(57)【要約】  本発明は、新規式（Ｉ）の生成物：（式中2012517407.tif 000090  は、単結合または２重結合であり；Ｒａは、Ｏ−シクロアルキルまたは−ＮＨ−シクロアルキルであり；Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ａは、ＮＨまたはＳであり；ＷはＨ、アルキルまたはＣＯＲであり、Ｒは、シクロアルキル；アルキル；アルコキシ；Ｏ−フェニル；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（ｎは１から４である。）；またはＮＲ１Ｒ２（Ｒ１は、Ｈまたはａｌｋであり、Ｒ２は、Ｈ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルであり、またはＲ１、Ｒ２はＮと共に、Ｏ、Ｓ、Ｎおよび／またはＮＨを任意に含有する環を形成し、前記基のすべては、任意に置換される。）である。）に関し、ならびに前記生成物は、任意の異性異性体または塩形態であり、薬物として、詳細にはＭＥＴ阻害薬として使用できる。2012517407.tif 000091
2012517407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物であって、
【化１】
2012517407.tif 000072
式中
【化２】
2012517407.tif 000073
は、単結合または２重結合を表し；
Ｒａは、どちらも任意に置換された、基−Ｏ−シクロアルキル、または基−ＮＨ−シクロアルキルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  ハロゲン原子またはこれ自体が任意に置換された基シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−  ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルコキシ基；基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ならびにｎが１から４の整数を表す。）；
−  または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはアルキル基を表し、およびＲ１およびＲ２のうち他方が水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される同じであり得るもしくは異なり得る、１個以上の基によって任意に置換されたシクロアルキル基、もしくはアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択され、任意のＳがＳＯもしくはＳＯ２の形であり得る、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４は、水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２またはフェニルから選択された、同じであり得るまたは異なり得る１個以上の基によってすべて任意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択され、任意のＳがＳＯもしくはＳＯ２の形であり得る、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換され；
上で定義したすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニル、ヘテロアリールおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって任意に置換され、後者の基において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれ自体、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるものであり、
上で定義したすべてのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基はさらに、基Ｓｉ（ａｌｋ）３によって任意に置換され；
上で定義したすべてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、環の炭素のうち１個においてスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル基によって、または任意に環の炭素のうち２個において縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基によって任意に置換されることが可能であり；
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ５’は、６個以下の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し；
ａｌｋは、４個以下の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
ＡがＳを表し、ＸがＳを表し、Ｒａが非置換Ｏ−シクロヘキシル基または非置換ＮＨ−シクロヘキシル基を表し、および
【化３】
2012517407.tif 000074
が２重結合を表すときにＷはＨを表さないことが理解され、
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、式（Ｉ）の生成物。
【請求項２】
請求項１に定義した式（Ｉ）の生成物であって、式中
【化４】
2012517407.tif 000075
は、単結合または２重結合を表し；
Ｒａは、任意に置換された、基−Ｏ−シクロアルキル、または基−ＮＨ−シクロアルキルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  ハロゲン原子またはこれ自体が任意に置換された基シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−  ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルコキシ基；基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ならびにｎが１から４の整数を表す。）；
−  または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表し、およびＲ１およびＲ２のうち他方が水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される同じであり得るもしくは異なり得る、１個以上の基によって任意に置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択され、任意のＳがＳＯもしくはＳＯ２の形であり得る、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し、本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４が、水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２またはフェニルから選択された、同じであり得るまたは異なり得る１個以上の基によってすべて任意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択され、任意のＳがＳＯもしくはＳＯ２の形であり得る、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換され；
上で定義したすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニル、ヘテロアリールおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって任意に置換され、後者の基において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれ自体、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ５は、６個以下の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、請求項１に定義した式（Ｉ）の生成物。
【請求項３】
請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物であって、式中
【化５】
2012517407.tif 000076
、ＲａおよびＸは他の請求項のいずれか一項に定義された値を有し、ならびに：
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−ハロゲン原子またはこれ自体が任意に置換された基シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたシクロアルキル基またはアルキル基；
−ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルコキシ基；基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ならびにｎが１から４の整数を表す。）；
−または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、およびＲ１およびＲ２のうち他方が水素原子、アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基、またはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
−ＮＲ３Ｒ４は、同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４が水素原子、またはアルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、もしくはＮ（Ａｌｋ）２から選択された、同じであり得るまたは異なり得る１個以上の基によってすべて任意に置換されたアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４が、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものであり；
上で定義したすべてのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、およびヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって任意に選択され、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれ自体、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるものであり；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物。
【請求項４】
他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物であって、式中、
【化６】
2012517407.tif 000077
、ＲａおよびＸは他の請求項のいずれか一項に定義された値を有し、ならびに：
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−基ＮＲ３Ｒ４、もしくはアルコキシによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−基−Ｏ−フェニルもしくはＯ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ならびにｎが１から２の整数を表す。）；
−または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、およびＲ１およびＲ２のうち他方が水素原子、複素環式基またはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する環式基を形成し、本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
ＮＲ３Ｒ４は、同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４が、水素原子もしくはアルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４が、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する環式基を形成するものであり、本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換され；
上で定義したすべてのシクロアルキル、複素環式およびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２ならびにアルキルおよびフェニル基から選択される１個以上の基によって任意に置換され、後者の基はこれ自体、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換され；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物。
【請求項５】
他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物であって、式中、ＡはＮＨを表し、置換基
【化７】
2012517407.tif 000078
、Ｒａ、ＸおよびＷは、他の請求項のいずれか一項でこれらの基に定義されたすべての値から選択され、式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物。
【請求項６】
他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物であって、式中、ＡはＳを表し、置換基
【化８】
2012517407.tif 000079
、Ｒａ、ＸおよびＷは、他の請求項のいずれか一項でこれらの基に定義されたすべての値から選択され、式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物。
【請求項７】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に対応する、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物であって：
【化９】
2012517407.tif 000080
式中、
【化１０】
2012517407.tif 000081
、ＲａおよびＷは、他の請求項のいずれか一項で指摘された意味から選択され、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物。
【請求項８】
式（Ｉ”）の生成物に対応する、
【化１１】
2012517407.tif 000082
が２重結合を表す、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物であって：
【化１２】
2012517407.tif 000083
式中、置換基Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは、他の請求項のいずれか一項で指摘された意味を有し、
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物。
【請求項９】
式（Ｉ“ａ）の生成物に対応する、
【化１３】
2012517407.tif 000084
が２重結合を表す、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉａ）の生成物であって：
【化１４】
2012517407.tif 000085
式中、ＲａおよびＷは、他の請求項のいずれか一項で指摘された意味から選択され、
式（Ｉ”ａ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ”ａ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉａ）の生成物。
【請求項１０】
式（Ｉ”ｂ）の生成物に対応する、
【化１５】
2012517407.tif 000086
が２重結合を表す、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉｂ）の生成物であって：
【化１６】
2012517407.tif 000087
式中、ＲａおよびＷは、他の請求項のいずれか一項で指摘された意味から選択され、
式（Ｉ”ｂ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ”ｂ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉｂ）の生成物。
【請求項１１】
他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物であって、式中
【化１７】
2012517407.tif 000088
は、単結合または２重結合を表し；
Ｒａは、ヒドロキシル、アルコキシまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５基によって任意に置換された基−Ｏ−シクロアルキル、または基−ＮＨ−シクロアルキルを表し；
ＸはＳを表し；
ＡはＳを表し；
Ｗは水素原子またはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルキル基または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−基ＮＲ３Ｒ４、もしくはアルコキシによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−基Ｏ−フェニル；
−または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、一方が水素を表し、ならびに他方はヘテロシクロアルキル基によって任意に置換されたアルキル基を表すものである。）；
を表し、
ＮＲ３Ｒ４は、同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４が水素原子またはアルキル基を表すものであり；
Ｒ５は、最大で６個の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物であって、以下の式：
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  フェニル  （６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−  ６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
−  ６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  ６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  トランス−４−｛［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシルシクロプロパンカルボキシラート
−  Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
−  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
−  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−  エチル  （６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−  ２−クロロ−Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−シクロプロピルグリシンアミド
−  ６−［（６−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルグリシンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［３−モルホリン−４−イル）プロピル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［３−モルホリン−４−イル）プロピル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−｛６−［（６−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−シクロプロピルアセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−｛４−［（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド
−  Ｎ−｛６−［（６−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  １−［６−（｛６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  ６−｛［６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
−  ｒａｃ−６−（｛６−［（トランス−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［（トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（｛６−［（トランス−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
−  ｒａｃ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミド
−  ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
−  ｒａｃ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−１−［６−（｛６−［４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
−  ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−オキセタン−３−イル尿素
−  ｒａｃ−シス／トランス−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
に対応する、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による付加塩。
【請求項１３】
他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物を調製するための方法。
【請求項１４】
ＡがＮＨを表す、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物を調製するための方法。
【請求項１５】
ＡがＳを表す、他の請求項のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物を調製するための方法。
【請求項１６】
薬剤としての、請求項１から１２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物、およびまた式（Ｉ）の前記生成物の、医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基による付加塩。
【請求項１７】
薬剤としての、請求項１２に定義された式（Ｉ）の生成物、およびまた式（Ｉ）の前記生成物の、医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基による付加塩。
【請求項１８】
活性成分として請求項１から１２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物の少なくとも１つ、または本生成物の医薬的に許容される塩もしくは本生成物のプロドラッグおよび医薬的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１９】
キナーゼタンパク質ＭＥＴおよびこの突然変異形の活性を阻害する薬剤の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物の、またはこれらの生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
キナーゼタンパク質が細胞培養物中にある、請求項１９に定義された使用。
【請求項２１】
キナーゼタンパク質が哺乳動物中にある、請求項１９または２０に定義された使用。
【請求項２２】
以下の群：血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝性障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性および癌から選択される疾患を処置または予防する薬剤の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２３】
癌を処置する薬剤の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２４】
固形または液体腫瘍を処置するための、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
細胞傷害剤に抵抗性である癌を処置するための、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
特に胃、肝臓、腎臓、卵巣、腸または前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＣＬＣ）、神経膠芽腫、甲状腺、膀胱または乳癌、黒色腫、リンパまたは骨髄造血性腫瘍、肉腫、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系の癌、骨癌および膵臓癌における、原発性腫瘍および／または転移を処置するための、請求項２３および２４の一項以上に記載の使用。
【請求項２７】
癌化学療法用の薬剤の調製のための、請求項１から１２に定義された式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２８】
単独または併用での癌化学療法用の薬剤の調製のための、請求項１から１２に定義された式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２９】
キナーゼ阻害薬としての、請求項１から１２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物。
【請求項３０】
ＭＥＴ阻害薬としての、請求項１から１２のいずれか一項に定義された式（Ｉ）の生成物。
【請求項３１】
新規工業生成物としての、式Ｅ’、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＮの合成中間体：
【化１８】
2012517407.tif 000089
（式中、Ｒ６は、ＮＲ３Ｒ４（−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基によって任意に置換されたアルキル基を表し、フェニルは任意に置換され、およびｎは１から４の整数を表し、ＯＲ６が上で定義したようなＲの対応する値を表すものであり；Ｒ７は、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシもしくはヒドロキシル基によって任意に置換されたシクロアルキルまたはアルキル基、またはこれ自体が請求項１で指摘されたように任意に置換されたフェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルアルキル基を表し；ならびにＲａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で指摘された意味を有する。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規６−Ｏ−シクロアルキル−または６−ＮＨ−シクロアルキル−トリアゾロピリダジン−スルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体に、これらを調製する方法に、得られた新規中間体に、薬剤としてのこの使用に、これらを含有する医薬組成物にならびにこのような６−トリアゾロピリダジン−スルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体の新規使用に関するものである。
【０００２】
本発明はさらに詳細には、タンパク質、特にキナーゼの活性の調節による抗癌活性を有する、新規６−Ｏ−シクロアルキルまたは６−ＮＨ−シクロアルキル−トリアゾロピリダジン−スルファニルベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾール誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
今日まで、化学療法で使用される大半の市販化合物は細胞傷害性であり、副作用および患者による耐性の大きな問題を引き起こす。これらの効果は、使用した薬剤が正常細胞を除いて癌細胞に対して選択的に作用する場合に、制限することができる。それゆえ化学療法の望ましくない効果を制限する解決策の１つは、主に癌細胞で発現され、正常細胞では発現されないまたはわずかしか発現されない代謝経路またはこれらの経路の構成要素に作用する薬剤を使用することに存し得る。キナーゼタンパク質は、チロシン、セリンまたはトレオニン残基などの特異的タンパク質残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。このようなリン酸化はタンパク質の機能を広く修飾し得る：それゆえキナーゼタンパク質は、とりわけ細胞代謝および増殖、細胞接着および運動性、細胞分化または細胞生存を含む多種多様の細胞作用の調節で重要な役割を演じ、あるキナーゼタンパク質は、細胞周期イベントの開始、展開および完了において中心的役割を演じる。
【０００４】
キナーゼタンパク質の活性が関与する各種の細胞機能の中で、特定の工程は特定の疾患を処置するために魅力的な標的を示す。とりわけ挙げることができる例は、キナーゼタンパク質が不可欠な役割を演じ得る、血管新生および細胞周期の制御および細胞増殖の制御も含まれる。これらの工程は、固形腫瘍の成長および他の疾患にとりわけ不可欠である：特に、このようなキナーゼを阻害する分子は、望ましくない細胞増殖、例えば癌で観察される細胞増殖を制限することが可能であり、アルツハイマー病または神経細胞アポトーシスなどの神経変性疾患の予防、制御または処置に介入することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の１つの主題は、キナーゼタンパク質に対する阻害効果が与えられた新規誘導体である。本発明による生成物はそれゆえ、キナーゼタンパク質を阻害することによって調節するできる疾患の予防または処置にとりわけ使用され得る。
【０００６】
本発明による生成物はとりわけ、キナーゼの活性の調節により、抗癌活性を示す。活性調節が所望であるキナーゼの中で、ＭＥＴおよびタンパク質ＭＥＴの突然変異体も好ましい。
【０００７】
本発明は、ヒトを処置する薬剤を調製するための前記誘導体の使用にも関する。
【０００８】
それゆえ本発明の目的の１つは、特にキナーゼに作用することによって、抗癌活性を有する組成物を提案することである。活性調節が所望であるキナーゼの中で、ＭＥＴが好ましい。
【０００９】
以下の薬理学項で、生化学試験および株化細胞では、それゆえ本特許出願の生成物がとりわけ、ＭＥＴの自己リン酸化活性およびこの成長がＭＥＴまたはこの突然変異形に依存する細胞の増殖を阻害することが示される。
【００１０】
ＭＥＴ、即ち肝細胞成長因子受容体は、特に上皮および内皮細胞で発現されるチロシンキナーゼ活性を有する受容体である。ＨＧＦ、肝細胞成長因子はＭＥＴの特異的リガンドとして記載される。ＨＧＦは間葉細胞によって分泌され、ホモ２量体化するＭＥＴ受容体を活性化する。この結果として、受容体は触媒ドメインのチロシンＹ１２３０、Ｙ１２３４およびＹ１２３５で自己リン酸化されるようになる。
【００１１】
ＭＥＴのＨＧＦによる刺激は、細胞増殖、散在（または分散）および運動性、アポトーシス、浸潤および血管新生に対する抵抗性を誘起する。
【００１２】
