(57)【要約】本開示は、式Ｉの化合物（それらの塩を含む）、ならびに前記化合物を用いる組成物および方法を提供する。前記化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、ＨＣＶによる感染を治療するのに有用であり得る。2012519173.tif 000193        Ｉ
2012519173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012519173.tif 000182
Ｉ
［式中、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、
【化２】
2012519173.tif 000183
であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、アルケニルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（Ｒ１１）ＣＯ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり、０〜３個のアルキル基で置換され；
Ｒ１１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり、０〜３個のアルキル基で置換され；ならびに
Ｘは、非存在、結合、またはメチレンである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２が、
【化３】
2012519173.tif 000184
であり；
Ｒ３が、アルコキシであり；
Ｒ４が、シクロアルキルであり；
Ｒ６が、アルキルＳＯ２、アルケニルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、または（Ｒ９）２ＮＳＯ２であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、または（Ｒ１１）ＣＯであり；
Ｒ９が、アルキルであり；ならびに
Ｘが、非存在、結合、またはメチレンである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２が、
【化４】
2012519173.tif 000185
であり、
Ｒ３が、メトキシであり；
Ｒ４が、シクロヘキシルであり；
Ｒ６が、イソプロピルＳＯ２、イソブチルＳＯ２、イソプロペニルＳＯ２、シクロプロピルＳＯ２、または（Ｍｅ）２ＮＳＯ２であり；
Ｒ７が、水素であり；ならびに
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、エトキシエチル、アセチル、メトキシカルボニル、イソプロピルＳＯ２、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（ジイソプロピルアミノ）カルボニル、（ピロリジニル）ＣＯ、または（モルホリニル）ＣＯであり；ならびに
Ｘが、非存在、結合、またはメチレンである、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＯＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物 
【請求項５】
Ｒ２が、
【化５】
2012519173.tif 000186
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、ハロ、またはアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、アルキルＳＯ２、アルケニルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり、Ｒ７が、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（Ｒ１１）ＣＯ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、非存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、メチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
【化６】
2012519173.tif 000187
【化７】
2012519173.tif 000188
【化８】
2012519173.tif 000189
【化９】
2012519173.tif 000190
【化１０】
2012519173.tif 000191
【化１１】
2012519173.tif 000192
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、Ｃ型肝炎感染症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、２００９年２月２６日に提出した米国仮出願第６１／１５５，６３４号の利益を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本開示は、一般に、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、ＨＣＶによる感染を治療するのに有用である新規な式Ｉの化合物（それらの塩を含む）に関する。本開示はまた、これらの化合物を用いる組成物および方法に関する。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、主なヒト病原体であり、世界でおよそ１億７０００万人に感染しており、これはヒト免疫不全ウイルスＩ型に感染した数のおよそ５倍である。これらのＨＣＶ感染者の多くは、肝硬変および肝細胞癌を含む深刻な進行性肝臓疾患を発症する（非特許文献１）。
【０００４】
ＨＣＶは、プラス鎖のＲＮＡウイルスである。推定アミノ酸配列の比較および５’非翻訳領域における広範囲にわたる類似性に基づいて、フラビウイルス科の独立した属に分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して、全ての公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖のＲＮＡゲノムを含む外被ウイルス粒子を有する。
【０００５】
多くの多様性が、ＨＣＶゲノム全体にわたりヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内で見出されている。少なくとも６つの主要な遺伝子型が特徴付けられ、５０個以上のサブタイプが発表されている。ＨＣＶの主な遺伝子型は、世界中で分布が異なり、ＨＣＶの遺伝子多様性の臨床的な意義は、病原および治療に関する遺伝子型の推定される影響についての多くの研究にもかかわらずいまだに理解されていない。
【０００６】
一本鎖のＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、約９５００ヌクレオチド長であり、約３０００アミノ酸の１つの大きなポリプロテインをコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染した細胞において、このポリプロテインは、細胞性およびウイルス性のプロテアーゼにより複数の部位で切断されて、構造および非構造タンパク質（ＮＳ）を生じる。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の作出は、２つのウイルス性プロテアーゼによりもたらされる。１つ目は、メタロプロテアーゼであるとされ、ＮＳ２−ＮＳ３連結を切断し；２つ目は、ＮＳ３のＮ末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり（ＮＳ３プロテアーゼとも称される）、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位のシス、および残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位のトランスの両方におけるＮＳ３下流の全ての後の切断を介在する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を提供するようであり、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用し、ＮＳ３の膜局在およびその他のウイルスレプリカーゼ構成を補助している可能性もある。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、プロセッシング事象に必須であるらしく、全ての部位におけるプロテアーゼ活性効率を高める。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（ＨＣＶポリメラーゼとも称される）は、ＨＣＶの複製に関連するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質は、非特許文献２および３に記載される。
【０００７】
現在、最も有効なＨＣＶ療法は、アルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせを用いて、患者の４０％で持続的な有効性を生じる（非特許文献４）。最近の臨床結果では、ペグ化アルファ−インターフェロンが単独療法において改変されていないアルファ−インターフェロンより優れていることが示されている（非特許文献５）。しかしながら、ペグ化アルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組み合わせに関する実験的な治療計画であっても、高い割合を占める患者は、ウイルス負荷の持続的な減少を示さない。よって、ＨＣＶ感染症の治療のための有効な治療法を開発するための明白かつ重要な必要性が存在している。
【０００８】
ＨＣＶ−７９６は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤であり、患者におけるＨＣＶのＲＮＡレベルを減少させる能力を示した。ウイルスのＲＮＡレベルは、一時的に減少し、そして単一薬剤としてこの化合物で治療されるときに投与されると回復するが、インターフェロンおよびリバビリンの形態での標準的な治療で併用した場合より顕著にレベルが低下した。この化合物の開発は、組み合わせ治療の長期の投与期間中に観察された肝障害のために中止された。特許文献１および対応する特許文献２は、ＨＣＶ−７９６クラスの化合物を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，２６５，１５２号
【特許文献２】ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００４／０４１２０１Ａ２
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52
【非特許文献２】“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides" Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492
【非特許文献３】Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.
【非特許文献４】Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432
【非特許文献５】Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、技術的に有利な点、例えば、化合物が新規であり、Ｃ型肝炎に対して有効であることを提供する。また、これらの化合物は、医薬用途に関して、例えば、１つまたはそれ以上のそれらの作用メカニズム、結合、阻害効果、標的選択性、可溶性、安全性プロフィール、またはバイオアベイラビリティに関して有利な点を提供する。
【００１２】
（本発明の説明）
本発明の１の態様は、式Ｉ
【化１】
2012519173.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は、
【化２】
2012519173.tif 000004
であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、アルケニルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、Ｒ１１ＣＯ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモホルホリニルであり、０〜３個のアルキル基で置換され；
Ｒ１１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホルホリニル、チオホルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモホルホリニルであり、０〜３個のアルキル基で置換され；ならびに
Ｘは、非存在、結合、またはメチレンである］
の化合物またはその医薬的許容される塩である。
【００１３】
本発明の別の態様は、式Ｉ中、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２が、
【化３】
2012519173.tif 000005
であり；
Ｒ３が、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４が、シクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；
Ｒ６が、水素、アルキル、アルキルＳＯ２、アルケニルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；
Ｒ７が、水素またはアルキルであり；
Ｒ８が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（Ｒ１１）ＣＯ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルであり；
Ｒ９が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ１０が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり、０〜３個のアルキル基で置換され；
Ｒ１１が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモモルホリニルであり、０〜３個のアルキル基で置換され；ならびに
Ｘが、非存在、結合、またはメチレンである
化合物またはその医薬的許容される塩である。
【００１４】
本発明の別の態様は、式Ｉ中、
Ｒ１が、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２が、
【化４】
2012519173.tif 000006
であり；
Ｒ３が、アルコキシであり；
Ｒ４が、シクロアルキルであり；
Ｒ６が、アルキルＳＯ２、アルケニルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、または（Ｒ９）２ＮＳＯ２であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、または（Ｒ１１）ＣＯであり；
Ｒ９が、アルキルであり；ならびに
Ｘが、非存在、結合、またはメチレンである
化合物またはその医薬的許容される塩である。
【００１５】
本発明の別の態様は、式Ｉ中、
Ｒ１が、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２が、
【化５】
2012519173.tif 000007
であり；
Ｒ３が、メトキシであり；
Ｒ４が、シクロヘキシルであり；
Ｒ６が、イソプロピルＳＯ２、イソブチルＳＯ２、イソプロペニルＳＯ２、シクロプロピルＳＯ２、または（Ｍｅ）２ＮＳＯ２であり；
Ｒ７が、水素であり；ならびに
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、エトキシエチル、アセチル、メトキシカルボニル、イソプロピルＳＯ２、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（ジイソプロピルアミノ）カルボニル、（ピロリジニル）ＣＯ、および（モルホリニル）ＣＯであり；ならびに
Ｘが、非存在、結合、またはメチレンである
化合物またはその医薬的許容される塩である。
【００１６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１が、ＣＯＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６が、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、（Ｒ９）２ＮＳＯ２、または（Ｒ１０）ＳＯ２であり；Ｒ７が、水素である。
【００１７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２が、
【化６】
2012519173.tif 000008
である。
【００１８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、水素である。
【００１９】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ３が、メトキシである。
【００２０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ４が、シクロヘキシルである。
【００２１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ６が、（Ｒ９）２ＮＳＯ２または（Ｒ１０）ＳＯ２である。
【００２２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ６が、（ジメチルアミノ）ＳＯ２である。
【００２３】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ６が、アルキルＳＯ２である。
【００２４】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ６が、イソプロピルＳＯ２である。
【００２５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ８が、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルＳＯ２、シクロアルキルＳＯ２、ハロアルキルＳＯ２、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（Ｒ１１）ＣＯ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはピリジニルである。
【００２６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ８が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、エトキシエチル、アセチル、メトキシカルボニル、イソプロピルＳＯ２、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（ジイソプロピルアミノ）カルボニル、（ピロリジニル）ＣＯ、または（モルホリニル）ＣＯである。
【００２７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｘが、メチレンである。
【化７】
2012519173.tif 000009
【００２８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｘが、結合である。
【化８】
2012519173.tif 000010
【００２９】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物であって、Ｘが、非存在である。
【化９】
2012519173.tif 000011
【００３０】
本発明の別の態様は、以下の立体化学に記載の式Ｉの化合物である。
【化１０】
2012519173.tif 000012
【００３１】
本発明の別の態様は、以下の立体化学に記載の式Ｉの化合物である。
【化１１】
2012519173.tif 000013
【００３２】
本発明の別の態様は、以下の立体化学に記載の式Ｉの化合物である。
【化１２】
2012519173.tif 000014
【００３３】
本発明の別の態様は、以下の立体化学に記載の式Ｉの化合物である。
【化１３】
2012519173.tif 000015
【００３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＸに含まれる変数の範囲は、変数の他の定数の範囲とは独立して用いることができる。
【００３５】
他で特に示されていない限り、これらの用語は、以下の意味を有する。「アルキル」は、１から６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２から６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３から７個の炭素からなる単環基を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有するその他の用語には、アルキル部分に関する１から６個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖の異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルから複数ハロ（perhalo）置換アルキルの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式およびヘテロ環式芳香族置換基が含まれる。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）で括られた用語は、当業者に結合関係を明確にするためのものである。例えば、（（Ｒ）アルキル）のような用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル基を意味する。
【００３６】
本発明には、化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩とは、その対イオンが、化合物の生理学的活性もしくは毒性にほとんど寄与せず、それ自体が薬理学的な同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキノホエート（xinofoate）が含まれる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００３７】
本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子（例えば、以下の構造を参照）を有している。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびに立体異性体の混合（例えばラセミ体）を含む全ての立体異性体が含まれる。立体異性体のいくつかは、当該技術分野で公知の方法を用いて製造することができる。前記化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当該技術分野で一般的に知られている方法に従って、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表中の分子構造の描写における楔またはハッシュ（hash）の使用は、相対的な立体化学を示すことのみを意図しており、絶対的な立体化学配置を暗示するものとして解釈されるべきでない。
【化１４】
2012519173.tif 000016
【００３８】
本発明は、本化合物中で生じる全ての原子の異性体が含まれることが意図されている。同位体には、同一の原子数であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、限定するものではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術により、または本明細書に記載の類似の工程により、他で用いられた標識されていない試薬の代わりに適当な同位体で標識された試薬を用いて調製することができる。かかる化合物は、様々な可能性のある用途を有していてもよく、例えば、生物学的活性を調べる時の標準物質および試薬として用いられ得る。安定な同位体の場合、かかる化合物は、好ましくは、生物学的、薬理学的、薬理動態学的特性を改変する可能性を有していてもよい。
【００３９】
合成方法
前記化合物は、以下に記載の方法を含む当該技術分野において公知の方法により製造され得る。いくつかの試薬および中間体が当該技術分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当該技術分野で公知の方法により製造することができる。化合物の合成を説明するために用いられる変数（例えば、番号付けされた「Ｒ」基）は、製造方法を説明することのみを意図しており、特許請求の範囲または本明細書の他の項において用いられる変数と混同されるものではない。スキーム内で用いられる略語は、一般に、当該技術分野で用いられる慣習に従う。
【００４０】
スキーム内で用いられる略語は、一般に、当該技術分野で用いられる慣習に従う。明細書および実施例で用いられる化学的な略語は、以下のように定義される：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドに対して「ＮａＨＭＤＳ」；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対して「ＤＭＦ」；メタノールに対して「ＭｅＯＨ」；Ｎ−ブロモコハク酸イミドに対して「ＮＢＳ」；アリールに対して「Ａｒ」；トリフルオロ酢酸に対して「ＴＦＡ」；水素化アルミニウムリチウムに対して「ＬＡＨ」；「ＢＯＣ」、ジメチルスルホキシドに対して「ＤＭＳＯ」；時間に対して「ｈ」；室温または保持時間に対して「ｒｔ」（文脈により定められる）；分に対して「ｍｉｎ」；酢酸エチルに対して「ＥｔＯＡｃ」；テトラヒドロフランに対して「ＴＨＦ」；エチレンジアミン四酢酸に対して「ＥＤＴＡ」；ジエチルエーテルに対して「Ｅｔ２Ｏ」；４−ジメチルアミノピリジンに対して「ＤＭＡＰ」；１，２−ジクロロエタンに対して「ＤＣＥ」；アセトニトリルに対して「ＡＣＮ」；１，２−ジメトキシエタンに対して「ＤＭＥ」；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物に対して「ＨＯＢｔ」；ジイソプロピルエチルアミンに対して「ＤＩＥＡ」；ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−に対して「Ｎｆ」；ならびにオルトギ酸トリメチルに対して「ＴＭＯＦ」。
【００４１】
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルは、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸に加水分解され得る（スキーム１参照）。この化合物は、例えば、無水ＴＨＦ中で１，１’−カルボニルジイミダゾールを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデケ−７−エンと組み合わせて用いて、様々なスルホニル尿素化合物と縮合され得る。得られたアシルスルファミド化合物は、例えば、鈴木カップリング条件を用いて、様々な２−ホルミルボロン酸またはエステル化合物との公知のカップリング反応に付されて、表示されるタイプの環状ヘミアミナール中間体を供することができる。これらの化合物は、連続的なミハエルおよびホーナーエモンズ反応により、炭酸セシウムの影響下にて、ＤＭＦ中の２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチルを用いた処理によって、インドロベンズアゼピン誘導体に変換することができる。
【００４２】
関連する縮合シクロプロピルエステル誘導体は、当該技術分野で公知の方法により調製することができ、前記方法には、インドロベンズアゼピンエステル化合物を、ＤＭＳＯ中で強塩基性条件下においてトリメチルスルホキソニウムヨージド（trimethyl sulfoxonium iodide）を用いて処理することが含まれる。得られた縮合シクロプロパン中の残った脂肪族エステル部分は加水分解することができ、生成した酸化合物は、様々なアルキル架橋ピペラジン化合物と縮合することができる。例えば、ＤＭＳＯ中のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンは、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミド化合物を生成することができる。
スキーム１
【化１５】
2012519173.tif 000017
【００４３】
Ｎ−保護ピペラジン化合物はまた、中間体インドロベンズアゼピン酸化合物にカップリングすることができ、得られたピペラジンカルボキサミド化合物は、当該技術分野で公知の方法を用いて脱保護し、様々な合成プロトコルを用いて誘導体化することができ、そのいくつかの例示は、Ｗがジアミン化合物であり、下記に示されている（スキーム２参照）。
スキーム２
【化１６】
2012519173.tif 000018
【００４４】
本発明のいくつかの化合物の合成に有用な中間体は、スキーム３に示されるｔｅｒｔ−ブチルエステルインドロベンズアゼピン化合物の調製に関連する。
スキーム３
【化１７】
2012519173.tif 000019
【００４５】
この方法は、示されているインドールメチルエステル化合物の塩基触媒加水分解、続いて塩化チオニルおよびカリウム第三級ブトキシドのいずれかを用いる反応、あるいは炭酸銀および第三級ブチルブロミドを用いるアルキル化に関連する。得られた化合物は、上記に概略される合成に類似する化学合成を用いて変換されて、上述の混合エステルインドロベンズアゼピン化合物を供することができる。
【００４６】
