(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の新規なヒドロキシアダマンチル阻害剤、その薬学的組成物、およびその使用方法に関する。2012509277.tif 000028化学式（Ｉ）。
2012509277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2012509277.tif 000013
（Ｉ）
の化合物、またはその塩であって、ここで：
Ｒ１〜Ｒ２５が、独立して、水素および重水素からなる群より選択され、ならびに
Ｒ１〜Ｒ２５の少なくとも１つが重水素である、
化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ２５の少なくとも１つが、独立して、約１０％以上重水素富化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ２５の少なくとも１つが、独立して、約５０％以上重水素富化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１〜Ｒ２５の少なくとも１つが、独立して、約９０％以上重水素富化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１〜Ｒ２５の少なくとも１つが、独立して、約９８％以上重水素富化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が以下からなる群より選択される構造式を有する化合物：
【化２】
2012509277.tif 000014
【化３】
2012509277.tif 000015
【化４】
2012509277.tif 000016
【化５】
2012509277.tif 000017
【化６】
2012509277.tif 000018
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が以下からなる群より選択される構造式を有する化合物：
【化７】
2012509277.tif 000019
【請求項８】
Ｄとして表される各位置が約１０％以上重水素富化されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄとして表される各位置が約５０％以上重水素富化されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄとして表される各位置が約９０％以上重水素富化されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄとして表される各位置が約９８％以上重水素富化されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項７に記載の化合物であって、前記化合物が以下の構造式を有する化合物：
【化８】
2012509277.tif 000020
。
【請求項１３】
請求項７に記載の化合物であって、前記化合物が以下の構造式を有する化合物：
【化９】
2012509277.tif 000021
。
【請求項１４】
請求項７に記載の化合物であって、前記化合物が以下の構造式を有する化合物：
【化１０】
2012509277.tif 000022
。
【請求項１５】
請求項７に記載の化合物であって、前記化合物が以下の構造式を有する化合物：
【化１１】
2012509277.tif 000023
。
【請求項１６】
請求項７に記載の化合物であって、前記化合物が以下の構造式を有する化合物：
【化１２】
2012509277.tif 000024
。
【請求項１７】
請求項７に記載の化合物であって、前記化合物が以下の構造式を有する化合物：
【化１３】
2012509277.tif 000025
。
【請求項１８】
請求項７に記載の化合物であって、前記化合物が以下の構造式を有する化合物：
【化１４】
2012509277.tif 000026
。
【請求項１９】
請求項７に記載の化合物であって、前記化合物が以下の構造式を有する化合物：
【化１５】
2012509277.tif 000027
。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容可能な担体とともに含む薬学的組成物。
【請求項２１】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害の治療の方法であって、その必要がある患者への請求項１に記載の化合物の治療有効量の投与を含む方法。
【請求項２２】
前記障害が、ＩＩ型糖尿病、代謝性障害、空腹時血漿グルコース異常の障害、グルコース耐性異常の障害、高血糖症、高脂血症、高インスリン血症、食欲調節、肥満、女性不妊、自己免疫障害、胃腸障害、皮膚科的障害、および関節リウマチ（ｒｈｅｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）
からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
さらなる治療剤の投与をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記さらなる治療剤が、インスリン、インスリン誘導体、インスリン模倣物、グリピジド、グリブリド、アマリール、ナテグリニド、レパグリニド、ＰＴＰ−１１２、８Ｂ−５１７９５５、８Ｂ４１９５０５２、８Ｂ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５、ＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４、Ｔ−１０９５、ＢＡＹ  Ｒ３４０１、メトホルミン、アカルボース、ＧＬＰ−１、エキセンジン−４、ＤＰＰ７２８、ＭＫ−０４３１、Ｇ８Ｋ２３Ａ、グリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、およびＧＩ−２６２５７０からなる群より選択される抗糖尿病薬である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記さらなる治療剤が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または食欲調節剤、および血圧降下薬からなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤が、ビルダグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン、およびアログリプチンからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記脂質低下薬が、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸、およびアスピリンからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗肥満薬または食欲調節剤が、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサムフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミン、エコピパム、エフェドリン、およびプソイドエフェドリンからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記血圧降下薬が、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、クロリチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロリド、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル（Ｉｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ジゴキシン、チオルファン、テルテオ（ｔｅｒｔｅｏ）−チオルファン、ＳＱ２９０７２、ＳＬＶ３０６、オマパトリラット、サムパトリラット、ファシドトリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、ＲＯ−６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、ジゴキシン、ドブタミン、ミルリノン、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、およびベラパミルからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
請求項２１に記載の方法であって、以下からなる群より選択される少なくとも１つの効果をさらに生じる方法：
ａ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿レベルの個体間での変動の減少；
ｂ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物の用量単位あたりのその化合物の平均血漿レベルの増加；
ｃ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物の用量単位あたりのその化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿レベルの減少；
ｄ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物の用量単位あたりのその化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿レベルの増加；および
ｅ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物の用量単位あたりの前記対象における治療期間中の臨床効果の改善。
【請求項３１】
請求項２１に記載の方法であって、以下からなる群より選択される少なくとも２つの効果をさらに生じる方法：
ａ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物またはその代謝物の血漿レベルの個体間での変動の減少；
ｂ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物の用量単位あたりのその化合物の平均血漿レベルの増加；
ｃ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物の用量単位あたりのその化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿レベルの減少；
ｄ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物の用量単位あたりのその化合物の少なくとも１つの代謝物の平均血漿レベルの増加；および
ｅ．同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物の用量単位あたりの前記対象における治療期間中の臨床効果の改善。
【請求項３２】
請求項２１に記載の方法であって、対応する同位体富化されていない化合物と比較して、対象における少なくとも１つの多型発現されるシトクロムＰ４５０アイソフォームによる、前記化合物の用量単位あたりのその化合物の代謝の減少をもたらす方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群より選択される、方法。
【請求項３４】
請求項２１に記載の方法であって、前記化合物が、同位体富化されていない化合物と比較して、前記化合物の用量単位あたりの前記対象におけるシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼのアイソフォームの少なくとも１つの阻害の減少によって特徴付けられる、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、前記シトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼのアイソフォームが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢからなる群より選択される、方法。
