(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明はまた、１以上の前記化合物を含む医薬組成物、ならびに血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を治療もしくは予防することを目的とした前記化合物の使用方法をも提供する。    【化１】2012511008.tif 000394
2012511008.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化１】
2012511008.tif 000371
［式中、
Ｒ１は、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールのそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）−のそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよび前記−（３から１５員複素環）−は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、および
１０）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（３から１５員複素環）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２および−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび３から１５員複素環からなる群から選択され；
Ｒ３は、非存在であるか水素原子および−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
６）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、
７）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、
１）ハロゲン、
２）置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１Ｃ４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１９）＝Ｏ（オキソ）、
２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および
２１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、水素原子、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から独立に選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは置換されていないか、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
各Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−からなる群から選択され、
前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにおけるジェミナル水素が（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わっていることでスピロ環状環を形成していることができ、
各Ｖは独立に、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ２−ＮＨ−からなる群から選択され、
前記−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の炭素原子または前記−ＳＯ２−ＮＨ−の硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンにおけるジェミナル水素が（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わって、スピロ環状環を形成していることができ；
各Ｔは独立に、
１）ハロゲン；
２）置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７；
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２１）＝Ｏ（オキソ）；および
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｇは、酸素原子、イミノ、硫黄原子、スルホキシド、スルホンおよびメチレンからなる群から選択され；
Ｗは、酸素原子、窒素原子および炭素原子からなる群から選択され；
Ｘは、窒素原子、炭素原子および酸素原子からなる群から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ（オキソ）、
２２）−ＳＦ５、
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
２５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）、
２６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
前記Ｙの２）、６）、１４）、１７）、１９）、２５）もしくは２６）の前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル部分または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
前記Ｙの１０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１９）、２０）、２３）、２４）、２５）もしくは２６）のＲ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：
【化２】
2012511008.tif 000372
のＧ原子と窒素原子の間の連結が１から４個の炭素原子を含んでいることで、アルキレン鎖を形成しており、前記アルキレン鎖またはＧ（イミノまたはメチレン）は置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されており；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：
【化３】
2012511008.tif 000373
のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）となっており（前記（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）となっている（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。］
【請求項２】
ｍが１であり、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１であり、ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０であり、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが０であり、ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：
【化４】
2012511008.tif 000374
が、
【化５】
2012511008.tif 000375
である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：
【化６】
2012511008.tif 000376
が、
【化７】
2012511008.tif 000377
である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：
【化８】
2012511008.tif 000378
が、
【化９】
2012511008.tif 000379
である請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
下記式（Ｉ″）の化合物。
【化１０】
2012511008.tif 000380
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎまたは他の関連する定義は、式（Ｉ）について定義されたものと同じである。］
【請求項１０】
Ｒ１が、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、；
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換された−（３から１５員複素環）；
３）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールのそれぞれが独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）；
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）；および
９）−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択される請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールである請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されているフェニル基である請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１の前記３から１５員複素環が下記式（ａ）によって表される請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化１１】
2012511008.tif 000381
［式中、
式（ａ）は、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されており；
ｏおよびｐは独立に０または１から選択され；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ，、ＯおよびＳ（Ｏ）ｑからなる群から独立に選択され、ｑは０、１または２であり；
Ｄ、ＥおよびＦは、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立に選択される。］
【請求項１４】
Ｚが、共役酸が５から１５のｐＫａを有する基を表す請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、共役酸が７から１２のｐＫａを有する基を表す請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚがアミノ、イミノ、アミノメチル、アミジノ（カルバミミドイル）、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルおよびアミノピリジニルからなる群から選択される基を表し、前記Ｚ基のそれぞれの窒素原子が置換されていないか独立に１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が（３から１５員複素環）−Ｚであり、前記Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールが置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が−ベンズイミダゾール−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記ベンズイミダゾールが置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化１２】
2012511008.tif 000382
［式中、
Ｒ１は、
【化１３】
2012511008.tif 000383
2012511008.tif 000384
2012511008.tif 000385
2012511008.tif 000386
2012511008.tif 000387
2012511008.tif 000388
2012511008.tif 000389
からなる群から選択される基であり、
【化１４】
2012511008.tif 000390
は、
【化１５】
2012511008.tif 000391
2012511008.tif 000392
2012511008.tif 000393
からなる群から選択される。］
【請求項２２】
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−プロパン−２−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズ−イミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルメチルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−２−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシ−アセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−ｏ−トリル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−アミジノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセトアミド；
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；および
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセトアミド・２トリフルオロ酢酸塩
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
２−［６−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−オキソ−１，４−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］チアジン−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］チアジン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］−チアジアジン−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］−チアジアジン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；および
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ν−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フェニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（イソインドリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−フルオロピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル｝アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；および
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド；
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ν−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−カルバミミドイルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
４−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
［４−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄；
［３−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチル−Ｄ６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチル−Ｄ６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシ−Ｄ３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシ−Ｄ３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２，４−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４，５−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（メトキシカルボニルメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−６−イル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−カルボキシフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；および
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する段階を有する、ＩＸａ因子が介在する障害または疾患の治療方法。
【請求項２８】
前記障害または疾患が血栓塞栓性障害である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記血栓塞栓性障害が動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害および心腔における血栓塞栓性障害からなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠不全症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症ならびに（ａ）人工弁その他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析または（ｆ）血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される他の手術によって生じる血栓症から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
トロンビン阻害薬、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）拮抗薬、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＶＩＩＩａ因子阻害薬、請求項１から２３のうちのいずれか１項に記載の化合物とは異なるＩＸａ因子阻害薬、Ｘａ因子阻害薬、ＸＩａ因子阻害薬、ＴＡＦＩおよびフィブリノーゲン阻害薬からなる群から選択される少なくとも一つの抗凝固剤を、前記患者に投与する段階をさらに有する請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＩＸａ因子阻害薬がモノクローナル抗体、合成作用点遮断拮抗阻害薬、経口阻害薬およびＲＮＡアプタマーからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の少なくとも一つの（ａ）抗凝固剤、（ｂ）抗トロンビン薬、（ｃ）抗血小板薬、（ｄ）線維素溶解剤、（ｅ）脂質低下薬、（ｆ）抗高血圧剤および（ｇ）抗虚血剤からなる群から選択される薬剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルならびに少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の少なくとも一つの（ａ−１）ワーファリン、（ａ−２）ヘパリン、（ａ−３）アプロチニン、（ａ−４）合成五糖類、（ａ−５）ヒルジンおよびアルガトロバンなどの直接作用性トロンビン阻害薬、（ａ−６）ＶＩＩａ因子阻害薬、（ａ−７）ＶＩＩＩａ因子阻害薬、（ａ−８）式（Ｉ）の化合物とは異なるＩＸａ因子阻害薬、（ａ−９）Ｘａ因子阻害薬、（ａ−１０）ＸＩａ因子阻害薬、（ａ−１１）トロンビン阻害薬、（ａ−１２）ＴＡＦＩ、（ａ−１３）フィブリノーゲン阻害薬、（ｂ−１）ボロアルギニン誘導体、（ｂ−２）ボロペプチド、（ｂ−３）ヘパリン、（ｂ−４）ヒルジン、（ｂ−５）アルガトロバン、（ｃ−１）ＮＳＡＩＤ、（ｃ−２）ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、（ｃ−３）トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬、（ｃ−４）トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害薬、（ｃ−５）ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬、（ｃ−６）ＰＤＥＶ阻害薬、（ｃ−７）ＡＤＰ受容体拮抗薬、（ｃ−８）プリン受容体Ｐ２Ｙ１の拮抗薬、（ｃ−９）プリン受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、（ｄ−１）組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然もしくは組換え）およびそれの修飾形態、（ｄ−２）アニストレプラー、（ｄ−３）ウロキナーゼ、（ｄ−４）ストレプトキナーゼ、（ｄ−５）テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、（ｄ−６）ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、（ｄ−７）ＶＩＩａ因子阻害薬、（ｄ−８）ＰＡＩ−Ｉ阻害薬、（ｄ−９）α２−抗プラスミン阻害薬、（ｄ−１０）アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、（ｅ−１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｅ−２）スクアレン合成酵素阻害薬、（ｅ−３）フィブラート、（ｅ−４）胆汁酸抑制剤、（ｅ−５）ＡＣＡＴ阻害薬、（ｅ−６）ＭＴＰ阻害薬、（ｅ−７）リポキシダーゼ阻害薬、（ｅ−８）コレステロール吸収阻害薬、（ｅ−９）コレステロールエステル転移タンパク質阻害薬、（ｆ−１）α−アドレナリン遮断薬、（ｆ−２）β−アドレナリン遮断薬、（ｆ−３）カルシウムチャンネル遮断薬、（ｆ−４）利尿剤、（ｆ−５）レンニン阻害薬、（ｆ−６）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、（ｆ−７）アンジオテンシン−ＩＩ−受容体拮抗剤、（ｆ−８）ＥＴ受容体拮抗薬、（ｆ−９）デュアルＥＴ／Ａ１１拮抗薬、（ｆ−１０）中性エンドペプチダーゼ阻害薬、（ｆ−１１）バソペプチダーゼ阻害薬阻害薬、（ｇ−１）クラスＩ薬剤、（ｇ−２）クラスＩＩ薬剤、（ｇ−３）クラスＩＩＩ薬剤、（ｇ−４）クラスＩＶ薬剤、（ｇ−５）Ｋ＋チャンネル開口剤、（ｇ−６）ＩＫｕｒ阻害薬および（ｇ−７）強心配糖体からなる群から選択される薬剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に血液凝固因子ＩＸａを阻害する抗血栓活性を有する新規な式（Ｉ）の化合物、それの製造方法、ならびにそれの医薬としての使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＩＸａ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は、生物の恒常性の調節の必要かつ重要な部分であるが、異常な血液凝固は、有害な効果も有し得る。例えば、血栓症とは、血管または心臓の腔部内での血塊の形成および存在である。そのような血塊は血管で留まって、循環を遮断し、心臓発作や卒中を誘発し得る。血栓塞栓性障害が、工業国における死亡および能力障害の最大の原因である。
【０００３】
血液凝固は、哺乳動物の生存に必須の血流制御のプロセスである。特許文献１に示した凝固とそれに続く創傷治癒後の血塊の溶解が血管損傷後に始まり、以下の４相に分けることができる。
【０００４】
１．血管狭窄または血管収縮の相。これにより、損傷領域での血液喪失が低下する。
【０００５】
２．次の相は、トロンビンによる血小板活性化である。血小板が血管壁損傷部位に付着し、血小板凝集塊を形成する。この場合、タンパク質フィブリノゲンが、適切な表面受容体によって血小板架橋を生じさせる。血小板は、損傷血管壁の細胞外基質の露出したコラーゲンにも結合し、これによって活性化される。血小板の活性化後、多くのメッセンジャー物質が分泌され、それがさらなる血小板の活性化を誘発する。同時に、膜脂質であるホスファチジルセリンが、血小板の膜内部から外部に輸送され、その時点で凝固因子の複合体が蓄積する。血小板が、この機序によって血液凝固を加速する。
【０００６】
３．これらの凝固複合体の形成によってトロンビンの大量形成が生じ、そのトロンビンが二つの小さなペプチドの開裂によって可溶性フィブリノゲンをフィブリンに変換する。フィブリンモノマーは自然に糸状ストランドを形成し、それから凝固因子ＸＩＩＩによる架橋後に、安定なタンパク質網構造が生じる。このフィブリン網構造によって、最初はかなり緩かった血小板凝集塊が安定し、血小板凝集塊およびフィブリン網構造が血栓の二つの主要構成要素である。
【０００７】
４．創傷治癒後、内因性線維素溶解系の主要酵素であるプラスミンの作用によって、血栓が溶解する。
【０００８】
内因性経路および外因性経路という二つの代替経路によって、フィブリン塊の形成が生じ得る。これらの経路は異なる機序によって開始されるが、後の相で、それらは合流して、凝血カスケードの共通の最終経路を与える。凝血のこの最終経路では、凝固因子Ｘが活性化される。活性化されたＸ因子は、血液中を循環する不活性前駆体であるプロトロンビンからのトロンビンの形成を生じさせる。創傷がないのに血管壁底部に血栓を生じる異常は、内因性経路の結果である。組織損傷または怪我に対する応答としてのフィブリン塊形成は、外因性経路の結果である。両方の経路とも、凝固因子と称される比較的多数のタンパク質を含む。
【０００９】
内因性経路は凝固因子Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩを必要とし、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、カルシウムイオンおよび血小板からのリン脂質も必要とする。
【００１０】
内因性経路は、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン因子ＸＩおよびＸＩＩが負電荷を有する表面に結合した時に開始する。この時点は接触相と称される。血管壁コラーゲンへの曝露が、接触相の一次刺激である。接触相のプロセスの結果として、プレカリクレインが変換されてカリクレインとなり、それが次にＸＩＩ因子を活性化する。ＸＩＩａ因子はさらにプレカリクレインをカリクレインに加水分解して、活性化が生じる。ＸＩＩ因子の活性化が増加すると、ＸＩ因子の活性化が生じ、それによって血管拡張剤であるブラジキニンの放出が生じる。結果的に、血管狭窄の初期相が終わる。ブラジキニンは、高分子量キニノーゲンから形成され、Ｃａ２＋イオンの存在下に、ＸＩａ因子はＩＸ因子を活性化する。ＩＸ因子は、ビタミンＫ依存性γ−カルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）残基を含むプロ酵素である。Ｃａ２＋のこれらＧＬＡ残基への結合後に、セリンプロテアーゼ活性化が顕著になる。血液凝固カスケードの多くのセリンプロテアーゼ（ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸ因子）が、そのようなビタミンＫ依存性ＧＬＡ残基を含む。ＩＸａ因子はＸ因子を開裂させ、Ｘａ因子への活性化を生じる。ＩＸａ因子形成の必要条件は、活性化血小板の表面でのＣａ２＋およびＶＩＩＩａ、ＩＸａおよびＸ因子からのテナーゼ複合体の形成である。活性化血小板の反応の一つは、表面でのホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示である。これらリン脂質の露出によって最初に、テナーゼ複合体の形成が可能となる。このプロセスにおけるＶＩＩＩ因子は、ＩＸａ因子およびＸの受容体の役割を有する。従ってＶＩＩＩ因子は、凝血カスケードにおける補因子である。実際の受容体であるＶＩＩＩａ因子の形成を伴うＶＩＩＩ因子の活性化では、少量のトロンビンが必要とされるだけである。トロンビンの濃度が高くなると、最終的に、トロンビンによってＶＩＩＩａ因子がさらに開裂して、失活する。ＶＩＩＩ因子に関係するトロンビンのこの二重活性によって、テナーゼ複合体形成に自己抑制が生じ、従って血液凝固が制限される。
【００１１】
外因性経路では、組織因子（ＴＦ）および凝固因子Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸが必要である。血管損傷の場合、組織因子（ＴＦ）が凝固因子ＶＩＩとともに蓄積し、後者が活性化される。ＴＦおよび凝固因子ＶＩＩの複合体は、凝固因子ＸおよびＩＸという二つの基質を有する。
【００１２】
凝固因子ＩＸは、内因性経路および外因性経路によって活性化され得る。従って、ＩＸａ因子の活性化が、凝固活性化の二つの経路間の共通部分の中心点である。
【００１３】
ＩＸａ因子は、血液凝固において重要な役割を有する。ＩＸａ因子における欠損があるとＢ型血友病が生じ、血液中のＩＸａ因子の濃度上昇は、血栓形成のリスクを大幅に高める（Ｗｅｌｔｅｒｍａｎｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００３，  １：２８−３２）。ＩＸａ因子活性の制御によって、動物モデルでの血栓形成を低下させることができる（Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ  ＧＺ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９９，  ８２：１４４３−１４４５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０８号文書
【特許文献２】ＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０９号文書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｗｅｌｔｅｒｍａｎｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００３，  １：２８−３２．
【非特許文献２】Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ  ＧＺ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９９，  ８２：１４４３−１４４５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
最近、ＩＸａ因子拮抗作用を有する化合物についての研究が進められている。それぞれアミド結合を有する公知の化合物が、例えばＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０８号文書（特許文献１）、ＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０９号文書（特許文献２）に開示されている。しかしながら、これらの特許文献は、環状モルホリノン誘導体を開示していない。
【００１７】
医薬開発においては、目指す薬理活性だけでなく、吸収、分布、代謝、排泄などについても厳密な基準を満足する必要がある。薬物の相互作用、脱感作および耐容性、経口投与での消化吸収、小腸への移動速度、吸収速度および初回通過効果、臓器障壁、タンパク質結合、薬物代謝酵素の誘発、排泄経路および身体クリアランス、投与方法（施薬部位、方法および目的）などに関しては、多様な検討事項が必要である。しかしながら、これらの要件を満足する薬剤はほとんど開発されない。
【００１８】
薬剤開発におけるこれらの総合的な問題は、ＩＸａ因子拮抗薬にも存在すると考えられ、ＩＸａ因子拮抗薬はまだ上市されていない。より具体的には、ＩＸａ因子拮抗作用を有する公知の化合物にも、有用性および安全性に関して問題があり得る。例えば、これらの化合物は吸収性が低い可能性があって、これら化合物の経口投与が困難な場合があり、これら化合物はまた、不整脈の原因となり得るｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ（ヒトエーテル・ア・ゴーゴー）関連遺伝子（ｈＥＲＧ）チャネルの阻害活性を示す場合があり、これら化合物の薬物動態は満足できるものではない可能性がある。
【００１９】
従って、これらの問題が解決され、高い活性を有する化合物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
多くの実施形態において、本発明は、新規な種類の環状モルホリン化合物もしくはそれの類縁体、１以上の前記化合物を含む医薬組成物、ならびに血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化の治療または予防を目的とした前記化合物の使用方法を提供する。
【００２１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を伴う疾患を患うヒトに対する予防的投与および治療的投与に適している。それら化合物は、二次予防に用いることができ、急性治療および長期療法の両方に好適である。
【００２２】
従って本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【化１】
2012511008.tif 000003
【００２３】
式中、
Ｒ１は、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールのそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールＵ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）−のそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよび前記−（３から１５員複素環）−は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、および
１０）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（３から１５員複素環）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２および−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび３から１５員複素環からなる群から選択され；
Ｒ３は、非存在であるか水素原子および−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
１）（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
６）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、
７）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、
１）ハロゲン、
２）置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１９）＝Ｏ（オキソ）、
２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および
２１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、水素原子、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から独立に選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは置換されていないか、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
各Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−からなる群から選択され、
前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにおけるジェミナル水素が（Ｃ１−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わっていることでスピロ環状環を形成していることができ、
各Ｖは独立に、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ２−ＮＨ−からなる群から選択され、
前記−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の炭素原子または前記−ＳＯ２−ＮＨ−の硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンにおけるジェミナル水素が（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わって、スピロ環状環を形成していることができ；
各Ｔは独立に、
１）ハロゲン；
２）置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７；
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２１）＝Ｏ（オキソ）；および
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｇは、酸素原子、イミノ、硫黄原子、スルホキシド、スルホンおよびメチレンからなる群から選択され；
Ｗは、酸素原子、窒素原子および炭素原子からなる群から選択され；
Ｘは、窒素原子、炭素原子および酸素原子からなる群から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ（オキソ）、
２２）−ＳＦ５、
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
２５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）、
２６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
前記Ｙの２）、６）、１４）、１７）、１９）、２５）もしくは２６）の前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル部分または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
前記Ｙの１０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１９）、２０）、２３）、２４）、２５）もしくは２６）のＲ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：
【化２】
2012511008.tif 000004
【００２４】
のＧ原子と窒素原子の間の連結が１から４個の炭素原子を含んでいることで、アルキレン鎖を形成しており、前記アルキレン鎖またはＧ（イミノまたはメチレン）は置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されており；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：
【化３】
2012511008.tif 000005
【００２５】
のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）となっており（前記（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）となっている（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。
【００２６】
別の態様において、本発明は、下記式（Ｉ）−（Ａ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【化４】
2012511008.tif 000006
【００２７】
式中、
Ｒ１は、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールのそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールＵ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）−のそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよび前記−（３から１５員複素環）−は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、および
１０）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（３から１５員複素環）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２および−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび３から１５員複素環からなる群から選択され；
Ｒ３は、非存在であるか水素原子および−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
６）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、
７）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、
１）ハロゲン、
２）置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１Ｃ４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルおよび
１９）＝Ｏ（オキソ）
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から独立に選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは置換されていないか、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
各Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−からなる群から選択され、
前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにおけるジェミナル水素が（Ｃ１−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わっていることでスピロ環状環を形成していることができ、
各Ｖは独立に、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ２−ＮＨ−からなる群から選択され、
前記−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の炭素原子または前記−ＳＯ２−ＮＨ−の硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンにおけるジェミナル水素が（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わって、スピロ環状環を形成していることができ；
各Ｔは独立に、
１）ハロゲン；
２）置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ−Ｃ）−アルキル；
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７；
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７；
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７；
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２１）＝Ｏ（オキソ）；および
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ｝）−フルオロアルキルおよびＯ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｗは、酸素原子、窒素原子および炭素原子からなる群から選択され；
Ｘは、窒素原子、炭素原子および酸素原子からなる群から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ（オキソ）、
２２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に上記の（１）から（２１）から選択される１から４個のＹで置換されている）、
２３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に上記の（１）から（２１）から選択される１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
前記Ｙの２）、６）、１０）、１４）、１７）、１９）、２２）もしくは２３）の前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル部分または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：
【化５】
2012511008.tif 000007
【００２８】
の酸素原子と窒素原子の間の連結が１から４個の炭素原子を含んでおり、前記連結は置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されており；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：
【化６】
2012511008.tif 000008
【００２９】
のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）となっており（前記（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）となっている（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。
【００３０】
別の態様において、本発明は、下記式（Ｉ）−（Ｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【化７】
2012511008.tif 000009
【００３１】
式中、
Ｒ１は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（３から１５員複素環）（環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（２個のアリールが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（アリールおよびシクロアルキルが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（アリールおよび（３から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールおよび（３から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（２個の複素環基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよび（３から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
１０）−Ｖ−（３から１５員複素環）（（３から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ２は独立に、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルから選択され；
Ｒ６は独立に、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールまたは３から１５員複素環から選択され；
Ｒ３は独立に、非存在、水素原子または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択され；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（３から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）（複素環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（２個の（３から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ５は、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１９）＝Ｏ
であり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルで置換されていても良く、
Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−から選択され、
−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルによってジェミナル水素が置換されていることでスピロ環状環を形成しており、
Ｖは独立に、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ２−ＮＨ−から選択され、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ２−ＮＨ−の炭素原子または硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、
−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、または
ジェミナル水素が（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルによって置換されていることでスピロ環状環を形成しており、
Ｔは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択される１から４個の置換基で置換されている）、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（アルキルは、置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７
であり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルで置換されていても良く；
Ｗは独立に、酸素原子、窒素原子または炭素原子から選択され；
Ｘは独立に、窒素原子、炭素原子または酸素原子から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（アルキルは置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ、
２２）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹ（（１）から（２１）から選択される）で置換されている）、
２３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（３から１５員複素環）（−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹ（（１）から（２１）から選択される）で置換されており、
２）、６）、１０）、１４）、１７）、１９）、２２）または２３）の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルで置換されていても良い）
であり；
Ｔは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから選択される１から４個の置換基で置換されている）、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（アルキルは、置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７
であり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：
【化８】
2012511008.tif 000010
【００３２】
の酸素原子と窒素原子の間の連結は、置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されている１から４個の炭素原子を記述したものであり、
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：
【化９】
2012511008.tif 000011
【００３３】
のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）結合していることで、部分構造（ＩＩＩ）全体として（３から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）結合していることで、部分構造（ＩＩＩ）全体として（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（３から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）結合していることで、部分構造（ＩＩＩ）全体として（３から１５員複素環）を形成しており（（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）結合していることで、部分構造（ＩＩＩ）全体として（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）を形成している（２個の（３から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。
【００３４】
別の態様において、本発明は、下記式（Ｉ）−（Ｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【化１０】
2012511008.tif 000012
【００３５】
式中、
Ｒ１は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）４から１５員複素環（環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（２個のアリールが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（アリールおよびシクロアルキルが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（４から１５員複素環）（アリールおよび（４から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）（４から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールおよび（４から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）（２個の複素環基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）−Ｖ−（４から１５員複素環）（（４から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ６は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールまたは４から１５員複素環であり；
Ｒ３は、水素原子または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）（４から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）４から１５員複素環（複素環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）（２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ５は、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨで置換されていても良い）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル
であり；
Ｕは、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−であり；
Ｖは、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｗは、酸素原子、窒素原子または炭素原子であり；
Ｘは、窒素原子、炭素原子または酸素原子であり；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキルは置換されていないか１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（アルキルは置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）
であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０から４であり；
部分構造（ＩＩ）：
【化１１】
2012511008.tif 000013
【００３６】
の酸素原子と窒素原子の間の連結は、置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されている１から４個の炭素原子を記述したものであり、
部分構造（ＩＩＩ）：
【化１２】
2012511008.tif 000014
【００３７】
のＷとＲ４の間の連結は、
１）非存在であり、
２）結合していることで、（４から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）結合していることで、（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）結合していることで、（４から１５員複素環）を形成しており（（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）結合していることで、（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）を形成しており（２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）；
式（Ｉ）におけるＺの各窒素原子は、置換されていないか独立に−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、−（ＣＯ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは−Ｏ（ＣＯ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基で置換されている。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）−（Ｄ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【化１３】
2012511008.tif 000015
【００３９】
式中、
Ｒ１は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）４から１５員複素環（環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（２個のアリールが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（アリールおよびシクロアルキルが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（４から１５員複素環）（アリールおよび（４から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）（４から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールおよび（４から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）（２個の複素環基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）−Ｖ−（４から１５員複素環）（（４から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ６は、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールまたは４から１５員複素環であり；
Ｒ３は、水素原子または−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）（４から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（アリールは、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）４から１５員複素環（複素環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）（２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ５は、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンもしくは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨで置換されていても良い）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル
であり；
Ｕは、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−であり；
Ｖは、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ２−ＮＨ−であり；
Ｗは、窒素原子または炭素原子であり；
Ｘは、窒素原子、炭素原子または酸素原子であり；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（アルキルは置換されていないか１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（アルキルは置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）
であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０から４であり；
部分構造（ＩＩ）：
【化１４】
2012511008.tif 000016
【００４０】
の酸素原子と窒素原子の間の連結は、置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されている１から４個の炭素原子を記述したものであり、
部分構造（ＩＩＩ）：
【化１５】
2012511008.tif 000017
【００４１】
のＷとＲ４の間の連結は、
１）非存在であり、
２）結合していることで、（４から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）結合していることで、（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）結合していることで、（４から１５員複素環）を形成しており（（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）結合していることで、（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）を形成しており（２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）；
式（Ｉ）におけるＺの各窒素原子は、置換されていないか独立に−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、−（ＣＯ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは−Ｏ（ＣＯ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基で置換されている。
【００４２】
別の態様において、式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、ＩＸａ因子が介在する障害もしくは疾患または血栓塞栓性障害（各障害は「身体的異常」である）の治療または予防において有用であることができる。
【００４３】
別の態様において、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物または製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その組成物は、身体的異常の治療または予防において有用であることができる。
【００４４】
別の態様において、本発明は、患者に対して、有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する身体的異常の治療方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
１実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物および／またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物は、患者における状態の治療または予防において有用であることができる。
【００４６】
上記および本開示を通じて使用される場合、下記の用語は別断の断りがない限り、下記の意味を有するものと理解される。
【００４７】
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：
【化１６】
2012511008.tif 000018
【００４８】
のＧ原子と窒素原子の間の連結が１から４個の炭素原子を含んでいることで、アルキレン鎖を形成しており、前記アルキレン鎖またはＧ（イミノまたはメチレン）は置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されており；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：
【化１７】
2012511008.tif 000019
【００４９】
のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）となっており（前記（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）となっている（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。
【００５０】
部分構造（ＩＩＩ）が全体としてオキサゾール−Ｚを指す場合、例えば、Ｗは窒素原子を表し、Ｘは酸素原子を表し、Ｒ３は非存在を表し、Ｒ４および点線はエチレン炭素原子を表し、そのうちの一つは−Ｚで置換されていることで全体としてオキサゾールを形成している。
【００５１】
「（Ｃａ−Ｃｂ）−アルキル」（ａおよびｂはそれぞれ独立に１から６を表す整数である）という用語は、炭素鎖がそれぞれ直鎖もしくは分岐であり、ａからｂ個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するものと理解され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブチルまたはネオヘキシルである。
【００５２】
「−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン」という用語は、結合または炭素鎖が直鎖もしくは分岐であり、１から４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するものと理解され、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたはｔｅｒｔ−ブチレンである。「−Ｃ０−アルキレン」は共有結合である。「−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン」という用語は、炭素鎖が直鎖もしくは分岐であり、１から４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するものと理解され、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、（−ＣＨ２（ＣＨ３）−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたはｔｅｒｔ−ブチレンである。
【００５３】
「−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル」という用語は、二環化合物であるビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロアズレン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンまたはドデカヒドロヘプタレンからまたはスピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはビシクロ［２．２．２］オクタンなどの架橋環状化合物から誘導されるシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンなどの環中に３から８個の炭素原子を有する単環を部分的に有する化合物などの３から１２個の炭素原子の環を意味するものと理解される。
【００５４】
「−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル」という用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ−ヘプタンまたはシクロオクタンなどの環中に３から８個の炭素原子を有する単環から誘導される基を意味するものと理解される。
【００５５】
「（Ｃ６−Ｃ１４）アリール」という用語は、環中に６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味するものと理解される。−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである。ナフチル基および特にはフェニル基が好ましいアリール基である。
【００５６】
「３から１５員複素環」という用語は、互いに連結された１、２もしくは３環系中に存在し、酸素、窒素もしくは硫黄からなる群からの１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるヘテロ原子が個々の炭素原子に置き換わっていても良い、３から１５個の炭素原子を有する環系を意味するものと理解される。
【００５７】
「３から１５員複素環」の例の一つは、下記式（ａ）によって表される二環式環系である。
【００５８】
式（ａ）によって表される二環式環系では、
【化１８】
2012511008.tif 000020
【００５９】
式（ａ）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されており；
ｏおよびｐは独立に０または１から選択され；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｑからなる群から独立に選択され、ｑは０、１または２であり；
Ｄ、ＥおよびＦは、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立に選択される。
【００６０】
３から１５員複素環の例には、基アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、カルボリニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジニル、ジオキソリル、ジオキサニル、ジオキソレニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキソチオラニル、フェナントレジニル、フェナントレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキザリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニル、オキシインドリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾオキサロニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾチアジニル、２，３−ジヒドロ−イソインドリル、１，４−ジヒドロイソキノリノニル、３，４−ジヒドロ−キノリノニルまたは３，４−ジヒドロ−ベンゾチアジアジ���ルがある。
【００６１】
「−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル」という用語は、部分的もしくは完全にフッ素化もしくは塩素化されたアルキル基を意味するものと理解され、例えば、次の基ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２または−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆから選択される。
【００６２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解され、フッ素、塩素または臭素が好ましく、特にはフッ素または塩素が好ましい。
【００６３】
「塩基性窒素含有基」という用語は、この基の共役酸が約５から１５、好ましくは７から１２のｐＫａを有し、それの窒素基が１もしくは２個の同一もしくは異なる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されていても良い基を意味するものと理解される。
【００６４】
この塩基性窒素含有基の例には、アミノ、イミノ、アミノメチル、アミジノ（カルバミドイル）、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはアミノピリジニルがあり、これら塩基性窒素含有基のいずれの窒素原子も１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル基で独立に置換されていても良い。
【００６５】
Ｚが塩基性窒素含有基であり、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールが置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚの例には、アミジノフェニル（好ましくは４−アミジノフェニル）、アミジノクロロフェニル（好ましくは４−アミジノ−２−クロロフェニル）、アミジノフルオロフェニル（好ましくは４−アミジノ−２−フルオロ−フェニルまたは４−アミジノ−３−フルオロ−フェニル）、アミジノメチルフェニル（好ましくは４−アミジノ−２−メチル−フェニル）およびアミノメチルフェニル（好ましくは４−アミノメチルフェニル）がある。
【００６６】
Ｚが塩基性窒素含有基であり、（３から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている（３から１５員複素環）−Ｚの例には、１−アミノイソキノリニル（好ましくは１−アミノイソキノリン−６−イル）、１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドリル（好ましくは１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）、２−アミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾリル（好ましくは２−アミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）、３−アミノ−ベンゾイソオキサゾリル（好ましくは３−アミノ−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）、３−アミノ−インダゾリル（好ましくは３−アミノ−インダゾール−６−イル）、４−アミノ−キナゾリニル（好ましくは４−アミノ−キナゾリン−７−イル）がある。
【００６７】
ＷとＲ４の間の点線の連結が存在することで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚであり、前記Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）が置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：
【化１９】
2012511008.tif 000021
【００６８】
の例には、６−アミジノ−ベンズイミダゾール−２−イル、７−アミジノ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−イルがある。
【００６９】
ここでは、使用される中間体の官能基、例えばアミノまたはカルボキシル基を、好適な保護基によってマスクすることができる。アミノ官能基についての好適な保護基は例えば、パラメトキシベンジル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタロリル、トリチルまたはトシル保護基である。カルボキシル官能基についての好適な保護基は例えば、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルである。保護基は、公知であるか本明細書に記載の技術によって導入および脱離させることができる（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  （１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）。保護基という用語は、ポリマー結合保護基も含むことができる。例えば基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の官能基もマスクされていても良い、そのようなマスクされた式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）による化合物は、それ自体薬理活性でなくても良く、哺乳動物への投与後に、代謝によって本発明による薬理活性化合物に変換されるものであることができる。
【００７０】
可変要素（例えば、アリール、Ｒ１など）がいずれかの構成要素または式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）に複数存在する場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む製造物および指定量の指定成分の組合せから直接または間接に得られる製造物を包含するものである。
【００７２】
本発明の［１−１］から［８−１］において下記で記載の実施形態において、別段の断りがない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎまたは他の定義、例えば各説明で示される置換基でのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、Ｕなど、ならびに下位式でのＤ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ｏまたはｐなどは、式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）について上記で定義のものと同じである。その実施形態において、ＩＣ５０値に関して３０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは５０ｎＭ以下のＩＸａ因子拮抗作用（例えば、下記に記載の薬理例：マイクロタイタープレート読取装置、ＡＲＶＯ１４２０マルチラベル・カウンター（Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いる蛍光の測定によって測定）を有する化合物が好ましく使用される。
【００７３】
本説明に記載の実施形態において、「薬剤」または「医薬」は、疾患または症状の治療のためだけでなく、疾患または症状の改善に用いる材料を意味する。
【００７４】
上記の全ての実施形態において、「化合物」という用語を用いる場合、その用語は、それの製薬上許容される塩も指す。本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。従って、本発明の化合物は、幾何異性体、ケトおよびエノール互変異体またはアミジノおよびイミジノ互変異体などの互変異体、ならびに光学異性体および単離された異性体、例えば、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）異性体などの各種異立体異性体の混合物を含む。（Ｒ，Ｒ）異性体が好ましい。（Ｒ，Ｒ）異性体化合物の具体例は、例えば、（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例７）である。そのような立体異性体の単離および精製は、優先晶出もしくはカラムクロマトグラフィーを用いる光学分割または不斉合成などの公知の技術を用いて当業者が行うことができる。
【００７５】
本発明の式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）によって表される化合物は、酸付加塩を形成することができる。あるいは、これらの化合物は、置換基の種類に応じて塩基と塩を形成することができる。これらの塩は、その塩が製薬上許容される塩である限りにおいて特に制限を受けない。塩の具体例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸などの無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸またはマンデル酸のような脂肪族モノカルボン酸、例えば安息香酸またはサリチル酸のような芳香族モノカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸または酒石酸のような脂肪族ジカルボン酸ならびに例えばクエン酸のような脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくは２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸、または例えばベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸、または例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のような酸性アミノ酸との酸付加塩、アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムまたはアルカリ土類金属、例えばマグネシウムまたはカルシウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニンもしくはオルニチンおよびアンモニウム塩などの有機塩基との塩などがある。
【００７６】
これらの塩は、公知の方法によって、例えば当量の所望の酸、塩基などを含む溶液と本発明の化合物を混合し、次に塩の濾過もしくは溶媒留去によって所望の塩を回収することで得ることができる。
【００７７】
本発明の化合物およびそれの塩は、水、エタノールまたはグリセリンなどの溶媒とともに溶媒和物を形成することができる。
【００７８】
本発明の化合物の塩には、モノ塩およびジ塩などがある。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に応じて、酸付加塩および塩基との塩を同時に形成することができる。
【００７９】
さらに、本発明は、本発明の式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）によって表される化合物の水和物、製薬上許容される各種溶媒和物および結晶多形体を含む。本発明によって表される化合物は、下記の実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）によって表される全ての化合物およびそれの製薬上許容される塩を含むものである。
【００８０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で想到される。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  １４，  １９８７，  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  １９８７，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されている。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に変換される化合物（例えば、医薬前駆体）を意味する。その変換は、例えば血液中での加水分解などの多様な機序（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる）によって起こり得る。プロドラッグの使用についての議論が、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ″，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。
【００８１】
例えば、式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がアルコール官能基を含む場合、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置き換えることでプロドラッグを形成することができ、各α−アミノアシル基は独立に、天然Ｌ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物からヘミアセタールのヒドロキシル基が脱離することで得られる基）などから選択される。
【００８２】
式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物が、例えばアミジノ基の一部など、アミン官能基またはイミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基またはイミン基の水素原子を、例えば、ヒドロキシル基、ＲＯ−、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ′−カルボニル（ＲおよびＲ′はそれぞれ独立に水素原子、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然β−アミノアシルである）、−ＣＨ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−ＣＨ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨもしくはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどである）などの基で置き換えることで形成することができる。
