(57)【要約】一般式：2012504126.tif 000079（Ｉ）を有するＣ型肝炎ウイルス阻害剤が開示される。また、該化合物を含む組成物、およびＨＣＶを阻害するための該化合物の使用方法も開示される。
2012504126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012504126.tif 000068
（Ｉ）
［式中、
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、ヒドロキシおよび−ＮＨＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここでアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは各々、適宜、１、２、３、または４つのハロ基で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、ヒドロキシ、および（ＮＲｃＲｄ）カルボニルオキシから選択され；
各Ｒ４は独立して、アルコキシ、アルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、およびフェニルから選択され；ここで単環式ヘテロ環およびフェニルは各々、アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基で適宜置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され；ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびジアルキルアミノから選択される１つの基で適宜置換されてもよく；
Ｒ６は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、および−ＮＲａＲｂから選択され；ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、およびハロアルコキシから選択される１つの基で適宜置換されてもよく；
ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＱはＣ４〜８飽和または不飽和鎖であり、ここで鎖は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの基で適宜置換されてもよく、また、アルキルおよびハロアルキル基は適宜、それらが結合する炭素原子と３〜７員環を形成することができ；並びに
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＲｚから選択され；ここでＲｚは、水素およびアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが、０、１、または２である、請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑが、Ｃ４〜８飽和または無置換鎖であり、ここで鎖は２つのアルキル基で適宜置換されてもよく、またアルキル基は適宜それらが結合する炭素原子と３員環を形成してもよい、請求項３の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ、および（ＮＲｃＲｄ）カルボニルオキシから選択される、請求項４の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、２つのハロ基で置換されてもよい、請求項５の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択される、請求項６の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、２つのハロ基で置換されてもよく；並びに
Ｒ５が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択される、
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ｎが、０、１、または２であり；
Ｒ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり；ここでＲ６はシクロアルキルであり；
Ｒ２が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、２つのハロ基で置換されてもよく；
Ｒ３が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルオキシであり；
各Ｒ４が、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびハロから選択され；
Ｒ５が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択され；並びに
Ｑが、Ｃ４〜８飽和または無置換鎖であり、ここで鎖は２つのアルキル基で適宜置換されてもよく、またアルキル基は適宜それらが結合する炭素原子と３員環を形成してもよい、
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化２】
2012504126.tif 000069
（ＩＩ）
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、ヒドロキシおよび−ＮＨＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここでアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは各々、適宜、１、２、３、または４つのハロ基で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、およびヒドロキシから選択され；
各Ｒ４は独立して、アルコキシ、アルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、およびフェニルから選択され；ここで単環式ヘテロ環およびフェニルは各々、アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基で適宜置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびジアルキルアミノから選択される１つの基で適宜置換されてもよく；
Ｒ６は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、および−ＮＲａＲｂから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、およびハロアルコキシから選択される１つの基で適宜置換されてもよく；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され；
ＱはＣ４〜８飽和または不飽和鎖であり、ここで鎖は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの基で適宜置換されてもよく、また、アルキルおよびハロアルキル基は適宜、それらが結合する炭素原子と３〜７員環を形成することができ；並びに
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＲｚから選択され、ここでＲｚは水素およびアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
以下：
【化３】
2012504126.tif 000070
【化４】
2012504126.tif 000071
【化５】
2012504126.tif 000072
【化６】
2012504126.tif 000073
【化７】
2012504126.tif 000074
【化８】
2012504126.tif 000075
【化９】
2012504126.tif 000076
【化１０】
2012504126.tif 000077
【化１１】
2012504126.tif 000078
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１３】
抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物をさらに含む、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１３の組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１３の組成物。
【請求項１８】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１９】
抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することをさらなる特徴とする、請求項１８の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの別の化合物が、インターフェロンまたはリバビリンである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される、請求項２０の方法。
【請求項２２】
少なくとも１つの別の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される、請求項１９の方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの別の化合物が、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年９月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／１００，９０７号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は概して、抗ウイルス性化合物を対象とし、さらに具体的にはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ３プロテアーゼ（本明細書において「セリンプロテアーゼ」とも称される）の機能を阻害する化合物、このような化合物を含む組成物、およびＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害する方法を対象とする。
【０００３】
ＨＣＶは、主要なヒト病原体であり、世界中で１億７千万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス１型の感染数の概ね５倍である。これらのＨＣＶ感染者のかなりの割合が肝硬変および肝細胞癌を含めた重篤な進行性肝疾患を発症する。
【０００４】
現在、最も有効なＨＣＶ治療は、α−インターフェロンおよびリバビリンの組合せを用い、これは患者の４０％において持続的効果をもたらしている。ペグ化α−インターフェロンは、単独療法としては未修飾α−インターフェロンより優れていることを、最近の臨床結果は示している。しかし、ペグ化α−インターフェロンおよびリバビリンの組合せを伴う試験的な治療計画をもってしても、患者の大部分は、ウイルス量が持続的に減少することがない。それ故に、ＨＣＶ感染症の有効な治療法の開発の必要性が明確であり、かつそれは未だに解決されていない。
【０００５】
ＨＣＶは、プラス鎖ＲＮＡウイルスである。５’非翻訳領域における推定されるアミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、ＨＣＶは、フラビウイルス科ファミリーの独立した属として分類されてきた。フラビウイルス科ファミリーの全てのメンバーは、単一の中断されていないオープンリーディングフレームの翻訳を介して全て公知のウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
【０００６】
ＨＣＶゲノム全体に亘ってヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内にかなりの多様性が見い出される。６つの主要な遺伝子型が決定され、５０を超える亜型が説明されてきた。ＨＣＶの主要な遺伝子型は世界的にその分布が異なっており、病原および治療における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究がされているにも関わらず、ＨＣＶの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捕らえにくい。
【０００７】
一本鎖ＨＣＶ ＲＮＡゲノムは、約９５００ヌクレオチドの長さであり、約３０００個のアミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼによって複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造（ＮＳ）タンパク質を生成する。ＨＣＶの場合、成熟非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の生成は、２種のウイルスプロテアーゼによってもたらされる。最初のものは、ＮＳ２−ＮＳ３接合部を切断し；第２のものは、ＮＳ３のＮ末端領域内に含有されるセリンプロテアーゼであり、ＮＳ３の下流、すなわち、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位においてシスで、残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位においてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。ＮＳ４Ａタンパク質は、複数の機能を果たしていると思われ、ＮＳ３プロテアーゼの補助因子として作用し、ＮＳ３および他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在性をおそらく補助している。ＮＳ３タンパク質のＮＳ４Ａとの複合体形成は、効果的なポリタンパク質プロセシング、部位の全てにおけるタンパク質分解的切断の増強に不可欠である。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【０００８】
本願は、ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害することができるペプチド化合物を提供する（例えば、ＮＳ４Ａプロテアーゼとの組み合わせで）。さらに本願は、患者への組み合わせ治療の投与について記載しており、すなわち、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに効果的である本願の化合物を、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と投与できることを記載する。
【０００９】
第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2012504126.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
ｎは０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、ヒドロキシおよび−ＮＨＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここでアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは各々、適宜、１、２、３、または４つのハロ基で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、ヒドロキシ、および（ＮＲｃＲｄ）カルボニルオキシから選択され；
各Ｒ４は独立して、アルコキシ、アルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、およびフェニルから選択され；ここで単環式ヘテロ環およびフェニルは各々、アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基で適宜置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され；ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびジアルキルアミノから選択される１つの基で適宜置換されてもよく；
Ｒ６は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、および−ＮＲａＲｂから選択され；ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、およびハロアルコキシから選択される１つの基で適宜置換されてもよく；
ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素およびアルキルから選択され；
ＱはＣ４〜８飽和または不飽和鎖であり、ここで鎖は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの基で適宜置換されてもよく、また、アルキルおよびハロアルキル基は適宜、それらが結合する炭素原子と３〜７員環を形成することができ；並びに
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＲｚから選択され；ここでＲｚは、水素およびアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第１の態様の第１の実施形態において、本開示は、Ｒ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。第１の態様の第２の実施形態において、ｎは、０、１、または２である。第１の態様の第３の実施形態において、Ｑは、Ｃ４〜８飽和または無置換鎖であり、ここで鎖は２つのアルキル基で適宜置換されてもよく、またアルキル基は適宜それらが結合する炭素原子と３員環を形成してもよい。第１の態様の第４の実施形態において、Ｒ３は、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ、および（ＮＲｃＲｄ）カルボニルオキシから選択される。第１の態様の第５の実施形態において、Ｒ２は、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、２つのハロ基で置換されてもよい。第１の態様の第６の実施形態において、Ｒ５は、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択される。
【００１１】
第１の態様の第７の実施形態において、本開示は、
Ｒ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、２つのハロ基で置換されてもよく；並びに
Ｒ５が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択される、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
第１の態様の第８の実施形態において、本開示は、
ｎが、０、１、または２であり；
Ｒ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり；ここでＲ６はシクロアルキルであり；
Ｒ２が、アルケニル、アルキル、および無置換シクロアルキルから選択され、ここでアルキルは適宜、２つのハロ基で置換されてもよく；
Ｒ３が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシ、または（ＮＲｃＲｄ）カルボニルオキシであり；
各Ｒ４が、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびハロから選択され；
Ｒ５が、アルキルおよびヘテロサイクリルから選択され；並びに
Ｑが、Ｃ４〜８飽和または無置換鎖であり、ここで鎖は２つのアルキル基で適宜置換されてもよく、またアルキル基は適宜それらが結合する炭素原子と３員環を形成してもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
第２の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
【化２】
2012504126.tif 000004
（ＩＩ）
［式中、
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、ヒドロキシおよび−ＮＨＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ２は、水素、アルケニル、アルキル、およびシクロアルキルから選択され、ここでアルケニル、アルキル、およびシクロアルキルは各々、適宜、１、２、３、または４つのハロ基で置換されてもよく；
Ｒ３は、水素、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、およびヒドロキシから選択され；
各Ｒ４は独立して、アルコキシ、アルキル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、単環式ヘテロ環、ヒドロキシ、およびフェニルから選択され；ここで単環式ヘテロ環およびフェニルは各々、アルコキシ、アルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される、１、２、３、４、または５つの置換基で適宜置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびジアルキルアミノから選択される１つの基で適宜置換されてもよく；
Ｒ６は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロサイクリル、および−ＮＲａＲｂから選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは各々、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、およびハロアルコキシから選択される１つの基で適宜置換されてもよく；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択され；
ＱはＣ４〜８飽和または不飽和鎖であり、ここで鎖は、アルキル、ハロ、およびハロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの基で適宜置換されてもよく、また、アルキルおよびハロアルキル基は適宜、それらが結合する炭素原子と３〜７員環を形成することができ；並びに
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、およびＮＲｚから選択され、ここでＲｚは水素およびアルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
第３の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。第３の態様の第１の実施形態において、該組成物はさらに、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を含む。第３の態様の第２の実施形態において、少なくとも１つの別の化合物は、インターフェロンまたはリバビリンである。第３の態様の第３の実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００１５】
第３の態様の第４の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を含む組成物を提供し、ここで、少なくとも１つの別の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。
【００１６】
第３の態様の第５の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を含む組成物を提供し、ここで、少なくとも１つの別の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００１７】
第４の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、抗ＨＣＶ活性を有する１、２、３、４、または５つの別の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。第４の態様の第１の実施形態において、組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する、３または４つの別の化合物を含む。第４の態様の第２の実施形態において、組成物は、抗ＨＣＶ活性を有する、１または２つの別の化合物を含む。
【００１８】
第５の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法を提供する。第５の態様の第１の実施形態において、該方法はさらに、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することを特徴とする。第５の態様の第２の実施形態において、少なくとも１つの別の化合物は、インターフェロンまたはリバビリンである。第５の態様の第３の実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００１９】
第５の態様の第４の実施形態において、本開示は、患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を投与し、また、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法を提供し、ここで、少なくとも１つの別の化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される。
【００２０】
第５の態様の第５の実施形態において、本開示は、患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を投与し、また、抗ＨＣＶ活性を有する、少なくとも１つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法を提供し、ここで、少なくとも１つの別の化合物は、ＨＣＶ感染の治療のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー（HCV entry）、ＨＣＶアセンブリ(HCV assembly)、ＨＣＶイグレス(HCV egress)、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００２１】
第６の態様において、本開示は、患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を投与し、また、抗ＨＣＶ活性を有する、１、２、３、４、または５つの別の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の前に、後に、または同時に投与することを特徴とする、ＨＣＶ感染の治療方法を提供する。第６の態様の第１の実施形態において、該方法は、抗ＨＣＶ活性を有する、３または４つの別の化合物を投与することを特徴とする。第６の態様の第２の実施形態において、該方法は、抗ＨＣＶ活性を有する、１または２つの別の化合物を投与することを特徴とする。
【００２２】
本開示の他の態様は、本明細書において開示されている実施形態の適切な組合せを含んでもよい。
【００２３】
また他の態様および実施形態は、本明細書において提供する説明において見い出すことができる。
【００２４】
本明細書における本開示の説明は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈するべきである。場合によっては、任意の所与の場所に置換基を配置するために水素原子を取り除く必要があるかもしれない。
【００２５】
本開示に包含される化合物は、医薬品として使用するために適切に安定的なものであることが理解されるべきである。
【００２６】
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または記号の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、ｎが２である場合、２つのＲ４基の各々は同一または異なっていてもよい。
【００２７】
本明細書において引用されている全ての特許、特許出願、および文献参照は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。不整合がある場合は、本開示（定義を含む）を優先する。
【００２８】
本明細書において用いる単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
【００２９】
「アルケニル」という用語を本明細書で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する２個から１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基を意味する。
【００３０】
「アルコキシ」という用語を本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子の部分に結合しているアルキル基を意味する。
【００３１】
「アルキル」という用語を本明細書で使用する場合、１個から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素由来の基を意味する。
【００３２】
「アルキルスルファニル」という用語を本明細書で使用する場合、硫黄原子を介して親分子の部分に結合しているアルキル基を意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニル」という用語を本明細書で使用する場合、スルホニル基を介して親分子の部分に結合しているアルキル基を意味する。
【００３４】
「アルキルスルホキシル」という用語を本明細書で使用する場合、スルホキシル基を介して親分子の部分に結合しているアルキル基を意味する。
【００３５】
「アリール」という用語を本明細書で使用する場合、フェニル基、または環の１つもしくは両方がフェニル基である二環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系は、４〜６員の芳香族または非芳香族炭素環に縮合されたフェニル基からなる。本発明のアリール基は、基中の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子の部分に結合することができる。アリール基の代表例には、以下に限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００３６】
「アリールアルキル」という用語を本明細書で使用する場合、１個、２個、または３個のアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３７】
「シアノ」という用語を本明細書で使用する場合、−ＣＮを意味する。
【００３８】
「シアノアルキル」という用語を本明細書で使用する場合、１個、２個、または３個のシアノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語を本明細書で使用する場合、３〜７個の炭素原子と０個のヘテロ原子とを有する飽和単環式または二環式炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基の代表例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。
【００４０】
「（シクロアルキル）アルキル」という用語を本明細書で使用する場合、１個、２個、または３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４１】
「ジアルキルアミノ」という用語を本明細書で使用する場合、−ＮＲｐＲｑを意味し、ここで、ＲｐおよびＲｑはアルキル基である。アルキル基は、同一でも異なってもよい。
【００４２】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語を本明細書で使用する場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
【００４３】
「ハロアルコキシ」という用語を本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子の部分に結合しているハロアルキル基を意味する。
【００４４】
「ハロアルキル」という用語を本明細書で使用する場合、１個、２個、３個、または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００４５】
「ヘテロサイクリル」という用語を本明細書で使用する場合、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含有する５員、６員、または７員環を意味する。５員環は、０から２個の二重結合を有し、６員および７員環は、０から３個の二重結合を有する。「ヘテロサイクリル」という用語にはまた、ヘテロサイクリル環が、フェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基、または別の単環式ヘテロサイクリル基に縮合している二環式基；および二環式系が、フェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基、または別の単環式ヘテロサイクリル基に縮合している三環式基が含まれる。本発明のヘテロサイクリル基は、基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子の部分に結合することができる。ヘテロサイクリル基の例には、以下に限定されないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロサイクリルアルキル」という用語を本明細書で使用する場合、１個、２個、または３個のヘテロサイクリル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４７】
「ヒドロキシ」という用語を本明細書で使用する場合、−ＯＨを意味する。
【００４８】
「−ＮＲaＲb」という用語を本明細書で使用する場合、窒素原子を介して親分子の部分に結合している２個の基であるＲaおよびＲbを意味する。ＲaおよびＲbは独立して、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルから選択される。
【００４９】
「−ＮＲｃＲｄ」という用語を本明細書で使用する場合、窒素原子を介して親分子の部分に結合している２個の基であるＲｃおよびＲｄを意味する。ＲｃおよびＲｄは独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００５０】
「（ＮＲｃＲｄ）カルボニル」という用語を本明細書で使用する場合、カルボニル基を介して親分子の部分に結合している−ＮＲｃＲｄ基を意味する。
【００５１】
「（ＮＲｃＲｄ）カルボニルオキシ」という用語を本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子の部分に結合している（ＮＲｃＲｄ）カルボニル基を意味する。
【００５２】
本開示の化合物は、医薬的に許容される塩として存在することができる。「医薬的に許容される塩」という用語を本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内において、妥当な便益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに患者の組織と接触して使用するのに適切であり、それらの使用目的のために効果的である、水溶性もしくは油溶性もしくは分散性の本開示の化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製の間に、または別々に適切な塩基官能基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩；ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸など）、並びに有機酸（シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸など）が挙げられる。
【００５３】
塩基付加塩は、酸性基を、適切な塩基（金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）と、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによって、化合物の最終単離および精製の間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、並びに無毒性の四級アミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「抗ＨＣＶ作用」という用語は、化合物がＨＣＶウイルスの治療に効果的であることを意味する。
【００５５】
「本開示（本発明）の化合物」という用語、および同等の表現は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それらの塩を包含することを意味する。
【００５６】
「患者」という用語は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００５７】
「医薬組成物」という用語は、投与方法および剤形の種類によって、少なくとも１種のさらなる医薬担体、すなわち、希釈剤、保存料、充填剤、流動性調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および予製剤などの補助剤、賦形剤またはベヒクルと組み合わせた本開示の化合物を含む組成物を意味する。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1999)において一覧表示された成分を使用することができる。
【００５８】
「医薬的に許容される」という言回しは本明細書において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または妥当な危険性／受益性割合に比例した他の問題もしくは合併症を伴わずに、患者の組織と接触する使用に適した、正しい医療判断の範囲内である化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味するために用いられる。
【００５９】
「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−を指す。
【００６０】
「スルホキシル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００６１】
「治療上有効な量」という用語は、有意義な患者利益、例えば、ウイルス量の持続的減少を示すのに十分なそれぞれの活性物質の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、この用語はその成分単独を意味する。組合せに適用する場合は、この用語は、組合せであれ、連続的であれ、または同時投与であれ、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を意味する。
【００６２】
「治療」および「治療する」という用語は、（ｉ）疾患、障害および／または状態にかかりやすい場合であるが、まだその診断を受けていない患者において、疾患、障害または状態が起こることを防止し；（ｉｉ）疾患、障害または状態を阻害、すなわち、その進行を止め；並びに／あるいは（ｉｉｉ）疾患、障害または状態を軽減、すなわち、疾患、障害および／または状態の退行をもたらすことを意味する。
【００６３】
本開示の化合物の命名に使用する場合、記号Ｐ１’、Ｐ１、Ｐ２*、Ｐ３およびＰ４は、本明細書で使用する場合、天然ペプチド切断基質の結合に対する、結合しているプロテアーゼ阻害剤のアミノ酸残基の相対的位置を表示する。天然基質において、切断はＰ１とＰ１’との間で起こり、ここでノンプライム位置は、ペプチド天然切断部位のＣ末端から始まってＮ末端に向けて伸びているアミノ酸を表し；一方、プライム位置は、指定切断部位のＮ末端から始まり、Ｃ末端に向かって伸びる。例えば、Ｐ１’は、切断部位のＣ末端の右側末端から離れた第１の位置（すなわち、Ｎ末端第１位置）を示し；一方、Ｐ１はＣ末端切断部位の左側から番号付けを始め、Ｐ２はＣ末端からの第２の位置などである）［Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264を参照されたい］。
【００６４】
不斉中心は、本開示の化合物において存在する。例えば、化合物は、式
【化３】
2012504126.tif 000005
のＰ１シクロプロピル要素を含むことができ、式中、Ｃ1およびＣ2はそれぞれ、シクロプロピル環の１位および２位における不斉炭素原子を表す。
【化４】
2012504126.tif 000006
本開示は、ＨＣＶプロテアーゼを阻害する能力を有する全ての立体化学的形態、またはその混合物を包含することを理解すべきである。
【００６５】
本開示の特定の化合物はまた、分離可能である場合がある異なる安定的な高次構造形態で存在することができる。非対称の単結合の周りの束縛回転に起因するねじれによる不斉は、例えば立体障害または環ひずみによって、異なる配座異性体の分離を可能にすることができる。本開示には、これらの化合物のそれぞれの配座異性体およびこれらの混合物が挙げられる。
【００６６】
本開示の特定の化合物は、双性イオン形態で存在する場合があり、本開示には、これらの化合物のそれぞれの双性イオン形態およびこれらの混合物が含まれる。
【００６７】
治療に使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容される塩を、原化学物質(raw chemical)として投与することが可能である場合、活性成分を医薬組成物として提示することが可能である。したがって、本開示は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、１種もしくは複数の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記の通りである。担体（複数可）、希釈剤（複数可）、または賦形剤（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で許容できるものでなければならない。本開示の他の態様によって、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、１種もしくは複数の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合する工程を含む、医薬製剤を調製するための方法もまた提供する。
【００６８】
医薬製剤は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位用量形態で存在することができる。１日当たり約０．０１〜約１５０ミリグラム／キログラム（「ｍｇ／ｋｇ」）体重、好ましくは１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の本開示の化合物の投与量レベルが、ＨＣＶ媒介疾患の予防および治療のための単独療法において典型的である。典型的には、本開示の医薬組成物は、１日当たり約１〜約５回、あるいは持続注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用することができる。単一の剤形を得るため担体物質と合わせることのできる活性成分の量は、治療される状態、状態の重篤度、投与回数、投与経路、用いる化合物の排せつ率、治療期間、並びに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変化する。好ましい単位製剤は、本明細書において上記のように、活性成分の１日用量もしくは部分用量、またはその適切な画分を含有する製剤である。一般に治療は、実質的に化合物の適量未満の少量の投与量で開始する。その後、この条件の下で最適な効果が得られるまで少しずつ投与量を増加させる。一般に化合物は、有害または害毒を及ぼす副作用をもたらさずに抗ウイルス的に効果的な結果を生じさせるであろう濃度レベルで投与することが最も望ましい。
【００６９】
本開示の組成物が、本開示の化合物および１またはそれ以上の別の治療剤および／または予防剤の組み合わせを含む場合、化合物および別の剤のいずれもが、単独療法において通常投与される投与量より少ないか等しい量で提供され得る。本開示の組成物は、１またはそれ以上の別の治療剤または予防剤と一緒に製剤化（例えば、一体化したおよび／または二層・多層型錠剤の形で製剤化）してもよく、あるいは治療剤または予防剤とは別々に投与してもよい。
【００７０】
医薬製剤は、任意の適切な経路による投与、例えば、経口（口腔または舌下を含めた）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下、または経皮を含めた）、経腟、あるいは非経口（皮下、皮内、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含めた）経路による投与に適合することができる。このような製剤は、薬学の技術分野において公知の任意の方法によって、例えば活性成分を担体（複数可）または賦形剤（複数可）と結合することによって調製することができる。
【００７１】
経口投与に適合された医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤；食用の泡またはホイップ；あるいは水中油型液体乳剤または油中水型乳剤などの個別単位として提示することができる。
【００７２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口で無毒性の医薬的に許容される不活性担体と合わせることができる。散剤は、化合物を適切な微細なサイズに微粉砕し、食用炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトールなど）などの同様に微粉砕した医薬担体と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在することができる。
【００７３】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、ゼラチンの形成被覆に充填することによって作製される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセル剤を摂取する場合に薬物の有効性を向上させるために、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤をまた加えることができる。
【００７４】
さらに、所望であるかまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物中に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβラクトースなど）、コーン甘味料、天然および合成のガム（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、これらだけに限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧入することによって製剤される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基剤と、および所望により、結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、再吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなど）と混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤（シロップ、デンプン糊、アラビアゴム粘液、またはセルロース系材料もしくは高分子材料の溶液など）で湿らせ、強制的にスクリーンを通過させるによって顆粒化することができる。顆粒化に代わるものとして、粉末混合物を錠剤成形機にかけることができ、その結果は、顆粒剤へと割れる不完全に形成されたスラグとなる。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって潤滑にされ、錠剤成形型に粘着することを防止することができる。次いで、潤滑混合物を錠剤に圧縮する。本開示の化合物はまた、易流動性の不活性担体と合わせ、顆粒化またはスラッギング工程を経ることなく直接錠剤に圧縮することができる。セラックのシーリングコートからなる透明または不透明な保護コーティング、糖または高分子材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングを提供することができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量を識別することができる。
【００７５】
溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口流体は、一定量が所定の量の化合物を含有するように、投与単位形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切に香味付けした水溶液に溶解することによって調製することができ、一方エリキシル剤は、無毒性ベヒクルの使用によって調製される。可溶化剤および乳化剤（エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香味添加剤（ハッカ油または天然甘味料など）、またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などもまた加えることができる。
【００７６】
適切な場合には、経口投与のための投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えば、粒子材料をポリマー、ワックス、または同種のものでコーティングするか、それらに包埋することによって、放出を延長または維持するように調製することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小さな単膜小胞、大きな単膜小胞、および多重膜小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達することができる。化合物はまた、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーに結合することができる。このようなポリマーには、パリトイル残基(palitoyl residue)で置換されたポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を実現するのに有用な生分解性ポリマーの類（例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー）に結合することができる。
【００７９】
経皮的投与に適合された医薬製剤は、レシピエントの表皮と長時間密着し続けることを目的とする個別のパッチとして提示することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において概ね記載されているようにイオン泳動によってパッチから送達することができる。
【００８０】
局所投与に適合された医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤することができる。
【００８１】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として施用される。軟膏剤中に配合される場合、活性成分は、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム剤中に配合することができる。
【００８２】
眼への局所投与に適合された医薬製剤には、活性成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁している点眼薬が挙げられる。
【００８３】
口内の局所投与に適合された医薬製剤には、トローチ剤、香錠、および口内洗浄剤が挙げられる。
【００８４】
直腸投与に適合された医薬製剤は、坐薬としてまたは浣腸として存在することもできる。
【００８５】
担体が固形物である経鼻投与に適合された医薬製剤には、鼻から吸い込む方法、すなわち、鼻の近くに保持した粉末容器から鼻腔を通した急速な吸入によって投与される粗粉末が挙げられる。鼻用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤には、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。
【００８６】
吸入による投与に適合された医薬製剤には、様々なタイプの定量加圧式エアロゾル、ネブライザー、または注入器によって生成することができる、微粒子の塵または霧が挙げられる。
【００８７】
膣投与に適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提示することができる。
【００８８】
非経口投与に適合された医薬製剤には、抗酸化剤、バッファー、制菌剤、並びに製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質；並びに懸濁化剤および増粘剤を含む場合がある水性および非水性の無菌懸濁剤を含有してもよい、水性および非水性の滅菌注射液が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に存在してもよく、注射のため使用直前に、無菌の液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から即時調合注射液および懸濁剤を調製することができる。