【請求項３６】
対応する同位体富化されていない化合物と比較して、診断的な肝胆機能評価項目の有害な変化を減少する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、前記診断的な肝胆機能評価項目が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比率、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」「γ−ＧＴＰ」「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝超音波検査、肝核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
医薬としての使用のための請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害によって寛解する障害の予防または治療のための医薬の製造における使用のための請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年１１月１９日出願の米国仮出願第６１／１１５，９５１号の優先権の利益を主張し、この開示は、あたかもその全体が本明細書に書かれているかのように参照により本明細書により組み込まれる。
【０００２】
新規なヒドロキシアダマンチル化合物が開示され、その作製された薬学的組成物、および対象においてジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性を阻害するための方法もまた、ＩＩ型糖尿病、代謝性障害、空腹時血漿グルコース異常の障害、グルコース耐性異常の障害、高血糖症、高脂血症、高インスリン血症、食欲調節、肥満、女性不妊、自己免疫障害、胃腸障害、皮膚科的障害、および関節リウマチ（ｒｈｅｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）などの障害の治療のために提供される。
【背景技術】
【０００３】
サクサグリプチン（オングリザ、サクサグリプチン水和物、ＢＭＳ  ４７７１１８、ＢＭＳ  ４７７１１８−１１、ＢＭＳ−７６７７７８、およびＣＡＳ番号３６１４４２−０４−８）、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤である。サクサグリプチンは、ＩＩ型糖尿病の治療のために研究中である（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｅｐ．１５，２００８））。サクサグリプチンはまた、代謝性障害、空腹時血漿グルコース異常の障害、グルコース耐性異常の障害、高血糖症、高脂血症、高インスリン血症、食欲調節、肥満、女性不妊、自己免疫障害、胃腸障害、皮膚科的障害、および関節リウマチ（ｒｈｅｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）を治療する際にも有望であることが示されている（Ａｕｇｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００５，４８（１５），５０２５−５０３７；Ｒｏｓｅｎｓｔｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｍｅｔａｂ．２００８，１０，  ３７６−３８６；およびＭｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２００８，４３，１２２−３４）。
【化１】
2012509277.tif 000003
サクサグリプチン
【０００４】
サクサグリプトン投与に付随する副作用には、上気道および尿道の感染、低血糖症、鼻咽頭炎、関節痛、頭痛、および目眩が含まれる。
【０００５】
重水素による速度論的同位体効果
治療剤などの外来性物質を除去するために、動物の身体は、これらの外来性物質と反応し、これらの物質を腎排出のためにより極性の中間体または代謝物に変換するためのシトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）、エステラーゼ、プロテアーゼ、還元酵素、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼなどの種々の酵素を発現する。このような代謝反応には、頻繁には、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）結合または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかへの炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の酸化が含まれる。得られた代謝物は生理学的条件下では安定であるかまたは不安定であり得、親化合物とは大幅に異なる薬物動態学的特性、薬力学的特性、ならびに急性および長期的な毒性特性を有することができる。ほとんどの薬物については、このような酸化は一般的に迅速であり、究極的には複数用量または高い１日の用量の投与に導く。
【０００６】
活性化エネルギーと反応速度の間の関係は、アレニウスの式ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴによって定量され得る。アレニウスの式は、所定の温度において、化学反応の速度は、活性化エネルギー（Ｅａｃｔ）に対して指数関数的に依存することを述べている。
【０００７】
反応における遷移状態は、もともとの結合がそれらの限界まで伸びている、反応経路に沿った寿命の短い状態である。定義上、反応のための活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に到達するために必要とされるエネルギーである。一旦、遷移状態に到達すると、分子はもともとの反応物に戻るか、または反応生成物を生じる新たな結合を形成するかのいずれかが可能である。触媒は、遷移状態に導く活性化エネルギーを低下させることによって、反応プロセスを容易にする。酵素は生体触媒の例である。
【０００８】
炭素−水素結合の強さは、結合の基底状態振動エネルギーの絶対値に直接的に比例する。この振動エネルギーは、結合を形成する原子の質量に依存し、結合を作る原子の一方または両方の質量が増加するにつれて増加する。重水素（Ｄ）はプロチウム（１Ｈ）の２倍の質量を有するので、Ｃ−Ｄ結合は対応するＣ−１Ｈ結合よりも強い。Ｃ−１Ｈ結合が化学反応中の律速段階（すなわち、最高の遷移状態エネルギーを伴う段階）の間に切断されるなら、そのプロチウムの代わりに重水素を用いることは、反応速度の減少を生じる。この現象は、重水素による速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）として公知である。ＤＫＩＥの規模は、Ｃ−１Ｈ結合が切断される所定の反応の速度と、重水素がプロチウムの代わりに用いられる同じ反応の速度の間の比率として表現できる。ＤＫＩＥは約１（同位体効果なし）から、５０以上などの非常に大きな数までの範囲であり得る。水素の代わりにトリチウムを用いることは、重水素よりもさらに強い結合を生じ、数値的にさらに大きな同位体効果を与える。
【０００９】
重水素（２ＨまたはＤ）は、最も一般的な水素の同位体であるプロチウム（１Ｈ）の約２倍の質量を有する水素の安定かつ非放射性の同位体である。酸化重水素（Ｄ２Ｏまたは「重水」）はＨ２Ｏのような外観および味であるが、異なる物理的特性を有する。
【００１０】
純粋なＤ２Ｏが齧歯動物に与えられると、これは容易に吸収される。毒性を誘導するために必要な重水素の量は極度に高い。体内の水分の約０〜１５％がＤ２Ｏによって置き換えられた場合、動物は健常であるが、対照（未処置）群と同程度に速く体重増加することができない。体内の水分の約１５〜２０％がＤ２Ｏで置き換えられた場合、動物は興奮状態になる。体内の水の約２０〜２５％がＤ２Ｏで置き換えられた場合、動物はあまりにも興奮状態になり、刺激されたときには頻繁に痙攣する。皮膚損傷、足および鼻口部の潰瘍、ならびに尾の壊死が現れる。動物はまた、非常に攻撃的になる。体内の水の約３０％がＤ２Ｏで置き換えられたとき、動物は食べることを拒否し、昏睡状態になる。これらの体重は急激に低下し、これらの代謝の速度は正常のはるかに下まで低下し、Ｄ２Ｏによる約３０〜約３５％の置き換えに際しては死亡が起こる。これらの効果は、Ｄ２Ｏに起因して以前の体重の３０％より多くが失われない限り、可逆的である。研究によって、Ｄ２Ｏの使用が癌細胞の増殖を遅延させ、特定の抗新生物薬の細胞傷害性を増強することができることもまた示されている。
【００１１】
薬物動態学（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、および毒性の特性を改善するための医薬の重水素化は、あるクラスの薬物で以前に示されている。例えば、ＤＫＩＥは、おそらく、トリフルオロアセチルクロリドなどの反応種の産生を制限することによって、ハロタンの肝毒性を減少するために使用された。しかし、この方法は、すべての薬物のクラスに適用可能ではないかもしれない。例えば、重水素の組み込みは代謝切り替えに導き得る。代謝切り替えは、フェーズＩ酵素によって封鎖された異物が、化学反応（例えば、酸化）の前に、様々なコンホメーションで一時的に結合し、および再結合するときに起こる。代謝切り替えは、多くのフェーズＩ酵素中の結合ポケットの比較的大きなサイズおよび多くの代謝反応の無差別的な性質によって可能である。代謝切り替えは、様々な割合の既知の代謝物、ならびに新たな代謝物全体に導くことができる。この新たな代謝特性は、多かれ少なかれ、毒性を付与する可能性がある。このような落とし穴は明白ではなく、いかなる薬物のクラスにおいても先験的に予測可能なものではない。
【００１２】
サクサグリプチンはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤である。サクサグリプチンの炭素−水素結合は水素同位体、すなわち、１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）、および（１０１８プロチウム原子あたり約０．５から６７の間のトリチウム原子の範囲における）３Ｈまたはトリチウムの天然に存在する分布を含有する。重水素取り込みのレベルの増加は、天然に存在するレベルの重水素を有するサクサグリプチンと比較して、サクサグリプチンの薬物動態学、薬力学、および／または毒性の特性をもたらし得る、検出可能な重水素による速度論的同位体効果（ＤＫＩＥ）を生じるかもしれない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らの研究室において行われた発見に基づいて、ならびに文献を考慮して、サクサグリプチンは、ヒトにおいて、種々のＣ−Ｈ結合で代謝される可能性がある。現在のアプローチは、これらの部位における代謝を防止するための潜在能力を有する。分子上の他の部位もまた、いまだ未知の薬理学および／または毒物学的特性を有する代謝物に導く変換を受けるかもしれない。これらの代謝物の生成の制限は、このような薬物の投与の危険性を減少させる潜在能力を有し、用量の増加および／または効力の増加を可能にさえするかもしれない。これらのすべての変換は、多型発現される酵素を通じて起こり得、患者間の変動性を悪化させる。さらに、ある障害は、対象が、一日中または長時間、薬物治療されるときに最良に治療される。前述のすべての理由のため、より長い半減期を有する医薬が、より大きな効力およびコストの節約を生じ得る。種々の重水素パターンが、（ａ）望ましくない代謝物を減少または除去するため、（ｂ）親の薬物の半減期を増大させるため、（ｃ）所望の効果を達成するために必要とされる用量の数を減少させるため、（ｄ）所望の効果を達成するために必要とされる用量の量を減少させるため、（ｅ）もし形成された場合に、活性代謝物の形成を増加させるため、（ｆ）特定の組織における有害な代謝物の産生を減少させるため、ならびに／または（ｇ）多剤投与が意図されるか否かに関わらず、多剤投与のためにより有効な薬物および／もしくはより安全な薬物を作製するために使用できる。重水素化アプローチは、サクサグリプチンの代謝を遅くし、そして患者間の変動性を弱める強い潜在能力を有する。
