(57)【要約】  本願は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のインドール誘導体およびインドリン誘導体2012504137.tif 000043（式中、ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは明細書で定義の通りである。）に関するものである。本願は、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いた疾患状態の治療方法、そしてそのような化合物の確認方法に関するものでもある。
2012504137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ
【化１】
2012504137.tif 000039
［式中、
ａは、単結合もしくは二重結合であり；
Ｘは、ＣＨＲ６、Ｃ＝ＣＨＲ６またはＮＲ６であり；
Ｘ１は、ＣＨＲ８またはＮＲ８であり；
Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＹはそれぞれ独立に、−（ＣＨ２）ｐ−であり；
ｐは各場合で独立に、０、１または２であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｑは１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ１、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたはハロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１ａおよびＲ３ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり；
Ｒ２ａは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり；
ｎは各場合で独立に、１、２、３、４または５であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ１は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、各Ｇ１は独立に、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
ｍは各場合で独立に、１、２、３、４または５であり；
ＲａおよびＲｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２ｂは各場合で独立に、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１、−Ｇ２−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ２は、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキルであり；ならびに
Ｒ８は、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１または−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
ＵがＣＨ２であり；
Ｖ、Ｗ、およびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２または３であり；
ＸがＮＲ６であり；ならびに
Ｒ６が、アルキル、−Ｇ１または−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１であり、ｍが１であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素であり、ならびにＧ１が置換されていないかアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＯＲ１ａで置換されているフェニルであり、Ｒ１ａがアルキルである場合、
Ｒ５は、水素、アルキル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａまたは−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｇ１はアリールまたはヘテロアリールである。）以外であり；または
式（ＩＶ）の化合物において、
ａが二重結合であり；
Ｖが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり；
Ｙが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが２であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１であり；ならびに
ＸがＮＲ６である場合、
Ｒ６は、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキル以外である。］。
【請求項２】
ａが二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｇ１または−ＯＲ１ａであり；
Ｒ５が、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはＳ（Ｏ）２Ｒ２ａであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａがそれぞれ水素であり；
ｍが１、２、３または４であり；ならびに
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環である
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが単結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５が水素またはアルキルであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａがそれぞれ水素であり；
ｍが１、２、３または４であり；ならびに
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、複素環またはヘテロアリールである
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａが二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５が水素またはアルキルであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、複素環またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｇ２が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａが単結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５が水素またはアルキルであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、複素環またはヘテロアリールであり；ならびに
Ｇ２が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７が水素またはアルキルであり；
Ｘ１がＣＨＲ８またはＮＲ８であり；
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、複素環またはヘテロアリールである
式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａがそれぞれ水素であり；
ｍが１、２、３または４であり；ならびに
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、複素環またはヘテロアリールである
式（ＩＩＩ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ａが二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン、−ＯＲ１ａまたはＳ（Ｏ）２Ｒ２ａであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａがそれぞれ水素であり；
ｍが１、２、３または４であり；
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり；ならびに
Ｇ２が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである
式（ＩＶ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ａが単結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａがそれぞれ水素であり；
ｍが１、２、３または４であり；ならびに
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、複素環またはヘテロアリールである
式（ＩＶ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａがそれぞれ水素であり；
ｍが１、２、３または４であり；ならびに
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、複素環またはヘテロアリールである
式（Ｖ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ａが二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａがそれぞれ水素であり；
ｍが１、２、３または４であり；ならびに
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、複素環またはヘテロアリールである
式（ＶＩ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ａが単結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロゲンであり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１であり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａがそれぞれ水素であり；
ｍが１、２、３または４であり；ならびに
Ｇ１が、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、複素環またはヘテロアリールである
式（ＶＩ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
５−［６−（４−ヨードフェニル）ピリダジン−３−イル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノピリド［４，３−ｂ］インドール；
６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−４，１−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
２，６−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノ−β−カルボリン；
６，１１−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１０−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−エピイミノカルバゾール；
２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，４−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，７Ｓ＊，１０Ｒ＊，１０ａＲ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＲ＊，７Ｓ＊、１０Ｒ＊，１０ａＳ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，７Ｓ＊、１１Ｒ＊、１１ａＲ＊）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５ａ，６，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（５ａＲ＊，７Ｓ＊，１１Ｒ＊，１１ａＳ＊）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５ａ，６，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（５Ｒ＊，５ａＳ＊，１０ｂＲ＊）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（５Ｒ＊，５ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｒ＊，４ａＳ＊，９ｂＲ＊）−２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノピリド［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｒ＊，４ａＲ＊，９ｂＳ＊）−２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノピリド［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｒ＊，４ａＲ＊，９ａＳ＊）−６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
（１Ｒ＊，４Ｒ＊，４ａＳ＊，９ａＲ＊）−６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
（１Ｓ＊，４Ｒ＊，４ａＳ＊，９ａＲ＊）−２，６−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノ−β−カルボリン；
（１Ｓ＊，４Ｒ＊，４ａＲ＊，９ａＳ＊）−２，６−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノ−β−カルボリン；
（１Ｓ＊，４Ｒ＊，４ａＳ＊，９ａＲ＊）−６，１１−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
（１Ｓ＊，４Ｒ＊，４ａＲ＊，９ａＳ＊）−６，１１−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
（５ａＲ＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊，１０ａＳ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６，９−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊，１０ａＲ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６，９−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＲ＊，６Ｓ＊，１０Ｒ＊，１１ａＳ＊）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５ａ，６，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−６，１０−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，６Ｓ＊，１０Ｒ＊，１１ａＲ＊）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５ａ，６，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−６，１０−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，４ａＲ＊，９ａＲ＊）−６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−エピイミノカルバゾール；
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，４ａＳ＊，９ａＳ＊）−６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−エピイミノカルバゾール；
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，５ａＳ＊，１０ｂＲ＊）−２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，５ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５ａＳ＊，１０ｂＲ＊）−２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，４−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，４−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（５ａＲ＊，６Ｒ＊，１０Ｓ＊，１０ａＲ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，６Ｒ＊，１０Ｓ＊，１０ａＳ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１′，５−ジメチル−１−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］；
１′，５−ジメチル−１−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］；
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−エチル−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−（２−フルオロエチル）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール−１１−カルボン酸エチル；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール−１１−カルボン酸エチル；
１１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−（２−ピリジン−２−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（２−ピリミジン−５−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）ビニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［（４−クロロフェニル）アセチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）プロピル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−（４−イソプロペニルフェニル）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（３−フェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−イソキノリン−７−イル−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−フルオロ−１１−メチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−フルオロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−フルオロ−５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ブロモ−１１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−メトキシ−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メトキシ−１１−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メトキシ−１１−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−イソプロピル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−イソプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−イソプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−シクロプロピル−１１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−シクロプロピル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ブロモ−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−ピリジン−３−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−ピリジン−３−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ，７Ｓ，１０Ｒ，１０ａＲ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１２−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
２，１２−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２，１２−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２，１２−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−５−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−５−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
１２−エチル−２−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
２−メチル−５−｛（Ｚ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
６−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｚ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）酢酸エチル；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
（５ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（５ａＳ，１０ｂＲ）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（５ａＲ，１０ｂＳ）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−９−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（４−クロロベンジル）−９−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−９−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−ブロモ−６−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（６−メチルピペリジン−３−イル）エチル］−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−９−（メチルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−９−（メチルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（ピリジン−２−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（ピリジン−４−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
８−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１１−フルオロ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
１１−メチル−８−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，７Ｒ＊，７ａＳ＊，１２ｂＲ＊）−１１−メチル−８−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，４，５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，７Ｒ＊，７ａＲ＊，１２ｂＳ＊）−１１−メチル−８−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，４，５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
８−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−１１−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
１１−メチル−８−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（６Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（６Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１０−メチル−７−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール；
１０−メチル−７−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１０−メチル−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール；
（４ａＲ＊，９ｂＲ＊）−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１，４−エタノピリド［３，２−ｂ］インドール；
（４ａＲ＊，９ｂＲ＊）−７−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１，４−エタノピリド［３，２−ｂ］インドール；
（４ａＲ＊，９ｂＲ＊）−８−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１，４−エタノピリド［３，２−ｂ］インドール；
５−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［３，２−ｂ］インドール；
６−イソキノリン−７−イル−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−（２−メチルキノリン−６−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−キナゾリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）キナゾリン−４−オール；
６−（４−メトキシキナゾリン−６−イル）−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−キノリン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−イソキノリン−７−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−キノリン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−キノリン−７−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−キナゾリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（２−メチルキノリン−６−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（４−メトキシキナゾリン−６−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）キナゾリン−４−オール；
６−（２−メチルキノリン−６−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−キノリン−７−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−キノリン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；および
６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１４】
アルキル化条件下、交差カップリング条件下または求核芳香族置換条件下に下記式（ＶＩＩ）の化合物を反応させる段階を有する下記式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法
【化２】
2012504137.tif 000040
［式中、Ｒ６はアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１である。］。
【請求項１５】
アルキル化条件下、交差カップリング条件下または求核芳香族置換条件下に下記式（ＩＸ）の化合物を反応させる段階を有する下記式（Ｘ）の化合物の製造方法
【化３】
2012504137.tif 000041
［式中、Ｒ６はアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１である。］。
【請求項１６】
アルキル化条件下、交差カップリング条件下または求核芳香族置換条件下に下記式（ＸＩ）の化合物を反応させる段階を有する下記式（ＸＩＩ）の化合物の製造方法
【化４】
2012504137.tif 000042
［式中、Ｒ６はアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１である。］。
【請求項１７】
製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
処置を必要とする対象者での神経変性障害の治療方法であって、処置を必要とする対象者に対して治療上好適な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を投与する段階を有し、前記神経変性障害がアルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老人性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、脳血管障害によって生じる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病または外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下である方法。
【請求項１９】
処置を必要とする対象者での精神神経疾患の治療方法であって、処置を必要とする対象者に対して治療上好適な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を投与する段階を有し、前記精神神経疾患が統合失調症、統合失調症における認知障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、躁鬱病および躁病、抑鬱である方法。
【請求項２０】
対象者に対して認識促進薬を投与する段階をさらに有する請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
認識促進薬を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物と同時に投与する請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
認識促進薬を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物と順次に投与する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
処置を必要とする対象者での疼痛状態の予防または治療方法であって、処置を必要とする対象者に対して治療上好適な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を投与する段階を有し、前記疼痛状態が神経障害痛および侵害受容性疼痛のうちの少なくとも一つを含む方法。
【請求項２４】
疼痛状態が、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏、骨盤痛、術後疼痛、卒中後疼痛および月経痛から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
神経保護処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物のうちの少なくとも一つを投与する段階を有する、神経障害または状態の予防または治療のための神経保護剤としての式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の使用。
【請求項２６】
ａ．神経細胞もしくは神経芽細胞腫細胞または細胞系の群を提供する段階；
ｂ．前記神経細胞もしくは神経芽細胞腫細胞または細胞系の群に、１以上の標的化合物を加える段階；
ｃ．前記１以上の標的化合物を加えた後にニューロン数および神経突起成長を測定する段階；および
ｄ．前記１以上の標的化合物が神経変性障害または精神神経疾患を治療する上で有用であるか否かを確認する段階
を有する神経変性障害または精神神経疾患を治療するのに有用な１以上の標的化合物の確認方法。
【請求項２７】
ａ．神経細胞もしくは神経芽細胞腫細胞または細胞系の群を提供する段階；
ｂ．前記神経細胞もしくは神経芽細胞腫細胞または細胞系の群に、１以上の標的化合物を加える段階；
ｃ．血清枯渇条件下にミトコンドリア膜電位を測定する段階；および
ｄ．前記１以上の標的化合物が神経変性障害または精神神経疾患を治療する上で有用であるか否かを確認する段階
を有する神経変性障害または精神神経疾患を治療する上で有用な１以上の標的化合物の確認方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体およびインドリン誘導体、これらのインドール誘導体およびインドリン誘導体を含む組成物、そのような化合物および組成物を用いる神経変性または精神神経疾患などの疾患状態の予防または治療方法、ならびにそのような化合物および組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病および他の形態など（これらに限定されるものではない）の各種認知症の治療には、現在もなお満足されていない医学的ニーズがある。アルツハイマー病は、記憶および他の知的能力の喪失が日常生活に支障をきたすほどに重大なものである、認知症の最も一般的な形態である。アルツハイマー病は、コリン作動性神経変性を伴う進行性の記憶喪失を特徴とする加齢性神経変性障害である（Ｋａｒ，Ｓ．；Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．Ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ａｎｄ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  Ｐｒｏｇ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００４，１４５（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ），２６１−２７４．）。この疾患は、高齢患者における全ての進行性認知障害の５０％を超える割合を占める。その罹患率は年齢とともに高くなる。アルツハイマー病は、それの重度により、軽度、中等度および重度に分類される。ＡＤの病理的特徴には、神経の機能障害／死、細胞外での老人斑の蓄積およびニューロン内での神経原線維変化（ＮＦＴ）などがある。この疾患の病態生理学を説明するのにいくつかの仮説が出されており、異常β−アミロイド（Ａβ）代謝、細胞骨格タンパク質の過剰リン酸化、プレセニリン−１および−２（ＰＳ−１およびＰＳ−２）ならびにアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）をコードする遺伝子における突然変異などの遺伝性素因、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子型、酸化的ストレス、興奮毒性、炎症および異常細胞周期リエントリーなどがある。しかしながら今日までのところ、これらの仮説の中で、ＡＤにおける生化学的および病理的異常の多様性を説明する上で十分なものはない。
【０００３】
ＡＤの二つの病理的特徴が一般に認められており、β−アミロイドペプチド１−４２（Ａβ１−４２）から構成される老人斑および微小管結合タンパク質タウの異常重合によって形成される神経原線維変化（ＮＦＴ）である（Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ｍ．；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ２００４，４４（１），１８１−１９３．）。ＡＤ関連の記憶喪失および認知変化の基礎となる詳細な原因は完全に解明されるべきであるが、Ａβ１−４２の病的集合が多様な形態のＡＤを引き起こし、タウがＡβ１−４２誘発神経変性に至る機序などで何らかの役割を果たすことを示す証拠がある。トランスジェニック動物を用いた研究から得られたより細菌の証拠からは、タウの病理がＡβ１−４２の存在下で神経変性プロセスおよび認知プロセスを増悪することが示唆される（Ｏｄｄｏ，Ｓ．；Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ−β（Ａβ）  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａβ  ａｎｄ  ｔａｕ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１（３），１５９９−１６０４．）。Ａβおよびタウに加えて、カルシウム恒常性の異常調節も、ＡＤの病態生理において重要な役割を果たす（Ｇｒｅｅｎ，Ｋ．Ｎ．；ＬａＦｅｒｌａ，Ｆ．Ｍ．  Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｔｏ  Ａβ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ２００８，５９（２），１９０−１９４．）。ミトコンドリア機能の異常調節とその結果生じる細胞恒常性の変化が、ＡＤなどの神経変性疾患の病理に寄与する度合いが強くなっていくことが明らかになりつつある（Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｌ；Ｓａｎｔｏｓ，Ｍ．Ｓ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｉｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ？  Ａ  ｍａｔｔｅｒ  ｕｎｄｅｒ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  Ｄｉｓ．  Ｒｅｓ．  ２００６，２５９−２７９；Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ．  Ｓｙｍｐ．  ２００７，２８７（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），１８３−１９６；Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ｈ．；Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ，  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄａｍａｇｅ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２００８，１４（２），４５−５３．）。
【０００４】
ミトコンドリアは、「生と死の門番」であることから、生体エネルギー論および哺乳動物細胞の細胞死／生存シグナリングにおいて主要な役割を果たす。ミトコンドリアの機能異常は、カルシウム駆動興奮毒性のレベルなどの複数のレベルでの病態生理学的結果を伴う各種神経変性疾患の病因に寄与する。主要なミトコンドリア機序の一つは、内側および外側ミトコンドリア膜の成分由来の多タンパク質複合体を代表するミトコンドリア透過性転移孔（ＭＰＴＰ）である。その孔は、ミトコンドリアを出入りするイオンおよびペプチドの輸送を調節し、それらの調節は細胞カルシウム恒常性を維持する機序に関連する。ミトコンドリアにおける欠乏が、神経変性疾患の最も初期の特徴である。加齢および神経変性の一つの一般的特徴は、アポトーシス性変性の兆候を生じるニューロン細胞数の増加である。このアポトーシスプロセスに対する非常に重要な役割は、カルシウムイオンおよび低分子量化合物の両方についてミトコンドリアを出入りする輸送を提供するミトコンドリア透過性転移孔によって生じるものである。ＭＰＴＰがポーリンを含む外膜断片（電圧依存性イオンチャンネル）、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス複合体および末梢ベンゾジアゼピン受容体を有する多タンパク質複合体であることが提案されている。ＭＰＴＰの内側断片は、アデニンヌクレオチド輸送体およびＢａｘファミリーのアポトーシス促進タンパク質と相互作用し得るサイクロフィリンを含む。ミトコンドリアのカルシウム取り込みの阻害および／またはＭＰＴＰの遮断は、興奮性毒および抗酸化剤などの病理学的因子の存在下でのアポトーシス進行に対して細胞を保護することができる。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ＧＳＫ３β）がミトコンドリアＭＰＴＰ（Ｊｕｈａｓｚｏｖａ，Ｍ．；Ｚｏｒｏｖ，Ｄ．Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，１１３（１１），１５３５−１５４９；Ｊｕｈａｓｚｏｖａ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ：  ｗｈｅｒｅ  ｔｈｅ  ｋｎｏｗｎ  ｍｅｅｔｓ  ｔｈｅ  ｕｎｋｎｏｗｎ．  Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１１２３（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ），１９７−２１２．）およびアポトーシス時のミトコンドリア局在化（Ｌｉｎｓｅｍａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｂｕｔｔｓ，Ｂ．Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ  Ｂａｘ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｔｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，���４（４４），９９９３−１０００２．）を阻害するための保護シグナリングの収束に介在する、キナーゼ経路によるＭＰＴＰの間接調節も知られている。さらに、脳ミトコンドリアにおけるＭＰＴＰのカルシウム依存性活性化が加齢とともに増し、加齢関連神経変性障害において重要な役割を果たし得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋａｒ，Ｓ．；Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．Ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ａｎｄ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  Ｐｒｏｇ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００４，１４５（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ），２６１−２７４．
【非特許文献２】Ｗａｌｓｈ，Ｄ．Ｍ．；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ２００４，４４（１），１８１−１９３．
【非特許文献３】Ｏｄｄｏ，Ｓ．；Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ−β（Ａβ）  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａβ  ａｎｄ  ｔａｕ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１（３），１５９９−１６０４．
【非特許文献４】Ｇｒｅｅｎ，Ｋ．Ｎ．；ＬａＦｅｒｌａ，Ｆ．Ｍ．  Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｔｏ  Ａβ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎｅｕｒｏｎ  ２００８，５９（２），１９０−１９４．
【非特許文献５】Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｐ．Ｌ；Ｓａｎｔｏｓ，Ｍ．Ｓ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｉｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ？  Ａ  ｍａｔｔｅｒ  ｕｎｄｅｒ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  Ｄｉｓ．  Ｒｅｓ．  ２００６，２５９−２７９．
【非特許文献６】Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ．  Ｓｙｍｐ．  ２００７，２８７（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），１８３−１９６．
【非特許文献７】Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ｈ．；Ｂｅａｌ，Ｍ．Ｆ．  Ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ，  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄａｍａｇｅ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２００８，１４（２），４５−５３．
【非特許文献８】Ｊｕｈａｓｚｏｖａ，Ｍ．；Ｚｏｒｏｖ，Ｄ．Ｂ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，１１３（１１），１５３５−１５４９．
【非特許文献９】Ｊｕｈａｓｚｏｖａ，Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ：  ｗｈｅｒｅ  ｔｈｅ  ｋｎｏｗｎ  ｍｅｅｔｓ  ｔｈｅ  ｕｎｋｎｏｗｎ．  Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１１２３（Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ），１９７−２１２．
【非特許文献１０】Ｌｉｎｓｅｍａｎ，Ｄ．Ａ．；Ｂｕｔｔｓ，Ｂ．Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ  Ｂａｘ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｔｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４（４４），９９９３−１０００２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬剤の神経保護効果は、ミトコンドリアＭＰＴＰの阻害などの各種細胞プロセスに関連付けられてきた。例えば、４−アザステロイド類の神経保護効果は、ミトコンドリア転移孔の阻害に匹敵する（Ｓｏｓｋｉｃ，Ｖ．；Ｋｌｅｍｍ，Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｐｏｒｅ，  ａｕｔｏｐｈａｇｙ，  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．２００８，７（６）：２２６２−２２６９．）。多発性硬化症のマウスモデルに対するＭＰＴＰ阻害薬である１−（３−クロロフェニル）−３−フェニル−ピロール−２，５−ジオンのイン・ビボ投与によって、その疾患の進行が大幅に防止された（Ｐｅｌｉｃｃｉ，Ｐ．，Ｇｉｏｒｇｉｏ，Ｍ．；ｅｔ  ａｌ．  ＭＰＴＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄａｍａｇｅｓ．  ＷＯ  ２００８０６７８６３Ａ２）。ジメボリン（ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ）（ラトレピルジン（ｌａｔｒｅｐｉｒｄｉｎｅ）、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチル−３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール）などの化合物が、神経機能を改善することが明らかになっており、ニューロン伸長およびミトコンドリア機能改善の役割が示唆されている。ジメボリンは、ＡＤおよび別の神経変性疾患であるハンチントン病のモデルにおいて神経細胞死を阻害することが明らかになっている（Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｌｕｋｏｙａｎｏｖ，Ｎ．Ｖ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｍｅｂｏｎｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０００，１２９（６），５４４−５４６；Ｂａｃｈｕｒｉｎ，Ｓ．；Ｂｕｋａｔｉｎａ，Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９３９（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），４２５−４３５．）。さらに最近では、ジメボリンが、ＡＤ患者での認知において臨床的に有用な効果を有することが明らかになっている（Ｂｕｒｎｓ，Ａ．；Ｊａｃｏｂｙ，Ｒ．Ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｏｌｄ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），１７９−８０；Ｄｏｏｄｙ，  Ｒ．Ｓ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．Ｌ；ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，  ａｎｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎ��ｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），２０７−２１５．）。２０ｍｇを１日３回（６０ｍｇ／日）投与した軽度ないし中等度アルツハイマー病患者は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（アルツハイマー病評価スケール−認知下位スケール）についての基底線を超える改善で反映される、疾患の臨床経過において有意な改善を示した。特に、ジメボリン投与患者は、認知、全体機能、日常生活の活動および挙動においてプラシーボと比較して有意な改善を示した。ジメボリンの６ヶ月非盲検延長試験では、先行する１２ヶ月臨床試験での結果と同様の結果を生じた（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．；Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．；Ｓａｎｏ，Ｍ．；Ａｉｓｅｎ，Ｐ．；Ｓｅｅｌｙ，Ｌ．；Ｈｕｎｇ，Ｄ．  １８−ｍｏｎｔｈ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．アルツハイマー病に関する国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＣＡＤ）での発表、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；論文Ｐ４−３３４．）。１２ヶ月間にわたり薬剤投与を以前に受けたことがある軽度ないし中等度ＡＤ患者では、ＡＤの主要な症状に関して開始時基底線に近い機能保存があった。当初プラシーボ投与を受けた患者であって、延長試験でジメボリン投与を受けた患者は、全ての主要尺度での安定化を示した。
【０００７】
ジメボリンは、ロシアで非選択的抗ヒスタミン剤として承認されている。その薬剤は、選択的抗ヒスタミン薬が開発される前に長年にわたって販売された。ジメボリンは最初は、ブチリル−コリンエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ＮＭＤＡ受容体もしくはＬ型カルシウムチャンネルの阻害を介して認識強化効果を発揮するものと考えられたが（Ｂａｃｈｕｒｉｎ，Ｓ．；Ｂｕｋａｔｉｎａ，Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９３９（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），４２５−４３５；Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｒｅｄｋｏｚｕｂｏｖ，Ａ．Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  ｔａｃｒｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  Ｌ−ｔｙｐｅ  Ｃａ（２＋）  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００１，１３２（５），１０７９−８３；Ｇｒｉｇｏｒ′ｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｄｒａｎｙｉ，Ｏ．Ａ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｏｎ  ＡＭＰＡ−  ａｎｄ  ＮＭＤＡ−Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，１３６（５）：４７４−４７７）、これら標的でのそれの相互作用は弱いものである。より最近のデータは、ジメボリンがミトコンドリアのレベルで効果を発揮し得ること、そしてこれらの活性が神経機能を高める可能性があることを示唆している（Ｈｕｎｇ，Ｄ．Ｄｉｍｅｂｏｎ：Ａ  ｐｈａｓｅ  ３  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．アルツハイマー病に関する国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）での発表、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；論文Ｓ４−０４−０５．）。ハン（Ｈｕｎｇ）ら（Ｈｕｎｇ，Ｄ．Ｄｉｍｅｂｏｎ：Ａ  ｐｈａｓｅ  ３  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．アルツハイマー病に関する国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）での発表、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；論文Ｓ４−０４−０５．）は、ジメボリンが興奮毒性損傷から細胞を保護し、神経芽細胞腫細胞系および初代神経細胞における神経突起伸長を改善し得ることを報告している。有害効果の観点から、ジメボリンについての最近報告された臨床試験では、最も高頻度の有害事象はジメボリンの抗ヒスタミン効果と一致する口渇であった（Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．Ｌ；  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，  ａｎｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），２０７−２１５．）。ヒスタミン（Ｈ１）相互作用が欠乏したＡＤなどの神経変性障害関連の状態を治療または予防する新規な薬剤を確認および提供することが、当業界において必要とされている。
