(57)【要約】      本発明は、式（Ｉ）の化合物【化１】2012506418.tif 000014（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ及びｎは、明細書中に定義したとおりである。）及びそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、カルシウムチャンネルブロッカーとして有用である。【選択図】    なし
2012506418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2012506418.tif 000013
式中、
Ｒ１は水素又はフッ素を表し；
Ｒ２は水素又は−ＣＯ−Ｒ２１を表し；
Ｒ２１は（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル又はＲ２２Ｒ２３Ｎ−を表し；
Ｒ２２は（Ｃ１−５）アルキルを表し；
Ｒ２３は水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表し；
ｎは整数の１、２、３又は４を表し；
ｍは整数の２、３、４又は５を表し；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表し；
Ｒ４は、１個のフェニルにより任意に置換された（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表し；
Ｒ５は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、各置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ、アリール−（Ｃ１−３）アルコキシ及びアリール−（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシから成る群より独立に選択される当該（Ｃ１−５）アルキルを表すか；
又はＲ５は、２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、置換基の１つが（Ｃ１−２）アルコキシであり、そして他方がフェニルである当該（Ｃ１−５）アルキルを表すか；
又はＲ５は、２個の環酸素原子を任意に含む４−〜８−員の飽和炭素環であって、当該２個の環酸素原子が互いに隣接しない当該飽和炭素環を表す。
【請求項２】
テトラヒドロナフタレン部分の配置が、Ｒ２−Ｏ−置換基とテトラヒドロナフタレン部分のイソプロピル置換基がｃｉｓの関係にあるような配置である、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ２１が（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
ｍが整数の３を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
ｎが整数の２を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ４が未置換の（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ５が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、各置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシ及びヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシから成る群より独立に選択される当該（Ｃ１−５）アルキルを表すか；又はＲ５が、２個の環酸素原子を含む４−〜８−員の飽和炭素環であって、当該２個の環酸素原子が互いに隣接しない当該飽和炭素環を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
フルオロ−酢酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；及び
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬としての、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の、又は請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なテトラヒドロナフタレン化合物、及び慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防における強力なカルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用、これらの誘導体を含有する医薬組成物及びそれらの製造のための方法に関する。本発明の架橋６員環化合物誘導体はまた、単独で、又は医薬組成物中で、人及び他の哺乳類における腎臓病、糖尿病及びその合併症、高アルドステロン症、てんかん、神経因性疼痛又は癌の治療のために使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
多くの心血管疾患は、心臓及び血管平滑筋細胞の細胞膜を介した、異常に上昇したカルシウムの流入の結果としてのカルシウム過負荷と関連づけられる。細胞外カルシウムがこれらの細胞内に入る３つの主要な経路がある：１）受容体―活性化型カルシウムチャンネル、２）リガンド依存型カルシウムチャンネル、３）電圧駆動型カルシウムチャンネル（ＶＯＣｓ）。
【０００３】
ＶＯＣｓは、６つの主要なカテゴリーに分類される：Ｌ（Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ）、Ｔ（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）、Ｎ（Ｎｅｕｒｏｎａｌ）、Ｐ（プルキンエ細胞）、Ｑ（Ｐの後）及びＲ（Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ又はＲｅｓｉｓｔａｎｔ）。
【０００４】
Ｌ型カルシウムチャンネルは、カルシウムの内側への移動を司り、心臓及び血管平滑筋細胞の収縮を引き起こすため、心血管系分野における、これらのチャンネルのブロッカーの適用が示唆される。このような見地から、Ｌ型カルシウムチャンネルは、６０年代初期より、医療において用いられており、現在、収縮期拡張期高血圧及び狭心症の一次治療として推奨されている。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャンネルは、冠状及び抹消脈管、洞結節及びプルキンエ繊維、脳、副腎等の種々の組織及び腎臓において見られる。この広範な分布は、Ｔ型カルシウムチャンネルが心血管保護作用を有し、睡眠障害、気分障害、うつ病、偏頭痛、高アルドステロン血症、早期分娩、尿失禁、アルツハイマー病等の脳老化又は神経変性障害に対し効果を有することを示唆する。
【０００６】
Ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ（Ｐｏｓｉｃｏｒ（登録商標））、最初のＬ型及びＴ型カルシウムチャンネルブロッカーは、主にＬチャンネルを標的とするカルシウムチャンネルブロッカーに対し優位な効果を示した。Ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、Ｌチャンネルブロッカーでよく見られる、変力作用、反射性頻脈、血管収縮性ホルモンの分泌又は末梢性浮腫等の好ましくない副作用を示すことなく、高血圧及び狭心症の治療に用いられた。加えて、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、潜在的な心筋保護効果（Ｖｉｌｌａｍｅ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １５、４１−２８、２００１；Ｒａｍｉｒｅｓ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ、１９９８、３０、４７５−８３）、腎保護作用（Ｈｏｎｄａ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９、２０３１−３７、２００１）を示し、また、心不全の治療において有効な効果を示した（Ｃｌｏｚｅｌ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ、１９９９、１１１、４２９−３７）。
【０００７】
このようなプロファイルを持つ化合物に対する大きな需要にもかかわらず、許容できないＣＹＰ  ３Ａ４薬物間相互作用のため、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、１９９８年に（上市から１年後）市場から回収された。さらに、ＥＣＧ異常（すなわち、ＱＴ延長）及びＭＤＲ−１介在ジゴキシン流出との相互作用も報告された（ｄｕ  Ｓｏｕｉｃｈ、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ６７、２４９−５７、２０００；Ｗａｎｄｅｌ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ、２０００、２８、８９５−８）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、強力なＴ／Ｌチャンネルブロッカーであり、従ってＴ及びＬの両チャンネルが関与する疾病において有用である。
【０００９】
本発明の種々の態様を以下に記載する。
【００１０】
１）    本発明の第一の態様は式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
