(57)【要約】式（１）：［式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルもしくはアダマンチル、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、又は非置換であるか、１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル又はＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｆ及びＣｌによって置換されているベンジル、フェニル、ナフチル及びアントリルであり、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ−結合炭化水素基又はヘテロ炭化水素基であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、メチルベンジル又はベンジルである］の配位子を調製する方法であって、（ａ）式（Ａ）：（式中、Ｒ４は上記定義のとおりである）の化合物を、アミン側鎖のオルト位で立体選択的にメタル化し、式Ｒ１−ＰＸ２（ここで、Ｒ１は上記定義のとおりであり、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである）のジハライドと反応させ、立体選択的加水分解により、ＳＰＯ基を含む化合物を得て、式Ｈ−ＰＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、上記定義のとおりである）の第二級ホスフィンとの反応により、式（１）の化合物を得ること、を含む方法。本方法によって得られた新規な配位子及びそれらの金属錯体。
2012508722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化２１】
2012508722.tif 000028
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルもしくはアダマンチル、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、又は非置換であるか、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｆ及びＣｌで置換されているベンジル、フェニル、ナフチル及びアントリルであり、
Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、Ｃ−結合炭化水素基又はヘテロ炭化水素基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、メチルベンジル又はベンジルである］で示される化合物を調製する方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ａ）：
【化２２】
2012508722.tif 000029
［式中、Ｒ４は、上記定義のとおりである］で示される化合物をアミン側鎖のオルト位で立体選択的にメタル化し、
式Ｒ１−ＰＸ２（ここで、Ｒ１は、上記定義のとおりであり、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである）のジハライドとの反応により、式（Ｂ）：
【化２３】
2012508722.tif 000030
で示される化合物を得て、
式（Ｂ）の化合物の立体選択的加水分解により、ＳＰＯ基を含む、式（Ｃ）：
【化２４】
2012508722.tif 000031
で示される化合物を得る工程、及び、
（ｂ）式（Ｃ）の化合物と、式Ｈ−ＰＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、上記定義のとおりである）の第二級ホスフィンとの反応により、式（１）の化合物を得る工程、
を含む方法。
【請求項２】
加水分解が、第三級アミンを含む塩基性水性溶媒中で実施される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
加水分解が、式（Ｂ）の化合物を含む反応混合物をトリエチルアミン及び水の混合物に０℃から室温の間の温度で加えることにより実施される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、同一のＣ−結合炭化水素基又はヘテロ炭化水素基である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３の各々が、独立して、１〜１８個の炭素原子を有し、非置換であるか、もしくはＣ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２アミノ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉ、ハロゲンにより置換されている、Ｃ−結合炭化水素基又はＯ−原子含有ヘテロ炭化水素基である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式ＨＰＲ２Ｒ３の第二級ホスフィンが、Ｈ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｈ−Ｐ（Ｃ５-Ｃ８−シクロアルキル）２、Ｈ−Ｐ（Ｃ７−Ｃ８−ビシクロアルキル）２、Ｈ−Ｐ（ｏ−フリル）２、Ｈ−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、Ｈ−Ｐ［２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［４−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［２−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［４−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［２−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［４−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ３］２、Ｈ−Ｐ［３，５−ビス（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２Ｃ６Ｈ３］２、Ｈ−Ｐ［３，５−ビス（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）２Ｃ６Ｈ３］２及びＨ−Ｐ［３，５−ビス（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２−４−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）Ｃ６Ｈ２］２の群から選択される非環状第二級ホスフィンであるか、又は下記：
【化２５】
2012508722.tif 000032
［これらは非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシもしくはＣ１−Ｃ４−アルキリデンジオキシによってモノ−もしくは多置換されている］で示される群から選択される環状ホスフィンである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、ｔ−ブチル又はフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４が、メチル又はフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
次の絶対配置（ＲＣ，Ｓｐｌａｎａｒ，ＳＰ（ＳＰＯ））又は（ＳＣ，Ｒｐｌａｎａｒ，ＲＰ（ＳＰＯ））を有する、式 （１ａ）：
【化２６】
2012508722.tif 000033
［式中、
Ｒ’１は、ｔ−ブチルであり、
Ｒ’２及びＲ’３は、各々独立して、１〜１８個の原子を有するＣ−結合炭化水素又はヘテロ炭化水素基であり、任意のヘテロ原子は１つ以上の酸素原子であり、炭化水素又はヘテロ炭化水素基は、非置換であるか、又は１〜３個のＣ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２アミノ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉ及び／もしくはハロゲン基によって置換されており、そして、
Ｒ’４は、メチル又はフェニルである］で示される化合物。
【請求項１０】
基−ＰＲ’２Ｒ’３が、−Ｐ（ＣＨ３）２、−Ｐ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｐ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｐ（ｉ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｐ（ｔ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｐ（Ｃ５Ｈ９）、−Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）２、−Ｐ（ノルボルニル）２、−Ｐ（ｏ−フリル）２、−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、Ｐ［２−（メチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｐ［３−（メチル）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［４−（メチル）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［２−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［３−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［４−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［３−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［４−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ３］２、−Ｐ［３，５−ビス（メチル）２Ｃ６Ｈ３］２、−Ｐ［３，５−ビス（メトキシ）２Ｃ６Ｈ３］２及び−Ｐ［３，５−ビス（メチル）２−４−（メトキシ）Ｃ６Ｈ２］２、ならびに式：
【化２７】
2012508722.tif 000034
［式中、
Ｒ’は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル又はベンジルオキシメチルであり、Ｒ”は、独立してＲ’と同じ定義を有し、Ｒ’とは異なる］で示される基から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
【化２８】
2012508722.tif 000035
から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
WO 2007/135179に開示されている配位子Ｌ２及びＬ８とは異なるホスフィン部分の絶対配置を有する、式（１ｂ）：
【化２９】
2012508722.tif 000036
［式中、
