(57)【要約】  本発明は、インビボイメージング及び放射線治療法、並びに酵素アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）を標的とし、腫瘍のインビボイメージング及び癌の治療に適した薬剤に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体における腫瘍幹細胞の検出方法であって、
（ｉ）検出可能に標識したＡＬＤＨの基質を被検体に投与し、
（ｉｉ）検出可能に標識したＡＬＤＨの基質の取込みをインビボイメージングによって検出する
ことを含む方法。
【請求項２】
検出可能に標識したＡＬＤＨの基質が、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項１記載の方法。
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ      （Ｉ）
式中、
ｎは０又は１の整数であり、
Ａは放射性イメージング基又は光学イメージング基のいずれかであり、
Ｂは担体部分であり、
式（Ｉ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。
【請求項３】
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を被検体に投与し
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ      （Ｉａ）
（式中、ｎは０又は１の整数であり、
Ａは、（ａ）123、124、122Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ，77Ｂｒ、13Ｎ、11Ｃ若しくは18ＦのようなＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴによるイメージングに適した非金属放射標識、又は（ｂ）64Ｃｕ、48Ｖ、52Ｆｅ、55Ｃｏ、94mＴｃ、68Ｇｄ、68Ｇａ、99mＴｃ、111Ｉｎ、113mＩｎ、67Ｇｄ若しくは67Ｇａのようなキレート化放射性イメージング金属を含む放射性イメージング基であり、
Ｂは担体部分であり、
式（Ｉａ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。）、
（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物の取込みをインビボ放射性イメージングによって検出する
ことを含む、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）式（Ｉｂ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物を被検体に投与し
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ  （Ｉｂ）
（式中、ｎは０又は１の整数であり、
Ａは、緑色乃至近赤外波長の光を使用する光学イメージング法で直接又は間接的に検出することができる蛍光色素又は発色団を含む光学イメージング基であり、
Ｂは担体部分であり、
式（Ｉｂ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。）、
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物の取込みをインビボ光学イメージングによって検出する
ことを含む、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物において、担体部分Ｂが次式のものである、請求項２乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
−（Ａｒ）p−（Ｘ1）q−（Ｃ1〜6アルキル）r−
式中、
ｐ、ｑ及びｒは、ｐ、ｑ及びｒの少なくとも１つが１であることを条件として、各々独立に０及び１から選択される整数であり、
Ａｒは、縮合環又は非縮合環のいずれかの一員、二員又は三員芳香族環系であって、任意には、窒素、酸素、硫黄及びホウ素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜５個の置換基を有するものであり、
Ｘ1は、−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−及び−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−（式中、各Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシアルキル及びＣ1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される。）から選択される。
【請求項６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が式（Ｉｃ）〜（Ｉｉ）から選択される、請求項２乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【化１】
2012506439.tif 000042
式中、Ａは請求項２乃至請求項４のいずれかで定義した通りであり、Ｘ1、ｑ及びｒは請求項５で定義した通りであり、各アリール基は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜５個の置換基を有する。
【請求項７】
式（Ｉｃ）の化合物が式（Ｉｃ*）のものである、請求項６記載の方法。
【化２】
2012506439.tif 000043
【請求項８】
式（Ｉｃ）又は（Ｉｃ*）の化合物が以下のものから選択される、請求項６又は請求項７記載の方法。
【化３】
2012506439.tif 000044
【請求項９】
式（Ｉｄ）の化合物が式（Ｉｄ*）のものである、請求項６記載の方法。
【化４】
2012506439.tif 000045
式中、
Ａdは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数である。
【請求項１０】
式（Ｉｄ）又は（Ｉｄ*）の化合物が以下のものから選択される、請求項６又は請求項９記載の方法。
【化５】
2012506439.tif 000046
【請求項１１】
式（Ｉｅ）の化合物が式（Ｉｅ*）のものである、請求項６記載の方法。
【化６】
2012506439.tif 000047
式中、
Ａeは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1eは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
ナフチル環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【請求項１２】
式（Ｉｅ）又は（Ｉｅ*）の化合物が以下のものから選択される、請求項６又は請求項１１記載の方法。
【化７】
2012506439.tif 000048
【請求項１３】
式（Ｉｆ）の化合物が式（Ｉｆ*）のものである、請求項６記載の方法。
【化８】
2012506439.tif 000049
式中、
Ａfは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1fは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
イソキノリン環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【請求項１４】
式（Ｉｆ）又は（Ｉｆ*）の化合物が以下のものから選択される、請求項６又は請求項１３記載の方法。
【化９】
2012506439.tif 000050
【請求項１５】
式（Ｉｇ）の化合物が式（Ｉｇ*）のものである、請求項６記載の方法。
【化１０】
2012506439.tif 000051
式中、
Ａgは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1gは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
キノリン環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【請求項１６】
式（Ｉｇ）又は（Ｉｇ*）の化合物が以下のものから選択される、請求項６又は請求項１５記載の方法。
【化１１】
2012506439.tif 000052
【請求項１７】
式（Ｉｈ）の化合物が式（Ｉｈ*）のものである、請求項６記載の方法。
【化１２】
2012506439.tif 000053
式中、
Ａhは、存在しないか又は［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1hは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
芳香環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【請求項１８】
式（Ｉｈ）又は（Ｉｈ*）の化合物が以下のものから選択される、請求項６又は請求項１７記載の方法。
【化１３】
2012506439.tif 000054
【請求項１９】
式（Ｉｉ）の化合物が式（Ｉｉ*）のものである、請求項６記載の方法。
【化１４】
2012506439.tif 000055
式中、
Ａiは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1iは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
インドール環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【請求項２０】
式（Ｉｉ）又は（Ｉｉ*）の化合物が以下のものから選択される、請求項６又は請求項１９記載の方法。
【化１５】
2012506439.tif 000056
【請求項２１】
被検体における腫瘍の治療効果をモニターする方法であって、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の段階（ｉ）及び（ｉｉ）を含み、適宜ただし好ましくは繰り返し、例えば治療の前後途中に実施する方法。
【請求項２２】
有効量のＡＬＤＨの放射線治療標識基質を癌患者に投与することを含む、癌患者の放射線治療の方法であって、ＡＬＤＨの放射線治療標識基質が次の式（ＩＩ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物である、方法。
Ｒ*−（Ｂ）m−Ｃ（Ｏ）Ｈ  （ＩＩ）
式中、
ｍは０又は１の整数であり、
Ｒ*は、131Ｉ、33Ｐ、169Ｅｒ、177Ｌｕ、67Ｃｕ、153Ｓｍ、198Ａｕ、109Ｐｄ、186Ｒｅ、165Ｄｙ、89Ｓｒ、32Ｐ、188Ｒｅ、90Ｙ、211Ａｔ、212Ｂｉ、213Ｂｉ、51Ｃｒ、67Ｇａ、75Ｓｅ、77Ｂｒ、123Ｉ、111Ｉｎ、99mＴｃ及び201Ｔｌから選択される治療用放射性核種を含む放射線治療基であり、
Ｂは、請求項２又は請求項５で定義した通り、担体部分であり、
式（ＩＩ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）から選択される化合物である、請求項２２記載の方法。
【化１６】
2012506439.tif 000057
式中、Ｒ*は請求項２２で定義した通りであり、Ｘ1、ｑ及びｒは、請求項５で定義した通りであり、各アリール基は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜５個の置換基を有する。
【請求項２４】
請求項２乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）又は請求項２２もしくは請求項２３記載の（ＩＩ）、（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物、或いはその塩又は溶媒和物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
【請求項２５】
医薬に使用するための、請求項２乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）又は請求項２２もしくは請求項２３記載の（ＩＩ）、（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物、或いはその塩又は溶媒和物。
【請求項２６】
請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の方法に使用するための、請求項２乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２７】
請求項２２又は請求項２３記載の方法に使用するための、請求項２２又は請求項２３記載されたの式（ＩＩ）若しくは（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２８】
