(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2012502950.tif 000109の化合物および薬学的に許容される塩類、製剤および、とりわけ、代謝障害の処置における使用に関する。
2012502950.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2012502950.tif 000101
〔式中、
環ＡおよびＢは独立してＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式であり；
Ｌ１は−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｎ(Ｒ３)−、または−(ＣＨ２)ｎ−である；ただし、Ｘが−Ｏ−であるとき、Ｌ１は−Ｎ(Ｒ３)−ではなく；
Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)ｍ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓｉ(Ｒ’)(Ｒ”)−、−(Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”))ｎ−、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｍ−、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ３(ＣＨ２)ｍ−、−(ＣＨ２)ｎＮＲ３Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｍ−、−Ｃ２−６アルケニル−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ２−６アルケニル−、−Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)−、−Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)−であり；
Ｖはハロゲン、ＯＲ１ｂまたは水素である；
ただし、Ｖが−ＯＲ１ｂであり、ＹがＣ６−１０アリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、環ＡおよびＢがフェニルであるとき、Ｙは非置換アリールではなく、また置換基としてハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ペルハロアルコキシまたはシアノで排他的に置換されているアリールでもない；
ｔは１〜４の整数であり；
ｍは、それぞれで独立して、０または１〜４の整数であり；
ｎは、それぞれで独立して、０または１〜４の整数であり；
ｐは、それぞれで独立して、０または１〜２の整数であり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれで独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ペルハロアルキルであるか、または一体となって場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を有してよい環を形成し；
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールまたは−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれで独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクロキシであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５またはヘテロシクリルであり；
ｑは、それぞれで独立して０または１〜３の整数であり；
ＹはＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、その各々は場合により置換されていてよく；
ＸはＳ(Ｏ)ｐまたはＯであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれで独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ｏｒ
Ｒ４およびＲ５は、一体となって飽和であっても部分的に飽和であっても芳香族であってもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環系は場合によりさらに置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれで独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、スピロ、単環式または二環式環系を形成してよく、該環系は場合によりさらに置換されていてよく；
ここで、ある基が場合により置換されていてよいとき、該置換基は以下のものから成る群から選択され：ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ３、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、スルファニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、スルフィニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル、スルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール(例えばフェニル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルカルボニル、ピロリジノカルボニル、アゼチジノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチル(penty)カルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ、およびフェニルカルボニルアミノ、ここで、前記基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(II)または(III)
【化２】
2012502950.tif 000102
〔式中、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれで独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−ＯＳ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；
ｐは、それぞれで独立して０、１または２であり；
ｑは、それぞれで独立して１、２、または３であり；そして
Ｙは場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(IV)または(Ｖ)
【化３】
2012502950.tif 000103
〔式中、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれで独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−ＯＳ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；
ｐは、それぞれで独立して０、１または２であり；
ｑは、それぞれで独立して１、２、または３であり；そして
Ｙは場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＹがＣ６−１０アリールまたはヘテロアリールである、請求項１、２または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙが置換フェニルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙが
【化４】
2012502950.tif 000104
であり；
Ｒ１０が独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、オキソ(＝Ｏ)、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１８、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ１８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｐＲ１８、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール(Ｃ１−４)アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキルであるか、または
Ｒ１６およびＲ１７は、一体となって飽和であっても部分的に飽和であっても芳香族であってもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環系は場合によりさらに置換されていてよく；
ｐは、それぞれで独立して０、１または２であり；そして
ｗは０であるか、または１〜４の整数である、
請求項１〜３および５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙが
【化５】
2012502950.tif 000105
である、請求項１〜３、５および６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙが
【化６】
2012502950.tif 000106
である、請求項１〜３、５および６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙが
【化７】
2012502950.tif 000107
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙが
【化８】
2012502950.tif 000108
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および
薬学的に許容される賦形剤または担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病の処置方法であって：
それを必要とする対象に請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
哺乳動物におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体の阻害が仲介する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
疾患または状態がメタボリック症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性真性糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害、減量、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
メタボリック症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症、および凝固性亢進である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を治療有効量のインスリン、インスリン誘導体または摸倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体または摸倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンと組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１８】
対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体の阻害が仲介する障害または疾患を処置するための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１２または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
対象におけるナトリウムＤ−グルコース共輸送体の阻害が仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１２または１７に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴに対する阻害効果を有する化合物および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
本開示は、一連の新規グリコシド誘導体、その多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩類およびその製剤に関する。本開示はまたナトリウム−Ｄ−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)阻害効果と組み合わせた置換グリコシド誘導体製造方法にも関し、これは、糖尿病(Ｉ型およびII型を含む)、肥満、異脂肪血症、インスリン抵抗性、および他のメタボリック症候群、および／または網膜症、腎症、ニューロパシー、虚血性心臓疾患、動脈硬化症、β細胞機能不全を含む糖尿病関連合併症のようなＳＧＬＴの阻害が有益であろう疾患および／または医学的状態の予防、管理、処置、進行の管理、または補助療法に、および肥満の治療剤および／または予防剤として有益である。
【０００３】
真性糖尿病は、単一疾患または状態とは異なって、反復または継続する高血糖(高い血中グルコース)および他の徴候より特徴付けられる代謝障害である。血中グルコース異常は心血管疾患、慢性腎不全、網膜損傷、神経損傷(数種の)、微小血管損傷および肥満を含む重篤な長期の合併症を起こし得る。
【０００４】
１型糖尿病は、インスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)としても知られており、インスリンの欠乏をもたらす膵臓のランゲルハンス島のインスリン産生β細胞の喪失により特徴付けられる。２型糖尿病は、以前は成人発症型糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)としても知られていたが、肝臓グルコース産出量増加、インスリン分泌欠損、およびインスリン抵抗性またはインスリン感受性低下(組織のインスリンに対する感受性欠損)の組合せが原因である。
【０００５】
慢性高血糖はまた、β細胞からのインスリン分泌、インスリン感受性の低下により特徴付けられるグルコース毒性の発症または進行も起こし得て；その結果真性糖尿病は自己増悪する[Diabetes Care, 1990, 13, 610]。
【０００６】
血糖値の慢性的上昇は血管の損傷も起こす。糖尿病で、結果として起こる問題は、“微小血管疾患”(小血管の損傷による)および“大血管疾患”(動脈の損傷による)の下にグループ分けされる。微小血管疾患の例は糖尿病性網膜症、ニューロパシーおよび腎症を含み、一方大血管疾患の例は冠動脈疾患、卒中、末梢血管疾患、および糖尿病性筋壊死を含む。
【０００７】
網膜での弱化した血管の増殖ならびに黄斑浮腫(網膜黄斑の腫脹)により特徴付けられる糖尿病性網膜症は、重篤な視力喪失または失明に至り得る。網膜損傷(微小血管障害による)は、米国での非高齢成人の失明の最も一般的な原因である。糖尿病性ニューロパシーは、下肢の神経機能の障害により特徴付けられる。血管損傷と組み合わさったとき、糖尿病性ニューロパシーは糖尿病性足病変を起こし得る。糖尿病性ニューロパシーの他の形態は、単神経炎または自律神経ニューロパシーとして存在し得る。糖尿病性腎症は腎臓の損傷により特徴付けられ、それは、最終的に透析が必要となる慢性腎不全を起こし得る。真性糖尿病は、世界中の成人腎不全の最も一般的な原因である。高血糖食(すなわち、食後血糖値が高くなる食材からなる食事)が肥満の発症に関与する原因因子の一つとして知られている。
【０００８】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性および／または上昇したグルコース濃度に対する不適切なインスリン分泌により特徴付けられる。２型糖尿病に対する治療はインスリン感受性上昇(例えばＴＺＤ類)、肝臓グルコース利用(例えばビグアナイド類)、インスリン濃度の直接修飾(例えばインスリン、インスリンアナログ、およびインスリン分泌促進物質)、インクレチンホルモン作用上昇(例えばエクセナチドおよびシタグリプチン)、または食事からのグルコース吸収阻害(例えばアルファグルコシダーゼ阻害剤)を標的とする[Nature 2001, 414, 821-827]。
【０００９】
グルコースは細胞膜を超えて拡散することができず、輸送タンパク質を必要とする。上皮細胞へのグルコース輸送は、Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅにより産生されるナトリウム勾配により駆動される二次的活性共輸送系であるナトリウム−Ｄ−グルコース共輸送体(ＳＧＬＴ)が仲介する。上皮細胞に蓄積されたグルコースは、さらにＧＬＵＴトランスポーター類を経由する促進拡散により膜を通って血中に輸送される[Kidney International 2007, 72, S27-S35]。
【００１０】
ＳＧＬＴはナトリウム／グルコース共輸送体ファミリーＬＣＡ５に属する。２種の異なるＳＧＬＴアイソフォームであるＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２がヒトでの腎臓尿細管グルコース再吸収を仲介することが同定されている[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007): 8(4), 285-292およびそこに引用されている参考文献]。その療法とも異なる基質親和性により特徴付けられる。その両方ともがアミノ酸配列は５９％相同性を示すが、機能的に異なる。ＳＧＬＴ１はグルコースならびにガラクトースを輸送し、腎臓および腸で発現されるのに対し、ＳＧＬＴ２は、腎臓近位尿細管のＳ１およびＳ２セグメントに排他的に見られる。その結果、糸球体で濾過されたグルコースは、Ｓ１およびＳ２尿細管セグメントの内側の上皮細胞表面上に存在する、低親和性／大容量系であるＳＧＬＴ２により、腎臓近位尿細管上皮細胞に再吸収される。はるかに少量のグルコースが、近位尿細管のより遠位なセグメント上にある高親和性／低容量系としてのＳＧＬＴ１により回収される。健常者において、腎臓糸球体で濾過された血漿グルコースが９９％を超えて再吸収され、結果として濾過されたグルコースの総量の１％未満が尿中に排泄される。総腎臓グルコース吸収の９０％がＳＧＬＴ２により促進されると概算される；残りの１０％がＳＧＬＴ１により仲介されると考えられる[J. Parenter. Enterl Nutr. 2004, 28, 364-371]。
【００１１】
ＳＧＬＴ２は、ナトリウムグルコース共輸送体の候補としてクローン化され、その組織分布、基質特異性、および親和性は、腎臓近位尿細管の低親和性ナトリウムグルコース共輸送体に非常に類似すると報告されている。ＳＧＬＴ２阻害の作用機序を有する薬剤は、インスリン分泌を保持しながら血糖コントロールを必要とする患者のニーズに答えるための糖尿病およびその関連疾患の患者のための既存の薬剤群に対する、新規であり相補的なアプローチである。加えて、過剰なグルコースの減少とそれによる過剰なカロリーの減少を導くＳＧＬＴ２阻害剤は、肥満の処置のためのさらなる可能性を有し得る。
【００１２】
実際小分子ＳＧＬＴ２阻害剤が発見されており、かかる分子の抗糖尿病性治療能が文献で報告されている[T-1095 (Diabetes, 1999, 48, 1794-1800, Dapagliflozin (Diabetes, 2008, 57, 1723-1729)]。
種々のＯ−アリールおよびＯ−ヘテロアリールグリコシド類が、ＷＯ０１／７４８３４、ＷＯ０３／０２０７３７、ＵＳ０４／００１８９９８、ＷＯ０１／６８６６０、ＷＯ０１／１６１４７、ＷＯ０４／０９９２３０、ＷＯ０５／０１１５９２、ＵＳ０６／０２９３２５２、ＷＯ０５／０２１５６６のような特許公報でＳＧＬＴ−２阻害剤として報告されている。
【００１３】
種々のグルコピラノシル置換芳香族およびヘテロ芳香族化合物もまた、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０４／０８０９９０、ＵＳ０６／００２５３４９、ＷＯ０５／０８５２６５、ＷＯ０５／０８５２３７、ＷＯ０６／０５４６２９、ＷＯ０６／０１１５０２のような特許公報でＳＧＬＴ−２阻害剤として報告されている。
【００１４】
ＳＧＬＴ１は主に腸で発見され、Ｄ−グルコースおよびＤ−ガラクトースの吸収に大きな役割を有する。それ故に、ＳＧＬＴ１阻害剤は、カロリー摂取および高い血糖を減らすために、腎臓ならびに腸の両方で作用する可能性を有する。
ＷＯ２００４／０１８４９１は、ＳＧＬＴ１阻害剤であるピラゾール誘導体を開示する。
【００１５】
一般に糖部分がピラノースのＣ４位、Ｃ５位、またはＣ６位で修飾されているグルコピラノシル置換芳香族またはヘテロ芳香族化合物が公開されている(ＵＳ０６／０００９４００、ＵＳ０６／００１９９４８、ＵＳ０６／００３５８４１、ＵＳ０６／００７４０３１、ＵＳ０８／００２７０１４、ＷＯ０８／０１６１３２)。
【００１６】
本発明の目的で、ＳＧＬＴの阻害は、排他的なＳＧＬＴ２の阻害、排他的なＳＧＬＴ１の阻害またはＳＧＬＴ１とＳＧＬＴ２両方の阻害を意味する。
【発明の概要】
【００１７】
それ故に、第一の態様として、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2012502950.tif 000003
〔式中、
環ＡおよびＢは独立してＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式であり；
Ｌ１は−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｎ(Ｒ３)−、または−(ＣＨ２)ｎ−である；ただし、Ｘが−Ｏ−であるとき、Ｌ１は−Ｎ(Ｒ３)−ではなく；
Ｌ２は−(ＣＨ２)ｎＯ(ＣＨ２)ｍ−、−Ｓ(Ｏ)ｐ−、−Ｎ(Ｒ３)−、−Ｓｉ(Ｒ’)(Ｒ”)−、−(Ｃ(Ｒ’)(Ｒ”))ｎ−、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｍ−、−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ３(ＣＨ２)ｍ−、−(ＣＨ２)ｎＮＲ３Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｍ−、−Ｃ２−６アルケニル−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ２−６アルケニル−、−Ｎ(Ｒ３)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)−、−Ｎ(Ｒ３)ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)−であり；
Ｖはハロゲン、ＯＲ１ｂまたは水素である；
ただし、Ｖが−ＯＲ１ｂであり、ＹがＣ６−１０アリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｌ２が−ＣＨ２−であり、環ＡおよびＢがフェニルであるとき、Ｙは非置換アリールではなく、また置換基としてハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ペルハロアルコキシまたはシアノで排他的に置換されているアリールでもない；
ｔは１〜４の整数であり；
ｍは、それぞれで独立して、０または１〜４の整数であり；
ｎは、それぞれで独立して、０または１〜４の整数であり；
ｐは、それぞれで独立して、０または１〜２の整数であり；
Ｒ’およびＲ”は、それぞれで独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ペルハロアルキルであるか、または一体となって場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を有してよい環を形成し；
Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ６−１０アリールまたは−Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれで独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクロキシであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５またはヘテロシクリルであり；
