(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩＩ）の光学的に活性な抗真菌性イミダゾール化合物の薬学的に許容される塩の結晶多形体、そのような多形体を含有する医薬及び農業用組成物、ヒト又はペットにおいて真菌又は酵母菌により引き起こされる皮膚又は粘膜感染の治療又は予防におけるその使用、並びにそのような感染性病原体により生じる農業の病害の処置又は予防におけるその使用に関する。
2012511539.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2012511539.tif 000018
の抗真菌性化合物の多形体ＩＩであって、
（ｉ）１７０℃〜１７２℃の融点範囲；
（ｉｉ）以下の結晶学的特性：
【表１】
2012511539.tif 000019
並びに
（ｉｉｉ）以下のＸ線回折ピーク強度及び空間：
【表２】
2012511539.tif 000020
を示すことを特徴とする、上記多形体ＩＩ。
【請求項２】
１７１．５℃で吸熱ピークを示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録図を特徴とする、請求項１に記載の多形体。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
【化２】
2012511539.tif 000021
のアラセルタコナゾール一硝酸塩と１／２ｍｏｌのアセトンとの溶媒和形態を、３５４．２°Ｋの温度で加熱することを含む、請求項１に記載の多形体を調製する方法。
【請求項４】
前記化合物の多形体Ｉを３７３°Ｋで２〜２４時間かけて加熱することを含む、請求項１に記載の多形体を調製する方法。
【請求項５】
水中で多形体Ｉ又はアラセルタコナゾール一硝酸塩と１／２ｍｏｌのアセトン（ＩＶ）との溶媒和形態を結晶化することを含む、請求項１に記載の多形体を調製する方法。
【請求項６】
ヒト又はペットにおいて真菌及び酵母菌により引き起こされる皮膚及び粘膜感染の治療又は予防のための医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の多形体の使用。
【請求項７】
真菌及び酵母菌により引き起こされる皮膚及び粘膜感染の治療又は予防のための、請求項１に記載の多形体。
【請求項８】
真菌及び酵母菌により生じる農作物病害の処置又は予防のための、請求項１に記載の多形体の使用。
【請求項９】
ヒト又はペットにおいて真菌及び酵母菌により引き起こされる皮膚及び粘膜感染の治療又は予防のための、請求項１に記載の多形体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
真菌及び酵母菌により生じる農作物病害の処置又は予防のための、請求項１に記載の多形体と農学的に許容される担体とを含む農業用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤、特にイミダゾール化合物に関する。より詳細には、本発明は、光学的に活性な抗真菌性イミダゾール化合物の薬学的に許容される塩の結晶多形体、そのような多形体を含有する医薬及び農業用組成物、ヒト又はペットにおいて真菌又は酵母菌により引き起こされる皮膚又は粘膜感染の治療又は予防におけるその使用、並びにそのような感染性病原体により生じる農業の病害の処置又は予防におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ１５１４７７Ｂ１は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2012511539.tif 000003
［式中、［Ａ］、Ｒ１及びＲ２は、そこに記載されている意味を有する。］で示されるイミダゾール化合物、またそれらを含有する医薬組成物、並びにヒト及び動物の真菌感染を治療するため又は農作物病害と闘うためのそれらの使用を開示する。化合物（Ｉ）は、特に［Ａ］＝ＣＨであり、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２＝７−Ｃｌであり、そしてＣＨ２基が３位でベンゾ［ｂ］チオフェン環に結合している場合、セルタコナゾールとして知られており、好ましくは一硝酸塩の形態で抗真菌剤として治療において広く使用されている。
【０００３】
次に、ＥＰ１４７４４２２Ｂ１は、セルタコナゾールのＲ鏡像異性体、すなわち下記式（ＩＩ、アラセルタコナゾール）：
【化２】
2012511539.tif 000004
で示されるＲ−（−）−１−［２−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−メトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル−エチル］−１Ｈ−イミダゾール、及び下記式（ＩＩＩ、アラセルタコナゾール一硝酸塩）：
【化３】
2012511539.tif 000005