Ｒ”１は、フェニルであり、
Ｒ”２及びＲ”３は、各々独立して、１〜１８個の原子を有するＣ−結合炭化水素又はヘテロ炭化水素基であり、任意のヘテロ原子は１つ以上の酸素原子であり、炭化水素又はヘテロ炭化水素基は、非置換であるか、又は１〜３個のＣ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２アミノ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉ及び／もしくはハロゲン基で置換されており、そして、
Ｒ”４は、メチル又はフェニルである］で示される化合物。
【請求項１３】
絶対配置ＲＣ，Ｓｐｌａｎａｒ，ＳＰ（ＳＰＯ）及び／又はＳＣ，Ｒｐｌａｎａｒ，ＲＰ（ＳＰＯ）を有する、式 （１ｂ）：
【化３０】
2012508722.tif 000037
［式中、
Ｒ”１は、フェニルであり、
Ｒ”２及びＲ”３は、各々独立して、１〜１８個の原子を有するＣ−結合炭化水素又はヘテロ炭化水素基であり、任意のヘテロ原子は１つ以上の酸素原子であり、炭化水素又はヘテロ炭化水素基は、非置換であるか、又は１〜３個のＣ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２アミノ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉ及び／もしくはハロゲン基によって置換されており、そして、
Ｒ”４は、メチル又はフェニルである］で示される化合物。
【請求項１４】
元素の周期表の遷移族の遷移金属と、配位子としての式 （１ａ）又は（１ｂ）の化合物との金属錯体。
【請求項１５】
触媒の存在下、プロキラル有機化合物中の炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合への水素の不斉付加によって、キラルな有機化合物を調製するための方法であって、付加が、少なくとも１種の請求項１４記載の金属錯体の触媒量の存在下で実施されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
プロキラル有機化合物中の炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合への水素の不斉付加によって、キラルな有機化合物を調製するための均一系触媒としての、請求項１４記載の金属錯体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ−キラル第二級ホスフィンオキシド（−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲ１）基及びキラルなアルキレン−第二級ホスフィン基（−Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）ＰＲ２Ｒ３）が結合した、面性キラリティを持つフェロセン骨格を有する配位子を調製するための新規な方法；そのような二座配位子の新規なジアステレオマー及びそれらの金属錯体；ならびに、不斉合成、特に少なくとも１つの炭素／炭素又は炭素／ヘテロ原子二重結合を含むプロキラル有機化合物の水素による水素化の触媒としての、金属錯体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キラル混合第二級ホスフィンオキシド（ＳＰＯ）−ホスフィン類は、近年、金属錯体触媒の優れた配位子であることが見出されている。WO 2007/135179は、いくつかの第二級ホスフィンオキシド−ホスフィン配位子の新規なクラス、それらの調製及び触媒反応でのそれらの使用を記載している。該特許文献は、以下の一般式（Ｉ）：
第二級ホスフィン−Ｑ−Ｐ＊（＝Ｏ）ＨＲ１
［式中、
第二級ホスフィンは、炭化水素基又はヘテロ炭化水素基を置換基として有する第二級ホスフィン基であり；
Ｑは、２つのリン原子がビスアリール又はビスヘテロアリール架橋結合のオルト位に結合している、軸性キラル中心を持つ二価のビスアリール又はビスヘテロアリール基であるか、あるいはＱは、第二級ホスフィンのリン原子がシクロペンタジエニル環に直接又はＣ１−Ｃ４−炭素鎖を介して結合している、面性キラル中心を持つか、又は面性キラル中心を持たない二価のフェロセニル基であり；
−Ｐ＊（＝Ｏ）ＨＲ１基は、結合する第二級ホスフィンに対してオルトの位置で同じシクロペンタジエニル環に結合しているか、又は他のシクロペンタジエニル環に結合しているかのいずれかであり；
Ｐ＊は、キラルなリン原子であり、そして、
Ｒ１は、炭化水素基、ヘテロ炭化水素基又はフェロセニル基であり、ここでＲ１は、フェロセニル基としてのＱが面性キラル中心を持たないとき、面性キラル中心を持つフェロセニル基である］の化合物の全てのジアステレオマーに関する特許請求の範囲を有する。
【０００３】
この一般式（Ｉ）に該当する配位子の、以下の重要なクラスは、WO 2007/135179に記載され、特許請求されている（この文献の１８〜１９頁及び請求項５を参照されたい）。これは、以下の一般的構造（VIIa）（ここでは面性キラリティの１つの形態のみを描く）：
【０００４】
【化１】
2012508722.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、又は非置換もしくは１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルもしくはＣ１-Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｆ及びＣｌで置換されているベンジル及びフェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、１〜１８個の炭素原子を有し、非置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２アミノ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉ、ハロゲン及び／もしくはＯヘテロ原子によって置換されている炭化水素基であり、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、メチルベンジル又はベンジルである］を有している。
【０００５】
Ｒ２及びＲ３が同一であるとき、式（VIIa）の配位子は、３つのキラル要素を有する（側鎖中のキラリティ、フェロセンの面性キラリティ及び第二級ホスフィンオキシド（ＳＰＯ）基のＰ−キラリティ）。結果として、これらの配位子の８つの異なる立体異性体（ジアステレオマーの４対の鏡像異性体）を予測することができる。
【０００６】
WO 2007/135179は、一般式（Ｉ）の配位子を調製する３工程方法を記載しており（図１：スキーム１を参照されたい）、この方法は、
−（ａ）公知の方法による、１−［（ジメチルアミノ）エタ−１−イル］−２−ブロモフェロセンを立体選択的に調製する工程、
−（ｂ）第二級ホスフィンに対し、上記化合物のジメチルアミノ基を交換する工程、
−（ｃ）得られた生成物を、例えばアルキルリチウムを用いてメタル化し、次にメタル化化合物をジハロホスフィンと反応させ、そして加水分解によって、−Ｐ（＝Ｏ）ＨＲ１基を最終的に形成する工程
を含む。
【０００７】
この方法は、各々が式（VIIa）（ここでＲ２及びＲ３は同一であり、Ｒ９はメチルである）である配位子Ｌ１、Ｌ２、Ｌ８、Ｌ９及びＬ１０を調製するための、実施例Ａ１、Ａ２、Ａ７、Ａ８及びＡ９で用いられている。この方法は、完全に又は極めて圧倒的にジアステレオマーの１対の鏡像異性体のみ（第２のジアステレオマーは検出が報告されていない）を導き、そのホスフィンオキシド部分での絶対配置は決定されていない。
【０００８】
スキーム１（図１を参照のこと）は、この文献で開示されている立体異性体の３工程合成を示しており、エピマーの２対の鏡像異性体に対して、決定されていないＳＰＯ部分上での絶対配置を、それぞれ、「Config-BP」及び「Config-AP」と名づけている。
【０００９】
異なる平面構造を持つジアステレオ異性体の、他の鏡像異性体の対は、スキーム２（図２を参照のこと）に表されているように、第一に従来の化学反応を用いて面性キラリティを反転し、次にWO 2007/135179に記載されている３工程合成方法を実施することを含む、５工程方法によって得ることができる。
【００１０】
側鎖のキラル中心の立体化学（ＲＣ又はＳＣ）及びフェロセンの面性キラリティ（Ｒｐｌａｎａｒ又はＳｐｌａｎａｒ）を制御することは、当技術において周知である［例えば、Ferrocenes, eds. A. Togni, T. Hayashi, VCH Weinheim 1995を参照のこと］。
【００１１】
本出願において面性キラリティの記載のために、Schloeglの立体化学命名法が用いられていることに留意されたい；K. Schloegl, Top. Stereochem. 1 (1967) 39-91及びH. Falk, K. Schloegl, Monatsh. Chem. 96 (1965) 1065-80を参照されたい。
【００１２】
その一方、このような分子において第二級ホスフィンオキシド（ＳＰＯ）の立体化学を制御することについては何も知られていない。
【００１３】
WO 2007/135179に記載されているキラルなＳＰＯの形成（図１：スキーム１を参照されたい）は、極めて立体選択的であり、与えられた平面構造及び与えられた側鎖の立体配置から開始して、明らかに、完全に又は極めて圧倒的に、ジアステレオマーの可能な２つの鏡像異性体の対のうち、ジアステレオ異性体の１対の鏡像異性体のみを生じる：そのようなフェロセン−ＳＰＯ配位子のジアスレテオ異性体の１対の鏡像異性体のみ（それらのホスフィンオキシド部分での絶対配置は決定されていない）が単離され、WO 2007/135179の実施例Ａ１、Ａ２、Ａ７、Ａ８及びＡ９において特徴づけられている。
【００１４】
現在まで、どの配位子を持つどの金属錯体が、どの反応条件下でどの不飽和基質に対して触媒活性及び立体選択性に関して実用的に使用できる水素化の結果を生じるかを予測することは未だ可能となっていない。したがって、産業上妥当な、すなわち簡単かつ経済的な方法で調製することができ、また金属錯体の配位子として適切であり、不斉触媒として優れた結果を有する、骨格に結合したホスフィン及び第二級ホスフィンオキシド基を有するさらなる配位子が強く求められている。
【００１５】
キラルな配位子の産業上の妥当性は費用の減少とともに上昇し、最も重要な費用の要素の１つは、それらの合成に要求される工程数である。上記のとおり、WO 2007/135179に記載された配位子は、３工程合成にて調製される。そのような配位子の立体異性体が３工程未満の合成によって入手できれば、大きな商業的価値となるであろう。
【００１６】
いまや驚くべきことに、下記の一般的構造（１）（ここでは面性キラリティの形態の１つのみを描く)：
【００１７】
【化２】
2012508722.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルもしくはアダマンチル、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、又は非置換であるか、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｆ及びＣｌによって置換されているベンジル、フェニル、ナフチル及びアントリルであり、
