(57)【要約】  本発明は、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エムトリシタビン、及びエファビレンツに基づく製薬製品のための方法及び組成物を記載する。前記組成物は、既知の分解生成物の実質的な不存在下で、ＨＩＶの治療に適した安定な用量形態を生ずるために、湿式造粒工程を含む方法によって調製できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンを含む組成物。
【請求項２】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンが実質的に均一な組成物中に存在する、組成物。
【請求項３】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンが互いに直接接触して存在する、組成物。
【請求項４】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンが一区画製剤で存在する、組成物。
【請求項５】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンが単一区画用量形態で存在する、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビン。
【請求項６】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンの湿式造粒により生産される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
エファビレンツ、エムトリシタビン、及びテノフォビルＤＦの全体量が、組成物の約５０重量％超、好ましくは６０重量％超である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、マイクロクリスタリンセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを更に含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
エファビレンツ、テノフォビルＤＦ、エムトリシタビン、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、マイクロクリスタリンセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルセルロースのおよその重量パーセンテージが、それぞれ約３９、約１９、約１３、約２、約７、約１７、約１及び約２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
エファビレンツ、エムトリシタビン、及びテノフォビルＤＦが、ＦＤＡに承認された製剤Truvada及びSustivaと実質的に同じＡＵＣ及びＣｍａｘで経口投与の際に患者に提供される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンの湿式造粒の工程を含む、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンを含む組成物の調製方法。
【請求項１２】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンを本質的に均一な分散で含む、経口投与に適した用量形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、既知の坑ウイルス化合物エファビレンツ（商標名Sustiva、ＥＦＶとしても既知）、エムトリシタビン（商標名Emtriva、ＦＴＣとしても既知）、及びテノフォビルＤＦ(ジソプロキシルフマレート、ＴＤＦとしても既知)（商標名Viread、商標名Truvadaの名称でエムトリシタビンと組み合わせて市販される）を使用する、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の治療のための製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
Truvada製品は、エムトリシタビンとテノフォビルの湿式造粒法によって生産され、当該環境下で、化学的に安定な用量形態を生ずる。この製品はエファビレンツを含んでいない。
【０００３】
エファビレンツ、並びにエムトリシタビンとテノフォビルＤＦを使用するＨＩＶ治療は所望されると考慮されている（以下、「三重併用」；ＷＯ０４／６４８４５参照）。しかしながら、市販の実用的な三重併用製品は、市販品Viread（テノフォビルジソプロキシルフマレート）、Emtriva（エムトリシタビン）、Sustiva（エファビレンツ）についての生物学的等価性に対する厳格なＦＤＡの要求に最終製品が適合し、錠剤が患者が容易に嚥下できる適切なサイズを有することが必要である。
【０００４】
ＵＳ２００７０９９９０２Ａ１は、エファビレンツ、テノフォビルジソプロキシルフマレート（テノフォビルＤＦ）及びエムトリシタビンの三重製品と称されるものの製剤化を記載している（三重製品についてはＷＯ０４／６４８４５を参照）。この三重製品の開発において、いくつかの障壁が乗り越えられている。三種の薬剤を単一の製剤で製造することによる初期の試みは、従来の湿式造粒法を経た均一の組成物が、所望される化学的に安定な錠剤を生じなかった。テノフォビルＤＦは迅速に分解し、エファビレンツ製剤はテノフォビルと不適合であり、後にこの作用に際してエファビレンツ製剤で使用される界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）と関連することが見出された。界面活性剤を使用しない三種の成分の乾式造粒法は、ｃＭＡＸとＡＵＣが所望のレベルに満たないため、所望の生物学的等価性の観点で成功しなかった。併用錠剤は、乾式造粒されたTruvada製品（テノフォビルＤＦとエムトリシタビン）と組み合わせたエファビレンツの湿式造粒と二つの顆粒を共にプレスすることによって試みられた。これは所望の生物学的等価性を生じなかった。
