(57)【要約】  本開示は、単位用量形態の医薬組成物の製造におけるナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用に向けられ、ここで該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、特定のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで特定の薬物動的プロファイルを標的とするために、一つの単位用量形態はＡＭ用量として投与され、そして第二の単位用量形態はＰＭ用量として約１０時間後に投与される。
2012502015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単位用量形態の医薬組成物の製造におけるナプロキセンまたはその薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾールまたはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで、該エソメプラゾールまたはその薬学的に受容可能な塩は約０又はそれより大きいｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、
ｉ）ナプロキセンについての薬物動態（ｐｋ）プロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有し；そして
ｉｉ）エソメプラゾールについての薬物動態（ｐｋ）プロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬのＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する：を標的とするため、第一の単位用量形態がＡＭ用量として投与され、そして第二の単位用量形態がＰＭ用量として約１０時間後に投与される、上記使用。
【請求項２】
ａ）ナプロキセンの前記ＡＭ用量についてのＣmaxの平均値が約８６．２μｇ／ｍＬであり、前記Ｔmaxの中央値が約３．０時間であり；そして
ｂ）前記ＰＭ用量についてのＣmaxの平均値が約７６．８μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約１０時間である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ａ）ナプロキセンの前記ＡＭ用量についてのＣmaxの平均値が約８０．９μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約３．０時間であり；そして
ｂ）前記ＰＭ用量についてのＣmaxの平均値が約７６．２μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約１０．４時間である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ａ）エソメプラゾールの前記ＡＭ用量について、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）が約１２１６ｈｒ*μｇ／ｍＬであり、そして
ｂ）エソメプラゾールの前記ＰＭ用量について、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）が約９１９ｈｒ*μｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
ａ）エソメプラゾールの前記ＡＭ用量について、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）が約２７７９ｈｒ*μｇ／ｍＬであり、そして
ｂ）エソメプラゾールの前記ＰＭ用量について、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）が約２０６６ｈｒ*μｇ／ｍＬである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
医薬組成物が、エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイルをさらに標的とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
エソメプラゾールについて、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）が約２０００ｈｒ*μｇ／ｍＬである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
エソメプラゾールについて、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）が約４９１１ｈｒ*μｇ／ｍＬである、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
医薬組成物が、少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間をさらに標的とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間が少なくとも約６０％である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間が少なくとも約７１％である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間が少なくとも約７７％である、請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
単位用量形態の医薬組成物が、約５００ｍｇのナプロキセンおよび約２０ｍｇのエソメプラゾールを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
単位用量形態が少なくとも約６日間投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
単位用量形態が少なくとも約９日間投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
必要がある患者が、疼痛および炎症から選択される疾患または障害の治療を受けている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
必要がある患者が、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、またはそれらの併発の治療を受けている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
単位用量形態が、少なくとも１種のコアならびに少なくとも第一の層および第二の層を含む多層錠であり、ここで：
ｉ）該コアは、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み；
ｉｉ）該第一の層は、周囲媒質のｐＨが約３．５以上である場合に、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を少なくとも放出し始めるコーティングであり；そして
ｉｉｉ）該第二の層は、エソメプラゾールを含み、ここで、該エソメプラゾールは約０以上のｐＨで放出される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
エソメプラゾールが約０〜約２のｐＨで放出される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
多層錠が、重炭酸ナトリウムを実質的に含まない、請求項１８または１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本開示は、必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法であって、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与する、上記方法に向けられている。
【０００２】
１５００万人以上の米国人が、疼痛または炎症の治療として、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を毎日服用する。残念ながら、多くのＮＳＡＩＤは、高頻度で消化管の合併症（胃炎、消化不良、胃十二指腸潰瘍、穿孔、および出血を含む）を伴う。消化管病変の発生をもたらす多くの因子は、胃および上部小腸における酸の存在と考えられる。
【０００３】
近年、例えば、プロトンポンプ阻害薬のような胃酸分泌を阻害する薬剤をＮＳＡＩＤと共に投与することにより、ＮＳＡＩＤの服用に伴う胃腸障害の危険性を減らす試みが行われている。例えば、特許文献１は、ＮＳＡＩＤ後に患者の消化管のｐＨを上昇させるプロトンポンプ阻害薬を含む少なくとも１つの薬物投薬形態に関する。この製剤、および類似する製剤は、所望の薬力学反応および薬物動態値（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｖａｌｕｅ）を生じるエソメプラゾールおよびナプロキセンの投薬を介して、ＮＳＡＩＤ耐性を改善するのに有効であり得る。所望の薬力学反応および薬物動態値に影響を及ぼし得るパラメータとしては、例えば、個々の投薬量；薬物吸収の程度；薬物分布の程度、および薬物投与期間が挙げられるが、これらに限定されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＵＳ  ６，９２６，９０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
約４以上の胃内（ｉｎｓｔｒａｇａｓｔｒｉｃ）ｐＨおよび有効なナプロキセンの血漿レベルを達成するのに十分な期間、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物をその必要がある患者に送達する、臨床的に有効な治療が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１つの局面において、本開示は、単位用量形態の医薬組成物の製造におけるナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用に関し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出され：少なくとも約４１％の、胃内ｐＨが約２４時間、約４．０以上のままである平均％時間。
【０００７】
別の実施形態において、胃内ｐＨが約２４時間、約４．０以上のままである平均％時間は、少なくとも約６０％、少なくとも約７１％、または少なくとも約７７％である。
【０００８】
別の実施形態において、医薬組成物は、ナプロキセンについて、約７６μｇ／ｍｌまたは約７９μｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度（Ｃmax）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイルをさらに標的とする。
【０００９】
別の実施形態において、医薬組成物は、エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬ、約２１３４ｈｒ*μｇ／ｍＬまたは約４９１１ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイルを標的とする。
【００１０】
１つの局面において、本開示は、その必要がある患者に送達するための単位用量形態の医薬組成物の製造におけるナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用に関し、ここで、第一の単位用量形態はＡＭ用量（ＡＭ  ｄｏｓｅ）として標的に投与され、そして第二の単位用量形態はＰＭ用量（ＰＭ  ｄｏｓｅ）として、約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについての薬物動態（ｐｋ）プロファイル：
ａ）ＡＭ用量は約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；および
ｉｉ）エソメプラゾールについての薬物動態（ｐｋ）プロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【００１１】
１つの実施形態において、医薬組成物は、以下を提供する：
ａ）ナプロキセンの前記ＡＭ用量についてのＣmaxの平均値が、約８６．２μｇ／ｍＬまたは約８０．９μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約３．０時間であり；そして
ａ）前記ＰＭ用量についてのＣmaxの平均値が、約７６．８μｇ／ｍＬまたは約７６．２μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約１０時間である。
【００１２】
別の実施形態において、上記の医薬組成物は、以下を提供する：
ａ）エソメプラゾールの前記ＡＭ用量について、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）が約１２１６ｈｒ*μｇ／ｍＬまたは約２７７９ｈｒ*μｇ／ｍＬであり、そして
ｂ）エソメプラゾールの前記ＰＭ用量について、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）が、約９１９ｈｒ*μｇ／ｍＬまたは約２０６６ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【００１３】
別の実施形態において、医薬組成物は、エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬ、約２０００ｈｒ*μｇ／ｍＬ、または約４９１１ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイルを標的とする。
【００１４】
医薬組成物は、少なくとも約４１％、約６０％、約７１％、または約７７％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間をさらに標的とする、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【００１５】
１つの実施形態において、用量形態が、少なくとも１種のコアならびに少なくとも第一の層および第二の層を含む多層錠であり、ここで：
ｉ）該コアは、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み；
ｉｉ）該第一の層は、周囲媒質のｐＨが約３．５以上である場合に、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を少なくとも放出し始めるコーティングであり；そして
ｉｉｉ）該第二の層は、エソメプラゾールを含み、ここで、前記エソメプラゾールは約０以上のｐＨで放出される。
【００１６】
別の実施形態において、用量形態は、約１以上のｐＨ、約０〜約２のｐＨ、または約２〜４のｐＨでエソメプラゾールの放出をもたらす。別の実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の少なくとも一部分は、腸溶コーティングでコートされていない。別の実施形態において、第一の層が腸溶コーティングである。なお別の実施形態において、多層錠は、重炭酸ナトリウムを実質的に含まない。１つの実施形態において、第一の層は、周囲媒質のｐＨが約４．０または約４．５以上である場合に、ナプロキセンを放出し始める。
【００１７】
別の実施形態において、単位用量形態の医薬組成物は、約５００ｍｇの前記ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、および約２０ｍｇまたは約３０ｍｇの前記エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。
【００１８】
別の実施形態において、医薬組成物は、１日に２回を少なくとも約６日間または１日に２回を少なくとも９日間投与される。
【００１９】
別の実施形態において、医薬組成物は、危険な状態にある患者に投与される。
【００２０】
危険な状態にある患者は、疼痛および炎症から選択される疾患または障害の治療を受けている患者であり得るか、または変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、またはそれらの組み合わせの治療を受けている患者であり得る。
