(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供する。本発明はまた、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防における、そのような化合物の使用を提供する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は本明細書に定義したとおりである。
2012502961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩
【化１】
2012502961.tif 000031
［式中、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１から３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、それぞれ１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
Ｒ１１は、水素およびメチルから選択され、
ただし、Ｒ１が５員ヘテロシクリルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ１１がそれぞれ水素であるとき、Ｒ５はメトキシではない］。
【請求項２】
各ＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各ＲＡが、独立して水素またはＣ１〜４アルキルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニルおよび５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていることができる、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フェニルおよび５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＯＲＡから選択される１から３個の置換基で置換されていることができ、ＲＡは、水素またはＣ１〜４アルキルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ、水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、フェニルおよび５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されていることができ、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、フェニルおよび５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＯＲＡから選択される１から３個の置換基で置換されていることができ、各ＲＡは、独立して水素またはＣ１〜４アルキルを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１０または１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０がそれぞれ、水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ１）；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２）；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ３）；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４）；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ５）；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（Ｅ６）；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ７）；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ８）；
１−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンオキシム（Ｅ９）；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ１０）；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ１１）；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ１２）；
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ１３）；
２−［３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１４）；
２−［３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ１５）；
５−［３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｅ１６）；
２−［３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゾニトリル（Ｅ１７）；
１−エチル−２−［３−（ヒドロキシイミノ−メチル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（Ｅ１８）；
４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ１９）；
４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２０）；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−７−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２１）；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２２）；
５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２３）；
５−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２４）；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２５）；
１−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２６）；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２７）；
１−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２８）；
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２９）；
１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ３０）；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ３１），
（Ｅ）−１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（Ｅ３２）；
（Ｚ）−１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（Ｅ３３）；
１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンオキシム（Ｅ３４），
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシム（Ｅ３５）；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４，７−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ３６）；
５−（４−フルオロ−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｅ３７）；
１−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ３８）；
４−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ３９）；
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４０）；
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４１）；
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４２）；
１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４３）；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４４）；
５−（４−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｅ４５）；
６−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４６）；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４７）；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４８）；
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４９）；
のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を医薬として許容可能な担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１６】
有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレータ；アンドロゲン受容体モジュレータ；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；抗うつ剤；抗不安薬；抗精神病薬；抗癌剤；または医薬として許容可能なそれらの塩、もしくはそれらの混合物から選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防に使用するための、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
哺乳動物において、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１５もしくは請求項１６に記載の組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２１】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を診断するための診断薬としての、標識された形態である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用、またはエストロゲン受容体のリガンドを同定する方法における参照化合物としての、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのような化合物の標識された形態の化合物の使用。
【請求項２２】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、加齢性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期抑うつ、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、過敏性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性、肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および胆管癌から選択される、請求項１８に記載の化合物、請求項２０に記載の方法、または請求項１９もしくは２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、好ましくはエストロゲン受容体βイソ型に対して選択的である化合物、そのような化合物の調製方法、および抑うつ障害、不安障害、アルツハイマー病、認知障害、骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベル上昇、アテローム性動脈硬化、子宮内膜症、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、結腸、乳房、子宮、および前立腺の癌などのエストロゲン受容体に関連する疾患の治療においてそのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、遺伝子発現の上方および下方制御に関与するリガンド活性化哺乳動物転写因子である。エストロゲン受容体に関する天然ホルモンは、β−１７−エストラジオール（Ｅ２）および密接に関連する代謝産物である。エストラジオールがエストロゲン受容体に結合することによって、受容体の二量体化が起こり、次いで二量体はＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）に結合する。ＥＲ／ＤＮＡ複合体は、ＥＲＥより下流のＤＮＡをｍＲＮＡへ転写に関与する他の転写因子を動員し、ｍＲＮＡは最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、他の転写因子、もっとも顕著にはｆｏｓおよびｊｕｎの媒介によって間接的になる可能性がある。多数の遺伝子の発現がエストロゲン受容体によって制御され、エストロゲン受容体は多くの細胞型で発現するため、天然ホルモンまたは合成ＥＲリガンドのいずれかの結合を介したエストロゲン受容体の調節は、生物体の生理および病態生理に甚大な影響を及ぼし得る。
【０００３】
歴史的には、ただ１種のエストロゲン受容体が存在すると考えられてきた。しかし、第２の亜型（ＥＲ−β）が発見された。「古典的な」ＥＲ−α、より最近発見されたＥＲ−βは共に種々の組織に広く分布しているが、それにもかかわらずこれらは著しく異なる細胞型および組織分布を示す。したがって、ＥＲ−αまたはＥＲ−βいずれかに選択的である合成リガンドは、望ましくない副作用を低減しながら、エストロゲンの有益な効果を維持する可能性がある。
【０００４】
エストロゲンは、雌の性的発育に重要である。さらにエストロゲンは、骨密度の維持、血中脂質レベルの制御において重要な役割を果たし、さらに神経保護効果を有すると考えられる。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、抑うつ、および認知障害などのいくつかの疾患に関連している。反対に、乳癌および子宮癌、ならびに子宮内膜症などのある種の増殖性疾患はエストロゲンに刺激され、したがって抗エストロゲン剤（すなわち、エストロゲンアンタゴニスト）は、これらの種類の障害の予防および治療において有用性がある。
【０００５】
様々な形態の抑うつ病の治療における天然エストロゲン、１７β−エストラジオールの有効性も実証されており、エストロゲンの抗うつ活性が、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性の制御、およびそれに続くセロトニン合成によって媒介される可能性のあることが示されている（例えば、Ｌｕ  Ｎ  Ｚ、Ｓｈｌａｅｓ  Ｔ  Ａ、Ｃｕｎｄｌａｈ  Ｃ、Ｄｚｉｅｎｎｉｓ  Ｓ  Ｅ、Ｌｙｌｅ  Ｒ  Ｅ、Ｂｅｔｈｅａ  Ｃ  Ｌ、「Ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １１：２５７〜２６７、１９９９参照）。天然エストロゲンの多面的性質は、乳房、子宮、および卵巣組織への増殖作用のリスクが増大するため、その広範囲にわたる長期的な使用を排除している。エストロゲン受容体、ＥＲβの同定により、ＥＲαによって媒介される増殖作用なしに所望の抗うつ活性を有する、より選択的なエストロゲン剤を同定する手段が提供された。このように、ＥＲβ選択性を有する治療剤は、抑うつの治療において潜在的に特に有効であることが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
