(57)【要約】  構造式（Ｉ）の芳香族複素環化合物は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である。本発明の化合物は、異常な脂質の合成及び代謝に関連する症状、例えば心血管系疾患、例えばアテローム性動脈硬化症；肥満；２型糖尿病；インスリン抵抗性；高血糖；メタボリックシンドローム；神経学的疾患；癌及び肝脂肪変の予防及び治療に有用である。
2012504557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2012504557.tif 000029
［式中、
Ｘ及びＹは各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｗは：
【化２】
2012504557.tif 000030
からなる群より選択されるヘテロアリールであり、
ここでＷはさらに、Ｒ４から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１は：
−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−Ｚ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
−Ｚ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＣＯＮＲ６Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＣＯＲ９、及び
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、
からなる群より選択され；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
各々のｍは独立して１〜３の整数であり；
各々のｎは独立して０〜３の整数であり；
各々のｐは独立して０〜３の整数であり；
ＴはＯ、Ｓ又はＮＲ５であり；
ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ５であり；
各々のＲ４は独立して：
水素、
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
からなる群より選択され；
Ｒ５は水素又はＣ１−４アルキルであって、ここでアルキルは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して：
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキル、からなる群より選択され、ここでアルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で選択されてもよく、かつここでフェニル及びシクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；
或いはＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；
各々のＲ８は独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ９は水素又はＲ８であり；
Ａｒはフェニル又はピリジルであり、その各々は：
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、及び
Ｃ３−６シクロアルキル、
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは水素又はＣ１−４アルキルであって、ここでアルキルは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；そして
Ｒｂ及びＲｃは各々独立して水素、フッ素又はＣ１−４アルキルであり、ここでアルキルは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；
或いはＲｂ及びＲｃは一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子を含んでもよい３員〜６員の飽和炭素環を形成する］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘ及びＹが両方ともＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが各々水素であり、かつＡｒがハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが：
【化３】
2012504557.tif 000031
からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＴがＯ又はＳである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＴがＳである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ及びＹが両方ともＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが各々水素であり、かつＡｒが、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが
【化４】
2012504557.tif 000032
からなる群より選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ及びＹが両方ともＮである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが各々水素であり、かつＡｒが、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体と組み合わせた請求項１による化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
哺乳動物におけるステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾病の治療のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記障害、症状又は疾病が２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１５】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
哺乳動物における２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療に用いるための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイルコエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である芳香族複素環化合物、並びにＳＣＤ活性によって媒介される症状又は疾病を制御、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心血管系疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経学的疾患；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；癌及び肝脂肪変を含む、異常な脂質の合成及び代謝に関連する症状及び疾病の制御、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３種の脂肪酸アシルコエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９のデサチュラーゼ）が、哺乳動物における食餌的な供給源から又は新規な合成に由来する一価及び多価の不飽和脂肪酸アシルＣｏＡにおいて二重結合を形成する役割をもつ。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ類（ＳＣＤ類）は、一価不飽和脂肪酸アシルＣｏＡ類におけるＣ９−Ｃ１０位置でのシス−二重結合の律速形成を触媒する。好適な基質はステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びワックスエステルの生合成において、主たる成分としてオレオイル及びパルミトオレオイル−ＣｏＡを生成する（Ｄｏｂｒｚｙｎ及びＮａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
ラット肝臓ミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に初めて単離され、特徴付けされた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒら、ＰＮＡＳ，７１：４５６５〜４５６９（１９７４））。以来、多数の哺乳動物ＳＣＤ遺伝子が、様々な種からクローニングされ、かつ研究されてきた。例えば、２種の遺伝子がラットから（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２；Ｔｈｉｅｄｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０〜１３２３５（１９８６），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２〜１０２９（１９９０））；４種の遺伝子がマウスから（（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；及び、２種の遺伝子がヒトから（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））、（Ｚｈａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉら、Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））同定されている。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与は、１９７０年代からラットとマウスにおいて知られていた（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことはさらに、ａ）ＳＣＤ１遺伝子中に自然突然変異を有するアセビア（Ａｓｅｂｉａ）マウス（Ｚｈｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失によるＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉら、ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）及びｃ）レプチン−誘発体重減少に際してのＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））、などの生物学的研究により支持されている。ＳＣＤ活性を薬理学的に阻害することの潜在的な利点は、マウスにおいてアンチセンス・オリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）で証明されている（Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯによる阻害は、マウスの初代肝細胞において脂肪酸合成を低下させ、脂肪酸酸化を増大させた。ＳＣＤ−ＡＳＯ類によるマウスの処置は、食物誘発の肥満を予防し、体脂肪蓄積、肝腫、脂肪症、食後の血漿インスリン及びグルコースレベルを低下させ、新たな脂肪酸合成を低下させ、脂質生合成遺伝子の発現を減少させ、肝臓と脂肪組織においてエネルギー消費を促進する遺伝子の発現を増加させた。したがって、ＳＣＤの阻害は、肥満及び関連する代謝性障害の治療における新規な治療戦略である。
【０００４】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇が、いくつかの共通する疾病過程に直接関与していることを支持する説得力のある症例が存在する。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患患者においては、上昇した肝臓脂質生合成がトリグリセリドの分泌につながっている（Ｄｉｒａｉｓｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３））；Ｄｏｎｎｅｌｌｙら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。脂肪組織におけるＳＣＤ活性の上昇はインスリン抵抗性の発症に密接に関連している（Ｓｊｏｇｒｅｎら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，５１（２）：３２８〜３５（２００７））。食事後の新規脂質生合成は肥満の患者で有意に増大される（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２〜２６１（２００１））。ＳＣＤ遺伝子のノックアウトは、血漿トリグリセリドを減少すること、体重増加を軽減すること、インスリン感受性を増加すること及び肝脂質の蓄積を低減することによってメタボリックシンドロームを改善する（ＭａｃＤｏｎａｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９（１）：２１７−２９（２００７））。高ＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの上昇、高い体格指数及び血漿ＨＤＬの低下を含む増大した心血管リスクの特性との間には、有意な相関がある（Ａｔｔｉｅら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ及びＩｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。ＳＣＤ−１のＲＮＡ干渉は、ヒトの腫瘍細胞生存を低減する（Ｍｏｒｇａｎ−Ｌａｐｐｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７（９）：４３９０−４３９８（２００７））。
【０００５】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチド以外のＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質アナログ［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ及びＰ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ及びＲｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、並びにすべてＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された国際特許出願公開：ＷＯ２００５／０１１６５３；ＷＯ２００５／０１１６５４；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５７；ＷＯ２００６／０１４１６８；ＷＯ２００６／０３４２７９；ＷＯ２００６／０３４３１２；ＷＯ２００６／０３４３１５；ＷＯ２００６／０３４３３８；ＷＯ２００６／０３４３４１；ＷＯ２００６／０３４４４０；ＷＯ２００６／０３４４４１；ＷＯ２００６／０３４４４６；ＷＯ２００６／０８６４４５；ＷＯ２００６／０８６４４７；ＷＯ２００６／１０１５２１；ＷＯ２００６／１２５１７８；ＷＯ２００６／１２５１７９；ＷＯ２００６／１２５１８０；ＷＯ２００６／１２５１８１；ＷＯ２００６／１２５１９４；ＷＯ２００７／０４４０８５；ＷＯ２００７／０４６８６７；ＷＯ２００７／０４６８６８；ＷＯ２００７／０５０１２４；ＷＯ２００７／１３００７５；ＷＯ２００７／１３６７４６及びＷＯ２００８／０７４８３５に開示された一連の複素環状誘導体を包含する。
【０００６】
肥満及び２型糖尿病の治療に有用なＳＣＤ阻害剤を開示するＭｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．に譲渡された多数の国際特許出願もまた発行されている：ＷＯ２００６／１３０９８６（２００６年１２月１４日）；ＷＯ２００７／００９２３６（２００７年１月２５日）；ＷＯ２００７／０５６８４６（２００７年５月２４日）；ＷＯ２００７／０７１０２３（２００７年６月２８日）；ＷＯ２００７／１３４４５７（２００７年１１月２９日）；ＷＯ２００７／１４３８２３（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００７／１４３８２４（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００８／０１７１６１（２００８年２月１４日）；ＷＯ２００８／０４６２２６（２００８年４月２４日）；ＷＯ２００８／０６４４７４（２００８年６月５日）及び米国特許出願公開第２００８／０１８２８３８号（２００８年７月３１日）。
【０００７】