【００８３】
本発明のモルホリノン化合物
［１−１］従って、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【化２０】
2012511008.tif 000022
【００８４】
式中、
Ｒ１は、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールのそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールＵ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）−のそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよび前記−（３から１５員複素環）−は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、および
１０）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（３から１５員複素環）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２および−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび３から１５員複素環からなる群から選択され；
Ｒ３は、非存在であるか水素原子および−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
６）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、
７）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、
１）ハロゲン、
２）置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１Ｃ４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１９）＝Ｏ（オキソ）、
２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および
２１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、水素原子、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から独立に選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは置換されていないか、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
各Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−からなる群から選択され、
前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにおけるジェミナル水素が（Ｃ１−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わっていることでスピロ環状環を形成していることができ、
各Ｖは独立に、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ２−ＮＨ−からなる群から選択され、
前記−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の炭素原子または前記−ＳＯ２−ＮＨ−の硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンにおけるジェミナル水素が（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わって、スピロ環状環を形成していることができ；
各Ｔは独立に、
１）ハロゲン；
２）置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ−Ｃ）−アルキル；
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７；
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２１）＝Ｏ（オキソ）；および
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｇは、酸素原子、イミノ、硫黄原子、スルホキシド、スルホンおよびメチレンからなる群から選択され；
Ｗは、酸素原子、窒素原子および炭素原子からなる群から選択され；
Ｘは、窒素原子、炭素原子および酸素原子からなる群から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ（オキソ）、
２２）−ＳＦ５、
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
２５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）、
２６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
前記Ｙの２）、６）、１４）、１７）、１９）、２５）もしくは２６）の前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル部分または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
前記Ｙの１０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１９）、２０）、２３）、２４）、２５）もしくは２６）のＲ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：
【化２１】
2012511008.tif 000023
【００８５】
のＧ原子と窒素原子の間の連結が１から４個の炭素原子を含んでいることで、アルキレン鎖を形成しており、前記アルキレン鎖またはＧ（イミノまたはメチレン）は置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されており；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：
【化２２】
2012511008.tif 000024
【００８６】
のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）となっており（前記（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）となっている（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。
【００８７】
［１−２］別の態様において、本発明は、ｍが１であり、ｎが０である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８８】
［１−３］別の態様において、本発明は、ｍが１であり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００８９】
［１−４］別の態様において、本発明は、ｍが０であり、ｎが０である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９０】
［１−５］別の態様において、本発明は、ｍが０であり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９１】
［２−１］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）における式（ＩＩ）：
【化２３】
2012511008.tif 000025
【００９２】
が、
【化２４】
2012511008.tif 000026
【００９３】
である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９４】
［２−２］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）における式（ＩＩ）：
【化２５】
2012511008.tif 000027
【００９５】
が、
【化２６】
2012511008.tif 000028
【００９６】
であり、好ましくは
【化２７】
2012511008.tif 000029
【００９７】
ある式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９８】
［２−３］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）における式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2012511008.tif 000030
【００９９】
が、
【化２９】
2012511008.tif 000031
【０１００】
である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０１】
［２−４］別の態様において、本発明は、式（Ｉ′）の化合物を提供する。
【化３０】
2012511008.tif 000032
【０１０２】
［２−５］別の態様において、本発明は、式（Ｉ″）の化合物を提供する。
【化３１】
2012511008.tif 000033
【０１０３】
［２−６］別の態様において、本発明は、式（Ｉ″′）の化合物を提供する。
【化３２】
2012511008.tif 000034
【０１０４】
［３−１］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールのそれぞれが独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（Ｃ６−Ｃ１４）アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、および
９）−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（前記−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０５】
［３−２］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）アリールである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０６】
［３−３］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０７】
［３−４］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、３）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールのそれぞれが独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０８】
［３−５］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（Ｃ６−Ｃ１４）アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０９】
［３−５−１］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（Ｃ６−Ｃ１４）アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）であり、
Ｕが共有結合である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１０】
［３−５−２］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（Ｃ６−Ｃ１４）アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）であり、
Ｕが、オキソで置換されていることでカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）を形成しているメチレンである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１１】
［３−６］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、９）−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（前記−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１２】
［３−７］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されているフェニル基である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１３】
［３−８］別の態様において、本発明は、
Ｒ１の前記３から１５員複素環が下記式（ａ）：
【化３３】
2012511008.tif 000035
【０１１４】
によって表され、式（ａ）が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されており、
ｏおよびｐが独立に０または１から選択され、
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭが、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｑからなる群から独立に選択され、ｑが０、１または２であり、
Ｄ、ＥおよびＦが、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立に選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１５】
［４−１］別の態様において、本発明は、Ｚが、共役酸が５から１５のｐＫａを有する基を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１６】
［４−２］別の態様において、本発明は、Ｚが、共役酸が７から１２のｐＫａを有する基を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１７】
［４−３］別の態様において、本発明は、Ｚがアミノ、イミノ、アミノメチル、アミジノ（カルバミミドイル）、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルおよびアミノピリジニルからなる群から選択される基を表し、前記Ｚ基のそれぞれの窒素原子が置換されていないか独立に１もしくは２個の（Ｃ１−３）アルキルで置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１８】
［５−１］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）：
【化３４】
2012511008.tif 000036
【０１１９】
において、Ｗが酸素原子であり、Ｘ（Ｒ３）がＮＨであり、点線連結が非存在であり、Ｒ４が（３から１５員複素環）−Ｚであり、前記Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）が置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２０】
［５−２］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールが置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２１】
［５−３］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−ベンズイミダゾール−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記ベンズイミダゾールが置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２２】
［５−４］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２３】
［５−５］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか、
１）ハロゲン；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル；
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
７）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７
からなる群から選択されるＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２４】
［５−６］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか、
１）ハロゲン；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル；
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
７）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
からなる群から選択されるＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２５】
［５−７］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか、
１）ハロゲン；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル；
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
からなる群から選択されるＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２６】
［５−８］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２７】
［６］別の態様において、本発明は、好ましい下位実施形態として前記［１−１］から［５−７］から選択される少なくとも二つの実施形態の組み合わせの化合物を提供する。例えば、組み合わせ実施形態［２−３］および［３−８］から描かれる化合物は、下記式で示される。
【化３５】
2012511008.tif 000037
【０１２８】
［７−１］別の態様において、本発明は、下記式（ＩＶ）の化合物（（Ｒ，Ｒ）異性体）またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【化３６】
2012511008.tif 000038
【０１２９】
式中、
Ｒ１は、
【化３７】
2012511008.tif 000039
2012511008.tif 000040
2012511008.tif 000041
2012511008.tif 000042
2012511008.tif 000043
2012511008.tif 000044
2012511008.tif 000045
【０１３０】
からなる群から選択される基であり；
【化３８】
2012511008.tif 000046
【０１３１】
は、
【化３９】
2012511008.tif 000047
2012511008.tif 000048
2012511008.tif 000049
【０１３２】
からなる群から選択される
［７−１−１］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、ａ１からａ３３、ａ６４からａ１６４からなる群から選択される基であり、
式（ＩＶ）：
【化４０】
2012511008.tif 000050
【０１３３】
の部分構造がｂ１、ｂ４、ｂ４９からｂ６１からなる群から選択される［７−１］の化合物を提供する。
【０１３４】
［７−２］別の態様において、本発明は、
【化４１】
2012511008.tif 000051
2012511008.tif 000052
2012511008.tif 000053
2012511008.tif 000054
【０１３５】
からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１３６】
実施例１から実施例３７の各化合物の名称は、
１：Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
２：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
３：２−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
４：２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
５：Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
６：Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド、
７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド、
８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド、
１５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−プロパン−２−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド、
１９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
２０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
２１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルメチルモルホリン−２−イル］−アセトアミド、
２２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−２−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
２３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
２４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
２５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
２６：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
２８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
２９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシアセチル）−アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
３４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
３５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド、
３６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミドおよび
３７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミドである。
【０１３７】
［７−３］別の態様において、本発明は、
【化４２】
2012511008.tif 000055
2012511008.tif 000056
2012511008.tif 000057
【０１３８】
からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物をも提供する。
【０１３９】
実施例１ｐから実施例２４ｐの各化合物の名称は、
１ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
２ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−｛３−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３ｐ：２−［６−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸、
４ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
５ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
６ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
７ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
８ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
９ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１０ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１１ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１２ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］チアジン−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１３ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］チアジン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１４ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１８ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１９ｐ：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２０ｐ：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２１ｐ：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２２ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
２３ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドおよび
２４ｐ：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドである。
【０１４０】
［７−４］別の態様において、本発明は、
【化４３】
2012511008.tif 000058
2012511008.tif 000059
2012511008.tif 000060
【０１４１】
からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１４２】
実施例３８から実施例６７の各化合物の名称は、
３８：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
３９：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
４０：Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド、
４１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
４２：Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
４４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
４５：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
４６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
４７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
４８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
４９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
５０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
５１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５２：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
５３：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
５４：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５５：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５７：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５８：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
５９：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
６０：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
６１：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
６２：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド；
６３：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
６４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
６５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−ｏ−トリル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
６６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドおよび
６７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドである。
【０１４３】
［７−５］別の態様において、本発明は、
【化４４】
2012511008.tif 000061
2012511008.tif 000062
2012511008.tif 000063
2012511008.tif 000064
2012511008.tif 000065
2012511008.tif 000066
2012511008.tif 000067
2012511008.tif 000068
2012511008.tif 000069
2012511008.tif 000070
【０１４４】
からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１４５】
実施例６８から実施例２１７の各化合物の名称は、
６８：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
６９：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
７０：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
７１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
７２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド、
７３：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
７４：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
７５：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
７６：（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
７７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
７８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
７９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フェニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（イソインドリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
９０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
９１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
９２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−フルオロピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
９３：（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
９４：（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
９５：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
９６：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル｝アセトアミド、
９７：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン２−イル）アセトアミド、
９８：Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
９９：Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１００：Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、および
１０１：Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド，
１０２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０４：（２Ｒ）−Ｎ−［４−アミジノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０８：Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセトアミド、
１０９：２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
１１０：Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１１１：Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１１２：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１１３：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド、
１１４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド、
１１５：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１１６：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１１７：Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセトアミド・２トリフルオロ酢酸塩、
１１８：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１１９：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２２：（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２３：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２４：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド、
１２６：２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸、
１２７：２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル、
１２８；（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３０：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３１：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３２：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３３：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３４：（Ｒ）−Ｎ−（６−カルバミミドイルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３５：Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１３６：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
１３７：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３８：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−２オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
１３９：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１４０：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１４１：３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸、
１４２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４３：４−（３−シアノフェニル）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４４：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４５：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４６：ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４７：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４８：Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４９：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１５０：［４−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄、
１５１：［３−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄、
１５２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチル−Ｄ６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチル−Ｄ６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシ−Ｄ３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシ−Ｄ３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２，４−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４，５−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（メトキシカルボニルメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−１−イル］アセトアミド、
１８５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミドおよび
１８６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミドである。
【０１４６】
［７−６］別の態様において、本発明は、下記式（Ｖ）の化合物（（Ｒ，Ｒ）異性体）またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【化４５】
2012511008.tif 000071
【０１４７】
式中、Ｒ１は［７−１］で記載のａ１からａ１６６からなる群から選択される基であり、式（Ｖ）中の式（ＩＩＩ）：
【化４６】
2012511008.tif 000072
【０１４８】
は［７−１］で記載のｂ１からｂ６１からなる群から選択される。
【０１４９】
［７−６−１］別の態様において、本発明は、Ｒ１がａ１からａ３３、ａ６４からａ１９９からなる群から選択される基であり、式（Ｖ）の部分構造：
【化４７】
2012511008.tif 000073
【０１５０】
がｂ１、ｂ４、ｂ４９からｂ６７からなる群から選択される［７−６］の化合物を提供する。
【０１５１】
［８−１］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、実施例化合物１から２０８、実施例化合物１ｐから２４ｐ、式（ＩＶ）によって表される組み合わせ化合物からなる群から選択される化合物の（Ｒ，Ｒ）光学活性異性体またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１５２】
式（ＩＶ）によって表される組み合わせ化合物は、合計１３４００の下位式として一般化合物（ａ１、ｂ１）（ＩＶ）から化合物（ａ２００、ｂ６７）（ＩＶ）として表される。例えば、化合物（ａ１、ｂ１）（ＩＶ）は、下記の構造に相当する。
【化４８】
2012511008.tif 000074
【０１５３】
式中、ｎ、ＧおよびＲ５は式（Ｉ）と同じ定義である。
【０１５４】
式（Ｖ）によって表される組み合わせ化合物は、合計１３４００の化合物として化合物（ａ１、ｂ１）から化合物（ａ２００、ｂ６７）として表される。例えば、化合物（ａ１、ｂ１）は、下記の構造に相当する。
【化４９】
2012511008.tif 000075
【０１５５】
本発明の化合物の製造方法
一般法
本発明の化合物である式（Ｉ）によって表される化合物およびそれの塩は、例えば公開文書に記載の公知の方法によって既知の化合物または市販の化合物から、そして下記に記載の製造方法によって容易に製造することができる。本発明は、下記に記載の製造方法に限定されるものではない。
【０１５６】
別段の断りがない限り、製造方法の説明で示した式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｗ、Ｘ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）について上記で定義の通りである。化合物の側鎖または環におけるアルキレン基は、式（Ｉ）に関して定義の置換基で置換されていることができる。製造方法の説明で示した式におけるＲ４′およびＲは、相当する部分で定義されている。
【０１５７】
別段の断りがない限り、前記製造方法におけるＰ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４またはＰ３のそれぞれは独立に保護基を指し、例示される適切な保護基には、ベンジル基、パラメトキシベンジル基またはトリフェニルメチル基などの代表的なアリールメチル基、アシル保護基、すなわちアセチル基などのアルカノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基またはパラ（オルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基、またはベンゾイル基などのアロイル基などがある。そのような保護基の脱保護に用いられる方法は、使用される保護基の化学的性質に応じて異なり、パラメトキシベンジル基またはベンジル基などのアリールメチル基の場合、その脱保護は、窒素−水素結合への変換のためのパラジウム−炭素触媒を用いる水素化によって、あるいは液体アンモニア中で金属ナトリウムを用いるバーチ還元によって、またはＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）もしくはＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン）などを用いる酸化的条件によって行うことができる。トリフェニルメチル基は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの組み合わせなどの適切な酸を用いることで、あるいは液体アンモニア中の金属ナトリウムを用いるバーチ還元によって除去することができる。
【０１５８】
アルカノイル基、アルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル保護基の場合、脱保護は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物のような適切な塩基を用いる加水分解によって行うことができる。
【０１５９】
ｔ−ブトキシカルボニル基またはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基などの置換されたメトキシカルボニル保護基は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの組み合わせなどの適切な酸によって除去することができる。
【０１６０】
ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基またはパラ（オルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、パラジウム−炭素触媒を用いる加水分解によって除去することができる。イミノ基（−ＮＨ−）の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４またはＰ５は、保護基の種類および脱保護条件を十分に選択することによって独立にまたは同時に脱保護することができ、所望の場合、保護基を再導入することができる。
【０１６１】
別段の断りがない限り、当該製造方法におけるＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７またはＬ８のそれぞれは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、メタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基またはヒドロキシ基もしくはアルコキシ基などの置き換え可能な置換基を指す。
【０１６２】
留意すべき点として、合成される本発明の式（Ｉ）の誘導体が、それの置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基またはチオール基などの反応性基を有する場合、そのような基は各反応段階で保護基によって十分保護することができ、その保護基は十分な段階で除去することができる。保護基のそのような導入および脱離の方法は、保護対象の基および保護基の種類に応じて十分に決定することができ、そのような導入および脱離は、例えば文献（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，  ２００７，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｐ，  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ″  １９９４，  Ｔｈｉｅｍｅ）の総覧セクションに記載の方法によって実施される。（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、（ｉ−ｆ）、（ｉ−ｇ）、（ｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）、（ｖ−ｂ）、（ｖｉｉｉ−ａ）、（ｖｉｉｉ−ｂ）、（ｖｉｉｉ−ｃ）、（ｖｉｉｉ−ｄ）、（ｖｉｉｉ−ｅ）、（ｉｘ−ａ）、（ｘｖｉ−ａ）または（ｘｖｉｉ−ａ）などの必要な原料は、市販されているか、市販の製造品から有機化学で一般に用いられる方法によって容易に合成することができる。別段の断りがない限り、当該製造方法で用いられる反応条件は、下記に記載の通りである。
【０１６３】
反応温度は−７８℃から溶媒還流温度の範囲であり、反応時間は反応の必要な進行に十分な時間である。反応に関与しない溶媒は、トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、ＤＭＦおよびＤＭＳＯなどの極性溶媒、トリエチルアミンおよびピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル系溶媒ならびにこれらの混合溶媒のいずれかであることができ、使用される溶媒は、反応条件に応じて十分に選択することができる。塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの無機塩基およびトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの有機塩基のいずれかであることができ、酸は塩酸および硫酸などの鉱油酸ならびにメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸のいずれかであることができる。その塩基および酸は、上記で言及したものに必ずしも限定されるものではない。当該製造方法について、以下で詳細に説明する。
【化５０】
2012511008.tif 000076
【０１６４】
（反応図式１）
＜段階１−１＞
メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ５，  ｐｐ．８８  １９７３などの公開文書に記載の方法と同様の方法によって公知の化合物から容易に製造されるアミノアルコールまたはアミノチオールである市販のアミノアルコールまたはアミノチオール（ｉ−ｇ）と式（ｉ−ａ）によって表される化合物を反応させることで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６５】
＜段階１−２＞
あるいは、還元的アミノ化法により、式（ｉ−ｂ）によって表される化合物を用いる反応を実施することで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、好適なアミノアルコール（ｉ−ｇ）、アミノチオール（ｉ−ｇ）によって、式（ｉ−ｂ）によって表される化合物をイミンに変換した後、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬の存在下に、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２３（１２），  ｐｐ．１４０５−１４１０，  １９８０などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６６】
あるいは、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、第４版、２６、有機合成ＶＩＩＩ、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．２５１−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載の方法と同様の好適な方法により、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ２）などの触媒の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、イミンに対して水素ガスを用いることで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６７】
＜段階１−３＞
あるいは、アセトニトリルなどの反応に対して不活性な溶媒を用い、ヨウ化銅および炭酸セシウムの存在下に好適なアルコールまたはチオールを用いて、＜段階１−１＞の方法と同様の方法により、式（ｉ−ｃ）によって表される化合物を用いて反応を実施することで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６８】
＜段階１−４＞
下記の方法により、式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物および式（ｉ−ｃ）によって表される化合物（例えば、公知のアミン）を用いて反応を行うことで、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物がカルボン酸である場合、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドなどの縮合剤の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒または例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノリンなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在または非存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物を式（ｉ−ｃ）によって表される化合物と反応させることで、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物が酸ハロゲン化物である場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成  ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４４−１４６，  １９９２（丸善）に記載のものと同様の方法により、式（ｉ−ｃ）によって表される化合物との反応を実施することで、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を同様に製造することができる。
【０１６９】
＜段階１−５＞
式（ｉ−ｄ）によって表される化合物および式（ｉ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７０】
＜段階１−６＞
例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１−４３、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉ−ｆ）によって表される化合物から式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７１】
＜段階２−１＞
例えばＺｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，  （６），  １３０５−８，  １９７０などの公開文書に記載のものと同様の方法により、または（反応図式１）の＜段階１−４＞および＜段階１−５＞で用いたものと同様の方法により、酸ハライドとして式（ｉ−ｅ）によって表される化合物および好適なアミノアルコールもしくはアミノチオールとして式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を用いて、式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。アミノチオール（ｉｉ−ａ）を用いた場合、異なる塩基または異なる溶媒系を用い、段階的方法で式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物製造の環化方法を実施することもできる。
【０１７２】
＜段階２−２＞
あるいは、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７３】
＜段階２−３＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、（ｉｉｉ−ａ）と（ｉｉｉ−ｂ）の間で式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物の保護基を導入および脱離させることができる。
【化５１】
2012511008.tif 000077
【０１７４】
（反応図式２）
＜段階３−１＞
例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３１（１），  ｐｐ．２３０−２４３，  １９８８などの公開文書に記載のものと同様の方法により、リチウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、反応図式１で製造されたまたは市販されている式（ｉｉｉ−ａ）または（ｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物をグリオキシル酸エチルなどのグリオキシル酸アルキルと反応させることによって、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。公知であるか本明細書に記載されている技術（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）によって後述のいずれかの段階で、得られたアルコール系化合物（ｉｖ−ａ）（Ｒ２は水素を表す）の保護を行って、例えばアルコキシ基またはエステル基とすることができる。
【０１７５】
＜段階４−１＞
公知であるか本明細書に記載されている技術（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）により、（ｉｖ−ａ）と（ｉｖ−ｂ）の間で、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物の保護基を導入および除去することができる。
【０１７６】
＜段階４−２＞
式（ｉｖ−ａ）または（ｉｖ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−６＞で用いたものと同じ方法により、式（ｖ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７７】
＜段階４−３＞
例えば有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９，  １９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、縮合剤の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下または非存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を式（ｖ−ｂ）によって表される化合物と反応させることで、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７８】
＜段階４−４＞
例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒のような溶媒を用い、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジエチルエーテル錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの存在下に、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を用いて、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ７，  ｐｐ．２２１，  １９９０、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ７，  ｐｐ．  ５３０，  1９９０、実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、ボラン、ヒドラジンまたはジイミドによる還元、ｐｐ．２３７−２４８などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｉｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７９】
＜段階５−１＞
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドなどの縮合剤の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒または例えばメタノールエタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下または非存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖ−ａ）によって表される化合物を式（ｖ−ｂ）によって表される化合物と反応させることにより、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｖ−ａ）によって表される化合物を酸ハライドに変換する場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４４−１４６、１９９２（丸善）に記載のものと同様の方法により反応を実施することで、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を同様に製造することができる。
【０１８０】
あるいは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＬｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４，  ２０−２２，  ２００７などの公開文書に記載のものと同様の方法により、トリホスゲンを用いて式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８１】
＜段階５−２＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物の保護基を、（ｖ−ｃ）と（ｖ−ｄ）の間で導入および除去することができる。
【化５２】
2012511008.tif 000078
【０１８２】
（反応図式３）
＜段階６−１＞
式（ｖ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｖｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８３】
＜段階６−２＞
酢酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下に、酢酸、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ３７（２４），  ２００７などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉ−ａ）によって表される化合物を反応させることで、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８４】
＜段階６−３＞
あるいは、式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物および式（ｖｉ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階３−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８５】
＜段階６−４＞
あるいは、式（ｖｉ−ｄ）によって表される化合物および式（ｖｉ−ｃ）によって表される化合物（Ｒａは好適な置換基を表す）を用い、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １７（１４），  ２００７，  ３８６０などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８６】
＜段階６−５＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、（ｖｉｉ−ａ）と（ｖｉｉ−ｂ）の間で式（ｖｉ−ａ）によって表される化合物の保護基を、導入および除去することができる。
【０１８７】
＜段階７−１＞
ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下に、エタノールなどの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．２３８，  １９４１（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を反応させることで、式（ｖｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８８】
式（ｖｉ−ｃ）のＲａは、上記のＬ１からＬ４の好適な置換基または脱離基を表す。
【０１８９】
＜段階７−２＞
式（ｖｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を用い、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの存在下に、エタノールなどの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４８，１４，  ｐｐ．４５−４１，  ２００５などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９０】
さらに、本発明による化合物の一部の場合、環構造の製造においてジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な原料を用いる可能性が生じる。これにより、他のまたは簡略化された方法を、最終生成物の精製に用いることができる。これらの原料は、文献から公知の方法に従い、エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋な形で予め製造した。これは特に、足場構造の合成において、エナンチオマー選択的方法を用いるか、合成の比較的早い段階で、そして最終生成物の段階だけでなくエナンチオマー（またはジアステレオマー）分離を行うことを意味することができる。同様に、２以上の段階で行うことで、分離の簡素化を行うことができる。
【化５３】
2012511008.tif 000079
【０１９１】
（反応図式４）
＜段階８−１＞
パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉ、酸化白金（ＰｔＯ２）またはジクロロトリフェニルホスフィンルテニウムなどの触媒の存在下に、水素雰囲気下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたは酢酸メチルなどの極性溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、有機合成ＶＩＩＩ、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．１５９−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を用いて反応を実施することで、（ｖｉｉｉ−ａ）から式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９２】
あるいは、塩酸または酢酸中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度でＦｅまたはＳｎを用いることで、（ｖｉｉｉ−ａ）から式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。さらに、例えば塩化ニッケル（ＩＩ）（ＮｉＣｌ２）、塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２）などのルイス酸存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムを用いることで、（ｖｉｉｉ−ａ）から式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することもできる。
【０１９３】
＜段階８−２＞
還元的アミノ化の方法により、式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を用いる反応を実施することで、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、好適なアミン（ｖｉｉｉ−ｂ）を用いて式（ｖｉｉｉ−ｃ）によって表される化合物をイミンに変換した後、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元試薬の存在下に、アセチルアルコールなどの酸の存在下に、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２３（１２），  ｐｐ．１４０５−１４０１０，  １９８０などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９４】
あるいは、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ２）などの触媒の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．２５１−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の好適な方法によって、水素ガスを用いてイミンを水素化することで、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９５】
＜段階８−３＞
式（ｖｉｉｉ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｖｉｉｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９６】
＜段階８−４＞
ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの存在下に、エタノールなどの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｖｉｉｉ−ｆ）によって表される化合物を用いて、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、ボラン、ヒドラジンまたはジイミドによる還元、ｐｐ．２３７−２４８などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【化５４】
2012511008.tif 000080
【０１９７】
（反応図式５）
＜段階９−１＞
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．１６９，  １９５５などの公開文書に記載のものと同様の方法により、アミン（ｖ−ｂ）の存在下に、式（ｉｘ−ａ）によって表される（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシコハク酸無水物を用いて反応を行うことで、式（ｉｘ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９８】
＜段階９−２＞
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドなどの縮合剤の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒または例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノリンなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、などの塩基トリエチルアミンまたはピリジンの存在下または非存在下に、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版２６、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９３−３０９、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｉｘ−ｂ）によって表される化合物を式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物と反応させることで、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｉｘ−ｂ）によって表される化合物を酸ハライドに変換する場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４４−１４６、１９９２（丸善）に記載のものと同様の方法によって反応を実施することで、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を同様に製造することができる。
【０１９９】
あるいは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＬｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４，  ２０−２２，２００７などの公開文書に記載のものと同様の方法により、（ｉｘ−ｂ）とともにトリホスゲンを用いることで、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２００】
＜段階９−３＞
好適なアルコール系溶媒の存在下に、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．１６９，  １９５５などの公開文書に記載のものと同様の方法により、例えばベンジルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、ＤＭＡＰの存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｘ−ａ）によって表される（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシコハク酸無水物を用いて反応を実施することで、Ｒが水素またはＣ１−６アルキル基を表す式（ｉｘ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２０１】
＜段階９−４＞
式（ｉｘ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式５）の＜段階９−２＞で用いたものと同じ方法により、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２０２】
＜段階９−５＞
例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．１６９，  １９５５、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ５，  ｐｐ．９４４，  １９７３、Ｖｏｌ．  ４１，  ９３，  １９６１または実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４６−１４８、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばＤＭＦ、酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒またはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、必要に応じて触媒としてのＤＭＡＰ、ピリジンまたは硫酸の存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｘ−ａ）によって表される（２Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシコハク酸無水物を式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物と反応させることで、Ｒが水素原子を表す式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２０３】
＜段階９−６＞
ＲがＣ１−６アルキル基を表す式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を用い、アミン（ｖ−ｂ）の存在下に、（反応図式２）の＜段階４−３＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を製造することもでき、そしてＲが水素原子を表す式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を用い、アミン（ｖ−ｂ）の存在下に、（反応図式２）の＜段階５−１＞または（反応図式１１）の＜段階１３−３＞および＜段階１３−４＞で用いたものと同じ方法によって製造することもできる。
【０２０４】
式（ｘ−ａ）によって表される化合物の製造方法における化合物の保護基は、公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、導入および除去することができる。
【０２０５】
＜段階９−７＞
例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１−８２、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、塩酸、硫酸、塩化チオニルまたはアセチルクロライドなどの酸性試薬の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、−７８℃から室温の範囲の温度で、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を式（ｉｘ−ｇ）によって表される化合物と反応させることにより、式（ｉｘ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２０６】
＜段階９−８＞
例えばＣａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ４９，  ４９３（１９７１）またはＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄなどの公開文書に記載のものと同様の方法により、アンモニアの存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、−７８℃から室温の範囲の温度で、式（ｉｘ−ｅ）によって表される化合物を用いて反応を実施することで、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２０７】
＜段階１０−１＞
式（ｘ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階９−８＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２０８】
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘ−ｂ）によって表される化合物を製造する方法での化合物の保護基は、導入および除去することができる。
【化５５】
2012511008.tif 000081
【０２０９】
（反応図式６）
＜段階１０−２＞
例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ６，ｐｐ．３０１，  ３９５，  １９８８または実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２０、アルコールおよびアミン、ｐｐ．１８７−１９４、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒または例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはアセトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｘ−ｂ）によって表される化合物を処理することで、式（ｘ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２１０】
＜段階１０−３＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘ−ｃ）によって表される化合物の保護基を導入および除去することができる。
【０２１１】
＜段階１０−４＞
Ｒ４′を４−アミジノ−フェニル基またはそれの類縁体を表すＲ４の前駆体として用いる場合、Ｒ４′は４−シアノ−フェニル基または１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イルフェニル基またはそれの類縁体を表し、それを公知であるか記載の技術によって４−アミジノ−フェニル基Ｒ４またはそれの類縁体に変換することができる。
【化５６】
2012511008.tif 000082
【０２１２】
（反応図式７）
＜段階１０−４ａ＞
図式６の式（ｘ−ｃ）によって表される化合物のＲ４′が４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）環は１から４個のＹで置換されていても良い）を表す場合、化合物（ｘ−ｃ）に相当する式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物を、それのイミデート化合物を介して式（ｘｉ−ｂ）によって表される化合物に変換することができる。
【０２１３】
０℃から室温の範囲の温度で例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒またはそれらの混合溶媒などのＨＣｌガス溶液等の酸性条件に式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物を曝露することで、式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物の４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはＲ４′を、それのイミデートに変換することができる。
【０２１４】
封管中にてメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの混合溶媒などのアルコール系溶媒中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、アンモニウムまたは炭酸アンモニウムに対してイミデート化合物の処理を行うことで、得られるイミデート化合物を４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）化合物（ｘｉ−ｂ）またはそれの類縁体に変換する。
【０２１５】
あるいは、Ｒ４′が４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）は１から４個のＹで置換されていても良い）を表す場合、式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物を、それのＮ−ヒドロキシアミジン化合物を介して４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）基Ｒ４に変換することができる。
【０２１６】
封管中、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、水、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、化合物（ｘｉ−ａ）を処理することで、式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物の４−シアノ基、Ｒ４′をそれのＮ−ヒドロキシアミジノ基に変換することができる。
【０２１７】
パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ２）などの触媒の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．２５１−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の好適な方法により、得られたＮ−ヒドロキシアミジノ基を、式（ｘｉ−ｂ）によって表されるそれのアミジン化合物に変換することができる。
【化５７】
2012511008.tif 000083
【０２１８】
（反応図式８）
＜段階１０−４ｂ＞
Ｒ４′を、４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（４−アミジノ（アリールまたはヘテロアリール）基は１から４個のＹで置換されていても良い）を表すＲ４の前駆体として用いる場合、Ｒ４′は１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イル（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（フェニル基は１から４個のＹで置換されていても良い）も表し、それを公知であるか本明細書に記載の技術により４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）基Ｒ４に変換することができる。
【０２１９】
