(57)【要約】本発明は、インテグリンリガンド、好ましくはインテグリンアンタゴニストを、化学療法剤およびまたは放射線療法など前記リガンドと連続して投与した場合に前記リガンドとの相乗効力を有する共治療剤または治療形態と一緒に投与することを含む、腫瘍および腫瘍転移を治療するための併用療法に関する。本療法から、腫瘍細胞の増殖に対する各個々の治療薬の阻害効果の相乗的な潜在的増大がもたらされ、個々の成分を単独で、同時に、または本発明の投与法以外で投与することによって見られるものより有効な治療が得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療のための医薬の製造のための、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、前記医薬は、そこに含まれる少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの週単位の用量が１患者につき１０〜３０ミリモルの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される使用。
【請求項２】
合計で１０〜３０ミリモルの前記量が有効成分自体のモル重量に基づく、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記医薬が連続する２週間以上患者に投与される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、および薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、請求項１、２および３の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬が、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および／または放射線療法からなる群から選択される、前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つの癌共治療剤と併用される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬が、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫調節剤および免疫毒性剤からなる群から選択される、前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つの癌共治療剤と併用され、任意選択で組成物の形で存在する、請求項１から４の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項７】
前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる前記少なくとも１つのさらなる癌共治療剤が放射線療法を含むかまたは放射線療法である、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項８】
前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる前記少なくとも１つのさらなる癌共治療剤がアルキル化剤を含むかまたはアルキル化剤である、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示していない患者の治療で用いられる、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩から選択され、前記医薬が、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で６０００〜１４０００ｍｇ、特に８０００〜１４０００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１１】
前記アルキル化剤が、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、イホスファミド、テモゾロマイドおよびアルトレタミンからなる群から選択される１つまたは複数の化合物である、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１２】
前記癌が、大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌、神経膠星状細胞腫、好ましくは神経膠星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）および乳癌からなる群から選択される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１３】
任意選択でアルキル化剤、好ましくはテモゾロマイドおよび／または放射線療法と併用される、癌、好ましくは多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療のための医薬の製造のためのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の使用であって、前記医薬は、８０００〜１２０００ｍｇ、好ましくは約１００００ｍｇの週単位の用量で連続する２週間以上患者に投与される使用。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）であり、患者に投与される週単位の用量が各約２０００ｍｇの日用量に分割される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１５】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを、１患者１週につき１０〜３０ミリモルの総量で連続する２週間以上患者に、任意選択でアルキル化剤および／または放射線療法と併用して投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１６】
そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者１週につき合計で６０００〜１４０００ｍｇ、特に８０００〜１４０００ｍｇの量に達するように、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を各約２０００ｍｇの１用量または複数用量で連続する２週間以上患者に投与することを含み、任意選択で１つまたは複数のアルキル化剤および／または放射線療法の投与をさらに含む、癌の治療方法。
【請求項１７】
ａ）の前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる前記少なくとも１つの癌共治療剤が、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および／または放射線療法からなる群から選択される、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象での癌の治療のための、少なくとも１つのインテグリンリガンドａ）および前記インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つの癌共治療剤ｂ）の使用であって、ａ）はｂ）の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは３〜５時間前に投与される使用。
【請求項１９】
癌の治療のための医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、前記医薬は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、少なくとも前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、放射線療法の適用の１〜１０時間（ｈ）前、好ましくは１〜６時間前、より好ましくは２〜８時間前、さらにより好ましくは３〜８時間前、さらにより好ましくは３〜６時間前、特に４〜８時間前に投与される使用。
【請求項２０】
原発性脳腫瘍の治療のための医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、前記医薬は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、少なくとも前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、１週間に約８０００ｍｇ、１週間に約１００００ｍｇ、１週間に約１２０００ｍｇまたは１週間に約１４０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【請求項２１】
腫瘍の治療のための医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、前記医薬は、テモゾロマイドおよび／または放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、少なくとも前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、１週間に８０００ｍｇ〜１２０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【請求項２２】
１週につき約６０００ｍｇの量が週３回投与スキームで投与され、１週につき約８０００ｍｇの量が週４回投与スキームで投与され、１週につき約１００００ｍｇの量が週５回投与スキームで投与され、１週につき約１２０００ｍｇの量が週６回投与スキームで投与され、１週につき約１４０００ｍｇの量が週７回投与スキームで投与される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項２３】
前記週単位の投与スキームが、投与が起こる日に１日につき約２０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の投与を含む、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項２４】
少なくとも前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩が、放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項２５】
少なくとも前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩が、放射線療法の適用の１〜１０時間（ｈ）前、好ましくは１〜６時間前、より好ましくは２〜８時間前、さらにより好ましくは３〜８時間前、さらにより好ましくは３〜６時間前、特に４〜８時間前に投与される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項２６】
前記癌が、大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多形性神経膠芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌、およびそれらの脳転移から選択される、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【請求項２７】
好ましくは化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤から選択され、より好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、ダルカバルジン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イリノテカン、Ｔａｘｏｌ、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ＴａｒｃｅｖａおよびＮｅｘａｖａｒ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択され、さらにより好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択される、放射線療法以外の少なくとも１つの癌共治療剤が適用される、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【請求項２８】
好ましくは化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤から選択され、より好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、ダルカバルジン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イリノテカン、Ｔａｘｏｌ、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ＴａｒｃｅｖａおよびＮｅｘａｖａｒ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択され、さらにより好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択される、さらなる癌共治療剤がさらに適用される、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【請求項２９】
前記医薬が、正常なまたは低下したＤＮＡメチル化状態を有する患者の治療で用いられる、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【請求項３０】
前記医薬が、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターのメチル化を示さないかまたは不完全なメチル化を示す患者の治療で用いられる、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【請求項３１】
前記医薬が、正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの７１〜３００％以上のＭＧＭＴタンパク質レベルを有する患者の治療で用いられる、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【請求項３２】
前記医薬が、新規診断癌の治療、好ましくは第一選択の治療場面で用いられる、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【請求項３３】
前記放射線療法が、全脳照射、好ましくは分割全脳照射を含むかまたはそれからなる、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野：
本発明は、インテグリンリガンドを、好ましくは適時に制御された方法で、化学療法剤、抗体、放射免疫複合体および免疫サイトカインを含む免疫治療薬、ならびにまたは放射線療法など、前記インテグリンリガンドと一緒に投与すると相加的または相乗的効力を有する癌共治療剤、または他の癌共治療形態と一緒に投与することを含む、腫瘍（もしくは腫瘍）および腫瘍転移を治療するための特異的治療形態に関する。その療法から、腫瘍細胞および腫瘍内皮細胞の増殖に対する各個々の治療薬の阻害効果の相乗的な潜在的増大がもたらされ、個々の成分を単独で、一緒に、または本発明の投与法以外の別の投与法で投与することによって見られるものより有効な治療が得られる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
血管内皮細胞は、ビトロネクチン受容体αｖβ３またはαｖβ５、ならびにコラーゲンＩ型およびＩＶ型受容体αｖβ１およびα２β１、ラミニン受容体α６β１およびα３β１、ならびにフィブロネクチン受容体α５β１を含む、少なくとも３つのＲＧＤ依存性インテグリンを含むことが知られている（Davisら、1993、J. Cell. Biochem. 51、206）。平滑筋細胞は、αｖβ３およびαｖβ５を含む少なくとも６個のＲＧＤ依存性インテグリンを含むことが知られている。
【０００３】
様々なインテグリンαまたはβサブユニットに免疫特異的なモノクローナル抗体を用いるインビトロでの細胞接着の阻害は、微小血管内皮細胞を含む様々な細胞型の細胞接着過程における、ビトロネクチン受容体αｖβ３の関係を示唆した（Davisら、1993、J. Cell. Biol. 51、206）。
【０００４】
インテグリンは、一般に細胞接着事象と呼ばれる、細胞外マトリックスタンパク質に結合し、細胞と細胞外マトリックスおよび細胞間の相互作用を媒介することが知られているクラスの細胞受容体群である。インテグリン受容体は、αおよびβサブユニットで形成される非共有結合的に結合したヘテロダイマー糖タンパク質複合体の構造特性を共有するタンパク質ファミリーを構成する。ビトロネクチンに優先的に結合するその本来の特性により命名されたビトロネクチン受容体は、現在、αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ８と命名された４つの異なるインテグリンを指すことが知られている。αｖβ１は、フィブロネクチンおよびビトロネクチンに結合する。αｖβ３は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチンおよびフォン・ウィルブラントの因子を含む、多種類のリガンドに結合する。αｖβ５は、ビトロネクチンに結合する。異なる生物学的機能を有する異なるインテグリンが存在するだけでなく、生物学的特異性および機能を共有する異なるインテグリンおよびサブユニットが存在することが明らかである。多くのインテグリンのためのリガンド中の１つの重要な認識部位は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）トリペプチド配列である。ＲＧＤは、ビトロネクチン受容体インテグリンについて上で特定されたリガンドのすべてにおいて見られる。αｖβ３によるＲＧＤ認識の分子的根拠が、特定されている（Xiongら、2001）このＲＧＤ認識部位は、ＲＧＤ配列を含む線状および環状の（ポリ）ペプチドによって模倣することができる。そのようなＲＧＤペプチドは、インテグリン機能のそれぞれ阻害剤またはアンタゴニストであることが知られている。しかし、ＲＧＤペプチドの配列および構造によっては、特異的インテグリンを標的にするように阻害の特異性を変化させることができることを指摘したい。異なるインテグリン特異性の様々なＲＧＤポリペプチドが記載されており、例えば、Chereshら、1989、Cell 58、945、Aumailleyら、1991、FEBS Letts. 291、50、ならびに多数の特許出願および特許（例えば、米国特許第4517686号、4578079号、4589881号、4614517号、4661111号、4792525号；欧州特許第0770 622号）に記載されている。
【０００５】
新しい血管の生成、すなわち血管形成は悪性疾患の増殖で重要な役割を演じ、このことは、血管形成を阻害する薬剤の開発への大きな関心を引き起こした。
【０００６】
しかし、可能性のある血管形成阻害剤を利用する様々な併用療法が調査中であるが、臨床試験および市場で、これらの療法の結果は十分に実り多いものではない。したがって、より高い効力およびより少ない副作用を示すことができるさらなる組合せを開発する必要性が、当技術分野に依然として存在する。
【０００７】
腫瘍血管系が健康な組織の血管系と異なることは、今日知られている。血管系は腫瘍で独特であり、健康な組織の安定で、休眠中の血管系とは明らかに異なる。それは、α−ｖ−インテグリンシリーズの特異的細胞接着分子、特にαｖβ３およびαｖβ５の発現およびプライミングの増加によってしばしば特徴づけられる。活性化されると、これらのインテグリンは、血管形成を誘起する成長因子、例えばＶＥＧＦＡおよびＦＧＦ２に対する細胞応答を高める。ＶＥＧＦＡは当初血管透過因子と呼ばれ、ＳＲＣキナーゼ経路を通して作用し、局所の血管透過性を増加させる。活性化されると、ＶＥＧＲＦ２はαｖβ３インテグリンの活性を増大させる。
【０００８】
さらに、固形腫瘍は、発達するために、宿主由来の誘導された、閉じ込められた血管系に依存する。この血管系は、それを正常な宿主血管系と区別する普通でない分子特性を有する。それは、活性化される傾向、すなわちＶＥＧＦ、ＦＧＦおよび他のような腫瘍由来の因子の影響を受ける細胞周期を経過する傾向があり、リガンドコンピテントの状態で、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭおよびα−ｖ−シリーズのインテグリン、例えばαｖβ３およびαｖβ５のような内皮活性化マーカーを発現する。それは、細胞外マトリックスに欠陥があり、古典的には、漏出性であると記載される。腫瘍血管系の異常な性質のために、腫瘍がしばしば、血液流を通して全身投与される療法に抵抗することは注目すべきである。
【０００９】
転移過程は多段階の事象であり、癌の最も恐ろしい様相を表す。診断時には、癌はしばしば、それらの自然経過の中でかなり進行しており、転移の存在は一般的な事象である。実際、約３０％の患者は臨床診断時に検出可能な転移を有し、患者のさらなる３０％は潜在する転移を有する。転移は散在性であることができ、それらは同時に異なる臓器に発生するか、特定の臓器に局在することができる。限局性疾患の場合、手術は最良の治療である。しかし、再発および予後診断は、切除可能性、患者の臨床状況および転移の数など多くの基準によって決まる。
【００１０】
切除の後の再発は珍しくなく、診断時に微小転移性病巣が存在することを示唆する。全身化学療法が理想的な状況であるが、それによって治る患者はほんのわずかであり、大多数では全身化学療法は失敗する。多くの生理的障壁および薬物動態パラメータが、その効力の低下に寄与する。
【００１１】
肝臓、肺およびリンパ節はろ過臓器であり、したがって、転移の傾向がある。特に結腸直腸起源の転移の化学受容性が劣っていることは、研究者に、薬物の時間および濃度を増加させる方法の使用を余儀なくさせた。この重要で繊細な臓器に対する副作用を低減または制限することの必要性は、抗腫瘍薬の灌流のための肝臓隔離技術の開発に導いた。（K. R. Aigner、「隔離肝臓灌流（Isolated liver perfusion）」。掲載書Morris DL、McArdle CS、Onik GM編「肝臓転移（Hepatic Metastases）」Oxford: Butterworth Heinemann、1996、101〜107）。１９８１年以降、改変および技術的な改善が継続的に導入された。肝転移は異なる起源のものであることがあり、それらの化学受容性は、組織学的型および熱の存在下でのそれらの応答によって異なることがある。
【００１２】
癌、特に転移を全身的に治療する新しい治療戦略を開発するためのますます高まる必要性が、当技術分野に依然として存在する。したがって本発明の目的は、そのような新しい戦略を開発することであった。それは全身治療に適用可能であるべきであり、適用する癌治療薬の用量を低下させ、および／またはその有効性を高めるべきである。さらなる目的は、腫瘍の全身治療薬の送達を増加させるために、腫瘍血管系を正常化すること、すなわち、非腫瘍組織の血管系の機能に腫瘍血管系を復帰させることであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第4517686号
【特許文献２】米国特許第4578079号
【特許文献３】米国特許第4589881号
【特許文献４】米国特許第4614517号
【特許文献５】米国特許第4661111号
【特許文献６】米国特許第4792525号
【特許文献７】欧州特許第0770 622号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の好ましい目的は、無増悪生存の亢進（ＰＦＳ）、ＱＯＬおよび／または生存中央値の増加をもたらす、癌患者のためのより有効で、より耐容性のある治療法を提供することである。
図面の簡単な説明：
図１は、ラット正常位グリア芽細胞腫モデル放射線療法、シレンジチド投薬計画実験からの結果を示す。結果を、表１にも示す。
【００１５】
図２は、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）での臨床試験の結果を示す。結果を、例３にも示す。
発明の概要：
本発明は、癌共治療剤の適用の前にインテグリンリガンドを治療有効量で個体に投与する、腫瘍治療の新しい着想に基づく新規医薬治療を初めて記載する。
【００１６】
驚くべきことに、腫瘍血管系は、全身投与される本明細書で定義のインテグリンリガンドによって機能的に正常化することができることが示された。本発明との関連でインテグリンリガンドとも呼ばれるそのようなインテグリン機能阻害剤は、腫瘍に入る細胞傷害剤および他の癌共治療剤の量を増加させる。さらに、インテグリンリガンドは、全身性の免疫サイトカイン療法の後に腫瘍に入る白血球の数を高めることが示されており、また、抗腫瘍抗体療法の後に腫瘍区画に入る抗体の量を直接に増加させること、または抗腫瘍ワクチンへのアクセスを増加させることができる。
【００１７】
現時点では分かっていないが、腫瘍血管系のこの機能的正常化が、腫瘍中のより高い酸素濃度をもたらし、外照射療法のような酸素依存性の療法をより有効にし得る可能性が存在する。
【００１８】
本明細書で、本発明の「機能的正常化剤」は、腫瘍内の全身性腫瘍治療薬のレベルまたは全身療法の特定の生物指標のレベルを増加させる腫瘍区画内のα−ｖ−インテグリンを標的にする試薬であると、経験的に定義されている。限局性治療薬の増加は、腫瘍耐性機構を克服して、治療指数を高める。例えば、全身性治療薬は、古典的化学療法薬、免疫サイトカイン、免疫毒素または放射免疫療法などであろう。
【００１９】
一態様では、本発明は共治療剤として、好ましくは細胞傷害剤、化学療法剤および免疫毒性剤からなる群から選択される治療活性化合物、場合によっては前記剤の効力を高めることまたは前記剤の副作用を低減させることができる他の薬理活性化合物を含む組成物に関する。
【００２０】
したがって、同実施形態では、本発明は、インテグリンリガンド、好ましくはαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６および／またはαｖβ８インテグリン受容体リガンドのいずれか、好ましくは、αｖβ３およびαｖβ５インテグリン受容体リガンド、より好ましくは、ＲＧＤ含有線状または環状ペプチド、より好ましくはＲＧＤ含有インテグリン阻害剤、最も好ましくは環状ペプチドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明によると、治療活性組成物は、前記インテグリンリガンドの１つまたは複数、および１つまたは複数の細胞傷害剤および／または化学療法薬および／または免疫毒性剤を単一のパッケージまたは別々の容器に含むパッケージを含む医薬キットによって提供することもできる。これらの組合せによる療法は、任意選択で、上で定義したさらなる共治療剤の有無に関係なく、放射線によるさらなる治療を含むことができる。
【００２２】
さらに、本発明は、放射線療法の前にインテグリンリガンドの投与を含む新しい治療形態に関する。
【００２３】
放射線療法の前にインテグリンリガンドの投与を含むこの新しい治療形態では、インテグリンリガンドがさらなる癌共治療剤の前に投与されることが、好ましい特徴である。この関係において、本発明により、放射線または放射線療法は癌共治療剤と理解されなければならない。
【００２４】
一般に、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の１〜８時間前、好ましくは１〜５時間前、より好ましくは１〜３時間前に起こる。さらに好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の２〜８時間前、好ましくは２〜６時間前、より好ましくは２〜４時間前、例えば、さらなる癌治療剤の適用の１〜２時間、２〜３時間、３〜６時間、２〜５時間または３〜７時間前に起こる。本発明に関して、この先行する適用または投与は、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００２５】
本出願に含まれるデータが示すように、本発明による効果は、この先行適用が、好ましくは、さらなる癌共治療剤の適用の１〜８時間前、好ましくは１〜５時間前、より好ましくは１〜３時間前に起こる場合にヒト以外の動物、特にラットにおいて達成され、さらに好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の２〜８時間前、好ましくは２〜６時間前、より好ましくは２〜４時間前、例えばさらなる癌治療剤の適用の１〜２時間、２〜３時間、３〜６時間、２〜５時間または３〜７時間前に起こる。本発明に関して、この先行する適用または投与は、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００２６】
しかし、ヒト動物の実験からのデータは、好ましくは、上記／下記で記載および議論する「先行適用」の時間を、１〜４、特に２〜４の係数で遅らせること、または増加させることができることを示す。ヒト以外の動物、特に齧歯動物、例えばラットとヒト動物との間の応答または応答時間のこの差は既知であり、当技術分野で広く議論されている。出願人はこの理論に束縛されないことを望むが、出願人は、この差が少なくとも一部、中でも異なる種類の動物における異なる半減期（ｔ１／２）に反映される、異なる種の異なる薬物動態学的挙動に起因すると考える。例えば、シクロペプチドなどの化合物について、ラットでの半減期は、通常１０〜３０分の範囲にあるが、同じ化合物のヒト動物での半減期は、２〜６時間、特に３〜４時間の範囲にある。
【００２７】
したがって、本出願の対象は上記／下記で記載される治療方法および／または製造方法であって、先行適用は、好ましくはさらなる癌共治療剤の適用の１〜３２時間前、好ましくは２〜３２時間前、より好ましくは２〜２４時間前、より好ましくは４〜２４時間前、より好ましくは６〜２０時間前、特に６〜１６時間前に起こり；あるいは、好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の６〜３２時間前、好ましくは１０〜２４時間前、より好ましくは１２〜２０時間前に起こる。本発明に関して、この先行する適用または投与は、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００２８】
本出願のさらなる対象は、上記／下記で記載される治療方法および／または製造方法であって、好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の１８〜２３時間前、好ましくは２０〜２３時間前、より好ましくは２０〜２２時間前に起こり；あるいは、好ましくは、この先行適用は、さらなる癌共治療剤の適用の２５〜３２時間前、好ましくは２５〜３０時間前、より好ましくは２６〜３０時間前に起こる。本発明に関して、この先行する適用または投与は、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００２９】
しかし、本発明のより好ましい態様では、特異的インテグリンリガンドの時限投与（患者がヒトであるかヒト以外の動物であるかに関係なく）は、１つまたは複数の癌共治療剤の適用の１〜１０時間前、好ましくは２〜８時間前、より好ましくは２〜６時間前、より好ましくは３〜８時間前、より好ましくは３〜６時間前、特に４〜８時間前、例えば１〜２時間、１〜３時間、１〜４時間、２〜３時間、２〜４時間、２〜６時間、２〜８時間、２〜１０時間、３〜４時間、３〜１０時間、４〜６時間、４〜１０時間、５〜８または５〜１０時間前に起こる。１つまたは複数の癌共治療剤が外部ビーム放射線を含むか、外部ビーム放射線からなる場合に、これは特に好ましい。本発明に関して、この先行する適用または投与は、「時限投与」または「時限適用」とも呼ばれる。
【００３０】
前記（特異的インテグリンリガンドの）時限投与または時限適用に関して、好ましくは前記先行する投与または適用に与えられる時間は、好ましくはそれぞれの投与または適用の始めまたは開始を指す。したがって、例えば、それぞれの癌共治療剤の適用の３時間前に開始される特異的インテグリンリガンドの投与は、特異的インテグリンリガンドが終了まで１または２時間を要する静脈内注入によって投与されるとしても、本発明に従う１つまたは複数の癌共治療剤の適用の３時間前の時限投与または時限適用とみなされるべきである。先行適用／先行投与のこの定義は、当分野の技術者が理解するものと完全に一致する。
【００３１】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが本明細書で記載されるような時限投与で患者に投与される場合、好ましくは、それは、それが組み合わされる１つまたは複数の癌共治療剤に関して時間が調整される。２つ以上の癌共治療剤と組み合わせた特異的インテグリンリガンドの時限投与に関して、好ましくは、それは、２つ以上の癌共治療剤に関して、より好ましくは癌共治療剤の少なくとも１つに関して時間が調整される。１つまたは複数の癌共治療剤が放射線療法、特に本明細書で記載の放射線療法を含む場合、好ましくは、時限投与は少なくとも放射線療法を指す。
【００３２】
特に好ましくは、特異的インテグリンリガンドの時限投与は、時間関連の癌共治療剤としての放射線療法を指す。したがって、時限投与では、特異的インテグリンリガンドの先行投与は、好ましくは放射線療法の投与の前の時間を指す。しかし、多くの場合では、放射線療法以外の１つまたは複数のさらなる癌共治療剤を、特異的インテグリンリガンドの時限投与および放射線療法の投与または送達によって与えられる時間ウインドウの範囲内に投与することが有利であることもできる。
【００３３】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、ならびに癌共治療剤テモゾロマイドおよび放射線療法からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドの時限投与に関し、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの時限投与は、好ましくは放射線療法の投与または送達、より好ましくは放射線療法の投与または送達およびテモゾロマイドの投与を指す。
【００３４】
より好ましくは、特異的インテグリンリガンドの時限投与は、特異的インテグリンリガンドおよび放射線療法の投与を指し、追加の癌共治療剤、例えばテモゾロマイドは、好ましくは特異的インテグリンリガンドの投与の後、例えばこの特異的インテグリンリガンドの投与の１〜２または１〜３時間後、しかし好ましくは放射線療法の投与または送達の前、好ましくは少なくとも放射線療法の投与または送達の１時間前以内、より好ましくは放射線療法の少なくとも１時間前、例えば放射線療法の投与または送達の１〜２または１〜３時間前に投与される。
【００３５】
２つ以上の特異的インテグリンリガンドが本明細書で記載されるような時限投与で投与される場合、時限投与は好ましくは、少なくとも、本明細書で記載される時限投与で投与される特異的インテグリンリガンドの１つ、より好ましくは２つ以上の特異的インテグリンリガンドを指す。
【００３６】
本発明の任意の組合せの投与が、任意選択で放射線療法を伴うことができ、放射線治療は好ましくはインテグリンリガンドの投与の後に実行することができることを理解すべきである。本発明による併用療法の異なる薬剤の投与は、任意選択で、実質的に並行してまたは逐次的に達成することもできる。
【００３７】
腫瘍は、それらの成長および増殖のために、代わりの経路を引き出すことが知られている。１つの経路がブロックされると、それらはしばしば、他の受容体およびシグナル伝達経路を発現し、用いることによって、別の経路に切り替える能力を有する。したがって、本発明の医薬組合せは、腫瘍のそのような可能な成長戦略のいくつかをブロックすることができ、したがって、様々な治療上の利点を提供する。本発明による組合せは、腫瘍細胞表面に存在するそれらの関連ホルモン受容体の活性化によって成長、増殖する、腫瘍、腫瘍様および新生物の障害、ならびに腫瘍転移を治療および予防することに有用である。
【００３８】
好ましくは、本発明の組み合わせた異なる薬剤は、低い用量、すなわち、臨床状況で従来用いられているものよりも低い用量で投与される。個体に投与される本発明の化合物、組成物、薬剤および療法の用量を低下させることの利点には、より高い投薬量と関連する悪影響の発生率の低下が含まれる。例えば、上および下に記載する薬剤の投薬量を低下させることによって、より高い投薬量で観察されるものと比較して、悪心嘔吐の頻度および重症度の低下が生じる。悪影響の発生率を低下させることによって、癌患者の生活の質の改善が期待される。悪影響の発生率を低下させることのさらなる利点には、患者コンプライアンスの向上、悪影響の治療のために必要とされる入院日数の減少、および悪影響に関連する疼痛を治療するために必要な鎮痛薬の投与の減少が含まれる。あるいは、本発明の方法および組合せは、通常の用量またはより高い用量での治療効果を最大にすることもできる。好ましくは、本発明の方法および組合せは、好ましくは本発明の方法および組合せの相乗効果により、通常の用量で、さらにより低い用量でさえも治療効果を最大にすることもできる。
【００３９】
好ましくはそれらの血管系でα−ｖ−インテグリンシリーズの特異的細胞接着分子、特にαｖβ３およびαｖβ５の発現およびプライミングの増加を示す腫瘍は、本発明による組合せおよび治療レジメンによって都合よく治療することができる。本発明による医薬治療の範囲内の組合せは、驚くべき相乗作用を示す。薬物の組合せの投与では、臨床試験の間に真の腫瘍縮小および崩壊を観察することができたが、有意な有害薬物反応は検出されなかった。
【００４０】
本発明の好ましい態様は、以下に関する：
癌の治療のための併用療法としての時限的および併用使用のための医薬の生産方法であって、前記医薬は、好ましくは２つの異なる（別々の）適用形態で、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを含む組成物、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤を含み、
ａ）はｂ）の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは１〜５時間前、最も好ましくは１〜３時間前に投与される。
【００４１】
癌の治療のための併用療法としての時限的および併用使用のための医薬の好ましい生産方法であって、前記医薬は、好ましくは２つの異なる（別々の）適用形態で、
ｃ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを含む組成物、および
ｄ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤を含み、
ａ）はｂ）の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【００４２】
癌の治療のための併用療法としての時限的および併用使用のための医薬の別の好ましい生産方法であって、前記医薬は、好ましくは２つの異なる（別々の）適用形態で、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを含む組成物、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤を含み、
ａ）はｂ）の適用の２〜８時間（ｈ）前、好ましくは３〜６時間前、最も好ましくは３〜４時間前に投与される。
【００４３】
少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される、前記医薬。
【００４４】
少なくとも１つの癌共治療剤が、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および放射線療法からなる群から選択される、前記医薬。
【００４５】
少なくとも１つの癌共治療剤が、化学療法剤、細胞傷害剤および免疫毒性剤からなる群から選択される、好ましい前記医薬。
【００４６】
ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤が放射線療法である、別の好ましい前記医薬。
【００４７】
それを必要とする対象を、少なくとも１つのインテグリンリガンドａ）および少なくとも１つの癌共治療剤ｂ）の治療的有効量で治療することを特徴とする癌の治療方法であって、ａ）はｂ）の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは１〜５時間前、最も好ましくは１〜３時間前に投与される。
【００４８】
それを必要とする対象を、少なくとも１つのインテグリンリガンドａ）および少なくとも１つの癌共治療剤ｂ）の治療的有効量で治療することを特徴とする好ましい癌の治療方法であって、ａ）はｂ）の適用の２〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜５時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【００４９】
それを必要とする対象を、少なくとも１つのインテグリンリガンドａ）および少なくとも１つの癌共治療剤ｂ）の治療的有効量で治療することを特徴とする別の好ましい癌の治療方法であって、ａ）はｂ）の適用の３〜８時間（ｈ）前、好ましくは３〜５時間前、最も好ましくは３〜４時間前に投与される。
【００５０】
それを必要とする対象を、少なくとも１つのインテグリンリガンドａ）および少なくとも１つの癌共治療剤ｂ）の治療的有効量で治療することを特徴とする別の好ましい癌の治療方法であって、ａ）はｂ）の適用の４〜８時間（ｈ）前、好ましくは４〜７時間前、最も好ましくは４〜６時間前に投与される。
【００５１】
少なくとも１つのインテグリンリガンドが、ａｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される、前記方法。
【００５２】
少なくとも１つの癌共治療剤が、化学療法的剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および放射線療法からなる群から選択される、前記方法。
ａ）好ましくは、ａｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される少なくとも１つのインテグリンリガンドの治療的有効量、および
ｂ）化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤からなる群から選択される、ａ）のインテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤の治療的有効量、
の独立した剤形を含む癌治療のためのセットであって、ａ）はｂ）の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは１〜５時間前、最も好ましくは１〜３時間前に投与される。
【００５３】
ａ）好ましくは、ａｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される少なくとも１つのインテグリンリガンドの治療的有効量、および
ｂ）化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤からなる群から選択される、ａ）のインテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤の治療的有効量、
の独立した剤形を含む癌治療のためのセットであって、ａ）はｂ）の適用の２〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜５時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【００５４】
ａ）好ましくは、ａｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される少なくとも１つのインテグリンリガンドの治療的有効量、および
ｂ）化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤からなる群から選択される、ａ）のインテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤の治療的有効量、
の独立した剤形を含む癌治療のためのセットであって、ａ）はｂ）の適用の３〜８時間（ｈ）前、好ましくは３〜５時間前、最も好ましくは３〜４時間前に投与される。
【００５５】
ａ）好ましくは、ａｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択される少なくとも１つのインテグリンリガンドの治療的有効量、および
ｂ）化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤からなる群から選択される、ａ）のインテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤の治療的有効量、
の独立した剤形を含む癌治療のためのセットであって、ａ）はｂ）の適用の４〜８時間（ｈ）前、好ましくは４〜７時間前、最も好ましくは４〜６時間前に投与される。
【００５６】
前記セットは、特定のパッケージ、特定の添付文書および類似物の形で、インテグリンリガンドに関連して、癌共治療剤、例えば放射線療法の詳細な説明書および使用方法を提供することが有利であるという特徴をさらに有する。
【００５７】
したがって、本発明のさらなる好ましい態様は、さらなる癌共治療剤、例えば放射線療法の前に適用されるように設計され、かつ容器または類似のものに含まれる１有効成分としてのインテグリンリガンドからなる医薬であり、容器は、放射線療法と併用される前記医薬の、例えば上記の適用スケジュールに関しての使用方法に関する詳細な説明書および／または他の技術情報を文書の形で提供する。
【００５８】
本発明のさらなる好ましい態様は、癌治療のための医薬の調製のための、少なくとも１つのインテグリンリガンドａ）および少なくとも１つの癌共治療剤ｂ）の使用であって、少なくとも１つのインテグリンリガンドは、好ましくは、ａｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる群から選択され、癌共治療剤ｂ）は、化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤からなる群から選択され、ａ）はｂ）の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは１〜５時間前、最も好ましくは１〜３時間前に投与され、ａ）およびｂ）は、別々の適用形態で提供および／または製剤化される。
【００５９】
前記器官が肝臓であり、前記癌が肝細胞癌である前記使用。
【００６０】
したがって本発明の好ましい態様は、前記インテグリンリガンドがαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６またはαｖβ８インテグリン阻害剤である対応する医薬組成物；
前記インテグリン阻害剤がＲＧＤ含有の線状または環状ペプチドである対応する医薬組成物；および特定の非常に好ましい態様として、前記インテグリンリガンドがシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）であり、任意選択で別々の容器またはパッケージに入れられた、化合物群：シスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、テモゾロマイド、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシンのいずれかから選択される化学療法剤と一緒の前記医薬組成物；ならびに、前記インテグリン阻害剤が、インテグリン受容体のエピトープに結合する結合部位を含み、好ましくは、そのヒト化、キメラおよび非免疫化のバージョンを含む、抗体またはそれらの二価もしくは一価の誘導体（Ｆａｂ’２）−（Ｆａｂ’）：ＬＭ６０９、ビタキシン、Ａｂｅｇｒｉｎ（商標）、アブシキシマブ（７Ｅ３）、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５からなる群から選択される抗体またはその機能的に完全な誘導体である、別々の容器またはパッケージに入れられた、対応する医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明の他の態様において、化学療法剤は、好ましくは併用して適用されるメルファランまたはＴＮＦαであり得る。
【００６２】
それらの性質に関係なく、すべての癌共治療剤を組合せで用いることができることを理解すべきである。例えば、ＴＮＦαと一緒に、シスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、テモゾロマイド、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシンを用いることができる。
【００６３】
本発明の好ましい態様は、少なくとも１つのインテグリンリガンド、好ましくはαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６またはαｖβ８インテグリン受容体阻害剤、より好ましくはＲＧＤ含有の線状または環状ペプチド、特にシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含み、細胞傷害剤を含むパッケージを任意選択でさらに含む、癌療法で使用するためのパッケージに関する。
【００６４】
本発明のさらなる好ましい態様は、対応する医薬キットに関し、そこにおいて、前記インテグリンリガンドは、好ましくは抗体群：ＬＭ６０９、Ｐ１Ｆ６および１４Ｄ９．Ｆ８ならびにＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブから選択される抗体またはその活性誘導体である。
【００６５】
本発明の好ましい態様は、本発明の特定の態様である、
（ｉ）シクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含むパッケージ、
（ｉｉ）化合物群：シスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、テモゾロマイド、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシンおよび５ＦＵのいずれかから選択される少なくとも１つの化学療法剤を、任意選択でＴＮＦαと一緒に含むパッケージを含む、本発明の適用スケジュールによる癌治療のための、特定の医薬キットに関する。
【００６６】
さらなる好ましい態様では、前記キットは、癌共治療剤としてメルファランおよび／またはＴＮＦαを含む。
【００６７】
本発明のさらなる好ましい態様は、腫瘍および腫瘍転移を治療する医薬の製造のための、上、下および請求項で定義される医薬組成物または医薬キットの使用に関し、そこにおいて、インテグリンリガンドａ）は、癌共治療剤ｂ）の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは１〜５時間前、最も好ましくは１〜３時間前に投与される。
【００６８】
本発明の別のさらなる好ましい実施形態は、腫瘍および腫瘍転移を治療する医薬の製造のための、上、下および請求項で定義される医薬組成物または医薬キットの使用に関し、そこにおいて、インテグリンリガンドａ）は、癌共治療剤ｂ）の適用の２〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【００６９】
本発明のさらなる好ましい態様は、患者で腫瘍または腫瘍転移を治療するための医薬治療または方法であって、前記患者に、
（ｉ）インテグリンリガンド特異性、および
（ｉｉ）癌共治療剤
を有する１つまたは複数の剤の治療的有効量を投与することを含む治療または方法に関し、そこにおいて、ａ）はｂ）の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは１〜５時間前、最も好ましくは１〜３時間前に投与される。
【００７０】
本発明の別のさらなる好ましい態様は、患者で腫瘍または腫瘍転移を治療するための医薬治療または方法であって、
前記患者に、
（ｉ）インテグリンリガンド特異性、および
（ｉｉ）癌共治療剤
を有する１つまたは複数の剤の治療的有効量を投与することを含む治療または方法に関し、そこにおいて、ａ）はｂ）の適用の２〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【００７１】
癌共治療剤は、任意選択で細胞傷害剤、好ましくは化学療法剤であり、前記剤（ｉ）は、ａｖβ３、ａｖβ５またはａｖβ６インテグリン阻害剤、またはＶＥＧＦ受容体ブロッキング剤である。
【００７２】
本発明のさらなる好ましい態様は、前記インテグリンリガンドがシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）であり、群：シスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、テモゾロマイド、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシンから選択される細胞傷害薬と一緒に任意選択で投与される、対応する方法に関する。
【００７３】
本発明による医薬組成物およびキットを用いる医薬治療は、放射線療法を並行して、または逐次的に伴うことができる。
【００７４】
放射線療法が、インテグリンリガンドと一緒に適用される唯一の共治療剤であってもよい。
【００７５】
本発明の医薬組合せおよび方法は、様々な利点を提供する。本発明による組合せは、腫瘍、腫瘍様のおよび新生物による障害を治療および予防することにおいて有用である。好ましくは、本発明の組み合わせた異なる薬剤は、低い用量、すなわち、臨床状況で従来用いられているものよりも低い用量で併用投与される。哺乳動物に投与される本発明の化合物、組成物、薬剤および療法の用量を低下させることの利点には、より高い投薬量と関連する悪影響の発生率の低下が含まれる。例えば、メトトレキセート、ドキソルビシン、ゲムシタビン、テモゾロマイド、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシン、シスプラチンおよび／またはメルファランなどの化学療法剤の投薬量を低下させることによって、より高い投薬量で観察されるものと比較して、悪心嘔吐の頻度および重症度の低下が生じる。本発明のインテグリンアンタゴニストと組み合わせた化合物、組成物、薬剤および療法について、同様の利点が企図される。悪影響の発生率を低下させることによって、癌患者の生活の質の改善が企図される。悪影響の発生率を低下させることのさらなる利点には、患者コンプライアンスの向上、悪影響の治療のために必要とされる入院日数の減少、および悪影響に関連する疼痛を治療するために必要な鎮痛薬の投与の減少が含まれる。
【００７６】
あるいは、本発明の方法および組合せは、より高い用量での治療効果を最大にすることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】ラット正常位グリア芽細胞腫モデル放射線療法、シレンジチド投薬計画実験からの結果を示す図である。
【図２】グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）での臨床試験の結果を示す図である。発明の詳細な説明  特に指摘しない場合、好ましくは本発明で用いる用語および表現は、下に示す意味および定義を有する。さらに、これらの定義および意味は、好ましい実施形態および／または態様を含めて本発明をさらに詳細に記載する。
【００７８】
特に指摘されない場合、本発明に従って用いる化合物への言及は、好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩への言及を含む。特に指摘されない場合、インテグリンリガンド、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンアゴニストへの言及、ならびに化合物である癌共治療剤への言及は、好ましくは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩を含む。さらに好ましくは、インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）への言及も、特に示されない場合、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩、より好ましくは薬学的に許容されるその溶媒和物および塩、特に好ましくは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７９】
