(57)【要約】  式（I）（式中、X, Y, R1, R2, R3, R3, R4, R5, R6 及びR7 は明細書中に記載されるとおりである）の化合物及びそのエナンチオマー及びその医薬上許容される塩及びそのエステルが提供される。その化合物は抗がん剤として有用である。2012502940.tif 000606
2012502940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
2012502940.tif 000602
（上式中、XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR”は、H、置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、そして
R’及びR’’が独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成することができる場合には、
R1及びR2 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素又は低級アルキルであり、
R3はH又は低級アルキルであり、
R4及びR5 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そして他方は水素であり、
R6及びR7 は (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-
COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR’’は上記と同一の定義であり、
m, n 及びpは独立に0 〜6である）の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。
【請求項２】
下記式
【化２】
2012502940.tif 000603
（上式中、XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR”はH又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、
R’及びR”は独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2 は水素又は低級アルキルであり、
R3は H又は低級アルキルであり、
R5は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR” は上記と同一の定義であり、
m, n及びpは独立に0〜6である、請求項１記載の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。
【請求項３】
X はF, Cl又はBrであり、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルケニル及び低級アルキニルからなる群より独立に選ばれる１〜２個の基であり、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2は水素であり、
R3 はHであり、
R5 はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6及びR7 は (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’ 及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、
R’及びR”はH又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、
R’及びR”は独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換 ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してもよく、
m, n及びpは独立に0〜6である、請求項２記載の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びエステル。
【請求項４】
XはF, Cl又はBrであり、
YはH又はFから選ばれるモノ置換基であり、そして
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
R1 は下記式
【化３】
2012502940.tif 000604
の置換低級アルキルであり、ここで、R8, R9 は両方ともメチルであるか、又は、結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、
R10 は(CH2)m-R11であり、
m は0, 1又は2であり、
R11 は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから選ばれ、
R2 はHであり、
R3 はHであり、
R5 は
【化４】
2012502940.tif 000605
から選ばれる置換フェニルであり、
WはF, Cl又はBrであり、
VはH又はFであり、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 の一方は水素であり、そして他方は(CH2)n-R’であり、
ｎは0又は1であり、そして
R’はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル 又は置換ヘテロサイクルから選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ジメチルアミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド、
及び、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミド、
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸メチルエステル、
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル) ピロリジン-2-カルボン酸 (3,3-ジメチルブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2-ジメチルプロピル)-アミド、
(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル) ピロリジン-3-カルボニトリル、及び、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド, 
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-エチル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-シクロプロピル-エチル)-アミド、
rac-(3-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、及び、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 シクロプロピルメトキシ-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、及び、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、及び、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、及び、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、及び、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (キノリン-3-イルメチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-ヒドロキシ-ベンジルアミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-エチル-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド トリフルオロ酢酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-アミド 、及び、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
キラル2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-｛2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル｝-1H- ピラゾール-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-｛2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル｝-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、及び、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
rac-｛(S)-3-[2-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-1,1-ジメチルエトキシ]-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ｝-酢酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-2-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド,
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((R)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド、
rac- (2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド、
rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジルアミド、及び
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミドからなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-アミノ-エトキシ)-エチル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メタンスルホニル-エチル)-アミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-シクロヘキシルアミノ-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-N-メタンスルホンアミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-N-メタンスルホンアミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジン、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-ウレア、及び、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 N-[1-(2-ヒドロキシ エチル)-ピペリジン-4-イル]アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-スルホン酸アミド、
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸、
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝- N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド、
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝- N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド、
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝- N-( 3-メトキシ-プロピル)-アセトアミド、
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-アセトアミド、
rac (2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-N-[2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アセトアミド、
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-N-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミド、
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸メチルエステル、及び、
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸塩酸塩
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-アセトアミド、
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド、
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ 2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アセトアミド、
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、
rac ｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステル、
rac ｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸トリフルオロ酢酸塩、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド、
｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸トリフルオロ 酢酸塩、
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-フェニル)-アミド、及び、
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 tert-ブチルエステル
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミド、
rac (3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-
プロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(アミノスルホニル-アミノ)-プロピル)-アミド、
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 tert-ブチルエステル、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 tert-ブチルエステル、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミド、及び、
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステル
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド,
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ウレアド-プロピル)-アミド、
rac  (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メチルスルファニル-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、及び、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルフィニル-フェニル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アミノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド、及び、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メチルスルファニル-フェニル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、
4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 tert-ブチルエステル、
4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸 、
4-｛[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-トリフルオロ-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、及び、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac 5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸エチルエステル、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-クロロ-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミド、及び、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-フルオロ-フェニル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸 tert-ブチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-エチルカルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミド、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
rac 3-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステル、
rac 4-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド、及び、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
rac 3-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸、
rac 4-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸、
rac 5-ブロモ-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メチル-安息香酸メチルエステル、及び、
rac 2-クロロ-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メチル-安息香酸、
rac 2-クロロ-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]チアゾール-3-イル)-フェニル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、 
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、及び、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、及び、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-ヒドロキシメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド,
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、及び、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,2-ジメチルブチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチルブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ-2,2-ジメチルブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アセチルアミノ-2,2-ジメチルブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-メタンスルホニルアミノ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-ベンゾイルアミノ-2,2-ジメチルブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチルプロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、及び、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-フルオロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、及び、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、
rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ニコチン酸メチルエステル、
rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-ニコチンアミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-アセチルアミノ-ピリジン-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [5-((S)-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-ピラジン-2-イル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド、及び、 
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸メチルエステル
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸、
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸 アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミド、
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸、
5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド、及び、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチル-フェニル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2- ジメチルアミノ-アセチル)-フェニル]-アミド、
rac-(5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-酢酸、
rac-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-酢酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1H-イミダゾール-4-イルメチル)-アミド,
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アゼチジン3-カルボン酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-カルバモイルメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド、及び、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニルアミノ-プロピル)-アミド、
キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3- イル｝-アミド、
キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3- イル｝-アミド、
rac-1-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-シクロプロパンカルボン酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチル-チオフェン-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-チオフェン-3-イル)-アミド、
rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((S)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、及び、
rac-[4-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-酢酸
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル、
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチル エステル、
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチル エステル、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、及び、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチル エステル
からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物を医薬上許容される付形剤もしくはキャリアとともに含む、医薬組成物。
【請求項３７】
医薬としての使用のための請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３８】
ガン、特に、固形腫瘍、より特定的には、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬としての使用のための請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
ガン、特に、固形腫瘍、より特定的には、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項１〜３５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４０】
実質的に上述したとおりの新規の化合物、方法（プロセス）、方法（メソッド）及び使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ｐ５３は、癌発症からの防御において中心的な役割を担う腫瘍抑制タンパク質である。本タンパク質は細胞の完全性を監視し、永久損傷を受けた細胞クローンに成長停止やアポトーシスを誘導することで、その伝播を防いでいる。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期やアポトーシスの制御に関与する遺伝子パネルを活性化し得る転写因子である。細胞レベルでは、ｐ５３は強力な細胞周期阻害物質であり、ＭＤＭ２によって緊密に調節されている。ＭＤＭ２とｐ５３とは、フィードバック制御ループを形成している。ＭＤＭ２はｐ５３に結合して、ｐ５３によるｐ５３調節遺伝子の転写活性化能を阻害し得る。加えて、ＭＤＭ２はｐ５３のユビキチン依存的分解を媒介する。ｐ５３はＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することにより、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させ得る。このフィードバック制御ループによって、正常な増殖細胞では、ＭＤＭ２及びｐ５３の双方が低いレベルに抑えられている。また、ＭＤＭ２は、細胞周期調節において中心的な役割を担っているＥ２Ｆの補因子でもある。
【０００２】
多くの癌では、ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比率の調節不全が見られる。例えば、ｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ座位に頻繁に生じる分子欠損が、ＭＤＭ２タンパク質の分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型のｐ５３を有する腫瘍細胞においてＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害すれば、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスが生じるはずである。従って、ＭＤＭ２アンタゴニストは単剤として、或いは他の広範なスペクトルの抗腫瘍治療との組み合わせで、癌治療に対する新たなアプローチを提供する。この方策が実現可能であることは、種々の高分子ツールを用いたＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の阻害（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド等）によって示されている。また、ＭＤＭ２は、ｐ５３から保存された結合領域を介してＥ２Ｆに結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化することから、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に影響を及ぼし得ることが示唆される。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は下記式
【化１】
2012502940.tif 000003
【０００４】
（上式中、XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’、OCOR’、CONR’R”、NR’COR”、NR”SO2R’、SO2NR’R”及びNR’R”からなる群より選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR”はH、置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルからなる群より独立に選ばれ、そして
R’及びR’’が置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成するように独立に結合することができる場合には、
R1 及びR2 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そしてもう一方は水素又は低級アルキルであり、
R3 はH又は低級アルキルであり、
R4 及びR5 の一方は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、そしてもう一方は水素であり、
R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR’’は上記のとおりの同一の定義であり、
m, n及びpは独立に0〜6である）の化合物ならびにその医薬上許容される塩及びそのエステルを提供する。
【０００５】
式II
【化２】
2012502940.tif 000004
【０００６】
（上式中、XはH, F, Cl, Br, I、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシからなる群より選ばれ、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクル、COOR’, OCOR’, CONR’R”, NR’COR”, NR”SO2R’, SO2NR’R”及びNR’R” からなる群より独立に選ばれる１〜４個の基であり、
R’及びR” はH又は置換もしくは未置換低級アルキル、置換もしくは未置換低級シクロアルキル、置換もしくは未置換低級アルケニル、置換もしくは未置換低級シクロアルケニル、置換もしくは未置換アリール、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、そして
R’及びR”は独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換 ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換 シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2 は水素又は低級アルキルであり、
R3 はH又は低級アルキルであり、
R5  は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換 ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 は (CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、ここで、R’及びR”は上記と同一の定義であり、
m, n及びp は独立に0〜6である）として示すとおりの立体化学構造を有する式Iの化合物、その医薬上許容される塩及びそのエステルは好ましい。
【０００７】
式II（式中、XはF, Cl又はBrであり、
YはH, F, Cl, Br, I, CN, OH、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルケニル及び低級アルキニルからなる群より独立に選ばれる１〜２個の基であり、
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル、置換 ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれ、
R2 は水素であり、
R3 はHであり、
R5 はアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群より選ばれ、
R4 は水素であり、
R6 及びR7 は(CH2)n-R’, (CH2)n-NR’R”, (CH2)n-NR’COR”, (CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR’, (CH2)n-CONR’R”, (CH2)n-OR’, (CH2)n-SR’, (CH2)n-SOR’, (CH2)n-SO2R’, (CH2)n-COR’, (CH2)n-SO3H, (CH2)n-SONR’R”, (CH2)n-SO2NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-R’, (CH2)p- (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’COR”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR’SO2R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR’, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR’R”, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR’R”, -COR’, -SOR’及びSO2R’からなる群より選ばれ、
R’及びR”はH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級 シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換 低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから独立に選ばれ、そしてR’及びR”  は、また、独立に結合して、置換もしくは未置換シクロアルキル、置換もしくは未置換シクロアルケニル、置換もしくは未置換ヘテロアリール又は置換もしくは未置換ヘテロサイクルから選ばれる環式構造を形成してよく、
m, n及びpは独立に0〜6である）の化合物、その医薬上許容される塩及びそのエステルは特に好ましい。
【０００８】
式II（式中、XはF, Cl又はBrであり、
YはH又はFから選ばれるモノ置換基であり、そして
R1 は低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルからなる群より選ばれる）の化合物はさらに好ましい。
【０００９】
さらに好ましいR1 は
【化３】
2012502940.tif 000005
【００１０】
から選ばれる置換低級アルキルであり、ここで、R8, R9 は両方ともメチルであるか、又は、結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成し、
R10 は(CH2)m-R11であり、
m は0, 1又は2であり、
R11 は水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから選ばれ、
R2 はHであり、
R3 はHであり、
R5 は
【００１１】
【化４】
2012502940.tif 000006
【００１２】
から選ばれる置換フェニルであり、
W はF, Cl又はBrであり、
VはH又はFであり、
R4  は水素であり、
R6 及びR7 の一方は水素であり、そしてもう一方は (CH2)n-R’であり、
Nは0又は1であり、そして
R’はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクル又は置換ヘテロサイクルから選ばれる。
【００１３】
特に好ましいのは下記からなる銀より選ばれる化合物である：
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ジメチルアミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミド、
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸 メチル エステル、
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸、
【００１４】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル) ピロリジン-2-カルボン酸 (3,3-ジメチルブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2-ジメチルプロピル)-アミド、
(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミド、
(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-エチル]-アミド、
【００１５】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-シクロプロピル-エチル)-アミド、
rac-(3-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-アミド、
【００１６】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-イミダゾイル-1-イル-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 シクロプロピルメトキシ-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００１７】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００１８】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００１９】
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００２０】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００２１】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００２２】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (キノリン-3-イルメチル)-アミド、
【００２３】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-ヒドロキシ-ベンジルアミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-エチル-ブチル)-アミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-アミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルアミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
【００２４】
キラル2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((R)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-｛2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル｝-1H- ピラゾール-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-｛2-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-プロポキシ]-2-メチル-プロピル｝-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-メチル-2-((S)-1-オキシラニルメトキシ)-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
【００２５】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド、
rac-｛(S)-3-[2-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-1,1-ジメチルエトキシ]-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ｝-酢酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-2-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル｝-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((R)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド、
【００２６】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド、
rac- (2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド、
rac- (2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジルアミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アミド、
