(57)【要約】空間的に制御されたバイオ接合部位を有する高分子化合物が述べられる。機能性化は、ラジカル重合、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合のようなもの、によるポリマー鎖の選択的なω末端連鎖延長によって達成される。【選択図】    図１Ｄ
2012511053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーバイオ接合体を含む化合物であって、前記ポリマー接合体は下記式ＩＡで表わされる化合物。
【化１】
2012511053.tif 000035
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一のポリマー鎖であり、
Ｅは、連鎖延長残基であり、
ｊ、ｋおよびｌは、それぞれ独立した整数であり、ここでｊは０から９の範囲であり、ｋは≧１であり，ｌは０から９の範囲であり、和（ｊ＋ｋ＋ｌ）は≦１０であり、
Ｌは、連結部位であり、
Ｑは、Ｌを介してＥに共有的に結合する生体分子作用物質であり、前記生体分子作用物質は、治療剤、標的化剤、診断剤、または分析剤であり、
Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Ｙ*は、前記チオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化から誘導される部位であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二のポリマー鎖である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ１に対応する連鎖延長残基であり、前記ポリマー接合体は式ＩＢを有する化合物。
【化２】
2012511053.tif 000036
Ｑは、Ｌを介してＲ2、Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環に共有的に結合し、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は共有環構造中にある。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ２に対応する連鎖延長残基であり、前記ポリマー接合体は式ＩＣを有する化合物。
【化３】
2012511053.tif 000037
Ｑは、Ｒ5を介してＬに共有的に結合し、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は共有環構造中にあり、
Ｒ5は、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、Ｒ5置換基は、官能基を含むまたは連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合した官能基を含む。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ３に対応する連鎖延長残基であり、前記ポリマー接合体は式ＩＤを有する化合物。
【化４】
2012511053.tif 000038
Ｑは、Ｌを介してＲ5に共有的に結合し、
Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、１以上の窒素を含む置換または非置換のヘテロ−ハイドロカルビル環構造の中にあり、
Ｒ5は、官能基を含む、または連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合した官能基を含む。
【請求項５】
１乃至４のいずれか１項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体の前記連鎖延長残基Ｅは、一級アミンを含むモノマーのラジカル重合から誘導される化合物。
【請求項６】
１乃至４のいずれか１項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体の前記連鎖延長残基Ｅは、二級アミンを含むモノマーのラジカル重合から誘導される化合物。
【請求項７】
１乃至４のいずれか１項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体の前記連鎖延長残基Ｅは、一級アミンまたは二級アミンを含むモノマーのラジカル重合から誘導され、前記生体分子作用物質Ｑは、連結部位Ｌを介して一級アミンまたは二級アミンに共有的に結合する化合物。
【請求項８】
式IIＡを有するポリマーを含む化合物。
【化５】
2012511053.tif 000039
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一のポリマー鎖であり、
Ｅは、一級アミンを含む連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の整数であり、
Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Ｙ*は、前記チオカルボニルチオ部位の切断または誘導体化から誘導される部位であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二のポリマー鎖である。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ１を有する連鎖延長残基である化合物。
【化６】
2012511053.tif 000040
ここで、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意にＲ2およびＲ3は共有環構造中にあり、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは一級アミンを含む。
【請求項１０】
式IIＡを有するポリマーを含む化合物。
【化７】
2012511053.tif 000041
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一のポリマー鎖であり、
Ｅは、式Ｅ２を有する連鎖延長残基である。
【化８】
2012511053.tif 000042
ｋは、１から１０の範囲の整数であり、
Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Ｙ*は、前記チオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化から誘導される部位であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二のポリマー鎖であり、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素，ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は共有環構造中にあり、
Ｒ5は、Ｒ2，Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、Ｒ5置換基は、一級または二級アミンを含む。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ３を有する連鎖延長残基である化合物。
【化９】
2012511053.tif 000043
Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して、水素，ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、１以上の窒素を含む置換または非置換のヘテロ−ハイドロカルビル環構造の中にあり、
Ｒ5は、一級または二級アミンを含む置換基である。
【請求項１２】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体は、連鎖移動残基Ｙを含む化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、前記ポリマー鎖は、実質的に単離された形態の巨大分子連鎖移動剤である化合物。
【請求項１４】
請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の化合物であって、前記ポリマーは、連鎖移動残基Ｙを含む化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、前記ポリマー鎖は、実質的に単離された形態の巨大分子連鎖移動剤である化合物。
【請求項１６】
実質的に単離された形態の巨大分子連鎖移動剤を含み、前記巨大分子連鎖移動剤は式IIIＡを有する化合物。
【化１０】
2012511053.tif 000044
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一のポリマー鎖であり、
Ｅは、連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の範囲の整数であり、
Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位である。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ１を有する連鎖延長残基である化合物。
【化１１】
2012511053.tif 000045
ここで、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は共有環構造中にある。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ２を有する連鎖延長残基である化合物。
【化１２】
2012511053.tif 000046
ここで、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は共有環構造中にあり、
Ｒ5は、Ｒ2，Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、Ｒ5置換基は官能基を含む。
【請求項１９】
請求項１６に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ３を有する連鎖延長残基である化合物。
【化１３】
2012511053.tif 000047
ここで、
Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、１以上の窒素を含む［置換または非置換の］へテロ−ハイドロカルビル環構造の中にあり、
Ｒ5は官能基を含む置換基である。
【請求項２０】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体は、前記第一ポリマー鎖Ｐnにより定義される前記共重合体の第一ブロックＡと、前記第二ポリマー鎖Ｐmにより定義される前記共重合体の第二ブロックＢとを含むＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体接合体を含み、（Ｅ*）は前記連鎖延長残基を含む連鎖延長部位を表わす化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、前記第二ブロックＢは、前記ブロック共重合体接合体の前記第一ブロックＡとは異なる化合物。
【請求項２２】
請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の化合物であって、前記ポリマーは、前記第一ポリマー鎖Ｐnにより定義される前記共重合体の第一ブロックＡと、前記第二ポリマー鎖Ｐmにより定義される前記共重合体の第二ブロックＢとを含むＡ−Ｅ−Ｂブロック共重合体を含む化合物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物であって、前記第二ブロックＢは、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックＡとは異なる化合物。
【請求項２４】
式ＩＶＡを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体を含む化合物。
【化１４】
2012511053.tif 000048
ここで
Ｐnは、ラジカル重合から誘導され、前記共重合体の第一ブロックＡを定義する第一ポリマー鎖であり、
Ｅは、連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の範囲内の整数であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導され、前記共重合体の第二ブロックＢを定義する第二ポリマー鎖であり、前記第二ブロックＢは前記共重合体の前記第一ブロックＡとは異なり、
（Ｅ*）は、前記延長残基を含む連鎖延長部位を表わす。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ１を有する連鎖延長残基である化合物。
【化１５】
2012511053.tif 000049
ここで、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、へテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は共有環構造中にある。
【請求項２６】
請求項２４に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ２を有する連鎖延長残基である化合物。
【化１６】
2012511053.tif 000050
ここで、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、へテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は共有環構造中にあり、
Ｒ5は、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、Ｒ5置換基は官能基を含む。
【請求項２７】
請求項２４に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ３を有する連鎖延長残基である化合物。
【化１７】
2012511053.tif 000051
ここで、
Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、へテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、１以上の窒素を含む置換または非置換のヘテロ−ハイドロカルビル環構造の中にあり、
Ｒ5は官能基を含む置換基である。
【請求項２８】
請求項２４乃至２７のいずれか１項に記載の化合物であって、式ＩＶＢを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂ−（Ｅ*）−Ｃブロック共重合体を含む化合物。
【化１８】
2012511053.tif 000052
ここで、
Ｐlは、ラジカル重合から誘導され、前記共重合体の第三ブロックＣを定義する第三ポリマー鎖であり、
（Ｅ*）は、前記延長残基を含む連鎖延長部位である。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、前記第三ブロックＣは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックＡおよび前記第二ブロックＢのそれぞれと同一または異なる化合物。
【請求項３０】
請求項２４乃至２７のいずれか１項に記載の化合物であって、式ＩＶＣを有するＡ−(Ｅ*)−Ｂ−(*Ｅ)−Ｃ−(Ｅ*)−Ｄブロック共重合体を含む化合物。
【化１９】
2012511053.tif 000053
ここで、
Ｐlは、ラジカル重合から誘導され、前記共重合体の第三ブロックＣを定義する第三ポリマー鎖であり、
Ｐkは、ラジカル重合から誘導され、前記共重合体の第四ブロックＤを定義する第四ポリマー鎖であり、
（Ｅ*）は、前記延長残基を含む連鎖延長部位である。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、前記第三ブロックＣは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックＡおよび前記第二ブロックＢのそれぞれと同一または異なる化合物。
【請求項３２】
請求項３０または３１のいずれかに記載の化合物であって、前記第四ブロックＤは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックＡ、前記第二ブロックＢ、前記および第三ブロックＣのそれぞれと同一または異なる化合物。
【請求項３３】
請求項２４乃至３２のいずれかに記載の化合物であって、連結部位Ｌを介して前記連鎖延長残基Ｅに共有的に結合した生体分子作用物質Ｑをさらに含有する化合物。
【請求項３４】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の化合物であって、連鎖延長部位は、１つの連鎖延長残基からなる化合物。
【請求項３５】
式ＶＡを有するポリマーを含む化合物。
【化２０】
2012511053.tif 000054
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導されるポリマー鎖であり、
Ｅは、１つの連鎖延長残基であり、
Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Ｙ*は、ラジカル部位以外の部位であり、・，前記チオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化から誘導される。
【請求項３６】
請求項３５に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ１を有する連鎖延長残基である化合物。
【化２１】
2012511053.tif 000055
ここで、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は、共有環構造中にある。
【請求項３７】
請求項３５に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ２を有する連鎖延長残基である化合物。
【化２２】
2012511053.tif 000056
ここで、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は、共有環構造中にあり、
Ｒ5は、Ｒ2，Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、Ｒ5置換基は官能基を含む。
【請求項３８】
請求項３５に記載の化合物であって、前記Ｅは式Ｅ３を有する連鎖延長残基である化合物。
【化２３】
2012511053.tif 000057
ここで、
Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、１以上の窒素を含む置換または非置換のヘテロ−ハイドロカルビル環構造の中にあり、
Ｒ5は官能基を含む置換基である。
【請求項３９】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項４０】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも約５０重量％の量で含む組成物。
【請求項４１】
式IIＡを有するポリマーを含む化合物を、少なくも約５０重量％の量で含有する組成物。
【化２４】
2012511053.tif 000058
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
Ｅは、連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の範囲の整数であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、
Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Ｙ*は、ラジカル部位以外の部位であり、・，前記チオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化から誘導され、
前記ポリマーは、それぞれの場合において、独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合した１以上のバイオ接合体部位を任意にさらに含む。
【請求項４２】
請求項１〜７，１２，１３，２０，２１，３３，３４，３９〜４１のいずれか１項に記載のポリマー接合体と、前記ポリマー接合体化合物に結合したポリヌクレオチドとを含む高分子化合物を含有する組成物。
【請求項４３】
請求項８〜１１，１４〜１９，２２〜３２，および３４〜４１のいずれか１項に記載のポリマー化合物と、前記ポリマー化合物に結合したポリヌクレオチドとを含む高分子化合物を含有する組成物。
【請求項４４】
高分子化合物、およびそれに結合したポリヌクレオチドを含有し、前記高分子化合物は式IIＡを有するポリマーを含む組成物。
【化２５】
2012511053.tif 000059
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
Ｅは、連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の範囲の整数であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、
Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Ｙ*は、前記チオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化から誘導される部位であり、
前記高分子化合物は、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合した１以上のバイオ接合体部位を任意にさらに含む。
【請求項４５】
請求項４２乃至４４のいずれか１項に記載の組成物であって、前記第一ポリマー鎖Ｐnは、複数の疎水性のモノマー残基を含む組成物。
【請求項４６】
請求項４２乃至４５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記第一ポリマー鎖Ｐnは、第一の帯電可能な種を有する複数のモノマー残基を含み、前記第一の帯電可能な種は、血清の生理学的ｐＨにおいてアニオンであり、エンドソームのｐＨにおいて実質的に中性または非帯電である組成物。
【請求項４７】
請求項４２乃至４５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記第一ポリマー鎖Ｐnは、第一の帯電可能な種を有する複数のモノマー残基を含み、前記第一の帯電可能な種は、７．０のｐＨにおいてアニオンであり、６．０のｐＨにおいて実質的に中性または非帯電である組成物。
【請求項４８】
請求項４６または４７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記第一の帯電可能な種は、カルボン酸基、スルホンアミド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、硫酸基、リン酸基、ホスフィン酸基、および亜リン酸基からなる群から選択される官能基である組成物。
【請求項４９】
請求項４６または４７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記第一の帯電可能な種は、カルボン酸基である組成物。
【請求項５０】
請求項４２乃至４９のいずれか１項に記載の組成物であって、前記高分子化合物は、式ＩＶＡを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体を含む組成物。
【化２６】
2012511053.tif 000060
ここで、
第一ポリマー鎖Ｐnは、前記共重合体の第一ブロックＡを定義し、
第二ポリマー鎖Ｐmは、前記共重合体の第二ブロックＢを定義し、
（Ｅ*）は、延長残基Ｅを含む連鎖延長部位を表わし、
Ｋは、１から１０の範囲の整数であり、
ＰnまたはＰmのいずれかひとつは、（ｉ）複数の疎水性のモノマー残基、および（ii）第一の帯電可能な種を含む複数のモノマー残基を含み、前記第一の帯電可能な種は、血清の生理学的ｐＨにおいてアニオンであり、エンドソームのｐＨにおいて実質的に中性または非帯電であり、
ＰnまたはＰmの他の一つは、血清の生物学的ｐＨにおいてカチオン種を有する複数のモノマー残基を含む。
【請求項５１】
請求項５０に記載の組成物であって、前記第二ポリマー鎖Ｐmは、親水性ポリマー鎖を含む組成物。
【請求項５２】
請求項４２乃至５１のいずれか１項に記載の組成物であって、前記高分子化合物は膜不安定性である組成物。
【請求項５３】
請求項４２乃至５１のいずれか１項に記載の組成物であって、前記高分子化合物は、エンドソームのｐＨにおいて膜不安定性である組成物。
【請求項５４】
請求項５０乃至５３のいずれか１項に記載の組成物であって、ミセル集合体の中に複数の前記高分子化合物を含む組成物。
【請求項５５】
請求項５４に記載の組成物であって、前記ミセル集合体は、複数の前記高分子化合物の前記第一の疎水性ポリマー鎖Ｐnの結合により定義されるコアと、複数の前記高分子化合物の前記第二ポリマー鎖Ｐmにより定義されるシェルとを含む組成物。
【請求項５６】
請求項４２乃至５５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ポリヌクレオチドは、前記高分子化合物と非共有的に結合する組成物。
【請求項５７】
請求項５６に記載の組成物であって、前記ポリヌクレオチドは、イオン性相互作用、親水性相互作用、疎水性相互作用から選択される１以上の相互作用によって、前記高分子化合物と結合する組成物。
【請求項５８】
請求項５６に記載の組成物であって、前記ポリヌクレオチドは、イオン性相互作用を含む１以上の相互作用によって前記高分子化合物と結合する組成物。
【請求項５９】
請求項４２乃至５５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ヌクレオチドは、前記高分子化合物に共有的に結合する組成物。
【請求項６０】
請求項４２乃至５９のいずれか１項に記載の組成物であって、前記高分子化合物は、式ＩＡを有するポリマーを含む組成物。
【化２７】
2012511053.tif 000061
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
Ｅは、連鎖延長残基であり、
ｊ，ｋおよびｌは、それぞれ独立した整数であり、ここでｊは０から９の範囲であり、ｋは≧１であり、ｌは０から９の範囲であり、和（ｊ＋ｋ＋ｌ）≦１０であり、
Ｌは、連結部位であり、
Ｑは、Ｌを介してＥに共有的に結合する生体分子作用物質であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、
Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Ｙ*は、前記チオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化から誘導される部位である。
【請求項６１】
請求項６０に記載の組成物であって、少なくとも１つの生体分子作用物質Ｑは、前記連結部位Ｌを介して前記連鎖延長残基Ｅに共有的に結合したポリヌクレオチドである組成物。
【請求項６２】
請求項６０または６１のいずれか１項に記載の組成物であって、少なくとも１つの生体分子作用物質Ｑは、前記連結部位Ｌを介して前記連鎖延長残基Ｅに共有的に結合した標的化部位である組成物。
【請求項６３】
請求項６２に記載の組成物であって、前記標的化部位は、エンドサイトーシスを媒介するために効果的な１以上の受容体についての親和性を有するリガンドである組成物。
【請求項６４】
請求項５０乃至６３のいずれか１項に記載の組成物であって、式ＩＶＢを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂ−（Ｅ*）−Ｃブロック共重合体を含む組成物。
【化２８】
2012511053.tif 000062
ここで、
Ｐtは、ラジカル重合から誘導される第三ポリマー鎖であり、前記共重合体の第三ブロックＣを定義し、前記第三ブロックＣは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックＡおよび前記第二ブロックＢのそれぞれと同一または異なり、
（Ｅ*）は、連鎖延長残基Ｅを含む連鎖延長部位を表わし、
それぞれのｋは、１〜１０の整数から独立して選択される。
【請求項６５】
請求項５０乃至６３のいずれか１項に記載の組成物であって、式ＩＶＣを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂ−（Ｅ*）−Ｃ−（Ｅ*）−Ｄブロック共重合体を含む組成物。
【化２９】
2012511053.tif 000063
ここで、
Ｐlは、ラジカル重合から誘導される第三ポリマー鎖であり、前記共重合体の第三ブロックＣを定義し、前記第三ブロックＣは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックＡ、前記第二ブロックＢおよび第四ブロックＤのそれぞれと同一または異なり、
Ｐkは、ラジカル重合から誘導される第四ポリマー鎖であり、前記共重合体の第四ブロックＤを定義し、前記第四ブロックＤは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックＡ、前記第二ブロックＢおよび前記第三ブロックＣのそれぞれと同一または異なり、
（Ｅ*）は、前記連鎖延長残基Ｅを含む連鎖延長部位を表わし、
それぞれのｋは、１〜１０の整数から独立して選択される。
【請求項６６】
請求項６４または６５のいずれか１項に記載の化合物であって、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の前記連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合した生体分子作用物質Ｑをさらに含有する化合物。
【請求項６７】
請求項６６に記載の組成物であって、少なくとも１つの生体分子作用物質Ｑは、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の前記連鎖延長部位（Ｅ*）の前記連鎖延長残基Ｅに共有的に結合したポリヌクレオチドである組成物。
【請求項６８】
請求項６６または６７のいずれか１項に記載の組成物であって、少なくとも１つの生体分子作用物質Ｑは、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の前記連鎖延長部位（Ｅ*）の前記連鎖延長残基Ｅに共有的に結合した標的化部位である組成物。
【請求項６９】
請求項６８に記載の組成物であって、前記標的化部位は、エンドサイトーシスを媒介するために効果的な１以上の受容体についての親和性を有するリガンドである組成物。
【請求項７０】
（ｉ）式ＩＶＥを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体を含む高分子化合物、
【化３０】
2012511053.tif 000064
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、前記第一ポリマー鎖は前記共重合体の第一ブロックＡを定義し、
それぞれのＥは、独立して選択された連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の整数であり、
ｌは、０から１０の整数であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、前記第二ポリマー鎖は前記共重合体の第二ブロックＢを定義し、
（Ｅ*）は、前記延長残基を含む連鎖延長部位を表わし、
ＰnまたはＰmのいずれか一方は、膜不安定化ポリマー鎖を含み、
ＰnまたはＰmのいずれか他方は、ポリヌクレオチドが結合したポリマー鎖を含み、前記ポリヌクレオチドが結合したポリマー鎖は、血清の生理学的ｐＨにおいてカチオン種を有する１以上の残基を含む複数のモノマー残基を含む、
（ii）前記ポリヌクレオチドと前記ポリオヌクレオチドが結合したポリマー鎖のカチオン種との間に、イオン性相互作用を含む非共有相互作用を介して、高分子化合物に結合したポリヌクレオチド、および
（iii）任意に、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の前記連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合した１以上の標的化部位
を含有する組成物。
【請求項７１】
（ｉ）１以上のポリマー鎖および１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）を含み、式ＩＶＦを有する高分子化合物、
【化３１】
2012511053.tif 000065
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
それぞれのＥは、独立して選択される連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の整数であり、
ｌは、０から１０の整数であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される任意の第二ポリマー鎖であり、
ｈは、０または１の整数であり、ただし、
ｈ＝０のとき、ｌ＝０、かつＰnは、膜不安定化ポリマー鎖を含み、
ｈ＝１のとき、ｌは０から１０の整数であり、かつＰnまたはＰmのいずれか一方は、膜不安定化ポリマー鎖を含み、
（Ｅ*）は、延長残基を含む連鎖延長部位を表わす、
（ii）それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の前記連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合したポリヌクレオチド、および
（iii）任意に、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の前記連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合した１以上の標的化部位
を含有する化合物。
【請求項７２】
請求項７０または７１のいずれか１項に記載の発明であって、前記膜不安定化ポリマー鎖は、（ｉ）疎水性種を有する１以上の残基、および（ii）第一の帯電可能種を有する１以上の残基であって、前記第一の帯電可能種は血清の生理学的ｐＨでアニオンになるが、エンドソームのｐＨでは中性または非帯電となるものを含む複数のモノマー残基を含む発明。
【請求項７３】
請求項７０乃至７２のいずれか１項に記載の発明であって、標的化部位を含む発明。
【請求項７４】
請求項７０乃至７３のいずれか１項に記載の発明であって、前記標的化部位は、エンドサイトーシスを媒介するために効果的な１以上の受容体についての親和性を有するリガンドである発明。
【請求項７５】
請求項４２乃至７３のいずれか１項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドである発明。
【請求項７６】
請求項４２乃至７３のいずれか１項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、ポリ（デオキシリボヌクレオチド）である発明。
【請求項７７】
請求項４２乃至７３のいずれか１項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、ポリ（リボヌクレオチド）である発明。
【請求項７８】
請求項４２乃至７３のいずれか１項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、遺伝子発現モジュレーターまたはノックダウン剤である発明。
【請求項７９】
請求項４２乃至７３のいずれか１項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ，ＲＮＡｉ，ｍｉＲＮＡ，およびｓｈＲＮＡからなる群から選択される発明。
【請求項８０】
請求項４２乃至７３のいずれか１項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーからなる群から選択される発明。
【請求項８１】
請求項４２乃至７３のいずれか１項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、ダイサー基質である発明。
【請求項８２】
請求項４２乃至７３のいずれか１項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡである発明。
【請求項８３】
請求項１〜７，１２，１３，２０，２１，３３，３４，３９〜４２，および４４〜８２のいずれか１項に記載の発明であって、前記ポリマー接合体は、式ＩＶＥを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体を含む発明。
【化３２】
2012511053.tif 000066
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、前記第一ポリマー鎖は前記共重合体の第一ブロックＡを定義し、
それぞれのＥは、独立して選択される連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の範囲の整数であり、
ｌは、０から１０の範囲の整数であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、前記第二ポリマー鎖は前記共重合体の第二ブロックＢを定義し、
（Ｅ*）は、延長残基を含む連鎖延長部位を表わし、
少なくとも１つの生体分子作用物質Ｑは、それぞれの場合において独立して選択される連結部位Ｌを介して、１以上の前記連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合する。
【請求項８４】
請求項８〜１１，４〜１９，２２〜３２，３４〜４１，４３〜５９，６４，６５，７０および７３〜８２のいずれか１項に記載の発明であって、前記高分子化合物は、式ＩＶＥを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体を含む発明。
【化３３】
2012511053.tif 000067
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、前記第一ポリマー鎖は共重合体の第一ブロックＡを定義し、
それぞれのＥは、独立して選択される連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の範囲の整数であり
ｌは、０から１０の範囲の整数であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、前記第二ポリマー鎖は共重合体の第二ブロックＢを定義し、
（Ｅ*）は、前記延長残基を含む連鎖延長部位を表わす。
【請求項８５】
請求項８５または８６のいずれか１項に記載の発明であって、ｌは１から１０の範囲の整数である発明。
【請求項８６】
請求項１乃至３８、７１、およびそれらの従属項のいずれか１項に記載の組成物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項８７】
請求項３９乃至７０、およびそれらの従属項のいずれか１項に記載の組成物、および薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含有する医薬組成物。
【請求項８８】
式IIＡを有する化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物。
【化３４】
2012511053.tif 000068
ここで、
Ｐnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
Ｅは、連鎖延長残基であり、
ｋは、１から１０の範囲の整数であり、
Ｐmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、
Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Ｙ*は、前記チオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化から誘導される部位であり、
前記ポリマーは、それぞれの場合において独立して選択される連結部位Ｌを介して、１以上の前記連鎖延長残基（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合した１以上のバイオ接合体部位を任意にさらに含む。
【請求項８９】
可逆的付加開裂連鎖移動重合により、先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項９０】
請求項８９に記載の方法であって、前記ラジカル重合法は、
活性化されたラジカルとチオ−カルボニル−チオ部位を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件のもとで、１以上のモノマーの第一セットＡを反応させて、式Ｐn−Ｙ（ここでＹはＳＣ（＝Ｓ）Ｚであり、Ｚは活性化基である）を有する巨大分子連鎖移動剤を形成すること、および
活性化されたラジカルと前記巨大分子連鎖移動剤との存在下、連鎖延長条件のもとで連鎖鎖延長モノマーＥを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ（ここでｋは１から１０の整数である）を有する連鎖延長付加物を形成すること
を具備する方法。
【請求項９１】
ラジカル重合によりポリマーを合成する方法であって、前記方法は、
活性化されたラジカルとチオ−カルボニル−チオ部位を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件のもとで１以上のモノマーを反応させて、式Ｐn−Ｙ（ここでＹはＳＣ（＝Ｓ）Ｚであり、Ｚは活性化基である）を有する巨大分子連鎖移動剤であって、前記巨大分子連鎖移動剤は１．５未満の多分散性指数Ｍw／Ｍnを有するものを形成すること、
活性化されたラジカルと前記巨大分子連鎖移動剤との存在下、連鎖延長条件のもとで連鎖延長モノマーＥを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ（ここでｋは１から１０の範囲の整数である）を有する連鎖延長付加物であって、前記連鎖延長付加物は１．５未満の多分散性指数Ｍw／Ｍnを有し、
前記連鎖延長付加物Ｐn−（Ｅ）k−Ｙの多分散性指数は、前記巨大分子連鎖移動剤Ｐn−Ｙの多分散性指数とは１０％を超えずに異なるものを形成すること
を具備する方法。
【請求項９２】
請求項９１に記載の方法であって、前記連鎖延長付加物Ｐn−（Ｅ）k−Ｙの多分散性指数は、前記巨大分子連鎖移動剤Ｐn−Ｙの多分散性指数とは５％を超えずに異なる方法。
【請求項９３】
ラジカル重合によりＡ−（Ｅ*）−Ｂポリマーを合成する方法であって、前記方法は、
活性化されたラジカルとチオ−カルボニル−チオ部位を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件のもとで１以上のモノマーの第一セットＡを反応させて、Ｐn−Ｙ（ここでＹはＳＣ（＝Ｓ）Ｚであり、Ｚは活性化基である）を有する巨大分子連鎖移動剤を形成すること、
活性化されたラジカルと前記巨大分子連鎖移動剤との存在下、連鎖延長条件のもとで連鎖延長残基Ｅを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ（ここでｋは１から１０の整数である）を有する連鎖延長付加物を形成すること、および
活性化されたラジカルと前記連鎖延長付加物との存在下、重合条件のもとで１以上のモノマーの第二セットＢを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｐm−Ｙを有するＡ−(Ｅ*)−Ｂポリマーであって、１以上のモノマーの第二セットＢは、１以上のモノマーの第一セットＡと同じかまたは異なるものを形成すること
を具備する方法。
【請求項９４】
請求項１または６０およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立して選択される整数であり、ここでｊは０から４の範囲であり、ｋは≧１であり、ｌは０から４の範囲であり、和（ｊ＋ｋ＋ｌ）は≦５である発明。
【請求項９５】
請求項１または６０およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立して選択される整数であり、ここでｊは０から２の範囲であり、ｋは≧１であり、ｌは０から２の範囲であり、和（ｊ＋ｋ＋ｌ）は≦３である発明。
【請求項９６】
請求項１または６０およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、ｊ、ｋ、およびｌは、それぞれ独立して選択される整数であり、ここでｊは０、ｋは１であり、ｌは０である発明。
【請求項９７】
請求項８，１０，１６，２４，２８，３０，４１，４４，５０，６４，６５，７０，７１，７２，８３〜８５，８８および９０〜９３、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、ｋは１から５の範囲の整数である発明。
【請求項９８】
請求項８，１０，１６，２４，２８，３０，４１，４４，５０，６４，６５，７０，７１，７２，８３〜８５，８８および９０〜９３、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、ｋは１から３の範囲の整数である発明。
【請求項９９】
請求項８，１０，１６，２４，２８，３０，４１，４４，５０，６４，６５，７０，７１，７２，８３〜８５，８８および９０〜９３、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、ｋは１である発明。
【請求項１００】
請求項７０乃至７２，８３，８４，および９７〜９９、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、ｌは１から５の範囲の整数である発明。
【請求項１０１】
請求項７０乃至７２，８３，８４，および９７〜９９、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、ｌは１から３の範囲の整数である発明。
【請求項１０２】
請求項７０乃至７２，８３，８４，および９７〜９９、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、ｌは１である発明。
【請求項１０３】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、連鎖延長重合条件下で約２０００未満の伝播速度定数ｋpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
【請求項１０４】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、連鎖延長重合条件下で約１５００未満の伝播速度定数ｋpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
【請求項１０５】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、連鎖延長重合条件下で約１０００未満の伝播速度定数ｋpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
【請求項１０６】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、連鎖延長重合条件下で約５００未満の伝播速度定数ｋpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
【請求項１０７】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、連鎖延長重合条件下で約３００未満の伝播速度定数ｋpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
【請求項１０８】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、連鎖延長重合条件下で約２００未満の伝播速度定数ｋpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
【請求項１０９】
請求項４１，４４，５０，６０，６４，６５，７０〜７２，８３，８４，８８，および９０〜９３、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、前記Ｅは式Ｅ１を有する連鎖延長残基である発明。
【化３５】
2012511053.tif 000069
ここで、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで任意にＲ2およびＲ3は、共有環構造中にある。
【請求項１１０】
請求項４１，４４，５０，６０，６４，６５，７０〜７２，８３，８４，８８，および９０〜９３、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、前記Ｅは式Ｅ２を有する連鎖延長残基である発明。
【化３６】
2012511053.tif 000070
ここで
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで任意にＲ2およびＲ3は、共有環構造中にあり、
Ｒ5は、Ｒ2，Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、Ｒ5置換基は官能基を有する。
【請求項１１１】
請求項４１，４４，５０，６０，６４，６５，７０〜７２，８５，８６，９０、および９２〜９５、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、前記Ｅは式Ｅ３を有する連鎖延長残基である発明。
【化３７】
2012511053.tif 000071
ここで、
Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、１以上の窒素を含む置換または非置換のヘテローハイドロカルビル環構造の中にあり、
Ｒ5は官能基を含む置換基である。
【請求項１１２】
請求項２，９，１７，２５，３６および１１１、およびその従属項のいずれか１項に記載の発明であって、前記Ｅは式Ｅ１を有する連鎖延長残基である発明。
【化３８】
2012511053.tif 000072
ここで、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アレニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ8エーテル、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシルエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8ケトン、Ｃ1〜Ｃ8アルデヒド、Ｃ1〜Ｃ8アシルハライド、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16アラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ１〜Ｃ16へテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16へテロアラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16へテロアラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16へテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクへテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、ここで任意にＲ2およびＲ3は共有環構造中にある。
【請求項１１３】
請求項１１４に記載の発明であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシルエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ１〜Ｃ16へテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16へテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクへテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、ここで任意にＲ2およびＲ3は共有環構造中にある発明。
【請求項１１４】
請求項１１４に記載の発明であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシルエステル、およびＣ1〜Ｃ6アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、ここで任意にＲ2およびＲ3は共有環構造中にある発明。
