(57)【要約】ムスカリン受容体を刺激し、認知障害を治療するために有用なムスカリン作動薬を提供する。前記作動薬を合成する方法を提供する。さらに、ヒトなどの対象の認知機能を増強するため、ムスカリン作動薬又はその薬学的に許容される形態からなる組成物を提供する。さらにまた、前記組成物を投与することによりヒトなどの動物を治療する方法を提供する。【選択図】図１４
2012519704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
【化１】
2012519704.tif 000077
（式中、Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化２】
2012519704.tif 000078
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、ＤまたはＦから選択され；及び
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、Ｄ、Ｆまたはメチル基から選択される。
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちいずれか一つのみがメチル基である。）
及びその薬学的に許容される塩またはこれらの立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が
【化３】
2012519704.tif 000079
である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化４】
2012519704.tif 000080
である請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が共にＤまたは共にＦである請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＤまたはＦである請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＤまたはＨである請求項３の化合物。
【請求項７】
次の群から選択される請求項３の化合物。
Ａ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＤである、式３−（エチル−ｄ５）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物；
Ｂ．  Ｒ２がＨ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＤである、式３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物；
Ｃ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＤであり、Ｒ７はＨである、式３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物；
Ｄ．  Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれＤである、式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物；
Ｅ．  Ｒ２及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７がそれぞれＤである、式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物；
Ｆ．  Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７がそれぞれＤである、式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物；
Ｇ．  Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれＤである、式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物；
Ｈ．  Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれＤである、式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物；
Ｉ．  Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ７がそれぞれＤである、式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物；
Ｊ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ７がＤである、式３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物、及び
Ｋ．  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＨであり、Ｒ３がＤである、式３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及ビＲ７がそれぞれ  である請求項３の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
【化５】
2012519704.tif 000081
である請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち一つがメチル基である請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がメチル基であり、Ｒ８及びＲ１０が共にＨである請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の全てがＤ又は全てがＦである請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の全てがＤである請求項１２の化合物。
【請求項１５】
式２５−２７若しくは２５−２７の立体異性体の化合物、又はこれらのその薬学的に許容される塩または立体異性体であって、当該化合物は下記構造式を有する；
【化６】
2012519704.tif 000082
ＸはＯ又はＳ；
Ｒ１がＮＨ２若しくは１から３の重水素原子で置換されていてもよいメチル基、又はＸがＳのときＲ１はＨ又はＤであってもよく；
Ｒ２がＨ、Ｆ、置換されているか若しくは置換されていないＣ１−４アルキル基、ＯＨ又はＯＲであって、Ｒは置換されているか若しくは置換されていないＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ３はＨ、ＸがＳのときＲ３はまた、重水素又はフッ素からなる群から選択される１−３の置換基で置換されていてもよいメチル基でもよく；
Ｒ４はそれぞれの環境においてＦであり；
ｎは０，１又は２であり、但しｎが０のときピロリジン環は置換された又は置換されていないＣ１−６アルキルの第４部位が置換されていてもよく；
ｐは０，１，又は２である。
【請求項１６】
ＸがＯである請求項１５の化合物。
【請求項１７】
ＸがＳである請求項１５の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＣＨ３またはＣＤ３である請求項１５−１７のいずれかの化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がＦである請求項１５−１８のいずれかの化合物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物である請求項１５−１９のいずれかの化合物。
【請求項２１】
式ＩＡの化合物である請求項１５−１９のいずれかの化合物。
【請求項２２】
式ＩＢの化合物である請求項１５−１９のいずれかの化合物。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物である請求項１５−１９のいずれかの化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＡの化合物である請求項１５−１９のいずれかの化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＢの化合物である請求項１５−１９のいずれかの化合物。
【請求項２６】
３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−  ３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、  ３−（メチル）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−  ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−  ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、（Ｓ）−  ３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、
からなる群から選択される請求項１５の化合物。
【請求項２７】
３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、  ３−（メチル−ｄ３）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、  ５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−  ３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、（Ｓ）−  ３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、
からなる群から選択される請求項１５の化合物。
【請求項２８】
３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、  ３−（メチル−ｄ２）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、  ５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−  ３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、（Ｓ）−  ３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、
からなる群から選択される請求項１５の化合物。
【請求項２９】
３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、  ３−（メチル−ｄ１）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、  ５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−  ３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、（Ｓ）−  ３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサゾール、
からなる群から選択される請求項１５の化合物。
【請求項３０】
請求項１−２９のいずれかの化合物及び薬学的に許容される担体からなる薬学的に許容される塩またはこれらの立体異性体。
【請求項３１】
請求項１−３０のいずれかの化合物または組成物の有効量を必要な対象に投与することからなる方法。
【請求項３２】
対象は、初老期認知症、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群又はアルツハイマー病を患っている、請求項３１の方法。
【請求項３３】
式２の化合物またはその塩
【化７】
2012519704.tif 000083
をギ酸エステルで処理して、式１の化合物又はその塩
【化８】
2012519704.tif 000084
（式中、Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化９】
2012519704.tif 000085
からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立してＨ、ＤまたはＦから選択され、及び
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立してＨ、Ｄ、Ｆ又はメチル基から選択される。
但し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のいずれか一つのみがメチル基である。）
を提供する方法。
【請求項３４】
ギ酸エステルの等価物が、トリエチルオルトギ酸エステル、トリメチルオルトギ酸エステル、ジエトキシメチル酢酸エステル、又はギ酸エチルから選ばれる請求項３３の方法。
【請求項３５】
さらに、式３の化合物
【化１０】
2012519704.tif 000086
（式中、各ＰＧは独立に塩基安定Ｎ−保護基である。）
から実質的に塩基安定Ｎ−保護基を除去して、式２の化合物を調製することからなる請求項３３または３４の方法。
【請求項３６】
塩基安定Ｎ−保護基がｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選択される請求項３５の方法。
【請求項３７】
各ＰＧは、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、式ＩＩＩの化合物を、実質的に全てのｔ−ブチルオキシカルボニルを除去するのに十分な量の酸にさらすことにより除外される請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
酸は塩酸またはトリフルオロ酢酸である請求項３７の方法。
【請求項３９】
式４の化合物
【化１１】
2012519704.tif 000087
を塩基の存在下、アミドオキシム５
【化１２】
2012519704.tif 000088
で処理して、式３の化合物
【化１３】
2012519704.tif 000089
（式中、Ｒはメチル基又はエチル基であって、Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化１４】
2012519704.tif 000090
からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立してＨ、ＤまたはＦから選択され、及び
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は独立してＨ、Ｄ、Ｆ又はメチル基から選択される。
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のいずれか一つのみがメチル基であり、各ＰＧは独立に塩基安定Ｎ−保護基である。）
【請求項４０】
塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドから選択される請求項３９の方法。
【請求項４１】
さらに、式８の化合物
【化１５】
2012519704.tif 000091
（式８中のＲは、メチル又はエチル基である。）
またはその塩を、式８の各アミノ基に塩基安定Ｎ−保護基を接触させる薬剤で処理して式４の化合物を調製することからなる請求項３９または４０の方法。
【請求項４２】
塩基安定Ｎ−保護基に接触させる薬剤は、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、ｔ−ブチルオキシクロロギ酸、ベンジルオキシクロロギ酸、またはクロロベンジルオキシクロロギ酸から選択される請求項４１の方法。
【請求項４３】
式４の化合物の調製は、塩基の存在下で行われる請求項４１または４２の方法、。
【請求項４４】
塩基が、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩または三級アミンである請求項４３の方法。
【請求項４５】
塩基が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである請求項４５の方法。
【請求項４６】
塩基安定Ｎ−保護基が、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選択される請求項３９−４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
請求項３９の方法において、さらに、式９の化合物
【化１６】
2012519704.tif 000092
（式中、Ｒはメチル基又はエチル基であり、各Ｒ１は独立に置換基を有していてもよいベンジル基である。）
からＲ１基を除いて式３の化合物を調製することからなる請求項３９の方法。
【請求項４８】
請求項４７において、さらに式１０の化合物
【化１７】
2012519704.tif 000093
（式中、Ｒはメチル基又はエチル基であり、各ＬＧは独立に脱離基である。）
を、塩基存在下で置換又は非置換ベンジルアミンで処理して式９の化合物を調製する請求項４７の方法。
【請求項４９】
各ＬＧがブロモ基である請求項４８の方法。
【請求項５０】
式１１の化合物
【化１８】
2012519704.tif 000094
（式中、Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化１９】
2012519704.tif 000095
からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、ＤまたはＦから選択され；及び
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、Ｄ、Ｆまたはメチル基から選択される。
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち一つ以下がメチル基である。
各Ｒ１２は独立して−Ｈ、置換又は非置換ベンジル基、又は塩基安定Ｎ−保護基である。）
又はその塩。
【請求項５１】
請求項１−３０のいずれかの化合物又は組成物の有効量を対象に投与することからなる、対象の認知及び／又は記憶を増強する方法。
【請求項５２】
対象が、アルツハイマー病に罹患しているヒトである請求項５１の方法。
【請求項５３】
請求項１−３０のいずれかの化合物又は組成物の有効量を対象に投与することからなる、対象の認知障害を治療する方法であって、
前記対象は、認知機能障害、軽度認識障害、前頭側頭認知症、レビー小体認知症、初老期認知症、老人性痴呆症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群やアルツハイマー病からなる群から選択される認知障害に罹患している、方法。
【請求項５４】
対象が、アルツハイマー病に罹患しているヒトである請求項５３の方法。
【請求項５５】
請求項１−３０のいずれかの化合物または組成物の有効量を対象に投与することからなる、脳内のムスカリン受容体を刺激する方法。
【請求項５６】
ムスカリン受容体の刺激が増強刺激である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
対象の脳内イノシトールリン酸のレベルが投与前のレベルに対して増加される、請求項５５または５６の方法。
【請求項５８】
ムスカリンＭ１受容体発現神経細胞において、イノシトールリン酸のレベルが増加される請求項５７の方法。
【請求項５９】
対象が、アルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５５から５８の方法。
【請求項６０】
精神病を患っている対象に、請求項１−３０の化合物又は組成物を治療上有効量
投与することからなる、精神病を治療する方法。
【請求項６１】
精神病が、統合失調症に付随または起因する、請求項６０の方法。
【請求項６２】
精神病が、アルツハイマー病に付随または起因する、請求項６０の方法。
【請求項６３】
請求項１−３０のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物の量を減らすために必要量を投与することからなる、対象におけるＡβのレベルを減少させる方法。
【請求項６４】
対象が、アルツハイマー病に罹患している、請求項６３の方法。
【請求項６５】
ムスカリンＭｌ受容体発現神経細胞におけるＡβのレベルが減少する、請求項６４の方法。
【請求項６６】
請求項１−３０のいずれかの化合物又は組成物の有効量を対象に投与して、グリコーゲン合成酵素３β活性の阻害、プロテインキナーゼＣ活性の上昇、イノシトールリン酸レベルの上昇、ｓＡＰＰαのレベルの上昇、Ａβレベルの減少、及びムスカリンＭ１受容体発現神経細胞におけるアポトーシスの阻害からなる群から選択される少なくとも一つの生物学的活性を対象に引き起こすことからなる、コリン作動性活性の欠損からなる神経学的症状を有する対象を治療する方法。
【請求項６７】
対象が、アルツハイマー病に罹患している、請求項６６の方法。
【請求項６８】
少なくとも一ヶ月間、化合物または組成物を対象に投与する、請求項５１−６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
少なくとも一年間、化合物または組成物を対象に投与する、請求項５１−６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
無期限に、化合物または組成物を対象に投与する、請求項５１−６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
（ｉ）対象に認知増強効果を得るのに十分な量の、少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬、又はこれらの薬学的に許容される形態であって、
少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬は、対象に少なくとも一つの、中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であって、前記コリン作動性副作用は、紅潮、消化管の不調、増加した胃酸、吐き気、嘔吐、下痢、過流涎、呼吸困難、頻脈、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠およびそれらの組み合わせからなり、且つ
（ｉｉ）少なくとも一つのコリン作動性副作用が対象にもっとも穏やかになるのに十分な量の少なくとも一つのムスカリン作動薬、又はこれらの薬学的に許容される形態
からなる、必要とする対象に投与するための医薬組成物。
【請求項７２】
少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬は、ＭＣＤ−３８６、オキサジアゾール、チアジアゾール、又は請求項１−２９の化合物である、請求項７１の医薬組成物。
【請求項７３】
少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬は、ＭＣＤ−３８６である、請求項７１の医薬組成物。
【請求項７４】
組成物中に存在するＭＣＤ−３８６の量が、ヒト対象における血清又は血しょう中に少なくとも２５−３０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３０−３５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４０−４５ｎｇ／ｍｌ、および少なくとも４５−５０ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される範囲内で生産するのに十分な量である、請求項７３の医薬組成物。
【請求項７５】
少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬が、請求項１−１４のいずれかの化合物である、請求項７２の医薬組成物。
【請求項７６】
少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬が、請求項１５−２９のいずれかの化合物である、請求項７２の医薬組成物。
【請求項７７】
少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬が、対象における認知増強効果を達成するのに十分な血清または血漿の最小Ｃｍａｘを達成するものであって、
前記少なくとも一つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬の使用量は、少なくとも一つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、前記コリン作動性副作用とは、発汗、唾液分泌過多、顔面紅潮、消化管不調、胃酸過剰、吐き気、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻脈、目まい、失神、頭痛、けいれん、眠気、及びこれらの組み合わせである、請求項７５および７６のいずれかの医薬組成物。
【請求項７８】
少なくとも一つのムスカリン拮抗薬は、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、臭化グリコピロレート、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、臭化プロパンテリン、塩化トロスピウム、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、臭化メタンテリン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７１−７８のいずれかの医薬組成物。
【請求項７９】
コリン作動性副作用効果は、発汗、唾液分泌過多、顔面紅潮、下痢、からなる群から選択される、請求項７１−７８のいずれかの医薬組成物。
【請求項８０】
選択的Ｍ１又はＭ１／Ｍ４ムスカリン作動薬の薬学的に許容される形態は、選択的なＭ１又はＭ１／Ｍ４ムスカリン作動薬の塩、水和物、包接化合物の溶媒和化合物または多形からなり、前記ムスカリン拮抗薬の薬学的に許容される形態は、ムスカリン拮抗薬の塩、水和物、包接化合物、溶媒和化合物または多形からなる、請求項７１−７９のいずれかの医薬組成物。
【請求項８１】
医薬組成物が、静脈内錠剤、丸剤、ゲル、固形物、カプセル剤、多微粒子、経皮パッチ、イオントフォレーシス装置、浸透圧装置型静脈適合剤、静脈点滴で投与される液体組成物、又は輸液ポンプからなる群から選択される剤形で提供される、請求項７１−８０のいずれかの医薬組成物。
【請求項８２】
剤形がイオントフォレーシス装置からなる、請求項８１の医薬組成物。
【請求項８３】
前記組成物又は剤型が、１５、３０、４５、６０、９０、及び１２０分から選択される時間枠で、少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬の血漿または血清中の濃度が、対象における認知増強効果を達成するのに十分な濃度であって、
前記少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬の量は、ムスカリン拮抗薬非存在下、少なくとも一つの中程度のコリン作動性副作用を対象に引き起こすのに十分な量である、請求項７１−８２のいずれかの医薬組成物。
【請求項８４】
少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬と、ムスカリン拮抗薬は、遅延放出剤形である、請求項７１−８３のいずれかの医薬組成物。
【請求項８５】
認知増強効果は、場所の記憶の改善、情報の記憶の改善、事実の記憶の改善、道具の操作法や利用法の記憶の改善、情報解析能力の改善、推論や判断能力の改善、結論の合成能力の改善、戦略的に考える能力の改善、計画や決断をする能力の改善、計画や決断を実行する能力、日常生活の活動を行う能力、雇用される能力の改善、効果的な記憶や認知に関与するニューロン機構の改善（ムスカリン機能を含む）、記憶や認知機能の喪失を導く発症メカニズムの低下、認知や記憶機能の喪失を導くニューロンやニューロンの活性の喪失の低下、ＡＤＡＳ−ＣｏｇやＭＭＳＥなどの神経心理学的検査のスコアの改善、ＡＤＣＳ−ＡＤＬなどの日常生活の活動の臨床判定のスコアの改善、対象におけるα−セクレターゼ活性向上、対象におけるＡβ産生減少、対象におけるｓＡＰＰα産生増加、及びタウ病変及び／又は対象におけるアポトーシスの低下からなる群から選択される、請求項７１−８４のいずれかの医薬組成物。
【請求項８６】
認知障害を伴う対象を治療する方法であって、
対象に少なくとも一つのムスカリン作動薬を投与し、ここで、前記少なくとも一つのムスカリン作動薬がＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬であって、前記Ｍ１又はＭ１／Ｍ４の量は、対象の血流中において、ムスカリン拮抗薬非存在下で、発汗、唾液分泌過多、顔面紅潮、消化管不調、胃酸過剰、吐き気、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻脈、目まい、失神、頭痛、けいれん、眠気、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの中程度のコリン作動性副作用を患者が受けるのに十分な濃度であり、及び
対象に少なくとも一つのムスカリン拮抗薬を投与する、ここで、前記ムスカリン拮抗薬の量は、対象の血流における少なくとも一つのムスカリン拮抗薬の濃度が、前記拮抗薬が血流中に存在する間に、患者がせいぜい軽度又は中程度のコリン作動性副作用を受けるのに十分な濃度を達成するのに十分な量である、方法。
【請求項８７】
患者は、少なくとも拮抗薬が血流中に存在する間に、せいぜい軽度又は中程度のコリン作動性副作用を受ける、請求項８６の方法。
【請求項８８】
少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬は、ＭＣＤ−３８６、オキサジアゾール、チアジアゾール、又は請求項１−２９のいずれかの化合物である、請求項８６−８７の方法。
【請求項８９】
少なくとも一つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン受容体作動薬がＭＣＤ−３８６である、請求項８８の方法。
【請求項９０】
記少なくとも一つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン受容体作動薬が請求項１−１４のいずれかの化合物である、請求項８８の方法。
【請求項９１】
少なくとも一つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン受容体作動薬が請求項１５−２９の化合物である、請求項８８の方法。
【請求項９２】
少なくとも一つのムスカリン拮抗薬は、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、臭化グリコピロレート、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、臭化プロパンテリン、塩化トロスピウム、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、臭化メタンテリン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８６−９１のいずれかの方法。
【請求項９３】
少なくとも一つのムスカリン拮抗薬は、少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬と同時、または実質的に同時に投与される、請求項８６−９２のいずれかの方法。
【請求項９４】
少なくとも一つのムスカリン拮抗薬は、Ｎ−メチルアトロピン、フラボキサート、Ｎ−メチルスコポラミン、グリコピロレート、ダリフェナシン、ソリフェナシン、プロパンテリン、トロスピウム、トルテロジン、フェソテロジン、メタンテリン、及びこれらの塩、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８８−９３のいずれかの方法。
【請求項９５】
塩は、硝酸塩、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、コハク酸塩、塩化物、酒石酸およびフマル酸塩からなる群から独立して選択される、請求項９４の方法。
【請求項９６】
少なくとも一つのムスカリン拮抗薬は、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、臭化グリコピロレート、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、臭化プロパンテリン、塩化トロスピウム、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、臭化メタンテリン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９４および９５のいずれかの方法。
【請求項９７】
少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬の投与後に、少なくとも一つのムスカリン拮抗薬が投与される、請求項８６−９６のいずれかの方法。
【請求項９８】
少なくとも一つのムスカリン拮抗薬は、少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬の１２０分以内に投与される、請求項９３−９７のいずれかの方法。
【請求項９９】
少なくとも一つのムスカリン拮抗薬は、少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬の６０分以内に投与される、請求項９３−９７のいずれかの方法。
【請求項１００】
少なくとも一つのムスカリン拮抗薬は、少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬の１０分以内に投与される、請求項９３−９７のいずれかの方法。
【請求項１０１】
さらに、対象が、少なくとも一つの作動薬又は拮抗薬を代謝する能力を決定するために対象を試験する工程からなる請求項９３−１００のいずれかの方法。
【請求項１０２】
（ｉ）対象における認知増強効果を達成するために十分な量の、少なくとも一つの選択的ムスカリン作動薬、またはその薬学的に許容される形態、及び
（ｉｉ）前記医薬組成物が、ヒト対象に投与した時にせいぜい軽度のコリン作動性副作用を引き起こすものである、少なくとも一つのムスカリン拮抗薬又はその薬学的に許容される形態、
からなる、治療を必要とするヒト対象へ投与するための医薬組成物。
【請求項１０３】
ムスカリン拮抗薬がフェソテロジンまたはその塩である、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
ムスカリン拮抗薬がフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
ムスカリン拮抗薬がフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
少なくとも一つの選択的ムスカリン作動薬の量が、対象に少なくとも中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であって、前記コリン作動性副作用が、発汗、唾液分泌過多、顔面紅潮、消化管不調、胃酸過剰、吐き気、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻脈、目まい、失神、頭痛、けいれん、眠気、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１０２−５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
ムスカリン拮抗薬がフェソテロジンまたはその塩である、請求項７８−８５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
ムスカリン拮抗薬がフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１０７記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
ムスカリン拮抗薬がフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１０７記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
ムスカリン拮抗薬がフェソテロジンまたはその塩である、請求項９２−１０１のいずれかに記載の方法。
【請求項１１１】
ムスカリン拮抗薬がフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１２】
ムスカリン拮抗薬が、フェソテロジンの塩化物塩である請求項１１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年３月５日出願の米国仮出願第６１／２０２，５０１号、２００９年３月５日出願の米国仮出願第６１／１５８，０８０号、及び２００９年３月６日出願の米国仮出願第６１／２７８，６４９号の優先権を主張し、これらの開示は参照することにより明示的に本書すべてに組み込まれる。
【０００２】
本開示は、広くムスカリン作動薬に関し、ムスカリン受容体を刺激して認知障害を治療するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
近年の研究は、認知障害に苦しむ患者を、ムスカリンコリン作動性受容体を活性化する作動薬で治療することに集中している。分子生物学的研究により、５つのサブタイプのムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、、、Ｍ５）が同定され、それぞれが独自のアミノ酸配列を有し、組織特異的な発現、リガンド結合特性、生物科学的応答に関連することが解析された。しかし、発汗（過剰な汗）、唾液分泌過多（過剰な涎）、顔面紅潮（皮膚の赤面、特に頬と首）、胃酸過剰、吐き気、嘔吐、下痢などの消化管不調、呼吸困難、頻脈（心拍遅延）、目まい、気絶（失神）、頭痛、けいれん、傾眠（眠気）などの望まないコリン作動性副作用が起こるため、ムスカリン受容体作動薬を認知欠損治療に利用する際の障害となっていた。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、アポモルヒネ誘導性上昇モデルにおいて、本明細書に記載される化合物８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）、化合物８４、化合物８８及び化合物９９の活性を、抗精神病薬及びムスカリン作動薬として知られるキサノメリンと比較したグラフを示す。
【０００５】
図２は、本願発明の化合物のＦＭＯＩスーパーソームによる代謝に対する耐性を示す。
【０００６】
図３は、本願発明の化合物のラット肝臓ミクロソームによる代謝に対する耐性を示す。
【０００７】
図４Ａ及び４Ｂは、本願発明の化合物のヒト肝臓ミクロソームによる代謝に対する耐性を比較している。図４Ａは、化合物８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）（■）、化合物８４（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの単一光学異性体のＤ−酒石酸塩）（Ａ）を比較；図４Ｂは、化合物８８（３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）（）、９０（３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの単一光学異性体のＤ−酒石酸塩）を比較している。
【０００８】
図５は、Ｃｍａｘ及び５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン塩酸塩の即放性製剤を１ｍｇ及び５ｍｇ投与された実施例１の２群の患者コホートの発汗の結果を示す。
【０００９】
図６は、本願発明に基づくイオントフォレーシスパッチを描写した図である。
【００１０】
図７は、ＭＣＤ−３８６の５０ｍｇ／ｋｇドースに対する唾液腺イノシトールリン酸塩の応答を示す。
【００１１】
図８Ａ及び８Ｂは、正常ラットにおける、化合物８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）による唾液イノシトールリン酸シグナル経路活性化のＮＭＳによる遮断を示す。図８Ｃ及び８Ｄは、正常ラットにおける化合物８２による疾患性変異に関わる海馬イノシトールリン酸シグナル経路ムスカリンアンタゴニストの効果を示す。正常ラットにおける化合物８２によるイノシトールリン酸シグナル経路の活性化は、海馬より唾液腺の抗ムスカリン化合物によって大きく遮断される。
【００１２】
図９Ａ及び９Ｂは、イオントフォレーシスパッチにより投与したＮ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ）及び他のムスカリンアンタゴニスト（Ｏｘｙ−オキシブイニン；Ｐｒｏｐ−プロパンセリン；Ｇｌｙｃｏ−グリコピロレート；Ｄａｒｉｆ−ダリフェナシン）による化合物８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）誘導性唾液分泌の遮断を示す。
【００１３】
図１０Ａは、正常ラットにおける化合物８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）による疾患性変異に関わる海馬イノシトールリン酸塩シグナル経路の活性化を示す。図１０Ｂは、正常ラットにおけるＭＣＤ−３８６による疾患性変異に関連する海馬イノシトールリン酸シグナル経路を示す。
【００１４】
図１１は、麻酔下の正常ラットにおける化合物８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の唾液分泌副作用に対する用量反応を示す。
【００１５】
図１２は、ムスカリン性アンタゴニストＮＭＳによる化合物８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）誘導性唾液分泌の阻害を示す。
【００１６】
図１３は、ＮＭＳによるＭＣＤ−３８６誘導性唾液分泌の阻害を示す。
【００１７】
図１４は、遺伝子改変アルツハイマーモデルマウスにおける化合物８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の単回投与によるＡ−β産生阻害、疾患性変異活性のより直接的な測定を示す。第一の棒グラフは、処置前４時間にわたる微小透析流体における平均Ａ−β濃度を示し；第二の棒グラフは、化合物２で処理した４時間；第三の棒グラフは、シャム注射後４時間を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
Ｉ．定義
本願明細書に用いる用語は以下に定義する通りである。
【００１９】
受容体サブタイプ「選択的」アゴニストは、ムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４又はＭ５受容体サブタイプのいずれか一以上において、他のものより強力又はより効果的な完全又は一部のアゴニストである。従って、Ｍ１選択的アゴニスト又はＭ１／Ｍ４選択的アゴニストは、Ｍ１又はＭ１及びＭ４受容体サブタイプそれぞれが他のものより強力又はより効果的である。
【００２０】
用語「徐放」及び「徐放制御」は、本願明細書において互換的に用いられ、本願発明の目的から、本願明細書に記載される組成物の放出が、その剤形から、血液（例えば、血漿又は血清）濃度への放出速度が、実質的に即放性である製剤の投与と同じ経路により同じ用量でみられるより、望ましい治療域内でより長期間維持されるものと定義される。期間の違いが、投与経路や手法の違いと関連することは明らかである。ある態様では、延長された放出時間は約１、２時間みられる。他の態様では、延長された放出時間は約３、４、５、又は６時間みられる。さらに他の態様では、約８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間みられる。イオントフォレーシスパッチまたは定量、持続性、又は放出制御しうる器具を用いるなど本願発明の組成物を投与する物理的な手段により、用いる器具やその器具における投与薬剤を補充又は置換する能力に応じて、数時間から一日一回又は数日、数週、数か月まで延長しうる。
【００２１】
用語「パルス放出」は、持続性又は放出が制御された剤形からの薬剤（例えば、本願明細書の組成物）一連の放出を意味する。本願明細書の組成物及び剤形の実施例はパルス放出を示しうる。
【００２２】
用語「即時放出」は、本願明細書の組成物が剤形から比較的短期間で放出することを意味する。このような「即時放出」の製剤においては、賦形剤により薬剤同士が安定に結合し、錠剤のように力学的に強固な剤形であって、経口摂取により速やかに分解して、薬剤の放出の抑制がほとんど又は全くない。剤形は、一般に化合物の放出を遅らせることを意図した賦形剤を含んでいない。速やかに分解する即時放出薬剤における高度に可溶性の化合物は、胃の中の液体に接触後たった数秒か数分で化合物が放出されうる。
【００２３】
用語「認知の亢進」又は「認知亢進」は、場所の記憶の改善、人の記憶の改善、情報の記憶の改善、事実の記憶の改善、道具の操作法や利用法の記憶の改善、情報解析能力の改善、推論や判断能力の改善、結論の合成能力の改善、戦略的に考える能力の改善、計画や決断をする能力の改善、計画や決断を実行する能力、日常生活の活動を行う能力、雇用される能力の改善、効果的な記憶や認知に関与するニューロン機構の改善（ムスカリン機能を含む）、記憶や認知機能の喪失を導く発症メカニズムの低下、認知や記憶機能の喪失を導くニューロンやニューロンの活性の喪失の低下、ＡＤＡＳ−ＣｏｇやＭＭＳＥなどの神経心理学的検査のスコアの改善、ＡＤＣＳ−ＡＤＬなどの日常生活の活動の臨床判定のスコアの改善、本願発明のムスカリン作動薬が投与されていない類似の状況の患者と比較したα−セクレターゼ活性の改善（例えば、アルツハイマー病のヒト）、本願発明のムスカリン作動薬が投与されていない類似の状況の患者と比較したＡβ産生の低下、本願発明のムスカリン作動薬が投与されていない類似の状況の患者と比較したｓＡＰＰα産生の増加、及び／又は本願発明のムスカリン作動薬が投与されていない類似の状況の患者と比較したタウ病変及び／又はアポトーシスの低下などを意味する。
【００２４】
用語「疾患修飾」効果又は活性は、寛解、回復、改善、その他、対象の疾患過程の変化若しくは根底にある疾患の病理学又は神経生物学に対する効果を意味する。例えば次のことが挙げられる。
・認知及び機能的な測定ツールにより測定され、その結果が基礎疾患の経過に対する効果と関連する場合における、疾患の進行の停止または遅延
・神経細胞死の停止若しくは遅延、又は神経型機能障害の停止若しくは遅延
・アミロイド斑、原線維若しくは凝集体、又はＡβのオリゴマー若しくはダイマーの蓄積の減少、又は脳若しくは脳脊髄液中のＡβ濃度若しくは脳内のＡβの産生速度の減少
・ニューロンのアポトーシス又はプログラム細胞死の減少
・神経原線維変化の形成の減少
・タウ蛋白濃度又はタウ蛋白のリン酸化の減少
・コリン作動性神経機能の部分的又は完全な回復の欠失
・コリン作動性神経機能の薬理学的な制御を課すこと
・コリン作動性機能の他の神経伝達物質に対する不均衡を矯正すること
【００２５】
このような疾患修飾効果は、例えば次のようにして、許容される第一若しくは第二エンドポイント、又は共通する第一エンドポイントが数年間、二年間、１８か月又は１２か月間安定化することによって証明できる。具体的には、患者の認知機能及び／又は記憶を、認知機能の標準的測定による低下速度の停止又は減少、ミニメンタルスコアやＡＤＡＳ−ＣＯＧ、ＮＴＢなどの認知及び／又は記憶の標準的な測定における改善によって、又はＡＤＬ、ＩＡＤＬ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬやＤＡＤなどの日常生活の活動の標準的な試験における低下速度の停止又は減少、ＡＤＲＱＬやＱＯＬ−ＡＤ、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓやＡＤＣＳ−ＣＧＩＣなどの世界的な評価又はＣＤＲなどの総合的な病態の試験の評価を用いた生活の質の評価の変化などにより証明できる。
