(57)【要約】  本発明は、高粘度流体の皮下送達のための注入装置及び方法を提供する。この装置及び方法は、副作用を避けて患者の快適性を向上させつつ、粘性のある治療薬流体の迅速な送達を可能とする革新的な皮下注入システムであり、大量の薬液流体の迅速な送達にとって有益でもある。
2012509749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮下注入システムであって、
ａ）２４〜２７ゲージ（Ｇａ）の針であって、該針の遠位端と近位端における開口の間に流体通路を規定する一定直径の内部導管を有するシャフトを備え、該導管と流体連通しているハブが該遠位端に配置され、該ハブから該近位端までの針長さが約４〜６ｍｍである針と、
ｂ）該針導管と着脱可能に流体連通し、約３〜１００ｍｌｓの高粘度治療薬の流体組成物を収容する薬剤分配デバイスとを備え、
該システムは、約１〜２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で該治療薬流体組成物を皮下送達するように構成される皮下注入システム。
【請求項２】
前記分配デバイスは、前記針導管と間接的に流体連通するように前記ハブに取り付け可能である、請求項１に記載の注入システム。
【請求項３】
前記針と送達デバイスは、前記針の前記遠位側開口を前記分配デバイスに結合するチューブを介して流体連通している、請求項１に記載の注入システム。
【請求項４】
前記チューブは、内径が約１〜１．２ｍｍである、請求項３に記載の注入システム。
【請求項５】
前記チューブは、内径が約１ｍｍである、請求項４に記載の注入システム。
【請求項６】
前記チューブは、長さが約６〜１０インチ（１５．２〜２５．４ｃｍ）である、請求項３に記載の注入システム。
【請求項７】
前記針は、まっすぐである、請求項１に記載の注入システム。
【請求項８】
前記針は、曲がったシャフトを有する、請求項１に記載の注入システム。
【請求項９】
前記シャフトは、９０度曲がっている、請求項８に記載の注入システム。
【請求項１０】
前記送達デバイスは、約３〜１５ｍｌｓの治療薬の流体組成物を含む、請求項１に記載の注入システム。
【請求項１１】
前記送達デバイスは、約１０〜１５ｍｌｓの治療薬の流体組成物を含む、請求項１０に記載の注入システム。
【請求項１２】
前記治療薬流体組成物は、約１０〜２０ｃＰ（０．０１〜０．０２Ｐａ・ｓ）の粘度を有する、請求項１に記載の注入システム。
【請求項１３】
前記分配デバイスは、流体容器を有する、請求項１に記載の注入システム。
【請求項１４】
前記分配デバイスは、注射器である、請求項１３に記載の注入システム。
【請求項１５】
前記注射器は、一定の流体を送達するように自動化されている、請求項１４に記載の注入システム。
【請求項１６】
前記流体容器は、予め充填されたカートリッジである、請求項１３に記載の注入システム。
【請求項１７】
前記流体容器は、加圧されている、請求項１６に記載の注入システム。
【請求項１８】
前記針は、各針のシャフトの側面に、１より多い数の開口又は孔を、該針シャフトの剛性又は構造的健全性を損なわない数まで有する、請求項１に記載の注入システム。
【請求項１９】
前記システムは、２４〜２７ゲージの追加の針をさらに備え、各追加の針は、各針の遠位端と近位端における開口の間に流体通路を規定する一定直径の内部導管を有する第二のシャフトを備え、さらに前記ハブは、少なくとも一つの追加の針とも流体連通しており、各追加の針は、該ハブから該第二の針の該近位端開口までの計測長さが約４〜６ｍｍである、請求項１に記載の注入システム。
【請求項２０】
前記第一の針及び追加の針は、同一のゲージである、請求項１９に記載の注入システム。
【請求項２１】
各針は、各針のシャフトの側面に、１より多い数の開口又は孔を、該シャフトの剛性又は構造的健全性を損なわない数まで有する、請求項１９に記載の注入システム。
【請求項２２】
前記システムは、一つの追加の針を有する、請求項１９に記載の注入システム。
【請求項２３】
前記システムは、前記治療薬の流体組成物を約３〜５ｍｌ／ｍｉｎの流量で皮下送達するように構成されている、請求項１に記載の注入システム。
【請求項２４】
高粘度治療薬の流体組成物を、それを必要とする対象者に皮下送達する方法であって、請求項１に記載のデバイスを用いて治療薬の流体を該対象者に投与するステップを含み、該治療薬流体は、約１〜２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で投与される、方法。
【請求項２５】
