(57)【要約】  本発明は、ジアザホモアダマンタン誘導体、かかる化合物を含有する組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2012530084.tif 000013
［式中、
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒは、水素、Ａｒ１、Ａｒ２−Ａｒ３、−（ＣＨ２）ｑＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２−Ａｒ３または（ｉ）であり；
【化２】
2012530084.tif 000014
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、各々独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
ｑは、１、２、３、４または５であり；
ｒおよびｓは、独立して０、１、２または３であり、ｒとｓの合計は２、３または４であり；
Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲｘおよびＲｙは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキル、フッ素またはハロアルキルであり；
各々のアリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基上のアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；
Ｒ２ａは、存在する各々の場合に、独立してアルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
ｍおよびｎは、存在する各々の場合に、各々独立して１、２、３、４または５であり；
ｐは、存在する各々の場合に、１または２であり；
−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−は、アリールまたはヘテロアリールの２個の隣接炭素原子に結合した二価置換基であり；
Ｇ１は、存在する各々の場合に、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ１は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２ｂは、存在する各々の場合に、独立してアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；ならびに
Ｇ２は、存在する各々の場合に、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ２は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。］
の化合物または医薬的に許容されるこの塩、アミド、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＲがＡｒ１である、請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２であり、およびＡｒ１が、場合により酸化可能な窒素または硫黄上で酸化されており、ならびに置換されていないかまたはハロゲンもしくはアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換された二環式または三環式ヘテロアリールである、請求項２の化合物。
【請求項４】
ＲがＡｒ２−Ａｒ３または−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２−Ａｒ３である、請求項１の化合物。
【請求項５】
ＸはＣＨ２であり；
Ａｒ２は、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニル、チアジアゾリルまたは１，３−チアゾリルから選択されるヘテロアリールであり；
Ａｒ３はフェニルまたはヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはハロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルである、
請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＡｒ３である、請求項１の化合物。
【請求項７】
ＸはＣＨ２であり；
Ａｒ３はフェニルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラジニル、キノリニル、ピロリル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルまたはインダゾリルから選択され、ならびに前記フェニルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはハロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、
Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびに
Ｒｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである、
請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒが−（ＣＨ２）ｑＡｒ３である、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−Ａｒ３である、請求項１の化合物。
【請求項１１】
ＸはＣＨ２であり；
ＲｘおよびＲｙは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；
ｑは１または２であり；
Ａｒ３はフェニル、ナフチルまたはチエニルであり、前記フェニル、ナフチルまたはチエニルは、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａもしくはハロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびに
Ｒｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである、
請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒが（ｉ）
【化３】
2012530084.tif 000015
である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
ＸはＣＨ２であり；
Ａはフェニルであり；
ＲｘおよびＲｙは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；ならびに
ｒおよびｓは、独立して０、１または２であり、ｒとｓの合計は２または３である、
請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒが水素である、請求項１の化合物。
【請求項１５】
１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン；および
１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
から成る群より選択される、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５，５−ジオキシドジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１−ナフチルアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（フェノキシアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−クロロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
４−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
３−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）ベンゾニトリル；
４−（２−メチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェニル］アセトアミド；
４−［（３−メチルフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，５−ジメチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−フェニルプロパノイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−［３−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェニル］アセトアミド；
４−（４−エチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，４−ジメチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−フェニルブタノイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（４−エトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−｛４−［２−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−メチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，５−ジメチル−３−フロイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−メチル−２−フロイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（４−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（チエン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（キノリン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（チエン−２−イルアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（３−メトキシフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
２−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェノール；
４−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（チエン−３−イルアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２−フロイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−ベンゾイル−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
４−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−フェニルピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−フリル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−チエン−３−イルピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３，４’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−エトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−｛３−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
１−｛５−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］チエン−２−イル｝エタノン；
４−（５−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
１−｛２−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノン；
４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；および
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
から成る群より選択される請求項１の化合物、または医薬的に許容されるこの塩、アミドもしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体またはα７およびα４β２の両方のニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される、記憶障害、認知障害、神経変性および神経発達障害から成る群より選択される疾患、障害または欠損を治療するまたは予防するための方法であって、治療有効量の請求項１６の化合物または医薬的に許容されるこの塩、アミドもしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１８】
軽度認知障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、禁煙、統合失調感情障害、双極性および躁病障害、外傷性脳損傷に関連するＣＮＳ機能低下、急性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、熱傷、背痛、眼痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛および月経痛から成る群より選択される障害を治療するための方法であって、治療を必要とする被験者に、請求項１６の化合物または医薬的に許容されるこの塩、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法。
【請求項１９】
注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ツレット症候群、統合失調症および統合失調症に関連する認知障害（ＣＤＳ）から成る群より選択される障害を治療するための方法であって、治療を必要とする被験者に、請求項１６の化合物または医薬的に許容されるこの塩、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法。
【請求項２０】
統合失調症および統合失調症に関連する認知障害（ＣＤＳ）から成る群より選択される障害またはこれらの組合せを治療するための方法であって、治療を必要とする被験者に、請求項１６の化合物または医薬的に許容されるこの塩、アミドもしくはプロドラッグ、および１以上の非定型抗精神病薬を投与する段階を含む方法。
【請求項２１】
１以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて、請求項１６の化合物または医薬的に許容されるこの塩、アミドもしくはプロドラッグの治療有効量を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
１以上の非定型抗精神病薬をさらに含有する、請求項２１の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアザホモアダマンタン誘導体、かかる化合物を含有する組成物、かかる化合物および組成物を使用して疾患および障害を予防するまたは治療する方法、かかる化合物を製造するための工程、ならびにかかる工程の間に得られる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の記述）
リガンド依存性イオンチャネル（ＬＧＩＣ）のスーパーファミリーに属するニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布し、アセチルコリン（ＡＣｈ）によって制御されるカチオンの流れをゲート開閉する。ｎＡＣｈＲは、筋接合部（ＮＭＪ）のニコチン性受容体および神経型ｎＡＣｈＲまたは神経型ニコチン性受容体（ＮＮＲ）に分類できる。ＮＮＲは、ＣＮＳ機能の調節ならびにアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡを含むが必ずしもこれらに限定されない多くの神経伝達物質の放出において重要な役割を果たすことが理解されている。結果として、ニコチン性受容体は極めて広範囲の生理的作用を媒介し、中でも特に、認知機能、学習および記憶、神経変性、疼痛および炎症、精神病および感覚ゲーティング、気分および情動に関連する障害の治療処置のための標的となってきた。
【０００３】
ＮＮＲの多くのサブタイプがＣＮＳおよび末梢に存在する。各々のサブタイプは、全体的な生理的機能の調節に対して異なる作用を及ぼす。
【０００４】
典型的には、ＮＮＲはサブユニットタンパク質の五量体集合から構築されるイオンチャネルである。ｎＡＣｈＲの１６種のサブユニットが現在までに報告されており、これらはα２−α１０、β１−β４、γ、δおよびεと同定されている。これらのサブユニットのうち、９種のサブユニット、α２からα７およびβ２からβ４は、主として哺乳動物の脳内に存在する。複数の機能的に異なるｎＡＣｈＲ複合体も存在し、例えば５個のα７サブユニットがホモマー機能性５量体として受容体を形成することができ、またはα４β２およびα３β４受容体の場合のように、異なるサブユニットの組合せが一緒になって複合体形成することができる（例えば、Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００７，１１：３９１−８９７；Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００，６１：７５−１１１；Ｈｏｇｇ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，１４７：１−４６；Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２００４，７４：３６３‐３９６参照）。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプを構成する種々様々なホモマーとヘテロマーの組合せを提供する。
【０００５】
ＮＮＲは、一般に、様々な認知機能、例えば学習、記憶、注意に関与しており、従ってＣＮＳ障害、即ちアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ツレット症候群、統合失調症、双極性障害、疼痛およびタバコ依存症に関与する（例えば、Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００５，１６２：１４３−５２；Ｇｕｎｄｉｓｈ，Ｄ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５（９）：１２２１−１２３９；Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．，２００６，１１４：２１１−５参照）。
【０００６】
ホモマーα７受容体は、α４β２受容体と共に、ヒト脳において最も豊富なニコチン性受容体の１つであり、海馬、皮質、視床核、腹側被蓋野および黒質で大量に発現される（例えば、Ｂｒｏａｄ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００７，３２：１６１−１７０参照）。
【０００７】
ＣＮＳ内の神経シグナル伝達におけるα７  ＮＮＲの役割も活発に研究されてきた（例えば、Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９０，５：８４７−５６参照）。α７  ＮＮＲは、介在ニューロンの興奮性を制御し、興奮性および抑制性神経伝達物質の放出を調節し、細胞損傷の実験的インビトロモデルにおいて神経保護作用を導くことが明らかにされた（例えば、Ａｌｋｏｎｄｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００４，１４５：１０９−２０参照）。
【０００８】
生物物理学的試験は、α７サブユニットから成るイオンチャネルが、異種発現系において発現された場合、急速に活性化および脱感作し、さらには他のＮＮＲの組合せと比較して相対的に高いカルシウム透過性を示すことを明らかにした（例えば、Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２００４，２５：３１７−２４参照）。
【０００９】
ＮＮＲリガンドはまた、禁煙、体重管理にも関与し、また潜在的鎮痛薬としても関係づけられてきた（例えば、Ｂａｌｂａｎｉ，Ａ．Ｐ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００３，１３：２８７−２９７；Ｇｕｒｗｉｔｚ，Ｄ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９９，８：７４７−７６０；Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４：１１９１−１１９８；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００３，１３：１００３−１０２１；Ｄｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，１０：１８１９−１８３０；Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００７，１１：８９１−８９７参照）。
【００１０】
α７およびα４β２  ＮＮＲは、学習、記憶および注意の側面を含む、認知機能を高める上で重要な役割を果たすことが示されている（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００２，５３：６３３−６４０）。例えば、α７  ＮＮＲは、全身活動の中でも特に、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、軽度認知障害、老年性認知症、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、ならびに統合失調症関連の認知障害（ＣＤＳ）に関係する疾患および状態に結びつられてきた。α４β２受容体サブタイプは、注意、認知、てんかんおよび疼痛管理に関与する（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００，６１：７５−１１１）。
【００１１】
植物アルカロイドニコチンのようなある種の化合物は、ｎＡＣｈＲのすべての公知のサブタイプと相互作用して、この化合物の重要な生理的作用をもたらす。ニコチンは、投与された場合、注意および認知機能の増強、不安の軽減、感覚ゲーティングの増強、鎮痛および神経保護作用を与えることが公知である。このような作用は、様々なニコチン性受容体サブタイプにおけるニコチンの非選択的作用によって媒介される。しかし、ニコチンは、有害な影響、例えば、治療用量に干渉する心臓血管および消化器系の問題も生じさせ、またこの中毒性および急性毒性は周知である。従って、有害作用を排除または低減しつつ、ニコチンの有益な作用を生じさせるサブタイプ選択的化合物を同定する必要がある。
【００１２】
疼痛は疾患の最も一般的な症状であり、患者がこのために医師のもとを訪れる最も多い愁訴である。疼痛は一般に、期間（急性と慢性）、強度（軽度、中等度および重度）、ならびにタイプ（侵害受容性と神経障害性）によって分けられる。
【００１３】
侵害受容性疼痛は最も広く知られているタイプの疼痛であり、損傷部位の侵害受容器により検出される組織損傷によって引き起こされる。損傷後、部位は、進行中の疼痛および圧痛の発生源となる。侵害受容性疼痛は、鋭く、鈍くまたは疼くように経験され得る。この疼痛および圧痛は、「急性」侵害受容性疼痛とみなされる。この疼痛および圧痛は、治癒が進行すると共に徐々に軽減し、治癒が完了したときには消失する。急性侵害受容性疼痛の例としては、外科手術（術後疼痛）、熱傷、眼痛、炎症（感染または関節炎に起因する。）および骨折を含む。永続的な神経損傷が存在しなくても、疼痛が６カ月以上に及ぶ場合には一部の疾患から「慢性」侵害受容性疼痛が生じる。慢性侵害受容性疼痛の例としては、変形性関節症、関節リウマチおよび骨格筋症状（例えば背痛）、癌性疼痛等を含む。
【００１４】
神経因性疼痛は、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ）により「神経系の一次病変または機能不全によって開始されるまたは引き起こされる疼痛」と定義されている。神経因性疼痛は、神経への損傷によって引き起こされる末梢神経因性疼痛、または脳、脳幹もしくは脊髄への損傷によって引き起こされる中枢神経因性疼痛を表し得る。神経因性疼痛は侵害受容性刺激には関連しないが、最終的に脳により疼痛として知覚される神経インパルスの通過は侵害受容性疼痛および神経因性疼痛の両方において同じである。神経因性疼痛という用語は、広い範囲の様々な病因の疼痛症候群を包含する。神経因性である３種の最も一般的に診断される疼痛型は、糖尿病性神経障害、癌性神経障害およびＨＩＶ疼痛である。加えて、神経因性疼痛は、広範囲の他の障害、例えば線維筋痛症、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経痛、幻想肢、頭痛など、ならびに明確に定義されていないまたは未知の原因の多くの他の障害を有する患者において診断される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００７，１１：３９１−８９７
【非特許文献２】Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０００，６１：７５−１１１
【非特許文献３】Ｈｏｇｇ，Ｒ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，１４７：１−４６
【非特許文献４】Ｇｏｔｔｉ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２００４，７４：３６３−３９６
【非特許文献５】Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００５，１６２：１４３−５２
【非特許文献６】Ｇｕｎｄｉｓｈ，Ｄ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５（９）：１２２１−１２３９
【非特許文献７】Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｃａｎｄ．，２００６，１１４：２１１−５