【請求項１１５】
請求項３，１０，１８，２６，３７，および１１２、およびそれらの従属項のいずれか１項に記載の発明であって、前記Ｅは式Ｅ２を有する連鎖延長残基である発明。
【化３９】
2012511053.tif 000073
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アレニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ8エーテル、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシルエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8ケトン、Ｃ1〜Ｃ8アルデヒド、Ｃ1〜Ｃ8アシルハライド、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16アラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ１〜Ｃ16へテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16へテロアラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16へテロアラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16へテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクへテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、ここで任意にＲ2およびＲ3は共有環構造中にあり、
Ｒ5は、Ｒ2，Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、前記Ｒ5置換基は、水素、またはハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ20部位であって、それらは、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール、または前述の１以上を含む縮合した多環構造をも含むことができ、それぞれの場合において、Ｃ１〜Ｃ20部位は反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここで官能基は、アミノ、アンモニオ、イミノ、アミド、イミジル、ニトリル、アゾ、アジド、シアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドラジド、ニトロ、ニトロソ、ニトロソオキシ、ピリジル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、ハロホルミル、ホスフィノ、ホスホリック、ホスホ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、スルホニル、スルホ、スルフィニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、シリルから選択することができ、ここでＲ5置換基は、連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合した官能基を含む。
【請求項１１６】
請求項１１７に記載の発明であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシルエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ１〜Ｃ16へテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16へテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクへテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、ここで任意にＲ2およびＲ3は共有環構造中にあり、
Ｒ5は、Ｒ2，Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、前記Ｒ5置換基は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールから選択されるＣ1〜Ｃ8部位、または前述の１以上を含む縮合した多環構造であり、それぞれの場合において、Ｃ１〜Ｃ8部位は反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここで官能基は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、およびアルケニルから選択することができ、または官能基は、連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合する発明。
【請求項１１７】
請求項１１７に記載の発明であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシルエステル、およびＣ1〜Ｃ6アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、ここで任意にＲ2およびＲ3は共有環構造中にあり、
Ｒ5は、Ｒ2，Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、前記Ｒ5置換基は、水素、またはアルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールから選択されるＣ1〜Ｃ8部位、または前述の１以上を含む縮合した多環構造を含むことができ、それぞれの場合において、Ｃ１〜Ｃ8部位は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオチオール、およびアルケニルから選択される１以上の反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を有し、あるいは、ここで官能基は、連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合する発明。
【請求項１１８】
請求項４，１１，１９，２７，３８，および１１３、およびそれらの従属項のいずれか１項に記載の発明であって、前記Ｅは式Ｅ３を有する連鎖延長残基である発明。
【化４０】
2012511053.tif 000074
ここで
Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシルエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、１以上の窒素を含む環構造の中にあり、全体的に考えられ、そのような環構造は、Ｃ1〜Ｃ12複素環、Ｃ1〜Ｃ12へテロアリール、およびＣ1〜Ｃ12アルクへテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）および前述の１以上を含む縮合多環構造から選択される窒素含有部位を含み、
Ｒ5は、水素、またはハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ20部位であって、それは炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１以上を含む縮合多環構造を含むことができ、それぞれの場合において、Ｃ1〜Ｃ20部位は、反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここで官能基は、アミノ、アンモニオ、イミノ、アミド、イミジル、ニトリル、アゾ、アジド、シアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドラジド、ニトロ、ニトロソ、ニトロソオキシ、ピリジル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、ハロホルミル、ホスフィノ、ホスフォリック、ホスホ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、スルホニル、スルホ、スルフィニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、シリルから選択することができ、またはここでＲ5置換基は、連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合した官能基を含む。
【請求項１１９】
請求項１１８に記載の発明であって、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ4カルボキシルエステル、およびＣ1〜Ｃ4アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、１以上の窒素を含む環構造中にあり、全体的に考えられ、そのような環構造は、Ｃ1〜Ｃ8複素環、Ｃ1〜Ｃ8へテロアリール、およびＣ1〜Ｃ8アルクへテロアリール（それぞれの場合において置換されたまたは置換されない）、および前述の１つ以上を含む縮合した多環構造から選択される窒素含有部位を含み、
Ｒ5は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した多環構造から選択されるＣ1〜Ｃ8部位であり、それぞれの場合において、そのようなＣ1〜Ｃ8部位は、反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここで、そのような官能基は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、およびアルケニルから選択することができ、またはそのような官能基は、連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合し、またはそのような官能基は、連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合する発明。
【請求項１２０】
請求項１１８に記載の発明であって、Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ4カルボキシルエステル、およびＣ1〜Ｃ4アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）から選択され、
Ｒ2およびＲ3は、１以上の窒素を含む環構造中にあり、全体的に考えられ、アリジジニル（エチレンイミン）、アゼチジニル（１，３プロピレンイミン）、ピロリジニル（テトラヒドロピロール）、イミダゾリジニル（テトラヒドロイミダゾール）、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチオゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、チアジニル、トリアジニル、およびテトラアジニル、およびイミジル含有部位（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）から選択され、および
Ｒ5は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１以上を含む縮合した多環構造から選択されるＣ1〜Ｃ8部位であり、それぞれの場合において、Ｃ1〜Ｃ8部位は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオチオール、およびアルケニルから選択される１以上の反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を有し、あるいは、ここで官能基は、連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合する発明。
【請求項１２１】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、マレイミド、Ｎ−置換マレイミド、（Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−メチルマレイミド、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−ベンジルマレイミド、Ｎ−プロピルマレイミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）マレイミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）マレイミド、Ｎ−（パラ−トリル）−マレイミド、Ｎ−シクロヘキシルマレイミド  Ｎ−ドデシルマレイミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルマレイミド、Ｎ−イソプロピルマレイミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）マレイミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）マレイミド、および種々のＮ−アミノアルキルであって、Ｎ−（２−アミノエチル）マレイミド、Ｎ−（２−アミノプロピル）マレイミド、およびＮ−（３−アミノプロピル）マレイミドのようなもの、を含むがそれらに限定されない)、無水マレイン酸、マレイン酸、フマル酸、マレインエステル（ジ−ｎ−ブチルマレイン酸エステル、ジ−ｎ−アミルマレイン酸エステル、ジエチルマレイン酸エステル、ジイソアミルマレイン酸エステル、ジメチルマレイン酸エステル、ジフェニルマレイン酸エステル、およびジ−ｎ−プロピルマレイン酸エステルを含むがそれらに限定されない）、フマル酸エステル（ジ−ｎ−アミルフマル酸エステル、ジエチルフマル酸エステル、ジイソアミルフマル酸エステル、ジイソブチルフマル酸エステル、ジイソプロピルフマル酸エステル、ジメチルフマル酸エステル、ジフェニルフマル酸エステル、およびジ−ｎ−プロピルフマル酸エステルを含むが、それらに限定されない）、アリルおよびメタリル化合物、ビニルエーテル、ビニルスルホナート、ビニルホスホナート、１，３−ブタジエン誘導体、イタコン酸誘導体、アルファ−アルキルスチレン、アルファ−エチルアクリル酸塩、シスおよびトランススチルベンからなる群から選択されるモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
【請求項１２２】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、表１に含まれるモノマーから選択されるモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基であり、ここで、
Ｒ5は、水素、またはハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ20部位であり、それらは、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した多環構造を含むこともでき、それぞれの場合において、そのようなＣ1〜Ｃ20部位は、反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここで、そのような官能基は、アミノ、アンモニオ、イミノ、アミド、イミジル、ニトリル、アゾ、アジド、シアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドラジド、ニトロ、ニトロソ、ニトロソオキシ、ピリジル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、ハロホルミル、ホスフィノ、ホスホリック、ホスホ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、スルホニル、スルホ、スルフィニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、シリルから選択することができ、またはここで、Ｒ5置換基は、連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合した官能基を含む発明。
【請求項１２３】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、Ｎ−置換マレイミドモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
【請求項１２４】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Ｅは、式Ｍ１を有するＮ−置換マレイミドモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
【化４１】
2012511053.tif 000075
ここで、
Ｒ5は、水素、または、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ20部位であり、それらは、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または、前述の１つ以上を含む縮合した多環構造を含むことができ、それぞれの場合において、そのようなＣ1〜Ｃ20部位は、反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここで、そのような官能基は、アミノ、アンモニオ、イミノ、アミド、イミジル、ニトリル、アゾ、アジド、シアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドラジド、ニトロ、ニトロソ、ニトロソオキシ、ピリジル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、ハロホルミル、ホスフィノ、ホスホリック、ホスホ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、スルホニル、スルホ、スルフィニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、シリルから選択することができ、またはここで、Ｒ5置換基は、連結部位Ｌを介して生体分子作用物質Ｑに共有的に結合した官能基を含む。
【請求項１２５】
請求項１２４および１２６のいずれか１項に記載の発明であって、Ｒ5は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した多環構造から選択されるＣ1〜Ｃ8部位であり、それぞれの場合において、そのようなＣ1〜Ｃ8部位は、反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここで、そのような官能基は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、およびアルケニルから選択することができ、またはここで、そのような官能基は、連結部位Ｌを介して前記生体分子作用物質Ｑに共有的に結合する発明。
【請求項１２６】
請求項１２４および１２５のいずれか１項に記載の発明であって、Ｒ5は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した多環構造から選択されるＣ1〜Ｃ8部位であり、それぞれの場合において、そのようなＣ1〜Ｃ8部位は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオチオール、およびアルケニルから選択される反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、そのような官能基は、連結部位Ｌを介して前記生体分子作用物質Ｑに共有的に結合する発明。
【請求項１２７】
請求項１〜７，１２，１３，２０，２１，３３，３４，３９〜４２，および４４〜８２、およびそれらの従属項のいずれか１項に記載のポリマー接合体を含む高分子化合物を含有する組成物であって、前記ポリマー接合体はアミン置換基を含み、ここで前記アミンはアンモニウム塩の形態で存在し、前記組成物は１以上のアニオン対イオンさらに含有する組成物。
【請求項１２８】
請求項８〜１１，４〜１９，２２〜３２，３４〜４１，４３〜５９，６４，６５，７０、および７３〜８２、およびそれらの従属項のいずれか１項に記載のポリマー化合物を含む高分子化合物を含有する組成物であって、前記ポリマー化合物はアミン置換基を含み、ここで前記アミンはアンモニウム塩の形態で存在し、前記組成物は１以上のアニオン対イオンさらに含有する組成物。
【請求項１２９】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記第一ポリマー鎖Ｐnは、制御されたラジカル重合から誘導される発明。
【請求項１３０】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記第二ポリマー鎖Ｐmは、制御されたラジカル重合から誘導される発明。
【請求項１３１】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記第一ポリマー鎖Ｐnは、ラジカル重合による第一（セットＡの）モノマーから誘導され、前記第二ポリマー鎖Ｐmは、ラジカル重合による第二（セットＢの）モノマーから誘導され、前記第一（セットＡの）モノマーは、前記第二（セットＢの）モノマーとは異なる発明。
【請求項１３２】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記第一ポリマー鎖Ｐnは、制御されたラジカル重合から誘導され、そのα末端に共有的に結合したラジカル源残基をさらに含む発明。
【請求項１３３】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記ラジカル源残基は、イニシエーター残基である発明。
【請求項１３４】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記ラジカル源残基は、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）剤の脱離基ＲLである発明。
【請求項１３５】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記化合物は、連鎖移動残基Ｙ（これは式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、Ｚは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位である）を含む発明。
【請求項１３６】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、Ｙは、連鎖移動剤の存在下でラジカル重合から誘導された連鎖移動残基である発明。
【請求項１３７】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、Ｙは、キサントゲン酸、ジチオカルビン酸、ジチオエステル、およびジチオカルボナートから選択される連鎖移動剤の存在下でラジカル重合から誘導された連鎖移動残基である発明。
【請求項１３８】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ（Ｚは式−Ｘ（ＲZ）a、ＸはＯ，Ｎ，ＣおよびＳからなる群から選択され、ＲZは活性化置換基であり、ａは１，２または３に等しい整数でありＸの価数に対応する、を有する活性化基である）を有するチオカルボニルチオ部位である発明。
【請求項１３９】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、Ｙは式−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲZ（ＲZは活性化置換基である）で表わされるチオカルボニルチオ部位である発明。
【請求項１４０】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、Ｙは式−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲZ1ＲZ2（ＲZ1およびＲZ2のそれぞれは、独立して選択される活性化置換基である）で表わされるチオカルボニルチオ部位である発明。
【請求項１４１】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、Ｙは式−ＳＣ（＝Ｓ）ＣＲZ1ＲZ2ＲZ3（ＲZ1，ＲZ2およびＲZ3のそれぞれは、独立して選択される活性化置換基である）で表わされるチオカルボニルチオ部位である発明。
【請求項１４２】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、Ｙは式−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲZ（ＲZは活性化置換基である）で表わされるチオカルボニルチオ部位である発明。
【請求項１４３】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記活性化置換基のそれぞれは、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換ヘテロ−ハイドロカルビルからなる群から独立して選択される発明。
【請求項１４４】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記活性化置換基ＲZ1，ＲZ2またはＲZ3の２以上は、環またはヘテロ環部位の中に連結する発明。
【請求項１４５】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記活性化置換基ＲZ1，ＲZ2またはＲZ3の２以上は、単結合または二重結合を表わす発明。
【請求項１４６】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記化合物は連鎖移動残基誘導体−Ｙ*を含み、これはラジカル部位以外の部位であり、前記連鎖移動残基Ｙの切断または誘導体化から誘導される発明。
【請求項１４７】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記Ｙ*は水素および−ＳＨからなる群から選択される発明。
【請求項１４８】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、治療剤である発明。
【請求項１４９】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、診断剤である発明。
【請求項１５０】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、分析剤である発明。
【請求項１５１】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、生物学的分子である発明。
【請求項１５２】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、ポリ核酸、ポリアミノ酸類、多糖類からなる群から選択される発明。
【請求項１５３】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記標的化部位は、エンドサイトーシスを媒介するために効果的な１以上の受容体についての親和性を有するリガンドである発明。
【請求項１５４】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質Ｑの少なくとも１つは、ジスルフィド連結部位Ｌを介して前記連鎖延長残基Ｅに共有的に結合する発明。
【請求項１５５】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質Ｑの少なくとも１つは、酸不安定な連結部位Ｌを介して前記連鎖延長残基Ｅに共有的に結合する発明。
【請求項１５６】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質Ｑの少なくとも１つは、エンドソームのｐＨにおいて酸不安定な少なくとも１つの結合を含む連結部位Ｌを介して前記連鎖移動残基Ｅに共有的に結合したポリヌクレオチドである発明。
【請求項１５７】
先行する全ての請求項のいずれか１項に記載の発明であって、前記連結部位は結合である発明。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２００８年１２月８日に出願された米国出願第６１／１２０，７５６の優先権を主張するものであり、各出願の全体の内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
［連邦政府に助成された研究に関する陳述］
本発明は、国立保健研究所により認められ、契約番号Ｒ０１ＥＢ００２９９１のもとでの米国政府の助成を受けてなされたものである。米国政府は、本発明において正当な権利を有する。
【発明の分野】
【０００３】
本発明は、高分子化合物および高分子化合物を含む組成物に向けられ、それはω機能性化ポリマーとジャンクション機能性化ブロック共重合体とポリマー接合体とを含む。本発明はまた、そのような化合物および組成物を合成に適切なラジカル連鎖延長重合を含む方法、およびそのような高分子化合物および組成物に向けられる。
【発明の背景】
【０００４】
ニトロキシド媒介リビングフリーラジカル重合（ＮＭＰ）（１）、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）（２）、および可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）（３，４）のような制御された（リビング）ラジカル重合法は、比較的狭い分子量分布および進歩した構造を有するポリマーを合成するために当業者に知られている。ポリマーは、有機および水性の条件（５−１１）の両方において、ＲＡＴＦ重合により多様なモノマーから誘導することができる。そのようなラジカル重合法から誘導されるポリマーは、異なったαおよびω機能性化を伴なったテレケリックポリマーとすることができる。ポリマー接合体は、対象とされる種々の部位への結合によりテレケリックポリマーから誘導される（１２−１７）。
【０００５】
末端機能性化ポリマーを合成するための方法が知られている。例えば、機能性化末端基を有するポリマーは、イニシエーターを修飾することによるＡＴＲＰを用いて（１８，１９）、あるいは連鎖移動剤（ＣＴＡ）を修飾することによるＲＡＦＴを用いて合成されてきた。例えば、ＲＡＦＴ  ＣＴＡは、機能性脱離基ＲL（１６，１７，２０〜２３）、あるいは機能性活性化基Ｚとともに知られている。重合後のポリマーの機能性化もまた、知られている。例えば、キサントゲン酸塩、ジチオエステル、ジチオカルバミン酸、およびトリチオカルボナートに基づくＲＡＦＴ  ＣＴＡを用いたラジカル重合により合成されたポリマーは、一級アミン（２６〜２８）またはＮａＢＨ4（１２，１３）で還元することができ、チオール末端基をもたらす。それにもかかわらず、チオールへの接合は、そのような反応が望ましくない反応条件を典型的に含むと述べられてきた（１１，１３，１４，２６，２９〜３５）。Ｃｈａｒｍｏｔ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，９１９，４０９は、機能性化モノマーを伴なう連鎖鎖延長によるＲＡＦＴのω機能性化を開示する。しかしながら、開示された方法は、チオカルボニルチオ制御移動剤の切断を含み、それによって、さらなるＣＴＡ媒介ラジカル重合を妨げ、こうしてポリマー構造の柔軟性を制限する。末端機能性化ＲＡＦＴポリマーを合成するための一般的に知られた方法もまた、アミン官能基のようなある種の官能基に関しては制限される。Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌは、例えば、一級または二級アミン官能基を有するポリマーはＲＡＦＴ重合により直接的に合成することができず、これはこれらの基がチオカルボニルチオ化合物との反応を容易に受けるためであることを報告する。(Moad et al., The Chemistry of Radical Polymerization, 2d Ed., p.538-540 Elsevier (2006)参照; また、WO 1998/001478参照)。（保護された）アミン官能基でのＲＡＦＴ剤を用いた間接的な方法が知られている。（Ｉｄ．）
現存する方法の種々の欠点を克服し、ω機能性化ＲＡＦＴポリマーのような機能性化ポリマーを合成するさらなる方法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
空間的に制御されたバイオ接合体部位を有する高分子化合物は、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合のようなラジカル重合によるポリマー鎖のω末端連鎖延長を含む選択的な機能性化によってもたらされる。
【０００７】
本発明の高分子化合物は、ω機能性化ポリマー鎖を含み、これにおいては、ω機能性化は１以上の官能基を有する連鎖延長モノマーの取り込みによってもたらされる。したがって、本発明の高分子化合物は、少なくとも１つのポリマー鎖、および結合したω末端連鎖延長部位を含み、ここでそのような連鎖延長部位は、１以上の連鎖延長残基を含む（例えば、連鎖延長モノマーのラジカル連鎖延長重合から誘導されるモノマー残基）。連鎖延長モノマー、および対応する連鎖延長残基は、１以上の反応性官能基を含むことができる（１以上の不安定な保護またはマスキング基により任意に保護またはマスクされる）。そのような高分子化合物を合成するための改善された方法は、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合によってポリマー鎖のω末端に連鎖延長部位（Ｅ*）を形成するポリマー鎖Ｐnの連鎖延長を含み、これにおいては：
(i)得られる連鎖延長部位が制限された数（例えば、２０を超えず、好ましくは１０を超えず、例えば１から１０の範囲）の連鎖延長残基Ｅを含むように、連鎖延長モノマーの取り込まれる程度が制限される；
(ii)１以上の連鎖延長残基は、官能基、好ましくは反応性アミン官能基を含む、および／または
(iii)連鎖延長部位のω末端は、連鎖移動部位Ｙを含み、ここで連鎖移動部位はさらなるＲＡＦＴ重合が可能である（すなわち、リビング特性を有する）、あるいはここで、連鎖延長部位は、重合後に切断または誘導体化が可能である。
【０００８】
本発明の種々の側面の好ましい実施形態において、前述の特徴の組み合わせは、（ｉ）制限された連鎖延長、ここで連鎖延長部位（Ｅ*）は、連鎖延長残基Ｅの制限された数のみ、好ましくは以下にさらに説明するような、非単独重合性モノマーを用いた可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）連鎖移動反応から誘導され、そのような特徴は次の特徴の少なくとも１つ、好ましくは両方と組み合わされる：（ii）アミン官能基のような官能基を含むモノマーを用いた連鎖延長；および（iii）リビング連鎖延長部位として操作する連鎖移動残基の取り込みおよび生存度をもたらす、巨大連鎖移動剤（マクロＣＴＡ）を効果的に与える連鎖延長。
【０００９】
有利なことに、そのような方法は、そのω末端で選択的に機能性化が可能なポリマー鎖の合成を可能とする。ω末端における連鎖移動部位のリビング特性は、ジャンクション機能性化、任意にω末端機能性化もされたブロック共重合体を合成するためのさらなるラジカル重合を可能にする。そのような方法は、種々の連鎖延長モノマーで行なうことができ、種々の反応性官能基（例えばアミン官能基）に適合するモノマー（例えばＮ−置換マレイミド）を含む。そのような反応性官能基の有用性および多様性は、効果的なバイオ接合の機会を与え、それによって、１以上の連鎖延長残基を介してポリマー鎖に連結した（バイオ）接合部位を有するポリマーバイオ接合のようなポリマー接合を与える。ＲＡＦＴラジカル重合の一般性および実質的な柔軟性は、そのような方法の用途をさらに高める。それゆえ、ここに開示され請求された発明の側面は、機能性化ポリマーおよび、実質的な構造の多様性を伴なうポリマー（バイオ）接合体のような高分子化合物である。
【００１０】
一般的には、それゆえ、本発明の側面は高分子化合物である。高分子化合物、１以上のポリマー鎖および１以上の連鎖延長部位。好ましくは、高分子化合物は、ω機能性化ポリマーおよびジャンクション機能性化ブロック共重合体を含む。ブロック共重合体は、ジャンクション機能性化および／またはω機能性化ブロック共重合体の両方を含むことができる。高分子化合物は、アミン機能性化高分子化合物を含むことができる。高分子化合物は、巨大分子連鎖移動剤（マクロＣＴＡ）を含むことができ、これは、ラジカル重合のためのω機能性化マクロＣＴＡを含む。高分子化合物は、ポリマー接合体を含む。高分子化合物は、ω接合したポリマー接合体、およびジャンクション接合したブロック共重合体接合体を含むことができる。ブロック共重合体接合体は、ジャンクション接合したおよび／またはω接合したブロック共重合体接合体の両方を含むことができる。高分子化合物は、ポリヌクレオチド−ポリマー接合体のようなバイオポリマー接合体を含むことができる。
【００１１】
本発明は、第一の側面において高分子化合物を含む化合物に向けられる。
【００１２】
本発明の第一の側面の第一の一般的な実施形態において、本発明の高分子化合物は、式IIＡを有するポリマーを含むポリマー化合物を含有することができる。
【化１】
2012511053.tif 000003
【００１３】
ここで、Ｐnは第一ポリマー鎖（好ましくはラジカル重合から誘導される）であり、Ｅは独立して選択される連鎖鎖延長残基であり、ｋは１から２０の範囲、好ましくは１から１０の範囲の整数であり、Ｙは連鎖移動剤残基、好ましくは可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）残基、例えば好ましくは式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ（ここでＺは活性化基である）を有するチオカルボニルチオ部位であり、Ｙ*は連鎖移動残基誘導体、例えば好ましくはチオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化（例えば機能性化）から誘導される部位であり、Ｐmは第二ポリマー鎖（好ましくはラジカル重合から誘導される）である。
【００１４】
本発明の第一側面の第二の一般的な実施形態において、本発明の高分子化合物は式IIＡ（上述したような）を有するポリマーを含むポリマーバイオ接合体化合物を含み、ここで１以上のＥは、例えば連結部位Ｌを介して共有的にそれに連結した１以上のバイオ接合体部位を含む連鎖延長残基である。一般的に、そのような高分子化合物は、式ＩＡを有するポリマーを含むポリマー（バイオ）接合体化合物を含む：
【化２】
2012511053.tif 000004
【００１５】
ここで、Ｐnは第一ポリマー鎖（好ましくはラジカル重合から誘導される）であり、Ｅは独立して選択される連鎖延長残基であり、ｊ，ｋおよびｌは、それぞれ独立して選択される整数であり、ここでｊは０から９の範囲であり、ｋは≧１であり、ｌは０から９の範囲であり、和（ｊ＋ｋ＋ｌ）は≦２０であり、好ましくは和（ｊ＋ｋ＋ｌ）は≦１０であり、Ｌは連結部位であり、Ｑは、Ｌを介してＥに共有的に結合した生体分子作用物質（例えばポリヌクレオチドのような）であり、Ｙ、Ｙ*およびＰmのそれぞれは、本発明の第一側面の第一の一般的な実施形態に関連して上で説明したとおりである。生体分子作用物質は、生物学的に関係のある部位であり、好ましくは治療剤、標的化剤、診断剤および分析剤から選択される。
【００１６】
本発明の第一側面の第三の一般的な実施形態において、本発明の高分子化合物は、上述したような式ＩＡおよび式IIＡの高分子化合物を含み、ここで、連鎖延長残基Ｅは、１以上の官能基を含み、好ましくはＥは反応性アミン官能基（例えば、一級アミンまたは二級アミン）、またはその対応するアンモニウム塩を含む。
【００１７】
本発明の第一側面の第四の一般的な実施形態において、本発明の高分子化合物は、上述したような式ＩＡおよび式IIＡの高分子化合物を含み、ここで高分子化合物は連鎖移動剤残基Ｙを含む。好ましくは、そのような高分子化合物は、巨大分子連鎖移動剤−マクロＣＴＡ−とすることができ、例えば、ここでＹはさらに可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合（例えばリビング特性を有する）が可能であり、好ましくは実質的に単離された形態である。好ましくは、高分子化合物は式IIIＡを有する実質的に単離された形態の巨大分子連鎖移動剤とすることができる、
【化３】
2012511053.tif 000005
【００１８】
ここで、Ｐn、Ｅ、ｋおよびＹのそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したとおりであり（例えば、Ｅは、例えば連結部位Ｌを介してそれに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖延長残基であることを含む）。 
本発明の第一側面の第五の一般的な実施形態において、本発明の高分子化合物は、上述したような式ＩＡおよび式IIＡの高分子化合物を含み、ここで高分子化合物は、２以上のポリマーブロック（例えば異なるポリマー鎖）を含むブロック共重合体を含み、これは典型的に１以上の連鎖移動残基（Ｅ*）により分離される。一般的に、本発明の高分子化合物は、Ａ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体またはＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体接合体を含むことができ、第一ポリマー鎖Ｐnにより定義される共重合体の第一ブロックＡ、および第二ポリマー鎖Ｐmにより定義されるポリマーの第二ブロックＢ、および１以上の連鎖延長残基Ｅを含む連鎖延長部位Ｅ*を含む。好ましくは、第二ブロックＢは、第一ブロックＡとは異なる（例えば、異なる化学組成または原子の異なる配列および／または異なる物理的特性を有する）。好ましくは、そのような高分子化合物は、式ＩＶＡを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体とすることができる。
【化４】
2012511053.tif 000006
【００１９】
ここで、Ｐn、Ｅ、ｋおよびＰmのそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したとおりであり（例えば、Ｅは、例えば連結部位Ｌを介してそれに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖移動残基であることを含む）。
【００２０】
本発明の第一側面の第六の一般的な実施形態において、本発明の高分子化合物は、上で説明したような式ＩＡおよび式IIＡの高分子化合物を含み、ここで高分子化合物は連鎖延長部位（Ｅ*）が１つの連鎖延長残基Ｅからなるポリマー化合物を含む。好ましくは、単一の連鎖延長残基Ｅを含むそのような連鎖延長部位（Ｅ*）は、以下にさらに説明するような非単独重合性モノマーを用いた可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）連鎖延長反応から誘導される。一般的に、本発明の高分子化合物は、式ＶＡを有するポリマーを含む。
【化５】
2012511053.tif 000007
【００２１】
ここで、Ｐn、Ｅ、ＹおよびＹ*のそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したとおりである（例えば、Ｅは、例えば連結部位Ｌを介してそれに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖移動残基であることを含む）。
【００２２】
本発明の第一側面の第七の一般的実施形態において、本発明の高分子化合物は、発明の第四側面の方法（以下に説明する）を含む方法により合成された高分子化合物を含み、それらの任意の一般的な実施形態（および全ての副実施形態を含む）を含む。
【００２３】
本発明は、第二の側面において高分子化合物を含む組成物に向けられる。
【００２４】
本発明の第二側面の第一の一般的な実施形態において、組成物は、本発明の第一側面の高分子化合物を含み、第一側面の一般的な実施形態およびそれらの任意の副実施形態を含む。
【００２５】
本発明の第二側面の第二の一般的な実施形態において、組成物は式IIＡを有するポリマーを含む高分子化合物を含むことができ、
【化６】
2012511053.tif 000008
【００２６】
重量で（組成物の全重量に対して）、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約４０％、好ましくは少なくとも約５０％の量であり、ここでＰn、Ｅ、ｋ、Ｙ、Ｙ*およびＰmのそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したとおり（例えば、ここでＥは、例えば連結部位Ｌを介して、それに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖移動残基であることを含む）、あるいは、第一側面の種々の一般的な実施形態およびそれらの任意の副実施形態のそれぞれに関連して上で説明したおりである。
【００２７】
本発明の第二側面の第三の一般的な実施形態において、組成物はポリヌクレオチド含有組成物を含み、ここでそのような組成物は高分子化合物およびそれに結合したポリヌクレオチドを含み、ここで高分子化合物は本発明の第一側面（第一側面の任意の一般的な実施形態、およびそれらの任意の副実施形態を含む）のポリマー化合物またはポリマー（バイオ）接合体である。
【００２８】
本発明の第二側面の第四の一般的な実施形態において、組成物はポリヌクレオチド含有組成物を含み、そのような組成物は高分子化合物およびそれに結合したポリヌクレオチドを含み、高分子化合物は式IIＡを有するポリマーを含み、
【化７】
2012511053.tif 000009
【００２９】
ここで、Ｐn、Ｅ、ｋ、Ｙ、Ｙ*およびＰmのそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したとおり（例えば、Ｅは、例えば連結部位Ｌを介して、それに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖移動残基であることを含む）、あるいは、第一側面の種々の一般的な実施形態およびそれらの任意の副実施形態のそれぞれに関連して上で説明したおりである。
【００３０】
一般的に、本発明の第二側面の第三または第四の一般的な実施形態（それらの任意の副実施形態を含む）のいずれかに関して、ポリヌクレオチドは高分子化合物に共有的に連結する（例えば、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合する）ことができ、あるいは、ポリマー化合物との非共有相互作用を介して（例えばイオン性相互作用を介して）、高分子化合物に結合することができる。一般的にこれに関しては、そのような組成物の高分子化合物は、好ましくは少なくとも１つの膜崩壊性ポリマー鎖（例えばエンドソームのｐＨにおいて、膜崩壊活性を有するｐＨに敏感なポリマー）を含む。一般的にこれに関しては、そのような組成物の高分子化合物は、好ましくは少なくとも１つの疎水性のポリマー鎖を含む。一般的にこれに関して、そのような組成物の高分子化合物は、好ましくは少なくとも１つのポリマー鎖を含み、これは第一の帯電可能種を有する複数のモノマー残基を含み、第一帯電可能種は血清の生理学的ｐＨにおいてアニオン性であり、エンドソームのｐＨにおいて実質的に中性または非帯電である。一般的にこれに関して、そのような組成物の高分子化合物は、好ましくはブロック共重合体を含み、ブロック共重合体は共重合体の第一ブロックＡを定義する第一膜崩壊性ポリマー鎖、および共重合体の第二ブロックＢを定義する第二ポリマー鎖を含む。一般的にこれに関して、そのような組成物の高分子化合物は、好ましくはブロック共重合体を含み、ブロック共重合体は共重合体の第一ブロックＡを定義する第一疎水性ポリマー鎖、それは第一帯電可能種を有する複数のモノマー残基を含み、第一帯電可能種は血清の生理学的ｐＨにおいてアニオン性であり、エンドソームのｐＨにおいて実質的に中性または非帯電であるもの、および共重合体の第二ブロックＢを定義する第二ポリマー鎖を含む。一般的に、ブロック共重合体の実施形態の考慮において、ブロック共重合体は共重合体の第二ブロックＢを定義する第二ポリマー鎖を含むことができ、これは血清の生理学的ｐＨにおいてカチオン種を有する複数のモノマー残基を含み、これにおいては、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドと共重合体の第二ブロックＢのカチオン種との間の非共有相互作用を介してブロック共重合体に結合する。一般的にはこれに関して、そのような組成物の高分子化合物は、高分子化合物に共有的に結合した１以上の標的化部位を含むことができる（例えば、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介して、１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合する）。一般的にこれに関して、そのような標的化部分は、エンドサイトーシスを媒介するために効果的な１以上の受容体についての親和性を有するリガンドとすることができる。本発明の第二側面の第三または第四の一般的な実施形態の前述した一般的な特徴のそれぞれは、種々の組み合わせおよび変更において用いることができ、それぞれの起こり得る組み合わせおよび変更において、明白に意図される。
【００３１】
本発明は、第三側面において、高分子化合物を含む医薬組成物に向けられる。
【００３２】
本発明の第三側面の第一の一般的な実施形態において、医薬組成物は本発明の第一側面の高分子化合物を含むものであるが、それは第一側面の一般的な実施形態（およびそれらの任意の副実施形態）のいずれか、および１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００３３】
本発明の第三側面の第二の一般的な実施形態において、医薬組成物は本発明の第二側面の組成物を含むものであるが、それは第二側面の一般的な実施形態（およびそれらの任意の副実施形態）のいずれかを含み、さらに１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００３４】
本発明の第三側面の第三の一般的な実施形態において、医薬組成物は式IIＡを有するポリマーを含む高分子化合物、
【化８】
2012511053.tif 000010
【００３５】
および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ここでＰn、Ｅ、ｋ、Ｙ、Ｙ*およびＰmのそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したとおり（例えば、ここでＥは、例えば連結部位Ｌを介して、それに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖延長残基である、を含む）、あるいは第一側面の種々の一般的な実施形態およびそれらの任意の副実施形態のそれぞれに関連して上で説明したとおりである。
【００３６】
本発明は、第四側面において高分子化合物の合成方法に向けられる。
【００３７】
第四側面の第一の一般的な実施形態において、本発明は、ラジカル重合を含む方法、好ましくは可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合を含む方法による、本発明の第一側面（第一側面の一般的な実施形態（およびそれらの任意の副実施形態）の任意を含む）の高分子化合物の合成を含む。一般的には、これに関して連鎖延長部位（Ｅ*）は、連鎖延長重合、好ましくは可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合を用いて合成される。好ましくは、例えば高分子化合物はラジカル重合法を用いて合成され、それは、（ｉ）１以上のモノマーの第一セットＡを、活性化されたラジカルとチオ−カルボニル−チオ部位を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件で反応させて、式Ｐn−Ｙ（ＹはＳＣ（＝Ｓ）Ｚであり、Ｚは活性化基である）を有する巨大分子連鎖移動剤を形成すること、および（ii）引き続いて、活性化されたラジカルと巨大分子連鎖移動剤との存在下、連鎖延長条件で連鎖延長モノマーＥを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ（ｋは１から１０の整数である）を有する連鎖延長付加物を形成することを含む。
【００３８】
