(57)【要約】  本発明は、一般に、治療化合物の分野、より具体的には、次式の3-置換-8-置換-3H-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4-オン化合物に関し、式中、-A及び-Bは本明細書で定義の通りである(本明細書では総称して38TM化合物と呼ぶ):(1)。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、並びに細胞増殖を阻害するための、がんなどの増殖性障害の治療における、かかる化合物及び組成物のインビトロ及びインビボ両方における使用、並びにかかる化合物の調製方法に関する。【化１】2012530775.tif 000169
2012530775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物
【化１】
2012530775.tif 000168
[式中、
-Aは、独立に-A1、-A2、-A3、-A4、-A5又は-A6であり、
-Bは、独立に-B1、-B2、-B3、-B4、-B5、-B6、-B7、-B8、-B9、-B10、-B11、B12、-B13又は-B14であり、
-A1は、独立にC5〜12ヘテロアリールであり、場合によって置換されており、
-A2は、独立にチオアミド又は置換チオアミドであり、
-A3は、独立にイミドアミド又は置換イミドアミドであり、
-A4は、独立にヒドロキサム酸又はヒドロキサメートであり、
-A5は、独立に置換カルボキサミドであり、
-A6は、独立に脂肪族C2〜6アルケニルであり、場合によって置換されており、
-B1は、独立に飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、
-B2は、独立に脂肪族C2〜6アルキニルであり、
-B3は、独立にメルカプト-C1〜4アルキル、スルファニル-C1〜4アルキル、スルフィニル-C1〜4アルキル又はスルホニル-C1〜4アルキルであり、
-B4は、独立にヒドロキシ-C1〜4アルキル又はエーテル-C1〜4アルキルであり、
-B5は、独立にフェニル-C1〜6アルキル又はC5〜6ヘテロアリール-C1〜6アルキルであり、場合によって置換されており、
-B6は、独立にアシル-C1〜6アルキル、カルボキシ-C1〜6アルキル、オキシアシル-C1〜6アルキル又はアシルオキシ-C1〜6アルキルであり、
-B7は、独立にアミド-C1〜4アルキル又は置換アミド-C1〜4アルキルであり、
-B8は、独立にC3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、C3〜6ヘテロシクリル又はC3〜6ヘテロシクリル-C1〜4アルキルであり、場合によって置換されており、
-B9は、独立にハロ-C1〜6アルキルであり、
-B10は、独立にニトロ-C1〜6アルキルであり、
-B11は、独立にシアノ-C1〜6アルキルであり、
-B12は、独立にホスフェート-C1〜6アルキルであり、
-B13は、独立にカルバメート-C1〜6アルキルであり、
-B14は、独立にオキシム-C1〜6アルキルである]。
【請求項２】
-Aが、独立に-A1であり、-A1が、独立に
フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルであり、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ1、-CF3、
-OH、-ORZ1、-OCF3、
-SRZ1、
-NH2、-NHRZ1、-NRZ12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ1、
-C(=O)RZ1、
-OC(=O)RZ1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ1、-C(=O)NRZ12、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ1、-NRZ1C(=O)RZ1、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ1、-OC(=O)NRZ12、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ1、-NRZ1C(=O)ORZ1、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ1、-NHC(=O)NRZ12、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ1が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、脂肪族C3〜6アルキニル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ1A、-CF3、-OH、-ORZ1A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ1Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-を形成することができる、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
-A1が、独立にオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はオキサジアゾリルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
-A1が、独立にチアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
-A1が、独立にオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
-A1が、独立にイミダゾリルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項７】
-A1が、独立にイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
-A1が、独立にイミダゾール-2-イル又はN-(C1〜4アルキル)-イミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項９】
-A1が、独立にオキサジアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項１０】
-A1が、独立にベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項１１】
-A1が、独立にベンズイミダゾール-2-イル又はN-(C1〜4アルキル)-ベンズイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項１２】
-A1が、独立にベンゾチアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項１３】
-A1が、独立にベンゾオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項１４】
-A1が、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ1、-CF3、
-OH、-ORZ1、-OCF3、
-NH2、-NHRZ1、-NRZ12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、
(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ1、
-C(=O)RZ1、
-OC(=O)RZ1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ1、-C(=O)NRZ12、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ1、-NRZ1C(=O)RZ1、及び
-CN
から選択される一つ若しくは複数の基で置換されており、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-を形成することができる、
請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
-A1が、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ1、-CF3、
-OH、-ORZ1、-OCF3、
-NH2、-NHRZ1、-NRZ12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、
(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ1、-C(=O)NRZ12、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ1、-NRZ1C(=O)RZ1、及び
-CN
から選択される一つ若しくは複数の基で置換されており、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-を形成することができる、
請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
-A1が、独立に非置換であり、又は
-RZ1、
-NH2、-NHRZ1、-NRZ12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、
(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ1、-C(=O)NRZ12、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、及び
-CN
から選択される一つ若しくは複数の基で置換されている、請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
-A1が、独立に非置換であり、又は-RZ1から選択される一つ若しくは複数の基で置換されている、請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各-RZ1が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、脂肪族C3〜6アルキニル、飽和C3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれが、場合によって置換されている、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
各-RZ1が、存在する場合、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれが、場合によって置換されている、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
各-RZ1が、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル、-Ph又は-CH2-Phである、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
各-RZ1が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phである、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
各-RZ1が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の化合物WW-001〜WW-066並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物。
【請求項２４】
-Aが、独立に-A2であり、-A2が、独立に
-C(=S)NH2、-C(=S)NHRZ2、-C(=S)NRZ22、-C(=S)-ピロリジノ、-C(=S)-ピペリジノ、-C(=S)-モルホリノ、-C(=S)-ピペリジノ又は-C(=S)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノであり、
-RZ2が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ2A、-CF3、
-OH、-ORZ2A、-OCF3、
-SRZ2A、
-NH2、-NHRZ2A、-NRZ2A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ2A、
-C(=O)RZ2A、
-OC(=O)RZ2A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ2A、-C(=O)NRZ2A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ2A、-NRZ2AC(=O)RZ2A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ2A、-OC(=O)NRZ2A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ2A、-NRZ2AC(=O)ORZ2A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ2A、-NHC(=O)NRZ2A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ2Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
各C3〜6シクロアルキル及び-Phが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ2B、-CF3、-OH、-ORZ2B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ2Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
-A2が、独立に-C(=S)NH2、-C(=S)NHRZ2又は-C(=S)NRZ22である、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
-RZ2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ2A、-CF3、
-OH、-ORZ2A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ2A、-NRZ2A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ2A、
-C(=O)RZ2A、
-OC(=O)RZ2A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ2A、-C(=O)NRZ2A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ2A、-NRZ2AC(=O)RZ2A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項24又は25に記載の化合物。
【請求項２７】
-RZ2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ2A、-CF3、-OH、-ORZ2A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項24から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
-RZ2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phである、請求項24から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
-RZ2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項24から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
-A2が、独立に-C(=S)NH2である、請求項24に記載の化合物。
【請求項３１】
以下の化合物TT-001並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項３２】
-Aが、独立に-A3であり、-A3が、独立に
-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHRZ3又は-C(=NH)NRZ32、-C(=NH)-ピロリジノ、-C(=NH)-ピペリジノ、-C(=NH)-モルホリノ、-C(=NH)-ピペリジノ又は-C(=NH)-N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-RZ3が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ3A、-CF3、
-OH、-ORZ3A、-OCF3、
-SRZ3A、
-NH2、-NHRZ3A、-NRZ3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ3A、
-C(=O)RZ3A、
-OC(=O)RZ3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ3A、-C(=O)NRZ3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ3A、-NRZ3AC(=O)RZ3A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ3A、-OC(=O)NRZ3A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ3A、-NRZ3AC(=O)ORZ3A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ3A、-NHC(=O)NRZ3A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ3Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ3B、-CF3、-OH、-ORZ3B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ3Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
-A3が、独立に-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHRZ3又は-C(=NH)NRZ32である、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
-RZ3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ3A、-CF3、
-OH、-ORZ3A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ3A、-NRZ3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ3A、
-C(=O)RZ3A、
-OC(=O)RZ3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ3A、-C(=O)NRZ3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ3A、-NRZ3AC(=O)RZ3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項32又は33に記載の化合物。
【請求項３５】
-RZ3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ3A、-CF3、-OH、-ORZ3A、-OCF3、-C(=O)OH及び-C(=O)ORZ3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項32から34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
-RZ3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C1〜4アルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ3A、-CF3、-OH、-ORZ3A、-OCF3、-C(=O)OH及び-C(=O)ORZ3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項32から34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
-RZ3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、
前記C1〜4アルキルが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ3A、-CF3、-OH、-ORZ3A、-OCF3、-C(=O)OH及び-C(=O)ORZ3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項32から34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
各-RZ3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項32から34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
-A3が、独立に-C(=NH)-NH-CH2-C(=O)OMeである、請求項32に記載の化合物。
【請求項４０】
以下の化合物SS-001並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項32に記載の化合物。
【請求項４１】
-Aが、独立に-A4であり、-A4が、独立に
-C(=O)-NH-OH、-C(=O)-NRZ4-OH、-C(=O)-NH-ORZ4又は-C(=O)-NRZ4-ORZ4
であり、
-RZ4が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ4A、-CF3、
-OH、-ORZ4A、-OCF3、
-SRZ4A、
-NH2、-NHRZ4A、-NRZ4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ4A、
-C(=O)RZ4A、
-OC(=O)RZ4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ4A、-C(=O)NRZ4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ4A、-NRZ4AC(=O)RZ4A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ4A、-OC(=O)NRZ4A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ4A、-NRZ4AC(=O)ORZ4A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ4A、-NHC(=O)NRZ4A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ4Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ4B、-CF3、-OH、-ORZ4B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ4Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
-A4が、独立に-C(=O)-NH-OH又は-C(=O)-NH-ORZ4である、請求項41に記載の化合物。
【請求項４３】
-RZ4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ4A、-CF3、
-OH、-ORZ4A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ4A、-NRZ4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ4A、
-C(=O)RZ4A、
-OC(=O)RZ4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ4A、-C(=O)NRZ4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ4A、-NRZ4AC(=O)RZ4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項41又は42に記載の化合物。
【請求項４４】
-RZ4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ4A、-CF3、-OH、-ORZ4A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項41から43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
-RZ4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記-Phが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ4A、-CF3、-OH、-ORZ4A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項41から43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
-RZ4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである、
請求項41から43のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
-A4が、独立に-C(=O)-NH-OHである、請求項41に記載の化合物。
【請求項４８】
-A4が、独立に-C(=O)-NH-O-CH2-PHである、請求項41に記載の化合物。
【請求項４９】
以下の化合物RR-001〜RR-003並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項45に記載の化合物。
【請求項５０】
-Aが、独立に-A5であり、-A5が、独立に
-C(=O)-NHRZ5、-C(=O)-NRZ52、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ又は-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-RZ5が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ5A、-CF3、
-OH、-ORZ5A、-OCF3、
-SRZ5A、
-NH2、-NHRZ5A、-NRZ5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ5A、
-C(=O)RZ5A、
-OC(=O)RZ5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ5A、-C(=O)NRZ5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ5A、-NRZ5AC(=O)RZ5A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ5A、-OC(=O)NRZ5A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ5A、-NRZ5AC(=O)ORZ5A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ5A、-NHC(=O)NRZ5A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ5Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ5B、-CF3、-OH、-ORZ5B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ5Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項５１】
-A5が、独立に-C(=O)-NHRZ5又は-C(=O)-NRZ52である、請求項50に記載の化合物。
【請求項５２】
-RZ5が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ5A、-CF3、
-OH、-ORZ5A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ5A、-NRZ5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ5A、
-C(=O)RZ5A、
-OC(=O)RZ5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ5A、-C(=O)NRZ5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ5A、-NRZ5AC(=O)RZ5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項50又は51に記載の化合物。
【請求項５３】
-RZ5が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ5A、-CF3、-OH、-ORZ5A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項50から52のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
-RZ5が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ5A、-CF3、-OH、-ORZ5A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項50から52のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
-RZ5が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phである、請求項50から52のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
-A5が、独立に-C(=O)-NHPhである、請求項50に記載の化合物。
【請求項５７】
以下の化合物LL-001〜LL-003並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項50に記載の化合物。
【請求項５８】
-Aが、独立に-A6であり、-A6が、独立に
-L6-RZ6であり、
-L6-が、独立に脂肪族C2〜6アルケニルであり、
-RZ6が、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ6A、-CF3、
-OH、-ORZ6A、-OCF3、
-SRZ6A、
-NH2、-NHRZ6A、-NRZ6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ6A、
-C(=O)RZ6A、
-OC(=O)RZ6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ6A、-C(=O)NRZ6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ6A、-NRZ6AC(=O)RZ6A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ6A、-OC(=O)NRZ6A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ6A、-NRZ6AC(=O)ORZ6A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ6A、-NHC(=O)NRZ6A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ6Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
各C3〜6シクロアルキル及び-Phが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ6B、-CF3、-OH、-ORZ6B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ6Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項５９】
-RZ6が、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ6A、-CF3、
-OH、-ORZ6A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ6A、-NRZ6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ6A、
-C(=O)RZ6A、
-OC(=O)RZ6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ6A、-C(=O)NRZ6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RZ6A、-NRZ6AC(=O)RZ6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項58に記載の化合物。
【請求項６０】
-RZ6が、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ6A、-CF3、-OH、-ORZ6A、-OCF3及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項58に記載の化合物。
【請求項６１】
-RZ6が、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれが、場合によって置換されている、
請求項58から60のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
-RZ6が、独立にチエニル又は-Phであり、
前記チエニル及び-Phのそれぞれが、場合によって置換されている、
請求項58から60のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
-RZ6が、独立に-Phであり、
前記-Phが、-CNで場合によって置換されている、
請求項58に記載の化合物。
【請求項６３】
-L6-が、独立に-CH=CH-である、請求項58から62のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
-A6が、独立に-CH=CH-チエニル、-CH=CH-(シアノ-フェニル)又は-CH=CH-(パラ-シアノ-フェニル)である、請求項58に記載の化合物。
【請求項６５】
以下の化合物MM-001〜MM-004並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項58に記載の化合物。
【請求項６６】
-Bが、独立に-B1である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
-B1が、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである、請求項66に記載の化合物。
【請求項６８】
-B1が、独立に-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである、請求項66に記載の化合物。
【請求項６９】
-B1が、独立に-Meである、請求項66に記載の化合物。
【請求項７０】
-Bが、独立に-B2である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
-B2が、独立に-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-CH3、-C≡C-CH=CH2、-C≡C-C≡CH、-CH2-CH2-C≡CH、-CH=CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3又は-CH(CH3)-C≡CHである、請求項70に記載の化合物。
【請求項７２】
-B2が、独立に-CH2-C≡CHである、請求項70に記載の化合物。
【請求項７３】
-Bが、独立に-B3であり、-B3が、独立に
-LY3-SH、-LY3-S-RY3、-LY3-S(=O)-RY3又は-LY3-S(=O)2-RY3
であり、
-LY3-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY3が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY3A、-CF3、
-OH、-ORY3A、-OCF3、
-SRY3A、
-NH2、-NHRY3A、-NRY3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY3A、
-C(=O)RY3A、
-OC(=O)RY3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY3A、-C(=O)NRY3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY3A、-NRY3AC(=O)RY3A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY3A、-OC(=O)NRY3A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY3A、-NRY3AC(=O)ORY3A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY3A、-NHC(=O)NRY3A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY3Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY3B、-CF3、-OH、-ORY3B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RY3Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
-LY3-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項73に記載の化合物。
【請求項７５】
-LY3-が、独立に-CH2-である、請求項73に記載の化合物。
【請求項７６】
-RY3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY3A、-CF3、
-OH、-ORY3A、-OCF3、
-NH2、-NHRY3A、-NRY3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY3A、
-C(=O)RY3A、
-OC(=O)RY3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY3A、-C(=O)NRY3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY3A、-NRY3AC(=O)RY3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項73から75のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
-RY3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY3A、-CF3、-OH、-ORY3A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項73から75のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
-RY3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項73から75のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
-RY3が、存在する場合、独立に-Meである、請求項73から75のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
-B3が、独立に-CH2-S-Me、-CH2-S(=O)-Me又は-CH2-S(=O)2-Meである、請求項73に記載の化合物。
【請求項８１】
-Bが、独立に-B4であり、-B4が、独立に
-LY4-OH又は-LY4-O-RY4
であり、
-LY4-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY4が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY4A、-CF3、
-OH、-ORY4A、-OCF3、
-SRY4A、
-NH2、-NHRY4A、-NRY4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY4A、
-C(=O)RY4A、
-OC(=O)RY4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY4A、-C(=O)NRY4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY4A、-NRY4AC(=O)RY4A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY4A、-OC(=O)NRY4A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY4A、-NRY4AC(=O)ORY4A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY4A、-NHC(=O)NRY4A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY4Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY4B、-CF3、-OH、-ORY4B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RY4Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
-LY4-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項81に記載の化合物。
【請求項８３】
-LY4-が、独立に-CH2-である、請求項81に記載の化合物。
【請求項８４】
-RY4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY4A、-CF3、
-OH、-ORY4A、-OCF3、
-NH2、-NHRY4A、-NRY4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY4A、
-C(=O)RY4A、
-OC(=O)RY4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY4A、-C(=O)NRY4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY4A、-NRY4AC(=O)RY4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項81から83のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
-RY4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY4A、-CF3、-OH、-ORY4A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項81から83のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
-RY4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項81から83のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
-RY4が、存在する場合、独立に-Meである、請求項81から83のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
-B4が、独立に-CH2-O-Meである、請求項81に記載の化合物。
【請求項８９】
-Bが、独立に-B5であり、-B5が、独立に
-LY5-ArY5
であり、
-LY5-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-ArY5が、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY5A、-CF3、
-OH、-ORY5A、-OCF3、
-SRY5A、
-NH2、-NHRY5A、-NRY5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY5A、
-C(=O)RY5A、
-OC(=O)RY5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY5A、-C(=O)NRY5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY5A、-NRY5AC(=O)RY5A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY5A、-OC(=O)NRY5A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY5A、-NRY5AC(=O)ORY5A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY5A、-NHC(=O)NRY5A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY5Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY5B、-CF3、-OH、-ORY5B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RY5Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
-LY5-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項89に記載の化合物。
【請求項９１】
-ArY5が、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY5A、-CF3、
-OH、-ORY5A、-OCF3、
-NH2、-NHRY5A、-NRY5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY5A、
-C(=O)RY5A、
-OC(=O)RY5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY5A、-C(=O)NRY5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY5A、-NRY5AC(=O)RY5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項89又は90に記載の化合物。
【請求項９２】
-ArY5が、独立にC5〜6ヘテロアリール又は- Phであり、
前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY5A、-CF3、-OH、-ORY5A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項89又は90に記載の化合物。
【請求項９３】
-ArY5が、独立に-Phであり、前記-Phが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY5A、-CF3、-OH、-ORY5A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項89又は90に記載の化合物。
【請求項９４】
-B5が、-CH2-Phである、請求項89に記載の化合物。
【請求項９５】
-Bが、独立に-B6であり、-B6が、独立に
-LY6-C(=O)RY6、-LY6-C(=O)OH、-LY6-C(=O)ORY6又は-LY6-O-C(=O)RY6
であり、
-LY6-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY6が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY6A、-CF3、
-OH、-ORY6A、-OCF3、
-SRY6A、
-NH2、-NHRY6A、-NRY6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY6A、
-C(=O)RY6A、
-OC(=O)RY6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY6A、-C(=O)NRY6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY6A、-NRY6AC(=O)RY6A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY6A、-OC(=O)NRY6A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY6A、-NRY6AC(=O)ORY6A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY6A、-NHC(=O)NRY6A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY6Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY6B、-CF3、-OH、-ORY6B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RY6Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
-LY6-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項95に記載の化合物。
【請求項９７】
-LY6-が、独立に-CH2-である、請求項95に記載の化合物。
【請求項９８】
-RY6が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY6A、-CF3、
-OH、-ORY6A、-OCF3、
-NH2、-NHRY6A、-NRY6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY6A、
-C(=O)RY6A、
-OC(=O)RY6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY6A、-C(=O)NRY6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY6A、-NRY6AC(=O)RY6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項95から97のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
-RY6が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY6A、-CF3、-OH、-ORY6A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項95から97のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
-RY6が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである、請求項95から97のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
-RY6が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項95から97の一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
-B6が、独立に-CH2-C(=O)-O-Etである、請求項95に記載の化合物。
【請求項１０３】
-Bが、独立に-B7であり、-B7が、独立に
-LY7-C(=O)NH2、-LY7-C(=O)NHRY7、-LY7-C(=O)NRY72、-LY7-C(=O)-ピロリジノ、-LY7-C(=O)-ピペリジノ、-LY7-C(=O)-モルホリノ、-LY7-C(=O)-ピペリジノ又は-LY7-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-LY7-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY7が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY7A、-CF3、
-OH、-ORY7A、-OCF3、
-SRY7A、
-NH2、-NHRY7A、-NRY7A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY7A、
-C(=O)RY7A、