これらの中間体は、スキーム４で示されるようなアシルスルファミドおよびアシルスルホンアミドのアルキル架橋ピペラジン化合物の調製に用いることができる別の方法において有用である。ｔ−ブチルエステル基の切断は、酸を生じ、この酸が様々なスルホンアミド化合物およびスルホニル尿素化合物にカップリングすることができる。後の加水分解により、関連する脂肪酸が生成され、該脂肪酸が様々なアルキル架橋ピペラジン化合物にカップリングされ得る。例えば、ＤＭＳＯ中のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンは、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミド化合物を生成することができる。
スキーム４
【化１８】
2012519173.tif 000020
【００４７】
これらの中間体はまた、スキーム４に示されるように、架橋シクロプロパンを含有する化合物の中のアシルスルファミドおよびアシルスルホンアミドアルキル架橋ピペラジン化合物の調製に用いることができる別の方法において有用である。中間体ｔ−ブチルエステルインドロベンズアゼピン化合物のシクロプロパン化およびｔ−ブチルエステル基のその後の切断により、酸が生成し、当該酸が様々なスルホンアミド化合物およびスルホニル尿素化合物にカップリングすることができる。その後の加水分解により、関連する脂肪酸が生じ、かかる酸が様々なアルキル架橋ピペラジン化合物にカップリングすることができる。例えば、ＤＭＳＯ中のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンは、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミド化合物を生成することができる。
スキーム５
【化１９】
2012519173.tif 000021
【００４８】
いくつかの実施例は、立体異性体の混合物として存在する。本発明には、化合物の全ての立体異性体が含まれる。立体異性体の混合物を分離させる方法は、当該技術分野で周知であり、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）およびキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が含まれるが、これらだけに限定されない。この方法を用いる一例は、スキーム６に示されている。
スキーム６
【化２０】
2012519173.tif 000022
【００４９】
かかる分離を達成するためのさらなる方法は、当該技術分野で公知の様々な方法を用いて分離させることができるジアステレオマー混合物の調製に関連する。この方法の一例は、以下に示されている（スキーム７)。
スキーム７
【化２１】
2012519173.tif 000023
【００５０】
いくつかのジアステレオマーアミド化合物は、逆相ＨＰＬＣを用いて分離させることができる。加水分解後、得られた光学的に活性な酸化合物は、架橋ピペラジン誘導体とカップリングすることができる（スキーム８）。例えば、ＤＭＳＯ中のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラートおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて、アルキル架橋ピペラジンカルボキサミド化合物を得ることができる。その他の標準的な酸アミンカップリング方法を用いても光学的に活性なカルボキサミド化合物を得ることができる。
スキーム８
【化２２】
2012519173.tif 000024
【００５１】
スキーム９〜１１は、中間体および化合物を調製するその他の方法を示す。スキーム９
【化２３】
2012519173.tif 000025
スキーム１０
【化２４】
2012519173.tif 000026
スキーム１１
【化２５】
2012519173.tif 000027
スキーム１２
【化２６】
2012519173.tif 000028
【００５２】
出発物質ジブロミド化合物は、Tetrahedron Letters 1994, 35(48), 8965-8に記載された方法を用いて調製することができる。スキーム１３は、本発明の化合物の新規な置換基の調製を示しており、具体的な詳細および条件は、実験セクションに含まれる。
スキーム１３
【化２７】
2012519173.tif 000029
【００５３】
生物学的方法
本化合物は、下記のＨＣＶ  ＲｄＲｐアッセイで調べられるようなＨＣＶ  ＮＳ５Ｂに対する活性を示した。
【００５４】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐクローニング、発現、および精製。ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質、遺伝子型１ｂをコードするｃＤＮＡを、ｐＥＴ２１ａ発現ベクターにクローン化した。前記タンパク質を、１８個のアミノ酸Ｃ末端を欠如して発現させて溶解性を高めた。大腸菌細胞株ＢＬ２１（ＤＥ３）をタンパク質の発現に用いた。培養物を６００ｎｍで２．０の吸光度になるまで３７℃で〜４時間増殖させた。培養物を２０℃まで冷まし、１ｍＭのＩＰＴＧで誘導した。新鮮なアンピシリンを５０μｇ／ｍｌの最終濃度で添加し、細胞を２０℃で終夜増殖させた。
【００５５】
細胞沈殿物（３Ｌ）を精製のために溶解して、１５〜２４ｍｇの精製したＮＳ５Ｂを得た。溶解緩衝液は、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％  ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０％  グリセロール、０．５ｍｇ／ｍｌ  リゾチーム、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５μｇ／ｍｌ  デオキシリボヌクレアーゼＩ、および完全ＴＭプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ）から構成された。溶解緩衝液の添加後、冷凍した細胞ペレットを、組織ホモジェナイザーを用いて再懸濁した。試料の粘度を減らすために、溶解物の一定分量を、ブランソン超音波処理器に接続したマイクロチップを用いて氷上で超音波処理した。超音波処理された溶解物を１００，０００ｘｇで４℃にて１時間遠心分離し、０．２μｍのフィルターユニット（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に通して濾過した。
【００５６】
前記タンパク質を、三連続クロマトグラフィー工程：ヘパリンセファロースＣＬ−６Ｂ、ポリＵセファロース４Ｂ、およびＨｉｔｒａｐ  ＳＰセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いて精製した。クロマトグラフィー緩衝液は、溶解緩衝液と同一であるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼＩ、ＭｇＣｌ２またはプロテアーゼ阻害剤を含有せず、前記緩衝液のＮａＣｌ濃度を、タンパク質をカラム上に充満させるための必要性に応じて調整した。各カラムをＮａＣｌ勾配で溶出し、その勾配はカラムタイプにより５〜５０カラム体積の大きさによって様々であった。最終クロマトグラフィー工程の後、酵素の得られた精製度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ解析に基づいて＞９０％である。酵素を一定分量にし、−８０℃で保存した。
【００５７】
標準的なＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ酵素アッセイ。ＨＣＶ  ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂアッセイを、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３９１２）中で６０ｍＬの最終濃度で実施した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１．６Ｕ  ＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｎ２５１５）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｒ３９６１）、および２％  グリセロールからなる。全ての化合物を、ＤＭＳＯで段階的に希釈し（３回）、水でさらに希釈し、アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。ＨＣＶ  ＲｄＲｐ遺伝子型１ｂ酵素を２８ｎＭの最終濃度で用いた。ポリＡ鋳型を６ｎＭで用い、ビオチン化オリゴ−ｄＴ１２プライマーを１８０ｎＭの最終濃度で用いた。鋳型は購入した（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ２７−４１１０）。ビオチン化プライマーをＳｉｇｍａ  Ｇｅｎｏｓｙｓにより調製した。３Ｈ−ＵＴＰを０．６μＣｉ（０．２９μＭの合計ＵＴＰ）で用いた。反応を、酵素の添加により開始し、３０℃で６０分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（４ｍｇ／ｍｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱ  ０００７）を含有する２５ｍＬの５０ｍＭ  ＥＤＴＡを添加することにより停止させた。プレートを、室温で１時間より長くインキュベーションした後にＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ上で読み取った。
【００５８】
改変したＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ酵素アッセイ。改変した酵素アッセイを、下記を除いて基本的に標準的な酵素アッセイについて記載されるように実施した：ビオチン化オリゴｄＴ１２プライマーを、アッセイ緩衝液中でプライマーとビーズを混合し、室温で１時間インキュベートすることによって、ストレプトアビジンでコートしたＳＰＡビーズ上で前もって捕捉した。結合しなかったプライマーを遠心分離後に除去した。プライマーが結合したビーズを２０ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液中でｐＨ７．５にて再懸濁し、２０ｎＭ  プライマーおよび０．６７ｍｇ／ｍｌ  ビーズの最終濃度でアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順番：酵素（１４ｎＭ）を、希釈した化合物に加え、続いて鋳型（０．２ｎＭ）、３Ｈ−ＵＴＰ（０．６μＣｉ，０．２９μＭ）、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した；所定の濃度が最終のものである。反応を３０℃で４時間進行させた。
【００５９】
化合物に関するＩＣ５０値を、７つの異なる［Ｉ］を用いて調べた。ＩＣ５０値を、式  ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いて阻害率から算出した。
【００６０】
ＦＲＥＴアッセイ調製。ＨＣＶ  ＦＲＥＴスクリーニングアッセイを行うために、９６ウェル細胞培養プレートを用いた。ＦＲＥＴペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）（Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67）は、ペプチドの一方の末端近くに蛍光ドナーであるＥＤＡＮＳ、およびもう一方の末端近くに受容体であるＤＡＢＣＹＬを含有する。ペプチドの蛍光は、ドナーと受容体の間の分子間共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）により消えているが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断すると、その産物がＲＥＴ消光から開放され、ドナーの蛍光が見えるようになる。アッセイ試薬を以下のように調製した：Ｐｒｏｍｅｇａから購入した５Ｘ細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（＃Ｅ１５３Ａ）をｄＨ２Ｏで１Ｘに希釈し、ＮａＣｌを最終１５０ｍＭまで加え、ＦＲＥＴペプチドを２ｍＭのストックから最終２０μＭに希釈した。
【００６１】
プレートを準備するために、レニラルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するか、または有しないＨＣＶレプリコン細胞を、トリプシン処理し、９６ウェルプレートの各ウェルに入れ、さらに、カラム３から１２には漸増した試験化合物を加え；カラム１および２は、コントロール化合物（ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤）を含有し、ならびに最終列は、化合物の入っていない細胞を含有した。次いで、プレートをＣＯ２インキュベーターに３７℃で入れた。
【００６２】
アッセイ。上記（ＦＲＥＴアッセイ調製）の試験化合物の添加後、各種時間でプレートを取り出し、細胞毒性の計測としてアラマーブルー溶液（Ｔｒｅｋ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，＃００−１００）を１ウェルごとに加えた。Ｃｙｔｏｆｌｏｕｒ  ４０００装置（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で読み取った後、プレートをＰＢＳですすぎ、次いで、１ウェルごとに上記（ＦＲＥＴアッセイ調製）のＦＲＥＴペプチドアッセイ試薬を３０μｌ添加することにより、ＦＲＥＴアッセイに用いた。次に、プレートを、３４０励起／４９０発光で２０サイクルの自動モードにセットしたＣｙｔｏｆｌｏｕｒ  ４０００装置に入れ、プレートをカイネティックモードで読み取った。典型的には、読み取り後に限界解析を用いてノイズに対するシグナルのために少なくとも３回行った。あるいは、アラマーブルーで読み取った後、プレートをＰＢＳですすぎ、フェノールレッドを含まない５０μｌのＤＭＥＭ（高グルコース）を加え、続いてプレートをＰｒｏｍｅｇａのＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステムを用いてルシフェラーゼアッセイを用いた。
【００６３】
化合物を、相対的なＨＣＶレプリコン阻害および相対的な細胞毒性値を定量することにより解析した。細胞毒性値を算出するために、コントロールウェルからの平均アラマーブルー蛍光シグナルを１００％の非毒性として設定した。次いで、化合物試験ウェルの各々における各シグナルを平均コントロールシグナルで割り、１００％を掛けてパーセント細胞毒性を調べた。ＨＣＶレプリコン阻害値を算出するために、平均バックグラウンド値を、アッセイ終了時に最大量のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を含有する２つのウェルから得た。これらの数値は、元々のＨｕｈ−７細胞から得られたものに類似する。
【００６４】
次いで、バックグラウンド値を、コントロールウェルから得た平均シグナルから差し引き、この値を１００％活性として用いた。次に、化合物試験ウェルの各々における各シグナルを、バックグランドを差し引いた後の平均コントロール値で割り、１００％を掛けてパーセント活性を決定した。プロテアーゼ阻害剤の滴定に関するＥＣ５０値を、ＦＲＥＴまたはルシフェラーゼ活性において５０％の減少を生じる濃度として算出した。化合物プレート、パーセント毒性およびパーセント活性について算出された２つの数値を用いて、さらなる解析のために目的の化合物を調べた。
【００６５】
ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ（ＬＥアッセイＴａｂｌｅ）
ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼアッセイを改良して、ＨＣＶウイルス複製に関して記載される化合物の阻害効果をモニターした。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、はじめにＫｒｉｅｇｅｒら（Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001)）により発表された。ＨＣＶレプリコンを構成的に発現するＨＵＨ−７細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）（Ｓｉｇｍａ）および１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で増殖させた。化合物を、２０点測定（twenty-point titration）のためにＤＭＳＯ中にて３倍に段階的に希釈し、続いて滅菌した３８４ウェル組織培養処理したプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  カタログ番号３５７１）に移した。次に、プレートに、４％のＦＣＳを含有するＤＭＥＭ中の３．０ｘ１０３細胞／ウェルの密度の細胞を５０μｌ撒種した（０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度）。３７℃で３日のインキュベーション後、細胞を、基質としてＥｎｄｕＲｅｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ  カタログ番号Ｅ６４８５）を用いてレニラルシフェラーゼ活性について調べた。ＥｎｄｕＲｅｎ基質をＤＭＥＭ中で希釈し、次いでプレートに７．５μＭの最終濃度まで加えた。このプレートを３７℃で２時間インキュベートし、次いで発光プログラムを用いるＶｉｅｗｌｕｘ  Ｉｍａｇｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて３０秒間ですぐに読み取った。化合物の細胞毒性を測定するために、ＣＣ５０値を、ＥｎｄｕＲｅｎを含有するプレートをＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ８０８２）で多重化することにより算出した。Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅの３μｌを各ウェルに加え、３７℃で８時間インキュベートした。各ウェルからの蛍光シグナルを、Ｖｉｅｗｌｕｘ  Ｉｍａｇｅｒを用いて５２５／１０ｎｍの励起波長および５９８／１０ｎｍの発光波長で読み取った。
【００６６】
本化合物に関する代表的なデータを表１および２に記載する。
表１．
【表１】
2012519173.tif 000030
【表２】
2012519173.tif 000031
【表３】
2012519173.tif 000032
【表４】
2012519173.tif 000033
【表５】
2012519173.tif 000034
【表６】
2012519173.tif 000035
【表７】
2012519173.tif 000036
【表８】
2012519173.tif 000037
【表９】
2012519173.tif 000038
【表１０】
2012519173.tif 000039
【表１１】
2012519173.tif 000040
【表１２】
2012519173.tif 000041
【００６７】
Ａ  ０．００１９から０．５μＭ；Ｂ＞０．５μＭ〜１．０μＭ；Ｃ＞１．０μＭであるが、正確な値は調べなかった；Ｄ  ０．００３４１またはそれ以下から０．５μＭ；Ｅ＞０．５μＭ〜５μＭ；；Ｆ  ０．００２５またはそれ以下から０．５μＭ；しかし、正確な値は調べなかった；Ｇ＜０．００１７μＭであるが、正確な値は調べなかった；Ｈ＜０．０２μＭであるが、正確な値は調べなかった；Ｉ＜０．００２３μＭであるが、正確な値は調べなかった。＊１ｂレプリコンよりむしろ遺伝子型１ａを用いてこのデータを得た。
表２
【表１３】
2012519173.tif 000042
【表１４】
2012519173.tif 000043
【００６８】
医薬組成物および治療方法
本化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染症を治療するのに有用であり得る。それゆえ、別の態様において、本発明は、化合物を含む組成物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体である。
【００６９】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物をさらに含む組成物である。
【００７０】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。別の態様において、本発明は、インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球腫（lymphoblastoid）インターフェロンタウから選択されるものである。
【００７１】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。
【００７２】
別の態様において、本発明は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである。
【００７３】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【００７４】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶ金属プロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ構築（assembly）、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染の治療のためのヌクレオチド類似体から選択される標的の機能を阻害するのに有効である組成物である。
【００７５】
別の態様において、本発明は、化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【００７６】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法であって、ＨＣＶレプリコンを化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法である。
【００７７】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法であって、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質を化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法である。別の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染症患者の治療方法であって、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法である。別の態様において、前記化合物は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の態様において、前記化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【００７８】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染患者の治療方法であって、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩を、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と組み合わせて（前、後、または同時に）、患者に投与することを特徴とする方法である。
【００７９】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有するその他の化合物が、インターフェロンである方法である。
【００８０】
別の態様において、本発明は、インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球腫（lymphoblastoid）インターフェロンタウから選択される方法である。
【００８１】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有するその他の化合物が、シクロスポリンである方法である。
【００８２】
別の態様において、本発明は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである方法である。
【００８３】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有するその化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、ヘルパーＴ細胞応答の産生を高める化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択されるものである方法である。
【００８４】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有するその他の化合物が、ＨＣＶ金属プロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ構築（assembly）、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびＨＣＶ感染の治療のためのヌクレオチド類似体からなる群から選択されるものである、標的の機能を阻害するのに有効な方法である。
【００８５】
別の態様において、本発明は、抗ＨＣＶ活性を有するその他の化合物が、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶライフサイクルにおける標的の機能を阻害するのに有効なものである方法である。
【００８６】
「治療上有効な」は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における医師により認識されるような重要な患者の利益を提供する薬剤の量を意味する。
【００８７】
「患者」は、ＨＣＶウイルスに感染し、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における医師により認識されるような治療に適当なヒトを意味する。
【００８８】
「処置」、「治療」、「治療計画」、「ＨＣＶ感染」および関連する用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における医師により認識されるように用いられる。
【００８９】
本発明の化合物は、一般に、治療上有効量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物として付与され、慣用的な賦形剤を含み得る。医薬的に許容される担体は、許容可能な安全性プロフィールを有する従来既知の担体である。組成物には、例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ（losenges）、および散剤ならびに液体懸濁液、シロップ、エリキシル剤（elixers）、および溶液が含まれる全ての一般的な固体および液体の形態が含まれる。組成物は一般的な製剤技術を用いて調製され、慣用的な賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびベヒクル（例えば、水およびアルコール）は、一般に、組成物に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照のこと。
【００９０】
固形組成物は、通常、用量単位で製剤化され、１回の投与量あたり約１から１０００ｍｇの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般に、その他の薬剤は、臨床的に用いられるそのクラスの薬剤に類似する単位範囲で存在する。典型的には、この範囲は、０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【００９１】
液体組成物は、通常、用量単位の範囲内である。一般に、液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲である。用量のいくつかの例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般に、その他の薬剤は、臨床的に用いられるそのクラスの薬剤に類似する単位範囲で存在する。典型的には、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００９２】
本発明には、全ての従来の投与様式が含まれる；経口および非経口方法が好ましい。一般に、投薬計画は、臨床的に用いられるその他の薬剤に類似する。典型的には、１日の投与量は、１日あたり１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般に、経口ではより多い化合物が必要とされ、非経口ではより少ない化合物が必要とされる。しかしながら、具体的な投与計画は、医師の妥当な医学的判断により決定される。
【００９３】
本発明にはまた、本化合物が組み合わせ療法で付与される方法が含まれる。すなわち、本化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染を治療するのに有用なその他の薬剤と組み合わせて用いることができるが、別々に用いることができる。これらの組み合わせ方法において、本化合物は、一般に、その他の薬剤と組み合わせて１日あたり１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量で付与される。その他の薬剤は、一般に、治療上用いられる量で付与される。しかしながら、具体的な投薬計画は、医師の妥当な医学的判断により決定される。
【００９４】
組成物および方法に適当な化合物のいくつかの例が表３に記載される。
表３
【表１５】
2012519173.tif 000044
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
2012519173.tif 000050
【表２２】
2012519173.tif 000051
【実施例】
【００９５】
（具体的な態様の説明）