【００２１】
１つの局面において、本開示は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出され：少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間。
【００２２】
別の局面において、本開示は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態が標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量がＰＭ用量として約１０時間後に投与され
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；および
ｉｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）
を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【００２３】
なお別の局面は、疼痛および炎症から選択される疾患または障害の治療を受けている患者に、本明細書中に開示される薬力学反応および／または薬物動態値を提供する単位用量形態の医薬組成物を送達することに関する。
【００２４】
さらなる局面は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、またはそれらの組み合わせの治療を受けている患者に、本明細書中に開示される薬力学反応および／または薬物動態値を提供する単位用量形態の医薬組成物を送達することに関する。
【００２５】
なおさらなる局面は、危険な状態にある患者に、本明細書中に開示される薬力学反応および／または薬物動態値を提供する単位用量形態の医薬組成物を送達することに関する。
【００２６】
別の局面は、疼痛および炎症から選択される疾患または障害の治療を受けている危険な状態にある患者に、本明細書中に開示される薬力学反応および／または薬物動態値を提供する単位用量形態の医薬組成物を送達することに関する。
【００２７】
さらなる局面は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、またはそれらの組み合わせの治療を受けている危険な状態にある患者に、本明細書中に開示される薬力学反応および／または薬物動態値を提供する単位用量形態の医薬組成物を送達することに関する。
【００２８】
なお別の局面は、少なくとも１種のコアならびに少なくとも第一の層および第二の層を含む多層錠を介して、本明細書中に開示される薬力学反応および／または薬物動態値を提供する単位投薬形態の医薬組成物を送達することに関し、ここで：
ｉ）該コアは、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み；
ｉｉ）該第一の層は、周囲媒質のｐＨが約３．５以上である場合に、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を少なくとも放出し始めるコーティングであり；そして
ｉｉｉ）該第二の層は、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は約０以上のｐＨで放出される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】パープロトコル（ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ）集団の、日９の２４時間わたる平均ｐＨデータである。治療Ａ＝ＰＮ４００／Ｅ３０；Ｂ＝ＰＮ４００／Ｅ２０；Ｃ＝ＰＮ４００／Ｅ１０；Ｄ＝ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン。
【図２】パープロトコル集団の、日１の２４時間わたる平均胃内ｐＨデータである。治療Ａ＝ＰＮ４００／Ｅ３０；Ｂ＝ＰＮ４００／Ｅ２０；Ｃ＝ＰＮ４００／Ｅ１０；Ｄ＝ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン。
【図３】日１の平均血漿エソメプラゾール濃度時間曲線である。
【図４】日９の平均血漿エソメプラゾール濃度時間曲線である。
【図５】日１の平均血漿ナプロキセン濃度時間曲線である。
【図６】日９の平均血漿ナプロキセン濃度時間曲線である。
【図７】日９のエソメプラゾールに対する血漿曝露（ｐｌａｓｍａ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）と胃内ｐＨに対する効果との相関関係である。
【図８Ａ】日９の２４時間にわたる平均ｐＨデータおよび平均ナプロキセン濃度時間プロファイルである：治療Ｂ（ＰＮ  ４００／Ｅ２０）。
【図８Ｂ】日９の２４時間にわたる平均ｐＨデータおよび平均ナプロキセン濃度時間プロファイルである：治療Ｄ（ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン）。
【図９】治療による平均血漿ナプロキセン濃度時間曲線である（全被験者）。
【図１０】治療による平均血漿エソメプラゾール濃度時間曲線である。
【図１１】２４時間にわたる、ＰＮ  ４００／Ｅ２０の単一用量投与後のナプロキセンおよびエソメプラゾールの平均血漿濃度である。図１１は、図９（ナプロキセンについて）および図１０（エソメプラゾールについて）で描かれるような、４時間の間３０分の時点、４〜１２時間まで２時間の時点、および１２〜２４時間まで４時間の時点でのＰＮ  ４００について導き出されるエソメプラゾールおよびナプロキセンの濃度時間曲線を組み合わせる。図９および図１０は、より多い時点が存在するので、図１１における曲線の様子は、図９および図１０のそれらの様子と多少異なり得る。
【００３０】
本明細書中で使用され得る略語および／または特殊用語は、表１および以下の本文中に示される。
【００３１】
【表１】
2012502015.tif 000003
【００３２】
【表２】
2012502015.tif 000004
【００３３】
用語「危険な状態にある患者」とは、年齢または胃潰瘍の確認された病歴、またはＬＤＡ（低用量アスピリン）の同時投与に起因して、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の危険がある患者をいう。１つの実施形態において、危険な状態にある患者は、５０歳以上の年齢に起因して、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の危険がある患者である。別の実施形態において、危険な状態にある患者は、アスピリンの併用に起因して、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の危険がある患者である。なお別の実施形態において、危険な状態にある患者は、上部消化管（ＵＧＩ）の潰瘍または出血の病歴に起因して、ＮＳＡＩＤ関連潰瘍の危険がある患者である。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な」とは、「薬学的に受容可能」として同定された材料が、患者／被験者への投与に適切であり、かつ生理学的に受容可能であることを意味する。例えば、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、適切でかつ生理学的に受容可能な塩を意味する。
【００３５】
語句「ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩」とは、ナプロキセンの遊離塩基、ナプロキセンの薬学的に受容可能な塩、および／またはナプロキセンの遊離塩基および少なくとも１種のナプロキセンの薬学的に受容可能な塩の混合物をいう。
【００３６】
語句「エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩」とは、エソメプラゾールの遊離塩基、エソメプラゾールの薬学的に受容可能な塩、および／またはエソメプラゾールの遊離塩基および少なくとも１種のエソメプラゾールの薬学的に受容可能な塩の混合物をいう。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「単位投薬形態」（または「単位用量形態」）とは、薬物投与のための単一体をいう。例えば、エソメプラゾールおよびナプロキセンの両方を含む単一錠剤またはカプセル剤は、単位投薬形態である。本開示の単位投薬形態は、胃内ｐＨを上昇させ、そして胃十二指腸粘膜に対するナプロキセンの有害効果を減らす方法で連続的な薬物放出を提供する、すなわち、エソメプラゾールが初めに放出され、そしてＧＩ管中のｐＨが３．５以上に上昇するまで、ナプロキセンの放出が先延ばしされる。「単位投薬形態」（または「単位用量形態」）はまた、「固定投薬形態」（または「固定用量形態」）または固定投薬混合剤（ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）（または「固定用量混合剤（ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」）ともいい、そして他と互換性である。
【００３８】
本明細書中に示される値について、用語「約」とは、所定の数が少なくとも５％変更され得ることを意味し、１０％、１５％または２０％の変動が可能である。
【００３９】
本明細書中に示される薬物動態および／または薬力学の値に関して、変動の程度は、ＳＤおよび％ＣＶ値で表される。％ＣＶ＝ＳＤ／平均×１００；ＳＤ＝（％ＣＶ×平均）÷１００。患者の約６８％が、１つの平均値のＳＤ内にあり、そして患者の約９５％が２つの平均値のＳＤ内にあることが期待され得る。本明細書中に示される薬物動態および薬力学の値は、小数点第１位で四捨五入して整数にした平均値であり、そして複数の個人から得た結果に基づく。結果として、本明細書中に示される値は、患者によって異なり得る。この変動量は、用語「約」で表される。
【００４０】
ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩および／またはエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の各投薬量に関して、用語「約」とは、当該分野で受容可能な明確に同定された投薬量からの変動量を表すことを意味する。
【００４１】
本明細書中で言及される期間に関して、用語「約」とは、当該分野で受容可能な明確に同定された期間からの変動量を表すことを意味する。
【００４２】
本明細書中で使用される％変動係数および／または範囲に関して、用語「約」とは、規定された数として実質的に同じ結果を達成し得る規定された数値および／または範囲の上下の変動量を表すことを意味する。
【００４３】
本明細書中で言及されるｐＨ値および／または範囲に関して、用語「約」とは、規定された数として実質的に同じ結果を達成し得る規定された数の上下の変動量を捕捉することを意味する。
【００４４】
語句「実質的に含まない」と共に使用される用語数値に関して、用語は、規定された数として実質的に同じ結果を達成し得る規定された数の上下の変動量を捕捉することを意味する。
【００４５】
語句「実質的に含まない」とは、約９５％〜約９９．９９％含まないことを意味する。１つの実施形態において、実質的に含まないとは、約９５％含まないことを意味する。別の実施形態において、用語、実質的に含まないとは、約９６％含まないことを意味する。なお別の実施形態において、用語、実質的に含まないとは、約９７％含まないことを意味する。なお別の実施形態において、用語、実質的に含まないとは、約９８％含まないことを意味する。さらなる実施形態において、用語、実質的に含まないとは、約９９％含まないことを意味する。なおさらなる実施形態において、用語、実質的に含まないとは、約９９．９９％含まないことを意味する。
【００４６】
本開示において、それぞれ、様々に規定された範囲は、各範囲の規定された最小値と最大値との間の各数値パラメータを包含するように連続的であることを意味する。例えば、約１〜約４の範囲は、約１、１、約２、２、約３、３、約４、および４を包含する。
【００４７】
１つの実施形態において、本開示は、単位用量形態の医薬組成物の製造におけるナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用に関し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：少なくとも約４１％の、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間。
【００４８】
別の実施形態において、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間は、少なくとも約６０％、少なくとも約７１％、または少なくとも約７７％である。
【００４９】
別の実施形態において、医薬組成物は、ナプロキセンについて約７６μｇ／ｍｌまたは約７９μｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度（Ｃmax）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイルをさらに標的とする。
【００５０】
別の実施形態において、医薬組成物は、エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬ、約２１３４ｈｒ*μｇ／ｍＬまたは約４９１１ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイルを標的とする。
【００５１】
１つの局面において、本開示は、その必要がある患者に送達するための単位用量形態の医薬組成物の製造におけるナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用に関し、ここで、第一の単位用量形態が標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の単位用量形態がＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについての薬物動態（ｐｋ）プロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；および
ｉｉ）エソメプラゾールについての薬物動態（ｐｋ）プロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【００５２】
１つの実施形態において、医薬組成物は以下を提供する：
ａ）ナプロキセンの前記ＡＭ用量についてのＣmaxの平均値が約８６．２μｇ／ｍＬまたは約８０．９μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約３．０時間であり；そして
ｂ）前記ＰＭ用量についてのＣmaxの平均値が約７６．８μｇ／ｍＬまたは約７６．２μｇ／ｍＬ  であり、そして前記Ｔmaxの中央値が約１０時間である。
【００５３】
別の実施形態において、上記の医薬組成物は以下を提供する：
ａ）エソメプラゾールの前記ＡＭ用量について、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）が約１２１６ｈｒ*μｇ／ｍＬまたは約２７７９ｈｒ*μｇ／ｍＬであり、そして
ｂ）エソメプラゾールの前記ＰＭ用量について、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）が約９１９ｈｒ*μｇ／ｍＬまたは約２０６６ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【００５４】
別の実施形態において、医薬組成物は、エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬ、約２０００ｈｒ*μｇ／ｍＬ、または約４９１１ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイルを標的とする。
【００５５】
医薬組成物が、少なくとも約４１、約６０％、約７１％、または約７７％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間をさらに標的とする、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【００５６】
