(57)【要約】  本発明は、ＯＲＬ−１受容体が介在する疾患及び症状の治療に有用な新規５−オキサゾリジン−２−オン置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体を目的とする。本発明は更に、前記誘導体を調製するプロセス、前記誘導体を含む医薬組成物、及びＯＲＬ−１媒介疾患及び症状を治療する方法を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2012503000.tif 000027
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、及び−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2はフェニルであり、前記フェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは、０〜１の整数であり、
Ｒ3は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）、
又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬剤として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2が、フェニルであり、前記フェニルは、所望により１〜３つのハロゲンで置換され、
ｍが、０〜１の整数であり
、Ｒ3が、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、及びアリールであり、前記アリールは、所望により、Ｃ1〜2アルキルで置換される、
請求項１に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬剤として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜2アルキル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
ｍが、０〜１の整数であり、
Ｒ3が、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、及びアリールであり、前記アリールは、所望により、Ｃ1〜2アルキルで置換される、
請求項２に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬剤として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、メチル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
ｍが、０〜１の整数であり、
Ｒ3が、シクロオクチル、アセナフテニル、及び８−メチル−ナフタ−１−イルからなる群から選択される、
請求項３に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬剤として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、水素、メチル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2が、４−フルオロフェニルであり、
ｍが１であり、
Ｒ3が、シクロオクチル及び８−メチル−ナフタ−１−イルからなる群から選択される、
請求項４に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは薬剤として許容される塩。
【請求項６】
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｓ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｒ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）−（３−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；及び
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
からなる群から選択される請求項４に記載の化合物、並びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。
【請求項７】
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｓ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、並びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩。
【請求項８】
薬剤として許容される担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の薬剤として許容される担体とを混合することにより作製される医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と、薬剤として許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の作製プロセス。
【請求項１１】
ＯＲＬ−１受容体が介在する疾患又は症状を治療、予防、又は回復させる方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記ＯＲＬ−受容体が介在する前記疾患が、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知又は記憶の改善、又は気分安定化からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＯＲＬ−１受容体が介在する疾患又は症状を治療、予防、又は回復させる方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知又は記憶の改善、及び気分安定化からなる群から選択される症状を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知又は記憶の改善、及び気分安定化からなる群から選択される症状を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
（ａ）不安、（ｂ）鬱病、（ｃ）パニック、（ｄ）躁病、（ｅ）認知症、（ｆ）双極性障害、（ｇ）物質乱用、（ｈ）神経因性疼痛、（ｉ）急性疼痛、（ｊ）慢性疼痛、（ｋ）偏頭痛、（ｌ）喘息、（ｍ）咳、（ｎ）精神病、（ｏ）統合失調症、（ｐ）てんかん、（ｑ）高血圧、（ｒ）肥満症、（ｓ）摂食障害、（ｔ）欲求、（ｕ）糖尿病、（ｖ）心臓性不整脈、（ｗ）過敏性腸症候群、（ｘ）クローン病、（ｙ）尿失禁、（ｚ）副腎障害、（ａａ）注意欠陥障害（ＡＤＤ）、（ｂｂ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、（ｃｃ）アルツハイマー病の治療のため、（ｄｄ）認知の改善、（ｅｅ）記憶の改善、又は（ｆｆ）気分安定化のための、薬剤の調製に関する、それを必要とする被験体における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物
【化２】
2012503000.tif 000028
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、及び−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2はフェニルであり、前記フェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは０〜１の整数であり、
Ｒ3は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）
又はその薬剤として許容される塩の調製プロセスであって、
【化３】
2012503000.tif 000029
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ1は脱離基である）とを、塩基の存在下で、有機溶媒中にて反応させて、式（ＩＶ）に相当する化合物を得ることと、
【化４】
2012503000.tif 000030
前記式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物（式中、ＬＧ2は脱離基である）とを、無機塩基の存在下で、有機溶媒中にて反応させて、式（ＶＩ）に相当する化合物を得ることと、
【化５】
2012503000.tif 000031
前記式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを、有機溶媒中で反応させて、式（ＶＩＩＩ）に相当する化合物を得ることと、
【化６】
2012503000.tif 000032
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物（式中、ＬＧ3及びＬＧ4は、独立して選択される脱離基である）とを、有機溶媒中で反応させて、式（Ｉ）に相当する化合物を得ることと、を含む、プロセス。
【請求項１８】
式（Ｉｂ）の化合物
【化７】
2012503000.tif 000033
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、及び−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2はフェニルであり、前記フェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは０〜１の整数であり、
Ｒ3は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）
又はその薬剤として許容される塩の調製プロセスであって、
【化８】
2012503000.tif 000034
式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物（式中、ＬＧ5は脱離基である）とを、無機塩基の存在下で、有機溶媒中にて反応させて、式（Ｉｂ）に相当する化合物を得ることと、を含む、プロセス。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物
【化９】
2012503000.tif 000035
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、及び−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2はフェニルであり、前記フェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは０〜１の整数であり、
Ｒ3は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）
又はその薬剤として許容される塩の調製プロセスであって、
