(57)【要約】  本発明は新規１−（２−アルキル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルアミンアシル化合物、それらのメラトニン作用性障害の処置または予防における使用、およびその組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（２−アルキル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミンアシル化合物であって、下記化合物からなる群から選択される化合物：
（ｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ｉｉ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ｉｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド；
（ｉｖ）２−フルオロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
（ｖ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ブチルアミド；
（ｖｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イソブチルアミド；
（ｖｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
（ｖｉｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（ｉｘ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルブタンアミド；
（ｘ）メチル（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（ｘｉ）エチル（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（ｘｉｉ）１−エチル−３−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素；
（ｘｉｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ｘｉｖ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ｘｖ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド；
（ｘｖｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イソブチルアミド；
（ｘｖｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
（ｘｖｉｉｉ）３−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ブタンアミド；
（ｘｉｘ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ｘｘ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド；および
（ｘｘｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド；
ならびにその医薬上で許容される塩、溶媒和物、水和物、またはエナンチオマー形態。
【請求項２】
メラトニン作用性障害の処置または予防用の医薬製品の調製における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
上記メラトニン作用性障害がうつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性感情障害、心臓血管系疾病、消化器系疾病、時差ぼけによる不眠または疲労、精神分裂症、パニック障害、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性痴呆、通常の加齢または病的な加齢に付随する障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病および脳循環系障害から選択される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および１種または２種以上の医薬上で許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
メラトニン作用性障害の処置または予防用の医薬製品の調製における請求項４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
上記メラトニン作用性障害がうつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性感情障害、心臓血管系疾病、消化器系疾病、時差ぼけによる不眠または疲労、精神分裂症、パニック障害、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性痴呆、通常の加齢または病的な加齢に付随する障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病および脳循環系障害から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
有効量の１種または２種以上の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含むメラトニン作用性疾病の処置または予防方法。
【請求項８】
メラトニン作用性疾病の処置または予防に使用するための請求項１に定義されている化合物。
【請求項９】
メラトニン作用性疾病がうつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性感情障害、心臓血管系疾病、消化器系疾病、時差ぼけによる不眠または疲労、精神分裂症、パニック障害、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性痴呆、通常の加齢または病的な加齢に付随する障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病および脳循環系障害から選択される、請求項８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明はメラトニンレセプターに対し高い親和性を有する化合物の分野、特に１−（２−アルキル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミン化合物、およびさらに特に１−（２−アルキル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミンアシル化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（技術状態）
