(57)【要約】  本発明は、安定化のための三塩基性リン酸塩を必要とせず、好適な生体内利用率を有し、かつ、生体内における脂質及び／又はコレステロールレベルの低下に有用なロスバスタチンカルシウム組成物、及び該組成物の製造方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分重量の約５〜１０％当量のロスバスタチンカルシウム；該重量の０．０１〜０．０２％の抗酸化剤；該重量の６０〜７５％の希釈剤又は希釈剤混合物；該重量の５〜１３％の１以上の崩壊剤、該重量の０．５〜５％の潤滑剤、及び該重量の０．５５〜５％の１又は複数の滑沢剤を含むことを特徴とする、ロスバスタチンカルシウム組成物。
【請求項２】
前記抗酸化剤が、特にアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、ガラート、ブチルヒドロキシランシノール、及びブチルヒドロキシトルエンからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記希釈剤又は不活性薬剤が、噴霧乾燥したラクトース、ラクトース一水和物、無水ラクトース及び微結晶性セルロースからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記崩壊剤が、澱粉、アルファ化澱粉、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム及び澱粉からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記潤滑剤が、タルク、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、及びその他のシリコン並びに酸素誘導体からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及び水素化植物油からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ロスバスタチン重量の約５〜１０％当量のロスバスタチンカルシウム；０．０１〜０．０２％のブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン；２０〜４０％のラクトース一水和物；２０〜４５％の微結晶性セルロース；５．５．〜７％のクロスカルメロースナトリウム；１２〜１５％のアルファ化澱粉；０．５〜５％のシリコンを基材とした潤滑剤（アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））  ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）又はノイシリン（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）））；３〜５％の水素化植物油及び０．５５〜１％のステアリン酸マグネシウム、を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
開口が５９０〜８４０マイクロメーターの範囲のメッシュを用いていくつかの希釈剤及び崩壊剤をふるいにかけ；乾燥混合に適した設備を用いて５〜２０分間混合し；この混合物を、割合が１：１〜２：１の９５％のエタノールと水との混合物に溶解した選択された抗酸化剤と共に顆粒化し；湿度が１〜３％になるまで４０〜７５℃の範囲の温度で顆粒化した混合物を乾燥させ；１０００〜１４１０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて得られた顆粒化混合物をふるいにかけ；得られた顆粒化混合物を残りの希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、及び有効成分と５〜２０分間混合し；４２０〜５９０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて滑沢剤をふるいにかけ；顆粒を滑沢剤と２〜１０分間混合し；及び最後に得られた顆粒化混合物を、１０〜８０ｍｇの範囲になる可能性のある、所望の用量に適した重量のロスバスタチンと共に、圧縮する又は小袋若しくはカプセルに詰める、方法に従って製造されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
総量の５０〜６０％のラクトース一水和物希釈剤、及び微結晶性セルロース、並びに５０〜６０％のアルファ化澱粉崩壊剤、及びクロスカルメロースナトリウムを、５９０〜８４０の範囲の開口を有するメッシュを用いてふるいにかけ；乾燥混合に適した設備を用いて５〜２０分間混合し；この混合物を、割合が１：１〜２：１の９５％のエタノールと水との混合物に溶解した選択された抗酸化剤（ブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエンのいずれか）と共に顆粒化し；湿度が１〜３％になるまで４０〜７５℃の範囲の温度で顆粒化した混合物を乾燥させ；１０００〜１４１０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて得られた顆粒化混合物をふるいにかけ；得られた顆粒化混合物を残りの希釈剤、崩壊剤、潤滑剤（アエロジル  ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ又はノイシリン）、及びロスバスタチンと５〜２０分間混合し；水素化植物油滑沢剤及びステアリン酸マグネシウムを、４２０〜５９０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いてふるいにかけ；顆粒を滑沢剤と２〜１０分間混合し；及び、最後に得られた顆粒化混合物を、１０から８０ｍｇの範囲になる可能性のある、所望の用量に適した重量のロスバスタチンと共に圧縮する又は小袋若しくはカプセルに詰める、方法に従って製造されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