式（ｘｉ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式４）の＜段階８−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２２０】
式（ｘｉ−ｃ）中のＧが硫黄原子を表す場合、オキソン（登録商標）の存在下に、水または例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば新実験化学講座、Ｖｏｌ．１４−ＩＩＩ、ｐ．１７５９、Ｒ．  Ｊ．  Ｋｅｎｎｅｄｙ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２５，  １９０１（１９６０）、Ｂ．  Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２２，  １２８７  （１９８１）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、オキソン（登録商標）で硫黄を酸化して、それのスルホンまたはスルホキシドとすることができる。
【化５８】
2012511008.tif 000084
【０２２１】
（反応図式９）
＜段階１１−１＞
式（Ｉ）中のＲ１が例えば４−チエニルフェニル基または４−フェニルフェニル基などの１から４個のＹで置換されていても良いビアリール基を表す場合、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ２）などの触媒の存在下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、相当するアリールボロン酸とともに、水、アセトン、トルエン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＭｉｙａｕｒａ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９７９，  ３４３７；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９７９，  ８６６；Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  ２４５７などの公開文書に記載のものと同様のスズキ−ミヤウラカップリングの方法により、式（ｘｉ−ｅ）によって表される化合物を用いて反応を行うことで、式（ｘｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【化５９】
2012511008.tif 000085
【０２２２】
（反応図式１０）
＜段階１２−１＞
Ｒ４が１−イミノ−２，３ジヒドロイソインドール−５−イル基またはそれのヘテロアリール類縁体（Ｍは窒素原子を表す）を表し、１から４個のＹで置換されていても良く、それは図式１０において式（ｘｉｉ−ｂ）によって表される化合物の部分構造またはそれの類縁体として示されている場合、図式５における式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物と同一である式（ｘｉｉ−ａ）によって表される化合物（それのＲは水素原子である）から、そして実験セクション３９に記載されている化合物３９−２（Ｎ−［（５−アミノ−２−シアノフェニル）−メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート）から、式（ｘｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。（反応図式２）の＜段階５−１＞で使用されたものと同様の実施例３９手順で、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を３９−３のそれの類縁化合物に変換し、次にそれを、（反応図式５）の＜段階１０−１＞、（反応図式６）の＜段階１０−２＞で使用されているものと同様の方法によって化合物３９−４、３９−５および３９−６と類縁の化合物に変換し、実験セクション実施例３８−６で使用されるものと同様の方法により、または公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）Ｂｏｃ基の脱保護を行う。アルコール系溶媒、他の溶媒またはそれらの混合溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、実験セクション３９［段階３９−７］に記載のものと同様の方法により、化合物３９−６と類縁の得られたアミン化合物を用いて、式（ｘｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【化６０】
2012511008.tif 000086
【０２２３】
（反応図式１１）
＜段階１３−１＞
式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物およびによって表される化合物式（ｉｘ−ｃ）を用いて、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  、４５，  ３０７１−３０８０，１９８９などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｉｘ−ｃ）によって表される化合物を製造することができると考えられる。
【０２２４】
＜段階１３−２＞
式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を用いて（反応図式５）の＜段階１０−１＞で用いたものと同様の方法により、次に式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物から得られたアルコール系化合物を用いて（反応図式６）の＜段階１０−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２２５】
＜段階１３−３＞
塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸の存在下に、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、公知であるか例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１−４３、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｘｉｉｉ−ａ）によって表される化合物から式（ｘｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２２６】
＜段階１３−４＞および＜段階１３−５＞
式（ｖ−ｂ）によって表される化合物とともに式（ｘｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を、式（ｘｉｉｉ−ｃ）によって表されるそれの中間体を介して用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２２７】
＜段階１３−６＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物の保護基を、（ｘｉｉｉ−ｄ）と（ｘｉｉｉ−ｅ）の間で導入および除去することができる。
【０２２８】
＜段階１３−７＞
式（ｘｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、図式６における式（ｘ−ｅ）によって表される化合物（ｍは１であり、Ｒは水素原子である）と同一である式（ｘｉｉｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【化６１】
2012511008.tif 000087
【０２２９】
（反応図式１２）
＜段階１４−１＞
式（ｘｉｖ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２３０】
＜段階１４−２＞
式（ｘｉｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２３１】
＜段階１４−３＞
式（ｘｉｖ−ａ）によって表される化合物およびスルホニルクロライド試薬などの相当するスルホニルハライドを用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２３２】
＜段階１４−４＞
式（ｘｉｖ−ｄ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２３３】
＜段階１４−５＞
式（ｘｉｖ−ａ）によって表される化合物および２−クロロエトキシ酢酸のようにＸがハロゲンもしくはヒドロキシル基を表す酸ハライドもしくは酸試薬を示す式（ｘｉｖ−ｉ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたもののような段階的な環化方法により、式（ｘｉｖ−ｆ）によって表される化合物（各Ｍは独立に酸素原子、窒素原子または炭素原子を表す）を製造することができる。
【０２３４】
＜段階１４−６＞
（反応図式６）の＜段階１０−２＞で用いたものと同じ方法により、得られた式（ｘｉｖ−ｆ）によって表される化合物を環化させて、式（ｘｉｖ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２３５】
＜段階１４−７＞
式（ｘｉｖ−ｆ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。
【化６２】
2012511008.tif 000088
【０２３６】
（反応図式１３）
＜段階１５−１＞
図式５における式（ｉｘ−ｆ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２３７】
＜段階１５−２＞
例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、水またはアセトニトリルなどの極性溶媒または例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンまたはそれらの混合溶媒などのエーテル系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度でＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）を用い、または公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘｖ−ａ）によって表される化合物の脱保護を行うことで、式（Ｉ）によって表される化合物に相当する式（ｘｖ−ｆ）によって表される化合物を製造するための主要中間体である式（ｘｖ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２３８】
＜段階１５−３＞
リン酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンまたはエチレンジアミンなどの１，２−ジアミン配位子の存在下に、触媒量のヨウ化銅の存在下に、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦおよびＤＭＳＯなどの極性溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＪＡＣＳ，  ２００２，  １２４，  ７４２１などの公開文書に記載のものなどと同様のゴールドバーグ反応と称される方法により、主要中間体である式（ｘｖ−ｂ）によって表される化合物をＲ１−Ｘ（アリールハライドまたはヘテロアリールハライド；Ｘはハロゲン原子を表す）によって表される化合物と反応させることで、式（ｘｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２３９】
＜段階１５−４＞
例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９、１９９２、（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｘｖ−ｂ）によって表される化合物を無水酢酸と反応させることで式（ｘｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができ、そして得られたアセチル化アルコール化合物を（反応図式２）の＜段階４−２＞で用いたものと同様の方法によって加水分解することができる。
【０２４０】
＜段階１５−５＞
図式１３での式（ｘｖ−ｄ）によって表される化合物および式（ｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２４１】
＜段階１５−６＞
式（ｘｖ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【化６３】
2012511008.tif 000089
【０２４２】
（反応図式１４）
＜段階１６−１＞
式（ｘｖｉ−ａ）によって表される化合物は市販されているか、市販の製造物から、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を合成するための図式１に記載の経路と同じ方法または有機化学で一般に使用される方法によって容易に合成することができる。
【０２４３】
図式１４で式（ｘｖｉ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−３＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２４４】
＜段階１６−２＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２４５】
＜段階１６−３＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階３−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２４６】
＜段階１６−４＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｄ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２４７】
＜段階１６−５＞
Ｒ５が例えばアセチル基またはベンジル基などのアシル基を表す場合、図式１４で式（ｘｖｉ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２４８】
＜段階１６−６＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｆ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−６＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２４９】
＜段階１６−７＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｇ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｈ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２５０】
＜段階１６−８＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｈ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｉ）によって表される化合物を製造することができる。
【化６４】
2012511008.tif 000090
【０２５１】
＜段階１７−１＞
例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．３３６（１９４１）、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．７（１９４３）、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ７，  ｐｐ．５２１（１９９０）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｘｖｉｉ−ａ）によって表される化合物をＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）と反応させることで、式（ｘｖｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。Ｐ１−３は代表的にはベンジル基を表し、ベンジル基の脱保護は＜段階８−１＞の同様の方法による還元的脱保護であることができる。
【０２５２】
＜段階１７−２＞
濃ＨＣｌの存在下に、塩化水素を含有するアルコール系溶媒、例えばメタノール−ＨＣｌ、エタノール−ＨＣｌまたはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．２７０（１９４１）、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．３１０（１９４３）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｘｖｉｉ−ｂ）によって表される化合物を処理することで、式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２５３】
＜段階１７−３＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物保護基を導入および除去することができる。
【０２５４】
＜段階１７−４＞
式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物および式（ｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階４−３＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２５５】
＜段階１７−５＞
図式１５で式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−６＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２５６】
＜段階１７−６＞
式（ｘｖｉｉ−ｇ）によって表される化合物および式（ｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２５７】
＜段階１７−７＞
式（ｘｖｉｉ−ｆ）によって表される化合物を用いて、（反応図式１２）の＜段階１４−１＞または＜段階１４−３＞または（反応図式１３）の＜段階１５−３＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２５８】
＜段階１７−８＞
式（ｘｖｉｉ−ｇ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉｉ−ｈ）によって表される化合物を製造することができる。
【０２５９】
式（Ｉ）によって表される（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）型の化合物は、相当する原料からも製造することができる。化合物（ｉｘ−ａ）の（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）イソ型の合成に必要な原料は、市販されているか、市販の生成物から有機化学で一般に使用される方法によって容易に合成することができる。
【０２６０】
式（Ｉ）の化合物の酸性もしくは塩基性の生成物は、それらの塩または遊離型で存在することができる。薬理的に許容される塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸塩ならびにアミノ酸、天然塩基もしくはカルボン酸の塩などのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩がある。
【０２６１】
立体異性体型を含む塩形成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬理上許容される塩の製造は、自体公知の方法で行う。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドおよびアンモニアなどの塩基性試薬または例えば、トリメチルもしくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールなどの有機塩基、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンもしくはアルギニンとともに、式（Ｉ）の化合物は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属液または置換されていても良いアンモニウム塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩を強酸を用いて製造することもできる。それに関しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸などの無機および有機酸が好適である。
【０２６２】
実施例
以下、実施例を用いて、本発明についてより詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムの測定（表３）は、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００  ＦＴ−ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製造）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００  ＦＴ−ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製造）を用いて行った。
【０２６３】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ、表４）は、実施例１から実施例６７まで、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製造）を用いて行った。分析カラムとしては、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（商標名)（４６ｍｍ×５ｃｍ、５ミクロン）（Ｗａｔｅｒｓ社製造）を用いた。分取カラムとしては、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（商標名)（１９ｍｍ×５ｃｍ、５ミクロン）（Ｗａｔｅｒｓ社製造）を用いた。アセトニトリルおよび０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液を移動相として用いた。メタノールおよび０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液も移動相として用いた。分析は、アセトニトリル０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１：９（０分間）、９：１（５分間）および９：１（７分間）という勾配条件下に行った。メタノール：０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１：９（０分間）、１０：０（５分間）および１０：０（７分間）。溶媒系については次に説明する通りである。ＡはＭｅＣＮ−ＡｃＯＨを示し、ＢはＭｅＣＮ−ＴＦＡを示し、ＣはＭｅＯＨ−ＡｃＯＨを示し、ＤはＭｅＯＨ−ＴＦＡを示す。
【０２６４】
方法Ｅ
エレクトロスプレイイオン化液体クロマトグラフィー−質量分析（ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５０×４６ｍｍ、５ミクロン
移動相
Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：５分間かけて９０％Ａおよび１０％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ、シングル四重極質量分析計
方法Ｆ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ−１８、１．８ミクロン
移動相：
Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：
０分＝１０％Ｂ
１．３分＝５５％Ｂ
２．７分＝９５％Ｂ
２．８分＝１０％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０  Ｑｕａｄａｐｏｌｅ  ＬＣ−ＭＳ、シングル四重極質量分析計
溶媒Ｇ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０．１分：５％Ｂ、２．３分：９９％Ｂ、２．９０分：９９％Ｂ、３．０分：５％Ｂ、停止時間：３．５０分
溶媒Ｈ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０分：１０％Ｂ、１．５分：９５％Ｂ、２．７６分：１０％Ｂ、停止時間：３．６０分、後時間：０．７０分
Ｉ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１４０；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０．１分：５％Ｂ、２．３分：９９％Ｂ、２．９０分：９９％Ｂ、３．０分：５％Ｂ、停止時間：３．５０分
Ｊ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１４０；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０分：１０％Ｂ、１．５分：９５％Ｂ、２．７６分：１０％Ｂ、停止時間：３．６０分、後時間：０．７０分
Ｋ：装置：ＰＥ−Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ、カラム：Ａｌｌｔｃｈ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３３×７ｍｍ、３ミクロン、溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ含有水、溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル、流量：１ｍＬ／分、勾配：０分：１０％Ｂ、５分：９５％Ｂ、７分：９５％Ｂ、７．５分：１０、９分：停止
実施例１１８から実施例１３１についての方法Ａ
エレクトロスプレイイオン化液体クロマトグラフィー−質量分析（ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５０×４６ｍｍ、５ミクロン
移動相
Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：５分間かけて９０％Ａおよび１０％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ、シングル四重極質量分析計
実施例１１８から実施例１３１についての方法Ｂ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ−１８、１．８ミクロン
移動相：
Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：
０分＝１０％Ｂ
１．３分＝５５％Ｂ
２．７分＝９５％Ｂ
２．８分＝１０％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０  Ｑｕａｄａｐｏｌｅ  ＬＣ−ＭＳ、シングル四重極質量分析計
実施例１３９から１４１についての溶媒Ａ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０．１分：５％Ｂ、２．３分：９９％Ｂ、２．９０分：９９％Ｂ、３．０分：５％Ｂ、停止時間：３．５０分
ある種の実施例では、重水素化原料を用いることができる。
【０２６５】
（実施例１）
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
【化６５】
2012511008.tif 000091
【０２６６】
［段階１−１］
２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１−１（ＬＰ）および化合物１−１（ＭＰ））の合成
４−（４−メチルフェニル）−３−モルホリノン（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，  ６（６），  １３０５−８，  １９７０）（１．０８ｇ）のＴＨＦ（２１．６ｍＬ）中溶液に、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（７．３４ｍＬ）／ＴＨＦを−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間、次に０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃で冷却し、グリオキシル酸エチルのトルエン中溶液（１．８４ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で終夜撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加えた。混合物を減圧下に濃縮し、得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝５０／５０から０／１００）によって精製して、２種類のジアステレオマーである、淡黄色非晶質固体としての化合物１−１（ＬＰ）（４０５ｍｇ、ＴＬＣ（ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／２）でのＲｆ値＝０．３６）および黄色油状物としての１−１（ＭＰ）（２８７ｍｇ、ＴＬＣ（ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／２）でのＲｆ値＝０．２７）を得た。ＬＰはＴＬＣで極性が低い方のスポットを示し、ＭＰはＴＬＣで極性が高い方のスポットを示した。
【０２６７】
［段階１−２］
２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１−２）の合成
化合物１−１（ＬＰ）（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次にＤｏｗＥｘ（登録商標）−５０Ｗ×８−２００を反応混合物に加え、混合物を濾過して、ＤｏｗＥｘ（登録商標）−５０Ｗ×８−２００を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、化合物１−２（９０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。化合物１−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２６８】
［段階１−３］
Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物１−３）の合成
化合物１−２（９０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、活性炭（４５ｍｇ）およびトリホスゲン（４０３ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、活性炭を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解させた。６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリン（１４６ｍｇ）を前記ＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物の半量をＬＣ／ＭＳによって精製して、化合物１−３（３０．６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２６９】
［段階１−４］
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１）の合成
化合物１−３（３０．６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物に、Ｅｔ２Ｏを加え、残留物を磨砕した。次に、沈澱を濾過によって回収して、実施例１（１９．３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２７０】
（実施例２）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
【化６６】
2012511008.tif 000092
【０２７１】
［段階２−１］
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物２−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、４−アミノベンゾニトリル（１７．８ｍｇ）を、６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物２−１（２４ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２７２】
［段階２−２］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例２）の合成
ＨＣｌガスを、化合物２−１（１５ｍｇ）のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１０−６ｍＬ）中溶液に０℃で３０分間吹き込んだ。反応混合物を０℃で終夜撹拌して、メチルイミデートを形成した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かした。上記ＭｅＯＨ溶液に０℃で、炭酸アンモニウム（３９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、８Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、メチルイミデート中間体が消失するまで混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＬＣ／ＭＳによって精製して、実施例２（１４５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２７３】
（実施例３から実施例６）
６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて適切なアミンを用い、ＣＨ２Ｃｌ２に代えてＤＭＦを用いて、化合物１−３と同様の方法で、化合物１−２から下記の化合物を合成した。
【化６７】
2012511008.tif 000093
【表１】
2012511008.tif 000094
【０２７４】
（実施例７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例７）の合成
【化６８】
2012511008.tif 000095
【０２７５】
［段階７−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリン（化合物７−１）の合成
４−メチルアミン（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、４０％クロロアセトアルデヒドの水溶液（０．１７ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を同じ温度で４５分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４；７０．６ｍｇ）を反応混合物に１回で加え、混合物を１時間撹拌した。
【０２７６】
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを濾過して不溶物を除去し、それを減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５から７５：２５）によって精製して、７−１（２７ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０２７７】
［段階７−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−（４−シアノアニリノ）−４−オキソブタン酸（化合物７−２）の合成
（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（９．１５ｇ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、氷冷下に４−アミノベンゾニトリル（５ｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌して、化合物７−２を得た。化合物７−２の溶液を、処理せずに次の段階で用いた。
【０２７８】
［段階７−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物７−３）の合成
上記７−２のＤＭＦ中溶液（１３．８ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１３．８ｍＬ）で希釈した。添加が完了するまで、ドライアイス浴で混合物の内部温度を−６０℃以下に維持した。
【０２７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中のオキサリルクロライド（０．５５ｍＬ）を、反応混合物に滴下した。１時間撹拌後、ピリジン（１．９９ｍＬ）をそれに滴下し、１５分間撹拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の７−１（０．９９ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を−６０℃以下で２０分間撹拌し、それを−３０℃で１５時間撹拌した。
【０２８０】
反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５から２５：７５）によって精製して、７−３（１．７０ｇ）を明褐色固体として得た。
【０２８１】
［段階７−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ｐ−トリルブタンジアミド（化合物７−４）の合成
７−３（０．２０ｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、８Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．２６ｍＬ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥して、粗７−４を得た。粗７−４は、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２８２】
［段階７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物７−５）の合成
粗７−４をｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）−ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＫ（５５４ｍｇ）を反応混合物に０℃で少量ずつ加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。
【０２８３】
反応混合物に、１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを加えて沈澱を得た。次に、その沈澱を濾過によって回収し、水で洗い、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、７−５（６０３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２８４】
［段階７−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例７）の合成
化合物７−５（２７ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に懸濁させた。０℃で０．５時間吹き込むことでＨＣｌガスで懸濁液を飽和させた。次に、混合物を同じ温度で終夜静置してイミデートを形成した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、粗イミデートを得た。粗イミデートをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、８Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を上記ＭｅＯＨ溶液に加えた。反応混合物を封管中８０℃で３時間撹拌して、実施例７を変換した。反応混合物を室温で１日撹拌し、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨに溶かし、混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、実施例７（７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２８５】
（実施例８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例８）の合成
【化６９】
2012511008.tif 000096
【０２８６】
［段階８−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−２，４−ジメチルアニリン（化合物８−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、２，４−ジメチルアニリン（７ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物８−１（２．８ｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０２８７】
［段階８−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−２，４−ジメチルアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物８−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物８−１（１．６５ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物８−２（４８０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２８８】
［段階８−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−ブタンジアミド（化合物８−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物８−２（０．１５ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、粗８−３を得た。粗８−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２８９】
［段階８−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物８−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗８−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物８−４（７０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２９０】
［段階８−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例８）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物８−４（５０ｍｇ）を化合物７−５に代えて用いて、実施例８（１１．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２９１】
（実施例９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド・塩酸塩（実施例９）の合成
【化７０】
2012511008.tif 000097
【０２９２】
［段階９−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチル−３−ニトロアニリン（化合物９−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−メチル−３−ニトロアニリン（７ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物９−１（１．６３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２９３】
［段階９−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチル−３−ニトロアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物９−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物９−１（１．６１ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物９−２（２．８８ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２９４】
［段階９−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ブタンジアミド（化合物９−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物９−２（０．９ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗９−３を得た。粗９−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２９５】
［段階９−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物９−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗９−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物９−４（７０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２９６】
［段階９−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物９−５）の合成
化合物９−４（７０ｍｇ）のＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ−０．１ｍＬ）中溶液に、電解鉄粉（９５．３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、次に４０℃で２時間撹拌して反応を完結させた。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過して、鉄粉を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をアミノ−シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８／２−９５／５）によって精製して、化合物９−５（３０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２９７】
［段階９−６］
［２−［５−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−シアノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−メチルアニリノ］−２−オキソエチル］アセテート（化合物９−６）の合成
化合物９−５（１６５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６．７μＬ）およびアセトキシアセチルクロライド（５．１μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインでそれぞれ洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物９−６（２０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２９８】
［段階９−７］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例９）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物９−６（２０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて、実施例９（０．８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２９９】
（実施例１０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０）の合成
【化７１】
2012511008.tif 000098
【０３００】
［段階１０−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−チオフェン−３−イルアニリン（化合物１０−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−（チオフェン−３−イル）アニリン（５０ｍｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１０−１（１５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３０１】
［段階１０−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−チオフェン−３−イルアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１０−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１０−１（１６０ｍｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１０−２（１２２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３０２】
［段階１０−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−チオフェン−３−イルフェニル）ブタンジアミド（化合物１０−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１０−２（１１５ｍｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１０−３を得た。粗１０−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３０３】
［段階１０−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１０−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１０−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１０−４（４６ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３０４】
［段階１０−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１０−４（４５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１０（８．２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３０５】
（実施例１１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１１）の合成
【化７２】
2012511008.tif 000099
【０３０６】
［段階１１−１］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリン（化合物１１−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１１−１（４．８ｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０３０７】
［段階１１−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１１−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１１−１（２．２８ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１１−２（１．１９ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３０８】
［段階１１−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド（化合物１１−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１１−２（０．３ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１１−３を得た。粗１１−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３０９】
［段階１１−４］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物１１−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１１−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１１−４（１１５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３１０】
［段階１１−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１１−４（０．１１ｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１１（３０．９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３１１】
（実施例１２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１２）の合成
【化７３】
2012511008.tif 000100
【０３１２】
［段階１２−１］
［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］メタノール（化合物１２−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−ヒドロキシメチルアニリン（１ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１２−１（６９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３１３】
［段階１２−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１２−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１２−１（２ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１２−２（１．９１ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３１４】
［段階１２−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタンジアミド（化合物１２−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１２−２（０．２ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１２−３を得た。粗１２−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３１５】
［段階１２−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１２−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１２−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１２−４（８０ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３１６】
［段階１２−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１２−４（７３ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１２（１６．６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３１７】
（実施例１３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１３）の合成
【化７４】
2012511008.tif 000101
【０３１８】
［段階１３−１］
５−（２−クロロエチルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（化合物１３−１）
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、５−アミノ−２−インドリノン（０．４６ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１３−１（４７０ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３１９】
［段階１３−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）アミノ］−５−（４−シアノフェニル）−１，４−ジオキソペンタン−２−イル］アセテート（化合物１３−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１３−１（０．４７ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１３−２（３３０ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３２０】
［段階１３−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）ブタンジアミド（化合物１３−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１３−２（１００ｍｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１３−３を得た。粗１３−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３２１】
［段階１３−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１３−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１３−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１３−４（４０ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３２２】
［段階１３−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１３−４（０．７６ｇ）を、化合物７−５に代えて用いて、実施例１３（８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３２３】
（実施例１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１４）の合成
【化７５】
2012511008.tif 000102
【０３２４】
［段階１４−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−ヨードアニリン（化合物１４−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−ヨードアニリン（１０ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１４−１（２．５ｇ）を無色油状物として得た。
【０３２５】
［段階１４−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２クロロエチル）−４−ヨードアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１４−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１４−１（２．３９ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１４−２（２．４ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３２６】
［段階１４−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ブタンジアミド（化合物１４−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って化合物１４−２（０．３ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１４−３を得た。粗１４−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３２７】
［段階１４−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１４−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１４−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１４−４（１６０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３２８】
［段階１４−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１４−４（８０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１４（１１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３２９】
（実施例１５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１５）の合成
【化７６】
2012511008.tif 000103
【０３３０】
［段階１５−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シクロヘキシルアニリン（化合物１５−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−シクロヘキシルアニリン（０．９ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１５−１（１．０４ｇ）を褐色油状物として得た。
【０３３１】
［段階１５−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シクロヘキシルアニリノ］−１−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１５−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１５−１（１ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１５−２（１．０５ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３２】
［段階１５−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物１５−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４および７−５に従って、化合物１５−２（１ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、化合物１５−３（６１０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３３】
［段階１５−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１５−３（３０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１５（１．８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３４】
（実施例１６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−プロパン−２−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１６）の合成
【化７７】
2012511008.tif 000104
【０３３５】
［段階１６−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−プロパン−２−イルアニリン（化合物１６−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−イソプロピルアニリン（１ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１６−１（１．３５ｇ）を褐色油状物として得た。
【０３３６】
［段階１６−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−プロパン−２−イルアニリノ］−１−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１６−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１６−１（１．３ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１６−２（１．２７ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３３７】
［段階１６−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−プロパン−２−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１６−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４および７−５に従って、化合物１６−２（１．２ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、化合物１６−３（５７０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３８】
［段階１６−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（プロパン−２−イル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１６）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１６−３（３０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１６（１．８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３９】
（実施例１７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１７）の合成
【化７８】
2012511008.tif 000105
【０３４０】
［段階１７−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−エチルアニリン（化合物１７−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−エチルアニリン（５．１５ｍＬ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、粗１７−１を得た。粗１７−１を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３４１】
［段階１７−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−エチルアニリノ］−１−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１７−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、粗１７−１（２．３１ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１７−２（１．５７ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３４２】
［段階１７−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド（化合物１７−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１７−２（１．５ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１７−３を得た。粗１７−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３４３】
［段階１７−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物１７−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１７−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１７−４（０．７６ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３４４】
［段階１７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１７）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１７−４（０．１ｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１７（５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３４５】
（実施例１８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１８）の合成
【化７９】
2012511008.tif 000106
【０３４６】
［段階１８−１］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−（４−シアノアニリノ）−１−［２−ヒドロキシエチル（１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１８−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、６−（２−ヒドロキシエチル）アミノインドール（１．９９ｇ、ＥＰ４２４２６１Ａ１）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１８−１（６２０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３４７】
［段階１８−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−（４−シアノアニリノ）−１−［１Ｈ−インドール−６−イル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１８−２）の合成
化合物１８−１（０．３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１２７μＬ）およびメシルクロライド（５１．９μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物１８−２（３５０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。化合物１８−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３４８】
［段階１８−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１８−３）の合成
化合物１８−２（０．３４ｇ）のＭｅＯＨ（１０．２ｍＬ）中溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（２７２ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）を反応混合物に加えた。沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗って、化合物１８−３（４０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３４９】
［段階１８−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１８）の合成
化合物１８−３（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ−２５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１４３μＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７１．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を封管中８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。ヒドロキシアミジン化合物（５４ｍｇ）を含む得られた残留物を、ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１ｍＬ−９ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム−活性炭（５４ｍｇ）を上記混合物に加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下に室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応完結を確認した後、Ｐｄ−Ｃをセライト（登録商標）層での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、実施例１８（４２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３５０】
（実施例１９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１９）の合成
【化８０】
2012511008.tif 000107
【０３５１】
［段階１９−１］
６−（２−クロロエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−オン１９−１の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、６−アミノ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オン（１ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１９−１（１．０５ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３５２】
［段階１９−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１９−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１９−１（１ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１９−２（０．３９ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３５３】
［段階１９−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド（化合物１９−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１９−２（０３８ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１９−３を得た。粗１９−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３５４】
［段階１９−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物１９−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１９−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１９−４（１９０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３５５】
［段階１９−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１９）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１９−４（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１９（１８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３５６】
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２０）
【化８１】
2012511008.tif 000108
【０３５７】
［段階２０−１］
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド２０−１の合成
５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．０２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、クロロアセチルクロライド（０．５９ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈して沈澱を形成させた。沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗って、化合物２０−１（１．２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３５８】
［段階２０−２］
５−（２−クロロエチルアミノ）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物２０−２）の合成
化合物２０−１（１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ錯体を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌して反応を完結させた。次に、ＭｅＯＨを注意深く加えて、過剰のＢＨ３を分解し、濃ＨＣｌを０℃で加えた。還流条件下に２０分間撹拌後、混合物を水で希釈した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物２０−２（０．８５ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３５９】
［段階２０−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［２−クロロエチル−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］−１−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物２０−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物２０−２（０．８ｇ）を、化合物７−２に代えて用いて、化合物２０−３（１．６ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３６０】
［段階２０−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）ブタンジアミド（化合物２０−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２０−３（１．６ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗２０−４を得た。粗２０−４を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３６１】
［段階２０−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２０−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗２０−４を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２０−５（１００ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３６２】
［段階２０−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２０）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２０−５（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２０（８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３６３】
（実施例２１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−メチルフェニルメチルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２１）の合成
【化８２】
2012511008.tif 000109
【０３６４】
［段階２１−１］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−（２−クロロエチル−メチルフェニルメチルアミノ）−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物２１−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１および７−３に従って、４−メチルベンジルアミン（１．０４ｍＬ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物２１−１（６２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３６５】
［段階２１−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルフェニルメチルブタンジアミド（化合物２１−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２１−１（６０ｍｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗２１−２を得た。粗２１−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３６６】
［段階２１−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−メチルフェニルメチルモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２１−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗２１−２を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２１−３（１３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３６７】
［段階２１−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−メチルフェニルメチルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２１−３（１２ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２１（２ｍｇ）淡黄色非晶質固体としてを得た。
【０３６８】
（実施例２２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２２）の合成
【化８３】
2012511008.tif 000110
【０３６９】
［段階２２−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２２−１）の合成
化合物１４−４（８０ｍｇ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ−０．６７ｍＬ）中懸濁液に、２−チオフェンボロン酸（４３ｍｇｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４４ｇ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９．４ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、混合溶媒（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝１−１）で洗った。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。沈澱を濾過によって回収して、化合物２２−１（３５ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３７０】
