(57)【要約】  多発性硬化症などの脱髄状態の患者に対して治療有効な方式で使用される4-アミノピリジンなどのアミノピリジンの使用に関連する方法及び組成物を本明細書に開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の多発性硬化症を耐久的に治療する方法であって、
治療有効量の4-アミノピリジンを長期間にわたって前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記長期間が、少なくとも12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年、若しくは5年超である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
慢性的期間にわたって患者の多発性硬化症を効果的に治療する方法であって、
治療有効量の4-アミノピリジンを長期間にわたって前記患者に投与することを含む方法。
【請求項４】
前記長期間が、少なくとも12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年、若しくは5年超である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
患者の多発性硬化症の症状の改善を維持するための請求項1に記載の方法であって、
4-アミノピリジンの投与中に前記患者の多発性硬化症の症状の改善が既に達成された後に、治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項６】
多発性硬化症の患者の歩行能力の改善を維持するための請求項1に記載の方法であって、
治療有効量の4-アミノピリジンを長期間にわたって前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７】
多発性硬化症の患者の歩行速度の持続的改善を達成するための請求項1に記載の方法であって、
前記患者に対する治療有効量の4-アミノピリジンの投与を長期間にわたって継続することを含む方法。
【請求項８】
4-アミノピリジンの前記治療有効量が、1日2回の持続放出組成物中10ミリグラムである、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
4-アミノピリジンの前記治療有効量が、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlのCminssを達成する、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
4-アミノピリジンの前記治療有効量が、約13から15ng/mlの範囲のCminssを達成する、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
4-アミノピリジンの前記治療有効量が、20ng/mlの範囲のCminssを達成する、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
4-アミノピリジンの前記治療有効量が、約20ng/mlのCminssを達成する、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
本明細書に実質的に記載されている組成物。
【請求項１４】
本明細書に実質的に記載されている方法。
【請求項１５】
本明細書に実質的に記載されている、歩行能力を向上させる方法。
【請求項１６】
本明細書に実質的に記載されている、多発性硬化症の症状を治療する方法。
【請求項１７】
4-アミノピリジンの前記治療有効量が、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlの平均Cminssを達成する、請求項1から16のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
4-アミノピリジンの前記治療有効量が、約13から15ng/mlの範囲の平均Cminssを達成する、請求項1から17のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれあらゆる目的でそのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、2009年2月11日に出願された同時係属中の米国仮出願第61/151,679号;2009年11月9日に出願された米国仮出願61/259,563号;2009年12月11日に出願された米国仮出願第61/285,872号;2009年12月22日に出願された米国仮出願第61/288,953号;及び2010年1月28日に出願された米国仮出願第61/299,259号の優先権を主張する。
【０００２】
政府の利権:該当なし
共同研究契約の当事者:該当なし
コンパクトディスクで提出された資料の参照としての組込み:該当なし
【背景技術】
【０００３】
背景
1.技術分野:該当なし
2.背景技術:該当なし
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の実施形態は、多発性硬化症及びその症状を治療するために4-アミノピリジンを使用する方法に関する。当該実施形態は以下を含む。
【０００５】
患者における多発性硬化症を長期間にわたって治療する方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に長期間にわたって投与することを含む方法。別の実施形態において、患者における多発性硬化症を耐久的に治療する方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に長期間にわたって投与することを含む方法。別の実施形態において、長期間が、少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年超、又はこれらを超える期間である方法。別の実施形態において、患者における多発性硬化症の症状の改善を維持するための方法であって、4-アミノピリジンの投与中に前記患者における多発性硬化症の症状の改善が既に達成された後に、治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む方法。別の実施形態において、多発性硬化症の患者における歩行能力の改善を維持するための方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に長期間にわたって投与することを含む方法。別の実施形態において、多発性硬化症の患者における歩行速度の持続的改善を達成するための方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンの前記患者に対する長期間にわたる投与を継続することを含む方法。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が1日2回の持続放出組成物で10ミリグラムである方法。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlのCminssを達成する方法。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均Cminssを達成する方法。一実施形態において、ある量(投与量)の薬物が個々の患者に与えられ、その投与量は、基準又は参照人口集団に投与されると少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均Cminssを得る量に対応する方法。参照人口集団における体液又は組織濃度(例えば、Cminss、Cmaxss、Cavs
s)を基準値と呼ぶことができる。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が、約13から15ng/mlの範囲のCminssを達成する方法。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が20ng/mlの範囲のCminssを達成する方法。一部の実施形態において、20ng/mlの範囲のCminssは、約20ng/mlのCminssを達成する。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が約20ng/mlのCminssを達成する方法。一部の実施形態において、約20ng/mlのCminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの下限値及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの上限値を含む。別の実施形態において、本明細書に実質的に記載されている組成物。別の実施形態において、本明細書に実質的に記載されている方法。別の実施形態において、本明細書に実質的に記載されている、歩行能力を向上させる方法。別の実施形態において、本明細書に実質的に記載されている、多発性硬化症の症状を治療する方法。
【０００６】
代替的な実施形態において、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンを、12ng/mlから20ng/mlの範囲のCminssが得られるように前記患者に投与することを含む方法が存在する。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が、20ng/mlの範囲のCminssを達成する方法。一部の実施形態において、20ng/mlの範囲のCminssは、約20ng/mlのCminssを達成する。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が、約20ng/mlのCminssを達成する方法。一部の実施形態において、約20ng/mlのCminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの下限値及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの上限値を含む。別の実施形態において、患者における多発性硬化症を治療するための方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンを、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlのCminssが得られるように前記患者に投与することを含む方法。別の実施形態において、患者における多発性硬化症を治療するための方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンを、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られるように前記患者に投与することを含む方法。別の実施形態において、患者における多発性硬化症を治療するための方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンを、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られるように前記患者に投与することを含む方法。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量を1日1回、1日2回又は1日3回投与する方法。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が1日2回の持続放出組成物で10ミリグラムである方法。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均Cminssを達成する方法。ある量(投与量)の薬物が個々の患者に与えられ、その投与量は、基準又は参照人口集団に投与されると少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均Cminssを得る投与量に対応する方法。参照人口集団における血漿濃度(例えば、Cminss、Cmaxss、Cavss)を参照値と呼ぶことができる。
【０００７】
別の実施形態において、本明細書に実質的に記載されている組成物。別の実施形態において、本明細書に実質的に記載されている方法。別の実施形態において、本明細書に実質的に記載されている、歩行能力を向上させる方法。別の実施形態において、本明細書に実質的に記載されている、多発性硬化症の症状を治療する方法。
【０００８】
以下の図面は、本明細書に一部を形成し、本開示の特定の態様をより詳細に実証するために含められる。これらの図面の一つを本明細書に示されている具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせて参照することによって本発明をより深く理解することができる。本特許のファイルは、カラーで仕上げられた少なくとも一つの写真又は図面を含むことができる。カラー図面又は写真を含む本特許のコピーは、要請して必要な料金を支払うと、特許商標庁によって提供される。
【０００９】
本発明の性質及び利点をより十分に理解するために、添付の図面とともに以下の詳細な説明を参照すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】被験者が、5回の非治療来院時のすべてと比較して25フィート時間測定歩行でより速い歩行速度を示した治療来院の数を示す棒グラフである。
【図２】試験日による平均歩行速度(ft/秒)のグラフである(観察事例、ITT集団)。
【図３】12週間の固定投与量期間中の平均歩行速度の変化率の棒グラフである(観察事例、ITT集団)。
【図４】治療群毎のプロトコールで指定した応答者(12週間の固定投与量期間中の歩行速度の平均変化が少なくとも20%である被験者)の割合の棒グラフである(観察事例、ITT集団)。
【図５】試験日によるLEMMTのグラフである(観察事例、ITT集団)。
【図６】12週間の固定投与量期間中のLEMMTの変化の棒グラフである(観察事例、ITT集団)。
【図７】本発明の応答者分析による治療群(ITT集団)毎の事後応答者の割合の棒グラフである。
【図８】本発明の応答者分析による統合されたプラセボ被験者と4-アミノピリジン被験者(ITT集団)との応答者の割合の棒グラフである。
【図９】主観的スケールを使用した事後応答者変数の検証の棒グラフである(観察事例、ITT集団)。
【図１０】応答者分析群分けによる各二重盲検来院時の歩行速度の変化率のグラフである(観察事例、ITT集団)。
【図１１】応答者分析群分けによる各二重盲検来院時のLEMMTの変化のグラフである(観察事例、ITT集団)。
【図１２】応答者分析群分けによる各二重盲検来院時の全アッシュワーススコアの変化のグラフである(観察事例、ITT集団)。
【図１３】4-アミノピリジンに関する情報を示す図である。
【図１４】試験来院が丸付き数字で示された試験スケジュール及び設計の図を示す。
【図１５】患者の内訳のCONSORT図を示す。
【図１６】A)プラセボ治療患者と4-アミノピリジン治療患者とにおける時間測定歩行応答の比率(F-SR)、B)応答者分析群(ITT集団)毎の、無作為化後の各来院時のベースライン歩行速度からの変化率を示す。4-アミノピリジン治療群の時間測定歩行応答者は、治療中の持続的改善を示し、2週間目のフォローアップ来院において完全に逆転した(F-U)。F-SR=ファムプリジン(Fampridine)-SR(4-アミノピリジン-SR);TW=時間測定歩行。
【図１７】有効性の主要評価項目:MS-F202、MS-F203、MS-F202試験及び統合した試験における時間測定歩行応答者の比率(観察事例、ITT集団)。注1:時間測定歩行応答者は、4回の治療前来院時と治療2週間後の来院時のいずれかの最大速度と比較して、(見込まれるすべての4回のうちの)二重盲検治療期間中の少なくとも3回の来院時により速い歩行速度を有する患者と定義した。注2:各試験について、治療p値を施設に対してコントロールされた論理回帰モデルから得た。試験をファクターとして統合したモデルに含めた。
【図１８】有効性の主要評価項目の臨床的意味:試験MS-F202、MS-F203、MS-F204及び統合した試験におけるMSWS-12のベースラインからの平均変化(観察事例、ITT集団)。注1:ITT時間測定歩行非応答者1例では、MS-F202においてMSWS-12の評価は行わなかった。注2:MSWS-12(能力障害)スケールの負の変化は、患者の改善を示す。注3:MSWS-12は、12の個別的能力障害評点(1=皆無から5=極度)の合計を0〜100スケールに変換する。
【図１９】MS-F202、MS-F203、MS-F204試験及び統合した試験についてのMSWS-12平均値の改善率(観察事例、ITT集団)。略語:FNR=「4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者」;FR=「4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者」。記述的統計:平均値の改善率は、ベースライン群平均値からの変化を百分率で表されるベースライン群平均値で割ることによって群毎に計算した。ベースラインからの変化は、二重盲検平均に基づいていた。*:p値対4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者;MSWS-12におけるベースラインからの平均変化に基づく;注:1人のITTプラセボ患者は、MS-F202において二重盲検MSWS-12の評価が行われなかった。
【図２０】治療群毎のMS-F202、MS-F203、MS-F204試験及び統合した試験における二重盲検治療期間にわたって歩行速度のベースラインから平均して増加率を有する患者の比率(観察事例、ITT集団)。
【図２１】MS-F202、MS-F203及びMS-F204試験における二重盲検エンドポイントでの歩行速度のベースラインからの変化(フィート/秒)(観察事例、ITT集団)。略語:FNR=4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者;FR=4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者。*:p値対4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者。注:分析の目的で、MS-F204に対する二重盲検エンドポイントは、visit 6(56日目)であった。主として二重盲検visit 7(63日目)を使用して、通常の12時間の投与間隔の終了付近からの有効性及び薬物血漿濃度に関するデータを得た。そのように、この来院(visit 7)は、主要有効性基準の一部でなかった。
【図２２】MS-F202、MS-F203及びMS-F204試験にわたって統合された、フォローアップ時の歩行速度のベースラインからの変化率(観察事例、ITT集団)。この図についての略語:FNR=「4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行非応答者」;FR=「4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者」、*:4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者群に対するp値(注:フォローアップ1において、FNR対プラセボp=0.017)。注1:MS-F203のみが第2のフォローアップ来院を有した。注2(観察事例):各フォローアップ来院について、図の凡例に示される治療サンプルサイズは、その項目についての評価を有するITT患者の数を表す。
【図２３】MS-F203及びMS-F204EXT試験における延長時の時間測定歩行応答者及び延長時の時間測定歩行応答者及び延長時の時間測定歩行非応答者についての歩行速度におけるベースラインからの平均変化率。
【図２４】10mg bidに投与量が正規化された8日目の個々の多発性硬化症患者における定常状態PKプロファイル;PK=薬物動態。
【図２５】MS-F204:投与サイクルの終了時の有効性;DB=二重盲検治療;*明確にするために信頼区間を示していない。
【図２６】MS-F204:前の投与からの時間に関連するファムプリジン(4-アミノピリジン)血漿濃度。
【図２７】MS-F204:ファムプリジン(4-アミノピリジン)血漿濃度と比較した歩行速度の変化率。
【図２８】ファムプリジン(4-アミノピリジン)血漿濃度による歩行速度の変化率:MS-F204;SEM:平均の標準誤差。
【図２９】多発性硬化症患者におけるファムプリジン-SR(4-アミノピリジン-SR)の集団PK;PK=薬物動態:MS-F202 (10mg bid)、MS-F203、MS-F204;平均+/-95%の信頼区間。
【図３０】統合:投与サイクルの終了時の有効性の評価;MS-F202(10mg bid)、MS-F203、MS-F204;FNR=「ファムプリジン-SR群の時間測定歩行非応答者」;FR=「ファムプリジン-SR群の時間測定歩行応答者」。
【図３１】経時的な歩行速度の変化:MS-F203及びMS-F203 EXT(ファムプリジン-SR群の時間測定歩行応答者及び非応答者);FNR=「ファムプリジン-SR群の時間測定歩行非応答者」;FR=「ファムプリジン-SR群の時間測定歩行応答者」。
【図３２】経時的な歩行速度の変化:MS-F204及びMS-F204 EXT(ファムプリジン-SR群の時間測定歩行応答者及び非応答者);DB=二重盲検;FNR=「ファムプリジン-SR群の時間測定歩行非応答者」;FR=「ファムプリジン-SR群の時間測定歩行応答者」
【図３３】MS-F202EXT試験における延長時の時間測定歩行応答者群毎の累積延長時の患者保持率;注:NRは、中間値に到達しなかったことを示す。事象は、治療の中断又は完了を示す。
【図３４】MS-F203EXT試験における延長時の時間測定歩行応答者群毎の累積延長時の患者保持率;NRは、中間値に到達しなかったことを示す。事象は、治療の中断又は完了を示す。
【図３５】MS-F204EXT試験における延長時間時の歩行応答者群毎の累積延長時の患者保持率;NRは、中間値に到達しなかったことを示す。事象は、治療の中断又は完了を示す。
【図３６】MS-F202/MS-F202EXT試験における延長時間時の歩行応答者群毎の歩行速度のベースラインからの平均変化率;MS-F202試験において、visit 3、5、6及び10は、安全性の来院のみであった;有効性の評価を実施しなかった;MS-F202EXT試験において、来院スケジュールは、visit 4=14週間;visit 6=26週間;visit 8=38週間;visit 10=50週間;visit 12=62週間;visit 14=74週間であった。
【図３７】MS-F202/MS-F202EXT試験におけるファムプリジン(4-アミノピリジン)に対して無作為化された患者についての親/延長試験の応答者の状態による各来院時の歩行速度のベースラインからの平均変化率;MS-F202試験において、visit(来院) 3、5、6及び10は、安全性の来院時のみであった;有効性の評価を実施しなかった;MS-F202EXT試験において、来院スケジュールは、visit 4=14週間;visit 6=26週間;visit 8=38週間;visit 10=50週間;visit 12=62週間;visit 14=74週間であった。
【図３８】親試験MS-F202におけるプラセボ治療と延長試験F202EXTにおける延長時の時間測定歩行応答者との関係による歩行速度のベースラインからの平均変化率; MS-F202試験において、visit 3、5、6及び10は、安全性の来院時のみであった;有効性の評価を実施しなかった;MS-F202EXT試験において、来院スケジュールは、visit 4=14週間;visit 6=26週間;visit 8=38週間;visit 10=50週間;visit 12=62週間;visit 14=74週間であった。
【図３９】MS-F203/MS-F203EXT試験における延長時の時間測定歩行応答者群毎の歩行速度のベースラインからの変化率;MS-F203EXT試験において、来院スケジュールは、visit 1=2週間;visit 2=14週間;visit 3=26週間;visit 4=52週間;visit 5=78週間;visit 6=104週間であった。
【図４０】MS-F203/MS-F203EXT試験におけるファムプリジン(4-アミノピリジン)に対して無作為化された患者についての親/延長試験状態による各来院時の歩行速度のベースラインからの平均変化率;MS-F203EXT試験において、来院スケジュールは、visit 1=2週間;visit 2=14週間;visit 3=26週間;visit 4=52週間;visit 5=78週間;visit 6=104週間であった。
【図４１】親試験MS-F203におけるプラセボ治療群と延長試験F203EXTにおける延長時の時間測定歩行応答者との関係による歩行速度のベースラインからの平均変化率;MS-F203EXT試験において、来院スケジュールは、visit 1=2週間;visit 2=14週間;visit 3=26週間;visit 4=52週間;visit 5=78週間;visit 6=104週間であった。
【図４２】MS-F204/MS-F204EXT試験における延長時の時間測定歩行応答者群毎の歩行速度のベースラインからの変化率;MS-F204EXT試験において、来院スケジュールは、visit 1=2週間;visit 2=14週間;visit 3=26週間;visit 4=52週間であった。
【図４３】MS-F204/MS-F204EXT試験におけるファムプリジンに対して無作為化された患者についての親/延長試験状態による各来院時の歩行速度のベースラインからの平均変化率;MS-F204EXT試験において、来院スケジュールは、visit 1=2週間;visit 2=14週間;visit 3=26週間;visit 4=52週間であった。
【図４４】親試験MS-F204におけるプラセボ治療と延長試験F204EXTにおける延長時の時間測定歩行応答者との関係による歩行速度のベースラインからの平均変化率;MS-F204EXT試験において、来院スケジュールは、visit 1=2週間;visit 2=14週間;visit 3=26週間;visit 4=52週間であった。
【図４５】本発明による4-アミノピリジンの投与によるMSWS-12の例示的な結果。
【図４６】歩行速度と歩行運動クラスとの相関を示す。
【図４７】MS-F203試験中の歩行改善の維持を示す。
【図４８】三つの延長試験(MS-F203EXT、MS-F204EXT、MS-F205EXT)における中間患者・年経験を示す。この図は、2008年11月の打切りの時点での延長試験の順序及び10mg bidでの患者・年の数を示す。10mg bid投与量におけるこれらの試験にわたる全曝露は、2008年11月時点の1200患者・年を超えていた。
【図４９】CrCl又は80mL/分を超える量によって定義される正常な腎機能のサンプル患者についての計算血漿濃度を示す。このサンプル患者は、男性であり、典型的な多発性硬化症患者より幾分大きいと理解された。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の組成物及び方法を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法、組成物又は手法が変更され得るためそれらに限定されないことが理解されるべきである。本説明において使用されている用語は、特定のバージョン又は実施形態のみを説明することを目的とするため、本発明の範囲を限定することを意図するものでなく、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されるべきである。他に規定される場合を除いて、本明細書に使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施形態の実施及び試験に使用することができるが、ここでは好適な方法、装置及び材料について記載する。本明細書に言及されているすべての文献、特許出願及び特許は、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書において、本発明は、先行発明が存在するために、当該開示内容に先行する権利がないことを認めるものと見なされることはない。本明細書における説明、図面及び表において多くの用語が使用されている。明細書及び特許請求の範囲の明確且つ一貫した理解を確保するために、以下の定義を示す。
【００１２】
光学異性体-ジアステレオマー-幾何異性体-互変異性体:本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含むことができるため、鏡像異性体として存在することができる。本発明による化合物が二つ以上の不斉中心を有する場合には、それらは、また、ジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、すべての当該可能な立体異性体を実質的に純粋な分解鏡像異性体、それらのラセミ混合物、並びに立体異性体の混合物として含む。特定の位置に確定的な立体化学を含まない式が示されている。本発明は、このような式のすべての立体異性体及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。ジアステレオ異性体の対を、例えば好適な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、このようにして得られた鏡像異性体の対を従来の手段、例えば、光活性酸若しくは塩基の分解剤としての使用によって、又はキラルHPLCカラムで個々の立体異性体に分離することができる。さらに、一般式の化合物の鏡像異性体又はジアステレオマーを、既知の構成の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体特異的合成によって得ることができる。
【００１３】
本明細書に使用されている場合、「約」という用語はそれとともに使用される値のプラスマイナス15、14、13、12、11、10%又は10%未満を指す。「約」は包含的である。したがって、約が10%を指す一つの例において、「約50%」は、45%〜55%の範囲を指す。
【００１４】
「投与する」は、治療薬と併用される場合は、治療薬を標的組織の中若しくは上に直接投与すること、又は治療薬を患者に投与することによって、治療薬が、標的とされる組織にポジティブに作用若しくは効果若しくは影響を及ぼすことを指す。したがって、本明細書に使用されている場合、「投与する」という用語は、化合物と併用される場合は、化合物を標的組織の中若しくは上に供給すること;例えば、静脈内注射(例えば非経口注射)若しくは経口投与(例えば経腸投与)又は局所(例えば、経皮(transdermal)、経皮(transcutaneous)、パッチ剤、坐薬)若しくは吸入(例えば経粘膜)投与によって全身的に患者に供給することによって、治療薬が標的組織に到達することを含むことができるが、それらに限定されない。組成物を「投与する」ことを本明細書に記載されている様々な技術によって達成することができる。さらに、「投与する」は、組成物又は化合物がその効果を発揮することができる患者による摂取又は患者への塗布などの行為を含めて、患者自身、又は医療専門家などの介護者によって組成物又は化合物を患者に投与又は供給する行為を指す。
【００１５】
本明細書に使用されている「動物」という用語は、ヒト、並びに野生動物、飼育動物及び家畜などのヒト以外の脊椎動物を含むが、それらに限定されない。
【００１６】
「改善」という用語は、所望の方向のパラメータの変化を指す。本明細書に使用される場合、「改善」は、さもなければ悪化するか、又は所望しない方向に移行するパラメータの安定化をも含む。
【００１７】
「阻害する」という用語は、本発明の化合物を投与して、症状の発生を防止し、症状を緩和し、又は疾患、状態若しくは障害を解消することを含む。
【００１８】
「局部投与」は、非全身的経路による、又は疾病、障害若しくは知覚疼痛の部位の直接的な投与を指す。
【００１９】
「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００２０】
「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によってインビボで迅速に変換されて上式の親化合物を与える化合物を指す。いずれも参照により本明細書に組み込まれているT. Higuchi and V. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、the A, C. S. Symposium Seriesの14巻、及びBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年に詳細な説明が示されている。
【００２１】
「患者」及び「被験者」という用語は、哺乳類、一実施形態においてヒトを含む動物を指す。患者又は被験者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ及びブタが挙げられる。
【００２２】
本明細書に使用されている場合、「応答者」という用語は、一般には統計用語であり、本発明の成果についての有用性又は有効性の存在又はその欠如を反映することを意図しない。したがって、個人は、本発明の方法に対する有用な応答を得ることができるが、「応答者」としての統計的基準の特定の集合を同時に満たすことができない。
【００２３】
「塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩を化合物の最終的な単離及び精製中に、又は遊離塩基の形の精製化合物を好適な有機若しくは無機酸と個別に反応させ、このようにして得られた塩を単離することによってインサイチュで調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属、並びに無毒性アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンなどに基づくカチオンを含むことができる(例えば、参照により本明細書に組み込まれているS. M. Bargeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.、1977年、66:1-19頁参照)。
【００２４】