【００２６】
これら及びその他の疾患修飾活性の基準は、患者群と対応する非罹患者群を無作為、盲検、プラセボ対照臨床試験において患者群と非罹患者の対応群について、勾配解析や事象に向かう時間の評価関連するパラメーターを比較することにより確立できる。臨床試験薬は、活性制御薬と比較できる。複合試験デザインを利用でき、最初にプラセボ対照、次いでプラセボ患者を試験薬に転換又は試験薬、プラセボ、活性制御を比較する３群試験による有効性試験へ進める試験デザインを用いることができる。
【００２７】
疾患修飾活性は、ＭＲＩ又は放射断層撮影法その他のイメージングエンドポイント、又は十分に認められ検証されたバイオマーカーエンドポイントにより証明できる。例えば、
・容積測定ＭＲＩ又はＣＡＴなどのイメージング技術により証明されるような、脳の委縮速度の停止又は減少
・容積測定ＭＲＩやＣＡＴなどのイメージング技術で証明される、ＡＤの影響を受けることが知られている、海馬、嗅内皮質又は海馬傍回皮質など脳の重要な部分の収縮や萎縮速度の停止又は減少
・グルコースの取込、ＦＤＧイメージング、適切な代謝トレーサーと共に機能的ＭＲＩ、ＰＥＴその他のイメージング技術を用いた、脳の機能試験における悪化速度の停止又は減少
・ピッツバーグ化合物などの適切なＡβ結合トレーサーを用いて測定される、脳内のアミロイド斑又はＡβを含む沈着量の蓄積又は減少速度の安定化又は減少
・腰椎穿刺又はその他のＣＳＦに到達する方法に従って測定される、血しょう、血清中又は脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβ濃度の減少、又は適切な放射性同位元素によるパルスチェイス法を用いることによる、ＣＳＦにおけるＡβのターンオーバー速度の減少
・ＣＳＦ中のタウ蛋白又はリン酸化タウ濃度の減少、又はＣＳＦ中のＡβその他の比較マーカーに対するタウ又はリン酸化タウの割合の変化
・アルツハイマー病と確認された体のいずれかの部分における診断、ステージ分類、モニタリングその他のマーカーの変化
【００２８】
疾患修飾活性は、成績への有利な効果、例えば下記のいずれかへの進行の減少、又は疾病群平均と比較して疾患ステージその他の人口統計学的要因に調節された、診断後一定期間内の増加などにより証明できる。
・標準的な方法で測定される後の疾患ステージへの進行
・自立した生活を送る能力の欠失
・寝たきりになる
・ＭＥＨＡＶＥ−ＡＤ、ＢＲＳＤなどのスケールを用いて測定される、煽動、言葉があふれ出すこと、攻撃性などの行動障害、精神障害、その他のアルツハイマー病の遅いステージに特徴的な障害の発生
・嚥下できることなど肉体的な機能の喪失
・肺炎にかかる、その他のアルツハイマー病の合併症の発症又は合併症の発症回数や重傷度の減少
【００２９】
診断後の生存時間又は死ぬまでの時間の平均値を、疾患ステージその他の人口統計学的要因を調整した値の上昇により証明できる。無作為化遅延開始及び無作為化休薬などの臨床試験デザインを用いて証明することが出来る。年齢、性別および類似の併存症をもつなど他の要因が一致する群を含む、非治療患者又は群へのケアを提供する平均コストと比較した、治療患者又は群へのケアを提供する平均コストの減少などの薬剤経済学的上の成績により証明することも出来る。
【００３０】
上記の認知増強効果を達成するための「治療すること」又は「治療」とは、化合物及び組成物を本願明細書に記載された認知増強効果を達成するために十分な量及び時間投与することを意味する。このような治療は、障害又は疾患に関連する症状の全体又は一部の軽減、そのような症状の進行又は悪化の阻害又は停止、対象が疾患又は障害を発生するリスクに対する疾患又は障害の予防、「対象」、特にヒトの病態そのものの実際の改善を達成することが出来る。例えば、アルツハイマー病の認知障害を治療するコンテキスト内では、成功した治療には、臨床上の利益、（例えばＡＤＡＳ−ＣＯＣＧなどの十分確立されたインデックスを用いた）認知又は記憶の安定化又は改善などの症状の改善、前駆体ＡＰＰからの４２アミノ酸ペプチドＡβ産生減少、タウ蛋白のリン酸化の減少、神経細胞死の安定化・減少・停止、生存率の向上などにより測定される疾患の進行の遅延又は停止が含まれる。用語「治療」は、本願明細書に記載された化合物及び組成物を上記「疾患修飾」降雨かを達成するために十分な量及び時間投与することも含んでいる。
【００３１】
本願明細書で用いられる場合、「治療的に有効な量」とは、上述のような所望の「治療」の目的を達成する化合物又は組成物の量を言う。例えば、治療的に有効な量により、障害又は疾患に関連する症状の全体又は一部の軽減、そのような症状の進行又は悪化の阻害又は停止、対象が疾患又は障害を発生するリスクに対する疾患又は障害の予防、このような疾患又は障害を持つ「対象」における「疾患修飾」効果を達成することができる。
【００３２】
「対象」とは、本願明細書に記載された化合物又は組成物の投与により利益を得ることができるいずれの動物をもいう。具体的には、対象は、哺乳類であって、例えばヒト、霊長類、犬、猫、馬、牛、豚、ラットやマウスなどの齧歯類である。一般的に、哺乳類はヒトである。
【００３３】
通常、水素又はＨなどのある元素への言及は、その元素の全ての同位元素を含むことを意味している。例えば、Ｒ基は水素原子又はＨを含むと定義され、重水素、トリチウムをも含んでいる。従って、トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２、Ｓ３５などの放射性同位元素からなる化合物は、本願の開示範囲内である。本願開示の化合物にこのような標識を挿入する手順は、本願明細書の開示に基づき当業者に直ちに明らかである。
【００３４】
アルキル基は、本願明細書に示される炭素数を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基を含む。具体的には、アルキル基は、１−１２炭素原子、１−１０炭素又は、ある態様においては１−８、１−６、又は１、２、３若しくは４炭素原子を有する。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチル基などの基が含まれる。分岐アルキル基の例には、特に限定されないが、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル及び２，２−ジメチルプロピル基が含まれる。代表的な置換されたアルキル基は、上記に挙げたような置換基で一又はそれ以上置換されていてもよく、限定されないが、ハロアルキルキ（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキルなどが含まれる。
【００３５】
通常、「置換」とは、有機基に含まれる一又はそれ以上の水素原子との結合が、非水素又は非炭素原子への結合に置き換わった有機基を言う。置換基には、一又はそれ以上の炭素又は水素との結合が一又はそれ以上の結合に置き換わった基も含まれる。このように、置換基は、別の特定がない限り、一又はそれ以上の置換基で置換されている。具体的には、置換基は、１、２、３、４、５又は６の置換基で置換されている。置換基の例には、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリロキシ、アラルキロキシ、ヘテロシクリロキシ、及びヘテロシクリアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコイシアミン；チオール；スルフィド；スルホキシド類；スルホン類；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；ウレア；アミジン；グアニジン類；エナミン；イミド類；イソシアネート；イソチオシアネート；シアン酸；チオシアン酸塩；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）などが含まれる。置換には、例えばジアルキル、ジアリルなどの二置換基など複数置換も含まれる。
【００３６】
用語「脱離基」は、化学反応により他の原子又は原子群（例えば、アミン、チオール、カルボアニオンなどの求核剤）に置き換わってもよい原子又は原子群を言う。実例となる脱離基は、当該技術分野でよく知られるものであり、特に限定されないが、ハロゲン基（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸基（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩、トリフレート）、置換されたアルキルスルホン酸基（例えば、ハロアルキルスルホン酸塩）、Ｃ６−アリルオキシ又は置換されたＣ６−アリルオキシ基；アシルオキシ基等含まれる。
【００３７】
ヒドロキシル基、アミン基、及びカルボキシ基に関する用語「保護された」とは、保護基によって望まない反応から保護されるこれらの官能基の形態を言う。ヒドロキシル、アミノ及びカルボキシ保護基などの保護基は、当業者に知られており、例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＧｒｅｅｎｅ，ＴＷ；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、ＮＹ、（第３版、１９９９）における保護基に記載されるような、よく知られた方法を用いて付加又は除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例としては、特に限定されないが、ヒドロキシル基と薬剤との反応により得られるシリルエーテル類（例えば、特に限定されないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン）；置換されたメチル及びエチルエーテル類（例えば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル；エステル類（例えば、特に限定されないが、ベンゾイル、ギ酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩）などが含まれる。
【００３８】
アミノ基は、シリル、アルキル、アルケニル及びアラルキルアミン類や、置換された又は置換されていないアミド、スルホンアミド、カルバメートなどのように、保護されていてもよい。アミノ保護基（Ｎ−保護基としても知られる）は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルアセチル、フタニル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ａ−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビジェニリル）−１−メトキシベンジルオキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオジルカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等のなどのアルキル基；及びトリメチルシリルなどのシリル基からなる。塩基安定Ｎ−保護基は、塩基により実質的に除去されず、塩基と実質的に反応しないか、又は塩基存在下におこる合成反応を妨げるアミノ保護基である。典型的な塩基安定Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリチル、およびｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭｍＴ）が含まれる。本願発明に用いられる好適なＮ−保護基は、一又はそれ以上のＣ１−６アルコキシ基で置換されていても良いトリフェニルメチル基を含んでいる。具体的には、トリフェニルメチル基は、１、２、又は３つのメトキシ基で置換されており、例えば、Ｍｍｔ、４，４’−ジメトキシトリチル、及び４，４’４”−トリメトキシトリチルである。
【００３９】
アミン基に関して用語「保護された」とは、保護基により望まない反応から保護されるアミンの形態を言う。保護基は、当業者によく知られており、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＧｒｅｅｎｅ，ＴＷ；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、ＮＹ、（第３版、１９９９）における保護基に記載されるような、よく知られた方法を用いて付加又は除去することができる。
【００４０】
本願明細書に用いられる用語「塩基」とは、反応により他の化合物を脱プロトン化する化学的化合物を言う。本願明細書の記載に従って用いられる好適な塩基には、特に限定されないが、例えば、３級アミン、塩基性アルカリ金属塩及び水素化物が含まれる。具体的には、３級アミンには、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。塩基性アルカリ金属水素化物及び塩には、例えば、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯｓ）、ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシド、プロポキシド、ｉ−プロポキシド、エトキシド、メトキシドなどのナトリウムおよびカリウムアルコキシドなどが含まれる。
【００４１】
本願明細書で用いられる「アセチルクロリンエステラーゼ阻害剤」は、アセチルコリンをその成分、酢酸及びコリンへ加水分解するときのアセチルコリンエステラーゼ酵素の活性を阻害するすべての化合物（又はその薬学的に許容される塩）である。
【００４２】
ＩＩ．化合物
本願明細書に開示される組成物及び方法に用いることが出来る化合物は、ムスカリン受容体を刺激する。このような化合物には、環状オキサジアゾール及びチアジアゾールが含まれる。環状オキサジアゾール及びチアジアゾールには、３及び５位が置換されたものが含まれる。このような３，５−置換オキサジアゾール及びチアジアゾールには、アザ環で置換されたものが含まれる。
【００４３】
Ａ．ピリミジニル置換オキサジアゾール及びチアジアゾール
本願明細書の具体的な態様は、式１の化合物及びその薬学的に許容された塩、並びにこれらの立体異性体を提供する。
【化１】
2012519704.tif 000003
式中、Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化２】
2012519704.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、ＤまたはＦから選択され；及び
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、Ｄ、Ｆまたはメチル基から選ばれる。但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち一つ以下がメチル基である。
【００４４】
式１の化合物の具体的な態様において、Ｒ１は
【化３】
2012519704.tif 000005
である。
【００４５】
式１の化合物の具体的な態様において、Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である。具体的な態様において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は全てＤ又は全てＦである。その他の態様において、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は全てＤである。
【００４６】
式１の化合物の具体的な態様において、Ｒ１は
【化４】
2012519704.tif 000006
である。このような態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれＤまたはＨであってもよく、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ５）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２がＨ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＤであり、Ｒ７はＨであるとき（３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ７がＤであるとき（３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＨであり、Ｒ３がＤであるとき（３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）を含んでいる。
【００４７】
式１の化合物の具体的な態様において、Ｒ２及びＲ３は、共にＤまたは共にＦである。
【００４８】
式１の化合物の具体的な態様において、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれＤまたはＦである。他の態様において、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれＤである。具体的な態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれＤである。
【００４９】
式１の化合物の具体的な態様において、Ｒ１は
【化５】
2012519704.tif 000007
である。
【００５０】
式１の化合物の具体的な態様において、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち一つがメチル基である。他の態様において、Ｒ９がメチル基であり、Ｒ８及びＲ１０が共にＨである。この場合、Ｒ８及びＲ１０のうち一つがメチル基であり、シス及びトランス両方の幾何的立体配置をとりうると解される。
【００５１】
上記の全ての化合物において、酸素原子は、硫黄原子と置換してチアジアゾールを形成しても良い。
【００５２】
Ｂ．ピリミジニル置換オキサジアゾール及びチアジアゾールを作成する代表的な方法
ここに示す具体例は、ムスカリン受容体の刺激に用いることができるオキサジアゾール化合物を合成する方法、及び認知及び記憶に影響する状態（例えばアルツハイマー病）の治療の方法を提供するものでもある。
【００５３】
本願明細書の一側面に従い、具体例には、式１の化合物及びその薬学的に許容された塩並びにこれらの立体異性体を合成する方法が含まれる。
【化６】
2012519704.tif 000008
式中、Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化７】
2012519704.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、ＤまたはＦから選択され；及び
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、Ｄ、Ｆまたはメチル基から選ばれる；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうち一つ以下がメチル基である。
【００５４】
式１の化合物の具体的な態様において、Ｒ１は
【化８】
2012519704.tif 000010
このような化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＤまたはＨであってもよく、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ５）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２がＨ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＤであり、Ｒ７はＨであるとき（３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２及びＲ３がそれぞれＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨであり、Ｒ６、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ７がそれぞれＤであるとき（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がそれぞれＨであり、Ｒ７がＤであるとき（３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７がそれぞれＨであり、Ｒ３がＤであるとき（３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）を含んでいる。
【００５５】
ある態様において、具体的には、例えば、３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールなどの式１の化合物を合成する方法を提供する。ある実施態様において、前記方法は、式１の化合物又はそれらの塩を提供することと同様、式２の化合物又はそれらの塩
【化９】
2012519704.tif 000011
をギ酸エステルで処理することからなる。
【００５６】
ギ酸エステルの等価物は、当業者によく知られており、ギ酸エステル、又は生体内のギ酸又はギ酸エステルと同様の生成物を提供する反応により提供する化合物である。このようなギ酸エステル等価物には、例えば、トリエチルオルトホルミル酸、トリメチルオルトホルミル酸、またはジエトキシメチル酢酸、ハロメチルアルキルエーテル、ハロメチルアリルエーテル、又はこれらの混合物などのトリアルキルオルトホルミル酸が含まれる。ある実施態様において、ギ酸エステル等価物は、トリエチルオルトホルミル酸、トリメチルオルトホルミル酸、またはジエトキシメチル酢酸から選択される。例示的な態様において、ギ酸エステル等価物は、トリエチルオルトホルミル酸である。
【００５７】
種々な適切な溶媒として、例えば、これらに限定されないが、例えばメタノール、エタノール、又はプロパノール等のアルコール類は、式２の化合物とギ酸エステル等価物の反応に用いることができる。例示的な実施態様においては、エタノールを溶媒として使用できる。ある実施態様において、ギ酸エステル等価物は、室温で、式１の化合物のエタノール溶液中に添加することができる。他の態様において、混合物を加熱し、反応が実質的に完了するまで、適当な時間還流させてもよい。「実質的に」とは、すべて又はほとんどすべてを意味している。
【００５８】
ある実施態様において、式２の化合物は、式３の化合物から調製できる。このように、一態様において、前記方法は、式３の化合物から塩基安定Ｎ−保護基を除去することにより式２の化合物を調製することからなり、
【化１０】
2012519704.tif 000012
式中、ＰＧはそれぞれ独立に塩基安定Ｎ−保護基であり、Ｒ１は上記と同様である。
【００５９】
種々の塩基安定Ｎ−保護基を利用できることは、当業者に知られている。ある態様において、塩基安定Ｎ−保護基はｔ−ブチロキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はクロロベンジルオキシカルボニルから選択することが出来る。例示的な実施態様としては、塩基安定Ｎ−保護基はｔ−ブチロキシカルボニルである。
【００６０】
塩基安定Ｎ−保護基ＰＧは当該技術分野で知られた技術により除去できる。ある実施態様において、ＰＧがｔ−ブチロキシカルボニルの場合、式３の化合物を、実質的に全てのｔ−ブチロキシカルボニル基を除去するために十分な量の酸にさらすことにより除去できる。ある実施態様において、脱保護に用いられる酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸またはメタンスルホン酸から選択することができる。例示的な実施態様としては、塩基安定Ｎ−保護基を式３の化合物から除去するために用いられる酸は、塩酸である。式３の化合物の脱保護後に得られる酸塩は、次の工程に利用することが出来る。選択的に、Ｂｏｃ保護基の除去に用いられる酸は、例えばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの３級アミンで中和することができ、式３の化合物の遊離塩基型は次の工程に用いられる。
【００６１】
式３の化合物は、式４の化合物から調製される。従って、一態様において、前記方法は、式４の化合物を
【化１１】
2012519704.tif 000013
アミドオキシム５で
【化１２】
2012519704.tif 000014
塩基存在下に処理して、式３（上記参照）の化合物を得ることからなる。式中、Ｒはメチル基又はエチル基、及びそれぞれＰＧは、上記のように独立して塩基安定性Ｎ−保護基、並びに（式３の）Ｒ１も上記と同様である。
【００６２】
前記式４とアミドオキシム５との反応には、様々な溶媒及び塩基を用いることができる。ある実施態様において、溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミドである。ある実施態様において、塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔ−ブトキシドから選択される。このようなある態様において、塩基はＴＨＦなどの溶媒中のＮａＨである。あるいは、溶媒はトルエンであってもよく、炭酸カリウムであってもよい。
【００６３】
式４の化合物との反応に用いられるアミドオキシムは、市販品（例えば、プロピオンアミドキシム、ＡｌｐｈａＡｅｓａｒ，カタログ番号Ｈ５０８８９）から入手できるか、又はＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２００６，１０，３６における手順に従って、適当なニトリルを水又はメタノールやその混合物などのアルコール溶媒中、ヒドロキシルアミンで処理することにより調製できる。
【化１３】
2012519704.tif 000015
【００６４】
式４の化合物は、式８の化合物から調製できる。従って、一態様において、前記方法は、式８の化合物又はその塩
【化１４】
2012519704.tif 000016
（式８中、Rはメチル基又はエチル基を示す）
を、塩基安定Ｎ−保護基を式８の各アミノ基に付加する薬剤で処理して、式４の化合物を調製する方法からなる。
【００６５】
塩基Ｎ−保護基を式８の各アミノ基へ付加するためにさまざまな薬剤を利用できる（Ｗｕｔｓ，ａｂｏｖｅ，ａｎｄＢｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．，Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．，ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８４．参照）。ある態様において、Ｎ−保護基を付加する試薬は、ジｔ−ブチルジカルボネート、ｔ−ブチルオキシクロロギ酸、ベンジルオキシクロロギ酸ト、またはクロロベンジルオキシクロロギ酸から選択される。例示的な態様において、Ｎ−保護基を付加する薬剤は、ｔ−ブチロキシクロロギ酸である。ある態様において、化合物４の調製は、塩基存在下で行うことができる。典型的には、塩基の使用量は、存在する反応物の任意の酸付加塩及び／又は反応中に形成される任意の酸を中和するのに十分である。保護反応を行うために必要な塩基の量は当業者が容易に選択できる。ある態様においては、塩基は、炭酸又は重炭酸のアルキル金属塩、又は３級アミンである。事例的な態様では、塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである。例えば、エタノール等のアルコール溶媒、または水とジオキサンの混合物などを含む様々な溶媒を、Ｎ−保護反応に利用できる。
【００６６】
ある実施態様において、式８の化合物は、式９の化合物から調製できる。一態様において、前記方法は、式９の化合物
【化１５】
2012519704.tif 000017
（式８中、Ｒはメチル又はエチル基であり、各Ｒ１は独立に置換基を有する又は有しないベンジル基である。）
からＲ１基を除いて式８の化合物を調製する方法からなる。
【００６７】
Ｒ１は、当該技術分野で知られる標準的な方法を用いて容易に除くことができ、例えば、適切な金属触媒の存在下、又はマグネシウム臭化ジメチルスルフィド、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロー５，６−ジシアノール，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて水素化する方法がある。具体的な態様としては、炭素上の白金を式９の水素化触媒として用いる。前記反応は、酢酸などの酸存在下、メタノールなどのアルコール溶媒を用いて行われる。式８の遊離アミノ化合物は、このように回収でき、又は式４の化合物へ変換される前に塩酸塩などの塩へ変換することができる。
【００６８】
式９の化合物は、式１０の化合物から調製できる。したがって、一態様において、前記方法は、式１０の化合物
【化１６】
2012519704.tif 000018
（式１０中、Ｒはメチル又はエチル基であり、各ＬＧは独立に脱離基である。）
を塩基存在下、置換又は非置換ベンジルアミンで処理することにより式９の化合物を調製する方法からなる。ＬＧは、ベンジルアミンで置換されることが当業者に知られる適切な遊離基であってもよい。ある実施態様において、ＬＧは、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ）、又はスルホニルエステル（メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、またはトリフレート）である。事例的な態様としては、各ＬＧは、ブロモ基である。式１０の化合物は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ又はＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの市販品から入手でき、又は当該分野で知られる方法を用いて調製することができる。
【００６９】
種々の置換又は非置換ベンジルアミドは、式１０の化合物を処理するために用いることができる。ある実施態様において、ベンジルアミン上の置換は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル又はメトキシ、ジアルコキシなどのアルコキシから選択できる。塩基は、反応中に形成される酸を中和するために用いることができる。ある態様において、用いられる塩基は有機塩である。ある態様において、前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、Ｎ−エチルピペリジン、イミダゾール、及び５，６−ジメチルベンズイミダゾールから選択できる。式１０の化合物から式９の化合物への変換には、特に限定されないが、クロロホルムなどの塩素化溶媒を含む種々の溶媒を利用できる。式９の化合物は、式８の化合物へ変換する前に、回収され、このように利用されるか、塩酸塩などの塩へ変換できる。
【００７０】
上述の方法は、本願明細書にも記載されているいくつかの中間体及び反応スキームにより行われる。したがって、例えば、式１１の化合物またはその塩
【化１７】
2012519704.tif 000019
（各Ｒ１２は、独立に−Ｈ、又はＮ−保護基である。）
を態様に含む。Ｎ−保護基は、上記のとおりである。反応スキームの態様は、式１１の生成前の１以上の工程、及び／又は式１１の生成に続く１以上の工程も含んでいる。同様に、以下に示す化合物及び反応スキームだけでなく、上記式２−１１の化合物にも準用する。
【００７１】
一の事例的な限定されない態様において、式１の化合物は、以下に示すスキーム１により調製することができる。このように、３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールは、ジブロモ化合物１２から開始することにより調製できる。ＤＩＥＡなどの塩基存在下、化合物１２を過剰なベンジルアミンで処理することにより化合物１３を得る。前記反応は、クロロホルム又はジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、又はアルコール、エーテル又はトルエンなどの非ハロゲン化溶媒とともに、場合によって０−５℃に冷やして行うことができる。上述のように、この置換は、同様の条件下、他の置換ベンジル基と共に行うことができる。
スキーム１
【化１８】
2012519704.tif 000020
次いで、式１３のＮ−保護基を変換する。第一に、式１３のベンジル基は、例えばＰｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、又は白金などの遷移金属触媒存在下の水素化などの標準的な方法により除去できる。水素化に適した溶媒には、アルコール、及びアルコールと酢酸などの酸との混合物が含まれる。水素化は、水素雰囲気下、必要に応じて加圧下で行われて化合物８を得る。化合物８の遊離アミノ基は、Ｂｏｃ基で保護されて化合物１４を得るが、前に挙げたその他の適したＮ−保護基を用いることができる。Ｎ−保護反応には標準的な条件（ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、ＮａＨＣＯ３、エタノール）を利用できる。
【００７２】
Ｎ−保護された化合物１４は、ＮａＨのＴＨＦ溶液などの強塩基存在下、プロピオンアミドオキシム１５で処理して、オキサジアゾール１６を生成できる（プロピオンアミドオキシム１５は、適当な溶媒中、プロピオニトリルをヒドロキシルアミンで処理して合成できる）。化合物１６は、塩酸又はＴＦＡなどの酸にさらすなどの当該分野で知られた標準的な方法により脱保護できる。遊離アミノ化合物１７又はその塩は、トリエチルオルトギ酸などのギ酸エステル等価物で処理して、式１８のオキサジアゾール化合物を最終産物を生成できる。後半の反応に用いる適当な溶媒には、必要に応じて加熱還流されたメタノール又はエタノールなどのアルコールが含まれる。
【００７３】
当業者は、他の合成系を実施することもできる。たとえが、以下のスキーム２に示されるように、式１の化合物は、Ｒ１基を有するニトリル６を原料として調製される。このようなニトリルは、市販品として入手され、又は対応するアルコールから周知の方法（例え
ば、トシル化後、トシル基をシアノ基で置換）により生成できる。ニトリルは、Ｎ−ヒドロキシルアミンとナトリウムメトキシドのメタノール溶液で処理するなどの標準的な条件下、Ｎ−ヒドロキシアミジン５へ転換できる。後半の反応は、氷浴などで冷却して及び／又は約５０℃まで加熱して行うことができる。
スキーム２
【化１９】
2012519704.tif 000021
塩基条件（例えばＮａＨやＫＨなど）、Ｎ−保護テトラヒドロピリミジンを用いた化合物５の環化により、Ｎ−保護テトラヒドロピリミジニル−オキサジアゾール２０を産生できる。化合物１９のエチルエステルを利用できる。後半の反応は、ＴＨＦなどの適当な溶媒中で行うことができる。テトラヒドロピリミジンを不安定化させることがなくオキサジアゾール環形成に抵抗できるＮ−保護基を利用でき、特に限定されないが、例えばトリチル、Ｍｍｔ、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４−トリメトキシトリチルなどの置換又は非置換トリフェニルメチル基などが含まれる。最後に、化合物２０は、Ｎ−が脱離されて、最終生成物、式１の化合物を生成できる。当業者には、脱保護の条件は保護基の特性に応じ、脱保護に適した条件を容易に選択できる。
【００７４】
重水素又はフッ素、及び／又はオレフィン又はシクロプロピルを含むＲ１基は、上記合成経路を用いて導入できる。例えば、ニトリル６は、重水素又はフッ素が組み込まれたものを購入又は合成できる。一方、化合物６は、側鎖中のヒドロキシル基で生成できる。ヒドロキシル基は標準的な方法（例えば、ＤＡＳＴ薬剤）を用いてフッ素で置換することができる。
【００７５】
スキーム２のＮ−保護された中間体１９は、スキーム３に示す方法に従って生成できる。
【００７６】
スキーム３
【化２０】
2012519704.tif 000022
３−ブリモピリミジン（化合物２１）は、テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムと二酸化炭素で処理してカルボキシル化して酸素２２を得ることができる。後半の化合物は、水などの溶媒中、例えばＰｄ／Ｃなどの適した触媒を用いて水素化し、テトラヒドロピリミジン２３を得ることができる。２３からメチルエステルの形成は、メタノール中で塩素などの標準的な条件を用いて実施でき、化合物２４を得ることができる。一方、塩酸中のエタノールは、エチルエステルを生成するために利用できる。いずれの適当なＮ−保護基も導入でき、中間体１９を得ることができる。典型的なＮ−保護基には、トリチル、Ｍｍｔ、４，４’−ジメトキシトリチル、及び４，４’，４”−トリメトキシトリチル（適切な保護条件には、対応する塩素、及びジクロロメタンなどの溶媒中のＤＢＵなどの塩基を室温で２−２４時間用いる条件が含まれる。）
【００７７】
チアジアゾールが望ましい場合は、上記合成における酸素は、硫黄に置換できる。
【００７８】
Ｃ．アザシクロ−置換オキサジアゾール及びチアジアゾール
本願明細書に記載の組成物及び方法に用いられる他の化合物には、次の構造を有する式２５−２７の化合物が含まれる。
【化２１】
2012519704.tif 000023
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳである。
Ｒ１は、ＮＨ２又は１−３の重水素原子で置換されていてもよいメチル基、又はＸがＳのとき，Ｒ１はＨ又はＤであってもよい。
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、置換又は非置換Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ又はＯＲであり、ここで、Ｒは置換又は非置換Ｃ１−４アルキル基である。
Ｒ３は、Ｈ、又はＸがＳのとき、Ｒ３は、重水素及びフッ素からなる群から選択される１−３の置換基で置換されていてもよいメチル基であってもよい。
Ｒ４はそれぞれＦである。
ｎは０、１、又は２であり、ｎが０のときはピロリドン環の第４位が置換又は非置換Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい。
Ｐは０、１、又は２である。）
【００７９】
ある実施態様において、ＸはＯであってもよく、化合物は、１，２，４−オキサジアゾールなどのオキサジアゾールである。他の態様においては、ＸはＳであり、化合物は１，２，４−チアジアゾールなどのチアジアゾールである。
【００８０】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。他においては、Ｒ２はＦである。さらに他の態様において、Ｒ２はＯＨである。ある実施態様において、Ｒ２は置換又は非置換Ｃ１−４アルキルである。例えば、置換又は非置換Ｃ１−４アルキルは、一以上のＦ又は塩素などのハロゲンで置換されていてもよい。ある実施態様において、Ｒ２は、１−３のフッ素基で置換又は非置換Ｃ１−４アルキルであってもよい。このように、ある態様において、Ｒ２は、エチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブチル、または４−トリフルオロメチルである。また、他の態様においては、Ｒ２はＯＲであり、Ｒは上記と同様である。ある態様において、Ｒは、一以上のフッ素又は塩素などのハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキル基である。ある態様において、Ｒは、１−３フッ素群で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。したがって、ある態様において、ＯＲは、メトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、３−フルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、又は４−トリフルオロブトキシである。本願明細書に開示された化合物のある態様において、Ｒ３はＨである。ある態様において、ｎは０又は１である。また、さらに他の態様において、ｐは１又は２である。ある態様において、ｐは２であり各Ｆは同じ炭素上にある。
ある態様において、
Ｘは、Ｏ又はＳである。
Ｒ１は、ＮＨ２、又は１−３の重水素原子で置換されていてもよいメチル基、又はＸがＳのとき、Ｒ１はＨ又はＤであってもよい。
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、又はＯＨである。
Ｒ３は、Ｈ、又はＸがＳのとき、Ｒ３は、重水素及びフッ素からなる群から選択される１−３の置換基で置換されていてもよいメチル基である。
は０又は１である。
は０である。
ある態様において、ｎは０であり、環状アミンは、式３１、３２、又は３３のピロリジンである。
【化２２】
2012519704.tif 000024
ある態様において、式３１、３２、又は３３のピロリジンは、第４位がメチル基などの置換又は非置換Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい。例えば、Ｃ１−６アルキル基は、一以上のＦ又はＣｌなどのハロゲンで置換されてもよい。ある態様において、Ｒ２は、１−３のフッ素群で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。このような具体的なＲ２には、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブチル、又は４−トリフルオロブチルである。
ある態様において、ｎは１であり、環状アミンは式３４、３５、又は３６のピペリジンである。
【化２３】
2012519704.tif 000025
ある態様において、ｎは２であり、環状アミンは式３７、３８、又は３９のアゼパンである。
【化２４】
2012519704.tif 000026
【００８１】
式３１、３４、及び３７の各変数（例えば、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｐ）は、式１の化合物として上述したものを有することができる。
【００８２】
前記化合物のある態様において、Ｒ１はＣＨ３であり、例えば３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｓ、４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｒ、４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１、２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、及び（Ｒ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【００８３】
前記化合物のある態様において、Ｒ１はＣＤ３であり、例えば３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｓ、４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｒ、４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１、２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、及び（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【００８４】
前記化合物の他の態様において、Ｒ１はＣＨＤ２であり、例えば３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｓ、４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｒ、４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１、２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、及び（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【００８５】
前記化合物のさらに他の態様において、Ｒ１はＣＨ２Ｄであり、例えば３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｓ、４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｒ、４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１、２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、及び（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【００８６】
ある態様において、本願明細書に開示された化合物は、胸像異性体の混合物であって、例えば式２６及び２７（又は３２及び３３、３５及び３６、３８及び３９、又は本願明細書に開示された光学異性体化合物の他の組み合わせ）の化合物のラセミ混合物である。他の態様において、前記化合物は、単一の光学異性体が少なくとも９０モル％、例えば、式２６の化合物が少なくとも９０モル％、又は式２７の化合物が少なくとも９０モル％である。このように、具体的には式３２、３３、３５、３６、３８又は３９のいずれか一つの化合物が少なくとも９０モル％含んでいる化合物を提供する。さらに他の態様において、式２６、２７、３２、３３、３５、３６、３８又は３９のいずれか一つの化合物が、少なくとも９１モル％、少なくとも９１モル％、少なくとも９１モル％、少なくとも９１モル％、少なくとも９２モル％、少なくとも９３モル％、少なくとも９４モル％、少なくとも９５モル％、少なくとも９６モル％、少なくとも９７モル％、少なくとも９８モル％、少なくとも９９モル％含む化合物を提供する。
【００８７】
Ｄ．アザシクロ置換オキサジアゾール及びチアジアゾールの製造方法
本願明細書に記載された置換１，２，４−オキサジアゾール及び１，２，４−チアジアゾールは、当該分野によく知られた方法により合成することができる。次の方法は、その方法の一例であって、これらに限定されない。複数の同様な方法が、本願明細書に記載の化合物を製造する方法として利用できることは、当業者に知られている。
【００８８】
スキーム１に示されるように、式４３の化合物（式中、ＸはＯ、及び他の変数はここに定義されたものと同様）は、化合物４０、ピロリジン、ピペリジン又はアゼパンの３−カルボン酸塩又は３−アルキル−カルボン酸塩（Ｒ’がＨ又はＣ１−４アルキル）から調製できる。例えば、ピペリジニル化合物は、市販品として入手できるエチルニペコチン酸塩から便利に調製できる。ある工程において、環状アミン窒素は、公的なＮ−保護基、ＰＧ、例えば酸感受性Ｎ−保護基などで保護される。このような保護基は、当業者によく知られており、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはメトキシカルボニルが含まれる。一方、環状アミンは、Ｎ−保護又はその逆も同様にして、所望のエステルへ誘導することができる。例示にすぎないが、公的な溶媒（例えばＴＨＦ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ピロリジンー３−カルボン酸を３級アミン、アルキルクロロギ酸塩（例えば、エチルクロロギ酸塩）及び触媒（例えば、ＤＭＡＰ）で処理して、エチルエステルを得ることができる。
スキーム１
【化２５】
2012519704.tif 000027
【００８９】