負の副作用を伴わず、エストロゲン補充療法と同じ正の応答を生じることのできる化合物が当技術分野で求められている。身体の種々の組織で選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も求められている。
【０００７】
ＷＯ２００６／０１９８３１は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の予防または治療に有用性を有するある種のインドール誘導体を開示している。ＷＯ２００５／０１８６３６およびＲ．Ｅ．Ｍｅｗｓｈａｗ等、「ＥＲβ  ｌｉｇａｎｄｓ．Ｐａｒｔ５：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ４’−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ−ａｒｙｌ−ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ  ｏｘｉｍｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１７、２００７、９０２〜９０６はいずれも、エストロゲン受容体モジュレータ活性を有するある種のインドール誘導体を開示しており、前記インドールはすべてオキシムである。
【０００８】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであり、それ自体が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、加齢性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期抑うつ、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫行動、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、睡眠障害、過敏性（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）、衝動性、アンガーマネジメント（ａｎｇｅｒ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、ＩＢＳ（過敏性腸症候群）、性機能障害、高血圧、網膜変性、肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および胆管癌を含む、エストロゲン機能に関連する様々な状態の治療または予防に有用である可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は式（Ｉ）の化合物、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくは塩の溶媒和物を含む、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、もしくは塩を提供し、
【化１】
2012502961.tif 000003
式中、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１から３個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、それぞれ１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されており、
Ｒ１１は、水素およびメチルから選択され、
ただし、Ｒ１が５員ヘテロシクリルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ１１がそれぞれ水素であるとき、Ｒ５はメトキシではない。
【００１０】
本発明の化合物は驚いたことに、エストロゲン受容体のリガンドであることが見出された。したがって、これらの化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する状態の治療または予防に使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の化合物は、キラル（不斉）中心を含有することができ、または分子は全体としてキラルであることができる。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００１２】
本発明の化合物は、（Ｅ）または（Ｚ）オキシム異性体として存在することのできるオキシム基を含有する。個々の（Ｅ）および（Ｚ）オキシム異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内である。本明細書を通じて、オキシム構造が波線結合を含む場合、単一異性体が存在するが、これはその立体化学が未知であるか、または両方の異性体の混合物が存在することを示す。
【００１３】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドである化合物を提供する。本明細書では、用語「エストロゲン受容体リガンド」は、エストロゲン受容体に結合する任意の部分を包含することが意図される。このリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用することができる。このリガンドは、ＥＲβ選択的であることができ、またはＥＲαとＥＲβの混合活性を示すことができる。例えば、このリガンドは、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニスト、およびＥＲαのアンタゴニストまたは部分アンタゴニストの両方として作用することができる。
【００１４】
Ｒ１が、ヘテロシクリル基を表すとき、この基は、飽和または不飽和であることができ、１つまたは複数、例えば２個のＯ、Ｎ、および／またはＳ原子を含有することができる。この基は、好ましくは、５または６員である。一態様において、Ｒ１は、ヘテロアリール基、例えば５員ヘテロアリール基を表す。適切なヘテロシクリル基には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、モルホリニル、およびピペリジルが含まれ、イソオキサゾリルは特に好ましいヘテロシクリル基である。ヘテロシクリル基の好ましい置換基は、１から３個、例えば１または２個の置換基を含み、各置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される。特に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＯＲＡから独立して選択され、ＲＡは、好ましくは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す。さらに特に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）から選択される。
【００１５】
フェニル基Ｒ１の好ましい置換基には、ヘテロシクリル基Ｒ１に関して上述したものが含まれる。好ましくは、フェニル基Ｒ１は、非置換である。
【００１６】
別段の記載のないかぎり、各ＲＡは、好ましくは水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択される。好ましくは、各ＲＡは、独立して水素またはＣ１〜４アルキル、特にメチルを表す。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１は、フェニルおよび５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または上記のとおり置換されていることができる。より好ましくは、Ｒ１は、フェニルおよび５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または上記のとおり置換されていることができる。一実施形態において、Ｒ１は、フェニル基、またはＯ、Ｎ、および／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基を表し、前記フェニルまたは５員ヘテロシクリル基は、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜４アルキルから選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ１は、非置換フェニル基、またはＯ、Ｎ、および／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基を表し、前記ヘテロシクリル基は、シアノ、メチル、およびエチルから選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されている。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。本発明の一態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、特にメチル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、特にトリフルオロメチルから選択される群から選択される。本発明の別の態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキル、特にメチルである。もっとも好ましくは、Ｒ２は、水素である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、ハロＣ１〜４アルキル、例えばクロロまたはフルオロメチル、ジハロＣ１〜４アルキル、例えばジクロロまたはジフルオロメチル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、例えばトリクロロまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。本発明の一態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、ハロＣ１〜４アルキル、例えばクロロまたはフルオロメチル、ジハロＣ１〜４アルキル、例えばジクロロまたはジフルオロメチル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、例えばトリクロロまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素および／またはハロゲン、例えば塩素またはフッ素、特にフッ素を表す。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ５は、水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、Ｒ５は、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００２１】
好ましくは、Ｒ１１は、水素である。
【００２２】
したがって、本発明の化合物の１つの好ましい群において、Ｒ１は、フェニルおよび５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または上記のとおり置換されていることができ、より好ましくは、Ｒ１は、フェニルおよび５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または上記のとおり置換されていることができ、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、特に水素、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、メチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され、特にＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、独立して水素および／またはハロゲン、特にフッ素を表し、
各ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、およびベンジル、特に水素およびＣ１〜４アルキル、特にメチルからなる群から独立して選択され、Ｒ１１は、水素である。
【００２３】
本発明の化合物の別の好ましい群において、Ｒ１は、非置換フェニル基、またはＯ、Ｎ、および／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロシクリル基を表し、前記ヘテロシクリル基は、シアノ、メチル、またはエチルから選択される１、２、または３個の置換基で場合により置換されており、Ｒ２は、水素、メチル、およびトリフルオロメチルから選択される群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、ハロゲン、メチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物には、これに限定されるものではないが、本明細書で実施例に具体的に挙げた化合物が含まれる。実施例において、化合物名は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ８．０／名称プログラム、バージョン８．０５によるＩＵＰＡＣおよび／またはＩＳＩＳ  ＤＲＡＷ  Ａｕｔｏｎｏｍ２０００に従って作成した。
【００２５】
式Ｉの化合物に存在する置換基に応じて、化合物は、エステル、アミド、および／または塩を形成することができる。薬に用いるのに適した式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬として許容可能なものである。しかしながら、医薬として許容可能でない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の調製における中間体として用いるために、本発明の範囲内である。「生理学的機能性誘導体」という用語は、例えば体内で式（Ｉ）の遊離化合物に転換可能であることによって、式（Ｉ）の遊離化合物と同じ生理的機能を有する式（Ｉ）の化合物の化学誘導体を意味する。エステルおよびアミドは、生理的機能性誘導体の例である。
【００２６】
本発明による適切な塩には、有機または無機の酸または塩基で形成されるものが含まれる。特に、本発明による酸で形成された適切な塩には、鉱酸、非置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換されている１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸など、例えばヒドロキシカルボン酸など、例えばアミノ酸など、または非置換であるか、もしくは例えばハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸で形成されるものが含まれる。医薬として許容可能な酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リシン、およびアルギニンから形成されるものが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬として許容可能ではないが、本発明の化合物および医薬として許容可能なそれらの酸付加塩を得るうえで中間体として有用である。
【００２７】
医薬として許容可能な塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンとの塩が含まれる。対応する内部塩をさらに形成することができる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、エステルまたはアミドに転換された適切な基を有することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物において−ＯＨ基から形成された典型的なエステルおよびアミド基には、−Ｏ．ＣＯ．ＲＢ、−ＮＲＢ．ＣＯ．ＲＢ、−Ｏ．ＳＯ２ＲＢ、および−ＮＲＢ．ＳＯ２ＲＢが含まれ、各ＲＢは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択され、それぞれ１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている。好ましいＲＢ基は、水素およびＣ１〜４アルキルである。例えば、上記の式（Ｉ）の化合物において、ベンゼン環のヒドロキシ基は、エステル基に転換されていることができ、および／またはオキシムのヒドロキシ基は、エステル基に転換されていることができる。
【００２９】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、その中で反応する、またはそこから沈澱または結晶化する溶媒と複合体を形成できることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。
