(57)【要約】Ｒは、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト活性基であり、Ｙは、群から選択され、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、および−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される、構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物であり、それは高血圧の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）を有する化合物、もしくはその立体異性体、またはその化合物の医薬的に許容される塩、もしくはその立体異性体の医薬的に許容される塩：
【化１】
2012511002.tif 000039
（式中、Ｒは、下記（Ｉａ）〜（Ｉｉ）
【化２】
2012511002.tif 000040
2012511002.tif 000041
からなる群から選択され；
Ｙは、下記１）〜２）
【化３】
2012511002.tif 000042
からなる群から選択され、
Ｙが
【化４】
2012511002.tif 000043
である場合、
Ｒは、
【化５】
2012511002.tif 000044
であり；
Ｒ１は、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｏ−アリール、
−Ｏ−ヘテロアリール、
−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ１−６アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、および
−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｒが
【化６】
2012511002.tif 000045
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＣＨ３である、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３である、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙは、
【化７】
2012511002.tif 000046
である請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙは、
【化８】
2012511002.tif 000047
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
【化９】
2012511002.tif 000048
である化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙは、
【化１０】
2012511002.tif 000049
である、請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙは、
【化１１】
2012511002.tif 000050
である、請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙは、
【化１２】
2012511002.tif 000051
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｙは、
【化１３】
2012511002.tif 000052
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｙは、
【化１４】
2012511002.tif 000053
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
化合物は、
（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、
（１Ｒ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチルＮ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリナート、
（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチルＮ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリナート、
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル４’−［（１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−２，５’−ビベンズイミダゾール−３’−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボキシレート、
（１Ｒ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、および
（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物、利尿薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療的に有効な量の、請求項１６に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者の高血圧を治療するための方法。
【請求項１９】
請求項９に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項９に記載の化合物、利尿薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
米国特許第５，１３８，０６９号は、一般的かつ詳細に、２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）−ベンジル］イミダゾール−５−メタノールカリウム塩および２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボン酸について記載している。米国特許第５，１３６，０６９号の２６１〜２６３欄は、該特許に記載の化合物を製造するための一般的な方法を記載しており、それはカプセル剤、錠剤、注射用製剤、および懸濁剤を含む。米国特許第５，１５３，１９７号は、高血圧の患者を治療するための、単独および利尿薬と組み合わせての、これらの化合物の使用を記載している。
【０００２】
国際公開第２００５０１１６４６号は、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカーとしてのニトロ誘導体、これらを含有する医薬組成物、および心臓血管、腎臓および慢性の肝臓疾患、炎症プロセス、およびメタボリックシンドロームの治療のためのこれらの使用を記載している。該公開公報は、そのそれぞれが種々の方法で酸化窒素基に共有結合される、種々のアンジオテンシン受容体ブロッカー化合物を記載している。具体的な例としては、共有結合した１個の酸化窒素基を有するアンジオテンシン受容体ブロッカー、および独立して共有結合した２個の酸化窒素基を有するアンジオテンシン受容体ブロッカーが挙げられる。
【０００３】
国際公開第２００５０２３１８２号は、ニトロソ化およびニトロシル化された心臓血管系化合物、ならびに少なくとも１個のニトロソ化およびニトロシル化された心臓血管系化合物および任意に少なくとも１個の酸化窒素供与体を含む組成物を記載している。ニトロソ化またはニトロシル化される心臓血管系化合物は、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、エンドセリンアンタゴニスト、ヒドララジン化合物、中性エンドペプチダーゼインヒビター、またはレニンインヒビターであり得る。酸化窒素供与体は、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、フロキサン、およびシドノンイミンから選択され得る。
【０００４】
国際公開第２００５０７０８６８号は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患または血栓性の心血管事象のリスクがある病状の治療のための併用療法を記載しており、それは、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルアセテート、６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトレート、５−ヒドロキシペンタン−１，２−ジイルジニトレート、（５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート、（５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル４−ニトロベンゾエート、（２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトレート、（２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルジニトレート、（２Ｓ）−プロパン−１，２−ジイルジニトレート、および（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジイルジニトレートなどの酸化窒素供与性化合物と組み合わせて、選択されたシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターを投与することを含む。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシレートニトロオキシ誘導体を含むアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであるニトロオキシ誘導体であって、これらの形態の種々の医薬的に許容される塩および水和物を含み、ならびに、患者へのこれらの形態の制御され持続された送達のための医薬製剤を含む。