ＭＥＴおよび同様にＨＧＦは、多くのヒト腫瘍および多種多様の癌で過剰発現することが見出されている。ＭＥＴは胃腫瘍および神経膠芽腫で増幅されることも見出されている。ＭＥＴ遺伝子の多点突然変異は腫瘍においても、特にキナーゼドメインにおいても記載されているが、膜近傍ドメインおよびＳＥＭＡドメインにおいても記載されている。過剰発現、増幅または突然変異は、受容体の構成的活性化およびこの機能の制御解除を引き起こす。
【００１３】
それゆえとりわけ本発明は、とりわけ腫瘍学において抗増殖および抗転移処置に使用され得る、キナーゼタンパク質ＭＥＴおよびこの突然変異体の新規阻害薬に関する。
【００１４】
本発明は、とりわけ腫瘍学において抗血管新生処置に使用され得る、キナーゼタンパク質ＭＥＴおよびこの突然変異体の新規阻害薬にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）の生成物であり：
【００１６】
【化１】
2012517407.tif 000003
式中
【００１７】
【化２】
2012517407.tif 000004
は、単結合または２重結合を表し；
Ｒａは、どちらも任意に置換された、基−Ｏ−シクロアルキル、または基−ＮＨ−シクロアルキルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  ハロゲン原子またはこれ自体が任意に置換された基シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−  ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルコキシ基；基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ｎが１から４の整数を表す。）；
−  または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうち他方が水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される同じであり得るもしくは異なり得る、１個以上の基によって任意に置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択され、任意のＳがＳＯもしくはＳＯ２の形であり得る、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４は、水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２またはフェニルから選択された、同じであり得るまたは異なり得る１個以上の基によってすべて任意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択され、任意のＳがＳＯもしくはＳＯ２の形であり得る、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換され；
上で定義したすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニル、ヘテロアリールおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって任意に置換され、後者の基において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれ自体、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるものであり、
上で定義したすべてのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基はさらに、基Ｓｉ（ａｌｋ）３によって任意に置換され；
上で定義したすべてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、環の炭素のうち１個においてスピロシクロアルキルもしくはスピロヘテロシクロアルキル基によって、または任意に環の炭素のうち２個において縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基によって任意に置換されることが可能であり；
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ５’は、６個以下の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し；
ａｌｋは、４個以下の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
ＡがＳを表し、ＸがＳを表し、Ｒａが非置換Ｏ−シクロヘキシル基または非置換ＮＨ−シクロヘキシル基を表し、および
【００１８】
【化３】
2012517407.tif 000005
が２重結合を表すときにＷはＨを表さないことが理解され、
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００１９】
本発明の主題は、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中
【００２０】
【化４】
2012517407.tif 000006
は、単結合または２重結合を表し；
Ｒａは、任意に置換された、基−Ｏ−シクロアルキル、または基−ＮＨ−シクロアルキルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  ハロゲン原子またはこれ自体が任意に置換された基シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−  ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルコキシ基；基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ｎが１から４の整数を表す。）；
−  または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうち他方が水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される同じであり得るもしくは異なり得る、１個以上の基によって任意に置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択され、任意のＳがＳＯもしくはＳＯ２の形であり得る、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し、本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４は、水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２またはフェニルから選択された、同じであり得るまたは異なり得る１個以上の基によってすべて任意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し；またはＲ３およびＲ４は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択され、任意のＳがＳＯもしくはＳＯ２の形であり得る、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換され；
上で定義したすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５、ＮＨ２、Ｎａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニル、ヘテロアリールおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって任意に選択され、後者の基において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれ自体、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ５は、６個以下の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００２１】
本発明の主題は、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、
【００２２】
【化５】
2012517407.tif 000007
、ＲａおよびＸは、他の請求項のいずれか一項に定義された値を有し、ならびに：
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  ハロゲン原子またはこれ自体が任意に置換された基シクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたシクロアルキル基またはアルキル基；
−  ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルコキシ基；基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ｎが１から４の整数を表す。）；
−  または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうち他方が水素原子、アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基、またはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
−  ＮＲ３Ｒ４は、同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４が水素原子、またはアルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、もしくはＮ（Ａｌｋ）２から選択された、同じであり得るまたは異なり得る１個以上の基によってすべて任意に置換されたアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を表し；またはＲ３およびＲ４が、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものであり；
上で定義したすべてのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、およびヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって任意に置換され、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれ自体、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるものであり；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基に関して、これらの基はＯ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有し、任意のＳがＳＯもしくはＳＯ２の形であり得；それゆえこれらの基は、これらが含有する任意のＮＨを含み、ハロゲン原子および基アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋおよびＮ（Ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によってこれ自体任意に置換される、とりわけアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される基によって任意に置換され得る；
【００２４】
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）の生成物であり：
【００２５】
【化６】
2012517407.tif 000008
式中
【００２６】
【化７】
2012517407.tif 000009
は、単結合または２重結合を表し；
Ｒａは、どちらも任意に置換された、基−Ｏ−シクロアルキル、または基−ＮＨ−シクロアルキルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  これ自体が任意に置換された基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−  ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルコキシ基；基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ｎが１から４の整数を表す。）；
−  または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうち他方が水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される同じであり得るもしくは異なり得る、１個以上の基によって任意に置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し、本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４は、水素原子、すべて任意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し、本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換され；
上で定義したすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５およびアルキル、シクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニル、ヘテロアリールおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって任意に置換され、後者の基において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれ自体、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるものであり、
上で定義したすべてのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基はさらに、基Ｓｉ（ａｌｋ）３によって任意に置換され；
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ５’は、６個以下の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し；
ａｌｋは、４個以下の炭素原子を含有するアルキル基を表し；
ＡがＳを表し、ＸがＳを表し、Ｒａが非置換Ｏ−シクロヘキシル基または非置換ＮＨ−シクロヘキシル基を表し、および
【００２７】
【化８】
2012517407.tif 000010
が２重結合を表すときにＷはＨを表さないことが理解され、
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００２８】
本発明の主題は、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中
【００２９】
【化９】
2012517407.tif 000011
は、単結合または２重結合を表し；
Ｒａは、どちらも任意に置換された、基−Ｏ−シクロアルキルまたは基−ＮＨ−シクロアルキルを表し；
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し；
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  これ自体が任意に置換された基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−  ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルコキシ基；基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ｎが１から４の整数を表す。）；
−または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子、シクロアルキル基またはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうち他方が水素原子、以下の基：任意に置換されたヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＮＲ３Ｒ４、フェニルから選択される同じであり得るもしくは異なり得る、１個以上の基によって任意に置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４は、水素原子、任意に置換されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基もしくはフェニル基を表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換され；
上で定義したすべてのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ＣＯ−フェニル、ヘテロアリールおよびＳ−ヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって任意に置換され、後者の基において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれ自体、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ５は、６個以下の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００３０】
本発明の主題は、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、
【００３１】
【化１０】
2012517407.tif 000012
、ＲａおよびＸは、他の請求項のいずれか一項に定義された値を有し、ならびに：
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；アルコキシ、ヘテロシクロアルキルもしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  これ自体が任意に置換された基ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−  ＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルコキシ基；基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ｎが１から４の整数を表す。）；
−  または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうち他方が水素原子、アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基、またはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたシクロアルキル基もしくはアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成し；本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
ＮＲ３Ｒ４は、同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４が、水素原子もしくはアルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４が、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する３から１０員環式基を形成するものであり、本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものであり；
上で定義したすべてのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２およびアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、およびヘテロアリール基から選択される１個以上の基によって任意に置換され、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール基はこれ自体、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるものであり；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００３２】
本発明の主題は、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、
【００３３】
【化１１】
2012517407.tif 000013
、ＲａおよびＸは、他の請求項のいずれか一項に定義された値を有し、ならびに：
Ａは、ＮＨまたはＳを表し；
Ｗは水素原子；ヘテロシクロアルキル基もしくはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基；または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  基ＮＲ３Ｒ４、もしくはアルコキシによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−  基−Ｏ−フェニルもしくは基Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（フェニルが任意に置換され、ｎが１から２の整数を表す。）；
−  または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子、シクロアルキル基もしくはアルキル基を表し、Ｒ１およびＲ２のうち他方が水素原子、複素環式基またはＮＲ３Ｒ４によって任意に置換されたアルキル基を表すものであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する環式基を形成し、本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものである。）；を表し
ＮＲ３Ｒ４は、同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４が、水素原子もしくはアルキル基を表し、またはＲ３およびＲ４が、これらが付着される窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨから選択される、１個以上の他のヘテロ原子を任意に含有する環式基を形成するものであり、本基は、本基が含有する可能性のあるＮＨを含み、任意に置換されるものであり；
上で定義したすべてのシクロアルキル、複素環式およびフェニル基、ならびにＲ１およびＲ２またはＲ３およびＲ４によってこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基も、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２ならびにアルキルおよびフェニル基から選択される１個以上の基によって任意に置換され、後者の基はこれ自体、ハロゲン原子ならびにヒドロキシル、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ基、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換され；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００３４】
本発明の主題は、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、ＡはＮＨを表し、置換基
【００３５】
【化１２】
2012517407.tif 000014
、Ｒａ、ＸおよびＷは、他の請求項のいずれか一項でこれらの基に定義されたすべての値から選択され、式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００３６】
本発明の主題は、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、ＡはＳを表し、置換基
【００３７】
【化１３】
2012517407.tif 000015
、Ｒａ、ＸおよびＷは、他の請求項のいずれか一項でこれらの基に定義されたすべての値から選択され、式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００３８】
本発明の１つの主題は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に対応する、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり：
【００３９】
【化１４】
2012517407.tif 000016
式中、
【００４０】
【化１５】
2012517407.tif 000017
、ＲａおよびＷは、他の請求項のいずれか一項で指摘された意味から選択され、
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００４１】
本発明の主題は、式（Ｉ’）の生成物に対応する、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、
【００４２】
【化１６】
2012517407.tif 000018
は単結合を表し：
【００４３】
【化１７】
2012517407.tif 000019
置換基Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは他の請求項のいずれか一項で指摘された意味を有し、
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００４４】
本発明の主題は、式（Ｉ”）の生成物に対応する、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、
【００４５】
【化１８】
2012517407.tif 000020
は２重結合を表し：
【００４６】
【化１９】
2012517407.tif 000021
式中、置換基Ｒａ、Ｘ、ＡおよびＷは他の請求項のいずれか一項で指摘された意味を有し、
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００４７】
本発明の主題は、式（Ｉａ’）の生成物に対応する、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、
【００４８】
【化２０】
2012517407.tif 000022
は単結合を表し：
【００４９】
【化２１】
2012517407.tif 000023
式中、ＲａおよびＷは、他の請求項のいずれか一項で指摘された意味から選択され、
式（Ｉ’ａ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ’ａ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００５０】
本発明の主題は、式（Ｉ”ａ）の生成物に対応する、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、
【００５１】
【化２２】
2012517407.tif 000024
は２重結合を表し：
【００５２】
【化２３】
2012517407.tif 000025
式中、ＲａおよびＷは、他の請求項のいずれか一項で指摘された意味から選択され、
式（Ｉ”ａ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ”ａ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００５３】
本発明の主題は、式（Ｉ’ｂ）の生成物に対応する、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、
【００５４】
【化２４】
2012517407.tif 000026
は単結合を表し：
【００５５】
【化２５】
2012517407.tif 000027
式中、ＲａおよびＷは、他の請求項のいずれか一項で指摘された意味から選択され、
式（Ｉ’ｂ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ’ｂ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００５６】
本発明の主題は、式（Ｉ”ｂ）の生成物に対応する、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中、
【００５７】
【化２６】
2012517407.tif 000028
は２重結合を表し：
【００５８】
【化２７】
2012517407.tif 000029
式中、ＲａおよびＷは、他の請求項のいずれか一項で指摘された意味から選択され、
式（Ｉ”ｂ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ”ｂ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
式（Ｉ）の生成物および下の本文において：
−アルキル基（またはＡｌｋ）という用語は、直鎖および適切な場合には分枝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルならびにヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル基も、ならびにこの直鎖または分枝位置異性体も示し：１から６個の炭素原子を含有するアルキル基およびさらに詳細には上のリストの１から４個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい；
−アルコキシ基という用語は、直鎖および適切な場合には分枝メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ、２級または３級直鎖ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ、およびこの直鎖または分枝位置異性体も示し：上のリストの１から４個の炭素原子を含有するアルコキシ基が好ましい；
−ハロゲン原子という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子および好ましくは塩素、臭素またはフッ素原子原子を示す。
【００６０】
−シクロアルキル基という用語は、３から１０個の炭素原子を含有する飽和炭素環基を示し、それゆえとりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基ならびに最も詳細にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を示す；
−ヘテロシクロアルキル基という用語はそれゆえ、酸素、窒素および硫黄から選択される同じであり得るまたは異なり得る１個以上のヘテロ原子に割り込まれた３から１０員単環式または２環式炭素環基を示し：言及され得る例は、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびオキソジヒドロピリダジニル基、またはオキセタニルもしくはチエタニル基を含み、これらすべての基は任意に置換され；これらのヘテロシクロアルキル基は、２個の環員から形成された架橋を含み、例えばオキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンもしくはアザスピロ［３．３］ヘプタン基または他のアザビシクロアルカンもしくはアザスピロアルカン環を形成し得ることに注目され得る。
【００６１】
−アリールおよびヘテロアリールという用語は、１２員を超えず、−Ｃ（Ｏ）環員を含み得る不飽和または部分不飽和単環式または２環式炭素環および複素環式基をそれぞれ示し、該複素環式基は、Ｏ、ＮおよびＮを含むＳから選択される同じであり得るまたは異なり得る１個以上のヘテロ原子を含有し、適切な場合には任意に置換される；
−アリール基という用語はそれゆえ、６から１２員単環式または２環式基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基、さらに詳細にはフェニルおよびナフチル基ならびになおさらに詳細にはフェニル基を示す。−Ｃ（Ｏ）環員を含有する炭素環基は例えばテトラロン基であることに注目され得る；
