(57)【要約】  本発明は、置換型2-ニトロビフェニル類の調製方法および特定の2-ニトロビフェニル類に関する。本発明はさらに、そのような2-ニトロビフェニル類からの2-アミノビフェニル類の調製方法およびそのような2-アミノビフェニル類の(ヘタ)アリールアミド類の調製方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2012519723.tif 000013
〔式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6-アルキル｛ここで、アルキル基は、1、2、もしくは3個の置換基R6を有していてもよい｝、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C10-シクロアルキル｛1、2、3、もしくは4個のC1〜C4-アルキル置換基を有していてもよい｝、C3〜C10-ハロシクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルカルボニル、C1〜C6-ハロアルキルカルボニル、C1〜C6-アルコキシカルボニル、C1〜C6-ハロアルコキシカルボニル、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、アリールカルボニル、アリール-C1〜C4-アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール-C1〜C4-アルコキシカルボニル｛ここで、6つの最後に挙げた基中のアリールは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、および基R6から選択される1、2、3、もしくは4個の置換基を有していてもよい｝、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、ジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、C1〜C4-アルキルアミノカルボニル、およびジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノカルボニルから選択され、
またはR1とR2もしくはR2とR3もしくはR3とR4もしくはR4とR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、五員もしくは六員の部分不飽和もしくは芳香族の炭素環式もしくはヘテロ環式の環｛ここで、ヘテロ環式の環は、環員としてN、O、およびSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有する｝を形成し、
各R6は、独立して、C3〜C10-シクロアルキル｛1、2、3、もしくは4個のC1〜C4-アルキル置換基を有していてもよい｝、C3〜C10-ハロシクロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、ジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、SH、およびアリールから選択され、
各R7は、独立して、C1〜C4-アルキル、OR8、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、ジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノ、およびハロゲンから選択され、
ここで、
R8は、水素、C1〜C4-アルキル、アリール｛ここで、アリールは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、および基R6から選択される1、2、3、もしくは4個の置換基を有していてもよい｝、および保護基から選択され、かつ
aは、0、1、または2である〕
で示される2-ニトロビフェニル化合物の調製方法であって、
式II
【化２】
2012519723.tif 000014
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7は、以上に定義されたとおりであり、a'は、0、1、または2であり、かつXは、ハロゲン原子である〕
で示される化合物を塩基と反応させることと、
必要であれば、得られた生成物を芳香族化することと、
を含む、上記方法。
【請求項２】
式VI
【化３】
2012519723.tif 000015
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびaは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される2-アミノビフェニル化合物の調製方法であって、以下の工程、すなわち、
(i)  請求項１に定義された式IIで示される化合物を塩基と反応させて、必要であれば、得られた生成物を芳香族化して、請求項１に定義された式Iで示される化合物を得る工程と、
(ii)  工程(i)で得られた式Iで示される化合物を還元剤と反応させる工程と、
を含む、上記方法。
【請求項３】
一般式(VII)
【化４】
2012519723.tif 000016
〔式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびaは、請求項１に定義されたとおりであり、かつ
Yは、アリールまたは環員としてN、O、およびSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘタリールであり、ただし、アリールおよびヘタリールは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、およびC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3、もしくは4個の置換基を場合により有していてもよい〕
で示されるN-アシル-2-アミノビフェニル類の調製方法であって、以下の工程、すなわち、
(i)  請求項１に定義された式IIで示される化合物を塩基と反応させて、必要であれば、得られた生成物を芳香族化して、請求項１に定義された式Iで示される化合物を得る工程と、
(ii)  工程(i)で得られた式Iで示される化合物を還元剤と反応させて、請求項２に定義された式VIで示される化合物を得る工程と、
(iii)  一般式(VIII)
【化５】
2012519723.tif 000017
〔式中、Yは、以上に定義されたとおりであり、かつ
Wは、脱離基である〕
で示される化合物と反応させることにより、工程(ii)で得られた式(VI)で示される化合物をN-アシル化する工程と、
を含む、上記方法。
【請求項４】
R1、R2、R3、R4、およびR5が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6-アルキル｛ここで、アルキル基は、1、2、もしくは3個の置換基R6を有していてもよい｝、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C10-シクロアルキル｛1、2、3、もしくは4個のC1〜C4-アルキル置換基を有していてもよい｝、C3〜C10-ハロシクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル｛ここで、2つの最後に挙げた基中のアリールは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、および基R6から選択される1、2、3、もしくは4個の置換基を有していてもよい｝、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、およびジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
R1、R2、R3、R4、およびR5が、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、およびC1〜C6-ハロアルコキシから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
R1、R2、R3、R4、およびR5が、互いに独立して、水素およびハロゲンから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
R1およびR5が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
XがClまたはBrである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、無機塩基（これは、さらには、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、およびアルカリ土類金属炭酸塩から選択される）ならびに有機塩基（これは、さらには、アルカリ金属C1〜C4-アルコキシド、脂肪族アミン、少なくとも1個の窒素環原子と5〜10個の環員とを含有する塩基性の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族のヘテロ単環式もしくはヘテロ二環式の環、および環状アミジンから選択される）から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が無機塩基から選択され、かつ前記式IIで示される化合物と前記塩基との反応が、水に対して本質的に非混和性の有機溶媒と水と相間移動剤とを含む二相溶媒系中で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が有機塩基から選択され、かつ前記式IIで示される化合物と前記塩基との反応が有機溶媒中で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記式IIで示される化合物が、式III
【化６】
2012519723.tif 000018
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびa'は、請求項１および４〜７のいずれか１項に定義されたとおりである〕
で示される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより得られる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ハロゲン化剤が、塩素、臭素、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、および1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物IIIと前記ハロゲン化剤との反応が塩基の存在下で行われる、請求項１２または１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記式IIIで示される化合物が、式IV
【化７】
2012519723.tif 000019
〔式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項１および４〜７のいずれか１項に定義されたとおりである〕
で示される化合物をブタジエンまたはブタジエン誘導体と反応させることにより得られる、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ブタジエン誘導体が、スルホレンおよび式IX
【化８】
2012519723.tif 000020
〔式中、R7は、請求項１に定義されたとおりであり、かつbは、1または2である〕
で示される化合物から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ブタジエン誘導体が、スルホレン、イソプレン、ピペリレン、2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、ブタジエン、1-メトキシ-1,3-ブタジエン、2-メトキシ-1,3-ブタジエン、ブタジエン、1-エトキシ-1,3-ブタジエン、2-エトキシ-1,3-ブタジエン、2,3-ジメトキシ-1,3-ブタジエン、1-ジメチルアミノ-1,3-ブタジエン、1-ジメチルアミノ-3-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエン、および1-ジメチルアミノ-3-tert-ブチルジメチルシロキシ-1,3-ブタジエンから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ブタジエンが使用される、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記式IVで示される化合物およびブタジエンまたはブタジエン誘導体を80〜250℃の温度で反応させる、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記式IVで示される化合物およびブタジエンまたはブタジエン誘導体を1〜250barの圧力で反応させる、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記式IVで示される化合物が、式V
【化９】
2012519723.tif 000021
〔式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、請求項１および４〜７のいずれか１項に定義されたとおりである〕
で示される化合物をニトロメタンと反応させることにより得られる、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記工程(ii)の還元が、前記式Iで示される化合物を第VIII族金属触媒の存在下で水素と反応させることにより行われる、請求項２〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
R7が、式I、VI、およびVIIで示される化合物中では、メチルまたはジメチルアミノであり、かつ式II、III、およびIXで示される化合物中では、メチル、ジメチルアミノ、または基OR8である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
式I、VI、およびVIIで示される化合物中のaが0であり、かつ式IIおよびIIIで示される化合物中のa'が1でありそのときR7がハロゲンである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
aが0であり、かつa'が0または1、好ましくは0である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Wがハロゲン原子である、請求項３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Yが、環員として1、2、もしくは3個の窒素原子を有する五員もしくは六員のヘタリールであり、該ヘタリールが、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、およびC1〜C4-ハロアルキルから選択される1、2、もしくは3個の置換基を場合により有していてもよい、請求項３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Yが、2-クロロピリド-3-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル、および1,3-ジメチル-5-フルオロピラゾール-4-イルから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
R1、R2、R3、R4、R5、およびR7が請求項１、４〜７、２３、および２４のいずれか１項に定義されたとおりであり、かつaが1または2である、式Iで示される化合物。
【請求項３０】
R1およびR5がHであり、R2、R3、およびR4がFであり、R7が請求項１、２３、または２４に定義されたとおりであり、かつaが0、1、または2、好ましくは0である、式Iで示される化合物。
【請求項３１】
R1、R2、R3、R4、R5、およびR7が請求項１、４〜７、２３、および２４のいずれか１項に定義されたとおりであり、かつa'が0、1、または2、好ましくは1または2である、式IIで示される化合物。
【請求項３２】
R7が請求項１、２３、または２４に定義されたとおりであり、a'が0、1、または2、好ましくは0であり、しかも
・  R1、R2、R4、およびR5がHであり、かつR3がClであるか、または
・  R1およびR5がHであり、かつR2、R3、およびR4がFであるか、または
・  R1、R2、およびR5がHであり、かつR3およびR4がClである、
式IIで示される化合物。
【請求項３３】
XがClまたはBrである、請求項３１または３２に記載の式IIで示される化合物。
【請求項３４】
R1、R2、R3、R4、R5、およびR7が請求項１、４〜７、２３、および２４のいずれか１項に定義されたとおりであり、かつa'が0、1、または2、好ましくは1または2である、式IIIで示される化合物。
【請求項３５】
R7が請求項１、２３、または２４に定義されたとおりであり、a'が0、1、または2、好ましくは0であり、しかも、
・  R1、R2、R4、およびR5がHであり、かつR3がClであるか、または
・  R1およびR5がHであり、かつR2、R3、およびR4がFであるか、または
・  R1、R2、およびR5がHであり、かつR3およびR4がClである、
式IIIで示される化合物。
【請求項３６】
式X.1またはX.2
【化１０】
2012519723.tif 000022
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7は、請求項１、４〜７、２３、および２４のいずれか１項に定義されたとおりであり、かつa'は、0、1、または2、好ましくは1または2である〕
で示される化合物。
【請求項３７】
R7が請求項１、２３、または２４に定義されたとおりであり、a'が0、1、または2、好ましくは0であり、しかも、
・  R1、R2、R4、およびR5がHであり、かつR3がClであるか、または
・  R1およびR5がHであり、かつR2、R3、およびR4がFであるか、または
・  R1、R2、およびR5がHであり、かつR3およびR4がClである、
式X.1またはX.2で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換型2-ニトロビフェニル類の調製方法および特定の2-ニトロビフェニル類に関する。本発明はさらに、そのような2-ニトロビフェニル類からの2-アミノビフェニル類の調製方法およびそのような2-アミノビフェニル類の(ヘタ)アリールアミド類の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