他に示されていない限り、以下の中間体および実施例における分析ＬＣＭＳデータを、以下のカラムおよび条件を用いて取得した。停止時間：グラジエント時間＋１分；開始濃度；特に断りのない限り０％のＢ；溶出Ａ；１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃを含有する５％のＣＨ３ＣＮ／９５％のＨ２Ｏ（カラムＡ、ＤおよびＥに関する）；０．１％のＴＦＡを含有する１０％のＭｅＯＨ／９０％のＨ２Ｏ（カラムＢおよびＣに関する）；溶出Ｂ：１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃを含有する９５％のＣＨ３ＣＮ／５％のＨ２Ｏ（カラムＡ、ＤおよびＥに関する）；０．１％のＴＦＡを含有する９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ２Ｏ（カラムＢおよびＣに関する）；カラムＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  １０μ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｃ１８；カラムＢ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  １０μ  ３．０ｘ５０ｍｍ；カラムＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｃ１８  １０μ  カラムＤ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｉｎａ  Ｃ１８  ５μ  ３．０ｘ５０ｍｍ；カラムＥ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ５μ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｃ１８
【００９６】
中間体１
【化２８】
2012519173.tif 000052
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−，メチルエステル。新たに再結晶化させた三臭化ピリジニウム（温ＡｃＯＨ（１ｇあたり５ｍＬ）から再結晶化させ、冷ＡｃＯＨですすぎ、ＫＯＨ上で高真空下にて乾燥させた）を、２℃でＣＨＣｌ３／ＴＨＦ（１：１，１．２５Ｌ）中の（WO2004/065367に記載の方法を用いて調製した）３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（６０ｇ，２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（１０分かけて）少しずつ加えた。反応溶液を０〜５℃で２．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＳＯ３（１Ｌ）、１ＮのＨＣｌ（１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた赤色の油状物をＥｔ２Ｏで希釈し、濃縮した。得られたピンク色の固形物を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に溶解させ、ヘキサン（３００ｍＬ）で処理し、部分的に濃縮した。該固形物を、濾過により収集し、ヘキサンですすいだ。母液を乾燥するまで濃縮し、この手順を繰り返した。該固形物を合わせて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−，メチルエステル（６４ｇ，１９０ｍｍｏｌ，８２％）をふわふわしたピンク色の固形物として得て、さらに精製することなく用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  3.92 (s, 3H), 2.82 (tt, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 7H), 1.50 - 1.27 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ168.2, 135.6, 130.2, 123.1, 120.8, 120.3, 118.7, 112.8, 110.7, 52.1, 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1.  LCMS: m/e 334 (M-H)-, 保持時間3.34分,カラムA, 4分グラジエント.
【００９７】
中間体２
【化２９】
2012519173.tif 000053
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１，３００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２０ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３．８ｇ，１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。反応混合液を氷冷／Ｈ２Ｏ浴中で冷まし、１ＭのＨＣｌ（〜１６０ｍＬ）で中和し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−（定量的）を得て、さらに精製することなく用いた。
【００９８】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−を供するために用いることができる別の手順を以下に説明する：
【００９９】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１，１．８Ｌ）中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１１７ｇ，３４９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２６．４ｇ，６２９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。反応混合液を氷冷／Ｈ２Ｏ浴中で〜２℃まで冷まし、１ＭのＨＣｌ（〜６５０ｍＬ）で中和し（５℃を超えない温度を保つような速度で加えた）、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、周囲温度に温めながら撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させて、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−（１３５．５ｇ，３４５ｍｍｏｌ，９９％）のモノＴＨＦ溶媒和物を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.01 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  3.84 - 3.74 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 11H), 1.50 - 1.24 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.7, 135.5, 130.7, 122.3, 120.9(2), 118.8, 113.3, 111.1, 67.9(2), 37.0, 32.2(2), 27.0(2), 26.1, 25.5(2).  LCMS: m/e 320 (M-H)-, 保持時間2.21分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１００】
中間体３
【化３０】
2012519173.tif 000054
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を、２２℃でＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２．０３ｇ，６.３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ＣＯ２の発生は瞬時であり、遅い場合には溶液を５０℃で１時間加熱し、次いで２０℃に冷ました。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．９４ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＤＢＵ（１．３４ｇ，８．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。２４時間撹拌し続けた。混合液を酢酸エチルおよび希ＨＣｌを分離させた。酢酸エチル層を、水、続いて食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物を乾燥するまで濃縮して、表題生成物を淡黄色の泡状物（２．０ｇ，７４，＞９０％の純度，ＮＭＲによる評価）として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
【０１０１】
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−の調製のための別の方法を以下に説明する。
【０１０２】
メカニカルスターラー、温度調節器、Ｎ２注入口、およびコンデンサーを備えた１Ｌの四頚丸底フラスコに、Ｎ２下で２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１０２．０ｇ，０．２５９ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。１０分間の撹拌後、ＣＤＩ（５０．３ｇ，０．３１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。次に、反応混合液を５０℃で２時間加熱した。３０℃まで冷ました後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（４１．７ｇ，０．３３６ｍｏｌ）を一度に加え、続いてＤＢＵ（５４．１ｍＬ，０．３６２ｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり加えた。次いで、反応混合液を室温で２０時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌ（１：１，２Ｌ）に分けた。有機層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。該溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１１１．０ｇ）を得た。粗生成物を６０℃でＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液にヘプタン（２Ｌ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を撹拌し、０℃に冷却した。次いで、それを濾過した。濾過ケーキを少量のヘプタンですすぎ、ハウスバキュームで２日間空気乾燥させた。生成物を白色の固形物（９２．０ｇ，８３％）として収集した。1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 7.89 (s, H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4 and 1.8 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.73-2.95 (m, 1H), 1.81-2.05 (m, 8H), 1.39-1.50 (m, 2H); m/z 429 (M +H)+.
【０１０３】
中間体４
【化３１】
2012519173.tif 000055
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−。トルエン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４．２８ｇ，０．０１ｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２．７ｇ，０．０１５ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（４１ｍｇ，０．０００１ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１．２ｍｇ）、および粉末状の炭酸カリウム（４.２４ｇ，０．０２ｍｏｌ）の混合物を、還流状態の窒素下で３０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、続いて過剰量の希ＨＣｌで酸性にした。次いで、酢酸エチル層を収集し、希ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。次に、有機溶液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮してガム状物を得た。該ガム状物をヘキサン（２５０ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、混合物を２２℃で２０時間撹拌し、その間、生成物を明黄色の粒状固体物（４．８ｇ）に変換させ、さらに精製することなく直接用いた。
【０１０４】
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−の調製のための別の手順を以下に示す：
【０１０５】
ＥｔＯＨ／トルエン（１：１，１Ｌ）中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−インドール−６−カルボキサミド（５４．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−ホルミルフェニルボロン酸（２９．５ｇ，１６４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１３．３ｇ，３１５ｍｍｏｌ）のスラリー溶液に、水（３８０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（４０．１ｇ，３７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合液を１０分撹拌し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液に窒素を流入させ、７０℃で終夜加熱し（内部モニタリング）、次いで室温に冷ました。反応液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）および食塩水（５００ｍＬ）で注意深く洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残った固形物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で１時間撹拌し、濾過により収集して、１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−（５２．８ｇ，１０９ｍｍｏｌ，８７％）を黄色の粉末として得て、さらに精製することなく用いた。1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 1.60 - 1.38 (m, 3H).  13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 158.8, 147.2, 139.1, 134.3, 132.0, 123.4, 122.0, 119.2, 118.2, 114.8, 112.3, 110.4, 109.8, 79.6, 45.9, 37.2(2), 34.7, 32.0(2), 25.9(2), 24.9.  LCMS: m/e 482 (M-H)-, 保持時間2.56分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１０６】
中間体５
【化３２】
2012519173.tif 000056
６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミド，１１−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−エトキシ−８−メトキシ−。温度調節器、コンデンサー、Ｎ２注入口、コンデンサーおよびメカニカルスターラーを備えた５Ｌの四頚丸底フラスコに、トルエン（９００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）、２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（９０ｇ，０．２１ｍｏｌ）、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４９．２ｇ．０．２７３ｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２２．１ｇ，０．５２５ｍｏｌ）を入れた。生じた溶液をＮ２で１５分間泡立てた。Ｈ２Ｏ（６７５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６６．８ｇ，０．６３ｍｏｌ）溶液を加え、反応混合液をＮ２でさらに泡立てた（１０分）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７０℃で２０時間加熱した。３５℃に冷ました後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．５Ｌ）をゆっくり加えた。生じた混合物を６Ｌの分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１．５Ｌ）。有機抽出物を合わせて、食塩水（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固形物を得て、ヘキサン中にて２０％のＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ，５０℃から０℃）でトリチュレートして、３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（６５．９ｇ）を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ純度，９８％。
【０１０７】
トリチュレートからの母液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で３時間還流させた。次いで、該溶液を０℃に冷ました。沈殿物を濾過し、冷却したＴＢＭＥ（５℃）（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをハウスバキュームで空気乾燥させて、さらなる量の表題化合物を白色の固形物（１６．０ｇ）として得た。ＨＰＬＣ純度，９９％。 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4 and 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4 and 2.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.92-3.13 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 7 H), 1.40-1.42 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H). m/z 512 (M + H)+.
【０１０８】
中間体６
【化３３】
2012519173.tif 000057
１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド，３−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−。１１−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６−エトキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミドをＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶解させた。該溶液に２Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）溶液を加えた。この混合液を、室温にてＮ２下で１６時間激しく撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、冷却したＴＢＭＥで洗浄した（２ｘ３０ｍＬ）。濾過ケーキを終夜真空乾燥させて、表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ純度，９９％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5 and 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5 and 1.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.75-1.99 (m, 7H), 1.48-1.60 (m, 3H); m/z 484 (M + H)+.
【０１０９】
中間体７
【化３４】
2012519173.tif 000058
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−，メチルエステル。ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（４．８ｇ，０．０１ｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（９．７ｇ，０．０２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．１ｇ，０．０２ｍｏｌ）の混合物を５５℃の油浴温度で２０時間撹拌した。混合液を氷水に注ぎ入れ、希ＨＣｌで酸性にして粗生成物を沈殿させた。該固形物を収集し、乾燥させ、２％  酢酸を含有する酢酸エチルおよび塩化メチレン（１：１０）溶液を用いてＳｉＯ２（１１０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフにかけた。均一なフラクションを合わせ、蒸発させて、表題化合物を淡黄色の固形物（３．９ｇ，収率７１％）として得た。
MS： ５５２ （M＝H+）.
【０１１０】
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−，メチルエステルを沈殿させるための別の手順を以下に提供する。
【０１１１】
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１１−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−６Ｈ−イソインドロ［２，１−ａ］インドール−３−カルボキサミド（環状ヘミアミナール）（６３．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）、２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（６０ｇ，２６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０６ｇ，３２６ｍｍｏｌ）溶液を６０℃（浴温）で４．５時間加熱した。さらなる量の２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（１５ｇ，６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．２ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷ました。撹拌した反応混合液をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８００ｍＬ）でゆっくり中和し、３時間撹拌し、次いで沈殿物を濾過により収集した。該固形物をＥｔ２Ｏ（８００ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸メチル，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−メトキシ−，メチルエステル（７０．２ｇ，１２７ｍｍｏｌ，９８％）を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく用いた。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  7.08 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.51 (m, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H),  3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.11 - 1.12 (m, 10H).  LCMS: m/e 550 (M-H)-, 保持時間3.21分, カラムA, 4分グラジエント.
【０１１２】
中間体８
【化３５】
2012519173.tif 000059
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，メチルエステル，（＋／−）−。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を、丸底フラスコ中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１９９ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％の油分散物中で３８ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）混合液に加えた。反応混合液を室温で０．５時間撹拌した。次いで、７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（メトキシ）−，メチルエステル（１２５ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で３時間、続いて５０℃でさらに３時間撹拌した。次に、反応液を水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にした。次いで、粗生成物を淡黄色の固形物として沈殿させ、濾過により収集し、空気乾燥させた（１０６ｍｇ，収率８３％）。次いで、この物質の６ｍｇを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を淡黄色の固形物（１．８ｍｇ）として得た。MS m／z 566（MH+），保持時間：３．８５０分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H).
【０１１３】
表題化合物を調製するための別の手順を以下に提供する。
【０１１４】
メカニカルスターラー、Ｎ２注入口および温度計を備えた火炎乾燥させた四頚の１Ｌ丸底フラスコに、Ｎ２下にて水素化ナトリウム（９５％）（３．０９ｇ，１２９．２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）を入れた。激しく撹拌させながら、トリメチルスルホキソニウムヨージド（３２．５ｇ，１４７．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その間に温度を３０℃に上げた。３０分間撹拌した後、乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸，１３−シクロヘキシル−１０−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（メトキシ）−，メチルエステル（３３．８ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）溶液をすぐに加えた。反応混合液を３０℃より低い温度で３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２Ｌ）中で１ＮのＨＣｌ（１３０ｍＬ）の氷冷溶液に少しずつ注ぎ入れた。得られた懸濁液を機械的に１時間撹拌し、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ  ＨＣｌ（１：１，４Ｌ）で分離させた。有機相を分け、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、該溶液をシリカゲルパッド（ヘキサン中に３００ｇ）に通して濾過し、ヘキサン中の５０％  ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮してわずかに黄色の固形物を得て、ＴＢＭＥ（２２０ｍＬ）中の１０％  ＥｔＯＡｃで５０℃から０℃にてトリチュレートして、シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，メチルエステル，（＋／−）−を白色の固形物（２６．１ｇ，収率７５％）として得た。ＨＰＬＣ純度，１００％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 5.43 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.22 (d, J = 15 Hz, 0.5H), 4.04 (dd, J = 15.4 and 6.6 Hz, 0.5H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.08-3.47 (m, 0.5H), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.92 (m, 8H), 1.11-1.99 (m, 10.5H), 0.20 (m, 0.5H); m/z 566 (M + H)+.
