合、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４００ｍｇ（３.５０ｍｍｏｌ）を用い、反応混合物を還流下で２４時間加熱した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.44 (d, 12H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 0.93 分, m/z = 465/467 [M+H]+.
【０３０５】
実施例１１２Ａ
Ｎ−［４−（５−｛１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン
【化２６４】
2012508702.tif 000283
実施例７１Ａに記載の方法と同様に、実施例３７Ａの化合物２００ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）および実施例９６Ａの化合物１９９ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物８０ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.03 分, m/z = 464/466 [M+H]+.
【０３０６】
実施例１１３Ａ
２−クロロ−５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２６５】
2012508702.tif 000284
実施例７１Ａに記載の方法と同様に、実施例３７Ａの化合物２００ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）および実施例９５Ａの化合物１７２ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物５７ｍｇ（理論値の１６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.72-6.70 (t, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.22-6.20 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 2.70 分, m/z = 430/432 [M+H]+.
【０３０７】
実施例１１４Ａ
２−クロロ−５−［（４−｛３−［４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２６６】
2012508702.tif 000285
実施例７１Ａに記載の方法と同様に、実施例３７Ａの化合物２００ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）および実施例２Ａの化合物１５７ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物７８ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.50 分, m/z = 411/413 [M+H]+.
【０３０８】
実施例１１５Ａ
２−クロロ−５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２６７】
2012508702.tif 000286
実施例７１Ａに記載の方法と同様に、実施例３７Ａの化合物２００ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンカルボキシイミドアミド１６３ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１０２ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.28-8.23 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.55 分, m/z = 419/421 [M+H]+.
【０３０９】
実施例１１６Ａ
２−クロロ−５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２６８】
2012508702.tif 000287
実施例７１Ａに記載の方法と同様に、実施例３７Ａの化合物２００ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）および実施例７２Ａの化合物１６６ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物８３ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.71 分, m/z = 423/425 [M+H]+.
【０３１０】
実施例１１７Ａ
２−クロロ−５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］ピリジン
【化２６９】
2012508702.tif 000288
実施例７１Ａに記載の方法と同様に、実施例３７Ａの化合物２００ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）および実施例１１Ａの化合物２０９ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１７８ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25-8.20 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 1.38 分, m/z = 477/479 [M+H]+.
【０３１１】
実施例：
実施例１
６−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化２７０】
2012508702.tif 000289
ジエチレングリコールジメチルエーテル１.５ｍｌ中の実施例４２Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノエチル）ピロリジン７９２μｌ（６.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で、マイクロ波オーブン（CEM Discover）中、初期照射力２５０Ｗで３時間加熱した。冷却後、混合物をアセトニトリル約１ｍｌおよび水１ｍｌで希釈し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により精製した。生成物画分を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物６６ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.05 (s, 幅広い, 1H), 3.35 (dd, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 4H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.36 分.
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.56 分, m/z = 514 [M+H]+.
【０３１２】
下表の化合物を、同様の方法で、実施例１に記載の通りに、実施例４２Ａの化合物および対応するアミン成分から得た。
【表１９】
2012508702.tif 000290
【０３１３】
実施例４
１−［２−（｛６−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−オール
【化２７１】
2012508702.tif 000291
不活性条件下で、トルエン４ｍｌ中の実施例４３Ａの化合物１００ｍｇ（０.１９０ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール［K. Pors et al., J. Med. Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695］２８ｍｇ（０.１９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１.３ｍｇ（０.００６ｍｍｏｌ）、ラセミの２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル３.５ｍｇ（０.００６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３０９ｍｇ（０.９４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.６μｌ（０.０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷まし、同量の１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール、酢酸パラジウム（ＩＩ）、２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル、炭酸セシウムおよびトリエチルアミンを再度添加した。次いで、混合物をもう一度還流下で１６時間加熱した。冷却後、水約５０ｍｌを添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により精製した。生成物画分を合わせ、メタノールに溶解し、重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）でＨＰＬＣ移動相に由来するギ酸を除去した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、表題化合物３０ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.47 (t, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.12 (dt, 2H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.43 (d, 1H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.15 分.
MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
【０３１４】
下表の化合物を、実施例４３Ａの化合物および対応するアミン成分から、実施例４に記載の方法と同様に製造した。
【表２０】
2012508702.tif 000292
【０３１５】
実施例８
２−メトキシ−Ｎ−（｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）エタンアミン
【化２７２】
2012508702.tif 000293
まず、２−メトキシエチルアミン１５μｌ（０.１７１ｍｍｏｌ）を、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４９ｍｇ（０.２２８ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン２.５ｍｌ中の実施例５４Ａの化合物７０ｍｇ（０.１６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水約２０ｍｌを添加し、混合物を各回約２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により精製した。生成物画分を濃縮し、次いでメタノールに溶解し、付着しているギ酸を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）で除去した。表題化合物３６ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.47 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (dt, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.46 分.
MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.43 分, m/z = 489 [M+H]+.
【０３１６】
下表の化合物を、実施例８に記載の方法と同様に、実施例５４Ａの化合物および対応するアミン類から製造した。
【表２１】
2012508702.tif 000294
【０３１７】
実施例１３
Ｎ−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化２７３】
2012508702.tif 000295
不活性条件下で、実施例５５Ａの化合物８５ｍｇ（０.１９１ｍｍｏｌ）の溶液を、まず、無水ジクロロメタン３ｍｌに加え、塩化オキサリル８３μｌ（０.９５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの小さい１滴を室温で添加した。２時間後、反応混合物から全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を高真空下で１時間乾燥させた。次いで、残渣を無水ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、無水ＴＨＦ１ｍｌ中の１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール［K. Pors et al., J. Med. Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695］４１ｍｇ（０.２８６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６７μｌ（０.３８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水約１ｍｌを添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により直接分離した。生成物画分を濃縮し、次いでもう一度メタノールに溶解し、付着しているギ酸を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）で除去した。表題化合物８７ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.43 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.54 (quart, 2H), 2.81 (dt, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (dt, 2H), 1.90 (dt, 2H), 1.60 (dt, 2H), 1.46 (幅広い, 1H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.36 分.
MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+.
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.42 分, m/z = 572 [M+H]+.
【０３１８】
実施例１４
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化２７４】
2012508702.tif 000296
ジエチレングリコールジメチルエーテル１ｍｌ中の実施例４５Ａの化合物１２０ｍｇ（０.２２３ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン２８３μｌ（２.２３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波オーブン（CEM Discover、初期照射力２５０Ｗ）中、１８０℃で加熱した。３時間後に反応がまだ完了していなかったので、さらに２８３μｌ（２.２３ｍｍｏｌ）の２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを添加し、反応を同一の条件下で継続した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により直接精製した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、水のみが溶媒として残るようにした。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を数分間撹拌した。次いで、固体生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。表題化合物６４ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.19 (s, 幅広い, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 6H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 1.73 分, m/z = 540 [M+H]+.
