(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘは−ＮＨ−Ｒ１又は式（Ｖ）又は式（ＶＩ）であり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、Ｒ２は、直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）から選択されたもの、又は式（Ｖ）であり、Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、０〜６の整数である］の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーに関する。本発明のエナンチオマーは、（Ｒ）−α−リポ酸を遊離でき、したがって、薬理活性成分の体内における耐久性が（Ｒ）−α−リポ酸の直接投与によって得られるものよりも確実に長いか、又は（Ｒ）−α−リポ酸自体の薬理作用を模倣できるが、はるかに強く且つ持続的な活性を示すことが判明した。2012508165.tif 000146 【選択図】なし
2012508165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012508165.tif 000074
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化２】
2012508165.tif 000075
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化３】
2012508165.tif 000076
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２】
式ＩＩＩ
【化４】
2012508165.tif 000077
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ４脂肪族基であり、
ｎは、０である］
を持つ、請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項３】
式
【化５】
2012508165.tif 000078
を持つ、請求項２に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項４】
式
【化６】
2012508165.tif 000079
を持つ、請求項２に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項５】
式
【化７】
2012508165.tif 000080
を持つ、請求項２に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項６】
式
【化８】
2012508165.tif 000081
を持つ、請求項２に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項７】
式
【化９】
2012508165.tif 000082
を持つ、請求項２に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項８】
式ＩＩＩ
【化１０】
2012508165.tif 000083
［式中、
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であって、
Ｒ２が−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、５若しくは６員脂肪族環、５員芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化１１】
2012508165.tif 000084
であってＹがＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３若しくはＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であるものであり、且つｎが０〜６の整数であるか、
Ｒ２がフェニルであり且つｎが２〜６の整数であるか、
Ｒ２がモルホリニルであり且つｎが３〜６の整数であるか、
Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり且つｎが１〜６であり、或いは
Ｒ１が直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ５〜Ｃ１０脂肪族基である］
を持つ、請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項９】
式
【化１２】
2012508165.tif 000085
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１０】
式
【化１３】
2012508165.tif 000086
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１１】
式
【化１４】
2012508165.tif 000087
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１２】
式
【化１５】
2012508165.tif 000088
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１３】
式
【化１６】
2012508165.tif 000089
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１４】
式
【化１７】
2012508165.tif 000090
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１５】
式
【化１８】
2012508165.tif 000091
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１６】
式
【化１９】
2012508165.tif 000092
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１７】
式
【化２０】
2012508165.tif 000093
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１８】
式
【化２１】
2012508165.tif 000094
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１９】
式
【化２２】
2012508165.tif 000095
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２０】
式
【化２３】
2012508165.tif 000096
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２１】
式
【化２４】
2012508165.tif 000097
を持つ、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２２】
Ｒ１が直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ７〜Ｃ１０脂肪族基である、請求項８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２３】
式ＩＩ
【化２５】
2012508165.tif 000098
［式中、Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が少なくとも１つの分岐がα位にある分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である］
を持つ、請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２４】
式
【化２６】
2012508165.tif 000099
を持つ、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式
【化２７】
2012508165.tif 000100
を持つ、請求項２３に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２６】
式
【化２８】
2012508165.tif 000101
を持つ、請求項２３に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２７】
式
【化２９】
2012508165.tif 000102
を持つ、請求項２３に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２８】
式ＩＶ
【化３０】
2012508165.tif 000103
［式中、Ｙは、−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又は−Ｎ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、０〜３の整数である］
を持つ、請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２９】
式
【化３１】
2012508165.tif 000104
を持つ、請求項２８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項３０】
式
【化３２】
2012508165.tif 000105
を持つ、請求項２８に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項３１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの製造方法であって、（Ｒ）−α−リポ酸と試薬とを、不活性ガス雰囲気下で室温において光を遮蔽して反応させるステップを含み、前記試薬がＮＨ２−Ｒ１、
【化３３】
2012508165.tif 000106
及び
【化３４】
2012508165.tif 000107
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化３５】
2012508165.tif 000108
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
Ａは、ハロゲンであり、
ｎは、０〜６の整数である］
からなる群から選択される方法。
【請求項３２】
前記（Ｒ）−α−リポ酸及び試薬が等モル量である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
医薬品として使用するための、式Ｉ
【化３６】
2012508165.tif 000109
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化３７】
2012508165.tif 000110
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化３８】
2012508165.tif 000111
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項３４】
糖尿病、糖尿病性神経障害、肥満及びこれらに関連する病態の治療用医薬品を製造するための、式Ｉ
【化３９】
2012508165.tif 000112
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化４０】
2012508165.tif 000113
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２が直鎖Ｃ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つｎが０〜２の整数であるか、或いは
Ｒ２が分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり且つｎが０〜６の整数であるか、或いは
Ｒ２が、ヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、又は１若しくは２個の置換基で置換されている５員若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化４１】
2012508165.tif 000114
であってｎが０〜６の整数であり、且つＹがＯ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であるものであり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が、少なくとも１つの分岐がα位に存在する分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又は
Ｒ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの使用。
【請求項３５】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化４２】
2012508165.tif 000115
を持つ、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化４３】
2012508165.tif 000116
を持つ、請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化４４】
2012508165.tif 000117
を持つ、請求項３４に記載の使用。
【請求項３８】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化４５】
2012508165.tif 000118
を持つ、請求項３４に記載の使用。
【請求項３９】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化４６】
2012508165.tif 000119
を持つ、請求項３４に記載の使用。
【請求項４０】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化４７】
2012508165.tif 000120
を持つ、請求項３４に記載の使用。
【請求項４１】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式Ｉ
【化４８】
2012508165.tif 000121
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化４９】
2012508165.tif 000122
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２が直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つｎが１であるか、或いは
Ｒ２が−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、５員若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５員若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化５０】
2012508165.tif 000123
であってＹがＯ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であるものであり、且つｎが１〜６の整数であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が、少なくとも１つの分岐がα位に存在する分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又は
Ｒ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である］
を持つ、請求項３４に記載の使用。
【請求項４２】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化５１】
2012508165.tif 000124
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化５２】
2012508165.tif 000125
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化５３】
2012508165.tif 000126
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化５４】
2012508165.tif 000127
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項４６】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化５５】
2012508165.tif 000128