【００１４】
その特定のものがジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性を阻害することが見出されている新規な化合物および薬学的組成物が、その化合物を合成および使用する方法と一緒に発見され、その方法には、本明細書に開示されるような化合物を投与することによる、患者におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害の治療のための方法が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の特定の実施形態において、化合物は構造式Ｉ：
【化２】
2012509277.tif 000004
（Ｉ）
またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを有し、ここで：
Ｒ１〜Ｒ２５は、独立して、水素および重水素からなる群より選択され、ならびに
Ｒ１〜Ｒ２５の少なくとも１つが重水素である。
【００１６】
本明細書に開示される特定の化合物は、有用なジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を有し得、ジペプチジルペプチダーゼＩＶが活性のある役割を果たす障害の治療または予防において使用されてもよい。従って、特定の実施形態はまた、１種以上の本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容可能な担体とともに含む薬学的組成物、ならびにこれらの化合物および組成物の作製方法および使用方法を提供する。特定の実施形態は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、本発明に従う化合物または組成物の治療有効量を上記患者に投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害の治療を、そのような治療が必要である患者において行うための方法を提供する。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害によって寛解する障害の予防または治療のための医薬の製造における使用のための本明細書に開示される特定の化合物の使用もまた提供される。
【００１７】
本明細書に開示されるような化合物は、炭素についての１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄についての３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素についての１５Ｎ、および酸素についての１７Ｏまたは１８Ｏが挙げられるがこれらに限定されない、他の元素についてのあまり優勢でない同位体もまた含んでもよい。
【００１８】
特定の実施形態において、本明細書に開示されるような化合物中のＣ−Ｄ結合のすべてが代謝され、かつＤ２ＯまたはＤＨＯとして放出されると仮定すると、本明細書に開示される化合物は、最大で約０．０００００５％  Ｄ２Ｏまたは約０．００００１％  ＤＨＯに患者を曝露させ得る。特定の実施形態において、動物において毒性を引き起こすことが示されているＤ２Ｏのレベルは、本明細書に開示されるような重水素富化化合物の投与によって引き起こされる曝露の最大限界さえよりも、はるかに高い。従って、特定の実施形態において、本明細書に開示される重水素富化化合物は、薬物代謝の際のＤ２ＯまたはＤＨＯの形成に起因する、いかなるさらなる毒性も引き起こさないはずである。
【００１９】
特定の実施形態において、本明細書に開示される重水素化化合物は、最大耐量を実質的に増加させ、毒性を減少させ、半減期（Ｔ１／２）を増加させ、最小有効用量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、有効用量を低下させ、従って、非機序関連毒性を減少させ、および／または薬物−薬物相互作用の可能性を減少させながら、対応する同位体なしで富化された分子の有益な側面を維持する。
【００２０】
本明細書で引用されるすべての刊行物および参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。しかし、組み込まれた刊行物または参考文献と、この文書に明示的に示されるかまたは定義されたものの両方の中で、任意の類似のまたは同一の用語が見出される場合には、この文書において明示的に示されるそれらの用語の定義または意味がすべての局面において優先する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用される場合、以下の用語は示された意味を有する。
【００２２】
単数形「１つの」、「ある」、および「その」（「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」）は、具体的に別様に示されない限り、複数形の冠詞を指し得る。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、それが修飾する数値を形容することを意図し、このような数値を、誤差範囲内にある変数として示す。データのチャートまたは表に与えられた平均値に対して標準偏差などの特定の誤差範囲が列挙されないとき、「約」という用語は、列挙された値を包含する範囲、および、有効数字を考慮して、その数値の切り上げまたは切り捨てによって含まれる範囲を意味するものと理解されるべきである。
【００２４】
値の範囲が開示され、「ｎ１から．．．ｎ２まで」または「ｎ１〜ｎ２」という標記が使用され、ここで、ｎ１およびｎ２が数字であるとき、他に特定されない限り、この表記は、数字自体、およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、末端の値の間の、および末端の値を含む整数または連続する数であり得る。
【００２５】
「重水素富化」という用語は、分子中の所定の位置における、水素の代わりの重水素の組み込みのパーセンテージを指す。例えば、所定の位置における１％の重水素富化とは、所定のサンプルにおける１％の分子が特定の位置において重水素を含むことを意味する。天然に存在する重水素の分布は約０．０１５６％であるので、富化されていない出発材料を使用して合成された化合物中の任意の位置における重水素富化は約０．０１５６％である。重水素富化は当業者に公知である従来の分析方法を使用して決定でき、これには、質量分析および核磁気共鳴分光法が含まれる。
【００２６】
Ｒ１〜Ｒ２５または記号「Ｄ」などの分子中の所定の位置を説明するために使用されるとき、分子構造の図における所定の位置を表すために使用されるときの「重水素である」という用語は、その特定の位置が、天然に存在する重水素の分布より上回る重水素で富化されていることを意味する。１つの実施形態において、重水素富化は、特定の位置において、約１％以上の、別の実施形態においては５％以上の、別の実施形態においては１０％以上の、別の実施形態においては２０％以上の、別の実施形態においては５０％以上の、別の実施形態においては７０％以上の、別の実施形態においては８０％以上の、別の実施形態においては９０％以上の、または別の実施形態においては９８％以上の、重水素である。
【００２７】
「同位体富化」という用語は、分子中の所定の位置における元素のより優勢な同位体の代わりに、その元素のあまり優勢でない同位体の組み込みのパーセンテージを指す。
【００２８】
「同位体富化されていない」という用語は、種々の同位体のパーセンテージが、天然に存在するパーセンテージと実質的に同じである分子を指す。
【００２９】
不斉中心は、本明細書に開示される化合物に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周辺の置換基の配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって指定される。本発明は、ジアステレオマー型、エナンチオマー型、およびエピマー型、ならびにＤ型異性体、Ｌ型異性体、およびこれらの混合物を含むすべての立体化学的異性体を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発材料から、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換などの分離、続いて分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離、もしくは当該分野で公知の任意の他の適切な方法によって、合成的に調製できる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当該分野で公知の技術によって作製および分離できる。加えて、本明細書に開示される化合物は幾何異性体として存在してもよい。本発明は、シス、トランス、シン、アンチ、対向（Ｅ）、および結合（Ｚ）異性体のすべて、ならびにその適切な混合物を含む。加えて、化合物は互変体として存在してもよい；すべての互変異性体が本発明によって提供される。加えて、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和型として、ならびに、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和型として存在することができる。一般的に、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であると見なされる。
【００３０】
「結合」という用語は、結合によって連結された原子が、より大きなサブ構造の一部であると見なされるときに、２つの原子間、または２つの部分間での共有結合を指す。結合は、他に特定されない限り、単結合、二重結合、または三重結合であってもよい。分子の作図における２つの原子間の波線は、その位置において、さらなる結合が存在してもよく、存在しなくてもよいことを示す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「障害」という用語は、すべての用語が、正常な機能を損なうヒトまたは動物の身体またはその部分のうちの１つの異常な状態を反映しているという点で、「疾患」、「症候群」、および（医学的容態にあるような）「容態」という用語と一般的に同義語であり、これらと交換可能に使用されるよう意図され、典型的には、際立った徴候および症状によって現れる。
【００３２】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、障害もしくは障害に関連する１つ以上の症状を軽減もしくは無効にし；または障害自体の原因を軽減もしくは撲滅することを含むことを意味する。本明細書で使用される場合、障害の「治療」に対する引用は、予防を含むことが意図される。「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、障害および／もしくはその付随する症状の発症を遅延もしくは排除する方法、対象が障害を獲得することを妨害する方法、または対象が障害を獲得するリスクを減少させる方法を指す。
【００３３】
「治療有効量」という用語は、投与されたときに、治療される障害の症状の１つ以上の発症を予防するか、またはその徴候をある程度まで軽減するために十分な化合物の量を指す。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医によって追究されている、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するために十分である化合物の量も指す。
【００３４】
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、齧歯動物（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレットなど）、ウサギ、ブタ（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ、イヌ、ネコなどを含むがこれらに限定されない動物を指す。「対象」および「患者」は、例えば、ヒト患者などの哺乳動物対象に対する引用において、本明細書では交換可能に使用される。