【非特許文献８】Ｂｒｏａｄ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００７，３２：１６１−１７０
【非特許文献９】Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９０，５：８４７−５６
【非特許文献１０】Ａｌｋｏｎｄｏｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２００４，１４５：１０９−２０
【非特許文献１１】Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２００４，２５：３１７−２４
【非特許文献１２】Ｂａｌｂａｎｉ，Ａ．Ｐ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００３，１３：２８７−２９７
【非特許文献１３】Ｇｕｒｗｉｔｚ，Ｄ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９９，８：７４７−７６０；
【非特許文献１４】Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４：１１９１−１１９８
【非特許文献１５】Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００３，１３：１００３−１０２１
【非特許文献１６】Ｄｅｃｋｅｒ，Ｍ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，１０：１８１９−１８３０
【非特許文献１７】Ｖｉｎｃｌｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００７，１１：８９１−８９７
【非特許文献１８】Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００２，５３：６３３−６４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
疼痛は満たされていない医学的ニーズであり、こうした適応症の治療のための方法および可能性は十分ではない。ｎＡＣｈＲアゴニストを使用して疼痛を治療するための努力が続けられているが、疼痛における堅固な効果は、程度は異なるものの、これらの使用に伴う副作用の範囲によって限定され得る。慢性疼痛の重大性およびこれらの治療における制約を考慮すると、特に消化器系などにおける有害な神経節作用（例えば嘔吐）を低減するように、かかる障害を治療する新規方法を同定することは有益である。疼痛におけるニコチン性（ｎＡＣｈＲ）アゴニストの治療域を広げる機会を提供する化合物および組成物を同定することは特に有益である。認知障害および注意欠陥障害などの他の中枢神経系疾患の治療のためのｎＡＣｈＲリガンドによる効果の増強も望ましい。
【００１７】
ＮＮＲでの活性は、サブタイプ選択的ＮＮＲリガンドの投与によって変化させるまたは調節することができる。前記リガンドはアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト特性を示すことができ、従って様々な認知障害の治療において潜在的可能性を有する。
【００１８】
α４β２およびα７  ＮＮＲを含む広範囲のニコチン性受容体サブタイプで非選択的に活性を示す化合物が公知であるが、他のサブタイプと比較してα７含有神経ＮＮＲ、α４β２  ＮＮＲまたはα７およびα４β２の両方のＮＮＲと選択的に相互作用する化合物を提供することは有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、ジアザホモアダマンタン誘導体、かかる化合物を含有する組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法を対象とする。
【００２０】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
2012530084.tif 000002
［式中、
ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒは、水素、Ａｒ１、Ａｒ２−Ａｒ３、−（ＣＨ２）ｑＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２−Ａｒ３または（ｉ）
【００２２】
【化２】
2012530084.tif 000003
であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、各々独立してアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
ｑは、１、２、３、４または５であり；
ｒおよびｓは、独立して０、１、２または３であり、ｒとｓの合計は２、３または４であり；
Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ＲｘおよびＲｙは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキル、フッ素またはハロアルキルであり；
各々のアリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基上のアリール部分およびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；
Ｒ２ａは、存在する各々の場合に、独立してアルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；
Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
ｍおよびｎは、存在する各々の場合に、各々独立して１、２、３、４または５であり；
ｐは、存在する各々の場合に、１または２であり；
−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−は、アリールまたはヘテロアリールの２個の隣接炭素原子に結合した二価置換基であり；
Ｇ１は、存在する各々の場合に、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ１は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２ｂは、存在する各々の場合に、独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびに
Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ２は、存在する各々の場合に、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ２は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。］
の化合物または医薬的に許容されるこの塩、アミド、エステルもしくはプロドラッグに関する。
【００２３】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。かかる化合物は、典型的にはＮＮＲ活性、より詳細にはα７  ＮＮＲ活性、α４β２  ＮＮＲ活性またはα７  ＮＮＲ活性およびα４β２  ＮＮＲ活性の両方に関係する疾患および障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として、本発明の方法に従って投与することができる。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、α７  ＮＮＲ活性、α４β２  ＮＮＲ活性またはα７  ＮＮＲ活性およびα４β２  ＮＮＲ活性の両方を調節する方法に関する。この方法は、哺乳動物においてα７  ＮＮＲ活性、α４β２  ＮＮＲ活性、またはα７  ＮＮＲ活性およびα４β２  ＮＮＲ活性の両方に関係する疾患および障害を治療する、予防するまたは治療と予防の両方を行うために有用である。より詳細には、前記方法は、全身性および神経免疫調節活動の中でも特に、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、パーキンソン病、ツレット症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）、軽度認知障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連するＣＮＳ機能低下、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、熱傷、背痛、眼痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、月経痛、禁煙、虚血、敗血症、創傷治癒および糖尿病に関連する他の合併症に関係する疾患および障害のために有用である。
【００２５】
本発明は、疼痛緩和を誘導する、促進するまたは容易にするための方法および組成物を提供する。１つの実施形態では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて侵害受容性および／または神経因性疼痛を含む疼痛を治療するまたは予防するための方法であって、（ｉ）ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドを投与すること；および（ｉｉ）ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２アロステリック調節剤を、疼痛を治療するのに有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法に関する。より詳細には、本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα４β２アロステリック調節剤またはこの塩の治療有効量を、ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドまたはこの塩と組み合わせて、治療を必要とする被験者に投与することによる変形性関節症疼痛の治療に関する。
【００２６】
前記化合物、前記化合物を含有する組成物、前記化合物を使用する方法および前記化合物を製造するための工程、ならびにかかる工程において得られる中間体を本明細書でさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（詳細な記述）
もう１つの態様では、本発明は、上述した式（Ｉ）を有する化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含有する組成物に関する。
【００２８】
さらにもう１つの態様では、本発明は、上述した式（Ｉ）の式を有する化合物を使用して、全身性および神経免疫調節活動の中でも特に、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、パーキンソン病、ツレット症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）、軽度認知障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連するＣＮＳ機能低下、急性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、熱傷、背痛、眼痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、月経痛、禁煙、虚血、敗血症、創傷治癒および糖尿病に関連する他の合併症などの疾患状態を予防し、治療するための方法に関する。
【００２９】
さらにもう１つの態様では、本発明は、上述した、全身性および神経免疫調節活動の中でも特に、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、パーキンソン病、ツレット症候群、統合失調症、統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）、軽度認知障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に関連するＣＮＳ機能低下、急性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、熱傷、背痛、眼痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛、月経痛、禁煙、虚血、敗血症、創傷治癒および糖尿病に関連する他の合併症などの疾患状態の予防および治療のための薬剤の製造における、単独でのまたは少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせた、式（Ｉ）を有する化合物の使用に関する。
【００３０】
様々な実施形態において、本発明は、本発明の任意の置換基もしくは化合物もしくは本明細書における任意の他の式中で２回以上存在する少なくとも１つの可変要素を提供する。存在する各々の場合の可変要素の定義は、別の場合におけるこの可変要素の定義とは独立する。さらに、置換基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００３１】
典型的には、受容体の正確なサブユニット組成が不明確であることを示すのに星印が使用されること、例えばα３β４＊がα３およびβ４タンパク質を他のサブユニットと組み合わせて含有する受容体を示すことは認識され得るが、本明細書で使用されるα７という用語は、正確なサブユニット組成が明確なものと不明確なものの両方の受容体を包含することが意図されている。例えば、本明細書で使用される場合、α７は、ホモマー（α７）５受容体および少なくとも１つのα７サブユニットを含有するｎＡＣｈＲを表すα７＊受容体を包含する。
【００３２】
ａ．定義
本明細書および付属の特許請求の範囲で使用される場合、特に反対の指定がない限り、以下の用語は示されている意味を有する：
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例は、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む２から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導される二価基を意味する。アルケニレンの代表的な例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。「低級アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導される二価基を意味する。アルキレンの代表的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチルまたは単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリール基の代表的な例は、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルを含むが、これらに限定されない。二環式アリールは、二環系内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、置換されていなくてもよくまたは置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例は、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む単環式または二環式環系を意味する。単環式環系の代表的な例は、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルを含むが、これらに限定されない。二環式環系は、本明細書で定義される別の単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルケニル環系、本明細書で定義される単環式アリール環、本明細書で定義される単環式複素環または本明細書で定義される単環式ヘテロアリールに例示される。本発明の二環式環系は、シクロアルケニル環内の利用可能な炭素原子を介して親分子部分に結合していなければならない。二環式環系の代表的な例は、４，５−ジヒドロ−ベンゾ［１，２，５］オキサゾール、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ペンタレニル、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−ペンタレニルを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含む炭素環系である。単環式環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキル、または単環式環の２個の非隣接炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系である。二環式環系の代表的な例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンを含むが、これらに限定されない。三環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキル、または環系の２個の非隣接炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルに例示される。三環式環系の代表的な例は、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）を含むが、これらに限定されない。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、置換されていなくてもよくまたは置換されていてもよく、環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
【００４４】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００４５】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例は、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の水素原子がハロゲンによって置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。この５員環は２つの二重結合を含む。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子または１、２、３もしくは４個の窒素原子および場合により１個の酸素もしくは硫黄原子を含んでよい。６員環は、３つの二重結合および１、２、３または４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールから成る。二環式ヘテロアリール基の代表的な例は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルを含むが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した二環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した二環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した二環式ヘテロアリールから成る。三環式ヘテロアリール基の代表的な例は、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニル、９Ｈ−カルバゾリルおよびフェナントリジンを含むが、これらに限定されない。本発明の単環式、二環式および三環式ヘテロアリール基の環窒素および硫黄原子は酸化されていてもよい。酸化された単環式、二環式および三環式ヘテロアリール基の代表的な例は、それぞれピリジン１−オキシド、イソキノリン２−オキシドおよびジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン５，５−ジオキシドを含むが、これらに限定されない。本発明の単環式、二環式および三環式ヘテロアリール基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよく、環系内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合している。
【００４８】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員、７員または８員環である。３員または４員環は、０または１つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０または１つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１または２つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。７員および８員環は、０、１、２または３つの二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルを含むが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、または環の２個の非隣接原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表的な例は、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルを含む。）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含むが、これらに限定されない。三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または二環式環の２個の非隣接原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環に例示される。三環式複素環の例は、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザアダマンタン（１−アザビシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン、１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オンを含むが、これらに限定されない。単環式、二環式および三環式複素環は、環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合しており、置換されていなくてもよくまたは置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される「疼痛」という用語は、慢性および急性疼痛の両方の、侵害受容性疼痛および神経因性疼痛を意味することが理解され、変形性関節症疼痛または関節リウマチ疼痛、眼痛、腸炎症関連の疼痛、心筋炎症関連の疼痛、多発性硬化症関連の疼痛、神経炎関連の疼痛、癌腫および肉腫関連の疼痛、ＡＩＤＳ関連の疼痛、化学療法関連の疼痛、切断疼痛、三叉神経痛、片頭痛などの頭痛、または帯状疱疹後神経痛、外傷後疼痛および術後疼痛などの神経因性疼痛を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険度比に相応し、意図される用途のために有効である式（Ｉ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドを含む。
【００５５】
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険度比に相応する塩を指す。医薬的に許容される塩は当技術分野において周知である。前記塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、または別途に遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって製造できる。
【００５６】
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険度比に相応し、意図される用途のために有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【００５８】
ｂ．化合物
本発明の化合物は上記で述べた式（Ｉ）を有する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の特定の値は以下のとおりである。かかる値は、適切な場合、本明細書中前記または下記で定義されるこの他の値、定義、請求項または実施形態のいずれかと共に使用され得る。
【００６０】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒは水素である。
【００６１】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは水素である。
【００６２】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、ＲはＡｒ１である。
【００６３】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、ＲはＡｒ１である。
【００６４】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、ＲはＡｒ１であり、前記式中、Ａｒ１は、場合により０、１、２または３個のアルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロまたはモルホリノで置換された、５，５−ジオキシドジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾロピリジニルまたはチアゾロピリジニルである。
【００６５】
さらなる実施形態では、ＸはＣＨ２であり、ＲはＡｒ１であり、前記式中、Ａｒ１は、場合により置換されていないかまたは１、２もしくは３個のアルキル、ハロ、シアノ、アルコキシもしくハロアルキルで置換された、５，５−ジオキシドジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルである。
【００６６】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、ＲはＡｒ２−Ａｒ３である。
【００６７】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、ＲはＡｒ２−Ａｒ３である。