【化１】
2012506418.tif 000003
【００１２】
式中、
Ｒ１は水素又はフッ素を表し；
Ｒ２は水素又は−ＣＯ−Ｒ２１を表し；
Ｒ２１は（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル又はＲ２２Ｒ２３Ｎ−を表し；
Ｒ２２は（Ｃ１−５）アルキルを表し；
Ｒ２３は水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表し；
ｎは整数の１、２、３又は４を表し；
ｍは整数の２、３、４又は５を表し；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表し；
Ｒ４は、１個のフェニルにより任意に置換された（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表し；
Ｒ５は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、各置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ、アリール−（Ｃ１−３）アルコキシ及びアリール−（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシから成る群より独立に選択される当該（Ｃ１−５）アルキルを表すか；
又はＲ５は、２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、置換基の１つが（Ｃ１−２）アルコキシであり、そして他方がフェニルである当該（Ｃ１−５）アルキルを表すか；
又はＲ５は、２個の環酸素原子を任意に含む４−〜８−員の飽和炭素環であって、当該２個の環酸素原子が互いに隣接しない当該飽和炭素環を表す。
【００１３】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１４】
「（Ｃ１−５）アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。好ましくは、１〜４個の炭素原子を持つ基である。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−５）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルである。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。最も好ましくは、メチルである。置換基Ｒ２１としては、（Ｃ１−５）アルキルの好ましい例はイソプロピルである。
【００１５】
未置換の（Ｃ１−５）アルキルを表すＲ５の好ましい例は、イソプロピル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。「１又は２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、各置換基がヒドロキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ、アリール−（Ｃ１−３）アルコキシ及びアリール−（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシから成る群より独立に選択される当該（Ｃ１−５）アルキル」を表すＲ５の好ましい例において、置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシ及びヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシから（特に（Ｃ１−２）アルコキシから）選択される。そのような基の特定の例は、１，３−ジメトキシ−２−メチル−プロパン−２−イル、２−メトキシ−プロパン−２−イル及び１，１−ジメチル−２−メトキシ−エチル−１−イルであり、特に１，３−ジメトキシ−２−メチル−プロパン−２−イルである。
【００１６】
「２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、置換基の１つは（Ｃ１−２）アルコキシであり、そして他方はフェニルである当該（Ｃ１−５）アルキル」を表すＲ５の好ましい例は、１−メトキシ−１−フェニル−エタン−１−イルである。
【００１７】
「（Ｃ１−５）アルコキシ」という用語は、用語（Ｃ１−５）アルキルが、前記の意味を有する式（Ｃ１−５）アルキル−Ｏ−の基を意味する。用語「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは整数である。）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。（Ｃ１−５）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００１８】
「２個の環酸素原子を任意に含む４−〜８−員の飽和炭素環であって、当該２個の環酸素原子が互いに隣接しない当該飽和炭素環」を表すＲ５の好ましい例は、１，３−ジオキソラン−２−イル及び１，３−ジオキサン−２−イルである。
【００１９】
「（Ｃ１−３）フルオロアルキル」という用語は、１〜７個のフッ素原子で置換された、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−３）アルキル基を意味する。同様に、「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、１個から最大限の数までのフッ素原子で置換された、直鎖又は分岐鎖（Ｃｘ−ｙ）アルキル基を意味する。（Ｃ１−３）フルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。最も好ましくは、（特に）トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。置換基Ｒ２１としては、２−フルオロエチル、そして特に２，２，２−トリフルオロエチルが好ましい。置換基Ｒ３としては、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが好ましい。置換基Ｒ４としては、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが好ましい。
【００２０】
「１個のフェニルにより任意に置換された（Ｃ１−３）フルオロアルキル」という用語は、１個の水素又はフッ素原子がフェニル基で置換された、前記部分で定義した（Ｃ１−３）フルオロアルキル基を意味する。そのような基を表すＲ４の例は、１−フェニル−２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル等の未置換の（Ｃ１−３）フルオロアルキルである。
【００２１】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を持つ、飽和環状アルキル基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００２２】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルキル基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル基を意味する。例は、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル及びシクロヘキシル−メチルであり；好ましくはシクロプロピル−メチルである。
【００２３】
「（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルキル基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルコキシ基を意味する。例は、メトキシ−メチル、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−２−メチル−エチル及び３−メトキシ−プロピルである。置換基Ｒ２１に対しては、２−メトキシ−２−メチル−エチルであり、そして特にメトキシ−メチルが好ましい。
【００２４】
「（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシ」基の例は、２−メトキシ−エトキシである。
【００２５】
「ヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシ」基の例は、２−ヒドロキシ−エトキシである。
【００２６】
「アリール−（Ｃ１−３）アルコキシ」基の例は、ベンジルオキシである。
【００２７】
「アリール−（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシ」基の例は、２−ベンジルオキシ−エトキシである。
【００２８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を意味する。
【００２９】
「アリール」という用語は、フェニル基を意味する。アリール基は、未置換（好ましい）であっても、１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より独立に選択される。
【００３０】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する。
【００３１】
２）  本発明のさらなる態様は、テトラヒドロナフタレン部分の配置が、Ｒ２−Ｏ−置換基とテトラヒドロナフタレン部分のイソプロピル置換基がｃｉｓの関係にあるような（すなわち、絶対配置が、下記の式（ＩＥ１）又は式（ＩＥ２）のいずれかに示される）配置である、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