【０１１５】
中間体９
【化３６】
2012519173.tif 000060
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，メチルエステル，（−）−。（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−メチルエステルの試料を、ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  １／１＋０．５％  ＤＥＡ中に５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させた。［ＤＥＡの添加により、当該化合物が注入プロセス間に溶液に残っていることを確認する］。次いで、この溶液を、下記に示す条件下でＴｈａｒ  ＳＦＣ−３５０分取ＳＦＣ上に注入した。
【０１１６】
Ｔｈａｒ  ＳＦＣ−３５０における分取条件：カラム：キラルセルＯＪ−Ｈ５ｘ２５ｃｍ；移動相：ＣＯ２中で２５％のＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）；圧力（ｂａｒ）：１００；流速（ｍｌ／分）：２４０；溶液濃度（ｍｇ／ｍｌ）：５０；注入量（ｍｌ）：４．５〜５；サイクル時間（分／注入）：６．５〜７；温度（℃）：４５；スループット（ｇ／ｈｒ）：〜２；検出波長（ｎｍ）：２５４。
【０１１７】
３７１．４ｇのラセミ体出発物質から、〜１Ｍｅｑのジエチルアミンを含む合計１７７．３ｇの所望の第２の溶出（−）異性体を得た。この物質を下記の手順を用いて精製した。ジクロロメタン（８００ｍＬ）中に溶解させた混合物（２４．７ｇ）を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１ｘ４００ｍＬ，１ｘ２４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ２４０ｍＬ）、および食塩水（２ｘ２４０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて２２．３３ｇの（シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，メチルエステル，（−）−を黄色の固形物として得た（９２％回収）。HPLC１＞９９％（保持時間２．３８分）； LC/MS (ES+) 566.51 (M+H, 100); [α]Ｄ25Ｃ - 194.64o(c 1.03, MeOH). C30H35N3O6S・0.33H2Oに関する分析計算値: C, 63.04; H, 6.29; N, 7.35; S, 5.61; H2O, 1.04.  実測値: C, 63.07; H, 6.01; N, 7.24; S, 5.58; H2O, 1.03. ＮＭＲによりＥｔ２ＮＨが存在しないことを示す。この物質のＥＥが下記の分析ＨＰＬＣ法を用いて＞９９％であることを決定した。
【０１１８】
Ｔｈａｒ分析ＳＦＣにおけるｅｅ実験の分析条件。分析カラム：キラルセルＯＪ（．４６ｘ２５ｃｍ，１０μｌ）；ＢＰＲ圧力：１００ｂａｒ；温度：３５℃；流速：３．０ｍｌ／分；移動相：ＣＯ２中で１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１／１）；検出波長：２５４ｎｍ；保持時間（分）：４，６．５。
【０１１９】
中間体１０
【化３７】
2012519173.tif 000061
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，（−）−。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，メチルエステル（２２．３３ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）溶液に、反応温度＜３０℃を保ちながら、１ＮのＮａＯＨ（１２０ｍＬ）を２０分かけてゆっくり加えた。混合液をＮ２下にて室温で１５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液に１ＮのＨＣｌ（１３０ｍＬ）を加えた。添加完了後、反応混合液のｐＨは約２であった。反応混合液中のメタノールを蒸発させた。水（３００ｍＬ）をその混合物に加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ６００ｍＬ，１ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ（２ｘ３００ｍＬ）、食塩水（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、２０．８２ｇ（収率９６％）の表題化合物を黄色の固形物として得た。ＨＰＬＣ条件カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ４μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ；ＵＶ：２２０ｎｍ；グラジエント時間：４分；流速：４ｍＬ／分、７５〜１００％  Ｂ；溶媒Ａ：０．２％のＨ３ＰＯ４を含有する１０％のＭｅＯＨ／９０％のＨ２Ｏ  溶媒Ｂ：０．２％のＨ３ＰＯ４を含有する９０％のＭｅＯＨ／１０％のＨ２Ｏ。ＨＰＬＣ＞９９％（保持時間１．８０分）LC/MS (ES+) 552.25 (M+H, 100); [α]Ｄ25 C - 166.99 o(c 1.00, MeOH). GC分析: CH2Cl2 4.94%; C29H33N3O6S・0.16 H2O・0.35 CH2Cl2に関する分析計算値: C, 60.37; H, 5.87; N, 7.20; S, 5.49; H2O, 0.49; CH2Cl2, 5.02.  実測値: C, 59.95; H, 5.89; N, 7.03; S, 5.38; H2O, 0.47; CH2Cl2, 4.94.
【０１２０】
中間体１１
【化３８】
2012519173.tif 000062
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，（＋／−）−。ＴＨＦ／メタノール混合液（２．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中の（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，メチルエステル（１００ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合液をマイクロ波条件下にて９０℃で５分間加熱した。次いで、濃縮し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固形物として所望の生成物（５９ｍｇ，収率６０％）を得た。MS m／z 552(MH+), 保持時間：３．８５０分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).
【０１２１】
中間体１２
【化３９】
2012519173.tif 000063
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド，８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＲ）−［一部（partial）］−。ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，５．４３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。次いで、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液を水でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にした。褐色の固形物を分離させ、濾過により収集した。次いで、この物質を下記の条件下で分取ＨＰＬＣにより分画した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  １９ｍｍｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％のＣＨ３ＣＮ−９０％のＨ２Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％のＣＨ３ＣＮ−１０％のＨ２Ｏ−０．１％のＴＦＡ；プログラム：６５％の溶媒Ｂで開始し、最初に５分間保持し、次いで流速２５ｍＬ／分にて３０分で９０％の溶媒Ｂに除々に上昇させた。添加：５０〜６０ｍｇ／ラン。
【０１２２】
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド，８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＲ）−［一部］−は、上記ＨＰＬＣ条件下にてシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド，８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＳ）−［一部部分（partial）］−の前に溶出する。生成物を淡黄色の固形物（２３０ｍｇ，収率３６％）として得た。MS m／ 703（MH+），保持時間：３．９３６分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H).
【０１２３】
中間体１３
【化４０】
2012519173.tif 000064
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド，８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＳ）−［一部部分（partial）］−。ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，５．４３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の（＋／−）シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−（５００ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液を室温で１５分間撹拌した。次いで、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（２８０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液を水でクエンチし、続いて１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にした。褐色の固形物を分離させ、濾過により収集した。次に、この物質を下記の条件下で分取ＨＰＬＣにより分画した。カラム：ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  １９ｍｍｘ１００ｍｍ；溶媒Ａ：１０％のＣＨ３ＣＮ−９０％のＨ２Ｏ−０．１％のＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％のＣＨ３ＣＮ−１０％のＨ２Ｏ−０．１％のＴＦＡ；プログラム：６５％の溶媒Ｂで開始し、最初に５分間保持し、次いで流速２５ｍＬ／分にて３０分で９０％の溶媒Ｂに除々に上昇させた。添加：５０〜６０ｍｇ／ラン。
【０１２４】
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド，８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＳ）−［一部部分（partial）］−は、上記ＨＰＬＣ条件下にてシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド，８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＲ）−［一部］−の後に溶出する。生成物を淡黄色の固形物（２１５ｍｇ，収率３４％）として得た。MS m／ 703（MH+），保持時間：４．０３８分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H).
【０１２５】
中間体１４
【化４１】
2012519173.tif 000065
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，（−）−。１０ＮのＮａＯＨ（２．０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）溶液および４ｍＬの水を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７ｍＬ／７ｍＬ）中のシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド，８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＲ）−［一部］−（１６０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液をマイクロ波条件下にて１２０℃で１時間加熱した。次いでそれを濃縮し、希ＨＣｌ溶液で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した（２Ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。続いて、粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムにより精製して、生成物を淡黄色の固形物（８０ｍｇ，収率６４％）として得た。平均比旋光度（Average specific rotation）−１３０．８５o；溶媒ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍのセル。MS m／ 552（MH+），保持時間：３．７６０分。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
【０１２６】
中間体１５
【化４２】
2012519173.tif 000066
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，（＋）−。１０ＮのＮａＯＨ（１．８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）溶液および４ｍＬの水を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７ｍＬ／７ｍＬ）中のシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボキサミド，８−シクロヘキシル−Ｎ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−Ｎ１ａ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１１−メトキシ−，（１ａＳ）−［一部（partial）］−（１３０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合液をマイクロ波条件下にて１２０℃で１時間加熱した。それを濃縮し、希ＨＣｌ溶液で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した（２Ｘ３０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。続いて、粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムにより精製して、生成物を淡黄色の固形物（６８ｍｇ，収率６７％）として得た。平均比旋光度＋１７４．７３o；溶媒ＭｅＯＨ；波長５８９ｎｍ；５０ｃｍのセル MS m／ 552（MH+）、保持時間：３．７７３分。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
【０１２７】
中間体１６
【化４３】
2012519173.tif 000067
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，２−ブロモ−３−シクロヘキシル−，１，１−ジメチルエチルエステル。
乾燥二塩化メチレン（１．２Ｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（８０ｇ，０．２４ｍ）の機械的に撹拌した溶液に、活性化させたモレキュラーシーブス（４Ａ，８０ｇ）および炭酸銀（２７５ｇ，０．９９ｍ）を加えた。反応混合液を０℃に冷却し、臭化ｔ−ブチル（１４２ｇ，１．０４ｍ）を滴下により加えた。混合液を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル  ８０：２０，Ｒｆ（生成物）＝０．７）によりモニターした。いずれのブロモ酸も変換しなかった場合、さらに１０％の炭酸銀を加え、撹拌をさらに２〜４時間続けた。完了後、反応混合液をセライトの薄層に通して濾過した。濾液を二塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー：（２３０〜４００メッシュ，石油エーテル中の酢酸エチル勾配０〜２％で溶出した）により精製した。均一なフラクションを合わせて、減圧下で蒸発させて、８０ｇ（８５％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：９０．１％（ＲＴ＝６．５６分），カラム：Ｃ１８  ＢＤＳ（５０Ｘ４．６ｍｍ），移動相：水中で０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮの勾配（３０→１００→３０），流速０．８ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：９９．８％（ＲＴ＝４．４４分），カラム：Ｇｅｎｅｉｓ，Ｃ１８  ５０Ｘ４．６ｍｍ  移動相：水中で０．１％のギ酸：ＡＣＮの勾配（７０→９５→７０），流速：０．８ｍＬ／分； M - 1 ＝ 376.5；( 1H NMR CDCl3) (400 MHz) δ 1.37 - 1.40 (m, 3H, 環状ヘキシル), 1.62 (s, 9H, t-Bu), 1.80 - 1.94 (m, 3H, & 4Hの各々２セット, 環状ヘキシル部分), 2.81 (m, 1H, 環状ヘキシル - ベンジルのCH), 7.70 - 7.75 (m, 2H, インドール-H4&5), 8.04 (s, 1H, インドール-H7), 8.52 (s, 1H, インドール-NH).
【０１２８】
中間体１７
【化４４】
2012519173.tif 000068
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−，１，１−ジメチルエチルエステル。ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（７２ｇ，０．１９ｍ）を、トルエンおよびエタノール（７２０ｍＬ）の１：１混合液中に溶解させ、脱気した。次いで、ＬｉＣｌ（２３．９ｇ，０．５１ｍ）、続いて炭酸ナトリウム（７２０ｍＬ，別々に脱気させた１．０Ｍ溶液）およびＰｄ−テトラキス（１３．１ｇ，０．０１１ｍ）を加えた。０．２５時間撹拌した後、２−ホルミル−４−メトキシフェニルボロン酸（４１．１ｇ，０．２２ｍ）を加え、反応混合液を８５℃で４時間加熱した。次いで、反応液をＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル  ８０：２０，Ｒｆ（生成物）＝０．５５）によりモニターした。完了後、反応混合液を室温に冷まし、水（１．０Ｌ）、続いて酢酸エチル（１．０Ｌ）を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た。収率７５ｇ（７４％）。ＨＰＬＣ：９９．７％（ＲＴ＝６．３０分），カラム：Ｃ１８  ＢＤＳ（４．６Ｘ５０ｍｍ），ＳＣ−３０７，移動相：水中で０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮの勾配（３０→１００→３０），流速０．８ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：９８．０％（ＲＴ＝５．２８分），カラム：Ｇｅｎｅｉｓ，Ｃ１８（５０Ｘ４．６ｍｍ），移動相：水中で０．１％のギ酸：ＡＣＮの勾配（７０→９５→７０），流速：０．８ｍＬ／分； M - 1 = 432.2; 1H NMR (DMSO -d6) (400 MHz) δ 1.40 - 1.48 (m, 3H, 環状ヘキシル), 1.57 (s, 9H, t-Bu), 1.84 - 1.90 (m, 7H, 環状ヘキシル部分), 3.09 (m, 1H, 環状ヘキシル - ベンジルのCH), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, J = 4 Hz, 1H, アリール H2'), 7.06 (d, 1H, アリール H3'), 7.08 (s, 1H, アリール H6'), 7.23 (d, 1H, インドール-H5),  7.53 (d, J = 8 Hz,  1H, インドール-H4),  7.70 - 7.75 (m, 2H, NH + インドール-H7), 8.06 (s, 1H, CHO).
【０１２９】
中間体１８
【化４５】
2012519173.tif 000069
７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−，１０−（１，１−ジメチルエチル） ６−メチルエステル。ｔｅｒｔ−ブチル ３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（６２．５ｇ，０．１４４ｍ）を乾燥ＤＭＦ（１．２Ｌ）中に溶解させ、機械的に撹拌した。次いで、炭酸セシウム（８４ｇ，０．１７ｍ）および２−（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（６５〜７０％のＧＣ純度，５６．２ｇ，０．１８ｍ）を加え、反応混合液を６５℃で４時間加熱し、反応液をＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル ８０：２０，Ｒｆ（生成物）＝０．７）によりモニターした。完了後、反応液を室温に冷まし、続いて水でクエンチした（１．０Ｌ）。黄色の固形物を沈殿させ、濾過により収集し、空気乾燥させた。次いで、この物質をメタノール中でスラリーにし、濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物を黄色の粉末（７０ｇ，９０％）として得た。ＨＰＬＣ：９９．１％（ＲＴ＝６．４５分），カラム：Ｃ１８  ＢＤＳ（４．６Ｘ５０ｍｍ），移動相：水中で０．１％のＴＦＡ：ＡＣＮの勾配（３０→１００→３０），流速０．８ｍＬ／分。ＬＣＭＳ：１００％（ＲＴ＝７．００分），カラム：Ｇｅｎｅｉｓ，Ｃ１８（５０Ｘ４．６ｍｍ），移動相：水中で０．１％のギ酸：ＡＣＮの勾配（７０→９５→７０），流速：０．８ｍＬ／分：M + 1 = 502.2; 1H NMR (CDCl3) (400 MHz) δ 1.10 - 1.30 (m, 3H, 環状ヘキシル), 1.64 (s, 9H, t-Bu), 1.77 - 2.07 (m, 7H, 環状ヘキシル部分), 2.80 (m, 1H, 環状ヘキシル - ベンジルのCH), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, COOCH3), 4.15 & 5.65 (two br. peak., 1H each, アリール CH2), 6.95 (s, 1H, アリール H6'), 7.01 (d, 1H, アリール H2'), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H, アリール H3'), 7.70 (d, J = 4 Hz, 1H, インドール-H5),  7.84 (s + d, 2H, オレフィン H + インドール-H4), 8.24 (s, 1H, インドール - H7); 13C NMR (CDCl3) (100.0 MHz) δ 166.92, 165.71, 158.96, 142.28, 136.47, 13.50, 134.61, 132.43, 132.01, 129.73, 124.78, 124.68, 120.33, 119.39, 119.04, 115.62, 115.05, 111.27, 80.27, 55.49, 52.50, 39.09, 36.81, 33.40, 28.38, 27.15, 26.28.
【０１３０】
中間体１９
【化４６】
2012519173.tif 000070
２−プロペン酸，２−（ジメトキシホスフィニル）−，メチルエステル。メカニカルスターラー、コンデンサー、温度調節器およびＮ２注入口を備えた５Ｌの四頚丸底フラスコに、パラホルムアルデヒド（４０．５ｇ，１．３５ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２Ｌ）およびピペリジン（２ｍＬ）を入れた。反応混合液をＮ２下で３時間加熱還流した。５０℃に冷ました後、２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１５０ｇ，０．８２４ｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合液を１８時間還流し続けた。室温に冷ました後、反応溶液を減圧中で濃縮して、清澄な無色の油状物を得た。上記油状物を、温度調節器、Ｎ２注入口、磁気スターラーおよびディーン−スターク装置を備えた３Ｌの四頚丸底フラスコ内の乾燥トルエン（１Ｌ）中に溶解させた。該溶液にＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．２ｇ）を加えた。次いで、反応混合液を共沸で１８時間還流させて、メタノールを除去した。室温に冷却後、該溶液を減圧中で濃縮して黄色の油状物を得て、１５０〜１５５℃／０．２ｍｍＨｇで減圧蒸留して、生成物を無色の油状物（１３５．０ｇ）として得た。純度，１Ｈ  ＮＭＲに基づいて９０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.0 (dd, J = 42.4および1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 20.5および1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).
