(57)【要約】式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類を記載する。それらを製造するための方法、それらを含有する医薬組成物、医薬としてのそれらの使用、および細菌感染症の処置におけるそれらの使用も記載する。2012511562.tif 000103【選択図】なし
2012511562.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012511562.tif 000096
［式中：
（ｉ）Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＢｒまたはＣＦ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
（ｉｉ）Ｒ１はＢｒであり、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＦ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
（ｉｉｉ）Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＢｒまたはＣＦ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、あるいは
（ｉｖ）Ｒ１はＣＨ３であり、かつＲ２およびＲ３はＣｌである；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、プロポキシ、アリルオキシおよびベンジルオキシであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒａであり、ここでＲａはＨ、ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルＣ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）アルキル、（Ｃ３−６シクロアルコキシ）アルキル、（Ｃ１−４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アルキル、カルボサイクリル−Ｒ７−またはヘテロサイクリル−Ｒ８−のいずれか１つから選択され；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、ｐは０〜２である］
およびその医薬的に許容できる塩類。
【請求項２】
ａ）Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＢｒであり、かつＲ３はＣＨ３である；
ｂ）Ｒ１はＢｒであり、Ｒ２はＣｌまたはＣＮである；
ｃ）Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＢｒであり、かつＲ３はＣＨ３である；ならびに
ｄ）Ｒ１はＣＨ３であり、かつＲ２およびＲ３はＣｌである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ４はフルオロ、メトキシ、エトキシおよびシクロプロピルメトキシから選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
ＹはＣＨおよびＮから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ６はＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）アルキルおよび（Ｃ３−６シクロアルキル）アルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
療法に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
マイコバクテリア感染症の処置に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
細菌性ＤＮＡジャイレースの阻害のための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１０】
その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細菌性ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害するための方法であって、該動物に有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに下記のものから選択される化学療法薬：
ｉ）１種類以上の追加の抗細菌薬；および／または
ｉｉ）１種類以上の追加の抗感染症薬；および／または
ｉｉｉ）生体タンパク質系療法薬、たとえば抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増強性タンパク質（ＢＰＩ）製剤；
ｉｖ）結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の処置に有用な１種類以上の抗細菌薬；および／または
ｖ）１種類以上の排出ポンプ阻害薬。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）に関して定めたものである）を製造するための方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2012511562.tif 000097
またはその活性酸誘導体を式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2012511562.tif 000098
と反応させる；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2012511562.tif 000099
を式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2012511562.tif 000100
（式中、Ｌは置換可能な基である）と反応させる；あるいは
（ｃ）Ｒ５がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物について；式（ＶＩ）の化合物である式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2012511562.tif 000101
を式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒ４ａ−ＯＨ
（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ４ａはＣ１−４アルキルである）と反応させる；あるいは
（ｄ）Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物について；式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2012511562.tif 000102
（式中、ＰＧはカルボン酸保護基である）を脱保護する；
その後、必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する；および／または
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物をキラル精製する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗細菌活性を示す化合物、それらを製造するための方法、有効成分としてそれらを含有する医薬組成物、医薬としてのそれらの使用、およびヒトなどの温血動物における細菌感染症の処置に用いる医薬の製造に際してのそれらの使用に関する。特に、本発明はヒトなどの温血動物における細菌感染症の処置に有用な化合物、より特別には、ヒトなどの温血動物における細菌感染症の処置に用いる医薬の製造に際してのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物学会（Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）は、抗生物質耐性の進化が現在利用できる抗細菌薬を無効にする菌株を生じる可能性があるという重大な懸念を表わし続けている。一般に、細菌性病原体はグラム陽性またはグラム陰性のいずれかの病原体として分類できる。グラム陽性およびグラム陰性の両方の病原体に対して有効な活性を備えた抗生物性化合物は、一般に広域活性スペクトルをもつとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体および特定のグラム陰性病原体の両方に対して有効であるとみなされる。
【０００３】
グラム陽性病原体、たとえば、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）およびマイコバクテリア属（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）は、いったん樹立すると処置が困難でありかつ院内環境から根絶するのが困難である耐性菌株を発現するため、特に重大である。そのような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、多剤耐性エンテロコッカス−フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）および多剤耐性結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ＭＤＲおよびＸＤＲ  ＴＢ）である。
【０００４】
そのような耐性グラム陽性病原体の最後の処置手段である臨床的に有効な好ましい抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性を含む種々の毒性を伴う。さらに、かつ最も重大なことであるが、バンコマイシンその他の糖ペプチドに対する抗細菌耐性も出現しつつある。この耐性は定常的速度で増加しており、このためグラム陽性病原体の処置においてこれらの薬剤は次第に有効性が低くなっている。同様に、ヘモフイルス−インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびモラクセラ−カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を含む特定のグラム陰性菌株によって起きる上気道感染症の処置に用いられるβ−ラクタム類、キノロン類およびマクロライド類などの薬剤に対しても、出現する耐性が現在増加しつつある。
【０００５】
したがって、広範な多剤耐性生物の脅威を克服するために、新規な抗生物質、特に新規な作用機序をもつものおよび／または新規な薬理作用基（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ
ｇｒｏｕｐ）を含むものを開発することが現在求められている。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞においてＤＮＡの位相幾何学的状態を制御するトポイソメラーゼＩＩ型ファミリーのメンバーである(Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413)。ＩＩ型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解からの自由エルネギーを利用してＤＮＡ中に一過性の二本鎖破断部（ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ｂｒｅａｋ）を導入し、この破断部の鎖通過を触媒し、そしてＤＮＡを再閉鎖することにより、ＤＮＡの位相幾何学的状態を変化させる。ＤＮＡジャイレースは、細菌に必須の保存された酵素であり、負のスーパーコイルをＤＮＡに導入できるそれの能力において、トポイソメラーゼ間でユニークである。この酵素は、ｇｙｒＡおよびｇｙｒＢによりコードされる２つのサブユニットからなり、Ａ２Ｂ２テトラマー複合体を形成している。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）はＤＮＡの破
断および再閉鎖に関与し、保存されたチロシン残基を含み、これが鎖通過中のＤＮＡに対して一過性共有結合を形成する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）はＡＴＰの加水分解を触媒し、Ａサブユニットと相互作用して加水分解からの自由エネルギーをこの酵素のコンホメーション変化に移行させ、これにより鎖通過およびＤＮＡ再閉鎖が可能になる。
【０００７】
細菌において保存された他の必須ＩＩ型トポイソメラーゼであってトポイソメラーゼＩＶと呼ばれるものは、主に、複製に際して生成した連結した閉鎖環状細菌染色体の分離に関与する。この酵素はＤＮＡジャイレースと近縁であり、ＧｙｒＡおよびＧｙｒＢと相同なサブユニットから形成される類似のテトラマー構造をもつ。種々の細菌種において、ジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの全体的な配列同一性は高い。したがって、細菌性ＩＩ型トポイソメラーゼをターゲティングする化合物は、細胞においてＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの２つのターゲットを阻害する可能性をもつ；これは既存のキノロン系抗細菌薬の場合と同様である(Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン類およびクマリン類を含む抗細菌薬の十分に確証されたターゲットである。キノロン類（たとえばシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ））は、この酵素のＤＮＡ破断および再結合活性を阻害し、ＤＮＡと共有結合複合体形成したＧｙｒＡサブユニットをトラップする広域抗細菌薬である(Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392)。このクラスの抗細菌薬のメンバーはトポイソメラーゼＩＶをも阻害し、その結果、これらの化合物の主要ターゲットは種間で異なる。キノロン類は有効な抗細菌薬であるが、ターゲット（ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ）の変異により生じる耐性が、黄色ブドウ球菌および肺炎連鎖球菌を含む数種の生物において増大する問題となりつつある(Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538)。さらにキノロン類は、化合物クラスとして関節障害を含む毒性副作用をもち、これが小児におけるそれらの使用を妨げている(Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364)。さらに、ＱＴｃ間隔延長により推定されるように、心毒性の可能性がキノロン類に関する毒性問題として引用されている。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットの結合に対してＡＴＰと競合する幾つかの既知の天然産物であるＤＮＡジャイレース阻害薬がある(Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303)。クマリン類は放線菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）菌種から単離された天然産物であり、その例はノボビオシン（ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）、クロロビオシン（ｃｈｌｏｒｏｂｉｏｃｉｎ）およびクメルマイシンＡ１（ｃｏｕｍｅｒｍｙｃｉｎ  Ａ１）である。これらの化合物は有効なＤＮＡジャイレース阻害薬であるが、真核細胞における毒性およびグラム陰性細菌における低い透過性のためそれらの療法有用性は制限される(Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。ＧｙｒＢサブユニットをターゲティングする他の天然産物クラスの化合物はシクロチアリジン類であり、それらはストレプトマイセス−フィリペンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｆｉｌｉｐｅｎｓｉｓ）から単離された(Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36)。シクロチアリジンは、ＤＮＡジャイレースに対する有効な活性にもかかわらず、効力の低い抗細菌薬であり、若干の真性細菌種に対して活性を示すにすぎない(Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661)。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶのＢサブユニットをターゲティングする合成阻害薬が当技術分野で知られている。たとえば、クマリン含有化合物が特許出願番号ＷＯ  ９９／３５１５５に記載されており、５，６−二環式ヘテロ芳香族化合物が特許出願ＷＯ  ０２／０６０８７９に記載されており、ピラゾール化合物が特許出願ＷＯ  ０１／５２８４５（ＵＳ  ６，６０８，０８７）に記載されている。アストラゼネカも抗細菌化合物を記載した特定の出願、特にＷＯ  ２００６／０８７５４３を公開している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ  ９９／３５１５５
【特許文献２】ＷＯ  ０２／０６０８７９
【特許文献３】ＷＯ  ０１／５２８４５（ＵＳ  ６，６０８，０８７）
【特許文献４】ＷＯ  ２００６／０８７５４３
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413
【非特許文献２】Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109
【非特許文献３】Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392
【非特許文献４】Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538
【非特許文献５】Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364
【非特許文献６】Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303
【非特許文献７】Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36
【非特許文献８】Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害するのに有用な新規クラスの化合物を見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される：
【００１５】
【化１】
2012511562.tif 000003
【００１６】
式中：
（ｉ）Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＢｒまたはＣＦ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
（ｉｉ）Ｒ１はＢｒであり、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＦ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、
（ｉｉｉ）Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＢｒまたはＣＦ３であり、かつＲ３はＣＨ３である、あるいは
（ｉｖ）Ｒ１はＣＨ３であり、かつＲ２およびＲ３はＣｌである；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、プロポキシ、アリルオキシおよびベンジルオキシであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、ＮまたはＣ−Ｒａであり、ここでＲａはＨ、ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルＣ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ３−６シクロアルキル）アルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）アルキル、（Ｃ３−６シクロアルコキシ）アルキル、（Ｃ１−４ハロアルコキシ）アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アルキル、カルボサイクリル−Ｒ７−またはヘテロサイクリル−Ｒ８−のいずれか１つから選択され；
Ｒ７、Ｒ８は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、ｐは０〜２である。
【００１７】
本明細書において、用語アルキルは直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含む。たとえば、“Ｃ１−４アルキル”にはメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。ただし、個々のアルキル基、たとえばプロピルという表記は、直鎖形のみに特定される。同様な取決めを他の総称に適用する。
【００１８】
任意置換基を１以上の基から選択する場合、この定義は特定した基のうちの１つから選択されるすべての置換基または特定した基のうち２以上から選択される置換基を含むことを理解すべきである。