［段階２２−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−２−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２２−１（２５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２２（１．４ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３７１】
（実施例２３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２３）の合成
【化８４】
2012511008.tif 000111
【０３７２】
［段階２３−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２３−１）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、フェニルボロン酸（４１ｍｇ）を、２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物２３−１（４２ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３７３】
［段階２３−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２３−１（２５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２３（４．２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３７４】
（実施例２４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２４）の合成
【化８５】
2012511008.tif 000112
【０３７５】
［段階２４−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２４−１）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（６０ｍｇ）を、２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物２４−１（６５ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３７６】
［段階２４−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２４−１（３５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２４（８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３７７】
（実施例２５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・２塩酸塩（実施例２５）の合成
【化８６】
2012511008.tif 000113
【０３７８】
［段階２５−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２５−１）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、１−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（９８ｍｇ）を、２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物２５−１（３６ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３７９】
［段階２５−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・２塩酸塩（実施例２５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２５−１（３２ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２５（６．４ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３８０】
（実施例２６）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２６）の合成
【化８７】
2012511008.tif 000114
【０３８１】
［方法Ａ］
［段階２６−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］カーバメート（化合物２６−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（１１．６ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物２６−１（３．２ｇ）を黄色褐色非晶質固体として得た。
【０３８２】
［段階２６−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物２６−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物２６−１（３．２ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物２６−２（３．２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３８３】
［段階２６−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−クロロエチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（４−シアノアニリノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタノイル］アミノ］フェニル］カーバメート（化合物２６−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２６−２（３．２ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗２６−３を得た。粗２６−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３８４】
［段階２６−４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−シアノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］カーバメート（化合物２６−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗２６−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２６−４（１．６８ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３８５】
［段階２６−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２６−５）の合成
化合物２６−４（１．６５ｇ）に、アニソール（０．２ｍＬ）を含むトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏを混合物に加えて沈澱を形成させた。沈澱を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次に、沈澱を水に溶かし、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して、化合物２６−５（１．２ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３８６】
［段階２６−６］
［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−（４−シアノアニリノ）−２−オキソエチル］アセテート（化合物２６−６）の合成
化合物２６−５（７０ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）中懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（４３．４μＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈澱形成させた。沈澱を濾過によって回収し、水で洗って、化合物２６−６（８５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３８７】
［段階２６−Ａ］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２６）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２６−６（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２６（２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３８８】
［方法Ｂ］
［段階２６−７］
ｔｅｒｔブチルＮ−［４−［（２−クロロアセチル）アミノ］フェニル］カーバメート（化合物２６−７）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（１５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物２６−７（１９．５ｇ）を灰色非晶質固体として得た。
【０３８９】
［段階２６−８］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］カーバメート（化合物２６−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物２６−７（４ｇ）を、化合物２０−１に代えて用いて、化合物２６−１（３．８４ｇ）を得た。
【０３９０】
［段階２６−９］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−４−オキソブタン酸（化合物２６−９）の合成
（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（３．０１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、化合物２６−１（３．７７ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、化合物２６−９（７．４１ｇ）を灰色非晶質固体として得た。
【０３９１】
［段階２６−１０］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−１，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物２６−１０）の合成
化合物２６−９（４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（１．４６ｇ、ＥＰ１５７４５１６Ａ１）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ、０．１３ｇ）およびＷＳＣ−ＨＣｌ（１．７３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をヘキサン−Ｅｔ２Ｏ＝１−１に懸濁させた。沈澱を濾過によって回収し、上記溶媒で洗って、化合物２６−１０（４．４５ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３９２】
［段階２６−１１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−クロロエチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタノイル］アミノ］フェニル］カーバメート・アンモニウム塩（化合物２６−１１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２６−１０（３．５ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、化合物２６−１１（３．０４ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３９３】
［段階２６−１２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］エチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］カーバメート（化合物２６−１２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物２６−１１（２．８ｇ）を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２６−１２（１．２４ｇ）を象牙色非晶質固体として得た。
【０３９４】
［段階２６−１３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（化合物２６−１３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−５に従って、化合物２６−１２（１ｇ）を、化合物２６−４に代えて用いて、化合物２６−１３（８３０ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３９５】
［段階２６−１４］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物２６−１４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−６に従って、化合物２６−１３（０．１ｇ）を、化合物２６−５に代えて用いて、化合物２６−１４（８３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３９６】
［段階２６−Ｂ］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２６）の合成
化合物２６−１４（８０ｍｇ）のＭｅＯＨ−１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ−８ｍＬ）中懸濁液に、室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２ガス雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。セライト（登録商標）層をＤＭＦで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、沈澱を濾過によって回収して実施例２６（３８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３９７】
（実施例２７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２７）の合成
【化８８】
2012511008.tif 000115
【０３９８】
［段階２７−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２７−１）の合成
化合物２６−５（７０ｍｇ）のＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（６ｍＬ−２ｍＬ）中溶液に、シアン酸カリウム（ＫＯＣＮ、３１ｍｇ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を４０から５０℃で３時間、室温で終夜撹拌して、沈澱を形成させた。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗い、真空乾燥して、化合物２７−１（７０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３９９】
［段階２７−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２７）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２７−１（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２７（３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４００】
（実施例２８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２８）の合成
【化８９】
2012511008.tif 000116
【０４０１】
［方法Ａ］
［段階２８−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２８−１）の合成
化合物２６−５（７０ｍｇ）のＤＭＦ−ピリジン（２ｍＬ−２ｍＬ）中溶液に、メシルクロライド（１６．３μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、化合物２８−１（３０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４０２】
［段階２８−Ａ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２８）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２８−１（２８ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２８（４９ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４０３】
［方法Ｂ］
［段階２８−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物２８−２）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物２６−１３（０．１ｇ）を、化合物２６−５に代えて用いて、化合物２８−２（５０ｍｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。
【０４０４】
［段階２８−Ｂ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２８）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物２８−２（５０ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて実施例２８（３２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４０５】
（実施例２９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２９）の合成
【化９０】
2012511008.tif 000117
【０４０６】
［方法Ａ］
［段階２９−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２９−１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−６に従って、クロロブチリルクロライド（３３．６μＬ）を、アセチルクロライドに代えて用いて、アシル化中間体を得た。ＬＣ／ＭＳによってそれの生成を確認した後、ｔＢｕＯＫ（９１．９ｍｇ）を上記溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物２９−１（７３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４０７】
［段階２９−Ａ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２９）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２９−１（６７ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２９（６６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４０８】
［方法Ｂ］
［段階２９−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２９−２）の合成
実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、化合物２６−１３（０．１ｇ）を、化合物２６−５に代えて用いて、化合物２９−２（６８ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４０９】
［段階２９−Ｂ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２９）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物２９−２（６５ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例２９（２３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１０】
（実施例３０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３０）の合成
【化９１】
2012511008.tif 000118
【０４１１】
［方法Ａ］
［段階３０−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３０−１）の合成
化合物２６−５（０．１ｇ）および２−クロロエトキシ酢酸（４５．４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド（ＤＭＴ−ＭＭ、８７．７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、環化反応を行って、化合物３０−１（９０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１２】
［段階３０−Ａ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３０）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物３０−１（８５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例３０（１５．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１３】
［方法Ｂ］
［段階３０−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３０−２）の合成
実施例３０についての合成方法における段階３０−１に従って、化合物２６−１３（０．１ｇ）を、化合物２６−５に代えて用いて、化合物３０−２（４２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１４】
［段階３０−Ｂ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３０）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３０−２（４０ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３０（２６．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１５】
（実施例３１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３１）の合成
【化９２】
2012511008.tif 000119
【０４１６】
［段階３１−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３１−１）の合成
実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、クロルギ酸２−クロロエチル（３１μＬ）を、クロロブチリルクロライドに代えて用いて、化合物３１−１（７６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１７】
［段階３１−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物３１−１（７０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例３１（１０．１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１８】
（実施例３２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシアセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３２）の合成
【化９３】
2012511008.tif 000120
【０４１９】
［段階３２−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシアセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３２−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、（ベンジルオキシ）アセチルクロライド（９４．８μＬ）を、メシルクロライドに代えて用いて、化合物３２−１（１６０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４２０】
［段階３２−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシアセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物３２−１（１５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例３２（１５０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４２１】
（実施例３３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３３）の合成
【化９４】
2012511008.tif 000121
【０４２２】
［段階３３−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３３）の合成
実施例３２（０．１２ｇ）のＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（２０ｍＬ−１ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２ガス雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過して、Ｐｄ−Ｃを除去し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。濃ＨＣｌを各分画に加えてから分画を回収して、実施例３３（２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４２３】
（実施例３４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３４）の合成
【化９５】
2012511008.tif 000122
【０４２４】
［段階３４−１］
５−（２−クロロエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−オン（化合物３４−１）
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−オン（０．５ｇ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ５１，  ４４６５−４４７５，  ２００８）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物３４−１（０．６８ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４２５】
［段階３４−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［２−クロロエチル−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物３４−２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３４−１（６８０ｍｇ）を、化合物２６−１に代えて用いて粗３４−２を得た。粗３４−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４２６】
［段階３４−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１，４−ジオキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物３４−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、粗３４−２を、化合物２６−９に代えて用いて、化合物３４−３（１．２６ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４２７】
［段階３４−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ′−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物３４−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３４−３（０．４ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、化合物３４−４（３５６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４２８】
［段階３４−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物３４−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物３４−４（０．１２ｇ）を、化合物７−４に代えて用いて、化合物３４−５（２０．１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４２９】
［段階３４−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３４−５（１９ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３４（１６．４ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４３０】
（実施例３５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミドアセテート（実施例３５）の合成
【化９６】
2012511008.tif 000123
【０４３１】
［段階３５−１］
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド（化合物３５−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、５−アミノインドール（５．３１ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物３５−１（８．３８ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０４３２】
［段階３５−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（化合物３５−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物３５−１（１ｇ）を、化合物２０−１に代えて用いて、化合物３５−２（９３０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０４３３】
［段階３５−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［２−クロロエチル（１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物３５−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３５−２（３２７ｍｇ）を、化合物２６−８に代えて用いて、粗３５−３を得た。粗３５−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４３４】
［段階３５−４］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１，４−ジオキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物３５−４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、粗３５−３を、化合物２６−９に代えて用いて、化合物３５−４（０．４７ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４３５】
［段階３５−５］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物３５−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３５−４（０．２ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗３５−５を得た。粗３５−５を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４３６】
［段階３５−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物３５−６）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗３５−５を、化合物７−４に代えて用いて、３５−６（６５ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４３７】
［段階３５−７］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミドアセテート（実施例３５）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３５−６（２０ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３５（１３．６ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４３８】
（実施例３６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３６）の合成
【化９７】
2012511008.tif 000124
【０４３９】
［段階３６−１］
６−（２−クロロエチルアミノ）−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３６−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、６−アミノ−２−ベンゾオキサゾリノン（０．５ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物３６−１（０．６８ｇ）を褐色油状物として得た。
【０４４０】
［段階３６−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［２−クロロエチル−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物３６−２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３６−１（０．６７ｇ）を、化合物２６−８に代えて用いて、粗３６−２を得た。粗３６−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４１】
［段階３６−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アミノ］−１，４−ジオキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物３６−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、粗３６−２を、化合物２６−９に代えて用いて、化合物３６−３（０．１ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４４２】
［段階３６−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−Ｎ′−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物３６−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３６−３（９８ｍｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗３６−４を得た。粗３６−４を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４３】
［段階３６−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３６−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗３６−４を、化合物７−４に代えて用いて３６−５（２３ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４４４】
［段階３６−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３６−５（２１ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３６（１５．５ｍｇ）を黄色−緑色非晶質固体として得た。
【０４４５】
（実施例３７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３７）の合成
【化９８】
2012511008.tif 000125
【０４４６】
［段階３７−１］
６−（２−クロロエチルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（化合物３７−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．８ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物３７−１（０．３６ｇ）を得た。として橙赤色非晶質固体
［段階３７−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［２−クロロエチル−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物３７−２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３７−１（３５３ｍｇ）を、化合物２６−８に代えて用いて、粗３７−２を得た。粗３７−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４７】
［段階３７−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−１，４−ジオキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物３７−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、粗３７−２を、化合物２６−９に代えて用いて、化合物３７−３（４１９ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０４４８】
［段階３７−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物３７−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３７−３（０．３ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗３７−４を得た。粗３７−４を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４９】
［段階３７−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３７−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗３７−４を、化合物７−４に代えて用いて、化合物３７−５（３８ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４５０】
［段階３７−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３７）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３７−５（３２．９ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３７（２１．４ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４５１】
（実施例３８）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３８）の合成
【化９９】
2012511008.tif 000126
【０４５２】
［段階３８−１］
Ｎ−［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］アセトアミド（化合物３８−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミド（１０ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物３８−１（７．９ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４５３】
［段階３８−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジアセチルオキシ−４−オキソブタン酸（化合物３８−２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３８−１（７．５ｇ）を、化合物２６−１に代えて用いて、化合物３８−２（１５．１ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４５４】
［段階３８−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−３−アセチルオキシ−４−［［１−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］イソキノリン−６−イル］アミノ］−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物３８−３）の合成
化合物３８−２（０．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（３０−２ｍＬ）中溶液に、０℃でオキサリルクロライド（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮して、過剰のオキサリルクロライドを除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に再溶解し、ピリジン（０．１９ｍＬ）を上記溶液に０℃で加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、次に６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリン（０．５２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２日間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨを加え、混合物を減圧下に濃縮した。次に、残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／４）によって精製して、化合物３８−３（０．５２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４５５】
［段階３８−４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［［（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタノイル］アミノ］イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３８−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３８−３（０．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物３８−４（０．４２ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０４５６】
［段階３８−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物３８−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物３８−４（０．４ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物３８−５（０．１３ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０４５７】
［段階３８−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３８）の合成
化合物３８−５（４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中溶液に、４Ｎ−ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌した。反応後、沈澱を濾過によって回収して、実施例３８（２２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４５８】
（実施例３９）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例３９）の合成
【化１００】
2012511008.tif 000127
【０４５９】
［段階３９−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−シアノ−５−ニトロフェニル）メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３９−１）の合成
２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゾニトリル（１．０ｇ、ＷＯ２００５０８２３６８Ａ１）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミドジカルボキシレート（１．１７ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−３／１）によって精製して、化合物３９−１（１．２９ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４６０】
［段階３９−２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−アミノ−２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３９−２）の合成
化合物３９−１（０．３ｇ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（３ｍＬ−３ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過して、触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、化合物３９−２（０．２７ｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０４６１】
［段階３９−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−３−アセチルオキシ−４−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物３９−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、化合物３８−２（３．０ｇ）および３９−２（２．４３ｇ）を２６−９および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンに代えて用いて、化合物３９−３（５．２５ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４６２】
［段階３９−４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタノイル］アミノ］−２−シアノフェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３９−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３９−３（５．２ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物３９−４（４．３ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４６３】
［段階３９−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−２−シアノフェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３９−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物３９−４（４．３ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物３９−５（１．４６ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４６４】
［段階３９−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（化合物３９−６）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物３９−５（１．４５ｇ）を、３８−５に代えて用いて、化合物３９−６（１．２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４６５】
［段階３９−７］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例３９）の合成
化合物３９−６（１．２ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を６時間還流した。冷却後、沈澱を濾過によって回収して、実施例３９（０．９５ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４６６】
（実施例４０）
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド塩酸塩（実施例４０）の合成
【化１０１】
2012511008.tif 000128
【０４６７】
［段階４０−１］
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］エチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド（化合物４０−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、プロピオニルクロライド（１５．１μＬ）を、メシルクロライドに代えて用いて、化合物４０−１（８０．３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４６８】
［段階４０−２］
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド塩酸塩（実施例４０）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４０−１（７０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４０（５３．５ｍｇ）を淡ベージュ非晶質固体として得た。
【０４６９】
（実施例４１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４１）の合成
【化１０２】
2012511008.tif 000129
【０４７０】
［段階４１−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物４１−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、シクロプロピル酢酸から誘導された酸塩化物（１５．２ｍｇ）を、メシルクロライドに代えて用いて、化合物４１−１（５３．５ｍｇ）を淡ベージュ非晶質固体として得た。
【０４７１】
［段階４１−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、４１−１（５０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４１（４５．５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４７２】
（実施例４２）
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（実施例４２）の合成
【化１０３】
2012511008.tif 000130
【０４７３】
［段階４２−１］
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］エチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物４２−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、シクロヘキサンカルボニルクロライド（２０．６μＬ）を、メシルクロライドに代えて用いて、化合物４２−１（５７．７ｍｇ）を淡ベージュ非晶質固体として得た。
【０４７４】
［段階４２−２］
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（実施例４２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、４２−１（５０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４２（３５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４７５】
（実施例４３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・２塩酸塩（実施例４３）の合成
【化１０４】
2012511008.tif 000131
【０４７６】
［段階４３−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・２塩酸塩（実施例４３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、２６−１３（４９．７ｍｇ）を２６−１４に代えて用いて、実施例４３（３７９ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４７７】
（実施例４４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・２塩酸塩（実施例４４）の合成
【化１０５】
2012511008.tif 000132
【０４７８】
［段階４４−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（２−クロロアセチル）アミノ］フェニル］カーバメート（化合物４４−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−ｍ−フェニレンジアミン（２ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物４４−１（２．３５ｇ）を灰色非晶質固体として得た。
【０４７９】
［段階４４−２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］カーバメート（化合物４４−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物４４−１（１１．４ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物４４−２（１０．９ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４８０】
［段階４４−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−４−オキソブタン酸（化合物４４−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、４４−２（１０．８ｇ）を、２６−１に代えて用いて、化合物４４−３（２０．７ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４８１】
［段階４４−４］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−１，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物４４−４）
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０の合成に従って、化合物４４−３（１０ｇ）を、２６−９に代えて用いて、化合物４４−４（１３．５ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４８２】
［段階４４−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−クロロエチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタノイル］アミノ］フェニル］カーバメート（化合物４４−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、４４−４（１３．４ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物４４−５（１２．９ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４８３】
［段階４４−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］エチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］カーバメート（化合物４４−６）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、４４−５（１ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物４４−６（０．６６ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４８４】
［段階４４−７］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（化合物４４−７）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、４４−６（６．０ｇ）を、３８−５に代えて用いて、化合物４４−７（６．３ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４８５】
［段階４４−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・２塩酸塩（実施例４４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４４−７（７５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて実施例４４（３２．３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４８６】
（実施例４５）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４５）の合成
【化１０６】
2012511008.tif 000133
【０４８７】
［段階４５−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物４５−１）
実施例２６についての合成方法における段階２６−６に従って、４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４５−１（８０．８ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４８８】
［段階４５−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４５）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４５−１（６５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４５（３４．９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４８９】
（実施例４６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４６）の合成
【化１０７】
2012511008.tif 000134
【０４９０】
［段階４６−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物４６−１）の合成
実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４６−１（７４．７ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４９１】
［段階４６−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４６−１（６５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて実施例４６（２０．９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４９２】
（実施例４７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４７）の合成
【化１０８】
2012511008.tif 000135
【０４９３】
［段階４７−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物４７−１）の合成
実施例２７についての合成方法における段階２７−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４７−１（５１．３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４９４】
［段階４７−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４７）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４７−１（４５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４７（２３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４９５】
（実施例４８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４８）の合成
【化１０９】
2012511008.tif 000136
【０４９６】
［段階４８−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物４８−１）の合成
実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４８−１（７９．４ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４９７】
［段階４８−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４８）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４８−１（６５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４８（３７．２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４９８】
（実施例４９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４９）の合成
【化１１０】
2012511008.tif 000137
【０４９９】
［段階４９−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物４９−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４９−１（２８．６ｍｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。
【０５００】
［段階４９−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４９）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４９−１（２５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４９（１０．１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５０１】
（実施例５０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５０）の合成
【化１１１】
2012511008.tif 000138
【０５０２】
［段階５０−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−［（２−フェニルメトキシアセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５０−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物５０−１（４１．４ｍｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。
【０５０３】
［段階５０−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５０）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物５０−１（３８ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例５０（１５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５０４】
（実施例５１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５１）の合成
【化１１２】
2012511008.tif 000139
【０５０５】
［段階５１−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５１−１）の合成
実施例３０についての合成方法における段階３０−１に従って、４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物５１−１（４６．８ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０５０６】
［段階５１−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物５１−１（４３ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて実施例５１（９８ｍｇ）を淡ベージュ非晶質固体として得た。
【０５０７】
（実施例５２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５２）の合成
【化１１３】
2012511008.tif 000140
【０５０８】
［段階５２−１］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５２−１）の合成
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−ブタンジオン酸・モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４５，  ３０７１−３０８０，  １９８９）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中溶液に、化合物１１−１（６．６ｇ）および１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、混合物に水を加え、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物５２−１（１５．８ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０５０９】
［段階５２−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５２−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５２−１（１５．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５２−２（１３ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５１０】
［段階５２−３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５２−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５２−２（１２．８ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５２−３（４．８５ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５１１】
［段階５２−４］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物５２−４）の合成
化合物５２−３（１．５ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（３０ｍＬ）に再溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、化合物５２−４（１．４４ｇ）をベージュで非晶質の吸湿性固体として得た。
【０５１２】
［段階５２−５］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物５２−５）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、５２−４（０．３８ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５２−５（９２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５１３】
［段階５２−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、５２−５（９１ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５２（６０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５１４】
（実施例５３）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例５３）の合成
【化１１４】
2012511008.tif 000141
【０５１５】
［段階５３−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−２−シアノフェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物５３−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、５２−４（０．３８ｇ）および化合物３９−２（０．１ｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物５３−１（９６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５１６】
［段階５３−２］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（化合物５３−２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物５３−１（９５ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、化合物５３−２（６３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５１７】
［段階５３−３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例５３）の合成
実施例３９についての合成方法における段階３９−７に従って、化合物５３−２（６３ｍｇ）を、３９−６に代えて用いて、実施例５３（５２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５１８】
（実施例５４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５４）の合成
【化１１５】
2012511008.tif 000142
【０５１９】
［段階５４−１］
Ｎ−（２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（化合物５４−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−トリフルオロメチルアニリン（５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物５４−１（６．９４ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０５２０】
［段階５４−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（化合物５４−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物５４−１（３．５ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物５４−２（３．３６ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５２１】
［段階５４−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５４−３）の合成
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−ブタンジオン酸・モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２５ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４５，  ３０７１−３０８０，  １９８９）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（１．０６ｍＬ）およびＤＭＦ（５０μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ピリジン（３．８２ｍＬ）を混合物に同じ温度で加えた。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。混合物に、化合物５４−２（２．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２．５ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水に懸濁させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そえｒを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物５４−３（５．７ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５２２】
［段階５４−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５４−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５４−３（５．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５４−４（４．５７ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０５２３】
［段階５４−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５４−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５４−４（３ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５４−５（２２０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５２４】
［段階５４−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸（化合物５４−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物５４−５（０．２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物５４−６（１２８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５２５】
［段階５４−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５４−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５４−６（１２８ｍｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５４−７（１０７ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０５２６】
［段階５４−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５４）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、５４−７（５０ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５４（２８．３ｍｇ）を葉緑色非晶質固体として得た。
【０５２７】
（実施例５５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５５）の合成
【化１１６】
2012511008.tif 000143
【０５２８】
［段階５５−１］
２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（化合物５５−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−トリフルオロメトキシアニリン（５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物５５−１（６．６７ｇ）をカーキ色非晶質固体として得た。
【０５２９】
［段階５５−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（化合物５５−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物５５−１（３．３ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物５５−２（３．２１ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５３０】
［段階５５−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物５５−２（３．０５ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物５５−３（６．５１ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５３１】
［段階５５−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５５−３（６．４５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５５−４（５．３９ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０５３２】
［段階５５−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５５−４（３ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５５−５（０．８１ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０５３３】
［段階５５−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸（化合物５５−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物５５−５（０．６ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物５５−６（０．７ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５３４】
［段階５５−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５５−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５５−６（０．３ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５５−７（１５７ｍｇ）をベージュ粉末として得た。
【０５３５】
［段階５５−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５５）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物５５−７（５０ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５５（２８５ｍｇ）を葉緑色非晶質固体として得た。
【０５３６】
（実施例５６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５６）の合成
【化１１７】
2012511008.tif 000144
【０５３７】
［段階５６−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５６−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５５−６（０．３ｇ）およびＤＭＦ含有３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンを１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物５６−１（２６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５３８】
［段階５６−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物５６−１（２３ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例５６（１３．５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５３９】
（実施例５７）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５７）の合成
【化１１８】
2012511008.tif 000145
【０５４０】
［段階５７−１］
Ｎ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物５６−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５５−６から誘導される環状カーボネート類縁体（０．１５ｇ）および３９−２（０．１４ｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物５７−１（１４７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５４１】
［段階５７−２］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物５７−２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、５７−１（０．１４ｇ）を、３８−５に代えて用いて、化合物５７−２（９３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５４２】