【００３０】
レシピエントに投与されると、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその活性代謝産物もしくは残留物に転換されることのできる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは例えば体内で、例えば血液中の加水分解によって、医療効果を有する活性形態に転換されることができる。医薬として許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４（１９７６）；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、これらを参照により本明細書に組み込む。
【００３１】
特定の場合に別段の制限のないかぎり、以下の定義を、本明細書を通じて用いられる用語に適用する。
【００３２】
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、およびヘキシル基が含まれる。非分岐アルキル基のなかで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基が好ましい。分岐アルキル基のなかで、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、１−エチルプロピル、および１−エチルブチル基を挙げることができる。
【００３３】
本明細書では、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキルを意味し、ここで「アルキル」は上記のとおり用いられる。アルコキシ基の例には、メトキシおよびエトキシ基が含まれる。他の例には、プロポキシおよびブトキシが含まれる。
【００３４】
本明細書では、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。好ましいアルキニル基には、エテニル、１−プロペニル、および２−プロペニルが含まれる。
【００３５】
本明細書では、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが含まれる。好ましいアルケニル基には、エチニル１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれる。
【００３６】
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、環系の飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式であることができる。二環式基は、例えば縮合または架橋していてよい。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。単環式シクロアルキル基の他の例には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルが含まれる。好ましくは、シクロアルキル基は単環式である。
【００３７】
本明細書では、用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。ナフチル基は、１位または２位を介して結合していることができる。二環式芳香族基において、環の１つは、例えば部分的に飽和していることができる。そのような基の例には、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。具体的には、用語Ｃ５〜１０アリールは、単環式または二環式芳香族基に５から１０個の炭素原子を含む基を意味するために本明細書で用いられる。特に好ましいＣ５〜１０アリール基はフェニルである。
【００３８】
本明細書では、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が特に好ましい。
【００３９】
本明細書では、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「アルキル」および「ハロゲン」は、上に概説した意味を有すると理解される。同様に、用語「ジハロアルキル」は、２個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「トリハロアルキル」は、３個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、フルオロプロピル、およびフルオロブチル基が含まれ、ジハロアルキル基の例には、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチル基が含まれ、トリハロアルキル基の例には、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル基が含まれる。
【００４０】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」は、１から３個の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１つまたは複数のヘテロ原子で置換されている、炭素原子の芳香族または非芳香族環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば単環式または二環式であることができる。二環式ヘテロシクリル基では、各環に、または環の１つのみに、１つまたは複数のヘテロ原子が存在できる。ヘテロ原子は、好ましくはＯ、Ｎ、またはＳであり、例えばＯまたはＮである。適切な窒素原子を含有するヘテロシクリル基には、対応するＮ−オキシドが含まれる。
【００４１】
単環式非芳香族へテロシクリル基（単環式ヘテロシクロアルキル環とも呼ぶ）の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびアゼパニルが含まれる。
【００４２】
環の１つが非芳香族である、二環式ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、およびベンゾアゼパニルが含まれる。
【００４３】
単環式芳香族ヘテロシクリル基（単環式ヘテロアリール基とも呼ぶ）の例には、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、およびピリミジニルが含まれる。
【００４４】
二環式芳香族ヘテロシクリル基（二環式ヘテロアリール基とも呼ぶ）の例には、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、およびベンゾドロキサゾールが含まれる。
【００４５】
好ましいヘテロシクリル基の例には、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジル、およびインドリルが含まれる。好ましいヘテロシクリル基には、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、およびイミダゾリルも含まれる。
【００４６】
本明細書では、用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して結合した基シクロアルキル−アルキル−を意味し、「シクロアルキル」および「アルキル」は上に概説した意味を有すると理解される。
【００４７】
上記のとおり、本発明の化合物は、エストロゲン受容体リガンドとしての活性を有する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体モジュレータとしての活性を有し、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであることができる。本発明の特に好ましい化合物は、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニストとしての活性を有する。この種の好ましい化合物は、エストロゲン受容体−ベータ（ＥＲβ）の選択的アゴニストである。
【００４８】
したがって、本発明の化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療に用いることができる。特に、エストロゲン受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アゴニストまたは部分アゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いることができる。エストロゲン受容体のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アンタゴニストまたは部分アンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いることができる。
【００４９】
アゴニストまたは部分アゴニストが必要とされる臨床状態には、これに限定されるものではないが、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに／またはエストロゲン機能に関連する障害が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物は、以下の骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、加齢性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期抑うつ、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫行動、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、睡眠障害、過敏性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性、肺癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）と称される胆管の癌形態の治療または予防に特に適用される。
【００５１】
本発明の一実施形態において、本化合物は、抑うつ、閉経期抑うつ、産後抑うつ、月経前症候群、および躁うつ病の治療または予防に特に適用される。
男性ののぼせ（または顔面紅潮）の治療または予防は、前立腺癌の治療のためにアンドロゲン除去された患者に好ましい。
【００５２】
語句「抑うつ」には、これに限定されるものではないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害、全身病状による気分障害、物質誘発性気分障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、産後抑うつ、および月経前不快気分障害が含まれる。
【００５３】
本発明はまた、エストロゲン受容体によって媒介される哺乳動物の状態を治療または予防する方法を提供するものであり、本発明による化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む。本発明の方法によって治療することのできる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は好ましくは上記のものである。
【００５４】
本発明はまた、エストロゲン受容体によって媒介される状態を治療または予防する薬剤を製造するために、本発明による化合物の使用を提供する。本発明の方法によって治療することのできる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は好ましくは上記のものである。
【００５５】
治療効果を達成するために必要とされる活性成分の量は、当然ながら特定の化合物、投与経路、対象の種類、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、ならびに対象の腎機能および肝機能を含む治療される対象、ならびに治療される特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変化することになる。普通に熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を防ぐ、進行に対抗する、または進行を阻止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方できる。
指示した効果のために用いられるとき、本発明の経口投与量は、成人では、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１０ｍｇ／ｋｇ／日、もっとも好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。経口投与の場合、組成物は、好ましくは治療される患者への投与量を対症的に調整するために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムを含有する個別単位で提供される錠剤形態、または他の提示形態で提供される。薬剤は典型的に、活性成分約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。静脈内投与では、もっとも好ましい用量は、定速注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利には、本発明の化合物は、単回１日量で投与することができ、または全日投与量は、１日２、３、または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって鼻腔内形態で、または当業者によく知られている経皮パッチの形態を用いる経皮経路によって投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量投与は、当然ながら投与計画を通じて断続的ではなく連続的となる。
【００５６】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分は医薬製剤または組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物および医薬として許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では集合的に「担体」材料と呼ぶ）を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、下記の医薬製剤の形態をとることができる。
【００５７】
本発明による医薬製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内（ボーラスまたは注入）、および関節内を含む）、吸入（様々な型の定量加圧エアロゾルによって発生させることのできる微粒子ダストまたはミストを含む）、噴霧器または注入器、直腸、腹腔内、および局所（皮膚、口腔内、舌下、および眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、もっとも適切な経路は、例えばレシピエントの状態および障害によって決定することができる。
【００５８】
製剤は、適宜単位剤形として存在することができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。すべての方法は、活性成分を１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を均一かつ密接に液体担体もしくは微細固体担体、またはその両方と会合させ、その後、必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００５９】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、または錠剤などの個別単位として；粉末または顆粒剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液、例えばエリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、またはシロップ剤として；あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として提供することもできる。
【００６０】
錠剤は、場合により１種または複数の副成分と共に、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合により被覆または切れ目を入れることができ、錠剤中の活性成分を緩徐放出または制御放出するように製剤化することができる。本発明の化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を使用することによって、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いることによって達成できる。本発明の化合物は、リポソームで投与することもできる。