錠剤型に圧縮された後に、重量の５５〜７０％の粒子形成ポリマー；１５〜２５％の１以上の樹脂化剤；３〜５％のラッカー色素、０．５〜１．５％の張力活性剤、及び０．５〜１．５％の光沢剤を含む、粉末又は顆粒混合物からなるパールコーティングによって錠剤をコーティングし、この粉末は１５から２５％重量／容積の範囲の濃度において、精製された水中に懸濁されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記コーティングが、重量の５５〜７０％の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；５〜１０％のＰＥＧ６０００；１５〜２０％のステアリン酸；１〜２％のラッカー色素黄色Ｎｏ．６；１〜２％のラッカー色素赤色Ｎｏ．４０、０．５〜１．５％のラウリル硫酸ナトリウム；２〜５％の二酸化チタン及び０．５〜１．５％の雲母（カンドリン（Ｃａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）））を含むイージーパールコート（Ｅａｓｙ  Ｐｅａｒｌｃｏａｔ（登録商標））Ｎａｒａｎｊａ  ４０１（Ｎｕｔｒｅｒ、Ｓ．Ａ．ｄｅＣ．Ｖ）であり、前記粉末は１０〜２５％重量／容積の範囲の濃度になるように、精製された水中に懸濁され、通常の又は穴のあいたポンプ及び溶射機を有する標準的な錠剤コーティング機中で、完成された錠剤の重量が２〜５％増加するまで噴霧されることを特徴とする、請求項１又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
生体内における脂質及び／又はコレステロールレベルの低下によって恩恵を受ける状態の治療及び／又は予防のための、請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の取得方法において薬化学の分野に関し、具体的には本発明は、経口投与用のフィルムコート錠剤型中のロスバスタチンカルシウム組成物の調製、及び生体内の脂質及び／又はコレステロールレベルを低下させることへの応用に及ぶ。
【背景技術】
【０００２】
ロスバスタチンは、スタチン類として知られる薬物群の一つであり、コレステロールを下げるために使用されている。ロスバスタチンは、微細な肝組織に局在するメバロン酸を生産する変化の原因となり、コレステロール及びその他のメバロン酸誘導体の合成に使用される小分子である酵素を阻害する。これにより、総ＬＤＬコレステロール量を低下させながら、生産されるコレステロール量を低下させる。
【０００３】
その他のスタチン類と同様に、ロスバスタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の競合拮抗薬であり、かつ、完全合成化合物である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、肝臓におけるコレステロール生合成の律速段階である、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸への還元を触媒する。この酵素を阻害することにより、低密度リポ蛋白受容体（ＬＤＬ受容体）の発現を増加させながら、肝細胞におけるコレステロールのデノボ合成を低下させる。このことは、血中ＬＤＬコレステロール量を低下させながら、肝細胞におけるＬＤＬを増加させる。他のスタチン類と同様に、ロスバスタチンもまた血中トリグリセリドレベルを低下させ、かつ、ＨＤＬコレステロールをわずかに上昇させる。ロスバスタチンは、脂質異常症、特に高コレステロール症の治療のための補食としても示された。
【０００４】
薬学及び特許文献を通じ、それらが組成物の微小雰囲気、特に光、熱、湿度などの因子に敏感であるという事実から、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬及び特にスタチン類を錠剤型にすることが非常に難しいことが知られている。ロスバスタチン、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ピリミジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、及びそれらの薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物が、下記特許文献１（米国特許第６，３１６，４６０号に対応するメキシコ特許第２１５６０１号）において発表された。この特許は、活性成分としてロスバスタチンに相当する（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６エン酸又はそのカルシウム塩並びにナトリウム塩、及び多価陽イオンを含む三塩基性リン酸塩を、三塩基性リン酸塩対１つ以上の充填剤を含む活性成分を１：８０から５０：１の比で含有する医薬組成物を包含する。