-OC(=O)RY7A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY7A、-C(=O)NRY7A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY7A、-NRY7AC(=O)RY7A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY7A、-OC(=O)NRY7A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY7A、-NRY7AC(=O)ORY7A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY7A、-NHC(=O)NRY7A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY7Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY7B、-CF3、-OH、-ORY7B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RY7Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
-LY7-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項103に記載の化合物。
【請求項１０５】
-LY7-が、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である、請求項103に記載の化合物。
【請求項１０６】
-RY7が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY7A、-CF3、
-OH、-ORY7A、-OCF3、
-NH2、-NHRY7A、-NRY7A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY7A、
-C(=O)RY7A、
-OC(=O)RY7A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY7A、-C(=O)NRY7A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY7A、-NRY7AC(=O)RY7A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項103から105のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
-RY7が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY7A、-CF3、-OH、-ORY7A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項103から105のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
-RY7が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項103から105のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
-RY7が、存在する場合、独立に-Meである、請求項103から105のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
-B7が、存在する場合、独立に-CH2-C(=O)NH2、-CH2-C(=O)NHMe、-CH2-C(=O)NMe2、-CH2CH2-C(=O)NH2、-CH2CH2-C(=O)NHMe、-CH2CH2-C(=O)NMe2、-CH2-C(=O)-ピペリジノ又は-CH2CH2-C(=O)-ピペリジノである、請求項103に記載の化合物。
【請求項１１１】
-Bが、独立に-B8であり、-B8が、独立に
-RY8又は-LY8-RY8
であり、
-LY8-が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY8が、独立に飽和C3〜6シクロアルキル又は飽和C3〜6ヘテロシクリルであり、
前記C3〜6シクロアルキル及びC3〜6ヘテロシクリルのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY8A、-CF3、
-OH、-ORY8A、-OCF3、
-NH2、-NHRY8A、-NRY8A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY8A、
-C(=O)RY8A、
-OC(=O)RY8A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY8A、-C(=O)NRY8A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY8A、-NRY8AC(=O)RY8A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY8Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY8B、-CF3、-OH、-ORY8B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RY8Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
-LY8-が、存在する場合、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項111に記載の化合物。
【請求項１１３】
-LY8-が、存在する場合、独立に-CH2-である、請求項111に記載の化合物。
【請求項１１４】
-RY8が、独立にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY8A、-CF3、-OH、-ORY8A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
-Bが、独立に-B9である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
-B9が、独立に-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2Br、-CH2CH2Br、-CH2CH2CH2Br、-CH2I、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2I、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、-CF3、-CH2CF3及び-CH2CH2CF3から選択される、請求項115に記載の化合物。
【請求項１１７】
-B9が、独立に-CH2F、-CH2CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3及び-CH2CF3から選択される、請求項115に記載の化合物。
【請求項１１８】
-Bが、独立に-B10である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
-B10が、独立に-LY10-NO2であり、-LY10-が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンである、請求項118に記載の化合物。
【請求項１２０】
-LY10-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項119に記載の化合物。
【請求項１２１】
-B10が、独立に-CH2-NO2である、請求項118に記載の化合物。
【請求項１２２】
-Bが、独立に-B11である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２３】
-B11が、独立に-LY11-CNであり、-LY11-が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンである、請求項122に記載の化合物。
【請求項１２４】
-LY11-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項123に記載の化合物。
【請求項１２５】
-B11が、独立に-CH2CNである、請求項122に記載の化合物。
【請求項１２６】
-Bが、独立に-B12であり、-B12が、独立に
-LY12-P(=O)(OH)2、-LY12-P(=O)(OH)(ORY12)又は-LY12-P(=O)(ORY12)2
であり、
-LY12-が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
各-RY12が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY12A、-CF3、
-OH、-ORY12A、-OCF3、
-NH2、-NHRY12A、-NRY12A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY12A、
-C(=O)RY12A、
-OC(=O)RY12A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY12A、-C(=O)NRY12A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY12A、-NRY12AC(=O)RY12A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY12Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12B、-CF3、-OH、-ORY12B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RY12Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
-LY12-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項126に記載の化合物。
【請求項１２８】
各-RY12が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12A、-CF3、-OH、-ORY12A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項126又は127に記載の化合物。
【請求項１２９】
各-RY12が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである、請求項126又は127に記載の化合物。
【請求項１３０】
各-RY12が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項126又は127に記載の化合物。
【請求項１３１】
各-B12が、-CH2-P(=O)(OEt)2である、請求項126に記載の化合物。
【請求項１３２】
-Bが、独立に-B13であり、-B13が、独立に
-LY13-NH-C(=O)OH、-LY13-NH-C(=O)-RY13、-LY13-NRY13-C(=O)OH又は-LY13-NRY13-C(=O)-RY13
であり、
-LY13-が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
各-RY13が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、フルオレニル、-CH2-フルオレニル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、フルオレニル及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY13A、-CF3、
-OH、-ORY13A、-OCF3、
-NH2、-NHRY13A、-NRY13A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY13A、
-C(=O)RY13A、
-OC(=O)RY13A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY13A、-C(=O)NRY13A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY13A、-NRY13AC(=O)RY13A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY13Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY13B、-CF3、-OH、-ORY13B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RY13Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
-LY13-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項132に記載の化合物。
【請求項１３４】
各-RY13が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フルオレニル、-CH2-フルオレニル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、フルオレニル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12A、-CF3、-OH、-ORY12A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項132又は133に記載の化合物。
【請求項１３５】
-Bが、独立に-B14であり、-B14が、独立に
-LY14-CH(=N-O-H)、-LY14-CH(=N-O-RY14)、-LY14-CRY14(=N-O-H)又は-LY14-CRY14(=N-O-RY14)
であり、
-LY14-が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
各-RY14が、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY14A、-CF3、
-OH、-ORY14A、-OCF3、
-NH2、-NHRY14A、-NRY14A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY14A、
-C(=O)RY14A、
-OC(=O)RY14A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY14A、-C(=O)NRY14A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)RY14A、-NRY14AC(=O)RY14A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY14Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY14B、-CF3、-OH、-ORY14B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RY14Bが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
-LY14-が、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である、請求項135に記載の化合物。
【請求項１３７】
各-RY14が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-RY14A、-CF3、-OH、-ORY14A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項135又は136に記載の化合物。
【請求項１３８】
各-RY14が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである、請求項135又は136に記載の化合物。
【請求項１３９】
-B14が、独立に-CH2-C(Et)(=N-O-Me)である、請求項135に記載の化合物。
【請求項１４０】
請求項1から139のいずれか一項の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４１】
請求項1から139のいずれか一項の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項１４２】
療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４３】
増殖性状態の治療方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４４】
がんの治療方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４５】
肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮癌又は神経膠腫の治療方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４６】
神経膠腫の治療方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４７】
増殖性状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４８】
がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４９】
固形腫瘍がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５０】
液性腫瘍がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５１】
血液がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５２】
肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮癌又は神経膠腫の治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５３】
神経膠腫の治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５４】
治療有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、増殖性状態の治療方法。
【請求項１５５】
治療有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、がんの治療方法。
【請求項１５６】
治療有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮癌又は神経膠腫の治療方法。
【請求項１５７】
治療有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、神経膠腫の治療方法。
【請求項１５８】
細胞を、有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖の阻害、細胞周期の進行の阻害、アポトーシスの促進、又はこれらの一つ若しくは複数の組合せの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2009年6月23日出願の米国仮特許出願第61/219,575号に関し、その内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、治療化合物の分野、より具体的には3-置換-8-置換-3H-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4-オン化合物(本明細書では総称して38TM化合物と呼ぶ)に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、並びに細胞増殖を阻害するための、がんなどの増殖性障害の治療における、かかる化合物及び組成物のインビトロ及びインビボ両方における使用、並びにかかる化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明及び本発明が関係する分野の状況をより完全に記載及び開示するために、本明細書ではいくつかの特許文献及び刊行物を引用する。これらの参考文献のそれぞれは、それぞれの個々の参考文献があたかも参照により組み込まれることを具体的かつ個別に企図される程度に、本明細書において参照によってその全体が本開示に組み込まれる。
【０００４】
以下の特許請求の範囲を含み本明細書を通して、文脈によって別段必要とされない限り、「(複数が)含む」という用語並びに「(単数が)含む」及び「含んでいる」などの変形は、示した整数若しくはステップ又は複数の整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数若しくはステップ又は複数の整数若しくはステップの群を排除するものではないことを理解されよう。
【０００５】
単数形「a」、「an」及び「the」は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈によって別段明らかに示されない限り、複数についての言及を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば「一つの医薬担体」についての言及には、二つ以上のかかる担体の混合物等が含まれる。
【０００６】
範囲は、本明細書では「約」が付いたある特定の値から、及び/又は「約」が付いた別の特定の値として表されることが多い。かかる範囲が表される場合、別の実施形態は、ある特定の値から、及び/又はその他の特定の値を含む。同様に、各値が「約」という先行詞の使用によって近似として表される場合、その特定の値が別の実施形態を形成することを理解されよう。
【０００７】
本開示は、本発明の理解に有用となり得る情報を含む。これは、本明細書において提供される情報のいずれかが従来技術である、又は近年特許請求された発明に関するということ、或いは具体的又は暗黙的に言及する任意の刊行物が従来技術であるということを認めるものではない。
【０００８】
テモゾロミド
テモゾロミド(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソイミダゾ[5,1-d]-1,2,3,5-テトラジン-8-カルボキサミド;8-カルバモイル-3-メチルイミダゾ[5,1-d]-1,2,3,5-テトラジン-4(3H)-オン;メタゾラストン;M & B 39831;CCRG-81045;NSC-362856;テモダール(Temodal);テモダール(Temodar)としても公知)は、アルキル化剤として作用する周知の抗腫瘍剤である。その主な適用は、脳がん(例えば神経膠腫)の治療である。
【化１】
2012530775.tif 000003
【０００９】
テモゾロミドはプロドラッグであり、これは最初の多数ステップ経路で開裂して、不安定なモノメチルトリアゼン(monometyltriazene)(MTIC)を放出し、次いでタンパク質分解断片化を受けて、高度反応性メチル化剤(メタンジアゾニウムイオン)及び5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドを生成する(例えば、Arrowsmithら、2002年、J. Med. Chem.、第45巻、5458〜5470頁参照)。この過程は、炭酸ナトリウム水溶液中でのテモゾロミドの分解からのMTICの単離によって支持される(例えば、Stevensら、1984年、J. Med. Chem.、第27巻、196〜201頁参照)。テモゾロミドの開環がメチル化法におけるMTICの断片化によって達成される生理的pHの周りに、ごく小さいpH窓(window)が存在する。
【００１０】
MTIC(又はテモゾロミド)由来のメタンジアゾニウム(methanediazonium)活性種は、三つ以上のグアニンの経路におけるDNAのグアニン残基を、共有結合によってメチル化すると思われている(例えば、Hartleyら、1988年、Carcinogenesis、第9巻、669〜674頁;Clarkら、1995年、J. Med. Chem.、第38巻、1493〜1504頁参照)。DNAメチル化の重要な部位は、グアニン残基のO-6位であり、高レベルなDNA修復タンパク質O(6)-メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ(MGMT;ATaseとしても公知)を発現する腫瘍は、本質的に該薬物に耐性がある(例えば、Wedgeら、1996年、Br. J. Cancer.、第74巻、1030〜1036頁;Leeら、1994年、Br. J. Cancer.、第69巻、452〜456頁参照)。これらの研究は概説されている(例えば、Stevens及びNewlands、1993年、Eur. J. Cancer.、第29A巻、1045〜1047頁;Newlandsら、1997年、Cancer Treat. Rev.、第23巻、35〜61頁参照)。O-6グアニンメチル化は、それがDNA複製中にチミンとの塩基性誤対合を誘発することから、細胞毒性(抗腫瘍)病変となる。MGMTによって修復されない限り、娘鎖上の誤対合は、持続的なDNA鎖切断をもたらすチミン切除及び再挿入の無益回路を誘発する誤対合修復タンパク質によって認識される。
【００１１】
テモゾロミドに対する腫瘍反応に影響を及ぼす分子決定因子についての本発明者らの著しい理解の促進により、プロモーターであるメチル化状態(MGMT遺伝子のCpG配列のシトシンC-5における)は、膠芽腫の患者における臨床転帰の強力な予測因子となることが今回明らかとなる(例えば、Hegiら、2004年、Clin. Cancer Res.、第10巻、1871〜1874頁;Hegiら、2005年、New England J. Med.、第352巻、997〜1003頁参照)。ある種の脳腫のように、MGMT遺伝子がオフされた腫瘍は、O-6グアニン病変を修復することができず、特にテモゾロミドに敏感である。それとは逆に、MGMT修復遺伝子がオンの状態であり、MGMTの高い細胞レベルをもたらす殆どの一般的な腫瘍は、O-6グアニン病変を修復することができ、該薬物に耐性がある。このエピジェネティクス特性は、テモゾロミドの作用の範囲及びがん市場へのその浸透を著しく制限する。
【００１２】
これらの不足を克服するための新しい戦略によって、テモゾロミドの構造と構造上関係しており、合成の容易さ、酸安定性、経口生体利用能、代謝性合併症がないこと、血液脳関門を横断する伝達及び許容される毒性プロファイルなどの薬物の望ましい薬学的プロファイルを保持し、MGMTによって修復することができないDNAのグアニンのO-6残基において別の抗腫瘍病変を生じる(即ち、メチル化ではない)化合物を開発し得ることが提案される。かかる化合物は、あらゆる脳腫に対しても、現在テモゾロミドに本質的に耐性がある主なキラー腫瘍種(例えば、肺、乳房、卵巣、結腸直腸、腎臓、膵臓、黒色腫)に対して有用な治療活性を保持する可能性が高いと思われる。
【００１３】
テモゾロミドは、1993年11月9日に認可されたLuntらの米国特許第5,260,291号の認可された請求項13の主題となっている。
【００１４】
特定の3-置換-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(3TM)化合物は、2008年12月16日出願の国際特許出願番号PCT/GB2008/004140 (2009年6月25日、国際公開第2009/077741号として公開)に記載されている。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の一態様は、本明細書に記載の特定の3-置換-8-置換-3H-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4-オン化合物(本明細書では総称して38TM化合物と呼ぶ)に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の38TM化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の38TM化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合するステップを含む、組成物(例えば医薬組成物)の調製方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、細胞を、有効量の本明細書に記載の38TM化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)、細胞周期の進行の阻害、アポトーシスの促進方法、又は一つ若しくは複数のこれらの組合せに関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載の38TM化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む治療方法に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載の38TM化合物に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の38TM化合物の使用に関する。
【００２２】
一実施形態では、治療は、増殖性障害の治療である。
【００２３】
一実施形態では、治療は、がんの治療である。
【００２４】
一実施形態では、治療は、肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん又は神経膠腫の治療である。
【００２５】
一実施形態では、治療は、神経膠腫の治療である。
【００２６】
本発明の別の態様は、(a)好ましくは医薬組成物として、適切な容器に入れて、及び/又は適切に包装して提供される本明細書に記載の38TM化合物と、(b)使用のための指示、例えば化合物の投与方法に関する書面による指示とを含むキットに関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の特定の合成方法に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法又は本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られる化合物(例えば38TM化合物)に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法又は本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られた化合物(例えば38TM化合物)に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、本明細書に合成方法における使用に適した、本明細書に記載の特定の新規な中間体に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法における、本明細書に記載のかかる新規な中間体の使用に関する。
【００３２】
当業者には明らかとなるように、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態も、本発明の他の態様に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
化合物
本発明の一態様は、テモゾロミドの誘導体(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミドとしても公知)であるとみなされ得る特定の化合物に関する。
【化２】
2012530775.tif 000004
【００３４】
化合物は、好都合には、3-置換-8-置換-3H-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4-オン化合物と記載することができる。
【化３】
2012530775.tif 000005
【００３５】
すべての実施形態において、化合物は、テモゾロミドにおいて見出される基とは異なる、即ち-C(=O)NH2とは異なる8-置換基を有している。
【００３６】
いくつかの実施形態では、化合物は、テモゾロミドにおいて見出される基とは異なる、即ち-Meとは異なる3-置換基を有している。
【００３７】
いくつかの実施形態では、化合物は、テモゾロミドにおいて見出される基と同じである、即ち-Meである3-置換基を有している。
【００３８】
したがって本発明の一態様は、次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物(例えば、薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物)から選択される化合物に関し、式中、-A及び-Bは本明細書で定義の通りである(本明細書では、まとめて「38TM化合物」と示す)。
【化４】
2012530775.tif 000006
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態は以下を含む：
（１）次式の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物：
【化５】
2012530775.tif 000007
【００４０】
[式中、
-Aは、独立に-A1、-A2、-A3、-A4、-A5又は-A6であり、
-Bは、独立に-B1、-B2、-B3、-B4、-B5、-B6、-B7、-B8、-B9、-B10、-B11、B12、-B13又は-B14であり、
-A1は、独立にC5〜12ヘテロアリールであり、場合によって置換されており、
-A2は、独立にチオアミド又は置換チオアミドであり、
-A3は、独立にイミドアミド又は置換イミドアミドであり、
-A4は、独立にヒドロキサム酸又はヒドロキサメートであり、
-A5は、独立に置換カルボキサミドであり、
-A6は、独立に脂肪族C2〜6アルケニルであり、場合によって置換されており、
-B1は、独立に飽和脂肪族C1〜6アルキルであり、
-B2は、独立に脂肪族C2〜6アルキニルであり、
-B3は、独立にメルカプト-C1〜4アルキル、スルファニル-C1〜4アルキル、スルフィニル-C1〜4アルキル又はスルホニル-C1〜4アルキルであり、
-B4は、独立にヒドロキシ-C1〜4アルキル又はエーテル-C1〜4アルキルであり、
-B5は、独立にフェニル-C1〜6アルキル又はC5〜6ヘテロアリール-C1〜6アルキルであり、場合によって置換されており、
-B6は、独立にアシル-C1〜6アルキル、カルボキシ-C1〜6アルキル、オキシアシル-C1〜6アルキル又はアシルオキシ-C1〜6アルキルであり、
-B7は、独立にアミド-C1〜4アルキル又は置換アミド-C1〜4アルキルであり、
-B8は、独立にC3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、C3〜6ヘテロシクリル又はC3〜6ヘテロシクリル-C1〜4アルキルであり、場合によって置換されており、
-B9は、独立にハロ-C1〜6アルキルであり、
-B10は、独立にニトロ-C1〜6アルキルであり、
-B11は、独立にシアノ-C1〜6アルキルであり、
-B12は、独立にホスフェート-C1〜6アルキルであり、
-B13は、独立にカルバメート-C1〜6アルキルであり、
-B14は、独立にオキシム-C1〜6アルキルである]。
【００４１】
A1. 8-ヘテロアリール化合物
(A1-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A1である]。
【００４２】
(A1-2)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にC5〜12ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。
【００４３】
(A1-3)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルであり、場合によって置換されている]。
【００４４】
(A1-4)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にC5〜6ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。
【００４５】
(A1-5)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、場合によって置換されている]。
【００４６】
(A1-6)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にC5ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。
【００４７】
(A1-7)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾルであり、場合によって置換されている]。
【００４８】
(A1-8)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００４９】
(A1-9)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００５０】
(A1-10)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル、ピラゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル又はチアジアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【００５１】
(A1-11)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はオキサジアゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００５２】
(A1-12)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル又はオキサジアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【００５３】
(A1-13)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にチアゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００５４】
(A1-14)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にチアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【００５５】
(A1-15)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にチアゾール-2-イルであり、場合によって4位において置換されている]。
【化６】
2012530775.tif 000008
【００５６】
(A1-16)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にチアゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。
【化７】
2012530775.tif 000009
【００５７】
(A1-17)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００５８】
(A1-18)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【００５９】
(A1-19)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサゾール-2-イルであり、場合によって4位において置換されている]。
【化８】
2012530775.tif 000010
【００６０】
(A1-20)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。
【化９】
2012530775.tif 000011
【００６１】
(A1-21)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にイミダゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００６２】
(A1-22)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【００６３】
(A1-23)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にイミダゾール-2-イル又はN-(C1〜4アルキル)-イミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【００６４】
(A1-24)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にイミダゾール-2-イルであり、場合によって4位において置換されている]。
【化１０】
2012530775.tif 000012
【００６５】
(A1-25)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にイミダゾール-2-イル又はN-(C1〜4アルキル)-イミダゾール-2-イルであり、場合によって4位において置換されている]。
【化１１】
2012530775.tif 000013
【００６６】
(A1-26)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にイミダゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。
【化１２】
2012530775.tif 000014
【００６７】
(A1-27)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にイミダゾール-2-イル又はN-(C1〜4アルキル)-イミダゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。
【化１３】
2012530775.tif 000015
【００６８】
(A1-28)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサジアゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００６９】
(A1-29)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサジアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【００７０】
(A1-30)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にオキサジアゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。
【化１４】
2012530775.tif 000016
【００７１】
(A1-31)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にC9〜12ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。
【００７２】
(A1-32)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にC9〜10ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。
【００７３】
(A1-33)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルであり、場合によって置換されている]。
【００７４】
(A1-34)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にC9ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。
【００７５】
(A1-35)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾイソオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００７６】
(A1-36)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００７７】
(A1-37)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００７８】
(A1-38)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル又はベンゾオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【００７９】
(A1-39)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンズイミダゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００８０】
(A1-40)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンズイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【００８１】
(A1-41)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンズイミダゾール-2-イル又はN-(C1〜4アルキル)-ベンズイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【化１５】
2012530775.tif 000017
【００８２】
(A1-42)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンズイミダゾール-2-イルであり、場合によって1位において置換されている]。
【化１６】
2012530775.tif 000018
【００８３】
(A1-43)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンゾチアゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００８４】
(A1-44)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンゾチアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【化１７】
2012530775.tif 000019
【００８５】
(A1-45)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンゾオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。
【００８６】
(A1-46)(A1-1)の化合物[式中、-A1は、独立にベンゾオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。
【化１８】
2012530775.tif 000020
【００８７】
(A1-47)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A1は、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ1、-CF3、
-OH、-ORZ1、-OCF3、
-SRZ1、
-NH2、-NHRZ1、-NRZ12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ1、
-C(=O)RZ1、
-OC(=O)RZ1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ1、-C(=O)NRZ12、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ1、-NRZ1C(=O)RZ1、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ1、-OC(=O)NRZ12、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ1、-NRZ1C(=O)ORZ1、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ1、-NHC(=O)NRZ12、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で置換されており、
各-RZ1は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、脂肪族C3〜6アルキニル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ1A、-CF3、-OH、-ORZ1A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ1Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルであり、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-を形成することができる]。
【００８８】
(A1-48)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A1は、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ1、-CF3、
-OH、-ORZ1、-OCF3、
-NH2、-NHRZ1、-NRZ12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ1、
-C(=O)RZ1、
-OC(=O)RZ1、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ1、-C(=O)NRZ12、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ1、-NRZ1C(=O)RZ1、及び
-CN、
から選択される一つ又は複数の基で置換されており、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-を形成することができる]。
【００８９】
(A1-49)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A1は、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ1、-CF3、
-OH、-ORZ1、-OCF3、
-NH2、-NHRZ1、-NRZ12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ1、-C(=O)NRZ12、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ1、-NRZ1C(=O)RZ1、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で置換されており、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH2-O-又は-O-CH2CH2-O-を形成することができる]。
【００９０】
(A1-50)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A1は、独立に非置換であり、又は
-RZ1、
-NH2、-NHRZ1、-NRZ12、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ1、-C(=O)NRZ12、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で置換されている]。
【００９１】
(A1-51)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A1は、独立に非置換であり、又は-RZ1から選択される一つ又は複数の基で置換されている]。
【００９２】
(A1-52)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、脂肪族C3〜6アルキニル、飽和C3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【００９３】
(A1-53)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、脂肪族C3〜6アルキニル、飽和C3〜6シクロアルキル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【００９４】
(A1-54)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にC5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C５〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【００９５】
(A1-55)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【００９６】
(A1-56)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、又は-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【００９７】
(A1-57)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記チエニル、チアゾリル、ピリジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【００９８】
(A1-58)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル又は-Phであり、前記チエニル、チアゾリル、ピリジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【００９９】
(A1-59)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にチエニルであり、前記チエニルは、場合によって置換されている]。
【０１００】