一般に、本明細書中に開示される単位用量形態の医薬組成物の［１日に２回の］送達後、約４〜５日、約５〜６日、約６〜７日、約７〜８日、約８〜９日、または約９〜１０日でナプロキセンまたはエソメプラゾールの定常状態レベルに達する。他の実施形態において、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、または約１０日でナプロキセンまたはエソメプラゾールの定常状態レベルに達する。
【００５７】
１つの実施形態において、用量形態は、少なくとも１種のコアならびに少なくとも第一の層および第二の層を含む多層錠であり、ここで：
ｉ）該コアは、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み；
ｉｉ）該第一の層は、周囲媒質のｐＨが約３．５以上である場合に、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を少なくとも放出し始めるコーティングであり；そして
ｉｉｉ）該第二の層は、エソメプラゾールを含み、ここで、前記エソメプラゾール
は約０以上のｐＨで放出される。
【００５８】
別の実施形態において、用量形態は、約１以上のｐＨ、約０〜約２のｐＨ、または約２〜４のｐＨで、エソメプラゾールの放出をもたらす。別の実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の少なくとも一部は、腸溶コーティングでコーティングされていない。別の実施形態において、第一の層は、腸溶コーティングである。なお別の実施形態において、多層錠は重炭酸ナトリウムを実質的に含まない。１つの実施形態において、第一の層は、周囲媒質のｐＨが約４．０または約４．５以上である場合に、ナプロキセンを放出し始める。
【００５９】
別の実施形態において、単位用量形態の医薬組成物は、約５００ｍｇの前記ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、および約２０ｍｇまたは約３０ｍｇの前記エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。
【００６０】
別の実施形態において、医薬組成物は、１日に２回を少なくとも約６日間または１日に２回を少なくとも９日間投与される。
【００６１】
別の実施形態において、医薬組成物は危険な状態にある患者に投与される。危険な状態にある患者は、疼痛および炎症から選択される疾患または障害の治療を受けている患者であり得るか、または変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、またはそれらの組み合わせの治療を受けている患者であり得る。
【００６２】
１つの実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間。
【００６３】
他の実施形態において、定常状態に達した後、２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間は、少なくとも約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７１％、約７５％、約７７％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％である。
【００６４】
別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間およびナプロキセンについて、１７〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６μｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃmax）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００６５】
さらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間およびナプロキセンについて、約７６μｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃmax）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００６６】
なお別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで前記エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、ｐＨ０以上で該単位用量形態から標的に放出される：少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間およびエソメプラゾールについて、４０〜８０の％変動係数範囲で、少なくとも１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００６７】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間およびエソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００６８】
なお別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間；およびナプロキセンについて、１７〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６μｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃmax）およびエソメプラゾールについて、４０〜８０の％変動係数範囲で、少なくとも１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００６９】
さらになお別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間；およびナプロキセンについて、約７６μｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃmax）およびエソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００７０】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：ナプロキセンについて、１７〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６μｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃmax）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００７１】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：ナプロキセンについて、約７６μｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃmax）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００７２】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：およびエソメプラゾールについて、４０〜８０の％変動係数範囲で、少なくとも１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００７３】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から標的に放出される：およびエソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００７４】
さらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここである単位用量形態は標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量が、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、２２〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、１８〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；および
ｉｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、４５〜７０の％変動係数範囲で、少なくとも８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、５０〜８５の％変動係数範囲で、少なくとも６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【００７５】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量が、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；および
ｉｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【００７６】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、２２〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、１８〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する。
【００７７】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する。
【００７８】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、４５〜７０の％変動係数範囲で、少なくとも８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、５０〜８５の％変動係数範囲で、少なくとも６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【００７９】
さらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【００８０】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、２２〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、１８〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；
ｉｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、４５〜７０の％変動係数範囲で、少なくとも８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、５０〜８５の％変動係数範囲で、少なくとも６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；および
ｉｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間。
【００８１】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、少なくとも約（ａｂｏｕｔ  ｌｅａｓｔ）８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；
ｉｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；および
ｉｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間。
【００８２】
なおさらに別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、２２〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、１８〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；および
ｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間。
【００８３】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；および
ｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間。
【００８４】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾールは、０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、４５〜７０の％変動係数範囲で、少なくとも８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、５０〜８５の％変動係数範囲で、少なくとも６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；および
ｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間。
【００８５】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾールは、０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；および
ｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間。
【００８６】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、２２〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、１８〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；
ｉｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、４５〜７０の％変動係数範囲で、少なくとも８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、５０〜８５の％変動係数範囲で、少なくとも６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；
ｉｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間；および
ｉｖ）エソメプラゾールについて、４０〜８０の％変動係数範囲で、少なくとも１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００８７】
別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、少なくとも約（ａｂｏｕｔ  ｌｅａｓｔ）８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；
ｉｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；
ｉｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間；および
ｉｖ）エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００８８】
さらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、２２〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、１８〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；
ｉｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、４５〜７０の％変動係数範囲で、少なくとも８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、５０〜８５の％変動係数範囲で、少なくとも６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；および