−ヘテロアリール基という用語はそれゆえ５から１２員単環式または２環式基：単環式ヘテロアリール基、例えばチエニル基、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル、例えば２−フリル、３−フリル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、例えば３−または４−イソオキサゾリル、フラザニル、遊離または塩化テトラゾリルを含み、これらの基はすべて任意に置換され、この中でもさらに詳細にはチエニル基、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、フリル例えば２−フリル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピリダジニルであり、これらの基は任意に置換され；２環式ヘテロアリール基、例えばベンゾチエニル基、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、キノロン、テトラロン、アダマンチル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、エチレンジオキシフェニル、チアントレニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、プリニル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、オキソテトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、テトラヒドロピリジノピラゾリルまたはオキソジヒドロピリジノピラゾリルを示し、これらの基はすべて任意に置換される。
【００６２】
ヘテロアリールまたは２環式基の例として、さらに詳細には、上で指摘されたような１個以上の同じまたは異なる置換基によって任意に置換されたピリミジニル、ピリジル、ピロリル、アザインドリル、インダゾリルまたピラゾリル基が言及され得る。
【００６３】
式（Ｉ）の生成物の（複数の）カルボキシ基は、当業者に公知の各種の基によって塩化またはエステル化され得て、この中で言及され得る例は：
−塩化化合物の中で、無機塩基、例えば１当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウム、または有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンもしくはＮ−メチルグルカミン、
−エステル化化合物の中で、アルコキシカルボニル基を形成するアルキル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル（これらのアルキル基は、例えばハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノおよびアリール基、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基から選択される基によって置換され得る。）を含む。
【００６４】
式（Ｉ）の生成物の無機酸または有機酸による付加塩は例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸、アスパラギン酸またはアスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸によって形成された塩であり得る。
【００６５】
立体異性はこの最も広い意味において、同じ構造式を有するが、とりわけ例えば置換基がアキシアル位またはエクアトリアル位にあり得る１置換シクロヘキサン、およびエタン誘導体の各種の考えられる回転配座におけるように、この各種の基が空間に異なって配置されている化合物の異性として定義され得ることが想起され得る。しかし、２重結合または環に固定された置換基の各種の空間配置のために別の種類の立体異性が存在し、幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれることが多い。立体異性体という用語は、本特許出願においてこの最も広い意味で使用され、それゆえ上で指摘したすべての化合物に関する。
【００６６】
一方ではＲ１およびＲ２とこれらが付着される窒素原子と共に、および他方ではＲ３およびＲ４とこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基は、ヘテロシクロアルキル基で考えられる置換基について上で指摘したものから選択される１個以上の基、即ちハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、ＮＨ２；ＮＨａｌｋ、Ｎ（ａｌｋ）２、およびアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクロアルキル、フェニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリールおよびＣＯ−フェニル基によって任意に置換され、後者の基において、アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびフェニル基はこれ自体、ハロゲン原子および以下の基：ヒドロキシル、オキソ、１から４個の炭素原子を含有するアルキルおよびアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨａｌｋおよびＮ（ａｌｋ）２から選択される１個以上の基によって任意に置換されるようになっている。
【００６７】
一方ではＲ１およびＲ２とこれらが付着される窒素原子と共に、および他方ではＲ３およびＲ４とこれらが付着される窒素原子と共に形成され得る環式基は、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２−ピロリジニル、ＣＨ２−フェニル、ヘテロアリールおよびフェニル基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってとりわけ任意に置換され、該アルキル、ピロリジニルおよびフェニル基はこれ自体、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、オキソおよびアルコキシ基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって任意に置換される。
【００６８】
上で定義したようなヘテロシクロアルキル基はとりわけ、上および下で定義するようにこれ自体が任意に置換されるアゼパニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニル基を表す。
【００６９】
ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４が上で定義したような環を形成するとき、例えばアミン環はとりわけピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、アゼピニル、モルホリニルおよびピペラジニル基から選択され得て、これらの基はこれ自体上または下で指摘されたように：例えばハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニルおよびＣＨ２−フェニル基から選択される同じであり得るまたは異なり得る１個以上の基によって任意に置換され、該アルキルまたはフェニル基はこれ自体、ハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によって任意に置換される。
【００７０】
環ＮＲ１Ｒ２またはＮＲ３Ｒ４はさらに詳細には、第２の窒素原子においてハロゲン原子ならびにアルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシ基から選択される１個以上の同じまたは異なる基によってこれ自体任意に置換されたアルキル、フェニルまたはＣＨ２−フェニル基によって任意に置換された、１または２個のアルキルまたはピペラジニル基によって任意に置換されたピロリジニルおよびモルホリニル基から選択され得る。
【００７１】
本発明の主題は、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物であり、式中
【００７２】
【化２８】
2012517407.tif 000030
は、単結合または２重結合を表し；
Ｒａは、ヒドロキシル、アルコキシまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５基によって任意に置換された基−Ｏ−シクロアルキル、または基−ＮＨ−シクロアルキルを表し；
ＸはＳを表し；
ＡはＳを表し；
Ｗは水素原子またはヘテロシクロアルキルによって任意に置換されたアルキル基または基ＣＯＲを表し、ここで、Ｒは：
−  基ＮＲ３Ｒ４、もしくはアルコキシによって任意に置換された、シクロアルキル基もしくはアルキル基；
−  基Ｏ−フェニル；
−  または基ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、一方が水素原子を表し、他方がヘテロシクロアルキル基によって任意に置換されたアルキル基を表すものである。）；を表し
ＮＲ３Ｒ４は、同じであり得るもしくは異なり得るＲ３およびＲ４が水素原子またはアルキル基を表すものであり；
Ｒ５は、最大で６個の炭素原子を含有するアルキルまたはシクロアルキル基を表し；
式（Ｉ）の前記生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形、ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸によるまたは無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００７３】
とりわけ式（Ｉ）の生成物において、シクロアルキル基は、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピル基を表すことができ；
とりわけ式（Ｉ）の生成物において、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリニルまたはピロリジニル基を表すことができる。
【００７４】
本発明の主題はそれゆえ、以下の式に対応する、上または下で定義するような式（Ｉ）の生成物：
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  フェニル  （６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−  ６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
−  ６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  ６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  トランス−４−｛［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシルシクロプロパンカルボキシラート
−  Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
−  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
−  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−  エチル  （６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−  ２−クロロ−Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−シクロプロピルグリシンアミド
−  ６−［（６−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルグリシンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［３−モルホリン−４−イル）プロピル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［３−モルホリン−４−イル）プロピル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−｛６−［（６−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−シクロプロピルアセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−｛４−［（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド
−  Ｎ−｛６−［（６−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  １−［６−（｛６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  ６−｛［６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
−  ｒａｃ−６−（｛６−［（トランス−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［（トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（｛６−［（トランス−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
−  ｒａｃ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミド
−  ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
−  ｒａｃ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−１−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
−  ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−オキセタン−３−イル尿素
−  ｒａｃ−シス／トランス−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸および有機酸または無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【００７５】
本発明の主題は、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を調製するいずれかの方法でもある。
【００７６】
それゆえ本発明の主題は、ＡがＮＨを表す、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を調製するいずれかの方法でもある。
【００７７】
それゆえ本発明の主題は、ＡがＳを表す、上で定義したような式（Ｉ）の生成物を調製するいずれかの方法でもある。
【００７８】
本発明による生成物は、有機化学の従来の方法から調製され得る。以下のスキーム１、２、３、４、５および６は、式（Ｉ）の生成物の調製に使用される方法を例証する。この点で、スキームは、請求された化合物を調製するための方法に関して、本発明の範囲の制限を構成しないものとする。
【００７９】
それゆえ本発明によって上で定義したような式（Ｉ）の生成物はとりわけ、以下の１、２、２ビス、３、４、５および６に記載された方法に従って調製され得る。
【００８０】
それゆえ本発明の主題は、下で定義するスキーム１による式（Ｉ）の生成物を調製する方法でもある。
【００８１】
それゆえ本発明の主題は、下で定義するスキーム２による式（Ｉ）の生成物を調製する方法でもある。
【００８２】
それゆえ本発明の主題は、下で定義するスキーム２ビスによる式（Ｉ）の生成物を調製する方法でもある。
【００８３】
それゆえ本発明の主題は、下で定義するスキーム３による式（Ｉ）の生成物を調製する方法でもある。
【００８４】
それゆえ本発明の主題は、下で定義するスキーム４による式（Ｉ）の生成物を調製する方法でもある。
【００８５】
それゆえ本発明の主題は、下で定義するスキーム５による式（Ｉ）の生成物を調製する方法でもある。
【００８６】
それゆえ本発明の主題は、下で定義するスキーム６による式（Ｉ）の生成物を調製する方法でもある。
【００８７】
同様に、
【００８８】
【化２９】
2012517407.tif 000031
が単結合または２重結合を表す上で定義したような式（Ｉ）の生成物の中で、
【００８９】
【化３０】
2012517407.tif 000032
が単結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ’）の生成物および
【００９０】
【化３１】
2012517407.tif 000033
が２重結合を表す式（Ｉ）の生成物を表す式（Ｉ”）の生成物が定義され、
ならびに同様に、
【００９１】
【化３２】
2012517407.tif 000034
が単結合または２重結合を表す式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）の下で定義するような合成中間体について、
【００９２】
【化３３】
2012517407.tif 000035
が単結合を表す式（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、（ｄ’）、（ｅ’）および（ｆ’）の化合物および
【００９３】
【化３４】
2012517407.tif 000036
が２重結合を表す式（ａ’’）、（ｂ’’）、（ｃ’’）、（ｄ’’）、（ｅ’’）および（ｆ’’）の化合物が定義される。
【００９４】
スキーム１：式（１ａ’’）、（１ｂ’’）、（１’’ｃ）、（１ｄ’’）、（１ｅ’’）、（１ａ’）、（１ｂ’）、（１ｃ’）、（１ｄ’）および（１ｅ’）のベンゾイミダゾール誘導体の合成
【００９５】
【化３５】
2012517407.tif 000037
上のスキーム１において、置換基Ｒａは式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物について上で与えられた意味を取り得て、式（Ｊ）、（１ａ’）および（１ａ”）の化合物における置換基Ｒ５はアルキル基を表し、ならびに式（Ｏ）、（１ｄ’）および（１ｄ’’）の化合物において置換基Ｒ６は、ＮＲ３Ｒ４（ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４基）、アルコキシ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−フェニルによって任意に置換されたアルキル基を表し、フェニルは任意に置換され、ｎは１から４の整数を表す。式（Ｐ）および（１ｅ’）／（１ｅ’’）の化合物の置換基Ｒ７は、これ自体任意に置換されたＮＲ３Ｒ４、アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基によって任意に置換された、シクロアルキルまたはアルキル基を表す。
【００９６】
上のスキーム１において、Ｗを構成する基ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ６およびＣＯＲ７は、Ｗ≠Ｈのとき、式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の生成物について上で定義したようなＷの値を取り得る。
【００９７】
上のスキーム１において、一般式（１ａ’’）、（１ｂ’’）、（１ｃ’’）、（１ｄ’’）および（１ｅ’’）のベンゾイミダゾールと、一般式（１ａ’）、（１ｂ’）、（１ｃ’）、（１ｄ’）および（１ｅ’）のこの還元された類似体も、式（Ｓ）の市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから調製され得る。
【００９８】
【化３６】
2012517407.tif 000038
化合物（Ｅ）は、例えば化合物（Ｓ）での塩基の存在下または非存在下でアルコールまたはアミンの反応によって、得ることができる。反応は例えば、２０℃から８０℃の領域の温度にて行われる。
【００９９】
【化３７】
2012517407.tif 000039
化合物（Ｇ）は、例えば式（Ｆ）の３−アミノ−４−ニトロベンゼンチオールを式（Ｅ）の化合物と反応させることによって得ることができる。式（Ｆ）の化合物は、２０℃の領域における温度にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、３−アミノ−４−ニトロフェノールチオシアネート（Ｑ）（市販化合物）のインサイチュー還元を介して得られる。
【０１００】
【化３８】
2012517407.tif 000040
【０１０１】
【化３９】
2012517407.tif 000041
が２重結合を表すような化合物（Ｈ’’）は例えば、７０℃の領域における温度にて酢酸の存在下で、メタノールなどの溶媒中での式（Ｇ）の化合物における鉄（０）による還元を介して得ることができる。
【０１０２】
【化４０】
2012517407.tif 000042
が単結合を表すような化合物（Ｈ’）は例えば、２０℃の領域における温度にて酢酸の存在下で、式（Ｇ）の化合物における亜鉛（０）による還元を介して得ることができる。
【０１０３】
さらに詳細には、一般式（１ａ’）および（１ａ’’）のカルバメートはとりわけ、特許ＷＯ  ０３／０２８７２１  Ａ２に記載されているように、８０℃の領域の温度にて、酢酸の存在下およびメタノールなどのプロトン性溶媒中で、それぞれ式（Ｈ’）および（Ｈ”）の３，４−ジアミノフェニルスルフィドならびに式（Ｊ）の偽チオ尿素から開始して調製され得る。
【０１０４】
さらに詳細には、一般式（１ｂ’）および（１ｂ”）のベンゾイミダゾールはそれぞれ、例えば１−メチル−２−ピロリジノンなどの非プロトン性溶媒の存在下で、式（Ｒ）のアミンＮＨＲ１Ｒ２（上で定義したようなＲ１およびＲ２を有する。）と式（１ａ’）および（１ａ’’）のカルバメートとの反応によって調製され得る。反応は例えば、１２０℃の領域の温度にて、マイクロ波下の密閉管内で行われる。
【０１０５】
さらに詳細には、一般式（１ｃ’）および（１ｃ’’）は例えば、エタノールなどのプロトン性溶媒の存在下で、臭化シアンを式（Ｈ’）および（Ｈ’’）の化合物それぞれと反応させることによって調製され得る。反応は８０℃の領域の温度にて行われる。
【０１０６】
さらに詳細には、一般式（１ｄ’）および（１ｄ”）のカルバメートは、例えば２０℃の領域の温度にて炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、式（Ｏ）のクロロカーボネート（Ｘ＝Ｃｌ）を一般式（１ｃ’）および（１ｃ’’）の化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１０７】
さらに詳細には、カルボキサミド（１ｅ’）および（１ｅ”）はそれぞれ、一般式（Ｉｃ’）および（１ｃ”）のアミンから
−例えば２０℃の領域の温度にてピリジンなどの溶媒の存在下で、アミン（１ｃ’）および（１ｃ”）を式（Ｐ）の酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）と反応させることによって；
−例えば２０℃の領域の温度にてピリジンなどの溶媒の存在下で、アミン（１ｃ’）および（１ｃ”）を式（Ｐ）の酸無水物（Ｘ＝ＯＣＯＲ７）と反応させることによって；
−例えば４０℃の領域の温度にて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下でならびにトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｄ．Ｄ．ＤｅｓＭａｒｔｅａｕ；Ｖ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００（９）．１０５２）によって記載された条件下にて、アミン（１ｃ’）および（１ｃ”）を式（Ｐ）の酸（Ｘ＝ＯＨ）とカップリングすることによって、得ることができる。
【０１０８】
スキーム２：式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）、（２ｄ’）、（２ａ）’、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）のベンゾイミダゾール誘導体の合成
【０１０９】
【化４１】
2012517407.tif 000043
上のスキーム２において、置換基Ｒａは式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物について上で指摘された意味を取り得る。
【０１１０】
上のスキーム２において、Ｗを構成する基ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ６およびＣＯＲ７は、Ｗ≠Ｈのとき、式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の生成物について上で定義したようなＷの値を取り得る。
【０１１１】
上のスキーム２において、一般式（２ａ’’）、（２ｂ’’）、（２ｃ’’）および（２ｄ’’）ならびに一般式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）のこの還元された類似体は、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）（市販化合物）から調製され得る。
【０１１２】
【化４２】
2012517407.tif 000044
一般式（Ｌ１）のカルバメートは、例えば２０℃の領域の温度にて炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、式（Ｏ）のクロロカーボネート（Ｘ＝Ｃｌ）を２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）と反応させることによって得ることができる。
【０１１３】
【化４３】
2012517407.tif 000045
一般式（Ｌ２）の化合物は、例えば２０℃の領域の温度にて、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒の存在下で、Ｒ６＝フェニルである式（Ｌ１）のカルバメートを式（Ｒ）のアミンＮＨＲ１Ｒ２（上で定義したようなＲ１およびＲ２を有する。）と反応させることによって得ることができる。
【０１１４】
尿素（２ｂ’）および（２ｂ”）は、（Ｌ１）型のカルバメートにおけるアミンを反応させることによって尿素（Ｌ２）が得られるのと同じ方法で、例えばそれぞれ、Ｒ６＝フェニルであるカルバメート（２ａ’）および（２ａ”）から得ることができる。
【０１１５】
【化４４】
2012517407.tif 000046
一般式（Ｌ３）の化合物は例えば：
−２０℃の領域の温度にて、例えばピリジンなどの溶媒の存在下で、式（Ｐ）の酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）を２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）と反応させることによって、
−２０℃の領域の温度にて、例えばピリジンなどの溶媒の存在下で、式（Ｐ）の酸無水物（Ｘ＝ＯＣＯＲ７）を２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）と反応させることによって、
−例えば４０℃の領域の温度にて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下でならびにトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｄ．Ｄ．ＤｅｓＭａｒｔｅａｕ；Ｖ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００（９）．１０５２）によって記載された条件下にて、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）を式（Ｐ）の酸（Ｘ＝ＯＨ）とカップリングすることによって、得ることができる。
【０１１６】
アミン（Ｋ）のアシル化を介してカルボキサミド（Ｌ３）を得ることができるのと同じ方法で、カルボキサミド（２ｃ’）および（２ｃ”）を、２０℃の領域の温度にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で、例えばＮ．Ｘｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）５２１１−５２１７によって記載された条件下で、式（Ｐ）の酸（Ｘ＝ＯＨ）とカップリングすることによって、アミン（２ｄ’）および（２ｄ”）から得ることができる。
【０１１７】
スキーム２ビス：グリシンアミド誘導体（２ｃ’）および（２ｃ”）の合成経路
【０１１８】
【化４５】
2012517407.tif 000047
上のスキーム２ビスにおいて、置換基Ｒ７は、アミノメチル基の意味を取り得る。これらのグリシンアミド（２ｃ’／２ｃ”）は、酸（Ｐ）（Ｘ＝ＯＨ）について上で記載した方法を使用して、アミン（２ｄ’）および（２ｄ”）をグリシド酸（Ｐ’）とカップリングすることによって得ることができる。
【０１１９】
グリシド酸（Ｐ’）は、Ｄ．Ｔ．Ｗｉｔｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１２２８によって記載された条件と同様の条件下で、ブロモ酢酸およびアミンＨＮＲ３Ｒ４から調製され得る。
【０１２０】
またはアミン（２ｄ’）および（２ｄ”）は、０℃から２０℃の領域の温度にてジクロロメタンなどの溶媒中で、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下でフルオロアセチルクロリドによって処置され得る。このように形成されたα−クロロアセトアミド（２ｅ’／２ｅ”）は、２０℃の領域の温度にてピリジンなどの溶媒中で、上で定義したようにＨＮＲ３Ｒ４という種類のアミンと反応して、上のスキーム２ビスで定義したような誘導体（２ｃ’／２ｃ”）を与えることができる。
【０１２１】
一般式（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）の化合物は例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下での、エタノールなどの溶媒中での、および８０℃の領域の温度における、一般式（Ｌ１）、（Ｌ２）または（Ｌ３）の化合物のＤＬ−ジチオトレイトールによる還元によって得ることができる。
【０１２２】
一般式（Ｎ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での、および９５℃または２０℃から９５℃の領域の温度における、式（Ｋ）の化合物の例えば水素化ホウ素ナトリウムによるインサイチュー還元によって調製することができる。
【０１２３】
さらに詳細には、一般式（２ｄ’）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールもそれぞれ、２０℃の領域の温度にて、ジクロロメタンなどの溶媒中で例えばトリフルオロ酢酸との反応によって、Ｒ６＝ｔ−ブチルである式（２ａ’）および（２ａ”）のカルバメートから調製され得る。
【０１２４】
代わりに、一般式（２ａ’）および（２ａ”）のベンゾチアゾールはまた、例えば２０℃の領域の温度における、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下での、テトラヒドロフランなどの溶媒中での式（Ｏ）（Ｘ＝Ｃｌ）のクロロカーボネートとの反応によって、式（２ｄ’）および（２ｄ”）のベンゾチアゾールそれぞれから調製され得る。
【０１２５】
さらに詳細には、一般式（２ａ’’）、（２ｂ’’）、（２ｃ’’）および（２ｄ’’）のベンゾチアゾールならびに一般式（２ａ’）、（２ｂ’）、（２ｃ’）および（２ｄ’）のこの還元された類似体は、例えば：
１）９５℃または５０℃から９５℃の領域の温度にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｅ）の化合物を誘導体（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）および（Ｋ）の水素化ホウ素ナトリウムによる還元によってインサイチューで生成された誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）ならびに（Ｎ）とカップリングすること、
２）９５℃の領域の温度にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、単離された誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）と式（Ｅ）の化合物をカップリングすること、