(A1-60)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にチアゾリルであり、前記チアゾリルは、場合によって置換されている]。
【０１０１】
(A1-61)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にピリジニルであり、前記ピリジニルは、場合によって置換されている]。
【０１０２】
(A1-62)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立に-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。
【０１０３】
(A1-63)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１０４】
(A1-64)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル又は-Phである]。
【０１０５】
(A1-65)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にチエニルである]。
【０１０６】
(A1-66)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にチアゾリルである]。
【０１０７】
(A1-67)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立にピリジニルである]。
【０１０８】
(A1-68)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立に-Phである]。
【０１０９】
(A1-69)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、脂肪族C3〜6アルキニル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０１１０】
(A1-70)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-RZ1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０１１１】
(A1-71)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-RZ1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１１２】
(A1-72)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-RZ1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである]。
【０１１３】
(A1-73)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-RZ1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０１１４】
(A1-74)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-RZ1は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。
【０１１５】
(A1-75)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A1-1)の化合物。
【表１】
2012530775.tif 000021
2012530775.tif 000022
2012530775.tif 000023
2012530775.tif 000024
2012530775.tif 000025
2012530775.tif 000026
2012530775.tif 000027
2012530775.tif 000028
2012530775.tif 000029
2012530775.tif 000030
2012530775.tif 000031
【０１１６】
A2.8-チオアミド化合物
(A2-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A2である]。
【０１１７】
(A2-2)(A2-1)の化合物[式中、-A2は、独立にチオアミド又は置換チオアミドである]。
【０１１８】
(A2-3)(A2-1)の化合物[式中、-A2は、独立に
-C(=S)NH2、-C(=S)NHRZ2、-C(=S)NRZ22、-C(=S)-ピロリジノ、-C(=S)-ピペリジノ、-C(=S)-モルホリノ、-C(=S)-ピペリジノ又は-C(=S)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-RZ2は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ2A、-CF3、
-OH、-ORZ2A、-OCF3
-SRZ2A、
-NH2、-NHRZ2A、-NRZ2A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ2A、
-C(=O)RZ2A、
-OC(=O)RZ2A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ2A、-C(=O)NRZ2A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ2A、-NRZ2AC(=O)RZ2A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ2A、-OC(=O)NRZ2A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ2A、-NRZ2AC(=O)ORZ2A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ2A、-NHC(=O)NRZ2A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ2Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
各C3〜6シクロアルキル及び-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ2B、-CF3、-OH、-ORZ2B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ2Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０１１９】
(A2-4)(A2-3)の化合物[式中、-A2は、独立に-C(=S)NH2、-C(=S)NHRZ2又は-C(=S)NRZ22である]。
【０１２０】
(A2-5)(A2-3)の化合物[式中、-A2は、独立に-C(=S)NH2又は-C(=S)NHRZ2である]。
【０１２１】
(A2-6)(A2-3)の化合物[式中、-A2は、独立に-C(=S)NHRZ2である]。
【０１２２】
(A2-7)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ2A、-CF3、
-OH、-ORZ2A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ2A、-NRZ2A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ2A、
-C(=O)RZ2A、
-OC(=O)RZ2A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ2A、-C(=O)NRZ2A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ2A、-NRZ2AC(=O)RZ2A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１２３】
(A2-8)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ2A、-CF3、
-OH、-ORZ2A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ2A、-NRZ2A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ2A、
-C(=O)RZ2A、
-OC(=O)RZ2A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ2A、-C(=O)NRZ2A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ2A、-NRZ2AC(=O)RZ2A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１２４】
(A2-9)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ2A、-CF3、
-OH、-ORZ2A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ2A、-NRZ2A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ2A、
-C(=O)RZ2A、
-OC(=O)RZ2A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ2A、-C(=O)NRZ2A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ2A、-NRZ2AC(=O)RZ2A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１２５】
(A2-10)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ2A、-CF3、-OH、-ORZ2A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１２６】
(A2-11)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ2A、-CF3、-OH、-ORZ2A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１２７】
(A2-12)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ2A、-CF3、-OH、-ORZ2A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１２８】
(A2-13)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１２９】
(A2-14)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１３０】
(A2-15)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１３１】
(A2-16)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０１３２】
(A2-17)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ2は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。
【０１３３】
(A2-18)(A2-3)の化合物[式中、-A2は、独立に-C(=S)NH2である]。
【０１３４】
(A2-19)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A2-3)の化合物。
【表２】
2012530775.tif 000032
【０１３５】
A3.8-イミドアミド化合物
(A3-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A3である]。
【０１３６】
(A3-2)(A3-1)の化合物[式中、-A3は、独立にイミドアミド又は置換イミドアミドである]。
【０１３７】
(A3-3)(A3-1)の化合物[式中、-A3は、独立に
-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHRZ3、又は-C(=NH)NRZ32、-C(=NH)-ピロリジノ、-C(=NH)-ピペリジノ、-C(=NH)-モルホリノ、-C(=NH)-ピペリジノ又は-C(=NH)-N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-RZ3は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ3A、-CF3、
-OH、-ORZ3A、-OCF3
-SRZ3A、
-NH2、-NHRZ3A、-NRZ3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ3A、
-C(=O)RZ3A、
-OC(=O)RZ3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ3A、-C(=O)NRZ3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ3A、-NRZ3AC(=O)RZ3A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ3A、-OC(=O)NRZ3A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ3A、-NRZ3AC(=O)ORZ3A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ3A、-NHC(=O)NRZ3A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ3Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ3B、-CF3、-OH、-ORZ3B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RZ3Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０１３８】
(A3-4)(A3-3)の化合物[式中、-A3は、独立に-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHRZ3又は-C(=NH)NRZ32である]。
【０１３９】
(A3-5)(A3-3)の化合物[式中、-A3は、独立に-C(=NH)NH2又は-C(=NH)NHRZ3である]。
【０１４０】
(A3-6)(A3-3)の化合物[式中、-A3は、独立に-C(=NH)NHRZ3である]。
【０１４１】
(A3-7)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ3A、-CF3、
-OH、-ORZ3A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ3A、-NRZ3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ3A、
-C(=O)RZ3A、
-OC(=O)RZ3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ3A、-C(=O)NRZ3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ3A、-NRZ3AC(=O)RZ3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１４２】
(A3-8)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ3A、-CF3、
-OH、-ORZ3A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ3A、-NRZ3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ3A、
-C(=O)RZ3A、
-OC(=O)RZ3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ3A、-C(=O)NRZ3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ3A、-NRZ3AC(=O)RZ3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１４３】
(A3-9)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C1〜4アルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ3A、-CF3、
-OH、-ORZ3A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ3A、-NRZ3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ3A、
-C(=O)RZ3A、
-OC(=O)RZ3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ3A、-C(=O)NRZ3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ3A、-NRZ3AC(=O)RZ3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１４４】
(A3-10)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ3A、-CF3、-OH、-ORZ3A、-OCF3、-C(=O)OH及び-C(=O)ORZ3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１４５】
(A3-11)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、例えば-F、-Cl、-Br、-I、-RZ3A、-CF3、-OH、-ORZ3A、-OCF3、-C(=O)OH及び-C(=O)ORZ3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１４６】
(A3-12)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C1〜4アルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ3A、-CF3、-OH、-ORZ3A、-OCF3、-C(=O)OH及び-C(=O)ORZ3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１４７】
(A3-13)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１４８】
(A3-14)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル又は飽和C3〜6シクロアルキルである]。
【０１４９】
(A3-15)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ3は、存在する場合、独立に飽和C3〜6シクロアルキルである]。
【０１５０】
(A3-16)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、各-RZ3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０１５１】
(A3-17)(A3-3)の化合物[式中、-A3が、独立に-C(=NH)-NH-CH2-C(=O)OMeである]。
【０１５２】
(A3-18)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A3-3)の化合物。
【表３】
2012530775.tif 000033
【０１５３】
A4.8-ヒドロキサメート化合物
(A4-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A4である]。
【０１５４】
(A4-2)(A4-1)の化合物[式中、-A4は、独立にヒドロキサム酸又はヒドロキサメートである]。
【０１５５】
(A4-3)(A4-1)の化合物[式中、-A4は、独立に
-C(=O)-NH-OH、-C(=O)-NRZ4-OH、-C(=O)-NH-ORZ4、-C(=O)-NRZ4-ORZ4
であり、
-RZ4は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ4A、-CF3、
-OH、-ORZ4A、-OCF3
-SRZ4A、
-NH2、-NHRZ4A、-NRZ4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ4A、
-C(=O)RZ4A、
-OC(=O)RZ4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ4A、-C(=O)NRZ4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ4A、-NRZ4AC(=O)RZ4A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ4A、-OC(=O)NRZ4A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ4A、-NRZ4AC(=O)ORZ4A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ4A、-NHC(=O)NRZ4A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ4Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ4B、-CF3、-OH、-ORZ4B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ4Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０１５６】
(A4-4)(A4-3)の化合物[式中、-A4は、独立に-C(=O)-NH-OH又は-C(=O)-NH-ORZ4である]。
【０１５７】
(A4-5)(A4-3)の化合物[式中、-A4は、独立に-C(=O)-NH-ORZ4である]。
【０１５８】
(A4-6)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ4A、-CF3、
-OH、-ORZ4A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ4A、-NRZ4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ4A、
-C(=O)RZ4A、
-OC(=O)RZ4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ4A、-C(=O)NRZ4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ4A、-NRZ4AC(=O)RZ4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１５９】
(A4-7)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ4A、-CF3、
-OH、-ORZ4A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ4A、-NRZ4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ4A、
-C(=O)RZ4A、
-OC(=O)RZ4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ4A、-C(=O)NRZ4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ4A、-NRZ4AC(=O)RZ4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１６０】
(A4-8)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ4A、-CF3、
-OH、-ORZ4A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ4A、-NRZ4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ4A、
-C(=O)RZ4A、
-OC(=O)RZ4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ4A、-C(=O)NRZ4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ4A、-NRZ4AC(=O)RZ4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１６１】
(A4-9)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ4A、-CF3、-OH、-ORZ4A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１６２】
(A4-10)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ4A、-CF3、-OH、-ORZ4A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１６３】
(A4-11)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ4A、-CF3、-OH、-ORZ4A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１６４】
(A4-12)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１６５】
(A4-13)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１６６】
(A4-14)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ4は、存在する場合、独立に-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１６７】
(A4-15)(A4-3)の化合物[式中、-A4は、独立に-C(=O)-NH-OHである]。
【０１６８】
(A4-16)(A4-3)の化合物[式中、-A4は、独立に-C(=O)-NH-O-CH2-Phである]。
【０１６９】
(A4-17)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A4-3)の化合物。
【表４】
2012530775.tif 000034
【０１７０】
A5.8-置換カルボキサミド化合物
(A5-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A5である]。
【０１７１】
(A5-2)(A5-1)の化合物[式中、-A5は、独立に置換カルボキサミドである]。
【０１７２】
(A5-3)(A5-1)の化合物[式中、-A5は、独立に
-C(=O)-NHRZ5、-C(=O)-NRZ52、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ又は-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-RZ5は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ5A、-CF3、
-OH、-ORZ5A、-OCF3
-SRZ5A、
-NH2、-NHRZ5A、-NRZ5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ5A、
-C(=O)RZ5A、
-OC(=O)RZ5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ5A、-C(=O)NRZ5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ5A、-NRZ5AC(=O)RZ5A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ5A、-OC(=O)NRZ5A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ5A、-NRZ5AC(=O)ORZ5A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ5A、-NHC(=O)NRZ5A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ5Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ5B、-CF3、-OH、-ORZ5B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ5Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０１７３】
(A5-4)(A5-3)の化合物[式中、-A5は、独立に-C(=O)-NHRZ5又は-C(=O)-NRZ52である]。
【０１７４】
(A5-5)(A5-3)の化合物[式中、-A5は、独立に-C(=O)-NHRZ5である]。
【０１７５】
(A5-6)(A5-3)の化合物[式中、-A5は、独立に-C(=O)-NRZ52である]。
【０１７６】
(A5-7)(A5-3)の化合物[式中、-A5は、独立に-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ又は-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノである]。
【０１７７】
(A5-8)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ5A、-CF3、
-OH、-ORZ5A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ5A、-NRZ5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ5A、
-C(=O)RZ5A、
-OC(=O)RZ5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ5A、-C(=O)NRZ5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ5A、-NRZ5AC(=O)RZ5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１７８】
(A5-9)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ5A、-CF3、
-OH、-ORZ5A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ5A、-NRZ5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ5A、
-C(=O)RZ5A、
-OC(=O)RZ5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ5A、-C(=O)NRZ5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ5A、-NRZ5AC(=O)RZ5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１７９】
(A5-10)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ5A、-CF3、
-OH、-ORZ5A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ5A、-NRZ5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ5A、
-C(=O)RZ5A、
-OC(=O)RZ5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ5A、-C(=O)NRZ5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ5A、-NRZ5AC(=O)RZ5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１８０】
(A5-11)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ5A、-CF3、-OH、-ORZ5A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１８１】
(A5-12)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ5A、-CF3、-OH、-ORZ5A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１８２】
(A5-13)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ5A、-CF3、-OH、-ORZ5A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１８３】
(A5-14)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１８４】
(A5-15)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１８５】
(A5-16)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に-Ph又は-CH2-Phである]。
【０１８６】
(A5-17)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-RZ5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０１８７】
(A5-18)(A5-3)の化合物[式中、-A5は、独立に-C(=O)-NHPhである]。
【０１８８】
(A5-19)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A5-3)の化合物。
【表５】
2012530775.tif 000035
【０１８９】
A6.C-8アルケン化合物
(A6-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A6である]。
【０１９０】
(A6-2)(A6-1)の化合物[式中、-A6は、独立に脂肪族C2〜6アルケニルであり、場合によって置換されている]。
【０１９１】
(A6-3)(A6-1)の化合物[式中、-A6は、独立に-L6-RZ6であり、
-L6-は、独立に脂肪族C2〜6アルケニルであり、
-RZ6は、独立にC5〜６ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ6A、-CF3、
-OH、-ORZ6A、-OCF3
-SRZ6A、
-NH2、-NHRZ6A、-NRZ6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ6A、
-C(=O)RZ6A、
-OC(=O)RZ6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ6A、-C(=O)NRZ6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ6A、-NRZ6AC(=O)RZ6A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRZ6A、-OC(=O)NRZ6A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORZ6A、-NRZ6AC(=O)ORZ6A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRZ6A、-NHC(=O)NRZ6A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RZ6Aが、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、
各C3〜6シクロアルキル及び-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ6B、-CF3、-OH、-ORZ6B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-RZ6Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０１９２】
(A6-4)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０１９３】
(A6-5)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立にチエニル又は-Phであり、前記チエニル及び-Phのそれぞれは場合によって置換されている]。
【０１９４】
(A6-6)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立に-Phであり、前記-Phは場合によって置換されている]。
【０１９５】
(A6-7)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ6A、-CF3、
-OH、-ORZ6A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ6A、-NRZ6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ6A、
-C(=O)RZ6A、
-OC(=O)RZ6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ6A、-C(=O)NRZ6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ6A、-NRZ6AC(=O)RZ6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１９６】
(A6-8)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ6A、-CF3、
-OH、-ORZ6A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ6A、-NRZ6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ6A、
-C(=O)RZ6A、
-OC(=O)RZ6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ6A、-C(=O)NRZ6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ6A、-NRZ6AC(=O)RZ6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１９７】
(A6-9)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立にチエニル又は-Phであり、前記チエニル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ6A、-CF3、
-OH、-ORZ6A、-OCF3、
-NH2、-NHRZ6A、-NRZ6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ6A、
-C(=O)RZ6A、
-OC(=O)RZ6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ6A、-C(=O)NRZ6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ6A、-NRZ6AC(=O)RZ6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１９８】
(A6-10)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立に-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RZ6A、-CF3、
-OH、-ORZ6A、-OCF3
-NH2、-NHRZ6A、-NRZ6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORZ6A、
-C(=O)RZ6A、
-OC(=O)RZ6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRZ6A、-C(=O)NRZ6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RZ6A、-NRZ6AC(=O)RZ6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０１９９】
(A6-11)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6が、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ6A、-CF3、-OH、-ORZ6A、-OCF3及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２００】
(A6-12)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ6A、-CF3、-OH、-ORZ6A、-OCF3及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２０１】
(A6-13)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立にチエニル又は-Phであり、前記チエニル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ6A、-CF3、-OH、-ORZ6A、-OCF3及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２０２】
(A6-14)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立に-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RZ6A、-CF3、-OH、-ORZ6A、-OCF3及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２０３】
(A6-15)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-CNで場合によって置換されている]。
【０２０４】
(A6-16)(A6-3)の化合物[式中、-RZ6は、独立に-Phであり、前記-Phは、-CNで場合によって置換されている]。
【０２０５】
(A6-17)(A6-3)〜(A6-16)のいずれか一つの化合物[式中、-L6-は、独立に脂肪族C2〜4アルケニルである]。
【０２０６】
(A6-18)(A6-3)〜(A6-16)のいずれか一つの化合物[式中、-L6は、独立に-CH=CH-である]。
【０２０７】
(A6-19)(A6-3)〜(A6-16)のいずれか一つの化合物[式中、-L6は、独立にトランス-CH=CH-である]。
【０２０８】
(A6-20)(A6-3)の化合物[式中、-A6は、独立に-CH=CH-チエニルである]。
【０２０９】
(A6-21)(A6-3)の化合物[式中、-A6は、独立に-CH=CH-(シアノ-フェニル)である]。
【０２１０】
(A6-22)(A6-3)の化合物[式中、-A6は、独立に-CH=CH-(パラ-シアノ-フェニル)である]。
【０２１１】
(A6-23)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A6-3)の化合物。
【表６】
2012530775.tif 000036
【０２１２】
B1.3-アルキル化合物
(B1-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A1-18)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B1である]。
【０２１３】
(B1-2)(B1-1)の化合物[式中、-B1は、独立に飽和脂肪族C1〜6アルキルである]。
【０２１４】
(B1-3)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に飽和脂肪族C1〜6アルキルであるが、-Meではない]。
【０２１５】
(B1-4)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０２１６】
(B1-5)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルであるが、-Meではない]。
【０２１７】
(B1-6)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである]。
【０２１８】
(B1-7)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである]。
【０２１９】
(B1-8)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。
【０２２０】
(B1-9)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に-Et、-nPr又は-iPrである]。
【０２２１】
(B1-10)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に-Me又は-Etである]。
【０２２２】
(B1-11)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に-Meである]。
【０２２３】
(B1-12)(B1-2)の化合物[式中、-B1は、独立に-Etである]。
【０２２４】
B2.3-アルキニル化合物
(B2-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A1-18)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B2である]。
【０２２５】
(B2-2)(B2-1)の化合物[式中、-B2は、独立に脂肪族C2〜6アルキニルである]。
【０２２６】
(B2-3)(B2-2)の化合物[式中、-B2は、独立に脂肪族C3〜5アルキニルである]。
【０２２７】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する、脂肪族ヒドロカルビル基(即ち、炭素原子及び水素原子のみを有する基)に関する。
【０２２８】
(B2-4)(B2-2)の化合物[式中、-B2は、独立に-C≡CH、
-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、
-C≡C-CH2-CH3、-C≡C-CH=CH2、-C≡C-C≡CH、
-CH2-CH2-C≡CH、-CH=CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、
-CH2-C≡C-CH3又は
-CH(CH3)-C≡CHである]。
【０２２９】
(B2-5)(B2-2)の化合物[式中、-B2は、独立に-CH2-C≡CHである]。
【０２３０】
B3.3-硫黄-アルキル化合物
(B3-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B3である]。
【０２３１】
(B3-2)(B3-1)の化合物[式中、-B3は、独立にメルカプト-C1〜4アルキル、スルファニル-C1〜4アルキル、スルフィニル-C1〜4アルキル又はスルホニル-C1〜4アルキルである]。
【０２３２】
(B3-3)(B3-1)の化合物[式中、-B3は、独立に
-LY3-SH、-LY3-S-RY3、-LY3-S(=O)-RY3又は-LY3-S(=O)2-RY3
であり、
-LY3-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY3は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY3A、-CF3、
-OH、-ORY3A、-OCF3
-SRY3A、
-NH2、-NHRY3A、-NRY3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY3A、
-C(=O)RY3A、
-OC(=O)RY3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY3A、-C(=O)NRY3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY3A、-NRY3AC(=O)RY3A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY3A、-OC(=O)NRY3A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY3A、-NRY3AC(=O)ORY3A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY3A、-NHC(=O)NRY3A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY3Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY3B、-CF3、-OH、-ORY3B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RY3Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０２３３】
(B3-4)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-LY3-SH又は-LY3-S-RY3である]。
【０２３４】
(B3-5)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-LY3-SHである]。
【０２３５】
(B3-6)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-LY3-S-RY3である]。
【０２３６】
(B3-7)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-LY3-S(=O)-RY3又は-LY3-S(=O)2-RY3である]。
【０２３７】
(B3-8)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-LY3-S(=O)-RY3である]。
【０２３８】
(B3-9)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-LY3-S(=O)2-RY3である]。
【０２３９】
(B3-10)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY3-は、独立に飽和脂肪族C1〜3アルキレンである]。
【０２４０】
(B3-11)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY3-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０２４１】
(B3-12)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY3-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-である]。
【０２４２】
(B3-13)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY3-は、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である]。
【０２４３】
(B3-14)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY3-は、独立に-CH2CH2-である]。
【０２４４】
(B3-15)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY3-は、独立に-CH2-である]。
【０２４５】
(B3-16)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０２４６】
(B3-17)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。
【０２４７】
(B3-18)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY3A、-CF3、
-OH、-ORY3A、-OCF3、
-NH2、-NHRY3A、-NRY3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY3A、
-C(=O)RY3A、
-OC(=O)RY3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY3A、-C(=O)NRY3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY3A、-NRY3AC(=O)RY3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２４８】