請求項６乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉｃ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２９】
請求項２３記載の式（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボイメージング及び放射線治療法、並びに腫瘍のインビボイメージング及び癌の治療に適した薬剤に関する。本発明はさらに、酵素アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）を標的とする方法及び薬剤に関する。本薬剤は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージング、光学イメージング（ＯＩ）及び放射線療法（ＲＴ）によるインビボイメージングに有用である。
【背景技術】
【０００２】
近年、腫瘍の大部分の細胞とは異なる癌源細胞（tumor initiating cell）の亜集団が腫瘍に存在するという原理に基づく癌の幹細胞モデルが現れている。このモデルでは、化学療法又は放射線療法によって大半の腫瘍細胞を根絶しても、治療後に癌幹細胞が残っていれば、せいぜい一時的な寛解をもたらすにとどまると予想される。これらの幹細胞様集団は、標準的な化学療法計画で使用されるアルキル化剤の多くに耐性をもつことも知られている（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｍ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．９，１０１７，１９８５）。例えば、方向付けられた前駆細胞（committed progenitor cell）は取り除くが幹細胞集団は殆ど無傷のまま残る自家骨髄移植（ＡＢＭＴ）の前に、試料を４−ヒドロペルオキシシクロホスファミド（４−ＨＣ）でパージすることの利点が臨床研究で示されている（Ｋａｉｚｅｒ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，６５，１５０４−１５１０，１９８５）。さらに、乳癌の研究で、腫瘍組織におけるＡＬＤＨ発現と臨床転帰不良との相関関係が示されており、悪性乳腺幹細胞のマーカーとしてのＡＬＤＨが示唆されている（Ｇｉｎｅｓｔｉｅｒ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ，１，５５５，２００７）。
【０００３】
興味深いことに、４−ＨＣに対する幹細胞の感受性の差が、酵素アルデヒドデヒドロゲナーゼの細胞内活性と相関していることが明らかにされている（Ｓａｈｏｖｉｃ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４８，１２２３−１２２６，１９８８）。アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）のような酵素系は理想的な標的である。癌幹細胞の数は全腫瘍組成に対して小さく、そのため１：１受容体ターゲティングを用いた伝統的なアプローチでは、分子イメージング及びＲＴ適用に値を限定したかもしれない。しかし、作用物質が幹細胞内に特異的に蓄積すれば、イメージング又は治療用量を幹細胞集団で取得することができる。このシグナル増幅効果は、腫瘍塊を通って自由に拡散し、細胞内の酵素によってアルデヒドから極性カルボン酸に効率的に変換されるＡＬＤＨの基質を用いることによって達成でき、カルボン酸生成物は幹細胞に優先的に捕捉される。ＡＬＤＨの蛍光基質が公知であり、典型的には、複合細胞混合物から幹細胞集団をインビトロ分離するのに使用される。国際公開第９６／３６３４４号には、ダンシルアミノアセトアルデヒド誘導体の例が記載されており、国際公開第２００８／０３６４１９号には、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）色素基質ＡＬＤＥＦＬＵＯＲ（登録商標）を使用して癌組織試料中のＡＬＤＨ活性を検出する方法が教示されている。いずれの場合も、色素を幹細胞に取込み、ＡＬＤＨで処理して、幹細胞に蓄積する負荷電色素を得る。次いで、細胞をフローサイトメトリーによって選別する。
【０００４】
しかし、癌幹細胞集団を識別して貴重な予後・診断及び治療モニタリング情報を得ることのできるインビボイメージング法に関する腫瘍学が依然として必要とされている。さらに、ヨウ素１３１のような治療用放射性核種を担持する癌幹細胞ターゲティング剤は、治療ペイロードを幹細胞へ直接送達し、治療の効果を高めることができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで、本発明の第一の態様では、被検体における腫瘍幹細胞の検出方法であって、
（ｉ）検出可能に標識したＡＬＤＨの基質を被検体に投与し、
（ｉｉ）検出可能に標識したＡＬＤＨの基質の取込みをインビボイメージングによって検出する
ことを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
「検出可能に標識したＡＬＤＨの基質」は、他の公知の生物学的活性を有さないのが好ましいＡＬＤＨの基質であり、好適には式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物（である。
【０００７】
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ        （Ｉ）
式中、
ｎは０又は１の整数であり、
Ａは放射性イメージング基又は光学イメージング基のいずれかであり、
Ｂは担体部分であり、式（Ｉ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。
【０００８】
「放射性イメージング基」という用語は、（ａ）123、124、122Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、13Ｎ、11Ｃ又は18ＦのようなＰＥＴ又はＳＰＥＣＴでのイメージングに適した非金属放射標識、又は（ｂ）キレート化放射性イメージング金属を含む基を意味する。本発明の一態様では、放射性イメージング基はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによるイメージングに適した非金属放射標識を含み、好適には123、124、122Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、13Ｎ、11Ｃ及び18Ｆ、さらに好適には123、124、122Ｉ又は18Ｆから選択され、好ましくは18Ｆである。
【０００９】
非金属放射標識を含む適当な放射性イメージング基は当技術分野で公知であり、典型的にはＣ1〜30炭化水素リンカー基を（適宜、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜１０個のヘテロ原子と共に）を含んでおり、非金属放射標識が該リンカー基と共有結合又は該リンカー基に組み込まれているか、或いは、放射性ハロ123、124、122Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ，77Ｂｒ又は18Ｆの場合、かかる放射標識が式（Ｉ）の化合物の残りの部分に直接結合していてもよい。放射性ハロ放射標識は一般に［18Ｆ］フルオロエチル又は［18Ｆ］フルオロプロピルのような放射性ハロＣ1〜6アルキル基、［18Ｆ］フルオロエトキシ又は［18Ｆ］フルオロメトキシのような放射性ハロＣ1〜6アルコキシ基として組み込まれる。［11Ｃ］炭素放射標識は一般に［11Ｃ］メチル又は［11Ｃ］エチルのような［11Ｃ］Ｃ1〜6アルキル基或いは［11Ｃ］カルボニル基として組み込まれる。
【００１０】
18Ｆ放射標識を導入するために、Ｎ−スクシンイミジル−４−［18Ｆ］フルオロベンゾエート、ｍ−マレイミド−Ｎ−（ｐ−［18Ｆ］フルオロベンジル）ベンズアミド、Ｎ−（ｐ−［18Ｆ］フルオロフェニル）マレイミド及び４−［18Ｆ］フルオロフェナシルブロミドを始めとする幾つかの試薬が常用されており、例えば、Ｏｋａｒｖｉ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２８，（７），２００１に概説されている。補欠分子族及びそれらをリガンドに導入する方法に関する詳細は、国際公開第０３／０８０５４４号、同第２００４／０８０４９２号及び同第２００６／０６７３７６号に記載されている。
【００１１】
放射性イメージング基Ａが、キレート化放射性イメージング金属を含む場合、その基は以下に規定するキレート基と放射性イメージング金属を含む。キレート基は、式（Ｉ）の化合物の残りの部分と直接結合していてもよいし、或いはキレートを化合物の残りから立体的に隔てる働きをする窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜１０個のヘテロ原子を場合によりさらに含有するＣ1〜30炭化水素リンカー基を介して結合していてもよい。本明細書で使用する場合、「放射性イメージング金属」という用語は、64Ｃｕ、48Ｖ、52Ｆｅ、55Ｃｏ、94mＴｃ、68Ｇｄ若しくは68Ｇａのような陽電子放射体、又は99mＴｃ、111Ｉｎ、113mＩｎ、67Ｇｄ若しくは67Ｇａのようなガンマ放射体のいずれかを意味する。好ましい放射性イメージング金属は、99mＴｃ、64Ｃｕ、68Ｇａ及び111Ｉｎから選択される。一態様では、放射性イメージング金属は、ガンマ放射体、特に99mＴｃである。すべての場合に、放射性イメージング金属を以下で定義するキレート基で錯化する。
【００１２】
「光学イメージング基」という用語は、緑色乃至近赤外域の波長（５００〜１２００ｎｍ、好ましくは６００〜１０００ｎｍ）の光を使用する光学イメージング法で直接又は間接的に検出することができ、式（Ｉ）の化合物の残りの部分と直接しているか、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜１０個のヘテロ原子を場合によりさらに含有するＣ1〜30炭化水素リンカー基を介して結合しているかのいずれかである、蛍光色素又は発色団を意味する。好ましくは、光学イメージング基は蛍光特性を有し、より好ましくは蛍光色素である。光学イメージング基は哺乳類の体をインビボでイメージングするのに適していなければならないため、生体適合性でもなければならない。「生体適合性」が意味するのは、非毒性であり、それ故、投与時の有害反応も疼痛も不快感もなく、哺乳類の体、特に人体への投与に適していることである。
【００１３】
適当な光学イメージング基としては、広範な非局在化電子系を有する基、例えばシアニン、メロシアニン、インドシアニン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、トリフェニルメチン、ポルフィリン、ピリリウム色素、チアピリリウム色素、スクアリリウム色素、クロコニウム色素、アズレニウム色素、インドアニリン、ベンゾフェノキサジニウム色素、ベンゾチアフェノチアジニウム色素、アントラキノン、ナフトキノン、インダスレン、フタロイルアクリドン、トリスフェノキノン、アゾ色素、分子内及び分子間電荷移動色素及び色素鎖体、トロポン、テトラジン、ビス（ジチオレン）鎖体、ビス（ベンゼン−ジチオレート）鎖体、ヨードアニリン色素、ビス（Ｓ，Ｏ−ジチオレン）鎖体が挙げられる。蛍光タンパク質、例えば緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）及び吸収／発光特性の異なるＧＦＰの修飾体も有用である。ある種の希土類金属（例えばユーロピウム、サマリウム、テルビウム又はジスプロシウム）の鎖体も、蛍光ナノ結晶（量子ドット）と同様に、特定の状況で用いられる。好ましくは、本発明の光学イメージング基は金属錯体を含まず、好ましくは合成有機色素である。
【００１４】
使用し得る光学イメージング基の具体例としては、フルオレセイン、スルホローダミン１０１（テキサスレッド）、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミン１９、インドシアニングリーン、シアニン色素Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、マリーナブルー、パシフィックブルー、オレゴングリーン８８、オレゴングリーン５１４、テトラメチルローダミン並びにＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５５５、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６６０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６８０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７００及びＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７５０が挙げられる。
【００１５】
