(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｑ、及びＲ１〜Ｒ６は、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義されている）の化合物並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造及び使用方法並びにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニスト又は部分アゴニストであり、喘息のようなその受容体に関連する疾患及び障害を処置する上で有用でありうる。
2012508715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１９９】
2012508715.tif 000233
｛式中：
Ｑは、Ｃ（Ｈ）又はＮであり；
Ｘは、以下からなる群：
（１）Ｃ（Ｏ）、
（２）Ｃ（Ｈ）（Ｈ）、
（３）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）、
（４）Ｃ（Ｆ）（Ｆ）、
（５）Ｃ（Ｈ）（Ｏ−ＣＨ３）、及び
（６）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）；
より選択され
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、以下からなる群：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル、及び
（４）低級アルコキシ、
より選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、一緒に結合して、メチレンジオキシを形成し；
Ｒ３は、以下からなる群：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル、
（４）低級アルコキシ、及び
（５）シアノ
より選択され；
Ｒ４は、以下からなる群：
（１）ハロゲン、
（２）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル、
（３）低級シクロアルキル、
（４）ハロゲンで場合により置換されている低級アルコキシ、
（５）低級アルコキシカルボニル、
（６）ベンジルオキシ又はベンジルスルファニル、
（７）低級アルキルで場合により置換されているヘテロアリール、
（８）シアノ、
（９）メタンスルホニルで場合により置換されているフェニル、
（１０）低級アルカンスルホニルメチル、及び
（１１）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７
［式中、Ｒ７は、以下からなる群：
（ａ）ハロゲン又はフェニルで場合により置換されている低級アルキル、
（ｂ）アミノ、
（ｃ）低級アルキルアミノ、
（ｄ）低級ジアルキルアミノ、
（ｅ）アセチルアミノ、
（ｆ）Ｎ−アセチル−Ｎ−低級アルキルアミノ、
（ｇ）低級ヘテロシクロアルキル
（（ｉ）低級アルキル、
（ii）ハロゲンで場合により置換されているフェニル、及び
（iii）低級アルコキシカルボニル
からなる群より選択される置換基で場合により置換されている）；そして
（ｈ）フェニル又はベンジル（ここで、前記フェニル又はベンジルは、ハロゲン又はトリフルオロメチルで場合により置換されている）
より選択される］
より選択され；そして
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はメチルである}の化合物又はその薬学的に許容されうる塩及びエステル。
【請求項２】
ＸがＣ（Ｈ）（Ｈ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣ（Ｆ）（Ｆ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣ（Ｈ）（ＯＨ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項１記載の化合物。  
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して：
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）メチル、
（４）クロロ、
（５）トリフルオロメチル、及び
（６）メトキシ
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１又はＲ２が水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
フルオロである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がフルオロである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル、及び
（４）シアノ
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素、フルオロ、又はクロロである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がメチル又はエチルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がＳ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が：
（１）低級アルキル、
（２）トリフルオロメチル、
（３）ベンジル、
（４）アミノ、
（５）メチルアミノ又はエチルアミノ、
（６）ジメチルアミノ又はジエチルアミノ、
（７）モルホリン−４−イル、
（８）ピペリジン−１−イル、
（９）ピペラジン−１−イル、
（１０）４−メチル−ピペラジン−１−イル、
（１１）４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、
（１２）４−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル又は４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、
（１３）４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル、
（１４）アセチルアミノ又はＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、及び
（１５）ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されているフェニル
からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が：
（１）低級アルキル、
（２）トリフルオロメチル、
（３）ベンジル、
（４）メチルアミノ又はエチルアミノ、
（５）ジメチルアミノ又はジエチルアミノ、
（６）フェニル
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、メチル又はエチルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５又はＲ６が、水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５又はＲ６が、メチルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、水素又はメチルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉ：
【化２００】
2012508715.tif 000234
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＱは、請求項１〜１８のいずれか一項に定義されたとおりである］のフェニル環に対して上記番号付けされた位置により示されるように、Ｒ３が、式Ｉのフェニル環の２位（又はＱが、Ｃ（Ｈ）である場合は６位）に結合し、Ｒ４が、４位に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
下記からなる群より選択される請求項１記載の化合物：
［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛４−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゾイル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［７−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６，７−ジフルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［８−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−酢酸；
［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−７−メトキシ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［８−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−エチル−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（４−ジエチルスルファモイル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（４−ジメチルスルファモイル−２−メチル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（２−メチル−４−メチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
（６−フルオロ−４−｛４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンゾイル｝−ナフタレン−２−イル）−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
２−［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−２−メチル−ベンジル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−フェニルメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−６−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛６−クロロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［（４−エタンスルホニル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［（４−エタンスルホニル−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛４−［ジフルオロ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛４−［（４−エタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
（６−フルオロ−４−｛ヒドロキシ−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−イル）−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
４−［４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−［４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；    
｛６−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（２−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（３−シアノ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−シアノ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ブロモ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
３−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ベンジルスルファニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニルメチル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；及び
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−７−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸。
【請求項２３】
請求項２２記載の化合物の薬学的に許容されうる塩。
【請求項２４】
請求項２２記載の化合物の薬学的に許容されうるエステル。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症、及びアトピー性皮膚炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
特に、新規化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関連して、本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ナフタレン−２−イル酢酸、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びＣＲＴＨ２アンタゴニスト又は部分アゴニストとしてのそれらの使用に関する。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化された肥満細胞により産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の病因に関与している。Ｔヘルパー型細胞上に発現される化学誘因性受容体−相同分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２受容体の１つであり、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞、好酸球、及び好塩基球のようなアレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞上で発現する（Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999）。これは、Ｔｈ２細胞、好酸球、及び好塩基球のＰＧＤ２刺激走化性を仲介することが示されている（Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001）。また、ＣＲＴＨ２は、呼吸性バースト及び好酸球の脱顆粒を仲介し（Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞における炎症性サイトカインの産生を誘起し（Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536）、好塩基球からのヒスタミンの放出を増大させる（Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34:1283-1290）。そのｍＲＮＡ安定性に異なる影響を与える、ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変異は、喘息に関連していることが示されている（Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。循環するＣＲＴＨ２発現Ｔ細胞の数の増大は、また、アトピー性皮膚炎の重篤度に相関している（Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの知見は、アレルギー性疾患においてＣＲＴＨ２が炎症誘発性の役割を果たすことを示唆している。したがって、ＣＲＴＨ２のアンタゴニスト又は部分アゴニストは、喘息、アレルギー性炎症、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、及びアトピー性皮膚炎のような障害を処置するために有用である。
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2012508715.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｑ及びＲ１〜Ｒ６は、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義のとおりである）の化合物並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造及び使用方法並びにこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニスト又は部分アゴニストであって、その受容体と関連している疾患及び障害（例えば喘息）を処置する上で有用でありうる。
【０００４】
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用する次の特定の用語及び語句は、以下のように定義される：
【０００５】
用語「部分」は、１個以上の化学結合によって他の原子又は分子に結合し、それにより分子の一部を形成している原子又は化学的に結合している原子の基を指す。例えば、式Ｉの変数Ｒ１〜Ｒ６は、式Ｉのコア構造に共有結合によって結合している部分を指す。
【０００６】
１個以上の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子のうちの少なくとも１個が、他の置換基又は部分によって置き換えられていることを指す。例えば、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義されるとおり）の１個以上の水素原子が、１個以上のハロゲン部分（例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル等）によって置き換えられていることを指す。同様に、用語「低級アルキル又は低級アルコキシカルボニルで置換されている低級ヘテロシクロアルキル」は、低級ヘテロシクロアルキル（以下に定義されるとおり）の１個以上の水素原子が、１個以上の低級アルキル（例えば４−メチルピペラジン−１−イル等）によって置き換えられているか、又は１個以上の低級アルコキシカルボニル（例えば４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、又は４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル等）によって置き換えられていることを指す。
【０００７】
用語「場合により置換されている」は、（１個以上の水素原子を有する）部分の１個以上の水素原子が、他の置換基で置換され得るが、必ずしも置換されている必要はないことを指す。
【０００８】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの部分を指す。
【０００９】
特に明記しない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子の（−Ｈ）の部分を指し、Ｈ２ではない。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様において、低級アルキルは１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の実施態様においては、低級アルキルは１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert−ブチルを包含する。用語「低級シクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成した３〜７個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の、非芳香族炭化水素環部分を指す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、部分 −Ｏ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、先に定義されたとおりの低級アルキルである。低級アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを包含する。
【００１３】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、部分 −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、先に定義されたとおりの低級アルキルである。低級アルコキシカルボニル部分の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びtert−ブトキシカルボニルを包含する。
【００１４】
用語「低級アルカンスルホニルメチル」は、部分 −ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを指し、ここで、Ｒは先に定義したとおりの低級アルキルである。低級アルカンスルホニルメチルの一例は、メタンスルホニルメチルである。
【００１５】
用語「低級アルキルアミノ」は、部分 −Ｎ（Ｒ）（Ｈ）を指し、ここで、Ｒは先に定義されたとおりの低級アルキルである。低級アルキルアミノの一例は、メチルアミノである。
【００１６】
用語「低級ジアルキルアミノ」は、部分 −Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）を指し、ここで、Ｒ及びＲ'は、先に定義したとおりの低級アルキルである。低級ジアルキルアミノの一例は、ジメチルアミノである。
【００１７】
用語「Ｎ−アセチル−Ｎ−低級アルキルアミノ」は、部分 −Ｎ（Ｒ）（Ｃ（Ｏ）（ＣＨ３））を指し、ここで、Ｒは先に定義したとおりの低級アルキルである。Ｎ−アセチル−Ｎ−低級アルキルアミノの一例は、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１８】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄を指す。
【００１９】
用語「低級ヘテロシクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する、３〜７個の環原子を有する飽和又は部分的に不飽和の、非芳香族環部分を指し、ここで、環原子のうちの１個、２個又は３個は、ヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。低級ヘテロシクロアルキルの例は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、及びピペラジン−１−イルを包含する。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、一緒に結合して環構造を形成する、５〜６個の環原子を有する不飽和の芳香族環部分を指し、ここで、環原子のうちの１個、２個、３個又は４個は、ヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。ヘテロアリールの例は、ピリミジル、イミダゾリル、ピラゾール−１−イル及びテトラゾール−５−イルを包含する。
【００２１】
特に明記しない限り、用語「式の化合物」（「a compound of the formula」又は「a compound of formula」又は「compounds of the formula」又は「compounds of formula」）は、式で定義される化合物の属（特に断りのない限り、任意のこのような化合物の、任意の薬学的に許容されうる塩又はエステルを包含する）から選択される任意の化合物を意味する。
【００２２】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持する塩を指す。本発明の塩は、本発明の酸化合物に無機又は有機の塩基を付加させて形成され得る。無機塩基から得られる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から得られる塩は、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の化合物は、薬学的に許容されうる塩の形で存在しうる。本発明の化合物は、また、薬学的に許容されうるエステル（すなわちプロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）の形で存在しうる。本発明の化合物は、また、溶媒和、すなわち水和されることがありうる。溶媒和は、製造過程で起こるか、又は、例えば、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。
【００２４】
同じ分子式を有するが、空間におけるそれらの原子の結合の性質若しくは順序、又はそれらの原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは１個以上のキラル中心において反対の立体配置を有する、鏡像異性体でない立体異性体である。互いに重ね合わせることのできない鏡像であり、１個以上の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合しているとき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心（単数または複数）の絶対配置によって特徴づけられ、カーン、インゴルード、プレローグのＲ−、Ｓ−配列規則によって記載されるか、又は、分子が偏光面を回転させる様式で記載され、右旋性若しくは左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）若しくは（−）−異性体）と表される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体、又はそれらの混合物のいずれかとして表すことができる。鏡像異性体を等しい比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２５】
化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善するか、又は処置される対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明の化合物の治療有効量又は用量は、広い範囲で変更することができ、当該技術において公知の方法で決定しうる。このような用量は、投与される特定の化合物（一種又は複数）、投与経路、処置される状態、並びに処置される患者等のそれぞれ特定の事例における個別の要件に適合される。一般に、体重ほぼ７０Kgである成人への経口若しくは非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg又は１mg〜１００mgの一日用量が適切であるが、必要な場合には、上限および下限を超えてもよい。一日用量は、単回投与または分割投与として投与することができ、あるいは非経口投与については、連続的注入として投与してもよい。
【００２６】
用語「薬学的に許容されうる担体」は、液剤、分散剤、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤を包含する薬剤投与に適合するありとあらゆる物質、並びに薬剤投与に適合する他の物質及び化合物を包含することを意図する。活性化合物と不適合でない限りにおいて、任意の従来の媒体又は薬剤の本発明の組成物における使用が考慮される。補足の活性化合物もまた、本組成物に組み込まれうる。
【００２７】
本明細書の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体又は気体でありうる；したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、坐薬、散剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂上の結合又は脂質−タンパク質小胞中の封入）、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル等の形態をとることが可能である。担体は、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択可能である。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが好ましい液体担体であり、特に（血液と等張である場合）注射溶液に好ましい。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体有効成分（単数又は複数）を水中に溶解して水溶液を作製し、そして溶液を滅菌することによって調製される、有効成分（単数又は複数）の無菌水溶液を含む。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、保存料、安定化剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤等の従来の医薬添加剤に添加することができる。適切な医薬担体及びそれらの処方は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。投与対象に適切に投与するための適切な剤形を調製するために、このような組成物は、いずれにしても、適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有する。
【００２８】
本発明の方法の実施において、有効量の、本発明の化合物のいずれか又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ又はその薬学的に許容されうる塩又はエステルを、当該分野で公知の通常の許容されうる方法のいずれかを介して、単独又は組み合わせて投与する。したがって化合物又は組成物は経口的に（例えば頬側口腔）、舌下に、非経口的に（例えば筋肉内、静脈内又は皮下）、経直腸的に（例えば坐薬又は洗浄液により）、経皮的に（例えば皮膚電気穿孔）又は吸入によって（例えばエアロゾルによって）、固体、液体又は気体製剤の形態（錠剤及び懸濁剤を含む）で投与可能である。投与は、適宜連続治療での単一単位剤形で、又は単一用量治療で行うことができる。治療組成物はまた、パモ酸等の親油性塩と組み合わせた油乳濁剤又は分散剤の形態、あるいは皮下又は筋肉内投与用の生分解性徐放組成物の形態でもありうる。
【００２９】
詳しく述べると、本発明は、式Ｉ：
【００３０】
【化２】
2012508715.tif 000004
｛式中：
Ｑは、Ｃ（Ｈ）又はＮであり；
Ｘは、以下からなる群：
（１）  Ｃ（Ｏ）、
（２）  Ｃ（Ｈ）（Ｈ）、
（３）  Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）、
（４）  Ｃ（Ｆ）（Ｆ）、
（５）  Ｃ（Ｈ）（Ｏ−ＣＨ３）、及び
（６）  Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）；
より選択され
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、以下からなる群：
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル、及び
（４）  低級アルコキシ、
より選択されるか、
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、一緒に結合して、メチレンジオキシを形成し；
Ｒ３は、以下からなる群：
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル、
（４）  低級アルコキシ、及び
（５）  シアノ
より選択され；
Ｒ４は、以下からなる群：
（１）  ハロゲン、
（２）  ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル、
（３）  低級シクロアルキル、
（４）  ハロゲンで場合により置換されている低級アルコキシ、
（５）  低級アルコキシカルボニル、
（６）  ベンジルオキシ又はベンジルスルファニル、
（７）  低級アルキルで場合により置換されているヘテロアリール、
（８）  シアノ、
（９）  メタンスルホニルで場合により置換されているフェニル、
（１０）低級アルカンスルホニルメチル、及び
（１１）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７
［式中、Ｒ７は、以下からなる群：
（ａ）  ハロゲン又はフェニルで場合により置換されている低級アルキル、
（ｂ）  アミノ、
（ｃ）  低級アルキルアミノ、
（ｄ）  低級ジアルキルアミノ、
（ｅ）  アセチルアミノ、
（ｆ）  Ｎ−アセチル−Ｎ−低級アルキルアミノ、
（ｇ）  低級ヘテロシクロアルキル
（（ｉ）低級アルキル、
（ii）ハロゲンで場合により置換されているフェニル、及び
（iii）低級アルコキシカルボニル
からなる群より選択される置換基で場合により置換されている）；そして
（ｈ）フェニル又はベンジル（ここで、フェニル又はベンジルは、ハロゲン又はトリフルオロメチルで場合により置換されている）
より選択される］
より選択され；そして
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素又はメチルである}の化合物並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
【００３１】
別途示されない限り、Ｒ３及びＲ４部分は（各々独立して）、Ｒ３又はＲ４で置換されなければその炭素原子に結合したであろう水素原子の代わりに、Ｑを含有するフェニル環の環炭素原子の１個に結合する（式Ｉに示すとおり）（したがって、Ｒ３及びＲ４は、同時に同じ炭素原子には結合せず、また、同様に、ＱがＮである場合は、Ｒ３及びＲ４のいずれもＱに結合しないことが理解される）。したがって、別途示されない限り、式Ｉ又は式Ｉの亜属によれば、用語「ＱはＣ（Ｈ）である」は、ＱがＣ（Ｈ）であるときのＱの炭素原子が、水素原子に結合しているか、又はその水素原子の代わりに、Ｒ３若しくはＲ４で置換されていることを示す。
【００３２】
別途示されない限り、語句「Ｒ１及びＲ２は、一緒に結合してメチレンジオキシを形成し」は、以下に図示するとおり、式ＩにおけるＲ１及びＲ２による次の構造：
【００３３】
【化３】
2012508715.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｑ、及びＲ３〜Ｒ６は、式Ｉに定義したとおりである］の形成を指す。
【００３４】
別途示されない限り、式Ｉの属及びその任意の亜属は、あらゆる可能な立体異性体（すなわち、（Ｒ）−鏡像異性体、（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー）並びにそのラセミ及びスケールミック混合物を包含する。
【００３５】
１つの実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関し、ここで、以下に式ＩＡ：
【００３６】
【化４】
2012508715.tif 000006
［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ７は、式Ｉに定義したとおりである］
において図示するように、Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり、そしてＲ４はＳ（Ｏ）２−Ｒ７である。
【００３７】
もう１つの実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関し、ここで、以下に式ＩＢ：
【００３８】
【化５】
2012508715.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ７は、式Ｉに定義したとおりである］
において図示するように、Ｘは、Ｃ（Ｈ）（Ｈ）であり、Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり、そしてＲ４は、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７である。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関し、ここで、以下に式ＩＣ：
【００４０】
【化６】
2012508715.tif 000008
［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ７は、式Ｉに定義したとおりである］
において図示するように、Ｘは、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）であり、Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり、そしてＲ４は、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７である。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関し、ここで、以下に式ＩＤ：
【００４２】
【化７】
2012508715.tif 000009
［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ７は、式Ｉに定義したとおりである］
において図示するように、Ｘは、Ｃ（Ｆ）（Ｆ）であり、Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり、そしてＲ４は、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７である。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関し、ここで、以下に式ＩＥ：
【００４４】
【化８】
2012508715.tif 000010
［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ７は、式Ｉに定義したとおりである］
において図示するように、Ｘは、Ｃ（Ｈ）（Ｏ−ＣＨ３）であり、Ｑは、Ｃ（Ｈ）であり、そしてＲ４は、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７である。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関し、ここで、以下に式ＩＦ：
【００４６】
【化９】
2012508715.tif 000011
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉに定義したとおりである］
において図示するように、Ｘは、Ｃ（Ｈ）（Ｈ）であり、そしてＲ６は、水素である。
【００４７】
１つの実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｃ（Ｈ）（Ｈ）である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４８】
１つの実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｃ（Ｆ）（Ｆ）である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００４９】
１つの実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５０】
１つの実施態様において、本発明は、Ｘが、Ｃ（Ｏ）である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５１】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が、以下の群からなる：
（１）  水素；
（２）  フルオロ；
（３）  メチル；
（４）  クロロ；
（５）  トリフルオロメチル；及び
（６）  メトキシ
より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５３】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５４】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５５】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、クロロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５６】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、トリフルオロメチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５７】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、メトキシである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５８】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、以下からなる群：
（１）  水素；
（２）  フルオロ；
（３）  メチル；
（４）  トリフルオロメチル；及び
（５）  メトキシ
より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００５９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６０】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、フルオロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６１】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６２】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、トリフルオロメチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６３】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、メトキシである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、一緒に結合してメチレンジオキシを形成する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１及びＲ２が共に水素ではないこと以外は、Ｒ１及びＲ２が、式Ｉに関して先に定義したとおりである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５の中の１個が水素ではないこと以外は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５が、式Ｉに関して先に定義したとおりである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６７】
１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、以下からなる群：
（１）  水素、
（２）  フルオロ、
（３）  クロロ、
（４）  低級アルキル、
（５）  トリフルオロメチル、
（６）  低級アルコキシ、及び
（７）  シアノ
より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６８】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、以下からなる群：
（１）  水素、
（２）  ハロゲン、
（３）  ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル、及び
（４）  シアノ
より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００６９】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、水素又は低級アルキルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７０】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、水素、フルオロ、又はクロロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、メチル又はエチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７２】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７３】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、フルオロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７４】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、クロロである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７５】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７６】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、エチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７７】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、トリフルオロメチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７８】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、メトキシである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００７９】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３が、シアノである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８０】