【化１０】
2012503000.tif 000036
式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物（式中、ＬＧ2は脱離基である）とを、塩基の存在下で、有機溶媒中にて反応させて、式（ＸＩＶ）に相当する化合物を得ることと、
【化１１】
2012503000.tif 000037
前記式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物とを、有機溶媒中で反応させて、式（ＸＶ）に相当する化合物を得ることと、
【化１２】
2012503000.tif 000038
前記式（ＸＶ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物（式中、ＬＧ3及びＬＧ4は、独立して選択される脱離基である）とを、有機溶媒中で反応させて、式（ＸＶＩ）に相当する化合物を得ることと、
【化１３】
2012503000.tif 000039
前記式（ＸＶＩ）の化合物を脱保護して、式（ＸＶＩＩ）に相当する化合物を得ることと、
【化１４】
2012503000.tif 000040
前記式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ1は脱離基である）とを、塩基の存在下で、有機溶媒中にて反応させて、式（Ｉ）に相当する化合物を得ることと、を含む、プロセス。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物
【化１５】
2012503000.tif 000041
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、及び−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2はフェニルであり、前記フェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは０〜１の整数であり、
Ｒ3は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）
又はその薬剤として許容される塩の調製プロセスであって、
【化１６】
2012503000.tif 000042
式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物とを、還元剤の存在下で、酸の存在下で、有機溶媒中にて反応させて、式（Ｉ）に相当する化合物を得ることと、を含む、プロセス。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物
【化１７】
2012503000.tif 000043
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、及び−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2はフェニルであり、前記フェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは０〜１の整数であり、
Ｒ３は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される）
又はその薬剤として許容される塩の調製プロセスであって、
【化１８】
2012503000.tif 000044
式（ＩＶ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物（式中、ＬＧ6は脱離基である）とを、塩基の存在下で、有機溶媒中にて反応させて、式（Ｉ）に相当する化合物を得ること、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年９月１９日出願の米国特許仮出願第６１／０９８，３６４号の出願の利益を請求する。前述の関連特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＯＲＬ−１受容体が介在する疾患及び症状の治療に有用な新規５−オキサゾリジン−２−オン置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体を目的とする。本発明は更に、前記誘導体を調製するプロセス、前記誘導体を含む医薬組成物、及びＯＲＬ−１媒介疾患及び症状を治療する方法を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
ノシセプチン受容体（ＯＰ−４）としても公知のＯＲＬ−１（オーファンオピオイド受容体）Ｇ−タンパク質共役受容体は、１９９４年に最初に報告され、古典的なデルタ−（ＯＰ−１）、ミュー−（ＯＰ−３）、及びカッパ−（ＯＰ−２）オピオイド受容体との相同性に基づき発見された。ＯＲＬ−１  Ｇ−タンパク質共役受容体は、高い親和性でオピオイドリガンドに結合しない。ＯＲＬ−１のアミノ酸配列は、オピオイド受容体全体に対して４７％同一であり、膜貫通領域において６４％同一である（Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７７，５３２）。
【０００４】
ノシセプチンとして公知のＯＲＬ−１の内因性リガンドは、高塩基性の１７アミノ酸ペプチドであり、１９９５年に組織抽出物から単離された。これはマウス脳内に注入された際に疼痛に対する感受性を高めたためノシセプチンと命名され、またそれぞれ、ペプチドのＮ−及びＣ−末端に隣接する末端フェニルアラニン（Ｆ）及びグルタミン（Ｑ）残基からオーファニンＦＱ（ＯＦＱ）と命名された（国際公開第９７／０７２１２号）。
【０００５】
ＯＲＬ−１受容体に結合するノシセプチンは、ｃＡＭＰ合成の阻害、電位依存性カルシウムチャネルの阻害、及びカリウムコンダクタンスの活性化を引き起こす。インビボで、ノシセプチンは、時折、痛覚過敏及びモルヒネ誘導性鎮痛の阻害を含む、オピオイドの薬理効果に対抗する様々な薬理効果を生じる。ノシセプチン受容体欠損変異マウスは、学習及び記憶作業課題においてより良好なパフォーマンスを示す。これらの変異マウスはまた、疼痛性刺激に対して通常の反応を有する。
【０００６】
ＯＲＬ−１受容体は、脳及び脊髄を含むヒト身体全体に広く分布／発現している。脊髄において、ＯＲＬ−１受容体は後角及び前角の両方に存在し、また前駆体ｍＲＮＡは後角の表面薄膜内に見出されており、ここで侵害受容器（nociceptor）の一次求心性線維が終結している。したがって、ＯＲＬ−１は、脊髄内のノシセプチン伝達に重要な役割を有している。このことは、ノシセプチンが、脳室内注入によりマウスに投与された際、痛覚過敏及び自発運動活性の減少を誘導するという最近の研究で確認された（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１２９，１２６１）。
【０００７】
２０００年３月２８日発行の米国特許第６，０４３，３６６号は、オーファニンＦＱ受容体に関与する疾患の治療に有用な１，３，８，−トリアザスピロ（４，５）デカン−４−オン誘導体、及びその調製プロセスについて開示している。
【０００８】
不安、鬱病、パニック、認知症、躁病、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病等の、ＯＲＬ−１受容体が介在する疾患及び症状の治療、認知又は記憶の改善、及び気分安定化に有用な、ＯＲＬ−１受容体の小分子調節因子に対する要求が依然として存在する（Ｂｉｇｎａｎ  ＧＣ，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ＰＪ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ  ＳＡ，Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＯＲＬ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５（４），３５７〜３８８）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【００１０】
【化１】
2012503000.tif 000002
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルキル−ＯＨ、及び−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、アリールからなる群から選択され、このアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍは、０〜１の整数であり、
Ｒ3は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、このアリール又はヘテロアリールは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の（好ましくは１〜２つ、より好ましくは１つ）置換基で置換される）、
並びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【００１１】
本発明は更に、本明細書により詳細に概説するような、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれかに従って製造される製品を更に目的とする。
【００１２】
本発明の実例は、本明細書に記載のような薬剤として許容される担体及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物と、薬剤として許容される担体とを混合することにより作製される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のような式（Ｉ）の化合物と、薬剤として許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物の作製プロセスである。
【００１３】
例示的な発明は、ＯＲＬ−１受容体が介在する疾患及び症状を治療、予防、及び／又は回復させる方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の上述の任意の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００１４】
本発明の例は、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知又は記憶の改善、及び気分安定化からなる群から選択される症状を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の上述の任意の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法である。
【００１５】