【００６８】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、ＲはＡｒ２−Ａｒ３であり、前記式中、Ａｒ２は、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、フェニル、チアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルであり；およびＡｒ３は、フェニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、チオフェニルまたはチエニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾフラニルまたはインダゾリルであり、Ａｒ２およびＡｒ３は、各々独立して、場合により０、１、２または３個のアルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａで置換されており、Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ５ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；ならびにＲｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００６９】
さらなる実施形態では、ＸはＣＨ２であり、ＲはＡｒ２−Ａｒ３であり、前記式中、Ａｒ２は、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、チアジアゾリルまたはチアゾリルであり；およびＡｒ３は、フェニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニルまたはインドリルであり、Ａｒ２は置換されておらず、Ａｒ３は、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはハロアルキルで置換されており；Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ５ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；ならびにＲｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００７０】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２−Ａｒ３である。
【００７１】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２−Ａｒ３である。
【００７２】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２−Ａｒ３であり、前記式中、Ａｒ２は、１，３，４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、フェニル、チアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルであり；およびＡｒ３は、フェニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、チオフェニルまたはチエニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾフラニルまたはインダゾリルであり、Ａｒ２およびＡｒ３は、各々独立して、場合により０、１、２または３個のアルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａで置換されており、Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ５ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；ならびにＲｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００７３】
さらなる実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２−Ａｒ３であり、前記式中、Ａｒ２は、ピラゾリルまたはチアジアゾリルであり；およびＡｒ３はフェニルであり、Ａｒ２は置換されておらず、Ａｒ３は、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはハロアルキルで置換されており；Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ５ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；ならびにＲｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００７４】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒは−（ＣＨ２）ｑＡｒ３である。
【００７５】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−（ＣＨ２）ｑＡｒ３である。
【００７６】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−（ＣＨ２）ｑＡｒ３であり、前記式中、ｑは１、２、３、４または５であり、およびＡｒ３は、場合により０、１、２または３個のアルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはニトロで置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾロピリジニルまたはチアゾロピリジニルである。
【００７７】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３である。
【００７８】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３であり、前記式中、Ａｒ３は、場合により０、１、２または３個のアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはハロアルキルで置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルまたはキノリニルであり、Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＲｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００７９】
さらなる実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３であり、前記式中、Ａｒ３はフェニルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、インドリル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルまたはインダゾリルから選択され、前記フェニルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはハロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＲｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００８０】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＡｒ３である。
【００８１】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＡｒ３であり、前記式中、Ａｒ３は、場合により０、１、２または３個のアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはハロアルキルで置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルまたはキノリニルであり；Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＲｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００８２】
さらなる実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＯＡｒ３であり、前記式中、Ａｒ３はフェニルまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、フラニル、インドリル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピロリル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルまたはインダゾリルから選択され、前記フェニルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはハロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＲｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００８３】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である。
【００８４】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である。
【００８５】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、前記式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；およびＲ２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各々のアリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基上のアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；Ｒ２ａは、存在する各々の場合に、独立してアルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；ＲａおよびＲｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ｍおよびｎは、存在する各々の場合に、各々独立して１、２、３、４または５であり；ｐは、存在する各々の場合に、１または２であり；−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−は、アリールまたはヘテロアリールの２個の隣接炭素原子に結合した二価置換基であり；Ｇ１は、存在する各々の場合に、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ１は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ２ｂは、存在する各々の場合に、独立してアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＧ２は、存在する各々の場合に、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ２は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。
【００８６】
さらなる実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、前記式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり；ならびにＲ２は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各々のアリールまたはヘテロアリールまたはアリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基上のアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａから成る群より選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＲｂは水素またはアルキルである。
【００８７】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−Ａｒ３である。
【００８８】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−Ａｒ３である。
【００８９】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−Ａｒ３であり、前記式中、ＲｘおよびＲｙは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ｑは１、２または３であり；Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；各々のアリールまたはヘテロアリールは、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；前記式中、Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；Ｒ２ａは、存在する各々の場合に、独立してアルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；ＲａおよびＲｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ｍおよびｎは、存在する各々の場合に、各々独立して１、２、３、４または５であり；ｐは、存在する各々の場合に、１または２であり；−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−は、アリールまたはヘテロアリールの２個の隣接炭素原子に結合した二価置換基であり；Ｇ１は、存在する各々の場合に、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ１は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ２ｂは、存在する各々の場合に、独立してアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＧ２は、存在する各々の場合に、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ２は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。
【００９０】
さらなる実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは‐Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ３または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−Ａｒ３であり、前記式中、ＲｘおよびＲｙは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；ｑは１または２であり；Ａｒ３は、フェニル、ナフチルまたはチエニルであり、前記フェニル、ナフチルまたはチエニルは、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはハロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＲｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００９１】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒは（ｉ）である。
【００９２】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは（ｉ）である。
【００９３】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは（ｉ）であり、前記式中、ＲｘおよびＲｙは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ｒおよびｓは、独立して０、１、２または３であり；ｒとｓの合計は２、３または４であり；Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；各々のアリールまたはヘテロアリールは、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ１、−ＮＯ２、−ＯＲ１ａ、−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；前記式中、Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；Ｒ２ａは、存在する各々の場合に、独立してアルキル、ハロアルキル、Ｇ２または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ２であり；Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；ＲａおよびＲｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；ｍおよびｎは、存在する各々の場合に、各々独立して１、２、３、４または５であり；ｐは、存在する各々の場合に、１または２であり；−Ｏ−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｐ−Ｏ−は、アリールまたはヘテロアリールの２個の隣接炭素原子に結合した二価置換基であり；Ｇ１は、存在する各々の場合に、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ１は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ２ｂは、存在する各々の場合に、独立してアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、存在する各々の場合に、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＧ２は、存在する各々の場合に、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、各々のＧ２は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルから成る群より選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されている。
【００９４】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、およびＲ（ｉ）、前記式中、ＲｘおよびＲｙは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；ｒおよびｓは、独立して０、１または２であり；ｒとｓの合計は２または３であり；Ａはフェニルであり、前記フェニルは、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａもしくはハロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＲｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００９５】
もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２であり、およびＲ（ｉ）、前記式中、ＲｘおよびＲｙは、存在する各々の場合に、各々独立して水素またはアルキルであり；ｒおよびｓは、独立して０、１または２であり；ｒとｓの合計は２または３であり；Ａはフェニルであり、前記フェニルは、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａもしくはハロアルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＲｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００９６】
さらなる実施形態では、ＸはＣＨ２であり、およびＲ（ｉ）、前記式中、ＲｘおよびＲｙは各々水素であり；ｒおよびｓは、独立して０、１または２であり；ｒとｓの合計は２または３であり；Ａはフェニルであり、前記フェニルは、置換されていないかまたはアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１ａ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａもしくはハロアルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；Ｒ１ａおよびＲ３ａは、存在する各々の場合に、各々独立してアルキルまたはハロアルキルであり；ならびにＲｂは、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００９７】
本発明の一部として企図される化合物の特定の実施形態は、以下を含むが、これらに限定されない：
４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５，５−ジオキシドジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１−ナフチルアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（フェノキシアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−クロロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
４−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
３−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）ベンゾニトリル；
４−（２−メチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−［４−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェニル］アセトアミド；
４−［（３−メチルフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，５−ジメチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−フェニルプロパノイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−［３−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェニル］アセトアミド；
４−（４−エチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，４−ジメチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−フェニルブタノイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（４−エトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−｛４−［２−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−メチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，５−ジメチル−３−フロイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−メチル−２−フロイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（４−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（チエン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（キノリン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（チエン−２−イルアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（３−メトキシフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
２−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェノール；
４−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（チエン−３−イルアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２−フロイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−ベンゾイル−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
４−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−フェニルピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−フリル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（５−チエン−３−イルピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（３，４’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−エトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
Ｎ−｛３−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
１−｛５−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］チエン−２−イル｝エタノン；
４−（５−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
１−｛２−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノン；
４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；
４−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン；または
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン。