官能基化ビフェニル化合物は、とくに医薬剤や殺有害生物剤としておよびそのような活性成分の前駆体として大きな関心が寄せられている。それらの合成のために、多くのビフェニル誘導体の効率的な取得を可能にする一連の有機金属法が利用可能である。しかしながら、有機金属法はまた、いくつかの欠点を抱えている。たとえば、それらの魅力度は、高コスト（とくにパラジウム触媒反応の場合）、環境適合性の欠如（たとえばニッケルの場合）、および低完成度（とくにコバルトおよび鉄の化合物による触媒作用の場合）により低減される。
【０００３】
環置換型2-ニトロビフェニル類は、殺菌剤として使用されボスカリドが著名な代表例であるアリールカルボキサミド類およびヘテロアリールカルボキサミド類の重要な前駆体である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、環置換型2-ニトロビフェニル類を調製するためのおよび次にそのような2-ニトロビフェニル類から調製された2-アミノビフェニル類から誘導される(ヘタ)アリールカルボキサミド類を調製するための容易に実施可能な方法を提供することであった。この方法は、そのほかに、安価に実施可能でありかつ高価な有機金属試薬とくに遷移金属触媒の使用を回避するものでなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本目的は、以下に詳述される方法により達成される。
【０００６】
本発明は、式I
【化１】
2012519723.tif 000002
【０００７】
〔式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6-アルキル｛ここで、アルキル基は、1、2、もしくは3個の置換基R6を有していてもよい｝、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C10-シクロアルキル｛1、2、3、もしくは4個のC1〜C4-アルキル置換基を有していてもよい｝、C3〜C10-ハロシクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、C1〜C6-アルキルカルボニル、C1〜C6-ハロアルキルカルボニル、C1〜C6-アルコキシカルボニル、C1〜C6-ハロアルコキシカルボニル、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、アリールカルボニル、アリール-C1〜C4-アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール-C1〜C4-アルコキシカルボニル｛ここで、6つの最後に挙げた基中のアリールは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、および基R6から選択される1、2、3、もしくは4個の置換基を有していてもよい｝、アミノカルボニル、C1〜C4-アルキルアミノカルボニル、およびジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノカルボニルから選択され、
またはR1とR2もしくはR2とR3もしくはR3とR4もしくはR4とR5は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、五員もしくは六員の部分不飽和もしくは芳香族の炭素環式もしくはヘテロ環式の環｛ここで、ヘテロ環式の環は、環員としてN、O、およびSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を含有する｝を形成し、
各R6は、独立して、C3〜C10-シクロアルキル｛1、2、3、もしくは4個のC1〜C4-アルキル置換基を有していてもよい｝、C3〜C10-ハロシクロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-ハロアルコキシ、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、ジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、SH、およびアリールから選択され、
各R7は、独立して、C1〜C4-アルキル、OR8、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、ジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノ、およびハロゲン(好ましくはフッ素)から選択され、
ここで、
R8は、水素、C1〜C4-アルキル、アリール｛ここで、アリールは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、および基R6から選択される1、2、3、もしくは4個の置換基を有していてもよい｝、および保護基から選択され、かつ
aは、0、1、または2である〕
で示される2-ニトロビフェニル化合物の製造方法であって、
式II
【化２】
2012519723.tif 000003
【０００８】
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7は、以上に定義されたとおりであり、a'は、0、1、または2であり、かつXは、ハロゲン原子である〕
で示される化合物を塩基と反応させることと、
必要であれば、得られた生成物を芳香族化することと、
を含む、上記方法を提供する。
【０００９】
この方法は、これ以降では、プロセスAとして参照される。
【００１０】
化合物IIと塩基との反応は、脱離反応、より正確には脱ハロゲン化水素反応である。
【００１１】
当然のことながら、a'が2である化合物IIでは（以下に記載の化合物III、X.1、およびX.2でも同様）、2個の置換基R7は、同一の炭素原子に結合されていない。a'が1もしくは2である化合物II、III、およびX.1では、置換基R7は、フェニル置換基を有する炭素原子に結合されていない。さらには、a'が1もしくは2である化合物IIIでは、置換基R7は、ニトロ基を有する炭素原子にも結合されていない。
【００１２】
本発明はまた、式VI
【化３】
2012519723.tif 000004
【００１３】
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびaは、以上に定義されたとおりである〕
で示される2-アミノビフェニル化合物の調製方法であって、以下の脱離および芳香族化の工程（工程(i)）と還元の工程（工程(ii)）と、すなわち、
(i)  以上に定義された式IIで示される化合物を塩基と反応させて、必要であれば、得られた生成物を芳香族化して、以上に定義された式Iで示される化合物を得る工程と、
(ii)  工程(i)で得られた式Iで示される化合物を還元剤と反応させる工程と、
を含む、上記方法に関する。
【００１４】
この方法は、これ以降では、プロセスBとして参照される。
【００１５】
本発明はさらに、一般式(VII)
【化４】
2012519723.tif 000005
【００１６】
〔式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびaは、以上に定義されたとおりであり、かつ
Yは、アリールまたは環員としてN、O、およびSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有する五員もしくは六員のヘタリールであり、ただし、アリールおよびヘタリールは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、およびC1〜C4-ハロアルコキシから選択される1、2、3、もしくは4個の置換基を場合により有していてもよい〕
で示されるN-アシル-2-アミノビフェニル類の調製方法であって、以下の脱離、芳香族化、還元、およびアシル化の工程、すなわち、
(i)  以上に定義された式IIで示される化合物を塩基と反応させて、必要であれば、得られた生成物を芳香族化して、以上に定義された式Iで示される化合物を得る工程と、
(ii)  工程(i)で得られた式Iで示される化合物を還元剤と反応させて、以上に定義された式VIで示される化合物を得る工程と、
(iii)  一般式(VIII)
【化５】
2012519723.tif 000006
【００１７】
〔式中、Yは、以上に定義されたとおりであり、かつ
Wは、脱離基である〕
で示される化合物と反応させることにより、工程(ii)で得られた式(VI)で示される化合物をN-アシル化する工程と、
を含む、上記方法に関する。
【００１８】
この方法は、これ以降では、プロセスCとして参照される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明との関連では、総称的に用いられる用語は、以下のように定義される。
【００２０】
接頭辞のCx〜Cyは、特定の場合に可能な炭素原子の数を意味する。
【００２１】
「ハロゲン」という用語は、いずれの場合も、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素、特定的には、フッ素、塩素、または臭素を意味する。
【００２２】
「C1〜C4-アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、ブチル、1-メチルプロピル（sec-ブチル）、2-メチルプロピル（イソブチル）、または1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）を意味する。
【００２３】
「C1〜C6-アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を意味する。例としては、C1〜C4-アルキルに関連してすでに挙げられたもの以外に、ペンチル、ヘキシル、およびそれらの位置異性体が挙げられる。
【００２４】
「C1〜C10-アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を意味する。例としては、C1〜C6-アルキルに関連してすでに挙げられたもの以外に、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル、デシル、2-プロピルヘプチル、およびそれらの位置異性体が挙げられる。
【００２５】
「C1〜C4-ハロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合およびC1〜C4-ハロアルコキシのハロアルキルユニット中では、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基（ただし、この基の水素原子の一部もしくは全部は、ハロゲン原子で置き換えられている）を表す。その例としては、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロプ-1-イル、1,1,1-トリフルオロプロプ-2-イル、3,3,3-トリクロロプロプ-1-イル、ヘプタフルオロイソプロピル、1-クロロブチル、2-クロロブチル、3-クロロブチル、4-クロロブチル、1-フルオロブチル、2-フルオロブチル、3-フルオロブチル、4-フルオロブチルなどが挙げられる。
【００２６】
「C1〜C6-ハロアルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合およびC1〜C6-ハロアルコキシのハロアルキルユニット中では、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキル基（ただし、この基の水素原子の一部もしくは全部は、ハロゲン原子で置き換えられている）を表す。その例としては、C1〜C4-ハロアルキルに関連して以上に挙げられたもの以外に、1-クロロペンチル、2-クロロペンチル、3-クロロペンチル、4-クロロペンチル、5-クロロペンチル、1-フルオロペンチル、2-フルオロペンチル、3-フルオロペンチル、4-フルオロペンチル、5-フルオロペンチルなどが挙げられる。
【００２７】
「C1〜C4-アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合された、1〜4個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和アルキル基を意味する。C1〜C4-アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ（イソプロポキシ）、n-ブトキシ、1-メチルプロポキシ（sec-ブトキシ）、2-メチルプロポキシ（イソブトキシ）、および1,1-ジメチルエトキシ（tert-ブトキシ）が挙げられる。
【００２８】
「C1〜C6-アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合された、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和アルキル基を意味する。例としては、C1〜C4-アルコキシに関連して以上に挙げられたもの以外に、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびそれらの位置異性体が挙げられる。
【００２９】
「C1〜C4-ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合された、1〜4個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和ハロアルキル基を表す。その例としては、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1-クロロエトキシ、1-ブロモエトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、1-クロロ-1,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3,3,3-トリフルオロプロプ-1-オキシ、1,1,1-トリフルオロプロプ-2-オキシ、3,3,3-トリクロロプロプ-1-オキシ、1-クロロブトキシ、2-クロロブトキシ、3-クロロブトキシ、4-クロロブトキシ、1-フルオロブトキシ、2-フルオロブトキシ、3-フルオロブトキシ、4-フルオロブトキシなどが挙げられる。
【００３０】
「C1〜C6-ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合された、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和ハロアルキル基を表す。その例としては、C1〜C4-ハロアルコキシに関連して以上に挙げられたもの以外に、1-クロロペントキシ、2-クロロペントキシ、3-クロロペントキシ、4-クロロペントキシ、5-クロロペントキシ、1-フルオロペントキシ、2-フルオロペントキシ、3-フルオロペントキシ、4-フルオロペントキシ、5-フルオロペントキシなどが挙げられる。
【００３１】
「C1〜C4-アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合された、1〜4個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和アルキル基を意味する。C1〜C4-アルキルチオの例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、1-メチルエチルチオ（イソプロピルチオ）、n-ブチルチオ、1-メチルプロピルチオ（sec-ブチルチオ）、2-メチルプロピルチオ（イソブチルチオ）、および1,1-ジメチルエチルチオ（tert-ブチルチオ）が挙げられる。
【００３２】
「C1〜C6-アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合された、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和アルキル基を意味する。例としては、C1〜C4-アルキルチオに関連して以上に挙げられたもの以外に、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、およびそれらの位置異性体が挙げられる。
【００３３】
「C1〜C4-ハロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合された、1〜4個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和ハロアルキル基を表す。その例としては、クロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロフルオロメチルチオ、ジクロロフルオロメチルチオ、クロロジフルオロメチルチオ、1-クロロエチルチオ、1-ブロモエチルチオ、1-フルオロエチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオ、2-クロロ-2-フルオロエチルチオ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチルチオ、2,2,2-トリクロロエチルチオ、1,1,2,2-テトラフルオロエチルチオ、1-クロロ-1,2,2-トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、3,3,3-トリフルオロプロプ-1-イルチオ、1,1,1-トリフルオロプロプ-2-イルチオ、3,3,3-トリクロロプロプ-1-イルチオ、1-クロロブチルチオ、2-クロロブチルチオ、3-クロロブチルチオ、4-クロロブチルチオ、1-フルオロブチルチオ、2-フルオロブチルチオ、3-フルオロブチルチオ、4-フルオロブチルチオなどが挙げられる。
【００３４】
「C1〜C6-ハロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合された、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐状の飽和ハロアルキル基を表す。その例としては、C1〜C4-ハロアルキルチオに関連して以上に挙げられたもの以外に、1-クロロペンチルチオ、2-クロロペンチルチオ、3-クロロペンチルチオ、4-クロロペンチルチオ、5-クロロペンチルチオ、1-フルオロペンチルチオ、2-フルオロペンチルチオ、3-フルオロペンチルチオ、4-フルオロペンチルチオ、5-フルオロペンチルチオなどが挙げられる。
【００３５】
「C1〜C4-アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合された、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。その例としては、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、およびtert-ブチルカルボニルが挙げられる。
【００３６】