本発明の別の例は、（ａ）不安、（ｂ）鬱病、（ｃ）パニック、（ｄ）躁病、（ｅ）認知症、（ｆ）双極性障害、（ｇ）物質乱用（ｈ）神経因性疼痛、（ｉ）急性疼痛、（ｊ）慢性疼痛、（ｋ）偏頭痛、（ｌ）喘息、（ｍ）咳、（ｎ）精神病、（ｏ）統合失調症、（ｐ）てんかん、（ｑ）高血圧、（ｒ）肥満症、（ｓ）摂食障害、（ｔ）欲求、（ｕ）糖尿病、（ｖ）心臓性不整脈、（ｗ）過敏性腸症候群、（ｘ）クローン病、（ｕｙ）尿失禁、（ｚ）副腎障害、（ａａ）注意欠陥障害（ＡＤＤ）、（ｂｂ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、（ｃｃ）アルツハイマー病、（ｄｄ）認知の改善、（ｅｅ）記憶の改善及び（ｆｆ）気分安定化を治療するための薬剤の調製における、それを必要とする被験体における、本明細書に記載した任意の化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、ＯＲＬ−１受容体が介在する疾患及び症状の治療に有用な新規５−オキサゾリジン−２−オン置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体を目的とする。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１７】
【化２】
2012503000.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、本明細書に定義される通りである）、並びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ−１受容体が介在する疾患の治療に有用である。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、不安、鬱病、パニック、躁病、認知症、双極性障害、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛偏頭痛、喘息、咳、精神病、統合失調症、てんかん、高血圧、肥満症、摂食障害、欲求、糖尿病、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病の治療、認知又は記憶の改善、及び気分安定化のために有用である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、不安、鬱病、物質乱用、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、咳、高血圧、心臓性不整脈、過敏性腸症候群、及びクローン病の治療に有用である。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、不安、鬱病、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、及び偏頭痛の治療に有用である。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択される）を目的とする。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜2アルキル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、水素、メチル、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ1は水素である。
【００１９】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ2は、置換フェニルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、フェニルであり、このフェニルは、所望により、１〜３つ（好ましくは１〜２つ）のハロゲン（好ましくはクロロ又はフルオロ）で置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、４−フルオロフェニルである。
【００２０】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ3は、シクロアルキル、部分不飽和カルボシクリル、及びアリールであり、このアリールは、所望により、Ｃ1〜2アルキルで置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、シクロオクチル、アセナフテニル、及びアリールであり、このアリールは、所望によりメチルで置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、シクロオクチル、ナフチル、及び８−メチル−ナフチル−１−イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、シクロオクチルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、８−メチル−ナフチル−１−イルである。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、アセナフテニルである。
【００２１】
本発明の１つの実施形態では、ｍは１である。本発明の別の実施形態では、ｍは０である。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｓ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｒ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）−（３−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；及び
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
からなる群から選択される任意の単一化合物又は化合物の部分集合、
並びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【００２３】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ3が、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルであるとき、ｍが１である。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物：
【００２４】
【化３】
2012503000.tif 000004
（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルキル−ＯＨ、及び−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3からなる群から選択され、
Ｒ2は、フェニルであり、このフェニルは、所望により１〜３つのハロゲンで置換され、
Ｒ3は、部分不飽和カルボシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中アリール又はヘテロアリールは、所望によりＣ1〜2アルキルで置換される）、
並びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、及び薬剤として許容される塩を目的とする。
【００２５】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００２６】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべく鏡像異性体として存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像異性体過剰率、より好ましくは、約９０％以上の鏡像異性体過剰率、更に好ましくは、約９５％以上の鏡像異性体過剰率、更により好ましくは約９８％以上の鏡像異性体過剰率、最も好ましくは、約９９％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のジアステレオマー過剰率、更により好ましくは、約９５％以上のジアステレオマー過剰率、更により好ましくは、約９８％以上のジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００２７】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（即ち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００２８】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のオキサゾリジノン部分に「*」という記号で示されている立体中心は、
【００２９】
【化４】
2012503000.tif 000005
【００３０】
以下に示すように、Ｒ立体配置で存在する。
【００３１】
【化５】
2012503000.tif 000006
【００３２】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のオキサゾリジノン部分に「*」という記号で示されている立体中心は、以下に示すように、Ｓ立体配置で存在する。
【００３３】
【化６】
2012503000.tif 000007
【００３４】
当業者は、Ｒ3置換基が、より多くの立体中心を更に含んでもよく、又は全く含まなくてもよいことを理解する。本発明は、その全ての立体配置を含むものとする。
【００３５】
本発明の更なる実施形態としては、本明細書に定義される変数（即ち、ｍ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3）の１つ以上に対して選択される置換基が、独立して、本明細書に定義される完全な一覧から選択される任意の個々の置換基又は置換基の任意の部分集合であるように選択されるものが挙げられる。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、表１に列挙される式（Ｉ）の例示的な化合物から選択される任意の単一化合物又は化合物の部分集合を目的とする。特に断りがない限り、列挙された化合物に立体中心が存在する場合、かかる化合物は複数の立体配置の混合物として調製された。立体中心が存在し、化合物が立体異性体の１種が過剰であるように調製されたとき、Ｓ*−及びＲ*という表記は、中心の正確な立体配置が決定されていないことを示すことを目的とする。
【００３７】
【表１】
2012503000.tif 000008
【００３８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味するものとする。
【００３９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの際にも、直鎖を含むものとする。例えば、アルキルラジカルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の任意の直鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等。
【００４１】
