(57)【要約】      本発明は、式（Ｉ）の化合物【化１】2012506415.tif 000022（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｗ及びｎは明細書中に定義したとおりである。）及びそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、カルシウムチャンネルブロッカーとして有用である。【選択図】    なし
2012506415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2012506415.tif 000020
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に水素又はハロゲンを表し；
Ａは、直鎖の（Ｃ１−３）アルカン−ジイル鎖であって、１又は２以上のメチルで任意に置換された当該直鎖の（Ｃ１−３）アルカン−ジイル鎖を表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−５）アルキル又は−ＣＯ−Ｒ３１を表し；
Ｒ３１は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル又はＲ３２Ｒ３３Ｎ−を表し；
Ｒ３２は（Ｃ１−５）アルキルを表し；
Ｒ３３は、水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表し；
ｎは、整数の１、２、３又は４を表し；
Ｂは基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、整数の１、２、３、４又は５を表す。）を表すか；又はＢは、Ｒ４並びにＢ及びＲ４が結合する窒素原子とともに、４−〜６−員の飽和環を形成し、当該環は、１個のフェニルにより任意に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素；（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表すか；又はＲ４は、Ｂ並びにＲ４及びＢが結合する窒素原子とともに、４−〜６−員の飽和環を形成し、当該環は、１個のフェニルにより任意に置換されていてもよく；そして
Ｗは、
【化２】
2012506415.tif 000021
（式中、
Ｒ５は水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表し；そして
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−５）アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５）アルキルを表す。）を表す。
【請求項２】
架橋テトラヒドロナフタレン部分の配置が、Ｒ３−Ｏ−置換基とテトラヒドロナフタレン部分の架橋Ａが、ｃｉｓの関係にあるような配置である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が共に水素を表す、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ａが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは整数の２又は３を表す。）を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ３が水素又は−ＣＯ−Ｒ３１を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ３１が、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｂが、基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の３を表す、）を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
ｎが整数の２を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ４が（Ｃ１−５）アルキルを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシを表す、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
Ｒ５が水素を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１２】
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
メトキシ−酢酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−［２−（９−メトキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エチル］−メチル−アミン；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｓ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｓ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［（３ＲＳ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［（３ＲＳ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−４，５−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−４，５−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
メトキシ−酢酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；及び
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル。
【請求項１３】
医薬としての、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１種の治療的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の、又は請求項１４に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、新規な架橋テトラヒドロナフタレン誘導体、及び狭心症、虚血、不整脈、高血圧及び心不全の治療又は予防における強力なカルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用、これらの誘導体を含有する医薬組成物及びそれらの製造のための方法に関する。特に、そのような誘導体は、単独で、又は医薬組成物中で、人及び他の哺乳類における慢性及び急性の狭心症、心臓性不整脈、高血圧、心不全、腎臓病、糖尿病及びその合併症、高アルドステロン症、てんかん、神経因性疼痛、パーキンソン病、うつ病性不安、睡眠障害、精神病、統合失調症、避妊及び癌の治療のために使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
多くの心血管疾患は、心臓及び血管平滑筋細胞の細胞膜を介した、異常に上昇したカルシウムの流入の結果としてのカルシウム過負荷と関連づけられる。細胞外カルシウムがこれらの細胞内に入る３つの主要な経路がある：１）受容体―活性化型カルシウムチャンネル、２）リガンド依存型カルシウムチャンネル、３）電圧駆動型カルシウムチャンネル（ＶＯＣｓ）。
【０００３】
ＶＯＣｓは、６つの主要なカテゴリーに分類される：Ｌ（Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ）、Ｔ（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）、Ｎ（Ｎｅｕｒｏｎａｌ）、Ｐ（プルキンエ細胞）、Ｑ（Ｐの後）及びＲ（Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ又はＲｅｓｉｓｔａｎｔ）。
【０００４】
Ｌ型カルシウムチャンネルは、カルシウムの内側への移動を司り、心臓及び血管平滑筋細胞の収縮を引き起こすため、心血管系分野における、これらのチャンネルのブロッカーの適用が示唆される。このような見地から、Ｌ型カルシウムチャンネルは、６０年代初期より、医療において用いられており、現在、収縮期拡張期高血圧及び狭心症の一次治療として推奨されている。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャンネルは、冠状及び抹消脈管、ＳＡ結節及びプルキンエ繊維、脳、副腎等の種々の組織及び腎臓において見られる。この広範な分布は、Ｔ型カルシウムチャンネルが心血管保護作用を有し、睡眠障害、気分障害、うつ病、偏頭痛、高アルドステロン血症、早期分娩、尿失禁、アルツハイマー病等の脳老化又は神経変性障害に対し効果を有することを示唆する。
【０００６】
Ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ（Ｐｏｓｉｃｏｒ（登録商標））、最初のＬ型及びＴ型カルシウムチャンネルブロッカーは、主にＬチャンネルを標的とするカルシウムチャンネルブロッカーに対し優位な効果を示した。Ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、Ｌチャンネルブロッカーでよく見られる、変力作用、反射性頻脈、血管収縮性ホルモンの分泌又は末梢性浮腫等の好ましくない副作用を示すことなく、高血圧及び狭心症の治療に用いられた。加えて、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、潜在的な心筋保護効果（Ｖｉｌｌａｍｅ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １５、４１−２８、２００１；Ｒａｍｉｒｅｓ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ３０、４７５−８３、１９９８）、腎保護作用（Ｈｏｎｄａ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９、２０３１−３７、２００１）を示し、また、心不全の治療において有効な効果を示した（Ｃｌｏｚｅｌ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  １１１、４２９−３７、１９９９）。
【０００７】
このようなプロファイルを持つ化合物に対する大きな需要にもかかわらず、許容できないＣＹＰ  ３Ａ４薬物間相互作用のため、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、１９９８年に（上市から１年後）市場から回収された。さらに、ＥＣＧ異常（すなわち、ＱＴ延長）及びＭＤＲ−１介在ジゴキシン流出との相互作用も報告された（ｄｕ  Ｓｏｕｉｃｈ、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ６７、２４９−５７、２０００；Ｗａｎｄｅｌ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ２８、８９５−８、２０００）。
【０００８】
Ｔ型カルシウムチャンネルブロッカーとして作用するが、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌよりも改善された安全性を有する新規化合物に対する需要が明らかに存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の化合物は、強力なＴ／Ｌチャンネルブロッカーであり、従ってＴ及びＬの両チャンネルが関与する疾病において有用である。
【００１０】
１）    本発明の第一の側面は、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
【化１】
2012506415.tif 000003
【００１２】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に水素又はハロゲンを表し；
Ａは、直鎖の（Ｃ１−３）アルカン−ジイル鎖であって、１又は２以上のメチルで任意に置換された当該直鎖の（Ｃ１−３）アルカン−ジイル鎖を表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−５）アルキル又は−ＣＯ−Ｒ３１を表し；
Ｒ３１は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル又はＲ３２Ｒ３３Ｎ−を表し；
Ｒ３２は（Ｃ１−５）アルキルを表し；
Ｒ３３は、水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表し；
ｎは、整数の１、２、３又は４を表し；
Ｂは基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは、整数の１、２、３、４又は５を表す。）を表すか；又はＢは、Ｒ４並びにＢ及びＲ４が結合する窒素原子とともに、４−〜６−員の飽和環を形成し、当該環は、１個のフェニルにより任意に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素；（Ｃ１−５）アルキル；（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表すか；又はＲ４は、Ｂ並びにＲ４及びＢが結合する窒素原子とともに、４−〜６−員の飽和環を形成し、当該環は、１個のフェニルにより任意に置換されていてもよく；そして
Ｗは、
【００１３】
【化２】
2012506415.tif 000004
【００１４】
（式中、
Ｒ５は水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表し；そして
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−５）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−５）アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５）アルキルを表す。）を表す。