［段階５７−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５７）の合成
実施例３９についての合成方法における段階３９−７に従って、５７−３（８９ｍｇ）を、３９−６に代えて用いて、実施例５７（６６．４ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５４３】
（実施例５８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５８）の合成
【化１１９】
2012511008.tif 000146
【０５４４】
［段階５８−１］
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセトアミド（化合物５８−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−ブロモアニリン（５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物５８−１（７．２８ｇ）を灰色非晶質固体として得た。
【０５４５】
［段階５８−２］
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリン（化合物５８−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物５８−１（７ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物５８−２（６．８１ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５４６】
［段階５８−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物５８−２（６．０６ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物５８−３（１３．２ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５４７】
［段階５８−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５８−３（１２．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５８−４（１０．７ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５４８】
［段階５８−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５８−４（４ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５８−５（２４２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５４９】
［段階５８−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物５８−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物５８−５（０．２２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物５８−６（１８８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５０】
［段階５８−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物５８−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５８−６（１５０ｍｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５８−７（１１０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５１】
［段階５８−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５８）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物５８−７（５０ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５８（２９．３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５５２】
（実施例５９）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５９）の合成
【化１２０】
2012511008.tif 000147
【０５５３】
［段階５９−１］
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（化合物５９−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−フルオロアニリン（２．６５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物５９−１（３．４ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５４】
［段階５９−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロアニリン（化合物５９−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物５９−１（２ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物５９−２（１．９５ｇ）を無色油状物として得た。
【０５５５】
［段階５９−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロアニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５９−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物５９−２（１．５７ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物５９−３（２．１ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５６】
［段階５９−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロアニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５９−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５９−３（２．１ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５９−４（１．６２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５７】
［段階５９−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５９−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５９−４（１．６２ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物５９−５（４００ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５８】
［段階５９−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物５９−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物５９−５（０．３９ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物５９−６（３３０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５９】
［段階５９−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物５９−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５９−６（０．１ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５９−７（８５ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０５６０】
［段階５９−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５９）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物５９−７（７５ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５９（４３ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０５６１】
（実施例６０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・塩酸塩（実施例６０）の合成
【化１２１】
2012511008.tif 000148
【０５６２】
［段階６０−１］
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド（化合物６０−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−クロロアニリン（３．０４ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物６０−１（４ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５６３】
［段階６０−２］
４−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリン（化合物６０−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物６０−１（２ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物６０−２（１．９５ｇ）を無色油状物として得た。
【０５６４】
［段階６０−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［４−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物６０−２（１．８７ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物６０−３（２．２ｇ）を明ピンク非晶質固体として得た。
【０５６５】
［段階６０−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物６０−３（２．２ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物６０−４（１．７８ｇ）を明黄色非晶質固体として得た。
【０５６６】
［段階６０−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物６０−４（１．７８ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物６０−５（４００ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５６７】
［段階６０−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物６０−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物６０−５（０．３９ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物６０−６（３１０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５６８】
［段階６０−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６０−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６０−６（０．１ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物６０−７（７５ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０５６９】
［段階６０−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６０）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物６０−７（６５ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例６０（４０ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０５７０】
（実施例６１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例６１）の合成
【化１２２】
2012511008.tif 000149
【０５７１】
［段階６１−１］
２−クロロ−Ｎ−（４−イソプロピルオキシフェニル）アセトアミド（化合物６１−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−イソプロポキシアニリン（３．６１ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物６１−１（３．６ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０５７２】
［段階６１−２］
−（２−クロロエチル）−４−イソプロピルオキシアニリン（化合物６１−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物６１−１（１．８ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物６１−２（１．７ｇ）を無色油状物として得た。
【０５７３】
［段階６１−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−イソプロピルオキシアニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６１−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物６１−２（１．６９ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物６１−３（２．８６ｇ）を無色油状物として得た。
【０５７４】
［段階６１−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−イソプロピルオキシアニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６１−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物６１−３（２．８ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物６１−４（２．１３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５７５】
［段階６１−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６１−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物６１−４（０．８ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物６１−５（２２０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５７６】
［段階６１−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物６１−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物６１−５（０．２１ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物６１−６（１１２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５７７】
［段階６１−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物６１−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６１−６（０．１ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物６１−７（７１ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０５７８】
［段階６１−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例６１）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物６１−７（５９ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例６１（１９ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０５７９】
（実施例６２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例６２）の合成
【化１２３】
2012511008.tif 000150
【０５８０】
［段階６２−１］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−１）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−１に従って、化合物７−１（３ｇ）を、１１−１に代えて用いて、化合物６２−１（５．８１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５８１】
［段階６２−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物６２−１（５．４５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物６２−２（４．７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５８２】
［段階６２−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物６２−２（２．５ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物６２−３（１．０２ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０５８３】
［段階６２−４］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］酢酸（化合物６２−４）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物６２−３（１ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物６２−４（７７７ｍｇ）を淡紫色非晶質固体として得た。
【０５８４】
［段階６２−５］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物６２−５）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６２−４（０．２ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物６２−５（０．１１ｇ）を淡褐色固体として得た。
【０５８５】
［段階６２−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例６２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物６２−５（０．１ｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例６２（５１．５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５８６】
（実施例６３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６３）の合成
【化１２４】
2012511008.tif 000151
【０５８７】
［段階６３−１］
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ｏ−トリル）アセトアミド（化合物６３−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−フルオロ−２−メチルアニリン（５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物６３−１（８ｇ）を灰色非晶質固体として得た。
【０５８８】
［段階６３−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロ−２−メチルアニリン（化合物６３−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物６３−１（８ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物６３−２（７．８７ｇ）を褐色油状物として得た。
【０５８９】
［段階６３−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロ−２−メチルアニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物６３−２（７．３７ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物６３−３（１０．４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５９０】
［段階６３−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロ−２−メチルアニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物６３−３（１０．４ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物６３−４（８ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５９１】
［段階６３−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物６３−４（３ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物６３−５（７１０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５９２】
［段階６３−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物６３−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物６３−５（０．７ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物６３−６（０．７２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５９３】
［段階６３−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６３−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６３−６（０．３ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物６３−７（１９８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５９４】
［段階６３−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６３）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物６３−７（５７．２ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例６３（２８８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５９５】
（実施例６４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６４）の合成
【化１２５】
2012511008.tif 000152
【０５９６】
［段階６４−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物６４−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６３−６から誘導される環状カーボネート類縁体（０．１１ｇ）およびＤＭＦ含有３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンを１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物６４−１（４３．２ｍｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。
【０５９７】
［段階６４−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物６４−１（２８．２ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例６４（１５．７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５９８】
（実施例６５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−ｏ−トリル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例６５）の合成
【化１２６】
2012511008.tif 000153
【０５９９】
［段階６５−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ｏ−トリル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６５−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、高濃度条件（１Ｍ）下に、化合物５２−４から誘導される環状カーボネート類縁体（０．２ｇ）および４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（７９．３ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物６５−１（１２９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０６００】
［段階６５−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−ｏ−トリル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例６５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物６５−１（６０ｍｇ）を、７−５に代えて用いて、実施例６５（８．３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０６０１】
（実施例６６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド酢酸塩（実施例６６）の合成
【化１２７】
2012511008.tif 000154
【０６０２】
［段階６６−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６６−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、高濃度条件下に（１Ｍ）、化合物５２−４から誘導される環状カーボネート類縁体（０．２ｇ）および４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（９１．６ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物６６−１（９３．１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０６０３】
［段階６６−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［２クロロ−４−（Ｎ′−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６６−２）の合成
化合物６６−１（６０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中懸濁液に、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（２２４μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、化合物６６−２（６７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０６０４】
［段階６６−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド酢酸塩（実施例６６）の合成
化合物６６−２（１９ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、触媒のラネーＮｉおよびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過して、触媒を除去した。濾液をトルエンとともに減圧下に濃縮した。残留物を真空ポンプで乾燥させて、実施例６６（１５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０６０５】
（実施例６７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドアセテート（実施例６７）の合成
【化１２８】
2012511008.tif 000155
【０６０６】
［段階６７−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６７−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、高濃度条件下に（１Ｍ）、化合物５２−４から誘導される環状カーボネート類縁体（０．２ｇ）および４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（８１．７ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物６７−１（１３０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０６０７】
［段階６７−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（Ｎ′−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６７−２）の合成
実施例６６についての合成方法における段階６６−２に従って、化合物６７−１（６７．１ｍｇ）を、６６−１に代えて用いて、化合物６７−２（７１．９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０６０８】
［段階６７−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド酢酸塩（実施例６７）の合成
実施例６６についての合成方法における段階６６−３に従って、化合物６７−２（６２ｍｇ）を、６６−２に代えて用いて、実施例６７（４６．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０６０９】
（実施例６８）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６８）の合成
【化１２９】
2012511008.tif 000156
【０６１０】
［段階６８−１］
化合物６８−１の合成
１００リットルのガラスジャケット付きリアクターに、４−メトキシベンズアルデヒド（３４４０ｇ、２５．３ｍｏｌ、アルドリッチロット番号０５８２６ＭＨおよび２００９８ＰＪ）および純粋エタノール（３４．４リットル）を入れた。バッチ温度を２０から３０℃に維持しながら、２−アミノエタノール（１８４０ｍＬ、３０．０ｍｏｌ、アルドリッチロット番号０６２０１ＰＥ）を３０分間かけて加えた。添加完了後、イミン中間体の形成が１Ｈ  ＮＭＲ分析によって完結していると思われるまで（ＤＭＳＯ−ｄ６、９．８ｐｐｍのアルデヒドピークが観察されない）、バッチを２時間にわたり２０から２５℃に維持した。バッチを冷却して０から５℃とし、バッチ温度を０から１０℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（１０５０ｇ、２７．８ｍｏｌ、アルドリッチロット番号１０１０６ＴＣ）を２．８時間かけて少量ずつ加えた。添加完了したら、バッチを徐々に昇温させて２０から２５℃とし（２０℃／時）、イミン中間体の還元がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［＜１．０％（ＡＵＣ）のＨＰＬＣによるイミン］、この温度で１６時間維持した。バッチに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．０リットル）を注意深く加えることで、反応混合物を反応停止した。このプロセスにより、不溶固体塊の形成が生じた。脱イオン水（２５．０リットル）を加えることでこの固体を溶かし、反応停止した液を元に戻した。バッチをジクロロメタンで抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２、１７．２リットルで３回）。合わせた有機抽出液を、蒸留が止むまで４０から４５℃でロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮物を、脱イオン水（１７．２リットル）中でスラリーとした。バッチを冷却して１０から１５℃とし、濃塩酸（２．２リットル）を用いてｐＨを１から２に調節した。バッチをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し（ＭＴＢＥ、１０．３リットルで３回）、冷却して１０から１５℃とし、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．０リットル）を用いてｐＨを１３から１４に調節した。バッチをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０．３リットルで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（６．０リットル）で洗浄した。濾液を、蒸留が止むまで３０から３５℃でロータリーエバポレータで濃縮して、化合物６８−１を得た（４３２５ｇ、９４％）。
【０６１１】
［段階６８−２］
化合物６８−２の合成
１００リットルのガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−１（４３２５ｇ、２３．９ｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（８６．５リットル）を入れた。バッチ温度を２０から３０℃に維持しながら、塩化チオニル（１９００ｍＬ、２６．１ｍｏｌ、アルドリッチロット番号０５４９７ＤＪ）を５０分間かけて加えた。添加完了したら、バッチを加熱して５５から６０℃とし、反応が１Ｈ  ＮＭＲ分析によって完結していると思われるまで（ＤＭＳＯ−ｄ６、７．３ｐｐｍおよび６．９ｐｐｍの二重線がそれぞれ７．５ｐｐｍおよび７．０ｐｐｍにシフトし、９．２分の二重線および４．４ｐｐｍの多重線が消失）、この温度で５．５時間維持した。バッチを冷却して２０から２５℃とし、ロータリーエバポレータを用いて蒸留が止むまで４０から４５℃で濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ（２２．０リットル）で１回スワップし、ＭＴＢＥ（２１．７リットル）中でスラリーとし、濾過して、真空乾燥機で２０から３０℃で１７時間にわたって乾燥させた後に、６８−２・ＨＣ１（５４２０ｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０６１２】
［段階６８−３］
化合物６８−３の合成
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−２・ＨＣｌ（１９４０ｇ、８．２ｍｏｌ）、脱イオン水（１９．４リットル）およびＭＴＢＥ（１９．４リットル）を入れた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０．５リットル）を用い、バッチ温度を１５から３０℃に維持しながら、水層のｐＨを１１から１２に調節した。相を分離し、水層をＭＴＢＥ（９．７リットルで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＭＴＢＥ（８．０リットル）で洗浄し、濾液を２０から２５℃にて蒸留が止むまでロータリーエバポレータで濃縮して、遊離アミン６８−２（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によって６．８重量％のＭＴＢＥを含む１７２０ｇ、補正重量１６０４ｇ、９８％）を得た。
【０６１３】
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに、ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−酒石酸無水物（１７７５ｇ、８．２ｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒロット番号Ｅ１３Ｕ０３３）およびテトラヒドロフラン（１７．５リットル、ＴＨＦ）を入れた。バッチを冷却して０から５℃とし、バッチ温度を０から１０℃に維持しながら化合物６８−２（１７２０ｇ）のＴＨＦ（２．０リットル）中溶液を１．３時間かけて加えた。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［２．８％（ＡＵＣ）の残留化合物６８−２］バッチを０から５℃に１８時間保持し、それをロータリーエバポレータで２０から２５℃で蒸留が止むまで濃縮して、化合物６８−３を得た［４４８５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）により２２．７重量％のＴＨＦを含む、補正重量３４６７ｇ、１０２％、ＨＰＬＣにより８６．９％（ＡＵＣ）］。
【０６１４】
［段階６８−４］
化合物６８−４の合成
５０リットルガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−３（３５２０ｇ、段階３についての理論収率を仮定、８．５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３５．０リットル）を入れ、バッチを加熱して５０から６０℃とした。バッチ温度を５０から６０℃に維持しながら、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿素を２回に分けて（２１１５ｇ、１０．６ｍｏｌおよび１７００ｇ、８．９ｍｏｌ）、それぞれ３０分間かけて滴下した。これらの添加後のＨＰＬＣ分析による工程中アッセイを行ったところ、１９．５％（ＡＵＣ）の化合物６８−３が残っており、７０．９％（ＡＵＣ）の化合物６８−４が形成されていることが示された。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［４４％（ＡＵＣ）の化合物６８−３が残っている。］、追加のＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿素（４２５ｇで２回、４．２ｍｏｌ）をバッチに加えた。バッチを冷却して１５から２５℃とし、ＭＴＢＥ（１９．４リットル）を加えた。バッチをセライト（登録商標）で濾過し、ＭＴＢＥ（１５．０リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液をロータリーエバポレータで４０から４５℃にて蒸留が止むまで濃縮して、粗化合物６８−４を得た［４６７５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）により１０．６重量％のＴＨＦを含有、補正重量４１８０ｇ、１０５％、ＨＰＬＣにより５５．７％（ＡＵＣ）］。この取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（それぞれシリカゲル５．５ｋｇを用いて１．１から１．３ｋｇのバッチを４回、２０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、化合物６８−４［１９１５ｇ、４８％、ＨＰＬＣによって９６．７から９７．１％（ＡＵＣ）］ならびに混合分画を得て、それらはさらなる精製を行うために合わせた。
【０６１５】
［段階６８−５］
化合物６８−５の合成
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに化合物６８−４（１１００ｇ、２．３ｍｏｌ）およびメタノール（１０．２リットル）を入れ、バッチを冷却して−１０から０℃とした。バッチ温度を−１０から０℃に維持しながら、シアン化カリウム（８０ｇ、１．２ｍｏｌ、アルドリッチロット番号１４６１４ＫＡ）のメタノール（８００ｍＬ）中スラリーを５分間かけて加えた。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［５．３％（ＡＵＣ）の化合物６８−４が残留］、バッチを−１０から０℃で３．３時間保持した。固体重炭酸ナトリウム（２００ｇ、２４ｍｏｌ、Ｎａｔｒｉｕｍ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓロット番号０１０９６Ａ）を加え、バッチを２０から２５℃にて蒸留が止むまでロータリーエバポレータで濃縮した。ＭＴＢＥ（１１．０リットル）および脱イオン水（１１．０リットル）を濃縮液に加え、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６．０リットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＭＴＢＥ（７．０リットル）で洗浄し、ロータリーエバポレータで２０から２５℃で蒸留が止むまで濃縮して、化合物６８−５［９１０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により１０．２重量％のＭＴＢＥを含有、補正重量８１７ｇ、９０％、ＨＰＬＣにより８２．４％（ＡＵＣ）］を得た。この取得物を冷凍庫で保存した。
【０６１６】
［段階６８−６］
化合物６８−６の合成
５０リットルガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−５（８１７ｇ、２．１ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８．２リットル）および脱イオン水（１．９リットル）を入れた。温度を２０から２５℃に維持しながら、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム（１９１２ｍＬ、４０重量％メタノール中溶液、４．２ｍｏｌ、アルドリッチロット番号１０８９６ＨＪ）をバッチに１０分間かけて加えた。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［＜１．０％（ＡＵＣ）の化合物６８−５が残留］、バッチを１．５時間にわたって２０から２５℃に保持した。反応完了後、脱イオン水（６．５リットル）を加え、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（８．２リットル）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（８．２リットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液をロータリーエバポレータで３０から３５℃で蒸留が止むまで濃縮して、粗化合物６８−６［６２５ｇ、８４％、ＨＰＬＣにより８２．５％（ＡＵＣ）］を得た。この取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル５ｋｇ、２０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］によって精製し、純粋な分画を１：４  ＭＴＢＥ／ヘプタン中でスラリーとして、化合物６８−６［二つのロット：１５５ｇ、２１％、ＨＰＬＣにより＞９９％（ＡＵＣ）および３３５ｇ、４５％、ＨＰＬＣにより＞９９％（ＡＵＣ）］を白色固体として得た。
【０６１７】
［段階６８−７］
化合物６８−７の合成
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−６（４９０ｇ、１．４ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０．１リットル）および脱イオン水（２．０リットル）を入れた。バッチを冷却して０から５℃とし、バッチ温度を０から５℃に維持しながら、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（３０６０ｇ、５．６ｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒロット番号Ｈ２２Ｔ０１６）のアセトニトリル（８．０リットル）中スラリーを加えた。バッチを３０分間にわたって０から５℃に保持し、昇温させて２０から２５℃とし、反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまでこの温度で３．５時間保持した。反応混合物のｐＨが４．５から５に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１７．０リットル）を加えた。得られた懸濁液をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１０．０リットルで２回）と次に５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を５０リットルガラスジャケット付きリアクターに移し入れ、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５．０リットル）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１０．０リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を、３０から３５℃で蒸留が止むまでロータリーエバポレータで濃縮して、粗化合物６８−７を得た［７００ｇ、＞１００％］。この取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｋｇ、１から５％メタノール／ジクロロメタン］によって精製した。純粋な分画を１：４  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ中でスラリーとして、化合物６８−７［二つのロット：１８９ｇ、５９％］を白色ないしオフホワイト固体として得た。
【化１３０】
2012511008.tif 000157
【０６１８】
［段階６８−８］
化合物６８−８の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の５−ヨード−３−オキソ−イソインドリン（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０から５℃で撹拌した。ＮａＨ（オイル中６０％品、１８６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。２０分後、反応液は緑色となり、ｎ−プロピルブロマイド（７０６ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬで２回）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０分間かけて１００：０から３０：７０）によって精製して、化合物６８−８（７００ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０６１９】
［段階６８−９］
化合物６８−９の合成
化合物６８−７（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリール化合物６８−８（１５６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８１ｍｇ、４３μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３．６μＬ、８６．１μｍｏｌ）の混合物を、室にて窒素下で暗所において撹拌した。１４時間後、追加のＣｕＩ（８．１ｍｇ、４３μｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３６μＬ、８６１μｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで３回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２  １２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４５分間かけて１００：０から０：１００）で精製して、純粋な生成物である化合物６８−９（１２０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。
【０６２０】
［段階６８−１０］
化合物６８−１０の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６８−９（１１４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、２８μｍｏｌ）、ピリジン（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却して０から５℃とし、ＡＣ２Ｏ（５３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、０から５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬで２回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗化合物６８−１０（１２５ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０６２１】
［段階６８−１１］
化合物６８−１１の合成
化合物６８−１０（１２５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコ中、ＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を減圧下に除去した。粗生成物をエーテルで磨砕して、純粋な６８−１１（１１０ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
【０６２２】
［段階６８−１２］
化合物６８−１２の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）中の化合物６８−１１（１１０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、２８μｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン１（５３．１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０から５℃とし、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５７．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。３０分後、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を加えて沈澱を溶かし、撹拌をさらに３時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテル（２００ｍＬ）で磨砕し、傾斜法で分離した。不溶物を水（５ｍＬで２回）およびアセトニトリル（５ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物６８−１２（９５ｍｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。
【０６２３】
［段階６８−１３］
化合物６８−１３の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６８−１２（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（２．００ｍＬ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（６．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。追加のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬで２回）を用いて過剰のＮＨ３を除去した。粗生成物をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解し、溶媒をＮ２で脱気して、微量のアンモニアを除去し、減圧下に濃縮して、化合物６８−１３（８５ｍｇ、９９％）をオフホワイト固体として得た。
【０６２４】
［段階６８−１４］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６８）の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ３ＯＨ（６．００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（６．００ｍＬ）中の化合物６８−１３（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒をＮ２で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１気圧で終夜水素化した。混合物を熱ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ３ＯＨ（５．００ｍＬ）で磨砕し、濾過して、純粋な生成物である化合物６８（５１ｍｇ、６４％）をオフホワイト固体として得た。
【０６２５】
（実施例６９）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６９）の合成
【化１３１】
2012511008.tif 000158
【０６２６】
［段階６９−１］
化合物６９−１の合成
２−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、３−ヨード安息香酸（３５．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４の混合物を８０℃で３．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、氷に投入した。沈澱を濾去し、Ｈ２Ｏ（１．０リットル）、希ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）から再結晶して、化合物６９−１（２５．２ｇ、４８％）をオフホワイト固体として得た。
【０６２７】
［段階６９−２］
化合物６９−２の合成
化合物６９−１（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２．５０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）の混合物を８０から９０℃で１．５時間加熱した。追加のＣｓ２ＣＯ３（７．５２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．０ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに０．５時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３５分かけて１００：０から８５：１５）によって精製して、化合物６９−２（１．７８ｇ、４５％）を褐色固体として得た。
【０６２８】
［段階６９−３］
化合物６９−３の合成
化合物６８７（２１５ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリール６９−２（３４８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．８ｍｇ、４６μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３．１ｍＬ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５μＬ、９２μｍｏｌ）の混合物を、暗所にて４時間にわたり室温で窒素下で撹拌した。追加のＣｕＩ（８．８ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５μＬ、９２μｍｏｌ）を、２０時間かけて３回で加えた。合計２４時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３５分かけて１００：０から５０：５０）で精製して、純粋な生成物である化合物６９−３（１８５ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。
【０６２９】
［段階６９−４］
化合物６９−４の合成
化合物６９−３（１８０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４９ｍｇ、４０μｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ）の溶液に、ピリジン（６６μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（７７μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を０から５℃で加えた。得られた混合物を０から５℃で２．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（１０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗化合物６９−４（１９７ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０６３０】
［段階６９−５］
化合物６９−５の合成
化合物６９−４（１９２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）およびＴＦＡ（４．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を減圧下に除去した。粗生成物をエーテルで磨砕し、濾過して、純粋な化合物６９−５（１７４ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
【０６３１】
［段階６９−６］
化合物６９−６の合成
化合物６９−６（１６５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、３８μｍｏｌ）、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（７４６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８０７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）の溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を半分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物である化合物６９−６（５１ｍｇ、２３％）をオフホワイト固体として得た。
【０６３２】
［段階６９−７］
化合物６９−７の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６９−６（５１ｍｇ、８６μｍｏｌ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬで２回）およびＣＨ２Ｏ２（１５ｍＬで２回）とともに留去することで、残留アンモニアを除去して、化合物６９−７（４７ｍｇ、定量的）をオフホワイト固体として得た。
【０６３３】
［段階６９−８］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６９）の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ３ＯＨ（４．００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（４．００ｍＬ）中の化合物６９−７（４５ｍｇ、８２μｍｏｌ）を加えた。溶媒をＮ２で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１気圧で７時間水素化した。混合物を濾過し、熱ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を半分取ＨＰＬＣによって精製した。単離した生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、純粋な生成物実施例６９（２２ｍｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た。
【０６３４】
（実施例７０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７０）の合成
【化１３２】
2012511008.tif 000159
【０６３５】
［段階７０−１］
化合物７０−１の合成
２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａＨ（９７ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点でＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約３ｍＬ）を加えることで混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）によって精製して、化合物７０−１（０．８４ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４。
【０６３６】
［段階７０−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７０−２）の合成
撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のモルホリノン化合物６８−７（０．２８ｇ）および化合物７０−１（０．４０ｇ）を室温で加え、Ｎ２下にＫ３ＰＯ４（０．５１ｇ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ）を加えた。トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７μＬ）を滴下し、混合物に冷却管を取り付けた。混合物を減圧下に（約２０ｍｍ）脱気し、Ｎ２を充填し、加熱して８０℃とした。混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。次に、混合物を濃ＮＨ４ＯＨ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から６０％ＣＨ２Ｃｌ２／４０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の化合物７０−２（０．２３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７７。
【０６３７】
［段階７０−３］
２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７０−３）の合成
化合物７０−２（８０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ピリジン（２６μＬ）、Ａｃ２Ｏ（３０μＬ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＣｕＳＯ４水溶液、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物７０−３（８５ｍｇ）を明黄色半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１９。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０６３８】
［段階７０−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物７０−４）の合成
化合物７０−３（８５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間、室温で３０分撹拌して、その時点で追加のＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。室温でさらに１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、濃縮し、このプロトコールを４回繰り返して、化合物７０−４（６５ｍｇ）を明色半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０６３９】
［段階７０−５］
酢酸（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）エチル（化合物７０−５）の合成
化合物７０−４（４０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中溶液に０℃で、４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルアミド（２１ｍｇ）と次にＥＤＣＩ（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗取得物をＣ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物７０−５（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２２。
【０６４０】
［段階７０−６］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物７０−６）の合成
化合物７０−５（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に０℃で、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間お、そしてさらに室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置いて、化合物７０−６（２７ｍｇ）を透明ガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０（遊離塩基）。
【０６４１】
［段階７０−７］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７０）の合成
化合物７０−６（２７ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）と次に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２風船下に３時間撹拌し、セライト（登録商標）層で濾過した。セライト（登録商標）層をＭｅＯＨで洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨで処理し、次にＥｔ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、実施例７０  １７ｍｇを薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３８（遊離塩基）。
【０６４２】
（実施例７１）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例７１）の合成
【化１３３】
2012511008.tif 000160
【０６４３】
［段階７１−１］
（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（化合物７１−１）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−５に従って、化合物７０−４（５０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカーバメート（３７ｍｇ）で処理して、分取ＬＣ精製後に化合物７１−１（５８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６４４】
［段階７１−２］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）ベンジルカーバメート（化合物７１−２）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−６に従って、化合物７１−１（５０ｍｇ）を、化合物７０−５に代えて用いて、化合物７１−２（５０ｍｇ）を白色固体として得た。粗化合物７１−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６４５】
［段階７１−３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例７１）の合成
化合物７１−２（５０ｍｇ）を入れた丸底フラスコに室温で、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌し、減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏに溶かし、得られた固体を回収し、乾燥させて、実施例７１（３６ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５（遊離塩基）。
【０６４６】
（実施例７２）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（実施例７２）の合成
【化１３４】
2012511008.tif 000161
【０６４７】
［段階７２−１］
６−（（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７２−１）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−５に従って、化合物７０−４（５０ｍｇ）を６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ）で処理して、分取ＬＣ精製後に化合物７２−１（５２ｍｇ）を明黄色固体として得た。
【０６４８】
［段階７２−２］
６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７２−２）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−６に従って、化合物７２−１（５０ｍｇ）を、化合物７０−５に代えて用いて、化合物７２−２（３９ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。粗化合物７２−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６４９】
［段階７２−３］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（実施例７２）の合成
実施例７１についての合成方法における段階７１−３に従って、７２−２（３９ｍｇ）を、化合物７１−２に代えて用いて、実施例７２（２６ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
【０６５０】
（実施例７３）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例７３）の合成
【化１３５】
2012511008.tif 000162
【０６５１】
［段階７３−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７３−１）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−２に従って、３，５−（ビストリフルオロメチル）ヨードベンゼン（０．１１ｍＬ）を、化合物７０−１に代えて用いて、逆相（Ｃ１８）精製後に化合物７３−１（０．１３ｇ）を白色固体として得た。
【０６５２】
［段階７３−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７３−２）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−３に従って、７３−１（０１３ｇ）を、化合物７０−２に代えて用いて、化合物７３−２（０１４ｇ）を黄色半固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６５３】
［段階７３−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物７３−３）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−４に従って、化合物７３−２（０．１４ｇ）を、化合物７０−３に代えて用いて、化合物７３−３（０．１２ｇ）をとして明黄色固体得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６５４】
［段階７３−４］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）酢酸エチル（化合物７３−４）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−５に従って、化合物７３−３（６５ｍｇ）を、化合物７０−４に代えて用いて、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ精製後に化合物７３−４（６９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６５５】
［段階７３−５］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物７３−５）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−６に従って、化合物７３−４（６９ｍｇ）を、化合物７０−５に代えて用いて、化合物７３−５（５８ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６５６】
［段階７３−６］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例７３）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−７に従って、化合物７３−５（５３ｍｇ）を、化合物７０−６に代えて用いて、実施例７３（３７ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
【０６５７】
（実施例７４）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例７４）の合成
【化１３６】
2012511008.tif 000163
【０６５８】
［段階７４−１］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（１−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）酢酸エチル（化合物７４−１）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−５に従って、化合物７３−３（６５ｍｇ）を、化合物７０−４に代えて用いて、５−アミノイソインドリン−１−オン（２５ｍｇ）にカップリングさせて、逆相（Ｃ１８）精製後に化合物７４−１（６９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６５９】
［段階７４−２］
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例７４）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−６に従って、化合物７４−１（５０ｍｇ）を、化合物７０−５に代えて用いて、実施例７４（４８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６６０】
（実施例７５）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７５）の合成
【化１３７】
2012511008.tif 000164
【０６６１】
［段階７５−１］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物７５−１）の合成
化合物６８−６（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに３時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、濃縮し、このプロトコールを５回繰り返して、化合物７５−１（７８ｍｇ）を明黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６６２】
［段階７５−２］
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物７５−２）の合成
化合物７５−１（０．１１ｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に０℃で、活性炭（１５ｍｇ）と次にトリホスゲン（０．４４ｇ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１２時間撹拌し、セライト（登録商標）の層で濾過した。セライト（登録商標）層をＴＨＦで洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、４−アミノベンゾニトリル（６５ｍｇ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物７５−２（２８％）を白色固体として得た。
【０６６３】
［段階７５−３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７５）の合成
ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の化合物７５−２（３５ｍｇ）を入れた圧力管に０℃で、ＡｃＣｌ（１．２ｍＬ）を滴下した。管にキャップを施し、昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。混合物を濃縮して乾固させ、圧力管に７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の粗混合物を入れた。混合物を３日間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌ処理後に塩酸塩としての実施例７５（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６６４】
（実施例７６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例７６）の合成
【化１３８】
2012511008.tif 000165
【０６６５】
［段階７６−１］
（Ｒ）−Ｎ−（１−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物７６−１）の合成
実施例７５についての合成方法における段階７５−２に従って、化合物７５−１（０．２８ｇ）をＷＯ２００６／０６２９７２からのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノイソキノリン−１−イル）イミドカーボネート（０．５１ｇ）で処理して、逆相精製後に化合物７６−１（０．２３ｇ）を白色固体として得た。
【０６６６】
［段階７６−２］
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例７６）の合成
化合物７６−１（０．２３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濃縮して乾固させ、このプロトコールを５回繰り返した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌ処理で塩酸塩としての実施例７６（０．１０ｇ）を白色固体として得た。
【０６６７】
（実施例７７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７７）の合成
［段階７７−１］
４，４−ジフルオロ−１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピペリジン（化合物７７−１）の合成
【化１３９】
2012511008.tif 000166
【０６６８】
３−ヨード安息香酸１（４８２ｍｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、４，４−ジフルオロピペリジン２（２５９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７５０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の４，４−ジフルオロ−１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピペリジン化合物７７−１（３６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を得た。
【化１４０】
2012511008.tif 000167
【０６６９】
［段階７７−２］
化合物７７−２の合成
化合物６８−７（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下に、化合物７７−１（３６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７７−２（２５１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７０】
［段階７７−３］
化合物７７−３の合成
化合物７７−２（２５１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望の化合物７７−３（０．６３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６７１】
［段階７７−４］
化合物７７−４の合成
化合物７７−３（０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン１（１６６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７７−４（２２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７２】
［段階７７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７７）の合成
化合物７７−４（２２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸／メタノールの５０％溶液（１２ｍＬ）中溶液に、パラジウム−活性炭（１０％、２３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例７７（２０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６７３】
（実施例７８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミドの合成
［段階７８−１］
１−［（４−ヨードベンゼン）スルホニル］ピロリジン（化合物７８−１）の合成
【化１４１】
2012511008.tif 000168
【０６７４】
４−ヨードベンゼンスルホニルクロライド１（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、ピロリジン２（１４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の１−［（４−ヨードベンゼン）スルホニル］ピロリジン化合物７８−１（４８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を得た。
【化１４２】
2012511008.tif 000169
【０６７５】
［段階７８−２］
化合物７８−２の合成
化合物６８−７（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、化合物７８−１（３２１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７８−２（３３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７６】
［段階７８−３］
化合物７８−３の合成
化合物７８−２（３３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、無水酢酸（１５４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＡＰ（９．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７８−３（３５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７７】
［段階７８−４］
化合物７８−４の合成