本明細書に使用されている場合、「定常状態」という用語は、経時的に変化しない一つ又は複数の特性を有する系を指し、或いは「定常状態」は、経時的に限定された範囲内で変化する一つ又は複数の特性を有する系を指す。典型的には、定常状態は、動的平衡より包含的な状況である。系が定常状態であれば、最近観察された系の挙動が、全般的に将来に続く。多くの系において、定常状態は、系が開始又は始動されてからある時間が経過するまで達成されない。この初期状況は、過渡状態、用量設定期間、スタートアップ又はウォームアップ期間としてしばしば識別される。
【００２５】
本明細書に使用されている場合、「持続放出」という用語は、アミノピリジン組成物に関するときは、治療上有益な血液濃度が少なくとも約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30時間、又は18時間を超える時間、又は24時間を超える時間、又は30時間を超える時間にわたって維持されるように持続速度でアミノピリジンを投与製剤から放出することを含む。好ましくは、本発明の実施形態による経口投与製剤におけるアミノピリジンの量は、医薬組成物のt.i.d.、b.i.d.又はq.d.投与を介して治療上有用な血漿又はCNS濃度を達成する。「持続放出」及び「長時間放出」という用語は、文脈がそうでないことを明示する場合を除いて一般的に同意語である。
【００２６】
本明細書に使用されている場合、「治療薬」という用語は、患者の望ましくない状態又は疾患を治療、抑制、改良、軽減又は改善するために利用される薬剤を指す。一部に、本発明の実施形態は、多発性硬化症及び/又はその任意の症状の治療を対象とする。一部に、本発明の実施形態は、多発性硬化症及び/又はその任意の症状における治療成果を達成する方法を対象とする。
【００２７】
「治療有効量」は、治療又は治療成果を達成するのに十分な量である。
【００２８】
一実施形態において、本発明の化合物の「治療有効」量は、生理的に忍容可能な賦形剤組成物を場合によって含めて、それが投与されると、組織における有効な全身濃度又は局部濃度を達成するのに十分な量である。
【００２９】
本明細書に使用されている場合、「治療」は、医学的状態又は虚弱に関連する症状を改善、軽減、低減又は予防する成果、特定の身体機能の障害をもたらす疾患又は障害における身体機能を正常化するための方法、或いは疾患の一つ又は複数の臨床的に測定されたパラメータにおける改善を確保するための方法のいずれかを含む。一実施形態において、「治療有効量」は、治療を達成することが可能な量である。好ましくは、歩行速度、下肢筋緊張、下肢筋強度及び/又は痙縮を含む多発性硬化症疾患に関連する症状の改善。本出願に関連する場合、治療有効量は、治療されている神経障害に関連する疼痛又は痙縮を低減するのに十分な量であってもよい。
【００３０】
さらに、本明細書に使用されている「治療する」、「治療された」、「治療」又は「治療すること」という用語は、目的が、望ましくない生理的状態、障害若しくは疾患を予防若しくは鈍化(軽減)すること、又は有益な結果若しくは所望の結果を得ることである治療及び予防又は防止措置の両方を指す。結果は、医学的、生理的、臨床的、物理的治療、医療従事者若しくは患者にとって主観的な職業的治療;又は「生活の質」若しくは「日常生活の活動」として当該技術分野で理解されるパラメータであり得る。本発明の目的では、有益な、又は所望の臨床的結果としては、症状の緩和;状態、障害若しくは疾患の程度の低減/減少;状態、障害若しくは疾患の状態の安定化(悪化させないこと);状態、障害若しくは疾患の発生の遅延若しくは進行の緩慢化;状態、障害若しくは疾患の改善若しくは軽減;並びに検出可能若しくは不可能である(部分的若しくは全体的な)鎮静;或いは状態、障害若しくは疾患の向上又は改善を含むが、それらに限定されない。一実施形態において、治療は、過度なレベルの副作用をもたらすことなく臨床的に有意な応答を誘発することを含む。一実施形態において、治療は、治療を受けない場合の推定生存期間と比較して生存期間を延ばすことをも含む。一実施形態において、治療は、予防(防止)のための、又は虚弱、若しくは患者が病気にかかっている場合に疾病を治癒するために患者に対する医薬の投与又は医学的措置の実施、或いは病気の持続期間又は重症度の低減を含む患者の臨床的状態の改善、或いは患者の生活の質の主観的改善又は患者の寿命の延長を指す。「治療する」、「治療された」、「治療」、「治療すること」、治療薬又は「治療上有効な」の一つ又は複数の実施形態は一緒に起こり得ることが理解されるべきである。
【００３１】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和の形、並びに水及びエタノールなどの医薬として許容し得る溶媒との溶媒和の形で存在することができる。概して、溶媒和の形は、本発明の目的では非溶媒和の形と同等であると考えられる。
【００３２】
概して、「組織」という用語は、特定の機能を果たす上で一体化されている同様に特殊化された細胞の任意の凝集体を指す。
【００３３】
他の用語及び/又は略語を以下に示す。
【表１】
2012517449.tif 000002
【００３４】
2012517449.tif 000003
【００３５】
2012517449.tif 000004
【００３６】
多発性硬化症は、自己免疫疾患であると理解され、CNSにおける脱髄(病変)の領域によって特徴づけられる。この特徴的な脱髄及び関連する炎症応答は、病変を横断する神経線維における異常なインパルス伝導又は伝導遮断を招く。病変は、CNS全体を通じて起こり得るが、視神経、脳幹、脊髄及び周室部などの特定の部位が特に影響を受けやすいと思われる。活動電位伝導の障害が、恐らく、最も頻繁に報告される症状(例えば、麻痺、視角異常、筋力低下、眼振、感覚異常及び言語障害)の主たる原因である。
【００３７】
4-アミノピリジン(ダルファムプリジン、ファムプリジン)の試験が、制御放出又は持続放出製剤に加えて、静脈内(i.v.)投与及び即時放出(IR)経口カプセル製剤を使用して実施された。IRカプセル剤の投与は、血漿に4-アミノピリジンの迅速且つ短時間のピークをもたらした。初期の薬物動態試験は、ゼラチンカプセル又は経口溶液中の4-アミノピリジン粉末からなる経口投与用即時放出(IR)製剤を使用して実施された。投与は、十分に忍容されない4-アミノピリジン血漿濃度の急速な変化をもたらした。次いで、持続放出マトリックス錠剤(例えば、ファムプリジン-SR;AMPYRA(商標)、Acorda Therapeutics、Hawthorne、NY)が開発された。持続放出マトリックス錠剤は、安定性の向上及び1日2回の投与に対する適切な薬物動態プロファイルを示した。4-アミノピリジンの持続放出組成物は、例えば、米国特許5,370,879号、米国特許第5,540,938号;米国特許出願第11/101,828号;米国特許出願第11/102,559号に記載されている。例えば、好適な製剤、製造方法、持続放出アミノポリジン組成物の薬物動態特性、及び様々な神経障害を治療する方法は、さらに、その内容が参照により本明細書に十分に組み込まれている、2004年12月13日に出願された「Sustained Release Aminopyridine Composition」と題する同時係属中の米国出願第11/010,828号;及び2005年4月8日に出願された「Methods of Using Sustained Release Aminopyridine Compositions」と題する同時係属中の米国出願第11/102,559号に記載されている。
【００３８】
第1、2及び3相臨床試験を含む多発性硬化症(MS)罹患者における試験により、4-アミノピリジン薬は、この疾患によって損なわれた様々な神経機能を向上させることが示され、歩行及び脚強度を向上させる薬物の効果が特に注目される。
【００３９】
当該技術分野では、MSの効果又はMSの症状を改善する方法の必要性が残っている。
【００４０】
4-アミノピリジン化合物は、MSの患者のための治療薬として米国食品医薬品局によって承認されたカリウム(K+)チャネル遮断薬である。図13に記載されているように、ダルファムプリジンは、C5H6N2の分子式及び94.1の分子量を有する化学物質4-アミノピリジン(4AP)に対する米国一般名(USAN)である。この化合物の前のUSAN名はファムプリジンであった。活性薬物質を示すのに本明細書全体を通じて「ダルファムプリジン」、「ファムプリジン」及び「4-アミノピリジン」を使用する。4-アミノピリジンは、例えば5から40mg(5-、7.5-、10-、12.5-、15-、17.5-及び20-mgが現在好適である)の様々な濃度で持続放出(SR)又は長時間放出(ER)マトリックス錠剤として製剤されており、4-アミノピリジン-SRの現在好適な組込み量は、b.i.d.投与に好適である10mgであり、他の投与レジメンも本発明の範囲内であるため、持続放出製剤における活性成分の他の量も本発明の範囲内に包含される。
【００４１】
一実施形態において、一般に以下の賦形剤が各錠剤に含められる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP;微結晶性セルロース、USP;コロイド二酸化珪素、NF;ステアリン酸マグネシウム、USP;及びオパドライホワイト。一部の実施形態において、10mgの4-アミノピリジンが、錠剤などの医薬組成物に存在してもよい。
【００４２】
薬理学的に、4-アミノピリジンのK+チャネル遮断特性及び脱髄神経線維調製物における活動電位伝導に対するその効果が広範に特徴づけられた。臨床経験に妥当である低濃度、即ち0.2から2μM(18から180ng/mL)の範囲において、4-アミノピリジンは、ニューロンにおける特定の電圧依存性K+チャネルを遮断することが可能である。脱髄神経線維における活動電位の伝導を回復させる薬物の能力を説明するのはこの特性である。より高い(ミリモル)濃度において、4-アミノピリジンは、神経組織及び非神経組織の両方における他のタイプのK+チャネルに影響を与える。再分極するK+電流の遮断は、シナプス前の活動電位の持続時間を増加させることによって、神経系全体を通じてシナプス伝達を増大することができる。シナプス前の神経終末の興奮性の強化と一致する一連の神経効果は、臨床的に妥当である投与量の4-アミノピリジンによって起こる。
【００４３】
軸索伝導遮断に対する効果。低濃度の4-アミノピリジンによって遮断されたK+チャネルは、神経活動電位の再分極に部分的に関与する。これらは、成体哺乳類の有髄神経線維における髄鞘の下に見られるものを含むと思われる。髄鞘が電気遮蔽体として作用するため、これらのチャネルは、主として、活動電位の通過によって有意に活性化されない軸索の傍絞輪及び結節間膜に位置する。したがって、正常な成体有髄軸索の活動電位は、100μM(9.4μg/mL)未満の濃度の4-アミノピリジンに対して感応性をほとんど又は全く示さない。1mM(94.1μg/mL)を超える濃度は、恐らくは漏出チャネルと相互作用することによって、軸索静止電位の緩やかな脱分極を引き起こす傾向がある。
【００４４】
軸索が脱髄されると、結節間膜及びそのイオンチャネルが、活動電位を通じてより大きな電気的過渡現象に曝露される。これらの条件下でのK+チャネルを介するイオン電流の漏出は、活動電位伝導遮断の現象に寄与し得る。4-アミノピリジンは、これらの曝露チャネルを遮断し、再分極を阻害することによって神経活動電位を長引かせることができる。これは、伝導遮断を克服し、慢性傷害及び部分再ミリエン化哺乳動物脊髄における軸索を含むいくつかの重度に脱髄された軸索における伝導の安全係数を向上させる薬物の能力と一致する。モルモットの慢性傷害脊髄における4-アミノピリジンのこの効果は、0.2から1μM(19.1から94.1ng/mL)の閾値濃度で生じるが、この組織では約10μM(941ng/mL)において最も効果的であることがさらなる試験によって示された。
【００４５】
自然発生的な又は単一の刺激に応答する反復インパルス活性は、インビトロのより高濃度[0.1から1mM(9.4から94.1μg/mL)]の4-アミノピリジンに曝露されたいくつかの脱髄軸索で生じる。影響を受けやすいニューロン又は神経終末に対するより低濃度での同様の効果は、ヒト被験者における4-アミノピリジンに対する臨床的曝露の副作用として報告された静脈内注入の部分の感覚異常及び疼痛を説明することができる。0.25から1μM(23.5から94.1ng/mL)の範囲のより低い臨床的に重要な濃度で反復的な自然発生的活性が当該神経線維に生じることを示す公表データは存在しない。
【００４６】
K+電流の遮断は、脳及び脊髄全体を通じてシナプス伝達を増幅することが理解される。一連の神経効果は、中枢神経系(CNS)における4-アミノピリジンの濃度の増加とともに、発作の開始まで生じる。インビトロにおける様々な脳切片の実験では、5から500μm(0.47から47μg/mL)の4-アミノピリジンを含有する溶液で組織を潅流したときにラットの扁桃及び海馬におけるてんかん型放電が示された。動物における発作活動は、4-アミノピリジンの大量投与の後に見られ、発作活動は、薬物の毒性学的プロファイルの一部である。除脳ネコの脊髄における同調的破裂活動が、数百ng/mLの範囲の血漿濃度をもたらすと推定される非常に大量の4-アミノピリジン(5から20mg/kg)の投与の後に記録された。本明細書では初めて、これらの神経効果は、神経認知障害(及び関連神経-精神医学的障害)の治療における一態様であることが開示され、それらを本発明による方法によって克服する。
【００４７】
吸収。4-アミノピリジンは、経口投与後に迅速に吸収される。インサイチュ試験において、4-アミノピリジンは、胃より小腸からが迅速に吸収された。吸収半減期は、胃及び小腸でそれぞれ108.8分及び40.2分であった。血管潅流されたラットの腸の部分を用いたインビトロ試験において、4-アミノピリジンの局所的な見かけの透過係数(papp×10-6、cm/秒)は、透過性が低いマーカ(アテノロール;上部小腸で1.9cm/秒であり、大腸で0cm/秒である)と比較して、上部小腸で大きく(22.7cm/秒)、大腸に近づくほど小さくなった(2.9cm/秒)。
【００４８】
動物における(非持続放出)4-アミノピリジンの経口投与後、投与の1時間以内で最大血漿濃度に達する。4-アミノピリジン(2mg/kg)のi.v.及びp.o.投与後の血漿濃度対時間曲線下面積(AUC(0-∞))の比較に基づいて、4-アミノピリジンの生物学的利用率は、雄性ラットにおいて約66.5%であり、雌性ラットにおいて55%であることが報告された(M2001-03)。投与後、最大血漿濃度は、雌性ラットの方が雄性ラットより38%低かったが、(AUC(0-∞))及び体重は同様であった。i.v.投与後のAUC値は、雌雄間で差がなかった。
【００４９】
溶液として単回強制経口投与する14C標識4-アミノピリジン(1mg/kg)を使用してラット及びイヌにおいて試験を実施した。両方の生物種において、14C標識4-アミノピリジンは、迅速に吸収された。最大血漿濃度は、両方の生物種において0.5から1時間以内で達成された。最大血漿濃度(Cmax)及びAUCによって反映される吸収の程度は、いずれも、mg/kgに基づく等しい投与量の後に、イヌではラットの約4倍高かった。これらの試験において、いずれの生物種においても性差の証拠は認められなかった。これらの結果の概要を表1に示す。
【表２】
2012517449.tif 000005
【００５０】
4-アミノピリジンは、経口投与されると、胃腸管から完全に吸収される。IR錠剤の二つの製剤の絶対生物学的利用率は、95%であると報告された。
【００５１】
4-アミノピリジン-SR錠剤の(経口水溶液と比較した)相対的生物学的利用率は95%である。変性マトリックス中で投与しなければ吸収は迅速である。4-アミノピリジン-SR 10mg錠を健康な志願者に空腹時に単回投与すると、種々の試験において17.3ng/mLから21.6ng/mLの範囲である平均最大濃度が、投与後3から4時間に得られた(Tmax)。それに対して、同じ10mgの投与量の4-アミノピリジン経口溶液で達成されたCmaxは、42.7ng/mLであり、投与後約1.1時間で生じた。曝露量は、投与量に比例して増加し、定常状態の最大濃度は、単回投与の場合より約29から37%高い。
【００５２】
表2は、10mg及び25mgの単回投与時の用量比例関係、並びに固体経口剤形及び経口溶液の相対的な生物学的同等性を示す。
【表３】
2012517449.tif 000006
【００５３】
4-アミノピリジン-SRの単回投与後の曝露量の用量比例関係を表3に示す。4-アミノピリジン-SRの複数回投与後の薬物動態の内訳を表4に示す。
【表４】
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【表５】
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【００５４】
分布:ラットにおける定常状態の分布容積(Vdss)は、近似全身容積に対して報告された(生物学的利用率に対して調整されてない)。4-アミノピリジンの単回p.o.(経口)投与量(2mg/kg)を雄性及び雌性ラットに投与した後、Vdssは、雌性ラットで雄性ラットより13%低くなる(雄性ラットの1094.4mLに対して雌性ラットの947.5mL)。しかし、その差は、統計的に有意なものではない。また、体重差に対して調整すると、雌雄間に差はなくなる(2%)。
【００５５】
単回投与試験において、ラットに14C標識4-アミノピリジン(1mg/kg)をp.o.投与した。各時点に3匹の動物を、投与の1、3、8及び24時間後に殺した。血液を採取し、放射能の測定のために組織を切除した。最大血漿濃度にほぼ対応する時間である投与1時間後に、採取したすべての組織が放射能を検出された。それらの量は、投与量に対して小さな比率を占めるものであったが、総投与量の58.3%を占めるのみであった。最高濃度は、肝臓(2.6%)、腎臓(1.6%)及び血液(0.7%)であった。放射能の51%は胴体(主に胃腸管及び筋骨格系)に存在していた。組織からの排出半減期は、1.1から2.0時間の範囲であった。投与後3時間で、すべての組織において、検出された放射能の量が無視できる量になった(放射線量の15.4%を含む胴体を除く)。
【００５６】
ラット及びイヌの血漿における血漿タンパク質結合を評価するためにインビトロ試験を実施した。5、50又は500ng/mLの4-アミノピリジン濃度を使用した。4-アミノピリジンは、概ね無結合であり、試験したすべての三つの濃度において高い遊離薬物分率を有していた。4時間の透析後、遊離薬物の平均比率は、ラットの血漿において73から94%の範囲であり、イヌの血漿において88から97%の範囲であった。
【００５７】
血液脳関門全体、胎盤全体、又は乳内への4-アミノピリジンの分布を示す具体的な試験は確認されていない。しかし、ラットでは、14C標識4-アミノピリジンが、大脳及び小脳にそれぞれ3.07及び1.48の組織対血液比で検出され、4-アミノピリジンが、経口投与後に血液脳関門を横断することが示された。4-アミノピリジンは、血液からと同様の速さで脳から排出される。具体的には、脳組織(小脳及び大脳)並びに血液からの4-アミノピリジンの排出半減期は類似している(それぞれ1.24、1.63及び1.21時間)。
【００５８】
4-アミノピリジンは、血漿タンパク質に対して概ね結合しない(97から99%)。20mgの単回静脈内投与後、平均Vdは、2.6L/kgであり、総体水分を大きく上回り、4-アミノピリジン-SR錠剤を投与した健康志願者及びSCI患者において計算された値と類似する。血漿濃度-時間プロファイルは、迅速な初期分布段階を含む二つ又は三つの分画の一つである。測定可能なレベルが唾液に存在する。
【００５９】
毒性:単回投与毒性試験及び反復投与毒性試験において、投与レジメンは、(恐らくマウスを除く)すべての種において死亡率及び臨床的徴候の発生率に大きな影響を与えた。概して、4-アミノピリジンを単回、大量投与量で与えた場合は、同じ総投与量を2、3又は4回の等分割投与量で与えた場合と比較して、より高い死亡率及びより大きな有害臨床的徴候の発生率が認められた。経口投与された4-アミノピリジンに対する毒性応答は急速に発生し、投与後最初の2時間以内に最も多く生じた。
【００６０】
大量の単回投与又はより少量の反復投与後に見られる臨床的徴候は、試験したすべての種において類似しており、震え、痙攣、運動失調、瞳孔拡大、呼吸困難、発声異常、呼吸増加、唾液過多、歩行異常並びに過興奮及び低興奮を含んでいた。これらの臨床的徴候は、想定外でなく、4-アミノピリジンの誇張薬理を表す。
【００６１】
4-アミノピリジンの使用を含む対照臨床試験において、身体系による最も高頻度の有害事象は、神経系、「身体全体」及び消化系で生じた。目眩、不眠症、感覚異常、疼痛、頭痛及び無力症は、最も一般的な神経系有害事象であり、悪心は、消化系の範疇で最も頻繁に報告された事象である。
【００６２】
臨床的有効性の概要
4-アミノピリジン-SR製剤は、歩行の改善のための多発性硬化症患者の治療薬である。歩行障害は、多発性硬化症の顕著な現れである。85%までの患者が、主な症状としてそれを挙げており、歩行障害は、多発性硬化症患者及び神経医の双方によって、患者の生活の質に最もネガチブな影響を及ぼすものと評価されてきた。4-アミノピリジン-SRは、その化合物が、多発性硬化症の病態生理の特徴である脱髄に対して二次的な神経伝導遮断を逆転するという点において、症状治療薬とも免疫調節薬とも異なる多発性硬化症に対する新規の種類の治療薬である。多発性硬化症に対する現在利用可能な医薬の一部は、長期間にわたって障害の進行を緩慢化させることが示されているが、脱髄神経系の機能、又は歩行能力などの付随した能力をベースラインと比較して改善することが示されている現在利用可能な医薬は存在しない。
【００６３】
本発明を裏付けるデータは、40mg b.i.d.までの4-アミノピリジン(例えば4-アミノピリジン-SR)の投与量を用いて実施された多発性硬化症における広範な臨床開発プログラムを含む。このため、多発性硬化症の患者に使用した場合の4-アミノピリジンの有用性、有効性及び安全性に関して豊富な臨床データが存在する。
【００６４】
多発性硬化症は、複雑であり、中枢神経系(CNS)に影響を与え、突発的若しくはより長期的な悪化及び一時的な改善の変わりやすく不測の期間を含む多面的な疾患であり、長期間にわたって多種多様な徴候及び症状を示し得る。多発性硬化症における機能障害の主因は、後に不確定な原因の自己免疫プロセスによって媒介される、脱髄病変に対して二次的な軸索伝導遮断である。疾患が進行するにつれて、軸索自体が徐々に破壊されて、CNSにおける二次的なニューロン欠損を招き得る。損傷の拡大及び不完全な修復により、多発性硬化症患者は、典型的には、歩行に加えて、彼らの日常生活の活動及び生活の質に深刻に影響する認知、繊細な手の協調、強度、エネルギー、視覚、自律機能並びに気分を含む多くの領域の障害を被る。これらの中で、歩行能力の制限は、極めて重大であると考えられる。
【００６５】
歩行は、多くの神経機能の統合及びそれらの関連するCNS経路の完全性を必要とする高度に複雑な活動である。これらの機能としては、中でも、多発性硬化症患者においてそれらのいずれか一つ又はすべてが影響され得る運動強度、協調、均衡、体性感覚、固有感覚及び視覚が挙げられる。したがって、歩行能力の試験は、それら自体で、且つ疾患全体の重症度及び進行を評価する上で、MSの臨床評価に重要な役割を果たす。
【００６６】
6分間歩行などの、主として耐久力を測定する歩行試験は、鬱血性心不全及び肺疾患のような状態において価値あることが示された。しかし、歩行速度の測定は、MSにおける疾患状態を特徴づけるより確実な手法であるという証拠が増えている。多発性硬化症患者が歩行できる全体距離は、日によって有意に変動し得るのに対して、平均歩行速度は、より一貫しているようである。加えて、より長い距離では、より短い距離にわたって機能する代償機能が低下して、変動性を増大させ得る。
【００６７】
25フィート時間測定歩行試験(T25FW)において、患者は、比較的短い距離をできるだけ速く歩行するように求められる。この試験は、感受性及び再現性があり、訓練努力を比較的ほとんど必要とせず、練習効果を示さないことが示された。20以上の変化が、臨床的に妥当であると見なされる。T25FWは、(上部身体機能のための)9-ホールペグ試験(9-Hole Peg Test)及び歩調聴覚連続付加試験(Paced Auditory Serial Addition Test)(PASAT)をも含む多発性硬化症機能的要素(Multiple Sclerosis Functional Composite)(MSFC)における三つの寄与試験の一つとして使用される。
【００６８】
1.1臨床プログラムの設計
4-アミノピリジン及び多発性硬化症に対する一次的臨床開発プログラムは、二つの有効性試験(MS-F203及びMS-F204)、一つのプラセボ対照用量範囲探索試験(MS-F202)、一つの早期プラセボ対照用量範囲探索試験(MS-F201)及び三つの長期非盲検延長試験(MS-F202EXT、MS-F203EXT及びMS-F204EXT)を含んでいた。これらの試験は、個別又は集合的に考察され、4-アミノピリジン-SRの有用性及び有効性を証明する。
【００６９】
二つの第3相試験(MS-F203及びMS-F204)の各々は、10mgの4-アミノピリジン-SR b.i.d.とプラセボを比較する、並行群無作為化二重盲検試験である。有効性の主要評価項目は、4回の治療有効性評価のための来院時のうち少なくとも3回で、5回の無治療来院(即ち、4回の治療前来院及び薬物停止の2週間後の治療後来院)時に達成された最も速い歩行速度より速い歩行速度を有する、T25FW(T25FW応答者分析)に基づく歩行速度の一貫した改善として定義される時間測定歩行応答であった。12項目多発性硬化症歩行スケール並びに被験者総合所見及び臨床医総合所見を使用して、時間測定歩行応答基準の臨床的意義を検証した。有効性の副次的評価項目は、歩行速度、下肢マニュアル筋肉試験(LEMMT)スコア及びアッシュワース痙縮スコアを含んでおり、後の二つは、それぞれ八つ及び六つの下肢筋肉群を平均したものであった。有効性のベースとなる二重盲検治療の持続期間は、第1の試験では14週間、第2の試験では8週間であった。二重盲検期間の前に2週間の単盲検プラセボ投薬期間が先行した。
【００７０】
第2相の用量範囲探索試験(MS-F202)は、4-アミノピリジン-SRの投与量が10mg、15mg又は20mg b.i.d.である二重盲検無作為化プラセボ対照並行群試験であった。2週間かけて患者に無作為化した投与量まで用量設定し、固定投与量治療フェーズは、持続期間が12週間であった。プロスペクティブに確定された有効性の主要評価項目は、割り当てられた固定投与量での最後の3回の来院時のT25FWによる平均歩行速度のベースラインからの変化率であった。他の有効性の副次的評価項目は、他のMSFC評価値(9ホールペグ試験及びPASAT3")、MSFC複合スコア、LEMMT、12項目多発性硬化症歩行スケール(MSWS-12)、多発性硬化症生活の質尺度(MSQLI)、アッシュワース痙縮スコア、臨床医総合所見(CGI)及び被験者総合所見(SGI)であった。
【００７１】
第2相の用量範囲探索試験(MS-F201)は、10mg b.i.d.から40mg b.i.d.まで毎週5mg b.i.d.ずつ増加する投与量の4-アミノピリジン-SR及びプラセボの二重盲検無作為化プラセボ対照試験であった。二重盲検治療の期間は、7週間であった。いくつかの探索的有効性エンドポイント:簡易倦怠感尺度(BFI)、多発性硬化症機能的要素(T25FW、9ホールペグ試験及び歩調聴覚連続付加試験を含むMSFC又はPASAT3")、多発性硬化症生活の質尺度(改良倦怠感尺度を含むMSQLI)、下肢マニュアル筋肉試験(LEMMT)、アッシュワーススコア、変化の臨床医総合所見(CGI)及び被験者総合所見(SGI)であった。
【００７２】
三つの長期試験(MS-F202EXT、MS-F203EXT、MS-F204EXT)は、二つの第3相試験又は早期第2相試験に参加した臨床的に明確な多発性硬化症の患者に対する4-アミノピリジン-SRによる継続的治療の進行中の多施設非盲検延長試験である。有効性評価は、各来院時の25フィート時間測定歩行、CGI及びSGI、並びに2年毎に評価されるEDSSである。
【００７３】
1.2有効性評価項目の定義
主要評価項目
三つの第2相試験についての主要エンドポイントの概要を以下に説明する。
【００７４】
MS-F203試験において、有効性の主要評価項目は、25フィート時間測定歩行での歩行速度の一貫した改善に基づく応答者の状態であった。時間測定歩行応答者は、4回の治療時歩行速度のうち少なくとも3回で、5回の無治療来院(即ち、4回の治療前の来院及び治療の2週間後の来院)時に達成された最も速い歩行速度より速い患者と定義した。この変数に基づく3段階の段階的分析を使用して、主要エンドポイントによる正の成果を確立し、全体的な歩行能力に対する臨床的意義を確立した。第1のステップは、4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者の比率がプラセボ群と比較して有意に高いことを示すことであった。第2のステップは、時間測定歩行非応答者と比較した場合における時間測定歩行応答者に対するMSWS-12スコアの有意な改善を記録することであった。第3のステップは、T25FWで4-アミノピリジン-SRに応答した患者が、最後の観察の二重盲検来院時でのプラセボ治療患者と比べて歩行速度の有意な改善(即ち、二重盲検エンドポイントにおける歩行速度のベースラインからの変化)を記録するかどうかを試験することによって効果の維持を確認することであった。図47は、MS-F203試験で見いだされた歩行速度改善を示す。図47において、二つのグラフは、3カ月の二重盲検治療の間の4回の来院時の各々におけるベースラインからの歩行速度の平均変化を示す。左側のグラフは、プラセボと比較した4-アミノピリジン治療患者についての速度の変化を示し、治療期間の終了時のファムプリジン群についての歩行速度の有意な改善を証明している。右側のグラフは、ファムプリジン治療群の時間測定歩行応答者(金色)及び4-アミノピリジン-e処置群の時間測定歩行非応答者(青色)についての歩行速度の増加率を示す。時間測定歩行応答者群は、治療期間全体にわたって約25%の改善を示した。時間測定歩行非応答者は、約7%のプラセボ治療群と同様の改善を示した。この試験において、例えば12週間、13週間、14週間、3カ月の治療にわたって有効性の低下が示されなかった。MS-F203試験は、治療された時間測定歩行応答者に見られる歩行速度の改善が、例えば12週間、13週間、14週間、3カ月の治療にわたって維持されることを証明した。ここでの延長試験データは、この試験の期間より長い期間が、耐久的及び慢性的治療として有効性を発揮することが可能であることを証明した。
【００７５】
MS-F204試験において、有効性の主要評価項目は、T25FWによる歩行速度の一貫した改善に基づく応答者状態であった。時間測定歩行応答者は、最初の4回の二重盲検来院時のうち少なくとも3回の歩行速度が、治療前来院時及び治療後来院時のうちのいずれかの最大歩行速度と比較して速い患者として定義づけられた。
【００７６】
MS-F202試験において、有効性の主要評価項目は、T25FWを使用して測定された平均歩行速度のベースラインからの変化率であった。以下のセクションでは、異なる評価に関する詳細を示す。
【００７７】
25フィート時間測定歩行:T25FWは、強度、協調、均衡及び視覚を含む広範な神経機能をも反映する歩行機能に関する多発性硬化症の重症度評価するために使用される標準的な神経学的試験である。それは、感応性及び再現性があり、訓練努力を比較的必要とせず、練習効果を示さないことが示された。T25FWの変化のより広い臨床的意義がいくつかの試験で試験された。二つの最近の報告は、ガイの神経障害スケール(Guy's Neurological Disability Scale(GNDS)によって評価された、この試験及び患者が報告したMSの神経障害における変化の明確な相関性を示した。
【００７８】
実際的には、患者は、明確に標示された妨害のない25フィートコースの一端から他端まで安全にできるだけ速く歩行するように求められる。各来院時の25フィート時間測定歩行に対して同一の試験室並びに同一の指定領域及び雰囲気温度を用いるためにあらゆる努力が費やされる。必要であれば、患者は、杖又は歩行器などの予め選択された適切な補助具を使用することができるが、補助具及び履物は、この試験のためのすべての来院にわたって同一である必要がある。外的攪乱の可能性は、可能な限り最小限にとどめられるべきである。患者は、(床の上のテープ標示によって識別される)出発ライン上に彼らの靴のつま先がつくように立ち、患者の足のいずれかの部分がテープを越えたときから時間測定が開始されることになる。時間測定は、患者の足のいずれかの部分が(床の上のテープ標示によって識別される)フィニッシュラインを越えたときに終了することになる。時間は、試験のために提供されたデジタルストップウォッチを使用して、秒単位で記録され、最も近い10分の1秒まで丸められることになる。患者に同じ距離を逆歩行させることによって、課題を直ちに再び実行することになる(試行の間に最大5分間の休憩時間が与えられる)。本明細書で扱うすべての試行において、試験は、別々の臨床医によって回収される治療便益の主観的評価を含む、試験における患者の臨床的進歩の全般的側面に対してブラインドされた評価者によって実行及び記録された。各来院毎に、評価者は、課題の二つの成績の平均値を計算した。各患者は、来院間の成績スコアを向上させるためのリハーサル又は練習手段を用いることなく彼らの正常な活動を維持するように指導される。
【００７９】
副次的評価項目
MSWS-12
12項目多発性硬化症歩行スケールは、MSにおける障害の歩行の側面に焦点がおかれる患者の自己報告手段における現行の心理測定法を採用するように特別に設計された多項目評価スケールである。そのスケールは、過去2週間に、多発性硬化症によって影響された患者の自己評価歩行状態を記録する。
【００８０】
MSWS・12アンケートは、以下の質問を含む。過去2週間、あなたのMSはどの程度であったか:
・歩行する能力が制限されたか?
・走る能力が制限されたか?
・階段を上り下りする能力が制限されたか?
・何かをしながら起立していることがより困難であったか?
・起立又は歩行しているときの均衡が制限されたか?
・歩行することができる距離が制限されたか?
・歩行するのに必要な労力が増したか?
・屋内で歩行するときに補助を使用することが必要であったか?
・屋外で歩行するときに補助を使用することが必要であったか?
・歩行が遅くなったか?
・円滑な歩行が影響されたか?
・歩行に集中するようになったか?