第四側面の第二の一般的な実施形態において、本発明は、ラジカル重合により高分子化合物を構成することを含み、それは、（ｉ）活性されたラジカルとチオ−カルボニル−チオ部位を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件で１以上のモノマーを反応させて、式Ｐn−Ｙ（ＹはＳＣ（＝Ｓ）Ｚであり、Ｚは活性化基である）を有する巨大分子連鎖移動剤であって、巨大分子連鎖剤は１．５未満の多分散性指数Ｍｗ／Ｍｎを有するものを形成すること、および（ii）引き続いて、活性されたラジカルおよび巨大分子連鎖移動剤の存在下、連鎖延長条件で連鎖延長モノマーＥを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ（ｋは１から１０の範囲の整数である）を有する連鎖延長付加物であって、連鎖延長付加物は、１．５未満の多分散性指数Ｍｗ／Ｍｎを有するものを形成することを含み、ここで連鎖延長付加物Ｐn−（Ｅ）k−Ｙの多分散性指数は、巨大分子連鎖移動剤Ｐn−Ｙの多分散性指数とは１０％を超えずに異なる。
【００３９】
第四側面の第三の一般的な実施形態において、本発明はラジカル重合によりＡ−（Ｅ*）−Ｂを合成することを含み、方法は、（ｉ）活性化されたラジカルとチオ−カルボニル−チオ部位を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件のもとで、１以上のモノマーの第一セットＡを反応させて、式Ｐn−Ｙ（ＹはＳＣ（＝Ｓ）Ｚであり、Ｚは活性化基である）を有する巨大分子連鎖移動剤を形成すること、および（ii）活性されたラジカルおよび巨大分子連鎖移動剤の存在下、連鎖延長条件のもとで連鎖延長モノマーＥを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ（ｋは１から１０の範囲の整数である）を有する連鎖延長付加物を形成すること、および（iii）活性されたラジカルおよび連鎖延長付加物の存在下、重合条件のもとで１以上のモノマーの第二セットＢを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｐm−Ｙを有するＡ−Ｅ−Ｂポリマーを形成することを含み、１以上のモノマーの第二セットＢは、１以上のモノマーの第一セットＡとは同一または異なる。
【００４０】
本発明は、第五側面において、そのような高分子化合物および組成物を用いる方法に向けられる。
【００４１】
第五側面の第一の一般的な実施形態においては、本発明の第一、第二または第三側面の高分子化合物または組成物は、診断剤として用いられる。
【００４２】
第五側面の第二の一般的な実施形態においては、本発明の第一、第二または第三側面の高分子化合物または組成物は、治療剤として用いられる。
【００４３】
第五側面の第三の一般的な実施形態においては、本発明の第一、第二または第三側面の高分子化合物または組成物は、分析剤として用いられる。
【００４４】
第五側面の第四の一般的な実施形態において、本発明の第一、第二または第三側面の高分子化合物または組成物（例えばポリヌクレオチドポリマー接合体、およびポリヌクレオチド含有組成物）は、ＲＮＡｉ干渉（例えば短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ））のようなポリヌクレオチドの細胞間デリバリーとして用いることができる。一般的にこれに関して、細胞はインビトロ細胞とすることができる。一般的これに関して、細胞はインビボ内細胞とすることができる。
【００４５】
本発明の種々の特徴は、発明の種々の側面のそれぞれを定義する特徴を含むものであり、それらの全ての一般的な実施形態およびそれらの任意の副実施形態を定義する特徴を含むものであるが、本発明の他の特徴との種々の組み合わせおよび変更において用いることができる。ここに述べられる特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１Ａ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、テレケリック高分子化合物（例えば、ＲＡＦＴ重合から誘導された）の概念図を示し、ポリマーバイオ接合体は、ポリマー鎖、連鎖延長部位（マレイミド連鎖延長残基を含んで示される）、およびそれに共有的に連結した生体分子作用物質（中実の楕円状として示される）を含み、ここで連鎖延長部位は、高分子化合物のω末端にあり、−ＲL部位は、連鎖移動剤を残す脱離基ＲL（例えば、カルボキシレート基）とすることができ、−Ｙ部位は、連鎖移動残基Ｙ（例えばトリチオカルボナート）、あるいは（図示していないが）その誘導体Ｙ*（例えばチオール）とすることができる。
【図１Ｂ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、テレケリック高分子化合物（例えば、ＲＡＦＴ重合から誘導された）の概念図を示し、ポリマーバイオ接合体は、ポリマー鎖、連鎖延長部位（マレイミド連鎖延長残基を含んで示される）、およびそれに共有的に連結した生体分子作用物質（中実の楕円状として示される）を含み、ここで連鎖延長部位は、高分子化合物の第一ブロックＡと第二ブロックＢとの間のジャンクションにあり、−ＲL部位は、連鎖移動剤を残す脱離基ＲL（例えば、カルボキシレート基）とすることができ、−Ｙ部位は、連鎖移動残基Ｙ（例えばトリチオカルボナート）、あるいは（図示していないが）その誘導体Ｙ*（例えばチオール）とすることができる。
【図１Ｃ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、種々の高分子化合物（例えばＲＡＦＴ重合から誘導された）の代表的な概念図を示し、それぞれ１以上のポリマー鎖、および高分子化合物のω末端における、および／またはポリマー鎖の間の１以上のジャンクションにおける１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）を含み、それぞれのポリマー鎖はブロック共重合体化合物のブロックとすることができる。
【図１Ｄ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、ポリマーバイオ接合体を含む種々の高分子化合物（例えばＲＡＦＴ重合から誘導された）の代表的な概念図を示し、それぞれは１以上のポリマー鎖、高分子化合物のω末端における、および／またはポリマー鎖の間の１以上のジャンクションにおける１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）、およびそれぞれ鎖延長部位に共有的に連結した１以上のバイオ接合体部分Ｑ（中実の楕円状として示される）を含み、それぞれのポリマー鎖は、ブロック共重合体バイオ接合体化合物のブロックとすることができる。
【図２Ａ】連鎖移動モノマーとしてＮ−（２−アミノエチル）マレイミドトリフルオロアセテート（“ＡＭ”）を用い（例２）、ＲＡＦＴラジカル重合（例１Ａ）により合成されたＤＭＡＥＭＡポリマー鎖の連鎖延長に関する実験分析データを示し、ＡＭでの連鎖延長後のｐＤＭＡＥＭＡの1Ｈ−ＮＭＲを含む。
【図２Ｂ】連鎖移動モノマーとしてＮ−（２−アミノエチル）マレイミドトリフルオロアセテート（“ＡＭ”）を用い（例２）、ＲＡＦＴラジカル重合（例１Ａ）により合成されたＤＭＡＥＭＡポリマー鎖の連鎖延長に関する実験分析データを示し、ポリマー鎖へのＡＭの付加に起因したδ＝３．７７における三重項を含む。
【図３Ａ】連鎖移動モノマーとしてＮ−（２−アミノエチル）マレイミドトリフルオロアセテート（“ＡＭ”）を用い（例２）、ＲＡＦＴラジカル重合（例１Ｃ）により合成されたＮＩＰＡＭポリマー鎖の連鎖延長に関する実験分析データを示し、ＡＭでの連鎖延長後のｐＮＩＰＡＭの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを含む。
【図３Ｂ】連鎖移動モノマーとしてＮ−（２−アミノエチル）マレイミドトリフルオロアセテート（“ＡＭ”）を用い（例２）、ＲＡＦＴラジカル重合（例１Ｃ）により合成されたＮＩＰＡＭポリマー鎖の連鎖延長に関する実験分析データを示し、ポリマー鎖へのＡＭの付加に起因したδ＝３．１５における三重項、および無傷のＲＡＦＴ連鎖移動残基Ｙの存在を示すδ＝３．３１における四重項を示す。
【図４Ａ】実験分析データを示し、ｐＤＭＡＥＭＡポリマー鎖（例１Ａ）およびｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ連鎖延長ポリマー化合物（例２）の分子量分布を示すＧＰＣトレースを含む。
【図４Ｂ】実験分析データを示し、ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＳＴＹブロック共重合体（例３）および対応するｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭマクロＣＴＡ(例２Ａ)のＧＰＣトレースを含む。
【図５Ａ】アミン反応性ピレン染料（“Ｐ”）に接合した連鎖延長したポリマーに関する実験分析データを示し、ピレン接合の後（例４Ａ）のｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＰのＲＩおよびＵＶトレースを含む。
【図５Ｂ】アミン反応性ピレン染料（“Ｐ”）に接合した連鎖延長したポリマーに関する実験分析データを示し、修飾されない（非接合）ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ（例２）（連鎖末端のトリチオカルボナート部位に起因した制限されたＵＶ吸収を示す）およびピレン接合したｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−Ｐ（例４Ａ）（僅かに増加した吸収を示す）のＵＶ吸光度を含む。
【図６Ａ】葉酸に接合した連鎖延長したポリマーに関連する実験分析データを示し、葉酸への接合前のｐＤＭＡＥＭＡ−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＢＭＡ／ＰＡＡ−ＡＭ（例２Ｂ）のＲＩおよびＵＶトレースを含む。
【図６Ｂ】葉酸に接合した連鎖延長したポリマーに関連する実験分析データを示し、葉酸の付加後のｐＤＭＡＥＭＡ−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＢＭＡ／ＰＡＡ（例５）のＲＩおよびＵＶトレースを含む。
【図７Ａ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、イオン性相互作用を含む相互作用を介してポリヌクレオチド（例えばｓｉＲＮＡ）と非共有的結合に適合させたポリマー化合物を含む。
【図７Ｂ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、イオン性相互作用を含む相互作用を介してポリヌクレオチド（例えばｓｉＲＮＡ）と非共有的結合に適合させたポリマー化合物を含み、高分子化合物は、１以上の標的化部位（三角形により示される）をさらに含むことができる（例えば、受容体が媒介したエンドサイトーシスを媒介するために効果的なリガンド）。
【図７Ｃ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、そのω末端において１以上の延長部位（Ｅ*）を介してポリヌクレオチド（例えばｓｉＲＮＡ）との共有バイオ接合体に適合させたポリマー化合物を含む。
【図７Ｄ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、そのω末端において１以上の延長部位（Ｅ*）を介してポリヌクレオチド（例えばｓｉＲＮＡ）との共有バイオ接合体に適合させたポリマー化合物を含み、高分子化合物は、１以上の標的化部位（三角形により示される）をさらに含むことができる（例えば、受容体が媒介したエンドサイトーシスを媒介するために効果的なリガンド）。
【図７Ｅ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、そのω末端において１以上の延長部位（Ｅ*）を介してポリヌクレオチド（例えばｓｉＲＮＡ）との共有バイオ接合体に適合させたポリマー化合物を含み、高分子化合物は、複数のポリマー鎖、複数の延長部位および／または連鎖延長部位に連結した複数のバイオ接合体部位、および任意に１以上の標的化部位を含む。
【図７Ｆ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、そのω末端において１以上の延長部位（Ｅ*）を介してポリヌクレオチド（例えばｓｉＲＮＡ）との共有バイオ接合体に適合させたポリマー化合物を含み、高分子化合物は、１以上の標的化部位（三角形により示される）をさらに含むことができ（例えば、受容体が媒介したエンドサイトーシスを媒介するために効果的なリガンド）、高分子化合物は、複数のポリマー鎖、複数の延長部位および／または連鎖延長部位に連結した複数のバイオ接合体部位、および任意に１以上の標的化部位を含む。
【図７Ｇ】本発明の高分子化合物の種々の概念図を示し、高分子化合物は、１以上の標的化部位（三角形により示される）をさらに含むことができ（例えば、受容体が媒介したエンドサイトーシスを媒介するために効果的なリガンド）、高分子化合物は、複数のポリマー鎖、複数の延長部位および／または連鎖延長部位に連結した複数のバイオ接合体部位、および任意に１以上の標的化部位を含む。
【図８】種々の反応スキームを示し、（ｉ）トリチオカルボナート連鎖移動剤を用いたマレイミド鎖延長重合のための合成経路の例（スキーム１）、（ii）付加開裂平衡を含むシーケンスのセットであって、それはＭｏａｄらのＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｄ  Ｅｄ．，ｐ．５０３−５０５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）に開示されたような、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合の特徴である（スキーム２）、およびＲＡＦＴ連鎖延長重合における連鎖延長モノマー（例えばＭE）への伝播ポリマーラジカル（例えばＰn，Ｐm）の付加を模式的に示すシーケンス（スキーム３）を含む。
【００４７】
図面の種々の態様は、発明の詳細な説明に関連して、以下にさらに詳細に述べられる。
【発明の詳細な説明】
【００４８】
空間的に制御されたバイオ接合部位を有する高分子化合物は、ここで詳細に述べられる。そのような化合物は、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合のようなラジカル重合によるポリマー鎖の選択的なω末端連鎖延長を用いて実現される。
【００４９】
本発明の高分子化合物は、ω機能性化されたポリマー鎖を含み、これにおいては、ω機能性化は、１以上の官能基を有する連鎖延長モノマーを組み入れることによって行なわれる。したがって、本発明の高分子化合物は、少なくとも１つのポリマー鎖および結合したω末端連鎖延長部位を有し、ここで、そのような連鎖延長部位は、１以上の連鎖延長残基（例えば、連鎖延長モノマーのラジカル連鎖延長重合から誘導されたモノマー残基）を含む。連鎖延長モノマーおよび対応する連鎖延長残基は、１以上の官能基（１以上の不安定な保護基で任意に保護される）を含むことができる。そのような高分子化合物を合成するための改善された方法は、ポリマー鎖のω末端に連鎖延長部位（Ｅ*）を形成する可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合によるポリマー鎖Ｐnの連鎖延長を含み、これにおいては、
（ｉ）連鎖延長モノマーの取り込み程度は、得られる連鎖延長部位が制限された数（例えば２０を超えず、好ましくは１０を超えず、例えば１から１０の範囲）の連鎖延長残基Ｅを含むように制限される；
（ii）１以上の連鎖延長残基は、官能基、好ましくは反応性アミン官能基を含む；および／または
（iii）連鎖延長部位のω末端は、連鎖移動部位−Ｙを含み、ここで連鎖移動部位はさらなるＲＡＦＴ重合のために使用することができ（すなわちリビング特性を有する）、あるいはここで、連鎖移動部位は重合後に切断または誘導体化することができる。
【００５０】
本発明の種々の側面の好ましい実施形態において、前述の特徴の組み合わせは、（ｉ）制限された連鎖移動、ここで連鎖延長部位（Ｅ*）は、制限された数のみの連鎖移動残基Ｅ、好ましくは以下にさらに説明するような非単独重合性モノマーを用いた可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）反応から誘導され、そのような特徴は、（ii）アミン官能基のような官能基を含むモノマーを用いた連鎖延長、および（iii）リビング連鎖移動部位として作用し、巨大分子連鎖移動剤（マクロＣＴＡ）を効果的に与える連鎖移動残基の取り込みおよび生存能力をもたらす連鎖延長の特徴の少なくとも１つ、好ましくは両方と組み合わされる。
【００５１】
［高分子化合物］
ここに開示され請求される本発明の種々の側面において（本発明のそれぞれの側面およびそのそれぞれの一般的な実施形態を含む）、本発明の化合物（またはその化合物を含む組成物）は、高分子化合物を含むことができる。高分子化合物は、ポリマー化合物またはポリマー接合体とすることができる。
【００５２】
例えば図１Ａを参照すると、高分子化合物は、ポリマー鎖、ポリマー鎖のω末端における連鎖延長部位（単一のマレイミド連鎖延長残基を含んで示される）、および連鎖延長部位に共有的に連結した生体分子作用物質（中実の楕円状として示される）を含むポリマーバイオ接合体を含むことができる。示されるように、連鎖移動部位−Ｙは、連鎖移動残基に結合することができ、さらなるラジカル重合が可能である。示されるように、ポリマー鎖のα末端は、例えばＲＡＦＴ連鎖移動剤から誘導される脱離基−ＲLを含むことができる。そのような脱離基−ＲLは、従来知られているように、任意に機能性化することもできる（例えば、１以上のカルボキシル基のような官能基を含むことができる）。例えば図１Ｂにおいて、高分子化合物は、第一ブロックＡを定義する第一ポリマー鎖、第一ポリマー鎖のω末端における連鎖延長部位（単一のマレイミド連鎖延長残基を含んで示される）、連鎖延長部位に共有的に連結した生体分子作用物質（中実の楕円状として示される）、および連鎖延長部位に共有的に連結し、ブロック共重合体の第二ブロックＢを定義する第二ポリマー鎖を含む。示されるように連鎖移動部位−Ｙは、第二ポリマー鎖のω末端に結合することができ、さらなるラジカル重合が可能である。示されるように第一ポリマー鎖のα末端は、例えば離脱基−ＲLを含むことができ、それはＲＡＦＴ連鎖移動剤から誘導される。そのような離脱基−ＲLは、当業者に知られているように任意に機能性化することもできる。
【００５３】
本発明は、種々のポリマー特性およびポリマー構造を有する高分子化合物を含むことができ、ポリマー鎖（例えば、化学的性質、物理的特性、マクロ構造的構造など）に関して、および連鎖延長部位（Ｅ*）の配置（例えば、化学的性質、数、位置、空間的な密度など）に関するものを含む。図１Ｃを参照すると、例えば、種々の高分子化合物は、１以上のポリマー鎖、および高分子化合物のω末端における、および／またはポリマー鎖の間の１以上のジャンクションにおける１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）を含むことができる。図示される実施形態において、それぞれのポリマー鎖は、ブロック共重合体化合物のブロックとして考えられる。図１Ｄにおける種々の高分子化合物はポリマーバイオ接合体を含むものであるが、それぞれは１以上のポリマー鎖、高分子化合物のω末端におけるおよび／またはポリマー鎖の間の１以上のジャンクションにおける１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）、および１以上のバイオ接合体部位Ｑ（楕円状として示される）であって、それぞれ連鎖延長部位に共有的に連結するものを含む。図示される実施形態において、それぞれのポリマー鎖は，ブロック共重合体バイオ接合体化合物のブロックとして考えられる。図１Ｃおよび図１Ｄには直鎖状の高分子化合物として示されるが、本発明の高分子化合物は、分岐した高分子、架橋した高分子、星型高分子、または他の巨大分子構造も含むことができる。有利なことに、追ってさらに詳細に説明されるように、本発明の高分子化合物は、ＲＡＦＴ重合のような制御された（リビング）ラジカル重合法から誘導されたポリマーに関わる当業者に知られている多くの種々の構造を含むことができる。
【００５４】
一般的に、それゆえ、本発明の高分子化合物は、式IIＡを有するポリマーを含むポリマー化合物を含むことができる。
【化９】
2012511053.tif 000011
【００５５】
ここで、Ｐnは第一ポリマー鎖（好ましくはラジカル重合から誘導される）、Ｅは独立して選択される連鎖延長残基であり、ｋは１から２０、好ましくは１から１０の範囲の整数であり、Ｙは連鎖移動残基、好ましくは可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）残基、例えば好ましくは式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ（Ｚは活性化基である）を有するチオカルボニルチオ部位であり、Ｙ*は連鎖移動残基誘導体、例えば好ましくはチオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化（例えばその機能性化）から誘導される部位であり、Ｐmは第二ポリマー鎖（好ましくはラジカル重合から誘導される）である。
【００５６】
一般的に、本発明の高分子化合物は、式IIＡ（上述したような）を有するポリマーを含むポリマーバイオ接合体化合物を含むことができ、ここで１以上のＥは、連結部位Ｌを介してそれに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖延長残基である。一般的に、そのような高分子化合物は、式ＩＡを有するポリマーを含むポリマー（バイオ）接合体を含むことができる。
【化１０】
2012511053.tif 000012
【００５７】
ここで、Ｐnは第一ポリマー鎖（好ましくはラジカル重合から誘導される）であり、Ｅは独立して選択される連鎖延長残基であり、ｊ，ｋおよびｌはそれぞれ独立して選択される整数であり、ここでｊは０から９の範囲、ｋは≧１であり、ｌは０から９の範囲であり、和（ｊ＋ｋ＋ｌ）は≦２０であり、好ましくは和（ｊ＋ｋ＋ｌ）は≦１０であり、Ｌは連結部位であり、ＱはＬを介してＥに共有的に結合した生体分子作用物質であり、Ｙは連鎖移動剤残基、好ましくは可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）残基、例えば好ましくは、式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ（ここでＺは活性化基である）を有するチオカルボニルチオ部位であり、Ｙ*は連鎖移動残基誘導体、例えば好ましくはチオカルボニルチオ部位Ｙの切断または誘導体化（例えば機能性化）により誘導される部位であり、Ｐmは第二ポリマー鎖（好ましくはラジカル重合から誘導される）である。
【００５８】
好ましい実施形態において、Ｅは式Ｅ１の連鎖延長残基であり、
【化１１】
2012511053.tif 000013
【００５９】
ポリマー（バイオ）接合体は式ＩＢのポリマーを好ましくは含み、
【化１２】
2012511053.tif 000014
【００６０】
ここで、ＱはＬを介してＲ2、Ｒ3またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造に共有的に結合し、ここで、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、それぞれ独立して選択され、式Ｅ１（以下の）に関連して説明されるようなものであり、ここでＰn，ｊ，ｋ，ｌ，Ｑ，Ｌ，Ｙ，Ｙ*およびＰmのそれぞれは、式ＩＡのポリマー（バイオ）接合体化合物に関連して説明されるとおりである。
【００６１】
好ましい実施形態において、Ｅは式Ｅ２の連鎖延長残基とすることができ、
【化１３】
2012511053.tif 000015
【００６２】
ポリマー（バイオ）接合体は式ＩＣのポリマーを好ましくは含む。
【化１４】
2012511053.tif 000016
【００６３】
ここでＱは、Ｌを介してＲ5に共有的に結合し、Ｒ5はＲ2、Ｒ3またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、ここでＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4のそれぞれ、およびそれぞれのＲ5は、それぞれ独立して選択され、式Ｅ２（以下の）に関連して説明されるようなものであり、ここでＰn，ｊ，ｋ，ｌ，Ｑ，Ｌ，Ｙ，Ｙ*およびＰmのそれぞれは、式ＩＡのポリマー（バイオ）接合体化合物に関連して説明されるとおりである。
【００６４】
好ましい実施形態において、Ｅは式Ｅ３の連鎖延長残基とすることができる。
【化１５】
2012511053.tif 000017
【００６５】
ポリマー（バイオ）接合体は、式ＩＤのポリマーを好ましくは含み、
【化１６】
2012511053.tif 000018
【００６６】
ここでＱは、Ｌを介してＲ5に共有的に結合し、Ｒ5はＲ2，Ｒ3またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つに含まれる窒素原子（例えばアミン官能基から）からぶら下がる置換基であり、ここでＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4のそれぞれ、およびそれぞれのＲ5は、それぞれ独立して選択され、式Ｅ３（以下の）に関連して説明されるようなものであり、ここでＰn，ｊ，ｋ，ｌ，Ｑ，Ｌ，Ｙ，Ｙ*およびＰmのそれぞれは、式ＩＡのポリマー（バイオ）接合体化合物に関連して説明されるとおりである。
【００６７】
式ＩＡ，ＩＢ，ＩＣまたはＩＤの任意の高分子化合物に関して、それぞれの場合において、ｊ，ｋおよびｌはそれぞれ独立して選択される整数であり、好ましい実施形態においては、（ｉ）ｊは０から４の範囲であり、ｋは＞１であり、ｌは０から４の範囲であり、和（ｊ＋ｋ＋ｌ）は＜５である；あるいは（ii）ｊは０から２の範囲であり、ｋは＞１であり、ｌは０から２の範囲であり、和（ｊ＋ｋ＋ｌ）は＜３である；あるいは（iii）ｊは０であり、ｋは１であり、ｌは０である。
【００６８】
本発明の高分子化合物においては、上述したような式ＩＡおよび式IIＡの高分子化合物を含むものであるが、連鎖延長残基、それぞれのＥは、それぞれ独立して選択される１以上の官能基を好ましくは含むことができ、好ましい実施形態においては、連鎖延長残基Ｅは、反応性アミン官能基（例えば、一級アミンまたは二級アミン）またはその対応するアンモニウム塩を好ましく含むことができる。
【００６９】
本発明の高分子化合物においては、上述したような式ＩＡおよび式IIＡの高分子化合物を含むものであるが、高分子化合物は連鎖移動剤残基Ｙを含むことができる。好ましくは、そのような高分子化合物は、巨大分子連鎖移動剤（例えば、ここでＹはさらなる可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合が可能であり、例えばリビング特性を有する）とすることができる。好ましくは、高分子化合物は実質的に単離された形態の巨大分子連鎖移動剤とすることができ、巨大分子連鎖移動剤は式IIIＡを有する。
【化１７】
2012511053.tif 000019
【００７０】
ここで、Ｐn，Ｅ，ｋおよびＹのそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したとおりである（例えば、ここでＥは、例えば連結部位Ｌを介してそれに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖移動残基であることを含む）。
【００７１】
本発明の高分子化合物においては、上述したような式ＩＡおよび式IIＡの高分子化合物を含むものであるが、高分子化合物は、１以上のポリマーブロック（例えば、別々のポリマー鎖）を含むブロック共重合体を含み、それは１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）により典型的に分離される。一般的に、本発明の高分子化合物は、Ａ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体またはＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体接合体を含むことができ、第一ポリマー鎖Ｐnにより定義される共重合体の第一ブロックＡと、第二ポリマー鎖Ｐmにより定義される共重合体の第二ブロックＢと、１以上の連鎖延長残基（Ｅ）を含む連鎖延長部位（Ｅ*）とを含むことができる。好ましくは第二ブロックＢは、第一ブロックＡと異なる（例えば、異なる化学組成または異なる原子配列を有するおよび／または物理特性が異なる）。好ましくは、そのような高分子化合物は、式ＩＶＡを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂを含むことができる。
【化１８】
2012511053.tif 000020
【００７２】
ここで、Ｐn，Ｅ，ｋおよびＰmのそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したとおりである（例えば、ここでＥは、例えば連結部位Ｌを介してそれに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖延長残基であることを含む）。
【００７３】
本発明の高分子化合物においては、上述したような式ＩＡおよびIIＡの高分子化合物を含むものであるが、高分子化合物はポリマー化合物とすることができ、これにおいては、連鎖延長部位（Ｅ*）は１つの連鎖延長残基Ｅからなる。好ましくは、単一の連鎖延長残基Ｅのみを含むそのような連鎖延長部位（Ｅ*）は、以下にさらに詳細に説明するような非単独重合性モノマーを用いた可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）連鎖移動反応から誘導される。一般的に、本発明の高分子化合物は式ＶＡを有するポリマーを含むことができる。
【化１９】
2012511053.tif 000021
【００７４】
ここで、Ｐn，Ｅ，ＹおよびＹ*のそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したとおりである（例えば、ここでＥは、例えば連結部位Ｌを介してそれに共有的に連結した１以上のバイオ接合体部位Ｑを含む連鎖延長残基であることを含む）。
【００７５】
本発明の高分子化合物化合物においては、上述したような式ＩＡおよび式IIＡの高分子化合物を含む高分子化合物は、ポリマー化合物またはポリマー（バイオ）接合体を含むことができ、それぞれの場合において、式ＩＶＥを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体を含む。
【化２０】
2012511053.tif 000022
【００７６】
ここでＰnはラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、第一ポリマー鎖は共重合体の第一ブロックＡを定義し、それぞれのＥは独立して選択される連鎖延長残基であり、ｋは１から１０の範囲の整数であり、ｌは０から１０の範囲の整数であり、Ｐmはラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、第二ポリマー鎖は共重合体の第二ブロックＢを定義し、（Ｅ*）は延長残基を含む連鎖延長部位を表わす。任意に、少なくとも１つの生体分子作用物質Ｑは、それぞれの場合において独立して選択される連結部位Ｌを介して、１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖移動残基Ｅに共有的に結合する。
【００７７】
上述したようなおよびそれぞれ異なって例示された高分子化合物は、任意の側面、実施形態およびここに述べる方法に一般的に用いることができる。
【００７８】
ここに開示されたまたは請求された本発明の種々の側面（本発明の側面のそれぞれおよびその一般的な実施形態を含む）において、本発明の化合物（またはそのような化合物を含む組成物）は、１以上のポリマー鎖と、１以上の連鎖延長部位を含むことができる。そのようなポリマー鎖およびポリマー延長部位は、ラジカル重合から誘導することができる。好ましくは、それぞれの場合において、そのようなポリマー鎖および／または連鎖延長部位は、以下にさらに詳細に説明するように、連鎖移動剤（ＣＴＡ）の存在下での重合を含む方法における制御された（またはリビング）ラジカル重合から独立して誘導することができる。
【００７９】
［連鎖延長部位］
一般的に、それぞれの連鎖延長部位は（Ｅ*）で表わされるものであるが、制限された数の連鎖延長残基Ｅを含む。それぞれの連鎖延長残基は、連鎖延長モノマーのラジカル連鎖延長重合から誘導されたモノマー残基とすることができる。好ましくは、連鎖延長残基Ｅは、後述するような非単独重合性モノマーを用いた可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）連鎖延長反応から誘導することができる。
【００８０】
一般的に、さらに図１Ａから１Ｄを参照すると、例えばポリマーまたはポリマー接合体は、１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）を含み、ここでそれぞれの連鎖延長部位は制限された数、好ましくは２０を超えない、より好ましくは１０を超えない、最も好ましくは５を超えない連鎖移動残基Ｅを含み、ここでそれぞれの連鎖移動残基は、モノマーのラジカル連鎖延長重合から誘導されるモノマー残基である。いくつかの実施形態において、それぞれの連鎖延長部位（Ｅ*）は、３を超えない、２を超えない、または１を超えない（単一の）の連鎖延長残基Ｅを含み、ここでそれぞれの連鎖延長残基は、モノマーのラジカル連鎖延長重合から誘導されるモノマー残基である。したがって、式−（Ｅ）k−により特徴付けられる任意の連鎖延長残基について（例えば式ＩＡ、式IIＡ、式IIIＡ、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、式ＩＶＣ、式ＩＶＤ、式ＩＶＥ、式ＩＶＦ、および式ＶＡの任意のポリマーを含むポリマー化合物について）、一般的には、ｋは好ましくは１から５の整数、または１から３の整数であり、またはｋは１である。式−（Ｅ）l−により特徴付けられる任意の連鎖延長残基について（例えば、式ＩＶＥ、式ＩＶＦについて）、添え字ｌは一般的には、好ましくは１から５の範囲、１から３の範囲の整数であり、またはｌは１である。
【００８１】
一般的に、それぞれの連鎖延長残基は、独立して選択することができる。典型的に、ある特定の連鎖延長部位の１以上の連鎖延長残基は同一である（すなわち、同一の連鎖延長モノマーから誘導される）。ある場合には、しかしながら、ポリマー鎖の連鎖延長は、２以上の連鎖延長モノマーを用いて、選択された化学両論比で行なって、２以上の連鎖延長残基のランダムな分布を含む連鎖延長部位を形成することができる。さらに、任意の２つの連鎖延長部位のそれぞれは、連鎖延長部位の間と同一または異なる連鎖延長残基を有することができる（すなわち、同一または異なる連鎖延長モノマーを用いて誘導することができる）。
【００８２】
一般的に、本発明の任意の連鎖延長部位は、末端連鎖延長部位とすることができ、例えば、第一ポリマー鎖のω末端（ω末端連鎖延長部位）に共有的に結合することができる。あるいは、連鎖延長部位は、ジャンクションの連鎖延長部位とすることができ、例えば２つのポリマー鎖の間に共有的に結合、例えば第一ポリマー鎖のω末端に、および第二ポリマーのα末端に結合することができる。
【００８３】
一般的に、本発明の任意の連鎖延長部位（例えば、末端連鎖延長部位またはジャンクションの連鎖延長部位）は、任意に接合している連鎖延長部位とすることができ、これは１以上の（生物学的に関連する）バイオ接合体部位に共有的に連結することができる（例えば連結部位を介して）。
【００８４】
１つの方法において、例えば本発明の連鎖延長残基Ｅは、１以上の置換基を好ましく含むことができ、好ましくはその少なくとも１つは、官能基（１以上の）を含むことができる。本発明のポリマー接合体において、生体分子作用物質（部位）は、連結部位を介してそのような置換基の官能基に共有的に連結することができる。連結部位は、化学結合とすることができ、あるいは後述するような１以上の共有的に結合した原子を含む部位を含むことができる。
【００８５】
したがって、ポリマー化合物またはポリマー接合体は、ゼロ、１以上の末端連鎖延長部位、ゼロ、１以上のジャンクションの連鎖延長部位、および付加的にまたは任意にゼロ、１以上の接合している連鎖延長部位を含むことができるが、好ましくは、そのようなポリマー化合物またはそのようなポリマー接合体は少なくとも１つの連鎖延長部位を含むことが好ましく、それは末端連鎖延長部位またはジャンクションの連鎖移動部位のいずれかであり、それぞれの場合において、任意に接合している連鎖延長部位とすることができる。
【００８６】
好ましくは、連鎖延長残基Ｅは、ラジカル重合により、好ましくは可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合により、殆どまたは全く単独重合性なしに連鎖延長反応条件の下で連鎖延長モノマーから誘導され、一般的にここで、非単独重合性モノマーとして、または実質的に単独伝播しないモノマーとして称される。図８のスキーム２．２、スキーム２．４およびスキーム３．２を参照すると、そのような非単独重合性モノマーは、延長重合反応条件下での伝播速度定数ｋpについて特徴付けることができる。 「非単独重合性」または「殆どから全く単独重合性なし」または「実質的に単独伝播しない」は、モノマーの伝播速度定数ｋp（Ｌ／ｍｏｌ／ｓｅｃ．）が、連鎖延長条件下で２０００未満、好ましくは１５００未満、好ましくは１０００未満であること；いくつかの実施形態においては、モノマーの伝播速度定数ｋp（Ｌ／ｍｏｌ／ｓｅｃ．）は５００未満、３００未満または２００未満であることを意味する。好ましくは、それゆえ、それぞれの連鎖延長部位（Ｅ*）は、１以上の連鎖延長残基Ｅを含むことができ、それは重合性モノマーのラジカル重合から（この好ましくはＲＡＦＴ重合により）誘導されたモノマー残基であり、モノマーは連鎖延長重合反応条件下で約２０００未満、好ましくは１５００未満、好ましくは連鎖延長条件のもとで１０００未満の伝播速度定数ｋp（Ｌ／ｍｏｌ／ｓｅｃ．）を有するものであり；いくつかの実施形態においては、それぞれの場合において連鎖延長条件のもとで、モノマーの伝播速度定数ｋp（Ｌ／ｍｏｌ／ｓｅｃ．）は、５００未満、３００未満、または２００未満とすることができる。一般的に、伝播速度定数ｋpについての信頼できる値は、多くのモノマーについて知られている（例えば、Ｂｅｕｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，２７，１９１（２００２）参照）。伝播速度定数ｋpについての値は、Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌ．，のＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  ２ｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．２１６−２１８，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）に一般的に開示されているような公知の方法により決定することができ、それは好ましくはパルスレーザー光手法（Ｂｅｕｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｄ．，Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｄ．参照）を含む。
【００８７】
図８のスキーム３を参照すると、そのような非単独重合性モノマーは、連鎖延長モノマーの単独伝播に関連した上限温度Ｔcに基づいて、付加的にまたは任意に特徴付けられる（スキーム３．２、図８）。請求項ではっきりと言及されない理論に縛られることなく、ポリマーラジカル、例えばエチレン的に不飽和な連鎖延長モノマーＭEを有するＰnの単独伝播は、可逆反応として熱力学的根拠を有する（スキーム３．１、図８）。非伝播の程度は、温度上昇（例えばエントロピー効果に起因した）およびその結果に伴なって増加する。上限温度Ｔcは、伝播および非伝播の速度が等しくなる温度である。一般的に、Ｔc以下では、重合の正味の伝播が予測され；Ｔcを超えると、正味の非伝播が予測される。上限温度Ｔc、および伝播／非伝播平衡定数（Ｋeq、スキーム３．１、図８）は、連鎖延長モノマーとポリマーとの平衡の研究により求められる。あるいは、例えば等式１．１および１．２の関係を用いて、種々の温度で与えられた伝播のエンタルピー（ΔＨp）およびエントロピー（ΔＳp）の値で計算することができる。
【数１】
2012511053.tif 000023
【００８８】
これは、Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌのＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  ２ｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．２１３−２１６，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）に一般的に開示されている。好ましくは、本発明の種々の側面の状況において（その一般的な実施形態を含む）、連鎖延長モノマーは、好ましくは約２００℃未満、または約１７５℃未満、または約１５０℃未満、いくつかの実施形態においては、約１２５℃未満、または約１００℃未満の上限温度を有する。状況について、限定なしに、Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌ．は、本発明の状況における連鎖延長モノマーとして適切な種々のモノマーの上限温度Ｔcを報告し、例えば、Ｔc〜２００℃を有するメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、Ｔc〜２００℃を有するメタクリロニトリル（ＭＡＮ）、およびＴc〜３０℃を有するα−メチルスチレン（ＡＭＳ）のようなものである。
【００８９】
一般的に、比較的低い伝播速度定数ｋpを有する連鎖延長モノマーは、種々の要因を考察することにより選択することができ、例えば、連鎖延長重合反応におけるモノマーに関連する相対的な活性化エネルギー、および連鎖延長重合反応において得られる伝播ラジカルの相対的な安定性を含む。一般的に、変わりやすい例外に起因した限定なしに、より低い伝播速度定数ｋpは、比較的高められた活性化エネルギーおよび比較的高められた伝播ラジカルの安定性に恩恵を示す。
【００９０】
一般的に、連鎖延長モノマーは、エチレン的に不飽和なモノマーを含み、それは連鎖延長反応条件の下で実質的に非単独重合性である。
【００９１】
適切な連鎖延長モノマーは、例えば、α−Ｈ置換基を有するモノマー（例えば、スチレン（Ｓ）、ブタジエン（Ｂ））から選択することができる。
【００９２】
本発明の適切な連鎖延長モノマーは、一般的に好ましくは、α−アルキル、α−カルボン酸、α−カルボン酸塩（酸エステル）、または他のα−置換基を有するエチレン的に不飽和なモノマーから選択することができる。例えば、適切な連鎖延長モノマーは、アクリルモノマー、アクリレートモノマー、アクリルアミドモノマー、およびアクリロニトリルモノマーを含むことができ、これは、カルボキシル部位、例えば、α−アルキル、α−カルボン酸、またはα−カルボン酸塩（酸エステル）部位でα置換される。好ましくは、それぞれの場合において、そのようなα−置換基部位は、Ｃ1〜Ｃ12ハイドロカルビル部位、Ｃ1〜Ｃ8ハイドロカルビル部位、Ｃ1〜Ｃ6ハイドロカルビル部位、またはＣ1〜Ｃ4ハイドロカルビル部位である。好ましくは、それぞれの場合において、そのようなα−置換基部位は、好ましくは、α−アルキル、α−カルボン酸、またはα−カルボン酸塩（酸エステル）部位から選択されるＣ1〜Ｃ12、Ｃ1〜Ｃ8、Ｃ1〜Ｃ6、またはＣ1〜Ｃ4部位である。一般的に、変わりやすい例外に起因した制限なしに、伝播速度定数ｋpは、そのようなα−置換部位の長さまたは空間的な嵩高さの増加とともに減少する傾向にある。
【００９３】
例えば、より具体的な連鎖延長モノマーは、（α−）メタクリル酸、（α−）アクリル酸エチル、（α−）アクリル酸プロピル、および（α−）アクリル酸ブチルのようなα−アルキルアクリル酸の中から選択することができる。例えば、より具体的な連鎖延長モノマーは、アルキル（α−）メタクリレート、アルキル（α−）エチルアクリレート、アルキル（α−）プロピルアクリレート、およびアルキル（α−）ブチルアクリレートのようなアルキルα−アルキルアクリレートの中から選択することができ、ここで、好ましくはそれぞれの場合において、エステルアルキル部位は、好ましくは非置換のまたは置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル部位である。一般的に、変わりやすい例外に起因した制限なしに、伝播速度定数ｋpは、エステルアルキル鎖の長さの増加に伴なって増加する傾向にある。例えば、より具体的な連鎖延長モノマーは、α−アルキルアシルアミド（αアルキルアシルアミド類、Ｎ−アルキルα−アルキルアシルアミド類、またはＮ，Ｎ−ジアルキルα−アルキルアシルアミド類を含む）から選択することができ、（任意にアミド置換されたＮ−Ｈ−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル）（α−）メタクリルアミド、（任意にアミド置換されたＮ−Ｈ−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル）（α−）エチルアクリルアミド、（任意にアミド置換されたＮ−Ｈ−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル）（α−）プロピルアクリルアミド、および（任意にアミド置換されたＮ−Ｈ−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジアルキル）（α−）ブチルアクリルアミドのようなものであり、ここで好ましくは、それぞれの場合において、Ｎ−置換基は、それぞれ独立して選択された非置換のまたは置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル部位である。例えば、より具体的な連鎖延長モノマーは、（α−）メタアクリロニトリル、（α−）エチルアクリロニトリル、（α−）プロピルアクリロニトリル、および（α−）ブチルアクリロニトリルのようなαアルキルアクリロニトリルの中から選択することができる。
【００９４】
エチレン的に不飽和でα置換されたモノマーである好ましい連鎖延長モノマーの例は、α−メチル置換されたモノマーを含み、限定なしにメタクリル酸（ＭＡＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、メタクリル酸エチル（ＥＭＡ）、メタクリル酸ｎ−ブチル（ｎＢＭＡ）、メタクリル酸ｉ−ブチル（ｉＢＭＡ）、メタクリル酸２−エチルヘキシル（ＥＨＭＡ）、メタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）、およびメタアクリロニトリル（ＭＡＮ）のようなものである。エチレン的に不飽和でα−置換されたモノマーである好ましい連鎖延長モノマーの例は、エチル置換されたモノマーを含み、限定なしにエチルアクリル酸メチル（ＭＥＡ）のようなものである。
【００９５】
ここで開示される発明の種々の高分子化合物に関して、特に式ＩＡ、式IIＡ、式IIIＡ、式ＩＶＡ、および式ＶＡの任意のポリマーを含む高分子化合物の例に関して、好ましい連鎖延長残基Ｅ（対応する連鎖延長モノマーのラジカル重合から誘導される）は、式Ｅ１、式Ｅ２、および式Ｅ３の任意の連鎖延長残基を含む：
【化２１】
2012511053.tif 000024
【００９６】
一般的には、式Ｅ１、式Ｅ２，および式Ｅ３のそれぞれについて独立して：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、Ｒ2およびＲ3は共有環構造の中にある。好ましくは、それぞれの式について、前述のハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および／または置換へテロ−ハイドロカルビルは、それぞれの場合において、Ｃ1〜Ｃ20部位、Ｃ1〜Ｃ16部位、Ｃ1〜Ｃ12部位、Ｃ1〜Ｃ8部位、Ｃ1〜Ｃ6部位、またはＣ1〜Ｃ4部位とすることができる。好ましくは、それぞれの式について、前述のハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および／または置換へテロ−ハイドロカルビルは、それぞれの場合において、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合した多環構造とすることができる。式Ｅ２については、Ｒ5は、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つからぶら下がる置換基であり、好ましくはＲ5置換基は１以上の官能基を含む。式Ｅ３については、Ｒ5は、Ｒ2、Ｒ3、またはＲ2およびＲ3を含む任意の環構造の少なくとも１つに含まれる窒素原子（例えばアミン官能基から）からぶら下がる置換基であり、好ましくはＲ5置換基は１以上の官能基を含む。好ましくは、それぞれの式について、Ｒ2およびＲ3を含む前述の任意の環構造は、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、または前述の１以上を含む縮合した多環構造を含むことができる。
【００９７】
好ましくは、独立して考えられる式Ｅ１、式Ｅ２、および式Ｅ３の連鎖延長残基のそれぞれについて、それぞれの場合において立体の特殊性なしに考えられ、式ＩＢ、式ＩＣ、および式ＩＤのポリマー（バイオ）接合体のそれぞれについても独立して考えられ：
それぞれのＲ1は、水素、およびハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ20部位であって、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１以上を含む縮合した多環構造を含むことができるものから独立して選択され、
それぞれのＲ2は、水素、およびハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ20部位であって、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１以上を含む縮合した多環構造を含むことができるものから独立して選択され、
それぞれのＲ3は、水素、およびハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ20部位であって、それは炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１以上を含む縮合した多環構造を含むことができるものから独立して選択され、
Ｒ2およびＲ3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合した多環構造から選択されるＣ1〜Ｃ24部位とすることができ、
それぞれのＲ4は、水素、およびハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ20部位であって、それは炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１以上を含む縮合した多環構造を含むことができるものから独立して選択される。
【００９８】
好ましくは、独立して考えられるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれについて：
それぞれのＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アレニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ8エーテル、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8ケトン、Ｃ1〜Ｃ8アルデヒド、Ｃ1〜Ｃ8アシルハライド、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16アラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アレニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ8エーテル、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8ケトン、Ｃ1〜Ｃ8アルデヒド、Ｃ1〜Ｃ8アシルハライド、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16アラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アレニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ8エーテル、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8ケトン、Ｃ1〜Ｃ8アルデヒド、Ｃ1〜Ｃ8アシルハライド、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16アラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
