(57)【要約】【課題】月経困難症等の治療に用いられる化合物の提供。【解決手段】式(1)の化合物(式中、A及びGは本明細書に定義される通りである); その化合物を含む組成物; 治療におけるその化合物の使用; その化合物で患者を治療する方法。【化１】2012519161.tif 000134【選択図】なし
2012519161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(1)の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物:
【化１】
2012519161.tif 000131
(式中、
Gは、下記式(2)、(3)、又は(4)より選ばれる縮合アゼピンであり、
【化２】
2012519161.tif 000132
式中、
R1は、H、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり;
R2は、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり;
R3は、H、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり;
R4は、(C1-C10)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり;
R5は、H、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり;
Aは、フェニル又はN原子1、2又は3個を含有する5員又は6員芳香環であり、ここで、前記フェニル又は前記5員又は6員環は、必要により、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、CF3、CN、NO2、OH、CO2Rd及びNRdReからなる群より独立して選ばれる置換基1〜3個で置換されていてもよく、ここで、
アルキルは、各々独立して、必要により、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシOH、CN、CF3、CO2Rp、ハロ及びNRpRqより選ばれる置換基1又は2個で置換されていてもよく;
アルケニルは、各々独立して、必要により、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、CO2Rr、ハロ及びNRrRsより独立して選ばれる置換基1又は2個で置換されていてもよく;
アルコキシは、各々独立して、必要により、(C3-C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、CO2Rt、ハロ及びNRtRuより独立して選ばれる置換基1又は2個で置換されていてもよく; 
シクロアルキルは、各々独立して、必要により、アリール基に縮合されていてもよい非芳香族単環又は二環式炭化水素環であり、ここで、前記シクロアルキル環は、必要により、2個までの二重結合を含んでもよく、また、特にことわらない限り、前記シクロアルキルは、必要により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、CO2Rv、ハロ及びNRvRwより独立して選ばれる置換基1又は2個で置換されていてもよく;
ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、C結合又はN結合非芳香族3-10員単環又は二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、N、NRx、S(O)y及びOより独立して選ばれる1、2又は3つの環員を含有してもよく; また、前記ヘテロシクロアルキル環は、必要により、1又は2つの二重結合を含有してもよく、且つ必要により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、CO2Rx、NRxRy及びアリールより独立して選ばれる置換基1又は2個で炭素が置換されていてもよく; 
アリールは、6員又は10員芳香族単環又は二環式環系であり; ここで、特にことわらない限り、アリールの存在は、各々、必要により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CO2Ra、CF3及びNRaRzより独立して選ばれる置換基5個までで置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、N原子1又は2個と、必要により、NRb環員、S又はO原子を含有してもよく; 又は1つのNRb環員とS又はO原子を含有するか; 又は1つのNRb環員を含有するか; 又は1つのS原子を含有するか; 又は1つのO原子を含有する5、6、9又は10員芳香族単環又は二環式環系であり; ここで、特にことわらない限り、前記ヘテロアリールは、必要により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CO2Rb、CF3及びNRbRcより独立して選ばれる置換基1、2又は3個で置換されていてもよく; ここで、
Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru、Rv、Rw、Rx、Ry、Ra、Rz、Rb、Rc、Rd及びReは、各々独立して、H及び(C1-C6)アルキルより選ばれ;
yは、0、1又は2である)。
【請求項２】
Aがフェニル又はN原子1、2又は3個を含有する6員芳香環であり、前記フェニル又は前記6員環が、必要により、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、CF3、CN、NO2、OH、CO2Rd及びNRdReからなる群より独立して選ばれる置換基1〜3個で置換されていてもよく、ここで、Rd及びReは上で定義した通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Aが下記式からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物:
【化３】
2012519161.tif 000133
(式中、R7、R8及びR9は、各々独立して、H、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、CF3、CN、NO2、OH、CO2Rd及びNRdReからなる群より選ばれ、ここで、Rd及びReは、各々独立して、H及び(C1-C6)アルキルより選ばれる)。
【請求項４】
R7-R9の少なくとも1つがHである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Gが一般式2の縮合アゼピンである、請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R1がH、ハロ又は(C1-C6)アルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R2が(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はアリール(C1-C4)アルキル-である、請求項5又は6に記載の化合物。
【請求項８】
Gが一般式3の縮合アゼピンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R3がH、ハロ又は(C1-C6)アルキルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R4が(C1-C 6)アルキル、アリール又はアリール(C1-C 4)アルキル-である、請求項8又は9に記載の化合物。
【請求項１１】
Gが一般式4の縮合アゼピンである、請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R5がH、ハロ又は(C1-C6)アルキルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
下記からなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物:
9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-エチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-エチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-エチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-シクロプロピル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-シクロプロピル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-ブチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-ブチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-イソブチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-イソブチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
[9-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(4'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(5'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(4'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(5'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(9-メチル-2-ピロリジン-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-シクロヘキシル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-ピペリジン-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
[9-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
[9-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-ベンジル-9-クロロ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(2-エチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(2'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-シクロヘキシル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-ピペリジン-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
[9-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(2-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-o-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-m-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-p-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-プロピルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-フェニル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3フェニル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3-エチル-6-フルオロ-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3-tert-ブチル-6-フルオロ-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3-ベンジル-6-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-エチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-エチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-エチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3フェニル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-エチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-m-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-p-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-m-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-p-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-ピラジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(7-フルオロ-5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(7-フルオロ-5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(7-メチル-5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(7-メチル-5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(2-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-o-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-m-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-p-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-プロピルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
3-[4-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-カルボニル)ピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(3-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
[1-(2-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン;