【０００８】
前記で示したように、ＡＤなどの神経変性疾患に関して複数の病因が可能性があることを考慮して、複数のアプローチが、症候的アプローチとして、または疾患の基礎病理を変えるための疾患修飾アプローチとして追求されている（Ｓｃａｔｅｎａ，Ｒ．；Ｍａｒｔｏｒａｎａ，Ｇ．Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．  Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００７，１６（１），５９−７２．）。特に、多くの認知尺度および臨床尺度にわたる軽度ないし中等度ＡＤ患者についての二重盲検プラシーボ対照試験でのジメボリンの報告されている効果は、基礎病理に認知機能の欠陥が関与する多様な神経変性疾患を予防または治療する能力をそのような化合物が有することを示している。改善された受容体選択性プロファイル（例えばＨ１受容体に対して）の必要性に加えて、ジメボリンでの現在の制限の一つに、ヒトでの１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）投与を必要とする投与法である。ジメボリンによって例示される神経保護アプローチが実現可能な臨床的アプローチとして引き続きバリデーションされていることから、ＡＤおよび他の神経変性疾患および神経精神疾患に関連する認知障害を治療または予防する新規化合物を確認および提供することが、当業界において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の式を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００１０】
【化１】
2012504137.tif 000003
式中、
ａは、単結合もしくは二重結合であり；
Ｘは、ＣＨＲ６、Ｃ＝ＣＨＲ６またはＮＲ６であり；
Ｘ１は、ＣＨＲ８またはＮＲ８であり；
Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＹはそれぞれ独立に、−（ＣＨ２）ｐ−であり；
ｐは各場合で独立に、０、１または２であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｑは１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ１、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたはハロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１ａおよびＲ３ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり；
Ｒ２ａは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり；
ｎは各場合で独立に、１、２、３、４または５であり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ１は各場合で独立に、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、各Ｇ１は独立に、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ，−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
ｍは各場合で独立に、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２ｂは各場合で独立に、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ５ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１、−Ｇ２−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｇ２は、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されているアリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ８は、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１または−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ水素であり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
ＵがＣＨ２であり；
Ｖ、Ｗ、およびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２または３であり；
ＸがＮＲ６であり；
Ｒ６が、アルキル、−Ｇ１または−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１であり、ｍが１であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａが水素であり、Ｇ１が置換されていないかアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくは−ＯＲ１ａで置換されているフェニルであり、Ｒ１ａがアルキルである場合、
Ｒ５は、水素、アルキル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａまたは−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ（Ｒ１ａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｇ１はアリールまたはヘテロアリールである。）以外であり；または
式（ＩＶ）の化合物において、
ａが二重結合であり；
Ｖが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり；
Ｙが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが２であり；
Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１であり；
ＸがＮＲ６である場合、
Ｒ６は、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキル以外である。
【００１１】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法ならびにその方法で用いられる中間体を提供する。
【００１２】
別の態様において本発明は、少なくとも一つの製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の少なくとも一つの上記の（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の式を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
さらに別の態様において本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を用いる神経変性障害の予防もしくは治療方法に関する。そのような方法では、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を投与する。神経変性障害の例には、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老人性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、脳血管障害によって生じる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下またはこれらのいずれかの組み合わせがある。上記の方法はさらに、対象者に対して認識促進薬を投与する段階も有する。認識促進薬は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物と同時もしくは順次に投与することができる。
【００１４】
さらに別の態様において本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を用いて精神神経疾患を予防または治療する方法に関する。そのような方法では、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を投与する。精神神経疾患の例には、統合失調症、統合失調症における認知障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、躁鬱病および躁病、抑鬱またはこれらのいずれかの組み合わせがある。上記方法はさらに、対象者に対して認識促進薬を投与する段階も有する。認識促進薬は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物と同時もしくは順次に投与することができる。
【００１５】
さらに別の態様において本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を用いて疼痛状態を予防または治療する方法に関する。そのような方法は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を投与する段階を有する。疼痛状態の例には、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏、骨盤痛、術後疼痛、卒中後疼痛、および月経痛など（これらに限定されるものではない）の慢性または急性の神経障害痛および侵害受容性疼痛などがある。
【００１６】
本発明はさらに、神経の障害または状態の予防もしくは治療のための神経保護薬としての式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物の使用も含むことができる。その方法は、処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を投与する段階を含む。前記神経の障害または状態には、神経変性障害、精神神経疾患および疼痛状態、脳損傷、卒中および他の急性および慢性神経障害または変性状態などがあり得るが、これらに限定されるものではない。神経の障害または状態には例えば、少なくとも部分的に、ミトコンドリア機能障害および／または中枢神経系での神経細胞アポトーシスに関連する状態などがあり得る。
【００１７】
さらに別の態様では本発明は、単独でまたは少なくとも一つの製薬上許容される担体と組み合わせた上記の神経変性障害を予防もしくは治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩の使用に関する。
【００１８】
さらに別の態様において本発明は、神経変性障害または精神神経疾患を治療するのに有用な１以上の標的化合物の確認方法に関するものである。その方法は、
ａ．神経細胞もしくは神経芽細胞腫細胞または細胞系の群を提供する段階；
ｂ．前記神経細胞もしくは神経芽細胞腫細胞または細胞系の群に、１以上の標的化合物を加える段階；
ｃ．前記１以上の標的化合物を加えた後にニューロン数および神経突起成長を測定する段階；および
ｄ．前記１以上の標的化合物が神経変性障害または精神神経疾患を治療する上で有用であるか否かを確認する段階
を有する。
【００１９】
さらに別の態様において本発明は、神経変性障害または精神神経疾患を治療する上で有用な１以上の標的化合物を確認する方法に関する。その方法は、
ａ．神経細胞もしくは神経芽細胞腫細胞または細胞系の群を提供する段階；
ｂ．前記神経細胞もしくは神経芽細胞腫細胞または細胞系の群に、１以上の標的化合物を加える段階；
ｃ．血清枯渇条件下にミトコンドリア膜電位を測定する段階；および
ｄ．前記１以上の標的化合物が神経変性障害または精神神経疾患を治療する上で有用であるか否かを確認する段階
を有する。
【００２０】
本明細書においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにこれらの化合物もしくは医薬組成物を投与することで神経変性疾患または精神神経疾患を予防もしくは治療する方法がさらに説明される。
【００２１】
本発明のこれらおよび他の目的について、下記の段落で説明する。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるものと考えるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】神経成長因子分化ＰＣ１２細胞中のニューロン様細胞数に対する実施例１の濃度依存性効果を表すグラフである。
【図２】神経突起成長の増加パーセントに対する実施例５の濃度依存性神経保護効果を表すグラフである。
【図３】細胞ストレス存在下でのミトコンドリア機能維持の濃度依存性強化を表すグラフである。
【図４】試験化合物（実施例５）で処理した際のマウスでの２４時間想起抑制回避スコアにおける濃度依存性の改善を表すグラフである。
【図５】試験化合物（実施例５）で処理した際のラットの社会認識比スコアにおける濃度依存性改善を表すグラフである。
【図６】試験化合物（実施例２）でラットでの神経障害痛を治療した場合の濃度依存性改善を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
図１は、神経成長因子分化ＰＣ１２細胞中のニューロン様細胞数に対する実施例１の濃度依存性効果を表すグラフである。各種濃度の試験化合物（実施例１）で細胞を処理する。処理から２４時間経ってから、β−チューブリンおよびヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）３３３４２によって染色した後に高含量スクリーン（ＨＣＳ）顕微鏡分析システムを用いて分析を実施した。Ｘ軸は試験濃度を表し、Ｙ軸は１０μＭジメボリンに対して正規化した効果パーセントを表す。
【００２４】
図２は、神経突起成長の増加パーセントに対する実施例５の濃度依存性神経保護効果を表すグラフである。図２において、１００％応答は未処理細胞の神経突起成長を表す。Ａβ１−４２ペプチドで処理した細胞（初代出生後（ＰＯ）皮質細胞）は、神経突起成長において低下を示した。多様な濃度の試験化合物（実施例５）で前処理し、次に試験化合物と製造したばかりのＡβ１−４２ペプチドで前処理した細胞は、未処理対照細胞と同様のまたはそれと比較して高い神経突起成長レベルを示した。Ｘ軸は試験濃度を表し、Ｙ軸は効果パーセントを表す。
【００２５】
図３は、細胞ストレス存在下でのミトコンドリア機能維持の濃度依存性強化を表すグラフである。ストレス存在下でのミトコンドリア機能維持により、アポトーシス開始が防止される。ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞を多様な濃度の実施例５で処理した。赤色蛍光について５６０ｎＭおよび５９０ｎＭの励起および発光、緑色蛍光について４９５ｎＭおよび５３５ｎＭの励起および発光を用いるプレート読取装置により、細胞機能を測定して、赤／緑蛍光比を取って最終ＪＣ−１値を求めた。Ｘ軸は試験濃度を表し、Ｙ軸は１０μＭジメボリン（１００％応答）と比較したミトコンドリア機能を表す。
【００２６】
図４は、試験化合物（実施例５）で処理した際のマウスでの２４時間想起抑制回避スコアにおける濃度依存性の改善を表すグラフである。Ｘ軸は条件に対する曝露日数を表し、Ｙ軸は罰側に渡るまでの待ち時間を表す。
【００２７】
図５は、試験化合物（実施例５）で処理した際のラットの社会認識比スコアにおける濃度依存性改善を表すグラフである。Ｘ軸は試験濃度を表し、Ｙ軸は認識比（Ｔ２：Ｔ１）を表す。
【００２８】
図６は、試験化合物（実施例２）でラットでの神経障害痛を治療した場合の濃度依存性改善を表すグラフである。Ｘ軸は試験濃度を表し、Ｙ軸は疼痛応答を誘発するのに加えられる圧力を表す。
【００２９】
（詳細な記述）
一態様において、本発明は、下記に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）を有する化合物に関する。
【００３０】
【化２】
2012504137.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、発明の要旨で上記にて定義の通りである。
【００３１】
別の態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）を有する化合物および少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む組成物に関するものである。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）を有する化合物を用いて、神経変性障害または精神神経疾患などの疾患状態を予防および治療する方法に関する。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、単独でまたは少なくとも一つの製薬上許容される担体と組み合わせての、上記の神経変性障害または精神神経疾患などの疾患状態の予防または治療のための医薬の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）を有する化合物の使用に関するものである。
【００３４】
各種実施形態において本発明は、いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書におけるいずれか他の式で複数回使用される少なくとも一つの可変要素を提供する。各場合についての可変要素の定義は、別の場合でのそれの定義から独立している。さらに、置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。安定な化合物は、反応混合物から単離可能な化合物である。
【００３５】
ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容が記載されていない限りは、下記の用語は、ここで示した意味を有する。
【００３６】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含み、２個の水素の脱離によって形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「アルケニレン」という用語は、２から４個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を指し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む。アルキレンの代表例には、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐の１から１０個の炭素原子の炭化水素から誘導される二価の基を指す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合したフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。アリール基の代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その二環式アリールは、その二環式環系内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。本発明のアリール基は、置換されていないか置換されていることができる。
【００４４】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキレン基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキレン基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式、二環式または三環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、０個のヘテロ原子および０個の二重結合を含む炭素環環系である。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキル環に縮合した単環式シクロアルキル環または単環式環の２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子を含むアルキレン架橋によって連結されている架橋単環式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式シクロアルキルの例としては、単環式シクロアルキルに縮合した二環式シクロアルキルまたは環系の２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式シクロアルキルがある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノルアダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式シクロアルキルは、置換されていなくても置換されていても良く、環系内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合している。
【００４８】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００４９】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合している本明細書で定義の少なくとも一つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７もしくは８員の環である。３もしくは４員環は、０もしくは１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。７員および８員環は、０、１、２もしくは３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、または単環式複素環に縮合した単環式複素環、または環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表例には、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルなど）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式複素環の例としては、フェニル基に縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、または単環式複素環に縮合した二環式複素環、または二環式環の２個の隣接しない原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２、３もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環がある。三環式複素環の例には、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）などがあるが、これらに限定されるものではない。単環式、二環式および三環式複素環は、環内に含まれるいずれかの炭素原子もしくはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合しており、置換されていなくても置換されていても良い。
【００５２】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環である。５員環は、２個の二重結合を含む。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１、２、３もしくは４個の窒素原子および適宜に１個の酸素もしくは硫黄原子を含むことができる。６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくても良く、環系内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。
【００５３】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロアリール基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００５５】
本明細書で用いられる「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００５６】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用される「疼痛」という用語は、侵害受容性疼痛および神経障害痛、慢性および急性の両方の疼痛を意味するものと理解され、それには骨関節炎または関節リウマチ疼痛、眼痛、関連の疼痛腸炎、関連の疼痛心筋炎症、関連の疼痛多発性硬化症、関連の疼痛神経炎、関連の疼痛癌腫および肉腫、関連の疼痛ＡＩＤＳ、関連の疼痛化学療法、切断術疼痛、三叉神経痛、片頭痛などの頭痛または帯状疱疹後神経痛、外傷後疼痛および術後疼痛などの神経障害痛などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本明細書で用いられる「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【００５９】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）を有する。
【００６０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物における可変基の特定の具体的形態は下記の通りである。そのような具体的形態は、適切な場合、本明細書で前記にてまたは後述にて定義される他の具体的形態、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかとともに用いることができる。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−Ｇ１、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＯＲ１ａ、−ＳＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａまたはハロアルキルであり；ＲａおよびＲｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ１ａおよびＲ３ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ６ａおよびＲ７ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；ｎは各場合で独立に、１、２、３、４または５であり；Ｇ１は、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、各Ｇ１は独立に、置換されていないかアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＮＯ２、−ＯＲ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−ＳＲ１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−ＳＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−（ＣＲ４ｂＲ５ｂ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ｂ）、シアノアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；Ｒ１ｂおよびＲ３ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ２ｂは各場合で独立に、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；ｍは各場合で独立に、１、２、３、４または５である。
【００６２】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−Ｇ１、−ＯＲ１ａまたは−ＳＯ２Ｒ２ａである。
【００６３】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロプロピル、アルキルスルホニル、ピリジル、ピラゾリルまたはハロゲンもしくはハロアルキルで置換されていても良いアリールである。
【００６４】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり、Ｒ３はアルキルである。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ５は、水素、アルキル、−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキルであり；Ｒ１ａおよびＲ３ａは各場合で独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ２ａは各場合で独立に、アルキル、ハロアルキル、Ｇ１または−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり；Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａは各場合でそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎおよびＧ１は、発明の要旨および本明細書に記載の実施形態で開示の通りである。
【００６６】
別の実施形態において、Ｒ５は水素、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはＳ（Ｏ）２Ｒ２ａである。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００６８】
別の実施形態において、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたはＳ（Ｏ）２Ｒ２ａである。
【００６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ５はアルキルまたはハロアルキルである。
【００７０】
一実施形態において、ＸはＣＨＲ６、Ｃ＝ＣＨＲ６またはＮＲ６である。
【００７１】
さらに別の実施形態において、ＸはＮＲ６である。
【００７２】
一実施形態において、Ｘ１はＣＨＲ８またはＮＲ８である。
【００７３】
別の実施形態において、Ｘ１はＣＨＲ８である。
【００７４】
さらに別の実施形態において、Ｘ１はＮＲ６である。
【００７５】
一実施形態において、Ｒ６は、アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１、−Ｇ２−Ｇ１；シアノアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒｂ、ｍ、Ｇ１およびＧ２は、発明の要旨および本明細書に記載の実施形態で開示の通りである。
【００７６】
別の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａはそれぞれ水素であり；ｍは１、２または３であり；Ｇ１は、発明の要旨および本明細書に記載の実施形態で開示の通りである。
【００７７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ２−（６−メチルピリジン−３−イル）である。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ６は−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａはそれぞれ水素であり、Ｇ１は、発明の要旨および本明細書に記載の実施形態で開示の通りである。
【００７９】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−ＣＨ＝ＣＨ−（６−メチルピリジン−３−イル）である。
【００８０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｇ２−Ｇ１であり、Ｇ２は置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロアリールであり、Ｇ１は発明の要旨および本明細書に記載の実施形態で開示の通りである。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｇ２−Ｇ１であり、Ｇ２はピリダジニルであり、Ｇ１は置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロアリールである。
【００８２】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｇ２−Ｇ１であり、Ｇ２はピリジニルであり、Ｇ１は置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロアリールである。
【００８３】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｇ２−Ｇ１であり、Ｇ２はフェニルであり、Ｇ１は置換されていても良いアリール、置換されていても良い複素環または置換されていても良いヘテロアリールである。
【００８４】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは発明の要旨に開示の通りである。
【００８５】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは−（ＣＲ６ａＲ７ａ）ｎ−Ｇ１であり、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、ｎおよびＧ１は発明の要旨に開示の通りである。
【００８６】
別の実施形態において、Ｒ６はＧ１であり、Ｇ１は発明の要旨に開示の通りである。
【００８７】
さらに別の実施形態において、Ｒ６はＧ１であり、Ｇ１は置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである。
【００８８】
別の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびｍは発明の要旨に開示の通りである。
【００８９】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａであり、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびｍは発明の要旨に開示の通りであり、Ｒ１ａはＧ１であり、Ｇ１は発明の要旨に記載の通りである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは発明の要旨に記載の通りである。
【００９１】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａであり、Ｒ２ａはＧ１であり、Ｇ１は発明の要旨に記載の通りである。
【００９２】
別の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａまたは−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）であり、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、ｍおよびＲｂは発明の要旨に開示の通りである。
【００９３】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａまたは−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）であり、Ｒ１ａおよびＲ３ａはそれぞれ独立にＧ１であり、Ｇ１は発明の要旨に記載の通りであり、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、ｍおよびＲｂは発明の要旨に開示の通りである。
【００９４】
別の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１であり、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、ｍ、Ｇ１およびＧ２は発明の要旨に開示の通りである。
【００９５】
さらに別の実施形態において、Ｒ６は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１であり、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびｍは発明の要旨に開示の通りであり、Ｇ１およびＧ２は独立に置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールである。
【００９６】
一実施形態において、Ｒ７は、水素、アルキル、−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＮＯ２、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＳＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキルである。
【００９７】
さらに別の実施形態において、Ｒ７は水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ８は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１または−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１である。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ８は−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１である。
【０１００】
さらに別の実施形態において、Ｒ８は−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物には、ａが単結合もしくは二重結合である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。従って、式（Ｉ）に含まれる化合物には、下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）を有する化合物およびそれの製薬上許容される塩などがある。
【０１０２】
【化３】
2012504137.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは発明の要旨および本明細書に記載の実施形態で開示の通りである。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｖ、ＷおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｖ、ＷおよびＹがそれぞれで−（ＣＨ２）ｐ−あり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが３である化合物などもあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕ、ＶおよびＷがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｙが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕ、ＶおよびＷがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｙが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕ、ＶおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｗが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕ、ＶおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｗが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕ、ＷおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｖが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕ、ＷおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｖが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが３である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０、すなわち結合であり；およびＺが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕ、ＶおよびＷがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｙが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが２であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物には、ＶおよびＷがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；ＵおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物には、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが３である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素であり；Ｒ３は水素またはハロゲンであり；ＵはＣＨ２であり；Ｖ、ＷおよびＹはそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは０であり、すなわち結合であり；Ｚは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは２または３であり；ＸはＮＲ６であり；Ｒ６はアルキル、−Ｇ１または−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１であり、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは水素であり、Ｇ１は置換されていないかアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＯＲ１ａで置換されているフェニルであり、Ｒ１ａはアルキルであり；Ｒ５は水素、アルキル、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａまたは−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ以外であり、Ｒ１ａはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｇ１はアリールまたはヘテロアリールである。
【０１１６】
式（ＩＩ）の化合物には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｗ、Ｘ１およびＹが発明の要旨および本明細書に記載の実施形態に開示の通りである化合物およびそれの製薬上許容される塩などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
【化４】
2012504137.tif 000006
式（ＩＩ）の化合物には、ＷおよびＹのうちの一方が−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり、他方が−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
式（ＩＩ）の化合物には、ＷおよびＹのうちの一方が−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり、他方が−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）の化合物には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺが発明の要旨および本明細書に記載の実施形態に開示の通りである化合物およびそれの製薬上許容される塩などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
【化５】
2012504137.tif 000007
【０１２１】
式（ＩＶ）の化合物には、ａが単結合もしくは二重結合である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。従って式（ＩＶ）に包含される化合物には、下記式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物ならびにそれに製薬上許容される塩などがある。
【０１２２】
【化６】
2012504137.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、ＸおよびＺは発明の要旨および本明細書に記載の実施形態で開示の通りである。
【０１２３】
式（ＩＶａ）の化合物には、ＶおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
式（ＩＶａ）の化合物には、Ｖが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｙが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが２であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
式（ＩＶａ）の化合物には、ＶおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
式（ＩＶａ）の化合物には、Ｖが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが０であり、すなわち結合であり；Ｙが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが２であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが１である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
式（ＩＶｂ）の化合物には、Ｖ、ＹおよびＺがそれぞれＣＨ２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
式（ＩＶｂ）の化合物には、ＶおよびＹがそれぞれ−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐが１であり；Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑが２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
別の実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物において、Ｖは−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは０であり、すなわち結合であり；Ｙは−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは２であり；Ｚは−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１であり；Ｒ６はアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒ３ａ）、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１、シアノアルキルまたはハロアルキル以外である。
【０１３０】
式（ＩＶｂ）の化合物には、ＶおよびＺがそれぞれＣＨ２であり；ＹがＣＨ２ＣＨ２である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
式（Ｖ）の化合物には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが発明の要旨および本明細書に記載の実施形態に開示の通りである化合物およびそれの製薬上許容される塩などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
【化７】
2012504137.tif 000009
【０１３３】
式（ＶＩ）の化合物には、ａが単結合もしくは二重結合である化合物などがあり得るが、これらに限定されるものではない。従って、式（ＶＩ）に包含される化合物には、下記の式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩などがある。
【０１３４】
【化８】
2012504137.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、発明の要旨および本明細書に記載の実施形態で開示の通りである。
【０１３５】
本発明の一部と考えられる化合物の具体的な実施形態には、
２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
５−［６−（４−ヨードフェニル）ピリダジン−３−イル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノピリド［４，３−ｂ］インドール；
６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−４，１−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
２，６−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノ−β−カルボリン；
６，１１−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−６，１０−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−エピイミノカルバゾール；
２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，４−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，７Ｓ＊，１０Ｒ＊，１０ａＲ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＲ＊，７Ｓ＊、１０Ｒ＊，１０ａＳ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，７Ｓ＊、１１Ｒ＊、１１ａＲ＊）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５ａ，６，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（５ａＲ＊，７Ｓ＊，１１Ｒ＊，１１ａＳ＊）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５ａ，６，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（５Ｒ＊，５ａＳ＊，１０ｂＲ＊）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（５Ｒ＊，５ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｒ＊，４ａＳ＊，９ｂＲ＊）−２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノピリド［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｒ＊，４ａＲ＊，９ｂＳ＊）−２，８−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノピリド［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｒ＊，４ａＲ＊，９ａＳ＊）−６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
（１Ｒ＊，４Ｒ＊，４ａＳ＊，９ａＲ＊）−６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
（１Ｓ＊，４Ｒ＊，４ａＳ＊，９ａＲ＊）−２，６−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノ−β−カルボリン；
（１Ｓ＊，４Ｒ＊，４ａＲ＊，９ａＳ＊）−２，６−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノ−β−カルボリン；
（１Ｓ＊，４Ｒ＊，４ａＳ＊，９ａＲ＊）−６，１１−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
（１Ｓ＊，４Ｒ＊，４ａＲ＊，９ａＳ＊）−６，１１−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−（エピイミノメタノ）カルバゾール；
（５ａＲ＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊，１０ａＳ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６，９−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，６Ｓ＊，９Ｒ＊，１０ａＲ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６，９−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＲ＊，６Ｓ＊，１０Ｒ＊，１１ａＳ＊）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５ａ，６，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−６，１０−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，６Ｓ＊，１０Ｒ＊，１１ａＲ＊）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５ａ，６，７，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−６，１０−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，４ａＲ＊，９ａＲ＊）−６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−エピイミノカルバゾール；
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，４ａＳ＊，９ａＳ＊）−６，１０−ジメチル−９−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−エピイミノカルバゾール；
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，５ａＳ＊，１０ｂＲ＊）−２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，５ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，５−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５ａＳ＊，１０ｂＲ＊）−２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，４−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，４Ｓ＊，５ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−２，９−ジメチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１，４−メタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（５ａＲ＊，６Ｒ＊，１０Ｓ＊，１０ａＲ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ＊，６Ｒ＊，１０Ｓ＊，１０ａＳ＊）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１′，５−ジメチル−１−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３′−ピロリジン］；
１′，５−ジメチル−１−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，３’−ピペリジン］；
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−エチル−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−（２−フルオロエチル）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール−１１−カルボン酸エチル；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール−１１−カルボン酸エチル；