３）  本発明のさらなる態様は、絶対配置が、式（ＩＥ１）
【００３３】
【化２】
2012506418.tif 000004
【００３４】
に示されるような配置である、態様１）又は２）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
４）  本発明のさらなる態様は、示される絶対配置が、式（ＩＥ２）
【００３６】
【化３】
2012506418.tif 000005
【００３７】
に示されるような配置である、態様１）又は２）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がフッ素を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
６）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が−ＣＯ−Ｒ２１を表し、かつＲ２１が（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
７）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２１が（Ｃ１−５）アルキル（好ましい）又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
８）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素を表す、態様１）〜５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
９）  本発明のさらなる態様は、ｍが整数の２又は３を表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
１０）  本発明のさらなる態様は、ｍが整数の３を表す、態様１）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
１１）  本発明のさらなる態様は、ｎが整数の２を表す、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
１２）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３が（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）を表す、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
１３）  本発明のさらなる態様は、Ｒ４が未置換の（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表す、態様１）〜１２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
１４）  本発明のさらなる態様は、Ｒ５が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、各置換基が、ヒドロキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルコキシ及びヒドロキシ−（Ｃ２−４）アルコキシから成る群より独立に選択される当該（Ｃ１−５）アルキルを表すか；
又はＲ５が、２個の環酸素原子を含む４−〜８−員の飽和炭素環であって、当該２個の環酸素原子が互いに隣接しない当該飽和炭素環を表す、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
１５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ５が、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、各置換基が（Ｃ１−２）アルコキシから独立に選択される、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
１６）  本発明のさらなる態様は、Ｒ５が、２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、各置換基が、（Ｃ１−２）アルコキシから独立に選択される（好ましくは、両方の置換基が共にメトキシである）当該（Ｃ１−５）アルキルを表す、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
１７）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＣＥ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
【化４】
2012506418.tif 000006
【００５２】
式中、
Ｒ１はフッ素を表し；
Ｒ２は水素又は−ＣＯ−Ｒ２１を表し；
Ｒ２１は（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルを表し；
Ｒ３は（Ｃ１−５）アルキルを表し；
Ｒ４は（Ｃ２−３）フルオロアルキルを表し；
Ｒ５は、未置換であるか、１又は（好ましくは）２個の置換基により置換された（Ｃ１−５）アルキルであって、各置換基が（Ｃ１−２）アルコキシから独立に選択される当該（Ｃ１−５）アルキルを表す。
【００５３】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも包含し、当該化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子量が自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によって置き換えられた、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の態様の１つにおいては、式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されていないか、又は、１若しくは２以上のデューテリウム原子によって標識されている。副態様において、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子等のキラル又は不斉中心を含む。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００５５】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００５６】
式（Ｉ）、（ＩＣＥ）、（ＩＥ１）及び／又は（ＩＥ２）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（及び、特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００５７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００５８】
１態様において、式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、下記の化合物から成るより選択される：
（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
フルオロ−酢酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル；及び
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル。
【００５９】
式（Ｉ）、（ＩＣＥ）、（ＩＥ１）及び／又は（ＩＥ２）の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６０】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び、必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
−慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防に適切であり、そして／又はそのための医薬の製造において有用である。
【００６２】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の疾病群の単独の疾病又はそれらの任意の組み合わせに対して適切であり、そして／又はそのための医薬の製造に有用である：
−人及び他の哺乳類における腎臓病、糖尿病及びその合併症、高アルドステロン症、てんかん、神経因性疼痛又は癌の治療用；
−抗細動薬、抗喘息薬、抗動脈硬化薬、肺バイパス用心停止液の添加剤、血栓溶解療法の補助薬としての、抗凝集薬としての、又は、不安定性狭心症の治療薬としての使用のため；
−高血圧、特に、門脈圧亢進、エリスロポエチンによる治療に続発する高血圧及び低レニン性高血圧の治療又は予防のため；
−低酸素性又は虚血性疾患における使用、又は、例えば、（例えば、心肺バイパス手術後に起こる）心、腎及び脳虚血及び再灌流、冠動脈及び脳血管れん縮等の治療のための抗虚血薬としての使用、抹消血管疾患（例えば、レイノー病、間欠は行、高安病）、疼痛クリーゼの初発及び／又は進展を含む鎌状赤血球症の治療における使用のため；
−急性及び慢性腎不全、糖尿病性ネフローゼ、高血圧によるネフローゼ、糸球体傷害、老化又は透析に関連する腎障害、腎硬化症、造影剤及びシクロスポリンに関連する腎毒性、腎虚血、原発性膀胱尿管逆流症又は糸球体硬化症を含む、腎、糸球体及びメサンギウム細胞機能に関連する疾患の治療又は予防のため；