本明細書で使用するとき、アルキル、アルコキシ等の用語と共に使用するとき、接頭辞ＣX〜Y（式中、Ｘ及びＹは整数である）は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子を有するアルキル鎖を示すものとする。例えば、Ｃ1〜4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を示すものとする。
【００４２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、炭素環芳香族基を指すものとする。好適な例としては、フェニル、ナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「シクロアルキル」は、任意の安定な３〜８員の単環の飽和環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを意味するものとする。
【００４４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「カルボシクリル」は、任意の４〜１４員、好ましくは５〜１３員、より好ましくは５〜１０員単環、二環又は三環式、炭素ベース環構造を意味するものとする。同様に、特に断りがない限り、用語「部分不飽和カルボシクリル」は、任意の、少なくとも１つの不飽和（二重又は三重）結合を含む、５〜１４員、好ましくは５〜１３員、より好ましくは５〜１０員単環、二環又は三環式、炭素ベース環構造を意味するものとする。部分不飽和カルボシクリル基の好適な例としては、１−アセナフテニル、
【００４５】
【化７】
2012503000.tif 000009
等が挙げられる。
【００４６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、所望により、独立してＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される、１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している、任意の５員若しくは６員の単環式芳香環構造；又はＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、所望により、独立してＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有している、９員若しくは１０員の二環式芳香環構造を示すものとする。ヘテロアリール基は、安定な構造が得られるように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合し得る。
【００４７】
好適なヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、プテリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
特定の基が「置換された」（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等）場合、その基は独立して置換基のリストから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
【００４９】
置換基に関して、用語「独立して」とは、１超のそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００５０】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
【００５１】
【化８】
2012503000.tif 000010
【００５２】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００５３】
【表２】
2012503000.tif 000011
【００５４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。
【００５５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な化合物」は、単離された化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な化合物として存在する。
【００５６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離された式（Ｉ）の化合物中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない。
【００５７】
本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験体は、治療及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの病状を経験及び／又は示している。
【００５８】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、治療されている疾病又は疾患の病状の緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００５９】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「治療する」、「治療」等は、疾患、症状、又は障害と戦う目的のための被験体又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及び看護を含み、かつ病状若しくは合併症の発症、病状若しくは合併症の軽減、又は疾患、病状、若しくは障害の排除のために本発明の化合物を投与することを含むものとする。
【００６１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の病状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の病状の重篤度の低下、（ｃ）更なる病状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）疾患若しくは病状の発現の遅延若しくは回避を含むものとする。当業者は、本発明が予防方法を目的とするとき、それを必要とする被験体（即ち、予防を必要とする被験体）は、予防される疾患又は症状の少なくとも１つの病状を経験又は示したことのある任意の被験体又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）を含むものとすることを理解する。
【００６２】
更に、本明細書に記載される疾患又は症状の予防に関して、それを必要とする被験体は、追加的に、疾患又は症状の任意の症状を示していないが、前記疾患又は症状を発現するリスクを有すると、医師、臨床医、又は他の医療専門家により判断された被験体（好ましく哺乳類、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、被験体は、家族歴、体質、合併疾患又は症状、遺伝子診断等が挙げられるが、これらに限定されない、被験体の病歴の結果として、疾患又は症状を発現するリスクを有する（したがって、予防又は予防的治療を必要とする）と判断され得る。
【００６３】
この明細書により広範囲に提供されるように、「反応」及び「反応した」等の用語は、（ａ）かかる化学的実体の実際に列挙される形態、及び（ｂ）化合物が命名されたときの状態であると見なされる媒体中におけるかかる化学的実体の任意の形態、のいずれか１つの化学的実体を参照して本明細書で使用される。
【００６４】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）がプロセスの１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１の工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２の工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（即ち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなしに実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
【００６５】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかは、用語「約」により修飾していない。用語「約」が明確に使用されていてもされてなくても、本明細書で与える各量は、実際に与えられる量を指し、そしてそのように与えられた値に関する実験的及び／又は測定条件による近似も含め、当該技術分野の通例の技術に基づき合理的に推定されるそのように与えられた量の近似を指すことも意味すると理解される。
【００６６】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されていようといまいと、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
【００６７】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、前記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【００６８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「保護基」は、反応性末端基（例えば、窒素又は酸素原子）に結合して、前記基が反応に関与するのを防ぐ基であって、反応後容易に除去され得る基を意味するものとする。１例では、保護基は、窒素原子に結合して、前記基が反応に関与するのを防ぐ基であって、反応後容易に除去され得る基である「窒素保護基」であってもよい。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−等である）の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等である）の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等である）の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９等の文章中に見出すことができる。
【００７０】
本発明の化合物を調製するプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要がある、及び／又はその方が望ましい場合がある。この保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９において記載されるもの等の従来の保護基の手段によって行うことができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。
【００７１】
本発明に係る化合物を調製するプロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００７２】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００７３】