【０００６】
塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩、または例えば、無機または有機酸または塩基から形成される４級アンモニウム塩などの無毒性の塩を含む。酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを含む。また、塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド、ジメチル、ジエチル、ジブチルなどのジアルキル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハライドなどの剤で四級化され得る。
【０００７】
本発明はまた、１以上の以下の病状を有する患者に、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを投与することによって、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎障害、血管障害および神経障害などの糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、およびレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られているその他の疾患を治療する方法も含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2012511002.tif 000002
（式中、Ｒは、下記（Ｉａ）〜（Ｉｉ）
【化２】
2012511002.tif 000003
2012511002.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｙは、下記（１）〜（２）
【化３】
2012511002.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｙが
【化４】
2012511002.tif 000006
であるとき、
Ｒは、
【化５】
2012511002.tif 000007
であり、
Ｒ１は、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−Ｏ−アリール、
−Ｏ−ヘテロアリール、
−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ１−６アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、および
−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択される）
を有するアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト誘導体、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の１つの実施形態において、Ｒは、下記（Ｉｄ）
【化６】
2012511002.tif 000008
である。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、Ｒは、下記（Ｉｃ）
【化７】
2012511002.tif 000009
である。
【００１１】
本発明の別の実施形態において、Ｒは、下記（Ｉｂ）
【化８】
2012511002.tif 000010
である。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、Ｒは、下記（Ｉｇ）
【化９】
2012511002.tif 000011
である。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、Ｒは、下記（Ｉｉ）
【化１０】
2012511002.tif 000012
である。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、Ｒは、下記（Ｉａ）
【化１１】
2012511002.tif 000013
である。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣ１−４アルキルである。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣＨ３である。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、
【化１２】
2012511002.tif 000014
である。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、
【化１３】
2012511002.tif 000015
である。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、
【化１４】
2012511002.tif 000016
である。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、
【化１５】
2012511002.tif 000017
からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、
【化１６】
2012511002.tif 000018
からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、
【化１７】
2012511002.tif 000019
からなる群から選択される。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、
【化１８】
2012511002.tif 000020
からなる群から選択される。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、化合物は、
【化１９】
2012511002.tif 000021
または、その医薬的に許容される塩である。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、化合物は、
【化２０】
2012511002.tif 000022
または、その医薬的に許容される塩である。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、化合物は、
【化２１】
2012511002.tif 000023
または、その医薬的に許容される塩である。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、化合物は、
【化２２】
2012511002.tif 000024
または、その医薬的に許容される塩である。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、化合物は、
【化２３】
2012511002.tif 000025
または、その医薬的に許容される塩である。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、化合物は、
（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート、
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、
（１Ｒ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチルＮ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリナート、
（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチルＮ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリナート、
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル４’−［（１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−２，５’−ビベンズイミダゾール−３’−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボキシレート、
（１Ｒ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、および
（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００３２】
