(57)【要約】本発明は、蕁麻疹の治療で使用するための、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン2012531394.tif 000007またはその薬学的に許容される塩に関する。【選択図】なし
2012531394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
蕁麻疹の治療で使用するための化合物４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン：
【化１】
2012531394.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩の形である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
塩酸塩の形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
慢性蕁麻疹の治療で使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
慢性特発性蕁麻疹の治療で使用するための、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
皮膚への局所投与用に製剤化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
蕁麻疹の治療（または予防）用の薬剤の製造における化合物４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化２】
2012531394.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
前記化合物が１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の形である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩の形である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が塩酸塩の形である、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤が慢性蕁麻疹の治療用である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が慢性特発性蕁麻疹の治療用である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬剤が皮膚への局所投与に適している、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
蕁麻疹の治療（または予防）の方法であって、有効量の化合物４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化３】
2012531394.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を、その治療（または予防）を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記化合物が１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の形である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩の形である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が塩酸塩の形である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の慢性蕁麻疹の治療方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の慢性特発性蕁麻疹の治療方法。
【請求項２１】
前記化合物が皮膚へ局所投与される、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩である化合物による、アレルギー性皮膚疾患、特に蕁麻疹、慢性蕁麻疹、および慢性特発性蕁麻疹の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
蕁麻疹は、最も一般的なアレルギー性の皮膚病変の１つである。この疾患は、赤色、膨隆性の、痒い、限局性領域の真皮浮腫を特徴とする、血管反応として現れる。この疾患は、膨疹の持続性および自然に回復するかしないかに基づいて、急性または慢性に分類される。痒いというよりもむしろ痛い、皮膚のより深部の腫脹（血管性浮腫）が生じることもある。膨疹および血管性浮腫は、同時に存在し得るが、単独で生じ得る。慢性蕁麻疹は、患者の生活の質へ非常に重要な影響を及ぼす悲惨な状態である。蕁麻疹の病態生理学は、よく理解されていないが、この疾患の進行している多くの患者における重要な因子は、皮膚肥満細胞からのヒスタミンの放出である。
【０００３】
ヒスタミンの生理学的作用は、古典的には、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、およびＨ４と呼ばれる、４つの受容体サブタイプにより媒介される。蕁麻疹に関連する紅斑、膨疹形成、および掻痒感は、Ｈ１受容体の活性化に起因する。Ｈ２拮抗薬が、ヒスタミンの皮内注射の即時型血管反応を減弱させることが示されたので、ヒスタミンＨ２受容体もまた、局在化ヒスタミンによりもたらされる膨疹反応において役割を果たすこともできる。一部の研究者はＨ１およびＨ２の二重療法による慢性特発性蕁麻疹の改善を証明することができなかったので、蕁麻疹に関するＨ１およびＨ２の併用療法の相乗効果には議論の余地があるままであるが（例えば、Ｃｏｍｍｅｎｓ  Ｃ．Ａ．＆Ｇｒｅａｖｅｓ  Ｍ．Ｗ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９７８、９９、６７５〜６７９；Ｃｏｏｋ  Ｌ．Ｊ．＆Ｓｈｕｓｔｅｒ  Ｓ．Ｈ．、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ（Ｓｔｏｃｋｈ）、６３、２６５〜２６７参照）、Ｈ１拮抗薬およびＨ２拮抗薬を使用する併用療法は、Ｈ１拮抗薬またはＨ２拮抗薬のいずれか単独による治療よりも蕁麻疹、掻痒感、ならびに膨疹および発赤反応の減少により有効である。
【０００４】
ヒスタミンＨ３受容体は、血管を神経支配する交感神経を含む、節後交感神経ノルアドレナリン作動性神経にシナプス前性に位置する。Ｈ３受容体の刺激は、ノルアドレナリン作動性神経終末からのノルアドレナリンの放出を減少させることにより血管拡張をもたらす。ＭｃＬｅｏｄ等（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００５、７６、１７８４〜９４）は、モルモットにおいて、内因性肥満細胞ヒスタミンの、皮膚中のＨ３受容体への血管効果を研究した。この研究者等は、モルモットの実験的誘発蕁麻疹モデルにおいて、Ｈ１拮抗薬およびＨ３拮抗薬は、それらを一緒に与えると、Ｈ１拮抗薬またはＨ３拮抗薬のいずれか単独よりもかなりの程度、化合物４８／８０によりもたらされる皮膚反応を減弱させることを発見した。そのため、ヒスタミンＨ１受容体およびＨ３受容体の両者を同時に遮断することができる分子は、蕁麻疹の患者の皮膚病変形成を減少および予防するのに有用であると判明するはずであり、この疾患を治療するために一般的に使用される選択的Ｈ１受容体拮抗薬よりも優れた効果を有すると判明するはずである。慢性特発性蕁麻疹を患う患者の皮膚中にＨ３受容体が存在するという証拠が存在することが以下に示されるが、免疫組織化学を使用した以前の前臨床試験（Ｌｉｐｐｅｒｔ等、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００４、１２３、１１６〜１２３）は、Ｈ３受容体が健康なヒト皮膚中に存在しないことを示した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｏｍｍｅｎｓ  Ｃ．Ａ．＆Ｇｒｅａｖｅｓ  Ｍ．Ｗ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９７８、９９、６７５〜６７９