「C1〜C6-アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合された、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。その例としては、C1〜C4-アルキルカルボニルに関連して以上に挙げられたもの以外に、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、およびそれらの位置異性体が挙げられる。
【００３７】
「C1〜C4-ハロアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合された、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基を意味する。その例としては、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、1-フルオロエチルカルボニル、2-フルオロエチルカルボニル、1,1-ジフルオロエチルカルボニル、2,2-ジフルオロエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、ペンタフルオロエチルカルボニルなどが挙げられる。
【００３８】
「C1〜C6-ハロアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合された、1〜6個の炭素原子を有するハロアルキル基を意味する。その例としては、C1〜C6-ハロアルキルカルボニルに関連して以上に挙げられたもの以外に、1-クロロペンチルカルボニル、2-クロロペンチルカルボニル、3-クロロペンチルカルボニル、4-クロロペンチルカルボニル、5-クロロペンチルカルボニル、1-フルオロペンチルカルボニル、2-フルオロペンチルカルボニル、3-フルオロペンチルカルボニル、4-フルオロペンチルカルボニル、5-フルオロペンチルカルボニルなどが挙げられる。
【００３９】
「C1〜C4-アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合された、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。その例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、およびtert-ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００４０】
「C1〜C6-アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合された、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。その例としては、C1〜C4-アルコキシカルボニルに関連して以上に挙げられたもの以外に、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、およびそれらの位置異性体が挙げられる。
【００４１】
「C1〜C4-ハロアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合された、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基を意味する。その例としては、フルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、1-フルオロエトキシカルボニル、2-フルオロエトキシカルボニル、1,1-ジフルオロエトキシカルボニル、2,2-ジフルオロエトキシカルボニル、2,2,2-トリフルオロエトキシカルボニル、ペンタフルオロエトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４２】
「C1〜C6-ハロアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合された、1〜6個の炭素原子を有するハロアルコキシ基を意味する。その例としては、C1〜C6-アルコキシカルボニルに関連して以上に挙げられたもの以外に、1-クロロペントキシカルボニル、2-クロロペントキシカルボニル、3-クロロペントキシカルボニル、4-クロロペントキシカルボニル、5-クロロペントキシカルボニル、1-フルオロペントキシカルボニル、2-フルオロペントキシカルボニル、3-フルオロペントキシカルボニル、4-フルオロペントキシカルボニル、5-フルオロペントキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４３】
「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。その例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントラセニル、およびフェナントレニルが挙げられる。アリールは、好ましくはフェニルまたはナフチル、特定的にはフェニルである。
【００４４】
「ヘタリール」という用語は、環員としてO、N、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。その例としては、環員としてO、S、およびNから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子を有する五員および六員のヘタリール基、たとえば、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００４５】
「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して結合されたアリール基を意味する。その例としては、フェニルカルボニル（ベンゾイル）およびナフチルカルボニルが挙げられる。
【００４６】
「アリール-C1〜C4-アルキル」という用語は、C1〜C4-アルキル基を介して結合されたアリール基を意味する。その例としては、ベンジル、2-フェニルエチル（フェネチル）などが挙げられる。
【００４７】
「アリールオキシ」という用語は、式Ar-O-〔式中、Arはアリール基である〕で示される基を意味する。その例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００４８】
「アリールオキシカルボニル」という用語は、式Ar-O-CO-〔式中、Arはアリール基である〕で示される基を意味する。その例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００４９】
「アリール-C1〜C4-アルキルカルボニル」という用語は、C1〜C4-アルキルカルボニル基を介して結合されたアリール基を意味する。その例としては、ベンジルカルボニルおよび2-フェニルエチルカルボニルが挙げられる。
【００５０】
「アリール-C1〜C4-アルコキシカルボニル」という用語は、C1〜C4-アルコキシカルボニル基を介して結合されたアリール基を意味する。その例としては、ベンジルオキシカルボニルおよびフルオレニルメトキシカルボニルが挙げられる。
【００５１】
保護基R8は、OH基の酸素原子を保護するのに好適な任意の基でありうる。例としては、ベンジル、シリル保護基、たとえば、トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、もしくはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）など、カルボニル保護基、たとえば、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル（TROC）など、またはテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００５２】
本発明に係る方法の好ましい実施形態に関して、特定的には、本発明に係る方法のさまざまな反応物および生成物の基ならびに反応条件の好ましい実施形態に関して、以下に述べた事項は、単独で採り上げられた場合またはより特定的には任意の考えられる相互の組合せで採り上げられた場合いずれにもあてはまる。好ましい実施形態に関して述べた事項は、重複する限り且つとくに明記されていなければ、本発明に係るプロセスA、B、およびCにあてはまる。
【００５３】
本明細書中に記載の反応は、そのような反応に慣用される反応槽内で行われ、この場合、反応は、連続式、半連続式、またはバッチ式で構成可能である。
【００５４】
好ましくは、それぞれの場合、R1、R2、R3、R4、およびR5は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6-アルキル｛ここで、アルキル基は、1、2、もしくは3個の置換基R6を有していてもよい｝、C1〜C6-ハロアルキル、C3〜C10-シクロアルキル｛1、2、3、もしくは4個のC1〜C4-アルキル置換基を有していてもよい｝、C3〜C10-ハロシクロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシ、C1〜C6-アルキルチオ、C1〜C6-ハロアルキルチオ、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル｛ここで、2つの最後に挙げた基中のアリールは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、および基R6（カルボキシルとは異なる）から選択される1、2、3、もしくは4個の置換基を有していてもよい｝、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、およびジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノから、より好ましくは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、およびC1〜C6-ハロアルコキシから、さらにより好ましくは、水素およびハロゲンから、特定的には、水素、フッ素、および塩素から、選択される。
【００５５】
好ましくは、R1およびR5は、水素である。より好ましくは、R1およびR5は、水素であり、かつR2、R3、およびR4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、およびC1〜C6-ハロアルコキシから、好ましくは、水素およびハロゲン、とくに、水素、フッ素、および塩素から選択される。特定的には、R1、R2、R4、およびR5は、水素であり、かつR3は、ハロゲンとくに塩素であり、またはR1およびR5は、水素であり、かつR2、R3、およびR4は、ハロゲンとくにフッ素であり、またはR1、R2、およびR5は、水素であり、かつR3およびR4は、ハロゲンとくに塩素である。特定的には、R1、R2、R4、およびR5は、水素であり、かつR3は、ハロゲンとくに塩素であり、またはR1およびR5は、水素であり、かつR2、R3、およびR4は、ハロゲンとくにフッ素である。
【００５６】
R8が保護基である場合、これは、好ましくは、ベンジル、シリル保護基、たとえば、トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、またはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）など、カルボニル保護基、たとえば、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル（TROC）など、およびテトラヒドロピラニルから選択される。より好ましくは、保護基R8は、シリル保護基から、特定的にはトリメチルシリル（TMS）およびtert-ブチルジメチルシリルから選択される。
【００５７】
R8は、好ましくは、C1〜C4-アルキルまたは保護基、より好ましくは、C1〜C4-アルキルまたはシリル保護基、さらにより好ましくは、C1〜C4-アルキル、トリメチルシリル、またはtert-ブチルジメチルシリル、とくに好ましくは、メチル、エチル、トリメチルシリル、またはtert-ブチルジメチルシリル、特定的には、メチルまたはエチル、とくにメチルである。
【００５８】
好ましくは、R7は、C1〜C4-アルキル、OR8、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、およびジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノから選択される。より好ましくは、R7は、C1〜C4-アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、および基OR8から、さらにより好ましくは、C1〜C4-アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、および基OR8｛ここで、R8は、好ましくは、C1〜C4-アルキル、トリメチルシリル、およびtert-ブチルジメチルシリルから選択される（すなわち、基OR8は、好ましくは、C1〜C4-アルコキシ、トリメチルシリルオキシ、およびtert-ブチルジメチルシリルオキシから選択される）｝から、とくに好ましくは、メチル、ジメチルアミノ、および基OR8｛ここで、R8は、好ましくは、C1〜C4-アルキル、好ましくは、メチルまたはエチル、トリメチルシリル、およびtert-ブチルジメチルシリルから選択される（すなわち、基OR8は、好ましくは、C1〜C4-アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、トリメチルシリルオキシ、およびtert-ブチルジメチルシリルオキシから選択される）｝から、選択される。特定的には、R7は、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、とくに、メチルまたはメトキシである。
【００５９】
より正確には、式I、VI、およびVIIで示される化合物中のR7は、好ましくは、C1〜C4-アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、および基OR8｛ここで、R8は、好ましくは保護基、次いで好ましくはトリメチルシリルまたはtert-ブチルジメチルシリルである｝から選択される。より好ましくは、式I、VI、およびVIIで示される化合物中のR7は、メチル、ジメチルアミノ、および基OR8｛ここで、R8は、好ましくは保護基、次いで好ましくはトリメチルシリルまたはtert-ブチルジメチルシリルである｝から選択される。特定的には、式I、VI、およびVIIで示される化合物中のR7は、メチルである。
【００６０】
式I、VI、およびVIIで示される化合物中のR8がC1〜C4-アルキルである場合、それぞれの置換基OR8は、好ましくは、フェニル置換基の1位に対して3位および／または4位で結合される。
【００６１】
化合物II（化合物III、IX、X.1、およびX.2でも同様、下記参照）中のR7は、好ましくは、C1〜C4-アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、および基OR8から、より好ましくは、C1〜C4-アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、および基OR8｛ここで、基OR8は、好ましくは、C1〜C4-アルコキシ、トリメチルシリルオキシ、およびtert-ブチルジメチルシリルオキシから選択される｝から、さらにより好ましくは、メチル、ジメチルアミノ、および基OR8｛ここで、基OR8は、好ましくは、C1〜C4-アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、トリメチルシリルオキシ、およびtert-ブチルジメチルシリルオキシから選択される｝から、選択される。特定的には、化合物II（化合物III、IX、X.1、およびX.2でも同様）中のR7は、メチル、メトキシ、またはエトキシで、とくにメチルまたはメトキシである。
【００６２】
他の選択肢として好ましい実施形態では、化合物II（化合物IIIでも同様、下記参照）中のR7は、好ましくはハロゲンから選択される。この場合、得られる化合物I（当然ながらVIおよびVIIでも同様）中のaは、好ましくは(a'-1)、より好ましくはa'が1で0である。
【００６３】
aは、0、1、または2、好ましくは0または1、より好ましくは0である。
【００６４】
a'は、0、1、または2、好ましくは0または1、より好ましくは0である。
【００６５】
式IIで示される化合物では、Xは、好ましくは、Cl、Br、またはI、特定的には、ClまたはBrである。
【００６６】
脱離工程（すなわち、HXの脱離下での式IIで示される化合物と塩基との反応＝脱ハロゲン化水素）に対しては、所与の反応条件下で化合物IIの脱ハロゲン化水素を行うのに十分な塩基性度を有する実質上すべての塩基が好適である。さらには、塩基は、当然ながら、脱離反応を妨害するものであってはならない。好適な塩基は、無機塩基または有機塩基である。
【００６７】
好適な無機塩基としては、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなど、アルカリ土類金属水酸化物、たとえば、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウムなど、アルカリ金属炭酸塩、たとえば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなど、およびアルカリ土類金属炭酸塩、たとえば、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムなどが挙げられる。これらの塩基の混合物を使用することも可能である。好ましい無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどである。
【００６８】
好適な有機塩基としては、アルカリ金属C1〜C4-アルコキシド、たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、およびカリウムtert-ブトキシドなど、有機脂肪族アミン、たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、およびトリブチルアミンなど、有機脂肪族アルカノールアミン、たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなど、環状アミジン、たとえば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（DBU）および1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン（DBN）など、ならびに少なくとも1個の窒素環原子と5〜10個の環員とを含有する塩基性の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族のヘテロ単環式もしくはヘテロ二環式の環、たとえば、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）などが挙げられる。これらの塩基の混合物を使用することも可能である。好ましい有機塩基は、アルカリ金属C1〜C4-アルコキシド、たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、およびカリウムtert-ブトキシドなどである。より好ましいのは、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシド、特定的にはカリウムtert-ブトキシドである。好ましくは、有機塩基が使用される。好ましい有機塩基は、アルカリ金属C1〜C4-アルコキシド、たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、およびカリウムtert-ブトキシドなどである。より好ましいのは、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシド、特定的にはカリウムtert-ブトキシドである。