１１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−（２−ピリジン−２−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（２−ピリミジン−５−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）ビニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［（４−クロロフェニル）アセチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）プロピル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−（４−イソプロペニルフェニル）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（３−フェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−イソキノリン−７−イル−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１１−ジメチル−５−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−フルオロ−１１−メチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−フルオロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−フルオロ−５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ブロモ−１１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−メトキシ−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メトキシ−１１−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メトキシ−１１−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−イソプロピル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−イソプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−イソプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−シクロプロピル−１１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−シクロプロピル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−ブロモ−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−ピリジン−３−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−ピリジン−３−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（５ａＳ，７Ｓ，１０Ｒ，１０ａＲ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１２−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
２，１２−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２，１２−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２，１２−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−５−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−５−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
１２−エチル−２−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
２−メチル−５−｛（Ｚ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール；
６−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｚ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）酢酸エチル；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）アセトアミド；
２−（９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド；
（５ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（５ａＳ，１０ｂＲ）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
（５ａＲ，１０ｂＳ）−９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，５ａ，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−９−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（４−フルオロベンジル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（４−クロロベンジル）−９−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（４−ブロモベンジル）−９−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−９−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−ブロモ−６−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（６−メチルピペリジン−３−イル）エチル］−９−（トリフルオロメトキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−９−（メチルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−９−（メチルスルホニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（ピリジン−２−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［（ピリジン−４−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
８−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−１１−フルオロ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
１１−メチル−８−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，７Ｒ＊，７ａＳ＊，１２ｂＲ＊）−１１−メチル−８−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，４，５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
（１Ｒ＊，７Ｒ＊，７ａＲ＊，１２ｂＳ＊）−１１−メチル−８−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，４，５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−オクタヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
８−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−１１−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
１１−メチル−８−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１，５：３，７−ジメタノアゾニノ［５，４−ｂ］インドール；
５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（６Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
（６Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール；
１０−メチル−７−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール；
１０−メチル−７−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール；
７−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１０−メチル−１，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノアゾシノ［４，３−ｂ］インドール；
（４ａＲ＊，９ｂＲ＊）−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１，４−エタノピリド［３，２−ｂ］インドール；
（４ａＲ＊，９ｂＲ＊）−７−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１，４−エタノピリド［３，２−ｂ］インドール；
（４ａＲ＊，９ｂＲ＊）−８−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１，４−エタノピリド［３，２−ｂ］インドール；
５−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−エタノピリド［３，２−ｂ］インドール；
６−イソキノリン−７−イル−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−（２−メチルキノリン−６−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−キナゾリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（９−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）キナゾリン−４−オール；
６−（４−メトキシキナゾリン−６−イル）−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−メチル−６−キノリン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−イソキノリン−７−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−キノリン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−キノリン−７−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−キナゾリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
９−フルオロ−６−（２−メチルキノリン−６−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（４−メトキシキナゾリン−６−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−（１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−６−イル）キナゾリン−４−オール；
６−（２−メチルキノリン−６−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−キノリン−６−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−キノリン−７−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−キノリン−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；
６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール；または
６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
本発明は、本発明の化合物の製造方法も特徴とする。一実施形態において本発明は、アルキル化条件下、交差カップリング条件下または求核芳香族置換条件下に式（ＶＩＩ）の化合物を反応させる段階を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供し、Ｒ６はアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１である。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の製造については、実施例で説明する。
【０１３７】
【化９】
2012504137.tif 000011
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、アルキル化条件下、交差カップリング条件下または求核芳香族置換条件下に式（ＩＸ）の化合物を反応させる段階を有する式（Ｘ）の化合物の製造方法を提供し、Ｒ６はアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１である。式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を代表するものである。式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、実施例に記載の方法に従って製造される。
【０１３９】
【化１０】
2012504137.tif 000012
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、アルキル化条件下、交差カップリング条件下または求核芳香族置換条件下に式（ＸＩ）の化合物を反応させる段階を有する式（ＸＩＩ）の化合物の製造方法を提供し、Ｒ６はアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−ＯＲ１ａ、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ１、−（ＣＲ４ａＲ５ａ）ｍ−Ｇ２−Ｇ１、−ＣＲ４ａ＝ＣＲ５ａ−Ｇ１、−Ｇ１または−Ｇ２−Ｇ１である。式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を代表するものである。式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、実施例に記載の方法に従って製造される。
【０１４１】
【化１１】
2012504137.tif 000013
【０１４２】
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本明細書で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）において定義される配置である。
【０１４３】
エナンチオマー対の相対的立体化学がわかっているが、絶対配置は未知である場合がある。その状況では、相対的立体化学の記述子用語「Ｒ＊」および「Ｓ＊」を用いる。本明細書で使用される「Ｒ＊」および「Ｓ＊」という用語は、文献に定義がある（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；ｐｐ１１９−１２０および１２０６）。
【０１４４】
本願では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、これらは本願の範囲内に具体的に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本願の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、ラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。分割方法の例には、（１）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離と光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または（２）光学エナンチオマーのキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離がある。
【０１４５】
本発明の化合物では、幾何異性体が存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置から生じる各種幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素結合周囲の置換基はＺまたはＥ配置と称され、シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基はシスまたはトランス配置と称される。
【０１４６】
本発明の範囲内において、理解すべき点として、本明細書に開示の化合物は互変異性の現象を示す場合がある。
【０１４７】
従って、本明細書に含まれる式の図は、可能な互変異型または立体異性体型のうちの一つのみを表すことができるものである。理解すべき点として、本発明は、あらゆる互変異型または立体異性体型ならびにそれらの混合物を包含するものであり、化合物または式の図の呼称の範囲内で用いられるいずれか一つの互変異型または立体異性体型にのみ限定されるものではない。
【０１４８】
本発明の化合物は、天然に最も豊富に認められる原子量もしくは質量数とは異なる原子量または質量数を有する１以上の原子を含む同位体型で存在し得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらおよび／または他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。三重水素（３Ｈ）および１４Ｃ放射性同位体を含む化合物が、放射標識化合物の製造および検出性において容易であることから好ましい。本発明の同位体標識化合物は、当業者には公知の一般的方法によって製造することができる。そのような同位体標識化合物は、同位体標識されてない試薬に代えて容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることで、下記の実施例および図式のセクションに開示の手順を実行することによって容易に製造可能である。
【０１４９】
ｃ．生物学データ
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）を有する化合物の有効性を求めるため、これらの化合物をイン・ビトロの細胞機能モデルおよびイン・ビボの認識促進効果モデルで評価することができる。
【０１５０】
下記の生物学データの説明で用いている略称は、ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＦＢＳ：ウシ胎仔血清；ＦＬＩＰＲ：蛍光イメージングプレートリーダー；ＧＦＡＰ：グリア細胞繊維性酸性タンパク質；ＨＢＳＳ：ハンクス液；ｉ．ｐ．：腹腔内；ＮＧＦ：神経成長因子；ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水；ＴＭＲＥ：テトラメチルローダミンエチルエステル過塩素酸塩；およびＴＲＩＴＣ：イソチオシアン酸テトラメチル・ローダミンである。
【０１５１】
（ｉ）ニューロンおよび神経細胞系における神経突起成長に対する効果
神経突起成長および神経細胞もしくはニューロン様細胞数などの細胞特性に対する効果は、ラットまたはヒトのニューロン細胞／神経芽細胞腫細胞系（例えば、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、ＰＣ１２、ＩＭＲ−３２など）を用いて、または初代細胞（例えば、ラット皮質ニューロン）を用いて測定することができる。例えば、ジメボリンが初代ラット皮質ニューロンでの神経突起成長を増加させることができ、それが脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）によって誘発されるものに匹敵することが報告されている（Ｈｕｎｇ，Ｄ．Ｄｉｍｅｂｏｎ：Ａ  ｐｈａｓｅ  ３  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．アルツハイマー病に関する国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）での発表、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；論文Ｓ４−０４−０５．）。
【０１５２】
例えば、６日間にわたり神経成長因子（１００ｎｇ／ｍＬ）で処理するか処理しない９６ウェルプレートに乗せたＰＣ１２細胞を用いて、試験を行うことができる。次に、化合物を各種濃度で加え（０．１ｎＭから３０μＭの範囲）、２４時間インキュベートする。次に、細胞を固定し、ニューロンマーカーβ−チューブリン（緑）によって染色し、ヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）３３３４２（青）によって核を染色した。ニコン（Ｎｉｋｏｎ）１０倍プラン・フルオル（Ｐｌａｎ  Ｆｌｕｏｒ）対物レンズおよびクール・スナップ（Ｃｏｏｌ  Ｓｎａｐ）ＨＱＣＣＤカメラを用いるイメージエクスプレス・マイクロ（ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ  Ｍｉｃｒｏ）自動蛍光顕微鏡検査システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて画像を集める。メタモルフ（ＭｅｔａＭｏｒｐｈ）画像処理ソフトウェアにおける神経突起成長モジュールを用いて、ニューロン様数および神経突起成長の程度を自動的にカウントすることができる（図１参照）。
【０１５３】
ＰＣ１２細胞以外に、他の細胞モデル系も使用可能である。既報の方法に従って、ラット皮質細胞を培養し、高含量顕微鏡分析用に準備することができる（Ｈｕ，Ｍ．；Ｓｃｈｕｒｄａｋ，Ｍ．Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｓｃｒｅｅｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａβ１−４２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ：  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  α７  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００７，  １１５１，  ２２７−２３５．）。すなわち、皮質細胞培養物を、ポリ−Ｄ−リジンコーティング９６ウェルプレートで細胞５×１０５個／ｍＬの密度で平板培養し、５％ＣＯ２にて３７℃で細胞インキュベータ中に維持する。実験は、試験化合物で処理することで６から７日齢の皮質細胞培養物を用いて実施する。一部の実験では、Ａβ毒性の消失に対する試験化合物の効果も測定することができる（Ｈｕ，Ｍ．；Ｓｃｈｕｒｄａｋ，Ｍ．Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｓｃｒｅｅｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ａβ１−４２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｉｔｅ  ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ：  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  α７  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００７，  １１５１，  ２２７−２３５．）。神経保護効果の評価のため、細胞を最初に約５時間試験化合物で前処理する。次に、培地を、試験化合物の非存在下または存在下に３日間にわたり、調製したばかりの約５μＭのＡβ１−４２ペプチドを含む培地と交換する。未処理群は、処理群の場合と同じパーセントの媒体（ＤＭＳＯ）を含む。０．５％ヘキスト３３３４２を含む約４％のパラホルムアルデヒドで約１５分間にわたり細胞を固定し、次にＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて３回洗浄し、ＰＢＳ中の１０％ロバ血清で室温にて１時間ブロックする。次に、ニューロン染色のためのマウス抗チューブリンモノクローナル抗体（１：１００）およびグリア染色のためのウサギ抗ＧＦＡＰ（１：１０００）とともに、約４℃で終夜にわたり、細胞をインキュベートする。翌日、ＦＩＴＣ標識抗マウス抗体およびＴＲＩＴＣ標識抗ウサギ抗体（１：１０００）とともに室温で約１時間細胞をインキュベートする。細胞の固定および染色後、核（３６０／４００ｎｍ励起フィルターおよび４６５／３００ｎｍ発光フィルター）、ニューロン（４７５／３５０ｎｍ励起フィルターおよび５３５／４００ｎｍ発光フィルター）およびグリア細胞（５３５ｎｍ励起フィルターおよび６１０ｎｍ発光フィルター）画像を、ニコン１０倍プラン・フルオル対物レンズおよびクール・スナップＨＱＣＣＤカメラを用いるイメージエクスプレス・マイクロ自動蛍光顕微鏡検査システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて集める。メタモルフ画像処理ソフトウェアにおける神経突起成長モジュールを用いて、総細胞数、ニューロン細胞数および神経突起成長の程度を自動的にカウントすることができる。
【０１５４】
図２に示したように、実施例５で処理することで、初代出生後（ＰＯ）皮質細胞における神経突起成長のＡβ１−４２誘発低下に有意な減弱が生じた。図２のグラフでは、１００％応答は未処理細胞について観察された応答である。Ａβ１−４２への曝露により、神経突起成長に低下が生じた。Ａβ１−４２より前および同時の化合物による細胞の処理によって神経保護効果が生じ、未処理細胞と比較して神経突起成長は維持または促進された。
【０１５５】
表１に、３００ｎＭジメボリンと比較した記載の試験化合物濃度での最大応答を示してある。
【０１５６】
【表１】
2012504137.tif 000014
【０１５７】
（ｉｉ）ＰＣ１２細胞でのＡβ１−４２誘発タウリン酸化に対する効果
Ａβ１−４２誘発タウリン酸化に対する試験化合物の効果は、既報の方法に従ってＰＣ１２などの細胞系で評価することができる（Ｈｕ，Ｍ．；Ｗａｒｉｎｇ，Ｊ．Ｆ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＧＳＫ−３β  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  α７  ｎＡＣｈＲｓ  ｉｎ  Ａβ１−４２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＰＣ  １２  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００８，１０６（３），１３７１−１３７７．）。すなわち、ＰＣ１２細胞をポリ−Ｄ−リジンコーティング９６ウェルプレートに乗せ、１５％ウマ血清、２．５％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したハムＦ１２Ｋ培地で３７℃にて５％ＣＯ２で培養し、１００ｎｇ／ｍＬ  ＮＧＦで約６日間分化させる。約３７℃で３０分間にわたり、細胞を試験化合物で前処理する。次に、培地を、試験化合物の非存在下もしくは存在下にて調製したばかりのＡβ１−４２または対照ペプチドを含む培地に交換し、細胞を３７℃で２４時間インキュベートする。３．７％ホルムアルデヒド／ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で室温にて約１時間細胞を固定し、次に０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００／ＰＢＳで３回洗浄することで透過化処理する。固定された細胞を、ブロッキング緩衝液とともに室温で約２時間インキュベートし、次に初代抗体ＡＴ８（リン酸化タウに関して）、抗ヒトタウ（総タウに関して）または抗ＧＳＫ−３βとともに終夜インキュベートする。翌日、細胞を０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで３回洗浄し、リン酸化タウ（ｐ−タウ）またはＧＳＫ−３βの検出のために室温で１時間にわたってＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷ抗マウスＩｇＧ抗体（１：１００）とインキュベートするか、総タウ（ｔ−タウ）の検出のためにアレクサ・フルオル（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ；登録商標）６８０抗ウサギ抗体（１：１００）とともにインキュベートする。次に、細胞を３回洗浄し、赤色の画像を発する６８０ｎｍフルオロフォアおよび緑色の画像を発する８００ｎｍフルオロフォアを用いるオデッセイ（Ｏｄｙｓｓｅｙ）赤外線画像形成スキャナーを使って標的シグナルを同時に視覚化する。オデッセイ赤外線画像形成システムソフトウェアバージョン１．２．１５（Ｌｉ−Ｃｏｒ  Ｂｉｏｓｉｃｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＢ））を用いて、積算蛍光強度を計算および分析する。ｐ−ｔａｕレベルおよびｔ−タウレベルは代表的には、ｐ−タウ／ｔ−タウの比として提供される（Ｈｕ，Ｍ．；Ｗａｒｉｎｇ，Ｊ．Ｆ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＧＳＫ−３β  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  α７  ｎＡＣｈＲｓ  ｉｎ  Ａβ１−４２−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＰＣ  １２  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００８，１０６（３），１３７１−１３７７．）。
【０１５８】
（ｉｉｉ）ミトコンドリア機能に対する効果
本方法では、ミトコンドリア膜電位を上昇または保つ化合物をスクリーニングするための神経細胞が関与する血清枯渇条件を用いる高スループットアッセイも行う。そのような化合物は、いくつかの神経変性状態で生じるエネルギー枯渇から細胞を救済する上で役立つことが認められる可能性がある。ミトコンドリア介在アポトーシスは、ｐ５３、ｃ−ｍｙｃ、ＤＮＡ損傷、酸化促進剤、化学療法剤、血清飢餓および死受容体活性化などの広範囲のアポトーシス刺激に対して応答して生じる（Ｌｉｎ  Ｃ−Ｈ．，Ｌｕ  Ｙ−Ｚ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｆ−Ｃ，Ｃｈｕ  Ｌ−Ｆ．  ａｎｄ  Ｈｓｕｅｈ  Ｃ−Ｍ．（２００５）Ｂａｘ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ．  （Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒ  ３８７：２２−２７）．）。
【０１５９】
１６から１８時間にわたる血清枯渇によって、アポトーシスの初期段階が開始し（Ｃｈａｖｉｅｒ  Ｄ，Ｌｅｃｏｅｕｒ  Ｈ，Ｌａｎｇｏｎｎｅ  Ａ，Ｂｏｒｇｎｅ−Ｓａｎｃｈｅｚ  Ａ，Ｍａｒｉａｎｉ  Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎｏｕ  Ｊ−Ｃ，  Ｒｅｂｏｕｉｌｌａｔ  Ｄ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｔｏｔ  Ｅ．  Ｕｐｓｔｒｅａｍ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｃａｓｐａｓｅ−２  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ−ｄｅｐｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  １０：１２４３−１２５９，２００５）、細胞に対するストレスが誘発されてから、細胞死が完全に始まる。ミトコンドリアは、エネルギー代謝ならびにアポトーシスの両方を制御することで、生存または死に関して細胞において非常に重要な役割を果たす（Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＰＧ，  Ｒａｂｃｈｅｖｓｋｙ  ＡＧ，  Ｗａｌｄｍｅｉｒｅｒ  ＰＣ  ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＪＥ．  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＮＳ  Ｔｒａｕｍａ：  Ｃａｕｓｅ  ｏｒ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ  ２００５，  ７９：２３１−２３９））。アポトーシスで生じる第１の主要事象の一つは、ミトコンドリアの膜破壊によるシトクロムｃの放出、カスパーゼ類の活性化、電子輸送の変化およびミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の低下誘発がある。従って、ΔΨｍの変化はミトコンドリア機能の尺度および細胞の健康の指標として役立つ。
【０１６０】
従って、９６ウェル方式でのミトコンドリア膜電位変化のモニタリングと組み合わせたこのストレス誘導因子、血清枯渇により、ストレス存在下でミトコンドリア膜電位を上昇させ、細胞の健康を維持する化合物の能力を評価するために、効率の良い高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）が可能となる。そのような高スループットアッセイを実施する手順の例を下記で提供する。
【０１６１】
組織培養：アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手したＳＫ−Ｎ−ＳＨヒト神経芽細胞腫細胞を、最小必須培地（ＭＥＭ）、１０％熱失活ウシ胎仔血清および１００単位／ｍＬ抗生物質−抗真菌剤（ＡＡ）での成長の対数期に維持した。５％ＣＯ２および９５％空気下にて３７℃での加湿インキュベータ中、細胞を培養および維持した。細胞をトリプシン処理し（０．２５％）、３日ごとに継代培養し、１５から１８代で用いた。細胞培養消耗品は全て、インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から得た。
【０１６２】
血清枯渇／ＪＣ−１ミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）アッセイ
先に、細胞５００００個／ウェルの濃度で総容量２００μＬにてコラーゲンコーティング黒色壁９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）上にＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞を乗せた。実験処理当日、血清を含む培地を各ウェルから吸引し、血清を含まないＭＥＭ／１％ＡＡで１回洗った。次に、ジメボリンまたは新規な化学物質を含むそして含まないＭＥＭ／１％ＡＡ（血清を含まない）１００μＬ中で終夜にわたり約１８時間、細胞をインキュベートした。翌日、ＪＣ−１染料（５，５′，６，６′−テトラクロロ−１，１′，３，３′−テトラエチルベンズイミダゾールカルボシアニド）を、ＪＣ−１ミトコンドリア膜電位アッセイキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）に従ってＭＥＭ培地で１：１０希釈し、ＪＣ−１染料溶液１０μＬを各ウェルに加えた。プレートを４００×ｇで５分間にわたり室温で遠心し、次に３７℃で３５分間インキュベートした。提供のアッセイ緩衝液２００μＬでプレートを２回洗浄し、次に各ウェルにアッセイ緩衝液１００μＬを加えた。赤色蛍光について５６０ｎＭおよび５９５ｎＭの励起および発光で、そして緑色蛍光について４９５ｎＭおよび５３５ｎＭの励起および発光でプレートの読取を行って、赤／緑蛍光比を取って最終ＪＣ−１値を求めた。このアッセイは、ＭＭＰが脱分極するにつれて赤／緑蛍光の比が変化するのをモニタリングすることによる、この親油性カチオン染料ＪＣ−１を用いるミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ）の変化に基づいたものである。ＭＭＰにおけるこの変化は細胞の健康状態を反映したものであり、健康な生存細胞は高いＪＣ−１比と高いＭＭＰを有するが、アポトーシスを起こした不健康な細胞は低いＪＣ−１比および低いＭＭＰを有する。
【０１６３】
血清枯渇によるストレスを解消し、ＪＣ−１比を上昇させる化合物の能力に関して、ＪＣ−１比における最大強度パーセントを、１０μＭジメボリンについてのピーク値によって誘導されたものに正規化し、化合物濃度に対してプロットすることで、ＥＣ５０値を計算し、プレート間変動性に関して調整を行った。濃度−応答データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて解析した。ｎ＝２から３の平均データに対する単一曲線適合から二連でＥＣ５０値を誘導した。特定のデータを表２に示してある。
【０１６４】
化合物はいずれも、１０ｍＭ原液でのジメチルスルホキシドに溶かし、ジメチルスルホキシドレベルが決して１％を越えない濃度で試験を行った。
【０１６５】
図３に示したように、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞を実施例５で処理することで、用量依存的にミトコンドリア機能が維持された。
【０１６６】
【表２】
2012504137.tif 000015
2012504137.tif 000016
【０１６７】
（ｉｖ）認識促進効果のイン・ビボモデル
多様な認知領域を捉える広範囲の動物モデルを用いて、化合物の認識促進効果の評価を行うことが可能である。これらのモデルの例が、ビトナー（Ｂｉｔｎｅｒ）らの報告に提供されている（Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｂｙ  α７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＲＫ１／２  ａｎｄ  ＣＲＥＢ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７，２７（３９），１０５７８−１０５８７）。対象の神経変性疾患に関連する各種トランスジェニック動物モデルを用いて、試験化合物の効果を評価することもできる（Ｇｏｅｔｚ，Ｊ．；Ｉｔｔｎｅｒ，Ｌ．Ｍ．  Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８，９（７），５３２−５４４．）。
【０１６８】
マウスにおける抑制回避：抑制回避作業では、動物が短時間の侵害刺激（足ショック）を想起する能力を測定する２−コンパートメント・ステップスルー型装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｌｌｅｇｅｖｉｌｌｅ，ＰＡ）を使用し、それは試行学習・記憶強化の尺度と考えられる。すなわち、マウスを装置の明コンパートメントに入れ、好ましい暗コンパートメントに進入するまでの待ち時間を記録する。暗コンパートメントへの進入により、軽度の足ショックの即時送達が生じる（０．２ｍＡ、期間１秒）。２４時間後に明コンパートメントに入れた動物で再度維持試験を行い、装置の暗側への動物の再進入の待ち時間を測定する（ショックなし）。維持待ち時間の増加を、記憶強化の指標と見なす（Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．；  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｂｙ  α７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＲＫｌ／２  ａｎｄ  ＣＲＥＢ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，２７（３９），１０５７８−１０５８７．）。図４に示したように、暗側（罰側）に再進入する待ち時間は、実施例５を０．１１ｍｇ／ｋｇおよび１．１ｍｇ／ｋｇで投与すると有意に増加する。
【０１６９】
ラットにおける社会認識：社会認識試験は、嗅覚合図に基づいて短期記憶を測定するものであり、海馬に依存する。５分間交流試験（Ｔ１）のため、成体（３５０から４５０ｇ）ラットを、幼若（６０から８０ｇ）ラットと交流させ、その際に成体ラットは試験期間の４０から５０％にわたり、幼若ラットを接近して追う、毛づくろいする、および／または嗅ぐなどの行動を示す。次に、幼若ラットを外に出し、成体ラット直ちに各種用量の試験化合物を投与する。１２０分後に、第２の５分間認識試験（Ｔ２）を行い、成体ラットの交流行動を再度モニタリングする。認識記憶が試験間の１２０分間の間隔で失われるのであれば、交流行動は二つの試験について類似したものになると考えられる。しかしながら記憶が保持されている場合には、認識比（Ｔ２：Ｔ１）は低下すると考えられる。すなわちＴ２：Ｔ１比の低下が短期認識記憶改善の指標と見なされる（Ｂｉｔｎｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｂｕｎｎｅｌｌｅ，Ｗ．Ｈ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｂｙ  α７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＲＫ１／２  ａｎｄ  ＣＲＥＢ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，２７（３９），１０５７８−１０５８７；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｄ．Ｂ．；Ｇｒｏｅｎｌｉｅｎ，Ｊ．Ｈ．；ｅｔ  ａｌ．  Ａｎ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  α７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００７，３２３（１），２９４−３０７．）。図５に示したように、認識比（Ｔ２：Ｔ１）は、０．１１および１．１ｍｇ／ｋｇで実施例５を腹腔内投与した場合に有意に低下した。
【０１７０】
サルでの遅延見本合わせ（ＤＭＴＳ）タイトレーション（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）：最初にＤＭＴＳ手順で訓練したアカゲザルで試験を行うことができる（Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．；Ｔｅｒｒｙ，Ａ．Ｖ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ＡＢＴ−５９４  ａｎｄ  Ａ−５８２９４１，  ｗｉｔｈ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，  ｏｎ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｍａｔｃｈｉｎｇ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｂｙ  ｙｏｕｎｇ  ｍｏｎｋｅｙｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，７４（８），１２０２−１２１１．）。動物の飼育ケージに設けたタッチセンシティブ・スクリーンを用いて、試行開始は、試験対象者が触れるまで見える状態が続く３種類の色刺激（赤、青または黄色の長方形）のうちの一つを提供することからなる（サンプル刺激）。遅延間隔後、二つの選択長方形が提供され、一つは前回のサンプル刺激であって、サンプル刺激に対する正しい（適合）選択タッチは餌で強化される。標準的なＤＭＴＳ試験の場合、ゼロ遅延（８５から１００％の試験が正確に回答される）；短遅延間隔（７５から８４％正確）；中遅延間隔（６５から７４％正確）；および長遅延間隔（５５から６４％正確）という三つの成績（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）精度レベルが近くなるまで、各遅延間隔の期間を各対象者について調節する。本試験で使用されるＤＭＴＳ作業のタイトレーションバージョンでは、動物が０秒遅延間隔で開始する９６試行セッションを行うことが求められる。試行が正しく回答されると、次に提供される試行時に１秒間の遅延間隔が設けられる。試験対象者が不正確な整合を行うまで、その１秒ずつの増加を維持する。不正確な整合後の試行における遅延間隔は常に１秒ずつ短縮する。不正確な整合の後、次の試行が正確に回答された場合、それに続く試行では遅延間隔を１秒間長くした。従属変数には、正確に回答された試行の全体％、得られた最大遅延間隔に到達するまでの試行数ならびに得られた最大および平均遅延間隔（秒単位）などがある。化合物は、ＤＭＴＳ試験の前に投与する。
【０１７１】
（ｖ）神経障害痛に対する鎮痛効果の測定
片方の足で神経障害痛を誘発する手術を用いることで、動物の試験用の準備を行った。雄スプレーグ・ドーリーラットをチャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｐｒｔａｇｅ、ＭＩ）から購入した。手術に先だって、動物を群に分けて飼育し、温度調節環境に維持した。神経結紮術後に、動物を群に分けて飼育し、飼料および飲料水は自由に摂取させた。
【０１７２】
麻酔を施したラットのＬ５およびＬ６脊髄神経を、既報の方法で強く結紮した（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ（１９９２）  ｖｏｌ．５０  ｐｐ．３５５−３６３参照）。臀部の背側部に切開を行い、筋肉を鈍的切開して脊髄突起を見えるようにした。Ｌ６横突起を摘出し、左側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を５．０編み込み絹縫合糸で強く結紮した。創傷を洗浄し、膜を４．０吸収性Ｖｉｃｒｙｌ縫合糸で縫い、創傷クリップで皮膚を閉じた。手術を行った足（左足）は機械的刺激および他の刺激に対する過敏症である異痛応答を生じる。神経障害痛を右側の対照足と比較した手術で生じた（左）異痛足における感受性亢進として評価し、（左側）異痛足の応答を影響を受けていない右側対照足の応答と比較することで測定する。
【０１７３】
神経障害痛の評価のため、脊髄神経結紮を受けた動物の影響された足における機械的異痛症を、フォン・フライフィラメントを用いる試験を用いて評価した。チャプランらが既報（Ｓ．Ｒ．Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，″Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ″  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．（１９９４）  ｖｏｌ．５３  ｐｐ．５５−６３）の方法に従って、手術から２週間後に、ワイヤーメッシュ床を有するプレキシガラス製の試験箱にラットを馴致させ、その箱では動物の後足の足底表面に手が届くようになっていた。上げ下げ法（Ｄｉｘｏｎ，  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．（１９８０）  ｖｏｌ．２０，  ｐｐ．４４１−４６２；Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．″Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ″  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  （１９９４）  ｖｏｌ．５３  ｐｐ．５５−６３）を用いて、剛性を徐々に増したフォン・フライフィラメントを後足の足底表面に押し当てて、動物の引き込み応答を観察した。神経障害痛のある手術を受けた足（左側の足）の場合、異痛症の基底線レベルは圧力の≦４ｇの引き込み閾値を有する。比較すると、異痛症のない対照足（この場合、右側の足）の場合、代表的な引き込み圧は約１５ｇである。試験の３４０分前に投与される本発明の代表的化合物は、神経障害痛の症状を軽減し、異痛（左側）足における引き込み閾値に、最大効果１５ｇまでの用量依存的上昇を誘発することができる。各種用量での神経障害痛軽減における化合物の効力は、手術を受けた足での応答を対照足での応答と比較することで求められる。これはＭＰＥ（最大潜在効果）として表される。このモデルでは、実施例２の化合物（９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール）が非常に効果的で、図６に示したように腹腔内注射による投与で１０ｍｇ／ｋｇの用量にて引き込み閾値に５８％の低下を生じた（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１と媒体）。実施例２は、媒体（１０％ジメチルスルホキシド／ΗＢＣ）中で腹腔内投与した（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、２ｍＬ／ｋｇ）。内部対照として、ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍＬ／ｋｇ）を用いた。手術から２．５週間後に、試験動物を用いた。合併する有害効果は認められなかった。
【０１７４】
（ｖｉ）動物の薬物動態
マウス、ラット、イヌおよびサルで試験化合物の薬物動態特性を評価して、クリアランス（Ｃｌｐ）、分布容量および生物学的利用能などの各種パラメータを得ることができる。親化合物の血漿濃度および脳濃度を求めるため、試験に使われていないラットまたはマウスに化合物を腹腔内投与し、投与後の各種時間点で屠殺することができる。血漿濃度を求めるには、ヘパリン処理した試験管に採血を行い、それを遠心し、分離した血漿を分析するまで−２０℃で冷凍する。分析のため、液−液抽出によってサンプルから化合物を抽出し、液体クロマトグラフィー／質量分析によって定量する。
【０１７５】
ｄ．化合物の使用方法
さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする対象者での疾患状態の予防または治療方法を提供する。その処置を必要とする対象者は、ヒト（それに限定されるものではない）などの哺乳動物であることができる。
【０１７６】
一態様において、前記疾患状態は神経変性障害である。神経変性障害とは、脳または中枢神経系での神経細胞喪失を特徴とする一種の神経疾患を指す。神経変性障害の例には、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老人性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ピック病、脳血管障害によって生じる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下またはこれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７７】
別の態様において、その疾患状態は精神神経疾患である。精神神経疾患は、既知の神経状態に関連する行動上または心理上の問題であり、代表的には共存する症状群と定義される。精神神経疾患の例には、統合失調症、統合失調症における認知障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、躁鬱病および躁病、抑鬱またはこれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７８】
さらに別の態様において本発明は、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経症、骨盤過敏、骨盤痛、術後疼痛、卒中後疼痛および月経痛など（これらに限定されるものではない）の慢性または急性の神経障害痛および侵害受容性疼痛のような疼痛の予防または治療方法に関するものである。
【０１７９】
認知障害は、各種形態の神経変性および精神神経疾患（アルツハイマー病（ＡＤ）などの認知症および神経精神医学的疾患、特には統合失調症および双極性障害などがあるが、これらに限定されるものではない）で認められる。例えばＡＤでは、現在の治療法はわずかな効力しか提供しないことから、優れた臨床的有用性を提供する薬剤が必要とされている。そのような薬剤の一つであるジメボリンが、疾患プロセスの変更を示唆する神経変性疾患のモデルで神経細胞死を阻害することが明らかになっており（Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｌｕｋｏｙａｎｏｖ，Ｎ．Ｖ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０００，１２９（６），５４４−５４６；Ｂａｃｈｕｒｉｎ，Ｓ．；Ｂｕｋａｔｉｎａ，Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９３９（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），４２５−４３５．）、より最近ではアルツハイマー病患者での認識に有用な効果を有することが明らかになっている（Ｂｕｒｎｓ，Ａ．；Ｊａｃｏｂｙ，Ｒ．  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｏｌｄ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），１７９−８０；Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．Ｌ；ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ，  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，  ａｎｄ  ｇｌｏｂａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ．  Ｌａｎｃｅｔ  ２００８，３７２（９６３４），２０７−２１５．）。２０ｍｇを１日３回（６０ｍｇ／日）投与された軽度ないし中等度アルツハイマー病の患者は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ（アルツハイマー病評価スケール−認知下位スケール）における基底線からの改善で反映される疾患の臨床経過における有意な改善を示した（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．；Ｄｏｏｄｙ，Ｒ．；Ｇａｖｒｉｌｏｖａ，Ｓ．；Ｓａｎｏ，Ｍ．；Ａｉｓｅｎ，Ｐ．；Ｓｅｅｌｙ，Ｌ．；Ｈｕｎｇ，Ｄ．  １８−ｍｏｎｔｈ  ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｏｎｅ−ｙｅａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．アルツハイマー病に関する国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＣＡＤ）での発表、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８���論文Ｐ４−３３４）。１２ヶ月間にわたって当該薬剤の投与を受けたことがある軽度ないし中等度アルツハイマー病患者は、アルツハイマー病の主要な症状に関して開始時基底線状態に近い機能保存を有しており、ジメボリンが疾患進行を変える能力を有することを示した。延長試験でジメボリンの投与を受けた最初がプラシーボ投与であった患者は、全ての主要尺度にわたって安定化を示した。
【０１８０】