【非特許文献２】Ｃｏｏｋ  Ｌ．Ｊ．＆Ｓｈｕｓｔｅｒ  Ｓ．Ｈ．、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ（Ｓｔｏｃｋｈ）、６３、２６５〜２６７
【非特許文献３】Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００５、７６、１７８４〜９４
【非特許文献４】Ｌｉｐｐｅｒｔ等、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００４、１２３、１１６〜１２３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、蕁麻疹（例えば、慢性蕁麻疹または慢性特発性蕁麻疹）の治療のための、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン：
【化１】
2012531394.tif 000003
【０００７】
またはその薬学的に許容される塩である化合物の使用に関する。
【０００８】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩は、以下の特性：
（ｉ）約７を超えるｐＫｉを有するＨ３受容体拮抗薬活性；
（ｉｉ）約７を超えるｐＫｉを有するＨ１受容体拮抗薬活性；
（ｉｉｉ）より低い粘膜毛様体クリアランス／作用の長期持続；
（ｉｖ）より低いＣＮＳ浸透
の１または２以上を有し得るという点で、既知の二重Ｈ１／Ｈ３受容体拮抗薬作動薬よりも改善された特性を示すことができる。
【０００９】
この特性を有する化合物は、鼻腔内に送るのに適している、および／または１日１回投与が可能である、および／またはさらに他の既存の療法と比較して、改善された副作用を有し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩は、結晶形または非晶質形であってもよい。さらに、この化合物は、１または２以上の多形で存在することができる。したがって、本発明は、その範囲内に、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩の全ての多形の使用を含む。一般に、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩の最も熱力学的に安定な多形の使用が特に対象となる。
【００１１】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩の多形は、それだけに限定されないが、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む、いくつかの確立した分析技術を使用して、特徴づけられ、識別され得る。
【００１２】
多くの有機化合物が、該化合物がその中で反応を起こす、またはそこから析出もしくは結晶化される溶媒と溶媒和化合物を形成することができることが理解される。例えば、水との溶媒和化合物は、「水和物」として知られている。溶媒和化合物を形成するために、水、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、およびメタノールなどの、高沸点を有する溶媒および／または水素結合を形成する傾向が強い溶媒を使用してよい。溶媒和化合物を識別する方法としては、それだけに限定されないが、ＮＭＲおよび微量分析が挙げられる。したがって、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩の溶媒和化合物の使用は、本発明の範囲内である。
【００１３】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンは、薬学的に許容される塩の形であってよく、薬学的に許容される塩として投与することができる。適当な塩の概説については、Ｂｅｒｇｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１〜１９を参照されたい。適当な薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。
【００１４】
典型的には、薬学的に許容される塩は、適当な所望の酸または塩基を使用することにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿して、濾過により回収する、または溶媒の蒸発により回収することができる。
【００１５】
薬学的に許容される酸付加塩は、任意で有機溶媒などの適当な溶媒中、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンを適当な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸（例えば、１，５−ナフタレンジスルホン酸）、もしくはナフタレンスルホン酸など）と反応させることにより形成することができ、通常は、その塩を、例えば、結晶化および濾過により単離する。したがって、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩（例えば、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、またはナフタレンスルホン酸塩であってもよい。
【００１６】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩（例えば、１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩）が特に対象となる。４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンの二塩酸塩も対象となる。
【００１７】
本発明の範囲には、蕁麻疹（例えば、慢性蕁麻疹または慢性特発性蕁麻疹）の治療において４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩の全ての溶媒和化合物、例えば水和物、および多形の使用が含まれる。
【００１８】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩は、一般的方法、ならびに参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２００７／１２２１５６号（米国特許出願第１１／７３６６０２号および第１２／２９７４５８号）に与えられる実験部分（特に、実施例２４、特に、実施例２４Ｃおよび２４Ｄ参照）に従って調製することができる。