【０００５】
ＥＰ１８９０６８１は、三種のＡＰＩ（活性製薬成分）を共に湿式造粒する試みを記載している。エファビレンツの低い溶解性のため、十分な水を使用することが必要である点は、テノフォビルＤＦが不安定であり、そのため造粒と乾燥の後にガラス質で非晶質の性質を有するエムトリシタビンとの共晶混合物を形成する製剤を見かけ上導いた。これを解消するための過度の量の容器の使用は、大きすぎるであろう用量形態を導いた。かくして他のフォビルＤＦとエムトリシタビンは、安定な製剤を製造するために必須に水が存在せずに乾燥製剤化された。
【０００６】
ＵＳ２００７０９９９０２は、二区画用量形態を製剤化することにより、Sustiva（三重）製品の所望の安定性と生物学的等価性の達成を記載した。第一の区画はテノフォビルＤＦとエムトリシタビンとを含み、第二の区画はエファビレンツと界面活性剤とを含む。この製剤に存在する何らかの界面活性剤は、テノフォビルＤＦと安定的に接触しない。
【０００７】
そのため、上述の基準の全てを満たし、例えば低所得でＨＩＶ薬剤の高い需要の甚大な必要性を有する国のために、さらなるコストを削減するための経済的なスケールで生産できる三重製剤を生産することが依然として不可能な状況である。
【０００８】
製薬製剤中の活性成分の化学的な安定性は、不純物の生成を最小化し、十分な貯蔵寿命を確保することが関心事である。かくして、エムトリシタビンと他の抗ウイルス剤、例えばテノフォビル及び／またはエファビレンツを組み合わせて含み、最小レベルの分解生成物で全貯蔵寿命の間で安定性を維持する用量形態の製剤化のための適切な製造方法を開発する必要性が未だ明白に存在する。
【０００９】
最近テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート（または共結晶）が、ＷＯ２００８／１４３５００においてＴＤＦＡ２：１で記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０４／６４８４５
【特許文献２】ＵＳ２００７０９９９０２Ａ１
【特許文献３】ＥＰ１８９０６８１
【特許文献４】ＷＯ２００８／１４３５００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、このヘミフマレートが、いずれの上記観察された悪影響もなく、エファビレンツとエムトリシタビンと共に湿式造粒可能であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
かくして、本発明の第一の特徴点は、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エムトリシタビン、及びエファビレンツを含む組成物に関する。本発明の組成物は、ＵＳ２００７０９９９０２に記載されたような多区画製剤化と称される製剤化の必要がない。テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンは必須に均一な組成物で存在し、それはそれらがＵＳ２００７０９９９０２に記載されたようなタイプの分解生成物を形成することなく、互いに直接物理的に接触して存在することを意味する。ＵＳ２００７０９９９０２は、各種の量で存在するであろういくつかのタイプの分解生成物を開示している。例えば、ＴＤＦの分解生成物は、特定の（混合した）二量体分解生成物、モノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡ、及び／またはＦＴＵである。本発明の組成物は、分解生成物を実質的に含まず、特に約９３５（混合二量体）及び／または１０５０二量体の分子量を有する分解生成物を実質的に含まない。好ましくは前記組成物は、これらの分解生成物の製薬学的に許容できない量を含まない。
【００１３】
「製薬学的に許容できない量」は、各分解生成物の以下の量として定義される。分解生成物は任意に、絶対量または増加量のいずれかでアッセイされる。分解生成物の絶対量または全体量は、単純に試験物質中で見出される量である。増加量は、ＡＰＩ開始材料中で存在する（存在する場合には）量を超える製品中に出現する分解生成物の増加分量である。更に分解生成物の量は任意に、少なくとも二つの時点で測定される。一つは市場に放出された時点であり、もう一つは以下に記載される条件下での貯蔵条件に曝露された後、即ち以下に記載されたような貯蔵寿命である。
【００１４】
調製時の全体量は、約３％以下、通常約１．５％以下のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡであり、約１％以下、通常約０．５％以下の二量体であり、約０．５％以下、通常約０．２５％以下の混合二量体であり、約０．５％未満、通常約０．２％未満のＦＴＵである。
【００１５】
放出時（市場への出始め）時の全体量は、約３％以下、通常約１．５％以下のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡであり、約１％以下、通常約０．５％以下の二量体であり、約０．５％以下、通常約０．２５％以下の混合二量体であり、約０．５％未満、通常約０．２％未満のＦＴＵである。
【００１６】
貯蔵寿命（２５℃／湿度６０％で２４ヶ月の貯蔵）時の全体量は、約１０％以下、通常約５％以下のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡであり、約２％以下、通常約１％以下の二量体であり、約２％以下、通常約１％以下の混合二量体であり、約４％以下、通常約２％以下のＦＴＵである。
【００１７】
放出時（市場への出始め）時の増加量は、約２％以下、通常約０．５％以下のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡであり、約０．６％以下、通常約０．１％以下の二量体であり、約０．３％以下、通常約０．０５％以下の混合二量体であり、約０．４％未満、通常約０．１％未満のＦＴＵである。貯蔵寿命（２５℃／湿度６０％で２４ヶ月の貯蔵）時の増加量は、約９％以下、通常約４％以下のモノ−ＰＯＣ ＰＭＰＡであり、約１．６％以下、通常約０．６％以下の二量体であり、約１．８％以下、通常約０．８％以下の混合二量体であり、約３．９％以下、通常約１．９％以下のＦＴＵである。
