(57)【要約】  本発明の主題は、リン酸塩、特には高リン酸塩血症、慢性腎機能不全の治療ならびに血液透析患者の治療のための医薬製剤として使用される、カルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物を含む組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸塩を吸着するための医薬製剤として使用される、カルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物を含む組成物。
【請求項２】
体内的または体外的に、身体中および／または体液からのリン酸塩を吸着する段階を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
高リン酸塩血症の治療、慢性腎機能不全（ＣＫＤ）患者の治療および／または血液透析患者の治療を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記カルシウム塩およびマグネシウム塩が、炭酸塩、炭酸水素塩、塩基性炭酸塩、酢酸塩、酸化物、水酸化物およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記鉄塩が、鉄酸化物、鉄水酸化物、鉄オキシ水酸化物、鉄錯体化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記鉄塩が、鉄（ＩＩＩ）塩類から選択される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記鉄塩が、鉄（ＩＩＩ）水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）オキシ水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）酸化物および／またはそれらの安定化型から選択される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記鉄塩が、炭水化物および／またはフミン酸によって安定化されている、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記鉄塩が、ショ糖により、またはショ糖およびデンプンにより安定化されている、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
カルシウム：マグネシウムのモル比が１：０．０２から２０であり、カルシウム：鉄のモル比が１：０．０２から２０である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
カルシウム：マグネシウムのモル比が、１：０．２０から０．７８である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
カルシウム：マグネシウムのモル比が、１：０．８０から０．９９である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
カルシウム：マグネシウムのモル比が、１：１．０３から２．００である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
カルシウム：鉄のモル比が、１：０．０２から０．６５である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
カルシウム：鉄のモル比が、１：０．６７から０．６８である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
カルシウム：鉄のモル比が、１：０．７から１．５０である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
１日用量当たり
カルシウム：  ２から６０ｍｍｏｌに相当する８０ｍｇから２４００ｍｇ、
マグネシウム：  ２から３０ｍｍｏｌに相当する４９ｍｇから７２９ｍｇ、
鉄：  ２から３０ｍｍｏｌに相当する１１２ｍｇから１６７６ｍｇ
の金属総量でカルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物を投与するための、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
１日用量当たり
カルシウム：  １０から３０ｍｍｏｌに相当する４００ｍｇから１２００ｍｇ、
マグネシウム：  ６から１８ｍｍｏｌに相当する１４６ｍｇから４３９ｍｇ、
鉄：  ５から２０ｍｍｏｌに相当する２７９ｍｇから１１１７ｍｇ
の金属の総量でカルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物を投与するための、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
カルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物の１日用量の総量を、１日当たり１回以上の部分量で投与する、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
１回の部分量が１日用量当たり総量の１／４を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
炭酸カルシウムおよび／または炭酸水素カルシウム、
炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウムおよび／または塩基性炭酸マグネシウム、および
鉄（ＩＩＩ）水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）オキシ水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）酸化物および／またはこれらの安定化型、
の混合物を含む、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記塩の物理的混合物または粉末混合物それぞれを含む、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が前記塩を混合することによって得ることができる、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が前記塩の粉末を混合することによって得ることができる、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が前記塩の任意に圧縮された混合粉末である、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも一つの別の製薬上活性な物質および／または製薬上許容される賦形剤を含む、請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
ビタミンＤおよび／またはそれの誘導体、ビタミンＥおよび／またはそれの誘導体などの酸化防止剤、システインなどのアミノ酸類、グルタチオンなどのペプチド類、フラボン類および／またはフラバノイド類またはこれらの混合物から選択される少なくとも一つの別の製薬上活性物質を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
充填剤、結合剤、着色剤、香味剤および／または不快な味をマスクするための成分の群から選択される少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
粉剤、粒剤、カプセル、錠剤、フィルム錠、スティックまたはサシェ剤の形態である、請求項１乃至２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
ヒトの治療用である、請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
動物の治療用である、請求項１乃至３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
経口投与用である、請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
栄養補助食品である、請求項１乃至３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
食物摂取との時間的関連での投与のための、請求項１乃至３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
ヒトおよび／または動物でのリン酸塩吸着のための医薬組成物製造における、請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３６】
前記組成物を少なくとも一つの食料品および／または別の栄養補助食品と混合する、請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３７】
１日用量当たりの前記組成物の総量の投与を、各食事で摂取される部分量に分ける、請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３８】