各質問に対する見込まれる回答は、1=全くない、2=わずかにある、3=ある程度ある、4=大いにある、5=極めてよくあるである。見込まれる総スコアは、12から60の範囲であり、データの解析を通じて、0(なし/障害なし)-100(最大の障害)スケールに変換される。
【００８１】
12項目多発性硬化症歩行スケール(MSWS-12)は、T25FWにおける客観的機能変化の臨床的意義の一次的検証、特に、中枢的試験に使用される時間測定歩行応答基準の検証のために選択された。MSWS-12は、歩行の機能的領域に全面的に集中しながらも、起立、均衡、階段の上り下り、家庭内及び地域移動並びに補助の必要性を含む日常生活の活動における歩行の十分な範囲の側面を網羅する優れた測定特性を示す。それは、多発性硬化症及び他の集団において確証されているとともに、患者報告転帰尺度として明らかに表面妥当性を有する。
【００８２】
下肢マニュアル筋肉試験(LEMMT)
改良型英国医学協議会(BMRC)マニュアル筋肉試験を使用して、臀部屈筋、膝屈筋、膝伸筋及び踝背屈筋の四つの群の筋肉における筋肉強度を相互的に評価する。この試験は、評価者によって実施される。患者を快適な背臥位に横たわらせて試験を開始する。各筋肉群の強度は、以下のように評価される。
【００８３】
5.0=正常な筋肉強度。
【００８４】
4.5=試験者によって加えられた大きな抵抗力に対して自発的に運動するが、正常でない。
【００８５】
4.0=試験者によって加えられた中程度の抵抗力に対して自発的に運動する。
【００８６】
3.5=試験者によって加えられた軽度の抵抗力に対して自発的に運動する。
【００８７】
3.0=抵抗力でなく重力に対して自発的に運動する。
【００８８】
2.0=自発的運動が存在するが、重力を克服することができない。
【００８９】
1.0=筋肉の可視又は知覚可能な収縮があるが、肢の運動はない。
【００９０】
0.0=自発的収縮が全くない。
【００９１】
臨床医総合所見(CGI)
監督する臨床医は、7点スケールを使用して、治療後の患者の神経系状態の変化を治療前の状態と比較して(前週と比較せずに)評価する。評価は、患者の神経系状態及び患者の試験への参加に関連する全般的な健康状態(具体的にはMSに関連する徴候及び症状)に対する臨床医総合所見に基づく。見込まれる回答は、1=極めて改善された、2=大いに改善された、3=幾分改善された、4=変化なし、5=幾分悪化した、6=大いに悪化した及び7=極めて悪化したである。CGIを実施する臨床医は、25フィート時間測定歩行、LEMMT又はアッシュワース試験を実施しないものとする。しかし、臨床医は、ベースラインからの患者の進歩を評価するときに、これらの試験の結果及びすべての他の臨床的所見を見ることができる。
【００９２】
被験者総合所見(SGI)
7点の非常に不満足-大満足スケールに基づくSGIでは、患者に、前週を通じての試験治療の彼らの身体的状態に対する影響についての彼らの所見を評価するように依頼する。見込まれる回答は、1=非常に不満足、2=不満足、3=ほぼ不満足、4=中間的/混合、5=ほぼ満足、6=満足及び7=大満足である。主観的機能試験の実行を担当する患者の評価者によってこの試験が実行されないように注意する。
【００９３】
アッシュワース
痙縮は、アッシュワーススコアを使用して評価者が評価する。アッシュワーススコアは、LEMMTの前に得られ、身体の右及び左側の膝屈筋、膝伸筋及び臀部内転筋の六つの下肢筋肉群を含む。アッシュワーススコアは、「0=緊張度の増加なし」及び「4=肢の屈筋又は伸筋が硬い」を含む0から4のスケールで割り当てられる。
【００９４】
すべてのアッシュワース評価者は、アッシュワース試験を実行する訓練を受け、試験が実行される毎に同じ手順を使用する。可能な限り、同一の評価者が、試験期間全体を通じて患者に対するすべてのアッシュワース試験を実施する。いずれかの来院時においてその患者の通常の評価者が従事できない場合は、補充評価者が、同様にして試験を実施するように訓練され、評価者間信頼性が試験前に試験される。
【００９５】
他の副次的評価項目
さらなる尺度は、MSQLI(10の個別スケールからなる生活の質尺度の複合体);T25FW、9ホールペグ試験(上肢機能及び協調の定量的尺度)及び歩調聴覚連続付加試験(聴覚情報処理及び計算を評価する認知機能の尺度)を含むMSFC;並びに改良型倦怠感影響スケール(倦怠感の尺度)であった。
【００９６】
以下の表15は、二つの試験MS-F201及びMS-F202並びにMS-F203及びMS-204における有効性の主要及び副次的評価項目の概要を示す。
【表６】
2012517449.tif 000009
【００９７】
1.3.統計的方法
MS-F203及びMS-F204において、有効性の主要評価項目は、T25FWによる歩行速度の一貫した改善に基づく時間測定歩行応答者の状態であった。また、MS-F203は、治療期間全体を通じて歩行速度の一貫した改善が維持され、歩行速度の一貫した改善が臨床的意義の尺度として検証されることを必要とするものであった。MS-F203におけるこれらの追加的な二つの要件(臨床的意義の確立及び効果の維持)が達成されたため、これらは、MS-F204における要件でなかった。
【００９８】
以下のパラグラフは、MS-F203及びMS-F204試験の主要要素の概要を説明する。
【００９９】
1.3.1.有効性の主要評価項目
時間測定歩行応答者は、二重盲検治療期間を通じ、4回の(有効性)来院時のうち少なくとも3回についてのT25FWでの歩行速度が、4回の治療前来院及び治療中断の2週間後の治療後来院時のいずれかの中で達成された最大歩行速度と比較して速い患者と定義された。有効性の主要評価項目は、現在はFDA承認臨床薬である4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.とプラセボとを、歩行速度の一貫的な改善を有する患者(時間測定歩行応答者)の比率に関して比較することによって分析された。
【０１００】
施設についてコントロールするコックス・マンテル・ヘンツェル試験を使用して、本来の臨床試験報告における時間測定歩行応答者率に関して4-アミノピリジンとプラセボとを比較した。
【０１０１】
1.3.2.有効性の副次的評価項目
有効性の副次的評価項目の分析の目的は、
・時間測定歩行応答者分析群(プラセボ、4-アミノピリジン治療時間測定歩行非応答者及び4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者)の間で治療による歩行速度の変化を比較することによって時間測定歩行応答の程度を特徴づけること、
・治療に無関係に、時間測定歩行非応答者と時間測定歩行応答者の便益の主観的尺度(MSWS-12、SGI、CGI)を比較することによって、時間測定歩行応答基準の臨床的意義を検証すること、
・他の二つの神経系尺度であるLEMMT及びアッシュワーススコアにおける時間測定歩行応答と変化の潜在的関係を、時間測定歩行応答者分析群(プラセボ、4-アミノピリジン治療時間測定歩行非応答者及び4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者)の間でこれらの変化を比較することによって試験すること
であった。
【０１０２】
従来の治療比較アプローチではなく、副次的評価項目の分析に対する時間測定歩行応答者アプローチを用いた一つの理由は、便益が得られたと思われる患者を、特に観察された変化の臨床的意義に関してより正確且つ十分に特徴づけることができるためであった。加えて、このアプローチは、二つの他の神経系尺度であるLEMMT及びアッシュワーススコアにおける時間測定歩行応答と変化との関係の評価を可能にした。
【０１０３】
有効性の主要評価項目(時間測定歩行応答)は、4-アミノピリジン-SR 10 mg b.i.d.治療患者のすべてと、すべてのプラセボ治療患者との十分なITT比較に基づいて分析されたことに注目することが重要である。副次的評価項目の分析の目的は、治療に対する応答をより詳細に特徴づけるとともに、歩行能力に見られる改善に対する脚強度及び痙縮の変化の潜在的貢献度を試験することであった。MS-F203及びMS-F204に対する各統計的計画において、段階的試験アプローチを使用して、副次的評価項目の結果は、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群における時間測定歩行応答者の比率が、プラセボにおけるそれより有意に大きくなければ、有意性があると見なされないことが明示された。試験された以前のあらゆる副次的評価項目も試験を継続するために有意性を有する必要があった。したがって、この段階的試験アプローチを使用する分析のスペクトル全体が、0.05以下の全アルファ-レベルを維持した。
【０１０４】
以下の客観的及び主観的変数を試験した。
【０１０５】
客観的変数
最後に観察された二重盲検(有効性)来院時(即ち二重盲検エンドポイント)における歩行速度のベースラインからの変化。
【０１０６】
各二重盲検(有効性)来院時の、且つ二重盲検(有効性)期間に対して平均された歩行速度のベースラインからの変化率。
【０１０７】
各二重盲検(有効性)来院時の、且つ二重盲検(有効性)期間に対して平均されたLEMMTのベースラインからの変化。
【０１０８】
各二重盲検(有効性)来院時の、且つ二重盲検(有効性)期間全体に対して平均された平均アッシュワーススコアのベースラインからの変化。
【０１０９】
主観的変数
二重盲検(有効性)期間を通じてのMSWS-12のベースラインからの平均変化。
【０１１０】
二重盲検(有効性)期間を通じての平均SGIスコア。
【０１１１】
二重盲検(有効性)期間の終了時に記録されたCGIスコア。
【０１１２】
元の臨床試験報告において、群間比較は、群及び施設についての主要効果による分散分析によって分析された。プール解析のために、試験を主要効果として追加した。
【０１１３】
1.3.3.事後有効性評価項目
時間測定歩行応答者基準を使用する一次分析の頑健性のさらなる証拠を示すために、閾値変化に基づく従来の応答の定義を使用する一連の事後分析を実施した。これらの分析では、患者を応答の様々な閾値における「%応答者」として定義した(ベースラインから60%まで少なくとも10%、20%などの、治療期間を通じての歩行速度の平均増加率)。フィッシャーの正確確率検定を使用して、各試験及びプール解析のために4-アミノピリジンとプラセボとを比較した。
【０１１４】
1.4.有効性及び投与に関する全体的所見
4-アミノピリジン-SRを用いて実施されたすべての個々の臨床的有効性試験によるデータ、並びにMS-F202、MS-F203及びMS-F204試験についての統合データによるデータは、一貫して、例外なく、例えば、歩行の改善のための多発性硬化症患者の治療薬として4-アミノピリジンの有効性を得るための有用性及び能力を裏付けた。
【０１１５】
両第3相試験(MS-F203、MS-F204)において歩行速度の臨床的に有意義な改善がプラセボと比較して活性治療薬による患者のより大きな割合に観察され、この差は、統計的に大いに有意であった。これらの所見は、第2相試験における先の観察結果によって裏付けられる。これは、機能的歩行能力に関連する日常生活の自己評価活動の改善(MSWS-12)、並びに被験者及び臨床医総合所見によって確証づけられる重要且つ臨床的に有意義な便益である。4-アミノピリジン血漿濃度と時間測定歩行応答の確率との関係を証明する集団薬理/薬物動態「PK/PD」試験によって、さらに裏付けられた。
【０１１６】
有効性は、疾患分類、障害の重症度又は試験された他の変数に無関係であることが示されたのは注目に値する。改善は、時間測定歩行試験のみに限定されず、主要エンドポイントで時間測定歩行応答者と認定されなかった患者においても、脚強度及び痙縮を測定する他のスケールでも観察された。
【０１１７】
薬理/薬物動態データ及び臨床試験データは、10mg、b.i.d.が4-アミノピリジン-SRの現在好適な投与量及び投与頻度であることを裏付けている。
【０１１８】
本明細書において最初に記載したように、有効性は、一時的な改善でなく、二重盲検プラセボ対照試験における治療期間の持続期間にわたって維持されることが証明された。以前に、4-アミノピリジン投与の実施形態において、薬物の使用に用量設定を採用した。用量設定を通じて、特定の副作用が、経時的に小さくなることが判明した。当業者によって理解されるように、副作用は、特に所望されないものと任意に定義される薬物の効果にすぎない。用量設定すると、特定の副作用が小さくなる。したがって、本発明の前に、4-アミノピリジン治療の所望の効果の長期的持続に関する疑問が提起された。その疑問は、本発明のデータによって決定的に答えられ、その回答は、「4-アミノピリジンは、耐久的治療効果をもたらすことが判明した」という断定的表現である。
【０１１９】
そのうちの330人の患者が2年間以上にわたって治療された(これらの人は、2008年7月31日時点で4.4年間まで;2009年2月時点で少なくとも5年間;そして2010年2月時点で少なくとも6年間にわたって治療されている)756人の多発性硬化症患者を含む長期的非盲検延長試験によるデータは、持続的便益に対するさらなる裏付けを提供する。したがって、本発明による方法には、少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年を超える期間にわたって有用性及び有効性があることが判明した。二重盲検試験における4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.による治療を通じて観察された機能的改善は、治療の停止後に失われ、これは、離脱症状又はリバウンドの形跡なく生じた。
【０１２０】
2.個々の試験の結果の概要
このセクションでは、4-アミノピリジン-SRを用いて多発性硬化症患者に実施されたすべての有効性試験における結果の詳細な概要を示す。以下の表16は、試験の構造的概要及び各試験の結果の手短な説明を示す。MS-F202、MS-F203及びMS-F204試験の統合効果データの評価を本明細書に示す。延長試験データの分析の純粋に記述的性質に鑑みて、これらをこのセクションの最後にすべての三つの延長試験について統合した。
【表７】
2012517449.tif 000010
【０１２１】
2012517449.tif 000011
【０１２２】
2.1.MS-F201
36人の患者が無作為化され、31人の患者(86%;20/25 4-アミノピリジン-SR、11/11プラセボ)が試験を完了した。反復測定ANOVA(p=0.01)によって評価されたLEMMTスコアのベースラインからの変化は試験週間を通じて治療群間で有意であった。T25FWに必要な時間のベースラインからの変化は、分析計画に応じて試験週間を通じて、又はエンドポイントにおいて、治療群間で有意な差はなかった。歩行時間についての異常値の効果のレトロスペクティブ分析に基づいて、歩行時間の逆数(歩行速度)が、データの正常性を向上させる好適な変換値として特定された。歩行速度のベースラインからの変化に関して得られた事後分析は、反復測定ANOVAによって評価された、試験週間を通じて4-アミノピリジン治療群に有利な有意性(p=0.03)を示した。この試験で認められた歩行速度の改善は、20mg b.i.d.投与量で最大になり、持続されたが、さらに投与量を増やしても向上しなかった。
【０１２３】
2.2.MS-F202
全体で206人の多発性硬化症患者を無作為化し、195人が治療を完了した(4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.による50/52、15mg b.i.d.による49/50、20mg b.i.d.による51/57及びプラセボによる45/47)。プロスペクティブに定義された有効性の主要評価項目は、割り当てられた投与量による最後の3回の来院(visit 7〜9、用量設定後、固定投与量期間)にわたるT25FWでの平均歩行速度のベースラインからの変化率であった。有効性の副次的評価項目は、12週間の固定投与量二重盲検治療期間(即ちvisit 7〜9における測定)を通じての歩行速度の20%以上の改善として定義される応答であった。他の有効性の副次的評価項目は、他のMSFC評価(9ホールペグ試験及びPASAT3")、MSFC統合スコア、LEMMT、MSWS-12、MSQLI、アッシュワース痙縮スコア、CGI及びSGIであった。
【０１２４】
4-アミノピリジン-SR群の各々についての歩行速度の改善率中間値は、プラセボ群について観察された改善率より数値的に大きく、それぞれ1.2%(プラセボ)、7.5%(10mg b.i.d.)、9.7%(15mg b.i.d.)及び6.9%(20mg b.i.d.)群であった。また、所定の応答基準(少なくとも20%の歩行速度のベースラインからの平均変化)を満たす患者の比率も4-アミノピリジン-SR群の方がプラセボ群より大きく、12.8%(プラセボ)、23.5%(10mg b.i.d.)、26.0%(15mg b.i.d.)及び15.8%(20mg b.i.d.)であった。統計的有意性は、下肢マニュアル筋肉試験又はLEMMTによって評価される下肢筋肉強度の二次転帰尺度に対して得られた。すべての三つの4-アミノピリジン-SR投与群は、プラセボ群と比べて下肢筋肉強度のベースラインからのより大きな平均増加率を示し、差は、10mg及び15mgの4-アミノピリジン-SR群対プラセボについて統計的に有意であった(p<0.05)。この試験のためにプロスペクティブに定義された他の有効性の副次的評価項目のいずれに関しても有意な群間の差が存在しなかった。
【０１２５】
新規の応答基準は事後に定義され、薬物を使用する場合の歩行速度の方が薬物を使用しない場合の歩行速度より一貫して速いことに基づいていた。この基準は、統合した4-アミノピリジン-SR群の患者の36.7%によって満たされたのに対して、プラセボ群の患者の8.5%によって満たされ、統計的に有意な差が存在した(p<0.001)。二重盲検期間を通じての4-アミノピリジン-SR応答者の歩行速度の平均改善率は、プラセボ群の2.6%と比較して27.1%であった(p<0.001)。これらの応答者率及び歩行速度の平均改善率も、各投与群をプラセボ群と個々に比較した場合に統計的に有意であった。
【０１２６】
2.3.MS-F203
この試験では、301人の多発性硬化症患者が無作為化され、283人が治療を完了した(4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.による212/229、プラセボによる71/72)。有効性の主要評価項目は、4回の治療来院の少なくとも3回で、5回の無治療来院(即ち、4回の治療前来院及び治療の2週間後の来院)時に達成された最も速い歩行速度より速い歩行速度を有する、T25FW(T25FW応答者分析)に基づく歩行速度の一貫した改善と定義される時間測定歩行応答であった。有効性の副次的評価項目は、歩行速度、LEMMTスコア及びアッシュワース痙縮スコアを含み、後の二つは、それぞれ八つ及び六つの下肢筋肉群について平均された。これらの二次尺度の分析は、比較の統計的能力を保護するために順次プロスペクティブに定義された。MSWS-12(一次)並びにSGI及びCGI(二次)は、主要エンドポイント応答基準の臨床的意義の検証に使用される尺度であった。
【０１２７】
4-アミノピリジン-SRを服用した患者は、プラセボを服用した患者と比較して、その有意により高い割合(34.8%対8.3%)が、25フィート時間測定歩行によって測定された試験の一次的成果である歩行速度の一貫した改善を有していた(p<0.001)。加えて、効果は、14週間の治療期間全体を通じて維持され(p<0.001)、歩行「応答者」対「非応答者」についての12項目多発性硬化症歩行スケール(MSWS-12)の統計的に有意な改善が認められた(p<0.001)。歩行「応答者」対「非応答者」についてのSGI及びCGIの統計的に有意な改善も認められた(それぞれp<0.001)。したがって、予め指定された主要エンドポイントのすべての三つの要素が達成された。ベースラインと比較した治療期間にわたる歩行速度の平均増加率は、4-アミノピリジン-SR応答者が25.2%であったのに対して、プラセボ群が4.7%であった(p<0.001)。加えて、LEMMTスコアの統計的に有意な増加が、プラセボと比較して4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者(p<0.001)及び4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者(p=0.046)の両方に認められた。アッシュワーススコアでは、プラセボと比較して4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者及び4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者に痙縮の減少も認められた。
【０１２８】
2.4.MS-F204
全体で239人の多発性硬化症患者が無作為化され、227人がこの試験を完了した(4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.による113/120及びプラセボによる114/119)。有効性の主要評価項目は、最初の4回の治療来院のうち少なくとも3回で、5回の無治療来院時で達成された最も速い歩行速度より速い歩行速度を有するT25FW(T25FW応答者分析)に基づく歩行速度の一貫した改善率であった。有効性の副次的評価項目は、4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者と非応答者とを個別にプラセボ治療群に対して比較する二重盲検期間を通じてのLEMMTコアのベースラインからの平均変化であった。他の尺度であるMSWS-12、SGI、CGI及びアッシュワースは、プール解析及び他の二つの試験の結果との比較のみを目的として含められた。
【０１２９】
この試験についての主要有効性エンドポイントが満たされた。時間測定歩行応答者基準を満たした患者の比率は、4-アミノピリジン-SR治療群が42.9%であったのに対して、プラセボ治療群が9.3%であった(p<0.001)。二重盲検期間を通じての4-アミノピリジン-SR応答者の歩行速度の平均改善率は、4-アミノピリジン-SR非応答者の6%及びプラセボ群の8%と比較して25%であった(4-アミノピリジン-SR応答者とプラセボ群との事後統計比較は有意であった、p<0.001)。プラセボ治療患者と比較した4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者におけるより大きな脚強度改善についての副次的有効性エンドポイントも満たされた(p=0.028)。しかし、4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者についての脚強度の変化は、プラセボ治療患者とも4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者とも統計的に有意な差がなかった。4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者は、痙縮の尺度であるアッシュワーススコアのベースラインからの平均変化においてプラセボ群より数値的に大きな平均改善を示した。(治療に無関係な)時間測定歩行応答者は、この試験における三つの概要的主観的成果:MSWS-12のベースラインからの平均変化、二重盲検期間にわたる平均SCI、及び二重盲検期間の終了時のCGIについても(治療に無関係な)時間測定歩行非応答者より大きな改善を示した。これらのすべての変数についての事後統計比較において、4-アミノピリジン-SR応答者の平均改善は、プラセボ群より有意に大きかった。
【０１３０】
2.5.MS-F202EXT
出願日時点において、MS-F202EXTは、4-アミノピリジンの試験に既に参加した臨床的に決定的な多発性硬化症の患者に対する4-アミノピリジン-SRによる継続的治療の継続中の長期多施設非盲検延長試験である。臨床モニタリング報告書によれば、2008年7月31日時点において、198人の患者がスクリーニングされ、177人が登録され、約98人が活動を維持していた。2008年7月31日時点において、この試験で約160人の患者が6カ月を超える期間を完了し、145人が1年を超える期間を完了し、90人が4年を超える期間を完了した。統合的報告MS-F-EXTでは、延長非盲検治療による4-アミノピリジン-SRの有効性を調べるために、2008年7月31日を臨床締切日とするすべての継続中の延長試験によるデータを使用した。それらの結果の概要が本明細書に示されている。
【０１３１】
2.6.MS-F203EXT
出願日時点において、MS-F203EXTは、MS-F203の試験に参加した臨床的に決定的な多発性硬化症の患者に対する4-アミノピリジン-SRによる継続的治療の継続中の長期多施設非盲検延長試験である。臨床モニタリング報告書によれば、2008年7月31日時点において、272人の患者がスクリーニングされ、269人が登録され、約196人が活動を維持していた。2008年7月31日時点において、この試験で約247人の患者が6カ月を超える期間を完了し、227人が1年を超える期間を完了し、203人が2年を超える期間を完了した。統合的報告MS-F-EXTでは、延長非盲検治療による4-アミノピリジン-SRの有効性を調べるために、2008年7月31日を臨床締切日とするすべての継続中の延長試験によるデータを使用した。それらの結果の概要が本明細書に示されている。
【０１３２】
2.7.MS-F204EXT
出願日時点において、MS-F204EXTは、MS-F204の試験に参加した臨床的に決定的な多発性硬化症の患者に対する4-アミノピリジン-SRによる継続的治療の継続中の長期多施設非盲検延長試験である。臨床モニタリング報告書によれば、2008年7月31日時点において、219人の患者がスクリーニングされ、214人が登録され、約190人が活動を維持していた。2008年8月31日時点において、この試験で、全体で139人が6カ月間を完了した。統合的報告MS-F-EXTでは、延長非盲検治療による4-アミノピリジン-SRの有効性を調べるために、2008年7月31日を臨床締切日とするすべての継続中の延長試験によるデータを使用した。それらの結果の概要が本明細書に示されている。
【０１３３】
3.試験間の結果の比較及び分析
このセクションでは、4-アミノピリジン-SRを用いて試験された患者集団の特徴の概要を最初に示す。これに続いて、一次転帰尺度、二次転帰尺度及び交絡変数の効果の詳細な説明を行う。
【０１３４】
3.1.試験集団
MS-F202、MS-F203、MS-F204は、以下のように分布されたすべての主要疾患過程にわたって多発性硬化症患者を含んでいた。患者の51.5%が診断型の二次進行を有しており、再発性緩解(29.6%)、一次進行(16.0%)及び進行的緩解(3.0%)がそれに続いていた。疾患の平均持続期間は13.33年(範囲:0.1〜45.6年)であり、スクリーニング時の平均延長障害状態スケール(EDSS)スコアは5.75(範囲:1.5〜7.0)であった。
【０１３５】
この集団には全体で639人(プラセボ238人及び4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d. 401人)が存在し、その67.4%が女性であり、32.6%が男性であった。患者の大多数は白人(92.5%)であり、黒人(4.5%)、ラテンアメリカ系(1.6%)、「その他」に分類される人種(0.8%)及びアジア/太平洋島民(1.6%)がそれに続いていた。患者の平均年齢、体重及び身長は、それぞれ51.5歳(範囲:24〜73歳)、75.85キログラム(範囲:37.3〜153.8キログラム)及び168.67cm(範囲:129.5〜200.7センチメートル)であった。
【０１３６】
以下の要因を含む共分散の分析により、それらが全体的成果に影響を及ぼさないことが示された。4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群と比べてプラセボ群で男性が多かった(それぞれ39.5%対28.4%)。プラセボ群は、男性の比率がより高いため、平均してより高身長の患者(169.97センチメートル対167.90センチメートル)及びより高重量の患者(77.65キログラム対74.78キログラム)を有していた。診断型には、主として、プラセボ群における一次進行患者の比率がより高く(19.7%対13.7%)、それに応じて二次進行患者の比率がより低い(47.5%対53.9%)ことによって誘導されるわずかな不均衡も存在した。治療群は、残存ベースライン個体群統計及び疾患特性変数に関して同等であった。
【０１３７】
MS-F202、MS-F203及びMS-F204並びにこれらの試験間の統合試験についての全体的な中止件数及び理由を表17に示す。全体で34人(5.3%)の患者が三つの試験から中止した[プラセボ群における8人(3.4%)及び4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群における26人(6.5%)]。すべての三つの試験にわたる平均持続期間は85.49日(範囲:14〜120日)であった。治療群は、同等であった。MS-F202及びMS-F203は、MS-F204より持続期間が長かったことに留意されたい。患者は、MS-F204(範囲:15〜72日)と比較してこれら二つの試験をより長い時間(範囲:14〜120日)にわたって経験した。
【０１３８】
これらの試験における全体的な脱落率は低く(5.3%)であり、治療成果に有意に影響を与えなかった。本明細書における試験のいずれにおいても少なくとも第3の治療来院の完了前に脱落した患者は、治療を通じて少なくとも3回の来院についてのT25FWの測定を行わずに時間測定歩行応答基準を満たすことが不可能であったと思われるため、「非応答者」としてカウントされた。
【表８】
2012517449.tif 000012
【０１３９】
2012517449.tif 000013
【０１４０】
3.2.全試験の有効性の結果の比較
本明細書に記載の主要及び副次的評価項目の中で、重要な結果の概要を以下に示す。
【０１４１】
主要有効性成果
有効性は、MS-F203及びMS-F204試験で決定的に証明されており、先のMS-F202試験の同等であるがレトロスペクティブな分析によってさらに裏付けられる。三つの試験では、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.を服用した有意により高い比率の患者が、プラセボを服用した患者と比較して歩行速度の一貫した改善を示した:(MS-F204:42.9%対9.3%、MS-F203:34.8%対8.3%、MS-F202:35.3%対8.5%(MS-F203及びMS-F204の両方についてのp<0.001及びMS-F202についてのp=0.001)。すべての試験を統合すると、時間測定歩行応答率は、4-アミノピリジン-SR 10 b.i.d.群では37.3%であり、プラセボ群では8.9%であった(p<0.001)。それらの結果は、表17に示されている。
【０１４２】
MS-F202及びMS-F203による検証結果は、四つの治療群:プラセボ、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.、4-アミノピリジン-SR 15mg b.i.d.及び4-アミノピリジン-SR 20mg b.i.d.からなるITT集団における時間測定歩行応答者と時間測定歩行非応答者とを比較した。それらの結果の概要を以下に説明する。
【０１４３】
MSWS-12スコアの変化によって示されるように、時間測定歩行応答者は、時間測定歩行非応答者と比較して自己評価障害の統計的に有意な低減を実証した(MS-F203:p<0.001;MS-F202:p=0.020)。これは、客観的に測定された歩行速度の改善が、機能的歩行能力に対する多発性硬化症の影響に関して患者にとって重要な主観的臨床応答につながることを証明していた。MSWS-12に関する個々の質問に対する回答のより詳細な分析により、時間測定歩行非応答者群と比較して時間測定歩行応答者の患者の間ではすべての12の質問に対する平均回答が肯定的である(障害スコアが小さい)ことが示された。これは、個々の試験並びにプール解析のそれぞれについても当てはまっていた。これらの結果は、機能的移動性に依存する一連の日常生活活動全体にわたる改善を示した。加えて、二つの二次的な客観的変数、即ち被験者総合所見(SGI)及び臨床医総合所見(CGI)スケールが、時間測定歩行応答者基準の検証のためのさらなる裏付けとして含められた。両試験において、SGIの結果は、時間測定歩行応答者の方が非応答者より平均スコアが有意に大きい(即ち改善されている)こと(MS-F203:p<0.001;MS-F202:p=0.004)を示し、歩行速度改善の一貫性が多発性硬化症患者について臨床的に有意であるという結論を裏付けた。加えて、時間測定歩行応答者は、MS-F203(p<0.001)及びMS-F202において、臨床検査者による臨床医総合所見(CGI)で非応答者より有意に良好であると評された。応答者は、非応答者より大きな改善に向かう傾向を示した(p=0.056)。
【０１４４】
本明細書における試験に対する検証項目に関して追加的な分析が実施された。すべての三つの試験にわたる主要な結果の概要を、プラセボ又は4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群に対して無作為化されたITT患者について以下に説明する。これらの結果は、最初の二つの試験と一致しており、メタ-分析報告(以上に概説されたMS-F202_203META)の結論をさらに裏付ける。
【０１４５】
・一次:
a)すべての三つの試験において、MSWS-12スコアの変化によって示されるように、時間測定歩行応答者は、非応答者と比較して自己評価障害の統計的に有意な低減を実証した(統合p<0.001;図18参照、改善率については図19参照)。プール解析において、4-アミノピリジン-SR治療時間測定歩行非応答者もプラセボ治療患者もMSWS-12のベースラインからの変化を示さなかったことに留意することが重要である。
【０１４６】
b)時間測定歩行応答者は、すべての三つの試験におけるすべての12の質問に関して時間測定歩行非応答者と比較して低い障害スコアを示し、表15のプール解析における12の質問のうちの11の質問について有意に低いスコアを示した。これらの群間で有意に差がなかった一つの質問は、走行能力に関連する質問2であった。
【０１４７】
・二次
a)すべての三つの試験において、時間測定歩行応答者は、時間測定歩行非応答者と比較して、有意に良好な平均SGIスコアを示した(MSWS-12ではp=0.013、MS-F203及びMS-F204並びにすべての三つの統合試験ではp<0.001)。
【０１４８】
b)SPAに基づく両試験において、時間測定歩行応答者は、MS-F202におけるCGIで時間測定歩行非応答者より有意に良好であると評価され(p<0.001)、時間測定歩行応答者は、非応答者よりCGIで大きな改善(p=0.100)に向かう傾向を示した(統合p値<0.001)。
【０１４９】
一次時間測定歩行応答者基準の結果について先に記載した分析の頑健性のさらなる証拠を示すために、従来の応答者の定義を使用する事後分析が実施された。患者は、様々な応答の閾値(60%まで少なくとも10%、20%などの歩行速度の平均増加率)において従来の時間測定歩行応答者と定義された。10mg b.i.d.又はプラセボに対して無作為化されたITT患者についてMS-F202、MS-F203及びMS-F204の試験にわたって統合された結果の概要を図20に示す。
【０１５０】
歩行速度の増加について図20に示されるデータを前提に、ベースライン歩行速度からの低下を示す二つの治療群の患者の比率も計算された。それらの結果は、ベースラインからの歩行速度の低下を示す4-アミノピリジン-SR治療患者が有意に少ないこと、及び治療に対する反対応答の徴候がないこと、即ちプラセボ治療患者と比べて歩行能力の低下を示す4-アミノピリジン治療患者の集合の徴候がないことを示していた。
【０１５１】
4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.は、少なくとも10%、20%、30%及び40%の歩行速度の平均増加率に関して、プラセボより有意に良好であった(それぞれについてp<0.001)。いずれにおいても、プラセボが4-アミノピリジン-SRより効果的であることはなかった。少なくとも20%の歩行速度の増加率の結果は、時間測定歩行応答者基準の結果に最も近い。従来のアプローチを使用すると、少なくとも20%の歩行速度の増加率を示した4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.患者は124人(31.5%)であったのに対してプラセボ群では31人(13.1%)であった(即ち、プラセボ補正結果は、18.4%:31.5%-13.1%である)。
【０１５２】
すべての三つの試験において、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者は、プラセボ群よりLEMMTスコアの平均増加が有意に大きかった。統合結果は、二重盲検期間を通じての4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者のLEMMTスコアの平均増加の平均改善が、プラセボ群の0.03単位と比較して0.16単位であることを示した(p<0.001)。4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者群は、プラセボ群と比較して脚強度も有意に改善されており(p=0.006、p値は図示せず)、4-アミノピリジン-SRで認められる歩行速度及び脚強度の改善がある程度独立しており、何人かの患者において歩行速度の改善に貢献し得ることが示された。
【０１５３】
二次有効性成果