【０３１９】
下表の化合物は、実施例１４に記載の方法により、対応するクロロピリジン誘導体および対応するアミン成分から製造した。ここで、各場合で２０当量のアミン化合物を使用した。アミン化合物は、購入できるものであったか、または、それらは以下の文献の方法に従って製造した：Ｎ−メチル−２−（モルホリン−４−イル）エタンアミン［T. Hayashi et al., Tetrahedron 1992, 48 (11), 1999-2012］、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール［K. Pors et al., J. Med. Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695］。バッチサイズに応じて、生成物を、分取ＨＰＬＣによる精製の後、重炭酸ナトリウム水溶液と撹拌したか、または、メタノールに溶解し、重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）を通した。
【０３２０】
【表２２】
2012508702.tif 000297
【０３２１】
【表２３】
2012508702.tif 000298
【０３２２】
【表２４】
2012508702.tif 000299
【０３２３】
【表２５】
2012508702.tif 000300
【０３２４】
【表２６】
2012508702.tif 000301
【０３２５】
実施例３８
Ｎ−｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝エタン−１,２−ジアミン
【化２７５】
2012508702.tif 000302
実施例４６Ａの化合物５００ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）および１,２−ジアミノエタン７.７ｍｌ（１１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、水約５０ｍｌを添加し、混合物を各回約５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物から溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により精製した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、水のみが溶媒として残るようにした。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を数分間撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。表題化合物２１５ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.91 (t, 1H), 3.35 (quart, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (幅広い, 2H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.24 分, m/z = 460 [M+H]+.
【０３２６】
実施例３９
２−｛メチル［２−（｛５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝エタノール
【化２７６】
2012508702.tif 000303
酢酸パラジウム（ＩＩ）０.５ｍｇ（０.００２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン１.３ｍｇ（０.００２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ２５０μｌ中の実施例４６Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）、２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エタノール［G. Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1998, 41 (5), 742-751］３３ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１ｍｇ（０.３２１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を７５℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をアセトニトリル数ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）によりその成分に分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで実質的に有機溶媒を除去した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により、得られた水性溶液をアルカリ性にし、混合物を各回約１０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、表題化合物４０ｍｇ（理論値の３４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 2.78 (quart, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.33 (s, 6H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.18 分, m/z = 518 [M+H]+.
【０３２７】
実施例４０
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン
【化２７７】
2012508702.tif 000304
２−（ピロリジン−１−イル）エタノール４０ｍｇ（０.３４４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％分散物、鉱油中）１４ｍｇ（０.３４４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した混合物を９０℃で３０分間加熱した。次いで、実施例４６Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水をゆっくりと添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、アセトニトリル１ｍｌを添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により精製した。生成物画分を合わせ、いくらかの体積の液体をロータリーエバポレーターで除去し、固体の重炭酸ナトリウムを使用して塩基性ｐＨを確立した。次いで、各回１５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出を実施し、合わせたジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。減圧下で乾燥させた後、表題化合物３９ｍｇ（理論値の３３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.81-6.73 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 2H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.99 分, m/z = 515 [M+H]+.
【０３２８】
実施例４１
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝ピリジン
【化２７８】
2012508702.tif 000305
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散物８３ｍｇ（２.０７ｍｍｏｌ）を、ジエチレングリコールジメチルエーテル７.２ｍｌ中の２−（ピロリジン−１−イル）エタンチオール２７１ｍｇ（２.０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、実施例４６Ａの化合物２００ｍｇ（０.４１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃でマイクロ波オーブン中、３０分間加熱した（CEM Discover、初期照射力２５０Ｗ）。室温に冷却後、反応混合物を少量のアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に分離した。生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を少量のメタノールに取った。溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE、容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、表題化合物２０８ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H and dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 4H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.68 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 531 [M+H]+.
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.49 分, m/z = 531 [M+H]+.
【０３２９】
実施例４２
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化２７９】
2012508702.tif 000306
ジエチレングリコールジメチルエーテル１ｍｌ中の実施例４８Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）および２−（モルホリン−４−イル）エタンアミン５９８μｌ（４.５９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波オーブン（CEM Discover、初期照射力２５０Ｗ）中、１８０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により直接精製した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、水のみが溶媒として残るようにした。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を数分間撹拌した。次いで、沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。表題化合物８２ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.10 (s, 幅広い, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.03 分, m/z = 530 [M+H]+.
【０３３０】
下表の化合物は、実施例４２に記載の方法と同様に、実施例４８Ａの化合物および対応するアミン化合物から製造した。これらは、購入できるものであったか、または、それらは以下の文献の手法に従って製造した：Ｎ−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミン［The Wellcome Foundation Ltd., GB-Patent Specification 830,519］,１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール［K. Pors et al., J. Med. Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695]。
【０３３１】
【表２７】
2012508702.tif 000307
【０３３２】
実施例４８
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボキサミド
【化２８０】
2012508702.tif 000308
不活性条件下で、実施例５６Ａの化合物５５ｍｇ（０.１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、まず、無水ジクロロメタン２ｍｌに加え、塩化オキサリル５４μｌ（０.６１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの小さい１滴を室温で添加した。２時間後、反応混合物から全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、中間体を高真空下で１時間乾燥させた。次いで、残渣を無水ＴＨＦ１ｍｌに溶解し、無水ＴＨＦ１ｍｌ中のＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエタン−１,２−ジアミン１９ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６５μｌ（０.３７１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ約１ｍｌおよびメタノール１ｍｌを添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により直接分離した。生成物画分を濃縮し、次いで、もう一度メタノールに溶解し、付着しているギ酸を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）で除去した。表題化合物３１ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.61 (幅広い, 1H), 3.27 (幅広い, 1H), 3.06 and 2.93 (幅広い, tog. 3H), 2.55 (幅広い, 1H), 2.33 (幅広い, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (幅広い, 3H), 2.03 (幅広い, 3H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.51 分.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.12 分, m/z = 529 [M+H]+.
【０３３３】
下表の化合物は、実施例４８に記載の方法と同様に、実施例５６Ａの化合物および対応するアミン化合物から製造した。
【表２８】
2012508702.tif 000309
【０３３４】
実施例５３
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボキサミド塩酸塩
【化２８１】
2012508702.tif 000310
【０３３５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化２８２】
2012508702.tif 000311
実施例４８に記載の方法と同様に、表題化合物９９ｍｇ（理論値の９２％）を、実施例５６Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート５８ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (t, 幅広い, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.50 (t, 幅広い, 1H), 3.54 (quart, 2H), 3.40 (quart, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 2.43 分, m/z = 587 [M+H]+.