【００１９】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、二塩酸塩もしくは１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、例えば、１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩）は、有益な抗炎症効果および／または抗アレルギー効果を有すると予想され、そのため、蕁麻疹（例えば、慢性蕁麻疹または慢性特発性蕁麻疹）の治療に有用であり得る。
【００２０】
治療または療法についての本明細書中の言及は、予防ならびに確定した状態の治療に拡張することができることが当業者に理解される。
【００２１】
したがって、蕁麻疹（例えば、慢性蕁麻疹または慢性特発性蕁麻疹）の治療における４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、二塩酸塩もしくは１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、例えば、１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩）の使用が提供される。
【００２２】
蕁麻疹（例えば、慢性蕁麻疹または慢性特発性蕁麻疹）の治療用薬剤の製造のための４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、二塩酸塩もしくは１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、例えば、１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩）の使用も提供される。
【００２３】
本発明のさらなる態様では、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、二塩酸塩もしくは１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、例えば、１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩）の有効量を投与するステップを含む、それを必要としている患者の蕁麻疹（例えば、慢性蕁麻疹または慢性特発性蕁麻疹）を治療（または予防）する方法が提供される。
【００２４】
投与の経路
療法で使用する場合、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、二塩酸塩もしくは１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、例えば、１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩）は、通常、適当な医薬組成物に製剤化される。このような医薬組成物は、標準的手順を使用して調製することができる。
【００２５】
したがって、本発明は、さらに、蕁麻疹、例えば、慢性蕁麻疹または慢性特発性蕁麻疹の治療に使用するための、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩である化合物と、任意で１もしくは２以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む組成物を提供する。
【００２６】
周囲温度および気圧で適当に混合することにより調製され得る４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口、非経口、直腸、または鼻腔内投与に適応し、それ自体として、錠剤、カプセル剤、液体製剤、例えば、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な粉末剤、注射可能なもしくは不融性の液剤または懸濁剤、あるいは坐剤の形で存在し得る。適当な組成物は、各々の特定の型の組成物について当該技術分野で周知の方法に従って調製することができる。
【００２７】
経口投与に適した組成物が特に対象となる。対象となる別の組成物は、局所投与に適した組成物である。したがって、本発明の一態様では、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩は、局所投与される（すなわち、鼻組織に、または皮膚に）。
【００２８】
組成物は、投与の方法に応じて、約０．１重量％〜９９重量％、例えば、約１０重量％〜約６０重量％の活性物質を含んでもよい。上記疾病の治療に使用する化合物の用量は、疾病の重症度、患者の体重、および他の同様の因子により通常通り変化する。しかしながら、目安として、適当な単位用量は、約０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、より適当には約１．０ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば、２０ｍｇ〜１００ｍｇであってよく、このような単位用量は、１日１回より多く、例えば、１日２回または３回投与してもよい。このような療法は、数週間または数か月に拡張できる。一実施形態では、本発明による化合物および医薬組成物は、経口投与に適している、および／または例えば、２０〜２００ｍｇの範囲の用量で（例えば、約２０ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜５０ｍｇ）１日１回投与が可能である。
【００２９】
鼻腔内（および吸入）組成物
一般に、鼻腔内または吸入投与に適した組成物は、任意で、１もしくは２以上の薬学的に許容される担体、および／または水性もしくは非水性ビヒクル、増粘剤、等張化剤、抗酸化剤および／または保存剤などの添加剤とともに、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、滴剤、ゲル剤、または乾燥粉末剤として製剤化してもよい。
【００３０】
鼻腔内または吸入投与に適した組成物のために、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩は、典型的には、粒径の縮小形であってよく、これは、従来技術、例えば、微粒子化および製粉により調製することができる。一般に、粒径が縮小した（例えば、微粒子化された）式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、約０．５ミクロン〜１０ミクロン、例えば、約２ミクロン〜４ミクロン（例えば、レーザー回折を使用して測定される）のＤ５０値により定義することができる。
【００３１】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、鼻腔内投与に適している。該化合物またはその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内組成物は、該化合物が鼻腔（標的組織）の全領域に送るのを可能にし、さらに、該化合物がより長期間、標的組織と接触したままでいることを可能にすることができる。鼻腔内組成物に適した投与療法は、鼻腔をきれいにした後に、患者が鼻を通してゆっくり吸入することである。吸入中、組成物は、一方の鼻孔に投与され、他方の鼻孔は手動で圧迫される。次いで、この手順が他方の鼻孔について繰り返されるだろう。典型的には、毎日２回または３回まで、理想的には１日１回、上記手順により、１鼻孔当たり１スプレーまたは２スプレーが投与される。１日１回投与に適した鼻腔内組成物が特に対象となる。
【００３２】