(B3-19)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY3A、-CF3、
-OH、-ORY3A、-OCF3、
-NH2、-NHRY3A、-NRY3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY3A、
-C(=O)RY3A、
-OC(=O)RY3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY3A、-C(=O)NRY3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY3A、-NRY3AC(=O)RY3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２４９】
(B3-20)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY3A、-CF3、
-OH、-ORY3A、-OCF3、
-NH2、-NHRY3A、-NRY3A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY3A、
-C(=O)RY3A、
-OC(=O)RY3A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY3A、-C(=O)NRY3A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY3A、-NRY3AC(=O)RY3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２５０】
(B3-21)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY3A、-CF3、-OH、-ORY3A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２５１】
(B3-22)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY3A、-CF3、-OH、-ORY3A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２５２】
(B3-23)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY3A、-CF3、-OH、-ORY3A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２５３】
(B3-24)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０２５４】
(B3-25)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。
【０２５５】
(B3-26)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。
【０２５６】
(B3-27)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。
【０２５７】
(B3-28)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY3は、存在する場合、独立に-Meである]。
【０２５８】
(B3-29)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-CH2-S-Me、-CH2-S(=O)-Me又は-CH2-S(=O)2-Meである]。
【０２５９】
(B3-30)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-CH2-S-Meである]。
【０２６０】
(B3-31)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-CH2-S(=O)-Meである]。
【０２６１】
(B3-32)(B3-3)の化合物[式中、-B3は、独立に-CH2-S(=O)2-Meである]。
【０２６２】
B4.3-酸素-アルキル化合物
(B4-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B4である]。
【０２６３】
(B4-2)(B4-1)の化合物[式中、-B4は、独立にヒドロキシ-C1〜4アルキル又はエーテル-C1〜4アルキルである]。
【０２６４】
(B4-3)(B4-1)の化合物[式中、-B4は、独立に
-LY4-OH又は-LY4-O-RY4
であり、
-LY4-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY4は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY4A、-CF3、
-OH、-ORY4A、-OCF3
-SRY4A、
-NH2、-NHRY4A、-NRY4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY4A、
-C(=O)RY4A、
-OC(=O)RY4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY4A、-C(=O)NRY4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY4A、-NRY4AC(=O)RY4A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY4A、-OC(=O)NRY4A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY4A、-NRY4AC(=O)ORY4A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY4A、-NHC(=O)NRY4A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY4Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY4B、-CF3、-OH、-ORY4B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RY4Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０２６５】
(B4-4)(B4-3)の化合物[式中、-B4は、独立に-LY4-OHである]。
【０２６６】
(B4-5)(B4-3)の化合物[式中、-B4は、独立に-LY4-O-RY4である]。
【０２６７】
(B4-6)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY4-は、独立に飽和脂肪族C1〜3アルキレンである]。
【０２６８】
(B4-7)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY4-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０２６９】
(B4-8)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY4-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-である]。
【０２７０】
(B4-9)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY4-は、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である]。
【０２７１】
(B4-10)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY4-は、独立に-CH2CH2-である]。
【０２７２】
(B4-11)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY4-は、独立に-CH2-である]。
【０２７３】
(B4-12)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０２７４】
(B4-13)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。
【０２７５】
(B4-14)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY4A、-CF3、
-OH、-ORY4A、-OCF3、
-NH2、-NHRY4A、-NRY4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY4A、
-C(=O)RY4A、
-OC(=O)RY4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY4A、-C(=O)NRY4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY4A、-NRY4AC(=O)RY4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２７６】
(B4-15)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY4A、-CF3、
-OH、-ORY4A、-OCF3、
-NH2、-NHRY4A、-NRY4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY4A、
-C(=O)RY4A、
-OC(=O)RY4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY4A、-C(=O)NRY4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY4A、-NRY4AC(=O)RY4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２７７】
(B4-16)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY4A、-CF3、
-OH、-ORY4A、-OCF3、
-NH2、-NHRY4A、-NRY4A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY4A、
-C(=O)RY4A、
-OC(=O)RY4A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY4A、-C(=O)NRY4A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY4A、-NRY4AC(=O)RY4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２７８】
(B4-17)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY4A、-CF3、-OH、-ORY4A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２７９】
(B4-18)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY4A、-CF3、-OH、-ORY4A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２８０】
(B4-19)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY4A、-CF3、-OH、-ORY4A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０２８１】
(B4-20)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０２８２】
(B4-21)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。
【０２８３】
(B4-22)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。
【０２８４】
(B4-23)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。
【０２８５】
(B4-24)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY4は、存在する場合、独立に-Meである]。
【０２８６】
(B4-25)(B4-3)の化合物[式中、-B4は、独立に-CH2-O-Meである]。
【０２８７】
B5.3-アリール-アルキル化合物
(B5-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B5である]。
【０２８８】
(B5-2)(B5-1)の化合物[式中、-B5は、独立にフェニル-C1〜6アルキル又はC5〜6ヘテロアリール-C1〜6アルキルであり、場合によって置換されている]。
【０２８９】
(B5-3)(B5-1)の化合物[式中、-B5は、独立に
-LY5-ArY5
であり、
-LY5-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-ArY5は、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY5A、-CF3、
-OH、-ORY5A、-OCF3
-SRY5A、
-NH2、-NHRY5A、-NRY5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY5A、
-C(=O)RY5A、
-OC(=O)RY5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY5A、-C(=O)NRY5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY5A、-NRY5AC(=O)RY5A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY5A、-OC(=O)NRY5A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY5A、-NRY5AC(=O)ORY5A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY5A、-NHC(=O)NRY5A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY5Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY5B、-CF3、-OH、-ORY5B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RY5Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０２９０】
(B5-4)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に飽和脂肪族C1〜3アルキレンである]。
【０２９１】
(B5-5)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に飽和脂肪族C2〜4アルキレンである]。
【０２９２】
(B5-6)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０２９３】
(B5-7)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０２９４】
(B5-8)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に-CH2-、-CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０２９５】
(B5-9)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に-CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０２９６】
(B5-10)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に-CH(CH3)-である]。
【０２９７】
(B5-11)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に-CH(CH2CH3)-である]。
【０２９８】
(B5-12)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-又は-CH2CH(CH3)-である]。
【０２９９】
(B5-13)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY5-は、独立に-CH2CH2-である]。
【０３００】
(B5-14)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-ArY5は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０３０１】
(B5-15)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-ArY5は、独立に-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。
【０３０２】
(B5-16)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-ArY5は、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY5A、-CF3、
-OH、-ORY5A、-OCF3、
-NH2、-NHRY5A、-NRY5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY5A、
-C(=O)RY5A、
-OC(=O)RY5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY5A、-C(=O)NRY5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY5A、-NRY5AC(=O)RY5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３０３】
(B5-17)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-ArY5は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY5A、-CF3、
-OH、-ORY5A、-OCF3、
-NH2、-NHRY5A、-NRY5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY5A、
-C(=O)RY5A、
-OC(=O)RY5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY5A、-C(=O)NRY5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY5A、-NRY5AC(=O)RY5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３０４】
(B5-18)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-ArY5は、独立に-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY5A、-CF3、
-OH、-ORY5A、-OCF3、
-NH2、-NHRY5A、-NRY5A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY5A、
-C(=O)RY5A、
-OC(=O)RY5A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY5A、-C(=O)NRY5A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY5A、-NRY5AC(=O)RY5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３０５】
(B5-19)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-ArY5は、独立にC5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY5A、-CF3、-OH、-ORY5A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３０６】
(B5-20)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-ArY5は、独立に-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY5A、-CF3、-OH、-ORY5A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３０７】
(B5-21)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-ArY5は、独立に-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、及び-ORY5Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３０８】
(B5-22)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-ArY5は、独立に-Phであり、前記-Phは、-Br及び-OMeから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３０９】
(B5-23)(B5-3)の化合物[式中、-B5は-CH2-Phである]。
【０３１０】
B6.8-アシル-アルキル、8-酸-アルキル及び8-エステル-アルキル化合物
(B6-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B6である]。
【０３１１】
(B6-2)(B6-1)の化合物[式中、-B6は、独立にアシル-C1〜6アルキル、カルボキシ-C1〜6アルキル、オキシアシル-C1〜6アルキル又はアシルオキシ-C1〜6アルキルである]。
【０３１２】
(B6-3)(B6-1)の化合物[式中、-B6は、独立に
-LY6-C(=O)RY6、-LY6-C(=O)OH、-LY6-C(=O)ORY6又は-LY6-O-C(=O)RY6
であり、
-LY6-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY6は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY6A、-CF3、
-OH、-ORY6A、-OCF3
-SRY6A、
-NH2、-NHRY6A、-NRY6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY6A、
-C(=O)RY6A、
-OC(=O)RY6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY6A、-C(=O)NRY6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY6A、-NRY6AC(=O)RY6A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY6A、-OC(=O)NRY6A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY6A、-NRY6AC(=O)ORY6A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY6A、-NHC(=O)NRY6A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY6Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY6B、-CF3、-OH、-ORY6B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RY6Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０３１３】
(B6-4)(B6-3)の化合物[式中、-B6は、独立に-LY6-C(=O)RY6である]。
【０３１４】
(B6-5)(B6-3)の化合物[式中、-B6は、独立に-LY6-C(=O)OH、-LY6-C(=O)ORY6又は-LY6-O-C(=O)RY6である]。
【０３１５】
(B6-6)(B6-3)の化合物[式中、-B6は、独立に-LY6-C(=O)OH又は-LY6-C(=O)ORY6である]。
【０３１６】
(B6-7)(B6-3)の化合物[式中、-B6は、独立に-LY6-C(=O)OHである]。
【０３１７】
(B6-8)(B6-3)の化合物[式中、-B6は、独立に-LY6-C(=O)ORY6である]。
【０３１８】
(B6-9)(B6-3)の化合物[式中、-B6は、独立に-LY6-O-C(=O)RY6である]。
【０３１９】
(B6-10)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY6-は、独立に飽和脂肪族C1〜3アルキレンである]。
【０３２０】
(B6-11)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY6-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０３２１】
(B6-12)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY6-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-である]。
【０３２２】
(B6-13)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY6-は、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である]。
【０３２３】
(B6-14)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY6-は、独立に-CH2CH2-である]。
【０３２４】
(B6-15)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-LY6-は、独立に-CH2-である]。
【０３２５】
(B6-16)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０３２６】
(B6-17)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。
【０３２７】
(B6-18)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY6A、-CF3、
-OH、-ORY6A、-OCF3、
-NH2、-NHRY6A、-NRY6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY6A、
-C(=O)RY6A、
-OC(=O)RY6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY6A、-C(=O)NRY6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY6A、-NRY6AC(=O)RY6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３２８】
(B6-19)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY6A、-CF3、
-OH、-ORY6A、-OCF3、
-NH2、-NHRY6A、-NRY6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY6A、
-C(=O)RY6A、
-OC(=O)RY6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY6A、-C(=O)NRY6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY6A、-NRY6AC(=O)RY6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３２９】
(B6-20)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY6A、-CF3、
-OH、-ORY6A、-OCF3、
-NH2、-NHRY6A、-NRY6A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY6A、
-C(=O)RY6A、
-OC(=O)RY6A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY6A、-C(=O)NRY6A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY6A、-NRY6AC(=O)RY6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３３０】
(B6-21)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY6A、-CF3、-OH、-ORY6A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３３１】
(B6-22)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY6A、-CF3、-OH、-ORY6A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３３２】
(B6-23)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY6A、-CF3、-OH、-ORY6A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３３３】
(B6-24)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０３３４】
(B6-25)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０３３５】
(B6-26)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０３３６】
(B6-27)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０３３７】
(B6-28)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-RY6は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。
【０３３８】
(B6-29)(B6-3)の化合物[式中、-B6は、独立に-CH2-C(=O)-O-Etである]。
【０３３９】
B7.3-アミド−アルキル化合物
(B7-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B7である]。
【０３４０】
(B7-2)(B7-1)の化合物[式中、-B7は、独立にアミド-C1〜4アルキル又は置換アミド-C1〜4アルキルである]。
【０３４１】
(B7-3)(B7-1)の化合物[式中、-B7は、独立に
-LY7-C(=O)NH2、-LY7-C(=O)NHRY7、-LY7-C(=O)NRY72、-LY7-C(=O)-ピロリジノ、-LY7-C(=O)-ピペリジノ、-LY7-C(=O)-モルホリノ、-LY7-C(=O)-ピペリジノ又は-LY7-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-LY7-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY7は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY7A、-CF3、
-OH、-ORY7A、-OCF3
-SRY7A、
-NH2、-NHRY7A、-NRY7A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY7A、
-C(=O)RY7A、
-OC(=O)RY7A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY7A、-C(=O)NRY7A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY7A、-NRY7AC(=O)RY7A、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRY7A、-OC(=O)NRY7A2、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)ORY7A、-NRY7AC(=O)ORY7A、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRY7A、-NHC(=O)NRY7A2、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO2及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY7Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY7B、-CF3、-OH、-ORY7B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RY7Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０３４２】
(B7-4)(B7-3)の化合物[式中、-B7は、独立に-LY7-C(=O)NH2、-LY7-C(=O)NHRY7又は-LY7-C(=O)NRY72である]。
【０３４３】
(B7-5)(B7-3)の化合物[式中、-B7は、独立に-LY7-C(=O)NH2である]。
【０３４４】
(B7-6)(B7-3)の化合物[式中、-B7は、独立に-LY7-C(=O)-ピロリジノ、-LY7-C(=O)-ピペリジノ、-LY7-C(=O)-モルホリノ、-LY7-C(=O)-ピペリジノ又は-LY7-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノである]。
【０３４５】
(B7-7)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY7-は、独立に飽和脂肪族C1〜3アルキレンである]。
【０３４６】
(B7-8)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY7-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０３４７】
(B7-9)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY7-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-である]。
【０３４８】
(B7-10)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY7-は、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である]。
【０３４９】
(B7-11)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY7-は、独立に-CH2CH2-である]。
【０３５０】
(B7-12)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY7-は、独立に-CH2-である]。
【０３５１】
(B7-13)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０３５２】
(B7-14)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。
【０３５３】
(B7-15)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY7A、-CF3、
-OH、-ORY7A、-OCF3、
-NH2、-NHRY7A、-NRY7A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY7A、
-C(=O)RY7A、
-OC(=O)RY7A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY7A、-C(=O)NRY7A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY7A、-NRY7AC(=O)RY7A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３５４】
(B7-16)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY7A、-CF3、
-OH、-ORY7A、-OCF3、
-NH2、-NHRY7A、-NRY7A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY7A、
-C(=O)RY7A、
-OC(=O)RY7A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY7A、-C(=O)NRY7A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY7A、-NRY7AC(=O)RY7A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３５５】
(B7-17)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY7A、-CF3、
-OH、-ORY7A、-OCF3、
-NH2、-NHRY7A、-NRY7A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY7A、
-C(=O)RY7A、
-OC(=O)RY7A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY7A、-C(=O)NRY7A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY7A、-NRY7AC(=O)RY7A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３５６】
(B7-18)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY7A、-CF3、-OH、-ORY7A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３５７】
(B7-19)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY7A、-CF3、-OH、-ORY7A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３５８】
(B7-20)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY7A、-CF3、-OH、-ORY7A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３５９】
(B7-21)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０３６０】
(B7-22)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０３６１】
(B7-23)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。
【０３６２】
(B7-24)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。
【０３６３】
(B7-25)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。
【０３６４】
(B7-26)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-RY7は、存在する場合、独立に-Meである]。
【０３６５】
(B7-27)(B7-3)の化合物[式中、-B7は、存在する場合、独立に
-CH2-C(=O)NH2、-CH2-C(=O)NHMe、-CH2-C(=O)NMe2、
-CH2CH2-C(=O)NH2、-CH2CH2-C(=O)NHMe、-CH2CH2-C(=O)NMe2、
-CH2-C(=O)-ピペリジノ又は-CH2CH2-C(=O)-ピペリジノである]。
【０３６６】
B8.3-環式及び3-環式-アルキル化合物
(B8-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B8である]。
【０３６７】
(B8-2)(B8-1)の化合物[式中、-B8は、独立にC3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル-C1〜4アルキル、C3〜6ヘテロシクリル又はC3〜6ヘテロシクリル-C1〜4アルキルであり、場合によって置換されている]。
【０３６８】
(B8-3)(B8-1)の化合物[式中、-B8は、独立に
-RY8又は-LY8-RY8
であり、
-LY8-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
-RY8は、独立に飽和C3〜6シクロアルキル又は飽和C3〜6ヘテロシクリルであり、
前記C3〜6シクロアルキル及びC3〜6ヘテロシクリルのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY8A、-CF3、
-OH、-ORY8A、-OCF3
-NH2、-NHRY8A、-NRY8A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY8A、
-C(=O)RY8A、
-OC(=O)RY8A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY8A、-C(=O)NRY8A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY8A、-NRY8AC(=O)RY8A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY8Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY8B、-CF3、-OH、-ORY8B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RY8Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０３６９】
(B8-4)(B8-3)の化合物[式中、-B8は、独立に-RY8である]。
【０３７０】
(B8-5)(B8-3)の化合物[式中、-B8は、独立に-LY8-RY8である]。
【０３７１】
(B8-6)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY8-は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜3アルキレンである]。
【０３７２】
(B8-7)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY8-は、存在する場合、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０３７３】
(B8-8)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY8-は、存在する場合、独立に-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-である]。
【０３７４】
(B8-9)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY8-は、存在する場合、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である]。
【０３７５】
(B8-10)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY8-は、存在する場合、独立に-CH2CH2-である]。
【０３７６】
(B8-11)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY8-は、存在する場合、独立に-CH2-である]。
【０３７７】
(B8-12)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立に飽和C3〜6シクロアルキルであり、場合によって置換されている]。
【０３７８】
(B8-13)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立に飽和C3〜6ヘテロシクリルであり、場合によって置換されている]。
【０３７９】
(B8-14)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立に飽和ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり、場合によって置換されている]。
【０３８０】
(B8-15)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立に飽和C3〜6シクロアルキル又は飽和C3〜6ヘテロシクリルであり、前記C3〜6シクロアルキル及びC3〜6ヘテロシクリルのそれぞれは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-RY8A、-CF3、-OH、-ORY8A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３８１】
(B8-16)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立に飽和C3〜6シクロアルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-RY8A、-CF3、-OH、-ORY8A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３８２】
(B8-17)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立に飽和C3〜6ヘテロシクリルであり、前記C3〜6ヘテロシクリルは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-RY8A、-CF3、-OH、-ORY8A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３８３】
(B8-18)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立に飽和ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY8A、-CF3、-OH、-ORY8A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０３８４】
(B8-19)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである]。
【０３８５】
(B8-20)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立に飽和C3〜6ヘテロシクリルである]。
【０３８６】
(B8-21)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-RY8は、独立にピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルである]。
【０３８７】
B9.8-ハロ-アルキル化合物
(B9-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B9である]。
【０３８８】
(B9-2)(B9-1)の化合物[式中、-B9は、独立にハロ-C1〜6アルキルである]。
【０３８９】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数の水素原子が、-F、-Cl、-Br及び-Iから選択されるハロゲン原子で置き換えられている飽和脂肪族アルキル基に関する。
【０３９０】
(B9-3)(B9-2)の化合物[式中、-B9は、独立にハロ-C1〜4アルキルである]。
【０３９１】
(B9-4)(B9-2)の化合物[式中、-B9は、独立に
-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、
-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、
-CH2Br、-CH2CH2Br、-CH2CH2CH2Br、
-CH2I、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2I、
-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、
-CF3、-CH2CF3及び-CH2CH2CF3
から選択される]。
【０３９２】
(B9-5)(B9-2)の化合物[式中、-B9は、独立に
-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、
-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、
-CH2Br、-CH2CH2Br、-CH2CH2CH2Br、
-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CH2CHF2、
-CF3、-CH2CF3及び-CH2CH2CF3
から選択される]。
【０３９３】
(B9-6)(B9-2)の化合物[式中、-B9は、独立に
-CH2F、-CH2CH2F、
-CH2Cl、-CH2CH2Cl、
-CH2Br、-CH2CH2Br、
-CHF2、-CH2CHF2、
-CF3及び-CH2CF3
から選択される]。
【０３９４】
(B9-7)(B9-2)の化合物[式中、-B9は、独立に-CH2F、-CH2CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CF3及び-CH2CF3から選択される]。
【０３９５】
(B9-8)(B9-2)の化合物[式中、-B9は、独立に-CH2CH2F、-CH2CHF2及び-CH2CF3から選択される]。
【０３９６】
B10.8-ニトロ-アルキル化合物
(B10-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B10である]。
【０３９７】
(B10-2)(B10-1)の化合物[式中、-B10は、独立にニトロ-C1〜6アルキルである]。
【０３９８】
(B10-3)(B10-1)の化合物[式中、-B10は、独立に-LY10-NO2であり、-LY10-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンである]。
【０３９９】
(B10-4)(B10-3)の化合物[式中、-LY10-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０４００】
(B10-5)(B10-3)の化合物[式中、-LY10-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-である]。
【０４０１】
(B10-6)(B10-3)の化合物[式中、-LY10-は、独立に-CH2-である]。
【０４０２】
(B10-7)(B10-3)の化合物[式中、-B10は、独立に-CH2-NO2である]。
【０４０３】
B11.8-シアノ-アルキル化合物
(B11-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B11である]。
【０４０４】
(B11-2)(B11-1)の化合物[式中、-B11は、独立にシアノ-C1〜6アルキルである]。
【０４０５】
(B11-3)(B11-1)の化合物[式中、-B11は、独立に-LY11-CNであり、-LY11-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンである]。
【０４０６】
(B11-4)(B11-3)の化合物[式中、-LY11-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０４０７】
(B11-5)(B11-3)の化合物[式中、-LY11-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-である]。
【０４０８】
(B11-6)(B11-3)の化合物[式中、-LY11-は、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である]。
【０４０９】
(B11-7)(B11-3)の化合物[式中、-B11は、独立に-CH2-CNである]。
【０４１０】
B12.8-ホスフェート-アルキル化合物
(B12-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B12である]。
【０４１１】
(B12-2)(B12-1)の化合物[式中、-B12は、独立にホスフェート-C1〜6アルキルである]。
【０４１２】
(B12-3)(B12-1)の化合物[式中、-B12は、独立に