ＷＯ２００８／００３７５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤として一連のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンアナログを開示し；ＷＯ２００７／１４３５９７及びＷＯ２００８／０２４３９０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としての複素環状誘導体を開示し、及びＷＯ２００８／０９６７４６（武田薬品工業に譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としてスピロ化合物を開示している。
【０００８】
小型分子ＳＣＤ阻害剤はまた、（ａ）Ｇ．Ｌｉｕら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ＳＣＤ１  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：３０８６−３１００（２００７）；（ｂ）Ｈ．Ｚｈａｏら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ａｒｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｎｅ  ＳＣＤ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：３３８８−３３９１（２００７）；及び（ｃ）Ｚ．Ｘｉｎら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ａｒｙｌ  ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：４２９８−４３０２（２００８）に記載されている。
【０００９】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な芳香族複素環化合物に関し、これは、非アルコール性脂肪肝臓疾患、心臓血管系疾患、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性に例示される上昇した脂質レベルに関係するものを含むが、これに限定されない、ＳＣＤ活性によって媒介される多様な症状及び疾病の治療及び／又は予防に有用である。
【００１０】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割については、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ），６８：１１３−１２１（２００３））に記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作の治療可能性については、Ａ．Ｄｏｂｒｚｙｎ及びＪ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ、「Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に記載されている。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要旨
本発明は構造式Ｉの芳香族複素環化合物に関する。
【００１２】
【化１】
2012504557.tif 000003
【００１３】
これらの芳香族複素環化合物は、ＳＣＤの阻害剤として有効である。したがって、これらはＳＣＤの阻害に応答する障害、例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び癌の治療、制御又は予防に有用である。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物にも関する。
【００１５】
本発明はまた、それを必要とする患者に本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾病又は症状の治療、制御又は予防のための方法にも関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び癌を治療、制御又は予防する方法にも関する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物と当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる、肥満の治療、制御又は予防のための方法にも関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物と当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる、２型糖尿病の治療、制御又は予防のための方法にも関する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物と当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる、インスリン抵抗性の治療、制御又は予防のための方法にも関する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物と当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防のための方法にも関する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物と当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる、脂質障害の治療、制御又は予防のための方法にも関する。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物と当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる、メタボリックシンドロームの治療、制御又は予防のための方法にも関する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物と当該症状の治療に有用であることが知られている別の薬剤の治療有効量とを組み合わせて投与することによる、癌の治療、制御又は予防のための方法にも関する。
【００２４】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用な芳香族複素環化合物に関連する。本発明の化合物は、構造式Ｉで記載され、そして薬学的に許容されるその塩である：
【００２５】
【化２】
2012504557.tif 000004
【００２６】
［式中、
Ｘ及びＹが各々独立してＣＨ又はＮであり；
Ｗが下記の基からなる群より選択されるヘテロアリールであり：
【００２７】
【化３】
2012504557.tif 000005
【００２８】
ここでＷはさらに、Ｒ４から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ１は：
−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−Ｚ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
−Ｚ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−４アルキル、
−（ＣＨ２）ｎＯＲ６、
−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ８、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＣＯＮＲ６Ｒ７、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＣＯＲ９、及び
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、
からなる群より選択され；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
各々のｍは独立して１〜３の整数であり；
各々のｎは独立して０〜３の整数であり；
各々のｐは独立して０〜３の整数であり；
ＴはＯ、Ｓ又はＮＲ５であり；
ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ５であり；
各々のＲ４は独立して：
水素、
ハロゲン、
シアノ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニル、
からなる群より選択され；
Ｒ５は水素又はＣ１−４アルキルであって、ここでアルキルは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；
Ｒ６及びＲ７は各々独立して：
水素、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
Ｃ１−６アルキル、からなる群より選択され、ここでアルキルは、フッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、またここでフェニル及びシクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；
或いはＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、ここでアルキル及びアルコキシは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；
各々のＲ８は独立してＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルはフッ素及びヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ９は水素又はＲ８であり；
Ａｒはフェニル又はピリジルであり、その各々は：
ハロゲン、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ、
１〜５個のフッ素で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ、及び
Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されてもよく；
Ｒａは水素又はＣ１−４アルキルであって、ここでアルキルは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；そして
Ｒｂ及びＲｃは各々独立して水素、フッ素又はＣ１−４アルキルであり、ここでアルキルは１〜５個のフッ素で置換されてもよく；
或いはＲｂ及びＲｃは一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択されるヘテロ原子を含んでもよい３員〜６員の飽和炭素環を形成する。
【００２９】
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｘ及びＹが両方ともＮである。この実施態様のあるクラスでは、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは各々水素であり、かつＡｒはハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニルである。
【００３０】
本発明のこの化合物の第二の実施態様では、Ｗは下記の群から選択されるヘテロアリールであり：
【００３１】
【化４】
2012504557.tif 000006
この実施態様のあるクラスでは、ＴはＯ又はＳである。このクラスのあるサブクラスでは、ＴはＳである。
【００３２】
この実施態様の第二のクラスでは、Ｘ及びＹは両方ともＮである。このクラスのサブクラスでは、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは各々水素であり、かつＡｒは、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニルである。
【００３３】
本発明のこの化合物の第三の実施態様では、Ｗは下記の群から選択されるヘテロアリールである：
【００３４】
【化５】
2012504557.tif 000007
【００３５】
この実施態様のあるクラスでは、Ｘ及びＹは両方ともＮである。このクラスのサブクラスでは、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは各々水素であり、かつＡｒは、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるフェニルである。
【００３６】
ＳＣＤの阻害剤として有用な本発明の非限定的な例であるが、例示的な化合物は：
【００３７】
【化６】
2012504557.tif 000008
及び薬学的に許容されるその塩である。
【００３８】
本明細書にて用いる場合、以下の定義が適用可能である。
【００３９】
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭辞として「ａｌｋ」を有する他の基は、炭素鎖について別に定義されない限り、直鎖又は分枝鎖、及びその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。炭素原子数が特定されていない場合は、Ｃ１−６を意図する。
【００４０】
「アルケニル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルケンを意味するものとする。アルケニルの例としては、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれる。
【００４１】
「アルキニル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のアルキンを指す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。
【００４２】
「アルコキシ」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖又は分枝鎖のアルコキシド［例えば、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］を指す。
【００４３】
「アルキルチオ」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルフィド［例えば、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］を指す。
【００４４】
「アルキルスルホニル」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内のいずれかの数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホン［例えば、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］を指す。
【００４５】
「アルコキシカルボニル」という用語は、特定の炭素原子数の（例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル）、又はこの範囲内のいずれかの数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分枝鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、又はブチルオキシカルボニル］を指す。
【００４６】
「アリール」とは、炭素環原子を含むモノ又はポリ環式の芳香環系を意味する。好適なアリールはモノ又はポリ環式の６員〜１０員の芳香環系である。フェニル及びナフチルは好適なアリールである。最も好適なアリールはフェニルである。
【００４７】
「シクロアルキル」とは、特定の炭素原子数を有する飽和の炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。シクロアルキル基は一般には、別に記載がない限り、モノ環式である。シクロアルキル基は別に定義されない限り、飽和である。
【００４８】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族のヘテロ環を意味する。したがって、ヘテロアリールは、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではないヘテロ環などの他の種類の環に結合されたヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、１〜３個の環を形成する、３〜１５個の原子を含む環及び環系が含まれる。
【００４９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般的に好適である。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基上で置換される場合、フッ素が最も好適である（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５０】
構造式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は構造式Ｉの化合物の全てのこのような異性体型を含むことを意図する。
【００５１】