で示される、一硝酸塩であるその好ましい塩、またその医薬及び農業用組成物、並びにヒト及び動物において真菌及び酵母菌により引き起こされる感染の治療のための医薬組成物又はそのような微生物により生じる農作物病害の処置のための農業用組成物の調製におけるその使用を開示する。場合により薬学的に許容される担体と混合されるアラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）を、５０〜４００ｍｇの範囲の１日用量の、錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤、シロップ剤、液剤、粉末剤、顆粒剤、乳剤、経口ゲル剤、経口ペースト剤、頬咽頭液剤、頬咽頭懸濁剤、頬咽頭ゲル剤、頬咽頭ペースト剤などの剤形で経口経路により、注射により、直腸経路により、及び腟坐薬（ｏｖｕｌｕｍ）、腟錠、腟カプセル剤、医療用腟タンポン、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、気泡剤、液剤、乳剤、懸濁剤、ペッサリー剤、ローション剤などの剤形で腟−子宮内経路により、並びに０．０５〜３％の範囲の濃度のクリーム剤、ローション剤、ペースト剤、懸濁剤、軟膏剤、乳剤、液剤、気泡剤、シャンプー剤、粉末剤、ゲル剤などの剤形で局所経路により、ヒト又は動物に投与することができる。また、本発明の化合物は、場合により、希釈剤又は担体と混合して、潅水、噴霧、散水、散粉により又は粉末剤、クリーム剤、ペースト剤などの剤形により、土地１ヘクタールあたり０．０５〜１０ｋｇの割合で農作物の病害に対して適用することができる。
【０００４】
ＥＰ１４７４４２２Ｂ１は、１１６．８７℃のＤＳＣピークを有する実施例４で得られた化合物（ＩＩＩ）を指定する。発明者たちの本発明の調査の際に、上記のＤＳＣピークにおいてタイプミスが発見され、１７１．６℃に修正されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】多形体Ｉ及び多形体ＩＩとしての化合物（ＩＩＩ）の示差走査熱量測定温度記録図である。縦座標は、ｍＷで表されている熱流である。横座標は、℃で表されている温度を示す。
【図２】多形体Ｉ及び多形体ＩＩとしての化合物（ＩＩＩ）の示差走査熱量測定温度記録図である。縦座標は、ｍＷで表されている熱流である。横座標は、℃で表されている温度を示す。
【図３】多形体Ｉ、多形体ＩＩ及び１／２ｍｏｌのアセトン（ＩＶ）との溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）としての化合物（ＩＩＩ）のＸ線粉末回折曲線を示す図である。縦座標の強度はｃｐｓで示されている。横座標は、２θ°角に対応する。
【図４】多形体Ｉ、多形体ＩＩ及び１／２ｍｏｌのアセトン（ＩＶ）を有する溶媒和物としての化合物（ＩＩＩ）のＩＲスペクトルを示す図である。
【図５】多形体Ｉ、多形体ＩＩ及び１／２ｍｏｌのアセトン（ＩＶ）を有する溶媒和物としての化合物（ＩＩＩ）のＩＲスペクトルから選択された晶帯（ｚｏｎｅ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、アラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の多形体ＩＩ、またその調製方法、薬学及び農学におけるその使用、並びに新規多形体を含む医薬及び農業用組成物に関する。 
【０００７】
アラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の多形体ＩＩは、本出願の主な目的を構成する。多形体ＩＩは、多形体Ｉと対照的に、密度が多形体Ｉよりもかなり低いという顕著な特性を示す。事実、多形体ＩＩは、見掛け密度が０．７８ｇ／ｍＬであり、圧縮密度が１．０８ｇ／ｍＬである多形体Ｉと比較して、０．３９ｇ／ｍＬの見掛け密度及び０．５３ｇ／ｍＬの圧縮密度を表す。
【０００８】
新規多形体の低密度は、工業規模での製剤過程、並びに気泡剤、エアゾール剤及び固体粉末剤の場合のような特定の種類の局所製剤における妥当な性質の両方において重要な利点を示す。アラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の多形体ＩＩの利点を、以下に記載する。
【０００９】
製剤過程における一般的利点
低密度は、活性成分がより素早く溶解又は分散するのを助けることができ、したがって、工業規模の製剤過程の幾つかの段階において関心が持たれる場合がある。加えて、驚くべきことに、多形体ＩＩは高温でより安定しており、それによって高温（８０℃超）での操作が必要な場合に多形体Ｉが好ましい。
【００１０】
幾つかの種類の局所医薬製剤の利点
気泡剤
気泡剤は、空気が組み込まれているのでクリーム剤よりも低い見掛け密度を有する。基本的な製剤原理は、経時的な沈降作用を最小限にするために、スラリー又は固体乳剤における異なる粒子の密度及び粒径に取り組むことを推奨しており、それによって、最終製剤の安定性が増加する。
【００１１】
エアゾール剤及び噴霧剤
エアゾール剤の低い見掛け密度は、通常、固体の低いエネルギーフラグメンテーションを伴い、したがって、霧化又は噴霧されるより小さな粒子の低減を促進する。