好ましくは「併用療法」は、少なくとも２つの異なる治療形態の組合せを意味し、それらは、適時に調整され、連続的な単一の治療概念を形成するように組み合わされる。
【００８０】
本発明の好ましい態様では、好ましくは、これはインテグリンリガンドとさらなる共治療剤との組合せを意味する。「併用療法」は、好ましくは、異なるおよび／または単一の医薬組成物または医薬を意味しないことに留意されたい。対照として、本発明の好ましい態様では、インテグリンリガンドおよびさらなる共治療剤は、別々の容器、パッケージ、医薬品、製剤または同等物で提供される。同様に、インテグリンリガンド療法と放射線療法との組合せは、好ましくは本発明の「併用療法」の意味の範囲内にある。
【００８１】
「治療形態」は、好ましくは、当技術分野で知られている、癌を治療するための任意の手段、使用法および／または製剤である。したがって、用語「異なる治療形態」は、癌を治療するための２つの異なる手段、使用法および／または製剤が組み合わされることを意味する。本発明との関連で、最初に適用される治療形態は抗インテグリン活性（同義語：インテグリンリガンド）を有し、好ましくは上で詳述されるスケジュールに従って第二の治療形態の前に適用されることが好ましい。
【００８２】
用語「放射線療法を含む組成物」は、好ましくは単にインテグリンリガンドに続いて放射線療法が適用されることを意味する。したがって、本発明との関連で用語「放射線療法を含む組成物」は、このように好ましくは医薬組成物に該当しないが、放射線療法と併用される医薬組成物に該当する。
【００８３】
「癌共治療剤」または「共治療剤」は、好ましくは細胞傷害剤、化学療法薬または免疫毒性剤を意味する。放射線療法も同様に好ましい。
【００８４】
「受容体」または「受容体分子」は、好ましくは、リガンドが結合して受容体−リガンド複合体を形成する１つまたは複数のドメインを含む、溶解性または膜結合性または膜関連のタンパク質または糖タンパク質である。アゴニストでもアンタゴニストでもよいリガンドに結合することによって、受容体は活性化または不活性化され、経路シグナル伝達を開始またはブロックすることができる。
【００８５】
「リガンド」または「受容体リガンド」は、好ましくは、受容体分子に結合して受容体−リガンド複合体を形成する天然または合成の化合物を意味する。用語リガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、および部分アゴニスト／アンタゴニスト活性のある化合物を含む。
【００８６】
「アゴニスト」または「受容体アゴニスト」は、好ましくは、受容体に結合して、それぞれ前記受容体および受容体−アゴニスト複合体を活性化することによって受容体−アゴニスト複合体を形成し、経路シグナル伝達およびさらなる生物学的プロセスを開始する、天然または合成の化合物である。
【００８７】
「アンタゴニスト」または「受容体アンタゴニスト」は、好ましくは、アゴニストのものと反対の生物効果を有する、天然または合成の化合物を意味する。アンタゴニストは受容体に結合して、受容体のアゴニストと競合することによって、受容体アゴニストの作用をブロックする。アンタゴニストは、アゴニストの作用をブロックするその能力によって規定される。受容体アンタゴニストは、抗体、またはその免疫治療的に有効な断片であることもできる。本発明による好ましいアンタゴニストは、下で引用し論じる。
【００８８】
好ましくは用語「インテグリンアンタゴニスト／阻害剤」または「インテグリン受容体アンタゴニスト／阻害剤」は、インテグリン受容体をブロックまたは阻害する、天然または合成の分子、好ましくは合成分子を指す。場合によっては、その用語は、前記インテグリン受容体のリガンドを対象とするアンタゴニスト（例えば、αｖβ３については：ビトロネクチン、フィブリン、フィブリノーゲン、フォン・ウィルブラント因子、トロンボスポンジン、ラミニン；αｖβ５については：ビトロネクチン；αｖβ１については：フィブロネクチンおよびビトロネクチン；αｖβ６については：フィブロネクチン）を含む。本発明により、インテグリン受容体を対象とするアンタゴニストが好ましい。インテグリン（受容体）アンタゴニストは、天然または合成のペプチド、非ペプチド、ペプチド様物質、免疫グロブリン、例えば抗体もしくはその機能的断片、または免疫複合体（融合タンパク質）であることができる。本発明の好ましいインテグリン阻害剤は、αｖインテグリンの受容体（例えばαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６およびサブクラス）を対象とする。好ましいインテグリン阻害剤は、αｖアンタゴニスト、特にαｖβ３アンタゴニストである。本発明による好ましいαｖアンタゴニストは、ＲＧＤペプチド、ペプチド様（非ペプチド）アンタゴニストおよび抗インテグリン受容体抗体、例えばαｖ受容体をブロックする抗体などである。
【００８９】
例示的な、非免疫性αｖβ３アンタゴニストは、米国特許第5753230号および米国特許第5766591号の教示に記載されている。好ましいアンタゴニストは、線状および環状のＲＧＤ含有ペプチドである。環状ペプチドは、概してより安定で、血清半減期の亢進を誘発する。しかし、本発明の最も好ましいインテグリンアンタゴニストは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（ＥＭＤ  １２１９７４、Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ；欧州特許第0770 622号）であり、それは、インテグリン受容体αｖβ３、αｖβ１、αｖβ６、αｖβ８、αＩＩｂβ３をブロックすることに有効で、好ましくは、特にインテグリン受容体αｖβ３および／またはαｖβ５に関して有効である。当分野の技術者に明らかなように、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、本発明との関連で、その生理的に機能的な誘導体、生理的に許容される誘導体、溶媒和物および／または塩の形で適用することもできる。好ましくは、同じことは、本発明との関連で用いられる他のすべての化合物または有効成分にも該当する。
【００９０】
αｖβ３／αｖβ５／αｖβ６インテグリン受容体の適するペプチジルならびにペプチド様（非ペプチド）アンタゴニストは、科学文献および特許文献の両方に記載されている。例えば、HoekstraおよびPoulter、1998、Curr. Med. Chem. 5、195；国際公開第95/32710号；国際公開第95/37655号；国際公開第97/01540号；国際公開第97/37655号；国際公開第97/45137号；国際公開第97/41844号；国際公開第98/08840号；国際公開第98/18460号；国際公開第98/18461号；国際公開第98/25892号；国際公開第98/31359号；国際公開第98/30542号；国際公開第99/15506号；国際公開第99/15507号；国際公開第99/31061号；国際公開第00/06169号；欧州特許第0853 084号；欧州特許第0854 140号；欧州特許第0854 145号；米国特許第5780426号；および米国特許第6048861号を参照のこと。本発明での使用に適するベンザゼピンならびに関係のあるベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストを開示する特許には、国際公開第96/00574号、国際公開第96/00730号、国際公開第96/06087号、国際公開第96/26190号、国際公開第97/24119号、国際公開第97/24122号、国際公開第97/24124号、国際公開第98/15278号、国際公開第99/05107号、国際公開第99/06049号、国際公開第99/15170号、国際公開第99/15178号、国際公開第97/34865号、国際公開第97/01540号、国際公開第98/30542号、国際公開第99/11626号および国際公開第99/15508号が含まれる。骨格の立体配置的環制約を特徴とする他のインテグリン受容体アンタゴニストが、国際公開第98/08840号、国際公開第99/30709号、国際公開第99/30713号、国際公開第99/31099号、国際公開第00/09503号；米国特許第5919792号；米国特許第5925655号；米国特許第5981546号および米国特許第6017926号に記載されている。米国特許第6048861号および国際公開第00/72801号では、強力なαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストである一連のノナン酸誘導体が開示された。他の化学小分子インテグリンアンタゴニスト（大部分はビトロネクチンアンタゴニスト）が、国際公開第00/38665号に記載されている。他のαｖβ３受容体アンタゴニストが、血管形成の阻害に有効であることが示された。例えば、（Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０酢酸（ＳＢ−２６５１２３として知られる）などの合成受容体アンタゴニストが、様々な哺乳動物モデル系で試験された。（Keenanら、1998、Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(22)、3171; Wardら、1999、Drug Metab. Dispos. 27(11)、1232）。アンタゴニストとしての使用に適するインテグリンアンタゴニストの同定のためのアッセイが、例えばSmithら、1990、J. Biol. Chem. 265、12267、および参照されている特許文献に記載されている。抗インテグリン受容体抗体も、知られている。適する抗インテグリン（例えばαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６）モノクローナル抗体は、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂおよび工学的に作製されたＦｖまたは単鎖抗体を含むその抗原結合断片を含むように修飾することができる。１つの好適で好ましく用いられる抗インテグリン受容体αｖβ３に対するモノクローナル抗体は、ＬＭ６０９と同定されている（Brooksら、1994、Cell 79、1157;ATCC HB 9537）。強力な特異的抗αｖβ５抗体Ｐ１Ｆ６が国際公開第97/45447号に開示され、それも、本発明に従い好ましい。さらなる適するαｖβ６選択的抗体は、インテグリン受容体のαｖ−鎖を選択的に対象とするＭＡｂ  １４Ｄ９．Ｆ８（国際公開第99/37683号、DSM ACC2331、Merck KGaA、Germany）である。別の適する抗インテグリン抗体は、商品化されたＶｉｔｒａｘｉｎ（登録商標）である。
【００９１】
本明細書中の用語「抗体」または「免疫グロブリン」は、好ましくは最も広い意味で用いられ、特に、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全な抗体から形成される多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、およびそれらが所望の生物活性を示す限り、抗体断片を包含する。この用語は、一般に、連結されている異なる結合特異性の２つ以上の抗体またはその断片で構成される異種抗体を含む。
【００９２】
それらの定常領域のアミノ酸配列に応じて、完全な抗体は、異なる「抗体（免疫グロブリン）クラス」に振り分けることができる。完全な抗体には５つの主要なクラス、すなわちＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのいくつかは「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＡ２にさらに分割することができる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γおよびμと呼ばれる。本発明による抗体の好ましい主要なクラスは、ＩｇＧ、さらに詳細にはＩｇＧ１およびＩｇＧ２である。
【００９３】
抗体は通常、約１５０，０００の分子量を有し、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成される糖タンパク質である。各軽鎖は１つの共有結合性ジスルフィド結合によって重鎖に連結するが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で異なる。各重鎖および軽鎖は、規則正しく間隔のあいた鎖内部のジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に、いくつかの定常ドメインが続く可変ドメイン（ＶＨ）を有する。可変領域は、抗原結合部位を含み、抗体の特異性の役割を担う超可変領域または「ＣＤＲ」領域、および抗体の親和性／親和力に関して重要である「ＦＲ」領域を含む。超可変領域は一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）；ならびに／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメイン中の２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）および９６〜１０１（Ｈ３）；ChothiaおよびLesk J. Mal. Biol. 196:901〜917 (1987)）を含む。「ＦＲ」残基（フレームワーク領域）は、本明細書で定義される超可変領域残基以外の可変領域残基である。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を、他方の端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一の定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基が、軽鎖および重鎖の可変ドメインの間で境界を形成すると考えられる。任意の脊椎動物種からの抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる２つの明らかに異なる型の１つに割り当てることができる。
【００９４】
本明細書で用いる用語「モノクローナル抗体」は、好ましくは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在することのある可能な自然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位を対象とする。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定因子を対象とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらを他の抗体による汚染なしに合成することができるという点で有利である。モノクローナル抗体の作製方法には、KohlerおよびMilstein（1975、Nature 256、495）、および「モノクローナル抗体技術、齧歯動物およびヒトハイブリドーマの生産および特性評価（Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas）」（1985、Burdonら編、Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology、Volume 13、Elsevier Science Publishers、Amsterdam）に記載されるハイブリドーマ法が含まれ、または公知の組換えＤＮＡ法（例えば米国特許第4816567号を参照）によって作製することができる。モノクローナル抗体は、例えばClacksonら、Nature、352:624〜628 (1991)およびMarksら、J. Mol. Biol.、222:58、1〜597 (1991)に記載の技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから分離することもできる。
【００９５】
用語「キメラ抗体」は、好ましくは、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一であるか相同であり、鎖の残りは、別の種に由来するか別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体の対応配列、ならびにそれらが所望の生物活性を示す限り、そのような抗体の断片の対応配列と同一であるか相同である抗体を意味する（例えば、米国特許第4816567号；Morrisonら、Proc. Nat. Acad. Sci.、USA、81:6851〜6855 (1984)）。キメラおよびヒト化された抗体の作製方法も、当技術分野で知られている。例えば、キメラ抗体の作製方法には、Boss (Celltech) Cabilly (Genentech)による特許（米国特許第4816397号；米国特許第4816567号）に記載のものが含まれる。
【００９６】
「ヒト化抗体」は、好ましくは、ヒト以外の免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む、ヒト以外の（例えば、齧歯動物の）キメラ抗体の形態である。大部分は、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域（ＣＤＲ）からの残基が、ヒト以外の種、例えば、所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラット、ウサギまたはヒト以外の霊長類の超可変領域からの残基（ドナー抗体）によって置換されている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応するヒト以外の残基によって置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体およびドナー抗体で見られない残基を含むことができる。これらの改変は、さらに抗体能力を洗練するために加えられる。一般には、ヒト化抗体は、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてがヒト以外の免疫グロブリンのそれらに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のそれらである、少なくとも１つ、一般的には２つの可変領域の実質的にすべてを含む。ヒト化抗体は、任意選択に、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）、一般的にはヒト免疫グロブリンのそれの少なくとも一部も含む。ヒト化抗体の作製方法が、例えば、Winter（米国特許第5225539号）およびBoss（Celltech、米国特許第4816397号）によって記載されている。
【００９７】
好ましくは「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合性または可変の領域を含む完全な抗体の一部を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖおよびＦｃ断片、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、線状抗体、単鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。「完全な」抗体は、抗原結合性可変部ならびに軽鎖定常領域（ＣＬ）および重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）を含む抗体である。好ましくは、完全な抗体は、１つまたは複数のエフェクター機能を有する。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合性断片を生成し、それぞれは、単一の抗原結合部位およびＣＬおよびＣＨ１領域、ならびにその名称は容易に結晶するその能力を反映する残留性「Ｆｃ」断片を含む。抗体の「Ｆｃ」領域は、概して、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２抗体主要クラスのＣＨ２、ＣＨ３およびヒンジ部を含む。ヒンジ部は、ＣＨ１領域をＣＨ２−ＣＨ３領域と組み合わせる約１５個のアミノ酸残基の群である。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋させる能力を保持する「Ｆ（ａｂ’）２」断片を生成する。「Ｆｖ」は、完全な抗原認識および抗原結合部位を含む、最小限の抗体断片である。この領域は、密接な、非共有結合で結合した、１つの重鎖および１つの軽鎖可変領域の二量体からなる。各可変領域の３つの超可変部（ＣＤＲ）が相互作用してＶＨ−ＶＬ二量体の表面の抗原結合部位を規定するのは、この配置においてである。一緒になって、６つの超可変部は、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変領域（または抗原に特異的な３つの超可変部だけを含むＦｖの半分）だけでも、抗原を認識して結合する能力を有するが、親和性は結合部位全体よりも低い。Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常領域および重鎖の第一の定常領域（ＣＨ１）も含む。「Ｆａｂ」断片は、抗体ヒンジ部からの１つまたは複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１領域のカルボキシ末端に、２、３の残基が付加されることによって、Ｆａｂ断片と異なる。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、当初、それらの間でヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成された。抗体断片の他の化学的結合も、知られている（例えば、Hermanson、Bioconjugate Techniques、Academic Press、1996；米国特許第4342566号を参照）。「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、好ましくは、抗体のＶおよびＶ領域を含み、これらの領域は単一のポリペプチド鎖中に存在する。
【００９８】
好ましくは、Ｆｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合のために所望の構造を形成するのを可能にする、ＶＨおよびＶＬ領域間のポリペプチドリンカーをさらに含む。単鎖ＦＶ抗体は、例えば、Pluckthun（The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、Vol. 113、RosenburgおよびMoore編、Springer-Verlag、New York、269〜315頁(1994)）、国際公開第93/16185号；米国特許第5571894号；米国特許第5587458号；Hustonら（1988、Proc. Natl. Acad. Sci. 85、5879）またはSkerraおよびPlueckthun（1988、Science 240、1038）から知られる。
【００９９】
「二重特異性抗体」は、好ましくは、２つの特異性の異なる抗原結合部位を有する、単一で二価の抗体（またはその免疫治療的に有効な断片）である。例えば、第一の抗原結合部位は、血管形成受容体（例えばインテグリンまたはＶＥＧＦ受容体）を対象とするが、第二の抗原結合部位は、ＥｒｂＢ受容体（例えばＥＧＦＲまたはＨｅｒ  ２）を対象とする。二重特異性抗体は、化学的技術（例えば、Kranzら(1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78、5807を参照）、「ポリドーマ」技術（米国特許第4474893号を参照）、または組換えＤＮＡ技術によって生成することができ、これらはすべてそれ自体知られている。さらなる方法は、国際公開第91/00360号、国際公開第92/05793号および国際公開第96/04305号に記載されている。二重特異性抗体は、単鎖抗体から調製することもできる（例えば、Hustonら(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85、5879;SkerraおよびPlueckthun (1988) Science 240、1038を参照）。これらは、単一のポリペプチド鎖として生成される、抗体可変領域の類似体である。二重特異的結合剤を形成するために、単鎖抗体を化学的に、または当技術分野で知られている遺伝子工学の方法によって一緒に結合することができる。ロイシンジッパー配列を用いることにより、本発明に従って二重特異性抗体を生成することも可能である。使用される配列は、転写因子ＦｏｓおよびＪｕｎのロイシンジッパー領域に由来する（Landschulzら、1988、Science 240、1759;レビューについては、ManiatisおよびAbel、1989、Nature 341、24を参照）。ロイシンジッパーは、ロイシンが一般に７残基ごとに出現する約２０〜４０残基の長さの特異的アミノ酸配列である。そのようなジッパー配列は、両親媒性α−螺旋を形成し、ロイシン残基は二量体形成のために疎水性側に並ぶ。ＦｏｓおよびＪｕｎタンパク質のロイシンジッパーに対応するペプチドは、ヘテロダイマーを優先的に形成する（O'Sheaら、1989、Science 245、646）。ジッパーを含有する二重特異性抗体およびそれらの作製方法も、国際公開第92/10209号および国際公開第93/11162号に開示されている。本発明による二重特異性抗体は、単一の特異性を有する抗体に関して上で記載のＶＥＧＦ受容体およびαｖβ３受容体を対象とする抗体であり得る。
【０１００】
好ましくは「異種抗体」は、連結された２つ以上の抗体または抗体結合断片であり、それぞれは異なる結合特異性を有する。異種抗体は、２つ以上の抗体または抗体断片を結合することによって調製することができる。好ましい異種抗体は、架橋Ｆａｂ／Ｆａｂ’断片を含む。抗体を結合するために、様々な結合剤または架橋剤を用いることができる。例は、プロテインＡ、カルボイミド、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチル−チオアセテート（ＳＡＴＡ）およびＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）である（例えば、Karpovskyら(1984) J. EXP. Med. 160、1686;Liuら(1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82、8648を参照）。他の方法には、Paulus、Behring Inst. Mitt.、No. 78、118 (1985);Brennanら(1985) Science 30 Method:81またはGlennieら(1987) J. Immunol. 139、2367に記載のものが含まれる。別の方法は、３つのＦａｂ’断片を結合させるために、ｏ−フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）を用いる（国際公開第91/03493号）。本発明との関係で、多重特異性抗体も適し、例えば国際公開第94/13804号および国際公開第98/50431号の教示に従い調製することができる。
【０１０１】
好ましくは用語「融合タンパク質」は、異なる特異性を有し、任意選択でリンカー分子によって融合される１つまたは複数のタンパク質、またはそのペプチドもしくは断片からなる天然または合成の分子を指す。具体的な実施形態として、この用語は、少なくとも１つのタンパク質またはペプチドがそれぞれ免疫グロブリンまたは抗体であるか、またはその一部である、融合構築物を含む（「免疫複合体」）。
【０１０２】
好ましくは用語「免疫複合体」は、それぞれ抗体または免疫グロブリン、またはその免疫学的に有効な断片を指し、それは、共有結合によって免疫学的に有効でない分子に融合される。好ましくは、この融合パートナーはペプチドまたはタンパク質であり、それらはグリコシル化されてもよい。前記非抗体分子は、抗体の定常重鎖のＣ末端に、または可変軽鎖および／または重鎖のＮ末端に連結することができる。融合パートナーは、概して、３〜１５個のアミノ酸残基を含有するペプチドであるリンカー分子を通して連結することができる。本発明による免疫複合体は、受容体チロシンキナーゼ、好ましくはＥｒｂＢ（ＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ２）受容体を対象とする免疫グロブリンまたはその免疫治療的に有効な断片、ならびにインテグリンアンタゴニストペプチド、または血管形成受容体、好ましくはインテグリンもしくはＶＥＧＦ受容体およびＴＮＦαもしくは基本的にＴＮＦαおよびＩＦＮγ、または別の適するサイトカインからなる融合タンパク質からなり、それはそのＮ末端によって前記免疫グロブリン、好ましくはそのＦｃ部分のＣ末端に連結される。この用語は、二重特異的または多重特異的免疫グロブリン（抗体）またはその断片を含む対応する融合構築物も含む。
【０１０３】
用語「機能的に完全な誘導体」は、本発明の理解に従い、好ましくは、化合物、ペプチド、タンパク質、抗体（免疫グロブリン）、免疫複合体、その他の、元の化合物、ペプチド、タンパク質、抗体（免疫グロブリン）、免疫複合体などと比較して主に同じ生物学的および／または治療的な機能を有する断片もしくは部分、改変形態、変異体、同族体または非免疫化形態（免疫応答の役割を担うエピトープが除去されている改変形態）を意味する。しかし、この用語は、効力の低下または亢進を誘発する誘導体も含む。
【０１０４】
好ましくは用語「サイトカイン」は、細胞間の媒介物質として別の細胞に作用する１つの細胞集団によって放出されるタンパク質の総称である。そのようなサイトカインの例は、リンフォカイン、モノカインおよび従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインの中には、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；サイロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦβなどの神経成長因子；血小板成長因子；ＴＧＦαおよびＴＧＦβなどのトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）；エリスロポイエチン（ＥＰＯ）；ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮγなどのインターフェロン；Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦなどのコロニー刺激因子；ＩＬ−１、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２などのインターロイキン；ならびにＴＮＦαまたはＴＮＦβが含まれる。本発明による好ましいサイトカインは、インターフェロンおよびＴＮＦαである。
【０１０５】
本明細書で用いる用語「細胞傷害剤」は、好ましくは、細胞の機能を阻害もしくは阻止する物質および／または細胞破壊を引き起こす物質を指す。好ましくはこの用語は、放射性同位体、化学療法剤、および毒素、例えば細菌、真菌、植物または動物起源の酵素活性毒素またはその断片を含むものとする。この用語は、サイトカインファミリーのメンバー、好ましくはＩＦＮγ、ならびに同じく細胞傷害活性を有する抗腫瘍薬も含むことができる。
【０１０６】
本発明の理解に従い用語「化学療法剤」、「化学療法的剤」または「抗腫瘍薬」は、好ましくは、上記の「細胞傷害剤」の群のメンバーとみなされ、生物応答の修正などの機構を通して間接的にではなく、腫瘍細胞に直接、例えば細胞増殖抑制作用または細胞傷害作用によって抗腫瘍効果を発揮する、すなわち、腫瘍細胞の成長、成熟または広がりを阻止する化学薬剤を含む。本発明による適する化学療法剤は、好ましくは天然または合成の化合物であるが、タンパク質、ポリペプチドなどの生体分子が明らかに排除されることはない。商用利用、臨床評価および前臨床開発で利用可能な多数の抗腫瘍薬があり、それらを、ＴＮＦαおよび上記の抗血管新生剤、任意選択でＥＧＦ受容体アンタゴニストなどの他の薬剤を用いる併用療法による腫瘍／新生物の治療のために、本発明に含めることもできよう。任意選択で化学療法剤を上述の薬物組合せと一緒に投与することができることを、指摘すべきであろう。化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびニトロソ尿素、シスプラチンおよびダカルバジンなどのアルキル化作用を有する他の化合物；代謝拮抗物質、例えば葉酸、プリンまたはピリミジンのアンタゴニスト；分裂抑制剤、例えばビンカアルカロイドおよびポドフィロトキシンの誘導体；細胞傷害性抗生物質およびカンプトセシン誘導体が含まれる。好ましい化学療法剤または化学療法には、アミホスチン（ｅｔｈｙｏｌ）、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ（ｄｏｘｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｚａｒ）、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ（ｄａｕｎｏｘｏｍｅ）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトセシン、ＣＰＴ−１１、１０−ヒドロキシ−７−エチル−カンプトセシン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、フロクシウリジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンα、インターフェロンβ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシルおよびそれらの組合せが含まれる。
【０１０７】
本発明による好ましい化学療法剤には、シスプラチン、ゲムシタビン、テモゾロマイド、ドキソルビシン、パクリタキセル（タキソール）およびブレオマイシンが含まれる。
【０１０８】
好ましくは用語「免疫毒性の」は、免疫分子、例えば抗体またはその機能的同等物の特異性を、毒性部分、例えば上で定義される細胞傷害機能と組み合わせた薬剤を指す。
【０１０９】
好ましくは、癌共治療剤、好ましくは化学療法剤、細胞傷害剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤のさらなる例には、好ましくはＨＥＲ、ＨＥＲ２、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２からなる群から選択される１つまたは複数の標的に対する抗体が含まれ、前記抗体は、好ましくは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびニモツズマブ、ならびに好ましくは、好ましくはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））からなる群から選ばれる１つ以上の前記標的に対する小さな分子またはＮＣＥから選択される。
【０１１０】
本発明の好ましい態様では、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤は、以下の群の１つまたは複数から選択される：
ａ）アルキル化剤、
ｂ）抗生物質、
ｃ）代謝拮抗物質、
ｄ）生物学的製剤および免疫調節剤、
ｅ）ホルモンおよびそのアンタゴニスト、
ｆ）マスタードガス誘導体、
ｇ）アルカロイド、
ｈ）プロテインキナーゼ阻害薬。
【０１１１】
本発明のより好ましい態様では、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫調節剤および／または免疫毒性剤は、以下の群の１つまたは複数から選択される：
ａ）ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、イホスファミド、テモゾロマイドおよびアルトレタミンから選択されるアルキル化剤、
ｂ）レオマイシン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、イダルビシン、エピルビシンおよびプリカマイシンから選択される抗生物質、
ｃ）スルホンアミド、葉酸拮抗薬、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、５−ＦＵと併用するロイコボリン、ホリナートカルシウムと併用する５−ＦＵ、およびロイコボリン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、ペントスタチン、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、チオグアニン、カンプトセシン誘導体（トポテカン、イリノテカン）から選択される代謝拮抗物質、
ｄ）インターフェロンａ２Ａ、インターロイキン２およびレバミゾールから選択される生物学的製剤および免疫調節剤、
ｅ）フルタミド、ゴセレリン、ミトタンおよびタモキシフェンから選択されるホルモンおよびそのアンタゴニスト、
ｆ）メルファラン、カルムスチンおよびナイトロジェンマスタードから選択されるマスタードガス誘導体、
ｇ）タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビノレルビンから選択されるアルカロイド。
【０１１２】
上記の癌共治療剤の投薬および好ましくは標準の投与計画は、当技術分野で知られている。
【０１１３】
好ましくは用語「癌」および「腫瘍」は、哺乳動物における、一般的に無秩序な細胞増殖を特徴とする生理的状態を指すか、記載する。本発明による医薬組成物によって、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頚部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、睾丸、子宮頸および肝臓の腫瘍などの腫瘍を治療することができる。より具体的には、腫瘍は、腺腫、血管肉腫、神経膠星状細胞腫、上皮癌腫、未分化胚細胞腫、グリア芽細胞腫、神経膠腫、過誤腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽細胞腫、白血病、リンパ腫、髄芽細胞腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫および奇形腫からなる群から選択される。
【０１１４】
詳細には、腫瘍／癌は、肢端黒子型黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、アストロサイト腫瘍、バルトリン腺癌腫、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細管、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状、胆管癌、軟骨肉腫（ｃｈｏｎｄｏｓａｒｃｏｍａ）、脈絡（ｃｈｏｒｉｏｄ）叢パピローマ／癌腫、明細胞癌、嚢腺腫、内胚葉副鼻洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜小孔肉腫、類子宮内膜腺癌、脳室上衣、類上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）、ユーイング肉腫、線維板状、巣状結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、グリア芽細胞腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝臓腺腫、肝臓腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内（ｉｎｔａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）新生物、上皮内（ｉｎｔｅｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）扁平上皮細胞新生物、侵襲性の扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜、中皮、転移性癌腫、粘液性類表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌結節性メラノーマ、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭状漿液腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、プラズマ細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、腎癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液の癌腫、小細胞癌、軟組織癌腫、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮癌、中皮下、表面進展黒色腫、未分化癌腫、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、ビポーマ、分化癌およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。より好ましくは、腫瘍／癌は、大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌、神経膠星状細胞腫、好ましくは神経膠星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、グリア芽細胞腫、好ましくは多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）ならびに乳癌からなる群から選択される。さらにより好ましくは、腫瘍／癌は、神経膠星状細胞腫、好ましくは神経膠星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、グリア芽細胞腫、好ましくは多形神経膠芽腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）からなる群から選択される。またより好ましくは、腫瘍／癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）ならびに乳癌の転移、好ましくは脳転移から選択される。
【０１１５】
本発明の「医薬組成物」は、本発明の併用療法（「補助療法」）と関連する副作用を低減または回避させる薬剤を含むことができ、例としては、それらに限定されないが、例えば抗癌剤の毒作用を低減させる薬剤、例えば骨吸収阻害剤、心保護剤が含まれる。前記補助剤は、化学療法、放射線療法または手術と関連する悪心嘔吐を予防するかその発生率を低減させ、または骨髄抑制性抗癌剤の投与と関連する感染症の発生率を低減させる。補助剤は、当技術分野において知られている。さらに、本発明による免疫療法剤は、ＢＣＧおよび免疫系刺激因子のようなアジュバントと一緒に投与することができる。さらに、組成物は、細胞傷害性の有効な放射能標識同位体または他の細胞傷害剤、例えば細胞傷害ペプチド類（例えばサイトカイン）または細胞傷害薬などを含む、免疫療法剤または化学療法剤を含むことができる。
【０１１６】
好ましくは、腫瘍または腫瘍転移を治療するための「医薬キット」という用語は、パッケージならびに一般に、腫瘍および腫瘍転移を治療する方法で試薬を用いるための説明書を指す。本発明のキット内の試薬は、一般的に、本明細書で記載される治療組成物として製剤化され、したがって、キットでの分配に適する様々な形態のいずれかであることができる。そのような形態には、本発明のアンタゴニストおよび／または融合タンパク質を提供するための、液体、粉末、錠剤、懸濁液および類似の製剤を含めることができる。試薬は、本方法によって別々に投与するのに適する別々の容器で提供することができ、または代わりにパッケージ内の単一の容器内の組成物に組み合わせて提供することができる。パッケージは、本明細書で記載される治療法に従う試薬の１つまたは複数の投薬量に十分な量を含むことができる。本発明のキットは、パッケージに含まれる材料の「使用説明書」も含む。
【０１１７】
本明細書で用いるように、用語「薬学的に許容される」およびその文法上の変形形態は、それらが好ましくは組成物、担体、希釈剤および試薬を指す場合、好ましくは互換的に用いられ、それらの物質が、吐き気、めまい、胃不調などの望ましくない生理作用を起こさずに哺乳動物に、またはそれへ投与ができることを表す。その中に溶解または分散する有効成分を含む薬理学的組成物の調製は、当技術分野で十分理解されており、製剤に基づいて制限する必要がない。一般的に、そのような組成物は液体の溶液または懸濁液のような注射剤として調製されるが、使用時に液体の溶液または懸濁液にするのに適する固体の形態を調製することもできる。調製物は、乳状にすることもできる。有効成分は、薬学的に許容され、有効成分と適合し、本明細書に記載される治療法での使用に適する量である賦形剤と混合することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノール等およびそれらの組合せである。さらに、所望により、組成物は、有効成分の有効性を高める湿展剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの補助物質の少量を含むことができる。本発明の治療的組成物は、その中の成分の薬学的に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容される塩としては、無機酸、例えば塩酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マンデル酸などで形成される、酸添加塩（ポリペプチドの遊離アミノ基で形成される）が含まれる。遊離のカルボキシル基で形成される塩は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することもできる。環状ポリペプチドαｖアンタゴニストの調製で用いる場合、特に好ましいものはＨＣｌ塩である。生理的に忍容される担体は、当技術分野においては知られている。液体担体の例は、有効成分および水のほかに物質を含まないか、または生理的ｐＨ値のリン酸ナトリウムなどの緩衝液、生理的食塩水、または両方、例えばリン酸緩衝食塩水を含む滅菌水溶液である。さらに、水性担体は、１つを超える緩衝塩、ならびに塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの塩、デキストロース、ポリエチレングリコールおよび他の溶質を含むことができる。液体組成物は、水に加えて、およびそれを除外して、液相を含むこともできる。そのような追加の液相の例は、グリセリン、綿実油などの植物油、および水−油エマルションである。
【０１１８】
一般的に、例えば、抗体または抗体断片または抗体複合体の形の免疫療法剤の治療有効量は、生理的に許容される組成物で投与される場合に、１ミリリットル（ｍｌ）あたり約０．０１マイクログラム（μｇ）〜約１００μｇ／ｍｌ、好ましくは約１μｇ／ｍｌ〜約５μｇ／ｍｌ、通常約５μｇ／ｍｌの血漿中濃度を達成するのに十分な量である。換言すると、投薬量は、１日に１回または複数回の投薬で１日または数日間、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲で変化させることができる。免疫療法剤がモノクローナル抗体の断片または複合体の形である場合、量は、抗体全体の質量と比較した断片／複合体の質量に基づいて容易に調節することができる。モル濃度での好ましい血漿中濃度は、約２マイクロモル（μＭ）〜約５ミリモル（ｍＭ）、好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭの抗体アンタゴニストである。非免疫治療的ペプチドもしくはタンパク質ポリペプチド（例えばＩＦＮ−α）、または他の類似の大きさの小分子である本発明による薬剤の治療有効量は、一般的に、生理的に許容される組成物で投与される場合に、１ミリリットル（ｍｌ）あたり約０．１マイクログラム（μｇ）〜約２００μｇ／ｍｌ、好ましくは約１μｇ／ｍｌ〜約１５０μｇ／ｍｌの血漿中濃度を達成するのに十分なポリペプチドの量である。１モルあたり約５００ｇの質量を有するポリペプチドに基づくと、モル濃度での好ましい血漿中濃度は、約２マイクロモル（μＭ）〜約５ミリモル（ｍＭ）、好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭのポリペプチドアンタゴニストである。好ましくは本発明による化学的アンタゴニストまたは（化学的）化学療法剤（免疫療法剤でも非免疫療法的ペプチド／タンパク質でもない）である活性剤の一般的な投薬量は、１日あたり体重１キログラムにつき１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約２０〜２００ｍｇ、より好ましくは５０〜１００ｍｇである。好ましくは本発明による化学的アンタゴニストまたは（化学的）化学療法剤（免疫療法剤でも非免疫療法的ペプチド／タンパク質でもない）である活性剤の好ましい投薬量は、１日あたり患者１名につき０．５ｍｇ〜３０００ｍｇ、より好ましくは１日あたり患者１名につき１０〜２５００ｍｇ、特に１日あたり患者１名につき５０〜１０００ｍｇであるか、または体重１キログラムにつき、好ましくは投薬単位につき、より好ましくは１日につき、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであるか、または体表面１平方メートルにつき、好ましくは投薬単位につき、より好ましくは１日につき、好ましくは０．５ｍｇ〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に５０〜１０００ｍｇ／ｍ２である。
【０１１９】
用語「治療的に有効である」または「治療有効量」は、好ましくは、哺乳動物の疾患または障害を治療するために有効な薬物の量を指す。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させること；腫瘍サイズを小さくすること；末梢器官への癌細胞の浸入を阻止すること（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止すること）；腫瘍転移を阻止すること（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止すること）；腫瘍増殖をある程度阻止すること；および／または癌関連の症状の１つまたは複数をある程度軽減することができる。薬物が増殖を予防することおよび／または既存の癌細胞を死滅させることができる限り、それは、細胞増殖抑制剤および／または細胞傷害剤であることができる。癌療法について、例えば、効力を、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または応答速度（ＲＲ）を判定することにより測定することができる。
【０１２０】
本明細書で用いるように、好ましくは用語「生理的に機能的な誘導体」は、本発明により用いる化合物の任意の薬学的に許容される誘導体、例えばエステルまたはアミドを指し、それらは、哺乳動物へ投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接または間接に）提供することができる。そのような誘導体は、当分野の技術者にとっては、不相応な実験なしに、生理的に機能的な誘導体を教示する限りにおいて参照により本明細書に組み込まれるBurger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery、第5版、第1巻:Principles and Practiceの教示を参考に明らかである。
【０１２１】
本明細書で用いるように、好ましくは用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、特異的インテグリンリガンドおよび／またはさらなる癌共治療剤（またはその塩もしくは生理的に機能的な誘導体））および溶媒によって形成される様々な化学量の複合体を指す。本発明のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨害してはいけない。適する溶媒の例には、それらに限定されないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。好ましくは、用いる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適する薬学的に許容される溶媒の例には、限定されずに、水、エタノールおよび酢酸が含まれる。最も好ましくは、用いる溶媒は水である。本発明により用いる化合物の薬学的に許容される塩およびそれらの調製は、当技術分野で知られている。化合物自体が塩でない場合、それは、薬学的に許容される酸または薬学的に許容される塩基の添加によって、塩に容易に変換することができる。薬学的に許容される酸および塩基は、例えば本明細書の引用文献など、当技術分野で知られている。
【０１２２】
本発明により用いる化合物、好ましくは特異的インテグリンリガンドおよび／または少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、一般に、それぞれの化合物または化合物群について当技術分野で知られている形態および方法もしくは様式で、例えば本明細書で記載されるものまたは本明細書で引用される文献に記載のもので患者に投与することができる。
【０１２３】
特異的インテグリンリガンドであるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくは薬学的に許容される塩、より好ましくは薬理的に許容される塩酸塩として適用され、特に好ましくは内部の（または内）塩として適用され、それはそのような化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である。
【０１２４】
（そのような）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の分子量は、５８８．６７ｇ／ｍｏｌである。
【０１２５】
特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）に関して、以下の種類の呼び名は、好ましくは、同等とみなすべきである：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−［ＮＭｅ］−Ｖａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）＝ｃＲＧＤｆＮＭｅＶ＝ｃ（ＲＧＤｆＮＭｅＶ）。しかし、他の命名体系または化合物の記載方法が可能であり、時々用いられる。しかも、それらは同等または同義であると、当分野の技術者によって好ましくは理解される。
【０１２６】
化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、ＩＮＮ（国際一般名）の下でシレンジチドとしても知られる。
【０１２７】
ＴＭＺは、テモゾロマイドの略記号として多用される。
【０１２８】
ＲＴまたはＲＴＸは、放射線療法の略記号として多用される。
【０１２９】
肺癌は男性の癌関連死の主な原因であり続け、過去数十年の間に女性でその発生率が増加している。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は症例の８０％を占め、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）が残りを占める。
【０１３０】
肺癌は脳転移の最も頻度の高い起源でもあり、他の一般的な原因は、乳癌、腎癌、悪性黒色腫、ＧＩ腫瘍および未知原発である（Schoutenら）。剖検で、脳転移は、肺癌患者の５０％以上で見出すことができる（Hirschら1983年）。
【０１３１】
例えば、ＮＳＣＬＣの緩和の場面では、多発性脳転移が手術または放射線外科を受け入れられる場合、全脳放射線療法が現在治療標準である。１０分割で与えられる、３０Ｇｙの総用量が慣例である。しかし、２〜６カ月だけの中央生存期間は、決して満足できない（Kellyら1998年、Langerら2005年）。
【０１３２】