構造式Ｉの化合物は、例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物などの適切な溶媒からの、例えば分別結晶化により、又は光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、個々のジアステレオ異性体に分離されてもよい。絶対立体化学は、適宜既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導化した結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定され得る。
【００５２】
或いは、一般構造式Ｉの化合物のいずれの立体異性体も、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置の試薬類を用いて、立体特異的合成により得ることができる。
【００５３】
所望の場合、この化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離されてもよい。分離は当該技術分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を形成させ、次いで、標準的方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離することにより実施し得る。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加したキラル残基の開裂により、純粋なエナンチオマーに変換され得る。この化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、この方法は当該技術分野において周知である。
【００５４】
本明細書に記載した化合物の一部のものは、オレフィン二重結合を含むが、これは別に具体的に明記しない限り、Ｅ及びＺ両方の幾何異性体を包含することを意味する。
【００５５】
本明細書に記載した化合物の一部のものは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素付着点が異なる互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール型はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５６】
一般式Ｉの化合物では、この原子は、それらの天然の同位体が豊富である場合もあり、又はこの原子の１つ以上が同じ原子番号を有するが、天然に優勢に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数である、特定の同位元素が人為的に高められている場合もある。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変化を包含することを意味する。例えば、水素（Ｈ）の多様な同位体型は、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を包含する。プロチウムは、天然に見出される優勢な水素同位体である。重水素の富化は、特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の延長、投与量必要性の軽減をもたらす場合があり、又は生物学的なサンプルの特徴付けのための標準として有用な化合物を提供する場合がある。一般式Ｉ内の同位体富化された化合物は、当業者に周知の従来の方法によって、又は適切な同位体的に富化された試薬及び／若しくは中間体を用いて本明細書のスキーム及び実施例に記載のプロセスと類似のプロセスによって、過度の実験なしに調製され得る。
【００５７】
本明細書において用いる場合、構造式Ｉの化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩、及び遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩への前駆体として、又は他の合成操作において用いられる場合、薬学的に許容されない塩も包含することは理解されよう。
【００５８】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形状で投与されてもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語内に包含される塩基性化合物の塩は、この遊離の塩基と適切な有機又は無機の酸とを反応させることにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、限定されないが、下記；酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸エステル、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシネート、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第ニ鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から誘導される塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性の塩基から誘導される塩としては、一級、二級及び三級のアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００５９】
また、本発明の化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えばメチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチル、又はアルコールのアシル誘導体、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、及びアミノアシルが使用されてもよい。持続性放出製剤又はプロドラッグ製剤としての使用のために、溶解性又は加水分解特性を修飾するための当該技術分野にて公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【００６０】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も同様に本発明に包含される。
【００６１】
当該化合物は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法であって、このような阻害を必要とする哺乳動物などの患者にこの化合物の有効量を投与することを包含する方法において有用である。したがって、本発明の化合物は、高度の又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状及び疾病の制御、予防及び／又は治療に有用である。
【００６２】
本明細書において定義されるように、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状又は疾病とは、ＳＣＤの活性が上昇されるか及び／又はＳＣＤの阻害が治療された個体に症状の改善をもたらすことが実証され得る、任意の疾病又は症状として定義される。本明細書において定義されるとおり、高い又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状又は疾病には、限定されないが、心血管系の疾患、脂質異常症（限定されないが、トリグリセリドの血清レベルの障害、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、コレステロール及び総コレステロール、高コレステロール血症並びにコレステロールの障害を含む）、家族性複合型脂質異常症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳血管系疾患（限定されないが、脳卒中、虚血性脳卒中、及び一過性虚血性脳卒中を含む）、末梢血管疾患、及び虚血性網膜症を包含する。
【００６３】
高い又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状又は疾病は、またメタボリックシンドローム（限定されないが、脂質異常症、肥満及びインスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿症、高尿酸血症及び凝固性亢進を含む）、シンドロームＸ、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース耐性低下、非インスリン依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害（限定されないが、肥満、体重超過、悪液質及び摂食障害を含む）、体重減少、体格指数及びレプチン関連疾患を包含する。
【００６４】
高い又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状又は疾患は、また脂肪肝、肝脂肪変、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物誘発性の肝炎、肝赤血球生成プロトポルフィリン症、鉄過剰負荷障害、遺伝性血色素症、肝線維症、肝硬変、肝癌及びそれらに関連する症状を包含する。
【００６５】
したがって、本発明の一態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、このような治療の必要な哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を投与することを包含する方法に関する。
【００６６】
本発明の第２の態様は、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法であって、このような治療の必要な哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物の抗糖尿病有効量を投与することを包含する方法に関する。
【００６７】
本発明の第３の態様は、肥満を治療する方法であって、このような治療の必要な哺乳動物患者において、構造式Ｉによる化合物の肥満治療に有効な量を投与することを包含する方法に関する。
【００６８】
本発明の第４の態様は、メタボリックシンドローム及びその後遺症を治療する方法であって、このような治療の必要な哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物のメタボリックシンドローム及びその後遺症の治療に有効な量を投与することを包含する方法に関する。メタボリックシンドロームの後遺症には、高血圧、血糖レベルの上昇、高トリグリセリド及び低レベルのＨＤＬコレステロールを包含する。
【００６９】
本発明の第５の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を治療する方法であって、このような治療の必要な哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物の該脂質障害の治療に有効な量を投与することを包含する方法に関する。
【００７０】
本発明の第６の態様は、アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、このような治療の必要な哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物のアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量を投与することを包含する方法に関する。
【００７１】
本発明の第７の態様は、癌を治療する方法であって、このような治療の必要な哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物の癌の治療に有効な量を投与することを包含する方法に関する。
【００７２】
本発明のさらなる態様は、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多のう胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、並びに（２４）インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状及び障害からなる群より選択される症状の治療の方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物の当該症状の治療に有効な量を投与することを包含する方法に関する。
【００７３】
本発明のなおさらなる態様は、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多のう胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、並びに（２４）インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状及び障害からなる群より選択される症状の発症を遅延させる方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物の当該症状の発症を遅延するために有効な量を投与することを包含する方法に関する。
【００７４】
本発明のなおさらなる態様は、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多のう胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、並びに（２４）インスリン抵抗性を構成要素とするその他の症状及び障害からなる群より選択される症状の発症のリスクを低減させる方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式Ｉによる化合物の当該症状の発症のリスクを低減するために有効な量を投与することを包含する方法に関する。
【００７５】
ヒトなどの霊長類に加えて、多種類の他の哺乳動物が、本発明の方法に従って治療され得る。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ属、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、マウスなどのげっ歯類を含む哺乳動物種が治療され得る。しかし、本方法は鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種でも実施されてもよい。
【００７６】
本発明はさらに、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせる工程を包含する、ヒト及び動物におけるステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法に関する。より詳しくは、本発明は哺乳動物における高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用するための医薬の製造における構造式Ｉの化合物の使用に関し、ここで脂質障害は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００７７】
本方法にて治療される患者は、一般に、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害することが望ましい哺乳動物であり、好ましくはヒト、その男性又は女性である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又はその他の医療従事者により求められている、組織、体系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。
【００７８】
「組成物」という用語は、本明細書にて用いられる場合、特定成分の特定量を含有する生成物並びに特定成分の特定量の組み合せから直接又は間接に生じる生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連するこのような用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分とを含有する生成物並びに２種以上の成分の組み合わせ、複合体形成若しくは凝集から直接若しくは間接に、又は１種以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の他の型の反応若しくは相互作用から生じる任意の生成物を包含する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」とは、その担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分との適合性を有し、かつその受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００７９】
化合物「の投与」及び／又は化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解されるべきである。
【００８０】
本発明による化合物のステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性阻害剤としての有用性は、以下のミクロゾーム及び全細胞に基づくアッセイによって証明され得る：
【００８１】
Ｉ．ＳＣＤ酵素活性アッセイ：