[1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン;
[1-(2-アミノメチルフェニル)ピペリジン-4-イル]-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン。
【請求項１４】
治療に用いられる請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項１５】
バソプレッシンV1a受容体によって仲介される疾患又は状態の治療用の薬剤の製造における請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物の使用。
【請求項１６】
バソプレッシンV1a受容体によって仲介される疾患又は状態の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物をその治療を必要としている被検者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
バソプレッシンV1a受容体によって仲介される疾患又は状態が、月経困難症(一次性月経困難症及び/又は二次性月経困難症)、早期分娩、高血圧症、レーノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変及び鬱血性心不全より選ばれる、請求項15に記載の使用又は請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物、及び医薬的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、V1a拮抗薬並びにこのような誘導体の調製方法、その調製に用いられる中間体、それを含有する組成物及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロフィジアルホルモンであるバソプレッシン(VP)及びオキシトシン(OT)は、下垂体後葉によって分泌される環状ノナペプチドである。
OT受容体はこれまで1つが充分に確認されているだけであるが、VP受容体は3つが知られている。これらは、V1a受容体、V1b受容体、V2受容体と称されている。
バソプレッシンは、血管に作用し、その場合には強力な血管収縮薬であり、また、腎臓に作用し、その場合には水の再取り込みを促進させ、抗利尿作用につながる。
V1a、V1b及びV2、並びにOT受容体は、Gタンパク質共役受容体として知られる7回膜貫通型受容体のスーパーファミリーのメンバーである。V1a受容体は、ホスホリパーゼC活性化と細胞内カルシウム動員を仲介する。受容体の局在化には、血小板、血管、肝細胞、脳及び子宮頸部が含まれる。従って、V1a拮抗薬は、これらの組織の一部または全部に対して影響し得る。例えば、選択的Vla拮抗薬は、月経困難症、早期分娩、高血圧症、レイノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変及び鬱血性心不全の臨床的有用性を有するものとして挙げられてきた。
月経困難症に関して、月経の間、月経困難症をもつ女性において子宮筋活性が著しく増加することが提唱されてきた。子宮収縮の増加によって引き起こされる子宮筋虚血が月経痛を説明することができることが提唱されている。更にまた、月経の第1日目に、対照より高いバソプレッシンの血漿濃度が月経困難症の女性に測定されている。
月経困難症のない健常女性において、リシン-バソプレッシンの静脈内注入により、子宮血流が減少し、子宮収縮が増加し、月経困難症のような疼痛が軽度から中程度になり、これらの作用は選択的ヒトV1a受容体拮抗薬によって阻止された(British Journal of Obstetrics And Gynaecology 1997, 104(4), 471)。また、バソプレッシンが用量依存性のV1a仲介方法でヒト子宮動脈を収縮させることも知られている。
上記の証拠は、V1a拮抗薬が月経困難症(一次性月経困難症及び/又は二次性月経困難症)に適切で効果的な治療であることを示唆している。さらなる証拠は、選択的V1a拮抗薬SR49059で行われた臨床試験から採用されている(Brouard, R. et al. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2000, 107(5), 614。プラセボを服用している患者に比べて疼痛が用量依存的に減少し、また、追加の鎮痛剤の服用量が用量依存的に減少することがわかった。
国際公開第03/016316 Al号パンフレットは、請求項に記載された多くの化合物がオキシトシン作動薬であり且つ男性勃起不全の治療に使われることを記載している。V1a拮抗薬活性は、報告されていない。
欧州特許出願公開第1 449 844 Al号明細書は、請求項に記載された多くの化合物がV1a拮抗薬であり且つ一次性月経困難症の治療に使われることを記載している。
国際公開第2006/021213 A2号明細書は、V1a拮抗薬であり且つ一次性月経困難症の治療に使われる化合物を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
V1a受容体と関連している状態の治療が求められている。それ故、代替のV1a拮抗薬が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ある態様において、本発明は、下記式(1)の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物を提供する:
【０００５】
【化１】
2012519161.tif 000003
【０００６】
(式中、
Gは、下記式(2)、(3)、又は(4)より選ばれる縮合アゼピンであり、
【０００７】
【化２】
2012519161.tif 000004
【０００８】
式中、
R1は、H、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり;
R2は、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり; 
R3は、H、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり;
R4は、(C1-C10)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり;
R5は、H、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-であり;
Aは、フェニル又はN原子1、2又は3個を含有する5員又は6員芳香環であり、ここで、前記フェニル又は前記5員又は6員環は、必要により、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、CF3、CN、NO2、OH、CO2Rd及びNRdReからなる群より独立して選ばれる置換基1〜3個で置換されていてもよく、ここで、
アルキルは、各々独立して、必要により、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシOH、CN、CF3、CO2Rp、ハロ及びNRpRqより選ばれる置換基1又は2個で置換されていてもよく;
アルケニルは、各々独立して、必要により、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、CO2Rr、ハロ及びNRrRsより独立して選ばれる置換基1又は2個で置換されていてもよく;
アルコキシは、各々独立して、必要により、(C3-C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、CO2Rt、ハロ及びNRtRuより独立して選ばれる置換基1又は2個で置換されていてもよく; 
シクロアルキルは、各々独立して、必要により、アリール基に縮合されていてもよい非芳香族単環又は二環式炭化水素環であり、ここで、前記シクロアルキル環は、必要により、2個までの二重結合を含んでもよく、また、特にことわらない限り、前記シクロアルキルは、必要により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、CO2Rv、ハロ及びNRvRwより独立して選ばれる置換基1又は2個で置換されていてもよく;
ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、C結合又はN結合非芳香族3-10員単環又は二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、N、NRx、S(O)y及びOより独立して選ばれる1、2又は3つの環員を含有してもよく; また、前記ヘテロシクロアルキル環は、必要により、1又は2つの二重結合を含有してもよく、且つ必要により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、CO2Rx、NRxRy及びアリールより独立して選ばれる置換基1又は2個で炭素が置換されていてもよく; 
アリールは、6員又は10員芳香族単環又は二環式環系であり; ここで、特にことわらない限り、アリールの存在は、各々、必要により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CO2Ra、CF3及びNRaRzより独立して選ばれる置換基5個までで置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、N原子1又は2個と、必要により、NRb環員、S又はO原子を含有してもよく; 又は1つのNRb 環員とS又はO原子を含有するか; 又は1つのNRb環員を含有するか; 又は1つのS原子を含有するか; 又は1つのO原子を含有する5、6、9又は10員芳香族単環又は二環式環系であり; ここで、特にことわらない限り、前記ヘテロアリールは、必要により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CO2Rb、CF3及びNRbRcより独立して選ばれる置換基1、2又は3個で置換されていてもよく; ここで、
Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru、Rv、Rw、Rx、Ry、Ra、Rz、Rb、Rc、Rd及びReは、各々独立して、H及び(C1-C6)アルキルより選ばれ;
yは、0、1又は2である)。
【０００９】
ある態様において、本発明は、本明細書に定義される式(I)の化合物のプロドラッグ、又はその医薬的に許容され得る塩を提供する。
ある態様において、本発明は、本明細書に定義される式(I)の化合物のN-オキシド、又はそのプロドラッグ又は医薬的に許容され得る塩を提供する。
本発明のある種の化合物は、溶媒和された形態、例えば、水和された形態だけでなく、溶媒和されない形態で存在し得ることが理解されるであろう。本発明は、このようなすべての溶媒和された形態を包含することが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ある態様において、本発明は、
R1がH、ハロ又は(C1-C6)アルキルであり;
R2が(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はアリール(C1-C4)アルキル-であり;
R3がH、ハロ又は(C1-C6)アルキルであり;
R4が(C1-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル-であり; 
R5がH、ハロ又は(C1-C6)アルキルであり;
Aが
【００１１】
【化３】
2012519161.tif 000005
【００１２】
であり、ここで、
R7は、H、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CN、CH2NH2、NO2又はNH2であり;
R8は、H、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CN、NO2、CF3又はPhであり;
R9は、H、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CN、CH2NH2、NO2、NH2又はCF3であり;
G、アルキル、アルコキシ、アリール及びヘテロシクロアルキルが前に定義された通りである
式(1)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供する。
【００１３】
ある態様において、本発明は、
R1がH、F、Cl又はMeであり;
R2がMe、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、(2-フルオロ)フェニル、(3-フルオロ)フェニル、ベンジル、テロラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はN-メチルピペラジニルであり;
R3がH、F、Cl又はMeであり;
R4がMe、Et、t-ブチル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり;
R5がH、F又はMeであり;
R6がH、F、Cl、Me、OMe、CN、CH2NH2、NO2又はNH2であり;
R7がH、F、Cl、Me、OMe、CN、NO2、CF3又はPhであり;
R8がH、F、Cl、Me、OMe、CN、CH2NH2、NO2、NH2、CF3、Et、n-Pr又はi-Prであり;
Gは前に定義された通りである
式(1)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明は、更に、以下の態様を含む:
i) Gが一般式2の縮合アゼピンである、前に定義された通りの式(1)の化合物。
ii) Gが一般式3の縮合アゼピンである、前に定義された通りの式(1)の化合物。
iii) Gが一般式4の縮合アゼピンである、前に定義された通りの式(1)の化合物。
iv) R1がH、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、アリール又はアリール(C1-C4)アルキル-である、態様i)に定義された通りの式(1)の化合物。
v) R1がH、ハロ又は(C1-C6)アルキルである、態様i)に定義された通りの式(1)の化合物。
vi) R1がH、F、Cl又はMeである、態様i)に定義された通りの式(1)の化合物。
vii) R1がF又はMeである、態様i)に定義された通りの式(1)の化合物。
viii) R2が(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-である、態様i)及びiv)-vii)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
ix) R2が(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はアリール(C1-C4)アルキル-である、態様i)及びiv)-vii)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
x) R2がMe、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、(2-フルオロ)フェニル、(3-フルオロ)フェニル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はNメチルピペラジニルである、態様i)及びiv)-vii)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xi) R2がMe、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はN-メチルピペラジニルである、態様i)及びiv)-vii)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xii) R2がモルホリニルである、態様i)及びiv)-vii)のいずれか1つに定義された通りの式(1)に記載の化合物。