ジベボリンなどの薬剤の有用な効果は、ミトコンドリアレベルでの効果などの多様な作用機序に関連付けられている。特に、ジメボリンは、神経細胞成長を促進し、ミトコンドリア機能に影響することで神経機能を改善することが報告されている。例えば、ハン（Ｈｕｎｇ）らは（Ｈｕｎｇ，Ｄ．  Ｄｉｍｅｂｏｎ：  Ａ  ｐｈａｓｅ  ３  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．アルツハイマー病に関する国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）での発表、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；論文Ｓ４−０４−０５）、ジメボリンが興奮毒性損傷から細胞を保護し、イン・ビトロモデル系での神経突起成長を改善し得ることを報告している。他の作用機序も、「ジメボリン様」プロファイルを有する化合物の有用な効果に寄与し得る。実際、多様な神経変性疾患の治療のための実施可能な手法として、多標的機序が提案されている（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．−Ｙ．  Ｏｎｅ−ｃｏｍｐｏｕｎｄ−ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｔａｒｇｅｔｓ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｃｏｍｂａｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００５，５７９，５２６０−５２６４．  Ｙｏｕｄｉｍ，Ｍ．；Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｍｕｌｔｉ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｖａｒｉｏｕｓ  ＣＮＳ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００５，２６（１），２７−３５；Ｃｓｅｒｍｅｌｙ，Ｐ．；Ａｇｏｓｔｏｎ，Ｖ．；Ｐｏｎｇｏｒ，Ｓ．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｄｒｕｇｓ：  ｔｈｅ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｍｉｇｈｔ  ｈｅｌｐ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．２００５，２６（４），１７８−１８２；Ｃａｖａｌｌｉ，Ａ．；Ｂｏｌｏｇｎｅｓｉ，Ｍ．Ｌ．；Ｍｉｎａｒｉｎｉ，Ａ．；Ｒｏｓｉｎｉ，Ｍ．；Ｔｕｍｉａｔｔｉ，Ｖ．；Ｒｅｃａｎａｔｉｎｉ，Ｍ．；Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅ，Ｃ．  Ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｃｏｍｂａｔ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１（３），３４７−３７２．）。ジメボリンは、ブチリル−コリンエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、ＮＭＤＡ受容体またはＬ型カルシウムチャンネルの阻害を介しても、それの認知促進効果を発揮するとも考えられている（Ｂａｃｈｕｒｉｎ，Ｓ．；Ｂｕｋａｔｉｎａ，Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ．  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００１，９３９（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），４２５−４３５；  Ｌｅｒｍｏｎｔｏｖａ，Ｎ．Ｎ．；Ｒｅｄｋｏｚｕｂｏｖ，Ａ．Ｅ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  ｔａｃｒｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  Ｌ−ｔｙｐｅ  Ｃａ（２＋）  ｃｈａｎｎｅｌｓ．  Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００１，１３２（５），１０７９−８３；  Ｇｒｉｇｏｒ′ｅｖ，Ｖ．Ｖ．；Ｄｒａｎｙｉ，Ｏ．Ａ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｄｉｍｅｂｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｏｎ  ＡＭＰＡ−  ａｎｄ  ＮＭＤＡ−Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００３，１３６（５）：４７４−４７７．）。特定の５ＨＴ受容体のレベルでの相互作用も、ジメボリン様類縁体の有用な認識効果で示唆されている（Ｔｋａｃｈｅｎｋｏ，Ｓ．  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ５−ｈｔ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．アルツハイマー病に関する国際会議（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＩＣＡＤ）での発表、Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ，Ｊｕｌｙ  ２００８；論文Ｐ２−４７８．）。従って、入手可能な前臨床データおよび臨床データは、「ジメボリン様」プロファイルを示す化合物がアルツハイマー病および他の認知症などの神経変性疾患を治療する上で有用となり得ることを示唆している。従って、本発明の化合物がジメボリンによって示される作用機序のうちの少なくとも一つを示すと考えられている。
【０１８１】
神経変性または精神神経疾患を治療するため、当該方法は、処置を必要とする対象者（例：ヒトなどの哺乳動物）に対して、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。あるいは、当該方法は、治療上有効量の少なくとも一つの認識促進薬を組み合わせて治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を対象者に対して投与する段階を有する。本明細書で定義の「認識促進薬」は、脳の障害されたヒトの認識能力（すなわち、思考、学習および記憶）を改善する薬剤である。認識促進薬は、神経化学物質（例：神経伝達物質、酵素およびホルモン）の利用能を変えることで、酸素供給を改善することで、神経成長を刺激することで、または神経損傷を阻害することで作用する。認識促進薬の例には、アセチルコリン受容体作動薬（例：ニコチン性α−７受容体作動薬またはアロステリック調節因子、α４β２ニコチン性受容体作動薬またはアロステリック調節因子）など（これらに限定されるものではない）のアセチルコリンの作用を高める化合物、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、ブチリルコリンエステラーゼ阻害薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬（例：メマンティン）、活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）作動薬、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬（例：キサリプロデン）、５−ＨＴ４受容体作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、セロトニン１Ａ受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、カルパイン阻害薬、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）タンパク質もしくは作動薬、栄養成長因子、抗アポトーシス化合物、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体活性化剤、Ｌ型もしくはＮ型カルシウムチャンネル遮断剤もしくは調節剤、カリウムチャンネル遮断剤、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）活性化剤、ＨＩＦプロリル４−ヒドロキシラーゼ阻害薬、抗炎症剤、アミロイドＡβペプチドまたはアミロイド斑の阻害薬、タウ過剰リン酸化の阻害薬、ホスホジエステラーゼ５阻害薬（例：タダラフィル、シルデナフィル）、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬またはそれの製薬上許容される塩などがある。そのような認識促進薬の具体例には、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））、ガランタミン（レミニール）などのコリンエステラーゼ阻害薬、メマンティン（ナメンダ（登録商標））などのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬などがあるが、これらに限定されるものではない。少なくとも一つの認識促進薬を、本発明の化合物と同時に、または本発明の化合物と順次に（いずれかの順序で）投与することができる。さらに、本明細書に記載の組み合わせは、上記の処置で使用される場合に、相加的または相乗的効果を有し得ると考えられている。
【０１８２】
さらに別の実施形態において本発明は、神経変性障害または精神神経疾患などの疾患状態（の発生）の予防方法に関するものである。本明細書で使用される場合、本明細書に記載のいずれかの化合物を投与することによって神経変性障害または精神神経疾患などの疾患状態を「予防する」という用語は、本明細書に記載の化合物の投与後に、疾患または状態の検出可能な物理的特徴または症状が発生しないことを意味する。具体的には、本発明の方法は、処置を必要とする対象者（例：ヒトなどの哺乳動物）に対して、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。あるいは当該方法は、対象者に対して、治療上有効量の少なくとも一つの認識促進薬と組み合わせて治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。
【０１８３】
さらに別の実施形態において本発明は、神経変性障害または精神神経疾患などの疾患状態の進行（例えば悪化）を予防する方法に関するものである。その方法は、処置を必要とする対象者（例：ヒトなどの哺乳動物）に対して、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。あるいは当該方法は、対象者に対して、治療上有効量の少なくとも一つの認識促進薬と組み合わせて、治療上有効量の本明細書に記載のいずれかの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。
【０１８４】
神経変性障害または精神神経疾患の発生または進行を予防する上記の方法では、当業者に公知の１以上の生物マーカー、診断試験または生物マーカーと診断試験の組み合わせを用いて、（１）対象者が１以上の神経変性障害または精神神経疾患を発生するリスクを有するか否か；または（２）１以上の上記障害を有すると診断されたことがある対象者における神経変性障害または精神神経疾患が進行（例：悪化）しているか否かを確認することができる。
【０１８５】
当業界で公知の１以上の生物マーカー、診断試験または生物マーカーと診断試験の組み合わせを用いて、神経変性障害または精神神経疾患を発生するリスクを有する対象者を確認することができる。同様に、当業界で公知の１以上の生物マーカー、診断試験または生物マーカーと診断試験の組み合わせを用いて、神経変性障害または精神神経疾患を患っていることが確認されている対象者の疾患または状態の進行を確認することができる。例えば、１以上の生物マーカー、神経画像検査マーカーまたは生物マーカーと神経画像検査マーカー（例えば、ＭＲＩなど）の組み合わせを用いて、ＡＤを発生するリスクのある対象者、またはＡＤを患っていることが確認されている対象者の場合にはその疾患の進行を確認することができる。調べることができる生物マーカーには、β−アミロイド１−４２、タウ、リン酸化タウ（ｐｔａｕ）、血漿ＡＢ抗体、α−抗キモトリプシン、アミロイド前駆体タンパク質、血小板におけるＡＰＰイソフォーム比、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥとも称される）、ＣＤ５９、８−ヒドロキシ−デオキシグアニン、グルタミン合成酵素、グリア細胞繊維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、ＧＦＡＰに対する抗体、インターロイキン−６−受容体複合体、カリクレイン、メラノトランスフェリン、神経フィラメントタンパク質、ニトロチロシン、オキシステロール類、スルファチド類、シナプスマーカー類、Ｓ１００β、ＮＰＳ、血漿シグナル伝達タンパク質類などまたはこれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない（Ｓｈａｗ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００７，６，２９５−３０３；Ｂｏｒｒｏｎｉ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，１４，１１７１−１１７８；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６，５  ４６３−４６９；Ｂｏｕｗｍａｎ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００７，６９，１００６−１０１１；Ｒａｙ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７，１３（１１），１３５９−１３６２；Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００７，６９，１６２２−１６３４参照）。
【０１８６】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の対象者（例えば、哺乳動物、好ましくはヒト（患者））、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１８７】
本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象化合物を含む医薬組成物として対象者に投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１８８】
対象者（すなわち、ヒトなどの哺乳動物）に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその部分量を含有させることができる。
【０１８９】
ｅ．医薬組成物
さらに別の実施形態において本発明は、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。本発明の医薬組成物は、少なくとも一つの無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤可能な本発明の化合物を含む。
【０１９０】
さらに別の実施形態において本発明は、単独でまたは本発明の化合物ではない１以上の化合物と組み合わせて本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩および１以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物において本発明の化合物と組み合わせることができる１以上の化合物の例には、１以上の認識促進薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
本発明の医薬組成物は、対象者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（例えば粉剤、軟膏もしくは滴剤による）、口腔内投与することができるか、経口もしくは鼻腔内噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
【０１９２】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、あらゆる種類の無毒性で不活性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として使用可能な材料の例を一部挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類しかし、これらに限定されない）；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン（これらに限定されるものではない）；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体（これらに限定されるものではない）；トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウなどの賦形剤（これらに限定されるものではない）；落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類（これらに限定されるものではない）；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類（これらに限定されるものではない）；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤（これらに限定されるものではない）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに製剤者の判断に従って、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤（これらに限定されるものではない）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤がある。
【０１９３】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物などがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１９４】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
【０１９５】
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶材料もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。この時、薬物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、オイル媒体に薬物を溶解または懸濁させることによって、非経口製剤の遅延吸収が行われる。
【０１９６】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１９７】
注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用直前に無菌水その他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１９８】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、活性化合物を、少なくとも１種類の不活性な製薬上許容される担体もしくは賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムおよび／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、製剤は緩衝剤の含むこともできる。
【０１９９】
ラクトースまたは乳糖のような担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固体組成物を利用することもできる。
【０２００】
コーティング剤およびシェル剤、例えば腸溶コーティング剤および医薬製剤の分野において公知である他のコーティング剤を用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤を製造することができる。これらは、必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、必要に応じて遅延的に腸管のある部分のみで、またはその部分で優先的に有効成分を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびロウ類などがある。
【０２０１】
活性化合物は、適切な場合には上述の担体のうちの１種類以上とともにマイクロカプセル化形態としたものであることもできる。
【０２０２】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、例えば水その他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
【０２０３】
不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤も含有し得る。
【０２０４】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０２０５】
好ましくは、直腸投与または膣投与用の組成物は、室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２０６】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、別個にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。
【０２０７】
リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３  ｅｔ  ｓｅｑ．参照）。
【０２０８】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物を、滅菌条件下で製薬上許容される担体および要求され得る必要な保存剤、緩衝液もしくは推進剤と混合することができる。眼科用製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も本発明の範囲に包含されることが想到される。
【０２０９】
本発明の化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形態で用いることができる。「製薬上許容される塩」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。
【０２１０】
製薬上許容される塩は当業界では公知である。例えば、バージら（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．）は、報告（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１  ｅｔ  ｓｅｑ．）で製薬上許容される塩について記載している。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど（これらに限定されるものではない）のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなど（これらに限定されるものではない）の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−ベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０２１１】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など（これらに限定されるものではない）のアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０２１２】
エステルは、当業者には公知の一般的方法により、ヒドロキシル基またはカルボキシ基を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の基質から製造することができる。これらの化合物の代表的な反応は、例えば下記のようなヘテロ原子の別の原子による置き換えを行う置換である。
【０２１３】
【化１２】
2012504137.tif 000017
【０２１４】
アミドは、同様にしてアミノ基またはカルボキシ基を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の基質から製造することができる。エステルがアミンまたはアンモニアと反応して、アミドを形成することもできる。
【０２１５】
【化１３】
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【０２１６】
式（Ｉ）の化合物からのアミドの別途製造方法は、カルボン酸とアミンを一緒に加熱するというものである。
【０２１７】
【化１４】
2012504137.tif 000019
【０２１８】
本発明では、合成手段によって形成されるか、プロドラッグのイン・ビボ生体内変換によって形成される本発明の化合物も想到される。
【０２１９】
本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに半水和物のような水和型などの溶媒和型で存在することができる。一般に、特に水およびエタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和型は、本発明に関しては非溶媒和型と等価である。
【０２２０】
ｆ．スクリーニング方法
さらに別の実施形態において本発明は、処置を必要とする対象者における神経変性障害または精神神経疾患を予防または治療するのに用いることができる１以上の標的化合物を確認する方法に関するものである。好ましくは、本発明の方法により、高スループットで１以上の標的化合物の確認を行うことができる。
【０２２１】
本発明の方法では、神経細胞もしくは神経芽細胞腫細胞または神経細胞系もしくは神経芽細胞腫細胞系の群の提供を行う。この方法で用いることができる神経または神経芽細胞腫の細胞または細胞系の例には、ＰＣ１２、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ、ＩＭＲ−３２または新生仔ラット皮質細胞または海馬細胞などの組織からの解離細胞などがあるが、これらに限定されるものではない。１以上の標的化合物を、神経または神経芽細胞腫の細胞または細胞系の群に加える。複数の標的化合物を加える場合、標的化合物は全て同一化合物であるが、濃度を変えて加えることができる（例えば０．１ｎＭから３０μＭなど）。あるいは、標的化合物が全て異なる化合物であることができる。１以上の標的化合物を上記の細胞もしくは細胞系の群に加えた後、その細胞もしくは細胞系を少なくとも１時間から約７２時間、好ましくは約２４時間の期間にわたりインキュベートする。次に、当業界で公知の通常の技術を用いて、ニューロン数および神経突起成長を求めることができる。例えば、前記細胞もしくは細胞系を固定し、例えばβ−チューブリン（緑）などの当業界で公知の染色を用いて染色することができる。メタモルフ画像処理ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡから市販）における神経突起成長モジュールを用いて、総細胞数および神経突起成長の程度を求めることができる。ニューロン数および／またはニューロン成長の増加をもたらす標的化合物を選択して、神経変性または精神神経疾患の予防または治療で使用するための試験に供する。
【０２２２】
方法の詳細については、ミトコンドリア機能に対する効果アッセイの説明中の生物学データのセクションで前述している。
【０２２３】
そのアッセイの一つの利点は、１６から１８時間の血清枯渇ストレス後に、３０分間隔で蛍光染料ＪＣ−１を用いてミトコンドリアの健康状態を測定可能であるという点である。ＪＣ−１は、健康な細胞では高値である５６０／５９５ｎＭで励起／発光する赤色蛍光と細胞が不健康な場合には低値である４８５／５３５ｎＭで励起／発光する緑色蛍光を測定することにより、ミトコンドリア膜電位における変化を測定するものである。
【０２２４】
このアッセイの別の利点は、そのアッセイが、９６ウェル方式で１点濃度または９点用量応答曲線のいずれかで複数の化合物のミトコンドリア機能の効果を測定可能であるという点である。
【０２２５】
ｇ．一般的合成
合成プロセスによって製造されたか代謝プロセスによって製造されたかを問わず、本発明の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる化合物の製造には、ヒトまたは動物身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０２２６】
本発明の化合物は、この種類の化合物の製造に関して公知の各種方法によって製造することができる。例えば、別段の断りがない限り、基ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが発明の要旨に記載の意味を有する本発明の化合物は、図式１から１８に示した方法に従って合成することができる。
【０２２７】
下記の図式および実施例の説明に使用した略称は、Ａｃ：アセチル；ａｑ：水系；ａｔｍ：気圧；ＤＡＢＣＯ：ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＯＡｃ：アセテート；Ｐｈ：フェニル；ｐｓｉ：ポンド／インチ２；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＭＳ：トリメチルシリル；Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル；ＴｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニルクロライド；ＴｓＯ：ｐ−トルエンスルホネート；ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸；キサントホス：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンである。
【０２２８】
【化１５】
2012504137.tif 000020
式（１−３）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りである。）は、図式１に記載の方法に従って製造することができる。トルエンなどの溶媒中で加熱されたナトリウムｔ−ブトキシドまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびキサントホスなどのパラジウム／配位子系の存在下に、ベンゾフェノンヒドラゾン（１−１）を、式（１−２）のアリールハライド（Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である。）と反応させて、式（１−３）の化合物を得ることができる（Ｗａｇａｗ，Ｓ．；Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｈ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１（４４），１０２５１−１０２６３）。あるいは、水、メタノールまたはエタノールなどの加熱溶媒中、塩化アンモニウムまたは硫酸などの触媒の存在下に、式（１−４）のアリールヒドラジンをベンゾフェノンと反応させて、式（１−３）の化合物を得ることができる。
【０２２９】
【化１６】
2012504137.tif 000021
式（２−５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）で定義の通りである。）は、図式２に記載の方法に従って製造することができる。フィッシャー反応条件下に酸の存在下に、式（１−３）または（１−４）の化合物を式（２−１）のケトンと反応させて、式（２−２）のインドールを得ることができる（Ｗａｇａｗ，Ｓ．；Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｈ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１（４４），１０２５１−１０２６３；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９３，２５，６０７−６３２；Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｇ．Ｒ．；Ｋｕｅｔｈｅ，Ｊ．Ｋ．  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｄｏｌｅｓ．  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００６，１０６，２８７５−２９１１）。式（２−２）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンもしくはエーテルなどの溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドまたは炭酸セシウムなどの塩基および式（２−３）の化合物（ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどの好適な脱離基である。）で処理して、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２−５）の化合物を得ることができる。あるいは、ジメチルスルホキシドなどの加熱（８０から１４０℃）溶媒中にて２４から９６時間にわたりナトリウムおよびハイドロキノンの存在下に、式（２−２）の化合物を式（２−４）の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２−５）の化合物を得ることができる。式（２−４）の化合物は市販されているか、７０から９０℃に加熱したテトラヒドロフランおよびＨ２Ｏの混合物などの溶媒中、塩化パラジウム（ＩＩ）などの触媒、トリフェニルホスフィンなどの配位子および炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムをアリールまたはヘテロアリールハライドとカップリングさせることで合成することができる。
【０２３０】
【化１７】
2012504137.tif 000022
式（２−５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）で定義の通りである。）は、図式３に記載の方法に従って製造することができる。図式２に記載の条件を用いて式（１−３）のヒドラゾンを式（２−３）の化合物でアルキル化して、式（３−１）の化合物を得ることができる（例えば、Ｗａｇａｗ，Ｓ．；Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｈ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，４４，１０２５１−１０２６３）。あるいは、式（３−１）の化合物は、式（３−２）のアニリンから製造することができる。式（３−２）のアニリンは、米国特許第３４０９６２８号に記載の方法に従って式（３−３）のヒドラジンに変換することができる。具体的には、ナトリウムの存在下に、式（３−２）のアニリンをビニルヘテロアリールまたはビニルアリール化合物と反応させることができる。亜硝酸ナトリウムによる処理と酢酸中での亜鉛による還元によって、ジ置換ヒドラジン（３−３）が得られる。次に、式（１−４）の化合物の式（１−３）の化合物への変換のための図式１での条件を用いて、式（３−３）の化合物を式（３−１）の化合物に変換させることができる。次に、式（１−３）の化合物の式（２−２）の化合物への変換のための図式２に記載の条件下に、式（３−１）の化合物を式（２−１）のケトンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を代表するものである式（２−５）の化合物を得ることができる。式（３−３）の化合物は、式（３−１）の化合物の式（２−５）の化合物への変換について前述の条件を用いて、式（２−５）の化合物に直接変換することができる。
【０２３１】
【化１８】
2012504137.tif 000023
式（４−１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）で定義の通りである。）は、図式４に記載の方法に従って製造することができる。液体アンモニア／テトラヒドロフラン中のナトリウムの溶液で式（２−５）の化合物を処理して、式（４−１）の化合物を得ることができる。式（２−５）の化合物は、トリフルオロ酢酸溶液中にてボラン−テトラヒドロフラン錯体で処理することで、式（４−１）の化合物に変換することもできる（Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．；Ｔａｈｂａｚ，Ｐ．；ＭｃＰｈａｉｌ，Ａ．Ｔ．；Ｏｎａｎ，Ｋ．Ｄ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８３，２４（２４），２４６９−２４７２）。あるいは、式（２−５）の化合物は、トリフルオロ酢酸およびメタノールの混合物中にて水素化ホウ素シアノナトリウムで処理することで式（４−１）の化合物に変換することができる。式（４−１）の化合物は式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
【０２３２】
【化１９】
2012504137.tif 000024
式（５−２）の化合物および式（５−３）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｖ、ＹおよびＺは、式（ＩＶ）で定義の通りである。）は、図式５に記載の方法に従って製造することができる。式（５−１）の化合物は、図式２または図式３に記載の方法により、式（５−２）の化合物に変換することができる。次に、図式４に記載の還元条件下に、式（５−２）の化合物を式（５−３）の化合物に変換することができる。式（５−２）および（５−３）の化合物は式（ＩＶ）の化合物を代表するものである。
【０２３３】
【化２０】
2012504137.tif 000025
式（６−３）の化合物および式（６−４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、式（ＶＩ）で定義の通りである。）は、図式６に記載の方法に従って製造することができる。式（６−１）の化合物（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．Ｐ．；Ｆｌｙｎｎ，Ｄ．Ｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２，（１１），１０８０−１０８２）は、テトラヒドロフランもしくはエーテルなどの溶媒中でジアゾメタンまたは（トリメチルシリル）ジアゾメタンによて処理することで式（６−２）の化合物に変換することができる（ｖｏｎ  Ｅ．Ｄｏｅｒｉｎｇ，Ｗ．；Ｖｉｒｌａｄｅａｎｕ，Ｌ．；Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｄ．Ｗ．；Ｐａｇｎｏｔｔａ，Ｍ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，４２８−４３２）。式（６−２）の化合物は、図式２または図式３に記載の方法によって、式（６−３）の化合物に変換することができる。次に、図式４に記載の還元条件下で、式（６−３）の化合物を式（６−４）の化合物に変換することができる。式（６−３）および（６−４）の化合物は式（ＶＩ）の化合物を代表するものである。
【０２３４】
【化２１】
2012504137.tif 000026
式（２−２）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）で定義の通りである。）は、図式７に記載の方法に従って製造することができる。メタノール中炭酸カルシウムの存在下に、式（７−１）アニリンを一塩化ヨウ素で処理して、式（７−２）の化合物を得ることができる。あるいは、式（７−１）の化合物および炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムの水溶液をヨウ素で処理して、式（７−２）の化合物を得ることができる（Ｘｉａｏ，Ｗ．−Ｊ．；Ａｌｐｅｒ，Ｈ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，９６４６−９６５２）。メタノールなどの溶媒中酢酸パラジウム（ＩＩ）およびジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下に式（２−１）の化合物で処理することで、式（７−２）の化合物を式（２−２）の化合物に変換することができる（Ｃｈｅｎ，Ｃ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｒｅｉｄｅｒ，Ｐ．Ｊ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，２６７６−２６７７）。次に、図式２に記載の方法に従って、式（２−２）の化合物を用いることができる。
【０２３５】
【化２２】
2012504137.tif 000027
式（８−１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｖ、ＹおよびＺは、式（ＩＶ）で定義の通りである。）は、図式８に記載の方法に従って製造することができる。式（７−２）のアニリンは、図式７に記載の条件下に式（５−１）の化合物で処理して、式（８−１）の化合物に変換することができる。次に、式（８−１）の化合物を、図式２において式（２−２）の化合物に代えて用いることができる。
【０２３６】
【化２３】
2012504137.tif 000028
式（９−１）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（ＶＩ）で定義の通りである。）は、図式９に記載の方法に従って製造することができる。図式７に記載の条件下に式（６−２）の化合物で処理して、式（７−２）のアニリンを式（９−１）の化合物に変換することができる。次に、式（９−１）の化合物を、図式２において式（２−２）の化合物に代えて用いることができる。
【０２３７】
【化２４】
2012504137.tif 000029
式（１０−７）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、Ｇ１は発明の要旨で定義されている。）は、図式１０に記載の方法に従って製造することができる。酸の存在下にクロロホルム、エタノール、酢酸またはトルエン中にて、無水フタル酸（１０−１）を、アリールヒドラジン（１−４）と反応させて、式（１０−２）の化合物を得ることができる。式（１０−２）の化合物は各種方法で式（１０−６）の化合物に変換することができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中にて、適宜にハイドロキノンの存在下に、ナトリウムの存在下で、式（１０−２）の化合物を式（２−４）のビニルアリールまたはビニルヘテロアリール基と反応させて、式（１０−６）の化合物を得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンもしくはエーテルなどの溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、式（１０−２）の化合物を、式（１０−３）の化合物（ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどの好適な脱離基である。）と反応させて、式（１０−６）の化合物を得ることもできる。式（１０−６）の化合物は、酢酸中で水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元的アミノ化条件下で式（１０−２）の化合物を式（１０−４）のアルデヒドと反応させることで、またはボランピリジン錯体の存在下に式（１０−２）の化合物の塩酸塩をアルデヒド（１０−４）と反応させることで得ることもできる。式（１０−２）の化合物は、最初に水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下に式（１０−５）の化合物と反応させ、次にパラジウムの存在下にトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸または水素と反応させることで、式（１０−６）の化合物に変換することもできる。加熱しても良いエタノール中ヒドラジン水和物で処理することで、式（１０−６）の化合物を式（１０−７）の化合物に変換する（Ｎａｒａ，Ｓ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｍｉｙａｚａｗａ，Ｅ．；Ｋｉｋｕｇａｗａ，Ｙ．  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３，３３，８７０９８）。式（１０−７）の化合物を図式３、５または６で用いて、式（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）の化合物を製造することができる。
【０２３８】
【化２５】
2012504137.tif 000030
式（１０−６）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、Ｇ１は発明の要旨で定義されている。）は、図式１１に記載の方法に従って製造することができる。式（１０−２）の化合物の式（１０−６）の化合物への変換について図式１０に記載の各種アルキル化条件下にＮ−アミノフタルイミド（１１−１）を反応させて、式（１１−２）の化合物を得ることができる。加熱トルエン中炭酸セシウムの存在下に酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンの存在下で、式（１１−２）の化合物を式（１−２）の化合物（Ｈａｌはヨウ素または臭素に限定されるハロゲンである。）でアリール化することができる（Ｋａｎｇ，Ｈ．−Ｍ．；Ｓｈｉｎ，Ｌ−Ｊ．；Ｋｉｍ，Ｈ．−Ｙ．；Ｃｈｏ，Ｃ−Ｇ．  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，２０４７−２０５０）。あるいは、式（１１−２）の化合物は、酢酸銅（ＩＩ）、炭酸セシウムおよび１，１０−フェナントロリンの存在下に式（１−２）の化合物（Ｈａｌはヨウ素に限定される。）で処理することで、式（１０−６）の化合物に変換することができる。別の代替法では、加熱しても良いジクロロメタン中トリエチルアミンなどの塩基および酢酸銅（ＩＩ）などの触媒の存在下に式（１１−２）の化合物を式（１１−３）の化合物と反応させる（Ｎａｒａ，Ｓ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｍｉｙａｚａｗａ，Ｅ．；Ｋｉｋｕｇａｗａ，Ｙ．  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３，３３，８７０９８）。次に、式（１０−６）の化合物を、図式１０に記載の方法に従ってさらに用いることができる。
【０２３９】
【化２６】
2012504137.tif 000031
図式１０および１１で用いられる式（２−４）、（１０−３）、（１０−４）および（１０−５）の化合物は、当業者によって製造可能である。Ｇ１は発明の要旨に記載の通りであり、図式１２に記載の方法では、優先的にアリールまたはヘテロアリールである。例えば、３段階プロセスで、式（１２−１）のエステルを式（２−４）の化合物に変換することができる。そのためには、最初に式（１２−１）のエステルを水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元し、次に酸化マンガン（ＩＩ）などの試薬で酸化することで、相当するアルデヒドを得ることができる。次に、そのアルデヒドをメチレン（トリフェニル）ホスホランと反応させて、Ｒ５ａが水素である式（２−４）の化合物を得ることができる。あるいは、Ｒ５ａが水素である式（２−４）の化合物は、式（１２−２）のアリールブロマイドまたはヘテロアリールブロマイドから製造することができる。従って、式（１２−２）の化合物を、従来の方法で加熱されているかマイクロ波で加熱されたビニルトリフルオロホウ酸カリウムまたはトリエトキシ（ビニル）シランの存在下に水酸化ナトリウムなどの塩基および酢酸パラジウムまたはフェノンオキシム由来パラダサイクルなどのパラジウム触媒と反応させる（Ａｌａｃｉｄ，Ｅ．；Ｎａｊｅｒａ，Ｃ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３（６），２３１５−２３２２；Ｇｏｒｄｉｌｌｏ，Ａ．；ｄｅ  Ｊｅｓｕｓ，Ｅ．；Ｌｏｐｅｚ−Ｍａｒｄｏｍｉｎｇｏ，Ｃ．  Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２００７，（３９），４０５６−４０５８．）。
【０２４０】
式（１２−１）の化合物は、式（１０−４）の化合物に変換することもできる。やはり、式（１２−１）のエステルを最初に水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で還元し、次に酸化マンガン（ＩＩ）などの試薬で酸化して相当するアルデヒドを得ることができる。次に、グライムおよびトルエンの混合物中にて（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドおよびｔ−ブトキシドとのウィティッヒ反応を行い（Ｋａｗａｉ，Ａ．；Ｈａｒａ，Ｏ．；Ｈａｍａｄａ，Ｙ．；Ｓｈｉｏｒｉ，Ｔ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９（４８），６３３１−６３３４）、続いて水系酸中で加水分解することで、式（１０−４）のアルデヒドが得られる。
【０２４１】
式（１０−３）の化合物は、式（２−４）の化合物または式（１０−４）の化合物から製造することができる。式（１０−４）のアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、相当するアルコールを得ることができる。そのアルコールは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にｐ−トルエンスルホニルクロライドまたはメタンスルホニルクロライドなどのスルホニルクロライドと反応させることで脱離基に変換して、脱離基ＬＧ１がスルホン酸エステルである式（１０−３）の化合物を得ることができる。式（２−４）の化合物も式（１０−３）の化合物に変換することができる。１段階プロセスで、式（２−４）の化合物を、ヨウ素の存在下にジシアミルボランまたは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）などのジアルキルボランと反応させて、ＬＧ１がヨウ素である式（１０−３）の化合物を得ることができる。あるいは、式（２−４）の化合物は最初に、ジアルキルボランによるハイドロボレーションとそれに続く過酸化水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）による処理で相当する１級アルコールに変換することができる。次に、中間体のアルコールを前述の方法に従って式（１０−３）スルホン酸エステルに変換して、ＬＧ１がｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはメタンスルホン酸エステルである式（１０−３）の化合物を得ることができる。
【０２４２】
式（１０−５）の化合物は、複数の方法で製造することもできる。一つの選択肢は、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒中ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下にヨウ化トリメチルスルホニウムで処理することで、式（１２−３）の化合物を式（１０−５）の化合物に変換するものである（Ｂｏａ，Ａ．Ｎ．；Ｃａｎａｖａｎ，Ｓ．Ｐ．；ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５，１３，１９４５−１９６７）。別途アプローチとして、水およびジクロロメタンの混合物中重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下にｍ−クロロ過安息香酸で処理することで、式（２−４）の化合物を式（１０−５）のエポキシドに変換することができる（Ｋａｍａｂｅ，Ｍ．；Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｔ．；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｓｈｉｒａｈａｍａ，Ｈ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２，５６（１−２），１０５−１１１）。
【０２４３】
【化２７】
2012504137.tif 000032
式（１３−３）の化合物（ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、Ｇ１は発明の要旨で定義されており、ｂは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の二環式、三環式またはスピロ環式環系を表す。）は、図式１３に記載の方法に従って製造することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの加熱溶媒中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、式（１３−１）の化合物を式（１３−２）の化合物（Ｇ２はピリダジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルであり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である。）で処理して、式（１３−３）の化合物を得ることができる。トルエン、クロロベンゼンまたはニトロベンゼンなどの加熱溶媒中銅またはヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下で、式（１３−１）の化合物を式（１３−２）の化合物（Ｈａｌは臭素またはヨウ素であり、Ｇ２はピリジニルである。）と反応させて、式（１３−３）の化合物を得ることができる。
【０２４４】
式（１３−４）の化合物（ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、ｂは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の二環式、三環式またはスピロ環式環系を表す。）は、図式１３に記載の方法に従って製造することができる。式（１３−１）の化合物を式ＧＡ−Ｈａｌの化合物（ＧＡはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｈａｌは臭素またはヨウ素である。）とカップリングさせて、式（１３−４）の化合物を得ることができる。そのカップリングは、従来の方法でまたはマイクロ波オーブン中で１４０℃から１７０℃に加熱したジオキサンなどの溶媒中、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に行って、式（１３−４）の化合物を得ることができる。
【０２４５】
式（１３−５）の化合物（ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、ｂは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の二環式、三環式またはスピロ環式環系を表す。）は、図式１３に記載の方法に従って製造することができる。テトラヒドロフランなどの溶媒中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、式（１３−１）の化合物を式ＧＡＳＯ２Ｃｌの化合物（ＧＡはアリールまたはヘテロアリールである。）でスルホニル化して、式（１３−５）の化合物を得ることができる。
【０２４６】
式（１３−６）の化合物（ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、るおよびｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の二環式、三環式またはスピロ環式環系を表す。）は、図式１３に記載の方法に従って製造することができる。．従来の方法でまたはマイクロ波オーブン中で９０℃から１２０℃に加熱したジオキサンなどの溶媒中、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、式（１３−１）の化合物をＢｒ−ＣＨ＝ＣＨＧＡと反応させて、式（１３−６）の化合物を得ることができる。あるいは、反応条件には１２から２４時間にわたって６０から８０℃で加熱した１，２−ジメトキシエタンおよびトルエンなどの溶媒混合物中でのｎ−ブチルリチウム、ビス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウムなどの触媒、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどの配位子による、式（１３−６）の化合物の製造などがある。式（１３−６）の化合物は、１２から２４時間にわたって８０から１２０℃に加熱したジメチルスルホキシドなどの溶媒中、ナトリウムおよびハイドロキノンの存在下に式（１３−１）の化合物を≡−ＧＡと反応させることによっても製造できる。次に、式（１３−６）の化合物を、イソプロパノールなどの加熱しても良い溶媒中にて水素およびＰｔＯ２などの触媒の存在下に還元することで、式（１３−７）の化合物を得ることができる。
【０２４７】
式（１３−８）、（１３−９）および（１３−１０）の化合物（ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、ｂは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の二環式、三環式またはスピロ環式環系を表す。）は、図式１３に記載の方法に従って製造することができる。従って、８から２４時間かけて室温または室温付近で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、式（１３−１）の化合物をブロモ酢酸エチルと反応させて、式（１３−８）の化合物を得ることができる。式（１３−８）の化合物は、エタノールなどの溶媒中で加熱した水酸化ナトリウム水溶液の存在下に加水分解して、式（１３−９）の化合物とすることができる。当業者には公知のアミド結合形成条件を用いて、式（１３−９）の化合物を式ＧＡＮＨ２のアミンとカップリングさせて、式（１３−１０）の化合物を得ることができる。一組のアミド結合形成条件には、ジクロロメタン中２から２４時間にわたって撹拌された１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどがある。
【０２４８】
【化２８】
2012504137.tif 000033
式（１４−２）、（１４−３）、（１４−４）、（１４−５）および（１４−６）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）で定義の通りである。）は、式（１４−１）の化合物から製造することができる。還元的アミノ化条件下に式（１４−１）の化合物を式ＲＡＣＨＯのアルデヒドと反応させて、式（１４−２）の化合物を得ることができる。ＲＡはアルキル、アリールアルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは複素環であることができる。例えば、メタノール中酢酸などの酸の存在下に水素化ホウ素シアノナトリウムの存在下で、式（１４−１）の化合物を式ＲＡＣＨＯのアルデヒドと反応させて、式（１４−２）の化合物を得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、式（１４−１）の化合物をＲＢＯＳＯ２ＲＣ（ＲＢはアルキルまたはハロアルキルであり、ＲＣはトリフルオロメチルまたはｐ−トリルである。）のスルホン酸エステルと反応させて、式（１４−３）の化合物を得ることができる。テトラヒドロフランなどの溶媒中、式（１４−１）の化合物をＣｌＣ（Ｏ）ＯＲＡと反応させて、式（１４−４）の化合物を得ることができる。室温または室温付近でジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下に、式（１４−１）の化合物を式ＣｌＣ（Ｏ）ＲＡの酸塩化物または式ＣｌＳＯ２ＲＡのスルホニルクロライドと反応させて、それぞれ式（１４−５）および（１４−６）の化合物を得ることもできる。式（１４−２）、（１４−３）、（１４−４）、（１４−５）および（１４−６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を代表するものである。