【００１２】
固体粉末剤
より低い密度の活性成分の使用によって、より大きな治療領域が利用可能である。
【００１３】
したがって、第１実施態様において、本出願は、
（ｉ）１７０℃〜１７２℃の範囲内の融点；
（ｉｉ）以下の結晶学的特性：
【表１】
2012511539.tif 000006
並びに
（ｉｉｉ）以下のＸ線回折ピーク強度及び空間：
【表２】
2012511539.tif 000007
を示すことによって特徴付けられる、アラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の新規多形体ＩＩを提供する。
【００１４】
更に、新たな多形体は、１７１．５℃でＤＳＣ（示差走査熱量測定）吸熱ピークを示すことによって特徴付けられる。 
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、新たな多形体の調製方法であって、式（ＩＶ）：
【化４】
2012511539.tif 000008
で示されるアラセルタコナゾール一硝酸塩と１／２ｍｏｌのアセトンとの溶媒和形態（ｓｏｌｖａｔｅｄ  ｆｏｒｍ）を、３５４．２°Ｋの温度で加熱することを含む、新たな多形体を調製する方法を提供する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、新たな多形体の調製方法であって、多形体Ｉを３７３°Ｋで２〜２４時間かけて加熱することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、新たな多形体の調製方法であって、多形体Ｉ、又はアラセルタコナゾール一硝酸塩と１／２ｍｏｌのアセトン（ＩＶ）との溶媒和形態を水中で結晶化することを含む方法を提供する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、ヒト又はペットにおいて真菌又は酵母菌により引き起こされる皮膚又は粘膜感染の治療又は予防のための医薬組成物の調製における新たな多形体の使用を提供する。この態様を、ヒト又はペットにおいて真菌又は酵母菌により引き起こされる皮膚又は粘膜感染を治療又は予防する方法であって、本発明により定義される多形体の治療有効量をそれを必要とする前記ヒト又はペットに投与することを含む方法として組み立てることもできる。
【００１９】
用語「治療有効量」は、投与されたとき、感染の１つ以上の症状の進展を防止する又はある程度まで緩和するのに十分である本発明の多形体の量を意味する。用語「治療有効量」は、また、研究者、獣医師、内科医、医師又は臨床医により探求される細胞、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分な本発明の多形体の量を意味する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、真菌及び酵母菌により生じる農作物病害の処置又は予防のための農業用組成物の調製における新たな多形体の使用を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ヒト又はペットにおいて真菌又は酵母菌により引き起こされる皮膚又は粘膜感染の治療又は予防のための、新たな多形体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、真菌及び酵母菌により生じる農作物病害の処置又は予防のための、新たな多形体と農学的に許容される担体とを含む農業用組成物を提供する。
【００２２】
本発明の特定の実施態様
本発明の結晶学的研究を、以下の仕様に従って実施した。
【００２３】
器具
微量てんびん（Ｍｅｔｔｌｅｒ、ＭＴ５）
化学てんびん（Ｍｅｔｔｌｅｒ、ＡＴ２６１）
示差走査熱量測定器、ＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ、ＤＳＣ８２０Ｃ）
−物質の較正及び滴定（Ｍｅｔｔｌｅｒ、ＭＥ−１１９４２２）
−４０μｌのピンなしＡｌるつぼ（Ｍｅｔｔｌｅｒ、ＭＥ−２６７６３）
熱重量分析器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ、ＴＧ５０／ＭＴ５、ＴＡ−８０００）
−７０μｌの多孔蓋付きＡｌ２Ｏ３るつぼ
ＤＴＧＳ  ＫＢｒ検出器を備えたＩＲ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ、Ｎｅｘｕｓ）。ソフトウエア：１３ｍｍのＫＢｒタブレットに分散された固体試料の調製に必要な全ての必要な付属品と一緒にした、ＮｅｘｕｓのＡｄｖａｎｃｅｄ  ＯＭＮＩＣ  ＣＤ、ｖ６．０ａ。
顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ−６００）
−レンズ：４×、１０×、２０×及び４０×
−フィルター及び偏光分析器
−ビデオカメラ（Ｓｏｎｙ、ＳＳＣ−Ｃ３７０Ｐ）
−ウインドウズ用ソフトウエア（Ｌｉｎｋａｍ、ＬｉｎｋＳｙｓ−３１０ＲＴＶＭＳ）、較正レンズによるリアルタイムビデオデジタル化のソフトウエア
【００２４】
実験条件
