(57)【要約】本発明は、式Ｉの置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体、ＰＤＥ１０調節障害を治療するためのホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害剤としてのそれらの化合物の使用、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＰＤＥ１０調節障害を治療するためのさらなる置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体の使用に関する。
2012506873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2012506873.tif 000179
または医薬的に許容されるその塩:
[式中、
【化２】
2012506873.tif 000180
およびそれが結合している炭素原子は、フェニル環、６員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が窒素原子である）、または５員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択されたヘテロ原子であり、ただし当該環が２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである場合、Ｒ２は不在である）を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−アルキルＮ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−アルキル、フェニル、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＲ６、トリメチルシリル−、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−Ｒ６、
【化３】
2012506873.tif 000181
または−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１８（ここで、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−であり、ｎは０、１、または２であり、ｍは１、２、または３であり、Ｒ１８は
【化４】
2012506873.tif 000182
からなる群から選択される）であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−アルキルＮ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−アルキル、フェニル、もしくはＣＮであるか、
または隣接する環炭素原子上のＲ１およびＲ２は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、または−ＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル（ここで、ベンジルは、ハロまたはアルコキシで場合により置換され得る）であり；
Ｒ５は、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、アリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、アリールアルキニル−、ヘテロアリールアルキニル−、架橋ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−アリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−ヘテロアリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−、シクロアルキル、
【化５】
2012506873.tif 000183
2012506873.tif 000184
であり；
ｂは、１、２、または３であり；
ｒは、１または２であり；
ｔは、０、１、または２であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
各Ｒ６Ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるか；または、２つのＲ６Ａ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
各Ｒ６Ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−アリール、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−ヘテロアリールからなる群から選択されるか；また、は２つのＲ６Ｂ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ６Ｂ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており；
Ｒ１１は、アルキル、フェニルであるか、または単一の炭素環員上の２つの水素原子は、単一の炭素環員上の２つの水素原子を−（ＣＨ２）２−６−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−で置き換えることによって形成されるスピロ環基で置き換えられており；
Ｒ１２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり；
Ｒ１３は、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、またはフェニル環上でハロによって場合により置換され得るジフェニルメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、またはフェニル環上でハロによって場合により置換され得るジフェニルメチルであり；
Ｒ１５は、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、アミノアルキル−、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲ６−ＳＯ２−アルキル、−アルキル−イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、アルキルで場合により置換され得る）、およびフェニルからなる群から独立して選択された１または２個の置換基であるか、または炭素環員上の２つの水素原子は、−（ＣＨ２）２−６−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−で置き換えられており；
Ｒ１７ａは、Ｈもしくはアルキルであり、Ｒ１７ｂは、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＯＲ６、アルコキシ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ６ａ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−ＣＯ２Ｒ６であるか；
またはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれＦであるか；
またはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは、同じ炭素原子上にあり、一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ６、もしくは−（ＣＨ２）２−６であり；
ただし、Ｒ５がヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−であり、ヘテロシクロアルキル環が環窒素によってアルキレン基に結合している場合、α炭素上のＲ１７ｂ置換基は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ６ａ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６である]。
【請求項２】
【化６】
2012506873.tif 000185
がフェニル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、およびハロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキルであり、Ｒ２が、アルコキシであるか、または
Ｒ１が、アルキルであり、Ｒ２が、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１が、アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシであるか、または
Ｒ１が、アルコキシであり、Ｒ２が、アルコキシもしくはＨであるか、または
Ｒ１が、アルコキシアルコキシであり、Ｒ２が、Ｈであるか、または
Ｒ１が、ハロであり、Ｒ２が、Ｈであるか、または
Ｒ１が、ハロであり、Ｒ２が、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１およびＲ２が一緒に、メチレンジオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、アルキルまたはＨであり、Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、または−ＳＯ２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、アリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、
【化７】
2012506873.tif 000186
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ（Ｆ）−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−ピリジル、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジル、−Ｃ≡Ｃ−ピリジル；
【化８】
2012506873.tif 000187
以下の群
【化９】
2012506873.tif 000188
から選択されたヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−；
以下の群
【化１０】
2012506873.tif 000189
（式中、ｂは、１、２、または３であり、ｒは、１または２であり、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ２−アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである）から選択されたヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−（式中、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立してＨまたはアルキルである）；
【化１１】
2012506873.tif 000190
（式中、ｒは１であり、Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１３は、−ＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）シクロアルキルである）；
【化１２】
2012506873.tif 000191
（式中、ｒは２であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１３は、−ＳＯ２アルキルまたは−ＣＯＮＨ２である）；
【化１３】
2012506873.tif 000192
（ｒは２であり、Ｒ１５は、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である）；
【化１４】
2012506873.tif 000193
（式中、ｒは２であり、Ｒ１５は、ヒドロキシアルキルである）；
または、
【化１５】
2012506873.tif 000194
（式中、ｒは１であり、Ｒ１５は、ＯＨまたはヒドロキシアルキルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、３ＢＢ、４、４Ａ、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、４Ｌ、５、５Ｆ、５Ｇ、５Ｋ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ａ、７Ｂ、７Ｃ、７Ｆ、８、８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３−１、１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｔ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２３、２４、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２８、２９Ａ、２９Ｂ、２９Ｄ、２９Ｅ、２９Ｆ、３２Ｂ、３３、３４Ａ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆからなる群から選択された、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
医薬的に許容される担体に、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む、ホスホジエステラーゼ１０調節障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
ホスホジエステラーゼ１０調節障害を治療する薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
前記障害が統合失調症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ホスホジエステラーゼ１０調節障害を治療する薬剤を製造するための式ＩＩの化合物の使用であって、当該式ＩＩの化合物が下式を有し、
【化１６】
2012506873.tif 000195
または医薬的に許容されるその塩である、当該使用：
[式中
【化１７】
2012506873.tif 000196
およびそれが結合している炭素原子は、フェニル環、６員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が窒素原子である）、または５員環のヘテロアリール環（１または２の環員が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択されたヘテロ原子であり、ただし当該環が２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである場合、Ｒ２は不在である）を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−アルキルＮ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−アルキル、フェニル、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＲ６、トリメチルシリル−、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−Ｒ６、
【化１８】
2012506873.tif 000197
または−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１８（ここで、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−であり、ｎは０、１、または２であり、ｍは１、２、または３であり、Ｒ１８は
【化１９】
2012506873.tif 000198
からなる群から選択される）であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−アルキルＮ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−アルキル、フェニル、もしくはＣＮであるか、または
隣接する環炭素原子上のＲ１およびＲ２は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し；
ｒは、１または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、または−ＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル（ここで、ベンジルは、ハロまたはアルコキシで場合により置換され得る）であり、
Ｒ５Ａは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−アルキル−Ｎ−（アルキル）２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ−、アリールアルコキシ−、ヘテロアリールオキシ−、−Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−ＮＲ６−アルキル−Ｎ−（アルキル）２、−ＮＲ６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピロリジノン、
【化２０】
2012506873.tif 000199
であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６Ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるか；または、２つのＲ６Ａ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
各Ｒ６Ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−アリール、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または、２つのＲ６Ｂ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ６Ｂ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成する]。
【請求項１３】
【化２１】
2012506873.tif 000200
がフェニル環を形成する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、およびハロからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ１が、アルキルであり、Ｒ２が、アルコキシであるか、または
Ｒ１が、アルキルであり、Ｒ２が、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１が、アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシであるか、または
Ｒ１が、アルコキシであり、Ｒ２が、アルコキシもしくはＨであるか、または
Ｒ１が、アルコキシアルコキシであり、Ｒ２が、Ｈであるか、または
Ｒ１が、ハロであり、Ｒ２が、Ｈであるか、または
Ｒ１が、ハロであり、Ｒ２が、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１およびＲ２が一緒に、メチレンジオキシである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ３が、アルキルまたはＨであり、Ｒ４が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、または−ＳＯ２アルキルである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ５Ａが、Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−ＮＲ６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ５Ａが、Ｈ、Ｃｌ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２２】
2012506873.tif 000201
−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−アルキル−モルホリニル、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、
−Ｎ（Ｒ６）−（シクロアルキル）（ここで、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり；当該シクロアルキル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されている）、
−Ｎ（Ｒ６）−（ヘテロシクロアルキル）（ここで、ヘテロシクロアルキルは、
【化２３】
2012506873.tif 000202
であり；式中、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ２アルキルである）、
１または２個の環系置換基で場合により置換されている−ＮＲ６−アルキル−アリール（ここで、任意の置換基は、ＯＨ、アルコキシ、または−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、または隣接する炭素環員上の２つの水素原子は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−で置き換えられている）、
−ＮＲ６Ａ−アルキル−ヘテロアルキル、または
−Ｎ（Ｒ６Ａ）２（式中、２つのＲ６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、
【化２４】
2012506873.tif 000203
からなる群から選択された環を形成し；式中、ｑは１または２であり、ｓは２または３であり、Ｒ６は請求項１２に定義されたとおりである）である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物が、実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｍ、３Ｎ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｕ、４Ｖ、５Ａ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、５Ｈ、５Ｊ、５Ｌ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｘ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｄ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、７、７Ｄ、１２、１３Ｕ、２０Ａ、２０Ｃ、２１Ｃ、および２１Ｅから選択される、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、２００８年１０月２８日出願の米国特許仮出願第６１／１０８９６２号の恩恵を主張する。
【０００２】