前記治療薬流体は、約３〜５ｍｌ／ｍｉｎの流量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療薬流体は、約１０〜２０ｃＰ（０．０１〜０．０２Ｐａ・ｓ）の粘度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記流量は、約１０ｍｌ／ｍｉｎよりも大きく、前記治療薬流体は、約５ｃＰ（０．００５Ｐａ・ｓ）より低い粘度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療薬流体は、腹部、腕、又は大腿部の皮膚を通して投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療薬流体は、ヒアルロニダーゼ酵素を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療薬流体は、ヒトのヒアルロニダーゼを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療薬流体は、化学療法の薬剤を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
多量の治療薬流体を、それを必要とする対象者に皮下送達する方法であって、
皮下注入システムを用いて該対象者に治療薬流体を投与するステップを含み、該システムは、
ａ）１８ゲージの針であって、該針の遠位端と近位端における開口の間に流体通路を規定する一定直径の内部導管を有するシャフトを備え、該導管と流体連通しているハブが該遠位端に配置され、該ハブから該近位端までの針長さが約４〜６ｍｍである針と、
ｂ）該導管と着脱可能に流体連通し、約３〜１００ｍｌｓの高粘度治療薬の流体組成物を収容する薬剤分配デバイスとを備え、
該流体は、約２０ｍｌ／ｍｉｎより大きな流量で投与される方法。
【請求項３３】
前記針は、各針のシャフトの側面に、１より多い数の開口又は孔を、該シャフトの剛性又は構造的健全性を損なわない数まで有する、請求項３２に記載の注入システム。
【請求項３４】
前記システムは、追加の針を備え、各追加の針は、各針の遠位端と近位端における開口の間に流体通路を規定する一定直径の内部導管を有する第二のシャフトを備え、さらに前記ハブは、少なくとも一つの追加の針とも流体連通しており、各追加の針は、該ハブから該第二の針の該近位端開口までの計測長さが約４〜６ｍｍである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
各針は、各針シャフトの側面に、１より多い数の開口又は孔を、該シャフトの剛性又は構造的健全性を損なわない数まで有する、請求項３４に記載の注入システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して流体の皮下注入に関し、詳しくは高粘度流体の治療薬の皮下送達のための注入セット及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療薬流体を患者の体内に送達するための標準的な方法は、注射と注入である。治療薬流体の静脈内送達は、例えば患者の静脈を注射針で穿刺することにより、患者の循環血流にその流体を直接投与する。年間に、米国の病院だけで医師は2500万件を優に上回る数の静脈内カテーテル挿入を行っている。静脈内挿入にはスキルが必要であるが、患者はしばしば、皮膚の色素沈着、静脈の硬化、脆さ、つぶれ、又は肥満あるいはストレスに起因した血管迷走神経反応などに伴う静脈へのアクセスの困難によって引き起こる失敗に耐える。さらに、カテーテル挿入に伴う合併症として、機能不全、血栓症、感染、及び血液滲出などがあり、それらが全身へのアクセスを低下させ、医療コストを増加させる。
【０００３】
また、治療薬流体は、針を皮膚に刺し、皮膚の上皮及び真皮層を横断して薬液を直接に皮下組織へ送達することによって皮下組織に直接投与することもできる。治療薬の皮下組織への送達によって、静脈内投与に伴う合併症やコストを回避できる。例えば、最近の二つの研究結果は、静脈内水分補給に比べて皮下水分補給ではカニューレのコストが３分の２程度減ることを示した。皮下カテーテル挿入はそれほどスキルを必要としないので、患者と医療者は熟練することができ、皮下カテーテル挿入部位の出血と血栓症のリスクを最小にする。さらに、感染が起こっても普通は局所的であり、針を挿入するための挿入部位は、例えば上胸部、腕、背中上部、腹、及び大腿部など、多数ある。
【０００４】
皮下組織とは、真皮のすぐ下にあるゆるい結合組織の層である。それは主に脂肪組織から構成され、その厚さは存在する脂肪の量に依存し、脂肪の量は大部分が体の部位と個人によって決まる。皮下に注入された治療薬は、血管やリンパ腺などの意図した標的に到達するために、皮膚のゆるい結合組織を通過しなければならない。
【０００５】
皮下空間は、ヒアルロナン、グリコサミノグリカンなど、結合組織に囲まれたコラーゲンから成る。ヒアルロナンは、哺乳類では、結合組織、皮膚、軟骨、及び滑液に圧倒的に多く見られ、眼の硝子体の主な構成成分でもある。ヒアルロナンはヒアルロニダーゼの主な基質であり、[GlcNAc.beta.1-4GlcUA.beta1-3]nという二糖類の繰り返しで、体内（in vivo）では高い分子量の線状の多糖として存在する。ヒアルロニダーゼによるヒアルロナンの分解は、β-N-acetyl-hexosamine-[1→4]グリコシド結合における開裂、又はβ-gluconorate-[1→3]-N-acetylglucosamine結合における開裂によって遂行される。ヒアルロナンの高粘度のゲル状コンシステンシー（粘稠度）は皮下拡散に対する大きなバリアになる。