ｉｉｉ）エソメプラゾールについて、４０〜８０の％変動係数範囲で、少なくとも１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００８９】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；
ｉｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；および
ｉｉｉ）エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００９０】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、４５〜７０の％変動係数範囲で、少なくとも８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、５０〜８５の％変動係数範囲で、少なくとも６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；および
ｉｉ）エソメプラゾールについて、４０〜８０の％変動係数範囲で、少なくとも１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００９１】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；および
ｉｉ）エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００９２】
なお別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、２２〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、１８〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；および
ｉｉ）エソメプラゾールについて、４０〜８０の％変動係数範囲で、少なくとも１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００９３】
なおさらに別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；および
ｉｉ）エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００９４】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、４５〜７０の％変動係数範囲で、少なくとも８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、５０〜８５の％変動係数範囲で、少なくとも６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；
ｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間；および
ｉｉｉ）エソメプラゾールについて、４０〜８０の％変動係数範囲で、少なくとも１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００９５】
なおさらなる実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）エソメプラゾールについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約６５０ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する；
ｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間；および
ｉｉｉ）エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００９６】
なお別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、２２〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、１８〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；
ｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間；および
ｉｉｉ）エソメプラゾールについて、４０〜８０の％変動係数範囲で、少なくとも１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００９７】
なおさらに別の実施形態は、その必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法に関し、該方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を該患者に投与することを包含し、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０以上のｐＨで該単位用量形態から放出され、ここで、ある単位用量形態は、標的にＡＭ用量として投与され、そして第二の用量は、ＰＭ用量として約１０時間後に投与される：
ｉ）ナプロキセンについてのｐｋプロファイル：
ａ）ＡＭ用量は、約８１μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約２．５〜約４時間の最大濃度までの時間（Ｔmax）の中央値を有し、そして
ｂ）ＰＭ用量は、約７６．２μｇ／ｍＬのＣmaxの平均値および約１０〜約１４時間のＴmaxの中央値を有する；
ｉｉ）少なくとも約４１％の、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間；そして
ｉｉｉ）エソメプラゾールについて、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を有する薬物動態（ｐｋ）プロファイル。
【００９８】
別の実施形態において、ナプロキセンは、約５００ｍｇからの量で遊離塩基として存在し得る。
【００９９】
なお別の実施形態において、ナプロキセンは、約５００ｍｇの量で遊離塩基として存在し得る。
【０１００】
なお別の実施形態において、ナプロキセンは、当量のナプロキセンの薬学的に受容可能な塩、例えば、ナプロキセンナトリウムで存在し得る。
【０１０１】
さらなる実施形態において、エソメプラゾールは、マグネシウム塩として存在し得る。
【０１０２】
なおさらなる実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇのエソメプラゾールを提供する量で存在し得る。
【０１０３】
さらなる実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約１５ｍｇのエソメプラゾールを提供する量で存在し得る。
【０１０４】
なおさらなる実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約２０ｍｇのエソメプラゾールを提供する量で存在し得る。
【０１０５】
なおさらに別の実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約３０ｍｇのエソメプラゾールを提供する量で存在し得る。
【０１０６】
なお別の実施形態において、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間は、少なくとも約６０％である。
【０１０７】
なお別の実施形態において、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間は、少なくとも約７１％である。
【０１０８】
なおさらなる実施形態において、定常状態に達した後、約２４時間、胃内ｐＨが約４．０以上のままである平均％時間は、少なくとも約７７％である。
【０１０９】
なおさらなる実施形態において、ナプロキセンについて、平均最大血漿濃度（Ｃmax）は、１７〜２３の％変動係数範囲で、少なくとも７９μｇ／ｍＬである。
【０１１０】
さらなる実施形態において、ナプロキセンについて、平均最大血漿濃度（Ｃmax）は、約７９μｇ／ｍＬである。
【０１１１】
なおさらなる実施形態において、エソメプラゾールについて、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）は、７４の％変動係数で、２１３４ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１１２】
別の実施形態において、エソメプラゾールについて、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）は、約２１３４ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１１３】
なお別の実施形態において、エソメプラゾールについて、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）は、４０〜８０の％変動係数範囲で、約２０００ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１１４】
なお別の実施形態において、エソメプラゾールについて、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）は、約２０００ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１１５】
なお別の実施形態において、エソメプラゾールについて、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）は、約１５００ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１１６】
なおさらなる実施形態において、エソメプラゾールについて、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）は、４２の％変動係数で、４９１１ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１１７】
なおさらなる実施形態において、エソメプラゾールについて、第一の用量が投与される時間０から第一の用量が投与された約２４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）は約４９１１ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１１８】
１つの実施形態において、単位用量形態の医薬組成物は、約５００ｍｇの前記ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、および約２０ｍｇの前記エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１１９】
別の実施形態において、単位用量形態の医薬組成物は、約５００ｍｇの前記ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、および約３０ｍｇの前記エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１２０】
なお別の実施形態において、単位用量形態は、１日に２回を少なくとも６日間投与される。
【０１２１】
なお別の実施形態において、単位用量形態は、１日に２回を少なくとも９日間投与される。
【０１２２】
なおさらに別の実施形態において、その必要がある患者は、危険な状態にある患者である。
【０１２３】
なお別の実施形態において、危険な状態にある患者は、疼痛および炎症から選択される疾患または障害の治療を受けている。
【０１２４】
さらなる実施形態において、危険な状態にある患者は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、またはそれらの組み合わせの治療を受けている。
【０１２５】
別の実施形態において、その必要がある患者は、疼痛および炎症から選択される疾患または障害の治療を受けている。
【０１２６】
なお別の実施形態において、その必要がある患者は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、またはそれらの組み合わせの治療を受けている。
【０１２７】
なお別の実施形態において、ナプロキセンの前記ＡＭ用量についてのＣmaxの平均値が２２の％変動係数で、８６．２μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約３．０時間であり；そして前記ＰＭ用量についてのＣmaxの平均値が１８の％変動係数で、７６．８μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約１０時間である。
【０１２８】
別の実施形態において、ナプロキセンの前記ＡＭ用量についてのＣmaxの平均値が約８６．２μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約３．０時間であり；そして前記ＰＭ用量についてのＣmaxの平均値が約７６．８μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約１０時間である。
【０１２９】
なお別の実施形態において、ナプロキセンの前記ＡＭ用量についてのＣmaxの平均値が２３の％変動係数で、８０．９μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約３．０時間であり；そしてｂ）前記ＰＭ用量についてのＣmaxの平均値が２３の％変動係数で、７６．２μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約１０．４時間である。
【０１３０】
なおさらに別の実施形態において、ナプロキセンの前記ＡＭ用量についてのＣmaxの平均値が約８０．９μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約３．０時間であり；そしてｂ）前記ＰＭ用量についてのＣmaxの平均値が約７６．２μｇ／ｍＬであり、そして前記Ｔmaxの中央値が約１０．４時間である。
【０１３１】
なおさならる別の実施形態において、エソメプラゾールの前記ＡＭ用量について、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）が、６９の％変動係数で、１２１６ｈｒ*μｇ／ｍＬであり、そしてエソメプラゾールの前記ＰＭ用量について、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）が、８４の％変動係数で、９１９ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１３２】
さらなる実施形態において、ＰＭ用量は、５０〜８５の％変動係数範囲で、少なくとも９００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【０１３３】
なおさらなる実施形態において、ＰＭ用量は、約９００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【０１３４】
なおさらなる実施形態において、ＰＭ用量は、約２１００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）を有する。
【０１３５】
なお別の実施形態において、エソメプラゾールの前記ＡＭ用量について、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）は約１２１６ｈｒ*μｇ／ｍＬであり、そしてエソメプラゾールの前記ＰＭ用量について、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）は約９１９ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１３６】
なおさらなる実施形態において、ＡＭ用量は、４５〜７０の％変動係数範囲で、少なくとも１２００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有する。