−心筋梗塞の治療、心肥大、原発性及び二次性肺高血圧症の治療、繊維化の阻害、左心室肥大、リモデリング及び不全の阻害を含むうっ血性心不全、又は血管形成術若しくはステント後の再狭窄の治療における使用のため；
−内毒血症若しくはエンドトキシンショック、又は出血性ショックの治療のため；
−生殖器、特に海綿体への血流を改善することによる、男性（例えば、糖尿病、脊髄損傷、前立腺全摘除、心理的要因及び他の原因による勃起不全）及び女性双方における性機能障害の治療のため；
−癌又は細胞増殖に関連する臓器障害の予防及び／若しくは縮小のため；
−代謝障害又は慢性炎症性疾患、インスリン依存性又は非インスリン依存性糖尿病及びその合併症（例えば、神経障害、網膜症）、高アルドステロン症、骨リモデリング、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症サルコイドーシス又は湿疹性皮膚炎の治療のため；
−肝毒性及び突然死、合併症（例えば、肝毒性、繊維化、硬変）を含む初期及び進行肝疾患及び障害、血管外皮細胞腫に起因する高血圧等の腫瘍の有害な影響、尿路及び／又は膀胱の痙攣性疾患、肝腎症候群、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、混合型クリオグロブリン血症等の血管炎に関連する免疫疾患、腎不全及び肝毒性に関連する繊維化の治療のため；
−潰瘍性大腸炎、クローン病、胃粘膜損傷、潰瘍炎症性腸疾患及び虚血性腸疾患等の胃腸疾患、胆管炎等の胆嚢若しくは胆管に基づく疾患、膵炎、細胞増殖の制御、前立腺肥大症又は移植における使用のため、又は止痢薬としての使用のため；
−気管支収縮に関連する疾患、又は閉塞性肺疾患及び成人窮迫症候群等の慢性若しくは急性の炎症性障害の治療のため；
−神経因性疼痛、末梢性の痛み、及び前立腺癌又は骨癌に関連する痛み等の癌に関連する痛みを含む痛みの緩和のため；
−脳梗塞、一過性脳虚血発作、偏頭痛及びクモ膜下出血等の中枢神経系血管障害、中枢神経系行動障害の治療、アルツハイマー型痴呆、老人性痴呆及び血管性痴呆等を含む痴呆、てんかん又は睡眠障害の治療のため；又は
−上記の使用の結果としての一般罹患率及び／又は死亡率の減少のため。
【００６３】
本発明はまた、薬学的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、ここに言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法に関する。
【００６４】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、好ましくは、スタチン等の高脂血症薬、クマリン等の抗凝固薬、クロピドグレル等の抗血栓薬、β−ブロッカー及び他の心保護薬から選択される１又は２以上の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【００６５】
さらに、式（Ｉ）の化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性は、式（ＩＣＥ）、（ＩＥ１）及び／又は式（ＩＥ２）の化合物に準用され、その逆も可である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に概説する手順に従って、中間体（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）を介して製造することができる。
【００６７】
Ｒ２がＨを表す式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミンを用い、ＤＣＭとＡｃＯＨの混合物等の適宜な溶媒中、そして好ましくは０とｒｔの間の温度にて、ＮａＢＨ３ＣＮを還元剤として使用する標準的な条件下で、式（ＩＩＩ）のアルデヒドを還元的アミノ化することにより製造することができる。
【００６８】
Ｒ２がＨを表す式（ＩＶ）の化合物のアミド結合は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは０℃と６０℃の間の温度にて、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体のＴＨＦ中の溶液等の標準的な条件を用いて還元される。Ｒ２がＨを表す、得られる式（Ｖ）の生成物は、一般的にＢＨ３錯体として得られ、そしてＭｅＯＨ等のプロトン性溶媒中、好ましくはｒｔと９０℃の間の温度にて、エチレンジアミンで処理され、Ｒ２がＨを表す式（Ｖ）の遊離アミンが単離される。
【００６９】
Ｒ２がＨを表す式（Ｖ）の化合物中の第二アミンは、例えば酸塩化物又は酸無水物を用いて、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の塩基の存在下、そして好ましくは０℃とｒｔの間の温度にて、Ｒ４＊が（Ｃ１−２）フルオロアルキルを表す酸Ｒ４＊−ＣＯＯＨの誘導体によりアシル化され、式（ＶＩ）の化合物を与える。式（ＶＩ）の化合物中の第三アルコールのアシル化が起こる場合には、Ｒ２がＨを表す式（ＶＩ）の化合物を単離するために、標準的な条件を用いたけん化工程を追加することが必要である。
【００７０】
Ｒ２がＨを表す式（ＶＩ）の化合物中のアミド結合は、式（ＩＶ）の化合物からの式（Ｖ）の化合物の製造について前記した条件と類似の条件を用いて還元され、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００７１】
変法においては、Ｒ２がＨを表す式（Ｖ）の化合物中の第二アミンは、適宜なアルキル化剤Ｒ４−Ｘ（式中、ＸはＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ、Ｃｌ又はＢｒを表す。）を用い、Ｃｓ２ＣＯ３又はＤＩＰＥＡ等の鉱物又は有機塩基の存在下、そしてＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中、好ましくはｒｔと１５０℃の間の温度にて、式（Ｉ）の化合物に直接アルキル化される。
【００７２】
Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）のアルコールは、必要であれば、ＭｇＢｒ２等のルイス酸の存在下、又はＮＥｔ３等の塩基の存在下、酸塩化物、酸無水物、クロロギ酸エステル、イソシアネート又はカルバモイルクロリド等の標準的な試薬を用いて、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の不活性溶媒中、０℃とｒｔの間の温度にてアシル化することができ、Ｒ２が−ＣＯＲ２１を表す式（Ｉ）の化合物を与える。
【００７３】
あるいは、Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物は、中間体（ＶＩＩＩ）を介して、下記スキーム１に概説する手順に従って製造することができる。
【００７４】
Ｒ２がＨを表す式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、そしてＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくはｒｔにて、ＥＤＣ及びＨＯＢｔ又はＰｙＢＯＰ等の標準的な条件を用いて、式（ＩＩ）のアミンを、式（ＶＩＩ）の酸とカップリングすることにより製造することができる。Ｒ２がＨを表す式（ＶＩＩＩ）の化合物中の両方のアミド結合を還元することにより、Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物を与える。還元工程は、式（ＩＶ）の化合物からの式（Ｖ）の化合物の製造について前記した手順と同様である。
【００７５】
別の変法において、Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＨを表す式（Ｘ）及び（Ｖ）の中間体を介して、下記のスキーム１に概説する手順に従って製造することができる。
【００７６】
Ｒ２がＨを表す式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造について前記した標準的な条件を用いて、式（ＩＩ）のアミンを式（ＩＸ）の酸とカップリングすることにより製造される。Ｒ２がＨを表す式（Ｘ）の化合物中の両方のアミド結合を還元することにより、Ｒ２がＨを表す式（Ｖ）の化合物を与える。還元工程は、式（ＩＶ）の化合物からの式（Ｖ）の化合物の製造について前記した手順と同様である。
【００７７】
【化５】
2012506418.tif 000007
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物は、下記のスキーム２に概説する手順に従って製造することができる。
【００７９】
ｎ＝２、３、４である式（ＸＩ）の化合物及び式（ＸＩＶ）の化合物は、ＵＳ４６８０３１０及びＵＳ４８０８６０５に従って製造され、光学活性な化合物については、ＵＳ５１２０７５９及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９７、８（２１）、３６１７−３６２３に従って製造される。
【００８０】
式（ＸＩＩ）の化合物は、例えば、ＫＣＮ又はＴＭＳＣＮを用いて、ＭｅＣＮ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒中、標準的な条件下で、式（ＸＩ）のケトンをヒドロシアノ化することにより製造される。続いて、式（ＸＩＩ）の化合物中のニトリル部分を、ＬｉＡｌＨ４等の標準的な還元剤を用い、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中で還元することにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＩＩＩ）の化合物中の第一アミンは、ＤＣＭとＡｃＯＨの混合物等の適宜な溶媒中で、好ましくは０℃とｒｔの間の温度にて、適宜な市販のアルデヒド及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ３ＣＮを還元剤として用いて、還元的アルキル化によりアルキル化され、ｎ＝１である式（ＩＩ）の化合物を与える。アルキル化はまた、適宜なアルキル化剤Ｒ３−Ｘ（式中、ＸはＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ、Ｃｌ又はＢｒである。）を用い、ＤＭＦ等の溶媒中、そして好ましくはｒｔと１００℃の間の温度にて行うこともできる。