【００３５】
「組み合わせ治療」とは、本開示において記載される治療される障害を治療するための２種以上の治療剤の投与を意味する。このような投与は、混合比率の活性成分を有する単一のカプセル中、または各活性成分についての複数の別々のカプセル中などでの、実質的に同時様式であるこれらの治療剤の同時投与を包含する。加えて、このような投与は、逐次様式での各種類の治療剤の使用もまた包含する。いずれの場合においても、治療計画は、本明細書に記載される障害を治療する際の薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
【００３６】
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ」という用語は、Ｌ−プロリンまたはＬ−アラニンを有するポリペプチドからＮ末端ジペプチドを切断する、高度に特異的なセリンプロテアーゼを指す。ジペプチジルペプチダーゼＩＶの主要な役割は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の不活性化である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害は、活性型のＧＬＰ−１のレベルの増加を生じる。ＧＬＰ−１は、腸における最も豊富な内分泌細胞であるＬ細胞から腸によって食物に応答して分泌されるホルモンである。インスリン産生を刺激することに加えて、ＧＬＰ−１分泌は、胃内容排出を遅くし、グルカゴン分泌を阻害し、そして食欲を減少させると考えられている。ＧＬＰ−１分泌は、糖尿病ではないヒトと比較して、糖尿病患者では食事の摂取に応答して有意に減少する。２型糖尿病の患者におけるより低いＧＬＰ−１レベルは、この疾患の結果であって原因ではないと考えられている。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害および結果としての活性ＧＬＰ−１レベルの保存は、インスリン遺伝子発現および生合成を刺激すること、ベータ細胞のグルコース感知機序の発現を増加させること、およびベータ細胞の分化に関与する遺伝子を促進することによって、ＩＩ型糖尿病の進行を遅延または予防さえする潜在能力を有する。
【００３７】
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害」という用語は、異常なジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性、異常なグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）活性、または異常な血中グルコースホメオスタシスによって特徴付けられる障害を指す。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性を調節することによって、完全にまたは部分的に媒介され得る。特に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害が、根底にある障害に対して何らかの効果を生じるものであり、例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤の投与は、治療される患者の少なくとも何個体かにおいて、ある程度の改善を生じる。
【００３８】
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤」という用語は、本明細書に開示される化合物がジペプチジルペプチダーゼＩＶの機能を変化させる能力を指す。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、阻害剤とジペプチジルペプチダーゼＩＶの間で共有結合を可逆的もしくは不可逆的に形成することによって、または非共有結合複合体の形成を通じて、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの活性を遮断または減少し得る。このような阻害は、特定の細胞種においてのみ現れ得、または特定の生物学的事象に対して偶発的であり得る。「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤」という用語はまた、ジペプチジルペプチダーゼＩＶと天然の基質との間で複合体が形成する確率を減少させることによって、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの機能を変化させることも指す。ある実施形態において、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害は、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２００８，４３，１２２−３４；およびＡｕｇｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８（１５），５０２５−５０３７において記載される方法を使用して評価されてもよい。
【００３９】
「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害」または「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性を阻害する」という用語は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を投与することによって、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの活性を変化させることを指す。
【００４０】
「治療的に許容可能な」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性を伴わない患者の組織との接触における使用のために適切であり、合理的な損益比と釣り合っており、かつそれらの意図する用途のために有効である、化合物（または塩、プロドラッグ、互変体、双性イオン形態など）を指す。
【００４１】
「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または「生理学的に許容可能な賦形剤」という用語は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。各成分は、薬学的製剤の他の成分と適合するという意味において、「薬学的に許容可能」でなければならない。これはまた、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織または器官との接触における使用のために適切であり、合理的な損益比と釣り合っていなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）を参照のこと。
【００４２】
「活性成分」、「活性化合物」、および「活性物質」という用語は、障害の１つ以上の症状を治療、予防、または寛解させるために、単独でまたは１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤もしくは担体と組み合わせて、対象に投与される化合物を指す。
【００４３】
「薬物」、「治療剤」、および「化学療法剤」という用語は、障害の１つ以上の症状を治療、予防、または寛解させるために対象に投与される、化合物またはその薬学的に許容可能な組成物を指す。
【００４４】
「放出制御賦形剤」とは、その主たる機能が、従来的な即時放出剤形と比較した場合に、剤形からの活性物質の放出の持続時間またはその場所を改変することである賦形剤を指す。
【００４５】
「非放出制御賦形剤」とは、その主たる機能には、従来的な即時放出剤形と比較した場合に、剤形からの活性物質の放出の持続時間またはその場所を改変することが含まれない賦形剤を指す。
【００４６】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書に開示されるような化合物の化合物機能的誘導体をいい、インビボで親化合物に容易に変換可能である。ある状況において、プロドラッグは親化合物よりも投与することが容易であり得るため、プロドラッグはしばしば有用である。これらは、例えば、経口投与によって生物的に利用でき得るのに対して、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物よりも高い薬学的組成物中での溶解度を有し得る。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝的加水分解を含む種々の機序によって、親の薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７；“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ“Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７；Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐ���ａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０；Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７を参照のこと。
【００４７】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、本明細書に定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩または双性イオン型を表す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、または適切な酸もしくは塩基と適切な化合物を反応させることによって別に調製することができる。治療的に許容可能な塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。塩の調製および選択のより完全な考察については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２）およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照のこと。
【００４８】
薬学的に許容可能な塩の調製における使用のために適切な酸には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、スルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が含まれるがこれらに限定されない。
【００４９】
薬学的に許容可能な塩の調製における使用のために適切な塩基には、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム；ならびに有機塩基、例えば、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む、第一級、第二級、第三級、および第四級の脂肪族および芳香族アミンが含まれるがこれらに限定されない。
【００５０】
本発明の化合物が未処理の化学物質として投与されることは可能であり得るが、これらを薬学的組成物として呈することもまた可能である。従って、本明細書に開示される１種以上の特定の化合物、またはその１種以上の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒を、その１種以上の薬学的に許容可能な担体、および任意に１種以上の他の治療成分とともに含む、薬学的組成物が本明細書に提供される。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。任意の周知の技術、担体、および賦形剤が、適切なようにかつ当該分野において；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されるように使用されてもよい。本明細書に開示される薬学的組成物は、当該分野において公知である任意の様式で、例えば、従来的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮のプロセスによって製造されてもよい。薬学的組成物はまた、遅延放出、拡張放出、延長放出、持続放出、パルス状放出、制御放出、加速放出および迅速放出、標的化放出、プログラム化放出、および胃貯留の剤形を含む、改変放出剤形として製剤化されてもよい。これらの剤形は、当業者に公知である従来的な方法および技術に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、前出；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６を参照のこと）。