不眠症は非常にありふれた障害であって、成人人口の２０〜４０％が罹患しており、年配の人々で増加傾向を有する。不眠症は多くの原因によることができる。これらの原因の一つは睡眠−目覚めサイクルの正常な調節の乱れである。この非同期生は病的変化の結果であることができる。この作用を軽減するための強力な治療的処置はメラトニン作用性システム（melatonergic system）を調整することによって睡眠−目覚めサイクルを再同期化することからなる（Sun L.Q. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 1345-49）。
【０００３】
メラトニンは哺乳動物の松果体により分泌されるホルモンであって、夜間に産生され、身体における睡眠−目覚めサイクルの調整を助長し、また光周性情報および網膜生理学の調節に応答する。ヒトにおけるメラトニンの分泌は夜行性睡眠と同時的に生じ、メラトニンレベルの増加は夕方の傾眠の増加と関連する。身体が産生するメラトニンの量は加齢とともに減少し、これは年配の人々が一般の人々よりさらに頻繁に不眠症を患う理由を説明することができる。人におけるメラトニンの治療的使用は睡眠期後退症候群および時差ぼけの処置を包含し、また夜間労働者および催眠それ自体の処置を包含する。しかしながら、その短い半減期（分単位）はその治療的使用を限定する。メラトニンの合成およびその夜間分泌はスープラキアスマティック核（supraquiasmatic nucleus）によって制御され、また周囲の光によって同期化される（Osamu Uchikawa et al., J. Med. Chem.2002, 45, 4222-39; Pandi-Perumal et al., Nature Clinical Practice, 2007, 3(4), 221-228）。
【０００４】
メラトニンレセプターは薬理学的プロフィールに基づきＭＴ１、ＭＴ２およびＭＴ３に分類されている。ＭＴ１レセプターは視床下部中枢神経系に局限化されるのに対し、ＭＴ２レセプターは中枢神経系および網膜に分布している。ＭＴ１レセプターおよびＭＴ２レセプターの存在は末端レベルでも開示されている。ＭＴ１レセプターおよびＭＴ２レセプターは数多くの症状、例えばうつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性感情障害、心臓血管系疾病、消化器系疾病、時差ぼけによる不眠または疲労、精神分裂症、パニック障害、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神病的障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性痴呆、通常の加齢または病的な加齢に付随する障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、および脳循環障害に含まれる。ＭＴ３レセプターはキノンレダクターゼ−２（ＱＲ２）酵素と相同性を有する特徴を有する。ＭＴ１およびＭＴ２レセプターは、そのアゴニストによる刺激がアデニレートシクラーゼ活性の減少を生じさせ、引続いて細胞内ｃＡＭＰの減少を生じさせるＧ−プロテイン−結合レセプター（G-Protein-coupled Receptor）（ＧＰＣＲ）に結合する。
【０００５】
合成メラトニンレセプターアゴニストは最近の熱心な研究の目標であった。不眠症用の最初の用途に加え、中でも、これらは乱れた心拍の同期化、年配の人々における睡眠不調、季節性感情障害および時差ぼけに潜在的用途を有することができる。さらにまた、メラトニンレセプターアゴニストは人におけるメラトニンにより発生する低体温、低血圧または徐脈の全部を誘発しないことが示されている。
【０００６】
ラメルテオン（ramelteon）、Ｎ−［２−［（８Ｓ）−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（ＵＳ ６０３４２３９、例１９および２０）は、米国食品医薬局（US Food and Drug Administration）（ＦＤＡ）において治療的使用が承認されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ラメルテオンの承認はメラトニン標的に関する証拠に対し重要なマイル標石を表しており、研究に新しい可能性を開いた。しかしながら、改善された性質、例えばメラトニンレセプターにより媒介される症状の改良された処置を提供するためのさらに持続する血漿レベルを有する新規化合物に対する要求が増大している。
【０００８】
特許ＥＰ１１８９９００Ｂ１およびＳｕｎ Ｌ．Ｑ．等、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003), 13(24), 4381-4384は、メラトニン作用性活性を有する多くの１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミン化合物を開示している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明による化合物は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン環の２位に特定のアルキル置換基を有することにより従来技術とは相違している。本発明による化合物はメラトニンレセプターにより媒介される全部の疾病の処置および予防に有用である。メラトニン作用性障害の幾つかの非限定的な例には、うつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性感情障害、心臓血管系疾病、消化器系疾病、時差ぼけによる不眠または疲労、精神分裂症、パニック障害、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性痴呆、通常の加齢または病的な加齢に付随する障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病および脳循環系障害がある。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、遊離の形態または医薬上で許容される塩、溶媒和物、水和物、およびエナンチオマー形態の一般式Ｉで表される１−（２−アルキル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミンアシル化合物に関する：
【化１】
2012530097.tif 000002
式中、
Ｒ１は水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ２は直鎖状または分枝鎖状（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は１〜３個のＦにより置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状（１−６Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され；
ＺはＮＨまたはＯからなる群から選択され；および
ｎは０または１である。
【００１１】