【００１５】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１６】
本特許出願において、波線で中断された結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【００１７】
【化３】
2012506415.tif 000005
【００１８】
は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８でさらに置換されたベンズイミダゾール−２−イル基である。
【００１９】
「（Ｃ１−５）アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。好ましくは、１〜４個の炭素原子を持つ基である。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−５）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルである。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。最も好ましくは、メチルである。置換基Ｒ３１としては、（Ｃ１−５）アルキル基の好ましい例はイソプロピルである。
【００２０】
置換基Ａについて使用される「直鎖の（Ｃ１−３）アルカン−ジイル鎖であって、１又は２以上のメチルで任意に置換された当該直鎖の（Ｃ１−３）アルカン−ジイル鎖」という用語は、未置換であるか、又は１個から最大限の水素原子がメチルにより置換された、１〜３個の炭素原子を持つ直鎖のアルカン−ジイル基を意味する。そのような基の例は、メチレン、エタン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、エタン−１，２−ジイル、１，２−ジメチル−エタン−１，２−ジイル、１，１−ジメチル−エタン−１，２−ジイル、２，２−ジメチル−エタン−１，２−ジイル、１，１，２，２−テトラメチル−エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル及び２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジイルである。好ましくは、メチレン、プロパン−２，２−ジイル、エタン−１，２−ジイル及びプロパン−１，３−ジイルである。最も好ましくはエタン−１，２−ジイル及びプロパン−１，３−ジイルである。
【００２１】
「（Ｃ１−３）フルオロアルキル」という用語は、１〜７個のフッ素原子で置換された、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−３）アルキル基を意味する。（Ｃ１−３）フルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。最も好ましくは、（特に）トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。置換基Ｒ３１に対しては、２，２，２−トリフルオロエチルが好ましい。置換基Ｒ４に対しては、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが好ましい。
【００２２】
「（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ」という用語は、１〜７個のフッ素原子で置換された、直鎖又は分岐鎖の（Ｃ１−３）アルキル−Ｏ−基を意味する。（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。好ましくはトリフルオロメトキシである。
【００２３】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を持つ、飽和環状アルキル基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００２４】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルキル基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル基を意味する。例は、シクロプロピル−メチル、シクロペンチル−メチル及びシクロヘキシル−メチルであり；好ましくはシクロプロピル−メチルである。
【００２５】
「Ｂが、Ｒ４並びにＢ及びＲ４が結合する窒素原子とともに、４−〜６−員の飽和環を形成し、当該環は、１個のフェニルにより任意に置換されていてもよい」場合の基の例は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル及び４−フェニル−ピペリジン−４−イルである。好ましくは、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル及び４−フェニル−ピペリジン−４−イルである。別の態様において、好ましくは、このように形成された４−〜６−員の飽和環が未置換である上記の例であり、例えば、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル、特にピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルである。
【００２６】
「（Ｃ１−５）アルコキシ」という用語は、用語（Ｃ１−５）アルキルが、前記の意味を有する式（Ｃ１−５）アルキル−Ｏ−の基を意味する。用語「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは整数である。）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。（Ｃ１−５）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００２７】
「（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルキル基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した（Ｃ１−２）アルコキシ基を意味する。例は、メトキシ−メチル、２−メトキシ−エチル、２−メトキシ−２−メチル−エチル及び３−メトキシ−プロピルである。置換基Ｒ３１に対しては、２−メトキシ−２−メチル−エチルであり、特にメトキシ−メチルが好ましい。
【００２８】
「（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−４）アルコキシ」基の例は、２−メトキシ−エトキシである。
【００２９】
「−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１−５）アルキル」基の例は、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００３０】
「−ＣＯ−（Ｃ１−５）アルコキシ」基の例は、−ＣＯ−ＯＣＨ３である。
【００３１】
「−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−５）アルキル」基の例は、アセタミドである。
【００３２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を意味する。
【００３３】
２）  本発明のさらなる態様は、架橋テトラヒドロナフタレン部分の配置が、Ｒ３−Ｏ−置換基とテトラヒドロナフタレン部分の架橋Ａが、ｃｉｓの関係にあるような（すなわち、絶対配置が、下記の式（ＩＥ１）又は式（ＩＥ２）のいずれかに示される）配置である、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
３）  本発明のさらなる態様は、絶対配置が、式（ＩＥ１）
【００３５】
【化４】
2012506415.tif 000006
【００３６】
に示されるような、態様１）又は２）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
４）  本発明のさらなる態様は、絶対配置が、式（ＩＥ２）
【００３８】
【化５】
2012506415.tif 000007
【００３９】
に示されるような、態様１）又は２）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１及びＲ２が、共に水素を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
６）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１及びＲ２が、共にハロゲン（特にフッ素）を表す、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
７）  本発明のさらなる態様は、Ａが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは整数の２又は３を表す。）を表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
８）  本発明のさらなる態様は、ｐが整数の２を表す、態様７）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
９）  本発明のさらなる態様は、ｐが整数の３を表す、態様７）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
１０）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３が水素又は−ＣＯ−Ｒ３１を表す、態様１）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
１１）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３が−ＣＯ−Ｒ３１を表す、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
１２）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３１が、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキルを表す、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
１３）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３１が、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す、態様１）〜１２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
１４）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３１が、（Ｃ１−５）アルキル（好ましい）又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
１５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ３が水素を表す、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
１６）  本発明のさらなる態様は、Ｂが、基−（ＣＨ２）ｍ−を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
１７）  本発明のさらなる態様は、Ｂが、Ｒ４並びにＢ及びＲ４が結合する窒素原子と共に、４−から６−員の飽和環を形成し、当該環が、１個のフェニルで任意に置換されていてもよい、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
１８）  本発明のさらなる態様は、ｍが整数の１〜３（好ましくは２又は３）を表す、態様１）〜１６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５４】
１９）  本発明のさらなる態様は、ｍが整数の３を表す、態様１）〜１６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
２０）  本発明のさらなる態様は、ｎが整数の２を表す、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
２１）  本発明のさらなる態様は、Ｒ４が（Ｃ１−５）アルキルを表す、態様１）〜２０）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
２２）  本発明のさらなる態様は、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、水素、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−５）アルコキシ）を表す、態様１）〜２１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
２３）  本発明のさらなる態様は、Ｗが、
【００５９】
【化６】
2012506415.tif 000008
【００６０】
（式中、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の１つは、ベンズイミダゾール環の４位における（Ｃ１−５）アルコキシである。）を表す、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
２４）  本発明のさらなる態様は、Ｗが、
【００６２】
【化７】
2012506415.tif 000009
【００６３】
（式中、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の１つは、ベンズイミダゾール環の４位における（Ｃ１−５）アルコキシ（特にメトキシ）であり、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の１つは水素であり、そして残りは、水素、（Ｃ１−５）アルキル及び（Ｃ１−５）アルコキシから成る群より選択される。）を表す、態様２３）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６４】