【００８９】
特に上述した成分に加えて、製剤には、問題の製剤のタイプを考慮して当技術分野で常用の他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適した薬剤には、香味剤が含まれる場合があることを理解すべきである。
【００９０】
下記の表１では、本開示の化合物と共に投与することができる化合物のいくつかの実例を一覧表示する。本開示の化合物は、一緒にもしくは別々に、または化合物を組成物に合わせることによって、併用療法において他の抗ＨＣＶ作用化合物と共に投与することができる。
2012504126.tif 000007
2012504126.tif 000008
2012504126.tif 000009
2012504126.tif 000010
【００９１】
本開示の化合物はまた、実験用試薬として使用することができる。化合物は、ＨＣＶ疾患の機構の知識をさらに向上させるための、ウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の確認および構造生物学研究のための研究道具の提供において有益な場合がある。さらに、本開示の化合物は、例えば拮抗阻害によって、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定において有用である。
【００９２】
本開示の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処理または予防し、したがって実験室、またはこのような物質（例えば、血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、並びに採血もしくは輸血の装置および材料）と接触する医療関係者もしくは患者のウイルス感染の危険性を減少させるために使用することができる。
【００９３】
本開示は、合成過程によって、あるいは人体もしくは動物体（インビボ）内で生じる過程またはインビトロで生じる過程を含めた代謝過程によって調製される場合の式（Ｉ）を有する化合物も包含することを意図する。
【００９４】
本発明は特定の実施態様に関連して記載されるが、その範囲に限定することを意図しない。むしろ、本発明は、特許請求の範囲内に含まれ得る全ての代替手段、改変、および同等物を包含する。従って、具体的な実施態様を含む以下の実施例は本発明の一実施を説明しており、それは特定の実施態様の例示目的であって、最も有用であると考えられるものを提供するために記載し、その方法および概念的態様の説明を容易に理解できるようにするためのものであると解される。
【００９５】
本願（特に、以下の代表的なスキームおよび実施例を含む）において用いる略語は、当業者に公知である。略語のいくつかを以下に示す：
Ｍｅは、メチル；ＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＣＭは、ジクロロメタン；Ｐｈは、フェニル；Ｐｈ３ＰＭｅＢｒは、メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ｈまたはｈｒまたはｈｒｓは、時間；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル；ｍｉｎまたはｍｉｎｓは、分；ｒ．ｔ．またはＲＴは、室温または保持時間（文脈で示す）；Ｅｔは、エチル；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡは、トリエチルアミン；ＴＭＳは、トリメチルシリル；ＴＡＳ−Ｆは、トリス（ジメチルアミノ）硫黄（トリメチルシリル）ジフルオリド；ＤＭＳＯは、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ホスフェート；ＤＣＥは、１，２−ジクロロエタン；ＭｅＯＨは、メタノール；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン；ｐＴＳＡまたはＴｓＯＨは、パラ−トリルスルホン酸；ＭＯＭＣｌは、メチルクロロメチルエーテル；ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウム フロリド；ＩＢＸは、２−ヨードキシ安息香酸；Ｈｅｘは、ヘキサン；ＢｕＬｉは、ブチルリチウム；Ｂｕは、ブチル；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウム；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテル；およびＭｓＣｌは、メタンスルホニルクロリド。
【００９６】
本開示の化合物の合成に有用な出発物質は当業者には公知であり、容易に製造することができ、または市販品として入手可能である。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
以下に記載する下記の方法は、例示の目的のために提供するものであり、特許請求の範囲を制限することを意図しない。従来の保護基を使用して官能基を保護し、次いで保護基を除去して本開示の化合物を提供するようにこのような化合物を調製することが必要である場合があることが理解されるであろう。本開示による保護基の使用に関する詳細は、当業者には公知である。
【００９８】
中間体１の製造：
【化５】
2012504126.tif 000011
ステップ１：
水素化ジイソブチルアルミニウム（１.０Ｍのヘキサン溶液中）（１１２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）をゆっくり、メチル ７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフトエート（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸から３ステップで製造し、文献 J. Med. Chem. 1990, 33, 171 に従った）（１１ｇ、３７.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に−４０℃で（アセトニトリル／ドライアイス）加えた。添加後、反応液を３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、氷浴を除去した。５分後、１.０ＭのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。有機物を１.０ＭのＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（７−ブロモ−３−メトキシナフタレン−２−イル）メタノールを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.34 (t, J=6.56 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.83 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.93 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
【００９９】
ステップ２：
二酸化マンガン（３２.５ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を、（７−ブロモ−３−メトキシナフタレン−２−イル）メタノール（１０ｇ、３７.３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４００ｍＬ）に加え、室温で７日間攪拌した。反応液を珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過し、濃縮し、７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフトアルデヒドを黄色の固形物として得た（９.２ｇ、２段階で９３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 4.02 (s, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 7.55-7.65 (m, 2 H) 8.01 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H).
【０１００】
ステップ３：
水素化ナトリウム（油中で６０％分散）（５.５５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド（２４.７９ｇ、６９.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に０℃で加え、３０分間攪拌した。７−ブロモ−３−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（９.２ｇ、３４.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜、加温した。反応液をエーテルで希釈し、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過した。濾液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１〜５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、６−ブロモ−２−メトキシ−３−ビニルナフタレンを白色の固形物として得た（３.２ｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 3.96 (s, 3 H) 5.40 (dd, J=10.99, 1.53 Hz, 1 H) 5.90 (dd, J=17.55, 1.37 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=17.55, 11.44 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.92 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
【０１０１】
中間体２の製造：
【化６】
2012504126.tif 000012
ステップ１：
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２−（トリメチルシリル）エチル カルボナート（２.５ｇ、９.６４ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート、ＨＣｌ塩（２.１０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.０ｍＬ、２８.９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水およびエーテルでクエンチした。有機層を１.０ＭのＨＣｌ（２ｘ）、次いで食塩水で洗浄した。それを次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得た。それを次の工程でそのまま用いた。
【０１０２】
ステップ２：
ジメチルスルホキシド（３.５ｍＬ、４８.７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に−７８℃で、シュウ酸クロリド（２.３ｍＬ、２４.３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。生じた溶液を同一温度で３０分間攪拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３.２ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を−７８℃で加えた。生じたスラリーを−７８℃で１時間攪拌し、ヒューニッヒ塩基（９.６ｍＬ、５５.３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この溶液を室温で３０分間攪拌し、次いでＨＣｌ（１Ｍ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた淡い褐色の油状物をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（Ｓ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを淡黄色の油状物として得た（２.４ｇ、７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.03 (s, 9 H) 0.81-1.05 (m, 2 H) 2.52-2.73 (m, 1 H) 2.99-3.25 (m, 1 H) 3.66 (s, 3 H) 3.68-3.79 (m, 1 H) 3.81-3.98 (m, 1 H) 4.05-4.22 (m, 2 H) 4.62-4.80 (m, 1 H).
【０１０３】
中間体３の製造：
【化７】
2012504126.tif 000013
ステップ１：
マグネシウム（０.４４３ｇ、１８.２４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中、窒素下で終夜攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）をマグネシウムに加え、また１，２−ジブロモエタンを滴下して加えた。これを６０℃に加熱し、１０分後、同一温度で、６−ブロモ−２−メトキシ−３−ビニルナフタレン（中間体１）（３.２ｇ、１２.１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を３０分かけて加えた。添加後、反応液は淡い褐色に変わり、攪拌を７０℃で２時間続けた。グリニャール溶液（２０.８ｍＬ、１０.４０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（中間体２）（２.３ｇ、８.００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍＬ）に０℃で加え、１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを白色の固形物として得た（１.４１ｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.05 (s, 9 H) 0.95-1.09 (m, 2 H) 2.36-2.55 (m, 1 H) 2.67-2.83 (m, 1 H) 3.79-3.87 (m, 4 H) 3.90-4.04 (m, 4 H) 4.16-4.30 (m, 2 H) 4.49-4.68 (m, 1 H) 5.38 (dd, J=11.04, 1.51 Hz, 1 H) 5.89 (dd, J=17.82, 1.51 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.14 (dd, J=17.69, 11.17 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.88 (s, 2 H).
【０１０４】
ステップ２：
ＮａＨ（油中６０％）（０.２２９ｇ、５.７２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１.５ｇ、３.１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０.３６ｍＬ、５.７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に０℃で加え、その温度で３時間攪拌した。反応液を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびエーテルでクエンチした。エーテル層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（１.１ｇ、７１％）。LCMS:保持時間=1.956分,[M+Na]+=508  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１０５】
ステップ３：
トリス（ジメチルアミノ）硫黄（トリメチルシリル）ジフルオリド（２.２７ｇ、８.２４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１ｇ、２.０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に０℃で加え、次いで室温で終夜、加温した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、エーテルで、次いでＤＣＭで抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（５２０ｍｇ、７４％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.49 (dd, J=13.43, 9.77 Hz, 1 H) 2.69 (d, J=13.43 Hz, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 3.04 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.53 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.90-3.95 (m, 1 H) 5.31 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 5.84 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.08 (dd, J=17.70, 10.99 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.59-7.68 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H).
【０１０６】
化合物１の製造
【化８】
2012504126.tif 000014
ステップ１：
ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０.３１６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ブタ−３−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（６６ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１４ｍＬ、０.７９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ブタ−３−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを無色の油状物として得た（９４ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、収率６４.５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.89-0.94 (m, 1 H) 0.95-0.99 (m, 1 H) 1.10-1.19 (m, 7 H) 1.28-1.34 (m, 1 H) 2.30-2.40 (m, 2 H) 2.52-2.62 (m, 1 H) 2.83-2.97 (m, 4 H) 3.74-3.79 (m, 3 H) 3.93-4.07 (m, 4 H) 4.15-4.25 (m, 2 H) 4.28-4.41 (m, 1 H) 4.75-4.85 (m, 1 H) 5.01-5.16 (m, 2 H) 5.35-5.47 (m, 2 H) 5.69-5.84 (m, 1 H) 5.86-5.94 (m, 1 H) 7.08-7.19 (m, 2 H) 7.38-7.44 (m, 1 H) 7.65-7.76 (m, 2 H) 7.86-7.96 (m, 1 H). LCMS:保持時間=2.11分, [M+H]+=553  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１０７】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ブタ−３−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（９４ｍｇ、０.１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５０ｍＬ）を窒素で３０分間スパージし、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（１１ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を白色の固形物として得た（１２ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、収率１３％）。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.08-1.21 (m, 9 H) 2.33-2.49 (m, 1 H) 2.53-2.65 (m, 1 H) 2.70 (dd, J=12.05, 7.78 Hz, 1 H) 3.06-3.19 (m, 3 H) 3.67-3.80 (m, 5 H) 3.93-4.02 (m, 4 H) 4.02-4.11 (m, 1 H) 4.73-4.88 (m, 1 H) 4.98-5.10 (m, 1 H) 5.60 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.78-5.93 (m, 1 H) 6.87-7.04 (m, 1H) 7.06-7.22 (m, 2 H) 7.48-7.56 (m, 1 H) 7.65-8.00 (m, 3 H). LCMS:保持時間=2.02分, [M+H]+=525  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１０８】
ステップ３：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.０４ｍＬ、０.０７６ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（８ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびエーテルでクエンチした。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（５ｍｇ、６４％）。それを次の工程で直接用いた。LCMS:保持時間=1.42分, [M+H]+=511  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１０９】
ステップ４：
ＨＡＴＵ（４ｍｇ、１０.８μｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（６ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ）、ステップ３の生成物（５ｍｇ、９.７９μｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５μＬ、０.０２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０.５ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物１を白色の固形物として得た（４ｍｇ、５５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.95-1.05 (m, 2 H) 1.10 (br. s., 9 H) 1.26-1.47 (m, 3 H) 1.89-1.99 (m, 1 H) 1.99-2.05 (m, 1 H) 2.46-2.55 (m, 1 H) 2.57-2.68 (m, 2 H) 2.68-2.77 (m, 1 H) 2.82-2.97 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.60-3.69 (m, 1 H) 3.76 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.02-4.12 (m, 1 H) 4.86 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.99-5.16 (m, 3 H) 5.20 (d, J=18.31 Hz, 1 H) 5.62-5.77 (m, 2 H) 5.77-5.91 (m, 1 H) 6.55 (br. s., 1 H) 6.90 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.51 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.71-7.84 (m, 2 H) 8.07 (br. s., 1 H).  LCMS:保持時間=1.64分,[M+Na]+=745  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１０】
化合物２の製造
【化９】
2012504126.tif 000015
ステップ１：
化合物１、ステップ２からの生成物（１２ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、２.３μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）を水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（１１ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ、収率９１％）。LCMS:保持時間=2.02分, [M+H]+=527  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１１】
ステップ２：
２.０Ｍの水酸化リチウム（０.０５２ｍＬ、０.１０４ｍｍｏｌ）を、ステップ１の生成物（１１ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）溶液に加え、３時間攪拌した。反応液をエーテルおよび１.０ＭのＨＣｌで希釈した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（１０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ、収率９３％）。LCMS:保持時間=1.69分, [M+H]+=513 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１２】
ステップ３：
ＨＡＴＵ（１１.１３ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（６.５ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）、ステップ２の生成物（１０ｍｇ、０.０２０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０μＬ、０.０５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した［Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物２を白色の固形物として得た（２.７ｍｇ、３.６５μｍｏｌ、収率１９％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.20-0.30 (m, 2 H) 0.41-0.57 (m, 2 H) 0.79-0.89 (m, 1 H) 0.91-1.03 (m, 3 H) 1.04-1.14 (m, 10 H) 1.15-1.22 (m, 2 H) 1.40-1.54 (m, 1 H) 1.70 (dd, J=7.91, 5.14 Hz, 1 H) 2.02-2.09 (m, 1 H) 2.09-2.24 (m, 2 H) 2.34-2.44 (m, 1 H) 2.44-2.52 (m, 1 H) 2.56-2.69 (m, 1 H) 2.87-2.98 (m, 2 H) 3.14-3.19 (m, 3 H) 3.78-3.90 (m, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.72-4.80 (m, 2 H) 4.94-5.01 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.35 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.66, 1.88 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H).  LCMS:保持時間=1.87分, [M-OMe]+=707 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１３】
化合物３の製造
【化１０】
2012504126.tif 000016
化合物３を、化合物２のステップ３と同様の手順で製造したが、ただし（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ＴｓＯＨ塩を用いた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.00 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.05-1.13 (m, 9 H) 1.26-1.34 (m, 2 H) 1.41 (dd, J=9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.93 (dd, J=8.16, 5.65 Hz, 1 H) 1.97-2.05 (m, 1 H) 2.60-2.69 (m, 2 H) 2.87 (td, J=8.41, 4.02 Hz, 1 H) 2.93-2.98 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.50 (s, 3 H) 3.74-3.82 (m, 2 H) 3.87 (dd, J=10.92, 7.15 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.76-4.87 (m, 3 H) 5.12 (dd, J=10.42, 1.38 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=17.07 Hz, 1 H) 5.73 (ddd, J=17.13, 10.23, 8.53 Hz, 1 H) 5.81 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 6.86 (br. s, 1H) 7.05 (s, 1 H) 7.32 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.78 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=4.23分, [M-OMe]+=731  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、 ５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１４】
化合物４の製造
【化１１】
2012504126.tif 000017
ステップ１：
ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０.３１６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタン酸（７０.６ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１３８ｍＬ、０.７９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを無色の油状物として得た（９５ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ、収率６３.６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.88-1.02 (m, 2 H) 1.10-1.18 (m, 7 H) 1.26-1.35 (m, 1 H) 1.63-1.83 (m, 1 H) 2.05-2.19 (m, 2 H) 2.53-2.63 (m, 1 H) 2.83-2.99 (m, 4 H) 3.73-3.81 (m, 3 H) 3.94-4.04 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H)  4.04-4.12 (m, 1 H) 4.15-4.26 (m, 2 H) 4.38 (d, J=9.79 Hz, 1 H) 4.74-4.88 (m, 1 H) 4.92-5.07 (m, 2 H) 5.35-5.47 (m, 2 H) 5.71-5.86 (m, J=17.22, 10.32, 6.68, 6.68 Hz, 1 H) 5.87-5.98 (m, 1 H) 7.08-7.21 (m, 2 H) 7.38-7.46 (m, 1 H) 7.64-7.80 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H).  LCMS:保持時間=2.15分, [M+H]+=567  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１５】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（９５ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５０ｍＬ）を窒素で３０分間スパージし、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（１０.５ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の固形物として得た（４６ｍｇ、０，０８５ｍｍｏｌ、収率５１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.09-1.18 (m, 9 H) 2.06-2.19 (m, 1 H) 2.35-2.47 (m, 1 H) 2.64-2.82 (m, 2 H) 3.02-3.15 (m, 3 H) 3.69-3.78 (m, 5 H) 3.95 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 3.96-4.09 (m, 2 H) 4.72-4.87 (m, 2 H) 4.99-5.10 (m, 1 H) 5.61 (dd, J=9.79, 2.76 Hz, 1 H) 5.67-5.86 (m, 1 H) 6.66-6.89 (m, 1H) 7.09 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.41-7.56 (m, 2 H) 7.65-8.00 (m, 3 H). LCMS:保持時間=2.04分, [M+H]+=539  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１６】
ステップ３：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.０９ｍＬ、０.１８６ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（２０ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびエーテルでクエンチした。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（１７ｍｇ、８７％）。それを次の工程で直接用いた。LCMS:保持時間=1.42分,[M+Na]+=547 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１７】
ステップ４：
ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（２０ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）、ステップ３の生成物（１７ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０１７ｍＬ、０.０９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０.５ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物４を白色の固形物として得た（１２ｍｇ、４９％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.94-1.04 (m, 2 H) 1.09 (s, 9 H) 1.21-1.36 (m, 2 H) 1.41-1.49 (m, 1 H) 1.86-1.98 (m, 2 H) 1.98-2.13 (m, 2 H) 2.17 (dd, J=12.97, 5.65 Hz, 1 H) 2.48-2.57 (m, 1 H) 2.62 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 2.69-2.81 (m, 1 H) 2.82-2.94 (m, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.67-3.74 (m, 1 H) 3.77 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 3.86-3.94 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.68-4.83 (m, 2 H) 4.96 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.10 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.19 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 5.65-5.82 (m, 3 H) 6.56 (br. s., 1 H) 6.69 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.42-7.56 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.66分, [M+Na]+=759  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１８】
化合物５の製造
【化１２】
2012504126.tif 000018
ステップ１：
化合物４、ステップ２からの生成物（４６ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、８.５４μｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（４０ｍｇ、０，０７４ｍｍｏｌ、収率８７％）。
LCMS:保持時間=2.04分, [M+H]+=541  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１１９】
ステップ２：
２.０Ｍの水酸化リチウム（０.１８ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）を、ステップ１の生成物（４０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、３時間攪拌した。反応液をエーテルおよび１.０ＭのＨＣｌで希釈した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（３８ｍｇ、０，０７２ｍｍｏｌ、収率９８％）。LCMS:保持時間=1.80分, [M+H]+=527  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２０】
ステップ３：
ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ＴｓＯＨ塩（１７ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）、ステップ２の生成物（１９ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０１９ｍＬ、０.１０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１.５ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した［Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物５を白色の固形物として得た（４.３ｍｇ、５.８２μｍｏｌ、収率１６％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.99-1.05 (m, 2 H) 1.10 (s, 9 H) 1.16-1.23 (m, 2 H) 1.23-1.32 (m, 1 H) 1.38 (dd, J=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.70 (br. s., 1 H) 1.75 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 1.84 (dd, J=8.16, 5.40 Hz, 1 H) 1.88-1.99 (m, 1 H) 2.13 (q, J=8.87 Hz, 1 H) 2.15-2.23 (m, 1 H) 2.39 (t, J=11.80 Hz, 1 H) 2.66 (dd, J=11.80, 6.78 Hz, 1 H) 2.78-2.87 (m, 2 H) 2.87-2.94 (m, 1 H) 3.07-3.12 (m, 3 H) 3.67-3.79 (m, 2 H) 3.80-3.89 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.98 (t, J=10.67 Hz, 1 H) 5.04-5.18 (m, 2 H) 5.23 (d, J=17.07 Hz, 1 H) 5.64-5.79 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=8.66, 1.38 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.53 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.93分, [M-OMe]+=707  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２１】
化合物６
【化１３】
2012504126.tif 000019
化合物６を、化合物５のステップ３と同様の手順で製造したが、ただし（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩を用いた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.11-0.29 (m, 2 H) 0.45-0.59 (m, 2 H) 0.78-0.89 (m, 1 H) 0.93 (q, J=8.44 Hz, 1 H) 0.97-1.05 (m, 2 H) 1.08 (s, 9 H) 1.17-1.25 (m, 2 H) 1.30-1.41 (m, 2 H) 1.62-1.72 (m, 2 H) 1.73-1.84 (m, 2 H) 1.84-1.98 (m, 1 H) 2.13-2.31 (m, 1 H) 2.50-2.59 (m, 1 H) 2.62 (t, J=11.44 Hz, 1 H) 2.76-2.88 (m, 2 H) 2.88-2.97 (m, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.60-3.69 (m, 1 H) 3.74 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 3.83 (ddd, J=11.06, 3.59, 3.36 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.77 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 5.02 (t, J=10.53 Hz, 1 H) 5.62 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.42 (br. s., 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.42-7.52 (m, 2 H) 7.56 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.91 (br. s., 1 H). LCMS:保持時間=1.74分,[M+Na]+=775  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２２】
化合物７の製造
【化１４】
2012504126.tif 000020
ステップ１：
ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（５６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０７７ｍＬ、０.４３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（４９ｍｇ、５８％）。LCMS:保持時間=1.90分,[M+Na]+=603  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２３】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（４９ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（５ｍｇ、８.４μｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で３時間加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の泡沫状物として得た（３４ｍｇ、７３％）。LCMS:保持時間=1.73分, [M+H]+=553  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２４】
ステップ３：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.１５ｍＬ、０.３１ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（３４ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびエーテルでクエンチした。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（３０ｍｇ、９１％）。それを次の工程で直接用いた。LCMS:保持時間=1.53分, [M+H]+=539  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２５】
ステップ４：
ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（３４ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）、ステップ３の生成物（３０ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０２９ｍＬ、０.１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０.５ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物７を白色の固形物として得た（２１ｍｇ、５０％）。LCMS:保持時間=1.73分,[M+Na]+=773  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２６】
化合物８の製造
【化１５】
2012504126.tif 000021
ステップ１：
ＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、０.７０３ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０.５８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチルペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（２３８ｍｇ、０.８７９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.３１ｍＬ、１.７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチルペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（２４２ｍｇ、７０％）。LCMS:保持時間=1.98分,[M+Na]+=617 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２７】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチルペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（２４２ｍｇ、０.４０７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１００ｍＬ）を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（２６ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で４日間加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を淡い色の泡沫物（６５ｍｇ、２８％）として得た。LCMS:保持時間=1.83分, [M+H]+=567  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２８】
ステップ３：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.２９ｍＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（６５ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびエーテルでクエンチした。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（６２ｍｇ、９８％）。それを次の工程で直接用いた。LCMS:保持時間=1.61分, [M+H]+=553  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１２９】
ステップ４：