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対する式Ｉの化合物の力価は、ラット肝臓ミクロソーム又はヒトＳＣＤ１を用いて、以前に公表された手順に従って若干の変法を加えて、放射標識ステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換を測定することにより決定された（Ｊｏｓｈｉら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７）；Ｔａｌａｍｏら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，２９：３００−３０４（１９６９））。肝臓ミクロソームは、雄性のＷｉｓｔａｒ又はＳｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットから、高炭水化物食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３、Ｐｕｒｉｎａ）を３日間与えた後、調製した。肝臓を、２５０ｍＭのスクロース、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ及び５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ＰＨ７．５）を含む緩衝液中でホモジナイズした（１：１０Ｗ／Ｖ）。６０分間の１００，０００×ｇの遠心分離後、肝臓ミクロソームのペレットを１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２０％グリセロール、２ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液中に懸濁し、−７８℃で保管した。ヒトＳＣＤ１デサチュラーゼ系は、バキュロウイルス／Ｓｆ９発現系由来のヒトＳＣＤ１、チトクロムＢ５及びチトクロムＢ５還元酵素を用いて再構築した。典型的には、２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、室温で１５分間、１８０μＬのＳＣＤ酵素を含有する、１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ＰＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイムＡ（０．１ｍＭ）、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）含有緩衝液とともにインキュベートした。２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度は２μＭ、放射性濃度は１μＣｉ／ｍＬ）を添加することによって反応を開始した。１０分後、反応混合物（８０μＬ）を塩化カルシウム／活性炭の水性懸濁液（１００μＬの活性炭（１０％ｗ／ｖ）に加えて２５μＬのＣａＣｌ２（２Ｎ））と混合した。遠心分離によって放射性脂肪酸種を沈殿させた後、ＳＣＤ酵素によって９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡから放出されたトリチウム水を、シンチレーションカウンター上で定量した。
【００８２】
ＩＩ．全細胞に基づくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、９６ウェルプレート上で、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補填したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿インキュベーターにて、３７℃、５％ＣＯ２下で増殖させた。培地に溶解した試験化合物をサブコンフルエントの細胞と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を各ウエルに加えて最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとし、ＳＣＤ−触媒［１４Ｃ］−オレイン酸の形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸に加えて１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼ阻害剤）を用いて、それぞれデルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性を指数化した。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培養培地を除いて、標識した細胞を室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）を用いて洗浄した。標識した細胞性脂質を窒素下で、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウムに加えて５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（２ｍｇ／ｍＬイソプロパノール、Ｓｉｇｍａ＃Ｐ−３５５６）を用いて、６５℃で１時間、加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性とした後、放射性種を３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザーを装備したＨＰＬＣで定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸に対する［１４Ｃ］−オレイン酸のレベル、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸に対する［１４Ｃ］−アラキドン酸のレベル及び［１４Ｃ］−リノレン酸に対する［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼそれぞれの相当する活性指標として用いた。
【００８３】
式ＩのＳＣＤ阻害剤、特に実施例１〜１１の阻害剤は、阻害定数ＩＣ５０が、１μＭ未満、より典型的には０．１μＭ未満を呈する。一般に、式Ｉの化合物、特に、実施例１〜１１についてのＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上、好ましくは約１００以上である。
【００８４】
本発明の化合物のインビボ有効性：
式Ｉの化合物のインビボの有効性は、以下に例示するように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸から［１−１４Ｃ］−オレイン酸への変換を追跡することによって測定した。マウスに式Ｉの化合物を投与し、その１時間後に、放射性トレーサー、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇＩＶで投与した。化合物投与の３時間後に、肝臓を取り出し、次いで、１０Ｎの水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解した。抽出液をリン酸酸性とした後、［１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１４Ｃ］−オレイン酸の量をＣ−１８逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザーを装備したＨＰＬＣシステムで定量した。
【００８５】
本発明の化合物は、１種以上の他の薬物と組み合わせて、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾病又は症状の治療、予防、抑制又は改善に用いることができ、ここでこの薬物を一緒にした組み合わせは、いずれかの薬物の単独使用よりもより安全であるか、又はより有効である。このような他の薬物は、通常その薬物について使用される経路と用量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、このような他の薬物と式Ｉの化合物を含む単位剤形の医薬組成物が好ましく、特に、薬学的に許容される担体と組み合わせるのが好ましい。しかし、併用療法はまた、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬物を、一部重なり合うが異なるスケジュールで投与する治療法をも包含する。１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物と他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ることも考慮される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含有する組成物を包含する。
【００８６】
本発明の化合物が１つ以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えて、このような他の化合物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物とは、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分も含む医薬組成物を包含する。
【００８７】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、変化されてもよく、また各々の成分の有効用量に依存する。一般には、各々の有効用量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物が別の剤と組み合わされる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比は一般には、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲におよぶ。本発明の化合物及び他の活性な成分の組み合わせもまた一般に、上述の範囲内であり、ただし各々の場合に、各々の活性成分の有効用量が用いられるべきである。
【００８８】
このような組み合わせでは、本発明の化合物及び他の活性剤が別々に投与されても、又は組み合わせて投与されてもよい。さらに、１つの成分の投与は、他の剤の投与の前、同時又は後でよい。
【００８９】
式Ｉの化合物と組み合わせて、及び別々に又は同じ医薬組成物にて投与され得る他の有効成分の例は、限定されないが、下記のものが挙げられる：
【００９０】
（１）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（２）インスリン増感剤、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン類（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、及びバラグリタゾン）、及び他のＰＰＡＲリガンド、例えば（１）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト類、例えば、ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザール、及びナベグリタザール、（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体類（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭｓ）、例えば、国際公開ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたもの、並びに（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニスト類；（ｉｉ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及び薬学的に許容されるその塩、特に塩酸メトホルミン、及びその徐放性製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）、及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）；（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を包含する；
（３）インスリン及びインスリンアナログ又は誘導体類、例えばインスリンリスプロ、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリングルリジン、及びその各々の吸入可能製剤；
（４）レプチン及びレプチン誘導体類、アゴニスト類及びアナログ類、例えばメトレレプチン；
（５）アミリン；アミリンアナログ類、例えばダバリンチド；及びアミリンアゴニスト類、例えばプラムリンチド；
（６）スルホニルウレア及び非スルホニルウレアインスリン分泌促進剤、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、及びメグリチニド類、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ボグリボース及びミグリトール）；
（８）グルカゴンレセプターアンタゴニスト類、例えば国際公開ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたアンタゴニスト；
（９）インクレチン模倣物類、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ類、誘導体類及び模倣物（例えば、国際公開ＷＯ２００８／０１１４４６、米国特許第５５４５６１８号、米国特許第６１９１１０２号及び米国特許第５６５８３１１１号を参照のこと）；並びにＧＬＰ−１レセプターアゴニスト類、例えばオキシントモジュリン並びにそのアナログ類及び誘導体類（例えば国際公開ＷＯ２００３／０２２３０４、ＷＯ２００６／１３４３４０、ＷＯ２００７／１００５３５を参照のこと）、グルカゴン並びにそのアナログ類及び誘導体類（例えば国際公開ＷＯ２００８／１０１０１７を参照のこと）、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＮＮ９５３５、ＬＹ２１８９２６５、ＬＹ２４２８７５７及びＢＩＭ−５１０７７、例としてはその経鼻、経皮及び週一回の製剤、例えばエキセナチドＱＷ；
（１０）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（例えばコレスチラミン、コレスチミド、塩酸コレセベラム、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体類、（ｉｉｉ）コレステロール吸収の阻害剤、例えばエゼチミブ、並びに（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ；
（１１）ＨＤＬ−上昇薬、例えば、ナイアシン又はその塩及びその徐放性型；ナイアシン徐放性及びＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４の組み合わせであるＭＫ−５２４Ａ；並びにニコチン酸レセプターアゴニスト類；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）炎症状態での使用を意図した剤、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（１４）降圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（例えば、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル）、Ａ−ＩＩレセプター遮断薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、レニン阻害薬（例えば、アリスキレン）、ベータ遮断薬（例えば及びカルシウムチャンネル遮断薬（例えば；
（１５）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ類）、例えばＬＹ２５９９５０６；
（１６）１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号；国際公開ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたもの；
（１７）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ及びＭＫ−０８５９；
（１８）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号及び同第６，４８９，４７６号に開示された阻害剤；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は−２の阻害剤（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）；
（２０）ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子類；
（２１）Ｇプロテインカップリングレセプターのアゴニスト類：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１６、ＧＰＲ−１１９及びＧＰＲ−４０；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト類、例えば国際公開ＷＯ２００９／０１１８３６に開示されるアンタゴニスト類；