【００２７】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-アミノ-エトキシ)-エチル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-プロピル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メタンスルホニル-エチル)-アミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-シクロヘキシルアミノ-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-N-メタンスルホンアミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-N-メタンスルホンアミド、
【００２８】
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジン、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-トランス-シクロヘキシル-ウレア、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 N-[1-(2-ヒドロキシ エチル)-ピペリジン-4-イル]アミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-スルホン酸アミド、
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-酢酸、
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝- N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド、
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝- N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド、
rac 3-｛ 4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝- N-( 3-メトキシ-プロピル)-アセトアミド、
【００２９】
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-アセトアミド、
rac (2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-N-[2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アセトアミド、
rac 2-｛4-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-N-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミド、
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸メチルエステル、
rac ｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-酢酸ヒドロクロリド塩、
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-アセトアミド、
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-N,N-ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アセトアミド、
【００３０】
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ 2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アセトアミド、
rac 2-｛1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-ピペリジン-4-イル｝-N-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド、
rac ｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸tert-ブチル エステル、
rac ｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸トリフルオロ酢酸塩、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 カルバモイルメチル-アミド、
｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-酢酸トリフルオロ酢酸塩、
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-フェニル)-アミド、
【００３１】
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸tert-ブチルエステル、
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミド、
rac (3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(アミノスルホニル-アミノ)-プロピル)-アミド、
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸tert-ブチル エステル、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸tert-ブチルエステル、
【００３２】
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミド、
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステル、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-シアノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、
【００３３】
rac 3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ウレアド（ureado）-プロピル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メチルスルファニル-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルフィニル-フェニル)-アミド、
3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
【００３４】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アミノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
rac 2-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド、
【００３５】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メチルスルファニル-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、
4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸tert-ブチルエステル、
4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
4-｛[(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-フェニル)-アミド、
【００３６】
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-トリフルオロ-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
【００３７】
rac (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac 5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸エチルエステル、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2 -フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-カルバモイル-3-クロロ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-クロロ-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-フルオロ-フェニル)-アミド、
【００３８】
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-フェニル)-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸tert-ブチルエステル、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-エチルカルバモイル-3-フルオロ-フェニル)-アミド、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-フルオロ-安息香酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アミド、
rac 3-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステル、
rac 4-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステル、
【００３９】
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
rac 3-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸、
rac 4-(｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチルアミノ-フェニル)-アミド、
【００４０】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、
(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸、
rac 5-ブロモ-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メチル-安息香酸メチルエステル、
rac 2-クロロ-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル、
rac 4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-2-メチル-安息香酸、
【００４１】
rac 2-クロロ-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル]-アミド、
rac (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００４２】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００４３】
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-ヒドロキシメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-エチル-オキセタン-3-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００４４】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-3-エニルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-2,2-ジメチルブチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００４５】
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アジド-2,2-ジメチルブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アミノ-2,2-ジメチルブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-アセチルアミノ-2,2-ジメチルブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-メタンスルホニルアミノ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-ベンゾイルアミノ-2,2-ジメチルブチル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(5-メチル-フラン-2-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-2,2-ジメチルプロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
【００４６】
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[2-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メチル-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-[2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピル]-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
【００４７】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチル)-アミド、
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-シクロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド、
rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ニコチン酸メチルエステル、
【００４８】
rac-6-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-ニコチンアミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-アセチルアミノ-ピリジン-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [5-((S)-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-ピラジン-2-イル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド、
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸メチルエステル、
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸、
【００４９】
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-フラン-2-カルボン酸アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミド、
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミド、
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸メチル エステル、
rac-5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸、
5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-チオフェン-2-カルボン酸、
【００５０】
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-アセチル-フェニル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [4-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-フェニル]-アミド、
rac-(5-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-酢酸、
rac-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イル)-酢酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1H-イミダゾール-4-イルメチル)-アミド、
rac-(2S,3R,4S,5R)-4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリル、
rac-1-[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アゼチジン3-カルボン酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-エチル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-カルバモイルメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-メタンスルホニルアミノ-プロピル)-アミド、
キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3- イル｝-アミド、
キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ｛1-[2-((S)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロポキシ)-2-メチル-プロピル]-1H-ピラゾール-3- イル｝-アミド、
【００５１】
rac-1-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-シクロプロパンカルボン酸、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチル-チオフェン-3-イル)-アミド、
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-チオフェン-3-イル)-アミド、
rac- (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [1-((S)-3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-アミド、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチル エステル、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
【００５２】
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル、
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル、
rac-4-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル、及び、
rac-[4-(3-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピラゾール-1-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル]-酢酸。
【００５３】
示された本明細書中において、種々の基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ-低級アルキレン (たとえば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN, CF3, NH2, N(H, 低級アルキル), N(低級アルキル)2, アミノカルボニル, カルボキシ、NO2, 低級アルコキシ, チオ-低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル-カルボニル-NH、フルオロ-低級アルキル、フルオロ-低級アルコキシ、低級アルコキシ-カルボニル-低級アルコキシ、カルボキシ-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ヒドロキシ-低級アルコキシ、NH2-低級アルコキシ、N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、N(低級アルキル)2-低級アルコキシ、低級アルキル-1-オキシラニル-低級アルコキシ-低級アルキル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、(1,1-ジオキソ)-2-イソチアゾリジン、3-低級アルキルスルフィニル、置換もしくは未置換複素環、置換もしくは未置換アリール環、置換もしくは未置換 ヘテロアリール環、トリフルオロ-低級アルキルスルホニルアミノ-アリール、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル-アリール、ヒドロキシカルバモイル-フェニル、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノ−もしくはジ-低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級アルキルであって、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2, N(H, 低級アルキル)又はN(低級アルキル)2 により置換されていてよいものからなる群より独立に選ばれる１〜５個の、又は、１〜３個の置換基によって置換されてよい。シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクル環のための好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシカルボニル、カルボキシ、カルボキシ低級アルコキシ、オキソ及びCNである。アルキルのための好ましい置換基はアルコキシ及びN(低級アルキル)2である。
【００５４】
用語「アルキル」とは、１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖飽和炭化水素基を指し、たとえば、１〜約７個の炭素原子を有する基である。ある実施形態において、アルキル置換基は低級アルキル置換基であってよい。用語「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子、そしてある実施形態において、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基の例としては、限定するわけではないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びs-ペンチルが挙げられる。
【００５５】
本明細書中で使用されるときに、「シクロアルキル」は任意の環が飽和である炭素原子のみからなる任意の安定な単環式又は多環式系を指すことが意図される。また、用語「シクロアルケニル」は少なくとも１つの環が部分的に不飽和である、炭素原子のみからなる任意の安定な単環式又は多環式系を指すことが意図される。好ましくは、「シクロアルキル」は、本明細書中に用いられるときに、３〜１０個の炭素原子からなり、そして「シクロアルケニル」は５〜１０個の炭素原子からなる。シクロアルキルの例としては、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキル、たとえば、ビシクロオクタン、たとえば、[2.2.2]ビシクロオクタン又は [3.3.0]ビシクロオクタン、ビシクロノナン、たとえば、 [4.3.0]ビシクロノナン及びビシクロデカン、たとえば、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)又はスピロ化合物が挙げられる。シクロアルケニルの例としては、限定するわけではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。
【００５６】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用されるときに、１個の二重結合を含みかつ２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖もしくは枝分かれ鎖脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例はビニル、エテニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【００５７】
用語「アルキニル」は、本明細書中において使用されるときに、１個の三重結合を含みかつ２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する不飽和直鎖もしくは枝分かれ鎖脂肪族炭化水素基を意味する。このようなアルキニル基の例はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００５８】
用語「ハロゲン」とは、定義に使用されるときに、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素である。
【００５９】
「アリール」とは、一価の単環式又は二環式の芳香族炭素環炭化水素基であり、好ましくは、6〜10員芳香環系を意味する。好ましいアリール基としては、限定するわけではないが、フェニル、ナフチル、トリル及びキシリルが挙げられる。アリール基が二環式である場合には、好ましい基は1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル基である。
【００６０】
「ヘテロアリール」とは、１〜４個、好ましくは１〜３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子により置換されている、芳香族の、好ましくは５〜１０員の単環もしくは二環芳香族炭素であることを意味する。好ましいヘテロアリール 基としては、限定するわけではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル（thiaxolyl）、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、置換もしくは未置換トリアゾリル及び置換もしくは未置換テトラゾリルが挙げられる。
【００６１】
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合には、１つの環がアリールであってよく、もう一方がヘテロアリールであり、そして両方が置換もしくは未置換であることが理解されるべきである。二環式系の場合には、２つの環は縮合していても（すなわち、ナフチルのように）又は単結合により結合していてもよい（すなわち、ビフェニルのように)。
【００６２】
「ヘテロサイクル」又は「複素環」は置換もしくは未置換の５〜１０員の、好ましくは、５〜８員の単環もしくは二環式非芳香族炭化水素であり、ここで、１〜３個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子によって置換されている。例としては、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジニル、モルホリン-4-イルなどが挙げられ、それは、置換されていてよい。「ヘテロ原子」はN, O及びSから選ばれる原子を意味する。
【００６３】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は酸素原子に結合した上記の任意の低級アルキル基を指す。典型的な低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はプロポキシ、ブチルオキシなどが挙げられる。アルコキシの意味に含まれるのは、複数のアルコキシ側鎖であり、たとえば、エトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシなど、及び、置換アルコキシ側鎖、たとえば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシなどである。
【００６４】
医薬上許容されるキャリア、賦形剤などの「医薬上許容される」は、特定の化合物を投与する対象に薬理学的に許容可能でありかつ実質的に非毒性であることを意味する。
【００６５】
「医薬上許容される塩」は本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、そして適切な無毒性有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。例示の酸−付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から得られるもの、及び、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から得られるものが挙げあれる。例示の塩基−付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムヒドロキシドから得られるもの、たとえば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドが挙げられる。医薬化合物（すなわち、医薬）の塩への化学変性は薬化学によく知られた技術であり、それにより、化合物の改良された物理安定性及び化学安定性、吸湿性、流動性及び可溶性を得る。たとえば、Anselら, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)、pp. 196及び1456- 1457を参照されたい。
【００６６】
少なくとも１個の非対称炭素原子を有する式I及びIIの化合物ならびにその塩は、ラセミ体混合物又は異なる立体異性体として存在しうる。様々な異性体は既知の分離方法、たとえば、クロマトグラフィーによって分離されうる。
【００６７】
本明細書中に開示され、そして上記の式I及びIIによって網羅される化合物は、互変異性体又は構造異性体として示されることができる。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性体又は構造異性体、又は、このような形態の混合物を網羅し、そして上記の式中に記載される互変異性体又は構造異性体のいずれか１つに限定されないことが意図される。
【００６８】
本発明の化合物は、細胞増殖疾患、特に腫瘍学的疾患の治療又は制御に有用である。これらの化合物及びその化合物を含む製剤は固形腫瘍、たとえば、乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療又は制御に特に有用であることができる。
【００６９】
結果として、本発明に係るさらなる実施形態として、医薬としての使用、より詳細にはがん、より詳細には固形腫瘍、より詳細には、乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療における医薬としての使用のための式I及びIIに係る化合物が提供される。
【００７０】
本発明に係る化合物の治療有効量は治療対象の疾患の症状を治療し、緩和し又は寛解するか、又は、生存期間を延長するのに有効な量である。治療有効量は当業者により決定される。
【００７１】
本発明に係る化合物の治療有効量又は用量は広い範囲で変動可能であり、そして当業者により決定されうる。かかる用量は、各具体的事例における個々の要請に応じて調整される。かかる要請としては、投与される具体的な化合物、投与経路、治療対象の状態、及び、治療される患者が挙げられる。一般に、体重約７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合には、一日用量としては約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇが適切であるが、適用がある場合には上限を超えてもよい。一日用量は単回で投与しても分割して投与してもよく、非経口投与の場合には、持続注入で投与してもよい。
【００７２】
本発明の製剤としては、経口、鼻腔内、局所（頬内及び舌下を含む）、直腸内、膣内、及び／又は非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は便宜上、単位剤形として提供することが好ましく、また、調剤分野で周知の任意の調製法を用いて調製することができる。キャリア材料と混合して単回剤形とすることが可能な活性成分の量は、処置される対象に応じて、並びに具体的な投与形態に応じて異なる。キャリア材料と混合して単回剤形とすることが可能な活性成分の量は、一般に、式Ｉの化合物が治療効果を生じる量であろう。一般に、１００パーセントに対する活性成分の量は、約１パーセントから約９９パーセント、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲内であろう。
【００７３】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、キャリアと、場合により１又は２以上の補助成分とを混ぜ合わせる工程を有する。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体キャリア、微細分割した固体キャリア、或いはその両方と、均一になるようよく混ぜ合わせ、続いて必要により、製品を成形することによって調製される。
【００７４】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ（cachets）、サシェ（sachets）、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味基材、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態であってよく、水系又は非水系液体中の溶液又は懸濁液でもよく、油中水又は水中油の液体エマルジョンでもよく、エリキシール又はシロップでもよく、トローチ（不活性基材、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用）でもよく、及び／又は、口洗液等でもよい。何れも、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有すればよい。また、本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
【００７５】
「有効量」とは、病気の症状を予防し、軽減し、又は寛解させ、或いは処置対象を延命するのに有効な量を意味する。
【００７６】
「ＩＣ50」とは、具体的に測定される活性の５０％を阻害するのに必要な、個々の化合物の濃度を意味する。ＩＣ50は特に、以下に記載する手順で測定することができる。
【００７７】
本発明はピロリジン−２−カルボキサミドの合成のための方法を提供する。本発明の化合物は当該技術分野において知られている方法により調製されうる。これらの化合物を合成するための適切な方法を実施例に提供する。
【００７８】
本発明の化合物は下記の一般スキームにより合成されうる。重要な転化はエミンII及び活性化オレフィンIIIのコンバージェント[2+3]環化付加であり、それにより、立体選択的かつ効率的な様式でピロリジン−３−カルボニトリル化合物IVを生じさせる。
【００７９】
出発材料は市販入手可能であるか、又は、当業者に知られた方法により合成されうる。中間体II及びIIIの調製はスキーム１及び２に例示されている。一般に、適切に選択されるアルデヒド又はケトンはグリシンtert-ブチルエステル又はグリシンメチルエステルと反応させて、イミンIIを発生させることができ、そしてそれを未精製生成物として使用した（スキーム１）。
【００８０】
【化５】
2012502940.tif 000007
試薬及び条件：Rはtert-ブチル又はメチルである。
（１）R1又はR2がH、CH2Cl2である場合、室温、一晩。
（２）R1又はR2の両方がHではない場合、H、エタノール、１００℃、４８時間。
スキーム１
【００８１】
式IIIの中間体は、適切に選択された置換-フェニルアセトニトリル及びアルデヒドの塩基触媒縮合反応から製造されうる。反応はZ-異性体を主要な生成物又は排他的な生成物として高度に立体選択的に進行する。
【００８２】
【化６】
2012502940.tif 000008
試薬及び条件：R5がHである場合、水性NaOH, iPrOH, 室温、５分、又は、MeOH,５０℃、３時間
スキーム２
【００８３】
スキーム３に例示されるとおり、式IVのピロリジンはルイス酸AgF及びトリエチルアミンにより媒介されるコンバージェント1,3-ダイポーラ環化付加反応により中間体II及びIIIから製造されうる。ピロリジン環を生成するアゾメチン−イリド1,3-ダイポーラとオレフィン系ダイポーラ親和性の[2+3]環化付加反応は刊行物記載手順、たとえば、Jorgensen, K. A. ら(Org. Lett. 2005, Vol 7, No. 21, 4569-4572),  Grigg, R. ら(Tetrahedron, 1992, Vol 48, No. 47, 10431-10442; Tetrahedron, 2002, Vol 58, 1719-1737), Schreiber, S. L. ら(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10174-10175)及びCarretero, J. C. ら(Tetrahedron, 2007, 63, 6587-6602)に記載されている。化合物IVは、次いで、酸Vに転化され、次いで、カップリング試薬としてHATU を用いて種々のアミンによりアミド生成され、式Iの化合物を提供する。VからIのアミド生成は、また、酸Vを活性化するためのカップリング試薬としてEDCI及びHOBt 又は塩化オキサリルを用いて他の条件下に達成されうる。
【００８４】
【化７】
2012502940.tif 000009
【００８５】
試薬及び条件
a.AgF, Net3, CH2Cl2又はClCH2CH2Cl, 室温、１８時間
b.1)Rがtert-ブチルである場合には、濃H2SO4又はTFA、CH2Cl2、室温、１８時間
又は、2)Rがメチルである場合、NaOH又はLiOH、H2O及びMeOH及びTHF、室温、１８時間
c.HNR6R7, HATU, iPr2Net、CH2Cl2, 室温、１８時間
スキーム３
【００８６】
スキーム３に係る方法は、本発明に係るさらなる実施形態を構成する。
ピロリジン化合物I、IV、Vはラセミ混合物として最初に調製し、そしてキラルスーパーフルイドクロマトグラフィー(SFC)又はキラルHPLC又はキラルカラムクロマトグラフィーによりキラル分離されうる。たとえば、式Ia及びIa’のラセミ混合物はキラルスーパーフルイドクロマトグラフィー(SFC)を用いた分離により、２つの光学的に純粋な又は豊富に含むキラルエナンチオマーに分割されうる（スキーム４）。
【００８７】
【化８】
2012502940.tif 000010
スキーム４
【実施例】
【００８８】
例
本発明の化合物は既知の技術により合成されうる。下記の実施例及び参考例は本発明の理解を補助するように提供し、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に示されている。
【００８９】
例１a
中間体[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【００９０】
【化９】
2012502940.tif 000011
M. W. 213.32   C12H23NO 2
【００９１】
グリシンtert-ブチルエステル (Alfa) (2.71 g, 20.0 mmol)及び3,3-ジメチルブチルアルデヒド (Alfa) (2.21 g, 21.0 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を真空下に乾燥し、[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(4.29 g, 100%)を無色のオイルとして 提供し、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。
【００９２】
例１ｂ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１０】
2012502940.tif 000012
M. W. 274.2    C15H9Cl2N
【００９３】
方法A
4-クロロベンジルシアニド(5.62 g, 4.00 mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (6.06 g, 4.00 mmol)のiPrOH (250 mL)中の溶液に、4 N NaOH (5 mL) を室温で滴下して加え、そして反応混合物を室温で１０分間攪拌し、白色懸濁液を得た。固形分をろ過し、そして水及びiPrOHで洗浄し、その後、真空中で一晩乾燥させ、(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (9.33 g, 85.1%)を白色粉末として提供し、それをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
【００９４】
方法B
4-クロロベンジルシアニド (Aldrich) (4.5 g, 30 mmol)及び3-クロロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (4 g, 29 mmol)のメタノール (150 mL)中の溶液に、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (Aldrich, 25 wt.%) (10 mL, 44 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を加熱し、そして50 oCで３時間攪拌した。混合物が曇り、それを室温に冷却しそしてろ過した。白色沈殿物を水、冷メタノールで洗浄し、その後、真空下に乾燥し、所望の生成物の第一バッチを提供した(5.5 g)。ろ液を濃縮し、水で希釈し、HCl水溶液でpH 7に中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4 上で乾燥しそして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc;ヘキサン = 1;20, その後1:10)によって精製し、所望の生成物の第二のバッチを提供した (1.6 g)。これら２つのバッチを合わせて(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末 (7.1 g, 88%)として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C15H9Cl2N [M+]）: 273.0112, 実測値: 273.0113
【００９５】
例１ｃ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１１】
2012502940.tif 000013
M. W. 487.5    C27H32Cl2N2O2
【００９６】
[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(4.26 g, 20.00 mmol)及び(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (5.48 g, 20.00 mmol)のClCH2CH2Cl(100 mL)中の溶液に、トリエチルアミン (4.2 g, 40.00 mmol)及びAgF (2.53 g, 20.00 mmol)を１回で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、セライトでろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を分離しそして濃縮した。残留物をEtOAc及びn−ヘキサンとともにすり潰し、沈殿物をろ過により回収し、そして母液を濃縮し、フラッシュカラムによりさらに精製し(SiO2, ヘキサン中1-20%のEtOAc)、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(6.65 g, 68.2%; HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+]）: 487.1914, 実測値: 487.1910)及びrac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.86 g, 8.8%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2N2O2 + H [(M+H)+]）: 487.1914, 実測値: 487.1910)