本発明による適当な塩は、（ｉ）鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸に由来する塩、並びに有機酸、例えば酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びパラ−トルエンスルホン酸に由来する塩のような、生理学的に許容される酸付加塩、並びに（ｉｉ）アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウムの塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム及びマグネシウムの塩）、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン及びモルホリンのような有機塩基との塩、並びにアルギニン及びリシンのようなアミノ酸との塩のような、生理学的に許容される塩基塩が挙げられる。
【００１６】
本発明による適当な溶媒和物は、エタノール、水、生理食塩水、生理学的緩衝液及びグリコールと形成された溶媒和物が挙げられる。
【００１７】
「被検体」という用語は、例えば、乳房、結腸、前立腺、骨、膀胱、卵巣、膵臓、腸、肺、腎臓、副腎、肝臓又は皮膚に腫瘍、特に固形腫瘍を有する又は有する疑いがある哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。固形腫瘍の例は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫（ｅｎｄｙｍｏｍａ）、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫（ｏｌｉｇｉｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ）、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫及び網膜芽細胞腫のような、肉腫及び癌腫が挙げられる。
【００１８】
かかる被検体は、しこり若しくは腫瘤など、癌を示す１以上の症状を提示していたかもしれず、又は日常的に癌をスクリーニングしていた、若しくは１以上の危険因子の存在を理由に癌をスクリーニングしていたかもしれず、癌に罹っていると特定された、又は過去に癌に罹っていたがスクリーニングすると寛解しているかもしれない。
【００１９】
「癌患者」という用語は、上記で定義した通りの固形腫瘍又は血液悪性疾患（例えば急性又は慢性骨髄性白血病）のような、原発性又は転移性癌の治療を受けている哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。かかる癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病が挙げられる。
【００２０】
本明細書で用いる「ハロ」という用語は、単独で又は別の用語の一部として、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを意味する。
【００２１】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、単独で又は別の用語の一部として、直鎖、枝分れ又は環状アルキル基を意味する。
【００２２】
本明細書で用いる「アリール」という用語は、単独で又は別の用語の一部として、炭素環式芳香族系を意味し、適当な例はフェニル又はナフチル、さらに好適にはフェニルである。
【００２３】
本明細書で用いる「炭化水素基」という用語は、炭素及び水素からなる有機置換基を意味し、かかる基は、飽和、不飽和又は芳香族分を含み得る。
【００２４】
基Ａにおける適当な「キレート基」としては、次の式Ｚのものがある。
【００２５】
【化１】
2012506439.tif 000002
【００２６】
式中、
Ｒ1A、Ｒ2A、Ｒ3A及びＲ4Aは各々独立にＲA基であり、
ＲA基は各々独立にＨ、若しくは、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ3〜10アルキルアリール、Ｃ2〜10アルコキシアルキル、Ｃ1〜10ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜10アルキルアミン、Ｃ1〜10フルオロアルキルであるか、又は、２以上のＲA基は、それらが結合した原子と一緒になって、炭素環式、複素環式、飽和若しくは不飽和環を形成する。
【００２７】
或いは、Ａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）で表されるキレート基がある。
【００２８】
【化２】
2012506439.tif 000003
【００２９】
キレート基の好ましい例は、式（ｖ）で表される。
【００３０】
【化３】
2012506439.tif 000004
【００３１】
式Ｚのキレート基を含む式（Ｉ）の化合物を、中性に近いｐＨの水性条件下、室温で放射標識して、良好な放射化学的純度（ＲＣＰ）を得ることができる。
【００３２】
その他の適当なキレート基としては、以下のものが挙げられる。
（ｉ）ＭＡＧ3（メルカプトアセチルトリグリシン）及び関連するキレート基のようなチオールトリアミドドナーセットを有する、又はピコリンアミド（ｐｉｃｏｌｉｎｏｍｉｄｅ）（Ｐｉｃａ）のようなジアミドピリジンチオールドナーセットを有するＮ3Ｓキレート基、
（ｉｉ）ビスアミノチオール（ＢＡＴ）若しくはエチルシステイン酸ダイマー（ＥＣＤ）のようなジアミンジチオールドナーセット、又はモノアミン−モノアミド（ＭＡＭＡ）のようなアミドアミンジチオールドナーセットを有するＮ2Ｓ2キレート基、
（ｉｉｉ）シクラム、モノオキソシクラム若しくはジオキソシクラムのようなテトラミン、アミドトリアミン若しくはジアミドジアミンドナーセットを有する開鎖又は大環状配位子であるＮ4キレート基、或いは
（ｉｖ）ジアミンジフェノールドナーセットを有するＮ2Ｏ2キレート基、或いは
（ｖ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ''，Ｎ'''−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ''−三酢酸（ＮＯＴＡ）並びに例えば国際公開第８９／００１４７５に記載されたＤＯＴＡ及びＮＯＴＡの誘導体。
【００３３】
上述のキレート基（ｉ）〜（ｉｖ）は、テクネチウム、例えば94mＴｃ又は99mＴｃと錯体を形成するのに特に適しており、Ｊｕｒｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９９，２２０５−２２１８（１９９９）］に詳しく記載されている。上記のキレート基は、銅（64Ｃｕ又は67Ｃｕ）、バナジウム（例えば48Ｖ）、鉄（例えば52Ｆｅ）又はコバルト（例えば55Ｃｏ）など、他の金属にも有用である。キレート基（ｖ）は、ガリウム（例えば67Ｇａ又は68Ｇａ）と錯体を形成するのに特に適している。他の適当な配位子については、Ｓａｎｄｏｚ、国際公開第９１／０１１４４に記載されており、これには、インジウム、イットリウム及びカドリニウムに特に適した配位子、特に大環状アミノカルボキシレート及びアミノホスホン酸配位子が含まれる。カドリニウムの非イオン性（即ち中性）金属錯体を形成する配位子は公知であり、米国特許第４８８５３６３号に記載されている。放射性金属イオンがテクネチウムである場合、キレート基は四座であるのが好ましい。テクネチウムに好ましいキレート基は、ジアミンジオキシム、又は上述の通りのＮ2Ｓ2若しくはＮ3Ｓドナーセットを有するものであり、血液脳関門通過が必要な場合、その中でもＮ2Ｓ2キレート基が好ましい。
【００３４】
Ａにおける適当なキレート基のその他の例は、米国特許第４６４７４４７号、国際公開第８９／００５５７号、米国特許第５３６７０８０号、米国特許第５３６４６１３号に開示されている。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物中に存在する任意のキレート基をメタレーションする方法は、当技術分野における技術水準にある。金属を、３つの一般的方法：直接組み込み、鋳型合成及び／又はトランスメタレーションのいずれか１つによってキレート基に組み込むことができる。直接組み込みが好ましい。
【００３６】
故に、金属イオンは、例えば、キレート基含有部分の水溶液を、好ましくは約４〜約１１の範囲内のｐＨを有する水溶液中、単に金属塩に曝露する又は金属塩と混合することによって、キレート基と容易に錯体を形成することが望ましい。塩は任意の塩であってよいが、好ましくは、塩はハロゲン塩など、金属の水溶性塩であり、より好ましくは、かかる塩は、金属イオンとキレート基との結合に干渉しないように選択される。キレート基含有部分は、好ましくはｐＨ約５〜約９、より好ましくはｐＨ約６〜約８の水溶液中にある。キレート基含有部分を、クエン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩及びホウ酸塩のような緩衝塩と混合して、最適ｐＨをもたらすことができる。好ましくは、緩衝塩は、金属イオンとキレート基とのその後の結合に干渉しないように選択される。
【００３７】
上述の通り、癌幹細胞中における放射線治療薬の蓄積が治療応答を有効に局在化するように、放射線療法でもＡＬＤＨの基質を使用する場合がある。癌幹細胞は、標準的な癌治療法に対する抵抗を示すことが多い。ＡＬＤＨターゲティング放射線治療薬を使用してこれらの細胞を標的として破壊することにより、より有効なアプローチを、そのままで又は他の癌治療法と組み合わせてのいずれかで提供できる。従来使用されている癌治療法は、アルキル化剤（例えば、４−ヒドロペルオキシシクロホスファミドを含むシクロホスファミド誘導体、及びマホスファミド）によるもののような化学療法、ホルモン療法（例えば、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤又はタモキシフェンによるもの）及び放射線療法が挙げられる。
【００３８】
本発明の別の態様では、癌患者の放射線治療の方法であって、有効量のＡＬＤＨの放射線治療標識基質を癌患者に投与することを含む方法が提供される。
【００３９】
「ＡＬＤＨの放射線治療標識基質」は、次の式（ＩＩ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００４０】
Ｒ*−（Ｂ）m−Ｃ（Ｏ）Ｈ      （ＩＩ）
式中、
ｍは０又は１の整数であり、
Ｒ*は放射線治療基であり、
Ｂは担体部分であり、
式（ＩＩ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。
【００４１】
「放射線治療基」という用語は、ベータ放射体131Ｉ、33Ｐ、169Ｅｒ、177Ｌｕ、67Ｃｕ、153Ｓｍ、198Ａｕ、109Ｐｄ、186Ｒｅ、165Ｄｙ、89Ｓｒ、32Ｐ、188Ｒｅ及び90Ｙ、アルファ放射体211Ａｔ、212Ｂｉ及び213Ｂｉ、並びにオージェ放射体51Ｃｒ、67Ｇａ、75Ｓｅ、77Ｂｒ、123Ｉ、111Ｉｎ、99mＴｃ及び201Ｔｌから選択される治療用放射性核種を含む基を意味する。放射線治療基が放射性金属を含む場合、金属を上記で定義した通りのキレート基にキレート化する。キレート基は、式（ＩＩ）の化合物の残りの部分と直接結合していてもよいし、或いはキレートを化合物の残りから立体的に隔てる働きをする窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜１０個のヘテロ原子を場合によりさらに含有するＣ1〜30炭化水素リンカー基を介して結合していてもよい。非金属放射標識を含む適当な放射線治療基は当技術分野で公知であり、典型的には、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜１０個のヘテロ原子を場合によりさらに含有し、それと共有結合している若しくはその中に組み込まれている非金属放射標識を有するＣ1〜30炭化水素リンカー基を含み、又は、放射性ハロ131Ｉ若しくは77Ｂｒの場合、かかる放射標識は、式（ＩＩ）の化合物の残りの部分と直接結合していてもよい。
【００４２】
本発明の別の態様では、被検体における腫瘍幹細胞の検出方法であって、
（ｉ）次の式（Ｉａ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を被検体に投与し
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ        （Ｉａ）
（式中、ｎは０又は１の整数であり、
Ａは放射性イメージング基であり、
Ｂは担体部分であり、
式（Ｉａ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。）、
（ｉｉ）式（Ｉａ）の化合物の取込みをインビボ放射性イメージングによって検出する
ことを含む方法が提供される。
【００４３】
インビボ放射性イメージングの好ましい方法は、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴである。これらのイメージング法は当技術分野で周知であり、腫瘍を有する又は有する疑いがある被検体の管理において有用な情報を提供するために使用できる。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の特性により、イメージング中にＡＬＤＨ発現を選択的にイメージングすること、即ち、非ＡＬＤＨ発現細胞も含有する腫瘍内においてＡＬＤＨ発現細胞を同定又は定量的評価することが可能になる。例えばＡＬＤＨ発現領域からのデータを隣接又は背景領域と比較してイメージングデータを分析することにより、ＡＬＤＨ発現レベルの推定が可能になるであろう。