化合物４１は、適当なアミノオキシム（例えば、アセトアミドオキシム、Ｄ１−，Ｄ２−，またはＤ３−アセトアミドオキシム）又はシアナミド及びメトキシドなどの塩基で処理して、オキサジアゾールへ変換できる。前記反応は、特に限定されないがＴＨＦ又はメチルＴＨＦ、及びトルエンなどの適切な溶媒中で実施できる。Ｎ−保護基は、選択された保護基に適した条件下で除去できる。従って、例えば、ＢｏｃはＨＣｌ又はＴＦＡなどの三で、開始原料が消費されるまで処理することにより除去できる。最後に、キラル酸（例えば、Ｄ−酒石酸又はＬ−酒石酸）で分別結晶するなどの標準的な技術により、３位のエピマーを分解することができる。
スキーム２
【化２６】
2012519704.tif 000028
【００９０】
同様に、スキーム２において、式２５の化合物（式中、ＸはＳ）は、ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンのＮ−保護３−カルボキシアミド誘導体、４６から調製できる。従って、アミド４６は、アミドをローソン試薬で処理するなど好適な加硫技術を用いてチオアミド４７へ変換できる。化合物４７は、例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、又はジメチルアセトアミドジメチルアセタールにより、限定されないが、ジクロロメタン又はＴＨＦを含む好適な溶媒中で処理してチアジアゾール前駆体Ｃへ変換できる。化合物４８は、例えば、室温以下のピリジン及びヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸などの標準条件で用いて、スキーム１のようにＮ−保護基を除去して、１，２，４−チアジアゾール４９へ環化することができる。
スキーム３
【化２７】
2012519704.tif 000029
【００９１】
スキーム３は、式２５の化合物（式中、ＸはＯ、Ｒ２はヒドロキシル基又はアルコキシル基である）を調製する方法を示す。ケトン５１（Ｎは好適なＮ−保護基（例えばＢｏｃ又はＣｂｚ）で保護されている）へシアン化物を付加して、ヒドロキシ化合物５２を提供する。シアノ基は酸で加水分解され、次いで、標準条件（例えば、塩酸などの強酸と、メタノール又はエタノールなどのアルコール）の下でエステルを形成する。用いるＮ−保護基に応じて、ここで再度（例えばＢｏｐを）再度導入する必要がある。また、ヒドロキシ基は、好適な求電子試薬（例えば、ヨウ化アルキルなど）でアルキル化してアルコキシ化合物を提供でき、又は例えばＴＨＰ又はシリル基などで標準条件の下で保護して化合物５４を提供できる。オキサジアゾールは、スキーム１に記載の通りに形成でき、化合物５５を提供でき、保護基を除去してヒドロキシル化合物を得ることができる。一方、合成時に先にＯがアルキル化されると、化合物５５が式２５の化合物となる。
スキーム４
【化２８】
2012519704.tif 000030
【００９２】
スキーム４は、エノラートのアルキル化反応を用いてＲ２を導入することによる、式２５（式中、ＸはＯ、Ｒ２はアルキル基）の化合物の調製を示す。スキーム１（ＰＧ、ｎ、Ｒ１は全て前記と同様）と同様のエステルから開始して、アルカリ金属水素化物（例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシルアジド）などの強酸で脱プロトン化し、ヨウ化アルキルなどの求電子試薬Ｒ２基でアルキル化することにより、化合物５７が得られる。残りの工程はスキーム１と同様である。同様の基本的なエノラートのアルキル化反応は、チアゾールの調製にも利用できる。アルキル化の後、エステルは、アンモニアなどを用いて第１級アミドへ変換でき、スキーム２のこの方法はチアゾールの生成にも利用できる。
【００９３】
Ｅ．作動薬化合物の生成
当業者は、本願明細書に記載の置換オキサジアゾール及びチアゾールを含むムスカリン作動薬は、互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／又は立体異性の現象を示す。本願明細書及びクレームにおける式の図が、可能な互変異性、立体配座異性、幾何異性、又は立体異性のただ一つを示しているように、本願明細書が開示する化合物には、本願明細書に記載された一以上の利用法を有する、互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／又は立体異性の化合物、及びこれらの異なる形態の混合物が含まれる。
【００９４】
本願明細書に記載される化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）には、特定の立体異性を明示的に示していない場合は、全てのキメラ、及びラセミ体の構造が含まれる。このように、本願明細書に開示される化合物には、図から明らかないずれか又はすべての不斉原子における光学異性体の濃縮又は分離されたものが含まれる。個別の光学異性体だけでなく、ラセミ混合物もジアステレオマー混合物も、エナンチオマー又はジアステレオマーの相手方から実質的に離れるように分離又合成することができ、これらの立体異性体は全て本願開示の範囲に含まれる。
【００９５】
本願開示の具体的な態様には、本願明細書に記載された置換オキサジアゾール及びチアゾールなどのムスカリン作動薬の塩が含まれる。例えば、前記化合物が、アミノ基（例えばテトラヒドロピリミジン環中の塩基性窒素）などの塩基性基を有する場合、このような化合物は塩を形成することができる。塩は、無機又は有機酸で形成できる。薬学的に共用できる酸を付加した塩を形成するための好適な酸の例には、塩酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸などが挙げられる。前記塩は、公知慣用の方法で形成でき、好ましい塩は有機酸又は無機酸が付加された塩である。さらに詳細は、the Journal of Pharmaceutical Science, 66 (1) 1-19 (1977)を参照できる。
【００９６】
III. ムスカリン作動薬と拮抗薬からなる併用組成物及び同時投与
本願明細書に記載された置換オキサジアゾール及びチアジアゾールを含む、一または複数のムスカリン性アゴニストもまた、認知増強効果または疾患修飾効果を達成するための一又は複数のムスカリン拮抗薬と、成分として併用してもよく、又は同時に投与してもよい。ある実施形態において、少なくともＭ１選択的な作動薬を用いることができる。ある実施形態において、少なくともＭ２選択的な作動薬を用いることができ、ある実施形態において、少なくともＭ３選択的な作動薬を用いることができ、ある実施形態において、少なくともＭ４選択的な作動薬を用いることができ、ある実施形態において、少なくともＭ５選択的な作動薬を用いることができる。ある実施形態において、少なくとも２以上の受容体選択的な作動薬を用いることができ、例えば、少なくとも、Ｍ１／Ｍ２、Ｍ１／Ｍ３、Ｍ１／Ｍ４、Ｍ１／Ｍ５、Ｍ２／Ｍ３、Ｍ２／Ｍ４、Ｍ２／Ｍ５、Ｍ３／Ｍ４、Ｍ３／Ｍ５、及びＭ４／Ｍ５選択的な作動薬を用いることができる。ある有利な実施態様において、少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬、又はその薬学的に許容される形態が、認知増強効果又は疾患修飾効果を達成する剤形と量で存在する。このような化合物には、環状オキサジアゾール及びチアジアゾールの３位及び５位が置換された化合物が含まれる。例えば、３，５−置換オキサジアゾール及びチアジアゾールには、アザ環で置換された化合物が含まれる。これらの作動薬の投与量では、拮抗薬と併用せず又は同時投与しない場合は、対象が、ムスカリン作動薬から一以上の軽度、中程度、及び／又は重度のコリン性副作用を受けることがあり得る。
【００９７】
したがって、ある実施形態では、少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬またはその薬学的に許容される形態を、少なくとも一つのムスカリン拮抗薬と一つの剤形に組み合わせるか、又は同時に投与することができる。少なくとも一つのＭ１又はＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬は、対象に１以上の少なくとも中程度のコリン作動性副作用を引き起こしながら、認知増強または疾患修飾効果を達成するのに十分な量を用いる。少なくとも一つのムスカリン拮抗薬は、コリン作動性副作用を最も軽度または中程度の副作用へ制限するのに十分な量を用いる。軽度、中程度又は重度の副作用との用語は、患者が経験する不快感の量、すなわち、軽度、中程度、又は重度に関連する。
【００９８】
ある実施形態では、拮抗薬は、作動薬が選択性のあるムスカリン受容体に対して選択性がない。ある実施形態において、拮抗薬は、実質的に血液脳関門を通過しない。ある態様において、このことは有利な結果をもたらし、拮抗薬は、作動薬が選択性のあるムスカリン受容体に選択性もなく、実質的に血液脳関門を通過しない。コリン作動性受容体の活性化又は不活性化の具体的な違いについて特定の理論にとらわれることは望まないが、医薬組成物の投与を通じて認知増強効果の維持の一方でコリン作動性副作用が制限されることと、作動薬と同じ受容体に選択性がなく、血液脳関門を通過しないムスカリン拮抗薬は、対象の末梢におけるムスカリン拮抗薬によるコリン作動性副作用に限定された阻害効果が原因となっているかもしれない。これらの拮抗薬は、作動薬と同じムスカリン受容体に説拓成がなく、実質的に血液脳関門を通過しないので、中枢に局在する受容体に対する作動薬の活性を邪魔しない。ここで用いる用語「実質的に」は、対象へ投与した拮抗薬のほとんど、ほとんど全部、又は全量が血液脳関門を通過しない意味である。例えば、投与された拮抗薬の２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、又は１％未満が血液脳関門を通過しない。ムスカリン作動薬、例えばＭ１又はＭ１／Ｍ４選択性ムスカリン作動薬は、このように、対象へ意図した利益をもたらすことが出来る。
【００９９】
同時投与の意味は、作動薬と拮抗薬を別々に投与することであり、例えば、異なる錠剤、別々の注射剤、又は別のイオントフォレーシス（イオン導入）パッチなどの異なる剤形であって、単一の錠剤、単一の注射剤、単一のイオン導入パッチなどの単一の同じ剤形による投与ではない。作動薬及び拮抗薬、これらの代謝速度、及びそれぞれ用いる剤形に応じて、拮抗薬の投与は、作動薬と同時に、若しくは作動薬の前又は後に行うことができる。実際には、それぞれの投与は、全く異なるスケジュールであってもよいが、同時投与とは、作動薬と拮抗薬が、対象の治療におけるある時点で同時に対象に存在することを意味する。
【０１００】
このような併用又は同時投与の態様において、ムスカリン作動薬は、任意の公知の作動薬であってもよい。このような作動薬には、３位及び５位が置換された化合物を含む環状オキサジアゾール及びチアジアゾールが含まれる。このような３，５−置換オキサジアゾール及びチアジアゾールには、上記のような、アザ環で置換された化合物が含まれる。有利な実施形態としては、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択性作動薬、例えば、５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、またＭＣＤ−３８６としても知られ、ダンバーらの米国特許第５，４０３，８４５を含む文献に記載されている。ＭＣＤ−３８６は、十分に高い用量で与えられたときに疾患修飾効果を提供することが見出されていたが、そのような用量では、ムスカリン拮抗薬と併用又は同時投与しない場合には、対象に中程度から重度のコリン作動性副作用が起こりうる。ムスカリン作動薬の薬学的に許容される形態は、このような実施形態に含まれており、塩、異性体、水和物、包接化合物、溶媒和物または多形などのよく知られた形態を含めることができる。
【０１０１】
併用又は同時投与されるムスカリン拮抗薬としては、特に限定されないが、硫酸アトロピン、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩（メトコポラミン）、オキシブチニン塩化物、臭化グリコピロレート、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、臭化プロパンテリン、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、臭化メタンテリン、およびそれらの組み合わせが含まれる。これらの拮抗剤は、塩酸塩の形態で用いられるのが有利であり、これらは本願明細書に含まれる。本願明細書に記載されるムスカリン拮抗薬の薬学的に許容される形態には、例えば、ムスカリン拮抗薬の塩、異性体、水和物、包接化合物、溶媒和物または多形などが含まれる。組成物又は併用の実施形態は、ムスカリン拮抗薬が、実質的に血液脳関門を通過しない実施形態を含む。組成物または併用に供されたムスカリン拮抗薬の実施態様には、親水性のムスカリン拮抗薬が含まれる。ある実施形態では、本願明細書に記載されたムスカリン拮抗薬は、ｌｏｇＤ＜ｌの親水性の程度を持つことができる。ある実施形態において、本明細書に記載するムスカリン性拮抗薬は、四級アミノ官能基または高いｐＫａを有する三級アミノ官能基を有していてもよい。一般に、四級アミノ官能基を有する化合物は、血液脳関門を越えることはなく、高いｐＫａを有する三級アミンは、一般的に低いｐＫを有するものよりも血液脳関門を通過しにくい。血液脳関門の低浸透のために、ｐＫａは９．５より上が有利であり、ｐＫａが１０．５を超えているとより良い効果がある。ある実施形態において、本明細書に記載するムスカリン拮抗薬は、ｐＫａ＞８．４またはｐＫａ＞９．４を有するアミノ官能基を持つことができる。本明細書で議論する組み合わせ医薬の態様には、上述の態様のいずれかまたはすべての特徴を備えたムスカリン拮抗薬が含まれる。非限定的な例では、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリン作動薬と組み合わせた医薬組成物または同時投与に用いられるムスカリン拮抗薬は、実質的に血液脳関門を通過する能力を欠いており、親水性の基準を有するか、又はｌｏｇＤ＜ｌであり、ｐＫａが＞８、＞９、＞９．５または＞１０．５、および／または４級アミノ官能基を有している。
【０１０２】
ここに記載されたムスカリン拮抗薬は、ムスカリン受容体に対する抑制効果が、短期、中期、及び長期であってもよい。抑制効果の持続時間は、例えば、変調さ投薬量、投与手段（例えば、即放性製剤に対する徐放性製剤）、及び投与頻度を介して変更できる。コリン作動性の副作用は発汗、唾液分泌過多、顔面紅潮、消化管不調、胃酸過剰、吐き気、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻脈、目まい、失神、頭痛、けいれん、眠気およびそれらの組み合わせが含まれる。
【０１０３】
日常的な実験は、使用される特定の作動薬に対する拮抗薬の許容または最適な用量を提供できる。採用される用量は、コリン作動性の副作用を軽減または排除するが、口渇などの拮抗薬に関連する許容できない副作用を生じない量であるべきである。ＭＣＤ−３８６については、以下の用量が許容される結果を提供できる：硫酸アトロピン（３００−１２００μｇ、４−６回／日、経口；４００−６００μｇ、４−６ｘ／日  筋肉注射（ｉｍ））、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩（メトスコポラミン）（２．５−５ｍｇ、ｑ６時間、経口）、及び臭化グリコピロレート（１００−２００μｇ、４−６時間、筋肉注射、又はｌ−２ｍｇ、１日２回（bid）又は１日３回（tid）、経口）。銀−塩化銀電極システムを採用したイオントフォレーシス装置を用いる場合、拮抗薬として、銀−塩化銀電極システムとの適合性がある、ハロゲン化物塩が有利であり、好ましくは臭化物又は塩化物、および最も好ましくは塩化物塩を、選択できる。このようなイオントフォレーシス装置に対して許容される結果は、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩（メトスコポラミン）、及びトロスピウム塩化物を用いて得ることができる。
【０１０４】
ムスカリン作動薬及び拮抗薬の薬学的組成物または同時投与は、後述するいずれの剤形も採用できる。
【０１０５】
IV. 治療法
本願明細書に記載される化合物および組成物は、老化に付随する通常の認知障害を治療するために、例えばアルツハイマー病、認知症、ＡＤＨＤ、自閉症及び統合失調症などの疾患を治療するために、または脳震盪または他の脳損傷などの損傷による認知機能障害を治療するために投与され得る。本明細書に記載される化合物および組成物の実施態様は、また、金額にし、アルツハイマー病の経過を改善するなどの疾患修飾効果を提供するのに十分な量及び期間で投与することができる。
【０１０６】
認知障害の治療に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物は、認知を高めるために、認知を維持するために、または老化、外傷やアルツハイマー病などの疾患に起因する認知の低下を遅らせ、低下を妨げ、及び／または回復させるために投与され得る。典型的な期間は、化合物が投与される目的に応じて、日、週、月、半年、年、または無期限である。アルツハイマー病などの疾患を治療するために化合物が投与される場合には、化合物は本質的に無期限に投与されることが望ましい。
【０１０７】
特定の理論に拘束されることを望まないが、前述の効果、すなわち、認知の向上、認知障害の治療、認知の維持、認知低下の遅延、阻害、回復は、自然な老化またはアルツハイマー病などの病状に関連する症状の治療に起因しうる。また、前記効果は、本明細書に記載した組成物の投与によって引き起こされる疾患の改善によりもたらされる。例えば、本願明細書に記載の組成物を投与していない、同様の状態にある動物（すなわち、例えばアルツハイマー病と同じ認知障害を有する動物）と比較した神経細胞の損失の減少、本願明細書に記載の組成物を投与していない同様の状態にある動物と比較したα−セクレターゼ活性の増大、本願明細書に記載の組成物を投与していない同様の状態にある動物と比較したＡβ産生の減少、本願明細書に記載の組成物を投与していない同様の状態にある動物と比較したｓＡＰＰα産生の増加、及び／又は本願明細書に記載の組成物を投与していない同様の状態にある動物と比較したタウ病変および／またはアポトーシスの減少などの効果がもたらされる。
【０１０８】
他の態様は、コリン作動性欠損又はムスカリン性受容体の刺激を必要として苦しんでいる対象の治療方法を提供する。このように、本明細書に開示の化合物または組成物を必要とする対象に有効量を投与することからなる方法が提供される。当該方法は、初老期認知症、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群又はアルツハイマー病を患っている対象に利用できる。
【０１０９】
ここに記載される組成物は、アルツハイマー病やそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物と同時投与されてもよい。このような化合物としては、特に限定されないが、メマンチン、例えばドネピゼル、ガランタミンおよびリバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、及び治療用抗体薬に限定されない。本明細書に記載された組成物及び同時投与される化合物の量は、単独で投与するときと同じ量で投与してもよく、または本明細書に記載の組成物および／または他の化合物を減じた用量で投与してもよい。
【０１１０】
本明細書中に記載される組成物は、散発的または偶発的な効果を提供するために周期的に投与してもよく、または比較的一定の効果を提供するために常に投与してもよい。これらの組成物の投与により達成される認知増強効果は、特に限定されないが、場所の記憶の改善、人の記憶の改善、情報の記憶の改善、事実の記憶の改善、道具の操作法や利用法の記憶の改善、情報解析能力の改善、推論や判断能力の改善、結論の合成能力の改善、戦略的に考える能力の改善、計画や決断をする能力の改善、計画や決断を実行する能力、日常生活の活動を行う能力、雇用される能力の改善、効果的な記憶や認知に関与するニューロン機構の改善（ムスカリン機能を含む）、記憶や認知機能の喪失を導く発症メカニズムの低下、認知や記憶機能の喪失を導くニューロンやニューロンの活性の喪失の低下、ＡＤＡＳ−ＣｏｇやＭＭＳＥなどの神経心理学的検査のスコアの改善、ＡＤＣＳ−ＡＤＬなどの日常生活の活動の臨床判定のスコアの改善があげられる。
【０１１１】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、認知および記憶を向上する方法、対象の脳におけるコリン作動性活性の欠損により少なくとも一部が特徴づけられる状態及び疾病を治療する方法、またはそれ以外にコリン作動性活性の向上により改善される方法を提供する。従って、上記のオキサジアゾール及びチアジアゾールを含む本明細書に記載される化合物および組成物が、このような化合物または組成物（立体異性体およびそれらの許容される塩などの形態を含む）の有効量を対象に投与することからなる認知及び／または記憶を増強する方法に用いることができる。従って、例えば、このような方法には、式２５、２６、２７、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８または３９（上記セクションＣおよびＤ）の化合物を一又は複数用いることができる。このような方法の対象は、認知欠損または記憶喪失に苦しんでいる場合があるが、必ずしもその必要はない。ある実施形態において、対象は、アルツハイマー病や認知症のその他の別の態様（本明細書に記載するを含むが、これに限定されない）に苦しんでいる。本開示の方法により治療されうる認知機能障害は、他の神経学的および精神に起因し、特に限定されないが、脳血管疾患、常染色体優性脳動脈、前交通動脈瘤、レヴィー小体病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、海馬の萎縮を伴うてんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、統合失調症、遺伝性脊髄小脳失調、５−ヒドロキシトリプタミンとノルエピネフリン再取り込み阻害剤不応答性の鬱病、レム及びノンレム睡眠障害、アルコール依存症、ダウン症候群、ハンチントン病、自閉症、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群（ＣＣＨＳ）、レット症候群、先天性トランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症が含まれる。認知障害はまた、II型糖尿病、高血圧、乳がん及び肺がん、子宮摘出または約２０ｐｇ／ｍＬ未満の中エストラジオールレベルまたは出生前にニコチンに暴露していた子供に生じるに起因する更年期障害などの医学的原因の結果であることがあります
【０１１２】
同じ化合物および組成物はまた、認知障害、軽度認知障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老人性痴呆症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群の一つ以上を患う対象の治療に有効量用いることができる。
【０１１３】
同じ化合物および組成物はまた、対象の脳内ムスカリン受容体を刺激する方法に有効量用いることができる。このような方法は、対象の脳内ムスカリン受容体を刺激するのに十分な量及び期間、このような化合物または組成物（たとえば、立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む）の一以上を対象に投与することが含まれる。ある実施形態では、ムスカリン性受容体の刺激は、持続性刺激および／または一過性刺激が含まれる。ある実施形態では、対象の脳内イノシトールリン酸のレベルは、投与前のレベルと比較して増加される。例えば、イノシトールリン酸のレベルは、ムスカリンＭ１受容体を発現する神経細胞で増加させることができる。ある実施形態において、対象はアルツハイマー病に苦しんでいる。
【０１１４】
同じ化合物および組成物はまた、精神病の治療に有効な量で用いることができる。従って、実施形態は、精神病を患う対象へ、上記の化合物および組成物を治療上有効量（例えば、立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む）投与することができる。ある例では、精神病は、統合失調症やアルツハイマー病を付随し、またはこれらの結果として発症する。ある例では、精神病は、うつ病や精神病の大うつ病のようなうつ病の形態を付随し、またはこれらの結果として発症する。
【０１１５】
同じ化合物および組成物はまた、対象にＡβを減少させるための方法で有効量用いることができる。従って、実施形態は、Ａβの減少を達成するために、上記の化合物および組成物を治療上有効量（例えば、立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む）投与することができる。ある実施形態では、Ａβのレベルは、ムスカリンＭ１受容体を発現する神経細胞、例えば脳で減少している。この開示の方法に適した対象は、プレセニリンとアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）などの既知の遺伝子、またはＡβの過剰生産またはＡβの不適切な排除を引き起こす他の遺伝子に変異を有する人、原線維、ラフト、又はアミロイド斑を含むＡβなど組織中にＡβの蓄積を有する人が含まれる。たとえば、対象は、同定された遺伝子の突然変異によって引き起こされるアルツハイマー病の家族性早期発症の形態で苦しんでいる場合があり、またはＡβ代謝異常により引き起こされるがまだ同定されていない、アルツハイマー病の散発的な形態に苦しんでいる場合がある。
【０１１６】
ある態様において、本明細書に開示される方法は、障害、損傷またはコリン作動性活性の不均衡から成る神経学的状態または障害に苦しむ対象へ投与すること、その結果、対象がムスカリン受容体（例えば、Ｍ１ムスカリン受容体）の刺激により改善されること、本開示の任意の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の有効量、又はこのような化合物の有効量からなる組成物を含み、
疾患のプロセスに関与することが仮定され、神経細胞のアポトーシス又はプログラム死を減少させることとして知られるタウタンパク質のリン酸化を減少させることが知られているグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性の阻害；α−セクレターゼの活性を増大させてβ−セクレターゼの活性を低下させることにより、神経毒性Ａβから神経保護および神経栄養ｓＡＰＰ−アルファに向けてＡＰＰの代謝を誘導することが知られるプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を高めること；及びＭ１ムスカリン受容体を発現する神経細胞におけるＰＫＣの活性を増加させることが知られているイノシトールリン酸のレベルを向上すること、から選択されるムスカリン作動薬の一以上の生物学的活性を提供する。このような生物学的活性を阻害、またはそのような生物学的マーカーの生理学的なレベルの増加または減少を、本明細書に開示の化合物および組成物を投与する前の対象における存在と比較できることは当業者に理解されるであろう。本開示の方法の実施態様において用いられる化合物は、特に限定されないが、式２５、２６、２７、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８または３９の化合物の一以上である。本開示の方法の実施例は、ここにその結果、例えば、の病気のプロセスのマルチモード治療作用を提供開示、例えば、アルツハイマー病や本明細書に開示の他の症状及び障害の疾患過程における多重モードの治療活性を提供する。
【０１１７】
一定の状態及び障害において、例えば、シナプス前コリン作動性欠損または機能障害を伴う場合、本明細書に開示の化合物および組成物の実施形態の効果は、アセチルコリン阻害剤と共に投与することで増強されることがある。従って、本明細書に開示されるすべての方法はさらに、この発明による化合物と同時に、順次に、または別々にアセチルコリン阻害剤の治療上有効量を対象へ投与することを含んでいる。この開示にしたがって使用されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、当技術分野でよく知られており、特に限定されるものではないが、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン（タクリン）（米国特許第４８１６４５６）、フィゾスチグミン（エゼリン）、リバスチグミン、モノアミンアクリジン及びこれらの誘導体（米国特許第４８１６４５６）、１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン（アリセプト、ドネペジル、Ｅ２０２０）（米国特許第４８９５８４１）、ピペリジン及びピペラジン誘導体（米国特許第５０４１４５５）、ピペリジニル−アルカノイル複素環化合物（ＥＰ４８７０７１）、Ｎ−ベンジル−ピペリジン誘導体（米国特許第５１０６８５６）、４−（１−ベンジル：ピペリジル）−置換縮合キノリン誘導体（ＥＰ４８１４２９−Ａ）及び環状アミド誘導体（ＥＰ４６８１８７）を含んでいる。他の典型的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、米国特許第５６０２１７６に記載されているようなカルボン酸誘導体（例えば、エクセロン、ＥＮＡ−７１３、これは（Ｓ）−［Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート］）、及びＯ，Ｏ−ジメチル−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリクロロエチル）ホスホン酸（メトリフォネート、またはトリクロホン）などのホスホン酸塩化合物を含んでいる。ガランタミンなどのベンザゼピノールも有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。実際には、上述の化合物または組成物の治療有効量は、投与経路及び投与形態に応じて異なる場合がある。このような化合物の有効量は、通常、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内であり、好ましくは約０．００５から約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、より好ましくは約０．０１から５ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲である。典型的な範囲は、０．０１から０．０５、又は０．０５から０．１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。このような典型的な範囲内には、０．０１−０．０３、０．０２−０．０４、０．０３−０．０５、０．０４−０．０６、０．０５−０．０７、０．０６−０．０８、０．０７−０．０９、及び０．０８−０．１０ｍｇ／ｋｇ／日が含まれる。通常は、この開示の一つ以上の化合物が、高い治療指数を示す製剤を提供するために選択される。治療指数は、所望の治療効果と望ましくない副作用の間の用量比、またはＥＤ５０とＬＤ５０との比として表すことができる治療効果と毒性作用の間の用量比である。ＥＤ５０は、投与集団の５０％に対し治療上有効な投与量であり、ＬＤ５０は、投与集団の５０％に対し致死となる投与量です。ＥＤ５０とＬＤ５０は、動物細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定されます。
【０１１８】
ＭＣＤ−３８６をムスカリン拮抗薬と併用又は同時投与することについて本願明細書に記載された実施態様において、ＭＣＤ−３８６の量は、ＭＣＤ−３８６の血漿または血清中の濃度を任意の範囲内で提供できるように用いられるが、ＭＣＤ−３８６の最小Ｃｍａｘは、拮抗薬の非存在下では、少なくともいくつかのコリン作動性の副作用、および典型的には少なくとも中等度のコリン作動性の副作用をもたらす。このような副作用は、ＭＣＤ−３８６の濃度が、１５から２０ｎｇ／ｍｌ、または２０から２５ｎｇ／ｍｌである対象に現れることがあるが、より典型的には、副作用は、２５から３０ｎｇ／ｍｌ、３０から３５ｎｇ／ｍｌ、３５から４０ｎｇ／ｍｌ、４０から４５ｎｇ／ｍｌ、またはそれ以上からなる群から選択される範囲の濃度で現れることがある。血清または血漿中の濃度が、約２５−３０ｎｇ／ｍｌより低い（例えば、１５−２０ｎｇ／ｍｌ、又は２０−２５ｎｇ／ｍｌ）と、認知増強の利益を提供し、且つ対象に疾患修飾効果をもたらすが、血清中濃度が２５ｎｇ／ｍｌを超えると、認知の向上と疾患修飾効果を提供するとともに、多くの対象において少なくとも中程度のコリン作動性の副作用を引き起こすので、対象を拮抗薬とともに治療すること（同じ又は別々の剤形で）は、望ましくない副作用を軽減または実質的に排除する観点から有用であることがわかる。上述の範囲内において、本明細書に記載の組成物および剤形の実施形態は、血漿または血清中濃度がｎｇ／ｍｌで、２５．０−２６、２６−２７、２７−２８、２８−２９、２９−３０、３０−３１、３１−３２、３２−３３、３３−３４、３４−３５、３５−３６、３６−３７、３７−３８、３８−３９、３９−４０、および４０より大きいからなる群から選択される濃度で提供するように用いることが出来る。本明細書中に記載される組成物及び投与形態の態様は、ｎｇ／ｍＬの範囲内で本段落中の隣り合う範囲の前述の組み合わせから、任意の２つ、３つまたは４つの隣接する範囲で形成される範囲で提供するように用いることができる。
【０１１９】
本明細書に開示された化合物または組成物の所望の投与量は、ここに必然的にいくつかの要因に依存し、対象の医師の裁量の範囲内となる。例えば、ある患者は、多かれ少なかれ、本明細書に開示された化合物に敏感かもしれず、他の患者にとっては、血漿または血清値がより高く又は低く提供する組成物が好ましいことがある。また、ある対象は、化合物を代謝でき、又はことなる速度で代謝するので、所望の血清または血漿濃度を提供するために投与量および／または代替投薬形態が必要となる場合がある。当業者は、病気の状態、年齢、体重、一般健康状態、性別、および被験者の食事、投与間隔、投与経路、排泄速度、および活性化合物の組み合わせに応じて、このような化合物および組成物の特定の投与量を調整することを理解するであろう。
【０１２０】
以下により詳細に論じるように、本明細書に記載の医薬組成物は、活性化合物が迅速に患者の系で利用できる即放性組成物、活性化合物が持続的または制御に基づいて迅速に患者の系で利用できる徐放性組成物、又は同じまたは異なる化合物の一定量の即放及び徐放の両方を達成するための両方の組み合わせとしてデザインできる。
【０１２１】
Ｖ．剤形
Ａ．典型的な剤形
本明細書に記載される化合物および組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含むことができる薬学的に許容される組成物に製剤化できる。このような組成物は、コリン作動性欠損に関連する認知障害を予防し、治療するため、例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤またはこれらに類するものと共に薬学的に許容される塩又はそれらの立体異性体を含む、本明細書に記載した一つ以上の化合物または組成物を混合することにより調製できる。化合物および組成物は、このように、例えばアルツハイマー病など上記の任意の治療方法に有用な医薬組成物を調製するために利用できる。このような組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液または溶液の剤形にできる。本組成物は、例えば、経口、経皮、経口、直腸、経鼻、経膣投与によって、またはステントなど移植リザーバーその他のデバイスを介するなど、様々な投与経路のために製剤化できる。このようなインプラントは、シリコーンと生分解性ポリマー等の公知の不活性材料を用いることができる。これらはまた、ミセルやリポソームのような送達手段、または他のいくつかのカプセル化技術と組み合わせて提供できる。非経口または全身投与としては、特に限定されないが、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内、頭蓋内および脳室内注射が含まれる。
【０１２２】
次の剤形は、例として提供されるものであり、本開示の実施形態を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２３】
経口、口腔、および舌下投与には、固形剤形として、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットが利用できる。これらは、本明細書に開示される一以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはこれらの立体異性体を、例えばデンプンや他の添加剤などの少なくとも一つの添加剤とともに混合することによって調製できる。適切な添加剤は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマー、またはグリセリドがある。必要に応じて、経口剤形は、投与を補助するための他の試薬を含んでいても良く、例えば、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、またはパラベンやソルビン酸などの防腐剤、またはアスコルビン酸、トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、バインダー、増粘剤、緩衝液、甘味料、香味剤または芳香剤などを含んでいてもよい。錠剤および丸剤は、さらに、当該分野で公知の適当なコーティング材料で処理されても良い。
【０１２４】
経口投与用の液体製剤は、水などの不活性な希釈剤を含んでいてもよい薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、および溶液の形態であってもよい。医薬製剤及び薬剤は、これに限定されないが、油、水、アルコール、およびこれらの組み合わせなどの無菌の液体を用いた、液体懸濁液または溶液として調製できる。医薬的に適切な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤は、経口または非経口投与のために添加できる。
【０１２５】
前述のように、懸濁液は油を含んでいても良い。そのような油には、特に限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油及びオリーブオイルが含まれる。懸濁液の調合は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸エステルを含んでもよい。懸濁製剤は、アルコール類を含んでいても良く、例えば、これらに限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールが挙げられる。エーテル類、例えば、これらに限定されないが、ポリ（エチレングリコール）、鉱物油及びワセリンなどの石油系炭化水素、および水を、懸濁製剤に利用できる。
【０１２６】
注射製剤は、一般的に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて調製できる水性懸濁液または油性懸濁液を含んでいる。注射の形態では、液相、または溶剤または希釈剤を用いて調製された懸濁液の形態であってもよい。許容される溶媒又は賦形剤は、滅菌水、リンゲル液、等張食塩水を含む。また、無菌の油は、溶剤または懸濁化剤として用いることができる。通常は、油または脂肪酸は、不揮発性であり、天然または合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドが含まれる。
【０１２７】
注射液の場合、医薬製剤および／または薬剤は、上記のように適切な溶液で再構成するのに適した粉末であってもよい。これらの例としては、これらに限定されないが、凍結乾燥、ロータリー乾燥または噴霧乾燥粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が挙げられる。注射の場合、製剤は、必要に応じて、これらの安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生体利用効率修飾剤、及びこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【０１２８】
髄腔内投与は、ボーラス投与量または一定注入を介して、脊髄後角の領域などの脊髄領域へ化合物を局所投与し、ＣＳＦ（脳脊髄液）を含むくも膜下の空間へ化合物を直接送達する。脊髄領域の中心への送達は、脊髄の外側の領域のくも膜への硬膜外注入により行うことができる。髄膜の膜を介して活性化合物の透過を向上させるために、髄膜の透過性を増加させる高張投与溶液を用いたり、例えば、これらに限定されないが、リポソームカプセル化、界面活性剤、またはイオン対形成剤などの浸透促進剤が添加される。
【０１２９】
直腸投与のためには、医薬製剤及び薬剤は、座薬、軟膏、浣腸、腸、Ｓ状結腸曲および／または直腸内で化合物を放出するための錠剤又はクリーム可能性があります。直腸坐薬は、本開示の一以上の化合物、または薬学的に許容される塩、またはその互変異性体を、許容される賦形剤、例えば、カカオバター又はポリエチレングリコール、とを混合して調製でき、これらは通常の保存温度で固相に存在し、しかも、直腸内などの体内で薬剤を放出するのに適した温度では液相に存在する。油もまた、軟質ゼラチンタイプと坐薬の製剤の調製に用いることができる。水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、およびグリセロールは、懸濁製剤の調製に用いることができ、これらはまた、緩衝材や防腐剤と共に、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤を含んでいてもよい。
【０１３０】
本明細書に記載される化合物および組成物はまた、鼻や口から吸入によって肺に投与することができる。吸入に適した医薬製剤には、水性および非水性エアゾール、溶液、スプレー、乾燥粉末、または任意の適当な溶剤含むエアロゾルが含まれ、及び必要に応じて他の化合物として、例えば、これらに限定されないが、安定剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物利用効率修飾剤、及びこれらの組み合わせが含まれる。吸入投与用の製剤には、賦形剤として、例えば、乳糖、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココールおよびデオキシコール酸が含まれる。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容される担体及び安定剤と共に、化合物または組成物の水溶液または懸濁液を配合して製造される。担体及び安定剤は、特定の化合物または組成物の要件によって異なるが、通常は非イオン性界面活性剤（Tweens、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖または糖アルコールが含まれる。エアロゾルは、一般的に等張液から調製される。非水系懸濁液（例えば、フッ素系噴射剤で）は、本明細書に開示の化合物および組成物の実施形態を実現するために使用できる。
【０１３１】
本明細書に開示の化合物および組成物を含有するエアロゾルは、吸入器、噴霧器、加圧パックまたは噴霧器及び適切な噴射剤、例えば、これらに限定されないが、加圧ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、窒素、空気、または二酸化炭素を用いて、便宜に送達することが出来る。加圧エアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより制御できる。吸入器または注入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含む処方とすることができる。音波ネブライザーを用いたエアロゾルの送達は、ネブライザーが、化合物の劣化を招く、化合物がせん断を受けるのを最小限にできるため、場合によっては有利である。
【０１３２】
経鼻投与は、化合物および組成物を、スプレー、点鼻薬またはエアロゾルで提供でき、これらには、適当な溶媒、及び必要に応じて任意の他の化合物として、例えば、これらに限定されないが、安定剤、抗菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、これらの生物利用効率修飾剤、及びこれらお組み合わせが含まれる。点鼻剤の形態で投与のために、化合物および組成物は、油性溶液又はゲルとして処方できる。鼻エアロゾルの投与には、任意の適切な噴霧剤として、例えば圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または低沸点溶剤を基本とする炭化水素が利用できる。
【０１３３】
Ｂ．即時および遅延／徐放性投与量
本明細書に記載される化合物および組成物のための徐放性医薬組成物の形態は、臨床医と患者双方に大きなメリットを提供できる。徐放性剤形の実施形態は、一般的に放出速度を制御する。それと同時に、徐放性製剤の実施形態は、時間をかけて組成物の有効濃度を維持することができ、それによって患者へ長時間にわたり治療効果を提供できる。本明細書に記載された組成物の徐放性剤形の実施形態は、このように有利に彼らの即放性よりも少ない投与量で患者に投与できるという利点があり、従ってより少ない用量で改善された治療効果を達成している。これは、自己投与のスケジュールと共に服薬順守（コンプライアンス）が現実の問題として存在しうるように、認知が十分に損なわれている患者に対して大きな利益を与える。また、ヒトにおける半減期の潜在的なばらつきのため、従来の即放性組成物は、薬剤の適切な生物利用効率を維持して治療効果を達成するために、患者は、２４時間内で複数回投与される必要があった。患者または介護者が従来の即放性組成物の投与に熱心である場合であっても、それゆえ、このような組成物は、急激な上昇に次ぐ急速な減少に特徴付けられる次善の血清または血漿中濃度の一連のプロファイルをもたらす。このような急激な上昇および減少は、患者に対し、最適な治療のための薬剤の適切な血中濃度を短期間で提供する。患者または介護者が速やかにその後の投与量を投薬し忘れた場合、このようなプロファイルは、さらに悪化しうる。
【０１３４】
一方で、徐放性剤形の形態は、標的臓器の濃度を所望の治療範囲に長時間にわたって達成するために、患者に対し、２４時間又はより長期の間に、１から多くて４回投与する必要があるだけであってもよい。
【０１３５】
また、上述のように、自己投与の患者にとっては、徐放性剤形は、投薬がより低頻度（患者が投与を欠く可能性が低い）、消費される投与単位がより低量、及び望ましくない副作用の減少により、よりよい患者の薬剤服用順守および臨床転帰をもたらす。また、前述のように、患者が忘れずに服薬することが困難である、アルハイマー病などの認知欠損を有する患者では特に重要である。
【０１３６】
徐放性または制御放出組成物および剤形の形態は、それらの投与経路に基づき、広く分離分けされており、例えば、経口投与形態（吸入形態を含む）、非経口／埋め込み型投与形態、および経皮（粘膜を含む）投与形態が挙げられる。これらの各分類の中に、多数の医薬組成物および剤形が存在し、ある症例では、組成物又は剤形が、一以上の投与経路による送達が適している（例えば、浸透圧によって送達する薬剤の投与形態として、経口又は皮下が用いられる）。徐放性製剤及びその使用方法を含む医薬品の送達については、徐放性及び放出制御ドラッグデリバリーシステム（Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems）Robinson, J.R.,
Ed. 1978, Marcel Dekker Inc, NY、改良された放出ドラッグデリバリー技術（Modified Release Drug Delivery Technology）Michael J.