【０１３１】
中間体２０
【化４７】
2012519173.tif 000071
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，５−（１，１−ジメチルエチル） １ａ−メチルエステル，（＋／−）。水素化ナトリウム（９６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（５６７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に加えた。得られた混合液を、室温で３０〜４５分撹拌し、次いで無溶媒の７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６，１０−ジカルボン酸，１３−シクロヘキシル−３−メトキシ−，１０−（１，１−ジメチルエチル） ６−メチルエステル（１．０，２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁液をＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈し、５０℃で３〜４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まさせ、水を加えた。固形物を分離させ、濾過により収集し、水で洗浄し、次いで終夜空気乾燥させて、１．１５ｇの粗生成物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ中で３％のＭｅＯＨ）により精製して、純粋な表題化合物（０．９６ｇ）を得た：LC／MS： 保持時間３．８１６分； m／e 516 （MH+）.１H NMR (400 MHz, CDCl3)：該生成物は、該化合物のＮＭＲスペクトルから裏付けられるように、相互変換回転異性体（inter-converting rotamer）として存在することが観察された。
【０１３２】
下記の手順は、ラセミ体シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，５−（１，１−ジメチルエチル） １ａ−メチルエステル，（＋／−）の分解能を生じさせる方法の一例である。。シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，５−（１，１−ジメチルエチル） １ａ−メチルエステル，（＋／−）−の試料を、イソプロパノールおよびアセトニトリル（８：２）の混合液中に溶解させて２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得た。この混合液を下記の条件を用いて分取キラルＳＦＣクロマトグラフィーシステムに注入した。：キラルセルＯＪ−Ｈカラム，４．６ｘ２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：ＣＯ２中で８％のＭｅＯＨ；温度：３５℃；流速：１６分間で２ｍＬ／分；２６０ｎｍでＵＶモニターした；注入：ＩＰＡ：ＡＣＮ（８：２）中で〜２０．０ｍｇ／ｍＬの５μＬ。
【０１３３】
中間体２１
【化４８】
2012519173.tif 000072
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ，５（２Ｈ）−ジカルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，１ａ−メチルエステル，（＋／−）−。ＴＦＡ（５ｍＬ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で約８から１２時間撹拌した。次いで、反応液を乾燥するまで蒸発させて表題化合物（０．４７ｇ，１００％）を得た。LC／MS： 保持時間２．２４５分； m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 化合物ＮＭＲスペクトラムから、生成物は、相互変換回転異性体（interconverting rotamer）の混合物として存在することが観察された。
【０１３４】
中間体２２
【化４９】
2012519173.tif 000073
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−，メチルエステル。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）溶液を６０℃で１時間撹拌した。Ｎ−メチルスルファミド（６８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７１．６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応液を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。抽出物を希塩酸（０．１Ｎ）、続いて食塩水で順次洗浄し、次いで乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色の固形物として得た。 ESI-MS m/e 552 (MH+). この物質をさらに精製することなく用いた。
【０１３５】
中間体２３
【化５０】
2012519173.tif 000074
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−。シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，メチルエステルをＴＨＦ，ＭｅＯＨ混合液（２ｍＬ，２ｍＬ）中に溶解させた。次いで、２．５ＭのＮａＯＨ（水溶液）（１．２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２２℃で２時間振蘯した。次に、該溶液を１ＭのＨＣｌ（水溶液）（３ｍＬ）で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をＨ２Ｏでスラリーにし、該固形物を濾過により精製し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を得た。 ESI-MS m/e 538 (MH+).  この物質をさらに精製することなく用いた。
【０１３６】
中間体２４
【化５１】
2012519173.tif 000075
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（ベンジルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−（メトキシ）−１２−（メトキシ）−，メチルエステル，（＋／−）−。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（９２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液を６０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ−ベンジルスルファミド（１６４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を６０℃で終夜撹拌した。続いて、反応液を冷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機相を塩酸（０．１Ｎ）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧中で蒸発させて、表題化合物を褐色の固形物として得た。ESI-MS m/e 628 (MH+).
【０１３７】
中間体２５
【化５２】
2012519173.tif 000076
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−５−［［［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−，（＋／−）−。表題化合物を、（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸から開始するシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［［（メチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸について説明している手順と同様の手順を用いて調製した。 ESI-MS m/e 613 (MH+), 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.22 - 2.20 (m, 13 H) 3.27 - 3.31 (m, 1 H) 3.47 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.04 (d, 0.4 H) 4.31 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 5.24 (d, 0.4 H) 5.48 (d, 0.6 H) 7.02 (d, 1 H) 7.17 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.39 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.80 (d, J=1.53 Hz, 0.4 H) 7.85 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.53 Hz, 0.6 H).
【０１３８】
中間体２６
【化５３】
2012519173.tif 000077
シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸，８−シクロヘキシル−５−［［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１，１２ｂ−ジヒドロ−１１−メトキシ−，（＋／−）−。無水ＴＨＦ中の（＋／−）８−シクロヘキシル−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−１ａ−（メトキシカルボニル）−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（１当量）、およびカルボニルジイミダゾール（１．５当量）を５０℃で３０分間加熱し、室温に冷ました。次いで、１当量のシクロプロパンスルホンアミドおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２当量）を順次加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。酸性水系のワークアップ後、単離した粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。次いで、中間体エステル化合物をＴＨＦ−ＭｅＯＨ中で１ＮのＮａＯＨを用いて加水分解して、表題化合物を得た。LC／MS： 保持時間：２．０３０分； m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 該生成物は、該化合物のＮＭＲスペクトルから裏付けられるように、相互変換回転異性体（inter-converting rotamer）として存在することが観察された。
【０１３９】
中間体３１
【化５４】
2012519173.tif 000078
スルホンアミド化合物を調製するための一般的な手順。無水ＴＨＦ中の酸化合物（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（１．５当量）の混合液を５０℃で３０分間加熱し、室温に冷ました。次いで、１当量のスルホンアミド（Ｒ＝ＮＲ２）またはスルホンアミド（Ｒ＝アルキルもしくはアリール）のいずれかおよびＤＢＵ（２当量）を順次加えた。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。酸性水系のワークアップ後、単離された粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題中間体を得た。
【０１４０】
中間体３２
【化５５】
2012519173.tif 000079
酸化合物を調製するための一般的な手順。メチルエステル化合物をＴＨＦ−ＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮａＯＨを用いて加水分解させた。
【０１４１】
中間体３３
【化５６】
2012519173.tif 000080
無溶媒のＣＤＩ（０．０４９ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の酸化合物（０．０９２ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、該混合液を５０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷ました。続いて、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルファミド（０．０４５１ｇ，０．３００ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０６０ｍＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を順次加えた。該混合物を１〜２回超音波で分解し、室温で終夜撹拌した。反応液をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）でクエンチし、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ２５ｍＬ）、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物（０．１２３ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で５％  ＭｅＯＨ）により精製して、所望生成物をオフホワイト色の固形物（０．１０１ｇ，８５％）として得た。
【０１４２】
中間体３４
【化５７】
2012519173.tif 000081
１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ，２．０００ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ−ＭｅＯＨ中のメチルエステル化合物（０．０９８ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ２５ｍｌ）、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒の蒸発により、酸化合物をオフホワイト色の固形物（０．０９４２ｇ，９８％）として得た。LC／MS：m/e 578 (MH+).
ＬＣ／ＭＳ方法： 開始％ Ｂ：０，最終％ Ｂ：１００； グラジエント時間：３分； 停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０； 溶媒Ａ：１０％のＭｅＯＨ／９０％のＨ２Ｏ／０．１％のトリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％のＨ２Ｏ／９０％のＭｅＯＨ／０．１％のトリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｓ５．
【０１４３】
中間体３５
【化５８】
2012519173.tif 000082
t−ブタノール（１．３５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）のＣＳＩ（１．２４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）溶液に滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のＮ−メチルプロパン−２−アミン（１．５７ｍＬ，１４．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１６７ｍＬ，１５．５４ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。得られた反応混合液を室温で２時間撹拌した。該反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ  カラム（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９０−１０）／ヘキサン  ５％から１００％）により精製して、無色のゲル状物（２．３ｇ，６５％）として生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.49 (s, 9 H) 2.90 (s, 3 H) 4.05 - 4.26 (m, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H).
【０１４４】
中間体３６
【化５９】
2012519173.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイルカルバメート（２．３ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）に、冷ＨＣｌ（６ｍＬ，２４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、溶媒を除去して、生成物を淡い黄褐色の固形物（１．３８ｇ，９９％）として得た。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.16 (d, J=6.80 Hz, 5 H) 2.72 (s, 3 H) 4.16 (dt, J=13.53, 6.70 Hz, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H).
【０１４５】
中間体３７
【化６０】
2012519173.tif 000084
生成物（０．２６１ｇ，８１％）を酸化合物（０．２５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびアミン化合物からＣＤＩおよびＤＢＵを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３．６３５分；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５９４．  Ｈ  ＮＭＲは、化合物が回転異性体として存在することを示した（〜４／３）。ＬＣ／ＭＳ方法：開始％  Ｂ：０，最終％  Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％のＭｅＯＨ／９０％のＨ２Ｏ／０．１％のトリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％のＨ２Ｏ／９０％のＭｅＯＨ／０．１％のトリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｓ５．
【０１４６】
中間体３８
【化６１】
2012519173.tif 000085
酸化合物（０．２２ｇ，８７％）を、エステル化合物（０．２５８ｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）からＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＮａＯＨを用いて調製した。酸化合物を淡黄色の固形物として単離した。ＬＣ−ＭＳ保持時間：３．６０８分；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５８０．ＬＣ／ＭＳ方法：開始％  Ｂ：０、最終％  Ｂ：１００；グラジエント時間：３分；停止時間：４分；流速：４ｍｌ／分；波長：２２０；溶媒Ａ：１０％のＭｅＯＨ／９０％のＨ２Ｏ／０．１％のトリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：１０％のＨ２Ｏ／９０％のＭｅＯＨ／０．１％のトリフルオロ酢酸；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｓ５。１Ｈ  ＮＭＲは、回転異性体として存在した（〜１／２）。主な異性体： 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.41 (t, J=6.30 Hz, 1 H) 1.08 - 2.15 (m, 17 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.03 (d, J=14.86 Hz, 1 H) 4.22 - 4.41 (m, 1 H) 5.35 (d, J=15.11 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.44, 2.39 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H).
【０１４７】
中間体３９
【化６２】
2012519173.tif 000086
いくつかの実施例のためにアミド化合物を調製するための一般的な手順。酸誘導体（１当量）を、無水ＤＭＦ中の対応するアミン化合物（１．２当量）、トリエチルアミン（２〜３当量）およびＴＢＴＵ（１．３当量）と合わせ、アミドカップリングが完了するまで室温で１〜２時間撹拌した。単離した粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のアミド化合物を得た。
【０１４８】
下記の手順で調製した化合物を以下のＬＣ／ＭＳ方法により分析した：分析条件：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＮＥＸ−ＬＵＮＡ  ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０；移動相：（Ａ）１０：９０のメタノール−水；（Ｂ）９０：１０のメタノール−水；緩衝液：０．１％のＴＦＡ；グラジエント範囲：０−１００％のＢ；グラジエント時間：２分；流速：４ｍＬ／分；分析時間：３分；検出：検出器１：２２０ｎｍでのＵＶ；検出器２：ＭＳ（ＥＳＩ＋）。
【０１４９】
中間体４０
【化６３】
2012519173.tif 000087
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（モルホリノスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物として単離した。LC／MS：保持時間：１．９６８分； m/e 460 (MH+).１H NMR (400 MHz, CDCl３)： 該化合物は、相互変換回転異性体として存在することが観察された。
【０１５０】
中間体４１
【化６４】
2012519173.tif 000088
（＋／−）−８−シクロヘキシル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニルカルバモイル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロ−１１−メトキシ−シクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ−カルボン酸。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ベージュ色の固形物としてモノＴＦＡ塩形態中で得た。LC／MS： 保持時間：１．６８７分； m/e 607 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 該化合物は、相互変換回転異性体として存在することが観察された。
【０１５１】
Ａを用いて表記した全ての化合物は、ラセミ混合物であり、Ｂを用いて表記した化合物は、単一のエナンチオマーである。アゼピン環に縮合したシクロプロピル環を有する化合物はシス縮合している。
【０１５２】
中間体４２
【化６５】
2012519173.tif 000089
３ａ，６ａ−ビス（ブロモメチル）−２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール。J. Org. Chem. 1996, 61, 8897-8903に従って調製した。MW 606.4.
【０１５３】
中間体４３
【化６６】
2012519173.tif 000090
５，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール。J. Org. Chem. 1996, 61, 8897-8903で概略される方法により調製した。
【０１５４】
中間体４４
【化６７】
2012519173.tif 000091
ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール 二塩酸塩。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦで１．０Ｍ）（１７．３ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗５，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール（中間体２）（８００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で４日間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を該反応液に加え、続いて水（１．５ｍＬ）、次に１０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１．５ｍＬ）を加えた。ガスの発生が止まった後、混合液をセライトに通して濾過した。濾液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏで２．０Ｍ，２ｍＬ）で酸性にし、（白色沈殿物が形成し）ピンク色の固形物に濃縮し、Ｅｔ２Ｏ、次いでＭｅＯＨでトリチュレートして、ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（２５４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，収率９５％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e 155 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：０．２６分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝２分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24 - 9.90  (4 H, m), 3.82 (4 H, s), 3.56 (4 H, d, J = 12.21 Hz), 3.18 (4 H, d, J = 12.21 Hz).
【０１５５】
中間体４５
【化６８】
2012519173.tif 000092
２，５，８−ｔｒｉｓ（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール。J. Org. Chem, 1996, 61, 8897-8903で概略される方法により調製した。
【０１５６】
中間体４６
【化６９】
2012519173.tif 000093
テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール 三塩酸塩。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦで１．０Ｍ）（１９．７ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５，８−ｔｒｉｓ（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（中間体４）（８１０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該混合物を室温で２日間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を該反応液に加え、水（２ｍＬ）、次いで１０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（２ｍＬ）を滴下して加えた。ガスの発生が止まった後、該混合液をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、セライトに通して濾過した。濾液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏで２．０Ｍ，２ｍＬ）で酸性にし（白色の沈殿物を形成した）、乾燥するまで濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ、次いでＭｅＯＨでトリチュレートして、テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール三塩酸塩（８０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，収率４０％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e = 154 (M+H)+。ＬＣＭＳ保持時間：０．２５分。（カラム： ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝２分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.21 (6 H, br s), 3.59 (12 H, br s).
【０１５７】
中間体４７
【化７０】
2012519173.tif 000094
テトラヒドロ−２−メチル−５，８−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール。ＴＨＦ（１５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのメチルアミンを、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の３ａ，６ａ−ビス（ブロモメチル）−２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（中間体１）（２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、該混合液を密封した管の中にて１２０℃で１日撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）の間で分離させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色の固形物とし、フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３％から１００％のＥｔＯＡｃグラジエント）により精製して、生成物テトラヒドロ−２−メチル−５，８−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（８１０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，収率５２％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e = 476 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．１０分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝２分。流速＝４ｍＬ／分。）
【０１５８】
中間体４８
【化７１】
2012519173.tif 000095
２−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール 三塩酸塩。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦで１．０Ｍ）（５．７ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のテトラヒドロ−２−メチル−５，８−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（中間体６）（２７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を該反応液に加え、続いて水（０．６ｍＬ）、次いで１０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（０．６ｍＬ）で滴下して加えた。ガスの発生が止まった後、混合液をセライトに通して濾過した。濾液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏで２．０Ｍ，０．９ｍＬ）で酸性にし、濃縮してピンク色の固形物にし、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃでトリチュレートして２−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール 三塩酸塩（１００．６ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ，収率６４％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e = 168 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：０．２６分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 - 9.36 (5 H, m), 3.63 (12 H, br s), 2.82 (3 H, s).