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
−試料の調製
約３ｍｇの試験物質を注意深く計量して、４０μｌのアルミニウムるつぼの中に入れた。蓋を穿孔し、気密封止し、るつぼを密閉し、蓋を等化した。次にるつぼを炉の中に入れ、実験を開始した。
−データ取得及び加工技術
試料を、流速が８０ｍＬ／分のＮ２流下、１０℃／分の速度で３０から２００℃まで加熱した。
【００２５】
熱重量測定（ＴＧ）
−試料の調製
必要量を注意深く計量して、気密封止された多孔蓋を備えた７０μｌのＡｌ２Ｏ３るつぼの３／４を埋めた。次にるつぼを炉の中に入れ、実験を開始した。
−データ取得及び加工技術
試料を、流速が８０ｍＬ／分のＮ２流下、５℃／分の速度で３０から１２０℃まで加熱した。質量損失率を、水平正接プロットによりベースラインに対して計算した。
【００２６】
赤外分光（ＩＲ）
−試料の調製
約１ｍｇの試験物質及び２００ｍｇの臭化カリウムを、めのう乳鉢で粉砕した。次に、粉砕し均質化した混合物を、約８００ＭＰの圧力下で直径１３ｍｍのダイスに移し、それによって均質錠剤を得た。ダイスを取り除き、錠剤をクランプを使用して錠剤ホルダーに置き、錠剤を装置区画に収めた。次に、スペクトル測定を実施した。
−データ取得及び加工技術
解像度：４ｃｍ−１
スペクトル範囲（ｘ−周波数）：４０００ｃｍ−１（４００ｃｍ−１で）
レーザー範囲：１５７９８．３ｃｍ−１
最終多形体（ｙ）：透過率％
スペクトル蓄積の数：３２
履歴蓄積の数：３２
履歴取得：各スペクトル及び最終抑制の前の自動モード
アポダイゼーション：Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌ
相修正：Ｍｅｒｔｚ
ベースライン修正：自動
【００２７】
多形性の研究
スペクトルの全観察は、同じ官能基が、同じ分子を参照している両方の多形体に存在することを示した。スペクトルのより詳細な比較は、検索ソフトウエアによる比較のために選択された３つの特定のスペクトル領域のバンドの位置及び強度における小さな変化を明らかにした。３つのスペクトルの領域は以下である：
領域１：３１７５ｃｍ−１〜３０００ｃｍ−１の領域
領域２：１３６０ｃｍ−１〜１１５０ｃｍ−１の領域
領域３：５４０ｃｍ−１〜５１０ｃｍ−１の領域
【００２８】
（実施例１）：アラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の多形体Ｉ
ヘプタン、メタノール、エタノール、トルエン、４−クロロトルエン、酢酸、酢酸エチル、トリクロロメタン又は水とのこれらの組み合わせ（５０：５０、ｖ／ｖ）から選択される任意の溶媒においてＥＰ１４７４４２２Ｂ１（実施例４）に従って既に調製されているアラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の溶液が、水の添加によって、出発物質と同じ結晶学的特性の生成物をほぼ含有している結晶質沈殿物を提供することを確認したが、多形体Ｉは、エタノール／水及び酢酸エチル／水の混合物を使用した場合にのみ純粋な形態で得られた（表１）。
【表３】
2012511539.tif 000009
【００２９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
主なピークは、１７１．６℃で検出され、すなわち特徴的な溶融ピークは１７０℃〜１７２℃の範囲内であった（図１）。
【表４−１】
2012511539.tif 000010
【表４−２】
2012511539.tif 000011
【００３０】
（実施例２）：アラセルタコナゾール一硝酸塩と１／２ｍｏｌのアセトン（ＩＶ）との溶媒和物形態
３３３°Ｋ未満の温度でのアセトンにおける、又は高蒸発温度下でのアセトンと、メタノール、エタノール、トルエン、４−クロロトルエン、酢酸、酢酸エチル、トリクロロメタン、水又はこれらの２成分混合物などの他の溶媒との任意の混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）における、セルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の多形体Ｉの沈殿又は結晶化は、アラセルタコナゾール一硝酸塩と１／２ｍｏｌのアセトン（ＩＶ）との溶媒和物形態をもたらした。得られた生成物の結晶学的データを表３及び４に表す。
【表５】
2012511539.tif 000012
【表６−１】
2012511539.tif 000013
【表６−２】
2012511539.tif 000014
≦３５３°Ｋの温度での生成物の乾燥は、多形体Ｉをもたらし、一方、＞３５３°Ｋの温度では多形体ＩＩも得られ、その割合は乾燥時間によって左右された。
【００３１】
（実施例３）：アラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の多形体ＩＩ
