(57)【要約】  本発明は、甲状腺受容体リガンドであり、好ましくは甲状腺ホルモン受容体β(TR-β)に選択性が高い一般式(I)の新規化合物に関する。さらに、本発明は、このような化合物、それらの互変異性形、それらの合成に関与する新規中間体、それらの医薬として許容される塩を調製する方法、このような化合物およびそれらを含有する医薬組成物を使用する方法に関する。
2012506854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物
【化１】
2012506854.tif 000014
[式中、R=OR1、NHR1であり、ここで、R1は、H、または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル基から選択される基から選択され、これらの基はそれぞれ、好適な置換基でさらに置換されている;R2は、水素、ヒドロキシル、ハロ、または(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、カルボン酸およびエステルやアミドなどのその誘導体、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択される基(これらの基はそれぞれ、好適な置換基でさらに置換されている);または-CONR5R6基、-SO2NR5R6基を表し、ここで、R5およびR6は同じであり、または異なり、独立に、H、または直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールから選択される基、またはこれらの基がそれぞれ、好適な置換基でさらに置換されている基から選択され、あるいはR5とR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、S、Oから選択される1個または複数のヘテロ原子を場合によっては含む5員から8員の環を形成し;R3、R4は独立に、H、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基から選択され;Xは、O、-CH2-、COから選択され;R7は、H、直鎖状または分枝状(C1-C6)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール基から選択された場合によって置換されている基から選択され、「n」は、0〜2の整数を表し;R8は、H、または好適な置換基でさらに置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル基から選択される基から選択される]。
【請求項２】
R2が、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、フェニル、ベンゾイルベンジル、カルボキサミド、およびスルホンアミド基から選択され、これらの基はそれぞれ、好適な置換基でさらに置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R8が(C1〜C6)アルキル基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
アリール基が、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロアリール基が、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
アルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、またはシクロアルキル基上の置換基が、ヒドロキシル、ハロ、シアノ;(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アシル、アルキルチオ、チオアルキル基から選択された、場合によって置換されている基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R2上に置換がある場合それは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
2-(((3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-フェニル酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル)-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-ブロモベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-ブロモフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((3-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((3-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(N-イソプロピルスルファモイル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N,N-ジエチルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((4-(3-(N-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)スルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;または
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-トシルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
医薬組成物であって、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む組成物。
【請求項１０】
脂質異常または肥満によって引き起こされる疾患を予防または治療する方法であって、有効で無毒性の量の請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または好適な医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する段階を含む方法。
【請求項１１】
脂質異常または肥満を治療/低減する医薬品であって、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を、それを必要とする患者に投与する段階を含む医薬品。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、それらの医薬組成物、およびそれらを含有する医薬品の、請求項1から11のいずれか一項に記載の疾患の治療に適した医薬品としての使用。
【請求項１３】
エチル2-(((3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジクロロ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパノエート;
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-フェニルアセテート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-エトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタノエート;
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパノエート;
エチル2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(tert-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-ブロモベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N-イソプロピルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N,N-ジエチルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((4-(3-(N-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)スルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテートまたは
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエートから選択される中間体。
【請求項１４】
式(I)の化合物を調製するための中間体として適した、請求項13に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺受容体(TR)リガンドであり、好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択性が高い一般式(I)の新規化合物(それらの互変異性形、それらの立体および位置異性体を含めて、異性体、それらの医薬として許容される塩、それらの結晶多形を含む)、およびそれらの合成に関与する新規中間体に関する。さらに、本発明は、このような化合物、それらの互変異性形、それらの合成に関与する新規中間体、それらの医薬として許容される塩を調製する方法、このような化合物およびそれらを含有する医薬組成物を使用する方法に関する。
【０００２】
【化１】
2012506854.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
甲状腺ホルモン(TH)は、脳下垂体によって分泌される甲状腺刺激ホルモン(TSH)に応答して、甲状腺において合成される。甲状腺によるT4およびT3の産生は、負のフィードバック制御下で行われる。チロトロピンとも呼ばれるTSHは、正常な甲状腺機能および甲状腺ホルモン分泌を担う。それは、脳下垂体前葉において合成され、その分泌は、視床下部において合成される甲状腺放出ホルモン(TRH)によって制御される。
【０００４】
天然甲状腺ホルモン(TH)T3およびT4は、重要な内分泌シグナル伝達ホルモン(endocrine signaling hormone)である。甲状腺ホルモンは、主にT4としてその循環に分泌されたヨウ素化チロシン類似体である。T4は、局所組織における脱ヨウ素化によって、最も強力な甲状腺ホルモンであるT3に急速に変換される。それは、正常な発生、分化、および代謝バランスの維持、甲状腺ホルモン受容体(THR)との相互作用を介するコレステロール値の制御において重要な役割を果たす。天然甲状腺ホルモンT3は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する甲状腺ホルモン受容体(THR)に働くことによって、その生理学的効果を示す。甲状腺ホルモン受容体には、異なる2つのアイソフォームTHR-αとTHR-βが存在する。さらに、これらの2つのアイソフォームは、α1;α2およびβ1;β2のサブタイプに細分類される。THRβ1は肝臓において優勢(85%)であり、THRα1は主に心組織に存在する(Yen P. M.、Physiol. Rev;2001年;81巻:1097〜1142頁)。
【０００５】
正常レベルで、T3は体重、代謝率、体温、気分を維持し、血清コレステロールを調節する。甲状腺機能低下は、体重増加、高い低比重リポ蛋白(LDL)コレステロール値、およびうつ病を伴う。甲状腺機能亢進は、体重減少、代謝亢進、血清LDL値の低下、心不整脈、心不全、筋力低下、骨減少、および不安をもたらす。
【０００６】
天然甲状腺ホルモンT3は、THRアイソフォームの両方(THRα1とTHRβ1)に結合する際に選択性を示さない。したがって、動物モデルおよびヒトにおいて、T3の投与は、血漿コレステロール値、低密度リポタンパク質(LDL)値、およびトリグリセリド値を低下させる。しかし、T3は、頻脈や不整脈など、その心副作用のため、高コレステロール血症および肥満を治療するのに治療上使用することはできない。しかし、いくつかの選択的リガンドに関するノックアウト動物の研究および結果は、このような心副作用がTHRα1アイソフォームに起因し得るということを示唆する。したがって、T3のいくつかの効果は、有害作用を最小限に抑え、またはなくすことができる場合、非甲状腺障害において治療上有用であり得る。これらの潜在的に有用な影響としては、体重減少、血清LDL値の低下、うつ病の改善、および骨形成の刺激が挙げられる(Cheng S.、Steroids;2005年;70巻:450〜454頁)。
【０００７】
特異的および選択的な甲状腺ホルモン受容体リガンド、特にTHRβアゴニストの開発は、ネイティブの甲状腺ホルモンの心血管毒性および他の毒性を回避しながら、肥満および高脂血症などの障害の特異療法になるであろう。したがって、甲状腺ホルモンの薬効のみを模倣し、その心副作用(頻脈および不整脈)が潜在的にない化合物があれば、肥満および脂質異常などのいくつかの状態を治療するのに使用することができる。この点で、選択的にTHRのβアイソフォームと相互作用するTHRアゴニストは、心毒性を回避する特に魅力ある方法をもたらす(J. D. Baxter、Trends Endocrinol. Metab.、2004年;15巻:154〜157頁)。選択的THRβアゴニストは、げっ歯類および霊長類において適度な心臓スペアリング(cardiac sparing)を示し、脂質を低減するが、THRβ媒介THA抑制を誘発するおそれがある。
【０００８】
甲状腺ホルモン様物質開発に関して、2つの戦略が試みられてきた。1つは、アイソフォーム選択性化合物を作製することによるもの(Johan Malm、J. Med. Chem.、2003年、46巻、1580〜1588頁)であり、もう1つは、肝臓選択性甲状腺ホルモン様物質を作製することによるもの(Mark D. Erion、PNAS 2007年、15490〜15495頁)である。肝臓選択性化合物は、甲状腺ホルモン軸(THA)を抑制しないものと予想される。したがって、肝臓選択性が組み込まれたアイソフォーム選択性を有する甲状腺ホルモン様物質は、心毒性がないものと予想することができ、THAを抑制しないであろう。
【０００９】
肝臓選択性であると特許請求されているものを含めて、可能なTHRβアゴニストとして、様々な化合物が開示されている。本発明にとってより関連性のあるものの一部としては、国際公開第0039077号、国際公開第2004067482号、米国特許第6,344,481号、米国特許第6787652号、米国特許出願公開第20070173548号、国際公開第2006128058号、国際公開第20080221210号、および国際公開第2009089093号が挙げられ、これらは参照として本明細書に組み込まれる。
【００１０】
しかし、これらの化合物は、商業的に開発されたものではなく、またこのような化合物、具体的には治療有効性を保持しながら、よりよい肝臓選択性を有する化合物に対する有益な可能性および医学的必要性に注目したものでもなく、よりよい治療および/または安全性プロファイルを有する別の化合物が依然として必要とされている。本明細書に、THRβアゴニストとして活性を示す新規化合物を開示する。それらの一部はよりよい肝臓選択性も有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第0039077号
【特許文献２】国際公開第2004067482号
【特許文献３】米国特許第6,344,481号
【特許文献４】米国特許第6787652号
【特許文献５】米国特許出願公開第20070173548号
【特許文献６】国際公開第2006128058号
【特許文献７】国際公開第20080221210号