【００４４】
本発明のイメージング法で取得されたデータ及び画像は、臨床患者管理の向上に寄与し得、例えばこれらは、貴重な予後情報を提供し、被検体に最も適した療法を選択するのを支援し、又は治療効力の指標を提供することができる。
【００４５】
別の態様では、本発明は、被検体における腫瘍の治療（例えば細胞毒性剤又は放射線療法による治療）の効果をモニターする方法であって、
（ｉ）次の式（Ｉ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を被検体に投与し
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ        （Ｉ）
（式中、ｎは０又は１の整数であり、
Ａは放射性イメージング基又は光学イメージング基のいずれかであり、
Ｂは担体部分であり、
式（Ｉ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の取込みをインビボ放射性イメージングによって検出し、
投与及び検出段階（ｉ）及び（ｉｉ）を、適宜ただし好ましくは繰り返し、例えば治療の前後途中に実施する
ことを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明の別の態様では、被検体における腫瘍幹細胞の検出方法であって、
（ｉ）次の式（Ｉｂ）の化合物又はその塩もしくは溶媒和物を被検体に投与し
Ａ−（Ｂ）n−Ｃ（Ｏ）Ｈ      （Ｉｂ）
（式中、ｎは０又は１の整数であり、
Ａは光学イメージング基であり、
Ｂは担体部分であり、
式（Ｉｂ）の化合物は８００ダルトン未満の分子量を有する。）、
（ｉｉ）式（Ｉｂ）の化合物の取込みをインビボ光学イメージングによって検出する
ことを含む方法が提供される。
【００４７】
光学イメージング技術は、発光イメージング、内視鏡検査、蛍光内視鏡検査、光コヒーレンス断層撮影、透過率イメージング、時間分解透過率イメージング、共焦点イメージング、非線形顕微鏡検査、光音響イメージング、音響光学イメージング、分光法、反射分光法、干渉法、コヒーレンス干渉法、拡散光断層撮影及び蛍光媒介式拡散光断層撮影（連続波、時間ドメイン及び周波数ドメインシステム）、並びに光散乱、吸収、偏光、発光、蛍光寿命、量子収量及び消光の測定が挙げられる。これらの技術についてのさらなる詳細は、Ｔｕａｎ  Ｖｏ−Ｄｉｎｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：“Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”（２００３），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＣＣ；Ｍｙｃｅｋ  ＆  Ｐｏｇｕｅ（ｅｄｉｔｏｒｓ）：“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ”（２００３），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；Ｓｐｌｉｎｔｅｒ  ＆  Ｈｏｐｐｅｒ：“Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ”（２００７），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＣＣに記載されている。
【００４８】
本発明の光学イメージング法は、食道上皮（扁平上皮又は円柱上皮）、食道癌、バレット食道、結腸直腸癌、皮膚癌（例えば黒色腫）、子宮頸癌、口腔癌を含むがこれらに限定されない標的組織及び状態の範囲内において癌幹細胞を検出するために有用となり得る。これらのイメージング法は、上記の状態を有すると診断された又はその疑いがある患者の管理に有用となる情報を提供することができる。これらの方法は、手術中に外科医に指示し、癌細胞のより正確な同定又は除去を容易にするためにも有用となり得る。
【００４９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（ＩＩ）の化合物は、インビボで、最も好ましくは、腫瘍の癌幹細胞集団中で高度に発現した酵素の細胞内レベルによって選択的に、カルボン酸に変換されるアルデヒド官能基を有するＡＬＤＨの基質である。負電荷酵素変換の生成物は細胞内に捕捉され、インビボで経時的にシグナルを蓄積させる。
【００５０】
任意選択の担体部分Ｂは、細胞を最適化するために式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の疎水性を改変するように設計されており、好適には、次式のものである。
【００５１】
−（Ａｒ）p−（Ｘ1）q−（Ｃ1〜6アルキル）r−
式中、
ｐ、ｑ及びｒは、ｐ、ｑ及びｒの少なくとも１つが１であることを条件として、各々独立に０及び１から選択される整数であり、
Ａｒは、縮合環又は非縮合環のいずれかの一員、二員又は三員芳香族環系であって、任意には、窒素、酸素、硫黄及びホウ素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜５個の置換基を有するものであり、
Ｘ1は、−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−及び−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−（式中、各Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシアルキル及びＣ1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される。）から選択される。
【００５２】
好ましい基Ａｒは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、キノリン、イソキノリン及びインドールが挙げられる。
【００５３】
一態様では、本発明のイメージング法で使用される場合の式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉｃ）〜（Ｉｉ）から選択される化合物である。
【００５４】
【化４】
2012506439.tif 000005
【００５５】
式中、Ａ、Ｘ1、ｑ及びｒは上記で定義した通りであり、各アリール基は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜５個の置換基を有する。
【００５６】
式（Ｉｃ）〜（Ｉｉ）において、基Ａは、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で定義した通りである。本発明の一態様では、基Ａは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル又は［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルのようなＣ1〜6放射性ハロアルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ又は［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシのようなＣ1〜6放射性ハロアルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードのようなＣ1〜6放射性ハロアルキルアミンから選択される。
【００５７】
式（Ｉｄ）〜（Ｉｉ）において、ｑは０又は１の整数、好ましくは１であり、Ｘ1は上記で定義した通りであり、本発明の一態様では、Ｘ1は−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−である。
【００５８】
式（Ｉｄ）〜（Ｉｉ）において、ｒは０又は１の整数、好ましくは１である。
【００５９】
一態様では、式（Ｉｃ）の化合物は、次の式（Ｉｃ*）のもの又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００６０】
【化５】
2012506439.tif 000006
【００６１】
式（Ｉｃ*）の化合物の具体例としては、以下のものがある。
【００６２】
【化６】
2012506439.tif 000007
【００６３】
一態様では、式（Ｉｄ）の化合物は、次の式（Ｉｄ*）のもの又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００６４】
【化７】
2012506439.tif 000008
【００６５】
式中、
Ａdは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数である。
【００６６】
式（Ｉｄ*）の化合物において、Ａdは、好適には［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、ｑは好適には１である。
【００６７】
式（Ｉｄ*）の化合物の具体例としては、以下のものがある。
【００６８】
【化８】
2012506439.tif 000009
【００６９】
一態様では、式（Ｉｅ）の化合物は、式（Ｉｅ*）のもの又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００７０】
【化９】
2012506439.tif 000010
【００７１】
式中、
Ａeは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1eは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
ナフチル環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【００７２】
式（Ｉｅ*）の化合物において、Ａeは、好ましくは［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、ナフチル環は、好適には（ｓｕｉｔａｂｌｅ）基−ＮＲ1Ｒ2によって置換されており、ここで、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。
【００７３】
式（Ｉｅ*）の化合物の具体例としては、以下のものがある。
【００７４】
【化１０】
2012506439.tif 000011
【００７５】
一態様では、式（Ｉｆ）の化合物は、式（Ｉｆ*）のもの又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００７６】
【化１１】
2012506439.tif 000012
【００７７】
式中、
Ａfは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1fは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
イソキノリン環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【００７８】
式（Ｉｆ*）の化合物の具体例としては、以下のものがある。
【００７９】
【化１２】
2012506439.tif 000013
【００８０】
一態様では、式（Ｉｇ）の化合物は、式（Ｉｇ*）のもの又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００８１】
【化１３】
2012506439.tif 000014
【００８２】
式中、
Ａgは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1gは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
キノリン環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【００８３】
式（Ｉｇ*）の化合物の具体例としては、以下のものがある。
【００８４】
【化１４】
2012506439.tif 000015
【００８５】
一態様では、式（Ｉｈ）の化合物は、式（Ｉｈ*）のもの又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００８６】
【化１５】
2012506439.tif 000016
【００８７】
式中、
Ａhは、存在しないか又は［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1hは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
芳香環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【００８８】
基Ａhが存在しない式（Ｉｈ*）の化合物は、アリール環が光学イメージング基である本発明の別個の態様を形成する。
【００８９】
式（Ｉｈ*）の化合物の具体例としては、以下のものがある。