Ｒ2およびＲ3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した環構造から選択されるＣ1〜Ｃ16部位とすることができ、
それぞれのＲ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アレニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ8エーテル、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8ケトン、Ｃ1〜Ｃ8アルデヒド、Ｃ1〜Ｃ8アシルハライド、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16アラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルケニル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキニル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択される。
【００９９】
好ましくは、独立して考えられるそれぞれのＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4について：
それぞれのＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されるまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されるまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されるまたは置換されない）独立して選択され、
Ｒ2およびＲ3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した環構造から選択されるＣ1〜Ｃ16部位とすることができ、
それぞれのＲ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリールＣ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されるまたは置換されない）からなる群から選択される。
【０１００】
好ましくは、独立して考えられるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれについて：
それぞれのＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アラルキル、Ｃ1〜Ｃ16アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ16アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
Ｒ2およびＲ3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、Ｃ1〜Ｃ16炭素環、Ｃ1〜Ｃ16複素環、Ｃ1〜Ｃ16アリール、Ｃ1〜Ｃ16アルカリール、Ｃ1〜Ｃ16ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ16アルクへテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）、および前述の１つ以上を含む縮合した環構造とすることができ、
それぞれのＲ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ8カルボキシエステル、Ｃ1〜Ｃ8アミド、Ｃ1〜Ｃ8ニトリル、Ｃ1〜Ｃ8酸無水物（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択される。
【０１０１】
好ましくは、独立して考えられるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれについて：
それぞれのＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシエステル、およびＣ1〜Ｃ6アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシエステル、およびＣ1〜Ｃ6アミド、Ｃ1〜Ｃ12炭素環、Ｃ1〜Ｃ12複素環、Ｃ1〜Ｃ12アリール、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ12ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ12アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
それぞれのＲ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシエステル、およびＣ1〜Ｃ6アミド、Ｃ1〜Ｃ12炭素環、Ｃ1〜Ｃ12複素環、Ｃ1〜Ｃ12アリール、Ｃ1〜Ｃ12アラルキル、Ｃ1〜Ｃ12アリールオキシ、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ12ヘテロアラルキル、Ｃ1〜Ｃ12ヘテロアリールオキシ、およびＣ1〜Ｃ12アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から独立して選択され、
Ｒ2およびＲ3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、Ｃ1〜Ｃ12炭素環、Ｃ1〜Ｃ12複素環、Ｃ1〜Ｃ12アリール、Ｃ1〜Ｃ12アルカリール、Ｃ1〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ12アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）、および前述の１つ以上を含む縮合した多環構造とすることができ、
それぞれのＲ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシエステル、およびＣ1〜Ｃ6アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択される。
【０１０２】
好ましくは、独立して考えられるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれについて：
それぞれのＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ4カルボキシエステル、およびＣ1〜Ｃ4アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、
それぞれのＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシレート（エステル）、およびＣ1〜Ｃ6アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、
それぞれのＲ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ6カルボキシレート（エステル）、およびＣ1〜Ｃ6アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択され、
Ｒ2およびＲ3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、Ｃ1〜Ｃ8炭素環、Ｃ1〜Ｃ8複素環、Ｃ1〜Ｃ8アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルカリール、Ｃ1〜Ｃ8ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルクヘテロアリール（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）、および前述の１つ以上を含む縮合した多環構造とすることができ、
それぞれのＲ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4カルボン酸、Ｃ1〜Ｃ4カルボキシエステル、およびＣ1〜Ｃ4アミド（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）からなる群から選択される。
【０１０３】
一般的に、式Ｅ１、式Ｅ２および式Ｅ３のそれぞれについて、独立して選択されるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは水素以外である（そのようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、ここでの種々の実施形態および副実施形態において述べられるように異なって選択される。）。
【０１０４】
一般的に、式Ｅ１、式Ｅ２および式Ｅ３のそれぞれについて、独立して選択されるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２つは水素以外である（そのようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、ここでの種々の実施形態および副実施形態において述べられるように異なって選択される。）。
【０１０５】
一般的に、式Ｅ１、式Ｅ２および式Ｅ３のそれぞれについて、独立して選択されるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも３つは水素以外である（そのようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、ここでの種々の実施形態および副実施形態において述べられるように異なって選択される。）。
【０１０６】
一般的に、式Ｅ１、式Ｅ２および式Ｅ３のそれぞれについて、独立して選択されるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つは水素であり、独立して選択されるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２つは水素以外である（そのようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、ここでの種々の実施形態および副実施形態において述べられるように異なって選択される。）。
【０１０７】
一般的に、式Ｅ１、式Ｅ２および式Ｅ３のそれぞれについて、独立して選択されるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２つは水素であり、独立して選択されるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２つは水素以外である（そのようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、ここでの種々の実施形態および副実施形態において述べられるように異なって選択される。）。
【０１０８】
一般的に、式Ｅ１、式Ｅ２および式Ｅ３のそれぞれについて、置換基Ｒ2およびＲ3は、共有環構造の中にあり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のそれぞれは、ここでの実施形態および副実施形態に述べられるように独立して選択される。
【０１０９】
Ｒ2およびＲ3が共有環構造の中にある好ましい実施形態において、全体的に考えられ、そのような環構造は、炭素環部位（置換されたまたは置換されない）とすることができ、（非へテロ）脂環部位および（非へテロ）芳香環部位のような非へテロ環部位（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）を一般的に含む。好ましい炭素環部位は、飽和または不飽和の脂環部位であり、例えば、シクロアルカン類，シクロアルケン類、またはシクロアルキレン類（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）のようなものである。
【０１１０】
例えば、炭素環部位は、単環または多環（例えば二環）のシクロアルキル部位のような飽和した炭素環部位を含むことができ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカリン（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）である。
【０１１１】
例えば、炭素環部位は、単環または多環（例えば二環）のシクロアルケニル部位のような不飽和炭素環部位を含むことができ、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，５−シクロオクタジエニル、およびシクロオクチニル（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）である。
【０１１２】
例えば、炭素環部位は、芳香族（非へテロ）炭素環部位を含むことができ、例えば、ベンジル、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、およびクルセニルなど（それぞれにおいて、置換されたまたは置換されない）である。好ましい置換アリール部位は、例えば、限定なしにトルエニル（toluenyl）、キシレニル（xylenyl）、エチルベンゼニル（ethylbenzenyl）、メシチレニル、デュレニル（durenyl）、アニリニル（anilinyl）、ベンゾイックアシジル（benzoic acidyl）、ビフェニル、シクロベンジル、ニトロベンジル、アセトアミノフェン、フェノール、フェナセチニル（phenacetinyl）、ピクリックアシジル（picric acidyl）、サリサイクリックアシジル（salicyclic acidyl）、およびトリニトロトルエニル（trinitrotoluenyl）を含むことができる。
【０１１３】
Ｒ2およびＲ3が共有環構造の中にある好ましい実施形態においては、全体的に考えられ、そのような環構造は、複素環部位（置換されたまたは置換されない）とすることができ、一般的に、複素脂環部位および複素芳香環部位（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）のような複素環部位を含む。好ましい複素環部位は、飽和または不飽和の複素環部位（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）を含むことができる。
【０１１４】
例えば、複素環部位は、飽和した窒素含有複素環部位を含むことができ、アリジジニル（エチレンイミン）、アゼチジニル（１，３−プロピレンイミン）、ピロリジニル（テトラヒドロピロール）、イミダゾリジニル（テトラヒドロイミダゾール）、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびオキサジニル（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）などである。後述するように、いくつかの実施形態において、置換基はアシル部位を含むことができる。いくつかの実施形態において、環構造がイミジル（イミド）部位−Ｃ（Ｏ）ＮＲIＣ（Ｏ）−（ＲIは水素、ハイドロカルビル、または置換ハイドロカルビルである）を含むように、置換基は２つのアシル部位を含むことができる。
【０１１５】
例えば、複素環部位は、不飽和の窒素含有複素環部位を代わりに含むことができ、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、または例えば１，２，４−トリアゾリル）、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、チアジニル、トリアジニル（例えば１，２，３−トリアジニル、例えば１，２，４−トリアジニル、例えば１，３，５−トリアジニル）、およびテトラジニル（例えば１，２，３，４−テトラジニル、例えば１，２，４，５−テトラジニル）（それぞれの場合において、置換または置換されない）などである。
【０１１６】
例えば、複素環部位は、（飽和または不飽和の）イミジル含有複素環部位を含むことができる。そのような複素環部位は、イミジル（イミド）部位であり、例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲIＣ（Ｏ）−（ＲIは水素、ハイドロカルビル、または置換ハイドロカルビルである）により表わされるようなものである。好ましいイミジル含有部位は、限定されない例としてマレイミドまたはフタルイミド残基（すなわち、それぞれマレイミドおよびフタルイミド連鎖延長モノマーの連鎖延長重合から誘導される部位）を含むことができる（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）。
【０１１７】
例えば、複素環部位は、飽和した酸素含有複素環部位を含むことができ、例えば、エチレンオキサイド、オキサタニル（１，３−プロピレンオキサイド）、ジオキセタニル（例えば、１，２−ジオキセタニル、例えば１，３−ジオキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサジニル、およびジオキサニル（例えば、１，２−ジオキサニル、例えば１，３−ジオキサニル、例えば１，４−ジオキサニル）のようなものである（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）。
【０１１８】
例えば、複素環部位は、不飽和の酸素含有複素環部位を代わりに含むことができ、オキシレニル（oxirenyl）、フラニル（furanyl）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ジオキシニル（dioxinyl）（例えば、１，２−ジオキシニル、例えば１，４−ジオキシニル）のようなものである（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）。
【０１１９】
例えば、複素環部位は、飽和した硫黄含有複素環部位を含むことができ、チイラニル（エチレンスルフィド）、チエタニル（thietanyl）、ジチエタニル（例えば１，２−ジチエタニル、例えば１，３−ジチエタニル）、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル（例えば１，２−ジチオラニル、例えば１，３−ジチオラニル）、チアゾリジニル、チアニル、およびジチアニル（例えば１，２−ジチアニル、例えば１，３−ジチアニル、例えば１，４−ジチアニル）のようなものである（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）。
【０１２０】
例えば複素環部位は、不飽和の硫黄含有複素環部位を代わりに含むことができ、ジチエテニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル（ジヒドロチオフラニル）、チアゾリル、イソチオゾリル、ジチアゾリル、チイニル（チアピラニル）、およびチアジニルのようなものである（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）。
【０１２１】
一般的に、特に好ましい実施形態において、式Ｅ３について、置換基Ｒ2およびＲ3は、共有環構造の中にあり、Ｒ1およびＲ4のそれぞれは、ここの種々の実施形態およびその副実施形態において述べられるように独立して選択され、Ｒ2およびＲ3は、複素環構造の中にある。複素環構造は、例えば、飽和した窒素含有複素環部位を含むことができ、アリジジニル（エチレンイミン）、アゼチジニル（１，３−プロピレンイミン）、ピロリジニル（テトラヒドロピロール）、イミダゾリジニル（テトラヒドロイミダゾール）、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびオキサジニルのようなものである（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）。あるいは、複素環は、不飽和の窒素含有複素環部位を含むことができ、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリゾリル、または例えば１，２，４−トリアゾリル）、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル（１，４−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）、ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、チアジニル、トリアジニル（例えば１，２，３−トリアジニル、例えば１，２，４−トリアジニル、例えば１，３，５−トリアジニル）およびテトラジニル（例えば１，２，３，４−テトラジニル、例えば１，２，４，５−テトラジニル）のようなものである（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）。あるいは、複素環構造は、（飽和または不飽和の）イミジル含有複素環部位を含むことができ、例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲIＣ（Ｏ）−（ＲIは水素、ハイドロカルビルまたは置換ハイドロカルビルである）で表わされるようなものである。好ましいイミジル含有部位は、限定されない例として、マレイミドまたはフタルイミド残基（すなわち、それぞれマレイミドおよびフタルイミドの連鎖延長モノマーの連鎖延長重合から誘導される部位）を含むことができる（それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない）。
【０１２２】
好ましくは、式Ｅ２および式Ｅ３の連鎖延長残基のそれぞれについて、独立して考えられ、また、式１Ｃおよび式１Ｄのポリマー（バイオ）接合体のそれぞれについても独立して考えられ、さらに、以下に述べる連鎖延長モノマーＭ１ないしＭ１９のそれぞれについても、それぞれのＲ5は独立して選択され、好ましくは水素、またはハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ20部位であって、それは炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した複素環構造を含むことができるものであり、それぞれの場合において、Ｃ1〜Ｃ20部位は、反応性置換基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここでそのような置換基は、アミノ（例えば、一級、二級）、アンモニオ、イミノ、アミド、イミジル、ニトリル、アゾ、アジド、シアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドラジド、ニトロ、ニトロソ、ニトロソオキシ、ピリジル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、エステル、アクリル、ハロ、ハロホルミル、ホスフィノ、ホスホリック、ホスホ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、スルフォニル、スルホ、スルフィニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、およびシリルから選択することができる。
【０１２３】
好ましくは、それぞれのそのようなＲ5は、独立して選択され、好ましくは水素、またはハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるＣ1〜Ｃ12部位であって、それはまた、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した多環構造を含むことができるものであり、それぞれの場合において、そのようなＣ1〜Ｃ12部位は、反応性置換基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここでそのような官能基は、アミン（例えば一級または二級）、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、およびアルケニルから選択することができる。
【０１２４】
好ましくは、それぞれのそのようなＲ5は、独立して選択され好ましくは水素、またはアルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した多環構造から選択されるＣ1〜Ｃ8部位を含み、それぞれの場合において、そのようなＣ1〜Ｃ8部位は、反応性官能基（マスクされたまたはマスクされない）を任意に有し、ここでそのような官能基は、アミノ（例えば一級、二級）、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、およびアルケニルから選択することができる。
【０１２５】
好ましくは、それぞれのそのようなＲ5は独立して選択され、好ましくは水素、またはアルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した多環構造から選択されるＣ1〜Ｃ8部位であり、それぞれの場合においてそのようなＣ1〜Ｃ8部位は、アミノ（例えば一級、二級）、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、およびアルケニルから選択される１以上の反応性置換基（マスクされたまたはマスクされない）を有する。
【０１２６】
好ましくは、それぞれのそのようなＲ5は、独立して選択され、好ましくは水素、またはアルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、または前述の１つ以上を含む縮合した多環構造から選択されるＣ1〜Ｃ8部位であり、それぞれの場合において、そのようなＣ1〜Ｃ8部位は、アミノ（例えば一級、二級）、およびアンモニオから選択される１以上の反応性置換基（マスクされたまたはマスクされない）を有する。
【０１２７】
好ましくは、それぞれのそのようなＲ5は、独立して選択され、好ましくはここに述べるような生体分子部位Ｑを含む。
【０１２８】
好ましくい連鎖延長モノマーは、連鎖延長重合において説明するような、式Ｅ１、式Ｅ２または式Ｅ３の連鎖延長残基を形成するモノマーとすることができる。
【０１２９】
好ましい連鎖延長モノマー（ラジカル重合によって、好ましい連鎖延長残基Ｅがそれから形成される）は、例えば、マレイミド、Ｎ−置換マレイミド（Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−メチルマレイミド、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−ベンジルマレイミド、Ｎ−プロピルマレイミド、Ｎ−（４−エチルフェニル）マレイミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）マレイミド、Ｎ−（パラ−トイル）−マレイミド、Ｎ−シクロヘキシルマレイミドＮ−ドデシルマレイミド、Ｎ−tert−ブチルマレイミド、Ｎ−イソプロピルマレイミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）マレイミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）マレイミド、および種々のＮ−アミノアルキル、例えばＮ−（２−アミノエチル）マレイミド、Ｎ−（２−アミノプロピル）マレイミド、およびＮ−（３−アミノプロピル）マレイミドなどを含むが、限定されない）、マレイン酸無水物、マレイン酸、フマル酸、マレイン酸エステル（ジ−ｎ−ブチルマレエート、ジ−ｎ−アミルマレエート、ジエチルマレエート、ジイソアミルマレエート、ジメチルマレエート、ジフェニルマレエート、およびジ−ｎ−プロピルマレエートを含むが、限定されない）、フマル酸エステル（ジ−ｎ−アミルフマラート、ジエチルフマラート、ジイソアミルフマラート、ジイソブチルフマラート、ジイソプロピルフマラート、ジメチルフマラート、ジフェニルフマラート、およびジ−ｎ−プロピルフマラートを含むが、限定されない）、アリルおよびメタリル化合物（（メタ）アリルスルホネート、（メタ）アリルグリシジルエーテル、（メタ）アルキルビニルエーテル、（メタ）アリルブチルエーテル、（メタ）アリルエチルエーテル、および（メタ）アリルメチルエーテルのようなもの）、ビニルエーテル、ビニルスルホネート、ビニルホスホネート、１，３−ブタジエン誘導体、イタコン酸誘導体（ジ−ｎ−ブチルエステル、ジエチルエステル、ジメチルエステル、およびジシクロヘキシルエステルを含むが、限定されない）、アルファ−アルキルスチレン、アルファ−エチルアクリレート、シスおよびトランススチルベン、および連鎖延長条件のもとで実質的に非単独重合性である他のモノマーを含むことができる。
【０１３０】
直前の段落の連鎖延長モノマーは、任意に置換することができる（連鎖延長重合反応における使用前に）。例えば、そのような連鎖延長モノマーは、式Ｅ２または式Ｅ３に関連して説明したような任意のＲ5部位で置換することができる。例えば、ビス−機能性化されたマレイミドを用いることができる。例えば、そのような連鎖延長モノマーは、ここで述べるような任意の生体分子部位Ｑで置換することができる。
【０１３１】
特に好ましい連鎖延長モノマー（ラジカル重合によって、好ましい連鎖延長残基がそれから形成される）は、表１に示したモノマーを含む。この表における式Ｍ１ないしＭ１９で表わされる連鎖延長モノマーに関して、それぞれのＲ5は、独立して選択され、式Ｅ２または式Ｅ３に関連して説明したようなものとすることができる。式Ｍ１６、Ｍ１７、Ｍ１８およびＭ１９で表わされる連鎖延長モノマーにおいて、それぞれのＱ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、好ましくはそれぞれの（置換または非置換）アリールまたは（置換または非置換）へテロアリールは１から３の環構造を含み、それぞれの環構造は３から７の原子を有するものから独立して選択され、それぞれのＱ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、好ましくはそれぞれの（置換または非置換）アリールまたは（置換または非置換）へテロアリールは１から３の環構造を含み、それぞれの環構造は３から７の原子を有するものから選択される。好ましくは、式Ｍ１６，Ｍ１７，Ｍ１８およびＭ１９の連鎖延長モノマーについて、Ｑ１およびＱ２のそれぞれに関して、置換アリールは好ましくはＲ5−置換アリールとすることができ、置換へテロアリールは好ましくはＲ5−置換へテロアリールとすることができ、ここで、それぞれのＲ5は独立して選択され、式Ｅ２または式Ｅ３に関連して述べられたようなものとすることができる。
【０１３２】
好ましくは、表１中の式Ｍ１乃至Ｍ１９により表わされる連鎖延長モノマーに関して、それぞれのＲ5は独立して選択され、Ｃ1〜Ｃ4アミン（例えば一級、二級）およびそのアンモニウム塩を含む。
【０１３３】
好ましくは、表１中の式Ｍ１乃至Ｍ１９により表わされる連鎖延長モノマーに関して、それぞれのＲ5は独立して選択され、好ましくはアミノ（例えば一級、二級）およびアンモニオから選択される反応性置換基を含む。
【０１３４】
［連鎖移動残基−Ｙ］
本発明の化合物は、種々の側面およびその実施形態のそれぞれについて含むものであるが、連鎖延長ポリマー（例えばＰn−（Ｅ）k−Ｙを含む化合物中に）の末端に、連鎖移動残基Ｙを含むことができる。連鎖移動残基は、ラジカル重合から誘導することができる。連鎖移動残基は、連鎖延長条件のもと、連鎖延長モノマーの制御された（リビング）ラジカル重合から誘導することができる。そのような制御されたラジカル延長反応は、例えば、ＲＡＦＴ剤（例えばＹ−ＲL）のような、またはマクロ−ＣＴＡ（例えばＰn−Ｙ）のような連鎖移動剤（ＣＴＡ）の存在下で行なうことができる。連鎖移動残基−Ｙは、典型的には、連鎖延長ポリマーの連鎖延長部位に共有的に、そのω末端において結合する（マクロ−ＣＴＡ中に含まれる場合には、連鎖延長部位のリビング末端とも称される）。
【０１３５】
実施形態においては、それゆえ、本発明の種々の化合物における部位−Ｙは連鎖移動残基である。連鎖移動残基−Ｙは、好ましくは式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ（Ｚは活性化基である）を有するチオカルボニルチオ部位とすることができる。活性化基Ｚは、−Ｘ（ＲZ）とすることができ、ここでＸはＯ，Ｎ，ＣおよびＳからなる群から選択され、ＲZは活性化置換基であり、ａは１，２，または３に等しい整数であり、Ｘの価数に対応する。例えば、ＸがＯである連鎖移動残基−Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲZ（キサントゲン酸塩）で表わすことができる。もう１つの実施形態において、ＸがＮである連鎖移動残基−Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲZ1ＲZ2（ジオチオカルバメート（diothiocarbamates））で表わすことができる。さらなる実施形態において、ＸがＣである連鎖移動残基−Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）ＲZ1ＲZ2ＲZ3（ジオチオエステル（diothioesters））で表わすことができる。さらなる実施形態において、ＸがＳである連鎖移動残基−Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲZ（トリチオカルボナート）で表わすことができる。それぞれの場合において、活性化置換基ＲZ，ＲZ1，ＲZ2，ＲZ3は狭く決められず、一般的に水素、置換または非置換のハイドロカルビル、および置換または非置換のヘテロハイドロカルビルから選択される。一般的に、活性化置換基ＲZ，ＲZ1，ＲZ2，ＲZ3は当業者に知られており、ＲＡＦＴ剤に関連して上で説明したようなものを含む。当業者に知られているように、そのような活性化置換基ＲZ，ＲZ1，ＲZ2，ＲZ3の２以上は、環または複素環部位に連結することができる。そのような活性化置換基ＲZ1，ＲZ2，ＲZ3の１以上は、単結合または二重結合とすることができる。
【０１３６】
種々のＲＡＦＴ連鎖移動剤は、制御された（リビング）ラジカル重合における使用のために知られており、種々のキサントゲン酸塩、ジチオカルバメート、ジチオエステル、およびトリチオカルボナートを含む。例えば、Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｄ  Ｅｄ．，表９．１０〜９．１８、５０８〜５１４頁，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６），参照、これは本明細書の一部として援用される。種々の連鎖移動残基−Ｙおよび種々の活性化基Ｚは、そこから明らかである。
【０１３７】
［連鎖移動残基誘導体（Ｙ*）］
本発明の化合物は、種々の側面およびその実施形態のそれぞれについて含むものであるが、連鎖延長ポリマーのω末端に連鎖移動残基誘導体−Ｙ*を含むことができる（例えば、Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ*を含む化合物）。連鎖移動残基誘導体は、ラジカル重合から誘導される連鎖移動残基−Ｙを含む化合物から誘導することができる。連鎖移動残基−Ｙは、連鎖延長条件のもと、連鎖延長モノマーの制御された（リビング）ラジカル重合から誘導することができる。
【０１３８】
好ましくは、連鎖移動残基誘導体Ｙ*は、ラジカル部位以外の部位であり、連鎖移動残基Ｙの切断または誘導体化から誘導される。
【０１３９】
連鎖移動残基Ｙを切断および／または誘導体化するための種々の方法が知られている。例えば、Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｄ  Ｅｄ．，５３８〜５３９頁，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）参照、この文献は本明細書の一部として援用される。また、Ｃｈａｒｍｏｔらの米国特許第６，６１９，４０９号参照。これには、チオカルボニルチオ制御移動剤の切断が開示されている。既知の方法から得られる種々の連鎖移動残基誘導体−Ｙ*は、そこから明らかである。
【０１４０】
いくつかの実施形態においては、連鎖移動残基誘導体Ｙ*は、水素および−ＳＨからなる群から選択される。
【０１４１】
［ポリマー鎖］
一般的には、本発明の化合物の構成部位として含まれる種々のポリマー鎖は、一般的にＰn，Ｐm，Ｐoなどにより表わされ、１以上の繰り返し単位、モノマー残基、を含むことができ、それは１以上の重合性モノマーのラジカル重合から、好ましくは可逆的開裂付加連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合から誘導される。
【０１４２】
一般的には、それぞれのポリマー鎖Ｐn，Ｐm，Ｐoは、同種重合体（単一のタイプのモノマーであって、実質的に同一の化学組成を有するものの重合から誘導される）または共重合体（２以上の異なるモノマーであって、実質的に異なる化学組成を有するものの重合から誘導される）とすることができる。共重合体であるポリマー鎖は、ランダム共重合体鎖またはブロック共重合体鎖とすることができる（例えば、ジブロック共重合体鎖、トリブロック共重合体鎖など）。任意の与えられたブロック共重合体鎖（例えば、Ｐn、Ｐm、Ｐoなど）は、当業者に知られた方法にしたがって慣例的に行なって生み出することができる（連鎖延長残基の取り込みなしに）。
【０１４３】
一般的には、それぞれのポリマー鎖Ｐn，Ｐm，Ｐoなどは、直鎖状ポリマーまたは非直鎖状ポリマーとすることができる。非直鎖状ポリマーは、種々の構造を有することができ、例えば分岐したポリマー、星型ポリマー、デンドリマーポリマーを含み、架橋ポリマー、半架橋ポリマー、グラフトポリマー、およびそれらの組み合わせとすることができる。種々のポリマー構造は、ＲＡＦＴ重合のような制御された（リビング）重合法により、高い割合の制御で有利に達成することができる。
【０１４４】
一般的には、ポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどは、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合などのような、制御された（リビング）ラジカル重合により合成することができる。そのような方法および手法は、当業者に一般的に知られており、本明細書にさらに説明される。あるいは、ポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどは、従来の重合法により合成することができ、従来のラジカル重合法を含む。そのような場合においては、本発明による連鎖延長前に、ポリマー鎖は共有的に修飾されて、ポリマー鎖のω末端に連鎖移動部位（例えば−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である）を含むことができ、それによって、制御された（例えばＲＡＦＴ）連鎖延長のために有効な巨大分子連鎖移動剤（マクロ−ＣＴＡ）を形成する。
【０１４５】
一般的には、ポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどは、一連の複数の独立した反応（例えば、ペプチド合成のためまたはオリゴヌクレオチド合成のために当業者に知られているようなもの）を含む段階的なカップリングによる以外の方法により合成することができる。好ましくは、ポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどは、非ペプチドポリマー鎖（アミノ酸ポリマー以外のポリマーからなる）である。好ましくは、ポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどは、非核酸ポリマー鎖（核酸ポリマー以外のポリマーからなる。明確化のために、前述の２つの文章に妨げられることなく先入観なしに、本発明の生体分子作用物質Ｑは、アミノ酸ポリマー（例えば、ペプチド）または核酸ポリマー（例えばオリゴヌクレオチド）とすることができる。好ましくは、ポリマー鎖はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）ではない。
【０１４６】
一般的には、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合のような制御された（リビング）重合により合成されたポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどは、モノマー残基（繰り返し単位）以外の部位を含むことができる。例えば、制限なしに、そのようなポリマー鎖は、重合プロセスに依存する部位をポリマー鎖のα末端にまたはω末端に含むことができる。典型的には、例えばＲＡＦＴ重合のような制御されたラジカル重合から誘導されたポリマー鎖Ｐnは、そのα末端に共有的に結合したラジカル源残基をさらに含むことができる。例えば、ラジカル源残基は、イニシエーター残基とすることができ、またはラジカル源残基は、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）剤の脱離基−ＲLとすることができる。典型的には、もう一つの例として、ＲＡＦＴ重合のような制御されたラジカル重合から誘導されたポリマー鎖Ｐnは、そのω末端に共有的に結合した連鎖移動残基をさらに含むことができる。以下に（ＲＡＦＴ重合に関連して）さらに説明するように、そのようなポリマー鎖（あるいは本発明のそのような化合物）は、連鎖移動残基−Ｙを含むことができ、それは式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ（Ｚは活性化基である）で表わされる。典型的なＲＡＦＴ連鎖移動残基は、キサントゲン酸、ジチオカルバメート、ジチオエステル、およびトリチオカルボナートから選択される連鎖移動剤の存在下におけるラジカル重合から誘導される。
【０１４７】
ポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどのさらなる側面は、以下の段落に開示され、好ましい重合性モノマーを含むものであるが、ポリマー鎖の繰り返し単位がそれから誘導される。
【０１４８】
一般的には、好ましくは、ポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどは、エチレン的に不飽和なモノマーから誘導された繰り返し単位を含むことができる。用語“エチレン的に不飽和なモノマー”は、少なくとも１つの炭素二重または三重結合を有する化合物としてここで定義される。エチレン的に不飽和なモノマーの限定されない例は、アルキル（アルキル）アクリレート、アルキルメタクリレート、アルキルアクリル酸、Ｎ−アルキルアクリルアミド、メタアクリルアミド、スチレン、アリルアミン、アリルアンモニウム、ジアリルアミン、ジアリルアンモニウム、ｎ−ビニルホルムアミド、ビニルエーテル、ビニルスルホン酸塩、アクリル酸、スルホベタイン、カルボキシベタイン、ホスホベタイン、またはマレイン酸無水物である。
【０１４９】
種々の実施形態においては、ここで述べられるポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどを与えるために適切な任意のモノマーが用いられる。いくつかの実施形態においては、ここで提供されるポリマー鎖の合成における使用に適切なモノマーは、限定されない例として、以下の１以上のモノマーを含む：すなわち、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル（全アイソマー）、メタクリル酸ブチル（全アイソマー）、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソボルニル、メタクリル酸、メタクリル酸ベンジル、メタクリル酸フェニル、メタアクリロニトリル、アルファ−メチルスチレン、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル（全アイソマー）、アクリル酸ブチル（全アイソマー）、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸イソボルニル、アクリル酸、アクリル酸ベンジル、アクリル酸フェニル、アクリロニトリル、スチレン、アクリレート、および、メタクリル酸グリシジル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（全アイソマー）、メタクリル酸ヒドロキシブチル（全アイソマー），メタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、メタクリル酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、メタクリル酸トリエチレングリコール、イタコン酸無水物、イタコン酸、アクリル酸グリシジル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル（全アイソマー）、アクリル酸ヒドロキシブチル（全アイソマー）、アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、アクリル酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、アクリル酸トリエチレングリコール、メタクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−tert−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ−エチロールアクリルアミド、安息香酸ビニル（全アイソマー）、ジエチルアミノスチレン(全アイソマー)、アルファ−安息香酸メチルビニル（全アイソマー）、ジエチルアミノアルファ−メチルスチレン（全アイソマー）、ｐ−ビニルベンゼンスルホン酸、ｐ−ビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩、メタクリル酸トリメトキシシリルプロピル、メタクリル酸トリエトキシシリルプロピル、メタクリル酸トリブトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジメトキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジエトキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジブトキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジイソプロポキシメチルシリルプロピル、メタクリル酸ジメトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジエトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジブトキシシリルプロピル、メタクリル酸ジイソプロポキシシリルプロピル、アクリル酸トリメトキシシリルプロピル、アクリル酸トリエトキシシリルプロピル、アクリル酸トリブトキシシリルプロピル、アクリル酸ジメトキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジエトキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジブトキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジイソプロポキシメチルシリルプロピル、アクリル酸ジメトキシシリルプロピル、アクリル酸ジエトキシシリルプロピル、アクリル酸ジブトキシシリルプロピル、アクリル酸ジイソプロポキシシリルプロピル、ビニルアセテート、ビニルブチレート、ビニルベンソエート、ビニルクロライド、ビニルフルオライド、ビニルブロマイド、マレイン酸無水物、Ｎ−アリールマレイミド、Ｎ−フェニルマレイミド、Ｎ−アルキルマレイミド、Ｎ−ブチルマレイミド、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカルバゾール、ブタジエン、イソプレン、クロロプレン、エチレン、プロピレン、１，５−ヘキサジエン、１，４−ヘキサジエン、１，３−ブタジエン、１，４−ペンタジエン、ビニルアルコール、ビニルアミン、Ｎ−アルキルビニルアミン、アリルアミン、Ｎ−アルキルアリルアミド、ジアリルアミン、Ｎ−アルキルジアリルアミン、アルキレンイミン、アクリル酸、アルキルアクリレート、アクリルアミド、メタクリル酸、アルキルメタクリレート、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド、Ｎ−アルキルメタクリルアミド、スチレン、ビニルナフタレン、ビニルピリジン、エチルビニルベンゼン、アミノスチレン、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルビフェニル、ビニルアニソール、ビニルイミダゾイル、ビニルピリジニル、ビニルポリエチレングリコール、ジメチルアミノメチルスチレン、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート、トリメチルアンモニウムエチルアクリレート、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、トリメチルアンモニウムエチルアクリレート、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート、トリエチルアンモニウムプロピルアクリルアミド、ドデシルアクリレート、オクタデシルアクリレート、またはオクタデシルメタクリレートモノマー、またはそれらの組み合わせから選択されるアクリレートおよびスチレンである。
【０１５０】
いくつかの実施形態においては、ポリマー鎖は、例えばポリヌクレオチド含有組成物に関連した使用のような種々の実施形態に関連した使用のために、ある特定のモノマーおよびモノマーの組み合わせから誘導することができる。そのような好ましいポリマー鎖を以下に説明する。
【０１５１】
一般的には、ポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどは、前述のモノマーの機能性化された形態から誘導された繰り返し単位を含むことができる。機能性化されたモノマーは、ここでて用いられる際、マスクされた（保護された）またはマスクされない（未保護の）官能基を含むモノマーを含むことができ、例えば、引き続いた重合で他の部位がそこに結合できるような基である。そのような基の限定されない例は、一級アミノ基、カルボキシル、チオール、ヒドロキシル、アジドおよびシアノ基である。いくつかの適切なマスキング基が利用できる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１．Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９４参照）。
【０１５２】
ここで用いられる際、「ブロック」共重合体は、構成的なモノマー単位の１以上のサブコンビネーションを含む構造をさす。いくつかの実施形態においては、ブロック共重合体はジブロック共重合体である。ブロック共重合体は２つのブロックを含む：すなわち、そのようなポリマーの図式的な一般化は、次のように表わされる：すなわち、［ＡａＢｂＣｃ…］m−［ＸｘＹｙＺｚ…］n、ここでそれぞれの文字は構成のまたはモノマー単位であり、それぞれの構成の単位への添え字は、特定のブロック中におけるその単位のモル分率を表わし、３つの点はそれぞれのブロックにおいて、より多くの（より少なくてもよい）構成の単位を示し、ｍおよびｎはジブロック共重合体におけるそれぞれのブロックの分子量（moleculaｒ weight）を示す。そのような図式的な表現に示唆されるように、いくつかの場合においては、それぞれの構成の単位の数および特性は、それぞれのブロックについて独立して制御される。図式は、ブロックのそれぞれにおける構成の単位の数または異なるタイプの構成の単位の数の間のいかなる任意の関係を導き出すことを意味せず、解釈されるべきでない。図式は特定のブロックにおける構成の単位の任意の特定の数または配置を表現することもまた、意味されない。それぞれのブロックにおいて、構成の単位は、他であることが特に述べられない限り、完全なランダム、交互のランダム、規則正しい交互、規則正しいブロックまたはランダムブロック配置で与えることができる。完全にランダムな配置は、例えば、ｘ−ｘ−ｙ−ｚ−ｘ−ｙ−ｙ−ｚ−ｙ−ｚ−ｚ−ｚ・・・の形態を有することができる。典型的な交互のランダムの配置は、ｘ−ｙ−ｘ−ｚ−ｙ−ｘ−ｙ−ｚ−ｙ−ｘ−ｚ…の形態を有することができ、典型的な規則正しい交互の配置は、ｘ−ｙ−ｚ−ｘ−ｙ−ｚ−ｘ−ｙ−ｚ…の形態を有することができる。典型的な規則正しいブロック配置は、…ｘ−ｘ−ｘ−ｙ−ｙ−ｙ−ｚ−ｚ−ｚ−ｘ−ｘ−ｘ…の形態を有することができ、一方、典型的なランダムブロック配置は、一般的な配置…ｘ−ｘ−ｘ−ｚ−ｚ−ｘ−ｘ−ｙ−ｙ−ｙ−ｙ−ｚ−ｚ−ｚ−ｘ−ｘ−ｚ−ｚ−ｚ−…を有することができる。傾斜ポリマーにおいては、１以上のモノマー単位の含有量は、ポリマーの末端から末端まで傾斜するように増加または減少する。上述した包括的な例のいずれにおいても、個々の構成単位またはブロックの特定の並んだ状態、またはブロック中の構成単位の数、またはブロックの数は、本発明の高分子キャリアを形成するブロック共重合体の実際の構造を有するまたは限定する任意の様式として構成されることは意味されず、解釈されるべきではない。