本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。即ち、本発明の治療法では、用語「投与」は、具体的に開示される化合物を用いた、又は具体的には開示されなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に変換される化合物を用いた、記載する種々の障害の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００７４】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬剤として許容される塩」を指す。しかし他の塩が、本発明の化合物又はそれらの薬剤として許容される塩の調製に有用となる場合もある。化合物の適切な薬剤として許容される塩には酸付加塩が挙げられ、これは例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、カルボン酸、又はリン酸のような薬剤として許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な薬剤として許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。したがって、例示的な薬剤として許容される塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００７５】
薬剤として許容される塩の調製に用いることができる例示的な酸としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン（nicotinc）酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸。
【００７６】
薬剤として許容される塩の調製に用いることができる例示的な塩基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。
【００７７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下により詳細に概説するような、スキーム１〜５に記載のプロセスに従って調製することができる。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に概説するように調製することができる。
【００７８】
【化９】
2012503000.tif 000012
【００７９】
したがって、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＩＩ）の好適に置換された化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート等の好適に選択された脱離基である）と、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3等の塩基であって、好ましくは約１モル当量以上の量で存在する塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の有機溶媒中にて反応して、式（ＩＶ）に相当する化合物を得る。
【００８０】
式（ＩＶ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート等の好適に選択された脱離基である）と、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ等の無機塩基の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の有機溶媒中にて反応して、式（ＶＩ）に相当する化合物を得る。
【００８１】
式（ＶＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＶＩＩ）の好適に置換された化合物と、エタノール、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール等の有機溶媒中で反応して、式（ＶＩＩＩ）に相当する化合物を得る。
【００８２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＩＸ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ3及びＬＧ4は、Ｃｌ、イミダゾール、トリクロロメチルエトキシ等の好適に選択された脱離基である）と、ジクロロメタン、アセトニトリル等の有機溶媒中で反応して、式（Ｉ）に相当する化合物を得る。好ましくは、ＬＧ3及びＬＧ4は同じであり、より好ましくは、ＬＧ3及びＬＧ4はそれぞれＣｌである。
【００８３】
当業者は、上記スキーム１に記載された式（Ｉ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物の調製において（即ち、オキサリニル基が式（ＶＩＩ）の好適に選択された化合物により開環する反応において）、生成物中のヒドロキシ基の立体配置は、式（Ｖ）の化合物の立体配置により決定される。例えば、式（Ｖ）の化合物が（Ｒ）−オキサリニル−メチルである場合、式（Ｉ）の化合物は、「*」立体中心において（Ｒ）配置であるように調製される。
【００８４】
あるいは、式（Ｉｂ）の化合物（式中、Ｒ1が水素以外である式（Ｉ）の化合物）は、以下のスキーム２に概説するように調製することができる。
【００８５】
【化１０】
2012503000.tif 000013
【００８６】
したがって、式（Ｘ）の好適に置換された化合物（化合物（Ｘ）の化合物は、式中Ｒ1がＨである式（Ｉ）の化合物である）は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＸＩ）の好適に選択された化合物（式中、ＬＧ5は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート等の好適に選択された脱離基である）と、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ等の無機塩基の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の有機溶媒中にて反応して、式（Ｉｂ）に相当する化合物（式中Ｒ1が水素以外である式（Ｉ）の化合物）を得る。
【００８７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に概説するように調製することができる。
【００８８】
【化１１】
2012503000.tif 000014
【００８９】
したがって、式（ＩＩ）の好適に置換された化合物は、既知の方法に従って保護されて、式（ＸＩＩＩ）に相当する化合物（式中、ＰＧ1は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ＣＢｚ、Ｆｍｏｃ、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、４−メトキシベンジル、ベンゾイル等の対応する窒素保護基である）を得る。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、ＢＯＣ−無水物と反応して、式（ＸＩＩＩ）に相当する化合物（式中、ＰＧ1はＢＯＣである）を得ることができ、別の例では、式（ＩＩ）の化合物は、塩化ベンゾイルと反応して、式（ＸＩＩＩ）に相当する化合物（式中、ＰＧ1はベンゾイルである）を得ることができる。
【００９０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ2は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート等の好適に選択された脱離基である）と、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の有機溶媒中にて反応して、式（ＸＩＶ）に相当する化合物を得る。
【００９１】
式（ＸＩＶ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＶＩＩ）の好適に置換された化合物と、エタノール、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール等の有機溶媒中にて反応して、式（ＸＶ）に相当する化合物を得る。
【００９２】
式（ＸＶ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＩＸ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ3及びＬＧ4は、Ｃｌ、イミダゾール、トリクロロメチルエトキシ等の好適に選択された脱離基であり、好ましくは、ＬＧ3及びＬＧ4は同じであり、より好ましくは、ＬＧ3及びＬＧ4同じであり、かつそれぞれＣｌである）と、ジクロロメタン、アセトニトリル等の有機溶媒中で反応して、式（ＸＶＩ）に相当する化合物を得る。
【００９３】
式（ＸＶＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ1がＢｏｃである場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、室温で、ジクロロメタン等の有機溶媒中にて、ＴＦＡ等の酸と反応することにより脱保護されて、式（ＸＶＩＩ）に相当する化合物を得る。
【００９４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＩＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート等の好適に選択された脱離基である）と、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3等の塩基であって、好ましくは約１モル当量以上の量で存在する塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の有機溶媒中にて反応して、式（Ｉ）に相当する化合物を得る。
【００９５】
当業者は、上記スキーム３に記載された式（Ｉ）及び（ＸＶ）の化合物の調製において（即ち、オキサリニル基が式（ＶＩＩ）の好適に選択された化合物により開環する反応において）、ヒドロキシ基の立体配置は、式（Ｖ）の化合物の立体配置により決定される。例えば、式（Ｖ）の化合物が（Ｒ）−オキサリニル−メチルである場合、式（Ｉ）の化合物は、「*」立体中心において（Ｒ）配置であるように調製される。
【００９６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に概説するように調製することができる。
【００９７】
【化１２】
2012503000.tif 000015
【００９８】
したがって、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＸＶＩＩ）の好適に置換された化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の好適に選択された還元剤の存在下で、酢酸、チタニウムテトライソプロポキシド、三フッ化ホウ素等の酸の存在下で、ＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の有機溶媒中にて反応して、式（Ｉ）に相当する化合物を得る。