本発明は、置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体、ＰＤＥ１０調節障害を治療するためのホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）阻害剤としてのそれらの化合物の使用、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＰＤＥ１０調節疾患を治療するためのさらなる置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界の人口の１％が罹患している消耗性精神病である統合失調症は、少なくとも部分的には線条体への過剰な黒質ドーパミン作動性入力および不十分な皮質線条体グルタミン酸作動性入力によるものであると考えられている。これらの神経化学的異常は、脳の他の領域への線条体出力を低減し、不適当な行動活性化をもたらす。現存する抗精神病薬の有効性は主として、淡蒼球に投射する線条体中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）（線条体淡蒼球間接出力経路としても知られる）におけるＤ２ドーパミン受容体の拮抗作用によるものである。Ｄ２ドーパミン受容体拮抗作用は、間接淡蒼球経路による線条体出力を増大し、これは統合失調症のいくつかの側面を改善するが、直接線条体黒質出力経路による線条体出力には影響を及ぼさない。
【０００４】
ＰＤＥ１０は、デュアルｃＡＭＰ／ｃＧＭＰホスホジエステラーゼであることが知られており、たとえば、Ｋｅｈｌｅｒら、「Ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  １０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００７）１７（２）：１４７〜１５８を参照されたい。
【０００５】
ＰＤＥ１０は、すべての中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）で高いレベルで発現するが、脳および末梢の他の場所では、はるかに低いレベルまたは検出不能なレベルで発現する。すべての線条体ＭＳＮでｃＡＭＰおよびｃＧＭＰレベルを増大することによって、ＰＤＥ１０阻害は、間接線条体淡蒼球出力経路のＤ２ドーパミン受容体拮抗作用を模倣し、直接線条体黒質出力経路の活性を増大し、それにより統合失調症を特徴づける線条体出力の低下がより十分に正常化されることになる。皮質線条体伝達を増大することによって、ＰＤＥ１０阻害は、統合失調症を特徴づける認知機能障害を改善するはずである。さらに、ＰＤＥ１０の離散局在は副作用プロファイルを改善するはずであり、典型的な副作用には、錐体外路症候群、糖尿病、体重増加、過プロラクチン血症、鎮静、およびＱＴｃ延長が含まれる。
【０００６】
ＰＤＥ１０阻害剤は、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などの他のＣＮＳ障害の治療に有用であることも報告されている。
【０００７】
パパベリンはＰＤＥ１０阻害剤として同定されており、統合失調症の動物モデルで有効であることが示されている。
【０００８】
ＰＤＥ１０阻害剤として有用なヘテロ芳香族キノリン化合物が、ＷＯ２００６／０７２８２８に開示されており、ピロロジヒドロイソキノリンＰＤＥ１０阻害剤が、ＷＯ２００６／０８９８１５に開示されている。
【０００９】
抗ウイルスおよび／または抗腫瘍ピラゾロキノリンが、ＵＳ５，４５９，１４６、ＵＳ５，５０６，２３６、およびＵＳ５，６０８，０６７、ならびにＣｒｅｎｓｈａｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９（２）、２６２〜２７５（１９７６）に開示されている。カスパーゼの活性化剤およびアポトーシスの誘導剤として有用なピラゾロキノリンが、ＵＳ２００７／０２５３９５７Ａ１に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０７２８２８
【特許文献２】ＷＯ２００６／０８９８１５
【特許文献３】ＵＳ５，４５９，１４６
【特許文献４】ＵＳ５，５０６，２３６
【特許文献５】ＵＳ５，６０８，０６７
【特許文献６】ＵＳ２００７／０２５３９５７Ａ１
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋｅｈｌｅｒら、「Ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  １０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００７）１７（２）：１４７〜１５８
【非特許文献２】Ｃｒｅｎｓｈａｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９（２）、２６２〜２７５（１９７６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記の式Ｉで表わされる新規な種類の置換ピラゾロキノリンＰＤＥ１０阻害剤化合物およびそれらの誘導体、１種以上の前記化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物または医薬組成物を用いて、ＰＤＥ１０阻害剤媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、式ＩＩで表わされるある種類の置換ピラゾロキノリンＰＤＥ１０阻害剤化合物およびそれらの誘導体を用いて、ＰＤＥ１０阻害剤媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の新規な化合物は、構造式Ｉを有し、
【化１】
2012506873.tif 000003
【００１５】
または医薬的に許容されるその塩であり、式中、
すべての置換基は、独立して選択され；
【化２】
2012506873.tif 000004
【００１６】
とそれが結合している炭素原子は、フェニル環、６員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員（ｒｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒｓ）が窒素原子である）、または５員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択されたヘテロ原子であり、ただし２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである場合、Ｒ２は不在である）を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−アルキルＮ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−アルキル、フェニル、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＲ６、トリメチルシリル−、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−Ｒ６、
【化３】
2012506873.tif 000005
【００１７】
または−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１８（ここで、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−であり、ｎは０、１、または２であり、ｍは１、２、または３であり、Ｒ１８は
【化４】
2012506873.tif 000006
【００１８】
からなる群から選択される）であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−アルキルＮ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−アルキル、フェニル、もしくはＣＮであるか、または
隣接する環炭素原子上のＲ１およびＲ２は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、または−ＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル（ここで、ベンジルは、ハロまたはアルコキシで場合により置換されることができる）であり；
Ｒ５は、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、アリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、アリールアルキニル−、ヘテロアリールアルキニル−、架橋ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−アリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−ヘテロアリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−、シクロアルキル（たとえば、シクロプロピル）、
【化５】
2012506873.tif 000007
【００１９】
であり；
ｂは、１、２、または３であり；
ｒは、１または２であり；
ｔは、０、１、または２であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され；
各Ｒ６Ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるか；または、２つのＲ６Ａ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
各Ｒ６Ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−アリール、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または２つのＲ６Ｂ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または２つのＲ６Ｂ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており；
Ｒ１１は、アルキル、フェニルであるか、または単一の炭素環員上における２つの水素原子は、単一の炭素環員上における２つの水素原子を−（ＣＨ２）２−６−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−で置き換えることによって形成されるスピロ環基で置き換えられており；
Ｒ１２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびフルオロアルキルからなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり；
Ｒ１３は、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、またはフェニル環上でハロによって場合により置換され得るジフェニルメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、またはフェニル環上でハロによって場合により置換され得るジフェニルメチルであり；
Ｒ１５は、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、アミノアルキル−、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＮＲ６−ＳＯ２−アルキル、−アルキル−イミダゾリル（ここで、イミダゾリルは、アルキルで場合により置換されることができる）、およびフェニルからなる群から独立して選択された１または２個の置換基であるか、または炭素環員上の２つの水素原子は、−（ＣＨ２）２−６−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−で置き換えられており；
Ｒ１７ａは、Ｈもしくはアルキルであり、Ｒ１７ｂは、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＯＲ６、アルコキシ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ６ａ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−ＣＯ２Ｒ６であるか、
またはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれＦであるか、
またはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは、同じ炭素原子上にあり、一緒に＝Ｏ、＝ＮＯＲ６、もしくは−（ＣＨ２）２−６であり、
ただし、Ｒ５がヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−であり、ヘテロシクロアルキル環が環窒素によってアルキレン基に結合している場合、α炭素上のＲ１７ｂ置換基は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ６ａ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６である。
【００２０】
一例において、式ＩのＲ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、または−ＣＮである。
【００２１】
一例において、式ＩのＲ５は、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、アリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、アリールアルキニル−、ヘテロアリールアルキニル−、架橋ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｏ−アリール、−アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−アルキル−Ｏ−シクロアルキル、−アルキル−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−アリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−ヘテロアリール、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−シクロアルキル、−アルキル−Ｎ（Ｒ６）−ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、
【化６】
2012506873.tif 000008
【００２２】
である。
【００２３】
本発明はさらに、式Ｉの化合物のすべての単離形態を含む。
【００２４】
本発明はまた、医薬的に許容される担体に少なくとも１種の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ１０媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。別の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ１０媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ１０媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の構造式ＩＩの化合物、
【化７】
2012506873.tif 000009
【００２７】
または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関し、式中、
すべての置換基は、独立して選択され；
【化８】
2012506873.tif 000010
【００２８】
とそれが結合している炭素原子は、フェニル環、６員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が窒素原子である）、または５員環のヘテロアリール環（ここで、１または２の環員が、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から選択されたヘテロ原子であり、ただし２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリールである場合、Ｒ２は不在である）を形成し；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−アルキルＮ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−アルキル、フェニル、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＲ６、トリメチルシリル−、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ６）−Ｒ６、
【化９】
2012506873.tif 000011
【００２９】
または−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１８（ここで、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−であり、ｎは０、１、または２であり、ｍは１、２、または３であり、Ｒ１８は
【化１０】
2012506873.tif 000012
【００３０】
からなる群から選択される）であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロ、−Ｏ−シクロアルキル、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−アルキルＮ（Ｒ６Ｂ）２、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−アルキル、フェニル、もしくはＣＮであるか、または
隣接する環炭素原子上のＲ１およびＲ２は一緒に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−を形成し；
ｒは、１または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、フルオロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、または−ＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル−、ベンジル−、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ベンジル（ここで、ベンジルは、ハロまたはアルコキシで場合により置換されることができる）であり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、−Ｏ−アルキル−Ｎ−（アルキル）２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ−、アリールアルコキシ−、ヘテロアリールオキシ−、−Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−ＮＲ６−アルキル−Ｎ−（アルキル）２、−ＮＲ６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−アルキルアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、−ＳＣ（Ｏ）−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピロリジノン、
【化１１】
2012506873.tif 000013
【００３１】
であり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ６Ａは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択されるか；または、２つのＲ６Ａ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または、２つのＲ６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成し；
各Ｒ６Ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−アリール、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−ヘテロアリールからなる群から選択されるか；または２つのＲ６Ｂ基はアルキルであり、それらが結合している窒素と共に４から７員環を形成するか；または２つのＲ６Ｂ基およびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、もしくはホモチオモルホリニル環を形成する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ１０媒介性障害、たとえば統合失調症、精神病、認知障害（アルツハイマー病など）、双極性障害、抑鬱症、食餌性肥満、糖尿病、および代謝症候群などのＣＮＳ障害を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
式Ｉの一実施形態において、
【化１２】
2012506873.tif 000014
【００３４】
はフェニル環を形成する。
【００３５】
式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１がＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、およびハロからなる群から独立して選択される。
【００３６】
式Ｉの他の実施形態において、
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシであるか、または
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であるか、または
Ｒ１は、アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、もしくはＨであるか、または
Ｒ１は、アルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であり、Ｒ２は、Ｈであるか、または
Ｒ１は、ハロであり、Ｒ２は、Ｈであるか、または
Ｒ１は、ハロであり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１およびＲ２は一緒に、メチレンジオキシである。
【００３７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３は、アルキル、好ましくはメチル、またはＨである。
【００３８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＦ３である。
【００３９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは、好ましくはｔ−ブチルである）、または−ＳＯ２アルキル、好ましくは−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００４０】
式Ｉの別の実施形態において、ｂは１である。
【００４１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、アリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、環炭素または適切な環窒素を介して結合していることができる）、
【化１３】
2012506873.tif 000015
【００４２】
からなる群から選択され、式中、ｂ、ｒ、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ｂは上に定義されたとおりである。
【００４３】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ（Ｆ）−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−ピリジル、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジル、−Ｃ≡Ｃ−ピリジル、
【化１４】
2012506873.tif 000016
【００４４】
である。
【００４５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５が、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−であるとき、（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレンは、好ましくは−Ｃ（ＯＨ）−であり、Ｒ５は、