【００９０】
【化１６】
2012506439.tif 000017
【００９１】
一態様では、式（Ｉｉ）の化合物は、式（Ｉｉ*）のもの又はその塩若しくは溶媒和物である。
【００９２】
【化１７】
2012506439.tif 000018
【００９３】
式中、
Ａiは、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキル、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキル、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルコキシ、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルコキシ、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮＨ−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮＨ−、［18Ｆ］フルオロＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［122、123、124Ｉ］ヨードＣ1〜6アルキルＮ（Ｃ1〜6アルキル）−、［18Ｆ］フルオロ及び［122、123、124Ｉ］ヨードから選択され、
Ｘ1iは−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ2ＮＨ−であり、
ｑ及びｒは、ｒが０のときはｑも０であることを条件として、各々独立に０又は１の整数であり、
インドール環は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換されている。
【００９４】
式（Ｉｉ*）の化合物の具体例としては、以下のものがある。
【００９５】
【化１８】
2012506439.tif 000019
【００９６】
一態様では、本発明の放射線治療法で使用される場合の式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）から選択される化合物である。
【００９７】
【化１９】
2012506439.tif 000020
【００９８】
式中、Ｒ*、Ｘ1、ｑ及びｒは上記で定義した通りであり、各アリール基は、任意には、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル及び−ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、水素、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルから独立に選択される。）から選択される１〜５個の置換基を有する。
【００９９】
式（Ｉｃ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）及び（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の幾つかの化合物は新規であり、本発明の別の態様を形成する。
【０１００】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物並びにそれらのより具体的な態様は、従来の技術によって、例えば以下及び実施例において記載される通りに調製できる。式（Ｉ）の化合物への放射性イメージング基若しくは光学イメージング基の組み込み、又は式（ＩＩ）の化合物への放射線治療基の組み込みは、好適には、その不必要な減衰も損失も回避するために、可能な限り合成の終了間際に実施する。
【０１０１】
11Ｃ標識は、11Ｃ標識試薬、即ち、本発明の化合物の前駆体の官能基と反応することができる小型反応性分子によって、本発明の化合物に組み込むことができる。かかる標識試薬の例は、［11Ｃ］二酸化炭素、［11Ｃ］一酸化炭素、［11Ｃ］メタン、［11Ｃ］ヨウ化メチル、［11Ｃ］ホスゲン、［11Ｃ］シアニド、［11Ｃ］シアナミド及び［11Ｃ］グアニジンが挙げられる。これらのうち、最も一般的に使用されるのは、［11Ｃ］二酸化炭素及び［11Ｃ］ヨウ化メチルである。かかる11Ｃ標識化技術についての詳細な総説は、Ａｎｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ  “Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １１Ｃ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｄ．Ｍ．Ｊ．Ｗｅｌｃｈ  ａｎｄ  Ｃ．Ｓ．Ｒｅｄｖａｎｌｙ（２００３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）に見ることができる。
【０１０２】
11Ｃは、Ｎ2標的ガスから、14Ｎ（ｐ，α）11Ｃ核反応を介し、微量のＯ2又はＨ2を各々有する11ＣＯ2又は11ＣＨ4として生成される（Ｂｉｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｒａｄｉｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，２７（１９７９）１８１）。11ＣＯ2又は11ＣＨ4のいずれも、［11Ｃ］ヨウ化メチルのような有用な11Ｃ標識試薬に変換できる。
【０１０３】
［11Ｃ］ヨウ化メチルは、炭素、窒素、酸素又は硫黄求核試薬、例えばアミン又はヒドロキシ基の［11Ｃ］メチル化を実施するために一般的に使用される。［11Ｃ］ヨウ化メチル中の求電子性炭素の反応性は、例えば［11Ｃ］メチルトリフレートへの変換によって増大させることができる（Ｈｏｌｓｃｈｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｌｌｅｒ，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，４４（１９９３），８９７）。或いは、［11Ｃ］ヨウ化メチルを、［11Ｃ］メチル化によって標識化できる官能基のスペクトルを拡大する求核性［11Ｃ］メチルリチウム又はリチウム［11Ｃ］メチル（２−チエニル）カプレートに変換してもよい。［11Ｃ］ヨウ化メチルを、［11Ｃ］次亜フッ素酸メチル、トリフェニルアルソニウム［11Ｃ］メチリド又は［11Ｃ］ヨウ化メチルマグネシウムのようなさらなる標識試薬に変換してもよい。［11Ｃ］メチル化は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はアセトンのような溶媒に適当な前駆体を溶解した溶液相中、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウムの存在下で行うことができる。或いは、［11Ｃ］メチル化は、ＨＰＬＣループ又は固相抽出カートリッジのような固体支持体を使用して実行し、まず前駆体を固定化した後で、［11Ｃ］メチル化剤に通過させることができる。
【０１０４】
［11Ｃ］ヨウ化エチル又はハロゲン化ベンジルのような高級［11Ｃ］ハロゲン化アルキルは、［11Ｃ］二酸化炭素から、グリニャール試薬との反応、続いて、水素化アルミニウムリチウムによる還元、及びハロゲン化、例えばヨウ化水素酸によるヨウ素化によって調製できる。これらのハロゲン化物は、炭素、窒素、酸素又は硫黄求核試薬のアルキル化用の［11Ｃ］ヨウ化メチルと同様の手法で使用される。
【０１０５】
塩化アセチル、塩化シクロヘキサンカルボニル及び塩化フロイルのような［11Ｃ］塩化アシルを、例えばＭｃＣａｒｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，３８，９４１−９５３に記載されている通り、カルボニル位の標識に使用してもよい。［11Ｃ］ホスゲン又は［11Ｃ］一酸化炭素を使用してカルボニル位を標識してもよい。
【０１０６】
［11Ｃ］臭化シアンは、巨大分子の非特異的標識、並びにアミン、アルコール及びチオールと各々反応させることによるシアナミド、シアネート及びチオシアネートの化学選択的標識に使用することができる。
【０１０７】
［11Ｃ］標識の芳香族環への組み込みはＭａｅｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ（２０００）Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．３９，５８５−６００の方法で、複素環への組み込みはＴｈｏｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９８），Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．４１，３４５−３５３の方法で達成することができる。
【０１０８】
18Ｆは、求核性又は求電子性フッ素化法のいずれかによって本発明の化合物に組み込むことができる。フッ素は、直接的に、例えば［18Ｆ］フッ化物による脱離基の求核置換によって、又は、調製され、次いでアルキル化のような第二の反応によって標的分子と結合する18Ｆフッ素化標識試薬によって組み込むことができる。
【０１０９】
［18Ｆ］フッ化物は、好都合なことに、（ｐ，ｎ）−核反応を使用して18Ｏ濃縮水から調製され（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．４２（１９９１）７４９−７６２）、概して、乾燥され、テトラアルキルアンモニウム塩又はアミノポリエーテル（例えばＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２．２．２）のような相間移動剤によって可溶化されたカリウム塩として単離される。脱離基、多くの場合、ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート若しくはメタンスルホネートのようなスルホン酸エステル、ニトロ、トリＣ1〜4アルキルアンモニウム基、又はヨード若しくはブロモのようなハロ基の求核置換は、典型的には、昇温、例えば８０〜１６０℃、好適には６０〜１２０℃で１０〜３０分間加熱することによって、又は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド若しくはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中でマイクロ波加熱することによって実施できる。
【０１１０】
有用な［18Ｆ］標識試薬は、［18Ｆ］フルオロプロピルブロミドのような［18Ｆ］ハロゲン化フルオロアルキルが挙げられる。これらは、［18Ｆ］フッ化物による適当な脱離基の求核置換の後、適当な前駆体とカップリングすることにより、日常的に調製される。
【０１１１】
求電子的［18Ｆ］フッ素化は、18Ｆ2を使用して実行することができ、或いは、18Ｆ2を［18Ｆ］次亜フッ素酸アセチル（Ｌｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．４９（１９８４），８０６−８１３）又はＮ−［１８Ｆ］フルオロピリジニウム塩（Ｏｂｅｒｄｏｒｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．３９（１９８８），８０６−８１３）に変換することができる。これらの求電子試薬を使用して、二重結合付加、芳香族置換反応、例えばトリアルキルスズ若しくは水銀基の置換、又はカルバニオンのフッ素化を実行することにより、18Ｆを組み込むことができる。
【０１１２】
76Ｂｒは通常、反応76Ｓｅ［ｐ，ｎ］76Ｂｒ（Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，１９８２，１９，１４２７−８）によって生成され、臭化アンモニウム又は臭化ナトリウムのような臭化物塩として使用される。124Ｉは一般に、反応124Ｔｅ（ｐ，ｎ）124Ｉによって取得され、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物塩として使用される。臭素及びヨウ素の他の同位体はアナロジーによって調製できる。放射性ブロモ及び放射性ヨードは、一般に、過酢酸、Ｎ−クロロコハク酸イミド及びＮ−クロロトシルスルホンアミド（例えばクロラミン−Ｔ又はヨードゲン）のような酸化剤の存在下、トリブチルスタンニル化合物のようなトリアルキルスズ前駆体を求電子的臭素化又はヨウ素化することによって、又は極端でない温度にて、水性緩衝液のような適当な溶媒中でボルトンハンター試薬を使用するのような間接法によって、有機分子に導入される。放射性ハロゲン化法は、Ｂｏｌｔｏｎ，Ｊ  Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ２００２，４５，４８５−５２８に詳細に総説されている。
【０１１３】
放射性金属は、上述の通りにキレート基に組み込むことができる。
【０１１４】
