(57)【要約】４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン、その塩の製造方法、およびその製造に用いる中間体を記載する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンまたはその塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化１】
2012524769.tif 000024
を適切な酸の存在下で３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させること；または
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２】
2012524769.tif 000025
を適切な酸の存在下で式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物：
【化３】
2012524769.tif 000026
と反応させること；
を含む方法。
【請求項２】
酸が酢酸、ブタン二酸、フマル酸またはプロパン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2012524769.tif 000027
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることを含む方法により製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2012524769.tif 000028
の還元を含む方法により製造される、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2012524769.tif 000029
のニトロ化を含む方法により製造される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｖ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2012524769.tif 000030
を式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８】
2012524769.tif 000031
（式中、Ｌｇ１は適切な脱離基である）と反応させることを含む方法により製造される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2012524769.tif 000032
（式中、Ｐｇ１は適切なアミノ保護基である）の脱保護を含む方法により製造される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
2012524769.tif 000033
を式（ＩＸ）の化合物：
【化１１】
2012524769.tif 000034
（式中、Ｌｇ２は適切な脱離基であり、Ｐｇ１は適切なアミノ保護基である）と反応させることを含む方法により製造される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩：
【化１２】
2012524769.tif 000035
（式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または
【化１３】
2012524769.tif 000036
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、またはＰｇ１であり；
Ｐｇ１は、アミノ保護基であり；
ただし、Ｒ２がＨまたはアミノ保護基である場合はＲ１はＨである）。
【請求項１０】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のいずれかの化合物から選択される、請求項９に記載の化合物：
【化１４】
2012524769.tif 000037
【請求項１１】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のいずれかの化合物の塩から選択される、請求項９に記載の化合物の塩：
【化１５】
2012524769.tif 000038
【請求項１２】
式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）またはその塩から選択される化合物：
【化１６】
2012524769.tif 000039
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバメトイルミル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンまたはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」）の製造方法、および化合物（Ｉ）の製造に用いる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願公開番号WO2005/028469に例１として開示され、以
下の構造である。
【０００３】
【化１】
2012524769.tif 000002
【０００４】
化合物（Ｉ）はｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害薬であり、特に化合物（Ｉ）はＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの有効な阻害薬である。化合物（Ｉ）は、リガンド刺激されたＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ３および／またはｅｒｂＢ２／ｅｒｂＢ３ヘテロ二量体化に続くｅｒｂＢ３リン酸化の阻害により、ｅｒｂＢ３仲介シグナル伝達をも阻害する。化合物（Ｉ）は、癌などの過増殖性障害の処置に有用であると予想される。
【０００５】
WO 03/082831には、種々の４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）キナゾリン類の製造が開示されている。しかし、化合物（Ｉ）はそこに開示されていない。
【０００６】
WO2005/028469には、例１として化合物（Ｉ）の製造法が以下のように開示されている
。
【０００７】
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（３２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］キナゾリン（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中における混合物に添加した。この混合物を１時間、加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに装入した。この有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中、１％−２％の７Ｎメタノール性アンモニア）により精製して、化合物（Ｉ）が得られた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO 2005/028469
【特許文献２】WO 03/082831
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは化合物（Ｉ）を製造するための別法を見出した。この方法は、少ない数の製造工程で高収率において不純物が最少である化合物（Ｉ）を提供する。したがってこの方法は、化合物（Ｉ）の大規模製造に使用するのに適している。
【００１０】
１つの態様は、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンまたはその塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【００１１】
【化２】
2012524769.tif 000003
【００１２】
を適切な酸の存在下で３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させること；または
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【００１３】
【化３】
2012524769.tif 000004
【００１４】
を適切な酸の存在下で式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）の化合物：
【００１５】
【化４】
2012524769.tif 000005
【００１６】
と反応させること；
を含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、化合物（Ｉ）ジフマレート形態ＡについてのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示し、ｙ軸はカウントを示す。
【図２】図２は、２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物としての化合物（Ｉ）のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示し、ｙ軸はカウントを示す。
【図３】図３は、水和物としての化合物（Ｉ）のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示し、ｙ軸はカウントを示す。
【図４】図４は、イソプロパノール溶媒和物としての化合物（Ｉ）のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。ｘ軸は２θ値を示し、ｙ軸はカウントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１態様は、４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンまたはその塩の製造方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【００１９】
【化５】
2012524769.tif 000006
【００２０】
を適切な酸の存在下で３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させることを含む方法を提供する。
【００２１】
この反応は、適切には、適切な酸、たとえば酢酸、ブタン二酸、プロパン酸、コハク酸、フマル酸およびクエン酸、またはその混合物から選択される１種類以上の酸の存在下で実施される。本発明の１態様において、酸は酢酸である。
【００２２】
この反応は、適切には、不活性溶媒、たとえばシクロヘキサン、芳香族炭化水素系溶媒、たとえばトルエン、メトキシベンゼンもしくはキシレン；ニトリル系溶媒、たとえばアセトニトリル；エーテル類、たとえば２−メチルテトラヒドロフラン；またはエステル、たとえば酢酸イソプロピルの存在下で実施される。１態様において、溶媒はトルエン、シクロヘキサン、メトキシベンゼン、キシレン、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフランおよび酢酸イソプロピルから選択される。他の態様において、溶媒はトルエン、シクロヘキサン、メトキシベンゼンおよびキシレンから選択される。さらに他の態様において、溶媒はメトキシベンゼンである。
【００２３】