【化１５】
2012506873.tif 000017
【００４６】
などの基である。
【００４７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５は、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−であり、ここで、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは独立してＨまたはアルキルであり、Ｒ５は、好ましくは
【化１６】
2012506873.tif 000018
【００４８】
であり、式中、
ｂは、１、２、または３であり、
ｒは、１または２であり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ２−アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり、
Ｒ９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである。
【００４９】
Ｒ５がヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−である式Ｉの化合物のさらなる実施形態は、
【化１７】
2012506873.tif 000019
【００５０】
である。
【００５１】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５は、
【化１８】
2012506873.tif 000020
【００５２】
であり、ｒは１であり、Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１３は、−ＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、たとえば
【化１９】
2012506873.tif 000021
【００５３】
または−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、たとえば
【化２０】
2012506873.tif 000022
【００５４】
であり、より好ましくは、Ｒ１３は、−ＳＯ２アルキルまたは−ＣＯＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ５は、
【化２１】
2012506873.tif 000023
【００５５】
であり、ｒは２であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１３は、−ＳＯ２アルキルまたは−ＣＯＮＨ２である。
【００５６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５は、
【化２２】
2012506873.tif 000024
【００５７】
であり、ｒは２であり、Ｒ１５は、アルキル（好ましくはメチル）、アルコキシ（好ましくはメトキシ）、−ＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、ハロ（好ましくはＦ）、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１５は、好ましくは４位にある。別の実施形態において、Ｒ５は、
【化２３】
2012506873.tif 000025
【００５８】
であり、ｒは２であり、Ｒ１５は、３位にあり、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチルである。
【００５９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ５は、
【化２４】
2012506873.tif 000026
【００６０】
であり、ｒは１であり、Ｒ１５は、ＯＨまたはヒドロキシアルキル（好ましくはヒドロキシメチル）である。
【００６１】
式Ｉのヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−Ｒ５基の例には、これに限定されるものではないが、
【化２５】
2012506873.tif 000027
【００６２】
が含まれる。
【００６３】
したがって、一例において、式Ｉのヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−Ｒ５基は、
【化２６】
2012506873.tif 000028
【００６４】
である。
【００６５】
別の例において、式Ｉのヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−Ｒ５基は、
【化２７】
2012506873.tif 000029
【００６６】
である。
【００６７】
別の例において、式Ｉのヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−アルキレン−Ｒ５基は、
【化２８】
2012506873.tif 000030
【００６８】
である。
【００６９】
一例において、Ｒ５シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００７０】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、または−ＳＯ２アルキルであり、
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６Ａ）２、アリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロアリール−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−、ヒドロキシアルケニル、ヘテロアリールアルケニル−、ヘテロアリールアルキニル−、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、環炭素または適切な環窒素を介して結合していることができる）、
【化２９】
2012506873.tif 000031
【００７１】
からなる群から選択され、式中、ｂ、ｒ、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ｂは上に定義されたとおりである。
【００７２】
式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシであるか、または
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であるか、または
Ｒ１は、アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、もしくはＨであるか、または
Ｒ１は、アルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であり、Ｒ２は、Ｈであるか、または
Ｒ１は、ハロであり、Ｒ２は、Ｈであるか、または
Ｒ１は、ハロであり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１およびＲ２は一緒に、メチレンジオキシであり、
Ｒ３は、アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、−アルキレン−フェニル、−アルキレン−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ（Ｆ）−ピリジル、−ＣＨ（ＯＨ）−ピリジル、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ピリジル、−Ｃ≡Ｃ−ピリジル、
【化３０】
2012506873.tif 000032
【００７３】
ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−（式中、（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレンは、−Ｃ（ＯＨ）−、たとえば
【化３１】
2012506873.tif 000033
【００７４】
などである）、
ヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−（式中、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立してＨまたはアルキルである）、好ましくは
【化３２】
2012506873.tif 000034
【００７５】
（式中、ｂは、１、２、または３であり、ｒは、１または２であり、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ２−アルキルであり、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキルであるか、または炭素環員上の２つの水素原子は＝Ｏで置き換えられており、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、またはヒドロキシアルキルである）、
【化３３】
2012506873.tif 000035
【００７６】
（式中、ｒは１であり、Ｒ９は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１３は、−ＳＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、たとえば
【化３４】
2012506873.tif 000036
【００７７】
または−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、たとえば
【化３５】
2012506873.tif 000037
【００７８】
であり、より好ましくは、Ｒ１３は、−ＳＯ２アルキルまたは−ＣＯＮＨ２である）
【化３６】
2012506873.tif 000038
【００７９】
（式中、ｒは２であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１３は、−ＳＯ２アルキルまたは−ＣＯＮＨ２である）、
【化３７】
2012506873.tif 000039
【００８０】
（式中、ｒは２であり、Ｒ１５は、アルキル（好ましくはメチル）、アルコキシ（好ましくはメトキシ）、−ＣＦ３、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチル、ハロ（好ましくはＦ）、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＳＯ２アルキル、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１５は、好ましくは４位にある）、
【化３８】
2012506873.tif 000040
【００８１】
（式中、ｒは２であり、Ｒ１５は、３位にあり、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシメチルである）、または
【化３９】
2012506873.tif 000041
【００８２】
（式中、ｒは１であり、Ｒ１５は、ＯＨまたはヒドロキシアルキル（好ましくはヒドロキシメチル）である）である。
【００８３】
式Ｉの好ましい化合物は、実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、３ＢＢ、４、４Ａ、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、４Ｌ、５、５Ｆ、５Ｇ、５Ｋ、５Ｍ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ａ、７Ｂ、７Ｅ、８、８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３−１、１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｔ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２３、２４、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２８、２９Ａ、２９Ｂ、２９Ｄ、２９Ｅ、２９Ｆ、３２Ｂ、３３、３４Ａ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆ、および３６Ｇ２のものである。
【００８４】
式Ｉのより好ましい化合物は、実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、４、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、５、５Ｆ、５Ｋ、５Ｍ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ｅ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３Ａ、１３Ｃ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２９Ｂ、２９Ｆ、３２Ｂ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆ、および３６Ｇ２である。
【００８５】
一実施形態において、式Ｉの化合物は３Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３Ｓである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３Ｖである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３ＢＢである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｈである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｉである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｋである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は４Ｌである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｇである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｋである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｍである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｏである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｑである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｒである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は５Ｓである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は６Ｈである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は７Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は７Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は７Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は８である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は８Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は８Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は８Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は９である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｄである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｇである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１０Ｈである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３−１である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｄである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｇである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｉである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｊである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｋである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｌである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｎである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｏである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｐである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｑである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｒである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｓである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｔである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１３Ｖである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１４である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１５である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１６である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１７である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は１８である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２１Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２１Ｄである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２１Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２２である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２３である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２４である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２６である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２７である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２７Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２７Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２７Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２８である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ｄである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は２９Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３２Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３３である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３４Ａである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３４Ｂである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３５である。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３６Ｃである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３６Ｅである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３６Ｆである。別の実施形態において、式Ｉの化合物は３６Ｇ２である。
【００８６】
式ＩＩの化合物の一実施形態において、
【化４０】
2012506873.tif 000042
【００８７】
はフェニル環を形成する。
【００８８】
式ＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１がＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、およびハロからなる群から独立して選択される。
【００８９】
式ＩＩの他の実施形態において、
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシであるか、または
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であるか、または
Ｒ１は、アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、もしくはＨであるか、または
Ｒ１は、アルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であり、Ｒ２は、Ｈであるか、または
Ｒ１は、ハロであり、Ｒ２は、Ｈであるか、または
Ｒ１は、ハロであり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１およびＲ２は一緒に、メチレンジオキシである。
【００９０】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ３は、アルキル、好ましくはメチル、またはＨである。
【００９１】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００９２】
式ＩＩの別の実施形態において、ｂは１である。