Rathbone, Jonathan Hadgraft (Editor) , Michael S. Roberts (Editor), Majella E.
Lane (Editor), Taylor & Francis, Inc.出版)を含む様々な取扱いが知られている。
【０１３７】
ある実施形態において、例えば、医薬組成物には、錠剤、経口投与用の液体、、口腔スプレー、鼻腔スプレー、吸入製剤、丸薬、ゲル、固体、カプセル、多微粒子、経皮パッチ、埋め込み型投与、および点滴を含む注射剤（凍結乾燥および再構成される形で含む）からなる群から選択される剤形がある。ある実施態様には、胃または小腸の上部で、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間または６時間以上の期間保持されるようなサイズに膨潤または展開する剤形が含まれる。
【０１３８】
１．経口投薬形態
本明細書に記載された化合物および組成物の即時または持続的な送達に適した経口投与形態は、限定されないが、例えば、錠剤、多微粒子、ビーズ、顆粒、凝集体、粉末、ゲル、固体、半固体、食品、液体、およびカプセル剤（上記の任意の剤形を含有するものを含む）などの在英が含まれる。経口投与される組成物の他の形態は、当業者には容易に明らかとなり、
“経口剤”の用語の範囲に含まれる。
【０１３９】
ある実施形態において、経口剤形は、徐放性を与える錠剤の形態でありうる。このような実施形態では、本明細書に記載された組成物は、薬剤を徐放速度で放出する組成物を形成する種々の薬剤と組み合わせてもよい。そのような調製のための組み合わせとしては、限定されない例として、親水性ポリマー（水和時にハイドロゲルを形成するポリマーを含む）、及び疎水性ポリマーを含む種々の薬剤と組み合わせることができる。
【０１４０】
多様な組成物が、錠剤から徐放性送達するために用いることができ、例えば、単一の医薬組成物で構成される単一のコアを有する錠剤が含まれる。このような組成物の例としては、これらに限定されないが、キサンタンガムを用いた徐放性製剤を教示する米国特許番号５２９２５３４と５４１５８７１、一以上の非イオン性セルロースエーテル（メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）と陰イオン界面活性剤の薬剤及び混合物からなる組成物を調製する方法を開示する米国特許第４７９５３２７、一以上の非イオン性セルロースエーテル及びカルボン酸アルカリ金属からなる組成物を教示する米国特許第４９８３３９８、セルロースエーテル基材（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を用いた組成物を教示する米国特許第４８５５１４３及び米国特許第４７７５５３５、薬剤および水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルを含む徐放性固形錠剤を提供する方法を記述する米国特許第４７３４２８５、打錠できる徐放性製剤を製造するための、薬剤と混合される疎水性材料の用途を教示する米国特許番号７０５２７０６、及びヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシビニルポリマーからなる担体系を記述する米国特許第４６８０３２３が含まれる。
【０１４１】
錠剤の形で徐放性製剤を調製するために用いることができる他の処方物は、他の米国特許に記載されている。このような特許は、これらに限定されないが、米国特許第６８９３６６１、６８７５７９３、４６０１８９４、４６８７７５７、４６９５５９１、４９９４２７６、４、１６７５５８、４２５９３１４、４３０８２５１、４３８９３９３、４５２５３４５、４５５６６７８、４６９２３３７、５０７３３８０、５４１７９８２、４９６８５０９、５４６２７４７、５４３９６８７、５２６４４４６が含まれる。さらに、他の徐放性錠剤製剤は、当業者に容易に明らかであり、このような多の製剤も徐放性錠剤のこの開示の範囲内に含まれる。
【０１４２】
ある実施形態では、経口剤形は、第一層と第二層とを有する経口投与用の錠剤の形態であってもよく、前記第一層は本明細書中に記載の組成物からなる第一組成物を含み、第二層は本明細書中に記載の組成物からな第二組成物は、本明細書に記載の組成物を含む。このような組み合わせの組成物においては、第一および第二の組成物は、患者に投与したときに同時にまたは異なる速度で放出してもよい。一実施形態では、第一層が徐放性の層であり、第二層が即放性の層である。このような態様は、比較的急速に到達濃度を与えて、その後持続して送達できる点で有利である。別の実施形態では、両方の層は徐放性の層であるが異なる速度で放出する。別の実施形態では、両方の層は即放性の層であるが異なる速度で放出する。さらに、追加の層は、異なる放出速度を与える組み合わせの組成物、及びこれらの組み合わせであってもよい。
【０１４３】
さらに、一以上のセクション、コンパートメント、層、コーティング、微粒子などを有する任意の経口剤形を、併用医薬組成物、例えば、選択的Ｍ１またはＭ１／Ｍ４ムスカリン作動薬を、ムスカリン拮抗薬と組み合わせた組成物、と共に用いても良い。限定されない例において、第一層と第二層とを有する経口投与用の錠剤において、第一層は、本明細書に記載のムスカリン作動薬からなり、第二層は、本明細書に記載のムスカリン拮抗薬からなる。このような組み合わせ経口投薬形態は、本明細書に記載される任意の形態でありうる。
【０１４４】
錠剤が第一層と第二層を含む場合、二つの層は、錠剤の少なくとも一方の面（例えば、錠剤の上部または下部のいずれか）が露出するように互いに圧縮することができる。また、錠剤は、第二層のコーティング内の第一層を含んでもよい。第二層の内側に第一層を有する錠剤で即放性製剤を希望する場合は、第二層を即放性層として処方し、徐放性層（又はコア）が即放性層でコートされるように、即放性層が徐放性層をコートするように処方できる。併用医薬組成物、例えば、選択的Ｍ１またはＭ１／Ｍ４ムスカリン作動薬を、ムスカリン拮抗薬と組み合わせた組成物を用いたい場合、作動薬又は拮抗薬は、第一層及び第二層の何れに含んでいてもよい。
【０１４５】
他の実施形態では、経口剤形は、第一、第二、第三の層を含む錠剤である。各層は、対象に投与したときに本明細書に記載の組成物が異なる速度で放出する、異なる医薬組成物を含んでいる。上記の二層錠と同様に、３つの層は、各層が少なくとも一方の面が露出するように互いに圧縮することができる。また、錠剤の層は、第一層が第二層の内にあり、第二層が第三層の内にあるように、ほぼ同心円の層として配置できる。他の構成もまた可能であり、二層および三層錠剤は、当業者に知られる任意の方法に従って製造できる。
【０１４６】
徐放性送達のために適用できる多層を有する製剤は、例えば、米国特許番号６３７２２５２、６０３９９７４、５４６２７４７、５４０７６８７、５２００１９３、４８４４９０７、３１８４３８６、および米国特許第６８９９８９６に記載され、米国特許第５５４３１５５はコーティングされた二層の放出制御錠剤に関する。他の多層錠剤の製剤は、当業者に容易に明らかであり、これらは本開示の多層錠剤製剤の範囲に含まれる。
【０１４７】
ある実施形態では、経口剤形は、そこに含まれる医薬組成物の放出を制御する一つ以上のコーティングを持っている錠剤の形態でありうる。このような実施形態では、錠剤は、さまざまな形態を取り、さまざまな特性を持つ。例えば、コーティングされた錠剤は、本明細書に記載している組成物の単一の医薬組成物からなる単一のコアを有してもよく、又はコーティングされた錠剤は、本明細書に記載される一つ以上の組成物を含む層状の医薬組成物のコアを含んでもよい。これらの態様において、錠剤が徐放性を達成するためのコーティングを含む場合、錠剤は、本明細書に記載の組成物、または本明細書に記載の組成物を含む組成物の上に付された一のコーティングからなる。多層及び複数コーティングが用いられても良い。
【０１４８】
徐放性錠剤又はマトリクスは、組成物の放出速度を外部的に制御するためにコート出来るのに対し、放出が制御されたコーティングは、錠剤の外部コーティングを形成する必要はない。代わりに、組成物含有組成物の塗布量を覆う放出制御層は、即放性層または他の放出制御層で被覆することができる。
【０１４９】
実質的に薬物送達速度に影響しない種々の組成物を、錠剤の表面に適用できる。このような組成物は、着色塗料などが挙げられる。最外層が即放性層である場合、速やかな放出を大幅に妨げない層で被覆することができる。
【０１５０】
本明細書に記載される任意の組成物は、このように、任意の適切な即放性または徐放性コーティング錠の形態で投与できる。徐放性送達に適合できる錠剤を形成する、コーティングされる医薬組成物の例としては、これらに限定されないが、以下の特許に記載されているものが含まれる。米国特許第５５４３１５５は、単層または二層コア及び高分子フィルムコートを含む、拡散浸透制御された薬剤放出医薬組成物を提供する。ある実施形態では、フィルムコーティングが、アンモニウムメタクリル酸共重合体で構成される。米国特許第５８４９３３０は、活性を含む徐放コーティングでコートされた、活性を含む即放性コアを提供する。このような組成物は、即放性コアにおける薬剤が利用できるようになったときに、活性の送達速度を向上できるので、送達プロファイルにおける薬剤の血中濃度に遅れが生じる。このような送達プロファイルは、活性の血中濃度が次の投薬までに所望の治療量を下回る状況を回避できる利点がある。な組成物は、配信プロファイルの薬剤の血中濃度が遅れて発生させる可能性があります。米国特許第６１１０５００は、ゼロ次放出動態と活性剤の放出を提供するコーティング錠を提供します。米国特許第６１５６３４３は、薬物と水溶性ポリマーの混合物を含み、水不溶性ポリマー、および水溶性ポリマー、および／または腸溶性高分子からなる材料でコートされた錠剤を開示している。米国特許第６２６４９８５は、少なくとも１つの活性物質を含む侵食性コア、及び少なくとも一つの開口部を有し、乾式コート層からなる実質的に侵食に耐性のシェルを有する錠剤を提供する。米国特許第６３６５１８５は、ハイドロゲルと共に活性剤を含む固体コアからなる放出改良された薬物送達システムであって、固体コアは半透過性、自己消滅膜でコーティングされ、必要に応じて放出口が掘られており、さらに必要に応じて同一または異なる活性剤でコートされている。米国特許第６６４９１８７は、ハイドロゲルとなることができるポリアルキルアミンポリマーとアミン薬剤の組み合わせを含むコートされた組成物を提供し、前記組み合わせはフィルム形成性ポリマーでコートされ、コート中に開口を有している。米国特許第７１２５５６３は、活性のコアが、徐放剤（例えば、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー）と組み合わされてなる錠剤を記載しており、前記コアは、疎水性ポリマー（例えば、エチルセルロースからなるポリマー）の徐放性コーティングで被覆されている。持続的な送達のための錠剤の形態におけるコーティングされたその他の医薬組成物は、当業者に容易に明らかであり、そのような錠剤は本開示の範囲内に含まれる。
【０１５１】
ある実施形態では、経口剤形は、即放性または徐放性製剤を提供するカプセルの形態である。剤形として、カプセルは、任意の数の組成物を含んで良く、ビーズ、顆粒、凝集体、粉末、ゲル、固体、半固体、液体、および粒子などが含まれる。そのような実施形態として、粒子の異なるグループが本明細書に記載された組成物を異なる速度で放出する異なる粒子群となるよう製造される複数の粒子を含有するカプセルが挙げられる。異なる速度を持つ異なる粒子群による放出は、粒子の組成の変更、異なる粒子群への異なるコーティングの適用、又はその両方によって達成できる。別の実施形態では、カプセルは、異なるっ粒子群が併用医薬組成物の異なる部分を放出するように調整された複数の粒子からなる。この放出は、上記と同様の方法で、これらの組成物により変更できる。
【０１５２】
粒子は、経口投与に適したカプセルに組み込むことができれば、任意のサイズと形状にできる。ある実施形態において、粒子は、直径約０．５−２ｍｍを有する球状顆粒である級であっても良い。微粒子の例としては、直径約１００ミクロンを有する粒子を含むことができる。粒子径の範囲は、例えば、５０ミクロン未満、５０−１００ミクロン、５０−１５０ミクロン、１００−１５０ミクロン、１００−２００ミクロン、１５０−２５０ミクロン、２５０ミクロンより大きい範囲が含まれる。また、異なる粒子径は、このような微粒子で異なる放出速度を達成するために同じカプセルに収めることができる。このような粒子は、Glatt Pharmaceutical Systems GCPG-3に用いられる流動層コーティングプロセスとデバイス（例えば、Wurster
coating）を用いて調製することができる。微粒子合成の可能な商用プロバイダはAptuit, Patheon Inc.とEurandが含まれています。
【０１５３】
微粒子は、即時溶解性フィルムに組み込まれてもよく、又は口の中で溶け、その後唾液、または飲み物と飲み込まれるよう設計された他の剤形に組み込むことができる。また、微粒子は、単位投与量で、２つの部分のカプセルにしたり、アップルソースなどの食品に振りかけて投与できるように開封できるよう小袋に包装されてもよい。このような微粒子は、味蕾に直接接触するので、薬剤の味を隠すためにコーティングしてもよい。それぞれの場合において、これらの剤形は、コンプライアンスを改善し、患者、特に高齢者や嚥下の錠剤で困難を伴う人にとってより便利である。
【０１５４】
このように、本明細書中に記載される組成物の医薬組成物のカプセル剤形の実施形態は、各粒子群が、粒子からの放出が異なる速度となるようコーティング剤でコートされている、一以上の粒子群を含むことができる。粒子の典型的なコーティングは、上記のコーティング錠の調製に適したものが含まれる。さらに、カプセル自体は、その分解を制御するためにコーティングされてもよい。
【０１５５】
異なる速度で放出する粒子群を含有するカプセルに加えて、カプセルは、即時または持続放出を与える単一の組成を有する粒子を含んでもよい。
【０１５６】
ある実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載の組成物と非水膨潤性微結晶セルロースとの混合からなるマトリックスを有するフィルムコートされたスフェロイドを含有するカプセル剤であって、フィルムコートは、エチルセルロースに必要に応じてヒドロキシプロピルメチルセルロースを組み合わせてなるカプセル剤である徐放性医薬組成物である。この組成物のカプセルは、ゼラチンなどの、任意の好適な高分子材料で構成されてもよい。
【０１５７】
適した微結晶セルロースには、例えば、Avicel-PH-101（FMC Corporation、American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa, U.S.A.から入手可能）が挙げられる。エチルセルロースの適切な形態は、粘度範囲が、２０℃で５−１００ｃｐｓ（米国国民医薬品集ＸＩＩＩ）（エトキシ基含有量４４−５１重量％）、より好ましくは２０℃で５０ｃｐｓの粘度（エトキシ基含有量４８−４９重量％）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一つの好適な形態は、粘度範囲が、２０℃で３−１００ｃｐｓ（米国国民医薬品集ＸＩＩＩ）、より具体的には２０℃で６ｃｐｓの粘度である。
【０１５８】
フィルムコートは、例えば、エチルセルロース８０−１００重量％、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース０−２０重量％、より具体的には、エチルセルロース９０重量％、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース１０重量％である。さらに、フィルムコートは、必要に応じて可塑剤を２０重量％まで含むことができ、例えば植物油、例えばヒマシ油、またはグリセロール、または脂肪酸のグリセリルエステル、例えばグリセリルトリアセテートまたはグリセリルモノリシノレエートが用いられる。フィルムコートは、コーティングされたスフェロイドを５−１５重量％、好ましくは９−１０重量％を含む。
【０１５９】
送達に適合した活性薬剤物質からある微粒子を含むカプセルの形態における他の医薬組成物としては、これらに限定されないが、米国特許第５６７０１７２、５５６５２９５、４８６７９８５、４８４４９１０、４３０９４０６、および４１３８４７５に記載の組成物に記載された組成物が含まれる。
【０１６０】
他の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載した組成物、及びヒドロゲルなどの徐放性を提供するポリマーからなる組成物を含有するカプセルの形である徐放性医薬組成物である。さらに他の実施形態では、カプセルは、錠剤、及びより小さな粒子または顆粒を含んでいても良く、前記錠剤及び粒子並びに顆粒はそれぞれ本明細書に記載の組成物が含まれる。
【０１６１】
徐放性を提供するために適合させたカプセルの形態である典型的な医薬組成物には、これらに限定されないが、以下に記載されているものが含まれる。
【０１６２】
米国特許第７０２２３４２には、複数の粒子（ペレット）を含有するカプセルの形態の医薬組成物が記載されている。粒子は、微結晶セルロースおよびエチルセルロースと組み合わせた活性のコアを持ち、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸アセチルトリブチルおよびタルクを含有する混合物でコーティングされている。米国特許番号４１４０７５５、４１６７５５８と４４２４２３５は、徐放性医薬製剤を開示しており、実質的に活性物質のすべてが解放される長時間の間、胃液に自由に浮んでいる。米国特許第４１２６６７２は、コーティングされていない持続放出医薬カプセルを開示しており、一または複数の活性物質、及び少なくとも１つの親水性コロイド状物質の混合物を含み、水との接触でゲルを形成しており、親水コロイド物質としてヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく用いられる。米国特許第５１９８２２９は、活性物質を含む部分と、浮力を提供する空気または他のガスを含む部分、、および流体と接触すると膨潤する不活性物質を含む二つの異なる部分を有する浮遊カプセルを開示している。カプセルは、胃に浮かぶと、薬を分配するようにそこに保持される。徐放性を提供するために適合できるカプセルの形態における他の医薬組成物は、当業者に容易に明らかであり、そのようなカプセルの本開示の範囲内に含まれる。
【０１６３】
カプセルは、当技術分野で周知であり、任意の好適な材料から形成できる。カプセルは、ポリマー系材料から調製することができ、これらに限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、澱粉などが用いられる。
【０１６４】
上で述べたように、本開示のある実施形態は、水膨潤性組成物を含有する徐放性の剤形に示される。例えば、ある実施形態では、錠剤として形成された医薬組成物のコア全体は、水和により膨潤する医薬組成物から構成される。他の実施形態では、錠剤のコア部分だけが水和により膨潤する組成物を含む。摂取されると、このような錠剤は水和物し、胃に展開して医薬組成物に含まれる薬物の制御放出を提供する。水和により膨潤する成分を含む錠剤は、限られているか又は一定時間不透性である膜、でコーティングまたはカバーすることができる点で有利である。コーティングは、錠剤の内容物が水和される速度を調節するために適用することもできる。
【０１６５】
送達に適合させる例示的な製剤としては、以下の記載に見られるが、これらに限定されない。米国特許第６７３３７８４は、本明細書中に記載される組成物を送達するために適用することができる拡大する錠剤を記載している。錠剤は、水和により膨潤する医薬組成物に、薬剤の放出を制御する膜物質に覆われて構成される。飲み込んだ場合、錠剤が水和し、拡大して、膜が破裂し錠剤のコアの表面が直接露出して、液体を水和して侵食し、このようにその場でほぼゼロ次の方法で有効成分を放出する錠剤を生体内にもたらす。同様に、米国特許第４２５２７８６は、破裂性の比較的水に不溶性の水透過性フィルムを提供しており、当該フィルムは、疎水性と親水性ポリマーの組み合わせが、不溶性の膨潤タイプの遅延放出性マトリックス、または薬剤を含むコア上に形成されており、当該コアは、ポリビニルのピロリドンとカルボキシ親水性ポリマーの混合物を含んでいる。
【０１６６】
さらに、他の胃保持製剤は、ゼラチンカプセルに含まれる薬剤を含む折り畳み型フィルムを含み、胃でカプセルが溶解して薬剤が放出され、膨張し、崩れてより小片になるまで胃内に保持される大きさに展開する。
【０１６７】
水和した錠剤の大きさ、及び胃内で機械的な力に耐える能力を含む要因の数に応じて、水和された形態は、長時間にわたって胃や腸上部に保持でき、保持できない場合がある。
【０１６８】
本開示の他の側面は、認知増強医薬組成物、及び上部消化管（例えば、胃または胃と小腸の上部）に保持される経口剤形で対象に投与するための医薬組成物の組み合わせに関する。
【０１６９】
一実施形態では、上部消化管に保持されている組成物は、膨潤または胃内に保持されるようなサイズに展開される剤形に剤形で調製された医薬組成物であり、当該剤形は、胃内に、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間または６時間以上の期間保持される。
【０１７０】
別の実施形態では、上部消化管に保持されている組成物は、胃の外の通過を防ぐために水和時に拡大または形状を変更する医薬組成物を含む錠剤の形態である。胃の中に保持するように適合し、活性剤の長期送達のために有用であるこのような組成物は、一般的に、胃の流体と接触したときに水和により膨潤する結果、胃の外を通過しにくくなる形態となるポリマーマトリックスからなる。
【０１７１】
水和時に形状の変化を起こし、胃外に通過しないようにして、送達に適合させた医薬組成物の一態様は、米国特許第６４８８９６２に記載されている。一実施形態において、本明細書に記載の組成物を送達するための組成物は、胃及び上部消化管に定義される領域の少なくとも一部へ薬物を放出するための放出制御経口薬であり、剤形は、本明細書に記載の組成物を含有する固体単一マトリクスである。このような実施形態では、マトリクスの形状が非円形であり、第一および第二の直交軸が異なる長さを有し、マトリクスは、水に曝されると、両方の軸に沿って無制限に膨潤し、その軸が最長３．０センチメートルになるともはやマトリクスが膨張されず、より短く最短１．２センチメートルのときは水中における製剤の浸漬が１時間以内であり、このとき、マトリクスの形状は平面に投影された形状を有し、楕円形又は平行四辺形のいずれかである。
【０１７２】
ある実施態様において、胃の外を通過しにくくして送達に適合させるために形状を変化させる他の医薬組成物は、米国特許第６６８２７５９に記載されている。当該特許に記載されている製剤は即放性及び長期放出性に両方を含む。
【０１７３】
ある実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、複数の粒状組成物からなり、各粒状組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される、水膨潤性ポリマーまたはヒドロゲルを含む。好ましくは、放出制御剤形は、第一顆粒と第二顆粒からなる二つの粒子組成物からなり、前記第一顆粒は、少なくとも一つのポリマーと薬剤（本明細書中に記載される組成）を含み、第二顆粒は、第一造粒のポリマーと同じポリマー、又は第一顆粒のポリマーと異なるポリマーであってもよい、少なくとも一つのポリマーを含有する。さらに、第二顆粒は、第一顆粒の薬剤と同じ薬剤又は異なる薬剤であってもよい薬剤を含んでいる。ある好ましい実施形態では、第一顆粒は、第二顆粒の溶解速度より速い溶解速度を有しており、製剤からの薬剤の放出速度は、二種類の顆粒の速度を調整することにより変更できる。このような製剤は、米国特許第７４７６４０３の例に記載されている。
【０１７４】
水和により形状変化を受ける上記組成物に加えて、当該技術分野で認識される、種々の他の医薬組成物は、実質的に顕著なコリン作動性副作用がないか、又はせいぜい軽度又は中程度のコリン作動性副作用のみを有する、持続放出に適合させることができる。このような組成物には、米国特許第６１２０８０３で説明されているポリ（エチレンオキシド）などの膨潤性／浸食性ポリマーを用いた胃貯留に適合させた持続放出剤形であって、さらにリポソーム、ナノ粒子または腸溶性コート薬剤粒子を含むことができる。米国特許第５７８００５７に記載されている、膨潤できる少なくとも一つの層を含む多層製剤；米国特許第５４６４６３３で説明されている錠剤；米国特許第５４２２１２３で説明されている活性原薬のゼロ次放出を与えるよう制御された幾何学的形態のコアを有する錠剤：および米国特許第５１４７６４６に記載されている膜を含むハイドロゲルが含まれる。
【０１７５】
徐放性組成物を処方するために使用される、胃内滞留時間を延長しうる大きさに膨潤する経口投与形態の他の開示は、米国特許第５００７７９０”徐放性経口薬の剤形”；米国特許第５５８２８３７  アルキル置換セルロース系の徐放性経口薬の剤形”；米国特許第５９７２３８９”難溶性薬物及び不溶物の放出制御のための胃貯留型経口薬の剤形”；ＷＯ９８／５５１０７”
高溶解性薬剤の放出制御のための胃貯留型経口医薬品の剤形”；米国特許出願番号第２００１／００１８７０７”Fed Mode時の胃内における薬剤放出期間の延長”；ＷＯ９６／２６７１８”放出制御錠剤”、および米国特許第５００７７９０に見られる製剤、に記載されている。
【０１７６】
いくつかは上述した数多くの特許および特許出願は、徐放性を提供するために用いることができる徐放性組成物を説明している。徐放性組成物を記述する典型的な特許および特許出願には、米国特許第７４３８９２７  胃に保持されるガバペンチン投与量を用いた治療法、米国特許第７４１３７５  １胃に保持されるロサルタン投与量用いた治療法、米国特許第７４０５２３８  胃への薬剤投与が促進されたfed modeの薬理学的誘導、米国特許第６７２３３４０  胃内保持型錠剤のための最適なポリマー混合物、米国特許第６６８２７５９  即放性および徐放性薬剤の両方を送達する経口剤形の製造、米国特許第６６３５２８０  Fed Mode時の胃内における薬剤放出期間の延長、米国特許第６４８８９６２  膨潤性の放出制御経口製剤の胃貯留を高めるための錠剤形状、米国特許第６４５１８０８  ５−ＨＴ３受容体拮抗剤とメトホルミンの催吐作用の阻害、米国特許第６３４０４７５  Fed Mode時の胃内における薬剤放出期間の延長、米国特許第５９７２３８９  難溶性薬物及び不溶物の放出制御のための胃貯留型、経口薬の剤形、米国特許第５５８２８３７  アルキル置換セルロース系徐放性経口薬の剤形、米国特許第５００７７９０  徐放性経口薬の剤形（上記）、および公開出願番号２００９００２８９４１  拍動胃貯留型剤形、２００７０１８４１０４  胃貯留型ガバペンチン投与形態及びその利用法、２００６０１５９７４３  胃貯留型ガバペンチンによる非侵害受容性疼痛症状の治療法、２００５００１３８６３  改良された異なる薬剤からなる二つの製剤、２００３０１４７９５２  即放性および徐放性薬剤の両方を提供する経口剤形の製造、２００３０１０４０６２  ゼロ次薬剤放出のためのコア−シェル剤形、２００３０１０４０５３  胃貯留型錠剤のために最適化されたポリマー混合物、２００３００４４４６６  胃への薬剤投与が促進されたfed modeの薬理学的誘導、２００３００３９６８８  fed mode時の胃内における薬剤放出期間の延長、及び２００２００５１８２０fed mode時の胃内における薬剤放出期間の延長が含まれる。
【０１７７】
徐放性剤形の調製に有用な水膨潤性ポリマーは、非毒性であり、水、つまり胃液に接触するまで容積的に制限なく膨張するポリマーを含む。本記述に適合するポリマーの例は、これに限定されないが、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及び微結晶セルロースなどのセルロースポリマーおよびそれらの誘導体、多糖類及びこれらの誘導体、アルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸共重合体、ポリ（ビニルピロリドン）、澱粉及び澱粉系ポリマー、マルトデキストリン、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタン、ヒドロゲル、架橋ポリアクリル酸及びその誘導体が含まれる。さらに、上記のポリマーのブロック共重合体及びグラフトポリマーを含む共重合体がある。共重合体の具体例としては、PLURONIC（登録商標）及び TECTONICS（登録商標）が挙げられ、これらは、BASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Mich., USAから入手可能な、ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキシドブロック共重合体である。さらなる例は、加水分解澱粉ポリアクリロニトリルのグラフト共重合体が挙げられ、これは、一般的に”Super Slurper”として知られ、Illinois Corn Growers Association, Bloomington, HL, USAから入手可能である。
【０１７８】
用語”セルロース”は、無水グルコースの直鎖状のポリマーを示すために用いている。セルロース系ポリマーの例は、最終的に想定通りに遅れて消化管で溶解される、アルキル置換セルロース系ポリマーである。アルキル置換セルロース誘導体の種類には、１−３個の各炭素原子のアルキル基で置換されたものが含まれる。その粘度については、アルキル置換セルロースのある種類には、その粘度が、２５℃、２％水溶液において約３−約１１０，０００センチポイズの範囲内にあるものが含まれる。別の種類は、その粘度が、２５℃、１％水溶液において約１，０００−約５，０００センチポイズまでの範囲内にある。アルキル置換セルロースの種類には、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。ヒドロキシセルロースの具体例としては、Aqualon Company, Wilmington, Del., USA yから入手可能なNATRASOL（登録商標）250HX及び250HHX NF（国民医薬品集）、Dow
Chemical Company (http://www.dow.com/dowexcipients/products/index.htm)よりMethocel K類を含む”メトセル（Methocel）”類からなるヒドロキシプロピルメチルセルロース、Degussaよりポリ（メタ）アクリル酸のEudragitシリーズが含まれる。
【０１７９】
本明細書に開示される、製剤に用いることができるポリアルキレンオキシドのいくつかの例には、ポリ（エチレンオキシド）、及びポリ（プロピレンオキシド）が含まれる。ポリ（エチレンオキシド）は、非置換エチレンオキシドの直鎖状のポリマーである。粘度平均分子量約２００，０００以上を有するポリ（エチレンオキシド）ポリマーを使用することができる。市販されているポリ（エチレンオキシド）の例としては：POLYOX（登録商標） NF、WSR凝集剤グレード、分子量５００万  POLYOX （登録商標）  ＷＳＲ３０１グレード、分子量４００万  POLYOX （登録商標）  ＷＳＲ３０３グレード、分子量７００万  POLYOX （登録商標）  ＷＳＲＮ−６０Ｋグレード、分子量２００万が含まれ、それぞれ、Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc. of Danbury, Conn.,
USAの製品である。
【０１８０】
医薬組成物に関係するの特定の要件に応じて、コーティングは、従来公知のものから選択することができる。透過性、部分的に（半透過性）、または不浸透性であるコーティングを採用できる。そのようなコーティングは、完全なコーティングまたは開口部（穴）を備えたコーティングであってもよい。コーティングはまた、さまざまな環境における溶解性や透水性を含む、透過性以外の特性もまた選択できる。
【０１８１】
胃酸のような、酸性媒体中で不溶性のコーティングの例は、制限されないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸メリト酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースエーテル、フタル酸ポリ酢酸ビニルは、スチレンとマレイン酸の共重合体のポリエステル、ビニルエーテルとマレイン酸の共重合体のポリエステル、酢酸ビニルとクロトン酸の共重合体、メタクリル酸とエチルアクリル酸塩の共重合体、メタクリル酸およびメタクリル酸塩の共重合体、例えば、EUDRAGRIT（登録商標）L100、 EUDRAGRIT（登録商標）L100-55、EUDRAGRIT（登録商標）L30D-55, EUDRAGRIT（登録商標）S100またはそれらの組み合わせなどの高分子が含まれる。
【０１８２】
ｐＨに関係なく不溶性である（不溶性ポリマー）コーティングの例には、限定されないが、
エチルセルロース、メタクリル酸塩／トリメチル−アンモニオエチルメタクリレートの共重合体（例えば、EUDRAGRIT（登録商標） RL PO、EUDRAGRIT（登録商標）RL 100、 EUDRAGRIT（登録商標）RL30D、EUDRAGRIT（登録商標）RS PO、EUDRAGRIT（登録商標）RS 100、EUDRAGRIT（登録商標）RS30Dまたはそれらの組み合わせ）、メタクリル酸塩の中性ポリマー（例えば、EUDRAGRIT（登録商標）NE 30 D、EUDRAGRIT（登録商標）NE 40 D）またはそれらの組み合わせからなるコーティングが含まれる。
【０１８３】
限られた溶解性を持つコーティング（難溶性コーティング）の例には、などの水溶性ポリマーと上記に列挙した不溶性ポリマーと、溶解性ポリマーの組み合わせから形成されたコーティングが含まれる。例えば、例えば、エチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、又はポリビニルピロリドンの組み合わせ、、メタクリル酸／トリメチルアンモニオエチルメタクリレート共重合体（例えば、EUDRAGRIT（登録商標）RL PO、EUDRAGRIT（登録商標）RL 100、EUDRAGRIT（登録商標）RL30D、EUDRAGRIT（登録商標）RS PO、EUDRAGRIT（登録商標）RS 100、EUDRAGRIT（登録商標）RS30Dまたはそれらの組み合わせ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはメチルセルロースとの組み合わせ、中性のメタクリル酸ポリマー（例えば、EUDRAGRIT（登録商標）NE 30 D、EUDRAGRIT（登録商標）NE 40 D）とヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース又はポリビニルピロリドンの組み合わせから形成されるコーティングが含まれる。
【０１８４】
コーティングは、必要に応じて、コーティングで従来使用される他の賦形剤を含み、これらに限定されないが、例えば、タルク、乳糖、多糖類などの充填材、例えば、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アジピン酸、ココナッツ油、オレイン酸等の可塑剤、例えば、二酸化チタン、レーキ、顔料などの着色剤、酸化防止剤および他の賦形剤が挙げられる。放出速度は、追加のポリマー（”修飾子”）を含むことによって変更することができる。これらはまた、浸食の速度を減らすため錠剤を強化できる。これらはまた、薬剤の最初の水和時における、”
バースト（burst）”による薬剤の不必要な初期放出を防ぐことができます。例えば、以下の例１２の製剤＃２は、修飾剤としてＥｔｈｏｃｅｌ、及び例１２の製剤＃３は、修飾剤として部分的にアルファ化された澱粉が含まれる。この澱粉は、錠剤の特性を改善するために積極的にメトセルと相互作用しうる。
多数の修飾ポリマーが、当業者に知られており、賦形剤の割合を置き換えることができる。さらに、各種の充填剤及び／又は結合剤を使用することができる。例えば、以下の例１２の製剤＃１は、乾燥圧縮に優れた特性を有する微粉砕微結晶セルロース（ＭＣＣ）が含まれる。選択されるＭＣＣグレードの圧縮性インデックスは、Methocel K4Mのそれと非常によく似ている。以下の例１２の製剤＃２と＃４はまた、溶解性のある乳糖を含み、薬剤と共に錠剤から浸出し、錠剤に水が浸透するのを助けることができるが、薬剤が期待されるより迅速に放出されてしまうことがある。当業者は、リン酸カルシウム脱水または硫酸カルシウムなどの不溶性充填剤を含む、他の多くの種類の賦形剤が利用できることを理解するであろう。不溶性充填剤は、一般的に薬物の放出が遅くなる。
【０１８５】
本明細書に記載された経口剤形は、供給モード(fed mode)または空腹時モード(fasting mode)のいずれかである対象に投与したときに有用性が認められる。供給モード(fed mode)は、食後とも呼ばれる。食物を与えられていないモード(unfed mode)とは対照的供給モード(fed mode)では、粒子状物質は、胃における収縮の様々な状態を受けて、胃内により長く保持される。供給モード(fed mode)で生じる幽門開口部の狭窄は、より小さな製剤を長期間保持することによって胃貯留を促進するさらなる手段として機能する。
【０１８６】
供給モード(fed mode)は、通常の食品の摂取によって誘導されるだけでなく、食事のそれ同じまたは似た効果を持っている薬理学的薬剤の投与により薬理学的に誘導することもできる。これらの供給モード誘導剤は別々に投与してもよく、または製剤中に分散された試薬として、又は外側の即放性コーティング中に含まれていても良く、異なる製剤として投与されても良い。薬理学的供給モードの誘導剤の例としては、米国特許第７４０５２３８号”胃への薬剤投与が向上されたFed Modeの薬理学的誘導”に開示されている。
【０１８７】
即放性または徐放性経口医薬組成物中に存在しうる本明細書に記載された化合物または組成物の量は、剤形に応じて、投与量約０．１から約９９重量％まで幅がある。このように、ある実施形態では、組成物は、重量％で、０．００１％未満、０．００１％−０．０１％、０．０１％−０．１％、０．１−１％、１％−３％、３％−５％、５％−１０％、１０％−１５％、１５％−２５％、２５％−５０％、５０％−７５％であってもよく、ある態様では７５％を超える。例えば、ＭＣＤ−３８６を含む錠剤のある実施形態では、賦形剤７５０−１０００ミリグラム中に、ＭＣＤ−３８６を０．０１−２０ｍｇ含むことができる。
【０１８８】
上記の賦形剤および担体に加え、当業者に公知の薬学的に許容される賦形剤および担体をを、本開示に従う組成物の調製に利用できる。このような賦形剤および担体は、例えば、” Remington's Pharmaceutical Sciences”Mack Pub. Co., New Jersey (1991)、および他の関連するテキストに記載されている。
【０１８９】
２．経皮および経粘膜投与形態
本明細書で述べたように、本明細書に開示の組成物は、ヒト患者などの対象内で代謝されることがあるので、薬剤の送達のための経皮または経粘膜経路は、ヒト患者に本明細書に記載される組成物を即放性又は徐放性の形態で与えるための有利な能力を与えることができる。実際、以下の例１０に述べたように、ラットにおける一例では、経口投与の約１／３は、イオントフォレーシス（イオン導入）パッチを介して送達でき、経口送達として、ＭＣＤ−３８６のほぼ同じ血中濃度を達成することが認められた。
【０１９０】
剤形の種類は、即放又は徐放の形態で経皮送達を与えるのに適しており、限定されないが、ローション、クリーム、軟膏、経皮パッチ、イオン導入経皮パッチが含まれる。剤形は、本明細書に記載された組成物を経粘膜経路（例えば、鼻、経口、直腸、等膣）を経由して送達することを意図する場合、剤形は、ローション、ジェル、クリーム、軟膏、坐剤、ペッサリー、鼻投与用のミストであってもよい。上記のように本明細書に記載された組成物の送達に適した薬剤の送達のための経皮または経粘膜系の種類は、例えば、米国特許第５７８５９９１、４７６４３８１、４９５６１７１、４８６３９７０、５４５３２７９、４８８３６６０、５７１９１９７、及び欧州特許出願番号０２７１９８３、０２６７６１７、０２６１４２９、及び０５２６５６１に記載されている。
【０１９１】
本明細書に記載された組成物の送達に適したローション、ゲル、軟膏、クリームは、さまざまな成分から処方され得る。ローションとジェルのいくつかの例は、米国特許第５９３９４２７、５６７０５４７、および５７２１２７５に記載されている。米国特許番号７４０４９６５は、クリーム、ローション、スプレー、軟膏、ゲル、エアゾール、錠剤、坐薬、または薬剤の経皮または経粘膜投与用のパッチデバイスを説明している。
【０１９２】
ローションまたはゲルが、徐放性を与える水を基礎とする組成物である場合、一般的にゲル化剤および水を含み、組成物は、必要に応じて、ポリオール（例えばグリセリンやプロピレングリコールなど）、ＥＤＴＡ等のキレート剤あるいは金属イオン封鎖剤、酸化防止剤、防腐剤、界面活性剤、及びとタンパク質材料を含有することができる。
【０１９３】
適切な水溶性ゲル化／粘度増強剤は、限定されないが、ポリアクリレートポリマーなどの酸性カルボキシポリマーが挙げられる。ある実施形態では、ポリアクリレートポリマーは、such as CARBOPOL（登録商標）940、CARBOPOL（登録商標）934、及びCARBOPOL（登録商標）941 などのCARBOPOL（登録商標）ポリマー（B.F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohioより入手可能）である。CARBOPOL（登録商標）940のようなゲル化剤は、通常、製剤又はビヒクルの約０．２から約０．５重量％で用いられるが、他の％でも適することがある。
【０１９４】
ポリオール（例えばグリセリンやプロピレングリコールなどのポリヒドロキシ化合物）は、所望の種々の特性を与えるために組成物に組み込むことができる。ポリオールは、製剤を安定化し、且つ組成物皮膚の刺激を避けるための保湿剤として機能し、特に組成物を反復塗布するときに必要となる場合がある。
【０１９５】
好適な酸化防止剤には、ＢＨＴと関連化合物が含まれる。
【０１９６】
本明細書に記載された組成物及び剤形への使用に適した微生物の増殖を遅らせるための防腐剤は、例えば、ソルビン酸、およびイミダゾリジニルウレアが挙げられるが、他に多数利用できる。
【０１９７】
適当な界面活性剤は、薬学的に許容される非イオン性、アニオン性およびカチオン性化合物から選択することができる。好適な界面活性剤は、限定されないが、オクトキシノール−９（ポリエチレングリコールモノ［Ｐ−（１、１，３，３−テトラメチルブチル）フェニル］エーテル）、レシチン；モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタンモノエステル；ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸から調製されるポリソルベート；ポリソルベート２０、モノキシノールなどのポリエチレングリコールのモノニルフェニルエーテル；ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリオキシエチレンモノオレアートなどのポリオキシエチレンモノエステル；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム。
【０１９８】
組成物中にタンパク質の材料を採用することが望ましい場合、適切なタンパク質は、コラーゲン、エラスチンなどが含まれる場合がありる。
【０１９９】
ａ．経皮パッチ