ｑは、それぞれで独立して、０または１〜３の整数であり；
ＹはＣ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、その各々は場合により置換されていてよく；
ＸはＳ(Ｏ)ｐまたはＯであり；
【００１８】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれで独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキルであるか、または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって飽和であっても部分的に飽和であっても芳香族であってもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環系は場合によりさらに置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれで独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、一体となって、飽和でも部分的に飽和でもよく、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、スピロ、単環式または二環式環系を形成してよく、該環系は場合によりさらに置換されていてよく；
ここで、ある基が場合により置換されていてよいとき、該置換基は以下のものから成る群から選択され：ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ３、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−６アルキル、スルファニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、スルフィニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル、スルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール(例えばフェニル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルカルボニル、ピロリジノカルボニル、アゼチジノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチル(penty)カルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ、およびフェニルカルボニルアミノ、ここで、前記基の各々は、場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を適用し、そして適切であれば、単数表現で使用する表現は複数表現も含み、その逆も同様である。
【００２０】
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素部分を意味する。好ましくはアルキルは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ−デシルを含み、これらに限定されない。
【００２１】
“アルキレン”は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、分子の残りとある基を連結する、炭素原子と水素原子のみからなる直線状または分枝した二価炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを含む。アルキレンは、分子の残りに単結合を介し、そして該基に単結合を介し結合する。アルキレンの分子の残りおよび該基への結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介してであり得る。一態様において、アルキレン基は、場合により１個以上の以下の基で置換されていてよい：Ｃ１−４アルキル、トリハロＣ１−４アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシル。
【００２２】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義した１個以上のハロ基で置換されている、ここで定義したアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ置換基を含み得る。ジハロアルキル(alky)基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せで置換され得る。好ましくは、ポリハロアルキルは、最大１２個、１０個、８個、６個、４個、３個、または２個のハロ基で置換されている。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子に置き換わったアルキルを意味する。
【００２３】
“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
ここで使用する用語“ヒドロキシアルキル”は、１個以上のヒドロキシ基で置換された、ここで定義したアルキルを意味する。好ましくはヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルであり得る。ヒドロキシアルキルの非限定的例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルなどを含む。
【００２４】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む一価炭化水素を意味する。
【００２５】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価炭化水素を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価炭化水素を意味する。
【００２６】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１〜６個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００２７】
ここで使用する用語“ハロアルコキシ”は、ハロアルキル−Ｏ−(ここで、ハロアルキルは上で定義した通りである)を意味する。ハロアルコキシの代表例は、１,２−ジクロロエトキシである。好ましくは、ハロアルコキシ基は約１−６個、より好ましくは約１−４個の炭素を有する。
【００２８】
ここで使用する用語“ペルハロアルコキシ”は、ペルハロアルキル−Ｏ−(ここで、ペルハロアルキルは上に定義した通りである)を意味する。ハロアルコキシの代表例はトリフルオロメトキシである。好ましくは、ペルハロアルコキシ基は約１−６個、より好ましくは約１−４個の炭素を有する。
【００２９】
必要な数の炭素原子を含むアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルコキシ基は、分枝していなくても分枝していてもよい。必要な数の炭素はＣ１−６、Ｃ１−４などとして表され得る。
【００３０】
用語“アリール”は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。非限定的例はフェニルおよびナフチルを含み、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、Ｃ６−１０アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、またはヘテロシクリルのような１〜４個の置換基で置換されていてよい。
【００３１】
用語“アリール”はまた、単環式アリール環が１個以上のヘテロシクリル環またはシクロアルキル環に縮合し、結合する基または点がアリール環上にある二環基も意味する。非限定的例は、テトラヒドロナフチレン、インダン、ベンゾオキサジン、およびクロマンを含む。
【００３２】
ここで使用する用語“アシル”は、基Ｒ−Ｃ(Ｏ)−(ここで、アシル基のＲはＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシ、またはＣ６−１０アリール、またはヘテロアリールである)を意味する。また好ましくは、アシル基中の１個以上の炭素は、親分子への結合点がカルボニルのままである限り窒素、酸素または硫黄で置き換えられてよい。アシルの例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含み、これらに限定されない。低級アシルは、１〜４個の炭素を含むアシルを意味する。
【００３３】
ここで使用する用語“カルバモイル”は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ１−６アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、Ｃ６−１０アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ１−６アルキル(Ｃ６−１０アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ１−６アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、またはＣ１−６アルキル(Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−を意味する。
【００３４】
ここで使用する用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロ(hereo)アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロシクリルを意味する。
【００３５】
ここで使用する用語“スルホンアミド”は、Ｃ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、Ｃ６−１０アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、Ｃ６−１０アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−を意味する。
【００３６】
ここで使用する用語“スルファモイル”は、(Ｒ)２ＮＳＯ２−(ここで、Ｒは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロ(hereo)アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロシクリルである)を意味する。
【００３７】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、例えば、４、５、６、または７員単環式、７、８、９、１０、１１、または１２員二環式または１０、１１、１２、１３、１４または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた種々の酸化状態に酸化されていてよい、場合により置換されていてよい、飽和または不飽和の非芳香環または環系を意味する。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含むことができる。ヘテロ環の例は、ジヒドロフラニル、[１,３]ジオキソラン、１、４−ジオキサン、１,４−ジチアン、ピペラジニル、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリジン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、Ｉ,３−ジオキサン、１,３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニルおよびジアゼピニルを含む。
【００３８】
一態様において、ヘテロシクリルは、以下のものからなる基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい：
(ａ)Ｃ１−６アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ(すなわちＮＨ２)、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ；
(ｆ)Ｃ１−６アルコキシ；
(ｇ)Ｃ３−７シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは、酸素架橋を介して結合するヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)Ｃ６−１０アリール；
(ｐ)Ｃ１−６アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)Ｃ６−１０アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)Ｃ６−１０アリール−Ｓ−；
(ｓ)Ｃ６−１０アリールオキシ；
(ｔ)Ｃ１−６アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−；および
(ｘ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−６アルキル)アミノまたはハロゲンで置換されたＣ６−１０アリール。
【００３９】
ここで使用する用語“ヘテロシクリルアルキル”は、アルキレン基を介して別の部分に結合する上で定義したヘテロシクリル、例えばモルホリン−ＣＨ２−を意味する。
【００４０】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、飽和または部分的不飽和の(しかし芳香族ではない)３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９個の、または３〜７個の炭素原子の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、その各々は、場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−、(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−、チオール、Ｃ１−６アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、またはヘテロシクリルのような１個、２個、３個またはそれ以上の置換基で置換されてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニルを含み、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、またはビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルを含む。
【００４１】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は−Ｏ−アリール(ここで、アリールはここに定義した通りである)を意味する。
ここで使用する用語“ヘテロアリールオキシ”は−Ｏ−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールはここに定義した通りである)を意味する。
【００４２】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する、５−１４員単環式または二環式芳香環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、５−１０員環系または５−７員環系である。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルインダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドーリジニル、ベンズアミダゾリル、およびキノリニルを含む。より具体的なヘテロアリール基は、２−または３−チエン−２−イル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００４３】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のシクロアルキル、またはヘテロシクリル環に縮合し、結合する基または点がヘテロ芳香環上にある基も意味する。非限定的例は、５,６,７,８−テトラヒドロキノリンおよび６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジンを含む。
【００４４】
ヘテロアリール基は単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。
【００４５】
“ヘテロアリール”および“ヘテロシクリル”はまた、スルフィニル、スルホニルおよび四級環窒素のＮ−オキシドのような酸化されたＳまたはＮを含むことも意図する。
【００４６】
アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルが場合により置換されていてよいされていてよいならば、それはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ、Ｃ２−６アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＲ３、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｃ１−６アルキルチオール、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノカルボニルＣ１−６アルキル、ジ−Ｃ１−６アミノカルボニルＣ１−６アルキル、スルファニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル、スルフィニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニルＣ１−６アルキル、スルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択される１個または１個以上の置換基で置換されていてよく、前記の炭化水素基の各々は場合により１個以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノまたはシアノで置換されていてよい。
【００４７】
本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、または“含み”または“包含する”のような変化形は、記載した整数もしくはこうていまたは整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、全ての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外することを意図しない。
【００４８】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下で、または加溶媒分解により、生物学的に活性な本発明の化合物に変換し得る化合物を意味する。それ故に、用語“プロドラッグ”は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したときは不活性でよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換する。プロドラッグは、典型的にインビボで急速に、例えば、血中の加水分解によりまたは腸または肝臓での変換により変換されて、本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は溶解度、組織適合性または哺乳動物中への放出遅延の利益を提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。
【００４９】
プロドラッグの記載は、Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987に提供されている。
【００５０】
“場合による”または“場合により”は、その後に記載されている状況の事象が起こっても起きなくてもよく、該記載が、該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、“場合により置換されていてよいアリール”は、アリール基が置換されていてもされていなくてもよく、該記載が置換アリール基および置換されていないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００５１】
“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、限定せずに、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜への使用が認可されている全てのアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を含む。
【００５２】
“薬学的に許容される塩”は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような、しかしこれらに限定されない無機酸類、および酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデセン酸などのような、しかしこれらに限定されない有機酸と形成される塩類を意味する。
【００５３】
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。これらの塩類は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により製造する。無機塩基から誘導される塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含み、これらに限定されない。好ましい無機塩類は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩類は、一級、二級、および三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩類を含み、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００５４】
結晶化により、しばしば本発明の化合物の溶媒和物が生じる。ここで使用する用語“溶媒和物”は、本発明の化合物分子１個以上と溶媒分子１個以上を含む集合体を意味する。溶媒は水であってよく、その場合溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。それ故に、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和された形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、他の場合には、本発明の化合物は、単に偶発的な水を保持するか、または水と何らかの偶発的な溶媒の混合物を保持し得る。
【００５５】
“医薬組成物”は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達のために当分野で一般的に認可されている媒体の製剤を意味する。かかる媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００５６】
ここで使用する用語“疾患”および“状態”は交換可能に使用してよく、または、特定の疾病または状態の原因が未知であり(したがって病因がまだ解明されていない)、それ故に、疾患としてはまだ認識されず、多かれ少なかれ特異的症状が臨床医により同定されている望ましくない状態または症候群としてのみ認識されている点で異なり得る。
【００５７】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩類は、１個以上の不斉中心を含み得て、それ故に、鏡像体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−として、またはアミノ酸については(Ｄ)−または(Ｌ)−として定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。特にことわらない限り、本発明は全てのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造でき、または慣用の方法、例えばキラルカラムを使用するＨＰＬＣを使用して分割できる。ここに記載する化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含むとき、そして特にことわらない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形態も包含することを意図する。
【００５８】