活性成分は組成物重量の１〜８０％存在し、リン酸塩は組成物重量の１〜５０％、充填剤は重量の３０〜９０％、接着基質は２〜９０％、崩壊剤は２〜１０％、及び滑沢剤は重量の０．５〜３％であった。組成物の１例として、酸又は塩と三リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。組成物の別の例にはポビドン及びマンニトールが添加され、さらに別の組成物はラクトースを有する。この特許は、酸性化合物を安定化させるため、陽イオンが多価である三塩基性リン酸塩の使用も包含する。該リン酸塩は、リン酸三カルシウム、リン酸三マグネシウム、及びリン酸三アルミニウムである。さらに、この特許は、前記組成物の製造方法も包含する。前記方法は、活性成分、三塩基性リン酸塩、抗酸化剤、及び錠剤に成形するためのその他賦形剤を乾燥混合する工程からなり、この方法の主な欠点は、得られた錠剤の重量の流動性及び均一性の問題がおこる可能性、並びにアルカリ土類金属塩が腸粘膜を刺激する可能性があることである。この製剤は湿度から保護するために、アルミニウム／アルミニウム（Ａｌｕ−ａｌｕ）ブリスター包装などの高度に密閉した包装中に調製される必要があり、そうでなければ、この製剤は、市場に参入し、市販されて使用されるための十分な安定性を保持しない。
【０００５】
下記特許文献２（メキシコ特許第２２７３６０号）は、ロスバスタチンに相当するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬である（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６エン又は類似の薬剤的に許容可能な塩を活性成分として含有し、さらに陽イオンが多価の無機塩を含有する医薬組成物を発表した。この塩はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり、無機塩対１つ以上の充填剤、接着剤、崩壊剤、又は滑沢剤を含む活性成分の重量比は、１：８０から５０：１である。活性成分は組成物重量の１〜５０％存在し、無機塩は組成物重量の１〜５０％の範囲、充填剤は重量の３０〜９０％、接着基質は２〜９０％、崩壊剤は２〜１０％、及び滑沢剤は重量の０．５〜３％である。しかしながら、この特許に含まれる組成物の例はいずれも酸混合物又は塩とアルミニウムおよびメタケイ酸マグネシウムを含んでおらず、メキシコ特許第２１５６０１号の組成物と同じ、リン酸三カルシウムとの混合物について主に記載している。
【０００６】
Ｇｅｄｅｏｎ  Ｒｉｃｈｔｅｒ（ハンガリー）によって出願された下記特許文献３（国際公開第ＷＯ２００８／０３５１２８Ａ１号）は、ロスバスタチンカルシウムを活性成分として、水酸化マグネシウム、及び／又は酢酸カルシウム若しくはグルコン酸カルシウム若しくはグリセロリン酸カルシウム若しくは水酸化アルミニウムを安定化賦形剤として、並びにラクトース、微結晶性セルロース、ＰＶＰ、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムなどの１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。この特許はまた、従来の方法で生じてきた主要な問題の１つが、詳細には、最も優れた安定性特性を示す最適なロスバスタチンカルシウム組成物を見出すことであると述べており、この特許はこの意味においてまさに貢献といえる。さらにこの特許は、ロスバスタチンカルシウム組成物が構成要素及び剤形において変異形を有する、様々なその他の発明について言及している。
【０００７】
使用された従来方法において解析された全ての事柄から、ロスバスタチンカルシウム組成物における安定性の問題がいずれの例においても解決されておらず、特に、この安定性特性を付与する構成要素の添加、及び容易に使用でき、かつ、手頃な価格の容器中の薬剤産物としてのその使用の両方において解決されていないと考えられる。
【０００８】
本発明は、実施されるその調製方法において、安定化のための三塩基性リン酸塩又はこの目的のためのその他の類似の薬剤を必要としない手段として、新しいロスバスタチンカルシウム組成物（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ピリミジニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸からのカルシウム塩）を得る方法に関し、さらに前記組成物は活性成分の適切な生体内利用率も有する。本組成物の取得方法は新しく、非常に有効であり、かつ、使用されたこれまでの方法の飛躍的な進歩を可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】メキシコ特許第２１５６０１号（米国特許第６，３１６，４６０号に対応）
【特許文献２】メキシコ特許第２２７３６０号
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００８／０３５１２８Ａ１号
【発明の概要】
【００１０】