１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、ハロゲンである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８１】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、シアノである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８２】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、低級アルキルで場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８３】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、ベンジルオキシ又はベンジルスルファニルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８４】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８５】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、トリフルオロメトキシである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８６】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、メトキシカルボニルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８７】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、フェニルであり、そのフェニルがメタンスルホニルで場合により置換されている、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８８】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、低級アルカンスルホニルメチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００８９】
１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、以下からなる群：
（１）  ハロゲンで場合により置換されている低級アルキル；
（２）  アミノ；
（３）  メチルアミノ又はエチルアミノ；
（４）  ジメチルアミノ又はジエチルアミノ；
（５）  モルホリン−４−イル；
（６）  ピペリジン−１−イル；
（７）  ピペラジン−１−イル；
（８）  ４−メチル−ピペラジン−１−イル；
（９）  ４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル；
（１０）  ４−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル又は４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル；
（１１）  ４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル；
（１２）  アセチルアミノ又はＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ；
（１３）  ベンジル；及び
（１４）  ハロゲン又はトリフルオロメチルで場合により置換されているフェニル
より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９０】
もう１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、以下からなる群：
（１）  低級アルキル、
（２）  トリフルオロメチル、
（３）  ベンジル、
（４）  メチルアミノ又はエチルアミノ、
（５）  ジメチルアミノ又はジエチルアミノ、
（６）  フェニル
より選択される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９１】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、ハロゲンで場合により置換されている低級アルキルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９２】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９３】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、トリフルオロメチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９４】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、ハロゲンで場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９５】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、ベンジルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９６】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、エチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９７】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、アミノである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９８】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、メチルアミノである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【００９９】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、エチルアミノである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１００】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、ジメチルアミノである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１０１】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、ジエチルアミノである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１０２】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、モルホリン−４−イルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１０３】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、ピペリジン−１−イルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１０４】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、ピペラジン−１−イルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１０５】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、４−メチル−ピペラジン−１−イルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１０６】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−エトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル又は４−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１０７】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１０８】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、アセチルアミノ又はＮ−アセチル−Ｎ−メチルアミノである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１０９】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、フェニルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１１０】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、クロロ又はフルオロで置換されているフェニルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１１１】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり、Ｒ７が、トリフルオロメチルで置換されているフェニルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１１２】
１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１１３】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１１４】
１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ６が、水素である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１１５】
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ６が、メチルである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１１６】
式Ｉのフェニル環上のＲ３及びＲ４の部分の位置は、本明細書においてＱがＮである場合は、Ｒ３及びＲ４のいずれもＱに結合しないという理解の上で、以下に示すとおり、以下の番号付けされた位置（２、３、４、５、及び６）により示される：
【０１１７】
【化１０】
2012508715.tif 000012
【０１１８】
１つの特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３部分が、式Ｉにおけるフェニル環上の２、３、５、又は６位に結合し、そしてＲ４部分が、４位に結合している、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩若しくはエステルに関する。
【０１１９】
別のさらなる特定の実施態様において、Ｒ３は、式Ｉにおけるフェニル環上の２位又は６位に結合し、そしてＲ４は、４位に結合している。
【０１２０】
別の特定の実施態様において、Ｒ３は、式Ｉにおけるフェニル環上の３位又は５位に、そしてＲ４は、４位に結合している。
【０１２１】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、以下からなる群：
［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−スルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛４−［４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゾイル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−メトキシ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［７−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６，７−ジフルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［８−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−酢酸；
［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−７−メトキシ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［８−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−エチル−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（４−ジエチルスルファモイル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［２−メチル−４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（４−ジメチルスルファモイル−２−メチル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（２−メチル−４−メチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
（６−フルオロ−４−｛４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］−ベンゾイル｝−ナフタレン−２−イル）−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
２−［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−２−メチル−ベンジル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンジル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（３−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−フェニルメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−６−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−クロロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［（４−エタンスルホニル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［（４−エタンスルホニル−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［ジフルオロ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［（４−エタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
（６−フルオロ−４−｛ヒドロキシ−［４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−メチル｝−ナフタレン−２−イル）−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
４−［４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−［４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
｛６−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（２−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（３−シアノ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−シアノ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ブロモ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
３−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステル；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−フルオロ−４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−ベンジルスルファニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニルメチル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−７−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
より選択される式Ｉの化合物、並びに任意のその薬学的に許容されうる塩及びエステルに関する。
【０１２２】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１２３】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［４−（３−エチル−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１２４】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１２５】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１２６】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１２７】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−２−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１２８】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［４−（４−エタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１２９】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１３０】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［６−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１３１】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１３２】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸に関する。
【０１３３】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸に関する。
【０１３４】
本発明の化合物は、任意の従来の方法で調製することができる。これらの化合物の適切な合成方法は、実施例に記載されている。概ね、式Ｉの化合物は、以下に示すスキームに従って、調製することができる。特に断りのない限り、変数Ｘ及びＲ１〜Ｒ７は、式Ｉの属に先に定義したものと同様に定義される。
【０１３５】
【化１１】
2012508715.tif 000013
【０１３６】
対象の化合物Iaは、スキーム１に従って調製することができる。２−ブロモ−ベンズアルデヒドIIａ及びトリメチルシリルアセチレン（III）から出発して、薗頭カップリングで、２−トリメチルシラニルエチニルベンズアルデヒドIVを生成する。化合物IV中のトリメチルシラニル基の除去は、末端アセチレンＶを与え、これは、薗頭カップリング条件下でアリールブロミド又はヨウ化物VIで処理すると、中間体VIIを与えうる。臭化金（III）で触媒する、ｏ−アルキニルベンズアルデヒドVIIと４−オキソ−酪酸エステルVIIIとのベンゾ環付加反応は、ナフタレニル誘導体IXaを生成する。エステルIXaの加水分解は、対象化合物Iaを生成する。
【０１３７】
この一連の反応の第１工程において、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）及び銅（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、適切に置換された２−ブロモ−ベンズアルデヒドIIａとトリメチルシリルアセチレン（III）とのカップリング反応により、中間体IVを生成することができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、室温〜８０℃の間の温度（又は還流温度）で数時間かけて行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射下８０℃〜１５０℃で、より短い反応時間で行うこともできる。
【０１３８】
末端アセチレンＶを与える、化合物IVからのトリメチルシラニル基の除去は、適切な溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、又はそれらの混合物）中、フッ化カリウム又はフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、室温で数時間で簡便に実施できる。あるいは、塩基（例えば、炭酸カリウム又は水酸化カリウム）を使用することもできる。この反応は、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、水、又はそれらの混合物）中、室温で数時間で行うことができる。
【０１３９】
中間体VIIは、上記の第１工程と同様の方法で、末端アセチレンＶとアリールブロミド又はヨウ化物VIとの薗頭カップリング反応で得ることができる。通常、この反応は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）及び銅（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））、並びに塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン又はそれらの混合物）中で、室温〜８０℃の温度（又は還流温度）で数時間で行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射下８０℃〜１５０℃で、より短い反応時間で行うことができる。
【０１４０】
ナフチル酢酸エステルIXaは、適切な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物）中、金触媒（例えば、臭化金（III））の存在下、ｏ−アルキニルベンズアルデヒドVIIと４−オキソ−酪酸メチルエステル（又はエチルエステル）（VIII）とのベンゾ環付加反応を、６０℃〜１００℃の温度（又は還流温度）で数時間で行うことにより生成することができる(Asao, N., Aikawa, H., Yamamoto, Y., J. Am. Chem. Soc. 126 (2004) 7458)。
【０１４１】
幾つかの実施例においては、対象の化合物Iaを、VIIとVIIIとの金（III）触媒を用いたベンゾ環付加反応における重要な副産物として単離することができた。おそらく、ベンゾ環付加反応において生成したエステル化合物IXaは、反応混合物中の臭化金（III）触媒及び微量の水の存在下で、加水分解を受ける。
【０１４２】
対象の化合物Iaを与える、エステルIXaの加水分解は、当業者に周知の方法を用いて容易に達成できる。例えば、この反応は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）水溶液の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０１４３】
あるいは、上記主要な中間体VIIは、以下に示すスキーム２に従って合成することができ、次にそれを利用して、スキーム１において先に概説したように、対象の化合物Iaを調製することができる。
【０１４４】
【化１２】
2012508715.tif 000014
【０１４５】
この方法において、まず、トリメチルシリルアセチレン（III）を、アリールブロミド又はヨウ化物VIとの薗頭反応により、Ｒ３を有するアリール環上にカップリングさせる。化合物Ｘのトリメチルシラニル基の除去は、中間体ＸＩを与え、これをさらに置換ベンズアルデヒドIIａ〜IIｃ（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｆ）とカップリングさせ、中間体VIIを生成する。その次に、中間体VIIを、ベンゾ環付加反応、続いて、得られたエステルの加水分解により、対象の化合物Iaに変換する。
【０１４６】
化合物Ｘを与える、アリールブロミド又はヨウ化物VIとトリメチルシリルアセチレン（III）との薗頭カップリング反応は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）及び銅（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、達成することができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、又はそれらの混合物）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、室温〜８０℃の間の温度（又は還流温度）で数時間で行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射下８０℃〜１５０℃で、より短い反応時間で行うことができる。
【０１４７】
末端アセチレンXIを与える、化合物Ｘのトリメチルシラニル基の除去は、溶媒（例えば、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、又はそれらの混合物）中、フッ化カリウム又はフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、室温で数時間かけて、簡便に行うことができる。あるいは、塩基（例えば、炭酸カリウム又は水酸化カリウム）を用いることもできる。この反応は、適切な溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、水、又はそれらの混合物）中、室温で数時間で行うことができる。
【０１４８】
中間体VIIは、末端アセチレンXIと置換ベンズアルデヒドIIａ〜IIｃとの薗頭カップリング反応により、上記の第１工程と同様の方法で得ることができる。通常、この反応は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）及び銅（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））並びに塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）存在下で行われる。この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、酢酸エチル、トルエン、又はそれらの混合物）中、室温〜８０℃間の温度（又は還流温度）で数時間で行うことができる。あるいは、この反応は、マイクロ波照射下、８０℃〜１５０℃で、より短い反応時間で行うことができる。
【０１４９】
次に、中間体VIIを、先にスキーム１に記載したように、エステルIXaを生成するベンゾ環付加反応、続くエステルの加水分解により対象の化合物Iaに変換する。
【０１５０】
【化１３】
2012508715.tif 000015
【０１５１】
Ｒ７がピペラジン−１−イル置換基である特定のケースに関しては、スキーム３に概説したように別の合成を用いてもよい。Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペラジンXIIIのスルホニルクロリドXIIでのスルホニル化は、構造式XIVの対応するスルホンアミドを与える。トリメチルシリルアセチレン（III）は、薗頭反応により、XIVとカップリングして、アセチレンXVを与えることができる。化合物XVのトリメチルシラニル基の除去、続いてインサイチューでの置換ベンズアルデヒドIIａ〜IIｃ（Ｘ’＝Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｆ）とのカップリングは、中間体ＸVIを生成する。XVIのtert−ブトキシカルボニル基の除去は、中間体XVIIを与える。続いて、中間体XVIIはベンゾ環付加反応を経て、中間体XVIIIを与える。Ｒ７がピペラジン−１−イル部分である化合物の精製を容易にするために、粗エステルXVIIIを、ジカルボナートXIX（Ｒ’＝tert−ブチル）との反応により、tert−ブチルカルバマートXXに変換してもよい。tert−ブチルカルバマート基の除去、続いてエステルの加水分解は、対象の化合物Iaを与える。
【０１５２】
スルホンアミドXIVを与える、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペラジンXIIIのスルホニルクロリドXIIでのスルホニル化は、当業者に周知の方法を用いて容易に達成できる。この反応は、通常、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又はピリジン）の存在下で、０℃〜室温で数時間で行われる。
【０１５３】
化合物XVを与える、アリールブロミドXIVとトリメチルシリルアセチレン（III）との薗頭カップリング反応は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）及び銅（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下で、達成することができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、室温〜８０℃の間の温度（又は還流温度）で数時間で行うことができる。
【０１５４】
化合物XVのトリメチルシラニル基の除去、続く置換ベンズアルデヒドIIａ〜IIｃとの薗頭カップリングは、フッ化カリウム、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）及び銅（Ｉ）触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））、並びに塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施できる。この反応は、未希釈（無溶媒）で、又は不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、酢酸エチル、トルエン、又はそれらの混合物）中、室温〜８０℃の間の温度（又は還流温度）で数時間で行うことができる。
【０１５５】
中間体XVIIを与える、XVI中のtert−ブトキシカルボニル基の除去は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、メタノール、アセトニトリル、又はそれらの混合物）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸）の存在下で、０℃〜室温の間の温度で数時間で容易に達成できる。
【０１５６】
中間体XVIIは、次に、先にスキーム１に記載したように、金（III）触媒を用いた、VIIIとのベンゾ環付加反応により、化合物XVIII変換される。
【０１５７】
カルバマートXXは、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物）中、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジン）の存在下、化合物XVIIIとXIX（Ｒ’＝tert−ブチル）との反応により、０℃〜室温で数時間で得ることができる。
【０１５８】
XXにおけるtert−ブトキシカルボニル基の除去は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、メタノール、アセトニトリル、又はそれらの混合物）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸）の存在下で、０℃〜室温の間の温度で数時間で容易に達成できる。続いて、対象の化合物Iaを与える、エステルの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０１５９】
【化１４】
2012508715.tif 000016
【０１６０】
Ｒ７が４−（低級アルコキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル置換基である特定のケースに関しては、スキーム４に概説したように、別の合成を用いてもよい。中間体XVIII（これはスキーム３に従って合成することができる）から出発して、カルバマート形成により中間体XXを与える。続いて、対象の化合物Iaを、XXからエステル加水分解反応を経て得る。
【０１６１】
カルバマート中間体XXは、XVIIIを低級アルキルクロロホルマート（XXI）（例えば、エチルクロロホルマート又はメチルクロロホルマート）と、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物）中、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジン）存在下で、０℃〜室温で数時間反応させることにより容易に得ることができる。あるいは、中間体XXは、XVIIIを低級アルキルジカルボナート（XIX）（例えば、ジ−tert−ブチルジカルボナート）と、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物）中、アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジン）存在下で、０℃〜室温で数時間反応させることにより得ることができる。
【０１６２】
対象の化合物Iaを与える、エステルXXの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０１６３】
【化１５】
2012508715.tif 000017
【０１６４】
Ｒ７が４−メチル−ピペラジン−１−イル置換基である特定のケースに関しては、スキーム５に記載の別の合成を利用することができる。中間体XVIIIの還元アルキル化反応は、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）スルホニル化合物XXIIを与える。続いて、XXIIのエステル基の加水分解により、対象の化合物Iaを得る。
【０１６５】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）スルホニル中間体XXIIは、ホルムアルデヒド及び適切な還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で、化合物XVIIIから容易に得ることができる。この反応は、溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、又は塩化メチレン）中、０℃〜室温の温度で数時間で行うことができる。
【０１６６】
対象の化合物Iaを与える、中間体XXIIの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０１６７】
【化１６】
2012508715.tif 000018
【０１６８】
メチル置換基をナフタレン環の３位に有する対象の化合物Ibは、スキーム６（スキーム１及びスキーム２とは、ベンゾ環付加工程で使用するカルボニル化合物のみ異なる）に従って合成することができる。３−置換ナフタレニル誘導体IXbは、臭化金（III）触媒を用いた、ｏ−アルキニルベンズアルデヒドVIIとエステルXXIIIとのベンゾ環付加によって得ることができる。IXbの塩基性加水分解は、対象の化合物Ibを生ずる。
【０１６９】
エステルIXbは、適切な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合物）中、金触媒（例えば、臭化金（III））の存在下で、６０℃〜１００℃の間の温度（又は還流温度）で数時間で、ｏ−アルキニルベンズアルデヒドVIIとエステルXXIIIとの縮還反応により生成することができる。
【０１７０】
対象の化合物Ibを与える、エステル化合物IXbの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０１７１】
【化１７】
2012508715.tif 000019
【０１７２】
酢酸の鎖上にメチル置換基を有する対象化合物Icは、スキーム７に従って、塩基性条件下での、ヨウ化メチル（XXIV）を用いる化合物IXaのメチル化反応により、中間体XXVを与える、続くエステル加水分解反応により、調製することができる。
【０１７３】
化合物IXa（スキーム１又は２に概説したとおり調製した）のメチル化は、当業者に周知の方法で達成できる。例えば、この反応は、まず、ベンジルメチレン（benzylic methylene）を強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ））を用いて脱プロトン化してエノラートを生成し、次にエノラートをヨウ化メチルでアルキル化する２工程反応で行うことができる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ヘキサン、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、又はそれらの混合物）中、不活性雰囲気下で、−７８℃のような低温で行うことができる。
【０１７４】
対象の化合物Icを与える、エステルXXVの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０１７５】
【化１８】
2012508715.tif 000020
【０１７６】
対象の化合物ＩＢは、スキーム８に示すように、ＩＡから、パラジウム触媒を用いた水素化により、生成することができる。あるいは、ＩＢは、ケトエステルＩＧの水素化により中間体ＩＨとし、続いてエステルを加水分解して得ることができる。
【０１７７】
ケトンＩＡの化合物ＩＢへの変換、又は、ケトエステルＩＧの中間体ＩＨへの変換は、アルコール溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中、１０％パラジウム担持炭の存在下で、水素１気圧以上で、ほぼ室温又は少し高い温度で、数時間で、水素化反応を完全に行うことより達成できる。この反応は、水素ガスバルーン下、大気圧の水素化容器中で、パー水素化装置（Parr hydrogenator）中で、又は連続流水素化反応器（例えば、H-Cube）中で行うことができる。
【０１７８】
対象の化合物ＩＢを与える、エステル化合物ＩＨの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０１７９】
【化１９】
2012508715.tif 000021
【０１８０】
対象の化合物Id（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、式Ｉの属に関して先に定義したものと同様に定義され、Ｒ６＝Ｈである）は、通常、スキーム９に従って調製することができる。ベンズアルデヒドXXVI及びコハク酸エステルXXVIIから出発して、ストッブ縮合反応により、３−カルボアルコキシ−４−フェニル−３−ブテン酸XXVIIIを得る。化合物XXVIIIのベンゾ環付加は、４−アセトキシ−ナフタレンカルボン酸エステルXXIXaか、４−トリフルオロアセトキシ−ナフタレンカルボン酸エステルXXIXｂを与える。化合物XXIXa中の酢酸エステルの加水分解、又はXXIXｂ中のトリフルオロ酢酸エステルの除去は、４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸エステルXXXを生成する。XXX中のヒドロキシル基のベンジルエーテルとしての保護は、４−ベンジルオキシ−ナフタレンカルボン酸エステルXXXIを与える。XXXI中のエステル基の還元は、ナフタレン−２−イルメタノール化合物XXXIIを与え、これは、クロロメチル置換ナフタレンXXXIIIに変換することができる。メタノール又はエタノール存在下でのXXXIIIのカルボニル化反応は、４−ベンジルオキシ−ナフチル酢酸エステルXXXIVを与える。XXXIV中のベンジルエーテルの脱保護は、４−ヒドロキシ−ナフチル酢酸エステルXXXVを与え、これをスルホニル化させ、トリフルオロメタンスルホナートXXXVIを与えることができる。トリフルオロメタンスルホナートXXXVIと生成したベンジル亜鉛クロリドXXXVIIとの根岸カップリング反応は、ナフチル酢酸エステルXXXVIIIを生じる。XXXVIIIの加水分解は、対象の化合物Idを生成する。
【０１８１】
中間体XXVIIIを与える、XXVIとコハク酸エステルXXVIIとのストッブ縮合反応は、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、トルエン、ベンゼン、又はそれらの混合物）中で、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、又は水素化ナトリウム）を用いて、室温〜８０℃の温度で、１時間〜数時間で行うことができる（Bloomer, J. L.; Stagliano, K. W.; Gazzillo, J. A. J. Org. Chem. 58 (1993) 7906）。
【０１８２】
４−アセトキシ−ナフタレンカルボン酸エステルXXIXaを生成する、化合物XXVIIIの環化は、塩基（例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム）を用いて、無溶媒中無水酢酸で、１２０℃〜１６０℃の温度（又は還流温度）で数時間で達成できる（El-Abbady, A. M.; El-Assal, L. S. J. Chem. Soc. (1959) 1024）。Ｒ２が水素でないケースに関しては、XXVIIIが関与する環化反応において、ナフタレン位置異性体の混合物を得ることができる。これらの位置異性体は、従来のクロマトグラフィー方法により分離して、構造式XXIXaの所望の中間体を与えることができる（Castellano, S.; Milite, C.; Campiglia, P.; Sbardella, G. Tetrahedron Lett. 48 (2007) 4653）。
【０１８３】
４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸エステルXXXを与える、XXIXa中のアセタート基の選択的加水分解は、適切な溶媒（例えば、メタノール、アセトン、水、又はそれらの混合物）中の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド又はカリウムtert−ブトキシド）の存在下で、０℃〜８０℃の間の温度で、数時間で達成できる。
【０１８４】
あるいは、化合物XXXは、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中、トリフルオロ酢酸無水物及びトリエチルアミンの存在下、室温での、化合物XXVIIIの環化により得ることができる。得られた４−トリフルオロアセトキシ−ナフタレンカルボン酸エステルXXIXｂは、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中、水素化ホウ素ナトリウムで、０℃〜室温の間の温度での還元反応により化合物XXXに変換することができる（Fuganti, C.; Serra, S.  J. Chem. Research (S) (1998) 638）。
【０１８５】
中間体XXXIは、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウム）の存在下で、XXXを、ベンジルクロリド又はベンジルブロミドで処理することにより調製できる。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、室温〜８０℃の間の温度で数時間で実施することができる。
【０１８６】
XXXI中のエステル基の水素化アルミニウムリチウムでの還元は、ナフタレン−２−イルメタノール化合物XXXIIを与える。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、又はそれらの混合物）中、０℃〜８０℃の間の温度で数時間で行うことができる。
【０１８７】
クロロメチルナフタレン中間体XXXIIIは、不活性有機溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン）中、０℃〜１２０℃の間の温度（又は還流温度）で数時間で、化合物XXXIIを、四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより調製することができる。あるいは、塩素化反応は、無溶媒で、又は適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン又はトルエン）中のいずれかで、０℃〜８０℃の温度（又は還流温度）で数時間で、塩化チオニルを用いて、達成することもできる。
【０１８８】
クロリドXXXIIIのナフチル酢酸エステルXXXIVへの変換は、メタノール又はエタノール中、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、及び共溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下若しくは不在下で、パラジウム触媒を用いた、一酸化炭素１気圧下でのカルボニル化反応により達成できる。この変換は、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０））を用いて、配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスファイト、又はトリフェニルホスフィン）の存在下若しくは不在下、室温〜９０℃の間の温度で１０分間〜数時間で行うことができる（Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 39 (1974) 3318）。
【０１８９】