過分割の放射線レジメンは、１年生存に関して、統計的に有意な利点をもたらさなかった（１９％対１６％、Murrayら1997年）。放射線増感剤ミソニダゾールの有無に関係なく、低分割手法も、３．９カ月を越えて中央生存期間を上昇させなかった（Kormanickyら1991年）。
【０１３３】
ＳＣＬＣからの脳転移の状況でも、全脳放射線療法は、同様に緩和の要となる（Quanら2004年）。これらの患者では、ＷＢＲＴを化学療法と組み合わせた場合でも、予後は惨めなままで、３．５カ月を超えなかった（Postmusら2001年）。注目すべきことに、広範なＳＣＬＣを有する患者での予防的頭部照射の利点が最近確認された（Slotmanら2007年）。
【０１３４】
したがって、脳転移、特にＮＳＣＬＣおよび／またはＳＣＬＣの脳転移に関して、改善された医薬および／または改善された治療レジメンに対する高い医学的必要性がある。本出願は、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび／または放射線療法、特に全脳照射の投与を含む、新規の改善された医薬および／または治療レジメンを記載する。
【０１３５】
最近の結果は、神経膠芽細胞腫などの様々な癌細胞で通常発現されるインテグリン、特にαｖβ３および／またはαｖβ５の阻害が、さもなければ放射線抵抗性である癌細胞のイオン化放射線に対する抵抗性を有意に減少させることができること、および／またはイオン化放射線に対する癌細胞の感受性増大を誘導することができることを示す。これに関するイオン化放射線は、好ましくは外部ビーム放射線、特に分割外部ビーム放射線である。
【０１３６】
星状細胞腫および多形神経膠芽腫などの原発性脳腫瘍に特に関して、患者のかなりの割合は、おそらく生存シグナル伝達の活性化に起因する放射線への腫瘍の低感受性の結果として、照射域に発生する再発から死に至る。この増加する放射線抵抗性（以後、「放射線抵抗性」と呼ぶ）は、異なる生物学的シグナル伝達経路の調節、および腫瘍細胞とそれらの微小環境との間のクロストークによる。
【０１３７】
したがって、特異的インテグリンリガンド、特に本発明によるαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンに特異的なインテグリンリガンドは、様々な癌共治療剤の効力および、特に放射線療法の効力を向上させるために、首尾よく適用することができる。これに関する放射線療法は、好ましくは外部ビーム放射線、特に分割外部ビーム放射線である。
【０１３８】
神経膠芽細胞腫（ＧＢＭ、星状細胞腫、ＷＨＯグレードＩＶ）は、多形神経膠芽腫（Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍａ）または多形性神経膠芽腫とも呼ばれ、予後不良で、治療に関係なく約１４〜１５カ月の中央生存期間を有する侵襲性脳腫瘍である。一般に、局所侵襲性の腫瘍は、手術、化学療法または照射で治療されるかどうかにかかわらず、必然的に再発する。現在の最先端レジメン（Stuppおよび共同研究者によって確立された「ＥＯＲＴＣプロトコル」）は、細胞傷害剤テモゾロマイドを伴う段階的なＲＴＸを用いる（特に、R. Stuppら、NEJM 2005年を参照）。これまでのところ、これは患者の寿命をせいぜい数カ月延長しているに過ぎない。
【０１３９】
神経膠芽細胞腫は非常に血管が発達しており、血管形成過程は腫瘍発達のために必要である。ＧＢＭ血管系およびＧＢＭ自体は、インテグリンαｖβ３を過剰発現する。これは、ＧＢＭ細胞系の生存をサポートすること、ならびにＶＥＧＦのような腫瘍由来の増殖因子によって細胞周期に誘導される血管形成内皮の特徴であることがｉｎ  ｖｉｔｒｏで示されている。内皮細胞および単離された神経膠芽細胞腫細胞系の上のαｖβ３の阻害は、細胞死を誘導して、アポトーシスを活性化することができる。ＲＴＸは、内皮細胞の上でαｖβ３発現を誘導することも示されている。合わせると、これらのデータは、αｖβ３がＧＢＭの血管および腫瘍の区画の生存をサポートすることができることを示唆する。
【０１４０】
シレンジチドは、αｖインテグリン、特にαｖβ３に特異的に結合して、細胞外マトリックスの中でそれらのリガンドによるそれらの活性化を阻害する環状ペンタペプチドである。好ましくは、シレンジチドは、内皮およびＧＢＭ細胞培養でアポトーシスを誘導する。
【０１４１】
第Ｉ相臨床試験では、様々な脳腫瘍に対する用量漸増試験で、シレンジチド治療を用いた（ＮＡＢＴ  ９９１１）。この試験のＧＢＭ患者の一部で、応答の徴候が見られた。シレンジチド（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、現在使用されているほとんどの癌治療法と非常に正反対に、ヒトではＭＴＤが知られておらず非常に無害な副作用特性を有し、非常に良好な忍容性を示す。
【０１４２】
ＧＢＭ患者の事実上１００％の死亡率（２年生存率は約２５％）に加えて、神経学的合併症の罹患も、生活の質（ＱＯＬ）を急速に悪化させる。
【０１４３】
したがって本発明の目的は、好ましくはＧＢＭ患者の第一選択治療の場合のように１回目の再発の後のＧＢＭ患者と同様に、増強されたＱＯＬおよび増加した中央生存期間をもたらす、より有効で、より許容される治療をＧＢＭ患者に提供することである。
【０１４４】
したがって、本発明の好ましい対象は、ＧＢＭの治療方法であって、ＧＢＭ患者、好ましくは１回目の再発の後のＧＢＭ患者、より好ましくは新規診断ＧＢＭ患者（第一選択の治療）で、好ましくは腫瘍進行、安定または治癒が起こるまで、ｉ．ｖ．注入によるシレンジチドの投与を含む方法である。この治療方法では、シレンジチドは、好ましくは少なくとも週２回（例えばｑ３ｑ４）、好ましくは約１時間のｉ．ｖ．注入で、好ましくは注入生理食塩水で、好ましくは５００ｍｇの均一用量または２０００ｍｇの均一用量で投与される。より好ましくは、この治療方法では、シレンジチドは好ましくは週５回、好ましくは５日連続で、好ましくは約１時間のｉ．ｖ．注入で、好ましくは注入生理食塩水で、好ましくは約２０００ｍｇの均一用量で投与される。
【０１４５】
有利には（ａｄｖａｎｔａｇｏｕｓｌｙ）、この治療方法への客観的な腫瘍縮小効果のＭＲＩおよび神経学的指標は、病理学的に確認された療法下のＧＢＭ患者の少なくとも２０％で見ることができる。
【０１４６】
この治療方法は、任意選択で、好ましくは本明細書に記載される１つまたは複数の癌共治療剤の投与と、部分的または完全に組み合わせることができる。
【０１４７】
さらに、特異的インテグリンリガンドシレンジチドと様々な癌共治療剤との相乗的な、効力増強特性のために、シレンジチド、少なくとも１つの化学療法薬および外部ビーム照射の組合せは、本発明の好ましい態様である。
【０１４８】
例えば、放射線療法およびテモゾロマイドを組み合わせる多形神経膠芽腫の治療標準は、放射線療法単独と比較して、切除した患者の中央生存期間を２．５カ月（１２．１→１４．６カ月）増加させただけであった（Stuppら、2005年）。しかし、本発明による少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択されるもの、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択されるもの、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）と組み合わせると、この標準治療法は、中央生存期間の増加および生活の質に関して有意に向上した効力を示す。したがって、放射線療法、テモゾロマイドおよび本明細書で記載される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドのこの組合せは、本発明の好ましい態様である。
【０１４９】
したがって、本明細書に記載の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤の組合せは、宿主の脳内の大脳内腫瘍増殖を治療するために、効果的に用いることができる。本発明による宿主の脳内の大脳内腫瘍増殖には、原発性脳腫瘍、星状細胞腫、例えば星状細胞腫グレードＩ〜ＩＶ（ＷＨＯ）、特に多形性神経膠芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。大脳内腫瘍増殖には、好ましくは他の癌型、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌、より好ましくは乳癌、小細胞肺癌、特に非小細胞肺癌から選択される癌型の大脳半球間の転移も含まれる。
【０１５０】
したがって、本発明は、好ましくは、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、宿主の脳で大脳内腫瘍、好ましくは原発性脳腫瘍、特に星状細胞腫の増殖を治療するための医薬の製造のための使用にも関する。
【０１５１】
より好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、宿主の脳で大脳内腫瘍、好ましくは原発性脳腫瘍、特に星状細胞腫の増殖を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、より好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）である。
【０１５２】
より好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、宿主の脳で大脳内腫瘍、好ましくは原発性脳腫瘍、特に星状細胞腫の増殖を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、およびテモゾロマイドから選択される。
【０１５３】
特に好ましくは、本発明は、
およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択される、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）
の、宿主の脳で大脳内腫瘍、好ましくは原発性脳腫瘍、特に星状細胞腫の増殖を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、前記医薬は、２つのさらなる癌共治療剤、テモゾロマイドおよび放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、特に分割外部ビーム放射線と併用される。特異的インテグリンリガンドは、好ましくは、癌共治療剤の少なくとも１つと実質的に同時にまたは逐次的に適用される。
【０１５４】
したがって、本発明の好ましい一態様は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を含む、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）の、
多形性神経膠芽細胞腫を治療するための医薬の製造のための使用に関し、そこにおいて、前記医薬は、２つのさらなる癌共治療剤、テモゾロマイドおよび放射線療法、好ましくはテモゾロマイドおよび外部ビーム放射線、特にテモゾロマイドおよび分割外部ビーム放射線と併用される。また、この好ましい態様では、少なくとも特異的インテグリンリガンドは、好ましくは、本明細書に記載されるように時限的に適用される。
【０１５５】
特に好ましくは、本発明は、
およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択される、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）
の、宿主の脳で大脳内腫瘍、好ましくは原発性脳腫瘍、特に星状細胞腫の増殖を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、前記医薬は、２つのさらなる癌共治療剤、テモゾロマイドおよび放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、特に分割外部ビーム放射線と併用され、特異的インテグリンリガンドの少なくとも１つは、本明細書に記載のように時限投与で投与され、放射線療法および／またはテモゾロマイドの適用の好ましくは１〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【０１５６】
さらにより好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、
ａ）は、本明細書に記載のように時限投与で投与され、ｂ）の適用の好ましくは１〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【０１５７】
さらにより好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、および化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤、好ましくはテモゾロマイドから選択され、
ａ）は、本明細書に記載のように時限投与で投与され、ｂ）の適用の好ましくは１〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【０１５８】
さらにより好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、ヒト動物の神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、
そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、
ａ）はｂ）の適用の２〜３２時間（ｈ）前、好ましくは４〜２４時間前、より好ましくは６〜２０時間前、最も好ましくは６〜１６時間前に投与される。
【０１５９】
さらにより好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、ヒト動物の神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、
そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、および化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤、好ましくはテモゾロマイドから選択され、
ａ）はｂ）の適用の２〜３２時間（ｈ）前、好ましくは４〜２４時間前、より好ましくは６〜２０時間前、最も好ましくは６〜１６時間前に投与される。
【０１６０】
特に好ましくは、本発明は、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）の、宿主の脳で大脳内腫瘍、好ましくは原発性脳腫瘍、特に星状細胞腫の増殖を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、前記医薬は、２つのさらなる癌共治療剤、テモゾロマイドおよび放射線療法、好ましくはテモゾロマイドおよび外部ビーム放射線、特にテモゾロマイドおよび分割外部ビーム放射線と併用され、特異的インテグリンリガンドの少なくとも１つは、本明細書に記載のように時限投与で投与され、放射線療法および／またはテモゾロマイドの適用の好ましくは１〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【０１６１】
特に好ましくは、本発明は、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）および薬学的に許容されるその塩から選択される、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）の、ヒト動物の脳で大脳内腫瘍、好ましくは原発性脳腫瘍、特に星状細胞腫の増殖を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、前記医薬は、２つのさらなる癌共治療剤、テモゾロマイドおよび放射線療法、好ましくはテモゾロマイドおよび外部ビーム放射線、特にテモゾロマイドおよび分割外部ビーム放射線と併用され、特異的インテグリンリガンドの少なくとも１つは、放射線療法および／またはテモゾロマイドの適用の２〜３２時間（ｈ）前、好ましくは４〜２４時間前、より好ましくは６〜２０時間前、最も好ましくは６〜１６時間前に投与される。
【０１６２】
特に好ましくは、本発明は、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を含む、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）
の、多形性神経膠芽細胞腫を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、前記医薬は、２つのさらなる癌共治療剤、テモゾロマイドおよび放射線療法、好ましくはテモゾロマイドおよび外部ビーム放射線、特にテモゾロマイドおよび分割外部ビーム放射線と併用され、少なくとも特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、本明細書に記載の時限投与で投与され、放射線療法および／またはテモゾロマイドの適用の好ましくは１〜２４時間（ｈ）前、好ましくは１〜２０時間前、より好ましくは２〜２０時間前、より好ましくは２〜１６時間前、３〜１６時間前、さらにより好ましくは３〜１２時間前、特に４〜１０時間前に投与される。
【０１６３】
特に好ましくは、本発明は、
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）を含む、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）
の、多形性神経膠芽細胞腫を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、前記医薬は、２つのさらなる癌共治療剤、テモゾロマイドおよび放射線療法、好ましくはテモゾロマイドおよび外部ビーム放射線、特にテモゾロマイドおよび分割外部ビーム放射線と併用され、少なくとも特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、本明細書に記載の時限投与で投与され、放射線療法および／またはテモゾロマイドの適用の好ましくは１〜１０時間（ｈ）前、好ましくは２〜８時間前、より好ましくは２〜６時間前、さらにより好ましくは３〜８時間前、さらにより好ましくは３〜６時間前、特に４〜８時間前に投与される。
【０１６４】
最近のｉｎ  ｖｉｔｒｏの結果は、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）などの特異的インテグリンリガンドと、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａおよび放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線および／または分割外部ビーム放射線などの癌共治療剤とによる、Ａ５４９、Ｈ１５７、Ｈ３２２、Ｈ４６０および／またはＨ１９７５などの肺癌細胞系の併用治療の後の、細胞死／変質の増加を示す。結果は、放射線などの癌共治療剤が肺癌細胞中の関連インテグリンの発現を誘導することができること、および／または、特異的インテグリンリガンドが効力の増幅剤として、例えば放射能増幅剤として作用していることを示唆する。さらに、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと少なくとも１つの癌共治療剤、好ましくは放射線との併用適用は、かなりの細胞殺傷を起こし、したがってそれぞれの治療細胞の生存曲線の相当の低下をもたらした。したがって、おそらく内皮細胞および腫瘍細胞、特に肺癌細胞、特に非小細胞肺癌細胞におけるアポトーシスおよび／または有糸分裂細胞死により、併用は細胞死を効果的に誘導するようである。効果の程度は、標的の発現、すなわちインテグリンの発現の程度に依存することができる。したがって、本明細書に記載の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドおよび本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤の組合せは、肺癌、特に小細胞肺癌、非小細胞肺癌および／またはその転移を治療するために、効果的に用いることができる。
【０１６５】
したがって、本発明は、好ましくは、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための医薬の製造のための使用にも関する。
【０１６６】
より好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、より好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）および薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０１６７】
より好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤から選択され、好ましくはシスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択される。
【０１６８】
さらにより好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、より好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）および薬学的に許容されるその塩から選択され、ａ）は、本明細書に記載のように時限投与で投与され、ｂ）の適用の好ましくは１〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【０１６９】
さらにより好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、より好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）および薬学的に許容されるその塩から選択され、ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤から選択され、好ましくはシスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択され、ａ）は、本明細書に記載のように時限投与で投与され、ｂ）の適用の好ましくは１〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは２〜４時間前に投与される。
【０１７０】
さらにより好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、ヒト動物の肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、より好ましくはおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、ａ）はｂ）の適用の２〜３２時間（ｈ）前、好ましくは４〜２４時間前、より好ましくは６〜２０時間前、最も好ましくは６〜１６時間前に投与される。
【０１７１】
さらにより好ましくは、本発明は、
ａ）少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド（を含む組成物）、および
ｂ）ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤
の、ヒト動物の肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための医薬の製造のための使用にも関し、そこにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドは、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択され、より好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）および薬学的に許容されるその塩から選択され、
ａ）の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤から選択され、好ましくはシスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択され、
ａ）はｂ）の適用の２〜３２時間（ｈ）前、好ましくは４〜２４時間前、より好ましくは６〜２０時間前、最も好ましくは６〜１６時間前に投与される。
【０１７２】
癌を治療するための医薬の製造のためのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記医薬は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、放射線療法の適用の２〜３２時間（ｈ）前、好ましくは４〜２４時間前、より好ましくは６〜２０時間前、最も好ましくは６〜１６時間前に投与される。この点に関して、癌は、好ましくは大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌から、特に多形性神経膠芽細胞腫、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌およびその脳転移から選択される。
【０１７３】
本発明の対象は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩を含むか、またはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの、脳腫瘍、好ましくは原発性脳腫瘍を治療するための医薬の製造のための使用であり、そこにおいて、少なくとも特異的インテグリンリガンドのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、１週間に約８０００ｍｇ、１週間に約１００００ｍｇまたは１週間に約１２０００ｍｇの量で患者に投与される。本発明の一態様では、医薬は、さらなる癌共治療剤の非存在下で用いられる。本発明の別の態様では、医薬は、１つまたは複数のさらなる癌共治療剤、好ましくは本明細書に記載の癌共治療剤と併用される。この出願で定義される「非メチル化患者」では、１患者につき１週間に約８０００ｍｇ、１患者につき１週間に約１００００ｍｇまたは１患者につき１週間に約１２０００ｍｇ、特に１患者につき１週間に約１００００ｍｇの量の投与が好ましい。
【０１７４】
本発明の対象は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩を含むか、またはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの、脳腫瘍、好ましくは原発性脳腫瘍を治療するための医薬の製造のための使用であり、前記医薬は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、そこにおいて、少なくとも特異的インテグリンリガンドのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、１週間に約１０００ｍｇ、１週間に約４０００ｍｇ、１週間に約８０００ｍｇ、１週間に約１００００ｍｇまたは１週間に約１２０００ｍｇの量で患者に投与される。本発明の一態様では、医薬は、さらなる癌共治療剤の非存在下で用いられる。本発明の別の態様では、医薬は、１つまたは複数のさらなる癌共治療剤、好ましくは本明細書に記載の癌共治療剤と併用される。この出願で定義される「非メチル化患者」では、１患者につき１週間に約８０００ｍｇ、１患者につき１週間に約１００００ｍｇまたは１患者につき１週間に約１２０００ｍｇ、特に１患者につき１週間に約１００００ｍｇの量の投与が好ましい。
【０１７５】
本発明の対象は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩を含むか、またはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの、腫瘍を治療するための医薬の製造のための使用であり、そこにおいて、前記医薬は、テモゾロマイドおよび／または放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、少なくとも特異的インテグリンリガンドのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、１週間に８００ｍｇ〜７０００ｍｇの量、より好ましくは１週間に８０００ｍｇ〜１４０００ｍｇの量、さらにより好ましくは１週間に約１００００ｍｇの量で患者に投与される。この出願で定義される「非メチル化患者」では、１患者につき１週間に８０００ｍｇ〜１４０００ｍｇ、特に１患者につき１週間に約１００００ｍｇの量の投与が好ましい。この点に関し好ましい腫瘍は、本明細書で規定される脳腫瘍、より好ましくは原発性脳腫瘍、特に多形性神経膠芽細胞腫である。
【０１７６】
好ましくは、１週間に患者に投与されるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、各投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。１週間に患者に投与される量は、好ましくは１日に約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。これは、１週間に患者に投与される量が４０００ｍｇ以上である場合に特に好ましく、患者に投与される量が８０００ｍｇ以上である場合、特に好ましい。
【０１７７】
１週間に患者に投与される約１０．０００ｍｇの量は、好ましくは１日に約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。
【０１７８】
一態様では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、１週間に約１０００ｍｇ、１週間に約１５００ｍｇ、１週間に約２５００ｍｇ、１週間に約４０００ｍｇまたは１週間に約６０００ｍｇの量で患者に投与される。
【０１７９】
さらにより好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、１週間に約８０００ｍｇ、１週間に約１００００ｍｇ、１週間に約１２０００ｍｇまたは１週間に約１４０００ｍｇの量で患者に投与される。これは、この出願で定義される「非メチル化患者」のために特に好ましい。
【０１８０】
好ましくは、１週間に約１０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週２回の投与スキームで投与される。
【０１８１】
好ましくは、１週間に約４０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週２回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。
【０１８２】
週２回の投与スキームでは、投与は好ましくは１日目に、次に３日目または４日目になされる。したがって好ましくは、週２回投与スキームは、毎３日目／毎４日目交互スキームまたは毎４日目／毎３日目交互スキームでなされ、例えば月曜日および木曜日（３／４スキームの例）もしくは火曜日および金曜日（３／４スキームのさらなる例）に、または木曜日および月曜日（４／３スキームの例）もしくは金曜日および火曜日（４／３スキームのさらなる例）に投与される。
【０１８３】
週２回の投与スキーム、好ましくは上記の週２回の投与スキームは、患者に１回または数回適用することができる。好ましくは、それは数回、さらにより好ましくは少なくとも３回、または少なくとも６回適用される。例えば、週２回の投与スキームは、治癒、安定または腫瘍の進行が起こるまで、連続的に適用することができる。一般に、週２回の投与スキーム、好ましくは上記の週２回の投与スキームは、４〜１５６回、例えば約４回、約８回、約１６回、約２４回、約３５回、約７０回または約１０４回適用される。
【０１８４】
週２回投与スキームは、放射線療法、好ましくは本明細書に記載される放射線療法と部分的または全体的に併用することができる。好ましくは、週２回投与スキームは、放射線療法と部分的に併用される。
【０１８５】
好ましくは、１週間に約１５００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週３回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約５００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。
【０１８６】
好ましくは、１週間に約６０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週３回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。
【０１８７】
週３回投与スキームでは、好ましくは、投与は１日目、３日目もしくは４日目、次に６日目になされるか、またはより好ましくは、１日目、３日目および５日目になされ、次に２日連続の休日が続く。例えば、後者の週３回投与スキームは、一般的に月曜日に開始され、その後次の水曜日に１回投与および金曜日に１回投与が続き、土曜日および日曜日は治療休止日である。
【０１８８】
週３回の投与スキーム、好ましくは上記の週３回の投与スキームは、患者に１回または数回適用することができる。好ましくは、それは数回、さらにより好ましくは少なくとも３回、または少なくとも６回適用される。例えば、週３回投与スキームは、治癒または腫瘍の進行が起こるまで、連続的に適用することができる。一般に、週２回の投与スキーム、好ましくは上記の週２回の投与スキームは、４〜１５６回、例えば約４回、約８回、約１６回、約２４回、約３５回、約７０回または約１０４回適用される。
【０１８９】
週３回投与スキームは、放射線療法、好ましくは本明細書に記載される放射線療法と部分的または全体的に併用することができる。好ましくは、週３回投与スキームは、放射線療法と部分的に併用される。
【０１９０】
好ましくは、１週間に約２５００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週５回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約５００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。週５回の投与スキームでは、投与は好ましくは５日連続でなされ、好ましくはその後２日連続の休日が続く。この「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、１回または数回反復することができる。好ましくは、この前記「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、１回を超えて、しかし好ましくは１８回未満、より好ましくは２〜１２回、さらに好ましくは３〜８回、特に４〜６回、例えば２回、３回、４回、５回、６回、８回または１２回実施される。特に好ましくは、この「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、６回適用される。
【０１９１】
好ましくは、１週間に約８０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週４回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。週４回の投与スキームでは、投与は好ましくは４日連続でなされ、好ましくはその後３日連続の休日が続き、または２日連続で投与され、１休日、さらに２日連続の投与、次に２日連続の休日が続く。このスキームは、１回または数回繰り返すことができる。好ましくは、この前記スキームは、１回を超えて、しかし好ましくは１８回未満、より好ましくは２〜１２回、さらに好ましくは３〜８回、特に４〜６回、例えば２回、３回、４回、５回、６回、８回または１２回実施される。特に好ましくは、このスキームは、６回適用される。
【０１９２】
好ましくは、１週間に約１００００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の量は、週５回の投与スキームで、好ましくはそれぞれ約２０００ｍｇのほぼ同等の量で投与される。週５回の投与スキームでは、投与は好ましくは５日連続でなされ、好ましくはその後２日連続の休日が続く。この「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、１回または数回反復することができる。好ましくは、この前記「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、１回を超えて、しかし好ましくは１８回未満、より好ましくは２〜１２回、さらに好ましくは３〜８回、特に４〜６回、例えば２回、３回、４回、５回、６回、８回または１２回実施される。特に好ましくは、この「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、６回適用される。
【０１９３】
好ましくは、この「５日間の連続投与と続く２日連続の休日」スキームは、本明細書に記載の放射線療法、好ましくは、同じ２日間の休日を好ましくは有する他のスキームと好ましくは平行している、類似の「５日間の連続適用と続く２日連続の休日」スキームで患者に適用される、本明細書に記載の放射線療法と併用される。
【０１９４】
本明細書に記載の週単位の投与の量および／またはスキームに関して、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくは本明細書に記載の時限投与で、放射線療法の適用の一般に１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される。あるいは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載の時限投与で投与され、放射線療法の適用の好ましくは１〜１０時間（ｈ）前、好ましくは１〜６時間前、より好ましくは２〜８時間前、さらにより好ましくは３〜８時間前、さらにより好ましくは３〜６時間前、特に４〜８時間前に投与される。
【０１９５】
本発明により、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、ならびに任意選択で、好ましくは化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤から選択される、より好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、ダルカバルジン（Ｄａｒｃａｂａｒｚｉｎｅ）、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ＴａｒｃｅｖａおよびＮｅｘａｖａｒから選択される、さらにより好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択される、および／またはＨｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびニモツズマブ、好ましくはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載の放射線療法からなる群から選択される、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、好ましくは、それを必要とする患者に、下記の投与／投薬スケジュールの用量／様式で投与される。
【０１９６】
特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくは１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇの均一用量で、好ましくは週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキーム、週５回投与スキームおよび週６回投与スキームから選択される週間投与スキームで、好ましくは本明細書に記載のように、より好ましくは本明細書に記載の週４回投与スキームで、特に本明細書に記載の週６回投与スキームで投与され、その投与スキームは、好ましくは少なくとも１回、より好ましくは少なくとも２回、より好ましくは少なくとも５回、さらにより好ましくは少なくとも３５回繰り返される。好ましくは、少なくともそれが少なくとも１週間、好ましくは少なくとも４週間の休止、中断またはギャップなしで投与される場合、それは１５０回未満、より好ましくは１００回未満繰り返される。そのような休止、ギャップまたは中断の後、必要に応じて、上記の投与スキームを１回または数回繰り返すことができる。したがって、好ましくは、前記投与スキームは、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも６週間、より好ましくは少なくとも１２週間、さらにより好ましくは少なくとも２４週間、特に少なくとも３５週間、例えば約４週間、約６週間、約３５週間、約３６週間、約７２週間または約１２０週間患者に適用される。前記投与スキームでは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が好ましくは投与される。前記投与スキームでは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくは週２回、好ましくは１日目および４日目、例えば月曜日および木曜日、または火曜日および金曜日のｉ．ｖ．注入によって、好ましくは休止期間なしに３５週間または少なくとも３５週間投与される。前記投与スキームでは、進行、安定または治癒が起こるまで、投与を継続することができる。好ましくは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与は、各週の１日目に開始される。
【０１９７】
好ましくは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与は、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つのさらなる癌共治療剤の投与と部分的または全体的に、好ましくは部分的に併用され、そこにおいて、さらなる癌共治療剤は、好ましくは本明細書に規定の通りであり、より好ましくは化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および／または放射線療法からなる群から選択され、特に好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、ダルカバルジン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ＴａｒｃｅｖａおよびＮｅｘａｖａｒからなる群から選択され、さらにより好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択され、および／または、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびニモツズマブ、好ましくはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））、および／または放射線療法からなる群から選択される。
【０１９８】
好ましくは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、特に局所放射線療法の投与または送達と部分的または全体的に、好ましくは部分的に併用される。好ましくは、放射線療法は、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が週単位投与スキームで、好ましくは本明細書に記載の週単位投与スキームで投与される１週間または複数週間以内の１日または複数日に投与または送達される。より好ましくは、放射線療法は、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が週２回投与スキームで投与される１週間または複数週間以内の１日または複数日に投与または送達される。放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、特に局所放射線療法は、好ましくは、１〜１２週間、好ましくは２〜１０週間、より好ましくは３〜８週間、特に４〜６週間、例えば約３週間、約５週間、約６週間、約７週間または約９週間にわたって投与または送達され、１週につき１〜７日、好ましくは２〜６日、特に３〜５日、例えば２日、３日、５日または７日投与または送達される。
【０１９９】
より好ましくは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、特に局所放射線療法の投与または送達と部分的または全体的に、好ましくは部分的に併用される。好ましくは、放射線療法は、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が本明細書に記載の週４回、５回または６回の投与スキームで、好ましくは週５回投与スキームで投与される１週間または複数週間以内の１日または複数日に投与または送達される。より好ましくは、放射線療法は、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が週４回、５回または６回の投与スキームで投与される１週間または複数週間以内のほぼ各日に投与または送達される。特に好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、放射線療法が患者に投与または送達される各日に投与される。放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、特に局所放射線療法は、好ましくは、１〜１２週間、好ましくは２〜１０週間、より好ましくは３〜８週間、特に４〜６週間、例えば約３週間、約５週間、約６週間、約７週間または約９週間にわたって投与または送達され、１週につき１〜７日、好ましくは２〜６日、より好ましくは４〜６日、特に５日、例えば２日、３日、５日または７日投与または送達される。
【０２００】
したがって、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、特に好ましくは、放射線療法がその患者に投与または送達される各日に、好ましくは本明細書に記載の週５回投与スキームで、好ましくは３〜８週間、特に連続する約６週間の間患者に投与される。
【０２０１】
好ましくは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与は、局所放射線療法の投与または送達と部分的または全体的に、好ましくは部分的に併用され、そこでは、４０〜７０グレイ（Ｇｙ）、好ましくは５０〜６６Ｇｙ、より好ましくは５５〜６２Ｇｙ、例えば約５８Ｇｙ、約６０Ｇｙまたは約６５Ｇｙが、１回の投与または送達につき好ましくは０．５〜５Ｇｙ、より好ましくは１〜３Ｇｙ、特に１．５〜２．５Ｇｙ、例えば約１．３Ｇｙ、約１．６Ｇｙ、約１．８Ｇｙ、約２．０Ｇｙまたは約２．２Ｇｙの分割で患者に投与または送達され、その量は、好ましくは、放射線の投与または送達が起こる日の放射線の日総量でもある。したがって、１週間のうち５日、さらに好ましくは１週間のうちの連続する５日の、１日につき１．５〜２．５Ｇｙ、好ましくは１．８〜２．２Ｇｙの投与または送達が好ましい。上記の種類の局所放射線療法の適用は、原発性脳腫瘍、例えば星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩＩおよび／またはグレードＩＶ、特にＧＢＭの治療で好ましい。
【０２０２】
あるいは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与は、局所放射線療法の投与または送達と部分的または全体的に、好ましくは部分的に併用され、そこでは、２０〜５０グレイ（Ｇｙ）、好ましくは２５〜４０Ｇｙ、より好ましくは２８〜２５Ｇｙ、例えば約２８Ｇｙ、約３０Ｇｙまたは約３５Ｇｙが、１回の投与または送達につき好ましくは０．５〜５Ｇｙ、より好ましくは０．８〜３Ｇｙ、特に１〜２．５Ｇｙ、例えば約１．０Ｇｙ、約１．３Ｇｙ、約１．６Ｇｙ、約１．８Ｇｙ、約２．０Ｇｙ、約２．５Ｇｙまたは約３．０Ｇｙの分割で患者に投与または送達され、その量は、好ましくは、放射線の投与または送達が起こる日の放射線の日総量でもある。したがって、１週間のうち２日または３日の１日につき１．５〜２．５Ｇｙ、好ましくは１．８〜２．２Ｇｙの投与または送達が好ましい。したがって、１週間のうち３〜６日、好ましくは５日、より好ましくは５日連続の、１日につき０．７〜１．３Ｇｙ、好ましくは０．９〜１．２Ｇｙの投与または送達も好ましい。一般に、１週間のうち２日または３日の１日につき１．０〜３．０Ｇｙ、好ましくは約１．０、約２．０Ｇｙまたは約３．０Ｇｙの投与または送達が特に好ましい。上記の種類の局所放射線療法の適用は、脳転移、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される癌型の脳転移の治療で好ましい。
【０２０３】
一般的に、約３０Ｇｙおよび約６０Ｇｙの量が、連続する約６週間内に患者に投与または送達される。
【０２０４】
脳癌の型によって、全脳照射状況、より好ましくは分割全脳照射状況で、一定量の放射線療法または放射線を患者に適用することが有利なこともある。したがって、全脳照射状況では、２０〜６０Ｇｙ、好ましくは２０〜４０Ｇｙ、好ましくは約３０Ｇｙの量の放射線療法または放射線を患者に適用することが有利なことがある。この状況では、患者に適用される放射線量は、好ましくは５〜２０回の適用に分けられ（または分割され）、好ましくは各々１〜６Ｇｙからなり、より好ましくは各々２〜４Ｇｙからなり、特に各々約３Ｇｙからなる。全脳照射状況では、好ましくは１適用につき約３Ｇｙからなる、約１０回の別々の放射線適用を患者に適用するのが特に好ましい。全脳照射状況では、連続する１〜４週間に、好ましくは放射線の週５回適用スキームで放射線を適用することが特に好ましい。
【０２０５】
全脳照射状況、特に本明細書に記載の全脳照射状況は、脳転移、特に本明細書に記載の癌型の脳転移の治療で有利なことがある。全脳照射状況、特に本明細書に記載の全脳照射状況は、ＮＳＣＬＣおよび／またはＳＣＬＣ、好ましくはＮＳＣＬＣの脳転移の治療で特に有利なことがある。
【０２０６】
全脳照射場面では、放射線の適用は、好ましくは、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与と併用される。この状況では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の患者への投与は、好ましくは患者への全脳照射の適用が発生する各日に、またはほぼ各日に実施される。
【０２０７】
したがって、好ましくはこの状況では、全脳照射（一般的に計２０〜６０Ｇｙ、好ましくは計２０〜４０Ｇｙ、より好ましくは計約３０Ｇｙ）は、単一適用ごとに２〜４Ｇｙの分割で患者に適用される（すなわち、全脳照射の適用が発生する各単一日に２〜４Ｇｙ）。この状況では、好ましくは１適用につき（すなわち、１日につき）約３Ｇｙからなる、５〜２０回、より好ましくは約１０回の別々の放射線適用を患者に適用すること（すなわち、全脳照射を５〜２０日、より好ましくは約１０日、患者に適用すること）が特に好ましい。全脳照射状況では、連続する１〜４週間に、好ましくは放射線の週５回適用スキームで放射線を患者に適用することが特に好ましく、そこでは、１適用につき（すなわち、１日につき）約２〜４Ｇｙ、特に約３Ｇｙからなる放射線は、患者への放射線療法の適用が発生するほぼ各日に、１患者、１日につき約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約２０００ｍｇの量で、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与と併用される。
【０２０８】
したがって、本出願の対象は、脳転移、好ましくは肺癌の脳転移、より好ましくはＮＳＣＬＣおよび／またはＳＣＬＣの脳転移を治療する方法であって、
ａ）好ましくは連続する２週間以上、より好ましくは連続する２〜４週間の、１週間のうちの３〜７日、好ましくは４〜６日の２〜４Ｇｙの全脳照射の適用、および
ｂ）ステップａ）による全脳照射の適用が発生するほぼすべての日の、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与であって、好ましくは、１日につき約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約２０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる投与、および、任意選択で
ｃ）１つまたは複数のさらなる癌共治療剤（ステップａ）による全脳照射およびステップｂ）によるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）と異なる）の適用、を含む方法である。
【０２０９】
したがって、本出願の好ましい対象は、脳転移、好ましくは肺癌の脳転移、より好ましくはＮＳＣＬＣおよび／またはＳＣＬＣの脳転移を治療する方法であって、
ａ）好ましくは連続する２週間以上、より好ましくは連続する２週間の、１週間のうちの連続する５日の約３Ｇｙの全脳照射の適用、および
ｂ）ステップａ）による全脳照射の適用が発生するほぼすべての日の、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与であって、好ましくは、１日につき約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約２０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる投与、および、任意選択で
ｃ）１つまたは複数のさらなる癌共治療剤（ステップａ）による全脳照射およびステップｂ）によるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）と異なる）の適用、を含む方法である。
【０２１０】
本明細書に記載の特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の時限投与も、これらの治療法で好ましい。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、全脳照射の適用の２〜５時間前、より好ましくは約３時間前の患者への投与が特に好ましい。例えば、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、同日の全脳照射の適用の約３時間前に開始される約１時間のｉ．ｖ．注入で患者に投与することができる。
【０２１１】
さらなる癌共治療剤または２つの上記方法でのさらなる癌共治療剤は、好ましくは本明細書に記載の癌共治療剤から選択され、より好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、ダルカバルジン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イリノテカン、Ｔａｘｏｌ、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ＴａｒｃｅｖａおよびＮｅｘａｖａｒ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））からなる群から選択され、さらにより好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択される。特に好ましくは、１つまたは複数の、好ましくは１つまたは２つのさらなる癌共治療剤は、テモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イリノテカン、Ｔａｘｏｌ、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ベバシズマブおよびセツキシマブからなる群から選択される。
【０２１２】
全脳照射を含む上記の治療レジメンまたは方法は、任意選択で前治療、後治療および／または維持治療、好ましくは本明細書に記載の前治療、後治療および／または維持治療、特に下記治療法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｆ）の１つまたは複数から選択される前治療、後治療および／または維持治療と組み合わせることができる。この点に関しては、放射線療法を含まない前治療、後治療および／または維持治療が特に好ましい。
【０２１３】