化合物７８−３（３５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望の化合物７８−４（０．７４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６７８】
［段階７８−５］
化合物７８−５の合成
化合物７８−４（０．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン１（１９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７８−５（２４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７９】
［段階７８−６］
化合物７８−６の合成
化合物７８−５（２４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望の化合物７８−６（０．４２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６８０】
［段階７８−７］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７８）の合成
化合物７８−６（０．４２ｍｍｏｌ）の５０％１Ｎ塩酸／メタノール溶液（１２ｍＬ）中溶液に、パラジウム−活性炭（１０％、２４５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例７８（１７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６８１】
（実施例７９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７９）の合成
【化１４３】
2012511008.tif 000170
【０６８２】
［段階７９−１］
化合物７９−１の合成
６８−７（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下に、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸１（３４６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリメチルアミンＮ−オキサイド（６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７９−１（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８３】
［段階７９−２］
化合物７９−２の合成
化合物７９−１（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望の化合物７９−２（０．４１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６８４】
［段階７９−３］
化合物７９−３の合成
化合物７９−２（０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン２（１９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７９−３（２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８５】
［段階７９−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７９）の合成
化合物７９−３（２８ｍｇ、００５７ｍｍｏｌ）の５０％１Ｎ塩酸／メタノール溶液（４ｍＬ）中溶液に、パラジウム−活性炭（１０％、２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例７９（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６８６】
（実施例８０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フェニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８０）の合成
【化１４４】
2012511008.tif 000171
【０６８７】
［段階８０−１］
化合物８０−１の合成
実施例７９についての合成方法における段階７９−１に従って、３−ビフェニルボロン酸１（３４２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて用いて、化合物８０−１（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８８】
［段階８０−２］
化合物８０−２の合成
実施例７９についての合成方法における段階７９−２に従って、化合物８０−１（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、化合物７９−１に代えて用いて、化合物８０−２（０．１２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６８９】
［段階８０−３］
化合物８０−３の合成
実施例７９についての合成方法における段階７９−３に従って、化合物８０−２（０．１２ｍｍｏｌ）を、化合物７９−２に代えて用いて、化合物８０−３（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９０】
［段階８０−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フェニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８０）の合成
実施例７９についての合成方法における段階７９−４に従って、化合物８０−３（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、化合物７９−３に代えて用いて、実施例８０（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６９１】
（実施例８１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８１）の合成
［段階８１−１］
１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン化合物８１−１の合成
【化１４５】
2012511008.tif 000172
【０６９２】
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、−ヨード安息香酸１およびピロリジン２を用いて、化合物８１−１を得た。
【化１４６】
2012511008.tif 000173
【０６９３】
［段階８１−２］
化合物８１−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８１−１（１８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８１−２（１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９４】
［段階８１−３］
化合物８１−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８１−２（１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８１−３（０．３８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６９５】
［段階８１−４］
化合物８１−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８１−３（０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８１−４（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９６】
［段階８１−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８１）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８１−４（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、化合物実施例８１（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６９７】
（実施例８２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８２）の合成
［段階８２−１］
１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］モルホリン（化合物８２−１）の合成
【化１４７】
2012511008.tif 000174
【０６９８】
実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸１およびモルホリン２を用いて、化合物８２−１を得た。
【０６９９】
［段階８２−１］
【化１４８】
2012511008.tif 000175
【０７００】
［段階８２−２］
化合物８２−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８２−１（２１８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８２−２（２２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０１】
［段階８２−３］
化合物８２−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８２−２（２２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８２−３（１４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７０２】
［段階８２−４］
化合物８２−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８２−３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８２−４（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０３】
［段階８２−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８２）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８２−４（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８２（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７０４】
（実施例８３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８３）の合成
［段階８３−１］
４，４−ジフルオロ−１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］ピペリジン（化合物８３−１）の合成
【化１４９】
2012511008.tif 000176
【０７０５】
化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸１および４，４−ジフルオロピペリジン２を用いて、化合物８３−１を得た。
【化１５０】
2012511008.tif 000177
【０７０６】
［段階８３−２］
化合物８３−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８３−１（５９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８３−２（２５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０７】
［段階８３−３］
化合物８３−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８３−２（２５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８３−３（０．５６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７０８】
［段階８３−４］
化合物８３−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８３−３（０．５６ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８３−４（１８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０９】
［段階８３−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８３）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８３−４（１８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８３（９１ｍｇ、０１８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７１０】
（実施例８４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドイソキノリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド実施例８４の合成
［段階８４−１］
２−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン８４−１の合成
【化１５１】
2012511008.tif 000178
【０７１１】
化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸１および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２を用いて、化合物８４−１を得た。
【化１５２】
2012511008.tif 000179
【０７１２】
［段階８４−２］
化合物８４−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８４−１（５１８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８４−２（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１３】
［段階８４−３］
化合物８４−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８４−２（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８４−３（０．６４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７１４】
［段階８４−４］
化合物８４−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８４−３（０．６４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８４−４（２７９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１５】
［段階８４−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド実施例８４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８４−４（２７９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８４（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７１６】
（実施例８５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（イソインドリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド実施例８５の合成
［段階８５−１］
Ｎ−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］イソインドリン（化合物８５−１）の合成
【化１５３】
2012511008.tif 000180
【０７１７】
［段階８５−１］
化合物８５−１の合成
化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸１およびイソインドリン２を用いて、化合物８５−１を得た。
【化１５４】
2012511008.tif 000181
【０７１８】
［段階８５−２］
化合物８５−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８５−１（４９９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８５−２（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１９】
［段階８５−３］
化合物８５−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８５−２（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８５−３（０．３４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７２０】
［段階８５−４］
化合物８５−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８５−３（０．３４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８５−４（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７２１】
［段階８５−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（イソインドリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８５）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８５−４（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８５（１０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７２２】
（実施例８６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド実施例８６の合成
［段階８６−１］
１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］モルホリン（化合物８６−１）の合成
【化１５５】
2012511008.tif 000182
【０７２３】
化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸１およびモルホリン２を用いて、化合物８５−１を得た。
【化１５６】
2012511008.tif 000183
【０７２４】
［段階８６−２］
化合物８６−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８６−１（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８６−２（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を得た。
【０７２５】
［段階８６−３］
化合物８６−３の合成
段階７７−３実施例７７についての合成方法におけるに従って、化合物８６−２（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８６−３（０．６０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７２６】
［段階８６−４］
化合物８６−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８６−３（０．６０ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８６−４（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７２７】
［段階８６−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８６）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８６−４（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８６（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７２８】
（実施例８７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８７）の合成
［段階８７−１］
１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン（化合物８７−１）の合成
【化１５７】
2012511008.tif 000184
【０７２９】
化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸１およびピロリジン２を用いて、化合物８７−１を得た。
【化１５８】
2012511008.tif 000185
【０７３０】
［段階８７−２］
化合物８７−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８７−１（２８６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８７−２（２１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
【０７３１】
［段階８７−３］
化合物８７−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８７−２（２１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８７−３（０．５４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３２】
［段階８７−４］
化合物８７−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８７−３（０．５４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８７−４（１４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７３３】
［段階８７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８７）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８７−４（１４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８７（１３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７３４】
（実施例８８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８８）の合成
【化１５９】
2012511008.tif 000186
【０７３５】
［段階８８−１］
化合物８８−１の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン１（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物８８−１（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
【０７３６】
［段階８８−２］
化合物８８−２の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物８８−１（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物８８−２（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
【０７３７】
［段階８８−３］
化合物８８−３の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物８８−２（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物８８−３（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３８】
［段階８８−４］
化合物８８−４の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物８８−３（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物８８−４（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３９】
［段階８８−５］
化合物８８−５の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物８８−４（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物８８−５（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４０】
［段階８８−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８８）の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物８８−５（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例８８（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７４１】
（実施例８９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８９）の合成
【化１６０】
2012511008.tif 000187
【０７４２】
［段階８９−１］
化合物８９−１の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼン１（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物８９−１（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７４３】
［段階８９−２］
化合物８９−２の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物８９−１（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物８９−２（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
【０７４４】
［段階８９−３］
化合物８９−３の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物８９−２（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物８９−３（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４５】
［段階８９−４］
化合物８９−４の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物８９−３（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物８９−４（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４６】
［段階８９−５］
化合物８９−５の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物８９−４（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物８９−５（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４７】
［段階８９−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８９）の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物８９−５（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例８９（３８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７４８】
（実施例９０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９０）の合成
［段階９０−１］
１−［（４−ヨードベンゼン）スルホニル］モルホリン（化合物９０−１）の合成
【化１６１】
2012511008.tif 000188
【０７４９】
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロライド１およびモルホリン２を用いて、化合物９０−１を得た。
【化１６２】
2012511008.tif 000189
【０７５０】
［段階９０−２］
化合物９０−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物９０−１（３３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物９０−２（２３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５１】
［段階９０−３］
化合物９０−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物９０−２（２３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物９０−３（２０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７５２】
［段階９０−４］
化合物９０−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物９０−３（２０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物９０−４（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５３】
［段階９０−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９０）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物９０−４（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例９０（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５４】
（実施例９１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９１）の合成
【化１６３】
2012511008.tif 000190
【０７５５】
［段階９１−１］
化合物９１−１の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］−４−メタンスルホニルピペラジン１（３７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物９１−１（２５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５６】
［段階９１−２］
化合物９１−２の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物９１−１（２６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物９１−２（１５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５７】
［段階９１−３］
化合物９１−３の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物９１−２（１５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物９１−３（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７５８】
［段階９１−４］
化合物９１−４の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物９１−３（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物９１−４（１５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５９】
［段階９１−５］
化合物９１−５の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物９１−４（１５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物９１−５（０．２４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７６０】
［段階９１−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９１）の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物９１−５（０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例９１（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７６１】
（実施例９２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−フルオロピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９２）の合成
【化１６４】
2012511008.tif 000191
【０７６２】
［段階９２−１］
化合物９２−１の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、２−フルオロ−５−ヨードピリジン１（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物９２−１（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７６３】
［段階９２−２］
化合物９２−２の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物９２−１（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物９２−２（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７６４】
［段階９２−３］
化合物９２−３の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物９２−２（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物９２−３（０．２２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７６５】
［段階９２−４］
化合物９２−４の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物９２−３（０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物９２−４（０．２２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７６６】
［段階９２−５］
化合物９２−５の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物９２−４（０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物９２−５（０．２２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７６７】
［段階９２−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−フルオロピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９２）の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物９２−５（０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例９２（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７６８】
（実施例９３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９３）の合成
【化１６５】
2012511008.tif 000192
【０７６９】
［段階９３−１］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９３−１）の合成
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．００２１６２ｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルヨージド（０．８８２ｇ、１．５当量）を１，２−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶かし、この混合物にＣｕＩ（８２ｍｇ、０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（５９８ｍｇ、２当量）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１ｍＬ、０．３当量）を加えた。得られた溶液を脱気し、１１５℃で５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去し、溶液を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物９３−１  ４７７ｍｇを得た。
【０７７０】
［段階９３−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９３−２）の合成
化合物９３−１（３５０ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４．６６ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、Ａｃ２Ｏ（０．１７６ｍＬ、２当量）、ピリジン（０．１５１ｍＬ、２当量）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．１当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ４溶液、水で洗浄し、脱水し、濃縮して、化合物９３−２  ３７０ｍｇを得た。
【０７７１】
［段階９３−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸（化合物９３−３）の合成
化合物９３−２（３７０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（８．８ｍＬ）に溶かし、３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、化合物９３−３  ３１０ｍｇを得た。
【０７７２】
［段階９３−４］
（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物９３−４）の合成
化合物９３−３（３７１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．１３ｍＬ）、（ＣＯＣｌ）２（０．１７６ｍＬ、２当量）に溶かし、ＤＭＦ  １滴を加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮して乾固させ、ＤＭＦに取り、４−シアノ−３−フルオロアニリン（０．５５９ｇ、４当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを行って、化合物９３−４  ２６０ｍｇを得た。
【０７７３】
［段階９３−５］
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９３）の合成
化合物９３−４（１６０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をに溶かし１０：１  ＤＭＦ／水（３．３４ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、１２当量）およびアセトヒドロキサム酸（１５０ｍｇ、６当量）を加え、混合物を５５℃で４時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣ１８  ＨＰＬＣ（８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、実施例９３  ９ｍｇを得た。
【０７７４】
（実施例９４）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９４）の合成
【化１６６】
2012511008.tif 000193
【０７７５】
化合物９３−４（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（０．４２ｍＬ）に溶かし、ＮＨ２ＮＨ２（０．１３ｍＬ、１．００当量）を加え、５５℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｃ１８  ＨＰＬＣ（８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、実施例９４  ２．６ｍｇを得た。
【０７７６】
（実施例９５）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９５）の合成
【化１６７】
2012511008.tif 000194
【０７７７】
化合物９３−４（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７．８２ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、ＨＣｌ（ガス）を５分間吹き込んだ。反応液を密閉し、定期的に排気しながら昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を脱気し、濃縮し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに取り、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８  ＨＰＬＣ（８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、実施例９５  ９ｍｇを得た
（実施例９６）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル｝アセトアミド（実施例９６）の合成
【化１６８】
2012511008.tif 000195
【０７７８】
［段階９６−１］
酢酸（Ｒ）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−１−（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物９６−１）の合成
化合物９３−３（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、２０ｍｍｏｌ％）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン１（１７７ｍｇ、２当量）のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それにＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０から１０％）によって精製して、化合物９６−１（１１０ｍｇ）を得た。
【０７７９】
［段階９６−２］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル｝アセトアミド（実施例９６）の合成
化合物９６−１（１１０ｍｇ）を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。ロータリーエバポレータによって揮発分を除去した後、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および３Ｍ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）に溶かした。得られた懸濁液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）でのＨ２の風船で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して実施例９６を得て、それを１当量のＨＣｌ／エーテルで処理し、ロータリーエバポレータで濃縮することでＨＣｌ塩（８８ｍｇ）に変換した。
【０７８０】
（実施例９７）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９７）の合成
【化１６９】
2012511008.tif 000196
【０７８１】
１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１を用い、実施例９３および実施例９６の合成についてと同様にして、実施例９７を合成した。
【０７８２】
（実施例９８）
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例９８）の合成
【化１７０】
2012511008.tif 000197
【０７８３】
［段階９８−１］
７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９８−１）の合成
マイクロ波反応容器に入った２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（８．０ｍＬ、２０１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクターにて１５０℃で１時間加熱した。スラリーを冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ３水溶液で撹拌し、濾過し、水と次にエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９８−１）３．７ｇを得た。
【０７８４】
［段階９８−２］
７−ニトロキナゾリン−４−アミン（化合物９８−２）の合成
７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ  ０．８ｍＬを加え、混合物を終夜加熱還流し、溶媒留去して乾固させて、粗４−クロロ−７−ニトロキナゾリンを得た。
【０７８５】
４−クロロ−７−ニトロキナゾリン１．６ｇの７Ｎアンモニア／メタノール（５０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して乾固させた。固体を水に懸濁させ、濾過し、水と次にエーテルで洗い、真空乾燥機で終夜乾燥させて、７−ニトロキナゾリン−４−アミン（化合物９８−２）０．９８ｇを得た。
【０７８６】
［段階９８−３］
ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−３）の合成
７−ニトロキナゾリン−４−アミン（０．９８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に室温で、１Ｍジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート／ＴＨＦ溶液（１０３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、２当量）と次に１Ｍ  ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（８．８ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。得られた透明溶液を１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−３）７１３ｍｇを得た。
【０７８７】
［段階９８−４］
ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロキナゾリン−４−イルカーバメート６００ｍｇおよび１０％Ｐｄ−Ｃ  １５０ｍｇのＴＨＦおよびＭｅＯＨ（各１５ｍＬ）中混合物を水素風船下に終夜撹拌し、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−４）３８５ｍｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６１．１（ＭＨ＋）。
【０７８８】
［段階９８−５］
化合物９８−５の合成
化合物９３−３の製造と同様の手順を用いて、化合物９８−５を製造した。
【０７８９】
［段階９８−６］
酢酸（Ｒ）−２−クロロ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物９８−６）の合成
化合物９８−５（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（７５μＬ、０．８８６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次にＤＭＦ  １滴を加えた。室温で１時間撹拌し、トルエンを加え、溶媒留去して乾固させて、粗化合物９８−６を得て、それをそのまま次の段階に用いた。
【０７９０】
［段階９８−７］
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例９８）の合成
化合物９８−６（約０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−４）（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）と次にピリジン（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物に、アセトニトリル１ｍＬを加え、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。それを酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を７Ｎアンモニア／メタノール５ｍＬとともに終夜撹拌した。メタノールを留去し、残留物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸各２ｍＬとともに約７５分間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、実施例９８  １４ｍｇを得た。
【０７９１】
（実施例９９）
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド実施例（実施例９９）の合成
【化１７１】
2012511008.tif 000198
【０７９２】
［段階９９−１］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸（化合物９９−１）の合成
脱水アセトニトリル（４ｍＬ）中の化合物９３−３  １５０ｍｇに０℃で、４−アミノベンゾニトリル７４ｍｇ、ＤＭＡＰ  ５ｍｇおよびＥＤＣＩ  １０３ｍｇを加え、混合物をアルゴン下に２時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、化合物９９−１  １５１ｍｇを得た。
【０７９３】
［段階９９−２］
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例９９）の合成
７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  １５ｍＬ中の化合物９９−１に、過剰のラネーＮｉ（水系懸濁液）を加え、混合物を水素風船下に２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒留去して乾固させて白色固体を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルの添加および溶媒留去による乾固によるＨＣｌ塩への変換後に実施例９９  ３４ｍｇを白色固体として得た。
【０７９４】
（実施例１００）
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１００）の合成
【化１７２】
2012511008.tif 000199
【０７９５】
化合物９６−１の製造と同様の手順を用いて、化合物１００−１を化合物６８−７から製造した。
【０７９６】
７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  約３０ｍＬに、化合物１００−１  ４６５ｍｇを加え、ゴム栓で密閉したフラスコ中で混合物を１．５時間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させた。ＭｅＯＨ  ３ｍＬ中の残留物に、１０％Ｐｄ／Ｃ  ４５ｍｇおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液２ｍＬを加え、懸濁液をＨ２風船下に撹拌した。約３時間後、追加のＰｄ／Ｃ  ６０ｍｇを加え、さらに１時間後に、混合物を濾過し、溶媒留去して乾固させた。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルの添加および溶媒留去による乾固によるジＨＣｌ塩への変換後に実施例１００  １１８ｍｇを白色固体として得た。
【０７９７】
（実施例１０１）
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１０１）の合成
【化１７３】
2012511008.tif 000200
【０７９８】
化合物９６−１の製造と同様の手順を用いて、化合物１０１−１を化合物６８−７から製造した。
【０７９９】
ＴＨＦ  ４ｍＬおよびＨ２Ｏ  １ｍＬ中の化合物１０１−１  ２５ｍｇに、アセトアミド１３ｍｇおよびＰｄＣｌ２  １ｍｇを加え、混合物をアルゴン下に撹拌した。１６時間後、追加のＰｄＣｌ２  １ｍｇを加え、さらに１６時間後に反応混合物を濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物に７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ  ３ｍＬを加え、フラスコをセプタムで密閉し、３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルとＤＭＳＯ／水／アセトニトリル混合物との間で分配した。合わせた酢酸エチル相を溶媒留去して乾固させて、実施例１０１約８ｍｇを得た。
【０８００】
（実施例１０２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０２）の合成
【化１７４】
2012511008.tif 000201
【０８０１】
［段階１０２−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０２−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、１−ブロモ−３−［２−（ベンジルオキシエチル）］ベンゼン（０．３ｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０２−１（２３４ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０８０２】
［段階１０２−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物１０２−２）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０２−１（０．１３ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０２−２（０．１１ｇ）を無色油状物として得た。
【０８０３】
［段階１０２−３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０２−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、ＤＭＦ含有の１０２−２（０．１１ｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（４７ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０２−３（３８ｍｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０８０４】
［段階１０２−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０２−３（３０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０２（２６ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０８０５】
（実施例１０３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・塩酸塩（実施例１０３）の合成
【化１７５】
2012511008.tif 000202
【０８０６】
［段階１０３−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０３−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、２−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン（０．２８ｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０３−１（１０５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８０７】
［段階１０３−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸（化合物１０３−２）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０３−１（９８ｍｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０３−２（７６ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０８０８】
［段階１０３−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１０３−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、１０３−２（７５ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（４１ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０３−３（７ｍｇ）を淡赤色非晶質固体として得た。
【０８０９】
［段階１０３−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０３−３（６ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０３（６ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８１０】
（実施例１０４）
（２Ｒ）−Ｎ−［４−アミジノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０４）の合成
【化１７６】
2012511008.tif 000203
【０８１１】
［段階１０４−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０４−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、１−ブロモ−３−［（メチルスルホニル）メチル］ベンゼン（０．３９ｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０４−１（０．２２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８１２】
［段階１０４−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物１０４−２）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０４−１（０．２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０４−２（１７０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０８１３】
［段階１０４−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０４−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、ＤＭＦ含有１０４−２（１７０ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（８２ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０４−３（５４ｍｇ）を淡赤色非晶質固体として得た。
【０８１４】
［段階１０４−４］
（２Ｒ）−Ｎ−［４−アミジノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０４−３（３０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０４（１６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８１５】
（実施例１０５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０５）の合成
【化１７７】
2012511008.tif 000204
【０８１６】
［段階１０５−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０５−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、１，４−ジヨードベンゼン（７４．９ｍｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０５−１（２３．１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８１７】
［段階１０５−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０５−２）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、化合物１０５−１（０．１２ｇ）および２−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．１１ｇ）を１４−４および２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物１０５−２（１０２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０８１８】
［段階１０５−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物１０５−３）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０５−２（９８ｍｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０５−２（８７．１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８１９】
［段階１０５−４］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０５−４）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、ＤＭＦ含有１０５−３（０．１ｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（４１ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０５−４（５２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８２０】
［段階１０５−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０５）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０５−４（２０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０５（１５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８２１】
（実施例１０６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０６）の合成
【化１７８】
2012511008.tif 000205
【０８２２】
［段階１０６−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物１０６−１）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０５−１（０．１２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０６−１（１０２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８２３】
［段階１０６−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０６−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、ＤＭＦ含有１０６−１（８６ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（３８ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０６−２（４２ｍｇ）を灰色非晶質固体として得た。
【０８２４】
［段階１０６−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０６−３）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、化合物１０６−２（３０ｍｇ）および［２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］フェニル］ボロン酸（３１．４ｍｇ）を１４−４および２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物１０６−３（１０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８２５】
［段階１０６−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０６−３（２８ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０６（１．２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８２６】
（実施例１０７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・２塩酸塩（実施例１０７）の合成
【化１７９】
2012511008.tif 000206
【０８２７】
［段階１０７−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（３−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０７−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、１，３−ジヨードベンゼン（１．５ｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０７−１（４２５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８２８】
［段階１０７−２］
４−［３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０７−２）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、化合物１０７−１（０．２ｇ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．２７ｇ）を１４−４および２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物１０７−２（１３７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８２９】
［段階１０７−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸塩酸塩（化合物１０７−３）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０７−２（０．１２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０７−３（８９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８３０】
［段階１０７−４］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１０７−４）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、化合物１０７−３（３５ｍｇ）および５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１７．５ｍｇ）を３−ヨード安息香酸および４，４−ジフルオロピペリジンに代えて用いて、化合物１０７−４（７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８３１】
［段階１０７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・２塩酸塩（実施例１０７）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０７−４（７ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０７（７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８３２】
（実施例１０８）
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１０８）の合成
【化１８０】
2012511008.tif 000207
【０８３３】
［段階１０８−１］
２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］酢酸エチル（化合物１０８−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−１に従って、１−（４−メチルフェニル）−２−ピペリジノン（４ｇ）を、４−（４−メチルフェニル）−３−モルホリノンに代えて用いて、化合物１０８−１（０．５ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８３４】
［段階１０８−２］
２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］酢酸（化合物１０８−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１０８−１（０．５ｇ）を、１−１（ＬＰ）に代えて用いて、化合物１０８−２（０．１ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８３５】
［段階１０８−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセチル］アミノ］−１−イソキノリル］カーバメート（化合物１０８−３）の合成
１０８−２（０．１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）、ＨＯＡｔ（７７．５ｍｇ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１５８ｍｇ）の溶液に、６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリン（１６４ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１−１から１−２から１−４）によって精製して、化合物１０８−３（５３．４ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８３６】
［段階１０８−４］
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１０８）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１０８−３（３４．８ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１０８（１７．８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８３７】
（実施例１０９）
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１０９）の合成
【化１８１】
2012511008.tif 000208
【０８３８】
［段階１０９−１］
２−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１０９−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−１に従って、４−（４−メチルフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．３ｇ）を、４−（４−メチルフェニル）−３−モルホリノンに代えて用いて、化合物１０９−１（２．２ｇ）をジアステレオマー混合物として得た。
【０８３９】
［段階１０９−２］
２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］酢酸エチル（化合物１０９−２）の合成
実施例３３についての合成方法における段階３３−１に従って、ＥｔＯＨ含有化合物１０９−１（０．３ｇ）を、実施例３２に代えて用いて、化合物１０９−２（０．２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８４０】
［段階１０９−３］
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸エチル（化合物１０９−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−６に従って、化合物１０９−２（０．２ｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物１０９−３（０．１１ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８４１】
［段階１０９−４］
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸リチウム塩（化合物１０９−４）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１０９−３（０．１１ｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．８ｍｇ）を１−１（ＬＰ）およびＮａＯＨに代えて用いて、化合物１０９−４（９０ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０８４２】
［段階１０９−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［［２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカーバメート（化合物１０９−５）の合成
実施例１０８についての合成方法における段階１０８−３に従って、化合物１０９−４（９０ｍｇ）を、１０８−２に代えて用いて、化合物１０９−５（１４．９ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８４３】
［段階１０９−６］
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１０９）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１０９−５（１４．９ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１０９（１２．９ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０８４４】
（実施例１１０）
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１１０）の合成
【化１８２】
2012511008.tif 000209
【０８４５】
［段階１１０−１］
２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸エチル（化合物１１０−１）の合成
１０９−２（０．３ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド（４２６ｍｇ）およびギ酸（０．０５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応後、水を反応混合物に加えた。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、１１０−１（０．１４ｇ）をジアステレオマー混合物として得た。１１０−１を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８４６】
［段階１１０−２］
２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸リチウム塩（化合物１１０−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１０−１（０．１４ｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ）を１−１（ＬＰ）およびＮａＯＨに代えて用いて、化合物１１０−２（０．１２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８４７】
［段階１１０−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−１−イソキノリル］カーバメート（化合物１１０−３）の合成
実施例１０８についての合成方法における段階１０８−３に従って、化合物１１０−２（０．１２ｇ）を、１０８−２に代えて用いて、化合物１１０−３（６２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８４８】
［段階１１０−４］
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１１０）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１１０−３（６．２ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１１０（３．８ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０８４９】
（実施例１１１）
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１１１）の合成
【化１８３】
2012511008.tif 000210
【０８５０】
［段階１１１−１］
２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸エチル（化合物１１１−１）の合成
実施例１１０についての合成方法における段階１１０−１に従って、安息香酸（８７ｍｇ）を、ギ酸に代えて用いて、化合物１１１−１（１２８ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０８５１】
［段階１１１−２］
２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物１１１−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１１−１（１２８ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４５ｍｇ）を１−１（ＬＰ）およびＮａＯＨに代えて用いて、化合物１１１−２（１００ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０８５２】
［段階１１１−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［［２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカーバメート（化合物１１１−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物１１１−２（８０ｍｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物１１１−３（７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８５３】
［段階１１１−４］
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１１１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１１１−３（７ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１１１（１．７ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０８５４】
（実施例１１２）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド・酢酸塩（実施例１１２）の合成
【化１８４】
2012511008.tif 000211
【０８５５】
［段階１１２−１］
２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］酢酸エチル（化合物１１２−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−１に従って、４−（４−メチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン（３ｇ）を、４−（４−メチルフェニル）−３−モルホリノンに代えて用いて、化合物１１２−１（２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８５６】
［段階１１２−２］
２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］酢酸（化合物１１２−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１２−１（０．８８ｇ）を、１−１（ＬＰ）に代えて用いて、化合物１１２−２（０．５９ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８５７】
［段階１１２−３］
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１１２−３）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、化合物１１２−２（０．５５ｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（０．５２ｇ）を３−ヨード安息香酸および４，４−ジフルオロピペリジンに代えて用いて、化合物１１２−３（０．５２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８５８】
［段階１１２−４］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド・酢酸塩（実施例１１２）の合成
１１２−３（３０ｍｇ）のＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、亜鉛粉末（０．２２ｇ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応後、混合物をセライト（登録商標）層で濾過して、亜鉛粉末を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、実施例１１２（４２ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０８５９】
（実施例１１３）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１３）の合成
【化１８５】
2012511008.tif 000212
【０８６０】
［段階１１３−１］
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド（化合物１１３−１）の合成
