(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピロリジン化合物のクラスおよび薬学的に許容できるその誘導体、医療におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、ならびにそれらの調製のためのプロセスに関する。本発明はまた、そのような化合物および誘導体の調製において使用される中間体にも関する。特に、式（Ｉ）の化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する）、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患ならびに多嚢胞性卵巣症候群等のＥＰ２媒介性状態の治療に有用である。【化１】2012508225.tif 000125
2012508225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012508225.tif 000119
（式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜６アルキルおよびフルオロ−Ｃ１〜６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であるか、またはＣ３〜６シクロアルキル基であるかのいずれかであり、
Ｘは、直接結合、ＮＨまたはＯを表し、
Ｚは、
【化２】
2012508225.tif 000120
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ａｒは、１、２または３個の芳香環からなる芳香族基であり、前記芳香環は、フェニルならびにＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環からそれぞれ独立に選択され、前記芳香環は、２個以上ある場合、縮合および／または１個もしくは複数の共有結合によって連結されていてよく、前記芳香環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＮＨＣＯＲ１２からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立に、１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、または１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである）
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を包含する）もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物
【化３】
2012508225.tif 000121
または式（Ｉｂ）の化合物
【化４】
2012508225.tif 000122
（式中、Ｒ１、Ｘ、ＡｒおよびＺは、請求項１において定義されている通りである）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であるか、またはＣ３〜６シクロアルキル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が４−メトキシフェニルまたは４−フルオロフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが直接結合を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが
【化５】
2012508225.tif 000123
である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＣＯＯＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、１、２または３個の芳香環からなる芳香族基であり、前記芳香環は、フェニルならびに（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子および１もしくは２個の窒素原子のいずれかを含む５または６員の芳香族複素環からそれぞれ独立に選択され、前記芳香環は、２個以上ある場合、縮合および／または１個もしくは複数の共有結合によって連結されていてよく、前記芳香環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＮＨＣＯＲ１２からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＮＨＣＯＲ１２からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジニルフェニル、ピリミジニルフェニル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、フェニルピラジニルまたはピラジニルフェニルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＯＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジニルフェニル、ピリミジニルフェニル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、フェニルピラジニルまたはピラジニルフェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが
２，３−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、
４−（４−シアノフェニル）フェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル、４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル、４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−アミノカルボニルピリミジン−２−イル）フェニル、
２−（４−クロロフェニル）ピリジン−５−イル、２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−５−イル、２−（４−シアノフェニル）ピリジン−５−イル、
２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル、
５−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルまたは５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル
である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
３−｛［（４’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（４−シアノフェニル）フェニル）；
３−｛［（４’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝−１−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（４−シアノフェニル）フェニル）；
３−｛［４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル）；
１−（４−クロロベンゾイル）−３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−クロロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル）；
１−（４−クロロベンゾイル）−３−（｛［６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−クロロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝２−（４−クロロフェニル）ピリジン−５−イル）；
３−｛［４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１−（２−メトキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝２−メトキシフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル）；
３−（｛［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル）；
３−｛［４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル）；
３−｛［４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル）；
３−（｛［６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝２−（４−クロロフェニル）ピリジン−５−イル）；
３−（｛［６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）−１−（２−メトキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝２−メトキシフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝２−（４−クロロフェニル）ピリジン−５−イル）
から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を包含する）もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、担体またはアジュバントとを包含する医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を包含する）もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
ＥＰ２受容体拮抗作用が有益であり得る、またはそれによって媒介される、疾患または障害の治療において使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を包含する）もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
前記疾患または障害が、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する）、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＥＰ２受容体拮抗作用が有益であり得る、またはそれによって媒介される、疾患または障害の治療用薬剤の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を包含する）もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する）、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
哺乳動物における、ＥＰ２受容体拮抗作用が有益であり得る、またはそれによって媒介される、疾患または障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を包含する）もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
前記疾患または障害が、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する）、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式：
【化６】
2012508225.tif 000124
の化合物
（式中、Ｒ１、ＸおよびＺは、請求項１において定義されている通りであり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシおよびトシルオキシ等の脱離基である）。
【請求項２３】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を包含する）もしくはプロドラッグと、別の治療的に活性な実体との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある特定のクラスのピロリジン化合物および薬学的に許容できるその誘導体、医療におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、ならびにそれらの調製のためのプロセスに関する。本発明はまた、そのような化合物および誘導体の調製において使用される中間体にも関する。
【０００２】
該化合物は、好ましくは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体２（ＥＰ２受容体としても既知である）に対するアンタゴニストである。より好ましくは、該化合物は、ＤＰ１（プロスタグランジンＤ１受容体）および／またはＥＰ４（プロスタグランジンＥ４（ＰＧＥ４）受容体４）に対して選択性を持つＥＰ２アンタゴニストである。最も好ましくは、該化合物は、ＤＰ１およびＥＰ４に対して選択性を持つＥＰ２アンタゴニストである。特に、本発明は、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難（ｄｙｓｃｈｅｘｉａ）および慢性骨盤痛の症状を包含する）、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群等のＥＰ２媒介性状態の治療に有用なピロリジン化合物のクラスに関する。
【背景技術】
【０００３】
子宮内膜症は、生殖可能年齢の女性の１０〜２０％が罹患し、子宮腔外の場所における機能性異所性子宮内膜腺および間質の存在下で現れる一般的な婦人科疾患である（（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  ２００１）において総説されている）。子宮内膜症患者は、多くの異なる症状および重症度を提示し得る。これは、最も一般的には月経困難症であるが、慢性骨盤痛、性交疼痛、排便困難、月経過多、下腹部または背部痛、不妊、腹部膨満および排尿痛も、子宮内膜症の一連の症状の一部である。
【０００４】
初めはＶｏｎ  Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙによって１８６０年に記述され（Ｖｏｎ  Ｒｏｋｉｔａｎｓｋｙ  １８６０）、子宮内膜症の正確な病因は不明である（Ｗｉｔｚ  １９９９、Ｗｉｔｚ  ２００２）が、最も広く受け入れられている学説は、移植説つまりサンプソン説（Ｓａｍｐｓｏｎ  １９２７）である。サンプソン説では、子宮内膜症の発病は月経中における腹腔への子宮内膜組織の逆行性播種および移植の結果であると仮定している。付着後、子宮内膜の断片は血管の供給を漸増させ、局所および全身のホルモン制御下で増殖および脱落のサイクルを経る。卵管開存がある女性において、逆行性月経は普遍的な現象であるように思われる（ＬｉｕおよびＨｉｔｃｈｃｏｃｋ  １９８６）。該疾患は、多くの場合、直腸膣子宮内膜症または腺筋症、卵巣嚢胞性子宮内膜腫、最も一般的には腹膜子宮内膜症として現れる。骨盤内における付着および病変成長の主要部位は、卵巣、広靭帯および円靭帯、卵管、頸部、膣、腹膜、ならびにダグラス窩である。最も重篤な状態では、子宮内膜症は、多臓器の癒着および線維症を包含する重大な構造的変形を腹腔に引き起こし得る。
【０００５】
症候性子宮内膜症には医学的および外科的に対処することができ、この場合の意図は異所性の病変組織を除去することである。外科的介入は、患者の生殖能を温存することを目的とした保守的なもの、または、重症疾患については、尿路、腸および直腸膣中隔の切開、もしくは腹式単純子宮全摘術および両側卵管卵巣摘除術が含まれる比較的根治的なもののいずれであってもよい。アンドロゲン療法であるダナゾールおよびゲストリノン、ＧｎＲＨアゴニストの一群であるブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、ナファレリンおよびトリプトレリン、ＧｎＲＨアンタゴニストであるセトロレリクスおよびアバレリクス、ならびに酢酸メドロキシプロゲステロンを包含するプロゲストゲン等の医学的薬理学的治療は、エストロゲン産生を抑制することにより、病変の萎縮を誘発する。これらのアプローチには望ましくない副作用がないわけではなく、ダナゾールおよびゲストリノンは、体重増加、多毛症（ｈｉｒｓｕｉｔｉｓｍ）、座瘡、気分変調、および心臓血管系への代謝的影響を包含する。ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストの群は、血管運動作用（のぼせ）および骨ミネラル密度の喪失につながる重大なエストロゲン抑制を引き起こすことが分かっており、このことが、それらの使用を６か月間のみの療法に制限している。
【０００６】
子宮平滑筋腫（Ｗａｌｋｅｒ  ２００２、Ｆｌａｋｅら  ２００３）、つまり類線維腫は、女性において見られる最も一般的な良性腫瘍であり、更年期に達する時期までに大多数の女性に起こる。子宮筋腫は、子宮内膜症とともに米国において子宮摘出術の適用を最も頻繁に受けるものであるが、該疾患の根本的な病態生理学について知られていることは驚くほど少ない。子宮内膜病変と同様に、肥大した子宮筋腫の存在は、不正子宮出血、月経困難症、骨盤痛および不妊を伴う。外科的対処の他に、ＧｎＲＨ類似体またはダナゾール等の子宮内膜症に一般的に使用される医学的治療が、可逆的な低エストロゲン状態を誘発することにより類線維腫成長を抑制することが示されている（ＣｈｒｉｓｐおよびＧｏａ  １９９０、ＣｈｒｉｓｐおよびＧｏａ  １９９１、Ｄｅ  Ｌｅｏら  ２００２、Ｉｓｈｉｈａｒａら  ２００３）。
【０００７】
しかしながら、子宮筋腫および子宮内膜症両方の将来の疾患対処法は、現在利用可能なものよりも有効で忍容性が高く安全な作用物質の開発に依存することになる。卵巣機能を完全に抑制し骨ミネラル密度の低減を招く、現存する作用物質には、長期にわたる悪影響（主として、性機能の変化、骨ミネラル密度の低減、ならびに心臓血管および血栓性合併症のリスク増大）があり、特に異所性疾患のレベルにある疾患を調節する非ホルモン機構またはアプローチを開発する動機となっている。これらのアプローチの１つは、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）依存性ＰＧＥ２シグナル伝達経路を調節する作用物質を包含する（ＢｏｉｃｅおよびＲｏｈｒｅｒ  ２００５）。ＰＧＥ２は、Ｇタンパク質共役型受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４によってその効果を媒介する。ＥＰ受容体の差次的発現およびそれらの細胞内カップリング経路はいずれも、異なる細胞型のＰＧＥ２の多様な生物学的機能を媒介する（Ｎａｒｕｍｉｙａら  １９９９、Ｔｉｌｌｅｙら  ２００１）。ＥＰ２およびＥＰ４受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化しｃＡＭＰの産生をもたらすＧタンパク質と特異的にカップリングする。子宮内膜において、ＣＯＸ−２発現は増殖期に腺上皮上で増加し、ＥＰ２およびＥＰ４受容体発現の増加が付随する（（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ  ２００３、Ｊａｂｂｏｕｒら  ２００６）によって総説されている）。子宮内膜腺癌、腺筋症および子宮内膜症等の子宮内膜の病態においては、この経路が上方調節されるようである（Ｊａｂｂｏｕｒら  ２００１、Ｏｔａら  ２００１、Ｃｈｉｓｈｉｍａら  ２００２、Ｊａｂｂｏｕｒ  ２００３、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら  ２００４ｂ、Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら  ２００６）。ＣＯＸ−２は、排卵、着床、脱落膜化および分娩において重要な役割を果たす（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ  ２００３）。相同的組換えによってＥＰ２受容体が欠落したマウスは、胚着床および受胎能に欠陥を有し（Ｈｉｚａｋｉら  １９９９、Ｋｅｎｎｅｄｙら  １９９９、Ｔｉｌｌｅｙら  １９９９）、ＣＯＸ−２由来のＰＧＥ２がＥＰ２受容体によって子宮内膜への影響を一部媒介するという見解を裏付けている。ＣＯＸ−２の発現は、正常な正所性の子宮内膜上での発現とは対照的に、異所性の疾患部位で大幅に上方調節されることが既知であり（Ｏｔａら  ２００１、Ｃｈｉｓｈｉｍａら  ２００２、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら  ２００４ｂ、Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら  ２００６）、ＰＧＥ２は、培養液中で子宮内膜上皮細胞の増殖を誘発する（ＪａｂｂｏｕｒおよびＢｏｄｄｙ  ２００３）。子宮内膜症の前臨床疾患モデルにおいて、ＣＯＸ−２選択剤による処置は、疾患の負担低減につながる（Ｄｏｇａｎら  ２００４、Ｍａｔｓｕｚａｋｉら  ２００４ａ、Ｏｚａｗａら  ２００６、Ｌａｓｃｈｋｅら  ２００７）。子宮内膜症患者のロフェコキシブによる６か月間の治療が、プラシーボと比較して疼痛症状および転帰の改善につながることを示す臨床研究（Ｃｏｂｅｌｌｉｓら  ２００４）も１件公開されている。
【０００８】
子宮内膜症患者におけるＣＯＸ−２の異常な発現は、いくつかの結論を有するようである（ＳａｌｅｓおよびＪａｂｂｏｕｒ  ２００３）。第一に、ＰＧＥ２は、異所性の子宮内膜間質細胞上でアロマターゼの発現および活性を増強すると思われる（Ｎｏｂｌｅら  １９９７、ＺｅｉｔｏｕｎおよびＢｕｌｕｎ  １９９９）。病変によるアロマターゼの異所性生成が、局所的なエストロゲン産生の増大につながり、卵巣制御および正常な発情周期とは無関係に病変成長を駆動すると推測することもできる。アロマターゼ発現に対するインビトロでのＰＧＥ２の作用を、選択的ＥＰ２受容体アゴニストであるブタプロストによって模倣できる（ＺｅｉｔｏｕｎおよびＢｕｌｕｎ  １９９９）ことは、本発明の化合物が、子宮内膜症、腺筋腫、子宮筋腫、ならびに子宮および乳癌等、異所性のアロマターゼ発現によって駆動される成長障害の治療において有用性を有するという見解を裏付けるものである。
【０００９】
選択的ＥＰ２アンタゴニストが細胞成長を阻害し得る機構は他にも考えられる。腸ポリープ形成の予防においてセレコキシブ等のＣＯＸ−２阻害剤の効果が観察されたこと（Ａｒｂｅｒら  ２００６）、および家族性大腸腺腫症複合症のマウスモデル（Δ７１６ＡＰＣマウス）において、ＣＯＸ−２の欠落によって腺腫形成からの保護がなされること（Ｏｓｈｉｍａら  １９９６、Ｏｓｈｉｍａら  ２００１）は、ＰＧＥ２経路が癌成長の促進においても中心的役割を担うことを暗示している。ＥＰ２受容体の追加の生殖細胞系列欠落により、Δ７１６ＡＰＣマウスモデルにおけるポリープおよび腺腫形成を、これらを交雑させることによって阻害することもできることは、ＰＧＥ２がＥＰ２受容体によって細胞分化および成長への影響を媒介するという見識と一致している（Ｓｏｎｏｓｈｉｔａら  ２００１、Ｓｅｎｏら  ２００２）。さらに、ＥＰ２受容体から下流のシグナル伝達経路についての新たな知見は、β−カテニンの調節（Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅら  ２００５、Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅら  ２００６）およびＭＡＰキナーゼ経路（ＪａｂｂｏｕｒおよびＢｏｄｄｙ  ２００３）等、細胞周期制御の初期のＧ１事象における中心的役割をＥＰ２が果たしていることと一致している。
【００１０】
既存の血管系からの毛細血管の発芽である血管新生は、胚発生、創傷修復および腫瘍成長中に起こる。Δ７１６ＡＰＣマウスにおける腺腫の発生に付随するＣＯＸ−２発現および血管密度の増大は、子宮内膜症、ならびに卵巣、真皮、前立腺、胃、結腸直腸および乳がんを包含するがこれらに限定されない悪性状態の臨床検体および前臨床モデルにおいても一貫して観察される（Ｓｕｂｂａｒａｍａｉａｈら  ２００２、Ｈｕｌｌら  ２００３、Ｋａｍｉｙａｍａら  ２００６）。このプロセスにＣＯＸ−２経路が関与していることは、いくつかの観察によって裏付けられている（Ｌｉｕら  ２００１、Ｌｅａｈｙら  ２００２、Ｃｈａｎｇら  ２００４、Ｏｚａｗａら  ２００６）。子宮内膜症の女性の腹水は、子宮内膜症でない女性よりも高い血管新生活性を見せるようであり（ＧａｚｖａｎｉおよびＴｅｍｐｌｅｔｏｎ  ２００２、Ｂｏｕｒｌｅｖら  ２００６）、ＰＧＥ２は、ＶＥＧＦおよびアンジオポイエチン等の血管新生因子の転写を促進することが示されている（（ＧａｔｅｌｙおよびＬｉ  ２００４）において総説されている）。内皮細胞成長および遊走の刺激（Ｋａｍｉｙａｍａら  ２００６）ならびに低酸素に対する応答（Ｃｒｉｔｃｈｌｅｙら  ２００６）におけるＥＰ２受容体の明確な寄与を示す最近のデータは、本発明の化合物が、子宮内膜症、腺筋症、平滑筋腫、月経過多、黄斑変性、関節リウマチおよび癌を包含するがこれらに限定されない血管新生障害の治療において有用性を有するという見解と一致し、これを裏付けるものである。
【００１１】
子宮神経切除および仙骨前交感神経切断外科技術はいずれも、原発性および続発性月経困難症の疼痛症状に対処するために使用される（Ｐｒｏｃｔｏｒら  ２００５）。アラキドン（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ）酸に対するＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の作用によってＰＧＨ２からＰＧＥ２が生成されるにつれて、上昇したＰＧＥ２が、腹膜および異所性の病変を神経支配する感覚性の求心性線維に直接的な疼痛感作効果を及ぼすことになる（Ｔｕｌａｎｄｉら  ２００１、Ａｌ−Ｆｏｚａｎら  ２００４、Ｂｅｒｋｌｅｙら  ２００４、ＱｕｉｎｎおよびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ  ２００４、Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅら  ２００６ａ、Ｔｏｋｕｓｈｉｇｅら  ２００６ｂ）。上昇したＣＯＸ−２発現が非月経性の慢性骨盤痛と相関する（Ｂｕｃｈｗｅｉｔｚら  ２００６）ことは、この見解と一致している。マウスモデルにおける研究によるいく通りかの証拠は、疼痛および痛覚に対するＰＧＥ２の作用機序の１つがＥＰ２受容体によって媒介されることを示唆している（Ａｈｍａｄｉら  ２００２、Ｒｅｉｎｏｌｄら  ２００５、Ｈｏｓｌら  ２００６）。そのため、本発明の化合物は、月経困難症、排便困難、性交疼痛、過敏性腸症候群、子宮内膜症、腺筋症、平滑筋腫、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、炎症性および神経障害性疼痛状態を包含するがこれらに限定されない疼痛障害の治療において有用性を有するであろう。
【００１２】
子宮内膜症が発生している間、活性化した炎症細胞が腹腔に動員されると思われる。子宮内膜症の女性の腹腔マクロファージは、子宮内膜症でない女性のものよりも多くのＰＧＥ２を放出する（Ｋａｒｃｋら  １９９６、Ｗｕら  ２００５）。腹腔マクロファージに対してＰＧＥ２レベル上昇が及ぼす影響の１つは、ＭＭＰ−９発現を阻害し、それによってマクロファージの食細胞機能を減衰させ（Ｗｕら  ２００５）、腹膜における子宮内膜組織の長期蓄積を招くことである。そのため、マクロファージ機能を回復させることにより、これらの発見は、子宮内膜症および癌の治療における本発明の化合物の使用にさらなる裏付けを与える。
【００１３】
既知のＥＰ２アンタゴニストはＡＨ６８０９を包含する（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒら  ２００１）が、その効力および選択性はいずれも医学療法に適しているとするには不十分なものである。