【００９８】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒが、Ａｒ１、Ａｒ２−Ａｒ３、−（ＣＨ２）ｑＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＡｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｏ−Ａｒ３、−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ２−Ａｒ３または（ｉ）である式（Ｉ）の化合物の製造のために有用な、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９９】
【化３】
2012530084.tif 000004
【０１００】
本発明の一部として企図される化合物の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、例えば：
１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オンまたは
１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
を含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書で開示される化合物は、非対称的に置換された炭素または硫黄原子を含んでよく、従って単一の立体異性体（例えば単一エナンチオマーもしくは単一ジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えばエナンチオマーもしくはジアステレオマーの任意の混合物）またはこれらのラセミ混合物として存在してよく、前記のものとして単離され得る。前記化合物の個々の光学活性形態は、例えば光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、酵素分割によって、生体内変化によってまたはクロマトグラフィ分離によって製造することができる。本発明は、ＮＮＲ活性、特にα７ＮＮＲ、α４β２  ＮＮＲまたはα７およびα４β２  ＮＮＲの両方の活性の調節において有用な特性を有するあらゆるラセミ体、光学活性体、立体異性体またはこれらの様々な割合の混合物を包含することが理解されるべきである。本明細書で説明される化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、この化学構造は、各々のキラル中心のいずれかの立体異性体およびこれらの混合物を含む化合物を包含することが意図されている。
【０１０２】
本発明の化合物においては、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周囲の置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびこれらの混合物を企図する。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合の周囲の置換基はＺまたはＥ立体配置であると称され、シクロアルキルまたは複素環の周囲の置換基はシスまたはトランス立体配置であると称される。
【０１０３】
本明細書で開示される化合物は互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。
【０１０４】
本明細書の範囲内の化合物は、化合物の命名または式の図において可能な互変異体、幾何異性体または立体異性体のうちの１つによってのみ表されることがある。しかし、本発明はあらゆる互変異体、幾何異性体または立体異性体およびこれらの混合物を包含し、化合物の命名または式の図の中で用いられるいずれか１つの互変異体、幾何異性体または立体異性体だけに限定されるものではないことが理解されるべきである。
【０１０５】
本発明はまた、１以上の原子が自然界で通常認められる原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有する原子によって置き代えられているという事実を除き、式Ｉに示した化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むのに適切な同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどであるが、これらに限定されない。重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性の増大、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の低減から生じる特定の治療的利点を与えることができ、従って、一部の状況では好ましいと考えられる。陽電子放射同位体を組み込んだ化合物は、受容体の分布を調べるための医用画像および陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）検査において有用である。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放射同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏおよび１８Ｆである。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に当業者に公知の従来技術によってまたは非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して付属の実施例およびスキームで述べるのと類似の工程によって製造することができる。本発明の放射性標識化合物は、以下で述べるアッセイのような結合アッセイにおいてα７  ＮＮＲリガンドの有効性を決定するための標準品として使用できる。
【０１０６】
ｃ．生物学的データ
本発明の代表的化合物のα７  ＮＮＲに対するリガンドとしての有効性を調べるため、［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイまたは［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。本発明の代表的化合物のα４β２  ＮＲＲに対するリガンドとしての有効性を調べるため、以下で述べるように実施した、［３Ｈ］−シチシン結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。
【０１０７】
以下の生物学的データの説明において使用した略語は次のとおりである：ＢＳＡはウシ血清アルブミン；ＢＳＳは平衡塩類溶液；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィ；ＰＥＩはポリ（エチレンイミン）溶液；Ｔｒｉｓはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；Ｔｒｉｓ−Ｃｌはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンヒドロクロリド。
【０１０８】
（ｉ）［３Ｈ］−シチシン結合
α４β２  ＮＮＲサブタイプへの結合を、Ｐａｂｒｅｚａ  Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９９１，３９：９−１２に記載されている手順に変更を加えた条件に従って測定した。小脳を除くラット脳からの膜富化画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を４℃で緩やかに解凍し、洗浄して、３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁した。タンパク質１００から２００μｇおよび０．７５ｎＭ［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を含む試料を最終容量５００μＬで４℃にて７５分間温置した。７対数希釈濃度の各化合物を２組で試験した。１０μＭ（−）−ニコチンの存在下で非特異的結合を測定した。９６穴ろ過装置（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を使用して、予備湿潤化したガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）への真空ろ過によって結合放射能を単離し、次に氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２）２ｍＬで速やかに洗浄した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウエルに添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウエアでの非線形回帰によってＩＣ５０値を決定した。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式［Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ）］を用いてＩＣ５０から計算した。
【０１０９】
（ｉｉ）［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合
結合条件は［３Ｈ］−シチシン結合の場合と同様であった。小脳を除くラット脳からの膜富化画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を４℃で緩やかに解凍し、洗浄して、３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２２℃）に再懸濁した。タンパク質１００から２００μｇ、５ｎＭ［３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）および０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を含む試料を最終容量５００μＬで２２℃にて６０分間温置した。７対数希釈濃度の各化合物を２組で試験した。１０μＭ  ＭＬＡの存在下で非特異的結合を測定した。９６穴ろ過装置（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を使用して、２％  ＢＳＡで予備湿潤処理したガラス繊維フィルタープレートへの真空ろ過によって結合放射能を単離し、次に氷冷ＢＳＳ  ２ｍＬで速やかに洗浄した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウエルに添加し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウエアでの非線形回帰によってＩＣ５０値を決定した。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ式［Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ）］を用いてＩＣ５０から計算した。
【０１１０】
（ｉｉｉ）［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合
α７  ＮＮＲサブタイプに結合している［３Ｈ］−ＤＰＰＢ、［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨージドを、参照により本明細書に組み込まれるＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００８，３２４：１７９−１８７に記載されているように小脳を除くラット脳またはヒト皮質からの膜富化画分（ＡＢＳ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を使用して測定した。簡単に述べると、ペレットを４℃で解凍し、洗浄して、ポリトロンを７の設定で用いて３０容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁した。タンパク質１００から２００μｇおよび０．５ｎＭ［３Ｈ］−ＤＰＰＢ（６２．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒ４６Ｖ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ）を含む７対数希釈濃度の試験化合物を、２組において最終容量５００μＬで４℃にて７５分間温置した。１０μＭ  メチルリカコニチンの存在下で非特異的結合を測定した。Ｐａｃｋａｒｄセルハーベスタを用いて、０．３％ポリエチレンイミンで予浸したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ（登録商標）収集プレートＦＢで結合放射能を収集し、氷冷緩衝液２．５ｍＬで洗浄して、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅβカウンタを用いて放射能を測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）またはＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒでの非線形回帰によってＩＣ５０値を決定した。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ式［Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／ＫＤ）］を用いてＩＣ５０から計算し、表１に示している。［３Ｈ］−ＤＰＰＢは以下で述べる製造手順に従って得た。
【０１１１】
【表１】
2012530084.tif 000005
【０１１２】
（ｉｖ）［メチル−３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；ヨージドの製造
上記の［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイで使用した［メチル−３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；ヨージドは、以下の手順に従って製造した。
【０１１３】
段階１：ｔ−ブチル  （Ｓ，Ｓ）−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの製造
トリエチルアミン（２０ｍＬ）をトルエン（５０ｍＬ）中のｔ−ブチル  （Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（３．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）および３−クロロ−６−フェニルピリダジン（３．３０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の懸濁液に添加し、混合物を窒素下で１００℃にて７日間加熱した。この暗色混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物をろ過によって単離して、トルエン（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ろ液を濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して、さらなる生成物を得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
段階２：（Ｓ，Ｓ）−２−メチル５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造
段階１から得られた生成物（３．４１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶解し、ホルマリン（３７重量％、１．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱し、褐色溶液を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９５：５：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、表題化合物を得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
段階３：［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨージド（［３Ｈ］−ＤＰＰＢ）の製造
トルエン中の［３Ｈ］ヨウ化メチル（０．１ｍＬ中２５０ｍＣｉ、８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を、段階２から得られた生成物のジクロロメタン中の溶液（０．４５ｍＬ中０．７８８ｍｇ、２．９６μｍｏｌｅ）と組み合わせた。バイアルに蓋をし、混合物を室温で一晩反応させた。メタノールを添加し、溶媒を蒸発させて４２ｍＣｉを得た。ＨＰＬＣ精製のために生成物をメタノールに取った。
【０１１６】
段階４：高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）による精製
［３Ｈ］−ＤＰＰＢ約７ｍＣｉを蒸発乾固させ、残留物を合計約４．５ｍＬのアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（１５：８５：０．１）に溶解した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステムを使用してＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）カラム（５μ、内径２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）で各注入当たり約０．９ｍＬとした。［３Ｈ］−ＤＰＰＢを２０分で１０％Ｂから２０％Ｂの勾配移動相によって溶出し、移動相Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸および移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸、流速約１ｍＬ／分であった。ピーク検出およびクロマトグラムを、２７５ｎｍに設定したＡｇｉｌｅｎｔ可変波長ＵＶ検出器で得た。Ａｇｉｌｅｎｔフラクションコレクタを用いて［３Ｈ］−ＤＰＰＢを含む画分を約１４分の時点で収集した。画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を２００プルーフのエタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．７ｍＣｉを得た。
【０１１７】
段階５：純度および比放射能の測定
［３Ｈ］−ＤＰＰＢを、クォータナリポンプ、オートサンプラおよび光ダイオードアレイＵＶ検出器から成るＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムを用いて検定した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ  Ａ  ５００放射能検出器をＨＰＬＣシステムに接続した。放射能検出のために、５００μＬフローセルおよび３：１比のＵｌｔｉｍａ−Ｆｌｏ  Ｍシンチレーションカクテル：ＨＰＬＣ移動相を使用した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）カラム（５μ、内径２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を用いて分析を実施した。移動相は、１０％Ｂから開始し、２０分で２０％Ｂへと下降して、次に１分で９０％Ｂに下降し、９分間９０％Ｂに保持する勾配から成り、移動相Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸および移動相Ｂ＝アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸であった。流速は約１ｍＬ／分に設定し、ＵＶ検出器は２７５ｎｍに設定した。
【０１１８】
本発明の好ましい化合物は、［３Ｈ］−ＭＬＡアッセイによって試験した場合、約０．０１ｎｍｏｌから約１０μｍｏｌのＫｉ値を有し、多くは１μｍｏｌ未満のＫｉ値を有していた。他の好ましい化合物は、約０．０１ｎｍｏｌから少なくとも１０μｍｏｌの本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値を示した。他の好ましい化合物は、約０．０１ｎｍｏｌから少なくとも１０μｍｏｌの本発明の化合物の［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合値を示した。最も好ましい化合物は、α７受容体またはα４β２受容体またはこれらの両方に対して０．０１から１０００ｎＭの範囲の結合親和性を有していた。一部の好ましい化合物は、α４β２受容体と比較してα７受容体でより大きな効力を示した。
【０１１９】
本発明の化合物は、受容体の活性またはシグナル伝達を変化させることによってα４β２、α７  ＮＮＲまたはα４β２およびα７の両方のＮＮＲの機能を調節する、α４β２、α７  ＮＮＲまたはα４β２およびα７の両方のＮＮＲにおけるリガンドである。前記化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストまたは受容体活性化アゴニストの作用を完全にブロックするアンタゴニストであり得る。これらの化合物はまた、α４β２、α７またはα４β２とα７の両方のＮＮＲ受容体を部分的にブロックするまたは部分的に活性化する部分アゴニストまたは前記受容体を活性化するアゴニストであり得る。α４β２、α７またはα４β２とα７の両方の受容体への結合はまた、様々なキナーゼおよびホスファターゼが関与する重要なシグナル伝達過程ならびに記憶、細胞保護、遺伝子転写および疾患修飾への作用にとって重要なタンパク質間相互作用を生じさせる。
【０１２０】
ｄ．化合物を使用する方法
本発明の化合物および組成物は、ＮＮＲ、特にα７  ＮＮＲ、α４β２  ＮＮＲまたはα７およびα４β２の両方のＮＮＲの作用を調節するために有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７  ＮＮＲ、α４β２  ＮＮＲまたはα７とα４β２の両方のＮＮＲによって調節される障害を治療するまたは予防するために使用できる。典型的には、かかる障害は、哺乳動物においてα７  ＮＮＲ、α４β２  ＮＮＲまたはα７とα４β２の両方のＮＮＲを選択的に調節することによって、好ましくは本発明の化合物または組成物を単独でまたは１以上の付加的な薬剤と組み合わせて、例えば治療レジメンの一部として投与することによって改善できる。
【０１２１】
実施例で特定されるまたは具体的に挙げられるものを含むがこれらに限定されない、本発明の方法のための化合物は、ＮＮＲ、特にα７  ＮＮＲ、α４β２  ＮＮＲまたはα７およびα４β２の両方のＮＮＲを調節することができ、しばしばこれらに対して親和性を有する。α７  ＮＮＲ、α４β２  ＮＮＲまたはα７およびα４β２の両方のＮＮＲリガンドとして、本発明の化合物は、数多くのα７  ＮＮＲ、α４β２  ＮＮＲまたはα７およびα４β２の両方のＮＮＲ媒介性疾患または状態の治療または予防のために有用であり得る。
【０１２２】
α７、α４β２またはα７およびα４β２の両方のＮＮＲ媒介性疾患または状態の治療または予防のために有用であり得る化合物の具体的な例は、「本発明の化合物」および「実施例」で述べる化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
例えば、α７  ＮＮＲは、学習、記憶および注意の側面を含む、認知機能を高める上で重要な役割を果たすことが示されている（Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００２，５３：６３３−６４０）。これ自体で、α７リガンドは、例えば注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、ＡＤ、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、レビ小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症ならびにＣＤＳを含む、記憶および／または認知に関係する疾患および障害の治療に適する。
【０１２４】
加えて、α７含有ＮＮＲは、インビトロ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００１，６６：５６５−５７２）およびインビボ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９８，７７９：３５９−３６３）の両方で、ニコチンの細胞保護作用に関与することが示されている。より詳細には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビ小体関連の認知症を含むがこれらに限定されない、幾つかの進行性ＣＮＳ障害、ならびに外傷性脳損傷から生じるＣＮＳ機能低下の根底には、神経変性がある。例えば、アルツハイマー病に結びつくβ−アミロイドペプチドによるα７  ＮＮＲの機能低下は、この疾患に関連する認知障害の進行における重要な因子として関係づけられてきた（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１，９８：４７３４−４７３９）。α７選択的リガンドは、神経保護経路に影響を及ぼし、アルツハイマー病および様々な他の認知症などの種々のτ関連病変において神経原線維変化形成のために過剰リン酸化が必要とされる、τタンパク質のリン酸化の低下を導くことができる（Ｂｉｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００６  ａｂｓｔ  ３２５．６）。α７  ＮＮＲの活性化はこの神経毒性をブロックすることが示されている（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６：１３５４１−１３５４６）。α７活性を高める選択的リガンドは、これ自体、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の障害に対抗することができる。
【０１２５】
α７  ＮＮＲはまた、神経発達、例えば脳の神経発生の面にも関係づけられてきた（Ｆａｌｋ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３，１４２：１５１−１６０；Ｔｓｕｎｅｋｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ）２００３，５４７：１６９−１７９；Ａｄａｍｓ，Ｃ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００２，１３９：１７５−１８７）。α７  ＮＮＲは、これ自体、神経発達障害に関連する疾患または障害、例えば統合失調症を予防するまたは治療する上で有用であり得る。（Ｓａｗａ  Ａ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，９：３−９）
【０１２６】