xiii) R3がH、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、アリール又はアリール(C1-C4)アルキル-である、態様ii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xiv) R3がH、ハロ又は(C1-C6)アルキルである、態様ii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xv) R3がH、F、Cl又はMeである、態様ii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xvi) R4が(C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル-又はヘテロアリール(C1-C4)アルキル-である、態様ii)及びxiii)-xv)に定義された通りの式(1)の化合物。
xvii) R4が(C1-C6)アルキル、アリール又はアリール(C1-C4)アルキル-である、態様ii)及びxiii)-xv)に定義された通りの式(1)の化合物。
xviii) R4がMe、Et、t-ブチル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルである、態様ii)及びxiii)-xv)に定義された通りの式(1)の化合物。
xix) R5がH、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、アリール又はアリール(C1-C4)アルキルである、態様iii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xx) R5がH、ハロ又は(C1-C6)アルキルである、態様iii)に定義された通りである、式(1)の化合物。
xxi) R5がH、F又はMeである、態様iii)に定義された通りである、式(1)の化合物。
xxii) Aがフェニル又はN原子1、2又は3個を含有する6員芳香環であり、前記フェニル又は前記6員環が、必要により、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、CF3、CN、NO2、OH、CO2Rd及びNRdReからなる群より独立して選ばれる置換基1〜3個で置換されていてもよく、ここで、Rd及びReは前に定義した通りである、前の態様のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xxiii) Aが下記からなる群より選ばれる、態様xxii)に定義された通りの式(1)の化合物:
【００１５】
【化４】
2012519161.tif 000006
【００１６】
(式中、mは0、1又は2であり; nは独立して、0、1、2又は3であり、存在する場合には、R6は、各々独立して、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、ヘテロアリール、(C1-C4)アルキル、CF3、CN、NO2、OH、CO2Rd及びNRdRe,より選ばれ、ここで、Rd及びReは前に定義した通りである)。
xxiv) R6が各々独立して、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル-、CN、CF3、NO2及びNH2より選ばれる、態様xxiii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xxv) R6が各々独立して、H、F、Cl、Me、Et、n-Pr、i-Pr、OMe、CN、CH2NH2、NO2又はNH2、CF3又はPhより選ばれる、態様xxiii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xxvi) R6が各々独立してH、Me又はOMeより選ばれる、態様xxiii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xxvii) Aが下記からなる群より選ばれる、態様xxii)に定義された通りの式(1)の化合物:
【００１７】
【化５】
2012519161.tif 000007
【００１８】
(式中、R7、R8及びR9は、各々独立して、H、ハロ、(C1-C10)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル-、ヘテロアリール(C1-C4)アルキル-、CF3、CN、NOCO2Rd及びNRdReからなる群より選ばれ、ここで、Rd及びReは前に定義された通りである)。
xxviii) Aが下記からなる群より選ばれる、態様xxvii)に定義された通りの式(1)の化合物:
【００１９】
【化６】
2012519161.tif 000008
【００２０】
xxix) R7がH、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル-、CF3、CN、NO2又はNH2である、態様xxvii)又は態様xxviii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xxx) R7がH、F、Cl、Me、OMe、CN、CH2NH2、NO2又はNH2である、態様xxvii)又は態様xxviii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xxxi) R7がH、Me又はOMeである、態様xxvii)又は態様xxviii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xxxii) R8がH、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル-、CF3、CN、NO2又はNH2である、態様xxvii)-xxxi)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xxxiii) R8がH、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CN、NO2、CF3又はPhである、態様xxvii)-xxxi)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xxxiv) R8がH、F、Cl、Me、OMe、CN、NO2、CF3又はPhである、態様xxvii)-xxxi)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xxxv) R8がH、Me又はOMeである、態様xxvii)-xxxi)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xxxvi) R9がH、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル-、CN、NO2又はNH2である、態様xxvii)-xxxv)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xxxvii) R9がH、F、Cl、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、CF3、CN、NO2又はNH2である、態様xxvii)-xxxv)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xxxviii) R9がH、ハロ、Me、OMe、CN、CH2NH2、NO2、NH2、CF3、Et、n-Pr又はi-Prである、態様xxvii)-xxxv)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xxxix) R9がH、Me又はOMeである、態様xxvii)-xxxv)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xl) m及びnが各々1である、態様xxiii)-xxvi)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xli) R7がHでない場合、R8及びR9が各々Hである、態様xxvii)-xxxix)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xlii) R9がHでない場合、R7及びR8が各々Hである、態様xxvii)-xxxix)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xliii) R8がHでない場合、R7及びR9が各々Hである、態様xxvii)-xxxix)のいずれか1つに定義された通りの式(1)の化合物。
xliv) R7-R9の少なくとも1つがHである、態様xxvii)又はxxviii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xlv) R7-R9が各々Hである、態様xxvii)又はxxviii)に定義された通りの式(1)の化合物。
xlvi) Aが下記からなる群より選ばれる、態様xxii)に定義された通りの式(1)の化合物:
【００２１】
【化７】
2012519161.tif 000009
【００２２】
ある態様において、本発明は、下記からなる群より選ばれる式(1)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供する:
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン; 
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-エチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-エチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-エチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-シクロプロピル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-シクロプロピル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-ブチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-ブチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-イソブチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-イソブチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
[9-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(4'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(5'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-トリフルオロメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(4'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(5'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(9-メチル-2-ピロリジン-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-シクロヘキシル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-ピペリジン-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
[9-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
[9-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(2-ベンジル-9-クロロ-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(2-エチル-9-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-[9-メチル-2-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-3H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(2'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-エチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-シクロプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-シクロヘキシル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-ピペリジン-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