ＨＡＴＵ（９ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（１３ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）、ステップ３の生成物（１２ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０１１ｍＬ、０.０６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物８を白色の固形物として得た（６ｍｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.96-1.02 (m, 2 H) 1.04 (s, 6 H) 1.11 (s, 9 H) 1.28-1.37 (m, 2 H) 1.46 (dd, J=9.16, 5.49 Hz, 1 H) 1.91-1.97 (m, 1 H) 1.99-2.05 (m, 1 H) 2.32-2.40 (m, 1 H) 2.54 (dd, J=11.29, 7.02 Hz, 1 H) 2.58-2.68 (m, 2 H) 2.81-2.93 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.41 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 3.73 (dd, J=11.29, 7.02 Hz, 1 H) 3.77 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.70 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.81 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 5.12 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.70 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 5.72-5.80 (m, 1 H) 5.94 (ddd, J=12.13, 7.71, 5.80 Hz, 1 H) 6.59 (br. s., 1 H) 6.79 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.50 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H). LCMS:保持時間=1.78分,[M+Na]+=787  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１３０】
化合物９の製造
【化１６】
2012504126.tif 000022
ステップ１：
実施例８、ステップ３の生成物（５０ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）を、Ｈ−ｃｕｂｅによるＰｄ／Ｃカートリッジに適用した（流速＝１ｍＬ／分；完全Ｈ２飽和；気圧＝１ｂａｒ）。溶離物を濃縮して、粗生成物を白色の泡沫物として得た（４５ｍｇ、９０％）。それを次の工程で直接用いた。LCMS:保持時間=1.70分, [M+H]+=555  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１３１】
ステップ２：
ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（１６ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ）、ステップ１の生成物（１５ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０１４ｍＬ、０.０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物９を白色の固形物として得た（２ｍｇ、１０％）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.87-0.95 (m, 1 H) 0.94 (s, 3 H) 1.00 (s, 3 H) 1.00-1.05 (m, 2 H) 1.11 (s, 9 H) 1.27-1.37 (m, 2 H) 1.47 (dd, J=9.31, 5.65 Hz, 1 H) 1.75-1.92 (m, 2 H) 1.93-1.99 (m, 1 H) 1.99-2.09 (m, 2 H) 2.56-2.76 (m, 3 H) 2.88-2.92 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.28 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.70 (dd, J=11.14, 7.17 Hz, 1 H) 3.74 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.82 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.88-4.99 (m, 2 H) 5.12 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 5.65 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.70-5.82 (m, 1 H) 6.53 (br. s., 1 H) 7.06 (s, 1 H)  7.43 (s, 1 H) 7.47 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.86分,[M+Na]+=789  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１３２】
化合物１０の製造
【化１７】
2012504126.tif 000023
ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（１１ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ）、実施例９、ステップ１の生成物（１５ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０１４ｍＬ、０.０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物１０を白色の固形物として得た（９ｍｇ、４２％）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.16-0.30 (m, 2 H) 0.43-0.60 (m, 2 H) 0.74-0.85 (m, 1 H) 0.86-0.92 (m, 1 H) 0.92-0.97 (m, 4 H) 0.97-1.05 (m, 5 H) 1.09 (s, 9 H) 1.22 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.29-1.41 (m, 2 H) 1.71-1.91 (m, 3 H) 1.96-2.16 (m, 1 H) 2.56-2.76 (m, 3 H) 2.82-2.96 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 3.27 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.72 (dt, J=10.61, 3.40 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.81 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.86-5.00 (m, 2 H) 5.66 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.88分,[M+Na]+=803  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１３３】
化合物１１の製造
【化１８】
2012504126.tif 000024
ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、ＨＣｌ塩（１２ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ）、実施例９、ステップ１の生成物（１５ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０１４ｍＬ、０.０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物１１を白色の固形物として得た（１３ｍｇ、６１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.84-1.03 (m, 9 H) 1.11 (s, 9 H) 1.21-1.35 (m, 2 H) 1.51-1.63 (m, 1 H) 1.75-1.94 (m, 3 H) 2.01-2.13 (m, 2 H) 2.43-2.63 (m, 2 H) 2.72 (dd, J=17.85, 12.05 Hz, 1 H) 2.83 (br. s., 1 H) 2.85-2.93 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.28 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.64 (dd, J=10.53, 7.17 Hz, 1 H) 3.75 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.82 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.95 (t, J=11.14 Hz, 2 H) 5.69 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.91 (td, J=55.54, 7.02 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.40-7.48 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.85 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.86分,[M+Na]+=813  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１３４】
化合物１２の製造
【化１９】
2012504126.tif 000025
ステップ１：
実施例７、ステップ２の生成物（２１７ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（８ｍＬ）を、Ｈ−ｃｕｂｅのＰｄ／Ｃカートリッジに通した（流速＝１ｍＬ／分；完全Ｈ２飽和；気圧＝１ｂａｒ）。溶離物を濃縮して、粗生成物を白色の泡沫物として得た（２００ｍｇ、９２％）。それを次の工程で直接用いた。LCMS:保持時間=1.83分, [M-OMe]+=523  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１３５】
ステップ２：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.９０ｍＬ、１.８０ｍｍｏｌ）を、ステップ１の生成物（２００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌ溶液およびエーテルでクエンチした。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗製物質をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（０.１％ＴＦＡを用いる）］、生成物を白色の固形物として得た（１２０ｍｇ、６３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.11 (s, 9 H) 1.19-1.28 (m, 1 H) 1.33-1.51 (m, 2 H) 1.57-1.76 (m, 3 H) 1.76-1.91 (m, 2 H) 2.52 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.56-2.65 (m, 1 H) 2.68-2.80 (m, 1 H) 2.88 (ddd, J=14.57, 6.64, 3.81 Hz, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 3.85-4.01 (m, 5 H) 4.16 (dd, J=11.29, 7.32 Hz, 1 H) 4.21-4.33 (m, 1 H) 4.69 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 6.16 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１３６】
ステップ３：
ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ（８９ｍｇ、０.２２２ｍｍｏｌ）、ステップ３の生成物（８０ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０７８ｍＬ、０.４４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、凍結乾燥し、化合物１２をふわふわした白色の固形物として得た（７３ｍｇ、６５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.95-1.06 (m, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.22-1.51 (m, 6 H) 1.65-1.78 (m, 3 H) 1.79-1.89 (m, 2 H) 1.94 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) 2.02 (q, J=8.85 Hz, 1 H) 2.33 (dd, J=11.90, 6.10 Hz, 1 H) 2.59 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.69-2.81 (m, 1 H) 2.81-2.94 (m, 2 H) 3.15 (s, 3 H) 3.77 (dd, J=11.44, 6.26 Hz, 1 H) 3.89-3.96 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.35 (ddd, J=10.22, 7.32, 7.17 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=10.38, 1.22 Hz, 1 H) 5.18 (dd, J=16.94, 1.07 Hz, 1 H) 5.60 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.79 (ddd, J=17.01, 10.15, 8.85 Hz, 1 H) 6.41 (br. s., 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.49 (s, 2 H) 7.52 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 9.96 (br. s., 1 H). LCMS:保持時間=1.79分,[M+Na]+=775  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１３７】
化合物１３の製造
【化２０】
2012504126.tif 000026
ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（３１ｍｇ、０.１１１ｍｍｏｌ）、実施例１２ステップ２の生成物（４０ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０３９ｍＬ、０.２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、凍結乾燥し、化合物１３をふわふわした白色の固形物として得た（２９ｍｇ、５１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.13-0.31 (m, 2 H) 0.47-0.59 (m, 2 H) 0.87 (td, J=8.32, 4.12 Hz, 1 H) 0.90-0.98 (m, 1 H) 0.98-1.06 (m, 2 H) 1.12 (s, 9 H) 1.26 (dd, J=9.61, 5.65 Hz, 2 H) 1.32-1.52 (m, 4 H) 1.62-1.76 (m, 3 H) 1.78-1.93 (m, 3 H) 2.32 (dd, J=11.90, 6.71 Hz, 1 H) 2.59 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 2.71-2.81 (m, 1 H) 2.81-2.90 (m, 1 H) 2.90-2.98 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.76 (dd, J=11.44, 6.26 Hz, 1 H) 3.87-3.95 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.24-4.39 (m, 1 H) 4.60 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.54 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 6.27 (br. s., 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.44-7.48 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.95 (br. s., 1 H). LCMS:保持時間=1.83分,[M+Na]+=789  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１３８】
化合物１４の製造
【化２１】
2012504126.tif 000027
ステップ１：
ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体３、６６ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（８３ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１０ｍＬ、０.５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを無色の 油状物として得た（１００ｍｇ、８５％）。LCMS:保持時間=2.01分,[M+Na]+=631  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１３９】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０.１６４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５０ｍＬ）を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（１０ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の泡沫状物として得た（７１ｍｇ、７４％）。LCMS:保持時間=1.89分, [M+H]+=581  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１４０】
ステップ３：
Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（７１ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）に加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、生成物を白色の泡沫状物として得た（７１ｍｇ、１００％）。LCMS:保持時間=2.29分, [M+H]+=583  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；５ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１４１】
ステップ４：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.３１ｍＬ、０.６２ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（７１ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌ溶液およびエーテルでクエンチした。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（６０ｍｇ、８７％）。それを次の工程で直接用いた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.75 (s, 3 H) 0.96 (s, 3 H) 1.04 (s, 9 H) 1.09-1.19 (m, 2 H) 1.23-1.34 (m, 1 H) 1.55-1.66 (m, 1 H) 1.68-1.75 (m, 1 H) 2.34-2.40 (m, 2 H) 2.60-2.71 (m, 1 H) 2.76-2.86 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.47 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.93 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.03 (dd, J=10.83, 7.78 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.78 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.17 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.44 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, 1 H). LCMS:保持時間=2.23分, [M+H]+=569  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；５ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１４２】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（３２ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（３０ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０２８ｍＬ、０.１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物１４を白色の固形物として得た（９ｍｇ、２１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.84 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 1.00-1.13 (m, 3 H) 1.14 (s, 9 H) 1.19-1.28 (m, 1 H) 1.28-1.45 (m, 3 H) 1.47 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H) 1.65-1.76 (m, 1 H) 1.78-1.90 (m, 2 H) 1.93-1.98 (m, 1 H) 1.98-2.07 (m, 1 H) 2.25 (dd, J=11.75, 6.26 Hz, 1 H) 2.57 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.70-2.80 (m, 1 H) 2.81-2.97 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.54 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=11.60, 6.10 Hz, 1 H) 3.94 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.07 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.20 (dd, J=17.09, 0.92 Hz, 1 H) 5.62 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.80 (ddd, J=17.17, 10.30, 8.55 Hz, 1 H) 6.35 (br. s., 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.28 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.85 (br. s., 1 H). LCMS:保持時間=1.93分,[M+Na]+=803  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１４３】
化合物１５の製造
【化２２】
2012504126.tif 000028
ＨＡＴＵ（２２ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（２２ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）、実施例１４ステップ４の生成物（３０ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０２８ｍＬ、０.１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物１５を白色の固形物として得た（１４ｍｇ、３３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.15-0.29 (m, 2 H) 0.45-0.60 (m, 2 H) 0.83 (s, 3 H) 0.85-0.89 (m, 1 H) 0.91-0.97 (m, 1 H) 1.01-1.05 (m, 5 H) 1.07-1.11 (m, 1 H) 1.13 (s, 9 H) 1.15-1.18 (m, 1 H) 1.20-1.29 (m, 2 H) 1.34-1.46 (m, 3 H) 1.65-1.74 (m, 1 H) 1.77-1.89 (m, 3 H) 2.23 (dd, J=11.75, 6.26 Hz, 1 H) 2.57 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.69-2.79 (m, 1 H) 2.81-2.91 (m, 1 H) 2.91-3.00 (m, 1 H) 3.19 (s, 3 H) 3.54 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.78 (dd, J=11.29, 6.10 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.91-3.95 (m, 1 H) 4.06 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.60 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 6.28 (br. s., 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.26 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.85 (br. s., 1 H). LCMS:保持時間=1.94分,[M+Na]+=817  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１４４】
化合物１６の製造
【化２３】
2012504126.tif 000029
化合物９（１０ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）を、Ｈ−ｃｕｂｅのＰｄ／Ｃカートリッジに通した（流速＝１ｍＬ／分；完全Ｈ２飽和；気圧＝１ｂａｒ）。溶離物を濃縮して、粗物質を得て、それをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、次いで凍結乾燥し、化合物１２を白色の固形物として得た（２.５ｍｇ、２５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.84 (s, 3 H) 0.90 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.01-1.06 (m, 5 H) 1.07-1.12 (m, 1 H) 1.15 (s, 9 H) 1.21-1.27 (m, 3 H) 1.30-1.37 (m, 2 H) 1.38-1.46 (m, 2 H) 1.51-1.65 (m, 2 H) 1.67-1.74 (m, 2 H) 1.79-1.89 (m, 2 H) 2.23 (dd, J=12.36, 6.56 Hz, 1 H) 2.57 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.72-2.80 (m, 1 H) 2.81-2.90 (m, 1 H) 2.91-2.99 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.54 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.77 (dd, J=11.60, 6.41 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.94 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.07 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.62 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 6.27 (br. s., 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.28 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.94分,[M+Na]+=805  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１４５】
化合物１７の製造
【化２４】
2012504126.tif 000030
ステップ１：
ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体３、６６ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（８３ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１０ｍＬ、０.５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを無色の油状物として得た（９５ｍｇ、８１％）。LCMS:保持時間=2.01分,[M+Na]+=631  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１４６】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（９５ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５０ｍＬ）を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（１０ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を無色の油状物として得た（７６ｍｇ、８４％）。LCMS:保持時間=1.93分, [M+H]+=581  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１４７】
ステップ３：
Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（７６ｍｇ、０.１３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）に加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、生成物を白色の泡沫状物として得た（７２ｍｇ、９４％）。LCMS:保持時間=2.00分,[M+Na]+=605  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.90 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.13 (s, 9 H) 1.27-1.31 (m, 1 H) 1.44 (td, J=13.43, 3.66 Hz, 1 H) 1.70 (t, J=8.39 Hz, 2 H) 1.73-1.81 (m, 1 H) 1.82-1.94 (m, 1 H) 2.43 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 2.62 (dd, J=11.75, 7.17 Hz, 1 H) 2.71 (ddd, J=16.71, 8.47, 4.12 Hz, 1 H) 2.84-2.94 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.94-4.01 (m, 1 H) 4.10-4.15 (m, 1 H) 4.27-4.35 (m, 1 H) 4.53 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.97 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０１４８】
ステップ４：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.３１ｍＬ、０.６２ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（７２ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌ溶液およびエーテルでクエンチした。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（７０ｍｇ、１００％）。それを次の工程で直接用いた。LCMS:保持時間=1.79分,[M+Na]+=591  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１４９】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（６.７ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（７.８ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（１０ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.００９ｍＬ、０.０５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物１７を白色の固形物として得た（４ｍｇ、２９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.92 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 0.99-1.06 (m, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.23-1.41 (m, 6 H) 1.45-1.50 (m, 2 H) 1.71-1.78 (m, 2 H) 1.93-2.06 (m, 2 H) 2.39 (dd, J=12.05, 6.27 Hz, 1 H) 2.62 (t, J=11.42 Hz, 1 H) 2.69-2.78 (m, 1 H) 2.84-2.95 (m, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.75-3.82 (m, 1 H) 3.89 (d, J=9.79 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.97-4.04 (m, 1 H) 4.31-4.42 (m, 1 H) 4.53 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=10.54, 1.00 Hz, 1 H) 5.19 (d, J=16.06 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 5.80 (ddd, J=17.19, 10.29, 8.41 Hz, 1 H) 6.32 (br. s., 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7.78 (d, J=8.53 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.96分, [M+Na]+ = 803  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１５０】
化合物１８の製造
【化２５】
2012504126.tif 000031
ＨＡＴＵ（６.７ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド、ＨＣｌ（５.６ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）、実施例１７ステップ４の生成物（１０ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９.２μＬ、０.０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物１８を白色の固形物として得た（１１ｍｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.94 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.01-1.07 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.23-1.40 (m, 3 H) 1.46-1.67 (m, 4 H) 1.73-1.85 (m, 4 H) 1.87-1.98 (m, 1 H) 2.11 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 2.36 (dd, J=11.92, 5.65 Hz, 1 H) 2.57 (t, J=11.80 Hz, 1 H) 2.66-2.77 (m, 1 H) 2.85-2.98 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.71 (dd, J=11.42, 6.40 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.99-4.09 (m, 1 H) 4.37-4.49 (m, 1 H) 4.56 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.06 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.47 (d, J=9.79 Hz, 1 H) 5.97 (td, J=55.71, 7.03 Hz, 1 H) 6.29 (br. s., 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.50 (dd, J=8.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.71 (br. s., 1 H) 7.72 (br. s., 1 H) 7.78 (d, J=8.78 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.96分,[M+Na]+=826  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１５１】
化合物１９の製造
【化２６】
2012504126.tif 000032
ＨＡＴＵ（３３.４ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩（３４.７ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）、実施例１７ステップ４の生成物（５０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４６μＬ、０.２６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物１９を白色の固形物として得た（２２ｍｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.14-0.28 (m, 2 H) 0.47-0.60 (m, 2 H) 0.82-0.90 (m, 1 H) 0.92 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.00-1.07 (m, 2 H) 1.12 (s, 9 H) 1.15-1.19 (m, 1 H) 1.22-1.32 (m, 3 H) 1.34-1.41 (m, 2 H) 1.44-1.51 (m, 1 H) 1.68-1.93 (m, 5 H) 2.38 (dd, J=12.55, 6.78 Hz, 1 H) 2.63 (t, J=11.67 Hz, 1 H) 2.68-2.78 (m, 1 H) 2.85-2.99 (m, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 3.78 (dd, J=11.29, 6.53 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.96-4.03 (m, 1 H) 4.28-4.39 (m, 1 H) 4.51 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.00 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=9.79 Hz, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) 7.68 (s, 2 H) 7.77 (d, J=8.53 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.98分,[M+Na]+=816  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１５２】
化合物２０の製造
【化２７】
2012504126.tif 000033
ステップ１：
ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ヘプタ−６−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（４４ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０７７ｍＬ、０.４３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ヘプタ−６−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを白色の固形物として得た（５０ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ、収率５７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.88-0.95 (m, 1 H) 0.95-1.01 (m, 1 H) 1.10-1.21 (m, 7 H) 1.29-1.50 (m, 5 H) 1.52-1.65 (m, 2 H) 2.00-2.12 (m, 1 H) 2.53-2.62 (m, 1 H) 2.83-2.98 (m, 4 H) 3.73-3.82 (m, 3 H) 3.92-4.01 (m, 4 H) 4.02-4.11 (m, 1 H) 4.15-4.26 (m, 2 H) 4.39 (d, J=9.79 Hz, 1 H) 4.74-4.84 (m, 1 H) 4.89-5.05 (m, 2 H) 5.34-5.45 (m, 2 H) 5.73-5.86 (m, 1 H) 5.86-5.96 (m, 1 H) 7.08-7.20 (m, 2 H) 7.39-7.45 (m, 1 H) 7.66-7.77 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H). LCMS:保持時間=2.20分, [M+H]+=595  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１５３】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ヘプタ−６−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３０ｍＬ）を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（５ｍｇ、８.４１μｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で１６時間加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の固形物として得た（４０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.11-1.18 (m, 9 H) 1.50-1.60 (m, 2 H) 1.63-1.70 (m, 2 H) 2.39-2.52 (m, 2 H) 2.61 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 3.02-3.10 (m, 3 H) 3.12-3.19 (m, 1 H) 3.69-3.74 (m, 4 H) 3.80 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.86-3.93 (m, 1 H) 3.94-3.97 (m, 4 H) 4.04 (dd, J=11.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.48-4.58 (m, 1 H) 4.67 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.52 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 6.21-6.29 (m, 1 H) 6.80 (d, J=15.56 Hz, 1 H) 7.02-7.07 (m, 1 H) 7.46-7.56 (m, 2 H) 7.59-7.66 (m, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H). LCMS:保持時間=2.20分, [M+H]+=567  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１５４】
ステップ３：
ステップ２の生成物（４０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ、７.０６μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）を水素雰囲気下２０時間攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（４０ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ、収率１００％）。LCMS:保持時間=2.18分, [M+H]+=569  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１５５】
ステップ４：
２.０Ｍの水酸化リチウム（０.１８ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（４０ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、３時間攪拌した。反応液をエーテルおよび１.０ＭのＨＣｌで希釈した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（３５ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ、収率９０％）。LCMS:保持時間=1.97分, [M+H]+=555  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１５６】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（３６.０ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ＴｓＯＨ塩（３０ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（３５ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０３３ｍＬ、０.１８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した［Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物２０を白色の固形物として得た（１.５ｍｇ、１.９３μｍｏｌ、収率３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.04 (br. s., 2 H) 1.11 (s, 9 H) 1.26 (br. s., 1 H) 1.11-1.14 (m, 1H) 1.30-1.47 (m, 6 H) 1.51-1.63 (m, 3 H) 1.68-1.86 (m, 5 H) 2.58-2.71 (m, 2 H) 2.78 (dd, J=12.55, 10.29 Hz, 1 H) 2.85-2.95 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.79-3.88 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.12 (dd, J=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.53-4.62 (m, 2 H) 4.82 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=9.79 Hz, 2 H) 5.91 (br. s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.50-7.57 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.53 Hz, 1 H).  LCMS:保持時間=2.07分, [M-OMe]+=735  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１５７】
化合物２１の製造
【化２８】
2012504126.tif 000034
化合物２１を、化合物２０の製法に従って製造したが、ただしステップ５の製法において、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩を用いた。LCMS:保持時間=2.11分,[M+Na]+=803  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 0.25 (dddd, J=18.01, 8.93, 4.65, 4.43 Hz, 2 H) 0.37-0.50 (m, 1 H) 0.50-0.63 (m, 1 H) 0.72-0.87 (m, 1 H) 0.97-1.09 (m, 3 H) 1.12 (s, 9 H) 1.16-1.28 (m, 3 H) 1.28-1.39 (m, 3 H) 1.40-1.52 (m, 2 H) 1.55-1.69 (m, 2 H) 1.69-1.79 (m, 3 H) 1.85 (ddd, J=13.89, 7.17, 7.02 Hz, 1 H) 2.39 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=11.75, 6.56 Hz, 1 H) 2.60-2.74 (m, 1 H) 2.85-2.99 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.78-3.89 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.51-4.71 (m, 2 H) 5.01 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=8.85, 1.83 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.54 Hz, 1 H).