【０００６】
一般に、外部源から患者に流体を皮下で分配するためには、中空の針の近位端を患者の皮膚を通して挿入し、患者の皮膚の下の所望する皮下注射箇所への通路を形成する。患者の上皮の外側に位置する中空の針の遠位端は、治療薬流体を収容する容器に結合され、又は流体的に連通している。流体の送達を助けるために、通常は、圧力を容器に付加して容器と中空の針を通して流体を皮下組織まで移動させる。
【０００７】
生物製剤などの治療薬流体の皮下注入は、他の方法による経皮送達に比べて利点がある。しかし、皮下の層の複雑な三次元構造のために、部分的にはヒアルロナンの存在のために、皮下注入で投与できる治療薬のタイプと量は限られる。例えば、高粘度の治療薬の皮下注入にはきわめて難しい問題がある。一つの問題は、高粘度の治療薬を注入するときに適当な流量を達成し、なおかつ治療薬が効力を維持しつつ不必要な苦痛や浮腫などの有害な副作用を回避できるようにすることである。
【０００８】
残念ながら、高粘度の流体治療薬を皮下組織に皮下送達する方法や装置で、多様な高粘度の流体治療薬の投与、並びに多量の流体の投与を可能にするものは、いまだにない。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、高粘度の治療薬流体の効果的な送達、並びに多量の流体の送達を可能にすると同時に、有害な副作用を回避し、患者の快適さを高められる革新的な皮下注入システムの発見に部分的に基づいく。
【００１０】
したがって、ある様態で、本発明は高粘度の治療薬流体の送達のための皮下注入システムを提供する。このシステムは注入針と分配システムを含む。注入針は中空であり、針の遠位端と近位端の開口の間で流体通路を規定する一定直径の内側導管を有するシャフトを備える。注入システムはさらに、針を囲む又は針の外側に連結したハブ（hub）を有し、ハブは針の導管と流体連通する孔（bore）を有する。
【００１１】
種々の実施形態で、針は、２４〜２７ゲージ（Ｇａ）の針で真直な孔を有し、ハブから針の近位端開口までの長さが約４〜６ｍｍまでである。薬液分配デバイスは、ハブに固定され、針の遠位端開口と流体連通しており、約３〜１００ｍｌｓの治療薬の流体組成物を収容する。システムは、約１〜２０ｍｌ／ｍｉｎという流量で治療薬の流体組成物を皮下送達するように構成される。ある実施形態では、針と送達デバイスは、針の遠位端開口を薬液分配デバイスに結合するチューブを介して流体連通している。別の実施形態では、分配デバイスが針と直接流体連通している。さらに別の実施形態では、分配デバイスは流体容器と針の遠位端開口の間に配置されたチャンバを介して針と流体連通している。
【００１２】
別の様態で、本発明は高粘度治療薬の流体組成物を対象者に皮下送達する方法を提供する。この方法は、ここで記載された注入デバイスを用いて治療薬流体を投与するステップを含み、治療薬流体は約１〜２０ｍｌ／ｍｉｎという流量で投与される。ある典型的な実施形態では、治療薬流体は約３〜５ｍｌ／ｍｉｎという流量で投与される。別の実施形態では、治療薬流体の粘度は約１０〜２０ｃＰ（０．０１〜０．０２Ｐａ・ｓ）である。種々の実施形態で、流体は、腹部、腕又は大腿部、臀部、脚、背中、胸部など、それだけに限定されないが、体の任意の箇所の皮下組織に投与される。さらに別の実施形態では、治療薬流体は皮下組織内での治療薬流体の分散を助けるヒアルロニダーゼ酵素、例えばヒトのヒアルロニダーゼを含む。
【００１３】
さらに別の様態で、本発明は多量の治療薬流体を必要とする対象者に急速に皮下送達する方法を提供する。この方法は、ここに記載される皮下注入システムを１８ゲージの針で用いて治療薬流体を対象者に投与するステップを含み、流体は約２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、３１人の対象者の腹部、腕及び大腿部の表皮−真皮の厚さを示すグラフである。
【００１５】
【図２】図２は、３１人の対象者の腹部、腕及び大腿部の筋膜（fascia）の厚さを示すグラフである。
【００１６】
【図３】図３は、種々の注入セットの実施形態を用いて流れの解析を行うために用いたシステムを示す概略図である。
【００１７】
【図４】図４は、本発明の一実施形態の針の構成を示す図である。遠位（３）及び近位の開口があるシャフトを有する針（１）がチューブ（４）に結合されている。ハブ（２）が針のシャフトと一体化している。
【００１８】
【図５】図５は、注入チャンバ（２５）を介して分配デバイス（３２）と流体連通している針（３１）を有する注入セットの一実施形態を示す図である。
【００１９】
【図６】図６は、表１５に示される種々の注入セットによって発生した管内圧力を示すグラフである。異なる割合のヒトIgGを含む溶液が、４．０ｍｌ／ｍｉｎの流量で用いられた。プロットされた一番上の３本の線の組は、２７ゲージの針を有する注入セットに対応する。プロットされた真中の３本の線の組は、２５ゲージの針を有する注入セットに対応する。プロットされた一番下の２本の線の組は、２４ゲージの針を有する注入セットに対応する。
【００２０】