【００９７】
例１ｄ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
【化１２】
2012502940.tif 000014
M. W. 431.4    C23H24Cl2N2O2
【００９８】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (3.78 g, 7.75 mmol)の濃H2SO4 (20 mL)中の溶液を室温で２時間攪拌した。その後、混合物を氷中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。その後、残留物をEtOAc及びn−ヘキサンとともにすり潰し、沈殿物をろ過により回収し、エーテルにより洗浄してrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3.60 g, 100%)を白色固形分として提供し、それをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した: HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1287
【００９９】
例１e
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
【化１３】
2012502940.tif 000015
M. W. 543.5    C29H36Cl2N4O2
【０１００】
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)、2-モルホリン-4-イル-エチルアミン (36.0 mg, 0.28 mmol)、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)のCH2Cl2 (2 mL)中の混合物を室温で一晩攪拌した。その後、その混合物CH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、SiO2 フラッシュカラム(ヘキサン中0-100%のEtOAc)により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド (60.5 mg, 86.4%)を白色非晶性物質として提供した。 
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H36Cl2N4O2 + H [(M+H)+]）: 543.2288, 実測値: 523.2284 
【０１０１】
例１ｆ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミドの調製
【化１４】
2012502940.tif 000016
M. W. 543.5    C29H36Cl2N4O2
【０１０２】
上記で得られたラセミ生成物 (例１e, 45 mg)をSFCキラルカラムによりさらに分離し、 (2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド (13.1 mg, 29.1%)及び(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド (14.6 mg, 32.4%)を提供した。
【０１０３】
例２
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ジメチルアミドの調製
【化１５】
2012502940.tif 000017
M. W. 458.4    C25H29Cl2N3O2
【０１０４】
例１eに記載されるとの同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)をジメチルアミン (1.0 M、THF中, 2 mL), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド (57.8 mg, 90.0 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 458.1761, 実測値: 458.1757
【０１０５】
例３a
中間体 2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンの調製
【化１６】
2012502940.tif 000018
M. W. 145.20   C7H15NO2
【０１０６】
工程Ａ
(4S)-(+)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン (Aldrich) (21.1 g, 0.14 mol)及びトリエチルアミン (40 mL, 0.28 mol)のジクロロメタン (250 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (13.4 mL, 0.17 mol)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで１．５時間攪拌し、その後、水を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸 2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステルを黄色オイルとして提供した (31.7 g, 98%)。
【０１０７】
工程Ｂ
メタンスルホン酸 2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルエステル(31.7 g, 0.14 mol)のN,N-ジメチルホルムアミド (200 mL)中の溶液に、NaN3 (46 g, 0.71 mol)を添加した。反応混合物を室温で70時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで数回洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮して、 (S)-4-(2-アジド-エチル)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソランを黄色のオイルとして提供した (21.3 g, 88%)。
【０１０８】
工程Ｃ
黄色のオイルとしての(S)-4-(2-アジド-エチル)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン (18.7 g, 0.11 mol)及びPtO2 (2.5 g)の酢酸エチル (100 mL)中の懸濁液をパー中でH2 (50 psi)雰囲気下で18時間、振盪した。混合物をセライトの短パッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンを無色のオイルとして提供した (14 g, 88%)。
【０１０９】
例３ｂ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１７】
2012502940.tif 000019
M. W. 518.5    C27H33Cl2N3O3
【０１１０】
例１ｄで調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (431.4 mg, 1.00 mmol)、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (217.5 mg, 1.5 mmol)、HATU (570.30 mg, 1.50 mmol)及びiPr2NEt (258.6 mg, 2.00 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)中の混合物を室温で１時間攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、Na2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、CEMマイクロ波反応器を用いて、残留物をPPTS (cat)（MeOH (20 mL)中）で120 oCで５時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、Na2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、SiO2 フラッシュカラム (EtOAc 中5% のMeOH)で精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (450.0 mg, 86.7%)を白色非晶性物質として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 518.1972, 実測値: 518.1970
【０１１１】
例３ｃ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１８】
2012502940.tif 000020
M. W. 518.5    C27H33Cl2N3O3
【０１１２】
上記で得られたラセミ生成物 (例３ｂ, 450.0 mg) をSFC キラルカラムでさらに精製し、(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (178.6 mg, 34.4%)及び(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (159.8 mg, 30.8%)を提供した。
【０１１３】
例４
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
【化１９】
2012502940.tif 000021
M. W. 626.6    C35H41Cl2N5O3
【０１１４】
例１ｅに記載された方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)を1-モルホリン-4-イル-2-ピペラジン-1-イル-エタノン (65.0 mg, 0.30 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温で一晩反応させ、 rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル (45.5 mg, 51.9 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H41Cl2N5O3+ H [(M+H)+]）: 626.2659, 実測値: 626.2654
【０１１５】
例５
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
【化２０】
2012502940.tif 000022
M. W. 610.6    C33H41Cl2N5O2
【０１１６】
例１ｅに記載したのと同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)を2-ピペラジン-1-イル-1-ピロリジン-1-イル-エタノン (65.0 mg, 0.33 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル (60.5 mg, 70.8 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H41Cl2N5O2+ H [(M+H)+]）: 610.2710, 実測値: 610.2708
【０１１７】
例６
rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
【化２１】
2012502940.tif 000023
M. W. 543.5    C29H36Cl2N4O2
【０１１８】
例１ｅに記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)を2-ピペラジン-1-イル-エタノール (65.0 mg, 0.50 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ピロリジン-3-カルボニトリル (48.3 mg, 63.5 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H36Cl2N4O2+ H [(M+H)+]）: 543.2288, 実測値: 543.2284
【０１１９】
例７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２２】
2012502940.tif 000024
M. W. 502.4    C27H33Cl2N3O2
【０１２０】
例１ｅに記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (61.0 mg, 0.14 mmol)を4-メチルアミノ-ブタン-1-オール (44.5 mg, 0.50 mmol), HATU (106.0 mg, 0.28 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド (30.5 mg, 43.4 %)を提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O2+H [(M+H)+]）: 502.2023, 実測値: 502.2020
【０１２１】
例８
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
【化２３】
2012502940.tif 000025
M. W. 527.5    C29H36Cl2N4O
【０１２２】
例１ｅに記載された方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (82.2 mg, 0.20 mmol)を2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン (34.2 mg, 0.30 mmol), HATU (76.0 mg, 0.20 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミド (50.6 mg, 64.0 %)を提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H36Cl2N4O +H [(M+H)+]）: 527.2339, 実測値: 527.2338
【０１２３】
例９
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミドの調製
【化２４】
2012502940.tif 000026
M. W. 542.6    C29H37Cl2N5O
【０１２４】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (82.2 mg, 0.20 mmol)を2-ピペラジン-1-イル-エチルアミン (38.7 mg, 0.30 mmol), HATU (76.0 mg, 0.20 mmol)及びiPr2NEt (38.8 mg, 0.30 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ピペラジン-1-イル-エチル)-アミド (45.9 mg, 58.0 %)を提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N5O +H [(M+H)+]）: 542.2448, 実測値: 542.2445
【０１２５】
例１０ａ
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２５】
2012502940.tif 000027
M. W. 586.6    C32H41Cl2N3O3
【０１２６】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (215.7 mg, 0.50 mmol)を(S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル(125.4 mg, 0.60 mmol), HATU (210.1.0 mg, 0.60 mmol)及びiPr2NEt (129.3 mg, 1.00 mmol)とCH2Cl2 (5 mL)中で室温で一晩反応させ、(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル (95.0 mg, 32.4 %)をカラム分離後に提供した。HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H41Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 586.2602, 実測値: 586.2598
【０１２７】
例１０ｂ
(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステルの調製
【化２６】
2012502940.tif 000028
M. W. 586.6    C32H41Cl2N3O3
【０１２８】
上記の例（例１０ａ）のカラム分離により、(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル (98.0 mg, 33.4 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H41Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 586.2601, 実測値: 586.2598
【０１２９】
例１０ｃ
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸メチルエステルの調製
【化２７】
2012502940.tif 000029
M. W. 544.5    C29H35Cl2N3O3
【０１３０】
上記の例（例１０ａ）のカラム分離により、(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル及び(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステルの混合物(45.8 mg, 15.6 %)を提供した。CEMマイクロ波反応器を用いて混合物を2N H2SO4 (触媒)（MeOH (1 mL)中）で120oCで１０分間処理し、PR-HPLCによる精製の後に(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸メチルエステル (15.5 mg, 36.5%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 544.2128, 実測値: 544.2127
【０１３１】
例１０ｄ
(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸メチルエステルの調製
【化２８】
2012502940.tif 000030
M. W. 544.5    C29H35Cl2N3O3
【０１３２】
上記の例（例１０ａ）のカラム分離により、(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル及び(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステルの混合物(45.8 mg, 15.6 %)を提供した。CEMマイクロ波反応器を用いて、混合物を2N H2SO4 (触媒)（MeOH (1 mL) 中）で120oCで10 分間処理し、逆相クロマトグラフィー(20-95%のMeCN/水)による精製の後に、(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸メチルエステル (13.5 mg, 31.8%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 544.2128, 実測値: 544.2126
【０１３３】
例１１
(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸の調製
【化２９】
2012502940.tif 000031
M. W. 530.5    C28H33Cl2N3O3
【０１３４】
例１０ａにおいて調製した(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル(86.0 mg, 0.15 mmol)及び2 N H2SO4 (0.5 mL)（MeCN (1 mL)中）の混合物をCEMマイクロ波反応器を用いて、120 oCに１０分間加熱した。その後、混合物を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィー(20-95% のMECN/水)によって精製し、(S)-2-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸 (45.1 mg, 58.0%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 530.1972, 実測値: 530.1971
【０１３５】
例１２
(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸の調製
【化３０】
2012502940.tif 000032
M. W. 530.5    C28H33Cl2N3O3
【０１３６】
例１０bにおいて調製した(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸tert-ブチルエステル (90 mg, 0.15 mmol)及び2 N H2SO4 (0.5 mL) （MeCN (1 mL)中）の混合物を、CEMマイクロ波反応器を用いて、120 oCに１０分間加熱した。その後、混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー(20-95%のMeCN/水)によって精製し、(S)-2-｛[(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-3-メチル-酪酸 (45.8 mg, 56.3%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O3+H [(M+H)+]）: 530.1972, 実測値: 530.1971
【０１３７】
例１３
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-アミドの調製
【化３１】
2012502940.tif 000033
M. W. 514.50   C28H33Cl2N3O2
【０１３８】
例１ｅに記載された方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)を、(1-アミノメチル-シクロプロピル)-メタノール (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76.0 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩攪拌した。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(20-95% のMeCN/水) によって精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-アミド (23.9 mg, 24.7 %)を白色粉末として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 514.2023, 実測値: 514.2024
【０１３９】
例１４
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロブチルメチル)-アミドの調製
【化３２】
2012502940.tif 000034
M. W. 528.53   C29H35Cl2N3O2
【０１４０】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を(1-アミノメチル-シクロブチル)-メタノール (34.5 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ヒドロキシメチル-シクロプロピルメチル)-アミド (11.2 mg, 10.6 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 528.2179, 実測値: 528.2179
【０１４１】
例１５
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-tert-ブチルベンジルアミドの調製
【化３３】
2012502940.tif 000035
M. W. 576.62   C34H39Cl2N3O
【０１４２】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、4-tert-ブチルベンジルアミン (48.98 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-tert-ブチル-ベンジルアミド (41.8 mg, 36.25 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H39Cl2N3O + H [(M+H)+]）: 576.2543, 実測値: 576.2541
【０１４３】
例１６
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル) ピロリジン-2-カルボン酸 (3,3-ジメチルブチル)-アミドの調製
【化３４】
2012502940.tif 000036
M. W. 514.54   C29H37Cl2N3O
【０１４４】
例１ｅに記載された方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を3,3-ジメチルブチルアミン (30.36 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル) ピロリジン-2-カルボン酸 (3,3-ジメチルブチル)-アミド (30.4 mg, 29.5 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+]）: 514.2387, 実測値: 514.2384
【０１４５】
例１７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2-ジメチルプロピル)-アミドの調製
【化３５】
2012502940.tif 000037
M. W. 500.52   C28H35Cl2N3O
【０１４６】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、2,2-ジメチルプロピルアミン (34.2 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2-ジメチルプロピル)-アミド (24.6 mg, 24.6 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H35Cl2N3O + H [(M+H)+]）: 500.2230, 実測値: 500.2229
【０１４７】
例１８
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミドの調製
【化３６】
2012502940.tif 000038
M. W. 512.41   C25H26Cl2F3N3O
【０１４８】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、2,2,2-トリフルオロエチルアミン (29.7 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させた。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過しそしてNa2SO4上で乾燥した。混合物を濃縮し、その後、フラッシュカラム(SiO2, ヘプタン中1-20%のEtOAc)により精製し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド (2,2-ジメチルプロピル)-アミド (48.1 mg, 46.9 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H26Cl2F3N3O + H [(M+H)+]）: 512.1478, 実測値: 512.1478
【０１４９】
例１９ａ
(2R,3S,4S,5S)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
【化３７】
2012502940.tif 000039
M. W. 514.494  C28H33Cl2N3O2
【０１５０】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を(S)-1-ピロリジン-2-イル-メタノール (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させた。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、そして水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー (30-95%のMeCN/水)によって精製し、(2R,3S,4S,5S)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-カルボニトリル (12.0 mg, 11.7 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 514.2023, 実測値: 514.2023
【０１５１】
例１９ｂ
(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル) ピロリジン-3-カルボニトリルの調製
【化３８】
2012502940.tif 000040
M. W. 514.494  C28H33Cl2N3O2
【０１５２】
上記の例（例１９ａ）からの逆相クロマトグラフィー分離により、(2S,3R,4R,5R)-4-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-5-((S)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル (18.1 mg, 17.6 %)が提供された。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 514.2023, 実測値: 514.2023
【０１５３】
例２０
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミドの調製
【化３９】
2012502940.tif 000041
M. W. 608.606  C34H39Cl2N3O3
【０１５４】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)を、[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミン (58.6 mg, 0.3 mmol), HATU (76.0 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミド (57.3 mg, 48.26 %)を白色粉末として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H39Cl2N3O3 + H [(M+H)+]）: 608.2441, 実測値: 608.2437 
【０１５５】
例２１
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミドの調製
【化４０】
2012502940.tif 000042
M. W. 594.579  C33H37Cl2N3O3
【０１５６】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミン(30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)エチルアミド (53.6 mg, 45.07 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H37Cl2N3O3 + H [(M+H)+]）: 594.2285, 実測値: 594.2283
【０１５７】
例２２
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミドの調製
【化４１】
2012502940.tif 000043
M. W. 572.936  C30H29Cl3FN3O
【０１５８】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミン (47.9 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド (24.5 mg, 21.4 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H29Cl3FN3O + H [(M+H)+]）: 572.1433, 実測値: 572.1431
【０１５９】
例２３ａ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミドの調製
【化４２】
2012502940.tif 000044
M. W. 530.54     C29H37Cl2N3O2
【０１６０】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、(R)-2-アミノ-4-メチル-ペンタン-1-オール (35.16 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させた。その後、混合物をCH2Cl2 で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、ろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥した。その後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー (30-95% のMeCN/水)で精製し、(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド (26.2 mg, 24.7%)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 530.2336, 実測値: 530.2333
【０１６１】
例２３ｂ
(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミドの調製
【化４３】
2012502940.tif 000045
M. W. 530.54     C29H37Cl2N3O2
【０１６２】
上記の例（例２３ａ）の逆相クロマトグラフィーによって、(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド (23.3 mg, 21.9 %)が提供された。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 530.2336, 実測値: 530.2336
【０１６３】
例２４
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3,4-ジフルオロ-ベンジルアミドの調製
【化４４】
2012502940.tif 000046
M. W. 556.49 C30H29Cl2F2N3O
【０１６４】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、3, 4-ジフルオロ-ベンジルアミン (42.94 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)とCH2Cl2 (2 mL)で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3,4-ジフルオロ-ベンジル アミド (53.5 mg, 48.1 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H29Cl2F2N3O + H [(M+H)+]）: 556.1729, 実測値: 556.1728
【０１６５】
例２５ａ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化４５】
2012502940.tif 000047
M. W. 431.37   C23H24Cl2N2O2 .C2HF3O2
【０１６６】
例１ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g, 4.12 mmol)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (10 mL)を添加した。反応混合物を、室温で１８時間攪拌し、そして濃縮した。その後、残留物をエチルエーテルヘキサンとともにすり潰し、濃縮し、減圧下に乾燥し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (2.1 g, 94%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H24Cl2N2O2 + H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1287
【０１６７】
例２５ｂ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
【化４６】
2012502940.tif 000048
M. W. 488.46   C26H31Cl2N3O2
【０１６８】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２５ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.5 g, 1.1 mmol)を、3-アミノ-1-プロパノール (Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmol), HATU (0.5 g, 1.31 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.7 mmol)とCH2Cl2 (30 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.56 g, 93%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 488.1866, 実測値: 488.1864
【０１６９】
例２６ａ
中間体(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化４７】
2012502940.tif 000049
M. W. 292.14   C15H8Cl2FN
【０１７０】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロベンジルシアニド (8.9 g, 59 mmol)を3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (Oakwood) (10 g, 63 mmol)、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (15 mL, 66 mmol)と、メタノール (300 mL) 中で40 oCにて５時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(16 g, 92%)。
【０１７１】
例２６ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化４８】
2012502940.tif 000050
M. W. 505.46   C27H31Cl2FN2O2
【０１７２】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例２６ａ において調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 7.9 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と1,2-ジクロロエタン (130 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (2.7 g, 68%)。
【０１７３】
例２６ｃ
中間体rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化４９】
2012502940.tif 000051
M. W. 449.36   C23H23Cl2FN2O2.C2HF3O2
【０１７４】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.8 g, 1.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分 (0.9 g, 100%)として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]）: 449.1194, 実測値: 449.1194
【０１７５】
例２６ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
【化５０】
2012502940.tif 000052
M. W. 589.58   C31H39Cl2FN4O2
【０１７６】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.20 g, 0.36 mmol)を、4-(2-アミノエチル)-シス-2,6-ジメチルモルホリン (Oakwood) (0.20 g, 1.2 mmol), HATU (0.3 g, 0.78 mmol)及びiPr2NEt (0.60 g, 4.6 mmol)とCH2Cl2 (20 mL) 中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した(0.20 g, 94%)。HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H39Cl2FN4O2+ H [(M+H)+]）: 589.2507, 実測値: 589.2507
【０１７７】
例２７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-シクロプロピル-エチル)-アミドの調製
【化５１】
2012502940.tif 000053
M. W. 498.50   C28H33Cl2N3O
【０１７８】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２５ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.16 g, 0.37 mmol)を、2-シクロプロピルエチルアミン (Bridge Organics) (0.1 g, 1.1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.3 g, 2 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-シクロプロピル-エチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.11 g, 37%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O + H [(M+H)+]）: 498.2074, 実測値: 498.2075
【０１７９】
例２８
rac-(3-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
【化５２】
2012502940.tif 000054
M. W. 587.59   C31H40Cl2N4O2
【０１８０】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２５ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1 g, 1.8 mmol)を、N-Boc-1,3-ジアミノプロパン (Aldrich) (0.7 g, 4 mmol), HATU (1.4 g, 3.7 mmol)及びiPr2NEt (2.8 g, 21 mmol)とCH2Cl2 (100 mL)中で室温にて６０時間反応させ、rac-(3-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (0.92 g, 87%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H40Cl2N4O2 + H [(M+H)+]）: 587.2550, 実測値: 587.2551.