【００９３】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ５Ａは、Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−ＮＲ６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−アルキル、または−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。
【００９４】
式ＩＩの他の実施形態において、Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｃｌ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化４１】
2012506873.tif 000043
【００９５】
−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−アルキル−モルホリニル、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、または−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００９６】
別の実施形態において、Ｒ５Ａが−Ｎ（Ｒ６Ａ）２であるとき、Ｒ５Ａは、−Ｎ（Ｒ６Ａ）−（シクロアルキル）であり、式中、Ｒ６Ａは、Ｈまたはアルキルであり、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり；ここで、シクロアルキル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されており；任意の置換基は、好ましくはアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基である。
【００９７】
別の実施形態において、Ｒ５Ａが−Ｎ（Ｒ６Ａ）２であるとき、Ｒ５Ａは、−Ｎ（Ｒ６Ａ）−（ヘテロシクロアルキル）であり、式中、Ｒ６Ａは、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、
【化４２】
2012506873.tif 000044
【００９８】
であり、式中、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ２アルキルである。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ５Ａが−Ｎ（Ｒ６Ａ）２であるとき、Ｒ５Ａは、−ＮＲ６−アルキル−アリールであり、式中、Ｒ６Ａは、Ｈまたはアルキルであり、アリールは、好ましくはフェニルであり；さらにフェニル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されており；任意の置換基は、好ましくはＯＨ、アルコキシ、または−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基であるか、または隣接する炭素環員上の２つの水素原子は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−で置き換えられている。
【０１００】
別の実施形態において、Ｒ５Ａが−Ｎ（Ｒ６Ａ）２であるとき、Ｒ５Ａは、−ＮＲ６Ａ−アルキル−ヘテロアルキルであり、式中、Ｒ６Ａは、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロアリール部分は、好ましくはピリジル、たとえば
【化４３】
2012506873.tif 000045
【０１０１】
である。
【０１０２】
別の実施形態において、Ｒ５Ａが−Ｎ（Ｒ６Ａ）２であるとき、２つのＲ６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、
【化４４】
2012506873.tif 000046
【０１０３】
からなる群から選択された環を形成し、式中、ｑは１または２であり、ｓは２または３であり、Ｒ６は上に定義されたとおりである。
【０１０４】
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、または−ＳＯ２アルキルであり、
Ｒ５Ａは、Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ６Ａ）２、−ＮＲ６−アルキル−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−ＮＲ６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−アルキル、および−Ｓ−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈからなる群から選択される。
【０１０５】
式ＩＩの化合物のさらに別の実施形態において、
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシであるか、または
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、もしくはアルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であるか、または
Ｒ１は、アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ２は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、もしくはＨであるか、または
Ｒ１は、アルコキシアルコキシ（好ましくはメトキシエトキシ）であり、Ｒ２は、Ｈであるか、または
Ｒ１は、ハロであり、Ｒ２は、Ｈであるか、または
Ｒ１は、ハロであり、Ｒ２は、−ＯＣＦ３であるか、または
Ｒ１およびＲ２は一緒に、メチレンジオキシであり、
Ｒ３は、アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈであり、及び
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｃｌ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化４５】
2012506873.tif 000047
【０１０６】
−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−アルキル−モルホリニル、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、または
−Ｎ（Ｒ６Ａ）−（シクロアルキル）（式中、シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり；シクロアルキル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されており；任意の置換基は、好ましくはアルキル、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、フルオロ、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基である）、
−Ｎ（Ｒ６Ａ）−（ヘテロシクロアルキル）（式中、ヘテロシクロアルキルは、
【化４６】
2012506873.tif 000048
【０１０７】
であり、式中、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、または−ＳＯ２アルキルである）、
−ＮＲ６−アルキル−アリール、好ましくは−ＮＲ６Ａ−アルキルフェニル（式中、フェニル部分は、１または２個の環系置換基で場合により置換されており；任意の置換基は、好ましくはＯＨ、アルコキシ、または−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択されるか、または隣接する炭素環員上の２つの水素原子は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−で置き換えられている）、
−ＮＲ６Ａ−アルキル−ヘテロアルキル（式中、ヘテロアリール部分は、好ましくはピリジルである）、および
−Ｎ（Ｒ６Ａ）２（式中、２つのＲ６Ａ基およびそれらが結合している窒素は、
【化４７】
2012506873.tif 000049
【０１０８】
からなる群から選択された環を形成し、式中、ｑは１または２であり、ｓは２または３であり、Ｒ６は上に定義されたとおりである）からなる群から選択された−Ｎ（Ｒ６Ａ）２であり；ここで、−Ｎ（Ｒ６Ａ）−（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｒ６Ａ）−（ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ６Ａ−アルキルアリール、および−ＮＲ６Ａ−アルキル−ヘテロアリールにおけるＲ６Ａは、好ましくはＨまたはアルキルである。
【０１０９】
式ＩＩの好ましい化合物は、実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｍ、３Ｎ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｕ、４Ｖ、５Ａ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、５Ｈ、５Ｊ、５Ｌ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｘ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｄ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、７、７Ｄ、１２、１３Ｕ、２０Ａ、２０Ｃ、２１Ｃ、および２１Ｅのものである。
【０１１０】
式ＩＩのより好ましい化合物は、実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｗ、５Ｈ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｐ、７、７Ｄ、および１２のものである。
【０１１１】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は３である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｄである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｇである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｉである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｍである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｎである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｏである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｒである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｔである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｗである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３Ｙである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３ＡＡである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は３ＣＣである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｃである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｏである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｐである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｑである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｒである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｓである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｕである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は４Ｖである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ａである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｃである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｄである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｅである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｈである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｊである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｌである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｐである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｔである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｖである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｗである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｘである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は５Ｙである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ａである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｄである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｉである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｋである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｌである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｍである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｎである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｏである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は６Ｐである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は７である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は７Ｄである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は１２である。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は１３Ｕである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は２０Ａである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は２０Ｃである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は２１Ｃである。別の実施形態において、式ＩＩの化合物は２１Ｅである。
【０１１２】
本明細書では、以下の用語は、別段の指示のないかぎり下記に定義されるとおりである。
【０１１３】
哺乳動物は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【０１１４】
以下の定義は、別段の指示のないかぎり、ある用語が単独で用いられているか、または他の用語との組み合わせで用いられているかにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【０１１５】
アルキルは、直鎖または分岐であることができ、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分岐とは、１つ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。
【０１１６】
アルキレンは、上に定義されたＣ１〜Ｃ３アルキル基から水素原子を除去することによって得られた二官能アルキル基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン、およびプロピレン（すなわち、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）が含まれる。置換されているとき、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂ基は、同一または異なる炭素原子上にあることができる。ただし、Ｒ５がヘテロシクロアルキル−（（Ｒ１７ａ，Ｒ１７ｂ）−アルキレン）−であり、ヘテロシクロアルキル環が環窒素によってアルキレン基に結合しているとき、α炭素上のＲ１７ｂ置換基は、Ｈ、アルキル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ６ａ）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、または−ＣＯ２Ｒ６であり、不安定な化合物、たとえばα炭素（ここでは環窒素に隣接する炭素を意味する）がＯＨで置換されている化合物を除外することが意図される。
【０１１７】
ヒドロキシアルキルは、１から３個のヒドロキシ基で置換された、上記定義のアルキル基を表わす。親への結合はアルキル基を介する。
【０１１８】
アルコキシは、アルキル基が前に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０１１９】
アミノアルキルは、アルキル基が前に記載されたとおりである、アミノ−アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキルを介する。
【０１２０】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表わす。
【０１２１】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記定義のとおりである、ＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０１２２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む、直鎖または分岐脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」は、直鎖または分岐であることができる、鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが含まれる。
【０１２３】
「ヒドロキシアルケニル」は、１つ以上のヒドロキシル基、好ましくは１または２個のヒドロキシ基で置換されたアルケニル基を指し、ただしヒドロキシル基は、二重結合の一部である炭素上には存在しない。
【０１２４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐であることができ、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分岐とは、１つ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの低級アルキル基が線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐であることができる、鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが含まれる。
【０１２５】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていることができ、環系置換基は同一でも異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１２６】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環原子の１つ以上が、単独または組み合わせとして炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素、または硫黄である、芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていることができ、環系置換基は同一でも異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロアリールという語根名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合により酸化されることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。用語「ヘテロアリール」は、たとえば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指す。
【０１２７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０１２８】