【０２４９】
【化２９】
2012504137.tif 000034
式（１５−２）の化合物（ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、ｂは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の二環式、三環式またはスピロ環式環系を表す。）は、図式１５に記載の方法に従って製造することができる。従って、式（１５−２）の化合物は、式（１５−１）の化合物（ＲＤはＩ、Ｂｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルであり、Ｒ２またはＲ３のうちの一方がＲＤである。）を式ＧＢ−Ｂ（ＯＲＥ）２の化合物（ＧＢはアリール、ヘテロアリールまたはシクロプロピルであり、ＲＥは水素、アルキルであるか、それらが結合している原子と一体となってジオキソボロランを形成している。）で処理することで製造することができる。反応では代表的には、塩基および触媒の使用が必要である。塩基に例には、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムおよびフッ化セシウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。触媒の例には、トリシクロヘキシルホスフィンおよびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などの配位子の存在下でのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロ［１，１′−フェロセニルビス（ジフェニル−ホスフィン）］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、ビス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、水、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランなどまたはそれらの混合物など（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。その反応は、室温または高温で行うことができる。
【０２５０】
【化３０】
2012504137.tif 000035
式（１６−３）の化合物（ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、ｂは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物の二環式、三環式またはスピロ環式環系を表す。）は、図式１６に記載の方法に従って製造することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの塩基中トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下に、式（１−３）の化合物を式ＲＦＣ（Ｏ）Ｃｌ（ＲＦはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。）の酸塩化物で処理して、式（１６−２）の化合物を得ることができる。次に、図式３、図式５または図式６に記載の方法に従って、式（１６−２）の化合物を式（１６−３）の化合物に変換することができる。
【０２５１】
【化３１】
2012504137.tif 000036
式（１７−４）の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）で定義の通りであり、ＲＦはアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。）は、図式１７に示した方法に従って製造することができる。当業者に公知の標準的なアミド結合形成反応条件を用いて、式ＲＦＣＯ２Ｈのカルボン酸を式（３−２）のアニリンとカップリングさせて、式（１７−１）の化合物を得ることができる。一つの手順では、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートを用いる。式（１７−１）の化合物を還流テトラヒドロフラン中でボラン−テトラヒドロフラン錯体によって還元して、式（１７−２）の化合物とすることができる。酸溶液中にて式（１７−２）の化合物を亜硝酸ナトリウムで処理することで、式（１７−３）の化合物を得る。式（１７−３）の化合物を、炭酸アンモニウムの存在下に亜鉛で還元することで、式（１７−４）の化合物を得ることができる。（１７−４）の化合物の製造の別法では、式Ｒ１７ＣＨ２−ＬＧ１の化合物（ＬＧ１は塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどの好適な脱離基である。）による式（１−４）の化合物のアルキル化を行う。エタノールの加熱溶液中にて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、式（１−４）の化合物を式ＲＦＣＨ２−ＬＧ１の化合物と反応させることで、式（１７−４）の化合物を得ることができる。あるいは、テトラヒドロフランの冷却溶液中にて、ナトリウムアミドなどの塩基の存在下に、式（１−４）の化合物を式ＲＦＣＨ２−ＬＧ１の化合物と反応させることで、式（１７−４）の化合物を得ることができる。図式３において式（３−３）の化合物に代えて式（１７−４）の化合物を用いることができる。
【０２５２】
【化３２】
2012504137.tif 000037
式（１８−４）の化合物（ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、式（ＩＶ）で定義の通りである。）は、図式１８に示した方法に従って製造することができる。図式２または図式８に記載の方法を用いて製造可能な式（１８−１）の化合物を、テトラヒドロフランの冷却溶液中にてボラン−テトラヒドロフラン錯体と反応させることで、式（１８−２）の化合物のＮ−ボラン錯体を形成することができる。図式２または図式１３に示した方法を用いて、式（１８−２）の化合物を式（１８−３）の化合物に変換することができる。式（１８−３）の化合物は、酢酸エチルなどの溶媒中、塩酸で処理することで、式（１８−４）の化合物に変換される。式（１８−４）の化合物は式（ＩＶ）の化合物を代表するものである。
【０２５３】
合成図式および実施例の部で示されている具体的な実施例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するものと読むものではないことは明らかであろう。合成方法の別形態、変形形態および均等物ならびに具体的な実施例はいずれも、特許請求の範囲に含まれるものである。
【０２５４】
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる特定の反応ならびに使用される反応物中に存在する置換基に応じて変わり得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順を実施例の部に提供している。反応は、従来の方法で後処理することができ、例えば残留物から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することで行うことができる。別段の記載がない限り、原料および試薬は市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
【０２５５】
反応条件、試薬および合成手順の適切な操作、反応条件に適合できない化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法は、本発明の範囲に含まれるものである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知である。それの例は、グリーンらの著作（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９））（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
【０２５６】
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学的技術、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０２５７】
光学活性型の本発明の化合物が必要とされる場合には、光学活性原料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造される）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを行うことで、あるいは標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素分割など）を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によってそれを得ることができる。
【０２５８】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記のいずれかの手順を行うことで、あるいはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物および中間体の幾何異性体の混合物を分割することでそれを得ることができる。
【実施例】
【０２５９】
ｈ．実施例
本発明の化合物および方法については、下記の実施例を参照することで理解が深まるが、それら実施例は本願を説明するためのものであって、本願の範囲に制限を加えるものではない。
【０２６０】
（実施例１）
２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１Ａ
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジオキサン（５０ｍＬ）中でｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ；アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１．３９２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および濃硫酸（５ｍＬ）を合わせた。反応混合物を加熱して８０℃として２．５時間経過させ、冷却して室温とした。溶媒を傾斜法で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶かし、固体炭酸カリウムでｐＨ約１２の塩基性とした。この溶液をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した後、得られた固体をエーテルから再結晶して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例１Ｂ
２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを取り付けた反応フラスコに、パラフィンロウ中３０％ナトリウム金属分散品（０．１４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（０．３０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液を入れた。容器を密閉し、窒素を流し、１０分間撹拌した。２−メチル−５−ビニルピリジン（０．２４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００１０１７９６８に記載の方法に従って製造）およびハイドロキノン（０．０３６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の脱水ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を１００℃で７２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とした後、それを水に投入し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけて５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例１Ｃ
２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール塩酸塩
実施例１Ｂからの生成物（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４Ｍ、０．２５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を滴下した。２０分間撹拌後、固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗い、高真空下で７５℃で１０時間乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．７２−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．８８−３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．５８（ｍ、３Ｈ）、４．９７−５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８７−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．２６−８．４２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
（実施例２）
９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例２Ａ
１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オン
（トリメチルシリル）ジアゾメタン／ヘキサン（２Ｎ、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の氷冷溶液（５℃）に窒素下に、キヌクリジン−３−オン（７５００ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を滴下した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、得られた黄色溶液を昇温させて室温とし、２４時間撹拌し、酢酸を加えることで反応停止して無色とした。数分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水溶液をメチレンクロライドで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層および抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。取得物をそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。
【０２６４】
実施例２Ｂ
９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
１００ｍＬ丸底フラスコで、ジオキサン（５０ｍＬ）中にてｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オン（１．３９２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ；実施例２Ａ）および濃硫酸（５ｍＬ）を合わせた。反応混合物を加熱して８０℃として２．５時間経過させ、次に冷却して室温とした。溶媒を傾斜法で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶かし、固体炭酸カリウムでｐΗ約１２の塩基性とした。この溶液をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した後、得られた固体を、２０％メタノール−ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．０７−１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７６（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例２Ｃ
９−メチル−６−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；実施例２Ｂ）、ナトリウム（４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、パラフィンロウ中３０から３５％分散品；アルドリッチ）、ハイドロキノン（０．０８３ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および２−メチル−５−ビニルピリジン（２３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、撹拌しながら加熱して１００℃として７２時間経過させた。混合物を濾過し、分取ΗＰＬＣ（ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけて５から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．９４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．５６−３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（実施例３）
５−［６−（４−ヨードフェニル）ピリダジン−３−イル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（１１３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）および３−クロロ−６−（４−ヨードフェニル）ピリダジン（１９０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、米国特許第２００５１５９５９７号）の溶液を、窒素雰囲気下にて脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物を撹拌しながら加熱してとして５０℃として１６時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけて５から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０２−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．３９（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−８．００（ｍ、４Ｈ）、８．０５−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（実施例４）
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例４Ａ
２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
４−トリルヒドラジン塩酸塩（１．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ）を脱水ジオキサン（８０ｍＬ）中にて５０℃で１時間加熱した。硫酸（３．２ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ジオキサン相を傾斜法で除去した。残留物をメタノール（１２ｍＬ）に溶かし、水浴で室温に維持した撹拌濃水酸化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）にゆっくり加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５％勾配の濃水酸化アンモニウム水溶液／アセトニトリル）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１６、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６、４．７、１Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例４Ｂ
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ；実施例４Ａ）、ハイドロキノン（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびパラフィン中約３２％ナトリウム（７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の脱水ジメチルスルホキシド（８００μＬ）中懸濁液をセプタムによるキャップを施した反応管で密閉した。十分に排気し、溶液を窒素でパージした後、２−メチル−５−ビニルピリジン（１４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、国際特許公開番号ＷＯ２００１／０１７９６８）を加え、反応液を１００℃で４８時間撹拌した。粘稠混合物を冷却して室温とし、水（５ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を水で洗浄し、珪藻土で濾過し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカでのクロマトグラフィー（０％から５％勾配の濃水酸化アンモニウム水溶液／アセトニトリル）によって精製した。取得物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によってさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１０−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１６、４．６、１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４、５．４、５．４、１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４、９．０、６、１Ｈ）、３．７５−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１５、９．０、５．４、１Ｈ）、４．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１５、６、５．４、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝４．６、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（実施例５）
（７Ｓ、１０Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例４Ｂの混合物の個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（キラルパック；登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２１×２５０ｍｍカラム；流量４０ｍＬ／分；０．１％ジエチルアミンを含む１０％から５０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＯ２の勾配）によって分離して、標題化合物の遊離塩基を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。この取得物を酢酸エチルに溶かし、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２当量）で処理した。得られた沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を２塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５１−１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．６８（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．２６（ｍ、３Ｈ）、４．１９−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ−６５（ｃ０．５、ＣＨ３ＯＨ）。
【０２７０】
（実施例６）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例４Ｂの個々のエナンチオマーの混合物を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ５μｍ２１×２５０ｍｍカラム；流量４０ｍＬ／分；０．１％ジエチルアミンを含む１０％から５０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＯ２の勾配）によって分離して、標題化合物の遊離塩基を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。この取得物を酢酸エチルに溶かし、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２当量）で処理した。得られた沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を２塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５１−１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４９−２．６８（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．２６（ｍ、３Ｈ）、４．１９−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
（実施例７）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１Ｂの個々のエナンチオマーの混合物を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍ２１×２５０ｍｍカラム；流量４０ｍＬ／分；０．１％ジエチルアミンを含む１０％から５０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＯ２の勾配、２０分）によって分離して、標題化合物の遊離塩基を最初に溶出するエナンチオマーとして得た（０．１０４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）。この取得物を温エタノール（２ｍＬ）に溶かし、Ｄ−酒石酸（０．０４５ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の温エタノール（２ｍＬ）中溶液で処理した。冷却すると、固体が生成し、それを濾過によって回収して、標題化合物をＤ−酒石酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δｐｐｍ１．４５（ｓ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、２．３１−２．５３（ｍ、７Ｈ）、２．７３−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．５７（ｍ、３Ｈ）、４．８２−５．０２（ｍ、９Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
（実施例８）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１Ｂの個々のエナンチオマーの混合物を分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍ２１×２５０ｍｍカラム；流量４０ｍＬ／分；１０％から５０％の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ／ＣＯ２の勾配、２０分）によって分離して、標題化合物の遊離塩基を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た（０．１０４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）。この取得物を温酢酸エチル（２ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ；０．１５８ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却すると、固体が生成し、それを濾過によって回収して、標題化合物を２塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ１．４８（ｓ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、２．２５−２．８８（ｍ、１０Ｈ）、２．８８−３．１５（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例９）
５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（０．２２６ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；０．０９５ｇ、１．３６４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、２−クロロ−５−ビニルピリジン（０．２０９ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，１５，１７７５）、ハイドロキノン（１１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を入れ、密閉した。反応容器を排気し、窒素を流し（１０回）、加熱して１００℃として２４時間経過させた。混合物を冷却して室温とした後、それを水に投入し、酢酸エチル（３回）で抽出し、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）勾配］によって２回精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１６−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．２、１３．９、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
（実施例１０）
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例９の混合物からの個々のエナンチオマー（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から３０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によって分離して、標題化合物を最初に溶出するピークとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１６−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．２、１３．９、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
（実施例１１）
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例９の混合物からの個々のエナンチオマー（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から３０％勾配のジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２０．１％）によって分離して、標題化合物を２番目に溶出するピークとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１６−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．２、１３．９、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６６／３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例１２）
１１−エチル−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；実施例４）、酢酸（３４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（２６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中溶液を水素化ホウ素シアノナトリウム（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、密閉バイアル中にて室温で６日間撹拌した。追加のアセトアルデヒド（１３μＬ）および水素化ホウ素シアノナトリウム（１５ｍｇ）を加え、混合物をさらに２日間撹拌し、その後さらに追加のアセトアルデヒド（１２μＬ）および水素化ホウ素シアノナトリウム（１４ｍｇ）を加えた。さらに１日後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．３８−１．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８６−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１９（ｍ、３Ｈ）、４．０６−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１５、６、６、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
（実施例１３）
１１−（２−フルオロエチル）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；実施例４）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）中溶液に、トシル酸２−フルオロエチル（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とした後、それを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．４、９．４、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１６．５、１Ｈ）、２．０４−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．３、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、４．３、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２７（ｍ、３Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．２、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例１４）
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；実施例４）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）中溶液を氷水浴で冷却し、トリフ酸２，２，２−トリフルオロエチル（３５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、浴を外し、反応混合物を室温で６．５時間撹拌し、アセトニトリルで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／酢酸アンモニウム水溶液）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１２−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１７、１Ｈ）、２．０４−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１７、４．４、１Ｈ）、２．７８−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．３２（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例１５）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール−１１−カルボン酸エチル
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（４０．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ；実施例６）に、クロルギ酸エチル（０．０１４ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を滴下した。１時間後、水（５ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０分間かけての４０％から９９％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１０−１．３８（ｍ、５Ｈ）、１．８１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．２６（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例１６）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール−１１−カルボン酸エチル
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（１０９ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ；実施例５）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液にクロルギ酸エチル（０．３１ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を滴下した。１時間後、水（５ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を分取ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０分間かけての４０％から９９％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１０−１．３８（ｍ、５Ｈ）、１．８１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．９８−４．２６（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
（実施例１７）
１１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；実施例４）、４−クロロベンゾイルクロライド（０．０１５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のメチレンクロライド（５ｍＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減量して乾固させ、残留物を分取ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２５−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．３７−２．４６（２個のｍ、６Ｈ、アミド回転異性体）、２．７５−２．９０（２個のｄｄ、Ｊ＝１６．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ、アミド回転異性体）、３．０５−３．１３（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．９１−５．０４（２個のｍ、１Ｈ、アミド回転異性体）、６．９３−７．０２（２個のｓ、１Ｈ、アミド回転異性体）、７．０６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．７４−７．８３（２個のｓ、１Ｈ、アミド回転異性体）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例１８）
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−１１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；実施例４）、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（５ｍＬ）中溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減量して乾固させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１２−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、９．１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（２個のｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ、回転異性体）、７．０４−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
（実施例１９）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１９Ａ
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１Ａの混合物の個々のエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ；登録商標）ＡＤ５０×４００ｍｍカラム；流量１００ｍＬ／分；６０：２０：２０：０．２ヘキサン−エタノール−メタノール−ジエチルアミン、２５℃）によって分離して、標題化合物を２番目に溶出するピークとして得た。
【０２８４】
実施例１９Ｂ
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１２２ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（１０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の２−メチル−３−ビニルピリジン（２１１ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、そして１００℃で７２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、水（５ｍＬ）を加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０分間かけての４０％から９９％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１１−１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４−３．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．４４（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．２５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
（実施例２０）
２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管にパラフィンロウ中３０％ナトリウム金属分散品（０．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（０．１１２ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液を入れた。容器を密閉し、窒素を流し、１０分間撹拌した。３−エチニルピリジン（０．２０６ｇ、２．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（０．０７２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の脱水ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とした後、それを逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を少量成分のアルケン異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３１−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２８（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝５、２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（実施例２１）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
標題化合物のラセミ体を、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって実施例２０の反応混合物の主要成分として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によって分離して、標題化合物を最初に溶出するピークとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６１−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８、５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝５、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
（実施例２２）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
標題化合物のラセミ体を実施例２０の混合物から得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によって分離して、標題化合物を２番目に溶出するピークとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５７−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８、５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝５、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（実施例２３）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例２３Ａ
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１Ａの混合物の個々のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ５０×４００ｍｍカラム；流量１００ｍＬ／分；６０：２０：２０：０．２ヘキサン−エタノール−メタノール−ジエチルアミン、２５℃）によって分離して、標題化合物を最初に溶出するピークとして得た。
【０２８９】
実施例２３Ｂ
（Ｅ）−２−メチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ピリジン
乾燥５００ｍＬ丸底フラスコに、窒素下にカルボニルクロロヒドリド−トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（０．５７１ｇ、０．６００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および脱水トルエン（８０ｍＬ）を入れた。ピナコールボラン（３．１９ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ、アルドリッチ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（２．３４３ｇ、２０ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３）を加えた後、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、３：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（ｓ、１２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例２３Ｃ
５−（２−ブロモビニル）−２−メチルピリジン
（Ｅ）−２−メチル−５−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）−ピリジン（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ；実施例２３Ｂ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液をＮ−ブロモコハク酸イミド（０．３４６ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびトリエチルアミン（０．６２５ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、３：１）によって精製して、標題化合物を１．２：１Ｚ／Ｅ混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３．６Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１．２Ｈ）、６．７５−６．８５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．２２（ｍ、４．４Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１．２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１．２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９８／２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例２３Ｄ
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
３０ｍＬ反応管に（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（４５３ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ、実施例２３Ａ）、５−（２−ブロモビニル）−２−メチルピリジン（３９６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ；実施例２３Ｃ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４８１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および脱水ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。容器に窒素を流し、密閉し、撹拌しながら加熱して１００℃として３０分間経過させた。混合物を冷却した後、それを水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、５％から９５％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を主要生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５９−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（実施例２４）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］による実施例２３Ｄからの混合物の精製によって、標題化合物を少量生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３２−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．９８（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（実施例２５）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；実施例４Ａ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（５８６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３）のカップリングを、実施例２０に記載の方法に従って実施して、標題化合物のラセミ体を得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によって分離して、標題化合物を最初に溶出するピークとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３７−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１６、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（実施例２６）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；実施例４Ａ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（５８６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ；ＷＯ２００５０９０３３３）のカップリングを、実施例２０に記載の方法に従って実施して、標題化合物のラセミ体を得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によって分離して、標題化合物を２番目に溶出するピークとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３７−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１６、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例２７）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−（２−ピリジン−２−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；２０３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。２−ビニルピリジン（１８１ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、そして１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；登録商標）ルナ（Ｌｕｎａ；登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（実施例２８）
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１４２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１０．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。５−エチル−２−ビニルピリジン（１６１ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ；３Ｂ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した．酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ），１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、５Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
（実施例２９）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−（２−ピリジン−４−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；２０３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。４−ビニルピリジン（１８１ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ；ＡＳＤＩ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、そして１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例３０）