【００１９】
“（Ｃ１−４アルコキシ）アルキル”の例はメトキシエチルである。“Ｃ１−４アルコキシカルボニル”の例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルである。“（Ｃ１−４アルコキシ）アルキル”の例はメトキシエチルおよびイソプロポキシエチルである。“Ｃ１−４アルカノイル”の例はプロピオニルおよびアセチルである。Ｃ２−４アルケニル”の例はビニル、アリルおよび１−プロペニルである。“Ｃ２−４アルキニル”の例はエチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。“Ｃ１−４ハロアルキル”の例はトリフルオロメチルおよび２，２  ジフルオロエチルである。“Ｃ３−６シクロアルキル”の例はシクロプロピルおよびシクロペンチルである。“（Ｃ３−６シクロアルキル）アルキ”の例はシクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルである。“（Ｃ３−６シクロアルキル）アルキ”の例はシクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルである。“（Ｃ３−６シクロアルコキシ）アルキ”の例はシクロプロピルオキシエチルおよびシクロペンチルオキシエチである。“（Ｃ１−４ハロアルコキシ）アルキル”の例はトリフルオロメトキシエチルおよびジフルオロメトキシエチルである。“Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アルキルアルキル”の例はメチルアミノエチルおよびイソプロピルアミノエチルである。Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アルキ”の例はＮ，Ｎ，ジメチルアミノエチルである。
【００２０】
用語“ヘテロサイクリル”は、４〜１２個の原子を含み、それらのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環を表わし、これらは別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合することができ、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環窒素原子は場合によりＣ１−６アルキル基を保有して第四級化合物を形成していてもよく、あるいは環窒素および／または硫黄原子は場合により酸化されてＮ−オキシドおよび／またはＳ−オキシドを形成していてもよい。用語“ヘテロサイクリル”の例および適切な意味は、下記のものである：モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシド。本発明の１観点において、“ヘテロサイクリル”は、５または６個の原子を含み、それらのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり、それは別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合することができ、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は場合により酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。
【００２１】
用語“カルボサイクリル”は、３〜１２個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環を表わし；それらにおいて−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよい。特に、“カルボサイクリル”は、５もしくは６個の原子を
含む単環式環、または９もしくは１０個の原子を含む二環式環である。“カルボサイクリル”の適切な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸塩または塩基塩を形成することができ、そのような場合、塩としての化合物の投与が適切な場合があり、医薬的に許容できる塩類は常法、たとえば以下に記載する方法により製造できる。
【００２３】
適切な医薬的に許容できる塩類には、酸付加塩、たとえばメタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α-グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および臭化水素酸塩が含まれる。リン酸および硫酸とも適切な塩類が形成される。他の観点において、適切な塩類は塩基塩、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、有機アミン塩、たとえばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル  ｄ−グルカミン、およびアミノ酸、たとえばリジンの塩である。荷電官能基の数およびカチオンまたはアニオンの原子価に応じて、１より多いカチオンまたはアニオンがあってもよい。本発明の１観点において、医薬的に許容できる塩はナトリウム塩である。
【００２４】
しかし、製造中に塩の単離を容易にするために、選択した溶媒中での溶解度がより低い塩類を、医薬的に許容できるか否かにかかわらず利用できる。
本発明の範囲において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互変異性現象を示す場合があり、本明細書中の式の描写は可能性のある互変異性形態のうち１つを表わしうるにすぎないことを理解すべきである。本発明はＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害するいずれの互変異性形態も包含し、式の描写に用いたいずれか１つの互変異性形態のみに限定されるべきでないことを理解すべきである。本明細書中の式の描写は可能性のある互変異性形態のうち１つを表わすことができるにすぎず、本明細書中に式で示すことができた形態だけでなく、本明細書は描写した化合物の可能性のある互変異性形態すべてを包含することを理解すべきである。化合物名にも同じことを適用する。
【００２５】
式（Ｉ）中に描かれた２つの不斉炭素のほかに、式（Ｉ）の化合物はさらに他の不斉置換された炭素原子（単数または複数）および硫黄原子（単数または複数）を含む場合があり、したがってこれらのさらに他の不斉置換された炭素原子（単数または複数）および硫黄原子（単数または複数）に関して、これらの位置における光学活性形態およびラセミ形態で存在でき、かつ単離できることは、当業者に認識されるであろう。本発明は、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害に有用な特性をもつ、さらに他の不斉置換された炭素原子（単数または複数）および硫黄原子（単数または複数）のいずれかにおけるラセミ、光学活性、多型または立体異性体の形態をいずれも包含することを理解すべきである。
【００２６】
光学活性形態は、当技術分野で既知の方法により、たとえばラセミ形態の再結晶法による分割により、光学活性出発物質からの合成により、キラル合成により、酵素分割により、生物変換により、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離により製造できる。
【００２７】
ある化合物は多型性を示す場合がある。本発明は、その形態がＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害に有用な特性をもつ多型形態またはその混合物をいずれも包含することを理解すべきである。
【００２８】
本明細書中に述べる特定の置換基および基について以下に具体的かつ適切な意味を記載する。これらの意味は、前記または後記に開示するいずれかの定義および態様について適宜使用できる。誤解を避けるために、各置換基についてそれぞれ述べた意味または意味の組合わせは、本発明の特定の独立した観点を表わす。
【００２９】
特定の式（Ｉ）の化合物およびその塩類は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態、たとえば水和形態で存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はＤＮＡ
ジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害するそのような溶媒和形態をすべて包含することを理解すべきである。
【００３０】
本明細書中で述べる特定の置換基および基について以下に具体的かつ適切な意味を記載する。これらの意味は、前記または後記に開示するいずれかの定義および態様について適宜使用できる。誤解を避けるために、それぞれ述べた種は本発明の特定の独立した観点を表わす。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
１観点において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記の組合わせのいずれかから好都合に選択される：
ａ）Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＢｒまたはＣＦ３であり、かつＲ３はＣＨ３である；
ｂ）Ｒ１はＢｒであり、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＦ３であり、かつＲ３はＣＨ３である；
ｃ）Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＢｒまたはＣＦ３であり、かつＲ３はＣＨ３である；ならびに
ｄ）Ｒ１はＣＨ３であり、かつＲ２およびＲ３はＣｌである。
【００３２】
他の観点において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記の組合わせのいずれかから好都合に選択される：
ａ）Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＢｒであり、かつＲ３はＣＨ３である；
ｂ）Ｒ１はＢｒであり、Ｒ２はＣｌまたはＣＮである；
ｃ）Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＢｒであり、かつＲ３はＣＨ３である；ならびに
ｄ）Ｒ１はＣＨ３であり、かつＲ２およびＲ３はＣｌである。
【００３３】
Ｒ４
１観点において、Ｒ４はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２、
【００３４】
【化２】
2012511562.tif 000004
【００３５】
のいずれか１つから選択される。
他の観点において、Ｒ４はフルオロ、メトキシ、エトキシおよびシクロプロピルメトキシから選択される。
【００３６】
Ｒ５
１観点において、Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３のいずれか１つから選択される。
【００３７】
他の観点において、Ｒ５はＨである。
Ｙ
１観点において、ＹはＮまたはＣ−Ｒａであり、ここでＲａはＨ、ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３およびＣＮのいずれか１つから選択される。
【００３８】
他の観点において、ＹはＣＨおよびＮから選択される。
Ｒ６
１観点において、Ｒ６は窒素上の置換基であり、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、
【００３９】
【化３】
2012511562.tif 000005
【００４０】
のいずれか１つから選択される。
他の観点において、Ｒ６はＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）アルキルおよび（Ｃ３−６シクロアルキル）アルキルから選択される。
【００４１】
他の観点において、Ｒ６はシクロプロピルメチル、エチル、メチルおよびメトキシエチルから選択される。
Ｒ７およびＲ８
１観点において、Ｒ７およびＲ８は、独立して直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、ｐは０〜２である。
【００４２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｒ６
１観点において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記の組合わせのいずれかから好都合に選択され：
ａ）Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＢｒであり、かつＲ３はＣＨ３である；
ｂ）Ｒ１はＢｒであり、Ｒ２はＣｌまたはＣＮである；
ｃ）Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はＢｒであり、かつＲ３はＣＨ３である；ならびに
ｄ）Ｒ１はＣＨ３であり、かつＲ２およびＲ３はＣｌである；
Ｒ４は、フルオロ、メトキシ、エトキシおよびシクロプロピルメトキシから選択され；
Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルコキシ）アルキルおよび（Ｃ３−６シクロアルキル）アルキルから選択される。
【００４３】
本発明の具体的化合物は実施例の化合物であり、それらはそれぞれ本発明のさらに他の独立した観点を提供する。さらに他の観点において、本発明は実施例のいずれか２以上の化合物をも含む。
【００４４】
１観点において、本発明は下記のものから選択される化合物を提供する;
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［４−ブロモ−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン
酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−ブロモ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−エトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−エトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル｝−４−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−３−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；および
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジクロロ−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００４５】
本発明の１態様においては式（Ｉ）の化合物が提供され、別態様においては式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩類が提供される。
さらに他の観点において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を製造するための方法を提供する。
【００４６】
したがって、本発明は下記の方法により式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩（式中、可変基は別途記載しない限り前記に定めたものである）を製造できることをも提供する：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【００４７】
【化４】
2012511562.tif 000006
【００４８】
またはその活性酸誘導体を式（ＩＩＩ）の化合物：
【００４９】
【化５】
2012511562.tif 000007
【００５０】
と反応させる；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【００５１】
【化６】
2012511562.tif 000008
【００５２】
を式（Ｖ）の化合物：
【００５３】
【化７】
2012511562.tif 000009
【００５４】
（式中、Ｌは置換可能な基である）と反応させる；あるいは
（ｃ）Ｒ５がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物について；式（ＶＩ）の化合物である式（Ｉ）の化合物：
【００５５】
【化８】
2012511562.tif 000010
【００５６】
を式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｒ４ａ−ＯＨ
（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ４ａはＣ１−４アルキルである）と反応させる；あるいは
（ｄ）Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物について；式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００５７】
【化９】
2012511562.tif 000011
【００５８】
（式中、ＰＧはカルボン酸保護基である）を脱保護する；
その後、必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩を形成する；および／または
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物をキラル精製する。
【００５９】
Ｌは置換可能な基である。Ｌに適切な意味にはハロ、たとえばクロロおよびブロモ、ペンタフルオロフェノキシおよび２，５−オキソピロリジン−１−イルオキシが含まれる。
ＰＧはカルボン酸保護基である。ＰＧに適切な意味を本明細書中で後記に定める。
【００６０】
前記反応の詳細な反応条件は下記のとおりである。
（ａ）式（ＩＩ）または、および（ＩＩＩ）の化合物を、適切なカップリング試薬の存在下で互いに結合させることができる。当技術分野で既知の標準的なペプチドカップリング試薬を適切なカップリング試薬として使用でき、あるいは、たとえばカルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘクシル−カルボジイミドを、場合によりジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、あるいは４−ピロリジノピリジンを、場合により塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキル−ピリジン類、たとえば２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下で使用できる。適切な溶媒にはジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、−４０〜４０℃の範囲の温度で好都合に実施できる。
【００６１】
適切な活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物、および活性エステル、たとえばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらのタイプの化合物とアミン類の反応は当技術分野で周知であり、たとえばそれらを前記のような塩基の存在下に、前記のような適切な溶媒中で反応させることができる。この反応は−４０〜４０℃の範囲の温度で好都合に実施できる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に従って製造できる：
【００６３】
【化１０】
2012511562.tif 000012
【００６４】
ここでＰＧは本明細書中で後記に定めるような窒素保護基であり；Ｌは本明細書中で前記に定めたような置換可能な基である。
式（ＩＩ）の化合物は市販化合物であり、あるいはそれらは文献中に知られており、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【００６５】
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリンジイン中において、場合により塩基、たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンの存在下に、５０〜１００℃の温度範囲で一緒に加熱する。
【００６６】
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２に従って製造できる：
【００６７】
【化１１】
2012511562.tif 000013
【００６８】
ここでＰＧは本明細書中で後記に定めるような窒素保護基である。
式（Ｖ）の化合物は、スキーム３に従って製造できる：
【００６９】
【化１２】
2012511562.tif 000014
【００７０】
ここでＦＧＩは、ＮＨ２基から必要な“Ｌ”への官能基相互変換（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）である。
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を、適切な溶媒、たとえばメタノール、エタノールまたはテトラヒドロフラン中において、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化バリウムの存在下に、２５〜１００℃の温度範囲で反応させる。
【００７１】
式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を製造するために本明細書に記載した反応を適切に改変することにより製造できる。