【０１８１】
例２９
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミドの調製
【化５３】
2012502940.tif 000055
M. W. 487.47   C26H32Cl2N4O
【０１８２】
例２８において調製したrac-(3-｛[(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (0.9 g, 1.5 mmol)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (5 mL)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして濃縮した。その後、残留物を飽和NaHCO3 水溶液で中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そして減圧下に乾燥して、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.8 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H32Cl2N4O+ H [(M+H)+]）: 487.2026, 実測値: 487.2027
【０１８３】
例３０
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミドの調製
【化５４】
2012502940.tif 000056
M. W. 640.65   C34H43Cl2N5O3
【０１８４】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２９において調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-アミノ-プロピル)-アミド (0.18 g, 0.37 mmol)を、1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸 (Lancaster) (0.7 g, 0.58 mmol), HATU (0.3 g, 0.78 mmol)及びiPr2NEt (0.5 g, 3.9 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [3-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-プロピル]-アミドを白色固形分として提供した (0.16g, 67%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H43Cl2N5O3 + H [(M+H)+]）: 640.2816, 実測値: 640.2818 
【０１８５】
例３１ａ
中間体 [3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
【化５５】
2012502940.tif 000057
M. W. 199.16   C11H21NO2
【０１８６】
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol) を、イソバレルアルデヒド (Alfa) (0.43 g, 5 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.98 g, 98%)。
【０１８７】
例３１ｂ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化５６】
2012502940.tif 000058
M. W. 473.45   C26H30Cl2N2O2
【０１８８】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2 g, 10 mmol)を、(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2 g, 7.3 mmol)、AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)とジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.7 g, 20%)。
【０１８９】
例３１c
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
【化５７】
2012502940.tif 000059
M. W. 417.34   C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2
【０１９０】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例３１ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.85 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (0.4 g, 89%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 417.1131, 実測値: 417.1131
【０１９１】
例３１ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
【化５８】
2012502940.tif 000060
M. W. 474.43          C25H29Cl2N3O2
【０１９２】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例３１ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1.1 mmol)を、3-アミノ-1-プロパノール (Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmol), HATU及びiPr2NetとCH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 40%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H29Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 474.1710, 実測値: 474.1710
【０１９３】
例３２ａ
中間体 ｛[1-(3-クロロ-フェニル)-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化５９】
2012502940.tif 000061
M. W. 253.73   C13H16ClNO2
【０１９４】
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (1.31 g, 10 mmol)を、3-クロロベンズアルデヒド (Aldrich) (1.4 g, 10 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、｛[1-(3-クロロ-フェニル)-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した (2.4 g, 95%)。
【０１９５】
例３２ｂ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-フェニル)-5,5-ジメチル−ヘクス-2-エンニトリルの調製
【化６０】
2012502940.tif 000062
M. W. 233.74   C14H16ClN
【０１９６】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロベンジルシアニド (4.5 g, 30 mmol)を、3,3-ジメチルブチルアルデヒド (Aldrich) (3 g, 30 mmol)、ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (7 mL, 30 mmol)と、メタノール (130 mL)中で室温にて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-フェニル)-5,5-ジメチル−ヘクス-2-エンニトリルを無色のオイルとして提供した(5 g, 71%)。
【０１９７】
例３２ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化６１】
2012502940.tif 000063
M. W. 487.47   C27H32Cl2N2O2
【０１９８】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３２ａにおいて調製した｛[1-(3-クロロ-フェニル)-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸tert-ブチルエステル (2.6 g, 11 mmol)を、 例３２ｂにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-フェニル)-5,5-ジメチルヘキス-2-エンニトリル (2 g, 7.9 mmol)、AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2.2 g, 22 mmol)と1,2-ジクロロエタン (100 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.2 g, 31%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 487.1914, 実測値: 487.1912
【０１９９】
例３２ｄ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化６２】
2012502940.tif 000064
M. W. 431.37   C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2
【０２００】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例３２ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 2.5 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温で反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を黄色固形分として提供した (1.0 g, 76%)。
HRMS (ES+) m/z計算値（C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1288
【０２０１】
例３２ｅ
rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
【化６３】
2012502940.tif 000065
M. W. 488.46   C26H31Cl2N3O2
【０２０２】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例３２ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.6 g, 1.1 mmol)を、3-アミノ-1-プロパノール (Aldrich) (0.6 g, 8 mmol), HATU及びiPr2NetとCH2Cl2 中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5R)-5-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを黄色固形分として提供した (0.12 g, 22%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O2+ H [(M+H)+]）: 488.1866, 実測値: 488.1864
【０２０３】
例３３ａ
中間体(S)-2-[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステルの調製
【化６４】
2012502940.tif 000066
M. W. 227.35   C13H25NO2
【０２０４】
L-アラニンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (Bachem) (1.8 g, 10 mmol)及びMgSO4 のCH2Cl2 (100 mL)中の混合物に、トリエチルアミン (1.5 g, 15 mmol)を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌し、そして3,3-ジメチルブチルアルデヒド (1 g, 10 mmol)を添加した。反応混合物室温にて１８時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を水、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。残留物を減圧下に乾燥し、(S)-2-[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして (2,3 g, 100%)、それをさらなる精製を行うことなく用いた。
【０２０５】
例３３ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化６５】
2012502940.tif 000067
M. W. 501.50   C28H34Cl2N2O2
【０２０６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３３ａにおいて調製した (S)-2-[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-プロピオン酸tert-ブチルエステル (2.4 g, 11 mmol)を、例１ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.4 g, 8.8 mmol)、AgF (1.6 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (2.4 g, 24 mmol)と1,2-ジクロロエタン (150 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォーム  を提供した(2.4 g, 54%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 501.2070, 実測値: 501.2066
【０２０７】
例３３ｃ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化６６】
2012502940.tif 000068
M. W. 445.39   C24H26Cl2N2O2.C2HF3O2
【０２０８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例３３ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (1 g, 2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.1 g, 98%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C24H26Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 445.1444, 実測値: 445.1443
【０２０９】
例３３ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドの調製
【化６７】
2012502940.tif 000069
M. W. 502.48   C27H33Cl2N3O2
【０２１０】
例６ｅにおいて記載した方法と同様にして、例３３ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.7 mmol)を、3-アミノ-1-プロパノール(Aldrich) (0.4 g, 5.3 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.7 mmol)と CH2Cl2 (30 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 60%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 502.2023, 実測値: 502.2021
【０２１１】
例３４ａ
中間体 [2-シクロペンチル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化６８】
2012502940.tif 000070
M. W. 225.33   C13H23NO2
【０２１２】
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.7 g, 5 mmol)を、2-シクロペンチルアセトアルデヒド (Betapharma) (0.9 g, 8 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、[2-シクロペンチル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(1 g, 90%)。
【０２１３】
例３４ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化６９】
2012502940.tif 000071
M. W. 517.48   C28H31Cl2FN2O2
【０２１４】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３４ａにおいて調製した[2-シクロペンチル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル(1 g, 4.4 mmol)を、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.9 g, 3 mmol)、AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)とジクロロメタン (150 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.4 g, 26%)。
【０２１５】
例３４ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸
【化７０】
2012502940.tif 000072
M. W. 461.37   C24H23Cl2FN2O2.C2HF3O2
【０２１６】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例３４ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.77 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分 (0.5 g, 100%)として提供した。
【０２１７】
例３４ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化７１】
2012502940.tif 000073
M. W. 548.48   C28H32Cl2FN3O3
【０２１８】
例３ｂにおいて記載した方法と同様にして、例３４ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.71 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.4 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロペンチルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.14 g, 36%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 548.1878, 実測値: 548.1880
【０２１９】
例３５
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-アミドの調製
【化７２】
2012502940.tif 000074
M. W. 520.47   C27H32Cl2FN3O2
【０２２０】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36 mmol)を、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール (Fluka) (0.2 g, 2.2mmol), HATU (0.3 g, 0.78 mmol)及びiPr2NEt (0.5 g, 3.8 mmol)と、CH2Cl2 (10 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.17 g, 91%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]）: 520.1929, 実測値: 590.1929
【０２２１】
例３６
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-アミドの調製
【化７３】
2012502940.tif 000075
M. W. 534.5    C28H34Cl2FN3O2
【０２２２】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36 mmol)を、3-アミノ-2,2-ジメチル1-プロパノール (TCI-US) (0.2 g, 2 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.2 g, 1.6 mmol)と、CH2Cl2 (20 mL)中で室温にて20 時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-アミドを白色固形分として提供した (0.16 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]）: 534.2085, 実測値: 534.2084
【０２２３】
例３７
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アミドの調製
【化７４】
2012502940.tif 000076
M. W. 536.47   C27H32Cl2FN3O3
【０２２４】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.54 mmol)を、2-(2-アミノエチル)エタノール (Aldrich) (0.15 g, 1.4 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.8 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した (0.18 g, 62%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 536.1877
【０２２５】
例３８
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミドの調製
【化７５】
2012502940.tif 000077
M. W. 533.47   C27H31Cl2FN4O2
【０２２６】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.54 mmol)を、N-アセチルエチレンジアミン (Aldrich) (0.15 g, 1.5 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.8 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.24 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2FN4O2+ H [(M+H)+]）: 533.1881, 実測値: 533.1882
【０２２７】
例３９
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミドの調製
【化７６】
2012502940.tif 000078
M. W. 556.51   C29H32Cl2FN5O
【０２２８】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36 mmol)を、1-(3-アミノプロピル)イミダゾール (Aldrich) (0.15 g, 1.2 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol)及びiPr2NEt (0.5 g, 3.6 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-アミドを白色固形分として提供した(0.19 g, 94%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H32Cl2FN5O + H [(M+H)+]）: 556.2041, 実測値: 556.2040
【０２２９】
例４０
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アミドの調製
【化７７】
2012502940.tif 000079
M. W. 534.5    C28H34Cl2FN3O2
【０２３０】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.16 g, 0.29 mmol)を、(R)-4-アミノ-2-メチル-1-ブタノール (TCI-US) (0.1 g, 1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.3 g, 2 mmol)とCH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.1 g, 65%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]）: 534.2085, 実測値: 534.2084
【０２３１】
例４１
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドの調製
【化７８】
2012502940.tif 000080
M. W. 518.46   C27H30Cl2FN3O2
【０２３２】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.15 g, 0.27 mmol)を、O-シクロプロピルメチルヒドロキシアミン (HUHU Tech) (0.1 g, 1.1 mmol), HATU (0.2 g, 0.5 mmol)及びiPr2NEt (0.3 g, 2 mmol)と、CH2Cl2 (20 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドを白色固形分として提供した (30 mg, 21%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H30Cl2FN3O2+ H [(M+H)+]）: 518.1772, 実測値: 518.1773
【０２３３】
例４２ａ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
【化７９】
2012502940.tif 000081
M. W. 527.88   C28H25Cl3N2O2
【０２３４】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例３２ａにおいて調製した｛[1-(3-クロロ-フェニル)-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸tert-ブチルエステル (2 g, 7.6 mmol)を、例１ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.55 g, 2 mmol)、AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (1.9 g, 19 mmol)と、ジクロロメタン (30 mL)中で50 oCにて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.45 g, 44%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H25Cl3N2O2 + H [(M+H)+]）: 527.1055, 実測値: 527.1051
【０２３５】
例４２ｂ
中間体rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化８０】
2012502940.tif 000082
M. W. 471.77   C24H17Cl3N2O2.C2HF3O2
【０２３６】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４２ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.45 g, 0.85 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した(0.49 g, 98%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C24H17Cl3N2O2+ H [(M+H)+]）: 471.0429, 実測値: 471.0429
【０２３７】
例４２ｃ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
【化８１】
2012502940.tif 000083
M. W. 598.96   C31H30Cl3N3O3
【０２３８】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例４２ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.5 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.3 g, 0.75 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4 mmol)と、CH2Cl2 (30 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H30Cl3N3O3+ H [(M+H)+]）: 598.1426, 実測値: 598.1424
【０２３９】
例４２ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化８２】
2012502940.tif 000084
M. W. 558.89   C28H26Cl3N3O3
【０２４０】
例４２ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.4 g, 0.66 mol)のテトラヒドロフラン (10 mL)中の溶液に、HCl水溶液 (1N, 10 mL)を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、濃縮した。その後、残留物を酢酸エチルと水との間で分けた。有機層を分離し、水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、減圧下に乾燥し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3,5-ビス-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドＷＰ白色固形分として提供した (0.2 g, 89%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H26Cl3N3O3+ H [(M+H)+]）: 558.1113, 実測値: 558.1110
【０２４１】
例４３ａ
中間体 [2-エチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化８３】
2012502940.tif 000085
M. W. 213.32   C12H23NO2
【０２４２】
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、2-エチルブチルアルデヒド (Aldrich) (0.55 g, 5 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[2-エチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルを無色のオイルとして提供した (1 g, 94%)。
【０２４３】
例４３ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
【化８４】
2012502940.tif 000086
M. W. 487.5    C27H32Cl2N2O2
【０２４４】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例４３ｂにおいて調製した[2-エチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1 g, 4.7 mmol)を、例１ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.91 g, 3.3 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (1.9 g, 19 mmol)  と、1,2-ジクロロエタン (50 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームを提供した(1.1 g, 68%)。
【０２４５】
例４３ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化８５】
2012502940.tif 000087
M. W. 431.37   C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2
【０２４６】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４３ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.1 g, 2.3 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.2 g, 98%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1286
【０２４７】
例４３ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化８６】
2012502940.tif 000088
M. W. 518.48   C27H33Cl2N3O3
【０２４８】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例４３ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.55 g, 1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.2 g, 1.5 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフランで室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.5 g, 96%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 518.1972, 実測値: 518.1970
【０２４９】
例４４ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化８７】
2012502940.tif 000089
M. W. 536.47   C27H32Cl2FN3O3
【０２５０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例２６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.25g, 0.44 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol)及びiPr2NEt (0.5 g, 3.9 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21g, 89%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 536.1875
【０２５１】
例４４ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化８８】
2012502940.tif 000090
M. W. 536.47   C27H32Cl2FN3O3
【０２５２】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.19 g)を、キラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (85 mg, 45%)、及び、キラル-(2S,3R,4SR,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (81 mg, 43%)提供した。
【０２５３】
例４５
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化８９】
2012502940.tif 000091
M. W. 504.46   C26H31Cl2N3O3
【０２５４】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例３１ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.4 g, 0.75 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.6 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.8 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.4 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 504.1815, 実測値: 504.1815
【０２５５】
例４６ａ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-isoブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化９０】
2012502940.tif 000092
M. W. 473.45   C26H30Cl2N2O2
【０２５６】
例３１ｂにおいて記載されるとおりのrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色粉末として得た。収量: 0.82 g, 24%。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H30Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 473.1757, 実測値: 473.1756
【０２５７】
例４６ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化９１】
2012502940.tif 000093
M. W. 417.34   C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2
【０２５８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４６ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.6 g, 1.3 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した(0.6 g, 89%)。
【０２５９】
例４６ｃ
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化９２】
2012502940.tif 000094
M. W. 504.46   C26H31Cl2N3O3
【０２６０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例４６ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1.1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (1.2 g, 9.3 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソブチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.6 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 504.1815, 実測値: 504.1816
【０２６１】
例４７a
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化９３】
2012502940.tif 000095
M. W. 487.5    C27H32Cl2N2O2
【０２６２】
例４３bに記載されるとおりのrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色フォームとして得た。収量0.26 g, 16%。
【０２６３】
例４７ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化９４】
2012502940.tif 000096
M. W. 431.37   C23H24Cl2N2O2.C2HF3O2
【０２６４】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４７ａにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.25 g, 0.5 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(0.2 g, 73%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 431.1288, 実測値: 431.1285
【０２６５】
例４７ｃ
rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化９５】
2012502940.tif 000097
M. W. 518.48   C27H33Cl2N3O3
【０２６６】
例４２ｅにおいて記載した方法と同様にして、例４７ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.27 g, 0.5 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.4 g, 3 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-エチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.23 g, 88%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 518.1972, 実測値: 518.1971 
【０２６７】
例４８ａ
中間体 (1-エチル-プロピリデンアミノ)-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化９６】
2012502940.tif 000098
M. W. 199.16   C11H21NO2
【０２６８】
グリシン tert-ブチルエステル (Alfa) (0.66 g, 10 mmol)及び3-ペンタノン(6 g, 70 mmol)のエタノール (6 mL)中の混合物を、シールされたチューブ中で110 oCで４８時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、真空下に乾燥し、未精製(1-エチル-プロピリデンアミノ)-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(1.0 g)。この未精製生成物は未反応グリシン tert-ブチルエステルを含み、そしてさらなる精製を行わずに用いた。
【０２６９】
例４８ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化９７】
2012502940.tif 000099
M. W. 473.45   C26H30Cl2N2O2
【０２７０】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例４８ａにおいて調製した未精製 (1-エチル-プロピリデンアミノ)-酢酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 6 mmol)を、例１ｂにおいて調製した (Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.7 g, 2.5 mmol)、AgF (1.9 g, 15 mmol)及びトリエチルアミン (2.5 g, 25 mmol)と、1,2-ジクロロエタン (130 mL)中で室温にて１０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを黄色のガムとして提供した(0.33 g, 28%)。
【０２７１】
例４８ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化９８】
2012502940.tif 000100
M. W. 417.34   C22H22Cl2N2O2.C2HF3O2
【０２７２】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４８ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.33 g, 0.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色のフォームとして提供した (0.35 g, 96%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C22H22Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 417.1131.0429, 実測値: 417.1132
【０２７３】
例４８ｄ
rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化９９】
2012502940.tif 000101
M. W. 504.46   C26H31Cl2N3O3
【０２７４】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例４８ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.33 g, 0.62 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.34 g, 0.89 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5,5-ジエチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドをオフホワイト色の固形分として提供した (0.4 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H31Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 504.1815, 実測値: 504.1815
【０２７５】
例４９ａ
中間体 [2-メチル-プロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１００】
2012502940.tif 000102
M. W. 185.27   C10H19NO2
【０２７６】
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、イソブチルアルデヒド (Aldrich) (0.4 g, 5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温において２０時間反応させ、[2-メチル-プロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.9 g, 97%)。
【０２７７】
例４９ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１０１】
2012502940.tif 000103
M. W. 459.42   C25H28Cl2N2O2
【０２７８】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例４９ａにおいて調製した[2-メチル-プロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (1 g, 5.4 mmol)を、例ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.85 g, 3.1 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)  と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームとして提供した (0.64 g, 45%)。
【０２７９】
例４９ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１０２】
2012502940.tif 000104
M. W. 403.31   C21H20Cl2N2O2.C2HF3O2
【０２８０】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例４９ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.64 g, 1.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した(0.7 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C21H20Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 403.0975, 実測値: 403.0974
【０２８１】
例４９ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１０３】
2012502940.tif 000105
M. W. 490.43   C25H29Cl2N3O3
【０２８２】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例４９ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.97 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (1 g, 7.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 52%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H29Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 490.1659, 実測値: 490.1657
【０２８３】
例５０ａ
中間体 ｛[1-シクロヘキシル-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１０４】
2012502940.tif 000106
M. W. 225.33   C13H23NO2
【０２８４】
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、シクロヘキサンカルブアルデヒド (Aldrich) (0.6 g, 5 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、｛[1-シクロヘキシル-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(1.2 g, 100%)。
【０２８５】
例５０ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１０５】
2012502940.tif 000107
M. W. 499.49   C28H32Cl2N2O2
【０２８６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例５０ａにおいて調製した｛[1-シクロヘキシル-メト-(E)-イリデン]-アミノ｝-酢酸tert-ブチルエステル (1.2 g, 5.3 mmol)を、例１ｂにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (1 g, 3.7 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.69 g, 38%)。
【０２８７】
例５０ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１０６】
2012502940.tif 000108
M. W. 443.38   C24H24Cl2N2O2.C2HF3O2
【０２８８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５０ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.69 g, 1.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (0.8 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C24H24Cl2N2O2+ H [(M+H)+]）: 443.1288, 実測値: 443.1286
【０２８９】
例５０ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１０７】
2012502940.tif 000109
M. W. 530.49   C28H33Cl2N3O3
【０２９０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５０ｃにおいて調製した
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.5 g, 0.76 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.9 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl 水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 62%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 530.1972, 実測値: 530.1971
【０２９１】
例５１ａ
中間体 [2,2-ジメチルプロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１０８】
2012502940.tif 000110
M. W. 199.16   C11H21NO2
【０２９２】
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、トリメチルアセトアルデヒド (Aldrich) (0.42 g, 5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、[2,2-ジメチルプロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.0 g, 100%)。
【０２９３】
例５１ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１０９】
2012502940.tif 000111
M. W. 491.44   C26H29Cl2FN2O2
【０２９４】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例５１ａにおいて調製した[2,2-ジメチルプロプ-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1 g, 5 mmol)を、例２６ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.8 g, 2.7 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と、ジクロロメタン (50 mL)中で室温にて２４時間反応させ、(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.4 g, 30%)。
【０２９５】
例５１ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１１０】
2012502940.tif 000112
M. W. 435.33   C22H21Cl2FN2O2.C2HF3O2
【０２９６】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５１ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.3 g, 0.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (0.4 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C22H21Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]）: 435.1037, 実測値: 435.1036
【０２９７】
例５１ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１１１】
2012502940.tif 000113
M. W. 522.45   C26H30Cl2FN3O3
【０２９８】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５１ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.4 g, 0.73 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.3 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-tert-ブチル-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.22 g, 58%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C26H30Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 522.1721, 実測値: 522.1719
【０２９９】
例５２ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１１２】
2012502940.tif 000114
M. W. 310.13   C15H7Cl2F2N
【０３００】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (5 g, 30 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (5 g, 32 mmol), ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (21 mL, 92 mmol)と、メタノール (200 mL)中で、45 oCにて５時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(9 g, 97%)。
【０３０１】
例５２ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１１３】
2012502940.tif 000115
M. W. 523.46   C27H30Cl2 F2N2O2
【０３０２】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.3 g, 11 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.5g, 8 mmol)、AgF (0.7 g, 5.5 mmol)及びトリエチルアミン (2.9 g, 29 mmol)と、ジクロロメタン (200 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (3 g, 64%)。
【０３０３】
例５２ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１１４】
2012502940.tif 000116
M. W. 467.35   C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０３０４】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５２ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.5 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+]）: 467.1099, 実測値: 467.1098
【０３０５】
例５２ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１１５】
2012502940.tif 000117
M. W. 554.46   C27H31Cl2F2N3O3
【０３０６】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.69 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.35 g, 0.92 mmol)及びiPr2NEt (0.75 g, 5.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温で２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.26 g, 84%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1783
【０３０７】
例５２ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１１６】
2012502940.tif 000118
M. W. 554.46   C27H31Cl2F2N3O3
【０３０８】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.3g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(120 mg, 40%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (121 mg, 40%)提供した。
【０３０９】
例５３ａ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１１７】
2012502940.tif 000119
M. W. 523.46   C27H30Cl2F2N2O2
【０３１０】
例５２ｂに記載されたとおりのrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色フォームとして得た (0.98 g, 21%)。
【０３１１】
例５３ｂ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１１８】
2012502940.tif 000120
M. W. 467.35   C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０３１２】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５３ａにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.5 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H22Cl2F2N2O2+ H [(M+H)+]）: 467.1099, 実測値: 467.1099
【０３１３】
例５３ｃ
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１１９】
2012502940.tif 000121
M. W. 554.46   C27H31Cl2F2N3O3
【０３１４】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５３ｂにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.3 g, 0.5 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.3 g, 0.79 mmol)及びiPr2NEt (0.4 g, 3.1 mmol) と、CH2Cl2 中で室温で２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.26 g, 94%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1782
【０３１５】
例５４ａ
中間体 (Z)-2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１２０】
2012502940.tif 000122
M. W. 336.59   C15H8BrClFN
【０３１６】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-ブロモフェニルアセトニトリル (Aldrich) (4.5 g, 23 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (5.2 g, 33 mmol)、ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (150 mL)中で、50 oCにて３時間反応させ、 (Z)-2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(7.8 g, 100%)。
【０３１７】
例５４ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１２１】
2012502940.tif 000123
M. W. 549.92   C27H31BrClFN2O2
【０３１８】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.1 g, 5 mmol)を、例５４ａにおいて調製した(Z)-2-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.2 g, 3.6 mmol)、 AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて３時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.1 g, 56%)。
【０３１９】
例５４ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-bromo-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
【化１２２】
2012502940.tif 000124
M. W. 493.81   C23H23BrClFN2O2.C2HF3O2
【０３２０】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５４ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.1 g, 2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (1.2 g, 99%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]）: 493.0688, 実測値: 493.0689
【０３２１】
例５４ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１２３】
2012502940.tif 000125
M. W. 580.92   C27H32BrClFN3O3
【０３２２】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５４ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸(0.3 g, 0.49 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1 mmol), HATU (0.23 g, 0.6 mmol)及びiPr2NEt (0.4 g, 3.1 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.18 g, 63%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1373, 実測値: 580.1372
【０３２３】
例５５ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１２４】
2012502940.tif 000126
M. W. 275.69   C15H8ClF2N
【０３２４】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-フルオロフェニルアセトニトリル (Aldrich) (3.5 g, 26 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (5.3 g, 34 mmol), ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (200 mL)中で、50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (5.7 g, 80%)。
【０３２５】
例５５ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１２５】
2012502940.tif 000127
M. W. 489.01   C27H31ClF2N2O2
【０３２６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル (1.1 g, 5 mmol)を、例５５ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.25 g, 4.5 mmol)、 AgF (1.6 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (1.6 g, 16 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて５時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームとして提供した (1.6 g, 72%)。
【０３２７】
例５５ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１２６】
2012502940.tif 000128
M. W. 432.90   C23H23ClF2N2O2.C2HF3O2
【０３２８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５５ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.6 g, 3.3 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.7 g, 94%)。
【０３２９】
例５５ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１２７】
2012502940.tif 000129
M. W. 520.02   C27H32ClF2N3O3
【０３３０】
例４２ｅにおいて記載した方法と同様にして、例５５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.73 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.4 mmol), HATU (0.3 g, 0.8 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 55%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+]）: 520.2173, 実測値: 520.2175
【０３３１】
例５６ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１２８】
2012502940.tif 000130
M. W. 326.59   C15H7Cl3FN
【０３３２】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、2, 4-ジクロロベンジルシアニド (6 g, 32 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (6 g, 38 mmol), ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (30 mL, 131 mmol)と、メタノール (200 mL)中で、50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(7 g, 67%)。
【０３３３】
例５６ｂ
中間体rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１２９】
2012502940.tif 000131
M. W. 539.91   C27H30Cl3FN2O2
【０３３４】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例５６ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.2 g, 6.7 mmol)、AgF (2 g, 16 mmol)及びトリエチルアミン (5 g, 50 mmol)と、ジクロロメタン (200 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (2.4 g, 66%)。
【０３３５】
例５６ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１３０】
2012502940.tif 000132
M. W. 483.80   C23H22Cl3FN2O2.C2HF3O2
【０３３６】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５６ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (2.4 g, 7.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (2.7 g, 100%)。
【０３３７】
例５６ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１３１】
2012502940.tif 000133
M. W. 570.92   C27H31Cl3FN3O3
【０３３８】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.5 g, 1.3 mmol)及びiPr2NEt (0.9 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.5 g, 88%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 570.1488, 実測値: 570.1487
【０３３９】
例５６ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１３２】
2012502940.tif 000134
M. W. 570.92   C27H31Cl3FN3O3
【０３４０】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.5 g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (200 mg, 40%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(220 mg, 44%)提供した。
【０３４１】
例５７ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１３３】
2012502940.tif 000135
M. W. 306.17   C16H10Cl2FN
【０３４２】
工程Ａ.