本発明が目的とする取得しようとする組成物は、生体内の脂質及び／又はコレステロールレベルの低下により恩恵を受ける状態の治療及び／又は予防に有効な、治療上効果的な量のロスバスタチンの供給を可能にする。本発明の目的組成物は、粉末、錠剤、又はカプセルなどの固形の用量形態で使用することができ、その他の既知の組成物から区別されるその安定性の度合いにより、組成物を湿度から保護するアルミニウム／アルミニウム（Ａｌｕ−ａｌｕ）ブリスター包装のような高度に密閉した包装だけでなく、異なる型の包装中に組成物を調製することができる。同様に、アルカリ土類金属塩を含まないことにより、この組成物による胃腸管への刺激がより小さいことが、患者へのその投与における利点である。
【００１１】
本発明の目的組成物は、ロスバスタチンの生体内利用を可能にする目的を可能にし、剤形のうち、特に錠剤若しくは丸薬の製造において一般的に用いられる、異なる型の賦形剤を含む。賦形剤として知られる材料は、多孔度、粒子密度、流動性、圧縮性などの一連の生理化学的及び流動性特性に適合しなくてはならない。
【００１２】
通常、単一用量の有効成分は少量なので、体積を増加させるために不活性の又は希釈用の基質が添加され、錠剤のサイズを圧縮に実用的なものにする。従って、希釈剤が、結晶度、結晶水及びマクロ構造並びに顕微鏡的構造などの数多くの因子に依存する適切な圧縮特性を示すことが必須である。伝統的な湿式造粒の過程において形成する顆粒のサイズのような多くの例において、錠剤に塑性変形を与えることを可能にする流動性及び圧縮性を提供するために、錠剤のための古典的な希釈剤の多くは現在では改良されている。それらの希釈剤にはラクトース及び微結晶性セルロースがある。
【００１３】
ラクトースは処方における希釈剤として使用され、アルファラクトース及びベータラクトースの２種類の異性体として存在する。噴霧乾燥したラクトース、ラクトース一水和物及び無水ラクトースを含む異なる種類のラクトースが、特に直接圧縮法のために設計された。ラクトースは一般的に湿度に影響されず、また滑沢剤によってもあまり影響を受けない。
【００１４】
医薬産業において広く使用される別の多機能性賦形剤としては、セルロース繊維の加水分解を介して得られる微結晶性セルロースがあり、微結晶性セルロースは材料の塑性変形を可能にし、圧縮可能にする。
【００１５】
抗酸化剤は、ロスバスタチン（酸化及びラクトン構造の加水分解の影響を受けやすい）などの薬剤がそれらの活性、味並びに色を維持し、そしてより長い期間使用することができることを保証するために必須の役割を担う。抗酸化剤の使用は、その他の成分及びそれらを含む産物の酸化を回避することに特に有用である。抗酸化剤が医薬処方に添加された場合、自己酸化の最終段階の開始が遅れる。最も一般的に用いられる抗酸化剤は、特にアスコルビン酸群、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、ガラート、ブチルヒドロキシランシノール、ブチルヒドロキシトルエンに属する。
【００１６】
崩壊剤は、水環境中での丸薬の崩壊を促進し、丸薬の表面積を増加して作用物質の迅速な放出を可能にする基質又は基質の混合物である。作用物質は、ファン・デル・ワールス力、毛管結合、水素ブリッジ、融着、又は再結晶に伴う表面積の部分溶解のような、圧縮の過程で形成される結合を壊しながら、できる限り効果的に丸薬の成形物から放出されなくてはならない。崩壊剤の作用機序には、水和過程中に生じる熱交換、膨張、多孔化、変形、及び物理化学的結合の破壊が含まれると考えられている。
【００１７】
この目的に適合する物質にはクロスカルメロースナトリウムを含む様々な物質がある。クロスカルメロースナトリウムは丸薬の崩壊と溶解を補助する改変されたセルロースガムであり、低容量での使用において有効であり、かつ、高レベルの堅さを有する。クロスカルメロースナトリウムの繊維質の性質は水分吸収の非常に優れた潜在力を提供し、その網状の化学構造が不溶性の親水性産物、及び高い膨張特性を作り出す。クロスカルメロースナトリウムは０．５％〜５．０％の濃度で使用される場合に効果的であり、優れた崩壊特性を有する錠剤を生産する。錠剤処方中に吸湿性の賦形剤が存在する場合、クロスカルメロースナトリウムの有効性が低下する可能性がある。
【００１８】
使用される別の崩壊剤にはアルファ化澱粉がある。この澱粉は冷えている場合に可溶性であり、冷又は微温の水が添加された場合に濃化して優れた感触を提供する。
【００１９】
滑沢剤は様々な機能を担い、１つの主要な機能は錠剤が打錠パンチの表面に付着することを回避すること、及び粒子間の摩擦を低減することである。滑沢剤がその機能を果たすためには添加方法が非常に重要である。最適な潤滑を生じるために解決しなければならない問題は、適切な滑沢剤の選択、濃度の最適化、潤滑の潜在的な副作用の発生、混合時間、ミキサーの形状であり、用いられるスピードもまた重要である。ステアリン酸マグネシウムは、特徴的な臭気及び色を有する微細な白色の低密度の粉末であり、この粉末は脂っぽい感触で、皮膚に付着する。これは医薬製品の処方において用いられる、最も一般的で効果的な滑沢剤である。ステアリン酸マグネシウムは通常、０．２５％〜５．０％のレベルにおいて効果的である。圧縮において生じる悪影響、及び溶解時にステアリン酸マグネシウムが引き起こす可能性がある問題から、ステアリン酸マグネシウムは製品の残りの材料と短時間（５分未満）混合される。ステアリン酸マグネシウムは強酸、アルカリ、及び鉄塩とは不適合である。抗酸化材料とステアリン酸マグネシウムの混合も避けなければならない。
【００２０】