【図７】図７は、表１５に示されるいろいろな注入セットによって発生した管内圧力を示すグラフである。異なる割合のヒトIgGを含む溶液が１．７ｍｌ／ｍｉｎの流量で用いられた。プロットされた一番上の３本の線の組は、２７ゲージの針を有する注入セットに対応する。プロットされた真中の３本の線の組は、２５ゲージの針を有する注入セットに対応する。プロットされた一番下の２本の線の組は、２４ゲージの針を有する注入セットに対応する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は一、概して流体の皮下送達の分野に関し、詳しくは高粘度流体の皮下送達、並びに１〜２ｍｌという従来の範囲に比べてずっと大きな範囲の多量の流体の送達のための注入セット及び方法に関する。
【００２２】
本発明は、高粘度の治療薬流体の効果的な送達を可能にすると同時に、有害な副作用を回避し、患者の快適さを高める革新的な皮下注入システムの発見に部分的に基づいている。
【００２３】
本発明の装置と方法について説明する前に、本発明は、説明される特定の装置設計、方法及び実験条件に限定されないということを理解しておかなければならない。そのような設計、方法及び条件は異なることがあり得る。また、本明細書で用いられる用語は特定の実施形態を説明するためだけのものであって、何かを限定することを意図していないことも理解しておくべきである。本発明の範囲は添付されたクレーム（特許請求の範囲）によってのみ限定されるからである。
【００２４】
本明細書及び添付されたクレームにおいて用いられる場合、単数形の“a”、“an”及び“the”は、文脈がそうでないとはっきり示している場合を除き、複数への言及も含む。したがって、例えば、“該方法（the method）”と言った場合、この開示を読んだときに当業者に明らかになるここに記載されたタイプの一つ以上の方法及び／又はステップも含まれる。
【００２５】
そうでない形に定義される場合を除き、本明細書で用いられるすべての技術用語と科学用語は、本発明が関わる分野の当業者が普通に理解するのと同じ意味を有する。ここに説明されると同様な又は等価な方法や材料を用いて本発明を実施又はテストすることができるが、好ましい方法及び材料が以下で説明される。
【００２６】
したがって、一様態では、本発明は高粘度治療薬の流体の皮下送達のための皮下注入システムを提供する。このシステムは注入針と分配デバイスを含む。注入針は中空であり、針の遠位端と近位端の開口の間で流体通路を規定する一定（不変）の直径の内側導管を有するシャフトを備える。注入システムはさらに、針を囲む又は針の外側に連結したハブを含み、ハブは針の導管と流体連通する孔を有する。種々の実施形態で、針は真直な孔を有する２４〜２７ゲージの針で、ハブの皮膚側から針の近位先端までの計測長さは約４〜６ｍｍである。
【００２７】
ハブからの針長さが、皮下組織に針を挿入できる深さを決める。皮膚層の下の皮下組織内の結合組織の柔組織成分は筋膜と呼ばれる。皮下注入における治療薬流体の投与は皮膚層の下にある皮下層に対してなされる。したがって、ハブの皮膚側からの針長さは皮膚層を貫通するのに十分な長さでなければならないが、同時に筋膜層の上又は下に流体を送達するのに適当な長さでなければならない。好ましい実施形態では、針長さは筋膜面の深さの標準偏差の約１〜２倍だけ筋膜面の上又は下に投与するように設計される。好ましくは、針長さは投与に合わせて設計される。
【００２８】
図１、図２に示されるように、皮膚と筋膜層の厚さが体のいろいろな領域で異なることは確認されている。例えば、超音波法によって皮膚の平均厚さが腹部、腕及び大腿部でそれぞれ２．１、１．９及び１．７ｍｍであることが明らかにされた。同様の方法によって、その下にある筋膜層の平均厚さは腹部、腕及び大腿部についてそれぞれ７．５、４．３及び４．３ｍｍであると求められた。皮膚と筋膜層の求められた厚さを考慮すると、ここで記載される注入システムに用いるハブの皮膚側から針の近位先端までの長さは、約４．０〜６．０ｍｍであることが好ましい。例えば、ハブの皮膚側から針の近位先端までの針の長さは、約４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９又は６．０ｍｍである。
【００２９】
針の近位先端は、皮膚層を貫通して皮下組織にデバイスを取り付けるのに適当などんな形又は形態であってもよい。例えば、種々の実施形態では、約０度と７５度の間で斜めに切られた先端を有する。あるいは、針は皮膚に既に存在している穿孔に導入されることもある。このような実施形態では、針の先端は尖っていなくてもよい。種々の実施形態で、針は特定の注入用途に適したどんなタイプであってもよい。非限定的な例をあげると、針は、除芯されない（non-coring）、ファシル・ポイント（facil point）、鉛筆芯、套管針、三角針、又はその他の当業者に公知のどんなタイプであってもよい。さらに、針は、一つ以上の針の側面に、針の長さを横断して開けられた孔を任意個数有してもよい（例えば、貫通孔）。例えば、種々の実施形態では、針は、除芯されない側孔針（side bore needle）であり、一つ以上の孔が針の長さを横断している。