経皮吸収型のパッチは、以下に詳述するが、本明細書に記載した化合物および組成物の制御された送達を提供するさらなる利点を有している。長期に亘り及び短期間に薬剤を放出する経皮パッチの能力があるため、このようなパッチは、本明細書に記載の化合物および組成物の送達するための適切な手段を与える。パッチはまた、対象が認知障害を有し、そのために丸剤など上述の薬剤の他の形態を摂取し忘れたり、薬剤の摂取が多すぎたり少なすぎたりしてしまう現実の危険があり得るので特に望ましい。現在、経皮パッチのデザインには二つ普及しているタイプがあり、即時かつ持続的な放出のためにいずれも用いることができる。一つ目の設計は、基盤表面が薬剤透過性を有するリザーバー内に薬剤が含まれているリザーバータイプである。二つ目は、マトリクスタイプであり、皮膚に貼付くポリマー層中に薬剤が分散されたものである。両方のデザインは、通常、バッキング層と内側の剥離ライナー層を、使用前に除去する。必要に応じて、
パッチによる送達の制御は、ムスカリン作動薬の送達を制御することにより、及び／又は拮抗剤非存在下で生じるムスカリン作動性副作用を減少又は除去できるムスカリン拮抗薬の同時送達を制御することにより、本明細書で考察するコリン作動性副作用を制御／改善することができる。
【０２００】
本明細書に記載の組成物の送達に適合する経皮吸収型のパッチには、これらに限定されないが、前記特許および特許出願に記載されたものが含まれる。このような経皮パッチは、限定されないが、米国特許第４６６８２３２に記載される、水膨潤性マトリックスからなるリザーバー層を持つパッチ；米国特許第５２３０８９８に記載される、水不溶性物質からなる経皮パッチであり、水溶性／水膨潤性ポリマー中の薬剤粒子と、皮膚からマトリクスへ水蒸気の透過量を制御する基層を含むもの；米国特許第５９８９５８６に記載される、薬剤の徐放のための二相薬物含有マトリックスを含む経皮パッチ；ＷＯ００／４７２０８に記載される、特定のアルキルアクリレートと親水性モノマーとアルコールを含有するマトリックス、浸透促進剤、水、およびて薬剤からなる粘着層を有する経皮パッチがある。送達に適用できる他の経皮パッチには、ＷＯ９８２５５９２に記載される、活性剤の放出を制御する粘着剤が用いられた三層パッチ；米国特許第５９５８４４６に記載された、溶解度ベースの薬物送達系として機能するアクリルポリマー／ポリシロキサンのパッチが含まれる。
【０２０１】
経皮吸収型のパッチは、通常、皮膚を通過するに薬剤を支援するために一つ以上の皮膚浸透促進剤を採用している。皮膚浸透促進剤は様々な分野に記載されている。例えば、米国特許番号７４２５３４０、５４１１７４０、５５００２２２、５６１４２１１、５７３６５７７、５８３４０１０、６５５５１２９、及び５７４７０６５を参照。皮膚浸透促進剤の例としては、これに限定されないが、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の薬物の溶解性を向上させることができる多価アルコール類；オリーブオイル、スクワレン、ラノリンなどの油脂類；セチルエーテル、オレイルエーテルなどの脂肪エーテル；ミリスチン酸イソプロピルなどの薬剤の拡散性を向上させる脂肪酸エステル；水分を保持するケラチンの能力に影響を与える尿素、アラントインなどの尿素誘導体；ジメチルデシル−ホスホキシド、メチルオクチル−スルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリジン、イソソルビトール、ジメチル−アセトニｔド、ジメチルスルホキディソ、デシルメチル−スルホキシド、及びジメチルホルムアルエヒドなどのケラチン透過性に影響を与える極性溶媒；ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透を補助するアミノ酸、；毛包開口剤であるニコチン酸ベンジル；ラウリル硫酸塩などの皮膚表面の状態及び投与した薬剤を変える高分子量の脂肪族界面活性剤が挙げられる。多の薬剤として、オレイン酸、リノレン酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチレートヒドロキシトルエン、トコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルリノレート、ピロピルオレエート、及びイソプロピルパルミテートが含まれる。
【０２０２】
皮膚浸透促進剤の使用を避けるために、パッチなどの経皮送達製剤は、パッチまたは組成物を用いて対象の皮膚に親水性マイクロチャネルを生成する装置の使用と併せて適用されることがある。例えば、米国特許番号７４１５３０６及び６１４８２３２を参照。そのような装置が採用されている場合には、経皮パッチと他の配合物は、皮膚浸透促進剤を使用する必要性を回避または制限することがありうる。さらに、皮膚に親水性マイクロチャネルを生成する装置は、以下に説明されているイオントフォレーシス（イオン導入）パッチの使用と互換性があります。例えば、米国特許第７４１５３０６を参照。
【０２０３】
ｂ．経皮イオン導入装置
また、薬物送達における電子輸送と呼ばれるイオントフォレーシスの使用は、よく知られている。イオントフォレーシス（イオン導入）は、電流を生成する電場の印加により、無傷の皮膚を介してイオン化した物質（例えば薬剤）を送達する方法である。一般的に、本明細書に記載されるイオントフォレーシス薬剤送達デバイスは、電流生成のための電力源と、皮膚や被検者の皮膚に付着したときに発生した電流を皮膚に通過させる二つの電極コンパートメントからなる。電流の存在下では、内容皮膚への薬剤送達が増強される。イオントフォレーシス薬物送達において、経皮送達の速度は、電極のコンパートメントの容量の選択、パッチの表面積の選択を含むパッチデザインの選択、及び生成される電流の強さにより制御される。薬剤の送達の速度は、電流に比例し、送達される薬剤量は、電流及び電流の持続時間によって決められるので、電流を調製することにより薬剤の送達を便利に制御できる。
【０２０４】
一定速度に制御され及び／又は持続した送達は、本明細書に記載される化合物および組成物を颯太鬱する方法として有用である。上記のパッチと同様に、対象が認知障害を有し、そのために丸剤など上述の薬剤の他の形態を摂取し忘れたり、薬剤の摂取が多すぎたり少なすぎたりしてしまう現実の危険があり得るので、望ましい。イオントフォレーシスによる送達は、血漿濃度を比較的一定に確保でき、より重要には、薬理学および毒性作用を適切に制御できる。必要に応じて、イオントフォレーシスを介した送達の制御は、ムスカリン作動薬の送達を制御することにより、及び／又は拮抗剤非存在下で生じるムスカリン作動性副作用を減少又は除去できるムスカリン拮抗薬の同時送達を制御することにより、本明細書で考察するコリン作動性副作用を制御／改善することができる。
【０２０５】
イオントフォレーシス装置は、多数の米国特許に記載されている。例えば、以下の米国特許番号３９９１７５５、４１４１３５９、４２５０８７８、４３９５５４５、４７４４７８７、４７４７８１９、４９２７４０８、５０８０６４６、５０８４００６、５１２５８９４、５１３５４７７、５、１３５４８０、５１４７２９６、５１４７２９７、５１５８５３７、５１６２０４２、５１６２０４３、５１６７６１６、５１６９３８２、５１６９３８３、および５４１５６２８が含まれる。
【０２０６】
一般的に、イオン導入装置には、少なくとも二つの電極が用いられる。これらの両電極は、対象の皮膚の一部と密接に電気接触するように配置される。一方の電極は、アクティブまたはドナー電極と呼ばれるが、薬剤、薬剤前駆体または他の物質が、イオントフォレーシスおよび／または電流によって誘導される薬液のバルクフローによって患者の体へ送達される電極である。薬剤が陽イオンの形態の場合は、アクティブ電極は陽極（アノード）であり、陰イオンの形態の場合は、陰極（カソード）である。他方の電極は、カウンタまたはリターンまたは不関電極と呼ばれるが、対象の体を通して電気回路を閉じるために提供される。電極が接触する患者の皮膚と組み合わせて、回路は、バッテリーなどの電気エネルギーの源へ電極を接続して完成する。
【０２０７】
電極は、不活性材料及び犠牲材料の両方を含む種々の導電性材料から任意のもので構成できる。
【０２０８】
不活性導電性材料は、導電性材料であって、イオン導入装置に用いられる場合、それ自体は電気化学反応に加わらない。このように、不活性物質は、電流を送るために浸食されたり枯渇することなく、水の還元または酸化のいずれかにより生成するヒドロニウムまたはヒドロキシルイオンを介して電流を流します。不活性導電性材料は一般的に、例えば、ステンレス鋼、白金、金、及びカーボンまたはグラファイトを含む。
【０２０９】
また、電極は、犠牲導電性材料を含んでもよい。ここに記載さイオン導入装置に電極として使用したとき、材料が、その酸化還元に起因して侵食または消耗する場合、材料が犠牲になったと考えられる。イオン導入装置で使用される材料および製剤は、銀電極を、塩化物イオンを含む製剤と共に用いる場合など、特定の電気化学反応を行う場合、このような浸食や枯渇が発生する。このような状況では、電流の伝導体は、水の電気分解を引き起こさないが、それ自体が酸化または還元される。
【０２１０】
一般に、陽極において、犠牲材料は、銀、亜鉛、銅などの酸化金属を含む。不活性な材料を介して電気化学的に生成された水酸基及びヒドロニウムイオンとは対照的に、犠牲材料から電気化学的に生成されるイオンは、金属の酸化に起因する金属陽イオンを含んでいる。金属／金属塩の陽極を用いることもできる。このような場合、金属は金属イオンに酸化され、その後不溶性の塩として析出される。
【０２１１】
陰極においては、電流伝導体は、提供される適切な電解質製剤から与えられる導電性材料で構成されることがある。例えば、陰極の電流伝導体は、金属／金属塩の材料から構成されることがある。好ましい陰極材料は、銀／銀塩材料である。このような実施形態では、金属ハロゲン化物塩は、好ましくは、電解質として用いられる。この場合、デバイスは、金属が還元されるように、電極からハロゲン化物イオンが電気化学的に生成される。また、製剤に伴う銀イオンは、銀金属に還元され、電極の上に（プレート）堆積する。他の実施形態では、陰極材料は、インターカレーション材料、アマルガム、または他の材料であってもよく、これらは、水の還元電位以下で、溶液からナトリウムなどの電解質の陽イオンを取ることができる。さらに、適当な電解質溶液から金属が堆積されてもよいその他の材料を利用できる。従って、銀、銅、亜鉛、及びニッケルなどの金属、及びカーボンなどの他の材料は、電解液リザーバー内の溶液中に硝酸銀や硫酸亜鉛などの適切な金属塩が存在する場合に用いることができる。このような材料は、使用中に増加した抵抗率により金属板として形成されることがあるが、使用時は陰極の電流伝導体はこれらを浸食したり枯渇したりしない。従って、それらは、この文脈において厳密には“犠牲”ではない。それにもかかわらず、用語犠牲は、イオントフォレーシス中に物理的および／または化学的変化を受ける物質を含むことを意図する、このような材料を包含している。
【０２１２】
電流伝導体は、板、箔層、スクリーン、ワイヤー、または導電性マトリックスに埋め込まれた導電性粒子の分散液の形態として、当該分野で公知の任意の形態を取ることができる。
【０２１３】
イオントフォレーシス装置には、薬剤または試薬のリザーバー又は患者へイオン導入的に送達又は導入するための供給源が含まれる。このような薬剤リザーバーは、固定された又は再生可能な一以上の薬剤を提供するために、イオントフォレーシス装置の陽極または陰極に電気的に接続される。ＭＣＤ−３８６、上記の他のオキサジアゾール及びチアジアゾールの場合には、積極的に生理的ｐＨで充電され、薬剤リザーバーは、陽極に接続される。
【０２１４】
多様なイオン導入パッチのデザインには、本明細書中に記載の組成物を送達するために用いる事ができる。例えば、イオン導入薬剤送達デバイスは、ドナーと対向電極アセンブリが複数の積層構造を持っている。これらのデバイスでは、ドナーと対向電極アセンブリは、通常、ポリマーマトリックスの複数の層でそれぞれ形成される。例えば、米国特許第４７３１０４９は、親水性ポリマー系の電解質リザーバーと薬剤リザーバーの層、皮膚接触ハイドロゲル層、および必要に応じて１つ以上の半透膜層を有するドナー電極アセンブリを開示している。米国特許第４４７４５７０は、イオン導入装置が開示され、電極アセンブリが、導電性樹脂フィルムの電極層、親水性ゲルの貯留層、およびアルミ箔の導体層と絶縁バッキング層を含んでいる。米国特許番号７０３１７６８は、システムの電源と制御の唯一の源として、ガルバニ電池を備えた、平面使い捨ての経皮イオントフォレーシス送達システムが開示され、ガルバニ電池は、予測投与量にするためのロット試験されたクーロン定格容量を備えている。
【０２１５】
イオン導入送達デバイスの薬剤と電解質リザーバー層は、例えば親水性ポリマーから形成され、例えば、米国特許番号４４７４５７０、４３８３５２９と４７６４１６４に記載されている。水は、多くの薬剤の塩をイオン化しする好ましい溶媒であるので、親水性ポリマーが望ましく、ドナーの電極における薬剤リザーバーと、対極における電解液のリザーバーの成分である親水性ポリマーは、表皮水分喪失や汗を介して皮膚から、または口腔粘膜の場合には唾液の吸収により粘膜から、水を吸収することによって、身体に装着しながらその場で水和できることから、親水性ポリマーが適切である可能性がある。一度水和されると、デバイスは、体にイオン化された薬剤を送達し始める。これは、薬剤リザーバーを乾いた状態で製造できるので、デバイスにより長い貯蔵寿命を与えることができる。ハイドロゲルは、その高い平衡含水率とすぐに水を吸収する能力が一部理由となり、イオン導入デリバリーデバイスにおける薬剤リザーバーマトリクス及び電解質リザーバーマトリックスとして用いられている。さらに、ハイドロゲルは、皮膚及び粘膜とも良好な生体適合性を持つ傾向にある。
【０２１６】
電解質リザーバーは、電流伝導体とともに電気通信に配置される。電気通信は、電流伝導体からの電子が、電流の印加により電極リザーバーでイオンに変換されることが必要である。このような電気通信は、イオン導入装置の構造体に用いられる任意のべての介在物質により、過度に妨げられていないことが好ましい。言い換えると、インタフェースの抵抗率は、低いことが好ましい。
【０２１７】
電解質リザーバーは、少なくとも１つの電解質、すなわち、電流伝導体に向かって又は離れて電流を導通するために機能するイオン性またはイオン性成分を含有する。一般的に、電解液は、目的の用途に応じて選択され、一以上の可動イオンからなる。適切な電解質の例としては、塩の水溶液を含む。ある電解質は、１モル／リットル（＜１Ｍ）の濃度またはほぼ生理学的濃度を有する、ＮａＣｌの水溶液である。他の電解質は、生理的イオンの塩が含まれ、これらに限定されないが、カリウム、塩化物、及びリン酸塩が含まれる。塩及びその濃度は、特定の用途に望ましいものを選択できる。
【０２１８】
その他の化学種は、電解質リザーバーに含めるために当業者により選択されることがある。このような他のリザーバーの種には、これらに限定されないが、キレート化剤（例えば、クエン酸イオン、ＥＤＴＡ）、界面活性剤（例えば、非イオン性、カチオン性、または陰イオン性）、緩衝液、イオン性賦形剤、浸透圧調整剤（例えば、ポリエチレングリコール、糖）、イオン性抗生物質、浸透促進剤（例えば、アルカノール）、安定剤、酵素阻害剤、防腐剤、増粘剤（例えば、アクリル酸、セルロース樹脂、粘土）、などが挙げられる。
【０２１９】
イオン導入パッチは、薬物送達を妨げ、薬剤の分解を引き起こし、または皮膚の炎症を引き起こす、水の電気分解によって生成される水素イオンとヒドロキシイオンの蓄積を妨げる化学物質を含んでも良い。米国特許第４９７３３０３は、ｐＨをバッファリングするため、非動性、不溶性のイオン交換樹脂を含むイオン導入電極が開示されている。
【０２２０】
また、電解質は、電場のない状態でそれ自体は相対的に不動であるが、電場の存在下で可動イオンを送達する機能がある材料を有することができる。後者の場合、電解質は、より適切にイオン源と呼ぶことができる。イオン源の例としては、高分子電解質、イオン交換膜と樹脂、ｐＨの変化に応じてイオンになる非イオン性バッファー、および他の既知のイオン源が含まれる。
【０２２１】
また、電解質リザーバーは、電気化学的に生成されたイオンと可溶性の塩を形成する対イオンが含まれている場合がある。例えば、銀陽極電流伝導体を用いた装置において、適当な対イオンは、酢酸塩または硝酸塩でありうる。このような対イオンは、他の手段が電気化学的に生成したイオンを隔離するために提供されているときに使用できる。
【０２２２】
このように、電解質リザーバーは、電流を通すために、電気化学的に生成されたイオンと同じ電荷の少なくとも一つのイオンを提供し、及び少なくとも１つの反対に帯電したイオンを提供する。
【０２２３】
また、イオントフォレーシスによって送達される本明細書に記載の組成物の流体プロファイルは、薬剤を含むリザーバーに存在する他のイオンを追加又は保持することにより制御できる。このようなイオンは、電流のための薬剤イオンと競合する（競合するイオン）。イオントフォレーシス送達される薬剤のための多様な流体プロファイルを達成するためには、定電流を提供することができるが、これは競合するイオンの濃度に応じて変化させる。
【０２２４】
本明細書に記載のイオン導入装置の実施形態は、電解質リザーバーの上に配置された適切なバッキングフィルムが含まれる。バッキングフィルムは、電流伝導体の汚染や損傷からの保護と、存在する場合は装置の電解質リザーバーを提供する。
【０２２５】
本明細書に記載したイオン導入装置の実施形態は、接着剤によりイオン化した物質のリザーバーの下側に固定される剥離ライナーを含む場合がある。剥離ライナーは、デバイスが使用されていないときに、上皮表面に接触するイオン化した物質のリザーバーの表面を、汚染や損傷から保護する。デバイスが作動可能になると、対象へデバイスを適用するために、剥離ライナーは剥離され、イオン化された物質のリザーバーの上皮接触面を露出させることができる。
【０２２６】
許容されあるいは有利な結果を提供することができるイオントフォレーシス送達のある態様には、米国特許番号６４２５８９２及び７３０２２９３に記載されている。このデバイスは、経皮電子輸送送達デバイスからの複数回、同一の投与量を送達できるパッチシステムを記載している。これらのデバイスは、繰り返し複数回投与するときに、患者ごとに、異なる容量の薬剤又は医薬組成物が必要な場合において、より広い患者集団に対して患者管理を提供できる。簡単に言えば、これらの特許は、一般的にＩｏｎｓｙｓ（登録商標）のシステムのコンポーネントについて説明している。このシステムは、電源と電子機器を含むプラスチックの上部ハウジングと、二つのヒドロゲルリザーバーとポリイソブチレン皮膚接着剤を含む赤色プラスチックの底部ハウジングを備える。一方のハイドロゲルのみが（陽極、投与のボタンの下に配置）、有効成分（Ｉｏｎｓｙｓ（登録商標）システムの場合はフェンタニル）を、非活性成分と共に含んでいる。他のハイドロゲル（陰極）は、薬理学的に不活性な成分のみを含んでいる。底部ハウジングには、皮膚から除去するか廃棄処分時のシステムためのみに用いる赤色のタブがある。シリコーン処理した、透明なプラスチック剥離ライナーは、ヒドロゲルをカバーし、皮膚へ配置する前に除去し廃棄する必要がある。このシステムは、３ボルトのリチウム電池によって電源供給されている。本開示の組成物のイオントフォレーシス送達を提供するために用いることができる、これらの特許に記載されたシステムの適用を、図６に示す。
【０２２７】
パッチとイオン導入装置のさらに一つの利点は、活性成分が皮膚を介して透過されることにあり、患者の消化管を介さないため、活性成分の損失又は崩壊を引き起こす”初回通過代謝（first-pass metabolism）”を回避できる。
【０２２８】
イオン導入機器又はパッチは、作動薬及び拮抗薬両方の送達に使用され、そのとき、作動薬と拮抗薬は、一つのデバイスまたはパッチの中で混合物であってもよく、同じデバイスまたはパッチ内で別々に提供されてもよく、共に一人の患者に適用する２つの別々のデバイスおよび／またはパッチで提供されても良い。
【０２２９】
３．点滴と埋め込み型剤形
その構造や組成によって化合物の放出を制御する薬理学的組成物または製剤の使用に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物の制御された投与は、薬剤を投与する輸液ポンプを使用して達成することができる。輸液ポンプは、外部（移植ではない）又は埋め込み可能な、電気／機械的な輸液ポンプがある。輸液ポンプには、電気／機械式ポンプではなく、埋め込み可能な浸透圧ポンプもある。パッチ及びイオン導入装置のように、輸液ポンプと埋め込み型デバイスは、認知障害があるかもしれない患者が、薬剤を摂取することや、摂取量を覚えておく必要がないという利点を提供できることがある。
【０２３０】
電気／機械的または浸透圧ポンプを用いて、本明細書に記載された組成物を注入する利点の一つは、化合物が、経口送達と比較して（例えば、薬剤が脳脊髄環境に送達されることがある）より局所に投与できることにある。
【０２３１】
用いる輸液ポンプの種類にかかわらず、薬剤の適切な血中濃度を維持するための本明細書に記載した組成物の適当量の投与は、注入パラメーターを変更することにより達成することができる。濃度は、注入ポンプが、注入された医薬組成物に存在する濃度、注入速度、またはその任意の組み合わせを管理して、医薬組成物の存在量（ボリューム）を制限することによって制御することができる。輸液ポンプが、電気／機械的なポンプシステムである場合、送達を制御できるプログラム可能なポンプ機構（および任意の適切なメモリまたはコンピュータに実装された機能）が含まれている場合がある。プログラム可能なポンプは、ポンプ作用の持続時間と速度の両方を制御し、任意の送達プロファイルを提供できる。
【０２３２】
本明細書に開示された化合物および組成物を投与するためのポンプシステムの種類は、適応技術に記載されている。埋め込み型ポンプ、そのうちのいくつかは詰め替え可能である、は、例えば、米国特許第７３５１２３９、７３４７８５４、７３４１、５７７、７０４４９３２、７０４３２９５、４０１３０７４、および４６９２１４７に記載されている。米国特許第６８７３２６８に記載されているシステムなどの外部制御装置によって制御される埋め込み型送達デバイスを用いてもよい。外部ポンプは、米国特許第７３４７８３６と６４７５１８０に例として記載されている。
【０２３３】
”浸透圧ポンプ” または“浸透圧輸液ポンプ”と呼ばれる埋め込み型浸透圧送達デバイス” は、また、本明細書に記載される化合物または組成物の送達に用いることができる。種々のポンプが設計されているが、そのようなデバイスは、通常、リザーバー、拡張可能な浸透圧物質、この場合には化合物または組成物を含む製剤、および少なくとも１つの送達用開口部が含まれる。拡張可能な浸透圧物質及び製剤が異なる材料で形成される場合、拡張可能な浸透圧物質と製剤は、リザーバー内で移動可能なピストンなどの部材で分離できる。浸透圧ポンプに含まれているリザーバーの少なくとも一部は、一般的に半透過性であり、これは、リザーバーから拡張可能な浸透圧物質または製剤を形成する材料の望まない漏出を防止、又は最小限に抑えながら、水がシステムに取り込まれるようにするためである。浸透圧物質は、周辺から取り出した水を浸透圧ポンプへ、リザーバーの半透性部分を介して届け、リザーバーは水を吸収して拡張し、浸透圧ポンプの送達開口部から化合物／組成物が放出される。
【０２３４】
即時または徐放性の送達に適用されうる埋め込み型浸透圧デバイスの種類は、これらに限定されないが、米国特許第５２３４６９３、５２７９６０８、５３３６０５７、５７２８３９６、５９８５３０５、５９９７５２７、５９９７９０２、６，１１３９３８、６１３２４２０、６２１７９０６、６２６１５８４、６２７０７８７、および６２８７２９５に記載されている。
【０２３５】
ある実施形態では、埋め込み型送達デバイスは、拡散によって動作し、また、浸透圧によって動作することもある。そのようなデバイスは、一以上の半透膜（一つ以上の半透膜の内部または外部が追加のコーティングまたは層を有していてもよい）により本明細書中に記載の化合物または組成物を含む組成物を囲み又は分離して、化合物が放出される周囲の環境から隔離している。認知機能を高めるレベルでの徐放性の送達に適用できる埋め込み型分散送達デバイスは、これらに限定されないが、米国特許第６３７５９７８、及び６，００４５８２に記載されている。
【０２３６】
埋め込み型送達デバイス（例えば、埋め込み型輸液ポンプ、浸透圧ポンプ、および拡散デバイス）は、種々の場所に移植できるが、一般的に皮下に移植される。このようなデバイスは、特に浸透圧ポンプ、及び拡散デバイスによって動作するデバイスは、本明細書に記載した組成物の送達のための直腸坐剤、膣ペッサリーとして使用するために適合させることができる。（例えば米国特許第４５７６６０４を参照）。このようなデバイスは、他の部位に移植することができる。例えば、米国特許第６００４５８２は”口腔、眼、鼻、膣、腺、消化管、直腸、子宮頸部、子宮内、動脈、静脈、耳、舌、皮膚、表皮、皮下、インプラント、口腔内、生体接着剤、粘膜および他の同様の環境を含む環境でのデバイスの使用方法”について記載している。米国特許第４５７６６０４は、浸透送達デバイスをう経口的に、また膣のペッサリー、直腸坐剤としても用いることが記載されている。米国特許第６７４０３３３は、徐放性坐剤について記載している。
【０２３７】
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、埋め込み型生分解性または吸収性組成物、及び送達に適応するマトリックスを組み込むことができる。このような組成物に含まれるものとして、米国特許第６４５５５２６に記載される生分解性ポリマー組成物、米国特許第６４９７９０１に記載される吸収性マトリックス、米国特許第５３８４３３３に記載される注射型生分解性マトリックス、米国特許第５１９４１９３に記載されるポリ（ホスホエステル）組成物、米国特許第６０３０６３６に記載される硫酸カルシウム放出制御マトリックスが挙げられる。
【０２３８】
ここに引用した文書は、それぞれその全体が参照することにより本明細書に組み込まれ、特に、これらが開示する組成物及び製剤は上記のように対象への投与に用いられる。
【０２３９】
ＶＩ．患者の検査
上述のように、上記組成物および投与形態は、対象、特にヒトに対して認知増強を提供するために有用である。ＭＣＤ−３８６で観察された患者間のばらつきのため、これは、患者の薬剤代謝能力の効果の少なくとも一部によるものであるが、実際には、最初に患者の薬剤に対する応答を判断する検査が有利である。従って、本明細書に記載された組成物の製剤を処方する前に、血清または血漿濃度を決定するために、対象に最初の用量を与え、あらかじめ定めた時間間隔で続けて投薬する試験を行うことができる。濃度試験に加えて、またはこれに代えて、対象は、患者の薬剤への応答、及び、もしあれば、患者の副作用への耐性を判断するために、実質的に、無、軽度、中程度、又は重度のコリン作動性副作用の発症を観察し、又は観察されてもよい。この方法では、処方する適切な投与量をより正確に決定できる。したがって、本開示の実施形態は、患者に対し、本明細書に記載の組成物を、あらかじめ定めた用量を投与し、あらかじめ定めた時間間隔で対象の血清または血清における前記組成物の濃度を判断する試験を行うこと、及び／又は、患者に対し、あらかじめ定めた用量を投与し、もしあればコリン作動性副作用の程度を判断する試験を行うことを提供することである。いずれか、又は両方の試験は、その対象に適切な用量で処方されるために、対象に用量を処方する前に実施される。また、又はさらに、対象は、再度時間をかけて、投薬後の濃度が変化するかどうか判断することにより、処方の変更の理由とすることができる。
【実施例】
【０２４０】
以下に限定されない実施例は、本願開示の様々な側面又は実施態様を表すためだけに示されるものである。
【０２４１】
以下の略称は、化学用語に関して本開示を通じて用いられるものである。
Boc：N-tert-ブトキシカルボニル
Bn：ベンジル
Bu：ブチル
CbzまたはZ：ベンジルオキシカルボニル
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM：ジクロロメタン
D.I.：脱イオン
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン
DIPEAジイソプロピルエチルアミン
DMAP：N，N−ジメチル−４−アミノピリジン
DMF：N，N−ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
Et：エチル
Et3N：トリエチルアミン
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
Fmoc：フルオレニル−メトキシ−カルボニル
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
IPA：イソプロピルアルコール
K2CO3：炭酸カリウム
KH：水素化カリウム
LiOH：水酸化リチウム
Me：メチル
MeOH：メタノール
mL：ミリリットル
Mmt：ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル
MS（ESI）：エレクトロスプレーイオン化質量分析
MTBE：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Na2CO3：炭酸ナトリウム
NaHCO3：重炭酸ナトリウム
NaH：水素化ナトリウム
NMM：N−メチルモルホリン
NMR：核磁気共鳴
PBS：リン酸緩衝液
Ph：フェニル
r.t.：室温
tBu：ｔｅｒｔ−ブチル
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
THP：テトラヒドロピリミジン
TLC薄層クロマトグラフィー
【０２４２】
例１：３−（１，１−ｄ２−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
【化２９】
2012519704.tif 000031
工程１Ａ：１，１−ｄ２−エチルトシレート（６１）無水ピリジン（８０ｍｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２．０グラム、１１５ミリモル）の混合物を−１１Ｃに冷やし、エチル−１、１−ｄ２−アルコール（ＣＤＮアイソトープ、ポイントクレア、ケベック、カナダ。製品番号Ｄ−６０）と４分かけてゆっくり処理した。温度は−１Ｃまで上昇させた後、徐々に−８℃まで低下した。混合物を０℃以下でさらに４０分間撹拌した。混合物を−５Ｃに冷却し、１０％Ｈ２ＳＯ４の冷やした（０Ｃ）溶液（２５０ｍＬ）で処理した。混合物は３５℃に（発熱）温まり、５Ｃに冷却し３０分間撹拌した。混合物をさらに０Ｃに冷やし、ろ過により集めた固形物を冷やしたD.I.水４０ｍＬで洗浄し、５分間真空乾燥させた。固形物をさらに一晩、室温、高真空下で乾燥させて、６１を１６．１ｇ、白色固体（７４．３％）として得た。
【０２４３】
工程１Ｂ：２，２−ｄ２−プロピオニトリル（６２）ＫＣＮ（１３．４グラム、２０６ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（８８ｍＬ）溶液を、ｄ２−エチルトシレート（１６．１グラム、７９．６ミリモル）で処理し、４時間、９０−１００Ｃで加熱した。反応装置として、蒸留と１５０Ｃに加熱したオイルバスを準備した。生成物を９０−１００Ｃで蒸留して、無色透明の液体２．９ｇを得た。
【化３０】
2012519704.tif 000032
【０２４４】
工程２：２，２−ｄ２−プロピオンアミドオキシム（６３）冷却したヒドロキシルアミン塩酸（２．６９グラム、３８．６７ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２．１４グラム、３９．６８ミリモル）添加した。プロピオニトリル−ｄ２（２．９グラム、５０．８８ミリモル）を加える前に、混合物の温度を０Ｃで１時間維持した。混合物を室温まで加温し、その後５０Ｃで４時間加温した。冷却した混合物を濾過し、蒸発させて、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で粉砕した残渣を得た。集めたろ液は真空に減圧し、６３を１．６ｇ半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚの９１．１（Ｍ＋１）＋。
【化３１】
2012519704.tif 000033
【０２４５】
工程３：３−（１，１−ｄ２−エチル）−５−（１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（６５）６０％ＮａＨ（０．６６グラム、１６．６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素下で撹拌し、ｄ２−プロピオンアミドオキシム６３（１．５グラム、１６．６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で２０分間急速に撹拌した。Ｍｍｔ−ＴＨＰメチルエステル（メチル１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１−４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、６４（２．７５グラム、６．６ミリモル、米国特許番号５，４０３，８４５に従って調製）を添加し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を５０Ｃで１．５時間加熱し、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦの大部分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＤ．Ｉ．水（３０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル（０．１％Ｅｔ３Ｎ）、次いで酢酸エチル：メタノール：Ｅｔ３Ｎ（９０：９：１まで濃度勾配）を用いてシリカゲル２０ｇのクロマトグラフィーにかけた。生成物を高真空下で一夜乾燥させて、白色泡状の１．４６グラム（４８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１．２７（ｓ、３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２６（ｔ，１Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．８３−６．８５（ｄ、２Ｈ）、７．２３−７．４０（ｍ，１２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【化３２】
2012519704.tif 000034
【０２４６】
工程４：３−（２，２−ｄ２−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（６６）Ｍｍｔで保護された中間体６５（１．４グラム、３．０８ミリモル）をジクロロメタン１４ｍｌ中、室温で撹拌し、２Ｍ塩酸（７．３ｍＬ、１５．４ミリモル）のＥｔＯＨ溶液で処理した。得られたオレンジ色の溶液を室温で一晩撹拌した。さらに２Ｍ塩酸のＥｔＯＨ溶液２ｍＬを添加し、溶液を４５Ｃで１時間加温した。混合物を室温に冷却し、約５ｍＬの最終容積となるまで真空下で濃縮した。混合物を約３５−４０℃に加温し、ＭＴＢＥ１１ｍＬでゆっくり処理して沈殿物を形成させた。スラリーを１０℃に冷却し、ろ過して、固形物をＥｔＯＨ：ＭＴＢＥ（１：３）４ｍＬで洗浄した。固形物は、ＥｔＯＨとＭＴＢＥから結晶化させ、高真空下で一晩乾燥させて、６６を０．４２７ｇ、白色から白色様の固形物として得た（６３．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．２１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｂｓ，２Ｈ）
【０２４７】
例２：３−（２，２，３，３，３−ｄ５−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（７０）
【化３３】
2012519704.tif 000035
工程１：２，２，３，３，３−ｄ５−プロピオンアミドオキシム（６８）ナトリウムメトキシド（０．８４グラム、１５．６０ミリモル）を、ヒドロキシルアミン塩酸（１．０８グラム、１５．６０ミリモル）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液の撹拌混合物に室温で加えた。プロピオンニトリル−３，３，３−ｄ３（１．０グラム、１６．６０ミリモル；ＣＤＮ同位元素、ポイントクレア、ケベック州、カナダ、製品番号Ｄ−５３１）を添加する前に、混合物を０．５時間撹拌した。４０−５０℃で６時間温める前に、混合物を一晩室温で撹拌した。冷却した混合物を濾過し、蒸発させて、、蒸発させて、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で粉砕して残渣を得た。集めたろ液を真空下で濃縮して、６８を０．７ｇ、琥珀色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４（Ｍ＋１）＋。
【化３４】
2012519704.tif 000036
【０２４８】
工程２：３−（１，１，２，２，２−ｄ５−エチル）−５−（１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（６９）水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．２４グラム、６．０３ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌し、５ｍＬＴＨＦ中のｄ５−プロピオニトリル６８の溶液で処理した。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ５ｍＬ中のＭｍｔ−ＴＨＰ保護されたメチルエステル（１．０グラム、２．４１ミリモル）の溶液で処理した。混合物をさらに６０℃で２時間撹拌し、さらに加熱して７５℃で加えて２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（０．１％Ｅｔ３Ｎ）、次いで、ＥｔＯＡｃ：メタノール：Ｅｔ３Ｎ（９０：９：１）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、真空乾燥した後、６９の０．５５ｇを、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚの）：δ２．８−２．９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ），３．４−３．６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８３−６．８５（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【化３５】
2012519704.tif 000037
【０２４９】
工程３：３−（１，１，２，２，２−ｄ５−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（７０）Ｍｍｔで保護された中間体６９（０．５３グラム、１．１５ミリモル）をジクロロメタン２０ｍＬ中で撹拌し、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩酸溶液１０ｍＬで処理した。混合物は、時間ＴＬＣ分析により微量の出発物質を確認しながら、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール２ｍＬに溶解した。溶液を１．２５Ｍ塩酸−メタノール１ｍＬで１５分間処理し、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ１ｍＬに溶解し、ＥｔＯＡｃ４ｍＬで処理し、次いでヘキサン１ｍＬで処理した。この混合物を、窒素気流下で、約１／２の容積まで濃縮するまで撹拌した。ろ過により固形物を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。湿った固形物を同じ手順で（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を用いて再結晶化した。生成物をＭｅＯＨに溶解し、活性炭で処理し、５分間加温した。セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃとヘキサンで結晶化し、高真空下で乾燥した後、７０の１０９ミリグラム（４２．８％）を、白色様の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．６−３．８（ｍ，４Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２５０】
例３：３−（ｄ３−メチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（７４）
【化３６】
2012519704.tif 000038
工程１：ｄ３−アセトアミドオキシム（７２）冷却したヒドロキシルアミン塩酸（７．１６グラム、１０３ミリモル）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５．７３グラム、１０６ミリモル）を添加した。アセトニトリル−ｄ３（６．０グラム、１３６ミリモル）を加える前に、混合物を氷冷温度で１時間維持した。混合物を室温に温め、４時間、４０−４３℃で温める前に、一晩撹拌した。冷却した混合物を濾過し、蒸発させて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で粉砕して残渣を得た。回収した抽出物を真空下で濃縮して、７２の１．５ｇを、茶色の残差として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７．９（Ｍ＋１）＋。
【化３７】
2012519704.tif 000039
【０２５１】
工程２：３−（ｄ３−メチル）−５−（１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７３）冷却したＮａＨ（鉱油中６０％、３８２ミリグラム、７．９５ミリモル）のスラリーと乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にアセトアミドオキシム−ｄ３７３（５５８ミリグラム、７．２４ミリモル）を添加した。モレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を加え、混合物を４０分間５Ｏ℃に温めた。ＴＨＦ８ｍＬ中のＭｍｔで保護されたＴＨＰ−メチルエステル（１．０グラム、２．４１ミリモル）を添加し、混合物を３０分間５０℃に加温し、その後室温で一晩撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で冷まし、ＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出した。回収した有機物を食塩水で洗浄し、５０／５０（Ｋ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。蒸発の結果得られた残渣を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のシリカゲル２０ｇにロードした。化合物は、ＤＣＭとＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９５：４：１）で溶出され、７３の６８０ｍｇを、黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８３−７．３９（ｍ，１４Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【化３８】
2012519704.tif 000040
【０２５２】