【０１５９】
中間体４９
【化７２】
2012519173.tif 000096
３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）−２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール。ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）中の２５重量％のナトリウムメトキシドを、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３ａ，６ａ−ビス（ブロモメチル）−２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（中間体１）（２ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、混合物をＮ２下にて１２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３および飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の間で分離させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して橙色の固形物にし、ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートして、３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）−２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（７２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，４３％）の最初の生成物を白色の固形物として得た。母液をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２で溶離した）により精製して、さらなる所望生成物を白色の固形物（１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，８％）として得た。 LCMS： m/e = 509 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．８５分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝２分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０１６０】
中間体５０
【化７３】
2012519173.tif 000097
ｃｉｓ−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール 二塩酸塩。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦで１．０Ｍ）（１４．２ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３ａｓ，６ａｓ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）−２，５−ジトシルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（中間体８）（７２０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該混合物を室温で３日間撹拌した。さらなる量の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ）（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに続けて１日撹拌した。該反応液をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、続いて水（１．５ｍＬ）、次いで１０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（１．５ｍＬ）を滴下して加えた。ガスの発生が止まった後、該混合液をセライトに通して濾過した。濾液をＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏで２．０Ｍ，２ｍＬ）で酸性にし（白色の沈殿が形成した）、濃縮して橙色の固形物にし、Ｅｔ２Ｏ、次いでＭｅＯＨでトリチュレートして、ｃｉｓ−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール 二塩酸塩（２６６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，収率９４％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e = 201 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：０．２６分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０１６１】
中間体５１
【化７４】
2012519173.tif 000098
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸。US 20080146537およびUS 2007184024に従って調製した。
【０１６２】
中間体５２
【化７５】
2012519173.tif 000099
８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸。US 20080146537およびUS 2007184024に従って調製した。
【０１６３】
中間体５３
【化７６】
2012519173.tif 000100
プロペ−１−エン−２−スルホンアミド。Ｅｔ２Ｏ中のプロペ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミド（２０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を、０℃でヘキサン（２０ｍＬ）中の二塩化スルフリル（１．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）撹拌溶液にゆっくり加えた。該反応液を室温にゆっくり加温し、１６時間撹拌した。該反応液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、層を分離させ、有機層を濃縮して清澄な液体とした。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、コールドフィンガー（cold finger）を用いてアンモニア（〜１０ｍＬ）で処理した（−７０℃）。冷却槽を取り外し、反応液を接着させたコールドフィンガーを用いて室温で１時間撹拌させ、次いでオープン系にて室温で終夜撹拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮し、シリカのパッドに通して部分的に精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１で溶離した）。生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮し、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）から再結晶化させて、プロペ−１−エン−２−スルホンアミド（１６１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，１３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.06 (s, 1H), 5.55 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H), 2.14 (, br s, 3H).
【０１６４】
中間体５４
【化７７】
2012519173.tif 000101
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（エトキシカルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸。US 200814537に従って調製した。
【０１６５】
中間体５５
【化７８】
2012519173.tif 000102
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロペニルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸エチル。ＣＤＩ（２４３ｍｇ，１．５０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（エトキシカルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボン酸（中間体１３）（４７４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、プロペ−１−エン−２−スルホンアミド（中間体１２）（１８２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３ｍＬ，１．９９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。反応混合液を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色の油状物とした。残渣を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロペニルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸エチル（３５７ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ，収率６２％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e = 577 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．２２分。（カラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  １０ｕ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｃ１８。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ９５％：５％  １０ｍｍ  酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ５％：９５％  １０ｍｍ  酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝３０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝２分。流速＝４ｍｌ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の３：１比として存在する。 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (s, 0.25H), 8.09 (s , 0.75H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 0.25H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 0.75H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.25H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.75H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 0.25H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 0.75H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 0.75H), 7.15 (d, J = 2.6 Hz, 0.25H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.31 (br s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 5.47 (d, J = 15.0 Hz, 0.75H), 5.26 (d, J = 15.0 Hz, 0.25H), 4.33 - 3.88 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (d, J = 15.0 Hz, 0.75H), 3.14 - 2.66 (m, 2.25H), 2.23 - 0.88 (m, 13.75H), 0.29 - 0.23 (m, 0.25H).
【０１６６】
中間体５６
【化７９】
2012519173.tif 000103
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロペニルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸。ＮａＯＨ水溶液（１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロペニルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸エチル（中間体１４）（３５０ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．８ ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の間で分離させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロペニルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（３３３ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ，収率９５％）を黄色の固形物として得た。LCMS： m/e =  549 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．５５分。（カラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  １０ｕ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｃ１８。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ９５％：５％  １０ｍｍ  酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ  ５％：９５％  １０ｍｍ  酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍｌ／分）。
【０１６７】
中間体５７
【化８０】
2012519173.tif 000104
８−シクロヘキシル−５−（（イソブチルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル。US 20080146537に従って調製した。
【０１６８】
中間体５８
【化８１】
2012519173.tif 000105
８−シクロヘキシル−５−（（イソブチルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸。US 20080146537に従って調製した。
【０１６９】
中間体５９
【化８２】
2012519173.tif 000106
１３−シクロヘキシル−１０−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸。WO 2008097796およびWO 2007033175に従って調製した。
【０１７０】
中間体６０
【化８３】
2012519173.tif 000107
８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸。US 20080146537、WO 2008097796およびWO 2007143521に従って調製した。
【０１７１】
中間体６１
【化８４】
2012519173.tif 000108
１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸。US 2007184024に従って調製した。
【０１７２】
中間体６２
【化８５】
2012519173.tif 000109
８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（中間体２０）（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）溶液を、３０バーのＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−ｃｕｂｅリアクター中にて室温でＨ２気流を用いて１０％のＰｄ−Ｃカートリッジに通した。その生成物を収集し、濃縮して、８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（６１．６ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，収率７７％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 537 (M+H)+。ＬＣＭＳ保持時間：３．０３分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０１７３】
中間体６３
【化８６】
2012519173.tif 000110
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ａ，６ａ−ビス（インドメチル）−２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール。３ａ，６ａ−ビス（ブロモメチル）−２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（０．６０６ｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．６６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）懸濁液を、Ｎ２下にて１００℃で１２時間撹拌した。１００℃に加熱した後、反応物は、白色の懸濁液から黄色の懸濁液に変化した。１００℃で１２時間撹拌した後、反応物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、濃縮して水性混合物にした。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３ｘ１５ｍＬ）、有機抽出物を合わせて、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジヨード−ビス−ピロリジン（０．６５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ，収率９３％）。LCMS : m/e = 701 (M+H)+。ＬＣＭＳ保持時間：２．６９分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.68 (4 H, d, J=8.28 Hz), 7.39 (4 H, d, J=7.78 Hz), 3.34 (4 H, d, J=10.54 Hz), 3.24 (4 H, d, J=10.54 Hz), 3.00 (4 H, s), 2.49 (6 H, s).
【０１７４】
中間体６４
【化８７】
2012519173.tif 000111
２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノピロロ［３，４−ｃ］ピロール。ｔ−ブチル リチウム（１．７Ｍのペンタン）（１．０５ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３ａ，６ａ−ビス（ヨードメチル）−２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（０．５０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に滴下して加えた。生じた橙色の混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、さらなる量の１．７Ｍのペンタン中のｔ−ブチル リチウム（１．０５ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で加えた。−７８℃での１０分間のさらなる撹拌後、反応物をさらなる量の飽和ＮＨ４Ｃｌl（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチした。混合液を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）および１回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノピロロ［３，４−ｃ］ピロール（．３０８ｇ，０．６９０ｍｍｏｌ，収率９７％）を白色の結晶性固形物として得た。LCMS ： m/e = 447 (M+H)+。ＬＣＭＳ保持時間：２．３９分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。構造を単結晶Ｘ線回折により確認した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.67 (4 H, d, J=8.28 Hz), 7.34 (4 H, d, J=8.03 Hz), 3.36 (4 H, d, J=9.79 Hz), 2.73 (4 H, d, J=9.79 Hz), 2.47 (6 H, s), 2.00 (4 H, s).
【０１７５】
中間体６５
【化８８】
2012519173.tif 000112
２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸。火炎乾燥させたフラスコに、３ａ，６ａ−ビス（ブロモメチル）−２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１．００ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．３７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を入れた。該フラスコを排気し、Ｎ２で充満させた。該固形物を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に取り込ませた。最後に、乾燥マロン酸ジメチル（０．３７７ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に加熱した。混合物をＮ２下にてこの温度で３日間撹拌させた。反応液を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の固形物を得た。この固形物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ＣＶで２０％のＥｔＯＡｃから８０％のＥｔＯＡｃ、全てのフラクションを収集した）上で精製して、２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸メチル（０．３０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，収率４６％）および５，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール（０．２９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ，収率５０％）の混合物を白色の固形物として得た。この分離できない混合物を加水分解させ、２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸および５，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロールを分離した。前の工程からの混合物をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた。該溶液を０℃に冷却し、４ＭのＬｉＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色の溶液を室温で終夜温めた。該溶液を減圧中で濃縮した。生じた残渣を１ＭのＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、未反応の５，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）ジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロールおよび所望の２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸からなる０．９ｇの白色の固形物を得た。該固形物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５ＣＶで３０％から５０％のＥｔＯＡｃ）、続いて３ＣＶで１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２中で１０％のＭｅＯＨの混合液から１０ＣＶでＣＨ２Ｃｌ２のみで１０％のＭｅＯＨからなる２番目のグラ���エント、全てのフラクションを収集）により精製して、２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸（０．３４０ｇ，０．６７４ｍｍｏｌ，収率６９．９％）を白色のふわふわした固形物として得た。LCMS : m/e = 519 (M+H)+.ＬＣＭＳ保持時間：２．２８分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.65 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.58 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.36 (4 H, dd, J=16.06, 7.78 Hz), 3.48 (2 H, d, J=9.54 Hz), 3.33 (2 H, d, J=10.04 Hz), 2.60 (2 H, d, J=9.79 Hz), 2.55 (1 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.46 (3 H, s), 2.38 (2 H, d, J=10.29 Hz), 2.04 (1 H, d, J=13.43 Hz), 2.02 (2 H, d, J=13.43 Hz), 1.91 (1 H, d, J=12.55 Hz), 1.87 (1 H, d, J=12.55 Hz).
【０１７６】
中間体６６
【化８９】
2012519173.tif 000113
２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール。四塩化炭素（８ｍＬ）中の２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルボン酸（２００ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（５１１ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４０２ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、２つの連続した還流コンデンサーを組み合わせたフラスコ内にて３００Ｗのタングステン電球で８時間照射した（還流温度まで）。その後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物を得た。この油状物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２ＣＶに２０％のＥｔＯＡｃから９０％のＥｔＯＡｃの勾配）、全てのフラクションを収集した）で精製して、２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロールおよび５−ヨード−２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール（０．１５０ｇ）の混合液を得た。１．７Ｍのペンタン中のｔ−ブチル リチウム（２．０１ｍＬ，３４２μｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（４ｍＬ）中の前工程からの混合液の撹拌溶液を滴下して加えた。橙色の付いた溶液を−７８℃で５５分間撹拌した。次に、該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。生じた混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、層を分離させた。水層をＥｔ２Ｏで抽出し（３ｘ５ｍＬ）、有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１６０ｍｇの２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロールおよび２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロールの混合物を得た。この混合物をさらに精製することなく用いた。前の工程からの混合物（１６０ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１０％のＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合液に溶解させた。１０％のパラジウム炭素（１８．５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、該混合液を脱気し、該フラスコをＡｒで充満させた（３ｘ）。次に、Ａｒで満たされた混合液を脱気し、Ｈ２を入れた（３ｘ）。Ｈ２で満たされた混合液を、Ｈ２のバルーン下にて室温で終夜撹拌させた。次いで、混合液をＴＨＦですすいだセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２ＣＶに２０％のＥｔＯＡｃから９０％のＥｔＯＡｃの勾配）、全てのフラクションを収集した）で精製して、２，８−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール（１０２ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ，収率６４％）を得た（カルボン酸化合物から５６％収率）。LCMS : m/e = 461 (M+H)+.ＬＣＭＳ保持時間：２．４６分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.62 (4 H, d, J=8.28 Hz), 7.35 (4 H, d, J=8.03 Hz), 2.81 - 3.03 (8 H, m), 2.47 (6 H, s), 1.64 (4 H, t, J=6.53 Hz), 1.34 - 1.46 (2 H, m).
【０１７７】
中間体６７
【化９０】
2012519173.tif 000114
テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノピロロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩。２ＭのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２６．２ｍＬ，５２．４ｍｍｏｌ）溶液を、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５−ビス（（４−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１．１７ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。次いで、混合液を室温で４８時間撹拌させた。次に、反応液をＥｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）、続いて１ＭのＮａＯＨ（水溶液）（１．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。生じた混合物を室温で終夜撹拌させた。次いで、混合液をＴＨＦでそそいだセライトのパッドに通して濾過した。次に、濾液を、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌの添加により酸性にし、白色の沈殿物を得た。この混合物を濃縮して、粘着性の黄褐色の固形物を得た。この粘着性固形物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、減圧中で乾燥させて、テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノピロロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（５１８ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，収率９４％）を、５％未満のモノ保護アミンを含む黄褐色の固形物として得た。この化合物は、検出可能なＬＣＭＳシグナルを示さない。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.64 (4 H, d, J=12.30 Hz), 3.47 (4 H, d, J=12.30 Hz), 2.27 (4 H, s).
【０１７８】
実施例１Ａおよび１Ｂ
【化９１】
2012519173.tif 000115
１Ａラセミ化合物：８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドおよび１Ｂホモキラル化合物：（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（６９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（中間体１０）（１００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（中間体３）（６２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含むＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（７２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ，収率４７％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS: m/e 687 (M+H）+. ＬＣＭＳ保持時間：２．４３分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在する。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (br s, 0.33H), 7.97 (br s, 0.67H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J=2.8 Hz, 0.67H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 0.33H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 5.10 (d, J=15.1 Hz, 0.67H), 4.80 (d, J=15.1 Hz, 0.33H), 4.16 - 3.43 (m, 9H), 3.88 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.38 - 3.09 (m, 4H), 3.00 - 2.89 (m, 0.66H), 2.84 - 2.74 (m, 0.33H), 2.65 (dd, J=9.0, 5.8 Hz, 0.67H), 2.52 (dd, J=10.0, 6.3 Hz, 0.33H), 2.15 - 1.01 (m, 12.67H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 4H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.20 - 0.12 (m, 0.33H).
【０１７９】
実施例２Ａおよび２Ｂ
【化９２】
2012519173.tif 000116
２Ａラセミ化合物：８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドおよび２Ｂホモキラル化合物：（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．５１ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１Ａ）（３５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０３８ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応混合液を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含むＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（２８ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，収率６４％）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS: m/e 701 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．８６分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.12 (br s, 0.33H), 7.99 (br s, 0.67H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 0.67H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 0.33H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 0.67H), 7.15 (d, J=2.8 Hz, 0.33H), 7.00 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.67H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 0.33H), 5.11 (d, J=15.6 Hz, 0.67H), 4.92 - 4.80 (m, 0.33H), 4.19 - 3.53 (m, 8H), 3.88 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.12 - 2.48 (m, 8H), 2.14 - 1.02 (m, 14.67H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 4H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.21 - 0.15 (m, 0.33H).
【０１８０】
実施例３Ａ
【化９３】
2012519173.tif 000117
（ラセミ化合物）８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）中の８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（中間体１１）（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール三塩酸塩（中間体５）（４３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応混合液を室温で１６時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含むＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１７ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，収率１５％）を黄色の固形物として得た。LCMS: m/e 686 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．９３分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０１８１】
実施例４Ａおよび４Ｂ
【化９４】
2012519173.tif 000118
４Ａラセミ化合物：８−シクロヘキシル−１ａ−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドおよび４Ｂホモキラル化合物：（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例３Ａ）（１２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含むＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、８−シクロヘキシル−１ａ−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１２ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，収率７０％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 714 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．１０分。（カラム：ＬＵＮＡ  ４．６ｘ５０ＭＭ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ９５％：５％の１０ｍｍ酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ５％：９５％の１０ｍｍ酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：３比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.22 (br s, 0.4H), 8.05 (d, J=1.5 Hz, 0.6H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 0.4H), 7.62 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 0.4H), 7.61 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 0.6H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 0.4H),  7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.6H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 0.4H), 5.10 (d, J=15.3 Hz, 0.6H), 4.97 - 4.82 (m, 0.4H), 4.14 (d, J=15.1 Hz, 0.4H), 4.08 - 3.82 (m, 4H), 3.88 (s, 1.2H), 3.86 (s, 1.8H), 3.78 - 3.22 (m, 8.6H), 3.12 - 2.74 (m, 7H), 2.64 - 2.58 (m, 0.6H), 2.55 - 2.50 (m, 0.4H), 2.15 - 1.05 (m, 12.6H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3.6H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 2.4H), 0.23 - 0.18 (m, 0.4H).