この反応は、適切には高められた温度、たとえば約８０から約１２０℃まで、たとえば約９０〜１２０℃、適切には約９０℃で実施される。
【００２４】
適切には、式（ＩＩ）の化合物に対して等モルまたは過剰モルの３−クロロ−２−フルオロアニリンを使用する。たとえば、３−クロロ−２−フルオロアニリンと式（ＩＩ）の化合物のモル比は、約１：１から約１：２まで、適切には約１：１である。
【００２５】
いずれの態様においても、化合物（Ｉ）を常法により単離することができる。たとえば、実施例に記載するように化合物（Ｉ）を水中に抽出し、そして溶液から結晶化させることができる。必要であれば、溶液からの化合物（Ｉ）の結晶化はその溶液に化合物（Ｉ）の種晶を添加することにより開始できる。生成した固体を次いで常法により、たとえば化合物（Ｉ）の濾過および乾燥により採集することができる。
【００２６】
本発明のさらに他の観点によれば、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００２７】
【化６】
2012524769.tif 000007
【００２８】
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることを含む方法が提供される。
【００２９】
この反応は、適切には酸性条件下で実施される。たとえば、この反応は適切には酢酸の存在下で実施される。
【００３０】
この反応は、好都合には適切な溶媒、たとえばエーテル類、たとえば２−メチルテトラヒドロフラン、または芳香族炭化水素、たとえばトルエンの存在下で実施される。この反応は、適切には高められた温度、たとえば約７０〜１０５℃、適切には約７６℃で実施される。
【００３１】
他の態様において、化合物（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ’−ビス（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イミドホルムアミド（化合物（ＸＩ））と反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物から直接製造できる。この反応は、適切には酸性条件下で実施される。この反応は、適切には、適切な酸、たとえば酢酸、ブタン二酸、プロパン酸、コハク酸、フマル酸およびクエン酸、またはその混合物から選択される１種類以上の酸の存在下で実施される。本発明の１態様において、酸はフマル酸である。
【００３２】
この反応は、好都合には適切な溶媒、たとえばエーテル類、たとえば２−メチルテトラヒドロフランの存在下で実施される。この反応は、適切には高められた温度、たとえば約７０〜１０５℃、適切には約９０℃で実施される。
【００３３】
他の態様において、化合物（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物をＮ’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（化合物（ＸＩＩ））と反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物から直接製造できる。この反応は、適切には酸性条件下で実施される。この反応は、適切には、適切な酸、たとえば酢酸、ブタン二酸、プロパン酸、コハク酸、フマル酸およびクエン酸、またはその混合物から選択される１種類以上の酸の存在下で実施される。本発明の１態様において、酸はフマル酸である。
【００３４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【００３５】
【化７】
2012524769.tif 000008
【００３６】
の還元を含む方法により製造できる。
【００３７】
ニトロ基をアミンに還元するのに適した還元反応は周知である。たとえば、式（ＩＶ）の化合物を、適切な還元剤、たとえば亜ジオチン酸ナトリウムの存在下での還元により還元することができる。この反応は適切には水性溶媒、たとえば水性メタノールの存在下で実施される。この反応は、好都合には高められた温度、たとえば４０〜６０℃で実施される。
【００３８】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物の還元は水素化により、たとえば適切な触媒、たとえばカーボン上パラジウム触媒、たとえばカーボン上１０％パラジウム触媒、または白金／バナジウム触媒、たとえばカーボン上１％白金＋２％バナジウム触媒を用いる接触水素化により実施できる。この水素化は好都合には水性溶媒、たとえばメタノールまたはアセトニトリルの存在下で実施される。他の態様において、別の溶媒、たとえばメタノール、イソプロパノール、または１：１の比率のメタノール：イソプロパノールの混合物も使用できる。
【００３９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【００４０】
【化８】
2012524769.tif 000009
【００４１】
のニトロ化を含む方法により製造できる。
【００４２】
式（Ｖ）の化合物のニトロ化は、芳香環のニトロ化のための周知の方法を用いて、たとえばそのような反応について周知の条件を用いて本明細書の実施例に示すように、式（Ｖ）の化合物を硫酸の存在下に硝酸で処理することにより実施できる。
【００４３】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物：
【００４４】
【化９】
2012524769.tif 000010
【００４５】
を式（ＶＩＩ）の化合物：
【００４６】
【化１０】
2012524769.tif 000011
【００４７】
（式中、Ｌｇ１は適切な脱離基である）と反応させることを含む方法により製造できる。
【００４８】
Ｌｇ１により表わされる適切な脱離基には、たとえばハロゲノ、たとえばクロロが含まれる。
【００４９】
この反応は、適切には、適切な塩基、たとえばカーボネート、有機アミンまたはアルコキシドの存在下で実施される。具体的な塩基には、たとえば炭酸カリウムまたはトリエタノールアミンが含まれる。
【００５０】
この反応は、好都合には、不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、またはアルコール類、たとえばエタノールの存在下で実施される。この反応は、適切には、高められた温度、好都合には溶媒の還流温度で実施される。
【００５１】
式（ＶＩ）の化合物は、たとえば反応スキーム１に示すようにして製造できる：
【００５２】
【化１１】
2012524769.tif 000012
【００５３】
（スキーム１の脚注）
工程（ｉ）：Ｌｇ２は適切な脱離基、たとえばハロゲノ、アルカンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。適切にはＬｇ２はメタンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基であり、たとえばＬｇ２はメタンスルホニルオキシである。
【００５４】
Ｐｇ１は適切なアミン保護基である。そのような基は、たとえばこの主題に関する多数の一般的テキストのいずれかに記載されているように周知である：たとえば‘Protective
Groups in Organic Synthesis’, Theodora Green著 (出版社: John Wiley & Sons)。アミノ保護基の例には、アシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルが含まれる。Ｐｇ１の格別な例はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５５】
この反応は、適切には塩基、たとえばカーボネート、たとえば炭酸カリウムの存在下で実施される。この反応は、好都合には、適切な不活性溶媒、たとえばアルコール類、たとえばイソプロパノールの存在下で実施される。この反応は、適切には、高められた温度、好都合には溶媒の還流温度で実施される。
【００５６】
工程（ｉｉ）：保護基Ｐｇ１は常法により除去される。たとえばＰｇ１がｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルである場合、それは塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸など適切な酸で処理することにより除去できる。
【００５７】
他の態様において、化合物（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物から直接製造できる。
【００５８】
【化１２】
2012524769.tif 000013
【００５９】
式（ＸＩ）の化合物はＮ，Ｎ’−ビス（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イミドホルムアミドとも呼ばれる。他の態様において、化合物（Ｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物から直接製造できる。
【００６０】
【化１３】
2012524769.tif 000014
【００６１】
式（ＸＩＩ）の化合物はＮ’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンと呼ばれる。これらの反応はいずれも、適切には酸性条件下で実施される。たとえば、この反応は、適切には酢酸、ブタン二酸、フマル酸またはプロパン酸の存在下で実施される。
【００６２】
この反応は、好都合には適切な溶媒、たとえばエーテル類、たとえば２−メチルテトラヒドロフラン、またはアルコール類、たとえばエタノールまたはｔｅｒｔ−ブチルアルコールの存在下で実施される。この反応は、適切には高められた温度、たとえば約７０〜約１０５℃で実施される。ある態様において、この反応は約８０〜約９０℃で実施できる。
【００６３】
式（ＸＩ）の化合物は、３−クロロ−２−フルオロアニリンをオルトギ酸エチルと反応させることにより製造できる。この反応は、適切には酸性条件下で実施される。たとえば、この反応は、適切には酢酸の存在下で実施される。
【００６４】
この反応は、好都合には適切な溶媒、たとえばシクロヘキサンの存在下で実施される。この反応は、適切には高められた温度、たとえば約４０〜約６０℃、適切には約５０℃で実施される。
【００６５】
したがって、化合物（Ｉ）は式（ＩＩＩ）の化合物から前記のいずれかの経路で製造できる。
【００６６】
本発明の他の観点によれば、下記の工程を含む、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩の製造方法が提供される：
（２ａ）式（ＩＩ）の化合物を適切な酸の存在下で３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させる工程；および
（１）化合物（Ｉ）を単離する工程。
【００６７】
工程１〜２に適切な条件は前記に定めたとおりである。
【００６８】
さらに他の観点において、上記方法はさらに下記の工程を含むことができる：
（３ａ）前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式（ＩＩ）の化合物にする工程。
【００６９】
本発明の他の観点によれば、下記の工程を含む、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩の製造方法が提供される：
（２ｂ）前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物を前記に定めた式（ＸＩ）の化合物と反応させる工程；および