針は、１より多い数の追加的な開口又は孔を、針カニューレの剛性又は構造的健全性を損なうことなく追加できる数まで有することができる。これが、開口の数、間隔及び幾何形状（例えば、開口の形とシャフト上の場所）及び用いる針のタイプに部分的に依存することは、当業者には理解されるであろう。したがって、針は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、５０、又は１００個をこえる数の孔さえも（例えば、ミクロ多孔性）有することができる。さらに、種々の実施形態では、近位端から遠位先端まで伸びる針の形は真直であっても、約９０〜１８０度まで（例えば、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、そして１８０度まで）曲げられてもよい。種々の実施形態では、曲がり部分は急激に曲げられても、なめらかな“ｃ”の形に曲げられてもよい。好ましい実施形態では、針は真直であるか、又はなめらかな９０度の曲がりを含む。
【００３０】
種々の実施形態では、薬剤分配デバイスは約３〜１００ｍｌｓの治療薬の流体組成物を含む。例えば、分配デバイスは、約３ｍｌｓから約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５４、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、又は１００ｍｌｓを含む。ある典型的な実施形態では、薬剤分配デバイスは約３〜１５ｍｌｓの治療薬の流体組成物を含む。別の典型的な実施形態では、薬剤分配デバイスは約１０〜１５ｍｌｓの治療薬の流体組成物を含む。
【００３１】
デバイスは、種々の流量の治療薬流体組成物の送達に応じて構成できる。流量は、部分的に注入デバイスの特定のコンポーネントの寸法によって求められることが分かった。従って、デバイスは、毎分約１〜約２０ｍｌｓの流量で治療薬の流体組成物を送達するように構成してもよい。例えば、デバイスは、毎分約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０ｍｌｓの流量に合わせて構成してもよい。
【００３２】
治療薬の流体組成物の粘度は、部分的に、治療薬の性質、並びに流体の希釈パーセントに依存する。治療薬組成物には、組成物を希釈しても効力が失われないものもあるが、活性生物薬剤など、希釈すると組成物の効力が落ちるものもあり、皮下での吸収が減少して効果が減少するものもある。種々の実施形態では、皮下送達される治療薬の流体組成物の粘度は、約１ｃＰ〜約３０ｃＰ（０．００１Ｐａ・ｓ〜０．０３Ｐａ・ｓ）である。例えば、粘度は約５、１０、１５、２０、２５又は３０ ｃＰ（０．００５、０．０１、０．０１５、０．０２、０．０２５又は０．０３Ｐａ・Ｓ）である。ある典型的な実施形態では、粘度は約１０〜２０ｃＰ（０．０１〜０．０２Ｐａ・ｓ）である。
【００３３】
当業者は、所与のデバイスの形態に対して投与される流体の粘度に応じて、より高い流量が達成されることを認識できるであろう。したがって、種々の実施形態では、デバイスは、粘度の小さな流体を用いて、非常に高い流量に合わせて構成してもよい。例えば、流体の粘度が約５より小さい（すなわち、１、２、３、４、又は５）場合、約１０ｍｌ／ｍｉｎを超える（すなわち、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２０を超える）流量を達成できる。
【００３４】
種々の実施形態では、針と送達デバイスは流体連通している。すなわち、一実施形態では、針と送達デバイスは、針の遠位側開口を薬液分配デバイスに結合するチューブを介して流体連通している。図４は、本発明の一実施形態の針コンポーネントを示す図である。遠位側（３）と近位側開口があるシャフトを有する針（１）は、チューブ（４）に結合している。ハブ（２）は針のシャフトと一体化している。
【００３５】
チューブは、当業者に公知の方法を用いて針の遠位側開口を分配デバイスに結合している。さらに、弁など、いくつかの異なる成分がチューブに沿って、又はチューブの端に配置される。しかし、ある典型的な実施形態では、チューブに沿って配置されたコンポーネントは、注入が活性化されているときに流体通路の内径を変えない。さらに、チューブの長さは、約１インチ（２．５４ｃｍ）未満から約２０インチ（５０．８ｃｍ）までの所望の長さにできる。ある典型的な実施形態では、チューブの長さは約６インチ〜約１０インチ（１５．２ｃｍ〜２５．４ｃｍ）である。
【００３６】
種々の長さを有するのに加え、チューブは種々の内径を有してよい。例えば、内径は約０．８ｍｍ〜約１．４ｍｍであってよい。ある典型的な実施形態では、チューブの内径は約１ｍｍ〜約１．２ｍｍである。例えば、好ましくは、内径は約１、１．１又は１．２ｍｍである。
【００３７】
種々の実施形態で、本発明の注入デバイスで用いるのに適したチューブは、任意の医療等級材料、例えば医療等級プラスチック又は金属、で製造することができる。ある典型的な実施形態では、チューブはプラスチック・ポリマーであり、例えばポリエチレン（ＰＥ）、ポリウレタン（ＰＵＲ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、シリコン、ラテックス、テフロン（登録商標）、ナイロン、又はそれらの組み合わせ、などであるが、それだけに限定されない。