【０３３６】
工程２：Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボキサミド塩酸塩
【化２８３】
2012508702.tif 000312
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液５ｍｌを、実施例５３／工程１の化合物８０ｍｇ（０.１３６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル１０ｍｌを添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。表題化合物６３ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.77 (t, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.95 (幅広い, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.50 (quart, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.43 分, m/z = 487 [M+H]+.
【０３３７】
実施例５４
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンゼンカルボキサミド
【化２８４】
2012508702.tif 000313
実施例５３の化合物４０ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ｍｌに溶解し、重炭酸塩フィルターのカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、得られた残渣を高真空下で乾燥させた。表題化合物３６ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (t, 幅広い, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.48 (quart, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.39 (幅広い, 2H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 1.72 分, m/z = 487 [M+H]+.
【０３３８】
実施例５５
Ｎ−｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド
【化２８５】
2012508702.tif 000314
室温で、塩化オキサリル９８μｌ（１.１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの小さい１滴を、無水ジクロロメタン５ｍｌ中の３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸［Z. Dega-Szafran et al., J. Mol. Struct. 1997, 436 (1), 107-122］３２ｍｇ（０.２１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間後、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、残渣をもう一度無水ジクロロメタン２.５ｍｌに溶解した。この溶液を、ジクロロメタン２.５ｍｌ中の実施例６１Ａの化合物７５ｍｇ（０.１８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６３μｌ（０.４５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をメタノール約２ｍｌで希釈し、次いで、完全な混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール約５ｍｌに取り、ＨＰＬＣに由来する付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。表題化合物５３ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.41 (s, 幅広い, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.50 (dd, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30-1.27 (m, 4H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.53 分.
MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.17 分, m/z = 541 [M+H]+.
【０３３９】
実施例５６
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝プロパン−１−アミン
【化２８６】
2012508702.tif 000315
０℃で、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１８１ｍｇ（１.６１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ７.５ｍｌ中の実施例１７Ａの化合物２００ｍｇ（０.６４５ｍｍｏｌ）および３−［３−（クロロメチル）フェノキシ］−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩２２１ｍｇ（０.８３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温に温めた後、反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。次いで、水約２ｍｌを添加し、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン５：１：０.５）により再精製した。表題化合物１１３ｍｇ（理論値の３５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (quint, 2H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.60 分, m/z = 502 [M+H]+.
【０３４０】
実施例５７
５−（５−メチル−１−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール
【化２８７】
2012508702.tif 000316
室温で、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散物１９ｍｇ（０.４６８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例５８Ａの化合物７５ｍｇ（０.１８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩４６ｍｇ（０.２７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、水１ｍｌを添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により分離した。生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をメタノール５ｍｌに溶解し、重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量０.９ｍｍｏｌ）で、ＨＰＬＣに由来する付着しているギ酸を除去した。表題化合物２４ｍｇ（理論値の２６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 4H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 1.82 分, m/z = 514 [M+H]+.
【０３４１】
実施例５８
１−（３−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝プロピル）ピペリジン−４−オール
【化２８８】
2012508702.tif 000317
−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４μｌ（０.１４４ｍｍｏｌ）および２,６−ジメチルピリジン４２μｌ（０.３６０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン４ｍｌ中の実施例６６Ａの化合物５５ｍｇ（０.１２０ｍｍｏｌ）の溶液に不活性条件下で添加した。１時間後、依然として−７８℃で、４−ヒドロキシピペリジン１２１ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温に温まらせ、さらに１６時間撹拌した。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで完全に蒸発乾固した。残渣を数ｍｌのＤＭＳＯに取り、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により単離した。表題化合物５１ｍｇ（理論値の７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.32 (dd, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.78 (quint, 2H), 1.64-1.53 (m, 3H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.52 分.
MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.19 分, m/z = 542 [M+H]+.
【０３４２】
下表の化合物を、実施例６６Ａの化合物および対応するアミンから、実施例５８に記載の方法と同様に製造した：
【表２９】
2012508702.tif 000318
【０３４３】
実施例６０
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アニリン
【化２８９】
2012508702.tif 000319
実施例５１Ａの化合物２００ｍｇ（０.３８０ｍｍｏｌ）および２−（モルホリン−４−イル）エタンアミン５９ｍｇ（０.４５６ｍｍｏｌ）を、まず、トルエン２ｍｌに加え、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５１ｍｇ（０.５３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１７ｍｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン２１ｍｇ（０.０３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を還流温度で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により精製した。合わせた生成物含有画分を、少量の残留量の液体のみが残るまで、ロータリーエバポレーターで濃縮した。重炭酸ナトリウムで弱塩基性ｐＨを確立し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル厚相（thick-layer）クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）で再精製した。生成物の領域をジクロロメタン／メタノール９：１で抽出した。溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させた。表題化合物４１ｍｇ（理論値の２０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.38 (s, 幅広い, 1H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.16 分, m/z = 529 [M+H]+.
【０３４４】
実施例６１
４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アニリン
【化２９０】
2012508702.tif 000320
【０３４５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバメート
【化２９１】
2012508702.tif 000321
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散物７ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１ｍｌ中の実施例６２Ａの化合物６０ｍｇ（０.０９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、無水ＤＭＦ１ｍｌ中の１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩１５ｍｇ（０.０９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。まず、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、さらに１.８ｍｇの水素化ナトリウム分散物を添加し、室温での撹拌を継続した。２４時間後、さらに１.８ｍｇの水素化ナトリウム分散物を添加した。さらに１５時間撹拌した後、次いで、反応混合物をメタノール約３ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣をペンタン／ジエチルエーテル（１０：１）でトリチュレートした。固体を濾過し、高真空下で乾燥させた。表題化合物４１ｍｇ（理論値の６２％、純度８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.56-2.50 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
LC/MS (方法 E, ESIpos): Rt = 1.72 分, m/z = 613 [M+H]+.
【０３４６】
工程２：４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アニリン
【化２９２】
2012508702.tif 000322
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液１.５ｍｌを、実施例６１／工程１の化合物３２ｍｇ（０.０６１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで完全に蒸発乾固した。得られた残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE、容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。生成物には依然として混入があったので、それを、まず分取厚相クロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：２５ｍｌのシクロヘキサン／酢酸エチル１：３、トリエチルアミン１ｍｌを含む）で、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）で再精製した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、付着しているギ酸を重炭酸塩のカートリッジ（上記参照）で除去した。かくして表題化合物１３ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.34 (t, 幅広い, 1H), 3.15 (quart, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.53-2.49 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.18 分, m/z = 513 [M+H]+.