“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されるが、置き換えられない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、そして分子が互いに重なり合わない鏡像である２個の立体異性体を意味する“鏡像体”を含む。
【００５９】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００６０】
本発明の化合物に包含させるのに適する同位体は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。重水素、すなわち２Ｈのような重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点を提供し、例えば、インビボ半減期を延長するかまたは必要投与量を減少し得て、それ故に、ある状況下では好ましいことがある。同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法を使用して、または、付随する実施例および製造の章に記載した方法に準じて、先に用いた標識されていない反応材に変えて適当な同位体標識された反応材を使用して製造できる。
【００６１】
種々の本発明の態様を以下に記載する。各態様で明記された特性を他の明記された特性と組み合わせて、別の態様を成し得ることは当然である。
【００６２】
本発明のさらなるまたは別の態様において、化合物は式(II)または(III)
【化２】
2012502950.tif 000004
〔式中、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれで独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−ＯＳ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；
ｐは、それぞれで独立して０、１または２であり；
ｑは、それぞれで独立して１、２、または３であり；そして
Ｙは場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩により表され得る。
【００６３】
本発明のさらなるまたは別の態様において、化合物は、式(IV)または(Ｖ)
【化３】
2012502950.tif 000005
〔式中、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれで独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３、−ＯＳ(Ｏ)ｐＲ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ３、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；
ｐは、それぞれで独立して０、１または２であり；
ｑは、それぞれで独立して１、２、または３であり；そして
Ｙは場合により置換されていてよいＣ６−１０アリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩により表され得る。
【００６４】
以下の式(Ｉ)の化合物に関する記載は、式(II)、(III)、(IV)および(Ｖ)の化合物に等しく提供される。
【００６５】
本明細書での本発明の態様に関する記載は、その態様が存在する限り、式(Ｉ)の化合物および式(II)、(III)、(IV)および(Ｖ)の化合物に等しく適用される。
【００６６】
種々の本発明の態様を以下に記載する。各態様で明記された特性を他の明記された特性と組み合わせて、別の態様を成し得ることは当然である。
【００６７】
一つの態様において、環ＡおよびＢはフェニルである。
他の態様において、ＸはＯである。
他の態様において、ＸはＳ(Ｏ)ｐである。
【００６８】
他の態様において、Ｒ６およびＲ７は、一体となって、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含んでよい環を形成できる。かかるスピロ環系の非限定的例は、
【化４】
2012502950.tif 000006
である。
【００６９】
他の態様において、Ｌ１は結合である。
他の態様において、Ｌ２は−(ＣＨ２)−である。
【００７０】
他の態様において、Ｖはハロゲン、例えばフルオロである。さらなる態様において、Ｖは−ＯＨである。
他の態様において、Ｒ１およびＲ１ａは水素である。
【００７１】
他の態様において、Ｒ２はハロゲン、例えばクロロである。
他の態様において、Ｒ２ａはＣ１−４アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシである。
他の態様において、ｑ＝１である。
【００７２】
他の態様において、環ＡおよびＢはフェニルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は−(ＣＨ２)−であり、Ｖは−ＯＨであり、Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、Ｒ２はクロロであり、Ｒ２ａはエトキシであり、そしてｑ＝１である。
【００７３】
本発明の他の態様において、ＹはＣ６−１０アリールまたはヘテロアリールである。
本発明の他の態様において、Ｙは置換フェニル基である。
【００７４】
本発明の他の態様において、Ｙは
【化５】
2012502950.tif 000007
であり；
Ｒ１０は独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、シアノ、−ＮＲ１６Ｒ１７、オキソ(＝Ｏ)、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ１８、−ＯＳ(Ｏ)２Ｒ１８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、−ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｐＲ１８、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ６−１０アリールオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１８は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール(Ｃ１−４)アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル(Ｃ１−４)アルキルであるか、または
Ｒ１６およびＲ１７は、一体となって飽和であっても部分的に飽和であっても芳香族であってもよく、場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい単環式または二環式環系を形成してよく、該環系は場合によりさらに置換されていてよく；
ｐは、それぞれで独立して０、１または２であり；そして
ｗは０であるか、または１〜４の整数である。
【００７５】
他の態様において、Ｒ１０はハロゲン、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチル、シアノ、−ＣＮ、−ＮＲ１６Ｒ１７、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７、例えばメチルアミノメチル、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１８、例えばＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、ＣＨ２ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＯＲ１８、例えば−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、例えば−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)ｐＲ１８、例えば−ＣＨ２ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１６Ｒ１７、例えば−Ｓ(Ｏ)２ＮＨＣＨ３、ヘテロシクリル、例えばピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはヘテロアリール、例えばピリミジン、ピラゾール、ピロール、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピリジン、およびピラジンであり、そしてｗは１−３である。
【００７６】
本発明の他の態様はＹが
【化６】
2012502950.tif 000008
であるものである。
【００７７】
本発明の他の態様はＹが
【化７】
2012502950.tif 000009
であるものである。
【００７８】
本発明の他の態様はＹが
【化８】
2012502950.tif 000010
であるものである。
【００７９】
本発明の他の態様はＹが
【化９】
2012502950.tif 000011
であるものである。
【００８０】
式(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)の化合物の具体的態様は次のものから選択される：
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチルスルファニル}フェニル)酢酸メチルエステル；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}フェニル)−酢酸；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチルスルファニル}フェニル)酢酸カルボキサミド；
２−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イルメチルスルファニル}フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−[４−(２−ヒドロキシエチル)−フェニルスルファニルメチル]テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−フェニル)−酢酸；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−(ピリミジン−２−イルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−(チアゾール−２−イルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)−フェニル]−６−(チオフェン−２−イルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール；および
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−(５−メチル−１,１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−[１,３,４]チアジアゾール−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−フェニル−チチオゾール−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(ピリミジン−２−イルスルホニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−安息香酸エチルエステル；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−安息香酸；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
６−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ニコチン酸；
２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−安息香酸；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(２−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
【００８１】
２−{(２Ｓ,３Ｓ、４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ベンズアミド；
Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−アセトアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルフィニル}−フェニル)−酢酸；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(２−アミノ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(３−アミノ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸；
２−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド；
２−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−フェニル)−アセトアミド；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
アゼチジン−１−イル−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−メタノン；
２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２イルメチルスルファニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
【００８２】
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ベンズアミド；
シクロペンタンカルボン酸(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ベンズアミド；
シクロヘキサンカルボン酸(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
Ｎ−(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ベンズアミド；
Ｎ−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ベンズアミド；
シクロヘキサンカルボン酸(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
シクロペンタンカルボン酸(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
Ｎ−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド；
シクロヘキサンカルボン酸(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
シクロペンタンカルボン酸(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
シクロプロパンカルボン酸(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
【００８３】
シクロプロパンカルボン酸(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−プロピオンアミド；
(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−プロピオンアミド；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)ベンゼンスルホニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)フェニルスルファニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ベンズアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−ベンズアミド；
Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−アセトアミド；
３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−ベンズアミド；
３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
アゼチジン−１−イル−(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−メタノン；
４−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−ベンズアミド；
およびその薬学的に許容される塩類。
【００８４】
式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物の具体的態様は次のものから選択される：
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチルスルファニル}フェニル)酢酸メチルエステル；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}フェニル)−酢酸；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロピラン−２−イルメチルスルファニル}フェニル)酢酸カルボキサミド；
２−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロピラン−２−イルメチルスルファニル}フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−[４−(２−ヒドロキシエチル)−フェニルスルファニルメチル]テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−(ピリミジン−２−イルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−(チアゾール−２−イルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)−フェニル]−６−(チオフェン−２−イルスルファニルメチル)テトラヒドロピラン−３,４,５−トリオール；および
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル]−６−(５−メチル−１,１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−[１,３,４]チアジアゾール−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−フェニル−チチオゾール−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(ピリミジン−２−イルスルホニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−安息香酸エチルエステル；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−安息香酸；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
６−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ニコチン酸；
２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−安息香酸；
【００８５】
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(２−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
２−{(２Ｓ,３Ｓ、４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ベンズアミド；
Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−アセトアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−ベンズアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルフィニル}−フェニル)−酢酸；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(２−アミノ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(３−アミノ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸；
２−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド；
２−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−フェニル)−アセトアミド；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
アゼチジン−１−イル−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−メタノン；
２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２イルメチルスルファニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
【００８６】
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ベンズアミド；
シクロペンタンカルボン酸(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ベンズアミド；
シクロヘキサンカルボン酸(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
Ｎ−(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ベンズアミド；
Ｎ−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ベンズアミド；
シクロヘキサンカルボン酸(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
シクロペンタンカルボン酸(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
Ｎ−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド；
Ｎ−(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド；
シクロヘキサンカルボン酸(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
【００８７】
シクロペンタンカルボン酸(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
シクロプロパンカルボン酸(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
シクロプロパンカルボン酸(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−プロピオンアミド；
(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル；
(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−プロピオンアミド；
(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル；
Ｎ−(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−プロピオンアミド；
シクロプロパンカルボン酸(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)ベンゼンスルホニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)フェニルスルファニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ベンズアミド；