XXXIV中のベンジル保護基の接触水素化分解による除去は、４−ヒドロキシ−ナフチル酢酸エステルXXXVを与える。この反応は、水素１気圧下で、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、触媒（例えば、１０％パラジウム担持炭又は２０％水酸化パラジウム担持炭）の存在下で、室温で数時間で行うことができる。あるいは、ベンジルエーテルは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート存在下で除去することができる。この反応は、アセトニトリル中、添加剤として、ヨウ化ナトリウムを用いて、０℃〜室温の間の温度で、１時間〜数時間の反応時間で行うことができる（Vankar, Y. D.; Rao, T. J. Chem. Research (S) (1985) 232）。
【０１９０】
アミン塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下若しくは不在下で、０℃〜室温の間の温度で数時間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物XXXVは、トリフルオロメタンスルホン酸エステルXXXVIに変換することができる。あるいは、トリフルオロメタンスルホン酸エステルXXXVIは、化合物XXXVとＮ−フェニルビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）とを、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、０℃〜室温で数時間で反応させることより得ることができる。
【０１９１】
ベンジル−置換ナフチル酢酸エステルXXXVIIIは、トリフルオロメタンスルホン酸エステルXXXVIとベンジル亜鉛クロリドXXXVIIとの根岸カップリング反応により合成することができる。これらの反応は、テトラヒドロフラン中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II））及びホスフィン配位子（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（S-Phos））の存在下で６０℃〜７０℃の温度で数時間で行われる（Metzger, A.; Schade, M. A.; Knochel, P. Org. Lett. 10 (2008) 1107）。
【０１９２】
対象の化合物Idを与える、エステルXXXVIIIの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０１９３】
中間体XXXVIが関与する根岸カップリング反応に用いるベンジル亜鉛クロリドXXXVIIは、スキーム１０に従って容易に調製することができる。無水テトラヒドロフラン中の１，２−ジブロモエタン、クロロトリメチルシラン及び塩化リチウムの存在下、０℃〜４０℃の間の温度で数時間の、ベンジルクロリドXXXIXと活性化亜鉛金属との反応は、中間体ベンジル亜鉛クロリドXXXVII（Krasovskiy, A.; Malakhov, V.; Gavryushin, A.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 45 (2006) 6040）を与える。
【０１９４】
【化２０】
2012508715.tif 000022
【０１９５】
Ｒ４が、ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７が、低級アルキル、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニル、又はハロゲンで置換されているフェニルに限定されている特定のケースに関しては、スキーム１１に従って、スルファニル−置換ベンジル亜鉛クロリドXLを用いて、トリフルオロメタンスルホナート中間体XXXVIとの根岸カップリング反応を実施することもできる。得られたスルファニル−ベンジル置換ナフチル酢酸エステルXLIを酸化させて、スルホニル−ベンジル置換ナフチル酢酸エステルXXXVIII（ここで、Ｒ４はＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７は、低級アルキル、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニル、又はハロゲンで置換されているフェニルに限定されている）にすることができる。XXXVIIIの加水分解は、対象の化合物Idを与える。
【０１９６】
【化２１】
2012508715.tif 000023
【０１９７】
XLIを与える、トリフルオロメタンスルホン酸エステルXXXVIとベンジル亜鉛クロリドXLとの根岸カップリング反応は、テトラヒドロフラン中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II））及びホスフィン配位子（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（S-Phos）の存在下で、６０℃〜７０℃の間の温度で数時間で行うことができる（Metzger, A.; Schade, M. A.; Knochel, P. Org. Lett. 10 (2008) 1107）。
【０１９８】
中間体XLIのナフチル酢酸メチルエステルXXXVIIIへの酸化は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタン（又は過酸化水素を使用する場合は、水溶液）中で、酸化剤（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）又は過酸化水素）を用いて、０℃〜室温の間の温度で数時間で達成できる。あるいは、水と有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）との混合物中で、０℃〜室温間の温度で数時間、酸化剤としてペルオキシ一硫酸カリウム（OXONE（登録商標））を用いることもできる。
【０１９９】
対象の化合物Idを与える、エステルXXXVIIIの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２００】
根岸カップリング反応で用いられ、スルファニル中間体XLIを与えるベンジル亜鉛クロリドXLは、スキーム１２に従って容易に調製することができる。無水テトラヒドロフラン中、１，２−ジブロモエタン、クロロトリメチルシラン、及び塩化リチウムの存在下、０℃〜４０℃の間の温度で数時間の、ベンジルクロリドXLIIと活性化亜鉛金属との反応は、中間体ベンジル亜鉛クロリドXLを与える（Krasovskiy, A.; Malakhov, V.; Gavryushin, A.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 45 (2006) 6040）。
【０２０１】
【化２２】
2012508715.tif 000024
【０２０２】
Ｒ３が水素に、そしてＲ４が、ヘテロアリール（低級アルキルで場合により置換されている）か、又はフェニル（メタンスルホニルで場合により置換されている）のいずれかに限られている特定のケースに関しては、対象の化合物Id型は、スキーム１３に従って、トリフルオロメタンスルホン酸エステルXXXVIから調製することもできる。このシーケンスでは、XXXVIとベンジルオキシ−置換ベンジル亜鉛クロリドXLIIIとの根岸カップリング反応は、ナフチル酢酸エステル中間体XLIVを与える。XLIV中のベンジルエーテル基の除去は、フェノール化合物XLVを与え、これはスルホニル化反応を経て中間体XLVIを与えることができる。XLVIとボロン酸XLVIIとの鈴木カップリング反応により、Ｒ４がヘテロアリール（低級アルキルで場合により置換されている）であるか、又はフェニル（メタンスルホニルで場合により置換されている）のいずれかに限定されている、ナフチル酢酸エステル化合物XXXVIIIを生じる。エステルの加水分解は、対象の化合物Idを与える。
【０２０３】
【化２３】
2012508715.tif 000025
【０２０４】
XLIVを与える、トリフルオロメタンスルホン酸エステルXXXVIとベンジルオキシ−置換ベンジル亜鉛クロリドXLIIIとの根岸カップリング反応は、テトラヒドロフラン中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II））及びホスフィン配位子（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（S-Phos））の存在下、６０℃〜７０℃の間の温度で、数時間で行うことができる（Metzger, A.; Schade, M. A.; Knochel, P. Org. Lett. 10 (2008) 1107）。
【０２０５】
XLIVのベンジル保護基の接触水素化分解による除去は、フェノールXLVを与える。この反応は、水素１気圧下、溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、触媒（例えば、１０％パラジウム担持炭又は２０％水素化パラジウム担持炭）存在下で、室温で数時間で行うことができる。
【０２０６】
フェノール化合物XLVは、アミン塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン）存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下若しくは不在下で、数時間で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、トリフルオロメタンスルホン酸エステルXLVIに変換することができる。あるいは、トリフルオロメタンスルホン酸エステルXLVIは、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）の存在下で、化合物XLVをＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と０℃〜室温で数時間で反応させることによって得ることができる。
【０２０７】
ナフチル酢酸エステルXXXVIII（Ｒ３が水素に限定され、そしてＲ４がヘテロアリール（低級アルキルで場合により置換されている）又はフェニル（メタンスルホニルで場合により置換されている）のいずれかに限定されている）は、トリフルオロメタンスルホン酸エステルXLVIとボロン酸XLVIIとの鈴木カップリング反応により合成することができる。これらの反応は、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、酢酸パラジウム（II））、又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（II）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、若しくはトリエチルアミン）の存在下で実施することができる。このカップリング反応は、トルエン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、還流温度で数時間でも実施しうる。
【０２０８】
対象の化合物Idを与える、エステルXXXVIIIの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２０９】
根岸カップリング反応に用いて中間体XLIVを得るベンジルオキシ−置換ベンジル亜鉛クロリドXLIIIは、スキーム１４に従って容易に調製することができる。無水テトラヒドロフラン中、１，２−ジブロモエタン、クロロトリメチルシラン及び塩化リチウムの存在下で、０℃〜４０℃の間の温度で数時間、ベンジルオキシ−置換ベンジルクロリドXLVIIIを活性化亜鉛金属と反応させることにより、中間体ベンジル亜鉛クロリドXLIIIを得る（Krasovskiy, A.; Malakhov, V.; Gavryushin, A.; Knochel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 45 (2006) 6040）。
【０２１０】
【化２４】
2012508715.tif 000026
【０２１１】
スキーム９に示される４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸エステル中間体XXXは、あるいは、３−カルボアルコキシ−４−フェニル−３−ブテン酸化合物XXVIIIから出発して、スキーム１５に従って調製することができる。中間体XXVIIIの加水分解は、ジカルボン酸XLIXを生成し、これは、４−ヒドロキシナフタレンカルボン酸Ｌに環化することができる。Ｌのエステル化反応は、４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸エステル中間体XXXを与える。このように調製した中間体XXXは、スキーム９に概説した方法を用いて、対象の化合物Idに変換しうる。
【０２１２】
【化２５】
2012508715.tif 000027
【０２１３】
中間体XXVIII（上記スキーム９に記載のとおりに合成することができる）は、容易に加水分解され、ジカルボン酸中間体XLIXを与える。この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２１４】
４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸Ｌを生成する、ジカルボン酸XLIXの環化は、無溶媒中トリフルオロメタンスルホン酸で、室温で数時間かけて達成できる（Hong, W. P.; Lim, H. N.; Park, H. W.; Lee, K.-J. Bull. Korean Chem. Soc. 26 (2005) 655）。
【０２１５】
中間体Ｌは、触媒量の濃硫酸及びアルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）の存在下で、室温〜８０℃の間の温度（又は還流温度）で数時間で、４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸エステル中間体XXXに容易に変換することができる。あるいは、このエステル化反応は、塩化チオニルの存在下、適切なアルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、６５℃〜８０℃の間の温度（又は還流温度）で数時間で行うことができる。
【０２１６】
スキーム９に記載のトリフルオロメタンスルホン酸エステル中間体XXXVIは、あるいは、スキーム１６に従って、４−アセトキシナフタレンカルボン酸エステル中間体XXIXaから出発して合成することができる。化合物XXIXaの還元は、中間体LIを与え、これを続いて塩素化反応に付して、クロロメチルナフタレン化合物LIIを与える。化合物LIIは、トリフルオロメタンスルホン酸エステルLIIIに変換することができる。メタノール又はエタノール存在下でのLIIIのカルボニル化反応は、中間体XXXVIを与え、これは、上記スキーム９に記載のように、対象の化合物Idに変換することができる。
【０２１７】
【化２６】
2012508715.tif 000028
【０２１８】
４−アセトキシ−ナフタレンカルボン酸エステル中間体XXIXa（上記スキーム９に記載のように調製することができる）は、不活性有機溶媒（例えば、塩化メチレン、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物）中、適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化アルミニウムリチウム）の存在下で還元反応に付し、アルコールLIを生成することができる。この反応は、−７８℃〜室温の範囲の温度で数時間で実施できる。
【０２１９】
中間体LIIを生成する、アルコールLIの塩素化は、不活性有機溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン）中で、四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンを用いて、０℃〜１２０℃の間の温度で数時間で達成できる。
【０２２０】
化合物LIIは、アミン塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン）存在下及び不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）の存在下若しくは不在下、０℃〜室温間の温度で数時間で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、トリフルオロメタンスルホン酸エステルLIIIに変換することができる。
【０２２１】
化合物LIIIのトリフルオロメタンスルホン酸エステル中間体XXXVIへの変換は、一酸化炭素１気圧下で、メタノール中の塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はナトリウムメトキシド）の存在下及び共溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下若しくは不在下で、パラジウム触媒を用いたカルボニル化反応により達成できる。この変換は、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０））を用いて、配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスファイト、又はトリフェニルホスフィン）の存在下若しくは不在下、室温〜９０℃の間の温度で１０分間から数時間で行うことができる（Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 39 (1974) 3318）。
【０２２２】
スキーム９に上記の４−ヒドロキシ−ナフチル酢酸エステル中間体XXXVは、あるいは、スキーム１７に従って調製することができる。スキーム１５に記載のナフタレンカルボン酸化合物Ｌから出発して、還元反応によりアルコール中間体LIを与え、これは、次に塩素化反応を経て、化合物LIIを与える。メタノール又はエタノールの存在下でのカルボニル化反応は、中間体XXXVを与え、これは、スキーム９に概説した方法を用いて対象の化合物Idに変換することができる。
【０２２３】
【化２７】
2012508715.tif 000029
【０２２４】
中間体Ｌ（スキーム１５に従って合成することができる）中のカルボキシル基の還元は、水素化アルミニウムリチウムの存在下で達成し、アルコールLIを与えることができる。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン又はそれらの混合物）中、室温〜８０℃の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２２５】
アルコールLIのクロリドLIIへの変換は、トリフェニルホスフィン存在下で四塩化炭素を用いて進行させることができる。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン）中、０℃〜１２０℃の間の温度で数時間で実施することができる。
【０２２６】
クロリドLIIの中間体XXXVへの変換は、一酸化炭素１気圧下、メタノール又はエタノール中の塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下及び共溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下若しくは不在下で、パラジウム触媒を用いたカルボニル化反応により達成することができる。この変換は、配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスファイト、又はトリフェニルホスフィン）の存在下若しくは不在下、室温〜９０℃の間の温度で１０分間〜数時間、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０））を用いて実施することができる（Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 39 (1974) 3318）。
【０２２７】
あるいは、対象の化合物Idは、スキーム９に上記の４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸エステル中間体XXXから出発して、スキーム１８に従って調製することができる。XXXのスルホニル化は、ペルフルオロアルキルスルホン酸エステルLIVを与える。中間体LIVとベンジル亜鉛クロリドXXXVIIとの根岸カップリング反応は、ナフタレンカルボン酸エステルLVを与える。LV中のエステル基の還元は、ナフタレン−２−イルメタノール化合物LVIを与え、これは、クロロメチル置換ナフタレンLVIIに変換することができる。メタノール又はエタノールの存在下のカルボニル化反応は、４−ベンジル置換ナフチル酢酸エステルXXXVIIIを与える。エステルの加水分解は、対象の化合物Idを与える。
【０２２８】
【化２８】
2012508715.tif 000030
【０２２９】
ペルフルオロアルキルスルホン酸エステルLIVは、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウム）の存在下で、０℃〜室温で数時間で、中間体XXXとスルホニル化試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）又はペルフルオロブタンスルホニルフルオリド）とを反応させることにより、調製することができる。
【０２３０】
ナフタレンカルボン酸エステルLVは、ペルフルオロアルキルスルホン酸エステルLIVとベンジル亜鉛クロリドXXXVIIとの根岸カップリング反応により合成することができる。これらの反応は、テトラヒドロフラン中、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びホスフィン配位子（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（S-Phos））の存在下で、６０℃〜７０℃の間の温度で数時間で行われる（Metzger, A.; Schade, M. A.; Knochel, P., Org. Lett. 10 (2008) 1107）。根岸カップリング反応に用いられるベンジル亜鉛クロリドXXXVIIは、スキーム１０に従って上記のとおり容易に調製することができる。
【０２３１】
LV中のエステル基の水素化アルミニウムリチウムでの還元は、ナフタレン−２−イルメタノール化合物LVIを与える。この反応は、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、又はそれらの混合物）中、０℃〜８０℃の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２３２】
クロロメチルナフタレン中間体LVIIは、不活性有機溶媒（例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はテトラヒドロフラン）中で、０℃〜１２０℃の間の温度（又は還流温度）で数時間で、化合物LVIを四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンで処置することにより調製できる。あるいは、塩素化反応物は、無溶媒、又は適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン又はトルエン）中の塩化チオニルを用いることにより、０℃〜８０℃の温度（又は還流温度）で数時間で達成できる。
【０２３３】
クロリドLVIIのナフチル酢酸エステルXXXVIIIへの変換は、一酸化炭素１気圧下、メタノール又はエタノール中、塩基（例えば、炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存在下及び共溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下若しくは不在下で、パラジウム触媒を用いたカルボニル化反応によって達成できる。この変換は、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下、配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスファイト、又はトリフェニルホスフィン）の存在下若しくは不在下で、室温〜９０℃の間の温度で１０分間〜数時間で行うことができる（Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 39 (1974) 3318）。
【０２３４】
上記のように、対象の化合物Idを与える、エステルXXXVIIIの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２３５】
対象の化合物Idは、また、スキーム１９に従って調製することもできる。スキーム１８に記載のペルフルオロアルキルスルホナート中間体LIVから出発して、パラジウム触媒を用いたボリル化（borylation）反応は、ボロン酸エステル化合物LIXを与える。LIXとベンジルブロミドLX又はベンジルクロリドXXXIXとの鈴木カップリング反応は、スキーム１８に上記の中間体ナフタレンカルボン酸エステルLVを与える。中間体LVの、対象の化合物Idへの変換が、スキーム１８に記載のように続いて進行する。
【０２３６】
【化２９】
2012508715.tif 000031
【０２３７】
ボロン酸エステル中間体LIXを与える、ペルフルオロアルキルスルホナートLIVのパラジウム触媒を用いたボリル化は、ビス（ピナコラト）ジボロンLVIII、塩基（例えば、酢酸カリウム）、パラジウム触媒（例えば、ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）又はビス（トリフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウム（II））の存在下、及びホスフィン配位子（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下若しくは不在下で、実施することができる。この反応は、無水有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド）中、９０℃〜１５０℃の間の温度で３時間〜２４時間の反応時間で行うことができる（Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 60 (1995) 7508）。
【０２３８】
ベンジル置換ナフタレンカルボン酸エステル中間体LVを生成する、ボロン酸エステルLIXとベンジルブロミドLX又はベンジルクロリドXXXIXとの鈴木カップリング反応は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はパラジウム（II）クロリド）、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はリン酸カリウム）の存在下で、ホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下若しくは不在下で達成できる。この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エタノール、トルエン、又はアセトン）と水との混合物中、室温〜１１０℃の間の温度（又は還流温度）で３０分間〜２０時間で容易に実施することができる（Chowdhury, S.; Georghiou, P. E., Tetrahedron Lett. 40 (1999) 7599）。
【０２３９】
スキーム１９に従い、ベンジルハライドの鈴木カップリング反応によって調製したナフタレンカルボン酸エステル中間体LVを、スキーム１８に記載の化合物LVから化合物Idを調製するための上述の方法を用いて、対象の化合物Idの調製に使用することができる。
【０２４０】
【化３０】
2012508715.tif 000032
【０２４１】
あるいは、対象の化合物Idは、スキーム２０に従って合成することができる。スキーム９に記載のトリフルオロメタンスルホナート中間体XXXVIから出発して、パラジウム触媒を用いたボリル化反応は、ボロン酸エステル化合物LXIを与える。LXIとベンジルブロミドLX又はベンジルクロリドXXXIXとの鈴木カップリング反応は、中間体ナフチル酢酸エステルXXXVIIIを与える。中間体XXXVIIIのエステル基の加水分解は、対象の化合物Idを与える。
【０２４２】
ボロン酸エステル中間体LXIを与える、トリフルオロメタンスルホナートXXXVIのパラジウム触媒を用いたボリル化は、ビス（ピナコラト）ジボロンLVIII、塩基（例えば、酢酸カリウム）、パラジウム触媒（例えば、ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）（ジクロロメタン付加体）又はビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（II））存在下、ホスフィン配位子（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）存在下で、実施することができる。この反応は、無水有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド）中、９０℃〜１５０℃の間の温度で、３時間〜２４時間の反応時間で行うことができる（Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 60 (1995) 7508）。
【０２４３】
ベンジル置換ナフチル酢酸エステル中間体XXXVIIIを生成する、ボロン酸エステルLXIとベンジルブロミドLX又はベンジルクロリドXXXIXとの鈴木カップリング反応は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）又はパラジウム（II）クロリド）、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はリン酸カリウム）の存在下で、ホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下若しくは不在下で達成できる。この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エタノール、トルエン、又はアセトン）と水との混合物中、室温〜１１０℃の間の温度で（又は還流温度）で３０分間〜２０時間で容易に実施することができる（Chowdhury, S.; Georghiou, P. E., Tetrahedron Lett. 40 (1999) 7599）。
【０２４４】
上記のように、対象の化合物Idを与える、エステルXXXVIIIの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。あるいは、対象の化合物Idは、上記のトリフルオロメタンスルホナート中間体XXXVIから出発して、スキーム２１に従って、調製することができる。XXXVIと４，４，５，５−テトラメチル−２−（ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランLXIIとの鈴木カップリング反応は、ナフチル酢酸メチルエステル中間体XXXVIIIを与える。XXXVIII中のエステル基の加水分解は、対象のナフチル酢酸化合物1dを与える。
【０２４５】
【化３１】
2012508715.tif 000033
【０２４６】
XXXVIと４，４，５，５−テトラメチル−２−（ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランLXIIとの鈴木カップリング反応は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II））の存在下及びホスフィン配位子（例えば、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（S-Phos））の存在下で実施することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、トルエン）中の塩基（例えば、リン酸カリウム）の水溶液の存在下で、還流温度で数時間で行うことができる。鈴木カップリング反応に用いられる４，４，５，５−テトラメチル−２−（ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン試薬LXIIは、市販されているか、又は、ａ） Giroux, A. Tetrahedron Lett. 44 (2003) 233 及び ｂ） Ishiyama, T.; Oohashi, Z.; Ahiko, T.; Miyaura, N. Chem. Lett. (2002) 780 に記載の方法に従って調製する。
【０２４７】
上記のように、対象の化合物Idを与える、エステルXXXVIIIの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２４８】
対象の化合物ＩＣは、スキーム２２に示されるように、対応するケトンＩＡのヒドリド還元又は部分水素化により調製することができる。あるいは、ＩＣは、ケトエステルＩＧのヒドリド還元又は部分水素化、続いて化合物LXIIIのエステル加水分解により得ることができる。
【０２４９】
【化３２】
2012508715.tif 000034
【０２５０】
ケトンＩＡを対応するヒドロキシル誘導体ＩＣに、又はケトエステルＩＧを中間体LXIIIに、選択的還元することは、当業者に周知の方法を用いることにより達成できる。例えば、低反応性ヒドリドドナー試薬（mild hydride donor reagent）（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用することができる。この反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はメタノール）中、０℃〜室温の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２５１】
対象の化合物ＩＣを与える、エステル化合物LXIIIの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２５２】
さらに、対象の化合物ＩＣへのケトンＩＡの、又は中間体LXIIIへのケトエステルＩＧの、部分水素化は、制御条件下で実施することができる。この反応は、水素１気圧以上で、１０％パラジウム担持炭の存在下、アルコール溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中、ほぼ室温又は少し高い温度で数時間で行うことができる。この反応は、大気圧の水素化容器中で、水素ガスバルーン下、パー水素化装置（Parr hydrogenator）中で、又は連続流水素化反応器（例えば、H-Cube）中で行うことができる。
【０２５３】
ラセミアルコールＩＣの、その光学的に純粋な鏡像異性体への分割は、キラルクロマトグラフィーにより達成できる。
【０２５４】
【化３３】
2012508715.tif 000035
【０２５５】
化合物ＩＤを生成する、gem−ジフルオロメチル基の導入を、スキーム２３に示す。ケトンＩＧを、対応するgem-ジフルオリドLXIVに変換することは、求核フッ素化源で達成できる。エステルLXIVを加水分解して、対象の化合物ＩＤを得る。
【０２５６】
ケトンＩＧの、gem-ジフルオリドLXIVへの変換は、無溶媒か、又は溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はそれらの混合物）中、室温〜１８０℃の間の温度で数時間で、求核フッ素化源（例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＳＦ３（Deoxo-Fluor試薬）、α，α−ジフルオロアミン又はＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（ｍ−メチルベンジル）アミン（ＤＦＭＢＡ））を用いることにより達成できる（参照文献: Lal, G. S.; Pez, G. P.; Pesaresi, R. J.; Prozonic, F. M.; Cheng, H. J. Org. Chem. 64 (1999) 7048）。
【０２５７】
対象の化合物ＩＤを与える、エステルLXIVの加水分解は、当業者に周知の方法を使って容易に達成できる。例えば、この反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２５８】
【化３４】
2012508715.tif 000036
【０２５９】
対象の化合物ＩＥは、スキーム２４に従って調製することができる。酸性条件下でのアルコールLXIIIとメタノールとの反応は、メトキシ誘導体LXVを与える。エステル加水分解は、化合物ＩＥを生成する。
【０２６０】
ヒドロキシル中間体LXIIIの対応するメトキシ化合物LXVへの変換は、当業者に周知の方法で達成できる。例えば、この反応は、メタノール中、触媒としての濃硫酸存在下で、還流温度で数時間で容易に達成することができる。
【０２６１】
対象の化合物ＩＥを与える、エステルLXVの加水分解は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水又はそれらの混合物）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム）の水溶液の存在下で、室温〜還流温度の間の温度で数時間で行うことができる。
【０２６２】
【化３５】
2012508715.tif 000037
【０２６３】
主要な中間体XXXVI-a（これを、スキーム９、１１、１３、２０、及び２１における中間体XXXVIの代わりに使用して、式Ｉｄの化合物を製造することができる）もまた、スキーム２５に記載のように調製することができる。（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（LXVI）の塩化オキサリルでの処理は、対応する酸クロリドをインサイチューで生成し、これは単離せずに、塩基の存在下、ウィッティッヒ（Wittig）型試薬LXVIIで処理して、アレン誘導体LXVIIIを生成する。アレンとマロン酸tert−ブチルエステルエチルエステルとの共役付加反応は、トリエステル誘導体LXIXを生成し、これは、加水分解、続く脱カルボキシル化により、酸誘導体LXXを生成する。LXXの、無水酢酸により促進される環化は、ナフタレン誘導体LXXIを与え、そのアセチル基の加水分解は、主要中間体XXXVI-aを生成する。XXXV-aのトリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理は、主要な中間体トリフラートXXXVI-aを生成する。Ｐｄ−触媒による、XXXVI-aとベンジル亜鉛試薬（インサイチューで生成）とのカップリングは、エステルXXXVIII-aを生成し、その酸触媒による加水分解は、所望の化合物Id-aを与える。
【０２６４】
（４−フルオロフェニル）−酢酸の、その対応する酸クロリド誘導体への変換は、当技術分野において公知の方法により実施することができる。例えば、この反応は、エーテル溶媒中、室温で、塩化オキサリル及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いて行うことができる。続くインサイチューで生成された、酸クロリドの塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）での処理は、対応するケテンの生成を導き、これは、エーテル溶媒中のウィッティッヒ型試薬（例えば、LXVII）で０〜１０℃の間の温度で処理することにより、アレン誘導体LXVIIIを生成する。
【０２６５】
トリエステル誘導体LXIXを与える、アレン誘導体LXVIIIとマロン酸tert−ブチルエステルエチルエステルとの共役付加反応は、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）の存在下で、室温で実施される。
【０２６６】
LXIX中の２つのエチルエステルのエステル加水分解は、当技術分野において公知の方法を用いることにより達成できる。例えば、この反応は、溶媒（例えば、エタノール）の存在下、塩基（例えば、水酸化リチウム）の水溶液を用いて、室温で一晩で実施できる。続く脱カルボキシル化反応は、次に、得られた二酸の溶液を還流下で数時間加熱することにより行い、LXXを生成することができる。
【０２６７】
不飽和酸誘導体LXXのナフタレンLXXIへの環化は、先に記載したとおり（スキーム９同様）、無水酢酸及び酢酸カリウム又は酢酸ナトリウム存在下で、約８５℃の温度で数時間で達成できる。
【０２６８】
アセタート誘導体LXXIを、次に加水分解に付し、溶媒（例えば、メタノール）中、室温で、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）で処理して、フェノール中間体XXXVI-aを生成する。
【０２６９】
フェノールXXXVI-aの対応するトリフラートXXXVI-aへの変換は、当技術分野において公知の方法で達成できる。例えば、この反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、塩基（例えば、ピリジン又はＤＭＡＰ）の存在下、０〜２５℃前後の温度で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて行うことができる。
【０２７０】
XXXVI-aと、ベンジルクロリド（例えば、１−クロロメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン）から調製しインサイチューで生成した亜鉛試薬との、根岸型Ｐｄ−触媒を用いたカップリング反応は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、６５℃前後の温度で、Ｐｄ触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））を用いて行うことができ、XXXVIII-aを生成する。
【０２７１】
対応する酸Id-aを生成する、XXXVIII-aのエステル加水分解は、当技術分野において公知の方法により達成できる。例えば、この反応は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び水を用いて、酸触媒下で、約３０〜３５℃で行うことができる。
【０２７２】
実施例
特定の例示的な実施態様が、本明細書において示され記載されるが、本発明の化合物は、適切な出発物質を用いることにより、本明細書において一般的に記載される方法及び／又は当業者が利用できる方法に従って調製することができる。
【０２７３】
一般的な材料及び機器
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかにより精製した。特に断りのない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、（１）Biotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール(Biotage AB社製)、（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco, Inc. 製)、又は（３）Analogix（登録商標） IntelliFlash280（商標）クロマトグラフィー装置(Analogix Inc.（Varian Inc.の子会社）製)を用いて行われる。特に断りのない限り、シリカゲルの種類及び孔径は、：（１）KP-SIL（商標）６０Å、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage AB製）；（２）シリカゲルＣＡＳ登録番号：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロン；又は（３）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical社製）、孔径：２００〜３００メッシュ又は３００〜４００メッシュを用いる。逆相分取ＨＰＬＣは、次のカラムの１個以上を使用して、Waters Corporation製Waters（登録商標）Delta-Prep（商標）3000 HPLCシステムを用いることにより実施した：Varian 社製Varian Pursuit（登録商標）Ｃ−１８カラム（１０μm、２０×１５０mm）、Waters Corporation製Xbridge（商標）Prep C18カラム（５μm、OBD（商標）２０×１００mm）、又はWaters Corporation製SunFire（商標）Prep C18カラム（５μm、OBD（商標）３０×１００mm）。
【０２７４】
質量分析（ＭＳ）又は高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Waters（登録商標）ＺＱ（商標）4000（Waters Corporation製）、Waters（登録商標）Quattro micro（商標）API (Waters Corporation製）、Micromass（登録商標）Platform II（Micromass（Waters Corporationの事業部）製）、4.7テスラ磁石付きBruker（登録商標）Apex（登録商標）II FTICR (Bruker Corporation製)、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporation製）、又はMDS Sciex（商標）API-2000（商標）n API（MDS Inc.製）を用いて行った。特に明記しない限り、質量スペクトルデータは、通常親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、示される特定の中間体又は化合物に関して記載される。
【０２７５】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）は、共にVarian Inc.製のVarian（登録商標）Mercury 300 ＮＭＲ分光器（３００MHzで得られる１Ｈ ＮＭＲ スペクトル）及びVarian（登録商標）Inova 400 ＮＭＲ分光器（４００MHzで得られる１Ｈ ＮＭＲ スペクトル）を用いて行った。ＮＭＲデータは、示される特定の中間体又は化合物に関して記載される。
【０２７６】
マイクロ波促進反応は、Biotage Initiator（商標）Sixty（又は初期モデル）（Biotage AB製）又はCEM Discover（登録商標）モデル（ガス添加アクセサリー付）（CEM Corporation製）で実施した。
【０２７７】
連続流水素化反応は、H-Cube（登録商標）水素化反応器（Thales Nanotechnology, Inc.製）を用いて実施した。
【０２７８】
オゾン分解反応は、Welsbach Ozonator（Welsbach（Ozone Engineeringの１事業部）製）を用いて実施した。
【０２７９】
空気感受性試薬が関与するすべての反応を、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に断りのない限り、市販品を使用した。
【０２８０】
パートＩ：出発物質及び中間体の調製
４−オキソ−酪酸メチルエステルの調製
【０２８１】
【化３６】
2012508715.tif 000038
【０２８２】