２５）  本発明のさらなる態様は、Ｗが、
【００６５】
【化８】
2012506415.tif 000010
【００６６】
（式中、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の１つは、ベンズイミダゾール環の４位における（Ｃ１−５）アルコキシ（特にメトキシ）であり、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の１つは水素であり、そして残りは、（Ｃ１−５）アルコキシ（特にメトキシ）から選択される。）を表す、態様２４）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６７】
２６）  本発明のさらなる態様は、Ｗが、
【００６８】
【化９】
2012506415.tif 000011
【００６９】
（式中、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の２つは、ベンズイミダゾール環のそれぞれ４及び７位にあり、当該Ｒ６、Ｒ７又はＲ８の２つは、好ましくは水素とは異なる。）を表す、態様２２）〜２５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７０】
２７）  本発明のさらなる態様は、Ｗが、
【００７１】
【化１０】
2012506415.tif 000012
【００７２】
（式中、Ｒ６及びＲ８は、独立に（Ｃ１−５）アルコキシ（特にメトキシ）を表し、そしてＲ７は水素を表す。）を表す、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７３】
２８）  本発明のさらなる態様は、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のすべてが水素を表す、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７４】
２９）  本発明のさらなる態様は、Ｒ５が水素を表す、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７５】
３０）  本発明のさらなる態様は、Ｒ５が（Ｃ１−５）アルキルを表す、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７６】
３１）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＣＥ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
【００７７】
【化１１】
2012506415.tif 000013
【００７８】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に水素又はハロゲン（特にフッ素）を表し；そして好ましくは、Ｒ１及びＲ２は同一であり；
ｐは整数の２又は３を表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−５）アルコキシ（特にメトキシ）又は−ＣＯ−Ｒ３１を表し；
Ｒ３１は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ１−２）アルコキシ−（Ｃ１−３）アルキルを表し；
Ｂは基−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは整数の３を表す。）を表すか；又はＢは、Ｒ４並びにＢ及びＲ４が結合する窒素原子とともに、４−〜６−員の（特に６−員の）飽和環を形成し、当該環は、１個のフェニルで任意に置換されていてもよく；
Ｒ４は（Ｃ１−５）アルキルを表すか；又はＲ４は、Ｂ並びにＲ４及びＢが結合する窒素原子と共に、４−〜６−員の（特に６−員の）飽和環を形成し、当該環は、１個のフェニルで任意に置換されていてもよく；
Ｒ７は水素を表し；そして
Ｒ６及びＲ８は、独立に水素、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−５）アルコキシを表す。
【００７９】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも包含し、当該化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子量が自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によって置き換えられた、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の態様の１つにおいては、式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されていないか、又は、１若しくは２以上のデューテリウム原子によって標識されている。副態様において、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子等のキラル又は不斉中心を含む。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００８１】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００８２】
式（Ｉ）、（ＩＣＥ）、（ＩＥ１）及び／又は（ＩＥ２）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（及び、特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００８３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００８４】
１態様において、式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
メトキシ−酢酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−［２−（９−メトキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エチル］−メチル−アミン；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｓ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｓ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［（３ＲＳ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［（３ＲＳ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−４，５−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−４，５−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
メトキシ−酢酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；
（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール；
イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル；及び
イソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル。
【００８５】
立体異性体の相対配置は、下記のように示す：例えば、（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−［２−（９−メトキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エチル］−メチル−アミンは、
（１Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−［２−（９−メトキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エチル］−メチル−アミン若しくは
（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−［２−（９−メトキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エチル］−メチル−アミン、
又は、例えばラセミ体のような、これらの２種のエナンチオマーの混合物を意味する。
【００８６】
式（Ｉ）、（ＩＣＥ）、（ＩＥ１）及び／又は（ＩＥ２）の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００８７】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び、必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
−慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防に適切であり、そして／又はそのための医薬の製造において有用である。
【００８９】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の疾病群の単独の疾病又はそれらの任意の組み合わせに対して適切であり、そして／又はそのための医薬の製造に有用である：
−人及び他の哺乳類における腎臓病、糖尿病及びその合併症、高アルドステロン症、てんかん、神経因性疼痛又は癌の治療用；
−抗細動薬、抗喘息薬、抗動脈硬化薬、肺バイパス用心停止液の添加剤、血栓溶解療法の補助薬としての、抗凝集薬としての、又は、不安定性狭心症の治療薬としての使用のため；
−高血圧、特に、門脈圧亢進、エリスロポエチンによる治療に続発する高血圧及び低レニン性高血圧の治療又は予防のため；
−低酸素性又は虚血性疾患における使用、又は、例えば、（例えば、心肺バイパス手術後に起こる）心、腎及び脳虚血及び再灌流、冠動脈及び脳血管れん縮等の治療のための抗虚血薬としての使用、抹消血管疾患（例えば、レイノー病、間欠は行、高安病）、疼痛クリーゼの初発及び／又は進展を含む鎌状赤血球症の治療における使用のため；
−急性及び慢性腎不全、糖尿病性ネフローゼ、高血圧によるネフローゼ、糸球体傷害、老化又は透析に関連する腎障害、腎硬化症、造影剤及びシクロスポリンに関連する腎毒性、腎虚血、原発性膀胱尿管逆流症又は糸球体硬化症を含む、腎、糸球体及びメサンギウム細胞機能に関連する疾患の治療又は予防のため；
−心筋梗塞の治療、心肥大、原発性及び二次性肺高血圧症の治療、繊維化の阻害、左心室肥大、リモデリング及び不全の阻害を含むうっ血性心不全、又は血管形成術若しくはステント後の再狭窄の治療における使用のため；
−内毒血症若しくはエンドトキシンショック、又は出血性ショックの治療のため；
−生殖器、特に海綿体への血流を改善することによる、男性（例えば、糖尿病、脊髄損傷、前立腺全摘除、心理的要因及び他の原因による勃起不全）及び女性双方における性機能障害の治療のため；
−癌又は細胞増殖に関連する臓器障害の予防及び／若しくは縮小のため；
−代謝障害又は慢性炎症性疾患、インスリン依存性又は非インスリン依存性糖尿病及びその合併症（例えば、神経障害、網膜症）、高アルドステロン症、骨リモデリング、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症サルコイドーシス又は湿疹性皮膚炎の治療のため；
−肝毒性及び突然死、合併症（例えば、肝毒性、繊維化、硬変）を含む初期及び進行肝疾患及び障害、血管外皮細胞腫に起因する高血圧等の腫瘍の有害な影響、尿路及び／又は膀胱の痙攣性疾患、肝腎症候群、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、混合型クリオグロブリン血症等の血管炎に関連する免疫疾患、腎不全及び肝毒性に関連する繊維化の治療のため；
−潰瘍性大腸炎、クローン病、胃粘膜損傷、潰瘍炎症性腸疾患及び虚血性腸疾患等の胃腸疾患、胆管炎等の胆嚢若しくは胆管に基づく疾患、膵炎、細胞増殖の制御、前立腺肥大症又は移植における使用のため、又は止痢薬としての使用のため；
−気管支収縮に関連する疾患、又は閉塞性肺疾患及び成人窮迫症候群等の慢性若しくは急性の炎症性障害の治療のため；
−神経因性疼痛、末梢性の痛み、及び前立腺癌又は骨癌に関連する痛み等の癌に関連する痛みを含む痛みの緩和のため；
−脳梗塞、一過性脳虚血発作、偏頭痛及びクモ膜下出血等の中枢神経系血管障害、中枢神経系行動障害の治療、アルツハイマー型痴呆、老人性痴呆及び血管性痴呆等を含む痴呆、てんかん又は睡眠障害の治療のため；又は
−上記の使用の結果としての一般罹患率及び／又は死亡率の減少のため。
【００９０】
本発明はまた、薬学的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、ここに言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法に関する。
【００９１】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、好ましくは、スタチン等の高脂血症薬、クマリン等の抗凝固薬、クロピドグレル等の抗血栓薬、β−ブロッカー及び他の心保護薬から選択される１又は２以上の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【００９２】
さらに、式（Ｉ）の化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性は、式（ＩＣＥ）、（ＩＥ１）及び／又は式（ＩＥ２）の化合物に準用され、その逆も可である。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明のさらなる側面は、本発明の式（Ｉ）、（ＩＣＥ）、（ＩＥ１）及び／又は式（ＩＥ２）の化合物の製造のための方法である。得られた化合物はまた、それ自体知られた方法で、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００９４】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は以下のスキーム１〜４に要約される手順に記載される、よく知られた標準的な方法に従って行われる。別段の記載が無ければ、包括的な基又は整数、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に対して定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義される。幾つかの場合においては、包括的な基、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。