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ−結合炭化水素基又はヘテロ炭化水素基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、メチルベンジル又はベンジルである］を有する配位子は、
（ａ）WO 2007/135179に記載されている３工程合成に代わる、スキーム３（図３を参照されたい）に記載されている経路を用いる、新規な、極めて経済的な２工程合成によって調製することができること（どちらの合成においても、クロロホスフィンはいかなる操作もなしでさらに反応するため、クロロホスフィンの形成及びその加水分解は、１工程として考えられることを留意されたい）、そして、
（ｂ）中間体（Ｂ）の調製に対するジアステレオ選択性（つまり、式（１）の配位子の調製に対するジアステレオ選択性）は、加水分解条件に強く依存し、合成は極めてジアステレオ選択的であるように方向づけることができること、
（ｃ）中間体（Ｂ）中のＳＰＯは、酢酸中高温に耐え（中間体（Ｂ）中のジアミノ基の第二級ホスフィンによる交換に用いられる条件）、望まない方向へ反応しないこと、
（ｄ）用いられるＲ１のタイプ及び加水分解条件に依存して、本新規合成経路は、WO 2007/135179号に記載されている合成経路と比べて、ＳＰＯで反対の立体配置を持つジアステレオマーを主生成物として生じることができること、ならびに
（ｅ）新規２工程合成によって主に得られたこれら式（１）の配位子のジアステレオマーの形態は、多くの場合において、WO 2007/135179に開示されている３工程合成によって得られた式（１）のジアステレオマーより有意に性能が優れていること
が見出された。
【００１８】
本発明はしたがって、第一に、式（１）：
【００１９】
【化３】
2012508722.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルもしくはアダマンチル、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、又は非置換か、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｆ及びＣｌで置換されているベンジル、フェニル、ナフチル及びアントリルであり、
Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、Ｃ−結合炭化水素基又はヘテロ炭化水素基であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、メチルベンジル又はベンジルである］で示される化合物を調製する新規な方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ａ）：
【００２０】
【化４】
2012508722.tif 000006
［式中、Ｒ４は、上記定義のとおりである］で示される化合物をアミン側鎖のオルト位で立体選択的にメタル化し、
次いで、式Ｒ１−ＰＸ２（ここで、Ｒ１は上記定義のとおりであり、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである）のジハライドとの反応により、式（Ｂ）：
【００２１】
【化５】
2012508722.tif 000007
で示される化合物を得て、
式（Ｂ）の化合物を立体選択的に加水分解して、ＳＰＯ基を含む、式（Ｃ）：
【００２２】
【化６】
2012508722.tif 000008
で示される化合物を得る工程、及び、
（ｂ）式（Ｃ）の化合物と、式Ｈ−ＰＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、上記定義のとおりである）の第二級ホスフィンとの反応により、式（１）の化合物を得る工程、
を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１はスキーム１を示す図である。
【図２】図２はスキーム２を示す図である。
【図３】図３はスキーム３を示す図である。
【００２４】
説明として、特許請求の範囲を含む本出願の全体は、下記のことに留意すべきである：
−  式（１）の化合物はまた、−Ｐ＊（ＯＨ）Ｒ１基が−Ｐ＊（＝Ｏ）ＨＲ１として表される互変異性体を含む。２つの互変異性体において、リン原子は不斉及びキラルである。
−  一般式の図において、面性キラリティの２つの可能な形態の１つのみが表されているが、両方が包含されることを意味する。
【００２５】
出発物質として用いられる式（Ａ）の化合物中、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル、メチルベンジル又はベンジルである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ４はメチル又はフェニルであり、最も好ましくは、メチルである。
【００２７】
アミン側鎖のオルト位での立体選択的メタル化
メタル化剤は、好ましくはアルキルリチウム化合物である。アルキルリチウム化合物を用いたフェロセン化合物の立体選択的メタル化は、周知であり、Phosphorous Ligands in Asymmetric Catalysis, ed. A. Boerner, Wiley-VCH Weinheim 2008又はFerrocenes, eds. A. Togni, T. Hayashi, Wiley-VCH Weinheim 1995及びそれらに引用されている文献に記載されているように実施することができる。
【００２８】
アルキルリチウム中のアルキルは、例えば、１〜４個の炭素原子を含むことができる。メチルリチウム及びｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムが頻繁に用いられる。
【００２９】
反応は、有利には低温、例えば−１００℃〜４０℃、好ましくは−８０〜０℃で実施される。メタル化剤の添加後、温度は室温に上昇するにまかせてもよい。反応時間は、約１〜２０時間である。反応は、有利には不活性な保護ガス中、例えば窒素又はヘリウムもしくはアルゴンのような希ガス中で実施される。
【００３０】
反応は、有利には不活性溶媒の存在下で実施される。そのような溶媒は、単独で又は少なくとも２つの溶媒の組み合わせとしてのどちらでも用いることができる。適切な溶媒の例は、脂肪族化合物、脂環式化合物、及びまた開環状又は環状エーテルである。具体的な例は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチル又はテトラヒドロフラン及びジオキサンである。
【００３１】
好ましい態様において、メタル化剤はｓ−ＢｕＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉであり、溶媒は、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランである。
【００３２】
式Ｒ１−ＰＸ２のジハライドとの反応
式Ｒ１−ＰＸ２のジハライドにおいて、
Ｘは、Ｃｌ又はＢｒ、好ましくはＣｌであり、そして、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルもしくはアダマンチル、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、又は非置換か、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｆ及びＣｌで置換されているベンジル、フェニル、ナフチル及びアントリルである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、エチル、フェニル、ベンジル、オルト−トリル、オルト−アニシル、メタ−アニシル、パラ−アニシル、ｐ−トリフルオロフェニル、２，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメトキシフェニル又は３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニルである。
【００３４】
最も好ましくは、Ｒ１は、ｔ−ブチル又はフェニルである。
【００３５】
メタル化フェロセンを含む反応混合物は、−８０〜０℃（好ましくは：−７８〜−３０℃）に冷却し、−８０℃〜０℃の温度で撹拌した不活性溶媒中のＲ１−ＰＸ２の溶液に添加される。添加の後、冷媒を除去してもよく、反応物を反応が完了するまでさらに０．５〜２４時間撹拌する。Ｒ１が大きいとき（例えば、ｔ−ブチル）、Ｒ１−ＰＸ２は、メタル化フェロセンに添加されてもよい。
【００３６】
この反応での溶媒は、単独で又は少なくとも２つの溶媒の組み合わせとしてのどちらでも用いることができる。適切な溶媒の例は、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素類、及びまた、開環状又は環状エーテルである。具体的な例は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチル又はテトラヒドロフラン及びジオキサンである。
【００３７】
式（Ｂ）の化合物の立体選択的加水分解
式（Ｂ）の化合物を有する、得られた反応混合物は、次に下記のような方法：
−反応混合物を、水と混合すること、又は
−反応混合物を、酸を含む水と混合すること、又は
−反応混合物を、塩基を含む水と混合すること
（ここで、ホスフィンハライド（Ｂ）を、加水分解媒体へ添加することも、加水分解媒体をホスフィンハライド（Ｂ）に添加することもできる）で加水分解する。
【００３８】
適切な酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及びベンゼンカルボン酸である。
【００３９】
適切な塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はトリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンのような第三級アミン類及びピリジンである。
【００４０】
酸又は塩基の濃度は、適切には０．０１〜５Ｍである。加水分解は、適切には０℃〜９０℃、好ましくは０〜２５℃の範囲の温度で実施される。
【００４１】
あるいは、ホスフィンハライド（Ｂ）はまた、塩基の存在下で、第一級もしくは第二級アミン又はアルコールと反応して、アミノホスフィン又はホスフィナイトを形成することができ、これを次に上記記載の方法又は希釈していないギ酸もしくは酢酸のようなカルボン酸との反応によって加水分解することができる。
【００４２】
加水分解条件は、式（Ｃ）の化合物のＳＰＯ基の立体化学に影響を与える。形成されるエピマーの比は、加水分解媒体のｐＨに強く依存する。
【００４３】
興味深い新規な式（１）の化合物を、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジ−イソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及びピリジン、特にトリエチルアミンを含む塩基性水性溶媒中で加水分解を実施することで得た。
【００４４】
好ましい態様において、式（Ｂ）の化合物を含む反応混合物を、トリエチルアミン及び水の混合物、特にトリエチルアミン及び水の１：１０混合物に、０℃から室温の間の温度で加えることにより加水分解が実施される。
【００４５】
得られた中間体（Ｃ）は、抽出のような、又は、（Ｃ）もしくは（Ｃ）の塩が固体のときは、析出もしくは結晶化のような標準的な実験室手法によって仕上げることができる。場合により中間体（Ｃ）は、クロマトグラフィーによって、又は（Ｃ）もしくは（Ｃ）の塩が固体のときは、（Ｃ）もしくは（Ｃ）の塩、例えば（Ｃ）のアンモニウム塩の結晶化によって精製してもよい。