【００６９】
化合物IIおよび塩基は、好ましくは1:1〜1:10のモル比で使用される。より好ましくは、塩基は、モル過剰で、すなわち、>1:1〜1:10、たとえば、1:1.1〜1:10または1:1.5〜1:10、さらにより好ましくは1:1.5〜1:5、特定的には1:1.5〜1:3で使用される。
【００７０】
脱離工程は、一般的には溶媒中で行われる。好適な溶媒は、反応剤すなわち化合物IIおよび塩基を少なくとも部分的に溶解するように選択される。当然ながら、溶媒は、脱離反応に悪影響を及ぼすものであってはならない。
【００７１】
無機塩基を使用する場合、したがって、ほとんどの有機溶媒にほとんど溶解しない塩基を使用する場合、二相溶媒系で、より好ましくは、水と、所与の反応条件下で水に対して本質的に非混和性の少なくとも1種の有機溶媒と、を含む溶媒系で、脱離反応を行うことが好ましい。これに関連して「水に対して本質的に非混和性」とは、所与の反応条件下で（特定的には所与の反応温度下で）、多くとも10g、好ましくは多くとも5gの溶媒が100gの水に可溶であること、またはその逆で、多くとも10g、好ましくは多くとも5gの水が100gのこの溶媒に可溶であることを意味する。
【００７２】
水に対して本質的に非混和性の好適な溶媒の例としては、脂肪族炭化水素、たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、および石油エーテルなど、脂環式炭化水素、たとえば、シクロヘキサンおよびシクロオクタンなど、塩素化アルカン、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、およびトリクロロエチレンなど、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなど、脂肪族エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、およびメチル-イソプロピルエーテルなど、ならびに脂肪族モノカルボン酸のエステル、たとえば、エチルアセテート、プロピルアセテート、エチルプロピオネート、およびプロピルプロピオネートなどが挙げられる。好ましい溶媒は、以上に挙げた芳香族炭化水素である。特定的には、トルエンが使用される。
【００７３】
そのような二相溶媒系はまた、好ましくは少なくとも1種の相間移動触媒を含む。好適な相間移動触媒は、当業者の熟知するところであり、例としては、荷電系、たとえば、有機アンモニウム塩、たとえば、テトラ(C1〜C18-アルキル)アンモニウムのクロリドもしくはブロミド、たとえば、テトラメチルアンモニウムのクロリドもしくはブロミド、テトラブチルアンモニウムのクロリドもしくはブロミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムのクロリドもしくはブロミド、オクタデシルトリメチルアンモニウムのクロリドもしくはブロミド、メチルトリヘキシルアンモニウムのクロリドもしくはブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムのクロリドもしくはブロミド、またはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（Triton B）、さらにまたテトラ-(C1〜C18-アルキル)ホスホニウムのクロリドもしくはブロミド、たとえば、テトラフェニルホスホニウムのクロリドもしくはブロミド、[(フェニル)m-(C1〜C18-アルキル)n]ホスホニウムのクロリドもしくはブロミド〔ここで、m=1〜3かつn=3〜1かつm+nの合計=4〕、そのほかにピリジニウム塩、たとえば、メチルピリジニウムのクロリドもしくはブロミド、ならびに非荷電系、たとえば、クラウンエーテルまたはアザクラウンエーテル、たとえば、12-クラウン-4、15-クラウン-5、18-クラウン-6、ジベンゾ-18-クラウン-6、または[2,2,2]-クリプタンド（222-Kryptofix）、シクロデキストリン、カリックスアレーン、たとえば、[14]-メタシクロファン、カリックス[4]アレーン、およびp-tert-ブチル-カリックス[4]アレーン、ならびにシクロファンが挙げられる。
【００７４】
好ましい選択肢としては、以上に挙げたテトラ(C1〜C18-アルキル)アンモニウムのクロリドもしくはブロミドの使用が挙げられる。
【００７５】
他の選択肢として、無機塩基を使用する場合、脱離反応はまた、少なくとも1種の極性溶媒中、好ましくは少なくとも1種の極性プロトン性溶媒中で実施可能である。
【００７６】
極性（プロトン性および非プロトン性）溶媒としては、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、およびtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなど、グリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールなど、C3〜C4-ケトン、たとえば、アセトンおよびエチルメチルケトンなど、環状エーテル、たとえば、テトラヒドロフランおよびジオキサンなど、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（DMF）およびジメチルアセトアミドなど、ならびにジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００７７】
極性プロトン性溶媒としては、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、およびtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなど、ならびにグリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールなどが挙げられる。好ましい選択肢としては、以上に挙げたアルコールが挙げられ、C1〜C3-アルコール（すなわち、メタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノール）は、より好ましい。
【００７８】
しかしながら、無機塩基を使用する場合、二相溶媒系の使用が脱離反応に好ましい。
【００７９】
有機塩基を使用する場合、したがって、いくつかの有機溶媒に少なくとも部分的に可溶な塩基を使用する場合、好適な有機溶媒中で脱離反応を行うことが好ましい。有機塩基が所与の反応条件下で液体である場合、塩基自体を溶媒として使用することが可能である。
【００８０】
好ましく使用されるアルカリ金属C1〜C4-アルコキシドの場合、有機溶媒は、好ましくは極性溶媒から、より好ましくは極性非プロトン性溶媒から選択される。しかしながら、以上に挙げた塩素化アルカン、特定的にはジクロロメタンまたはジクロロエチレンもまた、使用可能である。
【００８１】
極性（プロトン性および非プロトン性）溶媒としては、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、およびtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなど、グリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールなど、C3〜C4-ケトン、たとえば、アセトンおよびエチルメチルケトンなど、環状エーテル、たとえば、テトラヒドロフランおよびジオキサンなど、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（DMF）およびジメチルアセトアミドなど、ならびにジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００８２】
極性プロトン性溶媒は、以上に列挙されている。
【００８３】
極性非プロトン性溶媒としては、C3〜C4-ケトン、たとえば、アセトンおよびエチルメチルケトンなど、環状エーテル、たとえば、テトラヒドロフランおよびジオキサンなど、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（DMF）およびジメチルアセトアミドなど、ならびにジメチルスルホキシドが挙げられる。
【００８４】
脱離反応は、好ましくは0℃から反応混合物の沸点まで、より好ましくは20℃から反応混合物の沸点までの温度で行われる。
【００８５】
塩基との反応により、HXが化合物IIから脱離される（脱ハロゲン化水素）。脱ハロゲン化水素が所与の条件下で最も速い反応工程である場合、これは、形式上、最初にシクロヘキサジエン化合物（たとえば、式X.1またはX.2で示される化合物、下記参照）を生成する。このシクロヘキサジエン（cycohexadiene）化合物は、所望の化合物Iを得るために、たとえば酸化により、芳香族化しなければならない。
【００８６】
しかしながら、化合物IIが、脱離反応の反応条件下で同様に脱離可能（当然ながらシクロヘキセン環のビシナル炭素原子に結合された水素原子と一緒になって）な基R7を有する場合（a'≠0）、脱離によりa=a'-1であるビフェニル化合物Iが直接生成されうる。この場合、特定の個別の芳香族化工程は必要でない（これは、プロセスAでならびにプロセスBおよびCの工程(i)で得られた生成物を「必要であれば」芳香族化するという用語の意味するところである（以下も参照されたい））。以上に記載の反応条件下で脱離しうる基R7は、たとえば、C1〜C4-アルコキシ基（R7=OR8、ここで、R8=C1〜C4-アルキル）とくにメトキシ、アリールオキシ基（R7=OR8、ここで、R8=アリール）、または特定的にはハロゲン（R7=ハロゲン）である。さらには、基R7は、シクロヘキセン二重結合の炭素原子に結合されていないものとする。したがって、化合物IIが、C1〜C4-アルコキシ基またはアリールオキシ基または特定的にはハロゲン原子である基R7を該位置に有する場合、この基R7の脱離をも引き起こすように、したがって、芳香族化合物Iに直接到達するように、少なくとも2倍過剰の塩基（すなわち、化合物IIと塩基とのモル比は、好ましくは、少なくとも1:2たとえば1:2〜1:10、または>1:2〜1:10たとえば1:2.1〜1:10もしくは1:2.5〜1:10である）を使用することが好ましい。
【００８７】
化合物IIがそのような基R7を有していないかまたは該位置に有していない場合、最初に得られるシクロヘキサジエン化合物は、ビフェニル化合物Iを得るために酸化しなければならない。
【００８８】
脱ハロゲン化水素反応が空気雰囲気下で行われる場合および／または反応混合物が脱ハロゲン化水素の終了後に空気雰囲気に放置される場合、酸化は一般的にはin situで起こる。
【００８９】
他の選択肢として、脱ハロゲン化水素反応時および／またはその終了後、空気または酸素を反応混合物中に通してスパージング（sparge）することが可能である。
【００９０】
たとえば、使用される塩基が湿気、空気、または酸素に敏感であることが理由で、脱ハロゲン化水素（dehydrohalogation）反応を不活性雰囲気下で、たとえば、窒素下またはアルゴン下で行う場合、脱ハロゲン化水素反応の終了後、空気もしくは酸素を反応混合物中に通してスパージングすることが可能であるか、または脱ハロゲン化水素反応時、場合により、以下に記載の酸化触媒の1種の存在下で、乾燥空気もしくは乾燥酸素を反応混合物中に通してスパージングすることが可能である。他の選択肢として、得られた反応混合物を以下に記載の酸化剤の1種と反応させてもよい。
【００９１】
酸化を空気または酸素により行う場合、これを好適な酸化触媒により支援してもよい。好適な触媒は、たとえば、金属のままの形態またはハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、もしくは酢酸塩などのような塩の形態の、Fe、Co、Ni、Cu、Ag、V、もしくはMnのような金属、およびモリブドバナドリン酸である。
【００９２】
しかしながら、触媒を用いずに酸化を行うことが好ましい。
【００９３】
他の選択肢として、脱離工程で得られたシクロヘキサジエン化合物を酸化剤（当然ながら、酸素および空気もまた酸化剤であるが、これとの関連では、この用語はそれとは異なる化合物を意味する）と反応させてもよい。好適な酸化剤は、たとえば、過マンガン酸カリウム、マンガン酸バリウム、二酸化マンガン、二酸化セレン、過ヨウ素酸ナトリウム、酢酸鉛(IV)、モリブデン酸アンモニウム、過酸化水素、過硫酸塩（たとえば、オキソン）、活性炭、硫黄、キノン（たとえば、ベンゾキノン、クロロアニル、および2,3-ジクロロ-5,6-ジシアン-p-ベンゾキノン（DDQ））、硝酸、硝酸エステル、硝酸セリウムアンモニウム、亜硝酸tert-ブチル、酸化窒素、K3[Fe(CN)6]、および電気化学的方法である。好ましい酸化剤は二酸化マンガンである。
【００９４】
とくに好ましくは、芳香族化は、空気雰囲気下で脱ハロゲン化水素反応を行うことによりおよび／もしくは脱ハロゲン化水素の終了後に反応混合物を空気雰囲気に保持することにより、または脱ハロゲン化水素反応時および／もしくはその終了後に空気または酸素を反応混合物中に通して泡立てることにより、または酸化剤を用いて、特定的にはMnO2を用いて脱ハロゲン化水素反応の生成物を酸化させることにより達成される。
【００９５】
以上の酸化剤を用いる反応は、かなり知られており、たとえば、独国特許出願公開第102006016462号明細書およびそこに引用されている文献に記載されている。
【００９６】
酸化剤は、好ましくは、少なくとも等モル比で使用される。つまり、化合物IIおよび酸化剤は、少なくとも1:1、好ましくは1:>1たとえば1:1.1〜1:10または1:1.5〜1:10、より好ましくは1:1.5〜1:5の指定モル量で使用される。
【００９７】
空気および酸素とは異なる酸化剤を用いて酸化を行う場合、酸化剤は、脱離反応が終了した後、反応混合物に添加可能である。脱離反応の終了は、公知の手段により、たとえば、脱離されたHXの量を定量することにより、またはTLCもしくはNMRにより、モニター可能である。
【００９８】
他の選択肢として、最初に、脱離生成物すなわちシクロヘキサジエン化合物をたとえば抽出法または蒸留法により単離し、次に、酸化剤と反応させることが可能である。
【００９９】
この場合、酸化は、好ましくは、好適な溶媒中で行われる。好適な溶媒は、たとえば、脂肪族炭化水素、たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、および石油エーテルなど、脂環式炭化水素、たとえば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロオクタン、デカリン、およびテトラリンなど、塩素化アルカン、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、およびトリクロロエチレンなど、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、ニトロトルエン、およびキシレンなど、脂肪族エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、およびメチル-イソプロピルエーテルなど、脂肪族モノカルボン酸のエステル、たとえば、エチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート、エチルプロピオネート、およびプロピルプロピオネートなど、ニトリル、たとえば、アセトニトリル、ブチロニトリル、およびバレロニトリルなど、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、およびtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなど、グリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールなど、モノグリコールモノエーテル（monoglycolmomoether）、たとえば、エチレングリコールモノメチルエーテルなど、C3〜C5-ケトン、たとえば、アセトン、エチルメチルケトン、およびメチルイソブチルケトンなど、環状エーテル、たとえば、テトラヒドロフランおよびジオキサンなど、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（DMF）およびジメチルアセトアミドなど、ジメチルスルホキシド、水、ならびにこれらの溶媒の混合物である。
【０１００】
溶媒は、好ましくは、反応剤すなわちシクロヘキサジエン化合物および酸化剤を少なくとも部分的に溶解するように、たとえば、反応剤のそれぞれの少なくとも5重量%を溶解するように選択される。
【０１０１】
酸化剤がその溶解性に関してシクロヘキサジエン化合物と完全に異なる場合、水と水に対して本質的に非混和性の溶媒とを含む二相系で酸化を行うことも可能である。二相系はまた、相間移動触媒をも含みうる。水および相間移動触媒に対して本質的に非混和性の好適なおよび好ましい溶媒に関しては、脱離反応に関連して以上で述べたことを参照されたい。
【０１０２】
好ましく使用される二酸化マンガンの場合、溶媒は、好ましくは以上に挙げた極性溶媒から、特定的には以上に挙げたDMFなどの極性非プロトン性溶媒から選択される。
【０１０３】
さらにまた、このほかの選択肢として、脱離反応の始めから酸化剤を反応混合物に添加することが可能である。この場合、脱離反応を空気または酸素の存在下で行う場合も同様に、酸化的脱水素が脱ハロゲン化水素よりも速いことにより、形式上、依然としてXにより置換されているシクロヘキサジエンが得られることもありうる。
【０１０４】
本発明に係るプロセスA、B、およびCにおいて、「得られた生成物を必要であれば芳香族化する」という用語中の「必要であれば」という表現は、以上ですでに説明したように、脱離工程時、たとえば、好適な基R7のin situ脱離を介して、または脱離工程の始めから存在する空気もしくは酸素もしくは異なる酸化剤により誘導されるin situ脱水素を介して、特定の対策をなんら講じる必要もなく、芳香族化がin situで起こりうるという事実を意味する。