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項４７】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化５６】
2012508165.tif 000129
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項４８】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化５７】
2012508165.tif 000130
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項４９】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化５８】
2012508165.tif 000131
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項５０】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化５９】
2012508165.tif 000132
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項５１】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化６０】
2012508165.tif 000133
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項５２】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化６１】
2012508165.tif 000134
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項５３】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化６２】
2012508165.tif 000135
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項５４】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化６３】
2012508165.tif 000136
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項５５】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化６４】
2012508165.tif 000137
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項５６】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化６５】
2012508165.tif 000138
を持つ、請求項４１に記載の使用。
【請求項５７】
腫瘍治療において腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する医薬品を製造するための、式Ｉ
【化６６】
2012508165.tif 000139
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化６７】
2012508165.tif 000140
であり、
Ｒ１は、直鎖Ｃ６〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又は少なくとも１つのエチル分岐がα位に存在する分岐鎖Ｃ５〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの使用。
【請求項５８】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化６８】
2012508165.tif 000141
を持つ、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化６９】
2012508165.tif 000142
を持つ、請求項５７に記載の使用。
【請求項６０】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化７０】
2012508165.tif 000143
を持つ、請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化７１】
2012508165.tif 000144
を持つ、請求項５７に記載の使用。
【請求項６２】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化７２】
2012508165.tif 000145
を持つ、請求項５７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、改良された薬剤学的特性及びα−リポ酸自体より高いバイオアベイラビリティを有するα−リポ酸（α−ＬＡ）の新規誘導体に関する。特に、前記誘導体は、糖尿病、糖尿病性神経障害及び肥満の治療に用途がある。
【０００２】
［従来技術］
α−リポ酸は、ピルビン酸、α−ケトグルタル酸、分岐鎖α−ケト酸及びグリシンなどのα−ケト酸のいくつかの酸化的脱炭酸反応の補因子である。
【０００３】
Ｒ−エナンチオマーの形態のα−リポ酸（α−ＬＡ又は１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸又は１，２−ジチオラン−３−吉草酸若しくはチオクト酸）（式Ａ）は、α−ケト酸の酸化的脱炭酸酵素である多酵素複合体（α−ケト酸デヒドロゲナーゼ）に結合され、この多酵素複合体がα−ＬＡ（式Ａ）をα−ジヒドロリポ酸（α−ＤＨＬＡ）（式Ｂ）に酵素的に還元し、α−ＤＨＬＡを再び酵素的にα−ＬＡへと再酸化することによって、酸化−還元作用を行う。
【化１】
2012508165.tif 000003
【０００４】
α−リポ酸はアセチル残基の輸送体（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）としても作用し、実際には、α−リポ酸は、ピルビン酸の酸化的脱炭酸によって形成されたアセチル基を、コエンザイムＡに移動させる。補因子としてα−ＬＡを必要とするこの反応は、以下のように図示できる。
【化２】
2012508165.tif 000004
【０００５】
この反応スキームは、酸化剤がＮＡＤ＋であること、及び反応によって１当量のＮＡＤＨが生成されることを示している。この反応はミトコンドリア中で起こり、クレブス回路（Ｋｒｅｂｓ  Ｃｙｃｌｅ）反応の開始に不可欠である。
【０００６】
α―ＬＡは、特にラセミ形のものが、栄養補助食品として広く用いられており、一部の国では糖尿病性多発神経障害の治療薬として用いられている。α−リポ酸の薬理作用の基本原理は依然として不明であるが、この意味では、いくつかの仮説が提起されている。特に、α−リポ酸が神経障害性プロセスにおいて保護効果を有するのは、α−リポ酸が、グルコースのソルビトールへの還元及びソルビトールのフルクトースへの再酸化の結果として糖尿病患者の末梢神経系に発生したフリーラジカルによって引き起こされる障害を少なくとも部分的に除くことができる酸化還元特性を有するためと仮定されている。最近になって、２型糖尿病の薬理学モデルで高用量のα−ＬＡ（ラットにおいて３０ｍｇ／ｋｇ）を用いることによって、α−リポ酸が直接的な抗糖尿病作用も有すること、実際には、α−リポ酸が糖尿病ラットにおいて血糖を低下させ、筋細胞へのグルコースの移行を増加させ、肝細胞におけるグルコースの合成を抑制することが示された。
【０００７】
しかし、薬物としてのα−ＬＡの使用可能性は、その好ましくない薬物動態特性によって制限されている。この点において、α−ＬＡは、ヒトでは血漿中半減期（ｔ１／２）が２８分であり、経口投与後のバイオアベイラビリティが３０％未満である。これらの好ましくない薬物動態特性の原因として、α−リポ酸が酸化的方法によって（主にβ−酸化によって）代謝され易いことが考えられる。α−ＬＡのＲ−エナンチオマーは、対応するラセミ形よりも低毒性で、薬理活性が高いが、それでもなお、ラセミ形α−ＬＡと同じ好ましくない薬物動態特性を示す。したがって、本発明の目的は、バイオアベイラビリティの改善により、α−リポ酸の直接投与によって得られるよりも多い量で体内にとどまり、同時により強く且つ持続的な活性を示すような形で、α−リポ酸を提供することである。
【０００８】
［発明の概要］
このような目的は、式Ｉ
【化３】
2012508165.tif 000005
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化４】
2012508165.tif 000006
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化５】
2012508165.tif 000007
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーによって達成された。
【０００９】
前記エナンチオマーは、α−リポ酸を遊離でき、したがって、薬理活性成分の体内における耐久性がα−リポ酸の直接投与によって得られるものよりも確実に大きいか、又はα−リポ酸自体の同じ薬理作用を模倣できるが、はるかに強く且つ持続的な活性を示す。
【００１０】
別の態様において、本発明は、糖尿病、糖尿病性神経障害、肥満及びこれらに関連する病態の治療への前記エナンチオマーの使用に関する。
【００１１】
更に別の態様において、本発明は、腫瘍治療における腫瘍細胞のアポトーシスの誘発への前記エナンチオマーの使用に関する。
【００１２】
［図面の簡単な説明］
本発明の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、非限定的な実例として記載した実施形態、及び添付した図から明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】濃度５００μＭの本発明の化合物での処理後に測定された細胞生存率（ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）（％で表す）を示す。
【図２】本発明の（Ｒ）−エナンチオマーの一部に関するインビトロ酵素加水分解アッセイの、１時間及び３時間後の結果を示す。
【図３】本発明の（Ｒ）−エナンチオマーの一部に関するインビトロ酵素加水分解アッセイの、２４時間後の結果を示す。
【図４】濃度１ｍＭの本発明の化合物での処理後に測定された、（Ｒ）−α−リポ酸によって誘発された細胞生存率に対する誘発倍率として表した細胞生存率を示す。
【図５】本発明の一部の化合物での処理後に血漿中α−リポ酸の量に関してインビボで得られた結果を示す。
【図６】インビボで経時的に測定された一部の化合物の量を示す。
【図７】本発明の種々の化合物での処理後に血漿中α−リポ酸の量に関してインビボで得られた結果を示す。
【図８】インビボで経時的に測定された一部の化合物の量を示す。
【図９】本発明の２つのエナンチオマーでの処理後に血漿中α−リポ酸の量に関してインビボで得られた結果を示す。
【図１０】本発明の一部の化合物を種々の濃度で用いて測定された、対照（ＤＭＳＯ）と比較して「誘発倍率」として表したＮＡＤＨ量を示す。
【図１１】本発明の一部の化合物を種々の濃度で用いて測定された、対照（ＤＭＳＯ）と比較して「誘発倍率」として表したＮＡＤＰＨ量を示す。
【００１４】
［発明の詳細な説明］
したがって、本発明は、（Ｒ）−α−ＬＡを遊離できるか又はその薬理作用を模倣できる（Ｒ）−α−ＬＡ誘導体に関する。特に、本発明は、式Ｉ
【化６】
2012508165.tif 000008
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化７】
2012508165.tif 000009
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化８】
2012508165.tif 000010
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーに関する。
【００１５】
意外なことに、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーは、α−リポ酸の急速な代謝によって生じる問題を克服することがわかった。これは、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、α−リポ酸自体を遊離でき、したがって薬理活性成分の耐久性がα−リポ酸の直接投与によって得られるものよりも確実に長いか、又はα−リポ酸自体の薬理作用を模倣できるが、より強く且つ持続的な活性を示すためであり、このことは、下記に示す例からより明白となるであろう。更に、意外なことに、エナンチオマー形Ｒは誘導体であっても、対応するラセミ形より著しく毒性が低く、有利なことに薬理活性が高いことがわかったので、式Ｉの化合物はエナンチオマー形Ｒを有する。
【００１６】
好ましい一実施形態において、これらの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーは、式ＩＩＩ
【化９】
2012508165.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ４脂肪族基であり、
ｎは、０である］
を持つ。
【００１７】
下記に示す例から明らかとなるように、これらの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーは、意外なことに、投与から３時間を経過しても非常に高い血漿中濃度を示し、また、α−リポ酸自体によって示されるバイオアベイラビリティよりも著しく高いバイオアベイラビリティを示す。
【００１８】
前記の好ましい実施形態による（Ｒ）−エナンチオマーについては、インビトロ及びインビボのいずれにおいても、α−ＬＡの遊離を裏付けることができる酵素加水分解試験を行った（それぞれ、実施例３０及び３１）。
【００１９】
特に図２〜３及び５〜９に関する実施例３０及び３１から明らかなように、本発明の（Ｒ）−エナンチオマーから遊離されたα−ＬＡのバイオアベイラビリティ及びｔ１／２は、インビトロ及びインビボのいずれにおいても、（Ｒ）−α−ＬＡの直接投与によって得られた値より著しく大きい。したがって、前記エナンチオマーは、インビボでα−ＬＡを遊離でき且つバイオアベイラビリティ及び体内における耐久性を著しく増加させることができるので、α−ＬＡのプロドラッグとして有利に利用できる。
【００２０】
前記の好ましい実施形態によれば、好ましい（Ｒ）−エナンチオマーは、式
【化１０】
2012508165.tif 000012
を持つ。
【００２１】
より好ましい（Ｒ）−エナンチオマーは、式
【化１１】
2012508165.tif 000013
を持つ。
【００２２】
最も好ましい（Ｒ）−エナンチオマーは、式
【化１２】
2012508165.tif 000014
を持つ。
【００２３】
実際、図１、３、４及び７〜９に関連する実施例２９〜３１において、このエナンチオマーは、（Ｒ）−α−リポ酸の遊離量、遊離時間、バイオアベイラビリティ及び細胞生存率に関して、結果の最良の組合せを示している。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、化合物の（Ｒ）−エナンチオマーは、式ＩＩＩ
【化１３】
2012508165.tif 000015
［式中、
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であって、
Ｒ２が−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、５若しくは６員脂肪族環、５員芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化１４】
2012508165.tif 000016
であってＹがＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３若しくはＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であるものであり、且つｎが０〜６の整数であるか、
Ｒ２がフェニルであり且つｎが２〜６の整数であるか、
Ｒ２がモルホリニルであり且つｎが３〜６の整数であるか、
Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり且つｎが１〜６であるか、或いは
Ｒ１が直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ５〜Ｃ１０脂肪族基である］
を持つ。
【００２５】
前記の別の好ましい実施形態による（Ｒ）−エナンチオマーについてもまた、インビトロ及びインビボのいずれにおいてもα−ＬＡの遊離を裏付けることができる酵素加水分解試験を行った（それぞれ、実施例３０及び３１）。
【００２６】