【０１８２】
実施例５Ｂ
【化９５】
2012519173.tif 000119
（ホモキラル化合物）（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１ａ−（４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−イルカルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロペニルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（中間体１５）（５０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（３１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１ａ−（４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−イルカルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（４５ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，収率５９％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS： m/e  685 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．１４分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝２分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の７：３比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.08 (br s, 0.3H), 7.94 (br s, 0.7H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.3 Hz, 0.7H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 0.3H), 7.00 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 0.7H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.3H), 6.27 - 6.24 (m, 1H), 5.93 - 5.89 (m, 1H), 5.11 (d, J=15.3 Hz, 0.7H), 4.92 - 4.81 (m, 0.3H), 4.15 (d, J=15.0 Hz, 0.3H), 4.10 - 3.08 (m, 11.7H), 3.87 (s, 0.9H), 3.86 (s, 2.1H), 3.00 - 2.90 (m, 0.7H), 2.84 - 2.74 (m, 0.3H), 2.65 (dd, J=9.0, 5.8 Hz, 0.7H), 2.52 (dd, J=10.0, 6.3 Hz, 0.3H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 1.02 (m, 12.7H), 0.19 - 0.13 (m, 0.3H).
【０１８３】
実施例６Ｂ
【化９６】
2012519173.tif 000120
（ホモキラル化合物）（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（８−メチル−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．１７ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１ａ−（４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−イルカルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例５Ｂ）（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水で３７重量％）（０．０１３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含むＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（８−メチル−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率４９％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e  699 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．８７分。（カラム：ＬＵＮＡ  ４．６ｘ５０ＭＭ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ９５％：５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ５％：９５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：３比として存在する。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (br s, 0.4H), 8.12 (br s, 0.6H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (br s, 0.6H), 7.17 (br s, 0.4H), 7.02 (br d, J=8.5 Hz, 0.6H), 6.98 (br d, J=8.5 Hz, 0.4H), 6.04 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H),  4.16 - 3.52 (m, 6H), 3.92 (s, 1.2H), 3.90 (s, 1.8H), 3.32 - 2.40 (m, 9H), 2.15 (s, 3H), 2.12 - 0.97 (m, 14.6H),  0.28 - 0.23 (m, 0.4H).
【０１８４】
実施例７Ａ
【化９７】
2012519173.tif 000121
（ラセミ化合物）８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（２９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）中の８−シクロヘキシル−５−（（イソブチルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（中間体１７）（５０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含むＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（３４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，収率５３％）を白色の固形物として得た。LCMS: m/e 701 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：１．４５分。（カラム：ＬＵＮＡ  ４．６ｘ５０ＭＭ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ９５％：５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ５％：９５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝２分。流速＝５ｍＬ／分）。
【０１８５】
実施例８Ａ
【化９８】
2012519173.tif 000122
（ラセミ化合物）８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．１７ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例７Ａ）（２０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１３ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１５．２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，収率７１％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e 715 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．０６分。（カラム：ＬＵＮＡ  ４．６ｘ５０ＭＭ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ９５％：５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ５％：９５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (br s, 0.33H), 8.10 (br s, 0.67H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 0.33H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 0.67H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 0.67H), 7.15 (br s, 0.33H), 7.01 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 0.67H), 6.97 (br d, J=8.2 Hz, 0.33H), 5.20 - 5.05 (m, 0.67H), 4.94 - 4.81 (m, 0.33H), 4.08 - 3.69 (m, 4H), 3.91 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.62 - 1.72 (m, 25H), 1.97 (s, 3H), 1.17 - 1.13 (m, 6H), 1.08 -0.76 (m, 0.67H), 0.24 - 0.15 (m, 0.33H).
【０１８６】
実施例９ＡおよびＢ
【化９９】
2012519173.tif 000123
９Ａ（ラセミ化合物）８−シクロヘキシル−１ａ−（（１０−エチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミドおよび９Ｂ（ホモキラル化合物）（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（１０−エチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．８２ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１Ｂ）（９４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．０４６ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ） 溶液に加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（１０−エチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（５１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，収率４３％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 715 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．８８分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の７：３比として存在する。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (br s, 0.3H), 8.12 (br s, 0.7H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.8 Hz, 0.7H), 7.18 - 7.15 (m, 0.3H), 7.01 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 0.7H), 7.00 - 6.95 (m, 0.3H), 5.22 - 5.08 (m, 0.7H), 4.93 - 4.73 (m, 0.3H), 4.18 - 0.95 (m, 38.7H), 3.92 (s, 0.9H), 3.90 (s, 2.1H), 0.26 - 0.20 (m, 0.3H).
【０１８７】
実施例１０Ａ
【化１００】
2012519173.tif 000124
（ラセミ化合物）１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）中の８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（中間体１１）（６０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）およびシス−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（中間体９）（３２．７ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含むＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、生成物１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（２８．６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，収率３３％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e 733 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．０２分。（カラム：ＬＵＮＡ  ４．６ｘ５０ＭＭ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ９５％：５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ５％：９５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：３比として存在する。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (br s, 0.4H), 8.12 (br s, 0.6H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (br s, 0.4H), 7.11 (br s, 0.6H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 0.6H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 0.4H), 5.21 (d, J=15.3 Hz, 0.6H), 5.10 (d, J=15.3 Hz, 0.4H), 4.18 (d, J=11.6 Hz, 0.6H), 3.86 (s, 1.2H), 3.85 (s, 1.8H), 3.98 - 2.35 (m, 23.4H), 2.12 - 0.89 (m, 19.6H),  0.15 - 0.08 (m, 0.4H).
【０１８８】
実施例１１Ａ
【化１０１】
2012519173.tif 000125
（ラセミ化合物）１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．１６ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１０Ａ）（１９．６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１２ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１１．７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，収率５７％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e 747 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．７２分。（カラム：Ｌｕｎａ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ９５％：５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ５％：９５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１：１比として存在する。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (br s, 0.25H), 8.14 (br s, 0.25H), 8.06 (br s, 0.5H),  7.88 - 7.11 (m, 2H), 7.88 - 7.71 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 0.75H), 4.97 - 4.69 (m, 0.25H),  4.16 - 0.89 (m, 44.75H), 0.30 - 0.21 (m, 0.25H).
【０１８９】
実施例１２ｂ
【化１０２】
2012519173.tif 000126
（ホモキラル化合物）（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（３６．２ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロペニルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（中間体１５）（６０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）およびシス−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（中間体９）（３２．９ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（３１．９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，収率３８％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e 731 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．９９分。（カラム：ＬＵＮＡ  ４．６ｘ５０ＭＭ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ９５％：５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ５％：９５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０１９０】
実施例１３Ｂ
【化１０３】
2012519173.tif 000127
（ホモキラル化合物）（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１２ｂ）（２７．２ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１７ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、生成物（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−（（（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ，６ａ−ビス（メトキシメチル）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロペニルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１６．５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，収率５８％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e 745 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：１．６９分。（カラム：Ｌｕｎａ  ４．６ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ９５％：５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ５％：９５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の１：１：１比として存在する。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (br s, 0.33H), 8.12 (br s, 0.33H), 8.09 (br s, 0.33H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 0.67H), 4.96 - 4.76 (m, 0.33H), 4.17 - 0.95 (m, 38.67H), 3.92 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 0.33 - 0.22 (m, 0.33H).
【０１９１】
実施例１４Ｂ
【化１０４】
2012519173.tif 000128
（ホモキメラ化合物）（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−メチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）中の２−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール三塩酸塩（中間体７）（３７．７ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）および（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（中間体１０）（５０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−メチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（２４ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，収率３８％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 700 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．６７分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在する。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (br s, 0.33H), 8.03 (d, J=1.3 Hz, 0.67H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 0.33H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 0.67H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 0.67H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 0.33H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.01 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 0.67H), 6.98 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 0.33H), 5.13 (d, J=15.1 Hz, 0.67H), 4.96 - 4.93 (m, 0.33H), 4.15 (d, J=15.1 Hz, 0.67H), 3.98 - 3.89 (m, 2.33 H), 3.88 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.75 - 3.21 (m, 11H), 3.01 - 2.79 (m, 4H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.14 - 1.61 (m, 7H), 1.52 - 1.06 (m, 11.67H), 0.24 - 0.19 (m, 0.33H).
【０１９２】
実施例１５
【化１０５】
2012519173.tif 000129
（アキラル化合物）１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−６−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）中の２−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール三塩酸塩（中間体５）（３１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および１３−シクロヘキシル−１０−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（中間体 １８）（４０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で分離させた。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗中間体を黄色の固形物として得た。この物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、これに、ホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１６ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３日間撹拌した。該反応液を濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−６−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（９．３ｍｇ，９．５μｍｏｌ，収率４４％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 701 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．２９分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.18 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m. 2H), 5.43 - 5.13 (m, 2H), 4.39 - 4.27 (m,  1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 - 3.45 (m, 4H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.92 - 2.67 (m, 8H), 2.23 - 1.69 (m, 7H), 1.56 - 1.10 (m, 6H).
【０１９３】
実施例１６Ａ
【化１０６】
2012519173.tif 000130
（ラセミ化合物）８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−メチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（２７．７ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）中の２−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール三塩酸塩（中間体５）（３０．１ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）および８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（中間体１９）（４０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製して、８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−メチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１３．６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率１９％）を黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 701 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．６６分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：３比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.17 (br s, 0.4H), 8.00 (d, J=1.3 Hz, 0.6H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 0.4H), 7.58 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 0.6H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.6H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.4H), 5.11 (d, J=15.3 Hz, 0.6H), 4.97 - 4.90 (m, 0.4H), 4.15 (d, J=14.8 Hz, 0.4H), 4.15 - 3.84 (m, 2.6H), 3.88 (s, 1.2H), 3.86 (s, 1.8H), 3.82 - 3.21 (m, 10.4H), 3.06 - 2.74 (m, 4.6H), 2.98 (s, 6H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.15 - 1.59 (m, 7H), 1.52 - 1.07 (m, 4.6H), 0.24 - 0.19 (m, 0.4H).
【０１９４】
実施例１７Ａ
【化１０７】
2012519173.tif 000131
（ラセミ化合物）８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１ａ−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−メチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１６Ａ）（１４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１５ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、生成物８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１ａ−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（８．２ｍｇ，８．３μｍｏｌ，収率４１％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 715 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．７１分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：３比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.19 (br s, 0.4H), 8.04 (br s, 0.6H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 0.4H), 7.59 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 0.6H), 7.58 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 0.4H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 0.4H),  7.15 (d, J=2.5 Hz, 0.6H), 7.15 (d, J=2.8 Hz, 0.4H), 7.00 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.6H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 0.4H), 5.12 (d, J=15.3 Hz, 0.6H), 4.96 (d, J=15.1 Hz, 0.4H),  4.14 (d, J=15.1 Hz, 0.4H), 4.12 - 3.24 (m,11.6H), 3.88 (s, 1.2H), 3.86 (s, 1.8H), 3.07 - 2.74 (m, 7H), 2.99 (s, 2.4H), 2.98 (s, 3.6H), 2.62 (dd, J=9.0, 5.8 Hz, 0.6H), 2.53 (dd, J=10.0, 6.3 Hz, 0.4H), 2.16 - 1.05 (m, 11.6H),  0.23 - 0.17 (m, 0.4H).
【０１９５】
実施例１８Ａ
【化１０８】
2012519173.tif 000132
（ラセミ化合物）８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（１４ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）中のジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（中間体３）（１２．４ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）および８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（中間体１９）（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、生成物８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率３７％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 688 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．４１分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍ  Ｓ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の７：３比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (br s, 0.3H), 7.95 (br s, 0.7H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 0.7H), 7.15 (d, J=2.5 Hz, 0.3H), 6.99 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.7H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.3H), 5.11 (d, J=15.3 Hz, 0.7H), 4.93 - 4.79 (m, 0.3H), 4.15 (d, J=14.8 Hz, 0.3H), 4.11 - 3.44 (m, 8H), 3.88 (s, 0.9H), 3.86 (s, 2.1H), 3.60 (d, J=15.3 Hz, 0.7H), 3.41 - 3.14 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.04 - 2.89 (m, 1.7H), 2.85 - 2.75 (m, 0.3H), 2.66 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 0.7H), 2.52 (dd, J=10.0, 6.3 Hz, 0.3H), 2.16 - 1.04 (m, 12.7H), 0.20 - 0.14 (m, 0.3H).
【０１９６】
実施例１９Ａ
【化１０９】
2012519173.tif 000133
（ラセミ化合物）８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．１３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１８Ａ）（９．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（７．５ｍｇ，８．７μｍｏｌ，収率６７％）を白色の固形物として得た。LCMS: m/e 702 (M+H)+.
ＬＣＭＳ保持時間：１．８４分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.11 (br s, 0.33H), 7.97 (br s, 0.67H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 0.33H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 0.67H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 0.67H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 0.33H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 0.67H), 7.15 (d, J=2.8 Hz, 0.33H), 7.00 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.67H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 0.33H), 5.11 (d, J=15.1 Hz, 0.67H), 4.92 - 4.80 (m, 0.33H), 4.21 - 3.44 (m, 9H), 3.87 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.16 - 2.49 (m, 8H), 2.99 (s, 2H), 2.98 (s, 4h), 2.16 - 1.04 (m, 12.67H), 0.21 - 0.15 (m, 0.33H).
【０１９７】
実施例２０
【化１１０】
2012519173.tif 000134
（アキラル化合物）１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（１４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）中のジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（中間体３）（１２．７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）および１３−シクロヘキシル−１０−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（中間体１８）（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（１２．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率３８％）を黄色の固形物として得た。LCMS: m/e 674  (M+H)+ . ＬＣＭＳ保持時間：２．４４分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.06 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 4.93 - 4.82 (m,  1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 - 3.39 (m, 5H), 3.32 - 3.09 (m, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.14 - 1.11 (m, 11H).
【０１９８】
実施例２１
【化１１１】
2012519173.tif 000135
（アキラル化合物）１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（実施例２０）（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−６−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（８．５ｍｇ，１０μｍｏｌ，収率６８％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 688 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．９１分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.07 (br s, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.23 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 4.37 - 3.06 (m, 10H), 4.25 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 2.94 - 2.76 (m, 4H), 2.15 - 1.69 (m, 6H), 1.52 - 1.10 (m, 4H).
【０１９９】
実施例２２
【化１１２】
2012519173.tif 000136
（アキラル化合物）１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（１４．３ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）中のジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（中間体３）（１２．７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）および１３−シクロヘキシル−１０−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−６−カルボン酸（中間体２０）（２０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（１２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率３７％）を黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 671 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．４１分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.07 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 4.93 - 4.81 (m,  1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 - 3.39 (m, 6H), 3.28 - 3.09 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.18 - 1.09 (m, 14H).
【０２００】
実施例２３
【化１１３】
2012519173.tif 000137
（アキラル化合物）１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（実施例２２）（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（７．９ｍｇ，９．４μｍｏｌ，収率６３％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS: m/e 685 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．９２分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分） 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (br s, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.22 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.12 (m, 10H), 4.23 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.97 - 2.76 (m, 5H), 2.15 - 1.67 (m, 6H), 1.52 - 1.07 (m, 8H).
【０２０１】
実施例２４Ａ
【化１１４】
2012519173.tif 000138
（ラセミ化合物）１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（２１．５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）中のジヒドロ−４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）フロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（中間体３）（１９ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）および８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体２１）（３０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で４日間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（１７．９ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，収率３７％）を黄色の固形物として得た。LCMS: m/e 673 (M+H)+。ＬＣＭＳ保持時間：２．８３分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 6.72 (m, 2H), 4.57 - 4.37 (m, 1H), 4.12 - 3.29 (m, 17H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 1.08 (m, 17H).
【０２０２】
実施例２５Ａ
【化１１５】
2012519173.tif 000139
（ラセミ化合物）１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．１６ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（実施例２４Ａ）（１１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０１ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（（１０−メチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（１２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率８２％）を黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 687 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．４７分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２０３】
実施例２６Ａ
【化１１６】
2012519173.tif 000140
（ラセミ化合物）１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（（７−メチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（２１．３ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）中の２−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ピロロ［３，４−ｃ］ピロール三塩酸塩（中間体５）（２３．２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）および８−シクロヘキシル−５−（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体２１）（３０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で３日間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により再度精製して、生成物１３−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−３−メトキシ−６−（（７−メチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（３．７ｍｇ，３．８μｍｏｌ，６．９％の収率）を黄色の固形物として得た。LCMS: m/e 686 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．３７分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.45- 7.36 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1.75H), 6.90 - 6.84 (m, 0.25H), 4.62 - 2.91 (m, 23H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.24 (m, 6H), 1.22 - 1.12 (m, 2H).