１１２−３（５ｍｇ）のＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１−０．５ｍＬ）中溶液に、オキソン（２７．９ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を反応液に加えて沈澱を生成させた。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、１１３−１（４ｍｇ）を淡非晶質固体として得た。
【０８６１】
［段階１１３−２］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１１３−１（２５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１１３（１５．８ｍｇ）を淡緑色非晶質固体として得た。
【０８６２】
（実施例１１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１４）の合成
【化１８６】
2012511008.tif 000213
【０８６３】
［段階１１４−１］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−４−メチルアニリノ］−４−オキソブタン酸（化合物１１４−１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、Ｎ−（３−クロロプロピル）−４−メチルアニリン（１．８５ｇ）を、２６−１に代えて用いて、化合物１１４−１（４．４６ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８６４】
［段階１１４−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−４−メチルアニリノ］−１，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物１１４−１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、１１４−１（３ｇ）を、２６−９に代えて用いて、化合物１１４−２（１．１７ｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。
【０８６５】
［段階１１４−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ′−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ−（ｐ−トリル）ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物１１４−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、１１４−２（０．６ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物１１４−３（０．５４ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０８６６】
［段階１１４−４］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド（化合物１１４−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、１１４−３（０．２ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物１１４−４（４０ｍｇ）を淡赤色非晶質固体として得た。
【０８６７】
［段階１１４−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１１４−４（２０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１１４（２０ｍｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０８６８】
（実施例１１５）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１５）の合成
【化１８７】
2012511008.tif 000214
【０８６９】
［段階１１５−１］
２−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル（化合物１１５−１）の合成
４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキシアルデヒド（７８ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．０７３ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、１１５−１（８３ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。
【０８７０】
［段階１１５−２］
２−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル塩酸塩（化合物１１５−２）の合成
１１５−１（０６８ｇ）のＨＣｌ−ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を２．５時間還流した。次に、混合物を減圧下に濃縮して、１１５−２（０．９４ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８７１】
［段階１１５−３］
２−ヒドロキシ−２−モルホリン−２−イル酢酸エチル塩酸塩（化合物１１５−３）の合成
実施例３３についての合成方法における段階３３−１に従って、ＥｔＯＨ含有化合物１１５−２（０．９ｇ）を、実施例３２に代えて用いて、化合物１１５−３（０．６５ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８７２】
［段階１１５−４］
２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］酢酸エチル（化合物１１５−４）
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物１１５−３（０．２ｇ）および４−メチルベンゾイルクロライド（１６４ｍｇ）を２６−５およびメシルクロライドに代えて用いて、化合物１１５−４（８５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８７３】
［段階１１５−５］
２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物１１５−５）
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１５−４（８２．７ｍｇ）を、１−１（ＬＰ）に代えて用いて、化合物１１５−５（８７．５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８７４】
［段階１１５−６］
２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１１５−６）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、化合物１１５−５（７４ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（７０．４ｍｇ）を３−ヨード安息香酸および４，４−ジフルオロピペリジンに代えて用いて、化合物１１５−６（７５．１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８７５】
［段階１１５−７］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１５）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１１５−６（２０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１１５（１１．２ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０８７６】
（実施例１１６）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１６）の合成
【化１８８】
2012511008.tif 000215
【０８７７】
［段階１１６−１］
２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］酢酸エチル（化合物１１６−１）
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物１１５−３（０．２ｇ）およびトシルクロライド（２０３ｍｇ）を２６−５およびメシルクロライドに代えて用いて、化合物１１６−１（１０８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８７８】
［段階１１６−２］
２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物１１６−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１６−１（１０８ｍｇ）を、１−１（ＬＰ）に代えて用いて、化合物１１６−２（１０１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８７９】
［段階１１６−３］
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１１６−３）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、化合物１１６−２（９４ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（７９．２ｍｇ）を３−ヨード安息香酸および４，４−ジフルオロピペリジンに代えて用いて、化合物１１６−３（８３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８８０】
［段階１１６−４］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１１６−３（２０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１１６（１６．７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８８１】
（実施例１１７）
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセトアミド・２トリフルオロ酢酸塩（実施例１１７）の合成
【化１８９】
2012511008.tif 000216
【０８８２】
［段階１１７−１］
２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］酢酸エチル（化合物１１７−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物１−１（ＬＰ）（０．２ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物１１７−１（０．２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８８３】
［段階１１７−２］
２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］酢酸リチウム塩（化合物１１７−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１７−１（４５ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．８ｍｇ）を１−１（ＬＰ）およびＮａＯＨに代えて用いて、化合物１１７−２（４１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８８４】
［段階１１７−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］−１−イソキノリル］カーバメート（化合物１１７−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物１１７−２（３０ｍｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物１１７−３（４ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０８８５】
［段階１１７−４］
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセトアミド・２トリフルオロ酢酸塩（実施例１１７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１１７−３（３．１ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１１７（３．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０８８６】
（実施例１１８）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１１８）の合成
【化１９０】
2012511008.tif 000217
【０８８７】
［段階１１８−１］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１８−１）
撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ジオキサン（４ｍＬ）中のモルホリノン（０．１５ｇ）（６８−７）および３−トリフルオロメトキシヨードベンゼン（０．１２ｍＬ）を加え、室温でＣｓ２ＣＯ３（０．４２ｇ）およびＣｕＩ（３７ｍｇ）をＮ２下に加えた。トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３１μＬ）を滴下し、混合物に冷却管を取り付けた。混合物を減圧下に脱気し（約２０ｍｍ）、Ｎ２を充填し、加熱して９０℃とした。混合物を９０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、濃ＮＨ４ＯＨおよび水、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１１８−１（０．２１ｇ）を白色固体として得た。
【０８８８】
［段階１１８−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１８−２）の合成
１１８−１（０．２１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に０℃で、ピリジン（６３μＬ）、Ａｃ２Ｏ（７４μＬ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＣｕＳＯ４水溶液、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、１１８−２（０．２２ｇ）を明黄色半固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０８８９】
［段階１１８−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸（化合物１１８−３）の合成
１１８−２（０．２２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間、室温で３０分間撹拌し、その時点で追加のＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。室温でさらに１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗混合物をトルエン／ＣＨ２Ｃｌ２の１０：１混合物に再溶解させ、濃縮し、このプロトコールを５回繰り返して、１１８−３（０．１８ｇ）を明黄色固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０８９０】
［段階１１８−４］
酢酸（Ｒ）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１１８−４）の合成
１１８−３（８０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中溶液に０℃で、４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルアミド（５０ｍｇ）と次にＥＤＣＩ（５３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗取得物を、Ｃ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、１１８−４（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
【０８９１】
［段階１１８−５］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物１１８−５）
１１８−４（２７ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間、室温でさらに１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置き、１１８−５（２５ｍｇ）を白色固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０８９２】
［段階１１８−６］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１１８）の合成
１１８−５（２５ｍｇ）のＭｅＯＨ／１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）混合液中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２風船下に３時間撹拌し、セライト層で濾過した。セライト層をＭｅＯＨで洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨで処理し、次にＥｔ２Ｏで希釈して、得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、実施例１１８（２４ｍｇ）を薄黄色結晶固体として得た。
【０８９３】
（実施例１１９）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１１９）の合成
【化１９１】
2012511008.tif 000218
【０８９４】
［段階１１９−１］
５−ヨード−２−メチルイソインドリン−１−オン（化合物１１９−１）の合成
２，３−ジヒドロ−５−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａＨ（９７ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点でＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約３ｍＬ）を加えることで混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）によって精製して、１１９−１（０．７８ｇ）を明黄色固体として得た。
【０８９５】
［段階１１９−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１９−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−１に従って、化合物１１９−１（０．２０ｇ）を、３−トリフルオロメトキシヨードベンゼン１１８−１に代えて用いて、１１９−２（０．２９ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０８９６】
［段階１１９−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Λ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１９−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−２に従って、化合物１１９−２（０．２９ｇ）を、１１８−１に代えて用いて、１１９−３（０．３１ｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０８９７】
［段階１１９−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１１９−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−３に従って、化合物１１９−３（０．３１ｇ）を、１１８−２に代えて用いて、１１９−４（０．２７ｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０８９８】
［段階１１９−５］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）酢酸エチル（化合物１１９−５）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１１９−４（０．１０ｇ）を、１１８−３に代えて用いて、１１９−５（０．１１ｇ）をオフホワイト固体として得て、それを溶離液として１５：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０８９９】
［段階１１９−６］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物１１９−６）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、化合物１１９−６（０．１１ｇ）を、１１８−４に代えて用いて、１１９−６（９５ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９００】
［段階１１９−７］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１１９）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−６に従って、化合物１１９−５（０．１１ｇ）を、１１８−５に代えて用いて、実施例１１９（９５ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９０１】
（実施例１２０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２０）の合成
【化１９２】
2012511008.tif 000219
【０９０２】
［段階１２０−１］
酢酸（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソエチル（化合物１２０−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、１１９−４（０．１０ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカーバメート（８０ｍｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に、１２０−１（０．１０ｇ）を黄色半固体として得た。
【０９０３】
［段階１２０−２］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）ベンジルカーバメート（化合物１２０−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２０−１（０．１０ｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、１２０−２（９０ｍｇ）を白色固体として得た。粗１２０−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０９０４】
［段階１２０−３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２０）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中１２０−２（９０ｍｇ）を入れた丸底フラスコに室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌し、減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をＭｅＯＨに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで希釈し、得られた固体を回収し、乾燥させて、オフホワイト固体としての実施例１２０（６６ｍｇ）を塩酸塩として得た。
【０９０５】
［実施例１２１］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２１）の合成
【化１９３】
2012511008.tif 000220
【０９０６】
［段階１２１−２］
４−（３−ヨードフェニル）モルホリン−３−オン（化合物１２１−２）の合成
ｔ−ＢｕＯＫ（１．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に室温で、ＵＳ２００４／０１６７１８８から製造した２−（３−ヨードフェニルアミノ）エタノール１２１−１（３．０ｇ）と次にクロルギ酸エチル（１．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、その時点で追加のｔ−ＢｕＯＫ（０．６ｇ）およびクロルギ酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して５５℃とし、１２時間撹拌し、冷却して室温とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１００％ヘキサンから２０％ヘキサン／８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物である１２１−２（１．５ｇ）を明黄色固体として得た。
【０９０７】
［段階１２１−３］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２１−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−１に従って、化合物１２１−２（０．７２ｇ）を６８−７（０．５０ｇ）の存在下に用いて、２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に１２１−３（０．６５ｇ）を黄色結晶固体として得た。
【０９０８】
［段階１２１−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２１−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−２に従って、化合物１２１−３（０．６５ｇ）を、１１８−１に代えて用いて、１２１−４（０．７２ｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９０９】
［段階１２１−５］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸（化合物１２１−５）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−３に従って、化合物１２１−４（０．７２ｇ）を、１１８−２に代えて用いて、１２１−５（０．６０ｇ）を明黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９１０】
［段階１２１−６］
酢酸（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１２１−６）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、１２１−５（７０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカーバメート（６０ｍｇ）で処理して、溶離液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に１２１−６（４５ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０９１１】
［段階１２１−７］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）ベンジルカーバメート（化合物１２１−７）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２１−６（４５ｍｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、１２１−７（４３ｍｇ）を白色固体として得た。粗１２１−７を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０９１２】
［段階１２１−８］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２１）の合成
実施例１２０についての合成方法における段階１２０−３に従って、１２１−７（４５ｍｇ）を、化合物１２０−２に代えて用いて、ＨＣｌによる処理後に実施例１２１（３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０９１３】
（実施例１２２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２２）の合成
【化１９４】
2012511008.tif 000221
【０９１４】
［段階１２２−１］
（Ｒ）−２−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１２２−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（０．２５ｇ）をＷＯ２００６／０６２９７２からのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノイソキノリン−１−イル）イミドカーボネート（０．３０ｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相精製後に、１２２−１（０．１７ｇ）を黄色半固体として得た。
【０９１５】
［段階１２２−２］
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物１２２−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２２−１（０．１７ｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相精製後に１２２−２（０．１０ｇ）をオフホワイト半固体として得た。
【０９１６】
［段階１２２−３］
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２２）の合成
１２２−２（０．１０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濃縮して乾固させ、このプロトコールを５回繰り返した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌで処理して塩酸塩としての実施例１２２（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０９１７】
［実施例１２３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２３）の合成
【化１９５】
2012511008.tif 000222
【０９１８】
［段階１２３−１］
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシベンズイミドアミド（化合物１２３−１）の合成
２−クロロ−４−アミノベンゾニトリル（５ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．３ｇ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．５ｇ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌し、その時点でＮａ２ＣＯ３（２．３ｇ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．５ｇ）の両方を追加で加え、６０℃で加熱を７２時間続けた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、得られた沈澱を水、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。粗沈澱を真空乾燥して、１２３−１（４．３ｇ）を淡白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９１９】
［段階１２３−２］
３−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１２３−２）の合成
１２３−１（２．０ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、炭酸ジエチル（１．３ｍＬ）を加え、混合物を加熱して６５℃とした。２１重量％ＮａＯＥｔ溶液（７．３１ｍＬ）を溶液に滴下し、それを加熱して７０℃とし、２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮して乾固させ、最小量の水に溶かした。ｐＨ約２となるまで濃ＨＣｌを滴下し、得られた沈澱を濾過した。沈澱を水、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏの順で洗浄して、１２３−２（１．７ｇ）を褐色固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０９２０】
［段階１２３−３］
酢酸（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１２３−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（０．２０ｇ）を、１１８−３に代えて用いて、１２３−２（０．１３ｇ）とカップリングさせて、１２３−３（６０ｍｇ）をオフホワイト固体として得て、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０９２１】
［段階１２３−４］
（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１２３−４）の合成
１２３−３（２５ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２風船下に４．５時間撹拌し、その時点で混合物をセライトの層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２３−４（８ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０９２２】
［段階１２３−５］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２３）の合成
１２３−４（８ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に室温で、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＭｅＯＨに取り、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで希釈して、実施例１２３（１．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０９２３】
［実施例１２４］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２４）の合成
【化１９６】
2012511008.tif 000223
【０９２４】
［段階１２４−１］
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンズイミドアミド（化合物１２４−１）の合成
２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（５ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／６ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．６ｇ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．３ｇ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌し、その時点でＮａ２ＣＯ３（３．６ｇ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．３ｇ）の両方を追加で加え、６０℃で加熱を７２時間続けた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、得られた沈澱を水、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。粗沈澱を真空乾燥して、１２４−１（３．４ｇ）を淡黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９２５】
［段階１２４−２］
３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１２４−２）の合成
１２４−１（２．０ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、炭酸ジエチル（１．３ｍＬ）を加え、混合物を加熱して６５℃とした。２１重量％ＮａＯＥｔ溶液（７．３１ｍＬ）を溶液に滴下し、それを加熱して７０℃とし、２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮して乾固させ、最小量の水に溶かした。ｐＨ約２となるまで濃ＨＣｌを滴下し、得られた沈澱を濾過した。沈澱を水、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏの順で洗浄して、暗褐色固体を得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２４−２（０．９ｇ）を褐色固体として得た。
【０９２６】
［段階１２４−３］
３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１２４−３）の合成
１２４−２（０．４４ｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液に室温で、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１．７ｇ）を１回で加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物をセライト層で濾過し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１２４−３（０．１６ｇ）を褐色固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０９２７】
［段階１２４−４］
酢酸（Ｒ）−２−（３−メチル−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１２４−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（０．２８ｇ）を、１１８−３に代えて用いて、１２４−３（０．１６ｇ）とカップリングさせて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に、１２４−４（０．１６ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０９２８】
［段階１２４−５］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物１２４−５）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、化合物１２４−４（０．１６ｇ）を、１１８−４に代えて用いて、１２４−５（０．１５ｇ）を白色固体として得て、それ以上精製せずに用いた。
【０９２９】
［段階１２４−６］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−６に従って、化合物１２４−５（０．１５ｇ）を、１１８−５に代えて用いて、塩酸塩の実施例１２４（９０ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９３０】
（実施例１２５）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２５）の合成
【化１９７】
2012511008.tif 000224
【０９３１】
［段階１２５−１］
６−（（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２５−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（７０ｍｇ）を６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ）で処理して、溶離液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製後に１２５−１（５８ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０９３２】
［段階１２５−２］
６−（（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２５−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２５−１（５８ｍｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、１２５−２（５０ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９３３】
［段階１２５−３］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２５）の合成
実施例１２０についての合成方法における段階１２０−３に従って、１２５−２（５０ｍｇ）を、化合物１２０−２に代えて用いて、実施例１２５（３５ｍｇ）をＨＣｌによる処理で淡黄色塩酸塩として得た。
【０９３４】
（実施例１２６）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸塩酸塩（実施例１２６）の合成
【化１９８】
2012511008.tif 000225
【０９３５】
［段階１２６−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２６−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−１に従って、６８−７（０．３５ｇ）をＥｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ３３７からの２−（３−ヨードフェノキシ）酢酸エチル（０．５６ｇ）で処理して、溶離液として４０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に１２６−１（０．５４ｇ）を黄色固体として得た。
【０９３６】
［段階１２６−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２６−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−２に従って、化合物１２６−１（０．５４ｇ）を、１１８−１に代えて用いて、１２６−２（０．５６ｇ）を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９３７】
［段階１２６−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１２６−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−３に従って、化合物１２６−２（０．５５ｇ）を、１１８−２に代えて用いて、１２６−３（０．４５ｇ）を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９３８】
［段階１２６−４］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）エチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル（化合物１２６−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２６−３（０．１８ｇ）を、１１８−３に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２６−４（９０ｍｇ）をオフ白色固体として得た。
【０９３９】
［段階１２６−５］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物１２６−５）の合成
２Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨを用いた以外は、実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、化合物１２６−４（８５ｍｇ）を、１１８−４に代えて用いて、１２６−５（６０ｍｇ）を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９４０】
［段階１２６−６］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸塩酸塩（実施例１２６）の合成
溶媒としてＭｅＯＨに代えてＥｔＯＨを用いた以外は、実施例１１８についての合成方法における段階１１８−６に従って、化合物１２６−５（５８ｍｇ）を、１１８−５に代えて用いて、実施例１２６（３６ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
【０９４１】
［実施例１２７］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（実施例１２７）の合成
【化１９９】
2012511008.tif 000226
【０９４２】
［段階１２７−１］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル（化合物１２７−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、１２６−３（０．１８ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカーバメート（０．１３ｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２７−１（１００ｍｇ）を黄色半固体として得た。
【０９４３】
［段階１２７−２］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニルアミノ）酢酸エチル（化合物１２７−２）の合成
２Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨを用いた以外は実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２７−１（０．１０ｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、１２７−２（９０ｍｇ）を白色固体として得た。粗１２７−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０９４４】
［段階１２７−３］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（実施例１２７）の合成
実施例１２０についての合成方法における段階１２０−３に従って、１２７−２（９０ｍｇ）を、化合物１２０−２に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる精製後に実施例１２７（５５ｍｇ）を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０９４５】
（実施例１２８）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２８）の合成
【化２００】
2012511008.tif 000227
【０９４６】
［段階１２８−１］
６−ヨード−２−メチルイソインドリン−１−オン（化合物１２８−１）の合成
２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａＨ（９７ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点でＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約３ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）によって精製して、１２８−１（０．８４ｇ）を黄色固体として得た。
【０９４７】
［段階１２８−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２８−２）の合成
撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の６８−７（０．２８ｇ）および１２８−１（０．４０ｇ）を室温で加え、Ｎ２下にＫ３ＰＯ４（０．５１ｇ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ）を加えた。トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７μＬ）を滴下し、混合物に冷却管を取り付けた。混合物を減圧下に（約２０ｍｍ）脱気し、Ｎ２を充填し、加熱して８０℃とした。混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、濃ＮＨ４ＯＨ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から６０％ＣＨ２Ｃｌ２／４０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２８−２（０．２３ｇ）を黄色固体として得た。
【０９４８】
［段階１２８−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２８−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−２に従って、化合物１２８−２（８０ｍｇ）を、１１８−１に代えて用いて、１２８−３（８５ｍｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９４９】
［段階１２８−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１２８−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−３に従って、化合物１２８−３（８５ｍｇ）を、１１８−２に代えて用いて、１２８−４（６５ｍｇ）を明黄色半固体固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９５０】
［段階１２８−５］
酢酸（Ｒ）−２−（４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソエチル（化合物１２８−５）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２８−４（７５ｍｇ）を、１１８−３に代えて用いて、４−アミノ−３−エチルベンゾニトリル（４６ｍｇ）の存在下に、１２８−５（５０ｍｇ）をオフホワイト固体として得て、それを溶離液として２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０９５１】
［段階１２８−６］
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物１２８−６）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、化合物１２８−５（５０ｍｇ）を、１１８−４に代えて用いて、１２８−６（４９ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９５２】
［段階１２８−７］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２８）の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１２８−６（４５ｍｇ）を入れた圧力管に０℃で、ＡｃＣｌ（３ｍＬ）を滴下した。管にキャップを施し、昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。混合物を濃縮して乾固させ、圧力管に７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の粗混合物を入れた。混合物を３日間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例１２８（６ｍｇ）をＨＣｌ処理後に塩酸塩としての白色固体として得た。
【０９５３】
（実施例１２９）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１２９）の合成
【化２０１】
2012511008.tif 000228
【０９５４】
［段階１２９−１］
（Ｒ）−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１２９−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（７０ｍｇ）を２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（３４ｍｇ）で処理して、２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー精製後に１２９−１（７３ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０９５５】
［段階１２９−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１２９）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２９−１（７３ｍｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、実施例１２９（６２ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０９５６】
（実施例１３０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３０）の合成
【化２０２】
2012511008.tif 000229
【０９５７】
［段階１３０−１］
酢酸（Ｒ）−２−（４−クロロフェネチルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１３０−１）の合成
化合物１２１−５（７０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（３２ｍｇ）と次にＨＡＴＵ（８８ｍｇ）およびＮＭＭ（３２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣに直接乗せて、１３０−１（５０ｍｇ）を黄色半固体として得た。
【０９５８】
［段階１３０−２］
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３０）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１３０−１（７３ｍｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、実施例１３０（４２ｍｇ）を淡白色固体として得た。
【０９５９】
（実施例１３１）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３１）の合成
【化２０３】
2012511008.tif 000230
【０９６０】
１−ヨード−２−メトキシベンゼン１を用い、実施例９６の合成についての方法と同様にして実施例１３１を合成した。
【０９６１】
（実施例１３２）
（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３２）の合成
【化２０４】
2012511008.tif 000231
【０９６２】
１−ヨード−２−フルオロベンゼン１を用い、実施例９６の合成についての方法と同様にして実施例１３２を合成した。
【０９６３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３３）の合成
【化２０５】
2012511008.tif 000232
【０９６４】
１−ヨード−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン１を用い、実施例９６の合成についての方法と同様にして実施例１３３を合成した。
【０９６５】
（Ｒ）−Ｎ−（６−カルバミミドイルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３４）の合成
【化２０６】
2012511008.tif 000233
【０９６６】
［段階１３４−１］
５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシピコリンイミドアミド（化合物１３４−１）の合成
５−アミノピコリノニトリル（２．４４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．６７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を６０℃で撹拌しながら、それにヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。固体を濾過し、水（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、化合物１３４−１  ２．４１ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０９６７】
［段階１３４−２］
３−（５−アミノピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（化合物１３４−２）の合成
化合物１３４−１（１．２０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ２ＣＯ３（１．１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物を約６５℃で撹拌しながら、それにＮａＯＥｔ溶液（３．３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２０％品）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を７０℃で水（５ｍＬ）に溶かした。ｐＨ４となるまで（濃）ＨＣｌを加えた。固体を濾過し、水（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、化合物１３４−２  ２５３ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０９６８】
［段階１３４−３］
酢酸（Ｒ）−２−オキソ−２−（６−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１３４−３）の合成
化合物１２１−５および化合物１３４−２を用い、化合物９１−４の合成についての方法と同様にして、化合物１３４−３を合成した。
【０９６９】
［段階１３４−４］
（Ｒ）−Ｎ−（６−カルバミミドイルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３４）の合成
化合物１３４−３を用い、化合物９６段階９６−２の合成についての方法と同様にして、実施例１３４を合成した。
【０９７０】
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１３５）の合成
【化２０７】
2012511008.tif 000234
【０９７１】
［段階１３５−１］
化合物１３５−１の合成
３−ヨードアニリン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロライド（１．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０時間撹拌し、３Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗混合物をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶かし、ＤＢＵ（２ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物をヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１／１）４００ｍＬに投入し、３Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン０から２５％）によって精製して、化合物１３５−１（２．４ｇ、６７％）を得た。
【０９７２】
［段階１３５−２］
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１３５）
化合物１３５−２を用い、化合物９１段階９１−１から９１−６の合成についての方法と同様にして、実施例１３５を合成した。
【０９７３】
（実施例１３６）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１３６）の合成
【化２０８】
2012511008.tif 000235
【０９７４】
［段階１３６−１］
化合物１３６−１の合成
２−ブロモ５フルオロフェノール（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（２．２７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して５５℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン０から２％）によって精製して、化合物１３６−１（１．２ｇ、５５％）を得た。
【０９７５】
［段階１３６−２］
化合物１３６−２の合成
窒素パージした容器に、化合物１３６−１（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液、ヨウ化ナトリウム（０．７２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、加熱して１１５℃として６５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させて、化合物１３６−２（０．５５ｇ、９１％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０９７６】
［段階１３６−３］
実施例１３６の合成
化合物１３６−２を用い、化合物９１段階９１−１から９１−６の合成についての方法と同様にして、実施例１３６を合成した。
【０９７７】
（実施例１３７）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３７）の合成
【化２０９】
2012511008.tif 000236
【０９７８】
［段階１３７−１］
化合物１３７−１の合成
２−ヨードフェノールおよび２−ヨードプロパンを用い、実施例１３６段階１３６−１の合成についての方法と同様にして、化合物１３７−１を合成した。
【０９７９】
［段階１３７−２］
実施例１３７の合成
化合物１３７−１を用い、化合物９１段階９１−１から９１−６の合成についての方法と同様にして、実施例１３７を合成した。
【０９８０】
（実施例１３８）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１３８）の合成
【化２１０】
2012511008.tif 000237
【０９８１】
［段階１３８−１］
化合物１３８−２の合成
２−ヨードフェノールおよび２−ブロモ酢酸メチルを用い、実施例１３６段階１３６−１の合成についての方法と同様にして、化合物１３８−２を合成した。
【０９８２】
［段階１３８−２］
実施例１３８の合成
化合物１３８−２を用い、化合物９１段階９１−１から９１−６の合成についての方法と同様にして、実施例１３８を合成した。
【０９８３】
（実施例１３９）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３９）の合成
【化２１１】
2012511008.tif 000238
【０９８４】
［段階１３９−１］
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（化合物１３９−１）
４−シアノ−３−フルオロアニリン（１０ｇ、０．０７３５ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３６．７ｍＬ）および水（７．３ｍＬ）に溶かし、Ｎａ２ＣＯ３（５．０６ｇ、０．６５当量）を加えた。混合物を６０℃で加熱し、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５．６１５ｇ、１．１当量）の水（７．３ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して０℃とし、固体を濾過によって回収した。水（７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物１３９−１  ７．５ｇを得た。
【０９８５】
［段階１３９−２］
３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１３９−２）
化合物１３９−１をＥｔＯＨ（２６ｍＬ）に懸濁させ、炭酸ジエチル（５．３４４ｍＬ、１当量）を加え、混合物を６５℃で加熱した。ＮａＯＥｔ（２１％ＥｔＯＨ中溶液１６．５ｇ、１．１５当量）をゆっくり加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却し、濃縮し、水（２５ｍＬ）に７０℃で取り、（濃）ＨＣｌを加えてｐＨ２とし、混合物を冷却して０℃とした。固体を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、化合物１３９−２  ６．４ｇを得た。
【０９８６】
［段階１３９−３］
酢酸（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１３９−３）
１２１−５（１．１７ｇ、０．００２９８ｍｏｌ）および１３９−２（０．６９８ｇ、１．２当量）をＭｅＣＮ（３．９８ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６８６ｇ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（３６ｍｇ、１０％）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行って、１３９−３  １．１ｇを得た。
【０９８７】
［段階１３９−４］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３９）
１３９−３（０．１ｇ、０．０００１７６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ／［１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル］（４：１）５．８５ｍＬに溶かし、Ｐｄ（Ｃ）（３５ｍｇ）を加え、Ｈ２  １気圧下に置いた。４時間撹拌し、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．１７６、７当量）を加え、混合物を１時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌ加え、溶液を濃縮した。ＭｅＯＨ／エーテルによる磨砕とそれに続く濾過によって、実施例１３９  ７６ｍｇをＨＣｌ塩として得た。
【０９８８】
（実施例１４０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１４０）
【化２１２】
2012511008.tif 000239
【０９８９】
［段階１４０−１、段階１４０−２］
３−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１４０−２）
４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９８，  ｐ．１４４−１４５）から、上記の図式に示した１３９−２について記載の方法で、化合物１４０−２を合成した。
【０９９０】
［段階１４０−３、段階１４０−４］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１４０）
１４０−２および１２１−５から、上記図式に示した実施例１３９について記載の方法で、実施例１４０を合成した。
【０９９１】
（実施例１４１）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸（実施例１４１）
【化２１３】
2012511008.tif 000240
【０９９２】
（段階１４１−１）
３−ヨード安息香酸ベンジル（化合物１４１−１）
３−ヨード安息香酸（１ｇ、０００４０３２ｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（２６３ｇ、２当量）および臭化ベンジル（０．５２８ｍＬ、１．１当量）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１４１−１  １ｇを得た。
【０９９３】
（段階１４１−２）
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１４１−２）
１４１−１を原料とし、１２１−５と同様にして１４１−２を合成した。
【０９９４】
（段階１４１−３）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸ベンジル（化合物１４１−３）
１４１−２（１．１５ｇ、０．００２７ｍｏｌ）および１３９−２（０．６３ｇ、１．２当量）をＭｅＣＮ（３６ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６１９ｇ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、１０％）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、１４１−３  １．２ｇを得た。
【０９９５】
（段階１４１−４）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸（実施例１４１）
１４１−３（０．２ｇ、０．０００３３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）に溶かし、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．２８４、６当量）を加え、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取った。１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（０．６６２、２当量）を加えた。Ｐｄ（Ｃ）（１００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２（１気圧）下に１時間置いた。触媒を濾過によって除去し、溶液を濃縮した。エーテル／ＭｅＯＨによる磨砕と次に濾過によって、実施例１４１  １４３ｍｇをＨＣｌ塩として得た。
【０９９６】
（実施例１４２）
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド塩酸塩（実施例１４２）の合成
【化２１４】
2012511008.tif 000241
【０９９７】
［段階１４２−１］
酢酸（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１４２−２）の合成
１２１−５（３．０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、化合物３９−２（２．７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＥＤＣＩ（１．９ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回、次にブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、１４２−２  ３．５ｇを得た。
【０９９８】
［段階１４２−２］
（化合物１４２−３）の合成
１４２−２（５．２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／メタノール溶液（５０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４２−３  ４．８７ｇ（溶媒が存在するために理論重量より多い）を得た。
【０９９９】
［段階１４２−３］
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド塩酸塩（実施例１４２）の合成
１４２−３（４．７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液５０ｍＬを加え、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。それを濃縮して乾固させ、脱水トルエンとともに２回共留去した。上記の固体をエタノール１００ｍＬに取って透明溶液を得て、それを１０時間還流加熱して、粘稠スラリーを得た。溶媒留去して乾固させ、固体を少量のメタノールに取って、粘稠ペーストを得た。これに、高撹拌しながら脱水エーテルを加えた。固体を濾去し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、実施例１４２  ３．０５をＨＣｌ塩として得た。
【１０００】
（実施例１４３）
４−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４３）
【化２１５】
2012511008.tif 000242
【１００１】
実施例１４２の製造と同様の手順を用いて、実施例１４３を製造した。
【１００２】
（実施例１４４）
【化２１６】
2012511008.tif 000243
【１００３】
［段階１４４−１］の合成
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸ベンジル（化合物１４４−１）
化合物１４２−２の製造と同様の手順を用いて化合物１４４−１を製造した。
【１００４】
［段階１４４−２］
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸（化合物１４４−２）の合成
１４４−１（４４０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）を加え、懸濁液を水素風船下に２．５時間撹拌し、セライト層で濾過して触媒を除去し、溶媒留去して乾固させて、１４４−２  ３７０ｍｇを得た。
【１００５】
［段階１４４−３］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１４４−３）の合成
１４４−２（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に室温で、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするクロマトグラフィーによって精製して、１４４−３  １６０ｍｇを得た。
【１００６】
［段階１４４−４］
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４４）の合成
化合物１４２−２の実施例１４２への変換と同様の手順を用いて、化合物１４４−３を実施例１４４に変換した。
【１００７】
実施例１４４の製造と同様の手順を用いて、下記の実施例を製造した。
【表２】
2012511008.tif 000244
【１００８】
（実施例１４８）
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４８）の合成
【化２１７】
2012511008.tif 000245
【１００９】
［段階１４８−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（化合物１４８−１）の合成
脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１００−１  ５０ｍｇに、アジ化ナトリウム６８ｍｇ（１０当量）および塩化アンモニウム５６ｍｇ（１０当量）を加え、加圧管で混合物を加熱して１１５℃として約１６時間経過させた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、１４８−１  約２０ｍｇを得た。
【１０１０】
［段階１４８−２］
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４８）の合成
メタノール５ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液３ｍＬ中の１４８−１  約５０ｍｇに、１０％パラジウム／炭素２０ｍｇを加え、混合物を水素ガス風船下に２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒留去して乾固させた。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、実施例１４８  １８ｍｇを得た。
【１０１１】
（実施例１４９）
【化２１８】
2012511008.tif 000246
【１０１２】
［段階１４９−１］
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４９）の合成
アセトニトリル約５ｍＬ中の１２１−５  １００ｍｇに０℃で、１４９−１（ＷＯ２００５０５９１０７（Ａ２、Ａ３））６６ｍｇ（１．５当量）、ＥＤＣＩ  ６４ｍｇ（１．３当量）およびＤＭＡＰ  ３ｍｇ（１０％ｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン風船下に２時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、アミド１２１ｍｇを得た。
【１０１３】
これに、７Ｍアンモニア／メタノール約５ｍＬを加え、セプタムで密閉したフラスコ中で混合物を２時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を脱水ＤＣＭ  ５ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、次にトリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、混合物をアルゴン風船下に２時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルから沈澱させて、真空乾燥機で乾燥させた後に、実施例１４９  ７１ｍｇを得た。
【１０１４】
（実施例１５０）
［４−［２（Ｒ）−２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄（実施例１５０）の合成
【化２１９】
2012511008.tif 000247
【１０１５】
［段階１５０−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（（４−ペンタフルオロ硫黄）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５０−１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロ−（４−ヨードフェニル）−硫黄（６．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、粉末炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（８３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次にトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４０μＬ、０．８８６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。アルゴンを吹き込むことで混合物を脱気し、封管中１１０℃で約１０時間加熱した。それをセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗い、濃縮し、酢酸エチル−ジクロロメタン−ヘキサンの混合液（１：１：３体積比）で溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、１５０−１  １．２０ｇを得た。
【１０１６】
［段階１５０−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（（４−ペンタフルオロ硫黄）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１５０−２）の合成
１５０−１（４２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびピリジン（１６０μＬ、１．９８ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、無水酢酸（１８５μＬ、１．９６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、硫酸銅水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、アシル化生成物４８０ｍｇを得た。上記生成物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸各５ｍＬとともに室温で１時間撹拌し、トルエンを加え、濃縮して乾固させた。それをトルエンからさらに１回溶媒留去し、次にエーテルから２回溶媒留去して、１５０−２  ４６０ｍｇを得た（少量の溶媒が存在するために理論収量より多い）。
【１０１７】
［段階１５０−３］
酢酸（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（（４−ペンタフルオロ硫黄）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）エチル（化合物１５０−３）の合成
１５０−２（２５０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（７．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、２．５時間撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、１５０−３  ２２５ｍｇを得た。
【１０１８】
［段階１５０−４］
［４−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄（実施例１５０）の合成
１５０−３（２２５ｍｇ）の７Ｎアンモニア／メタノール（１０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して乾固させた。これに、１０％Ｐｄ−Ｃ  ２１０ｍｇ、メタノールおよび１Ｎ塩酸各６ｍＬを加えた。懸濁液を水素風船下に２時間撹拌し、セライト層で濾過し、濃縮し、ＲＰＨＰＬＣによって精製して、実施例１５０  １３０ｍｇを塩酸塩として得た。
【１０１９】
（実施例１５１）
［３−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄（実施例１５１）の合成
【化２２０】
2012511008.tif 000248
【１０２０】
実施例１５０の製造と同様の手順を用いて、実施例１５１を製造した。
【１０２１】
（実施例１５２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５２）の合成
４−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］チオモルホリン−１，１−ジオン１５２−１の合成
【化２２１】
2012511008.tif 000249
【１０２２】
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸およびチオモルホリン−１，１−ジオンを用いて、化合物１５２−１を得た。
【化２２２】
2012511008.tif 000250
【１０２３】
［段階１５２−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５２−１（３４８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５２−２（２３２ｍｇ、０５０ｍｍｏｌ）を得た。
【１０２４】
［段階１５２−３）
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５２−２（２３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５２−３（２４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【１０２５】
［段階１５２−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５２−２（２４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５２−３（０．４７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０２６】
［段階１５２−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５２−３（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５２−４（０．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【１０２７】
［段階１５２−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５２−４（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５２−５（０．４７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０２８】