【０１０５】
空気および酸素とは異なる酸化剤を使用する場合、酸化反応は、好ましくは、-10〜200℃の温度で行われる。好適な温度は、選択される酸化剤に依存し、当業者であれば、たとえば簡単な予備試験により決定可能である。
【０１０６】
生成されたビフェニル化合物Iは、公知の手段により、たとえば、有機溶媒を使用した場合、最初にこれを除去し、次に残渣を水中に懸濁させ、水性相を好適な溶媒で抽出し、そして有機相から溶媒を除去することにより、または二相溶媒系を使用した場合、2つの相を分離し、そして有機相からの溶媒を除去することにより、反応混合物から単離される。所望により、このように単離されたビフェニル化合物Iは、次に、抽出法、減圧蒸留法、溶融結晶化法、再結晶法、またはクロマトグラフィー法などの1つ以上の精製工程に付される。
【０１０７】
好ましくは、式IIで示される化合物は、式III
【化６】
2012519723.tif 000007
【０１０８】
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、およびa'は、以上に与えられた一般的意味の1つ、好ましくは好ましい意味の1つを有する〕
で示される化合物をハロゲン化剤と反応させることにより得られる。
【０１０９】
好適なハロゲン化剤は、たとえば、ハロゲン、たとえば、塩素、臭素、またはヨウ素など、N-ハロゲンスクシンイミド、たとえば、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、またはN-ヨードスクシンイミドなど、および1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインである。
【０１１０】
好ましくは、式IIIで示される化合物は、塩素、臭素、ヨウ素、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、または1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、より好ましくは、塩素、臭素、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、または1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインと反応させる。特定的には、式IIIで示される化合物は、臭素、N-ブロモスクシンイミド、またはN-クロロスクシンイミドと反応させる。
【０１１１】
式IIIで示される化合物およびハロゲン化剤は、好ましくは1:1〜1:10、より好ましくは1:1〜1:5、さらにより好ましくは1:1〜1:3、特定的には1:1〜1:2、とくに1:1.1〜1:1.5のモル比で使用される。
【０１１２】
好ましくは、化合物IIIのハロゲン化は、とくにハロゲンをハロゲン化剤として使用する場合、塩基の存在下で行われる。しかし、他のハロゲン化剤を使用する場合にも、塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。
【０１１３】
好適な塩基は、無機塩基または有機塩基である。
【０１１４】
好適な無機塩基としては、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなど、アルカリ土類金属水酸化物、たとえば、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウムなど、アルカリ金属炭酸塩、たとえば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムなど、およびアルカリ土類金属炭酸塩、たとえば、炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムなどが挙げられる。好ましい無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどである。
【０１１５】
好適な有機塩基としては、アルカリ金属C1〜C4-アルコキシド、たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、およびカリウムtert-ブトキシドなど、有機脂肪族アミン、たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなど、環状アミジン、たとえば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（DBU）および1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン（DBN）など、ならびに少なくとも1個の窒素環原子と5〜10個の環員とを含有する塩基性の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族のヘテロ単環式もしくはヘテロ二環式の環、たとえば、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、など、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）などが挙げられる。好ましい有機塩基は、アルカリ金属C1〜C4-アルコキシド、たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、およびカリウムtert-ブトキシドなどである。より好ましいのは、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシド、特定的にはカリウムtert-ブトキシドである。
【０１１６】
好ましい選択肢としては、無機塩基の使用が挙げられる。好ましい無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどである。より好ましい無機塩基は、水酸化ナトリウム、特定的には水酸化カリウムである。
【０１１７】
式IIIで示される化合物および塩基は、好ましくは1:1〜1:10、より好ましくは1:1〜1:5、さらにより好ましくは1:1〜1:3、特定的には1:1〜1:2、とくに1:1〜1:1.5のモル比で使用される。
【０１１８】
ハロゲン化反応は、一般的には好適な溶媒中で行われる。好適な溶媒は、反応剤、すなわち、化合物III、ハロゲン化剤、および適切であれば塩基を少なくとも部分的に溶解するように選択される。当然ながら、溶媒は、ハロゲン化反応に悪影響を及ぼすものであってはならない。
【０１１９】
好適な溶媒は、たとえば、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、およびtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなど、グリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールなど、C3〜C4-ケトン、たとえば、アセトンおよびエチルメチルケトンなど、環状エーテル、たとえば、テトラヒドロフランおよびジオキサンなど、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（DMF）およびジメチルアセトアミドなど、ジメチルスルホキシド、脂肪族炭化水素、たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、および石油エーテルなど、脂環式炭化水素、たとえば、シクロヘキサンおよびシクロオクタンなど、塩素化アルカン、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、およびトリクロロエチレンなど、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなど、脂肪族エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、およびメチル-イソプロピルエーテルなど、ならびに脂肪族モノカルボン酸のエステル、たとえば、エチルアセテート、プロピルアセテート、エチルプロピオネート、およびプロピルプロピオネートなど、さらにはそれらの混合物である。
【０１２０】
無機塩基を使用する場合、好ましい選択肢としては、この反応工程で、極性有機溶媒、たとえば、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、またはtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールまたはプロピレングリコールなど、グリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコールなど、C3〜C4-ケトン、たとえば、アセトンまたはエチルメチルケトンなど、環状エーテル、たとえば、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチルアセトアミドなど、およびジメチルスルホキシド、さらには、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルアセテート、トルエン、あるいはそれらの混合物の使用が挙げられる。
【０１２１】
好ましくは、プロトン性溶媒、たとえば、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、またはtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールまたはプロピレングリコールなど、グリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコールなど、C3〜C4-ケトン、たとえば、アセトンまたはエチルメチルケトンなど、環状エーテル、たとえば、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチルアセトアミドなど、およびジメチルスルホキシドが使用される。
【０１２２】
より好ましくは、極性プロトン性溶媒が使用される。好適な極性プロトン性溶媒としては、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、およびtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなど、ならびにグリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールなどが挙げられる。好ましい選択肢としては、以上に挙げたアルコールが挙げられ、C1〜C3-アルコール（すなわち、メタノール、エタノール、プロパノール、およびイソプロパノール）は、より好ましい。
【０１２３】
極性プロトン性溶媒はまた、30重量%まで、好ましくは20重量%まで、より好ましくは15重量%までの極性非プロトン性および／または無極性の溶媒をも含みうる。好適な無極性溶媒は、「水に対して本質的に非混和性」として以上に挙げたものである。好ましい無極性溶媒は、以上に挙げた芳香族炭化水素とくにトルエン、以上に挙げたクロロアルカンとくにジクロロメタン、および以上に挙げたエステルとくにエチルアセテートである。
【０１２４】
有機塩基を使用する場合、以上に挙げた好適な溶媒のすべておよびそれらの混合物を使用することが可能である。
【０１２５】
ハロゲン化反応は、一般的には0℃から反応混合物の沸点まで、好ましくは0〜40℃、より好ましくは10〜30℃で行われる。
【０１２６】
ハロゲン化を塩基の存在下で行う場合、好ましくは、最初に化合物IIIを塩基と混合し、続いてハロゲン化剤を添加する。他の選択肢として、最初に化合物IIIをハロゲン化剤と混合し、次にこの反応混合物に塩基を添加することが可能である。しかしながら、第1の変形形態が好ましい。
【０１２７】
公知の方法により化合物IIを反応混合物から単離して精製することが可能である。例を挙げると、たとえば蒸留により、好ましくは減圧蒸留により溶媒を除去することが可能であり、そして残渣を水性溶液中に懸濁させて、後で抽出物から除去される好適な有機溶媒で抽出することが可能であるか、または残渣をクロマトグラフィー精製工程に付すことが可能である。
【０１２８】
式IIIで示される化合物は、好ましくは、式IV
【化７】
2012519723.tif 000008
【０１２９】
〔式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、以上に与えられた一般的意味の1つ、好ましくは好ましい意味の1つを有する〕
で示される化合物とブタジエンまたはブタジエン誘導体との反応（Diels-Alder反応）により得られる。
【０１３０】
好適なブタジエン誘導体は、スルホレンおよび式IX
【化８】
2012519723.tif 000009
【０１３１】
〔式中、R7は、以上に定義されたとおりであり、かつbは、1または2である〕
で示される化合物である。
【０１３２】
bが2である化合物IXでは、2つの置換基R7は、同一の炭素原子に結合されていない。
【０１３３】
好ましくは、R7は、C1〜C4-アルキル、OR8、アミノ、C1〜C4-アルキルアミノ、およびジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノから選択される。より好ましくは、R7は、C1〜C4-アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、および基OR8から、さらにより好ましくは、C1〜C4-アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、および基OR8｛ここで、R8は、好ましくは、C1〜C4-アルキル、トリメチルシリル、およびtert-ブチルジメチルシリルから選択される（すなわち、基OR8は、好ましくは、C1〜C4-アルコキシ、トリメチルシリルオキシ、およびtert-ブチルジメチルシリルオキシから選択される）｝から、とくに好ましくは、メチル、ジメチルアミノ、および基OR8｛ここで、R8は、好ましくは、C1〜C4-アルキル、好ましくは、メチルまたはエチル、トリメチルシリル、およびtert-ブチルジメチルシリルから選択される（すなわち、基OR8は、好ましくは、C1〜C4-アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）、トリメチルシリルオキシ、およびtert-ブチルジメチルシリルオキシから選択される）｝から、選択される。特定的には、R7は、メチル、メトキシ、またはエトキシであり、とくに、メチルまたはメトキシである。
【０１３４】
置換基R7（複数可）が1位または1,4位に結合されている場合、それらは、好ましくは、付加環化反応に悪影響を及ぼさないようにトランスで結合されている。
【０１３５】
以上の式に示されるように、ブタジエン誘導体は、好ましくはシソイド配座の状態であるか、または付加環化反応の過程でシソイド配座を容易にとりうる。
【０１３６】
好ましくは、ブタジエン誘導体は、スルホレンおよび化合物IX〔式中、R7は、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルシリルオキシ、およびtert-ブチルジメチルシリルオキシから、より好ましくはメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、トリメチルシリルオキシ、およびtert-ブチルジメチルシリルオキシから、特定的にはメチル、メトキシ、またはエトキシから、とくにメチルまたはメトキシから選択される〕から選択される。より好ましくは、ブタジエン誘導体は、スルホレン、イソプレン、ピペリレン（好ましくはtrans-ピペリレン）、2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、1-メトキシ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-メトキシ-1,3-ブタジエン）、2-メトキシ-1,3-ブタジエン、1-エトキシ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-エトキシ-1,3-ブタジエン）、2-エトキシ-1,3-ブタジエン、2,3-ジメトキシ-1,3-ブタジエン、1-ジメチルアミノ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-ジメチルアミノ-1,3-ブタジエン）、1-ジメチルアミノ-3-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-ジメチルアミノ-3-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエン）、および1-ジメチルアミノ-3-tert-ブチルジメチルシロキシ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-ジメチルアミノ-3-tert-ブチルジメチルシロキシ-1,3-ブタジエン）から選択される。さらにより好ましくは、ブタジエン誘導体は、スルホレン、イソプレン、ピペリレン（好ましくはtrans-ピペリレン）、2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、1-メトキシ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-メトキシ-1,3-ブタジエン）、1-エトキシ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-エトキシ-1,3-ブタジエン）、および2,3-ジメトキシ-1,3-ブタジエンから、特定的には、イソプレン、ピペリレン（好ましくはtrans-ピペリレン）、2,3-ジメチル-1,3-ブタジエン、1-メトキシ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-メトキシ-1,3-ブタジエン）、1-エトキシ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-エトキシ-1、3-ブタジエン）、および2,3-ジメトキシ-1,3-ブタジエンから選択される。とくに、ブタジエン誘導体は、スルホレン、イソプレン、ピペリレン（好ましくはtrans-ピペリレン）、および1-メトキシ-1,3-ブタジエン（好ましくはtrans-1-メトキシ-1,3-ブタジエン）から選択される。
【０１３７】
しかしながら、化合物IVをブタジエン誘導体とではなくブタジエンと反応させることが好ましい。
【０１３８】
化合物IVとブタジエンまたはブタジエン誘導体とのDiels-Alder反応は、公知の方法に従って、たとえば、M.B. Neher et al., J. Org. Chem. 1961, 26, 5220、E. MacDonald et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. (7), 1979, 1893、W. C. Wildman et al., J. Am. Chem. Soc. 1953, 75(8), 1912-1915、またはW. C. Wildman et al., J. Org. Chem. 1952, 17(4), 581-594およびそこに引用されている文献に記載されるように実施可能である。