医薬上で許容される塩は哺乳動物などの患者に投与することができる塩（例えば、指定の投与計画に従い哺乳動物に安全に許容される塩）である。このような塩は医薬上で許容される無機および有機塩基および医薬上で許容される無機および有機酸から得ることができる。医薬上で許容される無機塩基から得られる塩はアンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄および第二鉄塩、リチウム、マグネシウム、第一マンガンおよび第二マンガン塩、カリウム、ナトリウム、アエン塩などを包含する。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩は特に好ましい。医薬上で許容される有機塩基から得られる塩は一級、二級および三級アミン塩（置換アミンを包含する）、環状アミン、天然アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを包含する。医薬上で許容される酸から得られる塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシル酸（edisylic）、フマール酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸（lactobionic）、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸（pamoic）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホイック酸（xinafoic）などを包含する。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は特に好適である。
【００１２】
式Ｉで表される特定の化合物は下記化合物からなる群から選択される：
（ｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ｉｉ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ｉｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド；
（ｉｖ）２−フルオロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンアミド；
（ｖ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ブチルアミド；
（ｖｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イソブチルアミド；
（ｖｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
【００１３】
（ｖｉｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ペンタンアミド；
（ｉｘ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−メチルブタンアミド；
（ｘ）メチル（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（ｘｉ）エチル（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート；
（ｘｉｉ）１−エチル−３−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素；
（ｘｉｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ｘｉｖ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
【００１４】
（ｘｖ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド；
（ｘｖｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）イソブチルアミド；
（ｘｖｉｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
（ｘｖｉｉｉ）３−メチル−Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）ブタンアミド；
（ｘｉｘ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（ｘｘ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド；および
（ｘｘｉ）Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド；
ならびにその医薬上で許容される塩、溶媒和物、水和物、およびエナンチオマー。
【００１５】
表１は各化合物に関連する置換基の意味を示す：
【表１】
2012530097.tif 000003
【００１６】
式Ｉから、本発明による化合物がそれらの構造内に少なくとも２個の不斉炭素原子を有する、すなわちＲ２置換基を有する炭素原子およびピロリジン環の３位置に不斉炭素原子を有することは明白である。この中心の絶対配置は立体化学の記号ＲおよびＳによって示される。別段の記載がないかぎり、化合物の化学名は全部の可能な立体化学上の異性体形態の混合物を表し、これらの混合物は基本分子構造の全部のジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有する。式Ｉで表される化合物の立体化学異性体形態は本発明の範囲内に明白に包含される。
【００１７】
本発明はもう一つの態様において、表１からの特定の化合物をメラトニン作用性障害の処置または予防用の医薬製品の製造に使用することにある。このメラトニン作用性障害はうつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性感情障害、心臓血管系疾病、消化器系疾病、時差ぼけによる不眠または疲労、精神分裂症、パニック障害、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性痴呆、通常の加齢または病的な加齢に付随する障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病および脳循環系障害から選択される。
【００１８】
本発明のもう一つの態様は、表１からの特定の化合物および１種または２種以上の医薬上で許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１９】
本発明のもう一つの態様は、上記医薬組成物のメラトニン作用性障害の処置または予防用の医薬製品の製造における使用を提供することにある。このメラトニン作用性障害はうつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性感情障害、心臓血管系疾病、消化器系疾病、時差ぼけによる不眠または疲労、精神分裂症、パニック障害、メランコリー、食欲障害、肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性痴呆、通常の加齢または病的な加齢に付随する障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病および脳循環系障害から選択される。
【００２０】
本発明のもう一つの態様は、有効量の表１からの特定の化合物を患者に投与することを含むメラトニン作用性障害の処置または予防方法を提供することにある。
【００２１】
一般式Ｉで表される化合物は下記のとおりにして製造することができる：
ｉ）式Ｘ：
【化２】
2012530097.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）