【００９９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム５に概説するように調製することができる。
【０１００】
【化１３】
2012503000.tif 000016
【０１０１】
したがって、式（ＩＶ）の好適に置換された化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ6は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート等の好適に選択された脱離基である）と、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ等の無機塩基の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の有機溶媒中にて反応して、式（Ｉ）に相当する化合物を得る。
【０１０２】
式（ＩＶ）の中間化合物は、以下のスキーム６に概説するように調製することができる。
【０１０３】
【化１４】
2012503000.tif 000017
【０１０４】
したがって、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＩＩ）の好適に置換された化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の好適に選択された還元剤の存在下で、酢酸、チタニウムテトライソプロポキシド、三フッ化ホウ素等の酸の存在下で、ＤＣＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の有機溶媒中にて反応して、式（ＩＶ）に相当する化合物を得る。
【０１０５】
式（ＸＶＩ）の中間化合物は、以下のスキーム７に概説するように調製することができる。
【０１０６】
【化１５】
2012503000.tif 000018
【０１０７】
したがって、式（ＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物（例えばスキーム４のように調製された、式中Ｒ1がＨである式（ＸＶＩ）の化合物）は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＸＩ）の好適に選択された化合物（式中、ＬＧ5は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート等の好適に選択された脱離基である）と、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の有機溶媒中にて反応して、式（ＸＶＩ）に相当する化合物を得る。
【０１０８】
あるいは、式（ＸＶＩ）の中間化合物は、以下のスキーム８に概説するように調製することができる。
【０１０９】
【化１６】
2012503000.tif 000019
【０１１０】
したがって、式（ＸＩＩＩ）の好適に置換された化合物は、既知の化合物又は既知の方法により調製される化合物である式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ6は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート等の好適に選択された脱離基である）と、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ等の無機塩基の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の有機溶媒中にて反応して、式（ＸＶＩ）に相当する化合物を得る。
【０１１１】
本発明は更に、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、薬剤として許容される担体とを含有する医薬組成物を含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１又は複数の化合物を含有する医薬組成物は、化合物（１又は複数）を従来の製薬学的配合技術に従って医薬担体とよく混合することにより調製することができる。この担体は、所望する投与経路に依存して広い種々の形態（例えば経口、非経口）をとることができる。したがって、懸濁液、エリキシル、及び液剤のような液状経口調製物では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、安定化剤、着色剤等が挙げられ；散剤、カプセル、及び錠剤のような固形経口調製物では好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口調製物は、吸収の主要部位を調節するために、糖のような物質でコートされるか、又は腸溶コーティングしてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、そして他の成分を、溶解性を上げ、又は防腐のために加えることができる。注入可能な懸濁液又は溶液も、適切な添加剤と一緒に水性担体を使用して調製することができる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ又は複数の化合物を、従来の製薬学的配合技術に従って医薬担体とよく混合し、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により多種多様な形態をとることができる。組成物の経口剤形への調製では、任意の通常の医薬媒質を用いることができる。即ち、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤のような液状経口調製物では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等が挙げられ；例えば、散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤のような固形経口調製物では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。錠剤及びカプセル剤は、投与におけるそれらの容易さのために、最も都合のよい経口剤形の単位形を表し、この場合、固形の医薬担体を明らかに用いる。所望により、錠剤は、標準的な技術により糖衣をコーティングするか又は腸溶コーティングすることができる。非経口のための担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性を助ける等の目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注入可能な懸濁剤も調製することもでき、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤等を用いることができる。本明細書における医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、茶さじ１杯等あたり、上記のような有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含有する。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐剤、茶さじ一杯等当たり、約０．０１〜１０００ｍｇ又はその中の任意の範囲を含み、また、約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲、好ましくは約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲の投与量で投与されるであろう。しかしながら、投与量は、患者の要求量、治療されている病状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変動しうる。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１１３】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬等の単位剤の形態である。あるいは組成物は、週に１回若しくは月に１回の投与に適当な形態で与えることができ、例えば、デカン酸塩のような、活性化合物の不溶性の塩を筋肉内注射用のデボー製剤を提供するために適応させることができる。錠剤のような固形組成物を製造するために、主要有効成分を医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム若しくはガムのような通常の錠剤成形成分及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物若しくはその薬剤として許容される塩の均質な混合物を含有する固形前調合（preformulation）組成物を生成する。これらの前調合組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な剤形に容易に再分割することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固形前調合組成物は、次に０．１〜約１０００ｍｇ（又はその中の任意の範囲）の本発明の有効成分を含む、上述した形の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を提供するためにコーティングするか又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば錠剤若しくは丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を包む形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。様々な物質をそのような腸溶性の層又はコーティングに用いることができ、そのような物質には、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多数のポリマー酸が包含される。
【０１１４】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤の適当な分散剤若しくは懸濁化剤としては、合成及び天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、若しくはゼラチンが挙げられる。
【０１１５】
本発明で記載するＯＲＬ−１受容体が介在する疾患及び症状の治療法は、本明細書で定義する任意の化合物及び薬剤として許容される担体を含む医薬組成物を使用して行うこともできる。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ又はその中の任意の範囲の化合物、好ましくは約１０〜５００ｍｇ又はその中の任意の範囲の化合物を含んでもよく、選択される投与モードに好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出、及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液、及び縣濁液を含む。