【００６１】
経口投与用の典型的な組成物には、例えば嵩を付与する微結晶性セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当分野で知られているものなどの甘味剤または香味剤を含有することができる懸濁剤、ならびに、例えば微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース、および／またはラクトース、および／または当分野で知られているものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および潤滑剤を含有することができる即時放出錠剤が含まれる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが含まれる。崩壊剤には非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。式Ｉの化合物は、舌下および／または口腔内投与によって口腔から送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、用いることのできる典型的な形態である。典型的な組成物には、本発明の化合物を、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤と共に製剤化しているものが含まれる。そのような製剤には、セルロース（アビセル）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤を含むこともできる。そのような製剤はまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜付着を補助する賦形剤、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４）などの放出制御剤を含むことができる。製造および使用を容易にするために、潤滑剤、流動促進剤、香味剤、着色剤、および安定剤も添加することができる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。液体形態での経口投与の場合、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、任意の経口、無毒性の医薬として許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。
【００６２】
本発明の化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
【００６３】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性または非水性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性または非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または多回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、上に記載したような滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。非経口投与用の典型的な組成物には、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液などの非経口的に許容される適切な非毒性希釈剤または溶媒、あるいは合成モノグリセリドまたはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む他の適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を含有することができる注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。
【００６４】
経鼻、エアロゾル、または吸入投与用の典型的な組成物には、例えばベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、および／または当分野で知られているものなどの他の可溶化剤または分散剤を含有することができる、生理食塩水の液剤が含まれる。
【００６５】
直腸投与用の製剤は、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。そのような担体は典型的に、常温では固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して、薬物を放出する。
【００６６】
例えば口腔または舌下投与による口中の局所投与用の製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味をつけた基剤に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの基剤に活性成分を含むトローチ剤が含まれる。局所投与用の典型的な組成物は、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所担体を含む。
【００６７】
好ましい単位投与量製剤は、上に記載した有効用量、またはその適切な画分の活性成分を含有する。
【００６８】
本発明の製剤は、特に上に挙げた成分に加えて、当該製剤の種類を考慮して、当分野で通常用いられる他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は、香味剤を含むことができることが理解されるべきである。
【００６９】
本発明の化合物は、薬剤において単独の活性成分として用いることができるが、本化合物は１種または複数の追加の活性剤と組み合わせて用いることもできる。そのような追加の活性剤は、本発明によるさらなる化合物であってよく、あるいは異なる治療剤、例えば抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、または骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な薬剤、癌の予防もしくは治療に有用な薬剤、または他の医薬活性材料であることができる。例えば、本発明の化合物は、有効量の抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホナート、またはカテプシンＫ阻害剤などの他の薬剤と組み合わせて、有効に投与することができる。抗うつ剤の非限定的な例には、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩ）、オピオイド、選択的セレトニン（ｓｅｒｅｔｏｎｉｃ）再取り込み促進剤、四環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤、メラトニンアゴニスト、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１α受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リチウム、ならびに非定型抗精神病薬が含まれる。ＳＳＲＩ類の抗うつ剤の例には、フルオキセチンおよびセルトラリンが含まれ、ＳＮＲＩ類の抗うつ剤の例には、ベンラファキシン、シタロプラム、パロキセチン、エスシタロプラム、フルボキサミンが含まれ、ＳＮＲＩ類の抗うつ剤の例には、デュロキセチンが含まれ、ＤＲＩおよびＮＲＩ類の抗うつ剤の例には、ブプロピオンが含まれ、ＴＣＡ類の抗うつ剤の例には、アミトリプチリンおよびドチエピン（ドスレピン）が含まれる。非定型抗精神病薬の例には、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、およびドーパミン部分アゴニストが含まれる。抗不安薬の非限定的な例には、ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアザピン（ｎｏｎ−ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）が含まれる。ベンゾジアザピンの例には、ロラゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムが含まれる。非ベンゾジアザピンの例には、ブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））、バルビツレート類（barbiturates）、およびメプロバメートが含まれる。１種または複数のこれらの追加の抗うつ剤を組み合わせて用いることができる。
【００７０】
抗癌剤の例には、乳癌の治療に用いられる、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤が含まれる。
【００７１】
のぼせが特定の治療によって誘発される場合、本発明の化合物は、そのような治療の作用剤との併用療法において用いることができる。そのような併用治療療法の非限定的な例には、乳癌のタモキシフェン治療と併用される本発明の化合物、乳癌のアロマターゼ阻害剤治療と併用される本発明の化合物、または骨粗鬆症のラロキシフェン治療と併用される本発明の化合物が含まれる。
【００７２】
前記有機ビスホスホネートの非限定的な例には、アデンドロネート（ａｄｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容可能なそれらの塩またはエステル、およびそれらの混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホネートには、アレンドロネート、ならびに医薬として許容可能なその塩および混合物が含まれる。もっとも好ましいのはアレンドロン酸ナトリウム三水和物である。
【００７３】
ビスホスホネートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホネート経口有効性、哺乳動物またはヒトの年齢、大きさ、性別、および状態、治療される障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的要因および身体的要因によって変化することになる。したがって、正確な医薬有効量は前もって特定できないが、介護者または臨床医によって容易に決定され得る。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から通常の実験によって決定できる。一般に、ビスホスホネートの適切な量は、骨吸収阻害効果が得られるように選択され、すなわちビスホスホネート（ｂｉｓｐｈｏｎｓｐｈｏｎａｔｅ）の骨吸収阻害量が投与される。ヒトの場合、ビスホスホネートの有効経口用量は、典型的に体重１ｋｇ当たり約１．５から約６０００μｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０から約２０００μｇである。
【００７４】
アレンドロネート、医薬として許容可能なその塩、または医薬として許容可能なその誘導体を含むヒトの経口組成物の場合、単位投与量は典型的に、アレンドロン酸活性重量に基づいて、すなわち対応する酸に基づいて、約８．７５ｍｇから約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。
【００７５】
本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような組み合わせの個々の成分は、治療過程中の異なる時点で別々に投与することができ、または分割もしくは単一組み合わせ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明はそのような同時または交互治療のすべての投与計画を包含するものであると理解され、用語「投与する」はそれに応じて解釈される。本発明の化合物とエストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤との組み合わせの範囲は、原理的にはエストロゲン機能に関連する障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを含むことが理解されるであろう。
【００７６】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるとき、上記の他の治療剤は、例えば医家向け医薬品便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ））に指示された量、あるいは別に当業者によって決定された量で用いることができる。
【００７７】
本発明の化合物を１種または複数の他の治療剤と組み合わせて、同時または連続して用いる場合、以下の組み合わせ比および投与量範囲が好ましい。
【００７８】
抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホネート、またはカテプシンＫ阻害剤と組み合わせるとき、式（Ｉ）の化合物は、約１０：１から約１：１０の範囲内の追加薬剤との重量比で用いることができる。
【００７９】
上記の本発明の化合物はまた、場合により標識された形態で、エストロゲン受容体に機能不全に関連する状態を診断するための診断薬としても使用される。例えば、そのような化合物は、放射性標識されていることができる。
【００８０】
上記の本発明の化合物はまた、場合により標識された形態で、エストロゲン受容体の他のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストを発見する方法において参照化合物としても使用される。したがって、本発明は、本発明の化合物、または標識された形態の本発明の化合物を参照化合物として用いることを含む、エストロゲン受容体のリガンドを発見する方法を提供する。例えば、そのような方法は、エストロゲン受容体結合特性、例えば当該本発明の化合物と比べて強いエストロゲン受容体結合特性を有するさらなる化合物の存在によって、本発明の化合物のエストロゲン受容体との結合が低減される競合的結合実験を含むことができる。
【００８１】
本発明の化合物の多数の合成経路を当業者は考案することができ、以下に記載する可能な合成経路は本発明を限定するものではない。インドールの合成に関して文献に多くの方法が存在し、例えば、Ｉｎｄｏｌｅｓ  Ｐａｒｔ  Ｏｎｅ、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｕｌｉｈａｎ（編）、１９７２；Ｉｎｄｏｌｅｓ、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．、１９９６；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．２０００；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００５、１０５、２８７３〜２９２０；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００６、８、５９１９〜５９２２、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００７、１７、９０２〜９０６である。いくつかの可能な合成経路を以下に図式的に示す。適切な場合、最初に生成された本発明による任意の化合物を、既知の方法によって本発明による別の化合物に転換できる。
【００８２】
一般的方法Ｉ
以下の一般的方法を用いて、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を調製できる。
【化２】
2012502961.tif 000004
【００８３】
上記の反応スキームに示した一般的方法Ｉは、以下の実施例１、２、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２６、２７、２８、２９、３０、３８、４０、４１、４２、および４３の合成に用いた。それらの実施例の最終化合物の合成に適用できる一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、実施例１（そのステップ（ａ）〜（ｆ）は、上記のスキームに示した一般的方法Ｉのステップ（ａ）〜（ｄ）、（ｆ）、および（ｇ）の実験的詳細を提供する）および２（そのステップ（ａ）〜（ｃ）は、上記のスキームに示した一般的方法Ｉのステップ（ｅ）〜（ｇ）の実験的詳細を提供する）に記載される。
【００８４】
一般的方法ＩＩ
以下の一般的方法を用いて、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を調製できる。