【００５１】
これらの組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所的（真皮、頬側、舌下、および眼内を含む）投与のために適切なものを含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの容態および障害に依存し得る。これらの組成物は、単位剤形で便利に呈されてもよく、製薬学の分野において周知である方法のいずれかによって調製されてもよい。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物またはその薬学的な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）を、１種以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的には、これらの組成物は、活性成分を、液体担体または微細に分割された固体担体または両方を均一かつ密接に一緒にすること、次いで、必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００５２】
経口投与のために適切な本明細書に開示される化合物の製剤は、各々が所定量の活性成分を含むカプセル剤、サシェ剤、もしくは錠剤などの別個の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして呈されてもよい。活性成分は、巨丸剤、舐剤、またはペースト剤として呈されてもよい。
【００５３】
経口的に使用できる薬学的調製物には、錠剤、ゼラチン製押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質密封カプセル剤が含まれる。錠剤は、圧縮または成型によって、任意に１種以上の補助成分とともに製造されてもよい。圧縮錠剤は、任意に結合剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散剤と混合された、散剤または顆粒剤などの自由流動型の活性成分を、適切な機械の中で圧縮することによって調製されてもよい。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械の中で成型することによって製造されてもよい。錠剤は任意にコートされまたは刻み目をつけられて（ｓｃｏｒｅｄ）もよく、その中の活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。経口投与のためのすべての製剤は、このような投与のために適切な剤形であるべきである。押し込み型カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意に、安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセル中では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。加えて、安定剤が加えられてもよい。糖衣錠コアは適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含んでもよい。染料または色素が、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられてもよい。
【００５４】
これらの化合物は、注射による、例えば、急速注射または連続注入による非経口投与のために製剤化されてもよい。注射のための製剤は、単位剤形で、例えば、保存料が加えられたアンプルまたは複数用量容器で呈されてもよい。これらの組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中でのエマルションのような形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの処方剤を含んでもよい。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルの中で呈されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌した発熱物質非含有水の添加のみを必要とする粉末型またはフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液は、以前に記載された種類の、滅菌した散剤、顆粒剤、および錠剤から調製されてもよい。
【００５５】
非経口投与のための製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、およびその製剤と意図するレシピエントの血液とを等張性にする溶質を含んでもよい、活性化合物の水性または非水性（油性）滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性懸濁液が挙げられる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。任意に、この懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤もまた含んでもよい。
【００５６】
以前に記載された製剤に加えて、これらの化合物はまた、デポー調製物として製剤化されてもよい。このような長時間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内）移植によってまたは筋肉内注射によって投与されてもよい。従って、例えば、これらの化合物は、適切なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。
【００５７】
頬側投与または舌下投与のために、これらの組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、パルテル剤、またはゲル剤の形を取ってもよい。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの調味系の基剤中に活性成分を含んでもよい。
【００５８】
これらの化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来的な坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸剤などの直腸組成物中で製剤化されてもよい。
【００５９】
本明細書に開示される特定の化合物は局所的に投与されてもよく、これは、非全身性投与による。これには、表皮または頬腔への外面的な本明細書に開示される化合物の適用、ならびに耳、眼、および鼻へのこのような化合物の滴下が含まれ、その結果、化合物は有意に血流に入らない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【００６０】
局所投与のために適切な製剤には、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペーストなどの炎症の部位に皮膚を通して浸透させるのに適切な液体または半液体調製物、および眼、耳、または鼻への投与のために適切な滴下薬が含まれる。
【００６１】
吸入による投与のために、化合物は、吸入器、噴霧器、加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から送達されてもよい。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの適切な推進剤を含んでもよい。加圧エアロゾルの場合において、投薬量単位は、計量された量を送達するためにバルブを提供することによって決定されてもよい。あるいは、吸入またはガス注入による投与のために、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、その化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形を取ってもよい。粉末組成物は、粉末が吸入器またはガス注入器を用いて投与されてもよい、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスター中の単位剤形中で呈されてよい。
【００６２】
好ましい単位用量製剤は、本明細書で以下に列挙されるように、活性成分の有効用量、またはその適切な何分の１かを含むものである。
【００６３】
化合物は、１日あたり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的にまたは注射を介して投与されてもよい。成人ヒトのための用量範囲は、一般的には、５ｍｇ〜２ｇ／日である。別々の単位で提供される提示の錠剤または他の剤形は、このような投薬量でまたは複数のこのような投薬量として有効である１種以上の化合物の量を便利に含んでもよく、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常、およそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む単位である。
【００６４】
単一剤形を生じるために担体材料と組み合わせてもよい活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の様式に依存して変動する。
【００６５】
化合物は、種々の様式で、例えば、経口的、局所的、または注射によって投与できる。患者に投与される正確な量は担当医の責任である。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、摂食、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物の組み合わせ、治療される正確な障害、および治療される障害の重篤度を含む、種々の因子に依存する。また、投与の経路は、障害およびその重篤度に依存して変動し得る。
【００６６】
患者の容態が改善されない場合において、患者の障害の症状を寛解、またはさもなくば、制御もしくは制限するために、医師の裁量に従って、化合物の投与は長期的に、すなわち、患者の寿命の全体の期間を含む長い時間、投与されてもよい。
【００６７】
患者の状態が改善される場合において、医師の裁量に従って、化合物の投与は、継続してまたは特定の長さの時間、一時停止してもよい（すなわち、「休薬期間」）。
【００６８】
一旦、患者の容態の改善が行われると、必要な場合、維持用量が投与される。引き続いて、投薬量または投与の頻度、またはその両方は、症状の関数として、改善された障害が保持されるレベルまで減少できる。しかし、患者は、任意の症状の再発に基づき、長期的体制で断続的治療を必要とする。
【００６９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害を治療する方法が本明細書に開示され、その方法は、このような障害を有するか、またはこのような障害を有することが疑われる対象に、本明細書に開示されるような治療有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００７０】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害には、代謝性障害、ＩＩ型糖尿病、空腹時血漿グルコース異常の障害、グルコース耐性異常の障害、高血糖症、高脂血症、高インスリン血症、高脂質血症、食欲調節、肥満、代謝性アシドーシス、ケトーシス、女性不妊、胃腸障害、皮膚科的障害、自己免疫障害、関節リウマチ（ｒｈｅｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、および／またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を投与することによって減少、軽減、または予防できる任意の障害が含まれるがこれらに限定されない。