【０１３９】
式IVで示される化合物およびブタジエンは、好ましくは1:1〜1:10、より好ましくは1:1〜1:5、特定的には1:1〜1:3のモル比で反応させる。
【０１４０】
式IVで示される化合物およびブタジエン誘導体は、好ましくは1:1〜1:5、より好ましくは1:1〜1:3、特定的には1:1〜1:2のモル比で反応させる。
【０１４１】
化合物IVとブタジエンまたはスルホレンとのDiels-Alder反応は、好ましくは高温で、好ましくは80℃〜250℃、より好ましくは100℃〜250℃、特定的には100℃〜200℃で行われる。
【０１４２】
式IXで示されるブタジエン誘導体を使用する場合、基R7の電子供与効果に依存して、より低い温度で、たとえば、20℃〜250℃、好ましくは20℃〜200℃、より好ましくは20℃〜150℃、さらにより好ましくは20℃〜100℃で反応を行うことも可能である。たとえば、1-ジメチルアミノ-3-トリメチルシロキシ-1,3-ブタジエンまたは1-ジメチルアミノ-3-tert-ブチルジメチルシロキシ-1,3-ブタジエンを使用する場合、反応温度を室温程度に低くすることが可能である。しかしながら、反応速度は、もちろん、より高い温度では増大されるので、化合物IXの場合にも、40〜200℃、好ましくは50〜150℃または80〜120℃などのような高温を使用することが好ましい。
【０１４３】
化合物IVとブタジエンまたはブタジエン誘導体とのDiels-Alder反応は、好ましくは1bar〜250barたとえば1.1〜250barまたは1.5〜250barまたは2〜250barまたは10〜250bar、より好ましくは1.5〜200barたとえば1.1〜200barまたは1.5〜200barまたは2〜200barまたは10〜200bar、さらにより好ましくは1.5〜150barたとえば1.1〜150barまたは1.5〜150barまたは2〜150barまたは10〜150bar、特定的には1〜10barたとえば1.1〜10barまたは1.5〜10barまたは2〜10bar、とくに2〜8barの圧力で行われる。
【０１４４】
周囲条件下でガス状であるブタジエンを使用する場合にはとくに、反応は、好ましくは正圧下で行われる。好ましくは、圧力は、1.1bar〜250bar、より好ましくは1.5〜200bar、さらにより好ましくは1.5〜150bar、特定的には2〜150barの範囲内である。本発明との関連では、「正圧」とは、>1barの圧力を意味する。正圧は、ブタジエンによりおよび／または窒素やアルゴンなどの不活性ガスにより発生可能である。好ましくは、正圧は、少なくとも部分的にはブタジエン（これが反応剤として使用されるのであれば）により発生される。ブタジエン誘導体を使用する場合、正圧は、一般的には不活性ガスにより発生される。
【０１４５】
ブタジエン誘導体を使用するのであれば、常圧下で反応を行うことも可能である。
【０１４６】
反応は、好ましくは、重合阻害剤の存在下で行われる。これは、ブタジエンを使用する場合にはとくに有利である。好適な阻害剤としては、たとえば、ヒドロキノン、4-メトキシフェノール、tert-ブチルヒドロキノン、ベンゾキノン、立体障害型フェノール、たとえば、2,6-ジ-(tert-ブチル)-パラ-クレゾール（BHT）、2-(tert-ブチル)-パラ-クレゾール、またはブチルヒドロキシアニソール（BHA）など、tert-ブチルカテコール、立体障害型アミン、たとえば、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルまたは4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルなど、p-フェニレンジアミン、あるいはフェノチアジンが挙げられる。好ましくは、以上に挙げたヒドロキノン類またはフェノール類の1つが使用される。特定的には、反応は、ヒドロキノンの存在下で行われる。
【０１４７】
Diels-Alder反応は、好ましくは好適な溶媒中で行われる。好適な溶媒は、反応剤が可溶であり、かつ所与の反応条件下で液体であるのに十分な高い沸点を有するものである。使用されるブタジエン誘導体が液体である場合、それはまた、溶媒としても機能しうるので、Diels-Alder反応は、そのまま実施可能である。しかしながら、ブタジエン誘導体とは異なる溶媒の存在が好ましい。
【０１４８】
好適な溶媒は、たとえば、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、およびtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなど、グリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールなど、C3〜C4-ケトン、たとえば、アセトンおよびエチルメチルケトンなど、環状エーテル、たとえば、テトラヒドロフランおよびジオキサンなど、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（DMF）およびジメチルアセトアミドなど、ジメチルスルホキシド、脂肪族炭化水素、たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、および石油エーテルなど、脂環式炭化水素、たとえば、シクロヘキサンおよびシクロオクタンなど、塩素化アルカン、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、およびトリクロロエチレンなど、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなど、脂肪族エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、およびメチル-イソプロピルエーテルなど、ならびに脂肪族モノカルボン酸のエステル、たとえば、エチルアセテート、プロピルアセテート、エチルプロピオネート、およびプロピルプロピオネートなど、さらにはそれらの混合物である。好ましい溶媒は、場合により以上に挙げた塩素化アルカン、トルエンのうち1つとの混合物としての、場合によりとくに好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルムとの混合物としての、以上に挙げた芳香族炭化水素である。
【０１４９】
Diels-Alder反応は、正圧下で行うのであれば、圧力槽、オートクレーブ、または加圧反応器などのように加圧可能な反応器内で好適に行われる。
【０１５０】
反応の終了後、化合物IIIは、一般的には、通常の手段により、たとえば、溶媒を少なくとも部分的に除去し（たとえば蒸留により、好ましくは減圧蒸留により）、かつ過剰のブタジエンまたはブタジエン誘導体を除去することにより、反応混合物から単離される。過剰のブタジエンは、蒸留により除去可能であり、そのうえ反応槽を減圧した時に排出される。
【０１５１】
好ましくは、式IVで示される化合物は、式V
【化９】
2012519723.tif 000010
【０１５２】
〔式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、以上に与えられた一般的意味の1つ、好ましくは好ましい意味の1つを有する〕
で示される化合物をニトロメタンと反応させることにより調製される。
【０１５３】
この反応（これはニトロアルドール反応と呼ぶことが可能である）では、化合物Vおよびニトロメタンは、好ましくは1:1〜1:15、より好ましくは1:1〜1:10、さらにより好ましくは1:1〜1:7、特定的には1:1〜1:5、とくに1:1〜1:2のモル比で反応させる。非常に特定的には、化合物Vおよびニトロメタンは、1:1〜1:1.5、さらにより特定的には本質的に等モル量で使用される。「本質的に等モル」とは、たとえば測定の不正確さに起因して、誤差限界を含むと理解すべきであること意味する。
【０１５４】
反応は、好ましくは塩基の存在下で行われる。この場合、反応は、Henry反応と呼ばれる。
【０１５５】
この場合、化合物Vおよびニトロメタンは、好ましくは1:1〜1:5、より好ましくは1:1〜1:2、さらにより好ましくは1:1〜1:1.5、特定的には1:1〜1:1.1のモル比で、とくに本質的に等モル量で反応させる。「本質的に等モル」とは、たとえば測定の不正確さに起因して、誤差限界を含むと理解すべきであること意味する。
【０１５６】
好適な塩基は、脱離工程に関連して以上に挙げたものである。好ましくは、有機塩基が使用される。これらのうち、アルカリ金属C1〜C4-アルコキシドおよびアルカリ金属水酸化物が好ましく、アルカリ金属C1〜C4-アルコキシドがより好ましい。
【０１５７】
化合物Vおよび塩基は、好ましくは1:1〜1:10、より好ましくは1:1〜1:5、特定的には1:1〜1:2のモル比で使用される。塩基はまた、触媒量すなわち化学量論量未満で使用してもよいが、少なくとも化学量論量の使用が好ましい。
【０１５８】
塩基は、β-ニトロアルコラートのアルドール類似生成の第1の工程を触媒するだけではなく、化合物IVを生成する後続の工程で水の脱離をも触媒する。しかしながら、脱離は、より効果的に酸により触媒されるので、β-ニトロアルコラートからの水の本質的に完全な脱離を達成するために、アルドール化（すなわちβ-ニトロアルコラートの生成）の終了後に反応混合物を酸性化することが好ましい。
【０１５９】
好適な酸は、無機（鉱）酸および有機酸の両方である。好適な無機酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびアンモニウム塩たとえば塩化アンモニウムなどである。好適な有機酸は、たとえば、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸、たとえば、フマル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、およびカプロン酸など、芳香族カルボン酸、たとえば、安息香酸など、ならびにスルホン酸、たとえば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸などである。
【０１６０】
好ましい選択肢としては、有機酸が挙げられる。好ましい有機酸は、1〜4個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸、たとえば、フマル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、および酪酸などである。より好ましくは、酢酸が使用され、特定的には、無水の酢酸または酢酸の酸無水物の形態で使用される。
【０１６１】
酸は、塩基が中和され、かつ中和後に理論上残る酸と化合物Vとのモル比が1:1〜10:1、より好ましくは1:1〜5:1になるような量で使用される。所要量は、使用される酸のpKAに依存し、酸性度が強いほど少ない。
【０１６２】
他の選択肢として、全体を通じて酸の存在下で反応を行うことも可能である。
この場合、化合物Vおよびニトロメタンは、好ましくは1:1〜1:15、より好ましくは1:1.5〜1:10、さらにより好ましくは1:1.5〜1:7、特定的には1:2〜1:7、とくに1:3〜1:7、たとえば1.4〜1.6のモル比で反応させる。
【０１６３】
好適な酸は、以上に挙げたものである。この場合もまた、好ましい選択肢としては、有機酸が挙げられる。好ましい有機酸は、1〜4個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン酸、たとえば、フマル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、および酪酸などである。より好ましくは、酢酸が使用され、特定的には、無水の酢酸または酢酸の酸無水物の形態で使用される。
【０１６４】
酸の好適な量は、とくにそのpKAに依存する。一般的には、より強い酸（すなわち、低いpKAを有する酸）が、より弱い酸よりも少量で使用される。
【０１６５】
好ましくは、化合物Vおよび酸は、1:1〜1:20、より好ましくは1:1〜1:10、さらにより好ましくは1:1〜1:5、特定的には1:1〜1:2のモル比で使用される。
【０１６６】
しかしながら、塩基の存在下で反応を行うことが好ましい。
【０１６７】
化合物Vとニトロメタンとの反応は、好ましくは好適な溶媒中で行われる。好適な溶媒は、反応剤、すなわち、化合物V、ニトロメタン、および適切であれば塩基または酸を少なくとも部分的に溶解するように選択される。当然ながら、溶媒は、ニトロアルドール反応に悪影響を及ぼすものであってはならない。
【０１６８】
好適な溶媒は、たとえば、C1〜C4-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、およびtert-ブタノールなど、グリコール、たとえば、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなど、グリコールエーテル、たとえば、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールなど、C3〜C4-ケトン、たとえば、アセトンおよびエチルメチルケトンなど、環状エーテル、たとえば、テトラヒドロフランおよびジオキサンなど、アミド、たとえば、ジメチルホルムアミド（DMF）およびジメチルアセトアミドなど、ジメチルスルホキシド、脂肪族炭化水素、たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、および石油エーテルなど、脂環式炭化水素、たとえば、シクロヘキサンおよびシクロオクタンなど、塩素化アルカン、たとえば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、およびトリクロロエチレンなど、芳香族炭化水素、たとえば、ベンゼン、トルエン、およびキシレンなど、脂肪族エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、およびメチル-イソプロピルエーテルなど、ならびに脂肪族モノカルボン酸のエステル、たとえば、エチルアセテート、プロピルアセテート、エチルプロピオネート、およびプロピルプロピオネートなど、さらにはそれらの混合物である。好ましい選択肢としては、以上の芳香族炭化水素とくにトルエン、以上のクロロアルカンとくにジクロロメタン、以上のアルコール、特定的にはC1〜C3-アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、またはイソプロパノールなど、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６９】
反応は、たとえば、溶媒中で化合物Vとニトロメタンとを混合してこの混合物に塩基を添加することにより実施可能である。化合物Vを塩基とニトロメタンとの混合物に添加するか、またはニトロメタンを化合物Vと塩基との混合物に添加するか、またはすべての成分を同時に反応槽内に導入することが可能であるが、第1の変形形態が好ましい。この工程は、好ましくは-20〜20℃、より好ましくは-10〜15℃、さらにより好ましくは0〜10℃、特定的には0〜5℃で行われる。アルドール化の終了後、混合物は、好ましくは、酸で中和され、次に、ニトロアルドールから水を脱離するために酸性化される。この脱離は、好ましくは20℃から反応混合物の沸点まで、より好ましくは30〜80℃、特定的には40〜60℃で行われる。
【０１７０】
後処理および単離は、公知の方法により、たとえば、抽出法および／またはクロマトグラフィー法および／または結晶化法により実施可能である。
【０１７１】
式Vで示される化合物は、市販されているかまたはほとんど公知の方法により調製可能であるかのいずれかである。例を挙げると、式IX
【化１０】
2012519723.tif 000011
【０１７２】
で示されるブロミドを、たとえば、n-ブチルリチウム（n-BuLi）、メチルリチウム（MeLi）、またはフェニルリチウム（PhLi）でメタル化し、次に、メチルホルミエート、エチルホルミエートなどのホルミル源と反応させることが可能である。
【０１７３】
以上に記載の方法により、低コストの反応剤を用いてかつ高価な金属触媒とくには高価な遷移金属触媒の使用を回避して、式Iで示される化合物を高収率で得ることが可能である。
【０１７４】
ニトロ基を還元することにより、化合物Iをさらに反応させて式VIで示される化合物にすることが可能である。還元は、水素化触媒の存在下で水素を用いて、またはSnCl2/HCl、Fe/HCl、もしくはFe/NH4Clなどの他の還元剤を用いて、実施可能である。
【０１７５】
還元は、たとえば、R. J. Rahaim, R. E. Maleczka (Jr.), Org. Lett., 2005, 7, 5087-5090、G. S. Vanier, Synlett, 2007, 131-135、S. Chandrasekhar, S. Y. Prakash, C. L. Rao, J. Org. Chem., 2006, 71, 2196-2199、H. Berthold, T. Schotten, H. Honig, Synthesis, 2002, 1607-1610、およびC. Yu, B. Liu, L. Hu, J. Org. Chem., 2001, 66, 919-924に記載されるように、芳香族ニトロ化合物を対応する芳香族アミノ化合物に変換する公知の方法に従って実施可能である。
【０１７６】
水素化触媒は、一般的には、これが結合されているフェニル環を水素化することなくニトロ基からアミノ基への還元を触媒するすべての先行技術の触媒でありうる。触媒は、不均一相中で使用しても均一系触媒として使用してもよい。水素化触媒は、好ましくは、少なくとも1種の第VIII族金属を含む。
【０１７７】
とくに好適な第VIII族金属は、ルテニウム、コバルト、ロジウム、ニッケル、パラジウム、および白金から、特定的にはパラジウムおよび白金から選択される。
【０１７８】
金属はまた、混合物の形態で使用してもよい。さらには、触媒は、第VIII族金属に加えて、少量のさらなる金属、たとえば、第VIIa族金属とくにレニウムまたは第Ib族金属すなわち銅、銀、金を含んでいてもよい。
【０１７９】
不均一系触媒を使用する場合、それは好適には微細化形態で存在する。微細化形態は、たとえば、以下のように達成される。
【０１８０】
a)  ブラック触媒：  触媒として使用する直前に、金属は、その塩の1つの溶液から還元的に堆積される。
【０１８１】
b)  Adams触媒：  金属酸化物とくに白金およびパラジウムの酸化物は、水素化に使用される水素によりin situで還元される。
【０１８２】