-LY12-P(=O)(OH)2、-LY12-P(=O)(OH)(ORY12)、又は-LY12-P(=O)(ORY12)2であり、
-LY12-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
各-RY12は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY12A、-CF3、
-OH、-ORY12A、-OCF3
-NH2、-NHRY12A、-NRY12A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY12A、
-C(=O)RY12A、
-OC(=O)RY12A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY12A、-C(=O)NRY12A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY12A、-NRY12AC(=O)RY12A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY12Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12B、-CF3、-OH、-ORY12B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RY12Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０４１３】
(B12-4)(B12-3)の化合物[式中、-B12は、独立に-LY12-P(=O)(OH)2である]。
【０４１４】
(B12-5)(B12-3)の化合物[式中、-B12は、独立に-LY12-P(=O)(OH)(ORY12)である]。
【０４１５】
(B12-6)(B12-3)の化合物[式中、-B12は、独立に-LY12-P(=O)(ORY12)2である]。
【０４１６】
(B12-7)(B12-3)〜(B12-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY12-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０４１７】
(B12-8)(B12-3)〜(B12-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY12-は、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である]。
【０４１８】
(B12-9)(B12-3)〜(B12-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY12-は、独立に-CH2-である]。
【０４１９】
(B12-10)(B12-3)〜(B12-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY12-は、独立に-CH2CH2-である]。
【０４２０】
(B12-11)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０４２１】
(B12-12)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。
【０４２２】
(B12-13)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12A、-CF3、-OH、-ORY12A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０４２３】
(B12-14)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12A、-CF3、-OH、-ORY12A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０４２４】
(B12-15)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12A、-CF3、-OH、-ORY12A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０４２５】
(B12-16)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０４２６】
(B12-17)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０４２７】
(B12-18)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。
【０４２８】
(B12-19)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。
【０４２９】
(B12-20)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。
【０４３０】
(B12-21)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY12は、存在する場合、独立に-Etである]。
【０４３１】
(B12-22)(B12-3)の化合物[式中、各-B12は、-CH2-P(=O)(OEt)2である]。
【０４３２】
B13.8-カルバメート-アルキル化合物
(B13-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B13である]。
【０４３３】
(B13-2)(B13-1)の化合物[式中、-B13は、独立にカルバメート-C1〜6アルキルである]。
【０４３４】
(B13-3)(B13-1)の化合物[式中、-B13は、独立に
-LY13-NH-C(=O)OH、-LY13-NH-C(=O)-RY13、-LY13-NRY13-C(=O)OH又は-LY13-NRY13-C(=O)-RY13
であり、
-LY13-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
各-RY13は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、フルオレニル、-CH2-フルオレニル、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、フルオレニル及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY13A、-CF3、
-OH、-ORY13A、-OCF3
-NH2、-NHRY13A、-NRY13A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY13A、
-C(=O)RY13A、
-OC(=O)RY13A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY13A、-C(=O)NRY13A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY13A、-NRY13AC(=O)RY13A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY13Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY13B、-CF3、-OH、-ORY13B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RY13Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０４３５】
(B13-4)(B13-3)の化合物[式中、-B13は、独立に-LY13-NH-C(=O)OH又は-LY13-NH-C(=O)-RY13である]。
【０４３６】
(B13-5)(B13-3)の化合物[式中、-B13は、独立に-LY13-NH-C(=O)OHである]。
【０４３７】
(B13-6)(B13-3)の化合物[式中、-B13は、独立に-LY13-NH-C(=O)-RY13である]。
【０４３８】
(B13-7)(B13-3)〜(B13-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY13-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０４３９】
(B13-8)(B13-3)〜(B13-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY13-は、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である]。
【０４４０】
(B13-9)(B13-3)〜(B13-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY13-は、独立に-CH2-である]。
【０４４１】
(B13-10)(B13-3)〜(B13-6)のいずれか一つの化合物[式中、-LY13-は、独立に-CH2CH2-である]。
【０４４２】
(B13-11)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フルオレニル、-CH2-フルオレニル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、フルオレニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０４４３】
(B13-12)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY13は、存在する場合、独立にフルオレニル又は-CH2-フルオレニルであり、前記フルオレニルは、場合によって置換されている]。
【０４４４】
(B13-13)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。
【０４４５】
(B13-14)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、フルオレニル、-CH2-フルオレニル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、フルオレニル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12A、-CF3、-OH、-ORY12A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０４４６】
(B13-15)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY13は、存在する場合、独立にフルオレニル又は-CH2-フルオレニルであり、前記フルオレニルは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12A、-CF3、-OH、-ORY12A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０４４７】
(B13-16)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY12A、-CF3、-OH、-ORY12A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０４４８】
(B13-17)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０４４９】
(B13-18)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０４５０】
(B13-19)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY13は、フルオレニル又は-CH2-フルオレニルである]。
【０４５１】
B14.8-オキシム-アルキル化合物
(B14-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B14である]。
【０４５２】
(B14-2)(B14-1)の化合物[式中、-B14は、独立にオキシム-C1〜6アルキルである]。
【０４５３】
(B14-3)(B14-1)の化合物[式中、-B14は、独立に
-LY14-CH(=N-O-H)、-LY14-CH(=N-O-RY14)、-LY14-CRY14(=N-O-H)又は-LY14-CRY14(=N-O-RY14)
であり、
-LY14-は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキレンであり、
各-RY14は、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、
前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-RY14A、-CF3、
-OH、-ORY14A、-OCF3
-NH2、-NHRY14A、-NRY14A2、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)ORY14A、
-C(=O)RY14A、
-OC(=O)RY14A、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRY14A、-C(=O)NRY14A2、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)RY14A、-NRY14AC(=O)RY14A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-RY14Aは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY14B、-CF3、-OH、-ORY14B及び-OCF3から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-RY14Bは、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０４５４】
(B14-4)(B14-3)の化合物[式中、-B14は、独立に-LY14-CH(=N-O-RY14)又は-LY5-CRY5(=N-O-RY5)である]。
【０４５５】
(B14-5)(B14-3)の化合物[式中、-B14は、独立に-LY14-CRY14(=N-O-RY14)である]。
【０４５６】
(B14-6)(B14-3)〜(B14-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY14-は、独立に-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-又は-CH(CH2CH3)-である]。
【０４５７】
(B14-7)(B14-3)〜(B14-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY14-は、独立に-CH2-又は-CH2CH2-である]。
【０４５８】
(B14-8)(B14-3)〜(B14-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY14-は、独立に-CH2-である]。
【０４５９】
(B14-9)(B14-3)〜(B14-5)のいずれか一つの化合物[式中、-LY14-は、独立に-CH2CH2-である]。
【０４６０】
(B14-10)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。
【０４６１】
(B14-11)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。
【０４６２】
(B14-12)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、-CH2-C5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY14A、-CF3、-OH、-ORY14A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０４６３】
(B14-13)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、飽和C3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記C3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY14A、-CF3、-OH、-ORY14A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０４６４】
(B14-14)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-RY14A、-CF3、-OH、-ORY14A及び-OCF3から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。
【０４６５】
(B14-15)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキル、-Ph又は-CH2-Phである]。
【０４６６】
(B14-16)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C1〜4アルキルである]。
【０４６７】
(B14-17)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。
【０４６８】
(B14-18)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。
【０４６９】
(B14-19)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-RY14は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。
【０４７０】
(B14-20)(B14-3)の化合物[式中、-B14は、独立に-CH2-C(Et)(=N-O-Me)である]。
【０４７１】
特定の好ましい実施形態
(C1)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA1であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B1-1)〜(B1-12)のいずれか一つに記載のB1、
-例えば、(B2-1)〜(B2-5)のいずれか一つに記載のB2、
-例えば、(B3-1)〜(B3-32)のいずれか一つに記載のB3、
-例えば、(B4-1)〜(B4-25)のいずれか一つに記載のB4、
-例えば、(B5-1)〜(B5-23)のいずれか一つに記載のB5、又は
-例えば、(B6-1)〜(B6-29)のいずれか一つに記載のB6である]。
【０４７２】
(C2)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA1であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B1-1)〜(B1-12)のいずれか一つに記載のB1、
-例えば、(B2-1)〜(B2-5)のいずれか一つに記載のB2、
-例えば、(B3-1)〜(B3-32)のいずれか一つに記載のB3、又は
-例えば、(B4-1)〜(B4-25)のいずれか一つに記載のB4である]。
【０４７３】
(C3)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA1であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B1-1)〜(B1-12)のいずれか一つに記載のB1である]。
【０４７４】
(C4)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA1であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B2-1)〜(B2-5)のいずれか一つに記載のB2である]。
【０４７５】
(C5)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA1であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B3-1)〜(B3-32)のいずれか一つに記載のB3である]。
【０４７６】
(C6)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA1であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B4-1)〜(B4-25)のいずれか一つに記載のB4である]。
【０４７７】
分子量
一実施形態では、38TM化合物は、200〜1200の分子量を有する。一実施形態では、下限は、210、220、225、250、275、300又は350である。一実施形態では、上限は、1100、1000、900、800、700又は600である。一実施形態では、範囲は220〜600である。
【０４７８】
組合せ
明確にするために別個の実施形態の状況において記載する本発明の特定の特徴は、それらを組み合わせて単一の実施形態として提供できることも理解されたい。それとは逆に、簡潔にするために単一の実施形態の状況において記載する本発明の様々な特徴は、別個に、又は任意の適切な下位の組合せで提供することもできる。変数(例えば、-A1、-A2、-A3、-A4、-A5、-A6、-B1、-B2、-B3、-B4、-B5、-B6、-B7、-B8、-B9、-B10、-B11、B12、-B13、-B14、-RZ1、-RZ1A、-RZ1B、-RZ2、-RZ2A、-RZ2B等)によって提示した化学基に関する実施形態のあらゆる組合せは、あたかもありとあらゆる組合せが、安定な化合物(即ち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性について試験され得る化合物)である化合物を包含する程度に個々に明確に開示されるように、本発明によって具体的に包含され、本明細書に開示される。さらに、かかる変数を説明する実施形態において列挙した化学基のあらゆる下位の組合せも、あたかも化学基のありとあらゆるかかる下位の組合せが本明細書に個々に明確に開示されるように、本発明によって具体的に包含され、本明細書に開示される。
【０４７９】
実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/又は汚染物質を実質的に含まない形態の、本明細書に記載の38TM化合物に関する。
【０４８０】
一実施形態では、化合物は、最小50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%、例えば少なくとも95重量%、例えば少なくとも97重量%、例えば少なくとも98重量%、例えば少なくとも99重量%の純度を有する実質的に精製された形態である。
【０４８１】
別段の指定がない限り、実質的に精製された形態は、任意の立体異性体又は鏡像異性体としての化合物を指す。例えば一実施形態では、実質的に精製された形態は、立体異性体の混合物、即ち他の化合物について精製されたものを指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、一つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の混合物を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の等モル混合物(即ち、ラセミ混合物(racemic mixture)、ラセミ混合物(racemate))を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、一つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。
【０４８２】
一実施形態では、化合物は、汚染物質を実質的に含まない形態であり、該汚染物質は、50重量%以下、例えば40重量%以下、例えば30重量%以下、例えば20重量%以下、例えば10重量%以下、例えば5重量%以下、例えば3重量%以下、例えば2重量%以下、例えば1重量%以下である。
【０４８３】
別段の指定がない限り、汚染物質は、立体異性体又は鏡像異性体以外の他の化合物を指す。一実施形態では、汚染物質は、他の化合物及びその他の立体異性体を指す。一実施形態では、汚染物質は、他の化合物及びその他の鏡像異性体を指す。
【０４８４】
一実施形態では、化合物は、少なくとも60%(即ち、モル基準で化合物の60%が所望の鏡像異性体であり、40%が望ましくない鏡像異性体である)、例えば少なくとも70%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも98%、例えば少なくとも99%の光学純度を有する、実質的に精製された形態である。
【０４８５】
異性体
特定の化合物は、それに限定されるものではないが、シス及びトランス型;E及びZ型;c、t及びr型;エンド及びエキソ型;R、S及びメソ型;D及びL型;d及びl型;(+)及び(-)型;ケト、エノール及びエノラート型;シン及びアンチ型;シンクリナル及びアンチクリナル型;α及びβ型;アキシャル及びエカトリアル型;ボート、チェア、ねじれ、包接及び半チェア型;並びにそれらの組合せを含む、一つ又は複数の特定の幾何、光学、鏡像、ジアステレオマー(diasteriomeric)、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー型で存在することができ、以下総称して「異性体(isomer)」(又は「異性体(isomeric form)」)と呼ぶ。
【０４８６】
互変異性体について以下に論じる場合を除いて、構造(structural)(又は構成(constitutional))異性体(即ち、空間における原子の位置だけでなく、原子間の連結において異なる異性体)は、特に、本明細書で使用される場合、「異性体」という用語から除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基-OCH3についての言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHについての言及と解釈すべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルについての言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルについての言及と解釈すべきではない。しかし、ある種類の構造についての言及は、その種類に該当する構造異性体を含むこともできる(例えば、C1〜7アルキルは、n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルは、n-、イソ-、sec-及びtert-ブチルを含み、メトキシフェニルは、オルト-、メタ-及びパラ-メトキシフェニルを含む)。
【０４８７】
先の除外は、例えば、以下の互変異性体の対、ケト/エノール(以下に示す)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ並びにニトロ/アシ-ニトロに見られるような互変異性体、例えばケト、エノール及びエノラート型に関するものではない。
【化１９】
2012530775.tif 000037
【０４８８】
一つ又は複数の同位体置換を有する化合物は、特に「異性体」という用語に含まれることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)及び3H(T)を含む任意の同位体であってよく、Cは、12C、13C及び14Cを含む任意の同位体であってよく、Oは、16O及び18Oを含む任意の同位体であってよい等に留意されたい。
【０４８９】
別段の指定がない限り、特定の化合物についての言及は、その混合物(例えばラセミ混合物)を含むすべてのかかる異性体を含む。かかる異性体の調製方法(例えば不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段)は、当技術分野で公知であり、又は本明細書に教示の方法若しくは公知の方法を、公知の方式で適用することによって容易に得ることができる。
【０４９０】
塩
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を、調製、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、1977年、「Pharmaceutically Acceptable Salts」、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁に論じられている。
【０４９１】
例えば、化合物がアニオン性である場合、又はアニオン性であり得る官能基を有する場合(例えば、-COOHは-COO-であり得る)、適切なカチオンと共に塩を形成することができる。適切な無機カチオンの例には、それに限定されるものではないが、Na+及びK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+などのアルカリ土類カチオン、並びにAl3+などの他のカチオンが含まれる。適切な有機カチオンの例には、それに限定されるものではないが、アンモニウムイオン(即ちNH4+)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が含まれる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第4級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
【０４９２】
化合物がカチオン性であり、又はカチオン性であり得る官能基を有する場合(例えば、-NH2は-NH3+であり得る)、適切なアニオンと共に塩を形成することができる。適切な無機アニオンの例には、それに限定されるものではないが、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から誘導されるものが含まれる。
【０４９３】
適切な有機アニオンの例には、それに限定されるものではないが、以下の有機酸、2-アセチオキシ安息香酸(acetyoxybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸(glucheptonic)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から誘導されるものが含まれる。適切なポリマー有機アニオンの例には、それに限定されるものではないが、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれる。
【０４９４】
別段の指定がない限り、特定の化合物についての言及は、それらの塩の形態も含む。
【０４９５】
水和物及び溶媒和物
化合物の対応する水和物又は溶媒和物(例えば、化合物の薬学的に許容される水和物又は溶媒和物)を、調製、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の錯体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と呼ぶことができる。
【０４９６】
別段の指定がない限り、特定の化合物についての言及は、それらの水和及び溶媒和形態も含む。
【０４９７】
化学的に保護された形態
化学的に保護された形態で化合物を製造、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において従来の化学的な意味で使用され、一つ又は複数の反応性官能基が、特定条件下で(例えば、pH、温度、放射、溶媒等)、望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際、特定条件下で、そうでなければ反応性である官能基を可逆的に非反応性にするために、周知の化学法が使用される。化学的に保護された形態において、一つ又は複数の反応性官能基は、被保護基又は保護基の形態(被マスク若しくはマスク基又は被ブロック基若しくはブロック基として公知)である。反応性官能基を保護することによって、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を、被保護基に影響を及ぼすことなく実施することができ、保護基は、分子の残りに実質的に影響を及ぼすことなく、通常はその後の段階で除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green及びP. Wuts;第4版;John Wiley及びSons、2006年)参照。
【０４９８】
かかる多種多様な「保護」、「ブロック」又は「マスク」法は、広く使用されており、有機合成で周知である。例えば、特定条件下で共に反応性である二つの等価でない反応性官能基を有する化合物を誘導体化して、官能基の一つを「保護」し、したがって特定条件下で非反応性にすることができ、そのように保護した該化合物は、効果的に唯一の反応性官能基を有する反応物質として使用することができる。望ましい反応(他の官能基が関与する)が完了した後、被保護基は、その元の官能基に戻すために「脱保護」することができる。
【０４９９】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えばt-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)又はトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルエーテル;或いはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として保護することができる。
【０５００】
例えば、アルデヒド又はケトン基は、カルボニル基(>C=O)が、例えば第1級アルコールとの反応によってジエーテル(>C(OR)2)に変換されるアセタール(R-CH(OR)2)又はケタール(R2C(OR) 2)として、それぞれ保護することができる。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。
【０５０１】
例えば、アミン基は、例えばアミド(-NRCO-R)又はウレタン(-NRCO-OR)として、例えばメチルアミド(-NHCO-CH3);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz);t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc);2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として、又は適切な場合には(例えば環状アミン)、ニトロキシド基(>N-O・)として保護することができる。
【０５０２】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えばC1〜7アルキルエステル(例えば、メチルエステル、t-ブチルエステル);C1〜7ハロアルキルエステル(例えばC1〜7トリハロアルキルエステル);トリC1〜7アルキルシリル-C1〜7アルキルエステル;又はC5〜20アリール-C1〜7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル)として、或いはアミド、例えばメチルアミドとして保護することができる。
【０５０３】
例えば、チオール基は、チオエーテル(-SR)として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として保護することができる。
【０５０４】
例えば、カルボニル基は、オキシム(-C(=NOH)-)又は例えば置換オキシム(-C(=NOR)-)(Rは飽和脂肪族C1〜4アルキルである)として保護することができる。
【０５０５】
プロドラッグ
プロドラッグの形態の化合物を製造、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、代謝された場合に(例えばインビボ)、所望の活性化合物を生成する化合物に関係する。一般に、プロドラッグは不活性であり、又は所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な処理、管理又は代謝特性を提供することができる。
【０５０６】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル)である。代謝の際中、エステル基(-C(=O)OR)が開裂して活性薬物を生成する。かかるエステルは、例えば適切な場合、親化合物に存在する任意の他の反応基を事前に保護した親化合物におけるカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかをエステル化し、その後必要に応じて脱保護することによって形成することができる。
【０５０７】
またいくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化して、活性化合物、又はさらなる化学反応下で活性化合物を生成する化合物を生成する(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPT等のように)。例えばプロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであってよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってよい。
【０５０８】
化学合成
本発明の38TM化合物の化学合成のためのいくつかの方法は、本明細書に記載されている。これら及び/又は他の公知の方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、公知のように改変及び/又は適応することができる。
【０５０９】
一手法では、例えば以下のスキームに例示の通り、適切なイソシアナートを、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(周知の試薬)と反応させて、対応する3-置換イミダゾテトラジンを得る。
【化２０】
2012530775.tif 000038
【０５１０】
例えばWang, Y.ら、1998年、「Antitumour imidazotetrazines. Part 36. Conversion of 5-amino-imidazole-4-carboxamide to imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ones and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-ones related in structure to the antitumour agents temozolomide and mitozolomide」、J. Chem. Soc., Perkin Trans 1、第10巻、1669〜1675頁;Stevens, M.F.G.ら、1984年、「Antitumour imidazotetrazines. Part 1. Synthesis and chemistry of 8-carbamoyl-3-(2-chloroethyl)imidazo[1,5-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one, a novel broad spectrum antitumour agent」、J. Med. Chem.、第27巻、196〜201頁参照。
【０５１１】
適切なイソシアナートは、市販の供給源から得られ、又は公知の方法を使用し、若しくは公知のように公知の方法を適応することによって調製することができる。例えば、特定のイソシアナートの調製方法は、WO 96/27588に記載されている。
【０５１２】
イソシアナートに至る従来の経路は、ホスゲン又はホスゲン相当物での第1級アミンの処理、及びアシルアジドのCurtius再転位である(例えば、Ozaki, S.、1972年、Chem. Rev.、第72巻、457〜496頁;Saunders, J.H.ら、1948年、Chem. Rev.、第43巻、203〜218頁参照)。アシルアジドは、酸塩化物をナトリウムアジドで処理することによって一般に調製され、又はより好都合には、ジフェニルホスホリルアジド(dppa)を使用してカルボン酸から直接調製され(例えば、Shioiri, T.ら、1972年、J. Am. Chem. Soc.、第94巻、6203〜6205頁参照)、普通は単離されない。
【０５１３】
別の手法では、3-(ヒドロキシメチル)化合物(3-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド)は、非常に重要な中間体として使用される。この非常に重要な中間体は、ここに記載し、例えば以下のスキームにおいて例示される方法によって調製することができる。
【化２１】
2012530775.tif 000039
【０５１４】
次いで、この非常に重要な中間体を使用して、例えば適切な塩基の存在下、適切なハロゲン化物(例えば、R-X(Xは例えば-Iである))と反応させることによって、様々な他の3-置換化合物を調製することができる。この方法の一例を、以下のスキームに例示する。
【化２２】
2012530775.tif 000040
【０５１５】
この手法は、イソシアナート(例えば、R-N=C=O)の代わりに、ハロゲン化物(例えば、R-X)を使用するという特別な利点を有する。対応するイソシアナートと比較して、多種多様なハロゲン化物が知られており、及び/又は比較的容易に調製することができる。(当然のことながら、イソシアナートは、非常に重要な中間体の調製に使用できるが、公知であり、比較的容易に調製及び取扱いできるのはイソシアナートである)。
【０５１６】
8位における修飾は、例えば対応するカルボキサミドから出発することによって生成することができる。8位における修飾の適切な方法を、以下の実施例に記載する。
【０５１７】
同位体標識された化合物(例えば、3位で標識化)は、例えば以下のスキームに例示の方法を使用して調製することができる(式中、R*は同位体標識された基を示す)。
【化２３】
2012530775.tif 000041
【０５１８】
同位体標識された断片が、標的化合物の合成の初期にN-3位に組み込まれるかかる方法の具体例を、以下のスキームに例示する。
【化２４】
2012530775.tif 000042
【０５１９】
或いは、同位体標識された基は、例えば以下のスキームに例示の方法を使用して、標的化合物の合成の後期に8位に導入することができる(式中、R*は同位体標識された基を示す)。
【化２５】
2012530775.tif 000043
【０５２０】
同位体標識された断片が、標的化合物の合成の初期にC-8位に組み込まれるかかる方法の具体例を、以下のスキームに例示する。
【化２６】
2012530775.tif 000044
【０５２１】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載の38TM化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。
【０５２２】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の38TM化合物を薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤と混合するステップを含む、組成物(例えば医薬組成物)の調製方法に関する。
【０５２３】
使用
本明細書に記載の38TM化合物は、例えばがんなどの、例えば増殖性障害の治療に有用である。
【０５２４】
細胞増殖等の阻害方法における使用
本明細書に記載の38TM化合物は、例えば、(a)細胞増殖を制御(例えば阻害)し、(b)細胞周期の進行を阻害し、(c)アポトーシスを促進し、又は(d)これらの一つ若しくは複数の組合せを行う。
【０５２５】
本発明の一態様は、細胞を、有効量の本明細書に記載の38TMの化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)、細胞周期の進行の阻害、アポトーシスの促進方法、又は一つ若しくは複数のこれらの組合せに関する。
【０５２６】
一実施形態では、該方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の38TMの化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)方法である。
【０５２７】
一実施形態では、該方法は、インビトロで実施される。一実施形態では、該方法は、インビボで実施される。
【０５２８】
一実施形態では、38TM化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０５２９】
それに限定されるものではないが、腫瘍又は肺、消化管(例えば大腸、結腸を含む)、乳房(breast(mammary))、卵巣、前立腺、肝臓(liver(hepatic))、腎臓(kidney(renal))、膀胱、膵臓、脳及び皮膚由来のがん細胞を含む任意の種類の細胞を処理することができる。
【０５３０】
当業者は、候補化合物が、細胞増殖等を制御(例えば阻害)するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するために好都合に使用できるアッセイを、本明細書に記載する。
【０５３１】
例えば、細胞(例えば腫瘍から)の試料をインビトロで増殖させ、化合物を前記細胞と接触させ、それらの細胞に対する化合物の作用を観測することができる。「作用」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存又は死滅等)を決定することができる。化合物が、細胞に対して影響を及ぼすことが見出される場合、これを、同じ細胞型の細胞を担持している患者の治療法における化合物の有効性の予後又は診断用マーカーとして使用することができる。
【０５３２】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載の38TM化合物に関する。
【０５３３】
医薬品の製造における使用
本発明の別の態様は、治療で使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の38TM化合物の使用に関する。
【０５３４】
一実施形態では、医薬品は38TM化合物を含む。
【０５３５】
治療方法
本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態の治療有効量の本明細書に記載の38TM化合物を、治療を必要としている患者に投与するステップを含む治療方法に関する。
【０５３６】
治療される状態-増殖性障害及びがん
一実施形態(例えば、療法における使用、医薬品の製造における使用、治療方法の)では、治療は、増殖性障害の治療である。
【０５３７】
「増殖性状態」という用語は、本明細書で使用される場合、新生物又は過形成増殖などの、望ましくない過度の又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。
【０５３８】
一実施形態では、治療は、それに限定されるものではないが、新生物、過形成及び腫瘍(例えば、組織球腫(histocytoma)、神経膠腫、星状細胞腫(astrocyoma)、骨腫)、がん(以下参照)、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害(例えば結合組織の)、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の狭窄又は再狭窄などの血管内の平滑筋細胞増殖を含む、良性、前がん又は悪性細胞増殖を特徴とする増殖性状態の治療である。
【０５３９】
一実施形態では、治療は、がんの治療である。
【０５４０】
一実施形態では、治療は、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、消化管がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、神経膠腫、肉腫、骨肉腫、骨がん、鼻咽頭がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん、皮膚がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫又は白血病の治療である。
【０５４１】
一実施形態では、治療は、がん、例えば膀胱、乳房、結腸(例えば、結腸腺がん及び結腸腺腫などの結腸直腸がん)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば、腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、膵外分泌がん)、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば、扁平上皮がん)のがん;リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫又はバーキット(Burkett's)リンパ腫;骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群又は前骨髄球白血病;間葉由来の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫(habdomyosarcoma);中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫;黒色腫;セミノーマ;奇形がん腫;骨肉腫;色素性乾皮症(xenoderoma pigmentoum);ケラトクタントーマ(keratoctanthoma);濾胞性甲状腺がん;或いはカポジ肉腫の治療である。
【０５４２】
一実施形態では、治療は、固形腫瘍がんの治療である。一実施形態では、治療は、血液がんの治療である。
【０５４３】
一実施形態では、治療は、肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん又は神経膠腫の治療である。
【０５４４】
一実施形態では、治療は、神経膠腫の治療である。
【０５４５】
一実施形態では、がんは、がん幹細胞を特徴とし、又はさらにそれを特徴とする。
【０５４６】
一実施形態では、がんはMGMT-がんである。一実施形態では、がんはMGMT+がんである。一実施形態では、がんは、MMR能のある(MMR proficient)がんである。一実施形態では、がんは、MMR欠損(MMR deficient)がんである。
【０５４７】
一実施形態では、がんは、テモゾロミド抵抗性又はテモゾロミド不応性である。
【０５４８】
一実施形態では、がんは、本質的にテモゾロミド抵抗性又は本質的にテモゾロミド不応性である。
【０５４９】
一実施形態では、がんは、テモゾロミドへの曝露(例えば、これを用いた治療)後に、テモゾロミド抵抗性又はテモゾロミド不応性となるものである。
【０５５０】
抗がん作用は、それに限定されるものではないが、細胞増殖の制御、細胞周期の進行の阻害、血管新生(新しい血管の形成)の阻害、転移(腫瘍の発生源からの腫瘍の拡大)の阻害、浸潤(隣接する正常な構造への腫瘍細胞の拡大)の阻害又はアポトーシス(プログラムされた細胞死)の促進を含む一つ又は複数の機構を介して生じ得る。本発明の化合物は、本明細書に論じた機構とは独立に、本明細書に記載のがんの治療に使用することができる。
【０５５１】
治療
「治療」という用語は、状態の治療の文脈において本明細書で使用される場合、一般に、ヒトであろうと動物であろうと(例えば獣医適用)、いくつかの所望の治療効果が達成される、例えば状態の進行が阻害される治療及び療法に関し、それには進行速度の低減、進行速度の停止、状態の症候の緩和、状態の改善及び状態の治癒が含まれる。予防策としての治療(即ち予防)も含まれる。例えば、まだ状態を発症していないが、状態を発症する危険性のある患者への使用は、「治療」という用語によって包含される。
【０５５２】
例えば、治療は、がんの予防、がんの発症の低減、がんの症候の緩和等を含む。
【０５５３】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与した場合に、ある所望の治療効果をもたらすのに有効であり、妥当な損益比に見合う化合物、又は化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
【０５５４】
併用療法
「治療」という用語は、二つ以上の治療又は療法が、例えば連続的に又は同時に組み合わされる併用治療及び療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、他の薬剤、例えば細胞毒性薬、抗がん剤、分子標的剤等と組み合わせた併用療法で使用することもできる。治療及び療法の例には、それに限定されるものではないが、化学療法(例えば薬物、抗体(例えば免疫療法におけるような)、プロドラッグ(例えば、光線力学的治療、GDEPT、ADEPT等におけるような)を含む活性剤の投与;外科手術;放射線療法;光線力学的治療;遺伝子治療;及び栄養制限食事が含まれる。
【０５５５】
例えば、本明細書に記載の38TM化合物を用いる治療を、異なる機構を介して細胞の増殖又は生存又は分化を制御し、したがってがんの発症のいくつかの特徴的な特性を治療する一つ又は複数の他の(例えば、1、2、3、4種の)薬剤又は療法と組み合わせることが有益となり得る。
【０５５６】
本発明の一態様は、以下に記載の通り、一つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせた本明細書に記載の38TM化合物に関する。
【０５５７】
特定の組合せは、一般知識及び当業者に公知の投与レジメンを使用して投与量を選択する医師の裁量に任されることになる。
【０５５８】
薬剤(即ち、本明細書に記載の38TM化合物と、一つ又は複数の他の薬剤)は、同時に又は連続的に投与することができ、個々により変わる投与計画で、異なる経路を介して投与することができる。例えば、連続的に投与される場合、薬剤は、密な間隔で(例えば5〜10分で)又はより長い間隔で(例えば、1、2、3、4時間若しくはそれ以上、又は必要な場合にはさらに長い期間)投与することができ、正確な投与レジメンは、治療剤(複数可)の特徴に見合っている。
【０５５９】
薬剤(即ち、本明細書に記載の38TM化合物と、一つ又は複数の他の薬剤)は、単一剤形として一緒に製剤化することができ、或いは個々の薬剤を別個に製剤化し、場合によってはそれらの使用に関する指示を伴うキットの形態として一緒に提示することができる。
【０５６０】
他の使用
本明細書に記載の38TM化合物は、細胞増殖等を阻害するための細胞培養添加物として使用することもできる。
【０５６１】
本明細書に記載の38TM化合物は、例えば、候補宿主が、問題となる化合物を用いる治療から利益を得る可能性があるかどうかを決定するために、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。