【０１５３】
ここで用いられる際、構成単位を取り囲む括弧は、構成単位それ自体がブロックを形成することを意味することは示されず、解釈されるべきではない。すなわち、かぎ括弧内の構成単位は、ブロック内における他の構成単位と任意の様式で結合することができる。すなわち、完全なランダム、交互のランダム、規則正しい交互、規則正しいブロックまたはランダムブロック配置である。ここで述べられるブロック共重合体は、任意に交互、傾斜またはランダムブロック共重合体である。
【０１５４】
「モノブロックポリマー」は、単一の重合段階の合成生成物である。用語モノブロックポリマーは、ランダム共重合体（すなわち１を越えるタイプのモノマーの重合の生成物）のような共重合体、およびホモポリマー（すなわち、単一のタイプのモノマーの重合の生成物）を含む。
【０１５５】
［連鎖延長重合による連鎖延長した高分子化合物の合成］
上で言及したように、ここに述べられる本発明の種々の側面は、１以上のポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなど、および１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）を含む。一般的には、本発明の種々の側面の連鎖延長部位は、ラジカル連鎖延長重合法により合成される。好ましくは、そのような連鎖延長重合は、可逆的付加開裂連鎖延長（ＲＡＦＴ）重合のような制御された（リビング）ラジカル連鎖延長重合法に基づく。
【０１５６】
ＲＡＦＴ重合によりポリマー鎖を調製する方法が以下に説明され、上述したように、連鎖延長重合に一般的に適用できる。
【０１５７】
本発明の高分子化合物は、方法の説明のために、式IIＡを有するポリマーとしてここで一般的に表わされる。
【化２２】
2012511053.tif 000025
【０１５８】
（上述したように）。そのような高分子化合物は、以下のように合成することができる。
【０１５９】
一般的には、式IIＡの高分子化合物は、（ｉ）式Ｐn−Ｙ（Ｙは部位−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚであり、Ｚは活性化基である）で表わされる巨大分子連鎖移動剤を与えること、および（ii）活性化されたラジカルおよび巨大分子連鎖移動剤の存在下、連鎖延長条件で連鎖延長モノマーＥを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ（ｋは１から２０の範囲、好ましくは１から１０の範囲の整数である）を有する連鎖延長付加物を形成することを含む方法により合成することができる。
【０１６０】
好ましい手法においては、式IIＡの高分子化合物は、延長部位（Ｅ*）が制限された数の連鎖延長残基を有するものとして、例えば、式IIＡにおいてｋが２０を越えない、好ましくは１０を越えない、好ましくは５を超えない、好ましくは3を超えない、最も好ましくはｋが１のものとして合成することができる。そのような高分子化合物は、好ましくは、例えば（ｉ）式Ｐn−Ｙ（ＹはＳＣ（＝Ｃ）Ｚであり、Ｚは活性化基である）を有する巨大分子連鎖移動剤であって、前記巨大分子連鎖移動剤は、１．５未満の多分散性指数Ｍw／Ｍnを有するものを与えること、および（ii）活性化されたラジカルおよび巨大分子連鎖移動剤の存在下、連鎖延長条件のもとで連鎖延長モノマーＥを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ（ｋは１から２０の範囲、好ましくは１から１０の範囲、好ましくは１から５の範囲、好ましくは１から３の範囲、最も好ましくは１である）を有する連鎖延長付加物であって、前記連鎖延長付加物は、１．５未満の多分散性指数Ｍw／Ｍnを有するものを得ることを含む方法により合成することができる。
【０１６１】
好ましくは連鎖延長重合は、親ポリマー（これは直前の段落で言及した巨大分子連鎖移動剤であるが）の比較的狭い多分散性が保存されるように行なわれる。好ましくは、例えば、連鎖延長付加物Ｐn−（Ｅ）k−Ｙの多分散性指数は、巨大分子連鎖移動剤Ｐn−Ｙの多分散性指数とは１０％を超えずに異なる。好ましくは、連鎖延長付加物Ｐn−（Ｅ）k−Ｙの多分散性指数は、巨大分子連鎖移動剤Ｐn−Ｙの多分散性指数とは５％を超えずに異なる。
【０１６２】
言及されるように、連鎖延長モノマーおよび連鎖延長反応に起因する対応した連鎖延長残基は、連鎖のω末端に選択的において選択的に機能性化されたポリマー鎖を与えることができる。
【０１６３】
さらに、ω末端における連鎖移動部位のリビング特性は、ジャンクション機能性化され、任意にω末端機能性化されたブロック共重合体を合成するためのさらなるラジカル重合を可能とする。例えば、ジブロックまたはより高次のブロック共重合体は、高分子化合物がポリマー化合物またはポリマー（バイオ）接合体を含む場合に合成することができ、それぞれの場合において、Ａ−（Ｅ*）−Ｂブロック共重合体（ここで（Ｅ*）は延長残基を含む連鎖延長部位を表わす）を含み、ブロック共重合体は式ＩＶＥを有する。
【化２３】
2012511053.tif 000026
【０１６４】
ここで、Ｐn、Ｅ、ｋ、ｌ、Ｐmは、それぞれ式ＩＶＥに関連して上で述べたようなものであり、ここで任意に少なくとも１種の生体分子作用物質Ｑは、上述と同様に連鎖延長残基Ｅに共有的に結合する。そのようなジブロックまたはより高次のブロック共重合体は、（ｉ）式Ｐn−Ｙ（ＹはＳＣ（＝Ｓ）Ｚであり、Ｚは活性化基である）を有する巨大分子連鎖移動剤を与えること、および（ii）活性化されたラジカルおよび巨大分子連鎖移動剤の存在下、連鎖延長条件のもとで連鎖延長モノマーＥを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙ（ｋは１から１０の範囲の整数である）を有する連鎖延長付加物を形成し、活性化されたラジカルおよび連鎖延長付加物の存在下、重合条件のもとでで１以上のモノマーの第２セットＢを反応させて、式Ｐn−（Ｅ）k−Ｐm−Ｙを有するＡ−（Ｅ*）−Ｂポリマーであって、１以上のモノマーの第２セットＢは、１以上のモノマーの第１セットＡと同一であるか異なるものを形成することを含むラジカル重合法により合成することができる。
【０１６５】
一般的には、本発明の任意のそのような方法において、式Ｐn−Ｙの巨大分子連鎖移動剤は、ラジカル重合法により、好ましくは活性化されたラジカルとＲＡＦＴ連鎖移動部位（例えばチオカルボニルチオ部位）を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件のもとで１以上のモノマーの第１セットＡを反応させてマクロ−ＣＴＡを形成することにより合成することができる。そのような方法は、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合のような制御された（リビング）ラジカル重合によりポリマーを合成するための既知の方法と都合よく一致する。
【０１６６】
あるいは、連鎖延長における使用のためのマクロ−ＣＴＡは、従来の重合法により合成されたポリマー鎖Ｐn、Ｐm、Ｐoなどに基づくことができ、ここでそのようなポリマー鎖は、共有的に修飾されてポリマー鎖のω末端に連鎖移動部位（例えば−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ、ここでＺは活性化基である）を含み、それによって、制御された（例えばＲＡＦＴ）連鎖移動のために有効な巨大分子連鎖移動剤（マクロＣＴＡ）が形成される。
【０１６７】
これらの手法は、連鎖延長部位（Ｅ*）に関連して上で述べたように、種々の連鎖延長モノマーで行なうことができ、連鎖延長重合条件下で実質的に同種伝播しないモノマーを用いること、好ましくは、数々の異なった反応性官能基（例えばアミン官能基）に適合できるモノマー（例えばＮ−置換マレイミド類）を用いることを含む。そのような反応性官能基の有用性および多様性は、効果的なバイオ接合のための機会を与え、それによって、ポリマーバイオ接合体のようなポリマー接合体をもたらし、以下に説明するような１以上の連鎖延長残基を介してポリマー鎖に連結した（バイオ）接合体部位を伴なう。
【０１６８】
一般的には、連鎖延長重合条件は、意図された制御された連鎖延長を達成するために制御性よく変えることができ、例えば好ましくは、ほとんどまたは全く単一重合性を含まないプロセス中に連鎖延長を伴なう連鎖延長重合によるモノマー残基の１から２０、好ましくは１から１０の取り込みを達成する。そのような条件は、選択された連鎖延長モノマーについて、限定されない例として、温度、圧力、雰囲気、重合混合物中に用いられる出発成分の比、および反応時間を含む。連鎖延長重合は、任意の適切な様式で行なうことができ、例えば、溶液、分散体、懸濁液、エマルジョン、またはバルクの中を含む。
【０１６９】
一般的には、ここで任意に述べられる連鎖延長重合プロセスは、任意の適切な溶媒またはその混合物中で生じる。適切な溶媒は、一般的に重合に関連して以下に述べられるようなものを一般的に含む。特に、連鎖延長モノマーの選択に依存して、同種伝播比定数ｋpは、当業者に知られているように反応溶媒により影響される。例えば、大きな溶媒効果は、イオン化可能な（すなわち帯電可能な）モノマーについて報告され、析出重合を含みおよび／またはヒドロキシまたはアミド基を含む。溶媒効果は、他の効果との組み合わせにおいて見ることができ、極性溶媒（例えば水）中の連鎖延長モノマーの濃度のようなものである。
【０１７０】
一般的には、ここに述べられる連鎖延長重合は、連鎖延長反応に有効な温度で行なうことができ、単一重合性をほとんどまたは全く含まないプロセス中で連鎖延長モノマーの連鎖延長重合によるモノマー残基の、好ましくは１から２０、好ましくは１から１０の取り込みを達成する。温度は、他の反応の側面の考察に基づいておよび他の反応の側面の考察において変更することができ、溶媒、重合する（または共重合する）モノマーまたはコモノマー、連鎖移動剤、熱移動（発熱制御）、反応力学、および反応熱力学を含む。典型的な温度範囲は、重合に関連して以下に一般的に述べるようなものを一般的に含む。特に、しかしながら請求項ではっきりと述べられていない理論に制限されず、エチレン的に不飽和な連鎖延長モノマーを伴なうポリマーラジカル、例えばＰnの伝播は、全体の伝播速度定数が温度に影響される変数となり得るように、可逆反応のような熱力学原理を有する（例えば、スキーム３．１、図８参照）。例えば温度が上昇すると、エントロピー的に有利な非伝播反応が大幅に有利に働き、それによって、より多くの制限された連鎖延長伝播をもたらす。これは、ある種の好ましい連鎖延長モノマー（例えば、アルファ−置換されたアクリレートモノマーまたはアルファ−置換されたアクリルアミドモノマー）について特に予測される。
【０１７１】
一般的には、ここで述べられる連鎖延長反応プロセスは、連鎖延長反応のために有効な圧力において行なうことができ、好ましくは、単一重合性をほとんどまたは全く含まないプロセス中で、連鎖延長モノマーでの連鎖延長重合によるモノマー残基を、好ましくは１から２０、好ましくは１から１０、取り込むことを達成する。一般的に、反応圧力範囲は、重合に関連して以下で一般に述べるものを一般的に含むことができる。
【０１７２】
一般的には、ここで述べられる重合プロセスは、連鎖延長反応のために有効な反応雰囲気において行なうことができ、好ましくは、単一重合性をほとんどまたは全く含まないプロセス中で、連鎖延長モノマーでの連鎖延長重合によるモノマー残基を、好ましくは１から２０、好ましくは１から１０、取り込むことを達成する。一般的に、反応雰囲気は、重合に関連して以下で一般に述べるものを一般的に含むことができる。
【０１７３】
一般的には、ここで述べられる連鎖延長反応プロセスは、連鎖延長反応のための有効な連鎖延長モノマーに対する連鎖移動剤（リビング連鎖移動部位または基）の種々のモル比において行なうことができ、単一重合性をほとんどまたは全く含まないプロセス中で連鎖延長モノマーでの連鎖延長重合によるモノマー残基の、好ましくは１から２０、好ましくは１から１０の取り込みを達成する。例えば重合は、モノマーに対する連鎖移動剤（基）のモル比が約１：１から約１，０００、好ましくは約１：５から約１：７５０、最も好ましくは約１：１０から約１：５００で行なうことができる。いくつかの実施形態において、そのようなモル比は約１：５０から約１：４００、または１：７５から約１：４００とすることができる。
【０１７４】
一般的には、ここに述べられる連鎖延長反応プロセスは、連鎖延長反応に有効な溶媒中でのモノマーの濃度で行なうことができ、単一重合性をほとんどまたは全く含まないプロセス中で連鎖延長モノマーでの連鎖延長重合によるモノマー残基の、好ましくは１から２０、好ましくは１から１０の取り込みを達成する。一般的に、モノマー濃度は、重合に関連して以下に一般的に述べられるものを一般的に含むことができる。特に、しかしながら、モノマー濃度は、伝播速度定数、特に上述するような極性溶媒中において影響を与えることができる。
【０１７５】
一般的には、ここに述べられる連鎖延長反応プロセスは、連鎖延長反応に有効なイニシエーターに対する連鎖延長剤（リビング連鎖延長モノマーまたは基）の種々のモル比において行なうことができ、単一重合性をほとんどまたは全く含まないプロセス中で連鎖延長モノマーでの連鎖延長重合によるモノマー残基の、好ましくは１から２０、好ましくは１から１０の取り込みを達成する。一般的に、ＣＴＡ：イニシエーターのモル比は、重合に関連して以下に一般的に説明するようなものを一般的に含む。
【０１７６】
一般的には、ここに述べられる連鎖延長反応プロセスは、単一重合性をほとんどまたは全く含まないプロセス中で連鎖延長モノマーでの連鎖延長重合によるモノマー残基の、好ましくは１から２０、好ましくは１から１０の取り込みを達成するのに有効な種々の反応時間を含むことができる。一般的に、反応時間は、重合に関連して以下に一般的に述べるものを一般的に含む。
【０１７７】
上述の側面および当業者に知られている他の側面は、対象となる連鎖延長重合反応を行なうために使用することができる。一般的には、例えば、Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）参照、この文献はこの点に関して本明細書に取り込まれる。
【０１７８】
［重合一般］
一般的には、本発明の化合物の構成部位として含まれ、Ｐn、Ｐm、Ｐoなどとして一般的に表わされる種々のポリマー鎖は、任意の適切な様式で合成することができる。ここに提供されるポリマーを生じさせるために用いられる適切な合成方法は、例えば限定されない例として、カチオン、アニオン、およびフリーラジカル重合を含む。ある実施形態においては、ポリマー合成は、純粋のまたは任意の適切な溶媒中で行なわれる。適切な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むが、それらに限定されない。ある実施形態においては、ポリマー合成は、任意の適切な反応温度において行なわれ、例えば、約−５０℃から約１００℃、または約０℃から約７０℃を含む。
【０１７９】
好ましくは、ポリマー鎖（上述したような連鎖延長部位（Ｅ*）もまた）は、フリーラジカル重合により合成することができる。フリーラジカル重合プロセスが用いられる場合、（ｉ）モノマー、（ii）任意にコモノマー、および（iii）フリーラジカルの任意の原料が与えられ、フリーラジカル重合プロセスを誘発する。いくつかの実施形態においては、いくつかのモノマーが高温での加熱により自己開始できるので、フリーラジカルの原料は任意である。ある場合においては、重合混合物を形成した後、混合物は重合条件に供される。重合条件は、ここで述べられるように、少なくとも１種のポリマーを形成するための少なくとも１種のモノマーを生じさせる条件である。そのような条件は、任意に適切なレベルに変えられ、限定されない例として、温度、圧力、雰囲気、重合混合物において使用される出発成分の比、および反応時間を含む。重合は、任意の適切な方法で行なわれ、例えば、溶液、分散体、懸濁液、エマルジョン、またはバルクの中を含む。
【０１８０】
いくつかの実施形態においては、イニシエーターは、反応混合物中に存在する。任意の適切なイニシエーターは、ここで述べられる重合プロセスにおいて有用な場合には、任意に用いられる。そのようなイニシエーターは、限定されない例として、アルキルパーオキサイド、置換アルキルパーオキサイド、アリールパーオキサイド、置換アリールパーオキサイド、アシルパーオキサイド、アルキルハイドロパーオキサイド、置換アルキルハイドロパーオキサイド、アリールハイドロパーオキサイド、置換アリールハイドロパーオキサイド、ヘテロアルキルパーオキサイド、置換へテロアルキルパーオキサイド、ヘテロアルキルハイドロオキサイド、置換へテロアルキルハイドロパーオキサイド、ヘテロアリールパーオキサイド、置換へテロアリールパーオキサイド、ヘテロアリールハイドロパーオキサイド、置換へテロアリールハイドロパーオキサイド、アルキルパーエステル、置換アルキルパーエステル、アリールパーエステル、置換アリールパーエステル、またはアゾ化合物の１以上を含む。特定の実施形態においては、ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）および／またはＡＩＢＮがイニシエーターとして用いられる。
【０１８１】
いくつかの実施形態においては、重合プロセスは制御された（リビング）モードで行なわれる。好ましい制御された（リビング）重合プロセスは、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）重合プロセスを含む。ＲＡＦＴラジカル重合の一般性および実質的な柔軟性は、そのような手法の適用性をさらに高める。したがって、ここに開示され請求された本発明の側面のなかで、機能性化されたポリマーおよび実質的に構造的に多様化したポリマー（バイオ）接合体のような高分子化合物である。
【０１８２】
好ましい実施形態においては、可逆的付加開裂連鎖移動すなわちＲＡＦＴは、エチレン的なモノマーからのポリマーの重合に用いられ、好ましくは本発明の連鎖延長反応にも適用される。ＲＡＦＴは、制御された（リビング）重合プロセスである。ＲＡＦＴは、フリーラジカル消耗連鎖移動プロセスを含む。いくつかの実施形態においては、ここで述べられるポリマーを合成するためのＲＡＦＴ手法は、連鎖移動剤（ＣＴＡ）を用いる。いくつかの実施形態においては、連鎖移動剤は、チオカルボニルチオ化合物であり、限定なしに、ジチオエステル、ジチオカルバメート、トリチオカルボナートおよびキサントゲン酸塩のようなものであり、可逆的連鎖移動メカニズムにより重合を媒介する。ある場合においては、先立つ化合物の任意のＣ＝Ｓ基とのポリマーラジカルの反応は、安定なラジカル中間体の形成を導く。典型的には、これらの安定なラジカル中間体は、標準ラジカル重合の典型である末端反応を受けないが、むしろ、モノマーでの再開始または伝播が可能なラジカルを再導入し、プロセス中にＣ＝Ｓ結合を再形成する。ほとんどの場合において、Ｃ＝Ｓ結合の付加の後に確実なラジカルの開裂が続くこのサイクルは、モノマーが消費される、または反応が停止されるまで続く。一般的には、任意の特定の時間における活性ラジカルの低い濃度は、通常の末端反応を制限する。
【０１８３】
一般的には、ポリマー鎖および／または連鎖延長部位は、可逆的付加開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）剤の存在下での重合を含む方法において、独立して誘導される。そのようなＲＡＦＴ剤は、一般的には式Ｙ−ＲL（ＲLは脱離基であり、典型的には比較的弱い共有結合を介して連鎖移動部位Ｙに結合する）を有する。典型的には、Ｙは可逆的付加開裂連鎖移動が可能な連鎖移動部位とすることができる。例えば、Ｙはラジカル中間体部位−Ｙ・−から形成することができ、これはラジカル部位（例えば、開始反応条件のもとでのイニシエーターラジカル（例えばＩ2、ＡＩＢＮなどのようなイニシエーターから誘導される）のようなもの、またはラジカル重合条件のもとでの伝播ポリマー鎖ラジカルＰn・のようなもの）から、または存在下で生じる。一般的には、図８、スキーム２を参照。
【０１８４】
一般的に好ましい実施形態においては、連鎖移動剤（ＣＴＡ）は、チオカルボニルチオ部位を含むことができる。例えばＣＴＡは、活性化基Ｚに、および脱離基−ＲLに共有的に結合したチオカルボニルチオ部位−ＳＣ（＝Ｓ）−を含むことができる。そのようなＣＴＡは、例えば、式ＲLＳＣ（＝Ｓ）Ｚを有する化合物により表わすことができる。活性化基Ｚは、−Ｘ（ＲZ）ａ（ＸはＯ，Ｎ，ＣおよびＳからなる群から選択され、ＲZは活性化置換基であり、ａは１，２，または３に等しい整数でありＸの価数に対応する）とすることができる。例えば、好ましいＣＴＡは、キサントゲン酸塩化合物（ここでＸはＯ）、例えば、式ＲLＳＣ（＝Ｓ）ＯＲZにより表わされる、から選択することができる。もう１つの好ましいＣＴＡは、ジチオカルバメート化合物（ここでＸはＮである）、例えば式ＲLＳＣ（＝Ｓ）ＮＲＲZ1ＲZ2により表わされる、から選択することができる。あるいは、好ましいＣＴＡは、ジチオエステル化合物（ここでＸはＣである）、例えば式ＲLＳＣ（＝Ｓ）ＣＲZ1ＲZ2ＲZ3で表わされる、から選択することができる。さらなる好ましいＣＴＡは、トリチオカルボナート化合物（ここでＸはＳである）、例えば式ＲLＳＣ（＝Ｓ）ＳＲZで表わされる、から選択することができる。活性化置換基ＲZ、ＲZ1、ＲZ2、およびＲZ3は、狭く決定されないが、一般的には、水素、置換または非置換のハイドロカルビル、または置換または非置換のヘテロ−ハイドロカルビルから独立して選択される。一般的には、活性化置換基ＲZ、ＲZ1、ＲZ2およびＲZ3は、当業者に知られており、ＲＡＦＴ連鎖移動剤に関連して以下に述べて示されるよううなものを含む。当業者に知られているように、例えば、そのような活性化置換基ＲZ1、ＲZ2およびＲZ3の２つ以上は、環または複素環部位に連結することができる。そのような活性化置換基ＲZ1、ＲZ2、およびＲZ3の１つ以上は、単結合または二重結合を表わすことができる。
【０１８５】
種々のＲＡＦＴ連鎖移動剤は、制御された（リビング）ラジカル重合における使用のために知られており、種々のキサントゲン酸塩、ジチオカルバメート、ジチオエステルおよびトリチオカルボナートを含む。）例えば、Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｄ  Ｅｄ．，表９．１０〜９．１８、５０８〜５１４頁，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）参照、これは参照として本明細書を構成する。
【０１８６】
一般的には、連鎖移動剤（ＣＴＡ）は、巨大分子連鎖移動剤（マクロ−ＣＴＡ）とすることができる。例えば、ＲＡＦＴ連鎖移動剤の連鎖移動部位Ｙは、ポリマー鎖Ｐnのω末端に取り込まれて、ポリマー化合物を含むマクロ−ＣＴＡを形成し、式Ｐn−Ｙで表わされる（そのような場合においては、ポリマー鎖Ｐnは、巨大分子連鎖延長剤の脱離基ＲLとして効果的に作用することができる）。有意に、付加的にまたは代わりに、ＣＴＡの連鎖移動部位Ｙは、連鎖延長したポリマー鎖Ｐn−（Ｅ）kのω末端に取り込まれることができ、ポリマー鎖と連鎖延長部位とを含むマクロ−ＣＴＡを形成し、それは式Ｐn−（Ｅ）k−Ｙにより表わされる（そのような場合においては、連鎖延長したポリマー鎖Ｐn−（Ｅ）kは、巨大分子連鎖移動剤の脱離基ＲLとして効果的に作用する）。ここで用いられる際、ｋは１から２０の範囲内、好ましくは１から１０の範囲内の整数である。
【０１８７】
連鎖延長したポリマー（例えばＰn−（Ｅ）k−Ｙ）のような本発明の化合物に取り込まれる際、部位−Ｙは、連鎖移動残基と称される。したがって、ラジカル重合から誘導された本発明の化合物の状況では、−Ｙは連鎖移動残基とすることができる。連鎖移動残基は、連鎖延長条件のもと、連鎖延長モノマーの制御された（ラジカル）重合から誘導することができる。そのような制御されたラジカル延長反応は、例えば、ＲＡＦＴ剤（例えばＹ−ＲL）のようなまたはマクロ−ＣＴＡ（例えば、Ｐn−Ｙ）のような連鎖移動剤（ＣＴＡ）の存在下で行なうことができる。連鎖移動残基−Ｙは、典型的には、連鎖延長したポリマーの連鎖延長部位に、そのω末端（マクロＣＴＡに含まれる場合には、連鎖延長した部位のリビング末端とも称される）で共有的に結合する。
【０１８８】
実施形態においては、それゆえ、本発明の種々の化合物における部位−Ｙは、連鎖移動残基である。連鎖移動残基−Ｙは、好ましくは式−ＳＣ（＝Ｓ）Ｚ（Ｚは活性化基である）を有するチオカルボニルチオ部位とすることができる。活性化基Ｚは、−Ｘ（ＲZ）ａであり、ここでＸはＯ，Ｎ，ＣおよびＳから選択され、ＲZは活性化置換基であり、ａは１，２または３に等しい整数でありＸの価数に対応する。例えば、ＸがＯである連鎖移動残基−Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）ＯＲZ(キサントゲン酸塩)により表わすことができる。もう１つの実施形態においては、ＸがＮである連鎖移動残基−Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲZ1ＲZ2（ジチオカルバメート）により表わすことができる。さらに他の実施形態においては、ＸがＣである連鎖移動残基−Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）ＣＲZ1ＲZ2ＲZ3（ジチオエステル）により表わすことができる。さらなる実施形態においては、ＸがＳである連鎖延長残基−Ｙは、式−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲZ（トリチオカルボナート）により表わすことができる。それぞれの場合において、活性化置換基ＲZ、ＲZ1、ＲZ2、またはＲZ3は、狭く決定されず、水素、置換または非置換のハイドロカルビル、または置換または非置換のヘテロ−ハイドロカルビルから一般的に選択される。一般的には、活性化置換基ＲZ、ＲZ1、ＲZ2、またはＲZ3は、ＲＡＦＴ剤に関連して上で説明したようなものを含む。当業者に知られているように、例えばそのような活性化置換基ＲZ1、ＲZ2、またはＲZ3の２つ以上は、環または複素環部位に連結することができる。そのような活性化置換基ＲZ1、ＲZ2、またはＲZ3の１以上は、単結合または二重結合を表わすことができる。
【０１８９】
連鎖移動残基Ｙを切断および／または誘導体化して、連鎖移動残基誘導体を形成する種々の方法が知られている。例えば、ＭｏａｄらのＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｄ  Ｅｄ．，５３８〜５３９頁，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）参照、これは参考として取り込まれて本明細書を構成する。また、Ｃｈａｒｍｏｔらの米国特許代６９１９４０９も参照。これには、チオカルボニルチオ制御移動剤の切断が開示されている。
【０１９０】
ＲＡＦＴ剤が好ましく用いられるが、他の制御された（リビング）ラジカル重合法もまた、本発明に関連して適切である。例えば、ＭｏａｄらのＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）参照、これは参照として本明細書に取り込まれる。特に、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）および安定なフリーラジカル重合（ＳＦＲＰ）法は適切である。Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。
【０１９１】
一般的には、ポリマー鎖は低い多分散性指数（ＰＤＩ）を有することができ、または鎖長が異なる。多分散性指数（ＰＤＩ）は、任意の適切な手法により、例えば、それらの数平均分子量でポリマー鎖の重量平均分子量を割ることによって、決定することができる。数平均分子量は、鎖の数で割られた個々の鎖の分子量の和である。重量平均分子量は、その分子量の分子の数で割られた分子量の二乗に比例する。重量平均分子量は数平均分子量より常に大きいので、多分散性指数は常に１より大きいか１に等しい。数値が近づいて同一に近くなると、すなわち多分散性が１の値に接近すると、ポリマーは単分散に近くなり、全ての鎖は同じ数の構成単位を正確に有する。１に接近する多分散性の値は、ラジカルリビング重合を用いて達成することができる。多分散性を決定する方法は、ゲルろ過クロマトグラフィー、動的光散乱、マトリックスアシストレーザー脱着／イオン化クロマトグラフィーのようなものであるが限定されず、エレクトロスプレーマスクロマトグラフィーは、当業者によく知られている。いくつかの実施形態において、ここで提供される高分子化合物のブロック共重合体は、２．０未満、または１．５未満、または１．４未満、または１．３未満、または１．２未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する。
【０１９２】
一般的には、ここに述べられる重合プロセスは、任意の適切な溶媒またはその混合物中で任意に生じる。適切な溶媒は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）、テトラヒドロフラン（ＴＭＦ）ジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスファーアミド、酢酸、蟻酸、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン、エーテル(例えば、ジエチルエーテル)、クロロホルム、および酢酸エチルを含む。１つの側面において、溶媒は水、および水とＤＭＦのような水混和性有機溶媒との混合物を含む。
【０１９３】
一般的には、ここで述べられる重合プロセスは、重合反応に有効な温度で行なうことができる。温度は、他の反応態様に基づいて、およびこれを考慮して変更することができ、例えば、溶媒、重合（または共重合）するモノマー（またはコモノマー）、連鎖移動剤、熱移動（発熱制御）、反応力学、および反応熱力学に関する選択を含む。典型的な温度範囲は、一般的には、約２℃から約２００℃、好ましくは約２０℃から約１１０℃、いくつかの実施形態においては、約４０℃から約９０℃、および約５０℃から約８０℃の温度範囲を含む。
【０１９４】
一般的には、ここに述べられる重合プロセスは、重合反応に有効な圧力で行なうことができる。一般的には、反応圧力は狭く決定されず、約１ａｔｍの雰囲気圧力、またはより高い圧力（例えば、１ａｔｍから約１０ａｔｍの範囲内）、またはより低い圧力（例えば、１ａｔｍ以下）とすることができる。
【０１９５】
一般的には、ここに述べられる重合プロセスは、重合反応に有効な反応雰囲気のもとで行なうことができる。例えば、重合は、不活性ガス雰囲気（例えば、Ａｒ、Ｎ2）のもと、または周囲の雰囲気のもとで行なうことができる。
【０１９６】
一般的には、ここに述べられる重合プロセスは、モノマーに対する連鎖移動剤（リビング連鎖移動部位または基）の、重合反応に有効な種々のモル比で行なうことができる。例えば重合は、モノマーに対する連鎖移動剤（基）のモル比が、約１：１から約１：１０，０００、好ましくは約１：５から約１：５０００、および最も好ましくは約１：１０から約１：２０００の範囲内で行なうことができる。いくつかの実施形態においては、そのようなモル比は、約１：１０から約１：１５００の範囲内とすることができる。
【０１９７】
一般的には、ここに述べられる重合プロセスは、重量で約５％から約９５％、好ましくは重量で約１０％から約９０％固体、および、いくつかの実施形態においては、重量で約２０％から約８０％固体の範囲の、溶媒中におけるモノマー濃度で行なうことができ、それぞれの場合において溶液の全重量に対する。
【０１９８】
一般的には、ここに延べられる重合反応は、イニシエーターに対する連鎖移動剤（リビング連鎖移動部位または基）の、重合反応に有効な種々のモル比で行なうことができる。例えば重合は、イニシエーターに対する連鎖移動剤（基）のモル比が、約１：２から約５０：１、および好ましくは約１：１から約４０：１、およびいくつかの実施形態においては、約１：２から約３０：１の範囲内で行なうことができる。
【０１９９】
一般的には、ここで述べられる重合プロセスは、重合反応に有効な種々の反応時間で行なうことができる。例えば重合は、約０．５時間から約９６時間、好ましくは約１時間から約７２時間、より好ましくは約１時間から約３６時間、およびいくつかの実施形態においては、約２時間から約２４時間、または約３時間から約１２時間の範囲の反応時間にわたって行なうことができる。
【０２００】
一般的には、上述した側面および当業者に知られている他の要因は、対象となる重合反応を行なうために用いることができる。例えば、ＭｏａｄらのＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（２００６）参照、この文献は、これに関して本明細書に取り込まれる。
【０２０１】
［生体分子作用物質］
ここ（発明のそれぞれの側面のある種の実施形態を含む）に開示されまたは請求される発明の種々の側面のいくつかにおいては、本発明の化合物（または、そのような化合物を含む組成物）は、ポリマー接合体を含むことができる。ポリマー接合体は、１以上のポリマー鎖、１以上の連鎖延長部位、および連鎖延長部位に共有的に連結した生体分子作用物質を含むことができる。
【０２０２】
一般的には、生体分子作用物質は、生物学に関連性のある部位である。生体分子作用物質は、例えば、治療剤、診断剤、標的化部位、または分析剤とすることができる。生体分子作用物質は、生物学的な活性を有し、病状の治療または予防の処置に有効な治療剤（すなわち治療部位）とすることができる。生体分子作用物質は、高められた部位特異的な指令を、本発明の高分子化合物または組成物に媒介するのに有効な標的化剤（すなわち標的化部位）とすることができる。生体分子作用物質は、病状を評価または決定するために有効な診断剤（すなわち診断部位）とすることができる。診断剤は、評価または決定される病状に関連する生物学的な活性を有する。診断剤は、生物学的分子に親和性を有することができる。診断剤は、例えば、評価または決定される病状の指標である生物学的分子の有無、または相対的な量または濃度を評価または決定するために用いることができる。生体分子作用物質は、生物学的分子を評価または決定するのに有効な分析剤（すなわち分析部位）とすることができる。分析剤は、評価または決定される生物学的分子に関連する生物学的活性を有することができる。分析剤は、生物学的分子に親和性を有することができる。分析剤は、例えば、生物学的分子の有無、または相対的な量または濃度を評価または決定するために用いることができる。
【０２０３】
いくつかの好ましい実施形態（本発明のそれぞれの側面のある実施形態を含む）においては、生体分子作用物質は、生物学的分子とすることができる。生物学的分子は、生物学的に活性な巨大分子を含むことができ、ポリ核酸（例えば、（ポリ）デオキシリボ核酸、（ポリ）リボ核酸など）、ポリアミノ酸（例えば、ペプチド、タンパク質）、多糖類（例えば、二糖類、三糖類）、ポリアミノグリコサイド、および前述の擬似物などのようなものである。好ましいポリアミノ酸は、ホルモン、酵素、または抗体もしくは抗体断片とすることができる。好ましいポリ核酸は、ＤＮＡまたはＲＮＡのようなゲノム剤とすることができ、それは、細胞中の遺伝子からのタンパク質の発現に関連した種々の側面に相互作用する。例えば、ポリヌクレオチドは、遺伝子発現モジュレーターまたはノックダウン剤とすることができる。あるいは例えば、ポリヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ，ＲＮＡｉ，ｍｉＲＮＡ，またはｓｈＲＮＡとすることができる。もう１つの例として、ポリヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアプタマーとすることができる。例えば、ポリヌクレオチドは、ダイサー基質とすることができる。特に好ましい実施形態において、ポリヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡとすることができる。ポリヌクレオチドは、哺乳類の発現ベクターとすることができる。ポリヌクレオチドは、ヒト中の内生的な遺伝子配列に再結合または修正する作用物質とすることができる。いくつかの好ましい実施形態においては、生物学的分子は、生物学的受容体のためのアゴニストまたはアンタゴニストとすることができる。
【０２０４】
いくつかの好ましい実施形態（本発明のそれぞれの側面のある実施形態を含む）においては、生体分子作用物質は、微小な有機分子またはメタロ有機分子のような微小分子とすることができ、好ましくは約１０００ダルトン以下、好ましくは約５００以下の分子量を有する。好ましい実施形態において、微小な有機分子は、生物学的受容体のためのアゴニストまたはアンタゴニストとすることができる。好ましい実施形態においては、微小分子は、情報伝達分子とすることができる。好ましい実施形態において独立して選択される限定されない例として、微小分子は、アルカロイド、グリコサイド、脂質、フラボノイド、ノンリボサーマルペプチド、ポリケチド、フェナジン、フェノール、ステロイド、テルペン、ピロールなどを含む。
【０２０５】
したがって、本明細書中のある種の実施形態においては、少なくとも１種の治療剤、少なくとも１種の診断剤、少なくとも１種の標的化剤、少なくとも１種の分析剤、またはそれらの組み合わせを含むポリマーバイオ接合体が与えられる。そのようなバイオ接合体作用物質は、共有結合を介して延長部位に直接的に、または連結部位を介して間接的に、ポリマー鎖Ｐnに共有的に結合することができる。
【０２０６】
いくつかの実施形態においては、ポリマーバイオ接合体は、１以上の、好ましくは２以上の連鎖延長部位（Ｅ*）に共有的に連結した２以上のバイオ接合体部位Ｑを含む。
【０２０７】
いくつかの実施形態においては、生体分子作用物質は治療剤である。
【０２０８】
いくつかの実施形態においては、例えばポリマーバイオ接合体は、第１の治療剤である第１の生体分子作用物質と、第２の治療剤である第２の生体分子作用物質とを含む。いくつかの実施形態においては、例えばポリマーバイオ接合体は、治療剤である第１の生体分子作用物質と、標的化部位である第２の生体分子作用物質とを含む。特に好ましい実施形態においては、第１の治療剤は、活性薬剤を含むポリヌクレオチドであり、第２の治療剤は、（もう１つの）活性薬剤である。ある実施形態においては、少なくとも１〜５，５〜２５０，５〜１０００，２５０〜１０００、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、または少なくとも５０の治療剤を含むポリマーバイオ接合体が与えられる。いくつかの実施形態においては、上述したようなポリマーバイオ接合体の複数を含む組成物が与えられ、ここで複数のポリマーバイオ接合体は、平均で、少なくとも１〜５，５〜２５０，５〜１０００，２５０〜１０００、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、または少なくとも５０の治療剤を含む。
【０２０９】
ある実施形態においては、少なくとも１つ以上のポリマー鎖Ｐnは、エンドソームの膜不安定化ポリマーを含む。そのような実施形態は、治療剤の細胞内送達に関連した使用に特に適合することができる。そのような実施形態においては、例えば、本発明の高分子化合物は、１以上のポリマー鎖Ｐnを含むことができ、これはエンドソームの膜不安定化ポリマー（例えば、ホモポリマー、ランダム共重合体、またはブロック共重合体）、連鎖延長部位、および連鎖延長部位に結合した１以上の治療剤を含む。そのような実施形態のさらに好ましい側面を以下に述べる。 
ある実施形態においては、ここで提供される高分子化合物（例えば、ブロック共重合体化合物）との１以上の治療剤（例えばオリゴヌクレオチド）の接合体は、以下の２つの工程を含むプロセスにしたがって合成することができる。すなわち、（１）１−エチル−３，３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、イミダゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｐ−ニトロフェニルクロロフォルメート、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）のようなものを含むが限定されない任意の適切な活性試薬を用いて、オリゴヌクレオチドの修飾可能な末端基(例えば、５’−または３’−ヒドロキシルまたは)を活性化すること；および（２）オリゴヌクレオチドの末端に、ブロック共重合体を共有的に連結することである。いくつかの実施形態においては、オリゴヌクレオチドの５’−または３’−末端の修飾可能基は、ブロック共重合体との接合の前に他の官能基により置換される。例えば、ヒドロキシル基（−−ＯＨ）は、リンカーを行なうスルフヒドリル基（−−ＳＨ）、カルボキシル基（−−ＣＯＯＨ）、またはアミノ基（−−ＮＨ2）で任意に置換される。 
さらにもう１つの実施形態においては、１以上の塩基（例えば５−アミノアルキルピリミジン）に導入される官能基を含むオリゴヌクレオチドは、高分子化合物（例えばブロック共重合体）に接合され、任意の適切な手法にしたがって活性化剤または反応性二官能リンカーを用いて与えられる。種々のそのような活性化剤および二官能リンカーは、Ｓｉｇｍａ，Ｐｉｅｒｃｅ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどのような供給者から入手可能である。
【０２１０】
いくかの実施形態においては、治療剤はタンパク質を含む作用物質である。通常含まれるポリペプチド官能基は、限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、チオール、またはカルボキシ基を含む。そのような基は、末端基として存在することができ、またはアミノ酸側鎖に存在することができる。いくつかの実施形態においては、タンパク質を含む治療剤は操作されて、部位特異性接合体の形成のための特別な官能基、例えば「クリック」ケミストリーを介した接合のためのアジド基を含む非天然アミノ酸を含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態においては、本発明の高分子化合物に関連して与えられる生体分子作用物質は、診断剤とすることができる。
【０２１２】
別の実施形態においては、診断剤（上述したような）は、１以上のポリマー鎖に取り込まれたキレート化残基（例えばカルボン酸残基）と複合体化することによって、ここで提供される高分子化合物に非共有的に結合することができる。いくつかの実施形態においては、放射性同位モノマー（例えば、Ｃ14同位モノマー）は、高分子化合物中に取り込まれる。いくつかの実施形態においては、診断剤に結合した高分子化合物は、標的化部位を含む。
【０２１３】
上述した実施形態のそれぞれにおいては、治療剤は、診断的撮像剤とすることができ、例えば、哺乳類血管系を撮像するために有用な作用物質であり、それは、ポジトロン放出トモグラフィー（ＰＥＴ）剤、コンピュータトモグラフィー（ＣＴ）剤、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）剤、核磁気撮像（ＮＭＩ）、蛍光透視剤、および超音波造影剤を含むがこれらに限定されない。そのような診断剤は、ヨウ素（Ｉ）、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉなどを含む、バリウム（Ｂａ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、テクネチウム（Ｔｃ）、99Ｔｃを含む、リン（Ｐ）、31Ｐを含む、鉄（Ｆｅ）、マンガン（Ｍｎ）、タリウム（Ｔｌ）、クロム（Ｃｒ）、51Ｃｒを含む、炭素（Ｃ）、14Ｃを含む、などのような元素の放射性同位元素、蛍光標識された化合物、またはそれらの複合体、キレート、付加物および接合体を含む。他の実施形態において、診断剤は、細胞（ガラクトキナーゼ、緑色蛍光プロテイン、ルシフェラーゼなどを含むがこれらに限定されない）および標識核酸プローブプローブ（例えば、放射性標識または蛍光標識されたプローブ）内に発現した際に容易に検出できるコード化されたタンパク質であるマーカー遺伝子である。
【０２１４】
ある実施形態においては、ここに述べられる高分子化合物は、少なくとも１つの標的化部位（例えば、特異的な細胞または細胞のタイプを標的にする部位）を含み、例えば、上述したような生体分子作用物質Ｑである。
【０２１５】
いくつかの実施形態においては、バイオ接合体部位は標的化部位であり、１以上の生物学的受容体または他の化合物または対象となる細胞表面に特異的な親和性を有する。いくつかの好ましい実施形態においては、標的化部位は、例えばエンドサイトーシスによる細胞摂取を媒介するために効果的な１以上の受容体に親和性を有するリガンドとすることができる。 
いくつかの実施形態においては、生体分子作用物質は、対象となる他の化合物と相互作用するために適合した標的化部位とすることができ、例えば１以上の治療剤のようなものである。そのようなバイオ接合部位は、１以上の治療剤および／またはポリマーと相互作用することができ、それは互いに親和性を有し、ビオチン−ストレプトアビジン、アリールボロン酸−サリチルヒドロキサム酸、ロイシンジッパー、または他のペプチドモチーフ、高分子化合物および治療剤の上における正および負の電荷の間のイオン性相互作用、または他のタイプの非共有化学親和性連結のようなものである。例えば、親和性バインダーの対は、生体分子複合体の合成に用いられるビオチン／アビジン対のようなものであるが、アビジン修飾された高分子化合物へビオチン修飾された治療剤を非共有的に結合させるために任意に用いられる。さらに、いくつかの実施形態においては、二重鎖ポリヌクレオチドは、本発明の高分子化合物に結合する（例えば複合体化）。いくつかの実施形態においては、高分子化合物は、核酸マイナーグルーブ結合剤またはインターカレーティング剤で非共有的に結合し、インターカレーティング剤は、高分子化合物の延長部位にそれ自体が結合（例えば共有的に）する。 
特別な場合においては、ここで提供される高分子化合物は、それぞれの特別に標的化された細胞への治療剤の送達に有用である。ある場合においては、高分子化合物の細胞摂取の効率は、高分子化合物に共有的に結合した標的化部位が含まれることによって高められる。細胞摂取の状況においては、標的化部位（標的化剤）は、細胞（例えば選択された細胞）の表面を見分ける親和性の試薬である。いくつかの実施形態においては、標的化部位は、細胞表面の抗原を認識し、あるいは、標的細胞の表面の受容体に結合する。適切な標的化部位は、限定されない例として、例えば、抗体、抗体状分子、またはペプチド、ＲＧＤ−含有ペプチドのようなインテグリン−結合ペプチドのようなもの、またはビタミンのような微小分子であり、例えば、葉酸塩、ラクトースおよびガラクトースのようなショ糖、または他の微小分子を含む。細胞表面の抗原は、タンパク質、ショ糖、脂質または細胞表面の他の抗原のような細胞表面分子を含む。特定の実施形態においては、細胞表面の抗原はインターナリゼーションを受ける。ここで提供される高分子化合物の標的化部位によって標的される細胞表面の抗原の例は、トランスフェリン受容体タイプ１および２、ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ，ＶＥＧＦ受容体、インテグリン、ＮＧＦ，ＣＤ２，ＣＤ３，ＣＤ４，ＣＤ８，ＣＤ１９，ＣＤ２０，ＣＤ２２，ＣＤ３３，ＣＤ４３，ＣＤ３８，ＣＤ５６，ＣＤ６９，およびアシアロ糖タンパク質受容体を含むが、それらに限定されない。
【０２１６】
標的化部位は、種々の実施形態において、高分子化合物（例えばブロック共重合体化合物）に、好ましくは例えば連鎖延長残基モノマー単位の側鎖を介して、あるいは取り込まれて、好ましくはそれぞれの場合において、連鎖延長部位は高分子化合物の末端に、または高分子化合物の２つのポリマー鎖の間に与えられる。ポリマー鎖への標的化部位の結合は、任意の適切な手法、例えば、多数の接合化学手法の任意の１つにより達成することができ、後述するような連結部位を含むが限定されない。 
別の実施形態においては、標的化リガンドは、ポリマー鎖のモノマー残基に結合し、得られる化合物はその後、ここで述べるようにポリマー（例えばブロック共重合体）の重合合成において用いられる。いくつかの実施形態においては、標的化部位は、第１のブロック共重合体のブロックに、または第２のブロック共重合体のブロックに共有的に結合する。いくつかの実施形態においては、標的化部位は、高分子化合物に非共有的に結合したｓｉＲＮＡ共有結合のセンスまたはアンチセンス鎖に結合する。ある実施形態においては、標的化剤は、センスまたはアンチセンス鎖の５’または３’末端に結合する。 
特定の実施形態においては、ここで提供される高分子化合物は、生体適合性である。ここで使用される際、「生体適合性」とは、それ自体またはそのインビボ分解産物により特徴付けられるポリマーの特性が、生組織に対して有害でないか、または少なくとも最小および／または修繕可能な程度に有害であり；および／または生組織における免疫反応を引き起こさないか、または免疫反応が少なくとも最小限および制御可能であることを意味する。塩に関しては、現在、カチオン性の種とアニオン性の種の両方が生体適合性であることが好ましい。ここで使用される場合、「生理学的に許容可能である」とは、「生体適合性である」と互換性である。いくつかの場合においては、ここで使用される高分子キャリアおよびポリマー（例えば、ブロック共重合体）は、カチオン性の脂質と比較して低い毒性を示す。
【０２１７】
いくつかの場合においては、ここで述べられる高分子化合物に用いられる１以上のポリマー鎖（例えば、ブロック共重合体）は、約１，０００から約３０，０００の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖またはブロックを含む。いくつかの実施形態においては、ＰＥＧは、ポリマー末端の基、あるいはここで提供される高分子化合物中に存在する１以上のぶら下がった修飾可能な基に接合する。いくつかの実施形態においては、ＰＥＧ残基は、親水性セグメント内の修飾可能な基に、またはここで提供される高分子化合物のポリマー（例えばブロック共重合体）のブロック（例えば、シェルブロック）に接合する。ある実施形態においては、ＰＥＧ残基を含むモノマーは共重合して、ここで提供される高分子化合物のポリマー鎖の親水性部分を形成する。
【０２１８】
[連結部位]
一般的には、生体分子作用物質は、１以上の連結部位を介して連鎖延長部位に連結することができる。
【０２１９】
連結部位は、共有結合とすることができる。
【０２２０】
連結部位は、多官能（例えば、二官能）部位とすることができ、例えば、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、または置換されたヘテロハイドロカルビルのようなものであり、それぞれの場合において、２以上の反応性官能基を含む。いくつかの実施形態においては、連結部位は、切断可能な結合、例えば不安定および／またはある種の細胞内パラメータ（例えばｐＨまたは酸化還元ポテンシャル）の変化により切断する結合を含む。例えば連結部位は、ジスルフィド連結部位Ｌとすることができる。例えば連結部位は、酸不安定な連結部位Ｌとすることができる。いくつかの好ましい実施形態においては、連結部位Ｌは、エンドソームのｐＨにおいて酸不安定な結合を少なくとも１つ含む。 
いくつかの実施形態においては、生体分子作用物質（例えば、オリゴヌクレオチド）は、適切な化学的接合法により高分子化合物の延長部位に接合する。いくつかの実施形態においては、延長部位と生体分子作用物質との間の共有結合は、任意に非切断可能または切断可能とすることができる。ある実施形態においては、１以上のＲＮＡｉ剤（例えばダイサー基質）の前駆体は、非切断性結合によって高分子化合物に結合する。いくつかの実施形態においては、１以上のＲＮＡｉ剤は、切断性結合を介して結合する。ある実施形態においては、そのような方法に用いられる切断性結合は、限定されない例として、ジスルフィド結合（例えば、細胞質の還元環境中で解離するジスルフィド結合）を含む。 
連結部位は、例えば、アミン−カルボキシルリンカー、アミン−スルフヒドリルリンカー、アミン−炭水化物リンカー、アミン−ヒドロキシルリンカー、アミン−アミンリンカー、カルボキシル−スルフヒドリルリンカー、カルボキシル−炭水化物リンカー、カルボキシル−ヒドロキシルリンカー、カルボキシル−カルボキシルリンカー、スルフヒドリル−炭水化物リンカー、スルフヒドリル−ヒドロキシルリンカー、スルフヒドリル−スルフヒドリルリンカー、炭水化物−ヒドロキシルリンカー、炭水化物−炭水化物リンカー、およびヒドロキシル−ヒドロキシルリンカーを含むことができる。特定の実施形態においては、「クリック」化学は、ここで提供される高分子化合物（例えばブロック共重合体）に標的化リガンドのようなバイオ接合体が結合するために用いられる（「クリック」反応の例については、Wu, P.; Fokin, V. V. Catalytic Azide-Alkyne Cycloaddition: Reactivity and Applications. Aldrichim. Acta 2007, 40, 7-17参照）。極めて多様な接合化学が任意に利用される（例えば、Bioconjugation, Aslam and Dent, Eds, Macmillan, 1998およびその中のチャプター参照）。いくつかの実施形態においては、接合は、ｐＨ敏感性の結合およびリンカーを用いて行なうこともでき、ヒドラゾンおよびアセタール連結を含むが、それらに限定されない。任意の他の適切な接合法は、任意に用いることができ、例えば多種の接合化学が有用である（例えば、Bioconjugation, Aslam and Dent, Eds, Macmillan, 1998およびそのチャプターを参照）。