【００９５】
Ｒ３が−ＣＯ−Ｒ３１を表す式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に概説する手順に従って製造される。ＬｉＡｌＨ４及びＥｔ２Ｏ又はＴＨＦ等の溶媒のような標準的な還元剤及び条件を用いて、好ましくは−２０℃とｒｔの間の温度にて、中間体ＩＩを対応するジオールＩＩＩに還元する。式ＩＩＩの化合物中の第一アルコール基を、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、そしてトルエン等の適宜な溶媒中、Ｔｓ−Ｃｌ等のよく知られた方法を用いて、Ｌ１がＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ、Ｃｌ又はＢｒである化合物ＩＶの脱離基Ｌ１に変換する。ＤＩＰＥＡ等の非核塩基（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅａｒ  ｂａｓｅ）の存在下、ｒｔと１１０℃の間の温度にて、適宜なアミンＲ４−ＮＨ−Ｂ−ＷによりＩＶを処理することにより、Ｒ３がＨを表す式（Ｉ）の化合物を得る。
【００９６】
Ｒ３がＨを表す式（Ｉ）のアルコールは、必要であれば、ＭｇＢｒ２等のルイス酸の存在下、又はＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の不活性溶媒中、０℃とｒｔの間の温度にて、酸塩化物、酸無水物、クロロギ酸エステル、イソシアネート又はカルバモイルクロリド等の標準的な試薬を用いてアシル化することができ、Ｒ３が−ＣＯ−Ｒ３１を表す式（Ｉ）の化合物を与える。
【００９７】
【化１２】
2012506415.tif 000014
【００９８】
Ｒ３が（Ｃ１−５）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム２に概説する手順に従って製造される。ＴＢＳ又はＴＢＤＰＳ等の標準的なＯ−保護基を用いた、文献に記載され、そして当業者に知られる標準的な化学を適用した中間体ＩＩＩ中の第一ＯＨ基の保護により、中間体ＶＩが導かれ、次いでそれは、ＮａＨ等の塩基の存在下、アセトン、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、０℃からｒｔの間の温度にて、ＭｅＩ等のアルキルハロゲニドを用いてＯ−アルキル化することができ、エーテルＶＩＩを与える。標準的な脱保護試薬及び当業者に知られた手順（例えば、シリルエーテルに対してはＴＨＦ中ＴＢＡＦ）を用いた第一アルコールの脱保護により、所望のモノアルコールＶＩＩＩが得られる。（上記の条件下での）アルコール基の脱離基Ｌ１への変換、続く下記のような適宜なアミンＲ４−ＮＨ−Ｂ−Ｗを用いた置換により、Ｒ３が（Ｃ１−５）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物が導かれる。
【００９９】
【化１３】
2012506415.tif 000015
【０１００】
中間体ＩＩはスキーム３に従って製造される。
【０１０１】
Ｐ．Ａ．Ｃｒｏｏｋｓ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．  ２００２、２４、３８１３−３８１９によって記載されるように、熱条件下（ベンゼン又はＤＣＭ中で加熱）又はＢＦ３−ジエテレート又はＡｌＣｌ３等のルイス酸触媒の存在下、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、市販又は下記の実験の部に記載する方法に従って合成される１，４−ベンゾキノンＸを、１，３−ジエンを用いてＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ環化付加することにより、中間体ＸＩが導かれる。ジオールＸＩＩは、Ｌｕｃｈｅ条件下、ＣｅＣｌ３及びＮａＢＨ４等の還元剤を用いて、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中、約０℃の温度にて、ジオンＸＩを還元することにより得ることができる。ピリジン中、０℃とｒｔの間の温度にて、ＰＯＣｌ３を用いて脱水反応を行うことにより、式ＸＩＩＩの化合物が導かれる。アルコールＸＩＶは、ＴＨＦ中ＢＨ３等の標準的な条件を用いて、中間体ＸＩＩＩのヒドロホウ素化により形成することができる。次いで、例えば、ＤＣＭ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｓ−ペルヨージナンを用いた、ｒｔにおけるアルコールＸＩＶの酸化により、式ＸＶのケトンが生成する。−５０℃とｒｔの間の温度にて、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬等の求核剤又はリチウム化酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル（酢酸ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ブチルリチウム及びＤＩＰＡを用い、−５０℃の温度にて、トルエン−ＴＨＦ又はヘキサン−ＴＨＦ等の溶媒の適宜な混合物中においてｉｎ  ｓｉｔｕで製造。）等のリチウム化アルキル基を添加することにより、ケトンＸＶは、ｎ3２である所望の中間体ＩＩに変換される。ｎ＝１である中間体ＩＩは、例えば、ｒｔにて、ＭｅＣＮ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒中でＫＣＮ又はＴＭＳＣＮを用い、標準的な条件下でケトン誘導体ＸＶをヒドロシアノ化して中間体ＸＶＩを得、次いで、ｔｅｒｔ．−ＢｕＯＨ等のアルコールの存在下、標準的な酸性条件下で加水分解を行うことにより得ることができる。
【０１０２】
【化１４】
2012506415.tif 000016
【０１０３】
アミノ構成単位Ｒ４−ＮＨ−Ｂ−Ｗは、下記のスキーム４の記載に従って製造することができる。
【０１０４】
市販又は下記の実験の部に記載する方法に従って合成される適宜に置換されたジアニリン誘導体ＸＶＩＩを、標準的なカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下における、ｒｔでの、ＴＨＦ等の溶媒中のＥＤＣ／ＨＯＢｔ等の条件を用いて、市販又は既知の文献的手順に従って合成される適宜に保護されたＮ−アルキルアミノ−アルカン酸誘導体とカップリングして、アニリン誘導体ＸＶＩＩＩを得る。ＸＶＩＩＩを、ニートとして又はトルエン等の適宜な溶媒中で、好ましくはＴｓＯＨ又は酢酸の存在下、好ましくはマイクロ波条件下で約１５０℃に加熱することにより、保護アミノアルキル  ベンズイミダゾール誘導体ＸＩＸが得られる。任意に、Ｒ５が（Ｃ１−５）アルキルである場合には、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、アセトン、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、約０℃の温度にて、適宜なハロゲン化アルキルを用いたアルキル化等の標準的な反応を用いて、置換基を導入することができる。標準的な脱保護試薬及び当業者に既知の手順（ＰＧ＝Ｃｂｚに対しては水素、ＰＧ＝ＢＯＣに対してはＴＦＡ又はＨＣｌ）を用いて脱保護することにより、所望のアミノアルキル  ベンズイミダゾール誘導体Ｖが得られる。
【０１０５】
【化１５】
2012506415.tif 000017
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【０１０７】
実験の部
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲をまったく限定するものではない。
【０１０８】
温度はすべて℃で示した。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲによって（３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ／Ｖａｒｉａｎ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。）；ＬＣ−ＭＳ（システムＡ）、ＨＰ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６ｘ５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のＭｅＣＮの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分、により、又はＬＣ−ＭＳ（システムＢ）、カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）、ＭＳ  Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、５μｍ、勾配：５−９５％のＭｅＣＮの水溶液、１分、０．０６％のギ酸を含む、流速：３ｍｌ／分、により、ｔＲは、分で示してある；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のＭｅＣＮの水溶液）又はシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製される。ラセミ体は、分取用ＨＰＬＣ（好ましい条件：後述。）によってそのエナンチオマーに分離することができる。
【０１０９】
（この項において、又は明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
ａｑ．            水性
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｎｈ．          無水
ＢＯＣ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
Ｂｕ              ブチル
Ｃｂｚ            ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ              シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ｄｉｌ．          希釈した
ＤＩＰＡ          ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇの塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ          ジメチルアミノピリジン
ＤＭＰ            Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｓ−ペルヨージナン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ｈ                時間
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ｍｉｎ            分
Ｍｓ              メタンスルホニル
ＮＥｔ３          トリエチルアミン
ＯＡｃ            Ｏ−アセチル、アセテート
Ｐｄ／Ｃ          炭素上パラジウム
ｐｒｅｐ．        分取用
ＰｙＢＯＰ        ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和
ｔｅｒｔ．−      三級（ｔｅｒｔ．−ブチル＝ｔ−ブチル＝三級ブチル）
ＴＢＡＦ          フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ        ｔｅｒｔ．−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ            ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ              トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ｔＲ              保持時間
Ｔｓ              ｐ−トルエンスルホニル
【０１１０】
実施例の製造
実施例１：ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
１．１  トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン
４０ｇの１，４−ベンゾキノンと３５ｍＬの１，３−シクロヘキサジエンの、９０ｍＬのベンゼン中の溶液を、封止した容器内で、ｒｔにて３日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＨ中で結晶化して、立体異性体の混合物としての５７ｇの所望の化合物を、緑がかった固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：６．７０（ｓ、２Ｈ）；６．１８（ｍ、２Ｈ）；３．０３（ｍ、４Ｈ）；１．６５（ｍ、２Ｈ）；１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０１１１】
１．２  トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオール
２５．６ｇのトリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオンの、６００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、５８．０ｇのＣｅＣｌ３  ７Ｈ２Ｏを添加した。次いで、５．７ｇのＮａＢＨ４を０℃にて少しずつ添加し、そして混合物を同じ温度にて１ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、それをＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製物を再びＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてＨｅｐｔで粉砕して、立体異性体の混合物としての２７．９ｇの所望の化合物を、茶色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：１７５．２１。
【０１１２】
１．３  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｓ＊）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６，９−テトラエン
２７．９ｇのトリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオールの、１６５ｍＬのピリジン中の溶液に、３０ｍＬのＰＯＣｌ３を０℃にて少しずつ添加した。反応液をｒｔにて３日間攪拌した後、冷却下で氷を注意深く添加することによりクェンチした。得られた混合物をＨｅｐｔ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ、１５％ＨＣｌ溶液、そして再びＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、１０．６ｇの所望の化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：７．１８（ｍ、２Ｈ）；７．０２（ｍ、２Ｈ）；６．４８（ｍ、２Ｈ）；３．９７（ｓ、２Ｈ）；１．４３（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０１１３】
１．４  （９ＲＳ）−（１Ｒ＊，８Ｓ＊）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
１５．８ｇのトリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６，９−テトラエンの、４２ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、ＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３、８２ｍＬに、０℃にて添加した。反応混合物を一晩攪拌しつつ、温度をｒｔに到達させた。反応を、４０ｍＬの０．３Ｎ  ＮａＯＨ溶液、次いで１３４ｍＬの３５％Ｈ２Ｏ２溶液の添加によりクェンチした。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、１７．７ｇの所望の化合物を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：１５７．１９。
【０１１４】
１．５  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オン
５．６ｇのトリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オールの、３０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＤＣＭ中の１５％ＤＭＰ溶液１１０ｍＬを添加した。一晩攪拌した後、３００ｍＬのＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１：１）を添加し、得られた懸濁液をセライトのパッド上でろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（１：１）で再度処理し、そしてセライト上でろ過した。この手順を２回繰り返して、４．９ｇの所望の化合物を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：２１４．１９。
【０１１５】
１．６  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−（９−ヒドロキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｓ＊）−（９−ヒドロキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３．５ｍＬのＤＩＰＡの、６ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、９．９ｍＬのｎ−ブチルリチウム（Ｈｅｐｔ中２．５Ｍ）を−２０℃にて滴下した。２０ｍｉｎ後、１２ｍＬのトルエンを添加し、そして溶液を３０ｍｉｎ攪拌した。混合物を−５０℃に冷却し、４．５ｍＬの酢酸ｔｅｒｔ．−ブチルを添加し、そして攪拌を−５０℃にて１ｈ続けた。次いで、６ｍＬのトルオール中に溶解した、２．５ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オンを添加し、そして溶液を、−５０〜−２０℃にて２．５ｈに渡って攪拌した。反応混合物を氷／ａｑ．ＨＣｌ上に注ぎ、有機相を分離し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製反応生成物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いたＣＣで精製して、２．６ｇの主ラセミ体、ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−（９−ヒドロキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の固体として、そして０．４ｇの副ラセミ体、ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｓ＊）−（９−ヒドロキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）、（主ラセミ体）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８．８５。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）、（副ラセミ体）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．２０。
【０１１６】
１．７  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
２．６ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−（９−ヒドロキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４溶液、１５．３ｍＬに、−１０℃にて添加した。混合物を４ｈ攪拌しつつ、温度をゆっくりと０℃に到達させた。反応を、１５％ＮａＯＨ水溶液の添加によりクェンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、１．６ｇの所望の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２０１．１５。
【０１１７】
１．８  （１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール及び（１Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オールを、ｐｒｅｐ．キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ、９５：５、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、それぞれのエナンチオマーに分離した。キラル分析ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ４．６ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ、９５：５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。エナンチオマーＡ：ｔＲ＝９．９８ｍｉｎ。エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１１．３１ｍｉｎ。
【０１１８】
１．９  ｒａｃ−トルエン−４−スルホン酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−２−（９−ヒドロキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エチルエステル
２．０ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール、１．９ｇのＴｓＣｌ、１．５ｍＬのＮＥｔ３及び０．２２ｇのＤＭＡＰの、１２０ｍＬのトルエン中の混合物を、ｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物を水でクェンチし、有機相を分離し、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたＣＣで精製して、２．７ｇの所望の化合物を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：３５５．０５。
【０１１９】
１．１０  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
１０００ｍｇのｒａｃ−トルエン−４−スルホン酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−２−（９−ヒドロキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エチルエステルと５０８ｍｇの［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンの、２ｍＬのＤＩＰＥＡ中の混合物を、３０ｍｉｎ、１１０℃に加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＭｅＯＨ−水でクェンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、１．０ｇのベージュ色の固体として得た。粗生成物の一部を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１）を用いたＣＣで精製して、所望の化合物をベージュ色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．３５。
【０１２０】
実施例１Ａ：ｒａｃ−メトキシ−酢酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
１Ａ．１  ｒａｃ−メトキシ−酢酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
２５０ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オールの、１０ｍＬのトルオール及び０．１ｍＬのＮＥｔ３中の溶液に、０．１ｍＬのメトキシアセチルクロリドを０℃にて添加した。反応混合物をｒｔにて２ｈ攪拌し、次いでｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）を用いたＣＣによる精製により、１３０ｍｇの所望の化合物をベージュ色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．２１。
【０１２１】
１Ａ．２  ｒａｃ−メトキシ−酢酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル二塩酸塩
上記の生成物を、下記の手順を用いて、対応する二塩酸塩に変換してもよい。
【０１２２】
１３０ｍｇのｒａｃ−メトキシ−酢酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステルを、２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を氷浴で冷却し、そしてＥｔＯＡｃ中の１．５Ｎ  ＨＣｌを２ｍＬ添加した。反応混合物を、加熱することなく蒸発乾固して、所望の化合物を二塩酸塩として得た。
【０１２３】
実施例１Ｂ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
メトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．２８。
【０１２４】
実施例１Ｃ：ｒａｃ−シクロプロパンカルボン酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
メトキシアセチルクロリドをシクロプロパンカルボニルクロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２７。
【０１２５】
実施例２：（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール又は（１Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
工程２におけるｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール（中間体１．８）のエナンチオマーＡを用い、実施例１、工程１．９及び１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１７。
【０１２６】
実施例２Ａ：イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
実施例１の化合物を実施例２の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．６４。
【０１２７】
実施例３：（１Ｓ，８Ｓ，９Ｓ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール又は（１Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