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−ベンズアミド；
Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド；
およびその薬学的に許容される塩類。
【００８８】
式(Ｉ)、(IV)または(Ｖ)の化合物の具体的態様は次のものから選択される：
Ｎ−(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−アセトアミド；
３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−ベンズアミド；
３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン；
アゼチジン−１−イル−(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−メタノン；
４−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−ベンズアミド；
およびその薬学的に許容される塩類。
【００８９】
本発明のさらに別の態様において、本化合物は、酸付加塩類および塩基付加塩類を含む群から選択される、薬学的に許容される塩を形成する。
本発明のさらに別の態様において、本化合物は立体異性体または互変異性体である。
【００９０】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ−２およびＳＧＬＴ−１の阻害に関連する疾患または状態の予防的および治療的処置の両方に有用である。
【００９１】
それ故に、さらなる面として、本発明は、ＳＧＬＴ−２の阻害に関連する疾患または状態の処置方法であって、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００９２】
式(Ｉ)の化合物は、(例えば網膜症、腎症またはニューロパシー、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害のような)、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、様々な原因の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症のような代謝障害または状態の処置に有用であり得る。
【００９３】
式(Ｉ)の化合物は、またベータ細胞変性、例えば膵臓ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死の予防のため、膵臓細胞の機能性の改善または回復のため、膵臓ベータ細胞の数と大きさの増加のため、利尿剤または降圧剤として使用するため、および急性腎不全の予防および処置のためにも適する。
【００９４】
さらなる面として、本発明は、１型および２型真性糖尿病、糖尿病合併症から選択される障害の処置方法であって、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法に関する。
【００９５】
本発明の式(Ｉ)の化合物は他の、他の１種の薬理学的活性化合物、または２種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせて、治療に使用するために有用であり得る。例えば、上に定義した式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、先に記載した障害の処置のために１個以上の薬剤と組み合わせて同時に、連続的にまたは連続的に投与してよい。
【００９６】
かかる組合せに適する治療剤は、例えば、抗糖尿病剤、例えばメトホルミン、スルホニルウレア類(例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類(例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト類(例えばＧｌ  ２６２５７０)およびアンタゴニスト類、ＰＰＡＲ−ガンマ／アルファモジュレーター(例えばＫＲＰ  ２９７)、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ボグリボース)、ＤＰＰIV阻害剤(例えばＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１)、アルファ２−アンタゴニスト類、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体(例えばエキセンジン−４)またはアミリンを含む。タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓における脱制御されたグルコース産生に作用する物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼの阻害剤またはフルクトース−１,６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト類およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤またはピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤(例えばシンバスタチン、アトルバスタチン)、フィブラート(例えばベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト類、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト類、ＡＣＡＴ阻害剤(例えばアバシミブ)またはコレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、胆汁酸結合性物質、例えば、例えば、コレスチラミン、回腸(ileac)胆汁酸輸送の阻害剤、ＨＤＬ増加性化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１レギュレーターまたは肥満処置用活性物質、例えばシブトラミンまたはテトラヒドロリポスタチン、デキスフェンフルラミン、アキソキン、カンナビノイドｉ受容体のアンタゴニスト類、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト類、ＭＣ４受容体アゴニスト類、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニスト類またはβ３−アゴニスト類、例えばＳＢ−４１８７９０またはＡＤ−９６７７および５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト類もまた含む。
【００９７】
さらに、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬剤、例えばＡ−Ｉｌアンタゴニスト類またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト類、中枢作用降圧剤、アルファ−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト類、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤などまたはそれらの組合せとの組合せが適する。アンギオテンシンIl受容体アンタゴニスト類の例は、カンデサルタンシレキセチル、カリウムロサルタン、エプロサルタンメシレート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１  １３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などである。アンギオテンシンIl受容体アンタゴニスト類は、好ましくは、しばしば利尿剤、例えばヒドロクロロチアジドと組み合わせて、高血圧および糖尿病合併症の処置または予防に用いる。
【００９８】
尿酸合成阻害剤または尿酸排泄剤(uricosurics)との組合せは痛風処置または予防に適する。
【００９９】
ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト類、Ｎａ−チャネルブロッカー、トピラマート(topiramat)、タンパク質−キナーゼＣ阻害剤、終末糖化産物阻害剤またはアルドースレダクターゼ阻害剤との組合せは、糖尿病合併症の処置または予防に使用され得る。
【０１００】
かかる組合せは、治療において、相乗活性を含む顕著な利点を提供し得る。
【０１０１】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１０２】
さらに別の本発明の態様において、プロドラッグは、エステル類および水和物から成る群から選択される。
【０１０３】
用語プロドラッグはまた、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに、本発明の活性化合物をインビボで放出する、全ての共有結合した担体を含むことも意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、修飾が日常的な操作でまたはインビボで開裂され、本発明の親化合物になるような方法で修飾することにより製造し得る。
【０１０４】
さらに別の本発明の態様において、賦形剤は、結合剤、抗付着剤、崩壊剤、増量剤、希釈剤、香味剤、着色剤、流動促進剤、滑剤、防腐剤、吸着剤および甘味剤からなる群から選択されるか、またはそれらの組合せである。
【０１０５】
さらに別の本発明の態様において、本組成物を、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤、軟膏剤、パッチ剤、ゲル剤、ローション剤、歯磨剤、カプセル剤、エマルジョン剤、クリーム剤、スプレー剤、滴剤、分散性粉末剤または顆粒剤、硬または軟ゲルカプセル中のエマルジョン剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む群から選択される種々の投与形態に製剤する。
【０１０６】
本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の投与量は、当然、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式によって変わる。一般に、経口投与用の適当な１日投与量は０.１〜１０mg／kgの程度である。
【０１０７】
製造方法
本発明は、他の面において、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。以下に詳細に示すスキームは、式(Ｉ)の化合物の合成のための一般的スキームを示す。
【０１０８】
【化１０】
2012502950.tif 000012
ｍは０ではなく、そして全ての他の記号が上で定義した通りである式(１)の化合物を、ＬＧが脱離基、例えばハライド、トシルまたはメシルである式(２)の化合物に変換し得る。本反応は、文献に報告された方法により行い得る。式(２)の化合物を、Ｙ−ＸＨ(式中、ＸはＳであり、そしてＹは上に定義した通りである)と、塩基および溶媒存在下で反応させて、ｍは０ではなく、ＸはＳであり、そして全ての他の記号が上で定義した通りである式(Ｉ)の化合物を得てよい。Ｘ＝Ｓであるとき、それを、文献において周知の反応材および条件を使用して、さらにスルフィニルまたはスルホニルに酸化してよい。また、Ｙ上の置換基としての官能基を別の官能基に変換してよく、例えばエステル官能基を酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒドならびにエステルに変換し得る。該変換は、文献において周知の反応材および条件を使用して行い得る。
【０１０９】
【化１１】
2012502950.tif 000013
ｍは０ではなく、ＸはＳであり、そして全ての他の記号が上で定義した通りである式(IV)の化合物を、Ｙ−ＬＧ(式中、ＬＧは脱離基、例えばハライド、トシルまたはメシルである)と反応させ得る。本反応は塩基および溶媒の存在下で行い、ｍは０ではなく、ＸはＳおよび全ての他の記号が上で定義した通りである式(Ｉ)の化合物を得てよい。Ｘ＝Ｓであるとき、それを、文献において周知の反応材および条件を使用して、さらにスルフィニルまたはスルホニルに酸化してよい。また、Ｙ上の置換基としての官能基を別の官能基に変換してよく、例えばエステル官能基を酸、アミド、ヒドロキシメチル、ケト、アルデヒドならびにエステルに変換し得る。該変換は、文献において周知の反応材および条件を使用して行い得る。
【０１１０】
式(Ｉ)の化合物を、当業者に既知の方法により別の式(Ｉ)の化合物から製造し得る。
上におよび本明細書のどこかの場所に詳細に記載した方法は、単に本発明を説明する目的であり、限定と解釈してはならないと解釈すべきである。当業者に既知の類似のまたは同様の反応材および／または条件を利用する方法も、本発明の化合物を得るために使用し得る。
【０１１１】
得られた最終生成物または中間体の全ての混合物を、構成成分の物理化学的差異に基づき、既知方法で、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶により、またはその状況下で適当であるか可能であるならば塩の形成により、純粋な最終生成物または中間体に分割できる。
【０１１２】
用語“包む”は“包含する”と同様に“から成る”を含み、例えばＸを“含む”組成物は排他的にＸから成るかもしれず、何か別の物、例えばＸ＋Ｙを含むかもしれない。
【０１１３】
用語“実質的に”は“完全に”を除外せず、例えばＹが“実質的にない”組成物において、Ｙは完全にないかもしれない。必要であれば、用語“実質的に”を本発明の定義から削除してよい。
数値ｘに関する用語“約”は、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【０１１４】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それへの限定であると解釈してはならない。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準的分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えばＭＳおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。
【実施例】
【０１１５】
実施例１：(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル
【化１２】
2012502950.tif 000014
工程Ｉ. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(５００mg、０.９８mmole)(J. Med. Chem. 2008; 51 (5); 1145-1149に記載の通り製造)、ＰＰｈ３(４５０mg、１.６mmole)およびイミダゾール(１０１、１.５mmole)のジクロロメタン(ＤＣＭ、２０mL)中の混合物にヨウ素(４００mg、１.５mmole)を０℃で添加し、１８時間還流した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ジクロロメタン(２×２００mL)で抽出した。溶媒蒸発後に得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０.５％メタノールのＤＣＭ溶液)を使用して精製して、４８０mgの(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオールを得た。
【０１１６】
工程II. 上記化合物(４００mg、０.７４mmole)のＤＭＦ(２mL)溶液に、炭酸セシウム(６６０mg、１.６mmole)、４−メルカプトフェニル酢酸メチルエステル(１７６mg、０.８９mmole)を室温で添加し、３−５時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２×２００mL)で抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのＤＣＭ溶液)で精製して、３５０mg  表題化合物を得た。
1H-NMR (400 M Hz, CDCl3): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.90 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.8 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.3-3.50 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H)3.669 (s, 3H), 3.96-4.0 (m, 5H)6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (m, 3H), 7.11 (d, J=1 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 3H)。
MS (ES) m/z 595 (M+Na)。
【０１１７】
実施例２：(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸
【化１３】
2012502950.tif 000015
(４−{(２Ｓ,３Ｓ、４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(８０mg、０.１３mmole)の溶媒混合物(ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ)(３：１：２、５mL)中の溶液に、ＬｉＯＨ(１５mg、０.２６mmole)を添加し、一夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した；１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ(２×５０mL)で抽出した。溶媒除去後、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3-3.51 (m, 6H), 3.94-4.04 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.1-7.15 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 3H)。
MS (ES) m/z 576 (M+18)。
【０１１８】
実施例３：(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸カルボキサミド
【化１４】
2012502950.tif 000016
化合物(４−{(２Ｓ,３Ｓ、４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(１００mg、０.１７mmole)のメタノール性アンモニア(５.０mL)溶液を、密閉管中、８０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、３０mg  表題化合物を得た。
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 6H), 3.94-4.14 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.1-7.15 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H)。
MS (ES) m/z 558 (M+1)。
【０１１９】
実施例４：２−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１５】
2012502950.tif 000017
化合物(４−{(２Ｓ,３Ｓ、４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(１００mg、０.１７mmole)の２Ｍ  メタノール性メチルアンモニア(５.０mL)溶液を、密閉管中、８０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮して、表題化合物(８０)を得た。
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 6H), 3.94-4.04 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 558 (M+1)。
【０１２０】
実施例５：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−フェニルスルファニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化１６】
2012502950.tif 000018
(４−{(２Ｓ,３Ｓ、４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(８０mg、０.１４mmole)のＴＨＦ−水−ＭｅＯＨ混合物(１：１：１、５mL)溶液に、ＮａＢＨ４(１０mg、０.２７mmole)を添加し、６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出し、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(５０mg)を得た。
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.05-3.07 (m, 1H), 3.23 (t, J=9.2 Hz, 2H), 3.39-3.42 (m, 3H), 3.68 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.94-34.03 (m, 5H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.056 (dd, J=1.6 & 8.0 Hz, 4H), 7.099 (dd, J=1.6 & 8.0 Hz, 1H), 7.198 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.279-7.31 (m, 3H)。
MS (ES) m/z 562 (M+18)。
【０１２１】
実施例６：(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル
【化１７】
2012502950.tif 000019
(４−{(２Ｓ,３Ｓ、４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルファニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(１２０mg、０.２０mmole)のＤＣＭ(１０mL)中の混合物に、メタ−クロロ過安息香酸(ｍ−ＣＰＢＡ)(７２mg、０.４１mmole)を０℃で添加し、３時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ジクロロメタン(２×２０mL)で抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液(１０mL)で洗浄した。溶媒蒸発後に得た粗生成物をＨＰＬＣで精製して、１２０mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 M Hz, CDCl3): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.07-3.17 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 5H), 3.35-3.49 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.15-7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 605 (M+1)。
【０１２２】
実施例７：(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−フェニル)−酢酸
【化１８】
2012502950.tif 000020
表題化合物を実施例２に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.62 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90-4.08 (m, 4H), 6.80 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 591 (M+1)。
【０１２３】