前記の別の好ましい実施形態によれば、好ましい（Ｒ）−エナンチオマーは下記式を持つ。
【化１５】
2012508165.tif 000017
【化１６】
2012508165.tif 000018
【００２７】
最も好ましい（Ｒ）−エナンチオマーは下記式を持つ。
【化１７】
2012508165.tif 000019
【００２８】
より好ましくは、前記の別の好ましい実施形態の（Ｒ）−エナンチオマーは式ＩＩＩを持ち、Ｒ１が直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ７〜Ｃ１０脂肪族基である。
【００２９】
特に好ましいのは下記式
【化１８】
2012508165.tif 000020
を持つ（Ｒ）−エナンチオマーである。
【００３０】
更なる好ましい実施形態において、前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーは式ＩＩ
【化１９】
2012508165.tif 000021
［式中、Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が少なくとも１つの分岐がα位にある分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である］
を持つ。
【００３１】
下記に示す例から明らかとなるように、これらの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーは、意外なことに、投与から３時間を経過しても非常に高い血漿中濃度を示し、また、α−リポ酸自体によって示されるバイオアベイラビリティよりも著しく高いバイオアベイラビリティを示す。したがって、これらの（Ｒ）−エナンチオマーは有利なことに、α−リポ酸自体とは違って、放出制御製剤に適することがわかった。
【００３２】
前記の更に好ましい実施形態によれば、好ましい（Ｒ）−エナンチオマーは、下記式を持つ。
【化２０】
2012508165.tif 000022
【００３３】
更に好ましい実施形態において、前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーは、式ＩＶ
【化２１】
2012508165.tif 000023
［式中、Ｙは−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又は−Ｎ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、０〜３の整数である］
を持つ。
【００３４】
前記の更に別の好ましい実施形態において、好ましい（Ｒ）−エナンチオマーは下記式を持つ。
【化２２】
2012508165.tif 000024
【００３５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの製造方法であって、（Ｒ）−α−リポ酸と試薬とを、不活性ガス雰囲気下で室温において光を遮蔽して反応させるステップを含み、前記試薬がＮＨ２−Ｒ１
【化２３】
2012508165.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化２４】
2012508165.tif 000026
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
Ａは、ハロゲンであり、
ｎは、０〜６の整数である］
からなる群から選択される方法に関する。
【００３６】
好ましくは、前記（Ｒ）−α−リポ酸及び試薬は等モル量で反応させる。
【００３７】
更なる態様において、本発明は、医薬品として使用するための、式Ｉ
【化２５】
2012508165.tif 000027
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化２６】
2012508165.tif 000028
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化２７】
2012508165.tif 000029
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーに関する。
【００３８】
具体的には、本発明はまた、糖尿病、糖尿病性神経障害、肥満及びこれらに関連する病態の治療用医薬品を製造するための、式Ｉ
【化２８】
2012508165.tif 000030
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化２９】
2012508165.tif 000031
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２が直鎖Ｃ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つｎが０〜２の整数であるか、或いは
Ｒ２が分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり且つｎが０〜６の整数であるか、或いは
Ｒ２が、ヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、又は１若しくは２個の置換基で置換されている５員若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化３０】
2012508165.tif 000032
であってｎが０〜６の整数であり、且つＹがＯ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であるものであり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が、少なくとも１つの分岐がα位に存在する分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又は
Ｒ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの使用に関する。
【００３９】
前記で定義した（Ｒ）−エナンチオマーは、二級アミドであり、これらのうち好ましい（Ｒ）−エナンチオマーは、下記式を持つ。
【化３１】
2012508165.tif 000033
【００４０】
意外なことに、前記で定義した式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーは、対応するラセミ形よりも著しく低毒性で且つ有利なことに薬理活性が高い上、α−リポ酸の急速な代謝によって生じる問題を克服することがわかった。これは、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、α−リポ酸自体を遊離でき、したがって薬理活性成分の耐久性がα−リポ酸の直接投与によって得られるものよりも確実に長いか、又はα−リポ酸自体の薬理作用を模倣できるが、より強く且つ持続的な活性を示すためである。これに関連して、この第１の場合には、（Ｒ）−エナンチオマーはプロドラッグとして成功裏に使用できる。他方、第２の場合には、（Ｒ）−エナンチオマーは２型糖尿病、糖尿病性神経障害及び肥満の治療において（Ｒ）−α―ＬＡ自体よりも著しく強く且つ持続的な薬理活性を有することが示されたので、（Ｒ）−エナンチオマーは、加水分解性でないか又は加水分解性であったとしても過度に遅い場合には、（Ｒ）−α−ＬＡ類似薬として有利に使用できる。
【００４１】
前記用途に特に好ましいのは、式Ｉ
【化３２】
2012508165.tif 000034
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化３３】
2012508165.tif 000035
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２が直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つｎが１であるか、或いは
Ｒ２が−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、５員若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５員若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化３４】
2012508165.tif 000036
であってＹがＯ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であるものであり、且つｎが１〜６の整数であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が少なくとも１つの分岐がα位に存在する分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又は
Ｒ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーである。
【００４２】
具体的には、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２である場合には、本発明の（Ｒ）−エナンチオマーは二級アミドであり、ｎは常に少なくとも１を示すので、アミド窒素に対してα位に少なくとも１つのメチレン基が存在する。本発明者らは、意外なことに、自然界でピルビン酸デヒドロゲナーゼ多酵素複合体中のＥ２酵素のリジンのＮＨ２残基とα−ＬＡとの結合を加水分解する酵素であるリポアミダーゼが、これらの特殊な二級アミドを加水分解し、その結果として（Ｒ）−α−リポ酸が有利なことにゆっくりと遊離されることを発見した。実際に、これらの（Ｒ）−エナンチオマーは、意外なことに、投与から３時間を経過しても検出可能な血漿中濃度を示すと共に、（Ｒ）−α−リポ酸自体によって示されるバイオアベイラビリティよりも著しく高いバイオアベイラビリティを示し、このことは下記に示す例からより明白となるであろう。したがって、前記（Ｒ）−エナンチオマーは、インビボで（Ｒ）−α−ＬＡを遊離でき且つバイオアベイラビリティ及び体内における耐久性を著しく増加させることができるので、（Ｒ）−α−ＬＡのプロドラッグとして有利に使用できる。
【００４３】
糖尿病、糖尿病性神経障害及びこれらに関連した病態の治療に関しては、（ＲＳ）−α−ＬＡ及びまた（Ｒ）−α−ＬＡが、糖尿病誘発ラットへの投与時に血漿中グルコース濃度を低下させることが知られている。いくつかの実験から、（ＲＳ）−α−ＬＡが、体内の重要なエネルギーホメオスタシス酵素であるＡＭＰＫを活性化することが示されている。細胞内ＡＭＰ濃度が高く且つ細胞内ＡＴＰ濃度が低い場合に、即ち、細胞がエネルギー欠乏状態である場合に、この酵素は活性化される。ＡＭＰＫは、インスリン作用に対する筋細胞及び肝細胞の感受性を高めるので、α−ＬＡの抗糖尿病作用は少なくとも部分的には、ＡＭＰＫ活性化能力に帰することができると仮定されている。
【００４４】
理論によって拘束するつもりはないが、本発明の発明者らは、α−ＬＡによるＡＭＰＫの活性化は、α−ＬＡが筋細胞及び肝細胞中で誘発するＮＡＤＨの枯渇の結果であると仮定する。この観点では、ＮＡＤＨがＡＴＰ合成のエネルギーを供給する。本発明者らが実施した試験によれば、ＮＡＤＨ濃度の減少は、２つのメカニズムで起こるであろう。第一に、α−ＬＡがＮＡＤＨを還元剤として利用して、α−ＤＨＬＡに還元される。第二に、外来性α−ＬＡが高濃度で、集団効果によってピルベートの酸化的脱炭酸反応を阻害し、下記反応：
【化３５】
2012508165.tif 000037
に従ってＮＡＤ＋のＮＡＤＨへの還元を引き起こす。
【００４５】
高濃度の外来性α−ＬＡの存在は、ピルベートの酸化的脱炭酸を引き起こす反応のプロセスの最後の反応であるこの反応を逆行させる。種々の細胞培養において、外来性α−ＬＡがピルビン酸の酸化的脱炭酸プロセス全体を、低濃度では促進し、高濃度では減速することは既に実証した。外来性α−ＬＡの効果を、種々の細胞モデルで、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体を構成する３つの酵素のそれぞれについて更に研究した。
【００４６】
ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ３２）を用いる以下の実施例３２からわかるように、細胞内ＮＡＤＨ濃度に対する（Ｒ）−α−ＬＡ及び本発明のエナンチオマーの効果を証明するのに適当な試験を考案した。また、図１０及び１１からわかるように、加水分解性が全くないか又は弱い本発明の（Ｒ）−エナンチオマーは、ＮＡＤＨに対して（Ｒ）−α−ＬＡと同じ効果を、（Ｒ）−α−ＬＡよりも著しく低い濃度で、したがって好都合なことに（Ｒ）−α−ＬＡ自体より高い安全域でもたらす。
【００４７】
糖尿病性神経障害の薬理学モデルについて行った研究及び比較臨床試験から、α−リポ酸が、その抗酸化能によるものとみなされる保護作用を有することが示されている。同時に、同じ酸化還元活性を有するがα−リポ酸とは異なる構造を有する合成抗酸化薬を使用した場合には、期待された結果は得られていない。糖尿病患者の末梢神経系に存在する過剰のグルコースは、神経細胞蛋白質の非酵素的グリコシル化を引き起こすので、神経細胞蛋白質の機能特性を変える。更に、過剰のグルコースは一部分が、ＮＡＤＰＨを還元剤として用いるアルドースレダクターゼ酵素によってソルビトールに還元される。次に、ソルビトールは、酸化剤としてＮＡＤ＋を用いて、フルクトースに酸化される。前記の２つの酸化還元反応において生成されるフリーラジカルは、神経障害性損傷（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｄａｍａｇｅ）の主因に含まれる。これらの考察に基づき、本発明の発明者らは、文献中の種々のデータの裏付けを得て、糖尿病性損傷に感受性の細胞（神経系、網膜、腎臓の細胞）においては、高血糖によってＮＡＤＰＨの枯渇とＮＡＤＨの集積が誘発されると仮定する。その結果、酸化型グルタチオン／還元型グルタチオンのバランスに基づき、ＮＡＤＰＨのアベイラビィティに応じて、抗酸化薬系の有効性が低下する。
【００４８】
この状況で、α−ＬＡ及びその還元生成物α−ＤＨＬＡは、ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ比を再びバランスさせることによって、糖尿病性神経障害の典型的な酸化的損傷をなくすことができると仮定した。この観点では、α−ＬＡは、ＮＡＤＨのみを還元剤として用いるリポアミドデヒドロゲナーゼによってα−ＤＨＬＡに還元される。α−ＤＨＬＡは酸化型グルタチオン及び他の酸化生成物を直接的に還元するため、ＮＡＤＰＨの生理的濃度への回復に寄与することが示されている。
【００４９】
ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの濃度の分析方法の説明については、（Ｒ）−α−ＬＡ及び本発明の（Ｒ）−エナンチオマーがＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの濃度を左右する能力を比較する実施例３２を参照する。
【００５０】
肥満に関しては、空腹メカニズムに対するα−ＬＡの抑制効果が既に証明されている。この関連で、α−ＬＡは、食欲抑制視床下部細胞のＡＭＰＫ酵素及びＡＭＰＫの食欲刺激メカニズムを不活性化することがわかっている。食欲メカニズムに対するα−ＬＡ及び同様に（Ｒ）−α−ＬＡの限られた効果は、その短い血漿内半減期及び低いバイオアベイラビリティによるので、本発明の式Ｉの（Ｒ）−エナンチオマー、好ましくは二級アミドは、肥満治療にも有利に使用できる。
【００５１】
更なる態様において、本発明は、腫瘍治療において腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する医薬品を製造するための、式Ｉ
【化３６】
2012508165.tif 000038
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化３７】
2012508165.tif 000039
であり、
Ｒ１は直鎖Ｃ６〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又は少なくとも１つのエチル分岐がα位に存在する分岐鎖Ｃ５〜Ｃ１２脂肪族基であり、
ＹはＯ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの使用に関する。
【００５２】
前記定義によって網羅される（Ｒ）−エナンチオマーは、長い直鎖又は特異的に分岐された脂肪鎖を有する二級アミド又は三級アミドである。
【００５３】
これらの（Ｒ）−エナンチオマーのうち、以下のものが好ましい。
【化３８】
2012508165.tif 000040
【００５４】
この点において、本発明者らは、意外にも、リポアミダーゼ、即ち、自然界でピルビン酸デヒドロゲナーゼ多酵素複合体中のＥ２酵素のリジンのＮＨ２残基とα−ＬＡとの間の結合を加水分解する酵素が、これらのアミドを加水分解せず、これらのアミドが本質的に変化せずに長時間体内に残ることを発見した。
【００５５】
