(57)【要約】  疼痛を含む、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害を処置するための、化合物、組成物、及び方法が開示される。このような化合物は以下のように式（Ｉ）で表わされる。    【化１】2012524809.tif 000042  式中、ｒ、Ｒ２及びＺは本明細書に開示される。
2012524809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって：
【化１】
2012524809.tif 000040
式中、
Ｙは、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及び１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択されるフェニル又はヘテロアリールであり；
前記フェニル又はヘテロアリールは所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されており；
ｒは１〜２の整数であり；
Ｒ2はないか、又はオキソであり；
Ｚは次のものからなる群から選択される：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；
式中、Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキルであり；ＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、フェニル、フラニルメチル、又はフェニル（Ｃ1〜2アルキル）であり；Ｒbの（or of）フェニル、Ｒbのフェニル（Ｃ1〜2アルキル）のフェニル、又はＲbのフラニルメチルのフラニルは、所望によりヨード置換基で置換され；
あるいは、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜８員環ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは所望によりベンゾ基に縮合されている；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；式中、式（Ｉ）のカルボニルに結合している内側フェニル環は、所望により１つのフルオロ置換基で置換され；この末端フェニル環は、所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；
（ｃ）Ｃ5〜8シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜3）アルキル、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドル−２−イル−１，３−ジオン、２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ、及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヨード、クロロ及びニトロからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル−；式中、このフェニルは所望により、ヨード、フルオロ、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、及びＮＲcＲdからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒcは水素又はＣ1〜4アルキルであり；ＲdはＣ1〜4アルキル又はＣ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルであり；フェニル（Ｃ1〜2）アルキルのＣ1〜2アルキルは所望によりフェニルで置換されている；
（ｆ）フェニル（Ｃ2〜4）アルケニル−；式中、前記フェニルは所望により、トリフルオロメチルチオ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フェニル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｇ）ナフチル；前記ナフチルは所望により、１つのＣ1〜4アルコキシ置換基で置換されている；
（ｈ）フルオレニル又はキサンテニル；前記フルオレニル又はキサンテニルは所望によりオキソで置換されている；
（ｉ）Ｃ5〜8シクロアルキル；前記Ｃ5〜8シクロアルキルは所望により１つのＣ1〜6アルキル置換基で置換されている；
（ｊ）ベンゾ縮合Ｃ5〜8シクロアルキル又はベンゾ縮合Ｃ5〜8シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；前記Ｃ5〜8シクロアルキル部分は所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｋ）ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イル；前記ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イルは所望によりＣ1〜6アルキルで置換されている；
（ｌ）ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、及びベンゾフラニルからなる群から選択される、ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；
前記ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは所望により、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ5〜8シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1〜2）アルコキシ、フェニル（Ｃ2〜4）アルキニル及びジクロロフェノキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換され；並びにヘテロアリールのフェニル置換基は更に所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されている；
（ｍ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；式中、前記ピラゾル−３−イルは所望によりメチル置換基で置換されており；及びこの１，５−ジフェニル置換基のフェニル基それぞれは更に所望により、クロロ、ジクロロ又はアミノスルホニルから選択される置換基で置換されている；
（ｎ）１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；前記１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルは所望により、フェニル又はトリフルオロメチル置換されたフェニルで置換されている；並びに
（ｏ）ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｃ2〜4）アルケニル；前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルはベンゾ環を介してＣ2〜4アルケニルに結合しており；前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルは更に所望によりＣ5〜6シクロアルキルで置換されている；
あるいは、このエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩であり、
ただし式（Ｉ）の化合物が下記：
Ｙが３−メチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（フェニルカルボニル）フェニルである化合物；
Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−シクロヘキシル−フェニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが３−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）フェニルである化合物；
Ｙが５−シアノピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、ｒが２、及びＲ2がなく、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）−ビニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−フェニル−ビニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−フェニルエチルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−ｔ−ブチル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−７−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２−ジイソブチル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−メチル−２−プロピル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−イソブチル−２−フェニル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−イソブチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（３−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−ベンジルフェニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エチルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，２−ジフェニルエチルである化合物；又は
Ｙが３−トリフルオロメチルフェニル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルである化合物；のもの以外であることを条件とする、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択され；前記フェニル、ピリジル、ピリミジル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルは所望により、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ及びニトロからなる群から選択される置換基で置換されており；
ｒは１〜２の整数であり；
Ｒ2はないか、又はオキソであり；
Ｚは次のものからなる群から選択される：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；前記Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、フェニル、フラニルメチル、又はフェニル（Ｃ1〜2アルキル）；及び前記Ｒbのフェニル、Ｒbのフェニル（Ｃ1〜2アルキル）のフェニル、又はＲbのフラニルメチルのフラニルは、所望により１つのヨード置換基で置換され；あるいは、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜６員環ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは所望によりベンゾ基に縮合されている；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；前記末端フェニル環は所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｃ）Ｃ5〜8シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、ベンジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドル−２−イル−１，３−ジオン、２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ、及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヨード、クロロ及びニトロからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル−；前記フェニルは所望により、ヨード、フルオロ、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、及びＮＲcＲdからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；前記Ｒcは水素又はＣ1〜4アルキルであり；前記ＲdはＣ1〜4アルキル又はＣ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルであり；並び前記フェニル（Ｃ1〜2）アルキルのＣ1〜2アルキルは所望によりフェニルで置換されている；
（ｆ）フェニル（Ｃ2〜4）アルケニル−；前記フェニルは所望により、トリフルオロメチルチオ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フェニル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｇ）ナフチル；前記ナフチルは所望により、１つのＣ1〜4アルコキシ置換基で置換されている；
（ｈ）フルオレニル又はキサンテニル；前記フルオレニル又はキサンテニルは所望によりオキソで置換されている；
（ｉ）Ｃ5〜6シクロアルキル（cyclalkyl）；前記Ｃ5〜6シクロアルキルは所望により１つのＣ1〜5アルキル置換基で置換されている；
（ｊ）ベンゾ縮合Ｃ5〜6シクロアルキル又はベンゾ縮合Ｃ5〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；前記Ｃ5〜6シクロアルキル部分は所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｋ）ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イル；前記ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イルは所望によりＣ1〜6アルキルで置換されている；
（ｌ）ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、及びベンゾフラニルからなる群から選択される、ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；
前記のヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは所望により、Ｃ5〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ1〜2）アルコキシ、ジクロロフェノキシ、及びフェニル−エチニルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換され；並びにヘテロアリールのフェニル置換基は更に所望により、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されている；
（ｍ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；前記ピラゾル−３−イルは所望によりメチル置換基で置換されており；及びこの１，５−ジフェニル置換基のフェニル基それぞれは所望により、クロロ、ジクロロ又はアミノスルホニルから選択される置換基で置換されている；
（ｎ）１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；前記１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルは所望により、フェニル又はトリフルオロメチル置換されたフェニルで置換されている；並びに
（ｏ）ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｃ2〜4）アルケニル；前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルはベンゾ環を介してＣ2〜4アルケニルに結合しており；及び前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルは所望によりＣ5〜6シクロアルキルで置換されている；
あるいは、このエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩であり、
ただし式（Ｉ）の化合物が下記：
Ｙが３−メチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（フェニルカルボニル）フェニルである化合物；
Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−シクロヘキシル−フェニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが３−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）フェニルである化合物；
Ｙが５−シアノピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、ｒが２、及びＲ2がなく、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）−ビニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−フェニル−ビニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−フェニルエチルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−ｔ−ブチル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−７−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２−ジイソブチル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−メチル−２−プロピル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−イソブチル−２−フェニル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−イソブチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（３−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−ベンジルフェニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エチルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，２−ジフェニルエチルである化合物；又は
Ｙが３−トリフルオロメチルフェニル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルである化合物；のもの以外であることを条件とする、化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であって、式中、
Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択され；前記フェニル、ピリジル、ピリミジル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルは所望により、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ1〜2アルキルチオ及びニトロからなる群から選択される置換基で置換されており；
ｒは１〜２の整数であり；
Ｒ2はないか、又はオキソであり；
Ｚは次のものからなる群から選択される：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；式中、Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、フェニル、フラニルメチル、又はベンジル；及びＲbのフェニル又はベンジル、あるいはＲbのフラニルメチルのフラニルは、所望により、１つのヨード置換基で置換され；あるいは、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して１−ピロリジニル又は１−アゼパニルを形成する；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；式中、末端フェニル環は所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｃ）シクロヘキシル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、ベンジロキシ、ベンジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドル−２−イル−１，３−ジオン、２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ、及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヨード、クロロ及びニトロからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル−；式中、フェニルは所望により、ヨード、フルオロ、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、及びＮＲcＲdからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；前記Ｒcは水素又はＣ1〜4アルキルであり；前記ＲdはＣ1〜4アルキル又はＣ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルであり；並びに前記フェニル（Ｃ1〜2）アルキルのＣ1〜2アルキルは所望によりフェニルで置換されている；
（ｆ）フェニル（Ｃ2〜4）アルケニル−；前記フェニルは所望により、トリフルオロメチルチオ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｇ）ナフチル；前記ナフチルは所望により、１つのＣ1〜4アルコキシ置換基で置換されている；
（ｈ）フルオレニル又はキサンテニル；前記フルオレニル又はキサンテニルは所望によりオキソで置換されている；
（ｉ）シクロヘキシル；前記シクロヘキシルは所望により、１つのＣ1〜6アルキル置換基で置換されている；
（ｊ）ベンゾ縮合Ｃ5〜6シクロアルキル又はベンゾ縮合Ｃ5〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；前記Ｃ5〜6シクロアルキル部分は所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｋ）ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イル；前記ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イルは所望によりＣ1〜6アルキルで置換されている；
（ｌ）ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、及びベンゾフラニルからなる群から選択される、ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；
前記ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは所望により、シクロヘキシル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、トリフルオロメチル、ベンジロキシ、ジクロロフェノキシ、及びフェニル−エチニルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換され；並びにヘテロアリールのフェニル置換基は更に所望により、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されている；
（ｍ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；前記ピラゾル−３−イルは所望によりメチル置換基で置換されており；及びこの１，５−ジフェニル置換基のフェニル基それぞれは所望により、クロロ、ジクロロ又はアミノスルホニルから選択される置換基で置換されている；
（ｎ）１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；前記１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルは所望により、フェニル又はトリフルオロメチル置換されたフェニルで置換されている；並びに
（ｏ）ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｃ2〜4）アルケニル；前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルはベンゾ環を介してＣ2〜4アルケニルに結合しており；及び前記ベンゾ縮合ヘテロシクリルは所望によりシクロヘキシルで置換されている；
あるいは、このエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩であり、
ただし式（Ｉ）の化合物が下記：
Ｙが３−メチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（フェニルカルボニル）フェニルである化合物；
Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−シクロヘキシル−フェニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが３−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）フェニルである化合物；
Ｙが５−シアノピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、ｒが２、及びＲ2がなく、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）−ビニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−フェニル−ビニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−フェニルエチルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−ｔ−ブチル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−７−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２−ジイソブチル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−メチル−２−プロピル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−イソブチル−２−フェニル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−イソブチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（３−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−５−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−ベンジルフェニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エチルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，２−ジフェニルエチルである化合物；又は