光学イメージング基を適当な前駆体と共役して、従来の方法で本発明の化合物を形成することができる。例えば、Ａｃｈｉｌｅｆｕ，Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，３，３９３−４０９（２００４）；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，８（１７），３６２３−２６（２００６）及びＢｕｌｌｏｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８，５４０４−５４０７（２００５）を参照されたい。シアニン色素の共役についての一般的方法は、Ｌｉｃｈａ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｏｐｉｃｓ  Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２２２，１−２９（２００２）；Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，５７，１０８７−１１０８（２００５）に記載されている。蛍光色素標識試薬を使用する標識化の総説及び例については、“Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ，ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”，Ｇａｒｍａｎ，Ａ．Ｊ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９７；“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  −  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ａｓｌａｍ，Ｍ．ａｎｄ  Ｄｅｎｔ，Ａ．，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｌｔｄ，（１９９８）を参照されたい。
【０１１５】
本発明の化合物に光学イメージング基を組み込むのに適した試薬は、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、Ａｔｔｏ−Ｔｅｃ社、Ｄｙｏｍｉｃｓ社、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社などから市販されている。かかる色素は殆ど、ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド）活性化エステルとして利用可能である。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物への放射性イメージング基若しくは光学イメージング基の組み込み、又は式（ＩＩ）の化合物への放射線治療基の組み込み中、不要な副反応を回避するために、アルデヒド官能基は場合により保護基としてブロックされる。この目的に適した保護基は、−ＣＨ（−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−）（例えば−ＣＨ（−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）又は−ＣＨ（ＯＣ1〜4アルキル）2（例えば−ＣＨ（ＯＣＨ3）2）のようなアセタールが挙げられる。その後、遊離アルデヒドを形成するための脱保護は、酸による処理のような標準的な方法を使用して実施することができる。一実施形態では、アルデヒドは、式（Ｉ）の化合物への放射性イメージング基若しくは光学イメージング基の組み込み、又は式（ＩＩ）の化合物への放射線治療基の組み込み中に保護されない遊離形態で存在する。
【０１１７】
式（Ｉｃ*）の化合物は、スキーム１又は同様の方法で調製できる。類似化学についてのさらなる詳細は、国際公開第１９９６／０３６３４４号、Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ；１９；１９４９，１１０；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９４９；６１６４及び国際公開第２００４／９５２８号に見ることができる。出発アミンは市販され
【０１１８】
【化２０】
2012506439.tif 000021
【０１１９】
式（Ｉｄ*）の化合物は、スキーム２若しくは３又は同様の方法で調製できる。
【０１２０】
【化２１】
2012506439.tif 000022
【０１２１】
式（Ｉｅ*）の化合物は、スキーム４〜７又は同様の方法で調製できる。類似化学についてのさらなる詳細は、国際公開第２００５／０２１５５３号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４（２００３）２６９１−２６９３、及び国際公開第１９９６／０３６３４４号に見ることができる。
【０１２２】
【化２２】
2012506439.tif 000023
【０１２３】
【化２３】
2012506439.tif 000024
【０１２４】
式（Ｉｆ*）の化合物は、スキーム８若しくは９又は同様の方法で調製できる。類似化学についてのさらなる詳細は、ＪＯＣ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，４５７１−７９，１９６２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４（２００３）２６９１−２６９３、及び国際公開第１９９６／０３６３４４号に見ることができる。
【０１２５】
【化２４】
2012506439.tif 000025
【０１２６】
類似化学についてのさらなる詳細は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．（Ｃ），１９６８，１２６５−１２６７；Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ，５３，１９２０，１０２１；Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ，４２，２００１，１０１７０１０２０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５（２００４）６６０７−６６０９；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２  １９８５，６５９；ＪＯＣ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，４５７１−７９，１９６２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４（２００３）２６９１−２６９３、国際公開第１９９６／０３６３４４号、及びＮｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１，ｐｐ．１３−２２，１９９３に見ることができる。
【０１２７】
【化２５】
2012506439.tif 000026
【０１２８】
式（Ｉｆ*）の化合物は、スキーム１０〜１２又は同様の方法で調製できる。出発材料は、上述の通りの化学とのアナロジーによって、市販の対応するニトロ−キノリン−２−カルボン酸から取得することができる。類似化学についてのさらなる詳細は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４（２００３）２６９１−２６９３、国際公開第１９９６／０３６３４４号、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１，ｐｐ．１３−２２，１９９３に見ることができる。
【０１２９】
【化２６】
2012506439.tif 000027
【０１３０】
【化２７】
2012506439.tif 000028
【０１３１】
出発材料は、市販のニトロ−キノリン−２−スルホン酸から、対応するスルホニルクロリドに変換し、次いでアミノアルキルアルデヒドジエチルアセタールと反応させ、次いで加水分解することによって調製できる。
【０１３２】
【化２８】
2012506439.tif 000029
【０１３３】
式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）、（ＩＩ）、（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬製剤においてインビボ使用のために投与されるのが好ましく、故に、かかる製剤は本発明の別の態様を形成する。「医薬製剤」は、本発明において、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）、（ＩＩ）、（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を、哺乳動物、好適にはヒトへの投与に適した形態で含む製剤として定義される。「薬学的に許容される添加剤」は、本発明の化合物を懸濁又は溶解することができる流体、特に液体であるため、製剤は生理学的に忍容である、即ち毒性も過度の不快感もなく哺乳類の体に投与することができる。薬学的に許容される添加剤は、好適には、滅菌パイロジェンフリー注射用水のような注射用担体液、生理食塩水（注射用の最終製剤が等張となるように平衡させることができて有利である）のような水溶液、１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えばグリセロール）又は他の非イオン性ポリオール材料（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液である。好ましくは、薬学的に許容される添加剤はパイロジェンフリー注射用水又は等張食塩水である。
【０１３４】
医薬製剤は、抗菌性保存剤、ｐＨ調整剤、充填剤、安定剤又は浸透圧調整剤のようなさらなる添加剤を適宜含んでいてもよい。「抗菌性保存剤」が意味するのは、細菌、酵母菌又は糸状菌のような潜在的に有害な微生物の成長を阻害する薬剤である。抗菌性保存剤は、用いられる投薬量に応じていくつかの殺菌特性も呈し得る。本発明の抗菌性保存剤の主な役割は、医薬製剤中にいる任意のかかる微生物の成長を阻害することである。しかし、抗菌性保存剤は、場合により、投与前に、医薬製剤を調製するのに使用されるキットの１以上の構成要素中にいる潜在的に有害な微生物の成長を阻害するために使用されることもある。適当な抗菌性保存剤は、パラベン、即ち、メチル、エチル、プロピル若しくはブチルパラベン又はそれらの混合物、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオマーサルが挙げられる。好ましい抗菌性保存剤はパラベンである。
【０１３５】
「ｐＨ調整剤」という用語は、医薬製剤のｐＨが確実にヒト又は哺乳類への投与の許容限界（ｐＨ約４．０〜１０．５）内となるようにするために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。適当なかかるｐＨ調整剤は、トリシン、リン酸又はＴＲＩＳ［即ちトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］のような薬学的に許容される緩衝液、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はそれらの混合物のような薬学的に許容される塩基が挙げられる。医薬製剤をキット形態で用いる場合、キットの使用者が多段階手順の一部としてｐＨを調整できるように、ｐＨ調整剤を場合により別個のバイアル又は容器で提供してよい。
【０１３６】
「充填剤」が意味するのは、生成及び凍結乾燥中の材料取り扱いを容易にし得る、薬学的に許容される増量剤である。適当な充填剤は、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール若しくはトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールが挙げられる。
【０１３７】
放射性イメージング又は放射線治療法のための投与は、医薬製剤を水溶液として注射することによって行われるのが好ましい。かかる製剤は、上述の通りの、より典型的には、緩衝剤、薬学的に許容される可溶化剤（例えば、シクロデキストリン、又はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）若しくはリン脂質のような界面活性剤）、薬学的に許容される安定剤又は酸化防止剤（アスコルビン酸、ゲンチシン酸又はパラ−アミノ安息香酸など）のような１種以上の添加剤を含む添加剤を適宜含んでいてもよい。光学イメージング法では、本発明の医薬製剤の投与は局所的であってよい。
【０１３８】
本発明の医薬製剤は、典型的には、無菌健全性及び／又は放射能の安全性を維持できるようにする密閉容器、並びに場合により不活性ヘッドスペースガス（例えば窒素又はアルゴン）を含む適当なバイアル又は槽で供給され、一方でシリンジ又はカニューレによって溶液を添加及び吸引できるようにしている。好ましいかかる容器はセプタムシールバイアルであり、気密蓋をオーバーシール（典型的にはアルミニウム製）でクリンプしたものである。蓋は、無菌健全性を維持しながら皮下注射針で単回又は多重穿刺するのに適している（例えばクリンプオン式セプタムシール蓋）。かかる容器は、蓋が必要に応じて（例えばヘッドスペースガス又は脱気溶液を交換するために）真空に耐え、酸素又は水蒸気のような外部の大気ガスを侵入させることなく、減圧のような圧力変化に耐えることができるというさらなる利点を有する。