本発明の化合物は、２つまでの（（Ｒ）および（Ｓ））、または４つまで（（Ｒ、Ｒ）、（Ｓ、Ｓ）、（Ｒ、Ｓ）および（Ｓ、Ｒ））の立体異性体を与える、１以上のキラル中心を有し得る。本発明は、その立体異性体およびそれらの混合物の全てを含む。他に特に言及されていなければ、１個の立体異性体についての言及は、あらゆる可能な立体異性体に適用される。立体異性の組成が特定されていない場合はいつも、全ての可能な立体異性体が含まれる。「＊」を付けている構造は、キラル中心である炭素原子の位置を示している。医薬的に許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される無毒性の塩、または例えば、無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される４級アンモニウム塩などの無毒性の塩を含む。酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、カーボネート、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシレート、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。付加的な特定のアニオン塩としては、アスコルビン酸塩，グルセプテート、グルタミン酸塩、グルコロネート（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、ベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）、カプリル酸塩、イセチアネート、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓａｔｅ）、マロネート、ナプシレート（ｎａｐａｓｙｌａｔｅ）、エジシレート（ｅｄｆｉｓｙｌａｔｅ）、パモ酸塩、キシナホエート（ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、およびナパジシレート（ｎａｐａｄｉｓｙｌａｔｅ）が挙げられる。
【００３３】
塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などを含む。また、塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどのジアルキル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのアラルキルハライドなどの剤で四級化され得る。付加的な特定のカチオン塩としては、トロメタミン、ベンザチン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジエチルアンモニウム，エポラミンおよび、ヒドラバミンが挙げられる。
【００３４】
言及されている場合を除いて本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。アルキル基に対して一般的に用いられる略形が、本明細書を通して用いられ、例えば、メチルは「Ｍｅ」またはＣＨ３または末端基として伸びた結合である記号、例えば
【化２４】
2012511002.tif 000026
【００３５】
を含む慣用の略形で表され得るし、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３で表され得るし、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３で表され得るし、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などで表され得る。例えば、「Ｃ１−４アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」）は、当該特定の数の炭素原子を有し、全ての異性体を含む、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを含む。数が特定されていなければ、１−４の炭素原子は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が意図される。
【００３６】
用語「アリール」は、単独または組み合わせて、フェニル、ナフチル、またはインダニル基、好ましくは、フェニル基に関する。略形「Ｐｈ」は、フェニルを表す。
【００３７】
アリール基は、置換されていなくてもよく、あるいは任意の１以上の炭素原子上の１個の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−，ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロ環、ハロヘテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロ環、およびシアノヘテロ環アルキルで置換されていてもよく、そのような置換の結果、安定な化合物が形成される。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせて、それぞれ独立して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、５または６員芳香族環を意味する。例えば、１個の窒素（ピロール）、１個の酸素（ピラン）もしくは１個の硫黄（チオフェン）原子を含有する５員環、１個の窒素および１個の硫黄（チアゾール）原子を含有する５員環、１個の窒素および１個の酸素（オキサゾールもしくはイソオキサゾール）原子を含有する５員環、２個の窒素（イミダゾールもしくはピラゾール）原子を含有する５員環、３個の窒素原子を含有する５員芳香族環、１個の酸素、１個の窒素もしくは１個の硫黄原子を含有する５員芳香族環、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環、１個の窒素（ピリジン）もしくは１個の酸素（フラン）原子を含有する６員環、２個の窒素（ピラジン、ピリミジンもしくはピリダジン）原子を含有する６員環、３個の窒素（トリアジン）原子を含有する６員環、テトラゾリル環、チアジニル環、またはクマリニルが挙げられる。そのような環系の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イミダゾリル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００３９】
ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよく、あるいは任意の１以上の炭素原子上の１個の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロ環、ハロヘテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロ環、もしくはシアノヘテロ環アルキルで置換されていてもよく、または、独立してもしくは追加的に、任意の１以上の窒素原子上の１個の置換基が、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換され、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、または、独立してもしくは追加的に、任意の１以上の硫黄原子上の１個の置換基が、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、オキソ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリールで置換されていてもよく、そのような置換の結果、安定な化合物が形成される。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、単独または他の基と組み合わせて、他に特に記載がなければ、３〜８個の炭素原子をもつ飽和環状炭化水素環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを意味する。これは、「Ｃ３−８シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」とも表され得る。意図される意味がこれ以外の場合、例えば、炭素原子数が３個から６個の範囲の炭素原子の場合、この意味は「Ｃ３−６シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」のように表される。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、あるいは任意の１以上の炭素原子上の１〜３個の置換基が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、ＨＳ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＳ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、ＨＣ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＨＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロ環、ハロヘテロ環アルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノヘテロ環、もしくはシアノヘテロ環アルキルで置換されていてもよく、そのような置換の結果、安定な化合物が形成される。