「環系置換基」は、たとえば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同一でも異なっていてもよく、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、−ＣＨ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｏ−Ｙ１、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｙ１、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）２−Ｙ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ１、−Ｓ−Ｙ１、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−ＮＹ１Ｙ２、−アルキル−ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、式中、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、同一であるかまたは異なることができ、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択される。芳香環上の「環系置換基」は、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｓｉ（Ｙ４）３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（＝ＮＯＹ１）Ｙ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＹ１）（ＯＹ２）、−Ｎ（Ｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｙ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｙ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ３）、−Ｎ（Ｙ１）Ｓ（Ｏ）Ｙ２、−Ｎ（Ｙ１）Ｓ（Ｏ２）Ｙ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｙ１）Ｓ（Ｏ）２Ｙ２、−Ｎ（Ｙ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ２）（Ｙ３）、−Ｎ（Ｙ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｙ２）（Ｙ３）、−Ｎ（Ｙ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ２）（Ｙ３）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｙ１）Ｃ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ２）（Ｙ３）、−Ｎ（Ｙ１）Ｃ（Ｏ）２（Ｙ２）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｙ１）Ｃ（Ｏ）２（Ｙ２）、−Ｓ（Ｏ）Ｙ１、＝ＮＯＹ１、および−Ｎ３からなる群から選択することもでき、式中、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、上に定義されたとおりであり、各Ｙ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択される。さらに、Ｙ１、Ｙ２、またはＹ３のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＯＨ、−ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、およびＳｉ（アルキル）３からなる群から独立して選択された１または２個の置換基で場合により置換されていることができる。「環系置換基」は、環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１つのＨ）を同時に置き換える単一部分を意味することもできる。そのような部分の例は、たとえば
【化４８】
2012506873.tif 000050
【０１２９】
などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０１３０】
同様に、２価アルキル鎖または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−基などの単一２価部分は、環系の１つの炭素原子上の２つの利用可能な水素原子を同時に置き換えることができる。そのようなスピロ部分の例は、
【化４９】
2012506873.tif 000051
【０１３１】
である。
【０１３２】
「ヘテロシクリル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含み、環系のそれらの原子の１つ以上が、単独または組み合わせとして炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素、または硫黄である、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子はこの環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルという語根名の前の接頭辞アザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素、または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、たとえば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など、保護されて存在することができ、そのような保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていることができ、環系置換基は同一でも異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。
【０１３３】
本発明のヘテロ原子を含有する環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子にヒドロキシル基は存在せず、別のヘテロ原子に隣接する炭素にＮまたはＳ基は存在しないことに留意されたい。したがって、たとえば、下記の環において
【化５０】
2012506873.tif 000052
【０１３４】
２および５と付された炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【０１３５】
たとえば、下記の部分
【化５１】
2012506873.tif 000053
【０１３６】
などの互変異性形態は、本発明のある種の実施形態において等価物とみなされることにも留意されたい。
【０１３７】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０１３８】
同様に、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルが前に記載されたとおりであり、アルキル部分が好ましくは低級アルキルである、シクロアルキル−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。親部分への結合はアルキル部分を介する。
【０１３９】
用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された群からの選択肢によって置き換えられていることを意味し、ただし現存する環境下での指定原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物がもたらされる。置換基および／または可変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるだけ十分に頑強な化合物を意味する。
【０１４０】
ある化合物に関して「単離された」または「単離形態」という用語は、合成工程もしくは天然供給源、またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。ある化合物に関して「精製された」または「精製形態」という用語は、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の標準的な分析技法によって特性を決定できる十分な純度で、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の１つ以上の精製工程から得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【化５２】
2012506873.tif 000054
【０１４１】
がフェニルであるとき、式ＩまたはＩＩは、以下の構造
【化５３】
2012506873.tif 000055
【０１４２】
を有する。
【化５４】
2012506873.tif 000056
【０１４３】
がヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールには、これに限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、およびフラニルが含まれる。そのような基の例を以下の部分構造に示す。
【化５５】
2012506873.tif 000057
【０１４４】
当業者は
【化５６】
2012506873.tif 000058
【０１４５】
が２つのヘテロ原子を含有する５員環であるとき、置換可能な炭素が１つだけ存在し、したがってＲ２は不在であることを、認識するであろう。
【０１４６】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約３個から約７個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で場合により置換されていることができ、環系置換基は同一でも異なっていてもよく、本明細書に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、部分飽和種、たとえばシクロペンテン、シクロヘキセン、インダニル、テトラヒドロナフチルなどを意味する。
【０１４７】
本明細書では、用語「架橋ヘテロシクロアルキル」は、環の片側の炭素が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基またはヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル基によって、環の反対側の炭素に結合しているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニル環を意味し、ただし架橋がＣ１架橋であるとき、架橋が結合している両方の炭素原子は同じヘテロ原子に隣接していない。非限定的な例には、以下が含まれる。
【化５７】
2012506873.tif 000059
【０１４８】
本明細書では、用語「縮合環ヘテロシクロアルキル」は、２つの隣接する共有炭素環員を介して、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に結合している５または６員ヘテロシクロアルキル環を意味する。非限定的な例には、以下が含まれる。
【化５８】
2012506873.tif 000060
【０１４９】
ハロアルキルは、１つ以上のハロ原子で置換された、定義されたアルキル基を表わす。ハロがフルオロである例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などである。
【０１５０】
本明細書の本文、スキーム、実施例、および表において、原子価を満たしていない任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子を有すると想定されることにも留意されたい。
【０１５１】
ある化合物の官能基が「保護されている」と称されるとき、化合物が反応に供されたとき、保護部位において望ましくない副反応を防ぐために、その基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教本、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することによって認識されるであろう。
【０１５２】
任意の可変項（たとえば、アルキル、ハロなど）が任意の構成要素、または式ＩもしくはＩＩに複数回出現するとき、それぞれの出現時の定義は、他のすべての出現時の定義とは独立している。
【０１５３】
本明細書では、用語「組成物」は、指定の量の指定の成分を含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組み合わせから、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１５４】
本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物、および共結晶も本発明に企図される。
【０１５５】
本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、式（Ｉ）（もしくは式ＩＩ）の化合物、またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を生じる化合物を意味する。変換は、たとえば血中での加水分解など、様々な機序によって起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、Ａ．Ｃ．Ｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されており、いずれも参照により本明細書の一部とする。
【０１５６】
たとえば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、たとえば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されたエステルを含むことができる。
【０１５７】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、たとえば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって生じる基）などの基で置き換えることによって形成できる。
【０１５８】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。いくつかの例において、溶媒和物は、たとえば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することができる。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラートおよびメタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１５９】
共結晶は、活性医薬中間体と、化合形態に結晶性を生じる不活性分子を化合することによって形成された結晶性超構造である。共結晶は多くの場合、共結晶の性質に応じて様々な割合のフマル酸、コハク酸などのジカルボン酸と、本発明の化合物Ｉで表わされるものなどの塩基性アミンとの間で作られる（Ｒｍｅｎａｒ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、８４５６）。
【０１６０】
「有効量」または「治療有効量」は、ＰＤＥ１０阻害剤として有効であり、したがって所望の治療、改善、阻害、または予防効果を生じる本発明の化合物または組成物の量を記述することが意図される。
【０１６１】
式ＩまたはＩＩの化合物は、同様に本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書において式ＩまたはＩＩの化合物への言及は、別段の指示のないかぎり、その塩への言及を含むことが理解される。本明細書で用いられる用語「塩」は、無機および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成された塩基性塩を意味する。加えて、式ＩまたはＩＩの化合物が、これに限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、およびこれに限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有するとき、両性イオン（「内塩」）が形成される可能性があり、本明細書で用いられる用語「塩」に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、たとえば、塩が沈澱するような媒質または水性媒質において、式Ｉの化合物をある量、たとえば当量の酸または塩基と反応させ、その後凍結乾燥することによって形成することができる。
【０１６２】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが含まれる。さらに、塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに適切であると一般にみなされている酸は、たとえば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３、２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト）に論じられている。これらの開示は参照により本明細書の一部とする。
【０１６３】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、有機塩基（たとえば、有機アミン）との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど、およびアミノ酸、たとえばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（たとえば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（たとえば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの作用剤で四級化することができる。
【０１６４】
そのようなすべての酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であることが意図され、すべての酸および塩基塩は、本発明の目的で対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１６５】
式ＩまたはＩＩの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、共結晶、およびプロドラッグは、互変異性形態（たとえば、アミドまたはイミノエーテル）で存在することができる。そのようなすべての互変異性形態は、本発明の一部として本明細書において企図される。
【０１６６】
鏡像異性体（不斉炭素の不在下でも存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基の不斉炭素の結果として存在することができる異性体などの、本発明の化合物（それらの化合物の塩、溶媒和物、共結晶、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、および溶媒和物、共結晶を含む）のすべての立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）が本発明の範囲内で企図され、位置異性体（たとえば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、たとえば実質的に他の異性体を含まなくてもよく、またはたとえばラセミ化合物として、または他のすべての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていることもできる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。異性体は、光学的に純粋もしくは光学的に富む出発材料を反応させることによって、または式Ｉの化合物の異性体を分離することによって、通常の技法を用いて調製できる。異性体は、たとえば二重結合が存在するとき、幾何異性体も含むことができる。
【０１６７】
当業者は、式ＩまたはＩＩの一部の化合物に関して、１つの異性体が他の異性体より高い薬理活性を示すことを理解するであろう。
【０１６８】
本発明はさらに、１つ以上の原子が、通常自然界に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に挙げた化合物と同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に取り込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素、およびヨウ素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２３Ｉなどが含まれる。
【０１６９】
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さと検出能のために特に好ましい。式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物は、医用画像化のために有用であり得る。たとえば、１１Ｃまたは１８Ｆのような陽電子放射同位体で標識された化合物は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）での適用に有用であり、１２３Ｉのようなガンマ線放射同位体で標識された化合物は、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）での適用に有用であり得る。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などの重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増大、または必要用量の低減）に由来するある種の治療上の利点を提供することができ、したがって一部の状況下では好ましい可能性がある。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などの重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増大、または必要用量の低減）に由来するある種の治療上の利点を提供することができ、したがって一部の状況下では好ましい可能性がある。加えて、エピマー化が起こる位置での同位体置換は、エピマー化過程を遅延または低減し、それによってより長い時間、化合物のより活性な形態または有効な形態を維持することができる。式（Ｉ）の同位体標識化合物、特に長い半減期（Ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含有する化合物は、一般に以下のスキームおよび／または実施例に開示されるものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬に置き換えることによって調製できる。
【０１７０】
式ＩまたはＩＩの化合物の多型形態、ならびに式ＩまたはＩＩの化合物の塩、溶媒和物、共結晶、およびプロドラッグの多型形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１７１】
本明細書において、「少なくとも１種の式Ｉ（または式ＩＩ）の化合物」という用語は、１から３種の異なる式ＩまたはＩＩの化合物が医薬組成物または治療方法に用いられている可能性のあることを意味する。好ましくは、１種の式ＩまたはＩＩの化合物が用いられる。
【０１７２】
式Ｉの化合物は、当分野で知られている方法によって調製される。式Ｉの化合物を調製するための典型的な反応スキームをスキーム１に示す。
【化５９】
2012506873.tif 000061
【０１７３】
無水エタノール中のアミノ置換アリールまたはヘテロアリール１を水酸化アンモニウム、次いで二硫化炭素、続いてクロロ酢酸、次いでヒドラジンで処理して、化合物２を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製する。エタノール中の化合物２をエチル２−クロロアセトアセタートで処理して、エステル化合物３を得る。無水エタノール中のエステル３をＫＯＨ水溶液で処理する。得られた混合物を加熱還流し、その後、冷却する。酸性化により、酸４を単離する。酸４を還流下、ＰＯＣｌ３で処理し、次いで冷却し、２０％ＮａＯＨでｐＨを調整して、クロロ化合物５を得る。クロロ化合物５は、当分野で知られており、以下の実施例に記載される方法を用いて、式６のＲ５置換化合物に変換できる。
【０１７４】
式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物に関して記載したものと類似の方法によって、ならびに当分野で知られている方法、たとえば、すべて参照により本明細書の一部とするＵＳ５，４５９，１４６、ＵＳ５，５０６，２３６、ＵＳ５，６０８，０６７、およびＵＳ２００７／０２５３９５７、およびＣｒｅｎｓｈａｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９（２）、２６２〜２７５（１９７６）に記載の手順によって調製できる。
【０１７５】