全脳照射を含む上記の治療レジメンまたは方法は、それぞれの原発性腫瘍の標準治療、またはそれぞれの原発性腫瘍の標準治療に基づく脳転移の標準治療に先行するか、後に続くか、または囲まれる、追加の治療または中間の治療であってもよい。
【０２１４】
全脳照射を含む上記の治療レジメンまたは方法は、好ましくは、それぞれの原発性腫瘍の高度治療レジメン、またはそれぞれの原発性腫瘍の前記高度治療レジメンに基づく脳転移の高度治療レジメンに先行するか、後に続くか、または囲まれる、追加の治療または中間の治療であってもよく、そこで、前記高度治療レジメンは、その開示が参照によりその全体が本明細書に含まれる、PCT/EP2008/000328（WO 2008/087025）および／またはPCT/EP2008/005831（WO 2009/010287）に記載の治療レジメンから選択される。
【０２１５】
全脳照射を含む上記の治療レジメンまたは方法は、好ましくは、それぞれの原発性腫瘍の治療レジメン、または脳転移の治療レジメンに先行するか、後に続くか、または囲まれる、追加の治療または中間の治療であってもよく、それぞれの原発性腫瘍または脳転移の前記治療レジメンは、好ましくは以下の
ａ）少なくとも１つの白金含有化学療法剤、好ましくはシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される白金含有化学療法剤の投与；
ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与；
ｃ）セツキシマブの投与；
ｄ）ビノレルビン、エトポシド、ゲムシタビン、ビンクリスチン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、５−ＦＵおよびドキソルビシンから選択される１つまたは複数の化学療法剤の投与；ならびに／または
ｅ）好ましくは２０〜７０グレイからなる放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、より好ましくは標準の（外部ビーム）放射線療法の、それぞれの腫瘍および／またはその転移への適用、から選択される１つまたは複数、好ましくは２つ以上を含むか、またはそれらからなる。
【０２１６】
上記の治療選択肢の２つ以上が患者に投与または適用される場合、それらは、好ましくは実質的に同時または逐次的に、好ましくは１週間以内に１回か、またはより好ましくは１週間以内に数回、好ましくは連続する２週間以上患者に投与または適用される。
【０２１７】
上記先行するか、後に続く、または囲むレジメンまたは方法は、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣおよび／またはその転移に関して好ましい。
【０２１８】
本発明の好ましい対象は、治療法（Ａ）であり、下記の治療法（Ａ１）、治療法（Ａ２）および治療法（Ａ３）からなる群から選択される。
【０２１９】
したがって、本発明の好ましい対象は治療法（Ａ１）であって、１週間に１患者につき、
ａ）１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与；ならびに
ｂ）１週間のうちの２〜７日、好ましくは３〜６日、より好ましくは５日、特に好ましくは連続する５日の、１分割につき１．５〜２．５Ｇｙに分割された局所放射線療法の１日１回の投与または送達；
を含み、前記治療は、好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも連続する２週間、さらにより好ましくは少なくとも連続する４週間、特に連続する６週間以上であるが、一般には連続する１３週間未満、好ましくは連続する１１週間未満、さらにより好ましくは連続する９週間未満の間患者に適用され、例えば連続する２週間、連続する４週間、連続する５週間、連続する６週間、連続する７週間または連続する１０週間適用される。
【０２２０】
この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、好ましくは分割された局所放射線療法が患者に投与または送達される日に投与され、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与される。この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与され、より好ましくは放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される。
【０２２１】
前記治療方法は、本明細書に記載の腫瘍または癌、好ましくは原発性脳腫瘍、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫、ならびに、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される他の癌型の脳転移からなる群から選択される腫瘍または癌の治療で特に有利である。
【０２２２】
前記治療方法は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩以外の、本明細書に記載の１つまたは複数の特異的インテグリンリガンド、好ましくは、ＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８およびＣＮＴＯ９５、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびアブシキシマブからなる群から選択される特異的インテグリンリガンドの追加の投与、
ならびに／または、放射線療法以外の本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤、好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、ダルカバルジン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ＴａｒｃｅｖａおよびＮｅｘａｖａｒからなる群から選択され、さらにより好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択され、および／またはＨｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびニモツズマブ、好ましくはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））からなる群から選択される、少なくとも１つの癌共治療剤の追加の投与と、任意選択で組み合わせることができる。
【０２２３】
したがって、本発明の好ましい対象は治療法（Ａ２）であって、１週間に１患者につき、
ａ）１投与につき（すなわち１日につき）約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる、より好ましくは５日連続で投与される１日約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる、週５回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与；ならびに
ｂ）１週間のうちの２〜７日、好ましくは３〜６日、より好ましくは５日、さらにより好ましくは連続する５日の、好ましくはａ）による特異的インテグリンリガンドの投与が発生する同じ日の、１分割につき１．５〜２．５Ｇｙに分割された局所放射線療法の１日１回の投与または送達；
を含み、前記治療は、好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも連続する２週間、さらにより好ましくは少なくとも連続する４週間、特に連続する６週間以上であるが、一般には連続する１３週間未満、好ましくは連続する１１週間未満、さらにより好ましくは連続する９週間未満の間患者に適用され、例えば連続する２週間、連続する４週間、連続する５週間、連続する６週間、連続する７週間または連続する１０週間適用される。連続する６週間が特に好ましい。
【０２２４】
５日連続のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の前記投与は、好ましくは本明細書に記載の週５回投与スキームによって実行される。
【０２２５】
この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、好ましくは分割された局所放射線療法が患者に投与または送達される日に投与され、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与される。この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与され、より好ましくは放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される。
【０２２６】
前記治療方法は、本明細書に記載の腫瘍または癌、好ましくは原発性脳腫瘍、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫、ならびに、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される他の癌型の脳転移からなる群から選択される腫瘍または癌の治療で特に有利である。星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶおよび神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫が特に好ましい。
【０２２７】
この治療法（Ａ２）は、この出願で定義される「非メチル化患者」のために特に好ましい。
【０２２８】
前記治療方法は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩以外の、本明細書に記載の１つまたは複数の特異的インテグリンリガンド、好ましくは、ＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８およびＣＮＴＯ９５、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５およびアブシキシマブからなる群から選択される特異的インテグリンリガンドの追加の投与、
ならびに／または、放射線療法以外の本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤、好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、ダルカバルジン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ＴａｒｃｅｖａおよびＮｅｘａｖａｒからなる群から選択され、さらにより好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択され、および／またはＨｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびニモツズマブ、好ましくはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））からなる群から選択される少なくとも１つの癌共治療剤の追加の投与と、任意選択で組み合わせることができる。
【０２２９】
したがって、本発明の好ましい対象は治療法（Ａ３）であって、１週間に１患者につき、
ａ）１日約２０００ｍｇ（均一）の量での連続する５日のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与；および
ｂ）ａ）によるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与が発生するのと同じ連続する５日の、１分割につき１．５〜２．５Ｇｙに分割された局所放射線療法の１日１回の投与または送達、
を含み、前記治療は、好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも連続する２週間、さらにより好ましくは少なくとも連続する４週間、特に連続する６週間以上であるが、一般には連続する１３週間未満、好ましくは連続する１１週間未満、さらにより好ましくは連続する９週間未満の間患者に適用され、例えば連続する２週間、連続する４週間、連続する５週間、連続する６週間、連続する７週間または連続する１０週間適用される。連続する６週間が特に好ましい。
【０２３０】
５日連続のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の前記投与は、好ましくは本明細書に記載の週５回投与スキームによって実行される。
【０２３１】
この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、分割された局所放射線療法が患者に投与または送達される日に投与され、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与される。この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与され、より好ましくは放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される。
【０２３２】
前記治療方法は、本明細書に記載の腫瘍または癌、好ましくは原発性脳腫瘍、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫、ならびに、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される他の癌型の脳転移からなる群から選択される腫瘍または癌の治療で特に有利である。星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶおよび神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫が特に好ましい。
【０２３３】
この治療法（Ａ３）は、この出願で定義される「非メチル化患者」のために特に好ましい。
【０２３４】
したがって、本発明の好ましい対象は、治療法（Ｂ）であり、下記の治療法（Ｂ１）、治療法（Ｂ２）および治療法（Ｂ３）からなる群から選択される。
【０２３５】
したがって、本発明の好ましい対象は治療法（Ｂ１）であって、１週間に１患者につき、
ａ）１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与；ならびに
ｂ）１週間のうちの２〜５日、より好ましくは１週間のうちの連続する５日の、１分割につき１．５〜２．５Ｇｙに分割された局所放射線療法の１日１回の投与または送達；
ｃ）１週間のうちの２〜７日、好ましくは５〜７日、より好ましくは５日または７日、特に好ましくは連続する５日または７日の、好ましくは日量２５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは６５ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、特に約７５ｍｇ／ｍ２のテモゾロマイドの投与；
を含み、前記治療法は、好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも連続する２週間、さらにより好ましくは少なくとも連続する４週間、特に連続する６週間以上であるが、一般には連続する１３週間未満、好ましくは連続する１１週間未満、さらにより好ましくは連続する９週間未満の間患者に適用され、例えばそれは、連続する２週間、連続する４週間、連続する５週間、連続する６週間、連続する７週間または連続する１０週間適用される。
【０２３６】
この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、好ましくは分割された局所放射線療法が患者に投与または送達される日に投与され、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与される。この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与され、より好ましくは放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される。この方法に関して、テモゾロマイドは、好ましくは放射線療法の投与または送達の好ましくは１５〜３００分前、より好ましくは３０〜１８０分前、さらにより好ましくは４５〜９０分前、特に約１時間前、または１時間前以内に、好ましくは経口投与される。放射線療法以外の癌共治療剤、好ましくはテモゾロマイドのためのこの投与スキームは、好ましくは本明細書に記載の他の方法または用途のためにも適する。
【０２３７】
前記治療方法は、本明細書に記載の腫瘍または癌、好ましくは原発性脳腫瘍、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫、ならびに、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される他の癌型の脳転移からなる群から選択される腫瘍または癌の治療で特に有利である。
【０２３８】
したがって、本発明の好ましい対象は治療法（Ｂ２）であって、１週間に１患者につき、
ａ）１投与につき（すなわち１日につき）約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる、より好ましくは５日連続で投与される１日約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる、週５回投与スキームでの特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与；ならびに
ｂ）１週間のうちの２〜７日、好ましくは３〜６日、より好ましくは５日、さらにより好ましくは連続する５日の、好ましくはａ）による特異的インテグリンリガンドの投与が発生する同じ日の、１分割につき１．５〜２．５Ｇｙに分割された局所放射線療法の１日１回の投与または送達；
ｃ）１週間のうちの２〜７日、好ましくは５〜７日、より好ましくは５日または７日、さらにより好ましくは連続する５日または７日の、好ましくはａ）による特異的インテグリンリガンドの投与および／またはｂ）による分割された局所放射線療法の送達が発生する同じ日の、好ましくは日量２５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは６５ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、特に約７５ｍｇ／ｍ２の、テモゾロマイドの投与；
を含み、前記治療法は、好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも連続する２週間、さらにより好ましくは少なくとも連続する４週間、特に連続する６週間以上であるが、一般には連続する１３週間未満、好ましくは連続する１１週間未満、さらにより好ましくは連続する９週間未満の間患者に適用され、例えばそれは、連続する２週間、連続する４週間、連続する５週間、連続する６週間、連続する７週間または連続する１０週間適用される。連続する６週間が特に好ましい。
【０２３９】
５日連続のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の前記投与は、好ましくは本明細書に記載の週５回投与スキームによって実行される。テモゾロマイドが週に５回投与される場合、放射線療法の送達および／またはテモゾロマイドの投与についても、好ましくは同じことが当てはまる。
【０２４０】
この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、好ましくは分割された局所放射線療法が患者に投与または送達される日に投与され、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与される。この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与され、より好ましくは放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される。この方法に関して、テモゾロマイドは、好ましくは放射線療法の投与または送達の好ましくは１５〜３００分前、より好ましくは３０〜１８０分前、さらにより好ましくは４５〜９０分前、特に約１時間前、または１時間前以内に、好ましくは経口投与される。放射線療法以外の癌共治療剤、好ましくはテモゾロマイドのためのこの投与スキームは、好ましくは本明細書に記載の他の方法または用途のためにも適する。
【０２４１】
前記治療方法は、本明細書に記載の腫瘍または癌、好ましくは原発性脳腫瘍、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫、ならびに、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される他の癌型の脳転移からなる群から選択される腫瘍または癌の治療で特に有利である。星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶおよび神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫が特に好ましい。
【０２４２】
この治療法（Ｂ２）は、この出願で定義される「非メチル化患者」のために特に好ましい。
【０２４３】
したがって、本発明の好ましい対象は治療法（Ｂ３）であって、１週間に１患者につき、
ａ）１日約２０００ｍｇ（均一）の量での連続する５日のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与；および
ｂ）ａ）によるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与が発生するのと同じ連続する５日の、１分割につき１．５〜２．５Ｇｙに分割された局所放射線療法の１日１回の投与または送達、
ｃ）ａ）によるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与および／またはｂ）による分割された局所放射線療法の送達が発生する１週間の連続する７日の、好ましくは日量２５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０ｍｇ／ｍ２〜１５０ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは６５ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２、特に約７５ｍｇ／ｍ２のテモゾロマイドの投与；
を含み、前記治療法は、好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも連続する２週間、さらにより好ましくは少なくとも連続する４週間、特に連続する６週間以上であるが、一般には連続する１３週間未満、好ましくは連続する１１週間未満、さらにより好ましくは連続する９週間未満の間患者に適用され、例えばそれは、連続する２週間、連続する４週間、連続する５週間、連続する６週間、連続する７週間または連続する１０週間適用される。連続する６週間が特に好ましい。
【０２４４】
５日連続のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の前記投与は、好ましくは本明細書に記載の週５回投与スキームによって実行される。同じことは、好ましくは放射線療法の送達についても当てはまる。
【０２４５】
この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、好ましくは分割された局所放射線療法が患者に投与または送達される日に投与され、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与される。この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与され、より好ましくは放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される。この方法に関して、テモゾロマイドは、好ましくは放射線療法の投与または送達の好ましくは１５〜３００分前、より好ましくは３０〜１８０分前、さらにより好ましくは４５〜９０分前、特に約１時間前、または１時間前以内に、好ましくは経口投与される。放射線療法以外の癌共治療剤、好ましくはテモゾロマイドのためのこの投与スキームは、好ましくは本明細書に記載の他の方法または用途のためにも適する。
【０２４６】
前記治療方法は、本明細書に記載の腫瘍または癌、好ましくは原発性脳腫瘍、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫、ならびに、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される他の癌型の脳転移からなる群から選択される腫瘍または癌の治療で特に有利である。星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶおよび神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫が特に好ましい。
【０２４７】
この治療法（Ｂ３）は、この出願で定義される「非メチル化患者」のために特に好ましい。
【０２４８】
したがって、本発明の好ましい対象は治療法（Ｃ）であって、１患者につき、
ａ）任意選択で、１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、好ましくは単剤としての投与であって、そこで、週単位の投与スキームは、少なくとも１週間、好ましくは１〜１２週間、より好ましくは１〜６週間、さらにより好ましくは１〜３週間、特に１または２週間；続いて、好ましくは連続する週に患者に適用される投与
ｂ）１週間のうちの２〜７日、好ましくは３〜６日、より好ましくは５日、特に好ましくは連続する５日の、好ましくは日量５０ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは１５０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、特に約２００ｍｇ／ｍ２のテモゾロマイドの投与であって；好ましくは、１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の前記週単位の投与と併用され、
ステップｂ）は少なくとも１回、好ましくは１〜１２週間連続して、より好ましくは１〜６週間連続して、さらにより好ましくは１〜３週間連続して、特に１週間または２週間連続して患者に適用され；
前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくはテモゾロマイドも投与される日に；任意選択で、続いて、好ましくは連続する週に投与される投与
ｃ）１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、好ましくは単剤としての投与であって、週単位の投与スキームは、少なくとも１週間、好ましくは１〜１２週間、より好ましくは２〜６週間、さらにより好ましくは２〜４週間、特に３週間患者に適用される投与、を含む方法である。
【０２４９】
好ましくは、前記治療法は、好ましくは少なくとも１回、より好ましくは少なくとも２回、さらにより好ましくは少なくとも４回、特に好ましくは６回以上、好ましくは６回、しかし一般に１３回未満、好ましくは９回未満、さらにより好ましくは７回未満、例えば３回、５回、６回、７回または６回、好ましくは連続して、すなわち方法の繰り返しの間に１回または複数回の休止なしに、患者に適用される。
【０２５０】
この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与され、より好ましくは放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される。この方法に関して、テモゾロマイドは、好ましくは特異的インテグリンリガンドの時限投与のための本明細書に記載のものと類似する方法で、または放射線療法の送達の前後、好ましくは後の好ましくは５時間以内、好ましくは３時間以内、特に１時間以内に、好ましくは経口的に投与される。
【０２５１】
前記治療法（Ｃ）は、本明細書に記載の腫瘍または癌、好ましくは原発性脳腫瘍、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫、ならびに、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される他の癌型の脳転移からなる群から選択される腫瘍または癌の治療で特に有利である。
【０２５２】
したがって、本発明の好ましい対象は治療法（Ｄ）であって、１患者につき、
ａ）最初の１週間に：２〜７日、好ましくは３〜６日、より好ましくは５日、特に好ましくは連続する５日の、好ましくは日量５０ｍｇ／ｍ２〜３５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、さらにより好ましくは１５０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、特に約２００ｍｇ／ｍ２のテモゾロマイドの投与であって；前記最初の週に、１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む、週２回投与スキームまたは週５回投与スキーム、好ましくは週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与と併用される投与、
ｂ）続く第二、三および四週目に：１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む、週２回投与スキームまたは週５回投与スキーム、好ましくは週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の好ましくは単剤としての投与、を含む方法である。
【０２５３】
好ましくは、前記治療法（Ｄ）は、少なくとも１回、より好ましくは少なくとも２回、さらにより好ましくは少なくとも４回、特に６回以上、しかし一般に２４回未満、好ましくは１５回未満、より好ましくは１１回未満、例えば３回、４回、５回、６回、７回または１２回患者に適用される。好ましくは、治療（Ｄ）が、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも４週間の休止、中断、またはギャップなしで所与の回数患者に適用される場合に、これが当てはまる。そのような休止、ギャップまたは中断の後、必要に応じて、上記の投与スキームを１回または数回、例えばさらに６回繰り返すことができる。
【０２５４】
この方法に関して、前記特異的インテグリンリガンドは、より好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与され、より好ましくは放射線療法の適用の１．５〜２０時間（ｈ）前、好ましくは２〜１６時間前、より好ましくは２〜１２時間前、さらにより好ましくは２〜１０時間前、さらにより好ましくは３〜１０時間前、特に２〜８時間前に投与される。この方法に関して、テモゾロマイドは、好ましくは経口投与される。この方法に関して、テモゾロマイドは、好ましくは特異的インテグリンリガンドの時限投与のための本明細書に記載のものと類似する方法で、または放射線療法の送達の前後、好ましくは後の好ましくは５時間以内、好ましくは３時間以内、特に１時間以内に、好ましくは経口投与される。
【０２５５】
前記治療法（Ｄ）は、任意選択で、１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、好ましくは単剤としての患者への投与を含む、１週間または複数週間の治療と、前記治療法（Ｄ）の前、好ましくは直前、および／または後、好ましくは直後に併用されてもよい。好ましくは、治療法（Ｄ）は、１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、好ましくは単剤としての患者への投与を含む、１週間または複数週間の追加の治療と、少なくとも治療法（Ｄ）の最初の週の直前の週、および／または前記追加の治療の少なくとも１週（休止の有無に関係なく）に、例えば進行、安定または治癒が起こるまで併用される。
【０２５６】
前記治療法（Ｄ）は、本明細書に記載の腫瘍または癌、好ましくは原発性脳腫瘍、星状細胞腫、好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽細胞腫、ならびに、好ましくは小細胞肺癌および非小細胞肺癌、好ましくは非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌からなる群から選択される他の癌型の脳転移からなる群から選択される腫瘍または癌の治療で特に有利である。
【０２５７】
本発明の好ましい対象は、１投与につき約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む週２回投与スキームでの、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、好ましくは１週間または少なくとも連続する２週間の、好ましくは単剤としての患者への投与を含む、治療法（Ｅ）である。
【０２５８】
治療法（Ｅ）が連続する２週間以上適用される場合、それは好ましくは、連続する少なくとも４週間、より好ましくは連続する少なくとも６週間、例えば腫瘍進行、安定または治癒が起こるまで患者に適用される。好ましくは、治療法（Ｅ）は、上記／下記治療法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および／または（Ｄ）の１つまたは複数と併用される。治療法（Ｅ）が上記／下記治療法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および／または（Ｄ）の１つまたは複数と併用される場合、それは好ましくは、前記治療法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および／または（Ｄ）の前または終わりに、あるいは前記方法の前および終わりの両方に適用される。１つまたは複数の治療法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および／または（Ｄ）、さらに治療法（Ｅ）を含む好ましい組合せを、下に示す。
【０２５９】
本発明の好ましい対象は、本明細書に記載の治療レジメン、投与スキームおよび／または治療方法の２つ以上が組み合わされる治療法である。本発明のより好ましい対象は、上記／下記治療法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および／または（Ｆ）の２つ以上を含む、好ましくはそれぞれの方法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および／または（Ｆ）に関して記載される好ましい選択肢の１つまたは複数を含む治療法である。本発明の特に好ましい対象は、上記／下記治療法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および／または（Ｆ）の３つ以上からなる、好ましくはそれぞれの方法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および／または（Ｆ）に関して記載される好ましい選択肢の１つまたは複数を含む治療法である。
【０２６０】
治療法（Ａ）、好ましくは（Ａ２）および（Ａ３）からなる群から選択され、２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ａ）が好ましい。これに関して、２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ａ３）が好ましい。
【０２６１】
以下を含むかまたは以下からなる治療法が好ましい：
１〜４週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ａ）と、
任意選択で、直後の、
少なくとも数週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２６２】
以下を含むかまたは以下からなる治療法がより好ましい：
ｉ）任意選択で、１〜４週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｅ）と、直後の
ｉｉ）２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ａ２）または（Ａ３）と、
ｉｉｉ）任意選択で、直後の、少なくとも１週間、好ましくは２〜６週間、特に約４週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
ｉｖ）直後の、２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｃ）または（Ｄ）と、
ｖ）任意選択で、直後の、少なくとも４週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２６３】
以下を含むかまたは以下からなる治療法がより好ましい：
１〜４週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ａ２）または（Ａ３）と、
任意選択で、直後の、
少なくとも数週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２６４】
以下を含むかまたは以下からなる治療法が好ましい：
休止なしで１〜４週間、より好ましくは約１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ）と、
任意選択で、直後の、
少なくとも４週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２６５】
以下を含むかまたは以下からなる治療法がより好ましい：
休止なしで１〜４週間、より好ましくは約１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ２）または（Ｂ３）と、
任意選択で、直後の、
少なくとも４週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２６６】
以下を含むかまたは以下からなる治療法がさらにより好ましい：
ｉ）任意選択で、１〜４週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｅ）と、直後の
ｉｉ）２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ２）または（Ｂ３）と、
ｉｉｉ）任意選択で、直後の、少なくとも１週間、好ましくは２〜６週間、特に約４週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
ｉｖ）直後の、２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｃ）または（Ｄ）と、
ｖ）任意選択で、直後の、少なくとも４週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２６７】
以下を含むかまたは以下からなる治療法が好ましい：
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）。
【０２６８】
以下を含むかまたは以下からなる治療法がより好ましい：
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ２）または（Ｂ３）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）。
【０２６９】
以下を含むかまたは以下からなる治療法が好ましい：
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ）と、
任意選択で、直後の、
１週間または複数週間、好ましくは１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）。
【０２７０】
以下を含むかまたは以下からなる治療法がより好ましい：
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ２）または（Ｂ３）と、
任意選択で、直後の、
１週間または複数週間、好ましくは１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）。
【０２７１】
以下を含むかまたは以下からなる治療法が好ましい：
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ）と、
直後の、
１週間または複数週間、好ましくは１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）。
【０２７２】
以下を含むかまたは以下からなる治療法がより好ましい：
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ２）または（Ｂ３）と、
直後の、
１週間または複数週間、好ましくは１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）。
【０２７３】
以下を含むかまたは以下からなる治療法が好ましい：
休止なしで１〜４週間、より好ましくは約１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ）と、
任意選択で、直後の、
１週間または複数週間、好ましくは１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）と、
任意選択で、直後の、
少なくとも４週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２７４】
以下を含むかまたは以下からなる治療法がより好ましい：
休止なしで１〜４週間、より好ましくは約１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ２）または（Ｂ３）と、
任意選択で、直後の、
１週間または複数週間、好ましくは１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）と、
任意選択で、直後の、
少なくとも４週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２７５】
以下を含むかまたは以下からなる治療法が好ましい：
休止なしで１〜４週間、より好ましくは約１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ）と、
直後の、
１週間または複数週間、好ましくは１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）と、
任意選択で、直後の、
少なくとも４週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２７６】
以下を含むかまたは以下からなる治療法が好ましい：
休止なしで１〜４週間、より好ましくは約１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜８週間、特に６週間、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｂ２）または（Ｂ３）と、
直後の、
１週間または複数週間、好ましくは１週間患者に適用される治療法（Ｅ）と、
直後の、
２〜１２回、より好ましくは４〜８回、特に約６回、好ましくは休止なしで患者に適用される治療法（Ｄ）と、
任意選択で、直後の、
少なくとも４週間、または好ましくは、進行、安定、部分／完全奏効もしくは治癒が起こるまで患者に適用される治療法（Ｅ）。
【０２７７】
（Ａ２）、（Ａ３）、（Ｂ２）および（Ｂ３）から選択される治療法の１つまたは複数を含む上記の方法は、本発明によって定義される「非メチル化患者」の治療で特に好ましい。
【０２７８】
（Ａ２）、（Ａ３）、（Ｂ２）および（Ｂ３）から選択される治療法の１つまたは複数を含む上記の方法は、ＭＧＭＴメチル化状態が未知である患者の治療でも有利な可能性がある。
【０２７９】
本発明の好ましい対象は、前記特異的インテグリンリガンドが、好ましくは分割局所放射線療法が患者に投与または送達される日に投与され、好ましくは投与が本明細書に記載の時限投与である、本発明による方法または使用に関する。
【０２８０】
より好ましくは、放射線療法は、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与も起こる１日または複数日に投与または送達される。
【０２８１】
さらにより好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、放射線療法がその患者に投与または送達される各日に、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）で計算される、好ましくは約２０００ｍｇ（均一）の日量で患者に投与される。さらにより好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）ならびに放射線療法の両方は、１週間のうちの４〜６日、好ましくは５日または６日、特に５日連続で、好ましくは２週間以上連続で、より好ましくは４〜８週間連続で、特に約６週間連続で患者に投与される。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩は、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）で計算される、好ましくは約２０００ｍｇ（均一）の日量で患者に投与される。
【０２８２】
これは、本発明によって定義される「非メチル化患者」の治療で特に好ましいが、ＭＧＭＴメチル化状態が未知の患者および／または「メチル化患者」の治療でも有利であることができる。
【０２８３】
したがって、本発明の好ましい対象は、好ましくは本明細書に記載の脳腫瘍から選択される癌の治療方法であって、
ａ）１週目に、任意選択でシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が、本明細書に記載の週単位の投与スキームで患者に投与され、
ｂ）２〜７週目に、好ましくは本明細書に記載の化学療法剤および放射線療法から選択される、本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤が、本明細書に記載の週単位の投与スキームでシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与と一緒に患者に適用され、
ｃ）８〜１１週目に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が、本明細書に記載の週単位の投与スキームで患者に投与され、
ｄ）１２〜３５週目に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が、本明細書に記載の週単位の投与スキームで患者に投与され、４週目ごとに放射線療法以外の癌共治療剤、好ましくはステップｂ）の化学療法剤の投与で補われ、そこで、放射線療法以外の癌共治療剤は、好ましくは１２、１６、２０、２４、２８および３２週目に投与される。
【０２８４】
第２〜７週の間、本明細書に記載の時限投与がシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）のために好ましい。週５回の投与スキーム、好ましくは第２〜７週の間の１週間および１患者につき約１００００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる、週５回投与スキームでのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与も好ましい。ステップｂ）およびｃ）で適用される放射線療法以外の癌共治療剤は、好ましくは化学療法剤から選択され、より好ましくはアルキル化剤から選択され、さらにより好ましくはカルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミド、ロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンから選択され、特に好ましくはテモゾロマイドおよびダカルバジンから選択される。
【０２８５】
したがって、本発明の好ましい対象は、好ましくは本明細書に記載の脳腫瘍から選択される癌の治療方法であって、
ａ）１週目に、任意選択でシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が、本明細書に記載の週単位の投与スキームで患者に投与され、
ｂ）２〜７週目に、本明細書に記載の放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割または局所の放射線療法が、好ましくは本明細書で記載の週単位の投与スキームでのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与と一緒に、および少なくとも１つの化学療法剤と一緒に患者に適用され、
ｃ）８〜１１週目に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が、本明細書に記載の週単位の投与スキームで患者に投与され、
ｄ）１２〜３５週目に、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が、本明細書に記載の週単位の投与スキームで患者に投与され、４週目ごとにステップｂ）の少なくとも１つの化学療法剤の投与で補われ、そこで、前記化学療法剤は、好ましくは１２、１６、２０、２４、２８および３２週目に投与される。
【０２８６】
この治療法では、少なくとも１つの化学療法剤は、好ましくはアルキル化剤、例えばカルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミド、ロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンから選択され、より好ましくはテモゾロマイドおよびダカルバジンから選択され、およびまたは、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＺＤ６４７４からなる群から選択される。第２〜７週の間、本明細書に記載の時限投与がシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）のために好ましい。週５回の投与スキーム、好ましくは第２〜７週の間の１週間および１患者につき約１００００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）からなる、週５回投与スキームでのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与も好ましい。ステップｂ）およびｃ）で適用される放射線療法以外の癌共治療剤は、好ましくは化学療法剤から選択され、より好ましくはアルキル化剤から選択され、さらにより好ましくはカルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミド、ロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンから選択され、特に好ましくはテモゾロマイドおよびダカルバジンから選択される。
【０２８７】
したがって、本発明の好ましい対象は、治療法（Ｆ）であり、下記の治療法（Ｆ１）、治療法（Ｆ２）および治療法（Ｆ２）からなる群から選択される。
【０２８８】
本発明の好ましい対象は治療法（Ｆ１）であって、以下のステップまたは治療法を含むかまたは好ましくはそれらからなる。
【０２８９】
・シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、３５週間、好ましくは休止なしで約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇの均一用量で週２回（好ましくは１日目および４日目、例えば月曜日および木曜日、または火曜日および金曜日に）ｉ．ｖ．によって投与される。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）による治療は、好ましくは各週の１日目から始まる；
・追加の治療（１）（第２〜７週（最大７週間））：
以下の通り、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）に加えて、第２週の１日目から、ＴＭＺおよびＲＴによる治療が投与される：
テモゾロマイド（Temomozolomide）（ＴＭＺ）が、約７５ｍｇ／ｍ２の日用量で６週間経口投与される（１週間に７日）。
【０２９０】
局所放射線療法（ＲＴ）は、６週間、好ましくは１分割につき約２Ｇｙで１日１回、５日連続／週で、合計約６０Ｇｙ送達される。（好ましくは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｕｎｉｔｓのガイドラインに従って処方される）。再現性を確保するために、任意選択で適した固定化マスクを用いることができる。治療容積は、任意選択で脳の術前Ｇｄ−ＭＲＩに基づいて決定することができる。好ましくは治療容積は、Ｇｄ−ＭＲＩによって決定されるコントラスト増強病変、好ましくはその病変の周辺の２〜３ｃｍのマージンをプラスしたものを含む。
【０２９１】
・追加の治療（２）（第８〜３５週）：
ＲＴの終了から４週間後（すなわち１２週目）から、シレンジチド治療に並行して、対象は、４週間ごと（すなわち第１２、１６、２０、２４、２８および３２週）に５日間（好ましくは所与の治療週の１〜５日目）、１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の日用量のＴＭＺ化学療法を最高６サイクル投与される。
【０２９２】
この治療法（Ｆ１）では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくはＲＴおよび／またはＴＭＺの投与に関して、好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与される。例えば、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、ＲＴの送達の約３時間（ｈ）前（約１時間の注入の開始）に投与され、ＴＭＺは、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与の後であるが、好ましくはＲＴの送達の前、より好ましくはＲＴの送達の２時間前以内、さらにより好ましくはＲＴの送達の約１時間前以内、特にＲＴの送達の約１時間前に投与される。しかし、任意選択で、ＲＴの送達の約１時間後以内にＴＭＺを投与することが適することもある。
【０２９３】
しかし、治療法（Ｆ）の３５週スケジュールは、許容されない有害作用、早期進行、安定または患者の治癒が起こる場合、終了または短縮することができる。
【０２９４】
好ましい治療法を、下記のスキームに表す。
【０２９５】
【化１】
2012509287.tif 000002
【０２９６】
本発明の特に好ましい対象は治療法（Ｆ２）であって、以下のステップまたは治療法を含むかまたは好ましくはそれらからなる。
【０２９７】
・１注入につき２０００ｍｇ（均一）の週２回ｉ．ｖ．注入としてのシレンジチドによる任意選択の治療は、ＲＴＸおよびＴＭＺ治療の１週間前（第−１週）、すなわち単一の剤として開始する。好ましくは、１注入につき２０００ｍｇ（均一）の週２回ｉ．ｖ．注入は、１日目および４日目、例えば月曜日および木曜日、または火曜日および金曜日に起こる。
【０２９８】
・第１〜６週の間に、シレンジチド（１患者１週につき約１００００ｍｇ（均一））とＲＴＸおよびＴＭＺとの組合せが、患者に適用される。
【０２９９】
第１〜６週の間に、患者は、各週のＲＴＸの日に、約２０００ｍｇシレンジチド（均一）ｉ．ｖ．週５回を投与される。
【０３００】
第１〜６週の間に、局所ＲＴＸが、６週間、１分割につき約２Ｇｙで１日１回、５日連続／週で、最大で合計約６０Ｇｙ送達される。
【０３０１】
第１〜６週の間に、ＴＭＺが、ＲＴＸおよびシレンジチドとの前記組合せで６週間（１週間に７日）、約７５ｍｇ／ｍ２の日用量で経口投与される。
【０３０２】