Ｙが３−トリフルオロメチルフェニル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルである化合物；のもの以外であることを条件とする、化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、式中、
Ｙはフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メチルチオ−フェニル、２−ニトロ−フェニルピリド−２−イル、３−シアノ−ピリド−２−イル、５−シアノ−ピリド−２−イル、５−ブロモ−ピリド−２−イル、３−クロロ−ピリド−２−イル、５−クロロ−ピリド−２−イル、３−ヨード−ピリド−２−イル、３−メチル−ピリド−２−イル、４−メチル−ピリド−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、ベンゾオキサゾル−２−イル、ベンゾイソキサゾル−３−イル、チアゾル−２−イル、５−トリフルオロメチル−［１，３，４］−チアジアゾル−２−イル及びベンゾチアゾル−２−イルからなる群から選択され；
ｒは１〜２の整数であり；
Ｒ2はないか、又はオキソであり；
Ｚは４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−アゼパニル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニル）−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−（Ｎ−（２−ヨードベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（２−クロロフェニル）−フェニル、４−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェニル、４−（４−ヨードフェニル）−フェニル、４−フェニルオキシ−フェニル４−（Ｎ−（５−ヨード−フラン−２−イルメチル）アミノ）−フェニル、４−ベンジル−フェニル、４−（ピロル−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブチル−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、３−ヨード−４−メトキシ−フェニル、３−ヨード−４−クロロ−フェニル、４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェニル、４−（ピラゾル−１−イル）−フェニル、３−（フェニルオキシ）−フェニル、３−ヨード−４−メチル−フェニル、３−メチル−４−ヨード−フェニル、３−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−ヨードフェニル、２−（ベンジロキシ）−フェニル、ビフェン−３−イル、４−（イミダゾル−１−イル）−フェニル、４−（フェニルカルボニル）−フェニル、２−（イソインドリル−１，３−ジオン）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−フェニル、３−（フェニルカルボニル）−フェニル、４−ニトロフェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）オキシ）−フェニル、１，１，４，４，テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル−エチル、６−メトキシ−ナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−２−イル、２−（９−オキソ−フルオレニル）、フルオレン−２−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ）−フェニルエチル、４−ヨード−フェニルエチル、４−（ｔ−ブチル）−フェニルエチル、３−ヨード−フェニルエチル、
【化２】
2012524809.tif 000041
４−（トリフルオロメチル−チオ）−フェニル−エテニル、４−イソプロピル−フェニル−エテニル、３−トリフルオロメチル−フェニル−エテニル、３−エトキシ−フェニル−エテニル、４−（ｎ−ペンチル）−シクロヘキシル、４−（ｔ−ブチル）−シクロヘキシル、４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル、２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イル、２−メチル−３−フェニル−ベンズイミダゾル−６−イル、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−シクロヘキシル−２−メチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−プロピル−インドル−５−イル、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イル、２−フェニル−ベンズイミダゾル−５−イル、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル、５−ベンジロキシ−インドル−２−イル、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イル、１，５−ジフェニル−ピラゾル−３−イル、１−（４−アミノスルホニル−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イル、５−（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−フラン−２−イル）、５−（４−メチルフェニル）−フラン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）−フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、５−フェニル−フラン−２−イル、１−フェニル−ピラゾル−４−イル、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾル−４−イル、キノリン−６−イル、キノリン−２−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−ブチル−ピリド−２−イル、４−ベンジロキシ−インドル−２−イル、インドル−５−イル、５−（フェニルエチニル）−フラン−２−イル、５−（３，５−ジクロロフェニロキシ）−フラン−２−イル、キサンテン−３−イル−９−オン、１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、（１−シクロヘキシル−インドリン−５−イル）−エテニル−、及び６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルからなる群から選択され；
あるいは、このエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩であり、
ただし式（Ｉ）の化合物が下記：
Ｙが３−メチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙが５−シアノピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、ｒが２、及びＲ2がなく、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）−ビニルである化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物；又は
Ｙが３−トリフルオロメチルフェニル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルである化合物；のもの以外であることを条件とする、化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物であって、式中、
Ｙは、ピリド−２−イル−、３−シアノ−ピリド−２−イル、５−クロロ−ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾル−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル及びベンズイソキサゾル−２−イルからなる群から選択され；
ｒは１であり；
Ｒ2は存在せず、
Ｚは、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−アゼパニル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニル）−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−（Ｎ−（２−ヨードベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（２−クロロフェニル）−フェニル、４−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェニル、４−（４−ヨードフェニル）−フェニル、４−フェニルオキシ−フェニル、４−（Ｎ−（５−ヨード−フラン−２−イルメチル）アミノ）−フェニル、４−ベンジル−フェニル、４−（ピロル−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブチル−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、３−ヨード−４−メトキシ−フェニル、３−ヨード−４−クロロ−フェニル、４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェニル、４−（ピラゾル−１−イル）−フェニル、３−（フェニルオキシ）−フェニル、３−ヨード−４−メチル−フェニル、３−メチル−４−ヨード−フェニル、３−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−ヨードフェニル、２−（ベンジロキシ）−フェニル、４−ベンジロキシ−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）オキシ）−フェニル、１，１，４，４，テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル−ｅｔｈｙｌ、６−メトキシ−ナフト−２−イル、２−（９−オキソ−フルオレニル）、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ）−フェニルエチル、４−ヨード−フェニルエチル、４−（ｔ−ブチル）−フェニルエチル、４−（トリフルオロメチル−チオ）−フェニル−エテニル、４−（ｎ−ペンチル）−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イル、２−メチル−３−フェニル−ベンズイミダゾル−６−イル、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−シクロヘキシル−２−メチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−プロピル−インドル−５−イル、２−フェニル−ベンズイミダゾル−５−イル、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル、キサンテン−３−イル−９−オン、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イル及び６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルからなる群から選択され；
あるいは、このエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩であり、
ただし式（Ｉ）の該化合物が、Ｙがピリド−２−イル、ｒが１、Ｒ2がなく、Ｚが２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物以外であることを条件とする、化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、式中、式中、
Ｙはピリド−２−イル、３−シアノ−ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、チアゾル−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル及びベンズイソキサゾル−３−イルからなる群から選択され；
ｒは１であり；
Ｒ2は存在せず；
Ｚは、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−アゼパニル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニル）−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−（Ｎ−（２−ヨードベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（２−クロロフェニル）−フェニル、４−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェニル、４−（４−ヨードフェニル）−フェニル、４−フェニルオキシ−フェニル、４−（Ｎ−（５−ヨード−フラン−２−イルメチル）アミノ）−フェニル、４−ベンジル−フェニル、４−（ピロル−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−ベンジロキシ−フェニル、２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イル、２−メチル−３−フェニル−ベンズイミダゾル−６−イル、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−シクロヘキシル−２−メチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−プロピル−インドル−５−イル及び６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルからなる群から選択され；
あるいは、このエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩であり、
ただし式（Ｉ）の該化合物が、Ｙがピリド−２−イル、ｒが１、Ｒ2がなく、Ｚが２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物以外であることを条件とする、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｙはピリド−２−イル、３−シアノ−ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル及びチアゾル−２−イルからなる群から選択され；
ｒは１であり；
Ｒ2は存在せず、
Ｚは４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−アゼパニル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニル）−フェニル、４−（２−クロロフェニル）−フェニル、４−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェニル、４−フェニルオキシ−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−ベンジル−フェニル、４−（ピロル−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブチル−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、３−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−ベンジロキシ−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、１，１，４，４，テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル−エチル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ）−フェニルエチル、４−（トリフルオロメチル−チオ）−フェニル−エテニル、２−メチル−３−フェニル−ベンズイミダゾル−６−イル、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−シクロヘキシル−２−メチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−プロピル−インドル−５−イル及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イルからなる群から選択され；
あるいは、このエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩である、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｙはピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾル−２−イル及びベンズイソキサゾル−２−イルからなる群から選択され；
ｒは１であり；
Ｒ2は存在せず；
Ｚは４−シクロヘキシル−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ベンジルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、３−ヨード−４−メトキシ−フェニル、３−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ）フェニル、９−オキソ−フルオレン−２−イル及び２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イルからなる群から選択され；
あるいは、このエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩であり；
ただし式（Ｉ）の該化合物が、Ｙがピリド−２−イル、ｒが１、Ｒ2がなく、Ｚが２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物以外であることを条件とする、化合物。
【請求項９】
製薬上許容し得る担体と請求項１に記載の化合物とを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容し得る担体とを混合することを含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１２】
ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害を処置又は改善するための方法であって、これを必要とする被験体に請求項１に記載の化合物を治療有効量投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１３】
前記のＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害が、疼痛、炎症性疼痛、炎症性過敏状態、及び神経障害性疼痛からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記のＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害が疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記のＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害が炎症性疼痛である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記のＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害が内臓痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記のＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害が潰瘍性大腸炎である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記のＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害が神経障害性疼痛である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記のＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害が寒冷異痛症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記のＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害が、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害を処置することを必要とする被験体における、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害を処置するための、薬剤又は医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
炎症性疼痛又は神経障害性疼痛の処置を必要とする被験体における、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛の処置のための、薬剤又は医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は米国仮出願第６１／１７１，６６０号（２００９年４月２２日出願）の権利を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は仮出願第６１／１７１，６６１号（２００９年４月２２日出願）の表題「Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ  Ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌ  Ａｍｉｄｅｓ  ａｓ  Ｍｏｎｏａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｌｉｐａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」に関連する。
【０００３】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【０００４】
（発明の分野）
本発明は、新しいモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）阻害剤、それらを含む医薬組成物、並びに、被験体（哺乳類及び／又はヒトを含む）におけるＭＧＬ疾患（ＭＧＬによって影響を受ける疾患、症候群、若しくは病的状態）の処置、改善及び／又は予防におけるその利用を目的とする。
【背景技術】
【０００５】
アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）は長年にわたって疼痛の治療に使用されている。Δ9−テトラヒドロカンナビノールはアサの主要な有効成分であり、カンナビノイド受容体の作動薬である（Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，１９９〜２１５）。２つのカンナビノイドＧタンパク質結合受容体であるカンナビノイド受容体タイプ１（ＣＢ1、Ｍａｔｓｕｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１〜４）及びカンナビノイド受容体タイプ２（ＣＢ2、Ｍｕｎｒｏら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１〜５）がクローン生成されている。ＣＢ1は主に脳領域、例えば視床下部及び側坐核において発現し、また末梢的に肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋において発現する（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９〜１４０）。ＣＢ2は主に免疫細胞、例えば単核細胞（Ｐａｃｈｅｒら、Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３〜Ｈ１１３４）、並びに、特定の条件下では脳内（Ｂｅｎｉｔｏら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７〜２８５）、及び骨格筋内（Ｃａｖｕｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５〜１１０）及び心臓筋内（Ｈａｊｒａｓｏｕｌｉｈａら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６〜２５２）において発現する。合成作動薬を用いた、薬理的、解剖学的、及び電気生理学的な豊富なデータにより、ＣＢ1／ＣＢ2を介したカンナビノイド信号が増大すると、慢性の神経障害性又は炎症による疼痛モデルにおいて、急性侵害受容の試験での鎮痛を促進し、痛覚過敏及び／又はアロディニアを抑制することが示されている（Ｃｒａｖａｔｔら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０；Ｇｕｉｎｄｏｎら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，３１９〜３３４）。
【０００６】
合成カンナビノイド（cannabanoid）受容体作動薬の有効性は多数報告されている。更に、カンナビノイド受容体作動薬及びノックアウトマウスを使用した研究では、侵害受容の重要なモジュレーターとしての内因性カンナビノイド系を示唆している。アナンダミド（ＡＥＡ）（Ｄｅｖａｎｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６〜９）及び２−アラキジノイルグリセロール（２−ＡＧ）（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０；Ｓｕｇｉｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９〜９７）が、２つの主な内因性カンナビノイドである。ＡＥＡは脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）によって加水分解され、２−ＡＧはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）によって加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３〜８８４）。ＦＡＡＨの遺伝的除去は、内因性ＡＥＡを増加させ、急性及び炎症性疼痛モデルにおいてＣＢ1依存性の鎮痛をもたらしており（Ｌｉｃｈｔｍａｎら、Ｐａｉｎ，２００４，１０９，３１９〜２７）、これは内因性カンナビノイド系機能が自然に侵害受容を阻害していることを示している（Ｃｒａｖａｔｔら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０）。ＦＡＡＨノックアウトマウスを用いた内因性カンナビノイド濃度の構成増加とは異なり、特定のＦＡＡＨ阻害剤は一時的にＡＥＡ濃度を上昇させ、生体内で抗侵害受容を起こす（Ｋａｔｈｕｒｉａら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２００３，９，７６〜８１）。内因性カンナビノイド介在の抗侵害受容状態の更なる証拠は、末梢における有害な刺激の後に中脳水道周囲灰白質（痛みの中心として知られる）においてＡＥＡが形成されること（Ｗａｌｋｅｒら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９９，９６，１２１９８〜２０３）、また逆に、脊髄中のＣＢ1アンチセンスＲＮＡの投与の後、痛覚過敏を誘導すること（Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ，２００２，１００，２０３〜９）によって示される。