で表される化合物を、ａ）式Ｒ３−ＣＯＣｌで表される酸クロライド；ｂ）式Ｒ３−Ｏ−ＣＯＣｌで表されるクロロホーメート；およびｃ）式Ｒ３−Ｎ＝ＣＯで表されるイソシアネートからなる群から選択されるカップリング剤と反応させる（上記Ｒ３は前記定義のとおりである）。
ｉｉ）生成した式Ｉで表される化合物を遊離の形態または医薬上で許容される塩、溶媒和物、水和物およびエナンチオマーの形態で回収する。
【００２２】
本発明による化合物はスキーム１に従い２−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（Ｒ１＝Ｆの場合）から製造することができる。Ｒ１＝Ｈである本発明による化合物は同一スキームに従い市販されているＮ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミド（ＩＶ、Ｒ１＝Ｈ）から製造することができる。最終工程は前記定義のとおりのＲ１、Ｒ２、Ｚ、ｎおよびＲ３の全部の意味の場合について一般化されて示されている。
【００２３】
【化３】
2012530097.tif 000005
【００２４】
ニトロ基の還元および生成されたアニリンの保護により１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンＩＩから出発し、化合物ＩＶを得る。ＩＶから生じたアニオンおよびＢｕＬｉを必要なエポキシドと反応させ、エチルヒドロキシ誘導体Ｖを生成する。ワンポットメトキシ分裂および閉環性エーテル形成によってベンゾフラン誘導体ＶＩが生成される。ジアゾニウム塩媒介反応はフェノール誘導体ＶＩＩを生成させ、誘導体ＶＩＩはトリフレート誘導体ＶＩＩＩへの活性化を受ける。このトリフレート誘導体を脱保護化される中間体化されたＩＸに対するブッチワルド（Buchwald）反応によってＨＣｌと反応させ、アミンＸを生成する。最後に、Ｘを数種のカップリング剤と反応させ、一般構造式Ｉで表される最終生成物を得る。
【００２５】
適当なカップリング剤は、ａ）式Ｒ３−ＣＯＣｌで表されるアシルクロライド、ｂ）式Ｒ３−Ｏ−ＣＯＣｌで表されるクロロホーメート、およびｃ）式Ｒ３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表されるイソシアネートを含み、これにより式ＩにおいてＲ３−（Ｚ）ｎ−がａ）Ｒ３（ここで、Ｒ３は直鎖状または分枝鎖状（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＣＨＦＣＨ３およびＣＦ３を表す）；ｂ）ＯＲ３（ここで、Ｒ３は前記定義のとおりである）；およびｃ）ＮＨＲ３（ここで、Ｒ３は前記定義のとおりである）を表す式Ｉで表される化合物が得られる。
【００２６】
工程（ｉｉ）で生成された化合物の有用な回収方法は当業者に知られている慣用の方法、例えば結晶化およびクロマトグラフィ法、キラル固定相を用いるクロマトグラフィ式分離によるラセミ体形態の分割および分別結晶化を包含する。この回収方法は特に、各エナンチオマーの分離、例えばキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、または（＋）−１０−カンホスルホン酸により形成されるジアステレオマーの分離を包含することができる。
【００２７】
式Ｉで表される化合物はさらに長く持続する血漿レベルに維持され、従って長期間作用性であるという驚くべき利点を示す。これは、例えばラットに経口投与後の１５分および６０分の時点で血漿レベルを測定することによって証明することができ、本発明による化合物はさらに低い比値をもたらす。すなわち、Ｒ２がアルキル基であることを特徴とする式Ｉで表される化合物は、従来技術の化合物（ＥＰ１１８９９００Ｂ１）、すなわちＲ２が水素である化合物に比較し、さらに長く持続する血漿レベルを示す。他方で、本発明による化合物はさらに長い睡眠持続時間をもたらす。従って、本発明による化合物はさらに効果的な治療を可能にする：ゆっくりした排泄は無毒性の有効レベルにおける安定な血漿レベルの保持を促進し、および延長された期間にわたる効果は前記医薬により処置される対象に良好な追従をもたらすものと予想することができる。
【００２８】
本発明による化合物を含む医薬組成物は経口、直腸および非経口投与（皮下、筋肉内および血管内経路を包含する）に適する組成物を包含するが、最適の経路は処置する病気の性質および重篤度に依存する。本発明による化合物の好適な投与経路はしばしば、経口である。
【００２９】
活性成分は製薬用の慣用の調剤技術に従い１種または２種以上の調剤用賦形剤と混合することができる。調製する医薬形態に従い、数種の賦形剤を使用することができる。液状経口組成物（例えば、懸濁液、溶液、エマルジョン、エアロゾルおよび口腔洗浄剤など）には、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、風味増強剤、保存剤、着色剤などを使用することができる。固形経口組成物には、例えばデンプン類、糖類（例えば、乳糖、ショ糖およびソルビトールなど）、セルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび微結晶セルロースなど)、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、ゴム類、コポピドン、表面活性剤（例えば、ソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなど）、金属酸化物（例えば、二酸化チタンおよび酸化第二鉄など）、およびその他の調剤用希釈剤、例えば水が使用される。このようにして、本発明による化合物を含有する均質な予備組成物が生成される。
【００３０】
予備組成物の場合、組成物は活性成分が組成物中に均一に分散されているように均質であり、従って錠剤、被覆錠剤、粉末およびカプセル剤などの均等な単位投与形態に分割することができる。
【００３１】
錠剤およびカプセル剤は、それらの投与が容易であることから最も有利な経口用形態である。錠剤は所望により、水性または非水性の慣用の技術を用いて被覆することができる。被覆の形成には多数の材料を使用することができる。このような材料は多種のポリマー状酸および別種の成分、例えばセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートなどとのそれらの混合物を包含する。
【００３２】
本発明による化合物を経口投与用または注射投与用に配合することができる液体形態は水性溶液、液体またはゲルを充填したカプセル、風味増強剤を含有するシロップ、油中水性懸濁液および食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナツ油または落花生油など）により風味付けしたエマルジョン、ならびに口腔洗浄剤および類似の調剤用担体を包含する。水性懸濁液の調製に適する分散剤または懸濁剤は合成および天然ガム類、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート類、デキストラン類、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロジドンまたはゼラチンなどを包含する。
【００３３】
使用される適当な投薬範囲はほぼ、一日あたり総投薬量が０．１〜５００ｍｇであり、さらに好ましくは一回投与または必要に応じて分離投与のどちらかで１ｍｇ〜１００ｍｇである。
【００３４】
（発明の態様）