【化３】
2012502961.tif 000005
【００８５】
上記の反応スキームに示した一般的方法ＩＩは、実施例３、４、および３５の合成に用いたが、一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、それらの実施例に記載される。
【００８６】
一般的方法ＩＩＩ
以下の一般的方法を用いて、Ｒ２が水素であり、Ｒ１１が水素である式（Ｉ）の化合物を調製できる。
【化４】
2012502961.tif 000006
【００８７】
上記の反応スキームに示した一般的方法ＩＩＩは、以下の実施例１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３１、３６、３７、３９、４４、４５、４６、４７、４８、および４９の合成に用いた。それらの実施例の最終化合物の合成に適用できる一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、実施例３１に記載される。
【００８８】
一般的方法ＩＶ
以下の一般的方法を用いて、Ｒ２がメチルであり、Ｒ１１が水素である式（Ｉ）の化合物を調製できる。
【化５】
2012502961.tif 000007
【００８９】
上記の反応スキームに示した一般的方法ＩＶは、実施例９および３４の合成に用いたが、一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、それらの実施例に記載される。
【００９０】
一般的方法Ｖ
以下の一般的方法を用いて、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｒ１１が水素である式（Ｉ）の化合物を調製できる。
【化６】
2012502961.tif 000008
【００９１】
上記の反応スキームに示した一般的方法Ｖは、実施例３２および３３の合成に用いたが、一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、それらの実施例に記載される。
以下の実施例によって本発明を例示する。
【実施例】
【００９２】
［実施例１］
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ１）
【化７】
2012502961.tif 000009
【００９３】
ステップ（ａ）：３−シアノインドール１当量、４−ヨードアニソール２当量、リン酸カリウム２．１当量、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン４．５当量、およびヨウ化銅（Ｉ）０．２当量をオーブンで乾燥したバイアル中で混合し、トルエンを添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で蒸発させた。移動相として４：１ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、粗生成物をシリカカラムで精製した。
【００９４】
ステップ（ｂ）：１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却し、その後、ｔ−ＢｕＬｉ１．１当量を滴加し、混合物を１時間撹拌した。１，２−ジブロモテトラクロロエタン１．３当量の乾燥ＴＨＦ溶液を添加し、ゆっくりと室温まで温めながら、混合物を４時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加してクエンチした。反応混合物をＤＣＭで希釈し、相を分離し、有機相を真空で蒸発させた。移動相として１：１ｎ−ヘプタン：ＤＣＭを用いて、粗生成物をシリカカラムで精製した。
【００９５】
ステップ（ｃ）：２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを乾燥ＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。１．０Ｍヘキサン溶液としてＢＢｒ３５当量を添加し、混合物を一晩撹拌した。０℃で静置し、ＭｅＯＨを添加して、反応をクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、相を分配した。有機相を濃縮し、移動相として４：１ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、粗生成物をシリカカラムで精製した。
【００９６】
ステップ（ｄ）：２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、１Ｈ−ピロール１．４当量、炭酸セシウム２当量、およびヨウ化銅（Ｉ）２０ｍｏｌ％をオーブンで乾燥したバイアル中で混合し、ＤＭＦを添加し、混合物に窒素を通した。バイアルを密封し、１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカで濾過した。粗混合物を蒸発乾固し、逆相分取ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで同定した。分析ＨＰＬＣで、純度を求めた。
【００９７】
ステップ（ｅ）：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの乾燥ＤＣＭ撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（３当量、ヘキサン中１Ｍ）を約２分間かけて滴加した。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、その後、水を添加してクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、相を分配した。有機相を蒸発乾固し、移動相としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨを用いて、フラッシュクロマトグラフィに供した。
【００９８】
ステップ（ｆ）：化合物１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドをエタノール（９５％）中、塩酸ヒドロキシルアミン（２０当量）およびピリジン（２０当量）と混合し、マイクロ波反応器において１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシムを単離し、１Ｈ−ＮＭＲ（生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった）およびＬＣ／ＭＳで同定した。分析ＨＰＬＣで、純度を求めた。ES/MS m/z: 317.9 (M+H), 316.3 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.20 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 6.88 (t, 2H, J=2.1Hz)および6.18 (t, 2H, J=2.1Hz).
【００９９】
［実施例２］
２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ２）
【化８】
2012502961.tif 000010
【０１００】
ステップ（ａ）：２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１の合成のステップ（ｃ）の中間生成物）に、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸２当量、炭酸カリウム２．１当量、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０ｍｏｌ％を添加した。ＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１：０．５）を添加し、バイアルに窒素を通し、密封し、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカで濾過した。有機相を蒸発乾固し、逆相分取ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで同定した。分析ＨＰＬＣで、純度を求めた。
【０１０１】
ステップ（ｂ）：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの乾燥ＤＣＭ撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（３当量、ヘキサン中１Ｍ）を約２分間かけて滴加した。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、その後、水を添加してクエンチし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、相を分配した。有機相を蒸発乾固し、移動相としてＤＣＭ中１％ＭｅＯＨを用いて、フラッシュクロマトグラフィに供した。
【０１０２】
ステップ（ｃ）：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ピロール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドをエタノール（９５％）中、塩酸ヒドロキシルアミン（２０当量）およびピリジン（２０当量）と混合し、マイクロ波反応器において１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を単離し、１Ｈ−ＮＭＲ（生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった）およびＬＣ／ＭＳで同定した。分析ＨＰＬＣで、純度を求めた。ES/MS m/z: 348.19 (M+H), 346.2 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.23 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)および1.96 (s, 3H).
【０１０３】
［実施例３］
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ３）
【化９】
2012502961.tif 000011
【０１０４】
ステップ（ａ）：２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（実施例１の合成のステップ（ｃ）の中間生成物、１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（乾燥、３０ｍｌ）撹拌溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中２５％、１６ｍｌ）を１０分間かけて滴加した。混合物を一晩で室温に到達させ、その後、冷凍庫に２４時間保管した。冷却した混合物に水を添加し、続いてｐＨが酸性になるまで、ＨＣｌ（６Ｍ）を添加した。揮発物を真空で除去し、残留物をＣＨ３ＯＨに溶解した。フラッシュクロマトグラフィ［シリカ、勾配、ＣＨ２Ｃｌ２１００％からＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（９５：５）］で精製して、５８５ｍｇ（５８％）の所望の２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを得た。
【０１０５】
ステップ（ｂ）：マイクロ波バイアル中の２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸１．５当量（０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２当量（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４当量（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１０ｍｏｌ％（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＥ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）を添加し、反応混合物を窒素で脱気し、マイクロ波反応器において１５０℃で２．３時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固した。残留物をアセトニトリルに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで同定した。分析ＨＰＬＣで、純度を求めた。
【０１０６】
ステップ（ｃ）：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドをエタノール（９５％）中、塩酸ヒドロキシルアミン（２０当量）およびピリジン（２０当量）と混合し、マイクロ波反応器において１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物をＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は（Ｅ）および（Ｚ）異性体の約１：１混合物であることが示された。分析ＨＰＬＣで、純度を求めた。ES/MS m/z: 319.21 (M+H), 317.25 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.78 (br s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.66 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.22-7.16 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 2H)および5.88 (br s, 1H).
【０１０７】
［実施例４］
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ４）
【化１０】
2012502961.tif 000012
【０１０８】
ステップ（ａ）：マイクロ波バイアル中の２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（実施例３の合成のステップ（ａ）の中間生成物、３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、１−メチル−５−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール１．３当量（０．１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１０ｍｏｌ％（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（０．５ｍｌ）およびＤＭＥ（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を窒素で脱気し、マイクロ波反応器において１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン相を濃縮乾固し、ヘプタン：酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィでクロマトグラフィを行った。適切な画分を合わせ、蒸発乾固させた。残留物をアセトニトリルに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで同定した。分析ＨＰＬＣで、純度を求めた。
【０１０９】
ステップ（ｃ）：１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドをエタノール（９５％）中、塩酸ヒドロキシルアミン（２０当量）およびピリジン（２０当量）と混合し、マイクロ波反応器において１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣに供した。適切な画分を合わせ、蒸発させ、表題化合物を単離し、１Ｈ−ＮＭＲ（生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった）およびＬＣ／ＭＳで同定した。分析ＨＰＬＣで、純度を求めた。ES/MS m/z: 333.5 (M+H), 331.3 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.25 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 5H), 7.12 (d, 1H, J=1.1Hz), 6.92 (m, 2H)および3.35 (s, 3H).
