(57)【要約】本発明は、吸入用の医薬組成物に関する。本発明は更に、そのような医薬組成物の性能特性を設定する方法、ならびに喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー、感染性疾患及び心臓血管系の疾患の処置におけるそのような組成物の使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）それぞれが活性医薬成分と適切な賦形剤との混合物を含む予備混和物を少なくとも２種提供するステップと；
ｂ）その少なくとも２種の予備混和物を混合するステップと；
ｃ）薬物画分を患者の肺系に送達することが可能な適切な送達装置に、その混合物を導入するステップと、を含み、
少なくとも２種の予備混和物の賦形剤の重量比が、１〜５に設定されることを特徴とする、吸入用の医薬組成物の性能特性を設定する方法。
【請求項２】
異なる予備混和物中で用いられる賦形剤が、同一であるか、又は異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
賦形剤が化学的に異なる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
各賦形剤のｄ５０値が、１０％を超えて、好ましくは１５％を超えて、最も好ましくは２０％を超えて異なる、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも２種の活性医薬成分が、吸入に適した活性成分、好ましくは鎮痛剤、アンギナール、抗アレルギー剤、抗生物質、抗感染症薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳薬、気管支拡張剤、抗コリン作動薬、ホルモン、キサンチン、ワクチン、治療性タンパク質、ペプチド、及びそれらの組み合わせ、より好ましくはアルブテロール、ベクロメタゾン、ブデソニド、カルモテロール、シクレソニド、フェノテロール、フルチカゾン、フォルモテロール、インダカテロール、イプラトロピウム、モメタゾン、サルブタモール、サルメテロール、チオトロピウム及びそれらの薬学的に許容しうる塩又は溶媒化合物からなる群から選択される、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
賦形剤が、糖及び糖類、好ましくは吸入等級のラクトース、好ましくは結晶ラクトース、粉砕ラクトース又は超微粉化ラクトースの形態のα−ラクトース一水和物からなる群から選択される、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物が、２種の予備混和物及び２種の賦形剤を含み、各予備混和物中のそれらの一方が、それぞれ約１２５〜１４５μｍ及び約５０〜１００μｍのｄ５０値を有する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
設定された性能特性が、活性医薬成分の微粒子量（ＦＰＤ）である、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
性能特性が更に、ステップａ）及びステップｂ）のうちの少なくとも一方において、高せん断応力及び低せん断応力のうちの少なくとも一方のせん断応力の混合を用いることにより影響を受ける、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法により得ることができる吸入用の医薬組成物。
【請求項１１】
吸入器の形態、好ましくは患者の肺系に薬物画分を送達することが可能な前記薬物画分及び１種以上の助剤を含む送達装置の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー、感染性疾患及び心臓血管系の疾患を処置するための、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は吸入用の医薬組成物に関する。本発明は更に、そのような医薬組成物の性能特性を設定する方法、ならびに喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー、感染性疾患及び心臓血管系の疾患の処置におけるそのような組成物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