【００８１】
式（ＸＩＶ）の化合物中の第一アルコールは、Ｔｓ−Ｃｌ等のよく知られた方法を用い、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、そしてトルエン等の適宜な溶媒中、脱離基Ｌ１（Ｌ１は、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ、Ｃｌ又はＢｒである。）に変換される。式（ＸＶ）の化合物を、必要であればＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ｒｔと１１０℃の間の温度にて、適宜なアミンＲ３−ＮＨ２で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００８２】
【化６】
2012506418.tif 000008
【００８３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、下記のスキーム３に概説する手順に従って製造することができる。
【００８４】
市販の式（ＸＶＩ）のアルキルアミン誘導体を、市販の式（ＸＶＩＩ）の適宜な酸と、標準的なアミドカップリング剤及びＥＤＣ／ＨＯＢｔ等の条件を用い、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で、ｒｔにてカップリングすることにより、式（ＸＶＩＩＩ）のアミドが得られる。アセトン中ＴｓＯＨ等の標準的な酸性条件を用いた、ｒｔでのアセタールの加水分解により、式（ＩＩＩ）の所望のアルデヒドが導かれる。
【００８５】
【化７】
2012506418.tif 000009
【００８６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、下記のスキーム４に概説する手順に従って製造することができる。
【００８７】
Ｒ４が１個のフェニルにより任意に置換された式（ＸＸＩ）の化合物は、既知の手順（ＷＯ２００５０２１４８７及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６、７１、４３２０−４３２３）に従って、式（ＸＸ）の市販のアミンから製造される。式（ＸＸＩ）の化合物の第二アミンを、市販の適宜な式（ＸＸＩＩ）の酸にカップリングすることにより、式（ＸＸＩＩＩ）のアミド化合物が得られる。式（ＸＸＩＩ）の酸は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の製造について前記したのと同様に活性化されるか、又は式（ＸＸＩＩ）の酸は、既知の手順に従って、酸塩化物として活性化される。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のメチルエステル部分を、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の標準的な塩基性条件を用い、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ又はＨ２Ｏ等の溶媒中、ｒｔにてけん化することにより、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。
【００８８】
式（ＩＸ）の化合物は、下記のスキーム４に概説する手順に従って製造することができる。
【００８９】
【化８】
2012506418.tif 000010
【００９０】
市販の式（ＸＸ）のアミンを、市販の式（ＸＸＩＩ）の適宜な酸にカップリングすることにより、式（ＸＸＩＶ）のアミド化合物が得られる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の製造について前記したのと同様のカップリング手順が使用される。式（ＸＸＩＶ）の化合物のメチルエステル部分は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物について前記したのと同様にけん化される。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【実施例】
【００９２】
実験の部
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲をまったく限定するものではない。
【００９３】
温度はすべて℃で示す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲによって（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。）；ＬＣ−ＭＳ（ＨＰ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６ｘ５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）により、ｔＲは、分で示してある；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のアセトニトリルの水溶液）又はシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００９４】
（この項において、又は明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
Ａｃ              アセチル
ａｎｈ．          無水
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＣＣ              シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇの塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ                時間
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
Ｍｓ              （Ｍｓ−Ｃｌ＝メタンスルホニルクロリドにおけるように）
メタンスルホニル
ＮＥｔ３          トリエチルアミン
ＰｙＢＯＰ        ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート
ｓａｔ．          飽和
ｔｅｒｔ．−      （ｔｅｒｔ．−ブチル＝ｔ−ブチル＝三級ブチルにおけるように）
三級
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ｒｔ              室温
ｔＲ              保持時間
Ｔｆ              （ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホニルオキシにおけるように）
トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｓ              （Ｔｓ−Ｃｌ＝パラ−トルエンスルホニルクロリドにおけるように）
ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ          パラ−トルエンスルホン酸
【００９５】
実施例の製造
実施例１：（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
１．１  Ｎ−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピオンアミド
５ｇの３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピオン酸（ＥＰ６０９０５８に記載の通りに製造。）を、４９ｍＬのＤＣＭ及び１２ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。１１．４ｍＬのＤＩＰＥＡ、５．８４ｇのＨＯＢｔ、７．０７ｇのＥＤＣ及び５．４５ｇの３，３−ジエトキシ−プロピルアミンを順番に添加した。混合物をｒｔにて２３ｈ攪拌し、ＤＣＭで希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた粗製物質を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、３／１〜０／１を溶出液として用いてＣＣで精製して、７．２５ｇのＮ−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピオンアミドを黄色がかった油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ）、３．４５−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、３．３０（ｄｄ、２Ｈ）、１．７９（ｄｄ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、６Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