歩行速度の平均変化率について以下のデータが得られた。すべての三つの試験において、各試験内で、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者は、歩行速度の平均増加がプラセボ群より有意に大きかった。すべての試験の結果は互いに大いに一致しており、高度な統計的有意性が達成された。統合結果は、二重盲検治療期間を通じての4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者の歩行速度の平均改善率が、プラセボ群の5.76%(p<0.001)及び4-アミノピリジン治療時間測定歩行非応答者の6.29%(p<0.001)と比較して25.30%であることを示した。プラセボと比較した時間測定歩行応答者の歩行速度のこれらの変化は個別的並びに統合的なすべての三つの試験において大いに統計的に有意であったこと、及び時間測定歩行非応答者は、プラセボ群との差を示さず、二つの時間測定歩行応答群への有効な分類が示されたことは注目に値する。
【０１５４】
LEMMTスコアの平均変化について以下のデータが得られた。すべての三つの試験において、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者は、LEMMTスコアの平均増加がプラセボ群より有意に大きかった。統合した結果は、二重盲検治療期間を通じての4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者のLEMMTの平均改善が、0〜5点スケール上の4.00の平均スコア(即ち、1.0の最大可能平均改善を与える)から、プラセボ群の0.03単位(p<0.001)と比較して0.16単位であったことを示している。スコアは、八つの筋肉群について平均されるため、平均スコアの所定の変化を個々の筋肉群の変化のいくつかの異なる組合せによって求めることができる(例えば、群における患者の50%についての一つの筋肉に対する二つのレベルのなど級の変化、又は群における患者の50%についての二つの筋肉に対する一つの等級の変化が、群についての全平均スコアの0.125の変化をもたらすことになる)。4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者のLEMMTの平均改善(p=0.009)も4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行非応答者(0.09単位の平均改善)より有意に大きかった。4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者は、また、プラセボ群と比較して脚強度が有意に改善されており(p=0.006、p値は図示せず)、4-アミノピリジン-SRにより認められる歩行速度及び脚強度の改善はある程度独立しており、何人かの患者において歩行速度の改善に貢献し得ることが示された。個々が歩行若しくは脚強度の改善を個別に示すか、又は両方の尺度で示すことができる(データは不図示)脚強度の改善と歩行速度の向上とのこの独立性は、それらの試験における個々の患者データを調べることによって裏付けられる。
【０１５５】
アッシュワーススコアの平均変化について以下のデータが得られた。MS-F204において、統計的有意性は、4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者群をプラセボ群と比較した場合に達成された(p=0.018)。MS-F202及びMS-F203において、統計的有意性は、プラセボと比較した場合に達成されなかったが、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者群に有利な数値的傾向が存在した。三つの試験のうち二つにおいて、治療された時間測定歩行非応答者の間の改善は、治療された時間測定歩行応答者の間の改善より数値的に強く、痙縮に対する効果が時間測定歩行応答者の間の歩行速度の観察された改善と無関係であり、それに有意に貢献する可能性が低いことが示された。統合結果は、二重盲検期間を通じての4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群の時間測定歩行応答者のアッシュワーススコアの平均低下が、0〜4点スケール上の0.91のベースラインスコア(即ち、0.91の最大可能平均改善を与える)からプラセボ群の0.07単位と比較して0.15単位であった(p=0.003)ことを示している。スコアは、六つの筋肉群について平均されるため、平均スコアの所定の変化を個々の筋肉群の変化のいくつかの異なる組合せによって求めることができる(例えば、群における患者の50%についての一つの筋肉に対する二つのレベルの等級の変化、又は群における患者の50%についての二つの筋肉に対する一つの等級の変化が、群についての全平均スコアの0.167の変化をもたらすことになる)。4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者群は、プラセボ群と比較して痙縮も有意に低下(0.16単位の平均低下)しており(p=0.009)、4-アミノピリジン-SRにより認められる歩行速度及び痙縮の改善がある程度独立していることが示された。これは、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.が、治療により歩行速度の一貫した改善を示さない患者にとって便益を得ることができることをも示していた。
【０１５６】
多発性硬化症病変は、障害の個別の側面に関連する中枢神経系の様々な部分において生じ得るという点で、多発性硬化症の症状の他の領域における改善のその証拠は、提案された作用のメカニズムと一致する。したがって、痙縮、筋肉強度及び歩行能力に対する独立的効果は予想外ではなく、いずれも便益に対する患者の印象に寄与し得る。それらの試験は、歩行能力の変化に対応するように設計され、特にその領域におけるベースラインが欠如した患者を取り入れていた。
【０１５７】
3.3.小集団の結果の比較
選択された小集団内の時間測定歩行応答率の一貫性を評価するために、多くの亜群分析を実施した。これらは、性別、人種、年齢、BMI、多発性硬化症診断型、疾患の持続期間、EDSSスコア、ベースライン歩行速度、ベースラインLEMMTスコア、ベースラインアッシュワーススコア、ベースラインMSWS-12スコア、ベースラインSGIスコア、腎障害の程度、免疫調節剤の使用であった。試験されたいずれかの要因が治療に対する応答に影響を与える徴候は見いだされなかった。特に、ベースライン歩行速度に対する応答の依存性の徴候がないことに注目することが重要である。
【０１５８】
免疫調節剤の併用:免疫調節薬の併用に関して、免疫調節薬の使用による治療(0.10以下のp値)が観察され、プラセボと4-アミノピリジン-10mg b.i.d.の応答率が免疫調節薬の使用者と非使用者の間で異なることが示された。プラセボ治療患者の時間測定歩行応答者率は、免疫調節剤使用者及び非使用者でそれぞれ6.1%及び14.9%であった。4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.応答者の時間測定歩行応答者率は、免疫調節剤使用者及び非使用者でそれぞれ36.0%及び39.8%であった。したがって、これらの亜群間の差の主たる原因は、免疫調節薬を使用していないプラセボ治療患者が、免疫調節薬を使用しているプラセボ治療患者と比較して約2倍(即ち14.9%対6.1%)の歩行速度の一貫した改善を有していた可能性が高いことであると思われる。この所見は、再発性緩解型と進行疾患過程型とのプラセボ応答率の観察された差に関連している可能性が高い。免疫調節薬は、主として再発性緩解集団での使用について承認されており、その小集団により高量で使用されたため(非再発性緩解患者では58%であるのに対して約98%)、再発性緩解患者のより低いプラセボ応答率は、免疫調節薬の使用との明白な関連に一次的に関与しているように思われる。これらの試験における非再発性緩解型の多発性硬化症の患者については、プラセボ時間測定歩行応答率は、免疫調節薬で治療された患者とそうではない患者に対してそれぞれ13.4%と10.4%であった。
【０１５９】
4.投与実施形態に関連する臨床情報の分析
投与量と有効性の関係:MS-F201及びMS-F202試験において、4-アミノピリジン-SRの異なる投与量を試験した。MS-F201試験において、10mg、15mg及び20mg b.i.d.の投与量を試験した。4-アミノピリジン-SRの投与量の各々の間の小さな差が、歩行速度の中間改善率(10mg b.i.d.では7.5%、15mg b.i.d.では9.7%及び20mg b.i.d.では6.9%)、並びに少なくとも20%の歩行速度のベースラインからの平均変化の所定の応答基準を満たす患者の比率(10mg b.i.d.では23.5%、15mg b.i.d.では26.0%及び20mg b.i.d.では15.8%)に認められたが、意外にも、特に、付随する有害事象の投与量に関連した数及び重症度の明確な増加が認められたため、これらの差は、より高い投与量の選択を支持するために十分重要であると見なされなかった。したがって、MS-F203及びMS-F204試験に対しては10mg b.i.d.が選択された。
【０１６０】
有効性と最終投与後の時間との関係:歩行速度のベースラインからの二重盲検平均変化率を最終投与後の時間に関して分析すると、二重盲検平均変化率に基づく正式な有効性評価で認められた増加率と比較して、12時間の投与間隔の最終時間を通じて時間測定歩行応答者の間に歩行速度の平均増加率にごくわずかな低下が認められた(平均改善率24%、投与間隔9〜10時間の25%、投与間隔10〜11時間の24%及び投与間隔11〜12時間の20%)。これは、利用可能な薬物動態データとともに、本発明の持続放出4-アミノピリジン製剤を用いた1日2回の投与レジメンを支持するものである(例えば、AMPYRA(商標)、Acorda Therapeutics、ニューヨーク州Hawthome参照)。
【０１６１】
有効性と4-アミノピリジン-SRの血漿濃度との関係:4-アミノピリジン-SRで処理すると、時間測定歩行応答の確率が有意に増加した。並行群におけるプラセボと比較した4-アミノピリジン-SRの10、15及び20mg b.i.d.の投与量を含むMS-F202試験は、すべての三つの投与量がそれぞれ35.3%、36.0%及び36.8%の時間測定歩行応答率をもたらすことを示した。集団PK/PD分析に基づく理論的モデル化により、患者が時間測定歩行応答者になる確率を論理回帰モデルによって表されることが示された。そのモデルは、次に、それらの投与量(10mg、15mg、20mg b.i.d.)によってもたらされる典型的な血漿濃度が、プラセボよりそれぞれ25.5%、35.3%及び42.6%多い時間測定歩行応答者をもたらすことが期待できることを示唆した。意外にも、この理論的モデルの予測は、MS-F202試験の臨床有効性データによって裏付けられなかった。これは、10mg b.i.d.より高い投与量におけるより低い忍容度とさらなる有効性の欠如との組合せを通じて生じたものと今では理解される。
【０１６２】
しかし、集団PK/PDモデル及び臨床試験からの利用可能なデータの双方は、10mg b.i.d.の4-アミノピリジン-SRが、便益の維持のための最適な投与レジメンになることを示した。MS-F204試験は、特に12時間投与サイクルの終了に至る過程の効果の維持を評価するための最終治療(visit 7)を含んでいた。この試験、及び試験間のPK/PDデータのプール解析によるデータは、それより低い濃度から有効性が有意に低下する血漿濃度が15〜20mg/mLの範囲であり、これが10mg b.i.d.の12時間投与サイクルの終了における平均濃度範囲であることを示した。歩行データは、治療期間全体を通じての約25%から投与後12時間目における約20%までの歩行速度の改善率の低下を示した。
【０１６３】
5.有効性の維持及び忍容効果の欠如
5.1.対照臨床試験における効果の維持
MS-F203プロトコールは、特に、長い投与期間にわたる効果の維持の課題に取り組んだ。効果の維持は、4-アミノピリジンに応答する被験者が、最後の観察二重盲検来院時においてもプラセボ被験者と比べて歩行速度の有意な改善(即ち、二重盲検エンドポイントにおける歩行速度のベースラインからの変化)を示すかどうかを試験することによって評価された。それらの結果は、図2においてMS-F202、MS-F203及びMS-F204試験に対する時間測定歩行応答者群によって示され、プラセボ及び4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.群におけるITT患者についての効果の維持の概要を示す。
【０１６４】
これらのデータは、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.dの効果が治療期間全体を通じて維持されることを証明していた。治療時間測定歩行応答者は、時間測定歩行非応答者及びプラセボ患者と比較して平均で約4から5倍の規模の改善率を維持した。これらの変化は、極めて有意であった(MS-F203及びMS-F204試験の両方についてはプラセボに対してp<0.001、MS-F202についてはプラセボに対してp=0.001)。
【０１６５】
治療時間測定歩行非応答者とプラセボ群と間に差がなかった。治療効果は、治療停止後に急激に消滅し、それは、4-アミノピリジンの有効性及び効果に対する忍容性の欠如の両方についての別の指標であった。
【０１６６】
5.2.治療停止に対する応答
三つの試験(MS-F202、MS-F203、MS-F204)の中で、MS-F203は、二重盲検治療フェーズの完了後のフォローアップ期間が最も長く、治療の停止の2週間及び4週間後にフォローアップ来院を有していた。最後の二重盲検来院時の4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者の歩行速度の平均改善率は、4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者及びプラセボ群の有意により小さい約5%と比較して約25%であった。2回のフォローアップ来院において、群平均が逆にベースライン値に収束した(図22参照)。いずれのフォローアップ来院においても4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行応答者とプラセボ群とに有意な差がなく、停止効果、持越し又は反発の徴候がなかった。4-アミノピリジン-SR群の時間測定歩行非応答者の歩行速度は、2週間目の第1のフォローアップ来院時に、プラセボ治療群と比較してわずかだが有意に低下したが(p=0.017)、4週間目の第2のフォローアップ来院時までプラセボ群との差がなかった(p=0.475)。
【０１６７】
5.3.長期非盲検延長試験における継続的有効性の根拠
全体で756人の患者が非盲検長期延長試験(MS-F202EXT、MS-F203EXT及びMS-F204)に参加し、2008年7月31日時点の臨床モニタリング報告書によれば、そのうちの546人の患者が6カ月を完了し、372人が1年間を超える期間を完了した。最も長い非盲検試験MS-F202EXTでは、177人の登録患者のうちの98人(55%)がその試験で活性を維持し、彼らの大多数が4年間を超える期間の非盲検治療を完了した。
【０１６８】
統合報告「MS-F-EXT」では、中間臨床締切日を2008年7月31日とする三つの継続中の延長試験(MS-F202EXT、MS-F203EXT及びMS-F204EXT)の中間データを使用して、4-アミノピリジン-SRのより長期的な有効性を調べた。目的、手法及び主要結果の概要を以下に記載する。
【０１６９】
MS-F-EXTの目的:MS-F-EXTの目的は、中間データ締切日を2008年7月31日とする、多発性硬化症と診断された患者における4-アミノピリジン-SRの継続中の非盲検安全性延長試験による利用可能な有効性データを分析することであった。
【０１７０】
MS-F-EXTの手法:この報告の主たる焦点は、試験の継続中の非盲検延長フェーズを通じて応答が維持されている証拠を得るために歩行速度に関する利用可能なデータ並びに被験者及び臨床医総合所見を調査することであった。
【０１７１】
有効性の分析は、MS-F202EXT、MS-F203EXT又はMS-F204EXT試験において少なくとも一つの有効性測定を受けるとともに、親二重盲検試験に参加したすべての被験者に基づいていた。この目的のために、延長時の時間測定歩行応答者が、非盲検治療の前に記録された最も速い無治療歩行速度(即ち、二重盲検親試験のためのスクリーニング来院から延長試験のためのスクリーニング来院を通じてすべての無治療来院において測定された速度)より速い歩行速度を治療延長試験来院時の大多数について示す患者と定義された延長試験データに等しい時間測定歩行応答基準が使用された。データは、試験対(親試験及び延長試験)によって示された。
【０１７２】
MS患者を治療する4-アミノピリジン-SRの有効性を特徴づけるために、以下の分析を実施した。
【０１７３】
1.延長試験の各々における延長時の時間測定歩行応答の頻度。
【０１７４】
2.二重盲検ベースラインに対する歩行速度の平均変化率親試験及び延長試験来院時の両方に対する応答者分析群によりグラフの形で示した。
【０１７５】
3.延長時の時間測定歩行応答基準の臨床的意義を検証するために、各延長試験を通じての被験者総合所見(SGI)スコア及び臨床医総合所見(CGI)スコアの平均値を延長時の時間測定歩行応答者と非応答者の間で比較した。
【０１７６】
4.加えて、連続年間の治療内の延長時の時間測定歩行応答を頻度表によって要約した。
【０１７７】
5.実施可能であれば、総合障害度評価尺度(EDSS)スコアの変化を延長時の時間測定歩行応答者群間で比較した(2年毎の評価のみ)。
【０１７８】
6.0.05のアルファ値を分析に使用した。複数の試験に対する補正を使用しなかった。
【０１７９】
4-アミノピリジンの慢性的/長期間/延長投与:
MS-F202EXT試験において、全体で21人(15.7%)の患者が延長時の時間測定歩行応答者に分類された。親試験(MS-F202)の4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者のうちの全体で11人(25.6%)が、継続的に延長時の時間測定歩行応答者であった。親試験の4-アミノピリジン治療時間測定歩行非応答者のうちの6人(9.5%)が延長時の時間測定歩行応答者になり、親試験のプラセボ治療患者のうちの4人(14.3%)が延長時の時間測定歩行応答者と認定された。延長試験の1、2及び3年目において継続的に延長時の時間測定歩行応答者であった4-アミノピリジン二重盲検時応答者の比率は、それぞれ25.6%、23.1%及び22.2%であった。二重盲検時間測定歩行非応答者については、これらの数字は、それぞれ11.1%、5.2%及び6.1%であり、プラセボ治療患者については、それぞれ17.9%、4.6%及び5.3%であった。
【０１８０】
MS-F203EXT試験において、全体で66人(24.9%)の患者が延長時の時間測定歩行応答者に分類された。その中で、親試験(MS-F203)の4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者のうちの29人(41.4%)が、継続的に延長時の時間測定歩行応答者であった。また、親試験の4-アミノピリジン治療時間測定歩行非応答者のうちの25人(19.7%)が延長時の時間測定歩行応答者になり、親試験のプラセボ治療患者のうちの12人(17.7%)が延長時の時間測定歩行応答者と認定された。1年目及び2年目の応答率は、4-アミノピリジン二重盲検時応答者ではそれぞれ42.9%及び36.1%であり、4-アミノピリジン二重盲検時非応答者ではそれぞれ19.7%及び17.5%であり、プラセボ治療患者ではそれぞれ16.2%及び20.8%であった。
【０１８１】
延長時の時間測定歩行応答者及び延長時の時間測定歩行非応答者のベースライン歩行速度からの平均変化率を、親試験及び第1の2年間の延長試験の両方の期間にわたるMS-F203EXTにおけるすべての患者について以下の図23に示す。各延長試験来院時の延長時の時間測定歩行応答者群の平均歩行速度は、延長試験の1年目については二重盲検試験のベースライン歩行速度より30%をわずかに上回る比率だけ速かった。延長時の時間測定歩行非応答者は、最初の2週間の薬物治療(visit 1)の後のわずかな増加及び1年目(visit 4)の平均値のわずかな低下を除いて、年間を通じて平均歩行速度のベースラインからの変化をほとんど示さなかった。平均歩行速度改善率のある程度の低下が、延長試験の2年目に時間測定歩行応答者について認められたため、本来のベースラインと比較した改善率は、visit 6において20%をわずかに超える程度であった。また、2年目の終了までに、時間測定歩行非応答者は、歩行速度が、基礎となる疾患の進行性に応じて、又は基づいて本来の二重盲検試験ベースラインから約8%だけ低下した。
【０１８２】
MS-F204EXT試験において、全体で105人(49.3%)の患者が延長時の時間測定歩行応答者に分類された。その中で、親試験(MS-F204)の4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者のうちの35人(71.4%)が、継続的に延長時の時間測定歩行応答者であった。また、親試験の4-アミノピリジン治療時間測定歩行非応答者のうちの18人(30.0%)が延長時の時間測定歩行応答者になり、親試験のプラセボ治療患者のうちの52人(50.0%)が延長時の時間測定歩行応答者と認定された。試験で評価された患者間の改善は、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年を超える期間にわたって生じる。
【０１８３】
中間データ締切りの時点(2008年7月31日)において、MS-F204EXTにおけるたいていの患者についてのデータは、最初の6カ月間を通じての最初の3回の治療来院に限定された。
【０１８４】
延長試験を通じて以下の観察がなされた。
【０１８５】
1.二重盲検試験において観察された時間測定歩行応答者のサブセットにおける治療に対する応答が、延長試験において、4-アミノピリジンで既に治療された患者及び二重盲検試験ではプラセボで治療されたため、延長試験では4-アミノピリジンに初めて曝露された患者の双方について繰り返された。
【０１８６】
2.本来の二重盲検試験ベースラインに対するこれらの延長時の時間測定歩行応答者の歩行速度の平均改善率は、30%の範囲であった。
【０１８７】
3.延長時の時間測定歩行応答者として特徴づけられる患者は、二重盲検試験において時間測定歩行応答者であった確率が時間測定歩行非応答者の約2倍であった。
【０１８８】
4.延長時の時間測定歩行応答者は、また、延長時の時間測定歩行非応答者より有意に良好な平均被験者総合所見及び臨床医総合所見スコアを示した。
【０１８９】
したがって、歩行速度の一貫した改善は、(二重盲検対照親試験MS-F202、MS-F203及びMS-F204に使用された)主要エンドポイント、時間測定歩行応答を使用する長期延長試験MS-F202EXT、MS-F203EXT及びMS-F204EXTにおいて有意な比率の患者に認められた。延長時の時間測定歩行応答者の間のこの改善は、少なくとも最初の2年間の治療にわたって安定していた。これらの試験の対象となった患者の間の改善は、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年を超える治療期間にわたって生じる。
【０１９０】
群として、延長時の時間測定歩行応答者として識別された患者は、非盲検治療の少なくとも最初の1年間全体にわたって約30%の初期二重盲検試験ベースラインを超える歩行速度の持続的平均改善率を示した。延長時の時間測定歩行応答者は、また、延長時の時間測定歩行非応答者より有意に良好な平均被験者総合所見及び臨床医総合所見スコアを示した。
【０１９１】
全体的に、これらの試験の対象となった患者の間の改善は、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年を超える治療期間にわたって生じる。これらの所見は、二重盲検及び延長試験において認められた改善の臨床的意義並びに治療に対するこの歩行応答を確認するために使用された基準の有効性をさらに裏付ける。
【０１９２】
製剤及び投与。投与物の投与及び均一化を容易にするための非経口組成物を単位剤形で製剤することが特に有利である。本明細書に使用される単位剤形は、治療すべき患者に対するユニタリー投与量として適する物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の治療化合物を必要な医薬担体とともに含む。本発明の単位剤形の仕様は、(a)治療化合物の独自の特徴及び達成すべき特定の治療効果、並びに(b)患者における選択された状態の治療のために当該治療化合物を配合する技術に特有の制限によって決まり、それらに直接左右される。特定の投与プロトコールにおいて、患者は、1回に単位投与量より多くの投与量を利用してもよく、例えば、ブリスタパックの個別のブリスタに含まれる錠剤2錠を服用してもよい。
【０１９３】
活性化合物は、患者の状態に関連する状態を治療するのに十分な治療有効投与量で投与される。一部の実施形態において、「治療有効量」は、患者の状態の症状の量を、無治療の対象と比べて、少なくとも約10%、より好ましくは20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらにより好ましくは少なくとも約60%、さらにより好ましくは少なくとも約80%低減する。例えば、化合物の効果を、ヒトの疾患を治療する有効性を予測できる動物モデル系、例えば本明細書に記載のモデル系で評価することができる。
【０１９４】
対象に投与される本開示の化合物、又は本開示の化合物を含む組成物の実際の投与量を年齢、性別、体重、状態の重症度、治療される疾患の種類、以前の、又は同時的な治療介入、被験者の特発病及び投与経路などの物理的及び生理的要因によって決定することができる。これらの要因は、当業者によって容易に決定される。投与に携わる実務者は、典型的には、組成物における活性成分の濃度及び個々の被験者に対する適切な投与量を決定することになる。投与量は、患者の状態に何らかの合併症又は変化が生じた場合は個々の実務者によって調整され得る。
【０１９５】
併用治療。本発明の組成物及び方法を多くの治療又は予防用途の状況で使用することができる。本発明の組成物、例えばアミノピリジンによる治療の効果を高めるために、又は別の治療(第2の治療)の保護を増大するために、これらの組成物及び方法と、疾患及び病状、例えば認知機能不全又は障害、歩行不良などの治療、改善又は予防に有効な他の薬剤及び方法とを組み合わせることが望ましいこともある。
【０１９６】
様々な組合せを採用することができる。例えば、アミノピリジン又はその誘導体若しくは類似体を「A」とし、二次的な治療薬(例えば、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬、並びにインターフェロンなどの免疫調節薬など)を「B」とすると、非限定的な組合せサイクルは、
A/B/A  B/A/B  B/B/A  A/A/B  A/B/B  
B/A/A  A/B/B/B  B/A/B/B B/B/B/A  
B/B/A/B  A/A/B/B  A/B/A/B  A/B/B/A 
B/B/A/A  B/A/B/A  B/A/A/B  A/A/A/B 
B/A/A/A  A/B/A/A  A/A/B/A
を含む。
【０１９７】
本発明の組成物の対象への投与は、本明細書に記載の投与に対する一般的なプロトコールに従い、治療薬の毒性が存在すればそれを考慮して、特定の二次治療薬の投与に対する一般的プロトコールにも従うことになる。必要に応じて治療サイクルが繰り返されることが推定される。様々な標準治療薬が記載の治療薬と組み合わせて適用され得ることも考えられる。
【０１９８】
キット。キットは、本発明の例示的な実施形態を含む。キットは、一つ又は複数の内側容器/コンテナーを受け入れるように構成された外側容器若しくはコンテナー、器具及び/又は指示書を含むことができる。本発明による器具は、布片、吸入装置、液体コンテナーカップ、シリンジ又は針などの、薬物を投与するための品目を含むことができる。本発明の組成物を本発明の容器内に含めることができる。本発明の容器は、複数投与に有用な十分な量の本発明の組成物を含むことができ、又は単位剤形若しくは単一剤形であってもよい。本発明のキットは、一般には、本発明による投与のための指示書を含む。本明細書に記載又は支持されている任意の投与方式が、指示書の何らかの部分を構成し得る。一実施形態において、指示書は、本発明の組成物を1日2回服用することを指示する。一実施形態において、指示書は、本発明の組成物を1日1回服用することを指示する。指示書は、本発明の任意のコンテナー/容器に貼付されていてもよい。一実施形態において、指示書は、本発明による治療範囲を達成するように、又は達成するために本発明の組成物を服用することを指示する。指示書は、本発明の任意のコンテナー/容器に貼付されていてもよいし、本発明のコンテナー若しくは容器内の個別のシートであってもよい。或いは、指示書は、本発明の容器上に印刷されるか、浮き彫りされるか、又は容器の構成要素として形成され得る。或いは、指示書は、本発明のキットの容器又はコンテナー内に封入される材料に印刷され得る。一実施形態において、キットは、箱などの外側容器であり、その中にボトルなどのコンテナーが存在する。指示書は、外側容器及び/又はボトルの上及び/又は中に設けられる。キットは、キット構成要素の使用、並びにキットに含まれていない任意の他の試薬の使用についての指示書を含むこともできる。当該試薬は、本発明のキットの実施形態であると考えられる。しかし、当該キットは、以上に特定されている特定の品目に限定されず、求められる治療に直接的又は間接的に使用される任意の試薬を含むことができる。
【０１９９】
代替的な実施形態:本発明の実施形態は、本発明の実施形態は、慢性的又は長期的又は長期の、又は延長された、又は持続的期間にわたって患者の多発性硬化症を効果的に治療する方法を含む。これは、「耐久的(durable)」治療又は「耐久的に使用できる」治療方法とも称する。これは、「持続的」治療又は「持続的」治療方法とも称する。本発明の別の実施形態は、患者の多発性硬化症の症状の改善を維持する方法であって、4-アミノピリジンの連続的若しくは継続的投与又は先の投与中、前記患者の多発性硬化症の症状の改善を既に達成した後に、治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に投与すること含む方法を対象とする。当該方法のいずれかは、長期的、長期の、延長された、持続的又は慢性的期間にわたって治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む(本明細書に使用されている場合、長期的、長期の、延長された、持続的又は慢性的は、文脈が明らかにそうではないことを示す場合を除いて同意語である)。一部の実施形態において、長期的、長期の、延長された若しくは慢性的又は持続的期間は、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年を超える期間である。一部の実施形態において、長期的、長期の、延長された若しくは慢性的又は持続的期間は、患者の寿命に対応する。これらの方法は、本発明による(Cminss若しくは平均Cminssなどの)治療量又は(Cminss範囲若しくは平均Cminss値の基準範囲)で、又は当該治療量若しくは範囲まで投与することを含むこともできる。
【０２００】
別の実施形態において、本発明は、アミノピリジン、好ましくは4-アミノピリジンの治療投与量を決定する方法であって、決定量が、患者において20ng/mlの範囲のCminss又は20ng/mlの範囲平均Cminssを達成する量である方法を含む。別の実施形態において、本発明は、アミノピリジン、好ましくは4-アミノピリジンの治療投与量を決定することであって、決定量が、参照人口集団において、20ng/mlの範囲のCminss又は20ng/mlの範囲平均Cminssを達成する量であるものであることを含む。一部の実施形態において、20ng/mlの範囲のCminssは、約20ng/mlのCminssを達成する。一部の実施形態において、約20ng/mlのCminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの上限値を含む。一部の実施形態において、約20ng/mlの平均Cminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの平均上限値を含む。別の実施形態において、4-アミノピリジンの決定量が、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均Cminssを達成する方法が存在する。決定量は、単一の患者又は患者集団に対応し得る。さらなる実施形態において、本発明によるアミノピリジンの治療投与量を決定する方法で得られた量を患者に投与する方法が存在する。
【０２０１】
一実施形態において、ある量(投与量)の薬物が個々の患者に与えられ、その投与量は、基準又は参照人口集団が、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均Cminssを得るときの投与量に対応する。
【０２０２】
一部の実施形態において、多発性硬化症の有効治療は、歩行能力を向上又は改善することである。一部の実施形態において、多発性硬化症の有効治療は、歩行速度を向上又は改善することである。一部の実施形態において、多発性硬化症の有効治療は、患者総合所見、臨床医総合所見、下肢筋緊張、下肢筋肉強度、アッシュワーススコア及び痙縮の任意の1種又は複数種から選択される多発性硬化症症状を向上又は改善することである。一部の実施形態において、持続放出組成物を1日2回投与することができる。一部の実施形態において、持続放出組成物を1日1回投与することができる。一部の実施形態において、4-アミノピリジンの治療有効量は、1日2回投与される持続放出組成物中10ミリグラムである。これらの方法は、本発明による(Cminssなどの)治療量若しくは(Cminss範囲などの)範囲で、又は当該量若しくは範囲まで4-アミノピリジンを投与することを含むこともできる。
【０２０３】
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の患者の歩行又は歩行能力の改善を維持する方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンを長期間にわたって前記患者に投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態において、長期的、長期の、延長された、持続的又は慢性的期間は、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年を超える期間である。長期的、長期の、延長された、慢性的又は持続的期間は、患者の寿命に対応する。一部の実施形態において、歩行能力の改善は、歩行速度の向上又は改善である。一部の実施形態において、4-アミノピリジンの治療有効量は、1日2回投与される持続放出組成物中10ミリグラムである。一部の実施形態において、持続放出組成物を1日2回投与することができる。一部の実施形態において、持続放出組成物を1日1回投与することができる。これらの方法は、本発明による(Cminssなどの)治療量若しくは(Cminss範囲などの)範囲で、又は当該量若しくは範囲まで4-アミノピリジンを投与することを含むこともできる。
【０２０４】
本発明のさらなる実施形態は、多発性硬化症の患者の歩行速度の(例えば、対照又は標準量又は値に関する;多発性硬化症などの疾患を有する患者がしばしば進行的に減少するため、多発性硬化症の病状の特有の進行に付随する機能の低下に関して向上又は相対的向上を適性に考慮することができる)持続的又は相対的持続的改善を達成する方法であって、長期間にわたって前記患者への治療有効量の4-アミノピリジンの投与を継続することを含む方法を対象とする。一部の実施形態において、持続的改善は、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年を超える期間などの長期間にわたって生じる。一部の実施形態において、長期間は、患者の寿命に対応する。一部の実施形態において、4-アミノピリジンの治療有効量は、持続放出組成物中10ミリグラムである。一部の実施形態において、持続放出組成物を1日2回投与することができる。一部の実施形態において、持続放出組成物を1日1回投与することができる。これらの方法は、本発明による(Cminssなどの)治療量若しくは(Cminss範囲などの)範囲で、又は当該量若しくは範囲まで4-アミノピリジンを投与することを含むこともできる。
【０２０５】
一部の実施形態において、4-アミノピリジンの治療有効量は、均一なパターン(例えば、ミリグラム量又は1日の特定の時間における特定のミリグラム量、例えば、朝はより高い投与量であり、夜はより低い投与量であってもよく、又はその逆であってもよい)及び均一なスケジュール(例えば1日2回)で投与される4-アミノピリジンの治療有効量を含む安定な、又は一定の、又は一貫的な、又は不変の、又は無変動の、又は不変更の投与レジメンであり、安定な、又は一定の、又は一貫的な、又は不変の、又は無変動の投与レジメンを通じて投与量又はスケジュールが変化しない。本明細書に使用されている場合、「安定な」又は「一定の」又は「一貫的な」又は「不変の」又は「無変動の」又は「不変更の」は、文脈が明らかにそうではないことを示す場合を除いて同意語である。例えば、さもなければ安定な、又は一定の、又は一貫的な、又は不変の、又は無変動の、又は不変更の治療過程からの時折の患者の不順守又は逸脱は、当該治療の定義内であることが理解されるべきである。一部の実施形態において、安定な投与レジメンの全体を通じて、4-アミノピリジンの投与量(例えばミリグラム量)の(増加又は減少に関わらず)用量設定が行われない。一部の実施形態において、4-アミノピリジンの治療有効量は、持続放出組成物中10ミリグラムである。一部の実施形態において、持続放出組成物を1日2回投与することができる。一部の実施形態において、持続放出組成物を1日1回投与することができる。これらの方法は、本発明による(Cminssなどの)治療量若しくは(Cminss範囲などの)範囲で、又は当該量若しくは範囲まで4-アミノピリジンを投与することを含むこともできる。
【０２０６】