吸入治療では、典型的には医薬送達装置、例えばドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を用いて、処方された用量の医薬組成物、つまり薬物を患者の肺系へ送達させる。活性化合物は吸入可能でなければならない。肺への通過を可能にするために、それは約０．５〜１０μｍの寸法の粒子として存在しなければならない。そのような粒子は、加工条件が適宜、選択、制御及び実施されるならば、例えば、超微粉化、適切な溶媒からの制御された沈殿又は噴霧乾燥により得ることができる。典型的なＤＰＩでは、一定用量の医薬組成物をエアロゾル化チャンバーに入れてエアロゾル化し、こうして患者の吸入努力により供給される気流によって、呼吸可能な粒子に分散させる。局所及び／又は全身の薬物送達に関連して肺の適切な領域に定着させるためには、分散された粒子が適切な寸法でなければならないことも当該技術分野では周知である。
【０００３】
肺系は、中咽頭及び喉頭を含む上気道と、続いて気管から気管支及び細気管支へ分岐する下気道と、を含む。上気道及び下気道は、誘導気道と呼ばれる。終末の細気管支は、その後、呼吸細気管支に分かれ、その後、肺胞領域又は肺深部へ誘導される。
【０００４】
薬物粒子が、粒子の空気力学的寸法及びそれらを運ぶ空気の流速に基づいて、肺系の特定の領域に堆積することは周知である。典型的には、平均吸入速度３０〜９０Ｌ／分では、０．５〜３μｍの範囲内の空気力学的径を有する粒子が、肺深部に選択的に堆積するため、全身送達に適している。先に述べたとおり、約０．５〜１０μｍの範囲内の空気力学的径を有する粒子が、局所的な肺送達に適している。
【０００５】
１０μｍを超える空気力学的径を有する粒子は、一般に、口、喉又は上気道に堆積して、治療利益をほとんど付与しない。０．５μｍ未満の空気力学的径を有する粒子は、気流の外部に定着せずに肺に堆積し、次の呼吸で患者に吐出される。
【０００６】
つまり、粒子の寸法又は直径は、吸入用医薬組成物の治療効果にとって重大である。これらの分野での努力には、医薬組成物中の薬物を希釈する賦形剤、例えば、粉砕又は超微粉化ラクトースの使用があり、それによりマイクログラム量の非常に強力な薬物を、許容しうる程度に制御して、ミリグラム用量に正確に計量することができた。賦形剤粉末の寸法範囲を制御することによる、ドライパウダー薬物配合剤の流動性、分散性及びエアロゾル化の増進が報告された。
【０００７】
肺の選択された標的領域に送達される粒子の空気力学的性質（エアロゾル化性及び分散性）を向上させる努力の中、近年の成果により、呼吸可能な寸法に粉砕し、その後、賦形剤担体と混和した薬物粒子の使用から離脱することになった。
【０００８】
例えば、粉砕された呼吸可能な薬物粒子及び大きな賦形剤担体粒子系を含む特許文献１による先行技術の組成物は、少なくとも一部の薬物粒子が大きな担体表面に緩やかに結合して吸入時に分離されうるが、実質的な量の薬物は、大きなラクトース粒子から離れることができずに喉に堆積する。特許文献１は、喉への不適切な付着を減らすために、薬物、賦形剤（即ち、ラクトース）及び界面活性剤を含む微多孔性微粒子を開示している。
【０００９】
特許文献２には、約１０μｍ以下の重量平均空気力学的径を有する薬物粒子の薬物画分と；少なくとも５０％の非呼吸可能な賦形剤画分と、を含む医薬組成物が開示されており、前記非呼吸可能な賦形剤画分は、約１０μｍを超える空気力学的径及び約３０μｍを超える幾何学的径を有する低密度賦形剤粒子を含むものであった。
【００１０】
特許文献３には、場合により薬学的に許容しうる担体と共に、効果的な量の２種のＡＰＩを含む吸入可能なドライパウダー混合物が開示されている。担体を超微粒子状にしてもよく、それをラクトースなどの糖から選択してもよい。しかしながら、担体ごとに異なる粒度を用いる指示はなく、組成物中の担体の関連性を利用して吸入可能な混合物の具体的特性を設定してもよいという指示もない。
【００１１】
２種以上の活性物質を吸入するための医薬組成物では、空気力学的径の調整が問題となる。配合剤の空気力学的径は、粒子が呼吸管に侵入する深さを決定するパラメータであり、それが小さい程、粒子が深く侵入する。活性成分を確実に気道の所望の部分に侵入させてその完全な能力を発揮させるには、吸入された配合剤の空気力学的径の調整が必要となる。
【００１２】
特に、気道へ侵入させる所望の深さが異なる可能性がある２種以上の活性物質を用いる場合、賦形剤と活性物質との相互作用、そして活性物質同士の相互作用により、調整が非常に困難になる。吸入組成物の一般的製造技術では、賦形剤担体への活性成分の付着の取り合わせに全く一貫性がないため、適切に調節することができない。
【００１３】
２種以上の活性剤を含む併用療法で用いられる吸入組成物の要望が増えつつあるため、異なる吸入性薬物が正確かつ均一な量で患者に一度に注文通り投与される、新規な配合剤の開発が、非常に求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９９／１６４１９号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０３／０２４３９６号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／１７５５４９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