トリフルオロ酢酸（６．０mL、８１mmol）を、ジクロロメタン（１２５mL）及び水（１３mL）中の４，４−ジメトキシ酪酸メチル（５．０ｇ、３１mmol）の撹拌した溶液に徐々に滴下した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−オキソ−酪酸メチルエステル（３．０３ｇ、８５％）を明黄色の油状物として得た。粗生成物を、更に精製することなく、その後の反応で用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.80 (t, 2 H, J = 6.64 Hz), 2.63 (t, 2 H, J = 6.64 Hz)。
【０２８３】
４−オキソ−酪酸エチルエステルの調製
【０２８４】
【化３７】
2012508715.tif 000039
【０２８５】
メタノール（２４０mL）中の４−オクテン酸エチル（３４mL、１７３mmol）の溶液を、３口丸底フラスコに入れ、−６０℃で冷却し、次にＯ３／Ｏ２を反応混合物にバブリングした。約−６０℃で、４時間後、反応混合物は、やや青みがかり、ＴＬＣ（１：９酢酸エチル：ヘキサン（ホスホモリブデン酸（ＰＭＡ）で着色））から、出発物質が残存していないことが分かった。反応混合物を、次にＯ２で１０分間フラッシュした。反応温度を−５５℃未満に維持しながら、上記反応混合物に、ジメチルスルフィド（２６mL、３４５mmol）を徐々に加えた。添加が完了した後、反応混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。アルゴンを次に２時間バブリングした。反応混合物を、次に減圧下で濃縮した。低圧分別蒸留により、４−オキソ−酪酸エチルエステル（１４．３ｇ、６３％、少量のジメチルスルホキシドを含有）を清澄な無色の油状物として得た。あるいは、精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中２０％酢酸エチル）を用いることにより達成できた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.81 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２８６】
ペンタ−３−イン酸メチルエステルの調製
【０２８７】
【化３８】
2012508715.tif 000040
ペンタ−３−イン酸
【０２８８】
【化３９】
2012508715.tif 000041
【０２８９】
ジョーンズ試薬（ＣｒＯ３−Ｈ２ＳＯ４）（新調した１０５mL、氷冷したＨ２ＳＯ４（３５mL）を酸化クロム(VI)（３５．０ｇ、３５０mmol）及び氷冷水１００mLと合わせて調製した）を、３口丸底フラスコ内のアセトン（８００mL）中の３−ペンチン−１−オール（１０ｇ、１１８mmol）に、０℃で、徐々に滴下した。反応混合物を、室温に温め、２時間撹拌した。反応完了後、混合物を０℃で冷却し、そしてメタノール（４５mL）を少しずつ加えた。３０分間機械で撹拌した後、反応混合物を、セライトパッドで濾過した。濾液を約２０mLに濃縮し、次に水（５０mL）と酢酸エチル（１５０mL）で分液した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物ペンタ−３−イン酸（約１１．６６ｇ）を清澄な油状物として得て、これを０℃未満の温度で凝固させた。粗生成物を更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２９０】
ペンタ−３−イン酸メチルエステル
【０２９１】
【化４０】
2012508715.tif 000042
【０２９２】
メタノール（６０mL）中のペンタ−３−イン酸（１１．６６ｇ、１１８．８mmol）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（８mL、６．５１mmol）、続いて濃塩酸３滴を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して明黄色の油状物を得た。減圧蒸留して、ペンタ−３−イン酸メチルエステル（５．６８ｇ、２工程で４３％）を清澄な無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.73 (s, 3 H), 3.24 (d, J = 2.4 Hz, 2 H), 1.83 (t, J = 2.4 Hz, 3 H)。ＭＳ（ＥＩ＋） Ｃ６Ｈ８Ｏ２［Ｍ＋］の計算値１１２、実測値１１２。
【０２９３】
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの調製
【０２９４】
【化４１】
2012508715.tif 000043
【０２９５】
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
【０２９６】
【化４２】
2012508715.tif 000044
【０２９７】
メタノール（１００mL）中の２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−安息香酸（５ｇ、２１．１０mmol）の溶液に、濃硫酸（０．２１mL、２．１１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、次に８０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（１．４８ｇ、２８％）を清澄な油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２９８】
（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール
【０２９９】
【化４３】
2012508715.tif 000045
【０３００】
トルエン（４２mL）中の２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（１．４５ｇ、５．７８mmol）の溶液を、窒素下、−７８℃で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ）（７．５１mL、７．５１mmol）を、２０分間かけて滴下した。反応混合物を、−７８℃でさらに１時間撹拌し、次に一晩かけて室温に温めた。反応混合物を、次に０℃に冷却し、酢酸エチルでクエンチし、続いて飽和ロッシェル塩溶液を加えた。２相スラリーを、次に室温に温めて、２時間撹拌した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（１．５５ｇ、９０％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３０１】
２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
【０３０２】
【化４４】
2012508715.tif 000046
【０３０３】
ジクロロメタン（２５mL）中の（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール（１．２３ｇ、５．５０mmol）、トリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７５mmol）及びジメチルスルホキシド（１．７２ｇ、２２．００mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次に、三酸化硫黄−ピリジン（１．３２ｇ、８．２５mmol）を少しずつ滴下した。０℃で１時間撹拌した後、２回目のトリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７５mmol）、ジメチルスルホキシド（１．７２ｇ、２２．００mmol）及び三酸化硫黄−ピリジン（１．３２ｇ、８．２５mmol）を上記反応混合物に加えた。０℃でさらに３０分間後、この反応溶液をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム及び飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチル）により、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．４７ｇ、３９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H)。
【０３０４】
２−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒドの調製
【０３０５】
【化４５】
2012508715.tif 000047
【０３０６】
２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル
【０３０７】
【化４６】
2012508715.tif 000048
【０３０８】
濃硫酸（５mL）を、２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（１０．１４ｇ、０．０４３１mol）及びメタノール（４０mL）の氷冷混合物に滴下した。得られた混合物を、１７時間加熱還流した。この後、反応混合物を室温に冷まし、次に氷冷水（１５０mL）に注ぐと、白色の懸濁液が生じた。懸濁液を、酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（１０．５７ｇ、収率９８％）を清澄な油状物として得た。
【０３０９】
（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−メタノール
【０３１０】
【化４７】
2012508715.tif 000049
【０３１１】
トルエン（４３mL、０．０４３mol）中の水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍ溶液を、−７８℃で、トルエン（５０mL）及びヘキサン（４２５mL）中の２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（１０．５７ｇ、０．０４２mol）溶液に、徐々に滴下した。反応混合物を、−７８℃で１．５時間撹拌した。この後、溶液から白色の固体が沈殿した。反応混合物を、−７８℃で酢酸エチル（１００mL）でクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を加え、反応混合物を室温に温めた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して清澄な油状物を得た。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）及び１Ｈ ＮＭＲから、未反応の２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステルを主成分として含む混合物であることが分かった。粗物質を、トルエン（３００mL）に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。トルエン（５５mL、０．０５５mol）中の水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍ溶液を、反応混合物に徐々に滴下した。反応混合物を、−４５℃に温め、この温度で３５分間撹拌した。このとき、ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）から、出発物質がほぼ完全に消費されたことが分かった。反応混合物を、−４５℃で、酢酸エチルでクエンチした。酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を加え、反応混合物を室温に温め、そして室温で１時間撹拌した。有機相を分離し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。この粗生成物及びジクロロメタン（２００mL）の溶液を、シリカゲルで濃縮し、ドライシリカゲルに担持された生成物を、１２０ｇのシリカゲルカラム上に装填した。ＩＳＣＯ精製システム（９５：５ ヘキサン−酢酸エチル〜４：１ ヘキサン−酢酸エチル勾配）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行った。（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−メタノールを、白色の固体５．５７ｇ（収率６０％）として単離した。
【０３１２】
２−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒド
【０３１３】
【化４８】
2012508715.tif 000050
【０３１４】
（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−メタノール（５．５７ｇ、０．０２５mol）、ジクロロメタン（２５０mL）、ジイソプロピルエチルアミン（２２mL、０．１２６mol）、及びジメチルスルホキシド（１５mL、０．２１１mol）の０℃の溶液に、三酸化硫黄−ピリジン（１２．０ｇ、０．０７５mol）を、１５分間かけて少しずつ加えた。得られた溶液を、０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン２５０mLで希釈し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００mL）で洗浄した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（５００mL）で洗浄し、過剰量の酸化剤を削減した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状の固体を得た。この粗生成物とＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）との溶液を、シリカゲルで濃縮し、ドライシリカゲルに担持された生成物を、１２０ｇのシリカゲルカラム上に装填した。フラッシュクロマトグラフィーをＩＳＣＯ精製システム（９５：５  ヘキサン−酢酸エチル）を用いることにより実施した。２−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒドを、白色の固体４．４３ｇ（収率８１％）として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.31 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H)。
【０３１５】
トリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−５−メトキシ−フェニルエステルの調製
【０３１６】
【化４９】
2012508715.tif 000051
【０３１７】
ジクロロメタン（２００mL）中の２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３０．０ｇ、１５４mmol）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７８．１ｇ、２１４mmol）の混合物を、氷浴中で０℃に冷却した。反応温度を３℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（３１mL）を添加漏斗を通して徐々に加えた。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次に室温に温めて、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジエチルエーテル（６００mL）を加え、得られた混合物を、水、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、そしてブラインの順で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（６２．５９ｇ）を油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中１０％〜６０％ジクロロメタン）により、トリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−５−メトキシ−フェニルエステル５２．８ｇ（収率９５％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.13 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H)。
【０３１８】
２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドの調製
【０３１９】
【化５０】
2012508715.tif 000052
【０３２０】
２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３２１】
【化５１】
2012508715.tif 000053
【０３２２】
亜鉛末（３０ｇ）を、氷酢酸（２６０mL）中の２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３．０ｇ、１４mmol）の５℃溶液に少しずつ加えた。反応混合物を、室温に温めて、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトプラグを通して濾過し、セライト層を氷酢酸で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮して、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを油状の橙色の固体として得て、これをさらに精製することなくその後の反応に用いた。
【０３２３】
２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３２４】
【化５２】
2012508715.tif 000054
【０３２５】
ヨウ化カリウム（５．６ｇ、３４mmol）及び亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ、３５mmol）を、アセトニトリル（６０mL）中の２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２．５８ｇ、１４mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を、氷水浴中で磁気撹拌して０℃に冷却した。氷冷濃ＨＣｌ（１４mL）を徐々に反応混合物に滴下すると、反応混合物が濁って深紅色になった。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温めた。室温での撹拌を３時間続けた。反応混合物を、水に注ぎ、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、紫色の液体を得た。この粗生成物及びジクロロメタン（２００mL）の溶液を、シリカゲルで濃縮し、ドライシリカゲルに担持された生成物を、シリカゲルカラムに装填した。ヘキサン中５％酢酸エチルを用いる手動フラッシュクロマトグラフィーにより、２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル３．５８ｇ（８７％）を紫色の結晶質固体として得た。
【０３２６】
２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
【０３２７】
【化５３】
2012508715.tif 000055
【０３２８】
トルエン（１３mL、１３mmol）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液を、０℃で、トルエン（１１mL）中の２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３．５８ｇ、１２mmol）溶液に徐々に滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に温め、次に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、次に酢酸エチル（５mL）及びエタノール（５mL）を冷反応混合物に滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、黄色の油状の液体を得た。残留物を０℃に冷却した。塩化メチレン（１０mL）を加えた。水（１０mL）を徐々に滴下し、次に１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液を徐々に滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、濃ＨＣｌ（１mL）を加え、続いてさらに塩化メチレン（６０mL）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温めた。室温で撹拌を１０５分間続けた。混合物を分液漏斗に注ぎ、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０−３％酢酸エチル）を用いて精製し、２−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド１．４４ｇ（４０％）を僅かに黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 10.11 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)。
【０３２９】
２−クロロ−１−ヨード−４−メタンスルホニル−ベンゼンの調製
【０３３０】
【化５４】
2012508715.tif 000056
【０３３１】
アセトニトリル（５００mL）中の２−クロロ−４−（メタンスルホニル）アニリン（２５ｇ、１２２mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に亜硝酸ナトリウム（２０．９７ｇ、３０３．９mmol）及びヨウ化カリウム（５０．４５ｇ、３０３．９mmol）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、濃塩酸（５０mL）を滴下漏斗を通して滴下した。反応物を０℃でさらに４５分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、次に２．５時間撹拌した。反応混合物を、氷水（８００mL）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中１０％−３５％酢酸エチル）により２−クロロ−１−ヨード−４−メタンスルホニル−ベンゼン（１３．８８ｇ、３６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H)。
【０３３２】
１−ブロモ−４−メタンスルホニル−２−メチルベンゼンの調製
【０３３３】
【化５５】
2012508715.tif 000057
【０３３４】
１−ブロモ−４−メタンスルファニル−２−メチルベンゼン
【０３３５】
【化５６】
2012508715.tif 000058
【０３３６】
氷酢酸（６８mL）中の１−メチル−３−メタンスルファニルベンゼン（２０ｇ、１４５mmol）の溶液に、臭素（１２．５mL、２４３．９８mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を、次に室温まで温め、そして４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（J.T. Bakerシリカゲル、６０−２００メッシュ、１００％ヘキサン）により、１−ブロモ−４−メタンスルファニル−２−メチルベンゼン（３０．５ｇ、９７％）を清澄な無色の油状物として得た。
【０３３７】
１−ブロモ−４−メタンスルホニル−２−メチルベンゼン
【０３３８】
【化５７】
2012508715.tif 000059
【０３３９】
ジクロロメタン（４５０mL）中の１−ブロモ−４−メタンスルファニル−２−メチルベンゼン（３０．５ｇ、１４０mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（７２ｇ、４２０mmol）を、０℃で少しずつ４０分間かけて加えた。反応混合物を、次に室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物に、１０％亜硫酸ナトリウム溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（J.T. Bakerシリカゲル、６０〜２００メッシュ、ヘキサン中１５〜２０％酢酸エチル）により、１−ブロモ−４−メタンスルホニル−２−メチルベンゼン（２０．３４ｇ、５８％）を白色の結晶質固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） Ｃ８Ｈ９ＢｒＯ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値２４７．９５０７、実測値２４７．９５０８。
【０３４０】
１−ブロモ−２−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼンの調製
【０３４１】
【化５８】
2012508715.tif 000060
【０３４２】
ジクロロメタン（１５mL）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−メタンスルファニル−ベンゼン（１ｇ、４．５２mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（２ｇ、１１．３０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物に、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチル）により、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（１ｇ、８８％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 - 7.87 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3 H)。
【０３４３】
１−ブロモ−２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゼンの調製
【０３４４】
【化５９】
2012508715.tif 000061
【０３４５】
１−クロロ−３−エタンスルファニル−ベンゼン
【０３４６】
【化６０】
2012508715.tif 000062
【０３４７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の３−クロロベンゼンチオール（１．５ｇ、１０．３７mmol）、ヨードエタン（０．８３７mL、１０．３７mmol）及び炭酸カリウム（４．１ｇ、３１．１１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。氷水を加え、得られた混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−クロロ−３−エタンスルファニル−ベンゼン（１．１４ｇ、６４％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３４８】
１−ブロモ−２−クロロ−４−エタンスルファニル−ベンゼン
【０３４９】
【化６１】
2012508715.tif 000063
【０３５０】
酢酸（１０mL）中の１−クロロ−３−エタンスルファニル−ベンゼン（１．１４ｇ、６．６３mmol）の溶液に、臭素（３３８μL、６．６３mmol）を０℃で加えた。混合物を次に室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルを加え、得られた溶液を、水で２回、次に飽和重炭酸ナトリウムの順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜１２．５％酢酸エチル）により、１−ブロモ−２−クロロ−４−エタンスルファニル−ベンゼン（１．４ｇ、８５％）を得た。
【０３５１】
１−ブロモ−２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゼン
【０３５２】
【化６２】
2012508715.tif 000064
【０３５３】
ジクロロメタン（１０mL）中の１−ブロモ−２−クロロ−４−エタンスルファニル−ベンゼン（１．４ｇ、５．６０mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（２．４ｇ、１４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、１−ブロモ−２−クロロ−４−エタンスルホニル−ベンゼン（１．４ｇ、８９％）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０３５４】
４−ブロモ−２−エチル−１−メタンスルホニル−ベンゼンの調製
【０３５５】
【化６３】
2012508715.tif 000065
【０３５６】
水（１００mL）中の亜硫酸ナトリウム（４．４４ｇ、３５．３mmol）及び重炭酸ナトリウム（２．９６ｇ、３５．３mmol）の混合物に、７０℃で、ジオキサン（２０mL）中の４−ブロモ−２−エチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、１７．６mmol）を、添加漏斗を通して滴下した。１時間後、混合物を１００℃で加熱し、ブロモ酢酸（４．９０mL、３５．３mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を９０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２．８２ｇ、７０．５mmol）を加えた。得られた混合物を、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、水を得られた懸濁液に加えた。水層をジクロロメタン（２５０mL×３）で抽出した。回収した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２−エチル−１−メタンスルホニル−ベンゼン（４．６２ｇ、１００％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.05 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。
【０３５７】
４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの調製
【０３５８】
【化６４】
2012508715.tif 000066
【０３５９】
４−ブロモ−１−メタンスルファニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
【０３６０】
【化６５】
2012508715.tif 000067
【０３６１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、２０．５８mmol）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．５８ｇ、２２．５４mmol）を室温で加えた。得られた溶液を５０℃で１時間加熱し、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水に注いだ。得られた懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗４−ブロモ−１−メタンスルファニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（５．５ｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３６２】
４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
【０３６３】
【化６６】
2012508715.tif 000068
【０３６４】
ジクロロメタン（６２mL）中の４−ブロモ−１−メタンスルファニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（５．５ｇ、２０．２９mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（１０．５ｇ、６０．９mmol）を、０℃で３０分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を、次に室温に温め、この温度で１６時間撹拌した。反応物を、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Biotage、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、４−ブロモ−１−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（４．７９ｇ、２工程で７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3 H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値３０１．９２２５、実測値３０１．９２２３。
【０３６５】
１−ブロモ−４−エタンスルホニル−２−メチルベンゼンの調製
【０３６６】
【化６７】
2012508715.tif 000069
【０３６７】
１−メチル−３−エタンスルファニル−ベンゼン
【０３６８】
【化６８】
2012508715.tif 000070
【０３６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の３−メチル−ベンゼンチオール（２５ｇ、０．２０mol）、ヨードエタン（１６．１mL、０．２０mmol）及び炭酸カリウム（２７．７ｇ、０．２０１mmol）の混合物を、０℃で３０分間かけて撹拌した。反応混合物を、徐々に室温に温め、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水に注ぎ、得られた懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−メチル−３−エタンスルファニル−ベンゼンを得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３７０】
１−ブロモ−４−エタンスルファニル−２−メチルベンゼン
【０３７１】
【化６９】
2012508715.tif 000071
【０３７２】
氷酢酸（１００mL）中の１−メチル−３−エタンスルファニルベンゼン（３２．９７ｇ、０．２１７mol）の溶液を、氷水浴中で冷却した。臭素（１４mL、０．２３８mol）を氷冷反応混合物に１時間にわたって滴下した。反応混合物を、次に室温に温め、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（J.T. Bakerシリカゲル、６０〜１２０メッシュ、１００％ヘプタン）により、１−ブロモ−４−エタンスルファニル−２−メチルベンゼン（３３．４１ｇ、６７％）を明黄褐色の油状物として得た。
【０３７３】
１−ブロモ−４−エタンスルホニル−２−メチルベンゼン
【０３７４】
【化７０】
2012508715.tif 000072
【０３７５】
ジクロロメタン（３７３mL）中の１−ブロモ−４−エタンスルファニル−２−メチルベンゼン（１７．０１ｇ、７３．６mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（５９ｇ、３４２mmol）を、０℃で６０分間かけて少しずつ加えた。反応混合物を、次に室温に徐々に温めて、一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中１５％酢酸エチル）により、１−ブロモ−４−エタンスルホニル−２−メチルベンゼン（９．５ｇ、４９％）を、白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＩ＋） Ｃ９Ｈ１１ＢｒＯ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値２６３、実測値２６３．
【０３７６】
１−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０３７７】
【化７１】
2012508715.tif 000073
【０３７８】
ジイソプロピルエチルアミン（１０．４７mL、５８．７９mmol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（５０mL）中のジエチルアミン（１．７ｇ、２３．５mmol）の撹拌した溶液に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（６．０１ｇ、２３．５mmol）の０．１Ｍ溶液を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて取り除いた。残留物を酢酸エチルで希釈し、無機塩をセライトベッドを通して濾過した。濾液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−４−Ｎ，Ｎ，−ジエチルベンゼンスルホンアミドを得て、これを更に精製することなくその後の反応で用いた。ＭＳ Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値２９２、実測値２９３。
【０３７９】
１−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−ピペリジンの調製
【０３８０】
【化７２】
2012508715.tif 000074
【０３８１】
ジイソプロピルエチルアミン（２．０９mL、１１．７mmol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（１０mL）中のピペリジン（０．４０ｇ、４．７mmol）の撹拌した溶液に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．２０ｇ、４．７mmol）の０．１Ｍ溶液を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて取り除いた。残留物を酢酸エチルで希釈し、無機塩をセライトベッドを通して濾過した。濾液を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−ピペリジンを得て、これを更に精製することなくその後の反応で用いた。ＭＳ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値３０４、実測値３０４。
【０３８２】
１−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンの調製
【０３８３】
【化７３】
2012508715.tif 000075
【０３８４】
トリエチルアミン（１．３７mL、９．７８mmol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（１２mL）中の１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（０．７０５ｇ、３．９１mmol）の撹拌した溶液に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．００ｇ、３．９１mmol）を反応混合物に室温で加え、反応混合物を、室温で５時間撹拌した。テトラヒドロフランを、減圧下で蒸発させて取り除いた。残留物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、無機塩をセライトベッドを通して濾過した。濾液を、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（８mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン１．４０ｇ（８９％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値３９９、実測値３９９。
【０３８５】
４−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−モルホリンの調製
【０３８６】
【化７４】
2012508715.tif 000076
【０３８７】
ジイソプロピルエチルアミン（８．２５mL、４６．４mmol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（４０mL）中のモルホリン（１．６２ｇ、１８．５mmol）の撹拌した溶液に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ、１９mmol）の０．１ Ｍ溶液を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて取り除いた。残留物を酢酸エチルで希釈し、無機塩をセライトベッドを通して濾過した。濾液を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニル）−モルホリンを得て、これを更に精製することなくその後の反応で用いた。ＭＳ Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ３Ｓ［Ｍ＋］の計算値３２０．２、実測値３２１．９。
【０３８８】
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３８９】
【化７５】
2012508715.tif 000077
【０３９０】
ジイソプロピルエチルアミン（４．９５mL、２７．８mmol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（２５mL）中のジメチルアミン（３．７０mL、５５．６mmol）の撹拌した溶液に加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．０ｇ、１１mmol）の０．１ Ｍ溶液を、室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させて取り除いた。残留物を酢酸エチルで希釈し、無機塩をセライトベッドを通して濾過した。濾液を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド２．９０ｇ（９４％）を得て、これを更に精製することなくその後の反応で用いた。ＭＳ Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値２７８．２、実測値２８０．０。
【０３９１】
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０３９２】
【化７６】
2012508715.tif 000078
【０３９３】
メチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４６．３７mL、９２．７５mmol）を、テトラヒドロフラン中の４−ブロモ−３−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ、１９mmol）の撹拌した溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（４．２ｇ、８５．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値２６４．１、実測値２６３．９。
【０３９４】
３−（メタンスルホニル）ベンジルクロリドの調製
【０３９５】
【化７７】
2012508715.tif 000079
【０３９６】
３−メタンスルファニル安息香酸メチルエステル
【０３９７】
【化７８】
2012508715.tif 000080
【０３９８】
濃硫酸（３．４mL）を、３−メタンスルファニル安息香酸（５．０ｇ、３０mmol）及びメタノール（３０mL）の氷冷混合物に滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、次に一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、次に水で、続いて飽和重炭酸ナトリウムで、洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−メタンスルファニル安息香酸メチルエステル５．４ｇを清澄な油状物として得た。この粗生成物を更に精製することなくその後の工程で用いた。
【０３９９】
（３−メタンスルファニル−フェニル）−メタノール
【０４００】
【化７９】
2012508715.tif 000081
【０４０１】
トルエン（９０mL、９０mmol）中の水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍ溶液を、トルエン（１５０mL）中の３−メタンスルファニル安息香酸メチルエステル（５．４ｇ、３０mmol）の−７８℃の溶液に素早く滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に温めた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却した。酢酸エチル（１００mL）を注意深く加えて、過剰量の水素化ジイソブチルアルミニウムをクエンチした。混合物を酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（３００mL）と混合し、次に室温で１．５時間撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（３−メタンスルファニル−フェニル）−メタノール４．５７ｇを清澄な油状物として得た。この粗生成物を更に精製することなくその後の工程で用いた。
【０４０２】
（３−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール
【０４０３】
【化８０】
2012508715.tif 000082
【０４０４】
ジクロロメタン（１００mL）中の（３−メタンスルファニル−フェニル）−メタノール（４．５７ｇ、３０mmol）の０℃の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１６ｇ、９３mmol）を１時間にわたり少しずつ加えた。反応混合物を、室温に温め、次に２４時間撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液で、続いて重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で、洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Analogix SuperFlash（商標）カラム、ヘキサン中３５％〜５０％酢酸エチル）により、（３−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール２．６８ｇ（３工程で４９％）を白色の固体として得た。
【０４０５】
３−（メタンスルホニル）ベンジルクロリド
【０４０６】
【化８１】
2012508715.tif 000083
【０４０７】