【実施例】
【００４１】
［中間体１］
【化２５】
2012511002.tif 000027
【００４２】
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸の合成
ステップＡ：メチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
メチルシクロペント−３−エン−１−カルボキシレート（５．０５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）に、０℃で、３−クロロ過安息香酸（１０．６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。該反応は、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で濃縮および希釈した。有機層を水、水性炭酸カリウム、および食塩水で洗浄した。それを乾燥し（硫酸ナトリウム）、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、１０／９０→３０／７０酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ、表題の化合物を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【００４３】
ステップＢ：メチル（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボキシレート
メチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（７．１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、濃硫酸（０．０２３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で撹拌させた。４時間後、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、２０／８０→１００／０酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ、表題の化合物を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，８．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，９．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｄｔ，Ｊ＝３．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｔｄ，Ｊ＝３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００４４】
ステップＣ：メチル（１Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
硝酸（５．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）溶液に、０℃でメチル（１Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−ヒドロキシ−４−メトキシシクロペンタンカルボキシレート（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液の飽和溶液にゆっくり添加した。水性層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、結合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空で濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５／９５→２５／７５酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ、表題の化合物を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，８．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，８．９，１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｔｄ，Ｊ＝２．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）。ラセミ混合物をキラルセルＯＤカラムのクロマトグラフィーに付し、イソプロパノール／ヘプタンで溶出させ、速い溶出ピークとして（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−立体異性体および遅い溶出ピークとして（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−立体異性体をもつ、分離したエナンチオマーを得た。
【００４５】
ステップＤ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸
メチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（０．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍＬ）を０℃に冷却した。この溶液に、４Ｎ水酸化カリウム（１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を１０分間滴加し、溶液を撹拌し、３時間かけて１０℃に加温させた。反応混合物を、濃塩酸を添加することによって酸性化し、クロロホルム（３ｘ１５ｍＬ）で抽出させた。結合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、表題の化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，９．１，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，８．７，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ，１Ｈ）、５．２７−５．３２（ｍ，１Ｈ）、８．５−１１．５（ｂｒ，１Ｈ）。
【００４６】
［中間体２］
【化２６】
2012511002.tif 000028
【００４７】
１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレートの合成
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（４．５９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のｄ−クロロホルム（６０ｍＬ）溶液に、オキサリル塩化物（２．４０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴加した。６０分後、１Ｈ−ＮＭＲは、反応が完了したことを示した。この反応混合物に、塩化亜鉛（０．３１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃に冷却し、反応混合物に、アセトアルデヒド（２．６ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）のｄ−クロロホルム溶液（１０ｍＬ）を５分かけてゆっくり添加した。該反応を室温まで加温し、１７時間撹拌した。１Ｈ−ＮＭＲは、開始酸クロリドが消費され、その物質の大半が所望の生成物に変換されたことを確認した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２／９８→２０／８０酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ、表題の化合物を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２６−５．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄｌ）、６．５４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２）。
【００４８】
ジアステレオマー混合物の、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム上でのクロマトグラフィーを行い、イソプロパノール／アセトニトリル／二酸化炭素で溶出させ、分離したジアステレオマーを得た。
【００４９】
［中間体３］：（１Ｓ）−１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，８．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，８．７，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２６−５．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５０】