【０１１０】
［実施例５〜８］
上記の一般的方法Ｉに従って、以下の化合物を調製した。一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、上記の実施例１および２に記載される。実施例５〜８のそれぞれに関して、表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった。
【化１１】
2012502961.tif 000013
【０１１１】
2012502961.tif 000014
【０１１２】
［実施例９］
１−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンオキシム（Ｅ９）
【化１２】
2012502961.tif 000015
【０１１３】
ステップ（ａ）：２−フェニルインドール（２．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１当量）、４−ヨードアニソール（４．２１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化第一銅（１４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびリン酸三カリウム（６．６９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を含むフラスコを排気し、３回アルゴンを再充填した。この脱気した固体混合物に、アルゴン下、乾燥トルエン１５ｍＬを添加した。アルゴンをこの懸濁液に通気し、アルゴン下、ニート液としてＮ，Ｎ’−エチレンジアミン（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。フラスコを還流冷却器およびアルゴン注入口で密閉し、緑色懸濁液を１１０℃に加熱すると、懸濁液は赤色に変化した。赤色懸濁液を撹拌しながら、１１０℃で一晩加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル３０ｍＬを添加した。この混合物をショートシリカカラムで濾過し、ＴＬＣで生成物が現れなくなるまで、カラムを酢酸エチルで洗い流し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶した。母液を濃縮し、残留物質を酢酸エチルから再結晶した。このようにして３回の収穫物を集めた。それらを混合し、均質にした。淡いオレンジ色の結晶性物質として、１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルインドール３．９６ｇ（８８％）を得る。これをそのまま次のステップに用いた。
【０１１４】
ステップ（ｂ）：１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール（３．８２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＣｌ４１５ｍＬ撹拌懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた赤色懸濁液を０℃で撹拌した。その後、過酸化ベンゾイル５０ｍｇを添加し、０℃で２０分間、撹拌を続けた。暗赤色懸濁液を撹拌しながら、室温まで温めた。室温で１５分後、赤色懸濁液を濾過し、Ｎ−スクシンイミド沈殿物をフィルタにおいてＣＣｌ４で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。粗製３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルインドールを、９：１から６：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離してシリカカラムで精製した。カラムから生じた物質を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶して、ピンク色の結晶として、３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール（３．１３ｇ、６５％）を得た。さらなる再結晶によって、黄色がかった結晶を得た。２ステップで収率５５％。
【０１１５】
ステップ（ｃ）および（ｄ）：３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（ビニルオキシ）エタノール（１１６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下、マイクロ波バイアル中でトルエン（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）と混合した。１５０℃で２０分間、反応を行った。３Ｍ  ＨＣｌ２ｍｌを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ９：１を用いて、フラッシュクロマトグラフィで残留物を精製して、５０ｍｇ（５５％）の１−（１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンを得た。
【０１１６】
ステップ（ｅ）：ＢＢｒ３の１Ｍ  ＤＣＭ溶液０．１１ｍｌを、窒素下、冷却（−７８℃）した１−（１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加した。温度を室温にし、混合物を２時間撹拌した。水で反応をクエンチし、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、分取ＨＰＬＣで残留物を精製して、６．５ｍｇ（５６％）の１−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンを得た。
【０１１７】
ステップ（ｆ）：１−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２０μｌ）をＥｔＯＨ（９９．７％）中で混合した。１５０℃で１０分間、反応を行った。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１ｍｇ（１０％）の表題化合物１−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノンオキシムを得た。１Ｈ−ＮＭＲによる同定によって、生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった。ES/MS m/z: 343.18 (pos. M + H),  341.19 (neg. M - H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 7.54 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.88 (m, 2H)および2.10 (s, 3H).
【０１１８】
［実施例１０〜１８］
上記の一般的方法Ｉに従って、以下の化合物を調製した。一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、上記の実施例１および２に記載される。実施例１０〜１８のそれぞれに関して、表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった。
【化１３】
2012502961.tif 000016
【０１１９】
2012502961.tif 000017
2012502961.tif 000018
【０１２０】
［実施例１９〜２５］
上記の一般的方法ＩＩＩに従って、以下の化合物を調製した。一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、下の実施例３１に記載される（別段の記載のない場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は水素である）。実施例２０〜２４のそれぞれに関して、表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった。実施例２５に関して、表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は（Ｅ）および（Ｚ）異性体の約１：１混合物であることが示された。実施例１９に関して、生成物が単一異性体であるか、または（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物であるか、１Ｈ−ＮＭＲで不明確であった。
【化１４】
2012502961.tif 000019
【０１２１】
2012502961.tif 000020
【０１２２】
［実施例２６〜３０］
上記の一般的方法Ｉに従って、以下の化合物を調製した。一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、上記の実施例１および２に記載される（別段の記載のない場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は水素である）。実施例２６、２９、および３０のそれぞれに関して、表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった。実施例２７および２８に関して、表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は（Ｅ）および（Ｚ）異性体の約１：１混合物であることが示された。
【化１５】
2012502961.tif 000021
【０１２３】
2012502961.tif 000022
【０１２４】
［実施例３１］
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシム（Ｅ３１）
【化１６】
2012502961.tif 000023
【０１２５】
ステップ（ａ）：５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール（実施例１のステップ（ａ）に記載したものと類似の手順を用いて、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドールおよびｐ−ヨードアニソールから合成）（３６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン７ｍｌ撹拌溶液に、室温でイソシアン酸クロロスルホニル（１４５μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。水を添加し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドが形成されたことを示した。この生成物をさらに精製することなく、そのまま次のステップで用いた。
【０１２６】
ステップ（ｂ）：５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をホスホリルトリクロリド１５ｍｌに溶解し、６５℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、トルエンで希釈した。真空で濃縮し、さらに１度トルエンと同時蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。揮発物を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ［シリカ、勾配、ｎ−ヘプタン１００％からｎ−ヘプタン−ＡｃＥｔ（６：１）］で精製した。１３２ｍｇの所望の生成物５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得た（２ステップで３３％）。
【０１２７】
ステップ（ｃ）：５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ８ｍｌに溶解し、−７８℃で撹拌した。この溶液に、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７ｍｍｏｌ、０．９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−５０℃に到達させ、その温度で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ３ｍｌに溶解した１，１’，２，２’−テトラクロロ−１，２−ジブロモ−エタン（２４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、揮発物を真空で除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物をそのまま次のステップで用いた。
【０１２８】
ステップ（ｄ）：前のステップで得られた混合物１７０ｍｇを乾燥ＤＣＭ８ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この撹拌混合物に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、１．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を一晩（Ｏ．Ｎ．）、冷蔵庫に放置した。数滴のＭｅＯＨを添加し、続いてブラインを添加した。相を分配し、次いで真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ［シリカ；ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（４：１）］で精製して、１２３ｍｇの所望の２−ブロモ−５，６−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを得た。収率＝２ステップで７６％。
【０１２９】
ステップ（ｅ）：２−ブロモ−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（９９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１９９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混合し、ＤＭＥ／水（１：１）３ｍｌに懸濁し、マイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。混合物を充填シリカカラムで濾過し、真空で蒸発させた。反応物をフラッシュクロマトグラフィ［シリカ；ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（４：１）］で精製して、５６ｍｇの所望の２−（３，５ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４３％）を得た。
【０１３０】
ステップ（ｆ）：２−（３，５ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ３ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した。この撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、０．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に到達させ、その温度で２４時間撹拌した。水を混合物に添加し、その後、ＨＣｌ（２Ｍ）で酸性にした。混合物を真空で蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、シリカプラグで濾過した。セミ分取ＨＰＬＣで精製して、１１ｍｇ（３９％）の所望の２−（３，５ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを得た。
【０１３１】
ステップ（ｇ）：２−（３，５ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６９．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびピリジン５０μｌをＥｔＯＨ（９５％）２ｍｌに懸濁した。混合物をマイクロ波において１５０℃で５分間加熱した。反応物を濾過し、セミ分取で精製して、３ｍｇ（２６％）の所望の２−（３，５ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドオキシムを得た。１Ｈ−ＮＭＲによる同定によって、生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった。ES/MS m/z: 384.1 (pos. M + H), 382.1 (neg. M - H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.03 (dd, 1H, J=11.2, 8.1Hz), 7.95 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H, J=11.2, 7.0Hz), 6.96 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)および1.95 (s, 3H).