それゆえ、本発明の根底にある目的は、１種を超える活性成分を含み、その異なる活性成分間の相互作用が顕著に低減されている吸入用医薬組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、安定性及び均質性が良好で含まれる活性成分の生物学的利用率の高い、前記種類の吸入用医薬組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、医薬組成物の配合剤を提示することであり、それにより最新技術の組成物に比較して、所定の治療に向けた一回投与あたりの活性剤量を低下させることができる。更なる目的は、異なる活性成分を含み、患者の呼吸器系の意図する作用領域にそれらを所定の量にて送達させる注文通りの投与が可能な医薬組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、それらの医薬組成物の製造方法、及び利用可能なそれらの医薬組成物の性能特性を設定する方法を作成することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
これらの目的は、独立クレームの主題により解決される。好ましい実施形態は、従属クレームに示される。
本発明は、医薬組成物を製造し、そしてそれらの性能特性を設定する新規なアプローチ、及び吸入治療でのそれらの使用に基づく。それぞれの異なる活性成分を、適切な賦形剤との予備混和手順で混和させる。この手順は、賦形剤担体への活性成分の適切な付着を確実に行うために、異なる混合ステップを含んでいてもよい。予備混和手順は、一方の活性物質と他方のものとが異なっていてもよい。得られた予備混和物を、その後、強度の低い異なる混合ステップを含む主な混和手順で一緒に混和して、予備混和ステップでの付着を破壊せずに、均質な混合物を得る。
【００１７】
このアプローチを用いることにより、以下の予期せぬ効果を実現することができた：１種の活性物質を含む粒子の空気力学的径を、別の活性物質を含む粒子とは独立して調整することができる。それゆえ、各活性物質が気道に侵入するのを、適切に調節することができる。更に、活性物質は最終組成物中では互いに相互作用が小さいため、一般の組成物と比較して、組成物の安定性が高まり、組成物の均質性が容易に得られ、活性物質の効果が高まり、そして同一効果を得るのに必要な活性成分量を少なくすることができる。
【００１８】
それゆえ、本発明は、利用可能な併用療法での吸入用の新規配合剤、及びそれの性能特性を設定する方法を作出する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明による主な混和工程の詳細を示す。
【図２】表２による配合剤の微粒子量（ＦＰＤ）を示す。
【図３】表２による配合剤の微粒子量（ＦＰＤ）を示す。
【図４】表２による配合剤の微粒子量（ＦＰＤ）を示す。
【図５】表２による配合剤の微粒子量（ＦＰＤ）を示す。
【図６】表２による配合剤の微粒子量（ＦＰＤ）を示す。
【図７】表２による配合剤の微粒子量（ＦＰＤ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
第１の態様において、本発明は、
ａ）それぞれが活性医薬成分と適切な賦形剤との混合物を含む予備混和物を少なくとも２種提供するステップと；
ｂ）その少なくとも２種の予備混和物を混合するステップと；
ｃ）薬物画分を患者の肺系に送達することが可能な適切な送達装置に、その混合物を導入するステップと、を含み：
少なくとも２種の予備混和物の賦形剤の重量比が、１〜５に設定されることを特徴とする、吸入用の医薬組成物の性能特性を設定する方法を提供する。
【００２１】
意外にも、異なる予備混和物中で使用される賦形剤の重量比を特定の値に設定することにより、吸入用の医薬組成物の特徴、例えば、各ＡＰＩの微粒子画分（ＦＰＦ）又は微粒子量（ＦＰＤ）が影響を受ける可能性があることが判明した。この場合、異なる予備混和物中で用いられた賦形剤間の重量比１〜５（１及び５の値を含む）が、活性成分のＦＰＦ又は微粒子量（ＦＰＤ）の微調整に適すると予期される。
【００２２】
２種を超える予備混和物が用いられる場合、比率の１〜５は、一つの予備混和物中の最大賦形剤重量の、他の予備混和物中の最小賦形剤重量に対する重量比を反映する。
組成物の性能特性は更に、ステップａ）及び／又はｂ）で高せん断応力及び／又は低せん断応力の混合を用いることにより影響され得る。実施例３で参照されるとおり、これは、両方のタイプの混合を用いる設定を含んでいてもよい。