式（ＶＩＩ）の化合物は市販化合物であり、あるいはそれらは文献中に知られており、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【００７２】
（ｄ）適切な脱保護条件を後記に述べる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を製造するために本明細書に記載した反
応を適切に改変することにより製造できる。
【００７３】
医薬的に許容できる塩の形成は通常の有機化学者が標準法を用いてなしうるものである。
本発明化合物中の種々の環置換基のうちあるものは、前記方法の前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入でき、あるいは一般的な官能基修飾により形成でき、したがって本発明の方法の観点に含まれることは認識されるであろう。そのような環置換基を導入するために用いる試薬は市販されているか、あるいは当技術分野で既知の方法により製造される。
【００７４】
環中への置換基の導入により、ある式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換できる。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応に続くチオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００７５】
熟練した化学者は、前記の参考文献に収容および参照される情報およびそれらに付随する例を、ならびに本明細書中の実施例をも利用および応用して、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。たとえば前記方法に必要な出発物質が市販されていない場合、それらは標準的な有機化学的手法、既知の構造類似化合物の合成と同様な手法、または前記方法もしくは実施例に記載する方法と同様な手法から選択される方法により製造できる。前記の合成法のための出発物質の多くが市販されており、および／または科学文献中に広く報告されており、あるいは科学文献中に報告された方法を応用して市販化合物から製造できることを明記する。さらに、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition,
Jerry March著, John Wiley & Sons発行 1992が、反応条件および試薬に関する全般的な指針について参照される。
【００７６】
本明細書に述べたある反応において化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要／望ましい場合があることも認識されるであろう。保護が必要または望ましい例およびそのような保護のために適切な方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる(説明については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照)。
【００７７】
ヒドロキシ基に適切な保護基の例は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、シリル基、たとえばトリメチルシリル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に異なるであろう。したがって、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、シリル基、たとえばトリメチルシリルは、たとえばフッ化物もしくは水性酸により除去できる；あるいは、アリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒の存在下での水素化により除去できる。
【００７８】
アミノ基に適切な保護基の例は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に異なるであろう。したがって、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル、またはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、アシル基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上で
の水素化により、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）で処理することにより除去できる。第一級アミノ基に適切な他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンもしくは２−ヒドロキシエチルアミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。
【００７９】
カルボキシ基に適切な保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これは塩基、たとえば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去でき、あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これは酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により除去でき、あるいはたとえばアリル基であり、これは酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の使用により除去できる。
【００８０】
保護基は合成のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の一般的手法を用いて除去でき、あるいはそれらはその後の反応工程または仕上げ処理に際して除去できる。
【００８１】
光学活性形態の本発明化合物は、光学活性出発物質（たとえば、適切な反応工程の不斉誘導により形成されたもの）を用いて前記方法のひとつを実施することにより、あるいは標準法を用いてラセミ形の化合物または中間体を分割することにより、あるいはジアステレオ異性体（生成した場合）のクロマトグラフィー分離により得ることができる。光学活性化合物および／または中間体の製造には酵素法も有用な可能性がある。
【００８２】
同様に、本発明化合物の純粋なレギオ異性体が必要な場合、それは純粋なレギオ異性体を出発物質として用いて前記方法のひとつを実施することにより、あるいはレギオ異性体または中間体の混合物を標準法で分割することにより得ることができる。
【００８３】
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明者らは、本発明化合物が細菌性ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害し、したがってそれらの抗細菌作用のため重要であることを見出した。本発明の１観点において、本発明化合物は細菌性ＤＮＡジャイレースを阻害し、したがってそれらの抗細菌作用のため重要である。本発明の１観点において、本発明化合物はトポイソメラーゼＩＶを阻害し、したがってそれらの抗細菌作用のため重要である。本発明の１観点において、本発明化合物はＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶの両方を阻害し、したがってそれらの抗細菌作用のため重要である。
【００８４】
本発明化合物は細菌感染症の処置に有用であると期待される。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は婦人科感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は呼吸器感染症（ＲＴＩ）を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は性交渉により伝播される疾患を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は尿路感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は慢性気管支炎の急性増悪(ａｃｕｔｅ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ)（ＡＣＥＢ）を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は急性中耳炎を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は急性副鼻腔炎を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は薬物耐性細菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”はカテーテル関連敗血症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は軟性下疳を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”はクラミジア症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は院外感染性肺炎（ＣＡＰ）を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は皮膚および皮膚構造物の合併型感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は皮膚および皮膚構造物の非合併型感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は心内膜炎を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は熱性好中球減少症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は淋菌性子宮頚管炎を表わす。本発明
の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は淋菌性尿道炎を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は院内感染性肺炎（ＨＡＰ）を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は骨髄炎を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は敗血症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は梅毒を表わす。
【００８５】
本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、アシネトバクター-バウマニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、アシネトバクター−ヘモリティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、アシネトバクター−ジュニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｕｎｉｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、アシネトバクター−ジョンソニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、アシネトバクター−ルウォフィ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、バクテロイデス−ビビウス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｂｉｖｉｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、バクテロイデス−フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ブルクホルデリア−セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、カンピロバクター−ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、クラミジア−ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、クラミジア−ウレアリティカス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、クラミドフィリア−ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、クロストリジウム−ディフィシリ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、エンテロバクター−エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、エンテロバクター−クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、エンテロコッカス−フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、エンテロコッカス−フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、���感染症”または“細菌感染症”は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ガードネレラ−バジナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ヘモフイルス−パラインフルエンザ（パラインフルエンザ菌）（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ヘモフイルス−インフルエンザ（インフルエンザ菌）（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ヘリコバクター−ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、クレブシ
エラ−ニューモニエ（肺炎杆菌）（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、レジオネラ−ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、モラクセラ−カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、モルガネラ−モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、マイコプラズマ−ニューモニエ（マイコプラズマ肺炎）（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ナイセリア−ゴノレエ（淋菌）（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペニシリン耐性ストレプトコッカス−ニューモニエ（肺炎連鎖球菌）（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペニシリン感受性ストレプトコッカス−ニューモニエにより起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペプトストレプトコッカス−マグヌス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｇｎｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペプトストレプトコッカス−ミクロス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｃｒｏｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペプトストレプトコッカス−アネロビウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペプトストレプトコッカス−アサッカロリチカス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペプトストレプトコッカス−プレボッチイ（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペプトストレプトコッカス−テトラディウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅｔｒａｄｉｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペプトストレプトコッカス−バジナリス（Ｐｅｐｔｏｓｔ��ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、プロテウス−ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、キノロン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において
、“感染症”または“細菌感染症”は、セラチア−マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、黄色ブドウ球菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、表皮ブドウ球菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、スタフィロコッカス−サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ストレプトコッカス−アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ステノトロホモナス−マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ウレアプラズマ−ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス−フェシウムにより起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、バンコマイシン耐性エンテロコッカス−フェカーリスにより起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、バンコマイシン耐性表皮ブドウ球菌により起きる感染症を表わす。
【００８６】
本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ブルクホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”はクラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、クラミドフィリア属（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ガードネレラ属（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ヘモフイルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は
、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｕｓ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ステノトロホモナス属（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、ウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）菌種により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、好気性菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、偏性嫌気性菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、通性嫌気性菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、グラム陽性菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、グラム陰性菌により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、グラム不定菌（ｇｒａｍ−ｖａｒｉａｂｌｅ  ｂａｃｔｅｒｉａ）により起きる感染症を表わす。本発明の１観点において、“感染症”または“細菌感染症”は、非定型呼吸器病原体により起きる感染症を表わす。
【００８７】
本発明の他の特徴によれば、“感染症”または“細菌感染症”は、マイコバクテリウム属、特にマイコバクテリウム−ツベルクローシス（結核菌）（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍｔｕ）、マイコバクテリウム−アビウム−イントラセルラーレ（Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）（Ｍａｉ）およびマイコバクテリウム−ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）（Ｍｕｌ）のいずれかにより起きる感染症を表わす。