（２３）ニューロメジンＵレセプター１（ＮＭＵＲ１）及び／又はニューロメジンＵレセプター２（ＮＭＵＲ２）アゴニスト類、例えば国際公開ＷＯ２００７／１０９１３５及びＷＯ２００９／０４２０５３に開示されるもの、例えば、限定されないが、ニューロメジンＵ（ＮＭＵ）及びニューロメジンＳ（ＮＭＳ）並びにそれらのアナログ類及び誘導体類；
（２４）ＧＰＲ−１０５（Ｐ２ＹＲ１４）アンタゴニスト類、例えば、国際公開ＷＯ２００９／００００８７に記載されるもの；
（２５）グルコース取り込みの阻害剤、例えばナトリウム（依存性）グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤及びその様々なイソ型、例えばＳＧＬＴ−１；ＳＧＬＴ−２、例えばダパグリフロジン及びレモグリフロジン；並びにＳＧＬＴ−３；
（２６）アシルコエンザイムＡの阻害剤：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）；
（２７）脂肪酸合成酵素の阻害剤；
（２８）アシルコエンザイムＡの阻害剤：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）；
（２９）ＴＧＲ５レセプターのアゴニスト類（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとしても公知）；
（３０）メシル酸ブロモクリプチン及びその急速放出製剤；
（３１）ヒスタミンＨ３レセプターアゴニスト類；並びに
（３２）α２−アドレナリンレセプターアゴニスト類又はβ３−アドレナリンレセプターアゴニスト類を包含する。
【００９１】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤には、限定されないが、シタグリプチン（米国特許第６，６９９，８７１号に開示）、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチン及び薬理学的に許容されるその塩、並びにこれらの化合物と塩酸メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチン又はスルホニル尿素の固定用量の組み合わせを包含する。
【００９２】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤には、限定されないが、
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オンハイドロクロライド；及び
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；並びに薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００９３】
式Ｉの化合物と組み合され得る抗肥満化合物には、トピラメート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオンとナルトレキソンとの組み合わせ；ブプロピオンとゾニサミドとの組み合わせ；トピラメートとフェンテルミンとの組み合わせ；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；シブトラミン；リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット及びセチリスタット；メラノコルチンレセプターアゴニスト類、特に、メラノコルチン−４レセプターアゴニスト類；ＣＣＫ−１アゴニスト類；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターアンタゴニスト類；ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト類（例えば、ＭＫ−０５５７）；ＣＢ１レセプターインバースアゴニスト類及びアンタゴニスト類（例えばリモナバント及びタラナバント）；β３アドレナリンレセプターアゴニスト類；グレリンアンタゴニスト類；ボンベシンレセプターアゴニスト類（例えば、ボンベシンレセプターサブタイプ−３アゴニスト類）；ヒスタミンＨ３レセプターインバースアゴニスト類；５−ヒドロキシトリプタミン−２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）アゴニスト類、例えば、ロルカセリン；及び脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤を包含する。本発明の化合物と組み合され得る抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ」「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ及びＫ．Ｌｅｅ，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ，」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，」Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）；並びにＫ．Ｍ．Ｇａｄｄｅら、「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１０：９２１−９２５（２００９）を参照のこと。
【００９４】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るグルカゴンレセプターアンタゴニスト類には、限定されないが、
Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；及び
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（６−クロロ−８−メチルキノリン−４−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；並びに薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００９５】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るＧＰＲ−１１９レセプターのアゴニストとしては限定されないが、
ｒａｃ−ｃｉｓ  ５−クロロ−２−｛４−［２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
ｒａｃ  ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
ｒａｃ  ｃｉｓ−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；及び
ｒａｃ  ｃｉｓ  −５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；並びに薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００９６】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る選択的なＰＰＡＲγモジュレーター類（ＳＰＰＡＲγＭｓ）には、限定されないが、
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（６−フェノキシ−２−プロピルピリジン−３−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル］オキシ｝プロパン酸；（２Ｒ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；及び
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルを包含する。
【００９７】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤には、限定されないが、
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；３−｛４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−メチル−３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；及び
５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；並びに薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００９８】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るソマトスタチンサブタイプレセプター３（ＳＳＴＲ３）アンタゴニスト類には、限定されないが、
【００９９】
【化７】
2012504557.tif 000009
並びに薬学的に許容されるその塩を包含する。
【０１００】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子には、限定されないが、
【０１０１】
【化８】
2012504557.tif 000010
並びに、薬学的に許容されるその塩及びエステルを包含する。
【０１０２】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得るアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び２（ＡＣＣ−１及びＡＣＣ−２）の阻害剤には、限定されないが、
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボン酸；
２’，６’−ジエトキシ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
２’，６’−ジエトキシ−３−フルオロ−４’−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］カルボニル｝ビフェニル−４−カルボン酸；
５−［４−（｛６−（３−カルバモイルフェニル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２，６−ジエトキシフェニル］ニコチン酸；
ナトリウム４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシレート；
メチル４’−（｛６−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−２’，６’−ジエトキシビフェニル−４−カルボキシレート；
１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；
５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び
１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルを包含する。
【０１０３】
併用療法の特定の一態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物患者に、構造式Ｉの化合物の治療有効量とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与することを包含する方法に関する。
【０１０４】
より詳細には、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を治療する方法であって、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法に関する。
【０１０５】
本発明の別の態様においては、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状及びこのような症状の後遺症の発症のリスクを低減する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物患者に対して、構造式Ｉの化合物の治療有効量とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを包含する方法が開示される。
【０１０６】
本発明の別の態様においては、ヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、このような治療を必要とするヒト患者に対して、構造式Ｉの化合物の有効量とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを包含する方法が開示される。
【０１０７】
さらに詳細には、このような治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法が開示される。
【０１０８】
本発明の別の態様においては、このような治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンであり、さらにコレステロール吸収阻害剤を投与することを包含する方法が開示される。
【０１０９】
さらに詳細には、本発明の別の態様においては、このような治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるか又は発症のリスクを低減する方法であって、ここでＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである方法が開示される。
【０１１０】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植）によって、吸入スプレー、鼻腔、膣腔、直腸、舌下、又は局所の投与経路によって投与可能であり、そして単独又は一緒に、各投与経路に適する従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバンド及び媒体を含有する適切な投与単位製剤に製剤化し得る。温血動物、例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの治療に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。
【０１１１】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便宜的に、単位剤形で提供可能であり、かつ薬剤学の当該技術分野で周知の任意の方法で調製され得る。全ての方法は、活性な成分を１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に、この医薬組成物は、活性な成分を液状担体又は微粉末化した固体担体又はその両方と均一に、且つ均質に会合させ、次いで、必要に応じてその生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。この医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾病の経過又は症状に対して、所望の作用を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書にて使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量含有する生成物、並びに特定量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１１２】
この活性な成分を含有する医薬組成物は、経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハードカプセル若しくはソフトカプセル又はシロップ若しくはエリキシルであってもよい。経口用途を意図する組成物は、医薬組成物製造のための当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製可能であり、このような組成物は、医薬として優美でかつ口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性な成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどであってもよい。錠剤は未被覆であってもよいし又は公知の技術で被覆して、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。また、それらの錠剤は米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載された技術により被覆し、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成してもよい。
【０１１３】
経口用の製剤は、活性な成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されたハードゼラチンカプセルとして、又は活性な成分が水又は油状媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されたソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１１４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散化剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。また、水性懸濁液は１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンなどを含有してもよい。