３）１１０℃の領域の温度にてトルエンなどの溶媒中でｎ−トリブチルホスフィン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルの存在下で、例えばＵ．Ｓｃｈｏｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，３０６９）によって記載された条件下で単離された誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）と、式（Ｅ）の化合物をカップリングすること；
４）ＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸水素ナトリウムの存在下で、エタノールなどの溶媒中で、および８０℃の領域の温度にて、式（Ｅ）の化合物を誘導体（Ｌ１）、（Ｌ２）、（Ｌ３）および（Ｋ）の還元によってインサイチューで生成された誘導体（Ｍ１）、（Ｍ２）および（Ｍ３）ならびに（Ｎ）とカップリングすること；のいずれかによって調製され得る。
【０１２６】
還元条件１）および２）は、
【０１２７】
【化４６】
2012517407.tif 000048
が単結合または２重結合を表すような式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）の生成物を与え得るが、条件３）および４）は、
【０１２８】
【化４７】
2012517407.tif 000049
が２重結合を表すような式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）および（２ｄ）の生成物を与える。
【０１２９】
スキーム３：式（Ｅ）のトリアゾロピリダジン誘導体の合成経路
【０１３０】
【化４８】
2012517407.tif 000050
上のスキーム３において、置換基Ｒａは式（Ｉ’）および（Ｉ”）の生成物について上で指摘された意味を有する。
【０１３１】
置換基Ｒ８は、式（Ｉ）の生成物について上で定義したようなシクロアルキル基を表す。
【０１３２】
式（Ｅ）の化合物は例えば、上のスキーム３で指摘されたように、式（Ｓ）の市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンから得ることができる。
【０１３３】
さらに詳細には、Ｒａが基ＯＲ８を表す式（Ｅ）の化合物は、２０℃から８０℃の領域の温度にて、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Ｓ）を式（Ｕ）のアルコキシドによって処置することによって得ることができ、式（Ｕ）のアルコキシド自体は、０℃から２０℃の領域における温度にてテトラヒドロフランなどの溶媒中で、アルコール（ＨＯＲ８）を例えば水素化ナトリウムによって処置することによって得られる。
【０１３４】
さらに詳細には、Ｒａが基Ｒ８ＮＨを表す式（Ｅ）の化合物は、２０℃から５０℃の領域の温度にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Ｓ）を式（Ｒ８ＮＨ２）のアミンによって処置することによって得ることができる。
【０１３５】
スキーム４：式（２ｅ’）および（２ｅ’’）のベンゾチアゾール誘導体の合成
【０１３６】
【化４９】
2012517407.tif 000051
上のスキーム４に従って、一般式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾールはそれぞれ、式（２ａ’）および（２ａ”）の化合物から調製され得る。
【０１３７】
上のスキーム４において、置換基ＯＲ６はＯ−ｔ−ブチルを優先的に表す。置換基Ｒ９は、アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基またはＮＲ３Ｒ４（上で定義したようなＲ３およびＲ４）によって任意に置換された、アルキルまたはシクロアルキルを表す。
【０１３８】
【化５０】
2012517407.tif 000052
一般式（Ｔ’）および（Ｔ”）のカルバメートはそれぞれ、２０から９０℃の温度にて水素化ナトリウムの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、Ｒ６＝ｔＢｕである一般式（２ａ’）および（２ａ”）のカルバメートを優先的に例えば式（Ｗ）のアルキルハライドと反応させることによって得ることができる。
【０１３９】
一般式（２ｅ’）および（２ｅ”）のベンゾチアゾールは、好ましくはＲ６＝ｔＢｕを有する式（Ｌ１）の化合物からも、式（Ｔ’）および（Ｔ”）の化合物を介して調製され得る。
【０１４０】
さらに詳細には、一般式（２ｅ’）および（２ｅ”）の化合物はそれぞれ、２０℃の領域の温度にてジクロロメタンなどの溶媒中で、単離された化合物（Ｔ’）および（Ｔ”）を例えばトリフルオロ酢酸で処置することによって得ることができる。
【０１４１】
または、一般式（２ｅ”）の化合物は、例えばＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸水素ナトリウムの存在下で、エタノールなどの溶媒中で、および８０℃の領域の温度にて、式（Ｌ４）および（Ｅ）の化合物をインサイチューで形成された化合物（Ｔ”）を介して反応させることによって、必要ならば任意に２０℃のトリフルオロ酢酸によるインサイチュー処置を続けて、直接得ることができる。
【０１４２】
【化５１】
2012517407.tif 000053
一般式（Ｌ４）のカルバメートは、２０から９０℃の温度にて水素化ナトリウムの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、一般式（Ｌ１）のカルバメートを例えば式（Ｗ）のアルキルハライドと反応させることによって得ることができる。
【０１４３】
スキーム５：式（２ｅ’）および（２ｅ’’）のベンゾチアゾール誘導体の合成
【０１４４】
【化５２】
2012517407.tif 000054
または上のスキーム５に従って、一般式（２ｅ”）のベンゾチアゾールは、例えばＤＬ−ジチオトレイトールおよび炭酸水素ナトリウムの存在下で、エタノールなどの溶媒中で、および８０℃の領域の温度にて、式（Ｌ６）および（Ｅ）の化合物から調製され得る。
【０１４５】
一般式（２ｅ’）のベンゾチアゾールは、化合物（Ｉ”）からの化合物（Ｉ’）の調製について下で述べたような方法に従って、式（２ｅ”）の化合物から調製され得る。
【０１４６】
式（Ｌ６）の化合物は、２０℃の領域の温度にて、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で、誘導体ＮＨ２Ｒ９による処置によって、２−ブロモベンゾチアゾール誘導体（Ｌ５）から調製され得る。
【０１４７】
置換基Ｒ９は、アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基またはＮＲ３Ｒ４（上で定義したようなＲ３およびＲ４）によって任意に置換された、アルキルまたはシクロアルキルを表す。
【０１４８】
式（Ｌ５）の化合物は、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（Ｋ）（市販化合物）から、例えばＪａｇａｂａｎｄｈｕ  Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，６８１９−６８３２によって記載された方法に従って、０から２０℃の領域の温度における、アセトニトリルなどの溶媒中でのアルキルニトリルおよび臭化銅による処置によって調製され得る。
【０１４９】
スキーム６：式（Ｉ’）の還元生成物の他の合成経路
【０１５０】
【化５３】
2012517407.tif 000055
上のスキーム６に従って、一般式（Ｉ’）のベンゾチアゾールは、８０℃の領域の温度におけるエタノールなどの溶媒中での、例えば水素化ホウ素ナトリウムとの還元を介して、または２０℃の領域の温度における酢酸の存在下での亜鉛（０）による還元を介して、式（Ｉ”）の化合物から調製され得る。
【０１５１】
または化合物（Ｉ’）は、式（Ｅ’）の化合物から、スキーム２において上述したように、化合物Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３またはＫのインサイチューでの還元を介して中間体として得られたＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＮの種類の化合物とのカップリングによっても調製され得る。Ｍ１、Ｍ２またはＭ３の種類の化合物も単離されて、（Ｅ’）とのカップリングに使用され得る。化合物（Ｅ’）は、式（Ｅ）の化合物から、２０℃の領域における温度にて酢酸の存在下で、例えば亜鉛（０）による還元によって得ることができる。
【０１５２】
または化合物（Ｉ’）は、他の化合物（Ｉ’）からも、基Ｗの、Ｗについて上で定義したのと同じ性質の基Ｗ’への変換を介して、ならびにスキーム２で定義した種類の反応：２ｄ’／２ｄ”の２ａ’／２ａ’’へのおよび２ｃ’／２ｃ’’への変換、２ａ’／２ａ’’の２ｄ’／２ｄ’’へのおよび２ｂ’／２ｂ’’への変換に従って調製され得る。
【０１５３】
上で定義したような一般式（Ｉ）の化合物において、硫黄Ｓは、必要な場合にはいずれかの反応基を好適な保護基によって保護して、当業者に公知の方法に従って、スルホキシドＳＯまたはスルホンＳＯ２に酸化することができる。
【０１５４】
式Ｊ、Ｋ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｕ、ＶおよびＷの開始物質の中で、幾つかは公知であり、市販品、または例えば市販製品から当業者に公知の通常の方法のどちらかによって得ることができる。
【０１５５】
上記の本発明による方法を実現するには、副反応を回避するためにアミノ、カルボキシルおよびアルコール官能基に保護基を導入することが必要であり得ることが、当業者によって理解される。
【０１５６】
反応性官能基の保護の例の、以下の非網羅的なリストに言及され得る：
−ヒドロキシル基は、例えばアルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルによって保護され得る、
−アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルもしくはフタルイミド基またはペプチド化学において公知の他の基によって置換され得る。
【０１５７】
酸官能基は、例えばベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルなどのただちに開裂可能なエステルによって形成されたエステルまたはペプチド化学で公知のエステルの形で保護され得る。
【０１５８】
使用され得る各種の保護基のリストは、当業者に公知のマニュアルおよび例えば、特許ＢＦ  ２  ４９９  ９９５に見出されるであろう。
【０１５９】
上で指摘した方法を介してこのように得られた中間生成物または式（Ｉ）の生成物に、所望ならばおよび必要ならば、他の中間体または他の式（Ｉ）の生成物を得るために、当業者に公知の１つ以上の変換反応、例えば：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基の酸官能基への鹸化反応、
ｃ）遊離またはエステル化カルボキシル官能基のアルコール官能基への還元反応、
ｄ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、またはヒドロキシル官能基へのアルコキシ官能基への変換反応、
ｅ）保護された反応性官能基によって担持され得る保護基の除去反応、
ｆ）対応する塩を得るための、無機酸もしくは有機酸または塩基との塩化反応、
ｇ）ラセミ形の分割生成物への分割反応、
を受けさせることができ、このように得られた式（Ｉ）の前記生成物は考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー異性異性体形であることが注目され得る。
【０１６０】
反応ａ）からｇ）は、当業者に公知の通常の条件下で、例えば以下で指摘する条件下で行われ得る。
【０１６１】
ａ）所望ならば、上記の生成物の考えられるカルボキシル官能基に対して、当業者に公知の通常の方法に従って行われ得るエステル化反応を受けさせることができる。
【０１６２】
ｂ）所望ならば、エステル官能基の上記の生成物の酸官能基への考えられる変換は、当業者に公知の通常の条件下でとりわけアルコール媒体中の、例えばメタノール中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる、または塩酸または硫酸を用いた、酸性またはアルカリ性加水分解によって行われ得る。
【０１６３】
鹸化反応は、例えばメタノール、エタノール、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で、当業者に公知の通常の方法に従って行われ得る。
【０１６４】
ｃ）上記の生成物の考えられる遊離またはエステル化カルボキシル官能基は、所望ならば当業者に公知の方法を介してアルコール官能基に還元され得る：考えられるエステル化カルボキシル官能基は、所望ならば、当業者に公知の方法を介しておよびとりわけ、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチルエーテルなどの溶媒中の水素化リチウムアルミニウムによって、アルコール官能基に還元され得る。
【０１６５】
上記の生成物の考えられる遊離カルボキシル官能基は、所望ならば、とりわけ水素化ホウ素によってアルコール官能基に還元され得る。
【０１６６】
ｄ）上記の生成物の、とりわけメトキシなどの考えられるアルコキシ官能基は、所望ならば当業者に公知の通常の条件下で、例えば塩化メチレンなどの溶媒中で例えば３臭化ホウ素によって、ピリジンヒドロブロミドもしくはヒドロクロリドによって、または水中の臭化水素酸もしくは塩酸または還流下のトリフルオロ酢酸によって、ヒドロキシル官能基に変換され得る。
【０１６７】
ｅ）保護基、例えば上で指摘した保護基の除去は、当業者に公知の通常の条件下で、とりわけ塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸などの酸によって行われる酸性加水分解、または触媒加水分解を介して行われ得る。
【０１６８】
フタルイミド基はヒドラジンによって除去され得る。
【０１６９】
ｆ）上記の生成物は所望ならば、当業者に公知の通常の方法に従って、例えば無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基による塩化反応を受けさせることができる：このような塩化反応は例えば、アルコール、例えばエタノールまたはメタノール中の例えば塩酸、または酒石酸、クエン酸もしくはメタンスルホン酸の存在下で行われ得る。
【０１７０】
ｇ）上記の生成物の考えられる光学活性形は、当業者に公知の通常の方法に従ってラセミ混合物を分割することによって調製され得る。
【０１７１】
上で定義したような式（Ｉ）の生成物およびこの酸付加塩は、とりわけ上で指摘したようなこのキナーゼ阻害特性のために、好都合な薬理特性を有する。
【０１７２】
本発明の生成物は、腫瘍を処置するのにとりわけ有用である。
【０１７３】
本発明の生成物はそれゆえ、一般に使用される抗癌剤の治療効果も向上させ得る。
【０１７４】
これらの特性はこの治療用途を正当化し、本発明の主題は特に、薬剤としての上で定義したような式（Ｉ）の生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物は、考えられるあらゆるラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオ異性異性体形であり、ならびに前記式（Ｉ）の生成物の、医薬的に許容される無機酸および有機酸によるまたは医薬的に許容される無機塩基または有機塩基による付加塩でもある。
【０１７５】
本発明の主題は、最も詳細には、薬剤としての、以下の式に対応する生成物：
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  フェニル  （６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
−  ６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
−  ６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  ６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  トランス−４−｛［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシルシクロプロパンカルボキシラート
−  Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
−  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
−  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−  エチル  （６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
−  ２−クロロ−Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−シクロプロピルグリシンアミド
−  ６−［（６−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルグリシンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［３−モルホリン−４−イル）プロピル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［３−モルホリン−４−イル）プロピル］尿素
−  １−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  １−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−｛６−［（６−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−シクロプロピルアセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−｛４−［（３−｛［２−（｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］スルファニル｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝アセトアミド
−  Ｎ−｛６−［（６−｛［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  １−［６−（｛６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  ６−｛［６−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロブチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
−  Ｎ−（６−｛［６−（ビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブタンカルボキサミド
−  ｒａｃ−６−（｛６−［（トランス−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
−  ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［（トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（ビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−３−イルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−Ｎ２，Ｎ２−ジエチル−Ｎ−［６−（｛６−［（トランス−２−フルオロシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］グリシンアミド
−  ｒａｃ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミド
−  ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド
−  ｒａｃ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−フルオロシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトアミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−１−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
−  ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
−  ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド
−  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−オキセタン−３−イル尿素
−  ｒａｃ−シス／トランス−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
−  ｒａｃ−シス／トランス−Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
ならびに式（Ｉ）の前記生成物の、医薬的に許容される無機酸および有機酸によるまたは医薬的に許容される無機塩基および有機塩基による付加塩でもある。
【０１７６】
本発明は、活性成分として、上で定義したような式（Ｉ）の生成物または本生成物の医薬的に許容される塩もしくは本生成物のプロドラッグの少なくとも１つおよび、適切な場合には、医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物にも関する。
【０１７７】
それゆえ本発明は、活性成分として、上で定義したような薬剤の少なくとも１つを含有する医薬組成物を対象とする。
【０１７８】
本発明のこのような医薬組成物は、適切な場合には、他の抗有糸分裂薬剤の活性成分、とりわけ例えばタキソール、シスプラチン、ＤＮＡインターカレート剤などに基づく活性成分も含有し得る。
【０１７９】
これらの医薬組成物は、経口的に、非経口的にもしくは皮膚および粘膜への局所適用として局所的にまたは静脈内もしくは筋肉内注射を介して投与され得る。
【０１８０】
これらの組成物は、固体または液体であり得て、ヒト用薬剤で一般に使用されるいずれかの医薬形、例えば単純錠剤または糖衣錠、丸剤、ロゼンジ剤、ゲルカプセル剤、ドロップ剤、顆粒剤、注射用調製物、軟膏、クリームまたはゲルであり得る；これらは通常の方法に従って調製され得る。活性成分は、これらの医薬組成物で通常使用される賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性または非水性ビヒクル、動物または植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤または乳化剤、および保存剤と共にこの中に包含され得る。
【０１８１】
使用される生成物、処置される患者および考慮されている愁訴に従って変動する通常の投薬量は例えば、成人では１日に付き０．０５から５ｇまたは好ましくは１日に付き０．１から２ｇであり得る。
【０１８２】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質の活性を阻害する薬剤の調製ための、上で定義したような式（Ｉ）の生成物またはこれらの生成物の医薬的に許容される塩の使用でもある。
【０１８３】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質の活性の制御解除を特徴とする疾患を処置または予防する薬剤の調製のための、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１８４】
このような薬剤はとりわけ、哺乳動物における疾患を処置または予防することを目的とし得る。
【０１８５】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質がチロシンキナーゼタンパク質である、上で定義した使用でもある。
【０１８６】
本発明の主題は、チロシンキナーゼタンパク質がＭＥＴまたはこの突然変異形である、上で定義した使用でもある。
【０１８７】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質が細胞培養物中にある、上で定義した使用でもある。
【０１８８】
本発明の主題は、キナーゼタンパク質が哺乳動物中にある、上で定義した使用でもある。
【０１８９】
本発明の主題はとりわけ、制御不能な増殖に関連する疾患を予防または処置する薬剤の調製のための、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１９０】
本発明の主題は特に、以下の群：血管増殖障害、線維性障害、「メサンギウム」細胞増殖障害、代謝性障害、アレルギー障害、喘息、血栓症、神経系疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性および癌から選択される疾患を処置または予防する薬剤の調製のための、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１９１】
それゆえ本発明の主題は最も詳細には、腫瘍疾患を処置または予防する、およびとりわけ癌を処置する薬剤の調製のための、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用である。
【０１９２】
これらの癌のうち、固形または液性腫瘍の処置および細胞傷害剤に抵抗性である癌の処置に注目が集まっている。
【０１９３】
本発明で言及する生成物はとりわけ、特に胃、肝臓、腎臓、卵巣、腸または前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、神経膠芽腫、甲状腺、膀胱または乳癌、黒色腫、リンパまたは骨髄造血性腫瘍、肉腫、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系の癌、骨癌および膵臓癌における、原発性腫瘍および／または転移を処置するために使用され得る。
【０１９４】
本発明の主題は、癌化学療法を目的とする薬剤の調製のための、上で定義したような式（Ｉ）の生成物の使用でもある。
【０１９５】
癌化学療法を目的としたこのような薬剤は、単独でまたは併用して使用され得る。
【０１９６】
本特許出願の生成物はとりわけ、単独でまたは化学療法もしくは放射線療法と併用して、または例えば他の治療剤と併用して投与され得る。
【０１９７】
このような治療剤は、抗腫瘍剤として一般に使用され得る。
【０１９８】
言及され得るキナーゼ阻害薬は、ブチロラクトン、フラボピリドールおよびオロモウシンとして公知の２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリンを含む。
【０１９９】
本発明の主題は、新規工業生成物としての、上で定義され、以下で想起されるような式Ｅ’、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＮの合成中間体でもあり：
【０２００】
【化５４】
2012517407.tif 000056
式中、Ｗを構成する基ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ６およびＣＯＲ７は、Ｗ≠Ｈであるときに、式（Ｉ）の生成物について上で定義したようなＷの値を取り得て、置換基Ｒａは、式（Ｉ）の生成物について上で指摘した意味を取り得る。
【０２０１】
式（Ｉ）の生成物である以下に続く実施例は、本発明を説明するが、本発明を制限することはない。
【実施例】
【０２０２】
実験項
本発明の化合物の命名は、ＡＣＤＬＡＢＳソフトウェアのバージョン１０．０およびバージョン１１を用いて作成した。
【０２０３】
使用したマイクロ波オーブン：
Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ−ＥＵ，３００Ｗｍａｘ，２４５０ＭＨｚ
４００ＭＨｚおよび３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−３００分光計を使用して、３０３Ｋの温度にて２．５ｐｐｍを参照して、溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中での化学シフト（δ（ｐｐｍ））によって取得した。
【０２０４】
質量スペクトルは、いずれかの分析によって取得した：
−ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ（ＭＳ＝Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ）
−ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ（ＭＳ＝Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）
−ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ（ＭＳ＝Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ  Ｗａｔｅｒｓ）
−ＵＰＬＣ−ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ）
検討されたＤＡＤ波長λ＝２１０から４００ｎｍ
ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  ＳＥＤＥＸ  ８５；噴霧温度＝３５℃；噴霧圧＝３．７バール
【０２０５】
（実施例１）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ａ）  Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは、以下の方式で調製され得る：
６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン７５ｍｇおよびシクロプロパンカルボン酸クロリド２０μＬを、２０℃のピリジン２ｃｍ３に添加する。３時間後、さらにシクロプロパンカルボン酸クロリド２０μＬを添加して、混合物を１８時間撹拌する。さらにシクロプロパンカルボン酸クロリド２０μＬを添加して、混合物を放置してさらに１時間反応させる。反応混合物を濃縮乾固させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄカートリッジ１２／２５（ＫＰ−ＳＩＬ，６０Ａ；３２−６３μＭ）上の固体析出物により、ジクロロメタン／メタノールの勾配９９．５／０．５から９０／１０で溶離させて、固体残渣をクロマトグラフィー処理する。得られた固体をエチルエーテルで洗浄する。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド６６ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８８−１．０１（ｍ，４Ｈ）１．１３−１．５３（ｍ，６Ｈ）１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ）４．６１−４．７４（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４６７＋；ＭＨ−＝４６５−．
【０２０６】
ｂ）  ６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、以下の方式で調製され得る：
アルゴン流によって、エタノール２０ｃｍ３中の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販）１４９ｍｇの溶液を５分間バブリングする。水０．２ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム４ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール３３３ｍｇおよび３−クロロ−６−（クロロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン１８２ｍｇを次に添加する。反応混合物を８０℃にて２３時間加熱して、次に真空下で濃縮乾固する。残渣は、固体析出物により、１００％ジクロロメタンから８０／２０ジクロロメタン（３８ジクロロメタン／１７メタノール／２アンモニア水）の勾配で溶離させて、シリカ上で精製する。このようにして６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１３０ｍｇが黄色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＷＡＴＥＲＳ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤでのＬＣ／ＭＳエレクトロスプレー：
ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３９９＋；ＭＨ−＝３９７−
【０２０７】
ｃ）  ３−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは、以下の方式で調製され得る：
油中の６０％の水素化ナトリウム７６２ｍｇを、アルゴン下０℃のテトラヒドロフラン３０ｃｍ３によるシクロヘキサノール３．１８ｇの溶液に添加する。１５分間撹拌した後、３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販）３ｇを添加する。褐色懸濁物を２２時間撹拌しながら、徐々に２０℃まで回復させる。次に反応媒体を氷水に注入して、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を真空下で濃縮乾固した後に、褐色油が得られる。油性残渣を９５／５から６５／３５のシクロヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離させて、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  １２／２５カートリッジ（ＫＰ−ＳＩＬ，６０Ａ；３２−６３μＭ）でクロマトグラフィー処理する。このようにして３−クロロ−６−（クロロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン２．７ｇが黄色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＷＡＴＥＲＳ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤでのＬＣ／ＭＳエレクトロスプレー：
ＭＨ＋＝２５３＋
【０２０８】
（実施例２）
１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）  １−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素は、以下の方式で調製され得る：
アルゴン流によって、エタノール２０ｃｍ３中の１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素３３９ｍｇの溶液を５分間バブリングする。水０．２ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム５ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール４６３ｍｇおよび３−クロロ−６−（クロロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１ｃ）２５３ｍｇを次に添加する。反応混合物を８０℃にて４７時間加熱して、白っぽい溶液を次に真空下で蒸発乾固する。残渣は、固体析出物により、１００％ジクロロメタンから８５／１５  ジクロロメタン（３８ジクロロメタン／１７メタノール／２アンモニア水）の勾配で溶離させて、シリカ上で精製する。このようにして１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素２４６ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．００−１．５５（ｍ，６Ｈ）１．６２（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．２９−２．４７（ｍ，６Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｍ，４Ｈ）４．５７−４．８０（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５５５＋；ＭＨ−＝５５３−
【０２０９】
ｂ）  １−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素は、以下の方式で調製され得る：
アルゴン流によって、２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート９００ｍｇおよびエタノール４０ｃｍ３の２０℃の混合物を５分間バブリングする。水０．４ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム１１ｍｇおよびＤＬ−ジチオトレイトール１．１ｇを次に添加する。混合物を８０℃にて３．５時間加熱する。反応媒体を２０℃まで冷却して、次に水中に注入する。懸濁物を４５分間撹拌しながら、アルゴンによるバブリングを静かに続ける。形成された沈殿を吸引濾過して、水３×１０ｃｍ３で洗浄し、次に真空下２０℃にて乾燥させる。ここのようにして１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素６３３ｍｇが白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３３９＋；（Ｍ−Ｈ）−＝３３７−
【０２１０】
ｃ）  ２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナネートは、以下の方式で調製され得る：
２−モルホリン−４−イルエタンアミン０．４４ｃｍ３を２０℃にて、テトラヒドロフラン３０ｃｍ３によるフェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート１ｇの２０℃の溶液に添加する。２４時間後、反応混合物を蒸発乾固させて、得られた残渣をＭｅｒｃｋ  ７０ｇカートリッジ（固体析出物；ジクロロメタンおよび次に９０／１０  ジクロロメタン／メタノールの勾配によって溶離）でクロマトグラフィー処理する。このようにして２−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート９０２ｍｇが無色泡の形で回収され、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３６４＋
【０２１１】
ｄ）  フェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを以下の方式で調製した。
【０２１２】
クロロ炭酸フェニル７．５ｇならびに次に炭酸水素ナトリウム４．０５ｇおよび水９．４ｃｍ３を２０℃にて、テトラヒドロフラン９４ｃｍ３による市販２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート２．５ｇの溶液に添加する。得られた混合物を次に２０℃にて２０時間撹拌して、次に酢酸エチル２×１５０ｃｍ３によって抽出する。有機相を合せて、次に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３×５０ｃｍ３によって洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで脱水して、次に減圧下で濃縮乾固する。残渣を水５０ｃｍ３に取り、次に吸引濾過して、真空下２０℃にて乾燥させる。このようにしてフェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート３．４５ｇが薄黄色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３２８＋；（Ｍ−Ｈ）−＝３２６−
【０２１３】
（実施例３）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは、以下の方式で調製され得る：
無水酢酸０．２７６ｃｍ３および６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１ｂ）１６０ｍｇを２０℃のピリジン２ｃｍ３に添加する。５時間後、無水酢酸０．３ｃｍ３をさらに添加して、混合物を１７時間撹拌したままにする。反応混合物を真空下で濃縮乾固する。黄色がかった固体残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  １２／２５カートリッジ（ＫＰ−ＳＩＬ，６０Ａ；３２−６３μＭ）で、１００％ジクロロメタンから９７．５／２．５  ジクロロメタン／メタノールの勾配によって溶離させて、クロマトグラフィー処理する。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド１２３ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０５−１．５３（ｍ，６Ｈ）１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）４．５６−４．７３（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４４１＋；ＭＨ−＝４３９−
【０２１４】
（実施例４）
フェニル（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
フェニル（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、以下の方式で調製され得る：
クロロ炭酸フェニル０．１３ｃｍ３を、２０℃のピリジン５ｃｍ３中の６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１ｂ）２００ｍｇに添加する。４時間後、黄色懸濁物を真空下で濃縮乾固する。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  １２／２５カートリッジ（ＫＰ−ＳＩＬ，６０Ａ；３２−６３μＭ）で、１００％ジクロロメタンから９２．５／７．５  ジクロロメタン／メタノールの勾配によって溶離させて、クロマトグラフィー処理する。このようにしてフェニル（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート２２４ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１３−１．４２（ｍ，５Ｈ）１．４３−１．６６（ｍ，３Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ）４．６３−４．７４（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５１９＋；ＭＨ−＝５１７−
【０２１５】
（実施例５）
１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］尿素は、以下の方式で調製され得る：
２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン０．０６ｃｍ３およびトリエチルアミン０．１４ｃｍ３を、２０℃のテトラヒドロフラン５ｃｍ３によるフェニル（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート（４）２００ｍｇの溶液に添加する。２０℃にて２時間後、反応媒体を６０℃にて３時間加熱する。黄色溶液を減圧下で蒸発乾固する。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  １２／２５カートリッジ（ＫＰ−ＳＩＬ，６０Ａ；３２−６３μＭ）で、９９／１から５０／５０  ジクロロメタン／メタノールの勾配によって溶離させて、クロマトグラフィー処理する。このようにして１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］尿素１７１ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８−１．８７（ｍ，１４Ｈ）２．５２−２．６３（ｍａｓｋｅｄ  ｍ，６Ｈ）３．３２−３．３８（ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）４．５７−４．８０（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５３９＋；ＭＨ−＝５３７−
【０２１６】
（実施例６）
６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、以下の方式で調製され得る：
２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン６８６ｍｇを、テトラヒドロフラン７ｃｍ３による２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート５３４ｍｇの溶液に添加する。反応媒体を２０℃にて１８時間撹拌して、次に懸濁液を減圧下で濃縮乾固する。得られた油性褐色残渣をエタノール２０ｃｍ３中に取る。混合物は、２０℃にて５分間、アルゴンを散布することによって脱気して、次に水０．２ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム５ｍｇを添加して、ＤＬ−ジチオトレイトール６１７ｍｇおよび３−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１ｃ）２５３ｍｇの添加を続ける。還流下で２３時間後、赤色懸濁物を減圧下で濃縮乾固する。残渣は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  ２５Ｍ（ＫＰ−ＳＩＬ，６０Ａ；３２−６３μＭ）での乾燥析出物により、９５／５から８５／１５  ジクロロメタンの勾配（ジクロロメタン：３８／メタノール：１７／アンモニア水：２）で溶離して精製する。得られた黄色固体をエーテルおよびペンタンで洗浄する。このようにして６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン２１８ｍｇが黄色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１７−１．５９（ｍ，７Ｈ）１．６０−１．７３（ｍ，７Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）２．５５−２．７１（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．６８−４．８１（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｔ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４９６＋；ＭＨ−＝４９４−
【０２１７】
ｂ）２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは、以下の方式で調製され得る：
アセトニトリル６６６ｃｍ３による臭化銅（Ｉ）６．５ｇの溶液を、アルゴンで５分間パージする。得られた溶液を０から５℃まで冷却して、次にｔｅｒｔ−ブチルニトリル４．３ｃｍ３を添加する。次に２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（市販）５ｇを０℃にて数回に分けて導入する。反応混合物を２０℃にて３時間撹拌して、次に減圧下で濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、得られた溶液を次に重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水して、次に真空下で濃縮乾固する。このようにして２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート５．０５ｇが金色がかった黄色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２７１＋
【０２１８】
（実施例７）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン５ｃｍ３中の６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１ｂ）２００ｍｇからメトキシアセチルクロリド０．１６５ｃｍ３を用いて開始して、２０℃にて２３時間の反応の後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メトキシアセトアミド１９６ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９−１．４０（ｍ，５Ｈ）１．４１−１．６５（ｍ，３Ｈ）１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｓ，２Ｈ）４．６１−４．７２（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４６９＋；ＭＨ−＝４７１−
【０２１９】
（実施例８）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしジクロロメタン１０ｃｍ３中の６−｛［６−シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１ｂ）１００ｍｇからＮ，Ｎ−ジメチルグリシルクロリド３００ｍｇ、トリエチルアミン０．３３ｃｍ３および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１１ｍｇを用いて開始して、２０℃にて２７時間の反応の後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド７５ｍｇが黄色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０−１．６４（ｍ，８Ｈ）１．６９−１．８７（ｍ，２Ｈ）２．２９（ｓ，６Ｈ）３．３７−３．５２（ｍ，２Ｈ）４．５２−４．７５（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）１１．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ−ＺＱ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４８４＋；ＭＨ−＝４８２−
【０２２０】
（実施例９）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミドは、実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン５ｃｍ３中の６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１ｂ）１０２ｍｇから３−メチルブタノイルクロリド０．４３７ｃｍ３を用いて開始して、２０℃にて４６時間の反応の後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチルブタンアミド９８ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．０８−１．６３（ｍ，８Ｈ）１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．５６−４．６９（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４８３＋；ＭＨ−＝４８１−
【０２２１】
（実施例１０）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン５ｃｍ３中の６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１ｂ）１４６ｍｇから３−メトキシプロパノイルクロリド０．１９１ｃｍ３と共に開始し、２０℃にて２３時間の反応の後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド１３２ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１１−１．６５（ｍ，８Ｈ）１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ−ＺＱ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４８５＋；ＭＨ−＝４８３−
【０２２２】
（実施例１１）
６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは実施例１ｂと同様の方式で、しかし脱気エタノール３０ｃｍ３中の３−クロロ−６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン８８９ｍｇ、水０．３ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム１７ｍｇ、Ｄ，Ｌ−ジチオトレイトール１．７２ｇ、および２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル７７２ｍｇと共に開始し、８０℃にて２４時間後に調製され得る。このようにして６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１．０４ｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．７６（ｍ，６Ｈ）１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ）５．１２−５．２２（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３８５＋
【０２２３】
ｂ）３−クロロ−６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは実施例１ｃと同様の方式で、しかしテトラヒドロフラン２０ｃｍ３中のシクロペンタノール９１４ｍｇ、油中６０％の水素化ナトリウム２５４ｍｇおよび３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販）から開始して、６時間３０分の反応後に調製され得る。このようにして３−クロロ−６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン８９６ｍｇが結晶化する無色油の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２３９＋
【０２２４】
（実施例１２）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン５ｃｍ３中の６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１１ａ）からシクロプロパンカルボン酸クロリド０．１４０ｃｍ３を用いて開始して、２０℃での３時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド２７７ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８４−１．００（ｍ，４Ｈ）１．４４−１．７１（ｍ，６Ｈ）１．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ）５．０４−５．１７（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４５３＋；ＭＨ−＝４５１−
【０２２５】
（実施例１３）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン５ｃｍ３中の６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン  １１ａから無水酢酸２．５ｃｍ３を用いて開始して、２０℃にて４８時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド２５５ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４−１．７１（ｍ，６Ｈ）１．７１−１．８８（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）５．０４−５．１５（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．３７（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４２７＋；ＭＨ−＝４２５−
【０２２６】
（実施例１４）
１−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素は実施例５ａと同様の方式で、しかし２０℃の、テトラヒドロフラン１０ｃｍ３中のフェニル（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートおよびジフェニル（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾトリアゾール−２−イル）イミドカーボネートの混合物７７８ｍｇ、２−（モルホリニル−１−イル）エタンアミン０．３２ｃｍ３およびトリエチルアミン１．０４ｃｍ３から開始して調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素１２７ｍｇを白色粉末の形で得て、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４８−１．７１（ｍ，６Ｈ）１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．４６（ｍ，６Ｈ）３．２７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．５４−３．６４（ｍ，４Ｈ）５．０９−５．１７（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
１０．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５４１＋；ＭＨ−＝５３９−
【０２２７】
ｂ）フェニル（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートおよびジフェニル（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾトリアゾール−２−イル）イミドカーボネートの混合物は実施例４ａと同様の方式で、しかし６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１１ａ）３２６ｍｇおよびピリジン５ｃｍ３中のクロロ炭酸フェニル０．２１ｃｍ３から開始して調製され得る。このようにしてフェニル（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートおよびジフェニル（６−｛［６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾトリアゾール−２−イル）イミドカーボネートの混合物のベージュ色粉末８９２ｍｇが得られ、この生成物をさらに精製せずに以下のステップで使用する：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５０５＋；ＭＨ−＝５０３−
【０２２８】
（実施例１５）
１−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素は実施例１ｂと同様の方式で、しかし１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（２ｂ）３０５ｍｇ、脱気エタノール５ｃｍ３、水０．１ｃｍ３中リン酸２水素カリウム４ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール３４７ｍｇおよび３−クロロ−６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン２０２ｍｇから開始して調製され得る。このようにして１−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素２５３ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２４−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．４２−１．５８（ｍ，６Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．４５（ｍ，６Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）４．８１−４．９１（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５６９＋；ＭＨ−＝５６７−
【０２２９】
ｂ）３−クロロ−６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは実施例１ｃと同様の方式で、しかしテトラヒドロフラン１５ｃｍ３中のシクロヘプタノール１．２１ｇ、油中６０％の水素化ナトリウム２５４ｍｇおよび３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販）１ｇから開始して調製され得る。このようにして３−クロロ−６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン４５３ｍｇが結晶化する無色油の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２６７＋
【０２３０】
（実施例１６）
６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは実施例１ｂと同様の方式で、しかし脱気エタノール５ｃｍ３中の３−クロロ−６−（シクロペンチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１５ｂ）２４９ｍｇ、水０．１ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム５ｍｇ、Ｄ，Ｌ−ジチオトレイトール４３２ｍｇおよび２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート１９３ｍｇから開始して、８０℃にて２４時間後に調製され得る。このようにして６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン２６０ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２９−１．７４（ｍ，１０Ｈ）１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ）４．８７−４．９９（ｍ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｓ，２Ｈ）７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４１３＋；ＭＨ−＝４１１−
【０２３１】
（実施例１７）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン５ｃｍ３中の６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１６ａ）８５ｍｇから無水酢酸０．１６０ｃｍ３を用いて開始して、２０℃における２４時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘプチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド９０ｍｇが黄色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．５５（ｍ，６Ｈ）１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）４．７８−４．８８（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４５５＋；ＭＨ−＝４５３−
【０２３２】
（実施例１８）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン１ｃｍ３中の３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン１５０ｍｇから無水酢酸０．５ｃｍ３を用いて開始して、２０℃での１８時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド６５ｍｇが薄ベージュ粉末として得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９５−１．３２（ｍ，５Ｈ）１．４５−１．６７（ｍ，３Ｈ）１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４４０＋；ＭＨ−＝４３８−