・上記６週集中治療の後、患者は、週２回の約２０００ｍｇシレンジチドｉ．ｖ．（第７週から開始する）を、ＴＭＺ維持治療と併用してさらなる６サイクル（第７〜３４週）投与される。
【０３０３】
ＲＴＸの終了から４週間後（すなわち１１週目）、シレンジチド治療に並行して、対象は、４週間ごと（すなわち第１１、１５、１９、２３、２７および３１週）に５日間（所与の治療週の１〜５日目）、１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の日用量のＴＭＺを（前記ＴＭＺ維持療法として）最高６サイクル投与される。
【０３０４】
・ＲＴＸおよびＴＭＺ標準治療の終了後（すなわち第３４週後）、対象は任意選択で、週２回の２０００ｍｇシレンジチドｉ．ｖ．をさらなる１０カ月の間維持管理として投与され続ける。
【０３０５】
この治療法（Ｆ２）では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくはＲＴおよび／またはＴＭＺの投与に関して、好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与される。例えば、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、ＲＴの送達の約３または４時間（ｈ）前（約１時間の注入の開始）に投与され、ＴＭＺは、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与の後であるが、好ましくはＲＴの送達の前、より好ましくはＲＴの送達の２時間前以内、さらにより好ましくはＲＴの送達の約１時間前以内、特にＲＴの送達の約１時間前に投与される。しかし、任意選択で、ＲＴの送達の約１時間後以内にＴＭＺを投与することが適することもある。
【０３０６】
本発明の好ましい対象は治療法（Ｆ３）であって、以下のステップまたは治療法を含むかまたは好ましくはそれらからなる。
【０３０７】
・シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、３５週間、好ましくは休止なしで週５回（好ましくは１週間に５日連続で）、約２０００ｍｇの均一用量でｉ．ｖ．投与される。シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）による治療は、好ましくは各週の１日目から始まる。
【０３０８】
・追加の治療（１）（第２〜７週（最大７週間））：
以下の通り、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）に加えて、第２週の１日目から、ＴＭＺおよびＲＴによる治療が投与される：
テモゾロマイド（Temomozolomide）（ＴＭＺ）が、約７５ｍｇ／ｍ２の日用量で６週間経口投与される（１週間に７日）。
【０３０９】
局所放射線療法（ＲＴ）は、６週間、好ましくは１分割につき約２Ｇｙで１日１回、５日連続／週で、合計約６０Ｇｙ送達される。（好ましくは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｕｎｉｔｓのガイドラインに従って処方される）。再現性を確保するために、任意選択で適した固定化マスクを用いることができる。治療容積は、任意選択で脳の術前Ｇｄ−ＭＲＩに基づいて決定することができる。好ましくは治療容積は、Ｇｄ−ＭＲＩによって決定されるコントラスト増強病変、好ましくはその病変の周辺の２〜３ｃｍのマージンをプラスしたものを含む。
【０３１０】
・追加の治療（２）（第８〜３５週））：
ＲＴの終了から４週間後（すなわち、好ましくは１１または１２週目）から、シレンジチド治療に並行して、対象は、４週間ごと（すなわち第１２、１６、２０、２４、２８および３２週）に５日間（好ましくは所与の治療週の１〜５日目）、１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の日用量のＴＭＺ化学療法を最高６サイクル投与される。
【０３１１】
この治療法（Ｆ３）では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、好ましくはＲＴおよび／またはＴＭＺの投与に関して、好ましくは本明細書に記載の時限投与で投与される。例えば、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、ＲＴの送達の約３または４時間（ｈ）前（約１時間の注入の開始）に投与され、ＴＭＺは、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与の後であるが、好ましくはＲＴの送達の前、より好ましくはＲＴの送達の２時間前以内、さらにより好ましくはＲＴの送達の約１時間前以内、特にＲＴの送達の約１時間前に投与される。しかし、任意選択で、ＲＴの送達の約１時間後以内にＴＭＺを投与することが適することもある。
【０３１２】
治療法（Ｆ１）（上段スキーム）および治療法（Ｆ２）および／または（Ｆ３）（中段スキーム）および標準の治療法（下段スキーム）を含む治療法（Ｆ）の好ましい実施形態の図示を、次のページに示す。
【０３１３】
【化２】
2012509287.tif 000003
【０３１４】
治療法（Ｆ１）、（Ｆ２）および／または（Ｆ３）を含む治療法（Ｆ）は、星状細胞腫、より好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶからなる群、特に神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽細胞腫からなる群から選択される癌の治療で特に有利である。
【０３１５】
上記の方法（Ｆ２）および（Ｆ３）は、本発明によって定義される「非メチル化患者」の治療で特に好ましい。
【０３１６】
上記の方法（Ｆ２）および（Ｆ３）は、ＭＧＭＴメチル化状態が未知である患者の治療でも有利であり得る。
【０３１７】
本明細書に記載の治療法、特に上記の治療法（Ａ）〜（Ｆ）は、任意選択で、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）を含む継続治療、好ましくは下記の継続治療が後に続くことができる：
進行なしに３５週間の治療を完了し、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）による継続治療が、例えば医師によって有益であるとみなされる対象は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）療法（週２回約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇ、ｉ．ｖ．）を継続してもよい。したがって、療法の最初の３５週間後、進行、安定、治癒または許容されない有害作用が起こるまで、前記シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）療法を継続することができる。
【０３１８】
本発明の好ましい対象は、本明細書に記載の治療法、好ましくは治療法（Ａ）、治療法（Ｂ）、治療法（Ｃ）、治療法（Ｄ）、治療法（Ｅ）、治療法（Ｆ）およびそれらの組合せからなる群から好ましくは選択される治療法の１つまたは複数に関し、そこにおいて、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩に関する週２回投与スキームは、週３回投与スキーム、好ましくは本明細書に記載の週３回投与スキーム、または週５回投与スキーム、好ましくは本明細書に記載の週５回投与スキームによって置換される。この好ましい対象は、好ましくは、本発明による「メチル化患者」の群に属していない患者に、有利に適用することができる。
【０３１９】
「メチル化患者」の基準については、以下に詳細に記載する。好ましくは、増加するＤＮＡメチル化状態、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化、および／または中程度のＭＧＭＴタンパク質レベルだけ、または、正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴタンパク質レベルに比較して好ましくは少ない量を有することを示すことができない患者は、「メチル化患者」の群に属さない。
【０３２０】
本発明の特に好ましい対象は、本明細書に記載の特異的インテグリンリガンド、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドの使用、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の使用であって、本明細書に記載の治療法で用いる医薬の製造のための、特に、治療法（Ａ）、治療法（Ｂ）、治療法（Ｃ）、治療法（Ｄ）、治療法（Ｅ）、治療法（Ｆ）およびそれらの組合せからなる群から好ましくは選択される治療法の１つまたは複数で用いる医薬の製造のための使用である。
【０３２１】
本発明の別の好ましい対象は、原発性脳腫瘍の治療法であって、本明細書に記載の特異的インテグリンリガンド、好ましくはＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群から選択され、さらにより好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択される特異的インテグリンリガンド、
ならびに、好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤から選択される、より好ましくは本明細書に記載の化学療法剤、好ましくはニトロソ尿素およびニトロソ尿素誘導体、例えばＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ビンクリスチン、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群から選択されるもの、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法から選択される少なくとも１つの癌共治療剤を投与することを含む方法に関する。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載される時限投与で投与される。放射線療法が適用される場合、それは、好ましくは約６０Ｇｙからなる分割局所放射線療法として適用され、好ましくは６週間にわたって送達される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載の治療法および／または投与スキームに記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３２２】
本発明の別の好ましい対象は、原発性脳腫瘍の治療法であって、本明細書に記載の特異的インテグリンリガンド、好ましくはＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群から選択され、さらにより好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択される特異的インテグリンリガンド、
ならびに、本明細書に記載の化学療法剤、好ましくはプロカルバジンまたはダカルバジン、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法から選択される少なくとも１つの癌共治療剤を投与することを含む方法に関する。より好ましくは、ダカルバジンまたはプロカルバジンを含む少なくとも１つの化学療法剤と、放射線療法との組合せが適用される。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載される時限投与で投与される。適用される放射線療法は、好ましくは約６０Ｇｙからなる分割局所放射線療法として適用され、好ましくは６週間にわたって送達される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載の治療法および／または投与スキームに記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３２３】
本発明の別の好ましい対象は、原発性脳腫瘍の治療法であって、本明細書に記載の特異的インテグリンリガンド、好ましくはＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群から選択され、さらにより好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）から選択される特異的インテグリンリガンド、
ならびに、好ましくは本明細書に記載の化学療法剤から選択される、好ましくはＨｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））およびニモツズマブ、好ましくはソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））からなる群から選択される少なくとも１つの癌共治療剤を、任意選択で放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法と併用して投与することを含む方法に関する。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載される時限投与で投与される。放射線療法が適用される場合、それは、好ましくは約６０Ｇｙからなる分割局所放射線療法として適用され、好ましくは約６週間にわたって送達される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載の治療法および／または投与スキームに記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３２４】
本発明の別の好ましい対象は、局所的に進行した肺癌の治療法であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらにより好ましくは、ＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、好ましくは本明細書に記載のアルキル化剤および代謝拮抗物質、ならびに本明細書に記載の放射線療法から選択される本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤と併用して投与することを含む方法に関する。好ましくは、少なくとも１つのアルキル化剤および少なくとも１つの代謝拮抗物質の組合せは、好ましくは放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法と併用して適用される。好ましくは、アルキル化剤シスプラチンと代謝拮抗物質ゲムシタビンとの組合せ、またはアルキル化剤カルボプラチンと代謝拮抗物質パクリタキセルとの組合せが適用され、任意選択で、好ましくは約６０Ｇｙからなり、好ましくは約６週間にわたって送達される分割局所放射線療法と併用される。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載される時限投与で投与される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載の治療法および／または投与スキームに記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３２５】
本発明の別の好ましい対象は、局所的に進行した頭頚部癌の治療法であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらにより好ましくは、ＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、好ましくは、アルキル化剤、例えばシスプラチン、代謝拮抗物質、例えば５−ＦＵもしくは５−ＦＵを含む組合せ、アルカロイド、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル、ならびに、好ましくはベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ニモツズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択される、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２を標的にする化合物、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法、およびその組合せから選択される、本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤と併用投与することを含む方法に関する。好ましくはシスプラチンを含む少なくとも１つのアルキル化剤、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法の組合せが好ましい。５−ＦＵを含む少なくとも１つの代謝拮抗物質、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法の組合せがさらに好ましい。パクリタキセルまたはドセタキセルを含む少なくとも１つのアルカロイド、および放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法の組合せがさらに好ましい。好ましくはシスプラチンを含む少なくとも１つのアルキル化剤、５−ＦＵを含む少なくとも１つの代謝拮抗物質および放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法の組合せが好ましい。好ましくはベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ニモツズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択される、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２を標的にする少なくとも１つの化合物、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法の組合せがさらに好ましい。好ましくは、分割局所放射線療法は、１分割が約２Ｇｙまたは約３Ｇｙであり、好ましくは約６週間にわたって送達される約６０〜７０Ｇｙからなる。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載の時限投与で投与される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載の治療法および／または投与スキームに記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３２６】
本発明の別の好ましい対象は、局所的に進行した頭頚部癌の治療法であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらにより好ましくは、ＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、アルキル化剤、例えばシスプラチン、代謝拮抗物質、例えば５−ＦＵもしくは５−ＦＵを含む組合せ、およびアルカロイド、例えばパクリタキセルまたはドセタキセルから選択される本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤、好ましくは３つの癌共治療剤と併用投与することを含む方法に関する。転移性頭頚部癌では、特異的インテグリンリガンドと癌共治療剤シスプラチン、５−ＦＵおよびタキサン、好ましくはパクリタキセルまたはドセタキセルとの組合せが特に好ましい。
【０３２７】
本発明の別の好ましい対象は、頭頚部癌、好ましくは局所的に進行した頭頚部癌の治療法であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらにより好ましくは、ＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、好ましくはベバシズマブ（ｒｈｕＭＡｂ−ＶＥＧＦ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ニモツズマブ、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））およびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択される、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲ２を標的にする化合物、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法、より好ましくは、１．２〜２．２Ｇｙ、好ましくは約２Ｇｙに分割される、好ましくは１週間に５日適用される５０〜７０Ｇｙから選択される、本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤と併用投与することを含む方法に関する。特に好ましくは、上記の特異的インテグリンリガンド、少なくとも１つの標的化合物および放射線療法の組合せが適用される。
【０３２８】
分割局所放射線療法が脳転移、好ましくは本明細書に記載の他の癌型の脳転移に関して適用される場合、それは、好ましくは、１．５〜３．５、より好ましくは１．８〜３、例えば約２Ｇｙまたは約３Ｇｙに好ましくは分割され、好ましくは約３週間にわたって、好ましくは週５日送達される、約２５〜４５Ｇｙ、より好ましくは３０〜４０Ｇｙからなる。
【０３２９】
本発明の別の好ましい対象は、転移性悪性黒色腫の治療法であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらにより好ましくは、ＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩を含む１つまたは２つの特異的インテグリンリガンドからなる群から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを、好ましくはアルキル化剤、例えばダカルバジン、および本明細書に記載の放射線療法から選択される本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤と併用投与することを含む方法に関する。好ましくは、放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法と併用される、少なくとも１つのアルキル化剤の組合せが適用される。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載の時限投与で投与される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載の治療法および／または投与スキームに記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３３０】
本発明の別の好ましい対象は、転移性前立腺癌の治療法であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらにより好ましくは、ＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンドを、好ましくはアルカロイド、例えばドセタキセルおよびパクリタキセル、抗生物質、例えばドキソルビシンおよびエピルビシン、ならびにホルモンおよびそのアンタゴニスト、例えばステロイド、ならびに好ましくは本明細書に記載の放射線療法から選択される、本明細書に記載の少なくとも１つの癌共治療剤と併用投与することを含む方法に関する。好ましくは、特異的インテグリンリガンドは、本明細書に記載の時限投与で投与される。特異的インテグリンリガンドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である場合、それは、好ましくは、本明細書に記載の治療法および／または投与スキームに記載される投薬および／または週単位投与スキームで患者に投与される。
【０３３１】
本発明の別の好ましい対象は、予防的照射、好ましくは予防的頭部照射または予防的縦隔照射の方法であって、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、より好ましくは本明細書に記載の少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、さらにより好ましくは、ＬＭ６０９、Ｖｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、アブシキシマブ、Ｐ１Ｆ６、１４Ｄ９．Ｆ８、ＣＮＴＯ９５およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、より好ましくはＶｉｔａｘｉｎ、Ａｂｅｇｒｉｎ、ＣＮＴＯ９５、アブシキシマブおよびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる群、特に好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される特異的インテグリンリガンド、ならびに放射線療法、好ましくは本明細書に記載の分割局所放射線療法を投与することを含む方法に関する。好ましくは、予防的頭部照射法は、肺癌、好ましくは小細胞肺癌、さらにより好ましくは、好ましくは化学療法および／または外科処置の後の、完全に寛解した小細胞肺癌に関して適用される。好ましくは、予防的縦隔照射法は、肺癌、より好ましくは小細胞肺癌、さらにより好ましくは、好ましくは化学療法および／または外科処置の後の、完全に寛解した小細胞肺癌に関して適用される。
【０３３２】
上記の治療法または予防的照射法のすべてにおいて、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの時限投与が好ましい。
【０３３３】
本発明の好ましい態様は、脳転移、好ましくは肺癌の脳転移、より好ましくはＮＳＣＬＣおよび／またはＳＣＬＣの脳転移を治療する方法であって、全脳照射の適用およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（シレンジチド）の投与を含む方法に関し、そこにおいて、全脳照射は以下の通りに適用される：
好ましくは約３０Ｇｙの総線量の全脳放射線療法が、好ましくはマスク固定でのＣＴシミュレーションの後に与えられる。目標容積は、好ましくはＣ２とＣ３との間の椎間板までの頭蓋内全内容を含むように規定される。好ましくは、篩板および側頭葉が含まれることに、特に重点を置かなければならない。放射線は、好ましくは２つの対向する外側入口により、好ましくはほぼ同等の重み付けで与えられる。好ましくは、約３Ｇｙの単一用量が、１〜５日目および８〜１２日目に与えられる。放射線療法は、好ましくはシレンジチド注入の終了から約２時間後（すなわち、好ましくはシレンジチド注入の開始から３時間後）に開始するべきである。好ましくは、各注入は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくは約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）、好ましくは約１０００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）の量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（シレンジチド）を含む。
【０３３４】
本発明の別の好ましい態様は、脳転移、好ましくは肺癌の脳転移、より好ましくはＮＳＣＬＣおよび／またはＳＣＬＣの脳転移を治療する方法であって、全脳照射の適用およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の投与を含む方法に関し、そこにおいて、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、以下の通りに投与される：
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、１〜５日目および８〜１２日目に、同日中に患者に適用される分割全脳照射療法と併用されて、１日１回ｉ．ｖ．投与され、好ましくは前記分割全脳照射療法は、好ましくは約３Ｇｙの１０分割の約３０Ｇｙを含むかより好ましくはそれからなる。好ましくは、各注入は、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくは約５００ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）、好ましくは約１０００ｍｇまたは約２０００ｍｇ（均一）の量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（シレンジチド）を含む。前記注入は、分割全脳放射線療法の各適用の好ましくは約３時間前に開始し、好ましくは約２時間前に終わるべきである（すなわち、分割全脳放射線療法の各分割の適用の約３時間前に約１時間の注入が開始する）。
【０３３５】
特に好ましくは、１つの治療法では上記好ましい態様の特性が組み合わされる。
【０３３６】
全脳照射の適用およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（シレンジチド）の投与を含む治療法の例を、以下のスキームに示す：
【０３３７】
【化３】
2012509287.tif 000004
【０３３８】
全脳照射の適用およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）（シレンジチド）の投与からなる治療法に関する試験設計の例を、以下のスキームに示す：
【０３３９】
【化４】
2012509287.tif 000005
【０３４０】
本発明の特に好ましい対象は、
ｉ）そこに含まれる少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの週単位の用量が１患者につき１０〜３０ミリモルの量に達するような、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの１用量または複数用量の、好ましくは１週間または複数週間、特に好ましくは連続する２週間以上の投与を含むか、または
ｉｉ）そこに含まれる少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの週単位の用量が１患者につき１０〜３０ミリモルの量に達するような、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの１用量または複数用量の、好ましくは１週間または複数週間、特に好ましくは連続する２週間以上の投与と組み合わせることができる、本発明のすべての使用、治療方法、医薬、対象、本発明の実施形態および／または本明細書に記載の生産方法である。
【０３４１】
本発明のさらにより好ましい対象は、
ｉｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの投与であって、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で６０００〜１４０００ｍｇの量に達するように、前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが１用量または複数用量で、好ましくは１週間または複数週間、特に好ましくは連続する２週間以上患者に投与される投与を含むか、または
ｉｖ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩から選択される少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの投与であって、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で６０００〜１４０００ｍｇの量に達するように、前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが１用量または複数用量で、好ましくは１週間または複数週間、特に好ましくは連続する２週間以上患者に投与される投与と組み合わせることができる、本発明のすべての使用、治療方法、医薬、対象、本発明の実施形態および／または本明細書に記載の生産方法である。
【０３４２】
本発明のさらにより好ましい対象は、
ｖ）そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で約１００００ｍｇの量に達するような、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩の１用量または複数用量の、好ましくは１週間または複数週間、特に好ましくは連続する２週間以上の投与を含むか、または
ｖｉ）そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で約１００００ｍｇの量に達するような、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩の１用量または複数用量の、好ましくは１週間または複数週間、特に好ましくは連続する２週間以上の投与と組み合わせることができる、本発明のすべての使用、治療方法、医薬、対象、本発明の実施形態および／または本明細書に記載の生産方法である。
【０３４３】
本発明のさらにより好ましい対象は、
ｖｉｉ）そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で約１００００ｍｇの量に達するような、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、好ましくは１週間の連続する５日の、好ましくは各々約２０００ｍｇからなる好ましくは５用量の、好ましくは１週間または複数週間、特に好ましくは連続する２週間以上の投与を含むか、または
ｖｉｉｉ）そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で約１００００ｍｇの量に達するような、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、好ましくは１週間の連続する５日の、好ましくは各々約２０００ｍｇからなる好ましくは５用量の、好ましくは１週間または複数週間、特に好ましくは連続する２週間以上の投与と組み合わせることができる、本発明のすべての使用、治療方法、医薬、対象、本発明の実施形態および／または本明細書に記載の生産方法である。
【０３４４】
本発明のさらにより好ましい対象は、
ｉｘ）そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で約１００００ｍｇの量に達するような、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、１週間の連続する５日のそれぞれ約２０００ｍｇからなる別々の５用量の投与であって、前記週単位の用量の前記投与は、連続する２〜１２週間、好ましくは連続する４〜８週間、特に約６週間繰り返される投与を含むか、または
ｘ）そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で約１００００ｍｇの量に達するような、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の、１週間の連続する５日のそれぞれ約２０００ｍｇからなる別々の５用量の投与であって、前記週単位の用量の前記投与は、連続する２〜１２週間、好ましくは連続する４〜８週間、特に約６週間繰り返される投与と組み合わせることができる、本発明のすべての使用、治療方法、医薬、対象、本発明の実施形態および／または本明細書に記載の生産方法である。
【０３４５】
上記、特に上のｉ）〜×）に記載の投与または投与スキームは、
ａ）好ましくは、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドまたはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）それぞれの上記週単位の用量がその患者に投与される１週または複数週の間の１日または複数日の、患者への放射線療法の適用、および／または
ｂ）少なくとも、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンド、または好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）それぞれの上記週単位の用量が前記患者に投与される１週または複数週の間の、１つまたは複数のアルキル化剤、好ましくは本明細書に記載のアルキル化剤、より好ましくはテモゾロマイドの投与、と有利に組み合わせることができる。
【０３４６】
上記、特に上のｉ）〜×）に記載の投与または投与スキームは、
ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の上記週単位の用量が前記患者に投与される１週または複数週の間の、約２０００ｍｇの用量が患者に投与されるすべての日の患者への放射線療法の適用、および／または
ｄ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の上記週単位の用量が前記患者に投与される１週または複数週の間の、好ましくはすべての、またはほぼすべての日のテモゾロマイドの投与、とさらにより有利に組み合わせることができる。
【０３４７】
上記、特に上のｉ）〜×）に記載の投与または投与スキームは、
ｅ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の上記週単位の用量が前記患者に投与される１週または複数週の間の、約２０００ｍｇの用量が患者に投与されるすべての日の患者への放射線療法の適用、および／または
ｆ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の上記週単位の用量が前記患者に投与される１週または複数週の間の、すなわち、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇの上記用量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）が各週４回以上、好ましくは各週５回前記患者に投与される１週または複数週の間の、好ましくは７日のテモゾロマイドの投与、とさらにより有利に組み合わせることができる。
【０３４８】
この点に関し、「１週または複数週」は、好ましくは、連続する２〜１２週、より好ましくは連続する４〜８週、特に好ましくは６週であり、その間、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドまたはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）それぞれの上記週単位の用量が、前記患者に投与される。
【０３４９】
また、この点に関し、用語放射線療法は、好ましくは本明細書で定義される放射線療法を指し、より好ましくは外部ビーム放射線、特に分割外部ビーム放射線を指す。
【０３５０】
上記の、任意選択でａ）〜ｄ）に記載の有利な組合せの１つまたは複数を含む、特にｉ）〜ｘ）に記載の、本発明の特に好ましい、およびまたはさらにより好ましい対象は、好ましくは本明細書に記載のレジメンから選択され、より好ましくは、本明細書に記載されるがｉ）〜ｘ）の１つまたは複数によって規定されるレジメン、および／またはｉ）〜ｘ）に関連して任意選択の組合せａ）〜ｄ）の１つまたは複数を含むもの以外の治療レジメンから選択される治療前レジメン、治療後レジメンおよび／または維持治療とさらに組み合わせることができる。
【０３５１】
本発明の好ましいさらなる態様は、以下の治療法に関する：
癌の治療法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）少なくとも１つのアルキル化化学療法剤、
ｉｉ）セツキシマブ、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩ならびに放射線療法から選択される少なくとも１つのさらなる癌共治療剤、を投与することを含む方法。
【０３５２】
大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌および肺癌からなる群から選択される癌を治療する方法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）好ましくはＮ消失誘導体、ニトロソ尿素誘導体、オキサザホスフォリン、白金誘導体、テトラジン、アジリジン、ならびにアムサクリン、リン酸エストラムスチン、プロカルバジンおよびトレオスルファン；
ならびに薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物からなる群から選択される、少なくとも１つのアルキル化化学療法剤、ならびに
ｉｉ）セツキシマブ、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩ならびに放射線療法から選択される少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つのさらなる癌共治療剤、を投与することを含む方法。
【０３５３】
前記方法では、明示的に特記されていない場合、少なくとも１つのアルキル化化学療法剤は、好ましくは本明細書に記載のアルキル化化学療法剤から選択され、より好ましくは、Ｎ消失誘導体ブスルファンおよびクロラムブシル、ニトロソ尿素誘導体ニムスチン、カルムスチンおよびロムスチン、オキサザホスフォリンシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミド、白金誘導体シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン、テトラジンダカルバシンおよびテモゾロマイド、アジリジンチオテパ、ならびにアムサクリン、リン酸エストラムスチン、プロカルバジンおよびトレオスルファン；
ならびに、薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０３５４】
前記方法では、治療する癌は、好ましくは本明細書に記載される通りであり、より好ましくは、大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多形性神経膠芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌、およびそれらの脳転移から選択される。さらにより好ましくは、治療する癌は、以下からなる群から選択される。
ｉ）大脳内癌、より好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）ならびに、他の癌、好ましくは肺癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、前立腺癌、特に転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）および乳癌から選択される他の癌の脳転移、
ｉｉ）肺癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、
ｉｉｉ）転移性黒色腫、
ｉｖ）前立腺癌、特に転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）、
ｖ）ならびに乳癌。
【０３５５】
前記方法では、治療する癌は、好ましくは大脳内癌、より好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、特に好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。
【０３５６】
前記方法では、少なくとも１つのアルキル化化学療法剤は、好ましくは、以下からなる群から選択される。
ｉ）プラチン誘導体、より好ましくはプラチン誘導体シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン；ならびに／または
ｉｉ）テトラジン、より好ましくはテトラジン、ダカルバシンおよびテモゾロマイド；
ならびに、薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０３５７】
前記方法では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき３〜３０ミリモルの量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。より好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき３〜１０ミリモルの量、または前記週内に１患者につき１０〜３０ミリモルの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与されるべきである。
【０３５８】
前記方法では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき２０００ｍｇ〜１４０００ｍｇ、特に４０００ｍｇ〜１００００ｍｇの量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。より好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与されるべきである。好ましくは、１用量または複数用量の各々は、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキームまたは週５回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。
【０３５９】
前記方法では、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記週内に１患者につき１００ｍｇ／ｍ２〜８００ｍｇ／ｍ２、特に２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。より好ましくは、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与されるべきである。
【０３６０】
本明細書に記載の治療法が、患者および週に投与される用量が約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するセツキシマブの投与を含む場合、前記治療法の一番最初の週に患者に投与される最初の用量は、好ましくは前記一番最初の週では１患者につき約４００ｍｇ／ｍ２であるか、またはそれに達する（負荷量）。好ましくは、以降の週に前記患者に投与されるセツキシマブのすべての以降の用量は、セツキシマブが患者に投与される治療法の各週で、約２５０ｍｇ／ｍ２の量であるかまたはそれに達する。２つ以上の治療法を組み合わせる場合、１患者につき週に約４００ｍｇ／ｍ２の前記負荷量は、好ましくは一番最初の治療法の一番最初の週に与えられるだけである。
【０３６１】
前記方法では、前記週内に患者に投与される少なくとも１つのアルキル化化学療法剤の各々の量は、２〜７個、好ましくは５〜７個、特に５、６または７個のほぼ同等の用量に好ましくは分割され、そこにおいて、ほぼ同等の用量の各々は、前記週内の別々の日に前記患者に投与される。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキーム、週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。好ましくは、週７回投与スキームは、それぞれの化合物が１週間以内の７日連続で、好ましくはそれぞれの週の各日に、より好ましくはそれぞれの週の各日に１日１回与えられることを意味する。
【０３６２】
前記方法では、少なくとも１つのアルキル化化学療法剤は、好ましくは、テモゾロマイド、または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物または塩を含むか、またはそれからなる。テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記週内に１患者につき３００ｍｇ／ｍ２〜８００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量、好ましくは３用量以上、特に５用量以上、例えば５、６または７用量で患者に投与される。より好ましくは、テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与されるべきである。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、例えば週３回投与スキーム、週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなる。
【０３６３】
前記方法は、好ましくは、以下から選択される少なくとも２つのさらなる癌共治療剤の投与を含む。
ｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物または塩、好ましくはセツキシマブ、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、および
ｉｉｉ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線。
【０３６４】
本発明によると、放射線療法は、好ましくは（さらなる）癌共治療剤とみなすべきである。
【０３６５】
前記方法では、前記少なくとも１週内の患者への前記投与は、好ましくは連続する週で、少なくとも１回または２回繰り返される。
【０３６６】
したがって、本明細書に記載の、特に上記の癌の治療法であって、
少なくとも１サイクルの期間であって、各サイクルは好ましくは約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）からなる期間を有する方法が特に好ましく、
前記サイクルは、好ましくは、
ｉ）少なくとも１つのアルキル化化学療法剤、
ｉｉ）セツキシマブ、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩、ならびに放射線療法から選択される少なくとも１つのさらなる癌共治療剤、
が患者に投与される１週または複数週を含む。特に好ましくは、前記好ましい実施形態の１つまたは複数が、これらの方法で組み合わされる。
【０３６７】
したがって、本発明のより好ましいさらなる態様は、癌、好ましくは大脳内癌の以下の治療法に関する：
［１］癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｉｉｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ならびに任意選択で
ｉｖ）放射線療法、を投与することを含む方法。
【０３６８】
［２］癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｉｉｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ならびに任意選択で
ｉｖ）放射線療法、を投与することを含む方法。
【０３６９】
［３］癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、から選択される治療剤、
ならびに
ｉｉｉ）放射線療法、を投与することを含む方法。
【０３７０】
［４］連続する２〜１０週間、好ましくは連続する４〜６週間、特に連続する約４週間または約６週間の治療を含む、癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、連続する週の各々は、患者に
ｉ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、から選択される治療剤、
ならびに
ｉｉｉ）放射線療法、を投与することを含む方法。
【０３７１】
この方法では、大脳内癌は、好ましくは星状細胞腫、特に星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、神経膠芽細胞腫および多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）から選択される。この方法では、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはテモゾロマイドは、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは５用量以上、例えば５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、前記５用量以上の各々は、例えば週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、各週内の異なる日に与えられる。この方法では、好ましくは、テモゾロマイドの前記１用量または複数用量の各々は、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなり、前記連続する２〜１０週、特に前記連続する４〜６週の間、好ましくは１日１回、より好ましくはほぼ毎日に１日１回与えられる。この方法では、好ましくは、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が各週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、１用量または複数用量の各々は、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる。この方法では、好ましくは、前記１用量または複数用量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキームまたは週５回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。この方法では、放射線療法は好ましくは本明細書に記載の通りである。この方法では、放射線療法は、より好ましくは外部ビーム放射線であり、さらにより好ましくは、（外部ビーム）全脳照射および脳の（外部ビーム）局所放射線療法（好ましくは、局所放射線療法とも呼ばれる）から選択される。この方法では、外部ビーム放射線は、好ましくは３０〜７０Ｇｙ、特に約３０Ｇｙまたは約６０Ｇｙからなる。この方法では、全脳照射は、好ましくは約３０Ｇｙからなり、好ましくは各々約３Ｇｙの約１０分割で与えられる。この方法では、局所放射線療法は、好ましくは約６０Ｇｙからなり、好ましくは各々約２Ｇｙの約３０分割で与えられる。
【０３７２】
［５］癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、より好ましくは３または６サイクルを含み、各サイクルは好ましくは約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）からなり、各サイクルは好ましくは連続する２週間以上、より好ましくは連続する２または３週間を含み、連続する週の各々は、患者に
ｉ）そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記連続する週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、好ましくはほぼ同等の５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、ならびに
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、から選択される治療剤を投与することを含む方法。
【０３７３】