１日用量当たりの前記組成物の総量を四つの部分量に分け、各部分量が１日用量当たりの総量の１／４を含み、二つの部分量を主たる食事とともに投与し、一つの部分量を二つの軽い食事それぞれとともに投与する、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
１日用量当たりの前記組成物の総量が実施形態１７または１８で定義されるものである、実施形態３５から３８のうちのいずれか一つに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、リン酸塩を吸着するための医薬製剤として使用される、特には高リン酸塩血症の治療、慢性腎機能不全（ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）（ＣＫＤ）患者の治療ならびに血液透析患者の治療のための医薬製剤として使用されるカルシウム、マグネシウムおよび鉄の塩の混合物を含む組成物である。本発明による組成物は、ヒトの治療ならびに獣医学の分野で用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎機能不全を患う患者がほとんどの場合、カルシウムおよびリンの自己制御における障害も患っていることは知られている。従って、腎機能不全で最も高頻度で併発する疾患として、腎性骨障害について言及しなければならない。
【０００３】
腎性骨障害において、腸カルシウム再吸収の低下とそれに続く骨へのカルシウムインターカレーションの低下により、石化欠乏症および骨粗鬆症で現れるいわゆる低カルシウム血症（ａｃａｌｃｉｎｏｓｉｓ）が生じる。さらに、腎性骨障害において、不十分なリン排出が認められる可能性があり、結果的に高リン酸塩血症に至る血液中のリンレベル上昇を生じる。両方の現象の相互作用が続発性副甲状腺機能亢進症となって現れて、骨格の破壊を生じる。
【０００４】
従って、特に慢性腎臓病などの腎機能不全では、腸および血液もしくは血清におけるリン蓄積の注意深い制御が、続発性副甲状腺機能亢進症および転移性石灰化を防止する上では必要である。
【０００５】
リン減少の一般的な手順は、食事でのリン制限で行うしかないが、それは早期の腎不全での血清リンレベルの制御には十分であると考えられる。後期または致死性腎不全において、特には長期透析の間、リンの尿排出は通常は非常に少ない。
【０００６】
さらに、食事制限ではリン制限と十分なタンパク質およびミネラル供給との間に適切な均衡を保証できず、従ってバランスの取れた栄養摂取が保証されない場合が多い。従って、特には進行状態の腎不全では、所定の病的リンレベルを補償することはほとんどできない。
【０００７】
医学分野の結果として、リン酸塩結合剤の投与が広く行われている。
【０００８】
公知のリン酸塩結合剤は、金属イオン含有組成物、ほとんどの場合無機塩もしくは金属イオン含有ポリマー、例えば単一物質の形態でのセベラマーである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
非常に一般的なリン酸塩結合性吸着剤は、水酸化アルミニウムもしくはアルミニウムヒドロキシカーボネートおよび他のアルミニウム（ＩＩＩ）組成物などのアルミニウム含有塩もしくは組成物に基づくものである。そのようなアルミニウム系リン酸塩吸着剤の一つの大きな欠点は、胃液との接触時における部分的溶解および胃および消化管でのＡｌ３＋放出において認めることができる。Ａｌ３＋蓄積の毒性効果は、長期的には、脳症に至る可能性がある。
【００１０】
代替物として、ＵＳ４９７００７９に記載のような酢酸カルシウムおよび炭酸カルシウムなどのカルシウム塩、炭酸マグネシウムなどのマグネシウム塩、炭酸ランタン、クエン酸鉄、酢酸鉄、安定化鉄酸化物、鉄水酸化物、鉄オキシ水酸化物もしくは鉄錯体などの鉄化合物がリン酸塩と結合し得ることが見出され、一般に認められている。しかしながら、これらの化合物またはそれらのイオンは、化合物が可溶性であったり、食品または胃液との組み合わせで可溶化されている場合にも吸収され得る。そこで例えば、炭酸塩などの難溶性の塩は、胃液の塩酸と反応し、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋を生じ得る。鉄化合物の場合、Ｆｅ３＋、さらにはアスコルビン酸との組み合わせでＦｅ２＋が生じ得る。これらのイオンはいずれも、生理的経路によって吸収され得る。
【００１１】
市販されていて、医学分野で報告されているリン酸塩結合用の製剤は通常、いわゆる単一製剤（ｍｏｎｏ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）からなり、それは使用される化合物の可能な最大の吸収を提供することで、生理的必要性を超える投与イオンの過量を生じる場合が多い。そのような過量は、生理的バランスを乱し得るものであり、そのようなミネラル過量による別の副作用によって生体にさらなる負担をかける可能性がある。例えば、高用量のカルシウムイオンの過量および再吸収は高カルシウム血症を生じ、大用量のマグネシウムは下痢などを伴う高マグネシウム血症を引き起こす。従って、そのような製剤の単一薬剤としての使用には限界がある。
【００１２】
高リン酸塩血症治療用の製剤におけるリン酸塩結合能力を有する複数の薬剤の組み合わせについて、例えばＥＰ１０４６４１０Ａ２に記載があり、そこでは生理的条件下では易溶性であるカルシウム化合物およびマグネシウム化合物の同時使用を特徴とするカルシウム含有およびマグネシウム含有リン酸塩結合剤の使用について言及されている。その発明によれば、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンの再吸収が互いの存在によって阻害されるという効果に関して、その同時投与が有益であると記載されている。
【００１３】
そうではあっても、十分なリン酸塩吸着を行うために用いられる量は高いものとせざるを得ず、阻害効果は一時的であることから、カルシウムおよびマグネシウムの過量の危険性は残る。
【００１４】
代わりに、ＥＰ０１５０７９２には、高リン酸塩血症の治療用の、生理的条件（ｐＨ６から９を意味する）下で難溶であるカルシウム化合物および／またはマグネシウム化合物を含む製剤が開示されている。そのような難溶性塩は、胃酸で認められ得る酸性ｐＨなどの低ｐＨで溶解性を示す。従って、そのような組成物は、腸溶コーティング製剤で投与することで、胃での可溶化および再吸収を回避しなければならない。
【００１５】
ＥＰ０８６８１２５Ｂ１では、酢酸カルシウムなどの１以上のカルシウム塩をさらに含んでいても良い、炭水化物もしくはフミン酸で安定化した水酸化鉄（ＩＩＩ）に基づくリン酸塩吸着性組成物について言及されている。そのような酢酸カルシウム添加は、特に５を超えるｐＨなどの高ｐＨを有するその発明による水酸化鉄組成物のリン酸塩結合能力を高めると記載されている。十分なリン酸塩吸収を達成するためには、そのような製剤で使用される水酸化鉄などのリン酸塩結合性化合物および酢酸カルシウムなどのカルシウム塩の量は高いものとならざるを得ない。さらに、そのような組成物での酢酸塩の使用は、アルカローシスを生じる場合がある。
【００１６】
さらに、鉄およびカルシウム塩の混合物を含むリン酸塩結合性組成物が、ＤＥ３２２８２３１Ａ１から知られており、そこではカルシウムイオンが部分的に鉄イオンその他の微量元素（例えば、マグネシウムもしくは亜鉛）によって置き換わっている、特にカルシウム含有多糖類の群からのカルシウム含有ポリマーに基づくカルシウム塩について言及されている。そのような不純物添加された多糖類の製造は複雑であり、正確に規定されたイオン比の塩は達成するのは容易ではない。生理的に妥当なリン酸塩結合性イオンのモル比または含有量は、そのような組成物については定義されていない。
【００１７】
高リン酸塩血症治療におけるリン酸塩結合用の別の組成物が、ＵＳ２００４／０１０５８９６に記載されており、そこではある一定のリン酸塩結合能力を持ち、ランタン、セリウムなどの多様な金属を含むいわゆる「混合金属化合物」について言及されている。ある特別な実施形態によれば、その混合金属化合物は、予測モル比３：３：２でカルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび鉄イオンを含むことができる。そのような混合金属化合物の製造では、アルカリ条件下での所期の金属の硫酸溶液の共沈を行う。そのような沈澱プロセスでは、共沈する化合物間の化学反応が起こり、その結果、化学結合を介して互いに結合した化合物を含む共沈化合物が生じる。従って、そのような沈澱法も複雑な手順を構成することは明らかである。さらに、有効イオン含有量の分析から、予測される値には到達できないと見ることができる。実際、カルシウム、マグネシウムおよび鉄を含む上記の具体的な混合金属化合物は、測定Ｃａ２＋：Ｍｇ２＋：Ｆｅ３＋比２．９：２．３；２を示す。カルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび鉄イオンのモル比を変えての沈澱の製造または実際に所望もしくは予測される量で前記イオンを含む組成物を製造するための溶液については記載されていない。共沈プロセスでは、非常に限られた元素モル比が得られるのみであって、やはりそれらの元素のうちのいずれかの過量のリスクがあるように思われる。さらに、そのような共沈は、非常にｐＨ依存性のリン酸塩吸着能力を示すために記載されている。さらに変化を受け乾燥した沈澱は、未変化で湿った沈澱と比較して低い吸着能力を示す。