【００１４】
上記で言及した参照文献の詳細を以下に提供する。
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の化合物は、潜在的に有用な薬学的特性を有することが分かった。それらの潜在的使用は、子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する）、慢性骨盤痛症候群、思春期早発症、子宮頸管熟化、乳癌腫、結腸癌腫、家族性大腸腺腫症、結腸直腸腺腫、子宮内膜癌腫、前立腺癌腫、肺癌腫、精巣癌腫、胃癌腫、黄斑変性、炎症性および神経障害性疼痛状態、癌疼痛、多発性嚢胞腎疾患ならびに多嚢胞性卵巣症候群の治療において有用なはずである、それらのＥＰ２アンタゴニスト特性に関連するが、これに限定されない。
【００１７】
特に対象とするのは、下記の疾患または障害である：子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する）、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患ならびに多嚢胞性卵巣症候群。
【００１８】
特に、本発明の化合物および誘導体は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体２（ＥＰ２）アンタゴニストとして活性を呈し、ＥＰ２受容体拮抗作用が指示されている治療に有用となり得る。
【００１９】
より詳細には、本発明の化合物および誘導体は、子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）を治療するために有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において使用される場合、用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」は、症状を軽減すること、原因を一時的にまたは恒久的に解消すること、または症状の出現を予防するもしくは遅らせることを意味する。用語「治療」は、上述した適応症に関連する症状および障害の、軽減、その原因の解消（一時的にまたは恒久的に）、または予防を包含する。治療は、前治療であっても症状発症時の治療であってもよい。治療はまた、緩和的な性質のものであってもよい。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２２】
【化１】
2012508225.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ−Ｃ１〜６アルキルおよびフルオロ−Ｃ１〜６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であるか、またはＣ３〜６シクロアルキル基であるかのいずれかであり、
Ｘは、直接結合、ＮＨまたはＯを表し、
Ｚは、
【００２３】
【化２】
2012508225.tif 000004
から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ａｒは、１、２または３個の芳香環からなる芳香族基であり、該芳香環は、フェニルならびにＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環からそれぞれ独立に選択され、該芳香環は、２個以上ある場合、縮合および／または１個もしくは複数の共有結合によって連結されていてよく、該芳香環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＮＨＣＯＲ１２からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立に、１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、または１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである）
またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物（水和物を包含する）もしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
別段の指示がない限り、アルキルおよびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であってよく、適用可能な場合、１〜６個の炭素原子、典型的には１〜４個の炭素原子を含有し得る。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。フルオロアルキルおよびフルオロアルコキシは、１〜３個のフッ素原子によってそれぞれ独立に置換されているアルキルおよびアルコキシをそれぞれ意味する。用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であるか、またはＣ３〜６シクロアルキル基である。
【００２６】
またさらなる実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、エトキシまたはメチルによって置換されていてもよいフェニル基である。
【００２７】
またさらなる実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−メチルフェニルである。
【００２８】
またさらなる実施形態において、Ｒ１は、フェニル、３−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシフェニルまたは４−エトキシフェニルである。
【００２９】
またさらなる実施形態において、Ｒ１は４−メトキシフェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｘは直接結合である。
【００３１】
さらなる実施形態において、Ｚは
【００３２】
【化３】
2012508225.tif 000005
である。
【００３３】
またさらなる実施形態において、Ｚは−ＣＯ２Ｈである。
【００３４】
さらなる実施形態において、Ａｒは、１、２または３個の芳香環からなる芳香族基であり、該芳香環は、フェニルならびに（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子および１もしくは２個の窒素原子のいずれかを含む５または６員の芳香族複素環からそれぞれ独立に選択され、該芳香環は、２個以上ある場合、縮合および／または１個もしくは複数の共有結合によって連結されていてよく、該芳香環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＮＨＣＯＲ１２
からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルキル、フルオロ−Ｃ１〜６アルキルチオ、フルオロ−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＮＨＣＯＲ１２からそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジニルフェニル、ピリミジニルフェニル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、フェニルピラジニルまたはピラジニルフェニルである。
【００３６】
またさらなる実施形態において、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＯＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２または３個の置換基によってそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジニルフェニル、ピリミジニルフェニル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、フェニルピラジニルまたはピラジニルフェニルである。
【００３７】
またさらなる実施形態において、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、メトキシおよびエトキシからそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基によってそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジニルフェニル、ピリミジニルフェニル、フェニルピリジニル、フェニルピリミジニル、フェニルピラジニルまたはピラジニルフェニルである。
【００３８】
またさらなる実施形態において、Ａｒは、
【００３９】
【化４】
2012508225.tif 000006
から選択される。
【００４０】
またさらなる実施形態において、Ａｒは、
２，３−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、
４−（４−シアノフェニル）フェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル、４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル、４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−シアノピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル、４−（５−アミノカルボニルピリミジン−２−イル）フェニル、
２−（４−クロロフェニル）ピリジン−５−イル、２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−５−イル、２−（４−シアノフェニル）ピリジン−５−イル、
２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル、
５−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−イルまたは５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル
である。
【００４１】
上記に列挙したＲ１、Ｘ、ＺまたはＡｒの好ましい実施形態を、任意の１つまたは複数の他の好ましい実施形態と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態を提供することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
３−｛［（４’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（４−シアノフェニル）フェニル）；
３−｛［（４’−シアノビフェニル−４−イル）オキシ］メチル｝−１−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（４−シアノフェニル）フェニル）；
３−｛［４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル）；
１−（４−クロロベンゾイル）−３−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−クロロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−クロロピリジン−２−イル）フェニル）；
１−（４−クロロベンゾイル）−３−（｛［６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−クロロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝２−（４−クロロフェニル）ピリジン−５−イル）；
３−｛［４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１−（２−メトキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝２−メトキシフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル）；
３−（｛［２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝メチル）−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝２−（４−クロロフェニル）ピリミジン−５−イル）；
３−｛［４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニル）；
３−｛［４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝４−（５−クロロピリミジン−２−イル）フェニル）；
３−（｛［６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）−１−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝２−（４−クロロフェニル）ピリジン−５−イル）；
３−（｛［６−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）−１−（２−メトキシベンゾイル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｒ１＝２−メトキシフェニル、Ｘ＝直接結合、Ｚ＝−ＣＯＯＨ、Ａｒ＝２−（４−クロロフェニル）ピリジン−５−イル）：
またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物
【００４４】
【化５】
2012508225.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｘ、ＡｒおよびＺは、そのすべての実施形態および特定の実施形態の組合せを包含する式（Ｉ）の化合物に関して以上に定義されている通りである）を提供する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物
【００４６】
【化６】
2012508225.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｘ、ＡｒおよびＺは、そのすべての実施形態および特定の実施形態の組合せを包含する式（Ｉ）の化合物に関して以上に定義されている通りである）を提供する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基塩を包含する。
【００４８】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を包含する。
【００４９】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
【００５０】
酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００５１】
適切な塩についての総説は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用し、適切な環状前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを利用して、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を別の塩に変換することによって
の１つまたは複数によって調製することができる。
【００５３】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を析出させ、濾過によって収集してもよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。
【００５４】
実施例および調製において述べられているものを包含する以下のルートは、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を例証するものである。当業者であれば、本発明の化合物およびその中間体は、本明細書において具体的に記載されているもの以外の方法によって、例えば本明細書において記載されている方法の適合によって、例えば当技術分野において既知の方法によって作製され得ることを理解するであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用等の適切な手引書は、例えば、
「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ著、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）、「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ著、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８）、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ著、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２）、「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈ著、Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）、および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、ＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）、ならびに前記標準的著作の任意の更新版である。
【００５５】
以下の一般的合成法において、別段の規定がない限り、置換基Ｒ１、Ｘ、ＺおよびＡｒは、上記式（Ｉ）の化合物を参照して上記で定義した通りである。
【００５６】
以下のルートは、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を例証するものである。当業者であれば、他の方法も等しく実行可能であり得ることを理解するであろう。
【００５７】
スキーム１は、必要に応じて適切な塩基（炭酸カリウム等）および／または添加物（ヨウ化ナトリウム等）を添加した中間体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）からの、適切な溶媒中でのエーテル形成を介する、式（Ｉ）の化合物の調製を例証するものであり、ここで（ＩＩ）中のＬＧは適切な脱離基である。適切な脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシおよびトシルオキシを包含するがこれらに限定されない。
【００５８】
【化７】
2012508225.tif 000009
【００５９】
用いられる典型的な条件には、一般式（ＩＩ）のピロリジンおよび一般式（ＩＩＩ）のヒドロキシ−アリール化合物を、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは１，８−ジアザビシクロ（ｄｉａｚｏｂｉｃｙｃｌｏ）［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と一緒に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはアセトニトリル中、室温から溶媒の還流温度までの温度で撹拌することが含まれる。適切な代替案は、添加物（ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウム等）および塩基を使用することである。任意の適切な溶媒を上述した溶媒の代わりに使用してよい。少なくとも１当量の中間体ヒドロキシアリール化合物（ＩＩＩ）および少なくとも１当量の塩基を使用すべきであり、所望の場合、過剰の一方または両方を使用してよい。中間体（ＩＩ）においてＺがＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である場合、（Ｉ）のＺ＝ＣＯ２Ｈが所望ならば、所要の加水分解は、エーテル形成が生じた後で反応混合物に適切な塩基および／または水を添加して、インサイチュで実施することができる。この加水分解に適した塩基は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを包含する。
【００６０】
スキーム２は、一般式（ＩＶ）の保護された中間体からの、一般式（ＩＩ）のピロリジン中間体の調製のためのルートを例証するものであり、ここでＰＧは適切なＮ保護基である。任意の適切な窒素保護基を使用してよい（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９において記載されている通り）。ここで使用するのに適した一般的な窒素保護基（ＰＧ）は、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサン等の有機溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩化水素等の酸での処理によって容易に除去されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）と、適切な触媒の存在下での水素化によって、またはクロロギ酸１−クロロエチルでの処理によって容易に除去されるベンジルとを包含する。
【００６１】
【化８】
2012508225.tif 000010
【００６２】
式（ＩＶ）の化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、文献の先例および／もしくは本明細書における調製、またはその常法に従う適合を参照して作製することができる。
【００６３】
一般式（Ｖ）の化合物は、Ｎ保護基（ＰＧ）の除去によって作製することができる。例えば、ＰＧがベンジル基である場合、適切な触媒の存在下での水素化によって、もしくはクロロギ酸１−クロロエチルでの処理によって容易に除去することができ、またはＰＧがベンゾイル基である場合、酸水溶液中で還流させることによって容易に除去することができる。
【００６４】
Ｘが直接結合を表す場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１基は、酸塩化物Ｒ１ＣＯＣｌまたは無水物（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ等の適切な（活性化された）酸によるもの等、標準的なアシル化化学を使用する中間体（Ｖ）のアシル化によって導入され、一般式（ＩＩ）の化合物を提供することができる。アシル化は、好ましくは、酸塩化物をトリエチルアミン等の適切な塩基とともに使用し、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で行われる。酸塩化物Ｒ１ＣＯＣｌは、市販されているか、または文献の先例を参照して当業者に周知となるかのいずれかである。
【００６５】
Ｘが−ＮＨ−を表す場合、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１基は、式（Ｖ）の中間体と適切なイソシアネートＲ１ＮＣＯとの反応によって導入され、式（ＩＩ）の化合物を提供することができる。尿素形成は、好ましくは、イソシアネートをトリエチルアミン等の適切な塩基とともに使用し、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で行われる。イソシアネートＲ１ＮＣＯは、市販されているか、または文献の先例を参照して当業者に周知となるかのいずれかである。
【００６６】
Ｘが−Ｏ−を表す場合、標準的なカルバメート化学を使用してＣ（Ｏ）ＯＲ１基を導入することができる。カルバメート形成は、好ましくは、適切なクロロカルボネートＲ１Ｏ（ＣＯ）Ｃｌまたは式（Ｖ）の中間体を炭酸水素ナトリウム等の適切な塩基とともに使用し、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で行われ、式（ＩＩ）の化合物を提供する。クロロカルボネートＲ１Ｏ（ＣＯ）Ｃｌは、市販されているか、または文献の先例を参照して当業者に周知となるかのいずれかである。
【００６７】
一般式（ＩＩＩ）の試薬／中間体は、市販されているか、または文献の先例および／もしくは本明細書における調製を参照して当業者に周知となるかのいずれかである。
【００６８】
スキーム３は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するために使用されるルートを例証するものであり、ここで、ピロリジン窒素は保護され、Ｃ（Ｏ）ＸＲ１は最終ステップにおいて導入される。
【００６９】
【化９】
2012508225.tif 000011
【００７０】
スキーム３において、一般式（ＩＶ）の中間体を、スキーム１で先に記載した通りにエーテル化反応において反応させて、保護された中間体（ＶＩ）を提供し、標準的な脱保護戦略を使用して該中間体から窒素保護基を除去して、一般式（ＶＩＩ）の化合物を与えることができる。任意の適切な窒素保護基を使用してよい（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９において記載されている通り）。
【００７１】
Ｃ（Ｏ）ＸＲ１基は、スキーム２について先に記載した通りに、脱保護された中間体（ＶＩＩ）のアシル化によって導入することができる。Ｘ＝結合である場合、この反応は、好ましくは、酸塩化物をトリエチルアミン等の適切な塩基とともに用い、ジクロロメタン、１，１ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で実現され得る。Ｘ＝−Ｏ−である場合、この反応は、好ましくは、適切なクロロカルボネートＲ１Ｏ（ＣＯ）Ｃｌを炭酸水素ナトリウム等の適切な塩基とともに使用し、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で行われる。Ｘ＝−ＮＨ−である場合、この反応は、好ましくは、イソシアネートをトリエチルアミン等の適切な塩基とともに用い、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で実現され得る。
【００７２】
式（ＶＩＩ）の中間体は、スキーム２において記載されている式（ＩＶ）の中間体から調製することができ、ここで、ピロリジンは適切な窒素保護基（ＰＧ）で保護されていてよく、好ましい保護基は、ｔ−Ｂｏｃ、ベンジルまたはベンゾイルである。
【００７３】
さらなる実施形態によれば、本発明は、一般式（ＩＩ）の新規中間化合物を提供する。
【００７４】
本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶にわたる一連の固体状態で存在し得る。用語「非結晶」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを生じず、固体の特性を呈するが、より正式には液体として記述される。加熱すると、状態変化、典型的には二次（「ガラス転移」）を特徴とする、固体から液体特性への変化が起こる。用語「結晶」は、材料が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ特有のＸ線回折パターンを生じる固相を指す。そのような材料は、十分に加熱すると液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）を特徴とする。
【００７５】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態でも存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００７６】
現在認められている有機水和物の分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものであり、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることにより、水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネル中にあり、そこで他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンと結合している。