体内における前記アミドの長い耐久性は、これらのアミドがα−ＬＡよりもβ−酸化を受けにくいことを示している。体内においてα−ＬＡの血漿内半減期が短いのは主に、α−ＬＡがβ位において酸化されるためであることを再認識すべきである。ラットに対する経口投与後の試験において見られるその主要代謝体は実際には３−ケトリポ酸であり、これがα−ＬＡよりも高濃度で血中に回収される。下記の実施例２９において報告するように、この実施形態の前記Ｒ−アミドエナンチオマーが、細胞生存率の試験において細胞毒性があることを発見した。これらのエナンチオマーが細胞中に増大し得るというこの発見は、酸化的ストレスに起因すると考えられる。α−リポ酸自体は、高濃度で存在する場合、細胞中で酸化的ストレスを引き起こし、その結果、数種類の腫瘍細胞ではアポトーシスが誘発される（Ｓｉｍｂｕｌａら、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ＲＯＳ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐ５３  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  α−ｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ」、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ２００７、１２：１１３〜１２３、及びＣｈｏｉら、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  α−ｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｌｕｎｇｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ」、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９、１１７１：１４９〜１５５）が、ＮＩＨ  ３Ｔ３線維芽細胞のような非形質転換細胞ではアポトーシスが誘発されないことが判明していることに留意すべきである。
【００５６】
実際に、前記で定義した（Ｒ）−エナンチオマーは、酸化的ストレスを誘発し、したがって、腫瘍細胞においてα−リポ酸自体よりもかなり高い細胞毒性作用を示すことがわかった。
【００５７】
本発明の以下の実施例は、非限定的な実例として示すものである。
［実施例］
【００５８】
実施例１〜１４及び１９〜２８の化合物の製造
電磁撹拌機を装着した二口丸底フラスコをアルゴン流下で火炎加熱し、次いで銀紙で覆って光への暴露を回避した。次に、（ＲＳ）−α−リポ酸（比較例２ａ、３ａ、１０ａ）又は（Ｒ）−α−リポ酸（実施例１〜１４及び１９〜２８）（１モル）のＤＭＦ溶液を調製した。この溶液を撹拌し、アミン（１モル）、続いてＥＤＡＣ（１．１モル）を加えた。得られた混合物を、約２時間撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で室温に保持した。
【００５９】
次いで、使用するガラス器具を予め銀紙で覆って、溶液が光に暴露されないように気を付けながら、反応混合物を分液漏斗に移した。生理食塩水で洗浄後、水相をＥｔ２Ｏ（４×１０ｍｌ）で抽出し、プールした有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。こうして得られた生成物を次に、暗色フラスコに移し、高真空ポンプ下に保持して（２４時間）、ＤＭＦを除去した。次に、混合物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３：１００％）で精製した。次いで、α−リポ酸誘導体を分離し、ＧＣ−ＭＳ分析並びに１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ及びＩＲスペクトル分析法によって特性決定した。
【００６０】
実施例１
（Ｒ）−１−モルホリン−４−イル−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン−１−オン
【化３９】
2012508165.tif 000041
収率：４０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：３．６６〜３．３６（ｍ，９Ｈ），３．１９〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９４〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３〜１．３４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７１．２，６６．７，６６．４，５６．２，４５．８，４１．７，４０．０，３８．３，３４．５，３２．６，２８．９，２４．７；ＩＲ（ＣＣｌ４）νｃ＝ｏ  １６５７ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２７５  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００６１】
実施例２
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸ブチルアミド
【化４０】
2012508165.tif 000042
収率：８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．７０（ｓ，１Ｈ），３．５７〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．０５（ｍ，４Ｈ），２．４７〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．２０（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２０，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．６，５６．３，４０．１，３９．１，３８．４，３６．４，３４．５，３１．６，２８．８，２５．４，２０．０，１３．７；ＩＲ（ＣＣｌ４）νＮ＝Ｈ  ３４６５ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２６１  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００６２】
比較例２ａ
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸ブチルアミド
【化４１】
2012508165.tif 000043
収率：７５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．７０（ｓ，１Ｈ），３．５７〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．０５（ｍ，４Ｈ），２．４７〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６〜１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７０〜１．２０（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２０，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．６，５６．３，４０．１，３９．１，３８．４，３６．４，３４．５，３１．６，２８．８，２５．４，２０．０，１３．７；ＩＲ（ＣＣｌ４）νＮ＝Ｈ  ３４６５ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２６１  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００６３】
実施例３
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
【化４２】
2012508165.tif 000044
収率：６０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：７．２７〜６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｂｓ，１Ｈ），３．８〜３．０（ｍ，７Ｈ），２．８〜１．３（ｍ，２０Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４６，３３１７ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６５４ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３３２  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００６４】
比較例３ａ
（５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
【化４３】
2012508165.tif 000045
収率：５５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：７．２７〜６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９（ｂｓ，１Ｈ），３．８〜３．０（ｍ，７Ｈ），２．８〜１．３（ｍ，２０Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４６，３３１７ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６５４ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３３２  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００６５】
実施例４
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−アミド
【化４４】
2012508165.tif 000046
収率：５７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．８０〜３．０５（ｍ，７Ｈ），２．８３〜１．２３（ｍ，２２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．６，６６．９，５８．４，５６．５，５３．７，４０．３，３９．３，３８．５，３６．６，３４．７，２８．９，２７．５，２５．５，２４．０；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４８ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６０ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３４６  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００６６】
実施例５
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
【化４５】
2012508165.tif 000047
収率：４０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．０１〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６０〜３．５０（ｓｘ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），３．２０〜３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５０〜１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７８〜１．２２（ｍ，１０Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝  ７．３，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７１．９，５６．４，４４．９，４０．２，３９．１，３８．４，３６．６，３４．６，２８．８，２５．４，２１．０，１９．２，１３．９；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４３７ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６４ｃｍ−１  ＧＣ−ＭＳ：２７５  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００６７】
実施例６
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸メチルアミド
【化４６】
2012508165.tif 000048
収率：３５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．７０（ｂｓ，１Ｈ），３．５６〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６，３Ｈ），２．４９〜１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７５〜１．３３（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７３．５，５６．４，４０．２，３８．４，３６．３，３４．６，２８．９，２６．３，２５．４；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４６４ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６６ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２１９  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００６８】
実施例７
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸プロピルアミド
【化４７】
2012508165.tif 000049
収率：４０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．５９〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４７〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝  ７．３，２Ｈ），１．９２〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．３７（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝  ７．５，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．７，５６．４，４１．１，４０．２，３８．４，３６．５，３４．６，２８．８，２５．４，２２．８，１１．０；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４８ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２４７  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００６９】
実施例８
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸イソプロピルアミド
【化４８】
2012508165.tif 000050
収率：３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．１１〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９〜３．４８（ｓｘ，Ｊ＝  ６．４，１Ｈ），３．２０〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝  ７．２，２Ｈ），１．９７〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．３３（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝  ６．４，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７１．７，５６．４２，４１．２，４０．２，３８．４，３６．６，３４．６，２８．８，２５．４，２２．８；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４３９ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６５８ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２４７  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７０】