トリフェニルホスフィン（７．５ｇ、２９mmol）、四塩化炭素（１１．０mL、１１４mmol）及びテトラヒドロフラン（１８mL）を混合し、室温で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン１８mL中の（３−メタンスルホニル−フェニル）−メタノール（２．６８ｇ、１４．３mmol）の懸濁液を加え、次に反応混合物を、７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチルと水で分液した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状の固体として得た。この粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％〜３５％酢酸エチル）により、３−（メタンスルホニル）ベンジルクロリド２．２６ｇ（７７％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 3.24 (s, 3 H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） Ｃ８Ｈ９ＣｌＯ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値２０４．００１２、実測値２０４．００１２。
【０４０８】
４−（エタンスルホニル）ベンジルクロリドの調製
【０４０９】
【化８２】
2012508715.tif 000084
【０４１０】
（４−エタンスルファニル−フェニル）−メタノール
【０４１１】
【化８３】
2012508715.tif 000085
【０４１２】
水素化ホウ素ナトリウム（３．２ｇ、８４mmol）を、４−エタンスルファニルベンズアルデヒド（７．０ｇ、４２mmol）及びメタノール（４００mL）の氷冷混合物に、少しずつ徐々に加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、次に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状の固体を酢酸エチルで希釈し、次に水で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−エタンスルファニル−フェニル）−メタノール７ｇを、清澄な油状物として得た。この粗生成物を更に精製することなくその後の工程で用いた。
【０４１３】
（４−エタンスルホニル−フェニル）−メタノール
【０４１４】
【化８４】
2012508715.tif 000086
【０４１５】
ジクロロメタン（１４０mL）中、（４−エタンスルファニル−フェニル）−メタノール（７ｇ、４２mmol）の０℃の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２０ｇ、９９mmol）を、１．５時間にわたり少しずつ加えた。反応混合物を、室温に温め、次に１８時間撹拌した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウムの１０％水溶液で、続いて重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜６０％酢酸エチル）により、（４−エタンスルホニル−フェニル）−メタノール４．８７ｇ（２工程で５８％）を、白色の固体として得た。
【０４１６】
４−（エタンスルホニル）ベンジルクロリド
【０４１７】
【化８５】
2012508715.tif 000087
【０４１８】
トリフェニルホスフィン（１２．７７ｇ、４８．７mmol）、四塩化炭素（１９．０mL、１９７mmol）及びテトラヒドロフラン（４０mL）を混合し、室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン４５mL中の（４−エタンスルホニル−フェニル）−メタノール（４．８７ｇ、２４．４mmol）の溶液を加え、次に反応混合物を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）で分液した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状の固体として得た。この粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％〜３５％酢酸エチル）により、４−（エタンスルホニル）ベンジルクロリド５．１６ｇ（９７％）を、白色の結晶質固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 3.29 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。
【０４１９】
４−（ベンジルスルファニル）ベンジルクロリドの調製
【０４２０】
【化８６】
2012508715.tif 000088
【０４２１】
４−（ベンジルスルファニル）−ベンズアルデヒド
【０４２２】
【化８７】
2012508715.tif 000089
【０４２３】
炭酸セシウム（１２．８１ｇ、３９．３３mmol）、ベンジルメルカプタン（４．７mL、３９mmol）、及びＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（８０mL）の撹拌した混合物に、４−フルオロベンズアルデヒドを、数分間かけて徐々に加えた。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に水（５００mL）で希釈した。得られた混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４に酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した（３×１５０mL）。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中１５％酢酸エチル）により、４−（ベンジルスルファニル）−ベンズアルデヒド７．７０ｇ（９０％）を、僅かに桃色の固体として得た。
【０４２４】
４−（ベンジルスルファニル−フェニル）−メタノール
【０４２５】
【化８８】
2012508715.tif 000090
【０４２６】
水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、６７mmol）を、４−（ベンジルスルファニル）−ベンズアルデヒド（７．７０ｇ、３３．７mmol）及びメタノール（１５０mL）の氷冷混合物に、３回に分けて徐々に加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、次に１時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中で再び冷却し、次に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（８０mL）を加えた。得られた混合物を、水（６００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（３×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Analogix SuperFlash（商標）カラム、ヘキサン中５％〜５０％酢酸エチル）により、（４−ベンジルスルファニル−フェニル）−メタノール６．３３ｇ（８１％）を、白色の固体として得た。
【０４２７】
４−（ベンジルスルファニル）ベンジルクロリド
【０４２８】
【化８９】
2012508715.tif 000091
【０４２９】
トリフェニルホスフィン（１４．９ｇ、５６．８mmol）、四塩化炭素（３５mL、３６０mmol）、（４−ベンジルスルファニル−フェニル）−メタノール（６．３３ｇ、２７．５mmol）、及びテトラヒドロフラン（１２０mL）を混合し、還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチルと水（７５０mL）で分液した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Analogix SuperFlash（商標）カラム、１００％ヘキサン〜ヘキサン中２５％酢酸エチル）により、４−（ベンジルスルファニル）ベンジルクロリド４．５７ｇ（６７％）を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16-7.44 (m, 9 H), 4.72 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H)。
【０４３０】
４−（ベンゼンスルホニル）ベンジルクロリドの調製
【０４３１】
【化９０】
2012508715.tif 000092
【０４３２】
４−（ベンゼンスルホニル）−ベンズアルデヒド
【０４３３】
【化９１】
2012508715.tif 000093
【０４３４】
４−フルオロベンズアルデヒド（６ｇ、４８mmol）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（７．５ｇ、４．６mmol）、及びジメチルスルホキシド（３０mL）の混合物を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチルと水で分液した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Analogix SuperFlash（商標）カラム、ヘキサン中１５％〜４０％酢酸エチル）により精製して、４−（ベンゼンスルホニル）−ベンズアルデヒド４．２９ｇ（４１％）を、白色の固体として得た。
【０４３５】
（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−メタノール
【０４３６】
【化９２】
2012508715.tif 000094
【０４３７】
水素化ホウ素ナトリウム（７７７mg、２０．５mmol）を、４−（ベンゼンスルホニル）−ベンズアルデヒド（４．２９ｇ、１８．６mmol）及びテトラヒドロフラン（６０mL）の０℃の溶液に、少しずつ徐々に加えた。反応混合物を、室温に温め、次に室温で４時間撹拌した。反応混合物を、次に氷水浴で冷却し、酢酸エチルで希釈し（８０mL）、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０mL）で注意深くクエンチした。混合物を、水（８０mL）で洗浄し、次に有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−メタノール２．８３ｇ（６１％）を、白色の固体として得た。この生成物を更に精製することなくその後の工程で用いた。
【０４３８】
４−（ベンゼンスルホニル）ベンジルクロリド
【０４３９】
【化９３】
2012508715.tif 000095
【０４４０】
トリフェニルホスフィン（５．９８ｇ、２２．８mmol）、四塩化炭素（９mL、９３mmol）、（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−メタノール（２．８３ｇ、１１．４mmol）及びテトラヒドロフラン（４２mL）を混合し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）で分液した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を、油状の固体として得た。この粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％〜３５％酢酸エチル）により、４−（ベンゼンスルホニル）ベンジルクロリド３．０９ｇ（１００％）を、白色の結晶質固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89-8.04 (m, 4 H), 7.53-7.75 (m, 5 H), 4.81 (s, 2 H)。
【０４４１】
２−（ベンゼンスルホニル）ベンジルクロリドの調製
【０４４２】
【化９４】
2012508715.tif 000096
【０４４３】
２−（ベンゼンスルホニル）−ベンズアルデヒド
【０４４４】
【化９５】
2012508715.tif 000097
【０４４５】
２−フルオロベンズアルデヒド（４．６７ｇ、３７．６mmol）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（６．７９ｇ、４１．３mmol）、及びジメチルスルホキシド（３０mL）の混合物を、９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチルと水で分液した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この粗混合物のＮＭＲ分析から、未反応２−フルオロベンズアルデヒドが主成分であることが分かった。粗混合物を、ジメチルスルホキシド（３０mL）に再び溶かし、次にベンゼンスルフィン酸ナトリウム（５．０ｇ、３０mmol）を加えた。得られた混合物を、９５℃でさらに１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチルと水で分液した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜３５％酢酸エチル）により、２−（ベンゼンスルホニル）−ベンズアルデヒド１．９６ｇ（２３％）を、清澄な無色の油状物として得て、これは時間が経つと部分的に凝固した。
【０４４６】
（２−ベンゼンスルホニル−フェニル）−メタノール
【０４４７】
【化９６】
2012508715.tif 000098
【０４４８】
水素化ホウ素ナトリウム（６９０mg、１８．２mmol）を、２−（ベンゼンスルホニル）−ベンズアルデヒド（１．９８ｇ、８．０４mmol）及びメタノール（５０mL）の溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。激しい泡立ちがおさまった時点で、反応混合物を氷水浴中で冷却し、次に１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０mL）で注意深くクエンチした。混合物を濃縮して、メタノールを除去し、次に残留物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−ベンゼンスルホニル−フェニル）−メタノール１．９４ｇ（９７％）を油状物として得た。この生成物を更に精製することなくその後の工程で用いた。
【０４４９】
２−（ベンゼンスルホニル）ベンジルクロリド
【０４５０】
【化９７】
2012508715.tif 000099
【０４５１】
トリフェニルホスフィン（４．０８ｇ、１５．５mmol）、四塩化炭素（７．０mL、７３mmol）、（２−ベンゼンスルホニル−フェニル）−メタノール（１．９０ｇ、７．６５mmol）及びテトラヒドロフラン（４０mL）を混合し、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次に室温で６０時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、次に酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状の固体として得た。この粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５％酢酸エチル）により、２−（ベンゼンスルホニル）ベンジルクロリド１．７３ｇ（８５％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.56 - 7.82 (m, 6 H), 5.07 (s, 2 H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＯ２Ｓ［Ｍ＋］の計算値２６６．０１６８、実測値２６６．０１６８。
【０４５２】
３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリドの調製
【０４５３】
【化９８】
2012508715.tif 000100
【０４５４】
３−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０４５５】
【化９９】
2012508715.tif 000101
【０４５６】
トルエン（１２５mL）中の３−（クロロメチル）−安息香酸（３４．１ｇ、２００mmol）の溶液に、塩化チオニル（２１．９mL、３００mmol）を室温で加えた。得られた溶液を１５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。得られた油状残留物を、トルエンと共沸させ、高真空下で乾燥させて、粗酸クロリドを得た。ジクロロメタン（４００mL）中の上記粗酸クロリド（２００mmol）の懸濁液に、メチルアミン塩酸塩（１４．９ｇ、２２０mmol）を−５℃〜０℃で加えた。ジイソプロピルエチルアミン（６９．６mL、４００mmol）を、０℃で１５〜２０分間かけて滴下した。添加完了後、混合物を０℃で４５分間撹拌し、次に室温に温めた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を水（３００mL）で希釈し、水層をジクロロメタン（１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により粗固体を得て、これを約６０〜７０℃でトルエンに溶解した。得られた溶液を、冷蔵庫に一晩放置し、沈殿した固体を濾過により回収し、次にヘキサンで洗浄した。風乾させた後、３−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（８０％）を、明黄色の固体として単離した。
【０４５７】
３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリド
【０４５８】
【化１００】
2012508715.tif 000102
【０４５９】
トルエン（１００mL）中の３−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２７．２ｇ、１４８mmol）の懸濁液に、室温で塩化チオニル（１６．２mL、２２２mmol）を加えた。得られた懸濁液を、１５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次に減圧下で濃縮した。残留物を、トルエンと共沸させ、高真空下で乾燥させた。アセトニトリル（１４０mL）中のアジ化ナトリウム（１１．６ｇ、１７８mmol）の懸濁液に、クロロトリメチルシラン（２３．７mL、１８７mmol）を室温で加え、懸濁液を１．５時間撹拌した。反応混合物を、−１０℃に冷却し、上記アセトニトリル（４０mL）中の粗イミドイルクロリド（１４８mmol）を５分間かけて加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次に室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により、明黄色の固体を得て、これをヘキサン−酢酸エチル（２２０mL、１１：９比率）中に６０〜７０℃で溶解した。得られた溶液を、冷蔵庫に放置し、沈殿した固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。風乾させた後、３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリドを、白色の無定形の固体２４．５ｇ（７９．５％）として単離した。融点６３〜６５℃；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２０９．０５８９、実測値２０９．０５８８。
【０４６０】
４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリドの調製
【０４６１】
【化１０１】
2012508715.tif 000103
【０４６２】
４−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０４６３】
【化１０２】
2012508715.tif 000104
【０４６４】
トルエン（１００mL）中の４−（クロロメチル）−安息香酸（８．５３ｇ、５０mmol）の溶液に、塩化チオニル（１４．５mL、２００mmol）を室温で加えた。得られた溶液を、１５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をトルエンで共沸し、高真空下で乾燥させ、粗酸クロリドを得た。ジクロロメタン（１１０mL）中の上記粗酸クロリド（５０mmol）の懸濁液に、メチルアミン塩酸塩（３．７２ｇ、５５mmol）を−５℃〜０℃で加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１９．３mL、１１０mmol）を０℃で１５〜２０分間かけて滴下した。添加完了後、混合物を０℃で４５分間撹拌し、次に室温に温めた。室温で１５分間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により、粗固体を得て、これを約６０〜７０℃でトルエンに溶解した。得られた溶液を、冷蔵庫に一晩放置し、沈殿した固体を濾過により回収し、次にヘキサンで洗浄した。風乾させた後、４−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、明黄色の固体として単離した。
【０４６５】
４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリド
【０４６６】
【化１０３】
2012508715.tif 000105
【０４６７】
トルエン（２００mL）中の４−（クロロメチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（５０mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（２９．１mL、４００mmol）を室温で加えた。得られた懸濁液を、１５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次に減圧下で濃縮した。残留物を、トルエンと共沸させ、高真空下で乾燥させた。アセトニトリル（１００mL）中のアジ化ナトリウム（４．５５ｇ、７０mmol）の懸濁液に、クロロトリメチルシラン（９．１５mL、７３．４mmol）を室温で加え、懸濁液を１．５時間撹拌した。反応混合物を、−１０℃に冷却し、上記アセトニトリル（６５mL）中の粗イミドイルクロリド（５０mmol）を５分間かけて加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次に室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により明黄色の固体を得て、これを、６０〜７０℃で、ヘキサン−酢酸エチル（２２０mL、１１：９比率）に溶解した。得られた溶液を、冷蔵庫に一晩放置し、沈殿した固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。風乾させた後、４−（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンジルクロリドを、白色の固体６．２６ｇ（６０％）として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.20 (s, 3 H)。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２０９．０５８９、実測値２０９．０５８８。
【０４６８】
１−クロロメチル−４−メタンスルホニルメチルベンゼンの調製
【０４６９】
【化１０４】
2012508715.tif 000106
【０４７０】
（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−メタノール
【０４７１】
【化１０５】
2012508715.tif 000107
【０４７２】
トルエン（４４mL、４４mmol）中の水素化ジイソブチルアルミニウム１．０Ｍ溶液を、４−（メタンスルホニルメチル）安息香酸メチル（４．００ｇ、１７．５mmol）及びトルエン（２２０mL）の０℃の溶液に徐々に滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、次に室温で１６時間撹拌した。この後、薄層クロマトグラフィーから、出発物質が幾分残存していることが分かった。反応混合物を、０℃に冷却し、次にさらにトルエン（４４mL、４４mmol）中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムを、冷反応混合物に、徐々に滴下した。反応混合物を室温に温め、次に２０分間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却した。酢酸エチル（５０mL）、続いてメタノール（１mL）を加えた。反応混合物を０℃で６分間放置すると、その間に混合物は濁って濃くなった。酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液を加え、不均一な混合物を室温に温めた。水と追加の酢酸エチル（５０mL）を加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−メタン−スルホニルメチル−フェニル）−メタノール２．１８ｇ（６２％）を、白色の固体として得た。
【０４７３】
１−クロロメチル−４−メタンスルホニルメチルベンゼン
【０４７４】
【化１０６】
2012508715.tif 000108
【０４７５】
トリフェニルホスフィン（５．７１ｇ、２１．８mmol）、四塩化炭素（８．４mL、８７mmol）、及びテトラヒドロフラン（１２mL）を、アルゴン下、丸底フラスコ内で混合し、室温で１０分間撹拌した。（４−メタンスルホニルメチル−フェニル）−メタノール（２．１８ｇ、１０．９mmol）及びテトラヒドロフラン（３７mL）の不均一な混合物を、反応混合物に加え、次に混合物を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチルと水で分液した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状の固体として得た。この粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、RediSep（登録商標）フラッシュカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜４０％酢酸エチル）により、１−クロロメチル−４−メタンスルホニルメチルベンゼン１．５９ｇ（６７％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 2.91 (s, 3 H)。
【０４７６】
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert−ブチルエステルの調製
【０４７７】
【化１０７】
2012508715.tif 000109
【０４７８】
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタ−２，３−ジエン酸エチルエステル
【０４７９】
【化１０８】
2012508715.tif 000110
【０４８０】
メチルtert−ブチルエーテル１００mL及びＤＭＦ２５０μL中の（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（２２．３３ｇ、１４４．９mmol）の溶液に、塩化オキサリル１３．０２mL（１４６．３mmol）を、室温で３０分間かけて滴下した。得られた混合物を、室温でさらに２０分間撹拌（ＨＰＬＣから、反応が完了したことが分かった）し、次に、内部温度を０〜１５℃の間に維持しながら、全溶液を１時間かけて、メチルtert−ブチルエーテル１００mL中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０．４８mL、２８９．８mmol）及び２−(トリフェニルホスホラニリデン)プロピオン酸エチル（５０．０ｇ、１３８．０mmol）の溶液に滴下した。添加が完了した後、反応混合物を、０〜１０℃でさらに１０分間撹拌すると、ＨＰＬＣから、反応が完了したことが分かった。反応混合物を、次にヘプタン１００mLで希釈し、０〜１０℃で３０分間撹拌した。得られた固体を、濾過し、１：１メチルtert−ブチルエーテル：ヘプタン（２×１００mL）で洗浄した。濾液と洗浄液とを混合し、水１００mL、１Ｍクエン酸１００mL、水 ２×１００mLで洗浄し、次に２５℃／６０mmHgで共沸濃縮し全量約４０mLにした。残留物をメチルtert−ブチルエーテル６０mLで希釈した。この溶液をその後次の工程にそのまま使用した。
【０４８１】
２−エトキシカルボニル−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−メチル−ペンタン二酸１−tert−ブチルエステル５−エチルエステル
【０４８２】
【化１０９】
2012508715.tif 000111
【０４８３】
マロン酸tert−ブチルエステルエチルエステル（３０．０８ｇ、１５１．８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００mL中のカリウムtert−ブトキシド（１６．３０ｇ、１３８．０mmol）の溶液に、反応温度を約２５℃に保持して、加えた。得られた混合物に、次に、反応温度を２０〜２８℃の間に保持するような速度で、上記で調製した４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタ−２，３−ジエン酸エチルエステルの溶液を加えた。添加が完了した後、反応混合物を、室温で２０分間撹拌すると、ＨＰＬＣから、反応が完了したことが分かった。混合物を、次に１Ｍクエン酸１００mL及び氷水１５０mLで処理し、次にメチルtert−ブチルエーテル４００mLで抽出した。有機抽出物を分離し、水 ２×２００mLで洗浄し、次に濃縮して、黄色の油状物５６．３６ｇを得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４８４】
３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−ペンタン二酸５−tert−ブチルエステル
【０４８５】
【化１１０】
2012508715.tif 000112
【０４８６】
上記で調製したマロン酸エステル誘導体（５６．３６ｇ、１３８mmol）を、無水エタノール２８０mLに溶解した。水酸化リチウム（１Ｍ溶液、４１４．０mL、４１４．０mmol）を１５分間かけて徐々に加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を次に３時間加熱還流した（ＨＰＬＣ分析から、脱カルボキシル化が完了したことが分かった）。この時点で、溶液を３０℃／３０mmHgで濃縮して、溶媒約３５０mLを除去した。残留物を１０℃に冷却し、濃塩酸（３２．０mL、３８９．７mmol）を滴下して処理し、ｐＨを２．７５に調整した。反応混合物を、次にメチルtert−ブチルエーテル（４００mL）で抽出した。有機相を分離し、水２００mLで洗浄し、次に水１５０mL中の１Ｍ炭酸ナトリウム１７．００mLで処理し、さらに水２００mLで洗浄し、次に３０℃／８０mmHgで共沸濃縮して、油状物を得た。メチルtert−ブチルエーテル（２００mL）を加え、残留物を３０℃／８０mmHgで共沸濃縮して、黄色の油状物３８．３ｇを得て更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４８７】
（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert−ブチルエステル
【０４８８】
【化１１１】
2012508715.tif 000113
【０４８９】
上記の調製した３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−ペンタン二酸５−tert−ブチルエステル（３８．３ｇ、１２４．２mmol）を、無水酢酸（９６．００mL、９９５．３mmol）に溶解した。この溶液に、酢酸カリウム（１８．６６ｇ、１８６．３mmol）を加え、反応混合物を、８５±２℃で１０時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析から、反応が完了したことが分かった。反応混合物を、次に室温に冷まし、ヘプタン９６mLで希釈した。この溶液に、内部温度を約２３℃に維持しながら、水２７０mLを１時間かけて加えた。混合物を次に０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。生成した固体を濾過し、次に水（２×４０mL）、ヘプタン（２×４０mL）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、黄色の固体２８．５ｇを得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４９０】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert−ブチルエステル
【０４９１】
【化１１２】
2012508715.tif 000114
【０４９２】
メタノール１４０mL中の上記調製した（４−アセトキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（２８．４ｇ、８５．４４mmol）の混合物に、ナトリウムメトキシド（２５％メタノール溶液、２３．４４mL、１０２．５mmol）をすばやく滴下した。得られた反応混合物を、室温で２０分間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析から、反応が完了したことが分かった。混合物を、０℃に冷却し、次に１Ｎ 塩酸溶液（１１１．１mL、１１１．１mmol）でｐＨ２に酸性化した。混合物を、次に０〜５℃でさらに３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（２×４０mL）で洗浄し、次に減圧下で一晩乾燥（４０℃）させて、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert−ブチルエステル２３．７ｇを、明黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 7.76-7.86 (m, 2 H), 7.26-7.35 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H)。
【０４９３】
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert−ブチルエステル
【０４９４】
【化１１３】
2012508715.tif 000115
【０４９５】
ジクロロメタン４８．０mL中の（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert−ブチルエステル（８．００ｇ、２７．５２mmol）の溶液を、０〜５℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（４．４５１mL、５５．０４mmol）を１回で加えた。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．５５６mL、３３．０４mmol）を、５分間かけて滴下して、内部温度を５〜１５℃の間に維持した。得られた反応混合物を、１０℃でさらに１０分間撹拌し、次に室温まで温め、さらに５分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析から、出発物質のフェノールが完全に消失したことが分かった。反応混合物を、次に水４０．０mLでクエンチした。有機層を分離し、１Ｍクエン酸（３３．３３mL、３３．３３mmol）で、続いて水４０．０mLで洗浄した。得られた有機層を次に濃縮し粘性の油状物を得て、１：１  ジクロロメタン：ヘプタン２０mLに溶解し、薄層シリカゲルプラグ（１：１ジクロロメタン：ヘプタンで溶離）を通して濾過して、（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸tert−ブチルエステル１１．５ｇを、オフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H)。
【０４９６】
パートII：対象化合物の調製
実施例１−１
［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０４９７】
【化１１４】
2012508715.tif 000116
【０４９８】
２−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド
【０４９９】
【化１１５】
2012508715.tif 000117
【０５００】
無水テトラヒドロフラン（２００mL）中の２−ブロモ−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１０８．１mmol）の溶液を、室温で３０分間アルゴンを用いて脱ガスした。上記溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）（３．７９ｇ、５．４mmol）を加え、混合物を再度さらに１５分間脱ガスした。反応混合物に、トリメチルシラニルアセチレン（３３．９７mL、２１６．２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｇ、５．４mmol）及びトリエチルアミン（２９．５mL、２１６．２mmol）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを、減圧下で除去した。残留物に水（１００mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２〜５％酢酸エチル）により、２−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド（１８．０ｇ、８２％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ１２Ｈ１４ＯＳｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２０２、実測値２０３。
【０５０１】
２−エチニル−ベンズアルデヒド
【０５０２】
【化１１６】
2012508715.tif 000118
【０５０３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−トリメチルシラニルエチニル−ベンズアルデヒド（６ｇ、２９．７０mmol）の溶液に、フッ化カリウム（１ｇ、１７．２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を水に注ぎ、次にジクロロメタンで抽出した。回収した有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）により、２−エチニル−ベンズアルデヒド（２．８ｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ９Ｈ６Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値１３０、実測値１３１。
【０５０４】
４−（２−ホルミル−フェニルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０５０５】
【化１１７】
2012508715.tif 000119
【０５０６】
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（６１０mg、２．３１mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）（３３mg、０．０５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５mg、０．０３mmol）及びトリエチルアミン（３mL）の混合物を、アルゴンで脱ガスした。上記混合物に、アセトニトリル（３mL）中の２−エチニル−ベンズアルデヒド（３００mg、２．３１mmol）の脱ガスした溶液を加えた。得られた混合物を、アルゴン下で、８０℃で３時間加熱し、次に室温に冷まし、酢酸エチルで処理し、次に水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチル）により、４−（２−ホルミル−フェニルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（４５４mg、６３％）を、褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３１３、実測値３１４。
【０５０７】
［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸エチルエステル
【０５０８】
【化１１８】
2012508715.tif 000120
【０５０９】
無水ジオキサン（１０mL）中の臭化金（III）（３８mg、０．０８７mmol）、４−オキソ−酪酸エチルエステル（３７７mg、２．９mmol）及び４−（２−ホルミル−フェニルエチニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（４５４mg、１．４５mmol）の懸濁液を、１００℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで処理し、次に水で洗浄した。回収した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中２５〜６０％酢酸エチル）により、［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸エチルエステル（１８０mg、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４２５、実測値４２６。
【０５１０】
［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５１１】
【化１１９】
2012508715.tif 000121
【０５１２】
テトラヒドロフラン：水（１：１；４mL）中の［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸エチルエステル（１８０ｇ、０．４２mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（４０mg、０．９７mmol）を室温で加え、得られた混合物を、６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（５×５mL）で洗浄し、次に５０％塩酸水溶液（１０mL）で酸性化し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。回収した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗固体を得て、これをさらにヘキサン／酢酸エチル／エーテル混合物で洗浄し、凍結乾燥させて、純粋な［４−（４−ジメチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１３０ｇ、７７％）を、褐色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (br. s, 1 H), 7.96 - 8.11 (m, 5 H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.52 - 7.68 (m, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 2.66 (s, 6 H)；ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ５Ｓ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３９８．１０５７、実測値３９８．１０５６。
【０５１３】
実施例１−２〜１−５
以下の実施例１−２〜１−５を、適切な市販の又は調製したアルデヒド、ハロゲン化アリール、及び４−オキソ−酪酸メチルエステル（又はエチルエステル）から出発して、実施例１−１と類似の方法で調製した。
【０５１４】
【表１】
2012508715.tif 000122
2012508715.tif 000123
【０５１５】
実施例２−１
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５１６】
【化１２０】
2012508715.tif 000124
【０５１７】
（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
【０５１８】
【化１２１】
2012508715.tif 000125
【０５１９】
ブロモ−４−メタンスルホニルベンゼン（５０．７８ｇ、２１３mmol）を、３口丸底フラスコに入れ、アルゴンでパージした。ヨウ化銅（Ｉ）（２．０５ｇ、１０．６mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）（７．５５ｇ、１０．６mmol）を、アルゴンでパージしながら加え、続いてトリエチルアミン（２００mL）及び無水ジクロロメタン（２００mL）を加えた。(トリメチルシリル)アセチレン（６１mL、４２５mmol）を加え、反応混合物を、室温で７２時間かけて撹拌した。混合物を濃縮し、次に酢酸エチルと水で分液した。合わせた有機層を、１Ｎ塩酸、水、及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（５４ｇ、２１３mmol）を得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。 ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ１２Ｈ１６Ｏ２ＳＳｉ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２５２、実測値２５３。
【０５２０】
１−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼン
【０５２１】
【化１２２】
2012508715.tif 000126
【０５２２】
テトラヒドロフラン（４５０mL）中の（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（２０．７ｇ、８２．０mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（８．８０ｇ、２７．３mmol）を加えた。黄色から赤色への色の変化が直ちに観察された。５分間後、この反応は完了し、溶媒を減圧下で除去した。水を加え、得られた混合物を、次に３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中に懸濁し、不溶性物質を濾別した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）により、１−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（１０．７ｇ、収率７２％）を、黄色の固体として得た。