工程３：３−（ｄ３−メチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（７４）ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＭｍｔ−ＴＨＰ−メチルオキサジアゾール−ｄ３（６５０ミリグラム、１．４７ミリモル）溶液に、で１．２５Ｍ塩酸のＭｅＯＨ溶液１２ｍＬを加えた。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ、９０：９：１）で測定されるようにＭｍｔ保護基を除去する前に、前記溶液を３５−４３℃で４時間加温した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で粉砕した。エタノール及びＭＴＢＥ（２×）から結晶化して、７４の１６０ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０．２（Ｍ＋１）＋，１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２５３】
例４：３−（２，２，２−ｄ３−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１、２，４−オキサジアゾール塩酸塩（７８）。
【化３９】
2012519704.tif 000041
工程１：３，３，３−ｄ３−プロピオアミドオキシム（７６）ナトリウムメトキシド（０．９グラム、１６．６７ミリモル）を、無水メタノール（２０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸（１．１６グラム、１６．６７ミリモル）の撹拌混合物に室温で加えた。プロピオニトリル−３，３，３−ｄ３（１．０３グラム、１７．７４ミリモル）を添加する前に、混合物を０．５時間撹拌した。前記混合物は、４５−５０℃で６時間温める前に、一晩室温で撹拌した。冷却した混合物を濾過し、蒸発させて、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で粉砕して残渣を得た。合わせた濾液を真空下で濃縮し、７６の０．６ｇを琥珀色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２［Ｍ＋１］＋。
【化４０】
2012519704.tif 000042
【０２５４】
工程２：３−（２，２，２−ｄ３−エチル）−５−（１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７７）ＮａＨ（鉱油中６０％、３１０ミリグラム、７．７５ミリモル）を室温で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。プロピオアミドオキシム−３，３，３−ｄ３（５９０ミリグラム、６．４７ミリモル）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、ＮａＨ懸濁液に添加し、混合物を３０分間４５−５０℃に加温した。ＴＨＦ１０ｍｌ中のＭｍｔ保護されたＴＨＰ−メチルエステル（１．３４グラム、３．２３ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時間４５−５０℃で加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で冷まし、酢酸エチル（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去した後、粗生成物を（シリカゲル６０；１％ＴＥＡ−酢酸エチルから、９５：４：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡへ）クロマトグラフィー処理した。生成物の画分を真空下で濃縮して、７７の４９０ｍｇを白色様の泡状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋１］＋１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．８６（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，１２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【化４１】
2012519704.tif 000043
【０２５５】
工程３：３−（２，２，２−ｄ３−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（７８）５ｍＬＤＣＭ中にＭｍｔ−ＴＨＰ−エチルオキサジアゾール−ｄ３（４８０ミリグラム、１．０５ミリモル）の溶液へ、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ塩酸１５ｍＬを添加した。溶液を外気温で一晩撹拌した、次いで４５−５０℃で３時間加温した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、残渣をＭＴＢＥ（２×５ｍＬ）で粉砕した。エタノール（５ｍＬ）中、活性炭（５０ｍｇ）で処理し、次いでエタノール／ＭＴＢＥから結晶化することにより、７８の１８０ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋１）＋，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．５０（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．９０（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
例５：ムスカリンＭ１型及びＭ３型受容体における機能的活性
ムスカリンＭ１及びＭ３受容体における化合物の機能的活性は、Ｂｕｃｋらの方法（ＢＢＲＣ１７３：６６７−６７２（１９９０））を変更して用いて、化合物を、ラットＭ１受容体（Ｍ１−ＣＨＯ：ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１９８４）又はラットＭ３受容体（Ｍ３−ＣＨＯ：ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１９８１）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞とインキュベートして、放射標識されたイノシトールからイノシトールリン酸の産生を測定することにより評価する。Ｍ１−ＣＨＯ細胞とＭ３−ＣＨＯ細胞は、１０．２４％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１．９ｍＭのグルタミン、５１１単位／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンのｍｌ、及び９７．３μｇ／ｍｌのＧ４１８硫酸塩を含むＤＭＥＭ培地中、１０ｃｍプレート（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ０８−７１７−５３）で増殖させ、トリプシン処理後、５０％還元イノシトールを含む血清とＤＭＥＭ中で、９６ウェルマイクロプレート９６ウェルマイクロプレートに３０，０００細胞／ウェルでまき直し、９５％空気／５％ＣＯ２で３６．５℃で２４時間インキュベートした。培地は、２ｍＭグルタミン、１０％ＦＢＳおよび１０μＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］イノシトール（ＰＥ：ｃａｔ＃ＮＥＴ１１４Ａ２５０ＵＣ）を含むイノシトールフリーＤＭＥＭの７０μＬ／ウェルへ変更し、上記のように一晩インキュベートし、１０ｍＭＬｉＣｌ及び２０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳ中の試験化合物の溶液１００μｌを加え、上記の条件で６０分インキュベートを続け、試験化合物を除去して試験を停止させ、４℃の５０ｍＭギ酸水溶液１００μｌで置換した。室温で２０分後、顕微鏡を用いて完全に溶解を確認した後、２０μＬの細胞抽出液を、白色の壁面と透明な底部を有するマイクロプレート（グライナーＴ−３０２６−１９）に移し、８０μＬのＹＳｉ−ＳＰＡビーズ（ＧＥ：ｃａｔ＃ＲＰＮＱ００１３、水中で１２．５ｍｇ／ｍＬ）で前処理し、オービタルシェーカーで１００ｒｐｍ６０分間、次いで最短１２０分間静置させた後、［３Ｈ］イノシトールから［３Ｈ］イノシトールリン酸への変換量をシンチレーションカウンターでカウントした。各化合物の各濃度のカウントは、参照化合物のカルバコールによる最大刺激のカウントのパーセンテージとして表され、カーブフィッティングアルゴリズムを用いてＳｍａｘ（イノシトールからイノシトールリン酸産生の最大刺激）を算出した。表１は、カルバコールの平均Ｓｍａｘに対する各化合物の平均Ｓｍａｘを示す。
【表１】
2012519704.tif 000044
【０２５７】
例６：血液及び脳の濃度（ラット）
Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓフードラット（チャールズリバー：オス、２５０−３５０グラム）に試験化合物のＰＢＳ溶液を強制経口投与した。投与後所望の時に、動物をイソフルランで麻酔し、頚椎脱臼により安楽死させた。血液は心臓穿刺で得て、１５Ｕヘパリンを含む１．５ｍｌのマイクロ遠心チューブに移し、遠心後の血しょうを回収した。脳は、解剖し、重さを量り、直ちに４℃まで冷却し、氷冷した２％ギ酸を５倍量中でパワージェン１２５ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。タンパク質は、血漿と脳ホモジネートから、氷冷した２％ギ酸をそれぞれ２及び５倍量用いて沈殿させ、遠心分離によって精製した。上清は、製造元の指示に従って、３ＫＭＷＣＯスピンカラム（ポールライフサイエンス）を通して限外ろ過した。限外ろ過物中の化合物の濃縮は、島津プロミネンスＬＣ上で１５０×２．１ミリメートルアジレントＣ８逆相カラムを用いた逆相液体クロマトグラフィーで処理することで行い、化合物ＭＩ−５０，３８２についてはアセトニトリルの２％から５０％の勾配と０．１％ギ酸で溶出し、リストされた化合物の残りについては２％アセトニトリル＋０．１％ギ酸の均一流速で溶出した。カラム溶出物中の化合物の濃度は、エレクトロスプレーサンプル注入システムを搭載したアプライドバイオシステムズのＡＰＩ−３２００トリプル四重極質量分析計を用いて測定した。各試験化合物の特徴的な親イオンとプロダクトイオンのカウント数は、標準検量線と比較して濃度の単位に変換した。結果を表２と３に示す。
【表２】
2012519704.tif 000045
【表３】
2012519704.tif 000046
【０２５８】
例７：代謝産物
本願明細書に開示されるオキサジアゾールを、他のオキサジアゾールと同様、代謝産物の生成を確認するために調べた。例６に記載のように、動物に投与し、血液を採取し、血清を調製し、血清タンパク質を沈殿させ、限外ろ過液が調製された。別の実験で、標準代謝ケージを用いて、投与後１６−２４時間のラットから尿を採取した。尿の容器と採取した尿を４℃で維持した。尿は凍結乾燥し、水に戻した。限外ろ過液は、ギ酸を添加して尿試料の終濃度１％とし、０．２μｍのナイロン膜を通して濾過することにより調製した。限外ろ過液をＬＣ−ＭＳ分析に供した。Ｑ３におけるプロダクトイオンを測定する代わりに、化合物の潜在的な代謝物の親イオンを求めるため、液体クロマトグラフのマニュアルＱ１スキャンを実施した。代謝物を特定するための基準は以下の通りであった：（１）イオンは、非投与ラットの血清や尿ではなく、投与したラットの血清や尿に存在すべきであり、（２）イオンは、投与化合物の代謝誘導体（例えば、機能性化学的部分の欠失、ヒドロキシル基またはグルクロン酸部分の追加、など）として確認されるすべきである。上記の基準を満たす化合物が血清中または尿中に検出できなかった場合、代謝物は存在しないと判断した。結果を表４に示す。
【表４】
2012519704.tif 000047
【０２５９】
例８：３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１、２，４−オキサジアゾール塩酸塩（１８）。
【化４２】
2012519704.tif 000048
工程１：メチル３−（ベンジルアミノ）−２−（（ベンジルアミノ）メチル）プロパン二塩酸塩：メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロパノエート１２（２０グラム、０．０７７モル）をクロロホルム（２００ｍＬ）中、０−５度で撹拌した。ベンジルアミン（２１ｍＬ、０．１９３モル）を滴下し、混合物を１５分間０−５℃で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍＬ、０．１５４モル）を滴下し、混合物を室温に温め、２．０時間還流した。混合物を室温まで冷却し、有機層を４×１００ｍＬの水、１×１００ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥させた有機層を蒸発させて残渣を得た。残渣を５０ｍＬのメタノールに溶解し、氷水上で冷却した。冷却した無水塩酸のエタノール溶液２．５５Ｍ（９１ｍＬ、０．２３１モル）を添加した。混合物を濃縮して白色様の固形物を得た。この固形物を６０ｍＬの２−プロパノールと１８０ｍＬの酢酸エチルから再結晶して、二塩酸塩１３を２３．７１グラム、７９．９％の収率で得た。生成物は、ビス−ベンジルジアミンとモノベンジルジアミンの混合ジアミンであることが、質量分析によって示され、ＨＰＬＣにより９０％がビスベンジルジアミン、１０％がモノベンジルジアミンであることが示された。ビス−ベンジルジアミンの分析試料は、順相シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）から入手した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．８０−２．９１（ｍ、５Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、１０Ｈ）
【化４３】
2012519704.tif 000049
【０２６０】
工程２：メチル３−アミノ−２−（アミノメチル）プロパン二塩酸塩：メチル３−（ベンジルアミノ）−２−（（ベンジルアミノ）メチル）プロパン二塩酸塩（１３）（２２グラム、０．０５７モル）を、１９８ｍＬの酢酸、８８ｍＬのメタノール、及び７．０グラムの１０％Ｐｄ／Ｃを含むパールフラスコに加えた。混合物は、３４℃でパールシェーカーで一晩水素化したが、反応はまだ不完全であった。そのため、１．８ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、４０−４５℃で一晩水素化を続けた。反応は完了し、混合物をセライトパッドを通して濾過し、２Ｘ１００ｍＬのメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をさらに１００ｍＬの１：１メタノール：トルエンから濃縮して、残留酢酸を除去した。残渣を無水塩酸のエタノール溶液２．５５Ｍ（６７ｍＬ、０．１７１モル）に溶解した。最後に混合物を１００ｍＬの１：１メタノール：トルエンから濃縮して、白色様の固体を得た。固形物を１１５ｍＬのメタノールと１１５ｍＬの酢酸から再結晶して、２つの回収物からニ塩酸塩８を１０．１９グラム、８．８７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３３（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．２６−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ）。
【化４４】
2012519704.tif 000050
【０２６１】
工程３：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）メチル）プロパン酸（１４）：メチル３−アミノ−２−（アミノメチル）プロパン二塩酸塩（８）（１１グラム、０．０５３６モル）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２３．４グラム、０．１０７モル）とエタノール（１６５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１８グラム、０．２１４モル）の撹拌混合物に室温で加えた。混合物を２．５時間、４０−４５℃に加熱し、その間、質量分析が反応完了を示した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、有機層を３×１００ｍＬの水、１×１００ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物は、蒸発させて油にした。前記油を水浴中、２時間４０-４５℃で真空下で乾燥させ、１４の１８．１３グラムを透明な無色の油状物として、１０１．８％の収率で得た。原料は、精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４３（ｓ，１８Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）。
【化４５】
2012519704.tif 000051
【０２６２】
工程４：プロピオンアミドオキシム（１５）：プロピオニトリル（５ｇ、９０．７８ミリモル）とメタノール（４０ｍＬ）を６４℃で加熱した後、ヒドロキシルアミン（水中、重量基準で５０％のヒドロキシルアミン、４．２８ミリリットル、６９．８３ミリモル）を添加した。混合物を６７℃で４時間還流し、次いで室温で一晩撹拌した。真空下、４０℃で溶媒を蒸発させ、３０ｍＬのメタノールの共沸混合物に続き、高真空下で６時間乾燥し、化合物１５を、ほぼ定量的な収率（６．Ｏｇ、６８．１０ミリモル）で、低融点白色様物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０１（ｔ，３Ｈ），１．９６（ｑ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【化４６】
2012519704.tif 000052
【０２６３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジイルジアルバメート（１６）：ＮａＨ（鉱油中６０％、１．１９グラム、０．０３２２モル）を室温で無水ＴＨＦ（３８ｍＬ）に懸濁した。プロピオナミドオキシム（２．５３グラム、０．０２８７モル）を１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＮａＨ懸濁液に添加し、混合物を３０分間４５−５０℃に温めた。ＴＨＦ１５ｍｌ中のメチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）メチル）プロパン酸（３）（３．８２グラム、０．０１１５モル）を混合物に添加し、反応混合物を４５−５０℃で２．０時間加熱した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）の間で分配した。有機層は２×５０ｍＬの水、１×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥有機物を蒸発して半固体を得た。残渣を３ｍＬ２−プロパノールと１８ｍＬヘキサンから結晶化して、１６の１．５ｇを白色固体として、３５％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３０−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ）。
【化４７】
2012519704.tif 000053
【０２６４】
工程６：３ｍＬのエタノール中の２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（１７）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジイルジカルバメート（４）（１．４グラム、０．００３８モル）、の撹拌混合物に、２．３Ｍ塩酸（１３ｍＬ、０．０３０３モル）のエタノール溶液を室温で添加した。混合物を４０−４５℃で１時間加熱し、その間、質量分析が反応完了を示した。得られたスラリーを室温まで冷却し、１６ｍＬの酢酸エチルを加えた。固形物を濾過し、５ｍＬの１０％エタノール／酢酸エチルと２×５ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、ニ塩酸塩を０．７８グラム、８４．７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）１．３２−１．３６（Ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ）。
【化４８】
2012519704.tif 000054
【０２６５】
工程７：３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１８）：６０ｍＬのエタノール中の２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジアミン二塩酸塩（１７）（５．０グラム、０．０２０６モル）の撹拌混合物に、トリエチルオルトギ酸塩（２４ｍＬ、０．１４４モル）を室温で添加した。混合物を１時間加熱還流し、その間、質量分析が反応完了を示した。混合物を蒸発させ、５０ｍＬのエタノールから濃縮し、過剰なトリエチルオルトギ酸塩を除去した。残渣を２−プロパノール／ＭＴＢＥから２回次いでエタノール／ＭＴＢＥで結晶化して、１８の２．６ｇを白色固体として、収率５８％、ＨＰＬＣ純度９９．８％で得た、。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）１．２０−１．２４（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．９１（ｍ，５Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２６６】
本実施例で調製された化合物の生物学的結果
化合物７０および６６は、ムスカリン受容体の個々のサブタイプを発現する細胞系でのＰＩ代謝回転によって評価されるように、化合物１８と同様の有効性と選択性を有する、機能的にＭ１−サブタイプ選択性ムスカリン作動薬であった。化合物１ｂは、ビトロのムスカリン性アゴニスト活性（表４）は比較的低いにもかかわらず、生体内でムスカリン性アゴニスト活性を示した。
【０２６７】
ラットに経口投与した後の化合物１の血しょう中の濃度に対して、化合物１ｂの血漿濃度はほぼ２．４倍、化合物７０及び６６はほぼ２．２−２．６倍高かった。化合物７０、６６及び１ｂを傾向投与したラットのｊ血漿中にも尿中にも認められなかった。これは、化合物７０、６６、および１ｂの血漿中の濃度が高いのは、これらの化合物の還元体も代謝物もないからであると結論される。化合物７０、６６、および１ｂは経口投与後のラットの脳に到達した。
【０２６８】
化合物７４は、ＰＩの代謝回転による評価によれば、Ｍ１−及びＭ３−サブタイプ両方にほぼ完全な作動薬であった。しかし、それは、Ｍ１サブタイプ選択的ではなかった。これらの点で、本質的に化合物１ａと同様であった。ラットでは、化合物１ａおよび４は、経口投与したところ、大量の唾液の流れが生じ、比較的短命であって、Ｍ１−対Ｍ３サブタイプ選択性の欠如をはっきり示した。作用の持続時間は短かったことから、非常に短い血漿半減期を示唆している。
【０２６９】
これらの結果は、化合物７０および６６が、ヒトにおいてＭ１ムスカリン活性を刺激し、一方でＭ３ムスカリン受容体の刺激による副作用を回避する有用性があることを示唆している。これらの化合物は、認知および記憶を改善し、且つ治療用量で副作用を引き起こす可能性が低いという有用性がある。
【０２７０】
化合物７０及び６６の特徴は、予期されず驚くべきものであった。５つまたは２つの重水素原子を追加すると、水素に関して異なる化学的性質にも関わらず、Ｍ１−サブタイプにおける部分活性も、Ｍ１−対Ｍ３−サブタイプムスカリン受容体の機能的選択性も大きく変化しなかった。より長鎖アルキルに変換するなど、エチル側鎖に行われた実質的にすべての他の小さな変更は、Ｍ１−サブタイプムスカリン受容体での有効性を減少させたことは、注目に値する。エチル側鎖をメチルまたはＤ３−メチルで置き換えると、ムスカリン受容体の内因性の効果が劇的に増加した。しかし、エチル側鎖をメチルまたはＤ３−メチルで置き換えたことにより、Ｍ３−サブタイプに対するＭ１−サブタイプの機能的選択制が劇的に減少したことは、細胞株で実証されただけでなく、生体内における副作用についても認められた。これらの小さな変化により作用の持続時間が劇的に減少した。従って、化合物７０および６６は、潜在的な薬物として有益な特性の組合せである点で特有のものである。
【０２７１】
例９：速報性製剤
ＭＣＤ−３８６の塩酸塩（”ＭＣＤ−３８６塩酸”）を以下の賦形剤で処方し、＃３硬ゼラチンカプセル（５ｍｇ用量）または＃２硬ゼラチンカプセル（０．２ｍｇ用量）で投与した。
【表５】
2012519704.tif 000055
α薬剤中には存在しない。研磨材としてのみ使用。
【０２７２】
単回の５ｍｇカプセル、又は５×０．２ｍｇカプセル（１ｍｇ総用量）を、健康な男性ボランティア被験者へ水１２５ｍｌと共に経口投与した。６名に５ｍｇ用量を投与し、別の６名に１ｍｇ用量を投与した。
【０２７３】
被験者は、特に、唾液分泌亢進、流涙、発汗などのムスカリン性コリン作用に典型的な徴候がないかどうかモニターした。
【０２７４】
静脈血サンプルは、投与後の各被験者より、さまざまな間隔で、生物分析および薬物動態解析用の標準的なチューブへ採取した。一般的な臨床検査の手法を用いて、血液を凝固させ、血清を分離した。血清サンプルは、分析に使用するまで−２０℃で保存した。
【０２７５】
血清中に主にＭＣＤ−３８６のプロトン化された形態として存在するＭＣＤ−３８６塩酸は、次のように臨床血清サンプル中に測定された。血清試料２００μＬは、対象サンプル及びＱＣサンプル用に希釈剤５０．０μＬと混ぜ、標準サンプル用に適切な中間標準溶液５０μＬと混ぜた。常用の内部標準原液２５マイクロリットル（２５．０μＬ）と１０Ｎ水酸化ナトリウム４０．０μＬをサンプルに添加し、ボルテックスで混合した。酢酸エチル３ミリリットル（３．００ｍＬ）を添加し、強いボルテックスに５分かけ、遠心分離した。上部有機層を、清浄なチューブに移し、蒸発乾固させ、試料を希釈液１００μＬ（０．１％ギ酸）で再構成した。この再構成サンプル１０μＬを、WatersAcuityUPLCLCsystem上のPhenomenexSynergy4μPOLAR-RP,75x2.0mm(P/N00C-4336-B0)に注入し、水中０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／０．１％ギ酸の水溶液を１２％から９０％の勾配で用いて溶出した。ＬＣの溶離液を、TurboIonSpray（陽イオン）でSciexAPI4000(AppliedBiosystems)に注入した。監視対象のＭＳ／ＭＳトランジションは、ＭＣＤ−３８６ＨＣＬ用は１８１．１ｍ／ｚから１１１．１ｍ／ｚ、及び内部標準であるＤ５−ＭＣＤ−３８６塩酸用は１８６．１ｍ／ｚから１１１．１ｍ／ｚであった。検量線は、ＭＣＤ−３８６塩酸用では０．１００ｎｇ／ｍＬと５０．０ｎｇ／ｍＬの間で線形であった。定量下限（ＬＬＯＱ）は、血清１ｍＬ当たり０．１００ｎｇＭＣＤ−３８６塩酸だった。ＭＣＤ−３８６塩酸の濃度は、遊離塩基として表現される。
【０２７６】
血清サンプルから代謝物を抽出する生物学的分析方法は、９０％のアセトニトリル４５０ｕＬ＋０．１％ギ酸溶液を５０μｌ血清サンプルへ添加することを伴う。サンプルは、ボルテックスし、４℃で１６０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を、３Ｋ分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）スピンフィルター（Pall,Nanosep、＃82031-346）に移した。サンプルは、４℃で１３０００×ｇで２０分間遠心分離することにより濾過した。ろ液を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために密封した。この分析に使用されるシステムは、島津のプロミネンスのＨＰＬＣシステムであった。サンプルの分離と脱塩は、３５℃に維持したＨＩＬＩＣカラム（PhenomenexLuna,3urn,150x2.0mm）で実施し、９０％アセトニトリル＋３０ｍＭギ酸アンモニウム，ｐＨ３．５／Ｈ２Ｏ＋３０ｍＭギ酸アンモニウム，ｐＨ３．５を１００％−５０％の勾配で用い、０．３ｍＬ／分の流速とした。オートサンプラは、４℃に維持した。すべてのサンプル及び標準サンプルの注入量は４０ｕＬとした。２つの予想される代謝物についてＭＲＭ法が行われた。ターボＶソース（アプライドバイオシステムズ社）を備えたＡＰＩ３２００トリプル四重極質量分析計を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの当業者によって容易に設定される一般的に使用される手順に従って使用した。特徴的な親イオンと遊離塩基の代謝物のプロダクトイオンのカウント数は、標準検量線と比較して濃度の単位に変換した。
【０２７７】
生物学的分析結果は、Win
Nonlinソフトウェアおよび当業者に公知の一般的な薬物動態学的手法を用いて分析した。
【０２７８】
試験の結果を図５に示す。そこに見られるように、１ｍｇ総用量のコホートのいずれの被験者においても、ＭＣＤ−３８６塩酸による観察可能なコリン作動性の副作用がみられなかった。ＭＣＤ−３８６塩酸の５ｍｇ投与コホートにおいては、２名は観察可能な副作用がなく、４名がムスカリン性コリン作動性の活性の兆候が見られた。後者の被験者のうち２名は、軽度の一過性発汗がみられ、短期間内に解消し、２名は、中程度の発汗がみられ、短期間内に解消した。後者の被験者のうち１名は、また軽度の唾液分泌過多がみられた。
【０２７９】
薬物動態解析では、ＭＣＤ−３８６の遊離塩基が製剤から急速に放出され、急速に吸収されたことが示された。Ｔｍａｘは１−１．５時間の間であった。ＭＣＤ−３８６塩酸１ｍｇ投与された６名の血清中Ｃｍａｘは８ｎｇ／ｍＬを超えなかった。ＭＣＤ−３８６塩酸５ｍｇ投与された６名の血清ＣｍａｘはＭＣＤ−３８６の５ｍｇを受信する６人の血清Ｃｍａｘは７．９ｎｇ／ｍｌから２５．２ｎｇ／ｍｌの範囲であり、被験者間でばらつきがあった。
【０２８０】
中程度の発汗があった２名は、軽度の発汗があった被験者よりも高いＣｍａｘであった。軽度の唾液分泌過多があった被験者は、最も高いＣｍａｘであった。副作用は、遊離塩基の血清濃度との関連がみられたが、副作用のなかった被験者２名のＣｍａｘは、副作用のあった４名の範囲内であり、副作用と血清濃度の間の関係性において個人間でばらつきがあることが示された。
【０２８１】
薬物動態解析はまた、遊離塩基の短い半減期を明らかにした。１ｍｇコホートでは、半減期は１．４４＋／−０．２８（ＳＤ）時間であった。５ｍｇコホートでは、半減期は１．７１＋／−０．６２（ＳＤ）時間であった。一被験者における半減期は、他の５名のいずれよりも長く、２．９３時間であった。この被験者を除き、５ｍｇコホートの他の５名の平均半減期は１．４４＋／−０．１９時間であった。ＭＣＤ−３８６塩酸０．２ｍｇを投与された６名の第三のコホートにおける平均半減期は１．２＋／−０．２８（ＳＤ）時間であった。
【０２８２】
重要なのは、５ｍｇ用量コホート６被験者のうち５名の血清サンプルにおいて、遊離塩基の主な代謝物が大量に認められた。前述したように、主要代謝物は、構造５−（３−（（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを有している。代謝物のない被験者は、最高のＣｍａｘと最長の血清半減期を持っていた（前述）ことから、代謝が、遊離塩基の驚くほど短い半減期に寄与しうることを示唆し、さらにその代謝を減少することができれば、遊離塩基の血清濃度をより長く維持できかもしれない。これらの結果を考えると、本願明細書に記載する経皮送達方法は、腸壁と肝臓をバイパスして初回通過代謝を避けることにより、代謝の悪影響を減少させて、生体利用効率を改善するだけでなく、薬剤の血中濃度を制御して、副作用を回避し、治療効果を維持し、及び投与頻度を減らす手法として、有利なアプローチを提供する。
【０２８３】
例１０：イオントフォレーシスパッチを用いたラットにおけるＭＣＤ−３８６の送達本出願に記載の経皮送達方法は、代謝を減少し（経皮送達するので、薬剤は腸壁と肝臓をバイパスして初回通過代謝を回避する）、生体利用効率を改善するだけでなく、薬剤の血中濃度を制御することにより副作用を回避する手法を提供することができる、実用的な方法を提供する。
【０２８４】
２つのパッチは、（外側の層から皮膚に接触する表面へ、それぞれ順番に）粘着テープ（Ｔｒａｎｓｐｏｒｅ、２７ミリメートル幅、３Ｍ）、ねじで電極線を取り付けるためにステンレススチール盤の中央に穴が開いた円形ステンレス製電極（直径２２ｍｍ）、及び２層の3MMCHRろ紙(Cat#3030-861,WhatmanInternational,Ltd)から構成される。
【０２８５】
外科的に頚静脈カテーテル（チャールズリバー）で用意された、LongEvansHoodedラット（おおよその重量、３２０グラム）の背側中央領域を剃毛し、皮膚を、電極準備パッドを使用して洗浄した（ProfessionalDisposables,Inc,Cat#B59800）。
【０２８６】
ＭＣＤ−３８６塩酸（１０ｍｇ／ｍｌ）溶液１００μｌを、一方の電極パッチアセンブリのろ紙パッドに適用して陽極とし、０．９％生理食塩水１００μｌを、他方の電極パッチアセンブリのろ紙パッドに適用して陰極とした。
【０２８７】
上記のように調製した電極パッチアセンブリは、背側中央領域の背骨の両側にそれぞれ配置した。電極は、９ボルトのアルカリ電池、可変抵抗器（１０Ｋオーム）、及びデジタルマルチメータで構成される単純な電気回路に示された極性で接続した。電流量は手動でするように調整し、可変抵抗器を利用して３８０マイクロアンペアに維持した。
【０２８８】
２番目の同様にカテーテルを挿入したラットに、ＭＣＤ−３８６塩酸（１０ｍｇ／ｋｇ）を強制飼養で経口投与した。
【０２８９】
各ラットについて、３０分毎にカテーテルから血液（４００μｌ）を採取し、ヘパリンを含む１．５ｍｌの遠心管（１５ユニット／管）に移し、遠心分離により細胞成分から血しょうを分離した。血漿サンプルは解析されるまで４℃に維持した。
【０２９０】
２容量の氷冷２％ギ酸で血漿サンプルからタンパク質を沈殿させ、遠心分離によって精製した。上清は、製造元の指示に従って、3KMWCOスピンカラム（ポールライフサイエンス）を通して遠心分離により限外ろ過した。
【０２９１】
限外ろ液を、島津プロミネンスＬＣ上で１５０×２．１ミリメートルアジレントＣ８逆相カラムを用いた逆相液体クロマトグラフィーにかけ、２％アセトニトリル＋０．１％ギ酸のアイソクラティックフローでＭＣＤ−３８６を溶出した。カラム溶出液中のＭＣＤ−３８６濃度は、ターボＶのソース（エレクトロサンプルインジェクション）システムを搭載したアプライドバイオシステムズのＡＰＩ−３２００トリプル四重極質量分析計を用いて測定した。特徴的なプロトン化されたＭＣＤ−３８６の親イオン（ｍ／ｚ＝１８１．２）と、プロダクトイオン（ｍ／ｚ＝１１１．１）のカウント数は、標準検量線と比較して濃度の単位に変換した。
【０２９２】
ＭＣＤ−３８６は、イオントフォレーシス（イオン導入）により効率的に送達する実験を行った。特に、ＭＣＤ−３８６の血漿濃度は、電流を流した後３０分で、ほぼ８５０ｎＭに達した。イオントフォレーシスにより３．１ｍｇ／ｋｇを投与したラットの３０分後の血漿中濃度は、ＭＣＤ−３８６を強制経口投与したラットのそれとほとんど同一であったことから（表６）、経皮送達による生体利用効率は経口投与より３倍まで高いことが示唆された。この結果は、ＭＣＤ−３８６の経口投与でみられたように、経皮送達は、腸壁および／または肝臓でのＭＣＤ−３８６の初回通過代謝を回避できることを示している。パッチの薬剤送達速度は、唾液分泌の増加を引き起こす閾値の血漿中濃度を超えるほど十分に高い。しかし、熟練者は、電流を調整して低速で薬剤を送達することにより、治療レベルより高く、発汗や唾液分泌などの副作用を引き起こすレベルより低い、安定した血漿濃度を維持できることを理解している。
【表６】
2012519704.tif 000056
【０２９３】
当業者はまた、ヒト用に設計されたイオントフォレーシスのパッチが、例えば患者の安全性と快適性、品質、製造のコストと再現性、貯蔵寿命、及び患者の利便性向上の保証など、いくつか付加的な特徴を有することを理解するであろう。粘着テープは、皮膚を刺激しないように、医療用グレードである。患者が唯一のパッケージを開いて適用することができるように、パッチは、剥離型金属箔袋のような不透過性の袋中で組立済みとして流通でき、すでに適量の薬剤が配置され、予め湿っている。皮膚上の電極の正確な配置を簡素化するために、薬物を含む陽極区画と陰極区画は、最適な間隔を有する、単一デバイスの一部とすることができる。送達容量を増加させてパッチの交換頻度を減らすために、電極区画には、水の電気分解によって生成されたイオンを吸収するために固定化バッファーが含まれ、それによってｐＨを安定し、皮膚刺激や化学熱傷を防止できる。電極は、いずれの不活性な、導電性材料（カーボンなど）であってもよく、噴霧または印刷による成膜などの多くの異なる工程により経済的に作製してもよい。また、電極は、電極材料の量を制御することにより提供される電力量を制御する手段である限り、消費される（電池として作用することにより電流を供給するとしても）。電流は薬剤の送達速度を決定するため、電子回路は、好ましくは、電流制御コンポーネントを含み、最も好ましくは電気抵抗の変化に対して一定の電流を供給できることである。電子回路は、ユニットが機能し、仕様の範囲内であり、活性化されていることの指標を提供するのに役立ち、また、患者の安全のための安全保護装置及び警告を提供することもできる。
【０２９４】
例１１：イオントフォレーシスパッチを用いたヒトへのＭＣＤ−３８６送達の仮想実施例薬剤は、皮膚に密着した、陽極電極を含む容器区画から送達される。第２区画も皮膚に密着し、陰極電極を含む。両方の区画は、溶解バッファーと水溶液で湿らせた電解質を含む吸収層を含み、電極と皮膚の間の電気的接触を提供する吸収層を含んでいる。容器区画は、さらに水相に溶解した一定量の薬剤を含んでいる。電極は、電流を制御する手段とともに、直流電源に適した極性で接続されています。薬剤は、薬剤溶液のｐＨにおいて、及び表皮と真皮のｐＨにおいて、プラスに帯電されるので、容器から外へ運ばれ、表皮と真皮を通じ、微小血管系に取り込まれ、血管系の周りに届けられる。薬剤の送達の速度は電流に比例するので、投与速度は、電圧を変化させることにより、好ましくは定電流制御装置を用いることにより電流を制御することで制御できる。
【０２９５】
DuPeIBLUE電極（ＥＭＰＩ、セントポール、ミネソタ州）を、ＭＣＤ−３８６のイオントフォレーシス送達のために用いた。これらの既製のデバイスは、（皮膚から遠ざかる順に）粘着パッチ、電気的に接続するためのスナップコネクタを備えた炭素電極、ｐＨ緩衝樹脂層、発泡体薬剤容器、及び皮膚と接触するウィッキング紙層を含んでいる。必要な投与量に応じて、小型（cat#199332-1.5mlcapacity）、中型（cat#199335-2.5mlcapacity）、又は大型（cat#199336-4.0mlcapacity）のパッチを利用できる。ＵＳＰ注射用滅菌水中のＭＣＤ−３８６塩酸（３．１ｍｇ／ｍｌ）溶液を、陽極となるデバイス（平均的な患者へ一日３回投与を仮定した、小型デバイスにおいて）へ適用し、製品添付文書に含まれる製造元の指示に従って、ＵＳＰ注射用無菌水を数滴、陰極となるデバイス部分に適用する。デバイスに適用されるＭＣＤ−３８６塩酸の量は、ＭＣＤ−３８６の濃度を調整することにより、または中型または大型デバイスを用いることにより、各患者に合わせて調整できる。デバイスは、製品添付文書の指示に従って、皮膚に押し付け、とパッチ外周の接着剤により接着させる。定電流直流電源（EMPI DuPeI装置）の正（赤色）ワイヤーを、（陽極）デバイスを含む薬剤に適用し、黒色ワイヤーを、非薬物含有（陰極）デバイスに接続する。電流は、２５０マイクロアンペアから開始し、発汗が出現する最大耐性量に到達するまで電流を上昇させることを利用して、各患者に合わせて調整される。電流は、発汗が発生しなくなるまで減少させ、８０ｍＡ・分の最大電流量を与えるまで維持される。また、電流は、ＭＣＤ−３８６の血清濃度を利用して設定できる。
【０２９６】
例１２：ＭＣＤ−３８６の胃保持錠剤製剤の仮想実施例
薬剤、ポリマー、及び賦形剤は、約９０％が１００メッシュスクリーンを通る微粒子状の形態で提供される。好ましくは、ＣＲグレード、及びポリマーと賦形剤の直接圧縮グレードが用いられる。すべての賦形剤は、完成医薬品のためにＧＭＰ製造され、米国と欧州の公定基準の要件を満たす。
【０２９７】
ＭＣＤ−３８６のあらかじめ選択された量を、ブレンダーに加え、完成錠あたり５．０ｍｇ（遊離塩基として表される）用量を提供する−この場合、製剤各７５０グラムに対して約５．０グラムを混合して約１，０００錠が、無駄がないとして、製造される。薬剤、ポリマー、及び賦形剤は、Ｖ−ブレンダーで１０分間混合される。粉体流動補助剤及び潤滑剤を添加し、さらに５分間混合を続けた。これらのプロセスは、当該技術分野においてよく知られており、実験室規模から工業規模の範囲のバッチまで広範な設備を利用できる。
【０２９８】
本実施例の組成物において、薬剤放出は、主に患者の胃の中の大家基に接触したとき、錠剤の外側の層上に緻密なゲル層が急速に形成されるように制御される。ゲルは、Methocelポリマーの急速な水和により形成される。好ましくは、Methocelポリマーは、微粒子の形態を有し、急速な水和と均一な高密度ゲルの形成を確保する。薬剤の放出速度は、ポリマーの濃度と粘度により制御される。速報性用途には、低粘度MethocelK4Mグレードを利用できる。徐放性用途には、より高粘度のK15MまたはK100Mグレードを利用できる。これらは、中程度の粘度を達成するために混合してもよく、当該混合物の特性はＦｕｒｃｈｇｏｔｔ式を用いて予測できる。２つのMethocelポリマーの混合物には、粘度に関係なく、単一のグレードより良い結果を得ることができる。製剤混合物＃４（表１０）は、高分子量のポリオキシエチレン拡散制御ポリマー（Dow Chemical社よりPolyox WSR-303NF）が含まれる。他の供給者は、同様の特性を有する親水性ゲルマトリックスを提供し、これらは当業者によってMethocelに代替されうる。デグサ／エボニックから（メタ）アクリレートポリマーのEudragit
RS及びRLグレード（ロームＧＭＢＨ＆ＣｏのＫＧ、ドイツ）は、好適なポリマーの二つの例がある。好適なポリマーの拡張された議論は、Tiwari, SBとRajabi-Siahboomi、AR、”除法性経口剤の送達技術：一体マトリックス系”分子生物学の方法、VOI437の第１１章：ドラッグデリバリシステム（Humana Press）に提供されている。
【０２９９】
タブレットの浸食は、ポリマー濃度と粘度によっても制御され、高濃度且つ高粘度では錠剤の崩壊速度を減少させる。
【０３００】
放出速度は、追加のポリマーを含むことによって改変できる（調整剤）。これらは、錠剤を強化し、浸食速度を減少させる。これらはまた、最初に錠剤が水和した際に、”崩壊”時の薬剤の望まない初期解放を防ぐことができる。製剤＃２（表８）には調整剤としてEthocelが含まれ、製剤＃３（表９）には調整剤として部分的にアルファ化した澱粉が含まれる。デンプンは、Methocelと活発に相互作用して錠剤の特性を改善できる。特に限定されないがアクリル系ポリマーのEudragitシリーズなどを含む多数の調整剤ポリマーが当業者に知られており、賦形剤の一部と置き換えることができる。
【０３０１】