【０００７】
２−ＡＧに関して、静脈内送達によりテールフリック試験（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０）及びホットプレート試験（Ｌｉｃｈｔｍａｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，２００２，３０２，７３〜９）において、鎮痛が生じる。これに対して、単独で投与された２−ＡＧは、ホットプレート試験においては鎮痛性ではないが、他の２−モノアシルグリセロール類（すなわち、２−リノレオイルグリセロール及び２−マルミトイルグリセロール）と組み合わせると、顕著な鎮痛が達成され、これは「周囲効果」として知られる現象である（Ｂｅｎ−Ｓｈａｂａｔら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８，３５３，２３〜３１）。この「周囲」の２−モノアシルグリセロールは２−ＡＧとともに放出される内因性脂質であり、恐らくはＭＧＬの活性部位との競合により、２−ＡＧ分解を阻害することによってある程度、内因性カンナビノイド信号を増強する。これは、合成ＭＧＬ阻害剤が同様の効果を有するであろうことを示唆する。実際に、比較的弱い合成ＭＧＬ阻害剤であるＵＲＢ６０２は、急性炎症のハツカネズミモデルにおいて抗侵害受容効果を示す（Ｃｏｍｅｌｌｉら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，７８７〜７９４）。
【０００８】
合成カンナビノイド作動薬の使用は、増加したカンナビノイド信号が鎮痛効果及び抗炎症効果を生み出すことが結果として示されているが、これらの化合物の有益な効果を、不必要な副作用から分離することは困難である。別のアプローチでは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び胃腸管において最も豊富に存在する内因性カンナビノイドである２−ＡＧ濃度を増加させることにより、内因性カンナビノイド系の信号を強化し、これはＭＧＬの阻害によって達成され得る。よって、ＭＧＬ阻害剤は疼痛、炎症及びＣＮＳ疾患の処置（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２０００，６，１３６１〜８０；Ｊｈａｖｅｒｉら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，６２４〜６３２；ＭｃＣａｒｂｅｒｇ  Ｂｉｌｌら、Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｔｈｅｒ，２００７，１４，４７５〜８３）、並びに、緑内障及び眼圧上昇から生じる疾患状態の処置（Ｎｊｉｅ，Ｙａ  Ｆａｔｏｕ；Ｈｅ，Ｆａｎｇ；Ｑｉａｏ，Ｘｈｕａｎｈｏｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｚｈｏａ−Ｈｕｉ、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００８，８７（２）：１０６〜１４）に有用である可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2012524809.tif 000003
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、式中、
Ｙは、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及び１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択されるフェニル又はヘテロアリールであり；
フェニル又はヘテロアリールは所望により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されており；
ｒは１〜２の整数であり；
Ｒ2はないか、又はオキソであり；
Ｚは次のものからなる群から選択される：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；
式中、Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキルであり；ＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、フェニル、フラニルメチル、又はフェニル（Ｃ1〜2アルキル）であり；Ｒbのフェニル、Ｒbのフェニル（Ｃ1〜2アルキル）のフェニル、又はＲbのフラニルメチルのフラニルは、所望によりヨード置換基で置換され；
あるいは、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜８員環ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは所望によりベンゾ基に縮合されている；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；式（Ｉ）のカルボニルに結合している内側フェニル環は、所望により１つのフルオロ置換基で置換され；この末端フェニル環は、所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；
（ｃ）Ｃ5〜8シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜3）アルキル、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドル−２−イル−１，３−ジオン、２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ、及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヨード、クロロ及びニトロからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル−；式中、フェニルは所望により、ヨード、フルオロ、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、及びＮＲcＲdからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒcは水素又はＣ1〜4アルキルであり；ＲdはＣ1〜4アルキル又はＣ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルであり；並びに、フェニル（Ｃ1〜2）アルキルのＣ1〜2アルキルは所望によりフェニルで置換されている；
（ｆ）フェニル（Ｃ2〜4）アルケニル−；式中、フェニルは所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、及び、フェニルからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｇ）ナフチル；ナフチルは所望により、１つのＣ1〜4アルコキシ置換基で置換されている；
（ｈ）フルオレニル又はキサンテニル；フルオレニル又はキサンテニルは所望によりオキソで置換されている；
（ｉ）Ｃ5〜8シクロアルキル；式中、Ｃ5〜8シクロアルキルは所望により１つのＣ1〜6アルキル置換基で置換されている；
（ｊ）ベンゾ縮合Ｃ5〜8シクロアルキル又はベンゾ縮合Ｃ5〜8シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；式中、Ｃ5〜8シクロアルキル部分は所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｋ）ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イル；式中、ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イルは所望によりＣ1〜6アルキルで置換されている；
（ｌ）ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、及びベンゾフラニルからなる群から選択される、ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；式中、
ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは所望により、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ5〜8シクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1〜2）アルコキシ、フェニル（Ｃ2〜4）アルキニル及びジクロロフェノキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換され；並びにヘテロアリールのフェニル置換基は更に所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されている；
（ｍ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；式中、ピラゾル−３−イルは所望によりメチル置換基で置換されており；及び１，５−ジフェニル置換基のフェニル基それぞれは更に所望により、クロロ、ジクロロ又はアミノスルホニルから選択される置換基で置換されている；
（ｎ）１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；式中、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルは所望により、フェニル又はトリフルオロメチル置換されたフェニルで置換されている；並びに
（ｏ）ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｃ2〜4）アルケニル；式中、ベンゾ縮合ヘテロシクリルはベンゾ環を介してＣ2〜4アルケニルに結合しており；及びベンゾ縮合ヘテロシクリルは更に所望によりＣ5〜6シクロアルキルで置換されている；
ただし式（Ｉ）の化合物が下記のもの以外であることを条件とする：
式中、Ｙが３−メチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（フェニルカルボニル）フェニルである化合物；
式中、Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−シクロヘキシル−フェニルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが３−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）フェニルである化合物；
式中、Ｙが５−シアノピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
式中、Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが４−ビフェニルである化合物；
式中、Ｙがピリミジン−２−イル、ｒが２、及びＲ2がなく、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）−ビニルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−フェニル−ビニルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−フェニルエチルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−ｔ−ブチル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−７−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２−ジイソブチル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−メチル−２−プロピル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−イソブチル−２−フェニル−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１−イソブチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−（３−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−５−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−ベンジルフェニルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エチルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルである化合物；
式中、Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，２−ジフェニルエチルである化合物；又は
式中、Ｙが３−トリフルオロメチルフェニル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルである化合物。
【００１１】
本発明は更に、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける障害、疾患、症候群、又は病的状態の処置又は改善又は予防のために、ＭＧＬの阻害剤として、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を使用することを目的とする。
【００１２】
本発明は更に、例えば疼痛、そのような疼痛をもたらす疾患、炎症及びＣＮＳ障害などの、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける障害、疾患、症候群、又は病的状態の処置又は改善又は予防のための方法を提供し、これには本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含んでなり、投与することからなり、及び／又は投与することから本質的になる。
【００１３】
本発明は、製薬上許容できるキャリヤ、製薬上許容され得る賦形剤、及び／又は製薬上許容され得る希釈剤、並びに本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩を含んでなり、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。
【００１４】
また、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物と、製薬学的に許容され得る担体、製薬学的に許容され得る賦形剤、及び／又は製薬学的に許容され得る希釈剤とを混合することを含む、それらを混合することからなる、及び／又はそれらを混合することから本質的になる、製薬学的組成物の製造プロセスを提供する。
【００１５】
本発明は更に、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態、又は障害の処置、改善及び／又は予防のために、それを必要としている被験体に、薬剤又は医薬組成物の調製のために、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を使用することを目的とする。
【００１６】
本発明はまた、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬組成物及び薬剤の製造のための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立に、アルキル部分における炭素原子数、又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部分を指す。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−のような複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一でも異なってもよい。
【００１８】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、この中の「アルキル」は上記で定義されるものである。
【００１９】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を含み、及びアルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を含む。当業者は更に、「ビニル」及び「エチニル」はＣ2アルケニル置換基を指定するのに使用される互換可能な語であることを認識するであろう。
【００２０】
用語「環状アルキル」は、飽和した又は部分的に飽和した、３〜１４個の炭素原子を有する単環性又は多環性炭化水素環を指す。かかる環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルを含む。
【００２１】
用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、ベンゼン環に縮合した５〜８員の単環式シクロアルキル環を指す。シクロアルキル環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
【００２２】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜１０個の環構成原子を有する、非芳香族性単環性又は二環性の環システムであって、炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳより成る群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含むものを指す。用語「ヘテロシクリル」に含まれるものは、５〜７員の非芳香族性環であり、その内１〜２個の構成原子は窒素であり、又は５〜７員の非芳香族性環であり、その内０、１又は２個の構成原子は窒素であり、及び最大２個の構成原子は酸素又は硫黄であり、及び少なくとも１個の構成原子は、窒素、酸素又は硫黄のうちのいずれかでなければならない、また環は０〜１個の不飽和結合を任意に含み、又は６〜７員環の場合には、最大２個の不飽和結合を任意に含む。複素環の環を構成する炭素原子環部材は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。用語「ヘテロシクリル」は、更に架橋して二環式の環を形成する２個の５員の単環性複素環状アルキル基をも含む。かかる基は、完全に芳香族性とはみなされずヘテロアリール基とは称されない。複素環が二環性の場合、複素環の２つの環は非芳香族性であり、及び少なくとも１つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。複素環基の例は、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。特に注記しない限り、ペンダント基は安定な構造をもたらす複素環基の任意のヘテロ原子又は炭素原子とも結合できる。
【００２３】
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環に縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。前記複素環は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳより成る群から独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む。複素環の環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。特に注記しない限り、ベンゾ縮合複素環はベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基と結合する。
【００２４】
用語「アリール」は、構成原子として６〜１０個の炭素原子を含む不飽和の芳香族単環性又は二環性環状化合物を指す。アリール環の例には、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０員環の芳香族単環性又は二環性芳香族環システムであって、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳより成る群から独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含むものを指す。ヘテロアリールに含まれるものは、５〜６員の芳香族環状化合物であって、環が炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子により構成されるものを含む。好適ヘテロ原子には窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は好適には環の構成原子として１個の窒素、酸素又は硫黄を含み、加えるに、最大３個までの窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は好適には１〜３個の窒素原子を含む。６員環が３つの窒素を有する場合、最高２つの窒素原子が隣接する。ヘテロアリールが二環性の場合、少なくとも１個のヘテロ原子がそれぞれの環に存在する。ヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。特に注記しない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２６】
特に注記しない限り、用語「ベンゾ縮合ヘテロアリール」は、ベンゼン環と縮合した５〜６員の単環性ヘテロアリール環を指す。ヘテロアリール環は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳより成る群から独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む。ベンゼン環と任意に縮合したヘテロアリール基の例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾイル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に注記しない限り、ペンダント基は安定な構造をもたらすベンゾ縮合ヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子とも結合できる。
【００２７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００２８】
用語「ホルミル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００２９】
用語「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
【００３０】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立にアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、指定された炭素原子数は、特定された所与の範囲内での独立した構成成分の全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらの下位の組み合わせ（sub-combinations）（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００３１】
置換基に関連して用いられる用語「独立に」は、２個以上の置換基が可能である場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。
【００３２】
特に注記がない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、同一分子内の他の位置におけるその定義とは独立にいることが意図されている。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。
【００３３】
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を示す。
【００３４】
【化２】
2012524809.tif 000004
【００３５】
立体中心における用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「*Ｒ」又は「*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。
【００３６】
１個の立体中心を含む化合物であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を含む化合物であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識された２個の立体中心を含む化合物であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。「*ＲＳ」と標識された２個の立体中心を含む化合物であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはＲ−及びＳ−配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。
【００３７】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００３８】
【表１】
2012524809.tif 000005
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【００４０】
本明細書で用いるように、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織システム、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、病的状態、若しくは障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生物学的又は薬効的応答を引き出す活性な化合物又は薬学的物質の量を指す。
【００４１】
本明細書で用いるように、用語「組成物」は、治療有効量の特定の成分を含む生成物と同様に特定の量の特定の成分の混合物から直接的に又は間接的にもたらされるいかなる生成物をも包含することを意図している。
【００４２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」、「改善する（ameliorating）」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、被験体又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の根絶のための、本発明の化合物の投与を包含するものとする。