１．２  ３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−Ｎ−（３−オキソ−プロピル）−プロピオンアミド
３ｇのＮ−（３，３−ジエトキシ−プロピル）−３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピオンアミドの、７１ｍＬのアセトン中の溶液に、３．９１ｇのＴｓＯＨ Ｈ２Ｏを添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた粗製物質を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００を溶出液として用いてＣＣで精製し、２．１９ｇの３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−Ｎ−（３−オキソ−プロピル）−プロピオンアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２／０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．３５。
【００９７】
１．３  トルエン−４−スルホン酸  ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルエステル
３０ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（ＥＰ１７７９６０に記載の通りに製造。）、０．２０ｍＬのＮＥｔ３及び２．９ｇのＤＭＡＰの、トルエン２４０ｍＬ中の混合物に、２４．９ｇのＴｓ−Ｃｌを５℃にて添加し、そして混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物を氷水でクェンチし、そしてエーテルで抽出した。有機相を２Ｍ−ＨＣｌ及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空濃縮した。残渣を、Ｈｅｐｔからの再結晶により精製して、４１．４ｇのトルエン−４−スルホン酸  ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルエステルを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：３８９．２０。
【００９８】
１．４  （１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−メチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
８ｇのトルエン−４−スルホン酸  ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチルエステルを、ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ中の８Ｍ溶液（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物を４０℃にて一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、５．２９ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−メチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールをベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．４１。
【００９９】
１．５  Ｎ−（３−｛［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピオンアミド
６．５５ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−メチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールを、ＤＣＭ（１３８ｍＬ）／ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した。５．３６ｇの３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−Ｎ−（３−オキソ−プロピル）−プロピオンアミド及び６．３９ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で２ｈ攪拌し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた粗製物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、１００／０／１〜４０／１／０．４を溶出液として用いてＣＣで精製し、１０．５７ｇのＮ−（３−｛［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピオンアミドを琥珀色も樹脂として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．５１。
【０１００】
１．６  （１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−｛［３−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
４．０９ｇのＮ−（３−｛［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピオンアミドの、ａｎｈ．ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ中の１Ｍ溶液（８７ｍＬ）を、０℃にて１５ｍｉｎ滴下した。混合物をｒｔにて２５ｍｉｎ、次いで６５℃にて１．５ｈ攪拌した。それを０℃に冷却し、１Ｍ−ＮａＯＨでクェンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた粗製のボラン錯体をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、そしてマイクロ波条件下（１２０℃で１８０ｓ）、エチレンジアミン（２．３７ｍＬ）で処理した。混合物を真空濃縮し、そして得られた残渣をＤＣＭ中に取った。有機相を塩水で洗浄し、ａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。油状の粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、９５／５／１〜６０／４０／１を溶出液として用いてＣＣで精製し、２．７４ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−｛［３−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールを黄色がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．３８。
【０１０１】
１．７    ２−フルオロ−Ｎ−（３−｛［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アセタミド
２．７３ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−｛［３−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの、ＤＣＭ（２９ｍＬ）中の溶液に、１．５ｍＬのＤＩＰＥＡ及び１．１ｍＬのフルオロアセチルクロリドを０℃にて添加した。混合物を０℃に２０ｍｉｎ攪拌し、次いでｒｔまで１ｈ温め、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクェンチした。有機相をａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた粗製のエステルをＥｔＯＨ（２９ｍＬ）中の溶解し、そして１５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理した。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌し、そして真空濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に取り、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機相をａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、１００／０／１〜９０／１０／１を用いてＣＣで精製し、２．０７ｇの２−フルオロ−Ｎ−（３−｛［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アセタミドをオレンジ色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．４０。
【０１０２】
１．８  （１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