【０１３７】
なおさらなる実施形態において、ＡＭ用量は、約１２００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有する。
【０１３８】
なおさらなる実施形態において、ＡＭ用量は、約２８００ｈｒ*μｇ／ｍＬの、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）を有する。
【０１３９】
なおさらなる実施形態において、エソメプラゾールの前記ＡＭ用量について、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）は、４５の％変動係数で、２７７９ｈｒ*μｇ／ｍＬであり、そしてエソメプラゾールの前記ＰＭ用量について、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）は、５３の％変動係数で、２０６６ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１４０】
なおさらなる実施形態において、エソメプラゾールの前記ＡＭ用量について、ＡＭ用量が投与される時間０からＡＭ用量が投与された約１０時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-10,am）は、約２７７９ｈｒ*μｇ／ｍＬであり、そしてエソメプラゾールの前記ＰＭ用量について、ＰＭ用量が投与される時間０からＰＭ用量が投与された約１４時間後までの平均血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-14,pm）は約２０６６ｈｒ*μｇ／ｍＬである。
【０１４１】
なおさらなる実施形態において、単位用量形態の医薬組成物は、少なくとも１種のコアならびに少なくとも第一の層および第二の層を含む多層錠であり、ここで、該コアは、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み；該第一の層は、周囲媒質のｐＨが約３．５以上である場合に、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を少なくとも放出し始めるコーティングであり；該第二の層は、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は約０以上のｐＨで放出される。
【０１４２】
なおさらなる実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、０以上のｐＨで放出される。
【０１４３】
別の実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約１以上のｐＨで放出される。
【０１４４】
さらなる実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、１以上のｐＨで放出される。
【０１４５】
なお別の実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、約０〜約２のｐＨで放出される。
【０１４６】
なおさらなる実施形態において、エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、０〜２のｐＨで放出される。
【０１４７】
なおさらなる別の実施形態において、前記エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の少なくとも一部は、腸溶コーティングでコーティングされていない。
【０１４８】
なおさらなる別の実施形態において、第一の層は、腸溶コーティングである。
【０１４９】
なおさらなる実施形態において、単位用量形態の医薬組成物は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含むコア、および周囲媒質のｐＨが約３．５以上である場合に、ナプロキセンを少なくとも放出し始めるコーティングを含む第一の層およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む第二の層（該エソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩の少なくとも一部は、腸溶コーティングで囲まれていない）を含む多層錠である。
【０１５０】
別の実施形態において、第一の層は、周囲媒質のｐＨが約４．０、４．５、５．０以上である場合に、ナプロキセンを少なくとも放出し始めるコーティングである。
【０１５１】
なおさらに別の実施形態において、前記第一の層は、周囲媒質のｐＨが約４．０以上である場合に、ナプロキセンを放出し始める。
【０１５２】
さらなる実施形態において、前記第一の層は、周囲媒質のｐＨが約４．５以上である場合に、ナプロキセンを放出し始める。
【０１５３】
なおさらなる実施形態において、前記第一の層は、周囲媒質のｐＨが約５．０以上である場合に、ナプロキセンを放出し始める。
【０１５４】
１つの実施形態において、少なくとも約９５％のエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、腸溶コーティングで囲まれていない。
【０１５５】
別の実施形態において、少なくとも約９９％のエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、腸溶コーティングで囲まれていない。なお別の実施形態において、少なくとも約９９．５％のエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、腸溶コーティングで囲まれていない。
【０１５６】
なお別の実施形態において、多層錠は、重炭酸ナトリウムを実質的に含まない。
【０１５７】
なお別の実施形態において、多層錠は、重炭酸ナトリウムを全く（すなわち、１００％）含まない。
【０１５８】
１つの実施形態において、投与計画は、１日に２回である。
【０１５９】
別の実施形態において、投薬は、少なくとも約１０時間の間隔が開けられ得る。
【０１６０】
別の実施形態において、単位用量形態の医薬組成物は、患者が食事を摂取する約１時間前に投与される。
【０１６１】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、短期間または長期間にわたって（例えば、慢性的に）、患者に治療的に投与され得る。
【０１６２】
他の実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物の長期または慢性投与は、短期投与に対して、２４時間当たりより高い％時間で、少なくとも約４．０以上の胃内ｐＨをもたらし得る。例えば、特定の医薬組成物の投与は、治療の日１に対して、日９の治療では、約４．０以上の胃内ｐＨのより高い％時間をもたらし得る。
【０１６３】
別の実施形態において、その必要がある患者に医薬組成物を送達ための方法は、ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、およびエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む単位用量形態の医薬組成物を患者に投与することを包含し、ここで、胃内ｐＨは、投与の１時間以内に少なくとも約４．０まで上昇する。
【０１６４】
別の実施形態において、胃内ｐＨは、投与の３０または４５分以内に少なくとも約４．０以上まで上昇する。
【０１６５】
本明細書中に開示される医薬組成物としては、例えば、当該分野で標準的な方法に従って製造され得る錠剤およびカプセル剤が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６th  ｅｄ．，Ａ  Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８０）を参照のこと）。
【０１６６】
適切な担体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水；食塩水；アルコール；アラビアゴム；植物油；ベンジルアルコール；ポリエチレングリコール；ゼラチン；炭水化物（例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン）；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ケイ酸；パラフィン；香油；脂肪酸エステル；ヒドロキシメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；など。
【０１６７】
本明細書中に開示される医薬組成物は、滅菌され得、必要に応じて、例えば、例えば、保存料；安定化剤；緩衝剤；着色料；および香味剤のような助剤と混合され得る。
【０１６８】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物を含む少なくとも一方の層は、標準的なコーティング技術を使用して塗付され得る。層材料は、有機または水性溶媒中に溶解されるか、または分散され得る。層材料は、例えば、１種またはそれ以上の以下の材料を含み得るが、これらに限定されない：メタクリル酸共重合体、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、カルボキシメチルエチル−セルロース、酢酸フタル酸セルロース、および／または他の適切なポリマー。第一の層が溶解するｐＨは、選択されるポリマーまたはポリマーの組み合わせ、および／またはペンダント基の割合によって制御され得る。例えば、エステル基に対する遊離カルボキシル基の割合によって、ポリマーフィルムの溶解特性を変更し得る。層はまた、例えば、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたはその他の可塑剤ような薬学的に受容可能な可塑剤を含み得る。例えば、分散剤、着色料、付着防止剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｉｎｇ）、および消泡剤のような添加物をまた使用し得る。
【０１６９】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、二層錠または多層錠の形態であり得る。二層錠において、錠剤の第一の部分／層は、適切な添加剤、溶解を補助する薬剤、滑沢剤、充填剤などと共に必要な用量でエソメプラゾール、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含み；そして錠剤の第二の部分／層は、他の添加剤、溶解剤、滑沢剤、充填剤などと共に必要な用量でＮＳＡＩＤを含む。
【０１７０】
別の実施形態において、ナプロキセン部分／層は、少なくとも約３．５以上のｐＨで溶解するポリマーコーティングで囲まれる。
【０１７１】
なお別の実施形態において、ナプロキセン部分／層は、少なくとも約４以上のｐＨで溶解するポリマーコーティングで囲まれる。
【０１７２】
ナプロキセン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、遷延性の（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）造粒法、低または高せん断造粒法、湿式造粒法、または流動層造粒のような方法により粒状にされ得る。これらのプロセスのうち、遷延性の造粒法が、一般に、堅くなく、かつよりもろい錠剤を製造する。低せん断造粒法、高せん断造粒法、湿式造粒法および流動層造粒が、一般に、より堅く、もろくない錠剤を製造する。
【実施例】
【０１７３】
本発明は、以下の実施例においてさらに明確にされる。当然のことながら、実施例は例証の目的でのみ示される。前記の議論および実施例から、当業者は、本発明の本質的特徴を確認し得、そしてその趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の用途および状態に対して本発明を適合させるために様々に変更し、そして改変し得る。結果として、本発明は、以下に示される例証的な実施例によっては限定されず、むしろ本明細書に添付した特許請求の範囲により定められる。
【０１７４】
実施例１
腸溶コーティングなしのナプロキセン錠剤５００ｍｇの１日に２回の別個の経口投与およびＥＣエソメプラゾール（２０ｍｇ）カプセル剤（Ｎｅｘｉｕｍ(R)  ２０ｍｇカプセル剤）の１日１回の別個の経口投与に対する３つのＰＮ  ４００製剤（腸溶コーティングなしのエソメプラゾール１０、２０、または３０ｍｇと組み合わせの腸溶コーティングのナプロキセン５００ｍｇ）の１日に２回の経口投与の健常者の２４時間胃内ｐＨおよび薬物動態パラメータ（すなわち、Ｃmax、Ｔmax、ＡＵＣ0-10,am、ＡＵＣ0-14,pm、ＡＵＣ0-24、ＡＵＣ0-t,am、およびＡＵＣ0-t,pm）に及ぼす日１および日９の効果を評価するための無作為化非盲検４−ウェイクロスオーバー試験。ＰＮ４００錠剤は、腸溶コーティングを含む第一層および腸溶コーティングなしのエソメプラゾールを含む第二の層で囲まれた内部コアにナプロキセンを含む多層錠である。
【０１７５】
試験は、１日に２回（ＢＩＤ）投与の腸溶コーティングなしのナプロキセンおよび１日１回投与のＥＣエソメプラゾール（２０ｍｇ）の組み合わせに対する３つのＰＮ  ４００製剤のＢＩＤ投与の日９の胃内ｐＨの薬力学（ＰＤ）測定（ｐＨ＞４．０の％時間）を比較するために設計された。
【０１７６】
試験はまた、ＢＩＤ投与の腸溶コーティングなしのナプロキセンおよび１日１回投与のＥＣエソメプラゾールの組み合わせに対する３つのＰＮ４００製剤のＢＩＤ投与の、日１の胃内ｐＨのＰＤ測定（ｐＨ＞４．０の％時間）を比較するために設計され；そして各治療群における日１および日９のエソメプラゾールおよびナプロキセンの薬物動態を評価した。
【０１７７】
これは、２８人の成人健常者における単一施設試験であった。この試験は、４回の９日間の治療期間からなる。第一、第二および第三治療期間の後に、少なくとも１２日間のウォッシュアウト期間を設けた。適格な被験者は、スクリーニングの日０のＰＭに第１相試験ユニット（Ｐｈａｓｅ  １  ｕｎｉｔ）に報告された。
【０１７８】
スクリーニング手順は、インフォームドコンセントの受領、病歴および薬歴、健康診断、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ）、尿中薬物スクリーニング、出産可能な女性の妊娠テスト、およびヘリコバクターピロリの呼気検査を含んだ。臨床検査、健康診断、および生命徴候の測定は、スクリーニングおよび最終来院時に行なった。１２誘導心電図（ＥＣＧ）およびヘリコバクターピロリ感染の可能性について検査するための１３Ｃ−尿素呼気試験をスクリーニング時に行なった。全ての被験者についての尿素薬物スクリーニングおよび出産可能な女性の尿妊娠テスト（ｕｒｉｎｅ  ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ｔｅｓｔ）を、各治療期間の日０および日８に行なった。各治療期間の日１および日９に、薬物動態（ＰＫ）評価のために２４時間採血を行なった。被験者は、スクリーニング手順の開始から１４日内に第１相試験ユニットに報告するように指示された。
【０１７９】
２８人の被験者が、計画の対象とされ、無作為化され、そして治療を受け、そして２５人の被験者のデータが、パープロトコル（ＰＰ）集団として解析され；包括解析（ＩＴＴ）、安全性およびＰＫ集団は、２８人の全被験者を含んだ。被験者は、ＢＭＩ値が１９〜３２ｋｇ／ｍ2である１８〜５５歳の健常な男性または授乳しておらず、妊娠していない女性であり、ヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）陰性であり、そして消化性潰瘍疾患または他の酸関連胃腸（ＧＩ）症状の病歴がなく概ね健康であった。
【０１８０】
被験者の登録および内訳を表２に要約する。２８人の被験者を無作為化し、そして１つの臨床試験実施センター（investigational center）で治療した；これらの被験者がＰＫ集団を構成した。１人の被験者は、３回の治療期間（治療Ａ［ＰＮ  ４００／Ｅ３０］、Ｂ［ＰＮ  ４００／Ｅ２０］およびＤ［ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン］）を終えた後、個人的な理由で試験から脱落した。ＰＰ集団は、２５人の被験者を含んだ。
【０１８１】
【表３】
2012502015.tif 000005
【０１８２】
スクリーニングでのＩＴＴ集団の人口統計学的特性を表３に要約する。試験集団は６８％が男性であり、そして平均年齢は約２５歳であった。被験者の全員が、ヒスパニック系でない白人であった。