上記のスキームおよび以下の調製例において、以下の略語が用いられる：ＲＴ  室温、Ａｃ  アセチル、Ｍｅ  メチル、Ｅｔ  エチル、Ｐｈ  フェニル、ｉＰｒ  イソプロピル、ｔ−Ｂｕ  ｔ−ブチル、ｔＢＯＣ  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＤＣＭ  ジクロロメタン、ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド、ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＣＥ  ジクロロエタン、ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ  テトラヒドロフラン、ＳＥＭ−Ｃｌ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド、ＤＡＳＴ  （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド、ＴＢＡＦ  テトラブチルアンモニウムフルオリド、ｓａｔ．（またはｓａｔ）  飽和されている、ＩＢＸ  ヨードキシ安息香酸、ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸。
【０１７６】
ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１５０質量分析計、およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣシステムを用いて行った。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５ミクロン、５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ；勾配：９０％水、１０％ＣＨ３ＣＮ、および０．０５％ＴＦＡ、５分から、５分で５％水、９５％ＣＨ３ＣＮ、および０．０５％ＴＦＡ。ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＳ／ＭＳＤ  ＳＬまたは１１００系ＬＣ／ＭＳＤ質量分析計を用いて得た。保持時間は、ｕｖが指示されていないかぎり、トータルイオンカレント（ＴＩＣ）を指す。
【０１７７】
以下は式ＩおよびＩＩの中間体および化合物の調製の例である。
【実施例１】
【０１７８】
【化６０】
2012506873.tif 000062
【０１７９】
ステップ１
【化６１】
2012506873.tif 000063
【０１８０】
ＣＳ２（４．５ｍＬ）を、４−メトキシ−２−メチルアニリン（９．０ｇ）、無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）、およびＮＨ４ＯＨ（６ｍｌ）の混合物に添加した。１時間後、クロロ酢酸（７．０ｇ）、ＮａＨＣＯ３（４．５ｇ）、および水（２０ｍＬ）を添加した。さらに１時間後、Ｈ２ＮＮＨ２一水和物（７．５ｍＬ）を黒色混合物に滴加した。得られた混合物を一晩冷蔵した。混合物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。紫色の固体を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥して、紫色−白色の固体（１１．５２ｇ）を得た。この材料を、６０分かけて１０％、その後５０％ＭｅＯＨに緩やかに勾配させてＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、シリカゲル順相カラム（３３０ｇ）で精製した。化合物１−２を含有する画分を真空で濃縮して、オレンジ色−白色の固体として化合物１−２（１０．７１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ２１１。実測値：Ｍ＋１  ２１２  ２．２７分。
【０１８１】
ステップ２
【化６２】
2012506873.tif 000064
【０１８２】
化合物１−２（８．３３ｇ）および無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を室温で１０分間攪拌した。無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−クロロアセトアセタート（６．７ｍＬ）を滴加した。２時間後、混合物を１時間冷蔵した。混合物を濾過して、黄色の固体を得て、それを冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空オーブンにおいて５０℃で乾燥した。濾液を約１０ｍＬに蒸発させ、一晩冷蔵し、濾過した。沈殿物を合わせ、黄色の固体（７．３０ｇ）として化合物１−３を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ２８９。実測値：Ｍ＋１  ２９０  ３．８８分。
【０１８３】
ステップ３
【化６３】
2012506873.tif 000065
【０１８４】
水（８０ｍＬ）中のＫＯＨ（１３．７ｇ）を、化合物１−３（７．６３ｇ）および無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物に４分かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を５時間加熱還流し、その後、氷浴で冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。ｐＨが〜３になるまで濃ＨＣｌ（〜１８ｍＬ）を添加して、黄色の固体を得た。この固体を水で洗浄し、真空オーブンにおいて５０℃で乾燥して、綿毛状の黄褐色の固体（４．５９ｇ）として化合物１−４を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０１８５】
ステップ４
【化６４】
2012506873.tif 000066
【０１８６】
化合物１−４（４．５０ｇ）とＰＯＣｌ３（５ｍＬ）の混合物を窒素パージし、１時間加熱還流した。混合物を７０℃に冷却し、真空で濃縮した（浴７０℃）。混合物を０℃に冷却し、２０％ＮａＯＨでｐＨ〜８に調整し、水を添加して、褐色の固体を得た。混合物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して、褐色の固体（３．９０ｇ）として化合物１−５を得て、それをさらに精製することなく実施例３に用いた。
【０１８７】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【化６５】
2012506873.tif 000067
【実施例２】
【０１８８】
１−２の類似体の別の合成
【化６６】
2012506873.tif 000068
【０１８９】
ヒドラジン一水和物（２ｇ）を、イソチオシアナート２−１（１０ｇ）のＤＣＭ溶液にゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、得られた混合物を濾過した。沈殿物をＤＣＭで洗浄して、２−２（１０．５４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ２３５。実測値：ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）。
【０１９０】
以下の化合物を同様に調製した。
【化６７】
2012506873.tif 000069
【実施例３】
【０１９１】
【化６８】
2012506873.tif 000070
【化６９】
2012506873.tif 000071
【０１９２】
化合物１−５（０．８２５ｇ）、ピペラジン（２．０ｇ）、トリフルオロメチルトルエン（３．５ｍＬ）、およびジオキサン（３．５ｍＬ）をマイクロウェーブバイアルに加えた。混合物を窒素パージし、密封し、マイクロウェーブ反応器に入れた。混合物を１６５℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、およびＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、真空で濃縮して、残留物（０．５１ｇ）を得た。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（６、１０００μ）で精製して、黄色の固体（０．２３ｇ）として表題化合物３を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３１１。実測値：Ｍ＋１  ３１２  １．６６分。
【０１９３】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表１】
2012506873.tif 000072
2012506873.tif 000073
2012506873.tif 000074
2012506873.tif 000075
2012506873.tif 000076
2012506873.tif 000077
【実施例４】
【０１９４】
【化７０】
2012506873.tif 000078
【０１９５】
１−５（０．１００ｇ）、ＮａＨ（０．０３０ｇ）、ＫＩ（０．０６０ｇ）、および４−メチルピペリジン（０．４４ｍＬ）を充填したマイクロウェーブバイアルを窒素パージし、密封し、マイクロウェーブ反応器で１時間、高設定（ｈｉｇｈ  ｓｅｔｔｉｎｇ）で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、残留物（０．０６６ｇ）を得た。残留物をアセトン：ＤＣＭ（２：８）で溶離し、シリカゲルプレート（６、１０００μ）で精製して、化合物４（０．０１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２４。実測値：Ｍ＋１  ３２５。保持時間：２．８４分。
【０１９６】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表２】
2012506873.tif 000079
2012506873.tif 000080
2012506873.tif 000081
2012506873.tif 000082
【０１９７】
以下の化合物を、溶媒としてジオキサンを用い、反応混合物を１６０℃で一晩加熱して、類似の方法で調製した。
【表３】
2012506873.tif 000083
【０１９８】
以下の化合物を、溶媒としてジオキサンを用い、ＫＩを用いず、反応混合物を１６０℃で一晩加熱して、類似の方法で調製した。
【表４】
2012506873.tif 000084
2012506873.tif 000085
【０１９９】
以下の化合物を、溶媒としてジオキサンを用い、ＫＩを用いず、類似の方法で調製した。
【表５】
2012506873.tif 000086
【実施例５】
【０２００】
【化７１】
2012506873.tif 000087
【０２０１】
化合物１−５（４１ｍｇ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（４００ｍｇ）の混合物を１２５℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物を濾過し、沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物５（１６ｍｇ）を得た。〜１当量のＨＣｌ／エーテルを化合物５のエーテル溶液に添加し、その後、蒸発乾固することによって、モノＨＣｌ塩を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３４０。ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間２．２３分。
【０２０２】
以下の化合物を類似の方法で得た。
【表６】
2012506873.tif 000088
2012506873.tif 000089
2012506873.tif 000090
2012506873.tif 000091
2012506873.tif 000092
【実施例６】
【０２０３】
【化７２】
2012506873.tif 000093
【０２０４】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の化合物１−５（５０ｍｇ）、ホモモルホリン塩酸塩（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（〜２００ｍｇ）の混合物を１２５℃で２日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。混合物を濾過した。沈殿物を２％ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離し、シリカゲルプレートで精製して、化合物６（５ｍｇ）を得た。〜１当量のＨＣｌ／エーテルを化合物６のエーテル溶液に添加し、その後、１時間蒸発乾固することによって、モノＨＣｌ塩を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２６。実測値：ｍ／ｚ  ３２７（ＭＨ）＋。保持時間２．４分。
【０２０５】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表７】
2012506873.tif 000094
2012506873.tif 000095
2012506873.tif 000096
【０２０６】
以下の化合物を、溶媒としてＮＭＰを用いて、類似の方法で調製した。
【表８】
2012506873.tif 000097
【０２０７】
以下の化合物を、溶媒としてＮＭＰを用い、塩基として（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔを用いて、類似の方法で調製した。
【表９】
2012506873.tif 000098
2012506873.tif 000099
【実施例７】
【０２０８】
【化７３】
2012506873.tif 000100
【０２０９】
化合物７−１（９２ｍｇ）、ホモモルホリン塩酸塩（７４ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ）、およびフェノール（１ｇ）の混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄色の油として１０ｍｇの化合物７を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３４２。実測値：Ｍ＋１  ３４３。
【０２１０】
以下の化合物を類似の方法で得た。
【表１０】
2012506873.tif 000101
2012506873.tif 000102
【実施例８】
【０２１１】
【化７４】
2012506873.tif 000103
【０２１２】
化合物３（０．１５ｇ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、ピリジン（５０μＬ）、次いでＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（５０μＬ）で処理した。２４時間後、追加のピリジン（２５μＬ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２５μＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（２、１０００μＬ）で精製して、黄色の固体を得た。この黄色の固体をＤＣＭに懸濁し、濾過して、黄色の固体（０．０５０ｇ）として化合物８を得た。濾液をシリカゲルプレート（２、１０００μ）に載せ、上記のとおり溶離し、黄色の固体（０．０２８ｇ）としてさらに化合物８を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３８９。実測値：Ｍ＋１  ３９０  ０．７９、２．０４分。
【０２１３】
以下の化合物を類似の方法で得た。
【表１１】
2012506873.tif 000104
【実施例９】
【０２１４】
【化７５】
2012506873.tif 000105
【０２１５】
３Ｑ（５９ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を真空で濃縮した。ＤＣＭを添加し、真空で濃縮した（２回）。残留物をＤＣＭと２．５Ｎ  Ｋ２ＣＯ３溶液に分配した。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１８０：２０：２）で溶離し、シリカゲルプレート（２、１０００μ）で精製して、黄色の固体（０．０３９ｇ）として化合物９を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２５。実測値：Ｍ＋１  ３２６  ０．６８、１．５３（ｕｖ）分。
【実施例１０】
【０２１６】
【化７６】
2012506873.tif 000106
【０２１７】
トリメチルシリルイソシアナート（５５μＬ）を、６０℃で乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物９（１２１ｍｇ）に添加した。混合物を７０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を真空で濃縮して、黄色の固体（１４２ｍｇ）を得た。この固体をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（４、１０００μ）で精製して、黄色の泡状物（９２ｍｇ）を得た。この泡状物をＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯ２Ｈ／水中０．１％ＨＣＯ２Ｈ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣカラム（１０μ；３０×１００ｍｍ）で精製して（２回）、オレンジ色の固体（６３ｍｇ）として１０−Ａおよび黄色の固体（２２ｍｇ）として１０−Ｂを得た。１０−ＡのＬＣＭＳ：Ｍ  ３６８。実測値：Ｍ＋１  ３６９  ２．２６分（ｕｖ）。１０−ＢのＬＣＭＳ：Ｍ  ４１１。実測値：Ｍ＋１  ４１２  ０．８２，１．８７分（ｕｖ）。
【０２１８】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表１２】
2012506873.tif 000107
2012506873.tif 000108
【実施例１１】
【０２１９】
【化７７】
2012506873.tif 000109
ステップ１
【化７８】
2012506873.tif 000110
【０２２０】
化合物１−５を実施例３に記載したものと類似の方法で、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンで処理して、褐色の固体（１０４ｍｇ）として化合物１１−１を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：Ｍ  ４１１。実測値：Ｍ＋１  ４１２  ２．８８分。
【０２２１】
ステップ２
【化７９】
2012506873.tif 000111
【０２２２】
窒素雰囲気下、１１−１（１００ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を新たに粉砕したＫ２ＣＯ３（１６８ｍｇ）、次いでＣＨ３Ｉ（９０μＬ）で処理した。１時間後、追加のＣＨ３Ｉ（１００ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）を添加した。２．５時間後、追加のＣＨ３Ｉ（１００μｌ）を添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（４、１０００μ）で精製して、琥珀色の油（７０ｍｇ）を得た。この油をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（２、１０００μ）で精製して、琥珀色の薄膜（３９ｍｇ）を得た。この琥珀色の薄膜をシリカゲルプレートに載せ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶離し、黄色の泡状物（２１ｍｇ）として表題化合物１１−２を得て、それを次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：Ｍ  ４２５。実測値：４２６  ４．５６分。
【０２２３】
ステップ３
乾燥ＤＣＭ（７５０μＬ）中の化合物１１−２（１９ｍｇ）の混合物を、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）で処理した。３５分後、反応混合物を真空で濃縮した。ＤＣＭを添加し、混合物を２回、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭと２．５Ｎ  Ｋ２ＣＯ３に分配した。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）で溶離し、シリカゲルプレート（１０００μ）で精製して、黄色の固体（１２ｍｇ）として化合物１１を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２５。実測値：Ｍ＋１  ３２６  ２．３７分（ｕｖ）。
【０２２４】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表１３】
2012506873.tif 000112
【実施例１２】
【０２２５】
【化８０】
2012506873.tif 000113
【０２２６】
ステップ１
【化８１】
2012506873.tif 000114
【０２２７】
化合物１−５（１．０ｇ）を４８％ＨＢｒ水溶液で処理した。得られた混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して、暗緑色の固体として化合物１２−１を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：Ｍ  ２２９。実測値：Ｍ＋１  ２３０  １．９６分。
【０２２８】
ステップ２
【化８２】
2012506873.tif 000115
【０２２９】
無水酢酸（４０ｍＬ）中の化合物１２−１（１．１０ｇ）の混合物を、ｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を１２５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して、白色の固体として表題化合物１２−２（０．２２ｇ）を得た。濾液を真空で〜５ｍＬに濃縮し、濾過して、さらに表題化合物（０．３１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３１３。実測値：Ｍ＋１  ３１４  ３．５１分。
【０２３０】
ステップ３
【化８３】
2012506873.tif 000116
【０２３１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１２−２（０．５２ｇ）の混合物を、塩化オキサリル（２．４ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、淡褐色の残留物を得た。この残留物をジエチルエーテルで摩砕し、その後濾過して、灰白色の固体として化合物１２−３（０．４６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３３１。Ｍ＋１  ３３２  ４．４１分。
【０２３２】
ステップ４
【化８４】
2012506873.tif 000117
【０２３３】
マイクロウェーブバイアルに化合物１２−３（０．２０ｇ）、トリフルオロメチルトルエン（２ｍＬ）、ジオキサン（２ｍＬ）、およびＮ−メチルホモピペラジン（０．６ｍＬ）を充填した。バイアルを窒素パージし、密封し、マイクロウェーブ反応器において１６５℃で加熱した。反応混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶離し、シリカゲルプレート（４、１０００μ）で精製して、黄色の固体（０．２７ｇ）を得た。この残留物を溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用い、シリカゲルプレート（２、１０００μ）で精製して、黄色の固体を得た。シリカゲルプレート（４、１０００μ）を用いてクロマトグラフィを繰り返し、黄色の固体として化合物１２（０．７６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２５。実測値：Ｍ＋１  ３２６  ０．９１、１．４３分。
【実施例１３】
【０２３４】