α４β２  ＮＮＲに対して高い親和性を有する幾つかの化合物は、活動過剰、不注意さおよび衝動性の主要症状を特徴とする疾患である注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する前臨床モデルにおいて注意および認知成績を改善することが示されている。例えば、α４β２  ＮＮＲの完全なアゴニストであるＡＢＴ−４１８は、様々な前臨床認知モデルにおいて有効である。経皮投与されたＡＢＴ−４１８は、成人３２名での比較臨床試験においてＡＤＨＤ全般、特に注意／認知障害を治療する上で有効であることが示されている（Ｗｉｌｅｎｓ，Ｔ．Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９，１５６，１９３１−１９３７）。同様に、ＡＢＴ−４１８はアルツハイマー病のパイロット試験において効果の徴候を示した。α４β２選択的部分アゴニストであるＡＢＴ−０８９は、げっ歯動物および霊長動物モデルにおいて注意、学習および記憶障害を改善することが示されている。ＡＢＴ−０８９およびもう１つのα４β２アゴニスト、イスプロニクリンは、パイロット試験で効果を示した（Ｗｉｌｅｎｓ，Ｔ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００６，５９，１０６５−１０７０．Ｇｅｅｒｔｓ，Ｈ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００６，７，６０−６９）。認知に加えて、ＡＢＴ−５９４その他のようなα４β２  ＮＮＲと相互作用する化合物はまた、疼痛の前臨床および臨床モデルでも有効である。α７およびα４β２の両方の活性を調節するリガンドは、これら自体、認知および注意障害、疼痛、神経変性疾患その他を含むもののような疾患状態においてより広い範囲の治療効果を有し得る。
【０１２７】
統合失調症は、知覚、認知および情動における異常を特徴とする複雑な疾患である。死後患者においてこれらの受容体の欠損が測定されたことを含めて、かなりの証拠がこの疾患へのα７  ＮＮＲの関与を示唆する（Ｓａｗａ  Ａ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，９：３−９；Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，３９３：２３７−２４２）感覚処理（ゲーティング）の欠損は統合失調症の顕著な特徴の１つである。これらの欠損は、α７  ＮＮＲで機能するニコチンリガンドによって正常化され得る（Ａｄｌｅｒ  Ｌ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ  Ｂｕｌｌ．１９９８，２４：１８９−２０２；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８，１３６：３２０−３２７）。ごく最近の試験で、α４β２ニコチン受容体刺激も、感覚ゲーティングのＤＢＡ／２マウスモデルにおいてニコチンの作用に寄与することが示された（Ｒａｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２００６  １８７：４７−５５）。従って、α７およびα７／α４β２リガンドは統合失調症の治療における潜在的可能性を示す。
【０１２８】
脊髄中のα７またはα４β２  ＮＮＲの集団は神経伝達を調節し、この伝達はニコチン化合物の疼痛緩和作用に関連していた（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１，９８：２８０３−２８０７）。α７  ＮＮＲおよび／またはα７／α４β２リガンドは、急性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、異痛、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、熱傷、背痛、眼痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、脳卒中後疼痛および月経痛を含む、疼痛状態の治療のための潜在的な治療可能性を示す。
【０１２９】
本発明の化合物は、記憶、認知、神経変性、神経発達および統合失調症に影響を及ぼす状態または障害を治療するおよび予防するために特に有用である。
【０１３０】
統合失調症に関連する認知障害（ＣＤＳ）は、しばしば患者が正常に機能する能力を制限し、一般に利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬による治療では十分に治療されない症状である（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１  ４４：４７７−５０１）。このような認知障害は、特にα７受容体での活性低下を伴うニコチン性コリン作動系の機能不全に結びついてきた（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２，５１：３４９−３５７）。従って、α７受容体の活性化剤は、非定型抗精神病薬で治療される統合失調症患者において認知機能を増強するための有用な治療を提供することができる。従って、α７  ＮＮＲリガンドと１以上の非定型抗精神病薬の組み合わせは治療的有用性の改善を提供する。適切な非定型抗精神病薬の具体的な例は、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イロペリドン等を含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
本発明の化合物は、単独でまたは１以上の付加的な薬剤と組み合わせて投与（即ち同時投与）し得る。併用療法は、１以上の本発明の化合物および１以上の付加的な薬剤を含有する単一の医薬製剤の投与、ならびにそれ自体別個の医薬製剤としての本発明の化合物および各々の付加的な薬剤の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物および１以上の付加的な薬剤を、錠剤またはカプセルなどの各有効成分の比率が固定されている単一経口投与組成物として患者に一緒に投与し得るか、または各々の薬剤を別個の経口投与製剤として投与し得る。
【０１３２】
別個の投与製剤を使用する場合は、本発明の化合物および１以上の付加的な薬剤を基本的に一緒に（例えば同時に）投与し得るかまたは別個に時間をずらして（例えば連続的に）投与し得る。
【０１３３】
特定の患者、組成物および投与方法に関して所望の治療応答を達成するために有効な活性化合物の量が得られるように、本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを変化させることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される疾患の重症度ならびに治療される患者の状態および既往歴に依存する。しかし、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは当技術分野の技術範囲内である。
【０１３４】
上記または他の治療において使用する場合、治療有効量の本発明の化合物の１つを、純粋な形態でまたは、かかる形態が存在する場合は、この医薬的に許容される塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩として使用することができる。本発明の化合物はまた、対象とする化合物を１以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療有効量」という語句は、あらゆる医学的処置に適用できる妥当な利益／危険度比で、障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが了解される。特定の患者についての具体的な治療有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療の期間；使用される特定の化合物と組み合わせてもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、十分に当技術分野の技術範囲内である。
【０１３５】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１０μｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。より好ましい用量は、約０．１０μｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。所望する場合は、有効１日用量を投与のために複数の用量に分けることができる。結果として、単一用量組成物は、１日用量を構成する量またはこの分割量を含有し得る。
【０１３６】
ｅ．医薬組成物
本発明はまた、１以上の医薬的に許容される担体と共に製剤された、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩、アミド、エステル、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩から成る医薬組成物を提供する。
【０１３７】
上記で述べた方法によって同定される化合物は、単独薬剤としてまたは、組合せによって許容されない有害作用が生じない場合は、１以上の他の薬剤と組み合わせて投与され得る。例えば、本発明の化合物は非定型抗精神病薬と組み合わせることができる。適切な非定型抗精神病薬の具体的な例は、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イロペリドン等を含むが、これらに限定されない。従って、本発明はまた、本明細書で述べる方法によって同定される化合物、またはこの医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩の治療有効量、上記で開示した１以上の薬剤および１以上の医薬的に許容される担体から成る医薬組成物も含む。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、経口的、経直腸的、非経口的、大槽内、経膣的、腹腔内、局所的（散剤、軟膏もしくは点滴剤として）、口腔投与でまたは経口もしくは経鼻スプレーとして、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。医薬組成物は、固体、半固体または液体形態で経口投与用に製剤することができる。
【０１３９】
非経口注射用の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび滅菌注射用溶液または分散液に再溶解するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびこれらの適切な混合物）、植物油（オリーブ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル、またはこれらの適切な混合物を含む。組成物の適切な流動性は、例えば、レシチンなどの剤皮の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持し得る。
【０１４０】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの佐剤を含有し得る。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって微生物の作用の防止を確実にすることができる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有することが望ましい場合もある。吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって注射用剤形の持続的な吸収をもたらすことができる。
【０１４１】
一部の場合は、薬剤の作用を延長させるため、しばしば皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶性または非晶質材料の懸濁液を使用することによって実施できる。薬剤の吸収速度は溶解速度に依存し、溶解速度は、次に、結晶径および結晶形に依存し得る。または、非経口投与剤形は、薬剤を油性ビヒクルに溶解するまたは懸濁することによって投与できる。
【０１４２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムおよびこれらの混合物を含有し得る。
【０１４３】
所望する場合およびより有効な分布のために、本発明の化合物を、ポリママトリックス、リポソームおよびミクロススフェアなどの徐放システムまたは標的化送達システムに組み込むことができる。これらは、例えば細菌保持フィルターでのろ過によってまたは使用の直前に滅菌水または何らかの他の滅菌注射用媒質に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌し得る。
【０１４４】
注射用デポ剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマ中に薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬剤とポリマの比率および使用される特定のポリマの性質に依存して、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポ注射製剤はまた、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を捕捉することによっても製造される。
【０１４５】
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターでのろ過によってまたは使用の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒質に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌できる。
【０１４６】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルションであり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒質として慣例的に使用される。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の製造に使用される。
【０１４７】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固体剤形においては、１以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性で医薬的に許容される担体ならびに／または、ａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；ならびにｉ）潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合は、投与形態は緩衝剤も含有し得る。
【０１４８】
同様の種類の固体組成物は、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用し得る。
【０１４９】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、腸溶剤皮および医薬製剤分野で周知の他の剤皮などの剤皮および外皮を用いて製造することができる。これらは、場合により乳白剤を含有することができ、また遅延的に腸管の特定の部分でのみまたは特定の部分で選択的に有効成分を放出する組成物であり得る。活性物質の遅延放出のために有用な材料の例は、高分子物質およびワックスを含み得る。
【０１５０】
経直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、外界温度では固体であるが体温では液体であり、そのため直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性担体と混合することによって製造できる坐剤である。
【０１５１】
経口投与用の液体投与形態は、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有し得る。
【０１５２】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料および芳香剤などの佐剤も含有し得る。
【０１５３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。本発明の所望化合物を、無菌条件下で、必要に応じて医薬的に許容される担体および必要とされる防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、散剤および溶液も本発明の範囲内であることが企図される。
【０１５４】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛またはこれらの混合物を含有し得る。
【０１５５】
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、クロロフルオロハイドロカーボンなどの従来の推進剤をさらに含有し得る。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態でも投与することができる。当技術分野で公知のように、リポソームは一般にリン脂質または他の脂質性物質から誘導される。リポソームは、水性媒質中に分散した単層または多重層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、任意の非毒性で生理的に許容されまた代謝可能な液体を使用し得る。リポソームの形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤等を含有し得る。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１５７】
リポソームを形成する方法は当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ３３  ｅｔ  ｓｅｑ．参照。
【０１５８】
本発明の化合物の局所投与用の剤形は、散剤、スプレー、軟膏および吸入剤を含む。活性化合物を無菌条件下で医薬的に許容される担体および必要とされる防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、散剤および溶液も本発明の範囲内であることが企図される。本発明の水性液体組成物も特に有用である。
【０１５９】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で使用できる。
【０１６０】
また、塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ハロゲン化アリールアルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等のような物質を用いて第四級化することができる。これにより、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１６１】
医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用できる酸の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびに有機酸、例えばベンゼンスルホン酸、クエン酸、グルコン酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸を含む。
【０１６２】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで製造することができる。医薬的に許容される塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づく陽イオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等、ならびに非毒性の第四級アンモニアおよびアミン陽イオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウム等を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
【０１６３】
本発明の化合物はプロドラッグとして存在し得る。本発明のプロドラッグは、インビボで、例えば血液中での加水分解によって本発明の親化合物に速やかに変換され得る。詳細な考察が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に示されている。
【０１６４】
本発明はまた、治療を必要とする患者に対して投与された場合、インビボでの生体内変化を通して式（Ｉ）の化合物に変換され得る医薬的に許容される化合物も企図する。
【０１６５】
ｆ．一般的合成
本発明は、合成工程または代謝過程によって製造される場合の本発明の化合物を包含することが意図されている。代謝過程による本発明の化合物の製造は、ヒトまたは動物の体内（インビボ）で起こるものまたはインビトロで起こる過程を含む。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物の合成をスキーム１から５に例示する。
【０１６７】
【化４】
2012530084.tif 000006
スキーム１に概要を示すように、式（１−２）の化合物は、実施例１で述べるように還流ギ酸中、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホンで処理することによって式（１−１）の化合物から製造できる（合成の説明はＢｅｃｋｅｒ，Ｄ．Ｐ．；Ｆｌｙｎｎ，Ｄ．Ｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，１０８０−１０８２に見出される。）。化合物（１−２）を、次に、実施例２で述べるように最初は０℃で、この後還流に温めながらテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムで還元して、化合物（１−３）を生成することができる。
【０１６８】
【化５】
2012530084.tif 000007
スキーム２で説明するように、式（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、（２−５）および（２−７）［式中、Ａ、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒｘ、Ｒｙ、ｑ、ｒおよびｓは、（発明の要旨）で述べたとおりである。］の化合物は、式（１−３）の化合物から製造することができる。式（１−３）の化合物を、カルボン酸をアミンに結合してアミドを生成する当業者に公知の条件を用いてカルボン酸（Ａｒ３ＣＯ２Ｈ、Ａｒ３−Ａｒ２−ＣＯ２Ｈ、Ａｒ３−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−ＣＯ２Ｈ、Ａｒ３−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−ＣＯ２Ｈまたは式（２−６）のカルボン酸）で処理し、式（Ｉ）の化合物を代表する式（２−１）、（２−３）、（２−４）、（２−５）または（２−７）の化合物を得る。カルボン酸とアミンの混合物からアミドを生成することが公知の条件の例は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ、ＥＤＡＣ）、１，−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの、しかしこれらに限定されないカップリング試薬を添加することを含むが、これに限定されない。カップリング試薬は、固体として、溶液としてまたは固体支持体樹脂に結合した試薬として添加し得る。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬はカップリング反応を促進し得る。カップリング反応においてしばしば使用される補助カップリング試薬は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を含むが、これらに限定されない。カップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンおよび酢酸エチルなどの、しかしこれらに限定されない溶媒中で実施し得る。反応は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は外界温度または高温で実施し得る。
【０１６９】
または、典型的にはカルボン酸をジクロロメタンなどの溶媒に懸濁し、次に塩化オキサリルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することによって、最初にカルボン酸を酸塩化物（Ａｒ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ａｒ３−Ａｒ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ａｒ３−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ａｒ３−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌまたは式（２−６）のカルボン酸塩化物）に変換してもよい。溶媒を蒸発によって除去し、酸塩化物をピリジンに再溶解してよい。ヒューニッヒ塩基の存在下に式（１−３）の化合物を添加して、式（Ｉ）の化合物を代表する式（２−１）、（２−３）、（２−４）、（２−５）または（２−７）の化合物を得る。この反応は、外界温度または高温で数時間から数日間にわたる期間、実施し得る。
【０１７０】
式（１−３）の化合物はまた、式（２−２）の化合物に変換することもできる。従って、式（１−３）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、水−ジオキサン中のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなどのアミン塩基または重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下にカルボノクロリダート（Ａｒ３ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ）で処理することができる。式（２−２）の化合物は式（Ｉ）の化合物を代表する。
【０１７１】
【化６】
2012530084.tif 000008
スキーム３で説明するように、式（３−１）［式中、Ａｒ１は（発明の要旨）で述べたとおりである。］の化合物は、式（１−３）の化合物から製造することができる。トルエン（４ｍＬ）中でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）およびラセミ体２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）を混合し、この混合物を１５分から１時間、８０℃に加熱することによって触媒溶液を調製することができる。溶液を冷却し、次にトルエン中の化合物（１−３）および臭化アリールまたは臭化ヘテロアリール（Ａｒ１−Ｂｒ）を添加することができる。次に炭酸セシウムなどの塩基を添加し、反応混合物を窒素でパージして、１６から４８時間８０から８５℃に加熱し、式（Ｉ）の化合物を代表する式（３−１）の化合物を得る。
【０１７２】
【化７】
2012530084.tif 000009