【００３８】
また、別の実施形態では、分配デバイスは針と直接に流体連通している。例えば分配デバイスは針と直接に結合している。
【００３９】
また、別の実施形態では、分配デバイスは、分配デバイスの流体容器と針の遠位側開口の間に配置されたチャンバを介して針と流体連通している。このような形態では、分配デバイスとチャンバのためのハウジングとしてのハブを設計できる。図５は、注入デバイスの一実施形態を示しており、この場合、分配デバイスは、分配デバイスの流体容器と針の遠位側開口の間に配置されたチャンバを介して針と流体連通している。注入デバイスは、外側ハウジング・ユニット（１０）を含み、該ユニットはさらに着脱可能なカートリッジ（２０）内に構成された分配デバイス（３２）を含む。分配デバイスは、治療薬組成物（３２）を含む予め充填された薬液容器として構成される。カートリッジ（２０）は、さらに注射チャンバ（２５）を含む。図５に示された実施形態では、ハブ（１１）が分配デバイス（３２）と注射チャンバ（２５）を含むカートリッジ（２０）のハウジング（１０）として機能するように設計されている。注射チャンバ（２５）は、分配デバイス（３２）と針（３１）の遠位側先端とに流体連通している。
【００４０】
注入システムを動作させるには、カートリッジ（２０）をハウジング（１０）に挿入する。カートリッジ（２０）上に又はハウジング（１０）内には、種々のばねが配置され、ハウジング（１０）がハブ（１１）上の接着剤を介して対象者に適切に配置されて活性化されるまで、デバイスをハウジング内で活性化されない位置に保持する。デバイスが望ましい注入箇所に配置されると、ボタン（１４）が押されてカートリッジ（２０）が外側ハウジング（１０）内でロックされる位置に下げられ、ボタン（１４）がロックされた位置になると針（３１）が対象者に挿入される。次に、ばね又はモータがプランジャ（３４）に圧力を加えることによって分配デバイス（３２）が活性化され、カートリッジ（２０）の予め充填された薬剤容器（３２）を前方に押して容器を一点（３５）で穿刺して流体がチャンバ（２５）に流れ、注射針（３１）を通って対象者に流体が流れ込むことが可能となる。ばねで活性化させる実施形態では、ボタン（１５）を押すことで予め充填された薬剤容器（３２）がカートリッジ内で動いて容器（３２）が穿刺される。
【００４１】
ばねで活性化させる実施形態でもモータで活性化させる実施形態でも、ばね又はモータは予め充填された薬剤容器（３２）に十分な圧力を加えて高粘度の治療薬組成物に対してここで記載されるような望ましい流動特性を付与するように設計される。あるいはまた、予め充填された薬剤容器（３２）に圧力を加えてそのような流動特性を達成してもよい。
【００４２】
外側ハウジングはさらに、押されるとカートリッジ（２０）をアンロックしてカートリッジが上方位置に戻るように動いて針を対象者から引っ込めるようにするボタン（１３）を含む。さらに、ハウジング（１０）にはインジケータ窓（１２）が含まれ、薬液が注入されるときにカートリッジ（２０）に沿って注入チャンバ（２５）の方へ移動する色つきプランジャ又はストリップ（３３）を眼で検出できるようにして、いつ治療薬組成物の注入が完了したかを、眼で見て検出できるようになっている。
【００４３】
注入システムはさらに、ボタン（１４）を押したときにすべて同時に挿入される追加の針を含むことができる。例えば、分配デバイスが図５に示されるように針と流体連通している実施形態において、ハブ（１１）によって囲まれている針（３１）に隣接して追加の針を配置してもよい。それらの針は同じゲージであっても異なるゲージであってもよいが、ハブ（１１）の皮膚側から針の近位側開口までの計測長さは同じであることが好ましい。ある典型的な実施形態では、一つ以上の針は、ハブから一つ以上の針の近位側開口まで測った長さが約４ｍｍ〜約６ｍｍである。種々の実施形態では、針はここに記載されたように当業者に公知のどんなタイプであってもよい。例えば、好ましい実施形態では、一つ以上の針は除芯されない側孔針（side bore needles）であり、一つ以上の孔が針の長さを横断している（例えば、側面に一つ以上の孔を有し、針の近位端に孔がない）。さらに、ここで述べたように、この一つ以上の針は、１より多い数の追加の開口又は孔を、針カニューレの剛性又は構造的健全性を損なわずに追加できるだけの数まで、シャフトの側面に有することができる。
【００４４】