【０２２１】
［ポリヌクレオチド含有組成物およびその使用］
ここで述べられるように、本発明の高分子化合物は、ポリヌクレオチドを含むことができ、またはポリヌクレオチドを含む組成物の構成成分とすることができる。ポリヌクレオチドは、共有的に（例えば生体分子作用物質として）または非共有的に、本発明の高分子化合物に結合することができる。そのような化合物および組成物は、その必要がある個体においてインビボまたはインビトロでの、ポリヌクレオチド（例えばＲＮＡｉ）の送達に特に適切である。
【０２２２】
一般的には、組成物は、ポリヌクレオチド−含有組成物を含むことができ、ここで、そのような組成物は、高分子化合物とそれに結合したポリヌクレオチドとを含み、高分子化合物は式IIＡを有するポリマーを含む。
【化２４】
2012511053.tif 000027
【０２２３】
ここでＰn，Ｅ，ｋ，Ｙ，Ｙ*およびＰmのそれぞれは、式IIＡまたは式ＩＡに関連して上で説明したようなものである（例えば、Ｅは、例えば連結部位Ｌを介してそれに共有的に連結した１以上のバイオ接合体Ｑを含む連鎖延長残基であることを含む）。
【０２２４】
いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、高分子化合物に共有的に連結することができる。例えばポリヌクレオチドは、１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合することができ、それぞれの場合において、独立して選択された連結部位Ｌを介する。限定されることなく、図７Ｃから図７Ｇに示されるように、例えば、本発明の化合物および組成物は、式IIＡを有するポリマーの延長残基（Ｅ*）に、例えば連結残基Ｌ（図示せず）を介して接合したポリヌクレオチド（ＲＮＡｉとして示される）を含む高分子化合物を含むことができる。いくつかの示される実施形態（図７Ｄ、７Ｆ、７Ｇ）においては、高分子化合物は、例えば延長部位（Ｅ*）を介してまたはもう１つの官能基（例えば、図７Ｄに示されるようなα末端官能基）を介して、それに共有的に接合した１以上の標的化部位（例えば、三角形として示される）をさらに含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、高分子化合物との非共有的な相互作用を介して（例えば、イオン性相互作用を介して）高分子化合物に結合することができる。例えば、式IIＡの高分子化合物は、ポリヌクレオチドに非共有的に結合するのに適合した１以上のモノマー残基を含むポリマー鎖を含むことができる。１つの限定されない手法においては、例えば高分子化合物は、カチオン性（帯電可能な）種を有する１以上のモノマー残基を含むポリマー鎖を含むことができる。そのようなポリカチオン性の特性は、ポリヌクレオチドとの非共有結合の原理（これはイオン結合を含む）を与える。限定されることなく、図７Ａおよび７Ｂに示されるように、例えばジブロック共重合体を含む高分子化合物は、イオン性相互作用により共重合体のカチオン性ブロックにおいてそれに結合したポリヌクレオチド（ＲＮＡｉとして示される）を有することができる。１つの示される実施形態（図７Ｂ）においては、高分子化合物は、例えば延長部位（Ｅ*）を介してそれに共有的に接合した１以上の標的化部位（例えば、三角形で示される）を含むことができる。例として、そのような高分子化合物は、哺乳類の発現ベクターＤＮＡに結合することができ、ＤＮＡと複合体化する。
【０２２６】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物−ポリヌクレオチド複合体は、中性に帯電する（例えば、高分子化合物およびポリヌクレオチドの１以上のポリマー鎖は、実質的に中性であると全体として考えられる）。ポリヌクレオチドの長さに依存して、ポリカチオンポリマー鎖の長さは、対象となるポリヌクレオチドに電荷中和を与えるために調節することができる。いくつかの場合においては、電荷中和は、高分子化合物を含む処方にカチオンおよび／またはポリカチオンを加えることによって達成、またはさらに行なうことができる。
【０２２７】
ある実施形態においては、ポリヌクレオチドが、本発明の高分子化合物に共有的に結合した(例えば生体分子作用物質として)、または非共有的に結合した先立つ実施形態のいずれかに関連して含むものであるが、高分子化合物は少なくとも１以上のポリマー鎖Ｐnを含むことができ、これは、エンドソームの膜不安定化ポリマーを含む。これに関して一般的には、そのような組成物の高分子化合物は、少なくとも１つの膜崩壊性ポリマー鎖（例えば、エンドソームのｐＨにおいて膜崩壊活性を有するｐＨ敏感なポリマー）を好ましくは含むことができる。
【０２２８】
好ましくは、これに関して、例えば、そのような組成物の高分子化合物は、少なくとも疎水性のポリマー鎖を好ましく含むことができる。好ましくは、これに関して、そのような組成物の高分子化合物は、好ましくは少なくとも１つのポリマー鎖を含むことができ、それは、第１の帯電可能種を有する複数のモノマー残基を含み、第１の帯電可能種は、血清の生理学的ｐＨにおいてはアニオンであり、エンドソームのｐＨにおいては実質的に中性または非帯電である。
【０２２９】
好ましくは、これに関して、例えば、そのような組成物の高分子化合物は、好ましくは少なくとも１つのポリマー鎖を含み、これは（ｉ）複数の疎水性モノマー残基、および（ii）第１の帯電可能種を有する複数のモノマー残基を含み、第１の帯電可能種は血清の生理学的ｐＨにおいてはアニオンであり、エンドソームのｐＨにおいては実質的に中性または非帯電である。
【０２３０】
いくつかの実施形態においては、ここで提供される膜不安定化ブロック共重合体は、任意の適切なｐＨにおいて膜不安定性である。いくつかの実施形態においては、膜不安定化ブロック共重合体は、エンドソームのｐＨにおいて膜不安定性（例えば水性媒体中）である。いくつかの実施形態においては、膜不安定化ブロック共重合体は、約６．５以下、約５．０から約６．５、または約６．２以下のｐＨにおいて、膜不安定性（例えば水性溶媒中）である。
【０２３１】
一般的な限定されない例として、組成物は、高分子化合物を含むことができ、それはブロック共重合体およびそれに結合したポリヌクレオチドを含み、ここでブロック共重合体は、１以上のポリマー鎖Ｐnを含み、これはエンドソームの膜不安定化ポリマーである。例えば、１つの傾向において、ブロック共重合体は、好ましくは、共重合体の第１ブロックＡを定義する第１ポリマー鎖と、共重合体の第２ブロックＢを定義する第２膜崩壊性ポリマー鎖とを含むことができる。例えば、ブロック共重合体は、共重合体の第１ブロックＡを定義する第１ポリマー鎖、および、共重合体の第２ブロックＢを定義する第２ポリマー鎖であって、これは、（ｉ）複数の疎水性モノマー残基と（ii）第１の帯電可能種を有する複数のモノマー残基とを含み、第１の帯電可能種は血清の生理学的ｐＨにおいてはアニオンであり、エンドソームのｐＨにおいては実質的に中性または非帯電であるものを含む。例えば、別の傾向において、ブロック共重合体は、共重合体の第１ブロックＡを定義する第１の膜崩壊性ポリマー鎖と、共重合体の第２ブロックＢを定義する第２ポリマー鎖とを好ましく含むことができる。例えば、ブロック共重合体は、共重合体の第１ブロックＡを定義する第１ポリマー鎖、これは、（ｉ）複数の疎水性のモノマー残基と（ii）第１の帯電可能種を有する複数のモノマー残基とを含み、第１の帯電可能種は、血清の生理学的ｐＨにおいてはアニオンであり、エンドソームのｐＨにおいては実質的に中性または非帯電であるもの、および、共重合体の第２ブロックＢを定義する第２ポリマー鎖を含むことができる。
【０２３２】
さらに、直前のブロック共重合体の実施形態に関連して、ポリヌクレオチドは、高分子化合物に共有的に連結することができ、これは例えば１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基（Ｅ）に（例えば、第１ブロックＡと第２ブロックＢとの間のジャンクション連鎖延長部位に、または末端延長部位に（例えば高分子化合物のω末端に位置する）を含む）共有的に結合する。
【０２３３】
別のおよびさらに前述のブロック共重合体の実施形態に関連して、ポリヌクレオチドは、例えば、そのような高分子化合物の第２ブロックＢとの相互作用を介して、高分子化合物に非共有的に結合することができる。例えば、これに関して、ブロック共重合体は、共重合体の第２ブロックＢを定義する第２ポリマー鎖を含むことができ、これは、血清の生理学的ｐＨにおいてはカチオン種を有する複数のモノマー残基を含み、ここでポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドと共重合体の第２ブロックＢのカチオン種との間の非共有相互作用を介してブロック共重合体に結合する。
【０２３４】
一般的には、本発明の高分子化合物にポリヌクレオチドが共有的に結合した（例えば生体分子作用物質）、または非共有的に結合した前述の実施形態のいずれの組み合わせも含み、種々のポリマー鎖についての種々の実施形態（例えば、前述のブロック共重合体の例）において、そのような組成物の高分子化合物は、高分子化合物に共有的に結合した１以上の標的化部位をさらに含むことができる（例えば、１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）の連鎖延長残基Ｅに共有的に結合し、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Ｌを介する）。一般的には、および好ましくはこれに関して、そのような標的化部位は、エンドサイトーシスを媒介するために有効な１以上の受容体に親和性を有するリガンドとすることができる。
【０２３５】
特に好ましくは、１以上のポリマー鎖Ｐnを含むそのような実施形態であり、エンドソームの膜不安定化ポリマーを含み、および／または接合部位Ｑを含み、これはエンドサイトーシスを媒介するために有効な１以上の受容体に親和性を有するリガンドである。これらの実施形態は、ポリヌクレオチドのような治療剤の細胞内送達に関連した使用に特に適合することができる。そのような実施形態においては、例えば、本発明の高分子化合物は、１以上のポリマー鎖Ｐnを含むことができ、これはエンドヲームの膜不安定化ポリマー（例えば、ホモポリマー、ランダム共重合体またはブロック共重合体）、および１以上の連鎖延長部位（Ｅ*）を含む。１つの方法において、１以上のポリヌクレオチドは、上述したように連鎖延長部位に共有的に結合することができる。別の方法において、１以上のポリヌクレオチドは、上述したように高分子化合物に非共有的に結合することができる。
【０２３６】
上述したいずれの実施形態においても、組成物はミセル集合体に複数の高分子化合物を含むことができる。そのようなミセル集合体は、複数の高分子化合物の第１の疎水性ポリマー鎖Ｐnの結合により定義されたコアと、複数の高分子化合物の第２のポリマー鎖Ｐmにより定義されたシェルとを含むことができる。対象となるポリヌクレオチドは、ミセル集合体の１以上の高分子化合物に共有的に結合（例えば、生体分子作用物質として）することができ、あるいは、ポリヌクレオチドはミセル集合体に非共有的に結合することができ、いずれにおいてもここで説明された方法が用いられる。いくつかのそのような実施形態においては、ミセル集合体は、ナノ粒子（例えばミセル）とすることができ、それは、コア、シェル、および１以上のポリヌクレオチドを含む。好ましくは、ポリヌクレオチドは、ミセル集合体のコアの中に存在しない。
【０２３７】
特定の実施形態においては、ブロック共重合体（例えば膜不安定化ブロック共重合体）は、ジブロック共重合体であり、化学式を有する。
【化２５】
2012511053.tif 000028
【０２３８】
ここで
Ａ0，Ａ1，Ａ2，Ａ3およびＡ4は、−Ｃ−，−Ｃ−Ｃ−，−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ6Ｒ7)aＣ(Ｏ)Ｏ−，−Ｏ(ＣＲ6Ｒ7)aＣ(Ｏ)−およびＯ(ＣＲ6Ｒ7)bＯからなる群から選択され、ここで、
ａは１〜４；
ｂは２〜４；
Ｙ0およびＹ4は、水素、（１Ｃ〜１０Ｃ）アルキル，（３Ｃ〜６Ｃ）シクロアルキル，Ｏ（１Ｃ〜１０Ｃ）アルキル，Ｏ（２Ｃ〜５０Ｃ）へテロアルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１Ｃ〜１０Ｃ）アルキル，Ｃ（Ｏ）Ｏ（２Ｃ〜１００Ｃ）へテロアルキル，Ｃ（Ｏ）ＮＲ8（１Ｃ〜１０Ｃ）アルキル，Ｃ（Ｏ）ＮＲ8（２Ｃ〜１００Ｃ）へテロアルキル，（５Ｃ〜１０Ｃ）アリール，（４Ｃ〜１０Ｃ）へテロアリール，からなる群から独立して選択され、そのいずれかは、１以上のフッ素、シアノまたはジアゾ基で任意に置換される；
Ｙ1およびＹ2は２価のリンカーであり、共有結合、（１Ｃ〜１０Ｃ）アルキル−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ（２Ｃ〜１０Ｃ）アルキル−，−ＯＣ(Ｏ)(１Ｃ〜１０Ｃ)アルキル−，−Ｏ（２Ｃ〜１０Ｃ）アルキル−、および−Ｓ（２Ｃ〜１０Ｃ）アルキル−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8（２Ｃ〜１０Ｃ）アルキル，（５Ｃ〜１０Ｃ）アリール，（４Ｃ〜１０Ｃ）へテロアリールからなる群から選択され、そのいずれかは１以上のフッ素、シアノまたはアジド基で任意に置換される：
Ｙ3は２価のリンカーであり、共有結合、（１Ｃ〜１０Ｃ）アルキルおよび（６Ｃ〜１０Ｃ）アリールからなる群から選択される；
ここで、Ｒ1〜Ｒ5およびＹ0〜Ｙ4で完全には置換されないＡ1〜Ａ4の４価の炭素原子は、適切な数の水素原子で揃えられる；
Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は、水素、−ＣＮ，アルキル,アルケニル,ヘテロアルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、そのいずれかは１以上のフッ素原子で任意に置換することができる； 
Ｑ1およびＱ2は、生理学的なｐＨにおいて正に帯電した残基であり、アミノ、アルキルアミノ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、グアニジン、イミダゾリルおよびピリジルを含むが、それらに限定されない；
Ｑ3は、生理学的なｐＨにおいて負に帯電するが、より低いｐＨにおいてプロトン化を生じる残基であり、カルボキシル、スルホアミド、ボロン酸、ホスホン酸、およびホスフェート基を含むが、それらに限定されない；
ｍ，ｎ，ｐ，ｑおよびｒは、与えられたブロックにおけるモノマー単位のモル比率を表わし、ここで
ｍ＋ｎ＝１；
ｐ＋ｑ＋ｒ＝１；
ｖおよびｗはそれぞれのブロックの分子量を表わし；ここで
ｖは約５から約２５ｋＤａであり、
ｗは約５から約５０ｋＤａである。 
ある実施形態においては、ブロック共重合体はジブロック共重合体であり、化学式（通常の生理学的ｐＨにおいて）を有する。
【化２６】
2012511053.tif 000029
【０２３９】
ここで: 
Ａ0，Ａ1，Ａ2，Ａ3およびＡ4は、−Ｃ−，−Ｃ−Ｃ−，−Ｃ(Ｏ)(ＣＲ17Ｒ18)aＣ(Ｏ)Ｏ−，−Ｏ（ＣＲ17Ｒ18）aＣ（Ｏ）−およびＯ（ＣＲ17Ｒ18）bＯからなる群から選択され、ここで
ａは１〜４；
ｂは２〜４；
Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17およびＲ18は、水素、（１Ｃ〜５Ｃ）アルキル，（３Ｃ〜６Ｃ）シクロアルキル，（５Ｃ〜１０Ｃ）アリール，（４Ｃ〜１０Ｃ）へテロアリールからなる群から独立して選択され、そのいずれかは１以上のフッ素原子で置換されていてもよく； 
Ｙ0およびＹ4は、水素、（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル，（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキル，Ｏ−（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１Ｃ−１０Ｃ）アルキル、およびフェニルからなる群から独立して選択され、そのいずれかは１以上のフッ素基で置換される；
Ｙ1およびY2は、共有結合、（１Ｃ〜１０Ｃ）アルキル−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ（２Ｃ〜１０Ｃ）アルキル−，−ＯＣ（Ｏ）（１Ｃ〜１０Ｃ）アルキル−，−Ｏ（２Ｃ〜１０Ｃ）アルキル−および−Ｓ（２Ｃ〜１０Ｃ）アルキル−からなる群から独立して選択され；
Ｙ3は、共有結合、（１Ｃ〜５Ｃ）アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここでＲ11〜Ｒ15およびＹ0〜Ｙ4で完全には置換されないＡ1〜Ａ4の４価の炭素原子は、適切な数の水素で揃えられる：
Ｚは生物学的に許容可能な対イオンであり；
ｍは０から約４９であり；
ｎは約０．５１から約１．０であり、ここで
ｍ＋ｎ＝１
ｐは約０．２から約０．５であり；
ｑは約０．２から約０．５であり、ここで
ｐは実質的にｑと等しく；
ｒは０から約０．６であり、ここで
ｐ＋ｑ＋ｒ＝１
ｖは約５から約２５ｋＤａであり；
ｗは約５から約５０ｋＤａである。 
いくつかの実施形態においては： 
Ａ1は−Ｃ−Ｃ−であり
Ｙ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ−ＣＨ3であり；
Ｒ12は−ＣＨ3である。
【０２４０】
いくつかの実施形態においては： 
Ａ2は−Ｃ−Ｃ−であり；
Ｙ2は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｒ9は水素であり；
Ｒ10およびＲ16は、それぞれ−ＣＨ3であり；
Ｒ13は−ＣＨ3である。
【０２４１】
いくつかの実施形態においては、
Ａ3は−Ｃ−Ｃ−であり；
Ｒ14はＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｙ3は共有結合であり、
Ｚ-は生物学的に許容可能なアニオンである。
【０２４２】
いくつかの実施形態においては：
Ａ4は−Ｃ−Ｃ−であり；
Ｒ15は水素および−ＣＨ3からなる群から選択され；
Ｙ4は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）3ＣＨ3である。 
いくつかの実施形態においては、
Ａ0はＣ−Ｃ−であり
Ｒ11は、水素および（１Ｃ〜３Ｃ）アルキルからなる群から選択され；
Ｙ10は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１Ｃ〜３Ｃ）アルキルからなる群から選択される。 
いくつかの実施形態においては、ｍは０である。いくつかの実施形態においては、ｒは０である。いくつかの実施形態においては、ｍおよびｒはいずれも０である。
【０２４３】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物は、ここで述べられるような膜不安定化ブロック共重合体化合物とすることができ、共重合体の第１のブロックを定義する第１のポリマー鎖と、共重合体の第２のブロックを定義する第２のポリマー鎖とを含むことができる。
【０２４４】
そのような第１ポリマー鎖は、少なくとも第１の帯電可能種を有するモノマー残基と、少なくとも第２の帯電可能種を有するモノマー残基とを含むことができる。第１の帯電可能種および第２の帯電可能種のそれぞれは、アニオン種またはカチオン種のいずれか一方に帯電し、または帯電可能である。いくつかの実施形態においては、高分子化合物は、少なくとも１つの付加的な非帯電可能および／または疎水性種を任意に含むことができる。変わりやすい帯電可能種は、共重合体の第１のブロックの帯電プロファイルを合わせる機会を与える。
【０２４５】
例えば、そのような第１のポリマー鎖は、ランダム共重合体ブロックとすることができ、それは少なくとも１つのアニオンに帯電可能な種、少なくとも１つのカチオンに帯電可能な種、および任意に少なくとも１つの付加的な非帯電可能なおよび／または疎水性種を含む。
【０２４６】
第１のポリマー鎖の第１の帯電可能種は、ブロンステッド酸とすることができる。いくつかの実施形態において、第１の帯電可能種は、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９５％が、生理学的なｐＨ近傍において（例えば、約７．４のｐＨにおいて）負に帯電する。特定の実施形態においては、これら第１の帯電可能種、単位は、Ｈ+の損失によって中性ｐＨ近傍においてアニオン種に帯電する。第１の帯電可能種のｐＫａは、異なるｐＨにおいては第１ブロックの第１帯電可能種は、少なくとも２０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％が、またはわずかな酸性ｐＨにおいて（例えば、約６．５以下；約６．２以下；約６以下、約５．９以下；約５．８以下、またはエンドソームのｐＨ付近において）は少なくとも９５％が、中性または非帯電となるようなものとすることができる。
【０２４７】
第１の帯電可能な種または基は、限定されない例として、カルボン酸、酸無水物、スルホンアミド、スルホン酸、スルフィン酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、ホウ酸、亜リン酸などである。同様に、ある実施形態において、第１の帯電可能モノマー残基は、カルボン酸、酸無水物、スルホンアミド、スルホン酸、スルフィン酸、硫酸、リン酸、次亜リン酸、ホウ酸、亜リン酸などを含む。
【０２４８】
いくつかの実施形態においては、アニオン性に帯電可能な種は、任意の有機または無機の酸残基であり、それは、選択された重合プロセスにおいて、例えばエステルのような保護された種として、または自由酸として任意に存在する。いくつかの実施形態においては、アニオン性に帯電可能な種は弱酸であり、次のようなものを含むが限定されない。すなわち、次亜ホウ酸，スルホンアミド、ホスホン酸，ヒ酸、次亜リン酸、ホスフェート、カルボン酸、キサントゲン酸塩、テトラゾール、またはそれらの誘導体（例えばエステル）である。ある実施形態においては、マレイン酸無水物、（Ｓｃｏｔｔ  Ｍ．  Ｈｅｎｒｙ，  Ｍｏｈａｍｅｄ  Ｅ．Ｈ．Ｅｌ−Ｓａｙｅｄ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｍ．Ｐｉｒｉｅ，Ａｌｌａｎ  Ｓ．Ｈｏｆｆｍａｎ，ａｎｄ  Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｓ．Ｓｔａｙｔｏｎ、細胞内ドラックデリバリーのためのｐＨ反応性ポリ（スチレン−ａｌｔ−マレイン酸無水物）アルキルアミドコポリマー、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００６，７，２４０７−２４１４）のようなモノマーは、マレイン酸無水物モノマー単位の重合後の加水分解による第１の帯電可能種の誘導のために用いられる。 
好ましい第１の帯電可能なモノマー残基は、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキルアクリル酸モノマーから誘導される。特定の実施形態においては、通常の生理学的なｐＨにおいてアニオンである帯電可能な種は、２−プロピルアクリル酸のようなカルボン酸であるが限定されず、より正確には、それから誘導される単位、２−プロピルプロピオン酸−ＣＨ2Ｃ（（ＣＨ2）2ＣＨ3）（ＣＯＯＨ）（ＰＡＡ）である。
【０２４９】
第１のポリマー鎖の第２の帯電可能な種は、ブロンステッド塩基とすることができる。第１のポリマー鎖の第２の帯電可能な種は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９５％が生理学的なｐＨ近傍において（例えば、約７．４のｐＨにおいて）、正に帯電する。特定の実施形態においては、これら第２の帯電可能な種は、Ｈ+の追加によりカチオン種に帯電する。第２の帯電可能な種のｐＫａは、異なるｐＨにおいて第２の帯電可能種は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９５％が、またはわずかに酸性ｐＨ（例えば約６．５以下；約６．２以下；約６以下；約５．９以下；約５．８以下；またはエンドソームのｐＨ）において少なくとも９５％が、正に帯電するようなものである。
【０２５０】
第２の帯電可能種は、いくつかの実施形態においては、例えば、モノマー残基のアミン部位のようなアミン（例えば、非環状および環状アミンを含む）とすることができる
第１のポリマー鎖の好ましい第２の帯電可能種は、モノマー残基とすることができ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−エタクリレート，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−メタクリレート、またはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アクリレートから選択されるモノマーから誘導されるモノマー残基のようなアミンを含む。いくつかの実施形態において、第２の帯電可能なモノマー単位は、窒素複素環を含むことができ、例えば、イミダゾール、ピリジン、ピペラジン、ピリミジンなどである。 
第２の帯電可能な種は、生理学的なｐＨにおいてカチオン種であり、アンモニウム−ＮＲＲ’Ｒ''，グアニジウム（−ＮＲＣ（＝ＮＲ’Ｈ）+ＮＲ''Ｒ'''，基準状態を含む）のような窒素含有種とすることができ、ここで、Ｒ基は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールとすることができ、または、同じまたは隣接する窒素原子に結合した２つのＲ基は、互いに結合して複素環種を形成することができ、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、またはインドールなどであるが、それらに限定されない。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、第１および／または第２の帯電可能な種は、双性イオンモノマー単位中に存在する（すなわち、これにおいては、アニオン性およびカチオン性の帯電可な種が同一のモノマー単位中に存在する）。
【０２５２】
第１のブロックは、少なくとも１つの非帯電可能な種を含む。いくつかの実施形態においては、非帯電可能な種は、疎水性種（例えば疎水性基を含む）である。ある実施形態においては、疎水性基は、約１以上；約２以上；約３以上；約４以上：約５以上のようなΠ値を有する。
【０２５３】
第１鎖の非帯電可能なモノマー残基は、例えば、（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル−エタクリレート，（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル−メタクリレート、または（Ｃ2〜Ｃ8）アルキル−アクリレートとすることができる。
【０２５４】
いくつかの実施形態においては、ブロック共重合体の第１ブロックは、複数の疎水性種を含む。ある実施形態においては、疎水性のモノマー単位は、ビニル置換された芳香族または複素芳香族化合物である。さらなる特定の実施形態においては、疎水性モノマーはアルキル（アルキル）アクリレートである。特定の実施形態においては、疎水性モノマーは、スチレン誘導体である。
【０２５５】
膜不安定化ブロック共重合体の第１ブロックは、約２，０００ダルトンから約２５０，０００ダルトン；約５，０００ダルトンから約１００，０００ダルトン；約５，０００ダルトンから約５０，０００ダルトン；または約１０，０００ダルトンから約５０，０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有することができる。
【０２５６】
ここに述べられる膜不安定化ブロック共重合体の第２ブロックを定義する第２ポリマー鎖は、親水性とすることができる。いくつかの実施形態においては、ここに述べられる膜不安定化ポリマーの第２ブロックは、親水性とすることができ、生理学的なｐＨ近傍、例えばｐＨ７．４において帯電することができる。特定の実施形態においては、膜不安定化ポリマーの第２ブロックは、少なくとも１つの帯電可能な種を含む。特定の実施形態においては、帯電可能種はカチオン種に帯電し、または帯電可能である。他の特定の実施形態においては、帯電可能種は、アニオン種に帯電し、または帯電可能である。他の実施形態においては、モノマー残基は、帯電した種を全く含まない。
【０２５７】
１以上の膜不安定化ブロック共重合体の第２ブロックの第２ポリマー鎖は、中性ｐＨ近傍において（例えば、約７．４のｐＨにおいて）ポリカチオン性とすることができる。
【０２５８】
１以上の膜不安定化ブロック共重合体の第２ブロックは、ホモポリマーのブロックとすることができる。ある実施形態においては、ホモポリマーの第２ブロックは、カチオン種に帯電可能なモノマー単位を含み、ここでカチオン種に帯電可能なモノマー単位のいくらかはカチオンであり、カチオン種に帯電可能なモノマーの他は非帯電である。さらなるまたは別の実施形態においては、１以上の膜不安定化ブロック共重合体の第２ブロックは、ヘテロポリマーである。特定の実施形態においては、ヘテロポリマーの第２ブロックは、カチオン種に帯電可能なモノマー単位と非帯電性のモノマー単位とを含む。
【０２５９】
第２ブロックの帯電可能なモノマー残基は、ブロンステッド塩基とすることができる。膜不安定化ブロック共重合体の第２ブロックを定義定する第２ポリマーの帯電可能種は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９５％が、中性ｐＨ近傍において（例えば、約７．４のｐＨにおいて）、正に帯電するようなものである。特定の実施形態においては、第２ブロック中のこれらの帯電可能種は、Ｈ+の追加によりカチオン種に帯電する。そのような帯電可能種のｐＫａは、第２ポリマー鎖中の帯電可能種が、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９５％、わずかに酸性ｐＨにおいて（例えば約６．５以下、約６．２以下、約６以下、約５．９以下、約５．８以下、またはエンドサームのｐＨにおいて）正に帯電する種であるようなものである。
【０２６０】
ある実施形態においては、第２ブロックの帯電可能な種または基は、アミン（例えば非環状および環状アミンを含む）である。
【０２６１】
第２ブロックの好ましい帯電可能なモノマー残基は、アミンを含むモノマー残基であり、限定されない例は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−エタクリレート，Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−メタクリレート，またはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アクリレートから選択されるモノマーから誘導されるモノマー残基のようなものである。いくつかの実施形態においては、第２ブロックの帯電可能なモノマー単位は、例えばイミダゾールまたはピリジンのような窒素複素環を含むモノマー単位である。
【０２６２】
第２ポリマー鎖の帯電可能な種は、生理学的なｐＨにおいてカチオン性となることができるものであり、アンモニウム、−ＮＲＲ’Ｒ''、グアニジニウム（−ＮＲＣ（＝ＮＲ’Ｈ）+ＮＲ''Ｒ''',基準状態を含む)のような窒素種を含むことができ、ここで、Ｒ基は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、または同一もしくは隣接した窒素原子に結合した２つのＲ基は、互いに結合して複素環種を形成してもよく、それはピロール、イミダゾール、またはインドールなどを含むが限定されない。いくつかの実施形態において、第２ブロックは、核酸結合ポリアミド、インターカレーター、または二重鎖または三重鎖を形成するオリゴヌクレオチドである。
【０２６３】
第２ポリマー鎖の帯電可能な種は、双性イオンモノマー単位中に存在することができる（すなわち、ここで、アニオン種およびカチオン種に帯電可能な種は、同一のモノマー単位中に存在する）。
【０２６４】
第２ブロックは、生理学的なｐＨまたはその近傍（例えば、ヒトでの循環する血液のｐＨを含む）でカチオン種である。いくつかの実施形態においては、第２ブロックはポリカチオンを含む。いくつかの実施形態においては、第２ブロックは治療剤（例えば、ｓｉＲＮＡのようなポリヌクレオチド）に結合し、これは、ｘのアニオンを含むポリアニオンであり、ポリアニオン性の第２ブロックは、約０．６ｘ、約０．７ｘ、約０．８ｘ、約０．９ｘ、約１．０ｘ、約１．１ｘまたはこれを超えるカチオンを含む。特定の実施形態においては、治療剤（例えば、ｓｉＲＮＡのようなポリヌクレオチド）は、ｘのアニオンを含むポリアニオンであり、ポリアニオンの第２ブロックは、約０．７ｘまたはこれを超えるカチオンを含む。
【０２６５】
別の方法においては、膜不安定化ブロック共重合体の第２ブロックを定義する第２ポリマー鎖は、中性ｐＨ近傍において（例えば、約７．４のｐＨにおいて）、非帯電性または親水性とすることができる。ある実施形態においては、親水性の第２ブロックは、帯電可能ま種を含まないまたは実質的に含まない。いくつかの実施形態においては、非帯電の親水性の第２ブロックは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリ（アルキレンオキサイド）などを含む、またはそれ自体である。
【０２６６】
膜不安定化ブロック共重合体の第２ブロックを定義するポリマーは、約１，０００ダルトンから約２００，０００ダルトン；約３，０００ダルトンから約１００，０００ダルトン；約５，０００ダルトンから約５０，０００ダルトン；約５，０００ダルトンから約２５，０００ダルトン；または約５，０００ダルトンから約２０，０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｗ）を有することができる。
【０２６７】
ある実施形態においては、膜不安定化ブロック共重合体の第２ブロックは、機能性化基（例えば可溶化基）を含む。特定の実施形態においては、機能性化基は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基である。ある実施形態においては、第２ブロックはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、鎖、または約１，０００から約３０，０００の分子量を有するブロックを含む。いくつかの実施形態においては、ＰＥＧは第２ブロック鎖の部分である（例えば、中に取り込まれる）。ある実施形態においては、ＰＥＧは、重合中に第２ブロック鎖に取り込まれる。いくつかの実施形態においては、１以上の膜不安定化ブロック共重合体の第２ブロックはＰＥＧである。ある実施形態においては、ここで提供されるのは、ポリカチオン性の第２ブロックを有する第１の膜不安定化ブロック共重合体と、ＰＥＧ第２ブロックを有する第２の膜不安定化ブロック共重合体とを含むミセル集合体である。ある実施形態においては、第２ブロックの１以上のモノマー単位は、ＰＥＧ基で置換または機能性化される。いくつかの実施形態においては、ＰＥＧは、ブロック共重合体の末端基に、あるいはここで提供される高分子化合物中に存在する１以上のぶら下がった修飾可能な基に接合する。いくつかの実施形態においては、ＰＥＧ残基は、ここで提供される高分子化合物のポリマー（例えばブロック共重合体）の親水性のセグメントまたはブロック（例えば第２ブロック）中の修飾可能な基に接合する。ある実施形態においては、ＰＥＧ残基を含むモノマーは共重合して、ここで提供される高分子化合物を形成するポリマーの親水性部分を形成する。 
ある実施形態においては、高分子化合物はブロック共重合体とすることができる。１つの傾向においては、ブロック共重合体は、ここに述べられるように、第１ポリマー鎖Ｐnであって、好ましくはポリ（ＤＭＡＥＭＡ）（例えば、ブロック共重合体の第１ブロックとして）を含むことができるもの、第２ポリマー鎖Ｐmであって、好ましくはランダム共重合体、これはＢＭＡ，ＤＭＡＥＭＡおよびＰＡＡ（例えば、ブロック共重合体の第２ブロックとして)から誘導されたモノマー残基を含むことができるもの、および第１ポリマー鎖Ｐnと第２ポリマー鎖Ｐmとの間の１以上の連鎖延長残基Ｅk（ｋは１から２０の範囲、好ましくは１から１０の範囲の整数である）を含む連鎖延長（Ｅ*）を含むことができる。例えば、ポリ（ＢＭＡ／ＤＭＡＥＭＡ／ＰＡＡ）は、ＲＡＦＴ  ＣＴＡ（例えばＥＣＴ）およびラジカルイニシエーターの存在下、ＢＭＡ，ＤＭＡＥＭＡ，およびＰＡＡを重合させることにより合成することができる。別の傾向においては、ブロック共重合体は、ここに述べられるように、第１ポリマー鎖Ｐnであって、好ましくはＢＭＡ，ＤＭＡＥＭＡおよびＰＡＡ（例えば、ブロック共重合体の第１ブロックとして）の重合から誘導されたモノマー残基を含むランダム共重合体を含むことができるもの、第２ポリマー鎖Ｐmであって、好ましくはポリ（ＤＭＡＥＭＡ）を含むことができるもの、および第１ポリマー鎖Ｐnと第２ポリマー鎖Ｐmとの間の１以上の連鎖延長残基Ｅk（ｋは１から２０の範囲、好ましくは１から１０の範囲の整数である）を含む連鎖延長（Ｅ*）を含むことができる。例えば、ポリ（ＤＭＡＥＭＡ）は、ＲＡＦＴ  ＣＴＡ（例えばＥＣＴ）およびラジカルイニシエーターの存在下、ＤＭＡＥＭＡを重合させることにより合成することができる。 
特定の場合には、以下の構造のポリマー（例えば膜不安定化ブロック共重合体を含むブロック共重合体）がここで提供される。
【化２７】
2012511053.tif 000030
【０２６８】
ここで、ｘ，ｙ，ｚ，ｓおよびｔは、共重合体高分子化合物中のそれぞれのモノマー単位Ｄ（ＤＭＡＥＭＡ），Ｂ（ＢＭＡ），Ｐ（ＰＡＡ），および親水性の中性モノマー（Ｘ）のモル％組成（一般的には０〜５０％）であり、ａおよびｂはブロックの分子量である。ある実施形態においては、ｘは５０％であり、ｙは２５％であり、ｚは２５％である。ある実施形態においては、ｘは６０％であり、ｙは２０％であり、ｚは２０％である。ある実施形態においては、ｘは７０％であり、ｙは１５％であり、ｚは１５％である。ある実施形態においては、ｘは５０％、ｙは２５％、ｚは２５％である。ある実施形態においては、ｘは３３％であり、ｙは３３％であり、ｚは３３％である。ある実施形態においては、ｘは５０％であり、ｙは２０％であり、ｚは３０％である。ある実施形態においては、ｘは２０％であり、ｙは４０％であり、ｚは４０％である。ある実施形態においては、ｘは３０％であり、ｙは４０％であり、ｚは３０％である。いくつかの実施形態においては、共重合体化合物のブロックは、約２，０００ＫＤａから約３０，０００ＫＤａ，約５，０００ＫＤａから約２０，０００ＫＤａ，または約７，０００ＫＤａから約１５，０００ＫＤａの分子量を有することができる。特定の実施形態においては、ブロックは約７，０００ＫＤａ，８，０００ＫＤａ，９，０００ＫＤａ，１０，０００ＫＤａ，１１，０００ＫＤａ，１２，０００ＫＤａ，１３，０００ＫＤａ，１４，０００ＫＤａ、または１５，０００ＫＤａとすることができる。他の実施形態においては、ここに述べられるポリマー鎖は、約１０，０００ＫＤａから約５０，０００ＫＤａ，約１５，０００ＫＤａから約３５，０００ＫＤａ，または約２０，０００ＫＤａから約３０，０００ＫＤａの分子量を有するブロックで定義することができる。 
ある実施形態において説明されたように、ブロック共重合体の第２ブロックは、複数のカチオン性に帯電可能な種を含むことができ、例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＥＭＡＥＭＡ）である。こうしていくつかの実施形態においては、そのようなポリマーセグメントは、構造３により表わされる。
【化２８】
2012511053.tif 000031
【０２６９】
ここで、上述の表示においてＱ1およびＱ2は、他のブロックまたは末端基官能性基であり、ｘ，ｙ，およびｚは個々のモノマー単位のモル％組成（一般的に０〜５０％）である。ある場合においては、個々のモノマー単位は、独立して貢献し、相乗的に作用する。例えば、プロピルアクリル酸は、アニオン種およびカチオン種の両方を含むものであるが、６．７までのｐＫａ値を有し、約６．７のｐＨを超えると親水性であり、約６．７のｐＨ以下では疎水性が高まり、ここでカルボキシレートがプロトン化する。ある場合においては、局所的な環境の疎水性が高まると、例えば、ブロック内の主に疎水性モノマー単位ＢＭＡのモル％が増加することによってＰＡＡのｐＫａを高め、より高いｐＨにおいてはＰＡＡのプロトン化をもたらし、すなわちＰＡＡを含有するブロックはより高いｐＨにおいて、より膜不安定性となり、７．４までの生理学的なｐＨより低いｐＨでのより僅かな酸性変化によりいっそう敏感になる。ある場合には、ＰＡＡのプロトン化は、疎水性における大きな増加、および膜不安定化特性を有する形態への引き続いた立体配置の変化を引き起こす。上述したポリマーブロックにおける第３のモノマー単位は、カチオン種、例えばＤＭＡＥＭＡであり、これは、ある場合には多様に機能するがそれに限定されない。モル等量がＰＡＡのアニオン種に一致する場合には、電荷中和および静電的相互作用のためのポテンシャルを生み出し、これはミセル構造の疎水性コアの安定性に寄与し、ここで上述の構造中のＱ1またはＱ2のいずれかは、親水性ホモポリマー、例えばポリ−ＤＭＡＥＭＡである。
【０２７０】
一般的には、ポリマーがマルチブロックポリマーの場合、ポリマーブロックの少なくとも１つは共重合体であることが好ましく、ポリマーブロックの少なくとも１つがランダム共重合体ブロックであることがより好ましい。したがって、例えば、ある用途のために、ポリマーは、２以上の組成的に異なるモノマー残基を含むランダム共重合体ブロックである疎水性ブロックを含むことが好ましい。ポリマーが付加的に親水性ブロックを含む場合には、親水性ブロックまたは疎水性ブロックは、２以上の組成的に異なるモノマー残基を含むランダム共重合体とすることができる。すなわち、この実施形態においては、親水性ブロック、または親水性および疎水性ブロックの両方は、２以上の組成的に異なるモノマー残基を含むランダム共重合体とすることができる。さらに、ポリマーが少なくとも２つの組成的に異なる親水性ブロックを含む場合には、疎水性ブロック、または少なくとも１つの親水性ブロックは、２以上の組成的に異なるモノマー残基を含むランダム共重合体ブロックとすることができる。すなわち、この実施形態においては、親水性ブロックの少なくとも１つ、疎水性ブロック、または疎水性および親水性ブロックのそれぞれは、２以上の組成的に異なるモノマー残基を含むランダムブロック共重合体とすることができる。さらに、ポリマーが少なくとも２つの組成的に異なる疎水性ブロックを含む場合には、少なくとも１つの疎水性ブロックは、２以上の組成的に異なるモノマー残基を含むランダム共重合体ブロックとすることができる。これらの実施形態のそれぞれにおいては、ポリマーは、少なくとも１つの連鎖延長部位（Ｅ*）を、２つの共重合体ブロックの間のジャンクションに含む。
【０２７１】
有利なことに、ポリマーがマルチブロック共重合体の場合には、ブロックのそれぞれは、幾分異なった特性を有することができ、あるいは幾分異なった機能をポリマーに与えることができる。例えば１つの実施形態においては、ポリマーは、親水性ブロック、疎水性ブロック、および任意に１以上の付加的な親水性および／または疎水性ポリマーブロックを含み、２つのブロックの間のジャンクションに連鎖延長部位（Ｅ*）を有するマルチブロックポリマーである。例えばポリマーは、そのブロック（親水性または疎水性）に結合（共有的または非共有的）に結合した治療剤を有することができ、ポリマーは、２つのブロックの間に連鎖延長部位Ｅ*を有する疎水性の膜不安定化ブロックを含むことができる。さらなる例として、ポリマーは、親水性ブロック（任意に、例えば標的化部位を与える）と、少なくとも１つの付加的な組成的に異なる親水性ブロックとを含むマルチブロックポリマーとすることができる。付加的な親水性ブロックは、例えば、共重合体に水溶性を与えるため、ミセルの形成を助けるため、細胞内または他の生物学的標的への共重合体の標的化を高めるため、共重合体に結合した治療剤を遮蔽するため、または前述の２以上の組み合わせのために用いることができる。任意に、ポリマーは、付加的な組成的に異なる親水性ブロックを含むことができ、これは、他の親水性ブロックにより与えられない特性または機能を与えることによって他の親水性ブロックを補完する。すなわち、例えば、付加的な親水性ブロックは、治療剤を結合するための手段を与えるために用いることができ、共重合体に水溶性を与え、ミセル形成、細胞内または他の生物学的標的への共重合体のさらなる標的化、共重合体に結合した治療剤の遮蔽、またはそれらの２以上の組み合わせを助ける。それとは別にまたは付加的に、ポリマーは、共重合体の水溶性を低下させるため、ミセル形成、治療剤の輸送、細胞内膜または他の生物学的標的の不安定化、またはそれらの２以上の組み合わせを助けるために、疎水性ブロックを含むことができる。共重合体は、付加的なポリマーブロックを任意に与えることができ、それは、本発明の共重合体の作用を増幅し、または共重合体の他の機能または特性を導く。前述の実施形態のそれぞれにおいては、ポリマーは、好ましくは２つのブロックの間のジャンクションに連鎖延長部位（Ｅ*）を含む。 
いくつかの実施形態においては、本発明の高分子化合物およびこれに結合したポリヌクレオチド（例えばａ２００＋ｍｅｒ）を含む組成物は、適切なバッファー中に与えられ、インビトロ培養において細胞に直接添加される。得られた細胞における形質移入された遺伝子またはｃＤＮＡの発現は、哺乳類の発現ベクター中に、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、またはＧＦＰのような指標遺伝子を駆動する発現カセットを含めることにより容易に測定できる。これらの遺伝子は容易に入手可能であり、レポーターアッセイについても述べられている。
【０２７２】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物および治療剤（例えばオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）を含む組成物は、エンドサイトーシスによって細胞に送達される。細胞内ベシクルとエンドソームとは、本明細書をとおして交換可能に用いられる。細胞質の内部への治療剤（例えばオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）の成功した送達は、一般的にエンドソーム脱出のためのメカニズムを有する。ある場合においては、ここで提供される高分子化合物を含み、治療剤（例えばオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）を含む組成物は、エンドサイトーシスの際のエンドソーム区画において、より低いｐＨに敏感である。ある場合には、エンドサイトーシストリガーのプロトン化、またはポリマー鎖のアニオン性に帯電可能な種（例えばプロピルアクリル酸単位）の電荷中和は、高分子化合物における立体配置的な転移をもたらす。ある場合には、この立体配置的な転移は、より疎水性の膜不安定化の形態をもたらし、これはエンドソームから細胞質への治療剤（例えばオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）の遊離を媒介する。高分子化合物を含みｓｉＲＮＡを含むこれらの組成物においては、細胞質内へのｓｉＲＮＡの送達ーは、そのｍＲＮＡノックダウン効果が生じるのを可能にする。高分子化合物を含み、他のタイプのオリゴヌクレオチドを含むこれらの組成物においては、細胞質内への送達はその所望される作用が生じるのを可能にする。
【０２７３】
いくつかの実施形態においては、ここに述べられる高分子化合物は、遺伝子治療に用いられる。遺伝子治療による病気および疾病の処置は、細胞内への新たな遺伝子情報の伝達を一般的に含む。「遺伝子治療ベクター」は、送達される新規な遺伝子物質を含み、これは任意に哺乳動物の発現ベクター中にある。本発明の高分子化合物の使用は、遺伝子交換のためのＤＮＡシーケンスの送達、遺伝子発現の阻害、遺伝子修復または遺伝子増強、またはいくつかの所望される効果のための遺伝子の導入、免疫応答の調節のようなもの、を含む。遺伝子発現の阻害は、任意の適切な手法により達成することができ、限定されない例は、細胞内における遺伝子カセットの発現によるものであり、これはｓｈＲＮＡｓおよび他のＲＮＡｉ剤を発現する。 
いくつかの実施形態においては、高分子化合物と治療剤（例えばオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）との間の非共有的な結合（例えば複合体）は、関連する生物化学的条件のもとでポリカチオン性であるポリマー鎖と、治療剤（例えばオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）との間と比較して好ましい電荷比を形成し、ここで好ましくはそのような電荷比は１：１と１６：１との間である。特定の実施形態においては、複合体は２：１，４：１または８：１の電荷比を形成する。言い換えると、いくつかの実施形態においては、治療剤（例えばオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）中に存在するアニオン性の電荷の数に対する、高分子化合物のポリマー鎖中に存在するカチオン性の電荷の数の比は、好ましい値とすることができ、例えば、約１：１から約１６：１，約２：１から約８：１，約４：１から約１２：１の範囲，約２：１，約４：１，または約８：１である。いくつかの実施形態においては、ｓｉＲＮＡは、高分子化合物のポリカチオン性のポリマー鎖によって電荷中和される。例えば、いくつかの特定の実施形態においては、生理学的なｐＨにおいて４０の負の電荷を含む２０塩基対のポリヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）は、ポリＤＭＡＥＭＡブロック（長さ中に８０モノマー単位、ＭＷ＝１１，６８０）を含むブロック共重合体であって約７．４のｐＫａを有する高分子化合物のポリマー鎖に結合する（例えば、複合体化）。このｐＨにおいては、ポリＭＥＡＥＭＡは、４０の負の電荷を有し、それによって、実質的に全体として電荷が中性であるポリヌクレオチド−ポリマー鎖結合（例えば複合体）をもたらす。ある場合においては、多くの過剰な正電荷を避けることは、インビトロおよびインビボでの毒性を低減する助けとなる。いくつかの実施形態においては、治療剤（例えばオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）は、ここで提供されるような高分子化合物の正に帯電したカチオン性ポリマー鎖と自発的に結合する。
【０２７４】
いくつかの実施形態においては、ここで提供される化合物は、コレステロール、アポタンパク質ｂ、および／またはＬＤＬコレステロールの高い血漿レベルに伴なう、および／またはこれらにより引き起こされる疾患（例えば高コレステロール血漿）の危険にさらされている患者または罹患している患者の治療において有用である。治療は、高分子化合物および治療剤（例えば、オリゴヌクレオチド剤）を含む組成物を提供することを含み、ここで、治療剤は、遺伝子またはそのような状態を促進する遺伝子産物を抑制する（例えば切断により）。いくつかの実施形態においては、治療剤は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬＲ）レベルおよび機能の制御を担うプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）遺伝子を抑制し、そのような治療剤を含む高分子化合物は、不必要なＰＣＳＫ９発現により特徴付けられる障害（例えば、コレステロール、アポリポタンパク質ｂ、および／またはＬＤＬコレステロールの高い血漿レベルに伴なう、および／またはそれにより引き起こされる障害、例えば高コレステロール血症）に罹患している、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用される。いくつかの実施形態においては、高分子化合物は、ＰＣＳＫ９サイレンシングＲＮＡｉ剤（例えば、ｓｉＲＮＡ）を、ＰＣＳＫ９を発現している細胞に送達する。いくつかの実施形態においては、細胞は肝細胞である。
【０２７５】
いくつかの実施形態においては、ここで提供される高分子化合物は、不必要な細胞増殖（例えば、悪性または良性の細胞増殖）の危険性があるか、またはそれに罹患した対象の治療において有用である。治療は、高分子化合物および治療剤（例えばオリゴヌクレオチド）を提供することと（ここで、治療剤は、不必要な細胞増殖を促進する遺伝子または遺伝子産物を抑制する（例えば、切断により）ことができる）；治療的に有効な量の高分子化合物を対象（例えば、ヒトの対象）に投与することを含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、ポリヌクレオチド（例えば、オリゴヌクレオチド）であり、これは相同であり遺伝子を抑制（例えば切断により）することができる。