本発明を下記例によってさらに説明するが、これらの例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００３５】
式ＩＶで表される中間体の製造
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピバルアミド
工程１：４−フルオロ−３−メトキシアニリン
【化４】
2012530097.tif 000006
ニトロ化合物ＩＩ（６．５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）および鉄粉末（１０．６ｇ、０．１９ｍｏｌ）を０°Ｃにおいてエタノール（９０ｍｌ）に懸濁した。この反応混合物に濃ＨＣｌ（１２０ｍｌ）を滴下添加した。反応混合物を２０°Ｃにおいて１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を次いで、セライトに通して濾過し、次いでエタノールで反復洗浄した。次いで、エタノールを濃縮し、残留物を固形Ｎａ２ＣＯ３により塩基性にした。次いで、酢酸エチルで抽出し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、生成物を得た（５ｇ、Ｙ＝９３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９７％、Ｍ＋１＝１４２．１。
【００３６】
工程２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピバルアミド
【化５】
2012530097.tif 000007
化合物ＩＩＩ（８．９ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（９０ｍｌ）に溶解した。この反応混合物に２０°Ｃにおいてピリジン（１０．２ｍｌ）を滴下添加した。次いで、ピバロイルクロライド（８．３ｇ、０．０６９ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７６ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）を０°Ｃにおいて反応混合物に添加した。反応混合物を２０°Ｃにおいて１０時間にわたり攪拌した。溶媒を除去し、次いで残留物を水性クエン酸溶液で洗浄し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製生成物を得た（１３．７ｇ、Ｙ＝９６％）。この粗製生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度８０％、Ｍ＋１＝２２６．２。
【００３７】
式Ｖで表される中間体の製造
【化６】
2012530097.tif 000008
【００３８】
Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド
【化７】
2012530097.tif 000009
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピバルアミド（２．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）を０°Ｃにおいて窒素雰囲気下に乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に装入した。次いで、この反応混合物にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．２Ｍ溶液、２３．３ｍｌ、０．０２８ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０°Ｃにおいて２時間にわたり攪拌し、脱プロトン化を確実にした。プロピレンオキシド（１．１８ｍｌ、０．０１６９ｍｏｌ）を０°Ｃにおいて滴下添加し、次いで０°Ｃにおいてさらに１時間にわたり攪拌した。反応混合物を次いで、１０時間にわたり還流させた。その後、反応を室温まで冷却させ、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液により沈静化した。粗製生成物を次いで、酢酸エチルにより抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、最後に減圧で濃縮し、生成物を得た（３５０ｍｇ、Ｙ＝１２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度７５％、Ｍ＋１＝２８４．３。
【００３９】
Ｎ−（２−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド
【化８】
2012530097.tif 000010
上記合成方法に従いＮ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミドおよびプロピレンオキシドから表題の化合物を得た。Ｙ＝４４％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度８０％、Ｍ＋１＝２６６．３。
【００４０】
Ｎ−（２−（２−ヒドロキシブチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド
【化９】
2012530097.tif 000011
上記合成方法に従いＮ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミドおよび２−エチルオキシランから表題の化合物を得た。Ｙ＝５０％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度８８％、Ｍ＋１＝２８０．３。
【００４１】
Ｎ−（２−（２−ヒドロキシペンチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド
【化１０】
2012530097.tif 000012
上記合成方法に従いＮ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミドおよび２−プロピルオキシランから表題の化合物を得た。Ｙ＝３０％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度８０％、Ｍ＋１＝２９４．４。
【００４２】
式ＶＩで表される中間体の製造
【化１１】
2012530097.tif 000013
【００４３】
７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
【化１２】
2012530097.tif 000014
Ｎ−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および４７％ＨＢｒ（１０ｍｌ）を密封管に装入し、次いで５分間かけて窒素をフラッシュした。反応混合物を１００°Ｃにおいて１６時間にわたり加熱した。その後、反応混合物を氷冷却した水中に注ぎ入れ、次いでＮａＨＣＯ３により中和した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮した。化合物ＶＩａ（４００ｍｇ、Ｙ＝６８％）をカラムクロマトグラフィによって単離した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９５．３３％、Ｍ＋１＝１６８．１。