【００２３】
好ましい実施形態によれば、異なる予備混和物中で用いられる賦形剤は、同一であっても、又は異なっていてもよい。それらが異なる場合、賦形剤が化学的に異なっていて、そして／又はその粒度が異なっていてもよい。後者の場合、各賦形剤のｄ５０値が１０％を超えて、好ましくは１５％を超えて、最も好ましくは２０％を超えて異なることが、好ましい実施形態である。
【００２４】
つまり一態様によれば、本発明は、少なくとも２種の活性医薬成分及び少なくとも２種の薬学的に許容しうる賦形剤の薬物画分を含み、ここでは活性医薬成分が前記賦形剤に付着しているが、各活性成分は異なる賦形剤に付着しており、各賦形剤のｄ５０値が１０％を超えて、好ましくは１５％を超えて、最も好ましくは２０％を超えて異なることを特徴とする吸入用医薬組成物を提供する。
【００２５】
ｄ５０値は、粒径中央値又は粒径の中間値としても公知であり、累積分布率が５０％に至る場合の粒径値である。それは、粒子の特徴を表す重要なパラメータの一つである。例えばｄ５０が５μｍであれば、５μｍを超える粒子が５０％、５μｍ未満の粒子が５０％存在する。
【００２６】
本発明は、少なくとも２種の賦形剤に独立して付着する、少なくとも２種の異なる活性医薬剤を含む。即ち本発明は、３種以上の活性剤を一つの医薬適用で組み合わせた例も包含する。しかしながら、標準的な例では、活性剤の通常の数は２種であり、又は最大３種である。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「付着」は、活性剤及び賦形剤の各粒子の間のいずれかの種類の可逆的結合を意味する。これは、イオン結合、共有結合、又は水素結合及びファンデルワールス力等のより弱い結合による付着を包含する。
【００２８】
先に用いられた用語「異なる」は、賦形剤の粒度（ｄ５０値）が、上記のとおり異なることを意味する。それは、賦形剤が化学的に異なっていなければならない、ということを必ずしも意味しないが、これはこの定義から除外されない。
【００２９】
先に概説されたとおり、本発明の好ましい実施形態は、各賦形剤のｄ５０値が、１０％を超えて異なることである。意外にも、本発明の正の効果、特に、一般の組成物と比較して、最終組成物中の各活性成分の互いの相互作用が低いこと、組成物の安定性強化、組成物の均質性がより良好であること、そして重要なこととして、活性物質の効果が高く、同一効果に必要な活性成分量が少ないことが、各賦形剤のｄ５０値が１０％を超えて異なる場合に達成されうることが判明した。
【００３０】
表１及びそこに含まれる結果から参照されるとおり、ｄ５０が１０％を超えて異なる賦形剤との予備混和物を提供（及び混合）することにより、各ＡＰＩの微粒子画分（以後、ＦＰＦとも呼称する）は、この正確な例では影響が低下する可能性がある。
【００３１】
本発明の組成物中に存在する活性成分は、基本的にはドライパウダー中の吸入により投与されうる望ましい医薬活性化合物のいずれであってもよい。活性化合物が吸入可能である、即ち、肺を通過できるためには、それは、大きくても約１０μｍ、例えば約１〜１０μｍ、好ましくは約１〜６μｍの平均粒径を有する粒子で存在しなければならない。そのような粒子は、加工条件が適宜、選択、制御及び実施されるなら、それ自体が周知の手法、例えば超微粉化、適切な溶媒（例えば、超臨界二酸化炭素）からの制御された沈殿、又は噴霧乾燥により得ることができる。本明細書で用いられる用語「微粒子」は、５μｍ以下の平均粒度を有する粒子を示す。
【００３２】
好ましい実施形態によれば、少なくとも２種の活性成分は、独立して、吸入に適した活性成分、好ましくは鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗生物質、抗感染症薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳薬、気管支拡張剤、抗コリン作動薬、ホルモン、キサンチン、ワクチン、治療性タンパク質、ペプチド、及びそれらの組み合わせ、より好ましくはアルブテロール、ベクロメタゾン、ブデソニド、カルモテロール、シクレソニド、フェノテロール、フルチカゾン、フォルモテロール、インダカテロール、イプラトロピウム、モメタゾン、サルブタモール、サルメテロール、チオトロピウム及びそれらの薬学的に許容しうる塩又は溶媒化合物からなる群から選択される。
【００３３】