【０１３９】
好ましい複数回用量容器は、複数回の患者用量を含有する単一のバルクバイアル（例えば容積１０〜３０ｃｍ3のもの）を含み、それにより、標品の寿命の間に、臨床的状況に合わせて種々の時間間隔で、単回の患者用量を臨床グレードのシリンジに抜き取ることができる。充填済シリンジは、単回ヒト用量、つまり「単位用量」を含有するように設計されており、使い捨て又は臨床使用に適した他のシリンジであるのが好ましい。本発明の医薬製剤は、好ましくは、単一の患者に適した投薬量を有し、上述の通り、適当なシリンジ又は容器で提供される。
【０１４０】
本発明の医薬製剤は、滅菌製造（即ちクリーンルーム）条件下で調製されて、所望の滅菌非発熱性生成物を得ることができる。主要な構成要素、特に添加剤及び医薬製剤と接触する装置の箇所（例えばバイアル）は、滅菌されていることが好ましい。医薬製剤の構成要素は、滅菌濾過、例えば、ガンマ線照射、オートクレーブ、乾式加熱又は化学的処理（例えばエチレンオキシドによるもの）を使用する最終滅菌を含む当技術分野で公知の方法で滅菌することができる。最小数の操作を行えばよいように、いくつかの構成要素を予め滅菌しておくことが好ましい。しかし、万一に備えて、医薬製剤の調製における最終段階として少なくとも滅菌濾過段階を含むことが好ましい。
【０１４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）若しくは（ＩＩ）、（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物の「有効量」は、インビボイメージング（ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又は光学）における使用又は放射線療法における使用に有効であり、投与する正確な化合物、被検体又は患者の体重、及び当技術分野の熟練した医師には明らかであろう他の変数に応じて変動する量を意味する。本発明の放射標識化合物は、所望のシグナルを産生するのに十分な量でＰＥＴ又はＳＰＥＣＴイメージングの被検体に投与することができ、体重７０ｋｇにつき典型的には０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉの放射性核種投薬量で通常は十分であろう。放射線療法についても同様に、骨髄の最大忍容用量（典型的には２００〜３００ｃＧｙ）以下の許容される用量が用いられる。
【０１４２】
本発明の別の態様では、医薬に使用するための、特に請求項１乃至請求項２３のいずれか１項記載の方法に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｉ）、（Ｉｃ*）〜（Ｉｉ*）若しくは（ＩＩ）、（ＩＩｃ）〜（ＩＩｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物が提供される。
【実施例】
【０１４３】
本発明を実施例によって説明し、その中で下記の略語を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ｍｉｎ（ｓ）：分、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＮＭＲ：核磁気共鳴
実施例１
２−［２−（２−フルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−アルデヒドの調製
【０１４４】
【化２９】
2012506439.tif 000030
【０１４５】
１ａ）［２−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イルエチルスルファニル）フェニル］メタノールの合成
【０１４６】
【化３０】
2012506439.tif 000031
【０１４７】
２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（２２３μｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の２−メルカプトベンジルアルコール（５２．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０２．３、０．７４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した後、ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、粗生成物を逆相分取クロマトグラフィー（Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ１０２２カラム、溶媒Ａ＝水／０．１％ＴＦＡ及びＢ＝ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ、勾配４０分間かけて１０〜５０％Ｂ、流量１０ｍｌ／分、２１４ｎｍで検出）によって精製した。収量６５．１ｍｇの精製材料を取得した（分析用ＨＰＬＣ：Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ５４カラム、溶媒：Ａ＝水／０．１％ＴＦＡ及びＢ＝ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ、勾配２０分間かけて１０〜５０％Ｂ、流量１．０ｍｌ／分、保持時間１５．０１７分、２１４及び２５４ｎｍで検出）。
【０１４８】
１ｂ）２−［２−（２−クロロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−［１，３］ジオキソランの合成
【０１４９】
【化３１】
2012506439.tif 000032
【０１５０】
塩化メシル（６５μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の［２−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチルスルファニル）−フェニル］−メタノール（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１６μｌ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５日後、沈澱物を濾過除去し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、粗生成物を逆相分取クロマトグラフィー（Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ１０２２カラム、溶媒Ａ＝水／０．１％ＴＦＡ及びＢ＝ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ、勾配４０分間かけて４０〜８０％Ｂ、流量１０ｍｌ／分、２５４ｎｍで検出）によって精製した。画分を冷蔵庫に終夜放置し、アセトニトリル相にジエチルエーテルを添加し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。収量２４．５ｍｇの精製材料を取得した（分析用ＨＰＬＣ：Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ５４カラム、溶媒Ａ＝水／０．１％ＴＦＡ及びＢ＝ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ、勾配２０分間かけて４０〜８０％Ｂ、流量１．０ｍｌ／分、保持時間１０．４分、２１４及び２５４ｎｍで検出）。構造をＮＭＲによって検証した。
【０１５１】
１ｃ）２−［２−（２−フルオロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−［１，３］ジオキソランの合成
【０１５２】
【化３２】
2012506439.tif 000033
【０１５３】
フッ化カリウム（３．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（２２．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、アセトニトリル（１ｍｌ）中の２−［２−（２−クロロメチル−フェニルスルファニル）−エチル］−［１，３］ジオキソラン（７．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を７０度に３０分間加熱した。粗生成物を逆相分取クロマトグラフィー（Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ１０２２カラム、溶媒Ａ＝水／０．１％ＴＦＡ及びＢ＝ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ、勾配４０分間かけて４０〜８０％Ｂ、流量１０ｍｌ／分、２５４ｎｍで検出）によって精製した。画分を冷蔵庫に終夜放置し、アセトニトリル相にジエチルエーテルを添加し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた（分析用ＨＰＬＣ：Ｖｙｄａｃ  ２１８ＴＰ５４カラム、溶媒Ａ＝水／０．１％ＴＦＡ及びＢ＝ＣＨ3ＣＮ／０．１％ＴＦＡ、勾配２０分間かけて４０〜８０％Ｂ、流量１．０ｍｌ／分、保持時間９．２００分、２１４及び２５４ｎｍで検出）。構造をＮＭＲによって検証した。
【０１５４】
アセトニトリル中の１Ｎ  ＨＣｌ（１：１）０．１ｍｌを３０分間にわたって使用して、３−（２−フルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオンアルデヒド（０．８１ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）上の保護基を除去した。
実施例２
（１−ホルミルエチル）−４−フルオロベンズアミドの合成
【０１５５】
【化３３】
2012506439.tif 000034
【０１５６】
２ａ．（１−ヒドロキシプロピル）−４−フルオロベンズアミドの調製
窒素入りの乾燥した１００ｍｌ三口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、１００ｍｌの乾燥酢酸エチル中の５．６８ｇ（０．０７５６２モル）の３−アミノ−１−プロパノール、１２．６８ｇのＴＥＡを添加し、０〜５℃に冷却した。次いで、酢酸エチル中の４−フルオロベンゾイルクロリド（１０ｇ、０．０６３０モル）を３０分間かけて滴下し、終夜撹拌させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。反応が完了した後、酢酸エチルを完全に留去させ、残留物を再度酢酸エチルで抽出／水希釈重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させた。次いで、酢酸エチル層を蒸留し、メタノールジクロロメタン（５〜２０％）を溶離液として使用するシリカカラムによって残留物を精製した。収量：５．８６ｇ（５０％）、純度：９３．９％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、ＭＳ：１９８（Ｍ＋１）
２ｂ．（１−ホルミルエチル）−４−フルオロベンズアミドの調製
窒素入りの乾燥した５０ｍｌ三口ＲＢＦに、３２ｍｌの乾燥ジクロロメタン（ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）中の３．２ｇのＰＣＣ（０．０１４８モル）及び２．０ｇのシリカゲルを添加し、−５〜−１０℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン中の２．０ｇ（０．０１０１４モル）の（１−ヒドロキシプロピル）−４−フルオロベンズアミドを３０分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌させた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、ジクロロメタンを完全に留去させ、シリカカラムを使用するコンビフラッシュによって残留物を２回精製した。使用した溶離液は、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールであった。収量：０．２ｇ（１０％）、純度：８９％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．１（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．８（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、、１０．０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）  ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）
実施例３
６−（１−フルオロプロピルオキシ（ｆｌｏｕｒｏｒｐｒｏｐｙｌｏｘｙ））−２−ナフトアルデヒドの合成
【０１５７】
【化３４】
2012506439.tif 000035