【特許文献８】国際公開第2009089093号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Yen P. M.、Physiol. Rev;2001年;81巻:1097〜1142頁
【非特許文献２】Cheng S.、Steroids;2005年;70巻:450〜454頁
【非特許文献３】J. D. Baxter、Trends Endocrinol. Metab.、2004年;15巻:154〜157頁
【非特許文献４】Johan Malm、J. Med. Chem.、2003年、46巻、1580〜1588頁
【非特許文献５】Mark D. Erion、PNAS 2007年、15490〜15495頁
【非特許文献６】T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, Inc、1999年、第3版、201〜245頁、およびその中の参考文献
【非特許文献７】PNAS、vol. 100巻(17号)10067〜10072頁
【非特許文献８】Endocrinology 145巻(4号):1656〜1661頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明には、甲状腺受容体(TR)リガンドであり、好ましくは甲状腺ホルモン受容体β1に選択性が高い新規化合物が記載されているが、それらは肥満や脂質異常などのいくつかの状態の治療に有用である。新規化合物は、以下に示す一般式(I)で画定される。
【００１４】
【化２】
2012506854.tif 000004
【００１５】
本発明の化合物は、選択的甲状腺ホルモン受容体遺伝子発現の調節によって、ヒトまたは動物の身体の治療に有用である。したがって、本発明の化合物は、肥満および脂質異常の治療/軽減/調節または予防に適している。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の主目的は、肥満および脂質異常の治療に適した一般式(I)の新規化合物、それらの互変異性形、それらの合成に関与する新規中間体、それらの医薬として許容される塩、それらの医薬として許容される溶媒和物、およびそれらを含有する医薬組成物、またはそれらの混合物を提供することである。
【００１７】
一実施形態において、一般式(I)の新規化合物、それらの互変異性形、それらの立体および位置異性体を含めて、異性体、それらの合成に関与する新規中間体、それらの医薬として許容される塩、医薬として許容される溶媒和物、結晶多形、およびそれらを含有する医薬組成物の調製方法が提供される。
【００１８】
別の実施形態において、一般式(I)の化合物、それらの互変異性形、それらの医薬として許容される塩、溶媒和物、ならびにそれらの製造において通常使用される医薬として許容される担体、溶媒、希釈剤、賦形剤、および他の媒体を有するそれらの混合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００１９】
さらに別の実施形態において、治療上有効で無毒性の量の式(I)の化合物、またはそれらの医薬として許容される組成物を哺乳類に投与することによって、肥満および脂質異常を治療するための本発明の新規化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
したがって、本発明は、一般式(I)の化合物
【００２１】
【化３】
2012506854.tif 000005
【００２２】
[式中、R=OR1、NHR1であり、
ここで、R1は、H、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル基から選択された、場合によって置換されている基から選択されてよく;
R2は、水素、ヒドロキシル、ハロ;(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、カルボン酸およびエステルやアミドなどのその誘導体、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸およびその誘導体から選択された、場合によって置換されている基;または-CONR5R6基、-SO2NR5R6基を表し、ここで、
R5およびR6は同じでも異なってもよく、独立に、H、直鎖状もしくは分枝状(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリールから選択された、場合によって置換されている基から選択され、またはR5基とR6基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、N、S、Oから選択される1個または複数のヘテロ原子を場合によってはさらに含みうる5員から8員の環(cyclic ring)を形成し;
R3、R4は独立に、H、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル基から選択されてよく;Xは、O、-CH2-、COから選択され;
R7は、H、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール基から選択された、場合によって置換されている基から選択されてよく、「n」は、0〜2の整数を表し;
R8は、H、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル基から選択された、場合によって置換されている基から選択されてよい]
に関する。
【００２３】
好ましい実施形態において、
R2は、直鎖状または分枝状(C1〜C6)アルキル、フェニル、ベンゾイルベンジル、カルボキサミド、およびスルホンアミド基から選択され、これらの基はそれぞれ、好適な置換基でさらに置換されており、R8は、(C1〜C6)アルキル基を表す。
【００２４】
さらに好ましい実施形態において、アリール基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル基から選択され;ヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル基から選択される。
【００２５】
上記に画定したアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、またはシクロアルキル基上の置換基は、ヒドロキシル、ハロ、シアノ;(C1〜C6)アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アシル、アルキルチオ、チオアルキル基から選択された、場合によって置換されている基から選択されてよく、さらに場合によっては、これらの基のいずれかがさらに置換されているとき、これらの置換体上の置換基は、上述する基のいずれから選択されてよい。
【００２６】
さらに好ましい実施形態において、R2上に置換がある場合それは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ基から選択される。
【００２７】
好ましい実施形態において、上述する基は下記から選択されてよい。
-単独または他の基と組み合わせて使用される「アルキル」基は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシル、iso-ヘキシルなどから選択される1から6個の炭素を含む直鎖状または分枝状基を表す;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「シクロアルキル」または「脂環式」基は、3から7個の炭素を含む環式基、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどから選択される;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「アルコキシ」基は、酸素原子に直接結合している上記に画定したアルキル基を含む基から選択され、より好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、iso-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどから選択される;
-「ハロアルキル」基は、1個または複数のハロゲンで適切に置換されている上記に画定したアルキル基;パーハロアルキルなど、より好ましくはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルなどのパーフルオロ(C1〜C6)アルキル、モノもしくはポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシル基から選択される;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「アリール」または「芳香族」基は、1つ、2つ、または3つの環を含む好適な芳香族系から選択され、このような環は一緒に、ペンダント式に結合していてもよく、または縮合していてもよく、より好ましくは基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルなどから選択される;
-単独または組み合わせて使用される上記の「アラルキル」基は、アリール基に結合している上記に画定したアルキル基を表す;
-単独または組み合わせて使用される上記の「アリールコキシ(arylkoxy)」基は、アリール基に結合している上記に画定したアルコキシ基を表す;
-単独または組み合わせて使用される上記の「アリールオキシ」基は、アリール基に結合している酸素原子を表す;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」基は、O、N、またはSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む好適な単独または縮合した単環、二環、または三環式の芳香族ヘテロ環式基から選択され、より好ましくは基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどから選択される;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「アシル」基は、1から8個の炭素を含む基から選択され、より好ましくはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、iso-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどから選択され、それらは置換されていてもよい;
-単独(-C=O-)または上述するアルキルなどの他の基と組み合わせて、例えば「アルキルカルボニル」として使用される「オキソ」または「カルボニル」基は、アシルまたはアルカノイルなどの上述するアルキル基で置換されているカルボニル基(-C=O-)を表す;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「カルボン酸」基は-COOH基を表し、エステルやアミドなどのカルボン酸誘導体を含む;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「エステル」基は-COO-基を表し、カルボン酸誘導体を含み、より好ましくはエステル部分は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど、場合によっては置換されていてもよいアルコキシカルボニル;フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど、場合によっては置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなど、場合によっては置換されていてもよいアラルコキシカルボニル基;場合によっては置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ここでヘテロアリール基は上記に画定した通りである;場合によっては置換されていてもよいヘテロシクリルオキシカルボニル、ここで複素環基は以前に画定した通りである;から選択される;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「アミド」基は、アミノカルボニル基(H2N-C=O-)を表し、ここでアミノ基は一置換または二置換または非置換であり、より好ましくは基は、メチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミドなどから選択される;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「アルキルチオ」基は、硫黄原子からの自由原子価結合を有する2価の硫黄原子を介して結合している、上記に画定したアルキル基を含む直鎖状または分枝状または環式の1価の置換基を表し、より好ましくは基は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオなど、またはシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどから選択される環式アルキルチオから選択されてよく、それらは場合によって置換されていてもよい;  
-単独または他の基と組み合わせて使用される「チオアルキル」基は、式-SR'の基(式中、R'は、水素、アルキル、またはアリール基を表す)に結合している上記に画定したアルキル基、例えばチオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチルなどを表し、それらは場合によって置換されていてもよい;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「スルフェニル」基または「スルフェニル誘導体」は、2価の基である-SO-またはRxSOを表し、ここでRxは、場合によって置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、上述するものから選択される基である;
-単独または他の基と組み合わせて使用される「スルホニル」基または「スルホン誘導体」はアルキルスルホニルなどの他の用語と共に、2価の基である-SO2-またはRxSO2-を表し、ここでRxは上記に画定した通りである。より好ましくは、基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、上記に画定したものから選択される好適なアルキル基がスルホニル基に結合している「アルキルスルホニル」、フェニルスルホニルなど、上記に画定したアリール基がスルホニル基に結合している「アリールスルホニル」から選択されてよい。
【００２８】
好適な基およびその基上の置換基は、本明細書のいずれかに記載のものから選択されてよい。
【００２９】
本発明による好ましい化合物としては、下記が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
2-(((3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-フェニル酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル)-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸;
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸;
2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-ブロモベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-ブロモフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((3-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((3-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(N-イソプロピルスルファモイル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N,N-ジエチルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((4-(3-(N-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)スルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸;