異なる賦形剤／バインダーを使用することができる。例えば、製剤＃１は（表７）微粉砕微結晶セルロース（ＭＣＣ）を含み、これは乾燥圧縮により優れた特性を有するものであり、−ＭＣＣの選択されたグレードの圧縮性インデックスは、MethocelK4Mのそれと非常によく似ている。製剤＃２と＃４は乳糖を含み、これは溶解性があり、薬剤と一緒に錠剤から流れ出て、錠剤に水が浸透するのを助けることができるが、薬剤の速すぎる放出を引き起こす場合がある。当業者は、リン酸カルシウム脱水または硫酸カルシウムなどの不溶性賦形剤を含む、その他の多種類の賦形剤を用いることが出来る。不溶性賦形剤は、一般的に薬物の放出が遅くする。
【０３０２】
また、当技術分野でよく知られる湿式造粒技術は、比較的低用量の薬剤を均一に分布させるために利用でき、それによって適切な用量の再現性が実現される。薬剤、ポリマー及び賦形剤を混合し、コーンスプレーノズルを使用して水で湿らし、湿式粉砕、１１０度Ｆのオーブンで乾燥、乾燥粉砕、適当な大きさのＶ−ブレンダーで１分間潤滑油と混合し、圧縮乾燥して打錠される。
【０３０３】
混ぜられた混合物は、１２．８ミリメートルの凹形ツールを用いた打錠機（例えばManestyF3単一ステーション打錠機、または高度に機器化されたPiccolla回転１０ステーション）を用いて打錠される。圧縮力及び速度は、積層欠陥がなく、適当な硬さを備え、十分に圧縮された、脆くない錠剤を提供するように制御される。
【０３０４】
製剤混合物＃２で作られた錠剤は、さらに放出速度を変更するため、エチルセルロースの水性懸濁液（Surelease、Colorcon）および当該分野で周知の方法を用いて、エチルセルロースでコーティングされる。錠剤は、コーティング機へ落下し、適度な速度でSureleaseが噴霧され、迅速かつ連続的に空気乾燥される。重量が約４％増加したらコーティングを完了する。コーティング機はパン型（O’Hara Lab Coat-I）であってもよく、または流動床法（Glatt）を用いても良い。コーティングは、ひび割れや亀裂を避けるための可塑剤、及び加工性と取扱性の改善のためタルクやシリカなどの滑剤を含んでもよい。コーティング物質は、多くのメーカーから入手可能であり、当業者によりエチルセルロースに代えて、例えばデグサ／エボニック（Rohm GMBH & Co KG,ドイツ）製の（メタ）アクリレートポリマーのEudragit
NEまたはNMグレードであってもよい。
【０３０５】
これらの製剤混合物を用いて製造されたいずれの錠剤も、さらに、エチルセルロースのような活性層、又は錠剤を飲み込みやすく、若しくは単に装飾のためのコーティングを施してもよい。このようなコーティング物質および方法は当技術分野においてよく知られている。
【０３０６】
錠剤は、物理的性質（例えば硬さ-主要国際硬さ試験機、モデルＨＴ５００）、溶解（ＵＳＰ２型装置（Ｄｉｓｔｅｋモデル２１００）をパドル速度５０ｒｐｍ及び人工胃液を用いる、標準的なＵＳＰプロトコル）、および崩壊について試験される。本実施例に例示された組成物は、所望の放出速度と持続時間を達成するように変更できることは容易に理解される。
【表７】
2012519704.tif 000057
【表８】
2012519704.tif 000058
【表９】
2012519704.tif 000059
【表１０】
2012519704.tif 000060
【０３０７】
例１３ MCD-386の代謝
例９に上記で説明したように、ＭＣＤ−３８６は体内で代謝されること、ＭＣＤ−３８６塩酸を代謝する生体の能力は個人で異なること、１８（ＭＣＤ−３８６）ＭＣＤ−３８６を代謝できない又は代謝能が低い人は、ＭＣＤ−３８６の血中濃度が上昇していることが明らかとなった。従って、ＭＣＤ−３８６の用量を処方する前に、医師は患者の薬剤代謝能力を検査してもよい。ＭＣＤ−３８６の主な代謝物である、５−（３−（（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンは、薬剤投与後の代謝物の存在と量を検出する試験を用意することで直接スクリーニングできる。このような試験は、さまざまな方法で行うことができる。例えば、投与後の所定時間後に、血液サンプルを採取し、患者の血流中の化合物Ｉの濃度決定に利用できる。その濃度を、既知の値（薬剤を代謝できる患者から決定される）と比較して、薬剤を代謝する患者の能力を決定できる。ＭＣＤ−３８６又は１８若しくはその代謝物の存在及び量を決定するあらゆる方法を利用できる。例えば、よく知られている免疫付与及び選別法を用いてＭＣＤ−３８６又はその代謝物に対する抗体を作成し、例えば抗原−抗体結合反応により代謝物の検出、定量に利用できる。ＨＰＬＣのような他の定量試験も利用できる。また、代謝に関与する酵素（または各遺伝子の対立遺伝子）を同定し、当該酵素又は遺伝子変異の存在について患者をスクリーニングできる。患者のＭＣＤ−３８６代謝能を決定するための試験に代えて、又は追加して上記の試験を行うことができ、例えばＭＣＤ−３８６投与後に、患者のＭＣＤ−３８６濃度を決定し、又はコリン作動性の副作用を観察する試験を行うことができる。
【０３０８】
したがって、本願明細書が開示する実施形態は、ＭＣＤ−３８６を代謝する能力を決定するために患者を検査することを示している。この検査は、患者に適した投与量を処方するために、患者へ投与量を処方する前に行うことができる。または、若しくは加えて、患者の薬剤を代謝する能力が変わり、処方を変更する必要があるか判断するために、時間をかけて試験することができる。
例１４：ＭＣＤ−３８６組成のコーティングマトリックス制御放出錠
【０３０９】
錠剤は、表１１に示す組成と共に、薬剤、ヒドロゲルポリマー、放出調整剤、及び不活性な添加剤を含むコアを有している。コアは、表１１に示すようにエチルセルロース／ヒプロメロースコーティングを有している。１日２回投与のために提供するために、これらの錠剤は、ＭＣＤ−３８６を、３０分で１５％未満、２４０分で４５−７０％、７２０分で９０％より多く放出する。
【表１１】
2012519704.tif 000061
【０３１０】
製造
粉体形状のＭＣＤ−３８６とすべての添加剤は、別々に７１０ミクロンのふるいに通し、ふるいを通した材料は、以下のように、錠剤の製造に使用される。
【０３１１】
ふるいにかけたＨＰＭＣ、ＭＣＣおよびリン酸二カルシウムは、ステンレス製のミキサーに添加し、１０分間回転混合する。混合物の半分を除き、取って置く。ふるいにかけたＭＣＤ−３８６を、ブレンダー内の残りの混合物に添加し、１０分間回転混合する。取り置いていた混合物を、ＭＣＤ−３８６混合物を含むブレンダーへ戻し入れ、１０分間回転混合した。引き続いて、ふるいにかけたシリカ、次いでふるいにかけたステアリン酸マグネシウムを加えて、それぞれ５分間及び３分間回転混合する。粉体混合物は、直径１０ｍｍ、通常の凹面ツールを用い、ManestyF3またはPicollo打錠機により、当業者に周知の条件を用いて打錠される。
【０３１２】
コーティング材料は、適当量のPharmacoat 600を水に溶解し、その後適当量のSureleaseE-7-19040を加え、ミキサーで３０分間混合して、作成できる。また、コーティング混合物は、エチルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースを、適した揮発性溶媒中に適した割合で溶解し、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの微粒子を、適した揮発性溶媒中のエチルセルロース溶液に懸濁させて製造できる。
【０３１３】
錠剤には、SureleaseE-7-19040(エチルセルロース)とPharmacoat 600（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の水性懸濁液、又は上記のような揮発性溶剤中で調製されたエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液／懸濁液を、穴あきパン型錠剤コーター上で、重量が４％増加するまでコーティングする。コーティングを乾燥させる。錠剤は、溶出試験前４８時間硬化させる。
【０３１４】
例１５：ＭＣＤ−３８６とムスカリン拮抗薬の制御放出経口製剤−ＭＣＤ−３８６ＣＲフォルテ
プロトコル：例２９を参照。
【０３１５】
結果：ＭＣＤ−３８６の５０ｍｇ／ｋｇ用量に対する唾液腺イノシトールリン酸応答は、グリコプロレート又はプロパンテリン０．３ｍｇ．ｋｇ用量で実質的に終え、抑制された。これらは、脳透過性の低い第四級アミン型ムスカリン作動薬である。ダリジェナシン及びオキシブチニン、ともに三級アミン、はほとんど効果がない。さらに、これらの薬剤は血液脳関門を透過することが知られているため、脳におけるアゴニストの治療効果を阻害することがある。これは、作動薬と、イノシトールリン酸経路の末梢の刺激を阻害することによって末梢の副作用を回避する末梢選択的拮抗薬との組み合わせの有用性を実証するものであり、同時に、より大きな疾患修飾効果を達成するために、より高用量のＭＣＤ−３９６を投与できることを示している。図７を参照。
【０３１６】
例１６：８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）系薬剤とムスカリン拮抗薬の放出制御経口製剤。
プロトコルは、例２９を参照。
【０３１７】
結果：図８Ａ及び８Ｂは、ＮＭＳ０．１ｍｇ／ｋｇ用量により、１ｍｇ／ｋｇ用量の８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）によって引き起こされる唾液腺イノシトールリン酸の上昇を完全に阻害することを示している。ＮＭＳのこの投与量は、海馬のイノシトールリン酸の増加を阻害しない。この、ＮＭＳは、脳内の潜在的な疾患修飾効果を阻害することなく、末梢において８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の効果を阻害するために利用できる。０．０３ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇの範囲の低用量のＮＭＳは、０．１ｍｇ／ｋｇとほぼ同じくらい効果的であるが、０．００３ｍｇ／ｋｇ用量において唾液腺のイノシトールリン酸の飛躍的な活性化がみられる。これは、治療効果を阻害することなく、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の潜在的な末梢の副作用を阻害する末梢選択的ムスカリン作動薬としての、ＮＭＳの可能性を示すものである。図８Ｃ及び８Ｄは、グリコピロレート又はプロパンテリンの０．０３ｍｇ／ｋｇ用量が、１ｍｇ／ｋｇ用量の８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）によって引き起こされる唾液腺イノシトールリン酸の増加を阻害するが、海馬イノシトールリン酸の増加を阻害しないことを示している。これらは、脳透過性の低い第四級アミン型ムスカリン作動薬である。オキシブチニ又はダリジェナシンの０．１ｍｇ／ｋｇ用量では、ほとんど効果がなかった。ダリジェナシン及びオキシブチニン、ともに三級アミン、はほとんど効果がない。さらに、これらの薬剤は血液脳関門を透過することが知られているため、脳におけるアゴニストの治療効果を阻害することがある。図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ及び８Ｄ参照。
【０３１８】
例１７：（ｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓによる）から８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）系薬剤及びムスカリン拮抗薬の一体皮膚パッチ（オントフォレシスによる）の経皮デリバリー。
プロトコル
実験的な化合物および製剤原料のイオントフォレーシス経皮デリバリー
実験的な化合物および製剤原料は、次のようにイオントフォレーシスを用いてラットに経皮的に送達された。電気バリカンを使用して、２２５−３２５グラムのLongEvansHoodedラットの背中から毛皮を剃毛した。実験的な化合物および製剤原料は、以下の組成の適当な濃度の水性混合物に調合した。
【表１２】
2012519704.tif 000062
ポリビニルアルコール／水を透明になるまで９５ｄｅｇＣまで加熱し、その後、他の成分を添加し、よく混合した。混合物を、直径２．２センチメートル、深さ２．２ミリメートルの円盤状穴を含む適切な型に導入した。金型は、適当な大きさの空洞と充填口が切り出されたシリコーンゴムシートで区切られた二つのガラスシートを用いて作ることができる。金型は、固い冷却ゲルが得られるまで、−８０℃と２０℃で３回の凍結融解サイクルを施した。ゲルは、金型から分離し、円形に整えられた。ゲルは、一方の面を円形銀箔の陽極電極（２２ミリ径／厚さ２５０ミクロン）と接触したシリコーンゴム容器内に配置され、アセンブリを、他方の面がラット背側片面の皮膚に接触するように、ラットの剃毛した皮膚の上に配置した。ゴム製の容器は、ゲル／電極アセンブリを包み、周りを密封して形成した。同じようなアセンブリは、０．９％塩化ナトリウムを含み薬剤のないゲル、および塩化銀でコーティングされた銀箔の陰極電極を含むゲルを組み込んで構築した。これを、ラットの剃毛した背側の反対面に、ゲルディスクの縁が最も近い位置で約２０ｍｍ離れるように配置した。直流電圧を、定電流直流電源の電源から２つのパッチに印加し、電圧は、動物の皮膚に電気回路を完成するように所望の電流を得るために調節した。
【０３１９】
結果イオントフォレーシス装置は、１ｍｇの８２、又は１ｍｇの８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）に加えて０．０１ｍｇのＮＭＳ、オキシブチニン、プロパンテリン、グリコピロレート、またはダリジェナシンを含むよう作られた。この装置は、麻酔ラットの剃毛した背側に配置され、唾液分泌を測定した。８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）のラットにおける経皮イオントフォレーシス送達により引き起こされる唾液分泌が、同じパッチから、ＮＭＳ、プロパンテリン、又はグリコピロレートが送達されると同時に、大幅に減少できることを示す。オキシブチニンとダリジェナシンは唾液分泌を減少させたが、あまり効果的であった。これは、サブタイプ選択的ムスカリン作動薬および末梢選択的ムスカリン拮抗薬の組み合わせが、単一のイオンフォレーシス装置から効率的かつ同時に送達され、望まない副作用を軽減または回避できることを示している。図９Ａ及び９Ｂ参照。
例１８：３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの合成
【化４９】
2012519704.tif 000063
【０３２０】
１−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルニペコレート（８０）：
エチルニペコレート（１．５グラム、０．００９５モル）を、塩化メチレン（２５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１７グラム、０．００９９モル）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、０．００９９モル）溶液に０−５℃で滴下した。触媒量のジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を１５分間０−５℃で撹拌した。溶液を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、油を２時間減圧乾燥した。材料は、精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８１）：
１−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルニペコレート（８０）（１．２グラム、０．００４７モル）及びアセトアミドオキシム（０．８７グラム、０．０１１８モル）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。ナトリウムメトキシド（１．２７グラム、０．０２３５モル）を加え、混合物を１．７５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１０ＯｍＬ）間に分配した。水相をさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１×５０ｍＬの水、１×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物は、蒸発させて油とした。残渣を、５ｇのシリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィー処理し、８１を０．８１グラム、透明な無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｋ］＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５５−６２（ｍ，ＩＨ）、１．７８−１．８１（ｄ、２Ｈ）、２．１８−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．９０−２．９６（ｔ、１Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
３−ＭｅｔｈｙＩ−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（８２）：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート８１（０．８１グラム、０．００３０モル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。エタノール中の塩酸（２．５Ｍ）（２．４３ｍＬ、０．００６０モル）を添加し、混合物を４０℃で３時間加熱した。ＭＴＢＥ２０ｍＬを添加し、溶液から生成物を沈殿させた。固形物をろ過し、３×５ｍＬＭＴＢＥで洗浄し、一晩真空下で乾燥させ、８２を５７４ｍｇ、白色固体（収率９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４−１．８２（ｍ，３Ｈ）、２．１１−２．１４（ｄ、１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ、１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，δ２Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０３２３】
３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアソール（８３及び８４）のキラル分解：
メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール遊離塩基（８２）（０．８３グラム、０．００５０モル）及びＤ−酒石酸（０．７４グラム、０．００５０モル）を熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１５分間還流した。アセトニトリル３０ｍＬを加え、得られた溶液を室温まで冷却した。前と同じように、結晶を濾過し、１０ｍＬの１：３メタノール：アセトニトリで洗浄し、メタノール：アセトニトリル（１０ｍＬ：２０ｍＬ）で３回再結晶することにより、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（８３）の単一鏡像異性体のＤ−酒石酸塩を、１９３ｍｇの白色固体として得た。光学純度１００％ｅｅは、ＨＰＬＣ分析（キラルテクノロジーズキラル−ＡＧＰ、４．０ミリメートル×１５０ミリメートル、０．５％メタノール、２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ＝７）によって決定された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７６−２．８２（ｔ、１Ｈ）、３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで遊離塩基とし、４×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。同様の方法で、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．５４グラム、０．００３２モル）及びＬ−酒石酸（０．４９グラム、０．００３２モル）を熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を１５分間還流した。アセトニトリル２５ｍＬを加え、得られた溶液を室温まで冷却した。前と同じように、結晶を濾過し、１０ｍＬの１：３メタノール：アセトニトリで洗浄し、メタノール：アセトニトリル（１０ｍＬ：２５ｍＬ）で４回再結晶することにより、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（８４）の単一鏡像異性体のＬ−酒石酸塩を、１９９ｍｇの白色固体として得た。光学純度は１００％ｅｅであり、ＨＰＬＣ分析（キラルテクノロジーズキラル−ＡＧＰ、４．０ミリメートル×１５０ミリメートル、０．５％メタノール、２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ＝７）によって決定された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４−１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．８１（ｔ、１Ｈ）、３．０−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２５】
例１９：３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（８６）の合成：
【化５０】
2012519704.tif 000064
Ｎ−メチル−エチルニペコレート（８５）：
エチルニペコレート（５．０グラム、０．０３２モル）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化メチル（３ｍＬ、０．０４８モル）を１時間かけて滴下し、混合物を１時間室温で撹拌した。混合物は、アセトンを除去するため濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１×５０ｍＬ）間に分配した。水相をさらに２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を２×５０ｍＬの水、１×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物は、蒸発して１．４３グラムの油とした。物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（８６）：
Ｎ−メチル−エチルニペコレート（８５）（０．７グラム、０．００４１モル）及びアセトアミドオキシム（０．７５グラム、０．０１０２モル）を３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。ナトリウムメトキシド（１．１ｇ、０．０２０５モル）を加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物は、ＴＨＦを除去するため濃縮し、水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（１×２５ｍＬ）間に分配した。水相をさらに２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を１×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物は、蒸発させて油とした。残渣を、５ｇのシリカゲル、５％メタノール／酢酸エチルでクロマトグラフィー処理し、０．５１グラムの遊離塩基を得た。塩酸のエタノール溶液（２．５Ｍ）（１．６ｍＬ、０．０１１モル）を加え、混合物を濃縮して乾燥させた。
エタノール／ＭＴＢＥから結晶化させて、８６を４３６ｍｇ、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２［Ｍ＋Ｋ］＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９８（ｓ，２Ｈ），２．１７−２．２０（ｄ，ＩＨ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４７，（ｄ，ＩＨ），３．６０−３．７８，（ｍ，２Ｈ）。
【０３２７】
実施例２０：８９及び９０の合成
【化５１】
2012519704.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−Ｄ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８７）：
１−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルニペコレート（８０）（１．０グラム、０．００３９モル）とＤ３−アセトアミドオキシム（０．７５グラム、０．００９８モル）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。ナトリウムメトキシド（１．０５グラム、０．０１９５モル）を加え、混合物を３０分間加熱還流した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１００ｍＬ）間に分配した。水相をさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１×５０ｍＬの水、１×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物は、蒸発させて油とした。残渣を、５ｇのシリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィー処理し、８７を０．７８ｇ、透明な無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｋ］＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８２（ｄ，２Ｈ），２．１８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９６（ｔ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（８８）：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート８７（０．８１グラム、０．００３０モル）を１ｍＬのエタノールに溶解した。エタノール中の塩酸（２．５Ｍ）（２．０ｍＬ、０．００５０モル）を添加し、混合物を４０℃で３時間加熱した。ＭＴＢＥ９ｍＬを添加し、生成物を溶液から沈殿させた。固形物をろ過し、２×５ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、一晩真空下で乾燥させ、８８を５７４ｍｇ、白色固体として収率９４％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．１７（ｄ，１Ｈ），２．８９−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，３Ｈ）。
【０３２９】
３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（８９および９０）のキラル分解
３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール遊離塩基（８８）（０．８６グラム、０．００５０モル）及びＤ−酒石酸（０．７６グラム、０．００５０モル）を熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を３０分間還流した。アセトニトリル（４５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温まで冷却した。前記のように、結晶を濾過し、１０ｍＬの１：３メタノール：アセトニトリルで洗浄し、メタノール：アセトニトリル（１０ｍＬ：２０ｍＬ）で３回再結晶して、３−（メチル−Ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（８９）の単一鏡像異性体のＤ−酒石酸塩を、３３１ｍｇ、白色固体として得た。光学純度１００％ｅｅは、ＨＰＬＣ分析（キラルテクノロジーズキラル−ＡＧＰ、４．０ミリメートル×１５０ミリメートル、０．５％メタノール、２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ＝７）によって決定された。ＭＳ（ＥＳＬ）のｍ／ｚ１７０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．１１−３．１４（ｄ，ＩＨ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０３３０】
溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで遊離塩基とし、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。同様の方法で、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール８８（０．５６グラム、０．００３３モル）及びＬ−酒石酸（０．４９グラム、０．００３３モル）を熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を３０分間還流した。アセトニトリル３０ｍＬを加え、得られた溶液を室温まで冷却した。結晶を濾過し、１０ｍＬの１：３メタノール：アセトニトリで洗浄し、メタノール：アセトニトリル（１０ｍＬ：２５ｍＬ）で２回再結晶することにより、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（９０）の単一鏡像異性体のＬ−酒石酸塩を、３１０ｍｇ、白色固体として得た。光学純度は１００％ｅｅであり、ＨＰＬＣ分析（キラルテクノロジーズキラル−ＡＧＰ、４．０ミリメートル×１５０ミリメートル、０．５％メタノール、２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ＝７）によって決定された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋１）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．１１−３．１６（ｄ，１Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ。
【０３３１】
例２１：９５ａと９５ｂの合成
【化５２】
2012519704.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（９２）：
アミド９１（２．０グラム、８．７６ミリモル）とローソン試薬（１．７９グラム、４．４２ミリモル）をトルエン（４５ｍＬ）中で撹拌し、混合物を６２℃で４時間加熱した。混合物をシリカゲル５ｇとメタノール１５ｍＬで処理し、蒸発乾固させた。固体残渣を、シリカゲル３０ｇのクロマトグラフィーで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出した。生成物を再びクロマトグラフィー処理し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出して乾燥させ、９２を１．３３グラム、白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．６５（ｂｓ，ＩＨ），１．９−２．０（ｍ，ＩＨ），２．０−２．２（ｍ，ＩＨ），２．６０−２．７５（ｂｓ，ＩＨ），３．０−３．２（ｂｓ，ＩＨ），３．３−３．４５（ｂｓ，ＩＨ），３．６−３．９５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３３２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（ジメチルアミノ）エチルイデンカルバモチオイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９３ａ）：
チオアミド９２（１．２５グラム、５．１１ミリモル）をジクロロメタン２５ｍＬに撹拌し、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．６３グラム、１２．２ミリモル）で処理した。次いで、混合物を数日間撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物は、シリカゲル（１５ｇ）のクロマトグラフィーで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ０Ｈ（９８：２）により、９３ａを１．５５グラム、黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，ＩＨ），２．１０−２．２０（ｍ，ＩＨ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，ＩＨ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，ＩＨ），４．２０−４．３０（ｍ，ＩＨ）。
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９４ａ）：
化合物９３ａ（１．５グラム、４．７８ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）に撹拌し、ピリジン（０．７６グラム、９．６ミリモル）で処理した。メタノール（４ｍＬ）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．６５グラム、５．７４ミリモル）溶液を加え、２．５時間撹拌を続けた。混合物を４℃で一晩放置した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと脱イオン水で抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、ヘキサン：酢酸エチル（８：２）で溶出し、低ＲＦ不純物を除去し、乾燥し、０．９２ｇの透明な油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，ＩＨ），１．７１−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，ＩＨ），３．０２−３．１２（ｔ，ＩＨ），３．１５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９０（ｄｔ，ＩＨ），４．１４（ｂｓ，ＩＨ）。
【０３３４】
３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール塩酸塩（９５ａ）：
Ｂｏｃ−保護中間９４ａ（０．８７グラム、３．０７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で撹拌し、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ２．５３Ｍ溶液１０ｍＬで処理した。３５℃で２時間加温後、混合物を真空下で濃縮した。生成物は、ＩＰＡ：ＭＴＢＥ（１：１０）から沈殿させた。生成物は、ＩＰＡ：ＭＴＢＥから三回再結晶し、９５ａの高純度のサンプル（４２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２０（ｄ，ＩＨ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９５（ｄｔ，ＩＨ），３．１４（ｔ，ＩＨ），３．２５−３．２８（ｄ，ＩＨ），３．５４−３．５９（ｄ，ＩＨ），３．６５−３．７３（ｍ，ＩＨ），９．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０３３５】
５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール（９５ｂ）：
９５ａに関する上記の方法を、９５ｂ（ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを９３ｂのために用いた）の製造に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７４−１．８２（ｍ，ＩＨ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２２（ｄ，ＩＨ），２．８９−２．９５（ｍ，ＩＨ），３．１４−３．１９（ｔ，ＩＨ），３．２６−３．２８（ｄ，ＩＨ），３．５８−３．６１（ｄｄ，ＩＨ），３．７７−３．８３（ｍ，ＩＨ），９．３２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３３６】
例２２：９６の合成
【化５３】
2012519704.tif 000067
３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール（９６）：
９５ａ（４００ｍｇを、１．８２ミリモル）のギ酸（３ｍＬ）溶液と３７％ホルムアルデヒド（３ｍＬ）を３０分間８５℃まで加熱した。冷却した混合物を徐々に添加し、飽和炭酸カリウム（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）混合物を急速に撹拌した。水相をジクロロメタンで（３×２０ｍＬ）で再度抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル（６ｇ）クロマトグラフィー処理し、ジクロロメタン中の８％メタノールで溶出し、１９０ｍｇの、透明で淡い琥珀色の油を得た。遊離塩基は、過剰のＨＣｌ−エタノールを添加して、イソプロパノール中で塩酸塩に変換した。得られた溶液を濃縮し、残渣をイソプロパノール−酢酸エチル（１：３）で結晶化し、９６（１００ｍｇ）を白色固体として得た。分析用試料を、イソプロパノール−酢酸エチルからさらに２回再結晶することにより得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５−１．７０（ｍ，ＩＨ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），（ｂｄ，ＩＨ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｂｓ，ＩＨ），３．１５−３．２６（ｍ，ＩＨ），３．４１−３．４４（ｄ，ＩＨ），３．７１−３．７４（ｄ，ＩＨ），３．８３（ｔ，ＩＨ），１０．８７（ｂｓ，ＩＨ）。
【０３３７】
例２３：比較例：メチルスキャン
以下のスキーム４は、６−メチル類縁体の合成を示す。同じ経路を全てのメチル−ピペリジン類縁体に使用した。
【化５４】
2012519704.tif 000068
【０３３８】
メチル６−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（９８）：
メチル６−メチルニコチネート（４．９グラム、３２．４ミリモル）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（ウェット、２．５ｇ）、メタノール（４０ｍＬ）及び酢酸（５０ｍＬ）と組み合わせて、４０℃（５０ｐｓｉ）で１５時間水素化した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮した。残渣を、トルエン８０ｍｌと、次いでメタノール５０ｍＬと共蒸発させた。残渣をジクロロメタン４０ｍｌと飽和Ｋ２ＣＯ３２０ｍＬの間に分配した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を無水Ｋ２ＣＯ３溶液で乾燥した。溶液を濃縮し、真空下で乾燥させ、５．０ｇｍ、淡黄色の油を得た。シス／トランス生成物の混合物（９８）は、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５５および０．５７、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１）で十分には分離できなかった。粗生成物の混合物を次の工程に直接用いた。
【０３３９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（９９）：
メチル６−メチルピペリジン−３−カルボン酸９８（４．９グラム、３１．１ミリモル）をジクロロメタン５０ｍｌに撹拌し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．１３グラム、３２．６ミリモル）（軽度の発熱）、次いでトリエチルアミン（３．２９ｇ、３２．６ミリモル）で処理した。混合物を一晩撹拌し、１０％ＮＨ４Ｃｌの２０ｍＬで抽出した。水層はジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（７５ｇ）のクロマトグラフィーにより、最初のシス異性体（０．６２ｇ）、次いで混合画分（６．８８グラム）を得た。２０％の酢酸エチルで溶出を続け、いくつかのトランス異性体（０．２９ｇ）を得た。
【０３４０】
シス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２−１．１４（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．５３（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃｒｏｔａｍｅｒ），１．５６−１．５９（ｍ，ＩＨ），１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，ＩＨ），２．３０−２．４５（ｍ，ＩＨ），２．９０（ｂｔ，ＩＨ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｂｓ，ＩＨ），４．４０（ｂｓ，ＩＨ）。
【０３４１】
トランス異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１３−１．１４（ｄ，３Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，ＩＨ），１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ），１．７３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｂｄ，ＩＨ），２．５７（ｂｓ，ＩＨ），３．０４−３．０９（ｄｄ，ＩＨ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００＋１０１）：
【０３４３】
アセトアミドオキシム（１．４３グラム、１９．４ミリモル）をテトラヒドロフラン４０ｍｌに撹拌し、ナトリウムメトキシド（１．６８グラム、３１．１ミリモル）で処理した。混合物を数分加熱し、テトラヒドロフラン１０ｍＬに、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−９９（２．０グラム、７．７７ミリモル）溶液を添加した。混合物を５５−６０℃で４０分間加熱し、冷却し、２％クエン酸溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。水相は、さらに酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をおよび食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、油に凝縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてシリカゲル（４０ｇ）のクロマトグラフィーを行い、最初のシス異性体（１．１２グラムのオイル）を溶出した。２０％の酢酸エチルで溶出を続け、トランス異性体（０．３５ｇのオイル）を得た。