さらに、潤滑剤の添加は、ユニット圧縮中、特に打錠機のホッパー、フィーダー及び型における顆粒の流動性を改善することができ、最終的な錠剤における重量の均一性が保証される。潤滑剤の添加はまた、圧縮中に生じる可能性がある過剰な振動によって、顆粒が分離又は隔離される傾向を最小限にする。最もよく知られた潤滑剤は、タルク、コーンスターチ、並びにコロイド状二酸化ケイ素、及びその他のシリコン並びに酸素誘導体であり、それらは通常、錠剤の総重量の０．５〜３．０％の割合において使用される。
【００２１】
最終的な剤形が錠剤である場合には、有効成分への特別の保護を提供する目的で、湿度及び酸化に対するさらなる保護として作用するポリマー混合物によって、錠剤をコーティングしなければならないことが発明の過程において決定された。錠剤のコーティング混合物は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）又はメチルメタクリル酸ナトリウムなどのセルロース又はメタクリル酸由来の；産物を光から部分的に保護する二酸化チタンなどの乳白剤由来の；及び、トリアセチン、ステアリン酸、又は様々な度合いのポリエチレングリコールのような、ポリマーのガラス転移温度を低下させ、その柔軟性を保証する樹脂化剤由来の、膜形成ポリマーを含まなければならず、これらは全て、懸濁液を形成するのに適した溶媒に懸濁される。溶媒の性質は水性である。ラッカー色素、光沢化合物又は放出速度調節剤などの追加成分は、膜コーティングにおける感覚刺激性及び／又は機能変化を可能にする。
【００２２】
コーティングがアルミニウム及びマグネシウムシリコンを基材としたパール顔料（カンドリン（Ｃａｎｄｕｒｉｎ（登録商標））、メルク株式会社）を含む場合には、これらの顔料が、錠剤に影響を及ぼす光の一部を屈折させ、その部分で反射させる（錠剤核への光の透過を回避させる）ことから、処方全体の安定性が改善され、かつ、膜を通過する水及び酸素の透過速度が低下することが、発明の過程において見いだされた。コーティングされた製品の安定性はコーティングされていない製品よりも高く、錠剤型処方の製品においてはコーティングが必須であると考えられるように、これらの作用がロスバスタチンの完全性を維持する。
【００２３】
完成した製品の完全性及び安定性のためには、顆粒形成の工程が必須であることもまた発明の過程において見いだされた。この工程が本特許に記載されている方法とは異なって実施された場合には、産物は、特に製造過程において吸湿した場合に、加水分解及び酸化を引き起こすことから、有効成分が酸化されやすいチューインガムのような粘度を有する練薬となる。乾燥形態のロスバスタチンの添加、及び有効成分と既に記載のあるブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンのような抗酸化剤とを密着させることが、全酸化過程の前駆体である遊離基の形成を排除するのに十分であり、これにより核内の有効成分の良好な安定性が得られることが見いだされた。
【００２４】
結論として、本発明の目的組成物の錠剤核がパールコーティングを有することが、アルミニウム／アルミニウムブリスター包装よりも気密性の低い包装中に調整することを可能にする十分な安定性を与え、結果として有意なコスト削減になることが見いだされた。
【００２５】
本発明の目的組成物は、有効成分の重量の約５〜１０％当量のロスバスタチンカルシウム；該重量の０．０１〜０．０２％の抗酸化剤；該重量の６０〜７５％の希釈剤又は希釈剤混合物；該重量の５〜１３％の１以上の崩壊剤，該重量の０．５〜５％の潤滑剤、及び該重量の０．５５〜５％の１つ又は複数の滑沢剤を含む。組成物のこの部分は、顆粒形態又はコーティングされていない錠剤として調整できる。
【００２６】
組成物の固有の部分であり、本発明の目的組成物を伴う方法の本質は、開口が５９０〜８４０マイクロメーターの範囲のメッシュを用いていくつかの希釈剤及び崩壊剤をふるいにかけ；乾燥混合に適した設備を用いて５〜２０分間混合し；この混合物を、割合が１：１〜２：１の９５％のエタノールと水との混合物に溶解し選択された抗酸化剤と共に顆粒化し；湿度が１〜３％になるまで４０〜７５℃の範囲の温度で顆粒化した混合物を乾燥させ；１０００〜１４１０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて得られた顆粒化混合物をふるいにかけ；得られた顆粒化混合物を残りの希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、及び有効成分と５〜２０分間混合し；４２０〜５９０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて滑沢剤をふるいにかけ；顆粒を滑沢剤と２〜１０分間混合し；及び、最後に得られた顆粒化混合物を、１０〜８０ｍｇの範囲になる可能性のある、所望の用量に適した重量のロスバスタチンと共に、圧縮する又は小袋若しくはカプセルに詰める、ことにある。
【００２７】
製品が錠剤として処方された場合、組成物は、重量の５５〜７０％の粒子形成ポリマー；１５〜２５％の１以上の樹脂化剤；３〜５％のラッカー色素、０．５〜１．５％の張力活性剤、及び０．５〜１．５％の光沢剤を含む、粉末又は顆粒混合物からなるパールコーティングを含む。この粉末は１５〜２５％重量／容積の範囲の濃度において精製された水中に懸濁され、通常の又は穴のあいたポンプ及び溶射機を有する標準的な錠剤コーティング機中で、完成された錠剤の最終的な重量が２〜５％増加するまで噴霧される。