【００７１】
特定の実施形態において、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害を治療する方法は、（１）化合物またはその代謝物の血漿レベルの個体間での変動の減少；（２）化合物の平均血漿レベルの増加、または用量単位あたりの化合物の少なくとも１種の代謝物の平均血漿レベルの減少；（３）対象中のシトクロムＰ４５０もしくはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの少なくとも１種の阻害、および／もしくはそれによる代謝の減少；（４）対象における少なくとも１種の多型発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームを介した代謝の減少；（５）少なくとも１つの統計学的に有意な障害の制御および／もしくは障害の根絶評価項目の改善；（６）障害の治療の間の臨床効果の改善、（７）一次的な臨床的利益としての異常な食餌性パラメータもしくは肝臓パラメータの再発の予防、または減少もしくは出現の遅延、または（８）対応する非同位体富化されている化合物と比較して、任意の診断的な肝胆道機能の評価項目の有害な変化の減少もしくは根絶に影響を与えるように、本明細書に開示されるような化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグの治療有効量を対象に投与することを包含する。
【００７２】
特定の実施形態において、本明細書に開示されるような化合物またはその代謝物の血漿レベルの個体間での変動が減少し；本明細書に開示されるような化合物の平均血漿レベルが増加し；本明細書に開示されるような化合物の代謝物の平均血漿レベルが減少し；本明細書に開示されるような化合物によるシトクロムＰ４５０アイソフォームもしくはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少し；または多型発現した少なくとも１種のシトクロムＰ４５０アイソフォームによる本明細書に開示されるような化合物の代謝が減少し；これは、同位体富化されていない化合物と比較した場合に、約５％より多く、約１０％より多く、約２０％より多く、約３０％より多く、約４０％より多く、または約５０％より多い。
【００７３】
本明細書に開示される化合物、またはその代謝物の血漿レベルは、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，１９，１９４３−１９５０；  Ｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００５，７８（６），６７５−６８８；Ｆｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ２００９，３７（６），１１６４−１１７１およびそこに引用される参考文献によって記載された方法、およびそれになされる任意の変法を使用して測定されてもよい。
【００７４】
哺乳動物対象におけるシトクロムＰ４５０アイソフォームの例には、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１が含まれるがこれらに限定されない。
【００７５】
哺乳動物対象におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例には、ＭＡＯＡおよびＭＡＯＢが含まれるがこれらに限定されない。
【００７６】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００，４９，３４３−３５１の方法によって測定される。ＭＡＯＡアイソフォームの阻害は、Ｗｅｙｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９８５，２６０，１３１９９−１３２０７の方法によって測定される。ＭＡＯＢアイソフォームの阻害は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，  ３１，１８７−１９２の方法によって測定される。
【００７７】
哺乳動物対象において多型発現されるシトクロムＰ４５０アイソフォームの例には、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６が含まれるがこれらに限定されない。
【００７８】
肝ミクロソーム、シトクロムＰ４５０アイソフォーム、およびモノアミンオキシダーゼの代謝活性は、本明細書に記載される方法によって測定される。
【００７９】
障害制御および／もしくは障害根絶の改善または臨床効果の改善の評価項目の例には、胃内容排出の速度の減少、血漿トリグリセリドレベルの減少、空腹時血漿グルコースの減少、血漿活性ＧＬＰ−１レベルの増加、血糖制御の改善、およびベータ細胞機能の改善が含まれるがこれらに限定されない（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａｂａｓｅ（Ｓｅｐ．１５，２００８）；Ｒｏｓｅｎｓｔｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｍｅｔａｂｏｌ．２００８，１０，３７６−３８６；およびＭｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ２００８，４３，１２２−３４）。
【００８０】
診断的な肝胆機能の評価項目の例には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比率、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝超音波検査、肝核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質が含まれるがこれらに限定されない。肝胆機能の評価項目は、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」第４版、Ｍｏｓｂｙ，１９９９において与えられるような言及される正常レベルと比較される。これらのアッセイは、認定された研究室によって、標準的なプロトコールに従って実行される。
【００８１】
ヒト治療のために有用であること以外に、本明細書に開示される特定の化合物および製剤はまた、哺乳動物、齧歯動物などを含む、コンパニオンアニマル、外来動物、および家畜の獣医的治療のために有用でもあり得る。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが含まれる。
【００８２】
組み合わせ治療
本明細書に開示される化合物はまた、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害の治療において有用である他の薬剤と組み合わせてもよいか、またはそれとの組み合わせで使用してもよい。または、単なる例示として、本明細書に記載される１つの化合物の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、それ自体で、アジュバントは最小限の治療的有益性を有するのみであるかもしれないが、別の治療剤との組み合わせでは、患者に対する全体の治療的利益は増強される）。
【００８３】
このような他の薬剤、アジュバント、または薬物は、そのために一般的に使用される経路および量で、本明細書に開示されるような化合物と同時にまたは逐次的に投与されてもよい。本明細書に開示されるような化合物が１種以上の他の薬物とともに同時期に使用されるとき、本明細書に開示される化合物に加えてこのような他の薬物を含む薬学的組成物が利用されてもよいが、必要とされるわけではない。
【００８４】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１種以上のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または食欲調節剤、および血圧降下薬とともに組み合わせることができる。
【００８５】
特定の実施形態において、上記１種以上のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、ビルダグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン、およびアログリプチンからなる群より選択される。
【００８６】
抗糖尿病薬の例には、インスリン、インスリン誘導体およびインスリン模倣物；インスリン分泌促進剤、例えば、スルホニルウレア（グリピジド、グリブリド、もしくはアマリール）；インスリン分泌促進性スルホニルウレア受容体リガンド、例えば、メグリチニド（例えば、ナテグリニドもしくはレパグリニド）；インスリン増感剤、例えば、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、ＰＴＰ−１１２）；Ｇ８Ｋ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、例えば、８Ｂ−５１７９５５、８Ｂ４１９５０５２、８Ｂ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、もしくはＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えば、ＧＷ−０７９１もしくはＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコースコトランスポーター阻害剤、例えば、Ｔ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えば、ＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアニド、例えば、メトホルミン；アルファーグリコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）ＧＬＰ−１アナログおよび模倣物、例えば、エキセンジン−４；ＡＧＥブレーカー；およびチアゾリドン誘導体、例えば、グリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、もしくは（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ  ０３／０４３９８５の実施例１９の化合物４）、または非グリタゾン型ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＧＩ−２６２５７０）が含まれる。
【００８７】
脂質低下薬の例には、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧＣｏＡ）還元酵素阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、もしくはリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）リガンド；ＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブレート；ニコチン酸；およびアスピリンが含まれる。
【００８８】
抗肥満薬／食欲調節剤の例には、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサムフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリン、プソイドエフェドリン；およびカンナビノイド受容体アンタゴニスト、例えば、リモナバントが含まれる。
【００８９】