【０１１５】
油性懸濁液は、活性な成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油の中に、又は鉱油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤化してもよい。油性懸濁液は、粘稠化剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上記で示した甘味剤及び芳香剤を加え、口当たりのよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【０１１６】
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適する分散性粉末及び顆粒は、分散化剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合した活性な成分を提供する。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既述のものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在してもよい。
【０１１７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型のエマルジョンの形状であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアラビアゴム若しくはトラガカントガム、天然産ホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどであってもよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び芳香剤を含んでもよい。
【０１１８】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑薬、保存剤及び芳香剤及び着色剤を含んでもよい。
【０１１９】
この医薬組成物は無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。本懸濁液は上述されたそれらの適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。とりわけ使用され得る許容される媒体及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらには、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が通常使用される。この目的のためには、任意の刺激の少ない不揮発性油が、合成モノ−又はジグリセリドを含めて使用されてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用されることが判明している。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度で液状であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することによって調製することができる。このような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１２１】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などが使用される。（この適用の目的のため、局所適用は口腔洗浄剤及び含嗽剤をも包含するものとする）。
【０１２２】
本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書に記載のように、上記の病理学的症状の治療に通常適用される他の治療的活性化合物をさらに含んでもよい。
【０１２３】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり、約０．０１〜５００ｍｇであり、これを単回又は複数回の投与で投与してもよい。好ましくは、投与量レベルは１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与量レベルは１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内の投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与の場合、この組成物は、好ましくは、活性な成分１．０〜１０００ｍｇを含有する錠剤の形態で、特に、治療すべき患者に対し用量を対症的に調整するために、活性な成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇ含有する錠剤の形態で提供される。この化合物は１日１回〜４回、好ましくは１日１回又は２回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１２４】
糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物が適応される他の疾病を治療又は予防する場合、一般に、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で投与する場合に、好ましくは単回１日用量として若しくは１日に２回〜６回の分割投与で、又は徐放性型で与える場合、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物の場合、合計一日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、合計一日用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投薬計画は、最適な治療応答が得られるように調整してもよい。
【０１２５】
しかし、任意の特定の患者にとっての具体的な用量レベル及び投与頻度は変更されてもよく、多様な要因、例えば採用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定症状の重症度及び治療を受けている宿主に依存する。
【０１２６】
本発明の化合物の調製：
構造式Ｉの化合物は、適切な物質を用い、以下の反応工程図及び実施例の手法に従って調製することでき、さらに以下の具体例によって例示される。しかし、実施例中に例示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。この実施例は本発明の化合物の調製についてさらに詳細に説明する。以下の調製手順の条件と過程についての公知の変更が、これらの化合物を製造するためになされてもよいことは、当業者も容易に理解するであろう。別に注記しない限り、温度はすべて摂氏である。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン−質量分光法（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１２７】
【化９】
2012504557.tif 000011
【０１２８】
方法Ａ：
適切に置換された二環式複素環ハライド１（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）を、ソノガシラ反応などの十分確立された文献の手順に従ってアセチレン中間体２に変換する。次いで、アセチレン中間体２を多様な１，３−双極子、例えば、アジド及びニトリル酸化物と反応させて、１，３−環化付加の付加物を得て、これは構造式（Ｉ）の最終生成物を得るために脱保護又は他の変換などの追加の工程を要する場合がある。
【０１２９】
【化１０】
2012504557.tif 000012
【０１３０】
方法Ｂ：
前駆体アセチレン３（Ｕ＝ＳｎＲ３，Ｂ（ＯＲ）２）を、多様な１，３−双極子、例えば、アジド及びニトリル酸化物と反応させて、１，３−環化付加の付加物４を得る。次いで、適切に置換された二環式複素環ハライド１（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）を、スズキ反応及びスティル反応などの十分確立された文献手順に従って中間体４と反応させる。追加の工程、例えば脱保護又は他の変換を、構造式（Ｉ）の最終生成物を得るために必要とする場合がある。
【０１３１】
【化１１】
2012504557.tif 000013
【０１３２】
方法Ｃ：
適切に置換されたアセチレンのケトン５を、多様な１，３−双極子、例えば、アジド及びニトリル酸化物と反応させて、１，３−環化付加の付加物６を得てもよい。ケトン６を、臭素との反応によって対応するブロモケトン７に変換してもよい。適切に置換された２−アミノピリジン８とのブロモケトン７の反応によって、所望のイミダゾピリジン９を得る。
【０１３３】
【化１２】
2012504557.tif 000014
【０１３４】
以下の実施例は本発明を例示するために提供されるものであって、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１３５】
中間体１
【０１３６】
【化１３】
2012504557.tif 000015
【０１３７】
３，４，５−トリブロモベンジルアジド
工程１：１，２，３−トリブロモ−５−メチルベンゼン
ＣｕＢｒ２（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の混合物に５０℃でＢｒ２（１．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、続いてＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｐ−トルイジン（１．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間の攪拌後、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１．４３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液を、１５分にわたって滴下した。５０℃で０．５時間の攪拌後、反応混合物をＲＴまで冷却し、２０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加した。混合物を２００ｍＬの３ＭのＨＣｌに注ぎ、石油エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。未精製の生成物を石油エーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲル（２０ｇ）のクロマトグラフィーによって精製して、石油エーテル（１５０ｍＬ）で溶出した。合わせた画分を真空中で濃縮して生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
工程２：１，２，３−トリブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゼン
１，２，３−トリブロモ−５−メチルベンゼン（５．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の混合物にＮＢＳ（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び（ＰｈＣＯＯ）２（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０〜９０℃で３時間加熱した。追加の２部のＮＢＳ（０．５５ｇ、３ｍｍｏｌ）及び（ＰｈＣＯＯ）２（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を４時間及び５時間で添加した。得られた混合物を一晩加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物をシリカゲル（１０ｇ）上で濾過して、濃縮した。未精製の生成物を石油エーテル（５０ｍＬ）中に懸濁して、５分間攪拌した。得られた白色の固体を真空濾過によって収集して、表題の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０１３９】
工程３：３，４，５−トリブロモベンジルアジド
１，２，３−トリブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゼン（０．５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液にアジ化ナトリウム（０．１２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１時間の攪拌後、混合物を水（６０ｍＬ）に注いで、石油エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０１４０】
中間体２
【０１４１】
【化１４】
2012504557.tif 000016
【０１４２】
３，４，５−トリクロロベンジルアジド
工程１：（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）メタノール
４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４３ｍＬ）中の溶液に水素化リチウムアルミニウム（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分にわたって０℃で添加した。混合物をＲＴまで温めて、３時間攪拌し、次いで６０℃で７時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、１５％のＮａＯＨ（４．１ｍＬ）を用いて注意深くクエンチした。固体を濾過してＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。母液をエバポレートして、未精製の生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶化して表題の生成物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．２１（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｄ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １９２，１９４（ＭＨ＋）。
【０１４３】
工程２：（３，４，５−トリクロロフェニル）メタノール
（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）メタノール（６．６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８６ｍＬ）中の混合物に、塩化銅（ＩＩ）（５．５４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８０ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をＲＴで１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、残渣を２ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）で希釈して、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートして生成物をＤＣＭ／ヘキサンを用いて粉砕し、濾過してヘキサンを用いて洗浄し、表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．５４（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１４４】
工程３：３，４，５−トリクロロベンジルアジド
（３，４，５−トリクロロフェニル）メタノール（２．６ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（３．２０ｍｌ、１４．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（２４．６ｍＬ）中の溶液にＤＢＵ（２．０４ｍＬ、１３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３．５時間攪拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥した。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、１００％のヘキサンを用いて１０分かけて溶出）によって精製して、表題の化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．６２（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０１４５】
中間体３
【０１４６】
【化１５】
2012504557.tif 000017
【０１４７】
４−（トリブチルスタンニル）−１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