本発明の実施形態は、また、患者の多発性硬化症の症状を治療又は改善する方法であって、少なくとも12ng/mlから20ng/mlの範囲の定常状態の最小濃度(Cminss)が得られるか、又は20ng/mlの範囲のCminssが得られる量又は範囲の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む方法を対象とする。本発明の実施形態は、また、患者の多発性硬化症を治療又は改善する方法であって、少なくとも12ng/mlから20ng/mlの範囲の定常状態の平均最小濃度(平均Cminss)が得られるか、又は20ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる量又は範囲の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態において、20ng/mlの範囲のCminssは、約20ng/mlのCminssを達成する。他の実施形態において、約20ng/mlのCminssが得られる。一部の実施形態において、約20ng/mlの範囲のCminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの上限値を含む。一部の実施形態において、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも15ng/mlから25ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24若しくは25ng/mlのCminssが得られる。他の実施形態において、約20ng/mlの平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、約20ng/mlの範囲の平均Cminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの平均上限値を含む。一部の実施形態において、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも15ng/mlから25ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24若しくは25ng/mlの平均Cminssが得られる。
【０２０７】
本発明の実施形態は、また、患者の多発性硬化症の症状を治療又は改善する方法であって、少なくとも12ng/mlから20ng/mlの範囲の定常状態の最小濃度(Cminss)が得られるか、又は20ng/mlの範囲のCminssが得られる量又は範囲の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、前記患者に投与される4-アミノピリジンの量又は範囲が1日2回の10mgの投与量ではない方法を対象とする。本発明の実施形態は、また、患者の多発性硬化症の症状を治療又は改善する方法であって、少なくとも12ng/mlから20ng/mlの範囲の定常状態の平均最小濃度(平均Cminss)が得られるか、又は20ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる量又は範囲の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、前記患者に投与される4-アミノピリジンの量又は範囲が1日2回の10mgの投与量ではない方法を対象とする。一部の実施形態において、20ng/mlの範囲のCminssは、約20ng/mlのCminssを達成する。他の実施形態において、約20ng/mlのCminssが得られる。一部の実施形態において、約20ng/mlの範囲のCminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの上限値を含む。一部の実施形態において、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも15ng/mlから25ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24若しくは25ng/mlのCminssが得られる。他の実施形態において、約20ng/mlの平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、約20ng/mlの範囲の平均Cminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの平均上限値を含む。一部の実施形態において、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも15ng/mlから25ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24若しくは25ng/mlの平均Cminssが得られる。先述の実施形態の各々では、特定の実施形態において、前記患者に投与される4-アミノピリジンの量又は範囲が1日2回の10mgの投与量ではない。
【０２０８】
本発明の実施形態は、また、患者の多発性硬化症の症状を治療又は改善する方法であって、少なくとも12ng/mlから20ng/mlの範囲の定常状態の最小濃度(Cminss)が得られるか、又は20ng/mlの範囲のCminssが得られる量又は範囲の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、前記患者に投与される4-アミノピリジンの量又は範囲が1日2回の17.5mgの投与量ではない方法を対象とする。本発明の実施形態は、また、患者の多発性硬化症の症状を治療又は改善する方法であって、少なくとも12ng/mlから20ng/mlの範囲の定常状態の平均最小濃度(平均Cminss)が得られるか、又は20ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる量又は範囲の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、前記患者に投与される4-アミノピリジンの量又は範囲が1日2回の17.5mgの投与量ではない方法を対象とする。一部の実施形態において、20ng/mlの範囲のCminssは、約20ng/mlのCminssを達成する。他の実施形態において、約20ng/mlのCminssが得られる。一部の実施形態において、約20ng/mlの範囲のCminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの上限値を含む。一部の実施形態において、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも15ng/mlから25ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24若しくは25ng/mlのCminssが得られる。他の実施形態において、約20ng/mlの平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、約20ng/mlの範囲の平均Cminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの平均上限値を含む。一部の実施形態において、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも15ng/mlから25ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24若しくは25ng/mlの平均Cminssが得られる。先述の実施形態の各々では、特定の実施形態において、前記患者に投与される4-アミノピリジンの量又は範囲が1日2回の17.5mgの投与量ではない。
【０２０９】
本発明の実施形態は、また、患者の多発性硬化症の症状を治療又は改善する方法であって、少なくとも12ng/mlから20ng/mlの範囲の定常状態の最小濃度(Cminss)が得られるか、又は20ng/mlの範囲のCminssが得られる量又は範囲の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、前記患者に投与される4-アミノピリジンの量又は範囲が1日2回の10mgの投与量、1日2回の10.5mgの投与量、1日2回の11mgの投与量、1日2回の11.5mgの投与量、1日2回の12mgの投与量、1日2回の12.5mgの投与量、1日2回の13mgの投与量、1日2回の13.5mgの投与量、1日2回の14mgの投与量、1日2回の14.5mgの投与量、1日2回の15mgの投与量、1日2回の15.5mgの投与量、1日2回の16mgの投与量、1日2回の16.5mgの投与量、1日2回の17mgの投与量又は1日2回の17.5mgの投与量ではない方法を対象とする。本発明の実施形態は、また、患者の多発性硬化症の症状を治療又は改善する方法であって、少なくとも12ng/mlから20ng/mlの範囲の定常状態の平均最小濃度(平均Cminss)が得られるか、又は20ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる量又は範囲の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、前記患者に投与される4-アミノピリジンの量又は範囲が1日2回の10mgの投与量、1日2回の10.5mgの投与量、1日2回の11mgの投与量、1日2回の11.5mgの投与量、1日2回の12mgの投与量、1日2回の12.5mgの投与量、1日2回の13mgの投与量、1日2回の13.5mgの投与量、1日2回の14mgの投与量、1日2回の14.5mgの投与量、1日2回の15mgの投与量、1日2回の15.5mgの投与量、1日2回の16mgの投与量、1日2回の16.5mgの投与量、1日2回の17mgの投与量又は1日2回の17.5mgの投与量ではない方法を対象とする。一部の実施形態において、20ng/mlの範囲のCminssは、約20ng/mlのCminssを達成する。他の実施形態において、約20ng/mlのCminssが得られる。一部の実施形態において、約20ng/mlの範囲のCminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの上限値を含む。一部の実施形態において、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも15ng/mlから25ng/mlの範囲のCminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24若しくは25ng/mlのCminssが得られる。他の実施形態において、約20ng/mlの平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、約20ng/mlの範囲の平均Cminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの平均上限値を含む。一部の実施形態において、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも15ng/mlから25ng/mlの範囲の平均Cminssが得られる。一部の実施形態において、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24若しくは25ng/mlの平均Cminssが得られる。先述の実施形態の各々では、特定の実施形態において、前記患者に投与される4-アミノピリジンの量又は範囲は、1日2回の10mgの投与量、1日2回の10.5mgの投与量、1日2回の11mgの投与量、1日2回の11.5mgの投与量、1日2回の12mgの投与量、1日2回の12.5mgの投与量、1日2回の13mgの投与量、1日2回の13.5mgの投与量、1日2回の14mgの投与量、1日2回の14.5mgの投与量、1日2回の15mgの投与量、1日2回の15.5mgの投与量、1日2回の16mgの投与量、1日2回の16.5mgの投与量、1日2回の17mgの投与量又は1日2回の17.5mgの投与量ではない。
【０２１０】
一部の実施形態において、治療有効量の4-アミノピリジンが1日1回投与される。一部の実施形態において、治療有効量の4-アミノピリジンが1日2回投与される。一部の実施形態において、治療有効量の4-アミノピリジンが1日3回投与される。一部の実施形態において、4-アミノピリジンの治療有効量は、持続放出組成物又は長時間放出組成物中10ミリグラムである。
【０２１１】
一部の実施形態において、治療は、歩行能力の向上又は改善などの多発性硬化症の症状の改善である。一部の実施形態において、治療は、歩行速度の向上又は改善などの多発性硬化症の症状の改善である。一部の実施形態において、治療は、患者総合所見、臨床医総合所見、下肢筋緊張、下肢筋肉強度、アッシュワーススコア又は痙縮から選択される多発性硬化症症状パラメータの改善などの多発性硬化症の症状の改善である。一部の実施形態において、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年を超える期間である長期間にわたってCminss又は平均Cminss(又はそのそれぞれの範囲)を得るために治療有効量の4-アミノピリジンが投与される。一部の実施形態において、長期間は、患者の寿命に対応する。
【０２１２】
本発明のさらなる実施形態は、多発性硬化症又はその症状を治療する方法であって、約13ng/mlから約15ng/mlの平均血漿濃度が得られ、平均最大血漿濃度が15ng/mlを超えないように治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む方法である。一部の実施形態において、前記患者に投与される4-アミノピリジンの治療有効量は、1日2回の10mgの投与量ではない。一部の実施形態において、前記患者に投与される4-アミノピリジンの治療有効量は、1日2回の17.5mgの投与量ではない。前記患者に投与される4-アミノピリジンの治療有効量は、1日2回の10mgの投与量、1日2回の10.5mgの投与量、1日2回の11mgの投与量、1日2回の11.5mgの投与量、1日2回の12mgの投与量、1日2回の12.5mgの投与量、1日2回の13mgの投与量、1日2回の13.5mgの投与量、1日2回の14mgの投与量、1日2回の14.5mgの投与量、1日2回の15mgの投与量、1日2回の15.5mgの投与量、1日2回の16mgの投与量、1日2回の16.5mgの投与量、1日2回の17mgの投与量又は1日2回の17.5mgの投与量ではない。
【０２１３】
一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20%(又はそれを超える値)であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30%(又はそれを超える値)であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約20%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約25%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約30、31、32、33、34、35、36、37、38、39又は40%(又はそれを超える値)であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約40%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約45%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50%(又はそれを超える値)であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約50%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約55%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約60%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約65%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約70%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約75%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約80%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約85%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約90%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約95%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、少なくとも約100%であってもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、約100%を超えてもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、約150%を超えてもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、約200%を超えてもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、約250%を超えてもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、約300%を超えてもよい。一部の実施形態において、歩行速度の改善率は、4100%、4〜20%、5〜20%、6〜20%、7〜20%、8〜20%、9〜20%、10〜20%、10〜30%、10〜60%、20〜30%、20〜40%、20〜50%、20〜60%、20〜100%、30〜100%、50〜100%、30〜150%、50〜150%、100〜150%、100〜200%、50〜250%、100〜250%又は100〜300%であってもよい。
【０２１４】
本発明の実施形態は、また、多発性硬化症の患者の歩行速度を単調に向上させる方法であって、治療有効量の4-アミノピリジンを長期間にわたって前記患者に投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態において、長期間は、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21若しくは22週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18カ月;又は1、2、3、4、5、6年若しくは5年を超える期間である。一部の実施形態において、長期間は、患者の寿命に対応する。一部の実施形態において、4-アミノピリジンの治療有効量は、持続放出組成物中10ミリグラムである。一部の実施形態において、持続放出組成物を1日2回投与することができる。本明細書に使用されている場合、歩行速度が単調に向上することは、ベースライン(即ち4-アミノピリジンによる治療の前)から歩行速度を低下させることなく一貫して向上することである。
【０２１５】
図45は、本発明の方法に従って得られたMSWS-12成果を示す。この図において、「ファムプリジン未使用」は、治療前の値を指し、「ファムピリジン使用」は、本発明の成果を指す。
【０２１６】
図46は、歩行速度と歩行クラスの相関を示す。例えば、卒中後患者における試験は、0.4m/sである1.31ft/秒未満の歩行速度を有する患者が一般に家庭環境でしか歩行を使用できないといったように、重要な移動速度に基づいて歩行の三つの幅広いクラスに分類することが可能であることを示した。1.31ft/秒から2.62ft/秒の歩行速度を有する患者は、家の外を歩くことができるが、歩行できる最大距離の制限及び補助の必要性に基づいて、地域社会へのアクセスが限られている。2.62ft/秒より速い歩行速度の患者は、日常生活のより広い活動のほとんどにアクセスする完全地域社会歩行者に分類される。これらの分類は、ここでは、毎秒フィートの単位の適切な速度における水平線によって標示される。線の最上部は、無影響の健康な集団の歩行速度範囲の下端を表す。本発明によれば、多発性硬化症などの状態を有する患者は、より速く歩くことができる。したがって、本発明によれば、図46を参照すると、患者は、図の上方に示される歩行の範疇に移動することができる。次いで、例えば、以前にHoushild歩行を有していた人が、本発明の方法によって限定的地域社会歩行を達成することができる。
【０２１７】
図48は、三つの延長試験(MS-F203EXT、MS-F204EXT、MS-F205EXT)における中間患者・年経験を示す。この図は、2008年11月を締切りとする延長試験の順序、及び10mg bidが投与された患者の数を示す。10mg bidにおけるこれらの試験全体にわたる全曝露量は、2008年 11月時点で1200患者・年を超えていた。このデータは、本発明に従って設定された例示的な成果を示す。本発明の方法は、有用且つ効果的であり、この図に示される期間及び患者・年パラメータに対して実施可能である。
【０２１８】
図49は、CrCl又は80mL/分を超える量によって定義される正常な腎機能のサンプル患者についての計算血漿濃度を示す。このサンプル患者は、男性であり、典型的な多発性硬化症患者より幾分大きいと理解される。したがって、この図によれば、本発明の方法は、有用且つ効果的であり、11ng/ml以上のCminss値を含めて実施可能である。加えて、この図によれば、本発明の方法は、有用且つ効果的であり、7ng/ml、7.23ng/ml、11.14ng/ml、14ng/ml、14.91ng/ml(又はそれ以上)のCminss値を含めて実施可能である。
【０２１９】
本明細書の試験における患者の平均ベースラインスコアは、約70であった。したがって、本発明の方法は、有用且つ効果的であり、実施されることで、被験者患者のMSWS-12スコアの改善を達成することが可能である。したがって、本発明の方法は、有用且つ効果的であり、実施されることで、被験者患者集団のMSWS-12スコアの改善を達成することが可能である。一実施形態において、集団は、(例えば70の)初期MSWS-12スコアから(例えば69の)改善されたスコアに移行する。
【０２２０】
MSWS-12に加えて、生活の質又は日常生活の活動として知られる様々なパラメータが当該技術分野で既知である。これらは、例えば、以下の日常生活に対する歩行障害の影響を含む。
【０２２１】
・自宅の部屋間の行き来
・入浴
・シャワー
・子供の世話
・安全な街路の横断
・被雇用状態
・日用品の買い物
・調理
・階段の上り下り
・体操
・社会活動への参加
本発明による方法は、被験者が、以前は達成できなかった先述の活動のいずれかを達成することを可能にする。本発明による方法は、被験者が、以前は達成する能力が制限されていた先述の活動のいずれかをより良好に達成することを可能にする。
【０２２２】
本発明による方法は、患者の多発性硬化症の症状、パラメータ、特徴、値、所見又は症状が、(当該症状、パラメータ、特徴、値、所見又は症状の改善を既に達成した後に)治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することによって、4-アミノピリジンにより既に効果的に対処された当該症状、パラメータ、特徴、値、所見又は症状の改善を維持することを可能にする。一実施形態において、維持されるパラメータは歩行能力である。前の有効性の期間は、10、11、12、13、14、15、16、17若しくは18週間;3、4、5、6、7、8、9、10、11、12若しくは13カ月;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年間、又は10年間を超える期間であり得る。
【０２２３】
本発明の方法は、また、多発性硬化症の患者における歩行能力の改善を維持することを含み、治療有効量の4-アミノピリジンを長期間にわたって前記患者に投与することを含む。この維持は、参照若しくは基準人口集団と比べて改善率が実質的に均一であるという点で比較的一定であり得るか、又はこの維持は、参照若しくは基準人口集団と比べて改善率が変動する点で比較的変動的であり得る。維持が比較的変動的であるときは、これは、被験者患者が参照若しくは基準人口集団と比べて悪化し得る期間を含み得る。
【０２２４】
本発明の方法は、また、多発性硬化症の患者の歩行速度の持続的改善を達成することを含み、治療有効量の4-アミノピリジンの前記患者への投与を長期間にわたって継続することを含む。この持続的改善は、参照若しくは基準人口集団と比べて改善率の成長が進行する点で比較的成長し得るか、又は参照群より良好であるという傾向が存在するように参照若しくは基準人口集団と比べて改善率が変動する点で比較的変動的であり得る。改善率が比較的変動的であるときは、これは、被験者患者が参照若しくは基準人口集団と比べて悪化し得る期間を含み得る。
【０２２５】
警告、否定的制限、除外
さらに、本発明による方法の実施形態は、特に、約10mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することを含む実施形態を除外することができる。本発明による方法の実施形態は、特に、約17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することを含む実施形態を除外することができる。本発明による方法の実施形態は、特に、約10〜17.5mgの範囲のb.i.d.量の4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与すること(分かりやすく述べると、これは、10〜35mgの4-アミノピリジンの一日総投与量になる)を含む実施形態を除外することができる。本発明による方法の実施形態は、特に、約20mgの一日総量の持続放出アミノピリジンのbid製剤を投与する実施形態を除外することができる。本発明による実施形態は、特に、約35mgの一日総量の持続放出アミノピリジンのbid製剤を投与することを含む実施形態を除外することができる。本発明による実施形態は、特に、一日総量の持続放出アミノピリジンのbid製剤を、アミノピリジンの持続放出製剤の約20mgから約35mgの範囲のいずれかの量で投与することを含む実施形態を除外することができる。
【０２２６】
したがって、(次の見出しまで)続くパラグラフにおける実施形態の各々において、さらなる実施形態は、約10mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することを含む実施形態;約17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することを含む実施形態;約10mgから約17.5mgの範囲のいずれかの量の4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することを含む実施形態を除外するか;又は約20mgの一日総量の持続放出アミノピリジンのbid製剤を投与しないか;又は約35 mgの一日総量の持続放出アミノピリジンのbid製剤を投与しないか;又は一日総量の持続放出アミノピリジンのbid製剤を、4-アミノピリジンの持続放出製剤の約20〜35mgの範囲のいずれかの量で投与しない否定的制限又は警告又は条件を含むことができる。いくつかの実施形態において、患者の多発性硬化症を治療する方法は、a)患者においてもb)参照人口集団においても20ng/mlの範囲のCminssをもたらす量である量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が12〜20ng/mlの範囲のCminssを達成する方法。一部の実施形態において、20ng/mlの範囲のCminssは、約20ng/mlのCminssを達成する。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記治療有効量が約20ng/mlのCminssを達成する方法。一部の実施形態において、約20ng/mlのCminssは、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの下限値、及び20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの上限値を含む。別の実施形態において、患者の多発性硬化症を治療するための方法であって、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27若しくは28ng/mlのCminssが得られる量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む方法。別の実施形態において、患者の多発性硬化症を治療するための方法であって、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られるように治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む方法。別の実施形態において、患者の多発性硬化症を治療するための方法であって、少なくとも13ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られるように治療有効量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む方法。別の実施形態において、前記量の4-アミノピリジンを1日1回、1日2回、又は1日3回投与する方法。別の実施形態において、4-アミノピリジンの前記量が少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27ng/mlの平均Cminssを達成する方法。一実施形態において、基準又は参照人口集団に投与されると少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの平均Cminssが得られる投与量に対応する量(投与量)の薬物が個々の患者に与えられる。参照人口集団における血漿濃度(例えば、Cminss、Cmaxss、Cavss)を基準値と呼ぶことができる。
【０２２７】
したがって、本発明の実施形態は、患者の多発性硬化症を治療するための方法であって、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27若しくは28ng/mlのCminssが得られる量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、当該量の4-アミノピリジンの投与が、10mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないこと、又は17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないこと、又は10〜17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないこと、又は約20mgの一日総量の持続放出アミノピリジンのbid製剤を投与することではないこと、又は約35mgの一日総量の持続放出アミノピリジンのbid製剤を投与することではないこと、又は約20〜35mgの範囲の一日総量の持続放出アミノピリジンのbid製剤を投与することではないことを条件とする方法を含む。
【０２２８】
一部の実施形態において、除外され得る持続放出製剤は、4-アミノピリジン-SR若しくはAMPYRA(商標)(Acorda Therapeutics、ニューヨーク州Hawthone)、又は米国特許第5,370,879号、米国特許第5,540,938号、米国特許出願第11/101,828号若しくは米国特許出願第11/102,559号に記載若しくは主張されている4-アミノピリジンの持続放出組成物である。
【０２２９】
したがって、本発明の実施形態は、患者の多発性硬化症を治療するための方法であって、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27若しくは28ng/mlのCminss(平均Cminss)を患者にもたらす量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、当該量の4-アミノピリジンの投与が、10mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないこと、又は17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないこと、又は10〜17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないことを条件とする方法を含む。
【０２３０】
したがって、本発明の実施形態は、患者の多発性硬化症を治療するための方法であって、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27若しくは28ng/mlのCminss(平均Cminss)を基準人口集団にもたらす量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、当該量の4-アミノピリジンの投与が、10mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないこと、又は17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないこと、又は10〜17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないことを条件とする方法を含む。
【０２３１】
したがって、本発明の実施形態は、患者の多発性硬化症を治療するための方法であって、11、12、13、14、15、16、17、18、19若しくは20ng/mlの下限値を有し、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの  下限値を有する範囲のCminss(平均Cminss)をもたらす量の4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含み、当該量の4-アミノピリジンの投与が、10mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないこと、又は17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないこと、又は10〜17.5mgの4-アミノピリジンの持続放出製剤を1日2回投与することではないことを条件とする方法を含む。
【実施例１】
【０２３２】
本実施例は、持続放出4-アミノピリジン製剤で対象を治療する方法の実施形態及び本発明の応答者分析を示す。これは、多発性硬化症と診断された206人の被験者における第2相二重盲検プラセボ対照並行群20週間治療試験であった。この試験は、臨床的に明確な多発性硬化症を有する被験者における10mg b.i.d.、15mg b.i.d.及び20mg b.i.d.の三つの投与量の安全性及び有効性を調べるように設計された。主要有効性エンドポイントは、25フィート時間測定歩行での歩行速度のベースラインに対する向上であった。副次的有効性測定は、下肢筋肉の四つの群(臀部屈筋、膝屈筋、膝伸筋及び踝背屈筋)における下肢マニュアル筋肉試験;9ホールペグ試験及び歩調聴覚連続付加試験(PASAT3");痙縮に対するアッシュワーススコア;痙攣頻度/重症度スコア;並びに臨床医(CGI)及び被験者(SGI)総合所見、被験者総合所見(SGI)、多発性硬化症生活の質指標(MSQLI)及び12項目多発性硬化症歩行スケール(MSWS-12)を含んでいた。
【０２３３】
第1の来院(visit 0)において、被験者は、機能のベースラインレベルを確定することを目的とする2週間の単盲検プラセボ導入期間に入った。visit 2において、被験者を、四つの治療群(プラセボ又は4-アミノピリジン-SR 10mg、15mg、20mg)のうちの一つに無作為化し、活性薬治療群(B、C及びD)における2週間の二重盲検用量漸増を開始した。A群は、試験全体を通じてプラセボが与えられた。試験の10mg(B群)部門の被験者は、両週の用量漸増フェーズを通じて約2週間毎に10mgの投与量を服用した。15mg(C群)及び20mg(D群)の投与量の被験者は、第1週の用量漸増フェーズを通じて約12時間毎に10mgの投与量を服用し、第2週において15mg b.i.d.まで用量設定した。「12時間毎の」投与スケジュールを順守するように被験者に指示した。各被験者に、試験全体を通じて毎日ほぼ同時に医薬を服用するように勧めた。ただし、異なる被験者が異なる投薬スケジュール(例えば、AM7時とPM7時;又はAM9時とPM9時)に従った。2週間後、被験者は、固定投与量治療期間を開始するためにvisit 3で診療所に戻った。最終目標投与量における二重盲検治療フェーズの第1の投与量(A群のプラセボb.i.d.、B群の10mg b.i.d.、C群の15mg b.i.d.及びD群の20mg b.i.d.)が、試験visit 4に続いて夜に服用された。被験者を、12週間の治療期間を通じて5回評価した。12週間の治療フェーズに続いて、visit 9から開始する1週間の減薬調整を行った。この減薬調整期間を通じて、B群は、10mg b.i.d.で安定を維持し、C群は、10mg b.i.d.に用量設定されたのに対して、D群は、その週を通じて投与量が変更された(最初の3日間の15mg b.i.d.及び後の4日間の10mg b.i.d.)。被験者は、visit 10における用量漸減期間の終了時に、試験投薬を受けない2週間のウォッシュアウト期間に入った。最終来院(visit 11)を、最終投与日(減薬調整の終了時)の2週間後に設定した。試験visit 0以外の各試験場所来院で血漿サンプルを回収した。