［中間体４］：（ｌＲ）−ｌ−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，９．１，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，８．６，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、５．２６−５．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【実施例１】
【００５１】
【化２７】
2012511002.tif 000029
【００５２】
（２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール５−イル）メチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート
ロサルタンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｌｏｓａｒｔａｎ）（９７４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボン酸（中間体１．４２９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（４４７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．５０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、２日間、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンとともに撹拌した。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．１５−５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【００５３】
【化２８】
2012511002.tif 000030
【００５４】
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート
ステップＡ：１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロフェニル］カルボニル｝オキシ）エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ―テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート
２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸（２１８０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１５０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（５３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体２、８３４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液で満たした。反応混合物を４０℃で１６時間加熱し、反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１０／９０→７０／３０酢酸エチル／ヘキサンで溶出させ、表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｄｌ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｄ２）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ，Ｄｌ）、３．３０（ｓ，３Ｈ，Ｄ２）、３．７６（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｄｌ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｄ２）、５．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８−６．９５（ｍ，７Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ９１３．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
ステップＢ：１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート（１４２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、０／１００→１０／９０メタノール／ジクロロメタンで溶出させ、表題の化合物を白色の固体として得た。ジアステレオマー混合物の、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上でのクロマトグラフィーを行い、メタノール／二酸化炭素で溶出させ、分離したジアステレオマーＤｌおよびＤ２を得た。
【００５６】
Ｄ１：１Ｈ  ＮＭＲ（５ＯＯＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ１．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，９．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，７．８，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．７９−３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９−５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
Ｄ２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ１．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，９．１，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，８．３，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｔｄ，Ｊ＝２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【００５８】
【化２９】
2012511002.tif 000031
【００５９】
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬として２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸にかえて、４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピル−１−｛［２’−（ｌ−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用いた以外は、実施例２の方法にしたがって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５ＯＯＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｄ１）、１．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｄ２）、１．５７（ｓ，６Ｈ）、１．７３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄｌ）、２．９０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２）、３．２４（ｓ，３Ｈ，Ｄｌ）、３．２４（ｓ，３Ｈ，Ｄ２）、３．５６−３．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１４−５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄｌ）、５．４１（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄｌ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄｌ）、６．９３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【００６０】
【化３０】
2012511002.tif 000032
【００６１】
（１Ｒ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチルＮ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリナート
試薬として２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸にかえて、Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリンを用い、および１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体２）にかえて、（１Ｓ）−１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体３）を用いた以外は、実施例２の方法にしたがって表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６６７．３（Ｍ＋Η）。