【００１８】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｖｏｌ，  ９１，  Ｎｏ．１，  ２００２，  ５３−６６）でのＵＳ２００４／０１０５８９６の発明者Ｍ．ＷｅｂｂおよびＮ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓによる科学刊行物によれば、彼らの実験における混合金属化合物は、「層状複水酸化物」、「ハイドロタルサイト材料」または「ハイドロタルサイト」とも称される混合金属水酸化物として知られる種類の化合物に属する。ハイドロタルサイトは、粉末、粒子または顆粒状の金属塩の物理的混合物または混合物とは明らかに全くことなる層状無機物であることが知られている。
【００１９】
アルカリ溶液中での異なる金属化合物の共沈によって得ることができるさらに別の混合金属化合物が、ＷＯ２００７／０８８３４３から知られている。ＵＳ２００４／０１０５８９６の上記の共沈物とは対照的に、ＷＯ２００７／０８８３４３による混合金属塩は、ＭｇイオンまたはＣａイオン、好ましくはＭｇイオンおよびＦｅイオンと組み合わせてＦｅイオンなどの二つの異なる金属イオンのみを含む。Ｆｅイオン、ＭｇイオンおよびＣａイオンの沈澱については記載されていない。
【００２０】
さらに、そのような組成物の製造方法は、容易で、再現性があり、信頼できる回収率があることで、正確に規定されたモル比での組成物の製造を可能とするものであるべきである。さらに、そのような方法は、含有される関連金属イオンの量が大きく変動する組成物を提供すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の目的は、特に吸収される絶対量の低減に関して成分の生理的吸収を考慮して、１日当たりの推奨値について十分なリン酸塩結合能力を有する組成物を提供することにある。さらに、そのような組成物は、付与されるリン酸塩結合性化合物の過量を引き起こすことなく、従って望ましくない副作用を回避して、広いｐＨ範囲にわたって効果的なリン酸塩結合を可能とする。
【００２２】
驚くべきことに、例えば高リン酸塩血症の治療、ＣＫＤ患者の治療および／または血液透析患者の治療のための生理的条件下でのリン酸塩の結合では、生理的に許容される量の金属イオン吸収を制限して、過量による望ましくない副作用を回避することで生理的平衡を乱さない良好な治療法の目標が、カルシウム化合物、マグネシウム化合物および鉄化合物の至適な組み合わせによって達成可能であることが認められた。驚くべきことに、そのような組み合わせによって、推奨される１日（食事）許容量（ＲＤＡ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｄａｉｌｙ  (ｄｉｅｔａｒｙ)  ａｌｌｏｗａｎｃｅｓ）のみを用い、特にＣＫＤおよび血液透析の状態下での鉄についての吸収比を考慮して、関連する塩の混合物を含む組成物が可能であることがわかった。
【００２３】
本発明者は、カルシウム塩（例えば酢酸塩または炭酸塩）の形態での２０００から３０００ｍｇの量のカルシウムが、高リン酸塩血症の療法におけるリン酸塩吸着のための１日当たり推奨カルシウム塩量に相当するという仮定に基づいて行った。さらに、マグネシウム１０００ｍｇの量が、治療的リン酸塩吸着における炭酸マグネシウムの１日当たり推奨量に相当する。
【００２４】
生理的カルシウムおよびマグネシウム吸収を達成するための１日当たり推奨食物摂取は、そのような治療的に付与される量のそれぞれ約１／３、すなわち１日当たりカルシウム８００ｍｇおよびマグネシウム３００ｍｇに過ぎないことから、そのような治療的に付与される量は、すでに述べた過量の可能性を有している。さらに、１日の食事も、カルシウムおよびマグネシウムを通常はＲＤＡまで含むことに言及すべきである。しかしながら、、本発明は、総１日摂取量をＲＤＡ値の約２倍を超えず、しかも単一のリン酸カルシウムまたはマグネシウム結合剤のみの使用の摂取量以下とすることが可能である。高齢患者においては、食事で摂取されるカルシウムおよびマグネシウムの量は相対的に低いことから、過量の問題は比較的重大性が低い。
【００２５】
本発明者は、それぞれ治療上必要なリン酸塩結合値の約１／３を示す推奨１日摂取による量でカルシウムおよびマグネシウムを組み合わせ、鉄含有リン酸塩結合性化合物の群から選択される第三の生理的に許容されるリン酸塩結合性化合物で残りの１／３を補完することによって、推奨リン酸塩結合値または能力を得ることが可能であることを見出した。驚くべきことに、そのような組成物を用いると、含有される生理的に吸収可能な化合物の過量を起こすことなく推奨リン酸塩結合値を達成することができる。
【００２６】
さらに、いくつかの強力なリン酸塩結合剤の組み合わせを含むそのような組成物を用いることで、本発明は、特に広いｐＨ範囲にわたる高いリン酸塩結合能力および付与される化合物の吸収低下に関して改善された効力特性を有するリン酸塩結合剤を提供する。
【００２７】
さらに、物理的混合物で、特に塩または粉末の形態でのいくつかの強力なリン酸塩結合剤を混和もしくは混合するという解決法は、高い回収率で容易かつ再現性良く実施可能なそのような組成物の製造方法を提供する。そのような混和または混合方法は、複雑もしくは入念な工程段階や注意深い反応条件に拘束されるものではない。さらに、いくつかの塩または粉末の単なる混合は、下記に記載のリン酸塩吸着剤を必要とする患者の個々の状態をも考慮することができる組み込まれた物質およびそれの活性に関して、得られた混合物の高い変動性を許容するものである。特に鉄化合物はリン酸塩結合能力または活性において大幅に異なる可能性があることから、化合物が変わった場合にそのような活性の変動可能性があったとしても、本発明は、安定なリン酸塩吸着能力を有する非常に適合性の高いシステムを提供する。
【００２８】
さらに、各成分の組成および量を変えることで、例えば必要なリン酸塩吸着の等級、追加のカルシウム、マグネシウムもしくは鉄置換に関して、または患者の個々の身体状態（例：体重、性別、年齢、妊娠など）に従って、高リン酸血症患者の治療における具体的な必要条件に対して、最終組成物を容易に適合させることができる。
【００２９】
上記で引用の文書で、高リン酸塩血症もしくは慢性腎機能不全の治療または血液透析患者の治療のためのカルシウム、マグネシウムおよび鉄の塩の物理的混合物または混合物を開示しているものはない。さらに、本発明によって提供される３種類の塩成分の組み合わせは、既存の最新技術からは自明ではなかった。ＥＰ１０４６４１０Ａ２、ＥＰ０１５０７９２Ａ２またはＥＰ０８６８１２５Ｂ１などの少なくとも２種類のリン酸塩結合塩の混合物について記載した文書からは、それが追加の異なる金属イオンを含むさらなるリン酸塩結合性成分の添加に優ることのヒントは得られない。さらに、それぞれが自体でリン酸塩結合能力を提供する３種類の異なる金属イオン塩のそのような組み合わせが、一方でそのような組成物のリン酸塩結合能力を改善し、同時に推奨１日用量の許容量による量まで付与成分を低減することを可能とすることを示す示唆を見出すことはできない。さらに、前記文書の中で、推奨１日用量まで既存の量を低下させ、結果的に生じるリン酸塩結合能力の欠如を第３のリン酸塩結合性化合物を加えることで補償する可能性を提供するものはない。
【００３０】
３種類の金属全てを含むＤＥ３２２８２３１Ａ１およびＵＳ２００４／０１０５８９６に開示のものなどの組成物は、限られた範囲の使えるモル比で各種金属塩の複雑な反応プロセスを介して得ることができる組成物のみを提供する。そのような開示からも、関連する金属イオンの無機塩の単なる混合物または混合がリン酸塩結合においてプラス効果を提供するという情報を得ることはできない。さらに、ＤＥ３２２８２３１Ａ１もＵＳ２００４／０１０５８９６も、推奨１日用量による量に関して含まれる金属イオンの量を減らす可能性に関する情報を提供しない。ＤＥ３２２８２３１Ａ１はまだ、金属イオン含有量またはそのような成分のモル比については全く触れていないが、ＵＳ２００４／０１０５８９６のみが、沈澱物自体での推定モル比のある１実施形態について言及しているが、それはさらに、与えられた反応プロセスによっては達成できない。ＵＳ２００４／０１０５８９６では、付与される金属イオン含有量の総量や各種モル比含有量の具体的な効果については言及がない。ＵＳ２００４／０１０５８９６による組成物で選択されるモル比は、顕著な効果や特別な生成物の特性の結果ではないように思われ、イオンの推奨１日用量許容値に関してそのような比についての言及はない。従って、示されているモル比は偶然選択されたものである。
【００３１】
さらに、ＵＳ２００４／０１０５８９６は、補償される金属イオン比の変動または均衡の可能性について開示もしておらず、非常に多様な化合物を組み合わせたり、とにかくリン酸塩結合能力を安定に維持する可能性を提供するものでもない。従って、ＵＳ２００４／０１０５８９６は、リン酸塩結合能力の欠落をもたらすことなく、単一成分の組成物の均衡を取ることで変動する活性を調節する可能性を決して提供するものではない。
【００３２】
従って、本発明の目的は、身体内でおよび／または体液から（体内的に代謝経路内でまたは例えば透析液から体外的に）、リン酸塩を吸着する段階を有するリン酸塩を吸着するための医薬製剤として使用されるカルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物を含む組成物を提供することにある。特には本発明の目的は、高リン酸塩血症の治療、慢性腎機能不全（ＣＤＫ）患者の治療および／または血液透析患者の治療のための医薬製剤として使用される、カルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物を含む組成物を提供することにある。