３，４，５−トリクロロベンジルアジド（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）（中間体２）のベンゼン（１ｍＬ）中の溶液にエチニルトリ−ｎ−ブチルすず（２４７μＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー，（ＳｉＯ２−１２ｇ、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた３０分かけて溶出）によって精製して表題の化合物を主要な位置異性体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｈ，６Ｈ）、１．１４（ｔ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，９Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５２（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例１
【０１４９】
【化１６】
2012504557.tif 000018
【０１５０】
２−［１−（３，４，５−トリブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
工程１：エチル２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート
ＣｕＢｒ２（１．２０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の懸濁物を、窒素を用いてパージした。混合物を氷浴中で冷却して、ｔ−ＢｕＯＮＯ（６９６ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。約０〜５℃で１０分間さらに攪拌した後、混合物を２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。冷却浴を取り除いて、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、エーテル（１００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機相を濾過して銅塩を除去し、次いで水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｑ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ）。
【０１５１】
工程２：エチル２−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（８８０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（４５３ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＣｕＩ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（８１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。冷却後、混合物を濾過して固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。合わせた有機相を濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１）によって精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ）、０．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
工程３：エチル２−エチニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート  エチル２−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＣＭ中の攪拌溶液に、ＫＦ（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。次いで氷浴を取り除いて、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。さらにＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加して、得られた溶液を水（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【０１５３】
工程４：エチル２−［１−（３，４，５−トリブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート
エチル２−エチニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリブロモベンジルアジド（９５９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのトルエン中の溶液を一晩還流した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝３０：１）によって精製して、表題の化合物を及び位置異性体エチル２−［１−（３，４，５−トリブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ）。
【０１５４】
工程５：２−［１−（３，４，５−トリブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
エチル２−［１−（３，４，５−トリブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７３及び５７５（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例２
【０１５６】
【化１７】
2012504557.tif 000019
【０１５７】
エチル｛６−［１−（３，４，５−トリブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝カルバメート工程１：エチル｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝カルバメート
エチル（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）カルバメート（１７５ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）［Ｋｏｒｅｎ，Ｂ．；Ｓｔａｎｏｖｉｎｉｋ，Ｂ．；Ｔｉｓｌｅｒ，Ｍ．，ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８７，３，６８９に記載の通りに調製される］及びＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）のＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の脱気した溶液にヨウ化銅（Ｉ）（８．７９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．００ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（７４μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで温めて、３時間攪拌した。ＲＴまで冷却した後、混合物をセライトを通して濾過して、濾液を減圧下でエバポレートした。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ、０〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分かけて溶出）による精製によって、表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）、０．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２（ＭＨ＋）。
【０１５８】
工程２：エチル（６−エチニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）カルバメート
エチル｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝カルバメート（１４０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦ（４３８μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ、０−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた４０分にわたる溶出）による精製によって、表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５０（ＭＨ＋）。
【０１５９】
工程３：エチル｛６−［１−（３，４，５−トリブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝カルバメート
エチル｛６−［（トリメチルシリル）エチニル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝カルバメート（１１３ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、３，４，５トリクロロベンジルアジド（１４０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（１５．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（９．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）の中の混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をＤＣＭ／ヘキサン／水（１／１０／１）を用いて粉砕した。次いで、混合物を濾過して、水で洗浄して真空中で乾燥した。残渣をＤＣＭ／ヘキサン／ＭｅＯＨを用いた粉砕によって精製して表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．２５（ｄ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１８，６２０（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例３
【０１６１】
【化１８】
2012504557.tif 000020
【０１６２】
（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）酢酸  工程１：２，６−ジブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）［Ｋｏｒｅｎ，Ｂ．；Ｓｔａｎｏｖｉｎｉｋ，Ｂ．；Ｔｉｓｌｅｒ，Ｍ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８７，３，６８９に記載のとおり調製される］のアセトニトリル（１３．０ｍＬ）中の溶液に臭化銅（ＩＩ）（４３５ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０８ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで１８時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして残渣を水（２０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて希釈した。混合物をセライトを通して濾過して、水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄して（２×１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して溶媒を減圧下でエバポレートして表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９２，２９５（ＭＨ＋）。
【０１６３】
工程２：エチル［（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）チオ］アセテート及びエチル［（２−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）チオ］アセテート
２，６−ジブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．８４８ｍＬ）中の溶液にＥｔ３Ｎ（４７．３μＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）及びエチル２−メルカプトアセテート（２０．３７μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、残渣を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下でエバポレートして、表題の化合物を固体として得た。位置異性体の混合物を精製せずに次の工程で直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ＋）。
【０１６４】
工程３：エチル（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）アセテート及びエチル（｛２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝チオ）アセテート
４−（トリブチルスタンニル）−１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）（中間体３）並びに、エチル［（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）チオ］アセテート及びエチル［（２−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）チオ］アセテート（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の混合物の脱気ジオキサン（２．７２ｍＬ）中の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１９．０９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲル上に吸着して、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１０ｇ、２０−７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分かけて溶出）によって精製して、位置異性体の混合物を得た。位置異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（商標）カラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いて分離して、０．２５％のＴＥＡを含む４０％のＩＰｒＯＨ／ヘキサンを用いて溶出して表題の化合物を得た：
エチル（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）アセテートが主要かつさらに極性の位置異性体であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５，５１７（ＭＨ＋）。
エチル（｛２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝チオ）アセテートがマイナーでかつさらに極性の低い位置異性体であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５，５１７（ＭＨ＋）。
【０１６５】
工程４：（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）酢酸
エチル（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）アセテート（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２６μＬ）中の溶液に１ＮのＮａＯＨ（７６μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１．５時間攪拌した。揮発物を減圧下でエバポレートした。水を添加し（１０ｍＬ）水層を１ＮＨＣｌ（ｐＨ約１）を用いて酸性にして、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下でエバポレートした。残渣をＤＣＭ／ヘキサン（１／１０）を用いて粉砕して表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８７，４８９（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例４
【０１６７】
【化１９】
2012504557.tif 000021