【０１５８】
３ａ．６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドの調製
２５ｍｌ一口ＲＢＦ中、５ｍｌのＮＭＰＯ中の６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（０．５ｇ、０．００２６８モル）、ピリジン塩酸塩（１．２４ｇ、０．０１０７モル）を１１０℃で２４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。次いで、反応混合物を冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチルに抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留した。次いで、ジクロロメタン及びメタノール（１〜５％）を溶離液として使用するシリカゲルカラムに粗生成物を通して精製した。収量：０．２３ｇ、純度：９９．８％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２５（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、ＭＳ：１７３（Ｍ＋１）
３ｂ．６−（１−フルオロプロピルオキシ（ｆｌｏｕｒｏｐｒｏｐｙｌｏｘｙ））−２−ナフトアルデヒドの調製
２５ｍｌ二口ＲＢＦ中、５ｍｌのアセトニトリル中の６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒド（０．１ｇ、０．０００５８モル）、炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．００１２モル）に、フルオロプロピルトシレート（０．１４０ｇ、０．０００６０モル）を添加し、１０時間還流させた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、アセトニトリル（ｃａｔｅｏｎｉｔｒｉｌｅ）を留去させ、生成物を酢酸エチルに抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留した。次いで、ジクロロメタン及びメタノール（１〜５％）を溶離液として使用するシリカゲルカラムに粗生成物を通して精製した。収量：０．１ｇ、ＨＰＬＣ  純度：９８．２％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２−４．８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２）、７．７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、ＭＳ：２３３（Ｍ＋１）
実施例４
５−ヨード−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの合成
【０１５９】
【化３５】
2012506439.tif 000036
【０１６０】
４ａ．５−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの調製
１０ｍＬの氷ＨＯＡｃ中の臭素（５５６μＬ、１０．８ｍＬ）を、室温の２５ｍＬの氷ＨＯＡｃ中の６−メトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２．０１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で１時間かけて滴下した。添加後、反応物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、氷ＨＯＡｃですすぎ、減圧下で乾燥させて、５−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（２．２７ｇ、７９％）を薄桃色固体として得た。ＨＰＬＣ  純度：９９．５％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、７．８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．３（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、ＭＳ：２６５．１（Ｍ＋１）
４ｂ．５−ヨード−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒドの調製
６．２５ｍｌのＨＭＰＡ中の５−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒド（０．５ｇ、０．００１８８ｍｏｌ）に、ヨウ化銅（１．７９ｇ、０．００９４ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０１８８ｍｏｌ）を添加し、１６０℃に加熱した。反応混合物を約２０時間維持し、次いで、希釈ＨＣｌを添加することによってクエンチした。取得した固体を濾過し、ヘキサン酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムに通して精製した。収量：０．１ｇ、ＨＰＬＣ  純度：９２．１％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、７．８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．３（ｄｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、ＭＳ：３１３（Ｍ＋１）
５．内部カルボン酸標準の一般的調製
カルボン酸のような内部標準は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を使用して合成する。
【０１６１】
５ａ．一般的手順：
アルデヒド（０．００２モル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、それにＯＸＯＮＥ（登録商標）（０．２４モル）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。ＴＬＣを使用して反応の進行をモニターした。次いで、蒸留水を添加し、取得した固体を濾過した。
【０１６２】
５ｂ．精製：
次いで、まず重炭酸塩を溶解し、有機不純物を抽出し、次にｐＨ２．０〜３．０の希塩酸で再沈殿させることにより、固体を精製した。すべての化合物をＨＰＬＣ分析により９５％以上の純度で単離する。
６．ＡＬＤＨ活性のスクリーニング
６ａ．ＡＬＤＨアッセイ
アルデヒドデヒドロゲナーゼは、基質としてのアルデヒドに作用し、それらを酸（生成物）に変換する酵素である。
【０１６３】
原理：
【０１６４】
【化３６】
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【０１６５】
ＡＬＤＨアッセイの設計及び標準化：
典型的には、ＮＡＤ+からＮＡＤＨへの変換に続いてＡＬＤＨアッセイを行う。
【０１６６】
【化３７】
2012506439.tif 000038
【０１６７】
ＮＡＤＨの形成は、３４０ｎｍにおける吸光度を測定することによってモニターする。しかし、この方法を用いる前に、特に基質又は生成物いずれかからの吸光度へのいかなる干渉も回避するために、化合物をそれらのスペクトル特性についてスクリーニングした。
化合物のスペクトル研究：
吸光度スペクトル：最初に化合物を２００ｎｍ〜８００ｎｍにおけるそれらの吸光度についてスクリーニングした。
【０１６８】
蛍光スペクトル：いくつかの事例において、研究により、化合物（基質又は生成物）は３４０ｎｍにおいて干渉吸光度を有することが示された。かかる化合物の励起／発光波長を記録することにより、それらの蛍光特性についてさらにスクリーニングした。
【０１６９】
分光法によるＡＬＤＨアッセイ：
ＡＬＤＨアッセイは、その特有の波長において（吸光度又は蛍光を）測定することにより、基質の利用又は生成物の形成のいずれかを測定するように設計されている。
６ｂ．スペクトル研究
化合物のスペクトル研究はすべて、０．１ＭトリスＨＣｌ  ｐＨ８．０緩衝液中で行った。最初に、ＣＳＣＴ化合物をメタノール（約２．０ｍｇ／ｍＬ）に溶解した。化合物を０．１ＭトリスＨＣｌ  ｐＨ８．０緩衝液（約２０〜５０μｇ／ｍＬの範囲の濃度）中でさらに希釈した。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ（登録商標）Ｍ５を使用してスペクトルを記録した。
【０１７０】
ＡＬＤＨ活性に続いて、β−ＮＡＤ+からβ−ＮＡＤＨへの変換をモニターするか、又は生成物／基質を直接モニターするかのいずれかを行ってよい。β−ＮＡＤ+からβ−ＮＡＤＨへの変換は、３４０ｎｍにおける吸光度の増大をもたらす。基質／生成物いずれかがこの波長において何らかのスペクトル干渉を有する場合、生成物／基質いずれかの特有吸光度／蛍光波長を使用する。測定はＳｐｅｃｔｒａｍａｘ（登録商標）Ｍ５で行った。
６ｃ．ＡＬＤＨアッセイ試薬
１．試薬１：１ＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０、２５℃（Ｔｒｉｚｍａ（登録商標）塩基、Ｓｉｇｍａ製品番号Ｔ−１５０３を使用して、脱イオン水中５０ｍｌを調製する。１Ｍ  ＨＣｌにより２５℃でｐＨ８．０に調整する）。
２．試薬２：２０ｍＭ  β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、酸化型、溶液（β−ＮＡＤ+）（新たに調製したβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドを使用して、脱イオン水中１ｍｌを調製する）。
３．試薬３：３Ｍ塩化カリウム溶液（ＫＣｌ）（塩化カリウムを使用して、脱イオン水中１ｍｌを調製する）。
４．試薬４：１Ｍ  ２−メルカプトエタノール溶液（２−ＭＥ）（新たに調製した２−メルカプトエタノールを使用して、脱イオン水中１ｍｌを調製する）。
５．試薬５：１００ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液に０．０２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを加えたもの、ｐＨ８．０、２５℃（酵素希釈用）。
６．試薬６：アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素溶液（酵母菌ＡＬＤＨ）。使用直前に、非放射性試薬５）中に０．５〜１単位／ｍｌのアルデヒドデヒドロゲナーゼを含有する溶液を調製する。
６ｄ．ＡＬＤＨアッセイ法
下記の試薬をピペットでバイアルに分注する（ミリリットル単位）。
【０１７１】
【表１】
2012506439.tif 000039
【０１７２】
６ｅ．最終アッセイ濃度：
３．００ｍｌの反応混合物中、最終濃度は、１０３ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（試薬１）、０．６７ｍＭのβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（試薬２）、１００ｍＭの塩化カリウム（試薬３）、１０ｍＭの２−メルカプトエタノール（試薬４）、０．０００７％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（試薬５）及び０．０５〜０．１単位のアルデヒドデヒドロゲナーゼ（試薬６）である。
【０１７３】
【表２】
2012506439.tif 000040
【０１７４】
６．結果
ＡＬＤＨアッセイの結果を表２にまとめる。
【０１７５】
【表３】
2012506439.tif 000041
【０１７６】
７．18Ｆ化合物を調製するための一般的な放射合成法
Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（０．５ｍｌのＭｅＣＮ中１２〜１４ｍｇ）及び炭酸カリウム（１００μｌの水中０．１Ｍ溶液）の存在下、18Ｆ−フッ化物（最大３７０ＭＢｑ）をＮ2下１２５℃に１５分間加熱することによって共沸的に乾燥させる。この時間中に、２×１ｍｌのＭｅＣＮを添加し、蒸発させる。４０℃未満に冷却後、トリメチルアンモニウムベンズアルデヒドトリフレートのような前駆体化合物の溶液（０．７ｍｌのＤＭＳＯ中３〜７ｍｇ）を添加する。反応槽を密閉し、１２０℃に１５分間加熱して、標識化を実施する。粗反応混合物を室温に冷却し、１０ｍｌの水に添加することによって希釈する。混合物を、Ｓｅｐ−ｐａｋ（登録商標）ＣＭプラスカートリッジ（１０ｍｌの水で調節したもの）及びＳｅｐＰａｋ（登録商標）Ｃ１８プラスカートリッジ（２０ｍｌのＥｔＯＨ及び２０ｍｌのＨ2Ｏで調節したもの）に順次通過させる。カートリッジを水（１０ｍｌ）でフラッシュし、18Ｆ−フルオロベンズアルデヒドのような生成物を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）によりＳｅｐＰａｋ（登録商標）Ｃ１８プラスカートリッジから溶離する。
【国際調査報告】
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