【００８８】
本発明の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗細菌作用を生じさせるための方法であって、該動物に有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【００８９】
本発明の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において細菌性ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害するための方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【００９０】
本発明の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、細菌感染症を処置するための方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【００９１】
本発明の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、婦人科感染症、呼吸器感染症（ＲＴＩ）、性交渉により伝播される疾患、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬物耐性細菌により起きる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア症、院外感染性肺炎（ＣＡＰ）、皮膚および皮膚構造物の合併型感染症、皮膚および皮膚構造物の非合併型感染症、心内膜
炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒から選択される細菌感染症を処置するための方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【００９２】
本発明の他の特徴は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容できる塩である。適切には、医薬は抗細菌薬である。
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗細菌作用を生じさせるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００９３】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において細菌性ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００９４】
したがって本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において細菌感染症を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００９５】
本発明の他の特徴によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、肺結核症、肺外結核症、トリ感染症、ブルーリ潰瘍から選択される細菌感染症を処置するための方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【００９６】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において、婦人科感染症、呼吸器感染症（ＲＴＩ）、性交渉により伝播される疾患、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬物耐性細菌により起きる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア症、院外感染性肺炎（ＣＡＰ）、皮膚および皮膚構造物の合併型感染症、皮膚および皮膚構造物の非合併型感染症、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒から選択される細菌感染症を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００９７】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗細菌作用を生じさせる際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において細菌性ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【００９８】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において細菌感染症を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において、婦人科感染症、呼吸器感染症（ＲＴＩ）、性交渉により伝播される疾患、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬物耐性細菌により起きる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア症、院外感染性肺炎（ＣＡＰ）、皮膚および皮膚構造物の合併型感染症、皮膚および皮膚構造物の非合併型感染症、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒から選択される細菌感染症を処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、ヒトを含む哺乳動物の療法（予防を含む）処置、特に感染症の処置に使用するために、それは普通は標準的な医薬慣例に従って医薬組成物として配合される。
【０１００】
したがって他の観点において本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む医薬組成物を提供する。
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗細菌作用を生じさせる際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０１】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において細菌性ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶを阻害する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０２】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において細菌感染症を処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０３】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において、婦人科感染症、呼吸器感染症（ＲＴＩ）、性交渉により伝播される疾患、尿路感染症、慢性気管支炎の急性増悪（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、薬物耐性細菌により起きる感染症、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア症、院外感染性肺炎（ＣＡＰ）、皮膚および皮膚構造物の合併型感染症、皮膚および皮膚構造物の非合併型感染症、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頚管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒を処置する際に使用するための、前記に定めた式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０４】
本発明の組成物は、経口用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤）、吸入による投与用（たとえば微細に分割した散剤または液体エアゾール剤）、吹入れによる投与用（たとえば微細に分割した散剤）、または非経口投与用（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内に投与するための無菌の水性もしくは油性の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）に適した剤形であってよい。
【０１０５】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の一般的な方法により、一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物はたとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０１０６】
錠剤配合物のための医薬的に許容できる適切な賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルゲン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；ならびに抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物はコーティングしなくてもよい；あるいは消化管内でのそれらの崩壊およびそれに続く有効成分の吸収を改変するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するためにコーティングしてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤および方法を使用する。
【０１０７】
経口用組成物は硬ゼラチンカプセル剤の剤形であってもよく、その場合は有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合し、あるいは軟ゼラチンカプセル剤としてであってもよく、その場合は有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合する。
【０１０８】
水性懸濁剤は、一般に微粉状の有効成分を１種類以上の下記のものと共に含有する：懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオ
キシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁剤は、１種類以上の保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、抗酸化剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）をも含有することができる。
【０１０９】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより配合できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールをも含有することができる。甘味剤、たとえば前記に述べたもの、および着香剤を添加して、美味な経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存できる。
【０１１０】
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に前記に述べたものにより例示される。さらに他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の剤形であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガントゴム、天然ホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤は甘味剤、着香剤および保存剤をも含有することができる。
【０１１２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合でき、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤をも含有することができる。
【０１１３】
医薬組成物は無菌の水性または油性注射用懸濁剤の剤形であってもよく、これらは既知の方法に従って前記に述べた１種類以上の適宜な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合できる。無菌の注射用製剤は、無毒性の非経口用として許容できる希釈剤または溶剤中における無菌の注射用液剤または懸濁剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０１１４】
吸入による投与のための組成物は、有効成分を微細に分割した固体または液滴として含有するエアゾールとして分配するように調整した一般的な加圧エアゾール剤の剤形であってもよい。一般的なエアゾール噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾール器具は計量された量の有効成分を分配するように好都合に調整される。
【０１１５】
配合に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, Volume 5, Chapter 25.2が参照される。
【０１１６】
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえば、ヒトへの経口投与を意図した配合物は一般に、たとえば適宜かつ好都合な量の賦形剤を配合した０．５ｍｇから２ｇまでの有効薬剤を含有するであろう；賦形剤は全組成物の約５から約９８重量％までの範囲であってよい。投与単位剤形は、一般に約１ｍｇから約５００ｍｇまでの有効成分を含有するであろう。投与経路および投与計画に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, Volume 5, Chapter 25.3が参照される。
【０１１７】
前記のように、特定の疾病状態の治療または予防処置に必要な投与量は、処置されるホスト、投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。本発明の１観点においては、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日量を使用する。しかし、一日量
は、処置されるホスト、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量はいずれか特定の患者を処置する医師が決定できる。
【０１１８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類は、療法医薬におけるそれの使用のほか、新規療法薬の探索の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼＩＶの阻害薬の作用を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および標準化する際の薬理学的ツールとしても有用である。
【０１１９】
前記の、他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載する化合物の別態様および特定の態様が同様に適用される。
組合わせ
本明細書に記載する本発明化合物は唯一の療法として適用でき、あるいは本発明化合物のほかに１種類以上の他の物質および／または処置を伴うことができる。そのような併用処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置の個々の構成要素の同時、逐次または個別の投与により達成できる。投与が逐次または個別である場合、第２構成要素を投与する際の遅れは組合わせの有益な効果を失うほどであってはならない。適切なクラスおよび物質は下記のうち１種類以上から選択できる：
ｉ）他の抗細菌薬、たとえばマクロライド類、たとえばエリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）もしくはクラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；キノロン類、たとえばシプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）もしくはレボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；β−ラクタム類、たとえばペニシリン類、たとえばアモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）もしくはピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）；セファロスポリン類、たとえばセフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）もしくはセフタジダイム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）；カルバペネム類、たとえばメロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）もしくはイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）など；アミノグリコシド類、たとえばゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）もしくはトブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）；またはオキサゾリジノン類；ならびに／あるいは
ｉｉ）抗感染症薬、たとえば抗真菌性トリアゾール、たとえば、またはアンホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）；ならびに／あるいは
ｉｉｉ）生体タンパク質系療法薬、たとえば抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増強性タンパク質（ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ／ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ−ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＢＰＩ）製剤；ならびに／あるいは
ｉｖ）結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の処置に有用な１種類以上の抗細菌薬、たとえばリファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、ピリジンアミド（ｐｙｒｉｚｉｎａｍｉｄｅ）、エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ），キノロン類、たとえばモキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）もしくはガチフロキサシン（ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）のうち１種類以上；
ｖ）排出ポンプ（ｅｆｆｌｕｘ  ｐｕｍｐ）阻害薬。
【０１２０】
したがって、さらに他の観点において本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩ならびに下記のものから選択される化学療法薬を提供する：
ｉ）１種類以上の追加の抗細菌薬；および／または
ｉｉ）１種類以上の抗感染症薬；および／または
ｉｉｉ）生体タンパク質系療法薬、たとえば抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増強性タンパク質（ＢＰＩ）製剤；
ｉｖ）肺結核症、肺外結核症、トリ感染症、ブルーリ潰瘍の処置に有用な１種類以上の抗細菌薬；および／または
ｖ）１種類以上の排出ポンプ阻害薬。
【実施例】
【０１２１】
本発明を次いで下記の実施例により説明するが、これらにより限定されない；実施例中、別途記載しない限り下記のとおりである：−
（ｉ）蒸発は真空中で回転式蒸発により実施され、仕上げ処理は残留固体を濾過により除去した後に実施された；
（ｉｉ）操作は一般に、周囲温度、すなわち一般に１８〜２６℃の範囲で、別途記載しない限り空気を排除せずに、または当業者が別途作業しない限り不活性雰囲気下で実施された；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を用いて化合物を精製し、別途記載しない限りこれはＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）上で実施された；
（ｉｖ）収率は説明のために示したにすぎず、当然、達成できる最大ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、一般にＮＭＲおよび質量分析法により確認された；プロトン核磁気共鳴スペクトルを引用し、別途記載しない限りこれらは一般にＤＭＳＯ−ｄ６中において、磁界強度３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−３００分光計を用いて測定された。化学シフトを内部標準としてのテトラメチルシランから下流の百万分率で報告し（δ目盛）、ピーク多重度を以下のように示す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重線；ｔ，三重線，ｍ，多重線；ｂｒ，幅広い；