以下の実施例化合物を、上に記載した方法に準じる方法を使用して得た。
【０１２４】
実施例８：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(ピリミジン−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化１９】
2012502950.tif 000021
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.22 (t, J=9.2 Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.85-3.95 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 3H), 4.09 (d, J=9.36 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.52 (d, J=4.8 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 503 (M+1)。
【０１２５】
実施例９：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(チアゾール−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化２０】
2012502950.tif 000022
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.29-3.50 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.94-4.079 (m, 4H), 4.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.6 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 508 (M+1)。
【０１２６】
実施例１０：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化２１】
2012502950.tif 000023
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.196 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 3H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.73-3.788 (dd, J=2.4 &14 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95-4.0 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 507 (M+1)。
【０１２７】
実施例１１：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(チオフェン−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化２２】
2012502950.tif 000024
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.30-3.47 (m, 3H), 3.96-4.03 (m, 5H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (dd, J=5.6 & 4.0 Hz, 1H), 7.07-7.7.09 (m, 2H), 7.16 (dd, J=1.6 & 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=3.6 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 507 (M+1)。
【０１２８】
実施例１２：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(５−メチル−１,１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−[１,３,４]チアジアゾール−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化２３】
2012502950.tif 000025
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.23 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.3-3.47 (m, 3H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.9-4.07 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 555 (M+1)。
【０１２９】
実施例１３：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−フェニル−チチオゾール−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化２４】
2012502950.tif 000026
1H-NMR (400 M Hz, CDCl3): δ 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.18 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 3H), 3.98-4.08 (m, 5H), 4.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.08 (bs, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, J=7.2 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 584 (M+1)。
【０１３０】
実施例１４：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−２−(ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化２５】
2012502950.tif 000027
1H-NMR (400 M Hz, CDCl3): δ 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.18 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.60-3.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 2H), 3.98-4.14 (m, 5H), 4.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.74-7.78 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 558 (M+1)。
【０１３１】
実施例１５：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化２６】
2012502950.tif 000028
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 3H), 3.86-3.99 (m, 3H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.76-6.79 (m, 3H), 6.92 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 4H)。
MS (ES) m/z 541 (M+1)。
【０１３２】
実施例１６：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化２７】
2012502950.tif 000029
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.22 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 4H), 4.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.18 (bs, 1H), 7.26-7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46-7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.65 (bs, 1H)。
MS (ES) m/z 570 (M+1)。
【０１３３】
実施例１７：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(ピリミジン−２−イルスルホニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化２８】
2012502950.tif 000030
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.11 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.20-(t, J=9.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.64-3.79 (m, 3H), 3.90-4.06 (m, 5H), 6.70 (dd, , J1=2 Hz, J2=8.4 Hz 1H), 6.85-6.91 (m, 4H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=4.8 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 535 (M+1)。
【０１３４】
実施例１８：４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−安息香酸エチルエステル
【化２９】
2012502950.tif 000031
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.37 (m, 6H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.90-4.04 (m, 5H), 4.31 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.22-7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 573 (M+1)。
【０１３５】
実施例１９：４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−安息香酸
【化３０】
2012502950.tif 000032
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.88-4.05 (m, 5H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-7.06 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.25-7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41-7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.82-7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 545 (M+1)。
【０１３６】
実施例２０：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール。
【化３１】
2012502950.tif 000033
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.1 (dd, J=7.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.92-4.04 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 3H), 7.18-7.20 (m, 3H), 7.28-7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 548 (M+18)。
【０１３７】
実施例２１：６−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ニコチン酸
【化３２】
2012502950.tif 000034
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.22 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.41-3.53 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 4H), 4.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.16 (bs, 1H), 7.26-7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.90 (bs, 1H)。
MS (ES) m/z 546 (M+1)
【０１３８】
実施例２２：２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−安息香酸
【化３３】
2012502950.tif 000035
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.11 (dd, J=7.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.23 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.40-3.52 (m, 3H), 3.58-3.60 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 4H), 4.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.20 (bs, 1H), 7.26-7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.54-7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H)。
MS (ES) m/z 545 (M+1)。
【０１３９】
実施例２３：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(２−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化３４】
2012502950.tif 000036
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.26 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.39-3.54 (m, 4H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 4H), 4.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06-7.10 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H)。
MS (ES) m/z 548 (M+18)。
【０１４０】
実施例２４：２−{(２Ｓ,３Ｓ、４Ｒ,５Ｒ、６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ベンズアミド
【化３５】
2012502950.tif 000037
1H-NMR (400 M Hz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.14 (dd, J=7.2 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.23 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.41-3.56 (m, 4H), 3.95-4.05 (m, 5H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.06-7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.56-7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 544 (M+1)。
【０１４１】
実施例２５：Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−アセトアミド
【化３６】
2012502950.tif 000038
工程Ｉ. 塩化チオニル(１２mL)を、氷冷下に水(７２mL)に添加し、室温で１８時間攪拌した。塩化銅(Ｉ)(４２mg)を−３〜０℃で添加し、得られた黄色がかった緑色の溶液を−３℃で貯蔵した。
【０１４２】
工程II. ２−フルオロ−５−ニトロアニリン(２.０ｇ、１２.８mmole)の濃ＨＣｌ(１５mL)中の混合物に、ＮａＮＯ２溶液(１.０５ｇ、１５.３mmole、１.５mL  水中)を−１０℃で添加し、１時間撹拌して、黄色ジアゾニウム塩を得た。
【０１４３】
工程III. 工程IIで得た上記ジアゾニウム塩に、工程Ｉで得た溶液を−１０〜０℃で滴下し、１時間を０℃で、３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を水(２５０mL)で希釈し、ジエチルエーテル(３×２５mL)で抽出し、得られた有機層を飽和重炭酸ナトリウム(２５×２mL)で洗浄した。溶媒除去により、２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(１.４ｇ)を得た。
【０１４４】
工程IV. ２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(１.４ｇ、５.８５mmole)の濃ＨＣｌ(７mL)中の混合物に、ＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ(６.６ｇ、２９.２mmole)を添加し、反応混合物を１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌ(３mL)を添加し、セライト床を通して濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン(２×２５mL)で抽出した。溶媒除去により、粗２−フルオロ−５−アミノ−ベンゼンチオール(０.４８ｇ)を得て、それをそのまま次工程に使用した。
【０１４５】
工程Ｖ. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１５０mg、０.２８mmole)の氷冷ＤＭＦ(２mL)溶液に、炭酸セシウム(１８２mg、０.５６mmole)、粗２−フルオロ−５−アミノ−ベンゼンチオール(２００mg、１.１２mmole)を室温で添加し、５時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ジクロロメタン(２×２０mL)で抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(８５mg)を得た。
【０１４６】
工程VI. (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(６０mg、０.１１mmole)のピリジン(０.５mL)溶液に、酢酸無水物(０.３mL)、ＤＭＡＰ(１mg)を室温で添加し、一夜撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン(２×２０mL)で抽出した。溶媒除去後に得られた化合物は、酢酸(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−４,５−ジアセトキシ−２−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル(８５mg)であった。
【０１４７】
工程VII. 酢酸(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−４,５−ジアセトキシ−２−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル(８５mg、０.１２mmole)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(３：１：２、１３mL)溶液に、水酸化リチウム(１０mg、０.２４mmole)を室温で添加し、一夜撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×２０mL)で抽出した。溶媒蒸発後に得た粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−アセトアミド(２０mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H),3.11-3.22 (m, 2H), 3.41-3.52 (m, 3H), 3.59 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.91-4.05 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J=9.6 Hz,1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35- 7.38 (m, 1H), 7.70 (dd, J=2.0 & 6.4 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 576.1 (M+H)。
【０１４８】
実施例２６：３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−ベンズアミド
【化３７】
2012502950.tif 000039
工程Ｉ. ４−フルオロ安息香酸(３.０ｇ、２１.４mmole)を、クロロスルホン酸(９.０mL)氷冷溶液に添加した。反応混合物を１３０−１４０℃で８時間撹拌した。反応混合物をゆっくり氷水２５０mL)に添加し、ジクロロメタン(３×２５mL)で抽出した。粗溶媒除去後に得られた化合物は、３−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸(３.３ｇ)。
【０１４９】
工程II. ３−クロロスルホニル−４−フルオロ−安息香酸(３.２ｇ、１.３４mmole)の濃ＨＣｌ(１０mL)中の混合物に、ＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ(９.０ｇ、４.０mmole)を添加し、反応混合物を１００℃に加熱した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化し、無機物質を濾過し、濾液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン(４×２５mL)で抽出した。溶媒除去により、４−フルオロ−３−メルカプト−安息香酸(２.５ｇ)。
【０１５０】
工程III. ４−フルオロ−３−メルカプト−安息香酸(２.４ｇ、１３.９mmole)のメタノール中の混合物に、塩化チオニル(３.０mL)を０℃で添加し、反応混合物を７０℃に加熱した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。溶媒除去により、粗４−フルオロ−３−メルカプト−安息香酸メチルエステル(２.０ｇ)を得た。
【０１５１】
工程IV. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１００mg、０.１９mmole)の氷冷ＤＭＦ(２mL)溶液に、炭酸セシウム(１２５mg、０.３８mmole)、４−フルオロ−３−メルカプト−安息香酸メチルエステル(５３mg、０.２８mmole)を室温で添加し、５時間撹拌した。反応混合物を水(５０mL)で希釈し、ジクロロメタン(２×２０mL)で抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル(８０mg)を得た。