１／２ｍｏｌのアセトン（ＩＶ）との溶媒和物形態を３５４．２°Ｋで加熱することによって、多形体ＩＩを得た。この値は、示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量測定（ＴＧ）の出発温度に相当する。多形体Ｉを３７３°Ｋで２〜２４時間かけて加熱することによっても、多形体ＩＩを得た。ＤＴＡ、ＴＧ又はＸ線粉末回折（ＸＲＤ）分析はこの変換を示した。同様に、水中での多形体Ｉ又は（ＩＶ）の結晶化によって、多形体ＩＩを純粋な形態として得た（表５及び６）。
【表７】
2012511539.tif 000015
【００３２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
吸熱ピークのみが、１７１．５℃で記録され、すなわち特徴的な溶融ピークは１７０℃〜１７２℃の範囲内であった（図２）。
【表８】
2012511539.tif 000016
【００３３】
安定性
多形体ＩＩは、湿度及び４２３°Ｋ未満の温度に対して安定していた。多形体ＩＩは、周囲温度又は湿度での１か月試験の間及び２５℃／８０ＲＨの１日後で安定した状態を維持した。ＩＩからＩへの転移は、この１か月試験の間に観察されなかった。吸熱ピーク温度の開始は、４３７．６°Ｋで生じたが、最初に記録された重量損失は、ＤＴＡ分析によると４４９°Ｋで始まった。４２３°Ｋの炉に入れた多形体ＩＩは、２時間後に分解を始めた。
【００３４】
（実施例４）：見掛け密度及び圧縮密度の決定
見掛け密度及び圧縮密度の決定は、１００ｍＬのガラスメスフラスコを備えたＳｔａｍｐｆ  ＳＴＡＶ  ２００３容積計により実施した。
手順
（ｉ）フラスコに５０〜１００ｍＬの容量の試験試料を充填した。
（ｉｉ）試験前の占有容量（ｍＬ）を記録した。
（ｉｉｉ）２５００回の往復運動を容積計により実施した。
（ｉｖ）試験後の占有容量（ｍＬ）を記録した。
（ｖ）分析試料の量（ｇ）を計量した。
計算
（ｉ）見掛け密度（ｇ／ｍＬ）＝重量／初期容量
（ｉｉ）圧縮密度（ｇ／ｍＬ）＝重量／最終容量
結果
【表９】
2012511539.tif 000017
【００３５】
（実施例５）：１％クリーム製剤（１００ｇ）
アラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の多形体ＩＩ          １．００ｇ
パルミチン酸及びステアリン酸のモノ−及びジグリセリド        ６．００ｇ
２０ｍｏｌのエチレンオキシドを有するセトステアリルアルコール
１．００ｇ
オレイン酸デシルエステル                                    ５．００ｇ
ウンデシレン酸モノエタノールアミン                          ２．００ｇ
カルボマー                                                  １．００ｇ
トリエタノールアミン                                        ０．６０ｇ
メチルパラベン                                              ０．１５ｇ
プロピルパラベン                                            ０．０５ｇ
蒸留水                                      １００．００ｇにする十分量
【００３６】
（実施例６）：１％ゲル製剤（１００ｇ）
アラセルタコナゾール一硝酸塩（ＩＩＩ）の多形体ＩＩ          １．００ｇ
プロピレングリコール                                      １０．００ｇ
カルボマー                                                  １．００ｇ
ツイーン２０                                                ０．１０ｇ
フェノキシエタノール                                        ０．３５ｇ
ＥＤＴＡ二ナトリウム                                        ０．１５ｇ
クエン酸                                                    ０．２５ｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム                                        １．５０ｇ
トリエタノールアミン                                        １．５５ｇ
蒸留水                                      １００．００ｇにする十分量
【図３】
2012511539.tif 000022
【図４】
2012511539.tif 000023
【図５】
2012511539.tif 000024
【図１】
2012511539.tif 000025
【図２】
2012511539.tif 000026
【国際調査報告】
2012511539.tif 000027
2012511539.tif 000028