実施例９
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（３−エトキシ−プロピル）−アミド
【化４９】
2012508165.tif 000051
収率：６０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：６．２０〜６．９０（ｍ，１Ｈ），３．５６〜２．５８（ｍ，９Ｈ），２．４８〜２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９２〜１．２４（ｍ，９Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０  ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４５０，３４０６  ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６０，１６６１ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２９１  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７１】
実施例１０
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド
【化５０】
2012508165.tif 000052
収率：５５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ＣＤ３ＯＤ）３００ＭＨｚ：３．９０〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７〜２．９１（ｍ，６Ｈ），２．３７〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９０〜１．２０（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ＣＤ３ＯＤ）７５ＭＨｚ：１７４．５，１７２．０，５６．１，３９．９，３９．０，３８．９，３８．１，３５．７，３４．２，２８．５，２５．０，２２．２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４５２ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６０ｃｍ−１；ｍ．ｐ．：１４４．６〜１４５．８°Ｃ；ＧＣ−ＭＳ：２９０  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７２】
比較例１０ａ
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド
【化５１】
2012508165.tif 000053
収率：５０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ＣＤ３ＯＤ）３００ＭＨｚ：３．９０〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７〜２．９１（ｍ，６Ｈ），２．３７〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９０〜１．２０（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ＣＤ３ＯＤ）７５ＭＨｚ：１７４．５，１７２．０，５６．１，３９．９，３９．０，３８．９，３８．１，３５．７，３４．２，２８．５，２５．０，２２．２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４５２ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６０ｃｍ−１；ｍ．ｐ．：１４４．６〜１４５．８°Ｃ；ＧＣ−ＭＳ：２９０  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７３】
実施例１１
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸フェネチル−アミド
【化５２】
2012508165.tif 000054
収率：３２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：７．３２〜７．１３（ｍ，５Ｈ），５．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．５６〜３．０３（ｍ，５Ｈ），２．８２〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．９２〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．３３（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．７，１３８．８，１２８．７，１２８．６，１２６．５，５６．４，４０．５，４０．２，３８．４，３６．４，３５．６，３４．６，２８．８，２５．３；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４８ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３０９  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７４】
実施例１２
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（３−フェニル−プロピル）−アミド
【化５３】
2012508165.tif 000055
収率：３５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：７．２９〜７．１２（ｍ，５Ｈ），５．６１（ｂｓ，１Ｈ），３．５８〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．００（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝  ７．６，２Ｈ），２．４７〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝  ７．３，２Ｈ），１．９１〜１．３８（ｍ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．６，１４１．６，１２８．４，１２８．２，１２５．９，５６．３，４０．１，３９．１，３８．４，３６．４，３４．５，３３．２，３１．１，２８．８，２５．３；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４８ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３２３  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７５】
実施例１３
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸（４−フェニル−ブチル）−アミド
【化５４】
2012508165.tif 000056
収率：３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：７．２８〜７．１０（ｍ，５Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），３．６０〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．０２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝  ７．６，２Ｈ），２．４３〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝  ７．３，２Ｈ），１．９１〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．３６（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．６，１４２．０，１２８．３，１２８．２，１２５．７，５６．３，４０．１，３９．２，３８．４，３６．４，３５．４，３４．５，２９．１，２８．８，２８．６，２５．４；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４８ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３３７  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７６】
実施例１４
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸シクロペンチルアミド
【化５５】
2012508165.tif 000057
収率：２０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．１９〜４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５９〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９９〜１．２３（ｍ，１５Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．２，５６．３，５０．９，４０．１，３８．４，３６．４，３４．５，３３．０，２８．８，２５．４，２３．６；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ−Ｈ  ３４４１ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６５４ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２７３  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７７】
実施例１９
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸ｎ−ペンチルアミド
【化５６】
2012508165.tif 000058
収率：３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．６３〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．０６（ｍ，４Ｈ），２．５２〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．９７〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．２０（ｍ，１２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．２，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．４，５６．２，４０．０，３９．２，３８．２，３６．３，３４．３，２９．１，２８．８，２８．６，２５．２，２２．１，１３．７；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４８ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６０ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２７５  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７８】
実施例２０
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸ｎ−ヘプチルアミド
【化５７】
2012508165.tif 000059
収率：４０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．６１（ｂｓ，１Ｈ），３．６１〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２６〜３．０４（ｍ，４Ｈ），２．５１〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９６〜１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．１５（ｍ，１６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．１，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．６，５６．４，４０．２，３９．５，３８．５，３６．６，３４．６，３１．７，２９．７，２９．０，２８．９，２６．９，２５．４，２２．６，１４．０；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４６ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３０３  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００７９】
実施例２１
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸ペンタン−３−イルアミド
【化５８】
2012508165.tif 000060
収率：３１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．４０〜５．３２（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５７〜３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０２〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４９−  ２．３５−（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），１．９３〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．２２（ｍ，１０Ｈ），（０．８５，ｔ，Ｊ＝７．４，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．３，５６．３，５１．７，４０．１，３８．４，３６．７，３４．６，２８．８，２７．４，２５．５，１０．２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４３３ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６５４ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２７５  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００８０】
実施例２２
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸Ｎ−ベンジルアミド
【化５９】
2012508165.tif 000061
収率：３２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：７．３３〜７．２３（ｍ，５Ｈ），５．９７（ｂｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．５７〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１９〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９２〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．３５（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．５，１３８．３，１２８．６，１２７．７，１２７．４，５６．３，４３．５，４０．１，３８．４，３６．３，３４．５，２８．８，２５．３；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４４ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２９５  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００８１】
実施例２３
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）アミド