【００４６】
式（Ｃ）の化合物と式Ｈ−ＰＲ２Ｒ３の第二級ホスフィンとの反応（工程（ｂ））
式Ｈ−ＰＲ２Ｒ３の第二級ホスフィンの導入は、当技術において周知の方法及び条件を用いて実施することができる（例えば、「Phosphorous Ligands in Asymmetric Catalysis」, ed. A. Boerner, Wiley-VCH Weinheim 2008又はFerrocenes, eds. A. Togni, T. Hayashi, Wiley-VCH Weinheim 1995及びそれらの引用する文献を参照されたい）。
【００４７】
好ましい態様において、１モル当量の式（Ｃ）の化合物及び１〜１．２モル当量の第二級ホスフィンＨ−ＰＲ２Ｒ３の混合物を、酢酸中、６０〜１４０℃、好ましくは８０〜１２０℃の温度で、反応が完了するまで撹拌する。反応時間は、３〜４８時間の範囲をとるが、通常、一晩である。
【００４８】
得られた式（１）の化合物は、抽出、析出、結晶化及びクロマトグラフィーのような、標準的な実験室手法を用いて単離し、精製することができる。
【００４９】
式Ｈ−ＰＲ２Ｒ３の第二級ホスフィンにおいて、各々Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ−結合炭化水素基又はヘテロ炭化水素基である。
【００５０】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一のＣ−結合炭化水素基又はヘテロ炭化水素基である。
【００５１】
Ｃ−結合炭化水素基及びヘテロ炭化水素基Ｒ２及びＲ３は、非置換もしくは置換されており、ならびに／又はＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を含んでもよい。これらは、１〜３０個、好ましくは１〜１８個、より好ましくは１〜１２個の炭素原子を含んでもよい。Ｃ−結合炭化水素基は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ１８−アルキル；非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−で置換されているＣ５−Ｃ１２−シクロアルキルもしくはＣ５−Ｃ１２−シクロアルキル−ＣＨ２−；フェニル、ナフチル、フリル又はベンジル；又はハロゲン−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、トリフルオロメチル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、トリフルオロメトキシ−、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉもしくは第二級アミノ−で置換されているフェニル、ナフチル、フリルもしくはベンジルの群から選択されていてもよい。
【００５２】
好ましい態様において、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、１〜１８個の炭素原子を有し、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２アミノ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉ、ハロゲンによって置換されている、Ｃ−結合炭化水素基もしくはＯ−原子含有ヘテロ炭化水素基である。
【００５３】
好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルキルとしてのＲ２、Ｒ３の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル及び、ペンチル及びヘキシルの異性体である。場合によりアルキル−置換されているシクロアルキルとしてのＲ２、Ｒ３の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−及びエチルシクロヘキシルならびにジメチルシクロヘキシルである。アルキル−及びアルコキシ−置換フェニル及びベンジルとしてのＲ２、Ｒ３の例は、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、メチルベンジル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、トリス（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、フルオロ−及びクロロフェニル、ならびに３，５−ジメチル−４−メトキシフェニルである。
【００５４】
好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、非置換のシクロペンチルもしくはシクロヘキシル又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、非置換であるか、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｆ及びＣｌによって置換されている、ベンジル及び特にフェニルの群から選択される、同一のＣ−結合基である。
【００５５】
好ましい態様において、Ｒ２及びＲ３は、各々、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル、非置換シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換されているシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、フリル、非置換ベンジル又は１〜３個のＣ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシによって置換されているベンジル、及び特に非置換フェニル又は１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルもしくはＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシによって置換されているフェニルの群から選択される、Ｃ−結合基である。
【００５６】
より好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル及び非置換フェニル又は１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及び／もしくはＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルによって置換されているフェニルの群から選択される基である。
【００５７】
式Ｈ−ＰＲ２Ｒ３の第二級ホスフィンは、環状第二級ホスフィン、例えば以下の式：
【００５８】
【化７】
2012508722.tif 000009
［これらは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシフェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシベンジル、ベンジルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−もしくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−ベンジルオキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキリデンジオキシによって、モノ−又は多置換されている］のそれらであってもよい。
【００５９】
置換基は、キラルな炭素原子を導入するために、リン原子のα位の一方又は両方で結合してもよい。α位の一方又は両方の置換基は、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル又はベンジル、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ベンジルであるか、又は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールである。
【００６０】
β、γ位の置換基は、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ベンジルオキシ又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２−Ｏ−であってもよい。幾つかの例は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ（メチル）−Ｏ−及び−Ｏ−Ｃ（メチル）２−Ｏ−である。
【００６１】
置換の種類及び置換基の数に依存して、環状第二級ホスフィンは、Ｃ−キラル、Ｐ−キラル又はＣ−及びＰ−キラルであってもよい。
【００６２】
脂肪族５−もしくは６−員環又はベンゼンは、上記式の基の２つの隣接する炭素原子上で縮合していてもよい。
【００６３】
環状第二級ホスフィンは、例えば、式（可能なジアステレオマーの１つのみを示す）：
【００６４】
【化８】
2012508722.tif 000010
［式中、
Ｒ’及びＲ”基は、各々、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ベンジルであるか、又は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールであり、Ｒ’及びＲ”は、同一であるか、互いに異なっている］に相当するものであってよい。
【００６５】
本発明の好ましい態様において、式ＨＰＲ２Ｒ３の第二級ホスフィンは、Ｈ−Ｐ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｈ−Ｐ（Ｃ５−Ｃ８−シクロアルキル）２、Ｈ−Ｐ（Ｃ７−Ｃ８−ビシクロアルキル）２、Ｈ−Ｐ（ｏ−フリル）２、Ｈ−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、Ｈ−Ｐ［２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［４−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［２−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３−（Ｃ１-Ｃ６−アルコキシ）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［４−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［２−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［４−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ３］２、Ｈ−Ｐ［３，５−ビス（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２Ｃ６Ｈ３］２、Ｈ−Ｐ［３，５−ビス（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）２Ｃ６Ｈ３］２及びＨ−Ｐ［３，５−ビス（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２−４−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）Ｃ６Ｈ２］２の群から選択される非環状第二級ホスフィンであるか、下記：