【０２３３】
ｂ）３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは実施例１ｂと同様の方式で、しかし脱気エタノール１０ｃｍ３中の３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン６０７ｍｇ、水１ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム１２ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール１．１２ｇおよび２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート５００ｍｇから開始して８０℃にて２４時間後に調製され得る。このようにして３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン７６８ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３９８＋；ＭＨ−＝３９６−
【０２３４】
ｃ）３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは以下の方式で調製され得る：
シクロヘキシルアミン２．３ｃｍ３およびトリエチルアミン３．７ｃｍ３を、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｃｍ３による市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン５ｇの溶液に添加する。反応物を２０℃にて１８時間撹拌する。次にさらなるシクロヘキシルアミン１．１ｃｍ３およびトリエチルアミン７．５ｃｍ３を添加して、反応物を５０℃にて４時間撹拌する。反応混合物を２０℃まで冷却して、続いて水６０ｃｍ３を添加する。白色沈殿を吸引濾過して、次に水およびエーテルで連続して洗浄する。このようにして３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン３ｇが白色粉末の形で得られる。一晩放置した後、上で得られた最初の濾液中で形成された沈殿を吸引濾過して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、脱塩水およびメタノールによって連続して洗浄する。このようにして２回目の収量３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン１．４２ｇが黄色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２５２＋；ＭＨ−＝２５０−
【０２３５】
（実施例１９）
１−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］尿素は実施例１ｂと同様の方式で、しかし脱気エタノール６ｃｍ３中の２−｛［（２−ピロリジニルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート、水０．６ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム４ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール４００ｍｇおよび３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１８ｃ）２４０ｍｇから開始して、８０℃にて１８時間後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］尿素１９３ｍｇが薄黄色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．００−１．３４（ｍ，６Ｈ）１．４６−１．７４（ｍ，６Ｈ）１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ）２．４０−２．５７ｍａｓｋｅｄ  （ｍ，６Ｈ）３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５３８＋；ＭＨ−＝５３６−
【０２３６】
ｂ）２−｛［（２−ピロリジニルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアナネートは、以下の方式で調製され得る：
２−ピロリジニルエチルアミン１．４ｃｍ３を２０℃のテトラヒドロフラン９０ｃｍ３によるフェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート３ｇの溶液に添加する。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固する。エチルエーテルを添加すると、油状黄色残渣が得られる。形成された沈殿を吸引濾過する。２−｛［（２−ピロリジニルエチル）カルバモイル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート３．３３ｇが黄色がかった粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３４８＋；ＭＨ−＝３４６−
【０２３７】
ｃ）フェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートを以下の方式で調製した：
２０℃にてクロロ炭酸フェニル７．５ｇならびに次に炭酸水素ナトリウム４．０５ｇおよび水９．４ｃｍ３を、テトラヒドロフラン９４ｃｍ３による市販２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート２．５ｇの溶液に添加する。得られた混合物を次に２０℃にて２０時間撹拌して、次に酢酸エチル２×１５０ｃｍ３によって抽出する。有機相を合せて、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３×５０ｃｍ３によって洗浄する。得られた有機相を硫酸マグネシウムで脱水して、次に減圧下で濃縮乾固する。残渣を水５０ｃｍ３に取り、次に吸引濾過して、真空下２０℃にて乾燥させる。このようにしてフェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート３．４５ｇが薄黄色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＬＣ−ＭＳ−ＤＡＤ−ＥＬＳＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３２８＋；ＭＨ−＝３２６−
【０２３８】
（実施例２０）
トランス−４−｛［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシルシクロプロパンカルボキシラート
ａ）トランス−４−｛［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシルシクロプロパンカルボキシラートは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン２．１ｃｍ３中のトランス−４−（｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）シクロヘキサノール３００ｍｇからシクロプロパンカルボン酸クロリド０．１３３ｃｍ３を用いて開始して、２０℃にて１８時間の反応後に調製され得る。このようにしてトランス−４−｛［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝スルファニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシルシクロプロパンカルボキシラート３０３ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．７６−１．０１（ｍ，８Ｈ）１．０６−１．３２（ｍ，４Ｈ）１．５１−１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６７−１．８１（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ）３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ）４．４４−４．６１（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３４（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１２．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５５０＋；ＭＨ−＝５４８−
【０２３９】
ｂ）トランス−４−（｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）シクロヘキサノールは実施例１ｂと同様の方式で、しかし脱気エタノール２０ｃｍ３中２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート１ｇ、水２ｃｍ３中リン酸２水素カリウム２３ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール２．３２ｇおよびトランス−４−［（３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］シクロヘキサノール１．２９ｇから開始して、８０℃にて１８時間後に調製され得る。このようにしてトランス−４−（｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）シクロヘキサノール１．８ｇが乳白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ：ＭＨ＋  ｍ／ｚ＝４１４＋；ＭＨ−＝４１２−
【０２４０】
ｃ）トランス−４−［（３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ］シクロヘキサノールは実施例１８ｃと同様の方式で、しかしＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｃｍ３中の市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、トランス−４−アミノシクロヘキサノールヒドロクロリド６ｇおよびトリエチルアミン１７ｃｍ３から開始して、２０℃にて４８時間および５０℃にて４時間の後に調製され得る。このようにしてトランス−４−［（３−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］シクロヘキサノール３．５ｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２６８＋；ＭＨ−＝２６６−
【０２４１】
（実施例２１）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン２．１ｃｍ３中の３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１８ｂ）３００ｍｇからシクロプロパンカルボン酸クロリド０．１４ｃｍ３を用いて開始して、２０℃にて１８時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド２６８ｍｇが乳白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８６−１．００（ｍ，４Ｈ）１．０１−１．２８（ｍ，５Ｈ）１．４８−１．６６（ｍ，３Ｈ）１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ）１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ））
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４６６＋；ＭＨ−＝４６４−
【０２４２】
（実施例２２）
Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド
ａ）Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミドは、以下の方式で調製され得る：
塩化アセチル０．０８ｃｍ３およびトリエチルアミン０．１６ｃｍ３を、ジクロロメタン２ｃｍ３によるトランス−４−（｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）シクロヘキサノール（２０ｂ）１１４ｍｇの溶液に添加する。１８時間後、反応媒体を減圧下濃縮乾固する。残差を水に取る。形成された黄白色沈殿を吸引濾過して、水で洗浄し、次にＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  ２５Ｍ（ＫＰ−ＳＩＬ，６０Ａ；３２−６３μＭ）での乾燥析出物を、９５／５から７０／３０  ジクロロメタン／（ジクロロメタン：３８／メタノール：１７／アンモニア水：２）の勾配で溶離して精製する。このようにしてＮ−［６−（｛６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド４６ｍｇがベージュ色粉末として得られ、この特徴は以下の通りである：
１１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０１−１．２７（ｍ，４Ｈ）１．６８−１．８６（ｍ，４Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）１２．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４５６＋；ＭＨ−＝４５４−
【０２４３】
（実施例２３）
Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン３ｃｍ３中のトランス−４−（｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル｝アミノ）シクロヘキサノール（２０ｂ）３００ｍｇからシクロプロパンカルボン酸クロリド０．２３５ｃｍ３を用いて開始して、２０℃にて１６時間の反応後に調製され得る。ｂ）３００ｍｇからシクロプロパンカルボン酸クロリド０．２３５ｃｍ３と共に開始して、２０℃にて１６時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−［６−（｛６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド５１ｍｇがベージュ色粉末として得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８９−０．９９（ｍ，４Ｈ）１．０２−１．２７（ｍ，４Ｈ）１．６８−１．８７（ｍ，４Ｈ）１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ）３．３１−３．４５（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）１２．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４８２＋；ＭＨ−＝４８０−
【０２４４】
（実施例２４）
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ａ）３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは実施例１ｂと同様の方式で、しかし脱気エタノール４１ｃｍ３中の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート１．４ｇ、水４ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム、ＤＬ−ジチオトレイトール３．１３ｇおよび３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン１．４２ｇから開始して、８０℃にて１８時間の後に調製され得る。このようにして３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン１．２２ｇが乳白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．４１−０．４８（ｍ，２Ｈ）０．７１−０．７９（ｍ，２Ｈ）２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３５６＋；ＭＨ−＝３５４−
【０２４５】
ｂ）３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンＤＰＮ１．１５０は実施例１８ｃと同様の方式で、しかしＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｃｍ３中の市販の３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン２ｇ、シクロプロピルアミン１．１ｃｍ３およびトリエチルアミン３ｃｍ３から開始して、２０℃にて１８時間および５０℃にて３時間の後に調製され得る。このようにして３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン１．５３ｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２１０＋；ＭＨ−＝２０８−
【０２４６】
（実施例２５）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン２．１ｃｍ３中の３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２４ａ）３００ｍｇから無水酢酸１．０４ｃｍ３を用いて開始して、２０℃での１８時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド１００ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．３４−０．４５（ｍ，２Ｈ）０．６１−０．７４（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３９８＋；ＭＨ−＝３９６−
【０２４７】
（実施例２６）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ａ）  Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン３ｃｍ３中の３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２４ａ）３００ｍｇからシクロプロパンカルボン酸クロリド０．１６ｃｍ３を用いて開始して、２０℃での１８時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド２０８ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．３４−０．４４（ｍ，２Ｈ）０．６２−０．７３（ｍ，２Ｈ）０．８９−１．０１（ｍ，４Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４２４＋；ＭＨ−＝４２２−
【０２４８】
（実施例２７）
１−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素は実施例１ｂと同様の方式で、しかし１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（２ｂ）３００ｍｇ、脱気エタノール７．５ｃｍ３、水０．７ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム６ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール５５２ｍｇおよび３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１８ｃ）４０３ｍｇから開始して調製され得る。このようにして１−（６−｛［６−（シクロヘキシルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素３７０ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８−１．３０（ｍ，５Ｈ）１．４７−１．７０（ｍ，３Ｈ）１．７１−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．４６（ｍ，６Ｈ）３．２２−３．２８（ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）３．３６−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）６．６９−６．９３（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）１０．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５５４＋；ＭＨ−＝５５２−
【０２４９】
（実施例２８）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしピリジン７ｃｍ３中の３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２４ａ）２２０ｍｇから３−メトキシプロパノイルクロリド０．２ｃｍ３を用いて開始して、２０℃での１８時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド８１ｍｇが薄ベージュ色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．３３−０．４３（ｍ，２Ｈ）０．６２−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１２．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４４２＋
【０２５０】
（実施例２９）
１−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ａ）１−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素は実施例１ｂと同様の方式で、しかし１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（２ｂ）３００ｍｇ、脱気エタノール１２ｃｍ３、水１．２ｃｍ３中リン酸２水素カリウム５ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール４１０ｍｇおよび３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２４ｂ）１８７ｍｇから開始して、８０℃にて１８時間後に調製され得る。このようにして１−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル）エチル］尿素１３３ｍｇが乳白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ＣＤ３ＣＯＯＤ）δｐｐｍ  ０．３６−０．４９（ｍ，２Ｈ）０．６５−０．８２（ｍ，２Ｈ）２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ）２．９６−３．１６（ｍ，６Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５１２＋；ＭＨ−＝５１０−
【０２５１】
（実施例３０）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド
ａ）Ｎ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミドは実施例１ａと同様の方式で、しかしジクロロメタン８ｃｍ３中３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２４ａ）２２０ｍｇからＮ，Ｎ−ジメチルグリシルクロリドヒドロクロリド１９７ｍｇおよびトリエチルアミン０．２６ｃｍ３を用いて開始して、２０℃にて１８時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロプロピルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド１６７ｍｇが薄ベージュ色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．３９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）０．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）２．２９（ｓ，６Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．２５（ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４４１＋；ＭＨ−＝４３９−
【０２５２】
（実施例３１）
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ａ）３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは実施例１ｂと同様の方式で、しかし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート２５０ｍｇ、脱気エタノール８ｃｍ３、水０．８ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム６ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール６６０ｍｇおよび３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン３０６ｍｇから開始して調製され得る。このようにして３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）スルファニル］−Ｎ−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン２０２ｍｇが乳白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１．００−１．３５（ｍ，５Ｈ）１．４８−１．７４（ｍ，３Ｈ）１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４００＋；ＭＨ−＝３９８−
【０２５３】
ｂ）３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミンは以下の方式で調整され得る。
【０２５４】
亜鉛粉末１．３ｇを２０℃で氷酢酸１６ｃｍ３中３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１８ｃ）５００ｍｇに添加する。２時間撹拌した後、懸濁液を濾過紙で濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固する。得られた固体残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  １２／２５カートリッジ（ＫＰ−ＳＩＬ，６０Ａ；３２−６３μＭ）での乾燥析出物により、ジクロロメタン／メタノールの勾配９５／５から９０／１０で溶離して、シリカによるクロマトグラフィーによって精製する。このようにして３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン３１７ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：ＭＨ＋ｍ／ｚ＝２５４＋；ＭＨ−＝２５２−
【０２５５】
（実施例３２）
エチル−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート
ａ）エチル−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメートは、以下の方式で調製され得る：
２０℃のエタノール７ｃｍ３中の２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート（３２ｂ）３２０ｍｇを撹拌機を装備した１０ｃｍ３マイクロ波バイアルに入れる。アルゴン流を混合物に５分間バブリングして、続いて水０．２５ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム４０８ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール４６３ｍｇおよび３−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１ｃ）２５２ｍｇを添加する。混合物をマイクロ波オーブン中１２０℃にて１時間撹拌する。次に反応混合物を真空下で濃縮乾燥させて、固体析出物により、９９／１から９７／３のジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離させて、Ｍｅｒｃｋシリカカートリッジでの２回連続のクロマトグラフィーにより固体残渣を精製する。このようにしてエチル−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート７７ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：ＷＡＴＥＲＳ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤでのＬＣ／ＭＳエレクトロスプレー：
保持時間Ｒｔ（分）＝１．０６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ４６９
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５−１．４０（ｍ，８Ｈ）；１．４２−１．６４（ｍ，３Ｈ）；１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．０６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）
【０２５６】
ｂ）２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは実施例２ｃと同様の方式で、しかしテトラヒドロフラン７０ｃｍ３およびモルホリン０．６０２ｃｍ３の混合物中のフェニル（６−チオシアネート−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カーバメート（２ｄ）２．２９ｇから開始して５０℃２６時間で調製され得る。このようにして２−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート２．１２ｇが白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：
持保持時間Ｒｔ（分）＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３２１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ３１９−
【０２５７】
（実施例３３）
２−クロロ−Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド
ａ）２−クロロ−Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミドは、以下の方式で調製され得る：
３クロロ酢酸クロリド０．１ｃｍ３を０から５℃のジクロロメタン２ｃｍ３およびピリジン０．５ｃｍ３の６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾトリアゾール−２−アミン（１ｂ）２００ｍｇに滴加する。
【０２５８】
得られた溶液を２０℃にて３０分間撹拌して、次に媒体を２０℃にてアルゴン下で蒸発乾固させる。残渣は、固体析出物を１００％ジクロロメタンから９２／８  ジクロロメタン／（ジクロロメタン：３８／メタノール：１７／アンモニア水：２）で溶離することにより、Ｍｅｒｃｋシリカカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製する。エーテルでスラリーにし真空下乾燥させた後、２−クロロ−Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド１０２ｍｇが白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：