【００４４】
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
【化１３】
2012530097.tif 000015
上記合成方法に従いＮ−（２−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミドから表題の化合物を得た。Ｙ＝６９％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９３％、Ｍ＋１＝１５０．２。
【００４５】
２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
【化１４】
2012530097.tif 000016
上記合成方法に従いＮ−（２−（２−ヒドロキシブチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミドから表題の化合物を得た。Ｙ＝４９％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９０％、Ｍ＋１＝１６４．２。
【００４６】
２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン
【化１５】
2012530097.tif 000017
上記合成方法に従いＮ−（２−（２−ヒドロキシペンチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミドから表題の化合物を得た。Ｙ＝３０％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度８０％、Ｍ＋１＝１７８．２。
【００４７】
式ＶＩＩで表される中間体の製造
【化１６】
2012530097.tif 000018
【００４８】
７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−オール
【化１７】
2012530097.tif 000019
７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（６９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（０．１８ｍｌ）および水（５ｍｌ）に装入した。この溶液を０°Ｃに冷却させた。ＮａＮＯ２（３１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の水性溶液を滴下添加した。反応混合物を１００°Ｃにおいて１０分間にわたり攪拌し、次いで予め１００°Ｃに予備加熱されている濃ＨＣｌと水との混合物（１：１）１５ｍｌ中に滴下添加した。混合物を１００°Ｃにおいてさらに５分間にわたり攪拌した。次いで、冷却させ、次いでＮａＣＯ３で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、最終生成物ＶＩＩａを得た（６９ｍｇ、Ｙ＝９９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９９％、Ｍ＋１＝１６９．１。
【００４９】
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−オール
【化１８】
2012530097.tif 000020
上記合成方法に従い２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンから表題の化合物を得た。Ｙ＝６９％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度８９％、Ｍ＋１＝１５１．１７。
【００５０】
２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−オール
【化１９】
2012530097.tif 000021
上記合成方法に従い２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンから表題の化合物を得た。Ｙ＝６５％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度８２％、Ｍ＋１＝１６５．２。
【００５１】
２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−オール
【化２０】
2012530097.tif 000022
上記合成方法に従い２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンから表題の化合物を得た。Ｙ＝６２％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度７８％、Ｍ＋１＝１７９．２。
【００５２】
式ＶＩＩＩで表される中間体の製造
【化２１】
2012530097.tif 000023
【００５３】
７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化２２】
2012530097.tif 000024
７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−オール（１．２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＤＣＭ（９０ｍｌ）に溶解した。次いで、ピリジン（１．１５ｍｌ）を０°Ｃにおいて反応混合物に添加した。１０分後、無水トリフリック酸（triflic anhydride）（１．４４ｍｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、次いで２０°Ｃにおいて２時間にわたり攪拌した。その後、反応混合物に水（２００ｍｌ）を添加し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮し、粗製生成物を得た（１．３５ｇ、Ｙ＝６４％）。この生成物はさらに精製することなく次の合成工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９０％、Ｍ＋１＝３０１．２。
【００５４】
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化２３】
2012530097.tif 000025
上記合成方法に従い２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−オールから表題の化合物を得た。Ｙ＝５３％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９５％、Ｍ＋１＝２８３．２。
【００５５】
２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化２４】
2012530097.tif 000026
上記合成方法に従い２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−オールから表題の化合物を得た。Ｙ＝６０％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９０％、Ｍ＋１＝２９７．２。
【００５６】
２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化２５】
2012530097.tif 000027