【００６６】
【化９】
2012508722.tif 000011
［これらは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキリデンジオキシによってモノ−又は多置換されている］で示される群から選択される環状ホスフィンである。
【００６７】
幾つかの具体的な例は、Ｈ−Ｐ（ＣＨ３）２、Ｈ−Ｐ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、Ｈ−Ｐ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、Ｈ−Ｐ（ｉ−Ｃ４Ｈ９）２、Ｈ−Ｐ（ｔ−Ｃ４Ｈ９）２、Ｈ−Ｐ（Ｃ５Ｈ９）、−Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）２、Ｈ−Ｐ（ノルボルニル）２、Ｈ−Ｐ（ｏ−フリル）２、Ｈ−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、Ｈ−Ｐ［２−（メチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３−（メチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［４−（メチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［２−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［４−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［４−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｈ−Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ３］２、Ｈ−Ｐ［３，５−ビス（メチル）２Ｃ６Ｈ３］２、Ｈ−Ｐ［３，５−ビス（メトキシ）２Ｃ６Ｈ３］２及びＨ−Ｐ［３，５−ビス（メチル）２−４−（メトキシ）Ｃ６Ｈ２］２、及び−ＰＲ２Ｒ３が以下の式：
【００６８】
【化１０】
2012508722.tif 000012
［式中、
Ｒ’は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル又はベンジルオキシメチルであり、Ｒ”は、独立してＲ’と同じ定義を有し、かつＲ’とは異なる］の１つを有するそれである。
【００６９】
本発明は、第二に、非常に富化された又は純粋なジアステレオマーの混合物の形態での、少なくとも３つのキラル要素、すなわち、面性キラリティ、キラル側鎖及びＰ−キラル第二級ホスフィンオキシドを有する式（１）の化合物を提供する。これらの幾つかの化合物は新規であり、WO 2007/135179に開示されている化合物とは異なる立体化学を有し、予測しえない興味深い特性を有する。
【００７０】
本発明はしたがって、次の絶対配置（ＲＣ，Ｓｐｌａｎａｒ，ＳＰ（ＳＰＯ））又は（ＳＣ，Ｒｐｌａｎａｒ，ＲＰ（ＳＰＯ））を有する、式（１ａ）：
【００７１】
【化１１】
2012508722.tif 000013
［式中、
Ｒ’１は、ｔ−ブチルであり、
Ｒ’２及びＲ’３は、各々独立して、１〜１８個の原子を有するＣ−結合炭化水素又はヘテロ炭化水素基であり、任意のヘテロ原子は１つ以上の酸素原子であり、炭化水素又はヘテロ炭化水素基は、非置換であるか、又は１〜３個の基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２アミノ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉ及び／もしくはハロゲンによって置換されており、そして、
Ｒ’４は、メチル又はフェニルである］で示される新規な化合物に関する。
【００７２】
これらの化合物は、興味深い触媒特性を有する配位子である。
【００７３】
−ＰＲ’２Ｒ’３の興味深い例は、−Ｐ（ＣＨ３）２、−Ｐ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｐ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｐ（ｉ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｐ（ｔ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｐ（Ｃ５Ｈ９）、−Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）２、−Ｐ（ノルボルニル）２、−Ｐ（ｏ−フリル）２、−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、Ｐ［２−（メチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｐ［３−（メチル）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［４−（メチル）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［２−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［３−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［４−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［３−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［４−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ３］２、−Ｐ［３，５−ビス（メチル）２Ｃ６Ｈ３］２、−Ｐ［３，５−ビス（メトキシ）２Ｃ６Ｈ３］２及び−Ｐ［３，５−ビス（メチル）２−４−（メトキシ）Ｃ６Ｈ２］２、ならびに式：
【００７４】
【化１２】
2012508722.tif 000014
［式中、
Ｒ’は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル又はベンジルオキシメチルであり、Ｒ”は、独立してＲ’と同じ定義を有し、かつＲ’とは異なる］で示される基である。
【００７５】
好ましくは、Ｒ’２及びＲ’３は、同一である。
【００７６】
好ましくは、−ＰＲ’２Ｒ’３は、−Ｐ（ｔ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｐ（Ｃ５Ｈ９）２、−Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）２、−Ｐ（ｏ−フリル）２、−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、−Ｐ［４−（メトキシ）Ｃ６Ｈ４］２、−Ｐ［４−（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ４］２、Ｐ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）Ｃ６Ｈ３］２、及び−Ｐ［３，５−ビス（メチル）２−４−（メトキシ）Ｃ６Ｈ２］２から選択される。
【００７７】
最も好ましくは、−ＰＲ’２Ｒ’３は、−Ｐ（ｔ−Ｃ４Ｈ９）２及び−Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２から選択される。
【００７８】
Ｒ’４は、好ましくはメチルである。
【００７９】
特に興味深い式（１ａ）の化合物は、
【００８０】
【化１３】
2012508722.tif 000015
ならびにこれらの対応する鏡像異性体
【００８１】
【化１４】
2012508722.tif 000016
である。
【００８２】
本発明はまた、WO 2007/135179に開示されている配位子Ｌ２及びＬ８とは異なる第二級ホスフィンオキシド部分の絶対配置を有する、式（１ｂ）：
【００８３】
【化１５】
2012508722.tif 000017
［式中、
Ｒ”１は、フェニルであり、
Ｒ”２及びＲ”３は、各々独立して、１〜１８個の原子を有するＣ−結合炭化水素又はヘテロ炭化水素基であり、任意のヘテロ原子は１つ以上の酸素原子であり、炭化水素又はヘテロ炭化水素基は、非置換であるか、又は１〜３個の基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２アミノ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉ及び／もしくはハロゲンで置換されており、そして、
Ｒ”４は、メチル又はフェニルである］で示される新規な化合物に関する。
【００８４】
さらに、本発明は、絶対配置ＲＣ，Ｓｐｌａｎａｒ，ＳＰ（ＳＰＯ）及び／又はＳＣ，Ｒｐｌａｎａｒ，ＲＰ（ＳＰＯ）を有する、式 （１ｂ）：
【００８５】
【化１６】
2012508722.tif 000018
［式中、
Ｒ”１は、フェニルであり、
Ｒ”２及びＲ”３は、各々独立して、１〜１８個の原子を有するＣ−結合炭化水素又はヘテロ炭化水素基であり、任意のヘテロ原子は１つ以上の酸素原子であり、炭化水素又はヘテロ炭化水素基は、非置換であるか、又は１〜３個のＣ１−Ｃ６−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２アミノ、（Ｃ６Ｈ５）３Ｓｉ、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキル）３Ｓｉ及び／もしくはハロゲンによって置換されており、そして、
Ｒ”４は、メチル又はフェニルである］で示される化合物に関する。
【００８６】
これらの化合物はまた、興味深い触媒特性を有する配位子である。
【００８７】
Ｒ’２及びＲ’３に対する上記の好ましいものはまた、Ｒ”２及びＲ”３に適用される。
【００８８】
最も好ましくは、−ＰＲ’２Ｒ’３は、−Ｐ（ｔ−Ｃ４Ｈ９）２である。
【００８９】
好ましくは、Ｒ”４は、メチルである。
【００９０】
特に興味深い式（１ｂ）の化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６；３００MHz）での以下の特徴的なシグナル：７．８（ｄ，Ｊ＝４７２Hz，１Ｈ）、７．８７−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｓ，５Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ，３Ｈ）、１．６７（ｄｄ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，９Ｈ）、０．８６（ｄ，９Ｈ）、３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz，１Ｈ−デカップリング）：５１．８（ｄ，Ｊ＝〜４Hz）、２１．２（ｄ，Ｊ＝〜４Hz）を有する化合物Ａ３’である。
【００９１】