【化８５】
2012506873.tif 000118
【０２３５】
ステップ１
【化８６】
2012506873.tif 000119
【０２３６】
化合物１−５（４．６ｇ）およびＫＣＮ（１２ｇ）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）溶液を１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、濾過した。沈殿物を水、エーテル、およびＤＣＭで洗浄して、化合物１３−１（〜３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ２５２。実測値：ｍ／ｚ  ２５３（ＭＨ）＋。
【０２３７】
ステップ２
【化８７】
2012506873.tif 000120
【０２３８】
化合物１３−１（３ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ（４２ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を−７８℃で、ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２７ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温に温め、１Ｎ  ＮａＯＨと多量のエーテルに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固して、化合物１３−２（１．２ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２６、ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ３
【化８８】
2012506873.tif 000121
【０２４０】
無水ＤＣＭ中のアルデヒド１３−２（４１０ｍｇ）およびモルホリン（８２０ｍｇ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ  ＮａＯＨとＤＣＭに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固した。粗材料をＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸）で精製して、化合物１３（１１０ｍｇ）を得た。〜１当量のＨＣｌ／エーテルを化合物１３のエーテル溶液に添加し、次いで１時間後に蒸発乾固することによって、モノＨＣｌ塩を調製した。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２６。ｍ／ｚ  ３２７（ＭＨ＋）。保持時間２．２０分。
【０２４１】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表１４】
2012506873.tif 000122
2012506873.tif 000123
2012506873.tif 000124
2012506873.tif 000125
2012506873.tif 000126
【実施例１４】
【０２４２】
【化８９】
2012506873.tif 000127
【０２４３】
ＡｌＣｌ３（１．０２ｇ）およびＤＣＥ（３０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した。ＥｔＳＨ（７６０μＬ）を滴加した。得られた溶液を０℃で１０分間攪拌し、その後、１３Ｓ（３５１ｍｇ）およびＤＣＥ（３０ｍＬ）の混合物を添加した。溶液を室温に温め、３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、化合物１４を得て、それをさらに精製することなく用いた。
【実施例１５】
【０２４４】
【化９０】
2012506873.tif 000128
【０２４５】
１４（３２ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１０μＬ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色の油として１ｍｇの化合物１５を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３８４。実測値：Ｍ＋１  ３８５、保持時間＝２．０７分。
【実施例１６】
【０２４６】
【化９１】
2012506873.tif 000129
【０２４７】
ステップ１
【化９２】
2012506873.tif 000130
【０２４８】
１−５（５．４５ｇ）、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＭｅＯＨを真空で除去した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、濾過した。沈殿物を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥し、さらに精製することなく用いた。粗製１６−１、ＰＯＢｒ３（４．１３ｇ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥し、褐色固体として３．９８ｇの化合物１６−２を得て、それをさらに精製することなく用いた。
【０２４９】
ステップ２
【化９３】
2012506873.tif 000131
【０２５０】
１６−２（２．６５ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（３９３ｍｇ、鉱油中６０％分散、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（２．３ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、黄色の油として１．３６ｇ（３６％）の１６−３を得た。１６−３（６８５ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．７ｍＬ、ヘキサン中１．０４Ｍ）を滴加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２２０μＬ）を滴加した。溶液を−７８℃で４５分間攪拌し、その後、１時間かけてゆっくりと室温に温めた。溶液を室温で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色油として７４８ｍｇの化合物１６−４を得て、それをさらに精製することなく用いた。
【０２５１】
ステップ３
化合物１６−４（２６３ｍｇ）、ＨＣｌ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。ｐＨ７になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。沈殿物をＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色の固体として３０ｍｇの化合物１６を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３３４。実測値：Ｍ＋１  ３３５、保持時間＝１．９５分。
【実施例１７】
【０２５２】
【化９４】
2012506873.tif 000132
【０２５３】
１６−４（２２ｍｇ）およびＩＢＸ（２９ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、溶液をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、１７−１を得た。残留物をさらに精製することなく用いた。１７−１、ＨＣｌ（２５０μＬ）、Ｈ２Ｏ（５００μＬ）、およびＥｔＯＨ（５００μＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、この溶液を７５℃で４５分間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色の固体として５ｍｇの化合物１７を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３３２。実測値：Ｍ＋１  ３３３、保持時間＝３．５７分。
【実施例１８】
【０２５４】
【化９５】
2012506873.tif 000133
【０２５５】
１６−４（１２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（５滴）をシリンジで添加した。得られた溶液を室温で５分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、１８−１を得た。残留物をさらに精製することなく用いた。１８−１、ＨＣｌ（２５０μＬ）、Ｈ２Ｏ（５００μＬ）、およびＥｔＯＨ（５００μＬ）の溶液を室温で２時間、次いで７５℃で３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色の油として１ｍｇの化合物１８を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３３６。実測値：Ｍ＋１  ３３７、保持時間＝２．６８分。
【０２５６】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表１５】
2012506873.tif 000134
【実施例１９】
【０２５７】
【化９６】
2012506873.tif 000135
【０２５８】
濃Ｈ２ＳＯ４（〜４００μＬ）中の化合物１３−１（７ｍｇ）の混合物を６０℃で３日間加熱した。混合物を冷却し、氷水に添加した。得られた溶液を１５％ＮａＯＨ溶液で中和し、濾過した。沈殿物をＤＣＭで洗浄し、その後、ＭｅＯＨから再結晶して、化合物１９（１ｍｇ）を得た。
【実施例２０】
【０２５９】
【化９７】
2012506873.tif 000136
【０２６０】
ステップ１
【化９８】
2012506873.tif 000137
【０２６１】
水（２０ｍＬ）中の１−ヨード−３−メチル安息香酸、２０−１（５ｇ）、１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン、２０−２（３．９３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６４ｇ）、および銅粉末（０．６１ｇ）の混合物を一晩、加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１４に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。濃ＨＣｌを水溶液に添加して、ｐＨを３に調整し、混合物を濾過した。白色の固体を真空オーブンにおいて５０℃で乾燥して、２０−３（３．０５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２１。実測値：ＭＨ＋  ３２２。この固体をさらに精製することなく用いた。
【０２６２】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【化９９】
2012506873.tif 000138
【０２６３】
ステップ２
【化１００】
2012506873.tif 000139
【０２６４】
５０ｍｌ丸底フラスコ中の２０−３（３．０５ｇ）およびＰＯＣｌ３（５ｍＬ）の混合物を窒素パージし、１００℃で２時間加熱した。混合物を真空中、７０℃で濃縮した。氷を混合物に添加し、２０％ＮａＯＨでｐＨ〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィで精製して、１８４ｍｇの２０−４を得た。ＬＣＭＳ：ＭＷ  ３２１。実測値：ＭＨ＋  ３２２。
【０２６５】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【化１０１】
2012506873.tif 000140
【０２６６】
ステップ３
【化１０２】
2012506873.tif 000141
【０２６７】
化合物２０−４（１８４ｍｇ）および４−アミノテトラヒドロピラン（４６２ｍｇ）の混合物を１５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中０から３％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィで精製して、２１６ｍｇの２０−５を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３８６。実測値：ＭＨ＋  ３８７。
【０２６８】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【化１０３】
2012506873.tif 000142
【０２６９】
ＬＣＭＳ：Ｍ  ４３２。実測値：Ｍ＋１  ４３３。保持時間：２．７４分。
【０２７０】
ステップ４
化合物２０−５（２１６ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（８２ｍｇ）、およびギ酸（９６％、３ｍＬ）の混合物を１５０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、追加のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびギ酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を１５０℃で３６時間攪拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液を残留物に添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中０から５％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィで精製して、１８ｍｇの実施例２０−Ａ（ＬＣＭＳ：Ｍ  ２９６。実測値：Ｍ＋１  ２９７）および６８ｍｇの実施例２０−Ｂ（ＬＣＭＳ：Ｍ  ２１３。実測値：Ｍ＋１  ２１４、保持時間：２．２９分）を得た。
【０２７１】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【化１０４】
2012506873.tif 000143
【０２７２】
ＬＣＭＳ：Ｍ  ３４２。実測値：ＭＨ＋  ３４３。保持時間：２．０３分。
【実施例２１】
【０２７３】
【化１０５】
2012506873.tif 000144
【０２７４】
ステップ１
【化１０６】
2012506873.tif 000145
【０２７５】
化合物２１−３を先の実施例に記載のものと類似の手順を用いて調製した。
【０２７６】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．３１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃で２１−３（１９９ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（０．３２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間かけて室温にゆっくりと温めた。追加のＤＭＦ（１ｍＬ）を室温で混合物に添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中０から１０％ヘキサンの勾配で溶離し、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィで精製して、２．４ｍｇの２１−Ａ（ＬＣＭＳ：Ｍ  ３５１。実測値：ＭＨ＋  ３５２）および７８ｍｇの比率１：２の２１−Ａと２１−４の混合物（ＬＣＭＳ：Ｍ  ３７９。実測値：ＭＨ＋  ３８０）を得た。
【０２７７】
ステップ２
【化１０７】
2012506873.tif 000146
【０２７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２１−４（５００ｍｇ）、２−メチルモルホリン（２６６ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７４ｍＬ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の混合物を室温で一晩攪拌した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＴＦＡ（１３ｍＬ）で処理し、得られた混合物を７３℃で４０時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中０から２％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィで精製し、その後、ＨＰＬＣによって、１２９ｍｇの２１Ｂを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３４４。実測値：ＭＨ＋  ３４５、保持時間：２．８７分。
【０２７９】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表１６】
2012506873.tif 000147
2012506873.tif 000148
【実施例２２】
【０２８０】
【化１０８】
2012506873.tif 000149
【０２８１】
２１−４（９３ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液に−４０℃で、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、１時間攪拌した。混合物を室温に温め、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から５５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィで精製した。精製した化合物（７６ｍｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、８０℃で一晩加熱した。混合物を真空で濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの２２を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３０１。実測値：ＭＨ＋  ３０２、保持時間：３．４３分。
【実施例２３】
【０２８２】
【化１０９】
2012506873.tif 000150
【０２８３】
７Ｆ（１１７ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に０℃で、ＬＡＨ（０．４６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温に温め、１０分間攪拌し、１００℃で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．０２ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（０．０３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．０２ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、９０分間攪拌し、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中０％から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離し、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィで精製して、９．５ｍｇの２３を得た。ＬＣＭＳ：ＭＷ  ３５９。実測値：ＭＨ＋  ３６０。保持時間：１．９７分。
【実施例２４】
【０２８４】
【化１１０】
2012506873.tif 000151
【０２８５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１６−２に、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２７ｍｇ）、およびＢｏｃ２Ｏ（０．３６ｍｇ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィで精製して、２４−１を得た。
【０２８６】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．５１ｍＬ、１．６Ｍ）、およびＴＨＦ（８ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（９３ｍｇ）を用い、１６−４の合成手順に従って、２４−１から化合物２４を調製した。ＬＣＭＳ：ＭＷ  ４４１。実測値：ＭＨ＋  ４４２。保持時間：４．６５分。
【実施例２５】
【０２８７】
【化１１１】
2012506873.tif 000152
【０２８８】
化合物２４（２８ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルプレートで精製して、２５を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３４１。実測値：Ｍ＋１  ３４２、保持時間：２．９２分。
【実施例２６】
【０２８９】
【化１１２】
2012506873.tif 000153
【０２９０】
ステップ１
【化１１３】
2012506873.tif 000154
【０２９１】
１６−２（５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ溶液に−７８℃で、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（１ｍＬ、１．６Ｍ）を滴加した。１時間攪拌した後、２６−１（１７５ｍｇ）のＴＨＦ溶液を混合物にゆっくりと添加した。溶液を−７８℃で少なくとも１時間攪拌し、室温にゆっくりと温め、一晩攪拌した。反応物を−７８℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。溶液を室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％）で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、２６−２（１７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ４４０。実測値：Ｍ＋１  ４４１、保持時間：３．７８分。
【０２９２】
ステップ２
２６−２（１５ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物をエーテルで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して、２６（７．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３４０。実測値：Ｍ＋１  ３４１、保持時間：２．１２分。
【実施例２７】
【０２９３】
【化１１４】
2012506873.tif 000155
2012506873.tif 000156
【０２９４】
１６−２（２００ｍｇ）の無水ＴＨＦ中の混合物に−７８℃で、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉ（２ｍＬ、１．６Ｍ）を滴加した。〜４０分間攪拌した後、ｐ−フルオロベンジルアルデヒド（２００ｍｇ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で〜１時間攪拌し、室温にゆっくりと温め（〜１時間）、室温で１時間攪拌した。反応物を−７８℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０−１００％）で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、２７（１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３５１。実測値：Ｍ＋１  ３５２、保持時間：３．６６分。