【０１８３】
【表４】
2012502015.tif 000006
【０１８４】
スクリーニング中のいずれかの時点で、しかし少なくとも第一治療期間の日１よりも前に、被験者は、ｐＨプローブの正確な位置を決定するために下部食道括約筋（ＬＥＳ）位置決めを行なった。
【０１８５】
被験者に以下の毎日の治療計画の９日コースの各々をクロスオーバー形式で投与するために、第一治療期間の日１に彼らを４つの投薬シーケンス（ｄｏｓｉｎｇ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）のうちの１つに無作為化した：
治療Ａ：１錠  ＰＮ  ４００／Ｅ３０（ＥＣナプロキセン  ５００ｍｇおよび非−ＥＣエソメプラゾール  ３０ｍｇ）ＢＩＤ。
治療Ｂ：１錠  ＰＮ  ４００／Ｅ２０（ＥＣナプロキセン  ５００ｍｇおよび非−ＥＣエソメプラゾール  ２０ｍｇ）ＢＩＤ。
治療Ｃ：１錠  ＰＮ  ４００／Ｅ１０（ＥＣナプロキセン  ５００ｍｇおよび非−ＥＣエソメプラゾール  １０ｍｇ）ＢＩＤ。
治療Ｄ：ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン（ＡＭに１錠  非−ＥＣナプロキセン  ５００ｍｇおよび１カプセル  ＥＣエソメプラゾール  ２０ｍｇ、ならびにＰＭに１錠  非−ＥＣナプロキセン  ５００ｍｇ）。
【０１８６】
全ての治療剤は、食事の６０分前に試験担当者により投与された（すなわち、投与は９日間、朝食の６０分前（ＡＭ用量のため、一晩の絶食後）および／または夕食の６０分前（ＰＭ用量のため）に受けた）。ＢＩＤ投与される試験薬物を、約１０時間開けて投与した。試験薬物の日１のＡＭ用量の投与前に、２４時間胃内ｐＨをモニターするためにｐＨプローブを配置した。ＬＥＳロケーターを使用して、そして／または治験責任医師による正規の食道マノメトリーの使用により、遠位電極（ｄｉｓｔａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）をＬＥＳの１０ｃｍ下に配置し、近位電極（ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）をＬＥＳの５ｃｍ上に配置した。鼻腔からの電極距離の位置を、２４時間の胃内ｐＨ評価を容易にするために記録した。
【０１８７】
さらに、ＡＭ用量前の血液サンプルを採取した。ＰＫ評価のために、ＡＭ用量後の血液サンプルを、約：１０、２０、３０および４５分、ならびに１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０（ＰＭ用量前血液サンプル）、１０．１７、１０．３３、１０．５、１０．７５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１４、１６、１８、２０および２４時間に採取した。被験者は、日２のＡＭ用量後、第１相試験ユニットから退院し、そして日２のＰＭに次の投薬のために戻り、日３〜８にＡＭおよびＰＭ服用量を受けることを指示された。被験者は、日９の２４時間ＰＫおよびｐＨ評価に備えて、日８のＰＭに第１相試験ユニットに拘束された。日９のｐＨのモニタリングおよび血液サンプル採取は、日１の上述した通りに行われた。ｐＨプローブを日１０のＡＭに取り出した。最終ＰＫサンプルを日１０のＡＭに採取した。
【０１８８】
被験者は、後続の治療期間のために第１相試験ユニットに戻ることを指示され、そして次の治療期間の時期を伝えられた（すなわち、治療間の少なくとも１２日間のウォッシュアウト期間）。後続の各治療期間において、第一期間と同様の手順が行なわれ、そして最後の試験手順は、最終治療期間の日１０に、または被験者が試験を中断したときにその都度行われた。
【０１８９】
この試験において使用したＰＫ測定は、第１相試験で一般に使用される評価である。
【０１９０】
胃内ｐＨの測定
胃内ｐＨを測定するために使用した手順は、制酸薬の薬力学的効果を評価するのに一般に使用される標準法である。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃｓ  Ｄｉｇｉｔｒａｐｐｅｒ  ｐＨデータロガー（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用して、ｐＨを記録した。２４時間ｐＨ評価を、日１および日９に行なった。ｐＨ記録システムは、プローブのチップ中の記録電極と参照電極との間の電位差を測定し、そして数秒毎にこの値を保存した。ｐＨデータを、治療群の割付けを伏せて第三者に提供した。第三者は、データを評価して以下の診断基準に基づいて、ｐＨ記録の有効性を決定した：少なくとも２０時間分の有効なｐＨデータが予め特定された参照範囲内にあること；ｐＨ記録に技術的な失敗が見られないこと；および連続１時間以上ｐＨデータが参照範囲から外れていないこと。
【０１９１】
サンプルの採取
ＰＫ血液サンプルを、６ｍＬのヘパリンナトリウムＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ管に採取し、そしてサンプル採取の３０分以内に、約４℃で維持した冷凍遠心器中、約１０分間、３０００ｒｐｍ（約１８００×ｇ）で遠心分離するまで、氷上に貯蔵した。血漿上清を回収し、そして回収の６０分以内に−２０℃またはそれ以下に凍結した。サンプルを２当量のアリコートに分け、一方の管をナプロキセン分析に使用し、そして他方をエソメプラゾール分析に使用した。サンプルを−２０℃で凍結したまま、試験の終わりに解析するためＰＰＤ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡに一夜で輸送した。
【０１９２】
血漿中のエソメプラゾールの分析
アッセイ方法
エソメプラゾールは光学的に安定であり、そしてヒトにおいてＳからＲエナンチオマーへの変換の程度はごくわずかである。従って、エソメプラゾールについてのサンプル分析を、オメプラゾール用にバリデートされた（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を使用して行なった。この方法は、ＰＰＤ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡにより開発され、そして検証された。
【０１９３】
アッセイ方法は概ね、本明細書中以下に本質的に記載されるように行なった：
抗凝固剤（ヘパリンナトリウム）および被検体を含むヒト血漿のアリコート（１００μＬ）に内部標準（オメプラゾールの重水素化されたアナログ）を強化した（ｆｏｒｔｉｆｙ）。被検体をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ−Ｘ（１０ｍｇ）９６−ウェルＳＰＥプレートを使用して、固相抽出（ＳＰＥ）で単離した。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ、トリプル四重極計器を使用して、最終抽出物をＭＳ／ＭＳ検出器を備えるＨＰＬＣで分析した。被検体のクロマトグラフ保持および分離を、勾配移動相プログラムを使用するＢｅｔａｓｉｌ  Ｓｉｌｉｃａ−１００分析カラム（３×５０ｍｍ、５μｍ粒経）上で行った。移動相Ａは、アセトニトリル中０．１％  ギ酸からなり、そして移動相Ｂは０．１％  ギ酸からなる。被検体は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードのポジティブエレクトロスプレーイオン化（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を備えるＭＳ／ＭＳにより検出され、イオンはオメプラゾール（ｍ／ｚ  ３４６→１９８）および重水素化オメプラゾール（ｍ／ｚ  ３４９→１９８）についてモニターした。
【０１９４】
定量化は、被検体対内部標準のピーク面積比によるものであった。定量化の線形範囲はヒト血漿において１〜１０００ｎｇ／ｍＬであり、定量化の下限値（ＬＬＯＱ）は１ｎｇ／ｍＬであった。アッセイを特異性、精度（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）、真度（ａｃｃｕｒａｃｙ）、およびサンプル安定性に関して検証した。
【０１９５】
アッセイ性能
１．００〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲の８つの較正標準および各被検体を５つの異なる濃度（２．６０、８．００、３０．０、１３０、および７５０ｎｇ／ｍＬ）で含む品質管理（ＱＣ）サンプルを調製し、そして−２０℃で保存した。ＱＣサンプルの分析についてのバッチ間精度および真度を、この試験における臨床サンプルのバッチ分析から決定した。精度を、各ＱＣレベルについて得られた一連の値の％変動係数（％ＣＶ）として測定した。真度を、各ＱＣレベルでの理論濃度から平均値の％差として表した。
【０１９６】
オメプラゾールラン（ｒｕｎ）についてのＱＣのアッセイ間（ｉｎｔｅｒ−ａｓｓａｙ）ＣＶは、３．４４％〜５．８８％の範囲であり、理論値（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ）との平均％差は０．３２  ９％〜１．８０％の範囲であった。公称の値と逆算による較正曲線の値との差は−２．８７％〜１．５４％の範囲であった。希釈された被験者サンプルを含む分析ランについては、研究サンプルの希釈を検証するのと同様の様式で、適正レベル品質管理プールを希釈し、そして分析した。このランにおける希釈ＱＣの％ＣＶは、０．５９９％〜２．７４％の範囲であり、理論値との平均％差は、−１．２４％〜３．９９％の範囲であった。
【０１９７】
血漿中のナプロキセンの分析
アッセイ方法
ヒト血漿中のナプロキセンの濃度は、概ね本明細書以下に本質的に記載されるようにして、ＰＰＤ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡで開発され、そして検証された蛍光検出を用いるバリデートされたＨＰＬＣ法を使用して決定した。
【０１９８】
ヘパリンナトリウムおよび被検体を含むヒト血漿のアリコート（１００μＬ）を、内部標準溶液（２−ナフチル酢酸）と混合し、そして塩化カリウムで希釈した。液−液抽出を使用して、被検体および内部標準を分離した。被検体のクロマトグラフ保持および分離を、４５％  アセトニトリル：５５％  １４．８ｍＭ  リン酸緩衝液からなる定組織移動相を使用するＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ粒経）で行った。それぞれ、２３０ｎｍおよび３７０ｎｍの励起波長および発光波長を使用する蛍光により被検体を検出した。
【０１９９】
定量化は、被検体対内部標準のピーク高さ比によるものであった。この方法の公称の範囲は、ヒト血漿におけるナプロキセンについて０．１０〜１００μｇ／ｍＬであり、ＬＬＯＱは０．１０μｇ／ｍＬであった。
【０２００】
アッセイ性能
０．１〜１００ｎｇ／ｍＬの範囲の８つの較正基準および被検体を５つの異なる濃度（０．２８、０．８０、３．０、１２．０および７６．０μｇ／ｍＬ）で含むＱＣサンプルを調製し、そして−２０℃で保存した。ＱＣサンプルの分析についてのバッチ間精度および真度を、この試験における臨床サンプルのバッチ分析から決定した。精度を、各ＱＣレベルについて得られた一連の値の％ＣＶとして測定した。真度を、各ＱＣレベルでの理論濃度から平均値の％差として示した。
【０２０１】
ナプロキセンランのＱＣのアッセイ間ＣＶは、２．２２％〜９．５９％の範囲であり、理論値との平均％差異は−３．５９％〜０．９３３％の範囲であった。公称の値と逆算による較正曲線値との差異は−４．７３％〜３．７９％の範囲であった。希釈された被験者サンプルを含む分析ランについては、試験サンプルの希釈を検証するのと同様の様式で、適正レベルのＱＣサンプルを希釈し、そして分析した。このランにおける希釈ＱＣの％ＣＶは、４．１２％であり、理論値との平均％差は、−１．５４％の範囲であった。
【０２０２】
統計および解析
データは、分類的および序数的な測定については各分類における被験者の数および割合を、そして連続的な測定については平均、標準偏差または標準誤差、中央値、および範囲を報告することにより要約した。全ての統計解析およびデータリストは、ＳＡＳ(R)  ｓｙｓｔｅｍ，ｖｅｒｓｉｏｎ８．２またはそれ以上を使用して仕上げた。
【０２０３】
分析のために３つの解析集団を使用した：
１）包括解析（ＩＴＴ）集団：少なくとも１つの治療期間に関する有効なｐＨデータを有する全ての無作為化された被験者。被験者がプロトコル毎の試験医薬の全投薬を受け、臨床治験責任医師により決定された有効なｐＨデータを少なくとも２０時間有し、ｐＨ記録の技術的失敗がなく、そして参照範囲外のｐＨデータを連続１時間以上有さない場合、被験者は、各治療期間について、有効なｐＨデータを有するとした。
２）パープロトコル（ＰＰ）集団：４つ全ての治療期間に関する有効なｐＨデータを有し、そしてＰＤ評価項目の評価に有意な影響を与えるかたちでプロトコルから逸脱しなかった全てのＩＴＴ被験者。
３）ＰＫ集団：少なくとも１つの治療期間の間、試験医薬の全投薬を受け、そしてその試験薬物のＰＫパラメータを決定するのに十分な採血が行われた全ての無作為化された被験者。
【０２０４】
薬力学的評価項目
各Ｄｉｇｉｔｒａｐｐｅｒセッションにおいて、各被験者について食道ｐＨおよび胃内ｐＨの記録の別々のプロットを作成し、そして有効でないｐＨデータについて検討した。０．６〜８．０の範囲外の記録されたｐＨ値に特に注意を払った。その方法において合理的に予想されるばらつきにより生じたとは考え難いと治験責任医師により判断され、そして計器の一時的な信頼性の低下の可能性を示唆していると思われる程度に続いた値を特定し、データベースから削除した。他の明らかな「フラット−ライニング（ｆｌａｔ−ｌｉｎｉｎｇ）」のｐＨ記録もまた、有効でないデータとみなした。
【０２０５】
ＰＤ評価項目を治療毎に集約し、そして分散分析（ＡＮＯＶＡ）により解析した。ＡＮＯＶＡモデルには、母数効果としてのシーケンス、期間、および治療、ならびに変量効果としてのシーケンス内の被験者が含まれた。各治療についての最小二乗（ＬＳ）平均、各ＰＮ  ４００治療と実対照薬との間のＬＳ平均の差、および全ての治療差異の９５％信頼区間（ＣＩ）が計算された。ＩＴＴおよびＰＰ集団の両方が、ＰＤ解析に使用された。ＰＰ集団が、主な解析集団であった。さらに、日１および日９のｐＨ＞３．０および＞５．０の％時間が、ｐＨ＞４．０の％時間と同様の様式で解析された。日１および日９の２４時間にわたる平均ｐＨデータが、治療毎にプロットされた。
【０２０６】
予備的試験から、ｐＨ＞４．０の％時間の被験者内標準偏差（ＳＤ）は１０％であった。本研究は、解析のために評価可能な被験者を２４人とすることを目標として、２８人の被験者を登録するよう計画した。合計２４人の被験者は、２４時間にわたるｐＨ＞４．０の％時間における各ＰＮ  ４００治療と実対照薬との間の差が≦−８％であるという帰無仮説を片側有意水準０．０５のペアワイズｔ検定（ｐａｉｒｗｉｓｅ  ｔ−ｔｅｓｔ）を使用して棄却するための検出力８０％を提供する。
【０２０７】
主要薬力学的評価項目：日９の胃内ｐＨ＞４．０の％時間
日９の結果を表４に示す。日９にＰＮ  ４００／Ｅ３０およびＰＮ  ４００／Ｅ２０治療の両方が、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセンでの治療よりも大きな胃内ｐＨ＞４．０の％時間をもたらした。ＰＮ  ４００／Ｅ１０は、最も低い胃内ｐＨ＞４．０の％時間を有し、そしてまた、表４において高い％ＣＶからも明らかなように最も変動がある治療であった。
【０２０８】
【表５】
2012502015.tif 000007
【０２０９】
日１に、胃内ｐＨ＞４．０のＬＳ平均％時間は、ＰＮ  ４００／Ｅ１０の１３％〜ＰＮ  ４００／Ｅ３０の２８％の範囲であった。ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセンと比較した治療差は、小さかった。ＰＮ  ４００／Ｅ３０（２８％）だけが、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン（２１％）と比較して、統計的に有意なより大きいｐＨ＞４．０の％時間を有した。
【０２１０】
図１に示されるように、１日を通して３回のｐＨの上昇があり、これは、それぞれ、朝食、昼食および夕食の１、６および１１時間での食物摂取と関連していた。全ての治療について、各食事の約１時間後にｐＨの上昇が起こった。日９のＰＮ  ４００のＡＭ用量後、食事により誘導されるｐＨの上昇よりも約１時間早く、ｐＨの上昇が起こった（図２もまた参照のこと）。ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセンのＡＭ用量後、ＰＮ  ４００よりも少なくとも３０分遅く、ｐＨ上昇が起こった。