【０５２３】
４−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−ベンズアルデヒド
【０５２４】
【化１２３】
2012508715.tif 000127
【０５２５】
ジクロロメタン（１０mL）中の１−エチニル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（２．５ｇ、１３．８７mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．４９ｇ、０．６９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｇ、０．６９mmol）、トリエチルアミン（２８mL）、及び２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．３８ｇ、１６mmol）の脱ガスした混合物を、８０℃で３．５時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水で分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中１５〜３５％酢酸エチル）により、４−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−ベンズアルデヒド（３．３２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ１６Ｈ１１ＦＯ３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３０２、実測値３０２。
【０５２６】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸エチルエステル
【０５２７】
【化１２４】
2012508715.tif 000128
【０５２８】
ジオキサン（８mL）中の４−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−ベンズアルデヒド（１．７４ｇ、５．７７mmol）及び臭化金（III）（０．１５ｇ、０．３５mmol）の混合物に、４−オキソ−酪酸エチルエステル（１．５０ｇ、１１．５３mmol）を加えた。反応混合物を、窒素下、１００℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、深紅の粘性油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中２５〜６５％酢酸エチル）により、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸エチルエステル（０．６３ｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２２Ｈ１９ＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４１４、実測値４１５。幾つかのケースでは、この反応はまた、若干量の［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸が生成されたことに留意されたい。
【０５２９】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５３０】
【化１２５】
2012508715.tif 000129
【０５３１】
テトラヒドロフラン（６mL）及び水（６mL）中の［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸エチルエステル（０．６３ｇ、１．５２mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．８３ｇ、１．９８mmol）を加えた。反応混合物を、３時間加熱還流した。室温に冷ました後、さらに水を加え、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。４Ｎ塩酸約２mLでｐＨを２に調整した。得られた明黄褐色の固体を、濾過により回収して、純粋な［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（０．５３ｇ、９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (br. s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.90 (dd, J = 11.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.57 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 2H), 3.32 (br. s, 3 H)；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ１５ＦＯ５Ｓ（ＥＳ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４０９．０５１６、実測値４０９．０５１５。
【０５３２】
実施例２−２〜２−３２
以下の実施例２−２〜２−３２を、適切な市販の又は調製したアルデヒド及びハロゲン化アリール及び４−オキソ−酪酸エチルエステル（又はメチルエステル）から出発して、実施例２−１と類似の方法で調製した。
【０５３３】
【表２】
2012508715.tif 000130
2012508715.tif 000131
2012508715.tif 000132
2012508715.tif 000133
2012508715.tif 000134
2012508715.tif 000135
2012508715.tif 000136
2012508715.tif 000137
2012508715.tif 000138
2012508715.tif 000139
2012508715.tif 000140
【０５３４】
実施例３−１
｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０５３５】
【化１２６】
2012508715.tif 000141
【０５３６】
４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５３７】
【化１２７】
2012508715.tif 000142
【０５３８】
トリエチルアミン（０．９４mL、６．７１mmol）を、テトラヒドロフラン（６mL）中のＮ−tert−ブトキシカルボニルピペラジン（０．５０ｇ、２．６８mmol）の撹拌した反応混合物に０℃で加え、次に反応混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（４mL）中の４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．６８６ｇ、２．６８mmol）の溶液を反応混合物に加え、さらに２時間撹拌を続けた。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発により取り除き、次に反応混合物を、酢酸エチル（２０mL）で希釈した。無機物質をセライトベッドを通して濾別した。濾液を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．００ｇ（９２％）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］の計算値４２２、実測値４２２．１。
【０５３９】
４−（４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５４０】
【化１２８】
2012508715.tif 000143
【０５４１】
トリメチルシリルアセチレン（０．７０mL、４．９４mmol）及びトリエチルアミン（２．８０mL、１９．７４mmol）を、脱水ジクロロメタン（１２mL）中の４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、２．４６８mmol）の撹拌した溶液に加え、次に反応混合物を室温で３０分間アルゴンで脱ガスした。反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１７３ｇ、０．２５mmol）及びＣｕＩ（０．０４７ｇ、０．２５mmol）を加え、次に反応混合物をアルゴン雰囲気下５０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをジクロロメタン（２０mL）に溶解し、水（２×５mL）及びブライン（５mL）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黒色の粗生成物を得て、これを最終的にシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン２：２３〜ヘキサン中酢酸エチル２：１８）を用いて精製し、４−（４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．２０ｇ（８０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ＳＳｉ［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］の計算値４４０、実測値４４０．０。
【０５４２】
４−［４−（５−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５４３】
【化１２９】
2012508715.tif 000144
【０５４４】
脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の４−（４−トリメチルシラニルエチニル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．１００ｇ、９．７０mmol）の溶液を、室温で３０分間アルゴンで脱ガスした。フッ化カリウム（１．６９０ｇ、２９．１０mmol）を加え、次に反応混合物をさらに３０分間アルゴンで再度パージした。こうして生成した脱保護されたアセチレン中間体は、単離しなかった。上記反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６８１ｇ、０．９７mmol）、ＣｕＩ（４．１００ｇ、０．９７mmol）、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．７８０ｇ、８．７３mmol）及びトリエチルアミン（２．００mL、１４．５５mmol）を同時に加え、さらに２時間撹拌を続けた。水（６０mL）を加え、次に反応混合物を、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黒色の粗生成物を得て、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）を用いて精製し、４−［４−（５−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．００ｇ（４３．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５Ｓ［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］の計算値４９０、実測値４９０．４。
【０５４５】
４−フルオロ−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルエチニル］−ベンズアルデヒド
【０５４６】
【化１３０】
2012508715.tif 000145
【０５４７】
トリフルオロ酢酸（１．１８mL、１５．８７mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の４−［４−（５−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエチニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５００ｇ、１．０６mmol）の撹拌した溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粘性の液体をエーテル（３×５mL）で洗浄して、４−フルオロ−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルエチニル］−ベンズアルデヒド０．３１０ｇ（６０．２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３７３、実測値３７３．３。
【０５４８】
｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル
【０５４９】
【化１３１】
2012508715.tif 000146
【０５５０】
無水１，４−ジオキサン（１０mL）中の４−フルオロ−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルエチニル］−ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、１．０３mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、４−オキソ酪酸エチルエステル（０．２００ｇ、１．５４mmol）を加えた。臭化金（III）（０．１３５ｇ、０．３１mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチル（２０mL）で希釈した。有機相を、水（２×５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル０．４６６ｇ（６５％）を明褐色の油状物として得た。トリエチルアミン（０．３５mL、２．５１mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の上記粗生成物の撹拌した混合物に０℃で加えた。反応混合物を、１５分間０℃で撹拌した。ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（０．２３mL、１．０９mmol）を、反応混合物に０℃で滴下し、次に反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１５mL）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５mL）で、続いて水（５mL）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１９）で精製した。得られた精製tert−ブチルカルバマート（０．１１０ｇ）を、ジクロロメタンに溶解し、次に混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。過剰量のトリフルオロ酢酸を窒素下、冷反応混合物に加え、次に反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、純粋な｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステルを黄色の固体として得た。ＭＳ Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４８５、実測値４８５．２。
【０５５１】
｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０５５２】
【化１３２】
2012508715.tif 000147
【０５５３】
テトラヒドロフラン（６mL）中の｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．１７mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（０．０３５ｇ、０．８３mmol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（８mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５mL）で洗浄した。水層を、１Ｎ塩酸の水溶液で酸性化し、次に酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸０．０５０ｇ（５２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 - 8.17 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.57 (td, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 2.89 (br. s, 4 H), 2.76 (br. s, 4 H)。ＭＳ Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ５Ｓ[Ｍ＋]の計算値４５６、実測値４５６．９。
【０５５４】
実施例４−１
４−［４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５５５】
【化１３３】
2012508715.tif 000148
【０５５６】
４−［４−（３−エトキシカルボニルメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５５７】
【化１３４】
2012508715.tif 000149
【０５５８】
トリエチルアミン（０．１９mL、１．３４mmol）を、ジクロロメタン（７mL）中の｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．３３mmol、上記のとおり調製した）の撹拌した反応混合物に、０℃で徐々に加えた。反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。エチルクロロホルマート（０．０７mL、０．７３mmol）を反応混合物に徐々に加え、撹拌を室温でさらに３時間続けた。混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、次に重炭酸ナトリウム（５mL）の飽和溶液及び水（５mL）で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、４−［４−（３−エトキシカルボニルメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル０．０７７ｇ（４１．４％）を、粘性の黄色の固体として得た。ＭＳ Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ２Ｏ７Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値５５６、実測値５５７．２。
【０５５９】
４−［４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５６０】
【化１３５】
2012508715.tif 000150
【０５６１】
テトラヒドロフラン（１２mL）中の４−［４−（３−エトキシカルボニルメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１１０ｇ、０．２０mmol）の撹拌した溶液に、水（３mL）中の水酸化リチウム一水和物（０．０４２ｇ、０．９９mmol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水（６mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５mL）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸の水溶液で酸性化し、次に酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−［４−（３−カルボキシメチル−７−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル０．０５８（５６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br. s, 1 H), 8.10 - 8.20 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.57 (td, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.46 (br. s, 4 H), 2.96 (br. s, 4 H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3 H)。ＭＳ Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ７Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値５２９、実測値５２９．３。
【０５６２】
実施例４−２
以下の実施例４−２を、｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル及びジ−tert−ブチルジカルボナートから出発して、実施例４−１と類似の方法で調製した。
【０５６３】
【表３】
2012508715.tif 000151
【０５６４】
実施例５−１
｛６−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０５６５】
【化１３６】
2012508715.tif 000152
【０５６６】
｛６−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル
【０５６７】
【化１３７】
2012508715.tif 000153
【０５６８】
トリエチルアミン（０．０４mL、０．２７mmol）を、アセトニトリル（４mL）中の｛６−フルオロ−４−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（０．１０ｇ、０．１７mmol）の撹拌した混合物に０℃で加え、反応混合物を、１５分間撹拌した。ホルムアルデヒド（０．０２mL、０．８３mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ、０．２７mmol）を反応混合物に０℃で加え、次に混合物をさらに１５分間撹拌した。反応混合物を、酢酸を徐々に加えてｐＨ約７に中和した。反応混合物を濃縮し、残留物を、２．０ＮＫＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にした。得られた混合物を、ジエチルエーテル（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（４：１酢酸エチル−ヘキサン）により、｛６−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル０．０５ｇ（６０％）をオフホワイトの粘着性の固体として得た。ＭＳ Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値４９９、実測値４９９．３。
【０５６９】
｛６−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０５７０】
【化１３８】
2012508715.tif 000154
【０５７１】
テトラヒドロフラン（６mL）中の｛６−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（０．０５ｇ、０．１０mmol）の撹拌した溶液に、水（１．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（０．０２１ｇ、０．５０mmol）の溶液を加え、反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、次に残留物を水（４mL）で希釈し、酢酸エチル（２×３mL）で洗浄して、不要の有機生成物を除去した。水層を分離し、１．０Ｎ塩酸水溶液でｐＨ約３〜４に酸性化した。得られた混合物を、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、｛６−フルオロ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸０．０２０ｇ（４２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 - 8.19 (m, 2 H), 7.84 - 8.05 (m, 5 H), 7.71 (s, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 2.97 (br. s, 4 H), 2.38 (br. s, 4 H), 2.15 (s, 3 H)。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）の計算値４７１、実測値４７１．３。
【０５７２】
実施例６−１
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５７３】
【化１３９】
2012508715.tif 000155
【０５７４】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５７５】
【化１４０】
2012508715.tif 000156
【０５７６】
１，２−ジクロロエタン（４０mL）中の４−フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−フェニルエチニル）−ベンズアルデヒド（実施例２−１、第３工程）（２．０２ｇ、６．６８mmol）及びペンタ−３−イン酸メチルエステル（３．０３ｇ、２６．８mmol）の混合物に、臭化金（III）（０．２６４ｇ、１．１８mmol）を加えた。得られた混合物を、８０℃で２時間加熱してから、さらに臭化金（III）（０．１２５ｇ、０．５９mmol）を加えた。さらに２時間後、別の臭化金（III）（０．１２５ｇ、０．５９mmol）を加えた。計６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、溶媒を除去して、褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Aspire FlashReady（商標）、５０μm、ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８７mg、３．１％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２２Ｈ１９ＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４３７．０８２９、実測値４３７．０８２７。
【０５７７】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５７８】
【化１４１】
2012508715.tif 000157
【０５７９】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１８２mg、０．４４mmol）から出発して、実施例２−１、最終工程に記載したものと同様の方法を用いて、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１３１mg、７５％）を固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.55 (br. s, 1 H), 7.98 - 8.14 (m, 4 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.38 - 7.51 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H); ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２０Ｈ１７ＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４２３．０６７２、実測値４２３．０６７３。
【０５８０】
実施例６−２〜６−３
以下の実施例６−２〜６−３を、適切な市販の又は調製したアルデヒド及びハロゲン化アリール及びペンタ−３−イン酸メチルエステルから出発して、実施例６−１と類似の方法で調製した。
【０５８１】
【表４】
2012508715.tif 000158
【０５８２】
実施例７−１
２−［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸
【０５８３】
【化１４２】
2012508715.tif 000159
【０５８４】
２−［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０５８５】
【化１４３】
2012508715.tif 000160
【０５８６】
テトラヒドロフラン（１．５mL）中でインサイチューで［ジイソプロピルアミン（０．３３mmol）及びｎ−ブチルリチウム（０．３６mmol）から］生成したリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（０．３３mmol）に、−７８℃で窒素下、テトラヒドロフラン（１．０mL）中の［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（０．１２０ｇ、０．３０mmol、スキーム２に記載の実施例２−１の前駆体と類似の方法で調製した）の溶液を滴下した。反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）（２．４mL）中のヨウ化メチル（０．０５１ｇ、０．３６mmol）を次に滴下した。得られた混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、次に−３０℃に温め、さらに２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２mL）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により、２−［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．０７０ｇ、５６．４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ Ｃ２２Ｈ１９ＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４１５、実測値４１５。
【０５８７】
２−［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸
【０５８８】
【化１４４】
2012508715.tif 000161
【０５８９】
２−［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．０７０ｇ、０．１７mmol）から出発して、実施例１−１、最終工程に記載されたものと同様の方法を用いて、２−［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−プロピオン酸（０．０４０ｇ、５９．７％）を半個体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 2 H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.87 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.58 (td, J = 8.9, 2.6 Hz, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3 H);ＭＳ Ｃ２１Ｈ１７ＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４０１、実測値４０１。
【０５９０】
実施例８−１
［４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５９１】
【化１４５】
2012508715.tif 000162
【０５９２】
メタノール（８mL）中の［６−メチル−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（実施例２−２８）（７０mg、０．１８３mmol）の溶液を、流速１mL／分、１０％パラジウム担持炭触媒カートリッジ付きのH-Cube水素化反応器で、１０バール水素圧下、３０℃で水素化した。反応が完了した（ＴＬＣによりモニタリングした、ジクロロメタン中４％メタノール）後、溶媒を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Varian Pursuit（登録商標）Ｃ−１８カラム［１０μm、２０×１５０mm］を使用したWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）３０００を用いる）により、［４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１４．４mg、２１％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H); ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２０Ｏ４Ｓ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値３９１．０９７４、実測値３９１．０９７６。
【０５９３】
実施例８−２〜８−９
以下の実施例８−２〜８−９は、対応するケトン誘導体から出発して、実施例８−１と類似の方法で調製した。
【０５９４】
【表５】
2012508715.tif 000163
2012508715.tif 000164
【０５９５】
実施例９−１
［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０５９６】
【化１４６】
2012508715.tif 000165
【０５９７】
［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０５９８】
【化１４７】
2012508715.tif 000166
【０５９９】
メタノール（２０mL）中の［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（実施例２−１のエチルエステル前駆体と類似の方法により調製した）の溶液を、流速１mL／分、１０％パラジウム担持炭触媒カートリッジ付きのH-Cube水素化反応器で、１０バール水素圧下、３０℃で水素化した。反応により、［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステル及び対応するアルコール｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル、実施例２０−１の前駆体、の混合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Varian Pursuit（登録商標）Ｃ−１８カラム［１０μm、２０×１５０mm］を使用したWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）3000を用いる）を用いてこれらの生成物を分離して、［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３．０mg）を、白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ＋）］の計算値４０１、実測値４０２。
【０６００】
［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６０１】
【化１４８】
2012508715.tif 000167
【０６０２】
［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステルから出発して、実施例２−１、最終工程に記載したものと同様の方法を用いて、［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（２．８mg、９６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 4.43 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 2.65 (d, J = 5.4 Hz, 3 H); ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２０Ｏ４Ｓ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４１０．０８３３、実測値４１０．０８３３。
【０６０３】
実施例１０−１
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６０４】
【化１４９】
2012508715.tif 000168
【０６０５】
実施例１０−１を調製するための第１の方法
２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステル
【０６０６】
【化１５０】
2012508715.tif 000169
【０６０７】
滴下用添加漏斗及び撹拌機付の２Ｌの３口フラスコに、アルゴンガス気流下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁物）１８．６３ｇ（０．４６６mol）を入れた。水素化ナトリウムを、ヘキサン各１００mLで２回、及びトルエン１００mLで１回洗浄し、鉱油を除去した。反応フラスコに、次に、トルエン（２２０mL）続いて触媒量のメタノール（０．５mL、１２．３mmol）を入れた。４−フルオロベンズアルデヒド（２１mL、０．１９６mol）及びメチルコハク酸ジメチル（８７．６１ｇ、０．５４７mol）の混合物を、機械撹拌した溶液に滴下した。滴下は、反応温度が３５℃より高くならず、水素ガスが、一定の、穏やかな速度で発生するように、１．５時間かけて徐々に行った。滴下完了後、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を、氷水浴で冷却した。濃ＨＣｌ（１００mL）を、反応温度が２０℃を超えないような速度で、徐々に滴下した。水（１００mL）を加え、２相混合物を分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、次に１Ｍ炭酸カリウム水溶液で２回抽出した。合わせた水性抽出物を、濃ＨＣｌで、注意深くｐＨ２に酸性化した。得られた濁った懸濁液を、ジエチルエーテル各５００mLで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸１−メチルエステルを橙色の油状物として得たが、これは、過剰量のメチルコハク酸ジメチルを主な不純物として、そして他の不純物を少量含有していた。この粗生成物を更に精製することなく次に反応に用いた。
【０６０８】
４−アセトキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６０９】
【化１５１】
2012508715.tif 000170
【０６１０】
無水酢酸（４９０mL）中の粗２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−３−メチル−コハク酸 １−メチルエステル（約４９ｇ、０．１９６mol）の溶液に、酢酸ナトリウム（３２．１５ｇ、０．３９２mol）を１回で加えた。反応混合物を、１５０℃で３時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に冷まし、次に一晩撹拌した。無水酢酸を減圧下で除去して、粘性の褐色の油状物を得た。この粗生成物を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Analogix SuperFlash（商標）、ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、４−アセトキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル１８．４ｇ（３４％）を、黄色の油状物として得た。
【０６１１】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６１２】
【化１５２】
2012508715.tif 000171
【０６１３】
炭酸カリウム（４６ｇ、０．３３mol）、水（２６０mL）、及びアセトン（２６０mL）の不均一な混合物を、０℃で、メタノール（１Ｌ）中の４−アセトキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１８．４ｇ、０．０６６mol）の溶液に、３回に分けて加えた。得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次に室温に温め、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残りの油状懸濁液を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル９．６４ｇ（６２％）を、帯黄褐色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ−） Ｃ１３Ｈ１１ＦＯ３［（Ｍ−Ｈ）−］の計算値２３３．０６１９、実測値２３３．０６１９。
【０６１４】
４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６１５】
【化１５３】
2012508715.tif 000172
【０６１６】
ベンジルブロミド（１０mL、８２．５１mmol）を、アセトン（３００mL）中の６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１５．５６ｇ、６６．４３mmol）及び炭酸カリウム（１９．２６ｇ、１３６．６mmol）の混合物に加えた。反応混合物を、３時間加熱還流した。アセトンを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチル中の粗生成物の濃縮溶液を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜５０％酢酸エチル）により、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル１４．２７ｇ（収率６６％）を僅かに黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 8.19 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 7.36 - 7.54 (m, 4 H), 4.98 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H)。
【０６１７】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール
【０６１８】
【化１５４】
2012508715.tif 000173
【０６１９】
丸底フラスコに水素化アルミニウムリチウム（３．５ｇ、８８mmol）を入れ、フラスコを食塩水／氷浴に置いた。テトラヒドロフラン（１００mL）を徐々に加えた。得られた溶液を撹拌しながら−４℃に保持した。テトラヒドロフラン（３０mL）中の４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１４．２７ｇ、４４．００mmol）の溶液を、冷水素化アルミニウムリチウム懸濁液に、滴下漏斗で徐々に滴下した。滴下速度を反応温度が６℃を超えないように制御した。滴下完了後、反応物を室温に温めた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、反応混合物を、氷浴中で４℃に冷却した。反応温度を４℃未満に維持しながら、水（３．５mL）を徐々に加えた。次に１５％ ＮａＯＨ水溶液（３．５mL）を、続いて追加の水（１０．５mL）を加えた。沈殿した固体を濾過し、次に酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液を濃縮して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール１３．０９ｇ（定量的収率）を、白色の固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 3 H), 7.31 - 7.51 (m, 4 H), 5.26 - 5.35 (m, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.64 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H)。
【０６２０】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン
【０６２１】
【化１５５】
2012508715.tif 000174
【０６２２】
３口丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（２３．３３ｇ、８８．３４mmol）、テトラヒドロフラン（７０mL）、及び四塩化炭素（３５mL、０．３６mol）を入れた。得られた混合物を、室温で２０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０mL）中の（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール（１３．０９ｇ、４４．１７mmol）の溶液を、反応混合物に添加漏斗を通してすばやく加えた。反応混合物を、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、得られた混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で２回洗浄し、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Analogix SuperFlash（商標）カラム、ヘキサン中１０〜２５％ジクロロメタン）を用いることにより精製して、１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン１０．８ｇ（７７％）を、白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 3 H), 7.35 - 7.50 (m, 4 H), 4.97 (s, 4 H), 2.47 (s, 3 H)。
【０６２３】
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０６２４】
【化１５６】
2012508715.tif 000175
【０６２５】