【００７７】
溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論が基準となる。
【００７８】
薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論的または非化学量論的量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に包含される。この種の錯体は、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶を包含する。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用によって一緒に結合された中性分子構成要素の結晶錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒に物理的に粉砕することによって調製することができ、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的な総説については、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【００７９】
本発明の化合物は、適切な条件にさらされている場合、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として発生するメソモルフィズムは「サーモトロピック」として記述され、水または別の溶媒等の第二の成分の添加によって生じるものは「リオトロピック」として記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」として記述され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋等）または非イオン（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３等）極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ著、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００８０】
以後、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶への、ならびに、その塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶への言及を包含する。
【００８１】
上記で示した通り、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない式（Ｉ）の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与すると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【００８２】
本発明に従うプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されている通りの「プロ部分」として当業者に既知のある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００８３】
本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置き換えられている化合物
を包含する。
【００８４】
上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置き換え基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）のさらなる例は、前述の参照文献において見ることができる。
【００８５】
さらに、式（Ｉ）のある特定の化合物は、それ自体が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に包含される。故に、インビボで形成される場合、式（Ｉ）の化合物の代謝産物は本発明の範囲内であると想定される。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有し、したがって２つ以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または、芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性を呈し得るということになる。本発明の範囲内に包含されるのは、複数種の異性を呈する化合物およびその１つまたは複数の混合物を包含する、式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態である。対イオンが光学活性、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加または塩基塩も包含される。
【００８８】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００８９】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
【００９０】
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００９１】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０体積％、典型的には２％〜２０％のイソプロパノールと、０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。
【００９２】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が考えられる。第一の種類は、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）である。
【００９３】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態はいずれも同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に既知の従来の技術によって分離することができ、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００９４】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、式（Ｉ）の薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて包含する。
【００９５】
本発明の化合物への包含に適した同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリンならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を包含する。
【００９６】
式（Ｉ）のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
【００９７】
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少から生じるある特定の治療上の利点をもたらし得るため、一部の状況において好ましい場合がある。
【００９８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知である従来の技術によって、または、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、添付の実施例および調製において記載されている工程と同様の工程によって調製することができる。
【００９９】
本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを包含する。
【０１００】
提案されている適応症の治療に最も適切な剤形および投与ルートを選択するために、式（Ｉ）の化合物を、可溶性および溶液安定性（全ｐＨ域で）、透過性等、それらの生物薬剤学的特性について評価すべきである。
【０１０１】
薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶性または非結晶性生成物として投与され得る。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得することができる。この目的のために、マイクロ波または高周波乾燥が使用され得る。
【０１０２】
本発明の化合物は、単独で、１種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組合せとして）投与することができる。
【０１０３】
本発明の化合物を、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与してよい。故に、本発明のさらなる態様において、子宮内膜症および／または子宮筋腫の治療における同時の、別個のまたは逐次的使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）のＥＰ２アンタゴニストと１種または複数のＰＤＥＶ阻害剤とを含有する医薬品が提供される。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なＰＤＥＶ阻害剤は、
（ｉ）好ましくは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても既知である、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（例えばＶｉａｇｒａ（登録商標）として販売されている、シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６を参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照）；３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても既知である、（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３を参照）；１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても既知である、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８を参照）；５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５を参照）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６を参照）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２を参照）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、すなわち、公開国際出願第ＷＯ９５／１９９７８号の実施例７８および９５の化合物、ならびに実施例１、３、７および８の化合物；１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アズ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても既知である、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））、すなわち、公開国際出願第ＷＯ９９／２４４３３号の実施例２０、１９、３３７および３３６の化合物；公開国際出願第ＷＯ９３／０７１２４号（エーザイ株式会社）の実施例１１の化合物；Ｒｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、１２５７の化合物３および１４；４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン；Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロプキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［「ＤＡ−８１５９」（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；および７，８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリンおよび１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド；４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）；３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ  ８１５９）ならびに薬学的に許容できるその塩
（ｉｉ）４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、モノナトリウム塩；（＋）−ｃｉｓ−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；ｃｉｓ−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；Ｉ−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５０６４（協和発酵工業株式会社、ＷＯ９６／２６９４０を参照）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ番号５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０およびＥ−４０１０（エーザイ株式会社）；Ｂａｙ−３８−３０４５および３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；ＦＲ２２９９３４およびＦＲ２２６８０７（藤沢薬品工業株式会社）；ならびにＳｃｈ−５１８６６
を包含するがこれらに限定されない。
【０１０５】
好ましくは、ＰＤＥＶ阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９および５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択される。最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩である。クエン酸シルデナフィルは好ましい塩である。
【０１０６】
本発明の化合物を、Ｖ１ａアンタゴニストと組み合わせて投与してよい。故に、本発明のさらなる態様において、子宮内膜症および／または子宮筋腫の治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）のＥＰ２アンタゴニストと１種または複数のＶ１ａアンタゴニストとを含有する医薬品が提供される。
【０１０７】
適切なバソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、例えば、ＷＯ２００４／３７８０９における実施例２６の（４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル）である。適切なバソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストのさらなる例は、ＷＯ０４／０７４２９１における実施例５の８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアゾ−ベンゾ［ｅ］アズレン、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
【０１０８】
本発明とともに使用するためのバソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストのさらなる例は、ＳＲ４９０４９（レルコバプタン）、アトシバン（Ｔｒａｃｔｏｃｉｌｅ（登録商標））、コニバプタン（ＹＭ−０８７）、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、バソトシンおよびＯＰＣ２１２６８である。加えて、ＷＯ０１／５８８８０において記載されているＶ１ａ受容体アンタゴニストが本発明における使用に適している。
【０１０９】
本発明の化合物を、エストロゲンレベルを低下させるまたはエストロゲン受容体をアンタゴナイズする作用物質と組み合わせて投与してよい。故に、本発明のさらなる態様において、子宮内膜症および／または子宮筋腫の治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）のＥＰ２アンタゴニストと、エストロゲンレベルを低下させるまたはエストロゲン受容体をアンタゴナイズする１種または複数の作用物質とを含有する医薬品が提供される。
【０１１０】
エストロゲンレベルを低下させる作用物質は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニストおよびエストロゲン合成阻害剤を包含する。エストロゲン受容体をアンタゴナイズする作用物質、すなわちエストロゲン受容体アンタゴニストは、抗エストロゲン剤を包含する。
【０１１１】
本発明に適したＧｎＲＨアゴニストは、リュープロレリン（プロスタップ（Ｐｒｏｓｔａｐ）−Ｗｙｅｔｈ）、ブセレリン（スプレファクト−Ｓｈｉｒｅ）、ゴセレリン（ゾラデックス−Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、トリプトレリン（デカペプチル−Ｉｐｓｅｎ）、ナファレリン（シナレル−Ｓｅａｒｌｅ）、デスロレリン（ソマガード（Ｓｏｍａｇａｒｄ）−Ｓｈｉｒｅ）およびヒストレリン／サプレリン（Ｏｒｔｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ／Ｓｈｉｒｅ）を包含する。
【０１１２】
本発明に適したＧｎＲＨアンタゴニストは、テベレリクス（アンタレリクスとしても既知である）、アバレリクス（プレナキシス−Ｐｒａｅｃｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、セトロレリクス（セトロタイド−ＡＳＴＡ  Ｍｅｄｉｃａ）、エラゴリクス（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ）およびガニレリクス（オルガルトラン−Ｏｒｇａｎｏｎ）を包含する。
【０１１３】
本発明に適した抗エストロゲン剤は、タモキシフェン、ファスロデックス（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、イドキシフェン（Ｃｏｏｍｂｅｓら（１９９５）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５、１０７０〜１０７４を参照）、ラロキシフェンまたはＥＭ−６５２（Ｌａｂｒｉｅ，Ｆら（２００１）、Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、７９、２１３）を包含する。
【０１１４】
本発明に適したエストロゲン合成阻害剤は、アロマターゼ阻害剤を包含する。アロマターゼ阻害剤の例は、ホルメスタン（４−ＯＨアンドロステンジオン）、エキセメスタン、アナストロゾール（アリミデックス）およびレトロゾール（Ｌｅｔｒｏｘｏｌｅ）を包含する。
【０１１５】
本発明の化合物を、アルファ−２−デルタリガンドと組み合わせて投与してよい。故に、本発明のさらなる態様において、子宮内膜症および／または子宮筋腫の治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）のＥＰ２アンタゴニストと１種または複数のアルファ−２−デルタリガンドとを含有する医薬品が提供される。
【０１１６】
本発明において使用するためのアルファ−２−デルタリガンドの例は、次の文献において一般的にもしくは具体的に開示されている化合物、または薬学的に許容できるその塩であり、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる：ＵＳ４０２４１７５、特にガバペンチン、ＥＰ６４１３３０、特にプレガバリン、ＵＳ５５６３１７５、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５８、ＷＯ−Ａ−９７／３３８５９、ＷＯ−Ａ−９９／３１０５７、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−９７／２９１０１、ＷＯ−Ａ−０２／０８５８３９、特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７５、特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ−Ａ−９９／２１８２４、特に（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ−Ａ−０１／９００５２、ＷＯ−Ａ−０１／２８９７８、特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ−Ａ−９８／１７６２７、ＷＯ−Ａ−００／７６９５８、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８０７、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＷＯ−Ａ−２００４／０３９３６７、特に（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ−Ａ−９９／３１０７４、ＷＯ−Ａ−０３／０００６４２、ＷＯ−Ａ−０２／２２５６８、ＷＯ−Ａ−０２／３０８７１、ＷＯ−Ａ−０２／３０８８１、ＷＯ−Ａ−０２／１００３９２、ＷＯ−Ａ−０２／１００３４７、ＷＯ−Ａ−０２／４２４１４、ＷＯ−Ａ−０２／３２７３６ならびにＷＯ−Ａ−０２／２８８８１。
【０１１７】
本発明の組合せにおいて使用するための好ましいアルファ−２−デルタリガンドは、ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリンまたは薬学的に許容できるその塩を包含する。
【０１１８】
本発明の組合せにおいて使用するためのさらに好ましいアルファ−２−デルタリガンドは、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸、ならびに薬学的に許容できるその塩である。
【０１１９】
本発明の組合せにおいて使用するための特に好ましいアルファ−２−デルタリガンドは、ガバペンチン、プレガバリン、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、またはそのいずれかの薬学的に許容できる塩から選択される。
【０１２０】
本発明の化合物を、オキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与してよい。故に、本発明のさらなる態様において、子宮内膜症および／または子宮筋腫の治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）のＥＰ２アンタゴニストと１種または複数のオキシトシンアンタゴニストとを含有する医薬品が提供される。
【０１２１】
本発明に適したオキシトシン受容体アンタゴニストの例は、アトシバン（Ｆｅｒｒｉｎｇ  ＡＢ）、バルシバン（Ｆｅｒｒｉｎｇ  ＡＢ）、ＴＴ−２３５（Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）およびＡＳ−６０２３０５（Ｓｅｒｏｎｏ  ＳＡ）である。
【０１２２】
上述した公開特許出願の内容、特に、請求項の治療的に活性な化合物およびその中で例示されている化合物の一般式は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
本発明の化合物を、下記のうちのいずれか１つまたは複数と組み合わせて投与してもよい。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）核ホルモン受容体モジュレーター、
（ｉｉｉ）血管新生阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）プロスタノイド受容体アンタゴニスト、
（ｖｉｉｉ）プロスタグランジンシンターゼ阻害剤、
（ｉｘ）バイオフラバノイド、
（ｘ）アルキル化剤、
（ｘｉ）微小管（Ｍｉｃｒｏｔｏｂｕｌｅ）モジュレーター、例えば微小管安定剤、
（ｘｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｉｉｉ）プロテアーゼ阻害剤、
（ｘｉｖ）ケモカイン受容体アンタゴニスト、
（ｘｖ）神経内分泌受容体モジュレーター、または
（ｘｖｉ）抗ＮＧＦ抗体、例えばタネズマブ。
【０１２４】
故に、本発明のさらなる態様において、子宮内膜症および／または子宮筋腫の治療における同時、別個または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）のＥＰ２アンタゴニストと、下記のうちのいずれか１つまたは複数とを含有する医薬品が提供される。
（ｉ）アロマターゼ阻害剤、
（ｉｉ）核ホルモン受容体モジュレーター、
（ｉｉｉ）血管新生阻害剤、
（ｉｖ）ＶＥＧＦ阻害剤、
（ｖ）キナーゼ阻害剤、
（ｖｉ）タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、
（ｖｉｉ）プロスタノイド受容体アンタゴニスト、
（ｖｉｉｉ）プロスタグランジンシンターゼ阻害剤、
（ｉｘ）バイオフラバノイド、
（ｘ）アルキル化剤、
（ｘｉ）微小管モジュレーター、例えば微小管安定剤、
（ｘｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、
（ｘｉｉｉ）プロテアーゼ阻害剤、
（ｘｉｖ）ケモカイン受容体アンタゴニスト、
（ｘｖ）神経内分泌受容体モジュレーター、または
（ｘｖｉ）抗ＮＧＦ抗体、例えばタネズマブ。
【０１２５】
概して、本発明の化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体を伴って製剤として投与されることになる。用語「添加剤」は、本明細書において、本発明の化合物（複数可）以外の任意の構成要素を記述するために使用される。添加剤の選定は、特定の投与モード、可溶性および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。
【０１２６】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下、および／または、化合物が口から血流中に直接入る、口腔、経舌もしくは舌下投与が関与し得る。
【０１２８】
経口投与に適した製剤は、錠剤等の固体、半固体および液体系、マルチもしくはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟または硬カプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を包含する）、チュアブル錠、ゲル剤、高速分散剤形、フィルム剤、オビュール剤、スプレー剤、ならびに口腔／粘膜付着性パッチ剤を包含する。
【０１２９】
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
【０１３０】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記載されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。
【０１３１】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。概して、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成することになる。
【０１３２】