[9-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル]-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(2-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-o-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-m-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(1-p-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-プロピルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(9-クロロ-2-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-[1-(4-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3フェニル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3フェニル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3-エチル-6-フルオロ-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3-tert-ブチル-6-フルオロ-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3-ベンジル-6-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-エチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-エチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(4'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-エチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3フェニル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-エチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-m-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-p-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-m-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(1-p-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(3,6-ジメチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(6-クロロ-3-メチル-4,10-ジヒドロ-3H-2,3,4,9-テトラアザベンゾ[f]アズレン-9-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-ピラジン-2-イルピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(7-フルオロ-5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(7-フルオロ-5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(7-メチル-5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(7-メチル-5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(2-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-o-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-m-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-(1-p-トリルピペリジン-4-イル)メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-プロピルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-イソプロピルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
3-[4-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-カルボニル)ピペリジン-1-イル]ベンゾニトリル;
(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-[1-(3-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メタノン;
[1-(2-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン;
[1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン;
[1-(2-アミノメチルフェニル)ピペリジン-4-イル]-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン。
【００２３】
ある態様において、本発明は、下記からなる群より選ばれる式(1)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供する:
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン;
(3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)メタノン;
(9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)メタノン; 及び
(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)メタノン。
当業者は、単独で又はその他の確認された化合物と組み合わせて用いられる、上で確認された、又は後に本明細書に示される実施例において確認される化合物の各々が、本発明の独立した態様を表すことを理解するであろう。
【００２４】
治療への応用
すでに述べたように、本発明の化合物は、多くの治療、特にバソプレッシンV1aによって仲介される疾患又は状態の治療への応用を有する。
従って、本発明は、治療に用いられる、式(1)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物を提供する。
本発明は、また、バソプレッシンV1a受容体によって仲介される疾患又は状態の治療用薬剤の製造における式(1)の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、バソプレッシンV1a受容体によって仲介される疾患又は状態の治療に用いられる式(1)の化合物を提供する。
本発明は、また、バソプレッシンV1a受容体によって仲介される疾患又は状態の治療の方法を提供する。
ある態様において、バソプレッシンV1a受容体によって仲介される疾患又は状態は、月経困難症(一次性月経困難症及び/又は二次性月経困難症)、早期分娩、高血圧症、レーノー病、脳浮腫、乗り物酔い、高脂血症、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変及び鬱血性心不全より選ばれる。
ある態様において、バソプレッシンV1a受容体によって仲介される疾患又は状態は、月経困難症(一次性月経困難症及び/又は二次性月経困難症)である。
【００２５】
定義
用語"アルキル"には、以下を含む飽和炭化水素残基が含まれる:
- 10個までの原子(C1-C10)、又は6個までの原子(C1-C6)、又は4個までの原子(C1-C4)の直鎖基。このようなアルキルの例としては、C1 - メチル、C2 - エチル、C3 - プロピル及びC4 - n-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
- 3〜10個の原子(C3-C10)、又は7個までの原子(C3-C7)、又は4個までの原子(C3-C4)の分枝鎖基。このようなアルキル基の例としては、C3 - イソプロピル、C4 - sec-ブチル、C4 - イソブチル、C4 - tert-ブチル及びC5 - ネオペンチルが含まれるが、これらに限定されない。各々は、必要により上述のように置換されていてもよい。
用語"アルケニル"には、以下を含むモノ不飽和炭化水素残基が含まれる:
- 2〜6個の原子(C2-C6)の直鎖基。このようなアルケニル基の例としては、C2 - ビニル、C3 - 1-プロペニル、C3 - アリル、C4 - 2-ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
- 3〜8個の原子(C3-C8)の分枝鎖基。このようなアルケニル基の例としては、C4 - 2-メチル-2-プロペニル及びC6 - 2,3-ジメチル-2-ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。各々は、必要により上述のように置換されていてもよい。
用語"アルコキシ"には、以下を含むO結合炭化水素残基が含まれる:
- 1〜6個の原子(C1-C6)、又は1〜4個の原子(C1-C4)の直鎖基。このようなアルコキシ基の例としては、C1 - メトキシ、C2 - エトキシ、C3 - n-プロポキシ及びC4 - n-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
- 3〜6個の原子(C3-C6)又は3〜4個の原子(C3-C4)の分枝鎖基。このようなアルコキシ基の例としては、C3 - イソプロポキシ、及びC4 - sec-ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。各々は、必要により上述のように置換されていてもよい。
特にことわらない限り、ハロは、Cl、F、Br及びIより選ばれる。
【００２６】
シクロアルキルは、上で定義された通りである。好都合には、シクロアルキル基は、炭素原子4〜10、又は炭素原子5〜10個、又は炭素原子4〜6個を含有し得る。適切な単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテン、シクロペンタ-1,3-ジエン、シクロヘキセン及びシクロヘキサ-1,4-ジエンが挙げられる(必要により上述のように置換されていてもよい)。適切な二環式シクロアルキル基の例としては、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロ-1H-インデンが挙げられる(必要により上述のように置換されていてもよい)。アリールと縮合される場合、適切なシクロアルキル基の例としては、インダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる(必要により上述のように置換されていてもよい)。
ヘテロシクロアルキルは、上で定義された通りである。適切なヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、N-メチルピペリジニル、モルホリニル、N-メチルモルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル-1-オキシド、チオモルホリニル-1,1-ジオキシド、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロピリジニルが挙げられる(必要により上述のように置換されていてもよい)。
アリールは、上で定義された通りである。典型的には、アリールは、必要により、1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい。選択できる置換基は、上で述べたものより選ばれる。適切なアリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる(各々が、必要により上で述べたように置換されていてもよい)。
ヘテロアリールは、上で定義された通りである。適切なヘテロアリール基の例としては、チェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ジアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオトリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる(必要により上で述べたように置換されていてもよい)。
【００２７】
或いはまた、ヘテロアリールは、N原子1又は2個と必要によりNRb環員、又は1つのNRb環員とS又はO原子、又はS原子1個、又はO原子1個を含有する、5、6、9又は10員芳香族単環又は二環式環系であり; 特にことわらない限り、前記ヘテロアリールは、必要により、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、OH、ハロ、CN、CO2Rb、CF3及びNRbRcより独立して選ばれる1、2又は3つの置換基で置換されていてもよい。
用語"C結合した"は、例えば"C結合したヘテロシクロアルキル"においては、ヘテロシクロアルキル基が環炭素原子を介して分子の残部に結合することを意味する。
"N結合した"は、例えば"N結合したヘテロシクロアルキル"においては、ヘテロシクロアルキル基が環窒素原子を介して分子の残部に結合することを意味する。
"O結合した"は、例えば"O結合した炭化水素残基"においては、炭化水素残基が酸素原子を介して分子の残部に結合することを意味する。
アリール(C1-C4)アルキル-のような基において、"-"は、分子の残部への基の結合点を示す。
"医薬的に許容され得る塩"は、生理的に又は毒物学的に許容できる塩を意味し、適切な場合に、医薬的に許容され得る塩基付加塩や医薬的に許容され得る酸付加塩が含まれる。例えば、(i)本発明の化合物が1つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る医薬的に許容され得る塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウムの塩、又は有機アミン、例えば、ジエチルアミン、N-メチルグルカミン、ジエタノールアミン又はアミノ酸(例えばリシン)等との塩が挙げられ; (ii)本発明の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基を含有する場合、形成され得る医薬的に許容され得る酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、キシナホ酸塩、p-アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩等が挙げられる。
【００２８】
酸や塩基の半塩、例えば、半硫酸塩、半カルシウム塩も形成され得る。
適切な塩の総説として、Stahl & Wermuthによる"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use"(Wiley-VCH、ヴァインハイム、ドイツ、2002)を参照。
“プロドラッグ”は、本発明の化合物に代謝手段によって(例えば、加水分解、還元又は酸化によって)生体内で転換できる化合物を意味する。プロドラッグを形成するのに適した基は、‘The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) and in F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379に記載されている。
本発明の化合物は、溶媒和していない形態も溶媒和した形態も存在し得る。用語'溶媒和物'は、本発明の化合物及び理論量の1つ以上の医薬的に許容され得る溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を記載するために本明細書に用いられる。用語'水和物'は、溶媒が水である場合に使われる。
本発明の化合物が1つ以上の幾何学的、光学的、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性形態で存在する場合、シス形、トランス形、E体、Z体、R型、S型、メソ型、ケト形、エノール形が挙げられるが、これらに限定されない。適切な場合、このような異性体は、既知の方法(例えば、クロマトグラフィー技術、再結晶技術)の適用又は適応によって混合物から分離され得る。適切な場合、このような異性体は、既知の方法(例えば、不斉合成)の適用又は適応によって調製され得る。
本発明の関連において、本明細書に"治療"について述べることには、治癒的治療、待機的治療、予防的治療について述べることが含まれる。
【００２９】
一般的方法
提唱された適応症の治療に最も適切な剤形及び投与経路を選ぶために、式(I)の化合物についてその生物薬剤学的特性、例えば、溶解度や溶液安定性(pH全体に)、透過性等を評価しなければならない。