c)  骨格触媒またはRaney触媒：  触媒は、酸またはアルカリを用いて一方のパートナーを浸出させることにより、金属（とくにニッケルまたはコバルト）とアルミニウムまたはケイ素との二元合金から「金属スポンジ」として調製される。元の合金パートナーの残留物は、多くの場合、相乗的に作用する。
【０１８３】
d)  担持触媒：  ブラック触媒はまた、担体物質の表面上に沈澱させることも可能である。好適な担体および担体材料は、以下に記載される。
【０１８４】
そのような不均一系触媒は、たとえば、Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1988, p. 288に一般的形態で記載されている。
【０１８５】
水素化プロセスの構成に依存して、担体材料は、種々の形態をとりうる。水素化を液相モードで行う場合、担体材料は、一般的には、微粉末の形態で使用される。一方、触媒を固定床触媒の形態で使用する場合、使用される担体材料は、たとえば造形体である。そのような造形体は、約1〜30mmのサイズ（最長寸法の長さ）を有する球、錠剤、円柱、中空円筒、ラシヒリング、押出し物、鞍状物、星状物、螺旋物などの形態で存在可能である。さらには、担体は、たとえば独国特許出願公開第19642770号明細書に記載されるように、モノリスの形態で存在可能である。それに加えて、担体は、ワイヤー、シート、グリッド、メッシュ、織物などの形態で使用可能である。
【０１８６】
担体は、金属系もしくは非金属系の多孔性もしくは非多孔性の材料で構成可能である。
【０１８７】
好適な金属系材料は、たとえば、高合金化ステンレス鋼である。好適な非金属系材料は、たとえば、鉱物材料（たとえば、天然および合成の鉱物、ガラス、もしくはセラミクス）、プラスチック材料（たとえば、合成もしくは天然のポリマー）、または両者の組合せである。
【０１８８】
好ましい担体材料は、炭素とくに活性炭、二酸化ケイ素とくにアモルファス二酸化ケイ素、アルミナ、さらにはアルカリ土類金属の硫酸塩および炭酸塩、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸バリウム、および硫酸バリウムである。
【０１８９】
触媒は、慣用的方法により、たとえば、触媒または好適なその前駆体を含む溶液を用いて担体の含浸処理、湿潤処理、またはスプレー処理を行うことにより、担体に適用可能である。
【０１９０】
触媒を適用するのに好適な担体および方法は、たとえば、独国特許出願公開第10128242号明細書（参照により本明細書に完全に組み入れられるものとする）に記載されている。
【０１９１】
本発明に係る方法で均一系水素化触媒を使用することも可能である。しかしながら、均一系触媒の使用に伴う欠点として、その調製コストさらには一般に再生できないという事実がある。
【０１９２】
したがって、好ましい選択肢としては、本発明に係る方法で不均一系水素化触媒を使用することが挙げられる。
【０１９３】
本発明に係る方法で使用される不均一系触媒は、より好ましくは、ルテニウム、ニッケル、コバルト、パラジウム、および白金から選択される第VIII遷移族の少なくとも1種の金属を含み、かつ適切であれば、さらなる遷移金属で、特定的には第VIIa、第Ib、または第IIb遷移族の1つで、とくに銅でドープされたものである。
【０１９４】
金属は、より好ましくは、担持された形態でまたは金属スポンジとして使用される。担持触媒の例としては、特定的には、炭素とくに活性炭、二酸化ケイ素とくにアモルファス二酸化ケイ素、炭酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、またはアルミナに担持された、パラジウム、白金、ニッケル、またはルテニウムが挙げられ、担体は、以上に記載の形状で存在可能である。好ましい担体形状は、以上に記載の造形体である。
【０１９５】
金属系触媒はまた、その酸化物、特定的には、酸化パラジウム、酸化白金、または酸化ニッケルの形態で使用することも可能であり、これらは、その後、水素化条件下で対応する金属に還元される。
【０１９６】
使用される触媒の量は、特定の触媒活性金属およびその使用形態を含む因子に依存し、当業者であれば個々の場合で決定可能である。明記された触媒の量は、活性金属の量、すなわち、触媒の触媒活性成分に関連する。たとえば白金またはパラジウムを含む貴金属触媒を使用する場合、他の第VIII族金属と比較して1/10の値が適用される。
【０１９７】
水素化は、好ましくは20〜250℃、より好ましくは30〜200℃、特定的には50〜200℃、たとえば70〜150℃または80〜120℃の温度で行われる。
【０１９８】
水素化反応の反応圧力は、好ましくは1〜300barたとえば1.5〜300barまたは2〜300bar、より好ましくは1〜100barたとえば1.5〜100barまたは2〜100bar、特定的には1〜10barたとえば1.5〜10barまたは2〜10barの範囲内である。
【０１９９】
反応圧力および反応温度はいずれも、使用される水素化触媒の活性および量を含む因子に依存し、当業者であれば個々の場合で決定可能である。
【０２００】
特定の実施形態では、還元は、ポリメチルヒドロシロキサンおよびKFの存在下でPd（たとえばPd(II)塩として）を使用することにより行われる。反応は、R. J. RahaimおよびR. E. Maleczka (Jr.)によりOrg. Lett., 2005, 7, 5087-5090に記載された方法と同様に、室温などの温和な条件下で実施可能である。
【０２０１】
他の特定の実施形態では、還元は、G. S. VanierによりSynlett, 2007, 131-135に記載された方法と同様に、活性炭担持Pdおよびマイクロ波活性化を用いることにより行われる。
【０２０２】
他の特定の実施形態では、還元は、S. Chandrasekhar、S. Y. Prakash、およびC. L. RaoによりJ. Org. Chem., 2006, 71, 2196-2199に記載された方法と同様に、Adams触媒PtO2および溶媒としてポリエチレングリコールを用いることにより行われる。
【０２０３】
他の特定の実施形態では、還元は、H. Berthold、T. Schotten、およびH. HonigによりSynthesis, 2002, 1607-1610に記載された方法と同様に、活性炭担持Pd、水素源としてフマル酸塩、および溶媒としてイオン性液体を用いることにより行われる。
【０２０４】
他の特定の実施形態では、還元は、活性炭担持Ptを用いることにより行われる。
【０２０５】
他の特定の実施形態では、還元は、Yu, B. LiuおよびL. HuによりJ. Org. Chem., 2001, 66, 919-924に記載された方法と同様に、サマリウムおよび電子移動剤として1,1'-ジアルキル-4,4'-ビピリジニウム塩を用いることにより行われる。
【０２０６】
他の特定の実施形態では、還元は、L. Caron、L.-C. Campeau、およびK. FagnouによりOrg. Lett. 2008に記載された方法と同様に、化合物IをSnCl2および濃HCl剤と反応させることにより行われる。
【０２０７】
他の特定の実施形態では、還元は、F.-X. Felpin, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 649-655に記載された方法と同様に、NH4Clの存在下で化合物IをFeと反応させることにより行われる。
【０２０８】
次に、化合物VIをアシル化合物VIIIによるN-アシル化に付して、式VIIで示される化合物を得ることが可能である。
【０２０９】
式VIIおよびVIIIで示される化合物では、Yは、好ましくは、環員として1、2、もしくは3個の窒素原子を有する五員もしくは六員のヘタリールであり、ただし、ヘタリール基は、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、およびC1〜C4-ハロアルキルから好ましくは選択される1、2、もしくは3個の置換基を場合により有していてもよい。五員もしくは六員のヘタリール基Yは、好ましくは、ハロゲン、C1〜C4-アルキル、およびC1〜C4-ハロアルキルから好ましくは選択される1もしくは2個の置換基を有する。
【０２１０】
環員として1、2、もしくは3個の窒素原子を有する五員もしくは六員のヘタリール基は、たとえば、ピロリル、たとえば、1-、2-、もしくは3-ピロリル、ピラゾリル、たとえば、1-、3-、4-、もしくは5-(1H)-ピラゾリル、イミダゾリル、たとえば、1-、3-、4-、もしくは5-(1H)-イミダゾリル、トリアゾリル、たとえば、1-、4-、もしくは5-[1,2,3]-(1H)-トリアゾリル、2-もしくは4-[1,2,3]-(2H)-トリアゾリル、ピリジル、たとえば、2-、3-、もしくは4-ピリジル、ピラジニル、たとえば、2-ピラジニル、ピリミジニル、たとえば、2-、4-、もしくは5-ピリミジニル、ピリダジニル、たとえば、3-もしくは4-ピリダジニル、またはトリアジニル、たとえば、2-[1,3,5]-トリアジニルである。環員として1、2、もしくは3個の窒素原子を有する五員もしくは六員のヘタリール基は、好ましくは、ピラゾリル、たとえば、1-、3-、4-、もしくは5-(1H)-ピラゾリル、またはピリジル、たとえば、2-、3-、もしくは4-ピリジル、特定的には、ピラゾール-4-イルまたはピリジン-3-イルである。
【０２１１】
Yは、特定的には、2-クロロピリド-3-イル、1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル、または1,3-ジメチル-5-フルオロピラゾール-4-イルである。
【０２１２】
式VIで示されるアミノビフェニル化合物の本発明に係るN-アシル化では、使用される式(VIII)で示される試薬は、一般的には、カルボン酸またはアミド形成可能なカルボン酸の誘導体、たとえば、酸ハロゲン化物、酸無水物、もしくはエステルである。したがって、脱離基Wは、典型的には、ヒドロキシル、ハリドとくにクロリドもしくはブロミド、-OR7基、または-O-CO-R8基である。
【０２１３】
化合物VIIIをカルボン酸（Y-COOH、W=OH）の形態で使用する場合、反応は、カップリング試薬の存在下で実施可能である。好適なカップリング試薬（活性化剤）は、当業者に公知であり、たとえば、カルボジイミド、たとえば、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびDCI（ジイソプロピルカルボジイミド）など、ベンゾトリアゾール誘導体、たとえば、HBTU（(O-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）およびHCTU（1H-ベンゾトリアゾリウム1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-5-クロロテトラフルオロボレート）など、ホスホニウム活性化剤、たとえば、BOP（(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、Py-BOP（(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、およびPy-BrOP（ブロモトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）などから選択される。一般的には、活性化剤は、過剰に使用される。ベンゾトリアゾールカップリング試薬およびホスホニウムカップリング試薬は、一般的には、塩基性媒体中で使用される。
【０２１４】
カルボン酸Y-COOHの好適な誘導体は、2-アミノビフェニル化合物VIと反応してアミドVIIを生成しうるすべての誘導体、たとえば、エステルY-C(O)-OR7（W=OR7）、酸ハロゲン化物Y-C(O)X〔式中、Xはハロゲン原子である〕（W=ハロゲン）、または酸無水物Y-CO-O-OC-R8（W=-O-CO-R8）である。
【０２１５】
酸無水物Y-CO-O-OC-R8は、対称無水物Y-CO-O-OC-Y（R8=Y）または非対称無水物のいずれかである。ただし、-O-OC-R8は、反応で使用される2-アミノビフェニル化合物(VI)により容易に置換え可能な基である。カルボン酸Y-COOHが一緒になって好適な混合無水物を形成しうる好適な酸誘導体は、たとえば、クロロギ酸のエステル、たとえば、イソプロピルクロロホルメートおよびイソブチルクロロホルメート、またはクロロ酢酸のエステルである。
【０２１６】
好適なエステルY-COOR7は、好ましくは、C1〜C4-アルカノールR7OH〔式中、R7は、C1〜C4-アルキルである〕、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、ブタン-2-オール、イソブタノール、およびtert-ブタノールから誘導され、好ましい選択肢としては、メチルエステルおよびエチルエステル（R7=メチルまたはエチル）が挙げられる。好適なエステルはまた、C2〜C6-ポリオール、たとえば、グリコール、グリセロール、トリメチロールプロパン、エリトリトール、ペンタエリトリトール、およびソルビトールから誘導可能であり、好ましい選択肢としては、グリセリルエステルが挙げられる。ポリオールエステルを使用する場合、混合エステル、すなわち、異なるR7基とのエステルを使用することが可能である。
【０２１７】
他の選択肢として、エステルY-COOR7は、形式上、酸Y-COOHを、活性エステル形成アルコール、たとえば、p-ニトロフェノール、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、N-ヒドロキシスクシンイミド、またはOPfp（ペンタフルオロフェノール）などと、反応させることにより得られるいわゆる活性エステルである。
【０２１８】
他の選択肢として、N-アシル化に使用される試薬VIIIは、他の通常の脱離基W、たとえば、チオフェニルまたはイミダゾリルを有しうる。
【０２１９】
式VIIIで示される以上に記載の試薬による本発明に係るN-アシル化は、公知の方法と同様に実施可能である。
【０２２０】
好ましい選択肢としては、化合物VIのN-アシル化のために、カルボニルハロゲン化物VIII、特定的には脱離基Wが塩素または臭素であるもの、より好ましくは塩素であるものを使用することが挙げられる。この目的のために、1molの化合物VIあたり、好ましくは0.5〜4mol、特定的には1〜2molの酸クロリドが使用される。
【０２２１】
典型的には、アミノビフェニル化合物VIのN-アシル化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で酸クロリドVIIIを用いて行われる。その場合、1molの酸クロリドあたり、一般的には0.5〜10mol、特定的には1〜4molの塩基が使用される。
【０２２２】
多くの場合、式VIIで示される化合物は、最初に、適切な化合物VIを塩基と一緒に仕込み（好ましくは溶媒中）、そして約-30℃〜50℃、特定的には0℃〜25℃の範囲内の温度で酸クロリド（適切であれば溶媒中に溶解）を段階的に添加することにより、調製される。典型的には、次に、高温で、たとえば0℃〜150℃、特定的には15℃〜80℃の範囲内で、反応を継続させる。
【０２２３】
しかしながら、アシル化はまた、塩基の不在下で行うことも可能である。この目的では、アシル化は二相系で行われる。この場合、相の一方は水性であり、かつ第2の相は、少なくとも1種の本質的に水非混和性の有機溶媒をベースとする。好適な水性溶媒および好適な本質的に水非混和性の有機溶媒は、以上にさらにまた国際公開第03/37868号パンフレットに記載されている。塩基の不在下でのアシル化方法のさらなる好適な反応条件もまた一般的に記載されているこの参考文献は、参照により本明細書に完全に組み入れられるものとする。
【０２２４】
化合物VI中の基R1、R2、R3、R4、R5、およびR7の少なくとも1つがアミノ基である場合、化合物VIIの選択的調製のために、この基の窒素原子上でアシル化が進行するのを防止するようにアシル化反応の前にこのアミノ基を保護することが必要である。好適な保護基およびその導入の方法は、当業者に公知である。たとえば、化合物VIは、Boc無水物との反応により、それぞれの基R1、R2、R3、R4、R5、またはR7がNHRx〔式中、Rxはtert-ブトキシカルボニルである〕である化合物VIに変換可能である。化合物(VI)は、アセチルクロリドとの反応により、それぞれの基R1、R2、R3、R4、R5、またはR7がNHRx〔式中、Rxはアセチルである〕である化合物VIに変換可能である。化合物(VI)は、POCl3またはチオニルクロリドの存在下でのジメチルホルムアミドとの反応により、それぞれの基R1、R2、R3、R4、R5、またはR7がN=C-(CH3)2である化合物VIに変換可能である。化合物VIは、アリルクロリドとの反応により、それぞれの基R1、R2、R3、R4、R5、またはR7がN(CH2-CH=CH2)2である化合物VIに変換可能である。化合物VIは、脂肪族もしくは芳香族のアルデヒドとの反応により、それぞれの基R1、R2、R3、R4、R5、またはR7がN=C-R〔式中、Rは、C1〜C3-アルキルまたはアリールたとえばフェニルである〕である化合物VIに変換可能である。化合物VIは、C1〜C4-アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリドとの反応により、特定的にはメチルスルホニルクロリドとの反応により、それぞれの基R1、R2、R3、R4、またはR5がNHRx〔式中、Rxは、C1〜C4-アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル、特定的にはメチルスルホニルである〕である化合物VIに変換可能である。化合物VIは、ジメチルスルフェート、メチルヨージド、メチルブロミド、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート、またはトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートなどのアルキル化剤との反応により、それぞれの基R1、R2、R3、R4、R5、またはR7が(NRxRcRz)+V-〔式中、Rx、Rc、およびRzは、それぞれ、C1〜C4-アルキル、特定的にはメチルまたはエチルであり、かつV-は、ハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン、またはテトラフルオロホウ酸アニオンである〕である化合物VIに変換可能である。化合物VIの段階での保護基の導入は、いくつかの状況下では選択的に進行しないので、こうした場合、実際には還元工程の前に保護基を導入して、それぞれの基R1、R2、R3、R4、R5、またはR7が保護されたアミノ基である化合物Vを使用することがより有利である。次に、所望により、アシル化工程の終了後、公知の方法を利用して、たとえば、加水分解により、またはアリル保護基の場合、パラジウムおよび求核剤たとえばマロン酸の存在下での塩基との反応により、保護基を脱離して元の状態に戻すことが可能である。
【０２２５】