4-クロロ-2-メチルベンジルアルコール (Aldrich) (5 g, 32 mmol)の塩化チオニル (20 mL)中の溶液を還流下に３０分間加熱した (100 oC)。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3 水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、4-クロロ-2-メチルベンジルクロリドを淡い黄色いオイルとして提供した (5.2 g, 93%)。
【０３４３】
工程Ｂ.
4-クロロ-2-メチルベンジルクロリド (5.2 g, 30 mmol)のエタノール (40 mL)中の溶液に、KCN (5 g, 77 mmol)の水溶液 (30 mL)を室温にて添加した。その後、反応混合物を100 oCで２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1;10, その後、1:4)によって精製し、4-クロロ-2-メチルベンジル シアニドを黄色オイルとして提供した (3.5 g, 66%)。
【０３４４】
工程Ｃ.
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニド (3.5 g, 21 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (5 g, 32 mmol)、ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (100 mL) 中で50 oCにて５時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(4 g, 62%)。
【０３４５】
例５７ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１３４】
2012502940.tif 000136
M. W. 519.49   C28H33Cl2FN2O2
【０３４６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａで調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例５７ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 7.5 mmol)、 AgF (1.3 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 g, 28 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて２０時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル を白色フォームとして提供した (1.9 g, 49%)。
【０３４７】
例５７ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１３５】
2012502940.tif 000137
M. W. 463.38   C24H25Cl2FN2O2.C2HF3O2
【０３４８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５７ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.9 g, 3.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 を白色固形分として提供した (2.1 g, 98%)。
【０３４９】
例５７ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１３６】
2012502940.tif 000138
M. W. 550.50   C28H34Cl2FN3O3
【０３５０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５７ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.69 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.2 g, 1.4 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.8 g, 6.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温において２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.29 g, 76%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 550.2034, 実測値: 550.2036
【０３５１】
例５８ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１３７】
2012502940.tif 000139
M. W. 322.17   C16H10Cl2FNO
【０３５２】
工程Ａ.
例５７、工程Aにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した4-クロロ-2-メトキシベンジルアルコール (Aldrich) (4.9 g, 28 mmol)を、塩化チオニル(20 mL)と反応させ、4-クロロ-2-メトキシベンジルクロリドを白色固形分として提供した(5.1 g, 95%)。
【０３５３】
工程Ｂ.
例５７、工程Ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メトキシベンジル クロリド (5.1 g, 27 mmol)を、NaCN (3 g, 61 mmol)と、エタノール (40 mL)及び水 (20 mL)中で100 oCにて８時間反応させ、4-クロロ-2-メトキシベンジルシアニドを無色のオイルとして提供した(1.8 g, 36%)。
【０３５４】
工程Ｃ.
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メトキシベンジルシアニド (1.8 g, 10 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (2 g, 13 mmol)、ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて２時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (2.1 g, 65%)。
【０３５５】
例５８ｂ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１３８】
2012502940.tif 000140
M. W. 535.49          C28H33Cl2FN2O3
【０３５６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例５８ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル (1.8 g, 5.6 mmol)、AgF (1.7 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 g, 28 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温で２４時間反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.8 g, 60%)。
【０３５７】
例５８ｃ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１３９】
2012502940.tif 000141
M. W. 479.38          C24H25Cl2FN2O3.C2HF3O2
【０３５８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５８ｂにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.3 g, 2.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.5 g, 100%)。
【０３５９】
例５８ｄ
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１４０】
2012502940.tif 000142
M. W. 566.50   C28H34Cl2FN3O4
【０３６０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５８ｃにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.67 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.25 g, 1.7 mmol), HATU (0.4 g, 1.1 mmol)及びiPr2NEt (0.6 g, 4.7 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させて、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.23 g, 61%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+]）: 566.1983, 実測値: 566.1983
【０３６１】
例５９ａ
中間体 [2-シクロヘキシル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１４１】
2012502940.tif 000143
M. W. 239.36   C14H25NO2
【０３６２】
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (1.3 g, 10 mmol)を2-シクロヘキシルアセトアルデヒド (Betapharma) (1.3 g, 10 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[2-シクロヘキシル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.3 g, 96%)。
【０３６３】
例５９ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１４２】
2012502940.tif 000144
M. W. 531.50   C29H33Cl2FN2O2
【０３６４】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例５９ａにおいて調製した[2-シクロヘキシル-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.3 g, 10 mmol)を、 例２６ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.9 g, 6.5 mmol)、 AgF (1.7 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (2.6 g, 26 mmol)を、ジクロロメタン (100 mL)中で、室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.9 g, 55%)。
【０３６５】
例５９ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１４３】
2012502940.tif 000145
M. W. 475.39   C25H25Cl2FN2O2.C2HF3O2
【０３６６】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.9 g, 3.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(2.1 g, 99%)。
【０３６７】
例５９ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１４４】
2012502940.tif 000146
M. W. 562.51   C29H34Cl2FN3O3
【０３６８】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2 mmol), HATU (0.6 g, 1.6 mmol)及びiPr2NEt (0.9 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.4 g, 71%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 562.2034, 実測値: 562.2033
【０３６９】
例６０ａ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１４５】
2012502940.tif 000147
M. W. 531.50   C29H33Cl2FN2O2
【０３７０】
例５９ｂに記載されるとおりのrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色フォームとして得た。収量1 g, 29%。
【０３７１】
例６０ｂ
中間体 rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１４６】
2012502940.tif 000148
M. W. 475.39   C25H25Cl2FN2O2.C2HF3O2
【０３７２】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６０ａにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.4 g, 0.75 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.46 g, 100%)。
【０３７３】
例６０ｃ
rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１４７】
2012502940.tif 000149
M. W. 562.51   C29H34Cl2FN3O3
【０３７４】
例４２ｅにおいて記載した方法と同様にして、例６０ｂにおいて調製したrac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.45 g, 0.75 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.23 g, 1.6 mmol), HATU (0.45 g, 1.2 mmol)及びiPr2NEt (0.9 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-シクロヘキシルメチル-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.4 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 562.2034, 実測値: 562.2033
【０３７５】
例６１ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１４８】
2012502940.tif 000150
M. W. 304.18   C16H11Cl2NO
【０３７６】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、例５８ａ、工程Ｂにおいて調製した4-クロロ-2-メトキシベンジル シアニド (2 g, 10 mmol)を、3-クロロベンズアルデヒド (2 g, 14 mmol), ナトリウムメトキシド(15 mL, 66 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて５時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(1.9 g, 63%)。
【０３７７】
例６１ｂ
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１４９】
2012502940.tif 000151
M. W. 517.50          C28H34Cl2N2O3
【０３７８】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６１ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.8 g, 5.9 mmol)、AgF (1.7 g, 13 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 g, 28 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて２４時間反応させ、rac-(2S,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(1.8 g, 60%)。
【０３７９】
例６１ｃ
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１５０】
2012502940.tif 000152
M. W. 461.39          C24H26Cl2N2O3.C2HF3O2
【０３８０】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６１ｂにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g, 3.9 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(2.2 g, 98%)。
【０３８１】
例６１ｄ
rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１５１】
2012502940.tif 000153
M. W. 548.51   C28H35Cl2N3O4
【０３８２】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６１ｃにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.35 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.15 g, 84%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+]）: 548.2078, 実測値: 548.2077
【０３８３】
例６２ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１５２】
2012502940.tif 000154
M. W. 293.68   C15H7ClF3N
【０３８４】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (4.5 g, 26 mmol)を、2,3-ジフルオロベンズアルデヒド (Aldrich) (4.5 g, 32 mmol), ナトリウムメトキシド(6.3 g, 29 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (135 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (6.85 g, 88%)。
【０３８５】
例６２ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
【化１５３】
2012502940.tif 000155
M. W. 507.00   C27H30ClF3N2O2
【０３８６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６２ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 8 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.8 g, 44%)。
【０３８７】
例６２ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１５４】
2012502940.tif 000156
M. W. 450.89   C23H22ClF3N2O2.C2HF3O2
【０３８８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６２ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 3.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(2 g, 100%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H22ClF3N2O2+ H [(M+H)+]）: 451.1395, 実測値: 451.1394
【０３８９】
例６２ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１５５】
2012502940.tif 000157
M. W. 538.01   C27H31ClF3N3O3
【０３９０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.47 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.26 g, 58%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 538.2079, 実測値: 538.2077
【０３９１】
例６２ｅ
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１５６】
2012502940.tif 000158
M. W. 538.01   C27H31ClF3N3O3
【０３９２】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.22 g)を、キラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(87 mg, 40%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(87 mg, 40%)提供した。
【０３９３】
例６３ａ
中間体 (Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１５７】
2012502940.tif 000159
M. W. 354.58   C15H7BrClF2N
【０３９４】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (1.39 g, 8.2 mmol)を、3-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド (Apollo)(2 g, 9.9 mmol), ナトリウムメトキシド(2 g, 9 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (40 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (2.3 g, 79%)。
【０３９５】
例６３ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１５８】
2012502940.tif 000160
M. W. 567.91   C27H30BrClF2N2O2
【０３９６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６３ａにおいて調製した(Z)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 6.5 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(2 g, 54%)。
【０３９７】
例６３ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１５９】
2012502940.tif 000161
M. W. 511.80   C23H22BrClF2N2O2.C2HF3O2
【０３９８】
例１ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６３ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2 g, 3.5 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (2.1 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H22BrClF2N2O2+ H [(M+H)+]）: 511.0594, 実測値: 511.0595
【０３９９】
例６３ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１６０】
2012502940.tif 000162
M. W. 598.91   C27H31BrClF2N3O3
【０４００】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６３ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.51 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.2 g, 40%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31BrClF2N3O3+ H [(M+H)+]）: 598.1278, 実測値: 598.1278
【０４０１】
例６３ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１６１】
2012502940.tif 000163
M. W. 598.91   C27H31BrClF2N3O3
【０４０２】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.15 g)を、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (66 mg, 44%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(70 mg, 47%)提供した。
【０４０３】
例６４ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１６２】
2012502940.tif 000164
M. W. 292.14   C15H8Cl2FN
【０４０４】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (4.5 g, 26 mmol)を、3-クロロベンズアルデヒド (Aldrich) (4.4 g, 32 mmol), ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (6.6 mL, 29 mmol)と、メタノール (150 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(6.5 g, 84%)。
【０４０５】
例６４ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１６３】
2012502940.tif 000165
M. W. 505.46          C27H31Cl2FN2O2
【０４０６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６４ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.3 g, 8 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)を、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.02 g, 25%)。
【０４０７】
例６４ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１６４】
2012502940.tif 000166
M. W. 449.36          C23H23Cl2FN2O2.C2HF3O2
【０４０８】
例１ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６４ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g, 2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分 として提供した(0.88 g, 79%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23Cl2FN2O2+ H [(M+H)+]）: 449.1194, 実測値: 449.1194
【０４０９】
例６４ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１６５】
2012502940.tif 000167
M. W. 536.47          C27H32Cl2FN3O3
【０４１０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６４ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.46 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温で２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 48%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 5361877
【０４１１】
例６４ｅ
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１６６】
2012502940.tif 000168
M. W. 536.47          C27H32Cl2FN3O3
【０４１２】
Rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.15 g)を、キラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル (2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (71 mg, 47%)、及び、キラル-(2S,3S,4S,5R)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (70 mg, 47%)提供した。
【０４１３】
例６５ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１６７】
2012502940.tif 000169
M. W. 275.69   C15H8ClF2N
【０４１４】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (3.27 g, 19 mmol)を、3-フルオロベンズアルデヒド (Aldrich) (2.87 g, 23 mmol), ナトリウムメトキシド(4.83 mL, 21 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (90 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(5.2 g, 98%)。
【０４１５】
例６５ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１６８】
2012502940.tif 000170
M. W. 489.01          C27H31ClF2N2O2
【０４１６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６５ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.2 g, 8 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームとして提供した(1.02 g, 26%)。
【０４１７】
例６５ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１６９】
2012502940.tif 000171
M. W. 432.90          C23H23ClF2N2O2.C2HF3O2
【０４１８】
例１ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６５ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g, 2.1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(1 g, 88%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23ClF2N2O2+ H [(M+H)+]）: 433.1489, 実測値: 433.1487
【０４１９】
例６５ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１７０】
2012502940.tif 000172
M. W. 520.02          C27H32ClF2N3O3
【０４２０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６５ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.46 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.21 g, 48%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32ClF2N3O3+ H [(M+H)+]）: 520.2173, 実測値: 520.2171
【０４２１】
例６６ａ
中間体 (Z)-3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１７１】
2012502940.tif 000173
M. W. 336.59   C15H8BrClFN
【０４２２】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (1.9 g, 11 mmol)を、3-ブロモベンズアルデヒド (Aldrich) (1.57 mL, 13.4 mmol), ナトリウムメトキシドメタノール性溶液 (25 wt%) (2.8 mL, 12 mmol)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、 (Z)-3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (2.3 g, 60%)。
【０４２３】
例６６ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１７２】
2012502940.tif 000174
M. W. 549.92   C27H31BrClFN2O2
【０４２４】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６６ａにおいて調製した(Z)-3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2 g, 5.9 mmol)、AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.3 g, 40%)。
【０４２５】
例６６ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１７３】
2012502940.tif 000175
M. W. 493.81   C23H23BrClFN2O2.C2HF3O2
【０４２６】
例２５ｃにおいて記載した方法と同様にして、例６６ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 2.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.1 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]）: 493.0688, 実測値: 493.0688
【０４２７】
例６６ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１７４】
2012502940.tif 000176
M. W. 580.92          C27H32BrClFN3O3
【０４２８】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６６ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.26 g, 55%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1373, 実測値: 580.1372
【０４２９】
例６７ａ
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１７５】
2012502940.tif 000177
M. W. 549.92   C27H31BrClFN2O2
【０４３０】
例６６ｂにおいて記載したとおりのrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製において、rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを第二の生成物：白色フォームとして得た (1.2 g, 37%)。
【０４３１】
例６７ｂ
中間体 rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１７６】
2012502940.tif 000178
M. W. 493.81   C23H23BrClFN2O2.C2HF3O2
【０４３２】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６７ａにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.3 g, 2.4 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(1.2 g, 83%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C23H23BrClFN2O2+ H [(M+H)+]）: 493.0688, 実測値: 493.0689
【０４３３】
例６７ｃ
rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１７７】
2012502940.tif 000179
M. W. 580.92          C27H32BrClFN3O3
【０４３４】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６７ｂにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.49 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-3-(3-ブロモ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 44%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32BrClFN3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1373, 実測値: 580.1372
【０４３５】
例６８ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１７８】
2012502940.tif 000180
M. W. 326.59   C15H7Cl3FN
【０４３６】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (4.5 g, 26 mmol)を、3,4-ジクロロベンズアルデヒド (Aldrich) (5.5 g, 32 mmol), ナトリウムメトキシド(6.6 mL, 29 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (150 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (6.5 g, 76%)。
【０４３７】
例６８ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１７９】
2012502940.tif 000181
M. W. 539.91          C27H30Cl3FN2O2
【０４３８】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６８ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.6 g, 8 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.7 g, 39%)。
【０４３９】
例６８ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１８０】
2012502940.tif 000182
M. W. 483.80          C23H22Cl3FN2O2.C2HF3O2
【０４４０】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６８ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.7 g, 3.1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.8 g, 96%)。
【０４４１】
例６８ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１８１】
2012502940.tif 000183
M. W. 570.92          C27H31Cl3FN3O3
【０４４２】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６８ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.84 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.72 mL, 4.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.28 g, 59%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 570.1488, 実測値: 570.1489
【０４４３】
例６９ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１８２】
2012502940.tif 000184
M. W. 308.99   C15H7Cl2F2N
【０４４４】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (3.3 g, 19 mmol)を、4-クロロ-3-フルオロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (3.65 g, 23 mmol), ナトリウムメトキシド(4.8 mL, 21 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (90 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、 (Z)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した(3 g, 50%)。
【０４４５】
例６９ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１８３】
2012502940.tif 000185
M. W. 523.46   C27H30Cl2F2N2O2
【０４４６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例６９ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.5 g, 8 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1 g, 24%)。
【０４４７】
例６９ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１８４】
2012502940.tif 000186
M. W. 467.35   C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０４４８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例６９ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1 g, 1.9 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 を白色固形分として提供した (1 g, 90%)。
【０４４９】
例６９ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１８５】
2012502940.tif 000187
M. W. 554.46          C27H31Cl2F2N3O3
【０４５０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６９ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.28 g, 0.48 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.21 g, 1.44 mmol), HATU (0.33 g, 0.87 mmol)及びiPr2NEt (0.42 mL, 2.4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.18 g, 77%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1785
【０４５１】
例６９ｅ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１８６】
2012502940.tif 000188
M. W. 554.46          C27H31Cl2F2N3O3