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。適切な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。
【０１３３】
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により含み得る。存在する場合、表面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成し得、流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成し得る。
【０１３４】
錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。
【０１３５】
他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を包含する。
【０１３６】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の賦形剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１３７】
錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにはカプセル化されていてもよい。
【０１３８】
錠剤の製剤化については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
【０１３９】
可食性経口フィルム剤は、典型的には、迅速溶解性または粘膜付着性であってよく、典型的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形である。製剤のいくつかの成分は、複数の機能を実施することができる。
【０１４０】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１４１】
他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤および調味料、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤ならびに矯味剤を包含する。
【０１４２】
本発明に従うフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏当て支持材または紙にコーティングされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製される。これは、乾燥炉もしくはトンネル、典型的には複合型コーティング乾燥機中で、またはフリーズドライもしくは真空化によって為され得る。
【０１４３】
経口投与用の固体製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１４４】
本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性粒子および被覆粒子等、他の適切な放出テクノロジーの詳細は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４、Ｖｅｒｍａら著（２００１）において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。
【０１４５】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下を包含する。非経口投与に適したデバイスは、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技術を包含する。
【０１４６】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３〜９のｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の適切なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より適切に製剤化することができる。
【０１４７】
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１４８】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の可溶性は、可溶性増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって増大させることができる。
【０１４９】
非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。故に、本発明の化合物は、懸濁液として、または、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体もしくは揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステント、ならびに薬物装填ポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフィアを含む半固体および懸濁液を包含する。
【０１５０】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、局所的に、真皮（内）にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を包含する。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１５１】
局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を包含する。
【０１５２】
局所投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１５３】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、またはホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤を使用してもしくは使用せずに、または点鼻薬として、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１５４】
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための適切な代替剤、溶媒としての推進剤（複数可）、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液を含有する。
【０１５５】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
【０１５６】
吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の適切な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１５７】
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成するために噴霧器において使用するための適切な溶液製剤は、１回の作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し得、作動体積は１μｌから１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１５８】
メントールおよびレボメントール等の適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してもよい。
【０１５９】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１６０】
本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。
【０１６１】
経直腸／経膣投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１６２】
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の溶解性、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【０１６３】
薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、ほとんどの剤形および投与ルートに概して有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができる。
【０１６４】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるという理由で、少なくとも１種が本発明に従う化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、該組成物の共投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
【０１６５】
故に、本発明のキットは、少なくとも１種が本発明に従う式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、コンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等、前記組成物を別個に保持するための手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために使用される家庭用ブリスターパックである。
【０１６６】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または、別個の組成物を互いに対して用量設定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には投与指示書を含み、いわゆる記憶補助を備えていてよい。
【０１６７】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の１日総用量は、当然ながら投与モードに依存して、１ｍｇ未満〜１０００ｍｇの範囲内である。例えば、経口投与は１ｍｇ未満〜１０００ｍｇの１日総用量を要することがあり、一方、静脈内用量は１ｍｇ未満〜５００ｍｇしか要さないこともある。１日総用量は、単回または分割用量で投与されてよく、医師の裁量で、本明細書において与えられる典型的な範囲外となることがある。
【０１６８】
これらの投薬量は、約６０ｋｇ〜８０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、乳児および高齢者等、その重量がこの範囲外である対象の用量を容易に決定することができるであろう。
【０１６９】
本明細書において使用される場合、用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療すること（ｔｏ  ｔｒｅａｔ）」は、症状を軽減すること、原因を一時的にまたは恒久的に解消すること、または症状の出現を予防するもしくは遅らせることを意味する。用語「治療」は、子宮内膜症および／または子宮平滑筋腫に関連する症状および障害の、軽減、その原因の解消（一時的にまたは恒久的に）、または予防を包含する。治療は、前治療であっても症状発症時の治療であってもよい。
【０１７０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、種々の病状の治療においてＥＰ２アンタゴニストとしての有用性を有する。好ましくは、前記ＥＰ２アンタゴニストは、約１０００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満、より一層好ましくは約１００ｎＭ未満、さらに一層好ましくは約５０ｎＭ未満のＩＣ５０として表現されるＥＰ２受容体に対する機能的効力を呈し、ここで、前記ＥＰ２機能的効力のＩＣ５０計測は、以下のプロトコール１を使用して行うことができる。このアッセイを使用して、本発明による化合物の以後の実施例は、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０として表現されるＥＰ２受容体に対する機能的効力を呈する。
【０１７１】
本明細書における好ましい化合物は、本明細書においてこれまで定義した通り、ＥＰ２受容体に対する機能的効力を呈し、ＤＰ１よりもＥＰ２に対して選択的である。好ましくは、前記ＥＰ２アンタゴニストはＤＰ１よりもＥＰ２に対して選択的であり、ここで、前記ＥＰ２受容体アンタゴニストは、ＤＰ１受容体と比較して少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２０倍、より好ましくは少なくとも約３０倍、尚一層好ましくは少なくとも約１００倍、さらに一層好ましくは少なくとも約３００倍、さらに尚一層好ましくは少なくとも約５００倍、とりわけ少なくとも約１０００倍、ＥＰ２受容体に対して機能的に選択的であり、ここで、前記相対的選択性評価は、本明細書において記載されているアッセイを使用して行うことができるＤＰ１およびＥＰの機能的効力の計測に基づく。ＤＰ１の活性は、以下のプロトコール２を使用して計測する。
【０１７２】
好ましくは、前記ＥＰ２アンタゴニストはＥＰ４よりもＥＰ２に対して選択性を有し、ここで、前記ＥＰ２受容体アンタゴニストは、ＥＰ４受容体と比較して少なくとも少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、さらに一層好ましくは少なくとも約３００倍、さらに尚一層好ましくは少なくとも約５００倍、とりわけ少なくとも約１０００倍、ＥＰ２受容体に対して機能的に選択的であり、ここで、前記相対的選択性評価は、本明細書において記載されているアッセイを使用して行うことができるＥＰ４およびＥＰ２の機能的効力の計測に基づく。ＥＰ４の活性は、以下のプロトコール３を使用して計測する。
【０１７３】
最も好ましいのは、ＤＰ１およびＥＰ４よりもＥＰ２に対して選択性を有するＥＰ２アンタゴニストであり、ここで、前記ＥＰ２受容体アンタゴニストは、ＤＰ１およびＥＰ４受容体と比較して少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、より好ましくは少なくとも約１００倍、さらに一層好ましくは少なくとも約３００倍、さらに尚一層好ましくは少なくとも約１０００倍、ＥＰ２受容体に対して機能的に選択的である。
【０１７４】
本発明の化合物は、以下に説明するプロトコールを使用して試験することができる。
【０１７５】
１．０  ＣＨＯ細胞における組換えヒトプロスタグランジンＥ２受容体に対する化合物のインビトロアンタゴニスト効力（ＩＣ５０）の計測
プロスタグランジンＥ２（ＥＰ−２）受容体はＧｓ共役型であり、ＰＧＥ２による受容体のアゴニズムは、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の活性化をもたらす。組換えヒトＥＰ−２受容体を発現しているＣＨＯ細胞を、ＥＣ５０値とほぼ同等のＰＧＥ２（５ｎＭ）で刺激して、最大ｃＡＭＰシグナルを生じさせる。刺激した組換えＥＰ−２細胞を潜在的なアンタゴニスト化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低減を計測し、効力（ＩＣ５０）を次の通りに算出した。
【０１７６】
標準的な分子生物学法を使用して、ヒトプロスタグランジンＥ２をコードしている完全長ｃＤＮＡが安定に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解した。試験化合物の１１点の半対数単位で増加させた希釈系列をＤＭＳＯ中に調製し、次いで、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）および０．０５％プルロニックＦ−１２７界面活性剤で構成される緩衝液中で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を集菌し、９０％成長培地／１０％ＤＭＳＯに再懸濁させた。平型冷凍庫（ｐｌａｎａｒ  ｆｒｅｅｚｅｒ）を使用して細胞を凍結し、液体窒素中、クライオバイアル内に凍結アリコートで実験日まで保存した。細胞のバイアルを、３７℃の水浴中で２分間解凍し、次いで、１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ペレットを１，０００，０００細胞／ｍｌでＤＭＥＭに再懸濁させた。５，０００細胞（５ｕｌ）を、３８４ウェルアッセイプレート中の５ｕｌの化合物希釈系列に添加し、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５ｕｌのアゴニスト（ＰＢＳ中１５ｎＭのＰＧＥ２で５ｎＭのＦＡＣを生じさせる）を添加し、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＵＫからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ  ｃＡＭＰ  ＩＩキットとしてキット形態で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補法を使用して、各ウェル中の相対ｃＡＭＰ濃度を計測した。各アッセイウェルから取得した発光読み取り値を、最大効果を生じさせることが実証されている３０ｕＭの６−クロロ−２−（４−ペンチルオキシ−ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸（ＷＯ９９３５１３０において概説されている方法により調製したもの）に対応する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。ｌｏｇ１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットにシグモイド曲線を当てはめた。ＩＣ５０推定値を、シグモイド用量応答曲線の下方および上方漸近線間の中間の効果を生じさせる試験化合物の濃度として決定した。各実験に標準物質としての文献化合物のＩＣ５０測定を包含させて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られた値間の公正な比較を可能にした。ＰＧＥ２のＥＣ５０をアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて使用し、チェン−プルソフ式を使用してアンタゴニスト用量応答のＫｉ値を決定する。結果として、アゴニスト用量応答曲線は、アンタゴニストプレートと同じインキュベーションを使用して各実験について作成される。
【０１７７】
２．０  ＣＨＯ細胞における組換えヒトプロスタグランジンＤ１受容体に対する化合物のインビトロアンタゴニスト効力（ＩＣ５０）の計測
プロスタグランジンＤ１（ＤＰ−１）受容体はＧｓ共役型であり、ＰＧＥ２による受容体のアゴニズムは、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の活性化をもたらす。組換えヒトＤＰ−１受容体を発現しているＣＨＯ細胞を、ＥＣ７０値とほぼ同等のＢＷ２４５Ｃ（１０ｎＭ）で刺激して、最大ｃＡＭＰシグナルを生じさせる。刺激した組換えＤＰ−１細胞を潜在的なアンタゴニスト化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低減を計測し、効力（ＩＣ５０）を次の通りに算出した。
【０１７８】
標準的な分子生物学法を使用して、ヒトプロスタグランジンＤ１をコードしている完全長ｃＤＮＡが安定に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解した。試験化合物の１１点半対数単位増分希釈系列をＤＭＳＯ中に調製し、次いで、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）および０．０５％プルロニックＦ−１２７界面活性剤から構成される緩衝液中で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を集菌し、９０％成長培地／１０％ＤＭＳＯに再懸濁させた。平型冷凍庫を使用して細胞を凍結し、液体窒素中、クライオバイアル内に凍結アリコートで実験日まで保存した。細胞のバイアルを、３７℃の水浴中で２分間解凍し、次いで、１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ペレットを１，０００，０００細胞／ｍｌでＤＭＥＭに再懸濁させた。５，０００細胞（５ｕｌ）を、３８４ウェルアッセイプレート中の５ｕｌの化合物希釈系列に添加し、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５ｕｌのアゴニスト（ＰＢＳ中３０ｎＭのＢＷ２４５Ｃで１０ｎＭのＦＡＣを生じさせる）を添加し、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＵＫからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ  ｃＡＭＰ  ＩＩキットとしてキット形態で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補法を使用して、各ウェル中の相対ｃＡＭＰ濃度を計測した。各アッセイウェルから取得した発光読み取り値を、最大効果を生じさせることが実証されている３０ｕＭのＳ−５７５１に対応する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。ｌｏｇ１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットにシグモイド曲線を当てはめた。ＩＣ５０推定値を、シグモイド用量応答曲線の下方および上方漸近線間の中間の効果を生じさせる試験化合物の濃度として決定した。各実験に標準物質としての文献化合物のＩＣ５０測定を包含させて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られた値間の公正な比較を可能にした。ＢＷ２４５ＣのＥＣ７０をアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて使用し、チェン−プルソフ式を使用してアンタゴニスト用量応答のＫｉ値を決定する。結果として、アゴニスト用量応答曲線は、アンタゴニストプレートと同じインキュベーションを使用して各実験について作成される。
【０１７９】
３．０  ＣＨＯ細胞における組換えヒトプロスタグランジンＥ４受容体に対する化合物のインビトロアンタゴニスト効力（ＩＣ５０）の計測
プロスタグランジンＥ４（ＥＰ−４）受容体はＧｓ共役型であり、ＰＧＥ２による受容体のアゴニズムは、セカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であるサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の活性化をもたらす。組換えヒトＥＰ−４受容体を発現しているＣＨＯ細胞を、ＥＣ５０値とほぼ同等のＰＧＥ２（６ｎＭ）で刺激して、最大ｃＡＭＰシグナルを生じさせる。刺激した組換えＥＰ−２細胞を潜在的なアンタゴニスト化合物で処理した後のｃＡＭＰレベルの低減を計測し、効力（ＩＣ５０）を次の通りに算出した。
【０１８０】
標準的な分子生物学法を使用して、ヒトプロスタグランジンＥ４をコードしている完全長ｃＤＮＡが安定に形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を樹立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶解した。試験化合物の１１点半対数単位増分希釈系列をＤＭＳＯ中に調製し、次いで、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）および０．０５％プルロニックＦ−１２７界面活性剤から構成される緩衝液中で４０倍に希釈した。新たに培養した集密度８０〜９０％の細胞を集菌し、９０％成長培地／１０％ＤＭＳＯに再懸濁させた。平型冷凍庫を使用して細胞を凍結し、液体窒素中、クライオバイアル内に凍結アリコートで実験日まで保存した。細胞のバイアルを、３７℃の水浴中で２分間解凍し、次いで、１０ｍｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に移した。次いで、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ペレットを１，０００，０００細胞／ｍｌでＤＭＥＭに再懸濁させた。５，０００細胞（５ｕｌ）を、３８４ウェルアッセイプレート中の５ｕｌの化合物希釈系列に添加し、３７℃で３０分間プレインキュベートした。５ｕｌのアゴニスト（ＰＢＳ中６ｎＭのＰＧＥ２で２ｎＭのＦＡＣを生じさせる）を添加し、プレートを３７℃で９０分間さらにインキュベートした。次いで、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＵＫからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ  ｃＡＭＰ  ＩＩキットとしてキット形態で購入したβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補法を使用して、各ウェル中の相対ｃＡＭＰ濃度を計測した。各アッセイウェルから取得した発光読み取り値を、最大効果を生じさせることが実証されている３０ｕＭの４−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−安息香酸（ＷＯ２００５１０５７３３）に対応する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。ｌｏｇ１０阻害剤濃度対パーセント効果のプロットにシグモイド曲線を当てはめた。ＩＣ５０推定値を、シグモイド用量応答曲線の下方および上方漸近線間の中間の効果を生じさせる試験化合物の濃度として決定した。各実験に標準物質としての文献化合物のＩＣ５０測定を包含させて、アッセイの一貫性を追跡し、異なる実験で得られた値間の公正な比較を可能にした。ＰＧＥ２のＥＣ５０をアッセイにおけるリガンド濃度と組み合わせて使用し、チェン−プルソフ式を使用してアンタゴニスト用量応答のＫｉ値を決定する。結果として、アゴニスト用量応答曲線は、アンタゴニストプレートと同じインキュベーションを使用して各実験について作成される。
上記のプロトコール１を使用して得られたインビトロ生物学的データ
【０１８１】
【表１−１】
2012508225.tif 000012
【０１８２】
【表１−２】
2012508225.tif 000013
【０１８３】
【表１−３】
2012508225.tif 000014
【０１８４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての多形およびその晶癖を包含する。
【０１８５】
本発明の化合物は、より強力であり、長い作用持続時間を有し、広範な活性範囲を有し、より安定であり、副作用が少ない、もしくはより選択的であり、または先行技術の化合物よりも有用な他の特性を有するという利点を有し得る。
【０１８６】
故に、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体の調製プロセス、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその誘導体を、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体と一緒に包含する医薬製剤、
（ｉｖ）薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物、
（ｖ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する）、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物の使用、
（ｖｉ）該疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖ）の通りの使用、