【０１５２】
工程IV. ３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル(０.３ｇ、０.５２mmole)の溶媒混合物(ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ)(３：１：２、６mL)中の溶液に、ＬｉＯＨ(４３mg、１.０mmole)を添加し、一夜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した；１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。溶媒除去により、３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−安息香酸(２１０mg)を得た。
【０１５３】
工程Ｖ. ３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−安息香酸(１００mg、０.１７mmole)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＨＯＢｔ(２８mg、０.２１mmole)を添加し、１０分間撹拌し、ＥＤＣＩ(４０mg、０.２１mmole)を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(２０mL×２)で抽出した。溶媒蒸発後に得た粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−ベンズアミド(３０mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=8.4 Hz, 3H), 3.21 (t, J=9.2 Hz, 2H), 3.41-3.52 (m, 3H), 3.62 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.93-4.06 (m, 5H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.7.68 (m, 1H), 8.06 (d, J=6.8 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 562.0 (M+H)。
【０１５４】
実施例２７：３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化３８】
2012502950.tif 000040
３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル(８０mg、０.１３mmole)の２Ｍ  メタノール性メチルアンモニア(５.０mL)溶液に、１,５,７−トリアゾビサイクル[４,４,０]デク−５−エン(１９mg、０.１３)を添加し、封管中、９０℃で７２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(８.０mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=8.4 Hz, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.20 (dd, J=6.0 & 14.4 Hz, 2H), 3.41-3.52 (m, 3H), 3.60 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.90-4.04 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97-7.00 (m, 2H), 7.05 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=3.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59- 7.62 (m, 1H), 7.99 (dd, J=1.6 & 6.8 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 576.0 (M+H)。
【０１５５】
実施例２８：(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルフィニル}−フェニル)−酢酸
【化３９】
2012502950.tif 000041
工程Ｉ. (４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(１００mg、０.１７mmole)のヘキサフルオロイソプロパノール(１mL)溶液に、５０％水性Ｈ２Ｏ２(２０μL、０.３４mmole)を０℃で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、水性メタ二亜硫酸ナトリウム(２mL)で洗浄し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出し、溶媒の除去により、粗(４−(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルフィニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(１００mg)を得た。
【０１５６】
工程II. (４−(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルフィニル}−フェニル)−酢酸メチルエステル(１００mg、０.１７mmole)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(３mL)溶液に、水酸化リチウム(１５mg、０.３４mmole)を室温で添加し、一夜撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。溶媒蒸発後に得た粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルフィニル}−フェニル)−酢酸(９０mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=8.4 Hz, 3H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.39 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H),3.68 (s, 1H), 3.84 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97-4.12 (m, 5H), 4.18 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H).MS (ES) m/z 575.2 (M+H)。
【０１５７】
実施例２９：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(２−アミノ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化４０】
2012502950.tif 000042
表題化合物を実施例１に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 516.1 (M+H)。
【０１５８】
実施例３０：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(３−アミノ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化４１】
2012502950.tif 000043
表題化合物を実施例１に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 4H), 4.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.08-5.10 (m, 3H), 5.29 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 516.0 (M+H)。
【０１５９】
実施例３１：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−２−(４−アミノ−フェニルスルファニルメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化４２】
2012502950.tif 000044
表題化合物を実施例１に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.92 (dd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 3H), 3.98-4.10 (m, 5H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 516.1 (M+H)。
【０１６０】
実施例３２：(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸
【化４３】
2012502950.tif 000045
表題化合物を実施例２に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.08 (dd, J=6.8 & 13.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.38-3.53 (m, 6H), 3.92-4.04 (m, 5H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01-7.17 (m, 6H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 3H)。
MS (ES) m/z 576.3 (M+18)。
【０１６１】
実施例３３：(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−酢酸
【化４４】
2012502950.tif 000046
表題化合物を実施例２に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.04 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.14 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.36 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H),3.60-3.65 (m, 1H), 3.73 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.96 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 3H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz,1H), 7.62 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 591.3(M+H)。
【０１６２】
実施例３４：２−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド
【化４５】
2012502950.tif 000047
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.10 (dd, J=6.8, 14 Hz, 1H), 3.21 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.38-3.48 (m, 5H), 3.54 (t, J=9.6 Hz,1H), 3.92- 4.04 (m, 5H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04-7.18 (m, 6H), 7.28 (app.t, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H)。
m/z 558.3(M+H)。
【０１６３】
実施例３５：２−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−フェニル)−アセトアミド
【化４６】
2012502950.tif 000048
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.04 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.20 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.37 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.63 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.74 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.05 (d, J=14.8 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 3H), 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03 (app. t, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (app. t, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 590.3(M+H)。
【０１６４】
実施例３６：(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化４７】
2012502950.tif 000049
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 4H), 3.44 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.48-3.61 (m, 5H), 3.93-4.06 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.72 (dd, J=1.6 7.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 616.1 (M+H)。
【０１６５】
実施例３７：アゼチジン−１−イル−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−４−フルオロ−フェニル)−メタノン
【化４８】
2012502950.tif 000050
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.77-2.26 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 3H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.92-4.23 (m, 9H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-7.09 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.80 (dd, J=1.6 7.6 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 602.0 (M+H)。
【０１６６】
実施例３８：２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−メチルベンズアミド
【化４９】
2012502950.tif 000051
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.10 (dd, J=7.6, 13.6 Hz, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 4H), 3.96-4.07 (m, 5H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=10.4 Hz, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H)。
m/z 558.0(M+H)。
【０１６７】
実施例３９：２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化５０】
2012502950.tif 000052
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.10 (dd, J=7.2, 13.6 Hz, 1H), 3.24-3.27 (m, 3H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
m/z 572.1(M+H)。
【０１６８】
実施例４０：３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化５１】
2012502950.tif 000053
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.33-3.60 (m, 4H), 3.91-4.06 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 558.1 (M+H)。
【０１６９】
実施例４１：３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化５２】
2012502950.tif 000054
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.33-3.60 (m, 7H), 3.91-4.07 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.55 (t, J=8.0, 2H), 7.85 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 572.1 (M+H)。
【０１７０】
実施例４２：４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２イルメチルスルファニル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化５３】
2012502950.tif 000055
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.22 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.47 (qui, J=8.8 Hz, 2H), 3.57 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 3.91-4.07 (m, 5H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 558.1 (M+H)。
【０１７１】
実施例４３：４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化５４】
2012502950.tif 000056
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.37 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.84-3.52 (m, 5H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.90-4.07 (m, 4H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03-7.07 (m, 3H), 7.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 572.1 (M+H)。
【０１７２】
実施例４４：４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２イルメチルスルファニル}−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化５５】
2012502950.tif 000057
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.17-1.19 (m, 6H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.11 (dd, J=7.2, 13.6 Hz, 1H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 4H), 3.96-4.13 (m, 6H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
m/z 586.1(M+H)。
【０１７３】
実施例４５：(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化５６】
2012502950.tif 000058
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 4H), 3.91-4.07 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=8.4 Hz, 3H), 7.15 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 598.1 (M+H)。
【０１７４】
実施例４６：３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
【化５７】
2012502950.tif 000059
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.21-1.26 (m, 6H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.43-3.61 (m, 4H), 3.93-4.08 (m, 5H), 4.18-4.21 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.56 (t, J=8.4, 2H), 7.86 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 586.1 (M+H)。
【０１７５】
実施例４７：(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化５８】
2012502950.tif 000060
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 4H), 3.47 (t, J=8.8 Hz 1H), 3.51-3.60 (m, 5H), 3.94-4.03 (m, 4H), 4.07 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.26-7.33 (d, 3H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 598.1 (M+H)。
【０１７６】
実施例４８：４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
【化５９】
2012502950.tif 000061
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.91-4.08 (m, 5H), 4.22 (qui, J=6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.17 (br s, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 586.1 (M+H)。
【０１７７】
実施例４９：(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化６０】