血圧降下薬の例には、ループ利尿薬、例えば、エタクリン酸、フロセミド、もしくはトルセミド；利尿薬、例えば、チアジド誘導体、クロリチアジド、ヒドロクロロチアジド、もしくはアミロリド；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル（Ｉｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリル、もしくはトランドプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えば、ジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えば、チオルファン、テルテオ（ｔｅｒｔｅｏ）−チオルファン、もしくはＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えば、ＳＬＶ３０６；二重ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えば、オマパトリラット、サムパトリラット、もしくはファシドトロリル；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、もしくはバルサルタン；レニン阻害剤、例えば、アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、ＲＯ−６６−１１３２、もしくはＲＯ−６６−１１６８；ｂ−アドレナリン作動性受容体ブロッカー、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、もしくはチモロール；変力薬、例えば、ジゴキシン、ドブタミン、もしくはミルリノン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、もしくはベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤が含まれる。
【００９０】
本明細書に開示される化合物はまた、他のクラスの化合物と組み合わせて投与でき、この他のクラスの化合物には以下が含まれるがそれらに限定されない：抗レトロウイルス剤；ＣＹＰ３Ａ阻害剤；ＣＹＰ３Ａ誘導剤；プロテアーゼ阻害剤；抗コリン作動性剤；肥満細胞安定剤；キサンチン；ロイコトリエンアンタゴニスト；グルココルチコイド処理；局所的もしくは一般的な麻酔；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ナプロキセン；抗菌剤、例えば、アモキシシリン；コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えば、アナセトラピブ；抗真菌剤、例えば、イソコナゾール；敗血症治療、例えば、ドロトレコジン−α；ステロイド薬、例えば、ヒドロコルチゾン；局所的もしくは一般的な麻酔薬、例えば、ケタミン；ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、例えば、アトモキセチン；ドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＡＲＩ）、例えば、メチルフェニデート；セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、ミルナシプラン；鎮痛剤、例えば、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐｈａｍ）；ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、例えば、ブプロピオン；セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）、例えば、ベンラファクシン；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、セレギリン；視床下部リン脂質；オピオイド、例えば、トラマドール；トロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えば、イフェトロバン；カリウムチャネル開口薬；トロンビン阻害剤、例えば、ヒルジン；視床下部リン脂質；増殖因子阻害剤、例えば、ＰＤＧＦ活性の調節因子；血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；抗血小板薬、例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブドキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、およびＣＳ−７４７）；抗凝血剤、例えば、ワーファリン；低分子量ヘパリン、例えば、エノキサパリン；第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）、例えば、オマパトリラットおよびゲモパトリラット；胆汁酸封鎖剤、例えば、クエストラン；ナイアシン；抗アテローム性疾患薬、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベシル酸アムロジピン；カリウムチャネル活性化因子；アルファ−ムスカリン様作用薬；ベータ−ムスカリン様作用薬、例えば、カルベジロールおよびメトプロロール；不整脈治療剤；利尿薬、例えば、クロロチアジド（ｃｈｌｏｒｏｔｈｌａｚｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｉｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド（ｔｒｉｃｈｉｏｒｏｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ベンゾトラジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセニルド、ムコリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、およびスピロラクトン；血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰ���）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソール化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）；抗糖尿病薬、例えば、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリド）、スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン；成長ホルモン分泌促進剤；ａＰ２阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症剤；抗増殖剤、例えば、メトトレキサート；ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノール酸モフェチル；化学療法剤；免疫抑制剤；抗癌剤および細胞毒性剤（例えば、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン、およびトリアゼン）；代謝拮抗剤、例えば、葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、およびピリジンアナログ；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン；酵素、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤、例えば、糖質コルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／アンチエストロゲン、アンドロゲン／アンチアンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、およびオクトレチドアセテート；微小管破壊剤、例えば、エクチナサイジン；微小管安定剤、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、およびエポチロンＡ−Ｆ；植物由来産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサン；およびトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；およびシクロスポリン；ステロイド、例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン；細胞毒性剤、例えば、アザチプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦアルファ阻害剤、例えば、テニダップ；抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、例えば、エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）；およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコニブおよびロフェコニブ；およびその他の薬剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位錯体、例えば、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチン。
【００９１】
従って、別の態様において、特定の実施形態は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害を治療する必要のあるヒトまたは動物対象におけるジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害を治療するための方法を提供し、この方法は、対象における上記障害を減少または予防するために有効な量の本明細書に開示された化合物を、上記障害の治療のための少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて、上記対象に投与することを含む。関連する態様において、特定の実施形態は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ媒介性障害の治療のための１種以上のさらなる薬剤と組み合わせた、本明細書に開示された少なくとも１種の化合物を含む治療組成物を提供する。
【００９２】
化合物を調製するための一般的な合成方法
同位体水素は、重水素試薬を利用する合成技術によって本明細書に開示されるような化合物に導入でき、それによって、組み込み率はあらかじめ決定され；および／または交換技術によって導入でき、この場合は、組み込み率は平衡状態によって決定され、反応条件に依存して高度に変動性であり得る。トリチウムまたは重水素が、既知の同位体含量のトリチウム化または重水素化試薬によって、直接的かつ特異的に挿入される合成技術は、多量のトリチウムまたは重水素を生じ得るが、必要とされる化学反応によって制限され得る。他方では、交換技術が、より低いトリチウムまたは重水素の組み込みを生じ得、しばしば、分子上の多くの部位にわたって同位体が分布している。
【００９３】
本明細書に開示されるような化合物は、当業者に公知の方法およびその慣例的な変法によって、ならびに／または本明細書に記載される手順と類似の手順およびその慣例的な変法に従って、ならびに／または、これらの全体が本明細書により組み込まれるＡｕｇｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（１５），５０２５−３７，ＵＳ  ２００５００９０５３９、およびそこに引用される参考文献、およびその慣例的な変法において見出される手順に従って調製することができる。本明細書に開示される化合物はまた、以下のスキーム及びその慣例的な変法のいずれかにおいて示されるとおり調製することもできる。
【００９４】
以下のスキームは本発明を実施するために使用できる。水素として示される任意の位置が重水素で任意に置き換えられてもよい。
スキームＩ
【化３】
2012509277.tif 000005
【００９５】