２，１１−ジメチル−５−（２−ピリミジン−５−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例３０Ａ
５−ビニルピリミジン
ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８４３ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、トリフェニルホスフィン（９９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、炭酸セシウム（６．１５ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および５−ブロモピリミジン（８４３ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（９：１；１０ｍＬ）中溶液を８５℃で窒素雰囲気下に２４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．５２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０２９９】
実施例３０Ｂ
２，１１−ジメチル−５−（２−ピリミジン−５−イルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；９１ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（７．３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）および５−ビニルピリミジン（７１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ；実施例３０Ａ）をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で３日間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、１５分かけて５％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．０３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、５Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０９（ｍ、６Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．３１（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、７．１３−７．４０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（実施例３１）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例３１Ａ
２−メチル−５−ビニルピリミジン
ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６６６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、トリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、炭酸セシウム（４．８６ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および２−メチル−５−ブロモピリミジン（８６７ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ；ＡｎｉＣｈｅｍ）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（９：１；１０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に８５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．７３（ｓ、３Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝１７．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１７．８５、１１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１２１（Ｍ＋Ｈ）＋、１３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３０１】
実施例３１Ｂ
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６、７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１８３ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（１４．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）および２−メチル−５−ビニルピリミジン（３１９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ；実施例３１Ａ）をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬで３回）、濃縮した。粗残留物を、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、２０分間かけての４０％から９９％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、５％から９５％勾配のアセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）によってさらに精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１１−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．４４（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
（実施例３２）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；２７１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（２０．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。２−メチル−５−ビニルピリミジン（３１９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ；実施例３１Ａ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、そして１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
（実施例３３）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリダジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、実施例１９Ａ）および３−メチル−６−ビニルピリダジン（２６０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１３６７−１３８３）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０４（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
（実施例３４）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（２３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）および２−メチル−５−ビニルピラジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐｓｅｓ  １９８９，５９）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２３−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（実施例３５）
２，１１−ジメチル−５−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（１５０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；９１ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（７．３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）および４−メチル−５−ビニルチアゾール（８３ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で３日間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、１５分かけて５から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．７０（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、５Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０４−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．５３（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
一般手順Ａ
ベンゾフェノンヒドラゾンのＮ−アリール化
火炎乾燥丸底フラスコを排気し、窒素で再充填し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１当量；アルドリッチ）、キサントホス（０．０１１当量；アルドリッチ）およびトルエン（１ｍＬ）を入れた。フラスコにセプタムでキャップを施し、混合物を室温で窒素下に約５分間撹拌した。セプタムを外し、ベンゾフェノンヒドラゾン（１０．０当量；アルドリッチ）、アリールハライド（１０．０当量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．０当量）を加え、次に追加のトルエン（９ｍＬ）を加えた。フラスコに再度キャップを施し、窒素を流し、排気−再充填サイクルをさらに２回繰り返した。反応混合物を８０℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、エーテル（１５ｍＬ）で希釈した。得られた不均一混合物をシリカゲル層で濾過し、追加のエーテルで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３０７】
一般手順Ｂ
Ｎ−アリールベンゾフェノンヒドラゾンのＮ−アルキル化
Ｎ−アリールベンゾフェノンヒドラゾン（１．０当量）、アルキルハライド（１．０から１０．０当量）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．００１当量）の１：１ジクロロメタン／５０％ＮａＯＨ水溶液（ヒドラゾン中０．３Ｍ）中溶液を４０℃で終夜にわたって高撹拌した。冷却後、反応混合物を水１５ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０３０８】
一般手順Ｃ
Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルベンゾフェノンヒドラゾン類のフィッシャーイオン化の手順
粗Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルベンゾフェノンヒドラゾンのエタノール（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液をケトン（１．５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（２．０当量）で処理し、ＬＣ／ＭＳによる確認でヒドラゾンが消費されるまで溶液を加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、エーテルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせたエーテル抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。取得物を逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけて５％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３０９】
（実施例３６）
２，１１−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例３６Ａ
１−（ジフェニルメチレン）−２−ｐ−トリルヒドラジン
一般手順Ａを用いて、ベンゾフェノンヒドラゾン（６．３１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および１−ブロモ−４−メチルベンゼン５．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例３６Ｂ
２−（ジフェニルメチレン）−１−フェネチル−１−ｐ−トリルヒドラジン
一般手順Ｂを用いて、１−（ジフェニルメチレン）−２−ｐ−トリルヒドラジン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；実施例３６Ａ）および２−ブロモエチルベンゼン（２１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例３６Ｃ
２，１１−ジメチル−５−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
一般手順Ｃを用いて、２−（ジフェニルメチレン）−１−フェネチル−１−ｐ−トリルヒドラジン（２７３ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ；実施例３６Ｂ）およびトロピノン（１３１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１２−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．３０（ｍ、３Ｈ）、６．８０−６．９１（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例３７）
２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例３７Ａ
２−（ジフェニルメチレン）−１−（２−メチルフェネチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン
一般手順Ｂを用いて、１−（ジフェニルメチレン）−２−ｐ−トリルヒドラジン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；実施例３６Ａ）および２−メチルフェネチルブロマイド（２７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例３７Ｂ
２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
一般手順Ｃを用いて、２−（ジフェニルメチレン）−１−（２−メチルフェネチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ；実施例３７Ａ）およびトロピノン（１５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１２−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．４２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
（実施例３８）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６、７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０％から３５％分散品；１２２ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）および１−メチル−２−ビニルベンゼン（２０９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１２−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０４−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．４２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
（実施例３９）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；２０３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−メチル−２−ビニルベンゼン（２０４ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
（実施例４０）
２，１１−ジメチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例４０Ａ
２−（ジフェニルメチレン）−１−（４−メチルフェネチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン
一般手順Ｂを用いて、１−（ジフェニルメチレン）−２−ｐ−トリルヒドラジン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；実施例３６Ａ）および４−メチルフェネチルブロマイド（２７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例４０Ｂ
２，１１−ジメチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
一般手順Ｃを用いて、２−（ジフェニルメチレン）−１−（４−メチルフェネチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ；実施例４０Ａ）およびトロピノン（１５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１２−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．３０（ｍ、３Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．４５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
（実施例４１）
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例４１Ａ
２−（ジフェニルメチレン）−１−（４−フルオロフェネチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン
一般手順Ｂを用いて、１−（ジフェニルメチレン）−２−ｐ−トリルヒドラジン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；実施例３６Ａ）および４−フルオロフェネチルブロマイド（１．３８ｇ、６．８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例４１Ｂ
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
一般手順Ｃを用いて、２−（ジフェニルメチレン）−１−（４−フルオロフェネチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（３００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ；実施例４１Ａ）およびトロピノン（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１４−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．５４（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．２４（ｍ、３Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
（実施例４２）
５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例４２Ａ
２−（ジフェニルメチレン）−１−（３−フルオロフェネチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン
一般手順Ｂを用いて、１−（ジフェニルメチレン）−２−ｐ−トリルヒドラジン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；実施例３６Ａ）および３−フルオロフェネチルブロマイド（１．３８ｇ、６．７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例４２Ｂ
５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
一般手順Ｃを用いて、２−（ジフェニルメチレン）−１−（３−フルオロフェネチル）−１−ｐ−トリルヒドラジン（３００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ；実施例４２Ａ）およびトロピノン（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．３１（ｍ、５Ｈ）、２．４１−２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．５８−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．３０（ｍ、３Ｈ）、６．５８−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
（実施例４３）
５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１２２ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。１−フルオロ−２−ビニルベンゼン（１６２ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９−２．９３（ｍ、５Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６１−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
（実施例４４）
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１２２ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。１−クロロ−４−ビニルベンゼン（２４５ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．８３−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．８９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．００−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
（実施例４５）
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に、（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；２０３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−クロロ−４−ビニルベンゼン（２３９ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（実施例４６）
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に、（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；２０３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−クロロ−２−ビニルベンゼン（２３９ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例４７）
５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１７０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１２．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−ブロモ−４−ビニルベンゼン（３０３ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
（実施例４８）
５−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０％から３５％分散品；２０３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−ブロモ−３−ビニルベンゼン（３０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（実施例４９）
２，１１−ジメチル−５−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０％から３５％分散品；１６９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−（トリフルオロメチル）−４−ビニルベンゼン（２８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
（実施例５０）
２，１１−ジメチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０％から３５％分散品；１６９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−（トリフルオロメチル）−３−ビニルベンゼン（２８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（実施例５１）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６、７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０％から３５％分散品；１２２ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。１−トリフルオロメチル−３−ビニルベンゼン（３０４ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．８３−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２６−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．８９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
（実施例５２）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１６９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−（トリフルオロメチル）−３−ビニルベンゼン（２８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（実施例５３）
２，１１−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０％から３５％分散品；１６９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−（トリフルオロメチル）−２−ビニルベンゼン（２８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
（実施例５４）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１２２ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。１−トリフルオロメチル−２−ビニルベンゼン（３０４ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２、８、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
（実施例５５）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１６９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−（トリフルオロメチル）−２−ビニルベンゼン（２８５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
（実施例５６）
５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１２２ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。１−メトキシ−４−ビニルベンゼン（１７８ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（実施例５７）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
窒素雰囲気下に（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（３１４ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）のトルエン／１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ、５／１）中溶液を、室温にてｎ−ブチルリチウム（２Ｍのシクロヘキサン中溶液；６９４μＬ、１．３８７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理した。混合物を３０分間撹拌後、ビス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（６３．８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１Ｍのトルエン中溶液；２２２μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および（Ｅ）−（２−ブロモビニル）ベンゼン（１７９μＬ、１．３８９ｍｍｏｌ；ＡＲＶＩ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を加えた。フラスコを窒素で再度パージし、７０℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を珪藻土層で濾過し、揮発分を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ＣＨ３ＯＨ−１０％濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３３（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｂｓ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
（実施例５８）
２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（１１２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、実施例１Ａ）および１−エチニル−４−メチルベンゼン（２３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例２０に記載の方法に従って実施して、標題化合物を少量異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６０−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３＝（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（実施例５９）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）、フッ化セシウム（１７５ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および１−エチニル−４−メチルベンゼン（１２３ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した。ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１３５℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、それを濾過し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
（実施例６０）
２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（１１２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、実施例１Ａ）および１−エチニル−４−メチルベンゼン（２３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例２０に記載の方法に従って実施した。追加の逆相ＨＰＬＣによる精製（ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、１５分かけて５％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）によって、標題化合物を主要異性体としてのトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ１．４５−１．５６（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝１８、１２、６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝７、５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
（実施例６１）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例６０からのラセミ混合物の一部（６０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、２０分間かけての１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によってさらに精製して、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２７−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１７、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
（実施例６２）
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）ビニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６、７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１２２ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。１−エチニル−２，４−ジメチルベンゼン（２３０ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、８Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
（実施例６３）
５−［（４−クロロフェニル）アセチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例６３Ａ
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（ジフェニルメチレン）−Ｎ−ｐ−トリルアセトヒドラジド
１−（ジフェニルメチレン）−２−ｐ−トリルヒドラジン（２７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ；実施例３６Ａ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中溶液を氷冷し、それに２−（４−クロロフェニル）アセチルクロライド（１７８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた。１０分後、氷浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した（１８時間）。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例６３Ｂ
５−［（４−クロロフェニル）アセチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
一般手順Ｃを用いて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｎ−ｐ−トリルアセトヒドラジド（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ；実施例６３Ａ）およびトロピノン（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸としての標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９５．８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３４４】
（実施例６４）
５−［２−（４−クロロフェニル）プロピル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを施した反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０％から３５％分散品；１６９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ハイドロキノン（１５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を入れ、容器を排気し、窒素を流した（３回）。１−クロロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（２５３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を注射器によって加え、容器を再度排気し、窒素を流し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、ブライン（２ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で数分間撹拌した。有機相を分離し、濃縮し、取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
（実施例６５）
５−（４−イソプロペニルフェニル）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；１２２ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（９．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。１−フルオロ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン（１８０ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
（実施例６６）
２，１１−ジメチル−５−（３−フェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の入ったフラスコに、ナトリウムアミド（０．０１４ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を入れ、冷却して０℃とし、２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）を少量ずつ加えた。５分後、氷浴を外し、撹拌を１時間続けた。溶液を氷浴で再度冷却し、（３−ブロモプロピル）ベンゼン（４４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を滴下した。１０分後、氷浴を外し、撹拌を１．５時間続けた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけて５％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．００（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、１Ｈ）、１．９３−２．１５（ｍ、５Ｈ）、２．５２−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９８−７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
（実施例６７）
５−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の入ったフラスコにナトリウムアミド（１０９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を入れ、冷却して０℃とし、２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）を少量ずつ加えた。５分後、氷浴を外し、混合物を加熱して６０℃として１５分経過させた。溶液を冷却して室温とし、１−（２−ブロモエトキシ）−４−フルオロベンゼン（３４８ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．７９−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．０２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．３７（ｍ、３Ｈ）、４．４２−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．９３−５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．６１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．８１−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
（実施例６８）
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−イソキノリン−７−イル−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
３０ｍＬマイクロ波反応管に（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（４５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）、７−ブロモイソキノリン（６２４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ；Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（５１．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および脱水ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。容器に窒素を流し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を加えた。反応混合物を窒素で再度パージした後、それを密閉し、撹拌しながら加熱して１８０℃とし（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、最大３００Ｗ）て３０分間経過させた。混合物を冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０％から９９％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６１−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
（実施例６９）
２，１１−ジメチル−５−（フェニルスルホニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２３０．８ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍのテトラヒドロフラン中溶液；１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理し、反応を室温で３０分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド（２９１．９ｍｇ、１．６５３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を加え、反応液を４時間撹拌した。混合物を水（３５ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３５ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃｏｍｂｉ−ＨＴＳ（商標名）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ３０×７５ｍｍカラム、１０％から９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．９２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．９９−５．００（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ−１．１５ＴＦＡの元素分析計算値：Ｃ、５６．２４；Ｈ、４．６９；Ｎ、５．６３。実測値：Ｃ、５６．１９；Ｈ、４．７０；Ｎ、５．６６。
【０３５０】
（実施例７０）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
（７Ｒ，１０Ｓ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（２５３．０ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ；実施例１９Ａ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（２８４．１ｍｇ、４９０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の反応を、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．４９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６９．４４；Ｈ、６．３６；Ｎ、７．３６。実測値：Ｃ、６９．２２；Ｈ、６．５２；Ｎ、７．２７。
【０３５１】
（実施例７１）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（１９６．１ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ；実施例２３Ａ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（１９９．５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の反応を、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．４９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
（実施例７２）
５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（１９８．４ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（２４３．２ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の反応を、分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃｏｍｂｉ−ＨＴＳ（商標名）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡ（商標名）３０×７５ｍｍカラム、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配、流量５０ｍＬ／分）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．９５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．９９−５．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・１．１ＴＦＡの元素分析計算値：Ｃ、５４．６５；Ｈ、４．３７；Ｎ、５．４９；Ｆ、１６．０２。実測値：Ｃ、５４．４５；Ｈ、４．３１；Ｎ、５．４９；Ｆ、１５．９４。
【０３５３】
（実施例７３）
５−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（１１４．１ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）および４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（１５２．７ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の反応を、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．４９−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ・０．４Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６１．８０；Ｈ、５．３８；Ｎ、６．８６。実測値：Ｃ、６１．５１；Ｈ、５．０２；Ｎ、６．７０。
【０３５４】
（実施例７４）
２，１１−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（２３２．１ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）および（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（３６７．９ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の反応を、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
（実施例７５）
５−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（２１９．２ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（２７８．５ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の反応を、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５０−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ・０．５５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６５．０２；Ｈ、６．２３；Ｎ、６．８９。実測値：Ｃ、６５．１５；Ｈ、６．１８；Ｎ、６．７３。
【０３５６】
（実施例７６）
２，１１−ジメチル−５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（２３５．２ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（３９９．９ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の反応を、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．４６−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．３１（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５８．６６；Ｈ、４．７０；Ｎ、６．２２；Ｆ、１２．６５。実測値：Ｃ、５８．７７；Ｈ、４．７６；Ｎ、６．１８；Ｆ、１２．６６。
【０３５７】
（実施例７７）
２，１１−ジメチル−５−（ピリジン−３−イルスルホニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２，１１−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（２１６．６ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ；実施例１Ａ）およびピリジン−３−スルホニルクロライド（２９０．２ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）の反応を、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５２−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、５．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｓ・０．４Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６４．１１；Ｈ、５．８６；Ｎ、１１．２２。実測値：Ｃ、６３．７４；Ｈ、５．４８；Ｎ、１１．０３。
【０３５８】
（実施例７８）
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例７８Ａ
１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
フェニルヒドラジン塩酸塩（２．８９ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびトロピノン（２．７８ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のエタノール（１５ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流した。得られた溶液を冷却して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物を７％（重量基準）Ｈ２ＳＯ４／ジオキサン（４２ｇ）に取り、窒素下に６０℃で１４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）に溶かし、２５％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えることで溶液を塩基性とした（ｐＨ＞９）。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２５ｍＬで２回）、び抽出液を濃縮して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−１４．８Ｍ水溶液、９０：１０：１で溶離する１２０ｇシリカ）によって精製し、次に酢酸エチルからの結晶化を行って、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５６−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１６．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例７８Ｂ