工程２におけるｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール（中間体１．８）のエナンチオマーＢを用い、実施例１、工程１．９及び１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．４４。
【０１２８】
実施例４：ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−［２−（９−メトキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エチル］−メチル−アミン
４．１  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
２００ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール、１３８ｍｇのＴＢＳＣｌ及び６２ｍｇのイミダゾールの、ＤＣＭ、２ｍＬ中の混合物を、ｒｔにて一晩攪拌する。反応をＨ２Ｏでクェンチし、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、３００ｍｇの所望の化合物を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．２０。
【０１２９】
４．２  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−２−（９−メトキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エタノール
１３５ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オールの、２ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２９ｍｇのＮａＨ（６０％、オイル中の分散体）、次いで７４μＬのＭｅＩを、０℃にて添加した。１０ｍｉｎ後に氷浴を除き、そして混合物をｒｔにて一晩攪拌した。黄色の懸濁液を、Ｈ２Ｏで注意深くクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空濃縮して、９８ｍｇの黄色の油状物を得た。次いで、粗生成物を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ、０．２ｍＬを添加し、そして混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いたＣＣによる精製により、５６ｍｇの所望の化合物を黄色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：７．１３（ｍ、４Ｈ）；３．５０（ｍ、２Ｈ）；３．２２（ｓ、３Ｈ）；３．０８（ｍ、１Ｈ）；２．９５（ｍ、１Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；１．８０（ｍ、１Ｈ）；１．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４３（ｍ、１Ｈ）；１．３３（ｍ、２Ｈ）；１．１２（ｍ、２Ｈ）。
【０１３０】
４．３  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−［２−（９−メトキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−エチル］−メチル−アミン
工程１．９の中間体１．７を中間体４．２で置き換えて、実施例１、工程１．９及び１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．２１。
【０１３１】
実施例５：ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｓ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
工程１．７のｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−（９−ヒドロキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｓ＊）−（９−ヒドロキシ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イル）−酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置き換えて、実施例１、工程１．７〜１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．３９。
【０１３２】
実施例５Ａ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｓ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
実施例１の化合物を実施例５の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．３１。
【０１３３】
実施例６：ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
６．１  ４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル
３．５ｇのピペリジン−１，４−ジカルボン酸  モノベンジルエステル、１．５ｇのフェニレンジアミン、２．３ｍＬのＤＩＰＥＡ及び６．９ｇのＰｙＢＯＰの、ＤＣＭ４０ｍＬ中の混合物を、ｒｔにて一晩攪拌した。反応をＨ２Ｏでクェンチし、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、１０ｇの所望の化合物を、粗製の茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．２６。
【０１３４】
６．２  ４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル
１０ｇの粗製の４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの溶液を、２００ｍＬの氷ＡｃＯＨ中に溶解し、９０℃に１．５ｈ加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、２０ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、そして真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ（９：１）〜ＥｔＯＡｃでのＣＣによる精製により、１．３ｇの所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６．１２。
【０１３５】
６．３  ２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１．３ｇの４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルを、４０ｍＬの脱気ＥｔＯＨに溶解した。２００ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを添加し、そして混合物を、Ｈ２雰囲気下、ｒｔにて４ｈ攪拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッド上でろ過し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。真空濃縮により、０．８５ｇの所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．１４。
【０１３６】
６．４  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを中間体６．３で置き換えて、実施例１、工程１．１０と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．３２。
【０１３７】
実施例６Ａ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
実施例１の化合物を実施例６の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．３７。
【０１３８】
実施例７：（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［（３ＲＳ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
７．１  ２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程６．１のピペリジン−１，４−ジカルボン酸  モノベンジルエステルをピペリジン−１，３−ジカルボン酸  モノベンジルエステルで置き換えて、実施例６、工程６．１〜６．３と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．１４。
【０１３９】
７．２  （１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［（３ＲＳ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを中間体７．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０４。
【０１４０】
実施例７Ａ：イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［（３ＲＳ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
実施例１の化合物を実施例７の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．８２。
【０１４１】
実施例８：ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
８．１  ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程６．１のピペリジン−１，４−ジカルボン酸  モノベンジルエステルを４−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  モノベンジルエステルで置き換えて、実施例６、工程６．１〜６．３と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．２２。
【０１４２】
８．２  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを中間体８．１で置き換えて、実施例１、工程１．１０と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１９。
【０１４３】
実施例８Ａ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
実施例１の化合物を実施例８の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．１９。
【０１４４】
実施例９：ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−４，５−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
９．１  ４，５−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン
１．７ｇの２，３−ジフルオロ−１，４−ベンゾキノン（Ｇ．Ｈａｕｆｅ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １（２００２）、（２３）、２７１９−２７２８）、２．２ｍＬの１，３−シクロヘキサジエンの、２５ｍＬのＥｔ２Ｏ中の溶液を、封止した容器内で、５０℃にて２ｈ加熱した。Ｒｔに冷却した後、混合物を真空濃縮して、立体異性体の混合物としての１．４ｇの所望の化合物を、黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：６．２０（ｓ、２Ｈ）；３．１８（ｓ、２Ｈ）；３．０３（ｓ、２Ｈ）；１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０１４５】
９．２  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−４，５−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オール
工程１．２のトリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（工程１．１）を４，５−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（工程９．１）で置き換えて、実施例１、工程１．２〜１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：４２６．０４。
【０１４６】
実施例９Ａ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−４，５−ジフルオロ−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−イルエステル
実施例１の化合物を実施例９の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．１３。
【０１４７】
実施例１０：ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
１０．１  トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−４，１２−ジエン−３，６−ジオン