【００４３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防する」及び「予防」は、（ａ）１つ以上の病状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の病状の重篤度の低下、（ｃ）更なる病状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）疾患若しくは病状の発現の遅延若しくは回避を含むものとする。
【００４４】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする被験体（すなわち、予防を必要とする被験体）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの被験体あるいは患者をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は加えて、予防されるべき障害、疾患又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると、医師、臨床医又は他の医療専門家によって見なされている被験体（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、被験体の医療履歴の結果として、被験体は障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００４５】
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用してその触媒活性を実質的に低減又は排除し、これによりその基質の濃度を増加させるような化合物を包含することが意図される。用語「ＭＧＬモジュレーションされた」は、例えば疼痛、及びそのような疼痛をもたらす疾患、並びに炎症及びＣＮＳ障害などの、ＭＧＬ酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を指すのに使用される。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、特に注記しない限り、用語「影響する」又は「影響を受ける」は（ＭＧＬの阻害によって影響される疾患、症候群、病的状態若しくは障害を指す場合に）、前記疾患、症候群、病的状態若しくは障害の１つ以上の症状又は発現の、頻度及び／若しくは重篤度の低減を意味し、並びに／又は前記疾患、症候群、病的状態若しくは障害の１つ以上の、症状又は発現の進行を予防することを意味し、又は、疾患、症候群、病的状態若しくは障害の進行を予防することを意味する。
【００４７】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害の処置、改善及び／又は予防に有用である。そのような方法は、そのような処置、改善、及び／又は予防を必要とする被験体（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含み、これらからなり、並びに／又はこれらから本質的になる。特に、式（Ｉ）の化合物は、疼痛；そのような疼痛を生じる疾患、症候群、病的状態若しくは障害；炎症及び／若しくはＣＮＳ疾患の、処置、改善及び／又は予防に有用である。より具体的には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、炎症性の疼痛、炎症性の過敏状態、及び／又は神経障害性の疼痛を処置、改善、及び／又は予防するのに有用であり、これには本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、必要とする被験体に投与することを含んでなる。
【００４８】
炎症性疼痛の例は、炎症性腸疾患、内臓疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、過敏膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎を含む疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛を含む。
【００４９】
炎症性疼痛のタイプの１つは、炎症性痛覚過敏／過敏症である。炎症性痛覚過敏症の例は、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、関節痛、腹痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、過敏膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病を含む炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、尿失禁、良性前立腺肥大、咳、喘息、鼻炎、鼻過敏症、掻痒、接触皮膚炎及び／若しくは皮膚アレルギー、並びに慢性閉塞性肺疾患を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏症を処置、改善及び／又は予防する方法を目的とし、かかる処置を必要とする被験体に式（Ｉ）の化合物、化合物の塩又は化合物の溶媒和物の処置上有効な量を投与する工程を含むか、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。更なる一実施形態において、本発明は、熱的、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性体性痛覚過敏の処置のための方法を目的とし、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩の治療有効量を、その炎症性体性痛覚過敏の処置を必要としている哺乳類に投与することを含んでなる。
【００５１】
本発明の更なる一実施形態は、神経障害性疼痛の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とする。神経障害性疼痛の例は、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による疼痛を含む。
【００５２】
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
【００５３】
更なる一実施形態において、本発明は、冷刺激に対する過敏症がある神経障害性寒冷異痛症の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とし、これには、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩の治療有効量を、そのような処置を必要としている被験体に投与する工程を含むか、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。
【００５４】
更なる一実施形態において、本発明はＣＮＳ疾患の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とする。ＣＮＳ疾患の例としては、不安（例えば社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害）、並びに抑うつ（例えば大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ、躁うつ病、及び双極性うつ病）が挙げられる。
【００５５】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物：
【００５６】
【化３】
2012524809.tif 000006
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、これらについては本明細書で詳しく記述され、式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害の、処置、改善、及び／又は予防のために有用である。
【００５７】
一実施形態において、本発明は下記表１〜２に列記されている代表的な化合物から選択される任意の単独化合物若しくは化合物のサブセット、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とする。本発明の追加の実施形態には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩が含まれ、本明細書で定義される１つ以上の変数（例えばＹ、ｒ、Ｒ2、Ｚなど）について選択される置換基は、本明細書に定義される完全なリストから選択される、任意の個々の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるよう独立に選択される。本発明の追加の実施形態には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩が含まれ、本明細書で定義される１つ以上の変数（例えばＹ、ｒ、Ｒ2、Ｚなど）について選択される置換基は、下記表１〜２のリストにおけるこれらの例示からの、任意の個々の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるよう独立に選択される。
【００５８】
本発明の、本明細書で定義される式（Ｉ）の代表的な化合物は、下記表１及び２に列記される通りである。
【００５９】
【表２−１】
2012524809.tif 000007
【００６０】
【表２−２】
2012524809.tif 000008
【００６１】
【表２−３】
2012524809.tif 000009
【００６２】
【表２−４】
2012524809.tif 000010
【００６３】
【表３−１】
2012524809.tif 000011
【００６４】
【表３−２】
2012524809.tif 000012
【００６５】
一実施形態において、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、ここにおいてｒは１である。別の実施形態において、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、ｒは２である。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｒ2はない。別の一実施形態において、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｒ2はオキソである。
【００６７】
一実施形態において、本発明は本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択され；フェニル、ピリジル、ピリミジル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルは所望により、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ及びニトロからなる群から選択される置換基で置換されている。
【００６８】
別の一実施形態において、本発明は本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｙはフェニル、ピリジル、ピリミジル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル及びベンゾチアゾリルからなる群から選択され；フェニル、ピリジル、ピリミジル、１，３，５−トリアジニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルは所望により、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、Ｃ1〜2アルキルチオ及びニトロからなる群から選択される置換基で置換されている。
【００６９】
別の一実施形態において、本発明は本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｙはフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メチルチオ−フェニル、２−ニトロ−フェニルピリド−２−イル、３−シアノ−ピリド−２−イル、５−シアノ−ピリド−２−イル、５−ブロモ−ピリド−２−イル、３−クロロ−ピリド−２−イル、５−クロロ−ピリド−２−イル、３−ヨード−ピリド−２−イル、３−メチル−ピリド−２−イル、４−メチル−ピリド−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、ベンゾオキサゾル−２−イル、ベンゾイソキサゾル−３−イル、チアゾル−２−イル、５−トリフルオロメチル−［１，３，４］−チアジアゾル−２−イル及びベンゾチアゾル−２−イルからなる群から選択される。
【００７０】
別の一実施形態において、本発明は本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｙは、ピリド−２−イル、３−シアノ−ピリド−２−イル、５−シアノ−ピリド−２−イル、５−ブロモ−ピリド−２−イル、３−クロロ−ピリド−２−イル、５−クロロ−ピリド−２−イル、３−ヨード−ピリド−２−イル、３−メチル−ピリド−２−イル、４−メチル−ピリド−２−イル、３−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、ベンゾオキサゾル−２−イル、ベンズイソキサゾル−３−イル、チアゾル−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル及びベンゾチアゾル−２−イルからなる群から選択される。別の一実施形態において、本発明は本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｙはフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メチルチオ−フェニル及び２−ニトロ−フェニルからなる群から選択される。
【００７１】
別の一実施形態において、本発明は本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｙはピリド−２−イル−、３−シアノ−ピリド−２−イル、５−クロロ−ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾル−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル及びベンズイソキサゾル−２−イルからなる群から選択される。別の一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｙはピリド−２−イル、３−シアノ−ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、チアゾル−２−イル、５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル及びベンズイソキサゾル−３−イルからなる群から選択される。別の一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｙはピリド−２−イル、３−シアノ−ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル及びチアゾル−２−イルからなる群から選択される。別の一実施形態において、本発明は本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｙはピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾル−２−イル及びベンズイソキサゾル−２−イルからなる群から選択される。
【００７２】
別の一実施形態において、本発明は本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｚは次のものからなる群から選択される：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、フェニル、フラニルメチル、又はフェニル（Ｃ1〜2アルキル）；Ｒbのフェニル、Ｒbのフェニル（Ｃ1〜2アルキル）のフェニル、又はＲbのフラニルメチルのフラニルは、所望により１つのヨード置換基で置換され；あるいは、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜６員環ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは所望によりベンゾ基に縮合されている；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；末端（terminal terminal）フェニル環は所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｃ）Ｃ5〜8シクロアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、ベンジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドル−２−イル−１，３−ジオン、２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ、及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヨード、クロロ及びニトロからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル−；式中、フェニルは所望により、ヨード、フルオロ、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、及びＮＲcＲdからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒcは水素又はＣ1〜4アルキルであり；ＲdはＣ1〜4アルキル又はＣ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルであり；並びにフェニル（Ｃ1〜2）アルキルのＣ1〜2アルキルは所望によりフェニルで置換されている；
（ｆ）フェニル（Ｃ2〜4）アルケニル−；式中、フェニルは所望により、トリフルオロメチルチオ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フェニル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｇ）ナフチル；ナフチルは所望により、１つのＣ1〜4アルコキシ置換基で置換されている；
（ｈ）フルオレニル又はキサンテニル；フルオレニル又はキサンテニルは所望によりオキソで置換されている；
（ｉ）Ｃ5〜6シクロアルキル（cyclalkyl）；式中、Ｃ5〜6シクロアルキルは所望により１つのＣ1〜5アルキル置換基で置換されている；
（ｊ）ベンゾ縮合Ｃ5〜6シクロアルキル又はベンゾ縮合Ｃ5〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；式中、Ｃ5〜6シクロアルキル部分は所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｋ）ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イル；式中、ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イルは所望によりＣ1〜6アルキルで置換されている；
（ｌ）ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、及びベンゾフラニルからなる群から選択される、ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは所望により、Ｃ5〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ1〜2）アルコキシ、ジクロロフェノキシ、及びフェニル−エチニルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；ヘテロアリールのフェニル置換基は更に所望により、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されている；
（ｍ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；式中、ピラゾル−３−イルは所望によりメチル置換基で置換されており；及び１，５−ジフェニル置換基のフェニル基それぞれは、所望により、クロロ、ジクロロ又はアミノスルホニルから選択される置換基で置換されている；
（ｎ）１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；式中、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルは所望により、フェニル又はトリフルオロメチル置換されたフェニルで置換されている；並びに
（ｏ）ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｃ2〜4）アルケニル；式中、ベンゾ縮合ヘテロシクリルはベンゾ環を介してＣ2〜4アルケニルに結合しており；及びベンゾ縮合ヘテロシクリルは所望によりＣ5〜6シクロアルキルで置換されている。
【００７３】
別の一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｚは次のものからなる群から選択される：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、フェニル、フラニルメチル、又はベンジル；及びＲbのフェニル又はベンジル、あるいはＲbのフラニルメチルのフラニルは、所望により、１つのヨード置換基で置換され；あるいは、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して１−ピロリジニル又は１−アゼパニルを形成する；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；末端フェニル環は所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｃ）シクロヘキシル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニルカルボニル、ベンジロキシ、ベンジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドル−２−イル−１，３−ジオン、２，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル；１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ、及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヨード、クロロ及びニトロからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル−；式中、フェニルは所望により、ヨード、フルオロ、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、及びＮＲcＲdからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒcは水素又はＣ1〜4アルキルであり；ＲdはＣ1〜4アルキル又はＣ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルであり；並びにフェニル（Ｃ1〜2）アルキルのＣ1〜2アルキルは所望によりフェニルで置換されている；
（ｆ）フェニル（Ｃ2〜4）アルケニル−；式中、フェニルは所望により、トリフルオロメチルチオ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されている；
（ｇ）ナフチル；ナフチルは所望により、１つのＣ1〜4アルコキシ置換基で置換されている；
（ｈ）フルオレニル又はキサンテニル；フルオレニル又はキサンテニルは所望によりオキソで置換されている；
（ｉ）シクロヘキシル；シクロヘキシルは所望により、１つのＣ1〜6アルキル置換基で置換されている；
（ｊ）ベンゾ縮合Ｃ5〜6シクロアルキル又はベンゾ縮合Ｃ5〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；Ｃ5〜6シクロアルキル部分は所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｋ）ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イル；式中、ビシクロ［２．２．２］オクチル−１−イルは所望によりＣ1〜6アルキルで置換されている；
（ｌ）ベンゾオキサゾリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、インドリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、及びベンゾフラニルからなる群から選択される、ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは所望により、シクロヘキシル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、トリフルオロメチル、ベンジロキシ、ジクロロフェノキシ、及びフェニル−エチニルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されており；ヘテロアリールのフェニル置換基は更に所望により、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されている；
（ｍ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；式中、ピラゾル−３−イルは所望によりメチル置換基で置換されており；及び１，５−ジフェニル置換基のフェニル基それぞれは、所望により、クロロ、ジクロロ又はアミノスルホニルから選択される置換基で置換されている；
（ｎ）１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル；式中、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルは所望により、フェニル又はトリフルオロメチル置換されたフェニルで置換されている；並びに
（ｏ）ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｃ2〜4）アルケニル；式中、ベンゾ縮合ヘテロシクリルはベンゾ環を介してＣ2〜4アルケニルに結合しており；及びベンゾ縮合ヘテロシクリルは所望によりシクロヘキシルで置換されている。
【００７４】
別の一実施形態において、本発明は本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｚは次のものからなる群から選択される：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−アゼパニル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニル）−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−（Ｎ−（２−ヨードベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（２−クロロフェニル）−フェニル、４−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェニル、４−（４−ヨードフェニル）−フェニル、４−フェニルオキシ−フェニル、４−（Ｎ−（５−ヨード−フラン−２−イルメチル）アミノ）−フェニル、４−ベンジル−フェニル、４−（ピロル−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブチル−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、３−ヨード−４−メトキシ−フェニル、３−ヨード−４−クロロ−フェニル、４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェニル、４−（ピラゾル−１−イル）−フェニル、３−（フェニルオキシ）−フェニル、３−ヨード−４−メチル−フェニル、３−メチル−４−ヨード−フェニル、３−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−ヨードフェニル、２−（ベンジロキシ）−フェニル、ビフェン−３−イル、４−（イミダゾル−１−イル）−フェニル、４−（フェニルカルボニル）−フェニル、２−（イソインドリル−１，３−ジオン）−フェニル、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−フェニル、３−（フェニルカルボニル）−フェニル、４−ニトロフェニル、４−ベンジロキシ−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）オキシ）−フェニル、１，１，４，４，テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル、６−メトキシ−ナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−２−イル、２−（９−オキソ−フルオレニル）、フルオレン−２−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ）−フェニルエチル、４−ヨード−フェニルエチル、４−（ｔ−ブチル）−フェニルエチル、３−ヨード−フェニルエチル、