持保持時間Ｒｔ（分）＝１．０３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ４７３
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０−１．３８（ｍ，５Ｈ）；１．４１−１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．７７（ｍ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ）；４．６６（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；１２．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）
【０２５９】
（実施例３４）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−シクロプロピルグリシンアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−シクロプロピルグリシンアミドは、以下の方式で調製され得る：
シクロプロピルアミン０．３５ｃｍ３を２０℃のピリジン４ｃｍ３中の２−クロロ−Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アセトアミド（３３）２８０ｍｇに添加する。５時間撹拌した後、反応媒体を２０℃にて蒸発乾固する。残渣は、固体析出物により、１００％ジクロロメタンから９７／３  ジクロロメタン／メタノールで溶離させて、Ｍｅｒｃｋシリカカートリッジでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−シクロプロピルグリシンアミド１１０ｍｇが黄色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：
保持時間Ｒｔ（分）＝０．７４；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ４９４
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．１９−０．４０（ｍ，４Ｈ）；１．１４−１．２６（ｍ，３Ｈ）；１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．４１−１．６６（ｍ，３Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；４．６０−４．７２（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６０】
（実施例３５）
６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ａ）６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは実施例１ｂと同様の方式で、しかし脱気エタノール１５ｃｍ３中の２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート１．０７ｇ、水０．１ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム２０ｍｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール１．９９ｇおよび３−クロロ−６（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン９６４ｍｇから開始して調製され得る。このようにして６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン１．１ｇが白色がかった粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ：
保持時間Ｒｔ（分）＝３．３９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３７１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ３６９
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ）；２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ）；４．９６（ｑｄ，Ｊ＝７．１  ａｎｄ  ７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６１】
ｂ）３−クロロ−６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンは実施例１ｃと同様の方式で、しかしテトラヒドロフラン１０ｃｍ３中のシクロブタノール９５４ｍｇ、油中６０％の水素化ナトリウム３１７ｍｇおよび３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（市販）１ｇから開始して調製され得る。このようにして３−クロロ−６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン１．０３ｇがベージュ色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６３−１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．０７−２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．４１−２．５２（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）；４．９５−５．３４（ｍ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６２】
（実施例３６）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドは、以下の方式で調製され得る：
２０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｃｍ３中の（４−エチルピペラジン−１−イル）酢酸（市販）２７３ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｃｍ３およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｃｍ３中のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）４１１ｍｇの混合物を２０℃にて１時間撹拌する。６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（３５ａ）２００ｍｇを反応媒体に添加する。１８時間後、溶液を氷水に注入して、沈殿を濾過する。単離された黄色ペーストを９０／１０  酢酸エチル／メタノール混合物に取る。得られた溶液を硫酸マグネシウムで脱水して、濾過し、次に真空下で濃縮乾固する。油性残渣を、９６／４  ジクロロメタン／メタノールから１００％メタノールの勾配で溶離させて、ＳＰＯＴ  ＩＩでシリカカートリッジ（ＳＶＦ  Ｄ２６  Ｓｉ６０；１５−４０μＭ；２５ｇ）によるクロマトグラフィーによって精製する。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド１２７ｍｇが黄色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
保持時間Ｒｔ（分）＝３．１０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５２５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ５２３
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）；１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．９４−２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．３２−２．５８（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，１０Ｈ）；３．３４（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．８  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１２（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
【０２６３】
（実施例３７）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルグリシンアミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルグリシンアミドは、以下の方式で調製され得る：
エーテルによる２Ｎ塩化水素溶液５．５ｃｍ３中の（ジエチルアミノ）酢酸ナトリウム（市販）８２７ｍｇの混合物を２０℃にて１時間撹拌する。得られた懸濁物を真空下で蒸発乾固する。ピリジン８ｃｍ３、６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（３５ａ）２００ｍｇおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド１．０３ｇを、得られた白色残渣に２０℃にて添加する。５時間後、褐色の反応媒体を蒸発乾固する。残渣をトルエンに取り、混合物を再度、真空下で蒸発乾固する。残渣を水に取り、混合物を酢酸エチルで抽出し、次に蒸発乾固する。残渣をシリカでの固体析出により精製し、１００／０から９８／２  ジクロロメタン／メタノールの勾配によって溶離させてＢｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ  １２／２５カートリッジ（ＫＰ−ＳＩＬ，６０Ａ；３２−６３μＭ）でクロマトグラフィー処理する。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロブチルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルグリシンアミド１３５ｍｇがベージュ色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤ：
保持時間Ｒｔ（分）＝０．７２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４８４；［Ｍ＋２Ｈ］２＋：ｍ／ｚ２４２．５（ベースピーク）；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ４８２
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：１，００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；１．５２−１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；３．４０（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．９  ａｎｄ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．５４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）
【０２６４】
上の実施例から同様に調製された他の実施例およびこの中間体を以下の表に記載する：
【０２６５】
【表１】
2012517407.tif 000057
2012517407.tif 000058
2012517407.tif 000059
2012517407.tif 000060
2012517407.tif 000061
上の表の生成物の特徴は、以下の通りである：
【０２６６】
【表２】
2012517407.tif 000062
2012517407.tif 000063
2012517407.tif 000064
2012517407.tif 000065
2012517407.tif 000066
2012517407.tif 000067
【０２６７】
（実施例６５）
Ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素、シスおよびトランス（主要）異性体の１５／８５混合物
ａ）１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素は実施例２ａと同様の方式で、しかしエタノール１２ｃｍ３中に溶解させたラセミ体シスおよびトランス−３−クロロ−６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物０．２４０ｇから開始して、２０℃の領域の温度において１−［２−モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（２ｂ）０．４５７ｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール０．４１６ｇ、および蒸留水０．６００ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム０．０６１ｇの溶液の添加を続けて、調製され得る。還流下で８時間撹拌した後、反応媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固する。残渣をジクロロメタン４０ｃｍ３に取り、得られた混合物を蒸留水３０ｃｍ３×２回および塩化ナトリウム飽和溶液１５ｃｍ３で続けて洗浄して、次に硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、オレンジ色泡０．３７０ｇを得る。このオレンジ色泡をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積により９０／５／５＋０．１％ｖ／ｖの２０％アンモニア水溶液）］によって精製する。画分を減圧下で濃縮した後、ラセミ体シスおよびトランス−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素の１５／８５混合物０．１２１ｇが１９７．６℃にて溶融する白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）０．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．４５Ｈ）；０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．５５Ｈ）；０．７２−１．８０（ｍ，７Ｈ）；１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ）；２．３６−２．４４（ｍ，６Ｈ）；３．２６（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；４．６４（ｍ，０．８５Ｈ）；５．０７（ｍ，０．１５Ｈ）；６．７８（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．１５Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，０．１５Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．８５Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．８５Ｈ）；１０．９０（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）を有する異性体の混合物８５％Ｈ１−ａｘ１５％Ｈ１−ｅｑ．
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５６９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ５６７．
【０２６８】
ｂ）ラセミ体シス−およびトランス−３−クロロ−６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物は実施例１ｃに記載されたのと同様の方式で、しかしアルゴン流下で、テトラヒドロフラン６ｃｍ３に溶解させたラセミ体シスおよびトランス−３−メチル−シクロヘキサノールの１／１混合物０．６２８ｇから開始して、０℃の領域の温度にて油中６０％の水素化ナトリウム０．２２０ｇを添加して調製され得る。反応媒体を０℃の領域の温度にて１５分間維持して、続いて３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン０．６５０ｇを添加する。２０℃の領域の温度にて２４時間撹拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液１０ｃｍ３および酢酸エチル２０ｃｍ３を添加する。２相を分離した後、有機相を蒸留水１０ｃｍ３×２回および塩化ナトリウム飽和溶液１５ｃｍ３で続けて洗浄して、次に無水硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過して、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、ラセミ体シスおよびトランス−３−クロロ−６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物０．９５０ｇが褐色油の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトルＥＳ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２６７．
【０２６９】
（実施例６６）
Ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、シスおよびトランス（主要）異性体の１５／８５混合物
ａ）ラセミ体Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドのシスおよびトランス異性体１５／８５混合物は実施例２ａに記載されたのと同様の方式で、しかしＮ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド０．５００ｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール０．６１６ｇ、蒸留水１ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム０．０９０ｇの溶液、ラセミ体シスおよびトランス−３−クロロ−６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物（６５ｂ）０．３５５ｇおよびエタノール１８ｃｍ３から開始して調製され得る。還流下で８時間撹拌した後、続いてワークアップおよびシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積により９０／５／５）］を行い、ラセミ体Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロヘキシル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドのシスおよびトランス異性体の１５／８５混合物０．１９８ｇが２１６．５℃で溶融する白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）０．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．４５Ｈ）；０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．５５Ｈ）；０．７２−１．７８（ｍ，１１Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，０．８５Ｈ）；５．０３（ｍ，０．１５Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．１５Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，０．１５Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．８５Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）；１２．６７（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）を有する異性体の混合物８５％Ｈ１−ａｘ−１５％Ｈ１−ｅｑ．
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４８１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ４７９．
【０２７０】
ｂ）Ｎ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドは実施例２ｂに記載されたのと同様の方式で、しかし２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート１４．０ｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール２２．４４ｇ、蒸留水６０ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム０．２３５ｇおよびエタノール４５０ｃｍ３から開始して調製され得る。還流下で５時間撹拌した後、反応媒体をアルゴン流下で氷水７００ｃｍ３に注入する。形成された黄色固体をＶＦ３で濾過して、氷水７０ｃｍ３で２回洗浄し、次に減圧下（２．７ｋＰａ）で４０℃にて２４時間にわたってオーブンで乾燥させて、Ｎ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド１２．７４ｇが黄色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２５１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ２４９．
【０２７１】
ｃ）２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネートは実施例１ａに記載されたのと同様の方式で、しかし２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート１５．０ｇ、シクロプロパンカルボン酸クロリド７．８８ｃｍ３およびピリジン１５０ｃｍ３から開始して調製され得る。２０℃の領域の温度にて５時間撹拌した後、反応媒体を氷水５００ｃｍ３に注入する。固体をＶＦ３で濾過して、次に氷水７０ｃｍ３で５回洗浄し、続いて減圧下（２．７ｋＰａ）で４０℃にて１０時間にわたってオーブンで乾燥させ、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イルチオシアネート１９ｇがピンク色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２７６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ２７４．
【０２７２】
（実施例６７）
１−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素、シスおよびトランス（主要）異性体の１５／８５混合物
ａ）シス−およびトランス−１−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素の１５／８５混合物は実施例２ａに記載されたのと同様の方式で、しかし１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（２ｂ）０．８７６ｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール０．７９８ｇ、蒸留水１．１５ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム０．１１７ｇ、シス−およびトランス−３−クロロ−６−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物０．４６０ｇならびにエタノール２３ｃｍ３から開始して調製され得る。還流下で１６時間撹拌した後、続いてワークアップおよびシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積により９０／５／５＋０．１％ｖ／ｖの２０％アンモニア水溶液）］を行い、ラセミ体シス−およびトランス−１−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素の１５／８５混合物０．２６１ｇが１５５．９℃で溶融する白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８−０．９３（ｍ，２Ｈ）；１．１７−１．６３（ｍ，５Ｈ）；１．７６−１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．３５−２．４５（ｍ，６Ｈ）；３．２６（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；４．４０−４．５７（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．１５Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，０．１５Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．８５Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）；１０．９１（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）を有する異性体の混合物８５％Ｈ１−ａｘ−１５％Ｈ１−ｅｑ．
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５６９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ５６７．
【０２７３】
ｂ）シス−およびトランス−３−クロロ−６−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物は実施例１ｃに記載されたのと同様の方式で、しかしラセミ体シス−およびトランス−４−メチルシクロヘキサノールの１／１混合物０．６２８ｇ、テトラヒドロフラン６ｃｍ３、油中６０％の水素化ナトリウム０．２２０ｇおよび３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン０．６５０ｇから開始して調製され得る。２０℃の領域の温度にて２４時間撹拌した後、続いてワークアップを行い、シス−およびトランス−３−クロロ−６−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物０．８８０ｇが固化する褐色油の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトルＥＳ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２６７．
【０２７４】
（実施例６８）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドは実施例５と同様の方式で、しかしＴＨＦ  １０ｃｍ３中のフェニル（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート（４）１８５ｍｇおよびＤＭＦ  １０ｃｍ３から１−（アゼチジン−３−イル）ピペリジンジヒドロクロリド７５ｍｇおよびトリエチルアミン０．１６０ｃｍ３を用いて開始して、２０℃にて６６時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド１５５ｍｇが薄黄色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１３−１．６７（ｍ，１４Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）；２．９９−３．２０（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；３．７０−４．１５（ｂｒｏａｄ  ｍ，４Ｈ）；４．６４−４．７４（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．３２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＷＡＴＥＲＳ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤでのエレクトロスプレー）：
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５６５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ５６３．
【０２７５】
（実施例６９）
Ｎ−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、シスおよびトランス（主要）異性体の１５／８５混合物
シス−およびトランス−Ｎ−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの８５／１５混合物は実施例２ａに記載されたのと同様の方式で、しかしＮ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６６ｂ）０．５９２ｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール０．７２９ｇ、蒸留水１．０５ｃｍ３中のリン酸２水素カリウム０．１０７ｇの溶液、３−クロロ−６−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物（６７ｂ）０．４２０ｇおよびエタノール２０ｃｍ３から開始して調製され得る。還流下で１６時間撹拌した後、続いてワークアップおよびシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積により９０／５／５）］を行い、Ｎ−［６−（｛６−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝スルファニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドのシスおよびトランス異性体の１５／８５混合物０．３３６ｇが２３０℃で溶融する白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）０．７２−０．９９（ｍ，６Ｈ）；０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．５５Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４５Ｈ）；１．０６−１．５９（ｍ，５Ｈ）；１．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．５１（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．１５Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，０．１５Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．８５Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．８５Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．１５Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．８５Ｈ）；１２．６８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）を有する異性体の混合物８５％Ｈ１−ａｘ−１５％Ｈ１−ｅｑ．