（ｖｉ）高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは一般に、エレクトロスプレー法で操作されるＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓにより供給）を用いて得られ、適宜、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを収集した；あるいは大気圧化学イオン化モードで操作される、Ｓｅｄｅｘ  ７５ＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤを用いて得られ、適宜、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを収集した；質量分析は、７０電子ボルトの電子エネルギーにより化学イオン化（ＣＩ）モードで直接照射プローブを用いて行なわれた；イオン化と指示した場合、それは電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝突（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）により行なわれた；ｍ／ｚに関する数値を示す；一般に、親質量を示すイオンのみを報告する；
（ｖｉｉ）各中間体は一般に後続段階に必要な基準にまで精製され、帰属させた構造が正しいことを確認するのに十分な程度に特性分析された；純度は高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたはＮＭＲにより評価され、同一性は適宜、赤外分光分析（ＩＲ）、質量分析またはＮＭＲ分光分析により判定された；
（ｖｉｉ）下記の略号を使用する場合がある：
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＳＭは出発物質である；
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；
ＣＤＣｌ３はジュウテリウム化クロロホルムである；
ＭＳは質量分析である；
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；
ＴＨＦはテトラヒドロフランである；
ＭｅＯＨはメタノールである；
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；
ＥｔＯＨはエタノールである；
ＤＣＭはジクロロメタンである；
ＨＡＴＵはＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェート  Ｎ−オキシドである；
ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンである；ならびに
（ｖｉｉｉ）温度を℃で示す。
【０１２２】
実施例１
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
【０１２３】
【化１３】
2012511562.tif 000015
【０１２４】
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体１，５２０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中における懸濁液に、水（２ｍＬ）中のＬＩＯＨ（２１２ｍｇ，８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に一夜加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターし、ＬＣＭＳプロフィールは６０℃に一夜加熱した後に反応の完了を示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ４）。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた（４５０ｍｇ，９１％）；
MS (ES) (M+H)+: 559 : C19H21BrClN7O4S;
NMR: 1.83 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 5H), 3.63 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.37 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.35 (s, 1H). 15. 5, (bs, 1H)。
【０１２５】
実施例２〜２２
下記の実施例は、実施例１に記載した方法により、指示した出発物質（ＳＭ）から製造された：
【０１２６】
【表１−１】
2012511562.tif 000016
【０１２７】
【表１−２】
2012511562.tif 000017
【０１２８】
【表１−３】
2012511562.tif 000018
【０１２９】
【表１−４】
2012511562.tif 000019
【０１３０】
【表１−５】
2012511562.tif 000020
【０１３１】
【表１−６】
2012511562.tif 000021
【０１３２】
【表１−７】
2012511562.tif 000022
【０１３３】
【表１−８】
2012511562.tif 000023
【０１３４】
【表１−９】
2012511562.tif 000024
【０１３５】
【表１−１０】
2012511562.tif 000025
【０１３６】
【表１−１１】
2012511562.tif 000026
【０１３７】
中間体１
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−ブロム−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０１３８】
【化１４】
2012511562.tif 000027
【０１３９】
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体４０，６００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．８９７ｍＬ，５．１３ｍｍｏｌ）に添加し、攪拌した。これに２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２３，４２０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に一夜加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターし、ＬＣＭＳは出発物質が生成物に変換されたことを示す。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ４）。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した（５２０ｍｇ，５１．８％）；
MS (ES) (M+H)+: 588 : C21H25BrClN7O4S;
NMR: 1.2 (t, 3H), 1.81(m, 2,H), 2.20 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.75
(s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 12.20 (s, 1H)。
【０１４０】
中間体２〜２２
下記の中間体は、中間体１に記載した方法により、指示した出発物質（ＳＭ）から製造された：
【０１４１】
【表２−１】
2012511562.tif 000028
【０１４２】
【表２−２】
2012511562.tif 000029
【０１４３】
【表２−３】
2012511562.tif 000030
【０１４４】
【表２−４】
2012511562.tif 000031
【０１４５】
【表２−５】
2012511562.tif 000032
【０１４６】
【表２−６】
2012511562.tif 000033
【０１４７】
【表２−７】
2012511562.tif 000034
【０１４８】
【表２−８】
2012511562.tif 000035
【０１４９】
【表２−９】
2012511562.tif 000036
【０１５０】
【表２−１０】
2012511562.tif 000037
【０１５１】
【表２−１１】
2012511562.tif 000038
【０１５２】
中間体２３
２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０１５３】
【化１５】
2012511562.tif 000039
【０１５４】
塩化銅（ＩＩ）（４．０３ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５７ｍＬ，３０．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に懸濁して、緑褐色懸濁液を得た。これに２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２６，３．８０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターし、ＬＣＭＳプロフィールは５０℃で３時間の攪拌後に反応の完了を示した。反応混合物を砕氷に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌで酸性にした（ｐＨ２．０）。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると純粋な生成物が緑黄色の油として得られ、これは冷却すると固体になった（３．９ｇｍ）；
MS (ES) (M+H)+: 273 : C9H9ClN4O2S;
NMR: 1.20(t, 3H,) 3.82 (s, 3H), 4.21.21 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)。
【０１５５】
中間体２４〜２５
下記の中間体は、中間体８に記載した方法により、指示した出発物質（ＳＭ）から製造
された：
【０１５６】
【表３】
2012511562.tif 000040
【０１５７】
中間体２６
２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
【０１５８】
【化１６】
2012511562.tif 000041
【０１５９】
二塩化スルフリル（１．６８７ｍＬ，２１．００ｍｍｏｌ）を、滴下ろうとにより１０分間かけて、３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（中間体２９，３．９４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  １５ｍｌ中における溶液に０℃で滴加し、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。室温で１時間の攪拌後に、反応混合物を真空中で蒸発させた。チオ尿素（２．２８４ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）を残留物に添加し、６時間還流した。反応をＬ
ＣＭＳによりモニターし、ＬＣＭＳプロフィールは６時間の反応後に反応の完了を示した。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。氷冷した水を残留物に添加し、十分に音波処理し、飽和炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で中和した。沈殿した固体を濾過し、水、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を灰白色固体として得た（４．８ｇｍ）；
MS (ES) (M+H)+: 254 : C9H11N5O2S;
NMR: 1.11(t, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (bs, 2H)。
【０１６０】
中間体２７〜２８
下記の中間体は、中間体１１と同様な方法により、次表に挙げた出発物質（ＳＭ）から合成された：
【０１６１】
【表４】
2012511562.tif 000042
【０１６２】
中間体２９
３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソプロパン酸エチル
【０１６３】
【化１７】
2012511562.tif 000043
【０１６４】
ＮａＨ（７．８４ｇ，１９６ｍｍｏｌ，油中６０％分散液）を少量ずつ、６．１８ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン(Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull.(1993), 41(7), 1226-31)の、炭酸ジエチル５０ｍｌ中における溶液に０℃で添加した。混合物を９０℃に２時間加熱すると、粘稠なスラリーが生成した。室温に冷却後、混合物を徐々に氷上の１Ｎ  ＨＣｌへ移した。ＮａＨＣＯ３で混合物のｐＨを約７にした後、ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の４０％  ＥｔＯＡｃまで勾配溶離）。生成物（４．５ｇ）を黄色の油状液体として得た。NMR: 1.30 (t, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.27 (m, 5H), 7.96(s, 1H)。
【０１６５】
中間体３０〜３１
下記の中間体は、中間体１４と同様な方法により、次表に挙げた出発物質（ＳＭ）から合成された：
【０１６６】
【表５】
2012511562.tif 000044
【０１６７】
中間体３２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−
２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０１６８】
【化１８】
2012511562.tif 000045
【０１６９】
５０ｍｌの丸底フラスコ内で、３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＷＯ  ２００６０８７５４３，８ｇｍ，３３．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１７．５ｍｌ，１００．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．０３，３６．９ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌し、次いで（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（（１Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（ＷＯ２００６０８７５４３，１６．０４ｍｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターし、これは反応混合物を一夜攪拌した後に反応の完了を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（１２ｇｍ）を得た；
MS (ES+): 423 : C15H21BrClN3O4;
NMR: 1.22 (t, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 4H), 3.90-4.30 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 12.19 (s, 1H)。
【０１７０】
中間体３３〜３９
下記の中間体は、中間体１７と同様な方法により、次表に挙げた出発物質（ＳＭ）から合成された：
【０１７１】
【表６−１】
2012511562.tif 000046
【０１７２】
【表６−２】
2012511562.tif 000047
【０１７３】
【表６−３】
2012511562.tif 000048
【０１７４】
【表６−４】
2012511562.tif 000049
【０１７５】
中間体４０
３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メトキシピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
【０１７６】
【化１９】
2012511562.tif 000050
【０１７７】
２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド）−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸エチル（中間体３２，１２．００ｇ，２８．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（１０Ｍ溶液）（１４．７６ｇ，３６９ｍｍｏｌ，水４０ｍｌ中）を次いで添加し、反応混合物を８０℃に２日間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物を真空中で蒸発させ、氷冷した水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を６Ｎ  ＨＣｌで中和し（ｐＨ６）、音波処理し、固体沈殿をろ過し、高真空下で乾燥させて、生成物を淡褐色固体として得た（１０ｇ）；
MS (ES+): 351 : C12H17BrClN3O2;
NMR: 1.62 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.61 (dm, 2H), 2.90 (dm, 1H), 3.14 (dm, 1H), 3.37 (m, 4H), 7.21 (d, 1H)。
【０１７８】
中間体４１〜４７
下記の中間体は、中間体２０と同様な方法により、次表に挙げた出発物質（ＳＭ）から合成された：
【０１７９】
【表７−１】
2012511562.tif 000051
【０１８０】
【表７−２】
2012511562.tif 000052
【０１８１】
【表７−３】
2012511562.tif 000053
【０１８２】
中間体４８
５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【０１８３】
【化２０】
2012511562.tif 000054
【０１８４】
硝酸ナトリウム（６３０ｇ，９．２３０ｍｏｌｅｓ）の水（１Ｌ）中における溶液を、機械攪拌したアセト酢酸エチル（１Ｌ）の氷酢酸（１．５Ｌ）中における溶液に０℃で滴加した。１２時間後、反応混合物をアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（１０２２ｍｌ，７．６９ｍｏｌｅｓ）で処理し、亜鉛末（１１０６ｇ，１６．９２ｍｏｌｅｓ）を内部温度が６０℃を超えないように少量ずつ８時間添加した。混合物を１２０℃に２０分間加熱し、５０℃に冷却後、反応混合物を氷水に注入した。固体を濾過した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の４％酢酸エチルまで勾配溶離）により精製した。生成物（２２７ｇ）を淡黄色固体しとて得た；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.24 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 11.55 (brs, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 154 : C8H11NO2。
【０１８５】
中間体４９
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【０１８６】
【化２１】
2012511562.tif 000055
【０１８７】
中間体５０
３，４−ジブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【０１８８】
【化２２】
2012511562.tif 000056
【０１８９】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５０ｇ，１．４１０ｍｏｌｅｓ）を少量ずつ、５−メチル−１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１８０ｇ，１．１７５ｍｏｌｅｓ）のクロロホルム（２Ｌ）中における溶液に室温で７時間添加した。混合物を５０℃に５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、ブロモ化合物の混合物をカラムクロマトグラフィーにより分離した。中間体４９（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル，２００ｇ）がヘキサン中の２％酢酸エチルで灰白色固体として溶離された；NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.26 (t, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.73 (s, 1H), 12.08 (s, 1H). MS (ES) (M+H)+: 233 : C8H10BrNO2。中間体５０（３，４−ジブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル，６０ｇ）がヘキサン中の６％酢酸エチルで褐色固体として溶離された；NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.27 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 12.39 (s, 1H). MS (ES) (M+H)+: 311 : C8H9Br2NO2。