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン（１０．８４ｇ、３４．４４mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２２ｇ、１．７２mmol、０．０５当量）、及び炭酸カリウム（５．０４ｇ、３６．５０mmol、１．０６当量）を含む２Ｌの丸底フラスコを脱気し、次に一酸化炭素ガスを充填した。ＣＯガスを常に満たすために、一酸化炭素のバルーンをこの反応フラスコに取り付けた。テトラヒドロフラン（１２０mL）、続いてメタノール（５８mL）を反応混合物に加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次に水（６００mL）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル各３００mLで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物１２．６ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Analogix SuperFlash（商標）、ヘキサン中０〜１５％酢酸エチル）を用いて、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル１１．７ｇ（定量的収率）を清澄な無色の油状物として単離し、室温で放置すると結晶化した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 3 H), 7.32 - 7.50 (m, 4 H), 4.94 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)。
【０６２６】
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０６２７】
【化１５７】
2012508715.tif 000176
【０６２８】
丸底フラスコに、エタノール（３５０mL）中の（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１１．７ｇ、３４．５８mmol）を入れた。エタノール中、出発物質のすべてを溶解するには、多少の加熱が必要であった。１０％パラジウム担持炭スパチュラ一さじをこの反応フラスコに加えた。反応混合物を、水素ガス１気圧下、室温で一晩撹拌した。この後、水素ガス約７５０mLが消費されたようであり、ＴＬＣ（１：３酢酸エチル−ヘキサン）から、出発物質が消費されたことが分かった。反応混合物を、セライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル７．９１ｇ（９２％）を得て、更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ−） Ｃ１４Ｈ１３ＦＯ３［（Ｍ−Ｈ）−］の計算値２４７、実測値２４７．１。
【０６２９】
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
【０６３０】
【化１５８】
2012508715.tif 000177
【０６３１】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３５mL、２．１mmol）を、ジクロロメタン（１２．０mL）中の（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４００mg、１．６１mmol）及びピリジン（０．１９５mL、２．４２mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を、次に０℃に冷却した。水（１５０mL）を加え、混合物をジクロロメタン各５０mLで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。ジクロロメタン中のこの粗生成物の溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された生成物をフラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中２８％酢酸エチル）に付し、（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル５１４mg（８４％）を白色の結晶質固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H)。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ１５Ｈ１２Ｆ４Ｏ５Ｓ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４０３．０２３４、実測値４０３．０２３３。
【０６３２】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６３３】
【化１５９】
2012508715.tif 000178
【０６３４】
工程１．ベンジル亜鉛クロリドの調製：オーブンで乾燥させた、２５０mLの３口丸底フラスコに、窒素下で、亜鉛末（１３．０８ｇ、２００mmol）及び事前に乾燥させた塩化リチウム（８．４７ｇ、２００mmol）を入れた。混合物を１７１℃に加熱し、高真空下で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。反応フラスコに窒素を充填し、温度計を備え付けた。灰色の亜鉛／塩化リチウム混合物に、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（８mL）を窒素下で加えた。次に、１，２−ジブロモエタン（０．５２mL、６．０mmol）を加えた。亜鉛懸濁液を次に穏やかにヒートガンで加熱し、沸騰させた。放冷し（５０℃）た後、混合物を再加熱した。この方法を３回繰り返して、亜鉛末が完全に活性化したことを確認した。活性化された亜鉛末を次にトリメチルシリルクロリド（０．７６１mL、６．０mmol）で処理し、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、次に脱水テトラヒドロフラン（２５mL）中の４−メタンスルホニルベンジルクロリド（１０．２４ｇ、５０．０mmol）の溶液を５〜１０℃（水を用いた氷浴）で滴下処理した。添加後、反応混合物を、周囲温度の水浴中で室温に温めた。２時間後、亜鉛挿入反応が完了（ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、次に酢酸エチルで希釈した反応混合物からの少量のアリコートのＴＬＣ分析が示したとおり）した。反応混合物を、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（２５mL）で希釈し、撹拌を停止して、過剰量の亜鉛末を１５時間かけて沈降させた。
【０６３５】
工程２．根岸カップリング反応：  別の反応フラスコにおいて、酢酸パラジウム（II）（６４３mg、２．８６mmol）及びS-Phos（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）（２．３５ｇ、５．７３mmol）を、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（８０mL）と、窒素下、室温で混合した。得られた混合物を、室温で１０分間撹拌した。新たに蒸留したテトラヒドロフラン（８０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１０．９２ｇ、２８．６６mmol）の溶液を、明褐色の反応混合物に加えた。２〜３分間後、テトラヒドロフラン（上記で調製した）中のベンジル亜鉛試薬を室温で加えた。得られた暗褐色の溶液を６０℃で１時間加熱した。この間に、最初の暗褐色の溶液は、濁った明褐色に変化し、その後徐々に暗褐色の溶液に変化した。反応混合物を室温に冷まし、次に飽和塩化アンモニウム溶液（２００mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×１５０mL）に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをまず、１ｋｇのシリカゲルプラグ［ヘキサン（５００mL）で溶離、ヘキサン中（１．０Ｌ）２０％酢酸エチルとヘキサン中４０％〜６０％酢酸エチル（各々２．０Ｌ）］で精製した。この精製により、純粋な画分から、所望の純粋な物質９．３３ｇと不純化合物約４．０ｇを得た。不純生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ISCO RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで溶離）で再度精製して、所望の生成物をさらに２ｇ得た。合わせた［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステルの収量は、１１．３３ｇ（９８％）であり、明黄色の固体として単離した。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ４Ｓ [Ｍ＋]の計算値４００．１１４５、実測値４００．１１４４。
【０６３６】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６３７】
【化１６０】
2012508715.tif 000179
【０６３８】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１１．３３ｇ、２８．３mmol）から出発して、実施例２−１、最終工程に記載したものと同様の方法を用いることにより、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸を得た。アセトニトリルから再結晶化してさらに精製し、生成物２個として最終生成物を、白色の固体１０．０７ｇ（９２％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 - 7.85 (m, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.26 (m, 3 H), 4.54 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H) ;ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２１Ｈ１９Ｏ４ＳＦ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４０９．０８８０、実測値４０９．０８８０。
【０６３９】
実施例１０−１を調製するための第２の方法
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸tert−ブチルエステル
【０６４０】
【化１６１】
2012508715.tif 000180
【０６４１】
ＤＭＦ（４５．００mL）中のＺｎ粉末（１４．２１ｇ、２１３．１mmol）の混合物に、トリメチルクロロシラン（９１０．５μL、７．１０２mmol）をシリンジで加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ ３５．００mL中の１−クロロメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（１９．２８ｇ、９２．３３mmol）の溶液を、次にシリンジで５分間かけて加えた（シリンジをさらにＤＭＦ ５mLですすいだ）。反応温度が４５℃に上昇したとき、冷水浴を用いて、３５〜４５℃の間の反応温度に維持し、反応混合物を、その温度範囲でさらに２０分間撹拌した。トリフラートXXXVI-a（スキーム２５で上述のとおり調製、３０．００ｇ、７１．０２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２５４．３mg、０．３５５mmol）を次に加え、得られた反応混合物を１０分間かけて６４℃に加熱し、反応を開始させた。次に外部熱源を取り除くと、内部温度は６７℃に上昇し、徐々に６４℃に下がった。反応混合物を、６４±３℃で３時間撹拌すると、ＨＰＬＣ分析から、９９．７％が変換されたことが分かった。反応混合物を、次に１５℃に冷却し、酢酸エチル１５０mL及び水１５mLで希釈した。得られた混合物を、室温で２０〜３０分間撹拌し、次にセライトの薄層ケーキを通して濾過した。セライトケーキを酢酸エチル（３×３０mL）で洗浄し、合わせた有機相を水（２×１５０mL）で洗浄し、次に濃縮（２５℃／６０mmHg）し、粗［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸tert−ブチルエステル３５．１ｇを得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
【０６４２】
［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６４３】
【化１６２】
2012508715.tif 000181
【０６４４】
上記tert−ブチルエステル（４３．００ｇ、９７．１６mmol）を、新しく調製した、温かい（３５℃）４：１ トリフルオロ酢酸水溶液（２４０mL）に溶解した。得られた混合物を、３０〜３５℃で３０分間撹拌し、次に水（３３６mL）で希釈した。温かい混合物（約３０℃）を、次に濾過し、水（３×２００mL）で洗浄し、次に減圧下で一晩乾燥させ、白色の固体３６．２８ｇを得たが、これは、１．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。固体をさらに真空下５０℃で一晩乾燥させ、［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸３５．７ｇを白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.44 (br. s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1 H), 7.77-7.83 (m, 3 H), 7.68 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.36 (td, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H)。
【０６４５】
実施例１０−２〜１０−１３
根岸カップリング工程において、表示の置換ベンズアルデヒド及びメチルコハク酸ジメチルから出発して、表示のベンジルクロリドを、ベンジル酸亜鉛試薬の前駆体として用いることにより、以下の実施例１０−２〜１０−１３を、実施例１０−１を調製するための第１の方法と類似の方法で調製した。
【０６４６】
【表６】
2012508715.tif 000182
2012508715.tif 000183
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【０６４７】
実施例１１−１
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−
ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６４８】
【化１６３】
2012508715.tif 000187
【０６４９】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルファニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６５０】
【化１６４】
2012508715.tif 000188
【０６５１】
工程１．ベンジル亜鉛クロリドの調製：  オーブン乾燥させた、ゴムセプタム及びＬ型アダプターを備えた、５０mLの３口丸底フラスコに、亜鉛末（１．３ｇ、２０mmol）及びあらかじめ乾燥させた塩化リチウム（８５０mg、２０mmol）を、窒素下で加えた。フラスコを１７１℃に加熱し、高真空下で１．５時間撹拌した。混合物を次に室温に冷まし、窒素で充填した。この灰色の混合物に、脱水テトラヒドロフラン（２mL）を窒素下で加えた。次に、反応混合物を、１，２−ジブロモエタン（０．１７０mL、２．０mmol）で処理した。懸濁液をヒートガンで穏やかに加熱し沸騰させ、次に放冷し（約５０℃）、そして再度加熱還流した。この方法を３回繰り返して、亜鉛末が完全に活性化したことを確認した。活性化された亜鉛末を、次にトリメチルシリルクロリド（０．２５４mL、２．０mmol）で処理し、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、次に脱水テトラヒドロフラン（５mL）中の（４−トリフルオロメタンスルファニル）ベンジルクロリド（１．１３ｇ、５．０mmol）の溶液で、５〜１０℃（氷水浴）で５〜１０分間、滴下処理した。添加が完了した後、反応混合物を、室温に温めた。周囲温度水浴を、温度が５０℃を超えないように、必要に応じて用いた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に脱水テトラヒドロフラン（５mL）で希釈した。撹拌を停止し、過剰量の亜鉛末を約３時間かけて沈降させた。
【０６５２】
工程２．根岸カップリング反応：  別の反応フラスコで、酢酸パラジウム（II）（３４mg、０．１５mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（S-Phos）（１２３mg、０．３mmol）を、窒素下、脱水テトラヒドロフラン（３mL）と混合し、混合物を５分間撹拌した。脱水テトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（５７０mg、１．５mmol）の溶液を、上記明褐色の溶液に加えた。２〜３分間後、上記新しく調製した、テトラヒドロフラン中の清澄な有機亜鉛化合物を、室温で加えた。得られた暗褐色の溶液を、６１℃（油浴温度）に１時間加熱した。この１時間の間に、最初の暗褐色の溶液は、濁った明褐色に変化し、次に徐々に暗褐色の溶液に変化した。反応混合物を室温に冷まし、飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）で希釈した。有機化合物を酢酸エチル（２×５０mL）に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをISCO RediSep（登録商標）フラッシュカラム（２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜１５％酢酸エチルで溶離）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルファニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４６０mg、８０％）を明褐色の固体として得た。：ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｏ２Ｓ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４２３．１０３７、実測値４２３．１０３８。
【０６５３】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６５４】
【化１６５】
2012508715.tif 000189
【０６５５】
ジクロロメタン（１０mL）中の［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルファニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３９２mg、０．９３mmol）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４８０mg、２．７８mmol）を約１０℃で加えた。得られた清澄な溶液を、−１０℃〜０℃の間の温度で３０分間撹拌し、次にそれを室温に温めた。得られた清澄な溶液を、１５時間撹拌すると、白色の固体が生じた。次に、反応混合物を、水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタンを減圧下で除去した。有機化合物を、酢酸エチル（２×４０mL）に抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０mL）で洗浄した。次に、酢酸エチル層をブライン溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ISCO RediSep（登録商標）フラッシュカラム（２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶離）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４０４mg、９６％）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ−） Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｏ４Ｓ ［（Ｍ−Ｈ）−］の計算値４５３．０７８９、実測値４５３．０７９０。
【０６５６】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６５７】
【化１６６】
2012508715.tif 000190
【０６５８】
テトラヒドロフラン（１５mL）中の［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３９５mg、０．８７mmol）の溶液に、水（３mL）中の水酸化リチウム一水和物（２０８mg、８．７mmol）の溶液を室温で加えた。得られた清澄な溶液を１５時間撹拌した。次に、テトラヒドロフランを、減圧下で除去し、残留物を水（１０mL）で希釈した。水溶液を、１．０Ｎ塩酸で酸性化し、有機化合物を酢酸エチル（２×２０mL）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸３４３mg（９０％）を白色の固体として得た。融点＝２００〜２０１℃：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (br. s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.96 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69-7.80 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.29-7.43 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H)。ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ１６Ｆ４Ｏ４Ｓ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４６３．０５９７、実測値４６３．０５９８。
【０６５９】
実施例１１−２〜１１−３
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルから出発して、適切なベンジルクロリドをベンジル酸亜鉛試薬の前駆体として、以下の実施例１１−２〜１１−３を、実施例１１−１と類似の方法で調製した。
【０６６０】
【表７】
2012508715.tif 000191
【０６６１】
実施例１２−１
［６−フルオロ−４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６６２】
【化１６７】
2012508715.tif 000192
【０６６３】
［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６６４】
【化１６８】
2012508715.tif 000193
【０６６５】
工程１．ベンジル亜鉛クロリドの調製：  オーブン乾燥させた、ゴムセプタム及びアルゴン注入口を備えた１００mLの３口丸底フラスコに、窒素下、亜鉛末（４．８２ｇ、７３．６mmol）及びあらかじめ乾燥させた塩化リチウム（３．１２ｇ、７３．６mmol）を加えた。フラスコを高真空下、１７０℃で１．５時間加熱した。混合物を次に５０℃に冷却し、アルゴンを充填した。この灰色の混合物に、脱水テトラヒドロフラン（５mL）及び１，２−ジブロモエタン（０．２０mL、２．３mmol）を加えた。得られた懸濁液をヒートガンで穏やかに加熱して、沸騰させ、次に放冷し（約５０℃）、再度加熱還流した。この方法を３回繰り返して、亜鉛末が完全に活性化したことを確認した。活性化された亜鉛末を、次にトリメチルシリルクロリド（０．２９mL、２．３mmol）で処理し、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、５℃に冷却し、次に脱水テトラヒドロフラン（１４mL）中の（４−ベンジルオキシ）ベンジルクロリド（４．２９ｇ、１８．４mmol）の溶液で５〜１０分間かけて滴下処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、次に室温で３時間撹拌した。温度が５０℃を超えないように、周囲温度水浴を必要に応じて用いた。３時間後、撹拌を停止し、過剰量の亜鉛末を数時間かけて沈降させた。
【０６６６】
工程２．根岸カップリング反応：  別の反応フラスコで、酢酸パラジウム（II）（２３６mg、１．０５mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（S-Phos）（８９１mg、２．１mmol）を、アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）と混合した。混合物を室温で５分間撹拌した。脱水テトラヒドロフラン（１０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４．０ｇ、１．５mmol）の溶液を上記明褐色の溶液に加えた。２〜３分間後、テトラヒドロフラン中の上記新しく調製した、清澄な有機亜鉛化合物を室温で加えた。得られた橙色の溶液を６１℃（油浴温度）に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和塩化アンモニウム溶液（１００mL）で希釈した。有機化合物を、酢酸エチル（２×１００mL）に抽出し、合わせた有機抽出物をブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルプラグ（ジクロロメタンで溶離）を用いて、［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４６０mg、８０％）４．２３ｇ（８４％）を、純度９０％の固体として得た。この生成物を、更に精製することなく次の反応で用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.25 - 7.47 (m, 6 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)。
【０６６７】
［６−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６６８】
【化１６９】
2012508715.tif 000194
【０６６９】
エタノール（２５０mL）中の［４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４．１７ｇ、９．７３mmol）を丸底フラスコに入れた。スパチュラ一さじの１０％パラジウム担持炭を、この反応フラスコに加えた。反応混合物を、水素ガス１気圧下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、次にセライトベッドで濾過した。濾液を濃縮して、［６−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル３．９６ｇ（１００％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  9.17 (br. s, 1 H),  7.91 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 12.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.33 (td, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H)。
【０６７０】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６７１】
【化１７０】
2012508715.tif 000195
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６mL、１５．０mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）中の［６−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（３．９ｇ、１１．５mmol）及びピリジン（１．４mL、１７．４mmol）の溶液に、−６℃で滴下した。反応混合物を、室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を、次に４℃に冷却した。水（２０mL）を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中のこの粗生成物の溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Analogix SuperFlash（商標）カラム、ヘキサン中５％〜２０％酢酸エチル）に付して、［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル３．８ｇ（７０％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29-7.38 (m, 1 H),  7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H)。
【０６７２】
［６−フルオロ−４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６７３】
【化１７１】
2012508715.tif 000196
【０６７４】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−ナフタレン−２−イル）］−酢酸メチルエステル（１１７mg、０．２５mmol）、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（１５０mg、０．７５mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１８mg、０．０２５mmol）、及び炭酸セシウム（２４４mg、０．７５mmol）の混合物に、ジメトキシエタン（５mL）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた褐色の反応混合物を９５℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（５０mL）及び酢酸エチル（５０mL）で希釈した。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２５mL）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、着色した残留物を得て、これをISCO RediSep（登録商標）フラッシュカラム（２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中５〜３０％酢酸エチルで溶離）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［６−フルオロ−４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル４９mg（４１％）を非晶質の白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ２８Ｈ２５ＦＯ４Ｓ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４９９．１３５０、実測値４９９．１３５０。
【０６７５】
［６−フルオロ−４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６７６】
【化１７２】
2012508715.tif 000197
【０６７７】
［６−フルオロ−４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステルから出発して、実施例２−１、最終工程に記載された方法と同様の方法を用いて、［６−フルオロ−４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸を、白色の固体３９mg（８３％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.52 (br. s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.87 - 7.97 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.33 (td, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。ＨＲＭＳ（ＥＳ−） Ｃ２７Ｈ２３ＦＯ４Ｓ ［（Ｍ−Ｈ）−］の計算値４６１．１２２８、実測値４６１．１２２６。
【０６７８】
実施例１２−２
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル及びピリミジン−５−ボロン酸から出発して、実施例１２−１と類似の方法で、以下の実施例１２−２を調製した。
【０６７９】
【表８】
2012508715.tif 000198
【０６８０】
実施例１３−１
［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６８１】
【化１７３】
2012508715.tif 000199
【０６８２】
６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６８３】
【化１７４】
2012508715.tif 000200
【０６８４】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．５２mL、２０．８mmol）を、ジクロロメタン（１２０mL）及びピリジン（１．９５mL、２４．２mmol）中の６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３．７５ｇ、１６．０mmol）の０℃の溶液に、３０分間かけて滴下した。得られた混合物を、撹拌しながら徐々に室温に温め、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。この後、反応混合物を０℃に冷却した。水（１５０mL）を加え、有機相を分離した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Aspire FlashReady（商標）、５０μm、ヘキサン中１０％〜１８％酢酸エチル）により、６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色の結晶質固体４．５２ｇ（７７％）として得た。ＨＲＭＳ（ＥＩ＋） Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋］の計算値３６６．０１８５、実測値３６６．０１８６。
【０６８５】
４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６８６】
【化１７５】
2012508715.tif 000201
【０６８７】
工程１：ベンジル亜鉛クロリドの調製  オーブンで乾燥させた、２５０mLの３口丸底フラスコに、アルゴン下、亜鉛末（１．８０ｇ、２７．５mmol）及びあらかじめ乾燥させた塩化リチウム（１．１７ｇ、２７．５mmol）を入れた。混合物を、高真空下、１７０℃（油浴温度）で２時間加熱した。混合物を室温に冷ました。反応フラスコにアルゴンを充填し、温度プローブを備え付けた。灰色の亜鉛／塩化リチウム混合物に、アルゴン下、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（２．５mL）を加えた。次に、１，２−ジブロモエタン（０．２０mL、２．３mmol）を加えた。亜鉛懸濁液を、次に激しく撹拌し、ヒートガンで穏やかに加熱し、沸騰させた。５０℃に放冷した後、混合物を再度加熱した。この方法を２度繰り返して、亜鉛末が完全に活性化したことを確認した。３回目の加熱沸騰後、反応混合物を撹拌しながら３５℃に冷却した。活性化した亜鉛末懸濁液を次にクロロトリメチルシラン（０．２２０mL、１．７２mmol）で処理し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、次に脱水テトラヒドロフラン（９mL）中の４−エタンスルホニルベンジルクロリド（３．００ｇ、１３．７mmol）の溶液で滴下処理した。添加後、反応混合物を４℃で３分間撹拌し、次に周囲温度水浴中で室温に温めた。周囲温度水浴中で２．５時間撹拌後、反応混合物を、４０℃で２．５分間手短に撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、次に新たに蒸留したテトラヒドロフラン（７mL）で希釈した。撹拌を停止し、反応混合物を、アルゴン下、亜鉛末が完全に沈降するように室温で３０時間放置した。このように調製したベンジル酸亜鉛クロリドを、続いて根岸カップリング工程に用いた。
【０６８８】
工程２：根岸カップリング反応  別の反応フラスコで、酢酸パラジウム（II）（１３５mg、０．６０１mmol）及びS-Phos（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）（４９３mg、１．２０mmol）を、アルゴン下、室温で、新たに蒸留したテトラヒドロフラン（８mL）と混合した。新たに蒸留したテトラヒドロフラン（２４mL）中の６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、６．０mmol）の溶液を、明褐色の反応混合物に加えた。テトラヒドロフラン中のベンジル酸亜鉛試薬（上記で調製した）を、次に室温で加えた。得られた暗褐色の溶液を６０℃で１．２５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の粗生成物の溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜３５％酢酸エチル）により、４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル２．０９ｇ（８７％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.45 (td, J = 8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.20 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.48 (br. s, 3 H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ４Ｓ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４２３．１０３７、実測値４２３．１０３６。
【０６８９】
［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−メタノール
【０６９０】
【化１７６】
2012508715.tif 000202
【０６９１】
テトラヒドロフラン（２５mL）中の水素化アルミニウムリチウム（３９９mg、１０．５mmol）の懸濁液を、アルゴン流下、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（３０mL）中の４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（８７０mg、２．１８mmol）の溶液を、懸濁液に０℃で徐々に滴下した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、再び０℃に冷却した。酢酸エチルを滴下して、未反応の水素化アルミニウムリチウムをクエンチした。酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液を加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−メタノール７８０mg（９６％）を、油状の白色の固体として得た。この生成物を、更に精製することなくその後の反応で用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.27 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ２１Ｈ２１ＦＯ３Ｓ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値３９５．１０８７、実測値３９５．１０８８。
【０６９２】
１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン
【０６９３】
【化１７７】
2012508715.tif 000203
【０６９４】
トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４．１９mmol）、四塩化炭素（１．６２mL、１６．８mmol）及びテトラヒドロフラン（５mL）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２．５mL）中の［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−メタノール（７８０mg、２．０９mmol）の混合物を加え、反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を、水で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の粗生成物の溶液を、シリカゲルで濃縮し、シリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SuperFlash（商標）カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）により、１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン４５０mg（５５％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.96 - 8.04 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.41 (td, J = 8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 3.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＯ２Ｓ［（Ｍ−Ｃｌ）＋］の計算値３５５、実測値３５５。
【０６９５】
［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０６９６】
【化１７８】
2012508715.tif 000204
【０６９７】
１−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン（４５０mg、１．１５mmol）、炭酸カリウム（１６５mg、１．２０mmol）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４０mg、０．０５７mmol）を含有する５００mLの丸底フラスコを高真空下で脱気し、次に一酸化炭素ガスをバルーンを介して充填した。テトラヒドロフラン（３．６mL）及び無水メタノール（１．８mL）を加え、得られた混合物を、室温で、一酸化炭素のバルーン下、１．５時間撹拌した。この間に、反応混合物は、赤色に変化した。一酸化炭素バルーンを取り外し、次に反応混合物を水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して灰褐色の油状の固体を得た。ジクロロメタン中のこの粗生成物の溶液を、シリカゲルで濃縮した。得られたシリカゲルに担持された粗生成物をRediSep（登録商標）フラッシュカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜３５％酢酸エチル）により、［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル４２１mg（８８％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.34 (td, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ２３Ｈ２３ＦＯ４Ｓ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４３７、実測値４３７。
【０６９８】
［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０６９９】
【化１７９】
2012508715.tif 000205
【０７００】
［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステルから出発して、実施例２−１、最終工程に記載したものと同様の方法をを用いることにより、［４−（４−エタンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（３８８mg、９５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (br. s, 1 H), 7.92 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.20 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。ＭＳ（ＥＳ−） Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ４Ｓ［（Ｍ−Ｈ）−］の計算値３９９、実測値３９９。
【０７０１】
実施例１４−１
［４−（２−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０７０２】
【化１８０】
2012508715.tif 000206
【０７０３】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０７０４】
【化１８１】
2012508715.tif 000207
【０７０５】