【０２１１】
日９のｐＨプロファイルは全体として、食物摂取の影響を上回る胃内ｐＨに対するエソメプラゾール投薬関連の効果を示した。胃内ｐＨプロファイルに対する効果は、ＰＮ  ４００／Ｅ３０とＰＮ  ４００／Ｅ  ２０間で類似しており、各これらの治療は、ＰＮ４００／Ｅ１０またはＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療のどちらよりも、食物摂取後の胃内容物の低ｐＨレベルへのより緩やかな戻りを反映している。
【０２１２】
ＩＴＴ集団についての日９の結果は、ＰＰ集団からの結果と類似していた。全治療における日９の最初のｐＨ測定は、一晩の絶食後の平均胃内ｐＨが２．０〜３．０であったことを示し、これは日１の最初のｐＨよりも高かった（１．０〜２．０）（図２）。
【０２１３】
図４に示されるように、この試験の主要ＰＤ応答、すなわち、日９の胃内ｐＨ＞４．０の％時間は、ＰＮ４００治療におけるエソメプラゾール量と共に増加した。しかし、エソメプラゾール量をＰＮ  ４００において１０から２０ｍｇに増加させた場合は、さらに大きな主要ＰＤ応答の増加が観察された（すなわち、４０．９から７６．５％へ）。エソメプラゾール量をＰＮ  ４００において２０から３０ｍｇに増加した場合では、胃内ｐＨ＞４．０は７１．４から７６．５％への小さい増加のみであった。
【０２１４】
副次的薬力学的評価項目：日１の胃内ｐＨ＞４．０の％時間
日１の結果を表５に示す。胃内ｐＨ＞４．０のＬＳ平均％時間は、ＰＮ  ４００／Ｅ１０の約１３％〜ＰＮ  ４００／Ｅ３０の約２８％の範囲であった。
【０２１５】
【表６】
2012502015.tif 000008
【０２１６】
日１の２４時間にわたる平均ｐＨデータを図２に示す。日１のｐＨプロファイルは、一晩の絶食後、いずれの治療前の平均ベースラインの胃内ｐＨが１．０〜２．０で低いことを示した。１日を通してｐＨ４．０を超える３回のｐＨ上昇があり、これは、１、６および１１時間での食物摂取と関連していた。胃内ｐＨの上昇は、全治療について各食事の約１時間後に起こった。治療の日１の初めの２４時間を通して、食事の効果を超える程度の胃内ｐＨに対する効果はいずれの試験治療においてもほとんど認められなかった。
【０２１７】
他の薬力学的所見
日９のｐＨ＞３．０および＞５．０の％時間の解析は、ＰＰ集団についての日９のｐＨ＞４の％時間の主要評価項目のものと統計的に類似のパターンをもたらし、ＰＮ４００／Ｅ３０およびＰＮ４００／Ｅ２０は、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセンよりも大きな制酸能力（ａｃｉｄ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ）を示し、これはＬＳ平均差および９５％  ＣＩに基づけばＰＮ４００／Ｅ１０よりも大きな能力であった。日１のｐＨ＞３．０および＞５．０の％時間の解析結果は、ＰＰ集団に基づけば、日１のｐＨ＞４の％時間の主要評価効果の結果と類似していた。ＩＴＴ集団の結果は、ＰＰ集団のものと類似していた。
【０２１８】
ＰＮ  ４００をＢＩＤ投薬する場合、この投薬計画に対応する個々の時間間隔、すなわち、０〜１０時間および１０〜２４時間を、日９の胃内ｐＨ＞４．０の％時間について解析した。０〜１０時間について、ＰＮ  ４００／Ｅ３０治療は、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン（７１％）での治療よりも大きな胃内ｐＨ＞４．０の％時間（８４％）をもたらしたことを、この結果が示した。ＰＮ  ４００／Ｅ２０はまた、胃内ｐＨ＞４．０の高い％時間（７９％）を有したが、結果はＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療と統計的に有意な差ではなかった。ＰＮ４００／Ｅ３０およびＰＮ４００／Ｅ２０のＢＩＤ投薬はどちらも、１０〜２４時間の治療間隔で、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセンでの治療（４７％）と比較して、より大きな胃内ｐＨ＞４．０の％時間（それぞれ、７１％および６６％）を有した。ＰＮ４００／Ｅ１０治療は、０〜１０時間（５２％）および１０〜２４時間（３３％）の両方の治療間隔で、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセンでの治療と比較して、より低い胃内ｐＨ＞４．０の％時間を有した。
【０２１９】
薬物動態評価項目
日１に、ＰＮ  ４００／Ｅ３０、ＰＮ  ４００／Ｅ２０およびＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセンを終了する２８人の被験者；およびＰＮ  ４００／Ｅ１０を終了する２７人の被験者から得たエソメプラゾールおよびナプロキセン血漿プロファイルについて、ＰＫデータ解析を行なった。
【０２２０】
日９に、ＰＮ  ４００／Ｅ３０およびＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセンを終了する２８人の被験者、ならびにＰＮ  ４００／Ｅ２０およびＰＮ  ４００／Ｅ１０を終了する２７人の被験者からのエソメプラゾールまたはナプロキセン血漿プロファイルについて、ＰＫデータ解析を行なった。
【０２２１】
３つの異なるＰＮ  ４００治療後にエソメプラゾールについてのＰＫパラメータを決定し、そして各４つの治療後にナプロキセンについてのＰＫパラメータを決定し、このＰＫパラメータには、日１および日９のピーク血漿濃度（Ｃmax）；日１および日９のピーク血漿濃度までの時間（ｔmax）；日１および日９の時間０から薬物濃度が測定可能な最終時点までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-t）；および可能な場合、日１および日９のＡＭおよびＰＭ用量の両方後の消失半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）（ｔ1/2）が含まれる。さらに、日１および日９に、時間０（投薬時）からＡＭ用量１０時間後のＡＵＣ（ＡＵＣ0-10,am）および時間０（投薬時）からＰＭ用量１４時間後のＡＵＣ（ＡＵＣ0-14,pm）ならびに一日の総ＡＵＣ（ＡＵＣ0-24）を決定した。ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン後のエソメプラゾールについてのＰＫパラメータには、日１および日９の両日のＡＭ用量後のＣmax、ｔmax、ＡＵＣ0-t、ｔ1/2、およびＡＵＣ0-24が含まれる。
【０２２２】
ナプロキセンおよびエソメプラゾールの両方についての以下のパラメータ：Ｃmax,am、Ｃmax,pm、ＡＵＣ0-10,am、ＡＵＣ0-14,pm、およびＡＵＣ0-24についての日９対日１の比率の推定値および９０％  ＣＩを決定するために、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、統計解析を行なった。
【０２２３】
血漿エソメプラゾールおよびナプロキセン濃度時間データを、治療、試験の日および被験者によりリストアップする。平均値、ＳＤ、％ＣＶ、中央値、最小値および最大値を含む記述統計学を使用して、治療および試験の日の各公称の（または予定された）採取時間により、濃度データを要約した。ＬＬＯＱ（すなわち、エソメプラゾールについて１ｎｇ／ｍＬ、およびナプロキセンについて０．１０μｇ／ｍＬ）を下回る血漿濃度は、記述統計学の計算上、０値として処理された。ＬＬＯＱを下回る（ＢＱＬ）値を１またはそれ以上有する時点の平均／中央値は、その平均／中央値がアッセイのＬＬＯＱを下回らない限り報告し、下回る場合は、その値をＢＱＬとして報告した。個々の被験者の血漿中濃度時間曲線を実際の採取時間に対してプロットし、そして平均／中央値の血漿中濃度時間曲線を治療による公称の採取時間に対してプロットした。
【０２２４】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン４．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して、各被検体の血漿中濃度時間データを、非コンパートメント解析に供した。各サンプルについての実際の採血時間を、ＰＫデータ解析に使用した。ＢＩＤ投薬、すなわち、治療Ａ、Ｂ、およびＣにおけるエソメプラゾールまたは４つ全ての治療におけるナプロキセンから得られた被検体濃度について、ＡＭおよびＰＭ用量後に得られた血漿プロファイルについて別々にＰＫ解析を行なった。従って、ＰＭ用量後の濃度時間プロファイルについての実際の投薬後採取時間は、ＰＭ用量の実際の投薬時間からの経過時間に基づいて計算された。
【０２２５】
ＰＫ解析について、各被検体の個々のプロファイルにおいてＬＬＯＱを下回る血漿濃度（ＢＱＬ値）を以下のように処理した。その値がプロファイルに現れたのが、そのプロファイルの吸収相（ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｐｈａｓｅ）の間、すなわち、そのプロファイルにおいて最大濃度を観察する前である場合、０濃度の値を代入した。プロファイルの吸収相ではなく２つの測定可能な被検体濃度間に生じた単一のＢＱＬ値は、原則的に省かれた。２またはそれ以上のＢＱＬ値が連続してピーク時間後（または排出相の間）に生じた場合、そのプロファイルは、そのプロファイルの測定可能な被検体濃度が得られた最後の時点で終了したと決定した。
【０２２６】
日１および日９に、エソメプラゾールについて（各３つのＰＮ４００治療後）、およびナプロキセンについて（各４つの治療後）計算したＰＫパラメータには以下が含まれる：ＡＭ用量後（Ｃmax,am）およびＰＭ用量後（Ｃmax,pm）に観察された最大血漿濃度；ＡＭ用量後（ｔmax,am）およびＰＭ用量後（ｔmax,pm）のピーク血漿濃度までの時間；ＡＭ用量後（ｔlag,am）およびＰＭ用量後（ｔlag,pm）の最初に測定可能な血漿濃度までの時間；ＷｉｎＮｏｎｌｉｎにおいてリニアアップ（ｌｉｎｅａｒ−ｕｐ）およびログダウン（ｌｏｇ−ｄｏｗｎ）台形法を使用して計算した、ＡＭ用量後（ＡＵＣ0-t,am）およびＰＭ用量後（ＡＵＣ0-t,pm）の時間０から薬物濃度が測定可能な最終時点（ｔｌａｓｔ）までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）；データが認められる場合、少なくとも３つの時点を使用して、血漿薬物濃度時間曲線の見掛けの最終対数線形相（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｌｏｇ−ｌｉｎｅａｒ  ｐｈａｓｅ）の傾きにより決定される見かけの一次消失速度定数（λz,amおよびλz,pm）；データが認められる場合、ＡＭおよびＰＭ用量後の０．６９３／λzとして決定される見かけの血中濃度半減期（ｔ1/2）、すなわち、それぞれ、ｔ1/2,amおよびｔ1/2,pm；必要ならば、ｔlastからＡＭ用量１０時間後までのλz,am推量を使用する外挿法を用いる時間０（ＡＭ用量の時間）からＡＭ用量１０時間後までのＡＵＣ（ＡＵＣ0-10,am）；必要ならば、ｔlastからＰＭ用量１４時間後までのλz,pm推量を使用する外捜法を用いる時間０（ＰＭ用量の時間）からＰＭ用量１４時間後までのＡＵＣ（ＡＵＣ0-14,pm）；およびＡＵＣ0-10,am＋ＡＵＣ0-14,pmとして決定される時間０（ＡＭ用量の時間）からＡＭ用量２４時間後までの１日の総ＡＵＣ（ＡＵＣ0-24）。
【０２２７】
日１および日９に、治療ＤのエソメプラゾールについてＡＭ用量後に計算したＰＫパラメータには、Ｃmax、ｔmax、ＡＵＣ0-t、ｔ1/2およびＡＵＣ0-24が含まれた。上記と同じ方法を適用した。
【０２２８】
治療および試験の日に、ナプロキセンおよびエソメプラゾールの全ＰＫパラメータについて記述統計学（平均、ＳＤ、％ＣＶ、中央値、最小値および最大値を含む）を計算した。幾何平均および関連９５％信頼区間（ＣＩ）をまた、ｔmaxを除いて全ＰＫパラメータについて計算した。
【０２２９】
以下のパラメータについての日９対日１の比率の推定値および関連９０％  ＣＩを決定するために、ＡＮＯＶＡを使用して、統計解析を行なった：各３つのＰＮ４００治療におけるエソメプラゾールデータについて、および各４つの治療におけるナプロキセンデータについて、Ｃmax,am、Ｃmax,pm、ＡＵＣ0-10,am、ＡＵＣ0-14,pm、およびＡＵＣ0-24。治療Ｄからのエソメプラゾールデータについて、ＣmaxおよびＡＵＣ0-24についての日９対
日１の比率を決定した。自然対数変換ＣmaxおよびＡＵＣ値を解析に使用し、これによって、各パラメータについての幾何最小二乗平均比（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｌｅａｓｔ−ｓｑｕａｒｅｓ  ｍｅａｎ  ｒａｔｉｏ）を決定した。
【０２３０】
３つのＰＮ４００治療からのエソメプラゾールのＣmax,am、Ｃmax,pm、ＡＵＣ0-10,am、ＡＵＣ0-14,pm、およびＡＵＣ0-24における用量比例性を、以下のような検出力モデルを使用して、日１および日９に別々に解析した：
ｙ＝ａ*（用量）b
ｌｎ（ｙ）＝ｌｎ（ａ）＋  ｂ*ｌｎ（用量）
ここで、ｙはＰＫパラメータ値であり、そしてｌｎは自然対数である。検出力モデルには、母数効果としてのｌｎ（用量）および期間ならびに変量効果としての被験者が含まれた。
【０２３１】
エソメプラゾール
表６は、それぞれ、日１および日９のＰＮ  ４００／Ｅ３０およびＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療を終えた２８人の被験者ならびにＰＮ  ４００／Ｅ１０治療を終えた２７人の被験者；ならびに、日１および日９のＰＮ  ４００／Ｅ２０治療を終えた２８、および２７人の被験者についてのエソメプラゾール血漿中濃度時間データについて行なった、ＰＫ解析からの結果を要約する。
【０２３２】
【表７】
2012502015.tif 000009
【０２３３】
【表８】
2012502015.tif 000010
【０２３４】
日１のＰＮ  ４００の経口投与後、エソメプラゾール濃度は、ＡＭ用量１０分後、およびＰＭ用量２０〜３０分後に測定可能となった。ＰＭ用量後の血漿エソメプラゾール濃度は、両日ともにＡＭ用量後よりも低かった。エソメプラゾールのＣmaxおよびＡＵＣは、日１のＡＭ用量後、ほぼ用量比例で増加したが、日１のＰＭ用量ならびに日９のＡＭおよびＰＭ用量後、用量比例を上回った。エソメプラゾール濃度は、各ＰＮ  ４００治療の日１よりも日９でかなり高かった。日９対日１の幾何最小二乗平均ＡＵＣ0-24比は、ＰＮ  ４００／Ｅ３０、ＰＮ  ４００／Ｅ２０、およびＰＮ  ４００／Ｅ１０での治療について、それぞれ、７．１３、４．１０、および２．２６であった。
【０２３５】
ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療後、最初に測定可能なエソメプラゾール濃度は、投薬の０．５〜１．５時間後であった。ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療群におけるＥＣ  Ｅ２０に対して、ＰＮ４００／Ｅ２０治療群におけるエソメプラゾールの効果を評価するために、ＰＮ４００／Ｅ２０およびＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療群からのＰＫパラメータを比較した。日１のエソメプラゾールＣmax,amの平均値は、ＰＮ４００／Ｅ２０およびＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療とほぼ等しかった（それぞれ、２９２および２８２ｎｇ／ｍＬ）。ＰＮ４００／Ｅ２０治療の日１のＡＵＣ0-10の平均値は、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療の約３分の２であった（それぞれ、３５０対５２０ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ）。しかし、日９のＰＮ４００／Ｅ２０治療群についてのエソメプラゾールＡＵＣ0-10は、ＥＣ