【０５６２】
本明細書に記載の38TM化合物は、例えば、他の化合物、他の抗増殖剤、他の抗がん剤等を同定するためのアッセイで、標準物質として使用することもできる。
【０５６３】
キット
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは適切な容器に入れて、及び/又は適切に包装されて提供される本明細書に記載の38TM化合物又は本明細書に記載の38TM化合物を含む組成物、並びに(b)使用のための指示、例えば化合物又は組成物の投与方法に関する書面による指示を含むキットに関する。
【０５６４】
書面による指示は、活性成分がその適切な治療剤となる適応症の一覧を含むこともできる。
【０５６５】
投与経路
38TM化合物又は38TM化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢でも局所的(即ち、所望の作用部位における)でも、任意の好都合な投与経路によって対象に投与することができる。
【０５６６】
投与経路には、それに限定されるものではないが、経口(例えば摂取による)、経頬、舌下、経皮(例えば、パッチ剤、貼付剤等によるものを含む)、経粘膜(例えば、パッチ剤、貼付剤等によるものを含む)、鼻腔(例えば鼻腔スプレー剤による)、眼(例えば点眼剤による)、肺(例えば口又は鼻を介する、例えばエアゾールを介するものを使用する吸入又は吹送療法による)、直腸(例えば、坐剤又は浣腸剤による)、経膣(例えば、ペッサリー剤による)、非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下及び胸骨内を含む注射、例えば、皮下又は筋肉内によるデポー剤又はリザーバーの埋込体によるものが含まれる。
【０５６７】
対象/患者
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯動物(例えば、テンジクネズミ、ハムスター、ラット、マウス)、マウス科動物(例えばマウス)、ウサギ目動物(例えばラビット)、鳥類(例えばトリ)、イヌ科動物(例えばイヌ)、ネコ科動物(例えばネコ)、ウマ科動物(例えばウマ)、ブタ科動物(例えばブタ)、ヒツジ科動物(例えばヒツジ)、ウシ亜科動物(例えば雌ウシ)、霊長類、サル(例えばモンキー又は類人猿)、モンキー(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトであってよい。
【０５６８】
さらに、対象/患者は、その成長形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。
【０５６９】
好ましい一実施形態では、対象/患者はヒトである。
【０５７０】
製剤
38TM化合物のみを投与することが可能であるが、本明細書に記載の少なくとも一つの38TM化合物を、それに限定されるものではないが、薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含む、当業者に周知の一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分と一緒に含む医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬品)として提供することが好ましい。製剤はさらに、他の活性剤、例えば他の治療剤又は予防剤を含むことができる。
【０５７１】
したがって、本発明はさらに、先に定義の通りの医薬組成物、及び本明細書に記載の少なくとも一つの38TM化合物を、当業者に周知の一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分、例えば担体、賦形剤、添加剤等と一緒に混合するステップを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。個別の単位として(例えば錠剤等)製剤化される場合、各単位は、所定の量(投用量)の化合物を含有する。
【０５７２】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な医療判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、問題となっている対象(例えばヒト)の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う、化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各担体、賦形剤、添加剤等はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で「許容」されなければならない。
【０５７３】
適切な担体、賦形剤、添加剤等は、標準の薬事文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990年;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、2005年に見ることができる。
【０５７４】
製剤は、薬剤分野で周知の任意の方法によって調製することができる。かかる方法は、化合物を、一つ又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に製剤は、化合物を、担体(例えば、液体担体、微分割された固体担体等)と均一及び密接に組み合わせ、次いで必要に応じてその生成物を成形することによって調製される。
【０５７５】
製剤は、急速若しくは持続(slow)放出;即時、遅延、持続(timed)放出若しくは徐放;又はそれらの組合せを提供するように調製することができる。
【０５７６】
製剤は、適切には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、ドロップ剤、錠剤(例えばコーティング錠剤を含む)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、発泡剤、スプレー剤、ミスト剤又はエアゾール剤の形態であってよい。
【０５７７】
製剤は、適切には、一つ又は複数の化合物、及び任意選択で、例えば浸透、透過及び吸収促進剤を含む一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分を含浸させた、パッチ剤、貼付剤、絆創膏、包帯等として提供することができる。製剤は、適切には、デポー剤又はリザーバーの形態で提供することもできる。
【０５７８】
化合物は、一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分に溶解、懸濁することができ、又はそれらと混合することができる。化合物は、化合物を、例えば血液成分又は一つ若しくは複数の器官を標的にするように設計したリポソーム又は他の微粒子として提供することができる。
【０５７９】
経口投与(例えば消化による)に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が含まれる。
【０５８０】
経頬投与に適した製剤には、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、貼付剤、デポー剤及びリザーバーが含まれる。ロゼンジ剤は、一般に、香味基材、通常ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に化合物を含む。トローチ剤は一般に、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性マトリックス、又はショ糖及びアカシア中に化合物を含む。洗口剤は、一般に、適切な液体担体中に化合物を含む。
【０５８１】
舌下投与に適した製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤及び丸剤が含まれる。
【０５８２】
経口経粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、貼付剤、デポー剤及びリザーバーが含まれる。
【０５８３】
非経口経粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、並びにパッチ剤、貼付剤、デポー剤及びリザーバーが含まれる。
【０５８４】
経皮投与に適した製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤及び油剤、並びにパッチ剤、貼付剤、絆創膏、包帯、デポー剤及びリザーバーが含まれる。
【０５８５】
錠剤は、従来の手段によって、例えば場合によって一つ又は複数の副成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、一つ又は複数の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤又は賦形剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);界面活性剤又は分散化剤又は湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);香味剤、香味増強剤及び甘味剤と場合によって混合した、散剤又は顆粒剤などの自由に流れる形態の化合物を、適切な機械内で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体賦形剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を、適切な機械内で成型することによって製造することができる。錠剤は、場合によって、コーティング又は分割することができ、例えば所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、錠剤において化合物を持続又は制御放出するように製剤化することができる。錠剤には、場合によって、例えば放出を行うためのコーティング、例えば胃以外の腸部分で放出するための腸溶コーティングを施すことができる。
【０５８６】
軟膏剤は、一般に、化合物及びパラフィン系又は水混和性軟膏基材から調製される。
【０５８７】
クリーム剤は、一般に、化合物及び水中油クリーム基材から調製される。所望に応じて、クリーム基材の水相は、例えば多価アルコール、即ちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにそれらの混合物などの二つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを、少なくとも約30%w/w含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域を介する化合物の吸収又は浸透を強化する化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が含まれる。
【０５８８】
乳剤は、一般に、場合によって乳化剤(別名エマルジェント(emulgent)として公知)のみを含むことができる、又は少なくとも一つの乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪及び油の両方の混合物を含むことができる油相及び化合物から調製される。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤(複数可)を伴う又は伴わない乳化剤(複数可)は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び/又は脂肪と一緒にしたワックスは、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０５８９】
適切なエマルジェント及び乳剤の安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤のための適切な油又は脂肪の選択は、医薬乳剤に使用される可能性の高い殆どの油における化合物の可溶性が非常に低い場合があるため、所望の化粧特性の実現に基づく。したがってクリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するのに適した粘稠度を有する、脂肪を含まず、染色のない、洗い落とせる生成物にすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル又はCrodamol CAPとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖又は分岐鎖の一又は二塩基性アルキルエステルを使用することができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて単独で、又は組み合わせて使用することができる。或いは、白色軟性パラフィン及び/又は液体パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。
【０５９０】
担体が液体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば鼻腔スプレー剤、鼻腔ドロップ剤、又はネブライザによるエアゾール投与によるものが含まれ、化合物の水性又は油性溶液を含む。
【０５９１】
担体が固体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末として提供されるものが含まれ、これは嗅ぐように、即ち鼻近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸引することによって投与される。
【０５９２】
経肺投与(例えば、吸入又は吹送療法による)に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な推進剤の使用を伴う、加圧パックからのエアゾールスプレーとして提供されるものが含まれる。
【０５９３】
眼への投与に適した製剤には、点眼剤が含まれ、この場合化合物は、適切な担体、特に化合物に合わせた水性溶媒に溶解又は懸濁している。
【０５９４】
直腸投与に適した製剤は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を含む適切な基材を伴う坐剤として、或いは浣腸剤による治療のための溶液剤又は懸濁剤として提供することができる。
【０５９５】
経膣投与に適した製剤は、化合物に加えて、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡又はスプレー製剤として提供することができる。
【０５９６】
非経口投与(例えば注射による)に適した製剤には、化合物が溶解し、懸濁し、又はそれ以外の方法で(例えばリポソーム又は他の微粒子として)提供される水性又は非水性の等張の、発熱物質を含まない滅菌液剤(例えば溶液剤、懸濁剤)が含まれる。かかる液剤は、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌薬、懸濁化剤、増粘剤及び製剤を対象となるレシピエントの血液(又は他の関連体液)と等張にする溶質などの他の薬学的に許容される成分をさらに含有することができる。添加剤の例には、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が含まれる。かかる製剤に使用するための適切な等張性担体の例には、塩化ナトリウム注射、リンゲル液又は乳酸加リンゲル液が含まれる。一般に、液剤中の化合物の濃度は、約1ng/ml〜約10μg/ml、例えば約10ng/ml〜約1μg/mlである。製剤は、単回用量又は多回用量の封止容器、例えばアンプル及びバイアルに入れて提供することができ、滅菌液体担体、例えば注射用の水を使用直前に添加するのみでよい冷凍乾燥(凍結乾燥)条件下で保存することができる。即時注射溶液剤及び懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【０５９７】
投与量
38TM化合物及び38TM化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者ごとに変わり得ることを当業者は理解されよう。至適な投与量の決定は、一般に、任意の危険性又は有害な副作用に対する治療効果のレベルの平衡化を伴うことになる。選択された投与レベルは、それに限定されるものではないが、特定の38TM化合物の活性、投与経路、投与時間、38TM化合物の排出率、治療期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、状態の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康状態及び既往歴を含む様々な因子に応じて変わることになる。38TM化合物の量及び投与経路は、最終的に医師、獣医又は臨床医の裁量に任されることになるが、一般に投与量は、実質的に弊害のある又は有害な副作用を生じることなく所望の作用を達成する、作用部位における局所濃度を実現するように選択されることになる。
【０５９８】
投与は、治療過程の間、単回用量で、連続的又は間欠的に(例えば適切な間隔で分割用量として)行うことができる。殆どの有効な手段及び投与量の決定方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療目的、治療を受ける標的細胞(複数可)及び治療を受ける対象に伴って変わることになる。単回又は多回投与は、担当医、獣医又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで実施することができる。
【０５９９】
一般に、適切な用量の38TM化合物は、対象の体重1キログラムにつき一日当たり約10μg〜約250mg(より一般的には、約100μg〜約25mg)の範囲である。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与される量は、親化合物を基にして算出され、したがって使用される実際の重量は、比例的に増加される。
【実施例】
【０６００】
以下の実施例は、本発明を単に例示するために提供され、本明細書に記載の本発明の範囲を制限するものではない。
【０６０１】
(I)C8-カルボン酸の調製
水浴中、適切なカルボキサミドのトリフルオロ酢酸(1mL/mmolのカルボキサミド)溶液(又は半溶液(near solution)に、室温で、亜硝酸ナトリウム(0.25g/mmolのカルボキサミド)の水(0.5mL/mmolのカルボキサミド)溶液を30〜60分かけて添加した。次いで、混合物を35℃で3時間加熱し(この間に、混合物は色がかなり薄くなった)、次いで冷却した後、氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させた。
【化２７】
2012530775.tif 000045
【０６０２】
合成1
3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸
【化２８】
2012530775.tif 000046
【０６０３】
一般法を使用して、標題化合物をベージュ色の粉末として得た(78%)。δH (DMSO-d6) 13.39 (1H, bs), 8.86 (1H, s), 5.62 (2H, s), 3.42 (3H, s).  IR (cm-1) 1753, 1711, 1560。
【０６０４】
合成2
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸
【化２９】
2012530775.tif 000047
【０６０５】
一般法を使用して、標題化合物をオフホワイト色の粉末として得た(60%)。δH (DMSO-d6) 13.39 (1H, bs), 8.85 (1H, s), 5.15 (2H, d, J = 2.5), 3.53 (1H, t, J = 2.5).  IR (cm-1) 1742, 1709, 1452。
【０６０６】
合成3
3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸
【化３０】
2012530775.tif 000048
【０６０７】
一般法を使用して、標題化合物を薄いクリーム色の粉末として得た(66%)。δH (DMSO-d6) 13.37 (1H, bs), 8.85 (1H, s), 5.44 (2H, s), 2.26 (3H, s).  IR (cm-1) 1749, 1716, 1458。
【０６０８】
(II)C8-チオアミドの調製
【化３１】
2012530775.tif 000049
【０６０９】
合成4
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド
【化３２】
2012530775.tif 000050
【０６１０】
テモゾロミド(3g、15.5mmol)及びBelleau試薬(4.49g、8.5mmol)の混合物を、DCM(80mL)中で終夜還流した。反応を水でクエンチし、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、純粋な標題化合物をオレンジ色の固体として得た(2.75g、84%)。δH (DMSO-d6): 9.92 (1H, s), 9.45 (1H, s), 8.81 (1H, s), 3.85 (3H, s)。
【０６１１】
合成5
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(TT-001)
【化３３】
2012530775.tif 000051
【０６１２】
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(13.75mmol)、五硫化二リン(10.98mmol)及びヘキサメチルジシロキサン(32.93mmol)を、DCM中、40℃で5時間撹拌した。粗反応混合物をカラムに直接注ぎ、クロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製した。収率=56%。δH (DMSO-d6) 9.97 (1H, bs) , 9.48 (1H, bs), 8.85 (1H, s), 5.14 (2H, d, J = 2.5), 3.53 (1H, t, J = 2.5)。
【０６１３】
合成6
3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド
【化３４】
2012530775.tif 000052
【０６１４】
五硫化二リン(25mg、0.11mmol)を、3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド及びヘキサメチルジシロキサン(85mg、0.112mL、0.525mmol)のDCM(5mL)懸濁液に一度に添加し、混合物を終夜還流した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(95:5)を溶離液として使用して精製して、標題化合物39mgをオレンジ色の固体として得た(収率36%)。δH (DMSO d6): 9.95 (1H, s), 9.47 (1H, s), 8.85 (1H, s), 5.43 (2H, s), 2.26 (3H, s)。
【０６１５】
合成7
3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド
【化３５】
2012530775.tif 000053
【０６１６】
3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.100g、0.446mmol)、五硫化二リン(27mg、0.06mmol)及びヘキサメチルジシロキサン(87mg、0.114mL、0.535mmol)を、DCM中、還流下で24時間撹拌した。24時間後、第2部のP2S5(27mg、0.06mmol)を添加し、さらに24時間還流し続けた後、反応混合物を濾過し、沈殿物をEtOAc、Et2Oで洗浄し、風乾させて、標題化合物をオレンジ色の固体として得た(収率67%)。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 9.95 (1H, bs), 9.47 (1H, bs), 8.85 (1H, s), 5.74 (2H, s)及び3.40 (3H, s)。
【０６１７】
(III)C8-チアゾールの調製
適切なC-8チオアミド(1当量)のアセトニトリル(15mL/mmol)溶液に、適切なα-ブロモケトン(1当量)を添加し、溶液を終夜室温で撹拌した。固体沈殿物が存在する場合にはそれを濾過し、そうでなければ反応混合物をカラムに直接添加し、又は濃縮し、固体を洗浄し、必要に応じてカラムクロマトグラフィーによって精製した(5〜10%MeCN/DCM)。
【化３６】
2012530775.tif 000054
【０６１８】
合成8
8-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-001)
【化３７】
2012530775.tif 000055
【０６１９】
8-チアゾールのための一般法を使用して、完了時に反応混合物に水を添加して標題化合物を得た。沈殿物を濾過し、乾燥させた。収率90%。δH (DMSO-d6) 8.91 (1H, s), 8.30 (1H, s) 8.13 (2H, dd, J = 8.9, 5.5), 7.34 (2H, t, J = 8.9), 3.89 (3H, s)。
【０６２０】
合成9
3-メチル-8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-002)
【化３８】
2012530775.tif 000056
【０６２１】
8-チアゾールのための一般法を使用して、反応混合物を4時間加熱し、冷却時に水を添加し、標題化合物を鮮黄色の粉末として得、それを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。m.p.180〜182℃。収率78%。δH (DMSO-d6) 8.92 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.09 (2H, d, J = 7.1), 7.52 (2H, t, J = 7.6), 7.39-7.43 (1H, m), 3.89 (3H, s)。
【０６２２】
合成10
8-(4-エチルチアゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-003)
【化３９】
2012530775.tif 000057
【０６２３】
8-チアゾールのための一般法を使用して、反応混合物に水を添加して、標題化合物を得た。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収率56%。
【０６２４】
合成11
8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-004)
【化４０】
2012530775.tif 000058
【０６２５】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって1/5のMeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率83%。δH (DMSO-d6) 8.96 (1h, s), 8.34 (1H, s), 8.90 (2H, d, J = 7.2), 7.51 (2H, t, J = 7.6), 7.42 (1H, t, J = 7.2),  5.16 (2H, d, J = 2.5), 3.54 (1H, t, J = 2.5)。
【０６２６】
合成12
8-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-020)
【化４１】
2012530775.tif 000059
【０６２７】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって2%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率90%。δH (DMSO-d6) 8.48 (1h, s), 7.12 (1H, s), 5.13 (2H, d, J = 2.4), 2.44 (1H, t, J = 2.4), 1.44 (9H, s)。
【０６２８】
合成13
8-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-025)
【化４２】
2012530775.tif 000060
【０６２９】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率48%。δH (DMSO-d6) 8.98 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.34 (2H, dt, J = 8.8, 1.6), 8.06 (2H, dt, J = 8.8, 1.6), 5.16 (2H, d, J = 2.4), 3.55 (1H, t, J = 2.8), 3.28 (3H, s)。
【０６３０】
合成14
3-メチル-8-(4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-013)
【化４３】
2012530775.tif 000061
【０６３１】
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.48mmol)、2-ブロモ-1-(4-ピリジル)-1-エタノン(0.48mmol)及びDBU(2滴)を、MeCN(2mL)中、終夜室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、DCM(3×5mL)で抽出した。有機層を蒸発乾固させて、標題化合物を得た。収率7%。δH (DMSO-d6) 8.73 (2H, dd, J =  4.8, 1.6), 8.52 (1H, s), 7.95 (2H, dd, J = 4.4, 1.6), 7.91 (1H, s), 4.10 (3H, s)。
【０６３２】
合成15
8-(4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-023)
【化４４】
2012530775.tif 000062
【０６３３】
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.43mmol)及び塩化3'-クロロフェナシル(0.43mmol)を、MeCN(2mL)中で60時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率48%。δH (DMSO-d6) 8.98 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 1.6), 8.06 (1H, dt, J = 8.0, 1.2), 7.55 (1H, t, J = 8.0), 7.47 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2), 5.16 (2H, d, J = 2.4), 3.56 (1H, t, J = 2.4)。
【０６３４】
合成16
8-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-026)
【化４５】
2012530775.tif 000063
【０６３５】
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.22mmol)、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-ブロモエタン-1-オン(0.22mmol)及びトリエチルアミン(0.22mmol)を、MeCN(2mL)中、終夜室温で撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって3→5%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率59%。δH (DMSO-d6) 9.01 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.0) 7.67 (1H, d, J = 1.6), 7.10 (1H, d, J = 8.4), 6.16 (2H, s), 5.21 (2H, d, J = 2.4), 3.60 (1H, t, J = 2.4)。
【０６３６】
合成17
3-(プロパ-2-イニル)-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-029)
【化４６】
2012530775.tif 000064
【０６３７】
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.43mmol)及び2-ブロモ-1-(2-チエニル)-1-エタノン(0.43mmol)を、乾燥MeCN(2mL)中、終夜室温で撹拌した。形成した沈殿物を濾別し、塩基性イオン交換樹脂で処理した。樹脂を除去した後、溶液を元の濾液と再混合し、蒸発乾固させた後、カラムクロマトグラフィーによって5%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率73%。δH (DMSO-d6) 8.95 (1H, s), 8.16 (1H, s) 7.67 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.58 (1H, dd, J = 4.8, 1.2), 7.16 (1H, dd, J = 4.8, 3.6), 5.14 (2H, d, J = 2.4), 3.53 (1H, t, J = 2.4)。
【０６３８】
合成18
8-(2,4'-ビチアゾール-2'-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-028)
【化４７】
2012530775.tif 000065
【０６３９】
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.43mmol)及び2-ブロモ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)エタノン(0.43mmol)を、MeCN(2mL)中、終夜室温で撹拌した。次いで、新しく形成した沈殿物を含有する反応混合物を、十分なトリエチルアミンで処理して可溶化した後、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率38%。δH (DMSO-d6)  9.00 (1H, s) 8.44 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 3.2), 7.85 (1H, d, J = 2.8), 5.16 (2H, d, J = 2.4), 3.55 (1H, t, J = 2.4)。
【０６４０】
合成19
N-tert-ブチル-2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(WW-009)
【化４８】
2012530775.tif 000066
【０６４１】
8-チアゾールのための一般法を使用して、数滴のジクロロメタンを反応混合物に添加して出発材料を溶解し、標題化合物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製した(CHCl3/MeCN、19/1→9/1)。収率69%。δH (DMSO-d6) 8.85 (1H, s), 7.45 (1H, s), 3.85 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
【０６４２】
合成20
8-(2,4'-ビチアゾール-2'-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-010)
【化４９】
2012530775.tif 000067
【０６４３】
8-チアゾールのための一般法を使用して、生成物を反応混合物から沈殿させ、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を得た。収率99%。δH (DMSO-d6) 8.95 (1H , s); 8.42 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 3.2), 7.85 (1H, d, J = 3.2,), 3.90 (Me, s, 3H)。
【０６４４】
合成21
8-(4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-022)
【化５０】
2012530775.tif 000068
【０６４５】
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.48mmol)及び2,4'-ジブロモアセトフェノン(0.48mmol)を、MeCN中、終夜室温で撹拌した。わずかに黄色の固体が残存し、それを濾別した後、残りの混合物を、分取薄層クロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率=81%。δH (DMSO-d6): 8.92 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 8.8), 7. (2H, d, J = 8.8), 3.89 (3H, s)。
【０６４６】
合成22
8-(4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-021)
【化５１】
2012530775.tif 000069
【０６４７】
8-チアゾールのための一般法を使用して、沈殿物を得、それを濾過し、カラムクロマトグラフィーによって2.5%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収率33%。δH (DMSO-d6): 8.54 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.4), 7.71 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.4), 5.19 (2H, d, J = 2.4), 2.49 (2H, t, J = 2.8), 2.03 (1H, s)。
【０６４８】
合成23
3-メチル-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-012)
【化５２】
2012530775.tif 000070
【０６４９】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、シリカカラムクロマトグラフィーによって5→10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率=50%。δH (DMSO-d6): 8.91 (1H, s), 8.14 (s, 1H), 8.01 (1H, dd, J = 2.8, 1.1), 7.68 (2H, m) 3.89 (1H, s)。
【０６５０】
合成24
3-(プロパ-2-イニル)-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-024)
【化５３】
2012530775.tif 000071
【０６５１】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって5→10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率39%。δH (DMSO-d6): 8.95 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 2.8, 1.6), 7.69 (2H, m), 5.15 (2H, d, J = 2.4), 3.54 (1H, t, J = 2.4)。
【０６５２】
合成25
3-メチル-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-011)
【化５４】
2012530775.tif 000072
【０６５３】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して(CHCl3/MeCN、19/1)、標題化合物を得た。収率75%。δH (DMSO-d6) 8.92 (1H, s), 8.15 (1H, s,, 7.68 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.67 (1H, dd, J = 5.2, 1.2), 7.17 (1H, dd, J = 4.8, 3.6), 3.89 (3H, s)。
【０６５４】
合成26
8-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-014)
【化５５】
2012530775.tif 000073
【０６５５】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、10:1で溶出して精製して、標題化合物を黄色固体として得た(収率87%)。δH (DMSO-d6) 8.90 (1H, s), 7.47 (1H, s), 5.59 (2H, s), 3.42 (3H, s), 1.36 (9H, s)。
【０６５６】
合成27
8-(2,4'-ビチアゾール-2'-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-015)
【化５６】
2012530775.tif 000074
【０６５７】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、1:1で溶出して精製して、標題化合物を黄色固体として得た(収率74%)。δH (DMSO-d6) 9.11 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 3.2), 7.97 (1H, d, J = 3.2), 5.71 (2H, s), 3.56 (3H, s)。
【０６５８】
合成28
3-(メトキシメチル)-8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-016)
【化５７】
2012530775.tif 000075
【０６５９】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、10:1で溶出して精製して、標題化合物を黄色固体として得た(収率54%)。δH (DMSO-d6) 8.96 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.80 (2H, d, J= 7), 7.52 (2H, t, J= 7), 7.41 (1H, tt, J= 1.2), 5.40 (2H, s), 3.43 (3H, s)。
【０６６０】
合成29
3-(メトキシメチル)-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-017)
【化５８】
2012530775.tif 000076
【０６６１】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、10:1で溶出して精製して、標題化合物を得た(収率37%)。δH (DMSO-d6) 8.94 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J= 3.2, 1.6), 7.68-7.64 (2H, m), 5.60 (2H, s), 3.42 (3H, s)。
【０６６２】
合成30
3-(メトキシメチル)-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-018)
【化５９】
2012530775.tif 000077
【０６６３】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、10:1で溶出して精製して、標題化合物を得た(収率95%)。δH (DMSO-d6) 8.95 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.59 (1H, dd,  J = 4.8, 1.2), 7.17 (1H, dd, J = 4.8, 3.6), 5.61 (2H, s), 3.43 (3H, s)。
【０６６４】
合成31
3-(メトキシメチル)-8-(4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-019)
【化６０】
2012530775.tif 000078
【０６６５】
3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.050g、0.208mmol)を、MeCN(2mL)中、室温においてN2下で撹拌し、次いで2-ブロモ-1-(4-ピリジニル-1-エタノン(thanone)塩酸塩(0.064g、0.227mmol)を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcに再溶解し、NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機画分を混合し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体を得た(0.036g)。次いで、固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、勾配溶出、DCM(100%)〜DCM:MeCN、10:1〜1:1)、標題化合物を黄色固体として得た(0.029g、41%)。δH (DMSO-d6) 9.06 (1H, s), 8.77-8.76 (2H, m), 8.74 (1H, s), 8.10-8.08 (2H, m), 5.82 (2H, s), 3.51 (3H s)。
【０６６６】
合成32
3-(メトキシメチル)-8-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-027)
【化６１】
2012530775.tif 000079
【０６６７】
8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeCN、10:1で溶出して精製して、標題化合物を得た(収率70%)。δH (DMSO-d6)  9.00 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.36 (2H, d, J = 8.8), 8.07 (2H, d, J = 8.4), 5.64 (2H, s), 3.45 (3H, s), 3.27 (3H, s)。
【０６６８】
合成33
(メトキシメチル)-8-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-032)
【化６２】
2012530775.tif 000080
【０６６９】
8-チアゾールのための一般法を使用して、反応混合物を6日間撹拌した後、粗反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeCN、10:1で溶出して精製して、標題化合物を得た(収率55%)。δH (DMSO-d6) 9.02 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.85-7.67 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.0), 6.15 (2H, s), 5.69 (2H, s), 3.68 (3H, s)。
【０６７０】
(IV)8-チアゾール-4-カルボキサミドの調製
【化６３】
2012530775.tif 000081
【０６７１】
合成34
3-(イミノ(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)メチルチオ)-2-オキソプロパン酸
【化６４】
2012530775.tif 000082
【０６７２】
3-ブロモピルビン酸(1.388g、8.3mmol)の乾燥アセトニトリル(20mL)溶液に、3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(1.000g、4.8mmol)を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、DCM(3×15mL)及びジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄し、薄黄色固体(1.20g、84%)を、さらなる精製なしに使用した。
【０６７３】
合成35
2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)-N-(プロパ-2-イニル)チアゾール-4-カルボキサミド(WW-005)
【化６５】
2012530775.tif 000083
【０６７４】
3-(イミノ(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)メチルチオ)-2-オキソプロパン酸(0.65g、2.2mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に、窒素下でクロロギ酸イソブチル(0.60mL、4.4mmol)を添加し、その後トリエチルアミン(0.62mL、4.4mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでプロパルギルアミン(0.28mL、4.4mmol)を添加し、撹拌をさらに3時間継続した。沈殿物を水(5×15mL)及びジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄して、標題化合物を薄黄色固体として得た(0.250g、36%)。δH (DMSO-d6) 3.13 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.10 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.9), 8.95 (1H, s)。
【０６７５】
合成36
2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(WW-007)
【化６６】
2012530775.tif 000084
【０６７６】
3-(イミノ(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)メチルチオ)-2-オキソプロパン酸(0.700g、2.5mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に、窒素下でクロロギ酸イソブチル(0.50mL、3.8mmol)を添加し、その後トリエチルアミン(0.53mL、3.8mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでアンモニア溶液(ジオキサン中0.5M、20mL)を添加し、撹拌をさらに3時間継続した。沈殿物を濾過し、水(5×20mL)及びジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄して、標題化合物を薄黄色固体として得た(0.223g、40%)。δH (DMSO-d6) 8.94 (1H, s) , 8.42 (1H, s), 7.74 (1H, bs), 7.59 (1H, bs), 3.89 (3H, s)。
【０６７７】
合成37
N-シクロプロピル-2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(WW-008)
【化６７】
2012530775.tif 000085
【０６７８】
3-(イミノ(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)メチルチオ)-2-オキソプロパン酸(0.500g、1.8mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に、窒素下でクロロギ酸イソブチル(0.47mL、3.6mmol)を添加し、その後トリエチルアミン(0.51mL、3.6mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン(0.206g、3.6mmol)を添加し、撹拌をさらに3時間継続した。沈殿物を濾過し、水(5×20mL)及びジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄して、標題化合物を薄黄色固体として得た(0.278g、49%)。δH (DMSO-d6) 8.94 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 4.3), 3.89 (3H, s), 2.88 (1H, m), 0.66-0.76 (4H, m)。
【０６７９】
合成38
2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)チアゾール-4-カルボニトリル(WW-006)
【化６８】
2012530775.tif 000086
【０６８０】
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド:トリメチルシリルシアニド(0.744g、7.5mmol)に、臭化2-ブロモアセチル(1.010g、5mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間撹拌し、次いで70℃にして3時間加熱した。未反応の出発材料を、120℃において減圧下で除去した。粗混合物を、さらなる精製なしに使用した。
【０６８１】
アセトニトリル(20mL)中3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.100g、0.48mmol)に、2-ブロモアセチルシアニド(0.070g、0.48mmol)を添加し、混合物を8時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(5:1のDCM:CH3CN)を使用して精製して、標題化合物を薄黄色粉末として得た(0.070mg、57%)。δH (DMSO-d6) 3.90 (3H, s), 8.98 (1H, s), 9.02 (1H, s)。
【０６８２】
(V)C8-チアゾールN3-スルフィド/スルホキシドの調製
適切なα-ブロモケトン(1当量)及び3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミドのアセトニトリル(約1mL/0.1mmol)中混合物を、終夜室温で撹拌した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって勾配溶出DCM:ヘキサン(50:50)〜DCM:MeOH(95:5)を使用して精製して、標的化合物を収率62〜86%で得た。
【化６９】
2012530775.tif 000087