【０３４７】
実施例６２
Ｎ−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
【化２９３】
2012508702.tif 000323
トリエチルアミン６０μｌ（０.４３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ３６ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２９ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のピロリジン−１−イル酢酸塩酸塩３０ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。５分後、実施例６０Ａの化合物６０ｍｇ（０.１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をメタノール約２ｍｌで希釈し、次いで、完全な混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール約５ｍｌに取り、ＨＰＬＣに由来する付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE、容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。表題化合物３７ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.12 (s, 幅広い, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.70-2.66 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 4H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.56 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 527 [M+H]+.
【０３４８】
下表の化合物を、実施例６０Ａの化合物および対応するアミノ酸から、実施例６２に記載の方法と同様に製造した：
【表３０】
2012508702.tif 000324
【０３４９】
実施例６４
Ｎ−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝−３−（ピロリジン−１−イル）プロパンアミド
【化２９４】
2012508702.tif 000325
室温で、塩化オキサリル９２μｌ（１.０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの小さい１滴を、無水ジクロロメタン１ｍｌ中の３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸［Z. Dega-Szafran et al., J. Mol. Struct. 1997, 436 (1), 107-122］３０ｍｇ（０.２１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間後、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、残渣をもう一度無水ジクロロメタン１ｍｌに溶解した。この溶液を、ジクロロメタン２ｍｌ中の実施例６０Ａの化合物７０ｍｇ（０.１６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５９μｌ（０.４２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をメタノール約２ｍｌで希釈し、次いで、完全な混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール約５ｍｌに取り、ＨＰＬＣ精製に由来する付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE、容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。表題化合物５６ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.37 (s, 幅広い, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.83 (dd, 2H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.52 (dd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.16 分, m/z = 541 [M+H]+.
【０３５０】
実施例６５
１−（２−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル）ピペリジン−４−オール
【化２９５】
2012508702.tif 000326
ＤＭＦ５ｍｌ中の実施例６３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２０９ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール４２ｍｇ（０.４１８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で終夜加熱した。次いで、温度を１００℃に高め、混合物をもう一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により直接精製した。少ない残留量の液体のみが残るまで、合わせた生成物含有画分をロータリーエバポレーターで濃縮した。重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を数分間撹拌し、次いで、形成された固体を濾過し、水で２回洗浄した。減圧下で乾燥した後、表題化合物８４ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 5H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.76-1.40 (m, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 1.76 分, m/z = 544 [M+H]+.
【０３５１】
実施例６６
５−（５−メチル−１−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール
【化２９６】
2012508702.tif 000327
実施例５９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム１７２ｍｇ（０.５２８ｍｍｏｌ）と共に、まず、ＤＭＦ２ｍｌに加え、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩４９ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾過した固体を少量のＤＭＦで洗浄し、かくして得られた濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により精製した。少ない残留量の液体のみが残るまで、合わせた生成物含有画分をロータリーエバポレーターで濃縮した。重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を数分間撹拌し、次いで、形成された固体を濾過し、水で２回洗浄した。減圧下で乾燥させた後、表題化合物８３ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.63-2.58 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 4H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 1.85 分, m/z = 514 [M+H]+.
【０３５２】
実施例６７
５−［５−メチル−１−（４−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］スルファニル｝ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール
【化２９７】
2012508702.tif 000328
不活性条件下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１７ｍｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４２ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２６５μｌ（１.９０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ６ｍｌ中の実施例５１Ａの化合物５００ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１５分間撹拌した後、実施例６４Ａの化合物１２５ｍｇ（０.９５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。この期間の後で反応はまだ完了していなかったため、同量の実施例６４Ａの化合物およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよびトリエチルアミンを添加し、撹拌を８０℃で継続した。さらに２０時間後、反応混合物を室温に冷まし、水約５０ｍｌを添加し、混合物を各場合で約５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により精製した。生成物画分を合わせ、蒸発乾固した。残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ精製に由来する付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, 容量 0.9 mmol）に通した。混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた後、表題化合物９０ｍｇ（理論値の１８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.05 (dd, 2H), 2.71 (dd, 2H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 4H).
HPLC (方法 B): Rt = 4.76 分.
MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+.
【０３５３】
実施例６８
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ピリジン
【化２９８】
2012508702.tif 000329
実施例７０Ａの化合物２７ｍｇ（０.０５９ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍｌに溶解し、ピロリジン２５μｌ（０.２９５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１９ｍｇ（０.０８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、酢酸１ｍｌおよび希塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加し、反応混合物を各場合で２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／エタノール１０：１→ジクロロメタン／エタノール１０：１、０.５％濃アンモニア水溶液を含む→ジクロロメタン／エタノール５：１、０.５％濃アンモニア水溶液を含む）。表題化合物１２ｍｇ（理論値の３８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.42 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.65-2.55 (m, 6H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.98 分, m/z = 513 [M+H]+.
【０３５４】
下表の化合物は、実施例６８に記載の方法と同様に、実施例７０Ａの化合物および対応するアミンから製造した：
【表３１】
2012508702.tif 000330
【０３５５】
下表の化合物を、実施例１４に記載の方法と同様に、対応するクロロピリジン誘導体および対応するアミン化合物から製造した。各場合で、２０当量のアミン化合物を使用した。アミン化合物は、購入できるものであったか、または、それらを文献の手法に従って製造した。バッチサイズに応じて、生成物を、分取ＨＰＬＣで精製した後、上記の通りに重炭酸ナトリウム水溶液と撹拌するか、または、メタノール中に溶解し、重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE、容量０.９ｍｍｏｌ）を通した。
【０３５６】
【表３２】
2012508702.tif 000331
【０３５７】
【表３３】
2012508702.tif 000332
【０３５８】
【表３４】
2012508702.tif 000333
【０３５９】
【表３５】
2012508702.tif 000334
【０３６０】
【表３６】
2012508702.tif 000335
【０３６１】
【表３７】
2012508702.tif 000336
【０３６２】
実施例１００
３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アニリン
【化２９９】
2012508702.tif 000337
【０３６３】
工程１：ベンジル｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝カルバメート
【化３００】
2012508702.tif 000338
０℃で、ベンジルクロロホルメート１３０μｌ（０.８６７ｍｍｏｌ）を、不活性条件下で、無水ジクロロメタン１５ｍｌ中の実施例６１Ａの化合物３００ｍｇ（０.７２２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５２μｌ（１.４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を少量のメタノールで希釈し、完全な反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に直接分離した。表題化合物２８６ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.37-7.27 (m, 9H), 7.21 (s, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
HPLC (方法 B): Rt = 5.26 分.
MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+.
【０３６４】
工程２：ベンジル｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］カルバメート
【化３０１】
2012508702.tif 000339
不活性条件下で、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液４７ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２.４ｍｌ中の実施例１００／工程１の化合物１６０ｍｇ（０.２９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間室温で撹拌した後、無水ＤＭＦ２.４ｍｌ中の１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩７４.３ｍｇ（０.４３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を少量のメタノールで希釈し、反応混合物全体を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に直接分離した。表題化合物１１９ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.34-7.18 (m, 9H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.71-1.66 (m, 4H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 1.98 分, m/z = 647 [M+H]+.
【０３６５】
工程３：３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アニリン
【化３０２】
2012508702.tif 000340
６Ｍ塩酸４ｍｌ中の実施例１００／工程２の化合物８４ｍｇ（０.１３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０−６０℃の温度で７日間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１ｍｌを添加し、反応混合物を激しく撹拌し、次いで、水相を Extrelut NT3 カートリッジで除去した。濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、シリカゲルを満たしたパスツールピペットでクロマトグラフィーした（移動相：ジクロロメタン→シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン３０：３０：１）。表題化合物２４ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.31 (t, 幅広い, 1H), 3.13 (quart, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.52-2.47 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 4H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.99 分, m/z = 513 [M+H]+.
【０３６６】
実施例１０１
Ｎ−（２−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン
【化３０３】
2012508702.tif 000341
実施例５９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１７２ｍｇ（０.５２８ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ２ｍｌに加えた。Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン５８ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、撹拌した混合物を１５０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、存在する固体を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により精製した。合わせた生成物含有画分を濃縮し、少ない残留量の溶媒のみが残るようにした。少量の重炭酸ナトリウムを添加し、その際、固体が沈殿した。これを濾過し、水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。表題化合物３９ｍｇ（理論値の３０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.01 (d, 12H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 1.92 分, m/z = 544 [M+H]+.
【０３６７】
実施例１０２
Ｎ−［２−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−アミン
【化３０４】
2012508702.tif 000342
ジエチレングリコールジメチルエーテル１ｍｌ中の実施例４６Ａの化合物７４ｍｇ（０.１６９ｍｍｏｌ）および実施例９８Ａの化合物３０２ｍｇ（１.６９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波オーブン（CEM Discover、初期照射力２５０Ｗ）中、１８０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により直接精製した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。次いで、残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ精製に由来する付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE、容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。表題化合物３０ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.89 (t, 幅広い, 1H), 3.39 (quart, 2H), 3.06 (s, 8H), 2.78 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.12 分.
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.98 分, m/z = 578 [M+H]+.
【０３６８】
実施例１０３
Ｎ−［２−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−アミン
【化３０５】
2012508702.tif 000343
実施例１０２に記載の方法と同様に、表題化合物８９ｍｇ（理論値の６９％）を、実施例４６Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）および実施例９９Ａの化合物３７７ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.08 (t, 幅広い, 1H), 3.33 (quart, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 4H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.13 分.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.19 分, m/z = 564 [M+H]+.
【０３６９】
実施例１０４
Ｎ−［２−（２,２−ジメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−アミン
【化３０６】
2012508702.tif 000344
実施例４６Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２９ｍｍｏｌ）および実施例１００Ａの化合物１６３ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を、１５０℃（油浴温度）で１５時間撹拌した。冷却後、反応混合物をアセトニトリル約４ｍｌで希釈し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）により直接精製した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。次いで、残渣をメタノール約５ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ精製に由来する付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE、容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。表題化合物１３ｍｇ（理論値の１０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (t, 幅広い, 1H), 3.26 (quart, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 0.98 (s, 6H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.22 分, m/z = 542 [M+H]+.
【０３７０】
実施例１０５
Ｎ−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−アミン
【化３０７】
2012508702.tif 000345
実施例１０２に記載の方法と同様に、表題化合物１３５ｍｇ（理論値の７２％）を、実施例４６Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３４４ｍｍｏｌ）および実施例１０１Ａの化合物５０３ｍｇ（３.４４ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.15 (t, 幅広い, 1H), 4.77-4.60 (m, 1H), 3.32 (quart, 2H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 4H).
HPLC (方法 A): Rt = 4.10 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 546 [M+H]+.
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.95 分, m/z = 546 [M+H]+.
【０３７１】
実施例１０６
５−［（３−｛３−［４−（１−フルオロシクロブチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３０８】
2012508702.tif 000346
実施例１０２に記載の方法と同様に、実施例１０３Ａの化合物６０ｍｇ（０.１４２ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン３２３ｍｇ（２.８３ｍｍｏｌ）から、表題化合物３２ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.16 (t, 幅広い, 1H), 3.37 (quart, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.73-2.57 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 4H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.98 分, m/z = 502 [M+H]+.
【０３７２】
実施例１０７
５−［（３−｛３−［４−（１−メトキシシクロブチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３０９】
2012508702.tif 000347
実施例１０２に記載の方法と同様に、表題化合物８０ｍｇ（理論値の８５％）を、実施例１０４Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８４ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン４１９ｍｇ（３.６７ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.17 (t, 幅広い, 1H), 3.35 (quart, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.44-2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 4H), 1.79-1.69 (m, 1H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.98 分.
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.93 分, m/z = 514 [M+H]+.
【０３７３】
実施例１０８
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３１０】
2012508702.tif 000348
実施例１０２に記載の方法と同様に、実施例１０５Ａの化合物２６ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン１３６ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）から、表題化合物１９ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.05 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (t, 幅広い, 1H), 3.34 (quart, 2H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 2H).
HPLC (方法 A): Rt = 3.98 分.
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.12 分, m/z = 513 [M+H]+.
【０３７４】
実施例１０９
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３１１】
2012508702.tif 000349
実施例１０２に記載の方法と同様に、表題化合物５４ｍｇ（理論値の５７％）を、実施例１０６Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン４２５ｍｇ（３.７２ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.43 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.21 (t, 幅広い, 1H), 3.37 (quart, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.55-2.51 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 4H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.73 分, m/z = 508 [M+H]+.