【実施例５】
【００６２】
【化３１】
2012511002.tif 000033
【００６３】
（１Ｓ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチルＮ−ペンタノイル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−Ｌ−バリナート
試薬として（１Ｓ）−１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体３）にかえて、（１Ｒ）−１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体４）を用いた以外は、実施例４の方法にしたがって表題の化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【００６４】
【化３２】
2012511002.tif 000034
【００６５】
１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル４’−［（１，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−２，５’−ビベンズイミダゾール−３’−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボキシレート
試薬として２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸にかえて、４’［（ｌ，７’−ジメチル−２’−プロピル−１Ｈ，３’Ｈ−２，５’−ビベンズイミダゾール−３’−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸を用いた以外は、実施例２のステップＡの方法にしたがって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｄｌ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｄ２）、１．８９（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ，Ｄｌ）、３．２９（ｓ，３Ｈ，Ｄ２）、３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．１９−５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｄｌ）、６．７９（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７，７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７４６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【００６６】
【化３３】
2012511002.tif 000035
【００６７】
（１Ｒ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
試薬として２−エトキシ−１−｛［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸にかえて、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（ｌ−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を用い、１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体２）にかえて、（１Ｓ）−１−クロロエチル（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体３）を用いた以外は、実施例２の方法にしたがって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１４−５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【００６８】
【化３４】
2012511002.tif 000036
【００６９】
（１Ｒ）−１−（｛［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンチル］カルボニル｝オキシ）エチル２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
（１Ｓ）−１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体３）にかえて、（１Ｒ）−１−クロロエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（ニトロオキシ）シクロペンタンカルボキシレート（中間体４）を用いた以外は、実施例７の方法にしたがって表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９６−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１６−５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
覚醒遠隔測定イヌに３ｍｐｋで経口投与されたときに減少する収縮期血圧について、いくつかの例を検討した（データ表１参照）。
【表１】
2012511002.tif 000037
【００７１】
血管弛緩：
本件化合物の血管緊張緩和を誘導する能力を、単離されたウサギの胸部大動脈標本でのインビトロで試験した（Ｗａｎｓｔａｌｌ  Ｊ．Ｃ．ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３４：４６３−４７２，２００１）。雄ニュージーランドウサギをチオペンタール−Ｎａ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ）で麻酔し、放血により屠殺し、次いで胸部を切開し、大動脈を解離した。大動脈リング標本（長さ４ｍｍ）を小さい臓器チャンバー（５ｍｌ）中、３７℃で、生理食塩水溶液（ＰＳＳ）中にセットした。ＰＳＳの組成はｍＭで、ＮａＣｌ１３０、ＮａＨＣＯ３１４．９、ＫＨ２ＰＯ４１．２、ＭｇＳＯ４１．２、ＨＥＰＥＳ１０、ＣａＣｌ２、アスコルビン酸１７０およびグルコース１．１（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２；ｐＨ７．４）であった。各リングは、２ｇの他動張力で取り付けた。等尺性張力を、ＢＩＯＰＡＣ  ＭＰ１５０システムに取り付けられたＧｒａｓｓトランスデューサー（Ｇｒａｓｓ  ＦＴ０３）によって記録した。標本は１時間平衡化され、次いでノルアドレナリン（ＮＡ、１μＭ）で最大下に収縮させ、収縮が安定したら、アセチルコリン（ＡＣｈ、１０μＭ）を加えた。ＡＣｈに応答する弛緩は、機能的内皮の存在を示した。ＮＡ収縮できなかった、またはＡＣｈへの弛緩を示さなかった血管は破棄された。安定な前収縮に達したとき、どちらか一方の血管弛緩剤に対する累積濃度−応答曲線が、機能的内皮の存在下に得られた。各動脈リングは、インヒビターおよび血管弛緩剤の一つの組合せのみに曝露された。さらに、該化合物により誘発された血管弛緩に対する、可溶性グアニル酸シクラーゼインヒビターのＯＤＱ（１−Ｈ−（１，２，４）−オキサジアゾール（４，３−ａ）キノキサリン−１−オン）の効果が、大動脈リングをＯＤＱ（１０μＭ）と２０分間、プレインキュベーションして試験された。
【００７２】
実施例２を血管弛緩について評価した。インビトロで、組織ベースの血管弛緩の測定が、ウサギの大動脈片において行われ、表示されたＥＣ５０（化合物に対する最大可能反応の５０％を生じる化合物の分子濃度、データ表２）によって血管弛緩が示された。
【表２】
2012511002.tif 000038
【００７３】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、腎障害、血管障害および神経障害などの糖尿病に起因する合併症、緑内障、眼圧亢進、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓手術後の合併症、勃起機能障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、およびレニン−アンジオテンシン系に関連することが知られているその他の疾患に関する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００７４】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、特に、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心臓肥大、心線維症、心筋虚血、心筋症、腎障害、血管障害および神経障害などの糖尿病に起因する合併症に関する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００７５】