鼻腔内組成物は、必要に応じて、任意で、１もしくは２以上の懸濁剤、１もしくは２以上の保存剤、１もしくは２以上の湿潤剤、および／または１もしくは２以上の等張化剤を含んでもよい。鼻腔内投与に適した組成物は、任意で、抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）、矯味剤（メントールなど）、および甘味剤（例えば、ブドウ糖、グリセロール、サッカリン、および／またはソルビトール）などの他の添加剤をさらに含んでもよい。
【００３３】
懸濁剤は、含まれる場合には、典型的には、組成物の総重量基準で、約０．１％〜５％（ｗ／ｗ）、例えば約１．５％〜２．４％（ｗ／ｗ）の量で鼻腔内組成物中に存在する。懸濁剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース、ビーガム、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース、およびポリエチレングリコール、例えば、結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。懸濁剤は、必要に応じて、吸入、眼、および経口投与に適した組成物中に含まれてもよい。
【００３４】
安定化のために、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内組成物を、保存剤を包含させることにより微生物もしくは真菌の汚染および生育から保護してもよい。薬学的に許容される抗微生物剤または保存剤の例としては、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、および塩化セチルピリジニウム）、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコール）、抗菌エステル（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、ならびにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸およびその塩（ソルビン酸カリウムなど）とポリミキシンなどの他の抗微生物剤が挙げられる。薬学的に許容される抗真菌剤または保存剤の例としては、安息香酸ナトリウムが挙げられる。保存剤は、含まれる場合には、組成物の総重量基準で、約０．００１％〜１％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０１５％（ｗ／ｗ）の量で存在してよい。保存剤は、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中に含まれてもよい。
【００３５】
懸濁した薬剤を含む組成物は、薬剤の粒子を湿らせて、組成物の水相中へのその分散を促進するよう機能する、薬学的に許容される湿潤剤を含んでもよい。典型的には、使用される湿潤剤の量は、混合中に分散系の発泡を引き起こさない。湿潤剤の例としては、脂肪アルコール、エステル、およびモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）などのエーテルが挙げられる。湿潤剤は、組成物の総重量基準で、約０．００１％〜０．０５％（ｗ／ｗ）、例えば約０．０２５％（ｗ／ｗ）の量で鼻腔内組成物中に存在してよい。湿潤剤は、必要に応じて、他の投与経路、例えば吸入および／または眼投与に適した組成物中に含まれてもよい。
【００３６】
体液、例えば鼻腔液との等張性を達成して刺激性のレベルを減少させるために、等張化剤を含ませてもよい。等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、キシリトール、および塩化カルシウムが挙げられる。等張化剤は、組成物の総重量基準で、約０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば約５．０％（ｗ／ｗ）の量で鼻腔内組成物中に含まれてもよい。等張化剤はまた、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物、例えば吸入、眼、経口液体、および非経口投与に適した組成物中に含まれてもよい。
【００３７】
さらに、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を含む鼻腔内組成物は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二ナトリウム（例えば、十二水和物、七水和物、二水和物、および無水物形）もしくはリン酸ナトリウムなどのリン酸塩、ならびにこれらの混合物などの適当な緩衝剤の添加により緩衝されてもよい。緩衝剤はまた、必要に応じて、他の投与経路に適した組成物中に含まれてもよい。
【００３８】
例えば、鼻炎の治療のために鼻または肺に局所的に投与するための組成物は、加圧ポンプにより鼻腔に送る加圧エアロゾル組成物および水性組成物を含む。非加圧および、鼻腔への局所投与に適応した組成物が特に対象となる。この目的のために適当な組成物は、希釈剤または担体としての水を含む。肺または鼻に投与するための水性組成物は、緩衝剤、等張化剤などの従来の賦形剤を備えてもよい。水性組成物はまた、噴霧により鼻に投与してもよい。
【００３９】
鼻腔に流体組成物を送るために、典型的に流体ディスペンサーを使用してもよい。流体組成物は、水性であっても非水性であってもよいが、典型的には水性である。このような流体ディスペンサーは、流体ディスペンサーのポンプ機構に対して使用者がかけた力の印加で計量された用量の流体組成物がそこを通って分注される分注ノズルまたは分注オリフィスを有してもよい。このような流体ディスペンサーは、一般的に複数の計量された用量の流体組成物の貯蔵槽を備え、この用量は連続的なポンプの作動で分注可能である。分注ノズルまたはオリフィスは、鼻腔中への流体組成物の噴霧分注のために、使用者の鼻孔への挿入用に形成してよい。上記の型の流体ディスペンサーは、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれているＷＯ０５／０４４３５４に記載され説明されている。このディスペンサーは、流体組成物を含むための容器の上に圧搾ポンプが載せられた流体排出装置を収容するハウジングを有する。ハウジングは、ポンプを圧縮して計量された用量の組成物をハウジングの鼻ノズルを通してポンプ基部から汲み出すための、ハウジングに対して内向きに可動性で、ハウジング内で容器を上方にする少なくとも１つの指操作可能なサイドレバーを有する。流体ディスペンサーは、ＷＯ０５／０４４３５４の図３０〜図４０に説明されている一般的な型であってもよい。
【００４０】
外部から投与される局所組成物
組成物は、例えば、外部局所投与（例えば、皮膚への局所投与）などの局所投与に適応させることができる。外部局所投与は、例えば、疾患もしくは状態、例えば、蕁麻疹に冒されたまたは感受性の皮膚の部分にすることができる。
【００４１】
外部局所組成物、例えば、皮膚局所医薬組成物は、例えば、軟膏剤、クリーム剤（通常、エマルジョン剤である水中油型もしくは油中水型医薬組成物）、水性ゲル剤、またはマイクロエマルジョン剤であってもよい。あるいは、組成物は、ＤＭＳＯ／アセトン溶液またはＤＭＳＯ／水溶液（ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド）などのＤＭＳＯ含有液剤であってもよい。ＤＭＳＯ含有液剤は、実験動物試験に使用することができるが、ヒトへの使用については通常望ましくない。
【００４２】