【０３７５】
実施例１１０
１−［４−（５−｛５−メチル−１−［（６−｛［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］シクロブタノール
【化３１２】
2012508702.tif 000350
実施例１０２に記載の方法と同様に、表題化合物６３ｍｇ（理論値の９１％）を、実施例１０７Ａの化合物５８ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）および１−（２−アミノエチル）ピロリジン３１４ｍｇ（２.７５ｍｍｏｌ）から得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.19 (t, 幅広い, 1H), 3.36 (quart, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 5H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.81 分, m/z = 500 [M+H]+.
【０３７６】
実施例１１１
５−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン１−オキシド
【化３１３】
2012508702.tif 000351
アルゴン下、実施例１０８Ａの化合物２００ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン１.０ｍｌ（８.００ｍｍｏｌ）の混合物を、まず、４０℃で２４時間撹拌し、次いで５０℃でさらに２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）で直接精製した。少ない残留量の液体のみが残るまで、合わせた生成物画分をロータリーエバポレーターで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物４２ｍｇ（理論値の１７％、純度９０％）を得た。
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.88 分, m/z = 578 [M+H]+.
【０３７７】
実施例１１２
５−｛［５−メチル−３−（３−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３１４】
2012508702.tif 000352
実施例１１１の化合物４２ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ、純度９０％）を、まず、ジクロロメタン１ｍｌに加え、混合物を０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン中の２Ｍ三塩化リン溶液４９μｌ（０.０９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をまず０℃で１０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。次いで、さらにジクロロメタン中の２Ｍ三塩化リン溶液２５μｌ（０.０４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水１ｍｌを添加し、混合物を数分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して弱アルカリ性にし、各回４ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空で乾燥させた後、表題化合物２４ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.53 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.41 (s, 幅広い, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.67 (s, 幅広い, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.83 (s, 幅広い, 4H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.94 分, m/z = 562 [M+H]+.
【０３７８】
実施例１１３
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３１５】
2012508702.tif 000353
実施例３８に記載の方法と同様に、実施例１０９Ａの化合物２００ｍｇ（０.４１９ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン４７８ｍｇ（４.１８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１２２ｍｇ（理論値の５２％）を得た。この場合、浴温度１００℃で反応時間は９０時間であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.29 (s, 3H), 3.42-3.37 (dd, 2H), 2.77-2.73 (t, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.80 (s, 4H).
LC/MS (方法 F, ESIpos): Rt = 1.14 分, m/z = 556 [M+H]+.
【０３７９】
実施例１１４
５−［（５−メチル−３−｛３−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３１６】
2012508702.tif 000354
実施例３８に記載の方法と同様に、実施例１１０Ａの化合物１５５ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン２０５ｍｇ（１.８０ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１２７ｍｇ（理論値の６９％）を得た。この場合、浴温度１５０℃で反応時間は１５時間であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.34-7.31 (dd, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.72-6.71 (t, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.23-6.21 (dd, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.83-1.78 (m, 4H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.91 分, m/z = 509 [M+H]+.
【０３８０】
実施例１１５
５−｛［３−（３−｛４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３１７】
2012508702.tif 000355
実施例３８に記載の方法と同様に、実施例１１１Ａの化合物２１０ｍｇ（０.４５２ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン２６０ｍｇ（２.２６ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１５６ｍｇ（理論値の６４％）を得た。この場合、浴温度１５０℃で反応時間は１５時間であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.36-7.32 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.28 (s, 幅広い, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.42-3.38 (quart, 2H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.78-2.73 (t, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.02 (d, 12H).
HPLC (方法 P): Rt = 4.59 分.
MS (DCI, NH3): m/z = 543 [M+H]+.
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.14/1.20 分, m/z = 543 [M+H]+.
【０３８１】
実施例１１６
５−｛［４−（３−｛４−［（ジイソプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３１８】
2012508702.tif 000356
実施例３８に記載の方法と同様に、実施例１１２Ａの化合物６０ｍｇ（０.１２９ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン７５ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物３７ｍｇ（理論値の５３％）を得た。この場合、浴温度１５０℃で反応時間は１５時間であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.01 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.18-7.14 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.50 (s, 幅広い, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.88-2.83 (t, 2H), 2.72 (s, 幅広い, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (方法 D, ESIpos): Rt = 1.24/1.26 分, m/z = 542 [M+H]+.
【０３８２】
実施例１１７
５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３１９】
2012508702.tif 000357
実施例３８に記載の方法と同様に、実施例１１３Ａの化合物４５ｍｇ（０.１０５ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン６０ｍｇ（０.５２３ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物２６ｍｇ（理論値の４９％）を得た。この場合、浴温度１５０℃で反応時間は１５時間であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.06 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.18-7.12 (dd, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.32 (s, 幅広い, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.82-2.77 (t, 2H), 2.70-2.60 (s, 幅広い, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.81 (s, 幅広い, 4H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.96 分, m/z = 508 [M+H]+.
【０３８３】
実施例１１８
５−［（４−｛３−［４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３２０】
2012508702.tif 000358
実施例３８に記載の方法と同様に、実施例１１４Ａの化合物６３ｍｇ（０.１５３ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン８８ｍｇ（０.７６７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物２２ｍｇ（理論値の２９％）を得た。この場合、浴温度１５０℃で反応時間は１５時間であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.38 (s, 幅広い, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.64 (s, 幅広い, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.82 (s, 幅広い, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.93 分, m/z = 489 [M+H]+.
【０３８４】
実施例１１９
５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３２１】
2012508702.tif 000359
実施例３８に記載の方法と同様に、実施例１１５Ａの化合物７６ｍｇ（０.１８１ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン１０５ｍｇ（０.９０７ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物６０ｍｇ（理論値の６７％）を得た。この場合、浴温度１５０℃で反応時間は１５時間であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.78-7.64 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.30 (s, 幅広い, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.42 (quart, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 4H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.99 分, m/z = 497 [M+H]+.
【０３８５】
実施例１２０
５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３２２】
2012508702.tif 000360
実施例３８に記載の方法と同様に、実施例１１６Ａの化合物６８ｍｇ（０.１６０ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン９２ｍｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物５３ｍｇ（理論値の６６％）を得た。この場合、浴温度１５０℃で反応時間は１５時間であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.27 (s, 幅広い, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.41 (quart, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.59 (s, 幅広い, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (s, 幅広い, 4H), 0.30 (s, 9H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 1.12 分, m/z = 501 [M+H]+.
【０３８６】
実施例１２１
５−［（２−メチル−４−｛３−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピリジン−２−アミン
【化３２３】
2012508702.tif 000361
実施例３８に記載の方法と同様に、実施例１１７Ａの化合物１７８ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン４２６ｍｇ（３.７３ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物８６ｍｇ（理論値の４１％）を得た。この場合、浴温度１００℃で反応時間は９０時間であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.36 (s, 幅広い, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.44 (quart, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.64 (s, 幅広い, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 4H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.98 分, m/z = 555 [M+H]+.