【０２３４】
有効性の一次尺度は、多発性硬化症機能要素スコア(MSFC)による25フィート時間測定歩行を使用するベースライン期間(プラセボ導入)に対する平均歩行速度の改善であった。これは、下肢機能の数量的尺度である。どのようなものでも通常使用している歩行補助具を使用し、はっきりと標示された25フィートのコースの一端から他端までできるだけ速く歩行するように被験者に指示した。他の有効性尺度は、臀部屈筋、膝屈筋、膝伸筋及び踝背屈筋の四つの筋肉群における筋肉強度を相互的に推定するLEMMTを含んでいた。試験は、スクリーニング来院並びに試験来院であるvisit 1、2、4、7、8、9及び11において実施された。各筋肉群の強度を改良BMRCスケール(5=正常な筋肉強度;4.5=試験者によって加えられた大きな抵抗力に対して自発的に運動するが、正常ではない;4=試験者によって加えられた中程度の抵抗力に対して自発的に運動する;3.5=試験者によって加えられた軽度の抵抗力に対して自発的に運動する;3=抵抗力でなく重力に対して自発的に運動する;2=自発的運動が存在するが、重力を克服することができない;1=筋肉の可視又は知覚可能な収縮があるが、肢の運動はない;0=自発的収縮が全くない)に基づいて評価した。各被験者の痙縮を、アッシュワース痙縮スコアを使用して評価した。アッシュワース痙縮検査を、スクリーニング来院並びに試験来院であるvisit 1、2、4、7、8、9及び11において実施及び記録した。
【０２３５】
プロトコール指定応答者分析。一次分析を補足するために、分類別「応答者」分析をも実施した。良好な応答を、各被験者について、少なくとも20%の歩行速度の改善率(ベースラインからの変化率)と定義した。施設に対してコントロールするコックス・マンテル・ヘンツェル試験を使用して治療群間のプロトコール指定応答者の比率を比較した。
【０２３６】
この試験の事後分析は、見込まれる治療応答者に対する比較的選択性の高い基準が、5回の無治療来院時(治療前の4回及び治療の中断後の1回)の集合の最大値と比較して、二重盲検治療期間を通じての少なくとも3回の来院時についてより速い歩行速度を有する被験者であることを示唆した。二重盲検治療の開始前の4回の来院は、4回の二重盲検治療来院を通じての応答の一貫性をそれに対して測定する初期ベースラインを提供した。フォローアップ来院を比較の追加的な構成要素として含めることは、主として、偽陽性であり得る被験者、即ち薬物停止後に予測される改善の低下を示さない被験者を除外する上で有用であった。施設に対してコントロールするコックス・マンテル・ヘンツェル(CMH)試験を使用して、これらの事後応答者の比率の治療差を分析した。
【０２３７】
事後応答者変数の臨床的意義を検証するために、(事後)応答者を主観的変数:二重盲検に対するMSWS-12のベースラインからの変化;(ii)二重盲検に対するSGI;及び二重盲検に対するCGIのベースラインからの変化に関して(事後)非応答者に対して比較して、二重盲検を通じて歩行速度が一貫的に改善された被験者は、歩行速度が一貫的に改善されていない被験者と比べて改善を知覚できるかどうかを判断した。主観的変数では、応答者状態及び施設に対する効果について、ANOVAモデルを使用して、応答者状態種別(応答者又は非応答者)間の差を比較した。
【０２３８】
結果。全体で206人の被験者を無作為に試験に含めた。47人にプラセボを割り当て、52人に10mg bidの4-アミノピリジン-SR(10mg bid)を割り当て、50人に15mg bidの4-アミノピリジン-SR(15mg bid)を割り当て、57人に20mg bidの4-アミノピリジン-SR(20mg bid)を割り当てた。被験者の内訳を以下の表5に示す。
【表９】
2012517449.tif 000014
【０２３９】
すべての206人の無作為化された被験者が、少なくとも一つの試験薬を服用し、安全性集団に含められた。1人の被験者(10mg bid群)をITT集団から除外した(プラセボ導入の8日後にフォローアップできなくなった)。全体で11人の被験者で試験を中止した。
【０２４０】
集団は、63.6%の女性及び36.4%の男性からなっていた。被験者の大多数は白人(92. 2%)であり、黒人(4.9%)、ラテンアメリカ系(1.5%)、「その他」に分類される人種(1.0%)及びアジア/太平洋島民(0.5%)がそれに続いていた。被験者の平均年齢、体重及び身長は、それぞれ49.8歳(範囲:28〜69歳)、74.44キログラム(範囲:41.4〜145.5キログラム)及び168.84cm(範囲:137.2〜200.7センチメートル)であった。被験者の大半(52.4%)は、二次進行性の診断型を有し、再発性緩解の被験者(22.8%)と一次進行性の被験者(24.8%)がほぼ等しい数であった。疾患の平均持続期間は12.00年(範囲:0.1〜37.5年)であったが、スクリーニングにおける平均総合障害度評価尺度(EDSS)は5.77単位(範囲:2.5〜6.5単位)であった。治療群は、すべてのベースライン個体群統計及び疾患特性変数に関して同等であった。
【０２４１】
ITT集団のベースラインにおける主要な有効性評価項目についての結果の概要をさらに以下の表6に示す。
【表１０】
2012517449.tif 000015
【０２４２】
ITT集団における205人の被験者に関して、ベースライン歩行速度、LEEMT、SGI及びMSWS-12の平均値は、それぞれ毎秒2フィート、4単位、4.5単位及び76単位であった。治療群は、これらの変数、並びにベースラインにおけるすべての他の有効性評価項目に関して同等であった。
【０２４３】
25フィート時間測定歩行に基づく試験日による平均歩行速度(ft/秒)についての記述統計値を表7及び図2に示す。25フィート時間測定歩行は、すべての三つの投与量群について固定投与量期間を通じて速度の向上に向かう傾向を示したが、平均改善率は、治療期間を通じて低下した。
【表１１】
2012517449.tif 000016
【０２４４】
二重盲検治療を通じて、すべての4-アミノピリジン-SR群は、毎秒2.00から2.26フィートの平均歩行速度を示したのに対して、プラセボ群の平均値は、一貫して毎秒約1.90フィートであった。第3の固定投与量来院において、10mg bid及び20mg bid群の双方の平均値が、治療便益が経時的に一貫的であるという前提の下で期待される値を下回ったことに留意されたい。これは、偶然によるものと考えられるし、そうではないとも考えられる。いずれの場合についてもさらなる試験によってさらなる証拠を示す必要がある。二重盲検投薬中止後に、すべての治療群が、フォローアップ時にほぼ同一の平均値に収束した。
【０２４５】
有効性の主要評価項目(25フィート歩行に基づくベースラインに対する12週間固定投与量期間を通じての平均歩行速度の変化率)についての結果の概要を図3に示す。図3に示されるように、25フィート時間測定歩行は、すべての三つの投与量群について固定投与量期間を通じて速度の向上に向かう傾向を示したが、平均改善率は、治療期間を通じて低下した。(対数変換歩行速度の調整幾何平均変化に基づく)12週間の固定投与量期間を通じての平均歩行速度の平均変化率は、プラセボ、10mg bid、15mg bid及び20mg bid群についてそれぞれの2.5%、5.5%、8.4%及び5.8%であった。あらゆる4-アミノピリジン-SR群とプラセボ群との間に統計的な差はなかった。
【０２４６】
プロトコール指定応答者分析(少なくとも20%の12週間の安定二重盲検治療を通じての歩行速度の平均変化率を有する被験者)についての結果の概要を図4に示す。少なくとも20%の12週間の安定二重盲検治療を通じての歩行速度の平均変化率を有する被験者(所定の応答者)の比率は、プラセボ、10mg bid、15mg bid及び20mg bid群についてそれぞれ12.8%、23.5%、26.5%及び16.1%であった。あらゆる4-アミノピリジン-SR群とプラセボ群との間に統計的に有意な差はなかった。
【０２４７】
試験日による平均的な全体的下肢マニュアル試験(LEMMT)についての記述統計値を表8及び図5に示す。
【表１２】
2012517449.tif 000017
【０２４８】
二重盲検治療を通じて、すべての4-アミノピリジン-SR群が、プラセボより大きい平均LEMMTスコアの数値的パターンを示した(第2の固定投与量来院時の20mg bid群を除く)。二重盲検投薬を中断した後、15mg bid群を除いて、すべての群の平均値が、ベースラインにおける平均値より小さかった。
【０２４９】
ベースラインに対する12週間の固定投与量期間を通じてのLEMMTの平均変化率についての結果の概要を図6に示す。12週間の固定投与量期間を通じての全体的なLEMMTの平均変化率は、プラセボ、10mg bid、15mg bid及び20mg bid群についてそれぞれ0.05単位、0. 10単位、0.13単位及び0.05単位であった。10mg bid及び15mg bidのLEMMTの改善は、プラセボ群と比較して有意に大きかった。20mg bid群とプラセボ群の間に有意な差がなかった。
【０２５０】
表9に示されるように、他の有効性の副次的評価項目のいずれについても治療群間に統計的に有意な差が検知されなかった。
【表１３】
2012517449.tif 000018
【０２５１】
主要有効性エンドポイントの計画前分析は、4-アミノピリジン-SR投与量のいずれについても治療便益の十分な証拠を示したが、後の分析は、薬物に応答する被験者のサブセットの存在を明確にして臨床的意義を示した。これらの被験者は、薬物投与されている間は、被験者が活性薬を服用していない場合に測定された最も速い歩行速度より一貫して良好な歩行速度を示した。
【０２５２】
歩行速度改善の一貫性に基づく事後応答者率は、図7に示されるように、すべての三つの活性投与量群(35、36及び39%)が、プラセボ(9%;複数の比較について調整した投与量群毎にp<0.006)より有意に高かった。
【０２５３】
試験した三つの投与量の各々における応答を考慮して、統合4-アミノピリジン-SR治療群をプラセボ治療群に対して比較するより詳細な分析を実施した。図8は、プラセボ及び統合4-アミノピリジン-SR群についての事後応答者の比率の概要を示す。統合4-アミノピリジン-SR治療群において事後応答者基準を満たした被験者の数は、プラセボ治療群における4人(8.5%)と比較して58人(36.7%)であり、この差は、統計的に有意であった(p<0.001)。
【０２５４】
事後応答者変数の臨床的意義を検証するために、主観的変数に関して62人の応答者(4-アミノピリジン58人及びプラセボ4人)を143人の非応答者(4-アミノピリジン100人及びプラセボ43人)に対して比較して、二重盲検を通じて歩行速度が一貫して改善された被験者は、歩行速度が一貫して改善されなかった被験者と比べて便益を知覚することができるかどうか判断した。それらの結果は、図9に概略的に示され、応答者が、(二重盲検期間にわたって)MSWS-12のベースラインからの有意により良好な変化及び有意により良好な主観的総合スコアを示したため、歩行速度の一貫性がこの試験における被験者に対して臨床的意義を有していたことを示している。加えて、応答者は、二重盲検を通じて臨床医による評価が非応答者よりわずかに良好であった。したがって、応答者は、彼らの多発性硬化症の症状の臨床的に有意義な改善を経験し、4-アミノピリジンによる治療は、当該応答のチャンスを有意に高めた。
【０２５５】
応答者分析群間のベースライン同等性を確立するために、ベースライン個体群統計変数、主要な神経特性、ベースラインにおける関連する有効性評価項目に対する分析を実施した。概して、応答者分析群は、すべての個体群統計及びベースライン特性変数について同等であった。
【０２５６】
二重盲検を通じての歩行速度の一貫した改善の臨床的意義を応答性に対する基準として実証すると、便益の程度についての問題が関心事になる。4-アミノピリジン非応答者は、関連する有効性情報を提供しないが、4-アミノピリジンで治療されたものの見かけの臨床的便益を示さない個人に関する安全性情報を提供する。そのため、これらの群の応答者分析を実施した。
【０２５７】
便益の程度に関して、図10及び以下の表10は、応答者分析群毎の各二重盲検来院時の歩行速度の変化率の概要を示す。14週間の治療にわたる二重盲検を通じての4-アミノピリジン応答者の平均改善率は、プラセボ群の1.7%から3.7%と比較して、24.6%から29.0%の範囲であった。これは、すべての来院において大いに有意であった(p<0.001)。その改善率は、14週間の治療にわたって安定しており(±3%)、二つの総合的尺度(被験者総合所見及び多発的硬化症歩行スケール-12)の改善に関連づけられた。4人のプラセボ応答者が19%の歩行速度の改善率を示したが、この群における被験者が少なすぎるため、有意義な統計的比較が不可能であった。応答状態は、MSのタイプ又は重症度を含むベースライン個体群に有意に関連していなかった。有害事象及び安全性尺度は、この薬物に対する前の経験と一致していた。
【表１４】
2012517449.tif 000019
【０２５８】
図11及び表11は、応答者分析群分けによる各二重盲検来院時のLEMMTの変化の概要を示す。二重盲検を通じての4-アミノピリジン応答者の平均改善は、プラセボ群の各来院時の-0.04単位と比較して0.09から0.18単位の範囲であった。これは、第2の固定投与量来院を除くすべての来院において有意であった(p=0.106)。これは、臨床的に有意義な応答を4-アミノピリジン-SRで治療された被験者の約37%に関連づけることができるが、さらなる被験者が歩行速度以外の変数に関して機能的改善を有し得ることを示唆している。
【表１５】
2012517449.tif 000020
【０２５９】
図12及び以下の表12は、応答者分析群による各二重盲検来院時の全体的なアッシュワーススコアの変化の概要を示す。二重盲検を通じての4-アミノピリジン応答者の(改善を示す)ベースラインからの平均変化は、プラセボ群の-0.11から-0.06単位と比較して-0.18から-0.11単位であった。4-アミノピリジン応答者は、プラセボより数値的に優れていたが、有意な差を検知するための証拠が不十分であった。関連する有効性情報をほとんど提供しないと思われるが、4-アミノピリジン非応答者についての結果も示す。
【表１６】
2012517449.tif 000021
【０２６０】
治療前に最も多く報告された有害事象は、12人(5.8%)の被験者によって報告された事故傷害、9人(4.4%)の被験者によって報告された悪心、並びにそれぞれ8人(3.9%)の被験者によって報告された無力症、下痢及び感覚異常であった。6人(2.9%)の被験者は、また、頭痛、不安、目眩、下痢及び末梢性浮腫を報告した。これらの有害事象は、MSに罹患した人々に影響を与える医学的状態を示すものである。
【０２６１】
本実施例によるデータは、10mg b.i.d.及びさらには15mg b.i.d.より多い投与量がより大きな有効性に関連するという前臨床薬理学によるいくつかの必ずしも信頼できない報告及び予測を裏付けていない。以下の表13に示されるデータは、新しい応答者分析手法に基づいてこれを裏付ける。
【表１７】
2012517449.tif 000022
【０２６２】
改善の一貫性に基づく応答者分析は、25フィート時間測定歩行に対する効果を測定する高感度の有意義なアプローチを提供し、将来の試験のための主要エンドポイントとして使用され得る。このデータは、応答性被験者(約37%)に対して、10〜20mg bidの投与量の4-アミノピリジンによる治療が、実質的且つ持続的な歩行の改善をもたらすことを示唆している。
【０２６３】
有効性。10mg bid及び15mg bidの両方が薬物に対する応答を誘発した。さらに、最も大きな差は、10mg bid群に備わっている(例えばMSWS-12の結果参照)。
【０２６４】
安全性。安全性に関しては、三つの考慮すべき事項がある。10mg bid及び20mg bid群の4-アミノピリジン非応答者における最後の薬物投与来院時の歩行速度がベースラインから明らかに低下していたが、15mg bid群では低下していなかった。これは、有意であるとも有意ではないとも考えられるが、明確に投与量に関連づけられるものではない。2週間目のフォローアップ来院において4-アミノピリジン治療被験者の間で歩行速度がベースラインを下回る明らかな反動作用があった。これは、15及び20mg bid群で生じたが、10mg bid群では生じなかった。重篤なAEは、15mg及び20mg bid群においてより頻度が高く10%及び12%の率であったのに対して、10mg bid群では0%の率であり、プラセボ群では4%の率であった。あらゆる入手可能なデータ及び現在理解されている作用メカニズムによれば、有害な副作用、特に発作は投与量に関連していると思われる。このデータによれば、10mg bid投与量は、15及び20mg投与量と比較してリスク対便益比が良好であるため好適である。
【実施例２】
【０２６５】
多発性硬化症における持続放出経口4-アミノピリジンの第3相試験
多発性硬化症(MS)に対する現在利用可能な治療薬は、免疫調節性であると考えられる。ファムプリジン(4-アミノピリジン)は、免疫系でなく、神経系を直接標的として、疾患によって脱髄された軸索の機能を改良する新規のクラスの治療薬である。以前の第3相試験(MS-203)は、1日に2回10mgの投与量の4-アミノピリジンの持続放出錠剤で治療すると、多発性硬化症(MS)の人の歩行能力が改善されること、及びこれが臨床的に有意義な治療便益を与えることを示した。
【０２６６】
4-アミノピリジンによる治療は、MSによって影響された様々な神経機能の改善に関連することが一連の臨床試験によって示されたが、これら以前の試験の多くは、安全性及び有効性に対する偏りのない評価を可能にしなかった。最近になって、これが第2の試験である二つの第3相試験を含む一連の四つの臨床試験が、特に、主要エンドポイントとして25フィート時間測定歩行(T25FW)で測定された歩行能力に焦点をおくようになった。これらの試験では、1日2回の投与で治療血漿濃度を維持するように設計された4-アミノピリジン-SR持続放出経口錠剤が使用された。
【０２６７】
以前の第3相試験(MS-203)は、経口持続放出4-アミノピリジン10mgで1日2回治療された多発性硬化症患者における歩行能力の有意な改善を示した。現行の試験では、有効性が確認され、さらに安全性及び薬力薬理が明確にされた。
【０２６８】
本実施例におけるこの試験は、任意のコースタイプの確定的な多発性硬化症の患者における39施設二重盲検試験であった。参加者を、4-アミノピリジン(1日2回10mg;n=120)又はプラセボ(n=119)による9週間の治療に対して無作為化した。応答を25フィート時間測定歩行の一貫した改善と定義し、各治療群における時間測定歩行応答者(TWR)の比率を一次成果と定義した。最後の治療来院は、効果の維持を調べるための投与後8〜12時間のデータを提供した。各群から1人の患者を、集団を治療する意図から除外した。
【０２６９】
TWRの比率は、4-アミノピリジン群(51/119又は42.9%)の方がプラセボ群(11/118又は9.3%、p<0.0001)と比較して高かった。
【０２７０】
8週間の有効性評価期間を通じての4-アミノピリジン治療TWRの歩行速度の平均改善率は、ベースラインから24.7%(95%CI=21.0〜28.4%)であった。最後の治療来院時の平均改善率は、25.7%であり、投与間期間にわたって効果が維持されることが示された。
【０２７１】
他の有効性データは、前の試験と概ね一致していた。新たな安全性の所見はなかった。
【０２７２】
この試験は、4-アミノピリジン-SRが、MSの人の歩行能力の臨床的に有意義な改善をもたらし、投与の合間、又は治療維持期間全体にわたって効果を維持すること示した。
【０２７３】
方法
患者。適格患者は、年齢が18〜70歳であり、臨床的に明確な多発性硬化症を有し、スクリーニングにおいて25フィート時間測定歩行(T25FW)を8から45秒の平均時間で完了することが可能であった。患者は、以前に4-アミノピリジンに曝露されたことがあるか、又はスクリーニングの60日以内に多発性硬化症の悪化が生じたか、又はスクリーニング脳電波に発作の履歴若しくはてんかん様活動の形跡が認められるか、又は試験の実施若しくは解釈に干渉する何らかの状態を有する場合は除外された。
【０２７４】
試験設計。これは、図14に示されるように、無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。患者は、試験投薬を受けることなくスクリーニングを受け、1週間後に適格患者が来院した(visit 0、図14参照)。次いで、患者は、2週間の単盲検プラセボ導入期間に入った。visit 1は、プラセボ導入の第1週の最後に行われ、visit 2は、第2週の最後に行われた。治療フェーズを通じて12時間毎に(各来院時において適切な量で供給される)一つの盲検錠剤を服用するように患者に指示した。
【０２７５】
visit 2において、患者を、所定のコンピュータで生成した無作為化スケジュールを使用して、二つの治療群、即ち持続放出4-アミノピリジン(4-アミノピリジン-SR、1日2回10mg)又はプラセボの一つに等しく無作為化し、遮断し、治療場所及び予め番号づけられた治療キットによって階層化した。無関係の統計、梱包及び分配請負者を使用して、すべての他の人員に対する盲検を維持した。
【０２７６】
無作為化に続いて、患者は、visit 3〜6において評価のために2週間毎に来院した。次いで、visit 7のために1週間目に来院し、彼らの試験投薬の最後の投与のタイミングを、この最後の投与が実施されてから10から12時間後に臨床来院時の評価を行うことができるように整えるように患者に指示した。
【０２７７】
米国及びカナダにおける39の施設がこの試験に被験者を採用した。試験は、ヘルシンキ宣言及び後の改訂版、臨床実施基準並びに適用可能な規則に従って行われた。試験プロトコールは、適切な施設内治験審査委員会又は論理委員会によって承認され、すべての参加者が同意書を提出した。
【０２７８】
転帰尺度:有効性、即ち治療に対する応答の一次尺度は、多発性硬化症機能要素のための指示書に従って実施されるT25FWによって測定される歩行速度(毎秒フィート)の変化に基づいていた。患者は、来院を通じて一貫して補助具を使用する限り、それを使用することが許可された。作業は、来院毎に2回実施され、試験の間に最大で5分間の休憩が許可され、平均値が分析に使用された(試験は、visit 7における三つの測定の集合に対して1時間間隔で繰り返された)。
【０２７９】
プロスペクティブに確定された唯一の二次転帰尺度は、来院毎に実施され、脚強度及び歩行速度の変化の相互依存性を評価するために、4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者と時間測定歩行非応答者とプラセボ治療群との間で比較される下肢マニュアル筋肉試験(LEMMT)であった。LEMMTでは、改良型英国医学研究協議会スケールを使用して四つの筋肉群(臀部屈筋、膝屈筋及び伸筋並びに踝背屈筋)の強度を相互的に測定した。
【０２８０】
さらなる尺度を収集した。これらは、痙縮に対するアッシュワーススコア、12項目多発性硬化症歩行スケール(MSWS-12)、自身の歩行障害に対する患者の見地を捉えた評価スケール、被験者総合所見(SGI)及び臨床医総合所見(CGI)を含んでいた。
【０２８１】
アッシュワーススコアをすべての来院において評価し、三つの筋肉群:臀部内転筋、膝伸筋及び屈筋に対して相互的に平均した。visit 1を除くすべての来院においてMSWS-12を評価した。visit 1〜6において評価したSGIでは、7点スケール(「1=非常に不満足」から「7=-大満足」)を使用して、前週の試験投薬の彼らの身体的状態に対する影響についての彼らの所見を評価するように患者に依頼した。visit 6において1回評価されたCGIでは、7点スケール(「1=極めて改善された」から7=「極めて悪い」)による患者の神経状態についてのスクリーニング来院と比較した監督臨床医の所見を扱った。最終フォローアップ来院において被験者及び臨床医概要アンケートを完成させて、患者が効力のある投薬を受けたかどうかに関する患者及び臨床医の所見、並びにそれらの所見に対する根拠を判断した。
【０２８２】
患者の全体的な臨床及び安全性評価並びにCGI及びSGIスコアに対して盲検化された各施設の個別の評価者が、機能的成果測定を実施し、可能な限り各来院において同一の個人が評価及び査定を実施した。
【０２８３】
中央研究室で、検証済みの液体クロマトグラフィー-質量分光分析-質量分光分析法を使用して、各来院において得られた個々のサンプルについての4-アミノピリジンの血漿濃度を測定した。
【０２８４】
安全性を有害事象の監視、重大な徴候、臨床実験試験及びECG測定によって評価した。
【０２８５】
統計分析。≦0.05のp値が統計的有意性を示す統計分析ソフトウェア(例えばSAS(登録商標)をデータ分析に使用した。すべての試験を2通り実施した。主要有効性分析は、二重盲検治療期間を通じてT25FWの少なくとも一つの有効性評価を有したすべての無作為化患者に基づいていた((ITT)集団を治療するためのプロスペクティブに確定された意図)。
【０２８６】
有効性の主要評価項目は、歩行速度改善の一貫性に基づく応答者の状態であった。時間測定歩行応答者は、二重盲検治療期間を通じての第1の4回の来院時のうちの少なくとも3回についての歩行速度が5回の無薬来院(二重盲検治療前の4回及び治療中断の2週間後の1回、即ちスクリーニング並びにvisit 0、1、2及び8)時のすべてについての最大速度と比較して速い患者と定義された。4-アミノピリジン群とプラセボ群との時間測定歩行応答者の比率を、施設に対してコントロールするコックス・マンテル・ヘンツェル試験を使用して分析した。第5の二重盲検来院(visit 7)において行われた評価は、12時間の投与間隔の終了時に向かっての薬物血漿濃度及び有効性の潜在的変化を評価するように設計された。
【０２８７】
有効性の副次的評価項目(ベースラインLEMMTスコアからの平均変化)に関して、0.05以下の全体アルファ値を維持するために、プロスペクティブに確定された段階的手順を、有効性の主要評価項目に対する有意性があるのであれば実施することを計画した。第1に、4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者に対する8週間の二重盲検有効性評価期間を通じてのLEMMTのベースラインからの変化を、プラセボ群のそれと比較した。これらの二つの群の間に統計的に有意な差が存在すれば、4-アミノピリジン治療時間測定歩行非応答者のLEMMTスコアは、プラセボ群との比較に値する。これらの比較を、応答者分析群及び施設に対して効果について、ANOVAモデルを使用して実施した。各患者のベースラインスコアは、すべての無作為化前スコア(スクリーニングからvisit 2まで)の平均値であった。
【０２８８】
いくつかの追加的な予測分析を含む追加的な事後分析を実施して、この試験における観察結果と、以前の第3相試験における観察結果とを比較した。以下の試験を含めた。二重盲検治療期間を通じてのMSWS-12スコアのベースラインからの平均変化を応答者状態(時間測定歩行応答車体非応答者)に関して分析した。SGI及びCGIについても同様の分析を実施した。応答者分析群及び施設に対する効果について、ANOVAモデルを介して平均二乗誤差を使用する最小二乗平均のt-試験を用いて、二重盲検治療期間の歩行速度のベースラインからの変化を三つの応答者分析群(プラセボ、4-アミノピリジン時間測定歩行非応答者及び4-アミノピリジン時間測定歩行応答者)に関して分析した。
【０２８９】
以前の試験の結果によれば、30%の薬物応答率と10%のプラセボ応答率との差を検知するためには、4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.で治療された92人の患者及びプラセボで治療された92人の患者のサンプルサイズが0.05の全体有意性レベルで約90%の比率を与えることになる。少なくとも184人の患者に試験を完了させるために、約100人の患者を各群に対して無作為化することを計画した。
【０２９０】
結果:本実施例における試験では、歩行能力の改善が、12時間の投与間隔全体を通じ維持されることを確認した。全体で240人の患者を試験に登録した。図15は、患者の内訳及び中止の理由を示す。1人の患者が、無作為化前に中止した。すべての239人の無作為化患者は、少なくとも一つの投与量の治験薬を服用し、安全性集団に含められた。2人の患者が、いずれの有効性評価も完了せず、237人の患者(プラセボ118人、4-アミノピリジン119人)を含む治療意図集団から除外された。227人の患者(プラセボ114人/4-アミノピリジン113人)患者が、試験の全課程を完了した。治療群は、ベースライン個体群統計、実感特性及び有効性評価項目について同等であった(表14)。各治療群における1人の患者が、試験投薬に不順守であると見なされた。
【０２９１】
応答者基準を満たした患者、即ち時間測定歩行応答者の数は、4-アミノピリジン治療群では119人のうち51人(42.9%)であり、プラセボ治療群では118人のうち11人(9.3%)であった(p<0.0001;マンテル・ヘンツェルオッズ比[OR]8.14;95% CI=3.73、17.74)。
【０２９２】
有効性分析期間(visit 3〜6)を通じての4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者の歩行速度のベースラインからの平均変化は、プラセボ群の7.7%(95% CI=4.4%、11.0%)又は0.17ft/秒(95% CI=0.10、0.23)と比較して24.7%(95% CI=21.0%、28.4%)又は0.51ft/秒(95% CI=0.43、0.59)であった。4-アミノピリジン治療時間測定歩行非応答者は、平均応答のプラセボとの差を示さず、治療を通じての平均変化は、6.0%(95% CI=2.2%、9.7%)又は0.12ft/秒(95% CI=0.05、0.19)であった。4-アミノピリジン治療応答者間の歩行速度の増加は、二重盲検治療の全期間を通じて維持され、治療の中断とともに逆転した(図16)。
【０２９３】
(4-アミノピリジン濃度測定のための血漿サンプリングの時点で得られた) visit 7の第1の評価における4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者間のベースライン歩行速度からの改善率は、25.7%(95% CI=19.8%、31.7%)であった。visit 7における4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者間の歩行速度の平均改善率を投与の9〜10時間、10〜11時間及び11〜12時間後の評価時間窓について試験したところ、それぞれ25.5%、25.3%及び20.1%であった。
【０２９４】
二重盲検治療期間を通じてのMSWS-12スコアのベースラインからの平均変化は、治療割当に無関係に、時間測定歩行非応答者が0.85(CI -0.72、2.43)であったのに比較して、時間測定歩行応答者が-6.04(95% CI=-9.57、-2.52)であり、時間測定歩行応答者間の自己評価歩行関連障害の軽減が示された。試験におけるすべての12の項目は、時間測定歩行応答者群の平均障害スコアが非応答者群と比較して低いことを示しており、歩行に関連する広範な日常生活の活動にわたる改善が示された。時間測定歩行応答者として特定された患者は、非応答者と比較してより肯定的なSGIスコアを有し(平均スコア4.76対4.21、中央値スコア4.63対4.00)、CGIスコアに関して非応答者より改善されていると評された(平均スコア3.38対3.75、中央値スコア3.5対4.0)。
【０２９５】
二重盲検期間を通じてのファムプリジン-SR群の時間測定歩行応答者のLEMMTスコアの平均改善は、プラセボ群の0.042単位に対して0.145単位であった(p=0.028)。ファムプリジン-SR群の時間測定歩行非応答者のLEMMT(0.048単位の平均改善)は、ファムプリジン-SR群の時間測定歩行応答者ともプラセボ群とも有意に異ならなかった。
【０２９６】
追加的有効性分析。計画された応答率分析に加えて、4-アミノピリジン治療群全体をプラセボ群と比較した。
【０２９７】
治療群のこの直接的な比較によれば、4-アミノピリジン治療群(全体)は、歩行速度のベースラインからの平均変化率(p=0.007)、アッシュワーススコアのベースラインからの平均変化(p=0.015)、MSWS-12スコアのベースラインからの平均変化(p=0.021)及び二重盲検期間の終了時のCGI(p=0.002)に関してプラセボより統計的に有意に優れていた。SGIの平均変化も4-アミノピリジン治療群の方が優れていた。
【０２９８】
試験盲検。被験者概要アンケートにおいて、4-アミノピリジン治療患者の45%及びプラセボ治療患者の45%が彼らの治療割当を正確に評価した。臨床医概要アンケートの回答は、臨床医が、試験の終了時に、4-アミノピリジン治療患者の38%及びプラセボ治療患者の35%について薬物割当を正確に特定したことを示しており、副作用による患者又は検査臨床医の有意な非盲検が存在しないことが示唆された。
【０２９９】
4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者のベースライン特性。応答者分析群(4-アミノピリジン治療応答者、4-アミノピリジン治療非応答者及びプラセボ治療患者)は、すべての有効性及び個体群統計変数、ベースライン多発性硬化症症状(温度感応性及び介入を含む)、並びにEDSSスコア、疾患スコア及びベースライン投薬などの他の臨床特性についてベースラインが同等であった(表14)。大多数の患者は、安定した免疫調節治療を受け、これについては治療群又は応答者群の間で差がなかった。4-アミノピリジン群とプラセボ群の間に性別分布のわずかな差が存在したが、主要エンドポイントにおいて性別と応答の間に関連がなく、この不均衡は、有効性成果に影響を与えるものではなかった。
【０３００】
4-アミノピリジンの血漿濃度。4-アミノピリジン治療群における4-アミノピリジンの平均血漿濃度は、第1の4回の二重盲検来院時の各々において28.5及び30.2ng/mlであり、標準偏差が11.2〜13.3ng/mlで全範囲が0〜87.3ng/mlであった。試験薬の前の投与の時間に対する血漿サンプリングの時間は、これらの4回の来院についての来院のスケジュールに応じて自由に変更可能であった。三つの有効性評価の第1の評価時に得られたサンプルのvisit 7における平均血漿濃度は、0〜56.4ng/mlの範囲に対して21.2±9.7であった。この来院時の血漿サンプリングの時間は、投与間期間の終了時から次の2時間にわたって有効性データを収集するために、投与後8〜10時間以内に開始するように設定された。
【０３０１】
図24は、正式な薬物動態試験における個々の多発性硬化症患者の集合からのデータを示す。図24に示される試験は、有効性でなく、薬物動態に関連していた。ここに見られるように、4-アミノピリジン血漿濃度は、(bid投与製剤について予測されるように)患者が12時間の時点に近づくほど低下する。
【０３０２】
単独に、本発明のCminssを特定した。このCminssは、図24のデータに重ねられている。この情報は、10mgの4-アミノピリジンを含む本発明の好適な実施形態が、治療閾値を超える最小濃度レベルを導くことを示している。
【０３０３】
MS-F204試験において、投与サイクルの最後の3時間を通じて25フィート時間測定歩行に関して患者を試験した。その際、この投与間期間の終了時全体を通じて歩行データを収集するために評価間に1時間おきながら、患者を3回試験した。この試験のデータを図25に示す。図の左側から、第1のデータ点は、4回の先行有効性来院(visit 3から6)に対する平均値(平均±95%信頼区間)を表す。図25の右側の三つの時間間隔は、12時間の投与期間の最後の3時間を通じてのベースラインからの変化を表し、それらの時間枠内で測定された速度の変化がプロットされている。4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者(図のFR)(赤)、4-アミノピリジン治療時間測定歩行非応答者(図のFNR)(青)及びプラセボ患者(黒)のベースラインからの歩行速度の変化を示す。
【０３０４】
visit 3から6を通じて認められた時間測定歩行応答者間の歩行速度の25%の改善率は、ベースラインからの平均変化率が20%に低下する投与間期間の最後の1時間まで維持されることが判明した。したがって、bid投与レジメンに予測されるように、これらの応答者の少なくともサブセットについて、11から12時間の期間において有効性の低下の徴候があった。図30におけるMS-F203及びMS-F204試験の統合データについて同様のプロットが示されている。bidに基づいて投与する場合は、Cminssは、患者が次の投与を受けるおよその時間である。
【０３０５】
図26に示されるように、MS-F204試験におけるすべての来院において4-アミノピリジン濃度の評価を行うために血漿サンプルを収集した。その後、投与レジメンを通じての4-アミノピリジンの薬物動態を反映する、血漿濃度と投与後の時間との関係を調べた。
【０３０６】
治療効果に対する閾値を求めるために、各血漿濃度サンプルが得られたのと同じ来院時において測定された歩行速度の変化に対して(図26に示される)4-アミノピリジン濃度をプロットした。この分析のデータを図27に示す。図27において、血漿濃度測定値は、2ng/mlの血漿濃度のきざみ幅によって編成される横軸上にあり、歩行速度のベースラインからの変化率(%)は、縦軸上にプロットされている。これらのデータは、5ng/mlのきざみ幅によって編成される図28にもプロットされている。
【０３０７】
図27に最も明確に見られるように、濃度が15ng/mL未満になると、歩行速度改善率が低下し、特に濃度が13ng/mL未満になると、歩行速度改善率が顕著に低下する。逆に、13ng/mLを超えると歩行速度が改善され、歩行速度改善率は、約15ng/mL未満を超えると比較的平らになる。
【０３０８】