【０１３２】
［実施例３２および３３］
（Ｅ）−１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（Ｅ３２）および（Ｚ）−１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（Ｅ３３）
【化１７】
2012502961.tif 000024
【０１３３】
ステップ（ａ）：１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３（１４）、５５２９〜５５３５に記載の合成を用いて調製）（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）イソインドリン−１，３−ジオン（０．９５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、および臭化マグネシウム（８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を脱気ＤＭＡ中で混合し、窒素雰囲気下、９０℃で９０分間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、有機溶媒を蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２０：１を用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、収率８０％で１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
ステップ（ｂ）：冷却した（０℃）１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（８００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、ＮＢＳ（５２９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温にし、混合物を室温で３０分間撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２０：１を用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、収率６６％で２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．０４、３５０．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
ステップ（ｃ）：実施例２のステップ（ａ）に記載したものと類似の手順を用いて、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドールから、４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを合成した。
【０１３６】
ステップ（ｄ）：４−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２−メルカプト安息香酸（１１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、室温でトリフルオロ酢酸５ｍｌに添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩、スラリーとして撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１を用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、収率８６％で４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
ステップ（ｅ）：冷却した（０℃）４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍｌ溶液に、ＮＢＳ（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温にし、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた。ＤＣＭおよび水を添加し、相を分離した。溶媒を蒸発させた後、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９：１を用いて、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、収率９８％で４−（３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５．１４（Ｍ＋Ｈ）、３６３．３０（Ｍ−Ｈ）。
【０１３８】
ステップ（ｆ）：冷却した（−７８℃）４−（３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（１０μｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（７μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温にし、混合物を一晩撹拌した。１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭを添加し、相を分離し、溶媒を蒸発させた。
【０１３９】
ステップ（ｇ）：１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを乾燥ＤＣＭに溶解し、混合物を窒素雰囲気下、氷浴上で冷却した。ＢＢｒ３（１７μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、温度を室温にし、混合物を一晩撹拌した。水、ＤＣＭ、およびいくらかのジオキサンを添加し、相を分離し、溶媒を蒸発させた。溶離液としてＥｔＯＡＣを用いて、残留物をシリカショートプラグに通した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、収率４６％で１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンを得た。
【０１４０】
ステップ（ｈ）：１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２２６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２６２μｌ、３．２５）をＥｔＯＨ（９９．７％）５ｍｌ中で混合した。１００℃で２０分間、反応を行った。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１６ｍｇ（２４％）の１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシムの（Ｅ）および（Ｚ）各異性体を得た。標準的な分光法（質量分析および１Ｈ  ＮＭＲ）によって、異性体Ａ（Ｅ３２）および異性体Ｂ（Ｅ３３）のいずれが（Ｅ）または（Ｚ）異性体であるか確認されなかった。
１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（Ｅ３２）の異性体Ａ：ES/MS m/z: 416.23 (pos. M + H), 414.28 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): 7.44 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.08 (br s, 2H), 6.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)および1.89 (s, 3H).
１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンオキシム（Ｅ３３）の異性体Ｂ：ES/MS m/z: 416.24 (pos. M + H), 414.27 (neg. M - H); 1H NMR (MeOD, 500MHz): 7.57 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.07 (br s, 2H), 6.86 (m, 2H), 2.20 (s, 3H)および1.92 (s, 3H).
【０１４１】
［実施例３４］
１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンオキシム（Ｅ３４）
【化１８】
2012502961.tif 000025
【０１４２】
ステップ（ａ）：ＤＣＭに溶解した４−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（実施例３２および３３の合成のステップ（ｄ）の中間生成物）を０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリド１．５当量を添加し、反応物を０℃で４０分間撹拌した。塩化アセチル２１当量を５分間かけて添加し、反応物を０℃で２．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏをゆっくりと添加して反応をクエンチし、その後、ＤＣＭで希釈した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、次いで合わせた水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空で蒸発乾固した。移動相として８０：２０ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを用いて、中間体をシリカカラムで精製した。
【０１４３】
ステップ（ｂ）：１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンをＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、ボルトリブロミド（ｂｏｒｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）１０当量を添加した。混合物を５℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを添加して反応をクエンチし、次いでＤＣＭで希釈した。反応混合物をブラインで洗浄し、その後、合わせた水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空で蒸発乾固した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０１４４】
ステップ（ｃ）：ＥｔＯＨに溶解した１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンに、塩酸ヒドロキシルアミン１０当量およびピリジン１０当量を添加した。混合物を１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＴＨＦ／水混合物に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させた。分析ＨＰＬＣで、純度を求めた。表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった。ES/MS m/z: 362.25 (M+H), 360.32 (M-H); 1H NMR (メタノール-d4, 500MHz): 7.93 (m, 1H), 7-23-7.14 (m, 3H), 7.03 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)および1.96 (s, 3H).
【０１４５】
［実施例３５］
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム（Ｅ３５）
【化１９】
2012502961.tif 000026
【０１４６】
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（実施例２の合成のステップ（ｂ）の中間生成物）をエタノール中、ヒドロキシルアミンおよびピリジンと混合し、マイクロ波において１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲによる同定によって、生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった。ES/MS m/z: 362.2 (M+H), 360.3 (M-H); 1H NMR (アセトン-d6, 500MHz): 8.27 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22 (m, H), 7.18 (br s, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)および1.95 (s, 3H).
【０１４７】
［実施例３６〜４９］
上記の一般的方法Ｉに従って、以下の化合物３８、４０、および４１〜４３を調製した。一般的方法の個々のステップの実験的全詳細は、上記の実施例１および２に記載される。上記の一般的方法ＩＩＩに従って、以下の化合物３６、３７、および３９、ならびに４４〜４９を調製したが、その個々のステップの実験的全詳細は、上記の実施例３１に記載される。別段の記載のない場合、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は水素である。
【０１４８】
実施例３７、４０〜４２、４５、４７、および４８のそれぞれに関して、表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は単一異性体であることが示されたが、（Ｅ）または（Ｚ）異性体が得られたかどうかは確認されなかった。実施例３８、３９、４３、および４４のそれぞれに関して、表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は（Ｅ）および（Ｚ）異性体の約１：１混合物であることが示された。実施例３６および４６のそれぞれに関して、表題化合物を１Ｈ−ＮＭＲで同定し、生成物は（Ｅ）および（Ｚ）異性体の約９：１混合物であることが示された。実施例４９に関して、生成物が単一異性体であるか、または（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物であるか、１Ｈ−ＮＭＲで不明確であった。
【化２０】
2012502961.tif 000027
【０１４９】
2012502961.tif 000028
2012502961.tif 000029
2012502961.tif 000030
【０１５０】
エストロゲン受容体結合アッセイの説明