【００７５】
【化４】
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４−（トリフルオロメチル−チオ）−フェニル−エテニル、４−イソプロピル−フェニル−エテニル、３−トリフルオロメチル−フェニル−エテニル、３−エトキシ−フェニル−エテニル、４−（ｎ−ペンチル）−シクロヘキシル、４−（ｔ−ブチル）−シクロヘキシル、４−ペンチル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル、２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イル、２−メチル−３−フェニル−ベンズイミダゾル−６−イル、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−シクロヘキシル−２−メチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−プロピル−インドル−５−イル、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イル、２−フェニル−ベンズイミダゾル−５−イル、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル、５−ベンジロキシ−インドル−２−イル、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イル、１，５−ジフェニル−ピラゾル−３−イル、１−（４−アミノスルホニル−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イル、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル）、５−（４−メチルフェニル）−フラン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）−フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、５−フェニル−フラン−２−イル、１−フェニル−ピラゾル−４−イル、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾル−４−イル、キノリン−６−イル、キノリン−２−イル、３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、５−ブチル−ピリド−２−イル、４−ベンジロキシ−インドル−２−イル、インドル−５−イル、５−（フェニルエチニル）−フラン−２−イル、５−（３，５−ジクロロフェニロキシ）−フラン−２−イル、キサンテン−３−イル−９−オン、１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、（１−シクロヘキシル−インドリン−５−イル）−エテニル−及び６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル。
【００７６】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｚは次のものからなる群から選択される：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−アゼパニル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニル）−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−（Ｎ−（２−ヨードベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（２−クロロフェニル）−フェニル、４−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェニル、４−（４−ヨードフェニル）−フェニル、４−フェニルオキシ−フェニル、４−（Ｎ−（５−ヨード−フラン−２−イルメチル）アミノ）−フェニル、４−ベンジル−フェニル、４−（ピロル−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブチル−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、３−ヨード−４−メトキシ−フェニル、３−ヨード−４−クロロ−フェニル、４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェニル、４−（ピラゾル−１−イル）−フェニル、３−（フェニルオキシ）−フェニル、３−ヨード−４−メチル−フェニル、３−メチル−４−ヨード−フェニル、３−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−ヨードフェニル、２−（ベンジロキシ）−フェニル、４−ベンジロキシ−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）オキシ）−フェニル、１，１，４，４，テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル−エチル、６−メトキシ−ナフト−２−イル、２−（９−オキソ−フルオレニル）、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ）−フェニルエチル、４−ヨード−フェニルエチル、４−（ｔ−ブチル）−フェニルエチル、４−（トリフルオロメチル−チオ）−フェニル−エテニル、４−（ｎ−ペンチル）−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イル、２−メチル−３−フェニル−ベンズイミダゾル−６−イル、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−シクロヘキシル−２−メチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−プロピル−インドル−５−イル、２−フェニル−ベンズイミダゾル−５−イル、４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル、キサンテン−３−イル−９−オン、１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イル及び６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル。
【００７７】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｚは次のものからなる群から選択される：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−アゼパニル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニル）−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−（Ｎ−（２−ヨードベンジル）−アミノ）−フェニル、４−（２−クロロフェニル）−フェニル、４−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェニル、４−（４−ヨードフェニル）−フェニル、４−フェニルオキシ−フェニル、４−（Ｎ−（５−ヨード−フラン−２−イルメチル）アミノ）−フェニル、４−ベンジル−フェニル、４−（ピロル−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−ベンジロキシ−フェニル、２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イル、２−メチル−３−フェニル−ベンズイミダゾル−６−イル、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−シクロヘキシル−２−メチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−プロピル−インドル−５−イル及び６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、
Ｚは次のものからなる群から選択される：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−アミノ）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−アゼパニル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニル）−フェニル、４−（２−クロロフェニル）−フェニル、４−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェニル、４−フェニルオキシ−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−ベンジル−フェニル、４−（ピロル−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−ブチル−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、３−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−ベンジロキシ−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−フェニル、１，１，４，４，テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル−エチル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ）−フェニルエチル、４−（トリフルオロメチル−チオ）−フェニル−エテニル、２−メチル−３−フェニル−ベンズイミダゾル−６−イル、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−シクロヘキシル−２−メチル−ベンズイミダゾル−４−イル、１−プロピル−インドル−５−イル及び１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−ピラゾル−３−イル。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、Ｚは次のものからなる群から選択される：４−シクロヘキシル−フェニル、ビフェン−４−イル、４−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−アミノ）−フェニル、４−ベンジルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、３−ヨード−４−メトキシ−フェニル、３−（４−フルオロフェニル）−フェニル、４−（３−フルオロフェニル）−フェニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アミノ）フェニル、９−オキソ−フルオレン−２−イル及び２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イル。
【００８０】
更なる実施形態において、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の１つ以上の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容される塩を目的とし、ｒは１〜２の整数であり；Ｒ2はなく；Ｙは本明細書で後述する（Ｙ−ａ）〜（Ｙ−ｂ）の群から選択され；及び／又はＺは本明細書で後述する（Ｚ−ａ）〜（Ｚ−ｆ）の群から選択され；ただし本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物が下記のもの以外であることを条件とする：
化合物＃２００：Ｙが３−メチルピリジン−２−イル、Ｚが４−ビフェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２０１：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（フェニルカルボニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２０２：Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、Ｚが４−シクロヘキシル−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２０３：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが３−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２０４：Ｙが５−シアノピリジン−２−イル、Ｚが４−ビフェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２０５：Ｙが５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、Ｚが４−ビフェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２０６：Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）−ビニル、ｒが２、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２０７：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−フェニル−ビニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２０８：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−フェニルエチル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２０９：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−ｔ−ブチル−ベンゾオキサゾル−６−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２１０：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−７−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２１１：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−シクロヘキシル−ベンゾオキサゾル−６−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２１２：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが１，２−ジイソブチル−１Ｈ−インドル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２１３：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが１−メチル−２−プロピル−１Ｈ−インドル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２１４：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが１−イソブチル−２−フェニル−１Ｈ−インドル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２１５：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが１−イソブチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２１６：Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（３−メトキシフェニル）−ベンゾオキサゾル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
化合物＃２１７：Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２−ベンジルフェニルである化合物；
化合物＃２１８：Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルである化合物；
化合物＃２１９：Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］エチルである化合物；
化合物＃２２０：Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが（１Ｓ）−１−（２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチルである化合物；
化合物＃２２１：Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルである化合物；
化合物＃２２２：Ｙがピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが２，２−ジフェニルエチルである化合物；又は
化合物＃２２３：Ｙが３−トリフルオロメチルフェニル、ｒが１、及びＲ2がなく、Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルである化合物。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、（Ｙ−ａ）は、Ｙがチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、及び１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；及びＹは、所望により、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されていることを意味する。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、（Ｙ−ｂ）は、Ｙがチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、及び１，３，４−チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；及びＹは所望によりシアノ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、ヨード、及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される１つの置換基で置換されていることを意味する。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、（Ｚ−ａ）は、Ｚが次のものからなる群から選択されていることを意味する：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はフェニル；及びＲbのフェニルは、所望により、１つのヨード置換基で置換され；あるいは、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜８員環ヘテロシクリルを形成している；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；式中、ビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの、式（Ｉ）のカルボニルに結合している内側フェニル環は、所望により１つのフルオロ置換基で置換され；及びこのビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの末端フェニル環は、所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；
（ｃ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、ベンジル、ピロリル、ピラゾリル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ、及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）フェニル；フェニルは、所望により、Ｃ1〜4アルコキシ、ヨード、Ｃ1〜6アルキル、及びクロロからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されている；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル；式中、フェニルは、所望により、ヨード、Ｃ1〜6アルキル、及びＮＲcＲdからなる群から選択される１つの置換基で置換され；並びに、Ｒcは、水素又はＣ1〜4アルキル、及びＲdはＣ1〜4アルキル又はシクロヘキシル（Ｃ1〜4）アルキルである；
（ｆ）フェニル（Ｃ2〜4）アルケニル；式中、フェニルは所望により、１つのトリフルオロメチルチオ、Ｃ1〜4アルキル、又はフェニル置換基で置換されている；
（ｇ）ナフチル；ナフチルは所望により、１つのＣ1〜4アルコキシ置換基で置換されている；
（ｈ）シクロヘキシル；式中、シクロヘキシルは所望により、１つのＣ1〜6アルキル置換基で置換されている；
（ｉ）ベンゾ縮合シクロヘキシル（Ｃ1〜4）アルキル；式中、シクロヘキシル部分は所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｊ）ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｃ2〜4）アルケニル；式中、ベンゾ縮合ヘテロシクリルはベンゾ環を介してＣ2〜4アルケニルに結合しており；及びベンゾ縮合ヘテロシクリルは所望によりＣ3〜6シクロアルキルで置換されている；
（ｋ）ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、インドリル、及びチエニルからなる群から選択されるヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、シクロヘキシル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ1〜4）アルコキシ、及びフェニル−エチニルからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている；又は
（ｌ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；式中、ピラゾル−３−イル部分は所望により１つのメチル置換基で置換され；並びに、１，５−フェニル置換基は、それぞれ所望により、１〜２個のクロロ置換基又はアミノスルホニルで独立に置換されている。
【００８４】
本明細書で使用されるとき、（Ｚ−ｂ）は、Ｚが次のものからなる群から選択されていることを意味する：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はフェニル；及び、Ｒbのフェニルは所望により１つのヨード置換基で置換され；あるいは、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜８員環ヘテロシクリルを形成している；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；式中、ビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの、式（Ｉ）のカルボニルに結合している内側フェニル環は、所望により、１つのフルオロ置換基で置換され；及び、ビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの末端フェニル環は、所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；
（ｃ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、３−又は４−フェニルメチル、及びピロリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）アルコキシ、ヨード、及びＣ1〜6アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル；式中、フェニルは、所望により、ＮＲcＲdで置換され；Ｒcは、水素又はＣ1〜4アルキル、及びＲdはＣ1〜4アルキル又はシクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルである；
（ｆ）２−フェニル−ビニル；フェニルは、所望により、トリフルオロメチルチオで置換されている；
（ｇ）ベンゾ縮合シクロヘキシル（Ｃ1〜4）アルキル；式中、シクロヘキシルは、所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｈ）ベンゾオキサゾリル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、シクロヘキシル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；又は
（ｉ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；式中、ピラゾル−３−イル部分は、所望により、１つのメチル置換基で置換され；並びに１，５−フェニル置換基は、それぞれ所望により、１〜２個のクロロ置換基又はアミノスルホニルで独立に置換されている。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、（Ｚ−ｃ）は、Ｚが次のものからなる群から選択されていることを意味する：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；Ｒaは、水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はフェニル；及びＲbのフェニルは所望により１つのヨード置換基で置換され、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜８員環ヘテロシクリルを形成している；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；式中、ビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの、式（Ｉ）のカルボニルに結合している内側フェニル環は、所望により１つのフルオロ置換基で置換され；並びに、ビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの末端フェニル環は、所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；