2012502950.tif 000062
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3H),1.86-1.90 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.37-3.52 (m, 4H), 3.56-3.64 m, 4H), 3.96-4.09 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09-7.14 (m, 3H), 7.24 (br s, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 598.1。
【０１７８】
実施例５０：３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化６１】
2012502950.tif 000063
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.18-3.33 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 3H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09-7.12 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.2 (d, J=1.6 Hz 1H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (s, 1H) 7.50 (d, J=8.0, 1H)。
MS (ES) m/z 572.1 (M+H)。
【０１７９】
実施例５１：４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化６２】
2012502950.tif 000064
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.98-4.09 (m, 5H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.07 (m, 3H), 7.24 (br s, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 572.1 (M+H)。
【０１８０】
実施例５２：２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化６３】
2012502950.tif 000065
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.95-4.08 (m, 5H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 5H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
m/z 572.0(M+H)。
【０１８１】
実施例５３：４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ベンズアミド
【化６４】
2012502950.tif 000066
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 544.1 (M+H)。
【０１８２】
実施例５４：シクロペンタンカルボン酸(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド
【化６５】
2012502950.tif 000067
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.33-3.60 (m, 4H), 3.91-4.08 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.061 (m, 6H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 613.1 (M+2)。
【０１８３】
実施例５５：Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ベンズアミド
【化６６】
2012502950.tif 000068
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.33-3.62 (m, 4H), 3.90-4.09 (m, 5H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09-7.11 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 4H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.60 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 620.1 (M+2)。
【０１８４】
実施例５６：シクロヘキサンカルボン酸(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド
【化６７】
2012502950.tif 000069
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.29-1.04 (m, 5H), 1.48-1.52 (m, 2H), 1.73 (br d, J=12.0 Hz, 2H),1.83 (br d, J=12.0 Hz, 4H), 2.30-2.33 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.45 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.58-3.60 (m, 1H), 3.91-4.08 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H)。
MS (ES) m/z 627.2 (M+2)。
【０１８５】
実施例５７：Ｎ−(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ベンズアミド
【化６８】
2012502950.tif 000070
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.97-2.99 (m, 1H), 3.14-3.16 (m, 2H), 3.52 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.86-3.90 (m, 4H), 3.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97-7.04 (m, 4H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 3H), 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 2H), 8.12 (d, 8.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 620.1。
【０１８６】
実施例５８：Ｎ−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−ベンズアミド
【化６９】
2012502950.tif 000071
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.01-3.11 (m, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.91-4.04 (m, 5H), 4.93 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.53-7.61 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 10.28 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 620.0 (M+H)。
【０１８７】
実施例５９：シクロヘキサンカルボン酸(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド
【化７０】
2012502950.tif 000072
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.32-1.40 (m, 6H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1.76 (br d, J=12.0 Hz, 1H),1.88 (br t, J=13.6 Hz, 4H), 2.35-2.38 (m, 1H), 3.11 (dd, J=6.4, 14.0, Hz, 1H), 3.20 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.41-3.55 (m, 4H), 3.93-4.06 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 626.1。
【０１８８】
実施例６０：シクロペンタンカルボン酸(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド
【化７１】
2012502950.tif 000073
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.67 (br s, 2H), 1.81-1.87 (m, 4H), 1.96 (br s, 2H), 2.8 (dd, J=6.8, 14.4 Hz, 1H), 3.18 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.41-3.55 (m, 4H), 3.93-4.06 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 612.1。
【０１８９】
実施例６１：Ｎ−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド
【化７２】
2012502950.tif 000074
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.08 (dd, J=6.8 & 14.4, Hz, 1H), 3.21 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.41-3.57 (m, 4H), 3.95-4.07 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07-7.09 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 558.0 (M+H)。
【０１９０】
実施例６２：Ｎ−(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド
【化７３】
2012502950.tif 000075
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.97 (dd, J=8.0, 13.2 Hz, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 3H), 3.41-3.43 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 5H), 4.95 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09-7.12 (m, 3H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=1.2 & 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H)。
m/z 558.0(M+H)
【０１９１】
実施例６３：シクロヘキサンカルボン酸(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド
【化７４】
2012502950.tif 000076
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16-1.24 (m, 4H), 1.28-1.36 (m, 5H), 1.59 (d, J=10 Hz, 1H), 1.68 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.78 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2..26-2.25 (m, 1H), 2.96 (dd, J=8.4, 13.6 Hz, 1H), 3.08-3.09 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 5H), 4.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H)。
m/z 626.2(M+H)。
【０１９２】
実施例６４：シクロペンタンカルボン酸(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド
【化７５】
2012502950.tif 000077
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.55-1.82 (m, 6H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.96 (dd, J=8.4, 13.6 Hz, 1H), 3.09 (q, J=2.4 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 5H), 4.94 (d, J=6 Hz, 1H), 5.15 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8 Hz, 3H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H)。
m/z 612.1(M+H)。
【０１９３】
実施例６５：シクロプロパンカルボン酸(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド
【化７６】
2012502950.tif 000078
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.70-0.76 (m, 4H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.72-1.82 (m, 1H), 3.00 (dd, J=7.2, 13.6 Hz, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 3H), 3.42-3.49 (m, 1H), 3.93-4.06 (m, 5H), 4.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09-7.19 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 9.42 (s, 1H)。
m/z 584.0(M+H)。
【０１９４】
実施例６６：シクロプロパンカルボン酸(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド
【化７７】
2012502950.tif 000079
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.78-0.80 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.74-1.77 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.26-3.28 (m, 2H),3.41-3.49 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 5H), 4.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.245 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 584.0 (M+H)。
【０１９５】
実施例６７：Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−プロピオンアミド
【化７８】
2012502950.tif 000080
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.27-2.33 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.26-3.28 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 5H), 4.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 572.0 (M+H)。
【０１９６】
実施例６８：(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル
【化７９】
2012502950.tif 000081
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.96 (dd, J=8.0, 13.6 Hz, 1H), 3.11(q, J=5.2 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.57 (s, 3H) 3.93-4.03 (m, 5H), 4.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 8.59 (s, 1H)。
m/z 574.0(M+H)。
【０１９７】
実施例６９：(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル
【化８０】
2012502950.tif 000082
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.91-4.05 (m, 5H), 4.95 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08-7.20 (m, 4H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.46 (s, 1H) 9.67 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 574.0 (M+H)。
【０１９８】
実施例７０：Ｎ−(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−プロピオンアミド
【化８１】
2012502950.tif 000083
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.31 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.01 (dd, J=7.2 & 14.4, Hz, 1H), 3.09 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.26 (br d, J=3.6 Hz, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.91-4.03 (m, 5H), 4.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 572.0 (M+H)。
【０１９９】
実施例７１：(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル
【化８２】
2012502950.tif 000084
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.99 (dd, J=, 7.2 & 14.4Hz, 1H), 3.09 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.26 (br s, 2H), 3.81-3.40 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.95-4.03 (m, 5H), 4.93 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34-7.4 (m, 3H), 9.69 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 574.0 (M+H)。
【０２００】
実施例７２：Ｎ−(２−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−プロピオンアミド
【化８３】
2012502950.tif 000085
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (t, J=6.0 Hz, 3H), 1.22 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.95 (dd, J=8.0, 13.6 Hz, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 6H), 4.92 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H)。
m/z 572.0(M+H)。
【０２０１】
実施例７３：シクロプロパンカルボン酸(４−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アミド
【化８４】
2012502950.tif 000086
表題化合物を実施例２５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.87-0.89 (m, 2H), 0.98 (t, J=4.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.71 (br s, 1H), 3.13 (dd, J=6.8 ,14.4, Hz, 1H), 3.21 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.41-3.55 (m, 4H), 3.98-4.07 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 584.0。
【０２０２】
実施例７４：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化８５】
2012502950.tif 000087
表題化合物を実施例５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.53-2.58 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.38 (t, J=9.2 Hz, 2H), 3.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.90-4.07 (m, 5H), 6.80-6.84 (m, 3H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 577.3 (M+H)。
【０２０３】
実施例７５：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)ベンゼンスルホニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化８６】
2012502950.tif 000088