（ｖｉｉ）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）、月経過多、腺筋症、原発性および続発性月経困難症（性交疼痛、排便困難および慢性骨盤痛の症状を包含する）、慢性骨盤痛症候群、多発性嚢胞腎疾患または多嚢胞性卵巣症候群を治療するための、哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物で、またはその薬学的に許容できる誘導体もしくは組成物で治療するステップを包含する方法、
（ｖｉｉｉ）該疾患または障害が子宮内膜症および／または子宮筋腫（平滑筋腫）である、（ｖｉｉ）の通りの方法、
（ｉｘ）本明細書において記載されている新規中間体、
（ｘ）本明細書において記載されている組合せ
を提供する。
【０１８７】
本発明の他の態様は、特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【０１８８】
次の調製および実施例は、本発明を例証するものであり、本発明を何ら限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、または文献において記載されている。すべての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）上で行った。「Ｒｆ」は、ＴＬＣプレート上での化合物の移動距離を溶媒先端の移動距離で割ったものを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を使用して決定したものであり、補正していない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎユニティーイノーバ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎマーキュリー４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を使用して行った。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎナビゲーター単一四重極型エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分析計を使用して行った。
【０１８９】
化合物を先の調製または実施例について記載した方式で調製したと述べられている場合、当業者であれば、反応時間、試薬の当量数および反応温度は各特定の反応ごとに調節された可能性があること、ならびに、それにもかかわらず異なるワークアップまたは精製条件を用いることが必要である、または望ましい場合があることを理解するであろう。
【０１９０】
本発明を下記の非限定的な実施例によって例証し、その中で、下記の略語および定義を使用する。
【０１９１】
【表２】
2012508225.tif 000015
【０１９２】
疑義を回避するために、本明細書において使用されている命名された化合物は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖ７．１１（商標）を使用して命名した。
【０１９３】
ＬＣＭＳによって分析した下記の実施例および調製の化合物すべてについて、別段の定めがない限り、システム１を使用した。以下に記載する通り、これらのセクションの全体を通して４つの異なるＬＣＭＳシステムを使用した。
システム１−６分間酸性で実行：
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ５０×４．６ｍｍ、粒経５ミクロン
勾配：３分間かけて９５〜５％Ａ、１分間維持、１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍダイオードアレイ検出器
温度：５０℃
システム２−２分間酸性で実行：
Ａ：水中０．１％ギ酸
Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相Ｆｏｒｔｉｓ  Ｐａｃｅ２０×２．１ｍｍ、粒経３ミクロン
勾配：１．８分間かけて７０〜２％Ａ、０．２分間維持、１．８ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍダイオードアレイ検出器
温度：７５℃
システム３−質量分析：
ＥＳＣｉ：ＭＳ
溶媒  ２０ｍＭアンモニア１分間実行
システム４−５分間酸性で実行：
Ａ  水中０．０３７５％ＴＦＡ
Ｂ  アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
カラム  Ｙｍｃ  ＯＤＳ−ＡＱ  ５０ｍｍ×２ｍｍ、粒経５ミクロン
勾配：４．７分間かけて９０〜１０％Ａ、１分間維持、０．８ｍＬ／分
温度：５０℃
質量分析計モデル：Ａｇｉｌｅｎｔ  １９５６Ａ
イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ
極性：正
【０１９４】
単化合物（ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を高速液体クロマトグラフィーによって精製した際には、別段の定めがない限り、２つの方法のうち一方を使用したが、これらを以下に示す。
【０１９５】
【表３】
2012508225.tif 000016
【実施例】
【０１９６】
（実施例１）
３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸（鏡像異性体１）
【０１９７】
【化１０】
2012508225.tif 000017
ナトリウムトリメチルシラノレート（７２．１ｇ）および水（７．７２ｍＬ、４２８．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０９０ｍＬ）中の３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製２８ａを参照）（２０７．７ｇ、４２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温（ＲＴ）で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２０００ｍＬ）と塩化水素水溶液（２０００ｍＬ、２Ｍ）とに分配した。有機層を水（１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、淡橙色泡状物を得た。これを、酢酸エチル（７００ｍＬ）、次いでイソプロピルアルコール（７００ｍＬ）から２回再結晶させて、表題化合物を白色固体（１０７．２ｇ、５５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.89-2.05
(m, 1H), 2.15 - 2.19 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.82 (d, 1H),
3.96 - 4.23 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.36 - 7.42 (m,
2H), 7.54 -7.58 (m, 2H), 7.70 - 7.75 (m, 4H)
LCMS (システム4) 保持時間2.18分, ES m/z 457 [MH]+
以後、この方法論を加水分解法Ａと呼ぶ。
【０１９８】
（実施例２）
３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸（鏡像異性体１）
【０１９９】
【化１１】
2012508225.tif 000018
水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製２９、ピーク２を参照）（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）と２ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。これをイソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）から再結晶させて、表題化合物を白色固体（７６ｍｇ、７７％）として得た。
LCMS 保持時間3.06分, ES m/z 445 [MH]+
以後、この方法論を加水分解法Ｂと呼ぶ。
【０２００】
（実施例３）
３−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）フェニルオキシメチル）−１−（２−メトキシベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸（鏡像異性体１）
【０２０１】
【化１２】
2012508225.tif 000019
カリウムトリメチルシラノレート（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製４３、ピーク１を参照）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）と２ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、無色ガム状物を得た。残留物を、酢酸エチル、次いでメタノール性アンモニアで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（１８ｍｇ、４８％）として得た。
LCMS 保持時間2.79分, ES m/z 458 [MH]+
以後、この方法論を加水分解法Ｃと呼ぶ。
【０２０２】
次の実施例４〜７、１０〜１３、１５〜１６、２６〜８４および８６〜１０４において、「鏡像異性体１」は、調製の項において記載されている対応する中間体の「ピーク１」画分から調製し、「鏡像異性体２」は、調製の項において記載されている対応する中間体の「ピーク２」画分から調製した。
【０２０３】
実施例４〜８５は、式（ＩＩ）の適切なハロまたはトシレート化合物および式（ＩＩＩ）の適切なアルコール（式中、Ｘ＝直接結合である）から出発し、実施例１〜３について上記した方法の１つに従って調製した。
【０２０４】
【化１３】
2012508225.tif 000020
【０２０５】
【表４−１】
2012508225.tif 000021
【０２０６】
【表４−２】
2012508225.tif 000022
【０２０７】
【表４−３】
2012508225.tif 000023
【０２０８】
【表４−４】
2012508225.tif 000024
【０２０９】
【表４−５】
2012508225.tif 000025
【０２１０】
【表４−６】
2012508225.tif 000026
【０２１１】
【表４−７】
2012508225.tif 000027
【０２１２】
【表４−８】
2012508225.tif 000028
【０２１３】
【表４−９】
2012508225.tif 000029
【０２１４】
【表４−１０】
2012508225.tif 000030
【０２１５】
【表４−１１】
2012508225.tif 000031
【０２１６】
【表４−１２】
2012508225.tif 000032
【０２１７】
【表４−１３】
2012508225.tif 000033
【０２１８】
実施例８６〜９４は、式（ＩＩ）の適切なハロまたはトシレート化合物および式（ＩＩＩ）の適切なアルコール（式中、Ｘ＝Ｏである）から出発し、実施例１〜３について上記した方法の１つに従って調製した。
【０２１９】
【化１４】
2012508225.tif 000034
【０２２０】
【表５−１】
2012508225.tif 000035
【０２２１】
【表５−２】
2012508225.tif 000036
【０２２２】
実施例９５〜１０４は、式（ＩＩ）の適切なハロまたはトシレート化合物および式（ＩＩＩ）の適切なアルコール（式中、Ｘ＝ＮＨである）から出発し、実施例１〜３について上記した方法の１つに従って調製した。
【０２２３】
【化１５】
2012508225.tif 000037
【０２２４】
【表６−１】
2012508225.tif 000038
【０２２５】
【表６−２】
2012508225.tif 000039
【０２２６】
下記の調製は、前述の実施例において使用したある特定の出発材料の調製を例証するものである。
【０２２７】
調製１：ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２２８】
【化１６】
2012508225.tif 000040
水酸化パラジウム炭素（１０重量％、３２ｇ）を、エタノール（３０００ｍＬ）中の１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３２０ｇ、１．３７ｍｏｌ）の溶液に添加し、１６時間水素化（４０ｐｓｉ、６０℃）した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）に通して濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油（１９５ｇ、９９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (t, 3H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 2H) 3.00 - 3.12
(m, 3H),  4.10 (q, 2H)
【０２２９】
調製２：１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２３０】
【化１７】
2012508225.tif 000041
４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（１８５ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５９ｍＬ、１．８６ｍｏｌ）を、１０℃のＴＨＦ（２５００ｍＬ）中のピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１７７．５ｇ、１．２４ｍｏｌ）（調製１を参照）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２０００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２０００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０００ｍＬ）および水（２０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油（２８５．３ｇ、８３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (m, 3H.) 2.15-2.20 (m, 2H) 3.09-3.13 (m, 1H) 3.65-3.90 (m,
4H) 3.83 (s, 3H) 4.17 (m, 2H) 6.90 (d, 2H) 7.51 (d, 2H), ES m/z 278 [MH]+
【０２３１】
調製３：１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２３２】
【化１８】
2012508225.tif 000042
表題化合物は、ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１を参照）および４−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用し、調製２について記載した方法に従って調製して、表題化合物を無色油（４．３ｇ、７６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25-1.29 (t, 3H) 2.16 - 2.27 (m,
2H) 3.05-3.15 (m, 1H) 3.50-3.92 (m, 4H) 4.16-4.20 (m, 2H) 7.09-7.11 (m, 2H)
7.51 - 7.57 (m, 2H)
【０２３３】
調製４：１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２３４】
【化１９】
2012508225.tif 000043
表題化合物は、ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１を参照）および４−クロロ−ベンゾイルクロリドを使用し、調製２について記載した方法に従って調製して、表題化合物を淡黄色油（３．０２ｇ、７９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.26-1.29 (t, 3H) 2.10 - 2.15 (m, 2H) 3.01-3.05 (m, 1H)
3.35-3.61 (m, 4H) 4.15-4.20 (m, 2H) 7.52-7.53 (m, 2H) 8.05 - 8.07 (m, 2H)
【０２３５】
調製５：１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２３６】
【化２０】
2012508225.tif 000044
表題化合物は、ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１を参照）および２−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用し、調製２について記載した方法に従って調製して、表題化合物を無色油（４．１７ｇ、６８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.20 - 1.29 (m, 3H) 2.10-2.27 (m, 2H) 2.98-3.28 (m, 1H)
3.30-3.37 (m, 1H) 3.45-3.48 (m, 1H) 3.66-3.91 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.11-4.19
(m, 2H) 6.89-6.97 (m, 2H) 7.33-7.35 (m, 2H).  ES m/z 278 [MH]+
【０２３７】
調製６：１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２３８】
【化２１】
2012508225.tif 000045
表題化合物は、ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１を参照）および２−エトキシ−ベンゾイルクロリドを使用し、調製２について記載した方法に従って調製して、表題化合物を淡黄色油（５．１３ｇ、８３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 1.21-1.26 (m, 3H) 1.35-1.38 (m, 3H) 2.02-2.24 (m, 4H)
2.97-3.12 (m, 1H) 3.29-3.38 (m, 1H) 3.48 (d, 1H) 3.60-3.95 (m, 2H) 4.04-4.19
(m, 2H) 6.86-6.89 (m, 1H) 6.94 (t, 1H) 7.25-7.32 (m, 2H).  ES m/z 292 [MH]+
【０２３９】
調製７：１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル
【０２４０】
【化２２】
2012508225.tif 000046
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液１０００ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を、−７０℃のＴＨＦ（１６００ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）（２６８ｇ、０．９７ｍｏｌ）（調製２を参照）の撹拌溶液に添加した。混合物を−７０℃で２０分間撹拌し、次いでクロロギ酸エチル（１０４ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。得られた混合物を−６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−５０℃の１０％クエン酸水溶液（１２００ｍＬ）でクエンチし、次いで室温に加温した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２００ｍＬ）および水（１２００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色油（３１６．０ｇ、９４％）として得た。
LCMS (システム4) 保持時間2.07分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (m, 6H), 2.33-2.50 (m, 2H), 3.55-3.72 (m, 2H), 3.77 (s, 3H),
3.90 - 4.21 (m, 6H), 6.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H).
【０２４１】
調製８：１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３，３−ジカルボン酸エチルエステル（非ラセミ）
【０２４２】
【化２３】
2012508225.tif 000047
アセトニトリル（１０００ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（６７９．９ｇ、１．９５ｍｏｌ）（調製７を参照）を、ｐＨ７の緩衝液（１０Ｌ、０．１Ｍのリン酸カリウム）に添加し、次いでサビナーゼ１６Ｔ  Ｗ型酵素（３２００ｇ）を添加し、得られたスラリーを３０℃に加熱した。ｐＨスタット（ＴＩＭ８５６タイトレーションマネージャー）を使用して反応混合物のｐＨを８．５に保ち、６日間撹拌した。水（６Ｌ）および酢酸エチル（１２Ｌ）を反応混合物に添加し、次いで２ＭのＨＣｌ水溶液（６Ｌ）を使用してｐＨ１に酸性化した。これをＡｒｂｏｃｅｌ（商標）に通して濾過し、有機層を分離し、水（５Ｌ）で洗浄し、次いで０．５ＭのＮａＯＨ水溶液（７Ｌ）で抽出した。２ＭのＨＣｌ水溶液（５Ｌ）を使用して水相を酸性化し、酢酸エチル（６．５Ｌ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色油（３３４．３ｇ、５３％）として得た。（９２．９：７．１比率の異性体）
LCMS (システム4) 保持時間2.38分, ES m/z 310 [MH]+
【０２４３】
調製９：３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸（非ラセミ）
【０２４４】
【化２４】
2012508225.tif 000048
水素化ホウ素リチウム（２０７ｍＬ、４１４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、５℃のイソプロピルアルコール（６００ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３，３−ジカルボン酸エチルエステル（８８．６３ｇ、２７５．８ｍｍｏｌ）（調製８を参照）の撹拌溶液に添加した。混合物を５℃で４時間撹拌し、次いで２ＭのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。減圧下での濃縮によって溶媒体積を縮小し、水性残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、淡褐色固体を得た。これをアセトニトリルで細砕して、表題化合物を白色固体（２７．８ｇ、３６％）として得た。（９９．３：０．７比率の異性体）
LCMS (システム4) 保持時間1.197分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.84 - 1.91
(m, 1H), 2.07 - 2.13 (m, 1H), 3.40 - 3.64 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H),
6.96 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
【０２４５】
調製１０：３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（非ラセミ）
【０２４６】
【化２５】
2012508225.tif 000049
塩化アセチル（８０．２ｍＬ、１１３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２１０．０ｇ、７５１．９ｍｍｏｌ）（調製９を参照）の懸濁液に添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。水（２００ｍＬ）を添加し、次いでエタノールを減圧下での濃縮によって除去した。水性残留物を酢酸エチル（２Ｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（１５００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油（１４０．７ｇ、６１％）として得た。（９９．３：０．７比率の異性体）
LCMS (システム4) 保持時間1.564分
【０２４７】
調製１１：１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（非ラセミ）
【０２４８】
【化２６】
2012508225.tif 000050
４−トルエンスルホニルクロリド（１３１ｇ、６８７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン塩酸塩（４３．８ｇ、４５８ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（１４００ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１４０．７ｇ、４５７．８ｍｍｏｌ）（調製１０を参照）およびトリエチルアミン（１６０ｍＬ、１１４０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、０℃で４時間、次いで室温で１８時間撹拌した。０℃に冷却し、トリメチルアミン塩酸塩（２１．９ｇ、２２９ｍｍｏｌ）、続いて４−トルエンスルホニルクロリド（１７．４５ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を２Ｍのクエン酸水溶液（１４００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水（１３００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油（２１５．１５ｇ、１００％）として得た。
LCMS (システム4) 保持時間2.29分
【０２４９】
調製１２：１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２５０】
【化２７】
2012508225.tif 000051
窒素雰囲気下、−７８℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４．２０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）（調製３を参照）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでジヨードメタンを添加した（１．４０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）。混合物を室温に加温し、さらに１６時間撹拌させた。混合物を１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中３０％酢酸エチル〜ヘプタン中５０％酢酸エチルの勾配溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、粗材料を精製して、表題化合物を無色油（４．２ｇ、６５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27-1.30 (m, 3H) 1.90-2.17 (m,
2H), 2.47-2.53 (m, 2H) 3.30-4.24 (m, 6H) 7.09-7.11 (m, 2H) 7.52-7.55 (m, 2H)