上記合成方法に従い２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−オールから表題の化合物を得た。Ｙ＝５５％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度８７％、Ｍ＋１＝３１１．３。
【００５７】
式ＩＸで表される中間体の製造
【化２６】
2012530097.tif 000028
【００５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【化２７】
2012530097.tif 000029
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）（３７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に乾燥トルエン（７ｍｌ）中に懸濁し、次いで混合物を脱気した。次いで、（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（６０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度、脱気した。さらに１０時間の攪拌後、トルエン中の７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタン−スルホネート（９８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩還流させた。その後、反応混合物を冷却させ、次いでセライトに通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃにより２回、洗浄した。有機層を次いで、蒸発させ、粗製生成物（１００ｍｇ、Ｙ＝９１％）をカラムクロマトグラフィによって精製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９６％、Ｍ＋１＝３３７．４。
【００５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【化２８】
2012530097.tif 000030
上記合成方法に従い２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートから表題の化合物を得た。Ｙ＝３１％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９５％、Ｍ＋１＝３１９．４。
【００６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【化２９】
2012530097.tif 000031
上記合成方法に従い２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートから表題の化合物を得た。Ｙ＝３０％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９３％、Ｍ＋１＝３３３．４。
【００６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【化３０】
2012530097.tif 000032
上記合成方法に従い２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートから表題の化合物を得た。Ｙ＝３０％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９０％、Ｍ＋１＝３４７．４。
【００６２】
式Ｘで表される中間体の製造
【化３１】
2012530097.tif 000033
【００６３】
（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【化３２】
2012530097.tif 000034
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１ｇ、０．００２ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。そこにＨＣｌガスを１５分かけて通し、次いで１５分間にわたり攪拌しながら放置した。ＤＣＭを蒸発させ、粗製生成物をエーテルで洗浄した。最後に、粗製生成物をＤＣＭ−ヘキサン−エーテル混合物から結晶化させ、生成物（４８４ｍｇ、Ｙ＝６９％）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝２３７．３。
【００６４】
（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【化３３】
2012530097.tif 000035
上記合成方法に従いｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートから表題の化合物を得た。Ｙ＝１００％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９５％、Ｍ＋１＝２１９．３。
【００６５】
（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【化３４】
2012530097.tif 000036
上記合成方法に従いｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートから表題の化合物を得た。Ｙ＝９８％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９５％、Ｍ＋１＝２３３．３。
【００６６】
（３Ｓ）−１−（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
【化３５】
2012530097.tif 000037
上記合成方法に従いｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートから表題の化合物を得た。Ｙ＝８５％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９５％、Ｍ＋１＝２４７．４。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
（例）
（例１）
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
【化３６】
2012530097.tif 000038
【００６８】
化合物Ｘａ（１３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（２ｍｌ）を添加し、混合物を０°Ｃに冷却した。１０分後、アセチルクロライド（０．０４ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を２０°Ｃで１２時間にわたり攪拌した。その後、溶媒を蒸発させた。水を添加し、次いで混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮した。粗製生成物をカラム精製に付し、最終生成物を得た（３６ｍｇ、Ｙ＝２２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：
純度９２％、Ｍ＋１＝２７９．３。
【００６９】
（例２〜９）