（ｃ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、３−又は４−フェニルメチル、及びピロリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）アルコキシ、ヨード、及びＣ1〜6アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル；式中、フェニルは、所望により、ＮＲcＲdで置換され；Ｒcは水素又はＣ1〜4アルキル、及びＲdはＣ1〜4アルキル又はシクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルである；又は
（ｆ）２−フェニル−ビニル；式中、フェニルは、所望により、トリフルオロメチルチオで置換されている；
（ｇ）ベンゾ縮合シクロヘキシル（Ｃ1〜4）アルキル；式中、シクロヘキシルは、所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；又は
（ｈ）ベンゾオキサゾリル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、シクロヘキシル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている。
【００８６】
本明細書で使用されるとき、（Ｚ−ｄ）は、Ｚが次のものからなる群から選択されていることを意味する：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；式中、Ｒaは、水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はフェニル；及びＲbのフェニルは所望により１つのヨード置換基で置換され、Ｒa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜８員環ヘテロシクリルを形成している；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；式中、ビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの、式（Ｉ）のカルボニルに結合している内側フェニル環は、所望により１つのフルオロ置換基で置換され；及びビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの末端フェニル環は、所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；
（ｃ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、３−フェニルメチル、４−フェニルメチル、ピロリル、ピラゾリル、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ、及び１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）アルコキシ、ヨード、Ｃ1〜6アルキル、及びクロロからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル；式中、フェニルは、所望により、ヨード、Ｃ1〜6アルキル、及びＮＲcＲdからなる群から選択される１つの置換基で置換され；並びに、Ｒcは水素又はＣ1〜4アルキル、及びＲdはＣ1〜4アルキル又はシクロヘキシル（Ｃ1〜4）アルキルである；
（ｆ）フェニル（Ｃ2〜4）アルケニル；式中、フェニルは、所望により、１つのトリフルオロメチルチオ、Ｃ1〜4アルキル、又はフェニル置換基で置換されている；
（ｇ）所望により１つのＣ1〜4アルコキシ置換基で置換されているナフチル；
（ｈ）所望により１つのＣ1〜6アルキルで置換されているシクロヘキシル；
（ｉ）ベンゾ縮合シクロヘキシル（Ｃ1〜4）アルキル；式中、シクロヘキシルは、所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｊ）ベンゾ縮合ヘテロシクリル（Ｃ2〜4）アルケニル；式中、ベンゾ縮合ヘテロシクリルは、ベンゾ環を介してＣ2〜4アルケニルに結合しており；及び、ベンゾ縮合ヘテロシクリルは、所望により、Ｃ3〜6シクロアルキルで置換されている；
（ｋ）ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、インドリル、及びチエニルからなる群から選択されるヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、シクロヘキシル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、トリフルオロメチル、フェニル（Ｃ1〜4）アルコキシ、及びフェニル−エチニルからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている；又は
（ｌ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；式中、ピラゾル−３−イル部分は、所望により、１つのメチル置換基で置換され；並びに１，５−フェニル置換基は、それぞれ所望により、１〜２個のクロロ置換基又はアミノスルホニルで独立に置換されている。
【００８７】
本明細書で使用されるとき、（Ｚ−ｅ）は、Ｚが次のものからなる群から選択されていることを意味する：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はフェニル；及びＲbのフェニルは所望により１つのヨード置換基で置換され；又はＲa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜８員環ヘテロシクリルを形成している；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；式中、ビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの、式（Ｉ）のカルボニルに結合している内側フェニル環は、所望により１つのフルオロ置換基で置換され；及び、ビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの末端フェニル環は、所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；
（ｃ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、３−フェニルメチル、４−フェニルメチル、及びピロリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）アルコキシ、ヨード、及びＣ1〜6アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル；式中、フェニルは、所望により、ＮＲcＲdで置換され；Ｒcは、水素又はＣ1〜4アルキル、及びＲdはＣ1〜4アルキル又はＣ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルである；
（ｆ）２−フェニル−ビニル；式中、フェニルは、所望により、トリフルオロメチルチオで置換されている；
（ｇ）ベンゾ縮合シクロヘキシル（Ｃ1〜4）アルキル；式中、シクロヘキシルは、所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；
（ｈ）ベンゾオキサゾリル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、シクロヘキシル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；又は
（ｉ）１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル；式中、ピラゾル−３−イル部分は、所望により、１つのメチル置換基で置換され；並びに１，５−フェニル置換基は、それぞれ所望により、１〜２個のクロロ置換基又はアミノスルホニルで独立に置換されている。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、（Ｚ−ｆ）は、Ｚが次のものからなる群から選択されていることを意味する：
（ａ）ＮＲaＲbで置換されたフェニル；Ｒaは水素又はＣ1〜4アルキル；及びＲbはＣ1〜4アルキル、シクロアルキル、又はフェニル；及び、Ｒbのフェニルは所望により１つのヨード置換基で置換され；又はＲa及びＲbは窒素原子で共に結合して５〜８員環ヘテロシクリルを形成している；
（ｂ）ビフェニル−３−イル又はビフェニル−４−イル；式中、ビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの、本明細書に定義される式（Ｉ）のカルボニルに結合している内側フェニル環は、所望により、１つのフルオロ置換基で置換され；及びビフェニル−３−イル及びビフェニル−４−イルの末端フェニル環は、所望により、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、クロロ、ジクロロ、フルオロ、及びヨードからなる群から選択される１つの置換基で置換されている；
（ｃ）シクロヘキシル、フェニルオキシ、フェニル（Ｃ1〜3）アルコキシ、３−フェニルメチル、４−フェニルメチル、又はピロリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているフェニル；
（ｄ）Ｃ1〜4アルコキシ、ヨード、及びＣ1〜6アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル；
（ｅ）フェニル（Ｃ1〜2）アルキル；式中、フェニルは、所望により、ＮＲcＲdで置換され；Ｒcは水素又はＣ1〜4アルキル、及びＲdはＣ1〜4アルキル又はＣ3〜6シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキルである；又は
（ｆ）２−フェニル−ビニル；式中、フェニルは、所望により、トリフルオロメチルチオで置換されている；
（ｇ）ベンゾ縮合シクロヘキシル（Ｃ1〜4）アルキル；式中、シクロヘキシルは、所望により、１〜４個のメチル置換基で置換されている；又は
（ｈ）ベンゾオキサゾリル及びインドリルからなる群から選択されるヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリール；ヘテロアリール又はベンゾ縮合ヘテロアリールは、所望により、シクロヘキシル、Ｃ1〜4アルキル、フェニル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている。
【００８９】
別の一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を目的とする：
【００９０】
【化５】
2012524809.tif 000014
式（Ｉ）の化合物は、次のものからなる群から選択される：
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（２−シクロヘキシル）ベンゾオキサゾル−６−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−フェニルメチル−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが３−（フェニルカルボニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−（フェニルカルボニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イルメチル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが３−（４−フルオロ−フェニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが９Ｈ−フルオレン−１−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚがフルオレン−９−オン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚがビフェニル−３−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚがキノリン−６−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが１Ｈ−インドル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが３−メチル−ベンゾフラン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−フェニル−フラン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）フラン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−（フェニルエチニル）フラン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−（４−メチル−フェニル）フラン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが（４−フェノキシ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが１−プロピル−インドル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（１−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）−ビニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが（４−ａｚｅｐａｎ−１−イル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−（フェニル−メチル−アミノ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（４−（シクロヘキシルメチル−メチル−アミノ）フェニル）−エチル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル）エチル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（４−ｔ−ブチル−フェニル）エチル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルチオ−フェニル）−ビニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−アミノスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−（フェニルメトキシ）インドル−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−フェニルメトキシ−１Ｈ−インドル−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−ｎ−ブチル−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが（３−フェノキシ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが（４−フェニルメトキシ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが（２−フェニルメトキシ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−（イソインドル−１，３−ｄｉｏｎ−２−イル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが６−メトキシ−ナフト−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが１，２−ジフェニル−エチル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが（３−フェノキシ）フェニルメチル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イロキシ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−フェノキシ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−ヨード−３−メチル−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（３−フルオロ−４−フェニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−フェニルメチル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−ｎ−ペンチル−シクロヘキシル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（４−イソプロピル−フェニル）−ビニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ビニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（ビフェニル−４−イル）−ビニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが５−ｎ−ブチル−ピリジン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚがキノリン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが３−（１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが３−ヨード−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−ヨード−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−フェニルメトキシ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが３−ヨード−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−フェニルメトキシ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが３−ヨード−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−フェニルメチル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが４−ジエチルアミノ−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−（３−エトキシフェニル）−ビニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリジン−２−イル、Ｚが２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがチアゾル−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがベンゾチアゾル−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがベンゾオキサゾル−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが５−ブロモ−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが３−ヨード−４−メチル−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−クロロ−３−ヨードフェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが３−ヨード−４−メトキシフェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが２−（３−ヨード−フェニル）エチル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが２−（４−ヨード−フェニル）エチル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが３−クロロ−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが５−クロロ−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル、Ｚが４−シクロヘキシル−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが１，３，５−トリアジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが４−メチル−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが３−メチル−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが３−シアノ−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが５−シアノ−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、Ｚが（４−シクロヘキシル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がオキソの化合物
Ｙが４−メチル−ピリジン−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが３−シアノ−ピリジン−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがチアゾル−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがベンゾチアゾル−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがベンゾオキサゾル−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが５−ブロモ−ピリジン−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−（４−フルオロフェニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−（２−クロロフェニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−（３，４−ジクロロフェニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−（４−メトキシフェニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−ジメチルアミノ−フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−ピロル−１−イル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−ピラゾル−１−イル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−イミダゾル−１−イル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−ピロリジン−１−イル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが１−シクロヘキシル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−ニトロフェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−（２−ヨードフェニルメチルアミノ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−（５−ヨード−フラン−２−イルメチルアミノ）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが４−（４−ヨードフェニル）フェニル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが２−メトキシフェニル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが２−メチルチオフェニル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙが２−ニトロフェニル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚがビフェニル−４−イル、ｒが２、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−ピロリジン−１−イル）フェニル、ｒが２、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが（４−フェニルメチル）フェニル、ｒが２、及びＲ2がない化合物；
Ｙがピリミジン−２−イル、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチエン−２−イル、ｒが１、及びＲ2がない化合物；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容される塩。
【００９１】
別の一実施形態において、本発明は、ここにおいてＹがピリミジン−２−イル、ｒが１、Ｒ2がなく、Ｚがビフェン−４−イルである式（Ｉ）の化合物、又はその製薬上許容される塩を目的とする。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病的状態又は障害を処置、改善、又は予防することを目的とし、このＭＧＬの阻害によって疾患、症候群、病的状態又は障害は、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛からなる群から選択され、本明細書で定義される群から選択される式（Ｉ）：
【００９３】
【化６】
2012524809.tif 000015
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容される塩の治療有効量を、それを必要としている被験体（哺乳類及び／又はヒトを含む）に投与することを含む。
【００９４】
一実施形態において、本発明は炎症性疼痛を処置、改善、又は予防することを目的とし、本明細書で定義される群から選択される式（Ｉ）：
【００９５】
【化７】
2012524809.tif 000016
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容される塩の治療有効量を、それを必要としている被験体（哺乳類及び／又はヒトを含む）に投与することを含む。本発明の別の一実施形態において、この炎症性疼痛は、内臓痛及び炎症性痛覚過敏からなる群から選択され、好ましくは内臓痛である。
【００９６】
一実施形態において、本発明は炎症性痛覚過敏を処置、改善、又は予防することを目的とし、本明細書で定義される群から選択される式（Ｉ）：
【００９７】
【化８】
2012524809.tif 000017