２．２４ｇの２−フルオロ−Ｎ−（３−｛［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アセタミドの、ａｎｈ．ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ中の１Ｍ溶液（４４ｍＬ）を、０℃にて２０ｍｉｎ滴下した。混合物を、ｒｔにて１０ｍｉｎ、次いで６５℃にて１．５ｈ攪拌した。それを０℃に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨでクェンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ボラン錯体として得られた粗製物を、ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）中に溶解し、そしてマイクロ波条件下（１２０℃で１８０ｓ）、エチレンジアミン（１．１８ｍＬ）で処理した。混合物を真空濃縮し、そして得られた残渣をＤＣＭ中に取った。有機相を塩水で洗浄し、ａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。油状の粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、１００／０／１〜９２／８／１を溶出液として用いてＣＣで精製し、１．５１ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールを黄色がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．４１。
【０１０３】
実施例２：イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
２．１  イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
３９８ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール及び０．４４ｍＬのＮＥｔ３の、８ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．２５ｍＬのイソ酪酸クロリドを０℃にて添加した。混合物を、０℃にて２５ｍｉｎ、次いでｒｔにて３ｈ攪拌した。それをｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ３でクェンチし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、３／１を溶出液として用いてＣＣで精製し、４１１ｍｇのイソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルをオレンジ色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．３２。
【０１０４】
２．２  イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル二塩酸塩
上記の生成物は、下記の手順に従って、対応する二塩酸塩に変換してもよい。
【０１０５】
４１１ｍｇのイソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルを、１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を氷浴を用いて冷却し、そしてＥｔＯＡＣ中の３Ｍ  ＨＣｌ、２．４ｍＬを添加した。反応混合物を、加熱することなく蒸発乾固し、所望のイソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル二塩酸塩を得た。
【０１０６】
実施例３：３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
イソ酪酸クロリドを３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリドで置き換えて、ＮＥｔ３を使用せず、そして反応混合物を０℃にて１ｈ攪拌したことを除いては、実施例２、工程２．１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．３５。
【０１０７】
実施例４：フルオロ−酢酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−［２−（｛３−［（２−フルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
イソ酪酸クロリドをフルオロアセチルクロリドで置き換えて、ＮＥｔ３を使用しなかったことを除いては、実施例２、工程２．１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．２８。
【０１０８】
実施例５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
５．１  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アセタミド
１ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−（２−｛［３−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールの、ＤＣＭ（１１ｍＬ）／ピリジン（１１ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、０．７７ｍＬのジフルオロ無水酢酸を添加した。混合物を０℃にて４５ｍｉｎ攪拌し、次いでｒｔまで温め、そして５ｈ攪拌した。それをＤＣＭで希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をａｎｈ．Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ／ＮＥｔ３、１／２／０．０３〜を用いてＣＣで精製し、８１８ｍｇの２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−｛［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アセタミドを黄色がかった樹脂として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．３３。
【０１０９】
５．２  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
中間体１．７を中間体５．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．３４。
【０１１０】
実施例６：イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
中間体１．８を中間体５．２で置き換えて、実施例２、工程２．１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８７．５４。
【０１１１】
実施例７：３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−（｛３−［（２，２−ジフルオロ−エチル）−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
中間体１．８を中間体５．２で置き換え、そしてイソ酪酸クロリドを３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリドで置き換えて、実施例２、工程２．１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。若干の変更として、反応混合物を０℃でのみ攪拌し、そしてＮＥｔ３は使用しなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２７．３０。
【０１１２】
実施例８：（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
８．１  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−｛［２−（（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−アセタミド
ジフルオロ無水酢酸をトリフルオロ無水酢酸で置き換えて、実施例５、工程５．１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．３２。
【０１１３】
８．２  （１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
中間体１．７を中間体８．１で置き換えて、実施例１、工程１．８と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．３３。
【０１１４】
実施例９：イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
中間体１．８を中間体８．２で置き換えて、実施例２、工程２．１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．３７。
【０１１５】
実施例１０：３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，２Ｓ）−６−フルオロ−１−イソプロピル−２−［２−（｛３−［（３−メトキシ−２−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
中間体１．８を中間体８．２で置き換え、そしてイソ酪酸クロリドを３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリドで置き換えて、実施例２、工程２．１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。若干の変更として、反応混合物を０℃でのみ攪拌し、そしてＮＥｔ３は使用しなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４５．３７。