【０１５８】
中間体４の製造
【化２９】
2012504126.tif 000035
ヒューニッヒ塩基（１.３３１ｍＬ、７.６２ｍｍｏｌ）を、０℃で、オクト−７−エン−１−オール（１.０７５ｇ、８.３９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１.１３１ｇ、３.８１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（７０ｍＬ）に滴下して加えた。生じた白色の懸濁液を５分間０℃で攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（１ｇ、７.６２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、次いでエーテルおよび１.０ＭのＨＣｌで希釈した。水層をエーテルで抽出した（２ｘ）。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を淡い黄色の油状物として得て、それをエーテル中に移し、飽和炭酸水素ナトリウムで３回抽出した。水層を合わせて、エーテルで洗浄し、次いで濃ＨＣｌで酸性化し、生成物をエーテルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（オクト−７−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタン酸を無色の油状物として得た（中間体４、１.２７ｇ、４.４６ｍｍｏｌ、収率５８.５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.04 (s, 9 H) 1.31-1.44 (m, 6 H) 1.63 (qd, J=6.92, 6.71 Hz, 2 H) 2.02-2.08 (m, 2 H) 4.04-4.11 (m, 2 H) 4.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.91-5.05 (m, 2 H) 5.21 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 5.76-5.87 (m, J=17.05, 10.34, 6.60, 6.60 Hz, 1 H).
【０１５９】
化合物２２の製造
【化３０】
2012504126.tif 000036
ステップ１：
ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０.２８１ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（オクト−７−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタン酸（７３.６ｍｇ、０.２５８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１２３ｍＬ、０.７０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（オクト−７−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（８７ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ、収率６１％）。LCMS:保持時間=4.59分, [M+H]+=609  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.15 (s, 9 H) 1.25-1.43 (m, 7 H) 1.55-1.64 (m, 2 H) 1.99-2.06 (m, 2 H) 2.57 (dd, J=12.97, 8.70 Hz, 1 H) 2.85-2.91 (m, 1 H) 2.92-2.95 (m, 2 H) 3.73-3.78 (m, 3 H) 3.92-3.97 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 4.03-4.08 (m, 1 H) 4.16-4.24 (m, 2 H) 4.38 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.82 (dd, J=8.55, 3.36 Hz, 1 H) 4.90-5.01 (m, 2 H) 5.37-5.43 (m, 2 H) 5.74-5.84 (m, 1 H) 5.88-5.94 (m, 1 H) 7.09-7.13 (m, 1 H) 7.13-7.19 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.71-7.76 (m, 2 H) 7.94 (s, 1 H). 
【０１６０】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（オクト−７−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（８７ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５０ｍＬ）を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（９ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の固形物として得た（６３ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ、収率７６％）。LCMS:保持時間=4.47分, [M+H]+=581  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.16 (br. s., 9 H) 1.36-1.54 (m, 2H) 1.77 (br. s., 2 H) 2.02-2.08 (m, 2 H) 2.32 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 2.37-2.49 (m, 2 H) 2.50-2.58 (m, 1 H) 3.08-3.13 (m, 3 H) 3.69-3.73 (m, 3 H) 3.87 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=1.83 Hz, 3 H) 4.04-4.21 (m, 4 H) 4.54 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 5.39 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 6.16 (dd, J=8.70, 5.95 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.52 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.72-7.79 (m, 2 H) 7.82 (br. s., 1 H). 
【０１６１】
ステップ３：
ステップ２の生成物（６３ｍｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、１０.８５μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）を水素雰囲気下で終夜、攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（６２ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ、収率９８％）。LCMS:保持時間=2.27分, [M-OMe]+=551  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１６２】
ステップ４：
２.０Ｍの水酸化リチウム（０.２６６ｍＬ、０.５３２ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（６２ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（６０ｍｇ、０.１０６ｍｍｏｌ、収率９９％）。LCMS:保持時間=1.99分, [M-OMe]+=537  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１６３】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（３０.１ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（１７.７７ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（３０ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０２８ｍＬ、０.１５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した［Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物２２を白色の固形物として得た（１９.５ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ、収率４６％）。LCMS:保持時間=2.13分, [M-OMe]+=764  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 0.19-0.29 (m, 2 H) 0.41-0.49 (m, 1 H) 0.50-0.57 (m, 1 H) 0.75-0.83 (m, 1 H) 0.96-1.03 (m, 1 H) 1.07 (ddd, J=7.78, 2.29, 2.14 Hz, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.18 (dd, J=9.46, 5.19 Hz, 1 H) 1.23-1.28 (m, 2 H) 1.35-1.63 (m, 8 H) 1.71 (dd, J=8.24, 5.19 Hz, 2 H) 1.77-1.86 (m, 2 H) 2.34-2.43 (m, 2 H) 2.69-2.75 (m, 2 H) 2.92-2.99 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.83 (dd, J=10.53, 7.17 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.08 (ddd, J=10.38, 8.09, 4.73 Hz, 1 H) 4.32-4.39 (m, 1 H) 4.54-4.58 (m, 1 H) 4.99 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 7.19-7.24 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.55 Hz, 1 H). 
【０１６４】
化合物２３の製造
【化３１】
2012504126.tif 000037
化合物２３を、化合物２２のステップ５と同様の手順で製造したが、ただし（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ＴｓＯＨ塩を用いた。LCMS:保持時間=2.08分, [M-OMe]+=749  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 1.02-1.09 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.20-1.25 (m, 2 H) 1.38 (dd, J=9.31, 5.34 Hz, 2 H) 1.45 (br. s., 6 H) 1.49-1.76 (m, 4 H) 1.77-1.86 (m, 3 H) 2.12 (q, J=8.65 Hz, 1 H) 2.41 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 2.68-2.77 (m, 2 H) 2.89-2.96 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.83-3.92 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.09 (ddd, J=10.15, 8.16, 4.88 Hz, 1 H) 4.32-4.39 (m, 1 H) 4.55-4.61 (m, 1 H) 4.99 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.03-5.09 (m, 1 H) 5.22 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.67-5.77 (m, 1 H) 7.19-7.25 (m, 2 H) 7.54 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.55 Hz, 1 H). 
【０１６５】
中間体５の製造
【化３２】
2012504126.tif 000038
ステップ１：
水素化ナトリウム（油中に６０％分散）（０.８８５ｇ、２２.１２ｍｍｏｌ）を、メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド（３.９５ｇ、１１.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に０℃で加え、３０分間攪拌した。３−ブロモ−１−ナフトアルデヒド（ＷＯ第２００４０９９１４３号に記載された手順に従って製造）（１.３ｇ、５.５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜、加温した。反応液をエーテルで希釈し、水（２ｍＬ）でクエンチし、珪藻土［セライト（登録商標）］で濾過した。濾液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１〜５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液；３００ｇ）、３−ブロモ−１−ビニルナフタレンを無色の油状物として得た（６６０ｍｇ、５１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 5.54 (dd, J=10.99, 1.22 Hz, 1 H) 5.82 (dd, J=17.09, 1.22 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=17.24, 10.83 Hz, 1 H) 7.48-7.57 (m, 2 H) 7.71 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 7.73-7.80 (m, 1 H) 7.95 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.03-8.11 (m, 1 H).
【０１６６】
ステップ２：
マグネシウム（０.１０２ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）を丸底中で攪拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）をマグネシウムに加え、また１，２−ジブロモエタンも滴下して加えた。これを６０℃に加熱し、１０分後、同一温度で３−ブロモ−１−ビニルナフタレン（０.６５ｇ、２.７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加えた。添加後、反応を７０℃で２時間続け、次いで室温に冷却した。（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０.６ｇ、２.４６７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層をエーテルで抽出し、有機物を合わせて、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシ−４−（４−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを白色の固形物として得た（３１０ｍｇ、３２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.46-1.53 (m, 9 H) 2.32-2.50 (m, 1 H) 2.83 (ddd, J=13.81, 9.99, 1.83 Hz, 1 H) 3.82-3.90 (m, 3 H) 3.86-4.09 (m, 2 H) 4.15-4.51 (m, 1 H) 4.52-4.66 (m, 1 H) 5.40-5.58 (m, 1 H) 5.82 (ddd, J=17.24, 12.21, 1.37 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=11.37, 5.57, 5.34 Hz, 1 H) 7.49-7.59 (m, 2 H) 7.70 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.86 (td, J=6.18, 2.29 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 8.05-8.16 (m, 1 H).
【０１６７】
ステップ３：
ＮａＨ（油中６０％）（５４ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシ−４−（４−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０.７５５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０.０８５ｍＬ、１.３５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に０℃で加え、２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで抽出した。有機物を合わせて、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−メトキシ−４−（４−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（２８０ｍｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.44-1.54 (m, 9 H) 2.64 (ddd, J=17.40, 12.97, 8.70 Hz, 1 H) 2.77-2.92 (m, 1 H) 2.96-3.03 (m, 3 H) 3.69-3.82 (m, 4 H) 3.92-4.05 (m, 1 H) 4.38-4.68 (m, 1 H) 5.52 (td, J=10.07, 1.22 Hz, 1 H) 5.82 (ddd, J=17.17, 8.93, 1.37 Hz, 1 H) 7.41-7.58 (m, 3 H) 7.60-7.66 (m, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.81-7.87 (m, 1 H) 8.10 (dd, J=7.02, 2.14 Hz, 1 H).
【０１６８】
ステップ４：
４.０ＭのＨＣｌのジオキサン溶液（３.４ｍＬ、１３.６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−メトキシ−４−（４−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２８０ｍｇ、０.６８０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（３ｍＬ）に加え、２時間攪拌した。浴温度を室温以下に保ちながら、反応液をｒｏｔｏｖａｐで濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（４−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体５）のＨＣｌ塩を白色の泡沫状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.81 (dd, J=13.89, 9.61 Hz, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 3.11 (d, J=13.73 Hz, 1 H) 3.83 (d, J=11.90 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.20 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 5.56 (dd, J=10.99, 1.22 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=17.40, 1.22 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=17.40, 10.99 Hz, 1 H) 7.50-7.61 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.81-7.89 (m, 1 H) 8.11 (d, J=7.93 Hz, 1 H).
【０１６９】
化合物２４の製造
【化３３】
2012504126.tif 000039
ステップ１：
ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０.３４５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（４−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート、ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１１１ｍｇ、０.４３１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１５１ｍＬ、０.８６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を白色の泡沫状物として得た（９５ｍｇ、６０％）。LCMS:保持時間=1.76分, [M-H]-=549 Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝５％アセトニトリル−９５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル−５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；５ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７０】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（４−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（９５ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３０ｍＬ）を窒素で３０分間スパージし、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（１０.８ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、９０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を淡黄色の泡沫状物として得た（８２ｍｇ、９１％）。LCMS:保持時間=1.75分,[M+Na]+=545  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７１】
ステップ３：
１０％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（８２ｍｇ、０.１５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）に加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（７３ｍｇ、８９％）。LCMS:保持時間=1.73分,[M+Na]+=547  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７２】
ステップ４：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.３５ｍＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（７３ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃおよび１.０ＭのＨＣｌで希釈した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（７２ｍｇ、１００％）。LCMS:保持時間=1.51分,[M+Na]+=533  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７３】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（１７ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（２０ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０２１ｍＬ、０.１１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、粗物質をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（０.１％ＴＦＡを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物２４を白色の固形物として得た（１２ｍｇ、４２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.94-1.13 (m, 11 H) 1.17-1.74 (m, 9 H) 1.75-2.15 (m, 6 H) 2.35-2.99 (m, 3 H) 3.01-3.25 (m, 4 H) 3.28-4.36 (m, 4 H) 4.49-4.80 (m, 2 H) 5.04-5.35 (m, 2 H) 5.45-5.86 (m, 2 H) 6.64-7.09 (m, 1 H) 7.46-7.62 (m, 2 H) 7.64-7.94 (m, 2 H) 8.04 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 9.96 (br. s., 1 H). LCMS:保持時間=1.76分,[M+Na]+=745  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７４】
化合物２５の製造
【化３４】
2012504126.tif 000040
ステップ１：
ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０.３４５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（４−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート、ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１０５ｍｇ、０.４３１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１５１ｍＬ、０.８６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を白色の泡沫状物として得た（８５ｍｇ、５５％）。LCMS:保持時間=1.69分, [M-H]-=535 Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝５％アセトニトリル−９５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル−５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；５ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７５】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（４−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（８５ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３０ｍＬ）を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（１０ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を密封し、９０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を淡黄色の泡沫状物として得た（８０ｍｇ、９９％）。LCMS:保持時間=1.65分,[M+Na]+=531  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７６】
ステップ３：
１０％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（８０ｍｇ、０.１５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）に加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（７３ｍｇ、９１％）。LCMS:保持時間=1.64分,[M+Na]+=533  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７７】
ステップ４：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.３６ｍＬ、０.７２ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（７３ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃおよび１.０ＭのＨＣｌで希釈した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（７２ｍｇ、１００％）。LCMS:保持時間=1.42分,[M+Na]+=519  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７８】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（１８ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（２０ｍｇ、０.０３９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０２１ｍＬ、０.１１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、粗物質をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（０.１％ＴＦＡを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物２５を白色の固形物として得た（８ｍｇ、２８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.85-0.95 (m, 9 H) 0.96-1.10 (m, 2 H) 1.14-1.65 (m, 9 H) 1.63-1.97 (m, 4H) 2.48-2.84 (m, 2 H) 2.85-2.93 (m, 1 H) 2.97-3.08 (m, 3 H) 3.11-3.62 (m, 1 H) 3.64-3.78 (m, 1 H) 4.07 (t, J=9.46 Hz, 1 H) 4.13-4.24 (m, 1 H) 4.31-4.47 (m, 2 H) 4.51-4.75 (m, 1 H) 5.15 (t, J=9.46 Hz, 1 H) 5.22-5.36 (m, 1 H) 5.47-5.86 (m, 2 H) 7.17-7.35 (m, 1 H) 7.44-7.60 (m, 2 H) 7.60-7.76 (m, 1 H) 7.88 (dd, J=16.17, 7.63 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 9.72-10.12 (m, 1 H) LCMS: 保持時間=1.67分,[M+Na]+=731  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１７９】
化合物２６の製造
【化３５】
2012504126.tif 000041
ステップ１：
ＴＢＡＦ（１.０ＭのＴＨＦ溶液）（４.２４ｍＬ、４.２４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（中間体３の合成におけるステップ１の生成物）（０.５ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に室温で加え、３時間攪拌した。反応液を水およびエーテルで希釈した。水層をエーテルで抽出し、有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。それを次の工程でそのまま用いた。
【０１８０】
ステップ２：
ＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、０.８８０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０.７３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（２８３ｍｇ、１.１００ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.３８４ｍＬ、２.１９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（１００ｍｇ、２４％）。LCMS:保持時間=1.66分,[M+Na]+=589  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１８１】
ステップ３：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（４０ｍＬ）を窒素で３０分間スパージし、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（１１ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の泡沫状物として得た（４８ｍｇ、５０％）。LCMS:保持時間=1.44分,[M+Na]+=561  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１８２】
ステップ４：
１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、８.９１μｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（４８ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に加え、水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を淡い色の泡沫状物として得た（４８ｍｇ、１００％）。LCMS:保持時間=1.53分,[M+Na]+=563  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１８３】
ステップ５：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.２２ｍＬ、０.４４ｍｍｏｌ）を、ステップ４の生成物（４８ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌおよびエーテルで希釈した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（４５ｍｇ、９６％）。LCMS:保持時間=1.35分,[M+Na]+=549  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１８４】
ステップ６：
ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（２９ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）、ステップ５の生成物（４５ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０４５ｍＬ、０.２５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物２６を白色の固形物として得た（２２ｍｇ、３４％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.15-0.29 (m, J=13.81, 9.42, 4.84, 4.73, 4.73 Hz, 2 H) 0.42-0.62 (m, 2 H) 0.76-0.85 (m, 1 H) 0.90 (q, J=8.44 Hz, 1 H) 0.96-1.16 (m, 3 H) 1.08 (s, 9 H) 1.17-1.28 (m, 1 H) 1.31-1.44 (m, 4 H) 1.56-1.72 (m, 3 H) 1.75 (dd, J=7.93, 5.80 Hz, 1 H) 1.79-1.90 (m, 2 H) 2.40 (dd, J=11.90, 6.71 Hz, 1 H) 2.61 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 2.65-2.74 (m, 1 H) 2.81-3.01 (m, 3 H) 3.86-4.00 (m, 6 H) 4.13-4.31 (m, 1 H) 4.53 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 5.59 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.91 (br. s., 1 H). LCMS:保持時間=1.59分,[M+Na]+=775  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１８５】
化合物２７の製造
【化３６】
2012504126.tif 000042
ステップ１：
無水酢酸（０.７５ｍＬ、７.９５ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（中間体３の合成におけるステップ１の生成物）（２.５ｇ、５.３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.０３２ｇ、０.２６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（４.２９ｍＬ、５３.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）に室温で加え、４０℃で３日間加熱した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−アセトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを黄色の泡沫状物として得た（１.０５ｇ、３９％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm -0.01-0.18 (m, 9 H) 0.90-1.02 (m, 1 H) 1.02-1.13 (m, 1 H) 1.94-2.05 (m, 3 H) 2.72-2.91 (m, 1 H) 2.98-3.17 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.10-4.35 (m, 3 H) 4.46-4.60 (m, 1 H) 5.38 (dd, J=11.17, 1.38 Hz, 1 H) 5.89 (dd, J=17.69, 1.13 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=17.69, 11.17 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.71-7.80 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H).
【０１８６】
ステップ２：
ＴＢＡＦ（１.０ＭのＴＨＦ溶液）（４.１ｍＬ、４.１ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）４−アセトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１.０５ｇ、２.０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に加え、終夜室温で攪拌し、反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を褐色の泡沫状物として得た（７４０ｍｇ、９８％）。LCMS:保持時間=1.31分, [M-OAc]+=310  Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ５μ （４.６ｘ３０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持； ５ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１８７】
ステップ３：
ＨＡＴＵ（６１８ｍｇ、１.６２４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−アセトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１.６２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（４２１ｍｇ、１.４７７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.７７４ｍＬ、４.４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−アセトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを淡黄色の泡沫状物として得た（３８０ｍｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.90 (s, 6 H) 1.13 (s, 9 H) 1.55 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 1.58-1.66 (m, 1 H) 1.96 (s, 3 H) 1.95-2.00 (m, 2 H) 2.70 (dd, J=13.55, 9.29 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=13.55, 4.27 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 3.99-4.09 (m, 1 H) 4.15-4.25 (m, 1 H) 4.43 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.58-4.65 (m, 2 H) 4.72 (dd, J=9.03, 4.02 Hz, 1 H) 4.95-5.10 (m, 2 H) 5.31-5.44 (m, 2 H) 5.71-5.86 (m, 1 H) 5.91 (dd, J=17.57, 1.51 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=17.69, 11.17 Hz, 1 H) 7.38-7.45 (m, 1 H) 7.70 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H).