この方法では、少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、好ましくは前記１サイクルまたは複数サイクルの各週の間に、好ましくは本明細書に記載の通りに投与される。この方法では、大脳内癌は、好ましくは星状細胞腫、特に星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、神経膠芽細胞腫および多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）から選択される。この方法では、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはテモゾロマイドは、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記連続する週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは５用量以上、例えば５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、前記５用量以上の各々は、例えば週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、各週内の異なる日に与えられる。この方法では、好ましくは、テモゾロマイドの前記５用量以上の各々は、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなり、前記連続する２〜３週、特に前記連続する３週（連続する約２０日または２１日）の間、好ましくは１日１回、より好ましくはほぼ毎日に１日１回与えられる。この方法では、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記連続する週の各週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、より好ましくは、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記１つまたは複数のサイクルの各週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、１用量または複数用量の各々は、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる。この方法では、好ましくは、前記１用量または複数用量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキームまたは週５回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。この方法は、好ましくは放射線療法と組み合わされない。
【０３７４】
したがって、本発明のさらにより好ましいさらなる態様は、癌、好ましくは大脳内癌の以下の治療法に関する：
［６］段落［４］および［５］による方法が、好ましくは逐次的に、好ましくは所与の順序で組み合わされる方法。
【０３７５】
［７］連続する２〜１０週間、好ましくは連続する４〜６週間、特に連続する約４週間または約６週間の治療を含む、大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、連続する週の各々は、患者に
ｉ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、から選択される治療剤
ならびに
ｉｖ）好ましくは局所放射線療法および全脳照射から選択される外部ビーム放射線、を投与することを含む方法。
【０３７６】
［８］連続する２〜１０週間、好ましくは連続する４〜６週間、特に連続する約４週間または約６週間の治療を含む、大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、連続する週の各々は、患者に
ｉ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）２つのさらなる癌共治療剤、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ならびに、任意選択で
ｉｖ）好ましくは局所放射線療法および全脳照射から選択される外部ビーム放射線、を投与することを含む方法。
【０３７７】
［９］大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、２つ以上のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルを含み、各サイクルは好ましくは約４週間（約２８日）からなり、各サイクルは好ましくは連続する２または３週間を含み、連続する週の各々は、患者に
ｉ）そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記連続する２または３週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、好ましくはほぼ同等の５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、ならびに
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩から選択される治療剤、を投与することを含む方法。
【０３７８】
前記２つ以上のサイクルの間、好ましくは、いかなる放射線療法も患者に適用されない。前記２つ以上のサイクルの間、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）（または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩）、
および／または
セツキシマブ（または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩）は、好ましくは前記２つ以上のサイクルのほぼ各週に、好ましくは本明細書に記載の方法で患者に投与される。
【０３７９】
［１０］大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、２つ以上のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルを含み、各サイクルは好ましくは約４週間（約２８日）からなり、
各サイクルは、好ましくは、
（Ａ）連続する約２週または連続する約３週であって、その各々は、患者に
ｉ）そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記連続する約２または約３週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、好ましくはほぼ同等の５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量、さらにより好ましくはほぼ同等の６または７日用量で患者に投与される、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、を投与することを含む連続する週、
ならびに
（Ｂ）前記サイクルの約４週間（約２８日）の各週の間の少なくとも１つのさらなる癌共治療剤の投与であって、前記少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、
ａ）好ましくはそこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の週単位の用量が前記サイクルの各週内に１患者１週につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、好ましくは１用量またはほぼ同等の複数用量、好ましくはほぼ同等の１〜５用量、より好ましくはほぼ同等の２または５日用量で患者に投与される、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）好ましくはそこに含まれるセツキシマブの週単位の用量が前記サイクルの各週内に１患者につき週に約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量であるかまたはそれに達するように、好ましくは１週につき１用量またはほぼ同等の複数用量、より好ましくは１週につき１用量であって、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２からなる１用量または複数用量で患者に投与される、セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、から選択される投与を含む方法。
【０３８０】
［１１］
ａ）段落［７］および［９］による方法が、好ましくは逐次的に、好ましくは所与の順序で組み合わされるか、または
ｂ）段落［８］および［９］による方法が、好ましくは逐次的に、好ましくは所与の順序で組み合わされる方法。
【０３８１】
［１２］
ａ）段落［７］および［１０］による方法が、好ましくは逐次的に、好ましくは所与の順序で組み合わされるか、または
ｂ）段落［８］および［１０］による方法が、好ましくは逐次的に、好ましくは所与の順序で組み合わされる方法。
【０３８２】
［１３］大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、
（Ａ）患者に、
ｉ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、から選択される治療剤、
ならびに
ｉｉｉ）好ましくは局所放射線療法および全脳照射から選択される外部ビーム放射線、
を、第１〜１０週、第１〜６週または第１〜４週の間の各週に投与することと、
任意選択の、直後の
少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
から選択される治療剤だけが、前記第二のサイクルのほぼ各週に前記患者に投与される、０〜６週、より好ましくは３〜５週、特に約３または約４週と、
続く、好ましくは直後の
（Ｂ）各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる２つ以上のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルであって、
そこにおいて、
ｉ）各サイクルは好ましくは連続する２または３週、好ましくは前記サイクルの最初の２または３週を含み、その週の間、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、好ましくは、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記連続する２または３週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、より好ましくはほぼ同等の５、６または７用量、さらにより好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与され、
そこにおいて、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
から選択される治療剤が、前記２つ以上のサイクルのほぼ各週に、好ましくは本明細書に記載の方法で患者に投与されるサイクルと、を含む方法。
【０３８３】
前記２つ以上のサイクルの間、好ましくはいかなる放射線療法も患者に適用されない。
【０３８４】
［１４］大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、
（Ａ）２〜８週、好ましくは４〜６週、より好ましくは連続する週、特に連続する約４週または約６週からなる第一のサイクルであって、各週は、患者に
ｉ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、から選択される治療剤、
ならびに
ｉｉｉ）好ましくは局所放射線療法および全脳照射から選択される外部ビーム放射線、を投与することを含むサイクルと；直後の
（Ｂ）第二のサイクルであって、
ｉ）前記患者を治療しない１〜６週、特に２〜４週、好ましくは連続する週、または
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｄ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
から選択される治療剤だけが、前記第二のサイクルのほぼ各週に前記患者に投与される、１〜６週、特に２〜４週、好ましくは構成的週からなるサイクルと；
直後の
（Ｃ）各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる２つ以上のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルであって、
そこにおいて、
ｉ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、前記サイクルの第１〜３週の間に、好ましくは、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記第１〜３週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ2〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、より好ましくは週にほぼ同等の５、６または７用量、さらにより好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与され、
そこにおいて、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
から選択される治療剤が、前記２つ以上のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルのほぼ各週に、好ましくは本明細書に記載の方法で前記患者に投与されるサイクルと；
任意選択の、直後の
（Ｄ）各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる２つ以上のサイクル、好ましくは３〜２４サイクル、特に４〜１２サイクルであって、
そこにおいて、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ｅ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｆ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
から選択される治療剤が、前記サイクルのほぼ各週に、好ましくは本明細書に記載の方法で患者に投与されるサイクルと、を含む方法。
【０３８５】
好ましくは、（Ｃ）および（Ｄ）の間、いかなる放射線療法も患者に適用または投与されない。
【０３８６】
［１５］大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、グラフィック治療スキーム１〜４の１つまたは複数および／またはグラフィック治療スキーム５および６の１つまたは複数、特にそこに記載のすべての治療ステップまたはレジメンを含むグラフィック治療スキーム１〜４の１つまたは複数および／またはグラフィック治療スキーム５および６の１つまたは複数に記載の義務的な治療ステップまたはレジメンを含む方法。
【０３８７】
本明細書に記載の治療法が２つ以上のサイクルを含む場合、２つ以上のサイクルは、好ましくは互いに構成的である。したがって、２つ以上のサイクルは、この点に関して好ましくは２つ以上の連続するサイクルを意味する。
【０３８８】
段落番号［１３］に記載の方法では、さらなる癌共治療剤またはその組合せは、好ましくはステップ（Ａ）および（Ｂ）の両方で同じであり、例えば
・癌共治療剤シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、ステップ（Ａ）で唯一の癌共治療剤として選択される場合、それは好ましくはステップ（Ｂ）で唯一の癌共治療剤でもあり、
・癌共治療剤セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、ステップ（Ａ）で唯一の癌共治療剤として選択される場合、それは好ましくはステップ（Ｂ）で唯一の癌共治療剤でもあり、
・癌共治療剤、
（ｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
（ｉｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
の両方の組合せが、ステップ（Ａ）で組合せの癌共治療剤として選択される場合、同じ組合せは好ましくはステップ（Ｂ）で癌共治療剤として同様に用いられる。
【０３８９】
段落番号［１４］に記載の方法では、さらなる癌共治療剤またはその組合せは、好ましくはステップ（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）および、適用可能であればステップ（Ｂ）で同じであり、例えば
・癌共治療剤シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、ステップ（Ａ）で唯一の癌共治療剤として選択される場合、それは好ましくはステップ（Ｃ）、（Ｄ）および、適用可能であればステップ（Ｂ）で唯一の癌共治療剤でもあり、
・癌共治療剤セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、ステップ（Ａ）で唯一の癌共治療剤として選択される場合、それは好ましくはステップ（Ｃ）、（Ｄ）および、適用可能であればステップ（Ｂ）で唯一の癌共治療剤でもあり、
・癌共治療剤、
（ｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
（ｉｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、の両方の組合せが、ステップ（Ａ）で組合せの癌共治療剤として選択される場合、同じ組合せは好ましくはステップ（Ｃ）、（Ｄ）および、適用可能であればステップ（Ｂ）で癌共治療剤として同様に用いられる。
【０３９０】
段落番号［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］および／または［１５］に記載の方法では、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはテモゾロマイドは、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは５用量以上、例えば５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される。好ましくは、前記５用量以上の各々は、例えば週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、各週内の異なる日に与えられる。より好ましくは、テモゾロマイドの前記５用量以上の各々は、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなる。
【０３９１】
段落番号［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］および／または［１５］に記載の方法では、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブは、そこに含まれるセツキシマブの用量が各週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。
【０３９２】
段落番号［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］、［１３］、［１４］および／または［１５］に記載の方法では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される。より好ましくは、１用量または複数用量の各々は、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる。さらにより好ましくは、前記１用量または複数用量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキームまたは週５回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。
【０３９３】
段落番号［１］、［２］、［３］、［４］、［７］、［８］、［１３］、［１４］および／または［１５］に記載の方法では、放射線療法は、好ましくは本明細書に記載の通りである。より好ましくは、放射線療法は外部ビーム放射線であり、さらにより好ましくは、（外部ビーム）全脳照射および脳の（外部ビーム）局所放射線療法（好ましくは、局所放射線療法とも呼ばれる）から選択される。特に好ましくは、外部ビーム放射線は、２０〜７０Ｇｙ、特に約３０Ｇｙまたは約６０Ｇｙからなる。これに関連して、全脳照射は、好ましくは約３０Ｇｙからなり、好ましくは各々約３Ｇｙの約１０分割で与えられる。これに関連して、局所放射線療法は、好ましくは約６０Ｇｙからなり、好ましくは各々約２Ｇｙの約３０分割で与えられる。
【０３９４】
以下のグラフィック（グラフィック治療スキーム１）は、義務的な治療期間、および好ましくは任意選択の期間（例えば、好ましくはいかなる治療も患者に適用されない回復期間）、および／または任意選択の治療期間（後者の２つは２つのアスタリスク（＊＊）によって印を付ける）を含む好ましい治療法を示す。任意選択の治療期間、好ましくはシレンジチド（すなわち、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））および／またはセツキシマブだけが患者に投与されるが、前記任意選択の治療期間中には、好ましくはいかなる放射線療法も患者に投与されない（１週間の間隔＊＊および／または４週間の間隔＊＊についてのグラフィックを参照）。グラフィック治療スキーム１によるこの好ましい治療法が「１週間の間隔＊＊」を含み、セツキシマブが患者に投与される場合、セツキシマブは、好ましくは前記「１週間の間隔＊＊」の間に、約４００ｍｇ／ｍ２（これは「負荷量」とも呼ばれる）の量で１回投与される。「１週間の間隔＊＊」の後、患者に投与されるセツキシマブの量は、好ましくは週に約２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、適用可能ならば週に１回の約２５０ｍｇ／ｍ２である。セツキシマブの「週に１回」の投与は、前記グラフ（複数可）で「ｑｗｋ」とも略される。テモゾロマイドの「１日１回」の投与は、前記グラフ（複数可）で好ましくは「ｑｄ」とも略される。好ましくは、放射線療法は、義務的な治療期間にだけ、より好ましくは放射線療法が前記グラフで明示的に挙げられる場合だけ、患者に投与される。
【０３９５】
下記のグラフィック治療スキーム１〜６に示すセツキシマブ、シレンジチド、テモゾロマイドおよび／またはプロカルバジン（適用可能な場合）の投薬が、好ましい実施形態である。しかし、前記投薬のプラスマイナス２０％、好ましくはプラスマイナス１０％の偏差は、好ましくは本発明に従うとみなされる。
【０３９６】
【化５】
2012509287.tif 000006
【０３９７】
以下のグラフィック（グラフィック治療スキーム２）は、好ましくは放射線療法を含まない、好ましい治療法を示す。セツキシマブの「週に１回」の投与は、前記グラフで「ｑｗｋ」とも略される。テモゾロマイドの「１日１回」の投与は、前記グラフ（複数可）で好ましくは「ｑｄ」とも略される。
【０３９８】
【化６】
2012509287.tif 000007
【０３９９】
以下のグラフィック（グラフィック治療スキーム３）は、好ましくは放射線療法を含まないが、義務的な治療期間、および好ましくは任意選択の治療期間（後者は２つのアスタリスク（＊＊）で印を付ける）も含む、好ましい治療法を示す。任意選択の治療期間に、好ましくはシレンジチド（すなわち、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））および／またはセツキシマブだけが患者に投与されるが、前記任意選択の治療期間中には、好ましくはいかなる放射線療法も患者に投与されない（１７週間＊＊のグラフィックを参照）。セツキシマブの「週に１回」の投与は、前記グラフで「ｑｗｋ」とも略される。テモゾロマイドの「１日１回」の投与は、前記グラフ（複数可）で好ましくは「ｑｄ」とも略される。
【０４００】
【化７】
2012509287.tif 000008
【０４０１】
以下のグラフィック（グラフィック治療スキーム４）は、義務的な治療期間、および好ましくは任意選択の期間（例えば、好ましくはいかなる治療も患者に適用されない回復期間）、および／または任意選択の治療期間（後者の２つは２つのアスタリスク（＊＊）によって印を付ける）を含む、好ましい治療法を示す。任意選択の治療期間に、好ましくはシレンジチド（すなわち、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））および／またはセツキシマブだけが患者に投与されるが、前記任意選択の治療期間中には、好ましくはいかなる放射線療法も患者に投与されない（１週間の間隔＊＊および／または４週間の間隔＊＊についてのグラフィックを参照）。グラフィック治療スキーム４によるこの好ましい治療法が「１週間の間隔＊＊」を含み、セツキシマブが患者に投与される場合、セツキシマブは、好ましくは前記「１週間の間隔＊＊」の間に、約４００ｍｇ／ｍ２（これは「負荷量」とも呼ばれる）の量で１回投与される。「１週間の間隔＊＊」の後、患者に投与されるセツキシマブの量は、好ましくは週に約２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、適用可能ならば週に１回の約２５０ｍｇ／ｍ２である。セツキシマブの「週に１回」の投与は、前記グラフで「ｑｗｋ」とも略される。好ましくは、放射線療法は、義務的な治療期間にだけ、より好ましくは放射線療法が前記グラフで明示的に挙げられる場合だけ、患者に投与される。テモゾロマイドの「１日１回」の投与は、前記グラフ（複数可）で好ましくは「ｑｄ」とも略される。
【０４０２】
【化８】
2012509287.tif 000009
【０４０３】
本発明の好ましいさらなる態様は、好ましくは以下に関する。
【０４０４】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ、
ｉｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイド、
ｉｉｉ）ならびに放射線療法、と併用されるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）。
【０４０５】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、
ｉｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイド、
ｉｉｉ）ならびに放射線療法、と併用されるセツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ。
【０４０６】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ、ならびに
ｉｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイドと併用され、
任意選択で、
ｉｉｉ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、より好ましくは局所放射線療法または全脳照射、と併用される、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）。
【０４０７】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイドと併用され、
任意選択で、
ｉｉ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ、および／または
ｉｉｉ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、より好ましくは局所放射線療法または全脳照射、と併用されるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）。
前記治療において、テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイドは、好ましくは１患者１日につき５０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは１患者１日につき約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、１週間内の６または７日に、好ましくは１週間または複数週間、より好ましくは連続する約３週間（連続する約２１日間）または連続する約６週間（連続する約４２日間）患者に投与される。
【０４０８】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイドと併用され、
任意選択で、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、および／または
ｉｉｉ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、より好ましくは局所放射線療法または全脳照射、と併用されるセツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ。
前記治療において、テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイドは、好ましくは１患者１日につき５０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは１患者１日につき約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、１週間内の６または７日に、好ましくは１週間または複数週間、より好ましくは連続する約３週間（連続する約２１日間）または連続する約６週間（連続する約４２日間）患者に投与される。
【０４０９】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイドと併用され、
ｉｉ）放射線療法と併用されるかまたは併用されない、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）。
前記治療は、各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルを含み、そこにおいて、
ａ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはテモゾロマイドは、好ましくは１患者１日につき５０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは１患者１日につき約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、１週間内の６または７日、好ましくは１週間内の各日に、好ましくは連続する約３週間（連続する約２１日間）患者に投与され、
ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記サイクルの各週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、前記１つまたは複数のサイクルの各週内に、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。
【０４１０】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイドと併用され、
ｉｉ）放射線療法と併用されるかまたは併用されない、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ。
前記治療は、各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルを含み、そこにおいて、
ａ）テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはテモゾロマイドは、好ましくは１患者１日につき５０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは１患者１日につき約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、１週間内の６または７日、好ましくは１週間内の各日に、好ましくは連続する約３週間（連続する約２１日間）患者に投与され、
ｂ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブは、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記サイクルの各週内に１患者につき１５０〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは２００〜５００ｍｇ／ｍ２、特に約２５０ｍｇ／ｍ２または約４５０ｍｇ／ｍ２の量に達するように、前記１つまたは複数のサイクルの各週内に、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。
【０４１１】
本明細書で用いるように、「ｍｇ／ｍ２」は、好ましくは平方メートルあたりのミリグラム、特にそれぞれの患者の体表面の平方メートルあたりのミリグラムを意味する。したがって、「ｍｇ／ｍ２」で与えられる量または用量は、好ましくは、それぞれの患者の体表面の平方メートルあたりのミリグラムで表す、患者に投与される量または用量を意味する。
【０４１２】
好ましくは、そのような治療で用いるための上記方法、物質、特に段落番号［１］〜［１５］の１つまたは複数に記載の方法は、好ましくは本明細書で記載および定義される「非メチル化」患者、すなわち正常なまたは低下したＤＮＡメチル化状態を有する患者の治療に有利である。
【０４１３】
本発明の好ましいさらなる態様は、以下の治療法に関する。
【０４１４】
癌の治療法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）プロカルバジンおよび／またはテモゾロマイドを含む少なくとも１つのアルキル化化学療法剤、または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩、
ｉｉ）セツキシマブ、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩、ならびに放射線療法から選択される少なくとも１つのさらなる癌共治療剤、を投与することを含む方法。
【０４１５】
大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌および肺癌からなる群から選択される癌を治療する方法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）任意選択でＮ消失誘導体、ニトロソ尿素誘導体、オキサザホスフォリン、白金誘導体、テトラジン、アジリジン、ならびにアムサクリン、リン酸エストラムスチンおよびトレオスルファン、
ならびに、薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物、からなる群から選択される１つまたは複数のアルキル化化学療法剤と併用される、プロカルバジンおよび／またはテモゾロマイドを含む少なくとも２つのアルキル化化学療法剤、
ｉｉ）セツキシマブ、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩、ならびに放射線療法から選択される少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つのさらなる癌共治療剤、を投与することを含む方法。
【０４１６】
前記方法では、明示的に特記されていない場合、少なくとも１つのアルキル化化学療法剤は、好ましくは本明細書に記載のアルキル化化学療法剤から選択され、より好ましくは、Ｎ消失誘導体ブスルファンおよびクロラムブシル、ニトロソ尿素誘導体ニムスチン、カルムスチンおよびロムスチン、オキサザホスフォリンシクロホスファミド、イホスファミドおよびトロホスファミド、白金誘導体シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン、テトラジンダカルバシンおよびテモゾロマイド、アジリジンチオテパ、ならびにアムサクリン、リン酸エストラムスチン、プロカルバジンおよびトレオスルファン；
ならびに、薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物から選択される。
【０４１７】
前記方法では、治療する癌は、好ましくは本明細書に記載される通りであり、より好ましくは、大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多形性神経膠芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌、およびそれらの脳転移から選択される。さらにより好ましくは、治療する癌は、以下からなる群から選択される。
ｉ）大脳内癌、より好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、神経膠芽細胞腫、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）ならびに、他の癌、好ましくは肺癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、前立腺癌、特に転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）および乳癌から選択される他の癌の脳転移、
ｉｉ）肺癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、
ｉｉｉ）転移性黒色腫、
ｉｖ）前立腺癌、特に転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）、
ｖ）ならびに乳癌。
【０４１８】
前記方法では、治療する癌は、好ましくは大脳内癌、より好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、特に好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。
【０４１９】
前記方法では、少なくとも２つのアルキル化化学療法剤は、好ましくは、以下からなる群から選択される。
ｉ）プラチン誘導体、より好ましくはプラチン誘導体シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン、
ｉｉ）テトラジン、より好ましくはテトラジンダカルバシンおよびテモゾロマイド、ならびに／または
ｉｉｉ）プロカルバジン、
ならびに、薬学的に許容されるその誘導体、塩および／または溶媒和物。
【０４２０】
前記方法では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき３〜３０ミリモルの量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。より好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき３〜１０ミリモルの量、または前記週内に１患者につき１０〜３０ミリモルの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与されるべきである。
【０４２１】
前記方法では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき２０００ｍｇ〜１４０００ｍｇ、特に４０００ｍｇ〜１００００ｍｇの量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。より好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与されるべきである。好ましくは、１用量または複数用量の各々は、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇからなる。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキームまたは週５回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。
【０４２２】
前記方法では、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記週内に１患者につき１００ｍｇ／ｍ２〜８００ｍｇ／ｍ２、特に２００ｍｇ／ｍ２〜５００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。より好ましくは、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与されるべきである。
【０４２３】
前記方法では、前記週内に患者に投与される少なくとも１つのアルキル化化学療法剤の各々の量は、２〜７個、好ましくは５〜７個、特に５、６または７個のほぼ同等の用量に好ましくは分割され、そこにおいて、ほぼ同等の用量の各々は、前記週内の別々の日に前記患者に投与される。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキーム、週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。
【０４２４】
前記方法では、少なくとも２つのアルキル化化学療法剤は、好ましくはテモゾロマイドおよびプロカルバジン、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩を含むか、またはそれらからなる。
【０４２５】
テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記週内に１患者につき３００ｍｇ／ｍ２〜８００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量、好ましくは３用量以上、特に５用量以上、例えば５、６または７用量で患者に投与される。より好ましくは、テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与されるべきである。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、例えば週３回投与スキーム、週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなる。
【０４２６】
プロカルバジン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるプロカルバジンの週単位の用量が前記週内に１患者につき２００ｍｇ／ｍ２〜８００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量、好ましくは３用量以上、特に５用量以上、例えば５、６または７用量で患者に投与される。より好ましくは、テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記週内に１患者につき２５０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは３００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与されるべきである。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、例えば週３回投与スキーム、週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。好ましくは、前記１用量または複数用量の各々は、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなる。
【０４２７】
前記方法は、好ましくは、以下から選択される少なくとも２つのさらなる癌共治療剤の投与を含む。
ｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはセツキシマブ、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、および
ｉｉｉ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線。
【０４２８】
本発明によると、放射線療法は、好ましくは（さらなる）癌共治療剤とみなすべきである。
【０４２９】
前記方法では、前記少なくとも１週内の患者への前記投与は、好ましくは連続する週に、少なくとも１回または２回繰り返される。
【０４３０】
したがって、本明細書に記載の、特に上記の癌の治療法であって、各々は好ましくは約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）からなる少なくとも１サイクルの期間を有し、前記サイクルは、
ｉ）プロカルバジンおよび／またはテモゾロマイドを含む少なくとも２つのアルキル化化学療法剤、
ｉｉ）セツキシマブ、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩、ならびに放射線療法から選択される少なくとも１つのさらなる癌共治療剤、
が患者に投与される、１週または複数週を好ましくは含む方法が特に好ましい。特に好ましくは、前記好ましい実施形態の１つまたは複数が、これらの方法で組み合わされる。
【０４３１】
したがって、本発明のより好ましいさらなる態様は、癌、好ましくは大脳内癌の以下の治療法に関する。
【０４３２】
［１６］癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、ならびに
ｉｉｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ならびに任意選択で、
ｉｖ）放射線療法、を投与することを含む方法。
【０４３３】
［１７］癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、ならびに
ｉｉｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、ならびに
ｉｖ）放射線療法、を投与することを含む方法。
【０４３４】
［１８］癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、少なくとも１週間以内に、患者に
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、から選択される治療剤、
ならびに
ｉｖ）放射線療法、を投与することを含む方法。
【０４３５】
［１９］連続する２〜１０週間、好ましくは連続する４〜６週間、特に連続する約４週間または約６週間の治療を含む、癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、連続する週の各々は、患者に
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、から選択される治療剤、
ならびに
ｉｖ）放射線療法、を投与することを含む方法。
【０４３６】
この方法では、大脳内癌は、好ましくは星状細胞腫、特に星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、神経膠芽細胞腫および多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）から選択される。この方法では、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはテモゾロマイドは、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは５用量以上、例えば５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、前記５用量以上の各々は、例えば週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、各週内の異なる日に与えられる。この方法では、好ましくは、テモゾロマイドの前記１用量または複数用量の各々は、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなり、前記連続する２〜１０週、特に前記連続する４〜６週の間、好ましくは１日１回、より好ましくはほぼ毎日に１日１回与えられる。この方法では、プロカルバジンまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはプロカルバジンは、そこに含まれるプロカルバジンの週単位の用量が各週内に１患者につき２５０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは３００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは５用量以上、例えば５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、前記５用量以上の各々は、例えば週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、各週内の異なる日に与えられる。この方法では、好ましくは、プロカルバジンの前記１用量または複数用量の各々は、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなり、前記連続する２〜１０週、特に前記連続する４〜６週の間、好ましくは１日１回、より好ましくはほぼ毎日に１日１回与えられる。この方法では、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が各週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、１用量または複数用量の各々は、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる。この方法では、好ましくは、前記１用量または複数用量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキームまたは週５回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。この方法では、放射線療法は、好ましくは本明細書に記載の通りである。この方法では、放射線療法は、より好ましくは外部ビーム放射線であり、さらにより好ましくは、（外部ビーム）全脳照射および脳の（外部ビーム）局所放射線療法（好ましくは、局所放射線療法とも呼ばれる）から選択される。この方法では、外部ビーム放射線は、好ましくは３０〜７０Ｇｙ、特に約３０Ｇｙまたは約６０Ｇｙからなる。この方法では、全脳照射は、好ましくは約３０Ｇｙからなり、好ましくは各々約３Ｇｙの約１０分割で与えられる。この方法では、局所放射線療法は、好ましくは約６０Ｇｙからなり、好ましくは各々約２Ｇｙの約３０分割で与えられる。
【０４３７】
［２０］癌、好ましくは大脳内癌の治療法であって、１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、より好ましくは３または６サイクルを含み、各サイクルは好ましくは約３週間（約２１日）または約４週間（約２８日）からなり、各サイクルは、好ましくは連続する２週以上、より好ましくは連続する約２週または約３週を含み、連続する週の各々は、患者に
ｉ）そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記連続する週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、好ましくはほぼ同等の５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）そこに含まれるプロカルバジンの週単位の用量が前記連続する週の各週内に１患者につき３００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、好ましくはほぼ同等の５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される、プロカルバジンまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、ならびに
ｉｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩から選択される治療剤、を投与することを含む方法。
【０４３８】
この方法では、少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、好ましくは前記１サイクルまたは複数サイクルの各週の間に、好ましくは本明細書に記載の通りに投与される。この方法では、大脳内癌は、好ましくは星状細胞腫、特に星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、神経膠芽細胞腫および多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）から選択される。この方法では、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはテモゾロマイドは、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記連続する週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは５用量以上、例えば５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、前記５用量以上の各々は、例えば週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、各週内の異なる日に与えられる。この方法では、好ましくは、テモゾロマイドの前記５用量以上の各々は、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなり、前記連続する２〜３週、特に前記連続する３週（連続する約２０日または２１日）の間、好ましくは１日１回、より好ましくはほぼ毎日に１日１回与えられる。この方法では、プロカルバジンまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはプロカルバジンは、そこに含まれるプロカルバジンの週単位の用量が前記連続する週の各週内に１患者につき２５０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは３００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは５用量以上、例えば５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、前記５用量以上の各々は、例えば週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、各週内の異なる日に与えられる。この方法では、好ましくは、テモゾロマイドの前記５用量以上の各々は、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなり、前記連続する２〜３週、特に前記連続する３週（連続する約２０日または２１日）の間、好ましくは１日１回、より好ましくはほぼ毎日に１日１回与えられる。この方法では、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記連続する週の各週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記１つまたは複数のサイクルの各週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、より好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される。この方法では、好ましくは、１用量または複数用量の各々は、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる。この方法では、好ましくは、前記１用量または複数用量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキームまたは週５回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。この方法は、好ましくは放射線療法と併用されない。
【０４３９】
したがって、本発明のさらにより好ましいさらなる態様は、癌、好ましくは大脳内癌の以下の治療法に関する。
【０４４０】
［２１］段落［１９］および［２０］による方法が、好ましくは逐次的に、好ましくは所与の順序で組み合わされる方法。
【０４４１】
［２２］連続する２〜１０週間、好ましくは連続する４〜６週間、特に連続する約４週間または約６週間の治療を含む、大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、連続する週の各々は、患者に