外部局所医薬組成物、例えば、軟膏剤または水中油型もしくは油中水型組成物において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩は、組成物の０．１重量％〜１０重量％、例えば、０．２重量％〜１０重量％、または０．２重量％〜５重量％、または０．５重量％〜５重量％、特に１重量％〜１０重量％（例えば、約２重量％、約４重量％、もしくは約６重量％）、または１重量％〜５重量％（例えば、１．５重量％〜５重量％もしくは１．５重量％〜５重量％、例えば約２重量％〜約４重量％）、または０．５重量％〜３重量％（例えば、０．５重量％〜約２重量％）、または１重量％〜３重量％（例えば、約２重量％）で存在してもよい。
【００４３】
本発明の外部局所医薬組成物において、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンは、特に、二塩酸塩または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、特に、１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩であってもよい。
【００４４】
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩は、任意で、例えば、微粒子化により得られるまたは得ることができる粒径が減少した形であってもよい。これは、例えば、外部局所（例えば、皮膚局所）投与などの局所投与に適応した医薬組成物における使用のためであってもよい。
【００４５】
水溶解度：４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩の水溶解度を概略で推定することを目的とすることができる予備的検査としては、（おおよその概要として）以下が挙げられる：（ｉ）ＤＭＳＯ中の化合物の約１０ｍＭ溶液を作成する、（ｉｉ）約１９部容積のｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液と１部容積の約１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液とを混合することにより、このＤＭＳＯ溶液の一部を希釈する、（ｉｉｉ）遠心分離を用いて混合物を「濾過する」、および次いで（ｉｖ）「濾液」中の溶解した化合物の濃度を測定する。通常、いくらかのＤＭＳＯ（約５容積％）がこの溶解度検査「濾液」中に存在するが、結果は、例えば、室温における水溶解度の非常に近似した評価となり得る。
【００４６】
親油性：４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩のｃｌｏｇＰ（オクタノール／水  分配係数（Ｐ）の計算した対数）は、該化合物または塩の親油性を推定することができる。
【００４７】
可溶化剤および／または皮膚浸透促進剤：外部局所医薬組成物、例えば、軟膏剤または水中油型もしくは油中水型クリーム剤は、例えば、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩の皮膚浸透促進剤および／または可溶化剤として働く剤を含むことができる。皮膚浸透促進剤および／または可溶化剤は、例えば、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えば、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（商標））、および／またはカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（例えば、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標））、特にプロピレングリコールであってもよい。可溶化剤および／または皮膚浸透促進剤は、適当には、ＤＭＳＯを含まない。可溶化剤および／または皮膚浸透促進剤は、特に、可溶化剤および皮膚浸透促進剤の両方であり、および／または組成物の０．５重量％〜５０重量％、特に５重量％〜５０重量％、例えば、７重量％〜３０重量％、例えば、７重量％〜２５重量％、例えば、約１０重量％〜約２０重量％（例えば、約１０重量％もしくは約２０重量％）で存在してもよい。
【００４８】
皮膚浸透促進剤は、皮膚を通る４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩を送るためのものである。該化合物または塩の可溶化も助けられる。可溶化剤および／または皮膚浸透促進剤は、理想的には、（ａ）安全である、および／または許容できる、（ｂ）有効な皮膚浸透促進剤であることと一致して、可能な限り皮膚刺激性の可能性が低い、ならびに（ｃ）有効成分と適合性である。剤は、任意で、可溶化剤および皮膚浸透促進剤の両方として機能することに留意されたい。
【００４９】
界面活性剤：外部局所医薬組成物、例えば、軟膏剤または水中油型もしくは油中水型クリーム剤は、例えば、２または３以上の相を有する組成物の乳化を達成するために、界面活性剤（例えば、乳化剤として）を含むことができる。界面活性剤の総含量は、例えば、組成物の０．３重量％〜２０重量％、例えば、０．５重量％〜１５重量％、または０．５重量％〜１２重量％、または０．５重量％〜１０重量％、または１重量％〜１２重量％、または３重量％〜１０重量％であってもよい。界面活性剤は、例えば、以下の１または２以上を含むことができる：ポリオキシルＣ１２〜２２アルキルエーテル（例えば、ポリオキシルセチルエーテルもしくはポリオキシルステアリルエーテルなどのポリオキシルＣ１４〜２０アルキルエーテル）（例えば、０．５％〜１０％ｗ／ｗ、例えば２．５％〜１０％ｗ／ｗ、例えば約５％〜約８％ｗ／ｗで存在する）、モノステアリン酸グリセロール（例えば、Ａｒｌａｃｅｌ１６５（商標））（例えば、０．５％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約２％ｗ／ｗで存在する）、モノステアリン酸ソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ６０（商標））（例えば、０．０５％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約１％ｗ／ｗで存在する）、セチルアルコールおよび／またはステアリルアルコール（例えば、ここでは、存在する任意のセチルアルコールおよび任意のステアリルアルコールの総計は、０．１％〜１５％ｗ／ｗ、例えば、１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば約２％〜約５％ｗ／ｗである）、ならびにドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（例えば、０．３％〜２％ｗ／ｗ、例えば約１％ｗ／ｗで存在する）。ポリオキシルステアリルエーテル（ステアレス）は、例えば、ポリオキシル２ステアリルエーテル（ステアレス２）またはポリオキシル２１ステアリルエーテル（ステアレス２１）であってもよい。
【００５０】
ＤＭＳＯ含有液剤：１つの可能な外部局所組成物は、ＤＭＳＯ／アセトンまたはＤＭＳＯ／水などのＤＭＳＯ含有液剤中約０．５％〜約２．５％ｗ／ｗで存在する４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンまたはその薬学的に許容される塩の液剤；例えば、ＤＭＳＯ／アセトン（１：１）中、約０．５％〜約２．５％ｗ／ｗで存在する該化合物または塩の液剤である。通常、高い皮膚浸透が可能なＤＭＳＯ含有液剤は、動物、例えば、ブタへの使用のための優れた実験的臨床前製剤であるが、一般的に、恐らく皮膚刺激性を有するので、患者、例えば、蕁麻疹患者などのヒトへの使用にあまり適したものではない。