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸;
エチル2-(((3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート;
エチル2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジクロロ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパノエート;
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-フェニルアセテート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-エトキシヘノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタノエート;
エチル2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパノエート;
エチル2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(tert-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-ブロモベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N-イソプロピルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N,N-ジエチルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((4-(3-(N-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)スルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート;
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)アセテート
エチル2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート
【００３０】
本発明の化合物は、スキーム1〜4を含めて、以下のセクションに記載されている反応および技法を用いて調製することができる。反応は、使用される試薬および材料に適した溶媒中で行われ、変換が起こるのに適している。本発明の化合物の生成を最適化する目的で、提示された合成ステップの性質および順序を変えてもよいことは当業者に理解されるところである。1つまたは複数の追加のステップの必要性を含めて、いくつかのルーチンの変更/修正は、本発明の化合物を好ましい収率で得るのに必要とされうるが、当業者の範囲内であると考えられ、本発明の範囲内であると考えられるべきであるということも理解されるであろう。
【００３１】
【化４】
2012506854.tif 000006
【００３２】
式2の保護されたフェノール(式中、PGは、当業者に公知の好適な保護基(例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, Inc、1999年、第3版、201〜245頁、およびその中の参考文献に記載のもの)を表し、R2は以前に画定した通りである)は式3のアルデヒド化合物(式中、R3およびR4は以前に画定した通りであり、「Z」はハロゲンである)と反応して、カップリング生成物4を生じる。この反応は、DMF、DMSO、THF、トルエンなど、またはそれらの好適な混合物などの溶媒中、K2CO3、NaH、KOHなど、またはそれらの好適な混合物などの塩基の存在下で実施することができる。カップリング生成物4とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、式5のオキシム化合物が得られた。K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaHなどの好適な塩基を用いて、式5のオキシム化合物をブロモアルキルエステル(式中、R7およびR8は以前に画定した通りである)でアルキル化すると、式6のエステル化合物が得られた。適切な試薬を用いた化合物6の脱保護および加水分解によって、式(I)の化合物が生じることになる。
【００３３】
【化５】
2012506854.tif 000007
【００３４】
式2の保護されたフェノール(式中、「PG」は、当業者に公知の好適な保護基(例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, Inc、1999年、第3版、201〜245頁、およびその中の参考文献に記載のもの)を表し、R2は以前に画定した通りである)は式3のアルデヒド化合物(式中、R3およびR4は以前に画定した通りであり、「Z」はハロゲンである)と反応して、カップリング生成物4を生じる。この反応は、DMF、DMSO、THF、トルエンなど、またはそれらの好適な混合物などの溶媒中、K2CO3、NaH、KOHなど、またはそれらの好適な混合物などの塩基の存在下で実施することができる。カップリング生成物4とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、式5のオキシム化合物が得られた。K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaHなどの好適な塩基を用いて、式5のオキシム化合物をブロモアルキルエステル(式中、R7およびR8は以前に画定した通りである)でアルキル化すると、エステル化合物6が得られた。式6の化合物を、好適な芳香族酸または好適な芳香族酸塩化物および適切なアシル化剤と反応させて、式7の化合物を得た。当技術分野において公知であるような好適な試薬および技法を用いて、式7の化合物の脱保護および加水分解を行うと、式(I)の化合物が得られる。
【００３５】
【化６】
2012506854.tif 000008
【００３６】
式7の化合物(スキーム2)から始めて、NaBH4、LAHなどのような好適な還元剤を用いて、THF、ジエチルエーテルなどのような好適な溶媒中、カルボニル基の脱保護、次いで還元を行うと、式9の化合物が得られる。最後に、当技術分野において公知であるような好適な試薬および技法を用いて、式9の化合物の加水分解を行うと、式(I)の化合物が得られる。
【００３７】
【化７】
2012506854.tif 000009
【００３８】
式2の保護されたフェノール(式中、PGは、当業者に公知の好適な保護基(例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, Inc、1999年、第3版、201〜245頁、およびその中の参考文献に記載のもの)を表す)は式3のアルデヒド化合物(式中、R3およびR4は以前に画定した通りであり、Zはハロゲンである)と反応して、式4のカップリング生成物を生じる。この反応は、DMF、DMSO、THF、トルエンなど、またはそれらの好適な混合物などの溶媒中、K2CO3、NaH、KOHなど、またはそれらの好適な混合物などの塩基の存在下で実施することができる。カップリング生成物4とヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、式5のオキシム化合物が得られた。K2CO3、Cs2CO3、KOH、NaHなどの好適な塩基を用いて、式5のオキシム化合物をブロモアルキルエステル(式中、R7およびR8は以前に画定した通りである)でアルキル化すると、エステル化合物6が得られた。式6の化合物をクロロスルホン酸と好適な温度で反応させて、式7のクロロスルホン化生成物を得た。次いで、それを好適な脂肪族または芳香族アミンR5R6NH(式中、R5およびR6は以前に画定した通りである)と反応させて、式8の化合物を得た。化合物8の脱保護および加水分解を行うと、式(I)の化合物が得られる。
【００３９】
以下に記載の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。それらの実施例は、例示として記載されているにすぎず、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００４０】
実施例に記載の1H NMRスペクトルデータ(下記参照)は、300MHz分光計(Bruker AVANCE-300)または400MHz分光計(Bruker Avance2)を使用して記録され、δスケールで報告されている。別段の記載のない限り、NMRに使用される溶媒は、テトラメチルシランを内部標準として使用してCDCl3である。
【実施例】
【００４１】
[実施例１]
2-(((3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸の調製
ステップ1:4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンズアルデヒド
3-イソプロピル-4-メトキシフェノール(0.37g、2.22mmol)のDMF(3.7mL)溶液に、K2CO3(0.50g、3.64mmol)および3,5-ジクロロ-4-ヨードベンズアルデヒド(0.61g、2.02mmol)を添加した。反応を130〜135℃で5時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル  90:10)で精製して、純粋な4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンズアルデヒドを得た。(0.2g、収率30%)
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=6.8Hz)、3.27〜3.30 (1H, m)、3.79 (3H, s)、6.44〜6.47 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz)、6.70 (1H, d, J=8.8Hz)、6.85 (1H, d, J=3.2Hz)、7.91 (2H, s)。
【００４２】
ステップ2:4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンズアルデヒドオキシム
EtOH(0.4mL)およびH2O(0.6mL)中4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンズアルデヒド(0.2g、0.589mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.04g、0.589mmol)の混合物を75℃で3時間加熱した。反応混合物を氷に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル  90:10)で精製して、純粋な4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンズアルデヒドオキシムを得た(0.19g、91%)。
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=7.2Hz)、3.24〜3.31 (1H, m)、3.78 (3H, s)、6.44〜6.47. (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.70 (1H, d, J=8.8Hz)、6.84 (1H, d, J=2.8Hz)、7.61 (2H, s)、8.05 (1H, s)。
【００４３】
ステップ3:2-(((3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンズアルデヒドオキシム(0.19g、0.536mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、Cs2CO3(0.26g、0.805mmol)を添加した。それに、ブロモ酢酸エチル(0.1g、0.59mmol)を添加し、反応混合物を20〜25℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル  90:10)で精製して、純粋な2-(((3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチルをオイルとして得た(0.19g、80%)。
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=6.8Hz)、1.27〜1.29 (3H, m)、3.24〜3.31 (1H, m)、3.78 (3H, s)、4.24〜4.29 (2H, m)、4.72 (2H, s)、6.3〜6.46 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.70 (1H, d, J=9.2Hz)、6.83 (1H, d, J=3.2Hz)、7.61 (2H, s)、8.12 (1H, s)。
【００４４】
ステップ4:2-(((3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
2-(4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデンアミノオキシ)酢酸エチル(0.19g、0.431mmol)のジクロロメタン(1.9mL)溶液を、N2雰囲気中で-60から-70℃に冷却した。それに、ジクロロメタン(1.72mL)中1M BBr3溶液を滴下した。反応混合物を、20〜25℃まで5時間かけて温まらせ、次いでさらにCH2Cl2(25mL)で希釈し、H2Oを加えてクエンチした。20〜25℃で30分間撹拌した後、有機相を分液し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール)で95:5から90:10への勾配溶離により、粗生成物を精製して、純粋な2-(((3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸を得た(0.065g、38%)。
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 1.10 (6H, d, J=6.8Hz)、3.16〜3.17 (1H, m)、4.65 (2H, s)、6.30〜6.33 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.64〜6.69 (2H, m)、7.80 (2H, s)、8.34 (1H, s)。
【００４５】
適切な出発材料、ならびに上述するプロセスステップの1つまたは複数の好適な改変を、単独あるいは十分に当業者の範囲内であり、かつ必要でありうるステップの好適な追加および/または削除を含めて、好適な組合せで使用して、以下の化合物を類似した方式で調製した。
【００４６】
[実施例２]
2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.85 (3H, t, J=7.4Hz)、1.19 (3H, d, J=6.8Hz)、1.51〜1.63 (2H, m)、2. 89〜2.95 (1H, m)、4.79 (2H, s)、6.40〜6.43 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.64 (1H, d, J=8.8Hz)、6.72 (1H, d, J=2.8Hz)、7.60 (2H, s)、8.11 (1H, s)。%収率: 61%