一つの実施形態において、本発明は、レニン−アンジオテンシン系の異常調節に関連する疾患の治療および／または予防のための方法、特に上記の疾患の治療または予防のための方法に関し、該方法は、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの医薬的に活性な量を患者に投与することを含む。
【００７６】
本発明はまた、上記の疾患の治療および／または予防用医薬品の調製のための、本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの使用にも関する。
【００７７】
本発明の上記のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストはまた、アンジオテンシン変換酵素インヒビター（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルティプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）、中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、レニンインヒビター（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドのウレア誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合によって結合されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および４，８４５，０７９号）およびペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号）；同様に、次の米国特許第５，０７１，８３７号；第５，０６４，９６５号；第５，０６３，２０７号；第５，０３６，０５４号；第５，０３６，０５３号；第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号に開示されている種々の他のペプチド類似体、および小分子のレニンインヒビター（ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−へテロ環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）を含む）；同様に、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）ならびにスタトン（ｓｔａｔｏｎｅ）含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン、ＲＯ４２−５８９２、Ａ６５３１７、ＣＰ８０７９４、ＥＳ１００５、ＥＳ８８９１、ＳＱ３４０１７、アリスキレン（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）、ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張剤、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピンズ、ニカルジピン）、カリウムチャンネル活性剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム、ロプラゾラム）、利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断剤（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｉｔｉｃｓ）、β−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロールまたはメトプロロールターテート（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  ｔａｒｔａｔｅ））、α−アドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾチン、プラゾシ���またはαメチルドーパ）中枢性αアドレナリン作動薬、末梢性血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、脂質低下剤（例えば、シムバスタチン、ロバスタチン、エゼタミブ（ｅｚｅｔａｍｉｂｅ）、アトルバスタチン、プラバスタチン）、インスリン増感剤および関連化合物を含む代謝変更剤（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、ムラグリタザール、グリピジド、メトフォルミン、ロシグリタゾン））を含む他の薬理学的に活性な化合物との組合せ、またはニトロプルシッドおよびジアゾキシドを含む上記疾患の予防または治療に有用なその他の薬剤との組合せでも用いられる。
【００７８】
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを利用する投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；治療される病状の重篤度；投与の経路；患者の腎および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物またはその塩を含む種々の因子にしたがって選択される。通常の技量を有する医師または獣医師は、病状の進行を防ぐ、または病状の進行に対処する、または病状の進行を阻止するのに必要とされる薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【００７９】
示された効果のために使用されるとき、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの経口投与量は、１日、体重１ｋｇ当たり約０．０１２５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．３１２５ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８７５ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。例えば、８０ｋｇの患者は、約１ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日、より好ましくは２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日の間で投与される。したがって、１日１回の投与に適した調製医薬は、１ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは２５ｍｇ〜３００ｍｇの間、例えば２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０、２００、２５０および３００ｍｇを含有する。有利には、該アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、１日、２、３または４回に分けられた用量で投与され得る。１日２回の投与に適した調製医薬は、０．５ｍｇ〜３００ｍｇの間、好ましくは０．５ｍｇ〜１５０ｍｇの間、より好ましくは１２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの間、例えば１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇおよび１５０ｍｇを含有する。
【００８０】
本発明のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、錠剤、カプセル剤および顆粒剤などの経口形態で投与され得る。典型的には、該アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、以下に記載される適当な医薬結合剤との混合剤中の活性成分として投与される。「％  ｗ／ｗ」は、全組成物に対する示された組成物成分の重量パーセントを表す。これらの投薬剤型に用いられる適当な充填剤は、微結晶質セルロース、ケイ酸化微結晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、ラクトース、マンニトールおよびデンプン、好ましくは微結晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、ラクトースまたはそれらの混合物を含む。適当な結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。これらの投与形態に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などを含み、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。適当なコーティング組成物は、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）として商業的に公知のアクリレートコポリマーなどの不溶性ポリマーの水性分散液または有機溶液を含む。可塑剤は、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油を含む。粘着防止剤は、タルク、カオリン、コロイドシリカまたはそれらの混合物を含む。
【国際調査報告】
2012511002.tif 000054
2012511002.tif 000055