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム化エストラジオール（３Ｈ−Ｅ２）および組換え発現ビオチン化エストロゲン受容体結合ドメインの使用を利用する、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として設計した。ヒトＥＲα（ＥＲα−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ＃１、ａａ３０１−５９５）およびヒトＥＲβ（ＥＲβ−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ＃１、ａａ２５５−５３０）タンパク質の結合ドメインを、５０μＭのビオチンを添加した２×ＬＢ培地中、２２℃で大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（（ＢＬ２１、（ＤＥ３）、ｐＢｉｒＡ））に産生させた。ＩＰＴＧ誘導（０．５５ｍＭ）の３時間後、７３００×ｇで１５分間遠心することによって細胞を採取し、細胞ペレットを−２０℃で凍結保存した。抽出緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＫＣｌ、４ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｍＭ  ＤＤＴ、および０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ）５０ｍＬに懸濁した細胞５ｇを用いて、ＥＲα−ＬＢＤおよびＥＲβ−ＬＢＤタンパク質の抽出を行った。細胞懸濁液をＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒＭ−１１０Ｌ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）に２回通し、１５０００×ｇで６０分間遠心した。上清をアリコートし、−７０℃で保存した。
【０１５１】
ＥＲα−ＬＢＤまたはＥＲβ−ＬＢＤ抽出物を、アッセイ緩衝液（１８ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭ  ＮａｓＭｏＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ）で、αおよびβそれぞれに関して１：６７６および１：５１７に希釈した。希釈した受容体抽出物は、濃度約９００ｆｍｏｌ／Ｌを有した。その後、これらの抽出物を室温で１時間、濃度０．４３ｍｇ／ｍＬでストレプトアビジン被覆ポリビニルトルエンＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と共にプレインキュベートした。
【０１５２】
ある範囲の濃度、典型的には１５７μＭから３７．５ｐＭにわたって、試験化合物を評価した。試験化合物原液を、アッセイの試験で用いられる最終濃度の５倍で、１００％ＤＭＳＯに調製した。したがって、３８４ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯの量は２０％であった。試験化合物のアリコート（１８μｌ／ウェル）をアッセイプレートに移し、その後、プレインキュベートした受容体／ＳＰＡビーズ混合物３５μｌ／ウェル、最後に３ｎＭ  ３Ｈ−Ｅ２  ３５μｌ／ウェルを移した。プレートをプラスチックシーラーで覆い、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機において室温で一晩平衡化した。最後に、プレートを２０００ｒｐｍで５分間遠心し、プレートシンチレーションカウンタ（例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０  Ｔｒｉｌｕｘ）で分析した。
【０１５３】
受容体の３Ｈ−Ｅ２を置き換えることのできる化合物に関して、ＩＣ５０値（３Ｈ−Ｅ２の結合の５０％を阻害するのに必要とされる濃度）を、非線形４パラメータロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎによって求めた。ここで、ｂｍａｘおよびｂｍｉｎは適合させた曲線の最大および最小プラトーであり、Ｉは結合阻害剤の濃度であり、ＩＣ５０は５０％最大結合での阻害剤の濃度であり、Ｓはスロープ係数である。これらの実験に用いたＭｉｃｒｏｂｅｔａ計器は検出器間の個々の変動を補正し、したがって補正されたカウント毎分（ｃｃｐｍ）としてシグナルを示した。
【０１５４】
トランス活性化アッセイ１：ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体アルファを安定にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
発現ベクターｐＭＴｈＥＲαは、リーダーの欠失した野生型ヒトエストロゲン受容体アルファの挿入物を含有する。ｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーター構築物は、分泌型の胎盤性アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびビテロゲニンエストロゲン応答配列（ＥＲＥ）の遺伝子を含有する。ヒト胎児腎臓２９３細胞を２つのステップでトランスフェクトする。最初に、選択のためのｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーター遺伝子構築物およびｐＳＶ２−Ｎｅｏをトランスフェクトした安定クローンミックスを作成する。次に、安定クローンミックスに、選択のためのｐＭＴｈＥＲαおよびｐＫＳＶ−Ｈｙｇ耐性ベクターをトランスフェクトする。トランスフェクションはすべて、供給業者の推奨に従ってリポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行う。トランス活性化アッセイには、ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびｐＭＴｈＥＲａの両方を含む選択されたクローンを用いる。
【０１５５】
１０％デキストラン被覆活性炭処理（ＤＣＣ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および５０μｇ／ｍｌ  ゲンタマイシンを含むＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地中（フェノールレッドを含まない）、ウェル当たり細胞１２５００個で、細胞を３８４ウェルプレートに播種する。２４時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、播種培地を捨て、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地（フェノールレッドを含まない）２０μｌと交換する。３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２種の濃度で、選択した化合物をウェルに加える。化合物は１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、このアッセイでＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。７２時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、培地を化学発光アッセイによってＡＬＰ活性に関して分析する。細胞培養培地のアリコート１０μｌを、アッセイ緩衝液（０．１Ｍジエタノールアミン、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）１００μｌおよび０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ１，２−ジオキセタン−３，２’−（５’−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスフェート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｍｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、室温で１５分間インキュベートし、その後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光光シグナル（ウェル当たり１秒）を測定する。ＸＬｆｉｔソフトウェア、バージョン２．０以降（ＩＤＢＳ）で４パラメータロジスティックモデルを用いて、濃度−反応データに適合させた曲線から５０％最大有効濃度（ＥＣ５０）を算出する。
【０１５６】
トランス活性化アッセイ２：ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体ベータを安定にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
レポーターベクターｐＥＲＥ２−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体ベータ（ｈＥＲβ５３０）を発現する安定ＨＥＫ２９３細胞株（ＣＲＬ−１５７３：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の作製は記載されている（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８、５４、１０５〜１１２；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２、１４３、１５５８〜１５６１）。
【０１５７】
１０％デキストラン被覆活性炭処理（ＤＣＣ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含むＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地中（フェノールレッドを含まない）、ウェル当たり細胞１２５００個で、細胞を３８４ウェルプレートに播種した。２４時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、播種培地を捨て、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＨａｍ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変培地（フェノールレッドを含まない）２０μｌと交換した。３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２種の濃度で、選択した化合物をウェルに加えた。化合物は１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、このアッセイでＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。７２時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、培地を化学発光アッセイによってＡＬＰ活性に関して分析した。条件培地のアリコート１０μｌを、アッセイ緩衝液（０．１Ｍジエタノールアミン、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）１００μｌおよび０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ１，２−ジオキセタン−３，２’−（５’−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスフェート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｍｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、室温で１５分間インキュベートし、その後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光シグナル（ウェル当たり１秒）を測定した。ＬＣＰＳで発現するＡＬＰ活性は、細胞によって発現するＡＬＰのレベルに正比例する。ＸＬｆｉｔソフトウェア、バージョン２．０以降（ＩＤＢＳ）で４パラメータロジスティックモデルを用いて、濃度−反応データに適合させた曲線から試験化合物の５０％最大有効濃度（ＥＣ５０）を算出した。
【０１５８】
実施例１〜４９の化合物は、ＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲のエストロゲン受容体α亜型に対する結合親和性、またはＩＣ５０１から１００００ｎＭの範囲のエストロゲン受容体β亜型に対する結合親和性を示す。
【０１５９】
実施例１〜４９の化合物は、トランス活性化アッセイ１において、エストロゲン受容体αサブタイプでＥＣ５０１から１００００ｎＭの範囲で効力を示し、トランス活性化アッセイ２において、エストロゲン受容体βサブタイプでＥＣ５０１から１００００ｎＭの範囲で効力を示す。
【０１６０】
本発明の好ましい実施例化合物は、上に示したＩＣ５０範囲内のより低い濃度で、エストロゲン受容体βサブタイプに対する結合親和性を示す化合物である。例えば、実施例１、２、５〜８、１０、１３、１６、１９、２１〜２４、２７〜２９、３１、３３、４０、４１、および４６〜４９の化合物は、結合アッセイにおいて、ＩＣ５０１から５０ｎＭの範囲でエストロゲン受容体βサブタイプに対する結合親和性を示す。
【０１６１】
本発明の好ましい実施例化合物は、結合アッセイにおいて、エストロゲン受容体αサブタイプよりエストロゲン受容体βサブタイプに対して選択的である化合物である。例えば、実施例２、１３、１６、２１、２２、２５、２８、２９、３４、３８、４３、４４、および４６〜４９の化合物は、結合アッセイにおいて、５０以上高いエストロゲン受容体βサブタイプに対する選択性を示す。
【０１６２】
本発明の好ましい実施例化合物は、上に示したＥＣ５０範囲内のより低い濃度で、エストロゲン受容体βサブタイプで効力を示す化合物である。例えば、実施例１、２、５〜８、１０、１３、１６、２１、２２、２４、２７〜３０、３１、３８、４０、４１、４３、４６、および４７の化合物は、トランス活性化アッセイ２において、エストロゲン受容体βサブタイプでＥＣ５０１から１０ｎＭの範囲で効力を示す。
【０１６３】
本発明の好ましい実施例化合物は、トランス活性化アッセイ１および２において、エストロゲン受容体αサブタイプよりエストロゲン受容体βサブタイプに対して選択的である化合物である。例えば、実施例２、１５、１６、２１、２７、３４、４３、および４７の化合物は、トランス活性化アッセイにおいて、５０以上高いエストロゲン受容体βサブタイプに対する選択性を示す。
【０１６４】
本発明の特に好ましい実施例化合物は、上に示したＩＣ５０範囲内のより低い濃度で、エストロゲン受容体βサブタイプに対する結合親和性を示し、また上に示したＥＣ５０範囲内のより低い濃度で、エストロゲン受容体βサブタイプで効力を示す化合物である。例えば、実施例１、２、５〜８、１０、１３、１６、２１、２２、２４、２７〜２９、３１、３８、４０、４１、４６、および４７の化合物は、結合アッセイ１において、ＩＣ５０１から５０ｎＭの範囲でエストロゲン受容体βサブタイプに対する結合親和性を示し、トランス活性化アッセイ２において、エストロゲン受容体βサブタイプでＥＣ５０１から１０ｎＭの範囲で効力を示す。
【国際調査報告】
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