【０１８８】
ステップ４：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−アセトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０.５９７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１００ｍＬ）を窒素で３０分間スパージし、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（３７.５ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を淡い色の泡沫物として得た。
【０１８９】
ステップ５：
１０％Ｐｄ／Ｃ（５４ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）を、ステップ４の生成物（３１０ｍｇ、０.５０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（３１０ｍｇ、１００％）。LCMS:保持時間=1.88分, [M+H]+=611  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１９０】
ステップ６：
炭酸カリウム（３５１ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）を、ステップ５の生成物（３１０ｍｇ、０.５０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（２７０ｍｇ、９４％）。LCMS:保持時間=1.68分, [M+H]+=569  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１９１】
ステップ７：
ＮａＨ（油中６０％）（５ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ステップ６の生成物（４０ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバミルクロリド（０.０１２ｍＬ、０.１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加え、その温度で３時間攪拌した。反応液を次いで飽和塩化アンモニウム溶液およびエーテルでクエンチした。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を白色の泡沫状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.92 (s, 3 H) 0.93 (s, 3 H) 1.12 (s, 9 H) 1.28-1.45 (m, 2 H) 1.61-1.74 (m, 3 H) 1.88 (ddd, J=12.92, 8.28, 4.89 Hz, 1 H) 2.59 (dd, J=12.30, 11.04 Hz, 1 H) 2.69 (ddd, J=16.44, 8.03, 4.39 Hz, 1 H) 2.78-2.92 (m, 5 H) 3.03 (br. s., 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 3.95-4.05 (m, 2 H) 4.15-4.35 (m, 2 H) 4.56 (d, J=9.79 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=9.79 Hz, 1 H) 5.53 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H).
【０１９２】
ステップ８：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.０４７ｍＬ、０.０９４ｍｍｏｌ）を、ステップ７の生成物（１２ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.２５ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌでクエンチし、エーテルで希釈した。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（１２ｍｇ、１００％）。LCMS:保持時間=1.84分, [M-H]-=624  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝５％メタノール−９５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９５％メタノール−５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１９３】
ステップ９：
ＨＡＴＵ（９ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＴＦＡ塩（１０ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ）、ステップ８の生成物（１２ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１０μＬ、０.０５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０.５ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し［ＹＭＣ Ｃ１８ １０μ（１９ｘ１００ｍｍ）；流速＝２０ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物２７を白色の固形物として得た（７ｍｇ、４３％）。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.17-0.28 (m, 2 H) 0.46-0.61 (m, 2 H) 0.77-0.86 (m, 1 H) 0.92 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 0.96-1.07 (m, 3 H) 1.10 (s, 9 H) 1.21-1.32 (m, 3 H) 1.34-1.40 (m, 2 H) 1.40-1.49 (m, 1 H) 1.66-1.74 (m, 2 H) 1.74-1.79 (m, 1 H) 1.82 (dd, J=8.24, 5.80 Hz, 1 H) 1.84-1.94 (m, 1 H) 2.56 (dd, J=12.21, 6.71 Hz, 1 H) 2.69 (ddd, J=12.67, 8.55, 4.43 Hz, 1 H) 2.74-2.81 (m, 1 H) 2.81 (s, 3 H) 2.83-2.91 (m, 1 H) 2.91-2.99 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.78 (dd, J=11.29, 6.41 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.95-4.06 (m, 2 H) 4.28-4.41 (m, 1 H) 4.54 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 5.33 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.61 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H). LCMS:保持時間=1.92分, [M-H]-=850  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝５％メタノール−９５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９５％メタノール−５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１９４】
化合物２８の製造
【化３７】
2012504126.tif 000043
ステップ１：
ＮａＨ（油中６０％）（６８.７ｍｇ、１.７１７ｍｍｏｌ）を、０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４５０ｍｇ、０.９５４ｍｍｏｌ）およびＭＯＭ−Ｃｌ（０.１３ｍＬ、１.７１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加え、その温度で３時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−（メトキシメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（３２０ｍｇ、６５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.05 (d, J=19.83 Hz, 9 H) 0.87-1.01 (m, 1 H) 1.04-1.15 (m, 1 H) 2.59-2.76 (m, 1 H) 2.82 (dd, J=12.80, 3.76 Hz, 1 H) 3.31 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 3.79 (d, J=5.27 Hz, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.10-4.31 (m, 4 H) 4.35-4.52 (m, 3 H) 5.38 (dd, J=11.17, 1.38 Hz, 1 H) 5.90 (dd, J=17.69, 2.13 Hz, 1 H) 7.04-7.23 (m, 2 H) 7.35-7.49 (m, 1 H) 7.64-7.77 (m, 2 H) 7.87 (d, J=6.78 Hz, 1 H).
【０１９５】
ステップ２：
ＴＢＡＦ（１.０ＭのＴＨＦ溶液）（１.８６ｍＬ、１.８６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−（メトキシメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３２０ｍｇ、０.６２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を食塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を濃い油状物として得た。LCMS:保持時間=1.35分, [M+H]+=372  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１９６】
ステップ３：
ＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、０.６８２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−（メトキシメトキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（２３０ｍｇ、.６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１７７ｍｇ、０.６２０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.３２５ｍＬ、１.８６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を濃い油状物として得た（２９０ｍｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.82-0.95 (m, 6 H) 1.14 (s, 9 H) 1.44-1.63 (m, 2 H) 1.86-2.00 (m, 2 H) 2.61-2.81 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.96-4.07 (m, 1 H) 4.15-4.31 (m, 2 H) 4.31-4.44 (m, 2 H) 4.44-4.64 (m, 3 H) 4.92-5.10 (m, 2 H) 5.31-5.42 (m, 2 H) 5.67-5.84 (m, 1 H) 5.92 (dd, J=17.57, 1.51 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.12 (dd, J=17.82, 11.29 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.38, 1 H) 7.71 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H).
【０１９７】
ステップ４：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−（メトキシメトキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１００ｍＬ）溶液を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（２８ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の泡沫状物として得た（２１０ｍｇ、７６％）。
【０１９８】
ステップ５：
２.０ＭのＬｉＯＨ（１.１９ｍＬ、２.３８ｍｍｏｌ）をステップ４の生成物（２９０ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（２１０ｍｇ、７４％）。LCMS:保持時間=2.05分, [M+H]+=597  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０１９９】
ステップ６：
１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）を、ステップ５の生成物（２１０ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）に加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（１８０ｍｇ、８５％）。LCMS:保持時間=1.89分, [M+H]+=599  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝５％メタノール−９５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９５％メタノール−５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２００】
ステップ７：
ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０.４５１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（１０１ｍｇ、０.３６１ｍｍｏｌ）、ステップ６の生成物（１８０ｍｇ、０.３０１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１６ｍＬ、０.９０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物２８を白色の固形物として得た（６６ｍｇ、２４％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.11-0.28 (m, 2 H) 0.42-0.60 (m, 2 H) 0.76-0.86 (m, 1 H) 0.92 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 0.95-1.03 (m, 3 H) 1.09 (s, 9 H) 1.21-1.27 (m, 1 H) 1.28-1.37 (m, 3 H) 1.39-1.48 (m, 1 H) 1.60-1.80 (m, 5 H) 1.84-1.97 (m, 1 H) 2.52-2.60 (m, 1 H) 2.60-2.70 (m, 2 H) 2.85-3.01 (m, 2 H) 3.40 (s, 3 H) 3.65 (dd, J=10.99, 6.71 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.99 (td, J=11.06, 5.65 Hz, 1 H) 4.33-4.45 (m, 3 H) 4.55 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 5.47 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 6.46 (br. s., 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.44 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.77-7.87 (m, 2 H). LCMS:保持時間=2.06分, [M-H]-=823  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝５％メタノール−９５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９５％メタノール−５％水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２０１】
中間体６の製造
【化３８】
2012504126.tif 000044
ステップ１：
臭素（１０.３２ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５０ｍＬ）を、３−アミノ−２−ナフトエ酸（１５ｇ、８０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１００ｍＬ）に３０分かけて滴下して加えた。添加後、反応液を１時間加熱還流し、冷却し、氷水に注いだ。固形生成物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥し、生成物を黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 7.62 (dd, J=9.16, 1.83 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H).
【０２０２】
ステップ２：
スズ（９.５０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−４，７−ジブロモ−２−ナフトエ酸（２７.６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を懸濁した酢酸（２５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）溶液に加え、２時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、減圧下で終夜乾燥し、３−アミノ−７−ブロモ−２−ナフトエ酸を淡黄色の固形物として得た（１９ｇ、収率８９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.03 (s, 1 H) 7.41-7.48 (m, 1 H) 7.48-7.55 (m, 1 H) 8.05 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H).
【０２０３】
ステップ３：
硫酸ジメチル（２１.１５ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−７−ブロモ−２−ナフトエ酸（１９ｇ、７１.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９.３ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を混合したアセトン溶液（４００ｍＬ）に加え、終夜かけて加熱還流した。反応液を冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、硫酸ジメチルが過剰になるのを防ぐために、１時間攪拌を続けた。反応混合液を濾過し、濃縮し、次いで残渣をＤＣＭ中に移し、水で洗浄した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質は、モノおよびビスメチル化生成物の混合物を含んだ。生成した混合物およびヨードメタン（４.４６ｍＬ、７１.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍＬ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２.８６ｇ、７１.４ｍｍｏｌ）を何度かに分けて加えた。反応液を室温で終夜加温した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、メチル ７−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２−ナフトエートを橙色の油状物として得た（２２.５ｇ、収率１０２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.90 (s, 6 H) 3.91-4.02 (m, 3 H) 7.16 (s, 1 H) 7.49-7.53 (m, 1 H) 7.54-7.58 (m, 1 H) 7.89 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).
【０２０４】
ステップ４：
水素化ジイソブチルアルミニウム（１.０ＭのＤＣＭ溶液）（２１９ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を、メチル ７−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２−ナフトエート（２２.５ｇ、７３.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に−４０℃（アセトニトリル／ドライアイス）でゆっくり加えた。添加後、反応液を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、氷浴を除去した。５分後、１.０ＭのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。有機物を１.０ＭのＨＣｌ溶液および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅで精製し（５〜２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、（７−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−イル）メタノールを橙色の薄い油状物として得た（１１ｇ、収率５３.８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.83 (s, 6 H) 4.95 (s, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.51 (dd, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=1.53 Hz, 1 H).
【０２０５】
ステップ５：
ＩＢＸ（１４.２９ｇ、５１.０ｍｍｏｌ）を、（７−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−イル）メタノール（１１ｇ、３９.３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１５０ｍＬ）に加え、４５℃に加熱した。反応が完了後、反応液を水で希釈し、エーテルで抽出した（２ｘ）。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、７−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２−ナフトアルデヒドを濃い橙色の固形物として得た（１０ｇ、収率９２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.95 (s, 6 H) 7.30 (s, 1 H) 7.51-7.66 (m, 2 H) 8.01 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 10.39 (s, 1 H).
【０２０６】
ステップ６：
ＢｕＬｉ（２８.８ｍＬ、７１.９ｍｍｏｌ）をメチルトリフェニルホスホニウム ブロミド（２５.７ｇ、７１.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６５ｍＬ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、窒素下で攪拌した。７−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）−２−ナフトアルデヒド（１０ｇ、３６.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６５ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を終夜、０℃から室温で攪拌し、反応液を濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、水で分離した。エーテル層を回収し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。生成物をＢｉｏｔａｇｅで精製し（５〜２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビニルナフタレン−２−アミンを淡い橙色の固形物として得た（８.４ｇ、収率８５％）。LCMS:保持時間=1.29分. [M+H]+=277；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８（５ｍ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.77-2.85 (m, 6 H) 5.31-5.42 (m, 1 H) 5.79-5.92 (m, 1 H) 7.04-7.19 (m, 1 H) 7.19-7.29 (m, 1 H) 7.39-7.50 (m, 1 H) 7.50-7.63 (m, 1 H) 7.77 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=11.60 Hz, 1 H).
【０２０７】
中間体７の製造：
【化３９】
2012504126.tif 000045
ステップ１：
マグネシウム（０.３８８ｇ、１５.９７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中、窒素下で１時間攪拌し、マグネシウムターニング（turnings）の表面のひっかきを促した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）をマグネシウムターニングに加え、さらに３０分間、攪拌した。６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビニルナフタレン−２−アミン（中間体６、４.２ｇ、１５.２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１１０ｍＬ）を、還流で攪拌しながら滴下して加えた。生じた溶液を（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３.７０ｇ、１５.２１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１１０ｍＬ）に０℃で加え、１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機物を合わせて、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（６−（ジメチルアミノ）−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを黄色の泡沫状物として得た（２.４３ｇ、収率３６％）。LCMS:保持時間=1.29分. [M+H]+=441；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８（５ｍ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.48 (d, 9 H) 2.40 (dd, J=18.01, 14.04 Hz, 1 H) 2.71-2.81 (m, 1 H) 2.82 (d, 6 H) 3.85 (d, 3 H) 3.99-4.05 (m, 1 H) 4.42-4.62 (m, 1 H) 5.35 (dd, J=10.83, 1.37 Hz, 1 H) 5.85 (dd, J=17.70, 1.22 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=17.55, 10.83 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.48 (ddd, J=8.24, 5.95, 1.68 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.82-7.98 (m, 2 H).
【０２０８】
ステップ２：
ＮａＨ（油中６０％）（０.３９７ｇ、９.９３ｍｍｏｌ）を、０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（６−（ジメチルアミノ）−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２.４３ｇ、５.５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０.６２ｍＬ、９.９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加え、その温度で３時間攪拌した。反応液を次いで飽和塩化アンモニウム溶液およびエーテルでクエンチした。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５〜３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（６−（ジメチルアミノ）−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを黄色の泡沫状物として得た（２.１８ｇ、収率８７％）。LCMS:保持時間=1.26分. [M+H]+=455；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２０９】
ステップ３：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（６−（ジメチルアミノ）−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２.１８ｇ、４.８０ｍｍｏｌ）および４Ａ モレキュラシーブ（２ｇ）を混合したＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）を室温で１．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、ＢＦ３．ＯＥｔ２（３.０ｍＬ、２３.９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を次いで室温まで加温した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（６−（ジメチルアミノ）−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートを橙色の油状物として得た（１.４８ｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ：保持時間＝０.７２分. ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 2.57 (dd, J=13.55, 9.54 Hz, 1 H) 2.75 (dt, J=13.55, 2.51 Hz, 1 H) 2.83 (s, 6 H) 2.95 (s, 3 H) 3.12 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 3.60 (dd, J=11.92, 1.88 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.00 (dd, J=9.54, 3.01 Hz, 1 H) 5.36 (dd, J=11.04, 1.51 Hz, 1 H) 5.86 (dd, J=17.57, 1.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=17.69, 10.92 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.41 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) 7.62-7.76 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H)
【０２１０】
中間体８の製造：
【化４０】
2012504126.tif 000046
ステップ１：
（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（０.８０６ｇ、３.１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１.０９４ｍＬ、６.２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.８７３ｇ、２.２９７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（６−（ジメチルアミノ）−７−ビニルナフタレン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート（中間体７、０.７４ｇ、２.０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで精製し（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（６−（ジメチルアミノ）−７−ビニルナフタレン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（１.２４ｇ、収率１００％）。 LCMS:保持時間=1.48.  [M+Na]+ =616、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２１１】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（６−（ジメチルアミノ）−７−ビニルナフタレン−２−イル）−１−（（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート（８００ｍｇ、１.３４７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジエチルエーテル中に溶解し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０.１７１ｍＬ、１.３４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。１５分後、反応液を濃縮し、白色の粉を吹いた残渣をＤＣＥ（１３５ｍＬ）中に移し、窒素ガスで１５分間バブルした。ホベイダ−グラブス触媒（８５ｍｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）を加え、完了するまで８０℃の油浴中で加熱した。反応液を次いで部分的に濃縮し、ＤＣＭ中に移した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅで精製し（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、生成物を黄色の泡沫状物として得た（４７０ｍｇ、０.８３１ｍｍｏｌ、収率６１.７％）。LCMS:保持時間=1.18分. [M+H]+ =566 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２１２】
ステップ３：
１０％パラジウム炭素（８８ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（４７０ｍｇ、０.８３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（８ｍＬ）に加え、水素バルーン下で終夜攪拌した。反応液をミリポアのｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０．４５μｍフリットで濾過し、濃縮し、生成物を得た（４５５ｍｇ、収率９６％）。LCMS:保持時間=1.16分. [M+H]+=568 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２１３】
ステップ４：
２.０Ｍの水酸化リチウム（１.２ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（４５５ｍｇ、０.８０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体８を得た（３３９ｍｇ、収率７６％）。LCMS:保持時間=1.03分. [M+H]+=554 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２１４】
化合物２９の製造：
【化４１】
2012504126.tif 000047
ＤＩＥＡ（０.１６１ｍＬ、０.９２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド、ｐＴＳＡ塩（１２４ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）を、中間体８（１７０ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。粗生成物を濃縮し、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ （３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント ７０：３０〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物２９を白色の固形物として得た（１１.８ｍｇ、収率５％）。LCMS:保持時間=1.26分. [M+H]+ =766.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.96-1.06 (m, 2 H) 1.11 (s, 9 H) 1.28-1.42 (m, 4 H) 1.47 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 2 H) 1.59 (dd, J=19.38, 13.28 Hz, 2 H) 1.66-1.72 (m, 1 H) 1.72-1.77 (m, 1 H) 1.94 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H) 1.97-2.05 (m, 1 H) 2.36 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.84-2.91 (m, 2 H) 2.93 (s, 6 H) 3.05-3.17 (m, 3 H) 3.74 (dd, J=11.29, 6.10 Hz, 1 H) 3.83-3.95 (m, 2 H) 4.35-4.49 (m, 1 H) 4.55 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.08 (dd, J=10.22, 1.37 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.50 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.78 (ddd, J=17.24, 10.22, 8.85 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=8.70, 1.68 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.01 (br. s., 1 H).
【０２１５】
化合物３０の製造：
【化４２】
2012504126.tif 000048
ＤＩＥＡ（０.１６１ｍＬ、０.９２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（８６ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）を、中間体８（１７０ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。粗生成物を濃縮し、ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ （３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント ７０：３０〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物３０を白色の固形物として得た（１２ｍｇ、収率５％）。LCMS:保持時間=1.28分. [M+H]+ =780 [M+Na]=802.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ； 波長 ＝２２０。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.10-0.19 (m, 1 H) 0.23 (dt, J=9.46, 4.73 Hz, 1 H) 0.49 (dd, J=8.09, 4.12 Hz, 1 H) 0.51-0.57 (m, 1 H) 0.78-0.88 (m, 1 H) 0.92 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 0.99-1.06 (m, 2 H) 1.06-1.10 (m, 1 H) 1.10 (s, 9 H) 1.25 (dd, J=9.46, 5.80 Hz, 1 H) 1.37 (td, J=8.93, 4.43 Hz, 3 H) 1.43-1.51 (m, 1 H) 1.53-1.64 (m, 2 H) 1.91-2.01 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=12.05, 6.26 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.89 (s, 6 H) 2.80-3.00 (m, 4 H) 3.10 (s, 3 H) 3.73 (dd, J=11.29, 6.41 Hz, 1 H) 3.83-3.93 (m, 2 H) 4.33-4.48 (m, 1 H) 4.53 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.47 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.97-10.03 (m, 1 H).
【０２１６】
化合物３１の製造：
【化４３】
2012504126.tif 000049
ステップ１：
密封可能な容器中で、２，７−ジブロモナフタレン（２.７３ｇ、９.５５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（２.７９ｍＬ、９.５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（７５ｍＬ）に加え、窒素で１０分間スパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.５５２ｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）を加え、密封し、９０℃で４時間加熱した。反応液を冷却し、セライトで濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで精製し（１００％Ｈｅｘ）、２−ブロモ−７−ビニルナフタレンを白色の固形物として得た（１.５ｇ、収率６７.４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 5.39 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 5.90 (d, J=17.57 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=17.69, 10.92 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.66, 1.88 Hz, 1 H) 7.63-7.72 (m, 3 H) 7.77 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=1.51 Hz, 1 H).