【００５１】
軟膏剤（ならびに軟膏剤およびクリーム剤中の油相）：
外部局所組成物は、例えば、軟膏剤または水中油型クリーム剤もしくは油中水型クリーム剤であってもよい。軟膏剤またはクリーム剤は、典型的には、油相（油性軟膏基剤）を含む。油相（油性軟膏基剤）は、典型的には、例えば、皮膚展延性に適した硬さである油および／または脂肪を含む。
【００５２】
油相（油性軟膏基剤）は、例えば、油を含む、または油であってもよく、該油は、白色軟パラフィン（白色ワセリン）、および／またはシリコーンオイル、および／または鉱物油（流動パラフィンなど）を含む、または白色軟パラフィン（白色ワセリン）、および／またはシリコーンオイル、および／または鉱物油（流動パラフィンなど）である。鉱物油はまた、可溶化剤および／または皮膚軟化剤として使用することもできる。
【００５３】
特に、油相（油性軟膏基剤）は、油を含む、または油であり、該油は白色軟パラフィン（白色ワセリン）および／またはシリコーンオイルを含む、または白色軟パラフィン（白色ワセリン）および／またはシリコーンオイルである。
【００５４】
例えば、軟膏剤またはクリーム剤中の白色軟パラフィン（白色ワセリン）は、種々のグレード、例えば、（製造業者Ｐｅｎｒｅｃｏについては）Ｐｅｎｒｅｃｏ  Ｒｅｇｅｎｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標）グレード、Ｐｅｎｒｅｃｏ  Ｓｎｏｗ  Ｗｈｉｔｅ（商標）グレード、またはＰｅｎｒｅｃｏ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｗｈｉｔｅ（商標）グレードであってもよく；特に高融点白色ワセリン（高融点白色軟パラフィン）（例えば、Ｐｅｎｒｅｃｏ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｗｈｉｔｅ（商標）グレードの）であってもよい。白色ワセリンは、２５％〜９９．９％ｗ／ｗ、または４５％〜９９．５％ｗ／ｗ、または５０％〜９９．５％ｗ／ｗ、または４５％〜９９％ｗ／ｗ、または５０％〜９９％ｗ／ｗ、または４５％〜８５％ｗ／ｗ、または４５％〜７５％ｗ／ｗで存在してもよい。
【００５５】
例えば、軟膏剤またはクリーム剤中のシリコーンオイルは、例えば、５％〜６０％ｗ／ｗ、例えば、５％〜５０％ｗ／ｗ、特に１０％〜５０％ｗ／ｗ、例えば、１５％〜４０％ｗ／ｗ、適当には、２０％〜３５％ｗ／ｗ、例えば、約２５％ｗ／ｗで存在してもよい。
【００５６】
シリコーンオイルは、固体であっても液体であってもよい。例えば、軟膏剤またはクリーム剤中のシリコーンオイルは、例えば、デカメチル−シクロペンタシロキサン（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能なＳＴ−Ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  ５−ＮＦ（商標））、ステアロキシトリメチルシラン［Ｍｅ（ＣＨ２）１７Ｏ−ＳｉＭｅ３］、ポリジメチルシロキサン（ジメチコン）、ヘキサメチルジシロキサン（例えば、２５℃で粘度約０．６５ｃＳｔ）、オクタメチルトリシロキサン（例えば、２５℃で粘度約１．０ｃＳt）、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、もしくはヒドロキシ末端ポリジメチルシロキサン（例えば、ＳＴ−Ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｏｌ  ４０（商標）、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）、または上記の任意の混合物を含む、または上記の任意の混合物であってもよい。例えば、軟膏剤またはクリーム剤中のシリコーンオイルは、特に、デカメチル−シクロペンタシロキサン、ステアロキシトリメチルシラン［Ｍｅ（ＣＨ２）１７Ｏ−ＳｉＭｅ３］、もしくはポリジメチルシロキサン（ジメチコン）、または上記の任意の混合物を含む、または上記の任意の混合物であってもよい。好ましくは、軟膏剤またはクリーム剤中のシリコーンオイルは、デカメチル−シクロペンタシロキサンを含む、またはデカメチル−シクロペンタシロキサンであってもよい。
【００５７】
デカメチル−シクロペンタシロキサンは、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能なＳＴ−Ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  ５−ＮＦ（商標）であってよく、それは、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇにより、デカメチル−シクロペンタシロキサン含量が９５％を超え、オクタメチル−シクロテトラシロキサン含量が１．０％未満であるポリジメチル−シクロシロキサンであると記載されている。デカメチル−シクロペンタシロキサンは、例えば、５％〜６０％ｗ／ｗ、例えば５％〜５０％ｗ／ｗ、特に１０％〜５０％ｗ／ｗ、例えば１５％〜４０％ｗ／ｗ、適当には２０％〜３５％ｗ／ｗ、例えば約２５％ｗ／ｗで存在してよい。
【００５８】
ステアロキシトリメチルシラン［Ｍｅ（ＣＨ２）１７Ｏ−ＳｉＭｅ３］は、例えば、ステアロキシトリメチルシランおよびステアリルアルコールの混合物、例えばＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能なＳｉｌｋｙ  Ｗａｘ  １０（商標）として存在してよい。例えば、軟膏剤またはクリーム剤中のステアロキシトリメチルシラン（および／またはステアロキシトリメチルシランとステアリルアルコールの混合物）は、例えば、１％〜３０％ｗ／ｗ、または２％〜２０％ｗ／ｗ、または５％〜２０％ｗ／ｗ、例えば約１０％ｗ／ｗで存在してもよい。
【００５９】
その構造が、Ｍｅ３Ｓｉ−Ｏ−［Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｏ−］ｎ−ＳｉＭｅ３としてＭｅｒｋ  Ｉｎｄｅｘ  第１２版  １９９６中に与えられている、ポリジメチルシロキサン（ジメチコン）は、例えば、２５℃で約２０ｃＳｔ〜約１２５００ｃＳｔ（センチストークス）の粘度、例えば２５℃で約２０ｃＳｔ〜約３５０ｃＳｔまたは約２０ｃＳｔ〜約１００ｃＳｔの粘度を有してよい。例えば、ポリジメチルシロキサン（ジメチコン）は、２５℃で２０ｃＳｔ（±１０％）（「ジメチコン２０」）、１００ｃＳｔ（±５％）、３５０ｃＳｔ（±５％）（「ジメチコン３５０」）、１０００ｃＳｔ（±５％）、または１２５００ｃＳｔ（±５％）の粘度を有してよい；これら５つの異なる粘度を有するポリジメチルシロキサンのグレードは、Ｑ７−９１２０（商標）Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ＦｌｕｉｄとしてＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能である。例えば、軟膏剤中のポリジメチルシロキサン（ジメチコン）は、例えば、０．１％〜１５％ｗ／ｗ、例えば０．５％〜１０％ｗ／ｗ、例えば０．５％〜５％ｗ／ｗで存在してもよい。
【００６０】
微結晶ワックスまたは蜜蝋または蜜蝋代替物を、油相中の油／脂肪として代わりにまたは追加で使用することができる。
【００６１】