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４８１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ４７９．
【０２７６】
（実施例７０）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミドは実施例５に記載されたのと同様の方式で、しかしフェニル（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート（４）１５０ｍｇ、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンモノオキサレート６５ｍｇ、トリエチルアミン０．１４４ｃｍ３およびテトラヒドロフラン１０ｃｍ３から開始して調製され得る。２０℃の領域の温度にて１５時間撹拌した後、続いてワークアップを行い、Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキサミド０．０５６ｇが白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５２４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ５２２．
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５−１．４２（ｍ，５Ｈ）；１．４９（ｍ，１Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｂｒｏａｄ  ｓ，４Ｈ）；４．６６（ｓ，４Ｈ）；４．６８−４．７４（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．３６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）．
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンモノオキサレートはＧｅｏｒｇ  Ｗｕｉｔｓｃｈｉｋ，Ｍａｒｋ  Ｒｏｇｅｒｓ−Ｅｖａｎｓ，Ａｎｄｒｅａｓ  Ｂｕｃｋｌ，Ｍａｕｒｉｚｉｏ  Ｂｅｒｎａｓｃｏｎｉ，Ｍｏｒｉｔｚ  Ｍａｒｋｉ，Ｔｈｉｅｒｒｙ  Ｇｏｄｅｌ，Ｈｏｌｇｅｒ  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｂｊｏｒｎ  Ｗａｇｎｅｒ，Ｉｓａｂｅｌｌｅ  Ｐａｒｒｉｌｌａ，Ｆｒａｎｚ  Ｓｃｈｕｌｅｒ，Ｊｏｓｅｆ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ａｎｄｒｅ  Ａｌｋｅｒ，Ｗ．Ｂｅｒｎｄ  Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ，Ｋｌａｕｓ  Ｍｕｌｌｅｒ，ａｎｄ  Ｅｒｉｃｋ  Ｍ．Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，４５１２−４５１５によって記載されたように調製され得る。
【０２７７】
（実施例７１）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミドは実施例５と同様の方式で、しかしＴＨＦ  １０ｃｍ３中のフェニル（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート（４）１８２ｍｇ、４−（アゼチジン−３−イル）モルホリンジヒドロクロリド１０６ｍｇおよびトリエチルアミン０．１６７ｃｍ３から開始して、２０℃にて２２時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド６０ｍｇが白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１１−１．４２（ｍ，５Ｈ）；１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｍ，４Ｈ）；３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，２Ｈ）；４．６３−４．７８（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．３８（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）．
質量スペクトル（エレクトロスプレーＷＡＴＥＲＳ  ＺＱ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５６７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ５６５．
【０２７８】
（実施例７２）
ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
ａ）ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドは実施例２ａに記載されたのと同様の方式で、しかしＮ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６６ｂ）０．６３６ｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール０．７８４ｇ、蒸留水１．２７ｃｍ３によるリン酸２水素カリウムの溶液０．１１５ｇ、ラセミ体シス−およびトランス−３−クロロ−６−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物０．４２８ｇおよびエタノール２３ｃｍ３から開始して調製され得る。還流下で１６時間撹拌した後、続いてワークアップおよびシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積により９０／５／５）］を行い、ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド０．２６０ｇが１９７．７℃にて溶融する白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．９２−１．００（ｍ，４Ｈ）；１．０６−１．２１（ｍ，１Ｈ）；１．４６−１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．７８−２．１２（ｍ，４Ｈ）；４．４５−４．５６（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．６７（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）．
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ４６５．
【０２７９】
ｂ）ラセミ体シス−およびトランス−３−クロロ−６−（２−メチルシクロペンチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物は実施例１ｃに記載されたのと同様の方式で、しかしシス−およびトランス−２−メチルシクロペンタノールの１／１混合物０．６７８ｇ、テトラヒドロフラン１０ｃｍ３、油中６０％の水素化ナトリウム０．２７１ｇ、および３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン０．８００ｇから開始して調製され得る。２０℃の領域の温度にて２４時間撹拌した後、続いてワークアップを行い、ラセミ体シス−およびトランス−３−クロロ−６−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの１／１混合物１．０３３ｇが褐色油の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトルＥＳ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２５３．
【０２８０】
（実施例７３）
ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素
ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素は実施例２ａに記載されたのと同様の方式で、しかし１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）尿素（２ｂ）０．６０９ｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール０．５５５ｇ、蒸留水０．８５ｃｍ３によるリン酸２水素カリウムの溶液０．０８１ｇ、ラセミ体シス−およびトランス−３−クロロ−６−（２−メチル−シクロペンチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（７２ｂ）の１／１混合物０．３０３ｇおよびエタノール１７ｃｍ３から開始して調製され得る。還流下で１６時間撹拌した後、続いてワークアップおよびシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積により９０／５／５＋０．１％ｖ／ｖの２０％アンモニア水溶液）］を行い、ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［トランス−２−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素０．２２３ｇが２０３．３℃にて溶融する薄黄色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１６（ｍ，１Ｈ）；１．５０−１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．７９−２．１２（ｍ，３Ｈ）；２．３７−２．４４（ｍ，６Ｈ）；３．２６（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；４．５２−４．６０（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１０．９０（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）．
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５５５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ５５３．
【０２８１】
（実施例７４）
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミドは実施例５と同様の方式で、しかしジメチルホルムアミド５ｃｍ３中のフェニル（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート（４）１９２ｍｇ、３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド６９ｍｇおよびトリエチルアミン０．０７８ｃｍ３から開始して、２０℃にて２０時間の反応後に調製され得る。このようにしてＮ−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メトキシアゼチジン−１−カルボキサミド１２０ｍｇがオフホワイト色固体の形として得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１４−１．４２（ｍ，５Ｈ）；１．４４−１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｍ，２Ｈ）；４．１３−４．３０（ｍ，３Ｈ）；４．６４−４．７４（ｍ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｂｒｏａｄ  ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．３６（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）．
質量スペクトル（エレクトロスプレーＷＡＴＥＲＳ  ＺＱ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５１２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ５１０．
【０２８２】
（実施例７５）
１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−オキセタン−３−イル尿素
１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−オキセタン−３−イル尿素は実施例５と同様の方式で、しかしジメチルホルムアミド３ｃｍ３中のフェニル（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバメート（４）１９１ｍｇ、オキセタン−３−アミン４０ｍｇから開始して、２０℃にて２０時間の反応後に調製され得る。このようにして１−（６−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］スルファニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−オキセタン−３−イル尿素９５ｍｇが白色粉末の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１２−１．４３（ｍ，５Ｈ）；１．４７−１．５４（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；４．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．６７−４．７６（ｍ，３Ｈ）；４．７７−４．８６（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．８  ａｎｄ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ）；７．９７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１０．９９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）．
質量スペクトル（ＷＡＴＥＲＳ  ＵＰＬＣ−ＳＱＤでのエレクトロスプレー）：
［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ４９６．
【０２８３】
（実施例７６）
ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素、ラセミ体シスおよびトランス（主要）異性体の２／３混合物
ａ）ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素のラセミ体シスおよびトランス異性体の２／３混合物は実施例２ａに記載されたのと同様の方式で、しかし１−（６−メルカプト−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−尿素（２ｂ）０．６４３ｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール０．５８６ｇ、蒸留水０．９５ｃｍ３によるリン酸２水素カリウム０．０８６ｇの溶液、３−クロロ−６−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのラセミ体シスおよびトランス異性体の１／１混合物０．３２０ｇおよびエタノール１９ｃｍ３から開始して調製され得る。還流下で１６時間撹拌した後、続いてワークアップおよびシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖの２０％アンモニア水を含む、体積により９０／５／５）］を行い、ｒａｃ−１−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］尿素のラセミ体シスおよびトランス異性体の２／３混合物０．０６５ｇが１７４．７℃で溶融する白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．００−１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．５７−２．１６（ｍ，５Ｈ）；２．３６−２．４４（ｍ，６Ｈ）；３．２６（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；５．０５（ｍ，０．６６Ｈ）；５．１１（ｍ，０．３４Ｈ）；６．７９（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．３４Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．６６Ｈ）；７．３８（ｓｐｌｉｔ  ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓｐｌｉｔ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１０．９２（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）を有する異性体の２／３から１／３混合物．
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５５５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ５５３．
【０２８４】
ｂ）３−クロロ−６−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのラセミ体シスおよびトランス異性体の１／１混合物は実施例１ｃに記載されたのと同様の方式で、しかしラセミ体シスおよびトランス−３−メチルシクロペンタノール異性体の１／１混合物０．６７８ｇ、テトラヒドロフラン１０ｃｍ３、油中６０％の水素化ナトリウム０．２７１ｇ、および３，６−ジクロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン０．８００ｇから開始して調製され得る。２０℃の領域の温度にて２４時間撹拌した後、続いてワークアップを行い、３−クロロ−６−（３−メチル−シクロペンチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのラセミ体シスおよびトランス異性体の１／１混合物０．８６０ｇが褐色油の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２５３．
【０２８５】
（実施例７７）
ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、ラセミ体シスおよびトランス（主要）異性体の２／３混合物
ｒａｃ−Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、ラセミ体シスおよびトランス異性体の２／３混合物は実施例２ａに記載されたのと同様の方式で、しかしＮ−（６−スルファニル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６６ｂ）０．５０５ｇ、ＤＬ−ジチオトレイトール０．６２２ｇ、蒸留水１．０１ｃｍ３によるリン酸２水素カリウム０．０９１ｇの溶液、３−クロロ−６−（２−メチルシクロペンチルオキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのラセミ体シスおよびトランス異性体の１／１混合物（７６ｂ）０．３４０ｇおよびエタノール２３ｃｍ３から開始して調製され得る。還流下で１６時間撹拌した後、続いてワークアップおよびシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積により９０／５／５）］を行い、Ｎ−｛６−［（６−｛［３−メチルシクロペンチル］オキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）スルファニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドのラセミ体シスおよびトランス異性体の２／３混合物０．１７２ｇが９８℃で溶融する白色固体の形で得られ、この特徴は以下の通りである：
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，δ（ｐｐｍ），ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８４−０．９７（ｍ，７  Ｈ）；０．９９−１．３０（ｍ，２  Ｈ）；１．５４−２．１４（ｍ，６Ｈ）；５．０３（ｍ，０．６６Ｈ）；５．１０（ｍ，０．３４Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．３４Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，０．６６Ｈ）；７．４１（ｓｐｌｉｔ  ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｓｐｌｉｔ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓｐｌｉｔ  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．６４（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ）を有する異性体の２／３から１／３混合物．
質量スペクトルＥＳ＋／−：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ４６５．
【０２８６】
（実施例７８）
医薬組成物
以下の処方に対応する錠剤を調製した：
実施例１の生成物０．２ｇ
次の重さの、完成錠剤のための賦形剤１ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０２８７】
（実施例７９）
医薬組成物
以下の処方に対応する錠剤を調製した：
実施例４の生成物０．２ｇ
次の重さの、完成錠剤のための賦形剤１ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０２８８】
実施例１および４が医薬調製物の例として取り上げられ、本調製は所望ならば、本特許出願で例証された他の生成物を用いて行われ得る。
【０２８９】
薬理学項：
実験プロトコル
Ｉ）ＭＥＴ、細胞質ドメインの発現および精製
バキュロウイルスとしての発現：
ｐＦａｓｔＢａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中の組換えＤＮＡＨｉｓ−Ｔｅｖ−ＭＥＴ（９５６−１３９０）を昆虫細胞内に形質移入して、複数回のウイルス増幅ステップの後、興味のあるタンパク質の発現について最終バキュロウイルスストックの試験を行う。
【０２９０】
組換えウイルスに２７℃にて７２時間感染させた後、ＳＦ２１細胞培養物を遠心分離によって収集し、細胞ペレットを−８０℃にて保存する。
【０２９１】
精製：
細胞ペレットを溶解緩衝液（緩衝液Ａ［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、グリセロール１０％、ＴＥＣＰ  １ｍＭ］；＋Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害薬カクテル，ｒｅｆ．１８７３５８０）に再懸濁させて、均質になるまで４℃にて撹拌し、次に「Ｄｏｕｎｃｅ」装置を使用して機械的に溶解させる。
【０２９２】
遠心分離後、溶解上清をニッケルキレート樹脂（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）によって４℃にて２時間温置する。２０体積の緩衝液Ａで洗浄した後、上清をカラムに充填して、緩衝液Ｂの勾配（緩衝液Ａ＋２９０ｍＭイミダゾール）によって溶離させる。
【０２９３】
電気泳動分析（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）に照らして興味のあるタンパク質を含有する画分をプールして、遠心分離により濃縮して（１０ｋＤａカットオフ）、緩衝液Ａで平衡させた排除クロマトグラフィーカラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入する。
【０２９４】
ヒスチジンタグの酵素切断の後、タンパク質を、緩衝液Ａで平衡させた新しいＩＭＡＣニッケル・キレート・クロマトグラフィー・カラム（Ｈｉｓ−Ｔｒａｐ  ６  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（商標）、ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に再度注入する。緩衝液Ｂの勾配によって溶離し、電気泳動（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ）の後に興味のあるタンパク質を含有する画分を最終的にプールして、−８０℃にて保存する。
【０２９５】
自己リン酸化タンパク質を産生するために、ＡＴＰ  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、およびＮａ３ＶＯ４  ４ｍＭの添加後に、上記画分を室温にて１時間温置するＥＤＴＡ  ５ｍＭによって反応を停止させた後に、反応混合物を緩衝液Ａ＋Ｎａ３ＶＯ４  ４ｍＭによって事前に平衡させたＨｉＰｒｅｐ脱塩カラム（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）に注入し、興味のあるタンパク質を含有する画分（ＳＤＳ  ＰＡＧＥ分析）をプールして、−８０℃にて保存する。酸化度は、質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）およびペプチドマッピングによって点検する。
【０２９６】
ＩＩ）試験ＡおよびＢＢ
Ａ）試験Ａ：９６ウェル形式でのＨＴＲＦ  ＭＥＴ試験
酵素反応物の最終体積５０μｌにおいて、最終のＭＥＴ  ５ｎＭをＭＯＰＳ  １０ｍＭ  ｐＨ７．４、ＤＴＴ  １ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０緩衝液中にて試験分子（０．１７ｎＭから１０μＭの最終濃度範囲、最終のＤＭＳＯ  ３％）の存在下で温置する。反応を基質溶液によって開始させて、ポリ−（ＧＡＴ）１μｇ／ｍｌ、ＡＴＰ  １０μＭおよびＭｇＣｌ２  ５ｍＭの最終濃度を得る。室温での１０分間の温置の後、反応を混合物３０μｌによって停止させて、ウェル当りストレプトアビジン６１ＳＡＸＬＢ  Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔ．８０ｎｇおよび抗ホスホチロシンＭａｂ  ＰＴ６６−ユウロピウムクリプテート１８ｎｇの存在下で、Ｈｅｐｅｓ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、カリウムフルオリド５００ｍＭ、０．１％ＢＳＡおよびＥＤＴＡ  １３３ｍＭの最終濃度を得る。室温での２時間の温置の後、ＴＲＡＣＥ／ＨＴＲＦ技法によるリーダーで２つの波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍにて読取値を得て、６６５／６２０比から阻害パーセンテージを計算する。
【０２９７】
実験項で例証した式（Ｉ）の生成物について本試験Ａによって得られた結果は、５００ｎＭ未満、およびとりわけ１００ｎＭ未満であるというものである。
【０２９８】
Ｂ）試験Ｂ：ＭＥＴの自己リン酸化の阻害；ＥＬＩＳＡ技法（ｐｐｐＹ１２３０，１２３４，１２３５）
ａ）ａ）細胞溶解物：ＭＫＮ４５細胞をＲＰＭＩ培地＋１０％ＦＣＳ＋１％Ｌ−グルタミン中２００００細胞／ウェルの割合まで、９６ウェルプレート（Ｃｅｌｌ  ｃｏａｔ  ＢＤポリリシン）に播種する。恒温室に２４時間放置して接着させる。
【０２９９】
播種翌日、細胞を６つの濃度の生成物によって２つずつ１時間にわたって処置する。少なくとも３つの対照ウェルを同量の最終ＤＭＳＯによって処置する。
【０３００】
生成物の希釈：純ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液−純ＤＭＳＯ中で３刻みで１０ｍＭから３０μｍの範囲−培地による中間体の１／５０希釈液、続いて１０μｌを取り出し、細胞（２００μｌ）に直接添加する：最終範囲１００００から３０ｎＭ。
【０３０１】
温置終了時に、上清を慎重に取り、ＰＢＳ  ２００μｌですすぐ。次に溶解緩衝液１００μｌを氷上のウェルに直接入れ、４℃にて３０分間温置する。溶解緩衝液：１０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセロール、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコール酸塩、２０ｍＭ  ＮａＦ、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＰＭＳＦおよび抗プロテアーゼカクテル。
【０３０２】
溶解物１００μｌをＶ字形底ポリプロピレンプレートに移し、ＥＬＩＳＡを直接行うか、またはプレートを−８０℃にて凍結させる。
【０３０３】
ｂ）ＥＬＩＳＡ  ＰｈｏｓｐｈｏＭＥＴ  ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｋｉｔ  ＫＨＯ０２８１
キットプレートの各ウェルに、キット希釈緩衝液７０μｌ＋細胞溶解物３０μｌまたはブランク用の溶解緩衝液３０μｌを添加する。室温にて静かに揺動させながら、２時間温置する。
【０３０４】
ウェルをキット洗浄緩衝液４００μｌで４回すすぐ。抗ホスホＭＥＴ抗体１００μｌと共に室温にて１時間温置する。
【０３０５】
ウェルをキット洗浄緩衝液４００μｌで４回すすぐ。抗ウサギＨＲＰ抗体１００μｌと共に３０分間温置する（色原体のみのウェルを除く。）。
【０３０６】
ウェルをキット洗浄緩衝液４００μｌで４回すすぐ。色原体１００μｌを導入して、暗所で室温にて３０分間温置する。
【０３０７】
停止溶液１００μｌによって反応を停止させる。Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーで４５０ｎＭ、０．１秒にて、遅延なく読取値を得る。
【０３０８】
Ｃ）試験Ｃ：１４Ｃ−チミジンパルスによる細胞増殖の測定
Ｃｙｔｏｓｔａｒ９６ウェルプレートに、３７℃および５％ＣＯ２にて４時間にわたって細胞を１８０μｌで播種する：ＤＭＥＭ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中ウェル当り細胞２５００個の割合でのＨＣＴ１１６細胞、およびＲＰＭＩ培地＋１０％ウシ胎仔血清＋１％Ｌ−グルタミン中ウェル当り細胞７５００個の割合でのＭＫＮ４５細胞。このような４時間の温置の後、ＥＬＩＳＡについて引用された希釈方法に従って、生成物１０μｌを２０倍濃縮溶液として添加する。生成物を１００００ｎＭから０．３ｎＭまで３刻みで、１０の濃度で２通りずつ試験する。
【０３０９】
処置の７２時間後、１４Ｃ−チミジン１０μｌを１０μＣｉ／ｍｌで添加して、ウェル当り０．１μＣｉを得る。１４Ｃ−チミジンの取り込みをパルスの２４時間後および処置の９６時間後にＭｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ  ｍａｃｈｉｎｅ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定する。
【０３１０】
すべての試験ステップはＢＩＯＭＥＫ  ２０００またはＴＥＣＡＮステーションで自動化されている。
【０３１１】
実験項で例証された式（Ｉ）の生成物について本試験Ｂで得られた結果は、ＩＣ５０が１０μＭ未満、およびとりわけ１μＭ未満であるというものである。
【０３１２】
実験項で例証された生成物について得られた結果を、以下のように、以下の薬理学的結果の表として示す：
試験Ａでは、符号＋は５００ｎＭ未満に相当し、符号＋＋は１００ｎＭ未満に対応する、
試験Ｂでは、符号＋は５００ｎＭ未満に相当し、符号＋＋は１００ｎＭ未満に対応する、
試験Ｃでは、符号＋は１０μＭ未満に相当し、符号＋＋は１μＭ未満に対応する。
【０３１３】
【表３】
2012517407.tif 000068
2012517407.tif 000069
2012517407.tif 000070
2012517407.tif 000071
【国際調査報告】
2012517407.tif 000092
2012517407.tif 000093
2012517407.tif 000094
2012517407.tif 000095
2012517407.tif 000096
2012517407.tif 000097