【化６０】
2012508165.tif 000062
収率：５１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：６．８８〜６．７０（ｍ，３Ｈ），６．０５〜５．９１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６３〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２２〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），１．９７〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．３３（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．４，１４５．９，１４５．７，１３１．３，１１９．３，１１４．０，１１０．６，５６．２，５５．８，４３．０，４０．０，３８．３，３６．２，３４．４，２８．７，２５．２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３５４５ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３４１  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００８２】
実施例２４
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸Ｎ−（シクロプロピルメチル）アミド
【化６１】
2012508165.tif 000063
収率：４２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．７７  （ｂｓ，１Ｈ），３．６３〜３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２４〜２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５２〜２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９３〜１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．３３（ｍ，６Ｈ），０．９８〜０．８４（ｍ，１Ｈ），０．５３〜０．４１（ｍ，２  Ｈ），０．２１〜０．１０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．４，５６．２，４４．１，４０．０，３８．３，３６．３，３４．４，２８．７，２５．３，１０．５，３．２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４８ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６０ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２５９  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００８３】
実施例２５
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸Ｎ−（ブテン−３−イル）アミド
【化６２】
2012508165.tif 000064
収率：４５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．８２〜５．６２（ｍ，２Ｈ），５．１２〜４．９８（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１８〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９２〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２〜１．３３（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．５，１３５．１，１１６．９，５６．２，４０．０，３８．３，３８．２，３６．３，３４．４，３３．６，２８．７，２５．２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４６ｃｍ−１，νＣ＝Ｃ  ２２５２ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２５９  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００８４】
実施例２６
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アミド
【化６３】
2012508165.tif 000065
収率：３７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：３．６６〜３．４０（ｍ，９Ｈ），３．２１〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９４〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．３４（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７１．３，１６９．１，５６．２，４５．８，４４．９，４１．３，４１．２，４０．０，３８．３，３４．５，３２．７，２８．８，２４．６，２１．２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＣ＝Ｏ  １６３７ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３１６  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００８５】
実施例２７
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸Ｎ−（３−アセトキシ−４−メトキシベンジル）アミド
【化６４】
2012508165.tif 000066
収率：７０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：７．１２〜７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４〜６．８８（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９７〜１．３１（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．４，１６８．９，１５０．３，１３９．５，１３０．８，１３６．３，１２２．３，１１２．３，５６．２，５５．８，４２．６，４０．０，３８．３，３６．２，３４．４，２８．７，２５．２，２０．５；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＮ＝Ｈ  ３４４４ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １７６３ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １６６８ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３８３  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００８６】
実施例２８
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸１−（４−メチルピペリジン−１−イル）アミド
【化６５】
2012508165.tif 000067
収率：６０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：４．５８〜４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６１〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１〜２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５５〜２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．９５〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８〜１．３８（ｍ，９Ｈ），１．１１〜０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７０．９，５６．４，４５．９，４１．９，４０．２，３８．４，３４．７，３４．６，３３．７，３３．１，３１．０，２９．１，２５．０，２１．７；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＣ＝Ｏ  １６４３ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２８７  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００８７】
実施例１５〜１８の化合物の製造
電磁撹拌機を装着した二口丸底フラスコをアルゴン流下で火炎加熱し、次いで銀紙で覆って光への暴露を回避した。次に、（ＲＳ）−α−リポ酸（比較例１５ａ、１６ａ）又は（Ｒ）−α−リポ酸（実施例１５〜１８）（１モル）のＤＭＦ溶液を調製した。この溶液を撹拌後、Ｋ２ＣＯ３（１．１５モル）を加えた。得られた混合物を、約２時間撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で室温に保持した。この時間の後、ハロゲン化物（１．２モル）を加えた。ＴＬＣ分析（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３：５／９５、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン：１／１）が出発生成物の消失（ＧＣ−ＭＳ分析によっても確認）を示すまで、反応混合物を撹拌しながら、室温に放置した。
【００８８】
次いで、使用するガラス器具を予め銀紙で覆って、溶液が光に暴露されないように気を付けながら、反応混合物を分液漏斗に移した。生理食塩水で洗浄後、水相をＥｔ２Ｏ（４×１０ｍｌ）で抽出し、プールした有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。こうして得られた生成物を次に、暗色フラスコに移し、高真空吸引ポンプ下に保持して（２４時間）、ＤＭＦを除去した。次に、混合物をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサン：１／９）で精製した。次いで、α―リポ酸誘導体を分離し、ＧＣ−ＭＳ分析並びに１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ及びＩＲスペクトル分析法によって特性決定した。
【００８９】
実施例１５
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【化６６】
2012508165.tif 000068
収率：４５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．７３（ｓ，２Ｈ），３．６０〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９５〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．３８（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７６．９，１７１．９，７９．２，５０．０，４０．１，３８．９，３８．３，３４．４，３３．５，２８．４，２６．７，２４．２；ＩＲ（ＣＣｌ４）νＣ＝Ｏ  １７５７，１７４９ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３２０  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００９０】
比較例１５ａ
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
【化６７】
2012508165.tif 000069
収率：７３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．７３（ｓ，２Ｈ），３．５９〜３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．３３（ｍ，３Ｈ），１．９４〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５１〜１．４１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７１．７，１７２．０，７９．３，５６．２，４０．１，３８．７，３８．４，３４．５，３３．７，２８．５，２６．８，２４．３；ＩＲ（ＣＣｌ４）νＣ＝Ｏ  １７４６ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３２０  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００９１】
実施例１６
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
【化６８】
2012508165.tif 000070
収率：４０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．７２（ｓ，２Ｈ），３．６２〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．２８（ｍ，５Ｈ），１．９５〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３〜１．３４（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．１，１７１．９，７８．９，５６．１，４０．０，３８．３，３５．６，３４．３，３３．５，２８．４，２４．１，１７．９，１３．３；ＩＲ（ＣＣｌ４）νＣ＝Ｏ  １７５１ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３０６  ｍ／ｚ（Ｍ＋）．
【００９２】
比較例１６ａ
５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸ブチリルオキシメチルエステル
【化６９】
2012508165.tif 000071
収率：６３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：５．６９（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４６〜２．２６（ｍ，５Ｈ），１．９１〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．３８（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７２．０，１７１．９，７８．８，５６．１，４０．０，３８．３，３５．６，３４．３，３３．５，２８．４，２４．１，１７．９，１３．４；ＩＲ（ＣＣｌ４）νＣ＝Ｏ  １７５２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３０６  ｍ／ｚ（Ｍ＋）．
【００９３】
実施例１７
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸１−アセトキシ−エチルエステル
【化７０】
2012508165.tif 000072
収率：３５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：６．８１（ｑ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），３．５９〜３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９４〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．４，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７１．３，１６８．８，８８．４，５６．２，４０．１，３８．４，３４．５，３３．７，２８．５，２４．２，２０．８，１９．５；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＣ＝Ｏ  １７５１，１７５１  ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：２９２  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００９４】