【００１８】
分解生成物のパーセンテージは、ＨＰＬＣ滞留時間比較によって測定された分解生成物の量である。ＨＰＬＣ滞留時間比較では、錠剤で観察されるメインピークの滞留時間は、エファビレンツ、エムトリシタビン、及びテノフォビルＤＦについて特異的に示されているアッセイ中でのエファビレンツ、エムトリシタビン、及びテノフォビルＤＦを含む参照スタンダード調製物におけるメインピークの滞留時間の２％の範囲内である必要がある。このパーセンテージは、テノフォビルＤＦプラス三種の分解生成物の全体量で、ＨＰＬＣアッセイによって測定された個々の分解生成物の量を割り算することによって測定される。
【００１９】
本発明の一区画製剤は、異なる活性製薬成分（ＡＰＩ）が、二つまたは複数の区画システムとして製剤化する必要のないという利点を有し、ＵＳ２００７０９９９０２に開示されたようなＡＰＩの二種の間、またはＡＰＩの一種と賦形剤、特に界面活性剤といった他の化合物の一つの間での直接の物理的接触を避ける必要がない。前記一区画製剤は、異なる区画に異なる成分を分離する必要なく、一つの同じ組成物中にエファビレンツとテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートを、または別法として三種のＡＰＩを組み合わせることによって容易に製剤化できる。
【００２０】
好ましくは、ＡＰＩであるテノフォビルイソプロキシルヘミフマレート、エムトリシタビン、及びエファビレンツは、実質的に均一の組成物で製剤化される。これは、三種のＡＰＩが互いに直接接触する状態であること、即ち中間層等の存在が必要ではないことを意味する。三種のＡＰＩは好ましくは、任意に適切な賦形剤、例えば以下のどこかで記載するタイプのものと組み合わせて、一つの区画で製剤化される。
【００２１】
好ましい組成物では、エファビレンツ、エムトリシタビン、及びテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの全体量は、前記組成物に対して約６０重量％超である。好ましい組成物は更に、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、マイクロクリスタリンセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを含んでも良い。エファビレンツ、テノフォビルヘミフマレート、エムトリシタビン、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、マイクロクリスタリンセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルセルロースのおよそのパーセンテージは、それぞれ約３９、約１９、約１３、約２、約７、約１７、約１及び約２である。これらのパーセンテージは、製剤の必要性に従って変化しても良い。好ましい実施態様では、エファビレンツ、エムトリシタビン、及びテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートは、ＦＤＡに承認された製品であるTruvada及びSustivaと実質的に同じＡＵＣとＣｍａｘで経口投与の際に（ＨＩＶ）患者の治療のために（医薬の製造のために）提供される
【００２２】
本発明の組成物は好ましくは湿式造粒法によって製剤化される。
【００２３】
湿式造粒法は、パウダーの混合物に対して液体バインダーまたは接着剤を使用する方法である。液体の量は正確に管理でき、過大な湿潤は顆粒が余りに硬くなることを導き、過小な湿潤は顆粒が余りに柔らかく脆いものを引き起こすであろう。水溶液は、溶媒よりも扱いが安全であるという利点を有する。
【００２４】
湿式造粒法は典型的に、フィラー、崩壊剤等と共に活性成分の計量と混合を含む。湿潤顆粒は、液体バインダー／接着剤を添加することによって調製される。バインダー／接着剤の例は、コーンスターチ、アカシアといった天然ゴム、メチルセルロースといったセルロース誘導体、ＣＭＣ、ゼラチン、及びポビドンの水性調製物を含む。成分は、組成物の正確な密度を確保するように機能する造粒機内に配置される。顆粒を乾燥させた後、それらをスクリーンに通し、ダイキャビティーへの均一な充填を可能にする均一なサイズの顆粒を選択する。パウダーに混合された水は、パウダーが共に塊を形成するのに十分な強いパウダー粒子間の結合を形成できる。しかしながら水が乾かされると、パウダーは互いに離れて崩壊し、それゆえ結合を作り出して保持するほどには強くなくてよかろう。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）としても既知であるポビドンは、最も一般的に使用される製薬バインダーの一つである。ＰＶＰと溶媒をパウダーと混合して加工の間で結合を形成し、次いで溶媒を蒸発させる。溶媒が蒸発し、パウダーが密度的に保持された塊を形成すると、顆粒化物を粉砕して顆粒の形成を導く。湿式造粒法は、例えばKristensen J, Hansen VW. Wet Granulation in Rotary Processor and Fluid Bed: Comparison of Granule and Tablet Properties. AAPS PharmaSciTech. 2006; 7(1): Article 22に記載されたもののような、ロータリープロセッサーまたは流動床といった各種の装置で実施できる。
【００２５】
本発明の別の特徴点は、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンの湿式造粒の工程を含む、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンを含む組成物の調製方法に関する