本発明はさらに、元素の周期表の遷移族の遷移金属と、配位子としての式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物との金属錯体を提供する。
【００９２】
遷移金属の中で、金属は、より好ましくはＦｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｏｓ、Ｉｒの群から選択される。非常に特に好ましい金属は、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ及びＰｔである。有機合成の例は、プロキラル不飽和有機化合物の不斉水素化だけでなく、アミンカップリング、エナンチオ選択的開環及びヒドロシリル化である。
【００９３】
特に好ましい金属は、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムである。
【００９４】
金属原子の酸化数及び配位数に依存して、金属錯体はさらに配位子及び／又はアニオンを含んでもよい。金属錯体はまた、カチオン性金属錯体であってもよい。そのような類似の金属錯体及びそれらの調製は、何度も文献に記載されている。
【００９５】
金属錯体は、例えば、以下の一般式（XIV）及び（XV）：
Ａ１ＭｅＬｎ（XIV）、（Ａ１ＭｅＬｎ）（ｚ＋）（Ｅ−）ｚ（XV）
［式中、Ａ１は、式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物であり；
Ｌは、同一又は異なる単座のアニオン性もしくは非イオン性配位子であるか、あるいは２つのＬは、同一又は異なる二座のアニオン性もしくは非イオン性配位子であり；
ｎは、Ｌが単座配位子であるときは２、３又は４であり、あるいは、Ｌが二座配位子であるときは、ｎは、１又は２であり；
ｚは、１、２又は３であり；
Ｍｅは、Ｒｈ、Ｉｒ及びＲｕの群から選択される金属であり；ここで、金属は０、１、２、３又は４の酸化状態を有し；
Ｅ−は、酸素酸又は錯酸のアニオンであり；そして、
アニオン性配位子は、金属の１、２、３又は４の酸化状態の電荷の平衡を保つ］に相当してよい。
【００９６】
式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物に対して、上記の好ましいもの及び態様が適用される。
【００９７】
単座の非イオン性配位子は、例えば、オレフィン類（例えばエチレン、プロピレン）、アリル類（アリル、２−メタリル）、溶解溶媒（ニトリル、直鎖又は環状エーテル、場合によりｎ−アルキル化されたアミド類及びラクタム類、アミン類、ホスフィン類、アルコール類、カルボン酸エステル類、スルホン酸エステル類、一酸化窒素及び一酸化炭素の群から選択されてもよい。
【００９８】
単座のアニオン性配位子は、例えば、ハライド（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、擬ハライド（シアニド、シアネート、イソシアナート）及びカルボン酸、スルホン酸、リン酸のアニオン（カーボネート、ホルメート、アセタート、プロピオネート、メチルスルホン酸、トリフルオロメチルスルホネート、フェニルスルホネート、トシレート）の群から選択されてもよい。
【００９９】
二座の非イオン性配位子は、例えば、直鎖又は環状ジオレフィン類（例えばヘキサジエン、シクロオクタジエン、ノルボルナジエン）、ジニトリル類（マロノニトリル）、場合によりＮ−アルキル化されたカルボキサミド類、ジアミン類、ジホスフィン類、ジオール類、アセトニルアセトナート類、ジカルボン酸エステル類及びジスルホン酸エステル類の群から選択されてもよい。
【０１００】
二座のアニオン性配位子は、例えば、ジカルボン酸、ジスルホン酸及びジリン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、メチレンジスルホン酸及びメチレンジホスホン酸）のアニオンの群から選択されてもよい。
【０１０１】
好ましい金属錯体はまた、Ｅが、−Ｃｌ−、−Ｂｒ−、−Ｉ−、ＣｌＯ４−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＨＳＯ４−、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｎ−、（ＣＦ３ＳＯ２）３Ｃ−、テトラアリールボレート、例えばＢ（フェニル）４−、Ｂ［ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］４−、Ｂ［ビス（３，５−ジメチル）フェニル］４−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−及びＢ（４−メチルフェニル）４−、ＢＦ４−、ＰＦ６−、ＳｂＣｌ６−、ＡｓＦ６−又はＳｂＦ６−であるそれらである。
【０１０２】
特に水素化に適切な、特に好ましい金属錯体は、以下の式（XVI)及び （XVII）：
［Ａ１Ｍｅ２ＹＺ］（XVI）、［Ａ１Ｍｅ２Ｙ］＋Ｅ１−（XVII）
［式中、
Ａ１は、式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物であり；
Ｍｅ２は、ロジウム又はイリジウムであり；
Ｙは、２つのオレフィン又は１つのジエンであり；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして、
Ｅ１−は、酸素酸又は錯酸のアニオンである］に相当する。
【０１０３】
式（１ａ）又は（１ｂ）の化合物に対して、上記の態様及び好ましいものが適用される。
【０１０４】
Ｙがオレフィンとして定義されるとき、それはＣ２−Ｃ１２−オレフィン、好ましくはＣ２−Ｃ６−オレフィン、そしてより好ましくはＣ２−Ｃ４−オレフィンであることができる。例は、プロペン、ブタ−１−エン及び特にエチレンである。ジエンは、５〜１２個、及び好ましくは５〜８個の炭素原子を含んでいてもよく、開鎖、環状又は多環状ジエンであってもよい。ジエンの２つのオレフィン基は、好ましくは１つ又は２つのＣＨ２基によって結合している。例は、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−又は１，５−ヘプタジエン、１，４−又は１，５−シクロヘプタジエン、１，４−又は１，５−オクタジエン、１，４−又は１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエンである。Ｙは、好ましくは２つのエチレン、あるいは１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンである。
【０１０５】
式（XVI）において、Ｚは、好ましくはＣｌ又はＢｒである。Ｅ１の例は、ＢＦ４−、ＣｌＯ４−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＨＳＯ４−、Ｂ（フェニル）４−、Ｂ［ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］４−、ＰＦ６−、ＳｂＣｌ６−、ＡｓＦ６−又はＳｂＦ６−である。
【０１０６】
本発明の金属錯体は、文献に公知の方法によって調製される（US-A-5,371,256, US-A-5,446,844, US-A-5,583,241及びE. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III, Springer Verlag, Berlin, 1999、ならびにそれらの引用する文献もまた参照されたい）。
【０１０７】
本発明の金属錯体は、反応条件下で活性であり、プロキラル不飽和有機化合物への不斉付加反応に用いることができる均一系触媒又は触媒前駆体である。E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III, Springer Verlag, Berlin, 1999及びB. Cornils et al., in Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Volume 1, Second Edition, Wiley VCH-Verlag, (2002)を参照されたい。さらなる適用は、例えば、パラジウム錯体を用いる、脱離基、例えば、ハライド又はスルホネートを有する芳香族化合物又はヘテロ芳香族化合物の、第一級又は第二級アミン類を用いるアミノ化であり、あるいは、好ましくはオキサ二環式アルカン類のＲｈ−触媒エナンチオ選択的開環反応である（M. Lautens et al. in Acc. Chem. Res. Volume 36 (203), 頁 48-58）。
【０１０８】
金属錯体は、例えば、炭素／炭素又は炭素／ヘテロ原子二重結合を持つプロキラル化合物の不斉水素化（水素の付加）に用いることができる。そのような可溶性の均一系金属錯体を用いた水素化は、例えば、Pure and Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, 頁 131-138 (1996) に記載されている。好ましい水素化される不飽和化合物は、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏ基を含む。水素化のために、本発明によれば、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムの金属錯体を使用することが好まれる。
【０１０９】
本発明はさらに、プロキラル有機化合物中の炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合への水素の不斉付加によって、キラルな有機化合物を調製するための均一系触媒としての、本発明の金属錯体の使用を提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる態様は、付加が、少なくとも１つの本発明の金属錯体の触媒量の存在下で実施されることを特徴とする、触媒の存在下、プロキラル有機化合物中の炭素又は炭素−ヘテロ原子二重結合への水素の不斉付加によって、キラルな有機化合物を調製するための方法である。
【０１１１】
好ましい、水素化されるプロキラル不飽和化合物は、開鎖又は環状有機化合物中に、１つ以上の同一もしくは異なるＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏ基を含んでもよく、ここでＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏ基は、環系の一部であるか、又は環外の基であってもよい。プロキラル不飽和化合物は、アルケン類、シクロアルケン類、ヘテロシクロアルケン類、及びまた、開鎖又は環状ケトン類、α，β−ジケトン類、α−又はβ−ケトカルボン酸類及びそれらのα，β−ケトアセタール類又はケタール類、エステル類及びアミド類、ケチミン類及びケチドラゾン類（kethydrazones）であってもよい。アルケン類、シクロアルケン類、ヘテロシクロアルケン類はまた、エナミド類を含む。
【０１１２】
本発明の方法は、低温又は上昇した温度で、例えば−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃、及びより好ましくは１０〜８０℃の温度で実施することができる。光学収率は、一般的には比較的高温よりも比較的低温で良好である。
【０１１３】
本発明の方法は、通常の圧力又は高圧下で実施することができる。圧力は例えば、１０５〜２×１０７Pa（パスカル）であってもよい。水素化は、通常の圧力又は高圧下で実施してもよい。
【０１１４】