医薬使用を意図した本発明の化合物は、結晶性生成物又はアモルファス生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥、溶融凝固、押出のような方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。上記結晶性生成物やアモルファス生成物の形成を援助するために、静的/動的炉、赤外線、マイクロ波又は高周波乾燥を含む通例の乾燥プロセスを用いることができる。
これらは、単独で又は本発明の1つ以上の他の化合物と組み合わせて又は1つ以上の他の薬剤と組み合わせて(又はその組み合わせとして)投与することができる。一般に、これらは、1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤に関連した製剤として投与されることになる。用語“賦形剤”は、製剤に機能的な特徴(即ち、薬剤放出速度の制御)及び/又は非機能的な特徴(加工の補助又は希釈)を与えることができる本発明の化合物以外の成分を記載するために本明細書に用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、投与の具体的な方法、溶解度及び安定性に対する賦形剤の影響、及び剤形の種類に左右される。
本発明の化合物の送達に適切な医薬組成物及びその調製方法は、当業者に容易に明らかであろう。このような組成物及びその調製方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見いだすことができる。
従って、本発明は、式(1)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物、及び医薬的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下、及び/又は化合物が口から直接に血流に入る頬側投与、舌側投与、又は舌下投与を含むことができる。
【００３０】
経口投与に適切な製剤としては、固体プラグ、固体微粒子、半固体及び液体(多重相又は分散系を含む)、例えば錠剤; マルチ微粒子又はナノ微粒子、液体、エマルジョン又は粉末を含有する軟カプセル又は硬カプセル; ロゼンジ剤(液体入りを含む); 咀嚼剤; ゲル剤; 速分散剤形; フィルム剤; オヴュール剤; スプレー剤; 及び頬側パッチ剤/粘膜付着性パッチ剤が含まれる。
経口投与に適切な製剤は、また、即時放出方法で又は速度持続方法で式(I)の化合物を送達するように設計されていることもでき、ここで、放出プロファイルは、前記化合物の治療効力を最適化するような方法で遅延させ、間断させ、制御させ、持続させ、又は遅延させ且つ持続させるか又は変更させ得る。化合物を速度持続方法で送達する手段は、当該技術において既知であり、前記化合物と配合してその放出を制御することができる徐放性ポリマーを含む。
速度持続性ポリマーの例としては、拡散又は拡散とポリマー侵食の組み合わせによって前記化合物を放出するために使用し得る分解性ポリマー及び非分解性ポリマーが挙げられる。速度持続性ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシド及びポリエチレングリコールが挙げられる。
液体(多重相及び分散系を含む)製剤には、乳剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟カプセル又は硬カプセル(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースからできた)における充填剤として存在してもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油及び1つ以上の乳化剤及び/又は懸濁剤を含む。液体製剤は、また、例えば、サシェから、固体の再構成によって調製され得る。
本発明の化合物は、また、Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986に記載されるもののような速溶性、速崩壊性剤形に用いることもできる。
【００３１】
錠剤の製剤は、医薬剤形: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)に述べられている。
本発明の化合物は、また、血流に、皮下組織に、筋肉に、又は内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適切な手段には、静脈内、動脈内、腹膜内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内で、滑液嚢内、及び皮下が含まれる。非経口投与に適切なデバイスには、針(極微針を含む)注射、針なし注射及び注入技術が含まれる。
非経口製剤は、典型的には水溶液又は油性溶液である。溶液が水性である場合、糖類(グルコース、マンニトール、ソルビトール等を含むがこれに限定されない)塩、炭水化物及び緩衝剤(好ましくはpH3〜9に)のような賦形剤は、いくつかの適用を除いて、発熱物質を含まない滅菌水のような適切な賦形剤と共に用いられる滅菌非水溶液として又は乾燥形態としてより適切に配合され得る。
非経口製剤には、ポリエステル(即ち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート)、ポリオルトエステル、ポリ無水物のような分解性ポリマーから誘導される植込み剤が含まれ得る。これらの製剤は、皮下組織、筋肉組織に又は直接個々の臓器に外科的切開によって投与され得る。
滅菌状態下の、例えば凍結乾燥による、非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準製薬技術を用いて容易に達成され得る。
非経口液の調製に用いられる式(I)の化合物の溶解度は、適切な製剤技術、例えば、共存溶媒の取込み及び/又は界面活性剤、ミセル構造、シクロデキストリンのような溶解度増強剤の使用により増加することができる。
【００３２】
本発明の化合物は、鼻腔内に又は吸入で、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、ラクトースと乾燥ブレンドで、又は例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した混合成分粒子として)、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、電気流体力学を用いてファインミストを生じるアトマイザー)、又はネブライザーから、適切な噴射剤、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを使用して又は使用せずに、エアゾールスプレーとして、又は点鼻液として投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、活性剤を分散させるか、可溶化させるか、又は放出を延長させるエタノール、水性エタノール、又は適切な代替剤、溶媒としての噴射剤及び選択できる界面活性剤、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。
乾燥粉末又は懸濁液製剤の使用の前に、製剤は、吸入によって送達するのに適切なサイズに微粉化される(典型的には5ミクロン未満)。これは、適切な微粉砕方法、例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥によって達成され得る。
吸入器又は注入器に用いられるカプセル(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースからできた)、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物、ラクトース又はデンプンのような適切な粉末ベース及びl-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能変性剤の混合粉体を含有するように配合され得る。ラクトースは、無水か又は一水和物の形、好ましくは後者であり得る。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースが含まれる。
【００３３】
吸入投与/鼻腔内投与用の製剤は、例えば、PGLAを用いて、即時放出及び/又は調節放出であるように配合され得る。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、調節放出、標的放出及びプログラム放出が含まれる。
活性化合物の組み合わせを投与することが望ましい場合があるために、例えば、特定の疾患又は状態を治療するために、少なくとも1つが式(I)の化合物を含有する2つ以上の医薬組成物が、組成物の同時投与に適切なキットの形で都合良く組み合わせることができることは本発明の範囲内である。
従って、本発明のキットは、少なくとも1つが本発明の式(I)の化合物を含有する2つ以上の別々の医薬組成物、及び前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割びん、又は分割ホイルパケットを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために用いられるよく知られているブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口と非経口を投与するのに、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するのに、又は別々の組成物を相互に滴定するのに異なる剤形を投与するのに特に適している。服薬遵守を援助するために、キットは、典型的には投与のための指示書を含み、いわゆる記憶補助を備えることができる。
本発明の化合物は、単独で又は本発明の1つ以上の他の化合物と組み合わせて又は1つ以上の他の薬剤と組み合わせて(又はこれらの組み合わせとして)投与することができる。本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与することができる。従って、本発明の態様において、更に、V1a拮抗薬と経口避妊薬を含有する医薬品が月経困難症の治療に同時、個別又は連続の使用のための併用製剤として提供される。
本発明の化合物は、PDE5阻害剤と組み合わせて投与することができる。従って、本発明の態様において、更に、V1a拮抗薬と経口避妊薬を含有する医薬品が月経困難症の治療に同時、個別又は連続の使用のための併用製剤として提供される。
【００３４】
V1a拮抗薬と組み合わせるのに有効なPDEV阻害剤は、以下を含むが、これらに限定されない:
(i) 5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル、例えば、Viagra(登録商標)として販売された)1-[[3-(6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1 H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジンとしても知られる(欧州特許出願公開第0463756号明細書を参照); 5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(欧州特許出願公開第0526004号明細書を参照); 3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(国際公開第98/49166号パンフレットを参照); 3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(国際公開第99/54333号パンフレットを参照); (+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-1(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、3-エチル-5-{5-[4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル]-2-([(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]オキシ)ピリジン-3-イル}-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンとしても知られる(国際公開第99/54333号パンフレットを参照); 5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}-4-エチルピペラジン(国際公開第01/271 13号パンフレット、実施例8を参照); 5-[2-イソブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(国際公開第01/271 13号パンフレット、実施例15を参照); 5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(国際公開第01/271 13号パンフレット、実施例66を参照); 5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリミジン-7-オン(国際公開第01/271 12号パンフレット、実施例124を参照); 5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリミジン-7-オン(国際公開第01/27112号パンフレット、実施例132を参照); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,1 2a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2',1':6,1]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(タダラフィル、IC-351、Cialis(登録商標))、即ち、国際公開第95/19978号パンフレットの実施例78〜95の化合物、及び実施例1、3、7、8の化合物; 2-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イル-1-スルホニル)フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1 ,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル、LEVITRA(登録商標))、1-[[3-(3,4-ジヒドロ-5-メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-アズ-トリアジン-2-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-エチルピペラジンとしても知られる、即ち、国際公開第99/24433号パンフレットの実施例20、19、337及び336の化合物; 国際公開第93/07124号パンフレット(EISAI)の実施例11の化合物; Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257から化合物3及び14; 4-(4-クロロベンジル)アミノ-6,7,8-トリメトキシキナゾリン; N-[[3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]-ピリミジン-5-イル)-4-プロポキシフェニル]スルホニル]-1-メチル2-ピロリジンプロパンアミド["DA-8159"(国際公開第00/27848号パンフレットの実施例68)];及び7,8-ジヒドロ-8-オキソ-6-[2-プロポキシフェニル]-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン及び1-[3-[1 -[(4-フルオロオフェニル)メチル]-7,8-ジヒドロ-8-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-6-イル]-4-プロポキシフェニル]カルボキサミド; 及び