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、エムトリシタビン（開始材料）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図２】図２は、テノフォビルジソプロキシルフマレート（開始材料）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図３】図３は、エファビレンツ（開始材料）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図４】図４は、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルフマレート（３０％ｗ／ｗの水）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図５】図５は、３６．２１７分でのＭＳスペクトル（不純物）を示すグラフである。
【図６】図６は、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルフマレート（４０％ｗ／ｗの水）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図７】図７は、２６．５７３分でのＭＳスペクトル（不純物）を示すグラフである。
【図８】図８は、３６．１２９分でのＭＳスペクトル（不純物）を示すグラフである。
【図９】図９は、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート（３０％ｗ／ｗの水）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図１０】図１０は、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート（４０％ｗ／ｗの水）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図１１】図１１は、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルフマレート／エファビレンツ（３０％ｗ／ｗの水）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図１２】図１２は、２６．５７３分でのＭＳスペクトル（不純物）を示すグラフである。
【図１３】図１３は、３６．１２９分でのＭＳスペクトル（不純物）を示すグラフである。
【図１４】図１４は、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルフマレート／エファビレンツ（４０％ｗ／ｗの水）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図１５】図１５は、２６．５７３分でのＭＳスペクトル（不純物）を示すグラフである。
【図１６】図１６は、３６．１２９分でのＭＳスペクトル（不純物）を示すグラフである。
【図１７】図１７は、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート／エファビレンツ（３０％ｗ／ｗの水）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図１８】図１８は、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート／エファビレンツ（４０％ｗ／ｗの水）のＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図１９】図１９は、３３週後の３０％の水で調製されたAtriplaサンプルのＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図２０】図２０は、３３週後の４０％の水で調製されたAtriplaサンプルのＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図２１】図２１は、３３週後の３０％の水で調製されたTruvadaサンプルのＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図２２】図２２は、３３週後の４０％の水で調製されたTruvadaサンプルのＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図２３】図２３は、３３週後の３０％の水で調製されたAtriplaサンプルのＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図２４】図２４は、３３週後の４０％の水で調製されたAtriplaサンプルのＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図２５】図２５は、３３週後の３０％の水で調製されたTruvadaサンプルのＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【図２６】図２６は、３３週後の４０％の水で調製されたTruvadaサンプルのＨＰＬＣスペクトログラムを示すグラフである。
【実施例】
【００２７】
分析方法：分解生成物に対するＨＰＬＣアッセイ
エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシル（フマレートまたはヘミフマレート）顆粒を、ＵＳ２００７／００７７２９５に記載された外的参照を使用して、エムトリシタビンとテノフォビルジソプロキシル（フマレートまたはヘミフマレート）についてのＨＰＬＣによってアッセイする。分解生成物の存在を、領域標準化によって測定する。エムトリシタビンとテノフォビルジソプロキシル（フマレートまたはヘミフマレート）の同一性を、それらの滞留時間と参照スタンドーのものと比較することによって確認する。
【００２８】
スタンダード及びサンプル溶媒：２５ｍＭリン酸バッファーｐＨ３