【０１９０】
中間体５１
４−ブロモ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【０１９１】
【化２３】
2012511562.tif 000057
【０１９２】
シアン化銅（ＩＩ）（６９．１ｇ，０．７７６ｍｏｌｅｓ）を、３，４−ジブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロールカルボン酸エチル（６０ｇ，０．１９４ｍｏｌｅｓ）のＤＭＦ（６００ｍｌ）中における溶液に添加した。混合物を１２５℃に一夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、セライトにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の１０％酢酸エチルまで勾配溶離）により精製した。生成物（１３ｇ）を灰白色固体として得た；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.29 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 13.10 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 258 : C9H9BrN2O2。
【０１９３】
中間体５２
４−ブロモ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０１９４】
【化２４】
2012511562.tif 000058
【０１９５】
４−ブロモ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１３ｇ，０．０５０５ｍｏｌｅｓ）を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（各１００ｍｌ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（３２．５ｇ，０．７５８ｍｏｌｅｓ）を添加し、６０℃に
一夜加熱した。溶媒を除去した後、粗製混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物（１０．３ｇ）を白色固体として得た；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 2.19 (s, 3H), 12.98 (s, 1H), 13.72 (brs, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 230 : C7H5BrN2O2。
【０１９６】
中間体５３
４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【０１９７】
【化２５】
2012511562.tif 000059
【０１９８】
シアン化銅（ＩＩ）（７７．０７ｇ，０．８６６ｍｏｌｅｓ）を、４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（５０ｇ，０．２１６ｍｏｌｅｓ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）中における溶液に添加した。混合物を１５０℃に一夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、セライトにより濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の１０％酢酸エチルまで勾配溶離）により精製した。生成物（４５ｇ）を白色固体として得た；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.25 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.06 (s, 1H), 12.58 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 179 : C9H10N2O2。
【０１９９】
中間体５４
３−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
【０２００】
【化２６】
2012511562.tif 000060
【０２０１】
臭素（１３．７３ｍｌ，０．２６６ｍｏｌｅｓ）を、４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（４５ｇ，０．２５４ｍｏｌｅｓ）の酢酸（４００ｍｌ）中における溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温にまで高め、２時間攪拌した。反応の進行をＮＭＲによりモニターした。反応完了後、酢酸を減圧下で除去し、得られた固体をヘキサンで洗浄して、生成物を明るい黄色の固体として得た（６０ｇ）；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.30 (t, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 12.85 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 258 : C9H9BrN2O2。
【０２０２】
中間体５５
３−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２０３】
【化２７】
2012511562.tif 000061
【０２０４】
３−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（６０ｇ，０．２３３ｍｏｌｅｓ）を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（各２００ｍｌ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（１４６．９ｇ，３．５０１ｍｏｌｅｓ）を添加し、６０℃に
一夜加熱した。溶媒を除去した後、粗製混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物（４０ｇ）を灰白色固体として得た；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 2.33 (s, 3H), 12.76 (s, 1H), 13.32 (brs, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 230 : C7H5BrN2O2。
【０２０５】
中間体５６
３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２０６】
【化２８】
2012511562.tif 000062
【０２０７】
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（３００ｇ，１．７５２ｍｏｌｅｓ）の乾燥メタノール（１Ｌ）中における溶液に、ＫＯＨ（４２２．７ｇ，７．５３５ｍｏｌｅｓ）の乾燥メタノール（１．２Ｌ）中における冷却溶液を０℃で滴加した。添加後、ヨードベンゼンジアセテート（８４６．６ｇ，２．６２８ｍｏｌｅｓ）を少量ずつ０℃〜５℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で一夜攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物を直接濃縮してメタノールを除去した。残留物を水（３Ｌ）に溶解し、酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（１．５Ｌ）、ブライン溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）により精製して、目的生成物を明るい黄色の粘稠な液体として得た（４１０ｇ）；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.12 (q, 2H), 4.09 (bs, 2H), 3,77 (bs, 1H), 3.25 (S, 6H), 3.15 (bs, 1H), 2.89 (bs, 1H), 2.04 (bs, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.27 (t, 3H)。
【０２０８】
中間体５７
３−エトキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２０９】
【化２９】
2012511562.tif 000063
【０２１０】
水素化ナトリウム（７６．５ｇ，１．５９４７ｍｏｌｅｓ）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）中における懸濁液に、３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（３１０ｇ，１．３２８ｍｏｌｅｓ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中における溶液を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで５０℃で一夜攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターして反応が完了しておらず、約２０％の出発物質がＴＬＣで観察された。反応物を５０℃で一夜攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で徐々に０℃において停止し、次いで水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×８００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせてブライン溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製した。生成物を淡黄色の粘稠な液体として得た（１８８ｇ）。５８ｇの未反応出発物質を回収した；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.15 (bs, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.10 - 3.98 (bs, 1H), 
3.44 (q, 2H), 3.23 (S, 6H), 3.02 (bs, 1H), 2.98 - 2.82 (bs, 1H), 2.91 - 2.73 (bs, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.24 (t, 3H)。
【０２１１】
中間体５８
３−エトキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２１２】
【化３０】
2012511562.tif 000064
【０２１３】
３−エトキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１４０ｇ，０．５６６ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）中における溶液に、５％  ｖ／ｖ硫酸水溶液（２５３ｍｌ，０．２３８ｍｏｌｅｓ）を滴加し、反応物を６０℃に一夜加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。残留物を水（３００ｍｌ）に溶解し、固体炭酸水素ナトリウムを用いて溶液のＰＨを１０に調整し、次いで酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて水（２００ｍｌ）、ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、純粋な生成物を明るい黄色の液体として得た（１０７ｇ）；
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.23 (bs, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.11 (bs, 2H). 3.80 (bs, 1H), 3.72 (q, 2H), 3.60 (bs, 1H), 3.37 (bs, 2H), 2.50 (bs, 1H), 2.44 (bs, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.22 (bs, 1H)。
【０２１４】
中間体５９
シス（＋）３−エトキシ−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２１５】
【化３１】
2012511562.tif 000065
【０２１６】
蒸留したばかりのＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＲ（＋）−α−メチルベンジルアミン（７２ｍｌ，０．５５８ｍｏｌｅｓ）を、３−エトキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１００ｇ，０．４６５ｍｏｌｅｓ）の、蒸留したばかりのＴＨＦ（６００ｍｌ）中における溶液に滴加した。反応混合物を１時間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０８．４ｇ，０．５１１ｍｏｌｅｓ）を少量ずつ０℃で添加した。攪拌を０℃で４時間続け、次いで室温で一夜攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で０℃において停止し、次いで固体炭酸水素ナトリウムを用いてＰＨ８の塩基性にし、酢酸エチル（３×６００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍｌ）、ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製した。生成物を淡黄色の粘稠な油として得た（５４ｇ）；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.10 (S, 1H), 4.12 (q, 2H), 4.02 (bs, 1H), 3.80 (bs, 2H), 3.62 (bs, 1H), 3.43(q, 1H), 3.34 (q, 1H), 2.81 - 2.6
2(bs, 2H), 1.69 - 1.63(bs, 4H), 1.28 - 1.22 (m, 6H);
MS (ES) (M+H)+: 321.2 : C18H28N2O3。
【０２１７】
中間体６０
シス（＋）４−アミノ−３−エトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２１８】
【化３２】
2012511562.tif 000066
【０２１９】
５％  Ｐｄ−Ｃ（３ｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、シス３−エトキシ−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（３２ｇ，０．０９９ｍｏｌｅｓ）の乾燥メタノール（３５０ｍｌ）中における溶液に添加し、得られた反応混合物をオートクレーブ（１０００ｍｌ容量）内で５０℃において一夜、水素化した（３Ｋｇ／ｃｍ３の水素圧）。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物をセライト床により濾過し、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮して、生成物を明るい黄色の油として得た（１９ｇ）；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.52 - 4.27 (bs, 1H), 4.22 - 4.17(bs, 1H), 4.11 (q,
2H), 3.73 - 3.68 (bs, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (bs, 2H), 1.86 - 1.83 (bs, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.18 (t, 3H);
MS (ELSD) (M+H)+: 217.2 : C10H20N2O3。
【０２２０】
中間体６１
シス（＋）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２２１】
【化３３】
2012511562.tif 000067
【０２２２】
クロロギ酸ベンジルオキシ（トルエン中の９５％溶液）（２２．４ｇ，０．１３１ｍｏｌｅｓ）を徐々に、シス４−アミノ−３−エトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１９ｇ，０．０８７８ｍｏｌｅｓ）の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１１０ｍｌ）中における溶液に０℃で添加し、次いで室温で一夜攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（１００ｍｌ）、ブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）により精製して、純粋な生成物を淡黄色の粘稠な液体として得た（２４ｇ）；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.30 - 5.23 (b, 1H), 5.15 (S,2H), 4.40 - 4.29 (b, 1H), 4.13( t, 2H), 3.742H), 3.38(b, 1H), 3.32(q, 2H), 2.96 - 2.78 (b, 2H), 1.76 (b, 2H), 1.28 (t, 3H0, 1.25 (t, 3H);
MS (ES) (M+H)+: 351.0 : C18H28N2O3。
【０２２３】
中間体６２
（３Ｓ，４Ｒ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２２４】
【化３４】
2012511562.tif 000068
【０２２５】
下記の条件を用いた中間体６１（２８ｇｍ）のキラルクロマトグラフィーにより、表題化合物（１８ｇ）の純粋な主異性体を淡黄色の油として得た；
方法の情報：
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（４．５ｍｍ×２５０ｎｍ×５μ）
流速：１．０ｍｌ／分
移動相：Ａ：ヘキサン中の０．２％ジエチルアミン
Ｂ：エタノール（１０）：メタノール（１０）
注入体積：１０．０μｌ
保持時間（ＲＴ）：主異性体：７．７８
副異性体：５．８５
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.24 (bs, 1H), 5.11 (S, 2H), 4.50 - 4.27 (bs, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.75 - 3.67 (2H), 3.46 - 3.29 (bs, 2H), 2.82 - 2.79 (bs, 2H), 1.76 - 1.63 (bs, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.26 (t, 3H);
MS (ES) (M+H)+: 351.2 : C18H28N2O3。
【０２２６】
中間体６３
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−エトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２２７】
【化３５】
2012511562.tif 000069
【０２２８】
１０％  Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１２ｇ，０．０３２ｍｏｌｅｓ）の乾燥メタノール中における溶液に添加し、Ｐａｒｒシェーカー内で室温において水素化した（３Ｋｇ／ｃｍ３の水素圧）。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物をセライト床により濾過し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固して、純粋な生成物を吸湿性の白色固体として得た（８．４ｇ）；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.14 - 4.09 (m, 3H), 4.08 - 4.38(bs, 1H), 3.78 - 3.63 (bs, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.99 - 2.29 (bs, 2H), 2.76 (bs, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.18 (t, 3H);