ES m/z 406 [MH]+
【０２５１】
キラルパックＩＣ  ７０：３０  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、２．６ｇの表題化合物の鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量６８６ｍｇ、９８．９９％鏡像体過剰率（１４．９５分での第一溶離ピーク）−鏡像異性体１
ピーク２  収量６１５ｍｇ、９８．９３％鏡像体過剰率（１６．８２分での第二溶離ピーク）−鏡像異性体２
【０２５２】
調製１３：１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２５３】
【化２８】
2012508225.tif 000052
表題化合物は、１−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製４を参照）を使用し、調製１２について記載した方法に従って調製して、表題化合物を黄色油（５３１ｍｇ、６０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.26 (m, 3H) 1.95-2.36 (m, 2H) 2.30-2.36 (m, 2H) 3.35-4.20
(m, 6H) 7.49-7.59 (m, 2H)
ES m/z 422 [MH]+
【０２５４】
調製１４：３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２５５】
【化２９】
2012508225.tif 000053
表題化合物は、１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製２を参照）を使用し、調製１２について記載した方法に従って調製して、表題化合物を黄色油（５．０９ｇ、２７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24-1.36 (m, 3H) 1.90-2.10 )m,
2H) 2.46-2.52 (m, 2H) 3.30-4.24 (m, 6H) 3.84 (s, 3H) 6.92 (d, 2H) 7.51 (d, 2H)
【０２５６】
調製１５：３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２５７】
【化３０】
2012508225.tif 000054
表題化合物は、１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製５を参照）を使用し、調製１２について記載した方法に従って調製して、表題化合物を淡黄色油（４．８０ｇ、６１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27-1.35 (m, 3H) 2.01-2.13 (m,
2H) 2.46-2.52 (m, 2H) 3.34-3.45 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H) 3.85 (d, 3H)
4.20-4.29 (m, 2H) 6.90-7.05 (m, 2H) 7.27 (dd, 1H) 7.33 - 7.40 (m, 1H)
【０２５８】
調製１６：１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２５９】
【化３１】
2012508225.tif 000055
表題化合物は、１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６を参照）を使用し、調製１２について記載した方法に従って調製して、表題化合物を淡黄色油（１．６８ｇ、２４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26-1.33 (m, 3H) 1.39-1.62 (m,
3H) 1.99-2.04 (m, 1H) 2.07-2.15 (m, 1H) 2.46-2.51 (m, 2H) 3.36-3.46 (m, 2H) 3.73-3.83
(m, 2H) 4.04-4.30 (m, 4H) 6.91 (t, 1H) 6.98 (td, 1H) 7.26 - 7.37 (m, 2H)
【０２６０】
調製１７：４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェノール
【０２６１】
【化３２】
2012508225.tif 000056
パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（４．６９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の、２，５−ジクロロピリジン（１２．０ｇ、８１．０８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１１．２ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．２ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を２時間還流させ、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中４％メタノールで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１５．５ｇ、８１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.87 (d, 2H) 7.73 - 7.82 (m, 3H)
8.50 (s, 1H).  ES m/z 204, 206 [MH]-
【０２６２】
調製１８：６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ニコチノニトリル
【０２６３】
【化３３】
2012508225.tif 000057
表題化合物は、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸および２−ブロモ−５−シアノピリジンを使用し、調製１７について記載した方法に従って調製して、表題化合物を白色固体（２５０ｍｇ、２３％）として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.85 - 6.91 (d, 2H), 7.90 - 8.15
(m, 4H) 8.83 (s, 1H).  ES m/z 204, 195 [MH]-
【０２６４】
調製１９：４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノール
【０２６５】
【化３４】
2012508225.tif 000058
表題化合物は、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸および２，５−ジクロロ−ピリミジンを使用し、調製１７について記載した方法に従って調製して、表題化合物を淡黄色固体（１．９１ｇ、２９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.88 (q,
J=4.94 Hz) 6.88 (m, 2H) 8.20 (m, 2H), 8.89 (s, 2H) 10.02 (s, 1H)
【０２６６】
調製２０：４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェノール
【０２６７】
【化３５】
2012508225.tif 000059
表題化合物は、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンを使用し、調製１７について記載した方法に従って調製して、表題化合物を白色固体（５７５ｍｇ、４２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.83 - 6.87 (m, 2H), 8.19 - 8.23
(m, 2H) 8.67 (s, 2H).  ES m/z 189 [MH]-
【０２６８】
調製２１：６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−オール
【０２６９】
【化３６】
2012508225.tif 000060
表題化合物は、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンおよび４−フルオロフェニルボロン酸を使用し、調製１７について記載した方法に従って調製して、表題化合物をオフホワイトの固体（２７０ｍｇ、５１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.13-7.17 (m, 2H), 7.26-7.29 (m,
1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.83-7.87 (dd, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H).  ES m/z 188
[MH]-
【０２７０】
調製２２：４−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
【０２７１】
【化３７】
2012508225.tif 000061
表題化合物は、２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンおよび４−シアノフェニルボロン酸を使用し、調製１７について記載した方法に従って調製して、表題化合物を黄色固体（３００ｍｇ、２６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.30 (dd, 1H) 7.77 - 7.81 (m, 3H)
8.06 (m, 2H) 8.22 (m, 1H).  ES m/z 195 [MH]-
【０２７２】
調製２３：６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−オール
【０２７３】
【化３８】
2012508225.tif 000062
表題化合物は、４−クロロフェニルボロン酸および２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンを使用し、調製１７について記載した方法に従って調製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１．３ｇ、７３％）として得た。
LCMS 保持時間2.49分, ES m/z 204 [MH]-
【０２７４】
調製２４：２−（４−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジン
【０２７５】
【化３９】
2012508225.tif 000063
表題化合物は、２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジンおよび４−クロロフェニルボロン酸を使用し、調製１７について記載した方法に従って調製して、表題化合物をオフホワイトの固体（４．０５ｇ、４０％）として得た。
【０２７６】
調製２５：５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−オール
【０２７７】
【化４０】
2012508225.tif 000064
メタノール（１５ｍＬ）中の（４−クロロ−フェニル）−オキソ−アセトアルデヒド（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アミノ−アセトアミド（１８７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−３０℃に冷却し、１２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を−５℃に加温し、この温度で２時間撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。濃塩化水素水溶液（０．３ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾過し、得られた固体を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物を褐色固体（１３０ｍｇ、３７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.47 (m,
1H) 7.57 (m, 1H), 7.88 - 7.96 (m, 3H), 8.11 (s, 1H)
【０２７８】
調製２６：５−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−オール
【０２７９】
【化４１】
2012508225.tif 000065
表題化合物は、（４−フルオロ−フェニル）−オキソ−アセトアルデヒドおよび２−アミノ−アセトアミドを使用し、調製２５について記載した方法に従って調製して、表題化合物を淡黄色油（２．３３ｇ、４２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 7.12-7.18 (m, 2H) 7.62 (s, 1H) 7.73 - 7.79 (m, 2H) 8.35
(s, 1H), ES m/z 189 [MH]-
【０２８０】
調製２７：２−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−オール
【０２８１】
【化４２】
2012508225.tif 000066
２−（４−クロロ−フェニル）−５−メトキシ−ピリミジンの撹拌溶液（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、酢酸中の臭化水素（３ｍＬの３３重量％溶液）を添加した。得られた混合物を４時間撹拌還流した。次いで、混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）とに分配した。有機物を、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた沈殿物をペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、表題化合物を８８％収率、８２ｍｇの白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d ppm 7.43-7.46 (m, 2H) 7.44-7.46 (m, 2H) 8.29-8.30 (m, 2H) 8.30
8.48 (s, 2H)
【０２８２】
調製２８ａ：３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（非ラセミ）
【０２８３】
【化４３】
2012508225.tif 000067
４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリル（１０７．０ｇ、５４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９４．９ｇ、６８７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４２２ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２１１．３ｇ、４５７．８ｍｍｏｌ）（調製１１を参照）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで、酢酸エチル（２０００ｍＬ）と水（２０００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（２０００ｍＬ）で洗浄し、次いで分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色油（２０７．７ｇ、９３％）として得た。（９９．５％超鏡像体過剰率）
LCMS (システム4) 保持時間2.571分
【０２８４】
調製２８ｂ：３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２８５】
【化４４】
2012508225.tif 000068
表題化合物は、４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリルおよび３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１４）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１２４ｍｇ、７１％）として得た。
【０２８６】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量２８ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１７．７分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量２３．５ｍｇ、９５．８％鏡像体過剰率（２０．６分での第二溶離ピーク）
【０２８７】
調製２９：３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２８８】
【化４５】
2012508225.tif 000069
４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリル（３２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（６２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）（調製１２を参照）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（２０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、３：１→１：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（５１７ｍｇ、７１％）として得た。
【０２８９】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１４０ｍｇ、９６．７％鏡像体過剰率（１１．８分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量１３２ｍｇ、９８．８％鏡像体過剰率（１５．４分での第二溶離ピーク）
【０２９０】
調製３０：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２９１】
【化４６】
2012508225.tif 000070
表題化合物は、６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−オール（調製２３）および１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１２）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を淡黄色固体（１２８ｍｇ、５３．６％）として得た。
【０２９２】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１５ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１６．９分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量２０ｍｇ、９８．０％鏡像体過剰率（２６．２分での第二溶離ピーク）
【０２９３】
調製３１：３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−イルオキシメチル］−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２９４】
【化４７】
2012508225.tif 000071
表題化合物は、２−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−オール（調製２７）および１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１２）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を淡黄色固体（８９ｍｇ、３７％）として得た。
【０２９５】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量２８ｍｇ、９８．３％鏡像体過剰率（１０．８分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量１８ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１４．８分での第二溶離ピーク）
【０２９６】
調製３２：３−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０２９７】
【化４８】
2012508225.tif 000072
表題化合物は、４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェノール（調製１７）および１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１２）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１２７ｍｇ、５３．２％）として得た。
【０２９８】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量４３ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（８．６分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量５１ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１０．３分での第二溶離ピーク）
【０２９９】
調製３３：３−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３００】
【化４９】
2012508225.tif 000073
表題化合物は、４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノール（調製１９）および１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１２）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を淡黄色固体（１０３ｍｇ、４３．１％）として得た。
【０３０１】
キラルパックＩＣ  １００％ＭｅＯＨを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量２９ｍｇ、９９．１％鏡像体過剰率（９．７分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量２８ｍｇ、９９．５％超鏡像体過剰率（１１．６分での第二溶離ピーク）
【０３０２】
調製３４：１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３０３】
【化５０】
2012508225.tif 000074
表題化合物は、１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１３）および４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリルを使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１８１ｍｇ、７９．６％）として得た。
【０３０４】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量５２ｍｇ、９３．１％鏡像体過剰率（１４．４分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４６ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（２０．３分での第二溶離ピーク）
【０３０５】
調製３５：１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３０６】
【化５１】
2012508225.tif 000075
表題化合物は、４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェノール（調製１７）および１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１３）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（６３ｍｇ、３０％）として得た。
【０３０７】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１２ｍｇ、９７．７％鏡像体過剰率（１０．６０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量１２ｍｇ、６９．７％鏡像体過剰率（１４．７分での第二溶離ピーク）
【０３０８】
調製３６：１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３０９】
【化５２】
2012508225.tif 000076
表題化合物は、４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノール（調製１９）および１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１３）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１５３ｍｇ、６５．７％）として得た。
【０３１０】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量５６ｍｇ、９４．４％鏡像体過剰率（１２．３０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４７ｍｇ、９９．３％鏡像体過剰率（１８．９０分での第二溶離ピーク）
【０３１１】
調製３７：１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０３１２】
【化５３】
2012508225.tif 000077
表題化合物は、６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−オール（調製２３）および１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１３）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（５６ｍｇ、２７％）として得た。
【０３１３】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１１．０４ｍｇ、９９．２％鏡像体過剰率（１８．４分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量１０．４ｍｇ、９８．５％鏡像体過剰率（２９．８分での第二溶離ピーク）
【０３１４】
調製３８：１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３１５】
【化５４】
2012508225.tif 000078
表題化合物は、４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールおよび１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１３）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（８４ｍｇ、３７％）として得た。