（１）化合物（Ｉ）を単離する工程。
【００７０】
さらに他の観点において、上記方法はさらに下記の工程を含むことができる：
（３ｂ）３−クロロ−２−フルオロアニリンをオルトギ酸エチルと反応させて、式（ＸＩ）の化合物にする工程。
【００７１】
あるいは、本発明の他の観点において、下記の工程を含む、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩の製造方法が提供される：
（２ｃ）前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物を前記に定めた式（ＸＩＩ）の化合物と反応させる工程；および
（１）化合物（Ｉ）を単離する工程。
【００７２】
上記方法はさらに下記の工程を含むことができる：
（３ｃ）３−クロロ−２−フルオロアニリンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物にする工程。
【００７３】
さらに他の観点において、上記方法はさらに下記の工程を含むことができる：
（４）前記に定めた式（ＩＶ）の化合物を還元して、前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物にする工程。
【００７４】
さらに他の観点において、上記方法はさらに下記の工程を含むことができる：
（５）前記に定めた式（Ｖ）の化合物をニトロ化して、前記に定めた式（ＩＶ）の化合物にする工程。
【００７５】
さらに他の観点において、上記方法はさらに下記の工程を含むことができる：
（６）前記に定めた式（ＶＩ）の化合物を前記に定めた式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、前記に定めた式（Ｖ）の化合物にする工程。
【００７６】
さらに他の観点において、上記方法はさらに下記の工程を含むことができる：
（７）式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、前記に定めた式（ＶＩ）の化合物にする工程。
【００７７】
さらに他の観点において、上記方法はさらに下記の工程を含むことができる：
（８）前記に定めた式（Ｘ）の化合物を前記に定めた式（ＩＸ）の化合物と反応させて、前記に定めた式（ＶＩＩＩ）の化合物にする工程。
【００７８】
本発明の他の観点によれば、下記の工程を含む、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩の製造方法が提供される：
（３ａ）前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式（ＩＩ）の化合物にする工程；
（２ａ）式（ＩＩ）の化合物を適切な酸の存在下で３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させる工程；および
（１）化合物（Ｉ）を単離する工程。
【００７９】
工程１〜３に適切な条件は前記に定めたとおりである。
【００８０】
本発明の他の観点によれば、下記の工程を含む、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩の製造方法が提供される：
（４）前記に定めた式（ＩＶ）の化合物を還元して、前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物にする工程；
（３ａ）式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式（ＩＩ）の化合物にする工程；
（２ａ）式（ＩＩ）の化合物を適切な酸の存在下で３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させる工程；および
（１）化合物（Ｉ）を単離する工程。
【００８１】
工程１〜４に適切な条件は前記に定めたとおりである。
【００８２】
本発明の他の観点によれば、下記の工程を含む、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩の製造方法が提供される：
（５）前記に定めた式（Ｖ）の化合物をニトロ化して、前記に定めた式（ＩＶ）の化合物にする工程；
（４）式（ＩＶ）の化合物を還元して、前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物にする工程；（３ａ）式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式（ＩＩ）の化合物にする工程；
（２ａ）式（ＩＩ）の化合物を適切な酸の存在下で３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させる工程；そして
（１）化合物（Ｉ）を単離する工程。
【００８３】
工程１〜５に適切な条件は前記に定めたとおりである。
【００８４】
本発明の他の観点によれば、下記の工程を含む、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩の製造方法が提供される：
（６）前記に定めた式（ＶＩ）の化合物を前記に定めた式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、前記に定めた式（Ｖ）の化合物にする工程；
（５）式（Ｖ）の化合物をニトロ化して、前記に定めた式（ＩＶ）の化合物にする工程；（４）式（ＩＶ）の化合物を還元して、前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物にする工程；（３ａ）式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式（ＩＩ）の化合物にする工程；
（２ａ）式（ＩＩ）の化合物を適切な酸の存在下で３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させる工程；および
（１）化合物（Ｉ）を単離する工程。
【００８５】
工程１〜６に適切な条件は前記に定めたとおりである。
【００８６】
本発明の他の観点によれば、下記の工程を含む、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩の製造方法が提供される：
（８）前記に定めた式（Ｘ）の化合物を前記に定めた式（ＩＸ）の化合物と反応させて、
前記に定めた式（ＶＩＩＩ）の化合物にする工程；
（７）式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、前記に定めた式（ＶＩ）の化合物にする工程；
（６）式（ＶＩ）の化合物を前記に定めた式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、前記に定めた式（Ｖ）の化合物にする工程；
（５）式（Ｖ）の化合物をニトロ化して、前記に定めた式（ＩＶ）の化合物にする工程；（４）式（ＩＶ）の化合物を還元して、前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物にする工程；（３ａ）式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、前記に定めた式（ＩＩ）の化合物にする工程；
（２ａ）式（ＩＩ）の化合物を適切な酸の存在下で３−クロロ−２−フルオロアニリンと反応させる工程；および
（１）化合物（Ｉ）を単離する工程。
【００８７】
工程１〜８に適切な条件は前記に定めたとおりである。
【００８８】
前記のいずれかの方法において、工程２ａ）および３ａ）を下記の工程２ｂ）および３ｂ）で置き換えることができる；
（２ｂ）前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物を前記に定めた式（ＸＩ）もしくは（ＸＩＩ）の化合物と反応させる工程；および／または
（３ｂ）３−クロロ−２−フルオロアニリンをオルトギ酸エチルと反応させて、式（ＸＩ）の化合物にする工程。
【００８９】
前記のいずれかの方法において、工程２ａ）および３ａ）を下記の工程２ｃ）および３ｃ）で置き換えることができる；
（２ｃ）前記に定めた式（ＩＩＩ）の化合物を前記に定めた式（ＸＩＩ）の化合物と反応させる工程；および／または
（３ｃ）３−クロロ−２−フルオロアニリンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物にする工程。
【００９０】
所望により、目的化合物（Ｉ）を医薬的に許容できる塩に変換することができる。WO2005/028469に化合物（Ｉ）の塩類の例、たとえば化合物（Ｉ）と無機酸または有機酸、た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩が記載されている。格別な塩は実施例に記載するように化合物（Ｉ）のジフマレート塩（二フマル酸塩）である。
【００９１】
本発明による方法に使用する特定の中間体は新規であり、本発明のさらに他の観点をなす。本発明において提供される中間体またはその塩は下記の構造をもつことができる：
【００９２】
【化１４】
2012524769.tif 000015
【００９３】
式中：
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または
【００９４】
【化１５】
2012524769.tif 000016
【００９５】
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、またはＰｇ１であり；
Ｐｇ１は、アミノ保護基であり；
ただし、Ｒ２がＨまたはアミノ保護基である場合はＲ１はＨである。
【００９６】
したがって、本発明の他の観点は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）のいずれかの化合物、またはその塩から選択される化合物を提供する。本発明の他の観点は、式（ＸＩ）の化合物またはその塩を提供する。本発明の他の観点は、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【００９７】
１態様において、たとえば式（ＶＩＩＩ）の化合物においてＰｇ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである化合物が提供される。
【００９８】
式（ＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物を含めて本明細書に記載する化合物は幾何異性中心をもつ場合があり、Ｅ−およびＺ−異性体として存在する可能性がある。本発明はそのような幾何異性体およびその混合物をすべて包含すると理解すべきである。本発明の１態様において、式（ＩＩ）の化合物は実質的にＥ−異性体として存在する。本発明の他の態様において、式（ＩＩ）の化合物は実質的にＺ−異性体として存在する。本発明の１態様において、式（ＸＩ）の化合物は実質的にＥ−異性体として存在する。本発明の他の態様において、式（ＸＩ）の化合物は実質的にＺ−異性体として存在する。本発明の１態様において、式（ＸＩＩ）の化合物は実質的にＥ−異性体として存在する。本発明の他の態様において、式（ＸＩＩ）の化合物は実質的にＺ−異性体として存在する。
【００９９】
これらの中間体は遊離塩基として、または適切な塩の形で使用できる。そのような塩類には、医薬的に許容できる塩類および医薬的に許容できない塩類の両方が含まれる。医薬的に許容できない塩の形の中間体の使用は、本発明による方法に有利な場合がある。たとえば、そのような塩類は中間体の単離または精製のために有用な可能性がある。必要であれば、それらの中間体を常法により修飾して、その化合物の医薬的に許容できる塩にすることができる。そのような方法は当業者に周知であり、たとえば医薬的に許容できる対イオンの存在下での化合物のイオン交換法または再沈殿を含む。したがって、本発明は前記の中間体およびその塩類を含むものであると理解すべきである。