【００３３】
本発明の文脈において、「塩」という用語は広義には、正電荷を有するカルシウム、マグネシウムまたは鉄原子および好適な負電荷を有するアニオンの異極（ｈｅｔｅｒｏｐｏｌａｒ）化合物を指す。そのような塩における結合は通常、イオン性の特徴を有するが、「塩」という用語は、例えば金属、特には鉄の酸化物または水酸化物の場合のように、多少極性の共有結合の共有が存在する可能性も含む。
【００３４】
そのような組成物のカルシウム塩およびマグネシウム塩は、炭酸塩、炭酸水素塩（重炭酸塩）、塩基性炭酸塩（炭酸塩を別としてヒドロキシルアニオンを含む）、酢酸塩、酸化物、水酸化物、アルギン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ケイ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。そのような組成物のカルシウム塩およびマグネシウムが、炭酸塩、炭酸水素塩（重炭酸塩）、塩基性炭酸、酢酸塩、酸化物、水酸化物およびそれらの混合物からなる群から選択されることが好ましく、より好ましくはそのような組成物のカルシウム塩およびマグネシウム塩は、炭酸塩および酢酸塩ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。マグネシウム塩に関しては、４ＭｇＣＯ３Ｍｇ（ＯＨ）２５Ｈ２Ｏなどのいわゆる塩基性マグネシウム炭酸塩が特に好ましい。本発明による特に好ましい実施形態は、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）および塩基性炭酸マグネシウム（４ＭｇＣＯ３Ｍｇ（ＯＨ）２５Ｈ２Ｏなど）を含む。
【００３５】
本発明による組成物の鉄塩は、好ましくは酸化鉄、水酸化鉄（Ｆｅ（ＯＨ）３）、鉄オキシ水酸化物（ＦｅＯ（ＯＨ）とも称される場合があるが、本発明は多様な含水量または縮合度の全ての鉄（ＩＩＩ）−オキシ／ヒドロキシル化合物を網羅するものである）、鉄錯体化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは前記鉄塩は、鉄（ＩＩＩ）塩から選択される。好ましい実施形態において、前記鉄塩は鉄（ＩＩＩ）水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）−オキシ水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）酸化物および／またはそれらの安定化型からなる群から選択される。好ましくは前記鉄塩は、炭水化物および／またはフミン酸（ｈｕｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）によって安定化される。有用な炭水化物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類および／または多糖類の群から選択することができる。可溶性または不溶性の炭水化物および／またはそれらの混合物を用いてそのような鉄化合物を安定化させることが可能である。そのような安定化炭水化物の例として、デンプン、アガロース、デキストラン、デキストリン、デキストラン誘導体、セルロースおよびそれの誘導体、ショ糖（サッカロース）、マルトース、乳糖またはマンニトールを挙げることができ、ショ糖によって安定化された鉄オキシ水酸化物塩が特に好ましい。そのような塩はさらに、デンプンを含むことができる。
【００３６】
例えば、そのような安定化鉄オキシ水酸化物塩は、ＥＰ０８６８１２５Ｂ１またはＷＯ０６／０００５４７に記載されている。従って、好ましくは炭水化物および／またはフミン酸によって安定化された、より好ましくはショ糖によって安定化された水酸化鉄または鉄オキシ水酸化物の使用が好ましいが、それは、安定化されていない鉄化合物の能力と比較して、そのような安定化鉄化合物の吸着能力が高いからである。従って、組成物中の鉄の総量を減らすことができる。
【００３７】
本発明による好ましい組成物は、
−炭酸カルシウムまたは炭酸水素カルシウム（重炭酸塩）、
−炭酸マグネシウム、塩基性炭酸マグネシウム（４ＭｇＣＯ３Ｍｇ（ＯＨ）２５Ｈ２Ｏなど）または炭酸水素マグネシウム（重炭酸塩）、および
−鉄（ＩＩＩ）水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）オキシ水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）酸化物および／または特にはショ糖および適宜にデンプンによって安定化されたそれらの安定化型、
の物理的混合物または混合物を含み、好ましくは金属のモル比を本明細書で定義の好ましい範囲に調節し、好ましくは金属の１日用量を本明細書で定義の好ましい範囲に調節している。
【００３８】
すでに指摘したように、リン酸塩結合組成物を形成する塩の金属イオンは、胃および空腸上部などの消化管での生理的吸収の基礎となっていることが知られており、それらによる吸収は主として、ほとんどの場合ｐＨ依存性である付与化合物の溶解度によって決まる。従って、酸性ｐＨで易溶である化合物は、特に胃での胃液量が多い場合には食物摂取前に主として胃で吸収される。産生条件下では難溶であるがｐＨが上昇すると可溶性となる化合物は、ｐＨが通常は５から８の範囲である腸で吸収される。
【００３９】
すでに言及したように、カルシウム、マグネシウムまたは鉄イオンなどのリン酸塩結合剤の吸収は、特に現在までに知られていてリン酸塩結合用に投与される組成物において、過量とそれによる機能障害を引き起こす可能性がある。
【００４０】
酸化鉄（ＣＡＳ登録番号１３３２−３７−２）からの鉄は吸収されにくいことから、酸化鉄が一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）ことは一般に知られている。さらに、例えば酸化鉄からのＦｅ３＋の放出とその後の吸収はｐＨ依存性である。それは、相対的に高いｐＨでは鉄塩から放出されるＦｅ３＋がごく少量であることを意味している。従って、Ｆｅ３＋は主として、産生条件下で放出および吸収される。従って、食物摂取によって胃液が減ることで胃のｐＨは上昇することから、最高の吸収は、空の状態の胃においてであり、食物と組み合わせた場合ではない。
【００４１】
健常成人での鉄の１日必要量は約１ｍｇであり、通常は鉄豊富食品（１０から２０ｍｇの鉄を含む食品）から吸収される。そうではあっても、慢性腎機能不全を患う患者および特には血液透析患者は、１０倍も鉄の吸収速度が限られる。その慢性疾患のために、肝臓での鉄吸収および鉄代謝遮断剤であるヘプシジンの合成が促進されて、鉄吸収の低下を起こす。さらに、血液透析患者は慢性的な血液損失を患っていることから、経口鉄製剤による治療を奏功させることができない。１日当たり２００ｍｇまでの用量の鉄も与える必要があることから、血液透析患者では静注鉄療法が推奨される。
【００４２】
血液透析患者の場合の１日鉄損失は鉄約５から８ｍｇ／日であることが知られている。例えば硫酸第一鉄などの鉄塩からの吸収速度は、約１％と推算されている。従って、推奨用量を供給するには、例えば硫酸第一鉄からの鉄５００から８００ｍｇ／日の量が必要であると考えられる。しかし、そのような高用量の硫酸第一鉄の投与によって、腸管副作用の発生率が非常に高くなるものと考えられる。従って、血液透析患者においては、静注鉄療法が推奨される標準である。しかしながら、ＣＫＤ患者では、経口鉄療法がやはり用いられる。代わりに、酸化鉄は、特に食物と組み合わせると消化管において実際には不溶である。従って、血液透析およびＣＫＤ患者の場合、鉄オキシ水酸化物の形態での鉄の投与摂取量は、例えば「Ｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅ９０／４９６／ＥＷＧ  ｄｅｓ  Ｒａｔｅｓ  ｖｏｍ  ２４．  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９０  ｕｂｅｒ  ｄｉｅ  Ｎａｈｒｗｅｒｔｋｅｎｎｚｅｉｃｈｎｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｎ」またはＵＳ  ＲＤＡ（推奨栄養所要量）で健常人について記載されている推奨１日許容量よりかなり高いものとなり得るものであり、最終的に吸収される鉄が健常人について推奨される量に相当する１ｍｇの量を超えないような形で高めることができる。吸収される鉄１ｍｇは、ＲＤＡの１４ｍｇ値の５から１０％吸収速度に相当する。
【００４３】
カルシウムの１日必要量は、約８００ｍｇであり、Ｃａ２＋  ２０ｍｍｏｌに相当する。カルシウム化合物の用量の約３０％のみが吸収されるという事実のため、１日吸収量はＣａ約２７０ｍｇであり、Ｃａ２＋  ７ｍｍｏｌに相当する。高リン酸塩血症治療の場合、炭酸カルシウムまたは酢酸カルシウムを１日１回、Ｃａ２＋２０００から３０００ｍｇ以下で投与する。そのような高用量により、血液透析患者における高カルシウム血症の公知の副作用が生じる。この種類の副作用を回避するため、カルシウムを含まないリン酸塩結合剤が開発されており、例えば炭酸ランタンおよびセベラマーである。しかしながら、これらの化合物は、生理的化合物ではないという問題を有する。ランタンはごくわずかしか吸収されないが、それは骨で認め得るものである。塩酸セベラマーはアシドーシスを生じる。さらに、炭酸ランタンおよびセベラマー療法下では、患者全員が食事から十分なカルシウムを吸収しているとは限らない。