表題化合物を実施例５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.47-2.53 (m, 2H), 3.07 (t, J=9.2 Hz,1H), 3.14 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.36 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.49-3.52 (m, 1H),3.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J=14 Hz, 1H), 3.74 (t, J=9.6 Hz,1H),3.82 (s, 1H), 3.85 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J=15.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.92 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.4 Hz ,2H)。
MS (ES) m/z 577.3 (M+H)。
【０２０４】
実施例７６：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−[３−(２−ヒドロキシ−エチル)フェニルスルファニルメチル]−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化８７】
2012502950.tif 000089
表題化合物を実施例５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.34 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.69 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.06 (dd, J=6.8 Hz, J=14 Hz, 1H), 3.20 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.30-3.53 (m, 4H), 3.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.92-4.04 (m, 5H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
MS (ES) m/z 562.3 (M+18)。
【０２０５】
実施例７７：(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール
【化８８】
2012502950.tif 000090
表題化合物を実施例５に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.13 (dd, J=14.0 Hz & 7.2 Hz, 1H), 3.25 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.96-4.04 (m, 4H), 4.07 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.40 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 548.3 (M+18)。
【０２０６】
実施例７８：３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−ベンズアミド
【化８９】
2012502950.tif 000091
表題化合物を実施例３に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.42-3.60 (m , 4H), 3.94-4.07 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07-7.10 (m, 3H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 544.3(M+1)。
【０２０７】
実施例７９：３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメタンスルホニル}−ベンズアミド
【化９０】
2012502950.tif 000092
表題化合物を実施例６に記載の方法に従い製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.07 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 3H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 576.3(M+1)。
【０２０８】
実施例８０：Ｎ−(３−{(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルスルファニル}−フェニル)−アセトアミド
【化９１】
2012502950.tif 000093
表題化合物を実施例２５に記載の方法に準じて製造した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.33 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.12 (dd, J=14.0 Hz & 6.8 Hz, 1H), 3.18 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.39-3.57 (m, 4H), 3.89-3.98 (m, 4H), 4.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03-7.08 (m, 3H), 7.10-7.14 (m, 3H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.60 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 558.3 (M+1)。
【０２０９】
実施例８１：Ｎ−(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−アセトアミド。
【化９２】
2012502950.tif 000094
工程Ｉ. トルエン−４−スルホン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１５０mg、０.２６mmole)のジメチルホルムアミド(３mL)の混合物に、３−ニトロフェノール(７４mg、０.５３mmole)、炭酸カリウム(１５０mg、１.０６mmole)を添加し、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水(２５mL)で希釈し、ジクロロメタン(４×２５mL)で抽出し、得られた有機層を塩水(２５mL)で洗浄した。溶媒除去後に得られた化合物は、(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−ニトロ−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１２０mg)であった。
【０２１０】
工程II. (２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−ニトロ−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(１２０mg、０.２２mmole)のメタノール(５mL)中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ  １０％炭素(３０mg)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を蒸発させて、粗２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−アミノ−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(９０mg)を得た。
【０２１１】
工程III. ２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−６−(３−アミノ−フェノキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−３,４,５−トリオール(９０mg、１.８mmole)のピリジン(０.５mL)溶液に、酢酸無水物(０.１mL)、ＤＭＡＰ(１mg)を室温で添加し、一夜撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン(２×２０mL)で抽出した。溶媒除去後に得られた化合物は、酢(ccetic)酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−４,５−ジアセトキシ−２−(３−アセチルアミノ−フェノキシメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル(１５０mg)であった。
【０２１２】
工程IV. 酢酸(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−４,５−ジアセトキシ−２−(３−アセチルアミノ−フェノキシメチル)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル(４４５mg、０.６７mmole)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(３：１：２、１３mL)溶液に、水酸化リチウム(５６mg、１.３３mmole)を室温で添加し、一夜撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。溶媒蒸発後に得た粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−アセトアミド(１４mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.50 (t, J=89.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 4H), 4.15 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J=10 Hz, 1H), 6.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06-7.10 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 542.2 (M+H)。
【０２１３】
実施例８２：３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−ベンズアミド
【化９３】
2012502950.tif 000095
工程Ｉ. トルエン−４−スルホン酸(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(７００mg、１.２４mmole)のジメチルホルムアミド(３mL)中の混合物に、３−ヒドロキシメチルベンゾエート(３７７mg、２.４８mmole)、炭酸カリウム(６８５mg、４.９６mmole)を添加し、１３０℃で１２時間で撹拌した。反応混合物を水(２５mL)で希釈し、ジクロロメタン(４×２５mL)で抽出し、得られた有機層を塩水(２５mL)で洗浄した。溶媒除去後に得られた化合物は、３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−安息香酸メチルエステル(３５０mg)であった。
【０２１４】
工程II. ３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−安息香酸メチルエステル(３３mg、０.０６mmole)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ(３mL)中の混合物に、水酸化リチウム(４mg、０.１２mmole)を室温で添加し、一夜撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、１Ｎ希ＨＣｌ(０.２mL)で中和し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。溶媒除去後に得た粗生成物は３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラ(etra)ヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−安息香酸(３０mg)であった。
【０２１５】
工程III. ３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラ(etra)ヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−安息香酸(１００mg、０.１８mmole)のＤＭＦ(１mL)溶液に、アンモニアのテトラヒドロフラン溶液(１mL)、ＨＯＢｔ(３０mg、０.２２mmole)を添加し、１０分間撹拌し、ＥＤＣＩ(４３mg、０.２２mmole)を添加し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。溶媒蒸発後に得た粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２１mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.52 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=4.0 & 9.6 Hz, 1H), 3.96-4.07 (m, 4H), 4.15 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=5.6 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=1.60 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.23(dd, J=2.0 Hz, J=8.0 Hz,1H), 7.27 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 528.0 (M+H)。
【０２１６】
実施例８３：３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化９４】
2012502950.tif 000096
３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−安息香酸メチルエステル(１００mg、０.１８mmole)の２Ｍ  メタノール性メチルアミン(２.０mL)溶液に、１,５,７−トリアゾビサイクル[４,４,０]デク−５−エン(２５mg、０.１８mmole)を添加し、封管中、９０℃で２４時間で加熱した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(７mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.91-3.30 (m,1H), 3.51 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.60 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=3.6 & 8.0 Hz, 1H), 3.96-4.07 (m, 4H), 4.15 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=5.2 & 10.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.44 (s, 1H)。
MS (ES) m/z 542.1 (M+H)。
【０２１７】
実施例８４および８５の化合物は、実施例８３に記載の方法に準じて製造した。
【０２１８】
実施例８４：(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化９５】
2012502950.tif 000097
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.87 (q, J=6.4 & 13.2 Hz, 2H), 1.95 (q, J=6.8 & 14.0 Hz, 2H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.51 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.56-3.61 (m, 3H), 3.71 (dd, J=4.0 & 9.2 Hz, 1H), 3.97-4.08 (m, 4H), 4.14 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=5.6 & 11.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07-7.3 (m, 6H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 2H)
(ES) m/z 582.0 (M+H)。
【０２１９】
実施例８５：アゼチジン−１−イル−(３−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−フェニル)−メタノン
【化９６】
2012502950.tif 000098
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.29-2.33 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.49 (t, J=8.8 Hz,1H), 3.56 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 4H), 4.13-4.33 (m, 6H), 4.48 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=2.0 & 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H)
MS (ES) m/z 568.1 (M+H)。
【０２２０】
実施例８６：４−{(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−６−[４−クロロ−３−(４−エトキシ−ベンジル)−フェニル]−３,４,５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ}−ベンズアミド
【化９７】
2012502950.tif 000099
表題化合物を実施例１２０に準じて製造した。
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.51 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.96-4.03 (m, 4H), 4.12 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=5.6 & 11.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H),7.26 (S, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2H)。
MS (ES) m/z 528.3(M+H)。
【０２２１】
実施例８７：インビトロアッセイ
式(Ｉ)の化合物のナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、ＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２に対する阻害効果を、次の試験法により証明し得る：
本物質がＳＧＬＴ−２活性を阻害する能力を、ヒトナトリウムグルコース共輸送体２のコード配列の(Genbank Ace. No.NM_003041)ｃＤＮＡを含む発現ベクターpZeoSV(Invitrogen, EMBL accession number L36849)により安定にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞株(ATCC No. CCL 6 1)またはＨＥＫ２９３細胞株(ATCC No. CRL-1573)(ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２またはＨＥＫ−ｈＳＧＬＴ２)を含む試験手順で証明し得る。これらの細胞株は、１４Ｃ標識アルファ−メチル−グルコピラノシド(１４Ｃ−ＡＭＧ、Amersham)を、細胞内にナトリウム依存的方法で輸送する。
【０２２２】
ＳＧＬＴ−２アッセイを次の通り行う：ＣＨＯ−ｈＳＧＬＴ２細胞を１０％ウシ胎児血清および２５０μg／mLゼオシン(Invitrogen)含有ハムＦ１２培地(BioWhittaker)で培養し、ＨＥＫ２９３−ｈＳＧＬＴ２細胞を１０％ウシ胎児血清および２５０μg／mLゼオシン(Invitrogen)含有ＤＭＥＭ培地で培養する。２回ＰＢＳで洗浄し、トリプシン／ＥＤＴＡで処理することにより細胞を培養フラスコから離す。細胞培養培地添加後、細胞を遠心し、培養培地に差異懸濁し、Casy細胞計測器で計数する。４０,０００細胞／ウェルをポリ−Ｄ−リシンでコートされた白色、９６ウェルプレートに播種し、一夜、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。細胞を２回２５０μlのアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩溶液、１３７mM  ＮａＣＩ、５.４mM  ＫＣＩ、２.８mM  ＣａＣＩ、２、１.２mM  ＭｇＳＯ４および１０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、５０μg／mLのゲンタマイシン)で洗浄する。２５０μlのアッセイ緩衝液および５μlの試験化合物を各ウェルに添加し、プレートを該インキュベータ中でさらに１５分間インキュベートする。５μlの１０％ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用する。反応を５μlの１４Ｃ−ＡＭＧ(０.０５μCi)の各ウェルへの添加により介しする。２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーション後、細胞を再び２５０μlのＰＢＳ(２００Ｃ)で洗浄し、２５μlの０.１Ｎ  ＮａＯＨ(５分間、３７℃)の添加により溶解させる。２００μlのMicroScint20(Packard)を各ウェルに添加し、さらに２０分間、３７℃でインキュベートする。このインキュベーション後、吸収された１４Ｃ−ＡＭＧを、１４Ｃシンチレーションプログラムを使用してTopcount(Packard)で測定する。
【０２２３】
ヒトＳＧＬＴ１阻害活性を決定するために、ｈＳＧＬＴ２  ｃＤＮＡの代わりにｈＳＧＬＴＩ(Genbank Ace. No. NM000343)のｃＤＮＡをＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ２９３細胞で発現させた、類似の試験を設定した。ｈＳＧＬＴ１アッセイの場合の取り込みアッセイ緩衝液は０.５mMのα−メチル−Ｄ−グルコピラノシド(ＡＭＧ)、１０μMの[１４Ｃ]−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシドおよび種々の濃度の阻害剤を含む、１０mM  ＨＥＰＥＳ、５mM  Ｔｒｉｓ、１４０mM  ＮａＣｌ、２mM  ＫＣｌ、１mM  ＣａＣｌ２、および１mM  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４を含む。
【０２２４】
本発明の化合物は、例えばＳＧＬＴ２阻害について１０００nM未満、特に１００nM未満、最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０値を有し得る。本発明の化合物はＳＧＬＴ１阻害活性も有し得る。
【０２２５】
上記の実施例の表題化合物を上記アッセイで評価しており、その結果を表１に並べる。
【表１】
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【０２２６】
本発明の化合物はＳＧＬＴ２阻害剤として有由生であり、それ故に、ＳＧＬＴ２が仲介する疾患および状態、例えばここに開示する代謝障害の処置に有用であることを見ることができる。
【０２２７】
本発明は例示のためのみに記載しており、本発明の範囲および精神を残したまま修飾をなし得ることは理解されよう。
【国際調査報告】
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