【０１００】
化合物（Ｉ）およびその塩類、たとえばジフマレート塩は、適切には適切な医薬組成物、たとえば錠剤、カプセル剤または顆粒配合物の形で患者に経口投与される。
【０１０１】
たとえば化合物（Ｉ）のジフマレートは、適切には下記の賦形剤を用いて錠剤として配合される：
錠剤コア：
化合物（Ｉ）のジフマレート（たとえば形態Ａ）；
乳糖；
微結晶性セルロース；
クロスポビドン；
ポリビドン(ＰＶＰ）；および
ステアリン酸マグネシウム。
【０１０２】
錠剤コアをフィルムコーティング、たとえばＨＰＭＣベースのフィルムコーティングでコートすることができ、このコーティングは場合により１種類以上の着色剤および／または光保護剤を含有する。
【０１０３】
錠剤は常法により、実施例に示したように製造できる。
【０１０４】
１種類以上の賦形剤と合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえば、ヒトに経口投与するための配合物は一般に、たとえば０．５ｍｇから０．５ｇまでの有効薬剤（より適切には、０．５から２００ｍｇまで、たとえば１から１００ｍｇまで）を、適切かつ好都合な量の賦形剤と配合して含有するであろう；賦形剤は組成物全体の約５から約９８重量％の範囲であってもよい。
【０１０５】
治療または予防のための化合物（Ｉ）およびその塩類、たとえばジフマレート塩の用量サイズは、その状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従い、周知の医薬原理に従って、当然異なるであろう。１態様において、癌、たとえば乳癌の処置に用いるのに適切な化合物（Ｉ）の量は、４０、８０、１００、１６０、２００または２４０ｍｇを１日２回である。
【０１０６】
化合物（Ｉ）は抗増殖特性、たとえば抗癌特性をもち、これはそれらのｅｒｂＢファミリー受容体型チロシンキナーゼ阻害活性、特に混合ｅｒｂＢ２／ＥＧＦおよび／またはｅｒｂＢ３／ＥＧＦプロフィールから生じると考えられる。
【０１０７】
したがって、本発明の化合物は、もっぱらまたは部分的にｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼにより仲介される疾患または病的状態の処置に有用であると予想される。したがって、本発明の化合物は、乾癬、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、アテローム性硬化症および再狭窄および／または癌の処置に際して、抗増殖作用をもたらすことにより、特にｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ感受性癌の処置に有用であると予想される。そのような良性または悪性腫瘍はいかなる組織にも影響を及ぼす可能性があり、これには非充実性腫瘍、たとえば白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫、ならびに充実性腫瘍、たとえば胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／ＣＮＳ癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、肝癌、肺癌、神経癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌が含まれる。特に、化合物（Ｉ）は乳癌の処置に有用であると予想される。
【０１０８】
化合物（Ｉ）およびその塩類、たとえばジフマレートは、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン陽性乳癌の処置に際して、有効量のアロマターゼ阻害薬、たとえばアナストロゾール（anastrozole）と組み合わせて使用できる。この組合わせは、以前に内分泌
療法、たとえば選択的エストロゲン受容体調節薬、たとえばタモキシフェン（tamoxifen
）、アロマターゼ阻害薬、たとえばアナストロゾール、またはエストロゲンダウンレギュレーターで処置されていない患者の処置に特に有益な可能性がある。
【０１０９】
化合物（Ｉ）およびその塩類、たとえばジフマレート塩は、タキサン類、たとえばパクリタキセル（paclitaxel）またはドセタキセル（docetaxel）とも組み合わせて使用でき
る。この組合わせは乳癌の処置に有用な可能性がある。たとえば、ｅｒｂＢ２の過剰発現が低い乳癌の処置に際して。用語「ｅｒｂＢ２の過剰発現が低い（low over-expression of erbB2）」は、Ｈｅｒ２の蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（fluorescent in-situ hybridization, ＦＩＳＨ）が陰性である腫瘍を表わす。「ｅｒｂＢ２の過剰発現
が低い」腫瘍である具体的な腫瘍は下記のものである：
（ｉ）免疫組織学化学（immunohistochemistry, ＩＨＣ）によりＨｅｒ２  ＋；および／または
（ｉｉ）ＩＨＣによりＨｅｒ２  ＋＋、かつＨｅｒ２蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）陰性。
【実施例】
【０１１０】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは本発明の幾つかの態様を詳述するためのものである。これらの実施例は本発明の範囲を限定するためのものではなく、そのように解釈すべきでもない。ここに具体的に記載したもの以外の形で本発明を実施できることは明らかであろう。本明細書中の教示からみて本発明の多数の改変および変更が可能であり、それらは本発明の範囲に含まれる。
【０１１１】
実施例中において別途記載しない限り、下記のとおりである。
【０１１２】
（ｉ）収率は、説明のために示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大値ではない。
【０１１３】
（ｉｉ）融点は、Mettler DSC820e装置を用いてＤＳＣ分析により測定した。つまり、
１〜２ｍｇの試料を精確に秤量し、ベント付き試料皿内で分析した（加熱を１０℃／分で２５℃から３２５℃まで行なった）。別途記載しない限り、本明細書中の融点はＤＳＣを用いて測定した融解吸熱の開始温度を表わす。
【０１１４】
（ｉｉｉ）質量分析は７０電子ボルトの電子エネルギーにより化学イオン化（ＣＩ）モードで直接曝露プローブを用いて行なった。指示した場合には、イオン化を電子衝突（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）により行なった。ｍ／ｚに関する数値を示す。一般に親質量を指示するイオンのみを報告する。別途記載しない限り、引用した質量イオンは（Ｍ＋Ｈ）＋であり、これはプロトン化質量イオンを表わす。Ｍ＋という表示は電子の喪失により生じた質量イオンに対するものである。（Ｍ−Ｈ）−という表示はプロトンの喪失により生じた質量イオンに対するものである。
【０１１５】
（ｉｖ）ＮＭＲデータを示した場合、それは主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準物質としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と対比した百万分率（ｐｐｍ）で示され、別途指示しない限り、５００ＭＨｚでペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として用いて測定した。以下の略号を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ(broad)，ブロード。
【０１１６】
（ｖ）化学記号はそれらの通常の意味を有する。ＳＩ単位ないし記号を用いる。
【０１１７】
（ｖｉ）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）により示される。
【０１１８】
［実施例１］  ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（化合物（Ｉ））の製造
化合物（Ｉ）を以下に示すスキームに従って製造した。
【０１１９】
【化１６】
2012524769.tif 000017
【０１２０】
（工程１）  ４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２）の製造。
【０１２１】
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル（化合物（Ｘ），６．００ｇ，３９．６２ｍｍｏｌｅ）、（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．６ｇ，５９．４４ｍｍｏｌｅｓ）(Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829)、および炭酸カリウム（６．７１ｇ，４７．５５ｍｍｏｌｅｓ
）をイソプロパノール（７８．９８ｇ）に懸濁し、混合物を撹拌しながら加熱還流した。
さらに（４−メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ，７．４３ｍｍｏｌｅｓ）を添加して反応を促進し、完了させた。次いで混合物を水（１００．４７ｇ）の添加により冷却し、停止させた。中間体２の種晶を添加し、続いて０℃に冷却すると結晶質生成物が生成し、これを濾過により単離した。フィルターケークを水（８．８６ｇ）とイソプロパノール（６．９７ｇ）の混合物、続いて水（２３．６４ｇ）で洗浄し、次いで乾燥させて、中間体２を得た（１０．７５ｇ，８０％の収率）; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 1.48 (m, 2 H) 1.88 (m, 2 H) 3.13 (m, 2 H) 3.67 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 質量分析 m/z (M + H)+ 333.1。
【０１２２】
（工程２）  ４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（化合物（ＶＩ））の製造。
【０１２３】
中間体２（３９．３１ｇ，１１８．２６ｍｍｏｌｅｓ）をエタノール（１５５．５３ｇ）に懸濁し、４０℃に加熱した。このスラリーにＨＣｌ（４６．６１ｇ，５７３．０４ｍｍｏｌｅｓ）を徐々に添加した。混合物を６０℃に加熱し、３時間保持した。反応混合物を２０℃に冷却し、種晶を装入して結晶化を開始させた。生成した固体を０℃で濾過により単離し、エタノール（６２．２１ｇ）で２回洗浄し、次いで乾燥させて化合物（ＶＩ）を塩酸塩として得た（２９．８４ｇ，７７％の収率）; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (m, 2 H) 2.09 (m, 2 H) 3.02 (ddd, J=12.7, 8.9, 3.4 Hz, 2 H) 3.20 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.63 (tt, J=7.7, 3.6 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 9.16 (br. s, 2 H); 質量分析 m/z (M +