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例７８Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）およびパラフィン中のナトリウム分散品（３０％、１２０ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を、撹拌バーおよびセプタムキャップを取り付けた２０ｍＬガラス製バイアル中に秤取した。ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で窒素下に２０分間撹拌した。ハイドロキノン（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および２−メチル−５−ビニルピリジン（１６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００１／０１７９６８）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を窒素下に１００℃で１４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬで３回）、次に酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と次にＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−１４．８Ｍ水溶液（９０：１０：１）によってシリカゲルのカラムに通した。生成物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、２０分間かけての２０％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によってさらに精製して標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。この取得物をエタノール（５ｍＬ）に取り、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４Ｍ、０．４ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物を２分間加熱沸騰させ、冷却して室温とし、最終的に冷凍庫に入れて沈澱を完了させた。沈澱を濾過によって回収し、減圧下に乾燥させて、標題化合物を２塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１１−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３・２ＨＣｌ・１．２Ｈ２Ｏ）の元素分析計算値：Ｃ、６２．０３；Ｈ、６．９６；Ｎ、９．８６。実測値：Ｃ、６２．０９；Ｈ、７．１３；Ｎ、９．８４。
【０３６０】
（実施例７９）
１１−メチル−５−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例７９Ａ
１−（ジフェニルメチレン）−２−フェニルヒドラジン
一般手順Ａを用いて、ベンゾフェノンヒドラゾン（３．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および１−ブロモベンゼン（３．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例７９Ｂ
２−（ジフェニルメチレン）−１−フェネチル−１−フェニルヒドラジン
一般手順Ｂを用いて、１−（ジフェニルメチレン）−２−フェニルヒドラジン（２００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ；実施例７９Ａ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（１．２９ｇ、６．９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例７９Ｃ
１１−メチル−５−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
一般手順Ｃを用いて、２−（ジフェニルメチレン）−１−フェネチル−１−フェニルヒドラジン（２７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ；実施例７９Ｂ）およびトロピノン（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８９−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｓ、１Ｈ）、１．９７−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．６５（ｍ、５Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１７−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
（実施例８０）
１１−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール・トリフルオロ酢酸塩
実施例８０Ａ
２−（ジフェニルメチレン）−１−（２−メチルフェネチル）−１−フェニルヒドラジン
一般手順Ｂを用いて、１−（ジフェニルメチレン）−２−フェニルヒドラジン（２００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ；実施例７９Ａ）および１−（２−ブロモエチル）−２−メチルベンゼン（１．４６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例８０Ｂ
１１−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール・トリフルオロ酢酸塩
一般手順Ｃを用いて、２−（ジフェニルメチレン）−１−（２−メチルフェネチル）−１−フェニルヒドラジン（２７６ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ；実施例８０Ａ）およびトロピノン（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．００（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、１Ｈ）、１．９３−２．１５（ｍ、５Ｈ）、２．２７−２．６３（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１７−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．１、５．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
（実施例８１）
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例７８Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）およびパラフィン中のナトリウム分散品（３０％、１２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を撹拌バーおよびセプタムキャップを取り付けた２０ｍＬガラス製バイアル中に秤取した。ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で窒素下に２０分間撹拌した。ハイドロキノン（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびｐ−クロロスチレン（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を１００℃で窒素下に３９時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（４０ｍＬ）および飽和ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と次にＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−１４．８Ｍ水溶液、９０：１０：１）によってシリカゲルのカラムに通して、粗標題化合物を得た。生成物を、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、１８分かけての３０％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によってさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１７−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、８．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３５１／３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
（実施例８２）
１１−メチル−５−［２−（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例８２Ａ
２−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン
冷却管を取り付けた１００ｍＬ３頸フラスコ中、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．２４３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液に窒素気流を１５分間流し、それ以降の操作中窒素下に維持した。トリメチルシリルアセチレン（３．１２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４．９０ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）をその順で反応溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。暗色混合物を６０℃で１５時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬで２回）、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。暗色残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１００：０から７０：３０の勾配）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．２７（ｓ、９Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、８．６８（ｓ、２Ｈ）。
【０３６７】
実施例８２Ｂ
５−エチニル−２−メチルピリミジン
実施例８２Ａの生成物（２．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とともに室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、次の段階での使用に好適な標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例８２Ｃ
１１−メチル−５−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）ビニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例７８Ａの生成物（１７８ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）およびパラフィン中のナトリウム分散品（３０％、１２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を撹拌バーおよびセプタムキャップを取り付けた２０ｍＬガラス製バイアル中に秤取した。ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で窒素下に２０分間撹拌した。ハイドロキノン（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および実施例８２Ｂからの５−エチニル−２−メチルピリミジン（１２１ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中混合物を加え、反応液を１００℃で窒素下に６４時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬで４回）、次に酢酸エチル（４０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と次にＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−１４．８Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（９０：１０：１）によってシリカゲルのカラムに通して、粗標題化合物を得た。これを、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、１８分かけての２０％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によってさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５９−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、２Ｈ）。
【０３６９】
実施例８２Ｄ
１１−メチル−５−［２−（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例８２Ｃの生成物（９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液をＰｔＯ２（１０ｍｇ）で処理した。反応フラスコを排気し、窒素でパージし（４サイクル）、次に水素でパージし（５サイクル）、懸濁液を室温で水素下（１気圧）に４０時間撹拌した。フラスコを排気し、窒素（５サイクル）でパージし、混合物を珪藻土層で濾過してメタノール（５ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（１ｍＬ）に取った。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留固体を酢酸エチル（０．２ｍＬ）で磨砕し、真空乾燥して、標題化合物をｐ−トルエンスルホン酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．７２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、１Ｈ）、２．１９−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、２．９９−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３８（ｍ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−５．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
（実施例８３）
１１−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２１５．２ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ；実施例７８Ａ）および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロライド（３４９．２ｍｇ、１．４３０ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の反応を、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５３−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．９８−８．００（ｍ、２Ｈ）、８．０８−８．１０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、４．５５；Ｎ、６．６６。実測値：Ｃ、５９．８７；Ｈ、４．６７；Ｎ、６．６８。
【０３７１】
（実施例８４）
２−フルオロ−１１−メチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例８４Ａ
１−（ジフェニルメチレン）−２−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン
【０３７２】
【化３３】
2012504137.tif 000038
一般手順Ａを用いて、ベンゾフェノンヒドラゾン（１．９６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ；入手先）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例８４Ｂ
２−（ジフェニルメチレン）−１−（４−メチルフェネチル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン
一般手順Ｂを用いて、１−（ジフェニルメチレン）−２−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン（２００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ；実施例８４Ａ）および４−メチルフェネチルブロマイド（２７４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）４０９ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例８４Ｃ
２−フルオロ−１１−メチル−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール・トリフルオロ酢酸塩
一般手順Ｃを用いて、２−（ジフェニルメチレン）−１−（４−メチルフェネチル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン（３００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ；実施例８４Ｂ）およびトロピノン（１５３ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１２−１．３９（ｍ、１Ｈ）１．７１−１．９８（ｍ、２Ｈ）２．０５−２．３３（ｍ、５Ｈ）２．４７（ｓ、３Ｈ）２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．４６、４．１６Ｈｚ、１Ｈ）２．８８−３．２０（ｍ、２Ｈ）３．３２−３．５４（ｍ、１Ｈ）３．９８−４．３０（ｍ、３Ｈ）６．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
（実施例８５）
２−フルオロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例８５Ａ
１−（４−フルオロフェネチル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン
テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ；アルドリッチ）の入ったフラスコにナトリウムアミド（０．４８８ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓ）を入れ、冷却して０℃とした。（４−フルオロフェニル）ヒドラジン（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を少量ずつ加えた。５分後に、固体は完全に溶解していた。氷浴を外し、撹拌を１時間続けた。溶液を氷浴で再度冷却し、１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（１．７３１ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を滴下した。１０分後、氷浴を外し、撹拌を１．５時間続けた。混合物を水（５ｍＬ）に投入した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をジイソプロピルエーテルで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例８５Ｂ
２−フルオロ−５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
一般手順Ｃを用いて、１−（４−フルオロフェネチル）−１−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン（２７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ；実施例８５Ａ）およびトロピノン（２３２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．６９（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
（実施例８６）
２−フルオロ−５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例８６Ａ
２−（ジフェニルメチレン）−１−（３−フルオロフェネチル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン
一般手順Ｂを用いて、１−（ジフェニルメチレン）−２−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；実施例８４Ａ）および１−（２−ブロモエチル）−３−フルオロベンゼン（２８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を標題化合物に変換した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）４１３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例８６Ｂ
２−フルオロ−５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
一般手順Ｃを用いて、２−（ジフェニルメチレン）−１−（３−フルオロフェネチル）−１−（４−フルオロフェニル）ヒドラジン（３００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ；実施例８６Ａ）およびトロピノン（１５２ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をトリフルオロ酢酸塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０２−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．６９（ｍ、５Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．８８−７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３７９】
（実施例８７）
２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例８７Ａ
２−ブロモ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４．８７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびトロピノン（３．０３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の１Ｍ  ＨＣｌ−酢酸（５０ｍＬ）中混合物を２０℃で１時間撹拌し、昇温させて６０℃として８．５時間経過させ、冷却して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−１４．８Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（９０：１０：１）で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５４−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９１／２９３（ＭＨ＋）。
【０３８０】
実施例８７Ｂ
２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ブロモ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２２８ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ；実施例８７Ａ）およびパラフィン中のナトリウム分散品（３０％、１６８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を撹拌バーおよびセプタムキャップを取り付けた２０ｍＬガラス製バイアル中に秤取した。ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で窒素下に３０分間撹拌した。ハイドロキノン（５２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および４−クロロスチレン（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液を加え、反応液を窒素下に１０５℃で８７時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−１４．８Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液、１００：０：０−９０：１０：１で溶離）によって精製して、粗標題化合物を得た。これをさらに、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、２０分間かけての４０％から９９％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１６−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７７−６．８６（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４２９／４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
（実施例８８）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例８７Ｂのラセミ混合物からの個々のエナンチオマーを、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）によって分離して、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１４−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７、７．５、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８２】
（実施例８９）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例８７Ｂのラセミ混合物からの個々のエナンチオマーを、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）によって分離して、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１６−１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３８３】
（実施例９０）
２−ブロモ−１１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ブロモ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（３２０．５ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ；実施例８７Ａ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（２２１．８ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ、アルドリッチ）の反応を、粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製した以外は実施例６９に記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．４９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
（実施例９１）
２−メトキシ−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例９１Ａ
２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、アルドリッチ）、トロピノン（６９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のエタノール（１０ｍＬ）中懸濁液を加熱して８０℃として１６時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０％から９５％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６７−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例９１Ｂ
２−メトキシ−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ；実施例９１Ａ）および２−メチル−５−ビニルピリジン（９８ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ；ＩＢＳｃｒｅｅｎ）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１１−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．３６（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
（実施例９２）
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（１２２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ；実施例９１Ａ）および１−クロロ−４−ビニルベンゼン（１４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の方法に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）によって得て、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１８−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１６、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．１３−４．３４（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
（実施例９３）
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）による実施例９２からのラセミ混合物の精製によって、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１８−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１６、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．１２−４．３３（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
（実施例９４）
（７Ｒ，１０Ｓ）−２−メトキシ−１１−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（１２２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ；実施例９１Ａ）および１−（トリフルオロメチル）−３−ビニルベンゼン（１７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の方法に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）によって得て、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１０−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．３８（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
（実施例９５）
（７Ｓ，１０Ｒ）−２−メトキシ−１１−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）による実施例９４からのラセミ混合物の精製によって、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１１−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１６、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．３９（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
（実施例９６）
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例９６Ａ
４−メトキシ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
（２−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（８７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；ＴＣＩ−ＵＳ）、トロピノン（６９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のエタノール（１０ｍＬ）中懸濁液を加熱して８０℃として１６時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０％から９５％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例９６Ｂ
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−メトキシ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
４−メトキシ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（４９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例９６Ａ）および１−クロロ−４−ビニルベンゼン（４０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４、ＮａＯＤ添加）δｐｐｍ１．１１−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．２７（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１６、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝７、１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８１／３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
（実施例９７）
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例９７Ａ
１１−メチル−２−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン塩酸塩（１０６２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、トロピノン（６９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および濃硫酸（２．０ｍＬ；Ｊ．ＴＢａｋｅｒ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を加熱して８０℃として１６時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０％から９５％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．５８−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝１７、１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｔ、Ｊ＝９、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例９７Ｂ
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
１１−メチル−２−トリフルオロメトキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ；実施例９７Ａ）および１−クロロ−４−ビニルベンゼン（４５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２１−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．４１（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３５／４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
（実施例９８）
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例９８Ａ
１１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（１．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびトロピノン（１．１９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の７％硫酸／ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を加熱して１００℃として終夜経過させた。水（１００ｍＬ）を加え、溶液を４Ｍ  ＮａＯＨの添加によって塩基性とした（ｐＨ約１２とした）。水溶液をジクロロメタンで抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせた抽出液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、２５分かけての０％から１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／１４．８Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（７８：２０：２）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、５．０４−５．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）＋ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例９８Ｂ
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
反応管に１１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２８０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ；実施例９８Ａ）、ナトリウム（パラフィン中３０から３５％分散品；９１ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびハイドロキノン（１１．００ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れ、セプタムキャップで密閉した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）および１−クロロ−４−ビニルベンゼン（２７７ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をセプタムから導入し、容器を排気し、窒素による再充填を行った（約１０回）。混合物を１００℃で７２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、４Ｈ）、２．９４−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
（実施例９９）
２−イソプロピル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例９９Ａ
２−イソプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（９３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、トロピノン（６９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を加熱して８０℃として１６時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０％から９５％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１７、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝９、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例９９Ｂ
２−イソプロピル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−イソプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（８５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ；実施例９９Ａ）および２−メチル−５−ビニルピリジン（８０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ；ＩＢＳｃｒｅｅｎ）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ１．３５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．４１−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３−３．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．２５（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
（実施例１００）
（７Ｒ，１０Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−イソプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−イソプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（１２７ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ；実施例９９Ａ）および１−クロロ−４−ビニルベンゼン（１３８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の方法に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）によって得て、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１８−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１６、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．３３（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
（実施例１０１）
（７Ｓ，１０Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−イソプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）による実施例１００のラセミ混合物からの精製によって、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１７−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１６、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．３４（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
（実施例１０２）
２−シクロプロピル−１１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ブロモ−１１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３４０．０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ；実施例９０）のトルエン（８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液を、シクロプロピルボロン酸（９１．７ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、リン酸カリウム（５３０．９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２５．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理した。反応液を窒素で１５分間パージし、加熱して１００℃として１８時間経過させた。得られた混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３５ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．６５−０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９３−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
（実施例１０３）
２−シクロプロピル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１０３Ａ
２−シクロプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−シクロプロピル−１１−メチル−５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２７１．２ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ；実施例１０２）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を水酸化カリウム（４７３．６ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１９時間加熱還流し、水（３５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．６０−０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８６−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．４８（ｍ、６Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例１０３Ｂ
２−シクロプロピル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−シクロプロピル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（６６．０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ；実施例１０３Ａ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液を２−メチル−５−ビニルピリジン（９１．８ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００１／０１７９６８）、ハイドロキノン（８．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびパラフィン中のナトリウム分散品（３０％；３１．９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理した。反応液を窒素でパージし、窒素下に加熱して１１０℃として１９時間経過させた。混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０％から９５％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．６２−０．６６（ｍ、２Ｈ）、０．８５−０．９４（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．３３（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
（実施例１０４）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１０４Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、トロピノン（６９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のエタノール（１０ｍＬ）中懸濁液を加熱して８０℃として１６時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０％から９５％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例１０４Ｂ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（６２ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、実施例１０４Ａ）および２−メチル−５−ビニルピリジン（８０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、ＩＢＳｃｒｅｅｎ）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ１．１２−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１６、４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝７、４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
（実施例１０５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（１３４ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、実施例１０４Ａ）および１−クロロ−４−ビニルベンゼン（１３８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、アルドリッチ）のカップリングを、実施例１Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３９−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９３−３．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
（実施例１０６）
２−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１０６Ａ
２−ブロモ−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
ナトリウム（７６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、パラフィンロウ中３０％分散品、アルドリッチ）、２−ブロモ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ；実施例８７Ａ）および２−メチル−５−ビニルピリジン（１１８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００１／０１７９６８）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）中懸濁液を窒素で数回脱気した。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。残留物を炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、６０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム−イソプロパノールで抽出した（４：１、３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１１−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−３．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１０／４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例１０６Ｂ
２−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１０６Ａの生成物（２２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（９．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ、２．７μｍｏｌ；アルドリッチ））および１．０Ｍ炭酸ナトリウム（０．５４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．５ｍＬ）中懸濁液を窒素でパージし、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ガラスマイクロファイバーフリットで濾過し、２−プロパノール（７０％水溶液）で洗った。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、３０％から９９％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
（実施例１０７）
２−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例８７Ｂの生成物（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１０６Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、Ｊ＝７．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ、Ｊ＝１４．３、８．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ、Ｊ＝１４．６、６．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
（実施例１０８）
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１０８Ａ
１１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ブロモ−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロ−ヘプタ［ｂ］インドール（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；実施例８７Ａ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１０６Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６２−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
実施例１０８Ｂ
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
１１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；実施例１０８Ａ）および２−メチル−５−ビニルピリジン（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００１／０１７９６８）のカップリングを、実施例１０６Ａに記載の方法に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