【０３８７】
実施例１２２
Ｎ−［２−（２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−３−イル）エチル］−３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
【化３２４】
2012508702.tif 000362
実施例４８に記載の方法と同様に、実施例５６Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８０ｍｍｏｌ）および３−（２−アミノエチル）−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン塩酸塩［P. M. Kushakova et al., Chem. Heterocycl. Comp. 2006, 42 (2), 221-226］７１ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）から、表題化合物６７ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.58 (t, 幅広い, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
LC/MS (方法 C, ESIpos): Rt = 2.64 分, m/z = 587 [M+H]+.
【０３８８】
実施例１２３
４−（２−｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エチル）モルホリン
【化３２５】
2012508702.tif 000363
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）６３μｌ（０.３１７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ２ｍｌ中のトリフェニルホスフィン８３ｍｇ（０.３１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、各々無水ＴＨＦ１ｍｌ中の４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン３９μｌ（０.３１７ｍｍｏｌ）および実施例５８Ａの化合物１２０ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）の溶液を、連続的に添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、各々１ｍｌのメタノールおよびＤＭＦで希釈した。かくして得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に直接分離した。生成物画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、再度ＭＰＬＣ（シリカゲル；移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製した。表題化合物３１ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.99 分, m/z = 530 [M+H]+.
【０３８９】
実施例１２４
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−｛３−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］フェノキシ｝エタンアミン
【化３２６】
2012508702.tif 000364
ＤＭＦ３ｍｌ中の実施例５８Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩４２ｍｇ（０.２８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８３ｍｇ（０.６００ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２日間撹拌した。冷却後、未溶解の塩を濾過した。濾液をメタノール約２ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｋ）によりその成分に分離した。生成物画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。得られた生成物をメタノール約５ｍｌに溶解し、ＨＰＬＣ精製に由来する付着しているギ酸を除去するために、溶液を重炭酸塩のカートリッジ（Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE、容量０.９ｍｍｏｌ）に通した。表題化合物４４ｍｇ（理論値の３４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.98 分, m/z = 488 [M+H]+.
【０３９０】
実施例１２５
４−｛４−［（５−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝モルホリン
【化３２７】
2012508702.tif 000365
実施例４２Ａに記載の方法と同様に、実施例１７Ａの化合物１００ｍｇ（０.３２２ｍｍｏｌ）および実施例９７Ａの化合物１１０ｍｇ（０.４１９ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物１０２ｍｇ（理論値の６３％）を得た。この場合、反応混合物を５０℃で２日間撹拌した。粗生成物の精製は、分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）により実施した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.72-3.68 (t, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.43-2.38 (m, 4H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (方法 M, ESIpos): Rt = 0.99 分, m/z = 500 [M+H]+.
【０３９１】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理活性を、当業者に知られているものなどのインビトロおよびインビボの研究で立証できる。本発明による物質の有用性を、例えば、下記のものなどのインビトロ（腫瘍）細胞実験およびインビボ腫瘍モデルにより例示説明できる。ＨＩＦ転写活性の阻害と腫瘍増殖の阻害の関係は、文献に記載の多数の研究により立証される（例えば、Warburg, 1956; Semenza, 2007 参照）。
【０３９２】
Ｂ−１. ＨＩＦ−ルシフェラーゼアッセイ
ＨＣＴ１１６細胞を、ＨＩＦ応答配列の制御下にルシフェラーゼレポーターを含むプラスミドで安定に形質移入した。これらの細胞をマイクロタイタープレートに融かした［細胞２０,０００個／穴、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）およびハイグロマイシン１００μｇ／ｍｌを含むＲＰＭＩ１６４０培地中］。インキュベーションを、終夜、標準的な条件下で実施した（５％ＣＯ２、２１％Ｏ２、３７℃、加湿）。翌朝、低酸素チャンバー（１％Ｏ２）内で、様々な濃度の試験物質（０−１０μｍｏｌ／ｌ）と共に細胞をインキュベートした。２４時間後、Bright Glo 試薬（Promega, Wisconsin, USA) を製造業者の指示に従って添加し、５分後、発光を測定した。正常酸素圧下でインキュベートした細胞を、バックグラウンドの対照として供した。
【０３９３】
このアッセイからのＩＣ５０値を、代表的な実施態様の実施例について下表に挙げる：
【表３８】
2012508702.tif 000366
【０３９４】
Ｂ−２. インビトロでのＨＩＦ標的遺伝子の抑制：
ヒト気管支癌細胞（Ｈ４６０およびＡ５４９）を、様々な濃度の試験物質（１ｎＭないし１０μＭ）と、正常酸素圧条件下および１％酸素分圧下で１６時間インキュベートした（ＨＩＦ−ルシフェラーゼアッセイ参照）。総ＲＮＡを細胞から単離し、ｃＤＮＡに転写し、ＨＩＦ標的遺伝子のｍＲＮＡ発現をリアルタイムＰＣＲで分析した。活性試験物質は、正常酸素圧条件下の非処理細胞と比較してＨＩＦ標的遺伝子のｍＲＮＡ発現を既に低下させるが、とりわけ低酸素条件下で低下させる。
【０３９５】
Ｂ−３. ヒト異種移植およびシンジェニック（syngenic）腫瘍モデル：
免疫不全マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルおよびシンジェニック腫瘍マウスモデルを物質の評価に使用した。このために、腫瘍細胞をインビトロで培養し、皮下に移植するか、または、腫瘍異種移植片をさらに皮下に移植した。腫瘍が確立された後、これらの動物を経口、皮下または腹腔内治療で処置した。試験物質の活性を、単剤療法および他の医薬活性物質との併用療法で分析した。進行したサイズ（約１００ｍｍ２）の腫瘍に対する試験物質の腫瘍阻害効力をさらに特徴解析した。動物の健康状態を毎日確認し、動物保護規制に従って処置を実施した。スライドゲージ（slide gauges）で腫瘍の面積を測定した（長さＬ、幅Ｂ＝短い方の寸法）。式（ＬｘＢ２）／２から腫瘍の体積を算出した。腫瘍増殖の阻害は、研究の終わりに、腫瘍面積および腫瘍の重量のＴ／Ｃ比として、そして、ＴＧＩ値（腫瘍増殖阻害、式［１−（Ｔ／Ｃ）］ｘ１００から算出）（Ｔ＝処置群の腫瘍サイズ；Ｃ＝非処置対照群の腫瘍サイズ）として測定した。
腫瘍血管構造および腫瘍内の血流に対する試験物質の影響を、処置および非処置腫瘍保有マウスのコンピューター微小断層撮影法および超音波微小研究（microstudies）を利用して同定した。
【０３９６】
Ｃ. 溶解度および薬物動態パラメーターの測定
本発明による化合物の水性の系における溶解度および静脈および／または経口投与後の薬物動態パラメーターは、下記のアッセイで測定できる：
Ｃ−１. 溶解度の測定
出発溶液（当初溶液）の調製：