H)+ 233.2。
【０１２４】
（工程３）  ２−［４−（５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｖ））の製造。
【０１２５】
化合物（ＶＩ）（２８．３６ｇ，９５．８２ｍｍｏｌｅｓ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２．３７ｇ，１１４．９８ｍｍｏｌｅｓ）および炭酸カリウム（３３．１１ｇ，２３９．５５ｍｍｏｌｅｓ）を、アセトニトリル（１６１．３６ｇ）に懸濁した。反応混合物を３時間、加熱還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、水（３８６．２６ｇ）を装入した。反応物を７５℃に加熱し、蒸留により体積を減らした。冷却すると結晶化が起きた。生成した固体を濾過により単離し、水で２回洗浄し（７７．２５ｇおよび１２８．７５ｇ）、次いで乾燥させて化合物（Ｖ）を得た（２７．９５ｇ，９４％の収率）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 (m, 2 H) 1.91 (m, 2 H) 2.29 (m, 2 H) 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 2.67 (m, 2 H) 2.88 (s, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.41 (tt, J=8.3,
4.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.68 (q, J=4.7 Hz, 1 H); 質量分析 m/z (M + H)+ 304.2。
【０１２６】
（工程４）  ２−［４−（５−シアノ−２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（ＩＶ））の製造。
【０１２７】
化合物（Ｖ）（８．７８ｇ，２６．１１ｍｍｏｌｅｓ）を酢酸（２２．８２ｇ，３６４．８７ｍｍｏｌｅｓ）に懸濁し、得られた反応混合物を５℃に冷却した。これに、温度を３０℃より低く維持しながら硫酸（２３．６４ｇ，２３４．９５ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。得られた溶液に硝酸（２．４０ｇ，２６．６３ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。次いで反応混合物を３５℃に加熱し、３時間保持した。さらに硝酸（１１７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌｅｓ）および硫酸（１．３１ｇ，１３．１ｍｍｏｌｅｓ）を装入し、反応混合物を３５℃で３０分間加熱した。この溶液を２０℃に冷却し、アンモニア水（９２．４５ｇ，１．
３６ｍｏｌｅｓ）で停止させると、温度が５０℃に上昇した。得られたスラリーに、プロピオニトリル（６１．５８ｇ，１．１２ｍｏｌｅｓ）および水（１９ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱すると透明な溶液が得られ、これは沈降すると２層になった。下層を分離した。反応混合物を２０℃に冷却すると濃厚なスラリーが得られた。固体を濾過により単離し、プロピオニトリル（６．１６ｇ，１１２．０ｍｍｏｌｅｓ）で洗浄し、乾燥させて化合物（ＩＶ）を得た（７．４４ｇ，８２％の収率）; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 2.35 (m, 2 H) 2.61 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 2.66 (m, 2 H) 2.90 (s, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.73 (tt, J=8.4, 4.0 Hz, 1 H) 7.71 (q, J=4.7 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H). 質量分析 m/z (M + H)+ 349.2。
【０１２８】
（工程５）  ２−［４−（４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（ＩＩＩ））の製造。
【０１２９】
化合物（ＩＶ）（７．４２ｇ，１９．３８ｍｍｏｌｅｓ）を水（４４．５２ｇ）およびメタノール（５．３５ｇ）に懸濁した。これに亜ジオチン酸ナトリウム（１１．９１ｇ，５８．１５ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃に加熱した。反応混合物に塩酸（４６．９８ｇ，４６３．８９ｍｍｏｌｅｓ））を添加すると溶液が得られ、これを６０℃に３時間保持した。次いで反応混合物を２０℃にまで放冷した。水酸化ナトリウム水溶液（１５．５１ｇ，１８２．２ｍｍｏｌｅｓ）、続いて２−メチルテトラヒドロフラン（５８．０ｇ）を装入した。反応混合物を６０℃に加熱し、これは沈降すると２層になり、下層を廃棄した。反応混合物の体積を真空蒸留により減らし、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８．５４ｇ）を添加するとスラリーが得られ、これを１０℃に冷却し、次いで固体を濾過により採集した。固体を２−メチルテトラヒドロフラン（５．８ｇ）で洗浄し、乾燥させて化合物（ＩＩＩ）を得た（５．４ｇ，７８％の収率）; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.20 (m, 2 H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 2.65 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H) 5.66 (br. s, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1 H). 質量分析 m/z (M + H)+ 319.2。
【０１３０】
（工程６）  ２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（ＩＩ））の製造。
【０１３１】
化合物（ＩＩＩ）（１８．２１ｇ，５２．０５ｍｍｏｌｅｓ）を２−メチルテトラヒドロフラン（９９．６２ｇ）に懸濁した。これに酢酸（１６２．７９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ）（８．６３ｇ，７０．２７ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、得られた反応混合物を７６℃で１６時間加熱した。さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６３９．４１ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌｅｓ）を反応混合物に添加して、反応を確実に完了させた。反応混合物を３０℃に冷却すると、その間に結晶化が起きた。生成した固体を濾過により単離し、２−メチルテトラヒドロフラン（１４．２３ｇ）で洗浄して、化合物（ＩＩ）を得た（１９．５３ｇ，９７％の収率）; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 (m, 2 H) 1.86 (m, 2 H) 2.24 (m, 2 H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 2.66 (m, 2 H) 2.87 (s, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.19 (tt, J=8.2, 3.8 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.67 (q, J=4.7 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H); 質量分析 m/z (M + H)+ 374.2。
【０１３２】
（工程７）  化合物（Ｉ）の製造。
【０１３３】
２−［４−（５−シアノ−４−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（ＩＩ），
７．００ｇ，１７．７１ｍｍｏｌｅｓ）をメトキシベンゼン（３５．８ｇ）に懸濁した。酢酸（１６．６ｇ）を装入し、得られた溶液に３−クロロ−２−フルオロアニリン（２．７１ｇ，１８．０７ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。反応混合物を９０℃で２０時間加熱し、次いで２０℃に冷却した。水（３７．０４ｇ）を反応混合物に装入し、有機層を廃棄した。得られた水性混合物にイソプロパノール（３９．００ｇ）、続いてアンモニア水（２０．７９ｇ，２５％）を装入した。反応混合物を３０℃に加熱し、化合物（Ｉ）の種晶を添加すると、これにより結晶化が誘発された。次いで反応物を０℃に冷却し、生成物を濾過により単離した。フィルターケークを水（７．２８ｇ）とイソプロパノール（４．６８ｇ）の混合物で２回洗浄し、次いで乾燥させて化合物（Ｉ）を得た（５．６５ｇ，５５％の収率）; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (m, 2 H) 2.04 (m, 2 H) 2.38 (m, 2 H) 2.62 (d, J=4.5 Hz, 3 H) 2.74 (m, 2 H) 2.94 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.56 (tt, J=8.1, 3.8 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.50 (m, 2 H) 7.73 (q, J=4.5 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.56 (br.s, 1 H); 質量分析 m/z (M + H)+ 474.2, 476.2。
【０１３４】
［実施例２］  ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（化合物（Ｉ））の製造
化合物（Ｉ）を以下に示すスキームに従って製造した。
【０１３５】
【化１７】
2012524769.tif 000018
【０１３６】
工程１、２、３および４は実施例１に示したとおりである。
【０１３７】
（工程５，別法１）  化合物（ＩＩＩ）の製造。
【０１３８】
２−［４−（５−シアノ−２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（ＩＶ），１５．００ｇ，４２．５０ｍｍｏｌｅｓ）を水（９０．００ｇ）およびメタノール（５９．３８ｇ）に懸濁した。これに亜ジオチン酸ナトリウム（３０．４７ｇ，１４８．７５ｍｍｏｌｅｓ）および水（９０．００ｇ）を添加し、得られた反応混合物を３０℃に加熱し、２時間保持した。反応混合物に塩酸（２７．９８ｇ，２７６．２５ｍｍｏｌｅｓ））を添加すると溶液が得られ、これを６０℃に２時間保持した。水酸化ナトリウム水溶液（３０．６０ｇ，３８２．４９ｍｍｏｌｅｓ）、続いてライン洗浄（line wash）水（３０．００ｇ）を添加した。反応混合物を２