（実施例１０９）
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；実施例８７Ｂ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１０６Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２１−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３９（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
（実施例１１０）
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−ピリジン−３−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ブロモ−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（１４．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ；実施例１０６Ａ）およびピリジン−３−ボロン酸（４．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１０６Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
（実施例１１１）
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−２−ピリジン−３−イル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；実施例８７Ｂ）およびピリジン−３−ボロン酸（９．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１０６Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、９．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
（実施例１１２）
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
実施例１１２Ａ
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
２−ブロモ−１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ；実施例１０６Ａ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ；日本特許第２００５２３２０７号の方法で製造）のカップリングを、実施例１０６Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、８Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例１１２Ｂ
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
１１−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ；実施例１１２Ａ）のメタノール（１．０ｍＬ）およびメチレンクロライド（１．０ｍＬ）の溶媒混合物中溶液を０℃で、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）によって処理し、混合物を昇温させて室温とした。３時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）に溶かし、逆相ΗＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、３５％から９９％勾配のメタノール／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、９．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
（実施例１１３）
（５ａＳ，７Ｓ，１０Ｒ，１０ａＲ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，５ａ，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール
（７Ｓ，１０Ｒ）−２，１１−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エピイミノシクロヘプタ［ｂ］インドール（２７４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例８）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中溶液を、窒素下に冷却して−１５℃とした（氷／塩浴）。ナトリウムシアノトリヒドロボレート（１９９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を滴下し（約１５分、ガス生成！）、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で２時間後、メタノール（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、次にブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。取得物を逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）ルナ（登録商標）Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム、３０×７５ｍｍ、１０％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
（実施例１１４）
２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
実施例１１４Ａ
２，１２−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
１００ｍＬ丸底フラスコ中、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、プソイドペレチエリン塩酸塩（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓ）および濃硫酸（５ｍＬ）をジオキサン（５０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を加熱して８０℃として２．５時間経過させ、冷却して室温とした。溶媒を傾斜法で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶かし、固体炭酸カリウムでｐＨ約１２の塩基性とした。この溶液をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した後、得られた固体をエーテルから再結晶して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例１１４Ｂ
２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
セプタムキャップを取り付けた反応フラスコにパラフィンロウ中３０％ナトリウム金属分散品（０．３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および２，１２−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ；実施例１１４Ａ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中溶液を入れた。容器を密閉し、窒素を流し、１０分間撹拌した。２−メチル−５−ビニルピリジン（０．２３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００１０１７９６８に記載の方法に従って製造）およびハイドロキノン（０．０７２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の脱水ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応液を１００℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して室温とした後、それを水に投入し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、濃縮し、逆相ΗＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．８２−１．００（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−３．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．３７（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
（実施例１１５）
（７Ｒ，１１Ｓ）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Η  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）による実施例１１４Ｂからのラセミ混合物（６０ｍｇ）の精製によって、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８２−１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−３．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．３７（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
（実施例１１６）
（７Ｓ，１１Ｒ）−２，１２−ジメチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分）による実施例１１４Ｂからのラセミ混合物（６０ｍｇ）の精製によって、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８２−１．００（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．３７（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
（実施例１１７）
５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−２，１２−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
実施例１１７Ａ
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ｐ−トリルアセトアミド
５００ｍＬ丸底フラスコ中、２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸（１０．３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ；Ｏａｋｗｏｏｄ）、ｐ−トルイジン（６．４３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．３ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ΗＡＴＵ；２５．１ｇ、６６．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を加えた。１６時間後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、２：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８、３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
実施例１１７Ｂ
Ｎ−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−４−メチルアニリン
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ｐ−トリルアセトアミド（１２ｇ、４６ｍｍｏｌ；実施例１１７Ａ）の入った５００ｍＬ反応フラスコを１Ｍボラン−テトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理し、撹拌しながら１６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とした後、それをエタノールで反応停止し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、２：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＤＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例１１７Ｃ
Ｎ−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−ｐ−トリルニトロ亜硝酸アミド
２５０ｍＬ反応フラスコに、１Ｎ  ＨＣｌ（２２ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−４−メチルアニリン（５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ；実施例１１７Ｂ）を入れた。完全に溶解するまで（約２時間）、混合物を室温で撹拌した。次に、反応液を氷浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．５５ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の水（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら滴下した。添加完了後、反応混合物を短時間で昇温させて室温とし、次にそれを氷浴で再度冷却し、濾過した。フィルターケーキを水で数回洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ２Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例１１７Ｄ
２−クロロ−５−（２−（１−ｐ−トリルヒドラジニル）エチル）ピリジン
２５０ｍＬフラスコに、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のＮ−（２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−ｐ−トリル亜硝酸アミド（５．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ；実施例１１７Ｃ）および炭酸アンモニウム（３．６２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を入れた。混合物を氷浴で冷却し、亜鉛末（１．６３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を２時間かけて非常にゆっくり加えた。さらに１時間撹拌後、反応液を濾過して固形物を除去した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、２：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８、３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例１１７Ｅ
２，１２−ジメチル−５−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２５ｍＬ丸底フラスコで、２−クロロ−５−（２−（１−ｐ−トリルヒドラジニル）−エチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例１１７Ｄ）、プソイドペレチエリン塩酸塩（４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ；Ａｃｒｏｓ）および濃硫酸（３１μＬ）をジオキサン（８ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を加熱して８０℃として６時間経過させ、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］によって精製して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．９４−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．１７（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１８、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
（実施例１１８）
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
実施例１１８Ａ
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
１００ｍＬ丸底フラスコで、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．８０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ；Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ）および濃硫酸（５ｍＬ）をジオキサン（５０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を加熱して８０℃として２．５時間経過させ、冷却して室温とした。溶媒を傾斜法で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶かし、固体炭酸カリウムでｐＨ約１２の塩基性とした。この溶液をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、３：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例１１８Ｂ
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３に記載の方法に従って製造）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体の両方を得た。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Η  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によって（Ｚ）−異性体の個々のエナンチオマーを得て、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３３−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８３−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
（実施例１１９）
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３に記載の方法に従って製造）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、（Ｅ）−異性体と（Ｚ）−異性体の両方を得た。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によって（Ｚ）−異性体の個々のエナンチオマーを得て、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１８、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
（実施例１２０）
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（７５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ；実施例１１８Ｂから）および酸化白金（ＩＶ）（１０５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）中懸濁液を、水素風船雰囲気（１気圧）下に６５℃で１６時間加熱し、冷却して室温とした。触媒および溶媒を除去し、残留物を分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Η  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分、２０分）によって精製して、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９６−１．１４（ｍ、Ｊ＝１８、１８、９、５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．４２（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
（実施例１２１）
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Η  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分、２０分）による実施例１２０からのラセミ混合物の精製によって、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９６−１．１５（ｍ、Ｊ＝１８、１８、９、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７、８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．４２（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
（実施例１２２）
２，１２−ジメチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２，１２−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロ−オクタ［ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ；実施例１１４Ａ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（１０７ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３に記載の方法に従って製造）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、２種類のアルケン異性体のうちの少量成分として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
（実施例１２３）
（７Ｒ，１１Ｓ）−２，１２−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２，１２−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロ−オクタ［ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ；実施例１１４Ａ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（１０７ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３に記載の方法に従って製造）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、２種類のアルケン異性体の主要成分として標題化合物のラセミ混合物を得た。主要アルケン異性体のラセミ混合物からの個々のエナンチオマーを、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によって分離して、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１８−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１８、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
（実施例１２４）
（７Ｓ，１１Ｒ）−２，１２−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２，１２−ジメチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロ−オクタ［ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ；実施例１１４Ａ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（１０７ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３に記載の方法に従って製造）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、２種類のアルケン異性体の主要成分として標題化合物のラセミ混合物を得た。このラセミ混合物からの個々のエナンチオマーを、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Η  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によって分離して、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１８−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１８、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
（実施例１２５）
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（２２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３に記載の方法に従って製造）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、標題化合物の（Ｅ）異性体および（Ｚ）異性体の両方を製造した。（Ｅ）異性体の個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によって得て、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３５−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
（実施例１２６）
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（２２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３に記載の方法に従って製造）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、標題化合物の（Ｅ）−異性体および（Ｚ）−異性体の両方を製造した。分取キラル超臨界液体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Η  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２）によって（Ｅ）−異性体の個々のエナンチオマーを得て、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１８、７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
（実施例１２７）
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および１−メチル−２−ビニルベンゼン（１１５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１１４Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Η  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によって得て、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１３−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４、９、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１５、９、５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
（実施例１２８）
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および１−メチル−２−ビニルベンゼン（１１５ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１１４Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Η  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によって得て、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１０−１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４、９、５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．４２（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
（実施例１２９）
（７Ｒ，１１Ｓ）−５−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および１，４−ジメチル−２−ビニルベンゼン（１２９ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１１４Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によって得て、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０７−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１５、９、５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．４１（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．８４−６．９９（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
（実施例１３０）
（７Ｓ，１１Ｒ）−５−［２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および１，４−ジメチル−２−ビニルベンゼン（１２９ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１１４Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によって得て、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０７−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４、９、５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．３９（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
（実施例１３１）
（７Ｒ，１１Ｓ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および１−クロロ−４−ビニルベンゼン（２７７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１１４Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によって得て、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０３−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７、８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４４（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６５３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
（実施例１３２）
（７Ｓ，１１Ｒ）−５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および１−クロロ−４−ビニルベンゼン（２７７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１１４Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によって得て、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０４−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１５、９、６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．４７（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６５３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
（実施例１３３）
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（１１０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および１−（トリフルオロメチル）−３−ビニルベンゼン（１６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１１４Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーを分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によって得て、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．９７−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．４２（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
（実施例１３４）
２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（１１３２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および１−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７０１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、標題化合物を主要異性体生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．８４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
（実施例１３５）
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
１００ｍＬ丸底フラスコで、２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９、１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７、１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ；実施例１３４）、１０％パラジウム／炭素（３５ｍｇ；アルドリッチ）をエタノール（３０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を水素風船雰囲気下に加熱して４０℃として１６時間経過させ、冷却して室温とした。触媒および溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］によって精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。この取得物を分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、２０分）によってさらに精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９７−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．４４（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
（実施例１３６）
１２−エチル−２−メチル−５−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
１００ｍＬ丸底フラスコで、２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９、１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７、１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ；実施例１３４）および１０％パラジウム／炭素（３５ｍｇ；アルドリッチ）をエタノール（３０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を水素風船雰囲気下に加熱して４０℃として１６時間経過させ、冷却して室温とした。触媒および溶媒を除去し、残留物を逆相ΗＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｇｄｅ  Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（０．１％トリフルオロ酢酸）］によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩の副生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９０−１．０８（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３、４、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｄｄ、Ｊ＝１３、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．２６（ｍ、３Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．４５（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
（実施例１３７）
（７Ｒ，１１Ｓ）−２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分、２０分）による実施例１３４からのラセミ混合物の精製によって、標題化合物を最初に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３７−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１８、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
（実施例１３８）
（７Ｓ，１１Ｒ）−２−メチル−５−｛（Ｅ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルパック（登録商標）ＯＤ−Ｈ  ５μｍカラム、２１×２５０ｍｍ、３５℃、１０％から５０％勾配の０．１％ジエチルアミン含有ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ２、流量４０ｍＬ／分、２０分）による実施例１３４からのラセミ混合物の精製によって、標題化合物を２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．３８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１７、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
（実施例１３９）
２−メチル−５−｛（Ｚ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−メチル−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール（１１３２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；実施例１１８Ａ）および１−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１７０１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、標題化合物を少量異性体生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．２６−１．４４（ｍ、Ｊ＝２７、１４、４、４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６−２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４−３．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
（実施例１４０）
５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
実施例１４０Ａ
２−トリフルオロメトキシ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
３０ｍＬマイクロ波反応管で、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ヒドラジン塩酸塩（１０６２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン塩酸塩（８７８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ；Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ）および１Ｎ  ＨＣｌ／酢酸（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を合わせた。反応混合物を１５０℃で１５分間マイクロ波処理し（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、最大３００Ｗ）、冷却して室温とした。溶媒を除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶かし、固体炭酸カリウムで約ｐＨ１２の塩基性とした。この溶液をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、３：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝９、２、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例１４０Ｂ
５−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−トリフルオロメトキシ−６，７，８，９、１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロ−オクタ［ｂ］インドール（１４８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ；実施例１４０Ａ）および２−メチル−５−ビニルピリジン（１１９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；ＩＢＳｃｒｅｅｎ）のカップリングを、実施例１１４Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ１．０９−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．３９（ｍ、Ｊ＝７、７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝１８、７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．４３（ｍ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
（実施例１４１）
５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２−（トリフルオロメトキシ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロオクタ［ｂ］インドール
２−トリフルオロメトキシ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−５Ｈ−７，１１−エピイミノシクロ−オクタ［ｂ］インドール（１４８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ；実施例１４０Ａ）および１−メチル−２−ビニルベンゼン（１１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例１１４Ｂに記載の手順に従って実施して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ピリジン−ｄ５）δｐｐｍ１．０９−１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｔｔ、Ｊ＝１４、５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｔｔ、Ｊ＝１４、４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｔ、Ｊ＝１４、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１８、７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１５、９、６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１５、５、５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
（実施例１４２）
６−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）エチル］−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
５０ｍＬ丸底フラスコで、２−クロロ−５−（２−（１−ｐ−トリルヒドラジニル）−エチル）ピリジン（０．２７２ｇ、１．０３９ｍｍｏｌ；実施例１１７Ｄ）および１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−オン（０．１８８ｇ、１．３５１ｍｍｏｌ；実施例２Ａ）をジオキサン（５ｍＬ）中で合わせた。昇温させて５０℃して１０分後、懸濁液は透明となった。濃硫酸（０．２７７ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で加熱した。１．５時間後、混合物を冷却し、濃縮して約３ｍＬとした。残留物を水（７５ｍＬ）に溶かし、濃水酸化ナトリウム（３０ｍｍｏｌ）で塩基性とし、クロロホルムで抽出し（２５ｍＬで４回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を逆相ΗＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、９．３、５．２、２．４Ｈｚ、、２Ｈ）、１．９５（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．６、９．２、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、９．０、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
（実施例１４３）
９−メチル−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
実施例１４３Ａ
２−トリフルオロメチル−５−エテニルピリジン
ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３６２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（５３９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）およびトリフェニルホスフィン（３７．７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（２．１６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液に室温で加えた。テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）を加え、反応フラスコを排気し、窒素でパージした（３サイクル）。塩化パラジウム（ＩＩ）（９．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを再度排気し、窒素でパージし（３サイクル）、次に窒素下に７５から８０℃で２２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水層を分離し、エチルエーテルで抽出した（５ｍＬで２回）。大気圧でのビグローカラムによる蒸留によって、合わせた有機相を濃縮して容量約２ｍＬとし、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、ヘキサン−酢酸エチル、１００：０から９０：１０で溶離）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、大気圧でのビグローカラムによる蒸留によって濃縮して容量を約２ｍＬとし、クーゲルロール（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）で蒸留して（空気浴８０から９０℃／１０から２０ｔｏｒｒ）、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ５．５６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．８、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５４】
実施例１４３Ｂ
９−メチル−６−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
撹拌バーおよびセプタムキャップを取り付けた２０ｍＬバイアル中、パラフィン中のナトリウム分散品（３０％、４６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ；実施例２Ｂ）と合わせた。ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）を加え、バイアルを排気し、窒素でパージした（１０サイクル）。混合物を室温で１０分間撹拌し、実施例１４３Ａの生成物（１１５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）およびハイドロキノン（１２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。バイアルを排気し、窒素でパージし（５サイクル）、混合物を撹拌しながら１１５℃で３９時間加熱した。暗褐色混合物を冷却して室温とし、シリカゲルのカラムに直接乗せ、クロロホルム、次にＣΗＣｌ３−ＣΗ３ＯΗ−１４．８Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（９０：１０：１）で溶離した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、残留物をＨＰＬＣ［ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２０分間かけての２０％から９０％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．４６−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８４−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．２２（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝０．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．１０、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（ＭＨ）＋。
【０４５５】
（実施例１４４）
９−メチル−６−［（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール・ビストリフルオロ酢酸塩
９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール（１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ；実施例２Ｂ）および３−エチニルピリジン（０．２０６ｇ、２．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、混合物二つの異性体の混合物を得た。Ｅ−異性体を含む分画を逆相ΗＰＬＣ（ウォーターズＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、１５分かけての５％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）によって再度精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．２５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．８２（ｍ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
（実施例１４５）
９−メチル−６−［（Ｚ）−２−ピリジン−３−イルビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール（１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ；実施例２Ｂ）および３−エチニルピリジン（０．２０６ｇ、２．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、標題化合物を二つの異性体のうちの一方として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．０９−３．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−７．０３（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．３０（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝５、２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
（実施例１４６）
９−メチル−６−［（Ｅ）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ビニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール
９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５−エタノアゼピノ［４，３−ｂ］インドール（４５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ；実施例２Ｂ）および５−エチニル−２−メチルピリジン（９３７ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ；国際特許公開番号ＷＯ２００５０９０３３３に記載の方法に従って製造）のカップリングを、実施例２０に記載の手順に従って実施して、標題化合物を少量異性体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