スキーム４で説明するように、化合物（１−３）を１段階または２段階工程で式（４−２）の化合物に変換することができる。無水トルエン中の化合物（１−３）の溶液を、Ｘ１−Ａｒ２−Ｘ２［式中、Ａｒ２Ｘ１は（発明の要旨）で述べたとおりであり、Ｘ１およびＸ２は、独立して塩素、臭素、ヨウ素またはトリフラートである。］；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体または酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒；１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニルｌ）イミダゾリウムクロリドまたは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの配位子；ならびにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理することができる。混合物を窒素でパージし、次に８時間から２４時間８０から１１０℃に加熱して、式（４−１）の化合物を得る。Ｘ１−Ａｒ２−Ｘ２の例は、３，６−ジクロロピリダジン、３，５−ジブロモピリジンまたは２，５−ジブロモチアゾールであるが、これらに限定されない。
【０１７３】
次に、式（４−１）の化合物を鈴木反応条件下で式（４−２）の化合物に変換することができる。従って、式（４−１）の化合物を、エタノール、ジオキサンおよび水の混合物中、ボロン酸またはボロラン［式中、各々のＲ’は、水素もしくはアルキルであるかまたはホウ素および酸素原子と共に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを形成する。］；ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体などの触媒；（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィンまたは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの配位子；ならびに炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基で処理し、この後マイクロ波反応器において５から３０分間１００から１７５℃に加熱して、式（Ｉ）の化合物を代表する式（４−２）の化合物を得る。
【０１７４】
他の試薬は鈴木反応に適するものである。反応は、典型的には塩基と触媒の使用を必要とする。他の塩基の例は、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムおよびフッ化セシウムを含むが、これらに限定されない。触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および酢酸パラジウム（ＩＩ）を含むが、これらに限定されない。反応は、水、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、テトラヒドロフラン等またはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中で実施し得る。反応は、従来の方法またはマイクロ波で加熱しながら外界温度または高温で実施し得る。
【０１７５】
化合物（１−３）をＸ１−Ａｒ２−Ａｒ３と反応させて、１段階で式（４−２）の化合物を得ることができる。Ａｒ２およびＡｒ３は（発明の要旨）で定義したとおりであり、Ｘ１は塩素、臭素、ヨウ素またはトリフラートである。式Ｘ１−Ａｒ２−Ａｒ３の化合物は、市販されているかまたは当業者に公知の方法によって製造できる。化合物（１−３）および式Ｘ１−Ａｒ２−Ａｒ３化合物を、６から４８時間８０から１００℃に加熱したトルエンまたはジオキサンなどの溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの触媒、１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニルｌ）イミダゾリウムクロリドなどの配位子およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を代表する式（４−２）の化合物を得る。
【０１７６】
【化８】
2012530084.tif 000010
スキーム４で説明するように、式（５−２）の化合物は、式（１−３）の化合物から製造することができる。式（５−１）の化合物は上記に示した構造を有し、式中、Ｘ３はクロロまたは−ＳＣＨ３であり、Ｙ１はＯまたはＳであり、Ｚ１はＣＨまたはＮであり、およびＲ”は水素、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルまたはニトロである。従って、式（１−３）の化合物を、溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下に、５０℃から１５０℃の温度で式（５−１）の化合物と反応させて、式（５−２）の化合物を得ることができる。または、Ｘ３がクロロである式（５−１）の化合物を、トルエンなどの加熱した溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの触媒、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの配位子およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で式（１−３）の化合物と結合して、式（５−２）の化合物を得ることができる。加熱は、従来の方法によってまたはマイクロ波照射で実施することができる。式（５−２）の化合物は式（Ｉ）の化合物を代表する。
【０１７７】
【化９】
2012530084.tif 000011
スキーム６で説明するように、式（６−１）および（６−２）［式中、Ｒ１およびＲ２は（発明の要旨）で述べたとおりである。］の化合物は、式（１−３）の化合物から製造することができる。従って、式（１−３）の化合物を、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、場合により加熱した溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に式ＣｌＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する式（６−１）の化合物を得ることができる。
【０１７８】
または、式（１−３）の化合物を、例えばクロロホルムまたはトルエンなどの、場合により加熱した溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に式Ｒ２ＮＣＯの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表する式（６−２）の化合物を得ることができる。
【０１７９】
【化１０】
2012530084.tif 000012
スキーム７で説明するように、式（７−１）［式中、ｑおよびＡｒ３は（発明の要旨）で述べたとおりである。］の化合物は、式（１−３）の化合物から製造することができる。式Ａｒ３−（ＣＨ２）ｑ−１−ＣＨＯのアルデヒドでの式（１−３）の化合物の還元的アミノ化により、式（Ｉ）の化合物を代表する式（７−１）の化合物を得る。還元的アミノ化は、酢酸、メタノール、ジクロロメタンもしくは１，２−ジクロロエタンまたはこれらの組合せ中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でアミンとアルデヒドを組み合わせることによって実施できる。反応混合物は場合により加熱することができ、還元剤は場合により固体支持体に結合することができる。
【０１８０】
合成スキームおよび「実施例」の章で説明する特定の実施例は例示であり、付属の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでないことは認識される。合成方法および特定実施例のすべての代替物、修正および等価物は特許請求の範囲に包含される。
【０１８１】
各々個々の段階についての最適の反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基に依存して異なり得る。特に指定されない限り、溶媒、温度および他の反応条件は当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は「実施例」の章で述べる。反応は、従来の方法で、例えば残留物から溶媒を除去することによって後処理され得、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィなどの、しかしこれらに限定されない当技術分野で一般的に公知の方法に従ってさらに精製され得る。特に記載されない限り、出発物質および試薬は、市販されているかまたは化学文献に記載されている方法を用いて市販の物質から当業者によって製造され得る。
【０１８２】
反応条件の適切な操作、試薬および合成経路の順序、反応条件と適合性でないことがある化学的官能基の保護、ならびに方法の反応順序における適切な時点での脱保護を含む、常套的な実験は本発明の範囲に包含される。適切な保護基およびかかる適切な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知である；これらの例は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に認められる。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキームおよび特定の実施例で述べるものと類似の方法によって実施され得る。
【０１８３】
出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または上記スキームもしくは合成実施例の章で述べる手順に類似する技術から選択される手順によって製造され得る。
【０１８４】
本発明の化合物の光学活性体を必要とする場合は、光学活性出発物質（例えば適切な反応段階の不斉誘導によって製造される。）を使用して本明細書で述べる手順の１つを実施することによって、または標準的な手順（クロマトグラフィ分離、再結晶化または酵素分割など）を用いて化合物または中間体の立体異性体の混合物を分割することによって入手し得る。
【０１８５】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体を必要とする場合は、出発物質として純粋な幾何異性体を使用して上記手順の１つを実施することによって、またはクロマトグラフィ分離などの標準的な手順を用いて化合物または中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって入手し得る。
【実施例】
【０１８６】
ｇ．実施例
本発明の化合物および工程は、以下の「実施例」を参照することによってよりよく理解されるが、これらは例示であり、本出願の範囲の限定を意図するものではない。
【０１８７】
略語：ＤＣＩは脱離化学イオン化；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィ；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィ；およびＬＣ−ＭＳは液体クロマトグラフィ／質量分析である。
【０１８８】
ＬＣ−ＭＳ：特に明記されない限り、ＬＣ−ＭＳ測定は以下の方法の１つを用いて得た。
【０１８９】
ＬＣ−ＭＳ方法Ａ：以下の条件によるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＨＰＬＣ／６１００  ＳＱ  Ｓｙｓｔｅｍ：移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）、Ｂ＝アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸）；勾配＝１．２分で５％から９５％Ｂ；流速＝１．８ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、５０×４．６ｍｍ；オーブン温度：５０℃。
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：以下の条件によるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＨＰＬＣ／６１００  ＳＱ  Ｓｙｓｔｅｍ：移動相Ａ＝水（０．１％アンモニア）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配＝１．２分で５％から９５％Ｂ；流速＝１．８ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、５０×４．６ｍｍ；オーブン温度：５０℃。
【０１９１】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：以下の条件によるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＨＰＬＣ／１９５６  ＳＱ  Ｓｙｓｔｅｍ：移動相Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル（０．１％ギ酸）；勾配＝１．２分で５％から９５％Ｂ；流速＝１．８ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、５０×４．６ｍｍ；オーブン温度：５０℃。
【０１９２】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ：以下の条件によるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＨＰＬＣ／１９５６  ＳＱ  Ｓｙｓｔｅｍ：移動相Ａ＝水（０．１％ギ酸）、Ｂ＝アセトニトリル（０．１％ギ酸）；勾配＝１．７分で５％から９５％Ｂ；流速＝２．３ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、５０×４．６ｍｍ；オーブン温度：５０℃。
【０１９３】
分取ＨＰＬＣ：特に明記されない限り、分取ＨＰＬＣ精製を以下のように実施して標的化合物を得た［Ｇｉｌｓｏｎ−ＧＸ２８１  ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｈｉｍ−Ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ、２０×２５０ｍｍ、１５μｍ；移動相Ａ＝水（０．０５％トリフルオロ酢酸）、Ｂ＝アセトニトリル；勾配＝９分で３０から６０％Ｂ；流速＝３０ｍＬ／分；検出波長２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ］。
【０１９４】
一般的方法Ａ（アミド形成）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のカルボン酸（１．２当量）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；１．０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ；１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（３．０当量）を添加した。３０分後、実施例２の生成物（８０ｍｇ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２０から２５℃で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物を得た。
【０１９５】
一般的方法Ｂ（ブロモピリジンの鈴木カップリング）
ジオキサン−水（６：１、４ｍＬ）中の実施例６５Ａの生成物（８０ｍｇ、１．０当量）の溶液に、アリールまたはヘテロアリールボロン酸、炭酸カリウム（２当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（０．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物を得た。
【０１９６】
一般的方法Ｃ（ブロモチアゾールの鈴木カップリング）
ジオキサン−水（６：１、４ｍＬ）中の実施例１０５Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、アリールまたはヘテロアリールボロン酸（１．２当量）、炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（２６ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１９７】
（実施例１）
１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン
（実施例１Ａ）
１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン
室温のギ酸（１０ｍＬ）中のアザアダマンタン−４−オン（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２，１０８０）の溶液を、ギ酸（７ｍＬ）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．２４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下して処理した。次に、生じた混合物を還流で３時間半加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、生じた油を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈して、クロロホルムで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗物質を、５から１０％メタノール（１％水酸化アンモニウムを含有する。）−クロロホルムで溶出するシリカゲル（１１５ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １６７（Ｍ＋Ｈ）＋、１８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１９８】
（実施例１Ｂ）
１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン４−メチルベンゼンスルホナート
実施例１Ａの生成物（０．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（１２ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル（２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を添加し、混合物を２時間撹拌した。生じた固体をろ過によって収集し、酢酸エチルとエーテルで連続的に洗浄して、高真空下に１１０℃で一晩乾燥して、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９３−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．１８−２．３４（ｍ，３Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，１Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １６７（Ｍ＋Ｈ）＋，１８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１９９】
（実施例２）
１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物（５．５６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１．６７ｇ、４４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を４５分間かけて少しずつ添加して処理した。生じた混合物を放置して徐々に室温に温め、この後還流で１時間加熱した。反応物を再び０℃に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（３．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を慎重に添加してクエンチングした。混合物を一晩撹拌した後、過剰の酢酸エチル、次いでクロロホルムで洗浄しながら珪藻土床を通してろ過した。ろ液および合わせた有機洗浄液を濃縮し、生じた粗物質をシリカゲル（１００ｍＬ）の短いプラグを通してろ過して、４から１２％メタノール（１％水酸化アンモニウムを含有する。）−クロロホルムで溶出し、すべての画分を収集して表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）１．９１−２．２０（ｍ，４Ｈ）２．５６−２．９６（ｍ，４Ｈ）３．０１−３．３８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  １５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
（実施例３）
４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
（実施例３Ａ）
４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカントリフルオロアセテート
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，７９３５）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加しながら、実施例２の生成物（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で撹拌した。５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５μｍ、流速４０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリルの５から５０％勾配］によって精製して、表題化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（実施例３Ｂ）
４−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカンフマラート
１０％メタノール−エーテル（２０ｍＬ）中の実施例３Ａの生成物（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、沈殿物が形成し始めるまで１０％メタノール−エーテル中のフマル酸の飽和溶液で処理した。さらに２０分間撹拌した後、混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗って表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ２．０３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ，４Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（実施例４）
４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（０．１６８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ；米国特許第５３７４６３５号）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加しながら、実施例２の生成物（０．１３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で撹拌した。５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；０．１９４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５μｍ、流速４０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリルの５から５０％勾配］によって精製して、表題化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７４（ｓ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．０９（ｓ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８−８．２３（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０−８．３６（ｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例５）
４−（５，５−ジオキシドジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
トルエン（４ｍＬ）中でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ）およびラセミ体２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ；１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ；Ｓｔｒｅｍ）を混合し、この混合物を１５分間８０℃に加熱することによって触媒溶液を調製した。溶液を冷却し、次にトルエン（５ｍＬ）中の実施例２の生成物（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および３−ブロモジベンゾチオフェン−５，５−ジオキシド（６４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９６９，６，５１７）を添加した。次に炭酸セシウム（０．３２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を窒素でパージして、８０から８５℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土でろ過し、生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ１８  ３０×１００ｍｍカラム、５μｍ、流速４０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリルの５から５０％勾配］によって精製して、表題化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９５−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．８５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（実施例６）