５℃に冷却するとスラリーが得られ、これを濾過により採集した。固体を水（３０．００ｇ）で洗浄し、乾燥させて化合物（ＩＩＩ）を得た（１３．５０ｇ，８２％の収率）; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.20 (m, 2 H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 2.65 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H) 5.66 (br. s, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1 H). 質量分析 m/z (M+H)+ 319.2。
【０１３９】
（工程５，別法２）  化合物（ＩＩＩ）の製造。
【０１４０】
化合物（ＩＶ）（８．００ｇ，２２．６７ｍｍｏｌｅｓ）およびカーボン上１％白金＋２％バナジウム触媒（１．２３ｇ，０．０２３ｍｍｏｌｅｓ）をアセトニトリル（９４．００ｇ）に懸濁した。反応混合物を３Ｂａｒ  Ｇの圧力で３５℃の温度において３時間水素化した。完了した時点で反応混合物を濾過して触媒を分離し、アセトニトリル（３１．３３ｇ）で洗浄した。反応混合物の体積を真空蒸留により減らすとスラリーが得られ、これを０℃に冷却し、次いで固体を濾過により採集した。固体をアセトニトリル（１２．５３ｇ）で洗浄し、乾燥させて化合物（ＩＩＩ）を得た（５．８８ｇ，７８％の収率）; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.20 (m, 2 H) 2.60 (d, J=4.7 Hz, 3 H) 2.65 (m, 2 H) 2.86 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.00 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 1 H) 5.66 (br. s, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.65 (q, J=4.7 Hz, 1 H). 質量分析 m/z (M+H)+ 319.2。
【０１４１】
（工程６）  Ｎ，Ｎ’−ビス（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イミドホルムアミド（化合物（ＸＩ））の製造。
【０１４２】
３−クロロ−２−フルロアニリン（５１．２１ｇ，３４１．２２ｍｍｏｌｅｓ）をシクロヘキサン（８７．０７ｇ）に懸濁した。これにオルトギ酸エチル（２２．２８ｇ，１５０．３２ｍｍｏｌｅｓ）および酢酸（０．９４ｇ，１５．０３ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。得られた反応混合物を撹拌しながら４８℃に１２時間加熱した。これに続いて反応混合物を１２時間かけて２０℃に冷却し、固体生成物を濾過により単離した。フィルターケークをシクロヘキサン（２６．１２ｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（ＸＩ）を白色結晶質生成物として得た（３３．９５ｇ，９３％の収率）; 1H NMRスペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 (t, 2 H) 7.22 (m, 2 H) 8.14 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H);
質量分析(by GC-MS EI): m/z (M+) 300.0。
【０１４３】
（工程７，別法１）  化合物（Ｉ）の製造。
【０１４４】
２−［４−（４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（ＩＩＩ））（１０ｇ，２９．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イミドホルムアミド（化合物（ＸＩ））（１１．４６ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３０．４ｍｌ）に懸濁し、８０℃に加熱した。この黄色懸濁液に酢酸（７．６ｍｌ，１２７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を９２℃に６時間加熱した。２−メチルテトラヒ
ドロフラン（６６．５ｍｌ）および水（２８．５ｍｌ）を添加し、混合物を５５℃に冷却した後、５０％  ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（７ｍｌ，１３１．２９ｍｍｏｌ）を添加すると温度が６３℃に上昇した。温度をさらに６９℃に高め、沈降後に水層を廃棄した。有機層を水で洗浄し（３×２０ｍｌ）、それぞれ水層を沈降後に廃棄した。２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ，９９７ｍｍｏｌ）を添加し、蒸留により体積を減らした。種晶を添加して結晶化を誘発し、得られた混合物を１５℃に冷却した。上記実験から自然結晶化に伴って結晶質形態が最初に得られた。生成した固体を濾過により単離し、２−メチルテトラヒドロフラン（１９ｍｌ）で２回洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）を白色固体として得た（１２．１４ｇ，９５％）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J= 6Hz,1.3H), 1.26 -1.36 (m, 0.4H), 1.75-1.97 (m, 3.3H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.64 (d, J= 4.7Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H),
3.52-3.59 (m, 0.4H), 3.72-3.87 (m, 0.86H), 3.95 (s, 3H), 4.53-4.63 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (dt J= 1Hz J= 8Hz, 1H), 7.51 (dt J= 7.4Hz, J= 18Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H). 質量分析 m/z (M+H)+ 474.0
。上記のＮＭＲデータは０．４３モル当量で存在する２−メチルテトラヒドロフラン溶媒に関する信号をも含む。溶媒に関係する信号はδ ppmシフト1.12, 1.26-1.36, 3.52-3.59および3.72-3.87にあるものである。1.75-1.93にあるクラスターは溶媒と親化合物に関する信号を含む。この化合物のＸＲＰＤを図２に示す。
【０１４５】
（工程７，別法２）  化合物（Ｉ）の製造。
【０１４６】
化合物（ＩＩＩ）（１５ｇ，４４．７６ｍｍｏｌ）および化合物（ＸＩ）（１７．１９ｇ，５５．９５ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（４５．６ｍｌ）に懸濁し、８３℃に加熱した。この黄色懸濁液に酢酸（１１．４ｍｌ，１９０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を９２℃に３．５時間加熱した。２−メチルテトラヒドロフラン（１０５ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を４９℃に冷却した後、５０％  ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（１０．７４ｍｌ，２０１．４ｍｍｏｌ）を添加すると温度が６２℃に上昇した。温度を６２℃に保持し、沈降後に水層を廃棄した。有機層を水で洗浄し（３×３０ｍｌ）、沈降後にそれぞれ水層を廃棄した。混合物を１５℃に冷却し、種晶を添加して結晶化を誘発した。上記実験から自然結晶化に伴って結晶質形態が最初に得られた。生成した固体を濾過により単離し、２−メチルテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）で２回洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）を白色固体として得た（２０．１２ｇ，９５％）. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-1.86 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.64 (d, J= 4.7Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53-4.63 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (dt J= 1Hz J= 8Hz, 1H), 7.51 (dt J=
7.4Hz, J= 18Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H). 質量分析 m/z (M+H)+ 474.0。この化合物のＸＲＰＤを図３に示す。
【０１４７】
（工程７，別法３）  化合物（Ｉ）の製造。
【０１４８】
化合物（ＩＩＩ）（１５．１ｇ，４５．０６ｍｍｏｌ）および化合物（ＸＩ）（１７．３１ｇ，５６．３２ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（４６ｍｌ）に懸濁し、８０℃に加熱した。この黄色懸濁液に酢酸（１２ｍｌ，４５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を９２℃に７時間加熱した。２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（４３ｍｌ）を添加し、混合物を５９℃に冷却した後、５０％  ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（１１ｍｌ，２０７ｍｍｏｌ）を添加すると温度が７１．５℃に上昇した。温度を６９℃に調整し、沈降後に水層を廃棄した。有機層を水で洗浄し（２×４３ｍｌ）、沈降後にそれぞれ水層を廃棄した。２−メチルテトラヒドロフラン（７２ｍｌ）を大気圧蒸留により除去し、イソプロピルアルコール（７２ｍｌ）の添加により交換した。さらに７２ｍｌの溶媒を大気圧蒸留により除去し、イソプロピルアルコール（７２ｍｌ）により交換し
た。種晶を添加して結晶化を誘発し、得られた混合物を１５℃に冷却した。固体を濾過により単離し、イソプロピルアルコール（３２ｍｌ）で２回洗浄し、４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）を白色固体として得た（２０．８６ｇ，８７％）. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.04 (d, J= 6Hz, 6H),1.75-1.88 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44
(m, 2H), 2.64 (d, J= 4.7Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.73-3.84 (m,