【００４７】
[実施例３]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22 (6H, d, J=6.8Hz)、3.13〜3.20 (1H, m)、4.79 (2H, s)、6.36〜6.39 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.63 (1H, d, J=8.8Hz)、6.79 (1H, d, J=2.8Hz)、7.82 (2H, s)、8.12 (1H, s)。%収率: 66%
【００４８】
[実施例４]
2-(((3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (CD3OD, 400MHz):- 4.57 (2H, s)、6.58〜6.61 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.70 (1H, d, J=3.2Hz)、6.81 (1H, d, J=8.8Hz)、7.28 (1H, d, J=7.6Hz)、7.36 (2H, t, J=7.6Hz)、7.49 (2H, d, J=7.2Hz)、7.73 (2H, s)、8.16 (1H, s)。%収率: 13%
【００４９】
[実施例５]
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (CD3OD, 400MHz):- 3.87 (2H, s)、4.71 (2H, s)、6.42〜6.43 (1H, m)、6.46 (1H, d; J=2.8Hz)、6.69 (1H, d, J=8.4Hz)、7.11〜7.16 (3H, m)、7.19〜7.23 (2H, m)、7.68 (2H, s)、8.18 (1H, s)。%収率: 55%
【００５０】
[実施例６]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.86 (3H, t, J=7.2Hz)、1.17 (3H, d, J=6.8Hz)、1.48〜1.62 (2H, m)、2.97〜3.02 (1H, m)、4.68 (2H, s)、6.36〜6.39 (1H, dd, J=2.4&8.4Hz)、6.64 (1H, d, J=8.4Hz)、6.68 (1H, d, J=2.8Hz)、7.80 (2H, s)、8.10 (1H, s)。%収率: 29%
【００５１】
[実施例７]
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 4.79 (2H, s)、6.69〜6.75 (2H, m)、6.91 (1H, d; J=8.8Hz)、7.45〜7.48 (5H, m)、7.82 (2H, s)、8.11 (1H, s)。%収率: 23%
【００５２】
[実施例８]
2-(((3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22 (6H, d, J=7.2Hz)、1.60 (3H, d, J=6.8Hz)、3.15〜3.18 (1H, m)、4.88〜4.90 (1H, m)、6.37〜6.40 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.62 (1H, d, J=8.8Hz)、6.81 (1H, d, J=3.2Hz)、7.60 (2H, s)、8.09 (H, s)。%収率: 59%
【００５３】
[実施例９]
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 3.93 (2H, s)、4.77 (2H, s)、6.66 (1H, d, J=3.2Hz)、6.69〜6.71 (2H, m)、7.18〜7.30 (5H, m)、7.79 (2H, s)、8.10 (1H, s)。%収率: 58%
【００５４】
[実施例１０]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22 (6H, d, J=7.2Hz)、1.60 (3H, d, J=6.8Hz)、3.08〜3.20 (1H, m)、4.86〜4.91 (1H, q, J=7.2Hz)、6.34〜6.37 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.62(1H, d, J=8.8Hz)、6.80 (1H, d, J=3.2Hz)、7.80 (2H, s)、8.07 (1H, s)。%収率: 43%
【００５５】
[実施例１１]
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.59 (3H, d, J=7.2Hz)、4.85〜4.91 (1H, q, J=6.8&7.2Hz)、6.69 (1H, d, J=2.8Hz)、6.72〜6.75 (1H, d, J=3.2&8.8Hz)、6.91 (1H, d, J=8.4Hz)、7.37〜7.52 (5H, m)、7.80 (2H, s)、8.01 (1H, s)。%収率: 90%
【００５６】
[実施例１２]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22 (6H, d, J=7.2Hz)、1.63 (6H, s)、3.13〜3.20 (1H, m)、6.36〜6.38 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.62 (1H, d, J=8.4Hz)、6.80 (1H, d, J=3.2Hz)、7.80 (2H, s)、8.05 (1H, s)。%収率: 96%
【００５７】
[実施例１３]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 0.95 (3H, t, J=6.4Hz)、1.10 (6H, d, J=7.2Hz)、1.77〜1.86 (2H, m)、3.10〜3.17 (1H, m)、4.56〜4.60 (1H, m)、6.26〜6.29 (1H, dd, J=3.2 &8.8Hz)、6.64〜6.66 (2H, m)、7.95 (2H, s)、8.33 (1H, s)。%収率: 84%
【００５８】
[実施例１４]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.85 (3H, t, J=7.2Hz)、1.26 (3H, d, J=7.2Hz)、1.41〜1.66 (5H, m)、2.88〜2.95 (1H, m)、4.85〜4.91 (1H, q, J=7.2Hz)、6.38〜6.41 (1H, dd, J=2.8Hz&8.8Hz)、6.64 (1H, d, J=8.8Hz)、6.71 (1H, d, J=2.8Hz)、7.80 (2H, s)、8.08 (1H, s)。%収率: 10%
【００５９】
[実施例１５]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 0.76 (3H, t, J=7.2Hz)、1.06 (3H, d, J=6.8Hz)、1.41〜1.54 (8H, m)、2.90〜2.96 (1H, m)、6.31〜6.33 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.58 (1H, d, J=2.4Hz)、6.66 (1H, d, J=8.8H z)、7.93 (2H, s)、8.25 (1H, s)。%収率: 87%
【００６０】
[実施例１６]
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 1.41 (3H, d, J=6.8Hz)、3.80 (2H, s)、4.72 (1H, q, J=6.8Hz)、6.37〜6.40 (1H, dd, J=2.8&5.6Hz)、6.57 (1H, d, J=3.2Hz)、6.69 (1H, d, J=8.8Hz)、7.11〜7.25 (5H, m)、7. 93 (2H, s)、8.30 (1H, s)。%収率: 54%
【００６１】
[実施例１７]
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸
1H NMR: ( CDCl3, 400MHz):- 0.95 (3H, m)、1.05〜1.20 (2H, m)、3.93 (2H, s)、4.73 (1H, m)、6.49〜6.51 (1H, m)、6.69 (2H, m)、7.14〜7.34 (5H, m)、7.78 (2H, s)、8.10 (1H, s) %収率: 58%
【００６２】
[実施例１８]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-フェニル酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 0.76 (3H, t, J=7.2Hz)、1.06 (3H, d, J=6.8Hz)、1.41〜1.52 (2H, m)、2.90〜2.96 (1H, m)、5.69 (1H, s)、6.31〜6.34 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.57 (1H, d, J=2.8Hz)、6.66 (1H, d, J=8.8Hz)、7.40〜7.45 (3H, m)、7.47〜7.5 (2H, m)、7.96 (2H, s)、8.40 (1H, s)。%収率: 53%
【００６３】
[実施例１９]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸
1H NMR: (CD3OD, 400MHz):- 0.81 (3H, t, J=7.4Hz)、1.06 (3H, t, J=7.6Hz)、1.12 (3H, d, J=7.2Hz)、1.50〜1.56 (2H, m)、1.89〜1.95 (2H, m)、2.99〜3.03 (1H, m)、4.67 (1H, t, J=6.2Hz)、6.35〜6.38 (1H, dd, J=2.8&8.4Hz)、6.56 (1H, d, J=2.8Hz)、6.65 (1H, d, J=8.4Hz)、7.91 (2H, s)、8.18 (1H, s)。%収率: 69%
【００６４】
[実施例２０]
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸
1H NMR: (CD3OD, 400MHz):- 1.56 (6H, s)、6.57〜6.60 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.67 (1H, d, J=3.2Hz)、6.81 (1H, d, J=9.2Hz)、7.27 (1H, t, J=7.2Hz)、7.36 (2H, t, J=7.6Hz)、7.49 (2H, d, J=7.2Hz)、7. 91 (2H, s)、8.11 (1H, s)。%収率: 49%
【００６５】
[実施例２１]
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 0.95 (3H, t, J=7.6Hz)、1.77〜1.86 (2H, m)、4.57 (1H, t, J=6Hz)、6.59〜6.62 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.68 (1H, d, J=3.2Hz)、6.87 (1H, d, J=8.8Hz)、7.27 (1H, t, J=7. 2Hz)、7.37 (2H, t, J=7.2Hz)、7.47 (2H, d, J=7.6Hz)、7.96 (2H, s)、8.33 (1H, s)。%収率: 58%
【００６６】
[実施例２２]
2-(((4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 1.46 (6H, s)、3.80 (2H, s)、6.38〜6.41 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.56 (1H, d, J=3.2Hz)、6.70 (1H, d, J=8.8Hz)、7.11〜7.25 (5H, m)、7.91 (2H, s)、8.23 (1H, s)。%収率: 50%
【００６７】
[実施例２３]
2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.85 (3H, t, J=7.6Hz)、1.19 (3H, d, J=6.8Hz)、1.52〜1.60 (2H, m)、1.64 (3H, d, J=7.2Hz)、2.90〜2.97 (1H, m)、4.87〜4.91 (1H, m)、6.42 (1H, dd, J=2.8Hz&8.4Hz)、6.63 (1H, d, J=8.4Hz)、6.74 (1H, s)、7.59 (2H, s)、8.08 (1H, s)。%収率: 45%
【００６８】
[実施例２４]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.38 (9H, s)、1.66 (3H, d, J=7.2Hz)、4.88 (1H, q, J=7.2Hz)、6.32〜6. 3 4 (1H, dd, J=3.2Hz & 8.8Hz)、6.53 (1H, d, J=8.8Hz)、6.92 (1H; d, J=3.2Hz)、7.80 (2H, s)、8.08 (1H, s)。%収率: 30%
【００６９】
[実施例２５]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-エチル-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.21 (3H, t, J=7.2Hz)、1.60 (3H, d, J=6.8Hz)、2.56〜2.62 (2H, q, J=7.2&7.6Hz)、4.86〜4.91 (1H, q, J=6.8&7.2Hz)、6.42〜6.45 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.65 (1H, d, J=8.4Hz)、6.68 (1H, d, J=2.8Hz)、7.81 (2H, s)、8.18 (1H, s)。%収率: 50%
【００７０】
[実施例２６]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸の調製
ステップ1:3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド
4-メトキシフェノール(1.6g、12.9mmol)のDMF(16mL)溶液に、K2CO3(3.25g、25.8mmol)および3,5-ブロモ-4-ヨードベンズアルデヒド(4.6g、12.9mmol)を添加した。反応を130〜135℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル  90:10)で精製して、純粋な3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒドを得た(2.0g、収率44%)。
【００７１】
ステップ2:3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒドオキシム
EtOH(14mL)およびH2O(14mL)中3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド(2.0g、5.18mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.44g、20.74mmol)の混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を氷に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル  90:10)で精製して、純粋な3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒドオキシムを得た(1.92g、96%)。