４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
（実施例６Ａ）
２−（ベンジルチオ）−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール
エタノール（３０ｍＬ）中の５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオール（３．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。懸濁液は透明化した。次に臭化ベンジル（２．０８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を放置して室温に温めた。４５分後、生じた沈殿物をろ過によって収集し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０２０５】
（実施例６Ｂ）
４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
ジクロロベンゼン（４ｍＬ）中の実施例２の生成物（０．２５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および実施例６Ａの生成物（０．３９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下で３０分間２２０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄して、脱水した（ＮａＳＯ４）。この物質を、０から４％メタノール（１％水酸化アンモニウムを含有する。）−クロロホルムで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
（実施例６Ｃ）
４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン４−メチルベンゼンスルホナート
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例６Ｂの生成物（０．２８、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液で処理した。一晩撹拌した後、生じた固体をろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥し、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９７（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ，６Ｈ）、２．７３（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．７２−４．０１（ｍ，４Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例７）
４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
（実施例７Ａ）
４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
無水トルエン（１０ｍＬ）中の実施例２の生成物（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、３−クロロ−６−フェニルピリダジン（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；０．０１ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、１，３−ビス（２，６−ジ−イソ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（０．０１７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ；Ｓｔｒｅｍ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素でパージし、９０℃に８時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れてクエンチングした。混合物をクロロホルムで抽出し（３×）、ブラインで洗浄して、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。粗生成物を、２から１０％メタノール（１％水酸化アンモニウムを含有する。）−クロロホルムで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
（実施例７Ｂ）
４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン４−メチルベンゼンスルホナート
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例７Ａの生成物（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液で処理した。一晩撹拌した後、生じた固体をろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥し、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８９（ｓ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，１Ｈ）、２．３０−２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ，４Ｈ）、５．７５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．３９−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８−７．９８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例８）
４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
（実施例８Ａ）
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
無水トルエン（１０ｍＬ）中の実施例２の生成物（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３，６−ジクロロピリダジン（０．７１ｇ、４．８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；０．０３７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（０．０５７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ；Ｓｔｒｅｍ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４５ｇ、４．０ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。混合物を窒素でパージし、９０℃に８時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れてクエンチングした。混合物をクロロホルムで抽出し（３×）、ブラインで洗浄して、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ３０×１００ｍｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、４０ｍＬ／分、緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した、０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）中のアセトニトリルの５から９５％勾配］によって精製し、表題化合物を得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例８Ｂ）
４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
マイクロ波安全バイアルに、実施例８Ａからの生成物（０．０６０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０８２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（０．００２４ｇ、０．００６８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）および１：１：１のエタノール−ジオキサン−１Ｍ炭酸ナトリウム溶液３ｍＬを充填した。混合物を室温で５分間撹拌し、次にマイクロ波反応器において１５０℃（３００Ｗ）で１０分間加熱した。反応物をろ過し、濃縮して、５から１０％メタノール（１％水酸化アンモニウムを含有する。）−クロロホルムで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（実施例８Ｃ）
４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン４−メチルベンゼンスルホナート
酢酸エチル（５ｍＬ）中の実施例８Ｂの生成物（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（３ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２時間撹拌した後、生じた固体をろ過によって収集し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥し、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１−２．５１（ｍ，７Ｈ）、２．７３−２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．７３−３．９３（ｍ，４Ｈ）、５．６１−５．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
（実施例９）
４−（３−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−メトキシ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３６１分。
【０２１３】
（実施例１０）
４−（１−ナフチルアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および１−ナフチル酢酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５４０分。
【０２１４】
（実施例１１）
４−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物およびピリジン−２−イルカルボン酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、５．０９−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．１１（ｍ，８Ｈ）、２．６３−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４５９分。
【０２１５】
（実施例１２）
４−（フェノキシアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物およびフェノキシ酢酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４１５分。
【０２１６】
（実施例１３）
４−（３−クロロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−クロロ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４４８分。
【０２１７】
（実施例１４）
Ｎ−［４−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および４−ジメチルアミノ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４３０分。
【０２１８】
（実施例１５）
４−［（２−メチルフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および（２−メチルフェニル）酢酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．１５−３．４６（ｍ，７Ｈ）、３．３４−３．１７（ｍ，５Ｈ）、２．６６−１．９８（ｍ，５Ｈ）、１．６６−１．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５０７分。
【０２１９】
（実施例１６）
３−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）ベンゾニトリル
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−シアノ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３４４分。
【０２２０】
（実施例１７）
４−（２−メチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２−メチル安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４１９分。
【０２２１】
（実施例１８）
Ｎ−［４−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェニル］アセトアミド
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および４−アセトアミド安息香酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１８−２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．１７（ｍ，５Ｈ）、２．１５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．６２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．０５９分。
【０２２２】
（実施例１９）
４−［（３−メチルフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−メチルフェニル酢酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．６７０分。
【０２２３】
（実施例２０）
４−（２，５−ジメチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２，５−ジメチル安息香酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．０７−６．９９（ｍ，３Ｈ）、５．１０−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．００−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．２２（ｍ，８Ｈ）、２．２０−１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ａ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．１４５分。
【０２２４】
（実施例２１）
４−（３−フェニルプロパノイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−フェニルプロパン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４３１分。
【０２２５】
（実施例２２）
Ｎ−［３−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェニル］アセトアミド
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−アセトアミド安息香酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４１−２．７５（ｍ，６Ｈ）、２．６７−１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．８０−１．５２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２８３分。
【０２２６】
（実施例２３）
４−（４−エチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および４−エチル安息香酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２８−７．１４（ｍ，４Ｈ）、４．８１−３．１４（ｍ，５Ｈ）、２．９２−２．５８（ｍ，６Ｈ）、２．１６−２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ａ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．１７２分。
【０２２７】
（実施例２４）
４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および（２−トリフルオロメチルフェニル）酢酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５９０分。
【０２２８】
（実施例２５）
４−（２，４−ジメチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２，４−ジメチル安息香酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．０６−６．９９（ｍ，３Ｈ）、５．１０−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．０４−２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．１９（ｍ，７Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５２８分。
【０２２９】
（実施例２６）
４−（３−フェニルブタノイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−フェニルブタン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４９４分。
【０２３０】
（実施例２７）
４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５５７分。
【０２３１】
（実施例２８）
４−（４−エトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および４−エトキシ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４０６分。
【０２３２】
（実施例２９）
Ｎ−｛４−［２−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および（４−ジメチルアミノフェニル）酢酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ａ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．８６１分。
【０２３３】
（実施例３０）
４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２，３−ジフルオロ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３２６分。
【０２３４】
（実施例３１）
４−（３−メチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−メチル安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３５５分。
【０２３５】
（実施例３２）
４−（２，５−ジメチル−３−フロイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２，５−ジメチル−３−フロ酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３６２分。
【０２３６】
（実施例３３）
４−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物およびピリジン−３−カルボン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３３０分。
【０２３７】
（実施例３４）
４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および５−クロロ−２−フルオロ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３９７分。
【０２３８】
（実施例３５）
４−（３−メチル−２−フロイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−メチル−２−フロ酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２７４分。
【０２３９】
（実施例３６）
４−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３０７分。
【０２４０】
（実施例３７）
４−（１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および１Ｈ−インドール−５−イルカルボン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２４３分。
【０２４１】
（実施例３８）
４−（３，５−ジメトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３，５−ジメトキシ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３５６分。
【０２４２】
（実施例３９）
４−［（４−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および４−メチルチエン−２−イルカルボン酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２０−６．９９（ｍ，２Ｈ）、４．８２−４．４７（ｄ，１Ｈ）、３．９１−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．２６−２．１１（ｍ，６Ｈ）、１．８７−１．６５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３３８分。
【０２４３】
（実施例４０）
４−［（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および（２，５−ジメトキシフェニル）酢酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３９１分。
【０２４４】
（実施例４１）
４−［（５−メチルチエン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および５−メチルチエン−２−イルカルボン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３４０分。
【０２４５】
（実施例４２）
４−（２−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２−フルオロ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２４９分。
【０２４６】
（実施例４３）
４−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および（２−フルオロフェニル）酢酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３６２分。
【０２４７】
（実施例４４）
４−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および４−トリフルオロメチル安息香酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．５２−７．４４（ｄｄ，２Ｈ）、４．９０−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．１７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．７１１分。
【０２４８】
（実施例４５）
４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３，４−ジフルオロメチル安息香酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．２６（ｍ，３Ｈ）、４．９９−３．１０１（ｍ，１０Ｈ）、２．５１−１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．６２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３４３分。
【０２４９】
（実施例４６）
４−（チエン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２−チエニルカルボン酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．００−３．２２（ｍ，１１Ｈ）、２．５６（ｓ，１Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．００−１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２０４分。
【０２５０】
（実施例４７）
４−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および５−メチルピラジン−２−イルカルボン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．０４０分。
【０２５１】
（実施例４８）