【０２７６】
ある実施形態においては、遺伝子は、限定するものではないが、増殖因子または増殖因子受容体遺伝子、ホスファターゼ、キナーゼ（例えば、タンパク質チロシン、セリンもしくはスレオニンキナーゼ遺伝子）、アダプタータンパク質遺伝子、Ｇタンパク質スーパーファミリー分子をコードする遺伝子、または転写因子をコードする遺伝子である。いくつかの場合においては、高分子化合物と治療剤とを含む組成物は、限定するものではないが、肺、膵臓、肝臓、腎臓、卵巣、筋肉、皮膚、乳房、大腸、胃等を含む特定の組織または臓器中に発現した遺伝子を抑制するポリヌクレオチドを含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、以下に示す遺伝子の１以上を抑制する：ＰＤＧＦβ遺伝子、不必要なＰＤＧＦβの発現により特徴付けられる障害（例えば、精巣癌および肺癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；Ｅｒｂ−Ｂ遺伝子（例えば、Ｅｒｂ−Ｂ−２もしくはＥｒｂ−Ｂ−３）、不必要なＥｒｂ−Ｂ発現により特徴付けられる障害（例えば、乳癌または肺癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；Ｓｒｃ遺伝子、不必要なＳｒｃ発現により特徴付けられる障害（例えば、大腸癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＣＲＫ遺伝子、不必要なＣＲＫ発現により特徴付けられる障害（例えば、大腸癌および肺癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＧＲＢ２遺伝子、不必要なＧＲＢ２発現により特徴付けられる障害（例えば、扁平上皮癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＲＡＳ遺伝子、不必要なＲＡＳ発現により特徴付けられる障害（例えば、膵臓癌、大腸癌および肺癌ならびに慢性白血病）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＭＥＫＫ遺伝子、不必要なＭＥＫＫ発現により特徴付けられる障害（例えば、扁平上皮癌、黒色腫または白血病）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＪＮＫ遺伝子、不必要なＪＮＫ発現により特徴付けられる障害（例えば、膵臓癌または乳癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＲＡＦ遺伝子、不必要なＲＡＦ発現により特徴付けられる障害（例えば、肺癌または白血病）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；Ｅｒｋ１／２遺伝子、不必要なＥｒｋ１／２発現により特徴付けられる障害（例えば、肺癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＰＣＮＡ（ｐ２１）遺伝子、不必要なＰＣＮＡ発現により特徴付けられる障害（例えば、肺癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＭＹＢ遺伝子、不必要なＭＹＢ発現により特徴付けられる障害（例えば、大腸癌または慢性骨髄性白血病）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ｃ−ＭＹＣ遺伝子、不必要なｃ−ＭＹＣ発現により特徴付けられる障害（例えば、バーキットリンパ腫または神経芽細胞腫）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＪＵＮ遺伝子、不必要なＪＵＮ発現により特徴付けられる障害（例えば、卵巣癌、前立腺癌または乳癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＦＯＳ遺伝子、不必要なＦＯＳ発現により特徴付けられる障害（例えば、皮膚癌または前立腺癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＢＣＬ−２遺伝子、不必要なＢＣＬ−２発現により特徴付けられる障害（例えば、肺癌もしくは前立腺癌または非ホジキンリンパ腫��を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；サイクリンＤ遺伝子、不必要なサイクリンＤ発現により特徴付けられる障害（例えば、食道癌および大腸癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＶＥＧＦ遺伝子、不必要なＶＥＧＦ発現により特徴付けられる障害（例えば、食道癌および大腸癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＥＧＦＲ遺伝子、不必要なＥＧＦＲ発現により特徴付けられる障害（例えば、乳癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；サイクリンＡ遺伝子、不必要なサイクリンＡ発現により特徴付けられる障害（例えば、肺癌および子宮頸癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；サイクリンＥ遺伝子、不必要なサイクリンＥ発現により特徴付けられる障害（例えば、肺癌および乳癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＷＮＴ−１遺伝子、不必要なＷＮＴ−１発現により特徴付けられる障害（例えば、基底細胞癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；β−カテニン遺伝子、不必要なβ−カテニン発現により特徴付けられる障害（例えば、腺癌または肝臓癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ｃ−ＭＥＴ遺伝子、不必要なｃ−ＭＥＴ発現により特徴付けられる障害（例えば、肝臓癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＰＫＣ遺伝子、不必要なＰＫＣ発現により特徴付けられる障害（例えば、乳癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＮＦＫＢ遺伝子、不必要なＮＦＫＢ発現により特徴付けられる障害（例えば、乳癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＳＴＡＴ３遺伝子、不必要なＳＴＡＴ３発現により特徴付けられる障害（例えば、前立腺癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；サバイビン遺伝子、不必要なサバイビン発現により特徴付けられる障害（例えば、子宮頸癌または膵臓癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ遺伝子、不必要なＨｅｒ２／Ｎｅｕ発現により特徴付けられる障害（例えば、乳癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；トポイソメラーゼＩ遺伝子、不必要なトポイソメラーゼＩ発現により特徴付けられる障害（例えば、卵巣癌および大腸癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；トポイソメラーゼＩＩα遺伝子、不必要なトポイソメラーゼＩＩ発現により特徴付けられる障害（例えば、乳癌および大腸癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る。
【０２７８】
別の実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、以下に示す遺伝子の１つにおける変異を抑制する：ｐ７３遺伝子、不必要なｐ７３発現により特徴付けられる障害（例えば、直腸結腸の腺癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ｐ２１（ＷＡＦ１／ＣＩＰ１）遺伝子、不必要なｐ２１（ＷＡＦ１／ＣＩＰ１）発現により特徴付けられる障害（例えば、肝臓癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ｐ２７（ＫＩＰ１）遺伝子、不必要なｐ２７（ＫＩＰ１）発現により特徴付けられる障害（例えば、肝臓癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＰＰＭ１Ｄ遺伝子、不必要なＰＰＭ１Ｄ発現により特徴付けられる障害（例えば、乳癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＲＡＳ遺伝子、不必要なＲＡＳ発現により特徴付けられる障害（例えば、乳癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；カベオリンＩ遺伝子、不必要なカベオリンＩ発現により特徴付けられる障害（例えば、食道扁平上皮癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＭＩＢ  Ｉ遺伝子、不必要なＭＩＢ  Ｉ発現により特徴付けられる障害（例えば、男性の乳癌（ＭＢＣ））を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＭＴＡＩ遺伝子、不必要なＭＴＡＩ発現により特徴付けられる障害（例えば、卵巣癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；Ｍ６８遺伝子、不必要なＭ６８発現により特徴付けられる障害（例えば、食道、胃、大腸および直腸のヒト腺癌）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る。
【０２７９】
いくつかの実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、腫瘍サプレッサー遺伝子における変異を抑制するため、化学療法と組み合わせてアポトーシス活性を促進する方法として使用され得る。いくつかの実施形態においては、腫瘍サプレッサー遺伝子は、以下に示す１以上の腫瘍サプレッサー遺伝子のから選択される：ｐ５３腫瘍サプレッサー遺伝子、ｐ５３ファミリーメンバーＤＮ−ｐ６３、ｐＲｂ腫瘍サプレッサー遺伝子、ＡＰＣ１腫瘍サプレッサー遺伝子、ＢＲＣＡ１種瘍サプレッサー遺伝子、ＰＴＥＮ腫瘍サプレッサー遺伝子。
【０２８０】
いくつかの実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、以下に示す融合遺伝子の１つを抑制する：ｍＬＬ融合遺伝子（例えばｍＬＬ−ＡＦ９）、不必要なｍＬＬ融合遺伝子発現により特徴付けられる障害（例えば、急性白血病）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＢＣＲ／ＡＢＬ融合遺伝子、不必要なＢＣＲ／ＡＢＬ融合遺伝子発現により特徴付けられる障害（例えば、急性および慢性白血病）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＴＥＬ／ＡＭＬ１融合遺伝子、不必要なＴＥＬ／ＡＭＬ１融合遺伝子発現により特徴付けられる障害（例えば、小児急性白血病）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＥＷＳ／ＦＬＩ１融合遺伝子、不必要なＥＷＳ／ＦＬＩ１融合遺伝子発現により特徴付けられる障害（例えば、ユーイング肉腫）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＴＬＳ／ＦＵＳ１融合遺伝子、不必要なＴＬＳ／ＦＵＳ１融合遺伝子発現により特徴付けられる障害（例えば、ミクソイド脂肪肉腫）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＰＡＸ３／ＦＫＨＲ融合タンパク質、不必要なＰＡＸ３／ＦＫＨＲ融合遺伝子発現により特徴付けられる障害（例えば、ミクソイド脂肪肉腫）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；ＡＭＬ１／ＥＴＯ融合遺伝子、不必要なＡＭＬ１／ＥＴＯ融合遺伝子発現により特徴付けられる障害（例えば、急性白血病）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る。
【０２８１】
ここでのいくつかの側面においては、高分子化合物と治療剤とを含有する組成物は、例えば癌または網膜変性のような脈管形成阻害により利益を受け得る疾患または障害の危険性があるか、またはそれに罹患した対象（例えばヒト）を治療するための治療剤を提供する。治療は、高分子化合物とオリゴヌクレオチドを含む治療剤とを含有する組成物を提供することと（ここで、前記オリゴヌクレオチド剤は、脈管形成を媒介する遺伝子（例えば、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２またはこれらの受容体の経路に対するシグナルタンパク質をコードする遺伝子）と相同である、および／または例えば切断によりそれを抑制することができる）；治療的に有効な量の前記オリゴヌクレオチド剤を含む前述の高分子化合物を対象（例えば、ヒトの対象）に投与することを含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、以下の遺伝子の１つを抑制する：αｖ−インテグリン遺伝子、不必要なαＶインテグリンにより特徴付けられる障害（例えば、脳腫瘍または上皮由来の腫瘍）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；Ｆｌｔ−１受容体遺伝子、不必要なＦｌｔ−１受容体により特徴付けられる障害（例えば、癌および関節リウマチ）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る；チューブリン遺伝子、不必要なチューブリンにより特徴付けられる障害（例えば、癌および網膜の新血管新生）を有する、またはその危険にさらされている対象を治療するために使用され得る。
【０２８３】
いくつかの側面においては、ここで提供される高分子化合物とオリゴヌクレオチド剤を有する治療剤とを含有する組成物は、ウイルスに感染した対象またはウイルス感染に関連する障害もしくは疾患に罹患した対象を治療する方法に関する。前記方法は、オリゴヌクレオチド剤を含む高分子化合物を提供することと（ここで、前記オリゴヌクレオチド剤は、ウイルスの機能（例えば、侵入または増殖）を媒介するウイルス遺伝子または細胞遺伝子と相同である、および／または例えば切断することによりそれを抑制することができる）；治療的に有効な量の前記オリゴヌクレオチド剤を対象（例えば、ヒトの対象）に投与することを含む。
【０２８４】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物とオリゴヌクレオチド剤を含む治療剤とを含有する組成物は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に感染した対象、あるいはＨＰＶ（例えば子宮頸癌）により媒介される障害の危険性があるか、またはそれに罹患した対象の治療において有用である。
【０２８５】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物と治療剤とを含む組成物は、ＨＰＶ遺伝子の発現を抑制するオリゴヌクレオチドを含有する。いくつかの実施形態において、ＨＰＶ遺伝子は、Ｅ２，Ｅ６，またはＥ７からなる群から選択される。
【０２８６】
別の実施形態においては、ＨＰＶ複製に必要とされるヒト遺伝子の発現は減少する。
【０２８７】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物と治療剤とを含む組成物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している、あるいはＨＩＶにより媒介される障害（例えば、後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）の危険性があるか、またはそれに罹患した患者の治療において有用なオリゴヌクレオチド剤を含む。いくつかの実施形態において、ＨＩＶ遺伝子の発現は減少する。別の実施形態においては、ＨＩＶ遺伝子は、ＣＣＲ５、Ｇａｇ、またはＲｅｖである。いくつかの実施形態においては、ＨＩＶ複製に必要とされるヒト遺伝子の発現は減少する。いくつかの実施形態においては、遺伝子はＣＤ４またはＴｓｇ１０１である。
【０２８８】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物と治療剤とを含有する組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染した患者、あるいはＨＶＢにより媒介される障害（例えば、肝硬変および肝細胞癌）の危険性を有するか、またはそれに罹患した患者を治療するのに有用なオリゴヌクレオチド剤を含む。１つの実施形態においては、ＨＢＶ遺伝子の発現は減少する。別の実施形態においては、標的とされるＨＢＶ遺伝子はＨＢＶコアタンパク質のテール領域、ｐｒｅ−ｃｒｅｇｉｏｕｓ（ｐｒｅ−ｃ）領域、またはｃｒｅｇｉｏｕｓ（ｃ）領域の群のうちの１つをコードする。別の実施形態においては、標的とされるＨＢＶ−ＲＮＡ配列は、ポリ（Ａ）テールを含んで構成される。いくつかの実施形態においては、ＨＢＶ複製に必要とされるヒト遺伝子の発現は減少する。
【０２８９】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物および治療剤を含む組成物は、以下に示すウイルスから選択されるウイルスにより媒介される障害に感染した患者、あるいは前記障害に対する危険性があるか、または該障害に罹患した患者を治療するために有用なオリゴヌクレオチド剤を含む：Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）；Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）；Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型、またはＨ型肝炎を含む肝炎ウイルス株の群のいずれか；呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）；ヘルペスサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；ヘルペスエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）；カポジ肉腫に関連するヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）；ＪＣウイルス（ＪＣＶ）；ミクソウイルス（例えば、インフルエンザを引き起こすウイルス）、ライノウイルス（例えば、一般的な風邪を引き起こすウイルス）、またはコロナウイルス（例えば、一般的な風邪を引き起こすウイルス）；セントルイス脳炎フラビウイルス；ダニ媒介脳炎フラビウイルス；マーレーバレー脳炎フラビウイルス；デング熱フラビウイルス；シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）；脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）；はしかウイルス（ＭＶ）；水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）；アデノウイルス（例えば、気道感染症を引き起こすウイルス）；ポリオウイルス；またはポックスウイルス（天然痘を引き起こすポックスウイルス）。いくつかの実施形態において、これらのウイルスの複製に必要とされるヒト遺伝子の発現は減少する。
【０２９０】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物と治療剤とを含有する組成物は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に感染した患者、あるいはＨＳＶにより媒介される障害（例えば、陰部疱疹および単純疱疹）ならびに命にかかわる、または視力を障害する疾患（例えば、主に免疫無防備状態の患者における）対する危険性があるか、または該障害に罹患した患者を治療するために有用なオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態においては、ＨＳＶ遺伝子の発現は減少する。別の実施形態において、標的とされるＨＳＶ遺伝子は、ＤＮＡポリメラーゼまたはヘリカーゼ−プライマーゼをコードする。いくつかの実施形態においては、ＨＳＶ複製に必要とされるヒト遺伝子の発現は減少する。
【０２９１】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物と治療剤とを含有する組成物は、西ナイルウイルスに感染した患者、あるいは西ナイルウイルスにより媒介される疾患に対する危険性があるか、または該疾患に罹患した患者を治療するのに有用なオリゴヌクレオチド剤を含む。いくつかの実施形態においては、西ナイルウイルス遺伝子の発現は減少する。別の好ましい実施形態において、西ナイルウイルス遺伝子は、Ｅ、ＮＳ３、またはＮＳ５からなる群より選択される。いくつかの実施形態においては、西ナイルウイルスの複製に必要とされるヒト遺伝子の発現は減少する。
【０２９２】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物および治療剤を含有する組成物は、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）またはこのウイルスに関連する疾患もしくは障害（例えば、白血病またはミエロパシー）に感染した患者を治療するのに有用なオリゴヌクレオチド剤を含む。いくつかの実施形態においては、ＨＴＬＶ遺伝子の発現は減少する。いくつかの実施形態においては、ＨＴＬＶ１遺伝子は、Ｔａｘ転写性活性因子である。いくつかの実施形態においては、ＨＴＬＶ複製に必要とされるヒト遺伝子の発現は減少する。
【０２９３】
いくつかの側面においては、高分子化合物および治療剤を含有する組成物は、病原体（例えば、細菌性、アメーバ性、寄生性、または真菌性の病原体）に感染した対象を治療するのに有用なオリゴヌクレオチド剤を含む。治療方法は、高分子化合物を含みオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供することと（ここで、前記オリゴヌクレオチドは、病原体または病原体の増殖に関連する遺伝子と相同であるか、または切断によりこれらを抑制できる）；治療的に有効な量の前記オリゴヌクレオチド剤を対象（例えば、ヒトの対象）に投与することを含む。標的遺伝子は、病原体の増殖、細胞壁合成、タンパク質合成、転写、エネルギー代謝（例えば、クレブス回路）、または毒素酸性に関連する遺伝子から選択されてよい。
【０２９４】
それから、いくつかの実施形態においては、高分子化合物および治療剤を含有する組成物は、マラリアを引き起こすプラスモディウムに感染した患者を治療するのに有用なオリゴヌクレオチド剤を含む。いくつかの実施形態においては、プラスモディウム遺伝子の発現は減少する。別の実施形態において、遺伝子は、頂端膜抗原１（ＡＭＡ１）である。いくつかの実施形態においては、プラスモディウムの複製に必要とされるヒト遺伝子の発現は減少する。
【０２９５】
いくつかの実施形態においては、高分子化合物および治療剤を含有する組成物は、ミコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ肺炎（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、またはこれらの病原体のいずれかに関連する疾患もしくは障害に感染した患者の治療に有用なオリゴヌクレオチド剤を含む。いくつかの実施形態において、これら細菌の複製に必要とされる細菌遺伝子および／またはヒト遺伝子の発現は減少する。
【０２９６】
いくつかの実施形態においてはは、ここで提供される高分子化合物を含む組成物により治療される疾患は、全身性であってもよいし、特定の組織（例えば、肺、皮膚、肝臓、乳房、腎臓、膵臓、ＣＮＳ等）に存在してもよい。ある側面においては、オリゴヌクレオチドは、代謝性の疾患または障害（例えば、糖尿病、肥満等）を媒介する、またはこれらに関連する遺伝子を抑制する。ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、肺の疾患または障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、または肺癌）を媒介する、またはこれらに関連する遺伝子を抑制する。ここでのいくつかの側面においては、組成物は高分子化合物を含み、不必要な免疫応答により特徴付けられる疾患または障害（例えば、炎症性の疾患もしくは障害または自己免疫性の疾患もしくは障害）に対する危険性がある、あるいはそれに罹患している対象（例えばヒト）を治療するのに有用な、および／または治療方法に関するオリゴヌクレオチド剤を含む。前記方法は、高分子化合物を含みオリゴヌクレオチドを含む組成物を提供することと（ここで、前記オリゴヌクレオチドは、不必要な免疫応答を媒介する遺伝子と相同であるか、または切断によりこれらを抑制できる）；治療的に有効な量の前記オリゴヌクレオチド剤を対象（例えば、ヒトの対象）に投与することを含む。いくつかの実施形態においては、前記疾患または障害は、虚血または再灌流障害、例えば、急性心筋梗塞、不安定アンギナ、人工心肺、外科的処置（例えば、経皮的冠動脈形成術のような血管形成術）、移植された臓器もしくは組織に対する拒絶反応（例えば、移植された心臓または血管の組織）に関連する虚血または再灌流障害；あるいは血栓溶解である。別の実施形態においては、前記疾患または障害は、再狭窄、例えば、外科的処置（例えば経皮的冠動脈形成術のような血管形成術）に関連する再狭窄である。別の実施形態においては、前記疾患または障害は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎）である。いくつかの実施形態においては、前記疾患または障害は、感染症または傷害に関連する炎症である。別の実施形態においては、前記疾患または障害は、喘息、アレルギー、ループス、多発性硬化症、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、関節炎（例えば、関節リウマチもしくは乾癬性関節炎）である。ある実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、インテグリンまたはそのｃｏ−リガンド（例えば、ＶＬＡ４、ＶＣＡＭ、ＩＣＡＭ）を抑制する。別の実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、セレクチンまたはそのｃｏ-リガンド（例えば、Ｐ−セレクチン、Ｅ−セレクチン（ＥＬＡＭ）、Ｉ−セレクチン、Ｐ−セレクチン糖タンパク質−１（ＰＳＧＬ−１））を抑制する。ある実施形態において、オリゴヌクレオチド剤は、補体系の成分（例えば、Ｃ３、Ｃ５、Ｃ３ａＲ、Ｃ５ａＲ、Ｃ３コンバターゼ、およびＣ５コンバターゼ）を抑制する。いくつかの実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、ケモカインまたはその受容体（例えば、ＴＮＦＩ、ＴＮＦＪ、ＩＬ−１Ｉ、ＩＬ−１Ｊ、ＩＬ−２、ＩＬ−２Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦＲＩ、ＴＮＦＲＩＩ、ＩｇＥ、ＳＣＹ��１１、およびＣＣＲ３）を抑制する。別の実施形態において、オリゴヌクレオチド剤は、ＧＣＳＦ、Ｇｒｏ１、Ｇｒｏ２、Ｇｒｏ３、ＰＦ４、ＭＩＧ、Ｐｒｏ−Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＰＰＢＰ）、ＭＩＰ−１Ｉ、ＭＩＰ−１Ｊ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＣＭＢＫＲ１、ＣＭＢＫＲ２、ＣＭＢＫＲ３、ＣＭＢＫＲ５、ＡＩＦ−１、またはＩ−３０９を抑制する。
【０２９７】
いくつかの側面においては、高分子化合物および治療剤を含有する組成物は、神経性の疾患または障害に対する危険性がある、あるいはそれに罹患した対象（例えばヒト）を治療するのに有用なオリゴヌクレオチド剤を含む。前記方法は、高分子化合物およびオリゴヌクレオチド剤を含有する組成物を提供することと（ここで、前記オリゴヌクレオチドは、神経性の疾患または障害を媒介する遺伝子と相同であり、および／または例えば切断によりこれを抑制できる）；治療的に有効な量の前記オリゴヌクレオチド剤を対象（例えばヒト）に投与することを含む。いくつかの実施形態においては、前記疾患または障害は、アルツハイマー病またはパーキンソン病である。ある実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、アミロイドファミリー遺伝子（例えばＡＰＰ）；プレセニリン遺伝子（例えばＰＳＥＮ１およびＰＳＥＮ２）またはＩ−シヌクレインを抑制する。別の実施形態においては、前記疾患または障害は、神経変性トリヌクレオチド反復疾患（例えば、ハンチントン舞踏病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症または脊髄小脳性運動失調、例えばＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３（マチャド−ジョセフ病）、ＳＣＡ７またはＳＣＡ８）である。いくつかの実施形態においては、オリゴヌクレオチド剤は、ＨＤ、ＤＲＰＬＡ、ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＭＪＤ１、ＣＡＣＮＬ１Ａ４、ＳＣＡ７、またはＳＣＡ８を抑制する。
【０２９８】
ある側面においては、ここで提供される高分子化合物および治療剤を含有する組成物は、1より多い遺伝子を切断または抑制することができるオリゴヌクレオチド剤を含む。これらの実施形態において、オリゴヌクレオチド剤は、１より多い遺伝子において見られる配列（例えば、これら遺伝子の間で保存された配列）に対して十分な相同性を有するように選択される。それゆえ、いくつかの実施形態においては、そのような配列を標的とするオリゴヌクレオチドは、遺伝子の全体を効果的に抑制する。
【０２９９】
いくつかの側面において、ここで提供される提供される高分子化合物および治療剤を含有する組成物は、２以上のタイプのオリゴヌクレオチド剤を含み、該オリゴヌクレオチド剤は、同じ疾患または異なる疾患の異なる遺伝子を抑制する。
【０３００】
[医薬組成物]
ここで提供される高分子化合物（例えば、１以上のオリゴヌクレオチドのような１以上の治療剤と結合したもの）を含有する組成物は、高分子化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物（例えば、薬学的に許容可能な組成物）中に任意に与えられる。いくつかの実施形態においては、ここで提供される高分子化合物を含有する組成物は、例えば、医薬組成物を形成するための安定剤、および緩衝剤等を伴なって、または伴なわずに、患者に投与される。いくつかの実施形態においては、ここに提供される高分子化合物を含有する組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル、またはエリキシール、直腸投与のための坐薬、注射投与のための滅菌溶液、懸濁液または溶液、および何れか他の適切な組成物として処方される。
【０３０１】
高分子化合物を含み、ここで述べられる治療剤の少なくとも１つを含む組成物の医薬的に許容可能な製剤が提供される。これらの製剤は、上記化合物の塩、例えば酸付加塩、例えば、塩酸、臭素酸、酢酸およびベンゼンスルホン酸の塩を含んでいる。医薬組成物または製剤は、細胞または例えばヒトを含む患者への投与、例えば全身投与に適した形態の組成物または製剤を意味する。適切な形態は、部分的には、使用または導入の経路、例えば経口、経皮、または注射による経路に依存する。こうして、組成物が高分子化合物を含みポリヌクレオチドを送達する特定の実施形態において、該製剤は、高分子化合物を含む組成物、より詳細にはポリヌクレオチド（例えばオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ）が、ポリヌクレオチドの完全性および／または機能性の状態で標的細胞に到達するのを妨げない形態である。例えば、ある実施形態においては、血流の中に注射される医薬組成物は、可溶性および／または分散性である。さらに、ここに記載する医薬組成物は、好ましくは非毒性である。ここに提供される高分子化合物を含む組成物が治療的利益のために投与される幾つかの実施形態においては、治療剤（例えばｓｉＲＮＡのようなポリヌクレオチド）を含む治療的有効量の組成物が投与される。例示的な実施形態においては、治療的有効量は、個体１ｋｇ当たり約１０ｍｇ以下のｓｉＲＮＡを与えるために十分な量の、ここに提供される高分子化合物を含む組成物を含んでいる。
【０３０２】
いくつかの実施形態においては、ＲＮＡｉ治療剤（例えばｓｉＲＮＡのようなポリヌクレオチド）を含んだ、高分子化合物を含む組成物を含んでなる医薬組成物は、全身的に投与される。ここで使用するとき、「全身的投与」とは、インビボにおける全身的な吸収または血流における薬剤の蓄積と、それに続いて全身にわたり分布することを意味する。全身的吸収に導く投与経路には、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内および筋肉内が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、高分子化合物を含む組成物は局所的に投与される。
【０３０３】
いくつかの実施形態においては、組成物は保存または投与のために調製され、また、ここに提供される高分子化合物を含む組成物を含んでなる医薬的有効量の治療剤を、医薬的に許容可能なキャリアまたは希釈剤中に含有している。何れかの許容可能なキャリアまたは希釈剤が、ここで任意に利用される。特定のキャリアおよび希釈剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., A.R. Gennaro Ed., 1985に記載されている。例えば、保存剤、安定化剤、色素およびフレーバー剤が任意に添加される。これらには、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。加えて、抗酸化剤および懸濁剤が任意に使用される。ここで使用するとき、「医薬的に許容可能なキャリア」の用語は、非毒性で不活性な固体、半固体または液体の、充填剤、希釈剤、封入材料または何れかのタイプの製剤化補助剤を意味する。医薬的に許容可能なキャリアとして任意に使用される材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコースおよび蔗糖のような糖；コーンスターチおよびポテトスターチのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油のような油；ベニバナ油；ごま油；オリーブ油；コーン油および大豆油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；Ｔｗｅｅｎ８０のような界面活性剤；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝溶液であり、同様に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の無毒の適合性滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、フレーバー剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、調剤者の判断により組成物中に存在させてよい。いくつかの実施形態においては、ここで提供される医薬組成物は、ヒトおよび／または動物に対して、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、
鼻腔内に、腹腔内に、局所的に（粉末、クリーム、軟膏または液滴により）、皮下に、頬に、または経口もしくは経鼻のスプレーとして投与される。
【０３０４】
種々の実施形態においては、経口投与のための液体剤形には、医薬的に許容可能なエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。活性成分（例えば、ここに提供される高分子化合物−オリゴヌクレオチド複合体）に加えて、液体剤形は、任意に、不活性な希釈剤もしくは賦形剤をさらに含み、その非限定的な例は、水もしくは他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルのような乳化剤および可溶化剤、ならびにこれらの混合物である。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物にはまた、任意に、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、フレーバー剤、および芳香剤のような製剤化補助剤も含まれる。
【０３０５】
いくつかの実施形態においては、注射可能な製剤（例えば、無菌の注射用水または油性懸濁液）は、例えば、分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を用いて、何れかの適切な方法にしたがって製剤化される。無菌の注射製剤は、任意に、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール）中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンである。任意に使用される許容可能な賦形剤および溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として慣用的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む何れかの無刺激の不揮発性油が任意に使用される。さらなる実施形態においては、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能な製剤中に使用される。特定の実施形態においては、高分子化合物を含む組成物は、１％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０を含むキャリア液中に懸濁される。
【０３０６】
いくつかの実施形態においては、注射可能な製剤は、例えば細菌保持フィルターを通してろ過することにより、または、任意に使用に先立って滅菌水またはその他の無菌注射用溶媒に溶解または分散させる無菌固体組成物の形態の殺菌剤を組込むことによって殺菌される。
【０３０７】
ある実施形態においては、直腸または膣への投与のための組成物は坐剤である。坐剤は、任意に、ここに提供される高分子化合物および治療剤を含む組成物と、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスのような適切な無刺激の賦形剤またはキャリアとを混合することにより調製され、これら賦形剤またはキャリアは外界温度では固体であるが体温では液体であるため、直腸または膣腔で溶解し、高分子化合物を含む組成物を放出する。
【０３０８】
経口投与のための適切な固体剤形には、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形においては、高分子化合物を含み治療剤（例えばオリゴヌクレオチド）を含む組成物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムのような少なくとも一つの不活性で且つ医薬的に許容可能な賦形剤もしくはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、蔗糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、およびアラビアゴムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、製剤は、緩衝剤を含んでもよい。
【０３０９】
同様のタイプの固体組成物はまた、任意に、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用されてもよい。
【０３１０】
いくつかの実施形態においては、錠剤、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体製剤は、腸溶コーティングおよび他の適切なコーティングのようなコーティングおよび外殻を用いて調製される。それらは、任意に不透明化剤を含む。ある実施形態においては、それらは、好ましくは腸管のある部分において、任意に遅延性の態様で、活性成分のみを放出する組成物である。適切な包埋組成物の非限定的な例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０３１１】
同様のタイプの固体組成物は、任意に、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用されてもよい。
【０３１２】
本発明の医薬組成物の局所投与または経皮投与のための剤形の非限定的な例には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬、またはパッチが含まれる。いくつかの実施形態においては、ここに提供される高分子化合物および治療剤を含む組成物は、無菌条件下で、医薬的に許容可能なキャリアおよび任意に、１以上の保存剤、１以上のバッファー、またはこれらの組み合わせ（例えば、必要な場合）と混合される。製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０３１３】
ここで提供される軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、ここに提供される高分子化合物および治療剤を含む組成物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物のような賦形剤を任意に含む。
【０３１４】
粉末およびスプレーは、ここに提供される高分子化合物および治療剤を含む組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を任意に含む。いくつかの実施形態においては、スプレーは、任意に、クロロフルオロ炭化水素のような慣習的な噴霧剤を含む。
【０３１５】
経皮パッチは、化合物の体への制御された送達を提供する付加的な利点を有する。そのような製剤は、何れかの適切な方法、例えば適切な媒質中にミクロ粒子またはナノ粒子を溶解または分散することにより作られる。吸収増強剤は、任意に、皮膚中への化合物の流入を増大させるために使用される。その速度は、速度制御膜を使用するか、またはポリマーマトリックスまたはゲル中にここに提供される高分子化合物および治療剤を含む組成物を分散させることにより制御され得る。
【０３１６】
本発明のいくつかの側面においては、高分子化合物を含む組成物は、通常賦形剤により達成される幾つかの特性（例えば、機械的、熱的等）を提供するため、製剤中に必要とされるそのような賦形剤の量を減らすことができる。
【０３１７】
ここで用いられる際、以下の表現は、内容から他が明らかでない限り、基づいた意味を有する。本明細書および請求項において用いられる際、単一の形態である「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「前記の（ｓａｉｄ）」は、内容が他に明らかに言及しない限り、複数への言及を含む。本発明の説明および請求の範囲において、以下の専門用語は、後述される定義にしたがって用いられるであろう。用語「約」は、凡そ述べられた値であることを一般的に意味し、一般的および特別には、正確な述べられた値を含む。
【０３１８】
本明細書において用いられる際、表現「式を有する」または「構造を有する」は、限定することが意図されず、「含む」が通常に用いられるのと同様に用いられる。述語「からなる群から独立して選択される」は、列挙された要素、例えばＲ基などが、同じまたは異なってよいことを示す。
【０３１９】
「任意」または「任意に」は、次いで述べられる現象または状況が起こり得るまたは起こり得ないことを意味し、説明には、その現象または状況が起こる場合と、起こらない場合とが含まれる。例えば、表現「任意に置換されたハイドロカルビル」は、ハイドロカルビル部位が置換され得るまたは置換され得ないことを意味し、説明には、非置換のハイドロカルビルおよび置換が生じたハイドロカルビルの両方が含まれる。
【０３２０】
ここで用いられる際、用語「アルキル」は、分岐のまたは非分岐の飽和炭化水素基をさし、必ずしも必須ではないが典型的には１〜２４の炭素原子を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなど、およびシクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのシクロアルキル基のようなものである。一般的には、必ずしも必須ではないが、ここにおけるアルキル基は、１から約１２の炭素原子を含む。用語「低級アルキル」は、１から６の炭素原子、好ましくは１から４の炭素原子のアルキル基を意図する。「置換されたアルキル基」は、１以上の置換基で置換されたアルキル基をさし、用語「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルキルをさす。
【０３２１】
ここで用いられる際、用語「アルケニル」は、分岐のまたは非分岐の炭化水素基をさし、必ずしも必須ではないが典型的には、２から２４の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含み、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニルなどのようなものである。一般的には、必ずしも必須ではないが、ここでのアルケニル基は２から約１２の炭素原子を含む。用語「低級アルケニル」は、２から６の炭素原子、好ましくは２から４の炭素原子のアルケニル基を意図する。「置換されたアルケニル」は、１以上の置換基で置換されたアルケニルをさし、用語「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられたアルケニルをさす。
【０３２２】
用語「アルキニル」は、ここで用いられる際、分岐のまたは非分岐の炭化水素基をさし、必ずしも必須ではないが典型的には２から２４の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を含み、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、オクチニル、デシニルなどのようなものである。一般的には、必ずしも必須ではないが、ここでのアルキニル基は２から約１２の炭素原子を含む。用語「低級アルキニル」は、２から６の炭素原子、好ましくは３から４の炭素原子のアルキニル基を意図する。「置換されたアルキニル基」は、１以上の置換基で置換されたアルキニル基を意図し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアルキニルを意図する。
【０３２３】
用語「アルコキシ」は、ここで用いられる際、単一の末端エーテル連結により結合したアルキル基を意図する。すなわち、「アルコキシ」基は、−−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは上で定義したようなものである）で表わすことができる。「低級アルコキシ」は、１から６、より好ましくは１から４の炭素原子のアルコキシ基を意図する。用語「アルコキシ」は、以下に定義するようなアリールの場合と同様の仕方で用いられる。
【０３２４】
同様に、用語「アルキルチオ」は、ここで用いられる際、単一の末端チオエーテル連結により結合したアルキル基を意図する。すなわち、「アルキルチオ」基は、−−Ｓ−アルキル（ここでアルキルは上で定義されたようなものである）で表わすことができる。「低級アルキルチオ」基は、１から６、より好ましくは１から４の炭素原子のアルキルチオ基を意図する。
【０３２５】
用語「アレニル」は、通常の意味でここで用いられ、構造−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ2を有する分子セグメントをさす。「アレニル」基は、非置換とすることができ、または１以上の非水素置換基で置換することができる。
【０３２６】
用語「アリール」は、ここで用いられる際、特に言及しない限り、単一の芳香環、または互いに縮合した、共有的に結合した、またはメチレンまたはエチレン部位のような共通基に結合した複数の芳香環をさす。共通連結基は、また、ベンゾフェノンにおけるようなカルボニル、ジフェニルエーテルにおけるような酸素、またはジフェニルアミンにおけるような窒素原子とすることができる。好ましいアリール基は、１つの芳香環、または２つの縮合または結合した芳香環を含み、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどである。特定の実施形態において、アリール置換基は、１から約２００の炭素原子、典型的には１から約５０の炭素原子、好ましくは１から約２０の炭素原子を有する。「置換されたアリール」は、１以上の置換基（例えば、トリル、メシチル、およびパーフルオロフェニル）で置換されたアリール部位をさし、用語「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたアリールをさす。
【０３２７】
用語「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基をさし、用語「アラルキニル」は、アリール置換基を有するアルキレン基をさし、用語「アルカリール」は、アルキル置換基を有するアリール基をさし、用語「アルクアリーレン」は、アルキル置換基を有するアリーレン基をさす。
【０３２８】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、通常の意味において用いられ、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード置換基をさす。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、または「ハロアルキニル」（または「ハロゲン化アルキル」、「ハロゲン化アルケニル」、または「ハロゲン化アルキニル」）は、それぞれ、基における少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基をさす。
【０３２９】
「ヘテロ原子含有ハイドロカルビル基」におけるような用語「ヘテロ原子含有」は、１以上の炭素原子が、炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リン、またはケイ素で置き換えられた分子または分子断片をさす。同様に、用語「ヘテロアルキル」は、ヘテロ原子含有アルキル置換基をさし、用語「ヘテロサイクリック」は、ヘテロ原子含有環状置換基をさし、用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子含有アリール置換基をさす。用語「ヘテロ原子含有」が、あり得るヘテロ原子含有基のリストに先立って現れる場合には、用語はその基の全てに適用することが意図される。すなわち、表現「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニル、およびアルキニル」は、「ヘテロ原子含有アルキル、ヘテロ原子含有アルケニル、およびヘテロ原子含有アルキニル」と解釈されるべきである。
【０３３０】
「ハイドロカルビル」は、１から約３０の炭素原子、好ましくは１から約２４の炭素原子、最も好ましくは１から約１２の炭素原子を含む１価のハイドロカルビルラジカルをさし、分岐したまたは分岐しない、置換されたまたは非置換の種を含み、アルキル基、アルケニル基、アリール基のようなものである。用語「低級ハイドロカルビル」は、１から６の炭素原子、好ましくは１から４の炭素原子ハイドロカルビル基を意図する。「置換されたハイドロカルビル」は、１以上の置換基で置換されたハイドロカルビル基をさし、用語「ヘテロ原子含有ハイドロカルビル」および「ヘテロハイドロカルビル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されたハイドロカルビルをさす。
【０３３１】