【００４４】
マグネシウムの１日必要量は約３００ｍｇであり、Ｍｇ２＋  １２．３ｍｍｏｌに相当する。高リン酸塩血症治療の場合、Ｍｇ２＋４６５ｍｇ以下の炭酸マグネシウム用量は、下痢および軟便が報告されているそれより高用量の場合の公知の副作用を示さない。そうではあっても、高リン酸塩血症療法においてカルシウム化合物に代えて炭酸マグネシウムを用いることで、血管石灰化を減らすことができる。
【００４５】
本発明によれば、血液透析条件下での鉄吸収に関してであっても、投与される化合物の生理的吸収速度および１日推奨摂取量を考慮して、至適なリン酸塩結合能力を有する組成物を提供することが本発明の一つの主たる意図である。
【００４６】
「Ｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅ９０／４９６／ＥＷＧ  ｄｅｓ  Ｒａｔｅｓ  ｖｏｍ  ２４．  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９０  ｕｂｅｒ  ｄｉｅ  Ｎａｈｒｗｅｒｔｋｅｎｎｚｅｉｃｈｎｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｎ」によるカルシウムの推奨１日用量許容量は８００ｍｇであり、Ｃａ２＋  ２０．０ｍｍｏｌに相当する。
【００４７】
「Ｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅ９０／４９６／ＥＷＧ  ｄｅｓ  Ｒａｔｅｓ  ｖｏｍ  ２４．  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９０  ｕｂｅｒ  ｄｉｅ  Ｎａｈｒｗｅｒｔｋｅｎｎｚｅｉｃｈｎｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｎ」によるマグネシウムの推奨１日用量許容量は３００ｍｇであり、Ｍｇ２＋  １２．３ｍｇに相当する。
【００４８】
「Ｒｉｃｈｔｌｉｎｉｅ９０／４９６／ＥＷＧ  ｄｅｓ  Ｒａｔｅｓ  ｖｏｍ  ２４．  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９０  ｕｂｅｒ  ｄｉｅ  Ｎａｈｒｗｅｒｔｋｅｎｎｚｅｉｃｈｎｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｎ」による鉄の推奨１日用量許容量は、吸収速度を５から１０％（鉄約１ｍｇ）と仮定して、１４ｍｇである。前述のように、鉄の吸収は１０倍強低下し、少なくとも１００ｍｇの鉄という許容用量となる可能性がある。しかしながら、血液透析患者の場合、血液透析処置で１日血液損失があることから、１日当たり約５ｍｇの鉄が必要であるが、ＣＫＤ患者ではそれはない。特に血液透析患者、従って高リン酸塩血症を患う患者について、鉄過剰負荷を誘発することなく相対的に高くなる可能性のある鉄の１日用量を評価する上で、この相対的に高い必要量を考慮することになり得る。さらに、可溶性鉄塩からと実際には不溶の鉄オキシ水酸化物からとの間で鉄の吸収速度に少なくとも１０倍の差があり、それによってＣＫＤ患者では鉄過剰負荷に対する安全性が得られる。これにより、可能な１日用量は少なくとも５００ｍｇとなり、それは少なくとも９．０ｍｍｏｌのＦｅ３＋に相当する。
【００４９】
驚くべきことに、例えば粉末混合物の形態でカルシウム、マグネシウムおよび鉄の塩の混合物または混合物を含む組成物は、金属イオンの過剰と従って望ましくない副作用を生じることなく、至適なリン酸塩結合能力を示す上記で定義の推奨１日用量許容量以下の量で投与可能であることが見出された。
【００５０】
従って、１日用量当たり
Ｃａ２＋：２から６０ｍｍｏｌに相当する８０ｍｇから２４００ｍｇ、
Ｍｇ２＋：２から３０ｍｍｏｌに相当する４９ｍｇから７２９ｍｇ、
Ｆｅ３＋：２から３０ｍｍｏｌに相当する１１２ｍｇから１６７６ｍｇの金属の総量でカルシウム、マグネシウムおよび鉄の塩の混合物を投与するための本発明による組成物を提供することができる。
【００５１】
好ましくは、１日用量当たり
Ｃａ２＋：１０から３０ｍｍｏｌに相当する４００ｍｇから１２００ｍｇ、
Ｍｇ２＋；６から１８ｍｍｏｌに相当する１４６ｍｇから４３９ｍｇ、
Ｆｅ３＋：５から２０ｍｍｏｌに相当する２７９ｍｇから１１１７ｍｇの金属の総量でカルシウム、マグネシウムおよび鉄の塩の混合物を投与するための本発明による組成物が提供される。
【００５２】
上記の量に従ったカルシウム、マグネシウムおよび鉄の塩の推奨１日用量を含むそのような組成物の総量が単一用量単位での投与には高すぎる場合には、組成物を１日にいくつかの部分量または小分け単位で投与することができる。従って、本発明の１態様において、組成物を、１日に少なくとも一つ（１以上）の部分量または小分け単位で投与することができる。さらに、リン酸塩結合療法の一つの本質的側面は食物からのリン酸塩の結合において認められるべきであることから、本発明による組成物は、特に食物摂取との組み合わせでそれのリン酸塩結合能力を示すものである。従って、本発明による組成物は好ましくは、食事とともに投与すべきである。
【００５３】
特に、錠剤、フィルム錠またはカプセルの形態である本発明による組成物は、そのような製剤で処理可能な量において限度がある。従って、錠剤、フィルム錠またはカプセルなどの単一単位製剤が１日用量全量を含まないという自体が起こる可能性がある。いずれにせよ、組成物は好ましくは食事とともに投与すべきであるため、ほとんどの場合で１日にわたり分割しなければならないことから、１日用量全体の一部のみを含む製剤が好ましい。
【００５４】
従って、例えば複数の錠剤、フィルム錠、カプセルを１回でまたは当日にわたり分割して投与することで本発明による組成物を部分量で投与することが好ましい。１日当たりで推奨１日用量の総量が達成できる限りにおいて、そして小分け単位であっても混合物の組成物が下記で記載のＣａ２＋、Ｍｇ２＋およびＦｅ３＋イオンのモル比を含む限りにおいて、そのような１日にわたる分割はあまり重要ではない。そうではあっても、１日用量の小分け単位への分割は、錠剤、フィルム錠またはカプセルの形態での組成物に限定されない。特に好ましい実施形態において組成物は、１日用量総量のいくつかの（複数の）相対的に小さい量またはその総量のいくつかの（複数の）部分が各食事とともにその当日にわたって分割して投与される粉末の形態である。
【００５５】
従って、本発明の１実施形態において、カルシウム、マグネシウムおよび鉄塩の混合物の１日用量の総量を、１日当たりいくつかの（複数の）部分量で投与する。さらに、そのような部分量は例えば、粉剤、粒剤、カプセル、錠剤、フィルム錠、サシェ剤またはスティックの形態である。別の実施形態において、本発明による組成物は、一つの部分量が上記で定義の範囲による１日用量当たりの総量の１／４を含む部分量で投与される。
【００５６】
例えば、カルシウム８００ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）（リン酸塩結合用の推奨１日用量の約１／３）とマグネシウム３００ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）の組み合わせによって、吸収能力は３２ｍｍｏｌとなり、それはカルシウム１３００ｍｇと等価である。これは、上記のリン酸塩結合用のカルシウム２０００ｍｇ用量の約２／３である。さらに、鉄約１５００ｍｇに相当する鉄オキシ水酸化物を含むリン酸塩結合剤約７．５ｇの１日用量（ＯＨｅｒｇｅｓｅｌｌ  ａｎｄ  Ｅ  Ｒｉｔｚ，  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ  １４，  Ｉｓｓｕｅ  ４  ８６３−８６７）によって血清リン酸塩の減少が生じる。これは、カルシウムおよびマグネシウムの組み合わせで、これが約１／３（鉄５００ｍｇ、鉄９．０ｍｍｏｌに相当）まで減る可能性があることを意味している。比較的リン酸塩結合能力が低い（例えば、Ｈｅｒｇｅｓｅｌｌによって用いられたものの２／３）が、相対的に鉄含有量が高い（例えば、３倍高い）通常の鉄オキシ水酸化物を摂取すると、１１９０ｍｇ鉄オキシ水酸化物（Ｆｅ（ＯＯＨ））の形態で鉄７５０ｍｇを用いなければならない。
【００５７】
カルシウム、マグネシウムまたは鉄の含有量を上記で示した最小値まで低下させ、残りの成分を増加させることでこの低下を補償して安定なリン酸塩結合能力を得ることによって、本発明による組成物を変えることができる。さらに、カルシウムおよび／またはマグネシウムの含有量を上記で示した範囲で上昇させて、リン酸塩結合能力の低下した鉄化合物のリン酸塩結合活性における低下を補償して安定なリン酸塩結合値を得ることで、前記組成物を変えることができる。
【００５８】
そうではあっても、成分を変えることで、モル比を考慮しなければならない。
【００５９】
本発明による組成物は、好ましくはＣａ２＋：Ｍｇ２＋のモル比１：０．０２から２０およびＣａ２＋：Ｆｅ３＋のモル比１：０．０２から２０を含むことができる。
【００６０】
やはり好ましくは、本発明による組成物は、Ｃａ２＋：Ｍｇ２＋のモル比１：０．２０から０．７８またはＣａ２＋：Ｍｇ２＋のモル比１：０．８０から０．９９または１：１．０３から２．００を含む。
【００６１】
本発明による別の好ましい組成物は、Ｃａ２＋：Ｆｅ３＋のモル比１：０．０２から０．６５またはＣａ２＋：Ｆｅ３＋のモル比１：０．６７から０．６８または１：０．７から０．９９を含む。