【００２８】
具体的には、本発明の目的組成物は錠剤型中に、ロスバスタチン重量の約５〜１０％当量のロスバスタチンカルシウム；０．０１〜０．０２％のブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン；２０〜４０％のラクトース一水和物；２０〜４５％の微結晶性セルロース；５．５．〜７％のクロスカルメロースナトリウム；１２〜１５％のアルファ化澱粉；０．５〜５％のシリコンを基材とした潤滑剤（アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）又はノイシリン（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）））；３〜５％の水素化植物油及び０．５５〜１％のステアリン酸マグネシウム、を含み、重量の５５〜７０％の低粘度ＨＰＭＣ；５〜１０％のＰＥＧ６０００；１５〜２０％のステアリン酸；３〜５％のラッカー色素、０．５〜１．５％の張力活性剤、及び０．５〜１．５％の光沢剤からなる材料によってコーティングされる。
【００２９】
本発明に固有の部分である、この製剤の製造方法は、特に、総量の５０〜６０％の範囲のラクトース一水和物希釈剤、及び微結晶性セルロース、並びに５０〜６０％の範囲のアルファ化澱粉崩壊剤、及びクロスカルメロースナトリウムを、５９０〜８４０の範囲の開口を有するメッシュを用いてふるいにかけ；乾燥混合に適した設備を用いて５〜２０分間混合し；この混合物を、割合が１：１〜２：１の９５％のエタノールと水との混合物に溶解した選択された抗酸化剤（ブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン）と共に顆粒化し；湿度が１〜３％になるまで４０〜７５℃の範囲の温度で顆粒化した混合物を乾燥させ；１０００〜１４１０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて得られた顆粒化混合物をふるいにかけ；得られた顆粒化混合物を残りの希釈剤、崩壊剤、潤滑剤（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ又はノイシリン）、及びロスバスタチンと５〜２０分間混合し；水素化植物油滑沢剤及びステアリン酸マグネシウムを、４２０〜５９０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いてふるいにかけ；顆粒を滑沢剤と２〜１０分間混合し；及び、最後に得られた顆粒化混合物を、１０〜８０ｍｇの範囲になる可能性のある、所望の用量に適した重量のロスバスタチンと共に、圧縮する又は小袋若しくはカプセルに詰める、ことを含む。錠剤は、重量の５５〜７０％の低粘度ＨＰＭＣ；５〜１０％のＰＥＧ６０００；１５〜２０％のステアリン酸；１〜２％のラッカー色素黄色Ｎｏ．６；１〜２％のラッカー色素赤色Ｎｏ．４０、０．５〜１．５％のラウリル硫酸ナトリウム；２〜５％の二酸化チタン及び０．５〜１．５％の雲母（カンドリン（登録商標））を含む市販のコーティング剤イージーパールコート（Ｅａｓｙ  Ｐｅａｒｌｃｏａｔ（登録商標））Ｎａｒａｎｊａ  ４０１（Ｎｕｔｒｅｒ、Ｓ．Ａ．ｄｅ  Ｃ．Ｖ）によってコーティングされる。この粉末は１５〜２５％重量／容積の範囲の濃度になるように精製された水中に懸濁され、通常の又は穴のあいたポンプ及び溶射機を有する標準的な錠剤コーティング機中で、完成された錠剤の重量が２〜５％増加するまで噴霧される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下の組成物は本発明の目的組成物の例であるが、本発明はこれに限定されない。４１．６ｍｇのロスバスタチンカルシウム（ロスバスタチン４０ｍｇ当量）；０．０７０ｍｇのブチルヒドロキシアニソール；１５０ｍｇのラクトース一水和物；粒子サイズが５０〜９０μｍに近い微結晶性セルロース２４０ｍｇ；３５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；７５ｍｇのアルファ化澱粉；２５ｍｇのＡｅｒｏｓｉｌ  ２００；２０ｍｇの水素化植物油及び４．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム。製造方法は、総量の５０％のラクトース一水和物希釈剤、及び微結晶性セルロース、並びに６０％のアルファ化澱粉崩壊剤、及びクロスカルメロースナトリウムを、５９０〜８４０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いてふるいにかけ；乾燥混合に適した設備を用いて５〜２０分間混合し；この混合物を、割合が１：１の９５％のエタノールと水との混合物に溶解した抗酸化剤と共に顆粒化し；湿度が１〜３％になるまで５０℃の温度で顆粒化した混合物を乾燥させ；１０００〜１４１０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて得られた顆粒化混合物をふるいにかけ；得られた顆粒化混合物を残りの希釈剤、崩壊剤、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００及びロスバスタチンと５〜２０分間混合し；水素化植物油滑沢剤及びステアリン酸マグネシウムを、４２０〜５９０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いてふるいにかけ；顆粒を滑沢剤と２〜１０分間混合し；そして最後に、得られた顆粒化混合物を重量が５９１ｍｇ±５％になるまで圧縮する、工程からなる。錠剤は、市販のコーティング剤Ｅａｓｙ  Ｐｅａｒｌｃｏａｔ  Ｎａｒａｎｊａ  ４０１（Ｎｕｔｒｅｒ、Ｓ．Ａ．Ｄｅ Ｃ．Ｖ．）を１５％になるように水中に懸濁し、通常のポンプ又は穴の空いた溶射機を有する標準的な錠剤コーティング機中で、完成された錠剤の重量が４％増加するまで噴霧することによってコーティングされる。