MS (ELSD) (M+H)+: 217.2 : C10H20N2O3。
【０２２９】
中間体６４
３−シクロプロピルメトキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２３０】
【化３６】
2012511562.tif 000070
【０２３１】
水素化ナトリウム（２４．６ｇ，０．５１４４ｍｏｌｅｓ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）中における懸濁液に、３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１００ｇ，０．４２８７ｍｏｌｅｓ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中における溶液を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで５０℃で一夜攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターして反応が完了しておらず、約４０％の出発物質がＴＬＣで観察された。反応物を５０℃で一夜攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で徐々に０℃において停止し、次いで水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせてブライン溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチル）により精製した。生成物を淡黄色の粘稠な液体として得た（６８ｇ）。１５ｇの未反応出発物質を回収した；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.26 - 4.11(Bs, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.05 - 3.88 (bs,
1H), 3.50 - 3.42 (bs, 2H), 3.30 (bs, 1H), 3.24 (S, 6H), 3.06 - 2.97 (Bs, 1H), 2.86 - 2.81 (bs, 1H), 1.84 - 1.68 (b, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.05 (m,1H), 0.512H), 0.20 (bs, 2H)。
【０２３２】
中間体６５
３−シクロプロピルメトキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２３３】
【化３７】
2012511562.tif 000071
【０２３４】
３−シクロプロピルメトキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（６８ｇ，０．２３６ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中における溶液に、５％  ｖ／ｖ硫酸水溶液（２５３ｍｌ）を滴加し、反応物を６０℃に一夜加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を直接濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を水（２００ｍｌ）に溶解し、固体炭酸水素ナトリウムを用いて溶液のＰＨを１０に調整し、次いで酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて水（２００ｍｌ）、ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、純粋な生成物を明るい黄色の液体として得た（５２ｇ）；
1H NMR (300MHz, CDCl3):δ 4.09 (m, 2H), 3.87 (bs, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.36 (bs,
2H), 2.60 - 2.55 (bs, 1H), 2.47 - 2.39 (bs, 1H), 1.36 (t, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.58 (bs, 2H), 0.21 (bs, 2H)。
【０２３５】
中間体６６
シス（＋）３−シクロプロピルメトキシ−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２３６】
【化３８】
2012511562.tif 000072
【０２３７】
蒸留したばかりのＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＲ（＋）−α−メチルベンジルアミン（３１．４６ｇ，０．２５９ｍｏｌｅｓ）を、３−シクロプロピルメトキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（５２ｇ，０．２１６ｍｏｌｅｓ）の、蒸留したばかりのＴＨＦ（４００ｍｌ）中における溶液に滴加した。反応混合物をこの温度でさらに６０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５．８６ｇ，０．２１６６ｍｏｌｅｓ）を少量ずつ０℃で添加し、０℃で４時間攪拌し、次いで室温で一夜攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を水（１００ｍｌ）で０℃において停止し、次いで固体炭酸水素ナトリウムを用いてＰＨ８の塩基性にし、酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（２００ｍｌ）、ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２５％酢酸エチル）により精製した。生成物を淡黄色の粘稠な油として得た（５６ｇ）；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.30 (m, 5H0, 4.22 - 4.16 (bs, 1H), 4.07 (q,
2H), 3.64 (bs, 1H), 3.54 (bs, 1H), 3.48 (bs, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.70 - 2.55 (bs, 3H), 1.65 (bs, 2H), 1.36 - 1.34(bs, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.09 (bs, 1H), 0.61 - 0.47 (bs, 2H), 0.28 - 0.14 (bs, 2H);
MS (ES) (M+H)+: 347.1 : C20H30N2O3。
【０２３８】
中間体６７
シス（＋）４−アミノ−３−シクロプロピルメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２３９】
【化３９】
2012511562.tif 000073
【０２４０】
１０％  Ｐｄ−Ｃ（８ｇ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、シス３−シクロプロピルメトキシ−４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（５８ｇ，０．１６７５ｍｏｌｅｓ）の乾燥メタノール（４５０ｍｌ）中における溶液に添加した。ギ酸アンモニウム（７４ｇ，１．１７２ｍｏｌｅｓ）を一度に添加し、得られた反応混合物をオートクレーブ（１０００ｍｌ容量）内において６５℃で一夜加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。２日後、反応混合物をセライト床により濾過し、メタノール（４５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮した。得られた白色ペーストにクロロホルム（５０
０ｍｌ）を添加し、不溶性物質を濾別した。濾液の濃縮により生成物を明るい黄色の油として得た（２９ｇ）；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.44 - 4.30(bs, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.75 (bs, 3H), 3.49 - 3.35 (bs, 3H), 2.88 - 2.78 (bs, 2H), 1.96 - 1.86 (bs, 4H), 1.26 (t, 3H), 1.0-6 (m ,1H), 0.52 (b, 2H), 0.22 (bs, 2H);
MS (ELSD) (M+H)+: 243.2 : C12H22N2O3。
【０２４１】
中間体６８
シス（＋）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロプロピルメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２４２】
【化４０】
2012511562.tif 000074
【０２４３】
クロロギ酸ベンジルオキシ（トルエン中の９５％溶液）（１５．３ｇ，０．０８９７ｍｏｌｅｓ）を徐々に、シス４−アミノ−３−シクロプロピルメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１６ｇ，０．０５５ｍｏｌｅｓ）の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）中における溶液に０℃で添加し、室温で一夜攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、反応混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍｌ）、ブライン溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、純粋な生成物を淡黄色の粘稠な液体として得た（２４ｇ）；
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.32 (bs, 5H), 5.32 - 5.21 (b, 1H), 5.11 (S, 2H),4.44 - 4.27 (bs, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.75 (bs, 1H), 3.48 (bs, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.25 (b, 1H), 2.79 (bs, 2H), 1.76 - 1.71 (bs, 2H), 1.26 (t, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.48 (bs, 2H), 0.17 (bs, 2H);
MS (ES) (M+H)+: 376.9 : C20H28N2O5。
【０２４４】
中間体６９
（３Ｓ，４Ｒ）４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シクロプロピルメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０２４５】
【化４１】
2012511562.tif 000075
【０２４６】
下記の条件を用いた中間体６８（２４ｇｍ）のキラルクロマトグラフィーにより、表題化合物（８．５ｇ）の純粋な主異性体を淡黄色の油として得た；
方法の情報：
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０％４．６），５μ，ＳＣ／６９３
流速：１．０ｍｌ／分
移動相：Ａ：ヘキサン中の０．２％ジエチルアミン
Ｂ：エタノール（１０）：メタノール（１０）
注入体積：５０．０μｌ
保持時間（ＲＴ）：主異性体：１０．５８
副異性体：６．６９
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.31 (bs, 1H), 5.11 (S, 2H), 4.44 - 4.23 (bs, 1H), 4.11 (m, 3H), 3.76 (bs, 1H), 3.52 (bs, 1H), 3.40 (bs, 1H), 3.25 (bs, 1H), 2.87 - 2.74 (bs, 2H), 1.79 - 1.68 (bs, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.49 (bs, 2H), 0.17 (b, 2H);
MS (ES) (M+H)+: 376.9 : C20H28N2O5。
【０２４７】
中間体７０
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
【０２４８】
【化４２】
2012511562.tif 000076
【０２４９】
１０％  Ｐｄ−Ｃ（２．３５ｇ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（８ｇ，２２．０７ｍｍｏｌｅｓ）の乾燥メタノール中における溶液に添加し、Ｐａｒｒシェーカー内で室温において水素化した（３Ｋｇ／ｃｍ３の水素圧）。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物をセライト床により濾過し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固して、純粋な生成物を吸湿性の白色固体として得た（５ｇ，９３％）；
MS (ES) (M+H)+: 243 : C12H22N2O3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.01 (br. s., 2 H) 0.28 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 0.75 - 0.91 (m, 1 H) 1.27 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 2.34 (s, 1 H) 2.60 - 2.74 (m, 2 H) 2.74 - 2.87 (m, 2 H) 3.14 (br. s., 2 H) 3.83 (q, J=7.03 Hz, 2 H)。
【０２５０】
中間体７１
１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０２５１】
【化４３】
2012511562.tif 000077
【０２５２】
ＤＢＵ（２２０．２ｇ，１．７３６ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中における溶液を、機械攪拌した１，２，４−トリアゾール（１００ｇ，１．４４ｍｏｌｅｓ）およびヨウ化エチル（３１８ｇ，２．０２６ｍｏｌｅｓ）の乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中における懸濁液に０℃で３時間かけて添加ろうとにより滴加した。反応混合物を室温にまで高め、一夜攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、ＴＨＦ（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、残留物を減圧蒸留して、生成物を無色液体として得た（５５ｇｍ）；
NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.51(t, 3H), 4.21 (q, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (s, 1H)。
【０２５３】
中間体７２
１−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン
【０２５４】
【化４４】
2012511562.tif 000078
【０２５５】
ｎ−ブチルリチウム（４２４ｍｌ，ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液，０．６７９ｍｏｌｅｓ）を、１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５５ｇ，０．５６６ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中における溶液に０℃で滴加した。０℃で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６３ｍｌ，０．６７９ｍｏｌｅｓ）を反応混合物に添加し、攪拌を１時間続けた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の１０％酢酸エチルまで勾配溶離）により精製した。生成物（７０ｇ）を明るい黄色の液体として得た（注釈：生成物は揮発性であるので、４０℃より低温で蒸留しなければならない）；
NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.42 (t, 3H), 2.69 (s, 3H), 4.58 (q, 4H), 7.90 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 140 : C6H9N3O。
【０２５６】
中間体７３
３−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
【０２５７】
【化４５】
2012511562.tif 000079
【０２５８】
ＮａＨ（４８．２ｇ，２．０１２ｍｏｌｅｓ，油中６０％分散液）を少量ずつ、１−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン（７０ｇ，０．５３ｍｏｌｅｓ）の炭酸ジエチル６００ｍｌ中における溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで６０℃に２時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。氷−塩混合物を用いて−１０℃に冷却した後、添加ろうとを用いて６Ｎ  ＨＣｌを徐々に反応混合物に添加した。混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３で約７にし、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の４０％  ＥｔＯＡｃまで勾配溶離）。生成物（３２．４ｇ）を黄色の油状液体として得た；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.17 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 4.07 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.51 (q, 2H), 8.15 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 212 : C9H13N3O3。
【０２５９】
中間体７４
２−アミノ−４−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２６０】
【化４６】
2012511562.tif 000080
【０２６１】
塩化スルフリル（１４．１３ｍｌ，０．１７５ｍｏｌｅｓ）を滴下ろうとにより３０分かけて、３−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３２ｇ，０．１５２ｍｏｌｅｓ）のＤＣＭ  １Ｌ中における溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で停止した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて精製した。前記クロロ化合物のエタノール（５００ｍｌ）中における溶液に、チオ尿素（９．１５ｇ，０．１２ｍｏｌｅｓ）を添加し、６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。氷冷した水を残留物に添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で中和した。沈殿した固体を濾過し、水、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を白色固体として得た（２４．３ｇ）；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.03 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 4.00 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.07 (bs, 2H);
MS (ES) (M+H)+: 268 : C10H13N5O2S。
【０２６２】
中間体７５
２−クロロ−４−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２６３】
【化４７】
2012511562.tif 000081
【０２６４】