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−カルボキシアミド
【化３７】
2012530097.tif 000039
化合物２〜９は例１に記載の合成に従い対応するアシルクロライドから得た。得られた結果を表２にまとめて示す。
【００７０】
【表２】
2012530097.tif 000040
【００７１】
（例１０）
メチル（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【化３８】
2012530097.tif 000041
例１に記載の合成方法に従いメチルクロロホルミエートおよび中間体Ｘａから表題の化合物を得た。Ｙ＝２８％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９４％、Ｍ＋１＝２９６．３。
【００７２】
（例１１）
エチル（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
【化３９】
2012530097.tif 000042
例１に記載の合成方法に従いエチルクロロホルミエートおよび中間体Ｘａから表題の化合物を得た。Ｙ＝１９％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９１％、Ｍ＋１＝３０９．３５。
【００７３】
（例１２）
１−エチル−３−（３Ｓ）−１−（７−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素
【化４０】
2012530097.tif 000043
例１に記載の合成方法に従いエチルイソシアネートおよび中間体Ｘａから表題の化合物を得た。Ｙ＝２７％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９６％、Ｍ＋１＝３０８．３。
【００７４】
（例１３〜１８）
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−カルボキシアミド
【化４１】
2012530097.tif 000044
化合物１３〜１８は出発材料としてＸａの代わりに（３Ｓ）−１−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−アミンを使用し、例１に記載の合成に従い対応するアシルクロライドから得た。得られた結果を表２にまとめて示す。
【００７５】
【表３】
2012530097.tif 000045
【００７６】
（例１９）
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド
【化４２】
2012530097.tif 000046
化合物１９は出発材料としてＸａの代わりに（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−アミンを使用し、例１に記載の合成に従いアセチルクロライドから得た。Ｙ＝６０％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、Ｍ＋１＝２７５．３。
【００７７】
（例２０）
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド
【化４３】
2012530097.tif 000047
化合物２０は出発材料としてＸａの代わりに（３Ｓ）−１−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−アミンを使用し、例１に記載の合成に従いプロピオニルクロライドから得た。Ｙ＝５６％、ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９５％、Ｍ＋１＝２８９．３。
【００７８】
（例２１）
Ｎ−（（３Ｓ）−１−（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド
【化４４】
2012530097.tif 000048
化合物２１は出発材料としてＸａの代わりに（３Ｓ）−１−（２−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピロリジン−３−アミンを使用し、例１に記載の合成に従いプロピオニルクロライドから得た。Ｙ＝３１％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９４．３３％、Ｍ＋１＝３０３．４。
【００７９】
（例２２）
インビトロＭＴ１スクリーニング
ＭＴ１レセプター上における化合物スクリーニングを行うために、組換えヒト−ＭＴ１レセプターの安定な過剰発現を特徴とする細胞系を使用した。この細胞系はミトコンドリアのアポエクオリン（mitochondrial apoaequorin）およびサブユニットＧα１６を共発現する。
【００８０】
サブユニットＧα１６はＧＰＣＲ超科に属し、細胞内シグナル変換はホスホリパーゼ（ＰＬＣ）を経て発生される。ＰＬＣの活性化はイノシトール−トリホスフェートレベルおよび細胞内カルシウムレベルの増加を生じさせる。従って、このカルシウムレベルの増加は独立しており、またＭＴ−１レセプターのシグナル変換と充分に互換性である。
【００８１】
アポエクオリンはエクオリン、ホスホプロテインの不活性形態であり、活性形態への活性化には補欠分子疎水性基、コレンテラジン（colenterazine）が必要である。カルシウムに結合した後、エクオリンはコレンテラジンのコレンテラミドへの酸化、発光反応を行う。
【００８２】
アゴニストスクリーニングに係わる分析計画は細胞およびコレンテラジンの一夜にわたる培養からなり、これはＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎ（登録商標）システム装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）によって行われる。スクリーニングする化合物の溶液を含有するプレート上にこの混合物を注入し、発光を直ちに、読取った。アンタゴニズムスクリーニングの場合のみは、最初の注入の１５〜３０分後に対照アゴニストを同一ウエルに添加し、次いで発光を測定した。
【００８３】
アゴニスト活性はＥＣ１００濃度における対照アゴニストに対する活性パーセンテージとして計算した。化合物のＭＴ−１レセプターのアゴニズム％を表３にまとめて示す。
【表４】
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【００８４】
（例２３）
薬物の血漿レベル
雄のスプラーグドーリーラットに３ｍｇ／ｋｇを経口投与した後の１５分および６０分の時点で測定された薬物の血漿レベルは本発明による化合物について低い比値が得られた。これは従来技術による化合物に比較し、さらに長く持続する血漿レベルを示している。データ結果を表４にまとめて示す。
【表５】
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【００８５】
結論として、メラトニン作用性活性は、本発明による化合物が対照医薬とほぼ同一の活性を示すことを示す。しかしながら、それらの優れた医薬効果、例えばさらに長く持続する血漿レベルの観点から、新規化合物が臨床用医薬として非常に有用であることは明白である。
【国際調査報告】
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