オーブン乾燥させた丸底フラスコに、（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１．００ｇ、２．６３mmol）、酢酸カリウム（１．３ｇ、１３．２mmol）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）（２８８mg、０．３９４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２２０mg、０．３９０mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３３ｇ、５．２５mmol）、及び１，４−ジオキサン（３６mL）を入れた。得られた混合物を、１２０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。粗生成物及びジクロロメタンの溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SF40スーパーフラッシュカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％酢酸エチル）により、［６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル２９０mg（３１％）の清澄な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 - 7.78 (m, 3 H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 1.50 (s, 12 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ２０Ｈ２４ＢＦＯ４［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３５９、実測値３５９。
【０７０６】
４−（２−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−
ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０７０７】
【化１８２】
2012508715.tif 000208
【０７０８】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８３．５mg、０．２３３mmol）、２−ベンゼンスルホニルベンジルクロリド（７２mg、０．２７０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２mg、０．０１０mmol）、１．２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５mL、０．６mmol）及びテトラヒドロフラン（１．５mL）の混合物を、７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次にそれを酢酸エチル（３０mL）で希釈した。得られた混合物を、水（３０mL）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の粗生成物の溶液を、シリカゲルで濃縮し、得られたシリカゲルに担持された粗生成物を、Analogix SF40スーパーフラッシュカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％〜３５％酢酸エチル）により、４−（２−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル１８０mg（４６％）を清澄な油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.55 - 7.76 (m, 5 H), 7.37 - 7.48 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.09 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.46 - 6.60 (m, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 1.98 - 2.14 (m, 3 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ２７Ｈ２３ＦＯ４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４６３、実測値４６３。  
【０７０９】
４−（２−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０７１０】
【化１８３】
2012508715.tif 000209
【０７１１】
４−（２−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステルから出発して、実施例２−１、最終工程に記載したものと同様の方法を用いることにより、４−（２−ベンゼンスルホニル−ベンジル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１７．６mg、３１％）を、黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.23 (br. s, 1 H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.91 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1 H), 7.66 - 7.86 (m, 4 H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.28 (td, J = 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.42 (br. s, 2 H), 3.80 (br. s, 2 H), 2.07 (s, 3 H)。ＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ２６Ｈ２１ＦＯ４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４４９、実測値４４９．０。
【０７１２】
実施例１５−１
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０７１３】
【化１８４】
2012508715.tif 000210
【０７１４】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
【０７１５】
【化１８５】
2012508715.tif 000211
【０７１６】
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２２０mg、０．５７８mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４０２mg、１．７３１mmol）、酢酸パラジウム（II）（１７mg、０．０７５７mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５３mg、０．１２９mmol）、リン酸カリウム（２４６mg、１．１５９mmol）、トルエン（５mL）及び水（０．５mL）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１００mL）で希釈し、ブライン（２５mL）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９３：７  ヘキサン−酢酸エチル）により、［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル１４５．７mg（７４．９％）を無色の油状物として得て、これを放置して凝固させた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.33 (td, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H)。
【０７１７】
［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
【０７１８】
【化１８６】
2012508715.tif 000212
【０７１９】
テトラヒドロフラン（１４mL）中の［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１４０．８mg、０．４１９mmol）の溶液を、水（３．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（１７５．８mg、４．１９mmol）の温かい溶液で処理した。反応混合物を、室温で２０時間撹拌し、水で希釈し、３．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、［６−フルオロ−３−メチル−４−（４−メチル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸８１．７mg（６０％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br. s, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (td, J = 8.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H)。ＨＲＭＳ（ＥＳ−） Ｃ２１Ｈ１９ＦＯ２［（Ｍ−Ｈ）−］の計算値３２１．１２９６、実測値３２１．１２９４。
【０７２０】
実施例１５−２〜１５−５
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル及び適切な４，４，５，５−テトラメチル−２−（ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン試薬から出発して、以下の実施例１５−２〜１５−５を、実施例１５−１と類似の方法で調製した。
【０７２１】
【表９】
2012508715.tif 000213
2012508715.tif 000214
【０７２２】
実施例１６−１
｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−
６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０７２３】
【化１８７】
2012508715.tif 000215
【０７２４】
メタノール（２０mL）中の［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸（実施例２−８）（９２０mg、２．１９mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４８mg、６．５６mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌してから、室温に温めた。４時間後、この反応物を再度０℃に冷却し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（１６３mg、４．３１mmol）を加えた。反応混合物を、次に室温に温め、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、０．５Ｎ塩酸溶液で一回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Varian Pursuit（登録商標）Ｃ−１８カラム［１０μm、２０×１５０mm］を使用したWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）3000を用いて）により、｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（５００mg、５４％）をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, ＣＤ３ＯＤ及びＣＤＣｌ３の１．８：１混合物) δ ppm 7.92 (s, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 3 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.09 (s, 3 H); ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４４５．０２８３、実測値４４５．０２８１。
【０７２５】
実施例１６−２〜１６−８
対応するケトン誘導体から出発して、実施例１６−１と類似の方法で、以下の実施例１６−２〜１６−８を調製した。
【０７２６】
【表１０】
2012508715.tif 000216
2012508715.tif 000217
【０７２７】
実施例１７−１
｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−
６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０７２８】
【化１８８】
2012508715.tif 000218
【０７２９】
｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル
【０７３０】
【化１８９】
2012508715.tif 000219
【０７３１】
［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸エチルエステル（スキーム２に従って調製した実施例２−８の前駆体）（９０mg、０．２０mmol）及びビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（７０９mg、３．２１mmol）の混合物を、高圧密閉管中、８５℃で２日間加熱した。粗混合物を、RediSep（登録商標）フラッシュカラムにそのまま装填して精製した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）により、僅かに不純な｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（２２．４mg、２４％）を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Varian Pursuit（登録商標）Ｃ−１８カラム［１０μm、２０×１５０mm］を使用したWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）3000を用いて）を行うことにより、更なる精製を達成した。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ３Ｏ４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４７０、実測値４７１。
【０７３２】
｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０７３３】
【化１９０】
2012508715.tif 000220
【０７３４】
｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸エチルエステルから出発して、実施例２−１、最終工程に記載された方法と同様の方法で、｛４−［（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（１７．２mg、８２％）を、白色の結晶質固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.05 (br. s, 1 H), 7.98 (br. s, 2 H), 7.85 - 7.94 (m, 2 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 7.54 (br. s, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 3.14 (s, 3 H); ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ３Ｏ４Ｓ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４６５．０１４５、実測値４６５．０１４４。
【０７３５】
実施例１７−２〜１７−３
対応するケトンエステルから出発して、実施例１７−１と類似の方法で、以下の実施例１７−２〜１７−３を調製した。
【０７３６】
【表１１】
2012508715.tif 000221
【０７３７】
実施例１８−１
｛６−フルオロ−４−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メトキシ−メチル］−
ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０７３８】
【化１９１】
2012508715.tif 000222
【０７３９】
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
【０７４０】
【化１９２】
2012508715.tif 000223
メタノール（３mL）中の［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（１０３．５mg、０．２６mmol）（実施例２−１、第４工程）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０mg、０．７８mmol）を室温で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に酢酸エチルと水で分液した。回収した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）により、｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９０mg、８６％）を黄色の油状物として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２１Ｈ１９ＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４０２、実測値４０３。
【０７４１】
｛６−フルオロ−４−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
【０７４２】
【化１９３】
2012508715.tif 000224
メタノール（５mL）中の｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９０mg、０．２３mmol）の溶液に、濃硫酸３滴を加えた。混合物を一晩加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を、酢酸エチルと水で分液した。回収した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）により、｛６−フルオロ−４−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（３７．６mg、３９％）を清澄な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４１６、実測値４１７。
【０７４３】
｛６−フルオロ−４−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０７４４】
【化１９４】
2012508715.tif 000225
【０７４５】
｛６−フルオロ−４−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステルから出発して、実施例２−１、最終工程に記載された方法と同様の方法を用いて、６−フルオロ−４−［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（３６mg、９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.78 - 7.93 (m, 3 H), 7.75 (br. s, 1 H), 7.50 - 7.68 (m, 4 H), 7.16 - 7.31 (m, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H); ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２１Ｈ１９ＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４２５．０８２９、実測値４２５．０８２７。
【０７４６】
実施例１９−１
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−
３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０７４７】
【化１９５】
2012508715.tif 000226
【０７４８】
メタノール（１２mL）中の［６−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（６０mg、０．１５mmol）（実施例６−１）の溶液を、流速１．７mL／分、１０％パラジウム担持炭触媒カートリッジ付きH-Cube水素化反応器を用いることにより、１０バール水素圧下、２０℃で水素化した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（RediSep（登録商標）フラッシュカラム、２３０〜４００メッシュ、ジクロロメタン中２％〜５％メタノール）を用いて精製して、｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸１１mg（１８％）を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.15 (td, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.86 (br. s, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.41 (br. s, 3 H); ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２１Ｈ１９ＦＯ５Ｓ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４２５．０８２９、実測値４２５．０８２７。
【０７４９】
実施例１９−２
対応するケトン誘導体から出発して、実施例１９−１と類似の方法で、以下の実施例１９−２を調製した。
【０７５０】
【表１２】
2012508715.tif 000227
【０７５１】
実施例２０−１
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０７５２】
【化１９６】
2012508715.tif 000228
【０７５３】
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
【０７５４】
【化１９７】
2012508715.tif 000229
【０７５５】
メタノール（２０mL）中の［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンゾイル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（実施例２−１と類似の方法で調製した）の溶液を、流速１mL／分、１０％パラジウム担持炭触媒カートリッジ付きのH-Cube水素化反応器を用いることにより、１０バール水素圧下、３０℃で水素化した。反応により、アルコール｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステルと、対応する完全に水素化した生成物、［６−フルオロ−４−（４−メチルスルファモイル−ベンジル）−ナフタレン−２−イル］酢酸メチルエステルとの混合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Varian Pursuit（登録商標）Ｃ−１８カラム［１０μm、２０×１５０mm］使用したWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）3000を用いて）を使用して、これらの生成物を分離し、｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（４．０mg）を白色の固体３．０mgとして得た。ＭＳ Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ５Ｓ ［（Ｍ−Ｈ）−］の計算値４１７、実測値４１６。
【０７５６】
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
【０７５７】
【化１９８】
2012508715.tif 000230
【０７５８】
｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（３．０mg、０．００７mmol）から出発して、実施例２−１、最終工程に記載したものと同様の方法を用いて、｛６−フルオロ−４−［ヒドロキシ−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（４．５mg、１００％）を、黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.55 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.48 (br. s, 1 H), 7.16 (td, J = 8.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H); ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ５Ｓ ［（Ｍ＋Ｎａ）＋］の計算値４２６．０７８２、実測値４２６．０７７９。
【０７５９】
化合物の活性と使用
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的特性を有する。該化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニスト又は部分アゴニストであり、喘息のような、その受容体に関連する疾患及び障害を処置する上で有用でありうることが見出された。本化合物のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト又は部分アゴニストとしての活性は、以下の生物学的アッセイにより示される。
【０７６０】
ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイ
［３Ｈ］ラマトロバン（ramatroban）を競合放射性リガンドとして用いる全細胞受容体結合アッセイを、ヒトＣＲＴＨ２への化合物の結合活性を評価するために使用した。放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンは、Sugimotoら（Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005）に従って、比活性４２Ci/mmolに合成した。
【０７６１】
ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現する細胞株は、FuGene（登録商標）６トランスフェクション試薬（Rocheより）を用いて、それぞれヒトＣＲＴＨ２及びＧ−アルファ１６ｃＤＮＡを持つ２種の哺乳類発現ベクターでＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクションすることにより構築した。ＣＲＴＨ２を発現する安定なクローンは、各々のクローンを、ヒトＣＲＴＨ２に対するラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（BD Bioscience, a division of Becton, Dickinson and CompanyのBD Pharmingen（商標））で染色することにより選択した。細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／mLのペニシリン、１００μg/mLのストレプトマイシン、２mMのグルタミン、０．５mg/mLのＣＲＴＨ２用のＧ４１８（ジェネティシン）、及び０．２mg/mLのハイグロマイシン−Ｂ（Ｇ−アルファ１６用）を含有するＨａｍのＦ−１２培地中で単層培養物として維持した。全細胞受容体結合アッセイのために、単層細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で一回すすぎ、エチレンジアミン四酢酸（Lonza Inc.のVersene（商標）ＥＤＴＡ）を用いてはがし、１０mMのＭｇＣｌ２及び０．０６％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有するＰＢＳ中に１．５×１０６細胞／mLで懸濁した。
【０７６２】
結合反応（０．２mL）は、９６ウェルプレート中、室温で１．５×１０５個の細胞、１０mMのＭｇＣｌ２、０．０６％のＢＳＡ、２０nMの［３Ｈ］ラマトロバン、及び種々の濃度の試験化合物を含有するＰＢＳ中で行った。１時間の結合反応後、細胞を、Filtermate（商標）Harvester（PerkinElmer, Inc.のマイクロプレートから細胞を収集し洗浄する細胞採取器）を用いて、ＧＦ（商標）／Ｂフィルターマイクロプレート（PerkinElmer, Inc.のガラス繊維をはめ込んだマイクロタイタープレート）上に回収し、ＰＢＳで５回洗浄した。細胞に結合した放射能を、Microscint（商標）20シンチレーション液（PerkinElmer, Inc.より）５０μLをフィルタープレートの各ウェルに加えた後、マイクロプレートシンチレーションカウンター（PerkinElmer, Inc.のTopCount（登録商標）ＮＸＴ）を用いて決定した。非特異的結合からの放射能は、反応混合物中の化合物を１０μMの１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Companyより）で置き換えることにより決定した。化合物の不存在下に細胞に結合した放射能（全結合）は、反応混合物中の化合物を０．２５％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で置き換えることにより決定した。特異的結合のデータは、各々の結合データから非特異的結合の放射能を差し引くことにより得た。
【０７６３】
ＩＣ５０値は、全特異的結合の５０％阻害に要する試験化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値を算出するために、％阻害データを、各々の化合物について７つの濃度で決定した。各濃度での化合物についての％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下の特異的結合）／（全特異的結合）］×１００に従って算出した。次いで、ＩＣ５０値は、XLfit（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ＩＤ Business Solutions Ltd.の、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］の、％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより得た。
【０７６４】
上記の実施例（以下の表に挙げたとおり）の化合物は、上記のヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイを用いて試験した。アッセイの結果は、以下に示すとおり、これらの化合物のすべてが０．００２１μM〜０．３８５９μMの範囲のＩＣ５０値を示す結合活性を有することを示した。
【０７６５】
【表１３】
2012508715.tif 000231
2012508715.tif 000232
【０７６６】
蛍光画像プレートリーダー（ＦLIＰＲ）を用いるカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：
あらかじめＧ−アルファ１６でトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、その後、ヒトＣＲＴＨ２受容体及びネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクションした。８００μg/mL Ｇ４１８（ジェネティシン）での選択に続いて、個々のクローンを、抗ヒトＣＲＴＨ２ ＩｇＧでの染色に基づいてそれらの受容体発現についてアッセイし、その後、Ｃａ２＋フラックスアッセイで１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）（リガンド）に対するそれらの応答についてアッセイした。次いで、陽性クローンを、限界希釈クローニングによりクローニングした。トランスフェクションした細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２mMのグルタミン、１００U/mLのペニシリン／１００μg/mLのストレプトマイシン、２００μg/mLのハイグロマイシンＢ、及び８００μg/mLのＧ４１８（ジェネティシン）を添加したＨａｍのＦ−１２培地中で培養した。細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）で回収し、ViaCount（登録商標）試薬（Guava Technologies, Inc.、試薬使用者が生きている細胞と生きていない細胞を区別できるようにする２種のＤＮＡ結合ダイを含む）を用いてカウントした。細胞懸濁容量は、完全成長培地で２．５×１０５細胞／mLに調整した。アリコート５０μLをBD Falcon（商標）384ウェル黒色／透明マイクロプレート（BD Biosciences, a division of Becton, Dickinson and Companyより）中に分注し、マイクロプレートを、３７℃のＣＯ２インキュベーター中に一晩置いた。翌日、マイクロプレートをアッセイに使用した。
【０７６７】
ダイローディング及びアッセイ
ダイを含有するローディング緩衝液（Molecular Devices, a division of MDS Analytical Technologies and MDS Inc.のFLIPR（登録商標）カルシウム３アッセイキット）は、ダイ１本分を、２０mMのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）及び２．５mMのプロベネシドを含有する２００mLのＨａｎｋの平衡塩溶液中に溶解することにより調製した。成長培地を細胞プレートから除去し、さらにマルチドロップディスペンサーを用いて、２０mMのＨＥＰＥＳ、０．０５％のＢＳＡ及び２．５mMのプロベネシドを含有するＨａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）２５μLを、続いて希釈したダイ２５μLを、各々のウェルに加えた。次いで、プレートを３７℃で１時間インキュベーションした。
【０７６８】
インキュベーションの間に、試験化合物プレートは、ＨＢＳＳ／２０mMのＨＥＰＥＳ／０．００５％のＢＳＡ緩衝液９０μLを、連続希釈した化合物２μLに加えることにより調製した。連続希釈した化合物を調製するために、化合物の２０mMストック液を１００％ ＤＭＳＯに溶解した。化合物希釈プレートは、以下のようにして設定した：ウェルＮｏ．１には、化合物５μLとＤＭＳＯ１０μLを入れた。ウェル２〜１０には、ＤＭＳＯ １０μLを入れた。５μLを混合し、ウェルＮｏ．１からウェルＮｏ．２に移した。１：３の連続希釈を１０回連続して行った。希釈した化合物２μLを３８４ウェルの「アッセイプレート」の二連ウェルに移し、次いで、緩衝液９０μLを加えた。
【０７６９】
インキュベーションの後に、細胞と「アッセイプレート」のプレートの双方を蛍光画像プレートリーダー（FLIPR（登録商標））に入れ、希釈化合物２０μLをFLIPR（登録商標）により細胞プレートに移した。次いで、プレートを、室温で１時間インキュベーションした。１時間のインキュベーションの後に、プレートをFLIPR（登録商標）に戻し、４．５倍に濃縮したリガンド２０μLを細胞プレートに加えた。アッセイの間、蛍光読み取りは、同時に細胞プレートの３８４ウェル全てで、１．５秒ごとに行った。５回の読み取りを行って安定なベースラインを確立し、次いで、試料２０μLをすばやく（３０μL／秒）かつ同時に、細胞プレートの各々のウェルに加えた。蛍光は、試料添加の前、その間、そしてその後に、１００秒の全経過時間の間、連続的にモニターした。アゴニスト添加後の各々のウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激の前の、各々のウェルでの最初の蛍光読み取りを、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答は、緩衝液対照の％阻害として表した。緩衝液対照の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、Genedata Screener（登録商標）Condoseoソフトウエアプログラム［Genedata AGの、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を用いて、１０種の濃度についての％阻害データを、Ｓ字状の用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。
【０７７０】
結合アッセイで具体的な代表的な試験化合物を、上記のFLIPR（登録商標）アッセイを用いて試験した（実施例１−１〜１−５、２−１〜２−２５、２−２７〜２−３０、６−１〜６−３、７−１、８−１、８−３〜８−８、９−１、１０−１、１０−３〜１０−１１、１１−２、１２−１、１３−１、１４−１、１５−１、１６−１、１６−３〜１６−７、１７−１、７−３、１８−１、１９−１、１９−２、２０−１）。FLIPR（登録商標）アッセイの結果は、（３より大きいＩＣ５０値を示した）実施例１−２、１−３、２−７、２−９、２−１１、２−１２、２−３０、及び７−１を除いて、このアッセイで試験した代表的な化合物の全てが０．０００１μM〜２．１４０５μMの範囲のＩＣ５０値を示す活性を有していることを示した。
【０７７１】
Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイ
２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）で誘起されたＩＬ−１３産生の阻害を、化合物の細胞効力を評価するために適用した。
【０７７２】
Ｔｈ２細胞の培養物は、ボランティア健常者の血液から、以下の手法に従って確立した。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、新鮮血５０mLから、まず、Ficoll-Hypaque密度勾配遠心分離し、続いて、ＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットＩＩ（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて、ＣＤ４＋細胞精製により単離した。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、次いで、１０％ヒトＡＢ血清（Invitrogen CorporationのＡＢ型血液の血清）、５０U/mLの組換えヒトインターロイキン−２（rhIL−２）（PeproTech Inc.より）及び１００ｎｇ／mLの組換えヒトインターロイキン−４（rhIL−４）（PeproTech Inc.より）を含有するX-VIVO15（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walersville Inc.から）中で７日間培養することにより、Ｔｈ２細胞に分化させる。Ｔｈ２細胞は、ＣＤ２９４（ＣＲＴＨ２）MicroBeadキット（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて単離し、１０％ヒトＡＢ血清及び５０U/mLのrhIL−２を含有するX-VIVO15（登録商標）培地中で２〜５週間増殖させた。一般に、アッセイで使用されたＴｈ２細胞の７０％〜８０％は、フィコエリスリン（ＰＥ）をコンジュゲートしたＢＭ１６抗体（先に記述したようなもの）を用いた蛍光活性化細胞ソーティングにより分析したときに、ＣＲＴＨ２陽性である。
【０７７３】
細胞阻害効力を決定するために、種々の濃度の化合物を、１０％ヒトＡＢ血清を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地２００μL中で、２．５×１０４Ｔｈ２細胞及び５００nMのＤＫ−ＰＧＤ２と共に、３７℃で４時間インキュベーションした。培地へのＩＬ−１３産生は、「インスタントELISA（商標）」キット（Bender MedSystems Inc.より）を用いて、このメーカーが推奨している手法に従ってＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着法）により検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自然産生は、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激の不存在下に決定し、その値を、％阻害及びＩＣ５０算出のために各化合物の存在下のそれから差し引いた。
【０７７４】
種々の濃度での化合物についてのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生の％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下のＩＬ−１３産生）／（０．１５％ ＤＭＳＯの存在下のＩＬ−１３産生）］×１００に従って算出した。ＩＬ−１３産生の５０％阻害に要する化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、XLfit（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ＩＤ Business Solutions Ltd.の、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ＝Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］において、７種の濃度についての％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。
【０７７５】
結合アッセイで試験した代表的な化合物を、上記のＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイを用いて試験した（実施例１−１、１−４、１−５、２−１〜２−３、２−５、２−８、２−１３〜２−２９、６−１〜６−３、８−１〜８−９、９−１、１０−１、１１−１、１６−１〜１６−６、１７−１〜１７−３、１８−１、１９−１、１９−２）。ＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイの結果は、実施例２−２９、１６−２及び８−３（これらは、それぞれ、３．００１μM、５．７４６５μM及び１０μMより大きいＩＣ５０値を示した）を除いて、このアッセイで試験した代表的な化合物が、０．０００６μM〜２．４６３７μMの範囲のＩＣ５０値の、ＩＬ−１３産生を阻害する活性を示すことを示した。
【０７７６】
このように、試験された化合物が上記の３種のアッセイの少なくとも１つにおいていくらかの活性（すなわち、ＣＲＴＨ２受容体での結合）を示すので、本発明の化合物は有用であり、したがって、喘息のような、この受容体に関連する疾患及び障害の処置におけるアンタゴニスト又は部分アゴニストとして有用でありうる。
【０７７７】
１つの態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の調節に関連する疾患及び障害の治療及び／又は予防方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。炎症性又はアレルギー性の疾患又は障害の治療及び／又は予防方法が好ましい。このような疾患又は障害としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症、及びアトピー性皮膚炎を挙げることができる（が、これらに限定されない）。
【０７７８】
本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物を、炎症性又はアレルギー性の疾患又は障害の処置用の他の薬物又は活性剤と組み合わせて又は一緒にして投与することに関する。１つの態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物及び他の薬物又は活性剤（例えば、他の抗炎症性若しくは抗アレルギー性の薬物又は薬剤）をヒト又は動物に、同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む、そのような疾患又は障害の治療及び／又は予防方法に関する。これらの他の薬物又は活性剤は、同一の、類似の、又は全く異なる作用機作を有しうる。適切な他の薬物又は活性剤として：アルブテロール又はサルメテロールのようなベータ２−アドレナリン作用性アゴニスト；デキサメタゾン又はフルチカゾンのようなコルチコステロイド；ロラチジンのような抗ヒスタミン；モンテルカスト又はザフィルルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト；オモリズマブのような抗ＩｇＥ抗体療法薬；フシジン酸のような抗感染剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；クロトリマゾールのような抗真菌剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；タクロリムス及びピメクロリムスのような免疫抑制剤；ＤＰアンタゴニストのような他の受容体で作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；シロミラストのような４型ホスホジエステラーゼの阻害剤；ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン産生を調節する薬物；遮断モノクローナル抗体及び可溶性受容体のようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物；ロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；及びジレウトンのような５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７７９】
別に述べられない限り、実施例中の全ての化合物は、記載したように製造されかつ特徴付けられた。本明細書中で引用した全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
2012508715.tif 000235
2012508715.tif 000236
2012508715.tif 000237