３．４ｇのリン酸カリウム一塩基無水物を計量し、１ｌの攪拌フラスコに移す。約８００ｍｌの水を添加し、溶解するまで混合する。３．０±０．１にｐＨをリン酸で調節し、次いで水で体積を希釈する。サンプル溶媒（２５ｍＭリン酸バッファーｐＨ３を４０％、アセトニトリルを３０％、メタノールを３０％の混合物）：４００ｍｌの２５ｍＭリン酸バッファーｐＨ３、３００ｍｌのアセトニトリル、３００ｍｌのメタノールを組み合わせて混合し、環境温度に平衡化させた。５０：５０のアセトニトリル：メタノール：５００ｍｌのアセトニトリルと５００ｍｌのメタノールを組み合わせて混合し、環境温度に平衡化させた。スタンダード溶液：２０ｍｇのエムトリシタビン参照スタンダードと３０ｍｇのテノフォビルジソプロキシル参照スタンダードを計量し、１００ｍｌの攪拌フラスコに移した。約８０ｍｌのサンプル溶媒（工程２で調製された）をフラスコに添加し、溶解するまで混合または超音波処理した。サンプル溶媒（４０：３０：３０）で体積を希釈し十分に混合した。各成分の最終濃度は約０．２ｍｇ／ｍｌのエムトリシタビンと０．３ｍｇ／ｍｌのテノフォビルジソプロキシルである。
【００２９】
エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシル（フマレートまたはヘミフマレート）顆粒のためのサンプル調製
【００３０】
約６５２０ｍｇのエムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシル（フマレートまたはヘミフマレート）顆粒を１ｌの攪拌フラスコに計量した。４００ｍｌの２５ｍＭリン酸バッファーｐＨ３を攪拌フラスコに添加した。約７５分間激しく攪拌することにより混合を実施した。５０：５０のアセトニトリル：メタノールを、１ｌのマークの下部約２ｃｍまでフラスコに添加した。1時間混合することによって溶液を環境温度に平衡化した。５０：５０のアセトニトリル：メタノールで１ｌに体積を希釈し、磁性スターラーバーで攪拌することにより十分に混合した。シリンジを有する０．４５μｍのシリンジフィルターを使用して、次の希釈のため約１０ｍｌを濾過した。濾液の最初の２ｍｌを捨てた。クラスＡピペットを使用して、５．０ｍｌの濾液を５０ｍｌの攪拌フラスコに移し、サンプル溶媒（４０：３０：３０）で体積を希釈した。
【００３１】
クロマトグラフィー
ＵＶ検出器、ＨＰ１１００ＡＰＩ−ＥＳ ＭＳＤ ＶＬタイプ検出器と電気的データ獲得システムを備えたＬＣＭＳシステムを使用した。４．６ｍｍの内径と１００ｍｍの長さを有し、Ｃ１８逆相の３．５μｍ粒径、８０Å孔サイズ材料で実装したＨＰＬＣカラムを使用した。移動相バッファー：２０ｍＭの酢酸アンモニウムバッファーｐＨ４．６；酢酸でｐＨを調節。移動相勾配：６７分に亘り９９：１から１：９９の移動相バッファー：アセトニトリル。ピーク検出：注入体積５μｌで２６５ｎｍでのＵＶ。言及されたクロマトグラフィー条件で、エムトリシタビンの滞留時間は７．５分である。テノフォビルジソプロキシルの滞留時間は約２５分である。
【００３２】
開始材料のＨＰＬＣ特性指摘
エムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルフマレートまたはヘミフマレート、エファビレンツのような開始材料のＨＰＬＣ特性指摘のための一次分析方法は、ここでいずれかの場所で記載される。この方法を使用して、開始材料の純度を同定した。
【００３３】
図１に示されている通り、７．２５９分での滞留時間でのピークはエムトリシタビンのものであり、３．４８１分、３．６９７分及び８．３７８分でのピークはエムトリシタビン関連化合物（不純物）の滞留ピークである。
【００３４】
図２は、２４．９０５分の滞留時間でのテノフォビルジソプロキシルフマレートのピークを示す。図２はまた、ＴＤＦ関連生成物に対応する１２．５４７分の滞留時間のピークを示す。
【００３５】
３８．６２０分の滞留時間でのピークを有するエファビレンツＨＰＬＣクロマトグラムは図３に示されている。このクロマトグラムは更に、エファビレンツ関連不純物である３５．３５６分と４３．９１２分の滞留時間での小さなピークを示す。
【００３６】
実験方法１：テノフォビルジソプロキシルフマレートまたはテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビンのＵＳ２００７／００７７２９５に従った湿式造粒
【００３７】
表１に記載された成分と比を含む組成物を、それぞれ３０％と４０％ｗ／ｗの水で標準的な湿式造粒法に供した。顆粒化の質を視覚的に評価した。テノフォビルジソプロキシルフマレートまたはヘミフマレートとエムトリシタビンの湿式造粒実験を実施するように設計された流動床を使用することにより、実験を実施した。
【００３８】
表１：湿式造粒実験のためのエムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルフマレートまたはテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの定性的組成物
【表１】
2012509320.tif 000002
【００３９】
実験方法２：エムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルフマレートまたはヘミフマレート、及びエファビレンツの湿式造粒
【００４０】
テノフォビルジソプロキシルフマレートとエムトリシタビン／エファビレンツの組み合わせ、またはテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビン／エファビレンツの組み合わせを、当該組み合わせの生成する顆粒の性質を調べるために製剤化した。賦形剤の量を減少したAtripla製剤と同様に、テノフォビルジソプロキシルフマレートとエムトリシタビン及びエファビレンツ、またはテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビン及びエファビレンツの湿式造粒実験を実施し、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート共結晶の化学的安定性をチェックした。