【０３１６】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量２０ｍｇ、９７％鏡像体過剰率（８．０２分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量２３ｍｇ、９８．６％鏡像体過剰率（１０．５０分での第二溶離ピーク）
【０３１７】
調製３９：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３１８】
【化５５】
2012508225.tif 000079
表題化合物は、４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールおよび３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１４）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１６２ｍｇ、７３．２％）として得た。
【０３１９】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量６７ｍｇ、９７．４％鏡像体過剰率（９．７０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量６８ｍｇ、９８．７％鏡像体過剰率（１４．９分での第二溶離ピーク）
【０３２０】
調製４０：３−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３２１】
【化５６】
2012508225.tif 000080
表題化合物は、４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノール（調製１９）および３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１４）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（２４５ｍｇ、７６％）として得た。
【０３２２】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量６０ｍｇ、９６．７％鏡像体過剰率（１２．１分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量５１ｍｇ、９８．８％鏡像体過剰率（２０．６分での第二溶離ピーク）
【０３２３】
調製４１：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３２４】
【化５７】
2012508225.tif 000081
表題化合物は、６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−オール（調製２３）および３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１４）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（９４ｍｇ、４６％）として得た。
【０３２５】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１７ｍｇ、９９．５％超鏡像体過剰率（１４．２７分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量８ｍｇ、９９．３％鏡像体過剰率（２２．３分での第二溶離ピーク）
【０３２６】
調製４２：３−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３２７】
【化５８】
2012508225.tif 000082
表題化合物は、４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェノール（調製１７）および３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１４）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１３３ｍｇ、６５．２％）として得た。
【０３２８】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量２３ｍｇ、９９．５％超鏡像体過剰率（１２．２分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量１６ｍｇ、９９．４％鏡像体過剰率（１８．５分での第二溶離ピーク）
【０３２９】
調製４３：３−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３３０】
【化５９】
2012508225.tif 000083
表題化合物は、６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ニコチノニトリル（調製１８）および３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１１２ｍｇ、６４．６％）として得た。
【０３３１】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量４０ｍｇ、９９％鏡像体過剰率（１４．４分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量２２ｍｇ、９８．８％鏡像体過剰率（２１．６分での第二溶離ピーク）
【０３３２】
調製４４：３−［６−（４−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３３３】
【化６０】
2012508225.tif 000084
表題化合物は、４−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（調製２２）および３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１４９ｍｇ、８５．２％）として得た。
【０３３４】
キラルパックＩＡ  ５５：４５：０．１  ヘプタン：ＩＰＡ：ＤＥＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量３４ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１３．０４分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量３６．２ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（２２．７７分での第二溶離ピーク）
【０３３５】
調製４５：３−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３３６】
【化６１】
2012508225.tif 000085
表題化合物は、４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−フェノール（調製２０）および３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（８５ｍｇ、４９％）として得た。
【０３３７】
キラルパックＩＡ  ７０：３０：０．１  ヘプタン：ＩＰＡ：ＤＥＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量３４ｍｇ、９６．４％鏡像体過剰率（９．１３分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量３５ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１２．０４分での第二溶離ピーク）
【０３３８】
調製４６：３−［４−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３３９】
【化６２】
2012508225.tif 000086
表題化合物は、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリルおよび３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（５３ｍｇ、３０％）として得た。
【０３４０】
キラルパックＩＡ  ５５：４５：０．１  ヘプタン：ＩＰＡ：ＤＥＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１９ｍｇ、９６．４％鏡像体過剰率（９．１３分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１２．０４分での第二溶離ピーク）
【０３４１】
調製４７：３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３４２】
【化６３】
2012508225.tif 000087
表題化合物は、４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリルおよび３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１５７ｍｇ、６６％）として得た。
【０３４３】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量３９ｍｇ、９８．５％鏡像体過剰率（１３．５分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４２ｍｇ、９６．８％鏡像体過剰率（１７．１０分での第二溶離ピーク）
【０３４４】
調製４８：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３４５】
【化６４】
2012508225.tif 000088
表題化合物は、４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールおよび３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１７８ｍｇ、７６％）として得た。
【０３４６】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量４６ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１０．１０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４２ｍｇ、９８．４％鏡像体過剰率（１２．７０分での第二溶離ピーク）
【０３４７】
調製４９：３−［６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３４８】
【化６５】
2012508225.tif 000089
表題化合物は、６−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−オール（調製２３）および３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１１６ｍｇ、４７．７％）として得た。
【０３４９】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１１ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１２．２分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量７ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１６．９分での第二溶離ピーク）
【０３５０】
調製５０：３−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３５１】
【化６６】
2012508225.tif 000090
表題化合物は、４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェノール（調製１７）および３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１３３ｍｇ、５４．７％）として得た。
【０３５２】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量３９ｍｇ、９７．７％鏡像体過剰率（１０．３分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量３６ｍｇ、９８．２％鏡像体過剰率（１２．９分での第二溶離ピーク）
【０３５３】
調製５１：３−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３５４】
【化６７】
2012508225.tif 000091
表題化合物は、４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノール（調製１９）および３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１６０ｍｇ、６５．７％）として得た。
【０３５５】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量５６ｍｇ、９７．６％鏡像体過剰率（１０．０１分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量５４ｍｇ、９８．８％鏡像体過剰率（１３．０７分での第二溶離ピーク）
【０３５６】
調製５２：３−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルオキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３５７】
【化６８】
2012508225.tif 000092
表題化合物は、６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−オール（調製２１）および３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１２７ｍｇ、７３．７％）として得た。
【０３５８】
キラルパックＡＤ−Ｈ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量５７ｍｇ、９６．９％鏡像体過剰率（１２．２５分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量５０ｍｇ、９９．３％鏡像体過剰率（２１．４分での第二溶離ピーク）
【０３５９】
調製５３：３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−イルオキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３６０】
【化６９】
2012508225.tif 000093
表題化合物は、２−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−オール（調製２７）および３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１１０ｍｇ、４５．２％）として得た。
【０３６１】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量２４ｍｇ、９８．７％鏡像体過剰率（１２．０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量２４ｍｇ、９９％鏡像体過剰率（１６．９分での第二溶離ピーク）
【０３６２】
調製５４：１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン（±）
【０３６３】
【化７０】
2012508225.tif 000094
表題化合物は、４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールおよび１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１６）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１９１ｍｇ、７０％）として得た。
【０３６４】
キラルパックＯＤ−Ｈ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量６５ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（６．８分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量６０ｍｇ、９９．３％鏡像体過剰率（８．５分での第二溶離ピーク）
【０３６５】
調製５５：３−［４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノキシメチル］−１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３６６】
【化７１】
2012508225.tif 000095
表題化合物は、４−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−フェノール（調製１９）および１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１６）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１０３ｍｇ、３６．３％）として得た。
【０３６７】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量２０ｍｇ、９８．７％鏡像体過剰率（８．１０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量１５ｍｇ、９９％鏡像体過剰率（１０．８分での第二溶離ピーク）
【０３６８】
調製５６：３−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−イルオキシメチル］−１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３６９】
【化７２】
2012508225.tif 000096
表題化合物は、２−（４−クロロ−フェニル）−ピリミジン−５−オール（調製２７）および１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１６）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（２３８ｍｇ、８３．９％）として得た。
【０３７０】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量４５ｍｇ、９８．７％鏡像体過剰率（９．６０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４８ｍｇ、９９．１％鏡像体過剰率（１３．７分での第二溶離ピーク）
【０３７１】
調製５７：３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシメチル］−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３７２】
【化７３】
2012508225.tif 000097
表題化合物は、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−オール（調製２５）および１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１２）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（７３ｍｇ、２０％）として得た。
【０３７３】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量２０ｍｇ、９７．８％鏡像体過剰率（９．０９分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量２２ｍｇ、９７．５％鏡像体過剰率（１１．１分での第二溶離ピーク）
【０３７４】
調製５８：１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３７５】
【化７４】
2012508225.tif 000098
表題化合物は、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−オール（調製２５）および１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１３）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を淡黄色固体（４２ｍｇ、２０％）として得た。
【０３７６】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１３．１ｍｇ、９９％鏡像体過剰率（１３．１０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量１９．３ｍｇ、９９．２％鏡像体過剰率（１９．２９分での第二溶離ピーク）
【０３７７】
調製５９：３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシメチル］−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３７８】
【化７５】
2012508225.tif 000099
表題化合物は、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−オール（調製２５）および３−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１４）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（４４ｍｇ、２２％）として得た。
【０３７９】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１４ｍｇ、９５％鏡像体過剰率（１５．４０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量２１ｍｇ、９５％鏡像体過剰率（１８．６０分での第二溶離ピーク）
【０３８０】
調製６０：３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシメチル］−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３８１】
【化７６】
2012508225.tif 000100
表題化合物は、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−オール（調製２５）および３−ヨードメチル−１−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１５）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（４５ｍｇ、１８％）として得た。
【０３８２】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量１３ｍｇ、９５％鏡像体過剰率（１０．３０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量６ｍｇ、９９％鏡像体過剰率（１３．０分での第二溶離ピーク）
【０３８３】
調製６１：３−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシメチル］−１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３８４】
【化７７】
2012508225.tif 000101
表題化合物は、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラジン−２−オール（調製２５）および１−（２−エトキシ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１６）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（８６ｍｇ、３０％）として得た。
【０３８５】
キラルパックＩＡ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量２９．２ｍｇ、９９．７％鏡像体過剰率（１１．７０分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量９８ｍｇ、９８．９％鏡像体過剰率（１４．６分での第二溶離ピーク）
【０３８６】
調製６２：１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３８７】
【化７８】
2012508225.tif 000102
表題化合物は、４’−フルオロ−ビフェニル−４−オールおよび１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１２）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１５０ｍｇ、７３％）として得た。
ES m/z 467 [MH]+
【０３８８】
調製６３：３−（２，３−ジフルオロ−フェノキシメチル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３８９】
【化７９】
2012508225.tif 000103
表題化合物は、２，３−ジフルオロ−フェノールおよび１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１２）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１６７ｍｇ、６８％）として得た。
ES m/z 408 [MH]+
【０３９０】
調製６４：３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３９１】
【化８０】
2012508225.tif 000104
表題化合物は、３−クロロ−４−フルオロ−フェノールおよび１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−ヨードメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製１２）を使用し、調製２９について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１５３ｍｇ、６９％）として得た。
ES m/z 424 [MH]+
【０３９２】
調製６５：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０３９３】
【化８１】
2012508225.tif 000105
６ＭのＨＣｌ水溶液（６５ｍＬ）を、ラセミ１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６２を参照）（６．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を１８時間還流させた。反応混合物を蒸発乾固させた。得られた結晶性固体をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化チオニルを添加した（１．４６ｍＬ、１９．８１ｍｍｏｌ）。次いで、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色油（２．５ｇ、５２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.14 (t,
3H) 1.72-1.79 (m, 1H) 2.09-2.15 (m, 1H) 2.76-2.93 (m, 3H) 3.09 (d, 1H)
4.07-4.16 (m, 4H) 7.00 (d, 2H) 7.24 (t, 2H) 7.56 (d, 2H) 7.61-7.65 (m, 2H).