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容される塩の治療有効量を、それを必要としている被験体（哺乳類及び／又はヒトを含む）に投与することを含む。本発明の別の一実施形態において、この炎症性痛覚過敏は潰瘍性大腸炎である。
【００９８】
一実施形態において、本発明は神経障害性疼痛を処置、改善、又は予防することを目的とし、本明細書で定義される式（Ｉ）：
【００９９】
【化９】
2012524809.tif 000018
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容される塩の治療有効量を、それを必要としている被験体（哺乳類及び／又はヒトを含む）に投与することを含む。本発明の別の一実施形態において、この神経障害性疼痛は、神経障害性寒冷異痛症である。
【０１００】
薬剤における使用に関して、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容される塩」を指す。しかしながら他の塩も式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容される塩の調製に有用である場合がある。本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されうる好適な塩には、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬上許容される酸の溶液と混合することにより得られる酸付加塩が挙げられる。更に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物が酸性基を有する場合には、製薬上許容できるその好適な塩には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成した塩、を挙げることができる。したがって、代表的な製薬上許容できる塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【０１０１】
製薬上許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸及び塩基には、例えば酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸；並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。
【０１０２】
本発明の実施形態には、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般にそのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転化され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、病的状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【０１０３】
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。更に、その化合物に関する結晶形態の一部は、多形体として存在でき、このようなものも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されるものとする。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【０１０４】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。
【０１０５】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、（＋）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（＋）−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物を対象とし、その組成物は上記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更に好ましくは約２％未満、更にいっそう好ましくは約１％未満であることを意味する。
【０１０６】
【数１】
2012524809.tif 000019
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−鏡像異性体を含む、からなる、及びから本質的になる製薬学的組成物を含む組成物であって、実質的にその化合物の（＋）−異性体を含まない組成物である。本明細書の文脈において「実質的に含まない」とは、下式により求められる（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【０１０８】
【数２】
2012524809.tif 000020
【０１０９】
本発明の様々な実施形態の化合物のいずれの調製のプロセスの間も、関係するいずれの分子に対する感応性基又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。
【０１１０】
本発明の実施形態の化合物（その薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、薬学的に許容されるキャリヤ、薬学的に許容される賦形剤及び／又は薬学的に許容される希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１個の薬学的に許容されるキャリヤ、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を含む薬学的及び獣医学的組成を対象とする。
【０１１１】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【０１１２】
本発明の化合物を含む錠剤又はカプセルのような固体の経口投与形態は、必要に応じて１回につき少なくとも１種の投与形態で投与することができる。徐放性製剤として化合物を投与することも可能である。
【０１１３】
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
【０１１４】
別の方法としては、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与され得、又は座薬若しくはペッサリー、の形態で、又は局所的に、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で、塗布され得る。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それらは、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤を含むか、それからなるか、及び／若しくは本質的にそれからなる軟膏に、必要に応じて任意の安定剤及び保存料と共に組み込んでもよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
【０１１５】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、その組成は、少なくとも１つの好適なキャリア、１つの好適な賦形剤、及び１つの好適な希釈剤を含む。
【０１１６】
非経口投与には、本発明の医薬組成物が、例えば、溶液を血液と等張に保つ塩及び単糖のなどの他の物質を十分含む、滅菌水溶液形態での使用に最も適している。
【０１１７】
口腔又は舌下投与には、本発明の医薬組成物をが、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【０１１８】
更なる例として、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む製薬学的組成物は、化合物を通常の製薬学的配合技術に従う製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る希釈剤、及び／又は製薬上許容され得る賦形剤と混合することにより調製することができる。キャリア、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口などの）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切なキャリア、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖類などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、キャリア、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性のキャリア並びに可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に調製することができる。
【０１１９】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量には、平均的な（７０ｋｇ）ヒトに１日約１〜４回投与するレジメンで、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の成分化合物を、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの中の量又は範囲、特に約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの中の量又は範囲、より具体的には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの中の量又は範囲の用量を含むが、ただし、当業者には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の治療有効量が、処置される疾患、症候群、病的状態、及び障害によって異なることが理解されよう。
【０１２０】
経口投与については、薬学的組成物は、好適には本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含む錠剤の形態で提供される。
【０１２１】
有利なことに、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、１日の量を１回に投与してもよく、１日あたりの総量を１日に２回、３回又は４回に分割した用量を投与してよい。
【０１２２】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の投与される最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。更に、治療される特定の被験体に付随する、被験体の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む因子は、好適な処置水準及び望ましい治療効果を達成するために薬量を調節する必要性をもたらす。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも本発明の範囲の中に含まれる。
【０１２３】
当業者は、適切な既知の、及び一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデル使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記障害を処置し、又は防止するための試験化合物の能力が予測されることを認識するであろう。当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い行うことができることを認識している。
【０１２４】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている被験体のために必要な、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を使用するときはいつでも、上記のいずれかの組成物及び投与レジメン、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
【０１２５】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載され、それに続いてスキームに図示される一般的合成方法に従って合成され得る。このスキームは例示であるので、本発明は、スキーム及び実施例に記載される特定の化学反応及び特定の条件に限定されるものと解釈すべきではない。スキームで用いる種々の出発物質は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。変数は、本明細書に定義する通りであり、当業者の範囲内である。
【０１２６】
Ｒ2がない式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に概説されたプロセスに従って調製することができる。
【０１２７】
【化１０】
2012524809.tif 000021
【０１２８】
したがって、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製された、好適に置換された化合物である式（ＶＩ）と反応させ、Ｐは、好適に選択された窒素保護基、例えば−ＣＨ（フェニル）2、ベンジル、ｔ−ブチル、メチル、及び同様物で、好ましくは−ＣＨ（フェニル）2である。この反応はＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及び同様物などの有機塩基の存在下において、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、及び同様物などの有機溶媒中で、好ましくは温度範囲約５０℃〜約９０℃で行われ、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１２９】
式（ＶＩＩ）の化合物を公知の方法に従って脱保護して、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。例えば、Ｐが−ＣＨ（フェニル）2であるとき、式（ＶＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で１−クロロエチルクロロホルメートと反応させてから、メタノールなどの有機溶媒中で乾留させることによって脱保護され、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１３０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物である好適に置換された式（ＩＸ）の化合物と反応させ、ＬＧ1は−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から選択され、ＬＧ1は式（ＩＸ）の化合物のベンゾ縮合部分のベンゼン環の望ましい結合位置に結合しており、反応はＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＣＣ及び同様物などの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、所望によりＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及び同様物などの好適に選択された有機塩基の存在下において、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及び同様物などの有機溶媒中で行われ、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。
【０１３１】
Ｒ2がオキソである式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム２に概説されたプロセスに従って調製することができる。
【０１３２】
【化１１】
2012524809.tif 000022
【０１３３】
したがって、好適に置換された（かつ、必要な及び／又は望ましいように好適に保護された）式（Ｉａ）の置換化合物を酸化して、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得る。より具体的には、式（Ｉａ）の好適に置換された化合物を、好適に選択された酸化剤、例えばｍＣＰＢＡ、Ｈ2Ｏ2、及び同様物と反応させる。この反応は、ＤＣＭ、クロロホルム、酢酸、及び同様物などの溶媒中で、好ましくはほぼ室温で行い、対応する式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【０１３４】
以下の実施例は本発明の理解を助ける目的で説明され、そして添付する特許請求の範囲で説明される本発明をどのようにも限定するものと解釈されるべきではない。
【０１３５】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１３６】
実施例１：化合物＃１２
ビフェニル−４−イル−［３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
【０１３７】
【化１２】
2012524809.tif 000023
【０１３８】
工程Ａ：２−［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（２．４８ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ）とメタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル（４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）のＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６３ｍＬ、１５．１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として得られた混合液を２時間還流した。この溶媒を蒸発によって除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2と水性ＮａＨＣＯ3とで抽出分離した。この有機層を水性ＮａＨＣＯ3で洗い（２回）、次に１Ｎ  ＨＣｌで抽出した（２回）。水性層を冷やし、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを調節した。結果として得られた混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２回）。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濃縮した。結果として得られた残留物を、ＭＰＬＣで精製し、２−［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンを得た。
【０１３９】
工程Ｂ：２−（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン
２−［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（２．０３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（１．７０４ｍＬ、１５．７９ｍｍｏｌ）を、０oＣ、Ｎ2雰囲気下で加えた。結果として得られた混合液を０oＣで９０分間攪拌し、次にメタノール（４ｍＬ）を加えた。結果として得られた混合液を１時間還流してから、冷やした。結果として得られた混合液にジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、乾燥させて、２−（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジンを得た。これは更なる精製なしに次の工程に使用した。
【０１４０】
工程Ｃ：ビフェニル−４−イル−［３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
２−（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン（０．１７２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．３４７ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６０７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌してから、ビフェニル−４−カルボン酸（０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合液を室温で５時間撹拌した。Ｈ2Ｏ（８ｍＬ）を加え、結果として得られた混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濃縮した。結果として得られた残留物をＨＰＬＣで精製し、ビフェニル−４−イル−［３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノンを得た。
【０１４１】
上記の実施例１の操作手順に従い、当業者に周知の、好適に選択された及び／又は置換された試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された：
【０１４２】
【表４−１】
2012524809.tif 000024
【０１４３】
【表４−２】
2012524809.tif 000025
【０１４４】
【表４−３】
2012524809.tif 000026
【０１４５】
【表４−４】
2012524809.tif 000027
【０１４６】
【表４−５】
2012524809.tif 000028
【０１４７】
【表４−６】
2012524809.tif 000029
【０１４８】
【表４−７】
2012524809.tif 000030
【０１４９】
【表４−８】
2012524809.tif 000031
【０１５０】
実施例２：化合物＃１３９
（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−［３−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
【０１５１】
【化１３】
2012524809.tif 000032
【０１５２】
工程Ａ：４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ）とピリジン（８．７ｍＬ、１０７．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中溶液に、（ＣＦ3ＣＯ）2Ｏ（１０．５ｍＬ、７５．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。結果として得られた混合液０℃で２時間攪拌した。次に２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えた。有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥、濾過し、濃縮した。結果として得られた残留物が、標題化合物であり、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ+−Ｂｏｃ）１８３．１，（ＭＨ+−Ｃ4Ｈ9）２２７．１；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ３．４５〜３．７（ｍ，８Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
工程Ｂ：２，２，２−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
化合物４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．１５ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を室温で加えた。結果として得られた混合液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）をこの残留物に加えた。濾過により白色の固体を回収し、ジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥した。結果として得られた残留物が、標題化合物であり、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）１８３．１。
【０１５４】
工程Ｃ：１−［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン（６ｇ、３２．９４ｍｍｏｌ）と１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホネート（１２．５ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（６０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ，６８．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を２時間還流させた。この溶媒を蒸発によって除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2と水性ＮａＨＣＯ3とで抽出分離した。この有機層を水性ＮａＨＣＯ3で洗い（２回）、次に１Ｎ  ＨＣｌで抽出した（２回）。水性層を冷やし、塩基性（ｐＨ＝１０）になるまで１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを調節した。結果として得られた混合液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２回）。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濃縮した。標題化合物が、逆相クロマトグラフィーにより精製された。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４０４．２。
【０１５５】
工程Ｄ：１−（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．１１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（２．０ｍＬ、１８．３５ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ2雰囲気下で加えた。結果として得られた混合液を０℃で９０分間攪拌し、次にメタノール（４ｍＬ）を加えた。得られた混合液を１時間還流させた。この混合液を冷やしてから、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。結果として得られた固体を濾過により回収し、乾燥させて、標題化合物を得た。これは更なる精製なしに次の反応に使用された。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２３８．１。
【０１５６】
工程Ｅ：６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド
オキサリルクロリド（２．２９ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ）を、６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２．０３ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＭＦ（１５μＬ）を加え、結果として得られた混合液を室温で４時間攪拌した。結果として得られた溶液を濃縮して、６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドを得た。これは精製なしで次の工程に使用された。
【０１５７】