［段階１５２−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５２−５（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて実施例１５２（２０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１０２９】
（実施例１５３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５３）の合成
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズイミド１５３−１の合成
【化２２３】
2012511008.tif 000251
【１０３０】
［段階１５３−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１５３−１を得た。
【化２２４】
2012511008.tif 000252
【１０３１】
［段階１５３−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５３−１（２４４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５３−２（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た。
【１０３２】
［段階１５３−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５３−２（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて化合物１５３−３（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
【１０３３】
［段階１５３−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５３−３（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５３−４（０．１９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０３４】
［段階１５３−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５３−４（０．１９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５３−５（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
【１０３５】
［段階１５３−６］
段階７８−６に従って、化合物１５３実施例７８についての合成方法における−５（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５３−６（０．１５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０３６】
［段階１５３−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５３−６（０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５３（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１０３７】
（実施例１５４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５４）の合成
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド１５４−１の合成
【化２２５】
2012511008.tif 000253
【１０３８】
［段階１５４−１］
化合物７８−１についての合成方法における段階７８−１に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロライドおよびジメチルアミンを用いて、化合物１５４−１を得た。
【化２２６】
2012511008.tif 000254
【１０３９】
［段階１５４−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５４−１（２２２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５４−２（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。
【１０４０】
［段階１５４−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５４−２（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５４−３（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【１０４１】
［段階１５４−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５４−３（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５４−４（０．２９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０４２】
［段階１５４−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５４−４（０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５４−５（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
【１０４３】
［段階１５４−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５４−５（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５４−６（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０４４】
［段階１５４−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５４−６（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５４（４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１０４５】
（実施例１５５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５５）の合成
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１５５−１の合成
【化２２７】
2012511008.tif 000255
【１０４６】
［段階１５５−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１５５−１を得た。
【化２２８】
2012511008.tif 000256
【１０４７】
［段階１５５−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５５−１（１９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５５−２（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【１０４８】
［段階１５５−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５５−２（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５５−３（０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【１０４９】
［段階１５５−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５５−３（０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５５−４（０．４１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０５０】
［段階１５５−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５５−４（０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５５−５（１７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【１０５１】
［段階１５５−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５５−５（１７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５５−６（０．３３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０５２】
［段階１５５−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５５−６（０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５５（１４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。４−［（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）カルボニル］モルホリン１７３−１の合成。
【化２２９】
2012511008.tif 000257
【１０５３】
（実施例１５６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５６）の合成
［段階１５６−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびモルホリンを用いて、化合物１５６−１を得た。
【化２３０】
2012511008.tif 000258
【１０５４】
［段階１５６−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５６−１（２８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５６−２（２５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。
【１０５５】
［段階１５６−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５６−２（２８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５６−３（０．５７ｍｍｏｌ）を得た。
【１０５６】
［段階１５６−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５６−３（０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５６−４（０．５７ｍｍｏｌ）を得て。、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０５７】
［段階１５６−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５６−４（０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５６−５（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
【１０５８】
［段階１５６−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５６−５（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５６−６（０．５０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０５９】
［段階１５６−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５６−６（０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５６（２４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１０６０】
（実施例１５７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチル−Ｄ６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５７）の合成
［段階１５７−１］
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ６−ベンズイミド１５７−１の合成
【化２３１】
2012511008.tif 000259
【１０６１】
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸およびジメチル−Ｄ６−アミンを用いて、化合物１５７−１を得た。
【化２３２】
2012511008.tif 000260
【１０６２】
［段階１５７−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５７−１（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５７−２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。
【１０６３】
［段階１５７−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５７−２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて化合物１５７−３（１０６ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）を得た。
【１０６４】
［段階１５７−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５７−３（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５７−４（０．２５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０６５】
［段階１５７−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５７−４（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５７−５（０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
【１０６６】
［段階１５７−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５７−５（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５７−６（０．２５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０６７】
［段階１５７−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５７−６（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例１５７（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１０６８】
（実施例１５８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチル−Ｄ６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５８）の合成
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ６−ベンズイミド１５８−１の合成
【化２３３】
2012511008.tif 000261
【１０６９】
［段階１５８−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸およびジメチル−Ｄ６−アミンを用いて、化合物１５８−１を得た。
【化２３４】
2012511008.tif 000262
【１０７０】
［段階１５８−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５８−１（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５８−２（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
【１０７１】
［段階１５８−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５８−２（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５８−３（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【１０７２】
［段階１５８−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５８−３（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５８−４（０．３１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０７３】
［段階１５８−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５８−４（０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５８−５（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
【１０７４】
［段階１５８−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５８−５（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５８−６（０．１４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０７５】
［段階１５８−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５８−６（０．１４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５８（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１０７６】
（実施例１５９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５９）の合成
２−フルオロ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１５９−１の合成
【化２３５】
2012511008.tif 000263
【１０７７】
［段階１５９−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１５９−１を得た。
【化２３６】
2012511008.tif 000264
【１０７８】
［段階１５９−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５９−１（２０９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５９−２（１７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を得た。
【１０７９】
［段階１５９−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５９−２（１７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５９−３（０．４３ｍｍｏｌ）を得た。
【１０８０】
［段階１５９−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５９−３（０．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５９−４（０．４３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０８１】
［段階１５９−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５９−４（０．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５９−５（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【１０８２】
［段階１５９−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５９−５（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５９−６（０．３１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０８３】
［段階１５９−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５９−６（０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例１５９（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１０８４】
（実施例１６０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシ−Ｄ３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６０）の合成
【化２３７】
2012511008.tif 000265
【１０８５】
［段階１６０−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物２（１６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６０−１（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。
【１０８６】
［段階１６０−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６０−１（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて化合物１６０−２（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【１０８７】
［段階１６０−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６０−２（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて化合物１６０−３（０．２９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０８８】
［段階１６０−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６０−３（０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６０−４（４４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を得た。
【１０８９】
［段階１６０−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６０−４（４４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６０−５（０．０９１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０９０】
［段階１６０−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６０−５（０．０９１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６０（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１０９１】
（実施例１６１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシ−Ｄ３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６１）の合成
【化２３８】
2012511008.tif 000266
【１０９２】
［段階１６１−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物２（１６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６１−１（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
【１０９３】
［段階１６１−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６１−１（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６１−２（０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
【１０９４】
［段階１６１−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６１−２（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６１−３（０．２５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０９５】
［段階１６１−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６１−３（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６１−４（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
【１０９６】
［段階１６１−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６１−４（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６１−５（０．１３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０９７】
［段階１６１−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６１−５（０．１３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６１（３９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１０９８】
（実施例１６２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６２）の合成
［段階１６２−１］
１−［（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン１６２の合成
【化２３９】
2012511008.tif 000267
【１０９９】
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびピロリジンを用いて、化合物１６２−１を得た。
【化２４０】
2012511008.tif 000268
【１１００】
［段階１６２−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６２−１（２２８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６２−２（２２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
【１１０１】
［段階１６２−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６２−２（２２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６２−３（２４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【１１０２】
［段階１６２−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６２−３（２４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６２−４（０．５３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１０３】
［段階１６２−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６２−４（０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６２−５（２８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
【１１０４】
［段階１６２−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６２−５（２８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６２−６（０．５０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１０５】
［段階１６２−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６２−６（０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６２（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１０６】
（実施例１６３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６３）の合成
［段階１６３−１］
５−ヨード−２−メチルＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１６３−１の合成
【化２４１】
2012511008.tif 000269
【１１０７】
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、５−ヨード−２−メチル安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１６３−１を得た。
【化２４２】
2012511008.tif 000270
【１１０８】
［段階１６３−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６３−１（２０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６３−２（２０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【１１０９】
［段階１６３−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６３−２（２０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６３−３（２３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【１１１０】
［段階１６３−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６３−３（２３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６３−４（０．５３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１１１】
［段階１６３−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６３−４（０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６３−５（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た。
【１１１２】
［段階１６３−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６３−５（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６３−６（０．４８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１１３】
［段階１６３−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６３−６（０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６３（１９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１１４】
（実施例１６４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６４）の合成
［段階１６４−１］
４−［（５−ヨード−２−メチルフェニル）カルボニル］モルホリン１６４−１の合成
【化２４３】
2012511008.tif 000271
【１１１５】
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、５−ヨード−２−メチル安息香酸およびモルホリンを用いて、化合物１６４−１を得た。
【化２４４】
2012511008.tif 000272
【１１１６】
［段階１６４−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６４−１（２３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６４−２（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得た。
【１１１７】
［段階１６４−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６４−２（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６４−３（２１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。
【１１１８】
［段階１６４−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６４−３（２１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６４−４（０．４６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１１９】
［段階１６４−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６４−４（０．４６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６４−５（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【１１２０】
［段階１６４−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６４−５（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６４−６（０．４１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１２１】
［段階１６４−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６４−６（０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６４（１８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１２２】
（実施例１６５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６５）の合成
１−［（５−ヨード−２−メチルフェニル）カルボニル］ピロリジン１６５−１の合成
【化２４５】
2012511008.tif 000273
【１１２３】
［段階１６５−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、５−ヨード−２−メチル安息香酸およびピロリジンを用いて、化合物１６５−１を得た。
【化２４６】
2012511008.tif 000274
【１１２４】
［段階１６５−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６５−１（２２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６５−２（２４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得た。
【１１２５】
［段階１６５−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６５−２（２４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６５−３（２６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。
【１１２６】
［段階１６５−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６５−３（２６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６５−４（０．５７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１２７】
［段階１６５−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６５−４（０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６５−５（２４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。
【１１２８】
［段階１６５−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６５−５（２４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６５−６（０．４４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１２９】
［段階１６５−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６５−６（０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６５（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１３０】
（実施例１６６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６６）の合成
１−［（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン１６６−１の合成
【化２４７】
2012511008.tif 000275
【１１３１】
［段階１６６−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびピロリジンを用いて、化合物１６６−１を得た。
【化２４８】
2012511008.tif 000276
【１１３２】
［段階１６６−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６６−１（２６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６６−２（２１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
【１１３３】
［段階１６６−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６６−２（２１３ｍｇ、０５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、を得た。化合物１６６−３（０５０ｍｍｏｌ）
［段階１６６−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６６−３（０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６６−４（０．５０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１３４】
［段階１６６−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６６−４（０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６６−５（２７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
【１１３５】
［段階１６６−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６９−５（２７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６６−６（０．４９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１３６】
［段階１６６−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６６−６（０．４９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６６（２２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１３７】
（実施例１６７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６７）の合成
４−［（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）カルボニル］モルホリン１６７−１の合成
【化２４９】
2012511008.tif 000277
【１１３８】
［段階１６７−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびモルホリンを用いて、化合物１６７−１を得た。
【化２５０】
2012511008.tif 000278
【１１３９】
［段階１６７−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６７−１（２９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６７−２（２０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【１１４０】
［段階１６７−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６７−２（２０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６７−３（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【１１４１】
［段階１６７−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６７−３（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて化合物１６７−４（０．４１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１４２】
［段階１６７−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６７−４（０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６７−５（２２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
【１１４３】
［段階１６７−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６７−５（２２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６７−６（０．３８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１４４】
［段階１６７−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６７−６（０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６７（１８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１４５】
（実施例１６８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６８）の合成
［段階１６８−１］
３−フルオロ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１６８−１の合成
【化２５１】
2012511008.tif 000279
【１１４６】
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、フルオロ−５−ヨード安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１６８−１を得た。
【化２５２】
2012511008.tif 000280
【１１４７】
［段階１６８−２］
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物１６８−１（２０９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物１６８−２（１７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。
【１１４８】
［段階１６８−３］
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物１６８−２（１７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物１６８−３（０．４５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１４９】
［段階１６８−４］
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物１６８−３（０．４５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物１６８−４（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
【１１５０】
［段階１６８−５］
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物１６８−４（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、化合物実施例１６８（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１５１】
（実施例１６９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６９）の合成
３−ヨード−２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１６９−１の合成
【化２５３】
2012511008.tif 000281
【１１５２】
［段階１６９−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード−２−メチル安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１６９−１を得た。
【化２５４】
2012511008.tif 000282
【１１５３】
［段階１６９−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６９−１（２０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６９−２（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【１１５４】
［段階１６９−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６９−２（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６９−３（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【１１５５】
［段階１６９−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６９−３（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６９−４（０．２３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１５６】
［段階１６９−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６９−４（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６９−５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
【１１５７】
［段階１６９−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６９−５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６９−６（０．１５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１５８】
［段階１６９−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６９−６（０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６９（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１５９】
（実施例１７０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７０）の合成
１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピペリジン１７０−１の合成
【化２５５】
2012511008.tif 000283
【１１６０】
［段階１７０−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸およびピペリジンを用いて、化合物１７０−１を得た。
【化２５６】
2012511008.tif 000284
【１１６１】
［段階１７０−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１７０−１（２２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７０−２（１９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【１１６２】
［段階１７０−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７０−２（１９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７０−３（０．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【１１６３】
［段階１７０−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７０−３（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７０−４（０．４７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１６４】
［段階１７０−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７０−４（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７０−５（２４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。
【１１６５】
［段階１７０−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７０−５（２４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７０−６（０．４４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１６６】
［段階１７０−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７０−６（０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例１７０（１９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１６７】
（実施例１７１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７１）の合成
１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］アゼチジン１７１−１の合成
【化２５７】
2012511008.tif 000285
【１１６８】
［段階１７１−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸およびアゼチジンを用いて、化合物１７１−１を得た。
【化２５８】
2012511008.tif 000286
【１１６９】
［段階１７１−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１７１−１（２０５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７１−２（１２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【１１７０】
［段階１７１−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７１−２（１２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７１−３（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。
【１１７１】
［段階１７１−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７１−３（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７１−４（０．２６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１７２】
［段階１７１−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７１−４（０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７１−５（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
【１１７３】
［段階１７１−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７１−５（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７１−６（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１７４】
［段階１７１−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７１−６（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７１（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１７５】
（実施例１７２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７２）の合成
［段階１７２−１］
（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチル−１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン１７２−１の合成
【化２５９】
2012511008.tif 000287
【１１７６】
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸および（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチルピロリジンを用いて、化合物１７２−１を得た。
【化２６０】
2012511008.tif 000288
【１１７７】
［段階１７２−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１７２−１（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７２−２（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【１１７８】
［段階１７２−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７２−２（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７２−３（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。
【１１７９】
［段階１７２−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７２−３（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７２−４（０．１８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１８０】
［段階１７２−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７２−４（０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７２−５（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。
【１１８１】
［段階１７２−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７２−５（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７２−６（０．１８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１８２】
［段階１７２−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７２−６（０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７２（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１８３】
（実施例１７３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７３）の合成
【化２６１】
2012511008.tif 000289
【１１８４】
［段階１７３−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、３−フルオロ−５−ヨードベンゼン（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７３−１（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
【１１８５】
［段階１７３−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７３−１（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７３−２（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
【１１８６】
［段階１７３−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７３−２（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７３−３（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１８７】
［段階１７３−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７３−３（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７３−４（０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
【１１８８】
［段階１７３−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７３−４（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７３−５（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１８９】
［段階１７３−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７３−５（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７３（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１９０】
（実施例１７４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７４）の合成
【化２６２】
2012511008.tif 000290
【１１９１】
［段階１７４−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、３，４，５−トリフルオロ−５−ヨードベンゼン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７４−１（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
【１１９２】
［段階１７４−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７４１（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７４−２（１２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。
【１１９３】
［段階１７４−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７４−２（１２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７４−３（０．３０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１９４】
［段階１７４−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７４−３（０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６９−４（１５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。
【１１９５】
［段階１７４−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７４−４（１５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７４−５（０．３０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１９６】
［段階１７４−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７４−５（０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７４（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１１９７】
（実施例１７５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７５）の合成
【化２６３】
2012511008.tif 000291
【１１９８】
［段階１７５−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、３，４−ジフルオロ−５−ヨードベンゼン（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７５−１（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
【１１９９】
［段階１７５−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７５−１（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７５−２（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【１２００】
［段階１７５−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７５−２（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７５−３（０．２３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１２０１】
［段階１７５−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７５−３（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７５−４（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【１２０２】
［段階１７５−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７５−４（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７５−５（０．２３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１２０３】
［段階１７５−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７５−５（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７５（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１２０４】
（実施例１７６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２，４−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７６）の合成
【化２６４】
2012511008.tif 000292
【１２０５】
［段階１７６−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、２，６−ジフルオロピリジン（１７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７６−１（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【１２０６】
［段階１７６−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７６−１（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７６−２（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
【１２０７】
［段階１７６−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７６−２（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７６−３（０．１６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１２０８】
［段階１７６−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７６３（０．１６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物０１７６−４（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
【１２０９】
［段階１７６−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７６−４（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７６−５（０．１５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１２１０】
［段階１７６−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７６−５（０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７６（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【１２１１】
（実施例１７７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４，５−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７７）の合成
【化２６５】
2012511008.tif 000293
【１２１２】
［段階１７７−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、２，３−ジフルオロピリジン（１７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７７−１（１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【１２１３】
［段階１７７−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７７−１（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて化合物１７７−２（９５ｍ뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯鞼裢鎼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢钼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ賥袐觧醼볯鞼裢鎼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣膀臣貂苣鶁苣ꖻ룤뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁껦躚臣ꢔ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯鞼裢钼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢閼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢钼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀賥袐觧邼볯鞼볯銈볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯鞼裢閼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢隼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢閼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀賥袐觧醼볯鞼裢閼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣膀臣貂苣鶁苣ꖻ룤뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁껦躚臣ꢔ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯鞼裢隼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢鞼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢隼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀껥붖뻤醼볯鞼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂駧늉鷩뚙돨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈苣龃苣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꊂ菣覃볯龮雦设볯鞼볯覼臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ〱㠰琮晩㸢〲㈱ㄵ〱㠰琮晩ꃂ〰㈰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯颼裢醼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢銼臣鎾臣ꚁ胣钼裢ꢃ菣覃껥꾁ꛩ뢅菣뎃苣ꮃ볯醼볯銼뷯螽胣邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢醼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀賥袐觧醼볯颼裢醼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뮼껦躚볯鞼볯銈볯붼戼㹲 龮雦设볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣袐裦릖돦ꮁ臣醁苣떮髩鞼볯銈볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧醼볯颼裢醼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯颼裢鎼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢钼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢鎼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀賥袐觧醼볯颼裢鎼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣膀臣貂苣鶁苣ꖻ룤뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁껦躚臣ꢔ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯颼裢钼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢閼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢钼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀賥袐觧醼볯馼裢钼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뮼껦躚볯鞼볯銈볯붼戼㹲 龮雦设볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣袐裦릖돦ꮁ臣醁苣떮髩鞼볯銈볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧醼볯颼裢钼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂뻥ꚁ胣鶁苣銂臣貂믤誸닧붣臣骁臣ꆬ臣떮髩ꞁ铧蒁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뮼껦躚볯鞼볯銈볯붼戼㹲 龮雦设볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣袐裦릖돦ꮁ臣醁苣떮髩鞼볯銈볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧醼볯颼裢閼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯鞼볯袼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣붙觨麝駦ꪳ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼껥붖뻤醼볯馼볯㲉牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯늼볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣뢂菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢뮼볯銼볯覼裢鎼裢ꪂ苣붂裢钼裢袼볯銈볯ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣閃苣讃菣覼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣袼껥붖뻤醼볯馼볯꺁郥邈⼼㹵戼㹲 뮼껦躚볯鞼볯銈볯붼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢ꢃ菣覃裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃볯ꊅ藩馃菣뢂菣醼볯馼裢醼臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ〱㠰琮晩㸢〲㈱ㄵ〱㠰琮晩ꃂ〰㈰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯鞼裢醼臣鎾臣ꚁ胣鎼裢ꢃ菣覃껥꾁ꛩ뢅臣袂臣떂菣뎂苣뎃菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ〱㠰琮晩㸢〲㈱ㄵ〱㠰琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯馼裢銼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢鎼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢銼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀賥袐觧醼볯馼裢銼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뮼껦躚볯鞼볯銈볯붼戼㹲 龮雦设볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣袐裦릖돦ꮁ臣醁苣떮髩鞼볯銈볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧醼볯馼裢銼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯馼裢钼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢钼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢鎼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀賥袐觧醼볯馼裢钼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣膀臣貂苣鶁苣ꖻ룤뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁껦躚臣ꢔ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯馼裢閼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢閼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢钼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀賥袐觧醼볯馼裢閼볯醼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뮼껦躚볯鞼볯銈볯붼戼㹲 龮雦设볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣袐裦릖돦ꮁ臣醁苣떮髩鞼볯銈볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧醼볯馼裢閼볯銼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂뻥ꚁ胣鶁苣銂臣貂믤誸닧붣臣骁臣ꆬ臣떮髩ꞁ铧蒁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뮼껦躚볯鞼볯銈볯붼戼㹲 龮雦设볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣袐裦릖돦ꮁ臣醁苣떮髩鞼볯銈볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧醼볯馼裢隼볯醼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ껥붖뻤醼볯馼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂駧늉鷩뚙돨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯龮雦设볯颼볯覼戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯覼裢꺼裢袼볯銈苣龃苣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣뮂菣ꊂ菣覃볯龮雦设볯颼볯覼臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㈱ㄵ〱㠰琮晩㸢〲㈱ㄵ〱㠰琮晩ꃂ〰㈰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯邼裢醼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢銼臣鎾臣ꚁ胣鎼裢ꢃ菣覃껥꾁ꛩ뢅菣뎃苣ꮃ볯醼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯颼볯銈볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮髩醼볯邼裢銼볯㲽牢ਾ†껥붖뻤鞼볯ꮁ臣蒁臣꺁郥邈雦閳臣誁臣讂껦躚볯颼裢鎼臣鎾臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯颼볯銈볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣隌郥ꦉ볯颼裢銼臣ꎻ臣ꚁ铧蒁臣膀賥袐觧醼볯邼裢銼볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뮼껦躚볯颼볯銈볯붼戼㹲 龮雦设볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣袐裦릖돦ꮁ臣醁苣떮髩鞼볯銈볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧醼볯邼裢銼볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯颼볯銈볯袼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂뻥ꚁ胣鶁苣銂臣貂믤誸닧붣臣骁臣ꆬ臣떮髩ꞁ铧蒁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뮼껦躚볯颼볯銈볯붼戼㹲 龮雦设볯颼臣ꒁ臣ꚁ臣袐裦릖돦ꮁ臣醁苣떮髩鞼볯銈볯ꮁ뻥ꎁ臣膀賥袐觧醼볯邼裢鎼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀賥袐觧鞼볯銈볯ꮁ믤袁臣ꢔ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯颼볯銈볯袼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂뻥ꚁ胣鶁苣銂臣貂믤誸닧붣臣骁臣ꆬ臣떮髩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