【００４１】
表２に記載された成分と比を含む組成物を、それぞれ３０％と４０％ｗ／ｗの水で標準的な湿式造粒法に供した。顆粒化の質を視覚的に評価した。テノフォビルジソプロキシルフマレートまたはヘミフマレート、エムトリシタビン、及びエファビレンツの湿式造粒実験を実施するように設計された流動床を使用することにより、実験を実施した。
【００４２】
表２：湿式造粒実験のためのエムトリシタビン／（テノフォビルジソプロキシルフマレートまたはテノフォビルジソプロキシルヘミフマレート）／エファビレンツの定性的組成物
【表２】
2012509320.tif 000003
【００４３】
テノフォビルジソプロキシルフマレートとエムトリシタビンの湿式造粒（３０％ｗ／ｗの高純水を使用）
３０％ｗ／ｗの高純水を使用することにより、表１に記載された組成物でエムトリシタビン／テノフォビルの湿式造粒を実施した。図１に示された分析の間で得られたＬＣＭＳスペクトルの滞留ピークを内挿することにより評価を実施した。上述の分析法を使用して、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルフマレートの濃度を測定した。
【００４４】
図４に示された７．４５分の滞留時間はエムトリシタビンに対応し、３．６２分、８．５７分、１２．６３分はエムトリシタビン関連生成物に対応する。２５．４３８分は、ＨＰＬＣ分析の間のテノフォビルジソプロキシルフマレート滞留に対応する。図４に示された３６．００分での滞留ピークは、図５のマススペクトルに示された１０５１．５のマスを有する。
【００４５】
テノフォビルジソプロキシルフマレートとエムトリシタビンの湿式造粒（４０％ｗ／ｗの高純水を使用）
４０％ｗ／ｗの高純水を使用することにより、表１に記載されたエムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルフマレートの湿式造粒実験を実施した。純度分析を上述のようにＨＰＬＣによって実施した。図６は、７．４３９分でのエムトリシタビン滞留ピークと２５．４３１分でのテノフォビルジソプロキシルフマレート滞留ピークを含むＨＰＬＣスペクトルを示す。
【００４６】
図６は、エムトリシタビン関連化合物に対応する３．４２５分、３．６１０分、８．５７３分、及び１２．６２４分での滞留ピークを有するＨＰＬＣスペクトログラムを示す。
【００４７】
図７に示されたように、９３５．２のマスを有するマススペクトルが、２６．５７３分でのＨＰＬＣピークを内挿することによって得られた。図８はまた、３６分でのピークのマススペクトルを示す。生成物のマスは１０５１．４である。
【００４８】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビンの湿式造粒実験
賦形剤の量が減少したAtripla製剤またはTruvada製剤に適するテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビンの湿式造粒実験を実施し、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの化学的安定性をチェックした。
【００４９】
表１に記載された成分と比を含む組成物を、それぞれ３０％と４０％ｗ／ｗの水で標準的な湿式造粒法に供した。顆粒化の質を視覚的に評価した。流動床を使用することにより実験を実施した。
【００５０】
３０％ｗ／ｗの高純水を使用することによるテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビンの湿式造粒
３０％ｗ／ｗの高純水を使用することにより、エムトリシタビンとテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの湿式造粒を実施した。図９は、２５．３２８分の滞留時間でのテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートピークと、７．３７８分でのエムトリシタビンのピークのＨＰＬＣスペクトルグラムを示す。３．５４４分、３．７６６分、及び８．５３６分の滞留時間でのピークはエムトリシタビン関連生成物である。２６．５７分及び３６．０分でのテノフォビルジソプロキシルの不純物ピークは、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートを使用する湿式造粒実験の間では観察されなかった。
【００５１】
４０％ｗ／ｗの高純水を使用することによるテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビンの湿式造粒
４０％ｗ／ｗの高純水を使用することにより、上述のエムトリシタビンとテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの湿式造粒を実施した。図１０は、２５．４２５分の滞留時間でのテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートピークと、７．４４１分でのエムトリシタビンのピークのＨＰＬＣスペクトルグラムを示す。１３．０６２分の滞留時間でのピークはエムトリシタビン関連生成物に関する。２６．５７分及び３６．０分でのテノフォビルジソプロキシルの不純物ピークは、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートを使用する湿式造粒実験の間では観察されなかった。
【００５２】
湿式造粒法は、テノフォビルジソプロキシルの分解生成物を形成することなく、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート錠剤を製造するために成功して使用することができる。
【００５３】
テノフォビルジソプロキシルフマレートとエムトリシタビン及びエファビレンツの湿式造粒（３０％ｗ／ｗの高純水）
３０％ｗ／ｗの高純水を使用することにより、テノフォビルジソプロキシルフマレート、エムトリシタビン、及びエファビレンツのAtripia製剤を、ＵＳ２００７０９９９０２に沿ったＳＬＳの存在下でのテノフォビルジソプロキシルフマレートの安定性を同定するために実施した。