【００６２】
本発明によるある特に好ましい実施形態は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋およびＦｅ３＋それぞれを本明細書で定義の水晶１日用量許容値以下の量で含む。
【００６３】
従って、そのような特に好ましい実施形態は、好ましくは食事とともに単一単位でまたは１回もしくはその日にわたって分割して投与される部分量で、１日用量当たり
Ｃａ２＋：２０ｍｍｏｌに相当する８００ｍｇ、
Ｍｇ２＋：１２．３ｍｍｏｌに相当する３００ｍｇ、
Ｆｅ３＋：９ｍｍｏｌに相当する５００ｍｇの金属の総量でＣａ２＋、Ｍｇ２＋およびＦｅ３＋を含む。
【００６４】
本発明による組成物の鉄化合物の量は、使用される鉄化合物のリン酸塩結合能力によって決まる。特に、上記で挙げた安定化鉄（ＩＩＩ）化合物は、改善されたリン酸塩結合能力を示すことから、相対的に少ない総量で投与することができる。
【００６５】
例えば好ましい化合物である炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび鉄酸化物／水酸化物のリン酸塩結合能力はｐＨ依存性である。従って、ｐＨが高くなると、炭酸カルシウムおよびマグネシウムのリン酸塩結合能力は上昇するが、鉄の酸化物／水酸化物のリン酸塩結合能力は低下する。さらに、炭酸塩と鉄オキシ水酸化物の組み合わせは、鉄溶解度の低下とその結果としての鉄吸収低下を保証するものである。この効果は、胃におけるｐＨをさらに上昇させる消化管での酸と炭酸塩の即時反応に関連して説明することができる。Ｆｅ（ＯＨ）３の溶解度積によれば、ｐＨ単位の各上昇は鉄の溶解度を１０００倍低下させ、それは非常に大きい値であり、鉄の吸収および可能性のある副作用に対して決定的に影響を与える。
【００６６】
本発明による組成物に含まれる化合物のｐＨ依存性は、下記のように並べることができる。
【００６７】
炭酸カルシウムまたは炭酸水素カルシウムは、弱酸性ｐＨで至適なリン酸塩結合能力を示す。その結合能力は、ｐＨ３＜ｐＨ５．５＞ｐＨ８と並べることができる。
【００６８】
炭酸マグネシウム、塩基性炭酸塩（４ＭｇＣＯ３×Ｍｇ（ＯＨ）２×５Ｈ２Ｏなど）または炭酸水素塩は、腸における生理的条件下などの中性または弱塩基性ｐＨで至適なリン酸塩結合能力を示す。その結合能力は、ｐＨ３＜ｐＨ５．５＜ｐＨ８と並べることができる。
【００６９】
鉄酸化物／水酸化物は、胃での胃液における生理的条件下などの酸性ｐＨで至適なリン酸塩結合能力を示す。その結合能力は、ｐＨ３＞ｐＨ５．５＞ｐＨ８と並べることができる。
【００７０】
さらに、本発明による組成物で投与される化合物は、互いに吸収されるのを防ぐ。安定化された不溶性水酸化鉄は、強酸条件（＜ｐＨ３）下でのみ溶解度が上がることから、腸ではごくわずかしか吸収されない。炭酸塩の存在は、胃でのｐＨが３以下に低下するのを防ぐ。さらに、カルシウムは鉄の吸収を阻害し、マグネシウムはカルシウムの吸収を阻害、その逆も言える。そのような機序は、リン酸塩結合性化合物投与後の高カルシウム血症または高マグネシウム血症のリスクをさらに低下させるものである。
【００７１】
従って、本発明によるリン酸塩結合カルシウム、マグネシウムおよび鉄塩の組み合わせを用いると、生理的条件下で認められる少なくともｐＨ２から８の広いｐＨ範囲にわたって至適かつバランスの良好なリン酸塩結合特性を示す高リン酸塩血症および慢性腎機能不全の治療用の組成物を提供することができる。
【００７２】
本発明による組成物の別の利点は、容易かつ安全な製造方法で認めることができる。
【００７３】
本発明による組成物は、前記塩の物理的混合物または混合物を含む。これは、前記組成物がカルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩を混合することによって得られることを意味する。さらに、前記組成物は、粉末、顆粒、結晶、クランブ（ｃｒｕｍｂｓ）その他の利用可能な形のカルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩を混合することで得ることができる。好ましくは前記組成物は、それらの塩の粉末を混合することで得ることができる。
【００７４】
適宜に、本発明による組成物のカルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物は、それらの塩の圧縮混合粉末である。
【００７５】
本発明による組成物は、少なくとも１種類の別の医薬物質および／または製薬上許容される賦形剤を含むことができる。
【００７６】
本発明の１態様では、前記混合物は、高リン酸塩血症または慢性腎臓機能不全を患う患者の治療において特に必要とされる別の医薬物質と組み合わせることができる。そのような対象となる別の医薬物質は、例えばビタミンＤおよびそれの誘導体、ビタミンＥおよび／またはそれの誘導体などの酸化防止剤、システインなどのアミノ酸、グルタチオンなどのタンパク質、フラボン類および／またはフラバノイド類またはこれらの混合物である。
【００７７】
好ましい実施形態では、本発明による組成物は、ビタミンＤおよび／またはそれの誘導体から選択される少なくとも１種類の別の医薬物質を含む。
【００７８】
本発明による混合物は、例えばカプセル、錠剤、フィルム錠、サシェ剤、スティック、粒剤または粉剤などの生薬製剤として提供することができる。そのような生薬製剤は、一般に許容される賦形剤、補助成分、着色剤および香味剤を用いて公知の技術に従って製造することができる。従って、本発明による組成物は好ましくは、乾燥形態である。
【００７９】
従って、別の実施形態において、本発明による組成物は、少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤を含む。好ましくは、そのような製薬上許容される賦形剤は、充填剤、結合剤、着色剤、香味剤および／または不快な味を隠すための成分の群から選択される。
【００８０】
本発明による組成物は、ヒトの治療用であるとともに動物の治療用でもある。
【００８１】
本発明による組成物は、経口投与または口周囲投与用であり、組成物の経口投与が好ましい。
【００８２】
本発明の１態様において、本発明による組成物は栄養補助食品である。
【００８３】
本発明の別の態様において、本発明による組成物は、食物摂取との時間的関連で投与される。別の実施形態において、本発明による組成物は、少なくとも１種類の食料品と当該組成物を混合することで用いられる。そのような投与は、それの栄養補助食品としての使用か医薬組成物としての使用かとは無関係に選択することができる。
【００８４】
本発明の主題である組成物の塩の前述の量は、１日の食事とともに摂取されるいくつかの（複数の）単一用量、部分量または小分け単位に分けることができる本明細書で定義の平均通常１日用量に相当する。好ましくは、１日用量は、１日用量のうちの１部を１日に２回含む４部、例えば朝食で１部と夕食で１部そして例えば昼食などの主要な食事で２部という具合に分ける。患者の個々の栄養摂取行動に従って、用量を分割および投与することができることは言うまでもない。要するに、投与される用量の分割は、各食事の量、栄養価および組成に従って選択すべきである。例えば、例えば肉およびタンパク質が豊富な食事などのリン酸塩豊富食には、相対的に高い用量を伴うべきである。そうではあっても、好ましくは１日推奨量を超えるべきではない。
【００８５】
従って、本発明はさらに、本発明による１日用量当たりの組成物の総量の投与を、各食事で摂取する部分量に分割し、１日当たりの部分量で投与される組成物の総量が本発明による１日総量を構成する、本明細書で定義の組成物の使用を含む。
【００８６】
好ましくは、１日用量当たりの組成物の総量は、本発明による１日用量当たりの総量の１／４をそれぞれ含む四つの部分量に分割され、二つの部分量は主たる食事とともに投与され、一つの部分量はそれぞれ２回の軽い食事とともに投与される。
【００８７】
本発明による組成物は、代謝経路内で体内的（ｉｎｔｅｒｎａｌｌｙ）に、または例えば透析液から体外的（ｅｘｔｅｒｎａｌｌｙ）に、身体中および／または体液からのリン酸塩を吸着する段階を有する、リン酸塩を吸着するための医薬組成物の製造に用いることができる。
【００８８】
下記において、本発明の好ましい実施形態をまとめた。
【００８９】
１．リン酸塩を吸着するための医薬製剤として使用される、カルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物または混合物を含む組成物。
【００９０】
２．体内的および／または体外的に、身体中および／または体液からのリン酸塩を吸着する段階を有する、実施形態１による組成物。
【００９１】
３．高リン酸塩血症の治療、慢性腎機能不全（ＣＫＤ）患者の治療および／または血液透析患者の治療を含む実施形態１または２のうちの一つによる組成物。
【００９２】
４．前記カルシウム塩およびマグネシウム塩が炭酸塩、炭酸水素塩、塩基性炭酸塩、酢酸塩、酸化物、水酸化物およびこれらの混合物からなる群から選択される前記実施形態のうちのいずれか一つによる組成物。
【００９３】
５．前記鉄塩が鉄酸化物、鉄水酸化物、鉄オキシ水酸化物、鉄錯体化合物およびそれらの混合物からなる群から選択される前記実施形態のうちのいずれか一つによる組成物。
【００９４】
６．前記鉄塩が鉄（ＩＩＩ）塩類から選択される前記実施形態のうちのいずれか一つによる組成物。
【００９５】