【０１１６】
有利には、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日あたり２、３、又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知な適切な鼻内賦形剤の局所的使用を介して、又は経皮的な皮膚パッチを介して鼻に投与することができる。経皮的送達系の状態で投与するためには、投薬はもちろん投薬計画を通して断続的ではなく連続的である。
【０１１７】
例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等のような経口用の無毒の薬剤として許容される不活性担体と合わせることができる。更に、所望若しくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤もまた、混合物に包含することができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、又はオレイン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
液体は、合成及び天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロース等のような適当に風味を加えた懸濁化剤若しくは分散剤中に形成する。非経口投与には、滅菌懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１１９】
本発明の化合物は、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞等のリポソーム送達システムの形態でも投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、化合物分子が結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。本発明の化合物は、目標を定めることができる医薬担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。更に、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び架橋又は両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合することができる。
【０１２１】
本発明の医薬組成物を調製するには、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の製薬学的配合技術に従って、医薬担体と共に緊密に混合するが、担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。薬剤として許容される好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの薬剤として許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見出すことができる。
【０１２２】
医薬組成物を配合する方法は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ）、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」（Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ）及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」（Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ）等の多数の出版物に記載されている。
【０１２３】
本発明の化合物は、ＯＲＬ−１疾患の治療が必要なときにはいつでも、任意の前述の組成物で、当該技術分野にて確立された投薬計画に従って投与することができる。
【０１２４】
製品の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１〜１０，０００ｍｇ、又はその中の任意の範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１０００ミリグラムの有効成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、１日当たり約０．５〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１２５】
投与する最適投薬量は、当業者により容易に決定されることができ、そして使用する特定の化合物、投与の形態、調製物の強度、投与の様式、及び疾患症状の進展で変動する。更に、患者の年齢、体重、食事、及び投与時期を含め、治療する特定の患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０１２６】
当業者は、適切な既知の、及び一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデル使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記障害を処置し、又は防止するための試験化合物の能力が予測されることを認識している。
【０１２７】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い行うことができることを認識している。
【０１２８】
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、そして添付する特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２９】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップ等を含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１３０】
（実施例１）
８−（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｓ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【０１３１】
【化１７】
2012503000.tif 000020
【０１３２】
（Ｒ）−８−アセナフテン−１−イル−３−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、この溶液に、０℃のトリエチルアミン（０．０３２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌した。次いで、得られた混合物に、０℃のトリスホスゲン（０．０１５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて、０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を、水性１Ｎ  ＨＣｌ及びジクロロメタンで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させて固体を得た。この固体を、フラッシュクロマトグラフィー（２．０Ｍメタノール／ジクロロメタン中５．０％アンモニア）を用いて精製して、表題の化合物を得た。
【０１３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６８−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．９８（４Ｈ，ｍ），５．０１−４．９３（２Ｈ，ｍ），４．８８−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．７１（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．０９−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ５０１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３４】
（実施例２）
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｒ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【０１３５】
【化１８】
2012503000.tif 000021
【０１３６】
３−（３−アミノ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させた。次いで、得られた溶液に、０℃のトリエチルアミン（０．０６３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１０時間攪拌した。次いで、得られた混合物に、０℃のトリスホスゲン（０．０３１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて、０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を、水性１Ｎ  ＨＣｌ及びジクロロメタンで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させて固体を得た。この固体を、フラッシュクロマトグラフィー（２．０Ｍメタノール／ジクロロメタン中６．０％アンモニア）を用いて精製して、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０５及び７．５Ｈｚ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．２９（４Ｈ，ｍ），６．９８−６．８５（４Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｂｓ），４．９２−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０及び１７．１Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．６４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ５０３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３８】
（実施例３）
８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【０１３９】
【化１９】
2012503000.tif 000022
【０１４０】