実施例１８
（Ｒ）−５−［１，２］ジチオラン−３−イル−ペンタン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシエチルエステル
【化７１】
2012508165.tif 000073
収率：４２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３００ＭＨｚ：６．８０（ｑ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．６０〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２２〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．９７〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．５，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７５ＭＨｚ：１７６．４，１７１．４，８８．５，５６．２，４０．２，３８．６，３８．５．  ３４．５，３３．８，２８．５，２６．８，２４．４，１９．４；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：νＣ＝Ｏ  １７４９ｃｍ−１，νＣ＝Ｏ  １７３２ｃｍ−１；ＧＣ−ＭＳ：３３６  ｍ／ｚ（Ｍ＋・）．
【００９５】
実施例２９
細胞生存率の評価
細胞生存率に対する効果を評価するために、合成した化合物の用量依存的な濃度の研究をヒト肝細胞癌細胞（ＨｅｐＧ２細胞）について行い、対照標準と定義したα−リポ酸の、ヒト肝細胞癌細胞（ＨｅｐＧ２細胞）に対する効果と比較した。
【００９６】
光学顕微鏡による分析により、脂質小胞の全ての形態学的変化及び集積の測定、並びに細胞増殖又は停止の評価が可能となった。
【００９７】
生存細胞の細胞内ＡＴＰとの反応に起因する光の生成に基づくルミノメトリックアッセイ（ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｉｃ  ａｓｓａｙ）（ＡＴＰｌｉｔｅ、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）社）により、生存指数（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）を指標とした化合物の分類が可能となった。
方法
【００９８】
・ＨｅｐＧ２細胞を滅菌９６ウェルプレート中に、培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充し、２ｍＭグルタミン、２００Ｕ／ｍｌペニシリン及び２００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンで強化したＲＰＭＩ）１００μｌ中細胞５×１０３個／ウェルの濃度で播種した。
【００９９】
・こうして得られたプレートを、３７℃でＣＯ２５％においてインキュベートした。
【０１００】
・α−リポ酸を含む本発明の化合物を１００ｍＭの初期濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、次いで５、１０、１００、５００及び１０００μＭの濃度に達するまで、培地中で直接希釈した。
【０１０１】
・播種から１６〜２４時間後に、培地を、特定濃度の本発明の化合物及び対応する濃度の、対照としてのＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ  １００μｌ＋１０％ＦＢＳに更新した。
【０１０２】
・適当な濃度の本発明の化合物を含む培地を２４時間毎に更新し、２つの処理後、研究中の化合物の効果について定性及び定量分析を行った。光学顕微鏡を用いて、付着性細胞の数及び形態（データは示さず）の変化を観察し、パーキンエルマー社によって販売されているＡＴＰｌｉｔｅキット中の試薬及び記載された方法を用いることによって生存率を評価した。
【０１０３】
結果
α―ＬＡ、及び、ラセミ形（ＲＳ）（比較例２ａ及び１０ａ）又はエナンチオマー形（Ｒ）（実施例２及び１０）の本発明の２種の化合物５００μＭで４８時間処理した後に得られた結果を、対照（ＤＭＳＯ  ０．５％）と比較した細胞生存率として、図１に示す（図１において、＊は、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）社から購入した（ＲＳ）−α―ＬＡ及び（Ｒ）−α−ＬＡを意味する）。
【０１０４】
試験した全ての化合物について、（Ｒ）−エナンチオマーが、ラセミ形ＲＳよりも大きい細胞生存指数に関与することが観察された。これにより、α−リポ酸自体と同様に、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、対応するラセミ形よりも著しく低毒性であり、且つ薬理学的に有利なことにバイオアベイラビリティが高いことを確認できた。
【０１０５】
図４は、本発明のエナンチオマーによる処理に関する細胞生存率の結果を、１ｍＭ濃度の（Ｒ）−α―ＬＡ及び１ｍＭ濃度のリポアミド（シグマ−アルドリッチ社製のリポＡ．（ｌｉｐｏＡ．））による処理後に得られた結果と比較して、示す。この濃度を参照パラメーターとして選択したのは、これらの条件下で、（Ｒ）−α−ＬＡが対照（１％  ＤＭＳＯ）と比較して５０％の細胞生存率を示したためである。細胞生存率は、（Ｒ）−α−ＬＡ投与に対する、本発明の化合物による処理後の細胞内ＡＴＰと相関する発光の「誘発倍率」（ユニット値）として示す。
【０１０６】
対照とは違って、ＨｅｐＧ２細胞が、培養プレート全てにコロニー形成できず、６０〜７０％のコンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）に達した（データは示さず）ことから、（Ｒ）−α−ＬＡによる処理は細胞増殖を停止させた。
【０１０７】
生存率及び細胞増殖データを元にして、分析中のエナンチオマーを以下に細分できた。
【０１０８】
ａ）増殖性：均等な多層増殖、脂質小胞の生理的集積及び浮遊液中の細胞の非存在と共に、（Ｒ）−α−ＬＡより大きい生存指数を示すエナンチオマー。この群に属するエナンチオマーは、図４に従って数値の高いものから順に列挙すると、実施例１８、１７、１６、１５のエナンチオマーである。
【０１０９】
ｂ）細胞増殖抑制性：（Ｒ）−α−ＬＡよりも低い生存指数を示すが、同時に強力な細胞増殖停止誘発因子であるエナンチオマー。この群に属するエナンチオマーは、図４に従って数値の高いものから順に列挙すると、実施例２、２５、２３、２４、１４、５、７、８、１２、１３、リポＡ．（即ち、比較化合物としてのリポアミド）、実施例２７、１１、６、２２、１９のエナンチオマーである。
【０１１０】
ｃ）細胞毒性：細胞死発生の明らかな証拠である浮遊液中細胞数を非常に多くするエナンチオマー。この群に属するエナンチオマーは、図４に従って数値の高いものから順に列挙すると、実施例２０、２１、２６、１、２８のエナンチオマーである。
【０１１１】
実施例３０
インビトロでの酵素加水分解の研究
実施例２９の結果からの知見を考慮して、どの合成誘導体がα−リポ酸前駆体、即ち、加水分解によってα−リポ酸を遊離できるプロドラッグとして挙動するかを更に明確にする目的で、インビトロ酵素加水分解アッセイを行った。これとは異なり、加水分解を受けなかった誘導体を、潜在的なα−ＬＡ類似体とみなした。
【０１１２】
本発明の化合物の加水分解を促進できる酵素を含む、マウス肝臓から抽出した蛋白質プールを用いて、薬物動態の研究において前述した加水分解活性をインビトロで再び導入した。
【０１１３】
方法
・野生型マウスの肝臓を取り出し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で洗浄することによって過剰の血液を取り除いた。
【０１１４】
・前記肝臓を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ）、シグマアルドリッチ社）で強化された、充分な量の溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．５〜８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ７．５〜８．０）、５０ｍＭ  ＮａＦ（ｐＨ８．０）、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％  トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００）を含むホモジナイザー中に移した。均質溶液を得るために、乳棒で１５〜２０回衝撃を与えた。
【０１１５】
・混合物全体を、撹拌しながら＋４℃に１時間放置し、１４０００ｒｐｍで遠心分離後、抽出された蛋白質を含む上清を回収した。
【０１１６】
・抽出された蛋白質の量を、ブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）アッセイを用いて測定した。
【０１１７】
・酵素加水分解反応を実施した：合成化合物５０μｇ（ＤＭＳＯ中に溶解）を加水分解させるための蛋白質抽出物１ｍｇ；２５℃において撹拌しながら１、３又は２４時間。
【０１１８】
・（１種又は複数の）消化産物を、薄層クロマトグラフィーを用いて検出した：移動相（６０：４０：１の酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、酢酸）；シリカプレート（シグマアルドリッチ社）；リンモリブデン酸試薬。
【０１１９】
・消化産物を分析し、（Ｒ）−α−ＬＡ（シグマアルドリッチ社）及び本発明の非加水分解化合物と比較した。
【０１２０】
結果
前述した、薄層クロマトグラフィーの実験条件下で、本発明の合成エナンチオマーは、（Ｒ）−α−リポ酸とは異なる「先端比（Ｒａｔｉｏ  ｆｒｏｎｔｉｓ）」（Ｒｆ）を有するものと確認された。したがって、（Ｒ）−α−リポ酸を加水分解物として検出すること、及び（Ｒ）−α−リポ酸を本発明のエナンチオマーと差別化することが可能であった。
【０１２１】
図２及び３は、クロマトグラフィーのラン後に得られた酵素消化産物の画像を示している。分析中のエナンチオマーは、酵素加水分解効率、ひいては（Ｒ）−α−ＬＡの遊離量が異なることが判明した。
【０１２２】
特に、図２は、式ＩＩのエナンチオマー、具体的には式ＩＩに含まれる実施例１５〜１８のエナンチオマーに関連し、これら４種のエナンチオマー全てに関する１時間後及び３時間後の消化の結果を示している。実施例１５及び１６のエナンチオマーは、（Ｒ）−α−リポ酸自体のｒｆに対応するＲｆ＝０．７の当該ステインの強度によって観察されるように、１時間後に完全に加水分解されていた。これとは異なり、実施例１７及び１８のエナンチオマーは、１時間後に部分加水分解を示した。したがって、これら２種のエナンチオマーは実施例１５及び１６のエナンチオマーよりゆっくり（Ｒ）−α−リポ酸を遊離したことが示される。３時間後、実施例１７及び１８のエナンチオマーも、完全に加水分解された。
【０１２３】
これらの結果から、実施例１５、１６、１７及び１８のエナンチオマーが、（Ｒ）−α−リポ酸を遊離できるプロドラッグとして成功裏に使用できること考えることができた。
【０１２４】
図３は、前記実施例で合成されたエナンチオマーに関連し、２５℃における２４時間後の消化の結果を示している。この場合でも、ステインの強度は、（Ｒ）−α−リポ酸及び当該エナンチオマーの検出量と正比例している。
【０１２５】
図３のエナンチオマーは、（Ｒ）−α−リポ酸の遊離能に基づいて、したがってそれらを遊離能の高いものから順に列挙したことを留意すべきである。特に、実施例２、２３、２７、２４、２５及び２２のエナンチオマーは、２４間後に完全には加水分解されていなくても、非常に多量の（Ｒ）−α−リポ酸を遊離することが判明した。したがって、これらのエナンチオマーは、有利なことに、徐放製剤中にも（Ｒ）−α−リポ酸のプロドラッグとして使用できるであろう。
【０１２６】
実施例７、１２、１３、１１、１４、８、１９及び６は、２４時間後に、部分加水分解を、結果として（Ｒ）−α−リポ酸の遊離の減少を示した。したがって、これらのエナンチオマーは、（Ｒ）−α−リポ酸のプロドラッグ又は類似体として成功裏に使用できるであろう。
【０１２７】
実施例５、２０、２１、１及び２８は、２４時間後には本質的に依然として変化していなかった。したがって、これらのエナンチオマーは、好都合なことに（Ｒ）−α−リポ酸の類似体として使用できるであろう。実施例２９の結果を考慮すると、実施例２０、２１、１及び２８のエナンチオマーは、（Ｒ）−α−リポ酸の類似体として腫瘍治療に非常に顕著な用途を見出すことができることに留意すべきである。
【０１２８】
実施例３１
薬物動態の研究
合成した一部の化合物（比較例１ａ、実施例２、比較例２ａ、実施例３、比較例３ａ、実施例１０、比較例１５ａ、比較例１６ａ及び実施例２４）のバイオアベイラビリティを、ラットにおいて単回経口投与（４８．５μｍｏｌ／ｋｇ）後に研究し、対照（Ｒ）−又は（ＲＳ）−α―ＬＡと比較した。
【０１２９】
方法
各処理は、化合物当たり雄ラット（スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ＳＤラット）６匹の群について実施した。定時に採血を行い、血漿中α−ＬＡ（図５、７、９）及び投与された残留化合物（図６、８）の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳによって測定した。
【０１３０】
結果
血漿中α−ＬＡ濃度の測定を、比較例１ａ、２ａ、１５ａ、１６ａ（図５）、実施例２、実施例３、比較例３ａ及び実施例１０（図７）、並びに実施例２及び２４（図９）の化合物について行った。分析は、化合物又は対照の経口投与後の、図示した時間（時間）に行った。この一連の例では、遊離α−ＬＡの最大血漿濃度もまた、３０分にあることがわかった。実施例２の（Ｒ）−エナンチオマー（図７）は、対応するラセミ化合物（図５）より直線的な加水分解プロフィールを示した。非加水分解化合物の量（＜＜２ｎｇ／ｍｌ）に関する図６及び８に示したデータから、実施例２、比較例２ａ及び実施例１０は、α−リポ酸プロドラッグに分類された。最後に、実施例３の（Ｒ）−エナンチオマー及び比較例３ａの対応するラセミ化合物については、採血時間のいずれについても、遊離α−リポ酸も化合物自体も検出されなかった。
【０１３１】
薬物動態を更に明確にするために、２種の化合物（実施例２及び２４）の経口投与後の血漿中（Ｒ）−α−ＬＡ濃度の更なる分析を、より短い処理時間（５〜３０分）で行った（図９）。実施例２の（Ｒ）−エナンチオマーの投与から３０分後に、血漿中にかなりの濃度のα−リポ酸が観察されることが確認された。これに対して、実施例２４の（Ｒ）−エナンチオマー（及び対照として使用した外来性α−リポ酸）については、血漿中（Ｒ）−α−ＬＡ血漿のピークの検出に、処理はわずか５分で充分であった。
【０１３２】
実施例３２
α−ＬＡ及び本発明の化合物の存在下におけるＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨ濃度の変動の研究
高血糖状態ではα−ＬＡが肝細胞においてＡＭＰＫの活性化を誘発することが知られているが、この生化学プロセスに関与する分子レベルのメカニズムは未だ不明である。本明細書中で予想したように、本発明の発明者らは、α−ＬＡによるＡＭＰＫの活性化が、酸化還元プロセスにおけるα−ＬＡ及び／又はその類似誘導体の干渉による、細胞中に存在するＮＡＤＨ及びＮＡＤＨＰの量の変化の結果であるという仮説を提起した。この仮説を立証するために、次第に増加する濃度の分析中の化合物の存在下で、総ＮＡＤ（Ｐ）に対するＮＡＤ（Ｐ）Ｈの細胞内濃度の変動を分析できる市販キット（Ｖａｌｔｅｒ  Ｏｃｃｈｉｅｎａ）を使用した（総ＮＡＤ＝ＮＡＤＨ＋ＮＡＤ＋、総ＮＡＤＰ＝ＮＡＤＰＨ＋ＮＡＤＰ＋）。
【０１３３】
方法
・ＨｅｐＧ２細胞を滅菌プレート（直径６０ｍｍ）中に、培地（１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充し、２ｍＭグルタミン、２００Ｕ／ｍｌペニシリン及び２００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンで強化したＲＰＭＩ）４ｍｌ中細胞２×１０５個／プレートの濃度で播種した。
【０１３４】
・プレートを、３７℃でＣＯ２５％においてインキュベートした。
【０１３５】
・本発明の（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｒ）−α−リポ酸を、１００ｍＭの初期濃度でＤＭＳＯ中に溶解させ、次いで５、１０、１００及び５００μＭの濃度に達するまで、培地中で直接希釈した。
【０１３６】
・播種から１６〜２４時間後に、培地を、特定濃度の分析中の化合物及び対照としての対応する濃度のＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳに更新した。
【０１３７】