【０６８３】
オキソン(商標)水溶液(2.2当量)を、適切なスルフィドのDMF(4mL/100mg)溶液に滴下添加し、反応をTLCによってモニタした(反応時間:5〜20時間)。得られた懸濁液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。粗生成物をNMRによって分析して、任意の残りの出発材料を検出した。必要に応じて、粗生成物をDMFに懸濁し、オキソン(商標)水溶液(0.5当量)を添加した。生成物を先の通りに後処理し、適切な変換(>95%)が得られるまでその過程を反復した(収率37〜67%)。
【化７０】
2012530775.tif 000088
【０６８４】
合成39
3-(メチルチオメチル)-8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-030)
【化７１】
2012530775.tif 000089
【０６８５】
一般法を使用して、標題化合物を得た。δH (DMSO d6): 8.96 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.10-8.08 (2H, m), 7.53-7.49 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 5.45 (2H, s), 2.29 (3H, s)。
【０６８６】
合成40
3-(メチルチオメチル)-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-035)
【化７２】
2012530775.tif 000090
【０６８７】
一般法を使用して、標題化合物を得た。δH (DMSO d6): 8.95 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 2.8, 1.3), 7.70 (1H, dd, J = 5.0, 1.3), 7.68 (1H, dd, J = 5.0, 2.8), 5.45 (2H, s), 2.29 (3H, s)。
【０６８８】
合成41
3-(メチルチオメチル)-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-034)
【化７３】
2012530775.tif 000091
【０６８９】
一般法を使用して、標題化合物を得た。δH (DMSO d6): 8.95 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.60 (1H, dd, J = 5.0, 1.2), 7.17 (1H, dd, J = 5.0, 3.6), 5.44 (2H, s), 2.29 (3H, s)。
【０６９０】
合成42
3-(メチルスルフィニルメチル)-8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-031)
【化７４】
2012530775.tif 000092
【０６９１】
一般法を使用して、標題化合物を得た。δH (DMSO d6): 9.06 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.14-8.12 (2H, m), 7.57-7.53 (2H, m), 7.47-7.45 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.2), 5.52 (1H, d, J = 13.2), 2.83 (3H, s)。
【０６９２】
合成43
3-(メチルスルフィニルメチル)-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-033)
【化７５】
2012530775.tif 000093
【０６９３】
一般法を使用して、標題化合物を得た。δH (DMSO d6): 9.01 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 2.8, 1.3), 7.70 (1H, dd, J = 5.0, 1.3), 7.68 (1H, dd, J = 5.0, 2.8), 5.61 (1H, d, J = 13.2), 5.48 (1H, dd, J = 13.2), 2.79 (3H, s)。
【０６９４】
合成44
3-(メチルスルフィニルメチル)-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-036)
【化７６】
2012530775.tif 000094
【０６９５】
一般法を使用して、標題化合物を得た。δH (DMSO d6): 9.00 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.59 (1H, dd, J = 5.0, 1.2), 7.16 (1H, dd, J = 5.0, 3.6), 5.59 (1H, d, J = 13.2), 5.46 (1H, d, J = 13.2), 2.78 (3H, s)。
【０６９６】
(VI)C8-オキサゾールの調製
【化７７】
2012530775.tif 000095
【０６９７】
合成45
3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド
【化７８】
2012530775.tif 000096
【０６９８】
塩化3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボニル(0.620g、2.90mmol)及び2-アミノアセトフェノン塩酸塩(0.500g、2.90mmol)に、DMF(6mL)及びピリジン(1.2mL)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、さらなる精製なしに使用した。δH (DMSO-d6) 8.89 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.6), 8.06 (2H, dd, J = 8.3, 1.2), (1H, tt, J = 7.4, 1.8), 7.58 (2H, m), 4.86 (1H, d, J = 5.6), 3.89 (3H, s)。
【０６９９】
合成46
N-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド
【化７９】
2012530775.tif 000097
【０７００】
適切なカルボン酸(1当量)のDMF(2mL/mmol)溶液に、HBTU(1.05当量)を添加し、混合物を20分間撹拌した。適切なアミン塩酸塩(1.1当量)を添加し、その後DIPEA(4当量)を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、沈殿物をカラムクロマトグラフィーによって精製して(CHCl3:CH3CN、7:3)、標題化合物を黄色粉末として得た(収率56%)。δH (DMSO-d6) 8.94 (1H, s), 8.74 (1H, t, J = 5.6), 8.00 (2H, d, J = 8.6), 7.79 (2H, d, J = 8.6), 5.63 (2H, s), 4.84 (2H, d, J = 5.6), 3.43 (3H, s)。
【０７０１】
合成47
4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド
【化８０】
2012530775.tif 000098
【０７０２】
適切なカルボン酸(1当量)のDMF(2mL/mmol)溶液に、HBTU(1.05当量)を添加し、混合物を20分間撹拌した。適切なアミン塩酸塩(1.1当量)を添加し、その後DIPEA(4当量)を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、沈殿物をカラムクロマトグラフィーによって精製して(CHCl3:MeOH、19:1)、標題化合物を白色固体として得た(収率64%)。δH (DMSO-d6) 8.93 (1H, s), 8.71 (1H, t, J = 5.5), 8.04-8.02 (2H, m), 7.72-7.68  (1H, m), 7.60-7.56 (2H, m)。
【０７０３】
合成48
3-メチル-8-(4-フェニルオキサゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-037)
【化８１】
2012530775.tif 000099
【０７０４】
テモゾロミド(0.200g、1.03mmol)及び2-ブロモアセトフェノン(0.246g、1.24mmol)を、封止管中、窒素下で撹拌し、130℃にして1時間加熱した。混合物を冷却し、次いで真空中で濃縮した後、クロマトグラフィーカラム(SiO2)ヘッドに直接適用し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM:MeOH、5:1)、標題化合物を黄色粉末として得た(0.003g、1%)。δH (DMSO-d6) 8.97 (1H, s), 8.88 (1H, s), 7.91 (2H, t, J = 7.4), 7.50 (2H, t, J = 7.4), 7.39 (1H, t, J = 7.4), 3.90 (3H, s)。
【０７０５】
合成49
3-メチル-8-(5-フェニルオキサゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-038)
【化８２】
2012530775.tif 000100
【０７０６】
3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.180g、0.58mmol)を、オキシ塩化リン(3.6mL)に添加し、撹拌混合物を110℃で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、氷に注ぎ、3時間静置した。固体を濾過し、ソックスレー装置によりクロロホルムで抽出した。減圧下で濃縮して、純粋な標題化合物を鮮黄色粉末として得た(55mg、32%)。δH (DMSO-d6) 8.94 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.85 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.44 (1H, tt, J = 7.8, 1.1), 3.90 (3H, s)。
【０７０７】
合成50
8-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-039)
【化８３】
2012530775.tif 000101
【０７０８】
窒素ガスを、テトラヒドロフラン(6mL)中N-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.252g、0.6mmol)内で発泡させ、Burgess試薬(0.285g、1.2mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射の下、60℃で10分間加熱し、次いで反応物をLC/MSによって分析すると、いくらかの生成物が形成したことが示された。すべての出発材料が消費されるまで、さらなるBurgess試薬のバッチを添加し、マイクロ波照射を反復した。合計6mmolのBurgess試薬を使用した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(CHCl3:MeOH、98:2)、その後第2のカラム(ヘキサン:EtOAc、2:1→1:1)によって精製して、標題化合物を薄黄色粉末として得た(36mg、15%)。δH (DMSO-d6) 3.60 (3H, s), 5.78 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.7), 7.67 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.7), 8.59 (1H, s)。
【０７０９】
合成51
8-(5-フェニルオキサゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-040)
【化８４】
2012530775.tif 000102
【０７１０】
窒素ガスを、テトラヒドロフラン(1.5mL)中4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.067g、0.2mmol)内で発泡させ、Burgess試薬(0.190g、0.8mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射の下、60℃で10分間加熱し、次いで反応物をLC/MSによって分析すると、反応が不完全であることが示された。さらなるBurgess試薬(0.190g、0.8mmol)を添加し、混合物を、再度マイクロ波照射の下、60℃で10分間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(ヘキサン:酢酸エチル、1:1)、標題化合物を鮮黄色粉末として得た(0.005g、8%)。δH (CDCl3), 8.58 (1H, s), (2H, d, J = 8.3, 1.2), 7.66 (1H, s),  7.39-7.43 (1H, m), 5.20 (2H, d, J = 2.5), 2.49 (1H, t, J = 2.5)。
【０７１１】
(VII)C8-オキサジアゾールの調製
【化８５】
2012530775.tif 000103
【０７１２】
合成52
3-メチル-8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-041)
【化８６】
2012530775.tif 000104
【０７１３】
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.26mmol)、EDCI(0.26mmol)及びベンゾイルヒドラジド(0.26mmol)を、MeCN(1.5mL)中で36時間撹拌した。形成した黄色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、N'-ベンゾイル-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジドを得た(72%)。δH (DMSO-d6): 10.54 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.91 (1H, s), 7.93 (2H, dd, J = 5.2 & 7.2), 7.59 (3H, m), 3.89 (3H, s)。
【０７１４】
N'-ベンゾイル-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジド(0.03mmol)、四臭化炭素(0.06mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.06mmol)を、DCM(0.5mL)中で3時間撹拌した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。δH (DMSO-d6) 9.06 (1H, s), 8.11 (2H, m), 7.67 (3H, m), 3.93 (3H, s)。
【０７１５】
合成53
8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-042)
【化８７】
2012530775.tif 000105
【０７１６】
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.23mmol)、EDCI(0.23mmol)及びベンゾイルヒドラジド(0.23mmol)を、MeCN(1.5mL)中で室温において24時間撹拌した。次いで、反応物を氷水に注ぎ、濾過し、乾燥させて、N'-ベンゾイル-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジドを得た(74%)。δH (DMSO-d6): 10.49 (2H, bs), 8.95 (1H, s), 7.93 (2H, dd, J = 6.8, 5.2), 7.60 (3H, m), 5.16 (2H, d, J = 2.4), 3.34 (1H, t, J = 2.4)。
【０７１７】
N'-ベンゾイル-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジド(0.15mmol)及びBurgess試薬(0.30mmol)を、マイクロ波照射の下、THF(1mL)中で2分間、60℃で加熱した(最大出力100W)。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄して、標題化合物を得た。δH (DMSO-d6) 9.10 (1H, s), 8.13 (2H, m), 7.70 (3H, m), 5.20 (2H, d, J = 2.8), 3.57 (1H, t, J = 2.8)。
【０７１８】
合成54
3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸
【化８８】
2012530775.tif 000106
【０７１９】
3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(12.43mmol、3g、1当量)のTFA(12mL)溶液に、水(6mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(43.5mmol、3g、3.5当量)を、発熱性の発泡を制御しながら少しずつ添加し、混合物を室温で3時間以上撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、氷が溶融するまで穏やかに撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率=61%。δH (DMSO-d6) 8.85 (1H, s), 5.44 (2H, s), 2.25 (3H, s)。
【０７２０】
合成55
N'-ベンゾイル-3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジド
【化８９】
2012530775.tif 000107
【０７２１】
3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.73mmol、175mg、1当量)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(0.76mmol、146mg、1.05当量)及びベンゾヒドラジド(0.76mmol、104mg、1.05当量)を、丸底フラスコに入れ、アセトニトリル(3mL)に溶解した。室温で撹拌し始めて1分後には懸濁液が得られ、それをさらに90分間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を、水、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。濾液を氷/水に注ぎ、濾過、洗浄及び乾燥ステップを反復した。収率65%。δH (DMSO-d6) 10.35 (1H, bs), 10.28 (1H, bs), 8.75 (1H, bs), 7.74 (2H, m), 7.37 (3H, m), 5.25 (2H, bs), 2.07 (3H, bs)。
【０７２２】
合成56
3-(メチルチオメチル)-8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン
【化９０】
2012530775.tif 000108
【０７２３】
N'-ベンゾイル-3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジド(0.47mmol、170mg、1当量)及び1-メトキシ-N-トリエチルアンモニオスルホニル-メタンイミダート(Burgess試薬)(1.61mmol、383mg、3.4当量)を、THF(8mL)に溶解した。反応温度を60℃に維持しながら、マイクロ波エネルギーを溶液に5分間適用した。反応混合物を氷/水に注ぎ、形成した固体を濾過し、水、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率71%。δH (DMSO-d6) 8.90 (1H, bs), 7.92 (2H, bs), 7.49 (3H, bs), 5.29 (2H, bs), 2.09 (3H, bs)。
【０７２４】
合成57
3-(メチルスルフィニルメチル)-8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-043)
【化９１】
2012530775.tif 000109
【０７２５】
0℃の3-(メチルチオメチル)-8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(0.337mmol、115mg、1当量)のDMF(6mL)溶液に、水(1.2mL)に溶解したペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(商標)(0.37mmol、114mg、1.1当量)を滴下添加した。形成した懸濁液を0℃で撹拌し、反応が完了するまで、水中オキソン(商標)を段階的に添加した。反応混合物を濾過し、得られた固体を、水、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率90%。δH (DMSO-d6) 9.15 (1H, s), 8.13 (2H, dd, J: 7.96, 2.25), 7.70 (3H, m), 5.67 (1H, d, J: 13.06), 5.52 (1H, d, J: 13.06), 2.81 (3H, s)。 
(VIII)C8-イミダゾールの調製
【化９２】
2012530775.tif 000110
【０７２６】
合成58
メチル3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエート(carbimidothioate)ヨウ化水素酸塩
【化９３】
2012530775.tif 000111
【０７２７】
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(2.75g、13.1mmol)及びヨウ化メチル(8.2mL、131mmol)のアセトニトリル(900mL)溶液を、室温で3日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、固体をジエチルエーテルに懸濁した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、純粋な標題化合物をオレンジ色の固体として得た(4.03g、収率88%)。δH (DMSO-d6): 11.6 (1H, bs), 9.18 (1H, s) 3.94 (3H, s), 2.82 (3H, s)。
【０７２８】
合成59
メチル-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩
【化９４】
2012530775.tif 000112
【０７２９】
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.323g、0.86mmol)を、乾燥MeCN(1mL)に溶解し、ヨードメタン(1.220g、8.6mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た(90%)。δH (DMSO-d6): 9.23 (1H, s), 5.24 (2H, d, J = 2.6), 3.61 (1H, t, J = 2.6), 2.87 (3H, s)。
【０７３０】
C8-置換(subsituted)アミジン:トリエチルアミン(1.1当量)を、適切なアミノケトン塩酸塩のアセトニトリル懸濁液(4mL/100mgのS-メチルチオイミダートヨウ化水素酸塩)に添加し、混合物を室温で5分間(アミノアセトフェノンの場合は10分間)撹拌した後、適切な8-置換S-メチルチオイミダートヨウ化水素酸塩誘導体を添加した。混合物を、各化合物に特定された反応時間にわたって撹拌し、反応中に形成した沈殿物を濾過し、冷水、アセトニトリル、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、8-置換アミジンヨウ化水素酸塩誘導体をオフホワイト色の固体として得た。生成物を、次のステップで粗生成物として使用した(粗アミジンのNMRスペクトルは、これらが8-置換(subsitituted)イミダゾールヨウ化水素酸塩との混合物として得られたことを示した)。
【０７３１】
合成60
3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミド(carboximidamide)ヨウ化水素酸塩
【化９５】
2012530775.tif 000113
【０７３２】
一般手順を使用して、メチル3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩及びアミノアセトフェノンから、アミジンの形成に要する反応時間である3.5時間をかけて、標題化合物を合成した。収率34%。δH (DMSO-d6): 9.69 (2H, m), 9.51 (1H, bs), 9.22 (1H, s), 8.07-8.05 (2H, m), 7.78-7.73 (1H, m), 7.65-7.61 (2H, m), 5.24 (2H, d, J = 6.0), 4.06 (3H, s)。
【０７３３】
合成61
3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-(チオフェン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩
【化９６】
2012530775.tif 000114
【０７３４】
一般手順を使用して、メチル3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩及び2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)エタノン塩酸塩から、アミジンの形成に要する反応時間である16時間をかけて、標題化合物を合成した。収率66%。δH (DMSO-d6): 9.76-9.73 (1H, m), 9.69 (1H, s), 9.49 (1H, bs), 9.22 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 4.9, 1.1), 8.12 (1H, dd, J = 3.8, 1.1), 7.37 (1H, dd, J = 4.9, 3.8), 5.17 (2H, d, J = 6.3), 4.06 (3H, s)。
【０７３５】
合成62
4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩
【化９７】
2012530775.tif 000115
【０７３６】
一般手順を使用して、メチル4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩及びアミノアセトフェノン塩酸塩から、アミジンの形成に要する反応時間である5時間30分をかけて、標題化合物を合成した。収率29%。δH (DMSO-d6): 9.74 (2H, m), 9.54 (1H, bs), 9.25 (1H, s), 8.07-8.05 (2H, m), 7.78-7.73 (1H, m), 7.65-7.61 (2H, m), 5.27-5.24 (4H, m), 3.62 (1H, t, J = 2.5)。
【０７３７】
合成63
3-メチル-8-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-049)
【化９８】
2012530775.tif 000116
【０７３８】
粗3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(250mg)の3NのHCl(17mL)中混合物を、80℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を4℃で1時間静置し、沈殿物を濾過し、冷水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題化合物の塩酸塩及びヨウ化水素酸塩(元素分析)の97:3混合物を得た。
【０７３９】
塩(50mg)をMeCN:MeOHに溶解し、トリエチルアミン(23μL)を添加すると、沈殿物がほぼ即座に形成した。得られた懸濁液を5分間撹拌し、メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(26mg、50%)。δH (DMSO-d6): 12.9 (1H, bs ), 8.89 (1H, s), 7.92-7.89 (2H, m), 7.80 (1H, bs), 7.40 (2H, t, J = 7.6), 7.24 (1H, t, J = 7.2), 3.86 (3H, s)。
【０７４０】
合成64
3-メチル-8-(4-(チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-048)
【化９９】
2012530775.tif 000117
【０７４１】
粗3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-(チオフェン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(40mg)の3NのHCl(3mL)中混合物を、80℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を4℃で2時間静置し、沈殿物を濾過し、冷水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題化合物の塩酸塩及びヨウ化水素酸塩の混合物を得た(24mg)。
【０７４２】
この塩(24mg)をMeCN:MeOHに溶解し、トリエチルアミン(10μL)を添加した。混合物を5〜10分間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、生成物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(10mg、49%)。δH (DMSO-d6): 12.9 (1H, bs), 8.89 (1H, s), 7.67 (1H, bs), 7.44-7.39 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 4.7, 3.9), 3.86 (3H, s)。
【０７４３】
合成65
8-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-050)
【化１００】
2012530775.tif 000118
【０７４４】
粗4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(45mg)の3NのHCl(4mL)中混合物を、80℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を4℃で2時間静置し、沈殿物を濾過し、冷水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題化合物の塩酸塩及びヨウ化水素酸塩の混合物を得た。
【０７４５】
生成物をMeCN:MeOHに溶解し、トリエチルアミン(30μL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、生成物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(18mg、34%)。δH (DMSO-d6): 12.9 (1H, bs), 8.93 (1H, s), 7.90-7.88 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.3), 7.43-7.36 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 5.11 (2H, d, J =  2.5), 3.51 (1H, d, J = 2.5)。
【０７４６】
(NMRスペクトルは、生成物が約15%の位置異性体を含有していることを示した。)
合成66
N-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(hydroidide)
【化１０１】
2012530775.tif 000119
【０７４７】
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(68μL、0.624mmol)を、メチル3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩(200mg、0.568mmol)のアセトニトリル(8mL)懸濁液に添加し、混合物を終夜撹拌した。反応中に形成した沈殿物を濾過し、水、アセトニトリル、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題生成物を鮮黄色固体として得た(92mg、58%)。δH (DMSO-d6): 9.50 (3H, bs), 9.17 (1H, s), 4.69-4.71 (1H, t, J = 5.3), 3.95 (3H, s), 3.70-3.72 (2H, d, J = 5.3), 3.37 (6H, s)。
【０７４８】
(ある場合には、濾液を濃縮し、得られた固体をエーテルに懸濁し、生成物を濾過することによって、次のステップでさらなる操作なしに使用される適切な純度のアミジンを得ることができる。)
合成67
8-(1H-イミダゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-047)
【化１０２】
2012530775.tif 000120
【０７４９】
N-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(60mg、0.147mmol)の3NのHCl(4.5mL)溶液を80℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。溶液を高真空下で濃縮し、残渣をMeCN:MeOHに溶解した。トリエチルアミン(1.2当量)を添加し、混合物を5分間撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(90:10)を溶離液として使用して精製して、黄色/緑色固体を得た(22mg)。生成物のNMRスペクトルがトリエチルアミン塩酸塩による汚染を示したので、生成物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題生成物を黄色/緑色固体として得た(16mg、39%)。δH (DMSO-d6): 12.8 (1H, bs), 8.86 (1H, s), 7.22 (1H, s), 3.85 (3H, s)。
【０７５０】
(IX)C8-アルキル化イミダゾールの調製
【化１０３】
2012530775.tif 000121
【０７５１】
合成68
3-メチル-8-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-051)
【化１０４】
2012530775.tif 000122
【０７５２】
水素化ナトリウム(鉱油中60%、19mg、0.467mmol)を、8-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン塩酸塩(70mg)のDMF(3mL)溶液に分けて添加し、水素の放出が終了するまで、混合物を超音波処理に数回かけた。ヨウ化メチル(66μL、1.065mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を氷に注ぎ、次いで4℃で5時間静置した。沈殿物を濾過し、水及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。先の実験から得た粗生成物10mgを混合し、粗混合物をシリカに吸収させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(95:5)を溶離液として使用して精製して、標題化合物を鮮黄色固体として得た(25mg、23%)。生成物のNMRスペクトルは、その生成物が出発材料又は生成物の位置異性体を約5/6%含有していることを示した。δH (DMSO-d6): 8.92 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.89-7.92 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.87 (3H, s)。
【０７５３】
合成69
8-(1-メチル-4-(チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-053)
【化１０５】
2012530775.tif 000123
【０７５４】
3-(プロパ-2-イニル)-8-(5-(チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(0.15mmol)を乾燥DMF(1mL)に溶解し、窒素雰囲気下において氷中で冷却した。鉱油中水素化ナトリウムの60%懸濁剤(0.17mmol)を一度に添加し、反応物を氷上で10分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.30mmol)を反応物に滴下添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、生成物を、分取薄層クロマトグラフィーによって2.5%MeOH/DCMで溶出して単離した。収率90%。δH (DMSO-d6) 8.97 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 5.2, 1.2), 7.33 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.08 (1H, m), 5.13 (2H, d, J = 2.4), 3.96 (3H, s), 3.52 (1H, t, J = 2.4)。
【０７５５】
合成70
8-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-052)
【化１０６】
2012530775.tif 000124
【０７５６】
8-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(1.07mmol)を乾燥DMF(35mL)に溶解し、窒素雰囲気下において氷中で冷却した。鉱油中水素化ナトリウムの60%懸濁剤(1.18mmol)を一度に添加し、反応物を氷上で10分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(2.14mmol)を反応物に滴下添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を氷水(140mL)に注ぎ、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(ヘキサン:酢酸エチル、4:3)、標題化合物を得た(0.030g、89%)。δH (DMSO-d6) 8.97 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 7.2), 7.40 (2H, t, J = 7.6), 7.25 (1H, t, J = 7.2), 5.13 (2H, d, J = 2.0), 3.99 (3H, s), 3.52 (1H, J = 2.0)。
【０７５７】
(X)C8-イミドアミドの調製
【化１０７】
2012530775.tif 000125
【０７５８】
合成71
メチル-2-(4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミド(carboximidamido))酢酸塩ヨウ化水素酸塩(acetate hydroiodide)(SS-001)
【化１０８】
2012530775.tif 000126
【０７５９】
グリシンメチルエステル(0.14mmol)を乾燥MeCN(1mL)に懸濁した。トリエチルアミン(0.14mmol)を添加し、溶液を10分間撹拌した。次いで、メチル4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.13mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、得られた沈殿物を濾過し、MeCN及びエーテルで洗浄した。δH (DMSO-d6) 9.70 (2H, bs), 9.22 (1H, s), 5.76 (1H, s), 5.24 (2H, d, J = 2.4), 4.45 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.60 (1H, t, J = 2.4)。
【０７６０】
(XI)C8-ベンゾオキサゾールの調製
【化１０９】
2012530775.tif 000127
【０７６１】
合成72
8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-054)
【化１１０】
2012530775.tif 000128
【０７６２】
クロロギ酸イソブチル(350mL、2.69mmol、1.05当量)に次いでトリエチルアミン(375mL、2.69mmol、1.05当量)を、3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(500mg、2.56mmol)のTHF(150mL)溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、2-アミノフェノール(294mg、2.69mmol、1.05当量)を濾液に添加した。得られた混合物を窒素下において終夜室温で撹拌した。終夜にわたって形成した沈殿物を濾過し、固体を酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。
【０７６３】
粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、得られた懸濁液を濾過した。固体を、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、N-(2-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド415mgを鮮黄色固体として得た(収率57%)。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。δH (DMSO d6): 10.3 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 8.0, 1.2), 6.94-7.00 (2H, m), 6.86 (1H, ddd, J = 8.0, 6.5, 2.0), 3.91 (3H, s)。
【０７６４】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.688mL、3.49mmol)を、粗N-ヒドロキシフェニルカルボキサミド(200mg、0.70mmol)及びトリフェニルホスフィン(916mg、3.49mmol)のTHF(8mL)懸濁液に、室温で滴下添加した。溶液になり、次いで濃い懸濁剤になった混合物を、終夜撹拌した。混合物を少量のTHFで希釈し、沈殿物を濾過し、THF及びジエチルエーテルで洗浄して、粗標題化合物470mgを鮮黄色緑色固体として得た。粗生成物235mgをシリカに吸収させ、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物65mgを鮮黄色/緑色固体として得た(収率69%)。δH (DMSO d6): 9.01 (1H, s), 7.87-7.91 (2H, m), 7.48 (2H, m), 3.91 (3H, s)。
【０７６５】
合成73
8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(メチルスルフィニルメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-056)
【化１１１】
2012530775.tif 000129
【０７６６】
クロロギ酸イソブチル(141μL、1.09mmol)に次いでトリエチルアミン(152μL、1.09mmol)を、3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(250mg、1.04mmol)のTHF(60mL)溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、2-アミノフェノール(119mg、1.09mmol)を濾液に添加した。得られた混合物を、窒素下において室温で3日間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって勾配溶出DCM:MeOH(97:3〜90:10)を使用して精製して、N-(2-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド167mgを黄色/緑色固体として得た(収率49%)。生成物は、約10%の性質不明の不純物により汚染されていたが、さらなる精製なしに使用した。δH (DMSO d6): 10.3 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 8.0, 1.2), 6.95-6.99 (2H, m), 6.85-6.89 (1H, ddd, J = 8.0, 6.5, 2.2), 5.47 (1H, s), 2.26 (3H, s)。
【０７６７】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(206μL、1.09mmol)を、粗N-ヒドロキシフェニル-カルボキサミド(165mg、0.50mmol)及びトリフェニルホスフィン(286mg、1.09mmol)のTHF(6mL)懸濁液に、室温で滴下添加した。混合物は均一になり、それを終夜撹拌した。終夜にわたって形成した沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液は、主に8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オンを含有しており、それを沈殿物と混合して、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン50mgを鮮黄色/緑色固体として得た。δH(DMSO d6): 9.05(1H, s)、7.88-7.93(2H, m)、7.46-7.54(2H, m)、5.48(2H, s)、2.29(3H, s)。NMRスペクトルは、生成物が5〜10%のトリフェニルホスフィンオキシドを含有していることも示した。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０７６８】
オキソン(商標)(54mg、0.195mmol)の水溶液(250μL)を、撹拌した8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(25mg、0.0795mmol)のDMF(1mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を終夜撹拌した。混合物を氷(10g)に注ぎ、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題化合物19mgを鮮黄色固体として得た(収率73%)。δH (DMSO d6): 9.12 (1H, s), 7.89-7.94 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.2), 5.53 (1H, d, J = 13.2), 2.80 (3H, s).  LCMS: 4.63分に純度97%, m/z (ES+): 331.1 (MH+)。
【０７６９】
合成74
8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-055)
【化１１２】
2012530775.tif 000130
【０７７０】
クロロギ酸イソブチル(156μL、1.20mmol)に次いでトリエチルアミン(167μL、1.20mmol)を、4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(250mg、1.14mmol)のTHF(100mL)溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、2-アミノフェノール(131mg、1.20mmol)を濾液に添加した。得られた混合物を、窒素下において室温で3日間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、N-(2-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド156mgを黄色固体として得た(収率44%)。δH (DMSO d6) 10.3 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 8.0, 1.3), 6.95-6.99 (2H, m), 6.85-6.89 (1H, ddd, J = 8.0, 6.5, 2.0), 5.18 (1H, d, J = 2.5), 3.55 (1H, t, J = 2.5)。
【０７７１】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(98μL、0.518mmol)を、粗N-ヒドロキシフェニルカルボキサミド(74mg、0.238mmol)及びトリフェニルホスフィン(136mg、0.518mmol、2.2)のTHF(3mL)懸濁液に、室温で滴下添加した。混合物は均一になり、それを終夜撹拌した。終夜にわたって形成した沈殿物を濾過し、少量のDCMで洗浄して、粗生成物39mgを得た。先の合成から得た粗混合物19mgを混合して、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、標題化合物34mgを鮮黄色/緑色固体として得た(収率29%)。δH (DMSO d6) 9.06 (1H, s, CH), 7.88-7.93 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 5.19 (2H, d, J = 2.5), 3.56 (1H, t, J = 2.5)。
【０７７２】
合成75
8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-057)
【化１１３】
2012530775.tif 000131
【０７７３】
DMF(2.5mL)中3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.256g、1.14mmol)に、HBTU(0.454g、1.20mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。2-アミノフェノール(0.187g、1.71mmol)を添加し、その直後にDIPEA(400μL)を添加した。混合物を6時間撹拌し、次いで氷に注いだ。氷が溶融したら、オレンジ色/褐色固体を濾過し、さらなる精製なしに使用した。δH (DMSO d6): 10.36 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.34 (1H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 6.85-6.89 (1H, m), 5.65 (2H, s), 3.44 (3H, s)。
【０７７４】
N-(2-ヒドロキシフェニル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.102g、0.322mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.184mg、0.700mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(132μL、0.700mmol)を添加した。懸濁はすぐに消失し、反応混合物は赤色に変わった。短時間撹拌した後、沈殿物が再び現れた。撹拌を終夜継続した。固体を濾過し、DCMで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た(0.037mg、39%)。
【０７７５】
(XII)C8-ベンゾチアゾールの調製
【化１１４】
2012530775.tif 000132
【０７７６】
合成76
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-058)
【化１１５】
2012530775.tif 000133
【０７７７】
A.3-メチル-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(430mg、1.59mmol)、五硫化二リン(212mg、0.48mmol)及びヘキサメチルジシロキサン(680μL、3.18mmol)のDCM(20mL)中混合物を、終夜還流した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって勾配溶出DCM:MeOH(100:0〜98:2)を使用して精製して、3-メチル-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド372mgを、出発材料と分離できない1.5:1の混合物として得た。
【０７７８】
B.デスマーチンペルヨージナン(202mg、0.477mmol)を、3-メチル-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(300mg(カルボキサミドとの3:2混合物として)、0.434mmol)のクロロホルム(60mL)溶液に少量ずつ添加し、反応を薄層クロマトグラフィーによってモニタした。混合物を1時間撹拌し、デスマーチンペルヨージナン20mgを添加した。混合物を30分間撹拌し、粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(12mg、10%)。δH (DMSO d6): 8.96 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.0), 8.15 (1H, d, J = 8.0), 7.58 (1H, td, J = 7.6, 1.3), 7.50 (1H, td, J = 7.6, 1.2), 3.90 (3H, s)。