触媒は、水素化される化合物に基づいて、好ましくは０．００００１〜１０mol％、より好ましくは０．００００１〜５mol％及び特に好ましくは０．００００１〜２mol％の量で用いられる。
【０１１５】
配位子及び触媒の調製、及び水素化は、不活性溶媒の非存在下又は存在下で実施することができ、その場合１種の溶媒又は溶媒混合物を用いてもよい。適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロ炭化水素類 （塩化メチレン、クロロホルム、ジ−及びテトラクロロエタン）ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ-ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル）、ケトン類（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル類及びラクトン類（酢酸エチル又は酢酸メチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム類（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド類（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、非環状尿素類（ジメチルイミダゾリン）、及びスルホキシド類及びスルホン類（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）及び場合によりフッ素化されているアルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、１，１，１−トリフルオロエタノール）ならびに水である。適切な溶媒はまた、低分子量のカルボン酸、例えば酢酸である。
【０１１６】
反応は、助触媒、例えば第四級アンモニウムハライド（テトラブチルアンモニウムクロリド、ブロミド又はヨーダイド）又はプロトン酸、例えば塩酸（ＨＣｌ）のような鉱酸もしくはトリフルオロ酢酸のような強有機酸、又はそのようなハライド及び酸の混合物の存在下で実施することができる（例えば、US-A-5,371,256, US-A-5,446,844及びUS-A-5,583,241及びEP-A-0 691 949を参照されたい）。フッ素化されたアルコール類、例えば、１，１，１−トリフルオロエタノールの存在はまた、触媒反応を促進する。塩基、例えば第三級アミン類又はホスフィン類、アルカリ金属水酸化物、第二級アミド類、アルコキシド、炭酸塩及び炭酸水素塩の添加もまた、有利でありうる。助触媒の選択は、主に金属錯体中の金属及び基質によって導かれる。プロキラルなアリールケチミンの水素化において、イリジウム錯体をテトラ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアンモニウムヨーダイド及び鉱酸、好ましくはＨＩと組み合わせて用いることが有用であることが見出された。
【０１１７】
触媒として用いられる金属錯体は、別々に調製した単離化合物として加えてもよく、さもなくば反応前にインシチューで形成し、次に水素化される基質と混合してもよい。単離した金属錯体を使用する反応の場合はさらに配位子を加えるか、又はインシチューでの調製の場合は過剰量の配位子を使用することが有利であり得る。超過分は例えば、調製に用いられる金属化合物に基づいて１〜６mol及び好ましくは１〜２molであってもよい。
【０１１８】
本発明の方法は、一般的に、触媒を最初に仕込み、次に基質、場合により反応補助剤及び加えられる化合物を加え、次に反応を開始することにより実施される。加えられるガス状化合物、例えば水素は、好ましくは加圧下で注入される。この方法は、様々なタイプの反応器中で連続的に又はバッチ式に実施することができる。
【０１１９】
本発明に従って調製することができるキラルな有機化合物は、特に、芳香剤及び着臭剤、医薬品及び農薬の調製の分野においてそのような物質を調製するための活性物質又は中間体である。
【０１２０】
以下の実施例は、本発明を例示する。全ての反応は、空気を排除したアルゴン下、脱気した溶媒を用いて実施した。
【０１２１】
Ａ）配位子の調製
全ての反応は、アルゴン下で実施した。反応及び収率は、最適化されていない。クロロホスフィンの導入及びその加水分解は、クロロホスフィンは処理されないがただちに加水分解されるため、一段階反応として考えられる。
【０１２２】
実施例Ａ１−Ａ２：
【０１２３】
【化１７】
2012508722.tif 000019
【０１２４】
化合物３の合成；
ｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ）５０ml（６２．８mmol）を、ジエチルエーテル１２０ml中の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェロセニルエチルアミン１  １４．７ｇ（５７．１mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃で約１０分以内で添加した。次にこの混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物を再度−７８℃に冷却し、−７８℃で撹拌したジエチルエーテル１００ml中のジクロロtert−ブチルホスフィン９．１ｇ（５７．１mmol）溶液に加えた。冷媒を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた化合物２の橙色の懸濁液を次に、水４００ml中のＮＥｔ３ ４０mlの撹拌した混合物に注ぎ、１時間撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体粗生成物は、ＳＰＯ基の立体配置が異なる主要なジアステレオマー３及び僅少ジアステレオマー３’（比〜１０：１）の混合物から成る。存在するなら、未反応の１は、粗生成物をヘプタン４０ml中、０℃で２時間懸濁及び撹拌し、溶媒を濾別することで分離することができる。所望であれば、純粋な主要又は僅少ジアステレオマーは、例えば、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液＝ヘプタン／酢酸エチル／ＮＥｔ３  １：１：０．０５）によって得ることができる。
主要なジアステレオマー３の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、３００MHz、特徴的なシグナル）：６．８０（ｄ，Ｊ＝４４３Hz，１Ｈ）、４．６５（ｑ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，５Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｑ，１Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｄ，９Ｈ）、１．０９（ｄ，３Ｈ）。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング）：４８．５（ｓ）。
僅少ジアステレオマー３’の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、３００MHz、特徴的なシグナル）：６．９６（ｄ，Ｊ＝４５８，１Ｈ）、４．４２−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，５Ｈ）、４．０１−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｑ，１Ｈ）、１．８７（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｄ，９Ｈ）、１．３５（ｄ，３Ｈ）、３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング）：３６．７（ｓ）。
【０１２５】
２つのジアステレオマー３及び３’の比の加水分解条件への依存性：
以下の実験は、２つのジアステレオマー３及び３’の比は、加水分解の条件に強く依存することを示す。化合物２の懸濁液を、水５０ml（水４００ml中のＮＥｔ３ ４０mlの混合物の代わりに）に注ぎ撹拌することによって加水分解すると、主要及び僅少ジアステレオマー３及び３’の混合物を、約１：１の比で得た。
【０１２６】
配位子Ａ１の合成：
酢酸中の２０％（質量）溶液のジフェニルホスフィン２４．４mmolを、酢酸４０ml中の化合物３（主要なジアステレオマー３及び僅少ジアステレオマー３’の約１０：１混合物）８．０ｇ（２２．１mmol）の溶液に加えた。赤色溶液を１００℃で１７時間撹拌した。３１Ｐ−ＮＭＲによれば、この条件下では、化合物３又は形成した生成物Ａ１の、有意な分解又はエピマー化は観察されなかった。室温に冷却した後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルを用いて数回抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）で、純粋な配位子Ａを、橙色の固体として得た（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６；３００MHz、特徴的なシグナル）：７．００（ｄ，Ｊ＝４４９Hz，１Ｈ）、７．４２−７．６０（ｍ，４Ｈ）、６．９８−７．１４（ｍ，６Ｈ）、４．７２（ｑ，１Ｈ）、４．１８（ｓ、５Ｈ）、３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８２−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、１．４５（ｄｄ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，９Ｈ）、３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング）：４９．２５（ｄＰＰ，Ｊ＝〜４Hz）、１３．２４（ｄ，ＪＰＰ＝〜４Hz）。
【０１２７】
Ａ１の金属錯体の結晶で、Ｘ線解析により、Ａ１の絶対配置を決定した。Ａ１の絶対配置は、（ＲＣ，Ｓｐｌａｎａｒ，ＳＰ（ＳＰＯ））であることが見出された。
【０１２８】
配位子Ａ２の合成：
酢酸中の２５％（質量）溶液のジ−tert−ブチル−ホスフィン４．７mmolを、酢酸１０ml中の化合物３の主要なジアステレオマー１．５５ｇ（４．３mmol）溶液に加えた。赤色溶液を、１００℃で２０時間撹拌した。３１Ｐ−ＮＭＲによれば、この条件下では、化合物３又は形成した生成物Ａ２の有意な分解又はエピマー化は観察されなかった。大部分の酢酸を、減圧下で留去した。得られた残渣を次にジクロロメタン及び水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）で、純粋な配位子Ａ２を、褐色の結晶質固体として得た（収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６；３００MHz  特徴的なシグナル）：７．１５（ｄ，Ｊ＝４５８Hz，１Ｈ）、４．２５（ｓ，５Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，９Ｈ）、１．２４（ｄ，９Ｈ）、１．０９（ｄ，９Ｈ）、３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング）：５３．６（ｓ）、５３．２（ｓ）。