これらの所見は、bid計画による患者が彼らの、Cminssに近づくに従って、投与間隔の最終時間において有効性か軽度に低下すること(図25)に関連する。現在好適な持続放出製剤では、大多数の患者においてbid投与レジメンによる有効性を維持するために10mgが理想的である。この情報から、血漿濃度が高くなっても歩行速度に関する便益の明らかな向上がないことが分かる。他の製剤及び投与レジメンも本発明の範囲内であることが理解されるべきである。一実施形態において、本発明は、新規の所望の治療レベル及び新規の所望の治療範囲の達成を含む。
【０３０９】
したがって、本発明による好適な方法(例えば、多発性硬化症を治療するための方法、又は多発性硬化症の患者の歩行を改善するための方法、又は多発性硬化症の患者において治療有効濃度の4-アミノピリジンを得るための方法)は、少なくとも12ng/mlから20ng/mlの範囲のCminssが得られるように4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む。
【０３１０】
或いは、本発明による方法(例えば、多発性硬化症を治療するための方法、又は多発性硬化症の患者の歩行を改善するための方法、又は多発性硬化症の患者において治療有効濃度の4-アミノピリジンを得るための方法)は、少なくとも11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24若しくは25ng/mlのCminssが得られるように4-アミノピリジンを前記患者に投与することを含む。一実施形態において、Cminssは20ng/mlの範囲である。一実施形態において、この範囲は、11、12、13、14、15、16、17、18若しくは19ng/mlと20ng/mlの間である。一実施形態において、Cminssは、15〜25ng/mlの範囲である。一実施形態において、Cminssは、17〜23ng/mlの範囲である。一実施形態において、Cminssは、18〜22ng/mlの範囲である。一実施形態において、Cminssは、19〜21ng/mlの範囲である。一実施形態において、Cminssは、下限値が11、12、13、14、15、16、17、18、19、20ng/mlの群から選択され、上限値が20、21、22、23、24、25、26若しくは27ng/mlの群から選択される範囲であり、これは、任意の特定の組合せ、例えば、限定することなく、16〜23ng/ml、12〜24ng/ml、13〜27ng/mlなどが考えられると理解される。
【０３１１】
一実施形態において、少なくとも12ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られるように治療有効量の4-アミノピリジンを患者に投与することを含む本発明による方法(例えば、多発性硬化症を治療するための方法、又は多発性硬化症の患者の歩行を改善するための方法、又は多発性硬化症の患者において治療有効濃度の4-アミノピリジンを得るための方法)が存在する。一実施形態において、13ng/mlから15ng/mlの範囲のCminssが得られる。本明細書に記載されている値のいずれの値「約」も本発明の範囲内であることが本発明の範囲内である。限定することなく、特定のng/mlの値「約」は、プラス又はマイナス0.6、0.5、0.4、0.3、0.2又は0.1ng/mlを含む。
【０３１２】
考察
歩行障害は、多発性硬化症によって引き起こされる障害の中心的な特徴、及び疾患の進行を測定する際の主な因子である。この試験の主たる目的は、多発性硬化症の歩行機能障害の治療における持続放出4-アミノピリジンの有効性及び安全性を評価し、先の試験の結果を確認することであった。
【０３１３】
主要有効性成果は、治療を通じての改善の一貫性を評価する応答率分析を使用してT25FWで測定される歩行速度に基づいていた。先の試験は、歩行速度の一貫した改善が、速度の変化の平均的な量についての任意の閾値より繊細な基準を提供することを示した。全般的に、多発性硬化症における4-アミノピリジンの臨床試験の結果は、患者のサブセットが、任意の特定の機能的尺度、例えば脚強度又は痙縮に関しては明確な臨床便益を伴って応答できるが、歩行応答を経験した患者と必ずしも重複しなかったことを示唆している。
【０３１４】
応答性の選択性は、現在提案されている作用のメカニズム、即ち電圧依存性カリウムチャネルの遮断を介する脱髄経路における伝導の改善に関連し得る。患者の一部のみが、特定の機能に関連する軸索、即ち所定の時間に薬物効果に対して感受性のある軸索を有することが推定された。
【０３１５】
試験投薬中の来院時の大多数についての歩行速度が、無治療期間を通じて最も速い速度と比較して速い患者を時間測定歩行応答者と定義した。この基準を満たしたITT集団の患者の比率は、4-アミノピリジン治療群が42.9%であったのに対して、プラセボ群が9.3%であり、この差は、大いに有意であるとともに、以前の二つの臨床試験の結果と類似していた。
【０３１６】
二重盲検有効性期間(visit 3〜6)を通じての歩行速度の平均変化によって測定される改善の量は、4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者が24.7%であったのに対して、プラセボ群が7.7%であった。すべての二重盲検来院(visit 3〜7)における歩行速度の平均改善率は、4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者の方がプラセボ群と比較して大きく、8週間の治療及び有効性評価に対して効果の安定的な維持を示した。変化の量及び維持も、より長期間の治療についての前の二つの試験で観察されたものと類似していた。
【０３１７】
MSWS-12、SGI及びCGI尺度が、試験全体のプール解析を目的として含められ、これらの尺度において観察された変化は、前の二つの試験で認められたものと方向及び程度が類似していた。具体的には、時間測定歩行応答者は時間測定歩行非応答者と比較してすべての三つの尺度に明確な改善があり、先に実施された時間測定歩行応答基準の臨床的意味の検証と一致していた。
【０３１８】
この試験又は前の試験では、ベースライン個体群統計、多発性硬化症の症状又は試験内に収集された任意の他の尺度に関して、4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者と非応答者との差が示されなかった。
【０３１９】
理論によって限定されることなく、提案された作用メカニズムに基づいて、治療の効果に対する個々の患者の感受性は、それらの中枢神経系内の病変の特定の分布及び有髄化特性に関連している可能性が高い。
【０３２０】
しかし、「応答者又は非応答者」応答基準は、薬物応答に対する生物学的アッセイでなく統計的手段であり、統計基準があらゆる種類の応答を示すか、全く示さないという事実は、これがすべての生物学的現象を反映するか、又は全く反映しないことを意味するものではない。
【０３２１】
例えば、疾患の重症度の基本的な否定的軌跡を有する患者については、統計アルゴリズムは、機能低下の程度の軽減を伴って治療に応答する患者を識別することができない。同様に、患者がプラセボ群であっても応答基準を満たすことになる基本的疾患状態における肯定的な傾向を有する患者が存在し得る。
【０３２２】
試験の別の目的は、有効性が12時間の投与間期間全体を通じ提示されるかどうかを判断することであった。これには、最後の二重盲検来院(visit 7)において、試験医薬の最後の投与の8から12時間後の歩行速度に対する三つの評価(それぞれ1時間の隔たりがある)を要求することによって対処した。これは、4-アミノピリジン治療時間測定歩行応答者間の歩行速度の改善が、試験の正規の過程を通じて行われた評価と比較して、投与間期間の終了に近づくにつれて有意に低下しないことを示していた。
【０３２３】
4-アミノピリジンの平均血漿濃度は、visit 7における第1の評価時に約25%低下したが、ベースラインからの歩行速度の平均向上率は低下しなかった(visit 3〜6の平均値の24.7%と比較して25.7%)。血漿と比較して脳脊髄液最大濃度に既に見られた遅延を考慮すると、4-アミノピリジンの中枢神経系濃度の低下は、血漿濃度の低下と比べて遅延し得る。
【０３２４】
ベースラインに対する歩行速度改善率は、投与後11〜12時間の時間窓における測定値の(20.1%の平均値までの)低下を示した。しかし、この変化は、この来院時の反復評価及び特に第3の評価による倦怠感の要素の結果であったとも考えられる。
【０３２５】
有意により高い比率の4-アミノピリジン治療患者が、歩行速度の一貫した改善の肯定的な応答を示し、これは、12時間の投与間期間にわたって維持された。この試験は、前の試験の結果を裏付け、4-アミノピリジンによる治療が、MSに罹患した人々の亜群における歩行能力の臨床的に有意義な改善をもたらすことを示した。これらの二つの試験は、4-アミノピリジンが有用であり、MSに対する新しい種類の治療薬であることを示した。4-アミノピリジンについての提案された作用のメカニズムは、それが伝導を介する神経機能のモジュレータであることであり、有利には、この機能は、免疫調節治療薬に対して相補的である。
【表１８】
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【実施例３】
【０３２６】
持続放出4-アミノピリジンは、広範なベースライン時の広範な欠損に対して歩行速度を改善した:多発性硬化症の患者における三つのプラセボ対照試験の統合データ
本実施例では、三つの試験を通じて4-アミノピリジン-SR 10mg bid又はプラセボで治療された多発性硬化症(MS)の患者におけるベースラインに対する25フィート時間測定歩行(T25FW)速度の改善の程度を調べた。
【０３２７】
設計/方法:MS-F202、MS-F203及びMS-F204のすべての患者をプール解析に含めた。臨床的に明確な多発性硬化症を有する患者を14週間までの期間にわたって4-アミノピリジン-SR 10mg bid又はプラセボに対して無作為化した。有効性の主要評価項目を、5回の無治療来院時のいずれの最大歩行速度と比較しても速い4回の二重盲検有効性来院のうちの少なくとも3回についての25フィート時間測定歩行(T25FW)による歩行速度と定義し、MS-F203及びMS-F204についてはプロスペクティブに測定し、MS-F202ではレトロスペクティブに測定した。4回のベースライン来院時と4回の治療来院時に対する平均歩行速度(「WS」)を治療及びTWR状態によって比較した。
【０３２８】
結果:統合集団は、631人の多発性硬化症患者(プラセボ23人7及び4-アミノピリジン-SR 10mg bid 394人)を含んでいた。プラセボにおける応答者率は、4-アミノピリジン-SRの37.3% (n=147)と比較して8.9%(n=21)であった。ベースラインWSは、0.3〜4.8ft/秒であった。4-アミノピリジン-SR集団におけるTWRの応答者率及びWS変化率は、この範囲を通じて類似していた。4-アミノピリジン-SR TWR間のWSの平均改善率は25.3%(範囲3.9%〜110.4%)であった。
【０３２９】
これらの改善は、二つの成果を含むことが判明した。一つとして、それらは、プラセボ患者より高い比率のTWRが、家庭内歩行に関連するWS(<1.3ft/秒)から限定された地域社会歩行に移行することを可能にした。さらに、これらの改善は、プラセボ患者より高い比率のTWRが、限定された地域社会歩行に関連するWS(1.3〜2.6ft/秒)から完全な地域社会歩行に関連するWS(>2.6ft/秒)に移行することを可能にした。
【０３３０】
TWRと非応答者の間に安全性シグナルの顕著な差がなかった。
【０３３１】
4-アミノピリジン-SRで治療された多発性硬化症患者のWSの改善は、ベースラインWSと無関係である。これらの改善は、臨床的に意味がある。
【実施例４】
【０３３２】
多発性硬化症の患者における持続放出4-アミノピリジンによる治療に対する応答は、ベースライン患者特性及び同時免疫調節剤治療と無関係である。
【０３３３】
本実施例では、三つの無作為化対照試験の統合した解析において、多発性硬化症(MS)患者におけるファムプリジン-SR(4-アミノピリジン-SR)の有効性を疾患特性及び同時治療と関連して調べた。
【０３３４】
設計/方法:4-アミノピリジン-SR(10mg bid対プラセボ)のMS-F202、MS-F203及びMS-F204の631人の多発性硬化症患者の集合における時間測定歩行応答者(TWR)状態に対する4-アミノピリジン-SRの効果の一貫性を評価するために、亜群分析を実施した。
【０３３５】
MS-F202、MS-F203及びMS-F204のすべての患者をプール解析に含めた。臨床的に明確な多発性硬化症を有する患者を14週間までの期間にわたって4-アミノピリジン-SR 10mg bid又はプラセボに対して無作為化した。有効性の主要評価項目を、5回の無治療来院時のいずれの最大歩行速度と比較しても速い4回の二重盲検有効性来院時のうちの少なくとも3回についての25フィート時間測定歩行(T25FW)による歩行速度と定義し、MS-F203及びMS-F204についてはプロスペクティブに測定し、MS-F202ではレトロスペクティブに測定した。
【０３３６】
結果:ベースライン試験集団は、女性が67.5%であり、男性が32.5%であり、平均年齢が51.5歳(範囲24〜73歳)の631人の多発性硬化症患者を含んでいた。4-アミノピリジン-SRとプラセボ治療亜群のTWR率の差は、個体群統計(性別、体重指数(BMI))、疾患コースタイプ(再発性緩解、二次進行性、一次進行性、進行性再発)、ベースラインEDSSスコア(範囲1.5〜7.0)又は疾患持続期間(範囲0.1〜45.6年)と無関係であった。
【０３３７】
4-アミノピリジン-SR TWRの比率は、免疫調節薬の非使用者の39.8%と比較してインターフェロン(36.8%)、酢酸グラチラメル(37.1%)又はナタリズマブ(27.3%)を含む共通の免疫調節薬による治療とも関連していなかった。免疫治療薬治療と比較してもしなくても、免疫調節薬亜群間に安全性シグナルの顕著な差がなかった。したがって、4-アミノピリジン-SRと免疫調節薬の同時投与による安全性の問題は存在しなかった。
【０３３８】
4-アミノピリジン-SR治療は、TWRによって示されるように効果的であり、有効性は、多発性硬化症疾患特性、性別、年齢、BMI、又は免疫調節薬による同時治療によって変化しなかった。
【実施例５】
【０３３９】
多発性硬化症患者における持続放出4-アミノピリジン10mg bidの三つのプラセボ対照試験において観察された歩行速度改善の特徴
本実施例では、ファムプリジン-SR(4-アミノピリジン-SR)10mg bidの三つの二重盲検プラセボ対照試験を通じての多発性硬化症(MS)患者における時間測定歩行応答者(TWR)状態の主要エンドポイントをさらに特徴づけた。
【０３４０】
設計/方法: MS-F202、MS-F203及びMS-F204のすべての患者をプール解析に含めた。臨床的に明確な多発性硬化症を有する患者を14週間までの期間にわたって4-アミノピリジン-SR 10mg bid又はプラセボに対して無作為化した。有効性の主要評価項目を、5回の無治療来院時のいずれの最大歩行速度と比較しても速い4回の二重盲検有効性来院時のうちの少なくとも3回についての25フィート時間測定歩行(T25FW)による歩行速度と定義し、MS-F203及びMS-F204についてはプロスペクティブに測定し、MS-F202ではレトロスペクティブに測定した。
【０３４１】
結果:試験集団は、631人の多発性硬化症患者を含んでいた。三つの試験を通じてのTWR率は、4-アミノピリジン-SR群が37.3%であったのに対して、プラセボが8.9%であった(統合及びそれぞれMS-F203/204に対してp<0.01;MS-F202に対してp<0.01)。4-アミノピリジン-SR TWRは、25.3%の平均改善率を示した(範囲3.9%〜110.4%)を示した。4-アミノピリジン-SR治療TW非応答者群は、プラセボと同様のベースラインからの変化率(それぞれ6.29%対5.76%)を有しており、TWR基準が、治療効果を無関連変化から効果的に区別することを示した。
【０３４２】
改善率の設定閾値を使用して代替的な応答者分析を実施した。これらの分析でも、以下の通り、プラセボと比較して4-アミノピリジン-SR患者の数が有意に多く、ベースラインからの歩行速度の平均向上率が少なくとも10%、20%、30%又は40%(P値<0.05)であることを示したが、単純な閾値基準がTWRより治療効果に対する特異性が小さかった。
【０３４３】
TWRは、非応答者から応答者を区別するのに有効であることが示された。さらに、TWRは、疾患関連変化から治療効果を区別するのに有効であることが示された。
【０３４４】
また、4-アミノピリジン-SR 10mg bidによる治療に関して、この治療は、ベースラインからの歩行速度の25%の平均改善率を導いた。
【実施例６】
【０３４５】
多発性硬化症患者における持続放出4-アミノピリジンの非盲検延長試験の中間分析
本実施例は、継続中の非盲検延長試験に参加した多発性硬化症(MS)患者における4-アミノピリジン(ファムプリジン-SR、F-SR)の有効性及び安全性の中間評価を示す。
【０３４６】
多発性硬化症患者における4-アミノピリジン-SRの二つの第3相二重盲検試験(MS-F202/MS-F204)は、25フィート時間測定歩行を使用して歩行速度(WS)の改善を実証した。これらの改善を非盲検延長試験(MS-F203EXT/MS-F204EXT)でフォローアップした。
【０３４７】
設計/方法:MS-F203EXT/MS-F204EXTにおいて、患者を10mg bidで長期的に治療し、非盲検治療の開始から2、14、26週間目及びその後6カ月毎に診療所にて評価した。二重盲検試験において4-アミノピリジン-SRで治療された患者を、彼らが二重盲検時間測定歩行応答者(DBTWR)であるか否かに基づいて分類した。DBTWRを、4回の二重盲検有効性来院時のうちの少なくとも3回のWSが、5回の無治療来院時のいずれの最大WSと比較しても速い患者であると定義した。
【０３４８】
結果:MS-F203において4-アミノピリジン-SRで治療された212人の患者の中で、197人が延長試験に参加し、少なくとも一つのWS測定を受けた。MS-F204において4-アミノピリジン-SRで治療された113人の患者のうち、109人の患者がMS-F204EXTに参加し、少なくとも一つのWS測定を受けた。
【０３４９】
MS-F203EXTでは、二重盲検試験で観察されたWSの改善が、4-アミノピリジン-SR中断後に失われたが、第1の延長試験有効性来院で復帰した。MS-F203への登録から2.5年目において、DBTWRのベースラインからの平均変化は、当初のベースラインを上回っていたのに対して、非DBTWRは、当初のベースラインを下回っていた。
【０３５０】
MS-F204/MS-F204EXTについて実施された類似の分析は、MS-F204への登録から1.2年目のデータ締切日において同様の結果をもたらした。
【０３５１】
いずれの延長試験においてもDBTWRと非DBTWRの間に忍容性の顕著な差が見いだされず、新たな安全性シグナルは特定されなかった。
【０３５２】
4-アミノピリジン-SRで治療された多発性硬化症患者のサブセットは、非盲検治療を通じて2.5年間までの期間にわたってベースラインを継続的に上回る歩行速度の改善を示した。新たな安全性シグナルは生じなかった。
【実施例７】
【０３５３】
4-アミノピリジンは、三つの臨床試験による統合したデータによって示されるように、多発性硬化症患者の歩行を改善した
本実施例では、検定力を高めるために三つの無作為化プラセボ対照多施設試験(MS-F202、MS-F203及びMS-F204)のプール解析によるデータを使用して、歩行速度(WS)によって測定される多発性硬化症(MS)患者の歩行の改善のためのファムプリジン-SR(4-アミノピリジン長時間放出錠剤、D-ER、AMPYRA(商標))を評価する。
【０３５４】
方法。三つの無作為化対照試験(MS-F202、MS-F203及びMS-F204)において4-アミノピリジン-SR、10mg bidの治療投与を受けた患者についてのデータ(n=394)を統合し、プラセボ(n=237)と比較した。比較分析は、25フィート時間測定歩行を使用したWSのベースラインからの変化率に基づいていた。これらの計算では、「ベースライン」値を4回の治療前来院時の平均値と定義し、「治療」値を二重盲検来院に対する平均値と定義した。二重盲検来院毎の統合集団のWSの変化率を、試験スケジュールの差異を考慮して時間間隔によって評価した(二重盲検フェーズの終了から1〜21日目、22〜49日目、50〜77日目及び78日目)。変化率を、治療群、試験及び試験内の場所に対する効果の分散とともに分析した。
【０３５５】
結果:個体群統計特性及び臨床特性は、プラセボ及び治療群について同様であった。WSの全体的な変化率は、4-アミノピリジン-SR及びプラセボにおいて同様であったベースライン値(平均(SD)2.05(0.76)ft/秒:4-アミノピリジン-SR;2.09(0.74)ft/秒:プラセボ)に対して、4-アミノピリジン-SR群がプラセボ(5.8%(95% CI 3.6%〜8.0%)(p<.001)と比較して13.4%(95%CI 11.6%〜15.1%)有意に向上した。これらの結果は、個々の試験と一致していた。
【０３５６】
4-アミノピリジン-SR群における有意により高比率の患者が、10%(54.1%:4-アミノピリジン-SR;32.5%:プラセボ、p<.001)、20%(31.5%:4-アミノピリジン-SR;13.1%:プラセボ、p<0.01)、30%(15.5%:4-アミノピリジン-SR;3.8%:プラセボ、p<.001)及び40%(6.6%:4-アミノピリジン-SR;2.5%:プラセボ、p<.027)を超える、彼らの個々のベースラインからのWSの改善率を有していた。
【０３５７】
各二重盲検時間間隔について、WSの改善率は、プラセボと比べて4-アミノピリジン-SRの方が有意に高く、一貫した治療効果が示唆された。
【０３５８】
結論:統合結果は、MSの患者におけるベースラインからのWSの改善を証明している。統合結果は、また、MSの患者におけるベースラインからのWSの改善のための4-アミノピリジン-SRの有効性を実証する上で個々の臨床データを裏付けている。
【実施例８】
【０３５９】
歩行障害を有する多発性硬化症患者における4-アミノピリジン-SRの非盲検延長試験による有効性測定の中間分析
1.実施例8の背景
3カ月までの治療期間にわたって多発性硬化症(MS)患者における4-アミノピリジン-SRの安全性及び有効性を評価する三つの無作為化プラセボ対照臨床試験(MS-F202、MS-F203及びMS-F204)を完了した。
【０３６０】
4-アミノピリジン-SRのより長期間の安全性及び忍容性を評価するために、ここではこの非盲検延長試験(MS-F202EXT、MS-F203EXT及びMS-F204EXT)を扱う。これらの試験は、三つの二重盲検「親」試験からの認定患者に対するものである。このデータは、2008年11月30日の臨床データ締切りの時点においてこれらの非盲検延長試験から入手可能な限定的な有効性データの中間分析を示す。それは、対応する親試験MS-F202、MS-F203及びMS-F204における同じ患者からの関連データとともにそれらの試験からのデータを含む。
【０３６１】
このデータは、MS-F203EXT及びMS-F204EXT試験に集中している。MS-F202EXTデータは、補助的であると見なされる。すべての三つの試験の概要を説明する。
【０３６２】
手法:この報告のデータの焦点は、三つの試験の継続中の非盲検延長フェーズを通じての4-アミノピリジン-SR治療に対する応答の維持を明示するために、例えば25フィート時間測定歩行、被験者総合所見(SGI)及び臨床医総合所見(CGI)に関するデータを調べることであった。
【０３６３】
(計画及び分析された)患者の数:MS-F202EXTにおいて、188人の患者をスクリーニングし、177人の患者を登録した。この中間報告では134人の患者を分析した。MS-F202EXTにおいて、272人の患者をスクリーニングし、269人の患者を登録した。この中間報告では265人の患者を分析した。MS-F204EXTにおいて、219人の患者をスクリーニングし、214人の患者を登録した。この中間報告では213人の患者を分析した。
【０３６４】
診断及び参加のための主な基準:試験集団は、以前にそれぞれの二重盲検親試験MS-F202、MS-F203又はMS-F204に登録され、MS-F202EXT、MS-F203EXT又はMS-F204EXT試験に登録された患者から構成されていた。三つの延長試験の一つにおいて少なくとも一つのベースライン後有効性歩行速度測定を受けた患者を有効性分析に含めた。
【０３６５】
試験品、投与量及び投与方式、バッチ番号:4-アミノピリジン-SRを卵形の白色持続放出マトリックス錠剤で提供した。不活性成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP、微結晶セルロースUSP、コロイドシリカ二酸化珪素NF、ステアリン酸マグネシウムUSP及びオパドライホワイト(錠剤膜コーティング)であった。
【０３６６】
治療の持続期間:
MS-F202試験において、四つの投与量群、即ちプラセボ、10、15及び20mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SRが存在した。2週間の単盲検プラセボ導入に続いて、患者は、四つの治療群の一つに対して無作為化され、2週間の用量漸増フェーズ、続いて12週間の無作為化投与量の二重盲検治療、1週間の減薬調整期間、及び2週間の無治療フォローアップを経験した。
【０３６７】
親試験の完了の数カ月前に患者の採用を開始したMS-F202EXT試験において、患者は、非盲検4-アミノピリジン-SRの投薬の前にスクリーニング来院を受けるように要請された。試験は、1週間間隔の用量設定来院で最大の20mg b.i.d.まで投与量を増加させる可能性とともに開始した。いくつかのプロトコール改訂により、最大投与量15mg b.i.d.まで、次いで10mg b.i.d.まで減少され、計画来院間隔が変更されたが、現行の改訂プロトコールでは、投与量(10mg b.i.d.)及び(26週間)をともにMS-F203EXTと一致させている。
【０３６８】
MS-F203の試験設計は、2週間の単盲検プラセボ導入、並びにその後の一定投与量の10mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SR又はプラセボによる14週間の二重盲検治療フェーズ及び4週間の無治療フォローアップから構成されていた。
【０３６９】
患者が親試験MS-F203から直接登録することが可能であったMS-F203EXT試験において、非盲検4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.をvisit 0において投薬した(スクリーニング来院をMS-F203についての最終来院と組み合わせることができない場合にのみ個別のスクリーニング来院を必要とした)。visit 1がvisit 0の2週間後に行われ、visit 2がvisit 1の12週間後に行われ、visit 3がvisit 2の12週間後に行われるように設定した。後の来院の間の計画間隔は26週間であった。したがって、visit 4において、患者は、約1年間にわたって4-アミノピリジン-SR治療を受けたことになる。
【０３７０】
MS-F204は、2週間の単盲検プラセボ導入、並びにその後の一定投与量の10mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SRによる9週間の二重盲検治療及び2週間の無治療フォローアップから構成されていた。
【０３７１】
患者が親試験MS-F204から直接登録することが可能であったMS-F204EXT試験において、非盲検4-アミノピリジン-SR 10mg b.i.d.をvisit 0において投薬した(スクリーニング来院をMS-F204についての最終来院と組み合わせることができない場合にのみ個別のスクリーニング来院を必要とした)。visit 1がスクリーニング来院(visit 0)の2週間後に行われ、visit 2がvisit 1の12週間後に行われ、visit 3がvisit 2の12週間後に行われるように設定した。後の来院の間の計画間隔は26週間であった。したがって、visit 4において、患者は、約1年間にわたって4-アミノピリジン-SR治療を受けたことになる。
【０３７２】
基準治療薬、投与量及び投与方式、バッチ番号:MS-F202、MS-F203及びMS-F204において、プラセボを、試験における活性薬と同じ外観の錠剤として提供した。
【０３７３】
評価/有効性のための基準:
本実施例では、三つの継続中の非盲検延長試験(MS-F202EXT、MS-F203EXT、MS-F204EXT)から収集された有効性データを考察する。主な焦点は、親二重盲検試験におけるその評価と一致する方法で評価された25フィート時間測定歩行であった。これは、親試験で使用された時間測定歩行応答と同等の基準を使用する治療に対する応答の測定を含んでいた。延長時の時間測定歩行応答者を、親試験又は延長試験におけるすべての無薬来院を通じての患者について既に測定された最大歩行速度より速い、活性延長試験治療の第1の年を通じての大多数の有薬治療についての歩行速度を達成した患者として定義した。この基準の臨床的意義を、延長試験を通じて記録された被験者及び臨床医総合所見の観点で評価した。
【０３７４】
統計的方法:有効性評価は、延長試験MS-F202EXT、MS-F203EXT又はMS-F204EXTに記録された少なくとも一つの有効性25フィート時間測定歩行測定値を有するとともに、親二重盲検試験MS-F202、MS-F203又はMS-F204に参加したすべての患者を含んでいた。データ及び結果を試験対(親試験及び延長試験)毎に示した。
【０３７５】
有効性評価は、以下の項目から構成されていた。
【０３７６】
(1)延長試験における延長時の時間測定歩行応答者の頻度及び親試験における時間測定歩行応答者との関係を延長試験の各々について要約した。
【０３７７】
(2)来院期間に関する25フィート時間測定歩行による歩行速度の平均変化率を、親試験及び延長試験における応答者群及び応答状態によるグラフの形で示した。
【０３７８】
(3)来院期間に関する25フィート時間測定歩行による歩行速度の平均変化率を、親試験においてプラセボ治療に無作為化された患者の延長試験における応答状態によって表した。
【０３７９】
(4)観察された延長時の時間測定歩行応答比率の臨床妥当性を評価する一つの方法として、被験者総合所見及び臨床医総合所見の平均スコアを、延長試験毎に、延長時の時間測定歩行応答者と非応答者との間で比較した。
【０３８０】
(5)利用可能であれば、総合障害度評価尺度スコアを延長時の時間測定歩行応答者と非応答者との間で比較した(EDSSをMS-F203EXT及びMS-F204EXT試験において2年毎に評価した)。
【０３８１】
(6)正式な統計的試験が行われる場合には、0.05の両面有意性レベルをそれらの評価に使用した。複数の試験に対する補正又は調整を行わなかった。
【０３８２】
例えば、図31は、MS-F203及びMS-F203EXT試験に登録された患者の25フィート時間測定歩行データを示す。これは、二重盲検試験MS-F203を完了し、非盲検延長試験MS-F203EXTに参加した患者のデータのみを含む。ベースライン歩行速度からの平均変化率を、二重盲検試験のベースライン測定値と比較して縦軸上に示す。4-アミノピリジン治療群の時間測定歩行応答者(FR)を、二重盲検試験による4-アミノピリジン治療群の時間測定歩行非応答者と比較して示す。これは、時間測定歩行応答者の二重盲検試験を通じての歩行速度の顕著な向上、及び二つの試験の間の無治療期間を通じてのその向上の低下を示す。非盲検試験(MS-F203EXT)で治療が再開されると改善が概ね回復される。応答者も非応答者も、疾患の進行性から予測されるように、次の2年間の過程にわたって歩行速度の緩やかな低下を示すが、その低下は、二つの群の間で類似している。2年後も、時間測定歩行応答者は、平均歩行速度が当初のベースラインより速い。
【０３８３】
図32は、例えば図31に示される先の試験のデータに等しいが、二重盲検試験についての当初のベースライン測定から68週間までの期間にわたるより短い期間を網羅するMS-F204及びMS-F204EXT試験のデータを示す。これらの試験から導かれる結論は同じである。即ち、時間測定歩行応答者は、(データ締切りの時点において)試験の持続期間にわたって歩行速度に関する有利性を継続的に示す。
【０３８４】
2.試験目的
この中間分析の目的は、多発性硬化症と診断された患者の治療における4-アミノピリジン-SRの三つの非盲検延長試験(MS-F202、MS-F203及びMS-F204)による有効性尺度を分析して、これらのデータが先の二重盲検試験から導かれた結論と一致しているかどうかを判断することであった。
【０３８５】
それらの試験は、4-アミノピリジン-SRによる治療が、プラセボと比較して、相当な比率の患者(「時間測定歩行応答者」)における歩行速度の向上をもたらすことを示しており、成果は、長期間にわたって維持され、臨床的に有意であることが示されている。
【０３８６】
3.調査計画
3.1.試験の情報及び設計
MS-F202は、米国及びカナダの24施設による第2相二重盲検プラセボ対照並行群の20週間の試験であった。試験は、10、15及び20mg b.i.d.の投与量をプラセボに対して比較し、先の第2相の試験(MS-F201)で観察された歩行速度及び脚強度に対する効果を確認するように設計された。最初の1週間のスクリーニング試験後フェーズ及び次の2週間の単盲検プラセボ導入フェーズの後、患者は、2週間の用量漸増期間に入り、12週間にわたる一定投与量のプラセボ、10mg、15mg、20mgの4-アミノピリジン-SR b.i.d.の投与期間、次いで1週間の用量漸減期間及び2週間の無治療期間がそれに続いた。全体で206人の患者を四つの治療群の一つに対して無作為化した(47人にプラセボを与え、52人に10mg b.i.d.を与え、50人に15mg b.i.d.を与え、57人に20mg b.i.d.を与えた)。全体で195人の患者(94.7%)が試験を完了した。
【０３８７】
MS-F202EXTは、MSの患者に対する4-アミノピリジン-SRの継続治療の多施設非盲検延長試験である。この試験では、以前にMS-F202、MS-F203及びMS-F204に参加した多発性硬化症患者における4-アミノピリジン-SRの長期的な安全性、忍容性及び活性を評価する。2008年11月30日時点の監視報告によれば、全体で93人の患者(52.5%)が活性を維持した。この報告には、MS-F202EXTに参加し、MS-F202にも参加した患者が含まれる。
【０３８８】
MS-F203は、10mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SRの安全性及び有効性を試験するように設計されたフェーズ3二重盲検プラセボ対照並行群の21週間の試験であった。治療期間は、スクリーニング後の1週間及び2週間の単盲検プラセボ導入、並びにその後の一定投与量の10mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SRによる14週間の二重盲検治療期間、及び4週間の無治療フォローアップ期間から構成されていた。米国及びカナダの33施設全体で301人の患者を二つの治療群の一つに対して3:1の比で無作為化した(229人に10mg b.i.d.を与え、72人にプラセボを与えた)。301人の無作為化患者のうち、1人の患者に薬物を与えず、ベースラインご評価が存在しないために4人の患者をITT集団から除外した。全体で283(94%)の無作為化患者が試験を完了した。
【０３８９】
MS-F203EXTは、MSの患者に対する10mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SRによる継続治療の多施設非盲検延長試験である。この試験では、以前にMS-F203に参加した多発性硬化症患者における4-アミノピリジン-SRの長期的な安全性、忍容性及び活性を評価する。全体で272人の患者をスクリーニングし、269人の患者を登録した。2008年11月30日現在の監視報告によれば、全体で187人(69.7%)の患者が活性を維持していた。
【０３９０】
MS-F204は、10mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SRの安全性及び有効性を試験するように設計されたフェーズ3二重盲検プラセボ対照並行群の14週間の試験であった。治療期間は、スクリーニング後の1週間及び2週間の単盲検プラセボ導入、並びにその後の一定投与量の10mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SRによる9週間の二重盲検治療期間、及び2週間の無治療フォローアップ期間から構成されていた。米国及びカナダの39施設全体で239人の患者を二つの治療群、即ち10mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SR群(n=120)又はプラセボ群(n=119)の一つに対して1:1の比で無作為化した。有効性に関する治療群の比較は、最初の8週間の二重盲検治療に基づいていた。最初の1週間の二重盲検治療において、投与間隔活性の終了を評価した。全体で227人(95%)の患者が試験を完了した。
【０３９１】
MS-F204EXTは、臨床的に明確な多発性硬化症を有する患者に対する4-アミノピリジン-SRによる継続治療の長期多施設非盲検延長試験である。この試験は、MS-F204試験を完了する患者が、10mg b.i.d.の投与量の4-アミノピリジン-SRによる治療を完了することを可能にするように設計された。患者は、参加を完了するのであれば、MS-F204試験への参加期間中に活性薬物が与えられたか、又はプラセボが与えられたかに関わらず、資格を有する。全体で219人の患者をスクリーニングし、214人の患者を登録した。2008年11月30日時点の継続的監視によれば、全体で184人の患者(86.0%)が活性を維持していた。
【０３９２】
3.2.有効性評価