２−アミノ−４−（２−エチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２４．３ｇ，０．０９ｍｏｌｅｓ）を、酢酸（１５０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１５０ｍｌ）の混合物に０〜−５℃で添加した。水（１００ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１７．５７ｇ，０．２５４ｍｏｌｅｓ）を前記混合物に滴加した。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで水（１００ｍｌ）中の尿素（８．１ｇ，０．１３５ｍｏｌｅｓ）をきわめて徐々に添加し、さらに１時間、攪拌を続けた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、氷冷した水を添加し、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて精製して、生成物を得た（１０．３ｇ）；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.12 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 4.19 (q, 2H), 8.10 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 287 : C10H11ClN4O2S。
【０２６５】
中間体７６
１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０２６６】
【化４８】
2012511562.tif 000082
【０２６７】
ＤＢＵ（１０５．９ｇ，０．６９５ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中における溶液を、機械攪拌した１，２，４−トリアゾール（４０ｇ，０．５７９ｍｏｌｅｓ）およびシクロプロピルメチルブロミド（１０１．７ｇ，０．７５３ｍｏｌｅｓ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中における懸濁液に０℃で３時間かけて添加ろうとにより滴加した。反応混合物を室温にまで高め、一夜攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、ＴＨＦ（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、残留物を減圧蒸留して、生成物を無色液体として得た（５８ｇ）；
NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.41(q, 2H), 0.69 (q, 2H), 1.3 (m, 1H), 4.02 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 124 : C6H9N3。
【０２６８】
中間体７７
１−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン
【０２６９】
【化４９】
2012511562.tif 000083
【０２７０】
ｎ−ブチルリチウム（３５３ｍｌ，ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液，０．５６５ｍｏｌｅｓ）を、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（５８ｇ，０．４７ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中における溶液に０℃で滴加した。０℃で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５２．３ｍｌ，０．５６４ｍｏｌｅｓ）を反応混合物に添加し、攪拌を１時間続けた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の１０％酢酸エチルまで勾配溶離）により精製した。生成物（６１ｇ）を明るい黄色の液体として得た（注釈：生成物は揮発性であるので、４０℃より低温で蒸留しなければならない）；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 0.36 (q, 2H), 0.46 (q, 2H), 1.25 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 4.33 (d, 2H), 8.12 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 166 : C8H11N3O。
【０２７１】
中間体７８
３−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
【０２７２】
【化５０】
2012511562.tif 000084
【０２７３】
ＮａＨ（３５．４ｇ，１．４７６ｍｏｌｅｓ，油中６０％分散液）を少量ずつ、１−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン（６１ｇ，０．３６９ｍｏｌｅｓ）の炭酸ジエチル６００ｍｌ中における溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで６０℃に２時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。氷−塩混合物を用いて−１０℃に冷却した後、添加ろうとを用いて６Ｎ  ＨＣｌを徐々に反応混合物に添加した。混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３で約７にし、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。ＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の４０％  ＥｔＯＡｃまで勾配溶離）。生成物（２２．５ｇ）を黄色の油状液体として得た；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 0.48 (q, 2H), 0.50 (q, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.22 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 8.16 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 238 : C11H15N3O3。
【０２７４】
中間体７９
２−アミノ−４−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２７５】
【化５１】
2012511562.tif 000085
【０２７６】
塩化スルフリル（９．０ｍｌ，０．１１２ｍｏｌｅｓ）を滴下ろうとにより３０分かけて、３−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２２．５ｇ，０．０９４ｍｏｌｅｓ）のＤＣＭ  １Ｌ中における溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で停止した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて精製した。前記クロロ化合物のエタノール（５００ｍｌ）中における溶液に、チオ尿素（８．５８ｇ，０．１１２ｍｏｌｅｓ）を添加し、６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。氷冷した水を残留物に添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で中和した。沈殿した固体を濾過し、水、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を白色固体として得た（１０ｇ）；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 0.2 (q, 2H), 0.41 (q, 2H), 1.02 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 4.00 (q, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.07 (bs, 2H);
MS (ES) (M+H)+: 294 : C12H15N5O2S。
【０２７７】
中間体８０
２−クロロ−４−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２７８】
【化５２】
2012511562.tif 000086
【０２７９】
２−アミノ−４−（２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ，０．０３４ｍｏｌｅｓ）を、酢酸（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）の混合物に０〜−５℃で添加した。水（１００ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（６．５８ｇ，０．０９５ｍｏｌｅｓ）を前記混合物に滴加した。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで水（１００ｍｌ）中の尿素（３．０６ｇ，０．５１ｍｏｌｅｓ）をきわめて徐々に添加し、同温度でさらに１時間、攪拌を続けた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、氷冷した水を添加し、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて精製して、生成物を明るい褐色の粘稠な油として得た（７．５ｇ）；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 0.43 (q, 2H), 0.45 (q, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 8.10 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 313 : C12H13ClN4O2S。
【０２８０】
中間体８１
１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０２８１】
【化５３】
2012511562.tif 000087
【０２８２】
ＤＢＵ（２１０．７ｇ，１．７３７ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中における溶液を、機械攪拌した１，２，４−トリアゾール（１００ｇ，１．４４ｍｏｌｅｓ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（２１４．４ｇ，１．７３７ｍｏｌｅｓ）の乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中における懸濁液に０℃で３時間かけて添加ろうとにより滴加した。反応混合物を室温にまで高め、一夜攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、ＴＨＦ（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、残留物を減圧蒸留して、生成物を無色液体として得た（１６０ｇｍ）；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 3.21(s, 3H), 3.66 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)。
【０２８３】
中間体８２
１−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エタノン
【０２８４】
【化５４】
2012511562.tif 000088
【０２８５】
ｎ−ブチルリチウム（９４４ｍｌ，ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液，１．５１ｍｏｌｅｓ）を、１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１６０ｇ，１．２６ｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（１Ｌ）中における溶液に−７８℃で滴加した。−７８℃で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３１．６ｍｌ，１．５１ｍｏｌｅｓ）を反応混合物に添加し、同温度で１時間、攪拌を続けた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の１０％酢酸エチルまで勾配溶離）により精製した。生成物（１００ｇ）を明るい黄色の液体として得た；NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.72 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 4.78 (t, 2H), 7.95 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 170 : C7H11N3O2。
【０２８６】
中間体８３
３−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
【０２８７】
【化５５】
2012511562.tif 000089
【０２８８】
ＮａＨ（２１．２ｇ，０．８８７ｍｏｌｅｓ，油中６０％分散液）を少量ずつ、１−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−エタノン（１００ｇ，０．５９１ｍｏｌｅｓ）の炭酸ジエチル１Ｌ中における溶液に−５０℃で添加した。反応混合物を−５０℃で１時間攪拌し、次いでそれを室温にまで高め、続いて６０℃に２時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。氷−塩混合物を用いて−１０℃に冷却した後、添加ろうとを用いて６Ｎ  ＨＣｌを徐々に反応混合物に添加した。混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３で約７にし、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（１００％ヘキサン、続いてヘキサン中の４０％  ＥｔＯＡｃまで勾配溶離）。生成物（３５．６ｇ）を黄色の油状液体として得た；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.16 (t, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 4.07 (q, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.67 (t, 2H), 8.17 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 242 : C10H15N3O4。
【０２８９】
中間体８４
２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２９０】
【化５６】
2012511562.tif 000090
【０２９１】
塩化スルフリル（２９．８ｍｌ，０．２２１ｍｏｌｅｓ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中における溶液を滴下ろうとにより５時間かけて、３−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ
−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（３５．６ｇ，０．１４７ｍｏｌｅｓ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中における溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で停止した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて精製して、生成物を得た（１８ｇ）。前記クロロ化合物のエタノール（２００ｍｌ）中における溶液に、チオ尿素（６．９ｇ，０．０９１ｍｏｌｅｓ）を添加し、６時間還流した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。氷冷した水を残留物に添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で中和した。沈殿した固体を濾過し、水、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を白色固体として得た（１２ｇ）；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.03 (t, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (bs, 2H);
MS (ES) (M+H)+: 298 : C11H15N5O3S。
【０２９２】
中間体８５
２−クロロ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２９３】
【化５７】
2012511562.tif 000091
【０２９４】
２−アミノ−４−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１２ｇ，０．０４ｍｏｌｅｓ）を、酢酸（５０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）の混合物に０〜−５℃で添加した。水（５０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（７．８ｇ，０．１１３ｍｏｌｅｓ）を前記混合物に滴加した。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで水（１００ｍｌ）中の尿素（３．６ｇ，０．０６ｍｏｌｅｓ）をきわめて徐々に添加し、さらに１時間、攪拌を続けた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、氷冷した水を添加し、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いて精製して、生成物を得た（６．５ｇ）；
NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1.10 (t, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.23 (t, 2H), 8.11 (s, 1H);
MS (ES) (M+H)+: 317 : C11H13ClN4O3S。
【０２９５】
マイコバクテリア感受性試験法
ＭＩＣ試験のためのプロトコル：マイクロプレートＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ(Franzblau et al, 1998. J.Clin. Microbiol. 36: 362- 366)
２００マイクロリットルの無菌脱イオン水を９６ウェルプレートのすべての外周ウェルに添加して、試験ウェル内の培地がインキュベーション中に蒸発するのを最小限に抑えた。他の９６ウェルプレートにおいて、６４μｇ／ｍｌから出発して０．５μｇ／ｍｌまでＤＭＳＯ中に化合物の系列２倍希釈を行なった。これらの４μｌ体積をカラム２〜１０の列Ｂ〜Ｇのウェルにマルチチャンネルピペットを用いて分注した。約５×１０５ｃｆｕ／ｍｌの細胞数に希釈した結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）培養物２００μｌをす
べてのウェルに添加し、ウェルの内容物を十分に混合した。カラム１１の３つのウェルを薬物なし（接種のみ）対照として用いた。そして３つのウェルを薬物なし培地対照として用いた。プレートを３７℃で５日間インキュベートした。調製したばかりの、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（Ａｃｃｕｍｅｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，オハイオ州ウェストレーク）試薬と１０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０の１：１混合物５０マイクロリットルを、ウェルＢ１１に添加した。プレートを３７℃で２４時間、再インキュベートした。ウェルＢ１１が桃色に変化した場合、この試薬混合物をそのマイクロプレート内のすべてのウェルに添加した（このウェルが青色のままであった場合、試薬混合物を他の対照ウェルに添加し、結果を翌日読み取る）。マイクロプレートを３７℃でさらに２４時間、再インキュベートし、すべてのウェルの色を記録した。ウェルの青色は増殖なし、桃色は増殖と採点された。
【０２９６】
ＭＩＣは、青色から桃色への色の変化を阻止した最小薬物濃度と定義された。
本発明化合物を上記のアッセイ法で試験し、結果を次表に示す：
【０２９７】
【表８−１】
2012511562.tif 000092
【０２９８】
【表８−２】
2012511562.tif 000093
【０２９９】
【表８−３】
2012511562.tif 000094
【０３００】
【表８−４】
2012511562.tif 000095
【国際調査報告】
2012511562.tif 000104
2012511562.tif 000105
2012511562.tif 000106