図５に示されるように分配デバイスが針と流体連通している実施形態を動作させるには、次のような典型的な動作シーケンスを用いることができる。最初に、ハブ（１１）上のオプションとしての接着剤層にわたって配置された接着剤バッキングを除去し、注入システムを注射部位上に位置づける。カートリッジ（２０）をハウジング（１０）に取り付けた後、ボタン（１４）を押してカートリッジ（２０）をロックされる下方位置に動かし、一つ以上の針（３１）を患者に挿入する。次にボタン（１５)を押して注入デバイスを活性化させ、予め充填された薬剤容器（３２）を、ばね又はアクチュエータを介して前方へスライドさせ、容器（３２）を薬剤が容器（３２）から注入チャンバ（２５）に流入し、注入針（３１）を通って患者に流入できるポイント（３５）で穿刺する。アセンブリが全注入量を送出すると、色がついたプランジャ（３３）がインジケータ窓（１２）に見えるようになる。その後、ボタン（１３）を押してカートリッジ（２０）をロックされた位置から‘アンロック’し、カートリッジ（２０）全体を上方位置に引っ込め、患者から針（３１）を引っ込める。
【００４５】
種々の様態で、本発明の注入システムは、いろいろな分配デバイスを用いて流体の注入を助けることができる。種々の実施形態で、分配デバイスは治療薬組成物を収容する流体容器を有する。いくつかの適当な送達デバイスをこの注入システムに組み込むことができる。例えば、送達デバイスは、オプションとして流体の一定の送達のための自動化されたモータを有する注射器を含む。あるいは、送達デバイスの流体容器は、予め充填された薬剤カートリッジであってもよい。オプションとして、流体の一定の送達のためにカートリッジを加圧する又は自動化されたモータと結合することができる。
【００４６】
別の様態で、本発明はここに記載されるような注入システムを用いて、高粘度治療薬の流体組成物を必要とする対象者に皮下送達する方法を提供する。この方法は、ここに記載されるような注入システムを用いて治療薬流体を対象者に投与するステップを含み、その治療薬流体は約１〜２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で投与される。例えば、流体は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０ｍｌｓ／ｍｉｎの流量で投与される。ある典型的な実施形態では、流体は約３〜５ｍｌ／ｍｉｎの流量で投与される。さらに、種々の実施形態で、高粘度流体の粘度は、約１ｃＰ（０．００１Ｐａ・ｓ）〜約３０ｃＰ（０．０３Ｐａ・ｓ）である。例えば、粘度は約５、１０、１５、２０、２５又は３０ｃＰ（約０．００５、０．０１、０．０１５、０．０２、０．０２５又は０．０３Ｐａ・ｓ）である。ある典型的な実施形態では、粘度は約１０〜２０ｃＰ（０．０１〜０．０２Ｐａ・ｓ）である。
【００４７】
別の様態で、本発明は、多量の治療薬流体を必要とする対象者に、急速に皮下送達する方法を提供する。この方法は、１つ以上の１８ゲージの針で構成されるここに記載されたような皮下注入システムを用いて治療薬流体を対象者に投与するステップを含む。ここに記載されたデバイスは、対象者が治療薬流体をただちに必要としている緊急事態で用いられる高流量での流体の皮下送達に合わせて構成される。例えば、薬剤の急速な送達の方が局部的な組織の損傷よりもウエイトが大きいという事態である。流体は非常に高い流量、例えば約１０、２０、３０、４０、５０ｍｌ／ｍｉｎ又はそれ以上の流量で送達される。
【００４８】
ここでの使用では、“投与”又は“投与する”という用語は、治療を必要としている対象者に治療薬組成物を供給する行動を含む。“皮下送達”という用語は、治療薬組成物を対象者の皮下組織に直接投与することを含む。ここでの使用では、“対象者”という用語は、一般に人間を指すが、当業者には理解されるように、対象者は同じような皮膚と筋膜層の特性、例えば厚さ、を有する動物であってもよい。
【００４９】
本発明の注入システムは、対象者の適当な任意の部位への治療薬組成物の送達に対しても構成できる。しかし、ここで述べたように、腕、腹部及び大腿部の皮膚と筋膜層の決定された厚さを考えると、投与はこれらの領域に対して行われることが好ましい。しかし、その厚さには個人によるばらつきがあるので、投与は皮膚と筋膜層の厚さが適当な部位に対して行われる。
【００５０】
ここでの使用では、“治療薬”組成物又は流体という用語は、疾病又は障害の治療又は予防に関連した何らかの組成物を含む。当業者には理解されるように、治療薬組成物は、酵素や抗生物質などの生物製剤、有機分子や小さな有機分子などの化合物、などの物質（agent）を含む。さらに、非制限的な例をあげると、組成物は、分子生物学の技法によって得られる遺伝物質や遺伝子組み替え生物分子などのナノ粒子や治療薬を含むことができる。
【００５１】
治療薬組成物は一つ以上の治療物質を含むことができる。いろいろな様態で、複数の治療物質を組み合わせて治療又は予防で相乗的に作用することを可能にする。例えば、治療薬組成物は、ある物質が別の物質の皮下組織での分散、吸収、又は取り込みを助けるような治療物質の組み合わせを含むことができる。
【００５２】
上述したように、皮下に注入される治療薬は、意図した標的に到達するために皮膚の入り組んだマトリクスを通過しなければならない。この複雑な三次元構造は、局所注射で投与できる薬剤のタイプや量を制限する。しかし、治療物質をヒアルロニダーゼ酵素と一緒に投与することで、入り組んだマトリクスの粘弾性成分の分解が進み、局所注入された広範囲の分子量にわたる薬剤の分散が組織を歪めることなく達成される。ヒアルロニダーゼ酵素は、入り組んだマトリクスの主要な成分であるヒアルロナンの酵素による分解によって注入流量を増加させ、全身血液における局所注射された薬剤の出現のパターンと広がりを増加させる。具体的には、ヒアルロニダーゼは投与された薬剤の薬理動力学プロファイルを変え、局所注入された大きなタンパク質治療薬の絶対的な生物学的利用可能性を高めることが知られている。