【０２９５】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表１７】
2012506873.tif 000157
2012506873.tif 000158
2012506873.tif 000159
【実施例２８】
【０２９６】
【化１１５】
2012506873.tif 000160
【０２９７】
ＣＨ２Ｃｌ２中の２７Ａ（１２．７ｍｇ）およびデス・マーチンペルヨージナン（１９．４ｍｇ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離し、分取ＴＬＣを用いて精製して、２８を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３３１。実測値：Ｍ＋１  ３３２、保持時間：４．５８分。
【０２９８】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【化１１６】
2012506873.tif 000161
【実施例２９】
【０２９９】
【化１１７】
2012506873.tif 000162
【０３００】
ステップ１
【化１１８】
2012506873.tif 000163
【０３０１】
トルエン（〜３ｍＬ）中の１６−２（１００ｍｇ）、２−エチニルピリジン（４１ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９．４ｍｇ）、ＣｕＩ（５．３ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２を充填した。混合物を〜９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、黄色の固体（３５ｍｇ）として２９Ａを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２８。実測値：Ｍ＋１  ３２９、保持時間：４．１７分。
【０３０２】
ステップ２
ＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）および２９Ａ（３１ｍｇ）の混合物をＨ２（１気圧）下、室温で２日間攪拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．０１％ＨＣＯＯＨ、１０％から１００％勾配）で精製して、２９Ｂ（９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３３２。実測値：Ｍ＋１  ３３３、保持時間：２．２５分。
【０３０３】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表１８】
2012506873.tif 000164
2012506873.tif 000165
【実施例３０】
【０３０４】
【化１２３】
2012506873.tif 000166
【０３０５】
マイクロウェーブバイアルの無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中１６−２（５００ｍｇ）の混合物に、４−（アミノメチル）ピリジン（５４０ｍｇ）、ＤＢＵ（７６０ｍｇ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（４０ｍｇ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ・ＨＢＦ４（３０ｍｇ）、およびＭｏ（ＣＯ）６（４４０ｍｇ）を連続して添加した。混合物を密封し、Ｎ２パージし、マイクロウェーブ反応器に入れた。混合物を１５０℃（高吸収）で４０分間加熱した。同じ条件を用いて、さらに３バッチ行った。冷却した後、反応混合物を合わせ、蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、その後、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって、３０（２０６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３６１。実測値：Ｍ＋１  ３６２、保持時間：２．１４分。
【０３０６】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表１９】
2012506873.tif 000167
【実施例３１】
【０３０７】
【化１１９】
2012506873.tif 000168
【０３０８】
４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン（〜５ｍＬ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（〜５ｍｌ）溶液に０℃で、ＮａＨ（７６４ｍｇ、油中６０％）を添加した。０．５時間攪拌した後、化合物１−５（５００ｍｇ）を反応混合物に添加した。混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、氷水でクエンチし、濾過した。残留物をＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、化合物３１（〜７６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２７。実測値：ｍ／ｚ  ３２８（ＭＨ＋）、保持時間：２．７９分。
【実施例３２】
【０３０９】
【化１２０】
2012506873.tif 000169
【０３１０】
ステップ１
マイクロウェーブバイアル中ＫＩ（６０ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（〜１ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇ、油中６０％）、次いで化合物１−５（１００ｍｇ）を添加した。混合物を密封し、Ｎ２パージし、マイクロウェーブ反応器に入れた。混合物を１５０℃（高吸収）で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水で処理し、濾過した。沈殿物をエーテルで洗浄して、３２Ａ（〜５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３２４。実測値：ｍ／ｚ  ３２５（ＭＨ＋）、保持時間：２．４７分。
【０３１１】
ステップ２
化合物３２Ａ（３５ｍｇ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（３２３ｕＬ、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。混合物を室温に温め、２時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１４０ｕＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｕＬ）で処理した。混合物を室温に温め、１Ｎ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、化合物３２Ｂ（〜１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３０８。実測値：ｍ／ｚ  ３０９（ＭＨ＋）、保持時間：２．２２分。
【実施例３３】
【０３１２】
【化１２１】
2012506873.tif 000170
【０３１３】
１６−２（１３３ｍｇ）、４−ピリジンボロン酸（８０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｇ）、トルエン（８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応器において１２０℃で１時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。得られた残留物を、ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、シリカゲルカラム６μｍ：２５×１００ｍｍを備えた逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色の固体として３７ｍｇの３３を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３０４。実測値：Ｍ＋１  ３０５、保持時間＝２．４６分。
【実施例３４】
【０３１４】
【化１２２】
2012506873.tif 000171
【０３１５】
３４Ａの調製
１６−２（１２４ｍｇ）、４−ビニルピリジン（１１０μＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（２０ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブにおいて１２０℃で３０分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。そのようにして得られた残留物を、ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色の油として６ｍｇの３４Ａを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３３０。実測値：Ｍ＋１  ３３１、保持時間＝２．４３分。
【０３１６】
３４Ｂの調製
化合物１６−２（３１５ｍｇ）を上記のＨｅｃｋ条件に供した。フラッシュカラムクロマトグラフィ後、残留物をＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２バルーン雰囲気下に置いた。混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色の油として１１ｍｇの３４Ｂを得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３３２。実測値：Ｍ＋１  ３３３、保持時間＝２．１７分。
【実施例３５】
【０３１７】
【化１２３】
2012506873.tif 000172
【０３１８】
ステップ１
【化１２４】
2012506873.tif 000173
【０３１９】
３５−１（ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリルである）（１．３５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．３０ｍＬ、ヘキサン中１．０４Ｍ）を滴加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、Ｂ（ＯＭｅ）３（５００μＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏの１：１溶液（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温に温め、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、３５−２を得た。
【０３２０】
ステップ２
【化１２５】
2012506873.tif 000174
【０３２１】
１６−２（３００ｍｇ）、粗製３５−２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｇ）、トルエン（８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ反応器において１２０℃で１時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、３５−３を得た。
【０３２２】
ステップ３
化合物３５−３（１６７ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン中０から３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離し、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。残留物をＣＨ３ＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ／水中０．１％ＨＣＯＯＨ（２０分で１０％から９５％）で溶離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色の固体として１４ｍｇの３５を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ２９２。実測値：Ｍ＋１  ２９３、保持時間＝２．８９分。
【実施例３６】
【０３２３】
【化１２６】
2012506873.tif 000175
【０３２４】
冷却した（０℃）ジイソプロピルアミン（１３５ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）をシリンジで滴加した。０℃で２０分間攪拌した後、溶液を−７８℃に冷却し、４−メチルピリミジン（１１８ｍｇ）をシリンジで滴加した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。
【０３２５】
別のフラスコで、３６−１（１５０ｍｇ）（化合物１６−２と類似の方法で調製）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＨ（３３ｍｇ、油中６０％）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後−７８℃で、上で調製した（ピリミジニルメチル）リチウム溶液にシリンジで滴加した。得られた混合物を室温にゆっくりと温め、一晩攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）飽和水溶液でクエンチし、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得て、それを３０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離し、シリカのカラムクロマトグラフィで精製して、淡黄色の固体として３６（１１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ  ３７３。実測値：Ｍ＋１  ３７４。保持時間：３．７５分。
【０３２６】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【表２０】
2012506873.tif 000176
2012506873.tif 000177
2012506873.tif 000178
【０３２７】
用いられる活性化合物および／または医薬的に許容されるその塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態、および体格などの要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。推奨される典型的な用量レジメンは、約１０ｍｇ／回から約１００ｍｇ／回、好ましくは約１０から約５０ｍｇ／回、より好ましくは約２０から約２５ｍｇ／回の範囲であり得る。
【０３２８】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容される不活性担体は、固体または液体であることができる。固体形態の調剤には、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。粉剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの活性成分からなることができる。適切な固体担体は当分野で知られており、たとえば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、またはラクトースである。錠剤、粉剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。医薬的に許容される担体の例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見出すことができる。
【０３２９】
液体形態の調剤には、溶液、懸濁液、およびエマルションが含まれる。例として、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液、およびエマルションへの甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態調剤には、鼻腔内投与用の溶液も含むことができる。
【０３３０】
吸入に適したエアロゾル調剤には、溶液および粉末形態の固体を含むことができ、これらは不活性圧縮ガス、たとえば窒素などの医薬的に許容される担体と組み合わせることができる。
【０３３１】
さらに、使用直前に経口投与または非経口投与用の液体形態調剤に変換されることが意図される固体形態調剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液、およびエマルションが含まれる。
【０３３２】
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルションの形態をとることができ、この目的で当分野において通常行われているとおり、マトリクスまたは貯留型の経皮パッチに含まれることができる。
【０３３３】
好ましくは、化合物は、経口で投与される。
【０３３４】
好ましくは、医薬調剤は、単位投与形態である。そのような形態では、調剤は、適切な量、たとえば所望の目的を達成するのに有効な量を含有する適切な大きさの単位用量に再分割される。
【０３３５】
用いられる実際の用量は、患者の要件および治療される状態の重症度に応じて多様であることができる。特定の状況に適した用量レジメンの決定は、当業者の技能の範囲内である。便宜上、総日用量を分割して、必要に応じてその日の間に少しずつ投与することができる。
【０３３６】
本発明の化合物および／または医薬的に許容されるその塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態、および体格、ならびに治療される症状の重症度などの要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与の推奨される典型的な日用量レジメンは、２から４回の分割用量で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３３７】
式ＩまたはＩＩの化合物の活性は、以下の手順によって求めることができる。
【０３３８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＰＤＥ１０アッセイ
ＰＤＥ１０Ａ１の活性は、シンチレーション近接アッセイ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、白色不透明３８４ウェルＯｐｔｉ−Ｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定した。ヒト組換えＰＤＥ１０Ａ１を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃから購入した。反応混合物は、総容量３０μｌ中、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１７ｍＭ  ＥＧＴＡ、および０．２％ウシ血清アルブミンに、ＰＤＥ１０Ａ１（０．０２ｎＭ）、１０ｎＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰ（［５’，８−３Ｈ］アデノシン３’，５’−環状リン酸、アンモニウム塩、Ａｍｅｒｓｈａｍ）、および様々な濃度の化合物を含有した。基質を添加してアッセイを開始し、室温で３０分間進行させ、その後、３００μｇイットリウムＳＰＡ  ＰＤＥビーズを添加して停止した。反応混合物を十分に混合し、３０分間ビーズを沈降させた。その後、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタでカウントした。これらの条件において、化合物の不在下、基質の３０％未満が加水分解された。ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）に記載のとおり、Ｋｉ値を求めた。
【０３３９】
上記の試験手順を用いて、式Ｉの以下の化合物は、Ｋｉ値５００ｎＭ未満を有することが見出された：実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、３ＢＢ、４、４Ａ、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、４Ｌ、５、５Ｆ、５Ｇ、５Ｋ、５Ｍ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ａ、７Ｂ、７Ｅ、８、８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３−１、１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｔ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２３、２４、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２８、２９Ａ、２９Ｂ、２９Ｄ、２９Ｅ、２９Ｆ、３２Ｂ、３３、３４Ａ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆ、および３６Ｇ２。Ｋｉ１００ｎＭ未満を有する式Ｉの化合物は、実施例３Ｅ、３Ｆ、３Ｓ、３Ｖ、４、４Ｂ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｋ、５、５Ｆ、５Ｋ、５Ｍ、５Ｏ、５Ｑ、５Ｒ、５Ｓ、６Ｈ、７Ｅ、８Ｂ、８Ｃ、９、１０Ａ、１０Ｃ、１０Ｄ、１０Ｅ、１０Ｆ、１０Ｇ、１０Ｈ、１３、１３Ａ、１３Ｃ、１３Ｆ、１３Ｇ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｎ、１３Ｏ、１３Ｐ、１３Ｑ、１３Ｒ、１３Ｓ、１３Ｖ、１４、１５、１６、１７、１８、２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆ、２２、２６、２７、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｃ、２９Ｂ、２９Ｆ、３２Ｂ、３４Ｂ、３５、３６Ｃ、３６Ｅ、３６Ｆ、および３６Ｇ２である。
【０３４０】
上記の試験手順を用いて、式ＩＩの以下の化合物は、Ｋｉ値５００ｎＭ未満を有することが見出された：実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｍ、３Ｎ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｕ、４Ｖ、５Ａ、５Ｃ、５Ｄ、５Ｅ、５Ｈ、５Ｊ、５Ｌ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｘ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｄ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｏ、６Ｐ、７、７Ｄ、１２、１３Ｕ、２０Ａ、２０Ｃ、２１Ｃ、および２１Ｅ。Ｋｉ１００ｎＭ未満を有する式ＩＩの化合物は、実施例３、３Ｄ、３Ｇ、３Ｉ、３Ｏ、３Ｒ、３Ｔ、３Ｗ、３Ｙ、３ＡＡ、３ＣＣ、４Ｃ、４Ｏ、４Ｐ、４Ｑ、４Ｒ、４Ｓ、４Ｖ、５Ｈ、５Ｐ、５Ｔ、５Ｖ、５Ｗ、５Ｙ、６、６Ａ、６Ｉ、６Ｋ、６Ｌ、６Ｍ、６Ｎ、６Ｐ、７、７Ｄ、および１２のものである。
【０３４１】
本発明を上記の特定の実施形態に関連して述べたが、それらの多くの代替、修正、および変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正、および変形は、本発明の精神および範囲に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2012506873.tif 000204
2012506873.tif 000205
2012506873.tif 000206