少なくとも１種の薬学的活性成分を薬学的に許容しうる塩の形態で含む組成物の場合、この塩は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、炭酸塩、硫酸塩、メチル硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、エデト酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩又はヒドロキシナフトエ酸塩から選択してもよい。それは、薬学的に許容しうるエステルとして、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、リン酸エステル、コハク酸エステル又はエタボン酸エステルとして存在してもよい。
【００３４】
本発明により得ることができる配合剤中の活性化合物の量は、広範囲で変動してもよく、各活性化合物によれば大部分であり、用いられる粉末吸入器によれば特定の範囲までになる。典型的には、活性化合物濃度は、全配合剤に基づいて、約０．１〜１０重量％、特に約０．１〜５重量％であってもよい。場合により、より高濃度又は低濃度が好都合となる可能性もあるが、０．００１重量％未満又は０．０１重量％未満の活性化合物濃度は、ほとんど生じない。
【００３５】
基本的には、ドライパウダー配合剤中で慣用される全ての賦形剤（又は担体）材料、例えば、グルコース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース又はトレハロースなどの単糖類又は二糖類、マンニトール又はキシリトールなどの糖アルコール、ポリ乳酸又はシクロデキストリン、グルコース、トレハロースは適しており、そして特にラクトース一水和物が適している。
【００３６】
しかしながら、好ましいのは、糖及び糖類、好ましくは吸入等級のラクトース、より好ましくは結晶ラクトース、粉砕ラクトース又は超微粉化ラクトースの形態のα−ラクトース一水和物からなる群から選択される賦形剤である。
【００３７】
賦形剤は、好ましくは本発明の組成物中に、吸入可能でない粒度で存在する。しかしながら、担体粒子は、その一方で、ＦＰＦへの不利な影響を有する可能性があることから、大き過ぎてはならない。つまり好ましい実施形態において、組成物の薬物画分は、それぞれ約１２５〜１４５μｍ及び約５０〜１００μｍのｄ５０値を有する２種の賦形剤を含む。
【００３８】
所望なら、配合剤が、非吸入性賦形剤粒子に加えて、一定割合の吸入性賦形剤粒子を含んでいてもよく、例えば、比較的粗いラクトース一水和物担体粒子に加えて、一定割合、例えば０．１〜１０重量％の超微粉化ラクトース一水和物を含んでいてもよく、それは例えば、粒子の少なくとも５０％が、大きくても１０μｍ、好ましくは大きくても５μｍの粒径を有していてもよい。
【００３９】
中でも最も好ましい賦形剤は、市販される医薬等級のα−ラクトース一水和物である。ｄ５０値が約１８５〜２１５μｍ（粗いラクトース）のそれら、ｄ５０値が約１２５〜１４５μｍ（微粒子ラクトース）のそれら、及びｄ５０値が約５０〜１００μｍ（超微粒子ラクトース）のそれらが好ましい。それゆえ、これらの賦形剤（粗いラクトース、微粒子及び超微粒子ラクトース）を組み合わせれば、ｄ５０値が１０％を超えて異なってくるため、本発明で有利に用いることができる。
【００４０】
本発明による組成物中の賦形剤の割合は、特定の活性成分に必要な、又はそれに望ましい希釈に応じて、広範囲で変動してもよい。通常、全薬物画分に対する賦形剤材料の割合は、例えば約８０〜９９．９重量％であってもよいが、活性成分に応じて、より高割合又は低割合が有利となる可能性もある。
【００４１】
更なる実施形態において、該医薬組成物は、それぞれが１種の活性成分及び１種の賦形剤を含む予備混和物を少なくとも２種混合することにより製造される。予備混和物の調製は、各活性成分が特定の賦形剤に付着することを保証することになるため、このことは本発明を実施するのに最も重要となる。
【００４２】
記載されたドライパウダー配合剤は、慣用的ドライパウダー吸入器の全てで用いることができる。それらは、パウダー容器を含む多回投与用ドライパウダー吸入器中での使用に特に有利である。
【００４３】
更なる態様において、本発明は：
ａ）少なくとも２種の活性成分及び少なくとも２種の薬学的に許容しうる賦形剤を提供するステップであって、各賦形剤のｄ５０値が、１０％を超えて、好ましくは１５％を超えて、最も好ましくは２０％を超えて異なるステップと；
ｂ）１種の活性成分と１種の賦形剤との予備混和物をそれぞれ形成させるステップと；
ｃ）薬物画分を提供するために、その少なくとも２種の予備混和物を混合するステップと；
ｄ）前記薬物画分を患者の肺系に送達することが可能な適切な送達装置に、その薬物画分を導入するステップと；
を含む、先に定義された薬物画分を含む吸入用医薬組成物を製造する方法を対象とする。
【００４４】