アシル化工程で得られた反応混合物は、後処理され、式VIIで示される化合物は、慣用的方法で、たとえば、水系抽出による後処理により、溶媒を除去することにより（たとえば減圧下で）、またはこれらの手段の組合せにより、単離される。さらなる精製は、たとえば、結晶化、蒸留、またはクロマトグラフィーにより、実施可能である。
【０２２６】
本発明に係るプロセスA、B、およびCによれば、低レベルの複雑さでかつ良好な収率および選択率で、2-ニトロビフェニル類(I)の調製およびそれから誘導されるカルボキサミド類VIIを調製するための好適な出発化合物である2-アミノビフェニル類VIの調製が可能になる。
【０２２７】
化合物Iのいくつかは新規であり、同様に本発明の内容の一部を構成する。
【０２２８】
特定的には、本発明は、式I〔式中、R1、R2、R4、R5、およびR7は以上に定義されたとおりであり、かつaは1または2である〕で示される化合物に関する。
【０２２９】
特定的には、本発明はまた、式I〔式中、R1およびR5はHであり、R2、R3、およびR4はFであり、R7は以上に定義されたとおりであり、かつaは0、1、または2、好ましくは0である〕で示される化合物に関する。
【０２３０】
本発明はまた、式II〔式中、R1、R2、R4、R5、およびR7は以上に定義されたとおりであり、かつa'は0、1、または2、好ましくは1または2である〕で示される化合物に関する。
【０２３１】
本発明はまた、式II〔式中、R7は以上に定義されたとおりであり、a'は0、1、または2、好ましくは0であり、しかも
・  R1、R2、R4、およびR5はHであり、かつR3はClであるか、または
・  R1およびR5はHであり、かつR2、R3、およびR4はFであるか、または
・  R1、R2、およびR5はHであり、かつR3およびR4はClである〕
で示される化合物に関する。
【０２３２】
本発明に係る式IIで示される以上の化合物では、Xは、好ましくはClまたはBrである。
【０２３３】
本発明はまた、式III〔式中、R1、R2、R4、R5、およびR7は以上に定義されたとおりであり、かつa'は0、1、または2、好ましくは1または2である〕で示される化合物に関する。
【０２３４】
本発明はまた、式III〔式中、R7は以上に定義されたとおりであり、a'は0、1、または2、好ましくは0であり、しかも
・  R1、R2、R4、およびR5はHであり、かつR3はClであるか、または
・  R1およびR5はHであり、かつR2、R3、およびR4はFであるか、または
・  R1、R2、およびR5はHであり、かつR3およびR4はClである〕
で示される化合物に関する。
【０２３５】
本発明はさらに、式X.1およびX.2
【化１１】
2012519723.tif 000012
【０２３６】
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびR7は、以上に定義されたとおりであり、かつa'は、0、1、または2、好ましくは1または2である〕
で示される化合物に関する。
【０２３７】
本発明はまた、式X.1およびX.2〔式中、R7は以上に定義されたとおりであり、a'は0、1、または2、好ましくは0であり、しかも
・  R1、R2、R4、およびR5はHであり、かつR3はClであるか、または
・  R1およびR5はHであり、かつR2、R3、およびR4はFであるか、または
・  R1、R2、およびR5はHであり、かつR3およびR4はClである〕
で示される化合物に関する。
【０２３８】
式X.1およびX.2で示される化合物は、脱離工程（プロセスBおよびCの工程(i)）での芳香族化が脱離と同時に起こらない場合に中間体として形成される。それらは、化合物I、VI、およびVIIの合成における価値ある中間生成物である。
【０２３９】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０２４０】
1.  4'-クロロ-2-ニトロビフェニルの調製
1.1  p-クロロ-β-ニトロスチレン（1-クロロ-4-(2-ニトロ-ビニル)-ベンゼン）の調製
5℃に冷却された461mlのトルエン中の57g（98%、0.397mol）の4-クロロベンズアルデヒドおよび24.8g（0.398mol）のニトロメタンの溶液に、45分間にわたりメタノール中のナトリウムメチラートの107.2gの溶液（30%、0.596mol）を添加した。続いて、混合物を0〜5℃で2時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却し、次に、40.0g（0.666mol）の無水の酢酸を添加した。これにより温度が7℃に上昇した。混合物を290mlのトルエンで希釈し、100mbarで蒸留することによりメタノールを除去した。205g（99%、1.988mol）の酢酸の酸無水物を添加し、混合物を50℃に加熱し、この温度で15時間攪拌した。後処理のために、混合物を725gの氷水上に注加し、相を分離し、そして有機相をアルカリ性水（pH8.5）で抽出した。10mbarで濃縮後、黄色固体の形態の74.8gの標記化合物を得た。
【０２４１】
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 7.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ppm。
【０２４２】
13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ = 138.4, 138.0, 137.9, 130.8, 130.0, 129.1 ppm。
【０２４３】
1.2  1-クロロ-4-(6-ニトロシクロヘキス-3-エニル)-ベンゼンの調製
25mlのトルエン中の5.7g（30mmol）の実施例1.1からのp-クロロ-β-ニトロスチレンおよび99mg（0.9mol）のヒドロキノンの混合物中に、75mmolのブタジエンを圧入し、反応混合物を160℃のオートクレーブ中で11時間攪拌した。反応時、圧力は、6barから4barに低下した。反応の終了後（HPLCでモニター、p-クロロフェニル-β-ニトロスチレン含有率<1%）、反応系を減圧し、75℃および50mbarで溶媒および過剰のブタジエンを除去し、残渣を結晶化させ、7.3gの褐色固体を得た。これは、97%の標記化合物を含有することがHPLCにより確認された（収量：理論量の95%)。
【０２４４】
1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ = 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.82-5.76 (m, 1H), 5.74-5.69 (m, 1H), 4.97-3.89 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H) ppm。
【０２４５】
13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ = 139.3, 133.6, 129.3, 129.3, 126.6., 123.1, 87.7, 44.2, 33.5, 31.6 ppm。
【０２４６】
1.3  1-クロロ-4-(6-ハロゲノ-6-ニトロシクロヘキス-3-エニル)-ベンゼンの調製
1.3.1  1-クロロ-4-(6-ブロモ-6-ニトロシクロヘキス-3-エニル)-ベンゼンの調製
50mlのメタノール中の1.8g（7mmol）の実施例1.2からの1-クロロ-4-(6-ニトロシクロヘキス-3-エニル)-ベンゼンおよび0.6g（85%、9.2mmol）のKOHの混合物を、窒素雰囲気下、25℃で30分間攪拌した。10mlのメタノール中の1.4g（9mmol）の臭素の溶液を3分間にわたり添加し、得られた混合物を25℃で30分間攪拌した。混合物を40℃および50mbarで濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（7ml）および水（7ml）と混合し、有機相を分離し、40℃および50mbarで溶媒を蒸発させ、2.5gの黄色油を得た。これは、90%の標記化合物を含有することがHPLCにより確認された（収量：理論量の95%）。
【０２４７】
1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ = 7.26-7.20 (m, 4H), 6.04-5.98 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H) ppm。
【０２４８】
13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ = 136.7, 134.6, 130.4, 129.3, 126.5, 122.8, 94.7, 48.1, 35.2, 32.4 ppm。
【０２４９】
1.3.2  1-クロロ-4-(6-クロロ-6-ニトロシクロヘキス-3-エニル)-ベンゼンの調製
13mlのメタノール中の0.45g（1.8mmol）の実施例1.2からの1-クロロ-4-(6-ニトロシクロヘキス-3-エニル)-ベンゼンおよび0.15g（85%、2.3mmol）のKOHの混合物を、窒素雰囲気下、25℃で30分間攪拌した。0.3g(2.3mmol)のN-クロロスクシンイミドを添加し、得られた混合物を25℃での30分間攪拌した。混合物を40℃および50mbarで濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（7ml）および水（7ml）と混合し、有機相を分離し、40℃および50mbarで溶媒を蒸発させ、0.4gの黄色油を得た。これは、94%の標記化合物を含有することがHPLCにより確認された（収量：理論量の69%）。
【０２５０】
1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ =7.26-7.18 (m, 4H), 6.02-5.96 (m, 1H), 5.83-5.77 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H) ppm。
【０２５１】
13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ = 136.8, 134.7, 130.2, 129.3, 126.5, 122.6, 103.6, 47.9, 34.4, 31.5 ppm。
【０２５２】
1.4  4'-クロロ-2-ニトロビフェニルの調製
18.5gのDMF中の0.55g（1.75mmol）の実施例1.3.1からの1-クロロ-4-(6-ブロモ-6-ニトロシクロヘキス-3-エニル)-ベンゼンの溶液に、0.4g（3.6mmol）のカリウムtert-ブチラートおよび1.22g（14mmol）のMnO2を添加し、得られた懸濁液を60℃で6時間攪拌した。混合物を80℃および50mbarで濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（25ml）および水（25ml）と混合し、有機相を分離し、10mlの水で洗浄し、溶媒を40℃および50mbarで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、シクロヘキサン/エチルアセテート10:1）により精製し、0.2gの褐色粘性生成物を得た。これは、79重量%の標記化合物を含有することがHPLCにより確認された（収量：理論量の38%）。
【０２５３】
1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ = 7.89 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H) ppm。
【０２５４】
2.  3',4',5'-トリフルオロ-2-ニトロビフェニルの調製
2.1  3,4,5-トリフルオロ-ベンズアルデヒドの調製
200mlのジエチルエーテル中の42.0g（200mmol）の3',4',5'-トリフルオロブロモベンゼンの溶液に、88mlの2.5M n-BuLi（220mmol）を-78℃で徐々に添加し、混合物を30分間撹拌した。続いて、18.5ml（230mmol）のエチルホルミエートを添加し、混合物を-78℃でさらに30分間撹拌した。室温に加温した後、溶液を水で洗浄し、水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相をNa2SO4で脱水した。次に、溶媒の約半分を真空中で除去した。
【０２５５】
2.2  3,4,5-トリフルオロ-β-ニトロスチレンの調製
実施例2.1からの粗生成物に、150mlの酢酸、61.0g（1.0mol）のニトロメタン、および26g（340mmol）のアンモニウムアセテートを添加し、混合物を3時間加熱還流させた。室温に冷却した後、得られた混合物を水性NaOH（4M）で中和した。水性相を200mlのジクロロメタンで抽出し、有機相をNa2SO4で脱水し、溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（SiO2、ペンタン/ジエチルエーテル15:1）により黄色固体として23g（114mmol、理論量の57%）の標記化合物を取得し、これをペンタン/エチルアセテートから再結晶して黄色結晶を得た。
【０２５６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.85 (d, 1H), 7.50 (d, 1 H), 7.30-7.15 (m, 2H) ppm。
【０２５７】
2.3  3,4,5-トリフルオロ-1-(6-ニトロシクロヘキス-3-エン-1-イル)-ベンゼンの調製
3.24g（60mmol）のブタジエンを窒素雰囲気下、-78℃でオートクレーブ中に圧入した。6mlのトルエン中に溶解された2.03g（10mmol）の実施例2.2からの3,4,5-トリフルオロ-β-ニトロスチレンおよび30mgのヒドロキノンを添加した。窒素雰囲気を適用し（120bar）、懸濁液を130℃に12時間加熱した。真空中で反応混合物を膨張させてすべての揮発性物質を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（SiO2、シクロヘキサン/エチルアセテート9:1）により帯黄色結晶として2.4g（9.4mmol、理論量の94%）の標記化合物を得た。
【０２５８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.95-6.85 (m, 2H), 5.85-5.70 (m, 2H), 5.90-4.80 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H) ppm。
【０２５９】
2.4  3,4,5-トリフルオロ-1-(6-ブロモ-6-ニトロシクロヘキス-3-エン-1-イル)-ベンゼンの調製
6mlのメタノール中の56mg（1mmol）のKOHの溶液に、4mlのメタノール/エチルアセテート（3:1）中の257mg（1mmol）の実施例2.3からの3,4,5-トリフルオロ-1-(6-ニトロシクロヘキス-3-エン-1-イル)-ベンゼンの溶液を滴下し、得られた混合物を室温で20分間攪拌した。178mg（1mmol）のNBS（N-ブロモスクシンイミド）を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（SiO2、シクロヘキサン/エチルアセテート10:1）により帯黄色結晶として312mg（0.93mmol、理論量の93%）の標記化合物を得た。
【０２６０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.00-6.90 (m, 2H), 6.10-6.00 (m, 1H), 5.90-5.80 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H) ppm。
【０２６１】
2.5  3',4',5'-トリフルオロ-2-ニトロビフェニルの調製
10mlのトルエン中の500mg（1.49mmol）の実施例2.4からの3,4,5-トリフルオロ-1-(6-ブロモ-6-ニトロシクロヘキス-3-エン-1-イル)-ベンゼンの溶液に、200mg（0.6mmol）のテトラブチルアンモニウムブロミドおよび15mlの水性NaOH（4M）を添加し、混合物を室温で24時間攪拌した。反応時、空気を混合物に通してスパージングした。次に、反応混合物を50℃でさらに12時間撹拌した。室温に冷却した後、相を分離し、水性相をエチルアセテート（3×10ml）で抽出し、有機相をNa2SO4で脱水した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、シクロヘキサン/エチルアセテート8:1）により帯赤色固体として218mg（0.86mmol、理論量の58%）の標記化合物を得た。
【０２６２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.93 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (t, 2H) ppm。
【０２６３】
13C-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 151.3, 148.9, 139.6, 135.1, 134.3, 133.3, 130.5, 127.5, 124.5, 113.8 ppm。
【０２６４】
3.  4'-クロロ-2-アミノビフェニルの調製
20mlオートクレーブ中に、1gのキシレン、6mgのPt/C触媒（炭素の重量を基準にして1重量%のPtを含有する）、および0.25g（1mmol）の実施例1.4で得られた4'-クロロ-2-ニトロビフェニルを入れた。出発材料が消失するまで（HPLCによりモニター）、混合物を水素圧（7〜8bar）下、100℃で撹拌した。反応の終了後、混合物を周囲温度に冷却し、15mlのアセトンで希釈した。触媒を濾別し、濾液を真空中で蒸発させ、93%（HPLC重量%）の純度で0.2g（理論量の91%）の標記化合物を得た。
【０２６５】
1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2): δ = 7.42-7.37 (m, 4H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 3.73 (br s, 2H) ppm。
【０２６６】
13C-NMR (125 MHz, CD2Cl2): δ = 144.1, 138.6, 133.3, 130.9, 130.6, 129.3, 129.2, 126.3, 118.9, 116.0 ppm。
【国際調査報告】
2012519723.tif 000023
2012519723.tif 000024
2012519723.tif 000025
2012519723.tif 000026
2012519723.tif 000027
2012519723.tif 000028