化合物１は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤と反応させて、化合物２を得る。化合物２は、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドの組み合わせなどの適切な酸化剤で処理して、化合物３を得る。化合物３は、亜硫酸水素ナトリウムの存在下で、水およびメタノールの混合液などの適切な溶媒中で、シアン化カリウムなどの適切なシアン化物塩と、および化合物４と反応させ、化合物５を得る。化合物５は、酢酸などの適切な溶媒中で、濃塩酸などの適切な酸で処理して、化合物６を得る。化合物６は、水およびメタノールの混合液などの適切な溶媒中で、水素ガスと炭素上の水酸化パラジウムなどの適切な触媒の組み合わせなどの適切な還元剤と反応させ、化合物７を得る。化合物７は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートなどの適切な保護剤と反応させ、化合物８を得る。化合物８は、水などの適切な溶媒中で、水酸化カリウムなどの適切な塩基の存在下で、過マンガン酸カリウムなどの適切な酸化剤と反応させ、化合物９を得る。化合物９は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドの混合物などの適切なカップリング剤の存在下で、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、化合物１０と反応させ、化合物１１を得る。化合物１１は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ピリジンなどの適切な塩基の存在下で、無水トリフルオロ酢酸などの適切な脱水剤と反応させ、化合物１２を得る。化合物１２は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トリフルオロ酢酸などの適切な酸で脱保護し、化学式Ｉの化合物１３を得る。
【００９６】
重水素は、適切な重水素中間体を使用することによって、スキームＩに示されるような合成手順に従って合成的に組み込むことができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ１４の１つ以上の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１が使用できる。Ｒ１７において重水素を導入するために、重水素アルミニウムリチウムが使用できる。Ｒ１８〜Ｒ２４の１つ以上の位置において重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１０が使用できる。
【００９７】
重水素は、プロトン−重水素平衡交換を介して、アミンＮ−ＨおよびヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に組み込むことができる。例えば、Ｒ１５〜Ｒ１６およびＲ２５において重水素を導入するために、これらのプロトンは、当該分野において公知であるプロトン−重水素交換法を通して、選択的または非選択的に重水素で置き換えられてもよい。
スキームＩＩ
【化４】
2012509277.tif 000006
【００９８】
化合物１４は、エタノールなどの適切なアルコール溶媒中で、塩化チオニルなどの適切な脱水剤と反応させ、化合物１５を得る。化合物１５は、トルエンなどの適切な溶媒中で、４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートなどの適切な保護剤で処理し、化合物１６を得る。化合物１６は、トルエンなどの適切な溶媒中で、リチウムトリエチルボロハイドライドなどの適切な還元剤と反応させ、化合物１７を得る。化合物１７は、４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒、およびジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、無水トリフルオロ酢酸などの適切な脱水剤で処理し、化合物１８を得る。化合物１８は、水、メタノール、およびテトラヒドロフランの混合液などの適切な溶媒中で、水酸化リチウムなどの適切な塩基と反応させ、化合物１９を得る。化合物１９は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、メタンスルホニルクロライドなどの適切な活性化剤と反応させ、次いで、アンモニアと反応させ、化合物２０を得る。化合物２０は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、化合物２１および金属亜鉛の組み合わせなどの適切なシクロプロパン化（ｃｙｃｌｏｐｒａｏｐａｎａｔｉｎｇ）剤と反応させ、化合物２２を得る。化合物２２は、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合液などの適切な溶媒中で、塩酸などの適切な酸で脱保護し、化合物１０を得る。
【００９９】
重水素は、適切な重水素中間体を使用することによって、スキームＩＩに示されるような合成手順に従って合成的に組み込める。例えば、Ｒ１８〜Ｒ２１の１つ以上の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１４が使用できる。Ｒ２２において重水素を導入するために、リチウムトリエチルボロデューテライドが使用できる。Ｒ２３〜Ｒ２４の１つ以上の位置において重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物２１が使用できる。
【０１００】
以下の化合物は、一般的に、上記の方法を使用して製造することができる。製造されたときに、これらの化合物は、上記の実施例に記載されるのと同様の活性を有することが予測される。
【化５】
2012509277.tif 000007
【化６】
2012509277.tif 000008
【化７】
2012509277.tif 000009
【化８】
2012509277.tif 000010
【化９】
2012509277.tif 000011
【０１０１】
それらの同位体で富化されていないアナログと比較した場合の本明細書に開示される化合物の代謝特性の変化は、以下のアッセイを使用して示すことができる。まだ製造および／または試験されていない上記に列挙した化合物は、これらのアッセイの１つ以上によって示されるように、同様に代謝特性を変化させたことが予測される。
【０１０２】
生物活性アッセイ
インビトロ肝ミクロソーム安定性アッセイ
肝ミクロソーム安定性アッセイは、２％炭酸水素ナトリウム中のＮＡＤＰＨ生成系（２．２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、２５．６ｍＭ  グルコース６−リン酸、６単位／ｍＬ  グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、および３．３ｍＭ  塩化マグネシウム）を用いて、肝ミクロソームタンパク質ｍＬあたり１ｍｇで行う。試験化合物は、２０％アセトニトリル−水中の溶液として調製し、アッセイ混液に加え（最終アッセイ濃度５μｇ／ｍＬ）、そして３７℃でインキュベートする。アッセイ中のアセトニトリルの最終濃度は１％未満であるべきである。一定分量（５０μＬ）を０、１５、３０、４５、および６０分の時点で取り出し、氷冷アセトニトリル（２００μＬ）で希釈して、反応を停止させる。サンプルを１２，０００  ＲＰＭで１０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させる。上清を微量遠心管に移し、試験化合物の分解半減期のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために保存する。
【０１０３】
ヒトシトクロムＰ４５０酵素を使用するインビトロ代謝
シトクロムＰ４５０酵素は、バキュロウイルス発現系（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用して、対応するヒトｃＤＮＡから発現させる。１００ミリモル濃度リン酸カリウム（ｐＨ  ７．４）中のミリリットルあたり０．８ミリグラムタンパク質、１．３ミリモル濃度ＮＡＤＰ＋、３．３ミリモル濃度グルコース−６−リン酸、０．４Ｕ／ｍＬ  グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、３．３ミリモル濃度塩化マグネシウム、および０．２ミリモル濃度の化学式Ｉの化合物、対応する同位体で富化されていない化合物または標準物質もしくは対照を含む０．２５ミリリットル反応混液を、３７℃で２０分間インキュベートする。インキュベーション後、反応は適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、２０％  トリクロロ酢酸、９４％  アセトニトリル／６％  氷酢酸、７０％  過塩素酸、９４％  アセトニトリル／６％  氷酢酸）の添加によって停止し、３分間遠心分離する（１０，０００ｇ）。上清をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析する。
【表１】
2012509277.tif 000012
【０１０４】
モノアミンオキシダーゼＡ阻害および酸化的ターンオーバー
この手順は、その全体が参照により本明細書により組み込まれるＷｅｙｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，２６０，１３１９９−１３２０７によって記載された方法を使用して実行される。モノアミンオキシダーゼＡ活性は、４−ヒドロキシキノリンの形成に伴うキヌラミンの酸化に際しての３１４ｎｍの吸光度の増加をモニターすることによって分光光度法的に測定される。測定は、０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液）プラス１ｍＭ  キヌラミン、および所望の量の酵素を含む５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ  ７．２、総量１ｍＬ中で、３０℃にて実行される。
【０１０５】
モノアミンオキシダーゼＢ阻害および酸化的ターンオーバー
この手順は、その全体が参照により本明細書により組み込まれるＵｅｂｅｌｈａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，３１（５），１８７−１９２に記載されるように実行される。
【０１０６】
ラット、イヌ、およびサルにおけるサクサグリプチンの薬物動態の測定
この手順は、その全体が参照により本明細書により組み込まれるＦｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ２００９，３７（６），１１６４−１１７１に記載されるように実行される。
【０１０７】
ヒトにおけるシタグリプチンの薬物動態および薬力学の測定
この手順は、その全体が参照により本明細書により組み込まれるＨｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００５，７８（６），６７５−６８８に記載されるように実行される。
【０１０８】
Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットにおける経口グルコース耐性
この手順は、その全体が参照により本明細書により組み込まれるＡｕｇｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（１５），５０２５−５０３７に記載されるように実行される。
【０１０９】
ｏｂ／ｏｂマウスにおける経口グルコース耐性
この手順は、その全体が参照により本明細書により組み込まれるＡｕｇｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（１５），５０２５−５０３７に記載されるように実行される。
【０１１０】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認でき、そして本発明の技術思想およびその範囲から逸脱することなく、種々の利用および条件に本発明を適合させるように、本発明の種々の変更および改変を行うことができる。
【国際調査報告】
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