【００３１】
実施例の組成物から得られる錠剤は、ポリ塩化ビニル及びポリ塩化ビニリデン（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ）膜からなり、厚さが２５４から３０４マイクロメーターの範囲のＢｕｂｂｌｅＷｒａｐ（ブリスター包装）中に調整され、錠剤用の小型のレセプタクル容器を作り出すために熱成形され、そして厚さが２５マイクロメーターのアルミニウムシートによってふたをされる。両方の構成要素の組み合わせから得られた包装は「ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／アルミニウムブリスター」として知られる。
【００３２】
また、同じ処方は、ポリウレタンを基材としたラッカーを用い、厚さが４５マイクロメーターのアルミニウム膜に接着し、次に同じ接着剤によって厚さが６０マイクロメーターのＰＶＣラミネートに接着している、厚さが２５マイクロのポリアミド膜で構成される複数の薄膜からなる２枚のシートを含む、類似の包装中に調製された。２枚のうちの１枚は錠剤用の小型の貯蔵容器を作出するための冷却工程にかけられており、２枚の同一の積層物は、熱を介して接着され、「アルミニウム／アルミニウムブリスター」として知られる包装形態を形成しており、酸素及び湿度両方の不透過性を特徴とする、上記特許文献１（メキシコ特許第２１５６０１号）及び上記特許文献２（メキシコ特許第２２７３６０号）によって保護されるロスバスタチンの市販の処方に用いられる包装である。
【００３３】
両種類の包装中に調製された実施例処方の錠剤型は、高湿度及び高温状態におかれ（４０oＣ±０．５oＣ、７５％±５％相対湿度）、その後３ヶ月間、ＮＯＭ−０７３−ＳＳＡ１−２００５の薬剤の安定性試験にかけられた。有効成分及びその主要な分解産物における試験の結果は、実施例処方がＰＶＣ／ＰＶＤＣ／アルミニウムブリスター及びアルミニウム／アルミニウムブリスターの両方において安定であることを示す。
【００３４】
【表１】
2012508230.tif 000002
【００３５】
両方の例において、類縁物質の量及び分解産物（ラクトン及び酸化された物質）はＨｉｇｈ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＨＰＬＣ）での定量試験では「不検出」であった。溶解物は４０oＣ／７５％Ｈ．Ｒ．において１年以上残存しており、これは室温においての２年以上と同等である。
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月15日(2010.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分重量の５〜１０％当量のロスバスタチンカルシウム；該重量の０．０１〜０．０２％の抗酸化剤；該重量の６０〜７５％の希釈剤又は希釈剤混合物；該重量の５〜１３％の１以上の崩壊剤、該重量の０．５〜５％の潤滑剤、及び該重量の０．５５〜５％の１又は複数の滑沢剤を含むことを特徴とする、ロスバスタチンカルシウム組成物。
【請求項２】
前記抗酸化剤が、特にアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、ガラート、ブチルヒドロキシランシノール、及びブチルヒドロキシトルエンからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記希釈剤又は不活性薬剤が、噴霧乾燥したラクトース、ラクトース一水和物、無水ラクトース及び微結晶性セルロースからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記崩壊剤が、澱粉、アルファ化澱粉、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム及び澱粉からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記潤滑剤が、タルク、コーンスターチ、コロイド状二酸化ケイ素、及びその他のシリコン並びに酸素誘導体からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記滑沢剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及び水素化植物油からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ロスバスタチン重量の５〜１０％当量のロスバスタチンカルシウム；０．０１〜０．０２％のブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン；２０〜４０％のラクトース一水和物；２０〜４５％の微結晶性セルロース；５．５．〜７％のクロスカルメロースナトリウム；１２〜１５％のアルファ化澱粉；０．５〜５％のシリコンを基材とした潤滑剤（アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））  ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）又はノイシリン（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）））；３〜５％の水素化植物油及び０．５５〜１％のステアリン酸マグネシウム、を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