Ｅ２０＋ナプロキセン治療群よりも大きく（それぞれ、１２１６対１０４６ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ）、そしてＰＮ４００／Ｅ２０治療群についてのＣmax,amは、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療群のほぼ２倍であった（それぞれ、７１５対４３５ｎｇ／ｍＬ）。
【０２３６】
４つ全ての治療後の血漿エソメプラゾール濃度時間プロファイルの平均および中央値をプロットし、そして平均プロットを図３および４に示す。これらの図は、日１または日９のＡＭまたはＰＭ用量後のエソメプラゾール濃度が、ＰＮ  ４００治療におけるエソメプラゾール量と共に増加したことを示す。さらに、日１および日９の両日のＡＭ用量後のエソメプラゾール濃度は、各ＰＮ  ４００治療のＰＭ用量後よりも高かった。ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療後の平均プロファイルは、ＰＮ  ４００と比較して、日１および日９の両日で遅れた吸収ピークを示す。さらに、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療後のピークエソメプラゾール濃度は、特に日９のＰＮ  ４００／Ｅ２０後よりも低かった（約５０％低い）。
【０２３７】
各治療群の日１および日９のＡＭおよびＰＭ用量後のエソメプラゾールの薬物動態パラメータを、以下の表７から１０に要約する。
【０２３８】
【表９】
2012502015.tif 000011
【０２３９】
【表１０】
2012502015.tif 000012
【０２４０】
【表１１】
2012502015.tif 000013
【０２４１】
【表１２】
2012502015.tif 000014
【０２４２】
ナプロキセン
表１１は、それぞれ、日１および日９のＰＮ  ４００／Ｅ３０およびＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン治療を終えた２８人の被験者ならびにＰＮ  ４００／Ｅ１０治療を終えた２７人の被験者；ならびに、日１および日９のＰＮ  ４００／Ｅ２０治療を終えた２８、および２７人の被験者についてのナプロキセン血漿中濃度時間データについて行なった、ＰＫ解析からの結果を要約する。
【０２４３】
【表１３】
2012502015.tif 000015
【０２４４】
【表１４】
2012502015.tif 000016
【０２４５】
日１のＰＮ  ４００の経口投与後、最初に測定可能なナプロキセン濃度は、ＡＭ用量約２時間後に生じた。ナプロキセンに対する血漿暴露は、３つのＰＮ４００治療間で同程度であった。ＰＮ  ４００の反復投与後、日９対日１のナプロキセン濃度比は、ナプロキセンの半減期推量に基づいて期待された蓄積量と一致した。ＡＭとＰＭ用量間のナプロキセンＡＵＣにおける変動性は、日１よりも日９でより小さく、これはナプロキセンレベルが反復投与によりほぼ定常状態になったことを示す。Ｃmax値は、日９と比較して、日１のＡＭおよびＰＭ用量間でよりやや可変であり、平均ＡＭレベルは、日１の全ての治療についての平均ＰＭレベルよりも低く、そして平均ＡＭレベルは、日９の全ての治療についての平均ＰＭレベルよりも少し高かった。
【０２４６】
日１の治療Ｄの初めの（ＡＭ）投薬後、血漿ナプロキセン濃度は、初めの採取時間、すなわち、投薬の１０分後からＡＭ用量２４時間後（またはＰＭ用量の１４時間）まで全ての被験者で測定可能であり、これは腸溶コーティングされていないナプロキセンの典型的な性能を示した。
【０２４７】
４つ全ての治療後の血漿ナプロキセン濃度対時間プロファイルの平均および中央値を図５および６に示す。
【０２４８】
各治療について、日１および日９のＡＭおよびＰＭ用量後のナプロキセンのＰＫパラメータを、以下の表１２から１５に要約した。
【０２４９】
【表１５】
2012502015.tif 000017
【０２５０】
【表１６】
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【０２５１】
【表１７】
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【０２５２】
【表１８】
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【０２５３】
薬力学測定に関連する薬物濃度または薬物動態
図７に示されるように、エソメプラゾールに対する平均総血漿暴露、すなわち、日９のＡＵＣ0-24（定常状態暴露を示す）、と日９の胃内ｐＨ＞４．０の平均％時間（主要ＰＤ評価項目）との関係を、以下に定義される典型的な薬理学的最大反応（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｘｉｍａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（Ｅmax）モデルにより表し得る：
作用＝（Ｅmax*ＡＵＣ0-24）／（ＥＣ５０＋ＡＵＣ0-24）、ここで、
作用＝日９の胃内ｐＨ＞４．０の平均％時間（エソメプラゾールＡＵＣ0-24 が０である場合、胃内ｐＨ＞４．０も０時間であると仮定する）
Ｅmax＝最大作用
ＥＣ５０＝最大作用の５０％を示すのに必要な血漿平均ＡＵＣ0-24
Ｅmaxは、定常状態で１日の胃内ｐＨ＞４．０時間の９０．４％であると見積もられた。最大反応の半分（または５０％）を達成するのに必要なＡＵＣ0-24値は、７１３ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであると見積もられた。ＰＮ  ４００／Ｅ２０後、ＰＤ反応は、最大反応の約８０％に達しており、これはＰＮ  ４００／Ｅ３０により達成されるものよりもわずかに低いだけであった（Ｅmaxの８５％）。
【０２５４】
ＰＮ  ４００／Ｅ３０およびＰＮ  ４００／Ｅ２０の反復投与は、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセン（投薬約１．５時間後）よりもより早い胃内ｐＨの上昇の出現をもたらした（投薬約１時間後）（図１）。
【０２５５】
図８Ａに示されるように、ＰＮ  ４００からのナプロキセンの放出は、ＡＭ用量の１．５〜２時間後に生じた。ナプロキセンがＰＮ  ４００治療後のピーク濃度に吸収される前に、すでに、胃内ｐＨはｐＨ  ４．０を優に上回る高レベルに達していた（図８Ａ）。実際、食事の１時間前に行われたＰＮ  ４００／Ｅ２０のＢＩＤ計画により、胃内ｐＨは、２４時間の間の７０％以上で４．０以上を維持し、この間にこの日の全ての血漿ナプロキセン濃度の上昇が含まれる。
【０２５６】
対照的に、ＥＣ  Ｅ２０＋ナプロキセンは、胃内ｐＨの上昇よりも前にピークナプロキセン濃度を示した（図８Ｂ）。実際、ピークナプロキセン濃度は投薬の１〜２時間後に生じ、これは胃内ｐＨが最低である期間と一致していた（図８Ｂ）。
【０２５７】
実施例２
ＰＮ４００、腸溶コーティングナプロキセン  ５００ｍｇ＋腸溶コーティングエソメプラゾール  ２０ｍｇ、腸溶コーティングナプロキセン  ５００ｍｇ単独、および腸溶コーティングエソメプラゾール  ２０ｍｇ単独の経口投与後の、健常者におけるナプロキセンおよびエソメプラゾール血漿レベルを評価するために、無作為化非盲検４−ウェイクロスオーバー試験を行った。この試験は、少なくとも１２日間のウォッシュアウト期間を含む４回の単回投与治療期間からなる。被験者は、１０時間の一晩絶食後、バランスの取れた治療シーケンスを含む無作為化スケジュールに基づいたクロスオーバー形式で、以下の各４つの治療の単回投与を受けた。
【０２５８】
【表１９】
2012502015.tif 000021
【０２５９】
各治療後、投薬後７２時間にわたる頻回採血の解析から、ナプロキセンの血漿濃度対時間プロファイルを得た。治療Ａ（ＰＮ  ４００）、治療Ｂ（ＥＣナプロキセン＋ＥＣエソメプラゾール）、および治療Ｄ（ＥＣエソメプラゾール単独）後、投薬後１２時間にわたる採血の解析から、エソメプラゾールの血漿濃度時間プロファイルを得た。
【０２６０】
非コンパートメント法を使用して、血漿濃度対時間プロファイルからナプロキセンおよびエソメプラゾールの薬物動態（ＰＫ）パラメータを決定した。ＰＫパラメータには、最大血漿濃度（Ｃmax）、最大濃度までの時間（ｔmax）、吸収における遅延時間（ｔlag）、時間０から薬物濃度が測定可能な最終時点までの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ0-t）、外捜法を用いた時間０から無限までのＡＵＣ（ＡＵＣ0-inf）、薬物濃度が測定可能な最終時点から無限までを外捜するＡＵＣ0-infの％（％ＡＵＣextrap）、および終末相消失半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）（ｔ1/2）が含まれた。
【０２６１】
治療Ａ対治療Ｂ、および治療Ａ対治療ＤについてのエソメプラゾールのＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxの比率により、ＰＮ  ４００からのエソメプラゾールの相対的バイオアベイラビリティを決定した。治療Ａ対治療Ｂ、および治療Ａ対治療ＣについてのナプロキセンのＡＵＣ0-t、ＡＵＣ0-inf、およびＣmaxの比率により、ＰＮ  ４００からのナプロキセンの相対的バイオアベイラビリティを決定した。母数効果としてのシーケンス、期間、および治療、ならびに変量効果としてのシーケンス内の被験者を用いて、ｌｏｇe−変換パラメータの分散分析（ＡＮＯＶＡ）から比率を見積もった。各治療比較についての治療とＡＵＣおよびＣmaxに対する関連９０％信頼区間との幾何最小二乗平均（ＧＬＳＭ）比を計算した。
【０２６２】
全員で４０人の被験者が登録され、そして３７人の被験者が、４つ全ての治療受けて計画通りに研究を終えた。血漿濃度時間プロファイルは、それぞれ、治療Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを終えた３８人、３９人、３９人、および３９人の被験者から入手できた。５人の被験者が、１または３の投薬期間の間、投薬前血漿サンプルにおいて、測定可能なナプロキセン濃度（＞０．１μｇ／ｍＬ）を有した。最も大きな測定可能な投薬前濃度は、各プロファイルにおける最大濃度の５％未満であり、そしてこれらはＰＫパラメータ推定値にほとんど影響を与えないので、ＰＫ解析に含まれた。しかし、２人の被験者（被験者１００３および１０１８）は、１または３つ全ての投薬期間において、プロファイルの最大濃度の＞５％である測定可能な投薬前ナプロキン濃度を有した。これら２人の被験者において、各プロファイルにおける各時点でのナプロキセン濃度は、測定濃度から残留濃度を減算することにより補正した（時間０（投薬前）濃度からの減衰曲線に基づいて計算した）。その後、ＰＫデータ解析は、これら２人の被験者において補正されたナプロキセン濃度に基づいた。
【０２６３】
一般に、血漿ナプロキセン濃度は、治療Ａを受けた大多数の被験者において、投薬２時間後の前、または治療ＢまたはＣを受けた大多数の被験者において、投薬後１．５時間前の採取時間では測定可能でなかった。血漿ナプロキセン濃度は、各治療後、全ての被験者において投薬７２時間後まで測定可能であった。３つ全ての治療は、非常に類似した血漿ナプロキセンプロファイルの平均／中央値を示し、治療Ａ（ＰＮ  ４００）は、わずかに右方向にシフトした（遅延した）プロファイルを示す（図９を参照のこと）。
【０２６４】
１人の被験者を除いて１つの投薬期間において、投薬前血漿サンプルのどれもが定量化可能なエソメプラゾール濃度を有さなかった（全て＜１ｎｇ／ｍＬであった）。治療Ａ（ＰＮ  ４００）後、概ね、３８人の被験者のうち３２人において、最初の採取時間（投薬１０分後）で血漿エソメプラゾール濃度が血漿中に直ちに現れた。治療Ａの投薬２０分後、全ての被験者において、血漿エソメプラゾール濃度は測定可能であった。しかし、治療ＢまたはＤ後、血漿エソメプラゾール濃度は、概ね、投薬０．７５〜１．０時間後まで測定可能でなかった。血漿において測定可能なエソメプラゾール濃度の持続時間は、治療Ａ後の約８時間であり、そして治療ＢまたはＤの投薬後の１０〜１１時間までであった。
【０２６５】
被験者１０３６（治療Ｂを受けた）および被験者１０３７（治療Ｄを受けた）について、期間４の間に採取された投薬８時間後サンプルは、心ならずも取り違えられたようであった。しかし、このサンプル取り違えの可能性は証明できなかったので、両方の被験者において、この時点を含めたり、除外したりすることによりＰＫデータ解析を実施した。治療Ａ（ＰＮ  ４００）では、エソメプラゾール血漿プロファイルにおいて即時放出型特性を示し、そして治療ＢおよびＤでは、右方向にシフトした曲線でエソメプラゾール血漿プロファイルにおいて遅延放出特性を示した（図１０を参照のこと）。
【０２６６】
治療によるナプロキセンおよびエソメプラゾールのＰＫパラメータの要約を以下の表１６および１７に示す。
【０２６７】
【表２０】
2012502015.tif 000022
【０２６８】
【表２１】
2012502015.tif 000023
【０２６９】
ＰＮ  ４００の経口投薬後、エソメプラゾールはわずかな遅延時間もなく直ちに吸収された。予想通りに、ＥＣエソメプラゾール単独またはＥＣナプロキセンとの組み合わせ投与後、エソメプラゾールの遅延吸収があった。ＥＣエソメプラゾール製剤の投与後のエソメプラゾールのｔmaxの中央値は、エソメプラゾールの即時放出型製剤を含むＰＮ  ４００の投与後よりも約２時間長かった。エソメプラゾールのＣmaxおよびＡＵＣ値において、被験者間の大きな変動性はあったが、全ての治療についてｔ1/2の値ではなかった。
【０２７０】
全ての治療比較について、ナプロキセンおよびエソメプラゾールのバイオアベイラビリティパラメータの統計解析結果を、以下の表１８〜２０に示す。
【０２７１】
【表２２】
2012502015.tif 000024
【０２７２】
プロファイルのＣmaxが投薬前ナプロキセン濃度＞５％である２人の被験者（１００３および１０１８）を除くことにより、以下の表１９に示され得るように、類似の結果が得られた。
【０２７３】
【表２３】
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【０２７４】
【表２４】
2012502015.tif 000026
【０２７５】
全ての治療比較について、ナプロキセンのＡＵＣ0-infおよびＣmaxの幾何最小二乗法平均（ＧＬＳＭ）比の９０％信頼区間（ＣＩ）は、０．８０〜１．２５限界の範囲内にあり、これはナプロキセンバイオアベイラビリティパラメータに関して、治療間の生物学的同等性を示した。
【０２７６】
治療Ｂ対治療Ｄについて、エソメプラゾールのＡＵＣ0-infのＧＬＳＭ比（試験／参照）の９０％  ＣＩは、０．８０〜１．２５限界の範囲内にあり、これはＥＣエソメプラゾール（ナプロキセンを併用するか、または併用しない）での２つの治療についてのエソメプラゾールＡＵＣ値が生物学的に同等であることを示した。推定値および９０％  ＣＩに基づいて、治療Ａ（ＰＮ  ４００中即時放出型エソメプラゾール）について、エソメプラゾールのＡＵＣ0-infは、単回投薬後の治療ＢまたはＤ（すなわち、ＥＣエソメプラゾール）よりも約５０％低かった。
【０２７７】
有害（ａｄｅｒｓｅ）事象（ＡＥ）の慨説を以下の表２１に表示する。重篤な有害事象（ＳＡＥ）もなく、またＡＥによる脱落もなかった。全てのＡＥの罹患率は、治療Ｃの３％から治療Ｂの１５％の範囲であった。最も頻度の高いＡＥは、目眩、頭痛、および吐き気または咽喉の疼痛であった。ほとんどのＡＥにおいて、重症度は軽度であった。
【０２７８】
【表２５】
2012502015.tif 000027
【０２７９】
器官別大分類（ＳＯＣ）によりＡＥデータを要約し、そして以下の表２２に示す。総合的な発生率は、他の治療（３〜８％）よりも治療Ｂ（１５％）が特に大きかった。治療期間あたり１人より多い被験者で生じたＡＥは、目眩（これは、治療Ｂで２人の被験者（５％）で生じた）；頭痛（これは、治療Ｂで２人の被験者で生じた）；および咽喉の疼痛（これは、治療Ｂで３人（８％）の被験者で生じた）のみであった。
【０２８０】
【表２６】
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【０２８１】
治験責任医師によって治療関連として判断されたＡＥは、一人の被験者における吐き気、目眩および頭痛ならびに別の被験者における頭痛および発熱のみであり、それぞれ治療Ｂ中に生じた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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