１７．２ｇの１，４−ベンゾキノンの、ＤＣＭ２４０ｍＬ中の溶液に、７．６ｍＬのＢＦ３−ジエチルエテレート、次いで１７．２ｍＬの１，３−シクロヘプタジエンを、−２０℃にて添加した。２０ｍｉｎ後、冷却浴を除き、そして混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ、さらに攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷ＫＯＨ（３０％）水溶液に注ぎ、それを１０ｍｉｎ激しく攪拌した。セライト上でろ過した後、有機相をＫ２ＣＯ３上で乾燥し、そして真空濃縮して、立体異性体の混合物としての２１．７ｇの所望の化合物を、茶色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：６．７１（ｓ、２Ｈ）；６．０４（ｍ、２Ｈ）；３．０２（ｍ、２Ｈ）；１．６５（ｍ、８Ｈ）。
【０１４８】
１０．２  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
工程１．２のトリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（工程１．１）をトリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−４，１２−ジエン−３，６−ジオン（工程１０．１）で置き換えて、実施例１、工程１．２〜１．７と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋：２５６．２３。
【０１４９】
１０．３  （１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール及び（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オールを、ｐｒｅｐ．キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ  ２５０ｘ４．６ｍｍ、２０μｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ、９５：５、流速２．０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、それぞれのエナンチオマーに分離した。キラル分析ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ４．６ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ、９５：５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。エナンチオマーＡ：ｔＲ＝９．４３ｍｉｎ。エナンチオマーＢ：ｔＲ＝１０．５８ｍｉｎ。
【０１５０】
１０．４  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
工程１．９のｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オールをｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オールで置き換えて、実施例１、工程１．９〜１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．０７。
【０１５１】
実施例１０Ａ：ｒａｃ−メトキシ−酢酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１０の化合物で置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．４９。
【０１５２】
実施例１０Ｂ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１０の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．１２。
【０１５３】
実施例１１：（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール又は（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
工程２におけるｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール（中間体１０．３）のエナンチオマーＡを用い、実施例１、工程１．９及び１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．０８。
【０１５４】
実施例１１Ａ：イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１１の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．２９。
【０１５５】
実施例１２：（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール又は（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
工程２におけるｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール（中間体１０．３）のエナンチオマーＢを用い、実施例１、工程１．９及び１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．０３。
【０１５６】
実施例１２Ａ：イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１２の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．３０。
【０１５７】
実施例１３：（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール又は（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
１３．１  ［３−（２−アミノ−３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸  ベンジルエステル
１．４０ｇの４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−酪酸（４−（メチルアミノ）酪酸及びベンジルクロロギ酸エステルから取得。）の、２５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２．９ｍＬのＤＩＰＥＡ、０．９７ｇのＨＯＢｔ及び１．３８ｇのＥＤＣを添加した。５ｍｉｎ攪拌した後、０．８０ｇの３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを添加し、そして混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、相を分離し、そして有機相を塩水で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．２７。
【０１５８】
１３．２  ［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸  ベンジルエステル
粗製の［３−（２−アミノ−３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸  ベンジルエステル酸の、トルエン７ｍＬ中の混合物に、数滴のＤＭＦと５２３ｍｇのＴｓＯＨを添加し、そして反応混合物を１５０℃にて２．５ｈ、マイクロ波中で加熱した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、相を分離し、そして有機相を塩水で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いたＣＣによる精製により、０．７４ｇの所望の化合物を茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．４０。
【０１５９】
１３．３  ［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン
０．７４ｇの［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸  ベンジルエステルの、ＥｔＯＨ２０ｍＬ中の溶液を、Ｎ２で３回脱気した後、９０ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを添加した。次いで、反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下、ｒｔにて一晩攪拌した。セライトのパッド上でのろ過及び１００ｍＬのＥｔＯＨでの洗浄により、真空濃縮の後、４５０ｍｇの所望の化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２２０．３２。
【０１６０】
１３．４  （１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール又は（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
工程２におけるｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール（中間体１０．３）のエナンチオマーＡを用い、そして工程１．１０の［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン（中間体１３．３）で置き換えて、実施例１、工程１．９及び１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．３４。
【０１６１】
実施例１３Ａ：イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１３の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．３９。
【０１６２】
実施例１３Ｂ：３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル又は３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１３の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドを３，３，３−トリフルオロプロプリオニル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｙｌ）クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．４４。
【０１６３】
実施例１４：（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール又は（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
１４．１  ３−メトキシ−６−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
３．３ｇの１−メトキシ−４−メチル−２，３−ジニトロ−ベンゼン（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６５，１２３３−１２４０、１９８７）を、１００ｍＬのＥｔＯＨに懸濁し、Ｎ２で３回脱気し、そして４５０ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを添加することにより、３−メトキシ−６−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを合成した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（バルーン）で一晩攪拌した。セライトのパッド上でのろ過及び１００ｍＬのＥｔＯＨでの洗浄により、真空濃縮の後、２．２ｇの所望の化合物を茶色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．３５。
【０１６４】
１４．２  ［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン
工程１３．１の３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを中間体１４．１で置き換えて、実施例１３、工程１３．１〜１３．３と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．１８。
【０１６５】
１４．３  （１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール又は（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
工程２におけるｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール（中間体１０．３）のエナンチオマーＡを用い、そして工程１．１０の［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン（中間体１４．２）で置き換えて、実施例１、工程１．９及び１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．３８。
【０１６６】
実施例１４Ａ：イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１４の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．２４。
【０１６７】
実施例１４Ｂ：３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル又は３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１４の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドを３，３，３−トリフルオロプロプリオニルクロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８．２８。