開口が５９０〜８４０マイクロメーターの範囲のメッシュを用いていくつかの希釈剤及び崩壊剤をふるいにかけ；乾燥混合に適した設備を用いて５〜２０分間混合し；この混合物を、割合が１：１〜２：１の９５％のエタノールと水との混合物に溶解した選択された抗酸化剤と共に顆粒化し；湿度が１〜３％になるまで４０〜７５℃の範囲の温度で顆粒化した混合物を乾燥させ；１０００〜１４１０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて得られた顆粒化混合物をふるいにかけ；得られた顆粒化混合物を残りの希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、及び有効成分と５〜２０分間混合し；４２０〜５９０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて滑沢剤をふるいにかけ；顆粒を滑沢剤と２〜１０分間混合し；及び最後に得られた顆粒化混合物を、１０〜８０ｍｇの範囲になる可能性のある、所望の用量に適した重量のロスバスタチンと共に、圧縮する又は小袋若しくはカプセルに詰める、方法に従って製造されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
総量の５０〜６０％のラクトース一水和物希釈剤、及び微結晶性セルロース、並びに５０〜６０％のアルファ化澱粉崩壊剤、及びクロスカルメロースナトリウムを、５９０〜８４０の範囲の開口を有するメッシュを用いてふるいにかけ；乾燥混合に適した設備を用いて５〜２０分間混合し；この混合物を、割合が１：１〜２：１の９５％のエタノールと水との混合物に溶解した選択された抗酸化剤（ブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエンのいずれか）と共に顆粒化し；湿度が１〜３％になるまで４０〜７５℃の範囲の温度で顆粒化した混合物を乾燥させ；１０００〜１４１０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いて得られた顆粒化混合物をふるいにかけ；得られた顆粒化混合物を残りの希釈剤、崩壊剤、潤滑剤（アエロジル  ２００、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ又はノイシリン）、及びロスバスタチンと５〜２０分間混合し；水素化植物油滑沢剤及びステアリン酸マグネシウムを、４２０〜５９０マイクロメーターの範囲の開口を有するメッシュを用いてふるいにかけ；顆粒を滑沢剤と２〜１０分間混合し；及び、最後に得られた顆粒化混合物を、１０から８０ｍｇの範囲になる可能性のある、所望の用量に適した重量のロスバスタチンと共に圧縮する又は小袋若しくはカプセルに詰める、方法に従って製造されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
錠剤型に圧縮された後に、重量の５５〜７０％の粒子形成ポリマー；１５〜２５％の１以上の樹脂化剤；３〜５％のラッカー色素、０．５〜１．５％の張力活性剤、及び０．５〜１．５％の光沢剤を含む、粉末又は顆粒混合物からなるパールコーティングによって錠剤をコーティングし、この粉末は１５から２５％重量／容積の範囲の濃度において、精製された水中に懸濁されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記コーティングが、重量の５５〜７０％の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；５〜１０％のＰＥＧ６０００；１５〜２０％のステアリン酸；１〜２％のラッカー色素黄色Ｎｏ．６；１〜２％のラッカー色素赤色Ｎｏ．４０、０．５〜１．５％のラウリル硫酸ナトリウム；２〜５％の二酸化チタン及び０．５〜１．５％の雲母（カンドリン（Ｃａｎｄｕｒｉｎ（登録商標）））を含むイージーパールコート（Ｅａｓｙ  Ｐｅａｒｌｃｏａｔ（登録商標））Ｎａｒａｎｊａ  ４０１（Ｎｕｔｒｅｒ、Ｓ．Ａ．ｄｅＣ．Ｖ）であり、前記粉末は１０〜２５％重量／容積の範囲の濃度になるように、精製された水中に懸濁され、通常の又は穴のあいたポンプ及び溶射機を有する標準的な錠剤コーティング機中で、完成された錠剤の重量が２〜５％増加するまで噴霧されることを特徴とする、請求項１又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
生体内における脂質及び／又はコレステロールレベルの低下によって恩恵を受ける状態の治療及び／又は予防のための、請求項１に記載のロスバスタチンカルシウム組成物の使用。
【国際調査報告】
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