３−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−８−シクロオクチルメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。次いで、得られた溶液に、０℃のトリホスゲン（０．０６６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて、０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を、水性１Ｎ  ＮａＯＨ及びジクロロメタンで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させて油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィー（２．０Ｍメタノール／ジクロロメタン中４．０％アンモニア）を用いて精製して、ガムとして表題の化合物を得、次いでこれをｎ−ヘキサンと共に粉砕して残留物を得た。
【０１４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０３−６．９１（４Ｈ，ｍ），４．９４−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．７２（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．４１（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．３９（１８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ４７３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４２】
（実施例４）
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｓ）−（３−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【０１４３】
【化２０】
2012503000.tif 000023
【０１４４】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｒ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、得られた混合物に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で５分間、次いで４０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、得られた混合物に、室温でヨウ化メチル（０．０１１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて４０℃で６時間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌し、次いで水及びジクロロメタンで分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィー（２．０Ｍメタノール／ジクロロメタン中４％アンモニア）を用いて精製して、表題の化合物を得た。
【０１４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７９−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３２（４Ｈ，ｍ），６．９８−６．８５（４Ｈ，ｍ），４．７７−４．７０（３Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｂｓ），３．８２−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６０（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ５１７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４６】
（実施例５）
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（Ｒ）−［３−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
【０１４７】
【化２１】
2012503000.tif 000024
【０１４８】
１−（４−フルオロ−フェニル）−８−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−３−（Ｒ）−（２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（０．０４３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、得られた混合物に、窒素雰囲気下にて、室温で水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で５分間、次いで４０℃で４５分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、得られた混合物に、室温で１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０２４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で４８時間、窒素雰囲気下にて１８時間撹拌し、水及び酢酸エチルで分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィー（２．０Ｍメタノール／ジクロロメタン中４％アンモニア）を用いて精製して、表題の化合物を得た。
【０１４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７８−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３１（４Ｈ，ｍ），６．９７−６．８５（４Ｈ，ｍ），４．７９−４．６９（３Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｂｓ），３．８２−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．３４（７Ｈ，ｍ），３．１（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．６３（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ  ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】
（実施例６）
濾過結合アッセイ：ＯＲＬ−１、ミュー、カッパ、及びデルタオピオイド受容体
例示的な試験化合物の、ＯＲＬ−１、デルタ、カッパ、及びミューオピオイド受容体に対する結合を測定するために用いられるこのアッセイを、細胞膜及び放射性標識リガンドの適切な選択及び置換と共に同様に実行した。それぞれのオピオイド受容体に対する結合を判定するために、以下の細胞膜及びリガンドを用いた。
【０１５１】
【表３】
2012503000.tif 000025
【０１５２】
両方の膜及びリガンドを、２５μＬの添加で上述のような１ウェル当たりの必要量を送達できるように希釈した。両方の膜及びリガンドを、１Ｘ  ＯＲＬ−１バッファで希釈した。ＯＲＬ−１バッファは、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、及び１ｍＭのＥＧＴＡを含んでいた。各試験化合物を、１００％のＤＭＳＯで、１００μＭ〜１０ｐＭ（ハーフｌｏｇ曲線）の範囲の濃度に希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに、２５μＬの細胞膜（上に列挙した通り）、１μＬの希釈試験化合物、及び必要に応じて、ミュー、デルタ、カッパ、又はＯＲＬ−１オピオイド受容体について、２５μＬの標識リガンド（上に列挙した通り）を添加した。
【０１５３】
プレートを、室温で２時間回転振盪器上にてインキュベートした。プレートを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６機器（Ｐａｃｋａｒｄ）内にて、０．０３％のポリエチレンイミンで予め湿潤させたＧＦ／Ｃ  Ｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅを通して濾過した。次いで、プレートを、濾過器中にてＯＲＬ−１バッファで６回洗浄し、５０℃の温度で１時間真空オーブン内で乾燥させた。
【０１５４】
次いで、各ウェルに、２５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）（結合している放射能を可溶化するため）を添加し、試験される特定の放射性リガンド／オピオイ受容体に対して最適化された計数パラメータを用いて、１分／ウェルで、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ内で各ウェルを計数した。各反応で結合した放射活性リガンドの百分率を、最大限結合するＤＭＳＯ（阻害なし）を用いた対照に対して算出した。曲線をあてはめ、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖ３．０）を用いてＫiを決定した。Ｋiは、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅにより以下の式を用いて算出した：
Ｋｉ＝（ＩＣ50）／（１＋［放射性リガンド］／Ｋd）
ＯＲＬ−１では、Ｋdは０．５ｎＭであり、ミューでは、Ｋdは０．８９９３ｎＭであり、カッパでは、Ｋdは２．７６ｎＭであり、デルタでは、Ｋdは２．４４ｎＭである。［放射性リガンド］（放射性リガンドの濃度）が、Ｋdと等しかったことに留意すべきである。
【０１５５】
上記手順、細胞膜及びリガンドを用いて、ＯＲＬ−１、ミュー、カッパ、及びデルタオピオイド受容体に対する結合について、本発明の例示的な化合物を試験し、結果を表２に示す。以下に列挙する値は、特に断りがない限り、列の最上部に示されるＩＣ50又はＫｉ測定値に対応する。２回以上試験された化合物に関して、表２に列挙された値は、計算された平均値である。
【０１５６】
【表４】
2012503000.tif 000026
ＮＴ＝未試験
【０１５７】
（実施例７）−経口製剤（予想される実施例）
経口組成物の特定の実施形態として、実施例２で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
【０１５８】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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2012503000.tif 000047
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