【０２１７】
ステップ２：
マグネシウム（０.３３６ｇ、１３.８３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中、窒素下で１５分間攪拌し、マグネシウムターニングの表面のスクラッチング（scratching）を引き起こした。１０ｍＬのＴＨＦをマグネシウムターニングに加え、さらに３０分間攪拌した。２−ブロモ−７−ビニルナフタレン（３.０７ｇ、１３.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９０ｍＬ）を、還流で勢いよく攪拌しながら滴下して加えた。この溶液に、（Ｓ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３.７８ｇ、１３.１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１１０ｍＬ）を室温で加え、１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機物を合わせて、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−ヒドロキシ−４−（７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（１.５５ｇ、収率２７％）。LCMS:保持時間=1.90分. [M+Na]+=464.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２１８】
ステップ３：
ＮａＨ（油中６０％）（０.１８６ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）を、０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−ヒドロキシ−４−（７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１.１４ｇ、２.５８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０.２９１ｍＬ、４.６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加え、その温度で３時間攪拌した。反応液を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびエーテルでクエンチした。エーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜４０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−メトキシ−４−（７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを清澄な油状物として得た（８４５ｍｇ、収率７２％）。LCMS:保持時間=2.09分. [M+Na]+=478.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２１９】
ステップ４：
ＴＢＡＦ（７.４２ｍＬ、７.４２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−メトキシ−４−（７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０.８４５ｇ、１.８５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に室温で加え、同一温度で終夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を回収し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを淡褐色の油状物として得た（０.６ｇ、収率１０４％）。LCMS:保持時間=1.10分. [M+Na]+=334.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２２０】
ステップ５：
（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（０.７４４ｇ、２.８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１.０１０ｍＬ、５.７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.８０６ｇ、２.１２０ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０.６ｇ、１.９２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで精製し（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（０.７ｇ、収率６６％）。LCMS:保持時間=2.05分. [M+Na]+=573.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８（５ｍ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２２１】
ステップ６：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（ヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０.７ｇ、１.２７１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１３０ｍＬ）中に溶解し、窒素ガスで１５分間バブリングした。ホベイダ−グラブス触媒（０.０８０ｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を密封し、油浴中に７０℃で３時間加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅで精製し（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、生成物を白色の固形物として得た（９１ｍｇ、収率１４％）。LCMS:保持時間=1.96分. [M+Na]+=545.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２２２】
ステップ７：
１０％ パラジウム炭素（１９ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を、ステップ６の生成物 （９１ｍｇ、０.１７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル 溶液（３ｍＬ）に加え、水素バルーン下で終夜攪拌した。反応液をミリポアのｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０.４５μｍフリットで濾過し、濃縮し、生成物を得た（９０ｍｇ、収率９９％）。LCMS:保持時間=2.00分. [M+Na]+=547.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２２３】
ステップ８：
２.０Ｍの水酸化リチウム（０.２５ｍＬ、０.５０ｍｍｏｌ）を、ステップ７の生成物（９０ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１ＭのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物を得た（７０ｍｇ、収率８０％）。LCMS:保持時間=1.77分. [M+Na]+=533.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２２４】
ステップ９：
ＤＩＥＡ（０.０７２ｍＬ、０.４１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７.３ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（４３ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ）を、ステップ８の生成物（７０ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２.５ｍＬ）に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。粗生成物を濃縮し、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ （３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント ７０：３０〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物３１を白色の固形物として得た（２４ｍｇ、収率２４％）。LCMS:保持時間=1.89分. [M-H]-=735.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８（５ｍ）（３.０ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ 酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ 酢酸アンモニウム；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ； 波長 ＝２２０。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.12-0.27 (m, 2 H) 0.43-0.62 (m, 2 H) 0.77-0.87 (m, 1 H) 0.87-0.97 (m, 1 H) 0.97-1.04 (m, 2 H) 1.05-1.15 (m, 9 H) 1.17-1.28 (m, 3 H) 1.28-1.54 (m, 5 H) 1.73 (br. s., 2 H) 1.76-1.85 (m, 3 H) 2.33 (dd, J=12.05, 6.26 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.71-2.88 (m, 2 H) 2.88-2.98 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.77 (dd, J=11.29, 6.41 Hz, 1 H) 3.84-3.96 (m, 2 H) 4.30 (dt, J=10.61, 7.21 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.54 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 7.31 (dd, J=8.5
5, 1.53 Hz, 1 H) 7.45-7.59 (m, 3 H) 7.73 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
【０２２５】
化合物３２の製造：
【化４４】
2012504126.tif 000050
塩化ジルコニウム（IV）（０.１５ｍｇ、０.６２９μｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（１.７ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）を、化合物１９（１０ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０.５ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、ｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント ７０：３０〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物３２を白色の固形物として得た（６ｍｇ、 収率５４％）。LCMS:保持時間=2.72分. [M-MeOH]+=797.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （３ｍ）（３０ｘ２ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.12 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 0.55 (br. s., 2 H) 0.87 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 0.93 (d, J=11.60 Hz, 6 H) 1.01 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.11 (s, 9 H) 1.68 (br. s., 6 H) 1.75-1.95 (m, 3 H) 2.38 (br. s., 1 H) 2.62 (br. s., 1 H) 2.80 (br. s., 1 H) 2.93 (br. s., 2 H) 3.10 (d, J=2.14 Hz, 3 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.86 (br. s., 1 H) 3.90 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 3.93-4.05 (m, 1 H) 4.33 (br. s., 1 H) 4.47 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.98 (br. s., 1 H) 5.37 (br. s., 1 H) 6.21 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.79 (br. s., 2 H) 8.22 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 9.99 (br. s., 1 H).
【０２２６】
化合物３３の製造：
【化４５】
2012504126.tif 000051
塩化ジルコニウム（IV）（０.７３ｍｇ、３.１４μｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１１ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）を、化合物１９（５０ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント ７０：３０〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］、化合物３３を白色の固形物として得た（２８ｍｇ、収率５０.４％）。 LCMS:保持時間=2.56分. [M-MeOH]+=843.  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８（３ｍ）（３０ｘ２ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.14 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 0.23 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 0.43-0.62 (m, 2 H) 0.88 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 0.93 (d, J=10.07 Hz, 6 H) 0.97-1.07 (m, 3 H) 1.12 (s, 9 H) 1.26 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 1.28 (s, 1 H) 1.33-1.41 (m, 2 H) 1.68 (s, 2 H) 2.39 (s, 1 H) 2.62 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.74-2.86 (m, 1 H) 2.89-2.95 (m, 1 H) 2.96 (s, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.73 (d, J=6.10 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.98 (s, 1 H) 4.34 (s, 1 H) 4.47 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.98 (s, 1 H) 5.37 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 7.58-7.66 (m, 1 H) 7.79 (d, J=2.14 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H).
【０２２７】
中間体９の製造：
【化４６】
2012504126.tif 000052
ステップ１：
アリルマグネシウムブロミド（１.０Ｍのエーテル溶液中）（９.４ｍＬ、９.４ｍｍｏｌ）を塩化銅（Ｉ）（４２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１００ｍＬ）中に加え、−３０℃に冷却した。２−シクロプロピリデンマロン酸ジエチル（１.７ｇ、８.５８ｍｍｏｌ）（Eur. J. Org. Chem. 2004, p. 3992に記載のように製造）を加え、反応液を室温で１時間加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、それを１０分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、濃縮し、２−（１−アリルシクロプロピル）マロン酸ジエチルを淡黄色の油状物として得た（１.６ｇ、７８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.50-0.62 (m, 4 H) 1.27 (t, J=7.17 Hz, 6 H) 2.30 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 3.22 (s, 1 H) 4.18 (q, J=7.02 Hz, 4 H) 4.95-5.10 (m, 2 H) 5.62-5.81 (m, 1 H).
【０２２８】
ステップ２：
塩化リチウム（０.５２９ｇ、１２.４８ｍｍｏｌ）を、２−（１−アリルシクロプロピル）マロン酸ジエチル（１.５ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）のｄｍｓｏ（１５ｍＬ）および水（０.１５ｍＬ）溶液に加え、１７０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、食塩水およびエーテルで希釈した。水層をエーテルで抽出し、次いで有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、２−（１−アリルシクロプロピル）アセテートを淡い褐色の油状物として得た（１ｇ、９５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.36-0.50 (m, 4 H) 1.26 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 2.11 (d, J=7.02 Hz, 2 H) 2.23 (s, 2 H) 4.13 (q, J=7.12 Hz, 2 H) 5.01-5.10 (m, 2 H) 5.69-5.88 (m, J=17.09, 10.07, 7.17, 7.17 Hz, 1 H).
【０２２９】
ステップ３：
水素化アルミニウムリチウム（２.０ＭのＴＨＦ溶液）（３.０ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を、エチル ２−（１−アリルシクロプロピル）アセテート（１ｇ、５.９４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（５０ｍＬ）に何回かに分けて加え、それを室温で終夜攪拌した。反応液を水（０.６ｍＬ）で、次いで３.０ＭのＮａＯＨ溶液（１.２ｍＬ）で、次いで水（１.８ｍＬ）でクエンチし、アルミニウム塩が全て沈殿するまで勢いよく攪拌した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでセライトで濾過し、２−（１−アリルシクロプロピル）エタノールを得た（６５０ｍｇ、８７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.24-0.43 (m, 4 H) 1.55 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.02 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 3.73 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 4.96-5.14 (m, 2 H) 5.72-5.89 (m, 1 H).
【０２３０】
ステップ４：
ヒューニッヒ塩基（０.９３ｍＬ、５.３４ｍｍｏｌ）を０℃の、２−（１−アリルシクロプロピル）エタノール（７４１ｍｇ、５.８７ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（７９２ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に滴下して加えた。生じた白色の懸濁液を０℃で５分間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（７００ｍｇ、５.３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および３Ｍ ＮａＯＨ（１.７８ｍＬ、５.３４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。反応液をエーテルおよび１.０ＭのＨＣｌで希釈し、エーテルで抽出した（２ｘ）。有機物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。この物質をエーテル中に移し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ）で抽出した。水層を合わせて、エーテルで洗浄し、次いで濃ＨＣｌで酸性化し、生成物をエーテルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−２−（（２−（１−アリルシクロプロピル）エトキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸を無色の油状物として得た（中間体９、８１５ｍｇ、５４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.25-0.40 (m, 4 H) 1.03 (s, 9 H) 1.60 (t, J=7.15 Hz, 2 H) 2.03 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 4.10-4.19 (m, 3 H) 4.97-5.14 (m, 2 H) 5.21 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 5.68-5.89 (m, J=17.07, 10.04, 7.03, 7.03 Hz, 1 H).
【０２３１】
化合物３４の製造
【化４７】
2012504126.tif 000053
ステップ１：
ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０.６４４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体３、２００ｍｇ、０.５８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（２−（１−アリルシクロプロピル）エトキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（中間体９、１９９ｍｇ、０.７０３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.３１ｍＬ、１.７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５〜４０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（２−（１−アリルシクロプロピル）エトキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを濃い油状物として得た（２００ｍｇ、５６％）。LCMS:保持時間=2.19分, [M-OMe]+=575  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２３２】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（２−（１−アリルシクロプロピル）エトキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０.３３０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（７５ｍＬ）を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（２１ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の泡沫状物として得た（１８０ｍｇ、９４％）。LCMS:保持時間=2.11分,[M+H]+=579  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２３３】
ステップ３：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.７８ｍＬ、１.５６ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（１８０ｍｇ、０.３１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液をエーテルおよび１.０ＭのＨＣｌ溶液で希釈した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（１６０ｍｇ、９１％）。LCMS:保持時間=2.05分,[M+H]+=565  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２３４】
ステップ４：
白金、硫化、炭素上の５重量％、還元型（reduced）、乾燥（１１１ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（１６０ｍｇ、０.２８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）に加え、水素雰囲気下２時間攪拌した。反応液をミリポア ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０．４５μｍ ナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（１４０ｍｇ、８７％）。LCMS:保持時間=2.15分, [M-OMe]+=535  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２３５】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０.３２１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（９０ｍｇ、０.３２１ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（１４０ｍｇ、０.２４７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１３ｍＬ、０.７４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションをｓｐｅｅｄ ｖａｃで濃縮し、化合物３４を白色の固形物として得た（７７ｍｇ、３９％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.17 (ddd, J=9.31, 4.58, 4.43 Hz, 1 H) 0.23 (dq, J=9.42, 4.69 Hz, 1 H) 0.28-0.37 (m, 4 H) 0.45-0.59 (m, 2 H) 0.83 (qd, J=8.19, 4.12 Hz, 1 H) 0.90-0.97 (m, 1 H) 0.97-1.06 (m, 2 H) 1.12 (s, 9 H) 1.20-1.29 (m, 2 H) 1.29-1.41 (m, 2 H) 1.42-1.53 (m, 1 H) 1.64-1.84 (m, 3 H) 1.88-2.00 (m, 1 H) 2.00-2.15 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=11.75, 6.26 Hz, 1 H) 2.60 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 2.70-2.87 (m, 2 H) 2.87-2.96 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.78 (dd, J=11.29, 6.41 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.10 (td, J=11.06, 5.65 Hz, 1 H) 4.41 (td, J=11.37, 5.04 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.47 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.50 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 10.04 (s, 1 H).
【０２３６】
中間体１０の製造：
【化４８】
2012504126.tif 000054
ステップ１：
臭化アリル（１.９ｍＬ、２２.４１ｍｍｏｌ）を、７−ブロモナフタレン−２−オール（５ｇ、２２.４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２.３９ｇ、９０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（９０ｍＬ）に加え、１８時間加熱還流した。反応液を部分的に濃縮し、水およびエーテル中に移した。有機物を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２−（アリルオキシ）−７−ブロモナフタレンを得た（６ｇ、２２.８０ｍｍｏｌ、収率１０２％）。LCMS:保持時間=2.30分.  [M+H]+=264 および 262；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３０ｘ２）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 4.66 (dt, J=5.27, 1.38 Hz, 2 H) 5.35 (dd, J=10.54, 1.25 Hz, 1 H) 5.43-5.55 (m, 1 H) 6.03-6.20 (m, 1 H) 7.05 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.66, 1.88 Hz, 1 H) 7.57-7.67 (m, 1 H) 7.72 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=1.76 Hz, 1 H)
【０２３７】
ステップ２：
三塩化ホウ素（２３.５ｍＬ、２３.５６ｍｍｏｌ）を、２−（アリルオキシ）−７−ブロモナフタレン（６.２ｇ、２３.５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５０ｍＬ）に０℃で加え、２０分間攪拌し、室温まで加温した。反応液を室温で２０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、最終生成物の１−アリル−７−ブロモナフタレン−２−オールを褐色の油状物として得た（６.１ｇ、２３.１８ｍｍｏｌ、収率９８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 3.78 (dt, J=5.77, 1.76 Hz, 2 H) 5.01-5.22 (m, 2 H) 5.98-6.15 (m, J=17.10, 10.26, 5.77, 5.77 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.78, 1.76 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=1.76 Hz, 1 H).
【０２３８】
ステップ３：
ヨードメタン（１.７ｍＬ、２７.８ｍｍｏｌ）を、１−アリル−７−ブロモナフタレン−２−オール（６.１ｇ、２３.１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９.０６ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１１０ｍＬ）に加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ）。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、１−アリル−７−ブロモ−２−メトキシナフタレンを得た（中間体１０、５.８７ｇ、９１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 3.81 (dt, J=5.80, 1.68 Hz, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.97 (dq, J=17.09, 1.83 Hz, 1 H) 5.00-5.07 (m, 1 H) 5.95-6.09 (m, 1 H) 7.30 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=1.83 Hz, 1 H)
【０２３９】
中間体１１の製造：
【化４９】
2012504126.tif 000055
ステップ１：
マグネシウム（０.５４１ｇ、２２.２４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中、窒素下で３０分間攪拌し、マグネシウムターニングの表面のスクラッチングを促した。１０ｍＬのＴＨＦをマグネシウムターニングに加え、さらに３０分間攪拌した。１−アリル−７−ブロモ−２−メトキシナフタレン（中間体１０）（５.８７ｇ、２１.１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７５ｍＬ）を、勢いよく攪拌しながら還流で、滴下して加えた。このグリニャール溶液（８５ｍＬ）を（Ｓ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル） ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６.０８ｇ、２１.１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７５ｍＬ）に室温で加え、１時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、有機物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５〜４０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）４−（８−アリル−７−メトキシナフタレン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを黄色の油状物として得た（４.３４ｇ、８.９４ｍｍｏｌ、収率４２％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm -0.01-0.12 (m, 9 H) 1.04 (dd, J=9.16, 7.93 Hz, 2 H) 2.38-2.55 (m, 1 H) 2.73-2.86 (m, 1 H) 3.73-3.79 (m, 1 H) 3.82-3.87 (m, 3 H) 3.88 (br. s., 1 H) 3.91-3.94 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.97-4.08 (m, 2 H) 4.17-4.31 (m, 2 H) 4.52-4.70 (m, 1 H) 4.89-5.07 (m, 2 H) 5.96-6.15 (m, 1 H) 7.28-7.33 (m, 1 H) 7.41 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.78-7.83 (m, 1 H) 8.04-8.12 (m, 1 H).
【０２４０】
ステップ２：
ＮａＨ（油中６０％）（０.６４３ｇ、１６.０９ｍｍｏｌ）を、０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）４−（８−アリル−７−メトキシナフタレン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４.３４ｇ、８.９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１.０ｍＬ、１６.０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加え、その温度で３時間攪拌した。反応液を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびエーテルでクエンチした。エーテル層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５〜４５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）４−（８−アリル−７−メトキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを黄色の油状物として得た（２.９７ｇ、５.９４ｍｍｏｌ、収率６６％）。LCMS:保持時間=2.44分.  [M+H]+=500；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８（５ｍ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm -0.01-0.12 (m, 9 H) 0.89-1.14 (m, 2 H) 1.56-1.78 (m, 1 H) 2.62 (ddd, J=12.74, 9.10, 3.01 Hz, 1 H) 2.87 (t, J=13.30 Hz, 1 H) 2.95 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 3.73-3.83 (m, 3 H) 3.84-3.89 (m, 2 H) 3.94-3.99 (m, 3 H) 4.01-4.11 (m, 1 H) 4.17-4.34 (m, 2 H) 4.45-4.71 (m, 1 H) 4.92-5.08 (m, 2 H) 5.93-6.17 (m, 1 H) 7.29-7.42 (m, 2 H) 7.69-7.91 (m, 3 H).
【０２４１】
ステップ３：
ＴＢＡＦ（１.０ＭのＴＨＦ、２３.８ｍＬ、２３.７８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル １−（２−（トリメチルシリル）エチル）４−（８−アリル−７−メトキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２.９７ｇ、５.９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（８−アリル−７−メトキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートを黄色の 油状物として得た（中間体１１、２.２８ｇ、６.４１ｍｍｏｌ、収率１０８％）。LCMS:保持時間=1.35分.  [M+H]+=356；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ） （３０ｘ２）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２４２】
化合物３５の製造：
【化５０】
2012504126.tif 000056
ステップ１：
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタン酸（２０５ｍｇ、０.８４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.３９３ｍＬ、２.２５１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０.６１９ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（８−アリル−７−メトキシナフタレン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート（中間体１１、２００ｍｇ、０.５６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（８−アリル−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタノイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレートを白色の粘着性の泡沫状物として得た（３００ｍｇ、０.５１７ｍｍｏｌ、収率９２％）。LCMS:保持時間=2.32分.  [M+H]+=581；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２４３】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（８−アリル−７−メトキシナフタレン−２−イル）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニルアミノ）ブタノイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０.５１７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ溶液（５３ｍＬ）中に溶解し、窒素ガスで１５分間バブルした。ホベイダ−グラブスの第２世代触媒（３２.５ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）を加え、油浴中に８０℃で２時間加熱した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅで精製し（５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、生成物を緑褐色の泡沫状物として得た（１８９ｍｇ、０.３４２ｍｍｏｌ、収率６６％）。LCMS:保持時間=2.06分.  [M+H]+=553 ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ） （３０ｘ２）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２４４】
ステップ３：
ステップ２の生成物（１４０ｍｇ、０.２５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を１０％パラジウム炭素（２７.０ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）で処理し、水素バルーン下で終夜、水素化した。反応液をミリポア ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０．４５μｍプラグで濾過し、濃縮し、生成物を得た（１３１ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ、収率９３％）。LCMS:保持時間=2.15分.  [M+H]+=555；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３０ｘ２）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２４５】
ステップ４：
２.０Ｍの水酸化リチウム（０.３５４ｍＬ、０.７０９ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（１３１ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１ＭのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物を白色の泡沫状物として得た（１２２ｍｇ、０.２２６ｍｍｏｌ、収率９６％）。LCMS:保持時間=1.91分.  [M+H]+=541 ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８（５ｍ）（３０ｘ２）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。
【０２４６】
ステップ５：
ＤＩＥＡ（０.１２ｍＬ、０.６７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）を、ステップ４の生成物（１２２ｍｇ、０.２２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２.５ｍＬ）に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。粗生成物を濃縮し、ｐｒｅｐＨＰＬＣで精製し、化合物３５を白色の固形物として得た（４０.４ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ、収率２２％）。LCMS:保持時間=2.22分.  [M-OMe]+=735 ;Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３０ｘ２）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.33 (td, J=7.71, 4.73 Hz, 2 H) 0.48-0.66 (m, 2 H) 0.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 0.97-1.06 (m, 2 H) 1.04-1.08 (m, 2 H) 1.09 (s, 9 H) 1.16-1.30 (m, 1 H) 1.34-1.46 (m, 2 H) 1.52 (d, 2 H) 1.64-1.73 (m, 3 H) 1.85 (dd, J=7.78, 5.95 Hz, 1 H) 2.40 (dd, J=13.73, 10.07 Hz, 1 H) 2.63-2.93 (m, 1 H) 2.95-3.07 (m, 6 H) 3.95 (s, 3 H) 4.18-4.38 (m, 3 H) 4.45 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.49-4.63 (m, 1 H) 4.63-4.78 (m, 1 H) 5.29 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.62-7.11 (m, 1 H) 7.27-7.35 (m, 1 H) 7.38-7.49 (m, 1 H) 7.63-7.77 (m, 2 H) 7.79-7.90 (m, 1 H) 9.75 (br. s., 1 H).
【０２４７】
化合物３６の製造：
【化５１】
2012504126.tif 000057
化合物３６を、化合物３５の製法に従って、ただし製法のステップ１において、（Ｓ）−２−（（ブタ−３−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸を用いて製造した。LCMS:保持時間=2.15分. [M-OMe]+=721；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ） （３０ｘ２）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.33 (td, J=7.71, 4.73 Hz, 2 H) 0.48-0.66 (m, 2 H) 0.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 0.97-1.06 (m, 2 H) 1.04-1.08 (m, 2 H) 1.09 (s, 9 H) 1.16-1.30 (m, 1 H) 1.34-1.46 (m, 2 H) 1.64-1.73 (m, 3 H) 1.85 (dd, J=7.78, 5.95 Hz, 1 H) 2.40 (dd, J=13.73, 10.07 Hz, 1 H) 2.63-2.93 (m, 1 H) 2.95-3.07 (m, 6 H) 3.95 (s, 3 H) 4.18-4.38 (m, 3 H) 4.45 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.49-4.63 (m, 1 H) 4.63-4.78 (m, 1 H) 5.29 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.62-7.11 (m, 1 H) 7.27-7.35 (m, 1 H) 7.38-7.49 (m, 1 H) 7.63-7.77 (m, 2 H) 7.79-7.90 (m, 1 H) 9.75 (br. s., 1 H).
【０２４８】
化合物３７の製造：
【化５２】
2012504126.tif 000058
化合物３７を、化合物３５の製法に従って、ただし製法のステップ１において、（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸を用いて製造した。LCMS:保持時間=2.13分.  [M-OMe]+=707；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｌｕｎａ Ｃ−１８ （５μ）（３０ｘ２）；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント ０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μＬ；波長＝２２０。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.13-0.29 (m, 2 H) 0.51-0.60 (m, 2 H) 0.77-0.89 (m, 1 H) 0.92-0.99 (m, 1 H) 1.02 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 1.04-1.06 (m, 1 H) 1.06-1.15 (m, 9 H) 1.16-1.27 (m, 1 H) 1.29-1.43 (m, 3 H) 1.79 (dd, J=8.09, 5.65 Hz, 2 H) 1.98 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 2.40 (dd, J=12.05, 6.56 Hz, 1 H) 2.65 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 2.87 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 2.91-2.98 (m, 1 H) 3.00-3.17 (m, 3 H) 3.50 (td, J=12.36, 7.02 Hz, 1 H) 3.65 (dd, J=10.38, 6.41 Hz, 1 H) 3.80-3.91 (m, 1 H) 3.91-3.95 (m, 3 H) 3.97 (s, 1 H) 4.57 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 5.02-5.18 (m, 2 H) 5.43 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 6.17 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 9.88 (br. s., 1 H).