７．前記鉄塩が鉄（ＩＩＩ）水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）オキシ水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）酸化物および／またはそれらの安定化型から選択される前記実施形態のうちのいずれか一つによる組成物。
【００９６】
８．前記鉄塩が炭水化物および／またはフミン酸によって安定化されている前記実施形態のうちのいずれか一つによる組成物。
【００９７】
９．前記鉄塩がショ糖により、適宜にショ糖およびデンプンによりによって安定化されている前記実施形態のうちのいずれか一つによる組成物。
【００９８】
１０．カルシウム：マグネシウムのモル比が１：０．０２から２０であり、カルシウム：鉄のモル比が１：０．０２から２０である前記実施形態のうちのいずれか一つによる組成物。
【００９９】
１１．カルシウム：マグネシウムのモル比が１：０．２０から０．７８である実施形態１０に記載の組成物。
【０１００】
１２．カルシウム：マグネシウムのモル比が１：０．８０から０．９９である実施形態１０に記載の組成物。
【０１０１】
１３．カルシウム：マグネシウムのモル比が１：１．０３から２．００である実施形態１０に記載の組成物。
【０１０２】
１４．カルシウム：鉄のモル比が１：０．０２から０．６５である実施形態１０に記載の組成物。
【０１０３】
１５．カルシウム：鉄のモル比が１：０．６７から０．６８である実施形態１０に記載の組成物。
【０１０４】
１６．カルシウム：鉄のモル比が１：０．７から１．５０である実施形態１０に記載の組成物。
【０１０５】
１７．１日用量当たり
カルシウム：２から６０ｍｍｏｌに相当する８０ｍｇから２４００ｍｇ、
マグネシウム：２から３０ｍｍｏｌに相当する４９ｍｇから７２９ｍｇ、
鉄：２から３０ｍｍｏｌに相当する１１２ｍｇから１６７６ｍｇ
の金属総量でカルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物を投与するための前記実施形態のうちのいずれか一つによる組成物。
【０１０６】
１８．１日用量当たり
カルシウム：１０から３０ｍｍｏｌに相当する４００ｍｇから１２００ｍｇ、
マグネシウム：６から１８ｍｍｏｌに相当する１４６ｍｇから４３９ｍｇ、
鉄：５から２０ｍｍｏｌに相当する２７９ｍｇから１１１７ｍｇ
の金属総量でカルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物を投与するための前記実施形態のうちのいずれか一つによる組成物。
【０１０７】
１９．カルシウム塩、マグネシウム塩および鉄塩の混合物の１日用量の総量を、１日当たり１回以上の部分量で投与する実施形態１７または１８のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１０８】
２０．１回の部分量が１日用量当たり総量の１／４を含む実施形態１９に記載の組成物。
【０１０９】
２１．
−炭酸カルシウムおよび／または炭酸水素カルシウム、
−炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウムおよび／または塩基性炭酸マグネシウムおよび
−鉄（ＩＩＩ）水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）オキシ水酸化物および／または鉄（ＩＩＩ）酸化物および／またはこれらの安定化型
の混合物を含む前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１１０】
２２．前記塩の物理的混合物または粉末混合物それぞれを含む前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１１１】
２３．前記組成物が前記塩を混合することによって得ることができる前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１１２】
２４．前記組成物が前記塩の粉末を混合することによって得ることができる前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１１３】
２５．前記組成物が前記塩の圧縮されていても良い混合粉末である前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１１４】
２６．少なくとも一つの別の製薬上活性な物質および／または製薬上許容される賦形剤を含む前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１１５】
２７．ビタミンＤおよび／またはそれの誘導体、ビタミンＥおよび／またはそれの誘導体などの酸化防止剤、システインなどのアミノ酸類、グルタチオンなどのペプチド類、フラボン類および／またはフラバノイド類またはこれらの混合物から選択される少なくとも一つの別の製薬上活性物質を含む実施形態２６に記載の組成物。
【０１１６】
２８．充填剤、結合剤、着色剤、香味剤および／または不快な味をマスクするための成分の群から選択される少なくとも一つの製薬上許容される賦形剤を含む実施形態２６に記載の組成物。
【０１１７】
２９．粉剤、粒剤、カプセル、錠剤、フィルム錠、スティックまたはサシェ剤の形態である前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１１８】
３０．ヒトの治療用である前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１１９】
３１．動物の治療用である前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１２０】
３２．経口投与用である前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１２１】
３３．栄養補助食品である前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１２２】
３４．食物摂取との時間的関連での投与のための前記実施形態のうちのいずれか一つに記載の組成物。
【０１２３】
３５．ヒトおよび／または動物でのリン酸塩吸着のための医薬組成物製造における、前記実施形態のうちのいずれか一つに従って定義の組成物の使用。
【０１２４】
３６．前記組成物を少なくとも一つの食料品および／または別の栄養補助食品と混合する、前記実施形態のうちのいずれか一つに従って定義の組成物の使用。
【０１２５】
３７．１日用量当たりの前記組成物の総量の投与を、各食事で摂取される部分量に分ける、前記実施形態のうちのいずれか一つに従って定義の組成物の使用。
【０１２６】
３８．１日用量当たりの前記組成物の総量を四つの部分量に分け、各部分量が１日用量当たりの総量の１／４を含み、二つの部分量を主たる食事とともに投与し、一つの部分量を二つの軽い食事それぞれとともに投与する、実施形態３７に記載の使用。
【０１２７】
３９．１日用量当たりの前記組成物の総量が実施形態１７または１８で定義されるものである実施形態３５から３８のうちのいずれか一つに記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコの尿におけるリン濃度を示す図である。
【図２】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコの腎臓リン排出を示す図である。
【図３】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコのリン摂取（％）との関係での腎臓リン排出を示す図である。
【図４】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコの１日飼料摂取を示す図である。
【図５】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコの１日リン摂取を示す図である。
【図６】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコの１日飼料摂取（個々のデータ）を示す図である。
【図７】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコの１日リン摂取（個々のデータ）を示す図である。
【図８】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコの尿中のリン濃度（個々のデータ）を示す図である。
【図９】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコの腎臓リン排出（個々のデータ）を示す図である。
【図１０】本発明によるリン酸塩吸着性組成物を与えたネコのリン摂取（％）との関連での腎臓リン排出（個々のデータ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１２９】
下記の実施例によって、本発明を説明する。
【０１３０】
実施例
下記の実施例は、それぞれ１日用量用の組成物を構成している。
【実施例１】
【０１３１】
【表１】
2012519201.tif 000002
【０１３２】
実施例１の組成物から、一つの成分の相対的に低いモル比を他の成分の相対的に高いモル比で置き換えて、下記の組成物を推定することができる。
【実施例２】
【０１３３】
【表２】
2012519201.tif 000003
【実施例３】