1H), 3.95 (s, 3H), 4.34 (d, J = 4.2Hz, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (dt J= 1Hz J= 8Hz, 1H), 7.51 (dt J= 7Hz, J= 18Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H). 質量分析 m/z (M+H)+ 474.0。ＮＭＲデータは存在する１モル当量のイソプロパノールに関する信号を含む。この化合物のＸＲＰＤを図４に示す。
【０１４９】
［実施例３］  ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン  ジ−［（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート］（化合物（Ｉ）ジフマレート塩）の製造
化合物（Ｉ）ジフマレート塩を以下に示すスキームに従って製造した。
【０１５０】
【化１８】
2012524769.tif 000019
【０１５１】
工程１、２、３、４、５および６は実施例２に示したとおり実施した。
【０１５２】
（工程７）  化合物（Ｉ）ジフマレート塩の製造。
【０１５３】
化合物（ＩＩＩ）（１７．９０ｍｍｏｌｅｓ）およびＮ，Ｎ’−ビス（３−クロロ−２−フルオロフェニル）イミドホルムアミド（化合物（ＸＩ））（７．０４ｇ，２３．２７ｍｍｏｌｅｓ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８８．９５ｇ）に懸濁した。この懸濁液にフマル酸（１０．３９ｇ，８９．５２ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、混合物を撹拌しながら８０℃に２．５時間加熱した。水（１１．４０ｇ，６３２．８０ｍｍｏｌｅｓ）を装入し、反応をさらに２１．５時間続けた。反応物を１２時間かけて２０℃にまで冷却すると、その間に結晶化が起きた。生成した固体を濾過により単離し、水（１．００）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．８０ｇ）の混合物で洗浄し、続いて水（０．５０ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．３０ｇ）の混合物で洗浄した。固体を４０℃で真空乾燥して、化合物（Ｉ）ジフマレート塩（８．１７ｇ，６１．４０％）をマスタード黄色粉末として得た; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83 (m, 2 H, broad) 2.07 (m, 2 H, broad) 2.64 (d, J=5.0 Hz, 3 H) 2.80 (m, 2 H, broad) 3.03 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.58
(m, 1 H) 6.63 (s, 4 H) 7.22 (s, 1 H) 7.29 (td, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H) 7.51 (m, 2 H) 7.82 (m, 2 H) 8.37 (s, 1 H); 質量分析 m/z (M+H)+ 474.0。
【０１５４】
［実施例４］  ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン（化合物（Ｉ））の製造
化合物（Ｉ）を以下に示すスキームに従って製造した。
【０１５５】
【化１９】
2012524769.tif 000020
【０１５６】
工程１、２、３、４および５は実施例２に示したとおり実施した。
【０１５７】
（工程６）  Ｎ’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（化合物（ＸＩＩ））の製造。
【０１５８】
３−クロロ−２−フルロアニリン（５．３０ｇ，３５．２９ｍｍｏｌｅｓ）を２−メチルテトラヒドロフラン（５２．９４ｇ）に溶解した。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．０７ｇ，４９．４１ｍｍｏｌｅｓ）および酢酸（０．１１ｇ，１．７６ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。得られた反応混合物を撹拌しながら７６℃に３時間加熱した。これに続いて溶液を４０℃で真空下に除去して、化合物（ＸＩＩ）を黄色の油として得た（６．６０ｇ，９３％の収率）; 1H NMRスペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 2.74 (s, 0.29H), 2.89 (s, 0.31H), 2.94 (s, 2.75H), 3.03 (s, 2.66H), 3.34 (br s, 0.70H), 5.48 (s, 0.06H) 6.91-7.10 (m, 3H), 7.79 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H)。上記のＮＭＲデータは０．０６モル当量で存在するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに関する信号を含む。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに関係する信号はδ ppmシフト3.75、および6.90-6.95にあるものである。δ ppm 3.35にある信号は残留水によるものである。質量分析（ＬＣＭＳ  ＥＩによる）: m/z (M+H)+ 201.2。
【０１５９】
（工程７）  化合物（Ｉ）の製造。
【０１６０】
２−［４−（４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（ＩＩＩ））（０．５０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＮ’−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（化合物（ＸＩＩ））（０．３２ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を、メトキシベンゼン（３．１ｍｌ）に懸濁した。この黄色懸濁液に酢酸（１．５２ｍｌ，２５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を９０℃に１４時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、水（２．５８ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水層をメトキシベンゼン（１．４ｍＬ）で洗浄した。エタノール（２．４５ｍＬ）およびアンモニア（１．９４ｍｌ，２５．５５ｍｍｏｌｅｓ）を水層に添加した。この溶液を９０℃に加熱すると、若干のエタノールが蒸発により失われた。この溶液を４０℃に冷却した。種晶を添加して結晶化を誘発し、得られた混合物を２０℃に冷却した。固体を濾過により単離して、化合物（Ｉ）を白色固体として得た（０．６１ｇ，７３％の収率）. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-1.87
(m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.64 (d, J= 4.8Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.35 (s, 5.4H), 3.75 (s, 1.3H), 3.95 (s, 3H), 4.58 (hept., J=4.0Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 1.3H), 7.23 (s, 1.8H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.45-7.58 (m 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)。上記の
ＮＭＲデータは０．４０モル当量で存在するメトキシベンゼン溶媒に関する信号を含む。この溶媒に関係する信号はδ ppmシフト3.75、および6.90-6.95にあるものである。7.26-7.34にあるクラスターは溶媒と親化合物に関する信号を含む。δ ppm 3.35にある信号は
残留水によるものである。質量分析 m/z (M + H)+ 474.0, 476.0。
【０１６１】
［実施例５］  化合物（Ｉ）ジフマレート形態Ａ：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド  ジ−［（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート］形態Ａの製造
フマル酸（２．７ｇ，２３．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（９５ｍｌ）中における溶液を、２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（５．６２ｇ，８９％  ｗ／ｗのもの，１０．５５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１００ｍｌ）中における混合物に、温度を＞６５℃に維持しながら添加した。混合物を澄明になるまで１時間、加熱還流した。反応混合物を９０分間かけて３０℃にまで冷却し、３０分間保持して結晶化を確立した。反応物を２時間かけて０℃にまで冷却し、１時間保持した後、濾過により単離した。フィルターケークを冷イソプロパノールで２
回洗浄し（２×１０ｍｌ）、５０℃で真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（５．８４ｇ，７８％）; 1H NMRスペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (broad q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１６２】
［実施例６］  化合物（Ｉ）ジフマレート形態Ａ：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド  ジ−［（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート］形態Ａの製造
フマル酸（１．４ｋｇ，１２．１ｍｏｌ）のメタノール（２６．６ｋｇ）中における溶液を、２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２．９３ｋｇ，８４．８％  ｗ／ｗ，５．２４ｍｏｌ）のイソプロパノール（３９ｋｇ）中における混合物に、温度を＞６５℃に維持しながら添加した。ライン洗浄メタノール（３．６ｋｇ）を装入した。混合物を澄明になるまで１時間、加熱還流し、続いてライン洗浄メタノール（７ｋｇ）を添加した。反応混合物を大気圧蒸留して４７ｋｇの留出物を除去した。イソプロパノール（１５．８ｋｇを添加し、反応混合物を蒸留して１５．６ｋｇの留出物を除去した。蒸留中に結晶化が起きた。イソプロパノール（２１ｋｇ）を添加し、反応物を８時間かけて０℃に冷却し、１時間保持した後、濾過により単離した。フィルターケークを、冷却した５０：５０イソプロパノール：ＭｅＯＨ（４ｋｇ）、続いて冷イソプロパノール（４ｋｇ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（３．６４ｋｇ，９８％）; 1H NMRスペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (broad q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１６３】