【０２４９】
化合物３８の製造
【化５３】
2012504126.tif 000059
ステップ１：
ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０.４２２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体３、１２０ｍｇ、０.３５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１４３ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１８ｍＬ、１.０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（１５６ｍｇ、７５％）。LCMS:保持時間=1.44分, [M-OMe]+=563  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２５０】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０.２６２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５０ｍＬ）を窒素で３０分間スパージし、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（１６.５ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１０〜４０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を白色の泡沫状物として得た（１０５ｍｇ、７１％）。LCMS:保持時間=2.01分,[M+H]+=567  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２５１】
ステップ３：
２.０ＭのＬｉＯＨ（０.４６ｍＬ、０.９２ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（１０５ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で３日間攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（１００ｍｇ、９８％）。LCMS:保持時間=2.05分,[M+H]+=553  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２５２】
ステップ４：
１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（１００ｍｇ、０.１８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に加え、水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応液をミリポア ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０．４５μｍナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（１００ｍｇ、１００％）。LCMS:保持時間=2.01分,[M+H]+=555  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２５３】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（７６ｍｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（１００ｍｇ、０.１８０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０９４ｍＬ、０.５４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した［Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションをｓｐｅｅｄ ｖａｃで濃縮し、化合物３８を白色の固形物として得た（６９ｍｇ、４９％）。LCMS:保持時間=2.13分,[M+Na]+=803  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μ（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.01-0.15 (m, 1 H) 0.17-0.31 (m, J=9.54, 4.84, 4.84, 4.58 Hz, 1 H) 0.42-0.61 (m, 2 H) 0.84-0.90 (m, 2 H) 0.90 (s, 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.01-1.05 (m, 2 H) 1.08 (t, J=6.71 Hz, 6 H) 1.16-1.27 (m, 3 H) 1.36-1.47 (m, 1 H) 1.56 (td, J=13.20, 4.73 Hz, 1 H) 1.69-1.88 (m, 5 H) 2.06-2.20 (m, 1 H) 2.29 (dd, J=11.90, 6.10 Hz, 1 H) 2.63 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 2.71-2.81 (m, 1 H) 2.82-2.90 (m, 1 H) 2.91-3.01 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.73 (dd, J=11.29, 6.10 Hz, 1 H) 3.90 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.01 (td, J=10.99, 6.10 Hz, 1 H) 4.29 (t, J=9.61 Hz, 1 H) 4.41 (td, J=11.22, 4.43 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.57 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.76 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).
【０２５４】
中間体１２の製造：
【化５４】
2012504126.tif 000060
ステップ１：
アリルマグネシウムブロミド（１.０Ｍのエーテル溶液中）（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を塩化銅（Ｉ）（６.２４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２５０ｍＬ）中に加え、−３０℃に冷却した。イソプロピリデンマロン酸ジエチル（２４.５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間加温した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、これを３０分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、濃縮し、２−（２−メチルペンタ−４−エン−２−イル）マロン酸ジエチルを淡い黄色の油状物として得た（３０.３ｇ、１２８ｍｍｏｌ、収率１００％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.12 (s, 6 H) 1.27 (t, J=7.15 Hz, 6 H) 2.23 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 3.31 (s, 1 H) 4.18 (q, J=7.11 Hz, 4 H) 4.98-5.12 (m, 2 H) 5.70-5.92 (m, 1 H).
【０２５５】
ステップ２：
塩化リチウム（１０.５０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を、２−（２−メチルペンタ−４−エン−２−イル）マロン酸ジエチル（３０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のｄｍｓｏ（２５０ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）溶液に加え、１６０℃で４８時間加熱した。反応液を冷却し、食塩水およびエーテルで希釈した。水層をエーテルで抽出し（３ｘ２００ｍＬ）、次いで有機物を合わせて、食塩水で洗浄し（２ｘ２００ｍＬ）、乾燥し、濾過し、濃縮し、３，３−ジメチルヘキサ−５−エノエートを褐色の油状物として得た（２１ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率１００％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.01-1.06 (m, 6 H) 1.23-1.30 (m, 3 H) 2.06-2.13 (m, 2 H) 2.16-2.20 (m, 2 H) 4.08-4.16 (m, 2 H) 5.01-5.11 (m, 2 H) 5.77-5.89 (m, J=17.13, 10.03, 7.48, 7.48 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=3.52分,[M+H]+=170, Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、 ５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２５６】
ステップ３：
水素化アルミニウムリチウム（４.９０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を懸濁した乾燥Ｅｔ２Ｏ溶液（３００ｍＬ）に、エチル ３，３−ジメチルヘキサ−５−エノエート（２２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（３０ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。同時に混合物を３０分間攪拌し、次いで反応液を室温に加温し、終夜攪拌した。混合物に連続して、２０ｍＬの水、２０ｍＬの０.１Ｎ ＮａＯＨ水および４０ｍＬの水を注意深く加えた。１時間攪拌後、生じた混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５〜３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、３，３−ジメチルヘキサ−５−エン−１−オールを淡い黄色の油状物として得た（１０.０３ｇ、７８ｍｍｏｌ、収率６１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.89-0.96 (m, 6 H) 1.07-1.13 (m, 1 H) 1.49-1.55 (m, 2 H) 1.99 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 3.72 (td, J=7.65, 5.27 Hz, 2 H) 4.97-5.09 (m, 2 H) 5.76-5.89 (m, 1 H). 
【０２５７】
ステップ４：
ヒューニッヒ塩基（０.２７４ｍＬ、１.５７１ｍｍｏｌ）を、３，３−ジメチルヘキサ−５−エン−１−オール（０.５８３ｇ、１.７２８ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０.２３３ｇ、０.７８５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）に０℃で滴下して加えた。生じた白色の懸濁液を５分間０℃で攪拌し、次いで室温で１時間攪拌した。（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（０.２５ｇ、１.５７１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍＬ）を、１ＮのＮａＯＨ（１.６ｍＬ）とともに加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌し、次いでエーテルおよび１.０ＭのＨＣｌで希釈した。水層をエーテルで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。有機物を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を淡黄色の油状物として得て、それをＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、次いで１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）、（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を白色の固形物として得た（中間体１２、２３３ｍｇ、０.７４３ｍｍｏｌ、収率４７.３％）。LCMS:保持時間=2.65分,[M+H]+=314, Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.88-0.99 (m, 6 H) 1.52 (br. s., 2 H) 1.52-1.65 (m, 4 H) 1.99 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 2.07 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.37 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 3.98-4.03 (m., 2 H) 4.11 (br. s., 1 H) 4.17 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.23 (br. s., 1 H) 4.47 (br. s., 2 H) 4.98-5.11 (m, 2 H) 5.74-5.88 (m, J=17.07, 9.98, 7.43, 7.43 Hz, 1 H). 
【０２５８】
化合物３９の製造
【化５５】
2012504126.tif 000061
ステップ１：
ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０.８９２ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体３、２７９ｍｇ、０.８１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（中間体１２、２３３ｍｇ、０.７４３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.３９ｍＬ、２.２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を淡い黄色の泡沫状物として得た（２００ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ、収率４２％）。LCMS:保持時間=4.08分,[M+H]+=637, Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、 ５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.88 (s, 6 H) 0.90-0.94 (m, 2 H) 1.51 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 1.95 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.60 (dd, J=13.12, 8.85 Hz, 1 H) 2.92 (dd, J=13.28, 1.98 Hz, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.40-3.47 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.02-4.08 (m, 3 H) 4.10-4.16 (m, 4H) 4.38 (dd, J=8.85, 7.63 Hz, 1 H) 4.87 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H) 4.98-5.06 (m, 2 H) 5.30-5.34 (m, 1 H) 5.40 (dd, J=11.14, 1.37 Hz, 1 H) 5.72-5.83 (m, 1 H) 5.92 (dd, J=17.70, 1.53 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.12-7.19 (m, 1 H) 7.41 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H). 
【０２５９】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−２−（（３，３−ジメチルヘキサ−５−エニルオキシ）カルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０.３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１００ｍＬ）を窒素で３０分間分散させ、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（１９.７４ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で３日間加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（３０〜７０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の固形物として得た（１５５ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ、収率８１％）。LCMS:保持時間=3.92分,[M+H]+=609, Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、 ５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.00 (d, J=3.05 Hz, 6 H) 1.47-1.57 (m, 1 H) 1.62-1.76 (m, 3 H) 1.77-1.83 (m, 1 H) 1.93 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 2.01 (ddd, J=11.98, 8.01, 4.43 Hz, 1 H) 2.14-2.24 (m, 2 H) 2.38-2.44 (m, 1 H) 2.56-2.61 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.39-3.48 (m, 2 H) 3.69-3.72 (m, 4 H) 3.82 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.96-4.00 (m, 1 H) 4.05-4.10 (m, 3 H) 4.71 (td, J=11.29, 4.27 Hz, 1 H) 4.77 (dd, J=9.46, 7.93 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 6.51 (ddd, J=15.79, 8.24, 8.01 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.48 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H). 
【０２６０】
ステップ３：
ステップ２の生成物（１５０ｍｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を水素雰囲気下、終夜かけて攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（１２２ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ、収率８１％）。LCMS:保持時間=4.04分,[M+H]+=611, Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.90 (s, 3 H) 0.97 (s, 3 H) 1.46-1.55 (m, 3 H) 1.64-1.79 (m, 2 H) 1.82-1.89 (m, 3 H) 1.91-1.96 (m, 1 H) 1.99-2.03 (m, 1 H) 2.45 (t, J=11.67 Hz, 1 H) 2.55-2.61 (m, 1 H) 2.73-2.90 (m, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.38-3.46 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.87-3.91 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.98-4.02 (m, 1 H) 4.04-4.07 (m, 2 H) 4.32 (td, J=10.92, 5.02 Hz, 2 H) 4.28-4.36 (m, 1 H) 4.49 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=9.79 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.66, 1.88 Hz, 1 H) 7.63-7.65 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.78 Hz, 1 H). 
【０２６１】
ステップ４：
２.０Ｍの水酸化リチウム（０.４９９ｍＬ、０.９９９ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（１２２ｍｇ、０.２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（１１９ｍｇ、０.１９９ｍｍol、収率１００％）。LCMS:保持時間=3.67分,[M+H]+=597、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.88 (s, 3 H) 0.95 (s, 3 H) 1.17-1.24 (m, 1 H) 1.43-1.55 (m, 3 H) 1.62-1.76 (m, 2 H) 1.76-1.91 (m, 4 H) 1.98-2.05 (m, 1 H) 2.54 (t, J=11.75 Hz, 1 H) 2.58-2.64 (m, 1 H) 2.72-2.80 (m, 1 H) 2.81-2.89 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.34-3.42 (m, 2 H) 3.89 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.96-4.06 (m, 3 H) 4.06-4.10 (m, 1 H) 4.30 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H) 4.52 (t, J=9.77 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 5.98 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=8.70, 1.68 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.55 Hz, 1 H). 
【０２６２】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０.２９９ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（６７.２ｍｇ、０.２３９ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（１１９ｍｇ、０.１９９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１０ｍＬ、０.５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した［Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物３９を白色の固形物として得た（１０２.１ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ、６２％）。ＬＣＭＳ：保持時間＝４.１３分、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝８４５、 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 0.20 (dt, J=9.46, 4.73 Hz, 1 H) 0.27 (dt, J=9.46, 4.73 Hz, 1 H) 0.42-0.48 (m, 1 H) 0.52-0.58 (m, 1 H) 0.78-0.85 (m, 1 H) 0.91 (s, 3 H) 0.95-0.99 (m, 1 H) 1.00 (s, 3 H) 1.07-1.11 (m, 2 H) 1.12-1.16 (m, 1 H) 1.21-1.28 (m, 3 H) 1.36-1.56 (m, 3 H) 1.67-1.91 (m, 7 H) 2.14-2.23 (m, 1 H) 2.31-2.36 (m, 1 H) 2.44 (t, J=11.60 Hz, 1 H) 2.81 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 2.96-3.02 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.39-3.47 (m, 2 H) 3.84 (dd, J=11.29, 6.41 Hz, 1 H) 3.91-3.93 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.96-4.04 (m, 3 H) 4.34-4.40 (m, 1 H) 4.42 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 5.26 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.82 (d, J=8.85 Hz, 1 H). 
【０２６３】
中間体１３の製造： 
【化５６】
2012504126.tif 000062
ステップ１：
メタンスルホニルクロリド（２.６７ｍＬ、３４.３ｍｍｏｌ）を、３，３−ジメチルヘキサ−５−エン−１−オール（２ｇ、１５.６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６.５ｍＬ、４６.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６０ｍＬ）に０℃で加え、３０分間攪拌した。反応液を水でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗製の残渣をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を無色の油状物として得た（３.２２ｇ、１５.６１ｍｍｏｌ、収率１００％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.95 (s, 6 H) 1.67-1.73 (m, 2 H) 2.00 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 4.27-4.32 (m, 2 H) 5.01-5.10 (m, 2 H) 5.75-5.85 (m, 1 H).
【０２６４】
ステップ２：
ナトリウムアジド（６.０９ｇ、９４ｍｍｏｌ）を３，３−ジメチルヘキサ−５−エンイル メタンスルホナート（３.２２ｇ、１５.６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に室温で加え、２４時間攪拌した。水を加え、混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１〜５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を無色の油状物として得た（１.５６７ｇ、１０.２３ｍｍol、収率６５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.94 (s, 6 H) 1.51-1.56 (m, 2 H) 1.95-2.02 (m, 2 H) 3.23-3.31 (m, 2 H) 5.00-5.10 (m, 2 H) 5.73-5.87 (m, 1 H).
【０２６５】
ステップ３：
トリメチルホスフィン（７.７８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を６−アジド−４，４−ジメチルヘキサ−１−エン（１.５６７ｇ、１０.２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に０℃で加えた。反応液を室温に加温し、終夜攪拌した。１５ｇのＳＣＸ樹脂を反応混合物に加え、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、生成アミンをＮＨ３（２.０Ｍ）のＭｅＯＨ溶液で溶離し、溶媒を除去し、３，３−ジメチルヘキサ−５−エン−１−アミンを無色の油状物として得た（０.６９ｇ、５.４２ｍｍｏｌ、収率５３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.79-0.94 (m, 6 H) 1.31-1.42 (m, 2 H) 1.47-1.64 (m, 2 H) 1.90-2.02 (m, 2 H) 2.61-2.77 (m, 2 H) 4.94-5.08 (m, 2 H) 5.72-5.89 (m, 1 H).
【０２６６】
ステップ４：
飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍＬ、５.４２ｍｍｏｌ）を３，３−ジメチルヘキサ−５−エン−１−アミン（０.６９ｇ、５.４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に加えた。２.０Ｍのホスゲンのトルエン溶液（６.７８ｍＬ、１３.５６ｍｍｏｌ）を、シリンジで、ＤＣＭ層の底に加えた。生じた混合物を１０分間、室温で攪拌した。ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の６−イソシアナート−４，４−ジメチルヘキサ−１−エンを得た（０.８３ｇ、５.４２ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０２６７】
ステップ５：
６−イソシアナート−４，４−ジメチルヘキサ−１−エン（０.８３ｇ、５.４２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−メチル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノアート（０.７８７ｇ、５.４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（Ｓ）−メチル ２−（３−（３，３−ジメチルヘキサ−５−エンイル）ウレイド）−３，３−ジメチルブタノアートを無色の油状物として得た（０.６４５ｇ、２.１９ｍｍｏｌ、収率４０％）。LCMS:保持時間=3.25分,[M+H]+=299  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、 ５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.91 (s, 6 H) 0.97 (s, 9 H) 1.37-1.44 (m, 2 H) 1.62 (s, 2 H) 1.97 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 3.15-3.23 (m, 2 H) 3.72 (d, J=1.22 Hz, 3 H) 4.32 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 4.98-5.08 (m, 2 H) 5.75-5.87 (m, 1 H).
【０２６８】
ステップ６：
３Ｍの水酸化ナトリウム（１.２５ｍＬ、３.７５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−（３−（３，３−ジメチルヘキサ−５−エンイル）ウレイド）−３，３−ジメチルブタノアート（０.２ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８ｍＬ）に加え、６０℃で４８時間加熱した。反応液を１.０ＭのＨＣｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−２−（３−（３，３−ジメチルヘキサ−５−エンイル）ウレイド）−３，３−ジメチルブタン酸を無色の油状物として得た（中間体１３、０.１２８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ、収率６０％）。LCMS:保持時間=2.79分,[M+H]+=285  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.86-0.96 (m, 6 H) 1.00-1.07 (m, 9 H) 1.13 (br s, 1 H) 1.20-1.25 (m, 1 H) 1.29 (s, 1 H) 1.39-1.51 (m, 2 H) 1.93-2.02 (m, 2 H) 3.14 ( br s, 1 H) 3.44-3.54 (m, 1 H) 3.68 (s, 1 H) 4.97-5.09 (m, 2 H) 5.75-5.88 (m, 1 H) 6.50 (s, 1H). 
【０２６９】
化合物４０の製造
【化５７】
2012504126.tif 000063
ステップ１：
ＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０.２８１ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体３、８０ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（３−（３，３−ジメチルヘキサ−５−エンイル）ウレイド）−３，３−ジメチルブタン酸（中間体１３、６６.６ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１２３ｍＬ、０.７０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、生成物を白色の泡沫状物として得た（４３ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ、収率３０％）。LCMS:保持時間=4.22分,[M+Na]+=630  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.85-0.98 (m, 10 H) 0.99-1.17 (m, 6 H) 1.32-1.46 (m, 2 H)  1.91-2.01 (m, 2 H) 2.51-2.65 (m, 1 H) 2.85-2.96 (m, 4 H) 3.04-3.13 (m, 1 H) 3.15-3.27 (m, 1 H) 3.72-3.82 (m, 2 H) 3.92-4.00 (m, 4 H) 4.16-4.35 (m, 1 H) 4.48-4.62 (m, 2 H) 4.79 (ddd, J=15.49, 8.77, 2.59 Hz, 1 H) 4.95-5.06 (m, 2 H) 5.30 (t, J=9.92 Hz, 1 H) 5.36-5.44 (m, 1 H) 5.73-5.86 (m, 1 H) 5.88-5.96 (m, 1 H) 7.06-7.20 (m, 2 H) 7.38-7.45 (m, 1 H) 7.62-7.77 (m, 2 H) 7.86-7.94 (m, 1 H). 
【０２７０】
ステップ２：
ステップ１の生成物（４３ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（４０ｍＬ）を窒素で３０分間スパージし、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（４.５ｍｇ、７.０７μｍｏｌ）を加え、反応液を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の固形物として得た（４１ｍｇ、０，０７１ｍｍｏｌ、収率１００％）。LCMS:保持時間=4.01分,[M+H]+=580  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm  0.82-0.93 (m, 9 H) 1.01-1.08 (m, 6 H) 1.32-1.37 (m, 2 H) 1.88-1.97 (m, 1 H) 2.09-2.17 (m, 1 H)  2.55-2.62 (m, 1 H)  3.04-3.09 (m, 3 H)  3.69-3.74 (m, 3 H) 3.76-3.85 (m, 2 H) 3.90-4.00 (m, 4 H) 4.05 (dd, J=10.99, 7.32 Hz, 1 H) 4.83-4.89 (m, 1 H) 4.90-5.02 (m, 2 H) 5.60 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 6.44-6.53 (m, 1 H) 6.63-6.69 (m, 1 H) 6.67 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.01-7.06 (m, 1 H) 7.43-7.48 (m, 1 H) 7.69-7.74 (m, 1 H) 7.75-7.80 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H). 
【０２７１】
ステップ３：
ステップ２の生成物（４１ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７.５ｍｇ、７.０７μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）を水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（３５ｍｇ、０，０６０ｍｍｏｌ、収率８５％）。LCMS:保持時間=2.14分,[M+H]+=582  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２７２】
ステップ４：
２.０Ｍの水酸化リチウム（０.１５０ｍＬ、０.３０１ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（３５ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（３４ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ、収率１００％）。LCMS:保持時間=2.23分,[M+H]+=568  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９０％水−１０％メタノール−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝１０％水−９０％メタノール−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝５μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２７３】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（３４.２ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（２０.１８ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（３４ｍｇ、０.０６０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０３１ｍＬ、０.１８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した［Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物４０を白色の固形物として得た（１０.３ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ、収率１９％）。LCMS:保持時間=2.13分, [M-OMe]+=763  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 0.24 (dddd, J=15.11, 8.77, 4.65, 4.43 Hz, 2 H) 0.50-0.58 (m, 1 H) 0.74-0.84 (m, 1 H) 0.94 (d, J=8.55 Hz, 6 H) 0.98-1.03 (m, 1 H) 1.04-1.11 (m, 3 H) 1.13 (s, 9 H) 1.17 (dd, J=9.77, 5.19 Hz, 1 H) 1.22-1.31 (m, 3 H) 1.46-1.62 (m, 3 H) 1.71 (dd, J=8.24, 5.19 Hz, 1 H) 1.78 (ddd, J=13.12, 8.55, 4.27 Hz, 1 H) 1.83-1.91 (m, 1 H) 2.38 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 2.68 (ddd, J=16.79, 8.09, 5.04 Hz, 1 H) 2.87-2.99 (m, 2 H) 3.01-3.09 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.35 (s, 1 H) 3.47 (td, J=11.98, 5.34 Hz, 1 H) 3.80 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 3.85 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.64 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 5.20 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 6.18-6.26 (m, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H) 7.78-7.84 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H). 