その代わりにまたは追加的に、１または２以上の脂肪、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸デシル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、またはセチルもしくはステアリルアルコールのブレンドと２−エチルヘキサン酸の混合エステル（例えば、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている）などの、直鎖もしくは分枝鎖モノ−またはジ−アルキルエステルを、油相に使用してもよい（これらのいくつかは、可溶化剤および／または界面活性剤でもある）。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でまたは組み合わせて使用してもよい。
【００６２】
油相（油性軟膏基剤）は、例えば、軟膏剤中に２５〜９９．９％ｗ／ｗ、または２５％〜９９．５％ｗ／ｗ、または２５％〜８５％ｗ／ｗ（特に、４５％〜９９．５％ｗ／ｗ、または４５％〜９９％ｗ／ｗ、または５０％〜９９．５％ｗ／ｗ、または５０％〜９９％ｗ／ｗ、または５０％〜８０％ｗ／ｗ、または７０％〜９９．５％ｗ／ｗ、または８０％〜９９．５％ｗ／ｗ）で存在してもよい（例えば、エマルジョン剤として、または例えば、均質な単相として（少なくとも部分的に懸濁剤中にある化合物もしくは塩を排除しない））。
【００６３】
油相（油性軟膏基剤）は、例えば、油中水型クリーム剤（例えば、エマルジョン剤）中に２５％〜８５％ｗ／ｗ（例えば、３５％〜７０％ｗ／ｗ）、または水中油型クリーム剤（例えば、エマルジョン剤）中に８％〜５５％ｗ／ｗ（例えば、１０％〜４５％ｗ／ｗ）で存在してもよい。
【００６４】
親水性相（例えば、プロピレングリコール含有相）および油相を最初に分離容器中で調製する乳化工程を使用して、２相を有する軟膏組成物を任意で調製することができる。親水性相は、任意でプロピレングリコールなどの浸透促進剤、および任意で式（Ｉ）によって表される化合物もしくはその塩のいくつかまたは全てを含むことができる。油相は、任意で界面活性剤を含むことができる。両相の温度は、高温で、例えば、約４５℃〜９０℃、または約４５℃〜８０℃、または約５５℃〜９０℃、または約５５℃〜８０℃（例えば、約６０℃〜６５℃）、または７０℃より上〜９０℃で維持され、油相温度は、油相を融解するのに十分高い（例えば、７０℃より上〜９０℃）。熱いうちに、例えば高せん断ミキサーを使用して、混合しながら、一方の相を別の相に添加して乳化をもたらし、任意で温度を７０℃より上、例えば７０℃より上〜９０℃に保つ。得られた軟膏エマルジョン剤を、特に、攪拌が、例えば低速で続いている間に、例えば、約１５℃〜３５℃、例えば約１７℃〜３０℃まで冷却させる。次いで、軟膏エマルジョン剤を、任意で製造容器から分配し、一次包装、例えばチューブまたはサシェに詰めることができる。
【００６５】
任意で、軟膏剤は、油性軟膏基剤の代わりにまたはこれと同様に、例えば２５％〜９８％ｗ／ｗ、例えば５０％〜９５％ｗ／ｗで存在するポリエチレングリコール基剤を含むことができる。
【００６６】
クリーム剤：外部局所組成物は、クリーム剤、例えば、油中水型クリーム剤または水中油型クリーム剤であってもよい。
【００６７】
油中水型クリーム剤：これらは、通常、軟膏剤と比較して増加した水性内容物を有する。特に、油中水型クリーム剤は、油中水型クリームエマルジョン剤であってもよい。すなわち、特に、油中水型クリーム剤中で、油相および水相は、乳化されて油中水型クリームエマルジョン剤を形成することができる。
【００６８】
水中油型クリーム剤：これらは、通常、軟膏剤および油中水型クリーム剤と比較して増加した水性内容物を有する。特に、水中油型クリーム剤は、水中油型クリームエマルジョン剤であってもよい。すなわち、特に、水中油型クリーム剤中で、油相および水相は、乳化されて水中油型クリームエマルジョン剤を形成することができる。
【００６９】
水中油型クリーム剤は、例えば、皮膚への局所投与後に、皮膚および／またはクリーム剤からの水分損失が、十分高い皮膚の被覆および／または施用部位における十分なバリアの提供により、減少または制限される、高い閉塞クリーム剤であってもよい。
【００７０】
水中油型クリーム剤は、特に、１または２以上の、シリコーン（例えば、ジメチコン、例えばジメチコン３６０もしくはジメチコン２０）などの皮膚軟化剤（水和剤）、微結晶ワックスなどの高粘度ワックス、および／または鉱物油を含むことができる。
【００７１】
水中油型クリーム剤中、適当には、十分に高い水分含量が存在し、例えば、水は１５％〜６０％ｗ／ｗ、２０％〜５０％ｗ／ｗ、または２５％〜４０％ｗ／ｗで存在する。
【００７２】
クリームエマルジョン剤、例えば油中水型または水中油型クリームエマルジョン剤は、一般的に、水相を調製する、例えば、乳化前に調製する工程により調製することができる。水相は、通常、水および可溶化剤および／またはプロピレングリコールなどの皮膚浸透促進剤を含み、任意で、４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノンもしくはその薬学的に許容される塩のいくつかまたは全部を含み、および／または任意で界面活性剤を含む。例えば、白色ワセリンおよび／または鉱物油を含み、および／または任意で界面活性剤を含む油相は、分離した容器中で調製することができる。両相の温度は、適当に、高温で、例えば、約４５℃〜９０℃、または約４５℃〜８０℃、または４５℃〜７５℃、例えば約５５℃〜９０℃、または約５５℃〜８０℃、または約５５℃〜７５℃（特に約６０℃〜６５℃）、または例えば７０℃より上〜９０℃で維持され（または加熱され）、油相温度は、油相を融解するのに十分高い（例えば、約４５℃〜９０℃、または約５５℃〜９０℃、または７０℃より上〜９０℃）。熱いうちに、例えば高せん断ミキサーを使用して、混合しながら、一方の相を別の相に適当に添加して乳化をもたらし、例えば、温度を４５℃以上、または５５℃以上、例えば７０℃より上、例えば７０℃より上〜９０℃に保つ。得られたエマルジョン剤を、例えば、攪拌が例えば低速で続いている間に、典型的には、例えば約１５℃〜３５℃まで、例えば約１７℃〜３０℃まで（例えば、約１７℃〜２２℃まで）、または約１８℃〜３０℃まで冷却させる。次いで、クリームエマルジョン剤を、任意で製造容器から分配し、一次包装、例えばチューブまたはサシェに詰めることができる。
【００７３】
典型的には、外部局所投与に適した本発明の医薬組成物は、１日１回、１日２回、または１日２回より多く、外部の体の部分、例えば、疾患部位の皮膚、例えば、アトピー性皮膚炎を患っている皮膚などの皮膚に投与することができる。
【００７４】
配合剤
本明細書の化合物および医薬組成物はまた、１または２以上の他の治療剤、例えば、ステロイド（経口および／または局所）、例えば副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ジクロフェナク、イブプロフェン、アスピリン）；経口免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン）；抗ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）；ロイコトリエン拮抗剤（例えば、モンテルカスト）およびロイコトリエン合成の阻害剤；肥満細胞活性化の阻害剤（例えば、ネドクロミルナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム）；またはプロスタグランジン合成の阻害剤もしくはプロスタグランジン拮抗剤と組みわせて使用してもよいし、これらを含んでもよい。
【００７５】