【０３４４】
シス異性体（１００）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７−１．１９（ｄ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．６７（ｄ，ＩＨ），１．７４−１．８４（ｍ，ＩＨ）５１．８４−１．９６（ｍ，ＩＨ），１．９７−２．０６（ｍ，ＩＨ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．３７（ｍ，ＩＨ），４．３７−４．６０（ｍ，ＩＨ）。
【０３４５】
トランス異性体（１０１）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．２０（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，ＩＨ），３．２７−３．３１（ｄｄ，ＩＨ），４．３５．４．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
３−メチル−５−（６−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０２）：
ジクロロメタン１２ｍｌ中の１００（１．０５グラム、３．７３ミリモル）溶液を、ＨＣｌ−エタノールの２．５３Ｍ溶液５．９ｍＬ（１４．９ミリモル）で処理した。１５時間の撹拌後、溶液を真空中で濃縮した。残渣をイソプロパノール−メチル−ｔ−ブチルエーテル（６１）から結晶化させ、１０２を０．４６グラム、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１−１．２３（ｄ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，ＩＨ），１．８０−１．９０（ｍ，ＩＨ），１．９５−２．０５（ｍ，ＩＨ），２．１０−２．２０（ｍ，ＩＨ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３５（ｂｓ，３Ｈ，Ｈ２Ｏ），３．３５−３．４２（ｄｄ，ＩＨ），３．５０−３．５７（ｄｄ，ＩＨ），３．５７−３．６４（ｍ，ＩＨ），８．４４（ｂｓ，ＩＨ），９．６８（ｂｓ，ＩＨ）。
【０３４７】
追加のメチルピペリジン類縁体は、上記の方法を使用して、塩酸塩として作成した。
【化５５】
2012519704.tif 000069
１０３：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５−１．２７（ｄ，３Ｈ），１．５５−１．６８（ｄｑ，ＩＨ），１．６９−１．８１（ｄｑ，ＩＨ），１．８７−１．９５（ｄｄ，ＩＨ），２．１４−２．２２（ｂｄ，ＩＨ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５１（ｔｔ，ＩＨ），３．５６−３．６４（ｂｄ，ＩＨ），９．２４（ｂｓ，２Ｈ）。
１０４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９２−０．９４（ｄ，３Ｈ），１．３５−１．４６（ｑ，ＩＨ），１．９５−２．１０（ｍ，ＩＨ），２．１３−２．２２（ｄ，ＩＨ），２．３３（ｓ，３Ｈ）２．５２−２．６０（ｔ，ＩＨ），２．９７−３．０７（ｔ，ＩＨ），３．１８−３．２６（ｂｄ，ＩＨ），３．４９−３．６３（ｍ，２Ｈ９．３０（ｂｓ，２Ｈ）。
１０５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６−０．９８（ｄ，３Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，ＩＨ），１．８４−１．９８（ｍ，ＩＨ），２．１０−２．２０（ｂｄ，ＩＨ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７２（ｔ，ＩＨ），３．０４−３．１０（ｄｄ，ＩＨ），３．２９−３．３０（ｄ，ＩＨ），３．５２−３．５８（ｄｄ，ＩＨ），３．６６−３．７２（ｍ，ＩＨ），８．９１（ｂｓ，２Ｈ）。
１０６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．５５（ｍ，ＩＨ），１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−ＣＨ３），２．９７−３．０５（ｍ，ＩＨ）３．０８−３．１５（ｍ，ＩＨ），３．１７−３．２４（ｍ，ＩＨ），３．２８−３．３３［ｓｈａｄｏｗｅｄｂｙａｍｕｃｈｌａｒｇｅｒｗａｔｅｒｐｅａｋ］（ｄ，ＩＨ），３．４８−３．５２（ｍ，ＩＨ），９．３４（ｂｓ，２Ｈ）。
１０７：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．６４（ｍ，ＩＨ），１．９９（ｍ，ＩＨ），２．３６（ｓ，３Ｈ，ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−ＣＨ３），２．４３（ｍ，ＩＨ），３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｑ，ＩＨ），９．２５（ｂｓ，２Ｈ）。
１０８：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ，ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−ＣＨ３），３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，ＩＨ），３．８５（ｍ，ＩＨ）５９．１５（ｂｓ，２Ｈ）。
１０９：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３），１．８２（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，ＩＨ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−ＣＨ３），２．９９（ｍ，ＩＨ），３．２７−３．４５（ｍ，３Ｈ），９．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０３４８】
例２４：１１１の合成
【化５６】
2012519704.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１０）：
水中のヒドロキシルアミン（５０％）（３．６ｍＬ、０．０５９モル）を、水中のシアナミド（５０％）（３．２４グラム、０．０７７モル）へ、メタノール（１００ｍＬ）中で添加し、混合物を４．５時間還流した。混合物を濃縮し、メタノール／水を除去し、次いで２×２５ｍＬのメタノールから濃縮して残留水分を除去して、ヒドロキシグアニジンを５．３２ｇ、琥珀色の油として得た。これはさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６（Ｍ＋Ｈ）＋。１−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルニペコテート８０（１．０グラム、０．００３９モル）とヒドロキシグアニジン（０．７３グラム、０．００９７モル）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。ナトリウムメトキシド（１．０５グラム、０．０１９５モル）を加え、混合物を１．０時間加熱還流した。さらに、ヒドロキシグアニジン（０．７３グラム、０．００９７モル）とナトリウムメトキシド（１．０５グラム、０．０１９５モル）を加え、混合物をさらに１時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（１×１００ｍＬ）間に分配した。水相をさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を２×５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、１×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物は、油に蒸発させた。残留物を透明な無色の油状物０．３５ｇを得るために、２５％−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、５ｇのシリカゲルでクロマトグラフィー処理した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｄ，２Ｈ），２．１６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０３４９】
３−アミノ−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１１１）：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート１１０（０．３３グラム、０．００１２３モル）を２ｍＬのエタノールに溶解した。エタノール中の塩酸（２．５Ｍ）（２．００ｍＬ、０．００４９３モル）を加え、混合物を１時間４０℃に加熱した。ＭＴＢＥ１２ｍｌを添加し、生成物を溶液から沈殿させた。固形物をろ過し、２×５ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、メタノール：イソプロパノールから３回再結晶し、１２７ｍｇの白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１２（ｄ，１Ｈ），２．８６−２．９０（ｔ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｔ，１Ｈ），３．２１−３．２４（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．５２（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０３５０】
例２５：１１５の合成
【化５７】
2012519704.tif 000071
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１１３）：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１１２）（１．０グラム、０．００４６モル）とトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、０．００５６モル）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、氷水で冷却した。クロロギ酸エチル（０．４８ｍＬ、０．００５１モル）を０−５℃で滴下し、反応を３０分間撹拌した。ジメチルアミノピリジンを触媒量加え、次いで５ｍＬのエタノールを加え、混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１００ｍＬ）間に分配した。水相をさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１×５０ｍＬの水、１×２５ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物は、油に蒸発させた。残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、１０ｇシリカゲルのクロマトグラフィーで処理し、０．９２ｇの無色透明な油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．３１（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６５（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３５１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１４）：
８１のための上記の方法を、１１４の調製に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０３５２】
３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１１５）：
８２のための上記の方法は、１１５の調製に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０３５３】
１１８の合成
【化５８】
2012519704.tif 000072
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１１６）：
テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の１−Ｎ−Ｂｏｃ−エチルニペコテート８０（１．６グラム、０．００６２モル）を、ドライアイス／アセトンで−７８±３℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（３．７ｍＬ、０．００７５モル）を５分かけて添加した。混合物は−７８±３℃で１５分間撹拌した。Selectfluor（２．６４グラム、０．００７５モル）を５ｍＬのテトラヒドロフランにスラリーとして添加した。反応は、−７８±３℃でさらに１５分間撹拌し、室温に温めた。２時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１×１００ｍＬ）間に分配した。水相をさらに２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１×５０ｍＬの５％クエン酸、１×５０ｍＬの水、１×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物は、油に蒸発させた。残渣を、２５ｇのシリカゲルで、５−１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し、０．８０ｇの無色透明な油を、８０と１１６の１：１混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｋ］＋（１１６）とＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋Ｋ］＋（８０）。材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１７）：１−ｔｅｒｔ−ブチル１３−エチル３−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボン酸１１６と８０（０．８グラム、０．００２９モル）及びアセトアミドオキシム（０．５４グラム、０．００７３モル）の混合物を、３０ｍＬテトラヒドロフランに溶解させた。ナトリウムメトキシド（０．７９グラム、０．０１４６モル）を加え、混合物を１．７５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（１×１００ｍＬ）間に分配した。水相をさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１×２５ｍＬの水、１×４０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物は、油に蒸発させた。残渣を、１５ｇのシリカゲル、１００％ジクロロメタンから５％酢酸エチル／ジクロロメタン−を用いてクロマトグラフィー処理して８１を除去し、０．１８ｇの無色透明な油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５５−６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７４（ｄ，１Ｈ），１．９２−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ．ＩＨ），２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３５５】
５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１１８）：
８２のための上記の方法を、１１８塩酸塩の調製に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｄ，１Ｈ），３．５８−３．７１（ｄｄ，２Ｈ），３．８６−３．９２（ｔ，２Ｈ）。８２から８３及び８４、８８から８９および９０を調製するために用いたのと本質的に同じ方法を用いて、１１８（１１８ａ及び１１８Ｂ）の鏡像異性体を分離し、酒石酸塩として調製した。
【０３５６】
例２７：１２５の合成
【化５９】
2012519704.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−カルボキシレート（１２０）：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−のＢｏｃ−３−ピペリジノン、１１９、（５．０グラム、０．０２５１モル）を、０−５℃で水（１５ｍＬ）中のシアン化カリウム（１．８グラム、０．０２７６モル）溶液に滴下した。酢酸（１．６ｍＬ、０．０２７６モル）を加え、溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）間に分配した。有機物は、２×５０ｍＬの水、１×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥有機物は蒸発させ、５．５グラムの黄色固体を得た。材料は、精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０３５７】
メチル３−ヒドロキシ−３−カルボン酸（１２１）：
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１２０）（５．５グラム、０．０２４３モル）を５０ｍＬメタノールと２５ｍＬ濃塩酸に溶解した。混合物を５時間加熱還流した。混合物を濃縮し水を除去した。得られた半固形物を３×１００ｍＬのメタノール：トルエン（１：１）から濃縮し、残留水を除去した。混合物を６０ｍＬのメタノールと２ｍＬの塩化アセチルに溶解し、１８時間撹拌した。溶液を２×５０ｍＬのメタノールと５０ｍＬのメタノール：酢酸エチル（１：１）から濃縮し、５．８ｇの琥珀色の油を得た。物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１２２）：
メチル３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（１２１）（５．８グラム、０．０２９６モル）を１００ｍＬのジクロロメタン中で撹拌した。トリエチルアミン（８．７ｍＬ、０．０６２２モル）および触媒量のジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を３０分間０−５℃で撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．７９グラム、０．０３１１モル）を溶液に少しずつ添加し、混合物を０−５℃で１５分間撹拌した。溶液を室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間に分配した。有機物は、３×５０ｍＬの水、１×５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥した有機物は、油に蒸発させた。残留物を２０−２５％酢酸エチル／ヘキサン、７０グラムのシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、６．１４グラムの無色透明な油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０３５９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１２３）：
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１２２）（３．０グラム、０．０１２モル）を７５ｍＬのジクロロメタンで撹拌し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、混合物を０−５℃で１５分間撹拌した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３ｍＬ、０．０１４モル）を溶液に滴下し、混合物を０−５℃で１５分間撹拌した。溶液を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物は、油に蒸発した。残留物を１２％酢酸エチル／ヘキサン、３０ｇのシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、２．６７グラムの無色透明な油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０３６０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２４）：
８１のための上記の方法を、１２４の調製のために用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０３６１】
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−３−オール（１２５）：
８２のための上記の方法を、１２５の調製のために用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，３Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｔ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０３６２】
実施例２８：ムスカリン性アゴニスト活性の評価
ムスカリンＭ１及びＭ３のアゴニスト活性は、塩化リチウムの存在下、ヒトのムスカリンＭ１及びＭ３受容体それぞれを含む発現プラスミドで形質転換したＡ９Ｌ細胞からのイノシトールリン酸（ＩＰ）産生刺激を測定することにより評価した。細胞株は、Ｗメッサー教授から提供され、方法は、アッセイをスケールダウンして３８４ウェルプレートで行いたことと、ＩＰを非同位IPOne TR-FRETアッセイ（CIS-BIO, Inc）を用いて細胞溶解液について測定したことを除いては、Tejada FR et al. J. Med. Chem. 2006; 49: 7518-31に記載されている。
【０３６３】
細胞は、３８４ウェル高塩基プレート（Greiner Bio- One）で９０％コンフルエントまで増殖させ、化合物は、１０ｍＭのＬｉＣｌを含む増殖培地中で適当な濃度で添加し、さらに１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で緩衝させて、３７℃で６０分間インキュベートした。細胞は溶解し、製造元の指示に従ってＩＰのアッセイを行った。各プレートは、比較のため、完全作動薬によるＥＣ５０と最大刺激が決定できるよう、カルバコールの濃度の標準セットを含んでいた。
【０３６４】
化合物の本質的な有効性は、カルバコール処理で引き起こされる最大刺激の％として表されるＩＰ産生刺激として算出した。完全作動薬の値は１００％であり、一方で部分作動薬は１００％未満の値を与える。各化合物の効能は、反復多点用量反応曲線から得られ、その結果は、ＥＣ５０におけるカルバコールの効能に対して半定量的に表現され、それによってアッセイの感度の実験から実験のばらつきを補正する。
【表１３】
2012519704.tif 000074
＊キー：＋＋効能＞１０×ＣＣｈ；＋効能２−１０×ＣＣｈ：＋／−効能０．５−２×ＣＣｈ；−効能＜０．５−０．１×ＣＣｈ；−−効能＜０．１×ＣＣｈ；不活性、効能が低すぎて決定できない
＊３−メチル−５−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１．２，４−オキサジアゾール；J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1988, 1618.
＊＊＊３−メチル−５−（キヌクリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；J. Med. Chem. 1990, 33(4). 1 128.
＊＊＊＊３−エチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０３６５】
表１２に示すように、本明細書に記載の化合物は、Ｍ１ムスカリン受容体において優れた効能を示し、概して、よく知られているムスカリン作動薬であるカルバコールの効能を超えていた。さらに、化合物は、Ｓｍａｘによって測定されるように、良好な部分活性を示し、いくつかのケースでは、有意にカルバコールの部分活性を超えていた。驚くべきことに、カルバコールとは異なり、本明細書に記載の化合物は、Ｍ３受容体に対してＭ１受容体がより大きな効能、より大きな効果、またはその両方に示されたように、Ｍ１受容体に対して選択的である。従って、このような化合物は、末梢神経系におけるＭ３受容体の刺激の刺激による副作用（例えば、唾液分泌、流涙（lacrimation 又はtearing）、発汗（diaphoresis又はsweating）、嘔吐及び下痢）をより少なくすると思われる。化合物の多くは、化合物１２６および１２７などの特定の既知のムスカリン作動薬に勝る利点をも示している。このように、化合物１２７は非常に強力ですが、本質的にはＭ１及びＭ３受容体間非選択的である。化合物１２６は、Ｍ３受容体に対してＭ１に一定の選択性を示すが、本明細書に記載される化合物の多くより低い部分活性を有している。また、以下に述べるように、両方の化合物１２６および１２７は、本明細書に記載の化合物よりも代謝的に安定性がはるかに低い。
【０３６６】
驚くべきことに、表１２に示すように、本明細書に記載する実施形態は、密接に関連した構造の化合物に比べて優れた効能、効果を示す。化合物８６は、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）のＮ−メチルアナログは、本質的に不活性である。これとは対照的に、Ｎ−メチルテトラヒドロピリジン化合物１２６は、Ｍｌムスカリン受容体に十分な効能、効果を示した。さらに、化合物３（化合物１０２−１０９）の２−メチル、４−メチル、５−メチル、及び６−メチル類縁体は、Ｍ１受容体に本質的に不活性であった。同様に化合物１２８、３−エチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールは、また、本質的に不活性であった。
【０３６７】
例２９：組織イノシトールリン酸シグナル伝達経路の活性化の生体内測定
実験化合物または薬剤物質を、２２５−３５０グラム重量のLong Evans Hoodedラットに、標準的な技術を用いて投与した。ラットは、ｋｇ当たり３−１０ミリモルの間の適切な用量で塩化リチウムを皮下注射で前処理していた。適切な時期に、動物は、５％イソフルランっを用いて一時的に麻酔をかけ、斬首によって安楽死させた。脳と顎下唾液腺を速やかに解剖し、海馬は脳から解剖した。解剖組織は、組織ホモジナイザーを使用して、１０ｍＭ塩化リチウム、ｐＨ７．４を含む氷冷のリン酸緩衝生理食塩水の適当量でホモジナイズし、直ちに使用または−８０℃で将来の使用のために凍結した。イノシトール−１−リン酸の濃度は、メーカーの指示に従って、IPOne TR-FRETアッセイ（CisBio cat no 62 IPAPEB）を用い、ホモジネートにおいて決定された。
【０３６８】
結果は図１０Ａ及び１０Ｂに示す。図１０Ａは、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）が、正常ラットにおける海馬ＩＰ応答の増加を引き起こし、これは０．０３ｍｇ／ｋｇから少なくとも３ｍｇ／ｋｇの範囲で用量依存性であったことを示している。後半の用量においては、刺激の最大レベルに達していなかったようである。図１０Ｂは、ＭＣＤ−３８６の３０ｍｇ／ｋｇ皮下の投与量は、ラットの海馬におけるＩＰの濃度を７１％増加させたことを示している。イノシトールリン酸は、いくつかの潜在的疾患修飾機構を活性化できる重要なシグナル伝達経路である。これらの結果は、サブタイプ選択性ムスカリン作動薬がアルツハイマー病のための疾患修飾活性を持ちうることを強く示唆している。
【０３６９】
実施例３０：唾液分泌の生体内測定
試験化合物または薬剤物質の適当量を、酸素中の２−３．５％イソフルランを用いて麻酔させた、２２５−３５０グラム重量のLong Evans Hoodedラット、または３０−５０グラム重量のＣＤ−Ｉマウスに、標準的な技術を用いて投与した。動物は、わずかに頭を下げて傾斜し、加熱した斜面に置いた。直腸温は熱電対を用いて監視し、加温パッドの温度は正常な体温を維持するために手動で調整した。唾液は、予め重量を測ったろ紙片へ吸着により口から採取した。ろ紙は、定期的に変更し、唾液の量は、ろ紙片を秤量することにより測定した。
【０３７０】
結果：図１１は、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）が、麻酔正常ラットに唾液分泌をを引き起こし、その結果が、約０．１ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの間で用量依存性であることを示している。唾液分泌は、ムスカリン作動薬の望ましくない副作用であり、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の不完全な選択性の結果のようである。図１２は、Ｎ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ）が、投与量０．３ｍｇ／ｋｇの８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）によって引き起こされる唾液分泌を、用量依存的に減少させたことを示す。拮抗薬と８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の組み合わせは、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）に残るムスカリンＭ３活性に関する副作用を回避する。図１３は、ＭＣＤ−３８６の１ｍｇ／ｋｇ投与により引き起こされた望まない唾液分泌副作用の、ＮＭＳによる同様の用量依存的な減少を示している。
【０３７１】
例３１：アポモルヒネ誘発クライミング
８２の持続時間でについて、よく知られているムスカリン作動薬と共に、標準的な抗精神病薬と比較した、アポモルヒネ誘導性精神病上陸モデルにおける活性を試験した。Costall et. al. European Journal of Pharmacology 1978, 50, 39に記載されているように、１−２月齢の個々のＣＤ−Ｉマウスを、厚さ１ｍｍの鋼線で構成された１．２ｃｍ２の円筒状金網のケージ（高さ１３．２センチ×直径１３．２センチメートル）内に配置された。シリンダは、標準OptiMICEマウスケージ（幅２９×３２×９×２９ｃｍと高さ１４センチ）内に、十分な木材チップを敷いて設置された。上陸（３つ以上の足が地面を離れたこととして定義）の観測を、３０分間に１分の持続時間で５分ごとに行った。動物は、試験化合物、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン及びキサノメリンを含む参照化合物、又はコントロールとしてＰＢＳを、イソフルラン麻酔下に皮下注射した。これに続いて、５分後に２ｍｇ／ｋｇの塩酸アポモルヒネを投与した。すべての薬物は、ＰＢＳ、又は９６容量％ＰＢＳ，４容量％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの混合物に溶解し、体重１ｋｇ当たり５ｍｌの割合で投与した。以下の注射は、動物をメッシュのケージに置き換え、上陸（３つ以上の足が地面を離れたこととして定義）の観察を、投与後６０分間に１分の持続時間で、５分ごとに行った。
【０３７２】
結果を図１に示す。アポモルヒネ誘導性上陸モデルにおいて、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）は、予期せず高い活性及び高い効能であった。これは、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）が、新たなファーストインクラスの抗精神病活性を有することを示唆している。比較して、Ｍ1ムスカリン作動薬５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン塩酸（ＵＳ５, １７５，１６６）、化合物１８またはＭＣＤ−３８６は、このモデルでは不活性であったことから、Ｍ１ムスカリン作動薬は、本アッセイでの活性の予測ではないことを示す。さらに驚くべきことに、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）は、上陸阻害において、最も有効な抗精神病薬の一つとして利用されているハロペリドールと同程度の効果があった。８２（のラセミ混合物３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１−１，２，４−オキサジアゾール）は、また、標準的な抗精神病薬であるオランゼピン及びクロザピンだけでなく、試験した他のムスカリン受容体作動薬であるキサノメリンに対しても、より桁違いに良い活性を示した。これらの結果は、統合失調症の陽性症状を治療するための潜在的な有用性を示唆している。８２の鏡像異性体である８３も、８８およびそのエナンチオマーの８９と同様、このモデルで効能、効果があった。
【０３７３】
８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）も、当該化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ）を、上記のようにムスカリン拮抗薬であり、末梢でも中枢でも活性があるスコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）、及び末梢にのみ活性があり脳には入らないＮ−メチルスコポラミンと組み合わせて投与することにより、アポモルヒネ誘発性上陸モデルを試験した。結果は以下の表１３に示すように、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の有効性は、スコポラミンによって阻害されたが、Ｎ−メチルスコポラミンでは阻害されなかった。これらの結果は、８２の潜在的な抗精神病作用は、中枢ムスカリン受容体の活性化によるのではなく、ドーパミン作用の直接の拮抗作用によるものでもなく、これらの活性はいわゆる典型的な抗精神病薬（例えばハロペリドールなど）又は抗精神病薬（オランゼピンおよびクロザピン）とは区別されるものである。さらに、推定される化合物の抗精神病活性は、Ｎ−メチルスコポラミンに影響されなかったことから、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の潜在的な末梢の副作用に対抗するこの薬の用途は、その抗精神病作用を阻害しないようである。
【表１４】
2012519704.tif 000075
【０３７４】
例３２：Ａβレベル
８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）は、ガンマセクレターゼの活性に感作するスウェーデン変異を含むヒトＡＰＰを過剰に産生するよう遺伝子改変した、Ｔｇ−２５７６トランスジェニックマウスの海馬微小透析液（Cirrito J et al, J Neurosci 2003; 23: 8844-53）におけるＡβ１−４０及びＡβ１−４２の濃度が約４０％減少していることが判明した。これらのマウスは、脳組織にＡβを高濃度に有しており、アルツハイマー病における神経細胞死の原因であると考えられており、アミロイド斑を蓄積し、アルツハイマー病の特徴である病理学的特徴の一つを反復する。これは、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）が、アルツハイマー病のための疾患修飾活性を有することを示唆している。図１４を参照。
【０３７５】
例３３：代謝学
フラビンモノキシゲナーゼ（ＦＭＯ１）による代謝への感受性／抵抗
化合物は、ヒトＦＭＯ１Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（ＢＤバイオサイエンス、＃456241）及びググリシン緩衝液（ｐＨ９．５）中のＮＡＤＰ−再生システム、と共に合計６０分インキュベートした。１０分おき一定量採取し、１％ギ酸を添加して反応を停止した。サンプルは、遠心分離し、０．２ミクロンのスピンフィルターを介して濾過し、上清中の各化合物の量を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量した。
【０３７６】
化合物８２、８３、８４、８８、８９、９０、１２６及び１２７について結果を図２に示す。６時間後、化合物１２６および１２７は、ほぼ完全にＦＭＯのＳｕｐｅｒｓｏｍｅｓで代謝された。これとは対照的に、化合物３，７およびそれらの鏡像異性体は代謝されたのは半分未満であった。驚いたことに、化合物８４および９０、８２と８８の鏡像異性体は、代謝されたのは３０％未満であった。
【０３７７】
ラット肝ミクロソームによる代謝への感受性／抵抗
化合物を、オスSprague-Dawleyラットの肝ミクロソーム（BD Biosciences、＃452501）及びリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中のＮＡＤＰ−再生システム、と共に合計６時間インキュベートした。２時間ごとに一定量採取し、１％ギ酸を添加して反応を停止した。サンプルは、遠心分離し、０．２ミクロンのスピンフィルターを介して濾過し、上清中の各化合物の量を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量した。
【０３７８】
化合物８２、８３、８４、８８、８９、９０、１２６及び１２７について結果を図３に示す。化合物８２、８３、８４、８８、８９、及び９０は、ラットの肝ミクロソームにおいて、ヒト肝ミクロソーム又はＦＭＯのＳｕｐｅｒｓｏｍｅｓより、広範囲に代謝さ、化合物１２６及び１２７よりはるかに安定であった。
【０３７９】
ヒト肝ミクロソームによる代謝への感受性／抵抗
化合物を、男性のヒト肝ミクロソーム（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、＃４５２１７２）及びリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中のＮＡＤＰ−再生システム、と共に合計６時間インキュベートした。２時間ごとに一定量採取し、１％ギ酸を添加して反応を停止した。サンプルは、遠心分離し、０．２ミクロンのスピンフィルターを介して濾過し、上清中の各化合物の量を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量した。
【０３８０】
結果を図４Ａ及び４Ｂに示す。化合物８２、８３、８４、８８、８９、及び９０は、ヒト肝ミクロソームにおける代謝は、ラットの肝ミクロソームより有意に低かった。鏡像異性体８３及び８９は、ラットの肝ミクロソーム及びＦＭＯのＳｕｐｅｒｓｏｍｅｓにおける代謝が、鏡像異性体８４及び９０よりそれぞれ速かった。代謝速度の違いは、ラット肝及びヒト肝ミクロソームにおけるＦＭＯ酵素の異なる活性を反映しているのかもしれない。
【０３８１】
特に、化合物１２６は、上記のアッセイでほぼ完全に代謝された。それはよく知られている作動薬、キサノメリンと主要な構造要素を共有する。キサノメリン（米国特許第５０４３３４５）の最も深刻な問題の一つであり、キサノメリンがアルツハイマー病及び統合失調症の両方で治療効果を示した後でも放棄されている理由の一つは、それがＮ−メチルテトラヒドロピリジン環内で激しく代謝されたことにあり、化合物１２６にも同じ部位が含まれている。対照的に、本開示に従うこの化合物は、上記アッセイにおいて代謝に対しはるかに安定である。
【０３８２】
例３４ 透過性
ＰＡＭＰＡテストにおいて、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）は、既知のムスカリン作動薬３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、化合物１８（ＭＣＤ−３８６）よりもはるかに高いレートで脂質膜を越えた。このことは、８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の血液脳関門を通過するはるかに大きな能力を示唆している（表１４）。これは、ラットに経口で化合物を投与して確認された。投与後一時間の脳における８２（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の濃度は、血漿中の濃度の２．３８倍であった。なお、化合物１８の脳／血漿濃度比は０．０７から０．１３であった。ＰＡＭＰＡテストにおいて、化合物１２６および１２７は、それぞれ、キヌクリジン及びＮ−メチルテトラヒドロピリジン環とともに、脂質層を越え、化合物３よりも、それぞれ、わずかに良い、及び有意に優れていた。透過の最高速度は化合物１１８にみられ、８３と同様のピペリジン化合物を含有するフッ素が見られた。
【表１５】
2012519704.tif 000076
【０３８３】
添付の特許請求の範囲によって定義された発明は、本明細書に開示された実施形態によって範囲を限定されるものではない。確かに、本明細書に示され、述べられた実施形態の様々な改変は、前述の説明から当業者に明らかになるであろうし、したがって、添付の特許請求の範囲に属するものとみなされるべきである。個々の刊行物、特許出願、発行された特許、またはその他の文書が具体的かつ個々にその全体が参考として組み込まれるかのように、ここで参照されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、及び他の文書は、参照により本明細書に組み込まれている。参考として援用されたテキストに含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する範囲で除外される。
【図１】
2012519704.tif 000096
【図２】
2012519704.tif 000097
【図３】
2012519704.tif 000098
【図４】
2012519704.tif 000099
【図５】
2012519704.tif 000100
【図６】
2012519704.tif 000101
【図７】
2012519704.tif 000102
【図８】
2012519704.tif 000103
【図９】
2012519704.tif 000104
【図１０】
2012519704.tif 000105
【図１１】
2012519704.tif 000106
【図１２】
2012519704.tif 000107
【図１３】
2012519704.tif 000108
【図１４】
2012519704.tif 000109
【国際調査報告】
2012519704.tif 000110
2012519704.tif 000111
2012519704.tif 000112