(ii) 4-ブロモ-5-(ピリジルメチルアミノ)-6-[3-(4-クロロフェニル)プロポキシ]-3(2H)ピリダジノン; 1-[4-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]-6-クロロ-2-キナゾリニル]-4-ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩; (+)-シス-5,6a,7,9,9,9a-ヘキサヒドロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニルメチル-5-メチルシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1-b]プリン-4(3H)オン; フラズロシリン; シス-2-ヘキシル-5-メチル-3,4,5,6a,7,8,9,9a-オクタヒドロシクロペンタ[4,5]-イミダゾ[2,1-b]プリン-4-オン; 3-アセチル-1-(2-クロロベンジル)-2-プロピルインドール-6-カルボキシレート; 3-アセチル-1-(2-クロロベンジル)-2-プロピルインドール-6-カルボキシレート; 4-ブロモ-5-(3-ピリジルメチルアミノ)-6-(3-(4-クロロフェニル)プロポキシ)-3-(2H)ピリダジノン; l-メチル-5(5-モルホリノアセチル-2-n-プロポキシフェニル)-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ(4,3-d)ピリミジン-7-オン; 1-[4-[(1 ,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]-6-クロロ-2-キナゾリニル]-4-ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩; Pharmaprojects No. 4516(Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051(Bayer); Pharmaprojects No. 5064(Kyowa Hakko; 国際公開第96/26940号パンフレットを参照); Pharmaprojects No. 5069(Schering Plough); GF-1 96960(Glaxo Wellcome); E-8010及びE-4010(Eisai); Bay-38-3045及び38-9456(Bayer); FR229934及びFR226807(Fujisawa); 及びSch-51866。
【００３５】
公開された特許出願及び学術誌論文の内容、特にその中の特許請求の範囲の治療的に活性な化合物の一般式及び例示された化合物は、それらに言及することによって本願明細書に全体として含まれるものとする。
好都合には、PDEV阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、DA-8159及び5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンより選ばれ得る。最も好都合には、PDE5阻害剤は、シルデナフィル又はその医薬的に許容され得る塩である。シルデナフィルクエン酸塩は、好ましい塩である。
本発明の化合物は、NO供与体と組み合わせて投与することができる。
従って、本発明の態様において、更に、月経困難症の治療において同時、個別又は連続の使用のための併用製剤としてV1a拮抗薬とNO供与体を含有する医薬品が提供される。
本発明の化合物は、L-アルギニンと組み合わせて、又はアルギネート塩として投与され得る。従って、本発明の態様において、更に、月経困難症の治療において同時、個別又は連続の使用のための併用製剤としてV1a拮抗薬とL-アルギニンを含有する医薬品が提供される。
本発明の化合物は、COX阻害剤と組み合わせて投与され得る。
従って、本発明の態様において、更に、月経困難症の治療において同時、個別又は連続の使用のための併用製剤としてV1a拮抗薬とCOX阻害剤を含有する医薬品が提供される。
【００３６】
本発明の化合物と組み合わせるのに有効なCOX阻害剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
(i) イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェネク、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、フロフェナック、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリンダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナミン酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチラート、サリチラート、ベノリレート、フェンチアザク、クロピナク、フェプラゾン、イソキシカム及び2-フルオロ-a-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-酢酸、4-(ニトロオキシ)ブチルエステル(Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol. 453:319-324 (2002)を参照);
(ii) メロキシカム、(CAS登録番号7 1125-38-7;米国特許第4,233,299号明細書に記載されている)、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグ;
(iii) セレコキシブ(米国特許第5,466,823号明細書)、バルデコキシブ(米国特許第5,633,272号明細書)、デラコキシブ(米国特許第5,521,207号明細書)、ロフェコキシブ(米国特許第5,474,995号明細書)、エトリコキシブ(国際公開第98/03484号パンフレット)、JTE-522(特開平09-052882号公報)、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグ;
(iv) パレコキシブ(米国特許第5,932,598号明細書に記載されている)、これは三環系Cox-2選択的阻害剤バルデコキシブ(米国特許第5,633,272号に記載されている)の治療的に有効なプロドラッグである、特にパレコキシブナトリウム;
(v) ABT-963(国際公開第00/24719号パンフレットに記載されている); 及び
(vi) ニメスリド(米国特許第3,840,597号明細書に記載されている)、フロスリド(J.Carter. Exp.Opin.Ther.Patents. 8(1). 21-29 (1997)に述べられている)、NS-398(米国特許第4,885,367号明細書において開示されている)、SD 8381(米国特許第6,034,256号明細書に記載されている)、BMS-347070(米国特許第6,180,651号明細書に記載されている)、S-2474(欧州特許出願公開第595546号明細書に記載されている)及びMK-966(米国特許第5,968,974号明細書に記載されている)。
【００３７】
特許出願のいずれの内容も、特にその中の特許請求の範囲及び例示された化合物の治療的に活性な化合物の一般式は、これらに言及することによって本願明細書に全体として含まれるものとする。
活性薬剤の組み合わせが投与される場合には、同時に、別々に又は順次投与することができる。
ヒトの患者に投与する場合、本発明の化合物の1日当たりの総量は、典型的には、0.01mg〜1000mg、又は0.1mg〜250mg、又は1mg〜50mgの範囲にあり、投与方法に左右されることは当然のことである。1日当たりの総量は、1回量又は分割量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示される典型的な範囲外を包含してもよい。これらの用量は、約60kg〜70kgの体重を有する平均ヒト被検者に基づく。医師は、体重がこの範囲外、例えば、乳児や高齢者を包含する被検者のための用量を容易に決定することができるであろう。
【００３８】
合成法
本発明の化合物は、本明細書の以下に示される個々の実施例の手順に従って調製することができる。更に、本明細書に記載される手順を用いることによって、当業者は、本明細書に特許請求される本発明の範囲内に包含する追加の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に示される化合物は、本発明とみなされる唯一の種類を形成するものとして解釈すべきではない。実施例は、更に、本発明の化合物の調製に関する詳細を示している。当業者は、これらの化合物を製造するために、以下の調製手順の条件及び方法の既知の態様が使用し得ることを容易に理解するであろう。
本発明の化合物は、その医薬的に許容され得る塩、例えば、本明細書にすでに上で記載されたものの形で分離することができる。
化合物の形成につながる反応においてこれらの望まれていない関与を避けるために本発明の化合物の調製に用いられる中間体における反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ)を保護することが必要になる。慣用の保護基、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective groups in organic chemistry” John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006によって記載されるものを用いることができる。例えば、本明細書に用いるのに適した一般のアミノ保護基は、tert-ブトキシカルボニル(Boc)であり、これは、ジクロロメタンのような有機溶媒中トリフルオロ酢酸又は塩化水素のような酸で処理することによって容易に除去される。或いは、アミノ保護基は、水素雰囲気下にパラジウム触媒で水素添加することによって除去し得るベンジルオキシカルボニル(Z)基又は有機溶媒中のジエチルアミン又はピペリジンのような第二有機アミンの溶液によって除去し得る9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基であり得る。カルボキシル基は、典型的には、リチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に加水分解によってすべて除去し得るメチル、エチル、ベンジル又はtert-ブチルのようなエステルとして保護される。ベンジル保護基は、水素雰囲気下にパラジウム触媒による水素添加によって除去することができ、tert-ブチル基は、トリフルオロ酢酸によって除去することができる。或いは、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中の亜鉛によって除去される。本明細書に用いるのに適した共通のヒドロキシ保護基は、メチルエーテルであり、脱保護条件は、48% HBr水溶液中で1-24時間還流すること、又は1-24時間のジクロロメタン中三臭化ボランと撹拌することを含む。或いは、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下にパラジウム触媒による水素添加を含む。
【００３９】
実験
本発明は、以下の限定されない実施例によって示され、ここで、以下の略語及び定義が用いられる:
【００４０】
2012519161.tif 000010
【００４１】
特に指定されない限り、すべての反応を窒素雰囲気下で行った。
1H NMRスペクトルは、重水素溶媒(特に明記しない限りCDCl3)に関してRTでJeol EX 270(270MHz)又はBrucker Avance III(400MHz)分光計により記録した。直線勾配10%〜90% 0.1% HCO2H/MeCN〜0.1% HCO2H/H2O、11分間、流量1.5mL/分によるChromolith Speedrod RP-18eカラム、50×4.6mmを用いて行われたLCMSを用いて分子イオンを得た。Thermofinnigan Surveyor LCシステムに連結したエレクトロスプレーイオン化によるThermofinnigan Surveyor MSQ質量分光計を用いてデータを集めた。
化学名は、MDL Information SystemsのドローパッケージのISISの部分として備えたAutonomソフトウェアを用いて作成した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製した場合、'シリカ'は、クロマトグラフィのためのシリカゲル、0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)(例えばMerckシリカゲル60)を意味し、10p.s.i(0.7bal)までの窒素加圧がカラム溶出を加速した。Waters 2996フォトダイオードアレー検出器を用いて、典型的には20ml/分の流量でWaters 2525バイナリグラジエントポンプシステムを用いた逆相分取用HPLC精製を行った。
すべての溶媒と市販の試薬を受け取ったままの状態で用いた。
【００４２】
中間化合物の合成
方法A
化合物 1:  1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
【００４３】
【化８】
2012519161.tif 000011
【００４４】
トルエン(10ml)中の2-クロロピリミジン(2.28g、20ミリモル)とエチルイソニペコテート(4.72g、30ミリモル)の混合液を18 h加熱還流し、次にRTに冷却した。この混合液をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: EtOAc/pet.エーテル 40/60 v/v)で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
収量 = 4.00g、81%. (ESI+): [M+H]+ = 236.0
方法B
化合物 2:  1-(2-フルオロフェニル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
【００４５】
【化９】
2012519161.tif 000012
【００４６】
トルエン(100ml)中の1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(5g、28.6ミリモル)とエチルイソニペコテート(13.2ml、85.3ミリモル[3当量])の混合液にtert-ブトキシドナトリウム(3.43g、35.7ミリモル[1.25当量])、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(262mg、0.29ミリモル[0.01当量])及びrac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(534mg、0.86ミリモル[0.03当量])を添加し、この混合液を120oCで16h加熱し、次にRTに冷却した。水(100ml)を添加し、層を分離した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: EtOAc/pet.エーテル 15/85 v/v)で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。