「置換されたハイドロカルビル」、「置換されたアリール」、「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」などにおけるような「置換された」によって、前述の定義で遠回しに言及されたように、ハイドロカルビル、ハイドロカルビンレン、アルキル、アルケニルまたは他の部位において、炭素原子に結合した少なくとも１つの水素原子が、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、ホスフィノ、アミノ、ハロ、シリルなどのような置換基の１つ以上で置き換えられたものが意味される。「置換された」が、起こり得る置換基の列挙に先立って現れる場合には、用語は、基の全てに適用することが意図される。すなわち、表現「置換されたアルキル、アルケニルおよりアルキニル」は、「置換されたアルキル、置換されたアルケニル、および置換されたアルキニル」と解釈されるべきである。同様に、「任意に置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル」は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、および任意に置換されたアルキニル」と解釈されるべきである。
【０３３２】
ここで用いられる際、用語「シリル」は、−ＳｉＺ1Ｚ2Ｚ3ラジカルをさし、ここでＺ1、Ｚ2、およびＺ3のそれぞれは、ヒドラジド、および任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロサイクリック、アルコキシ、アリールオキシ、およびアミノからなる群から独立して選択される。
【０３３３】
ここで用いられる際、用語「ホスフィノ」は、−−ＰＺ1Ｚ2をさし、ここで、Ｚ1およびＺ2のそれぞれは、ヒドラジド、および任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロサイクリックおよびアミノからなる群から独立して選択される。
【０３３４】
用語「アミノ」は、ここで用いられる際、−−ＮＺ1Ｚ2をさし、ここでＺ1およびＺ2のそれぞれは、ヒドラジド、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、およびヘテロサイクリックからなる群から独立して選択される。
【０３３５】
用語「チオ」は、ここで用いられる際、−−ＳＺ1をさし、ここでＺ1は、ヒドラジド、および任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、およびヘテロサイクリックからなる群から選択される。
【０３３６】
ここで用いられる際、元素の周期表の元素および基へは全て、Handbook of Chemistry and Physics, CRC Press, 1995により出版された表のバージョンが参照され、それは、グループ番号についての新しいＩＵＰＡＣシステムを述べる。 
脂肪族または脂肪族基：用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、ここで用いられる際、直鎖（すなわち非分岐の）、分岐した、または環状（縮合、橋掛け、およびスピロ縮合した多環を含む）とすることができ、完全に飽和してもよく、あるいは１以上の不飽和の単位を含むこともできるが、芳香族ではないハイドロカルビル部位が意味される。別途指示しない限り、脂肪族基は１〜２０の炭素原子を含む。 
アリールまたはアリール基：ここで用いられる際、用語「アリール」または「アリール基」は、５から１４の環原子の総数を有する単環、二環、および三環系をさし、ここで、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における各環は３から７の環原子を含む。 
電荷中和：ここで用いられる際、「電荷中和」は、±１０から±３０ｍＶの間のゼータ電位を有する粒子、および／または負の電荷に帯電可能な（例えば、脱プロトン化の際アニオンになる酸性種）である帯電可能な種の第１の数（ｚ）、および正に帯電可能（例えば、プロトン化の際カチオンになる塩基性種）である帯電可能な種の第２の数（０．５・ｚ）の存在を意味する。 
ヘテロアルキル：用語「ヘテロアルキル」は、主鎖の炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。 
ヘテロアリール：用語「ヘテロアリール」は、環構成原子の少なくとも１つがヘテロ原子であるアリール基を意味する。
【０３３７】
ヘテロハイドロカルビル：用語「ヘテロハイドロカルビル」は、主鎖の炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子で置き換えられたハイドロカルビル部位を意味する。
【０３３８】
ここで用いられる際、「帯電可能な種」、「帯電可能な基」または「帯電可能なモノマー単位」は、帯電状態または非帯電状態のいずれかにある種、基またはモノマー単位である。ある場合には、「帯電可能なモノマー単位」は、親電子基（例えばプロトン（Ｈ+）、例えばｐＨに依存して）の付加または除去によって、帯電状態（アニオンまたはカチオンに帯電した状態）に変換可能なものである。「帯電可能な種」、「帯電可能な基」、または「帯電可能なモノマー単位」の用語の何れかの使用は、他に断らない限り、何れか他の「帯電可能な種」、「帯電可能な基」、または「帯電可能なモノマー単位」の開示を包含するものである。「アニオンに帯電した」または「アニオン種に帯電可能」である「帯電可能な種」は、アニオン帯電状態または非帯電状態にあるが、非帯電状態では、例えばプロトン（Ｈ+）のような親電子基の除去によってアニオン帯電状態に変換され得る種または基である。「カチオンに帯電した」もしくは「カチオン種に帯電可能」である「帯電可能な種」は、カチオン帯電状態または非帯電状態にあるが、非帯電状態では、例えばプロトン（Ｈ+）のような親電子基の付加によってカチオン帯電状態に変換され得る種または基である。ここに記載する「帯電可能なモノマー単位」は、「帯電可能なモノマー残基」と互換的に使用される。
【０３３９】
ヘテロ原子：用語「ヘテロ原子」は、水素、または炭素以外の原子、例えば酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、砒素、セレンまたはケイ素の原子を意味する
疎水性種：「疎水性種」は、ここで用いられる際、置換基、残基または基のような部位を意味し、モノマーまたはポリマーのような分子に共有的に結合した際には、分子の疎水性を高めるまたは疎水性を高める部位として作用する。「疎水性」の用語は、非極性溶媒と水との間における、化合物の移動自由エネルギーによって測定される、化合物の物理的性質を記載する技術の用語である(Hydrophobicity regained. Karplus P.A., Protein Sci., 1997, 6: 1302-1307.)。化合物の疎水性はそのｌｏｇＰ値、すなわち分配計数（Ｐ）の対数によって測定することができ、この値は二つの非混和性溶媒、例えばオクタノールおよび水の混合物の二つの相における化合物の濃度の比として定義される。疎水性を決定する実験的方法、並びにｌｏｇＰ値のコンピュータ援用計算の方法は当業者に知られている。本発明の疎水性種には、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール基およびヘテロアリール基が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４０】
阻害：「阻害」、「サイレンシング」、「減衰」または「ノックダウン」の用語は、ここで用いられる際、ノックダウン剤の不存在下でのｍＲＮＡまたは対応するタンパク質の発現と比較したときの、標的ｍＲＮＡまたは対応するタンパク質の発現における測定可能な低下を意味する。標的ｍＲＮＡもしくは対応するタンパク質の「ノックダウン」または発現における低下は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）増幅、ＲＮＡ溶液ハイブリダイゼーション、ヌクレアーゼ保護、ノーザンブロッティングおよびハイブリダイゼーション、マイクロアレイを用いた遺伝子発現モニタリングのような当該技術で周知の技術を使用してｍＲＮＡレベルを測定することによって；またタンパク質の場合には、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、抗体結合、ウエスタンブロット分析、免疫沈降、放射免疫アッセイまたは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、蛍光活性化細胞分析および免疫細胞化学によって評価することができる。
【０３４１】
膜不安定化：ここで用いられる際、「膜不安定化」は、細胞膜構造における亀裂を直接誘発する、または他の因子が崩壊を終了するように細胞膜を弱めて、物質が細胞または細胞の細胞小器官の中に入ること、または細胞または細胞小器官から出ることを可能にするポリマーの能力をさす。本発明のポリマーの膜不安定化特性を評価する手段は、当業者によく知られており、制限されることなしにｐＨ依存赤血球溶解のようなインビトロ技術を含む。
【０３４２】
ミセル集合体：ここで用いられる際、「ミセル集合体」は、コアおよび親水性のシェルを含む粒子を含む粒子を含み、これにおいては、コアは、少なくとも部分的に、主にまたは実質的に疎水性相互作用によりまとめられている。 
ミセル：ここで用いられる際、「ミセル」は、疎水性コアと親水性シェルとを含む粒子を含む。ある場合において、ここで用いられる際、「ミセルは」、例えば少なくとも二つのドメイン、すなわち、内部ドメインまたはコア、および外部ドメインまたはシェルを含んでなる多成分のナノ粒子であってよい。コアは、少なくとも部分的に、支配的または疎水性相互作用を介して実質的に一緒に保持され、ミセルの中心に存在する。ここで用いられる際、「ミセルのシェル」は、ミセルの非コア部分として定義される。
【０３４３】
ヌクレオチド／ポリヌクレオチド：ここで用いられる際、用語「ヌクレオチド」は、核酸またはポリヌクレオチドの核酸残基（例えば、ヌクレオチドおよび／またはヌクレオシド）をさす。ポリヌクレオチドは、２以上のヌクレオチドを含む核酸ポリマーである。 
オリゴヌクレオチド遺伝子発現モジュレーター：ここで用いられる際、「オリゴヌクレオチド遺伝子発現モジュレーター」は、アンチセンス機構（これに限定されない）を含む機構によって、またはＲＮＡ干渉によって、生細胞内での遺伝子発現（例えば増加または減少）の選択的モジュレーションを誘導できるオリゴヌクレオチド遺伝子である。ＲＮＡ干渉は（ＲＮＡｉ）に媒介された経路であり、（ｉ）転写不活性化、（ii）ｍＲＮＡ分解もしくは隔離、（iii）転写の阻害もしくは減衰、または（iv）翻訳の阻害もしくは減衰を含んでよい。オリゴヌクレオチド遺伝子発現モジュレーターは、調節ＲＮＡを包含し、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｓｈＲＮＡ、アプタマー、およびこれらの何れかの類似体または前駆体が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４４】
オリゴヌクレオチドノックダウン剤：ここで用いられる際、「オリゴヌクレオチドノックダウン剤」とは、配列特異的な仕方で細胞内核酸を標的化して該核酸に結合することにより、遺伝子発現を阻害するオリゴヌクレオチド種である。オリゴヌクレオチドノックダウン剤の非限定的な例には、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ダイサー基質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、おとりＤＮＡもしくはおとりＲＮＡ、アンチ遺伝子オリゴヌクレオチド、およびそれらの何れかの類似体および前駆体が含まれる。
【０３４５】
ここで用いられる際、用語「オリゴヌクレオチド」は、７から２００のヌクレオチドモノマー単位を含んでなるポリマーを意味する。いくつかの実施形態において、「オリゴヌクレオチド」は、一本鎖および／または二本鎖のＲＮＡ、並びに一本鎖および／または二本鎖のＤＮＡを包含する。
【０３４６】
さらに、「ヌクレオチド」、「核酸」、「ＤＮＡ」、「ＲＮＡ」および／または同様の用語は、核酸類似体、すなわち、修飾された骨格を有する類似体を包含するものであり、これにはペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ホスホノＰＮＡ、モルホリノ核酸、または修飾されたリン酸基（例えばホスホロチオエート、ホスホネート、５’−Ｎ−ホスホルアミダイト結合）を備えた核酸が含まれるがこれらに限定されない。ヌクレオチドは天然原料から精製することができ、組換え発現系を使用して製造して任意に精製することができ、化学的に合成すること等ができる。ここで用いられる際、「ヌクレオシド」の用語は、単糖および塩基を含んでなる組成物を記述するために使用される。単糖には、ペントースおよびヘキソース単糖類が含まれるが、これらに限定されない。単糖にはまた、単糖擬似物や、ヒドロキシ基をハロゲン、メトキシ、水素またはアミノ基で置換することにより、または追加のヒドロキシル基のエステル化により修飾された単糖類も含まれる。いくつかの実施形態においては、ヌクレオチドは天然のリン酸ヌクレオシド（例えばアデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、およびデオキシシチジンのリン酸エステル）であるか、またはこれらを含んでなるものである。いくつかの実施形態においては、塩基には、種々の核酸において天然に存在する何れかの塩基、並びに斯かる天然に存在する塩基を模倣または類似した他の修飾体が含まれる。修飾または誘導された塩基の非限定的な例には、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルキュェオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルキュェオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸、ワイブトキソシン、シュードウラシル、キュェオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、２−アミノアデニン、ピロロピリミジン、および２，６−ジアミノプリンが含まれる。また、ヌクレオシド塩基には、ジフルオロトリル、ニトロインドリル、ニトロピロリル、またはニトロイミダゾリルのような普遍的ヌクレオ塩基（universal nucleobases）が含まれる。ヌクレオチドにはまた、ラベルを収容��たモノマーまたは脱塩基の、すなわち、塩基を含まないモノマーを含むヌクレオチドが含まれる。核酸配列は、別途指示しない限り５’から３’への方向で提示される。ヌクレオチドは、ワトソンクリック塩基対を介した水素結合により、配列特異的な仕方で、もう一つのヌクレオチドに結合することができる。このような塩基対は、相互に相補的であると言われる。オリゴヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖または三本鎖であることができる。  
ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）：ここで用いられる際、用語「ＲＮＡ干渉」または「ＲＮＡｉ」は、遺伝子発現および／または標的化ｍＲＮＡにおける減少および少なくとも部分的な二重鎖ＲＮＡにより媒介されたタンパク質レベルの配列特異的な阻害をさす。 
ＲＮＡｉ剤：ここで用いられる際、用語「ＲＮＡｉ剤」は、ＲＮＡｉメカニズムによる遺伝子発現の阻害を媒介できるオリゴヌクレオチドをさし、ｓｉＲＮＡ,マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）,短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）,ダイサー基質およびそれらの前駆体を含むが限定されない。 
短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）：ここで用いられる際、「短干渉ＲＮＡ」または「ｓｉＲＮＡ」は、長さが約１５〜５０塩基対であり、任意にさらに０〜２つの一本鎖オーバーハングを含んだＲＮＡｉ剤を意味する。ｓｉＲＮＡの一方の鎖は、標的ＲＮＡと相補的にハイブリダイズする部分を含んでいる。いくつかの実施形態においては、ｓｉＲＮＡと標的ＲＮＡの標的部分の間には１以上の不適合が存在し得る。いくつかの実施形態においては、ｓｉＲＮＡは標的転写物の分解を生じさせることにより遺伝子発現の阻害を媒介する。
【０３４７】
短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）：「短ヘアピンＲＮＡ」または「ｓｈＲＮＡ」は、二本鎖（二重）構造を形成するために相互にハイブリダイズしまたはハイブリダイズできる少なくとも二つの相補的部分、および少なくとも一つの一本鎖部分を有するオリゴヌクレオチドを意味する。阻害遺伝子発現の阻害：ここで用いられる際、表現「遺伝子発現を阻害する」は、遺伝子の発現産物の量において、何らかの測定可能な減少を生じさせることを意味する。この発現産物は、遺伝子から転写されたＲＮＡ（例えばｉｍＲＮＡ）および／または遺伝子から転写されたｍＲＮＡから翻訳されたポリペプチドであることができる。発現のレベルは、ｍＲＮＡまたはタンパク質を測定するための標準技術を使用して決定されてよい。
【０３４８】
ダイサー基質：「ダイサー基質」は、細胞中においてＲＮａｓｅIII科のメンバーであるダイサーのための基質であり、該基質は少なくとも約２５塩基対の二本鎖ＲＮＡを有している。ダイサー基質は開裂されて約２１塩基対で二本鎖の小さい干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を産生し、該干渉ＲＮＡは、ｍＲＮＡノックダウンにより遺伝子サイレンシングをもたらすＲＮＡ干渉効果を誘発する。
【０３４９】
ここで用いられる際、「実質的に非帯電」は、±１０から±３０ｍＶの間のゼータポテンシャル電位、および／または負電荷に帯電可能(例えば、脱プロトン化の際にアニオンになる酸性種)である帯電可能な種の第１の数（ｚ）、および正電荷に帯電可能（例えば、プロトン化の際、カチオンになる塩基性種）である帯電可能な種の第２の数（０．５・ｚ）の存在を含む。 
治療剤：ここで用いられる際、表現「治療剤」は、患者に投与された際、器官、組織または細胞は治療の効果を有しおよび／または所望される生物学的および／または薬学的効果を誘発する任意の作用物質をさす。 
治療的有効量：ここで用いられる際、治療剤の「治療的有効量」という用語は、疾病、障害および／または状態から苦痛を受けるまたは感受性の高い対象に投与された際に、処置、診断、予防および／または、疾患、障害および／または状態の症状の発生を遅らせるのに十分な量を意味する。
【０３５０】
本明細書において、言及された文献および他の文献は次のものを含む。
【０３５１】
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以下の例は、本発明の種々の側面を示し、機能性化連鎖延長モノマーを用いたポリマーの連鎖延長、および連鎖延長したポリマー化合物のような高分子化合物およびポリマー接合体を作製するその使用を含む。しかしながら、例は限定することは意図されない。
【０３５２】
［例］
［実験結果の概要および考察］
以下の例において、Ｎ−置換マレイミド連鎖延長モノマーは、近い量的効率（quantitative efficiency）でＲＡＦＴポリマー鎖に単一のマレイミド連鎖延長残基を付加するために連鎖延長重合に用いられた。スキーム１、図８参照。マレイミド残基は、アミン官能反応性基を含み、これは接合反応に有用である。１つの手法において、連鎖延長モノマーＮ−（２−アミノエチル）マレイミドトリフルオロアセテートは、種々のポリマー鎖のω末端に単一の一級アミンを導入するために用いられ、それは（ｉ）ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）（ポリＤＭＡＥＭＡ）鎖（例１Ａ）；（ii）ブロック共重合体［ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）］−ｂ−［ジメチルアミノエチルメタクリレート／ブチルメタクリレート／プロピルアクリル酸］（ポリ（ＤＭＡＭＥＡ）−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＰＡＡ／ＢＭＡ）鎖（例１Ｂ）、およびポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ポリＮＩＰＡＭ）鎖（例１Ｃ）を含む。機能性ＲＡＦＴ末端基の保持の証拠が与えられ、例えば、連鎖延長されたポリＤＭＡＥＭＡ（Ｍｎ＝１０，６００，Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１４）（例２）がスチレンとのさらなる重合のための巨大分子連鎖移動剤として引き続いて用いられるという合成結果を含み、低い多分散（Ｍｎ＝２０，３００，Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１１）（例３）のジブロックポリマーが得られる。そのような例はまた、２つのブロックの間のジャンクションに位置するアミン機能性化バイオ接合部位を有するジブック共重合体を示す。連鎖延長されたポリマーは、アミン反応性蛍光色素で（例４）および葉酸で（例５）、それぞれ８６および９４％の接合効率で機能性化されたことが示される。
【０３５３】
スキーム１（図８）をさらに参照すると、Ｎ−（２−アミノエチル）マレイミド（ＡＭ）のトリフラート塩は、ポリマー鎖のω末端に一級アミン官能基を導入するために用いられた。（例１）。連鎖移動残基の取り込みは、1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定された。（例２）。図２は、連鎖延長したｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭマクロ−ＣＴＡのスペクトルを示す。ＡＭ中の（ＮＣＨ2ＣＨ2）基に対応するδ＝３．７７における三重項の出現、およびδ＝６．８におけるフリービニルピークの非存在は、ＡＭがｐＤＭＡＥＭＡポリマー中に取り込まれ、混入モノマーとして存在しないことを示す。δ＝３．７７におけるＡＭピーク面積に対してδ＝４．１におけるｐＤＭＡＥＭＡ（ＣＯ2ＣＨ2）ピーク面積を比較することにより、ＧＰＣによって決定されたｐＤＭＡＥＭＡの分子量を用いることにより、それぞれのポリマー鎖に取り込まれたＡＭ残基の数が１．０２と算出される（Ｐ１、表２）。この結果は、ポリマー鎖のω末端への単一のアミン機能性化マレイミドの付加を示す。
【０３５４】
そのような連鎖延長手法による機能性化ポリマー鎖の適用性は、メタクリル酸ポリマーの他に示された。ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ｐＮＩＰＡＭ）を用いた例は、アクリルアミドポリマーがマレイミド連鎖延長によって同様に機能性化されたことを示した。図３は、連鎖延長したｐＮＩＰＡＭ−ＡＭマクロ−ＣＴＡの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。δ＝３．１５における三重項はＡＭ中の（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）基に対応し、スペクトルにはビニルピークが存在せず、ｐＮＩＰＡＭポリマー中へのＡＭの取り込みを示す。それぞれのポリマー中に取り込まれたＡＭ残基の数は、δ＝３．８１におけるｐＮＩＰＡＭメチンピーク面積（ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2）を、δ＝３．１５におけるＡＭピーク面積と比較し、ＧＰＣにより決定されたｐＮＩＰＡＭの分子量を用いることによって、０．９７（Ｐ３，表２）と決定された。さらに、ＡＭピーク面積は、δ＝３．３１におけるＣＴＡのＺ基からの（ＳＣＨ2ＣＨ３）ピークに直接比較することができ、ＣＡＴとＡＭとが１：１の比でポリマーに存在することを示す。δ＝３．３１におけるｐＮＩＰＡＭメチンピーク面積およびＣＴＡピーク面積に基づく重合の程度の計算は、ＧＰＣ測定から予測される重合の程度をもたらし、ｐＮＩＰＡＭが単一のＡＭによって成功して機能化され、機能性化ＣＴＡ部位がポリマー鎖末端に保持されたことのさらなる証拠を与える。
【０３５５】
連鎖延長条件は、延長を起こすポリマーの分子量分布に変化をもたらさなかった。図４は、連鎖延長後のｐＤＭＡＥＭＡおよびｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ（Ｐ１、表２）についてのＲＩトレースを示す。連鎖延長に起因するピーク溶出容量における明らかなシフトはみられず、鎖末端への単一モノマーの付加に一致して、連鎖延長の際に計算されたＭｎ（８，１００ｇ／ｍｏｌ）に変化は観察されない。さらに、ピークの広幅化はＲＩトレース中に示されず、わずかなポリマー−ポリマー結合またはホモマレイミドポリマー断片の形成が起こることが予測される（連鎖延長の前および後において、それぞれＭｗ／Ｍｎ＝．２１および１．２６）。同様に、ｐＮＩＰＡＭ（Ｍｎ＝８，０００  Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１６，およびＭｎ＝８，０００  Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１７）またはブロック共重合体ｐＤＭＡＥＭＡ−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＢＭＡ／ＰＡＡ（Ｍｎ＝１９，４００  Ｍｗ／Ｍｎ＝１．４２，およびＭｎ＝１９，５００  Ｍｗ／Ｍｎ＝１．４５）の連鎖延長の後に、分子量分布に顕著な変化はない（Ｐ４、表２）。
【０３５６】
連鎖移動剤および／または副反応による連鎖移動残基の実質的なアミノ分解の非存在が示された。ＧＰＣトレースは、連鎖延長の後のポリマー結合の証拠を全く与えない（例１）。また、付加的に連鎖延長したｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭは、引き続いたスチレン重合（Ｍｎ＝１０，６００，Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１４）においてマクロＣＴＡとして用いるために合成された(例３)。マクロＣＴＡのリビング特性は、ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭマクロ−ＣＴＡを用いてスチレンを重合し、ブロック共重合体ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＳＴＹを形成する引き続いたブロック形成により示され、広いまたは多様式の分子量分布（例えば、非機能性化マクロＣＴＡの存在に予測されるような）をもったポリマーを与えない。図４Ｂは、ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭマクロ−ＣＴＡについて、およびブロック重合により得られたトリブロック共重合体ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＳＴＹについてのＲＩトレースを示す（Ｐ２，表２）。ポリマーの保持容量における明らかなシフトが重合後に観察され、トリブロックポリマーの分子量分布は、特徴的に狭い（Ｍｎ＝２０，３００およびＭｗ／Ｍｎ＝１．１１）。これらの結果は、ＣＴＡの顕著なアミン分解が存在しないことと一致する。さらなる証拠は、図３に示されるｐＮＩＰＡＭ−ＡＭの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルの検討によって示される。このスペクトルは、δ＝３．３１におけるＣＴＡのＺ基からのメチレンピークを示す。連鎖延長したｐＮＩＰＡＭ−ＡＭにおけるメチンピーク面積に対するこのピーク面積の比は、親ｐＮＩＰＡＭにおける対応する比と同様であり、ＣＴＡの検出可能なアミン分解が連鎖延長中に全く生じないことを示す。
【０３５７】
さらなる実験は、連鎖延長によりポリマーに導入された機能性化アミン基は反応性であり有用であることを確認した。蛍光色素は、撮像剤接合のためのモデル化合物として用いられた（例４）。要するに、アミン反応性１−ピレンブタン酸スクシンイミジル（pyrenebutanoic acid succinimidyl）エステル（ＰＮＨＳ）は、ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭを標識化するために用いられ、接合したピレンの量は、精製後にＧＰＣまたはＵＶスペクトルにより評価した。図５Ａは、ピレン標識化されたｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭの規格化されたＲＩおよびＵＶトレースを示す。ＰＮＨＳとの反応の際、大きなＵＶシグナルは、非接合ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ中に存在しないポリマー溶出を伴なって観察され、ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭがピレンで成功的に標識化されたことを示す。図５Ｂは、ピレン標識化ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭおよび非標識化ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭのＵＶ吸収スペクトルを示し、ピレン付加の際に吸収に著しい増加が生じることを示す。ピレンに接合したｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭのパーセンテージは、ポリマー溶出に関連したＵＶピーク面積を検量線と比較することにより、８６．１％（Ｐ１，表２）と決定された。同様に、ＰＮＨＳもまた、ＤＭＡＥＭＡのマレイミドジャンクションに位置する一級アミン、およびｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＳＴＹ中のＳＴＹセグメントで標識化された（Ｐ２、表２）。このポリマーの接合の程度は４４％であり、大きなスチレンブロックの立体効果が接合効率を減少させた。
【０３５８】
アミン機能性化マレイミド連鎖延長残基へのバイオ接合のさらなる実証は、葉酸およびＡＭ連鎖延長ｐＤＭＡＥＭＡ−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＢＭＡ／ＰＡＡブロック共重合体を用いて行なわれた。葉酸は標的化リガンドであり、葉酸受容体（５５，５６）を発現するまたは過発現する細胞のためのより大きなインターナリゼーションを媒介する。図６Ａは、非修飾共重合体のＲＩおよびＵＶＧＰＣトレースを示し、一方、図６Ｂは、共重合体−葉酸塩接合体のＲＩおよびＵＶＧＰＣトレースを示す。非修飾共重合体は３６３ｎｍに無視できるＵＶ吸収を示し（図６Ａ）、一方、大きなＵＶシグナルは、共重合体−葉酸塩接合体の場合におけるポリマー溶出に関連する（図６Ｂ）。共重合体への葉酸塩接合体の程度は、フリーな葉酸の検量線と比較することにより決定され、９４％と得られた（Ｐ４，表１）．特に、そのような効果的な接合反応は、比較的穏やかな条件−室温で２４時間未満、かつ比較的低い化学量論比で行なわれた。
【０３５９】
ビオチン接合したポリマーの合成は、２つの一般的な手法を用いて効果的に示される。すなわち（ｉ）連鎖延長したポリマーへの生体分子部位の接合に含まれる１つの手法−連鎖延長後重合、および（ii）生体分子部位が接合した連鎖延長モノマーを用いた連鎖延長重合に含まれる他の手法−連鎖延長前重合、である。具体的には、一例において、ポリマーバイオ接合体、ｐＮＩＰＡＭ−ＡＭ−ビオチンは、連鎖延長ポリマー（ＮＩＰＡＭ−ＡＭ）へのビオチン−ＮＨＳの接合により調製される（例６Ａ）。もう一つの例においては、ポリマー接合体、ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ビオチンは、ビオチン−マレイミドモノマーを用いた連鎖延長重合により合成される（例６Ｂ）。いずれの手法も、ビオチン接合した連鎖延長ポリマーの合成に効果的である。
【０３６０】
ポリマー鎖（またはそのようなポリマー鎖を含むポリヌクレオチド含有組成物のような組成物）は、ｐＨに敏感な膜崩壊性ポリマーとしての有効性を評価することができる（例７）。例えば、ポリマー鎖の候補のスクリーニングのための１つの限定されない標準に適用できる例のもと、ポリマーまたはポリマー組成物がｐＨ７．４で実質的に非溶血性であって、より低いｐＨ（例えばエンドソームに関連したｐＨ値に付随する）かつより高いポリマー濃度において大きく溶血性となる場合、ポリマーまたはポリマー組成物は、ｐＨに敏感で膜崩壊性であると考えることができる。
【０３６１】
［材料および一般的な方法］
全ての試薬はシグマ−アルドリッチから購入し、特に言及しない限りさらなる精製なしに用いた。ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）、ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、およびスチレンは真空蒸留により精製した。Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）は、ヘキサンから再結晶させた。プロピルアクリル酸（ＰＡＡ）は、先立つ出版物（５１）のように合成した。特に言及しない限り、全ての重合に用いた主なラジカル源は２，２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）であり、これはメタノールから再結晶させた。全ての重合は、Ｎ2雰囲気のもとで行なった。
【０３６２】
ＲＡＦＴ連鎖延長剤．トリチオカルボナートＣＴＡエチルシアノバレリックトリチオカルボナート（ＥＣＴ）は、先立つ出版物（４１）のように合成し、全てのＲＡＦＴ重合においてＣＴＡとして用いた。要するに、連鎖移動剤（ＣＴＡ）、ＲＡＦＴ重合の後に用いられる４−シアノ−４−（エチルスルホニルチオカルボニル）スルファニルペンタン酸（ＥＣＴ）の合成は、Ｍｏａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ，２００５，４６（１９）：８４５８−６８による手法が適用された。要するに、エタンチオール（４．７２ｇ，７６ｍｍｏｌ）を、０℃において、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中に水素化ナトリウム（油中６０％）（３．１５ｇ，７９ｍｍｏｌ）を含む攪拌された懸濁液に１０分にわたって加えた。溶液は、その後、二硫化炭素（６．０ｇ，７９ｍｍｏｌ）の添加前に１０分間攪拌した。未精製のＳ−エチルトリチオカルボナート（７．８５ｇ，０．０４９ｍｏｌ）を回収してろ過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に懸濁させ、ヨウ素（６．３ｇ，０．０２５ｍｏｌ）と反応させた。１時間後、溶液をろ過し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。未精製のビス（エチルスルファニルチオカルボニル）ジスルフィドは、その後、ロータリーエバポレーションにより単離した。エチルアセテート（５０ｍＬ）中にビス（エチルスルファニルチオカルボニル）ジスルフィド（１．３７ｇ，０．００５ｍｏｌ）および４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）（２．１０ｇ，０．００７５ｍｏｌ）を含む溶液を、１８時間の還流において加熱した。溶媒のロータリーエバポレーションの後、未精製の４−シアノ−４−（エチルスルホニルチオカルボニル）スルファニルペンタン酸（ＥＣＴ）は、静置相としてシリカゲル、溶離液として５０：５０エチルアセテートヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより単離した。
【０３６３】
この研究におけるポリマーは、Ｖｉｓｃｏｔｅｋ  ＧＰＣｍａｘ  ＶＥ２００１とＶｉｓｃｏｔｅｋ  ＲＩおよびＵＶ検出器（それぞれＶＥ３５８０およびＶＥ３２１０）（Ｖｉｓｃｏｔｅｋ，Ｈｏｕｓｔｏｎ  Ｔｘ）に連続して接続された３つのＴｏｓｏｈ  ＴＳＫ−ＧＥＬカラム（ＴＳＫ−α３０００，α３０００，α４０００）を用いたゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより特徴付けられる。移動相は、０．１ｗｔ％のＬｉＢｒを含むＨＰＬＣ等級のＤＭＦとした。分子量は、一連のポリ（メチルメタクリレート）標準に関連して決定した。ポリマー−葉酸塩接合体の性質決定は、ＨＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３ＵＶ−ｖｉｓスペクトロホトメーターを用いて行なった。全てのＮＭＲ分光分析は、Ｄ2Ｏ中のＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４９９系で行なった。
【０３６４】
例１：ＲＡＦＴ重合を用いたポリマー鎖の合成
例１Ａ．ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート）（ポリＤＭＡＥＭＡ）の合成
ポリマー鎖ポリ（ＤＭＡＥＭＡ）は、この研究で用いられる種々の分子量を標的するのに適切な実験条件を用いて、ＲＡＦＴ重合により得られた。典型的な条件の例は、［ＣＴＡ0］／［Ｉ0］比は１０：１とし、［ＣＴＡ0］／［Ｍ0］比は１：１５０とし、モノマーはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に５０ｗｔ％とした。重合は、６０℃で７時間行なった。分子量および多分散性は、それぞれ８，１００ｇ／ｍｏｌおよび１．２１であった。全てのＤＭＡＥＭＡポリマーは、８０／２０ｖ／ｖペンタン／エーテル混合物中での沈殿により単離し、次いで、エーテル中での溶解とペンタン中での沈殿とのサイクルを繰り返した。ポリマーは、真空中で一晩乾燥させた。分子量分布は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定された。
【０３６５】
例１Ｂ．ポリ（ＤＭＡＭＥＡ）−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＰＡＡ／ＢＭＡブロック共重合体の合成
ブロック共重合体ｐ（ＤＭＡＭＥＡ−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＢＭＡ／ＰＡＡ）は、予め述べられたプロトコール（４１）にしたがって合成した。要するに、ｐＤＭＡＥＭＡマクロＣＴＡ（Ｍn＝９，０００ｇ／ｍｏｌ，Ｍw／Ｍn＝１．３０）は、１０：１の［ＣＴＡ0］／［Ｉ0］比、１：２５０の［ＣＴＡ0］／［Ｍ0］比で、ＤＭＦ中４０ｗｔ％のモノマーを用いた共重合体ブロックの重合のために用いられた。原料の組成は、４０ｍｏｌ％のブチルメタクリレート（ＢＭＡ），３０ｍｏｌ％のプロピルアクリル酸（ＰＡＡ）および３０ｍｏｌ％のＤＭＡＥＭＡとした。２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ７０）はラジカル源とし、重合時間は３０℃で１８時間とした。ブロック共重合体は、８０／２０ｖ／ｖペンタンおよびエーテル混合物中での複数回の沈殿により単離し、次いでペンタン中で沈殿させた。
【０３６６】
例１Ｃ．ポリ（ＮＩＰＡＭ）の合成
ポリマー鎖ポリ（ＮＩＰＡＭ）は、２０：１の［ＣＴＡ0］／［Ｉ0］比、１：１００の［ＣＴＡ0］／［Ｍ0］比で、ｐ−ジオキサン中で３３％のモノマーを用いた予め発行された条件（５２）に基づいたＲＡＦＴ重合により得られた。重合は、７０℃で１２０分間行なった。ｐＮＩＰＡＭはエチルエーテル中での沈殿の繰り返されたサイクルにより単離し、その後、アセトン中で洗浄し、真空中で一晩乾燥させた。
【０３６７】
例２：ポリ（ＤＭＡＥＭＡ）−（ＡＭ），ポリ（ＤＭＡＭＥＡ）−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＰＡＡ／ＢＭＡ−（ＡＭ），ポリ（ＮＩＰＡＭ）−（ＡＭ）の調製のためのマレイミド連鎖延長モノマーでの連鎖延長
マレイミド連鎖延長は、Ｎ−（２−アミノエチル）−マレイミドトリフルオロアセテート（ＡＭ）をモノマーとし、ポリ（ＤＭＡＥＭＡ），ポリ（ＮＩＰＡＭ）またはポリ（ＤＭＡＥＭＡ−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＢＭＡ／ＰＡＡ）をマクロＣＡＴとして用いて、６０℃のＤＭＦ中で１６時間行なった（スキーム１）。重合は、１０：１の［ＣＴＡ0］／［Ｉ0］比、および１：１００の［ＣＴＡ0］／［Ｍ0］比で行なった。重合溶液は６０ｗｔ％溶媒とした。重合の例として、４００ｍｇのｐＤＭＡＥＭＡ（４９μｍｏｌ）および１．２６ｇのＡＭ（４．９ｍｍｏｌ）を、２．５ｇＤＭＦ中で０．８１ｍｇのＡＩＢＮ（４．９μｍｏｌ）と重合させた。マレイミド連鎖延長の間の共重合の可能性を排除するために、1Ｈ−ＮＭＲを用いて、連鎖延長前にマクロＣＴＡが残留モノマーを含まないことを確かめた。
【０３６８】
連鎖延長したｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭは、ペンタン／エーテルの８０／２０溶液中での６サイクルの沈殿により単離した。沈殿と沈殿との間には、ポリマーはアセトンに再溶解し、遠心分離および０．２μｍのシリンジフィルターを通したろ過によって、任意の不溶のＡＭから分離した。沈殿の後、ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭの溶液を脱イオン水（ＤＩ）で調製し、ポリマーは、連続した２つのＰＤ−１０脱塩カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ  ＮＪ）を用いて残留ＡＭモノマーからさらに精製し、凍結乾燥した。連鎖延長したｐＮＩＰＡＭ−ＡＭは、２つのＰＤ−１０カラムに反応混合物を通過させることによりＡＭから精製し、ＤＩで１：２に希釈し、その後、凍結乾燥した。ＡＭ連鎖延長の程度は、1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定し、分子量分布はＧＰＣにより特徴付けられた。
【０３６９】
例３：ＲＡＦＴ重合を用いたポリ（ＤＭＡＥＭＡ）−（ＡＭ）−ＳＴＹブロック共重合体の合成
連鎖延長したｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭは、機能性ＲＡＦＴ連鎖末端の保持を立証するために、スチレンの重合（ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＳＴＹ）のためのマクロＣＴＡとして用いた。［ＣＴＡ0］／［Ｉ0］比は１０：１とし、［ＣＴＡ0］／［Ｍ0］比は１：２５０とし、モノマーは、ＤＭＦ中５０ｗｔ％とした。重合は、６０℃で２４時間行ない、ポリマーは、先立って述べたような８０／２０ｖ／ｖのペンタン／エーテル中での沈殿により単離した。
【０３７０】
例４：延長部位（蛍光標識化）によるポリマー鎖へのピレン色素の接合
アミン機能性化ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭおよびｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＳＴＹは、１−ピレンブタン酸スクシミジルエステル（1-pyrenebutanoic acid succimidyl ester）（ＰＮＨＳ）（インビトロゲン）で標識化した。ＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ（７５ｍｇ，１０μｍｏｌ）は、１ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）は、ＤＭＡＥＭＡ残基の数に対して２倍モル過剰で加えられ、ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ一級アミンからのトリフレート塩の除去を確実にした。６０分後、ＰＮＨＳ（２０ｍｇ，７０μｍｏｌ）がｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ鎖の数の７倍モル過剰で溶液に加えられ、反応は、無水条件の下、室温の暗闇中で１８時間行なった。反応時間の最後に４ｍＬのＤＩ水の添加により溶液からフリーＰＮＨＳを沈殿させ、遠心分離により分離した。上澄みは、０．２μｍのシリンジフィルターでろ過し、２つのＰＤ−１０脱塩カラムを通して溶出し、乾燥させた。サンプルは、その後、２．５ｍＬの５０％ｖ／ｖＤＩ／ＤＭＦに溶解し、連続した２つの付加的なＰＤ−１０カラムを通して溶離し、凍結して凍結乾燥した。接合のパーセンテージは、オンラインＵＶおよびＲＩ検出器を用いたＧＰＣにより決定した。
【０３７１】
ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＳＴＹは同様の手法を用いて標識化されたが、ＰＮＨＳは、スチレンブロックの存在により引き起こされるアミンの高められた立体障害を補償するために５０倍モル過剰に加えられた。標識化の後、反応混合物は、ＰＮＨＳの沈殿を引き起こす５０ｍＬの無水エーテルに加えられ、これは遠心分離により分離したｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＳＴＹは、次いで、５０ｖｏｌ％のペンタンの添加によりエーテルから沈殿させ、遠心分離により回収した。
【０３７２】
ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭまたはｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ＳＴＹに結合したピレンの濃度を決定するために、線形ピレン検量曲線は、複数の既知濃度のピレンをＧＰＣカラムに注入し、３３８ｎｍにおけるその対応するＵＶピーク面積をプロットすることにより作成された。ポリマーと結合したピレンの濃度は、ポリマー接合体ＵＶピーク面積（Λ＝３３８）をピレン検量曲線と比較することによって、引き続いて得られた。標識化されないポリマーのＵＶピーク面積は、２つのサンプルの間の一定なＲＩピーク面積を維持しつつ、３３８ｎｍにおける吸収へのＲＡＦＴ  ＣＡＴの寄与を説明するために用いられる。
【０３７３】
例５：連鎖延長したポリマー鎖への葉酸の接合（延長部位を介して）
葉酸は、４℃で６０分間、乾燥したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、１：１．１のモル比でジクロロカルボジイミドで活性化された。ＤＭＳＯ（ｐＤＭＡＥＭＡ−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＢＭＡ／ＰＡＡ−ＡＭ）中、Ｎ−（２−アミノエチル)マレイミドおよびＴＥＡ（ＰＡＡとＡＭとの１：１モル比）で連鎖延長されたｐＤＭＡＥＭＡ−ｂ−ＤＭＡＥＭＡ／ＢＭＡ／ＰＡＡの溶液は、活性化された葉酸塩溶液（１０：１の葉酸塩：ポリマー比）に加えられ、室温で一晩反応させた。ポリマー−葉酸塩接合体は、水中での長い透析により精製され、その後、凍結乾燥させた。残留した葉酸は、カラムを通した流れ中の葉酸吸収（Λ＝３６３ｎｍ）にさらなる減少が観測されなくなるまで、一連の５つのＰＤ−１０脱塩カラムを用いて、凍結乾燥された接合体から分離した。精製されたポリマー−葉酸塩接合体は、凍結乾燥により乾燥し、接合体中に存在する葉酸の量は、フリー葉酸の標準曲線に関連するＵＶ吸収により決定した。葉酸塩吸収スペクトルにおけるシフトは、ポリマーへの接合の結果として全く観測されなかった。ＵＶ測定は、リン酸緩衝食塩水中、ｐＨ＝７．４で行なわれた。ポリマー−葉酸塩接合体の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬと１ｍｇ／ｍＬとの間であった。
【０３７４】
例６：ビオチン接合した連鎖延長ポリマーの調製
例６Ａ．連鎖延長したポリマー鎖へのビオチン接合（ＮＩＰＡＭ−ＡＭ）
この例においては、ポリマーバイオ接合体、ｐＮＩＰＡＭ−ＡＭ−ビオチンは、連鎖延長したポリマー（ＮＩＰＡＭ−ＡＭ）へのビオチン−ＮＨＳの接合により調製された。ポリマーｐＮＩＰＡＭ（１０，５００ｇ／ｍｏｌ）は、２−アミノエチルマレイミド（ＡＭ）で連鎖延長され、鎖当たり１つの一級アミンで機能化されたｐＮＩＰＡＭ−ＡＭが得られた。引き続いて、ｐＮＩＰＡＭ−ビオチン接合体は、ＡＭ連鎖延長ポリマーをＮＨＳ−ビオチンと反応させることにより合成された。トリフルオロアセテート塩をｐＮＩＰＡＭ−ＡＭ連鎖延長アミンから除去するために、１ｍＬの無水ＤＭＳＯ中に６５０ｍｇのｐＮＩＰＡＭ−ＡＭポリマーを含む溶液に、４ｍｇのジイソプロピルエチルアミン（ＮＩＰＡＭに対して５倍モル過剰）を加えた。２時間後、２１ｍｇのビオチンＮＨＳ（ＮＩＰＡＭに対して１０倍モル過剰）を溶液に加えた。反応は、乾燥窒素でパージした。２４時間の反応後、２．５ｍＬの蒸留Ｈ2Ｏで反応混合物を希釈し、連続した２つのＰＤ−１０脱塩塔カラムに反応混合物を通すことによって、ｐＮＩＰＡＭ−ビオチンを精製した。
【０３７５】
ビオチン化の程度は、δ＝４．３およびδ＝４．５におけるピーク面積と比較することにより、Ｄ2ＯにおけるＮＭＲによって決定し、それは、ｐＮＩＰＡＭの分子量を用いたδ＝３．８におけるｐＮＩＰＡＭメチンピークへのビオチン中の（−ＮＣＨＣＨＳ−および−ＮＣＨＣＨ2Ｓ−）の特徴である。ビオチン化の程度はまた、製造者のプロトコールにしたがったＨＡＢＡ／Ａｖｉｄｉｎアッセイ(シグマ)を用いて決定することができる。結果を表３に示す。
【０３７６】
例６Ｂ：ビオチン接合したマレイミドモノマーを用いたＤＭＡＥＭＡの連鎖延長
この例においては、ポリマーバイオ接合体、ｐＤＭＡＥＭＡ−ＡＭ−ビオチンが、ビオチン−マレイミドモノマーを用いた連鎖延長重合により合成された。ポリマーｐＤＭＡＥＭＡ（８，７００ｇ／ｍｏｌ）は、連鎖延長モノマーとしてのビオチン−マレイミド（Ｐｉｅｒｃｅ）で連鎖延長された。ｐＤＭＡＥＭＡマクロ−ＣＴＡは、４ｇのＤＭＡＥＭＡから調製された。［ＣＴＡ０］／［Ｍ0］比は１：１６８とし、［ＣＴＡ0］／［Ｉ0］比は１０：１とし、重合はＤＭＦ中で５０ｗｔ％とし、反応時間は６０℃で７時間とした。重合は、ＡＩＢＮをフリーラジカル源として用いて、Ｎ2雰囲気中で行なった。ビオチン−マレイミド連鎖延長のために、２００ｍｇのｐＤＭＡＥＭＡ（２３μｍｏｌ）が、ビオチン−マレイミドの連鎖延長重合のためのマクロＣＴＡとして用いられた。［ＣＴＡ0］／［Ｍ0］比は１：１６とし、［ＣＴＡ0］／［Ｉ0］は２０：１とし、重合は６０℃で１８時間行なった。重合溶液は、ビオチン−マレイミドを２ｍＬのＤＭＳＯに第一溶解することを組み合わせることによって調製した。ｐＤＭＡＥＭＡマクロＣＴＡおよびＡＩＢＮは、２ｍＬのＤＭＦに溶解した。溶液は合わせて、反応溶液は重合前にＮ2でパージした。ｐＤＭＡＥＭＡ−ビオチンは、連続した複数のＰＤ−１０カラムを用いて精製した。
【０３７７】
ビオチン化の程度は、ＤＭＡＥＭＡの分子量を用いて、δ＝４．５におけるピーク面積をδ＝４．０におけるｐＤＭＡＥＭＡメチレンピークと比較することにより、Ｄ2Ｏ中のＮＭＲにより決定した。ビオチン化の程度はまた、製造者のプロトコールにしたがったＨＡＢＡ／Ａｖｉｄｉｎアッセイ（シグマ）により決定することができる。結果を表３に示す。
【０３７８】
例７：ポリマー鎖の膜不安定化活性の評価
ポリマー鎖は、ｐＨに敏感で膜崩壊性ポリマー鎖としての有効性が以下のように評価される。
【０３７９】
一般的には、ｐＨ反応性の膜崩壊性は、ポリマーまたはポリマー組成物（すなわち、ポリマー鎖（単独）、またはｓｉＲＮＡのようなポリヌクレオチドに非共有的に複合体化したまたは共有的に接合したポリマー鎖）を、ヒトの赤血球（ＲＢＣ）内に滴定し、ヘモグロビン放出（５４０ｎｍにおける吸収の読み）による膜溶解活性を決定することにより試験される。３つの異なるｐＨ条件は、エンドソームのｐＨ環境（細胞外のｐＨ＝７．４、初期のエンドソーム＝６．６、後期のエンドソーム＝５．８）を模倣するために用いられる。ヒト赤血球（ＲＢＣ）は、ＥＤＴＡを含むバキュテイナ内に回収された全血から、遠心分離により単離される。ＲＢＣは、通常の生理食塩水内で３回洗浄され、特定のｐＨ（５．８，６．６または７．４）において,ＰＢＳ中で２％のＲＢＣの最終濃度とされる。
【０３８０】
ポリマーまたはポリマー組成物は、いくつかの濃度において試験される。例えば、ポリマー／ｓｉＲＮＡ複合体について、２５ｎＭのｓｉＲＮＡは、１：１，２：１，４：１および８：１の仕込み比（ポリマー単独について同じポリマー濃度）でポリマーに加えられる。ポリマー単独またはポリマーｓｉＲＮＡ複合体の溶液は、３０分間で２０×最終試験濃度に調製され、それぞれＲＢＣ標品に希釈される。ポリマー原液の２つの異なる標品は、調製後、９日および１５日における活性の安定性について比較され、調製の日から４℃で保存される。ポリマーのみまたはポリマー／ｓｉＲＮＡ複合体を伴なうＲＢＣは、３７℃で６０分間保温され、遠心分離して無処置のＲＢＣを除去する。上澄みはキュベットに移され、５４０ｎｍにおける吸収を測定した。溶血の百分率は、Ａ540サンプル／１％トリトンＸ−１００処理済みＲＢＣ（１００％溶解のための制御）のＡ540として表わされる。
【０３８１】
本明細書における種々の例は、例示として考慮されるべきであり、発明の範囲を限定しない。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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