先に概説されたとおり、この方法において、少なくとも２種の活性成分は、好ましくは、吸入に適した活性成分、好ましくは鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗生物質、抗感染症薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳薬、気管支拡張剤、抗コリン作動薬、ホルモン、キサンチン、ワクチン、治療性タンパク質、ペプチド、及びそれらの組み合わせ、より好ましくはアルブテロール、ベクロメタゾン、ブデソニド、カルモテロール、シクレソニド、フェノテロール、フルチカゾン、フォルモテロール、インダカテロール、イプラトロピウム、モメタゾン、サルブタモール、サルメテロール、チオトロピウム及びそれらの薬学的に許容しうる塩又は溶媒化合物からなる群から選択される。
【００４５】
その他、賦形剤は、好ましくは糖及び糖類、好ましくは吸入等級のラクトース、好ましくは結晶ラクトース、粉砕ラクトース又は超微粉化ラクトースの形態のα−ラクトース一水和物からなる群から選択される。
【００４６】
更なる態様において、本発明は、先に定義された方法により得ることができる吸入用医薬組成物を対象とする。この医薬組成物は、好ましくは吸入器の形態、より好ましくは患者の肺系に薬物画分を送達することが可能な前記薬物画分及び１種以上の助剤を含む送達装置の形態をとる。
【００４７】
そのような送達装置の好ましい形態は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）である。これらの吸入器中の薬物は、吸入されるべきドライパウダーの形態である。パウダーを発射する装置又はガスは存在しない。市販の例が、商品名ロタディスク（Ｒｏｔａｄｉｓｋ）（登録商標）、ディスクヘラー（Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）（登録商標）、ディスカス（Ｄｉｓｋｕｓ）（登録商標）、又はタービュヘラー（Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ）（登録商標）として販売されている。
【００４８】
更なる態様において、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、感染性疾患及び心臓血管系の疾患を処置するための、本明細書の先に開示された医薬組成物の使用を対象とする。
【００４９】
本発明をここに、同封の図及び実施例により例示する。以下の実施例は、本発明を更に例示するものであるが、無論、その範囲の限定と解釈してはならない。
【実施例１】
【００５０】
表１：配合剤の例
配合剤を、図１に記載された工程に従って混和した。
結果：
【００５１】
【表１】
2012517987.tif 000002
喘息治療で使用される配合剤を生成するための本発明の混和工程を示す図１も参照する。
【００５２】
配合剤１は、両方の予備混和物で同一の賦形剤を用いている。配合剤２及び３は、ｄ５０値が１０％を超えて異なる賦形剤を用いている。用いられた両方のＡＰＩのＦＰＤへの影響は顕著である。配合剤１のＦＰＦ値は、それぞれ４７．７及び４２．７％であったが、それらは、配合剤２及び３では劇的に減少した。つまりＦＰＦは減少し、それにより配合剤２及び３を製造する医薬品性能は、配合剤１に比較して改善された。
【実施例２】
【００５３】
予備混和物中のラクトース比
結果：図２〜７を参照されたい。
表２：最初の用量性能に関して強調された各配合剤の性能プロファイル／結果を微調整するために、各予備混和物中のラクトースの量を改良した。
【００５４】
【表２】
2012517987.tif 000003
結論：
混和工程時の予備混和物中のラクトース比を調節することにより、ＦＰＤプロファイル／結果を微調整することができる。実施例２において、ラクトース比を低下させることにより、ＦＰＤが、特に装置寿命の開始時に上昇したが、それらは、装置寿命の残りの期間よりもかなり低かった。この微調整により、配合剤の全体的性能が改善された。
【実施例３】
【００５５】
予備混和工程
表３は、予備混和物を含む、又は含まない配合剤用量のＦＰＦ結果を要約している。
【００５６】
【表３】
2012517987.tif 000004
結論：
異なる条件を用いたＡＰＩの予備混和は、配合剤の性能を変化させた。それによりこれは、製品の必要に応じて、性能を向上又は低下させることができる。２種の異なるブレンダーを用いることも、決定的要因になる。
【図１】
2012517987.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2012517987.tif 000014
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