【００５４】
図１１は、それぞれエムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルフマレート、及びエファビレンツに対応する７．２５８分、２４．７６４分、及び３８．６１７分の滞留時間でのメジャーピークを有するＨＰＬＣスペクトログラムを示す。その後、ＵＳ２００７０９９９０２に記載された不純物に対応する、それぞれ９３５．２及び１０５１．４のマスを示すマススペクトロメーターで２６．２５５分及び３５．０２９分の滞留時間でのピークを内挿した。不純物のマススペクトログラムは、図１２及び図１３に示されている。
【００５５】
テノフォビルジソプロキシルフマレートとエムトリシタビン及びエファビレンツの湿式造粒（４０％ｗ／ｗの高純水）
図１４は、表２に記載されたエムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルフマレート、及びエファビレンツの湿式造粒によって得られた最終製品のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。７．２７８分、２５．１２３分及び３９．４２８分の滞留ピークは、それぞれエムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルフマレート、及びエファビレンツの滞留ピークである。この図は更に、２７．９０１分、３０．５８８分及び３５．７６７分での小さな滞留ピークが、湿式造粒実験の間で得られたテノフォビルジソプロキシルフマレート不純物に対応することも示す。図１５及び図１６は、２７．９０１分と３５．７６７分の滞留ピークに属する９３５．２と１０５１．４のマスの不純物のマススペクトルを示す。
【００５６】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビン及びエファビレンツの湿式造粒（３０％ｗ／ｗの高純水）
図２に記載されたように、同じ組成物をエムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、及びエファビレンツを製剤化するために使用した。図１７は、７．３５６分、２５．３８８分及び３９．４０２分での滞留ピークが、それぞれエムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、及びエファビレンツであることを示す。湿式造粒法は、テノフォビルジソプロキシルの分解生成物を形成することなく、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート／エファビレンツ錠剤（Atripla製剤）を製造するため成功して使用できることは、図１７から明らかである。
【００５７】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビン及びエファビレンツの湿式造粒（４０％ｗ／ｗの高純水）
４０％ｗ／ｗの高純水を使用して、エムトリシタビン／テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート／エファビレンツの湿式造粒を実施し、併用製剤の安定性を同定した。図１８は、それぞれエムトリシタビン、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、及びエファビレンツに対応する７．３７３分、２５．３７５分及び３９．４８１分での滞留時間でのメジャーピークを有するＨＰＬＣクロマトグラムを示す。４．０５３分、４．１８３分及び８．５０９分で滞留時間でのピークは、エムトリシタビン関連不純物である。３５．９８１分と４４．８３８分でのマイナーピークは、図３に示されているエファビレンツの開始材料特性指摘の間で観察されたのと同じ不純物である。
【００５８】
上記実験から、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの共結晶形態は、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビン（その後Truvada製剤（表１）を生ずる）、及びテノフォビルジソプロキシルヘミフマレートとエムトリシタビン及びエファビレンツ（その後Atripla製剤（表２）を生ずる）の湿式造粒の間で安定であることが結論付けられる。テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの共結晶形態は、エムトリシタビン／テノフォビル／エファビレンツ製剤のために良好な化学的安定性を提供し、テノフォビルジソプロキシルフマレート（１：１）よりも好ましい。
【００５９】
３３週での安定性試験
湿式造粒の後のTruvada及びAtripla併用製剤の安定性を、７５％の相対湿度（ＲＨ）且つ４０℃での３３週の貯蔵後のＨＰＬＣによりチェックした。その結果が以下のセクションに示されている。
【００６０】
二つのタイプの製剤を、一方はテノフォビルジソプロキシルフマレートを含み、他方はテノフォビルジソプロキシルヘミフマレート共結晶を含むそれぞれの組み合わせで調製した。両者の組み合わせでは、３０％及び４０％の含水量を調製した。
【００６１】
３０％の水で調製されたAtriplaサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムは、テノフォビルジソプロキシルフマレートの高い度合いの分解を示す（図１９）。
【００６２】
４０５．１のマスを有する１３．００分の滞留時間と８．４８分での滞留時間での比較的高い不純物ピーク、並びに３０．６１分、１６．５９分、１６．９０分、１７．４１分１７．９６分、１８．３０分での滞留時間での比較的低い不純物ピークは、全てテノフォビルジソプロキシルに関する。
【００６３】
４０％の水で調製されたAtriplaサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムは、テノフォビルジソプロキシルの高い度合いの分解を示す（図２０）。