25フィート時間測定歩行(T25FW)試験は、患者の身体的障害に対する疾患及びその進行の総体的な影響を評価するために多発性硬化症の専門家によって広く使用されている歩行障害の定量的測定である。T25FWが測定された各来院において、この試験のために用意されたストップウォッチを使用して、二つの評価を実施し、各評価を完了するための時間を秒単位で記録し、最も近い10分の1秒の単位まで丸めた。個々の評価では、25フィート又はフィート単位の実際の歩行距離を、歩行を完了するのに要した(秒単位の)時間で割ることによって歩行速度(毎秒フィート)を導いた。患者毎に、特定の試験来院についての歩行速度を二つの評価の歩行速度の平均値として計算した。いずれかの評価が欠落した場合は、欠落していない評価を平均値の推定値として使用した。いずれの評価も実施されなかった場合、又は歩行時間データが欠落した場合は、その来院についての歩行速度を欠落と見なした。
【０３９３】
ベースライン歩行速度を、二重盲検親試験において二重盲検投薬を受ける前のすべての歩行速度測定値の平均値と定義した。ベースライン歩行速度をベースライン後歩行速度から引くことによって、親試験における任意のスケジュール来院でのベースラインからの変化を導いた。ベースラインからの変化をベースライン歩行速度で割り、100を掛けることによって、ベースラインからの変化率を導いた。したがって、正の値が、歩行機能の改善を示す。
【０３９４】
無作為化二重盲検試験MS-F203及びMS-F204において、時間測定歩行応答者を、予測的に、二重盲検治療期間を通じての4回の来院時のうち少なくとも3回についてのT25FWによる歩行速度が、4回の治療前来院及び第1の治療後来院(即ち5回の無薬測定)のいずれについての最大歩行速度より速い患者と定義した。すべての他の患者を時間測定歩行非応答者に分類した。試験の主要エンドポイントは、治療群(4-アミノピリジン-SR及びプラセボ)内の時間測定歩行応答者の比率であった。この時間測定歩行応答分析は、MS-F202試験のデータのレトロスペクティブな分析の過程で提案された。
【０３９５】
延長試験において、「時間測定歩行延長時応答者」を、最初の年の試験を通じての有薬治療来院(MS-F203EXT及びMS-F204EXTについてのvisit 1〜4)の大多数について、親試験又は延長試験におけるあらゆる無薬治療を通じて患者に対して以前に測定された最大歩行速度より速い歩行速度を達成した患者と定義した。
【０３９６】
3.3.試験スケジュール
25フィート時間測定歩行が測定されたMS-F202/MS-F203/MS-F204及びMS-F202EXT/MS-F203EXT/MS-F204EXT試験における来院のスケジュールをそれぞれ表18及び表19に示す。
【表１９】
2012517449.tif 000024
【表２０】
2012517449.tif 000025
【０３９７】
3.4.統計及び分析計画
有効性の分析は、三つの二重盲検試験の一つに参加し、対応する延長試験において少なくとも一つのベースライン後歩行速度測定値を有したすべての患者に基づいていた。結果を試験対(即ち親試験及び延長試験)によって示す。
【０３９８】
以下の分析を実施した。
【０３９９】
1. 延長試験における延長時の時間測定歩行応答の頻度及び親試験における時間測定歩行応答との関係を延長試験の各々において要約した。
【０４００】
2.来院期間に関する25フィート時間測定歩行による歩行速度の平均変化率を、親試験及び延長試験についての応答者分析群によるグラフの形で示した。
【０４０１】
3.さらに、来院期間に関する25フィート時間測定歩行による歩行速度の平均変化率を親試験及び延長試験の両方における様々な応答状態(即ち、二重盲検時非応答者と延長時非応答者、二重盲検時非応答者と延長時応答者、二重盲検時応答者と延長時非応答者、及び二重盲検時応答者と延長時応答者)、並びに親試験におけるプラセボ治療と延長試験における延長時応答者(即ち、プラセボと延長時非応答者及びプラセボと延長時応答)との関係によって示した。
【０４０２】
4.各延長試験についての延長時の時間測定歩行応答者と延長時の時間測定歩行非応答者との被験者総合所見(SGI)及び臨床医総合所見(CGI)の平均スコアを比較することによって延長時の時間測定歩行応答基準の臨床的意義を評価した。
【０４０３】
5.利用可能であれば、総合障害度評価尺度(EDSS)スコアのベースラインからの変化を延長時の時間測定歩行応答者と非応答者との間で比較した。EDSSスコアは、延長試験において2年毎に測定されたため、最近の試験MS-F204EXTに対してはまだ利用可能でなかった。
【０４０４】
4.試験患者
4.1.患者の内訳
三つの試験を通じての患者の内訳の概要を以下の表20に示す。中間データの時点での試験集団は、a)延長試験に登録され、以前に二重盲検親試験に登録された患者、及びb)三つの延長試験の一つにおいて少なくとも一つのベースライン後有効性歩行速度測定値をも有した患者から構成されていた。
【表２１】
2012517449.tif 000026
【０４０５】
4.2.患者定着率
以下のカプラン・マイヤープロットは、延長時の時間測定歩行応答者と延長時の時間測定歩行非応答者による三つの延長試験における経時的な患者の定着率を示す。
【０４０６】
MS-F202EXT試験において、図33に示されるように、6カ月から1年の期間を通じて延長時の時間測定歩行応答者間の脱落率がより高かった。これらの脱落の多くは、試験における最大投与量が、最初に20mg b.i.d.から15mg b.i.d.に、次いで10mg b.i.d.に減じられたときに生じた。これらの患者は、投与量が減じられたときに、投与量の減少が治療便益の低下を招くであろうと思って、継続するのでなく試験を中止することが最も多かった。しかし、投与量が10mg b.i.d.の一定値を維持した後は、延長時の時間測定歩行応答者群における患者定着率が(約70%の)一定値に保たれたのに対して、延長時の時間測定歩行非応答者間の脱落率が着実に増加した。約36カ月後、延長時の時間測定歩行非応答者の脱落率は、延長時の時間測定歩行応答者に認められる脱落率を超えた。生存曲線プロファイルの平滑度の差は、二つの応答群の分母の差によるものであることに留意されたい。
【０４０７】
MS-F203EXT試験において、小さな全中断率が、約3カ月目に延長時の時間測定歩行応答者に認められ(図34)、その後試験の持続期間にわたってほぼ一定に保たれた。対照的に、非応答者については試験の開始から中断率の着実な増加が認められた。曝露間隔の終了時では、延長時の時間測定歩行非応答者の中断率が、応答者の中断率のほぼ2倍であった。
【０４０８】
MS-F204EXT試験において、図35に示されるように、定着率は、特に最初の6カ月間の曝露を通じて先の試験に追従しているようである。
【０４０９】
有効性評価
5.1.患者数
MS-F202/MS-F202EXTにおける有効性分析は、親試験及び延長試験の両方に参加し、MS-F202EXTにおける少なくとも一つのベースライン後有効性歩行速度測定値を有した134人の患者に基づいていた。
【０４１０】
MS-F203/MS-F203EXTにおいて、有効性分析は、親試験及び延長試験の両方に参加し、MS-F203EXTにおける少なくとも一つのベースライン後有効性歩行速度測定値を有した265人の患者に基づいていた。
【０４１１】
MS-F204/MS-F204EXTにおいて、有効性分析は、親試験及び延長試験の両方に参加するとともに、MS-F204EXTにおける少なくとも一つのベースライン後有効性歩行速度測定値を有した213人の患者に基づいていた。
【０４１２】
5.2.個体群統計及び他のベースライン特性
本実施例に含まれるMS-F202EXT試験における134人の患者は、86人(64.2%)が女性で、48人(35.8%)が男性であった。患者の大多数が白人の129人(96.3%)であり、黒人の2人(1.5%)、ラテンアメリカ系の2人(1.5%)、そしてその他に分類される人種の1人(0.7%)がそれに続いていた。患者の平均年齢、平均体重及び平均身長は、それぞれ50.0歳(範囲:28〜67歳)、75.29キログラム(範囲:41.4〜145.5キログラム)及び168.96センチメートル(範囲:144.8〜200.7センチメートル)であった。患者の半数をわずかに下回る63人(47.0%)が二次進行性多発性硬化症の疾患経過型を有し、残りの患者は、37人(27.6%)の再発性緩解と34人(25.4%)の一次進行性MSとにほぼ等分されていた。疾患の平均持続期間は、11.38年(範囲:0.1〜34.5年)であり、スクリーニングにおける平均総合障害度評価尺度(EDSS)スコアは5.72(範囲:3.0〜6.5)であった。平均ベースライン歩行速度は2.010フィート/秒(範囲:0.35〜6.25)であった。親試験の治療及びプラセボ群は、すべてのベースライン個体群統計及び疾患特性変数に関して同等であった。
【０４１３】
MS-F203EXTに対して検討された265人の患者のうち、180人(67.9%)の女性及び85人(32.1%)の男性が存在した。患者の大多数が白人の248人(93.5%)であり、黒人の11人(4.2%)、アジア/太平洋島民の4人(1.5%)、そしてラテンアメリカ系の2人(0.8%)がそれに続いていた。患者の平均年齢、平均体重及び平均身長は、それぞれ52.1歳(範囲:26〜71歳)、75.38キログラム(範囲:39.1〜145.8キログラム)及び168.58センチメートル(範囲:137.2〜198.1センチメートル)であった。患者の半数をわずかに上回る139人(52.5%)が二次進行性多発性硬化症の疾患経過型を有し、残りの患者は、76人(28.7%)が再発性緩解に分類され、39人(14.7%)が一次進行性に分類され、11人(4.2%)が進行性再発に分類された。疾患の平均持続期間は、13.58年(範囲:0.4〜41.7年)であり、スクリーニングにおける平均総合障害度評価尺度(EDSS)スコアは5.76(範囲:2.5〜7.0)であった。平均ベースライン歩行速度は2.129フィート/秒(範囲:0.49〜3.55)であった。親試験における治療及びプラセボ群は、すべてのベースライン個体群統計及び疾患特性変数に関して同等であった。
【０４１４】
MS-F204EXTでは、この報告に含まれる213人の患者が、143人(67.1%)の女性及び70人(32.9%)の男性から構成されていた。患者の大多数が白人の199人(93.4%)であり、黒人の7人(3.3%)、ラテンアメリカ系の6人(2.8%)、そしてその他に分類される人種の1人(0.5%)がそれに続いていた。患者の平均年齢、平均体重及び平均身長は、それぞれ51.8歳(範囲:24〜70歳)、77.35キログラム(範囲:41.4〜151.3キログラム)及び168.43センチメートル(範囲:139.7〜198.1センチメートル)であった。患者の約半数の108人(50.7%)が性硬化症の疾患経過型を有し、残りの患者は、残りの患者は、73人(34.3%)が再発性緩解MSを有し、25人(11.7%)が一次進行性MSを有し、7人(3.3%)が進行性再発MSを有すると判断された。疾患の平均持続期間は、14.25年(範囲:0.1〜45.6年)であり、スクリーニングにおける平均総合障害度評価尺度(EDSS)スコアは5.69(範囲:1.5〜7.0)であった。ベースライン歩行速度の平均値は2.179フィート/秒(範囲:0.51〜3.41)であった。親試験における治療及びプラセボ群は、すべてのベースライン個体群統計及び疾患特性変数に関して同等であった。
【０４１５】
5.3.有効性結果
5.4.応答者分析-MS-F202EXT
5.4.1.1.応答率
MS-F202EXTにおいて、全体で23人(17.2%)の患者が延長時の時間測定歩行応答者に分類された。親試験(MS-F202)の4-アミノピリジン-SR治療群の時間測定歩行応答者のうちの11人(25.6%)が継続的に延長時の時間測定歩行応答者であり、親試験の4-アミノピリジン-SR治療時間測定歩行応答者のうちの7人(11.1%)及びプラセボ治療患者のうちの5人(17.9%)も延長時の時間測定歩行応答者と認定された(表21)。
【表２２】
2012517449.tif 000027
【０４１６】
5.4.1.2.歩行速度のベースラインからの平均変化率
親試験及び最初の2年間の延長試験にわたるMS-F202/MS-F202EXT試験における延長時の時間測定歩行応答者群による歩行速度のベースラインからの平均変化率を図36に示す。図36のデータは、延長時の時間測定歩行応答者が、群として、投与間隔全体を通じて経時的な歩行速度のより大きな改善の傾向を示した。対照的に、延長時の時間測定歩行非応答者は、群として、延長フェーズを通じて歩行速度の低下の小さな傾向を示した。
【０４１７】
延長時の時間測定歩行応答者では、歩行速度は、平均で、最初の3回の来院(visit 2、4及び6)では二重盲検試験のベースライン歩行速度より40%速く、visit 10及び12では約32〜35%までわずかに低下し、visit 14では38%まで増加した。
【０４１８】
対照的に、延長時の時間測定歩行非応答者の速度の平均変化率は、最初の3回の来院時のベースラインからの約10%の低下及び次の3回の来院時の20%の低下を示した。親試験における2カ月目から4カ月目の非応答者間の歩行速度の見かけの増加は、容易に解釈可能ではないが、単調に増加する歩行速度を示す応答者と比べて、非応答者の歩行速度は、4カ月目の後に単調な低下を示す。
【０４１９】
さらに、親試験と延長試験との間の4-アミノピリジン-SR治療応答状態による歩行速度の変化を示すために、図37に示されるように、両試験を通じての歩行速度のベースラインからの平均変化率を応答者状態によって表した。親試験及び延長試験を通じての治療に対する四つの異なるタイプの応答が存在する。1)二重盲検時非応答者対延長時応答者;2)二重盲検時応答者対延長時非応答者;3)二重盲検時非応答者対延長時非応答者;及び4)二重盲検時応答者対延長時応答者。
【０４２０】
延長時の時間測定歩行応答者としても認定された二重盲検試験の時間測定歩行非応答者は、群として、二重盲検の過程にわたる歩行速度の増加の緩い傾向を示した。この傾向は、延長試験でも持続して、延長治療期間を通じて歩行速度の30%を超える平均改善率をもたらした。
【０４２１】
逆に、延長時の時間測定歩行応答者に認定されなかった二重盲検試験の時間測定歩行応答者は、群として、二重盲検試験を通じて歩行速度の約20%の増加を示したが、延長治療期間を通じてベースラインからの約10%の低下を示した。
【０４２２】
親試験においてプラセボで治療され、次いで延長試験において4-アミノピリジン-SRで治療された患者に対する長期的効果を確認するために、親試験におけるプラセボ治療と延長試験における延長時の時間測定歩行応答者との関係による歩行速度のベースラインからの平均変化率を図38に示す。
【０４２３】
二重盲検試験においてプラセボで治療された延長時の時間測定歩行応答者は、群として、二重盲検試験の過程にわたる歩行速度の増加の強い傾向を示した。この傾向は、延長試験でも持続して、当初のベースライン歩行速度に対して30%を超える歩行速度の平均改善率をもたらしたが、患者の数が少数であることから、二重盲検試験及び延長試験の過程にわたって歩行速度が大きく変動している。二重盲検試験においてプラセボで治療された延長試験の延長時の時間測定歩行非応答者は、群として、二重盲検試験を通じてベースラインからの小さな低下を示し、それは、延長試験中も持続し、全般的には、二重盲検試験において4-アミノピリジンに対して無作為化された患者のより広範な状況と一致していた。
【０４２４】
5.4.1.3.SGI及びCGI分析
延長時間測定応答基準の臨床的意義をさらに評価するために、平均被験者総合所見(SGI)スコア(表24)及び平均臨床医総合所見(CGI)スコア(表27)を延長時の時間測定歩行応答者と延長時の時間測定歩行非応答者との間で比較した。延長時の時間測定歩行応答者群及び中心を主たる効果とする分散(ANOVA)モデルの分析により二面的なp値を得た。
【表２３】
2012517449.tif 000028
【表２４】
2012517449.tif 000029
【０４２５】
MS-F202EXTにおいて、延長期間を通じての平均SGIは、延長時の時間測定歩行応答者が4.86単位であるのに対して、延長時の時間測定歩行非応答者が4.66単位であった。ここでは、より大きな値が肯定的な患者評価を示す。延長期間を通じての平均CGIは、延長時の時間測定歩行応答者が3.44単位であるのに対して、延長時の時間測定歩行非応答者が3.69単位であった。ここでは、より小さい値が肯定的な臨床医評価を示す。それらの結果は、これらの二つの応答者群の間に統計的に有意な差が存在し(各々についてp<0.001)、SGI及びCGIの両方について延長時の時間測定歩行応答者が有利であることを示していた。加えて、歩行速度の平均変化率は、延長時の時間測定歩行応答者が、群として、延長時の時間測定歩行非応答者との比較により歩行速度の30%を超える改善率を示したことを示している。これらの観察結果は、25フィート時間測定歩行の20%の変化率が臨床的に意味があること、並びにそのような観察された変化が、治療の臨床的便益に関連する患者及び臨床医報告成果と近似することを示した前の試験発表と一致している。
【０４２６】
5.4.1.4.総合障害度評価尺度(EDSS)スコアのベースラインからの変化
MS-F202EXTにおいて、非盲検治療期間を通じてのEDSSスコアのベースラインからの平均変化は、延長時の時間測定歩行応答者が-0.23であるのに対して、延長時の時間測定歩行非応答者が0.45であった(表30)。ここでは、負の値が障害状態の改善を示す。それらの結果は、これらの二つの応答者群の間に統計的に有意な差が存在し(p<0.018)、延長時の時間測定歩行応答者が有利であることを示していた。加えて、延長時の時間測定歩行応答者のEDSSの負の変化は、また、当初の二重盲検試験におけるベースライン評価からの改善を示していた。
【表２５】
2012517449.tif 000030
【０４２７】
5.4.2.応答者分析-MS-F203EXT
5.4.2.1.応答率
MS-F203EXTにおいて、全体で66人(24.9%)の患者を延長時の時間測定歩行応答者に分類した。親試験の4-アミノピリジン-SR治療群の時間測定歩行応答者のうちの30人(42.9%)が、継続的に延長時の時間測定歩行応答者であり、親試験の4-アミノピリジン-SR治療群の時間測定歩行非応答者のうちの25人(19.7%)及びプラセボ治療患者のうちの11人(16.2%)が、延長時の時間測定歩行応答者に認定された(表22)。
【表２６】
2012517449.tif 000031
【０４２８】
5.4.2.2.歩行速度のベースラインからの平均変化率
親試験及び最初の2年間の延長試験にわたるMS-F203/MS-F203EXT試験における延長時の時間測定歩行応答者群による歩行速度のベースラインからの平均変化率を図39に示す。
【０４２９】
その観察結果は、延長時の時間測定歩行応答者について、各延長試験来院時の平均歩行速度が、延長試験期間の最初の年を通じての二重盲検試験からのベースライン歩行速度より30%速い速度をわずかに上回り、後の二つの来院(visit 5及び6)において約23%まで低下したことを示す。対照的に、延長時の時間測定歩行非応答者は、第1及び第2の年の最後にベースライン歩行速度からのわずかな低下を示したが、visit 1の最初の2週間の治療後に小さな増加を示した。加えて、図39のデータは、延長時の時間測定歩行応答者が、群として、二重盲検期間を通じての歩行速度のより大きな治療関連増加によって積み重ねられた二重盲検試験の無治療部分における経時的な歩行速度の改善の傾向を示したことも示している。
【０４３０】
両試験を通じての歩行速度のベースラインからの平均変化率を応答者状態によって図40に示す。本明細書に記載されているように、治療に対して四つの異なる応答が存在する。
【０４３１】
延長時の時間測定歩行応答者としても認定された二重盲検試験の時間測定歩行非応答者は、群として、二重盲検試験の過程にわたって歩行速度の増加の傾向を示した。この傾向は、延長試験において強くなり、当初のベースラインに対する歩行速度の平均改善率が30%を超え、visit 3では約40%に達した。
【０４３２】
対照的に、延長時の時間測定歩行応答者に認定されなかった二重盲検試験の時間測定歩行応答者は、群として、二重盲検試験を通じて歩行速度の約20%の増加を示したが、2年間の延長治療期間にわたって歩行速度の低下に向かう傾向を示した。
【０４３３】
親試験においてプラセボで治療された患者の延長試験を通じての歩行速度のベースラインからの平均変化率を図41に示す。図41は、プラセボ治療患者の中の延長時の時間測定歩行応答者が、延長時の時間測定歩行非応答者と比較して、二重盲検試験中のフォローアップ来院において同様の改善の傾向を示したことを示している。それは、延長時の時間測定歩行応答者が、群として、延長時の時間測定歩行非応答者と比較して治療期間中に改善の傾向を示したが、この改善は、この群における後の非盲検治療に対する応答より規模がはるかに小さかったことも示している。延長試験における全体的な改善は、図39で延長時の時間測定歩行応答者について認められるものと類似していた。当初プラセボで治療された患者の中の延長時の時間測定歩行非応答者は、最初の2週間の治療(visit 1)の後に小さな増加があったことを除いて、歩行速度のベースラインからの変化をほとんど示さなかった。
【０４３４】
5.4.2.3.SGI及びCGI分析
平均被験者総合所見(SGI)スコア(表25)及び平均臨床医総合所見(CGI)スコア(表28)を延長時の時間測定歩行応答者と非応答者との間で比較した。8.4.1.3.に記載されるように、延長時の時間測定歩行応答者群及び中心を主たる効果とする分散(ANOVA)モデルの分析によりp値を得た。
【表２７】
2012517449.tif 000032
【表２８】
2012517449.tif 000033
【０４３５】
MS-F203EXTにおいて、延長期間を通じての平均SGIは、延長時の時間測定歩行応答者が5.28単位であるのに対して、延長時の時間測定歩行非応答者が4.74単位であり、延長期間を通じての平均CGIは、延長時の時間測定歩行応答者が3.24単位であるのに対して、延長時の時間測定歩行非応答者が3.68単位であった。それらの結果は、これらの二つの応答者群の間に統計的に有意な差が存在し(各々についてp<0.001)、SGI及びCGIの両方について延長時の時間測定歩行応答者が有利であることを示していた。この観察結果は、MS-F202EXT試験で認められたものと類似しており、延長時応答基準の臨床的意義を裏付けるものである。
【０４３６】
5.4.2.4.総合障害度評価尺度(EDSS)スコアのベースラインからの変化
MS-F203EXTにおいて、非盲検治療期間を通じてのEDSSスコアのベースラインからの平均変化は、延長時の時間測定歩行応答者が-0.06であるのに対して、延長時の時間測定歩行非応答者が0.35であった(表31)。それらの結果は、これらの二つの応答者群の間に統計的に有意な差が存在し(p<0.001)、延長時の時間測定歩行応答者が有利であることを示していた。
【表２９】
2012517449.tif 000034
【０４３７】
5.4.3.応答者分析-MS-F204EXT
5.4.2.1.応答率
MS-F204EXTにおいて、全体で99人(46.5%)の患者を延長時の時間測定歩行応答者に分類した。その中で、親試験の4-アミノピリジン-SR治療群の時間測定歩行応答者のうちの34人(69.4%)が、継続的に延長時の時間測定歩行応答者に認定され、親試験の4-アミノピリジン-SR治療群の時間測定歩行非応答者のうちの15人(25.0%)及びプラセボ治療患者のうちの50人(48.1%)が、延長時の時間測定歩行応答者に認定された(表23)。
【０４３８】
中間データ締切りの時点(2008年11月30日)において、1年間の曝露を超えるデータ点がほとんど入手できなかった。MS-F203EXTについて示されている1年間の曝露の結果と比較すると、表26は、親MS-F204のプラセボ応答者間の応答のより大きな増加を示している。4-アミノピリジン-SR親試験の応答者及び非応答者の両方が、MS-F204EXTにおいてMS-F203EXTの最初の年に認められた応答率より高い応答率を示した。
【表３０】
2012517449.tif 000035
【０４３９】
5.4.3.2.歩行速度のベースラインからの平均変化率
親試験及び延長試験についての歩行速度のベースラインからの平均変化率を図42に示す。MS-F203EXTの結果と同様に、延長時の時間測定歩行応答者の歩行速度の平均増加率は、二重盲検試験のベースライン歩行速度と比較して30%速い速度をわずかに上回っていた。延長時の時間測定歩行非応答者は、最初の2週間の治療(visit 1)の後の小さな増加を除いて、ベースライン歩行速度からの変化をほとんど示さなかった。
【０４４０】
MS-F202/MS-F202EXT及びMS-F203/MS-F203EXT試験で認められたように、延長時の時間測定歩行応答者は、群として、延長時の時間測定歩行非応答者と比較して二重盲検試験を通じての歩行速度の大きな改善を示した。延長時の時間測定歩行応答者が、群として、歩行速度のより大きな治療関連増加に重ねられる二重盲検試験の無治療部分における経時的な改善を示す傾向もあった(即ち、2週間の治療後フォローアップ来院においていくらかの改善が維持された)。延長時の時間測定歩行非応答者は、群として、フォローアップ来院においてベースラインからの歩行速度のわずかな低下を示した。
【０４４１】
両試験を通じての歩行速度のベースラインからの平均変化率を親及び延長試験応答者状態によって図42に示す。MS-F202/MS-F202EXT及びMS-F203/MS-F203EXT試験において記載されているように、歩行速度の変化は、延長時の時間測定歩行応答者群をこのようにして分析した場合に、より分かりやすくなる。
【０４４２】
親試験においてプラセボで治療された患者間の延長試験応答状態による歩行速度のベースラインからの平均変化率を図43に示す。その観察結果は、二重盲検試験におけるプラセボ治療患者間の延長時の時間測定歩行応答者が、延長時の時間測定歩行非応答者と比較して同様の歩行速度の改善傾向を示したことを示している。延長試験における全体的な改善は、MS-F203/MS-F203EXTにおける応答と同様の応答パターンをたどった。
【０４４３】
5.4.3.3.SGI及びCGI分析
平均被験者総合所見(SGI)スコア(表26)及び平均臨床医総合所見(CGI)スコア(表29)を延長時の時間測定歩行応答者と非応答者との間で比較した。延長時の時間測定歩行応答者群及び中心を主たる効果とする分散(ANOVA)モデルの分析によりp値を得た。
【表３１】
2012517449.tif 000036
【表３２】
2012517449.tif 000037
【０４４４】
MS-F204EXTにおいて、延長期間を通じての平均SGIは、延長時の時間測定歩行応答者が4.98単位であるのに対して、延長時の時間測定歩行非応答者が4.56単位であり、延長期間を通じての平均CGIは、延長時の時間測定歩行応答者が3.14単位であるのに対して、延長時の時間測定歩行非応答者が3.60単位であった。それらの結果は、これらの二つの応答者群の間に統計的に有意な差が存在し(各々についてp<0.001)、SGI及びCGIの両方について延長時の時間測定歩行応答者が有利であることを示していた。この観察結果は、MS-F202EXT及びMS-F203EXTで認められたものと類似していた。
【０４４５】
5.4.3.4.総合障害度評価尺度(EDSS)スコア
MS-F204EXT試験についてのベースライン後EDSS測定を非盲検試験に至る2年間で実施する。
【０４４６】
6.考察及び総合的結論
本実施例で扱う中間データでは、三つの継続中の非盲検試験(MS-F202EXT、MS-F203EXT及びMS-F204EXT)並びに対応する二重盲検試験(MS-F202、MS-F203及びMS-F204)によるデータに対して多くの有効性評価を実施した。分析は、一定投与量の10mg b.i.d. 4-アミノピリジン-SRから得られた結果に焦点をおく。
【０４４７】
所見:
以下の所見が得られた。
【０４４８】
1)二重盲検試験で観察された相当な比率の時間測定歩行応答者が、延長試験において継続的に応答者であった。
【０４４９】
2)延長時の時間測定歩行応答者の平均歩行速度は、二重盲検試験における当初の観察されたベースラインより30%を超えて上回っていた(改善を示す)。
【０４５０】
3)延長試験において延長時の時間測定歩行応答者に認定された患者は、二重盲検試験における時間測定非応答者と比較して、二重盲検試験において時間測定歩行応答者である確率が約2倍であった。
【０４５１】
4)延長試験における4-アミノピリジン-SRによる長期間の治療によって、二重盲検試験では時間測定歩行応答者に認定されなかった何人かの患者が延長時の時間測定歩行応答者になった。
【０４５２】
5)延長時の時間測定歩行応答者群の間に統計的に有意な差が存在し(各々についてp<0.001)、SGI及びCGIの両方について延長時の時間測定歩行応答者が有利であった。
【０４５３】
二重盲検プラセボ対照親試験MS-F202、MS-F203及びMS-F204に使用された、主要エンドポイントである時間測定応答に対する類似のアプローチを使用した、三つの長期延長試験MS-F202EXT、MS-F203EXT及びMS-F204EXTにおいて、相当な比率の患者に歩行速度の一貫的な改善が認められた。
【０４５４】
延長時の時間測定歩行応答者として特定された患者は、非盲検治療の少なくとも最初の年の全体にわたって約30%の初期二重盲検試験ベースラインからの歩行速度の平均改善率を示し、4-アミノピリジン-SRによる継続的長期治療は、歩行機能の向上に関してさらにより明白な有効性をもたらすことが示された。延長時の時間測定歩行応答者は、また、延長時の時間測定歩行非応答者より有意に良好な平均被験者総合所見、臨床医総合所見及びEDSSスコアのベースラインからの平均変化を示した。
【０４５５】
有効性結果:
MS-F202EXT試験において、全体で23人(17.2%)の患者を延長時の時間測定歩行応答者に分類した。親試験(MS-F202)の4-アミノピリジン-SR治療時間測定歩行応答者のうちの全体で11人(25.6%)が、継続的に延長時の時間測定歩行応答者であった。親試験の4-アミノピリジン-SR治療時間測定歩行非応答者のうちの7人(11.1%)が、延長時の時間測定歩行応答者になり、親試験のプラセボ治療患者のうちの5人(17.9%)が延長時の時間測定歩行応答者に認定された。
【０４５６】
MS-F203EXTにおいて、全体で66人(24.9%)の患者を延長時の時間測定歩行応答者に分類した。その中で、親試験(MS-F203EXT)の4-アミノピリジン-SR治療群の時間測定歩行応答者のうちの30人(42.9%)が、継続的に延長時の時間測定歩行応答者であり、親試験の4-アミノピリジン-SR治療群の時間測定歩行非応答者のうちの25人(19.7%)及びプラセボ治療患者のうちの11人(16.2%)が延長時の時間測定歩行応答者に認定された。
【０４５７】
MS-F204EXTにおいて、全体で99人(46.5%)の患者を延長時の時間測定歩行応答者に分類した。その中で、親試験の4-アミノピリジン-SR治療時間測定歩行応答者のうちの34人(69.4%)が、継続的に延長時の時間測定歩行応答者に認定され、親試験の4-アミノピリジン-SR治療時間測定歩行非応答者のうちの15人(25.0%)及びプラセボ治療患者のうちの50人(48.1%)が延長時の時間測定歩行応答者に認定された。
【０４５８】
延長時の時間測定歩行応答者群による歩行速度の平均変化率を、MS-F202/MS-F202EXT、MS-F203/MS-F203EXT及びMS-F204/MS-F204EXT試験対のための試験来院についてグラフ表示した。さらに、歩行速度の平均変化率を、それぞれ、二重盲検時間測定歩行応答者群及び延長時の時間測定歩行応答者群の亜群の応答状態(即ち、二重盲検時非応答者対延長時非応答者;二重盲検時非応答者対延長時応答者;二重盲検時応答者対延長時非応答者;及び二重盲検時応答者対延長時応答者)、並びに親試験におけるプラセボ治療と延長試験における延長時の時間測定歩行応答者との関係によって示した。
【０４５９】
二重盲検プラセボ対照親試験MS-F202、MS-F203及びMS-F204の主要エンドポイントの時間測定応答に対する類似のアプローチを使用した三つの長期延長試験MS-F202EXT、MS-F203EXT及びMS-F204EXTにおいて有意な比率の患者に歩行速度の一貫的な改善が認められた。
【０４６０】
患者が、最初の年の非盲検延長試験を通じての有薬治療来院時の大多数について、親試験又は延長試験におけるあらゆる無薬(非二重盲検治療)来院を通じて患者に対して以前に測定された最大歩行速度と比較して、速いT25FWによる歩行速度を達成した場合に、その患者を延長時の時間測定歩行応答者と定義した。延長試験において登録及び治療され、延長時の時間測定歩行応答者に認定された患者の比率は、MS-F202EXT、MS-F203EXT及びMS-F204EXTでそれぞれ17.2%、24.9%及び46.5%であった。MS-F203EXT及びMS-F204EXTにおける延長時の時間測定歩行応答率は、二つの親試験の4-アミノピリジン-SR治療群に認められた時間測定歩行応答率とわずかしか異なっていない(それぞれ34.8%及び42.9%)。
【０４６１】
何年間もの観察期間にわたる非応答者間の歩行障害の進行に反映される疾患の進行性にもかかわらず、非盲検試験の多年期間全体にわたって応答者間のベースラインに対する歩行速度の改善が認められることを想定すると、これらの応答は注目に値する。
【０４６２】
延長時の時間測定歩行応答者として特定された個々の患者は、二重盲検試験において時間測定歩行応答者であった患者の数が時間測定歩行非応答者であった患者の数の約2倍である。
【０４６３】
これらの延長試験によるデータは、所定時間において個々の患者の機能低下、安定又は改善の特定の軌跡が存在し、これらの軌跡が根本的な炎症疾患プロセスを反映し得ることを示している。
【０４６４】
群として、延長時の時間測定歩行応答者として特定された患者は、最初の年の非盲検治療全体にわたって、初期二重盲検試験ベースラインに対して約30%の歩行速度の持続的改善率を示し、2年目も20%未満に低下しなかった。さらに、延長時間測定応答者は、延長時の時間測定歩行応答者は、また、延長時の時間測定歩行非応答より有意に良好な被験者総合所見及び臨床医総合所見スコアを示した。これは、さらに、二重盲検試験及び延長試験で認められた改善の臨床的意義、並びに治療に対するこの歩行応答を特定するために使用された基準の有効性を確証づけるものである。
【０４６５】
2009年8月31日のデータ締切りに基づいて更新された中間データにより、曝露日数に関して以下の情報を見いだした。
【表３３】
2012517449.tif 000038
【０４６６】
したがって、1924日(即ち5年3カ月超)にわたるこれらの曝露日数に関連して、患者は歩行速度の改善を示す。したがって、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23若しくは24週間;2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、42、48、54、60及び63カ月;0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6及び6.5年の時点の各々において、且つそれらの時点の各々を超える時点において多発性硬化症における治療成果(例えば歩行速度の改善)が示される。
【０４６７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されているように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がそうでないことを明示する場合を除いて複数の言及を含むことにも留意されたい。したがって、例えば、「ニューロン」の言及は、一つ又は複数の「ニューロン」及び当業者に既知のその同等物等の言及である。
【０４６８】
本発明を、その特定の好適な実施形態を参照しながら相当に詳細に説明したが、他の形態も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の主旨及び範囲をこの明細所内に含まれる説明及び好適な形態に限定すべきでない。
【図１】
2012517449.tif 000039
【図２】
2012517449.tif 000040
【図３】
2012517449.tif 000041
【図４】
2012517449.tif 000042
【図５】
2012517449.tif 000043
【図６】
2012517449.tif 000044
【図７】
2012517449.tif 000045
【図８】
2012517449.tif 000046
【図９】
2012517449.tif 000047
【図１０】
2012517449.tif 000048
【図１１】
2012517449.tif 000049
【図１２】
2012517449.tif 000050
【図１３】
2012517449.tif 000051
【図１４】
2012517449.tif 000052
【図１５】
2012517449.tif 000053
【図１６】
2012517449.tif 000054
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年10月12日(2011.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症患者において歩行速度の改善を長期間にわたって持続させるための4-アミノピリジンの持続放出組成物であって、該長期間は少なくとも1年であり、該組成物は、4-アミノピリジンの10ミリグラムの投与量で1日2回投与される持続放出組成物。
【請求項２】
多発性硬化症患者において歩行速度の改善を長期間にわたって持続させるための医薬品を製造するための4-アミノピリジンの持続放出組成物の使用であって、該長期間は少なくとも1年であり、該組成物は、4-アミノピリジンの10ミリグラムの投与量で1日2回投与される使用。
【国際調査報告】
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