【０１６８】
実施例１５：ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
１５．１  ３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン
６．０ｇの１，４−ジメトキシ−２，３−ジニトロ−ベンゼン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、２７８６−２７９４）を、２２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、Ｎ２で３回脱気し、そして６００ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを添加することにより、３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを合成した。Ｈ２雰囲気下（バルーン）で反応液を攪拌した。２日後、３００ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃをさらに添加し、そして混合物をさらに２４ｈ攪拌した。セライトのパッド上でのろ過そしてＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃでの洗浄により、真空濃縮の後、４．３ｇの所望の化合物を黒色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６９．０９。
【０１６９】
１５．２  ［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン
工程１３．１の３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを中間体１５．１で置き換えて、実施例１３、工程１３．１〜１３．３と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．１３。
【０１７０】
１５．３  ｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
工程１．９のｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，９Ｒ＊）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．２．２．０２，７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オールをｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール（工程１０．２）で置き換え、そして工程１．１０の［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン（中間体１５．２）で置き換えて、実施例１、工程１．９及び１．１０と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．１７。
【０１７１】
実施例１５Ａ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１５の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．３５。
【０１７２】
実施例１６：（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール又は（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール
工程２におけるｒａｃ−（１Ｒ＊，８Ｒ＊，１２Ｒ＊）−１２−（２−ヒドロキシ−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−オール（中間体１０．３）のエナンチオマーＡを用い、そして工程１．１０の［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン（中間体１５．２）で置き換えて、実施例１、工程１．９及び１．１０、と同様の手順に従って製造。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．２９。
【０１７３】
実施例１６Ａ：イソ酪酸（１Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｒ，８Ｒ，１２Ｒ）−１２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−トリシクロ［６．３．２．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１２−イルエステル
実施例１の化合物を実施例１６の化合物で置き換え、そしてメトキシアセチルクロリドをイソ酪酸クロリドで置き換えて、実施例１Ａ、工程１．Ａ１と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．５６。
【０１７４】
生物学的試験
インビトロアッセイ  Ｌチャンネル
式（Ｉ）の化合物のＬチャンネル拮抗活性（ＩＣ５０値）を、下記の実験法に従って測定した。補助サブユニットβ−２ａ及びα２δ−１に加え、ヒトＣａｖ１．２チャンネルを発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、培地（１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌのＧ４１８、４０μｇ／ｍｌのゼオシン及び１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを含むＤＭＥＭ）で培養する。細胞を、３８４穴ブラッククリアボトム滅菌済プレート（ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ−コート、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、２０．０００細胞／ウェルにてシードする。シードしたプレートを、３７℃、５％  ＣＯ２にて、一晩インキュベートする。アッセイにおいて２０ｍＭの最終濃度で使用するため、アッセイバッファー（０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したＨＢＳＳ）中の８０ｍＭストックソリューションとして、ＫＣｌ溶液を調製する。拮抗薬は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソリューションとして調製し、３８４穴プレート内で、まずＤＭＳＯで、次にアッセイバッファーで希釈し、３ｘのストックを得る。アッセイの日に、２５μｌの染色バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び３μＭの蛍光性カルシウム指示薬ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（１０％のｐｌｕｒｏｎｉｃを含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭストックソリューション）を含むＨＢＳＳ）を、シードしたプレートの各ウェルに添加する。３８４穴セルプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で６０ｍｉｎインキュベートした後、各ウェルを、５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、各ウェルにつき５０μｌの同バッファーを、室温での平衡化（３０−６０分）のために残しておく。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェルにつき２５μｌの拮抗薬をプレートに添加し、３ｍｉｎインキュベートし、最後に、細胞の脱分極のために、各ウェルにつき２５μｌのＫＣｌ溶液を添加する。各ウェルについて、２秒のインターバルで８分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの曲線下の面積を、拮抗剤の代わりにビークルを用いた場合に、２０ｍＭ  ＫＣｌにより誘導される蛍光ピークの面積と比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０値（ＫＣｌ−により誘導される蛍光反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の（ｎＭで表した）濃度）を、１０μＭまで測定する。
【０１７５】
このアッセイにおいては、実施例の化合物１３、１３Ａ、１３Ｂ、１４、１４Ａ、１４Ｂ、１５、１５Ａ、１６及び１６Ａについては試験を行わなかった。残りの２５種の実施例化合物のＩＣ５０値は、１０２２〜８７３９ｎＭの範囲内であり、平均は２５３６ｎＭである。
【０１７６】
インビトロアッセイ  Ｔチャンネル：
式（Ｉ）の化合物のＴチャンネル拮抗活性（ＩＣ５０値）を、下記の実験法に従って測定し、実施例化合物のデータを表１に示す。
【０１７７】
ヒトＣａｖ３．１、Ｃａｖ３．２又はＣａｖ３．３チャンネルをそれぞれ発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、培地（１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ）で培養する。細胞を、３８４穴ブラッククリアボトム滅菌済プレート（ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ−コート、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、２０．０００細胞／ウェルにてシードする。シードしたプレートを、３７℃、５％  ＣＯ２にて、一晩インキュベートする。アッセイにおいて１０ｍＭの最終濃度で使用するため、ＴＥＡ−ヒドロキシドでｐＨ７．２に調整した、１００ｍＭのテトラメチルアンモニウムクロリド（ＴＥＡ−クロリド）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２中の１００ｍＭストックソリューションとして、Ｃａ２＋溶液を調製する。拮抗薬は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソリューションとして調製し、３８４穴プレート内で、まずＤＭＳＯで、次にＴＥＡ−ヒドロキシドでｐＨ７．２に調整した、１００ｍＭのＴＥＡ−クロリド、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２で希釈し、９ｘのストックを得る。アッセイの日に、２５μｌの染色バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び３μＭの蛍光性カルシウム指示薬ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（１０％のｐｌｕｒｏｎｉｃを含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭストックソリューション）を含むＨＢＳＳ）を、シードしたプレートの各ウェルに添加する。３８４穴セルプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で６０ｍｉｎインキュベートした後、各ウェルを、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３を含むＨＢＳＳ、５０μｌを用いて２回洗浄し、各ウェルにつき５０μｌの同バッファーを、室温での平衡化（３０−６０分）のために残しておく。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェルにつき６．２５μｌの拮抗薬をプレートに添加し、３ｍｉｎインキュベートし、最後に、各ウェルにつき６．２５μｌのＣａ２＋溶液を添加する。各ウェルについて、２秒のインターバルで８分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの曲線下の面積を、拮抗剤の代わりにビークルを用いた場合に、１０ｍＭ  Ｃａ２＋により誘導される蛍光ピークの面積と比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０値（Ｃａ２＋により誘導される蛍光反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の（ｎＭで表した）濃度）を、１０μＭまで測定する。
【０１７８】
【表１】
2012506415.tif 000018
【０１７９】
Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ法（Ｌｇｄｆｆ）による単離した心臓に対する効果
化合物を、それらの血圧降下作用及び心筋収縮に対するそれらの効果について試験した。単離したマウスの心臓に対するＥＣ５０を、文献（Ｄｏｒｉｎｇ  ＨＪ．、Ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｈｅａｒｔ  ａｃｃｏｒｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ−−ｆｕｎｃｔｉｏｎ−−ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｂｏｈｅｍｏｓｌｏｖ．  １９９０、３９（６）、４８１−５０４；Ｋｌｉｇｆｉｅｌｄ  Ｐ、Ｈｏｒｎｅｒ  Ｈ、Ｂｒａｃｈｆｅｌｄ  Ｎ．、Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇｒａｄｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７６  Ｊｕｎ、４０（６）、１００４−８）に従って測定した。
【０１８０】
上記のＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ試験について記載した手順を用い、１５種の実施例化合物について測定を行った。選択した化合物の結果を表２に示す。
【０１８１】
【表２】
2012506415.tif 000019
【国際調査報告】
2012506415.tif 000023
2012506415.tif 000024