【００６４】
４０５．１のマスを有する１３．００分の滞留時間と８．４８分での滞留時間での比較的高い不純物ピーク、並びに１６．５７分、１６．９５分、１７．４６分、１８．０１分、１８．４３分、２１．３７分及び２１．６５分の滞留時間での比較的低い不純物ピークは、全てテノフォビルジソプロキシルに関する。
【００６５】
３０％の水で調製されたTruvadaサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムは、テノフォビルジソプロキシルフマレートの高い度合いの分解を示す（図２１）。
【００６６】
１３．１５分、１７．９０分、１８．３分、２１．４７分、２６．９１分、３０．５８分、３５．７７分の滞留時間での不純物ピークは、全てテノフォビルジソプロキシルに関する。２６．９１分、３０．５８分、及び３５．７７分の滞留時間でのピークは、それぞれ９３５、６０６、及び１０５１．１のマスを有する不純物である。
【００６７】
４０％の水で調製されたTruvadaサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムは、テノフォビルジソプロキシルフマレートの高い度合いの分解を示す（図２２）。
【００６８】
２６．９４分、３０．６２９分、及び３５．８４分の滞留時間での不純物ピークは、それぞれ９３５、６０６、及び１０５１．１のマスに対応する。
【００６９】
３０％の水で調製されたAtriplaサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムは、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの分解を示さない（図２３）。
【００７０】
４０％の水で調製されたAtriplaサンプルのＨＰＬＣクロマトグラム（図６）は、テノフォビルジソプロキシルフマレートの対応する製剤のもの（図２４）と比較して、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートのより少ない分解を示す。
【００７１】
２６．９５分と３５．８３分の滞留時間での小さなピークはテノフォビルジソプロキシルに関し、それぞれ９３５及び１０５１．１のマスを有する。
【００７２】
３０％の水で調製されたTruvadaサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムは、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの小さな分解を示す（図２５）。
【００７３】
３５．８１分の滞留時間でのピークは、１０５１．１のマスを有するテノフォビルジソプロキシル関連不純物を示す。
【００７４】
４０％の水で調製されたTruvadaサンプルのＨＰＬＣクロマトグラムは、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレートの小さな分解を示す（図２６）。
【００７５】
２９．９４分及び３５．７８分の滞留時間でのピークは、それぞれ９３５及び１０５１．１のマスを有するテノフォビルジソプロキシル関連不純物である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年5月24日(2011.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンが実質的に均一な組成物中に存在する、組成物。
【請求項２】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンが互いに直接接触して存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンが一区画製剤で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンの湿式造粒により生産される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
エファビレンツ、エムトリシタビン、及びテノフォビルＤＦの全体量が、組成物の約５０重量％超、好ましくは６０重量％超である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、マイクロクリスタリンセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを更に含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
エファビレンツ、テノフォビルＤＦ、エムトリシタビン、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、マイクロクリスタリンセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピルセルロースのおよその重量パーセンテージが、それぞれ約３９、約１９、約１３、約２、約７、約１７、約１及び約２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
エファビレンツ、エムトリシタビン、及びテノフォビルＤＦが、ＦＤＡに承認された製剤Truvada及びSustivaと実質的に同じＡＵＣ及びＣｍａｘで経口投与の際に患者に提供される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンの湿式造粒の工程を含む、テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンを含む実質的に均一な組成物の調製方法。
【請求項１０】
テノフォビルジソプロキシルヘミフマレート、エファビレンツ、及びエムトリシタビンを本質的に均一な分散で含む、経口投与に適した用量形態。
【国際調査報告】
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