少なくとも１.５ｍｇの試験物質を、適合するスクリューキャップおよび隔壁を有する広口の１０ｍｍスクリューＶ型バイアル（Glastechnik Graefenroda GmbH より、Art. No. 8004-WM-H/V15μ）に正確に量り入れ、ＤＭＳＯを添加して５０ｍｇ／ｍｌの濃度とし、混合物を３０分間ボルテックスする。
【０３９７】
較正溶液の調製：
必要とされるピペット操作の段階を、１.２ｍｌの９６穴深型ウェルプレート（ＤＷＰ）中で、液体取扱いロボットを使用して実施する。使用する溶媒は、アセトニトリルおよび水（８：２）の混合物である。
較正溶液の出発溶液（原液）の調製：溶媒混合物８３３μｌを、当初溶液（濃度＝６００μｇ／ｍｌ）１０μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。各試験物質から、別々のＤＷＰで１：１００希釈物を調製し、希釈物をホモジナイズする。
較正溶液５（６００ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物２７０μｌを、原液３０μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液４（６０ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物２７０μｌを、３０μｌの較正溶液５に添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液３（１２ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物４００μｌを、１００μｌの較正溶液４に添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（１.２ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物２７０μｌを、３０μｌの較正溶液３に添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液１（０.６ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物１５０μｌを、１５０μｌの較正溶液２に添加し、混合物をホモジナイズする。
【０３９８】
サンプル溶液の調製：
必要とされるピペット操作の段階を、１.２ｍｌの９６穴深型ウェルプレート（ＤＷＰ）中で、液体取扱いロボットを使用して実施する。１０００μｌのＰＢＳバッファーｐＨ６.５［ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：塩化ナトリウム６１.８６ｇ、リン酸二水素ナトリウム３９.５４ｇ、および、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液８３.３５ｇを、１ｌのメスフラスコに量り入れ、次いでそれを水で満たし、約１時間撹拌する；この溶液５００ｍｌを５ｌのメスフラスコに添加し、次いでフラスコを水で満たし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを６.５に調節する］を、原液１０.１μｌに添加する。
【０３９９】
実施：
必要とされるピペット操作の段階を、１.２ｍｌの９６穴深型ウェルプレート（ＤＷＰ）中で、液体取扱いロボットを使用して実施する。この方法で調製されたサンプル溶液を、１４００ｒｐｍで、可変温度シェーカー中、２０℃で２４時間振盪する。各場合で１８０μｌをこれらの溶液から取り、Beckman Polyallomer 遠心管に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間遠心分離する。サンプル溶液の各々から、上清１００μｌを取り出し、ＰＢＳバッファーｐＨ６.５で１：１０および１：１０００に希釈する。
【０４００】
分析：
サンプルを、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。試験化合物の５点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表す。分析順序：１）ブランク（溶媒混合物）；２）較正溶液０.６ｎｇ／ｍｌ；３）較正溶液１.２ｎｇ／ｍｌ；４）較正溶液１２ｎｇ／ｍｌ；５）較正溶液６０ｎｇ／ｍｌ；６）較正溶液６００ｎｇ／ｍｌ；７）ブランク（溶媒混合物）；８）サンプル溶液１：１０００；９）サンプル溶液１：１０。
【０４０１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳの方法：
HPLC: Agilent 1100, quat. pump (G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置 (G1322A) およびカラムサーモスタット (G1316A); カラム: Oasis HLB 20 mm x 2.1 mm, 25 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水＋ギ酸０.５ｍｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋ギ酸０.５ｍｌ／ｌ；流速：２.５ｍｌ／分；停止時間１.５分；グラジエント：０分９５％Ａ,５％Ｂ；勾配：０−０.５分５％Ａ、９５％Ｂ；０.５−０.８４分５％Ａ、９５％Ｂ；勾配：０.８４−０.８５分９５％Ａ、５％Ｂ；０.８５−１.５分９５％Ａ、５％Ｂ。
MS/MS: Waters Quattro Micro Tandem MS/MS; Z-Spray API-Interface; HPLC-MS 入口のスプリッター１：２０；ESI モードで測定。
【０４０２】
Ｃ−２. 静脈内および経口投与後の薬物動態パラメーターの測定：
試験する物質を動物（例えば、マウスまたはラット）に、液剤（例えば、少量のＤＭＳＯを添加した対応する血漿またはＰＥＧ／エタノール／水混合物中）として静脈内に投与し、経口投与は、液剤（例えば、Solutol／エタノール／水またはＰＥＧ／エタノール／水混合物中）として、または懸濁剤（例えば、チロース（tylose））として、各場合で胃管を通して行った。物質の投与後、血液を動物から特定の時点で採取した。これをヘパリン化し、次いで、そこから遠心分離により血漿を得た。血漿中の物質をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析的に定量した。かくして測定した血漿濃度／時間のプロットから、ＡＵＣ（濃度／時間曲線下の面積）、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、Ｔ１／２（半減期）、ＶＳＳ（分布容積）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態パラメーター、並びに、絶対および相対バイオアベイラビリティー（ｉ.ｖ.／ｐ.ｏ.の比較またはｐ.ｏ.投与後の懸濁剤の液剤に対する比較）を、内部標準を使用して、有効なコンピュータープログラムを利用して算出した。
【０４０３】
Ｄ. 医薬組成物の実施例
本発明による化合物を、以下の通りに医薬製剤に変換できる。
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF, Ludwigshafen, Germanyより）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を通常の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のための推奨値として、打錠力１５ｋＮを使用する。
【０４０４】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMC社, Pennsylvania, USAのキサンタンガム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が終わるまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０４０５】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０４０６】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、生理的に適合する溶媒（例えば、等張食塩溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に移す。
【０４０７】
Ｅ. 参照文献
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IARC International Agency for Research on Cancer: Globocan 2002,
http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm
・American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005
American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007,
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J. Biol. Chem. 1995, 270 (3), 1230-1237.
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Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL: Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1, J. Biol. Chem. 1996, 271 (30), 17771-17778.
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