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 3.77 (3H, s)、6.74〜6.76 (2H, m)、6.82〜6.89 (2H, m)、7.82 (2H, s)、8.03 (1H, s)。
【００７２】
ステップ3:2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒドオキシム(0.6g、1.496mmol)のDMF(3.75mL)溶液に、Cs2CO3(0.73g、2.24mmol)を添加した。それに、2-ブロモプロパン酸エチル(0.29g、1.64mmol)を添加し、次いで反応混合物を20〜25℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル  95:05)で精製して、純粋な2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチルをオイルとして得た(0.68g、90%)。
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.30〜1.35 (3H, m)、1.51〜1.53 (3H, m)、3.77 (3H, s)、4.22〜4.28 (2H, q, J=7.2Hz)、4.79〜4.85 (1H, q, J=7.2Hz)、6.74 (2H, d, J=9.2Hz)、6.82 (2H, d, J=9.2Hz)、7.79 (2H, s)、8.07 (1H, s)。
【００７３】
ステップ4:2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
Eaton試薬(6.33mL)中2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル(0.5g、0.998mol)と4-クロロ安息香酸(0.31g、1.99mmol)の混合物を95℃で16時間加熱した。反応混合物を氷に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル  95:05)で精製して、純粋な2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチルを得た(0.143g、28%)。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):- 1.22〜1.27 (3H, m)、1.45〜1.58 (3H, m)、3.69 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, m)、4.81〜4.87 (1H, m)、6.82(1H, d, J=2.8Hz)、6.91〜6.98 (2H, m)、7.24 (1H, m)、7.39〜7.42 (2H, d, J=8.4Hz)、7.73〜7.77 (3H, m)、8.19 (1H, s)
【００７４】
ステップ5:2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル(0.143g、0.223mmol)のジクロロメタン(1.4mL)溶液を、N2雰囲気中で-60から-70℃に冷却した。それに、ジクロロメタン(0.89mL)中1M BBr3溶液を滴下した。反応混合物を、-20℃まで2時間かけて温まらせた。次いで、さらにCH2Cl2(25mL)で希釈し、H2Oを加えてクエンチした。20〜25℃で10分間撹拌した後、有機相を分液し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン酢酸エチル  95:05)で、粗生成物を精製して、純粋な2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチルを得た。(0.139g、100%)。
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22〜1.27 (3H, m)、1:45〜1.58 (3H, m)、4.23〜4.28 (2H, m)、4.81〜4.87 (1H, m)、6.97〜7, 06 (3H, m)、7.44 (2H, d, J=8.8Hz)、7.63 (2H, d, J=8.4Hz)、7.77 (2H, s)、8.19 (1H, s)。
【００７５】
ステップ6:2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
上記のステップ5で得られたエステル(0.139g、0.22mmol)をEtOH(0.84mL)に溶解し、それに、NaOH(0.011g、0.29mmol)のH2O(0.42mL)溶液を添加し、50℃で2時間撹拌した。反応混合物から、エタノールを蒸発させ、H2Oを添加し、ジエチルエーテルで洗浄した。10% HCl溶液を用いて、水層をpH 4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な生成物2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸を得た(0.04g、30%)。
1H NMR: (CD3OD, 400MHz):- 1.52 (3H, d, J=6.8Hz)、4.79〜4.81 (1H, m)、6.76 (1H, d, J=2.8Hz)、7.02 (1H, d, J=8.8Hz)、7.12〜7.15 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz)、7.49 (2H, d, J=8.4Hz)、7.66 (2H, d, J=8. 8Hz)、7.92 (2H, s)、8.14 (1H, s)。
【００７６】
[実施例２７]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル(0.25g、0.39mmol、上記の実施例26、ステップ5)のMeOH(2.5mL)溶液に、0〜10℃でNaBH4(13mg、0.35mmol)を添加した。反応を同じ温度で2〜3時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル  90:10)で精製して、純粋な2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル(0.25g、100%)を得た。それを、(実施例26、ステップ6)に記載の手順と同様に加水分解して、2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸を得た(0.113g、62%)。
1H NMR: (CD3OD, 400MHz):- 1.50 (3H, d, J=7.2Hz)、4.77〜4.79 (1H, m)、6.00 (1H, s)、6.53〜6.56 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.68 (1H, d, J=8.8Hz)、6.79 (1H, d, J=2.8Hz)、7.25 (2H, d, J=8.8Hz)、7.31 (2H, d, J=8.4Hz)、7.90 (2H, s)、8.15 (1H, s)。
【００７７】
適切な出発材料、ならびに上述するプロセスの1つまたは複数の好適な改変を、単独あるいは十分に当業者の範囲内であり、かつ必要でありうるステップの好適な追加および/または削除を含めて、ここに開示するステップの好適な組合せで使用して、以下の化合物(実施例28〜35)を実施例26および27の方式と類似した方式で調製した。
【００７８】
[実施例２８]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 4.63 (2H, s)、6.74 (1H, m)、6.92 (2H, m)、7.57 (2H, d, J=8.4Hz)、7.68 (2H, d, J=8.8Hz)、7.97 (2H, s)、8.32 (1H, s)。%収率: 9%
【００７９】
[実施例２９]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400 MHz):- 4.57 (2H, s)、5.82〜5.85 (1H, m)、6.46〜6.49 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.67 (1H, d, J=8.8Hz)、6.88 (1H, d, J=3.2Hz)、7.30 (4H, m)、7.96 (2H, s)、8.31 (1H, s)。%収率: 58%
【００８０】
[実施例３０]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 1.41 (3H, d, J=6.8Hz)、4.71〜4.72(1H, m)、6.74 (1H, d, J=3.2Hz) , 6.93〜6.99 (2H, m)、7.54 (1H, d, J=8.0Hz)、7.61〜7.62 (2H, m)、7.69 (1H, d, J=8.8Hz)、7.96 (2H, s)、8.30 (1H, s)。%収率: 24%
【００８１】
[実施例３１]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-ブロモベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 4.63 (2H, s)、6.74 (1H, m)、6.92 (2H, m)、7.60 (2H, d, J=8.8Hz)、7.72 (2H, d, J=8.4Hz)、7.97 (2H, s)、8.32 (1H, s)。%収率: 8%
【００８２】
[実施例３２]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((4-ブロモフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 4.61 (2H, s)、5.82 (1H, s)、6.46〜6.49 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6. 67 (1H, d, J=8.8Hz)、6.88 (1H, d, J=3.2Hz)、7.24 (2H, d, J=8.4Hz)、7.44 (2H, d, J=8.4Hz)、7.97 (2H, s)、8.32 (1H, s)。%収率: 60%
【００８３】
[実施例３３]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 4.58 (2H, s)、6.72 (1H, d, J=2.8Hz)、6.94〜6.98 (2H, m)、7.53 (1H, m)、7.61〜7.62 (2H, m)、7.69 (1H, d, J=8.4Hz)、7.97 (2H, s)、8.34 (1H, s)。%収率: 16%
【００８４】
[実施例３４]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((3-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400 MHz):- 1.41 (3H, d, J=6.8Hz)、4.86〜4.91 (1H, q, J=6.8&7.2Hz)、5.89 (1H, s)、6.50〜6.53 (1H, m)、6.68 (1H, d, J=8.8Hz)、6.87 (1H, d, J=3.2Hz)、7.23〜7.29 (4H, m); 7.96 (2H, s)、8.31(1H, s)。%収率: 20%
【００８５】
[実施例３５]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-((3-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 4.66 (2H, s)、5.85 (1H, m)、6.50〜6.53 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6. 68 (1H, d, J=8.4Hz)、6.87 (1H, d, J=3.2Hz)、7.21〜7.31 (4H, m)、7.97 (2H, s)、8.32 (1H, s)。%収率: 49%
【００８６】
[実施例３６]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
ステップ1:2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(クロロスルホニル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
クロロスルホン酸(0.99g)を、0〜10℃で2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル(実施例26、ステップ3)(0.89g、1.59mmol)に添加した。反応を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷-H2Oに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(クロロスルホニル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチルを得た(1g、収率100%)。
【００８７】
ステップ2:2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(クロロスルホニル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル(0.41g、0.68mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、0〜10℃でピペリジン(0.11g、1.36mmol)と、その後に続いてトリエチルアミン(0.138g、1.36mmol)を添加した。反応混合物を20〜25℃で2時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル  90:10)で精製して、純粋な2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチルを得た(0.2g、収率45%)。
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):- 1.22〜1.26 (3H, m)、1.33〜1.52 (9H, m)、3.10〜3.13 (4H, m)、3.81 (3H, s)、4.16〜4.21 (2H, q, J=6.8 & 7.2Hz)、4.73〜4.78 (1H, q, J=6.8 & 7.2Hz)、6.87 (1H, d, J=8.8Hz)、6.90〜6.93 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、7.26 (1H, d, J=2.8Hz)、7.73 (2H, s)、8.00 (1H, s)
【００８８】
ステップ3:2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル(0.18g、0.277mmol)のジクロロメタン(1.8mL)溶液を、N2雰囲気中で-60から-70℃に冷却した。それに、ジクロロメタン(1.18mL)中1M BBr3溶液を滴下した。反応混合物を、-20℃まで4時間かけて温まらせ、次いでさらにCH2Cl2(25mL)で希釈し、H2Oを加えてクエンチした。20〜25℃で10分間撹拌した後、有機相を分液し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール  95:05)で精製して、純粋な2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸を得た(0.12g、収率68%)。