収量 = 3.60g = 50.1%. (ESI+): [M+H]+ = 252.2
上記と同様の方法を用いて以下の化合物を調製した:
【００４７】
【化１０】
2012519161.tif 000013
【００４８】
2012519161.tif 000014
【００４９】
【化１１】
2012519161.tif 000015
【００５０】
2012519161.tif 000016
【００５１】
【化１２】
2012519161.tif 000017
【００５２】
2012519161.tif 000018
【００５３】
【化１３】
2012519161.tif 000019
【００５４】
2012519161.tif 000020
【００５５】
【化１４】
2012519161.tif 000021
【００５６】
2012519161.tif 000022
【００５７】
【化１５】
2012519161.tif 000023
【００５８】
2012519161.tif 000024
【００５９】
【化１６】
2012519161.tif 000025
【００６０】
2012519161.tif 000026
【００６１】
化合物 44:  1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-カルボン酸
【００６２】
【化１７】
2012519161.tif 000027
【００６３】
RTにおけるTHF (50ml)/水(30ml)中の1-ピリミジン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(4.00g、17.00ミリモル)と水酸化リチウム1水和物(1.73g、34.00ミリモル)の混合液を18h撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: クロロホルム/MeOH/酢酸50/2/1 v/v/v)で精製して、標記化合物を白色固形物として得た。
収量 = 3.00g、85.2%
(ESI+): [M+H]+ = 208.2
上記と同様の方法を用いて以下の化合物を調製した:
【００６４】
【化１８】
2012519161.tif 000028
【００６５】
2012519161.tif 000029
【００６６】
【化１９】
2012519161.tif 000030
【００６７】
2012519161.tif 000031
【００６８】
【化２０】
2012519161.tif 000032
【００６９】
2012519161.tif 000033
【００７０】
【化２１】
2012519161.tif 000034
【００７１】
2012519161.tif 000035
【００７２】
【化２２】
2012519161.tif 000036
【００７３】
2012519161.tif 000037
【００７４】
【化２３】
2012519161.tif 000038
【００７５】
2012519161.tif 000039
【００７６】
【化２４】
2012519161.tif 000040
【００７７】
2012519161.tif 000041
【００７８】
国際公開第2006021213号パンフレットの実施例E5 (p. 32)に記載されるものと同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
【００７９】
【化２５】
2012519161.tif 000042
【００８０】
2012519161.tif 000043
2012519161.tif 000044
【００８１】
国際公開第2006021213号パンフレットの実施例E1 (p. 23)に記載されるものと同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
【００８２】
【化２６】
2012519161.tif 000045
2012519161.tif 000046
【００８３】
J. Med. Chem 1980, p.462に発表された手順と同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
【００８４】
【化２７】
2012519161.tif 000047
【００８５】
2012519161.tif 000048
【００８６】
実施例の合成
本発明を示すために以下の実施例を調製した:
実施例1: (9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-メタノン
【００８７】
【化２８】
2012519161.tif 000049
【００８８】
DCM (5ml)中の5'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸(200mg、0.9ミリモル)の懸濁液に塩化オキサリル(0.10ml、1.18ミリモル)とDMF (3滴)を添加し、この混合液を2 h撹拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮し、トルエン(×2)及びDCM (×2)と共沸させた。残留物をピリジン(5ml)中のDCM (5ml)に再溶解し、9-メチル-2-モルホリン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン(129mg、0.45ミリモル)の溶液に80oCで添加した。この反応液を80oCで18 h加熱し、次にRTまで放冷した。この混合液をDCM (50ml)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(20ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: クロロホルム/MeOH 100/3 v/v)で精製して、褐色油状物を得、これはMeCN (2ml)で処理したときに固化した。MeCNを減圧下で除去し、得られた褐色固形物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過して、標記化合物を淡褐色の固形物として得た(87mg、39.4%)。
1H NMR (DMSO-d6): 0.92 (1H, d, J=11.3Hz), 1.09-1.18 (1H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 1.71-1.75 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.52-2.63 (1H, m), 2.64-2.70 (3H, m), 2.96-3.09 (1H, m), 3.21-3.24 (4H, m), 3.69 (4H, t, J=4.9Hz), 3.93 (1H, d, J=13.1Hz), 4.20 (1H, d, J=13.1Hz), 4.52 (1H, d, J=10.3Hz), 6.64 (1H, d, J=8.7Hz), 6.98 (1H, dd, J=0.9, 7.8Hz), 7.17 (1H, d, J=7.0Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.86 (2H, d, J=2.3Hz), 11.10 (1H, s)
(ESI+): [M+H]+ = 487.61
【００８９】
実施例2: (9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-メタノン
【００９０】
【化２９】
2012519161.tif 000050
【００９１】
DCM (5ml)中の3'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸(116mg、0.53ミリモル)の懸濁液に塩化オキサリル(0.06ml、0.69ミリモル)とDMF (2滴)を添加し、この混合液を1 h撹拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮し、トルエン(×2)及びDCM (×2)と共沸させた。残留物をDCM (3ml)に再溶解し、DCM (2ml)及びトリエチルアミン(0.148ml、1.05ミリモル)中の(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン(150mg、0.53ミリモル)の溶液に0oCで添加した。この反応液をRTで3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: DCM/MeOH 98/2〜95/5 v/v)で精製した。生成物をEtOAc/石油エーテルから再結晶して、標記化合物を橙色の固形物(85mg、33%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.97-1.02 (1H, m), 1.30-1.39 (1H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.12-2.22 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.47-2.73 (4H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.23-3.38 (5H, m), 3.69 (4H, t, J=4.5Hz), 4.54-4.60 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=4.8, 7.2Hz), 6.98 (1H, d, J=7.8Hz), 7.18 (1H, d, J=7.8Hz), 7.42 (1H, d, J=7.0Hz), 7.86 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 11.11 (1H, s).
(ESI+): [M+H]+= 487.2 
【００９２】
実施例 3:  (3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-(9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-メタノン
【００９３】
【化３０】
2012519161.tif 000051
【００９４】
DCM (5ml)中の3'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸(415mg、1.75ミリモル)の懸濁液に塩化オキサリル(0.20ml、2.29ミリモル)及びDMF (3滴)を添加し、この混合液を2 h撹拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮し、トルエン(×2)及びDCM (×2)で共沸させた。残留物をDCM (5ml)に再溶解し、DCM (3ml)及びトリエチルアミン(0.43ml、3.08ミリモル)中の9-メチル-2-モルホリン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン(129mg、0.45ミリモル)の溶液に添加した。この反応液をRTで72 h撹拌した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: DCM/MeOH 100/2〜100/5 v/v)で精製し、残留物を分取用HPLCで精製した。関連した画分を集め、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCMとNaHCO3飽和水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をMeCN/水から凍結乾燥して、標記化合物を黄色の固形物として得た(87mg、20%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.94 (1H, d, J=12.1Hz), 1.25-1.35 (1H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 2.19 (1H, t, J=12.7Hz), 2.34 (3H, s), 2.46-2.53 (1H, m), 2.57-2.71 (3H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.25 (4H, brs), 3.63 (1H, d, J=12.5Hz), 3.69 (4H, t, J=4.7Hz), 3.73 (3H, s), 3.89 (1H, d, J=12.5Hz), 4.55 (1H, d, J=8.0Hz), 6.80 (1H, dd, J=4.7, 8.0Hz), 6.97 (1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J=1.2, 4.7Hz), 7.85 (1H, brs), 11.13 (1H, brs).
(ESI+): [M+H]+ = 503.2
【００９５】
実施例 4:  (9-メチル-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-イル)-メタノン
【００９６】
【化３１】
2012519161.tif 000052
【００９７】
DCM (5ml)中の6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-4-カルボン酸(mg、1.76ミリモル)の懸濁液に塩化オキサル(0.20ml、2.29ミリモル)及びDMF (2滴)を添加し、この混合液を2 h撹拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮し、トルエン(×2)及びDCM (×2)で共沸させた。残留物をDCM (5ml)に再溶解し、DCM (3ml)中の9-メチル-2-モルホリン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン(250mg、0.88ミリモル)の溶液及びトリエチルアミン(0.43ml、3.08ミリモル)に0℃で添加した。次にこの反応液をRTで24 h撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: DCM/MeOH 100/2〜100/5 v/v)で精製し、残留物を分取用HPLCで精製した。関連した画分を集め、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルムとNaHCO3飽和水溶液に分配した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をMeCN/水から凍結乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固形物(77mg、18%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.03-1.07 (1H, m), 1.28-1.38 (1H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.62-2.78 (4H, m), 3.09-3.18 (1H, m), 3.34 (4H, s), 3.48 (1H, d, J= 12.5Hz), 3.73 (1H, d, J= 12.7Hz), 3.76-3.78 (4H, m), 4.59-4.64 (1H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J= 2.9, 8.5Hz), 7.27(1H, d, J= 7.9Hz), 7.88 (1H, s), 8.10 (1H, d, J= 2.9Hz), 11.22 (1H, s). 