【００５３】
したがって、いろいろな様態で、治療薬組成物はヒアルロニダーゼ酵素と同時投与される。ある好ましい実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、遺伝子組み替えに由来する又は天然由来のヒトのヒアルロニダーゼであり、対象者は人間である。天然由来のヒトのヒアルロニダーゼ酵素は、米国特許U.S. Patent No. 7,148,201、7,105,330、6,193,963に詳しく記載されており、それらは全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５４】
以下の実施例は、本発明の実施形態をさらに詳しく説明するために示されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。これらの実施例は典型的に用いられるものであるが、それに代えて当業者に公知の他の手順、方法、又は技法を用いることもできる。
実施例１
注入セットの流れ解析
【００５５】
この実施例は、いろいろな設計の注入セットの流量特性を明らかにする。
【００５６】
いろいろな設計の注入セットの流量解析を行うために、図３に示されるようなシステムが用いられた。機械的に駆動される注射器ポンプがいろいろな長さと内径のチューブを介して圧力センサに結合された。管内の高い圧力を測定するために、アナログ圧力計が圧力センサと収集ビーカーの間に配置された。管内の低い圧力は圧力センサに結合されたトランスジューサーによって測定され、コンピュータで解釈された。
【００５７】
実験で用いられた試薬（test regents）は、無菌の水、１０％、１５％、２０％のヒトIgG (CarimuneTM)溶液、及び １０％と２０％のヒトIgG (GammaGardTM)溶液などであった。ヒトIgGは溶液に粘度を付与するために試験溶液に組み込まれた。
【００５８】
所望の流量を達成するための注入セットの設計の重要なパラメータと管内パラメータが決定された。以下の表に示されているように、次のパラメータが管内圧力に影響を及ぼすと判定された：１）針のゲージ；２）極端なチューブの長さ；３）チューブの内径；及び４）針の形状。以下の表に示されているように、次のパラメータが管内圧力に影響を及ぼさないと判定された：１）針の長さ；及び２）短い距離（約１２インチ（３０．４８ｃｍ）未満）でのチューブの長さ。試験デバイスの名称は個々の表に特有なものである。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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実施例２
注入セットの流れ解析
【００５９】
この実施例は、いろいろな注入セットの設計について流量特性を示す。実験は実施例１で記載した方法によって表１５に示されているような特徴をもった注入セットを用いて行われた。
【表１５】
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【００６０】
表１４に示した注入セットを用いて二つの異なる流量において、異なるパーセンテージのヒトIgG(CarimuneTM)溶液を用いた流れ解析の結果は、図６、図７に示されている。
【００６１】
図６は、表１５に示されたいろいろな注入セットで発生する管内圧力を示すグラフである。異なるパーセンテージのヒトIgG(CarimuneTM)を含む溶液が４ｍｌ／ｍｉｎの流量で用いられた。プロットされた一番上の３本の線の組は、２７ゲージの針を有する注入セットに対応する。プロットされた真中の３本の線の組は、２５ゲージの針を有する注入セットに対応する。プロットされた一番下の２本の線の組は、２４ゲージの針を有する注入セットに対応する。
【００６２】
図７は、表１５に示されるいろいろな注入セットによって発生される管内圧力を示すグラフである。異なるパーセンテージのヒトIgG(CarimuneTM)を含む溶液が１．７ｍｌ／ｍｉｎの流量で用いられた。プロットされた一番上の３本の線の組は、２７ゲージの針を有する注入セットに対応する。プロットされた真中の３本の線の組は、２５ゲージの針を有する注入セットに対応する。プロットされた一番下の２本の線の組は、２４ゲージの針を有する注入セットに対応する。
【００６３】
本発明を上記の実施例を参照して説明してきたが、本発明の精神と範囲内に変形や変更が含まれることは理解されるであろう。したがって、本発明は以下のクレーム（特許請求の範囲）によってのみ限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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