【０４５２】
Rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.14 g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (61 mg, 44%)、及び、キラル-(2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (61 mg, 44%)提供した。
【０４５３】
例７０ａ
中間体 (Z)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１８７】
2012502940.tif 000189
M. W. 342.62   C13H6BrClFNS
【０４５４】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (4.05 g, 24 mmol)を、4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒド (Aldrich) (6.08 g, 29 mmol), ナトリウムメトキシド(6 mL, 26 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (90 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを淡黄色固形分として提供した(5.2 g, 64%)。
【０４５５】
例７０ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化１８８】
2012502940.tif 000190
M. W. 555.94   C25H29BrClFN2O2S
【０４５６】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した [3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、 例７０ａにおいて調製した(Z)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.7 g, 8 mmol)、 AgF (1.5 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.7 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.9 g, 20%)。
【０４５７】
例７０ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１８９】
2012502940.tif 000191
M. W. 499.83   C21H21BrClFN2O2S.C2HF3O2
【０４５８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例７０ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.9 g, 1.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 を薄青色固形分として提供した (0.9 g, 92%)。
【０４５９】
例７０ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１９０】
2012502940.tif 000192
M. W. 586.95          C25H30BrClFN3O3
【０４６０】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例７０ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.33 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.14 g, 1 mmol), HATU (0.22 g, 0.58 mmol)及びiPr2NEt (0.28 mL, 1.63 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.15 g, 80%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C25H30BrClFN3O3+ H [(M+H)+]）: 586.0937, 実測値: 586.0935
【０４６１】
例７１ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化１９１】
2012502940.tif 000193
M. W. 360.14   C16H7Cl2F4N
【０４６２】
工程Ａ
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール (Synquest) (4.77 g, 23 mmol)及び活性化MnO2 (19.5 g, 230 mmol)の1,2-ジクロロエタン (80 mL)中の混合物を80 oCで３時間加熱攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてセライトの短パッドを通してろ過した。セライトをジクロロメタン及び酢酸エチルと洗浄した。ろ液を組み合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥し、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを淡黄色のオイルとして提供した (2.8 g, 60%)。
【０４６３】
工程Ｂ
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニド (1.9 g, 11 mmol)を、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2.8 g, 14 mmol), ナトリウムメトキシド(2.8 mL, 12 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて５時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリルを黄色固形分として提供した (2.45 g, 61%)。
【０４６４】
例７１ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルの調製
【化１９２】
2012502940.tif 000194
M. W. 573.46   C28H30Cl2F4N2O2
【０４６５】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例７１ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリロニトリル (2.5 g, 6.9 mmol)、 AgF (1 g, 8 mmol)及びトリエチルアミン (2.4 mL, 17 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.2 g, 30%)。
【０４６６】
例７０ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化１９３】
2012502940.tif 000195
M. W. 517.35   C24H22Cl2F4N2O2.C2HF3O2
【０４６７】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例７０ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 2.1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を固形分として提供した (1.1 g, 83%)。
【０４６８】
例７１ｄ
(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１９４】
2012502940.tif 000196
M. W. 604.47          C28H31Cl2F4N3O3
【０４６９】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例７１ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.22 g, 0.35 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.05 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.74 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.14 g, 73%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F4N3O3+ H [(M+H)+]）: 604.1752, 実測値: 604.1748
【０４７０】
例７２ａ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１９５】
2012502940.tif 000197
M. W. 554.46          C27H31Cl2F2N3O3
【０４７１】
工程Ａ
例３ａ、工程Ａ〜Ｃにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製した (4R)-(-)-4-(2-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン (Aldrich) (4.91 g, 33.6 mmol)を、メタンスルホニルクロリド (3.12 mL, 40.3 mmol)及びトリエチルアミン (9.34 mL, 67 mmol)と、ジクロロメタン中で反応させ、その後、NaN3 (10.7 g, 0.16 mol)と、N,N-ジメチルホルムアミド中で反応させ、その後、PtO2 及びH2 (50 psi)と、酢酸エチル中で反応させ、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミンを褐色オイルとして提供した (4.4 g, ３工程に対して90%)。
【０４７２】
工程Ｂ
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例６９ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.48 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.23 g, 0.62 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.72 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.11 g, 74%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1786
【０４７３】
例７２ｂ
(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１９６】
2012502940.tif 000198
M. W. 554.46          C27H31Cl2F2N3O3
【０４７４】
Rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (80 mg)をキラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル (2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(35 mg, 44%)、及び、キラル (2S,3S,4S,5R)-3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(35 mg, 44%)提供した。
【０４７５】
例７３ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１９７】
2012502940.tif 000199
M. W. 554.46   C27H31Cl2F2N3O3
【０４７６】
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、例５３ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.44 g, 0.769 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.33 g, 2.3 mmol), HATU (0.52 g, 1.36 mmol)及びiPr2NEt (0.66 mL, 3.8 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.29 g, 68%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1783
【０４７７】
例７３ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１９８】
2012502940.tif 000200
M. W. 554.46   C27H31Cl2F2N3O3
【０４７８】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.28 g)をキラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(109 mg, 39%)、及び、キラル-(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (109 mg, 39%)提供した。
【０４７９】
例７４
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化１９９】
2012502940.tif 000201
M. W. 536.47          C27H32Cl2FN3O3
【０４８０】
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.07 mmol), HATU (0.24 g, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.31 mL, 1.78 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.1 g, 54%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 5361880
【０４８１】
例７５
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２００】
2012502940.tif 000202
M. W. 536.47   C27H32Cl2FN3O3
【０４８２】
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.36mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.07 mmol), HATU (0.24 g, 0.64 mmol)及びiPr2NEt (0.31 g, 1.78 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.1 g, 54%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H32Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 536.1878, 実測値: 536.1880
【０４８３】
例７６
rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２０１】
2012502940.tif 000203
M. W. 548.51   C28H35Cl2N3O4
【０４８４】
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製したrac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.35 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.15 g, 1.0 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol)及びiPr2NEt (0.3 mL, 1.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2S,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.1 g, 57%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H35Cl2N3O4+ H [(M+H)+]）: 548.2078, 実測値: 548.2074
【０４８５】
例７７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２０２】
2012502940.tif 000204
M. W. 518.48   C27H33Cl2N3O3
【０４８６】
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.2 g, 0.37 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.159 g, 1.1 mmol), HATU (0.25 g, 0.66 mmol)及びiPr2NEt (0.32 mL, 1.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.15 g, 81%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H33Cl2N3O3+ H [(M+H)+]）: 518.1972, 実測値: 518.1972
【０４８７】
例７８ａ
中間体 [3,3,4-トリメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]- 酢酸tert-ブチルエステルの調製
【化２０３】
2012502940.tif 000205
M. W. 241.38   C14H27NO2
【０４８８】
工程Ａ
エチル 3,3-ジメチルアクリレート (Aldrich) (6.98 g, 54 mmol)の無水テトラヒドロフラン (60 mL)中の溶液に、クロロトリメチルシラン (12 mL, 70 mmol), CuI (1.5 g, 8 mmol)を窒素に添加した。混合物を攪拌し、そして温度を-20 oCに冷却した。攪拌されている混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド(40 mL, 80 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 N)を、-10 oCの温度に維持されている間の３０分間で、ゆっくりと滴下して加えた。添加が完了した後に、反応混合物をゆっくりと0 oCに温め、そして0 oCで３時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル及びエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1;20, 1;10) によって精製し、3,3,4-トリメチル-ペンタン酸エチルエステルを無色のオイルとして提供した(7 g, 75%)。
【０４８９】
工程Ｂ
3,3,4-トリメチル-ペンタン酸エチルエステル (7 g, 41 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の溶液に、0 oCでLiAlH4のエチルエーテル溶液 (1 M) (67 mL, 67 mmol) を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3,3,4-トリメチル-ペンタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (5.4 g, 100%)。
【０４９０】
工程Ｃ
3,3,4-トリメチル-ペンタン-1-オール (5.4 g, 41 mmol)のジクロロメタン (100 mL) 中の溶液に、デスマーチンペリヨージナン (22 g, 52 mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて３時間攪拌した。Na2SO3 水溶液を添加して反応をクエンチした。有機層を分離し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:30)によって精製し、3,3,4-トリメチル-ペンタナールを無色のオイルとして提供した (収量: 1.1 g, 21%)。
【０４９１】
工程D
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1g, 7.7 mmol)を3,3,4-トリメチル-ペンタナール (1.1 g, 8 mmol)とCH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、 [3,3,4-トリメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチル エステルを無色のオイルとして提供した (1.5 g, 80%)。
【０４９２】
例７８ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２０４】
2012502940.tif 000206
M. W. 555.51          C29H34Cl2F2N2O2
【０４９３】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例７８ａにおいて調製した[3,3,4-トリメチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル(1.5 g, 6.2 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.1 g, 3.5 mmol)、 AgF (1.2 g, 9.5 mmol)及びトリエチルアミン (2 g, 20 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.1 g, 56%)。
【０４９４】
例７８ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２０５】
2012502940.tif 000207
M. W. 495.40   C25H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０４９５】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例７８ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.1 g, 2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温において反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.1 g, 91%)。
【０４９６】
例７８ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２０６】
2012502940.tif 000208
M. W. 582.52          C29H35Cl2F2N3O3
【０４９７】
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例７８ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.55 g, 0.9 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.39 g, 2.7 mmol), HATU (0.62 g, 1.6 mmol)及びiPr2NEt (0.78 mL, 4.5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.32 g, 62%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 582.2097, 実測値: 582.2095
【０４９８】
例７８ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２０７】
2012502940.tif 000209
M. W. 582.52          C29H35Cl2F2N3O3
【０４９９】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.25 g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.1 g, 40%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.1 g, 40%)提供した。
【０５００】
例７９ａ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２０８】
2012502940.tif 000210
M. W. 582.52          C29H35Cl2F2N3O3
【０５０１】
例７２ａにおいて記載した方法と同様にして、例７８ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.55 g, 0.9 mmol)を、2-((R)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.39 g, 2.7 mmol), HATU (0.62 g, 1.6 mmol)及びiPr2NEt (0.78 mL, 4.5 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した(0.3 g, 58%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 582.2097, 実測値: 582.2094
【０５０２】
例７９ｂ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２０９】
2012502940.tif 000211
M. W. 582.52          C29H35Cl2F2N3O3
【０５０３】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.29 g)を、キラルSFC クロマトグラフィーによって分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.12 g, 41%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2,3-トリメチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.12 g, 41%)提供した。
【０５０４】
例８０a
中間体 [3,3-ジメチルペント-4-エン-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
【化２１０】
2012502940.tif 000212
M. W. 225.33   C13H23NO2
【０５０５】
工程Ａ
メチル 3,3-ジメチル4-ペンテノエート (Aldrich) (6.1 g, 43 mmol)の無水エチルエーテル (100 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4のテトラヒドロフラン溶液(2 M) (32 mL, 64 mmol)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3,3-ジメチルペント-4-エン-1-オールを無色のオイルとして提供した (4.8 g, 98%)。
【０５０６】
工程Ｂ
塩化オキサリル (5.9 g, 46 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (60 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (6.6 mL, 92 mmol)のジクロロメタン中の溶液に、滴下して加えた。５分後に、3,3-ジメチルペント-4-エン-1-オール(4.8 g, 42 mmol) のジクロロメタン (10 mL)中に溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで15 分間攪拌した。トリエチルアミン (21 mL, 0.15 mol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温にて４５分間攪拌した。水を添加した。有機層を分け、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮して3,3-ジメチルペント-4-エナルを無色のオイルとして提供した (収率: 3.2 g, 68%)。
【０５０７】
工程Ｃ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.3 g, 10 mmol)を、3,3-ジメチルペント-4-エナル (1.2 g, 11 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[3,3-ジメチルペント-4-エン-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.1 g, 93%)。
【０５０８】
例８０ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２１１】
2012502940.tif 000213
M. W. 535.47          C28H30Cl2F2N2O2
【０５０９】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例８０ａにおいて調製した [3,3-ジメチルペント-4-エン-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.1 g, 9.3 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2 g, 6.4 mmol)、 AgF (0.9 g, 7.1 mmol)及びトリエチルアミン (1.5 g, 15 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(0.98 g, 56%)。
【０５１０】
例８０ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
【化２１２】
2012502940.tif 000214
M. W. 479.36   C24H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０５１１】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８０ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.0 g, 1.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.0 g, 91%)。
【０５１２】
例８０ｄ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
【化２１３】
2012502940.tif 000215
M. W. 606.55          C31H35Cl2F2N3O3
【０５１３】
例４２ｃにおいて記載した方法と同様にして、例８０ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1.0 g, 1.69 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.73 g, 5.0 mmol), HATU (1.15 g, 3 mmol)及びiPr2NEt (1.46 mL, 8.4 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて20時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した (0.82 g, 80%)。
【０５１４】
例８０ｅ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２１４】
2012502940.tif 000216
M. W. 566.47          C28H31Cl2F2N3O3
【０５１５】
例４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８０ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.36 g, 0.59 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 1 mL)と、テトラヒドロフラン (10 mL)中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.32 g, 95%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 566.1784, 実測値: 566.1786
【０５１６】
例８１ａ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドの調製
【化２１５】
2012502940.tif 000217
M. W. 608.56          C31H37Cl2F2N3O3
【０５１７】
例８０ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブト-3-エニル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.4 g, 0.65 mmol)及びPtO2 (0.2 g)の酢酸エチル (15 mL)中の懸濁液を、H2 雰囲気下 (30 psi)に１時間、激しく振盪した。この混合物をセライトの短パッドをとおしてろ過し、そしてろ液を濃縮してrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミドを白色ガムとして提供した (0.33 g, 83%)。
【０５１８】
例８１ｂ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２１６】
2012502940.tif 000218
M. W. 568.49          C28H33Cl2F2N3O3
【０５１９】
例４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８１ａにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 [2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチル]-アミド (0.41 g, 0.67 mmol)を、HCl水溶液 (1 N, 1 mL)と、テトラヒドロフラン (10 mL)中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.38 g, 99%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 568.1940, 実測値: 568.1942
【０５２０】
例８２ａ
中間体 [3-メチル-3-フェニル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２１７】
2012502940.tif 000219
M. W. 275.39   C17H25NO2
【０５２１】
工程Ａ
3-メチル-3-フェニルブタン酸 (ChemBridge) (4.46 g, 25 mmol) の無水テトラヒドロフラン (150 mL)中の溶液に、0 oCで、BH3.THFのテトラヒドロフラン溶液 (1 M) (Aldrich, 50 mL, 50 mmol)を窒素下に添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、その後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-メチル-3-フェニル-ブタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (4.1 g, 100%)。
【０５２２】
工程Ｂ
塩化オキサリル (1.7 g, 13 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (50 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.9 mL, 27 mmol) のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して添加した。５分後に、3-メチル-3-フェニル-ブタン-1-オール(2 g, 12 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (6.1 mL, 44 mol)を添加し、そして反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で４５分間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3-メチル-3-フェニル-ブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 1.8 g, 90%)。
【０５２３】
工程Ｃ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.3 g, 10 mmol)を、3-メチル-3-フェニル-ブチルアルデヒド (1.8 g, 11 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[[3-メチル-3-フェニル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.3 g, 93%)。
【０５２４】
例８２ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２１８】
2012502940.tif 000220
M. W. 585.53          C32H32Cl2F2N2O2
【０５２５】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例８２ａにおいて調製した[[3-メチル-3-フェニル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.3 g, 8.3 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.4 g, 7.7 mmol)、AgF (0.7 g, 5.5mmol)及びトリエチルアミン (2.1 g, 21 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(1 g, 22%)。
【０５２６】
例８２ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸の調製
【化２１９】
2012502940.tif 000221
M. W. 529.42   C28H24Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０５２７】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８２ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.0 g, 1.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.0 g, 91%)。
【０５２８】
例８２ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２２０】
2012502940.tif 000222
M. W. 616.53          C32H33Cl2F2N3O3
【０５２９】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.35 g, 0.54 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.24 g, 1.62 mmol), HATU (0.37 g, 0.98 mmol)及びiPr2NEt (0.47 mL, 2.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.21 g, 66%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 616.1940, 実測値: 616.1939
【０５３０】
例８３ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化２２１】
2012502940.tif 000223
M. W. 308.99   C15H7Cl2F2N
【０５３１】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (3.4 g, 20 mmol)を、3-クロロ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド (Aldrich) (3.77 g, 24 mmol), ナトリウムメトキシド(4.99 mL, 22 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (90 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として提供した (5.5 g, 90%)。
【０５３２】
例８３ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２２２】
2012502940.tif 000224
M. W. 523.46   C27H30Cl2F2N2O2
【０５３３】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、 例８３ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.5 g, 8 mmol)、AgF (1.0 g, 8 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.2 g, 29%)。
【０５３４】
例８３ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２２３】
2012502940.tif 000225
M. W. 467.35   C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０５３５】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８３ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 2.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.3 g, 97%)。
【０５３６】
例８３ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２２４】
2012502940.tif 000226
M. W. 554.46          C27H31Cl2F2N3O3
【０５３７】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８３ｃにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.69 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2.06 mmol), HATU (0.47 g, 1.24 mmol)及びiPr2NEt (0.6 mL, 3.44 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.13 g, 35%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl3FN3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1782 
【０５３８】
例８４ａ
中間体 (Z)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化２２５】
2012502940.tif 000227
M. W. 466.46   C23H26Cl2FN O2Si
【０５３９】
工程Ａ
5-クロロサリチルアルデヒド (2 g, 12.8 mmol) (Aldrich)のN,N-ジメチルホルムアミド (40 mL)中の溶液に、K2CO3 (5.3 g, 38 mmo)及び(2-ブロモ-エトキシ)-tert-ブチル-ジメチルシラン (3.67 g, 15 mmol, Aldrich)を添加した。反応混合物を60 oC で１８時間加熱した。未精製物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:8, その後1:4)により精製し、2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-ベンズアルデヒドを褐色オイルとして提供した(収量3.8 g, 91%)。
【０５４０】
工程Ｂ
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、例５９ｃにおいて調製した4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (1.7 g, 10 mmol)を、2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-ベンズアルデヒド (3.8 g, 12.5 mmol), ナトリウムメトキシド(2.5 mL, 11 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (60 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを黄色オイルとして提供した (4.5 g, 80%)。
【０５４１】
例８４ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２２６】
2012502940.tif 000228
M. W. 679.78   C35H49Cl2FN2O4Si
【０５４２】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 10 mmol)を、例８４ａにおいて調製した(Z)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (3.7 g, 8 mmol)、AgF (1.0 g, 8 mmol), 及びトリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (1.0 g, 18%)。