(ESI+): [M+H]+ = 487.26
【００９８】
実施例 5:  (9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン-6-イル)-(6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-メタノン
【００９９】
【化３２】
2012519161.tif 000053
【０１００】
DCM (5ml)中6'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸(306mg、1.39ミリモル)の懸濁液に塩化オキサル(0.16ml、1.80ミリモル)及びDMF (2滴)を添加し、この混合液を1 h撹拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮し、トルエン(×2)及びDCM (×2)と共沸させた。残留物をDCM (3ml)に再溶解し、DCM (2ml)中の9-フルオロ-2-モルホリン-4-イル-1,4,5,6-テトラヒドロ-1,3,6-トリアザベンゾ[e]アズレン(200mg、0.69ミリモル)の溶液及びトリエチルアミン(0.341ml、2.43ミリモル)に0oCで添加した。この反応液をRTで3h撹拌した。NaHCO3飽和溶液を添加し、層を分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: DCM/MeOH 100/2〜100/5 v/v)で精製した。残留物を更にシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: DCM/MeOH 96/4tv/v)で精製し、次にMeCN/水から凍結乾燥して、標記化合物をオフホワイト粉末として得た(64mg、19%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.92 (1H, d, J=11.7Hz), 1.05-1.15 (1H, m), 1.59-1.70 (1H, m), 1.77 (1H, d, J=11.7Hz), 2.24 (3H, s), 2.33 (1H, dt, J=2.6, 12.0Hz), 2.57-2.74 (4H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.25 (2H, t, J=4.6Hz), 3.30-3.35 (2H, m), 3.70 (4H, t, J=4.6Hz), 4.01 (1H, d, J=13.1Hz), 4.28 (1H, d, J=13.1Hz), 4.55 (1H, dd, J=5.2, 12.5Hz), 6.41 (1H, d, J=7.3Hz), 6.50 (1H, d, J=8.3Hz), 6.98 (1H, dt, J=2.6, 7.8Hz), 7.30-7.41 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J=3.6, 10.4Hz), 11.23 (1H, s).
(ESI+): [M+H]+= 491.5
上記と同様の方法を用いて以下の実施例を調製した:
【０１０１】
【表１】
2012519161.tif 000054
2012519161.tif 000055
【０１０２】
【表２】
2012519161.tif 000056
2012519161.tif 000057
2012519161.tif 000058
2012519161.tif 000059
2012519161.tif 000060
【０１０３】
【表３】
2012519161.tif 000061
2012519161.tif 000062
【０１０４】
【表４】
2012519161.tif 000063
2012519161.tif 000064
【０１０５】
【表５】
2012519161.tif 000065
2012519161.tif 000066
【０１０６】
【表６】
2012519161.tif 000067
2012519161.tif 000068
【０１０７】
【表７】
2012519161.tif 000069
2012519161.tif 000070
【０１０８】
【表８】
2012519161.tif 000071
2012519161.tif 000072
【０１０９】
【表９】
2012519161.tif 000073
2012519161.tif 000074
【０１１０】
【表１０】
2012519161.tif 000075
2012519161.tif 000076
【０１１１】
【表１１】
2012519161.tif 000077
2012519161.tif 000078
【０１１２】
【表１２】
2012519161.tif 000079
2012519161.tif 000080
【０１１３】
【表１３】
2012519161.tif 000081
2012519161.tif 000082
【０１１４】
【表１４】
2012519161.tif 000083
2012519161.tif 000084
【０１１５】
実施例 175:  [1-(2-アミノフェニル)-ピペリジン-4-イル]-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノン
【０１１６】
【化３３】
2012519161.tif 000085
【０１１７】
[1-(2-ニトロフェニル)-ピペリジン-4-イル]-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノン(1.0 g, 2.4 ミリモル)及び10% Pd/C (100 mg)をエタノール(20 ml)及びDMF (5 ml)中H2雰囲気下で3 h撹拌した。この混合液をCeliteTMでろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: EtOAc/石油エーテル 40/60 v/v)で精製して、標記化合物(814 mg, 2.1 ミリモル, 88%)を薄橙色として得た。
1H NMR δ 1.89-2.03 (4H, m), 2.36-2.43 (3H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.95 (2H, brs), 4.10-4.18 (1H, m), 4.71 (1H, d, J=13.8 Hz), 5.27 (1H, d, J=13.8 Hz), 5.98-6.06 (3H, m), 6.58-6.70 (4H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 7.25-7.44 (3H, m).
(ESI+): [M+H]+ = 387.25
上記と同様の方法によって以下の実施例を調製した:
【０１１８】
【表１５】
2012519161.tif 000086
2012519161.tif 000087
【０１１９】
実施例 177:  [1-(2-アミノメチルフェニル)-ピペリジン-4-イル]-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノン
【０１２０】
【化３４】
2012519161.tif 000088
【０１２１】
塩化コバルト(II)6水和物(240 mg, 1.00ミリモル)をMeOH (10 mL)中の2-[4-(5H,11H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-10-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-ベンゾニトリル(200mg, 0.50ミリモル)の溶液にRTで添加し、この混合物を10分間撹拌した後、0oCに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(191mg, 0.5ミリモル)を滴下し、次にこの混合液を0oCで15分間、RTで更に48 h撹拌した後、シリカによるフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤: DCM/MeOH/25% アンモニア水 90/10/2 v/v/vによる)で精製して、標記化合物(140mg, 0.30ミリモル, 69%)を白色固形物として得た。
1H NMR δ 1.48-1.52 (1H, m), 1.89-1.99 (3H, m), 2.36-2.49 (3H, m), 2.98-3.11 (4H, m), 3.93 (2H, s), 4.13 (1H, d, J=16.1 Hz), 4.69 (1H, d, J=13.6 Hz), 5.26 (1H, d, J=13.6 Hz), 5.93-5.97 (2H, m), 6.05 (1H, t, J=3.0 Hz), 6.57 (1H, s), 7.04-7.43 (8H, m).
(ESI+): [M+H]+ = 401.2
上記と同様の方法によって以下の実施例を調製した:
【０１２２】
【表１６】
2012519161.tif 000089
2012519161.tif 000090
【０１２３】
【表１７】
2012519161.tif 000091
2012519161.tif 000092
2012519161.tif 000093
2012519161.tif 000094
2012519161.tif 000095
2012519161.tif 000096
2012519161.tif 000097
2012519161.tif 000098
2012519161.tif 000099
2012519161.tif 000100
2012519161.tif 000101
2012519161.tif 000102
2012519161.tif 000103
2012519161.tif 000104
2012519161.tif 000105
2012519161.tif 000106
2012519161.tif 000107
2012519161.tif 000108
2012519161.tif 000109
2012519161.tif 000110
2012519161.tif 000111
2012519161.tif 000112
2012519161.tif 000113
2012519161.tif 000114
2012519161.tif 000115
【０１２４】
【表１８】
2012519161.tif 000116
2012519161.tif 000117
2012519161.tif 000118
2012519161.tif 000119
2012519161.tif 000120
2012519161.tif 000121
2012519161.tif 000122
2012519161.tif 000123
2012519161.tif 000124
2012519161.tif 000125
2012519161.tif 000126
【０１２５】
生物学的方法
バソプレッシンV1a受容体を阻止する式(1)の化合物の能力を決定するために用いることができる一次分析は、クローン化ヒトV1a受容体で拮抗薬活性を測定する試験管内カルシウム動員機能分析(FLIPR)である。分析を以下に記載する。
クローン化ヒトV1a受容体を安定して発現するように遺伝的に修飾された全細胞(ヒト脳星細胞腫1321N1細胞、Perkin Elmer製)を用いたCalcium(Ca2+)動員分析において式(1)の化合物のアンタゴニスト活性を決定した。化合物の濃度を増加しながら、アゴニスト(250 pM AVP、Sigma製)の単一濃度の置換によって用量反応曲線を決定した。4母数ロジスティック式と等式1を用いて得られる機能的pKi(fpKi)に対する非直線回帰によってpIC50値を決定する。
等式1: fpKiを得るチェン・プルソフの変形
【０１２６】
【数１】
2012519161.tif 000127
【０１２７】
(式中、A = アゴニスト単一濃度、A50 = アゴニストEC50)
この分析から得られたデータを、以下の表に示す:
【０１２８】
【表１９】
2012519161.tif 000128
2012519161.tif 000129
2012519161.tif 000130
【国際調査報告】
2012519161.tif 000135
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