【０１３４】
【表３】
2012519201.tif 000004
【実施例４】
【０１３５】
【表４】
2012519201.tif 000005
【実施例５】
【０１３６】
【表５】
2012519201.tif 000006
【実施例６】
【０１３７】
【表６】
2012519201.tif 000007
【実施例７】
【０１３８】
リン酸塩結合能力が２倍低い鉄オキシ水酸化物を用いる場合、組成は下記の通りである。
【表７】
2012519201.tif 000008
【０１３９】
さらに、カルシウム、マグネシウムまたは鉄の含有量を例えば実施例１のものの１０から５０％の最小値まで低下させ、残りの成分を増量することでその低下を補償して実施例１の場合と同じリン酸塩結合能力を得ることによって、実施例１の組成を変えることができる。
【０１４０】
さらに、アルカローシスが回避可能な限りにおいて、炭酸塩に代えて酢酸塩も用いることが可能である。
【０１４１】
さらに、通常の鉄オキシ水酸化物に代えて、例えばＥＰ０８６８１２５Ｂ１またはＵＳ６１７４４４２Ｂ１に記載の安定化鉄オキシ水酸化物を用いることができる。そのような鉄オキシ水酸化物は、相対的に高い吸着能力という利点を有する。従って、合計鉄用量は低くなり、例えば７５０ｍｇに代えて、わずか５００ｍｇとなり、それは例えばそのような成分の２０から４０Ｚ％のみの相対的に低い鉄含有量を補償するものである。次の実施例では、サッカロース（ショ糖）によって安定化された鉄オキシ水酸化物を含むそのような組み合わせをまとめてある。
【実施例８】
【０１４２】
【表８】
2012519201.tif 000009
【実施例９】
【０１４３】
【表９】
2012519201.tif 000010
【実施例１０】
【０１４４】
【表１０】
2012519201.tif 000011
【実施例１１】
【０１４５】
【表１１】
2012519201.tif 000012
【実施例１２】
【０１４６】
【表１２】
2012519201.tif 000013
【実施例１３】
【０１４７】
【表１３】
2012519201.tif 000014
【実施例１４】
【０１４８】
【表１４】
2012519201.tif 000015
【実施例１５】
【０１４９】
【表１５】
2012519201.tif 000016
【０１５０】
実施例１から１５に言及の量は、食事とともに摂取されるいくつかの単一用量に分割することができる平均通常１日用量に相当する。好ましくは、その１日用量は４部に分けられ、例えば朝食と夕食に１部で２回、例えば昼食などの主たる食事に２部である。全ての混合物が、例えば着色剤および香味剤などの一般に許容される賦形剤を用いることで例えばカプセル、錠剤、フィルム錠、サシェ剤、粒剤および粉剤などの生薬製剤の形態で提供することができる。その混合物は、高リン酸塩血症および／または慢性腎臓機能不全を患う患者の治療において特殊もしくは高いニーズが存在する他の物質と組み合わせることができる。対象となる物質は、例えばビタミンＤおよび／またはそれの誘導体、ビタミンＥおよび／またはそれの誘導体などの酸化防止剤、システインなどのアミノ酸類、グルタチオンなどのペプチド類、フラボン類および／またはフラバノイド類またはそれらの混合物である。
【実施例１６】
【０１５１】
ネコでのリン利用能に対する実施例１１による組成物の効果についての検討
ネコの腸での本発明による組成物のリン結合能力を、食物からのリン摂取の低減に関して調べた。
【０１５２】
時期および実験群
本研究では、４つの実験時間単位を網羅し、それぞれが１４日間を含むことで、試験の合計時間は４×２週間（８週間）となった。
【０１５３】
実験動物群は、ネコの４群からなるものであり、それぞれが２匹のネコを含み、それらの動物は、実際の身体測定値および動物の性別を考慮して選択しておいたものである。ネコの平均年齢は２．５年であり、いずれの動物も健常であり、臨床状態はなかった。それらの群に対する投与計画の割り当ては無作為に行った。動物２匹の各群は、実験経過全体を通して一貫した投与量で飼育した。
【表１６】
2012519201.tif 000017
【０１５４】
１）２食品小分け単位／日で投与される１日量
２）初期体重に基づく
第一の実験単位の前に、２週間の順応期を設けた。この順応期間では、ネコの飼料にリン酸塩結合組成物は加えなかった。
【０１５５】
それぞれが２週間の長さであるその後の四つの実験時間単位では、ネコには、下記の投与計画に従って飼料と混合した実施例１１による組成物を投与した。
【表１７】
2012519201.tif 000018
【０１５６】
栄養素
ネコは、比較的低いが表３によるリンの要求量を網羅しているキャットフードで飼育した。
【表１８】
2012519201.tif 000019
【０１５７】
各ネコには、ＮＲＣ２００６（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ２００６）に従って計算した個々の飼料量で１日２回飼育した。実施例１１による組成物を、表１による量で各飼料に混合した。
【０１５８】
結果
実験期間中、体重は大部分は安定に保たれた。健康状態は変化なく維持された。
【０１５９】
飼料からのリン酸塩結合能力に関する実施例１１による組成物の効力を下記のものによって評価した。
【０１６０】
−飼料摂取（ｇ／日）
−リン摂取（ｍｇ／日）
−尿量（ｍＬ／日）
−尿中のリン濃度（ｍｇ／ｍＬ）
−腎臓リン排出（ｍｇ／日）
−腎臓リン排出／リン摂取（％）。
【０１６１】
下記の結果／群を評価した。
【表１９】
2012519201.tif 000020
【０１６２】
実施例１１によるリン酸塩結合性組成物の用量が増えるに連れて、尿中のリン濃度（図１）および腎臓リン排出（図２および３）が低下することが明らかになった。飼料摂取は、用量による影響を受けず、その結果として、これらの群を通じて同等のリン摂取があった。
【０１６３】
群３は、飼料およびリンの摂取増加を示している（図４および５）。表５に従って全ての動物の個々のデータを比較すると（図６から１０）、これが動物番号６のデータにおける矛盾の結果生じていることが明らかになる。
【表２０】
2012519201.tif 000021
【０１６４】
考察
本研究の目的は、本発明による組成物のリン酸塩吸着効力を調べることにあった。
【０１６５】
腸におけるリン吸着によって、糞便の増加および腎臓リン排出の低下が生じる。一方で、腎臓リン排出低減が、制限された臓器機能に対する負荷軽減を意味し、他方ではそれによって、高リン酸塩血症を防ぐことから、この側面は、特に腎臓機能不全を患う患者の治療において重要なものである。結果的に、効果的なリン酸塩結合剤の使用は、腎臓機能不全患者の治療を支援するものである。
【０１６６】
この基礎となる研究は、腎臓リン排出の低減に対する本発明によるリン酸塩結合性組成物の効力を示すことができた。さらに、リン酸塩結合性組成物の用量増加として目視できるようになる比較的低い腎臓リン排出の意味での効力向上によって、用量依存性効果を認めることができた（図９）。概して、飼料摂取は、リン酸塩結合性組成物の用量増加によって影響されなかったことから、同等の１日リン摂取を仮定することができる。平均より高い飼料摂取と従って平均より高いリン摂取を示して、それにより群３において逸脱した結果を生じた群３からの動物６が例外となるが、動物６を考慮しなければ、記載の用量依存的効果を明瞭に認めることができる。
【０１６７】
動物６の逸脱した結果に関しては、個々の条件および影響も影響し得ることが明らかになる。選択して試験設計では、特に同等の試験動物を群分けし、測定サイクルを３回繰り返すことで、そのような個々の条件は検出可能である。
【０１６８】
最後に、一つの試験群内で、一定の試験結果が得られ、それはリン酸塩結合能力の効力を示すものであると言うことができる。
【０１６９】
さらに、用量を上昇させると、効力上昇が明らかになる。リン酸塩結合性組成物の量が大きくなっても飼料摂取に栄養しなかったことから、同等の用量推奨量によって、腎臓リン排出の顕著な低下が生じる可能性があると仮定することができるが、ただしリン酸塩結合性組成物の用量が相対的に低いとしても、すでに尿におけるリン排出を低下させていることから、効力を示している。結果的に、リン酸塩結合性組成物の投与される用量については、飼料による高いリン摂取量によって、リン酸塩結合性組成物の量が高くなって、腎臓リン排出の効果的な低減が行われることから、１日リン摂取も考慮する必要がある。１日リン摂取は、栄養素ならびに個体の飼料摂取によって影響を受ける。従って、リン酸塩結合性組成物の効力の評価および用量推奨量の推算値を、１日リン摂取量に基づいて評価すべきである。従って、これらの側面を考慮すると、基礎となる研究によるリン酸塩結合性組成物は、ネコにおける飼料からのリンの利用能、従って腎臓リン排出を低下させる上で好適であるように思われる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2012519201.tif 000028
【図８】
2012519201.tif 000029
【図９】
2012519201.tif 000030
【図１０】
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【国際調査報告】
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2012519201.tif 000033
2012519201.tif 000034