［実施例７］  化合物（Ｉ）ジフマレート形態Ａ：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド  ジ−［（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート］形態Ａの製造
２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（６０．１９ｇ，８８％  ｗ／ｗのもの，１１１．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を濾過により澄明化し、フィルターを酢酸エチル（５３ｍｌ）で洗浄した。この溶液を４０℃に冷却した。次いで、フマル酸（２６．６０ｇ，２５７．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０８ｍｌ）中における澄明化した溶液を１時間かけて添加した。フマル酸溶液を澄明化するために用いたフィルターを、次いでイソプロパノール（３７ｍｌ）で洗浄した。４０℃に１時間保持した後、反応物を１時間かけて２０℃にまで冷却した。反応混合物を１３．５時間保持した後、生成物を濾過により単離した。フィルターケークを酢酸エチル（８２ｍｌ）：イソプロパノール（２４ｍｌ）で２回洗浄し、次いで４０℃で真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（７２．３２ｇ，９０％）; 1H NMRスペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (broad q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１６４】
［実施例８］  化合物（Ｉ）ジフマレート形態Ａ：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド  ジ−［（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオエ
ート］形態Ａの製造
２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（２．７５ｇ，推定１００％  ｗ／ｗのもの，５．８０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（９４ｍｌ）およびイソプロパノール（１４ｍｌ）に溶解した。溶液を蒸留し、これにより２５．２ｍｌの留出物を採集した。溶液を４０℃に冷却した。フマル酸（１．３８ｇ，１１．９０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２１ｍｌ）中における澄明化した溶液を、次いで１時間かけて添加した。化合物（Ｉ）ジフマレート形態Ａの種晶（３．７ｍｇ，５．３μｍｏｌ）を添加した。フマル酸溶液を澄明化するために用いたフィルターを、次いでイソプロパノール（２ｍｌ）で洗浄した。４０℃に１時間保持した後、反応物を２時間かけて２０℃にまで冷却した。反応混合物を１５時間保持した後、生成物を濾過により単離した。フィルターケークを酢酸エチル（４．３ｍｌ）：イソプロパノール（１．２ｍｌ）で２回洗浄し、次いで４０℃で真空乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（７２．３２ｇ，９０％）; 1H NMRスペクトル: (DMSO) 1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.58 (m, 1H),
6.64 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.70 (broad q, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０１６５】
［実施例９］  化合物（Ｉ）ジフマレート形態Ａ：２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド  ジ−［（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート］形態Ａの製造
２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝オキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物（Ｉ））（１ｇ，１．８６ｍｍｏｌｅｓ）およびフマル酸（０．４４ｇ，３．８１ｍｍｏｌｅｓ）を水（４．４ｇ）に懸濁し、８５℃に加熱した。反応混合物を１℃／分で６０℃にまで冷却し、温度が７７℃になった時点で化合物（Ｉ）形態Ａの種晶を添加した。生成した固体を濾過により単離し、アセトンで２回洗浄し（１回の洗浄当たり０．７０ｇ）、４０℃で真空乾燥して、表題化合物を得た（０．８９ｇ，６８％の収率）; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.84 (m, 2 H) 2.08 (m, 2 H) 2.55 (m, 2 H) 2.63 (d, J=4.7
Hz, 3 H) 2.86 (m, 2 H) 3.12 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.59 (tt, J=7.8, 3.7 Hz, 1 H) 6.62 (s, 4 H) 7.21 (s, 1 H) 7.27 (td, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H) 7.49 (m, 2 H) 7.86 (m, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 9.63 (br. s., 1 H)。
【０１６６】
化合物（Ｉ）ジフマレート形態Ａはさらさらした粉末である。化合物（Ｉ）ジフマレートのＸ線粉末回折（図１）は、この物質が結晶質であることを示す。Ｘ線粉末回折分析は、シンチレーション検出器を備えたSiemens D5000粉末Ｘ線回折計を用いて実施した；Ｘ
線源は、波長１．５４Åを生じるＣｕ  Ｋαであった；データを２−θ範囲２〜４０°にわたって２−θ  ０．０２°の増分で、増分当たり１秒を用いて収集し、次表に同定するカテゴリーに分類した：
【０１６７】
【表１】
2012524769.tif 000021
【０１６８】
Ｘ線粉末回折の技術分野の専門家には、ピークの相対強度が、たとえば試料の分析に影響を及ぼす３０ミクロンを超えるサイズの結晶粒および不均一なアスペクト比により影響される可能性があることが分かるであろう。反射の位置は試料が回折計内で置かれた厳密な高さおよび回折計のゼロ目盛定めにより影響される可能性があることも当業者には分かるであろう。試料の表面平面性もわずかな影響をもつ可能性がある。したがって、提示した回折パターンデータは絶対値と解釈すべきではない(詳細な情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996を参照)。
【０１６９】
［実施例１０］  化合物（Ｉ）ジフマレートの錠剤配合物
粉末成分をミキサーに装入し、混合して薬物の均一な分散物を得る。結合剤溶液を調製し、粉末に添加し、適切な湿潤素材が形成されるまでさらに混合する。湿潤素材をスクリーンに通し、得られた顆粒を乾燥させて適宜な含水率にする。乾燥顆粒を適宜なサイズのスクリーンに通し、そしてステアリン酸マグネシウムとブレンドした後、一般的な錠剤製造装置により圧縮して錠剤コアにする。圧縮したコアを、一般的な有孔ドラムコーターによりフィルムコーティング成分の水性懸濁液でコートする。
【０１７０】
上記に従って製造した、２．５、１０、４０および１００ｍｇの化合物（Ｉ）に相当する化合物（Ｉ）ジフマレート形態Ａを含有するフィルムコートした錠剤を、下記の表１に示す。
【０１７１】
【表２】
2012524769.tif 000022
【０１７２】
錠剤を製造するのに適した製造方法を下記に概説する。
【０１７３】
【表３】
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【０１７４】
本明細書に記載する化合物は遊離の非塩形で生じる可能性があり、あるいは塩類として生じる可能性があり、用語「化合物」の使用が遊離形の化合物および化合物の塩類を包含することは当業者には認識されるであろう。
【０１７５】
当業者に理解されるように、いずれかまたはすべての目的について、特に記述提示に関して、本明細書に開示するすべての範囲は、そのすべての可能な下位範囲および下位範囲の組合わせ、ならびにその範囲を構成する個々の数値、特に整数値をも包含する。列記した範囲はいずれも、その範囲が少なくとも２、３、４、５、６等分などされることを十分に記述および可能にすることは、容易に認識できる。限定ではない例として、本明細書中に述べる各範囲は、下１／３、中１／３、上１／３などに容易に分割できる。同様に当業者に理解されるように、「最高で（up to）」、「少なくとも（at least）」、「より大
きい（greater than）」、「より少ない（less than）」、「より多い（more than）」、「またはそれより多い（or more）」などの語はすべて、引用した数値を含み、さらに前
記に述べたように下位範囲に分割できる範囲を表わす。同様に、本明細書に開示するすべての比率は、その広い比率内に含まれるすべての下位比率をも含む。
【０１７６】
たとえばMarkushグループのようにメンバーを一般的な方法でグループにまとめた場合
、本発明はまとめて挙げたグループ全体だけでなくそのグループの各メンバー個々および
その主グループの可能なすべての下位グループをも包含することも、当業者には容易に認識されるであろう。さらに、すべての目的に関して、本発明は主グループだけでなく１以上のグループメンバーが存在しない主グループをも包含する。本発明は本発明内のいずれか１以上のグループメンバーの明らかな除外をも考慮する。
【０１７７】
当業者に理解されるように、成分量、特性、たとえば分子量、反応条件などを表わすものを含めたすべての数値は概数であり、すべての例において用語「約」で修飾されていると理解される。これらの数値は、本発明の教示を利用して当業者が求める目的特性に応じて変動する可能性がある。そのような数値は本来、それらのそれぞれの試験測定値にみられる標準偏差から必然的に生じる変動性を含むことも理解される。
【０１７８】
本明細書に開示するすべての参考文献を、本明細書に具体的に援用する。
【０１７９】
本明細書中の「工程」という表記、または「工程」に付けた番号は便宜的に用いたものにすぎず、本明細書中に述べる本発明を分類、規定または限定しない。
【０１８０】
特定の態様を説明および記載したが、これらの態様は本発明の範囲を限定しないこと、ならびに特許請求の範囲に定めた本発明の広い観点から逸脱することなく当業者が変更および改変しうることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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