必要に応じて、他の治療剤を、治療剤の活性および／または安定性および／または物理的特性（例えば、溶解度）を最適化するために、塩（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）またはプロドラッグの形で、あるいはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、あるいは溶媒和化合物（例えば、水和物）として使用してもよいことは、当業者に明らかである。必要に応じて、治療剤を光学的に純粋な形で使用してよいことも明らかである。
【実施例】
【００７６】
蕁麻疹を患う患者の皮膚中のＨ３受容体の存在についての研究
背景および結果：
前臨床研究（ＭｃＬｅｏｄ他（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００５、７６、１７８４〜９４））は、Ｈ３受容体が、モルモット皮膚中で発現していることを示しているが、Ｈ３受容体が健康なまたは病気のヒト皮膚中で発現しているかどうかは明らかではなかった。この疑問に取り組んできた研究はほとんどなかった。健康なヒト皮膚で免疫組織化学を使用した１つの以前の研究（Ｌｉｐｐｅｒｔ等、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００４、１２３、１１６〜１２３）は、Ｈ３受容体の存在についての証拠を発見できなかった。しかしながら、以前の公開された研究で、蕁麻疹患者からの皮膚試料中にＨ３受容体が存在するかどうかを評価したものはなかった。そのため、免疫組織化学を使用して、本発明者等は、Ｈ３受容体が、健康なヒト皮膚中、ならびに蕁麻疹患者からの病変および非病変皮膚試料中で発現しているかどうかを明らかにしようとした。本発明者等の新規発見は、Ｌｉｐｐｅｒｔ等と対照的に、本発明者等が、ヒトの健康な腹部皮膚と蕁麻疹患者からの病変および非病変皮膚試料の両方におけるヒスタミンＨ３受容体の発現の明らかな証拠を発見していることを示している。ヒトの正常な腹部皮膚試料と同様に、蕁麻疹試料からのデータは、表皮（ケラチノサイト）中のＨ３受容体の存在を支持している。Ｈ３受容体発現は、血管（内皮性）、神経、および肥満細胞だと思われる炎症細胞と関連しているようにも見える。いくつかの弱い平滑筋染色も観察された。病変中でより大きい血管染色があるように見えるが、発現パターンは、病変および非病変皮膚の両方で類似に見える。蕁麻疹患者からの非病変および病変皮膚中のＨ３受容体の発現パターンは、Ｈ１受容体の発現パターンと類似であった。全体的には、これらのデータは、ヒスタミンの放出の後に起こる掻痒、発赤、炎症、および膨疹形成の媒介におけるＨ３受容体についての可能な役割と一致し、蕁麻疹などの治療が不十分な皮膚障害において、単一分子でのＨ１およびＨ３受容体の二重遮断が、選択的Ｈ１拮抗薬またはＨ３拮抗薬のいずれかを分離して与えるよりもより高い有効性をもたらすという仮説と一致する。
【００７７】
方法論：
全ての皮膚試料は、十分な倫理的インフォームドコンセントを得て集めた。試料を、常用の組織学的処理を受けた緩衝ホルマリンに固定した。パラフィンワックス包埋試料を、スライドガラス上で４ミクロンの薄片にした。次いで、Ｂｏｎｄ  Ｌｅｉｃａ自動染色を使用して、標準的免疫組織化学検査（ＩＨＣ）を実施した。ＥＲ１緩衝液を使用したエピトープ検索を使用し、引き続いて、市販のポリクローナルＨ３受容体またはＨ１受容体一次抗体のいずれかの中で切片をインキュベートした。同様の抗体価に希釈したウサギＩｇＧアイソタイプ試薬を使用して、負の対照を隣接切片に実施した。カバーガラスで覆ったスライドを、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＮａｎｏＺｏｏｍｅｒを使用してスキャンし、調製した皮膚切片の各々においてＨ３受容体およびＨ１受容体陽性染色について各々のデジタル画像を調査した。切片の検査は、優れた形態を示し、各々の試料は、解釈を可能にするのに十分な面積の表皮および皮下組織を有していた。
【手続補正書】
【提出日】平成24年2月28日(2012.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
蕁麻疹の治療で使用するための化合物４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン：
【化１】
2012531394.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩の形である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
塩酸塩の形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
慢性蕁麻疹の治療で使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
慢性特発性蕁麻疹の治療で使用するための、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
皮膚への局所投与用に製剤化される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
蕁麻疹の治療（または予防）用の薬剤の製造における化合物４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化２】
2012531394.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
前記化合物が１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の形である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が１，５−ナフタレンジスルホン酸一水和物塩の形である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が塩酸塩の形である、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤が慢性蕁麻疹の治療用である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記薬剤が慢性特発性蕁麻疹の治療用である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記薬剤が皮膚への局所投与に適している、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
蕁麻疹の治療（または予防）の方法であって、有効量の化合物４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（｛（２Ｒ）−１−［４−（４−｛［３−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）プロピル］オキシ｝フェニル）ブチル］−２−ピロリジニル｝メチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン
【化３】
2012531394.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩を、その治療（または予防）を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【国際調査報告】
2012531394.tif 000011
2012531394.tif 000012