【０７７９】
合成77
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-059)
【化１１６】
2012530775.tif 000134
【０７８０】
クロロギ酸イソブチル(187μL、1.43mmol)に次いでトリエチルアミン(200μL、1.43mmol)を、4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(300mg、1.37mmol)のTHF(100mL)溶液に添加し、混合物を室温で75分間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過し、2-アミノチオフェノール(153μL、1.43mmol)を濾液に添加した。得られた混合物を、窒素下において終夜室温で撹拌し、懸濁液を濾過した。沈殿物は、トリエチルアミン塩酸塩と特徴付けられた。濾液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁した。沈殿物を濾過し、水及び酢酸エチルで逐次的に洗浄した。生成物が酢酸エチルに溶解したので、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過して、粗N-(2-メルカプトフェニル)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミドを得た(254mg)。粗生成物のNMRスペクトルは、N-メルカプトフェニルカルボキサミド、標題化合物及び他の性質不明の不純物を含有する複合混合物が得られたことを示した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(127μL、0.674mmol)を、その混合物(100mg)及びトリフェニルホスフィン(178mg、0.674mmol)のTHF(4mL)懸濁液に、室温で滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、ジクロロメタン及びメタノールで希釈した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、粘性固体44mgを得た。固体をジエチルエーテルに懸濁した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(12%)。δH (DMSO d6): 9.02 (1H, s, CH), 8.21-8.23 (1H, ddd , J = 8.0, 1.3, 0.6), 8.18-8.16 (1H, ddd , J = 8.0, 1.3, 0.6), 7.63-7.55 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 5.19 (2H, d, J=2.5), 3.56 (1H, t, J = 2.5)。
【０７８１】
合成78
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-060)
【化１１７】
2012530775.tif 000135
【０７８２】
ポリリン酸エステル(例えば、Yalpnら、Eur. J. Med. Chem.、1992年、第27巻、401〜406頁参照)(1g)及びクロロホルム(3mL)の混合物に、3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(225mg、1mmol)及び2-アミノチオフェノール(107μL、1mmol)を添加した。混合物を、70℃にして注意深く3.5時間加熱し、次いで冷却し、クロロホルムを減圧下で除去した。残渣を水(100mL)に添加し、それを酢酸エチル(×3)で抽出した。混合有機画分を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をエーテル/ヘキサンで洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色粉末を得た(0.007g、3%)。δH (DMSO d6): 9.03 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.9), 8.17 (1H, d, J = 7.9), 7.61 (1H, td, J = 7.7, 1.3), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.2), 5.65 (2H, s), 3.46 (3H, s)。
【０７８３】
合成79
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン
【化１１８】
2012530775.tif 000136
【０７８４】
3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(2.07mmol、0.5g、1当量)のTHF(166mL)溶液に、クロロギ酸イソブチル(2.18mmol、285μL、1.05当量)及びトリエチルアミン(2.18mmol、302μL、1.05当量)を添加した。混合物を室温で90分間撹拌し、次いで2-アミノベンゼンチオール(2.18mmol、233μL、1.05当量)を一度に添加し、溶液を終夜室温で撹拌した。反応混合物の体積を低減して乾固させ、固体残渣を酢酸エチル中で研和し、濾過し、水及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体を、シリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーカラムに搭載することによって精製し、200:1のDCM:MeOHを使用して溶出して、標題化合物を得た。収率=26%。δH (DMSO-d6) 9.01 (1H, s), 8.21 (1H, m), 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.53 (1H, m), 5.47 (2H, s), 2.29 (3H, s)。
【０７８５】
合成80
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(メチルスルフィニルメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-061)
【化１１９】
2012530775.tif 000137
【０７８６】
0℃の8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(0.23mmol、75mg、1当量)のDMF(4.5mL)溶液に、水(0.75mL)に溶解したオキソン(商標)(0.25mmol、77mg、1.1当量)をゆっくり滴下添加した。形成した懸濁液を0℃で撹拌し、反応が完了するまで水中オキソン(商標)を段階的に添加した。反応混合物を濾過し、得られた固体を、水、アセトニトリル、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率:98%。δH (DMSO-d6) 9.07 (1H, s), 8.22 (1H, m), 8.16 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.52 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 13.2), 5.50 (1H, d, J =13.2), 2.79 (3H, s)。
【０７８７】
(XIII)C8-ベンズイミダゾールの調製
【化１２０】
2012530775.tif 000138
【０７８８】
合成81
N-(2-アミノフェニル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド
【化１２１】
2012530775.tif 000139
【０７８９】
N-フェニル-8-カルボキサミド誘導体の合成のための一般手順に従って、アニリンの代わりにフェニレンジアミンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の際に、溶離液としてDCM:MeOH(98:2)を使用して、標題化合物を合成した(収率38%)。δH (DMSO d6): 9.72 (1H, s), 8.94 (1H, s), 7.43-7.45 (1H, dd, J1=7.8, J2=1.3), 6.96-7.00 (1H, ddd, J = 7.5, 7.3, 1.6), 6.83-6.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.3), 6.64-6.66 (1H, m), 4.91 (2H, s), 3.90 (3H, s)。
【０７９０】
合成82
8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-062)
【化１２２】
2012530775.tif 000140
【０７９１】
N-(2-アミノフェニル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(300mg)の3NのHCl(15mL)溶液を、90℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を高真空下で濃縮乾固させ、残渣をMeCN:MeOHに溶解した。トリエチルアミン(170μL)を溶液に添加し、粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(95:5)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物8mgを緑色固体として得た(収率3%)。δH (DMSO d6): 13.0 (1H, s), 8.99 (1H, s), 7.73-7.75 (1H, d, J = 7.5), 7.56-7.58 (1H, d, J = 7.5), 7.23-7.27 (2H, m), 3.90 (3H, s)。
【０７９２】
合成83
3-メチル-8-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-066)
【化１２３】
2012530775.tif 000141
【０７９３】
0℃の8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(0.54mmol、0.144グラム、1当量)の無水DMF(2.5mL)溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム(0.59mmol、24mg、1.1当量)を少しずつ添加した。形成した懸濁液を、低温で10分間撹拌し、それにヨウ化メチル(1.07mmol、67μL、2当量)を一度に添加した。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を水、アセトニトリル及び酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率:55%。δH (DMSO-d6) 9.02 (1H, s), 7.77 (1H, d, J: 8.09), 7.68 (1H, d, J: 8.12), 7.36 (1H, m), 7.32 (1H, m), 4.14 (3H, s), 3.90 (3H, s)。
【０７９４】
合成84
8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-063)
【化１２４】
2012530775.tif 000142
【０７９５】
ステップA.O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(908mg、2.40mmol)を、4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(500mg、2.28mmol)のDMF(5mL)溶液に添加し、混合物を20分撹拌した後、フェニレンジアミン(370mg、3.42mmol)のDMF(5mL)溶液をゆっくり滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、オレンジ色の固体629mgを得た。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、N-(2-アミノフェニル)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド344mg(49%)をオレンジ色の固体として得た。δH (DMSO d6): 9.74 (1H, s), 8.98 (1H, s), 7.42-7.44 (1H, dd, J = 8.0, 1.3), 6.96-7.00 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.6), 6.82-6.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.4), 6.64-6.68 (1H, m), 5.17 (2H, d, J = 2.5), 4.91 (2H, s), 3.54 (1H, t, J = 2.5)。
【０７９６】
ステップB.トリフリン酸無水物(82μL、0.485mmol)を、トリフェニルホスフィンオキシド(135mg、0.485mmol)のDCM(1.5mL)溶液に、窒素下において0℃で滴下添加し、混合物を0℃で20分間撹拌した。次いで、得られた溶液を、撹拌したN-(2-アミノフェニル)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(50mg、0.162mmol)のDCM(1.5mL)懸濁液に、窒素下において0℃で滴下添加した。得られた暗褐色混合物を3日間撹拌し、反応中に形成した沈殿物を濾過した。固体をMeCN:MeOHに溶解し、トリエチルアミン(75μL)を添加した。混合物を約5分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、得られた懸濁液を濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(22mg、47%)。(大規模調製時の中和の際に、少量のトリエチルアミン(100μL/出発材料250mg)を使用した。) δH (DMSO d6): 13.1 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.73-7.75 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.22-7.27 (2H, m), 5.15 (2H, d, J = 2.5), 3.53 (1H, t, J = 2.5)。
【０７９７】
合成85
8-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-065)
【化１２５】
2012530775.tif 000143
【０７９８】
水素化ナトリウム(鉱油中60%、8mg、0.189mmol、1.1当量)を、8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(50mg、0.172mmol)のDMF(4.5mL)中スラリーに、0℃で一度に添加し、赤色になった混合物を5分間撹拌した後、MeI(21μL、0.344mmol、2当量)を添加した。次いで混合物を終夜撹拌し、高真空下で濃縮した。生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeCN(80:20)を溶離液として使用して精製して、標題化合物を鮮黄色/緑色固体として得た(33mg、収率62%)。次いで、生成物を酢酸エチルに懸濁し、濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、任意の微量のDMFを除去した。δH (DMSO-d6): 9.07 (1H, s), 7.76-7.79 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 5.17 (2H, d, J=2.5), 4.14 (3H, s), 3.53-3.54 (1H, t, J=2.5)。
【０７９９】
合成86
8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-064)
【化１２６】
2012530775.tif 000144
【０８００】
3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(512mg、2.28mmol)のDMF(50mL)溶液に、HBTU(908mg、2.40mmol)を添加した。溶液を20分間撹拌し、次いでフェニレンジアミン(370mg、6.84mmol)のDMF(50mL)溶液に20分かけて滴下添加した。反応混合物を24時間撹拌し、次いで氷(1kg)に注ぎ、氷が溶融するまで静置した。得られたオレンジ色の固体を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM:MeOH、98:2)、N-(2-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミドをオレンジ色の固体として得た(474mg、70%)。δH (DMSO d6): 9.76 (1H, s), 8.99 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 1.0), 6.99 (1H, td, J = 7.6, 1.5), 6.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.3), 6.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.3), 5.64 (2H, s), 4.91 (2H, s), 3.44 (3H, s)。
【０８０１】
トリフリン酸無水物(820μL、4.85mmol)を、トリフェニルホスフィンオキシド(1.35g、4.85mmol)のDCM(15mL)溶液に0℃で添加し、混合物を20分間撹拌し、次いでN-(2-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.500g、1.61mmol-混合バッチ)のDCM(15mL)懸濁液に添加した。溶液を96時間撹拌し、沈殿物を濾過した。これは、所望の生成物のトリフラート塩であった(550mg)。この塩を、MeCN(19mL)及びMeOH(1mL)の混合物に溶解し、トリエチルアミン(750μL)を添加した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を黄色粉末として得た(269mg、56%)。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄することによって、純粋な材料48mgをさらに得た。δH (DMSO d6): 13.09 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.5), 7.58 (1H, d, J = 7.1), 7.30-7.22 (2H, m), 5.64 (2H, s), 3.45 (3H, s)。
【０８０２】
(XIV)C8-アミノオキサジアゾールの調製
適切なカルボン酸(1.03mmol)、チオセミカルバジド(thiosemicarbazide)(1.03mmol)及びEDCI(0.592g、3.09mmol)を、DCM(30mL)中、室温で48〜144時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた「ガム」をMeOHに再溶解し、超音波処理にかけ、真空中で濃縮して、オレンジ色/黄色の材料を得た。「ガム」をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標的のアミノ-オキサジアゾールを得た。
【化１２７】
2012530775.tif 000145
【０８０３】
合成87
3-メチル-8-(5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-045)
【化１２８】
2012530775.tif 000146
【０８０４】
一般手順を使用して標題化合物を調製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH、10:3)によって精製して、黄色固体を得た(0.027g、%)。δH (DMSO-d6) 8.90 (1H, s), 7.91 (1H, q, J = 10), 3.85 (3H, s)及び2.89 (3H, d, J = 5)。
【０８０５】
合成88
3-メチル-8-(5-(フェニルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-044)
【化１２９】
2012530775.tif 000147
【０８０６】
一般手順を使用して標題化合物を調製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、DCM(100%)〜DCM:MeOH、10:1)によって精製して、黄色固体を得た(0.050g、0.161mmol、16%)。δH (DMSO-d6) 10.90 (1H, s), 8.96 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.0), 7.39 (2H, t, J = 7.2), 7.05 (1H, t, J = 7.2), 3.82 (3H, s)。
【０８０７】
合成89
8-(5-(ベンジルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-046)
【化１３０】
2012530775.tif 000148
【０８０８】
一般手順を使用して標題化合物を調製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、薄緑色固体を得た。収率20%。δH (DMSO-d6) 8.97 (1H, s), 8.64 (1H, t, J = 6.8), 7.42-7.34 (4H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 5.61 (1H, s), 4.50 (2H, d, J = 4), 3.43 (3H, s)。
【０８０９】
(XV)C8-アルケンの調製
【化１３１】
2012530775.tif 000149
【０８１０】
合成90
(E)-4-(2-(5-ニトロ-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)ベンゾニトリル
【化１３２】
2012530775.tif 000150
【０８１１】
4-シアノベンズアルデヒド(75g、0.57mol)を、110℃に加熱した。溶融したら、4-メチル-5-ニトロイミダゾール(15g、0.12mol)及びピペリジン(5g、0.06mol)を添加し、さらに24時間加熱し続けた。次いで、DMF(15mL)及びIPA(150mL)を添加し、沈殿物を溶液から濾過し、IPA(50mL)で洗浄すると、生成物が黄色固体として残った(13.8g、49%)。mp>300℃。δH (DMSO-d6) 7.95 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 6.8), 7.78 (2H, d, J = 6.8), 7.78 (1H, d, J = 16.8), 7.50 (1H, d, J = 16.8); IR (cm-1) 2239 (C≡N), 1502, 1348 (NO2); MS (m/z) 241.1 (C12H9N4O2 (M+1))。
【０８１２】
合成91
(E)-4-(2-(5-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)ベンゾニトリル
【化１３３】
2012530775.tif 000151
【０８１３】
炭素上5%パラジウム(0.5g)を、(E)-4-(2-(5-ニトロ-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)ベンゾニトリル(10g、0.04mol)のメタノール(500mL)溶液に添加し、得られた混合物を、大気圧で24時間水素化した。触媒を、セライト(商標)のショートベッド(short bed)を介して濾過することによって除去し、セライト(商標)を10%MeOH/DCM(200mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製すると(10%MeOH/DCM)、生成物が黄色/褐色固体として残った(6g、69%)。δH (DMSO-d6) 11.76 (1H, bs, NH), 7.70 (2H, d, J = 8.4), 7.50 (2H, d, J = 8.4), 7.44 (1H, d, J = 16.0), 7.36 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 16.0), 5.17 (2H, bs, NH2); IR (cm-1) 2220 (C≡N), 1629 (C=C); MS (m/z) 211.0969 (C12H11N4 (M+1))には211.0984が必要。
【０８１４】
合成92
(E)-4-(2-(3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)ビニル)ベンゾニトリル(MM-001)
【化１３４】
2012530775.tif 000152
【０８１５】
水(0.5mL)中亜硝酸ナトリウム(40mg、0.57mmol)を、(E)-4-(2-(5-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)ベンゾニトリル(100mg、0.47mmol)の50%HBF4(2mL)懸濁液に0℃で添加した。0℃で20分間撹拌した後、沈殿物を溶液から濾過し、P2O5で乾燥させた。このジアゾ化合物を、さらなる精製なしに使用した。
【０８１６】
メトキシメチルイソシアネート(150mg、1.8mmol)を、(E)-4-(2-(4-ジアゾ-4H-イミダゾール-5-イル)ビニル)ベンゾニトリル(80mg、0.36mmol)の乾燥DMSO(1mL)溶液に窒素下で添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して(5%MeCN/DCM)、標題化合物を黄色固体として得た(42mg、38%)。δH (DMSO-d6) 8.48 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 16.0), 7.71 (4H, m), 7.60 (1H, d, J = 16.0) 5.72 (2H, s), 3.58 (3H, s); IR (cm-1) 2222 (C≡N), 1631 (C=N); MS (m/z) 309.1121 (C15H13N6O2 (M+1))には309.1100が必要。
【０８１７】
合成93
(E)-5-ニトロ-4-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール
【化１３５】
2012530775.tif 000153
【０８１８】
ピペリジン(1.7g、0.02mol)を、4-メチル-5-ニトロイミダゾール(5g、0.04mol)及び2-チオフェンカルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)(22g、0.2mol)の懸濁液に添加し、100℃で15時間加熱した。冷却後、DMF(5mL)及びIPA(15mL)を添加し、沈殿物を溶液から濾過し、IPA(50mL)で洗浄すると、生成物が黄色固体として残った(6.0g、69%)。δH (DMSO-d6) 13.56 (1H, bs, NH), 7.90 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 16.4), 7.66 (1H, d, J = 5.0), 7.40 (1H, d, J = 16.4), 7.35 (1H, d, J = 3.6), 7.15 (1H, dd, J = 3.6, 5.0)。
【０８１９】
合成94
(E)-4-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-5-アミン
【化１３６】
2012530775.tif 000154
【０８２０】
炭素上5%パラジウム(0.5g)を、(E)-5-ニトロ-4-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール(4.5g、0.02mol)のメタノール(500mL)溶液に添加し、得られた混合物を、大気圧で24時間水素化した。触媒を、セライト(商標)のショートベッドを介して濾過することによって除去し、セライト(商標)を10%MeOH/DCM(200mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製すると(5〜10%MeOH/DCM)、生成物が薄褐色固体として残った(2.75g、71%)。δH (DMSO-d6) 11.58 (1H, bs, NH), 7.25 (2H, m), 6.95 (3H, m), 6.62 (1H, d, J = 16.0), 4.86 (2H, bs, NH2)。
【０８２１】
合成95
(E)-3-(メトキシメチル)-8-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(MM-004)
【化１３７】
2012530775.tif 000155
【０８２２】
水(1mL)中亜硝酸ナトリウム(150mg、2.1mmol)を、(E)-4-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-5-アミン(0.35g、1.8mmol)の10%HBF4(4mL)懸濁液に0℃で添加した。0℃で60分間撹拌した後、沈殿物を溶液から濾過し、P2O5で乾燥させた。このジアゾ化合物(IR伸縮2193cm-1)を、さらなる精製なしに使用した。メトキシメチルイソシアネート(0.43g、4.9mmol)を、(E)-4-ジアゾ-5-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-4H-イミダゾール(0.3g、1.47mmol)の乾燥DMSO(2mL)溶液に窒素下で添加した。得られた溶液を室温で48時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM)、標題化合物を黄色固体として得た(50mg、12%)。δH (CDCl3) 8.44 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 15.6), 7.34 (1H, d, J = 5.1), 7.31 (1H, d, J = 15.6), 7.26 (1H, d, J = 3.6), 7.08 (1H, dd, J = 5.1, 3.6), 5.69 (2H, s), 3.57 (3H, s)。
【０８２３】
合成96
(E)-4-(2-(3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)ビニル)ベンゾニトリル(MM-002)
【化１３８】
2012530775.tif 000156
【０８２４】
(イソシアナートメチル)(メチル)スルファン(337mg、3.27mmol)の乾燥DMSO(1mL)溶液を、撹拌した(E)-4-(2-(4-ジアゾ-4H-イミダゾール-5-イル)ビニル)ベンゾニトリル(600mg、2.71mmol)のDMSO(6mL)懸濁液に、暗室において窒素下で滴下添加し、混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。粗生成物を、真空下で乾燥させ、シリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeCN(95:5)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(71mg、8%)。δH (DMSO d6): 8.87 (1H, s), 7.94-7.97 (2H, d, J = 8.6), 7.85-7.87 (2H, d, J = 8.6), 7.73 (2H, s), 5.40 (2H, s), 2.27 (3H, s)。
【０８２５】
合成97
(E)-4-(2-(3-(メチルスルホニルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)ビニル)ベンゾニトリル(MM-003)
【化１３９】
2012530775.tif 000157
【０８２６】
イソシアナート(メチルスルホニル)メタン(440mg、3.25mmol)を、撹拌した(E)-4-(2-(4-ジアゾ-4H-イミダゾール-5-イル)ビニル)ベンゾニトリル(600mg、2.71mmol)のDMSO(6mL)懸濁液に、暗室において窒素下で滴下添加し、混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。粗生成物を真空下で乾燥させ、シリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeCN(90:10)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(31mg、収率3%)。δH (DMSO d6): 8.95 (1H, s), 7.95-7.97 (2H, d, J = 8.6), 7.84-7.87 (2H, d, J = 8.6), 7.75 (2H, s), 5.76 (2H, s), 3.16 (3H, s)。
【０８２７】
(XVI)C8-カルボキサミドの調製
クロロギ酸イソブチル(1.05当量)に次いでトリエチルアミン(1.05当量)を、適切な8-カルボン酸誘導体のTHF溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、アニリン(1.05当量)を濾液に添加した。得られた混合物を窒素下において終夜室温で撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(95:5)を溶離液として使用して精製して、標的化合物を得た(収率57%〜68%)。
【化１４０】
2012530775.tif 000158
【０８２８】
合成98
3-メチル-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(LL-001)
【化１４１】
2012530775.tif 000159
【０８２９】
一般手順を使用して、標題化合物を得た。δH (DMSO d6): 10.40 (1H, s), 8.95 (1H, s), 7.87-7.89 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.13-7.15 (1H, m), 3.90 (3H, s)。
【０８３０】
合成99
3-(メトキシメチル)-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(LL-002)
【化１４２】
2012530775.tif 000160
【０８３１】
一般手順を使用して、標題化合物を得た。δH (DMSO d6): 10.4 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.87-7.89 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 5.65 (2H, s), 3.44 (3H, s)。
【０８３２】
(XVII)C8-ヒドロキサメートの調製
【化１４３】
2012530775.tif 000161
【０８３３】
合成100
N-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(RR-003)
【化１４４】
2012530775.tif 000162
【０８３４】
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.46mmol、100mg、1当量)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HBTU)(0.55mmol、208mg、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.55mmol、77μL、1.2当量)を、THF(30mL)及びDMF(1mL)に溶解した。混合物を室温で1時間撹拌した後、O-ベンジルヒドロキシルアミン(0.55mmol、68mg、1.2当量)を一度に添加した。室温で24時間撹拌した後、溶液の体積を5mLに低減し、氷/水に注いだ。形成した固体を濾過し、水、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率:72%。δH (DMSO-d6) 11.93 (1H, bs), 8.89 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.40 (3H, m), 5.15 (2H, d, J: 1.84), 4.97 (2H, s), 3.53 (1H, bs)。
【０８３５】
合成101
N-(ベンジルオキシ)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(RR-002)
【化１４５】
2012530775.tif 000163
【０８３６】
O-ベンジルヒドロキシルアミン(195μL、1.68mmol、2当量)を、粗塩化3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボニル(200mg、0.84mmol、Arrowsmithら、J. Med. Chem.、2002年、第45巻、No.25、5458頁参照)のTHF(6mL)溶液に添加すると、すぐに沈殿物が形成した。得られた懸濁液を1時間30分撹拌し、次いで氷に注いだ。懸濁液を水で希釈し、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物158mgをオフホワイト色の固体として得た(収率63%)。δH (DMSO-d6): 11.9 (1H, s), 8.85 (1H, s), 7.42-7.50 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 4.96 (2H, s), 3.88 (3H, s)。
【０８３７】
合成102
N-ヒドロキシ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(RR-001)
【化１４６】
2012530775.tif 000164
【０８３８】
N-(ベンジルオキシ)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(200mg、0.67mmol)及び10%Pd/C(20mg)の酢酸エチル:DMF(5:1)(36mL)溶液を、水素雰囲気下に3日間置いた。混合物を、セライト(商標)パッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物を薄オレンジ色の固体として得た(35mg、収率25%)。δH (DMSO-d6): 11.2 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.82 (1H, s), 3.86 (3H, s)。
【０８３９】
生物学的方法
一般的細胞培養法
細胞培養技術を、それぞれの使用の前に蒸留水中70%IMSを塗布したクラスIIの微生物学的セーフティキャビネット内で実施した。神経膠腫細胞を、Costar組織培養フラスコ中、そうでなければ細胞溶解をもたらす細胞性免疫反応を引き起こす補体タンパク質を変性するために1時間加熱不活性化した10%FBS(55〜59℃)、1%非必須アミノ酸、ゲンタマイシン50μg/mL及びG418(ベクター選択試薬)400μg/mLを補充したRPMI 1640液体培地(L-グルタミン0.3g/L及び重炭酸ナトリウム2g/Lを含有)において、定期的に培養した。結腸直腸及び黒色腫細胞を、10%FBSを補充したRPMI 1640中で維持した。MRC-5細胞を、EMEM+10%FBS、1％ペン/ストレプ(pen/strep)、1%非必須アミノ酸、1％HEPES(1M)及び1％重炭酸ナトリウム中で培養した。
【０８４０】
細胞を、大気中で95%空気/5%CO2を入れた加湿したインキュベーター内で37℃において増殖させた。増殖が約80%の集密度を超えた場合、普通は週2回、細胞を継代培養させた。培地をフラスコから吸引し、トリプシン-EDTA 1×溶液約0.8mLを添加した。細胞を、それらがフラスコから明白に脱離するまで37℃で再インキュベートした。細胞を培地5mlに再懸濁し、0.5〜1mLを、培地7mLを入れた新しいフラスコ(25cm2)に移した。細胞を、さらに37℃でインキュベートした。表現型浮動を最小限に抑えるために、細胞を30回継代培養した時点でそれらの細胞を廃棄した。新しいバッチの細胞を液体窒素貯蔵から取り出したら、37℃の水浴中で急速に解凍し、25cm2のフラスコ中10mLの培地に再懸濁した。細胞を2回継代させて、再び正常に増殖し始めるようにした後、実験で使用した。
【０８４１】
凍結保存のために、集密度60〜80%の生存細胞を最少量のトリプシン/EDTAによって脱離し、滅菌濾過した凍結培地(95%FBS、5%DMSO)に再懸濁させ、滅菌低温貯蔵バイアルに移し、-20℃で終夜、その後-80℃で1〜2日間凍結させ、長期保存のために液体窒素中で保存した。
【０８４２】
薬物溶液
テモゾロミドを含む殆どの試験化合物を、DMSO中100mM原液として調製し、6カ月以下の間-20℃で保存した。
【０８４３】
7日間の毒性アッセイのためのMTTアッセイ
このアッセイは、Mosmann, T.、1983年、「Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays」、Journal of Immunological Methods、第65巻、Nos.1〜2、55〜63頁に最初に記載された。
【０８４４】
神経膠腫細胞系、MGMTを安定にトランスフェクトしたSNB19及びU373、(即ち、SNB19M及びU373M)又はそれらのそれぞれのベクター対照(即ち、SNB19V及びU373V);結腸直腸がん細胞系、HCT116、HT29及びDLD1;黒色腫細胞系、SKMEL-28;乳房細胞系、MCF-7;並びに正常なヒト胎児肺線維芽細胞の細胞系、MRC-5を、対数増殖期中、60〜80%の集密度で使用した。
【０８４５】
トリプシン/EDTAでの回収後、懸濁状態の細胞を、23ゲージ針を介して穏やかにシリンジに入れて、ほぼ単一の細胞懸濁液を得た。次いで、96ウェルプレート中に所望の密度で細胞を播種し、1種のみの試験化合物を添加する場合には180μLの培地に、2種の化合物を組み合わせて添加する場合には160μLの培地に添加した。細胞を、37℃、95%空気/5%CO2におけるインキュベーションにより終夜接着させた。7日間のアッセイで、様々な細胞系の細胞播種密度は、以下の通りであった。SNB19V、SNB19M:650個の細胞/ウェル;U373V、U373M: 650個の細胞/ウェル;SNB19VR、U373VR:650個の細胞/ウェル;HCT116、DLD-1、SKMEL-28、MRC-5、MCF-7:400個の細胞/ウェル。
【０８４６】
各プレートの2種の末梢レーンを、ブランクウェル(細胞を含まない)として使用し、培地200μLを充填して、プレートからの培地の蒸発を最小限に抑えた。別個のタイムゼロ(T0)のプレートを、他のプレートと並行して設定した。試験化合物の100mM原液の組織培地における連続希釈物を、最終濃度×10に対する各アッセイが必要になる直前に調製した。各ウェルに20μLを添加して(1ウェル当たり全培地200μL)、最終濃度0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM、500μM及び1000μMを達成した。最少四つのウェルに、同じ試験化合物濃縮物を入れた。T0プレート中のウェルを含む対照ウェルに、培地20μLを添加した。先のアッセイを実施して、試験化合物で処理したウェルに添加したDMSOの量によって細胞生存が影響を受けなかったことを立証した。同じように処理したが試験化合物を含まない別のプレートを、薬物添加時(T0)に、細胞生存の測定値として使用した。
【０８４７】
37℃、95%空気/5%CO2における7日間のインキュベーション後(又は0日目のプレートについてはすぐに)、MTTアッセイを使用して、細胞生存を定量化した。滅菌濾過したMTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)(リン酸緩衝生理食塩水中2mg/mL)50μLを、各ウェル(最終濃度0.4mg/mL)に添加し、プレートを4時間再インキュベートして、生存細胞中のデヒドロゲナーゼによって、MTTを不溶性ホルマザン結晶に代謝的に変換した。培地及び任意の未変換MTTを吸引し、DMSO150μLを各ウェルに添加し、プレートを、プレートシェーカー(Stuart Scientific 503)で振とうして、ホルマザンの可溶化を確実に完了した。次いで、吸光度をAnthos Labtec Systemsプレートリーダー及びDeltasoft 3(商標)ソフトウェアによって550nmで読み取り、そこで吸光度の読取り値(バックグラウンド吸光度に補正した)を記録した。
【０８４８】
550nmでの吸光は、生存細胞数に正比例している。細胞数とホルマザンの量の間には直線関係が存在し、したがって同じ濃度のすべてのウェルについて決定した平均吸光度は、対照と比較した生存細胞の定量的測定値として使用することができる。薬物濃度に対する吸光度のグラフをプロットし、対照細胞増殖の50%阻害(T0から吸光度の増大)を生じる試験化合物濃度(GI50)を、補間によって算出した。
【０８４９】
TMZ抵抗性細胞系の生成
SNB19V及びU373V細胞系を、漸増濃度のTMZ(1、2、5、10、20、50、100μM)(及びU373Vについては最大150μM)の存在下で培養して、対応するTMZ後天的抵抗性細胞系(即ち、SNB19VR及びU373VR)を生成した。選択の各ステップにおいて、再増殖が明らかな場合には細胞をより高いTMZ濃度に曝露し、それぞれSNB19VR及びU373VRと標識化して、親細胞系と区別した。
【０８５０】
クローン形成生存アッセイ
薬物曝露後の腫瘍細胞生存及びその後の増殖能を測定するクローン形成アッセイを使用して、TMZ及び試験化合物での処理後に細胞が代謝的に活性なままであることを立証した。例えば、Brown, J.M.ら、1999年、「Apoptosis, p53, and tumor cell sensitivity to anticancer agents」、Cancer Research.、第59巻、No.7、1391〜1399頁参照。
【０８５１】
指数関数的に増殖する細胞を、6ウェルプレート中200個の細胞/ウェルの密度で3回播種し、終夜接着させ、次いで漸増濃度のTMZ又は試験化合物(0、5、10、100、500、1000μM)に曝露した。18時間後、培地を、薬物を含まない培地に変更し、細胞を、37℃、95%空気/5%CO2のインキュベーター中で増殖させた。14日後、プレートをPBSですすぎ、室温で20分間、予め冷却したメタノールで固定し、メタノール/H2O1:1(v/v)中0.5%メチレンブルーで10分間染色し、蒸留水で完全に洗浄し、空気乾燥させた。30個を超える細胞を含有する細胞コロニーを計数した。TMZ及び試験化合物による増殖阻害を、TMZ又は試験化合物で処理したウェルのコロニーの平均数を、対照コロニーの平均数の百分率で表すことによって推定した。
【０８５２】
生物学的データ
以下の表のデータに示す通り(80回を超えて反復した)、親化合物であるテモゾロミド(TMZ)は、MGMTを発現する神経膠腫株(MGMT+SNB19M株及びU373M株)よりも、MGMT-(SNB19V及びU373V)である神経膠腫株において明らかに活性が高い。
【表７】
2012530775.tif 000165
【０８５３】
化合物WW-001〜WW-066(即ち、-Aが-A1である)のそれぞれは、65μM未満のSNB19VのGI50を有し、大部分は45μM未満のSNB19VのGI50を有する。
【０８５４】
具体的には、以下の化合物のそれぞれは、45μM未満のSNB19VのGI50を有する。
【０８５５】
WW-001、WW-002、WW-003、WW-004、WW-005、WW-006、WW-007、WW-008、WW-009、WW-010、WW-011、WW-012、WW-017、WW-018、WW-019、WW-022、WW-023、WW-024、WW-025、WW-026、WW-027、WW-029、WW-031、WW-033、WW-036、WW-037、WW-038、WW-041、WW-042、WW-043、WW-045、WW-047、WW-048、WW-049、WW-050、WW-051、WW-052、WW-053、WW-054、WW-055、WW-056、WW-057、WW-058、WW-059、WW-060、WW-061、WW-062、WW-063、WW-064、WW-065、WW-066。
【０８５６】
このように、これらの化合物は、TMZ(45.6μM)と少なくとも類似のSNB19V活性を有する。
【０８５７】
さらに、TMZは526.3μMのSNB19MのGI50を有するが、化合物WW-001〜WW-066のそれぞれは、100μM未満のSNB19MのGI50を有し、多くは70μM未満のSNB19MのGI50を有する。
【０８５８】
具体的には、以下の化合物のそれぞれは、70μM未満のSNB19MのGI50を有する。
【０８５９】
WW-001、WW-002、WW-003、WW-004、WW-005、WW-007、WW-008、WW-010、WW-011、WW-012、WW-013、WW-014、WW-015、WW-016、WW-017、WW-018、WW-019、WW-020、WW-021、WW-022、WW-023、WW-024、WW-025、WW-026、WW-027、WW-028、WW-029、WW-030、WW-031、WW-032、WW-033、WW-034、WW-035、WW-036、WW-037、WW-038、WW-039、WW-040、WW-042、WW-043、WW-046、WW-047、WW-048、WW-049、WW-050、WW-051、WW-052、WW-053、WW-055、WW-056、WW-057、WW-058、WW-059、WW-060、WW-061、WW-062、WW-063、WW-064、WW-065、WW-066。
【０８６０】
このように、これらの化合物は、TMZ(526.3μM)よりもはるかに高いSNB19M活性を有する。
【０８６１】
これらの結果は、U373細胞系の類似の研究において繰り返された。
【０８６２】
具体的には、以下の化合物のそれぞれは、75μM未満のU373VのGI50を有する。
【０８６３】
WW-001、WW-002、WW-003、WW-004、WW-005、WW-006、WW-007、WW-008、WW-009、WW-011、WW-012、WW-013、WW-014、WW-015、WW-016、WW-021、WW-023、WW-024、WW-025、WW-026、WW-027、WW-028、WW-029、WW-030、WW-031、WW-032、WW-033、WW-034、WW-035、WW-036、WW-037、WW-038、WW-039、WW-040、WW-041、WW-042、WW-044、WW-045、WW-046、WW-047、WW-048、WW-049、WW-050、WW-051、WW-052、WW-054、WW-055、WW-058、WW-062、WW-063。
【０８６４】
このように、これらの化合物は、TMZ(72.9μM)と少なくとも類似のU373V活性を有する。
【０８６５】
同様に、以下の化合物のそれぞれは、60μM未満のU373MのGI50を有する。
【０８６６】
WW-001、WW-002、WW-003、WW-004、WW-005、WW-006、WW-007、WW-008、WW-009、WW-012、WW-013、WW-014、WW-015、WW-016、WW-021、WW-023、WW-024、WW-025、WW-026、WW-027、WW-028、WW-029、WW-030、WW-031、WW-032、WW-033、WW-034、WW-035、WW-036、WW-037、WW-038、WW-039、WW-040、WW-042、WW-046、WW-047、WW-048、WW-049、WW-050、WW-051、WW-052、WW-055、WW-058、WW-062、WW-063。
【０８６７】
このように、これらの化合物は、TMZ(394.8μM)よりもはるかに高いU373M活性を有する。
【０８６８】
いくつかの特定の化合物のデータを、以下の表にまとめる。
【表８】
2012530775.tif 000166
【０８６９】
これらの化合物は、先に論じたデータによって示される通り、TMZとは異なり、腫瘍細胞系のMGMT及びMMR(ミスマッチ修復)状態に関わらず、該細胞系に対して良好な活性を有する。
【０８７０】
さらに化合物のいくつかが試験されており、HCT116、DLD-1、SKMEL-28、MRC-5、MCF-7及びHT29を含む他の細胞系においても活性であることが見出されている。
【０８７１】
-Aが-A2、-A3、-A4、-A5又は-A6である化合物について、類似の結果を得た。例えば、これらの種類のそれぞれのデータを以下の表にまとめる。
【表９】
2012530775.tif 000167
【０８７２】
さらにこれらの化合物は、TMZ(45.6μM)と少なくとも類似のSNB19V活性を有する。
【０８７３】
さらにこれらの化合物は、TMZ(526.3μM)よりもはるかに高いSNB19M活性を有する。
【０８７４】
さらにこれらの化合物は、TMZ(72.9μM)と少なくとも類似のU373V活性を有する。
【０８７５】
さらにこれらの化合物は、TMZ(394.8μM)よりもはるかに高いU373M活性を有する。
【０８７６】
さらに化合物のいくつかが試験されており、HCT116、DLD-1、SKMEL-28、MRC-5、MCF-7及びHT29を含む他の細胞系においても活性であることが見出されている。
【０８７７】
前述によって、本発明の原理、好ましい実施形態及び操作方法を説明してきた。しかし、本発明は、論じた特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、前述の実施形態は、制限的なものではなく例示的なものとみなされるべきであり、当業者によって本発明の範囲から逸脱せずに諸変更がこれらの実施形態になされ得ることを理解されたい。
【国際調査報告】
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