・特定濃度の分析中の化合物を含む培地を２４時間毎に更新し、３つの処理（本発明の化合物への７２時間の暴露に相当する）の後、細胞を冷ＰＢＳ中に回収した。
【０１３８】
・それぞれのサンプルの数個のアリコートを用意した（細胞２×１０５個／アリコート）。
【０１３９】
・分光光度アッセイを用いて、個別の市販キット（Ｖａｌｔｅｒ  Ｏｃｃｈｉｅｎａ）に添付されている使用説明書にしたがって、各アリコートについて総ＮＡＤＨ／ＮＡＤ比及び総ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ比を評価した。
【０１４０】
結果
図１０は、種々の化合物（（Ｒ）−α−ＬＡ、比較例３ａ並びに実施例５、１１、７及び８の化合物）での処理後に得られたＮＡＤＨの量（総ＮＡＤＨ／ＮＡＤ比として評価）に関する結果を、参照対照について得られた値に対する誘発倍率として示したものを図示している。
【０１４１】
化合物の使用濃度が異なると、ＮＡＤＨの量が異なることがわかった。
【０１４２】
低濃度の（Ｒ）―α−ＬＡ（５及び１０μＭ）においては、ＮＡＤＨの量は対照サンプル中で検出される量よりも多かった。これは、これらの条件下では、（Ｒ）−α−ＬＡがＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応に補因子として関与するという事実を示している。
【０１４３】
予想通り、濃度を増加させると（１００及び５００μＭ）、（Ｒ）−α−ＬＡはＮＡＤＨ濃度を減少させた。この効果は、α−ＬＡがＮＡＤＨを還元剤として用いてα−ＤＨＬＡに還元され、且つα−ＬＡが集団効果によってリポアミドデヒドロゲナーゼによる反応の逆行を引き起こすために、ピルビン酸の酸化的脱炭酸プロセスを阻害すると仮定することによって、説明できる。生理的条件下では、リポアミドデヒドロゲナーゼは、ＮＡＤ＋を酸化剤として用いて、α−ＤＨＬＡをα−ＬＡに酸化する。過剰のα−ＬＡの存在下では、この反応は逆行する。次第に増加する濃度の実施例５、１１、７及び８の（Ｒ）−エナンチオマーで処理すると、（Ｒ）−α−ＬＡで得られたのと同様なＮＡＤＨパターンが示された。しかし、この場合には、高濃度の本発明のエナンチオマーによって起きるＮＡＤＨの還元は、更に極端であった。
【０１４４】
比較例３ａのラセミ化合物への暴露は、５μＭの濃度であっても、対照よりも低いＮＡＤＨ濃度を生じた。
【０１４５】
図１１では、（Ｒ）−α−リポ酸並びに比較例３ａ及び実施例８での処理後のＮＡＤＰＨの量に関する結果を、この場合も、対照と比較した誘発倍率として示す。分析中の化合物はまた、用量依存的にＮＡＤＰＨ濃度に影響を与え、ＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨ酸化還元プロセスにおけるそれらの改善が明らかにされた。
【０１４６】
前記の詳細な説明及び前記例から、本発明の（Ｒ）−エナンチオマーによって達成される利点が明らかである。特に、対応するラセミ形よりも低毒性で且つ薬理活性が高い前記（Ｒ）−エナンチオマーは（Ｒ）−リポ酸を遊離でき、α−リポ酸自体の直接投与によって得られるよりも大きいバイオアベイラビリティを確実にするか、又はα−リポ酸の薬理作用を模倣できるが、より強く且つ持続的な活性を示す。
【図１】
2012508165.tif 000147
【図２】
2012508165.tif 000148
【図３】
2012508165.tif 000149
【図４】
2012508165.tif 000150
【図５】
2012508165.tif 000151
【図６】
2012508165.tif 000152
【図７】
2012508165.tif 000153
【図８】
2012508165.tif 000154
【図９】
2012508165.tif 000155
【図１０】
2012508165.tif 000156
【図１１】
2012508165.tif 000157
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月5日(2011.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012508165.tif 000158
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化２】
2012508165.tif 000159
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化３】
2012508165.tif 000160
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項２】
式ＩＩＩ
【化４】
2012508165.tif 000161
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ４脂肪族基であり、
ｎは、０である］
を持つ、請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項３】
式
【化５】
2012508165.tif 000162
を持つ、請求項２に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項４】
式ＩＩＩ
【化６】
2012508165.tif 000163
［式中、
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であって、
Ｒ２が−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、５若しくは６員脂肪族環、５員芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化７】
2012508165.tif 000164
であってＹがＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３若しくはＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であるものであり、且つｎが０〜６の整数であるか、
Ｒ２がフェニルであり且つｎが２〜６の整数であるか、
Ｒ２がモルホリニルであり且つｎが３〜６の整数であるか、
Ｒ２が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり且つｎが１〜６であり、或いは
Ｒ１が直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ５〜Ｃ１０脂肪族基である］
を持つ、請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項５】
式
【化８】
2012508165.tif 000165
【化９】
2012508165.tif 000166
を持つ、請求項４に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項６】
Ｒ１が直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ７〜Ｃ１０脂肪族基である、請求項４に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項７】
式ＩＩ
【化１０】
2012508165.tif 000167
［式中、Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が少なくとも１つの分岐がα位にある分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である］
を持つ、請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項８】
式
【化１１】
2012508165.tif 000168
を持つ、請求項７に記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項９】
式ＩＶ
【化１２】
2012508165.tif 000169
［式中、Ｙは、−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又は−Ｎ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは、０〜３の整数である］
を持つ、請求項１に記載の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１０】
式
【化１３】
2012508165.tif 000170
を持つ、請求項９に記載の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの製造方法であって、（Ｒ）−α−リポ酸と試薬とを、不活性ガス雰囲気下で室温において光を遮蔽して反応させるステップを含み、前記試薬がＮＨ２−Ｒ１
【化１４】
2012508165.tif 000171
及び
【化１５】
2012508165.tif 000172
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化１６】
2012508165.tif 000173
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
Ａは、ハロゲンであり、
ｎは、０〜６の整数である］
からなる群から選択される方法。
【請求項１２】
前記（Ｒ）−α−リポ酸及び試薬が等モル量である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、式Ｉ
【化１７】
2012508165.tif 000174
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化１８】
2012508165.tif 000175
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化１９】
2012508165.tif 000176
であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマー。
【請求項１４】
糖尿病、糖尿病性神経障害、肥満及びこれらに関連する病態の治療用医薬品を製造するための、式Ｉ
【化２０】
2012508165.tif 000177
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化２１】
2012508165.tif 000178
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２が直鎖Ｃ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つｎが０〜２の整数であるか、或いは
Ｒ２が分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり且つｎが０〜６の整数であるか、或いは
Ｒ２が、ヘテロ原子を任意選択で含む５員若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、又は１若しくは２個の置換基で置換されている５員若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化２２】
2012508165.tif 000179
であってｎが０〜６の整数であり、且つＹがＯ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であるものであり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が、少なくとも１つの分岐がα位に存在する分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又は
Ｒ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの使用。
【請求項１５】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化２３】
2012508165.tif 000180
を持つ、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式Ｉ
【化２４】
2012508165.tif 000181
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化２５】
2012508165.tif 000182
であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２が直鎖、分岐鎖又は環状Ｃ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つｎが１であるか、或いは
Ｒ２が−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、５員若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５員若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化２６】
2012508165.tif 000183
であってＹがＯ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であるものであり、且つｎが１〜６の整数であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が、少なくとも１つの分岐がα位に存在する分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又は
Ｒ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基である］
を持つ、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化２７】
2012508165.tif 000184
【化２８】
2012508165.tif 000185
を持つ、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍治療において腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する医薬品を製造するための、式Ｉ
【化２９】
2012508165.tif 000186
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−Ｒ１又は
【化３０】
2012508165.tif 000187
であり、
Ｒ１は、直鎖Ｃ６〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又は少なくとも１つのエチル分岐がα位に存在する分岐鎖Ｃ５〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの使用。
【請求項１９】
前記（Ｒ）−エナンチオマーが式
【化３１】
2012508165.tif 000188
を持つ、請求項１８に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーの製造方法であって、（Ｒ）−α−リポ酸と試薬とを、不活性ガス雰囲気下で室温において光を遮蔽して反応させるステップを含み、前記試薬がＮＨ２−Ｒ１
【化２３】
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［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、
Ｒ２は、直鎖、分岐鎖若しくは環状Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、ヘテロ原子を任意選択で含む５若しくは６員脂肪族環若しくは芳香環、１若しくは２個の置換基で置換されている５若しくは６員芳香環であって前記置換基が−ＯＨ、−Ｏ（アルキルＣ１〜Ｃ３）及び−ＯＣＯ（アルキルＣ１〜Ｃ３）からなる群から選択されたもの、又は
【化２４】
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であり、
Ｒ３がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ３若しくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ１２脂肪族基であるか、又はＲ３がＣ１〜Ｃ３脂肪族基であり且つＲ４が直鎖Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族基であり、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＮ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり、
Ａは、ハロゲンであり、
ｎは、０〜６の整数である］
からなる群から選択される方法に関する。
【国際調査報告】
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