【０１１６】
生物学的試験
インビトロアッセイ  Ｌチャンネル
式（Ｉ）の化合物のＬチャンネル拮抗活性（ＩＣ５０値）を、下記の実験法に従って測定した。補助サブユニットβ−２ａ及びα２δ−１に加え、ヒトＣａｖ１．２チャンネルを発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、培地（１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌのＧ４１８、４０μｇ／ｍｌのゼオシン及び１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを含むＤＭＥＭ）で培養する。細胞を、３８４穴ブラッククリアボトム滅菌済プレート（ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ−コート、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、２０．０００細胞／ウェルにてシードする。シードしたプレートを、３７℃、５％  ＣＯ２にて、一晩インキュベートする。アッセイにおいて２０ｍＭの最終濃度で使用するため、アッセイバッファー（０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したＨＢＳＳ）中の８０ｍＭストックソリューションとして、ＫＣｌ溶液を調製する。拮抗薬は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソリューションとして調製し、３８４穴プレート内で、まずＤＭＳＯで、次にアッセイバッファーで希釈し、３ｘのストックを得る。アッセイの日に、２５μｌの染色バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び３μＭの蛍光性カルシウム指示薬ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（１０％のｐｌｕｒｏｎｉｃを含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭストックソリューション）を含むＨＢＳＳ）を、シードしたプレートの各ウェルに添加する。３８４穴セルプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で６０ｍｉｎインキュベートした後、各ウェルを、５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、各ウェルにつき５０μｌの同バッファーを、室温での平衡化（３０−６０分）のために残しておく。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェルにつき２５μｌの拮抗薬をプレートに添加し、３ｍｉｎインキュベートし、最後に、細胞の脱分極のために、各ウェルにつき２５μｌのＫＣｌ溶液を添加する。各ウェルについて、２秒のインターバルで８分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの曲線下の面積を、拮抗剤の代わりにビークルを用いた場合に、２０ｍＭ  ＫＣｌにより誘導される蛍光ピークの面積と比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０値（ＫＣｌ−により誘導される蛍光反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の（ｎＭで表した）濃度）を、１０μＭまで測定する。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は、当業者に既知である。
【０１１７】
このアッセイにおいては、すべての実施例化合物のＩＣ５０値は、３８３〜１８３７ｎＭの範囲内であり、平均は７６４ｎＭである。
【０１１８】
インビトロアッセイ  Ｔチャンネル：
式（Ｉ）の化合物のＴチャンネル拮抗活性（ＩＣ５０値）を、下記の実験法に従って測定し、データを表１に示す。
【０１１９】
ヒトＣａｖ３．１、Ｃａｖ３．２又はＣａｖ３．３チャンネルをそれぞれ発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、培地（１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ）で培養する。細胞を、３８４穴ブラッククリアボトム滅菌済プレート（ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ−コート、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、２０．０００細胞／ウェルにてシードする。シードしたプレートを、３７℃、５％  ＣＯ２にて、一晩インキュベートする。アッセイにおいて１０ｍＭの最終濃度で使用するため、ＴＥＡ−ヒドロキシドでｐＨ７．２に調整した、１００ｍＭのテトラメチルアンモニウムクロリド（ＴＥＡ−クロリド）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２中の１００ｍＭストックソリューションとして、Ｃａ２＋溶液を調製する。拮抗薬は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソリューションとして調製し、３８４穴プレート内で、まずＤＭＳＯで、次にＴＥＡ−ヒドロキシドでｐＨ７．２に調整した、１００ｍＭのＴＥＡ−クロリド、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２で希釈し、９ｘのストックを得る。アッセイの日に、２５μｌの染色バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び３μＭの蛍光性カルシウム指示薬ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（１０％のｐｌｕｒｏｎｉｃを含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭストックソリューション）を含むＨＢＳＳ）を、シードしたプレートの各ウェルに添加する。３８４穴セルプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で６０ｍｉｎインキュベートした後、各ウェルを、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３を含むＨＢＳＳ、５０μｌを用いて２回洗浄し、各ウェルにつき５０μｌの同バッファーを、室温での平衡化（３０−６０分）のために残しておく。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェルにつき６．２５μｌの拮抗薬をプレートに添加し、３ｍｉｎインキュベートし、最後に、各ウェルにつき６．２５μｌのＣａ２＋溶液を添加する。各ウェルについて、２秒のインターバルで８分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの曲線下の面積を、拮抗剤の代わりにビークルを用いた場合に、１０ｍＭ  Ｃａ２＋により誘導される蛍光ピークの面積と比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０値（Ｃａ２＋により誘導される蛍光反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の（ｎＭで表した）濃度）を、１０μＭまで測定する。化合物の、算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動するかもしれない。この種の変動は、当業者に既知である。
【０１２０】
【表１】
2012506418.tif 000011
【０１２１】
Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ法（Ｌｇｄｆｆ）による単離した心臓に対する効果
化合物を、それらの血圧降下作用及び心筋収縮に対するそれらの効果について試験した。単離したマウスの心臓に対するＥＣ５０を、文献（Ｄｏｒｉｎｇ  ＨＪ．、Ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｈｅａｒｔ  ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ−−ｆｕｎｃｔｉｏｎ−−ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｂｏｈｅｍｏｓｌｏｖ．  １９９０、３９（６）、４８１−５０４；Ｋｌｉｇｆｉｅｌｄ  Ｐ、Ｈｏｒｎｅｒ  Ｈ、Ｂｒａｃｈｆｅｌｄ  Ｎ．、Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇｒａｄｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７６  Ｊｕｎ、４０（６）、１００４−８）に従って測定した。
【０１２２】
上記のＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ試験について記載した手順を用い、７種の実施例化合物について測定を行った。測定したＥＣ５０値は７〜２９ｎＭの範囲内であり、平均は１３ｎＭであった。選択した化合物の結果を表２に示す。
【０１２３】
【表２】
2012506418.tif 000012
【国際調査報告】
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2012506418.tif 000016