1H NMR: (CD3OD, 400MHz):- 1.49〜1.52 (6H, m)、1.57 (3H, m)、3.10〜3.13 (4H, m)、4.87 (1H, m)、6.94 (1H, d, J=2.8Hz)、6.98 (1H, d, J=8.8Hz)、7.03 (1H, d, J=3.2Hz)、7.96 (2H, s)、8.17 (1H, s)。
【００８９】
適切な出発材料、ならびに上述するプロセスの1つまたは複数の好適な改変(実施例36)を、単独あるいは十分に当業者の範囲内であり、かつ必要でありうるステップの好適な追加および/または削除を含めて、ここに開示するステップの好適な組合せで使用して、以下の化合物(実施例37〜42)を類似した方式で調製した。
【００９０】
[実施例３７]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(N-イソプロピルスルファモイル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz):- 1.03 (6H, d, J=6.8Hz)、1.51 (3H, d, J=7.2Hz)、3.31〜3.34 (1H, m)、4.80〜4.82 (1H, m)、6.95 (1H, d, J=8.8Hz)、7.00〜7.03 (2H, m)、7.95 (2H, s)、8.17 (1H, s)。%収率: 50%
【００９１】
[実施例３８]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N,N-ジエチルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CD3OD, 400MHz):- 1.07 (6H, t, J=7.2Hz)、1.51 (3H, d, J=6.8Hz)、3.28〜3.34 (4H, m)、4.79〜4.82 (1H, m)、6.93 (1H, d, J=8.8Hz)、6.99 (1H, d, J=3.2Hz)、7.01〜7.03 (1H, m)、7.95 (2H, s)、8.17 (1H, s)。%収率: 54%
【００９２】
[実施例３９]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.11〜1.22 (6H, m)、1.51〜1.55 (4H, m)、1.61 (3H, d, J=7.2Hz)、3.11〜3.14(1H, m)、4.89〜4.91(1H, m)、6.93 (1H, d, J=2.8Hz)、7.00 (1H, d, J=8.8Hz)、7.05〜7.08 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz)、7.82 (2H, s)、8.09 (1H, s)。%収率: 57%
【００９３】
[実施例４０]
2-(((4-(3-(N-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)スルファモイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.25〜1.27 (3H, m)、1.41〜1.48 (4H, m)、1.60〜1.67 (4H, m)、2.06 (1H, bs)、2.21 (1H, bs)、3.12〜3.13(1H, m)、4.87〜4.92 (1H, q, J=7.2Hz)、6.92 (1H, d, J=2.8Hz)、7.02 (1H, d, J=8.8Hz)、7.06〜7.09 (1H, dd, J=2.8&9.2Hz)、7.82 (2H, s)、8.09 (1H, s)。%収率: 12%
【００９４】
[実施例４１]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸
1H NMR: (DMSO-D6, 400MHz):- 1.72 (4H, t, J=6.8Hz)、3.22 (4H, t, J=6.6Hz)、4.55 (2H, s)、6.94 (1H, d, J=2.0Hz)、7.00〜7.05 (2H, m)、7.99 (2H, s)、8.31 (1H, s)。%収率: 45%
【００９５】
[実施例４２]
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.61 (3H, d, J=7.2Hz)、1.81 (4H, t, J=3.4Hz)、3.25 (4H, t, J=6.8Hz)、4.89〜4.91 (1H, q, J=-7.2Hz)、6.91 (1H, d, J=3.2Hz)、7.02 (1H, d, J=9.2Hz)、7.08 (1H, dd, J=2.8 & 8. 8Hz)、7.82 (2H, s)、8.09 (1H, s)。%収率: 52%
【００９６】
上記化合物の合成について、以下の中間体を調製した。
【００９７】
中間体1
2-(((3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):- 1.18 (6H, d, J=6.8Hz)、1.27〜1.29 (3H, m)、3.24〜3.31 (1H, m)、3.78 (3H, s)、4.24〜4.29 (2H, m)、4.72 (2H, s)、6.43〜6.46 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.70 (1H, d, J=9.2Hz)、6.83 (1H, d, J=3.2Hz)、7.61 (2H, s)、8.12 (H, s)。
【００９８】
中間体2
2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.87〜0.89 (3H, m)、1.15 (3H, d, J=7.2Hz)、1.28〜1.33 (3H, m)、1.46〜1.61 (2H, m)、3.03〜3.08 (1H, m)、3.77 (3H, s)、4.23〜4.29 (2H, m)、4.72 (2H, s)、6.47〜6.50 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz)、6.72 (1H, d, J=8.8Hz)、6.75〜6.76 (1H, m) , 7.61 (2H, s)、8.12 (1H, s)。
【００９９】
中間体3
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=6.8Hz)、1.31 (3H, t, J=7.8Hz)、3.26〜3.29 (1H, m)、3.78 (3H, s)、4.24〜4.30 (2H, q, J=7.2Hz)、4.73 (2H, s)、6.41〜6.44 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.70(1H, d, J=8.8Hz)、6.82 (1H, d, J=3.2Hz)、7.81 (2H, s)、8.11 (1H, s)。
【０１００】
中間体4
2-(((3,5-ジクロロ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):- 1.25〜1.32 (3H, m)、3.76 (3H, s)、4.24〜4.29 (2H, m)、4.72 (2H, s)、6.75〜6.78 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz)、6.82 (1H, d, J=3.2Hz)、6.89 (1H, d, J=8.8Hz)、7.31 (1H, t, J=7.2Hz)、7.39 (2H, t, J=7.4Hz)、7.49 (2H, d, J=7.2Hz)、7.61 (2H, s)、8.11 (1H, s)。
【０１０１】
中間体5
2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.27〜1.33 (3H, m)、3.7 (3H, s)、3.94 (2H, s)、4.24〜4.29 (2H, q, J=6.8Hz)、4.72 (2H, s)、6.52〜6.55 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.67 (1H, d, J=3.2Hz)、6.73 (1H, d, J=8.8Hz)、7.17〜7.19 (3H, m)、7.24〜7.27 (2H, m)、7.58 (2H, s)、8.10 (1H, s)。
【０１０２】
中間体6
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.83 (3H, t, J=7.2Hz)、1.15 (3H, d, J=6.8Hz)、1.30 (3H, t, J=6.8Hz)、1.31 (2H, q, J=7.2Hz)、3.03〜3.09 (1H, m)、3.77 (3H, s)、4.26 (2H, q, J=6.Hz)、4.72 (2H, s)、6.47 (1H, m)、6.72 (2H, d, J=8.8Hz)、7.81 (2H, s)、8.1 (1H, s)。
【０１０３】
中間体7
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):- 1.25〜1.32 (3H, m)、3.77 (3H, s)、4.23〜4.29 (2H, m)、4.72 (2H, s)、6.73〜6.76 (1H, dd, J=3.2&9.6Hz)、6.81 (1H, d, J=3.2Hz)、6.90 (1H, d, J=9.2Hz)、7.30〜7.31 (1H, m)、7.37〜7.41 (2H, m)、7.50〜7.52 (2H, m)、7.82 (2H, s)、8.11 (1H, s)。
【０１０４】
中間体8
2-(((3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=7.2Hz)、1.29 (3H, d, J=7.2Hz)、1.54 (3H, d, J=7.2Hz)、3.24〜3.31 (1H, m)、3.78 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, m)、4.79〜4.85 (1H, q, J=7.2Hz)、6.43〜6.46 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.69 (1H, d, J=8.8Hz)、6.84 (1H, d, J=3.2Hz)、7.59 (2H, s)、8.08 (1H, s)。
【０１０５】
中間体9
2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.27〜1.33 (3H, m)、3.76 (3H, s)、3.93 (2H, s)、4.24〜4.29 (2H, q, J=6.8 & 7.2Hz)、4.73 (2H, s) 6.51〜6.54 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.65 (1H, d, J=3.2Hz)、6.73 (1H, d, J=8.8Hz)、7.15〜7.19 (3H, m)、7.24〜7.29 (2H, m)、7.79 (2H, s)、8.10 (1H, s)。
【０１０６】
中間体10
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=6.8Hz)、1.29 (3H, t, J=7.2Hz)、1.56 (3H, d, J=7.2Hz)、3.24〜3.31 (1H, m)、3.78 (3H, s)、4.22〜4.29 (2H, m)、4.80〜4.85 (1H, q, J=7.2Hz)、6.41〜6.44 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.70 (1H, d, J=8.8Hz)、7.82 (1H, d, J=2.8Hz)、7.80 (2H, s)、8.07 (1H, s)。
【０１０７】
中間体11
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.30 (3H, t, J=7.0Hz)、1.54 (3H, d, J=6.8Hz)、3.77 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, q, J=6.8&7.2Hz)、4.79〜4.84 (1H, q, J=6.8&7.2Hz)、6.73〜6.76 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz)、6.81 (1H, d, J=2.8Hz)、6.89 (1H, d, J=8.8Hz)、7.29〜7.33 (1H, m)、7.39 (2H, t, J=7.2.0Hz)、7.51 (2H, t, J=7 .2Hz)、7.80 (2H, s)、8.06 (1H, s)。
【０１０８】
中間体12
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22 (6H, d, J=7.2Hz)、1.31 (3H, t, J=7Hz)、1.56 (3H, s)、1.58 (3H, s)、3.13〜3.20 (1H, m)、3.96 (3H, s)、4.21〜4.27 (2H, q, J=7Hz)、6.41〜6.45 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6. 69 (1H, d, J=8.4Hz)、6.99 (1H, d, J=3.2Hz)、7.77 (2H, s)、8.02 (1H, s)。
【０１０９】
中間体13
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):- 1.05 (3H, t, J=7.2Hz)、1.18 (6H, d, J=6.8Hz)、1.30 (3H, t, J=7.2Hz)、1.89〜1.97 (2H, m)、3.24〜3.31 (1H, m)、3.78 (3H, s)、4.21〜4.29 (2H, m)、4.66〜4.69 (1H, q, J=5.6& 7.2Hz)、6.41〜6.44 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.70 (1H, d, J=8.8Hz)、6.82 (1H, d, J=2.8Hz)、7.80 (2H, s)、8.09 (1H, s)。
【０１１０】
中間体14
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.83 (3H, t, J=7.2Hz)、1.15 (3H, d, J=6.8Hz)、1.30 (3H, t, J=7.2Hz)、1.52〜1.55 (2H, m)、1.57 (3H, d, J=7.2Hz)、3.03〜3.09 (1H, m)、3.77 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, q, J=7.2Hz)、4.79〜4.85 (1H, q, J=7.2Hz)、6.45〜6.48 (1H, dd, J=3.2Hz&8.8Hz)、6.71(1H, d, J=8.8Hz)、6.74 (1H, d, J=3.2Hz)、7.79 (2H, s)、8.07 (1H, s)。
【０１１１】
中間体15