工程Ｆ：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（２．０３ｍｍｏｌ、５３７ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中溶液を、１−（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．２６ｍｍｏｌ、７００ｍｇ）及びＴＥＡのＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中溶液に、０oＣで加えた。結果として得られた混合液を室温まで温めて、２時間攪拌した。ワークアップと抽出を行い、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを得た。
【０１５８】
工程Ｇ：（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）メタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１．１２ｍｍｏｌ、５２０ｍｇ）のメタノール２０ｍＬ中溶液とＴＥＡ（２ｍＬ）を室温で３日間攪拌した。結果として得られた混合液を濃縮して、（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノンを得た。これは精製なしで次の工程に使用された。
【０１５９】
工程Ｈ：（３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）メタノン（化合物＃１３９）
（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン（０．１４ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、２−ブロモピリミジン（０．２３ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）、及びＫ2ＣＯ3（０．３４ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の混合液を、８時間還流させた。ワークアップと抽出を行い、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、（３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノンを白色固体として得た。
【０１６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５〜４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０〜４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４４８（Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ5ＯＳの計算値：４４８．１）。
【０１６１】
実施例３（インビトロ測定）：ＭＧＬ酵素活性測定
合計容量３０μＬの３８４ウェルの黒色ポリプロピレンＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）を用いて、すべて速度に基づく測定が実施された。基質４−メチルメチルウンベリフェリルブチラート（４ＭＵ−Ｂ；Ｓｉｇｍａ）と、精製した変異体ＭＧＬ酵素（ｍｕｔ−ＭＧＬＬ  １１−３１３  Ｌ１７９Ｓ  Ｌ１８６Ｓ）又は精製した野生型ＭＧＬ（ｗｔ−ＭＧＬＬ  ６Ｈ−１１−３１３）のいずれかを、別々に２０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．０）で希釈し、１５０ｍＭ  ＮａＣｌと０．００１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０が含まれるようにした。Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ（Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）から販売）を用いて、式（Ｉ）の化合物を測定プレート内にあらかじめ分配（５０ｎＬ）されて、次に４ＭＵ−Ｂ（２５μＬの１．２Ｘ溶液、最終濃度１０μＭ）を加えた後、酵素（５μＬの６Ｘ溶液、最終濃度５ｎＭ）を加えて、反応を開始させた。最終化合物濃度は１７〜０．０００３μＭの範囲であった。励起波長３３５ｎｍ及び放射波長４４０ｎｍで、帯域幅は１０ｎｍ（Ｓａｆｉｒｅ2、Ｔｅｃａｎ）、３７℃で５分間、４ＭＵ−Ｂ開裂による蛍光変化が監視された。
【０１６２】
阻害パーセントを判定するために、既定の定常状態範囲（基質加水分解が＜１０％）において初期速度が測定された。次の式を適用して、阻害パーセントが判定された：
阻害％＝［（最高速度−阻害された速度）×１００］／最高速度。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物のＩＣ50値は、Ｅｘｃｅｌを用い、阻害剤濃度の関数として、活性分率の濃度−反応プロットにこの式を適合させて判定された。
【０１６４】
実施例４（インビトロ測定）：ＭＧＬ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）測定
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（ＴＦ）測定は、３８４ウェルのプレートを用いた、タンパク質の熱安定性を測定する結合測定である（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．、Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．、Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．、Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．、Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．、Ｇｒａｆ，Ｅ．、Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．、Ａｓｅｌ，Ｅ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．、Ｌａｎｅ，Ｐ．及びＳａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．、Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２００１，６，４２９〜４０；Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．、Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．、Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．及びＴｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５，４４，５２５８〜６６）。この実験は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣから販売されている機器を使用して実施された。すべての実験において、ＴＦ染料は１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：Ａ−４７）であった。ＭＧＬ研究に使用された最終ＴＦ測定条件は、５０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ（ｐＨ＝７．０）中、０．０７ｍｇ／ｍＬの精製変異体ＭＧＬ（ｍｕｔ−ＭＧＬＬ  １１−３１３  Ｌ１７９Ｓ  Ｌ１８６Ｓ）、１００μＭ  ＡＮＳ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び０．００１％  Ｔｗｅｅｎ−２０であった。
【０１６５】
スクリーニング化合物プレートは、単一濃度の１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液を含んでいた。濃度−反応の追跡研究では、化合物はあらかじめ分配されたプレートに配置され（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ：７８１２８０）、化合物は１００％  ＤＭＳＯで、一連の１１本のカラムにわたって連続的に希釈された。カラム１２及び２４は、ＤＭＳＯ参照として使用され、化合物は含まなかった。単一及び複数の化合物濃度−反応実験について、化合物のアリコート（５０ｎＬ）をロボット操作により、Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ液体ハンドラー（Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）より販売）を使って、あらかじめ３８４ウェルの黒色ポリプロピレンＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ：ＴＦ−０３８４／ｋ）に直接分配した。化合物を分配した後、タンパク質及び染料溶液を加えて、最終測定容積を３μＬとした。測定溶液の上に１μＬのシリコーンオイル（Ｆｌｕｋａ、タイプＤＣ  ２００：８５４１１）を載せて、蒸発を防いだ。
【０１６６】
バーコード付きの測定プレートをロボットにより、温度制御されたＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、すべての実験について傾斜速度１℃／分で４０〜９０℃に加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給され、バンドパスフィルター（３８０〜４００ｎｍ；＞６ＯＤカットオフ）でフィルターされた紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）で連続照射することにより測定された。全３８４ウェルプレートの蛍光発光は、５００±２５ｎｍで検出するために、濾過されたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、全ての３８４ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。２０秒間露出時間での単一画像が各温度で採取され、測定プレートの所定の面積におけるピクセル強度の合計が温度に対して記録され、標準等式に適合させて、Ｔmを得た（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．、Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．、Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．、Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．、Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．、Ｇｒａｆ，Ｅ．、Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．、Ａｓｅｌ，Ｅ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．、Ｌａｎｅ，Ｐ．及びＳａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．、Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２００１，６，４２９〜４０）。
【０１６７】
実施例５：ＨｅＬａ細胞を用いた２−ＡＧ累積測定
１０ｍＬ  ＨＥＰＥＳ緩衝液中で、ＨｅＬａ細胞をＰｏｌｙｔｒｏｎと共にホモジェネートした（約４億個の細胞）（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ｐＨ  ７．４、ＮａＣｌ  １２５ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、ＫＣｌ  ５ｍＭ、グルコース２０ｍＭ）。２０００万個の細胞（０．５ｍＬ）からのホモジェネートをＭＧＬ阻害剤と共に１５分間インキュベートしてＭＧＬ活性をブロックし、次にこのＨＥＰＥＳ緩衝液をカルシウム（１０ｍＭ）と共に２０分間インキュベートした。合計の反応容積は５ｍＬであった。６ｍＬの有機溶媒抽出（２：１クロロホルム／メタノール）によって、反応を停止させた。メトキシアラキドニルフルオロホスホネート（ＭＡＦＰ）を陽性対照として使用した。ＭＡＦＰを含まないものにおいて、２−ＡＧ濃度はサンプル当たり約３．４ｐｍｏｌである。１００ｎＭ  ＭＡＦＰを含むものにおいては、２−ＡＧ濃度はサンプル当たり１７４ｐｍｏｌに増加する。有機層の累積２−ＡＧが、ＨＰＬＣ／ＭＳ方法によって測定された。これには次の式が用いられた：％ＭＡＦＰ＝（化合物２−ＡＧ／ＭＡＦＰ  ２−ＡＧ）×１００。
【０１６８】
式（Ｉ）の代表的な化合物を、上記の実施例３、４、及び５に記述された手順に従って試験した。その結果を表３に列記する。
【０１６９】
【表５−１】
2012524809.tif 000033
【０１７０】
【表５−２】
2012524809.tif 000034
【０１７１】
【表５−３】
2012524809.tif 000035
【０１７２】
【表５−４】
2012524809.tif 000036
【０１７３】
化合物＃２００〜２２３は、上記の実施例３、４、及び５に記述された測定手順に従って同様に試験された。その結果を下の表４に列記する。
【０１７４】
【表６】
2012524809.tif 000037
【０１７５】
実施例６（インビボ測定）
Ｃ５７Ｂｌ／６マウスにおけるカラギーナン誘導の足浮腫モデル
カラギーナン攻撃：オスのＣ５７Ｂｌ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ）を、３０％酸素及び７０％二酸化炭素の混合気で、軽く鎮静させた。２７ゲージの針及び注射器を使用して、生理食塩水中２％のカラギーナン溶液（ｗ／ｖ）２０マイクロリットルを、右後足の腹側表面の足底内スペース内に注入した。対照群は、同量の生理食塩水を足底内に注入された。動物を回復させ、組織浮腫及び炎症の指標として、足の容積を測定した。
【０１７６】
足容積の測定：カラギーナン注入後の足容積の増加は、組織浮腫及び炎症の測定値となる。足容積は、水中足容積測定装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓａｉｌｅ）を使い、ベースラインと、カラギーナン攻撃後０．５、１、２及び４時間後に測定した。ベースラインからの足容積の変化パーセントが算出された。
【０１７７】
化合物＃１２が、投与直前に、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストランの２０％溶液中に配合され、用量３０ｍｇ／ｋｇ、容積１０ｍＬ／ｋｇで投与された。化合物＃１２の単回用量が、カラギーナン攻撃の３０分前に経口で与えられた。ビヒクル対照群は、用量１０ｍＬ／ｋｇで、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストランの２０％溶液を単回経口投与された。
【０１７８】
【表７】
2012524809.tif 000038
【０１７９】
結果：攻撃から４時間後、カラギーナンは、生理食塩水攻撃に比較して、足容積の増大を誘発した（それぞれ３４．５±８．２％及び−１０．７±２．４％；ｐ＜０．００１）。カラギーナン攻撃の３０分前に皮下注射で化合物＃１２を３０ｍｇ／ｋｇの用量で前処理すると、ビヒクルの前処理の後にカラギーナン攻撃を行った場合に比べて、攻撃から４時間後に観察した足容積の増大が抑制された（それぞれ１７．７±３．３％及び３４．５±８．２％；ｐ＜０．０４）。
【０１８０】
実施例７（インビボ測定）：神経障害性疼痛
坐骨神経は（後）肢及び足の主要な感覚運動の神経支配を行う神経である。坐骨神経又はその構成要素である脊髄神経の損傷は、しばしば疼痛に関連する挙動をもたらす。ラット及びマウスにおいて、絹縫合糸によるＬ５脊髄神経のきつい結紮、絹縫合糸による坐骨神経の部分的にきつい結紮又はクロミック・ガット（chromic gut）縫合糸による坐骨神経のゆるい結紮のそれぞれが、ヒトの神経障害性疼痛を連想させる挙動を引き起こす。これら病変を（動物一匹あたりに１つ）麻酔をかけたげっ歯類に外科的に生じさせる。脊髄神経及び坐骨神経損傷の両方が、通常は無害な刺激に対しての痛みを伴う応答である異痛症、及び通常は非侵害性の刺激に対しての過剰な応答である痛覚過敏を引き起こす。事故による外傷又は外科的操作に起因する神経障害の誘発に加え、神経障害性疼痛は、糖尿病（Ｆｏｘ，Ａら、Ｐａｉｎ  ８１：３０７〜３１６，１９９９）又はパクリタキセル若しくはビンクリスチンのような化学療法剤による処置によっても誘発される（Ｙａｋｓｈ，ＴＬら、Ｐａｉｎ  ９３：６９〜７６，２００１）。
【０１８１】
診療室で神経障害性疼痛を軽減する薬剤は、齧歯類の神経障害性疼痛モデルに対しても有効である。これらの薬剤としては、最近承認されたＣｙｍｂａｌｔａ（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ、Ｉｙｅｎｇａｒ，Ｓ．ら、ＪＰＥＴ  ２００４  ３１１：５７６〜５８４）、モルフィン（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｒら、Ｐａｉｎ  １９９９  ８０：２１５〜２２８）及びガバペンチン（gabapentin）（Ｈｕｎｔｅｒ，ＪＣら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９７  ３２４：１５３〜１６０）が挙げられる。ＴＲＰＶ１／ＴＲＰＭ８受容体の二重アンタゴニストであるＢＣＴＣは、齧歯類の絞扼性神経損傷（chronic constriction injury）モデルにおいて、機械的痛覚過敏及び触知性異痛症を軽減した（Ｐｏｍｏｎｉｓ，ＪＤら、ＪＰＥＴ  ２００３  ３０６：３８７〜３９３；Ｂｅｈｒｅｎｄｔ，Ｈら、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  ２００４  １４１：７３７）。寒冷異痛症は、神経障害性疼痛状態の特に衰弱を起こす症状である（Ｊｏｒｕｍ  Ｅら、Ｐａｉｎ  ２００３  １０１：２２９〜２３５）。本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物のこの齧歯類モデルでの抗異痛効果は、これらの新規薬剤の臨床効果を予測するものである。
【０１８２】
実施例７ａ（インビボ測定）
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛のモデル−アセトン誘発性過敏症
オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜４５０ｇ、ｎ＝５〜８／処理）を用いて、選択された式（Ｉ）の化合物のＣＣＩ誘導性冷過敏性の回復能を評価した。Ｂｅｎｎｅｔｔらにより記載されている通りに、吸入麻酔下に４−０クロミック・ガットによるゆるい結紮を、外科的に左坐骨神経の周囲に配置した（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ，Ｘｉｅ  ＹＫ．Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１）：８７〜１０７）。ＣＣＩ手術後１４〜３５日間、被験体を床が金網である高架観察室に入れ、複数回投与用シリンジを用いてアセトンを足底面に振りかけることによりアセトン（０．０５ｍＬ／塗布、約５分間隔）を５回塗布した。足を急速に引っ込めるか、又は持ち上げることを正の反応とみなした。５回の試験にわたってそれぞれのラットについて正の反応数を記録した。引きこみのベースライン数の決定の後に、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ  β  ＣＤ）、メチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ、又はＨ2Ｏなどの好適なビヒクル中の式（Ｉ）の化合物を、好適な経路である腹腔内投与又は経口投与により投与した。化合物投与の１〜４時間後に引き込みの数を再測定することができた。結果を震えの阻害率（％）として表わし、これはそれぞれの被験体において［１−（試験化合物の引っ込め数／試験前の引っ込め数）］×１００として算出され、次いで処理により平均化した。化合物＃１２を、上述の手順に従って試験した。その結果を以下の表５に列記する。
【０１８３】
【表８】
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【０１８４】
実施例８（インビボ測定）：内臓痛覚過敏モデル
このプロトコルは、ラットにおける定圧装置で制御された等圧直腸結腸拡張（ＣＲＤ）を用い、内臓痛覚過敏の処置における試験化合物の効力と効果を評価する。体重２７５〜３５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）を、温度及び湿度を制御した部屋において、１２時間／１２時間の明暗サイクルで、食餌と水に随意にアクセスできる状態で、２〜４つのケージに入れた。検疫期間が終わって１日後、ラットはプレキシガラス装置（Ｇ−３、ラットＥＣＵ；Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  ＭＡ）内の単純拘束に、徐々に長い時間（３０分間、次いで４時間後に４５分間）馴化させた。ラットは夜はホームケージに戻された。翌日、朝は６０分間拘束装置で馴化させ、４時間後、７０％  ＣＯ2：３０％  Ｏ2で軽く麻酔し、非常に柔軟な長さ４ｃｍのポリエチレンバルーンをＫ−Ｙ（登録商標）ブランドの潤滑ゼリーで潤滑したものを肛門から直腸及び遠位結腸内へ挿入した。バルーンは、口と反対側の端が肛門から１ｃｍの位置にあるように配置され、尾の根元にバルーンカテーテルをテープ止めすることにより定位置に固定された。このカテーテルをコンピュータ化した定圧装置に接続し、この定圧装置は、バルーンの膨らみ、すなわちＣＲＤを制御した。バルーン圧力は、すなわち結腸内圧力を示し、これが連続的に記録された。
【０１８５】
意識のある動物におけるＣＲＤは、前方腹壁筋肉の収縮を含む、反射的内臓運動反応（ＶＭＲ）を引き起こす（Ｎｅｓｓ  ＴＪ及びＧｅｂｈａｒｔ  ＧＦ、Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｘｉｏｕｓ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｓｅｕｄａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｆｌｅｘｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９８８，４５０：１５３〜１６９）。．これら筋肉の収縮は、腹内圧を増大させ、したがって結腸内圧力を増大させる。結腸内圧力における変化は、ＣＲＤを供給するのに使用される同じバルーンを介して変換される。圧力ＶＭＲは、ラットの前方腹壁筋に配置された電極で記録された筋電気ＶＭＲを模倣する（Ｔａｍｍｐｅｒｅ  Ａ、Ｂｒｕｓｂｅｒｇ  Ｍ、Ａｘｅｎｂｏｒｇ  Ｊ、Ｈｉｒｓｃｈ  Ｉ、Ｌａｒｓｓｏｎ  Ｈ及びＬｉｎｄｓｔｒｏｍ  Ｅ．、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｓｅｕｄｏ−ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｎｏｘｉｏｕｓ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ，Ｐａｉｎ  ２００５，１１６：２２０〜２２６）。
【０１８６】
刺激−反応データは、４分間隔で段階的に（２．０ｋＰａ（１５ｍｍＨｇ）刻み）増加する圧力の２０秒間拡張を２シリーズ行い、次のように圧力反応を記録することによって得られた：結腸内圧力信号がデジタル１Ｈｚハイパスフィルターを通過して整流され、次にＣＲＤの最初の１５秒の積分が、ベースライン差し引き（バルーン拡張直前の１５秒間）の対象となった。このベースラインを差し引いた、拡張圧力２．０、４．０、６．０ｋＰａ（１５、３０、４５ｍｍＨｇ）に対する圧力ＶＭＲは、平均され、各ラットについて対照付きの刺激−反応の関係が得られた。結腸バルーンを除去し、ラットはホームケージに戻された。
【０１８７】
次の朝、７０％  ＣＯ2：３０％  Ｏ2の軽い麻酔下で、３０％エタノール中２．５％（ｗ／ｖ）ｚｙｍｏｓａｎ  Ａ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）から販売）の１．５ｍＬボーラスを結腸内に滴下することにより、大腸炎を誘発させた。４時間後、ラットを軽く麻酔し、結腸直腸バルーンを、前日の対照拡張と同じように挿入した。同一のＣＲＤ刺激を適用し、実験の対照段階に記述したのと同様に圧力ＶＭＲを記録し、分析した。ラットに、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶かした試験化合物を３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇで、１ｍｇ／ｋｇ皮下（ｓ．ｃ．）投与した（Ｎはそれぞれ１４、１０及び６）。投与から２０分後にＣＲＤ刺激を適用した。６．０ｋＰａ（４５ｍｍＨｇ）のＣＲＤ刺激は対照（ｚｙｍｏｓａｎ投与前）の状態においてピーク反応を引き起こした。よって、各ラットの反応は、大腸炎誘発の前日に記録された圧力での圧力ＶＭＲの割合として算出された。つまり、各ラットはそれぞれ、自らの対照を備えていた。ｚｙｍｏｓａｎ投与前の６．０ｋＰａ（４５ｍｍＨｇ）でのＶＭＲが対照（Ｎ＝７）の１００％以下であるラットのＶＭＲデータは、除外された。
【０１８８】
化合物＃１２（３０ｍｇ／ｋｇ、皮下）は、この内臓痛のモデルにおいて、６．０ｋＰａ（４５ｍｍＨｇ）ＣＲＤに対する痛覚過敏反応を逆転させた（対照の１０３．８±２２．１％に対するビヒクル処置ラットの対照の２３９．６±２８．９％（対照に比較してＰ＜０．００１））。
【０１８９】
実施例９（インビボ測定）：ＣＦＡ誘発の足放射熱過敏症
温度制御したガラス表面上の試験チャンバーに各ラットを入れ、約１０分間馴化させた。次いで放射熱刺激（光線）をガラスを通して各後肢の足底面に順番に集中させた。熱刺激は、足を動かしたとき、又はカットオフ時間に達したとき（２０秒）に、光電リレーによって自動的に遮断された。ＣＦＡの注射に先立ち、熱刺激に対する初期（ベースライン）応答潜時が各ラットについて記録された。足底内へのＣＦＡの注射から２４時間後、熱刺激に対する動物の応答潜時が再評価され、動物のベースライン応答時間と比較された。応答潜時（すなわち、痛覚過敏症）の少なくとも２５％の減少を示したラットのみを、その先の解析に含めた。ＣＦＡ投与後の潜伏期評価を行った直後に、試験化合物又は媒体（通常はＳｏｌｕｔｏｌ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はＰＥＧ−４００）をラットに腹腔内又は経口投与した。化合物処置後の潜時からの離脱は、通常、３０、６０及び１２０分の固定された時間間隔で評価された。過敏症の反転パーセントは、次の式を用いて算出された：％反転＝（投与後潜時−前投与潜時）／（ベースライン（ＣＦＡ前）潜時−前投与潜時）×１００。
【０１９０】
化合物＃１２（その対応するＨＣｌ塩として）が、２０％  ＨＰβＣＤ溶液で、３０ｍｇ／ｋｇの投与量、処置時間３０分間で腹腔内投与された。この化合物は、過敏症を９０．３％反転させたことが測定され、ＥＤ50値は０．９ｍｇ／ｋｇである。
【０１９１】
実施例１０：固体の経口製剤−予測実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１で調製した化合物＃１２を１００ｍｇ、十分な微粉乳糖とともに配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤を満たした。
【０１９２】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
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