【０５４３】
例８４ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２２７】
2012502940.tif 000229
M. W. 509.47   C25H27Cl2FN2O4.C2HF3O2
【０５４４】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８４ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-｛2-[2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-エトキシ]-5-クロロ-フェニル｝-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (1.0 g, 1.5 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分 として提供した(0.9 g, 98%)。
【０５４５】
例８４ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２２８】
2012502940.tif 000230
M. W. 596.53          C29H36Cl2FN3O5
【０５４６】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８４ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.64 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.28 g, 1.93 mmol), HATU (0.44 g, 1.15 mmol)及びiPr2NEt (0.56 mL, 3.21 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (50 mg, 13%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H36Cl2FN3O5+ H [(M+H)+]）: 596.2089, 実測値: 596.2087
【０５４７】
例８５ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化２２９】
2012502940.tif 000231
M. W. 322.17   C16H10Cl2FN O
【０５４８】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (2.8 g, 16.6 mmol)を5-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド (Matrix) (3.4 g, 19.9 mmol), ナトリウムメトキシド(4.17 mL, 18 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (100 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した (2.0 g, 37%)。
【０５４９】
例８５ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２３０】
2012502940.tif 000232
M. W. 535.49   C28H33Cl2FN2O3
【０５５０】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.1 g, 5 mmol)を、例８５ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル (1.28 g, 4 mmol)、AgF (0.76 g, 6 mmol)及びトリエチルアミン (1.38 mL, 10 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した (0.3 g, 14%)。
【０５５１】
例８５ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２３１】
2012502940.tif 000233
M. W. 479.38   C24H25Cl2FN2O3.C2HF3O2
【０５５２】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例８５ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.3 g, 0.56 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.32 g, 97%)。
【０５５３】
例８５ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２３２】
2012502940.tif 000234
M. W. 566.51          C28H34Cl2FN3O4
【０５５４】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例８５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.32 g, 0.54 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.23 g, 1.62 mmol), HATU (0.37 g, 0.98 mmol)及びiPr2NEt (0.47 mL, 2.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (65 mg, 21%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O4+ H [(M+H)+]）: 566.1983, 実測値: 566.1984 
【０５５５】
例８６
rac(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (キノリン-3-イルメチル)-アミドの調製
【化２３３】
2012502940.tif 000235
M. W. 571.56   C33H32Cl2N4O
【０５５６】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.20 mmol)を、キノリン-3-イル-メチルアミン (47.5 mg, 0.3 mmol), HATU (76.0 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (キノリン-3-イルメチル)-アミド (54.4 mg, 47.5 %)を白色粉末として提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H32Cl2N4O + H [(M+H)+]）: 571.2026, 実測値: 571.2027
【０５５７】
例８７
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミドの調製
【化２３４】
2012502940.tif 000236
M. W. 588.498  C31H30Cl2F3N3O
【０５５８】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、4-トリフルオロメチルベンジルアミン (52.5 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL) 中にて室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミドを提供した (58.1 mg, 58.04 %)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]）: 588.1791, 実測値: 588.1788
【０５５９】
例８８
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジル アミドの調製
【化２３５】
2012502940.tif 000237
M. W. 588.498  C31H30Cl2F3N3O
【０５６０】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、3-トリフルオロメチルベンジルアミン (52.55 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド (26.2 mg, 26.2 %)を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C31H30Cl2F3N3O + H [(M+H)+]）: 588.1791, 実測値: 588.1788
【０５６１】
例８９
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-ヒドロキシ-ベンジルアミドの調製
【化２３６】
2012502940.tif 000238
M. W. 536.51  C30H31Cl2N3O2
【０５６２】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、4-ヒドロキシベンジルアミン (36.9 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 4-ヒドロキシ-ベンジルアミドを提供した (45.1 mg, 45.0 %)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H31Cl2N3O2 + H [(M+H)+]）: 536.1866, 実測値: 536.1866
【０５６３】
例９０
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-ヨード-ベンジルアミド
【化２３７】
2012502940.tif 000239
M. W. 646.393  C30H30Cl2IN3O
【０５６４】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、3-ヨードベンジルアミン (68.92 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 3-ヨード-ベンジルアミドを提供した (44.1 mg, 34.1 %)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H30Cl2IN3O + H [(M+H)+]）:646.0884, 実測値: 646.0881
【０５６５】
例９１
rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-エチル-ブチル)-アミドの調製
【化２３８】
2012502940.tif 000240
M. W. 514.54  C29H37Cl2N3O
【０５６６】
例１ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１ｄにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (86.2 mg, 0.2 mmol)を、2-エチルブチルアミン (30.3 mg, 0.3 mmol), HATU (76 mg, 0.2 mmol)及びiPr2NEt (0.1 mL, 0.55 mmol)と、CH2Cl2 (2 mL)中で室温にて一晩反応させ、攪拌し、rac-(2R,3R,4R,5S)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-(4-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (2-エチル-ブチル)-アミドを提供した (34 mg, 33.04 %)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H37Cl2N3O + H [(M+H)+]）:514.2387, 実測値: 514.2385
【０５６７】
例９２
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２３９】
2012502940.tif 000241
M. W. 649.61   C33H40Cl2F2N4O3
【０５６８】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例５２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1.8 g, 3.1 mmol)を、4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(Aldrich, 931 mg, 4.65 g, 4.65 mmol), HATU (2.12 g, 0.92 mmol)及びiPr2NEt (2.7 mL, 15.5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて一晩反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、白色固形分を提供した(0.758 g, 38%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C33H40Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 649.2519, 実測値: 649.2518
【０５６９】
例９３
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸の調製
【化２４０】
2012502940.tif 000242
M. W. 549.49   C28H32Cl2F2N4O. C2HF3O2
【０５７０】
TFA/CH2Cl2 (5 mL/10 mL) の混合物の攪拌されている溶液に、rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (例92, 510 mg, 0.79 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて１５分間攪拌した。溶剤を除去し、そして残留物を乾燥して、白色固形分を、塩化メチレンクロリド及び酢酸エチルからの沈殿の後に提供した。492 mg。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H32Cl2F2N4O + H [(M+H)+]）: 549.1994, 実測値: 549.1994
【０５７１】
例９４
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)-アミドの調製
【化２４１】
2012502940.tif 000243
M. W. 627.58   C29H34Cl2F2N4O3S
【０５７２】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸 (80 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン(10 mL)中の攪拌されている溶液に、メタンスルホニルクロリド(14 uL, 0.18 mmol)及びトリエチルアミン (84 uL, 0.61 mmol)を添加し、そして混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去することにより、未精製物を提供し、それをISCO (0-10% EtOAc/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分、53 mgを提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H34Cl2F2N4O3S+ H [(M+H)+]）: 627.1770, 実測値: 627.1766
【０５７３】
例９５
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-カルボニル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
【化２４２】
2012502940.tif 000244
M. W. 591.53   C30H34Cl2F2N4O3
【０５７４】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸 (80 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、無水酢酸 (18 uL, 0.18 mmol)及びトリエチルアミン (84 uL, 0.61 mmol)を添加し、そして混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去することにより、未精製物を提供し、それをISCO機械 (0-10% EtOAc/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理により白色固形分、58 mgを提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H34Cl2F2N4O3+ H [(M+H)+]）: 591.2100, 実測値: 591.2099
【０５７５】
例９６
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-アミドの調製
【化２４３】
2012502940.tif 000245
M. W. 653.59   C35H36Cl2F2N4O2
【０５７６】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸 (80 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、塩化ベンゾイル (21 uL, 0.18 mmol)及びトリエチルアミン (84 uL, 0.61 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、そして有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去することにより、未精製物を提供し、それをISCO 機械 (0-10% EtOAc/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分、36 mgを提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C35H36Cl2F2N4O2 + H [(M+H)+]）: 653.2256, 実測値: 653.2253
【０５７７】
例９７
rac-4-｛[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピルアミドの調製
【化２４４】
2012502940.tif 000246
M. W. 634.60   C32H39Cl2F2N5O2
【０５７８】
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミドトリフルオロ酢酸 (80 mg, 0.10 mmol)の塩化メチレン (10 mL)中の攪拌されている溶液に、2-プロピルイソシアネート (18 uL, 0.18 mmol)及びトリエチルアミン (84 uL, 0.61 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤の除去により、未精製物を提供し、それをISCO機械 (0-10% EtOAc/CH2Cl2)上でクロマトグラフィー処理し、白色固形分を提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C32H39Cl2F2N5O2 + H [(M+H)+]）: 634.2520, 実測値: 634.2522
【０５７９】
例９８ａ
中間体 (Z)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化２４５】
2012502940.tif 000247
M. W. 310.13          C15H7Cl2F2N 
【０５８０】
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-フルオロフェニルアセトニトリル (2.8 g, 16.6 mmol)を、5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (Alfa) (3.2 g, 19.9 mmol), ナトリウムメトキシド(4.17 mL, 18 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (100 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリルをオフホワイト色の固形分として提供した (3.5 g, 68.6%)。
【０５８１】
例９８ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２４６】
2012502940.tif 000248
M. W. 523.46   C27H30Cl2F2N2O2
【０５８２】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (2.2 g, 10 mmol)を、例９８ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-3-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アクリロニトリル (2.46 g, 8 mmol)、 AgF (1.52 g, 12 mmol)及びトリエチルアミン (2.78 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (1500 mL)中で室温にて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステルを白色フォームとして提供した (1.1 g, 26%)。
【０５８３】
例９８ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２４７】
2012502940.tif 000249
M. W. 467.35   C23H22Cl2F l2N2O2.C2HF3O2
【０５８４】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例９８ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.1 g, 2.1 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1.1 g, 90%)。
【０５８５】
例９８ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２４８】
2012502940.tif 000250
M. W. 554.46          C27H31Cl2F2N3O3
【０５８６】
例４２ｃ、４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例９８ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.4 g, 0.68 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.3 g, 2.06 mmol), HATU (0.47 g, 1.24 mmol)及びiPr2NEt (0.6 mL, 3.44 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.36 g, 80%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 554.1784, 実測値: 554.1782
【０５８７】
例９９ａ
中間体 [3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
【化２４９】
2012502940.tif 000251
M. W. 239.36   C14H25NO2
【０５８８】
工程Ａ
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oC にて、シクロプロピルマグネシウムブロミド (0.5 M, 160 mL, 80 mmol)を１５分間添加した。添加を完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして２０分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、ジエチルイソプロピリデンマロネートのテトラヒドロフラン溶液 (50 mL) (Aldrich) (4 g, 20 mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして３時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1;20, 1;10)により精製し、2-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-マロン酸ジエチルエステルを無色のオイルとして提供した (4.3 g, 89%)。
【０５８９】
工程Ｂ
2-(1-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-マロン酸ジエチルエステル (4.3 g, 17.8 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (1.5 g, 35.6 mmol)及びH2O (0.3 mL, 17.8 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで４時間攪拌し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3-シクロプロピル-3-メチル-酪酸エチルエステルを無色のオイルとして提供した (2 g, 66%)。
【０５９０】
工程Ｃ
3-シクロプロピル-3-メチル-酪酸エチルエステル (2 g, 11.75 mmol)の無水テトラヒドロフラン (40 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (23.5 mL, 23.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン = 1;10, 1:5)で精製し、3-シクロプロピル-3-メチル-ブタン-1-オールを無色のオイルとして提供した (0.7 g, 46%)。
【０５９１】
工程Ｄ
塩化オキサリル (0.75 g, 5.9 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (30 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (0.84 mL, 11.8 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 中の溶液を滴下して加えた。５分後に、3-シクロプロピル-3-メチル-ブタン-1-オール (0.69 g, 5.4 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物 を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (2.7 mL, 19.4 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にゆっくりと温め、そして室温にて４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3-シクロプロピル-3-メチル-ブチルアルデヒドを淡黄色オイルとして提供した (収量: 0.68 g, 98%)。
【０５９２】
工程Ｅ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、3-シクロプロピル-3-メチル-ブチルアルデヒド (0.68 g, 5.3 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (0.9 g, 75%)。
【０５９３】
例９９ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
【化２５０】
2012502940.tif 000252
【０５９４】
M. W. 507.41          C26H26Cl2F2N2O2
例９９ａにおいて調製した[3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル(0.9 g, 3.76 mmol)及び例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.16 g, 3.76 mmol)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、トリエチルアミン (0.76 g, 7.5 mmol)及びAgF (0.47 g, 3.76 mmol)を１回で添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。その後、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機相を分離させ、セライトをとおしてろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をメタノール (40 mL)中に溶解し、そしてDBU (3 mL)を添加した。混合物を100 oCで５時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;5, 1:3)により精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルを白色フォームとして提供した (0.95 g, 50%)。
【０５９５】
例９９ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
【化２５１】
2012502940.tif 000253
M. W. 493.39   C25H24Cl2F2N2O2
【０５９６】
テトラヒドロフラン (40 mL)中の例９９ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル (0.95 g, 1.87 mmol)に、NaOH (0.15 g, 3.7mmol)の水溶液 (20 mL)及びメタノール (20 mL)を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物の「pH」を、HCl水溶液にて５に調節した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてジクロロメタン及びヘキサンとともにすり潰し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸を白色固形分として提供した (0.78 g, 80%)。
【０５９７】
例９９ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２５２】
2012502940.tif 000254
M. W. 580.51          C29H33Cl2F2N3O3
【０５９８】
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例９９ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 (0.41 g, 0.83 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.36 g, 2.5 mmol), HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びiPr2NEt (0.43 mL, 2.5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.33 g, 70%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1940, 実測値: 580.1936
【０５９９】
例９９ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２５３】
2012502940.tif 000255
M. W. 580.51          C29H33Cl2F2N3O3
【０６００】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.3 g)を、キラルSFC クロマトグラフィーにより分離し、キラル(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.11 g, 37%)、及び、キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-シクロプロピル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (0.11 g, 37%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H33Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 580.1940, 実測値: 580.1941
【０６０１】
例１００ａ
中間体 (Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化２５４】
2012502940.tif 000256
M. W. 306.17   C16H10Cl2FN
【０６０２】
工程Ａ
例５７、工程Ａにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジル アルコール (PLATTE) (1.69 g, 11 mmol)を塩化チオニル (20 mL)と反応させ、4-クロロ-2-メチルベンジルクロリドを無色のオイルとして提供した (1.83 g, 97%)。
【０６０３】
工程Ｂ
例５７、工程Ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジル クロリド (1.83 g, 10 mmol)を、KCN (1.76 g, 27 mmol)と、エタノール (13 mL)及び水 (10 mL)中にて100 oCで１時間反応させ、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニドを黄色のオイルとして提供した (1.2 g, 69%)。
【０６０４】
工程Ｃ
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、4-クロロ-2-メチルベンジルシアニド (1.2 g, 7.2 mmol)を、3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (1.38 g, 8.7 mmol), ナトリウムメトキシド(1.82 mL, 8 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (50 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した(2.0 g, 91%)。
【０６０５】
例１００ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２５５】
2012502940.tif 000257
M. W. 519.49   C28H33Cl2N2O2
【０６０６】
例１ａにおいて調製した[3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (0.93 g, 7.3 mmol)の溶液に、及び、例９９ａにおいて調製した[3-シクロプロピル-3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.6 g, 7.3 mmol)及び例１００ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.5 g, 4.9 mmol)のジクロロメタン (100 mL)中の溶液に、トリエチルアミン (1.7 g, 12 mmol)及びAgF (0.9 g, 7.3mmol)を１回で添加した。混合物を室温にて１８時間攪拌した。その後、混合物を飽和NH4Clでクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、セライトをとおしてろ過し、そしてNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をtert-ブタノール (30 mL)中に溶解させ、そしてDBU (5 mL)を添加した。混合物を100 oCで１８時間加熱し、その後、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;10, 1:5)によって精製し、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色フォームとして提供した(2 g, 80%)。
【０６０７】
例１００ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２５６】
2012502940.tif 000258
M. W. 463.38   C24H25Cl2FN2O2.C2HF3O2
【０６０８】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１００ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.0 g, 3.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(1.88 g, 85%)。
【０６０９】
例１００ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２５７】
2012502940.tif 000259
M. W. 550.50   C28H34Cl2FN3O3
【０６１０】
例４２ｃ、４２ｅにおいて記載した方法と同様にして、例１００ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.44 g, 0.76 mmol)を2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.33 g, 2.3 mmol), HATU (0.52 g, 1.37 mmol)及びiPr2NEt (0.66 mL, 3.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.26 g, 64%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H34Cl2FN3O3+ H [(M+H)+]）: 550.2034, 実測値: 550.2034
【０６１１】
例１０１ａ
中間体 [2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
【化２５８】
2012502940.tif 000260
M. W. 241.33   C13H23NO3
【０６１２】
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (0.65 g, 5 mmol)を、(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセトアルデヒド (Pharmacore) (0.64 g, 5 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した(0.43 g, 33%)。
【０６１３】
例１０１ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２５９】
2012502940.tif 000261
M. W. 551.47          C28H30Cl2F2N2O3
【０６１４】
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１００ａにおいて調製した [2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (0.43 g, 1.8 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.31 g, 1 mmol)、 AgF (0.19 g, 1.5 mmol)及びトリエチルアミン (0.46 g, 4.5 mmol)と、ジクロロメタン (50 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBUとtert-ブタノール中で100 oC で８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した(0.45 g, 82%)。
【０６１５】
例１０１ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２６０】
2012502940.tif 000262
M. W. 495.36   C24H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
【０６１６】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０１ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.45 g, 0.81 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した(0.4 g, 80%)。
【０６１７】
例１０１ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２６１】
2012502940.tif 000263
M. W. 582.47          C28H31Cl2F2N3O4
【０６１８】
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０１ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.15 g, 0.25 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.11 g, 0.74 mmol), HATU (0.17 g, 0.44 mmol)及びiPr2NEt (0.21 mL, 1.2 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.25 g, 80%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 582.1733, 実測値: 582.1731
【０６１９】
例１０２ａ
中間体 [2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２６２】
2012502940.tif 000264
M. W. 253.39   C15H27NO2
【０６２０】
工程Ａ
NaH (60%, 3 g, 74 mmol)のDME (100 mL)中の懸濁液に、メチル (ジメトキシホスホニル)アセテート (Aldrich) (11.3 g, 61.8 mmol)を添加した。混合物を室温にて４０分間攪拌し、その後、シクロヘキサノン (6.07 g, 61.8 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。飽和NH4Cl 水溶液を添加し、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;10)によって精製し、シクロヘキシリデン酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (6.4 g, 67%)。
【０６２１】
Bruckner, R.らにより、Eur. J. Org. Chem. 2006, 2119-2133において同様の転化が報告されており、そして記載された手順を変更を加えずに用いた。
【０６２２】
工程Ｂ
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水エチルエーテル (20 mL)中の懸濁液に、0 oCで、MeLi (50 mL, 80 mmol)のエチルエーテル溶液(1.6 M)を添加した。反応混合物を0 oCで１０分間攪拌した。溶剤を減圧下に蒸発させ、その後、ジクロロメタン (20 mL)を窒素下に0 oCで添加した。混合物を５分間攪拌した。溶剤を再び蒸発させた。残留物に、じっクロロメタン (20 mL)を添加し、そして混合物の温度を-78 oCに低下させた。混合物に、クロロトリメチルシラン (4.3 g, 40 mmol)及びシクロヘキシリデン-酢酸メチルエステル (3.1 g, 20 mmol)のジクロロメタン溶液 (20 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと０℃に温め、そして１時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;5)により精製し、(1-メチル-シクロヘキシル)-酢酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した(3.3 g, 97%)。
【０６２３】
Yamamoto, Y.らにより、Tetrahedron Letter 44 (2003), 4265-4266に同様の転化が報告されており、そして記載された手順を変更を加えずに用いた。
【０６２４】
工程Ｃ
(1-メチル-シクロヘキシル)-酢酸メチルエステル (3.3 g, 19.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (29 mL, 29 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (1 M)を窒素下に添加した。反応混合物を、0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1:4)により精製し、2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エタノールを無色のオイルとして提供した(2.2 g, 80%)。
【０６２５】
工程Ｄ
塩化オキサリル (2.18 g, 17.2 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (12 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (2.44 mL, 34.3 mmol)のジクロロメタン (8 mL) 中の溶液を、滴下して加えた。５分後に、2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エタノール (2.2 g, 15.6 mmol)のジクロロメタン (10 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物 を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (7.8 mL, 56mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、(1-メチル-シクロヘキシル)-アセトアルデヒドを淡黄色のオイルとして提供した (収量: 2 g, 91%)。