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.83 (3H, t, J=7.4Hz)、1.15 (3.H, d, J=6.8Hz)、1.26〜1.3 (3H, m)、1.47〜1.56 (2H, m)、1.58 (6H, s)、3.04〜3.09 (1H, m)、3.77 (3H, s)、4.21〜4.26 (2H, q, J=6.8Hz &7.2Hz)、6. 44〜6.47 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.71(1H, d, J=8.8Hz)、6.75 (1H, d, J=3.2Hz)、7.77 (2H, s)、8.01 (1H, s)。
【０１１２】
中間体16
2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.27 (3H, t, J=7.2Hz)、1.54 (3H, d, J=6.8Hz)、3.75 (3H, s)、3.92 (2H, s)、4.22〜4.27 (2H, q, J=7.2Hz)、4.79〜4.84 (1H, q, J=7.2Hz)、6.51〜6.54 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6. 6 5 (1H, d, J=3.2Hz)、6.73 (1H, d, J=8.8Hz)、7.12〜7.27 (5H, m)、7.77 (2H, s)、8.08 (1H, s)。
【０１１３】
中間体17
2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.05 (3H, t, J=7.2Hz)、1.30 (3H, t, J=7.2Hz)、1.90〜1.96 (2H, m)、3. 7 5 (3H, s)、3.92 (2H, s)、4.25 (2H, q, J=7.2Hz)、4.67 (1H, t, J=5.6Hz)、6.51〜6.54 (1H, dd, J=3.2 & 8.8Hz)、6.65 (1H, d, J=3.2Hz)、6.73 (1H, d, J=8.8Hz)、7.17〜7.27 (5H, m)、7.77 (2H, s)、8.08 (1H, s)。
【０１１４】
中間体18
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-フェニル酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.83 (3H, t, J=7.4Hz)、1.15 (3H, d, J=6.8Hz)、1.26 (3H, t, J=7.0Hz)、1.46〜1.60 (2H, m)、3.04〜3.09 (1H, m)、3.77 (3H, s)、4.18〜4.32 (2H, m)、5.70 (1H, s)、6.45〜6.48 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.70〜6.74 (2H, m)、7.39〜7.5 (3H, m)、7.5〜7.53 (2H, m)、7.81 (2H, s)、8.2 (1H, s)。
【０１１５】
中間体19
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(sec-ブチル)-4-エトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.85〜0.92 (3H, m)、1.06 (3H, t, J=7.2Hz)、1.14 (3H, d, J=7.2Hz)、1.30 (3H, d, J=6.8Hz)、1.44〜1.61- (2H, m)、1.89〜1.99 (2H, m)、3.03〜3.09 (1H, m)、3.77 (3H, s)、4.21〜4. 29 (2H, m)、4.66〜4.69 (1H, m)、6.45〜6.48 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.72 (1H, d, J=9.2Hz)、6.74 (1H, d, J=3.2Hz)、7.79 (2H, s)、8.09 (1H, s)。
【０１１６】
中間体20
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.26 (3H, t, J=7.2Hz)、1.58 (6H, s)、3.76 (3H, s)、4.20〜4.26 (2H, q, J=6.8 &7.2Hz)、6.73〜6.76 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.81 (1H, d, J=3.2Hz)、6.89 (1H, d, J=8.8Hz)、7.29〜7.33 (1H, m)、7.37〜7.40 (2H, m)、7.48〜7.51 (2H, m)、7.77 (2H, s)、8.00 (1H, s)。
【０１１７】
中間体21
2-(((3,5-ジブロモ-4-((6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)オキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)ブタン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.05 (3H, t, J=7.2Hz)、1.30 (3H, t, J=7.2Hz)、1.88〜1.95 (2H, m)、3. 76 (3H, s)、4.22〜4.28 (2H, m)、4.67 (1H, t, J=5.6Hz)、6.74 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.8 (1H, d, J=3.2Hz)、6.89 (1H, d, J=9.2Hz)、7.29〜7.33 (1H, m)、7.37〜7.41 (2H, m)、7.49〜7.52 (2H, m)、7.8 (2H, s)、8.08 (1H, s)。
【０１１８】
中間体22
2-(((4-(3-ベンジル-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)-2-メチルプロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.28 (3H, t, J=7.2Hz)、1.55 (3H, s)、1.58 (3H, s)、3.75 (3H, s)、3.92 (2H, s)、4.21〜4.26 (2H, q, J=7.2Hz)、6.51〜6.54 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.65 (1H, d, J=2.8Hz)、6.73 (1H, d, J=9.2Hz)、7.12〜7.19 (3H, m)、7.23〜7.27 (2H, m)、7.75 (2H, s)、8.00 (1H, s)。
【０１１９】
中間体23
2-(((4-(3-(sec-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジクロロベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.83 (3H, t, J=7.6Hz)、1.15 (3H, d, J=6.8Hz)、1.30 (3H, t, J=7.2Hz)、1.55〜1.61 (5H, m)、3.03〜3.08 (1H, m)、3.77 (3H, s)、4.22〜4.28 (2H, m)、4.79〜4.85 (1H, q, J=6.8& 7.2Hz)、6.46〜6.49 (1H, dd, J=3.2Hz&8.8Hz)、6.72 (1H, d, J=8.8Hz)、6.76 (1H, d, J=3.2Hz)、7.59 (2H, s)、8.08 (1H, s)。
【０１２０】
中間体24
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(tert-ブチル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.28 (3H, t, J=7.2Hz)、1.34 (9H, s)、1.58 (3H, d, J=6.8Hz)、3.78 (3H, s)、4.22〜4.28 (2H, q, J=6.8&7.2Hz)、4.79〜4.84 (1H, q, J=6.8&7.2Hz)、6.40〜6.43 (1H, dd, J=3.2& 8. 8Hz)、6.71 (1H, d, J=8.8Hz)、6.93 (1H, d, J=3.2Hz)、7.79 (2H, s)、8.06 (1H, s)。
【０１２１】
中間体25
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-エチル-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.15〜1.18 (3H, t, J=7.2Hz)、1.27〜1.29 (3H, t, J=7.2Hz)、1.56 (3H, d, J=8.4Hz)、2.57〜2.62 (2H, q, J=7.2&7.6Hz)、3.78 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, q, J=7.2Hz)、4.8〜4.85 (1H, q, J=6.8&7.2Hz)、6.47〜6.50 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.69〜6.72 (2H, m)、7.80 (2H, s)、8.07 (1H, s)。
【０１２２】
中間体26
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22〜1.27 (3H, m)、1.45〜1.58 (3H, m)、3.69 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, m)、4.81〜4.87 (1H, m)、6.82 (1H, d, J=2.8Hz)、6.91〜6.98 (2H, m)、7.24 (1H, m)、7.39〜7.42 (2H, d, J=8.4Hz)、7.73〜7.77 (3H, m)、8.19 (1H, s)。
【０１２３】
中間体27
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22〜1.27 (3H, m)、1.45〜1.58 (3H, m)、4.23〜4.28 (2H, m)、4.81〜4.87 (1H, m)、6.97〜7.06 (3H, m)、7.44 (2H, d, J=8.8Hz)、7.63 (2H, d, J=8.4Hz)、7.77 (2H, s)、8.19 (1H, s)。
【０１２４】
中間体28
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.31 (3H, t, J=7.2Hz)、4.24〜4.27 (2H, q, J=7.2Hz)、4.72 (2H, s)、6.97 (1H, d, J=2.8Hz)、7.03〜7.09 (2H, m)、7.45 (2H, d, J=8.4Hz)、7.64 (2H, d, J=6.8Hz)、7.79 (2H, s)、8. 09 (1H, s)。
【０１２５】
中間体29
2-(((3、5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22〜1.27 (3H, m)、1.45〜1.58 (3H, m)、4.24〜4.29 (2H, m)、4.80〜4.85 (1H, q, J=6.8Hz)、6.86 (1H, d, J=2.8Hz)、7.08 (1H, d, J=9.2Hz)、7.17〜7.20 (1H, dd, J=3.2 &9.2Hz)、7.40 (1H, t, J=8.0Hz)、7.53〜7.63 (3H, m)、7.78 (2H, s)、8.05 (1H, s)。
【０１２６】
中間体30
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(4-ブロモベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.31 (3H, t, J=7.2Hz)、4.24〜4.27 (2H, q, J=7.2Hz)、4.72 (2H, s)、6.97 (1H, d, J=2.8Hz)、7.04〜7.08 (2H, m)、7.55 (2H, d, J=8.4Hz)、7.62 (2H, d, J=8.4Hz)、7.79 (2H, s)、8. 09 (1H, s)。
【０１２７】
中間体31
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(3-クロロベンゾイル)-4-ヒドロキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.31 (3H, t, J=7.2Hz)、4.24〜4.29 (2H, q, J=7.2Hz)、4.72 (2H, s)、6.87 (1H, d, J=3.2Hz)、7.06 (1H, d, J=9.2Hz)、7.16〜7.19 (1H, dd, J=2.8&9.2Hz)、7.39 (1H, t, J=7.8Hz)、7.52〜7.61 (3H, m)、7.79 (2H, s)、8.08 (1H, s)。
【０１２８】
中間体32
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.22〜1.26 (3H, m)、1.33〜1.52 (9H, m)、3.10〜3.13 (4H, m)、3.81 (3H, s)、4.16〜4.21 (2H, q, J=6.8&7.2Hz)、4.73〜4.78 (1H, q, J=6.8&7.2Hz)、6.87 (1H, d, J=8.8Hz)、6.90〜6.93 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、7.26 (1H, d, J=2.8Hz)、7.73 (2H, s)、8.00 (1H, s)
【０１２９】
中間体33
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N-イソプロピルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.05 (6H, d, J=6.8Hz)、1.29〜1.33 (3H, t, J=7.2Hz)、1.56 (3H, d, J=5.6Hz)、3.40〜3.45 (1H, m)、3.95 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, q, J=6.8&7.2Hz)、4.74〜4.85 (1H, q, J=6.8 &7.2Hz)、6.95〜7.03 (2H, m)、7.36 (1H, d, J=3.2Hz)、7.80 (2H, s)、8.20 (1H, s)。
【０１３０】
中間体34
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N,N-ジエチルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.09 (6H, t, J=7.2Hz)、1.29〜1.32 (3H, t, J=7.2Hz)、1.56〜1.51 (3H, m)、3.30〜3.36 (4H, q, J=7.2Hz)、3.89 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, q, J=7.2Hz)、4.80〜4.85 (1H, q, J=6.8&7.2Hz)、6.90〜7.01 (2H, m)、7.38 (1H, d, J=2.8Hz)、7.80 (2H, s)、8.07 (1H, s)。
【０１３１】
中間体35
2-(((3,5-ジブロモ-4-(3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.09〜1.16 (6H, m)、1.20〜1.25 (4H, m)、1.31 (3H, t, J=7.0Hz)、1.55 (3H, d, J=6.8Hz)、2.04〜3.13 (1H, m)、3.95 (3H, s)、4.23〜4.26 (2H, q, J=7.2Hz)、4.81〜4.85 (1H, m)、6.97 (1H, d, J=8.8Hz)、7.01〜7.03 (1H, dd, J=3.2&9.3Hz)、7.33 (1H, d, J=2.8Hz)、7.80 (2H, s)、8.07 (1H, s)。