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩から選択される治療剤、
ならびに
ｉｉｉ）好ましくは局所放射線療法および全脳照射から選択される外部ビーム放射線、を投与することを含む方法。
【０４４２】
［２３］連続する２〜１０週間、好ましくは連続する４〜６週間、特に連続する約４週間または約６週間の治療を含む、大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、連続する週の各々は、患者に
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）２つのさらなる癌共治療剤、
ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｂ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ならびに、任意選択で
ｉｉｉ）好ましくは局所放射線療法および全脳照射から選択される外部ビーム放射線、を投与することを含む方法。
【０４４３】
［２４］大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、２つ以上のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルを含み、各サイクルは好ましくは約４週間（約２８日）からなり、各サイクルは、好ましくは、
（Ａ）連続する約２週または連続する約３週であって、その連続する週の各々は、患者に
ｉ）そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記連続する約２または約３週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、好ましくはほぼ同等の５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量、さらにより好ましくはほぼ同等の６または７日用量で患者に投与される、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）そこに含まれるプロカルバジンの週単位の用量が前記連続する約２または約３週の各週内に１患者につき３００ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、好ましくはほぼ同等の５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量、さらにより好ましくはほぼ同等の６または７日用量で患者に投与される、プロカルバジンまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩を投与することを含む週と、
（Ｂ）前記サイクルの約４週間（約２８日）の各週の間の少なくとも１つのさらなる癌共治療剤の投与であって、前記少なくとも１つのさらなる癌共治療剤は、
ｃ）好ましくはそこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の週単位の用量が前記サイクルの各週内に１患者１週につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、好ましくは１用量またはほぼ同等の複数用量、好ましくはほぼ同等の１〜５用量、より好ましくはほぼ同等の２または５日用量で患者に投与される、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｄ）好ましくはそこに含まれるセツキシマブの週単位の用量が前記サイクルの各週内に１患者につき週に約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量であるかまたはそれに達するように、好ましくは１週につき１用量またはほぼ同等の複数用量、より好ましくは１週につき１用量であって、好ましくは約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２からなる１用量または複数用量で患者に投与される、セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩から選択される投与と、を含む方法。
【０４４４】
前記２つ以上のサイクルの間、好ましくはいかなる放射線療法も患者に適用されない。前記２つ以上のサイクルの間、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）（または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩）および／またはセツキシマブ（または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩）は、好ましくは前記２つ以上のサイクルのほぼ各週に、好ましくは本明細書に記載の方法で患者に投与される。
【０４４５】
［２５］段落［２２］および［２４］による方法が、好ましくは逐次的に、好ましくは所与の順序で組み合わされる方法。
【０４４６】
［２６］段落［２３］および［２４］による方法が、好ましくは逐次的に、好ましくは所与の順序で組み合わされる方法。
【０４４７】
［２７］大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、
（Ａ）患者に、
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｄ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩から選択される治療剤、
ならびに
ｉｉｉ）好ましくは局所放射線療法および全脳照射から選択される外部ビーム放射線、
を、第１〜１０週、第１〜６週または第１〜４週の間の各週に投与することと、
任意選択の、直後の
少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ｇ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｈ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩
から選択される治療剤だけが、前記第二のサイクルのほぼ各週に前記患者に投与される、０〜６週、より好ましくは３〜５週、特に約３または約４週と、
続く、好ましくは直後の
（Ｂ）各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる２つ以上のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルであって、
そこにおいて、
ｉ）各サイクルは好ましくは連続する２または３週、好ましくは前記サイクルの最初の２または３週を含み、その間、テモゾロマイドおよびプロカルバジン（または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩）が、好ましくはそこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記連続する２または３週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、より好ましくはほぼ同等の５、６または７用量、さらにより好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与され、
およびそこにおいて、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｄ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
から選択される治療剤が、前記２つ以上のサイクルのほぼ各週に、好ましくは本明細書に記載の方法で患者に投与されるサイクルと、を含む方法。
【０４４８】
前記２つ以上のサイクルの間、好ましくはいかなる放射線療法も患者に適用されない。
【０４４９】
［２８］大脳内癌、好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療法であって、
（Ａ）２〜８週、特に４〜６週からなる第一のサイクルであって、各週は、患者に
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｄ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩から選択される治療剤、
ならびに
ｉｉｉ）好ましくは局所放射線療法および全脳照射から選択される外部ビーム放射線、を投与することを含む第一のサイクルと、直後の
（Ｂ）第二のサイクルであって、
ｉ）前記患者を治療しない１〜６週、特に２〜４週、または
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｊ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
から選択される治療剤だけが、前記第二のサイクルのほぼ各週に前記患者に投与される１〜６週、特に２〜４週、からなる第二のサイクルと、
直後の
（Ｃ）各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる２つ以上のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルであって、
そこにおいて、
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン（または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩）が、前記サイクルの第１〜３週の間に、好ましくは、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が前記第１〜３週の各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくはほぼ同等の５用量以上、より好ましくは週にほぼ同等の５、６または７用量、さらにより好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与され、
およびそこにおいて、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｄ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
から選択される治療剤が、前記２つ以上のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルのほぼ各週に、好ましくは本明細書に記載の方法で前記患者に投与されるサイクルと、任意選択の、直後の
（Ｄ）各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる２つ以上のサイクル、好ましくは３〜２４サイクル、特に４〜１２サイクルであって、
そこにおいて、
ｉｉ）少なくとも１つのさらなる癌共治療剤であって、
ｋ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
ｌ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
から選択される治療剤が、前記サイクルのほぼ各週に、好ましくは本明細書に記載の方法で前記患者に投与されるサイクルと、を含む方法。
【０４５０】
好ましくは、（Ｃ）および（Ｄ）の間、いかなる放射線療法も患者に適用または投与されない。
【０４５１】
段落番号［２７］に記載の方法では、さらなる癌共治療剤またはその組合せは、好ましくはステップ（Ａ）および（Ｂ）の両方で同じであり、例えば
・癌共治療剤シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、ステップ（Ａ）で唯一の癌共治療剤として選択される場合、それは好ましくはステップ（Ｂ）で唯一の癌共治療剤でもあり、
・癌共治療剤セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、ステップ（Ａ）で唯一の癌共治療剤として選択される場合、それは好ましくはステップ（Ｂ）で唯一の癌共治療剤でもあり、
・癌共治療剤、
（ｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
（ｉｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
の両方の組合せが、ステップ（Ａ）で組合せの癌共治療剤として選択される場合、同じ組合せは好ましくはステップ（Ｂ）で癌共治療剤として同様に用いられる。
【０４５２】
段落番号［２８］に記載の方法では、さらなる癌共治療剤またはその組合せは、好ましくはステップ（Ａ）、（Ｃ）、（Ｄ）および、適用可能であればステップ（Ｂ）で同じであり、例えば
・癌共治療剤シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、ステップ（Ａ）で唯一の癌共治療剤として選択される場合、それは好ましくはステップ（Ｃ）、（Ｄ）および、適用可能であればステップ（Ｂ）で唯一の癌共治療剤でもあり、
・癌共治療剤セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩が、ステップ（Ａ）で唯一の癌共治療剤として選択される場合、それは好ましくはステップ（Ｃ）（Ｄ）および、適用可能であればステップ（Ｂ）で唯一の癌共治療剤でもあり、
・癌共治療剤、
（ｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）または薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、および
（ｉｉ）セツキシマブまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、
の両方の組合せが、ステップ（Ａ）で組合せの癌共治療剤として選択される場合、同じ組合せは好ましくはステップ（Ｃ）、（Ｄ）および、適用可能であればステップ（Ｂ）で癌共治療剤として同様に用いられる。
【０４５３】
段落番号［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］および／または［２８］に記載の方法では、テモゾロマイドまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはテモゾロマイドは、そこに含まれるテモゾロマイドの週単位の用量が各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは５用量以上、例えば５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される。好ましくは、前記５用量以上の各々は、例えば週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、各週内の異なる日に与えられる。より好ましくは、テモゾロマイドの前記５用量以上の各々は、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなる。
【０４５４】
段落番号［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］および／または［２８］に記載の方法では、プロカルバジンまたは薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物もしくは塩、好ましくはプロカルバジンは、そこに含まれるプロカルバジンの週単位の用量が各週内に１患者につき３６０ｍｇ／ｍ２〜７５０ｍｇ／ｍ２、好ましくは５５０ｍｇ／ｍ２〜７００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは５用量以上、例えば５、６または７用量、より好ましくはほぼ同等の５、６または７日用量で患者に投与される。好ましくは、前記５用量以上の各々は、例えば週５回投与スキーム、週６回投与スキームまたは週７回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、各週内の異なる日に与えられる。より好ましくは、プロカルバジンの前記５用量以上の各々は、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２からなる。段落番号［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］および／または［２８］に記載の方法では、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブは、そこに含まれるセツキシマブの用量が各週内に１患者につき約２５０ｍｇ／ｍ２または約４００ｍｇ／ｍ２の量に達するように、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される。
【０４５５】
段落番号［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２０］、［２１］、［２２］、［２３］、［２４］、［２５］、［２６］、［２７］および／または［２８］に記載の方法では、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される。より好ましくは、１用量または複数用量の各々は、約５００ｍｇまたは約２０００ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）からなる。さらにより好ましくは、前記１用量または複数用量のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の各々は、例えば週２回投与スキーム、週３回投与スキーム、週４回投与スキームまたは週５回投与スキームで、好ましくは本明細書に記載される通りに、前記週内の異なる日に与えられる。段落番号［１６］、［１７］、［１８］、［１９］、［２２］、［２３］、［２７］および／または［２８］に記載の方法では、放射線療法は好ましくは本明細書に記載の通りである。より好ましくは、放射線療法は外部ビーム放射線であり、さらにより好ましくは、（外部ビーム）全脳照射および脳の（外部ビーム）局所放射線療法（好ましくは、局所放射線療法とも呼ばれる）から選択される。特に好ましくは、外部ビーム放射線は、２０〜７０Ｇｙ、特に約３０Ｇｙまたは約６０Ｇｙからなる。これに関連して、全脳照射は、好ましくは約３０Ｇｙからなり、好ましくは各々約３Ｇｙの約１０分割で与えられる。これに関連して、局所放射線療法は、好ましくは約６０Ｇｙからなり、好ましくは各々約２Ｇｙの約３０分割で与えられる。
【０４５６】
以下のグラフィック（グラフィック治療スキーム５）は、義務的な治療期間、および好ましくは任意選択の期間（例えば、好ましくはいかなる治療も患者に適用されない回復期間）、および／または任意選択の治療期間（後者の２つは２つのアスタリスク（＊＊）によって印を付ける）を含む好ましい治療法を示す。任意選択の治療期間中、好ましくはシレンジチド（すなわち、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））および／またはセツキシマブだけが患者に投与されるが、前記任意選択の治療期間中には、好ましくはいかなる放射線療法も患者に投与されない（１週間の間隔＊＊および／または４週間の間隔＊＊についてのグラフィックを参照）。グラフィック治療スキーム５によるこの好ましい治療法が「１週間の間隔＊＊」を含み、セツキシマブが患者に投与される場合、セツキシマブは、好ましくは前記「１週間の間隔＊＊」の間に、約４００ｍｇ／ｍ２（これは「負荷量」とも呼ばれる）の量で１回投与される。「１週間の間隔＊＊」の後、患者に投与されるセツキシマブの量は、好ましくは週に約２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、適用可能ならば週に１回の約２５０ｍｇ／ｍ２である。セツキシマブの「週に１回」の投与は、前記グラフ（複数可）で「ｑｗｋ」とも略される。テモゾロマイドの「１日１回」の投与は、前記グラフ（複数可）で好ましくは「ｑｄ」とも略される。好ましくは、「１日１回」投与は、プロカルバジンの投与にも適用される。好ましくは、放射線療法は、義務的な治療期間にだけ、より好ましくは放射線療法が前記グラフで明示的に挙げられる場合だけ、患者に投与される。
【０４５７】
【化９】
2012509287.tif 000010
【０４５８】
以下のグラフィック（グラフィック治療スキーム６）は、義務的な治療期間、および好ましくは任意選択の治療期間（後者は２つのアスタリスク（＊＊）で印を付ける）を含む、好ましい治療法を示す。任意選択の治療期間中、好ましくはシレンジチド（すなわち、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））および／またはセツキシマブだけが患者に投与されるが、前記任意選択の治療期間中には、好ましくはいかなる放射線療法も患者に投与されない（「４週間の間隔」についてのグラフィックを参照）。セツキシマブが患者に投与される場合、それは、好ましくは、前記第１週に約４００ｍｇ／ｍ２の量（これは「負荷量」とも呼ばれる）で１回、次に好ましくは週に約２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは前記治療法の残りの期間に約２５０ｍｇ／ｍ２で週に１回投与されるか、または週に約２５０ｍｇ／ｍ２、より好ましくは治療法全体の間に約２５０ｍｇ／ｍ２で週に１回投与される。セツキシマブの「週に１回」の投与は、前記グラフ（複数可）で「ｑｗｋ」とも略される。テモゾロマイドの「１日１回」の投与は、前記グラフ（複数可）で好ましくは「ｑｄ」とも略される。好ましくは、「１日１回」投与は、プロカルバジンの投与にも適用される。好ましくは、放射線療法は、義務的な治療期間にだけ、より好ましくは放射線療法が前記グラフで明示的に挙げられる場合だけ、患者に投与される。
【０４５９】
【化１０】
2012509287.tif 000011
【０４６０】
本発明の好ましいさらなる態様は、好ましくは以下に関する。
【０４６１】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ、
ｉｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイド、
ｉｉｉ）プロカルバジン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはプロカルバジン、ならびに
ｉｖ）放射線療法、から選択される３つ以上と併用されるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）。
【０４６２】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、
ｉｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイド、
ｉｉｉ）プロカルバジン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはプロカルバジン、ならびに
ｉｉｉ）放射線療法、から選択される３つ以上と併用されるセツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ。
【０４６３】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ、
ｉｉ）テモゾロマイド、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイド、ならびに
ｉｉｉ）プロカルバジン、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはプロカルバジンと併用され、
任意選択で、
ｉｉｉ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、より好ましくは局所放射線療法または全脳照射と併用される、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）。
【０４６４】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン（ｐｒｏｃａｂａｚｉｎｅ）（または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物および／または塩）、好ましくはテモゾロマイドおよびプロカルバジンと併用され、
任意選択で、
ｉｉ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ、ならびに／または
ｉｉｉ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、より好ましくは局所放射線療法または全脳照射と併用され、
前記治療において、テモゾロマイドおよびプロカルバジン（または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物および／または塩）、好ましくはテモゾロマイドおよびプロカルバジンは、好ましくは各々互いに独立に１患者１日につき５０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは１患者１日につき約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、１週間内の６または７日に、好ましくは１週間または複数週間、より好ましくは連続する約３週間（連続する約２０または約２１日間）または連続する約６週間（連続する約４２日間）患者に投与される、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）。
【０４６５】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン（または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物および／または塩）、好ましくはテモゾロマイドおよびプロカルバジンと併用され、
任意選択で、
ｉｉ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、ならびに／または
ｉｉｉ）放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線、より好ましくは局所放射線療法または全脳照射と併用され、
前記治療において、テモゾロマイドおよびプロカルバジン（または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物および／または塩）、好ましくはテモゾロマイドおよびプロカルバジンは、好ましくは各々互いに独立に１患者１日につき５０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは１患者１日につき約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、１週間内の６または７日に、好ましくは１週間または複数週間、より好ましくは連続する約３週間（連続する約２０または約２１日間）または連続する約６週間（連続する約４２日間）患者に投与される、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ。
【０４６６】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイドおよびプロカルバジンと併用され、
ｉｉ）放射線療法と併用されるかまたは併用されず、
前記治療は、各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルを含み、そこにおいて、
ｃ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン（または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩）、好ましくはテモゾロマイドおよびプロカルバジンは、好ましくは各々互いに独立に１患者１日につき５０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは１患者１日につき約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、１週間内の６または７日、好ましくは１週間内の各日に、好ましくは連続する約３週間（連続する約２０または約２１日間）患者に投与され、
ｄ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）は、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の用量が前記サイクルの各週内に１患者につき約２０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約６０００ｍｇ、約８０００ｍｇまたは約１００００ｍｇの量に達するように、前記１つまたは複数のサイクルの各週内に、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）。
【０４６７】
癌、好ましくは大脳内癌、さらにより好ましくは神経膠芽細胞腫または多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療用の、
ｉ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはテモゾロマイドおよびプロカルバジンと併用され、
ｉｉ）放射線療法と併用されるかまたは併用されず、
前記治療は、各々は好ましくは約４週（約２８日）からなる１つまたは複数のサイクル、好ましくは２〜８サイクル、特に３または６サイクルを含み、そこにおいて、
ｃ）テモゾロマイドおよびプロカルバジン（または薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物もしくは塩）、好ましくはテモゾロマイドおよびプロカルバジンは、好ましくは各々互いに独立に１患者１日につき５０〜１２０ｍｇ／ｍ２の量、より好ましくは１患者１日につき約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の量で、１週間内の６または７日、好ましくは１週間内の各日に、好ましくは連続する約３週間（連続する約２０または約２１日間）患者に投与され、
ｄ）セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブは、そこに含まれるセツキシマブの用量が前記サイクルの各週内に１患者につき１５０〜６００ｍｇ／ｍ２、好ましくは２００〜５００ｍｇ／ｍ２、特に約２５０ｍｇ／ｍ２または約４５０ｍｇ／ｍ２の量に達するように、前記１つまたは複数のサイクルの各週内に、好ましくは１用量または複数用量で患者に投与される、セツキシマブ、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはセツキシマブ。
【０４６８】
本明細書で用いるように、「ｍｇ／ｍ２」は、好ましくは平方メートルあたりのミリグラム、特にそれぞれの患者の体表面の平方メートルあたりのミリグラムを意味する。したがって、「ｍｇ／ｍ２」で与えられる量または用量は、好ましくは、それぞれの患者の体表面の平方メートルあたりのミリグラムで表す、患者に投与される量または用量を意味する。
【０４６９】
好ましくは、そのような治療で用いるための上記方法、物質、特に段落番号［１６］〜［２８］の１つまたは複数に記載の方法は、好ましくは本明細書で記載および定義される「非メチル化」患者、すなわち正常なまたは低下したＤＮＡメチル化状態を有する患者の治療に有利である。
【０４７０】
好ましくは、「そこに含まれる少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの週単位の用量が１患者につき１０〜３０ミリモルの量に達するように、１用量または複数用量での少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの投与」への言及は、「そこに含まれる少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの週単位の用量が１患者につき１０〜３０ミリモルの量に達するように、それぞれの週での１用量または複数用量での少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの投与」を意味するものとする。
【０４７１】
同じことは、好ましくはこの出願内のすべての同等の用語についても当てはまる。したがって、例えば用語「週単位の用量が〜であるように、１用量または複数用量での」は、好ましくは「週単位の用量が〜であるように、それぞれの週での１用量または複数用量での」と理解されるものとする。
【０４７２】
特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）および／または薬学的に許容されるその塩、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）に関する本明細書に記載の治療法、投与量および／または投与スキームに関して、各投与で投与される（約）５００ｍｇまたは（約）２０００ｍｇの量、ならびに、週単位投与スキームのために与えられる（約）１０００ｍｇ、（約）１５００ｍｇ、（約）２０００ｍｇ、（約）２５００ｍｇ、（約）４０００ｍｇおよび（約）６０００ｍｇ、（約）８０００ｍｇ、（約）１００００ｍｇ、（約）１２０００ｍｇおよび（約）１４０００ｍｇの量は、好ましくは化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）そのものについて計算される（それは、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の内塩または内部塩とも呼ばれる）。したがって、特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の異なる形態または誘導体、例えば薬理的に許容される塩および溶媒和物が患者に投与される場合、それは、好ましくは、化合物シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）そのものについて上で与えられる量と等モルの量で投与される。
【０４７３】
本明細書に記載の方法、レジメンおよび／または使用は、好ましくは成人患者の治療、より好ましくは１８才以上の年齢の患者の治療、さらにより好ましくは２１才以上の年齢の患者の治療、特に３０才以上の年齢の患者の治療に適する。
【０４７４】
かなり高い用量で、単一の剤として投与される場合のシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の安全性および耐容性は、第Ｉ相試験で試験された。その全開示が参照により本明細書に組み込まれる、Tobey J. MacDonald、Clinton F. Stewart、Mehmet Kocak、Stewart Goldman、Richard G. Ellenbogen、Peter Phillips、Deborah Lafond、Tina Young Poussaint、Mark W. Kieran、James M. BoyettおよびLarry E. Kun J、J Clin Oncol 26巻:919〜924頁（2008年）、ならびにL. Burt Nabors、Tom Mikkelsen、Steven S. Rosenfeld、Fred Hochberg、Narasimha S. Akella、Joy D. Fisher、Gretchen A. Cloud、Yu Zhang、Kathryn Carson、Sabine M. Wittemer、A. Dimitrios ColevasおよびStuart A. Grossman、J Clin Oncol 25巻:1651〜1657頁（2007年）を参照。
【０４７５】
本発明に従って用いられる特異的インテグリンリガンドは、好ましくは、増加したＤＮＡメチル化状態を有する患者、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を有する患者、および／または異常なレベルのＭＧＭＴタンパク質、特に異常に低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者に対して、有利に改善された効果を示す。したがって、本発明は、前記の影響または欠陥の１つまたは複数と関連する患者を治療するために有利に用いることができる、医薬および方法を提供する。
【０４７６】
したがって、本発明の対象は、患者の治療のための本明細書に記載の医薬の使用および／または前記医薬を使用する方法であって、前記医薬は、増加するＤＮＡメチル化状態を有する患者、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的もしくは完全なメチル化を示す患者、および／または異常なレベルのＭＧＭＴタンパク質、特に異常な低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療で用いられる。そのような患者は、好ましくは「メチル化患者」と呼ばれる。
【０４７７】
これらの対象は、下でさらに詳細に説明および議論される。
【０４７８】
ＤＮＡ修復遺伝子Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、より正しくはＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ修復遺伝子、または短くＭＧＭＴ修復遺伝子のメチル化は、遺伝子抑制を引き起こす。この後成的修飾は、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびアルキル化作用を有する他の化合物、好ましくはニトロソウレア、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンまたはカンプトセシンから選択されるものを投与される、グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）などの多くの異なる癌型を有する患者における好ましい予後診断と関連していた。したがって、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化と生存率およびテモゾロマイドなどのアルキル化剤への感受性との間に関係がある。ＭＧＭＴ酵素は、化学療法誘導性のいくつかのＤＮＡアルキル化の部位であるグアニンのＯ６位置から、アルキル基を除去する。これらの化学療法誘発性のアルキル化は、アポプトーシスおよび細胞傷害性を誘発するＤＮＡ二本鎖切断およびミスマッチを含む、腫瘍細胞のＤＮＡ損傷をもたらす［５，６］。ＭＧＭＴ酵素はＤＮＡ損傷を修復し、したがって、化学療法アルキル化剤の治療効果に干渉する［７〜１０］。ＭＧＭＴプロモーターＣｐＧ島の別々の領域のメチル化は、遺伝子の発現抑制およびＤＮＡ修復酵素活性の低下と関連する［１１〜１３］。過去の研究は、ＧＢＭ患者の３０〜４０％がメチル化ＭＧＭＴプロモーターを有することを示した［１〜４］。
【０４７９】
ＭＧＭＴプロモーターのメチル化、したがってＭＧＭＴのメチル化状態は、手術時に急速凍結させた腫瘍検体などの腫瘍検体から抽出したＤＮＡに対する、２段階メチル化特異的ＰＣＲ分析を用いて有利に判定することができる。メチル化特異的ＰＣＲ分析は、当技術分野の方法によって容易に実施することができる。好ましくは、それはHegiら、NEJM、2005、352;997〜1003）の方法によって実施することができる。以下の方法は、患者のサブセット（組織が入手可能）のメチル化状態を評価する第ＩＩＩ相試験で都合よく用いられた。
ＤＮＡ抽出およびメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
ゲノムＤＮＡを、グリア芽細胞腫組織の１、２個のパラフィン切片から分離する（Ｅｘ−Ｗａｘ  ＤＮＡ抽出キットＳ４５３０、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（プロテイナーゼ消化は、最大６時間持続した）。ＤＮＡを３５μｌの容量の水酸化ナトリウムで変性させ、５５℃で５時間の３６０μｌの容量の亜硫酸水素塩（４．４Ｍ亜硫酸水素ナトリウムおよび２０ｍＭハイドロキノン）による処理にかけ、次に精製する（ウィザードＤＮＡ  Ｃｌｅａｎ−ＵｐシステムＡ７２８０、Ｐｒｏｍｅｇａ）。
【０４８０】
メチル化されたものでなく、非メチル化シトシンを、その処理によってウラシルに修飾する。メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を、２段階手法で実施する。［Palmisano WA、Divine KK、Saccomanno Gらの論文、痰で異常なプロモーターメチル化を検出することによる肺癌の予測（Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum）。Cancer Res 2000;60:5954〜8。］
結果は、腫瘍からのＤＮＡの再分離から開始される、独立した実験で確認することができる。ＰＣＲ生成物は、４％アガロースゲルで分離する。グリア芽細胞腫試料を選択、分析した試験担当医は、すべての臨床情報に対して盲検化される。
【０４８１】
あるいは、それは、Journal Pedriatic Blood Cancer、2006においてDonsonらによって記載される方法によって実施することができる。
【０４８２】
Ｄｅｎｓｏｎらによると、ＭＧＭＴのＭＧＭＴプロモーターメチル化／メチル化状態は、以下の手順によって都合よく判定することができる：
ＤＮＡ抽出およびメチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応
ゲノムＤＮＡは、手術時に得られる急速凍結腫瘍（ＣＯＭＩＲＢ  ９５−５００）およびＧＢＭ細胞系から、ＤＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用いて分離する。ＭＧＭＴ遺伝子のＣｐＧ島のＤＮＡメチル化パターンを、メチル化特異的ＰＣＲによって判定する。この手順は、メチル化ではなく非メチル化シトシンのウラシルへの化学的修飾と、その後の入れ子型２段階ＰＣＲを含む［１７］。１マイクログラムのＤＮＡを５５ｍｌの容量の水酸化ナトリウム（最終濃度０．３Ｍ）で変性し、５５８Ｃで１６時間の６１０ｍｌの容量の亜硫酸水素塩（３．３Ｍ亜硫酸水素ナトリウムおよび０．５ｍＭハイドロキノン）による処理にかけ、次に、ウィザードＤＮＡ  Ｃｌｅａｎ−Ｕｐシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて精製する。ＰＣＲを実施して、ＣｐＧに富むプロモーター領域の部分を含むＭＧＭＴ遺伝子の２８９ｂｐ断片を増幅する。プライマーは亜硫酸水素塩によって修飾された鋳型を認識するが、メチル化および非メチル化対立遺伝子を区別しない。ＭＧＭＴ遺伝子の段階１での増幅で用いるプライマー配列は、以下の通りである：ＭＧＭＴ−段階１−順方向、５０−ＧＧＡＴＡＴＧＴＴＧＧＧＡＴＡＧＴＴ−３０；ＭＧＭＴ−段階１−逆方向、５０−ＣＣＡＡＡＡＡＣＣＣＣＡＡＡＣＣＣ−３０。Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ）。段階１のためのＰＣＲ増幅プロトコルは、以下の通りである：９５８Ｃで１０分間、次に９５８Ｃで３０秒間の変性、５２８Ｃで３０秒間のアニーリング、７２８Ｃで３０秒間の伸長を４０サイクル、その後１０分間の最終伸長。２５ｍｌ容量を、すべてのＰＣＲ反応で用いる。段階１のＰＣＲ生成物を５０倍に希釈し、この希釈溶液の５ｍｌを、メチル化または非メチル化鋳型に特異的なプライマーが用いられる段階２のＰＣＲにかける。非メチル化反応のための段階２のＰＣＲのためのプライマー配列は、ＭＧＭＴ−段階２−順方向、５０−ＴＴＴＧＴＧＴＴＴＴＧＡＴＧＴＴＴＧＴＡＧＧＴＴＴＴＴＧＴ−３０およびＭＧＭＴ−段階２−逆方向、５０−ＡＡＣＴＣＣＡＣＡＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＡＡＣＡＡＡＡＣＡ−３０、また、メチル化反応のためにはＭＧＭＴ−段階２−順方向５０−ＴＴＴＣＧＡＣＧＴＴＣＧＴＡＧＧＴＴＴＴＣＧＣ−３０およびＭＧＭＴ−段階２−逆方向５０−ＧＣＡＣＴＣＴＴＣＣＧＡＡＡＡＣＧＡＡＡＣＧ−３０である。段階２のためのＰＣＲ増幅プロトコルは、以下の通りである：９５８Ｃで１０分間、次に９５８Ｃで１５秒間の変性、６２８Ｃで１５秒間のアニーリング、７２８Ｃで１５秒間の伸長を４０サイクル、その後７２８Ｃで１０分間の最終伸長。インビトロでＳｓｓＩメチルトランスフェラーゼ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）で処理した正常ヒトリンパ球からのＤＮＡを、ＭＧＭＴのメチル化対立遺伝子の陽性対照として用い、正常なリンパ球からの未処理ＤＮＡを、ＭＧＭＴのメチル化対立遺伝子の陰性対照として用いる。各ＰＣＲ反応液（１０ｍｌ）を４％アガロースゲル上に直接加え、臭化エチジウムで染色し、ＵＶ照射の下で視覚化する。統計分析は、当技術分野で知られている方法、例えばカプラ��−マイヤーによる方法、相関および統計的有意性分析、例えばプリズム統計分析プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いるものなどで実施することができる。
【０４８３】
メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼプロモーターメチル化状態の分析は、患者の急速凍結組織で実施される。ＭＧＭＴメチル化状態は、腫瘍から定期的に判定することができる。患者の一部では、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態について検査した試料は、部分的にメチル化されることが判明した（図３）。いずれの試料も、完全なメチル化を示さなかった。観察された不完全なメチル化は、腫瘍の不均一性、浸潤する末梢血リンパ球および／または血管系によるものであろう。比較のために、腫瘍ＭＧＭＴプロモーターの部分メチル化がこの観察結果の原因となり得るかを、テモゾロマイドで治療される患者であってその急速凍結腫瘍も上の研究で分析される患者から確立される細胞系１４５を含む、６ＧＢＭ細胞系のＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を調査することによって判定することができる。調査した６つの細胞系中４つで、プロモーターの部分メチル化が観察される（図４）。結果は、純粋なＧＢＭ細胞系においてさえ、部分的なＭＧＭＴプロモーターメチル化が存在し得ることを示す。
【０４８４】
図３は、入れ子型メチル化特異的ＰＣＲアッセイによって判定された、ＧＢＭ生検材料でのＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を示す。正常な末梢血リンパ球（ＰＢＬ）からのＤＮＡを非メチル化ＭＧＭＴプロモーター（Ｕ）の対照として用い、ＰＢＬからの酵素メチル化ＤＮＡ（ＭＰＢＬ）はメチル化ＭＧＭＴプロモーター（Ｍ）の陽性対照の役目を果たし、水はＰＣＲの陰性対照として用いる。左目盛（Ｌ）に示すように、分子の大きさを推定するために１００ｂｐマーカーラダーを加える。
【０４８５】
図４は、入れ子型メチル化特異的ＰＣＲアッセイによって判定された、ＧＢＭ細胞系でのＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を示す。左目盛（Ｌ）に示すように、分子の大きさを推定するために１００ｂｐマーカーラダーを加える。
【０４８６】
上記のＭＧＭＴ分析技術は、ＭＧＭＴメチル化がアルキル化剤への応答の良好な予測因子であることを示す最近の研究の過半数で使用された［１〜３］。ＭＧＭＴメチル化がＧＢＭにおけるＭＧＭＴ酵素活性の喪失の主原因であることが証明された後、この技術は、酵素活性測定のより初期の技術に取って代わった。
【０４８７】
好ましくは上記方法、その類似の方法、または当分野の技術者の理解するところに従い同等に適する任意の他の方法を用いて、ＭＧＭＴメチル化を示す患者として試験される患者、またはＭＧＭＴメチル化を示す患者として試験することができる患者は、本発明に従う「メチル化患者」、より好ましくはＤＮＡメチル化状態が増加している患者、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者と考えることができる。したがって彼らは、本発明による治療方法または医薬によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０４８８】
しかし好ましくは、そのような技術、例えば下記方法は、ＭＧＭＴ状態に関して本発明に従って用いることができる。
【０４８９】
化学療法の効力、宿主の致死毒性を引き起こすことなく腫瘍細胞を根絶する化学療法の能力は、薬物選択性によって決まる。抗癌剤の１つの群、アルキル化剤はＤＮＡに結合することによって細胞死を引き起こすが、それはＤＮＡ螺旋構造を構造的にゆがめ、ＤＮＡの転写および翻訳を阻止する。正常な細胞では、アルキル化剤の傷害作用は、細胞のＤＮＡ修復酵素、特に、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、別名Ｏ６−アルキルグアニン−ＤＮＡ−アルキルトランスフェラーゼ（ＡＧＡＴ）によって修復することができる。ＭＧＭＴのレベルは腫瘍細胞で異なり、同じ種類の腫瘍の間でさえも異なる。ＭＧＭＴをコードする遺伝子は、通常突然変異を起こさず、削除もされない。むしろ、腫瘍細胞での低レベルのＭＧＭＴは、後成的修飾による。ＭＧＭＴプロモーター領域がメチル化され、したがって、ＭＧＭＴ遺伝子の転写を阻害し、ＭＧＭＴの発現を阻止する。
【０４９０】
メチル化は、遺伝子発現、細胞分化、腫瘍形成、Ｘ染色体不活化、ゲノムインプリンティングおよび他の主要な生物過程で一役担うことが、いくつかの系統の証拠によって示された。真核生物の細胞では、グアノシンの直ぐ５’側であるシトシン残基のメチル化が、シトシン−グアニン（ＣＧ）の少ない領域で主に起こる。対照的に、５’調節領域のメチル化が転写抑制をもたらすことができるＸ染色体不活化および親の特異的インプリンティングの間以外は、正常な細胞ではＣｐＧ島はメチル化されないままである。癌抑制遺伝子の発現は、通常メチル化されていないＣｐＧの新規のＤＮＡメチル化によって消滅させることもできる。
【０４９１】
ＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の超メチル化は、ある癌治療に対する臨床上の応答を予測するためのマーカーの役目を果たすことができる。ある化学療法剤（例えばアルキル化剤を含む）は、ＤＮＡを架橋させることによって細胞の増殖を阻害し、細胞死を引き起こす。ＤＮＡ修復酵素が架橋構造を除去するので、そのような剤による治療努力を妨害することができ、そのような剤に対する耐性が発達する。ほとんどの化学療法薬の有害な副作用および様々な治療のためのある薬物の無効を考慮すると、化学療法剤による治療に対する臨床上の応答を予測することが望ましい。
【０４９２】
米国特許第6773897号は、細胞増殖性障害の化学療法剤治療に関する方法を開示している。詳細には、特異的アルキル化剤を含む「ある種の化学療法剤に対する臨床上の応答を予測する」方法が提供されている。その方法は、治療が必要な患者からのＤＮＡ修復酵素をコードする核酸のメチル化状態の判定、および治療が必要でない対象のそれとの比較を必要とする。いかなる差も、応答の「前兆」と考えられる。しかしこの方法は、好ましからぬ「予想」を有する任意の患者のために、臨床上の予後を改善する方法を提案していない。テモゾロマイドは、米国ではＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）、欧州ではＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）の商品名でシェーリング社から入手可能なアルキル化剤である。
【０４９３】
経口投与用Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）カプセルは、イミダゾテトラジン誘導体であるテモゾロマイドを含む。テモゾロマイドの化学名は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソイミダゾ［５，１−ｄ］−アズ−テトラジン−８−カルボキサミドである（米国特許第5260291号を参照）。テモゾロマイドまたはその代謝産物ＭＴＩＣの細胞傷害性は、主にＤＮＡのアルキル化によると考えられる。アルキル化（メチル化）は、主にグアニンのＯ６およびＮ７位置で起こる。現在米国では、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）（テモゾロマイド）カプセルは、多形神経膠芽腫ならびに治療抵抗性の未分化星状細胞腫と新たに診断された成人患者、すなわち、ニトロソウレアおよびプロカルバジンを含む薬物レジメンで疾患の進行を経験した、最初の再発時の患者の治療のために指示される。現在欧州では、Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標）は、悪性神経膠腫、例えば標準療法の後に再発または進行を示す、多形神経膠芽腫または未分化星状細胞腫の患者の治療のために承認されている。
【０４９４】
本発明により、上記の方法の代わりに、ＭＧＭＴ遺伝子プロモーターメチル化状態の判定は、以下の手順によって、またはその同等もしくは類似の方法で有利に実行することができる。
【０４９５】
試料調製：ＭＧＭＴメチル化アッセイによって試験される臨床試料は、好ましくはＦＦＰＥ組織であるべきである。約４０ミクロンのＦＦＰＥ腫瘍組織（約０．５ｃｍ×１．０ｃｍ腫瘍表面に相当、壊死を除外する）を脱パラフィン化し、ＤＮＡを抽出する。
【０４９６】
ＤＮＡ抽出：試料ＤＮＡは、好ましくはフェノール／クロロホルム抽出によって単離する。
【０４９７】
ＤＮＡ改変：ＤＮＡは、好ましくは亜硫酸水素ナトリウムを用いて改変する。
ＭＳＰ（メチル化特異的ポリメラーゼ連鎖反応［ＰＣＲ］）および検出：メチル化ＭＧＭＴおよびβ−アクチンを、メチル化特異的プライマーを用いて増幅し、好ましくはＡｍｐｌｉｆｌｕｏｒ検出系を用いて定量する。これらの分子は、ＰＣＲ反応のためのフォワードプライマーを、増幅後に蛍光を発する蛍光検出剤／消光剤の対と組み合わせる。このシグナルを既知の標準によって生成されるシグナルと比較して、コピー数として表される導入ＤＮＡの量を測定する。試料容積に依存しない結果を得るために、独立した参照遺伝子、好ましくはβ−アクチンを並行して調査、定量し、２つの比を計算する。この比は、閾値の適用によってメチル化状態を測定するために好んで用いられる値である。
【０４９８】
好ましくは各腫瘍について、ＭＧＭＴ状態を測定し、腫瘍を、メチル化ＭＧＭＴ遺伝子プロモーター、または非メチル化ＭＧＭＴ遺伝子プロモーター、または任意選択で、不確定（例えば腫瘍組織の不十分な質または量のために）に分類する。好ましくは、ＭＧＭＴメチル化の８の値の比が対象適格性のカットオフとして適用され、すなわち、好ましくはＭＧＭＴメチル化の８以下、より好ましくは８未満の値の比が、本発明との関連で「非メチル化」とみなされ、好ましくは８を超える値、または好ましくは８以上の値の比が、本発明との関連で「非メチル化」とみなされる。
【０４９９】
本発明、あるいは、上記の方法に従い、ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化のレベルは、患者から得られた試料中のＭＧＭＴタンパク質のレベルを判定することによって評価される。レベルは、好ましくは下でより詳細に記載されているように、「非常に低い」、「低い」、「中程度」または「高い」に分類することができる。
【０５００】
ＭＧＭＴ遺伝子がメチル化されるかいなかを判断することは、当分野の技術者に知られている任意の方法を用いて実施することができる。遺伝子または核酸のメチル化を検出するために有用な技術には、それらに限定されないが、Ahrendtら、J. Natl. Cancer Inst.、91: 332〜339 (1999); Belsinkyら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、95: 11891〜11896 (1998)、Clarkら、NucleicAcids Res.、22:2990〜2997 (1994); Hermanら、Proc Natl Acad Sd U.S.A.、93: 9821〜9826 (1996); XiongおよびLaird、Nucleic Acids Res.、25:2532〜2534 (1997); Eadsら、Nuc. Acids. Res.、28:e32 (2002); Cottrellら、Nucleic Acids Res.、32: 1〜8 (2004)に記載のものが含まれる。本明細書で引用したすべての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５０１】
メチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ；それぞれの全内容は参照により本明細書に組み込まれるHermanら、Proc. Natl. Acad Sci. USA、93(18): 9821〜9826 (1996); Estellerら、Cancer Res.、59:793〜797 (1999)）米国特許第5786146号、１９９８年７月２８日発行；米国特許第6017704号、２０００年１月２５日発行；米国特許第6200756号、２００１年３月１３日発行；および米国特許第6265171号、２００１年７月２４日発行；米国特許第6773897号、２００４年８月１０日発行も参照；は、メチル化感受性制限酵素の使用とは無関係に、ＣｐＧ島の中のＣｐＧ部位の実質的にあらゆる群のメチル化状態を速やかに評価することができる。このアッセイは、亜硫酸水素ナトリウムによるＤＮＡの初期修飾、メチル化されているものではなくメチル化されていないすべてのシトシンをウラシルに変換すること、およびメチル化対非メチル化ＤＮＡに特異的なプライマーによる以降の増幅を必要とする。ＭＳＰは少量のＤＮＡだけを必要とし、所与のＣｐＧ島遺伝子座の０．１％のメチル化対立遺伝子に感受性であり、パラフィン包埋試料から抽出されたＤＮＡで実施することができる。ＭＳＰは、非メチル化ＤＮＡからメチル化ＤＮＡを識別するために差別的制限酵素切断に依存していた、前のＰＣＲに基づく手法に固有の偽陽性結果を排除する。この方法は非常に単純であり、少量の組織または２、３の細胞で用いることができる。
【０５０２】
患者試料中のＭＧＭＴタンパク質レベルを測定する本発明のこの態様に有用なウェスタンブロットアッセイの例示的な例は、その全開示が参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｉらによる米国特許第5817514号で提供される。Ｌｉらは、天然のヒトＭＧＭＴタンパク質、またはアルキル化された活性部位を有するヒトＭＧＭＴタンパク質のいずれかに特異的に結合することができるモノクローナル抗体を記載した。患者試料中のＭＧＭＴタンパク質レベルを測定する本発明のこの態様に有用な免疫組織化学的技術の例示的な例は、その全開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5407804号で提供される。単一の細胞調製物（免疫組織化学的染色アッセイ）および細胞抽出物（イムノアッセイ）中のＭＧＭＴタンパク質に特異的に結合することができるモノクローナル抗体が開示されている。
【０５０３】
細胞画像のディジタル化と組み合わせた蛍光読取値の使用について記載するが、それは、それらに限定されないが腫瘍生検試料を含む患者および対照試料におけるＭＧＭＴレベルの定量測定を可能にする。ＭＧＭＴタンパク質の酵素活性の測定に有用な技術には、それらに限定されないが、その全開示が本明細書に完全に組み込まれる、Myrnesら、Carcinogenesis、5:1061〜1064 (1984); Futscherら、Cancer Comm.、1: 65〜73 (1989); Kreklawら、J. Pharmacol. Exper. Ther.、297(2): 524〜530 (2001);およびNagelら、Anal. Biochem.、321(1): 38〜43 (2003)に記載の方法がある。
【０５０４】
本発明の１つの様式によると、患者の細胞によって発現されるＭＧＭＴタンパク質のレベルは、ＭＧＭＴタンパク質の測定によって、例えばＭＧＭＴに特異的な抗体を用いるウェスタンブロットによって評価される。例えば、ＭＧＭＴレベルを判定するためのウェスタンブロットアッセイの記載については、Ｌｉらによる米国特許第5817514号（上記）を参照。そのレベルは、ＭＧＭＴを発現することが知られている正常なリンパ球によって発現されるものと比較される。
【０５０５】
患者のＭＧＭＴタンパク質レベルは、好ましくは以下の通りに分類される：非常に低い＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの０〜３０％；低い＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの３１〜７０％；中程度＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの７１〜９０％、および高い＝正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの９１〜３００％以上。
【０５０６】
好ましくは上記の方法、その類似の方法、または当分野の技術者の理解により同等に適する任意の他の方法を用いて、中程度以下のＭＧＭＴタンパク質レベルを有する患者として試験される患者、または中程度以下のＭＧＭＴタンパク質レベルを有する患者として試験することができる患者は、本発明による「メチル化患者」と考えられる。したがって彼らは、本発明による治療方法または医薬によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０５０７】
したがって、正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの中程度（＝７１〜９０％）、好ましくは（低い＝３１〜７０％）、より好ましくは非常に低い（＝０〜３０％）割合を有する患者または有することを示すことができる患者は、好ましくは、本発明による「メチル化患者」、より好ましくはＤＮＡメチル化状態が増加している患者、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者と考えられる。したがって彼らは、本発明による治療方法または医薬によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０５０８】
したがって、本発明の一対象は、増加したＤＮＡメチル化状態を有する患者の治療で医薬が用いられる、本明細書に記載の方法または使用である。
【０５０９】
したがって、本発明のさらなる対象は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示す患者の治療で医薬が用いられる、本明細書に記載の方法または使用である。
【０５１０】
したがって、本発明のさらなる対象は、好ましくは正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴと比較して、中程度の、好ましくは低い、より好ましくは非常に低いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療で医薬が用いられる、本明細書に記載の方法または使用である。
【０５１１】
前記対象に従って、正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴの少なくともＬｏｗ（＝３１〜７０％）、好ましくは少なくともＭｏｄｅｒａｔｅ（＝７１〜９０％）、特にＨｉｇｈ（＝９１〜３００％以上）を有するかまたは有することを示すことができる患者は、好ましくは本発明による「非メチル化患者」、より好ましくは正常もしくは正常未満のＤＮＡメチル化状態を有する患者、および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターのいかなるメチル化も、もしくは不完全なメチル化しか示さない患者とみなされる。したがって彼らは、本発明による新しい治療法または新しい医薬によって特に有利に治療することができる患者集団に属する。
【０５１２】
ＭＧＭＴメチル化状態：
ＭＧＭＴメチル化状態はVlassenbroeckら（下記参照）によって記載される、リアルタイムメチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ）技術で測定される。先ず、ゲノムＤＮＡを腫瘍検体から単離する。ゲノムＤＮＡを、化学的脱アミノによってゲノムＤＮＡの非メチル化シトシン塩基をウラシルに変換する、亜硫酸水素ナトリウムで処理する。メチル化シトシン塩基は脱アミノ化せず、シトシン塩基として残る。この変換されたＤＮＡでは、亜硫酸水素塩で変換されたＤＮＡ配列を利用する、メチル化ＭＧＭＴ遺伝子配列に特異的なＰＣＲプローブを用いる。リアルタイムＰＣＲ反応を監視し、標準曲線と比較して定量的な結果を与える。並行して、β−アクチン遺伝子（ＡＣＴＢ）も定量し、ｍＭＧＭＴ：ＡＣＴＢ比によってＭＧＭＴアッセイ結果を正規化するために用いる。ｍＭＧＭＴ：ＡＣＴＢ比が、所与の閾値と等しいかまたはそれを超える場合、試料はメチル化されているとみなされ、ＧＢＭについてはこれは８の比であると確定されている。このカットオフは、リアルタイムＭＳＰアッセイの結果を、ＰＣＲ生成物を分離するためにアガロースゲルを用い、目視検査によって解釈されるＭＳＰ技術の結果と直接に比較することによって確定された。このアッセイは、アルキル化に基づく療法テモゾロマイドを投与されたＭＧＭＴメチル化ＧＢＭ患者の無増悪生存期間および全生存期間での利点を示すために、その開示が参照によりその全体が本出願に含まれる先例的なＮＥＪＭ紙（Hegiら、N Engl J Med. 2005年3月10日；352巻（10号）：997〜1003頁）で用いられたので、リアルタイムＭＳＰカットオフの確立のためのコンパレーターアッセイとして選択された。
【０５１３】
Vlassenbroeckら：
Vlassenbroeck I、Califice S、Diserens AC、Migliavacca E、Straub J、Di Stefano I、Moreau F、Hamou MF、Renard I、Delorenzi M、Flamion B、DiGuiseppi J、Bierau K、Hegi ME。この刊行物の開示は、参照によりその全体が本出願に含まれる。
【０５１４】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、ＤＮＡメチル化状態が正常または減少している患者の治療で医薬が用いられる、本明細書に記載される方法または使用である。
【０５１５】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターのメチル化を示さないまたは不完全なメチル化を示す患者の治療で医薬が用いられる、本明細書に記載される新規方法または新規使用である。
【０５１６】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、好ましくは正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴと比較して、低い、より好ましくは中程度の、特には高いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療で医薬が用いられる、本明細書に記載される方法または使用である。
【０５１７】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、ＤＮＡメチル化状態が正常または減少している患者の治療で医薬が用いられる、本明細書に記載される方法または使用であって、前記方法は、１つまたは複数のアルキル化剤、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびアルキル化作用を有する他の化合物から選択され、好ましくはニトロソウレア、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンまたはカンプトセシンから選択されるものを投与することを含む。
【０５１８】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターのメチル化を示さないまたは不完全なメチル化を示す患者の治療で医薬が用いられる、本明細書に記載される方法または使用であって、前記方法は、１つまたは複数のアルキル化剤、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびアルキル化作用を有する他の化合物から選択され、好ましくはニトロソウレア、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンまたはカンプトセシンから選択されるものを投与することを含む。
【０５１９】
したがって、本発明の特に好ましい対象は、好ましくは正常なリンパ球によって発現されるＭＧＭＴと比較して、低い、より好ましくは中程度の、特には高いレベルのＭＧＭＴタンパク質を有する患者の治療で医薬が用いられる、本明細書に記載される方法または使用であって、前記方法は、１つまたは複数のアルキル化剤、好ましくはナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸、およびアルキル化作用を有する他の化合物から選択され、好ましくはニトロソウレア、好ましくはＡＣＮＵ、ＢＣＮＵおよびＣＣＮＵ、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、イホスファミドおよびロムスチン、テモゾロマイドおよびアルトレタミンまたはカンプトセシンから選択されるものを投与することを含む。
【０５２０】
ＭＧＭＴに関する上記の方法または使用では、それらの方法または使用は、好ましくは１つまたは複数の特異的インテグリンリガンド、好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および塩から選択されるもの、特にシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）の投与を含む。
【０５２１】
患者において増加したＤＮＡメチル化状態を評価する方法および／または少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターのメチル化を示さないことまたは不完全なメチル化を示すことは、当技術分野で知られている。したがって、本明細書に記載される方法または使用によって有利に治療できる患者は、当分野の技術者が容易に決定することができる。
【０５２２】
あるいは、本明細書で定義される「メチル化患者」でないかまたはそうであることを示すことができない患者は、この発明との関連で好ましくは「非メチル化患者」であるとみなされる。
【０５２３】
本発明の好ましい対象は、再発癌の治療で、例えば第二選択または以降の治療の場面で医薬が用いられる、本明細書に記載される方法または使用である。
【０５２４】
本発明のより好ましい対象は、再発癌の治療、例えば第二選択または以降の治療場面で医薬が用いられる、本明細書に記載の方法または使用であって、癌は、神経膠星状細胞腫、より好ましくは神経膠星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶからなる群、特に神経膠芽細胞腫または多形神経膠芽腫からなる群から選択される。
【０５２５】
本発明のさらにより好ましい対象は、新規診断癌の治療、好ましくは第一選択の治療場面で医薬が用いられる、本明細書に記載の方法または使用である。
【０５２６】
本発明の特に好ましい対象は、新規診断癌の治療、好ましくは第一選択の治療場面で医薬が用いられる、本明細書に記載の方法または使用であり、癌は、神経膠星状細胞腫、より好ましくは神経膠星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶからなる群、特に神経膠芽細胞腫または多形神経膠芽腫からなる群から選択される。
【０５２７】
本明細書で用い、特に治療レジメンまたは治療期間に関して用いる用語「休止なしで」は、前記治療レジメンまたは期間が連続的な順序で実施または適用されることを意味するものと好ましくは理解される。例えば、「好ましくは休止のない２〜８週、特に６週」は、好ましくは、「好ましくは連続的な順序の２〜８週、特に６週」を意味するものとする。
【０５２８】
本明細書で用いるように、数、量、投薬、時間、回数、タイミング、期間などに関しての用語「約」は、前記数、量、投薬、時間、回数、タイミング、期間などに関して「およそ」を意味するものと好ましくは理解される。
【０５２９】
特記されない限り、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、４０００ｍｇ、６０００ｍｇ、８０００ｍｇ、１００００ｍｇ、１２０００ｍｇおよび１４０００ｍｇなどのように「ｍｇ」で与えられる患者に投与される量は、「均一に」、すなわちそれぞれの患者の体重および／または体表面に対して調整されていない固定された用量として投与されるそれぞれの量を好ましくは意味するものとする。
【０５３０】
好ましくは、本発明の特に好ましい対象は、本明細書に記載の態様、対象、使用、方法および／または実施形態の２つ以上の１つまたは複数の特徴が一対象で組み合わされる、態様、対象、使用、方法および／または実施形態に関する。
例
以下の例は、当業者が例示を通して本発明をよりよく理解するのを助けるために与えられる。例は、請求項によって付与される保護の範囲を限定するものではない。例で規定される化合物、方法および使用について例示される特徴、特性および利点は、例で具体的に記載および／または規定されていないが請求項で規定されているものの範囲に入る他の化合物、方法および使用に割り当てることができる。
例１：ラット正常位グリア芽細胞腫モデルの放射線療法、シレンジチド（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））投薬計画実験
ＮＩＨｒｎｕヌードラットに麻酔をかけ、拘束し、２６ゲージ針を装着させた＃２７０１ハミルトン注射器を用いて、１０ｕｌの培地に懸濁させた５×１０Ｅ５  Ｕ２５１ヒトグリア芽細胞腫細胞を、基本的に前述の通り（Engebraatenら、1999）、１mｍレトロ軌道、ブレグマの右３ｍｍおよび２．５ｍｍの深さで大脳内に注入する。１４日後、２５Ｇｙの中心軸線量の９５〜１００％が腫瘍体積にヒットするように（Kimら、1999）、６ＭＶのＸ線の単一の、平行な背側−腹側ビームによる単一治療より前の様々な時間（８時間、４時間、２時間、１時間）に、シレンジチド（４ｍｇ／ｋｇ）をＰＢＳ中の腹腔内ボーラスとして与える。以降の７日ごとにも、動物はシレンジチドの同一の腹腔内ボーラスを投与された。動物は、それらが瀕死の状態になるまで飲食物を自由摂取させるか、組織分析のために試料採取する（腫瘍注射の２３０日後に動物が健康であるｔ−４およびｔ−８時間群）。生データ（表１）からカプランマイアー生存曲線を計算して、グラフ表示する（図１）。ＲＴ単独療法群のすべての動物は、１２０日目までに死に至った。
参考文献リスト：
結果を、下の表１および図１に示す。
【０５３１】
【表１】
2012509287.tif 000012
【０５３２】
終了日欄はアメリカの日付表記法、照射日欄はヨーロッパ法
例２：再発性グリア芽細胞腫患者でのシレンジチド（（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）））単剤療法の第ＩＩａ相試験
背景：本第ＩＩａ相試験は、再発性グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）患者（ｐｔｓ）において、５００および２０００ｍｇの用量の単剤としてのインテグリンαｖβ３およびαｖβ５の阻害剤である環状ＲＧＤペンタペプチドシレンジチド（（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））の安全性、毒性および臨床活性を評価するように設計された。
【０５３３】
方法：この多施設、非盲検、無作為化一般試験で、テモゾロマイドおよび放射線療法による前療法の後に再発したＧＢＭおよび測定可能な疾患を有する患者を無作為化して、進行するまで５００ｍｇまたは２０００ｍｇの静脈内投与の用量で週２回シレンジチドを投与した。組織病理診断およびＭＲＩ画像診断は、独立した盲検化レビューを受けた。主要エンドポイントは、６カ月（ｍｔｈｓ）目の無増悪生存期間（ＰＦＳ）であった。二次的エンドポイントには、応答、生存期間、疾患進行までの時間、安全性、耐容性および薬物動態が含まれた。
【０５３４】
結果：実際の発生；１５施設で８１名の患者（Ｋａｍｏｆｓｋｙ能力状態中央値８０％；年齢中央値５７歳）。４１名の患者が５００ｍｇ、４０名の患者が２０００ｍｇのシレンジチドを週２回静脈内投与された。予後因子の明らかな不均衡は全く観察されなかった。注入中央値；１６［範囲、４〜１７９］。治療関連のＮＣＩ  ＣＴＣグレード３の有害事象（ＡＥ）には、それぞれ患者１名の肝酵素上昇（５００ｍｇにおいて）、関節痛／筋痛（５００ｍｇにおいて）および体重増加／浮腫（２０００ｍｇにおいて）が含まれた。グレード４の治療関連のＡＥは、試験担当医によって報告されなかった。おそらく薬物または疾患に関係するＣＴＣグレード２の脳出血が、１症例報告された。６カ月目のＰＦＳ割合は、１６．１％（ｎ＝１３／８１名の患者）であった。これらの患者のうちの１０名（１２．３％、５００ｍｇでｎ＝４、２０００ｍｇでｎ＝６）は、治療を１２サイクル（１サイクル＝４週間）以上投与された。この要約が発行されたときには、６名の患者（７．４％）はまだ無増悪で、治療中であった。５００ｍｇ群では、全生存期間中央値（ｍＯＳ）は６．５カ月［９５％信頼区間：５．２〜９．３カ月］であり、１２カ月の全生存期間（ＯＳ）の割合は２４．４％であった。２０００ｍｇ群では、ｍＯＳは９．９カ月［９５％信頼区間、６．３〜１５．７カ月］であり、１２カ月ＯＳの割合は３７．５％であった。統計的に有意でないが、２０００ｍｇを週２回投与された患者で、より良い腫瘍制御の傾向が見られた。
【０５３５】
結論：シレンジチドは、２つの用量レベルの単剤療法において、耐容性が高かった。シレンジチドは再発性のグリア芽細胞腫で有利な単剤活性を証明し、患者のサブセットにおいて長期の疾患安定化を示した。
例３：新たに診断されたグリア芽細胞腫（ＧＢＭ）患者における、放射線療法と併用したシレンジチド（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））およびテモゾロマイド、続くテモゾロマイドおよびシレンジチドの維持療法の第Ｉ／ＩＩａ相試験。
【０５３６】
目的：標準のテモゾロマイド（ＴＭＺ）および放射線療法（ＲＴ）に加えて、インテグリンαｖβ３およびαｖβ５の阻害剤である環状ＲＧＤペンタペプチドシレンジチド（＝シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ））の組合せの安全性、毒性および効力を評価すること。
【０５３７】
患者および方法：生検（ｎ＝９／１７％）または腫瘍切除（ｎ＝４３／８３％）の後の５２名の患者（ＰＳ  ０〜１：９２％、２：８％；年齢中央値５７歳）を、標準のＴＭＺ／ＲＴで治療した（StuppらNEJM 2005）。さらに、シレンジチド（５００ｍｇ静脈内投与、週２回）をＴＭＺ／ＲＴの１週間前に開始し、化学療法の間、または進行するまでずっと与えた。主要エンドポイントは、６カ月時点での無増悪生存率であった（目標：６５％）。患者は、２カ月ごとにＭＲＩで追跡調査した。組織病理学診断およびＭＲＩ画像診断を独立して精査し、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化状態を４５名（８６．５％）の患者で評価した。
【０５３８】
結果：４６名の患者（９２％）はＲＴを完了し、≧９０％の併用ＴＭＺは４２名の患者に、シレンジチドは４５名の患者に投与された。２０名の患者（３名は進行中）は、６サイクルの維持ＴＭＺおよびシレンジチドを完了した。観察された血液学的グレード３および４の毒性は、以下の通りであった：リンパ球減少（２８／５２、５３．８％）、血小板減少（７／５２患者１３．４％）および好中球減少（５／５２、９．６％）。治療関連の非血液学的グレード３の毒性は、ｎ＝３／５２（５．７％）の患者について報告された：全身症状（無力、倦怠、食欲不振、ｎ＝３）；高い肝臓機能検査結果（ｎ＝１）、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症（ｎ＝１）。Ｓ状結腸憩室症の病歴を有する１名の患者は、Ｓ状結腸の穿孔（グレード２）を経験した。全体で、患者のうちの３４／５２名（６５．４％［９５％信頼区間、５０．９〜７８．０％］）は、６カ月の時点で進行が見られなかった。腫瘍のＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子プロモーターのメチル化を有する患者は、６カ月のＰＦＳエンドポイントに到達する可能性がより高かった。全体で、患者のうちの３４／５２名（６５．４％［９５％信頼区間、５０．９〜７８．０％］）は、６カ月の時点で進行が見られなかった。全体の結果への主要な寄与は、サブグループの患者（ＤＮＡ修復酵素ＭＧＭＴの発現を抑制するメチル化ＭＧＭＴプロモーターを有する２３／５２名の対象）よって提供され、彼らは、背景の対照と比較してＰＦＳ−６率の高い上昇を示した（９１％対６９％）。他の主要なサブグループ（２２／５２、非メチル化ＭＧＭＴプロモーター）は、背景対照に対して関連性のより低い差を示し（４０．９％対４０％）、それは、メチル化ＭＧＭＴプロモーターのサブグループと比較してより高い用量のシレンジチドの投薬によってかなり改善される可能性がある。全体として、本試験はその主要エンドポイント（ＰＦＳ−６＝６５．４％）に到達した
結論：本試験は、その主要エンドポイントに到達した。インテグリン阻害剤ＲＧＤペプチドシレンジチドおよびＴＭＺ／ＲＴの組合せは良好な耐容性を示し、６カ月時点でのＰＦＳは非常に有利である。ＭＧＭＴ遺伝子プロモーターのメチル化は、さらに良い予後を可能にする。
【０５３９】
例４：新たに診断された多形性神経膠芽腫および非メチル化ＭＧＭＴ遺伝子プロモーターを有する対象でのシレンジチド−標準治療（放射線療法と併用されるテモゾロマイドと、続くテモゾロマイド維持療法）と組み合わせて２つのシレンジチドレジメンを調査する、多施設非盲検第ＩＩ相試験。
【０５４０】
試験設計は以下の通りである：
安全性ランイン（強化レジメンのための）の予想時間は、約３〜４カ月である。無作為化部分の予定動員期間は１８カ月であり、追跡調査期間は少なくとも２１カ月である。
【０５４１】
試験の全期間は、疾患の進行、許容されない毒性および全生存期間によって決まる。最後の対象が試験薬の最後の投薬を投与されたとき（２８日間の安全性追跡調査を含む）、試験は終了され、試験目的がかなえられる。すなわち、生存期間の最終分析が実施される。
【０５４２】
試験目的：
安全性ランイン：ＲＴＸおよびＴＭＺ標準療法と併用される２０００ｍｇシレンジチドの５日間投与スケジュールの安全性および耐容性を判定すること。
【０５４３】
無作為化部分：ＲＴＸおよびＴＭＺ標準療法と併用される２０００ｍｇシレンジチドの２つの異なるレジメンを投与される対象で、全生存（ＯＳ）期間を調査すること。無作為化部分の第二の目的は、以下の通りである：
・ＰＦＳ期間を評価すること。
・全試験集団でシレンジチドと標準のＲＴＸおよびＴＭＺ療法との組合せの安全性および耐容性を評価すること。
・ＲＴＸの日にＲＴＸおよびＴＭＺと２０００ｍｇで毎日（７日中５日）併用投与されるときの、シレンジチドのＰＫプロファイルを評価すること。
【０５４４】
詳細な試験設計および計画：
これは、多施設非盲検比較無作為化第ＩＩ相試験であり、腫瘍組織に非メチル化Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子プロモーターを有する新たに診断されたＧＢＭを有する対象で安全性ランインが実行される。
【０５４５】
過去の、単一の剤としての、または併用治療でのシレンジチドの週３、４または５回の投与による臨床経験の不足のために、無作為化部分のＢ群を対象にする強い曝露治療の安全性および耐容性を判定するために、安全性ランインを実行する。この安全性ランインでは、レジメンは、既定の用量およびスケジュール削減ルールによる古典的３＋３対象手法で、コホート別に段階的に強化する（第１〜６週の間のＲＴＸおよびＴＭＺ標準治療に加えて週３、４および５回のシレンジチドｉ．ｖ．）。
【０５４６】
安全性ランイン部分の完了後、中間安全性報告が提供され、無作為化部分のＢ群のスケジュールが、ＳＭＣ条項に従ってＳＭＣによって規定される。この報告は、関与している施設に関連する倫理委員会および保健当局に提供される。Ｂ群の安全性ランインが無事完了した後、無作為化部分が開始され、その間、全対象（患者）はＲＴＸおよびＴＭＺ標準治療（第１〜６週にＲＴＸおよび併用ＴＭＺ、その後ＴＭＺを６サイクル）を投与される。対象を、３つの治療群のうちの１つに無作為化する：Ａ群の対象は、標準治療と併用して、ＲＴＸおよびＴＭＺ標準治療の１週前に開始される週２回ｉ．ｖ．注入として、および標準治療後のさらなる１０カ月の間義務的な維持管理としてシレンジチドを投与される。Ｂ群の対象は、ＲＴＸの日のＲＴＸおよびＴＭＺとの併用期間中（第１〜６週）の強力なシレンジチドレジメン（安全性ランインの間に決定される）を除き、Ａ群と同じレジメンを投与される。Ｃ群の対象は、ＲＴＸおよびＴＭＺ標準治療だけを投与される。対照群の対象のシレンジチド治療へのクロスオーバーは、不可である。
【０５４７】
治療期間は、シレンジチド群（安全性ランインおよび無作為化部分のＡ群およびＢ群）の対象では１８カ月、対照群（Ｃ群）の対象では８カ月である。治療は、疾患の進行（ＰＤ）もしくは許容されない毒性の出現、または他のいかなる理由による撤回のために、早期に停止することができる。シレンジチド群（安全性ランインおよび無作為化部分のＡ群およびＢ群）の対象は、１８カ月の完了の後、ＰＤもしくは許容されない毒性の出現まで、または他のいかなる理由による撤回まで、シレンジチド投与を継続することができる。試験治療の開始後のＴＭＺへの不耐性の場合には、シレンジチド群の対象は、ＰＤもしくは許容されない毒性の出現まで、または他のいかなる理由による撤回まで、いかなるときでもシレンジチドを単独療法として投与されてもよい。
【０５４８】
好ましい適応症：
新たに診断された神経膠芽細胞腫、好ましくは非メチル化ＭＧＭＴ遺伝子プロモーターを有する
診断：証明された非メチル化ＭＧＭＴ遺伝子プロモーター状態を有する新たに診断され、組織学的に証明されたＧＢＭ。
【０５４９】
組入れ基準：
１．いかなる試験関連の活動を経る前に得られた書面でのインフォームドコンセント。
２．新たに診断され、組織学的に証明されたテント上のＧＢＭ（ＧＢＭサブタイプを含む、世界保健機構［ＷＨＯ］グレードＩＶ、例えば神経膠肉腫）。組織学的診断は、腫瘍の神経外科的切除、または直視下生検（定位的生検は不可）によって得られなければならない。
３．ＧＢＭ手術または直視下生検からの腫瘍組織検体（ホルマリン固定パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］ブロック）が、ＭＧＭＴ遺伝子プロモーター状態の分析および中枢神経系の病状精査のために利用可能でなければならない。
４．証明された非メチル化ＭＧＭＴ遺伝子プロモーター状態（すなわち、ＭＧＭＴ遺伝子プロモーター状態を判定するための適用試験により、カットオフ比が＜８）。
【０５５０】
シレンジチド投与：
・１時間にわたるｉ．ｖ．注入
・ＲＴＸの４時間前に開始する
・２０００ｍｇの均一用量
・週２回（１日目および４日目［例えば、月曜日および木曜日、または火曜日および金曜日に］）。
・Ｂ群ではＲＴＸの各日のＲＴＸの間（または安全性ランイン結果に基づく可能な最も高い頻度）
・１８カ月間、または疾患進行まで
シレンジチド＋ＴＭＺ＋ＲＴＸ併用投与の間の治療スキーム：
シレンジチドの１時間ｉ．ｖ．注入と、続く、注入完了から２時間後のＴＭＺのｐ．ｏ．投与、続く１時間の中断、続くＲＴＸの送達。
【０５５１】
放射線療法の投与：
・従来通りの分割レジメン
・６０Ｇｙの総用量
・６週にわたり１日に３０分割
・２Ｇｙの分割を１日１回（２４時間±２時間ごと）
・週に５日
・週末または公休日の間の７２時間（±２時間）の最大割込み
・最大４９日間の全体的ＲＴＸ治療
テモゾロマイドの投与：
ＴＭＺ投与
・１日に１回経口
・シレンジチド注入の後
・ＲＴＸの少なくとも１時間前。
【０５５２】
第１〜６週（ＲＴｘと併用）：
・７５ｍｇ／ｍ２の日用量
・週に７日。
【０５５３】
第７〜３４週（維持療法）：
・ＲＴＸの終了（すなわち第１１週）から４週（±３日）後に開始、
・開始用量１５０ｍｇ／ｍ２／日、
・単一用量の以降のサイクルでの２００ｍｇ／ｍ２／日への上昇
・週に５日連続（第１〜５日）。
【０５５４】
無作為化部分：
Ａ群：Ａ群では、２０００ｍｇシレンジチドは、ＲＴＸおよびＴＭＺ標準治療の１週前（第−１週）に開始され、次に標準治療との併用で（第１〜３４週）、および標準治療の終了（第３４週後）からさらなる１０カ月間維持管理として、試験期間を通してｉ．ｖ．注入によって週２回投与される。治療全体は、約１８カ月である。
【０５５５】
Ｂ群：Ｂ群では、治療レジメンは、ＲＴＸおよびＴＭＺとの併用期間中（第１〜６週）、２０００ｍｇシレンジチドｉ．ｖ．がＲＴＸの日に週に５回（または安全性ランインで規定される別のスケジュール）投与されることを除いて、Ａ群についてと同じである。
【０５５６】
シレンジチドはＲＴＸの４時間前（１時間注入の開始）に投与され、ＴＭＺはシレンジチド注入の完了後、およびＲＴＸの少なくとも１時間前に経口投与される。シレンジチドおよびＴＭＺの両方が投与される予定のＲＴＸのない日に、ＴＭＺはシレンジチド注入の完了から１時間以内に投与される。ＲＴＸおよびシレンジチドのない日に、ＴＭＺは午前中に投与される。
【０５５７】
参照療法：用量／投与様式／投薬スケジュール
第１〜６週の間（最大７週間）のＲＴＸおよびＴＭＺ標準療法：
第１週の１日目から、シレンジチドに加えてＴＭＺおよびＲＴＸによる治療が投与される。
【０５５８】
ＴＭＺは、約７５ｍｇ／ｍ２の日用量で６週間経口投与される（１週間に７日）。
【０５５９】
局所ＲＴＸが、６週間、１分割につき２Ｇｙで１日１回、週に５日連続で、最大で合計約６０Ｇｙ送達される。（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｕｎｉｔｓのガイドラインに従って規定される）。再現性を確保するために、適した固定化マスクが用いられる。治療容積は、十分な安全性マージンを含む脳の術前Ｇｄ−ＭＲＩに基づいて決定される。
【０５６０】
第７〜３４週の間のＴＭＺ維持治療：
ＲＴＸの終了から４週間後（すなわち第１１週）から、シレンジチド治療に並行して、対象は、４週間ごと（すなわち第１１、１５、１９、２３、２７および３１週）に５日間（所与の治療週の１〜５日目）、１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の日用量のＴＭＺ化学療法を最高６サイクル投与される。
【０５６１】
治療のタイミング：
ＴＭＺは、ＲＴＸの１時間前に経口投与される。ＲＴＸのない日に、ＴＭＺは午前中に投与される。
【０５６２】
ＭＧＭＴメチル化状態：
ＭＧＭＴメチル化状態はVlassenbroeckら（下記参照）によって記載される、リアルタイムメチル化特異的ＰＣＲ（ＭＳＰ）技術で測定される。先ず、ゲノムＤＮＡが腫瘍検体から単離される。ゲノムＤＮＡを、化学的脱アミノ化によってゲノムＤＮＡの非メチル化シトシン塩基をウラシルに変換する、亜硫酸水素ナトリウムで処理する。メチル化シトシン塩基は脱アミノ化せず、シトシン塩基として残る。この変換されたＤＮＡでは、亜硫酸水素塩で変換されたＤＮＡ配列を利用する、メチル化ＭＧＭＴ遺伝子配列に特異的なＰＣＲプローブを用いる。リアルタイムＰＣＲ反応を監視し、標準曲線と比較して定量的な結果を与える。並行して、β−アクチン遺伝子も定量し、ｍＭＧＭＴ：ＡＣＴＢ比によってＭＧＭＴアッセイ結果を正規化するために用いる。ｍＭＧＭＴ：ＡＣＴＢ比が所与の閾値と等しいかまたはそれを超える場合、試料はメチル化されているとみなされ、ＧＢＭについてはこれは８の比であると確定されている。このカットオフは、リアルタイムＭＳＰアッセイの結果を、ＰＣＲ生成物を分離するためにアガロースゲルを用い、目視検査によって解釈されるＭＳＰ技術の結果と直接に比較することによって確定される。このアッセイは、アルキル化に基づく療法テモゾロマイドを投与されたＭＧＭＴメチル化ＧＢＭ患者の無増悪生存期間および全生存期間での利点を示すために、先例的なＮＥＪＭ紙（Hegiら、N Engl J Med. 2005年3月10日；352巻（10号）：997〜1003頁）で用いられたので、リアルタイムＭＳＰカットオフの確立のためのコンパレーターアッセイとして選択されている。
【０５６３】
Vlassenbroeckら：
Vlassenbroeck I、Califice S、Diserens AC、Migliavacca E、Straub J、Di Stefano I、Moreau F、Hamou MF、Renard I、Delorenzi M、Flamion B、DiGuiseppi J、Bierau K、Hegi ME。  Validation of real-time methylation-specific PCR to determine O6- methylguanine-DNA methyltransferase gene promoter methylation in glioma.
J Mol Diagn. 2008年7月；10巻（4号）：332〜7頁
例５：新たに診断されたＭＧＭＴプロモーター非メチル化神経膠芽細胞腫を有する患者に及ぼす、シレンジチドまたはセツキシマブと併用される放射線療法足すテモゾロマイドの影響の無作為臨床試験
患者は、いかなるＭＧＭＴプロモーターメチル化も証明することができないことを例外に、ＣＥＮＴＲＩＣ第ＩＩＩ相試験のすべての適格基準を満たすものとする。両試験群の治療骨格は、好ましくは手術後の放射線療法およびそれに付随する毎日のテモゾロマイドと、続く２８日中２１日のレジメン（ＲＴＯＧ０５２５／ＥＯＲＴＣ２６０５２−２２０５３第ＩＩＩ相試験の実験群の場合のように）による６サイクルのテモゾロマイドとからなる。試験群（Ａ）では、シレンジチド（２０００ｍｇの用量でｉｖ投与、２×／週による）がこの骨格に加えられるが、第二の試験群（Ｂ）では、セツキシマブが加えられる（２時間の静脈内注入によって投与される４００ｍｇ／ｍ２の初期用量と、続く１時間のｉｖによる２５０ｍｇ／ｍ２の週単位の用量による）。両試験群では、治療は連続する５２治療週の間投与される。
【０５６４】
放射線療法およびテモゾロマイド（試験群ＡおよびＢ）
・第２週の１日目から始まって、ＴＭＺによる治療がＲＴに併用して開始され、ＴＭＺは７５ｍｇ／ｍ２の日用量（週７日）で経口投与される。局所ＲＴおよびＴＭＺは、１分割につき２．０Ｇｙで１日１回、５日連続／週で６週間、合計で最高６０Ｇｙ送達される（好ましくは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｕｎｉｔｓのガイドラインに従って規定される）。再現性を確保するために、好ましくは適した固定化マスクを用いる。治療容積は、好ましくは、十分な安全性マージンを含む脳の術前Ｇｄ−ＭＲＩに基づいて決定される。ＴＭＺ投与は、好ましくはＲＴが中断される日（例えば週末）も継続される。
【０５６５】
・総リンパ球数が＜５００／ｍｍ３の患者では、好ましくは、任意選択のニューモシスティス肺炎予防（ＰＣＰ）が、ＲＴの間および以降も投与される。
【０５６６】
・ＲＴの終了から４週後に始まって、患者は２８日ごとに２１日間、最高６サイクル、毎日ＴＭＺ化学療法を投与される。第一のサイクルの開始量は７５ｍｇ／ｍ２／日であり、以降のサイクルでは、グレード２を超える有害事象が認められない場合、単一用量は１００ｍｇ／ｍ２／日に上昇される。
【０５６７】
・ＴＭＺ治療のタイミング：ＴＭＺは、好ましくはＲＴの１時間前に経口投与される。ＲＴのない日には、ＴＭＺは好ましくは午前中の空腹時に投与される。セツキシマブまたはシレンジチド投与のある日には、ＴＭＺは、好ましくはセツキシマブまたはシレンジチド注入の完了の２時間後に経口投与される。
【０５６８】
シレンジチド（試験群Ａだけ）
・シレンジチドは、２０００ｍｇの均一用量で週２回（１日目および４日目、例えば月曜日および木曜日に、または火曜日および金曜日に）静脈内（ｉ．ｖ．）に、連続する合計５２週間投与される。治療は、第１週の１日目に開始する。
【０５６９】
・ＲＴが投与される日は、シレンジチド投与は、好ましくはＲＴの４時間前に開始される（＝１時間注入の開始）。
【０５７０】
セツキシマブ（試験群Ｂだけ）
・セツキシマブは、好ましくは２時間の静脈内注入によって投与される４００ｍｇ／ｍ２の初期用量と、続く、連続する合計５２週間の１時間のｉｖによる２５０ｍｇ／ｍ２の週単位の用量とで投与される。治療は、第１週の１日目に開始する。
【０５７１】
・セツキシマブの最初の投与は、好ましくは経口抗ヒスタミン剤およびコルチコステロイド（例えば８ｍｇのデキサメタゾンまたは３２ｍｇのメチルプレドニゾロン、または同等に強力な用量の代替コルチコステロイド）の投与の後にくる。以降のセツキシマブ注入の前のコルチコイドおよび経口抗ヒスタミン剤による前治療が、推奨される。
【０５７２】
・ＲＴが投与される日は、セツキシマブ投与は、好ましくはＲＴの４時間前に開始される（＝１時間注入の開始）。
【０５７３】
試験群Ａおよび／またはＢ
・両試験群での治療期間は、好ましくは５２週である（＝シレンジチドまたはセツキシマブが、対象の無作為化に続く連続する合計５２週間投与される）。
【０５７４】
・疾患の進行（ＰＤ）もしくは許容されないＡＥの出現、または患者同意の撤回のために、または、これが患者のためであると治療医師もしくは治験依頼者がみなす任意の他の理由のために、試験治療は予定より前に中止することができる。
【０５７５】
例６：ＭＧＭＴプロモーター遺伝子のメチル化のない新たに診断された神経膠芽細胞腫での、並行する化学療法および放射線療法と、続く長期の毎日の低用量テモゾロマイド（ＴＭＺ）および低用量プロカルバジン（ＰＣＢ）Ｄ１〜２０と併用されるシレンジチドの臨床試験
シレンジチド２０００ｍｇ均一の週２回ｉ．ｖ．が、１８カ月間間断なく投与される。
【０５７６】
シレンジチドの開始の１週後に開始して、ＲＴＸ（６０Ｇｙ、１分割につき２Ｇｙ）が、毎日のテモゾロマイド（６０ｍｇ／ｍ２ｐ．ｏ．）および毎日のプロカルバジン（ＰＣＢ、ＢＳＡ＜１．７ならば５０ｍｇ  ｐ．ｏ．、ＢＳＡ≧１．７ならば１００ｍｇ  ｐ．ｏ．）と並行して６週間投与される（ＲＴＸを月曜日から金曜日まで、ＴＭＺおよびＰＣＢの両方を週７日）。
【０５７７】
４週間の中断の後、アジュバントＴＭＺ（第一のサイクルで５０ｍｇ／ｍ２  ｐ．ｏ．、以降のサイクルで６０ｍｇ／ｍ２  ｐ．ｏ．）およびＰＣＢ（ＢＳＡ＜１．７ならば５０ｍｇ  ｐ．ｏ．、ＢＳＡ≧１．７ならば１００ｍｇ  ｐ．ｏ．）を次にＤ１〜２０に毎日投与する。このＴＭＺ／ＰＣＢサイクルは、６サイクルの全期間中に、２８日ごとに繰り返される。
【０５７８】
週ごとの試験治療
患者は、好ましくは疾患の進行もしくは許容されない毒性まで、または他のいかなる理由による撤回まで、予定通りに試験治療を投与される。
【０５７９】
【表２】
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【０５８０】
シレンジチドの１時間の注入は、好ましくはＲＴＸの４時間前に開始する。ＴＭＺおよびＰＣＢは、好ましくはシレンジチド注入の完了後およびＲＴＸの少なくとも１時間前にとられる。ＲＴＸを、それが意図される日に投与することができない場合、それを延期することができる。しかし、シレンジチド投与は、好ましくはＲＴＸのそのような延期または欠落に関係なく起こる。そのような場合、ＴＭＺおよびＰＣＢは、好ましくはシレンジチド注入の完了後の１時間以内に投与される。
【０５８１】
【表３】
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【０５８２】
シレンジチドおよびＴＭＺおよびＰＣＢの両方が投与される予定の日に、ＴＭＺおよびＰＣＢは好ましくはシレンジチド注入の完了から１時間以内に投与される。
【０５８３】
この治療相の間、試験治療の開始後のＴＭＺおよびＰＣＢへの不耐性の場合には、シレンジチド群の対象には、ＰＤもしくは許容されない毒性の出現まで、または他のいかなる理由による撤回まで、好ましくはシレンジチドを単独療法として投与し続けるものとする。
【０５８４】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成23年7月25日(2011.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療のための医薬の製造のための、少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、前記医薬は、そこに含まれる少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの週単位の用量が１患者につき１０〜３０ミリモルの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される使用。
【請求項２】
合計で１０〜３０ミリモルの前記量が有効成分自体のモル重量に基づく、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記医薬が連続する２週間以上患者に投与される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記少なくとも１つのインテグリンリガンドが、αｖインテグリン阻害剤、好ましくはαｖβ３阻害剤、最も好ましくはシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、および薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群から選択される、請求項１、２および３の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬が、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および／または放射線療法からなる群から選択される、前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つの癌共治療剤と併用される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬が、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫調節剤および免疫毒性剤からなる群から選択される、前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つの癌共治療剤と併用され、任意選択で組成物の形で存在する、請求項１から４の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項７】
前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる前記少なくとも１つのさらなる癌共治療剤が放射線療法を含むかまたは放射線療法である、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項８】
前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる前記少なくとも１つのさらなる癌共治療剤がアルキル化剤を含むかまたはアルキル化剤である、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬が、少なくとも１つのＭＧＭＴ遺伝子の少なくとも１つのプロモーターの部分的または完全なメチル化を示していない患者の治療で用いられる、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩から選択され、前記医薬が、そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者につき合計で６０００〜１４０００ｍｇ、特に８０００〜１４０００ｍｇの量に達するように、１用量または複数用量で患者に投与される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１１】
前記アルキル化剤が、ブスルファン、メルファラン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、イホスファミド、テモゾロマイドおよびアルトレタミンからなる群から選択される１つまたは複数の化合物である、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１２】
前記癌が、大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌、神経膠星状細胞腫、好ましくは神経膠星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、神経膠芽細胞腫、好ましくは多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣａ）、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌（ＡＤＰＣａ）および乳癌からなる群から選択される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１３】
任意選択でアルキル化剤、好ましくはテモゾロマイドおよび／または放射線療法と併用される、癌、好ましくは多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療のための医薬の製造のためのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の使用であって、前記医薬は、８０００〜１２０００ｍｇ、好ましくは約１００００ｍｇの週単位の用量で連続する２週間以上患者に投与される使用。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）であり、患者に投与される週単位の用量が各約２０００ｍｇの日用量に分割される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項１５】
少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドを、１患者１週につき１０〜３０ミリモルの総量で連続する２週間以上患者に、任意選択でアルキル化剤および／または放射線療法と併用して投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１６】
そこに含まれるシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）の週単位の用量が１患者１週につき合計で６０００〜１４０００ｍｇ、特に８０００〜１４０００ｍｇの量に達するように、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を各約２０００ｍｇの１用量または複数用量で連続する２週間以上患者に投与することを含み、任意選択で１つまたは複数のアルキル化剤および／または放射線療法の投与をさらに含む、癌の治療方法。
【請求項１７】
ａ）の前記少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドと異なる前記少なくとも１つの癌共治療剤が、化学療法剤、細胞傷害剤、免疫毒性剤および／または放射線療法からなる群から選択される、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象での癌の治療のための、少なくとも１つのインテグリンリガンドａ）および前記インテグリンリガンドと異なる少なくとも１つの癌共治療剤ｂ）の使用であって、ａ）はｂ）の適用の１〜８時間（ｈ）前、好ましくは２〜６時間前、最も好ましくは３〜５時間前に投与される使用。
【請求項１９】
癌の治療のための医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、前記医薬は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、少なくとも前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、放射線療法の適用の１〜１０時間（ｈ）前、好ましくは１〜６時間前、より好ましくは２〜８時間前、さらにより好ましくは３〜８時間前、さらにより好ましくは３〜６時間前、特に４〜８時間前に投与される使用。
【請求項２０】
原発性脳腫瘍の治療のための医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、前記医薬は、放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、少なくとも前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、１週間に約８０００ｍｇ、１週間に約１００００ｍｇ、１週間に約１２０００ｍｇまたは１週間に約１４０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【請求項２１】
腫瘍の治療のための医薬の製造のための、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩を含む少なくとも１つの特異的インテグリンリガンドの使用であって、前記医薬は、テモゾロマイドおよび／または放射線療法、好ましくは外部ビーム放射線と併用され、少なくとも前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩は、１週間に８０００ｍｇ〜１２０００ｍｇの量で患者に投与される使用。
【請求項２２】
少なくとも前記特異的インテグリンリガンドシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅ−Ｖａｌ）、薬学的に許容されるその誘導体、溶媒和物および／または塩が、放射線療法の適用の１〜１０時間（ｈ）前、好ましくは１〜６時間前、より好ましくは２〜８時間前、さらにより好ましくは３〜８時間前、さらにより好ましくは３〜６時間前、特に４〜８時間前に投与される、前記請求項の１つまたは複数に記載の使用。
【請求項２３】
前記癌が、大脳内癌、頭頚部癌、直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多形性神経膠芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、転移性黒色腫、転移性アンドロゲン非依存性前立腺癌、転移性アンドロゲン依存性前立腺癌、およびそれらの脳転移から選択される、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【請求項２４】
好ましくは化学療法剤、細胞傷害剤および／または免疫毒性剤から選択され、より好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ、ダルカバルジン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イリノテカン、Ｔａｘｏｌ、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ＴａｒｃｅｖａおよびＮｅｘａｖａｒ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、ソラフェニブ、スニチニブおよびＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡ（商標））から選択され、さらにより好ましくはテモゾロマイド、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンブラスチン、Ｔａｘｏｌ、ゲムシタビン、ＧｌｅｅｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａから選択される、放射線療法以外の少なくとも１つの癌共治療剤が適用される、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【請求項２５】
前記医薬が、正常なまたは低下したＤＮＡメチル化状態を有する患者の治療で用いられる、前記請求項の１つまたは複数に記載の方法または使用。
【国際調査報告】
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