４−（２，３−ジメチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２，３−ジメチル安息香酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ）、５．１９−２．３８（ｍ，９Ｈ）、２．２６−１．８２（ｍ，９Ｈ）、１．７７−１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４０３分。
【０２５２】
（実施例４９）
４−（キノリン−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物およびキノリン−２−カルボン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３５１分。
【０２５３】
（実施例５０）
４−（チエン−２−イルアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物およびチエン−２−イル酢酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．９９−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２８１分。
【０２５４】
（実施例５１）
４−［（３−メトキシフェニル）アセチル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および（３−メトキシフェニル）酢酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３７０分。
【０２５５】
（実施例５２）
４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルカルボン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２２８分。
【０２５６】
（実施例５３）
２−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イルカルボニル）フェノール
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２−ヒドロキシ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．１５３分。
【０２５７】
（実施例５４）
４−［（２−メトキシピリジン−３−イル）カルボニル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２−メトキシニコチン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．１３５分。
【０２５８】
（実施例５５）
４−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および１Ｈ−ピロール−２−イルカルボン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．１６分。
【０２５９】
（実施例５６）
４−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および３−クロロ−４−フルオロ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４３５分。
【０２６０】
（実施例５７）
４−（１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボン酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １２．０１（ｂｒ，１Ｈ）、０．９１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、５．０６−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４６−２．８８（ｍ，６Ｈ）、２．２８−１．７０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３１４分。
【０２６１】
（実施例５８）
４−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および５−クロロ−２−メトキシ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４１７分。
【０２６２】
（実施例５９）
４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２，４−ジフルオロ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３１４分。
【０２６３】
（実施例６０）
４−（チエン−３−イルアセチル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物およびチエン−３−イル酢酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２７８分。
【０２６４】
（実施例６１）
４−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および４−フルオロ−３−メチル安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４０５分。
【０２６５】
（実施例６２）
４−（２−フロイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２−フロ酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．０８１分。
【０２６６】
（実施例６３）
４−ベンゾイル−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物と安息香酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ，５Ｈ）、５．０３−４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．０６（ｍ，１０Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．８１−１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２９９分。
【０２６７】
（実施例６４）
４−（２−メトキシベンゾイル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ａに従って実施例２の生成物および２−メトキシ安息香酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４０６分。
【０２６８】
（実施例６５）
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
（実施例６５Ａ）
４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
窒素雰囲気下でトルエン（５０ｍＬ）中の実施例２の生成物（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に３，５−ジブロモピリジン（６．１５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．６５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール＝２０／１）によって精製し、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．３１（ｍ，３Ｈ）、３．２３−３．０５（ｍ，５Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０２６９】
（実施例６５Ｂ）
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．８０分。
【０２７０】
（実施例６６）
４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３０分。
【０２７１】
（実施例６７）
Ｎ−｛４−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および４−ジメチルアミノフェニルボロン酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、３．７３−３．３５（ｍ，７Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ，８Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．０４−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２４分。
【０２７２】
（実施例６８）
４−［５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、４．１（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，９Ｈ．）、３．７３−３．３７（ｍ，５Ｈ）、３．０５−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３２分。
【０２７３】
（実施例６９）
４−［５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．６１分。
【０２７４】
（実施例７０）
４−［５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２，６−ジメトキシフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３４分。
【０２７５】
（実施例７１）
４−（５−フェニルピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物とフェニルボロン酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、３．７３−３．３７（ｍ，５Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２８分。
【０２７６】
（実施例７２）
４−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および４−メチルフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３７分。
【０２７７】
（実施例７３）
４−［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および４−フルオロフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３１分。
【０２７８】
（実施例７４）
４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および４−メトキシフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３２分。
【０２７９】
（実施例７５）
４−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４７分。
【０２８０】
（実施例７６）
４−［５−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３−メチルフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３７分。
【０２８１】
（実施例７７）
４−［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３−フルオロフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３１分。
【０２８２】
（実施例７８）
４−［５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３−メトキシフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３２分。
【０２８３】
（実施例７９）
４−［５−（２−フリル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２−フリルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．７２分。
【０２８４】
（実施例８０）
４−（５−チエン−３−イルピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物およびチエン−３−イルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２５分。
【０２８５】
（実施例８１）
４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．３０（ｍ，７Ｈ）、３．０９−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．１８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２８分。
【０２８６】
（実施例８２）
４−（３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３−ピリジニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５４分。
【０２８７】
（実施例８３）
４−（３，４’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および４−ピリジニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５４分。
【０２８８】
（実施例８４）
４−［５−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２−メトキシフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３０分。
【０２８９】
（実施例８５）
４−［５−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３６分。
【０２９０】
（実施例８６）
４−［５−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２，４−ジメトキシフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３７分。
【０２９１】
（実施例８７）
４−［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２−フルオロフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３０分。
【０２９２】
（実施例８８）
４−［５−（２−エトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２−エトキシフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４０分。
【０２９３】
（実施例８９）
４−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および４−シアノフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２６分。
【０２９４】
（実施例９０）
３−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３−シアノフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２７分。
【０２９５】
（実施例９１）
４−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３−トリフルオロフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４６分。
【０２９６】
（実施例９２）
４−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３７分。
【０２９７】
（実施例９３）
４−（２’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２４分。
【０２９８】
（実施例９４）
Ｎ−｛３−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝アセトアミド
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３−アセトアミドフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２１分。
【０２９９】
（実施例９５）
４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３，５−ジフルオロフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３６分。
【０３００】
（実施例９６）
４−（６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２−メトキシピリジン−５−イルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２３分。
【０３０１】
（実施例９７）
４−［５−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２−メトキシ−５−メチルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４１分。
【０３０２】
（実施例９８）
４−［５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４２分。
【０３０３】
（実施例９９）
４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３０分。
【０３０４】
（実施例１００）
１−｛５−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］チエン−２−イル｝エタノン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および５−アセチルチオフェン−２−イルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２６分。
【０３０５】
（実施例１０１）
４−（５−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物およびピリミジン−５−イルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４５分。
【０３０６】
（実施例１０２）
１−｛２−［５−（１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカ−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および２−アセチルフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２６分。
【０３０７】
（実施例１０３）
４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．３０分。
【０３０８】
（実施例１０４）
４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｂに従って実施例６５Ａの生成物および１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２７分。
【０３０９】
（実施例１０５）
４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
（実施例１０５Ａ）
４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
窒素下でトルエン（５０ｍＬ）中の実施例２の生成物（１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に２，５−ジブロモチアゾール（３．１８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４０３ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ（１：２の石油エーテル−酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４０（ｓ，１Ｈ）、４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５９（ｑ，２Ｈ）、３．４８−３．４０（ｑ，２Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２９−２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ）。
【０３１０】
（実施例１０５Ｂ）
４−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｃに従って実施例１０５Ａの生成物および４−メトキシフェニルボロン酸から製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５９（ｑ，２Ｈ）、３．４８−３．４０（ｑ，２Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２９−２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４４分。
【０３１１】
（実施例１０６）
４−［５−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｃに従って実施例１０５Ａの生成物および４−メチルフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５４分。
【０３１２】
（実施例１０７）
４−［５−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｃに従って実施例１０５Ａの生成物および３−メチルフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５５分。
【０３１３】
（実施例１０８）
４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｃに従って実施例１０５Ａの生成物および３−フルオロフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５５分。
【０３１４】
（実施例１０９）
４−［５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｃに従って実施例１０５Ａの生成物および２，５−ジメトキシフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４４分。
【０３１５】
（実施例１１０）
４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
表題化合物を、一般的方法Ｃに従って実施例１０５Ａの生成物および４−フルオロフェニルボロン酸から製造した：ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５１分。
【０３１６】
（実施例１１１）
４−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
トルエン（７ｍＬ）中の実施例２の生成物（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１２ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相Ａ＝水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：９分で３０から６０％Ｂ）によって精製し、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ，１Ｈ）、３．９４−３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．６６（ｍ，５Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．６１分。
【０３１７】
（実施例１１２）
４−（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
エタノール（６ｍＬ）中の実施例２の生成物（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰ、最大３７５Ｗ）８５℃で４５分間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製し、表題化合物を得た：ＬＣ−ＭＳ方法Ａ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２３分。
【０３１８】
（実施例１１３）
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン
エタノール（６ｍＬ）中の実施例２の生成物（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰ、最大３７５Ｗ）８５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）によって精製し、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、４．２３−４．０４（ｍ，６Ｈ）、３．６−３．０（ｍ，３Ｈ）、２．６１−１．７３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．２３分。
【０３１９】
前記の詳細な説明および付随する実施例は単に説明であり、付属の特許請求の範囲およびこれらの等価物によってのみ定義される、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことは理解される。開示される実施形態への様々な変更および修正は当業者に明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関するものを含むが、これらに限定されない、かかる変更および修正は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく実施し得る。
【国際調査報告】
2012530084.tif 000016
2012530084.tif 000017
2012530084.tif 000018
2012530084.tif 000019