【０１３２】
中間体36
2-(((4-(3-(N-((1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)スルファモイル)-4-メトキシフェノキシ)-3,5-ジブロモベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.98〜0.99 (3H, m)、1.10〜1.18 (3H, m)、1.28〜1.33 (6H, m)、1.37〜1.41 (2H, m)、2.02〜2.04 (2H, m)、3.09〜3.13 (1H, m)、3.96 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, q, J=7.2Hz)、4.80〜4.86 (1H; q, J=6.8Hz)、6.97 (1H, d, J=9.2Hz)、7.02〜7.05 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz)、7.34 (1H, d, J=3.2Hz)、7.80 (2H, s)、8.07 (1H, s)。
【０１３３】
中間体37
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)酢酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.31 (3H, t, J=7.2Hz)、1.83 (4H, t, J=3.6Hz)、3.37 (4H, t, J=7Hz)、3.90 (3H, s)、4.24〜4.30 (2H, q, J=7.2Hz)、4.73 (2H, s)、6.96〜6.97 (2H, m)、6.39 (1H, d, J=2.8Hz)、7.82 (2H, s)、8.11 (1H, s)。
【０１３４】
中間体38
2-(((3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)ベンジリデン)アミノ)オキシ)プロパン酸エチル
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.31 (3H, t, J=7.0Hz)、1.55 (3H, d, J=6.8Hz)、1.82〜1.84 (4H, m)、3. 37 (4H, t, J=6.6Hz)、3.90 (3H, s)、4.23〜4.28 (2H, q, J=7.2Hz)、4.08〜4.85 (1H, q, J=7.2Hz)、6.94 (1H, d, J=9.2Hz)、6.97〜7.00 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、7.3 8 (1H, d, J=2.8Hz)、7.80 (2H, s)、8.06 (1H, s)。
【０１３５】
中間体39
3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒドオキシム
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=7.2Hz)、3.24〜3.31 (1H, m)、3.78 (3H, s)、6.44〜6.47 (1H, dd, J=2.8 & 8.8Hz)、6.70 (1H, d, J=8.8Hz)、6.84 (1H, d, J=2.8Hz)、7.61 (2H, s)、8.05 (1H, s)。
【０１３６】
中間体40
4-(3-sec-ブチル-4-メトキシ-フェノキシ)-3,5-ジクロロ-ベンズアルデヒドオキシム
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.83 (3H, t, J=7.4Hz)、1.15 (3H, d, J=6.8Hz)、1.46〜1.55 (2H, m)、3.04〜3.09 (1H, m)、3.77 (3H, s)、6.47〜6.50 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.72 (1H, d, J=9.2Hz)、6.77 (1H, d, J=3.2Hz)、7.61 (2H, s)、8.04 (1H, s)。
【０１３７】
中間体41
3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒドオキシム
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=6.8Hz)、3.26〜3.30 (1H, m)、3.78 (3H, s)、6.42〜6.45 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.70 (1H, d, J=8.8Hz)、6.83 (1H, d, J=3.2Hz)、7.82 (2H, s)、8.04 (1H, s)
【０１３８】
中間体42
4-(3-ベンジル-4-メトキシ-フェノキシ)-3,5-ジクロロ-ベンズアルデヒドオキシム
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 3.75 (3H, s)、3.93 (2H, s)、6.54〜6.56 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.68 (1H, d, J=3.2Hz)、6.73 (1H, d, J=9.2Hz)、7.15〜7.19 (3H, m)、7.24〜7.27 (2H, m)、7.58 (2H, s)、8.03 (1H, s)。
【０１３９】
中間体43
3,5-ジブロモ-4-(3-sec-ブチル-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒドオキシム
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.83 (3H, t, J=7.4Hz)、1.15 (3H, d, J=6.8Hz)、1.46〜1.61 (2H, m)、3.04〜3.09 (1H, m)、3.77 (3H, s)、6.45〜6.48 (1H, dd, J=3.2Hz&8.8Hz)、6.72 (1H, d, J=8.8Hz)、6.75 (1H, d, J=3.2Hz)、7.81 (2H, s)、8.04 (1H, s)。
【０１４０】
中間体44
4-(3-ベンジル-4-メトキシ-フェノキシ)-3,5-ジブロモ-ベンズアルデヒドオキシム
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 3.75 (3H, s)、3.92 (2H, s)、6.52〜6.55 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.66 (1H, d, J=2. 8Hz)、6.73 (1H, d, J=8.8Hz)、7.15〜7.19 (3H, m)、7.23〜7.27 (2H, m)、7.79 (2H, s)、8.02 (1H, s)。
【０１４１】
中間体45
3,5-ジブロモ-4-(3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒドオキシム
1H NMR: ( CDCl3 400MHz):- 1.34 (9H, s)、3.79 (3H, s)、6.41〜6.44 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.71 (1H, d, J=8. 8Hz)、6.94 (1H, d, J=3.2Hz)、7.81 (2H, s)、8.04 (1H, s)。
【０１４２】
中間体46
3,5-ジブロモ-4-(3-エチル-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒドオキシム
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.17 (3H, t, J=7.6Hz)、2.57〜2.63 (2H, q, J=7.6Hz) 3.78 (3H, s)、6.48〜6.50 (1H, dd, J=2.8 & 8.8Hz)、6.71 (1H, d, J=9.2Hz)、6.73 (1H, d, J=3.2Hz)、7.82 (2H, s)、8.04 (1H, s)。
【０１４３】
中間体47
3,5-ジクロロ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=6.8Hz)、3.27〜3.30 (1H, m)、3.79 (3H, s)、6.44〜6.47 (1H, dd, J=3.2&9.2Hz)、6.70 (1H, d, J=8.8Hz)、6.85 (1H, d, J=3.2Hz)、7.91 (2H, s)、9.93 (1H, s)。
【０１４４】
中間体48
4-(3-sec-ブチル-4-メトキシ-フェノキシ)-3,5-ジクロロ-ベンズアルデヒド
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.88〜0.89 (3H, m)、1.15 (3H, d, J=6.8Hz)、1.47〜1.61 (2H, m)、3.03〜3.11 (1H, m )、3.78 (3H, s)、6.47〜6.50 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.72 (1H, d, J=8.8Hz)、6.77 (1H, d, J=2.8Hz)、7.91 (2H, s)、9.93 (1H, s)。
【０１４５】
中間体49
3,5-ジブロモ-4-(3-イソプロピル-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.18 (6H, d, J=6.8Hz)、3.20〜3.30 (1H, m)、3.79 (3H, s)、6.43〜6.44 (1H, dd, 3=3.2&8.8Hz)、6.70 (1H, d, J=8.8Hz)、6.83 (1H, d, J=3.2Hz)、8.10 (2H, s)、9.92 (1H, s)。
【０１４６】
中間体50
4-(3-ベンジル-4-メトキシ-フェノキシ)-3,5-ジクロロ-ベンズアルデヒド
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 3.76 (3H, s)、3.92 (2H, s)、6.54〜6.57 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.66 (1H, d, J=3.2Hz)、6.74 (1H, d, J=9.2Hz)、7.15〜7.29 (5H, m)、7.88 (2H, s)、9.91 (1H, s)。
【０１４７】
中間体51
3,5-ジブロモ-4-(3-sec-ブチル-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 0.85 (3H, t, J=7.4Hz)、1.14 (3H, d, J=6.8Hz)、1.47〜1.59 (2H, m)、3.07〜3.09 (1H, m)、3.77 (3H, s)、6.45〜6.48 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.72 (1H, d, J=8.8Hz)、6.75(1H, d, J=3.2Hz)、8.1 1 (2H, s)、9.90 (1H, s)。
【０１４８】
中間体52
4-(3-ベンジル-4-メトキシ-フェノキシ)-3,5-ジブロモ-ベンズアルデヒド
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 3.76 (3H, s)、3.93 (2H, s)、6.52〜6.55 (1H, dd, J=2.8&8.8Hz)、6.64 (1H, d, J=3.2Hz)、6.76 (1H, d, J=8.8Hz)、7.17〜7.19 (5H, m)、8.08 (2H, s)、9.91 (1H, s)。
【０１４９】
中間体53
3,5-ジブロモ-4-(3-tert-ブチル-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.34 (9H, s)、3.85 (3H, s)、6.40〜6.43 (1H, dd, J=3.2Hz & 8.8Hz)、6.72 (1H, d, J=8.8Hz)、6.93 (1H, d, J=3.2Hz)、8.11 (2H, s)、9.92 (1H, s)。
【０１５０】
中間体54
3,5-ジブロモ-4-(3-エチル-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド
1H NMR: (CDCl3, 400MHz):- 1.17 (3H, t, J=7.6Hz)、2.57〜2.63 (2H, q, J=7.2&7.6Hz)、3.79 (3H, s)、6.48〜6.51 (1H, dd, J=3.2&8.8Hz)、6.70〜6.74 (2H, m)、8.11 (2H, s)、9.92 (1H, s)。
【０１５１】
活性データ:
インビトロTR-αおよびTR-β活性を社内プロトコールにより決定し、上記に開示する新規クラスの化合物の有効性の証拠として、代表的化合物の結果を以下のTable 1(表1)およびTable 2(表2)に示す。
【０１５２】
【表１】
2012506854.tif 000010
【０１５３】
【表２Ａ】
2012506854.tif 000011
【０１５４】
【表２Ｂ】
2012506854.tif 000012
【０１５５】
上記のデータにより、本発明の新規化合物のいくつかはTR-β受容体に選択性が高く、したがって潜在的な治療上有益な特性を有することが明確に示されている。
【０１５６】
インビボ試験:
コレステロール負荷ラット(7日間処置)における、T3および本発明で開示された選択化合物のコレステロール低下および心拍数の変化に対するコレステロール低下作用を、PNAS、100巻(17号)10067〜10072頁およびEndocrinology 145巻(4号):1656〜1661頁に記載されている一般プロトコールに従って決定した。これらの化合物の多くは、コレステロールを低下させるが、心拍数に対する影響は非常に小さいことがわかった。したがって、これらの化合物には、このような治療を必要とするヒトおよび他の動物の治療用の選択的TR-βアゴニストとしてさらに開発される可能性がある。
【０１５７】
【表３】
2012506854.tif 000013
【０１５８】
本発明の新規化合物は、周知の技法およびプロセスおよび濃度で好適な添加剤と混合することによって、医薬として許容される好適な組成物に製剤化することができる。
【０１５９】
式(I)の化合物またはそれらを含有する医薬組成物は、ヒトおよび他の温血動物に適した甲状腺ホルモン受容体リガンドとして有用であり、脂質異常、肥満などに伴う様々な病態の治療に、経口、局所、または非経口投与で投与してもよい。
【０１６０】
医薬組成物は、通常の技法を使用することによって得られる。好ましくは、組成物は、有効量の活性成分を含有する単位剤形、すなわち本発明による式(I)の化合物である。
【０１６１】
医薬組成物およびその単位剤形中の活性成分、すなわち本発明による式(I)の化合物の量は、特定の適用方法、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて幅広く変更または調整することができる。一般に、活性成分の量は、組成物の0.5重量%から90重量%に及ぶことになる。
【国際調査報告】
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