【０１２９】
Ａ２の絶対配置は、（ＲＣ，Ｓｐｌａｎａｒ，ＳＰ（ＳＰＯ））であることが見出された。
【０１３０】
実施例Ａ３：
【０１３１】
【化１８】
2012508722.tif 000020
【０１３２】
化合物５の合成：
ｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ）５０．５ml（６５．４mmol）を、ジエチルエーテル１２０ml中に（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェロセニルエチルアミン１  １５．３ｇ（５９．９mmol）を撹拌した溶液に、−７８℃で加えた。次に赤褐色の溶液を室温まで温まるにまかせ、１時間撹拌した。混合物を再び−７８℃に冷却し、−７８℃で撹拌したジエチルエーテル１００ml中のジクロロフェニルホスフィン１０．４ｇ（５９．５mmol）溶液に加えた。冷媒を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた化合物４の褐色の懸濁液を、次に、撹拌した水４００ml中のＮＥｔ３ ４０ml混合物に注ぎ、１時間撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。得られた暗色油状粗生成物は、ＳＰＯ基の立体配置が異なる主要なジアステレオマー５及び僅少ジアステレオマー５’（比〜５：１）の混合物からなる。所望によりこれら２つのジアステレオマーはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液＝酢酸エチル／ヘプタン／ＮＥｔ３  １：１：０．０５）によって分離することができる。
主要なジアステレオマー５の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、３００MHz、特徴的なシグナル）：８．０７（ｄ，Ｊ＝４９４Hz，１Ｈ）、７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｑ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，５Ｈ）、４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，６Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング）：１４．９（ｓ）。
僅少ジアステレオマー５’の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、３００MHz、特徴的なシグナル）：７．０７（ｄ，Ｊ＝４６１Hz，１Ｈ）、７．７０−７．７９（ｍ，２Ｈ）、６．９３−７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．５１（ｑ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，５Ｈ）、４．０３−４．１０（ｍ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング）：１７．０（ｓ）。
【０１３３】
２つのジアステレオマー５及び５’の比の、加水分解条件への依存性：
以下の実験は、化合物５の２つのジアステレオマーの比は、加水分解の条件に強く依存することを示す。化合物４の懸濁液を、水５０ml（水４００ml中のＮＥｔ３ ４０mlの混合物の代わりに）に注ぎ撹拌することによって加水分解すると、主要及び僅少ジアステレオマー５及び５’の混合物が、約３：２の比で得られる。
【０１３４】
配位子Ａ３（主要なジアステレオマー）及びＡ３’（僅少ジアステレオマー）の合成：
酢酸中の２５％（質量）溶液のジ−tert−ブチル−ホスフィン２９mmolを、酢酸８０ml中の主要なジアステレオマー５及び僅少ジアステレオマー５’の５：１混合物１０．２ｇ（２６．２mmol）溶液に加えた。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。３１Ｐ−ＮＭＲによれば、この条件下では、化合物５又は形成した生成物Ａ３の有意な分解又はエピマー化は観察されなかった。大部分の酢酸を、減圧下で留去した。得られた残渣を次にジクロロメタン及び水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）で、ジアステレオマーＡ３及びＡ３’の両方を分離した。初めに主要なジアステレオマーＡ３（橙褐色の固体、収率６７％）が、続いて僅少ジアステレオマーＡ３’（橙褐色の固体、収率１２％）が溶離した。
主要なジアステレオマーＡ３の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６；３００MHz、特徴的なシグナル）：８．６５（ｄ，Ｊ＝５０１Hz，１Ｈ）、７．６７−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，５Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，１Ｈ）、３．８５（ｑ，１Ｈ）、３．５６（ｑ，１Ｈ）、１．７６（ｄｄ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，９Ｈ）、１．１３（ｄ，９Ｈ）、３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング）：４７．６（ｄ，Ｊ＝３８Hz）、１６．２（ｄ，Ｊ＝３８Hz）。
僅少ジアステレオマーＡ３’の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６；３００MHz、特徴的なシグナル）：７．８（ｄ，Ｊ＝４７２Hz，１Ｈ）、７．８７−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｓ，５Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ，３Ｈ）、１．６７（ｄｄ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，９Ｈ）、０．８６（ｄ，９Ｈ）、３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング）：５１．８（ｄ，Ｊ＝〜４Hz）、２１．２（ｄ，Ｊ＝〜４Hz）。
【０１３５】
本発明の方法で調製した配位子とWO 2007/135179に記載されている同じ配位子又はWO 2007/135179に記載されている３工程合成によって調製した同じ配位子の選択された立体異性体との比較
本研究及びWO 2007/135179中の全ての配位子は、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェロセニルエチルアミン１から出発して調製した。同じ置換基を有する配位子は、そのＳＰＯ基の立体配置のみが異なる。全ての立体配置が未だ決定されていないため、エピマーもまたこれらのＮＭＲデータに記載されている。
【０１３６】
【表１】
2012508722.tif 000021
【０１３７】
ＮＭＲデータは、WO 2007/135179に記載されている３工程合成と比較して、この新規な２工程合成は、異なるＳＰＯ基の立体配置を有する配位子を与え得ることを示している。
【０１３８】
決定された絶対配置を持つ配位子の構造：
【表２】
2012508722.tif 000022
【０１３９】
Ｂ）金属錯体の調製
Ｒｈ錯体を、１モル当量の配位子と０．９５モル当量の［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４を、メタノール、ＣＤ３ＯＤ又はＣＤＣｌ３中で混合することにより調製した。概ね、錯体は１０分未満で形成した。溶液は、直接３１Ｐ  ＮＭＲによって分析した。錯体は、例えばヘプタンを用いた析出によって単離することができた。
【０１４０】
実施例Ｂ１：ＣＤ３ＯＤ中での配位子Ａ１とのＲｈ錯体
懸濁液が得られた。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング、特徴的なシグナル）：δ  １３１．６（ｄｄ）、５８．０４（ｄｄ）
【０１４１】
【化１９】
2012508722.tif 000023
実施例Ｂ２： ＣＤＣｌ３中での配位子Ａ１とのＲｈ錯体
スラリーが得られ、そこから結晶が形成した。３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、１２１MHz、１Ｈ−デカップリング  特徴的なシグナル）：δ  ６１．２（ｓ）、４０．５（ｄ）
【０１４２】
【化２０】
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【０１４３】
Ｃ）使用実施例
実施例Ｃ１−Ｃ３８（表２）：ＳＰＯ基の立体配置が異なる、相違するエピメリック配位子の、様々な不飽和基質の水素化及び水素化の結果の比較：
【０１４４】
全ての操作は、アルゴン下、脱気した溶媒を用いて実施した。水素化は、ガラスバイアル（低水素圧）又は鋼製オートクレーブ（高水素圧）中で実施した。撹拌は、磁気撹拌機又は反応容器を振とうすることのいずれかによって達成した。触媒は、金属前駆体の金属１モル当量（表２を参照されたい）を、１．１モル当量の配位子と、表２に示した溶媒中で混合することによって「インシチューで」調製した。基質は、表２に示した溶媒中に溶解し、溶液として触媒に加えた。続いて不活性ガスを水素に交換し、撹拌をはじめることによって水素化を開始した。
【０１４５】
【表３】
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【０１４６】
表２の略語は次の意味である：ｅｅ＝エナンチオマー過剰率、ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、ＴＭＳ＝トリメチルシリル、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー。
【０１４７】
【表４】
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【０１４８】
表２において：［Ｓ］はモル基質濃度を意味し；Ｓ／Ｃは基質／触媒の比を意味し；ｔは水素化時間（ほとんどの場合、完全な転化を得るために必要な時間はより短い）を意味し；Ｌｉｇ．は配位子を意味し、Ｓｏｌ．は溶媒（ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＴＦＥ＝２，２，２−トリフルオロエタノール）を意味し；
Ｍｅｔａｌは、水素化に用いた金属前駆体：Ｒｈａ）＝［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］ＢＦ４；Ｒｕｂ）＝［ＲｕＩ２（ｐ−メチル−シメン）］２；［Ｉｒｃ）＝［Ｉｒ（シクロオクタジエン）Ｃｌ］２を意味し；Ｃ＝転化率；ｅｅ＝水素化生成物のエナンチオマー過剰率である。正数は、保持時間の短いエナンチオマーが、保持時間の長いエナンチオマーよりＧＣ又はＨＰＬＣのピークが大きいことを意味し、負数は、保持時間の長いエナンチオマーが、保持時間の短いエナンチオマーよりＧＣ又はＨＰＬＣのピークが大きいことを意味する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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