【０２７４】
中間体１４の製造：
【化５８】
2012504126.tif 000064
ステップ１：
ＨＡＴＵ（１.０１７ｇ、４.２２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノアート（０.５１１ｇ、３.５２ｍｍｏｌ）、オクト−７−エン酸（０.５ｇ、３.５２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１.８ｍＬ、１０.５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（Ｓ）−メチル ３，３−ジメチル−２−オクト−７−エンアミドブタノアートを無色の油状物として得た（７６３ｍｇ、２.８３ｍｍｏｌ、収率８１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.98 (s, 9 H) 1.30-1.45 (m, 4 H) 1.63-1.70 (m, 2 H) 2.02-2.09 (m, 2 H) 2.24 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.50 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 4.92-5.03 (m, 2 H) 5.74-5.85 (m, J=17.01, 10.22, 6.68, 6.68 Hz, 1 H) 5.95 (d, J=9.16 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=3.18分,[M+H]+=270  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２７５】
ステップ２：
２.０Ｍの水酸化リチウム（７.１ｍＬ、１４.２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル ３，３−ジメチル−２−オクト−７−エンアミドブタノアート（０.７６３ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で５時間攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−オクト−７−エンアミドブタン酸を白色の固形物として得た（６２０ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ、収率８６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.04 (s, 9 H) 1.32-1.46 (m, 4 H) 1.67 (dt, J=14.87, 7.50 Hz, 2 H) 2.06 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 2.22-2.31 (m, 2 H) 4.52 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 4.91-5.05 (m, 2 H) 5.73-5.86 (m, J=17.03, 10.26, 6.68, 6.68 Hz, 1 H) 5.97 (d, J=9.03 Hz, 1 H). LCMS:保持時間=1.49分,[M+H]+=256  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２７６】
化合物４１の製造
【化５９】
2012504126.tif 000065
ステップ１：
ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０.３５１ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体３、１００ｍｇ、０.２９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−オクト−７−エンアミドブタン酸（中間体１４、７４.８ｍｇ、０.２９３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１５ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−オクト−７−エンアミドブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを白色の泡沫状物として得た（５３ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ、収率３１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.95 (br. s., 6 H) 1.04-1.16 (m, 3 H) 1.19-1.47 (m, 6 H) 1.55-1.66 (m., 2 H) 1.95-2.05 (m., 2 H) 2.07-2.25 (m., 2 H) 2.51-2.68 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.82-2.95 (m, 1 H) 3.70-3.79 (m, 3 H) 3.88-3.95 (m, 1 H) 3.97 (br. s., 3 H) 4.47-4.52 (m., 1 H) 4.75-4.85 (m, 1 H) 4.93-5.05 (m, 1 H) 5.38-5.42 (m, 1 H) 5.75-5.85 (m, 1 H) 5.92 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 6.10-6.18 (m, 1 H) 7.05-7.19 (m, 2 H) 7.35-7.48 (m, 1 H) 7.59-7.78 (m, 2 H) 7.84-7.97 (m, 1 H). LCMS:保持時間=4.24分,[M+H]+=579 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２７７】
ステップ２：
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−オクト−７−エンアミドブタノイル）−４−メトキシ−４−（６−メトキシ−７−ビニルナフタレン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（５３ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（４０ｍＬ）を窒素で３０分間スパージし、次いでホベイダ−グラブス触媒（第２世代）（５.７ｍｇ、９.１６μｍｏｌ）を加え、反応を密封し、８０℃で終夜加熱した。反応液を濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をＢｉｏｔａｇｅによりフラッシュクロマトグラフィーで精製し（２０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）、精製した生成物を白色の固形物として得た（２０ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 0.89-0.97 (m, 6 H) 1.01 (s, 3 H) 1.11-1.15 (m, 6 H) 1.63-1.71 (m, 2 H) 2.06-2.12 (m, 1 H) 2.33-2.50 (m, 2 H) 2.52-2.66 (m, 1 H) 3.08-3.15 (m, 3 H) 3.24 (s, 1 H) 3.68-3.73 (m, 3 H) 3.77-3.85 (m, 1 H) 3.92-4.03 (m, 4 H) 4.42-4.59 (m, 1 H) 6.28 (ddd, J=15.37, 7.59, 7.40 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=15.81, 4.77 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45-7.55 (m, 1 H) 7.55-7.62 (m, 1 H) 7.64-7.71 (m, 1 H) 7.71-7.80 (m, 2 H). LCMS:保持時間=4.03分,[M+H]+=551  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ２、３μ；溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル−９０％水−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル−１０％水−０.１％ＴＦＡ；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（４分かけて）、次いで１分保持；０.８ｍＬ／分；注入量＝３μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２７８】
ステップ３：
ステップ２の生成物（２０ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、３.６３μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）を水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応液をナイロンフリットで濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た（１７ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ、収率８７％）。LCMS:保持時間=2.19分,[M+H]+=553  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２７９】
ステップ４：
２.０Ｍの水酸化リチウム（０.０７９ｍＬ、０.１５７ｍｍｏｌ）を、ステップ３の生成物（１７ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）溶液に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を１.０ＭのＨＣｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を白色の泡沫状物として得た（１６ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ、収率９４％）。LCMS:保持時間=1.82分, [M-OMe]+=507  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２８０】
ステップ５：
ＨＡＴＵ（１６.９４ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）ビ（シクロプロパン）−２−カルボキサミド、ＨＣｌ塩（１０ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）、ステップ４の生成物（１６ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.０１６ｍＬ、０.０８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した［Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０μ（３０ｘ１００ｍｍ）；流速＝４２ｍＬ／分；溶媒グラジエント＝９５：５〜５：９５ 水／アセトニトリル（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いる）］。生成物フラクションを濃縮し、化合物４１を白色の固形物として得た（２.２ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ、収率９％）。1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 0.29-0.43 (m,2 H) 0.50-0.63 (m, 2 H) 0.85 (br. s., 1 H) 0.95-1.16 (m, 9 H) 0.98-1.22 (m, 1 H) 1.22-1.47 (m, 9 H) 1.54-1.85 (m, 4 H) 1.90-2.05 (m, 2 H) 2.09 (td, J=13.28, 4.58 Hz, 1 H) 2.28-2.38 (m, 1 H) 2.48-2.60 (m, 1 H) 2.75-2.83 (m, 1 H)  2.95-3.14 (m, 4 H) 3.59-3.89 (m, 1 H) 3.91-3.95 (m, 1 H) 3.95-4.29 (m, 1 H) 4.56-4.61 (m, 2 H) 4.83-5.09 (m, 2 H) 7.21 (d, J=3.97 Hz, 1 H) 7.47-7.52 (m, 1 H) 7.53-7.59 (m, 1 H) 7.61-7.74 (m, 1 H) 7.81 (dd, J=13.43, 8.55 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=9.16 Hz, 1 H).  . LCMS:保持時間=1.97分, [M-OMe]+=733  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ１０（３ｘ５０ｍｍ）；溶媒Ａ＝９５％水−５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ＝５％水−９５％メタノール−１０ｍＭ酢酸アンモニウム；グラジエント＝０％〜１００％溶媒Ｂ（２分かけて）、次いで１分保持；４ｍＬ／分；注入量＝１０μｌ；波長＝２２０ｎｍ。
【０２８１】
（生物学的研究）
ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体酵素アッセイおよび細胞ベースのＨＣＶレプリコンアッセイを本発明において用い、下記のように調製し、実施し、確認した。
【０２８２】
（組換えＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の産生）
ＢＭＳ株、Ｈ７７株またはＪ４Ｌ６Ｓ株由来のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ複合体を、下記で説明するように産生した。これらの精製した組換えタンパク質を、均一系アッセイ（下記を参照されたい）において使用するために産生し、ＨＣＶ ＮＳ３タンパク質分解活性の阻害において本発明の化合物がいかに有効であるかを示した。
【０２８３】
ＨＣＶ感染患者からの血清を、サンフランシスコ病院のＴ．Ｗｒｉｇｈｔ医師から得た。ＨＣＶゲノム（ＢＭＳ株）の設計された完全長ｃＤＮＡ（相補デオキシリボ核酸）鋳型を、血清ＲＮＡ（リボ核酸）の逆転写−ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）によって得たＤＮＡフラグメントから、他の遺伝子型１ａ株の間の相同性に基づいて選択したプライマーを使用して作製した。全ゲノム配列の決定から、Ｓｉｍｍｏｎｄｓらの分類に従って、ＨＣＶ分離株に対して遺伝子型１ａを割り当てた（P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap and H Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493-1503 (1993)を参照されたい）。非構造領域ＮＳ２−５Ｂのアミノ酸配列は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ（Ｈ７７）に＞９７％同一であり、遺伝子型１ｂ（Ｊ４Ｌ６Ｓ）に８７％同一であることが示された。感染性クローンＨ７７（１ａ遺伝子型）およびＪ４Ｌ６Ｓ（１ｂ遺伝子型）は、Ｒ．Ｐｕｒｃｅｌｌ（ＮＩＨ）から得たが、配列はＧｅｎｂａｎｋにおいて公開されている（ＡＡＢ６７０３６、Yanagi,M., Purcell,R.H., Emerson,S.U. and Bukh,J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16),8738-8743 (1997); AF054247を参照されたい、Yanagi,M., St Claire,M., Shapiro,M., Emerson,S.U., Purcell,R.H. and Bukh,J, Virology 244 (1), 161-172. (1998)を参照されたい）。
【０２８４】
Ｈ７７およびＪ４Ｌ６Ｓ株を組換えＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の産生のために使用した。これらの株について組換えＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体（アミノ酸１０２７〜１７１１）をコードするＤＮＡを、Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉらによって記載されているように操作した（Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 38(17):5620-32, (1999)を参照されたい）。手短に言えば、３個のリシンの可溶化尾部を、ＮＳ４Ａコード領域の３’末端に添加した。ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ切断部位のＰ１位中のシステイン（アミノ酸１７１１）をグリシンに変更し、リシンタグのタンパク質分解的切断を防止した。さらに、システインからセリンへの変異をアミノ酸位置１４５４でＰＣＲによって導入し、ＮＳ３ヘリカーゼドメインにおける自己分解による切断を防止した。Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉらによって記載されたプロトコルに修正を加えて、変異ＤＮＡフラグメントをｐＥＴ２１ｂ細菌発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）中でクローン化し、ＮＳ３／４Ａ複合体を大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で発現させた［Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J Virol. 72(8):6758-69 (1998)を参照されたい］。手短に言えば、ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体発現を、０．５ミリモル（ｍＭ）のイソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）によって２０℃で２２時間誘導した。典型的な発酵［１リットル（Ｌ）］によって、約１０グラムの湿細胞ペーストを得た。２５ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、２０％グリセロール、５００ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１マイクログラム／ミリリットル（「μｇ／ｍＬ」）のリゾチーム、５ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１μｇ／ｍｌのＤｎａｓｅＩ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール（βＭＥ）、プロテアーゼ阻害剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）非含有）（Ｒｏｃｈｅ）から成る溶解バッファー（１０ｍＬ／ｇ）中で細胞を再懸濁させ、ホモジナイズし、４℃で２０分間インキュベートした。ホモジネートを超音波処理し、４℃にて２３５０００ｇで１時間超遠心分離することによって清澄にした。イミダゾールを１５ｍＭの最終濃度まで上清に加え、ｐＨを８．０に調節した。粗タンパク質抽出物を、バッファーＢ［２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、２０％グリセロール、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１５ｍＭのイミダゾール、５ｍＭのβＭＥ］で予め平衡化させたニッケル−ニトリロ三酢酸（Ｎｉ−ＮＴＡ）カラムに添加した。試料を１ｍＬ／分の流量で添加した。カラムを１５カラム容量のバッファーＣ（０．２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００以外はバッファーＢと同一）で洗浄した。タンパク質を５カラム容量のバッファーＤ（２００ｍＭのイミダゾール以外はバッファーＣと同一）で溶出した。
【０２８５】
ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体含有画分をプールし、バッファーＤ［２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０％グリセロール、３００ｍＭのＮａＣｌ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０ｍＭβＭＥ］で予め平衡化した脱塩カラムＳｕｐｅｒｄｅｘ−Ｓ２００に添加した。試料を１ｍＬ／分の流量で添加した。ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体含有画分をプールし、約０．５ｍｇ／ｍｌまで濃縮した。ＢＭＳ、Ｈ７７およびＪ４Ｌ６Ｓ株由来のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析法によって９０％超であると判断した。酵素は、アッセイバッファーにおいて使用する前に、−８０℃で貯蔵し、氷上で解凍し、希釈した。
【０２８６】
（ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａタンパク質分解活性をモニターするためのＦＲＥＴペプチドアッセイ）
このインビトロアッセイの目的は、本発明の化合物による上記のようなＢＭＳ株、Ｈ７７株またはＪ４Ｌ６Ｓ株由来のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ複合体の阻害を測定することであった。このアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３タンパク質分解活性の阻害において本発明の化合物がいかに有効であるかを示した。
【０２８７】
ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ活性をモニターするために、ＮＳ３／４Ａペプチド基質を使用した。基質は、Anal. Biochem. 240(2):60-67 (1996)においてＴａｌｉａｎｉらによって記載されたＲＥＴ Ｓ１であった（共鳴エネルギー移動デプシペプチド基質；ＡｎａＳｐｅｃ、Ｉｎｃ．カタログ＃２２９９１）（ＦＲＥＴペプチド）。このペプチドの配列は、切断部位においてアミド結合ではなくエステル結合が存在すること以外は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼについてのＮＳ４Ａ／ＮＳ４Ｂ天然切断部位に大まかに基づいている。ペプチドはまた、ペプチドの一端近くに蛍光供与体ＥＤＡＮＳを、および他端の近くに受容体ＤＡＢＣＹＬを含有する。ペプチドの蛍光は、供与体と受容体との間の分子間の共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）によってクエンチされるが、ＮＳ３プロテアーゼがペプチドを切断するにつれ、生成物がＲＥＴ消光から放出され、供与体の蛍光が明らかになる。
【０２８８】
ペプチド基質を、本発明の化合物の非存在下、または存在下で、３種の組換えＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の１種と共にインキュベートした。Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ Ｓｅｒｉｅｓ４０００を使用して蛍光性反応生成物の形成をリアルタイムでモニターすることによって化合物の阻害作用を決定した。
【０２８９】
試薬は下記の通りであった。ＨＥＰＥＳおよびグリセロール（Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ）は、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬから入手した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、Ｓｉｇｍａから入手した。β−メルカプトエタノールはＢｉｏ Ｒａｄから入手した。
【０２９０】
アッセイバッファー：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；０．１５ＭのＮａＣｌ；０．１％Ｔｒｉｔｏｎ；１５％グリセロール；１０ｍＭのβＭＥ。基質：２μＭの最終濃度（−２０℃で貯蔵したＤＭＳＯ中の２ｍＭのストック溶液から）。ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ１ａ（１ｂ）型、２〜３ｎＭの最終濃度［２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２０％グリセロール、３００ｍＭのＮａＣｌ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１０ｍＭβＭＥ中の５μＭのストック溶液から］。アッセイ限界に近づいた作用強度を有する化合物については、アッセイバッファーに５０μｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）を加え、プロテアーゼの最終濃度を３００ｐＭに下げることによって、アッセイをより感応性にした。
【０２９１】
アッセイを、Ｆａｌｃｏｎの９６−ウェルのポリスチレンブラックプレート中で行った。各ウェルは、アッセイバッファー中のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体２５μｌ、１０％ＤＭＳＯ／アッセイバッファー中の本発明の化合物５０μｌ、およびアッセイバッファー中の基質２５μｌを含有した。対照（化合物を含有せず）もまた、同一のアッセイプレート上で調製した。基質の添加によって酵素反応が開始する前に、酵素複合体を化合物または対照溶液と１分間混合した。アッセイプレートをＣｙｔｏｆｌｕｏｒ Ｓｅｒｉｅｓ４０００（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して直ちに読み取った。２５℃にて３４０ｎｍでの発光および４９０ｎｍでの励起を読み取るように装置を設定した。通常、約１５分間反応させた。
【０２９２】
下記の式で阻害率を計算した。
１００−［（δＦｉｎｈ／δＦｃｏｎ）×１００］
式中、δＦは曲線の線形範囲に亘る蛍光の変化である。非線形曲線の当てはめを阻害−濃度データに適用し、式：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用してＥｘｃｅｌ ＸＬｆｉｔソフトウェアの使用によって５０％有効濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【０２９３】
複数のタイプのＮＳ３／４Ａ複合体に対して試験した本開示の化合物は、同様の阻害特性を有することが見い出されたが、該化合物は１ａ株と比較して１ｂ株に対してより大きな作用強度を一様に示した。
【０２９４】
（特異性アッセイ）
ＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体の阻害における本発明の化合物のインビトロ選択性を示すために、他のセリンまたはシステインプロテアーゼと比較した、特異性アッセイを行った。
【０２９５】
本発明の化合物の、種々のセリンプロテアーゼ：ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）、ブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）およびヒト膵臓キモトリプシン、および１種のシステインプロテアーゼ：ヒト肝臓カテプシンＢに対する特異性を決定した。全ての場合において、それぞれの酵素に特異的な蛍光分析のアミノ−メチル−クマリン（ＡＭＣ）基質を使用した９６ウェルプレートフォーマットプロトコルを、上述したように（ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／０９５４３号）使用したが、セリンプロテアーゼにいくつかの修正を施した。全ての酵素は、Ｓｉｇｍａ、ＥＭＤｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、一方基質はＢａｃｈｅｍ、Ｓｉｇｍａ、およびＥＭＤｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。
【０２９６】
化合物濃度は、その作用強度によって１００〜０．４μＭで変動した。酵素アッセイは各々、基質を、室温で１０分間プレインキュベーションした酵素阻害剤に加えて、また、加水分解で１５％変換（細胞蛍光測定法で観測）して開始した。
【０２９７】
各アッセイについての最終条件は下記の通りであった。
５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）（ｐＨ８）、０．５Ｍの硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、３％ＤＭＳＯ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０と５μＭのＬＬＶＹ−ＡＭＣおよび１ｎＭのキモトリプシン
５０Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８.０、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、３％ＤＭＳＯ、０.０２％ Ｔｗｅｅｎ−２０、５μＭ ｓｕｃｃ−ＡＡＰＶ−ＡＭＣおよび２０ｎＭ ＨＮＥまたは８ｎＭ ＰＰＥ；
１００ｍＭ ＮａＯＡＣ（酢酸ナトリウム）ｐＨ５.５、３％ＤＭＳＯ、１ｍＭ ＴＣＥＰ［Ｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩］、５ｎＭ カテプシンＢ（酵素ストックは使用前に２０ｍＭのＴＣＥＰを含有するバッファー中で活性化させた）、およびＨ２０中で希釈した２μＭ Ｚ−ＦＲ−ＡＭＣ。
【０２９８】
阻害率は、以下の式を使用して計算した。
［１−（（ＵＶｉｎｈ−ＵＶｂｌａｎｋ）／（ＵＶｃｔｌ−ＵＶｂｌａｎｋ））］×１００
【０２９９】
非線形曲線の当てはめを阻害−濃度データに適用し、Ｅｘｃｅｌ ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用して５０％有効濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【０３００】
（ＨＣＶレプリコンの産生）
ＨＣＶレプリコン全細胞系（whole cell system）を、Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3 (1999)によって記載されているように確立した。この系によって、本発明者らは、ＨＣＶ ＲＮＡ複製に対する本発明者らのＨＣＶプロテアーゼ化合物の効果を評価することができた。手短に言えば、Ｌｏｈｍａｎｎの論文に記載されているＨＣＶ株１ｂ配列（受託番号：ＡＪ２３８７９９）を使用して、ＨＣＶ ｃＤＮＡをＯｐｅｒｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．（Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）によって合成し、次いで完全長レプリコンをプラスミドｐＧｅｍ９ｚｆ（＋）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）中で標準的な分子生物学技術を使用して構築した。レプリコンは、（ｉ）キャプシドタンパク質の最初の１２個のアミノ酸に融合したＨＣＶ５’ＵＴＲ、（ｉｉ）ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ネオ）、（ｉｉｉ）脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からのＩＲＥＳ、および（ｉｖ）ＨＣＶ ＮＳ３からＮＳ５Ｂ遺伝子およびＨＣＶ３’ＵＴＲからなる。メーカーの説明書に従ってＴ７ＭｅｇａＳｃｒｉｐｔ転写キット（Ａｍｂｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）を使用して、プラスミドＤＮＡをＳｃａＩで直線化し、ＲＮＡ転写物をインビトロで合成した。ｃＤＮＡのインビトロ転写物を、ヒト肝臓癌細胞系ＨＵＨ−７にトランスフェクトした。ＨＣＶレプリコンを恒常的に発現している細胞についての選択を、選択マーカーであるネオマイシン（Ｇ４１８）の存在下で行った。このように得られた細胞系を、プラス鎖およびマイナス鎖ＲＮＡ生成、並びにタンパク質生成について経時でキャラクタライズした。
【０３０１】
（ＨＣＶレプリコンＦＲＥＴアッセイ）
ＨＣＶレプリコンＦＲＥＴアッセイを、ＨＣＶウイルス複製に対する本発明において記載されている化合物の阻害作用をモニターするために開発した。ＨＣＶレプリコンを恒常的に発現しているＨＵＨ−７細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（Ｓｉｇｍａ）および１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中で増殖させた。細胞を、前夜に９６−ウェル組織培養無菌プレート中に（１．５×１０４細胞／ウェル）で播種した。化合物および化合物を含有しない対照を、希釈プレート中で４％ＦＣＳ、１：１００ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）、１：１００Ｌ−グルタミンおよび５％ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ中で調製した（アッセイにおいて０．５％のＤＭＳＯ最終濃度）。化合物／ＤＭＳＯ混合物を細胞に添加し、３７℃で４日間インキュベートした。４日後、ＣＣ５０読取りのためにアラマーブルー（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｔｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して最初に細胞毒性について細胞を評価した。細胞をインキュベートしている培地に１０分の１容量のアラマーブルーを加えることによって、化合物の毒性（ＣＣ５０）を決定した。４時間後、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ Ｓｅｒｉｅｓ４０００（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、各ウェルからの蛍光シグナルを、５３０ｎｍでの励起波長および５８０ｎｍでの発光波長で読み取った。次いで、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で完全にすすいだ（３度、１５０μｌ）。ＨＣＶプロテアーゼ基質、蒸留水で１倍に希釈した５×細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ１５３Ａ）、１５０ｍＭの最終濃度まで加えたＮａＣｌ、１００％ＤＭＳＯ中の２ｍＭのストックから１０μＭの最終濃度まで希釈したＦＲＥＴペプチド基質（上記の酵素アッセイについて説明した通り）を含有する２５μｌの溶解アッセイ試薬で細胞を溶解した。次いで、プレートを、３４０ｎｍ励起／４９０ｎｍ発光、２１サイクルの自動モード、運動モードでのプレート読取りに設定してあるＣｙｔｏｆｌｕｏｒ４０００装置中に置いた。ＩＣ５０決定について記載したように、ＥＣ５０決定を行った。
【０３０２】
（ＨＣＶレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ）
二次的アッセイとして、レプリコンＦＲＥＴアッセイからのＥＣ５０決定を、レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて確認した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Ｋｒｉｅｇｅｒらによって最初に記載された（Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001)）。本発明者らのＦＲＥＴアッセイについて記載したレプリコンコンストラクトを、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ遺伝子のヒト化形態およびルシフェラーゼ遺伝子の３’末端に直接融合しているリンカー配列をコードするｃＤＮＡを挿入することによって改変した。この挿入物は、ネオマイシンマーカー遺伝子の直接上流のコア中に位置するＡｓｃ１制限部位を使用して、レプリコンコンストラクトに導入された。１１７９位での適応的変異（セリンからイソロイシン）もまた導入した（Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498):1972-1974）。このＨＣＶレプリコンコンストラクトを恒常的に発現している安定的な細胞系を上記のように産生した。ルシフェラーゼレポーターアッセイを、下記のように修正してＨＣＶレプリコンＦＲＥＴアッセイについて記載したように設定した。３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーター中で４日間の後、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｄｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ活性について細胞を分析した。培地（１００μｌ）を、細胞を含有する各ウェルから除去した。残りの５０μｌの培地に、５０μｌのＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を加え、プレートを室温で１０分間〜２時間揺動させた。次いで、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ Ｓｔｏｐ ＆ Ｇｌｏ試薬（５０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを室温でさらに１０分〜２時間再び揺動させた。発光プログラムを使用してＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ上でプレートを読み取った。
【０３０３】
阻害率を下記の式を使用して計算した。
2012504126.tif 000066
【０３０４】
ＸＬｆｉｔを使用して値をグラフ化し、分析し、ＥＣ５０値を得た。
【０３０５】
本開示の化合物を試験し、以下に示す活性を得た：
ＩＣ５０：Ａ＝１〜１０ｎＭ；Ｂ＝１１〜１２ｎＭ；Ｃ＝２１〜３２００ｎＭ；
ＥＣ５０：Ａ＝１〜１０ｎＭ；Ｂ＝１１〜２０ｎＭ；Ｃ＝２１〜１５０ｎＭ。
表２
2012504126.tif 000067
【０３０６】
本開示は前述の説明的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることは当業者に明白である。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲に対する言及とみなされ、また、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含するとみなされることが望まれる。
【国際調査報告】
2012504126.tif 000080
2012504126.tif 000081