【０１６８】
（｛２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝チオ）酢酸
表題の化合物を実施例３（工程４）に記載されたのと同様の方式でエチル（｛２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝チオ）アセテート（実施例３、工程３、マイナーな位置異性体）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８７，４８９（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例５
【０１７０】
【化２０】
2012504557.tif 000022
【０１７１】
６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール
工程１：２−［（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）チオ］エチルアセテート及び２−［（２−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）チオ］エチルアセテート
表題の化合物は、実施例３（工程２）について記載されたのと同様の方式で２，６−ジブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（実施例３，工程１）及び２−メルカプトエチルアセテートから調製した。位置異性体の混合物を精製することなく直接次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６，３５８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１７２】
工程２：２−（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）エチルアセテート及び２−（｛２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝チオ）エチルアセテート
表題の化合物は実施例３（工程３）に記載された方式と同様の方式で、２−［（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）チオ］エチル  アセテート及び２−［（２−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）チオ］エチルアセテートと４−（トリブチルスタンニル）−１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（中間体３）との混合物から調製した。位置異性体は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（商標）カラム（４．６×２５０ｍｍ）を用いて、０．２５％のＴＥＡを含む４０％のｉＰｒＯＨ／ヘキサンを用いて分離して表題の化合物を得た：
２−（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）エチルアセテートが、主要かつさらに極性の位置異性体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５，５１７（ＭＨ＋）。
２−（｛２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝チオ）エチルアセテートが、マイナーでかつさらに極性の低い位置異性体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１５，５１７（ＭＨ＋）。
【０１７３】
工程３：６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オール
表題の化合物を、実施例３（工程４）に記載された方式と同様の方式で２−（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝チオ）エチルアセテート及びＮａＯＨから調製して、最終生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３，４１５（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例６
【０１７５】
【化２１】
2012504557.tif 000023
【０１７６】
２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−オール
表題の化合物を実施例３（工程４）に記載された方式と同様の方式で２−（｛２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル｝チオ）エチルアセテート（実施例５，工程２、マイナーな位置異性体）及びＮａＯＨから調製して、最終生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７，４３９（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例７
【０１７８】
【化２２】
2012504557.tif 000024
【０１７９】
（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝アミノ）酢酸
工程１：メチル［（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］アセテート
２，６−ジブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）（実施例３，工程１）のＥｔＯＨ（８４８μＬ）中の溶液にＥｔ３Ｎ（７０．９μＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）、続いてメチルアミノ酢酸塩酸塩（２３．４１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで６時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出して、合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下でエバポレートして、表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３，３０５（ＭＨ＋）。
【０１８０】
工程２：メチル（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝アミノ）アセテート
表題の化合物を、実施例３（工程３）に記載されたのと同様の方式でメチル［（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ］アセテート及び４−（トリブチルスタンニル）−１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（中間体３）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５，４８７（ＭＨ＋）。
【０１８１】
工程３：２（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝アミノ）酢酸
表題の化合物を、実施例３（工程４）に記載の方式と同様の方式でメチル（｛６−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル｝アミノ）アセテート及びＮａＯＨから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ９．０１（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０，４７２（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例８
【０１８３】
【化２３】
2012504557.tif 000025
【０１８４】
（｛５−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）酢酸
工程１：メチル［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］アセテート
２，４−ジクロロピリミジン−５−アミン（３００ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）及びエチルイソチオシアナトアセテート（１．２７ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ）をフラスコ中で１００℃で１０分間加熱した。次いで、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）を添加して、温度を７５℃に調節した。１８時間後、溶媒を減圧下でエバポレートした。ジエチルエーテル（５ｍＬ）をこの残渣に添加して、固体を濾過し、次いでジエチルエーテルを用いて洗浄した。母液をエバポレートして、ジエチルエーテル／ヘキサン（１／１０）を用いた残渣の粉砕によって表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｂｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５９（ＭＨ＋）。
【０１８５】
工程２：メチル（｛５−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）アセテート
表題の化合物を、実施例３（工程３）に記載されたのと同様の方式でメチル［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］アセテート及び４−（トリブチルスタンニル）−１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（中間体３）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４，４８６（ＭＨ＋）。
【０１８６】
工程３：（｛５−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）酢酸  表題の化合物を実施例４、工程５に記載されたのと同じ方式でメチル（｛５−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）アセテート及びＮａＯＨから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０，４７２（ＭＨ＋）。
【０１８７】
実施例９
【０１８８】
【化２４】
2012504557.tif 000026
【０１８９】
２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
工程１：１−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン
３，４，５−トリクロロベンジルアジド（中間体２）（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、３−ブチン−２−オン（０．３６４ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１６８ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．１０６ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）の中の混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＴＨＦをエバポレートして、混合物を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）及びヘキサン（５ｍＬ）を用いてスラリーにした。混合物を濾過して、水、続いてヘキサンを用いて洗浄した。固体を高真空下で乾燥して表題の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４，３０６（ＭＨ＋）。
【０１９０】
工程２：２−ブロモ−１−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン
１−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン（３５０ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９ｍＬ）及び酢酸（２．９ｍＬ）中の溶液に、３０％のＨＢｒが含有されるＡｃＯＨ（０．２１ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ）、続いて臭素（０．０７ｍＬ、１．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで６時間攪拌した。酢酸をエバポレートして、残渣を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、溶媒をエバポレートした。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの３０分にわたる勾配溶出）による精製によって表題の生成物を固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４，３８６（ＭＨ＋）。
【０１９１】
工程３：２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−アミノピリジン（１３．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．３０４ｍＬ）中の混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈し、再度１００℃で０．５時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却して、水（２ｍＬ）で希釈した。固体を濾過して、水で、続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を高真空下で乾燥して表題の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８，３８０（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例１０
【０１９３】
【化２５】
2012504557.tif 000027
【０１９４】
２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
表題の化合物を実施例９、工程３について記載されたのと同様の方式で、１−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン及びピラジン−２−アミンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９，３８１（ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例１１
【０１９６】
【化２６】
2012504557.tif 000028
【０１９７】
｛２−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝メタノール
表題の化合物を実施例９、工程３について記載されたのと同様の方式で１−［１−（３，４，５−トリクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エタノン及び（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８，４１０（ＭＨ＋）。
【０１９８】
医薬製剤の例
本発明の化合物の経口組成物の具体的実施態様として、任意の実施例の化合物の５０ｍｇを、総量５８０〜５９０ｍｇとするために十分に微粉末化したラクトースと共に製剤化して、サイズＯのハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１９９】
本発明につき、その具体的実施態様に言及しながら記載しかつ説明してきたが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、修飾及び置換がそこでなされてもよいことを認識するであろう。例えば、特定の症状について治療されているヒトの応答性の変動の結果として、本明細書に既に説明して好適とした用量以外の有効投与量が適用可能である場合もある。同様に、観察される薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物又は薬学的担体が存在するか否かによって及びそれらに依存して、さらに採用された製剤のタイプ及び投与方式によって変化してもよく、結果におけるこのような予測される変動又は差異は、本発明の目的と実施に従って考慮される。したがって、本発明は以下に示す請求項の範囲によってのみ限定されること、またこのような特許請求の範囲はそれが妥当である限り、広く解釈されるべきであることが意図される。
【国際調査報告】
2012504557.tif 000033
2012504557.tif 000034
2012504557.tif 000035