【０６２６】
工程Ｅ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (1.87 g, 14.3 mmol)を、(1-メチル-シクロヘキシル)-アセトアルデヒド (2.9 g, 14.3 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (3.4 g, 95%)。
【０６２７】
例１０２ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２６３】
2012502940.tif 000265
M. W. 563.52          C30H34Cl2F2N2O2
【０６２８】
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０１ａにおいて調製した[2-(1-メチル-シクロヘキシル)-エト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (2.55 g, 10 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.5 g, 8 mmol)、 AgF (1.55 g, 12.3 mmol)及びトリエチルアミン (2.8 mL, 20 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (10 ml)と、tert-ブタノール (50 mL)中で100 oCにて１８時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した (3 g, 66%)。
【０６２９】
例１０２ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２６４】
2012502940.tif 000266
M. W. 507.41   C26H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０６３０】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０２ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチル エステル (3 g, 5.3 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸をオフホワイト色の固形分として提供した (3.3 g, 100%)。
【０６３１】
例１０２ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２６５】
2012502940.tif 000267
M. W. 594.53          C30H35Cl2F2N3O3
【０６３２】
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０２ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.8 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.35 g, 2.41 mmol), HATU (0.55 g, 1.45 mmol)及びiPr2NEt (0.70 mL, 4.0 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液とテトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.22 g, 46%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 594.2097, 実測値: 594.2094
【０６３３】
例１０２ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２６６】
2012502940.tif 000268
M. W. 594.53          C30H35Cl2F2N3O3
【０６３４】
Rac-(2R,3S,4R,5S)- 3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.18 g)をキラルSFCクロマトグラフィーにより分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)- 3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (78 mg, 71%)、及び、キラル(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(1-メチル-シクロヘキシルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として(80 mg, 73%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 594.2097, 実測値: 594.2094
【０６３５】
例１０３ａ
中間体 4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステルの調製
【化２６７】
2012502940.tif 000269
M. W. 333.43   C19H27NO4
【０６３６】
工程Ａ
2,2-ジメチルブチロラクトン (6.84 g, 60 mmol)及びKOH (3.36 mmol)のH2O (60 mL)中の混合物を還流下に２時間加熱した。溶液を室温にて冷却し、そして乾燥まで濃縮して、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸一カリウム塩を白色固形分として提供した (10.2 g, 100%)。
【０６３７】
工程Ｂ
4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸一カリウム塩 (60 mmol)及び臭化ベンジル (8.55 mL, 72 mmol)の混合物に、NaI (10.8 g, 72 mmol)及びK2CO3 (8.29 g, 60 mmol)を添加した。反応混合物を還流下に１８時間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (EtOAc: ヘキサン=1:2)により精製し、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した (9 g, 67%)。
【０６３８】
同一の転化はEP246529に報告されており、そして記載された手順を変更を加えずに用いた。
【０６３９】
工程Ｃ
塩化オキサリル (2.8 mL, 22 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (40 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (3.1 mL, 44 mmol)のジクロロメタン (5 mL) 中の溶液を滴下して添加した。５分後に、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステル (4.5 g, 20 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (10 mL, 72 mmol)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、室温にて４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10%のHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した (収量: 2.9 g, 66%)。
【０６４０】
工程Ｄ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.72 g, 13.2 mmol)を、2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸ベンジルエステル (4.1 g, 13.2 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステルを無色のオイルとして提供した (4.1 g, 93%)。
【０６４１】
例１０３ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２６８】
2012502940.tif 000270
M. W. 643.56          C34H34Cl2F2N2O4
【０６４２】
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０３ａにおいて調製した4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸ベンジルエステル (4.1 g, 12.3 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(2.5 g, 8 mmol)、AgF (1.55 g, 12.3 mmol)及びトリエチルアミン (2.5 g, 24 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (4 ml)と、tert-ブタノール (40 mL)中で100 oCにて４時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルとして淡黄色ガムとして提供した(0.98 g, 19%)。
【０６４３】
例１０３ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２６９】
2012502940.tif 000271
M. W. 587.46   C30H26Cl2F2N2O4.C2HF3O2
【０６４４】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０３ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.98 g, 1.6 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色ガムとして提供した (0.94 g, 86%)。
【０６４５】
例１０３ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２７０】
2012502940.tif 000272
M. W. 674.57          C34H35Cl2F2N3O5
【０６４６】
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０３ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.94 g, 1.34 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.58 g, 4.0 mmol), HATU (0.92 g, 2.41 mmol)及びiPr2NEt (1.17 mL, 6.7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-(2-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.2 g, 22%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C34H35Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]）: 674.1995, 実測値: 674.1991
【０６４７】
例１０４ａ
中間体 4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸メチルエステルの調製
【化２７１】
2012502940.tif 000273
M. W. 257.33   C13H23NO4
【０６４８】
工程Ａ
2,2-ジメチルブチロラクトン (6.84 g, 60 mmol)及びKOH (3.36 g)のH2O (60 mL)中の混合物を還流下に２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてHCl水溶液でpHを5に酸性化した。混合物を、その後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸を無色のオイルとして提供した (4 g, 51%)。
【０６４９】
工程Ｂ
4-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブタン酸 (2.2 g, 16.6 mmol)のエチルエーテル (16 mL)及びメタノール (24 mL)中の混合物に0 oCでトリメチルシリルジアゾメタン (Aldrich) (12.5 mL, 25mmol)のヘキサン溶液 (2.0 M)を添加した。反応混合物を0 oC１時間攪拌した。溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に吸収させ、希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した(1.5 g, 62%)。
【０６５０】
工程Ｃ
塩化オキサリル (1.09 mL, 12.5 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.77 mL, 25 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。５分後に、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル酪酸メチルエステル (1.5 g, 11.3 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (5.7 mL, 41 mmol)を添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸メチルエステルを淡黄色オイルとして提供した (収量: 1.2  g, 81%)。
【０６５１】
工程Ｄ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.09 g, 8.32 mmol)を、2,2-ジメチル4-オキソ-酪酸メチルエステル (1.2 g, 8.32 mmol) と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸メチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.1 g, 100%)。
【０６５２】
例１０４ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２７２】
2012502940.tif 000274
M. W. 567.47          C28H30Cl2F2N2O4
【０６５３】
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０４ｄにおいて調製した4-[(E)-tert-ブトキシカルボニルメチルイミノ]-2,2-ジメチル酪酸メチルエステル(2.1 g, 8.3 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (2.05 g, 6.7 mmol)、 AgF (1.27 g, 10 mmol)及びトリエチルアミン (2.3 mL, 17 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (2 ml)とtert-ブタノール (10 mL) 中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (0.75 g, 20%)。
【０６５４】
例１０４ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２７３】
2012502940.tif 000275
M. W. 511.36   C24H22Cl2F2N2O4.C2HF3O2
【０６５５】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０４ｄにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.7 g, 1.23 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.75 g, 97%)。
【０６５６】
例１０４ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２７４】
2012502940.tif 000276
M. W. 598.47          C28H31Cl2F2N3O5
【０６５７】
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０４ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェノキシカルボニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.75 g, 1.26 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.52 g, 3.6 mmol), HATU (0.82 g, 2.16 mmol)及びiPr2NEt (1.04 mL, 6 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-メチル-2-フェノキシカルボニル-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.45 g, 56%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C28H31Cl2F2N3O5+ H [(M+H)+]）: 598.1682, 実測値: 598.1679
【０６５８】
例１０５ａ
中間体 [4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２７５】
2012502940.tif 000277
M. W. 343.59   C18H37NO3Si
【０６５９】
工程Ａ
2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール (Aldrich) (10 g, 96 mmol)及びイミダゾール(9.8 g, 140 mmol)のジクロロメタン (200 mL)中の混合物に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(15.9 g, 10.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて０．５時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オールを無色のオイルとして提供した (20.4 g, 97%)。
【０６６０】
工程Ｂ
3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(20.4 g, 93 mmol)及びトリエチルアミン (26 g, 186 mmol)のジクロロメタン (200 mL)中の溶液に、0 oCで、メタンスルホニルクロリド (Aldrich) (8.69 mL, 112 mmol)のジクロロメタン溶液 (20 mL)を添加した。反応混合物を0 oCで２時間攪拌した。水を添加した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を希HCl水溶液、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮し、メタンスルホン酸 3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピルエステルを黄色のオイルとして提供した (24 g, 87%)。
【０６６１】
工程Ｃ
メタンスルホン酸 3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピルエステル (5 g, 16.8 mmol)の無水ジメチルスルホキシド (50 mL)中の溶液に、KCN (2.85 g, 44 mmol)を添加した。反応混合物を120 oCで１６時間加熱した。混合物を冷却し、そして水を添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで乾燥し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)により精製し、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチロニトリルを黄色オイルとして提供した(2.2 g, 57%)。
【０６６２】
工程Ｄ
4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチロニトリル (2.2 g, 9.67 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、DIBAL (10.6 mL, 10.6 mmol)のトルエン溶液 (1 M)を滴下して加えた。反応混合物を0 oCで3時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1:4) によって精製し、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルアルデヒドを無色のオイルとして提供した (収量: 0.84  g, 38%)。
【０６６３】
工程Ｅ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシンtert-ブチルエステル (0.52 g, 3.64 mmol)を、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブチルアルデヒド (0.84 g, 3.64 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて１８時間反応させ、[4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.25 g, 100%)。
【０６６４】
例１０５ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２７６】
2012502940.tif 000278
M. W. 653.72          C33H44Cl2F2N2O3Si
【０６６５】
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０５ａにおいて調製した [4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-3,3-ジメチルブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.25 g, 3.64 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (0.93 g, 3 mmol)、 AgF (0.57 g, 4.5 mmol)及びトリエチルアミン (1.05 mL, 7.5 mmol)と、ジクロロメタン (100 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (3.6 ml)と、tert-ブタノール (15 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固形分として提供した (1.2 g, 61%)。
【０６６６】
例１０５ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２７７】
2012502940.tif 000279
M. W. 483.35   C23H22Cl2F2N2O3.C2HF3O2
【０６６７】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０５ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-2,2-ジメチルプロピル]-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.1g, 1.68 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (1 g, 100%)。
【０６６８】
例１０５ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２７８】
2012502940.tif 000280
M. W. 570.46          C27H31Cl2F2N3O4
【０６６９】
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０５ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (1 g, 1.67 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.73 g, 5 mmol), HATU (1.14 g, 3 mmol)及びiPr2NEt (1.46 mL, 8.4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.3 g, 64%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 570.1733, 実測値: 570.1731
【０６７０】
例１０５ｅ
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２７９】
2012502940.tif 000281
M. W. 570.46          C27H31Cl2F2N3O4
【０６７１】
Rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド (0.24 g)をキラルSFCクロマトグラフィーによって分離し、キラル (2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (102 mg, 43%)、及び、キラル (2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として (93 mg, 39%)提供した。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C27H31Cl2F2N3O4+ H [(M+H)+]）: 570.1733, 実測値: 570.1730
【０６７２】
例１０６ａ
中間体 [3,3-ジエチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２８０】
2012502940.tif 000282
M. W. 255.40   C15H29NO2
【０６７３】
工程Ａ
ジメチルマロネート (10 g, 75mmol)、3-ペンタノン (6.5 g, 75 mmol)及びピリジン (7.9 g, 100 mmol)の無水テトラヒドロフラン (300 mL)中の溶液に、0 oCでTiCl4 (100 mL, 100 mmol)のジクロロメタン溶液 (1 M)を１時間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして１８時間攪拌した。水を添加して反応をクエンチした。混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;20)により精製し、2-(1-エチル-プロピリデン)-マロン酸ジメチルエステルを淡黄色のオイルとして提供した (7 g, 46%)。
【０６７４】
工程Ｂ
CuI (7.61 g, 40 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oCでエチルマグネシウムクロリド(2 M, 40 mL, 80 mmol)を15分間にわたって添加した。添加が完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、２０分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、2-(1-エチル-プロピリデン)-マロン酸ジメチルエステル (3.5 g, 17.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (50 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に下げ、３時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;30)により精製し、2-(1,1-ジエチル-プロピル)-マロンジメチルエステルを無色のオイルとして提供した (2.6 g, 57%)。
【０６７５】
工程Ｃ
2-(1,1-ジエチル-プロピル)-マロン酸ジメチルエステル (2.5 g, 11 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (0.91 g, 21.6 mmol)及びH2O (0.19 mL, 11 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで4時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3,3-ジエチル-ペンタン酸メチルエステルを黄色のオイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
【０６７６】
工程Ｄ
3,3-ジエチル-ペンタン酸メチルエステル (1.9 g, 11 mmol)の無水テトラヒドロフラン (50 mL)中の溶液に、0 oCで、LiAlH4 (9 mL, 18 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮し、3,3-ジエチル-ペンタン-1-オールを黄色のオイルとして提供した(1.4 g, 90%)。
【０６７７】
工程Ｅ
塩化オキサリル (0.86 mL, 9.9 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.4 mL, 19.8 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。５分後に、3,3-ジエチル-ペンタン-1-オール (1.3 g, 9 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を-78 oCで１５分間攪拌した。トリエチルアミン (4.5 mL, 32 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3,3-ジエチル-ペンタナールを黄色のオイルとして提供した (収量: 1 g, 78%)。
【０６７８】
工程Ｆ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (0.92 g, 7 mmol)を、3,3-ジエチル-ペンタナール (1 g, 7 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、[3,3-ジエチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.8 g, 100%)。
【０６７９】
例１０６ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２８１】
2012502940.tif 000283
M. W. 507.41          C26H26Cl2F2N2O2
【０６８０】
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０６ａにおいて調製した[3,3-ジエチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステル (1.8 g, 7 mmol)  を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.74 g, 5.6 mmol)、 AgF (1.1 g, 8.6mmol)及びトリエチルアミン (1.95 mL, 14 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (7 ml)と、tert-ブタノール (30 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色ガムとして提供した (1.8 g, 57%)。
【０６８１】
例１０６ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２８２】
2012502940.tif 000284
M. W. 509.43   C26H28Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０６８２】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０６ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 3.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 を淡黄色固形分として提供した (2 g, 100%)。
【０６８３】
例１０６ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２８３】
2012502940.tif 000285
M. W. 596.54          C30H37Cl2F2N3O3
【０６８４】
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.5 g, 0.8 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.35 g, 2.4 mmol), HATU (0.55 g, 1.4 mmol)及びiPr2NEt (0.7 mL, 4 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中で室温にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジエチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.33 g, 70%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C30H37Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 596.2253, 実測値: 596.2254
【０６８５】
例１０７ａ
中間体 [3-エチル-3-メチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの調製
【化２８４】
2012502940.tif 000286
M. W. 241.38          C14H27NO2
【０６８６】
工程Ａ
CuI (5.7 g, 30 mmol)の無水テトラヒドロフラン (100 mL)中の懸濁液に、-50 oC で、メチルマグネシウムクロリド (3 M, 20 mL, 60 mmol)を１５分間にわたって添加した。添加を完了した後に、反応混合物を徐々に室温に温め、そして２０分間攪拌した。その後、混合物の温度を-50 oCに下げ、例１０６ａ、工程Ａにおいて調製した2-(1-エチル-プロピリデン)-マロン酸ジメチルエステル (3 g, 15 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (20 mL)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、テトラヒドロフランのほとんどを除去した。残留物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン=1;30)によって精製し、2-(1-エチル-1-メチル-プロピル)-マロン酸ジメチルエステルを無色のオイルとして提供した(3 g, 93%)。
【０６８７】
工程Ｂ
2-(1-エチル-1-メチル-プロピル)-マロン酸ジメチルエステル (3 g, 14 mmol)のDMSO (30 mL)中の溶液に、LiCl (1.2 g, 28 mmol)及びH2O (0.25 mL, 14 mmol)を添加した。反応混合物を170 oCで３時間加熱し、その後、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-エチル-3-メチル-ペンタン酸メチルエステルを黄色オイルとして提供した(1.5 g, 68%)。
【０６８８】
工程Ｃ
3-エチル-3-メチル-ペンタン酸メチルエステル (1.5 g, 9.4 mmol)の無水テトラヒドロフラン (30 mL)中の溶液に、0 oCでLiAlH4 (5 mL, 10 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 M)を窒素下に添加した。反応混合物を0 oCで１時間攪拌し、その後、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して、3-エチル-3-メチル-ペンタン-1-オールを黄色オイルとして提供した (1.3 g, 100%)。
【０６８９】
工程Ｄ
塩化オキサリル (0.96 mL, 11 mmol) (Aldrich)のジクロロメタン (20 mL)中の溶液に、-78 oCで、ジメチルスルホキシド (1.56 mL, 22 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して添加した。５分後に、3-エチル-3-メチル-ペンタン-1-オール (1.3 g, 10 mmol)のジクロロメタン (5 mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を-78 oC で１５分間攪拌した。トリエチルアミン (5 mL, 36 mmol)を添加し、そして反応混合物をゆっくりと室温に温め、そして室温で４５分間攪拌した。その後、水を添加した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、10% HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して3-エチル-3-メチル-ペンタナールを淡黄色オイルとして提供した (収率: 1 g, 78%)。
【０６９０】
工程Ｆ
例１ａにおいて記載した方法と同様にして、グリシン tert-ブチルエステル (1.0 g, 7.8 mmol)を、3-エチル-3-メチル-ペンタナール (1 g, 7.8 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて５時間反応させ、 [3-エチル-3-メチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルを無色のオイルとして提供した (1.9 g, 100%)。
【０６９１】
例１０７ｂ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２８５】
2012502940.tif 000287
M. W. 551.51          C29H34Cl2F2N2O2
【０６９２】
例１００ｂにおいて記載した方法と同様にして、例１０７ａにおいて調製した[3-エチル-3-メチル-ペント-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1.9 g, 7.8 mmol)を、例５２ａにおいて調製した(Z)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.9 g, 6.2 mmol)、AgF (1.2 g, 9.4 mmol)及びトリエチルアミン (2.1 mL, 15 mmol)と、ジクロロメタン (150 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (7 ml)とtert-ブタノール (30 mL)中で100 oC にて２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを淡黄色ガムとして提供した (2.5 g, 74%)。
【０６９３】
例１０７ｃ
中間体 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２８６】
2012502940.tif 000288
M. W. 495.40   C25H26Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０６９４】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０７ｂにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 3.2 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を淡黄色固形分として提供した (2.5 g, 91%)。
【０６９５】
例１０７ｄ
rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２８７】
2012502940.tif 000289
M. W. 582.52          C29H35Cl2F2N3O3
【０６９６】
例４２ｃ及び４２ｄにおいて記載した方法と同様にして、例１０６ｃにおいて調製したrac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸 (0.6 g, 1 mmol)を、2-((S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル)-エチルアミン (0.43 g, 3 mmol), HATU (0.67 g, 1.8 mmol)及びiPr2NEt (0.86 mL, 4.9 mmol)と、CH2Cl2 中で室温にて２０時間反応させ、その後、HCl水溶液と、テトラヒドロフラン中にて室温で２時間反応させ、rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2-エチル-2-メチル-ブチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形分として提供した (0.3 g, 53%)。
HRMS (ES+) m/z 計算値（C29H35Cl2F2N3O3+ H [(M+H)+]）: 582.2097, 実測値: 582.2096
【０６９７】
例１０８ａ
中間体 (Z)-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
【化２８８】
2012502940.tif 000290
M. W. 328.12   C15H6Cl2F3N
【０６９８】
工程Ａ
4-クロロ-2,6-ジフルオロベンジルブロミド (Alfa) (2.5 g, 10 mmol)のエタノール (13 mL)及びH2O (10 mL)中の溶液に、KCN (1.75 g, 27 mmol)を添加した。反応混合物を100 oCで１時間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層 を分離し、飽和NaHCO3 水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (EtOAc:ヘキサン = 1;4)によって精製し、(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリルを黄色オイルとして提供した(1.1 g, 57%)。
【０６９９】
工程Ｂ
例１ｂにおいて記載した方法と同様にして、 (4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アセトニトリル (1.1 g, 6 mmol)を、2-フルオロ-3-クロロベンズアルデヒド (1.2 g, 7mmol), ナトリウムメトキシド(1.5 mL, 7 mmol)のメタノール性溶液 (25 wt%)と、メタノール (40 mL)中で50 oCにて３時間反応させ、(Z)-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色固形分として提供した (1.5 g, 75%)。
【０７００】
例１０８ｂ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製
【化２８９】
2012502940.tif 000291
M. W. 505.46          C27H31Cl2FN2O2
【０７０１】
例１ｃにおいて記載した方法と同様にして、例１ａにおいて調製した[3-メチル-ブト-(E)-イリデンアミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル (1 g, 5 mmol)を、例１０９ａにおいて調製した(Z)-2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル (1.3 g, 4mmol)、AgF (0.77 g, 6 mmol)及びトリエチルアミン (1.4 mL, 10 mmol)と、ジクロロメタン (120 mL)中で室温にて１８時間反応させ、次いで、DBU (4.8 ml)と、tert-ブタノール (20 mL)中で100 oCにて２時間反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色ガムとして提供した (0.9 g, 41%)。
【０７０２】
例１０８ｃ
中間体 rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸の調製
【化２９０】
2012502940.tif 000292
M. W. 467.35          C23H22Cl2F2N2O2.C2HF3O2
【０７０３】
例２５ａにおいて記載した方法と同様にして、例１０８ｂにおいて調製したrac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.9 g, 1.7 mmol)を、トリフルオロ酢酸と、ジクロロメタン中で室温にて反応させ、rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸を白色固形分として提供した (0.9 g, 91%)。
【０７０４】
例１０８ｄ
rac-(2R,3R,4R,5S)-4-(4-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-3-(3-クロロ-フェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 ((S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
【化２９１】
2012502940.tif 000293
M. W. 572.45          C27H30Cl