【０２０４】
実施例２７Ａ
【化１１７】
2012519173.tif 000141
（ラセミ化合物）１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−６−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。１０％のＰｄ／Ｃ（４ｍｇ，４μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−６−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（実施例１５）（６．０ｍｇ、８．６μｍｏｌ）懸濁液に加えた。反応混合液は、Ｎ２、次いでＨ２で真空流入させ、Ｈ２バルーン下にて室温で１６時間撹拌した。該反応混合液をセライトに通して濾過し、濃縮して、１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−６−（（７，１０−ジメチル−３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イル）カルボニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド（３．１ｍｇ，４．２μｍｏｌ，収率４９％）をオフホワイト色の固形物として得た。LCMS: m/e 703 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．３５分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２０５】
実施例２８Ａ
【化１１８】
2012519173.tif 000142
（ラセミ化合物）１ａ−（（１０−アセチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＨＡＴＵ（７．６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０５ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）中の８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例７Ａ）（９．４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１ａ−（（１０−アセチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（９．４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，収率８５％）を黄褐色の固形物として得た。LCMS： m/e 743 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．７４分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の３：１比として存在する。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.08 (s, 0.25H), 7.94 (br s , 0.75H), 7.91 - 7.84 (m, 1H) , 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 5.10 (br d, J = 15.1 Hz, 0.75H), 4.95 - 4.86 (m, 0.25H), 4)23 - 1.16 (m, 22.75H), 3.87 (s, 0.75H), 3.85 (s, 2.25H), 1.14 - 1.08 (m, 6H), 0.19 - 0.09 (m, 0.25H).
【０２０６】
実施例２９Ｂ
【化１１９】
2012519173.tif 000143
（ホモキラル化合物）（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（１０−シクロプロピル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．１６ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．０２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１Ｂ）（２２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）および（シクロプロピル（エトキシ）メトキシ）トリメチルシラン（０．０４ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）溶液に加え、該混合物をマイクロ波により９０℃で２時間加熱した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（１０−シクロプロピル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１４２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，収率５０％）を明るい黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 727 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．３９分。（カラム：Ｌｕｎａ  ４．６ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮを９５％：５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮを５％：９５％  １０ｍｍ酢酸アンモニウム。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝４分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在する。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (br s, 0.33H), 8.03 (s, 0.67H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 0.67H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 0.33H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 0.67H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 0.33H), 7.21 (d, J=2.5 Hz, 0.67H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 0.33H), 7.04 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 0.67H), 7.01 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 0.33H), 5.17 (d, J=15.6 Hz, 0.67H), 4.99 - 4.92 (m, 0.33H), 4.27 - 3.44 (m, 11H), 3.93 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.30 - 2.80 (m, 4H), 2.77 - 2.70 (m, 0.67H), 2.60 - 2.57 (m, 0.33H), 2.22 - 0.88 (m, 22.67H), 0.25 - 0.19 (m, 0.33H).
【０２０７】
実施例３０
【化１２０】
2012519173.tif 000144
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（０．０９０ｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（０．０４９ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノピロロ［３，４−ｃ］ピロール二塩酸塩（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，収率１３％）を黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 671 (M+H)+  ＬＣＭＳ保持時間：１．８４分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２０８】
実施例３１
【化１２１】
2012519173.tif 000145
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ペンタレン−２−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＢＯＰ−Ｃｌ（３８．２ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−カルボン酸（４１ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩（２５．３ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）溶液に加え、該反応混合液を室温で１時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３，７，１０−トリアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−３−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１９ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，収率３７％）を黄色の固形物として得た。LCMS： m/e 685 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．８７分。（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ  ３．０ｘ５０ｍｍＳ１０。溶媒Ａ＝９０％の水：１０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水：９０％のメタノール：０．１％のＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２０９】
実施例３２
【化１２２】
2012519173.tif 000146
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（２−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．４５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０３４ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）溶液に加え、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（２−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，収率４２％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e  685 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．８６分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在する。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (1 H, s), 8.11 (0.33 H, s), 7.85 - 7.95 (2.67 H, m), 7.33 (0.33 H, d, J=8.53 Hz), 7.25 - 7.27 (0.67 H, m), 7.08 - 7.17 (1 H, m), 6.94 - 6.99 (0.33 H, m), 6.91 (0.67 H, dd, J=8.53, 2.51 Hz), 4.97 - 5.05 (0.33 H, m), 4.81 - 4.89 (0.33 H, m), 4.70 - 4.78 (1.33 H, m), 3.97 - 4.44 (5 H, m), 3.86 - 3.95 (3 H, m), 3.54 - 3.62 (0.33 H, m), 3.47 (0.67 H, d, J=13.05 Hz), 3.29 - 3.36 (0.33 H, m), 3.13 - 3.19 (1 H, m), 3.06 - 3.13 (2 H, m), 3.05 - 3.20 (3 H, m), 2.67 - 2.99 (4 H, m), 1.88 - 2.25 (6 H, m), 1.79 (2 H, br. s.), 1.53 - 1.61 (0.33 H, m), 1.45 - 1.53 (2.66 H, m), 1.34 - 1.44 (3 H, m), 1.19 - 1.33 (3.67 H, m), 1.14 (0.67 H, br. s.), 1.07 (0.33 H, s), 0.95 (0.67 H, d, J=4.27 Hz), 0.56 (0.33 H, s).
【０２１０】
実施例３３
【化１２３】
2012519173.tif 000147
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（８−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ペンタレン−２−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。ＴＨＦ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｍ溶液（０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ペンタレン−２−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１９ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中で３７重量％）（０．０２１ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）溶液に加え、該反応混合液を室温で２時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（８−メチルテトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−（メタノイミノメタノ）ペンタレン−２−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率９３％）を白色の固形物として得た。LCMS： m/e  699 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：１．８９分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在する。 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.66 (1 H, s), 8.09 (.033 H, s), 7.94 (1.67 H, s), 7.88 (1 H, br. s.), 7.33 (0.33 H, d, J=8.53 Hz), 7.23 - 7.27 (0.67 H, m), 7.07 - 7.15 (1 H, m), 6.93 - 6.98 (0.33 H, m), 6.90 (0.67 H, dd, J=8.53, 2.51 Hz), 4.85 (1 H, d, J=11.04 Hz), 4.72 (1 H, d, J=15.06 Hz), 4.04 - 4.33 (4 H, m), 3.95 (1 H, d, J=11.54 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.52 - 3.60 (0.33 H, m), 3.49 (0.67 H, d, J=12.55 Hz), 3.28 - 3.39 (0.33 H, m), 3.07 (1 H, br. s.), 3.05 (2 H, br. s.), 2.67 (2 H, dd, J=9.79, 6.27 Hz), 2.52 - 2.64 (2 H, m), 1.86 - 2.11 (7 H, m), 1.79 (2 H, br. s.), 1.52 - 1.66 (2 H, m), 1.45 - 1.53 (3 H, m), 1.36 - 1.45 (3 H, m), 1.22 - 1.33 (5 H, m), 0.89 (1.67 H, d, J=6.78 Hz), 0.85 (0.33 H, d, J=5.52 Hz), 0.55 (0.67 H, s).
【０２１１】
下記の実施例（３４〜３８）を前に記載した方法を用いて調製した。
【０２１２】
実施例３４
【化１２４】
2012519173.tif 000148
（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−（（１０−アセチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。白色の固形物。LCMS: m/e = 729 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．２５分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２１３】
実施例３５
【化１２５】
2012519173.tif 000149
（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−（（１０−アセチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。白色の固形物。 LCMS： m/e = 730 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．２５分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２１４】
実施例３６
【化１２６】
2012519173.tif 000150
６−（（１０−アセチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１３−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。黄色の固形物。LCMS : m/e = 715 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．４５分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２１５】
実施例３７
【化１２７】
2012519173.tif 000151
６−（（１０−アセチル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１３−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−７Ｈ−インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−１０−カルボキサミド。黄色の固形物。LCMS : m/e = 716 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．４２分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２１６】
実施例３８
【化１２８】
2012519173.tif 000152
（１ａＲ，１２ｂＳ）−１ａ−（（７−アセチル−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。白色の固形物。 LCMS : m/e = 713 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．４２分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２１７】
実施例３９
【化１２９】
2012519173.tif 000153
１０−（（（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルボニル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデカン−７−カルボン酸メチル。（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１Ｂ）（４５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸メチル（０．０２５ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で合わせて、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、１０−（（（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルボニル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデカン−７−カルボン酸メチル（１６．２ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，収率３３％）を黄色の固形物として得た。LCMS : m/e = 745 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．５３分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２１８】
実施例４０
【化１３０】
2012519173.tif 000154
１０−（（（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルボニル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデカン−７−カルボン酸メチル。前に記載したとおりに調製した（実施例３９）。白色の固形物。LCMS : m/e = 768 (M+Na)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．４９分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２１９】
実施例４１
【化１３１】
2012519173.tif 000155
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−（メチルカルバモイル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１Ｂ）（３５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）、およびメチルイソシアネート（０．０３０ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で合わせ、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−（メチルカルバモイル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，収率７９％）を白色の固形物として得た。 LCMS : m/e = 744 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．２６分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２０】
実施例４２
【化１３２】
2012519173.tif 000156
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−（メチルカルバモイル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４１）。白色の固形物。LCMS : m/e = 745 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．２４分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２１】
実施例４３
【化１３３】
2012519173.tif 000157
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１ａ−（（１０−（イソプロピルスルホニル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１Ｂ）（３５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルスルホニルクロリド（０．０５７ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で合わせて、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１ａ−（（１０−（イソプロピルスルホニル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（２３ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，収率５６％）を白色の固形物として得た。 LCMS : m/e = 816 (M+Na)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．６８分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２２】
実施例４４
【化１３４】
2012519173.tif 000158
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７−（ジイソプロピルカルバモイル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例３０）（３５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルバミン酸クロリド（３４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で合わせて、室温で１時間撹拌させた。次いで、反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７−（ジイソプロピルカルバモイル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（１９ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率４６％）を白色の固形物として得た。 LCMS : m/e = 798 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．１３分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２３】
実施例４５
【化１３５】
2012519173.tif 000159
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１Ｂ）（３５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（０．１０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中で合わせて、１００℃で１２日間撹拌した。次いで、反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（２３ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，収率５９％）を白色の固形物として得た。 LCMS : m/e = 769 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．９０分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２４】
実施例４６
【化１３６】
2012519173.tif 000160
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（１０−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４５）。白色の固形物。LCMS ： m/e = 770 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．９０分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２５】
実施例４７
【化１３７】
2012519173.tif 000161
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１ａ−（（１０−（イソプロピルスルホニル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４３）。黄褐色の固形物。LCMS : m/e = 794 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．６５分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２６】
実施例４８
【化１３８】
2012519173.tif 000162
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７−（ジメチルカルバモイル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例３０）（３５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバミン酸クロリド（２２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で合わせて、室温で１時間撹拌させた。次いで、反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７−（ジメチルカルバモイル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（２５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，収率６２％）を白色の固形物として得た。LCMS ： m/e = 742 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．９２分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２７】
実施例４９
【化１３９】
2012519173.tif 000163
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−（１−ピロリジニルカルボニル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例３０）（３５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−１−カルボニルクロリド（７．０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で合わせて、室温で１時間撹拌させた。次いで、反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−（１−ピロリジニルカルボニル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（２２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，収率５４％）を白色の固形物として得た。 LCMS ： m/e = 768 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．２０分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２８】
実施例５０
【化１４０】
2012519173.tif 000164
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−（４−モルホリニルカルボニル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，６ａ−エタノシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例３０）（３５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、モルホリン−４−カルボニルクロリド（３１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で合わせて、室温で１時間撹拌させた。次いで、反応混合液を濃縮し、ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−（４−モルホリニルカルボニル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（３６．５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，収率８９％）を白色の固形物として得た。 LCMS : m/e = 784 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．８９分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２２９】
実施例５１
【化１４１】
2012519173.tif 000165
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７−（ジメチルカルバモイル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した （実施例４８）。白色の固形物。LCMS : m/e = 743 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．２０分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３０】
実施例５２
【化１４２】
2012519173.tif 000166
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７−（ジイソプロピルカルバモイル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４４）。白色の固形物。LCMS : m/e = 799 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：３．２４分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３１】
実施例５３
【化１４３】
2012519173.tif 000167
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−（１−ピロリジニルカルボニル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４８）。白色の固形物。 LCMS : m/e = 769 (M+H)+. ＬＣＭＳ保持時間：２．８０分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３２】
実施例５４
【化１４４】
2012519173.tif 000168
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−（４−モルホリニルカルボニル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４９）。白色の固形物。LCMS : m/e = 785 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．６０分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３３】
実施例５５
【化１４５】
2012519173.tif 000169
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４５）。白色の固形物。LCMS : m/e = 753 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．８９分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３４】
実施例５６
【化１４６】
2012519173.tif 000170
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−オキシド−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［d］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４５）（酸化における注釈：Ｎ−オキシドへの酸化を伴う）。オフホワイト色の固形物。 LCMS : m/e = 770 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．０５分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３５】
実施例５７
【化１４７】
2012519173.tif 000171
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４５）。オフホワイト色の固形物。 LCMS : m/e = 776 (M+Na)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．７９分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３６】
実施例５８
【化１４８】
2012519173.tif 000172
７−（（（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−５−（（イソプロピルスルホニル）カルバモイル）−１１−メトキシ−１，１２ｂ−ジヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−１ａ（２Ｈ）−イル）カルボニル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デカン−３−カルボン酸メチル。前に記載したとおりに調製した（実施例３９）。黄色の固形物。LCMS : m/e = 729 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．６６分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３７】
実施例５９
【化１４９】
2012519173.tif 000173
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１ａ−（（７−（イソプロピルスルホニル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４３）。白色の固形物。 LCMS : m/e = 778 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．７９分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３８】
実施例６０
【化１５０】
2012519173.tif 000174
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（（７−（メチルカルバモイル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４１）。白色の固形物。LCMS : m/e = 728 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．１４分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２３９】
実施例６１
【化１５１】
2012519173.tif 000175
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１ａ−（（７−（イソプロピルスルホニル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例４３）。黄色の固形物。LCMS : m/e = 779 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２８４分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％のＢ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２４０】
実施例６２
【化１５２】
2012519173.tif 000176
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（１０−（２−エトキシエチル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１ａ−（３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イルカルボニル）−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（実施例１Ｂ）（１０ｍｇ，００１５ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−エトキシエタン（１５８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）溶液に加え、生じた混合物を室温で１２時間撹拌させた。ＬＣＭＳは、出発物質が残らなかったことを示した。次いで、反応混合液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡ緩衝液を含有するＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ）により精製して、（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（１０−（２−エトキシエチル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド（９．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，収率８１％）を白色の固形物として得た。 LCMS : m/e = 759 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．２７分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。回転異性体またはアトロプ異性体の２：１比として存在し、部分的なデータ（芳香族領域（reagion））−脂肪族領域が複数の多重項として存在することを示す。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 (1 H, s), 7.88 (1 H, m), 7.53 (0.67 H, m), 7.26 - 7.35 (1.67 H, m), 7.13 (1 H, s), 7.05 - 7.11 (0.33 H, m), 6.94 - 7.01 (1 H, m), 6.89 - 6.94 (0.33 H, m), 1.13-5.27 (44 H), 3.91 (3 H, s).
【０２４１】
実施例６３
【化１５３】
2012519173.tif 000177
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１ａ−（（１０−（２−エトキシエチル）−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例６２）。白色の固形物。LCMS : m/e = 760 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．２２分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２４２】
実施例６４
【化１５４】
2012519173.tif 000178
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７−（２−エトキシエチル）−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例６２）。白色の固形物。LCMS : m/e = 743 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．０３分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２４３】
実施例６５
【化１５５】
2012519173.tif 000179
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（１０−シクロプロピル−３−オキサ−７，１０−ジアザトリシクロ［３．３．３．０１，５］ウンデク−７−イル）カルボニル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例２９Ｂ）。白色の固形物。LCMS : m/e = 728 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．９７分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２４４】
実施例６６
【化１５６】
2012519173.tif 000180
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７−シクロプロピル−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例２９Ｂ）。白色の固形物。 LCMS : m/e = 711 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：２．００分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２４５】
実施例６７
【化１５７】
2012519173.tif 000181
（１ａＲ，１２ｂＳ）−８−シクロヘキシル−１ａ−（（７−シクロプロピル−３，７−ジアザトリシクロ［３．３．２．０１，５］デク−３−イル）カルボニル）−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−１１−メトキシ−１，１ａ，２，１２ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ｄ］インドロ［２，１ａ］［２］ベンズアゼピン−５−カルボキサミド。前に記載したとおりに調製した（実施例２９Ｂ）。白色の固形物。 LCMS : m/e = 712 (M+H)+.  ＬＣＭＳ保持時間：１．９９分。（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ５ｕ  ４．６Ｘ５０ｍｍ。溶媒Ａ＝９０％の水／１０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ＝１０％の水／９０％のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ。開始％Ｂ＝０。最終％Ｂ＝１００。グラジエント時間＝３分。流速＝４ｍＬ／分）。
【０２４６】
本開示が前記の例示的な実施例に限定されるものではなく、その本質的な属性から逸脱することなく別の具体的な形態で具現化され得ることは当業者にとって明らかである。それゆえ、これらの実施例はあらゆる点で例示として考慮され、限定されるものではなく、前記の実施例ではなく特許請求の範囲を参照し、特許請求の範囲と同等の意味と範囲内にある全ての変更が本明細書に包含されることが意図されることを所望する。
【国際調査報告】
2012519173.tif 000194
2012519173.tif 000195