【０３９４】
調製６６：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−（２−メトキシエチル−フェニル）エステル（±）
【０３９５】
【化８２】
2012508225.tif 000106
炭酸水素ナトリウム（２４４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５を参照）（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸２−メトキシフェニル（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（２１０ｍｇ、７４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.18 (t,
3H) 2.16-2.21 (m, 1H) 2.32-2.40 (m, 1H) 3.44-4.34 (m, 11H) 6.92 (t, 1H)
7.03-7.10 (m, 4H) 7.19 (t, 1H) 7.25 (t, 2H) 7.58 (d, 2H) 7.63 -7.66 (m, 2H).
【０３９６】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量５０ｍｇ、９７．６％鏡像体過剰率（９．６２９分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量５０ｍｇ、９７．８％鏡像体過剰率（１５．４４５分での第二溶離ピーク）
【０３９７】
調製６７：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−ｐ−トリルエステル（±）
【０３９８】
【化８３】
2012508225.tif 000107
表題化合物は、クロロギ酸４−メチルフェニルおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製６６について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（２１５ｍｇ、７０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t,
3H) 2.12-2.36 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 3.44-4.34 (m, 8H) 6.99-7.04 (m, 4H) 7.16 (d,
2H) 7.24 (t, 2H) 7.56-7.65 (m, 4H).
【０３９９】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  ６６ｍｇ、収量９５．６％鏡像体過剰率（７．３００分での第一溶離ピーク）
ピーク２  ６５ｍｇ、収量９８．６％鏡像体過剰率（１１．２８９分での第二溶離ピーク）
【０４００】
調製６８：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−ｐ−トリルエステル（±）
【０４０１】
【化８４】
2012508225.tif 000108
表題化合物は、クロロギ酸４−クロロフェニルおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製６６について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（２２２ｍｇ、７７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t,
3H) 2.13-2.38 (m, 2H), 3.44-4.34 (m, 8H), 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.17-7.27
(m, 4H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.57-7.66 (m, 4H).
【０４０２】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量７２ｍｇ、８９．８％鏡像体過剰率（６．８１２分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量６７ｍｇ、９７．２％鏡像体過剰率（８．６５４分での第二溶離ピーク）
【０４０３】
調製６９：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−（４−フルオロ−フェニル）エステル（±）
【０４０４】
【化８５】
2012508225.tif 000109
表題化合物は、クロロギ酸４−フルオロフェニルおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製６６について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１８０ｍｇ、５８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t,
3H,) 2.12-2.38 (m, 2H) 3.44-4.34 (m, 8H) 7.03 (d, 2H, J = 8.4Hz) 7.19-7.27 (m,
6H) 7.57 (d, 2H, J = 8.4Hz) 7.62-7.66 (m, 2H).
【０４０５】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量４８ｍｇ、９８．１％鏡像体過剰率（６．７分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４５ｍｇ、７８．５％鏡像体過剰率（８．３分での第二溶離ピーク）
【０４０６】
調製７０：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸３−エチルエステル１−（４−メトキシ−フェニル）エステル（±）
【０４０７】
【化８６】
2012508225.tif 000110
表題化合物は、クロロギ酸４−メトキシフェニルおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製６６について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１８５ｍｇ、５９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.17 (t,
3H) 2.15-2.35 (m, 2H) 3.42-3.68 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.84-4.34 (m, 5H) 6.91 (d,
2H) 7.03-7.04 (m, 4H) 7.25 (t, 2H) 7.58 (d, 2H) 7.64-7.66 (m, 2H).
【０４０８】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量６７ｍｇ、９７．４％鏡像体過剰率（９．７分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量６８ｍｇ、９８．７％鏡像体過剰率（１４．９分での第二溶離ピーク）
【０４０９】
調製７１：１−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０４１０】
【化８７】
2012508225.tif 000111
トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５を参照）（１８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。イソシアン酸２−クロロフェニル（０．０６５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色液体（２４５ｍｇ、９１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.12-2.21 (m, 1H) 2.32-2.40 (m, 1H) 3.49-3.60 (m, 3H) 3.93 (d, 1H)
4.13-4.30 (m, 4H) 7.03 (d, 2H) 7.11 (t, 1H) 7.22-7.29 (m, 3H) 7.44 (d, 1H) 7.57
(d, 2H) 7.62-7.66 (m, 3H) 7.80 (br, 1H).
【０４１１】
キラルパックＩＡ  １００％ＭｅＯＨを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量５７ｍｇ、７５．２％鏡像体過剰率（７．５３分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４０ｍｇ、９４．８％鏡像体過剰率（９．３９分での第二溶離ピーク）
【０４１２】
調製７２：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０４１３】
【化８８】
2012508225.tif 000112
表題化合物は、イソシアン酸３−メトキシフェニルおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製７１について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を無色液体（２３０ｍｇ、８０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.10-2.32 (m, 2H) 3.45-3.58 (m, 3H) 3.69 (s, 3H) 3.92 (d, 1H) 4.16 (q, 2H)
4.21 (d, 1H) 4.28 (d, 1H) 6.49 (br, 1H) 7.03 (d, 2H) 7.10-7.27 (m, 5H) 7.57 (d,
2H) 7.62-7.65 (m, 2H) 8.23 (brs, 1H).
【０４１４】
キラルパックＯＤ−Ｈ  １００％ＭｅＯＨを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量６４ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（９．５１分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量６６ｍｇ、９９．５％鏡像体過剰率（１２．５２分での第二溶離ピーク）
【０４１５】
調製７３：１−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０４１６】
【化８９】
2012508225.tif 000113
表題化合物は、イソシアン酸４−クロロフェニルおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製７１について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（２２０ｍｇ、７６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.11-2.32 (m, 2H) 3.48-3.58 (m, 3H) 3.92 (d, 1H) 4.14-4.30 (m, 4H) 7.02 (d,
2H) 7.22-7.27 (m, 4H) 7.54-7.65 (m, 6H) 8.40 (brs, 1H).
【０４１７】
キラルパックＩＣ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量５３ｍｇ、９８．４％鏡像体過剰率（６．９分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４７ｍｇ、９７．６％鏡像体過剰率（８．６分での第二溶離ピーク）
【０４１８】
調製７４：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０４１９】
【化９０】
2012508225.tif 000114
表題化合物は、イソシアン酸４−メトキシフェニルおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製７１について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を黄色液体（７８ｍｇ、８８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.10-2.32 (m, 2H) 3.45-3.58 (m, 3H) 3.87 (s, 3H) 4.12-4.29 (m, 4H) 6.87 (m,
1H) 6.95-7.04 (m, 4H) 7.22-7.26 (m, 2H) 7.57 (d, 2H) 7.62-7.65 (m, 2H)
7.77-7.81 (m, 1H) 8.31 (brs, 1H).
【０４２０】
キラルパックＯＤ−Ｈ  １００％ＭｅＯＨを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量６３ｍｇ、１００％鏡像体過剰率（５．５分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量５７ｍｇ、１００％鏡像体過剰率（７．５分での第二溶離ピーク）
【０４２１】
調製７５：３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０４２２】
【化９１】
2012508225.tif 000115
表題化合物は、イソシアン酸２−フルオロフェニルおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製７１について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を無色液体（２３０ｍｇ、８２％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.16 (t,
3H) 2.10-2.32 (m, 2H) 3.40-4.28 (m, 8H) 7.03 (d, 2H) 7.09-7.26 (m, 5H)
7.50-7.65 (m, 5H).
【０４２３】
キラルパックＩＢ  ５５：４５  ヘプタン：ＩＰＡを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  収量６４ｍｇ、９９．４％鏡像体過剰率（７．２分での第一溶離ピーク）
ピーク２  収量４６ｍｇ、９７．１％鏡像体過剰率（９．１分での第二溶離ピーク）
【０４２４】
調製７６：１−シクロプロパンカルボニル−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０４２５】
【化９２】
2012508225.tif 000116
トリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５を参照）（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０８ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体（３０５ｍｇ、８５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 0.72 (m,
4H) 0.85 (m, 1H) 1.15 (t, 3H) 1.75-1.85 (m, 1H) 2.15-2.30 (m, 1H) 3.48-4.24 (m,
8H) 7.00-7.03 (m, 2H) 7.24 (t, 2H) 7.56-7.65 (m, 4H).
【０４２６】
キラルセルＯＪ−Ｈ  ５０：５０  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨを使用して、１０８ｍｇの表題化合物の鏡像異性体を分離した。
ピーク１  ９ｍｇ、９９．５％超鏡像体過剰率（１０．５分での第一溶離ピーク）
ピーク２  １２ｍｇ、９９．５％超鏡像体過剰率（１３．７分での第二溶離ピーク）
【０４２７】
調製７７：１−シクロブタンカルボニル−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０４２８】
【化９３】
2012508225.tif 000117
表題化合物は、シクロブタンカルボニルクロリドおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製７６について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を無色油（１０５ｍｇ、８５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.15 (t,
3H) 1.66-2.32 (m, 8H) 3.21-3.50 (m, 4H) 3.77-3.81 (m, 1H) 4.12-4.24 (m, 4H)
7.01 (d, 2H), 7.24 (t, 2H) 7.56 (d, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H).
【０４２９】
キラルセルＯＪ−Ｈ  ５０：５０  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  ２３ｍｇ、９９．５％超鏡像体過剰率（１０．６分での第一溶離ピーク）
ピーク２  ７０ｍｇ、９９．５％超鏡像体過剰率（１４．３分での第二溶離ピーク）
【０４３０】
調製７８：１−シクロペンタンカルボニル−３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（±）
【０４３１】
【化９４】
2012508225.tif 000118
表題化合物は、シクロペンタンカルボニルクロリドおよび３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（調製６５）を使用し、調製７６について記載した方法に従って調製して、ラセミ体を白色固体（１２０ｍｇ、９４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ ppm 1.15 (t,
3H) 1.50-1.78 (m, 8H) 2.05-2.25 (m, 2H) 2.82 (m, 1H) 3.44-4.27 (m, 8H) 7.01 (d,
2H) 7.25 (t, 2H) 7.57 (d, 2H) 7.62-7.65 (m, 2H).
【０４３２】
キラルセルＯＪ−Ｈ  ５０：５０  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨを使用して、鏡像異性体を分離した。
ピーク１  ６１ｍｇ、９９．５％超鏡像体過剰率（１０．５分での第一溶離ピーク）
ピーク２  ３１ｍｇ、９９．５％超鏡像体過剰率（１４．９分での第二溶離ピーク）
【国際調査報告】
2012508225.tif 000126
2012508225.tif 000127
2012508225.tif 000128