(57)【要約】  【解決手段】  プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチン、デキサメタゾンおよびボルテゾミブの組み合わせの投与によって多発性骨髄腫を治療する方法が記載されている。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の多発性骨髄腫を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンを含む組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ベンダムスチンおよびドキソルビシンを、前記プロテアソーム阻害剤の投与の前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プロテアソーム阻害剤を、前記ベンダムスチンおよびドキソルビシンの投与の前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ベンダムスチンおよび前記プロテアソーム阻害剤を、前記ドキソルビシンの投与の前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ドキソルビシンを、前記ベンダムスチンおよび前記プロテアソーム阻害剤の投与の前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記プロテアソーム阻害剤およびドキソルビシンを、前記ベンダムスチンの投与の前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ベンダムスチンを、前記プロテアソーム阻害剤およびドキソルビシンの投与の前に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ベンダムスチンを投与し、その後ドキソルビシンを投与し、その後前記プロテアソーム阻害剤を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ドキソルビシンを投与し、その後ベンダムスチンを投与し、その後前記プロテアソーム阻害剤を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記プロテアソーム阻害剤を投与し、その後ドキソルビシンを投与し、その後ベンダムスチンを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロテアソーム阻害剤を投与し、その後ベンダムスチンを投与し、その後ドキソルビシンを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ドキソルビシンを投与し、その後ベンダムスチンを投与し、その後前記プロテアソーム阻害剤を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ドキソルビシンを投与し、その後前記プロテアソーム阻害剤を投与し、その後ベンダムスチンを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
２１日周期の４および５日目に前記ベンダムスチンを投与し、
２１日周期の１、４、８、および１１日目に前記プロテアソーム阻害剤を投与し、かつ２１日周期の４日目に前記ドキソルビシンを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ベンダムスチンを約７５〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記プロテアソーム阻害剤を約１．０〜約１．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロテアソーム阻害剤を約２．０〜約２．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ドキソルビシンはリポソームドキソルビシンの形態で、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ベンダムスチンを約９０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、前記プロテアソーム阻害剤を約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、かつ前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ベンダムスチンを約１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、プロテアソーム阻害剤を約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、かつ前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ベンダムスチンを約１５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、プロテアソーム阻害剤を約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、かつ前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ベンダムスチンを約１８０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、プロテアソーム阻害剤を約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、かつ前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ベンダムスチンを約２１０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、プロテアソーム阻害剤を約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、かつ前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
フィルグラスチムを投与することをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記フィルグラスチムを約５μｇ／ｋｇ／日の用量で６日目から開始して好中球がＡＮＣ>１０００に回復するまでＳＣ投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記プロテアソーム阻害剤、ドキソルビシンおよびベンダムスチンを静脈内投与する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記プロテアソーム阻害剤、ドキソルビシンおよびベンダムスチンを腹腔内投与する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記プロテアソーム阻害剤、ドキソルビシンおよびベンダムスチンを経口投与する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記プロテアソーム阻害剤が、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチルボロン酸である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
多発性骨髄腫に対する併用薬剤療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は骨髄の悪性腫瘍であって、癌性形質細胞の増殖が制御不能になり、腫瘍を形成するものである。こうした腫瘍が複数の場所で成長する場合、それらは多発性骨髄腫と称される。通常、形質細胞は骨髄細胞中５パーセント未満を占めるが、多発性骨髄腫の患者では１０パーセント〜９０パーセント超である。ＭＭはまた、インタクト単クローン性免疫グロブリン（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥ、「Ｍ−蛋白」）もしくはベンスジョーンズ蛋白（単クローン性遊離Ｌ鎖）を過剰産生するという特徴を有する。高カルシウム血症、貧血症、腎障害、細菌感染に対する感受性の亢進、および正常免疫グロブリンの産生不全は、多見されるＭＭの臨床的症状である。骨髄における悪性形質細胞の異常増殖は、身体全体に多くの重大な問題を引き起こし得る。異常細胞は徐々に骨内部に侵入し骨皮質（外層）を侵食する。これらの脆化骨は、特に脊椎骨、頭蓋骨、肋骨および骨盤において、比較的容易に骨折する。
【０００３】
ＭＭの年間発生率は１００，０００人当り約４人であり、この状況は６５歳をメジアン年齢とする高齢世代に共通しており、４０歳未満はＭＭ患者の３％を占めるに過ぎない。患者は初期には化学療法および／またはステロイドに応答を示すが、殆どの患者は最終的に耐性疾患に苦しむことになる。Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）"Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ−３４１  ｍａｒｋｅｄｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．"  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９：１１３６−１１４４。細胞毒性化学療法は、症状を示す患者の生存を延ばす。しかしながら、治療を受けたＭＭ患者の予後は依然芳しくない。このように、ＭＭの治療は基本的に一時しのぎである。幹細胞サポートを伴う高用量化学療法は、完全応答の割合を増加させるが、全体としての延命効果はさほど大きくはなく、全ての患者が決まって再発する。Ａｔｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）"Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ"．Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐｅ  Ｆｒａｎｃａｉｓ  ｄｕ  Ｍｙｅｌｏｍｅ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．３３５：９１−９７。またＣｈｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）"Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ  ｒｅｓｃｕｅ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．"Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．３４８：１８７５−１８８３も参照されたい。高用量アルキル化剤のタンデムサイクル強化治療（全身照射を行う、または行わないで）を行うと患者の転帰が改善されたとする研究がある。Ａｔｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）"Ｓｉｎｇｌｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｄｏｕｂｌｅ  ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．"Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００３；３４９：２４９５−２５０２。またＢａｒｌｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）"Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．"Ｂｌｏｏｄ  １０３：３０−３２も参照されたい。しかしながら、全ての研究で改善が認められたわけではなかった。Ｃａｖｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）"Ｓｉｎｇｌｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔａｎｄｅｍ  ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ：  Ｉｔａｌｉａｎ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．"Ｔｈｅ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ．２００３：４（ｓｕｐｐｌ）。自己幹細胞移植を含む一次化学療法の後、進行した患者がさらに化学療法を受けても、一般には、得られる恩恵は限定的である。総じて、現状におけるＭＭの細胞毒性化学療法の結果は、普通には停滞期が到来することが示唆され、新規な治療法が必要であることを示している。
【０００４】
プロテアソーム阻害剤がＭＭの治療に有効である可能性が示されている。プロテアソーム（多触媒性プロテアーゼ（ＭＣＰ）、多触媒性プロテイナーゼ、多触媒性プロテイナーゼ複合体、多触媒性エンドペプチダーゼ複合体、２０Ｓ、２６Ｓ、またはインゲンシンとも呼ばれる）は全ての真核細胞の細胞質および細胞核の両者に存在する大きな多タンパク質複合体である。殆どの細胞タンパク質がＡＴＰ依存タンパク質分解を行えるのは、高度に保存されている細胞構造によるものである（Ｔａｎａｋａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，２４７，５３７）。２６Ｓプロテアソームは、両端を１９Ｓ調節サブユニットでキャップした、２０Ｓコア触媒複合体からなる。２６Ｓプロテアソームは、ユビキチン分子の付加によって既にマークされているタンパク質を分解することができる。プロテアソーム活性を阻害するプロテアソーム阻害剤は、細胞周期タンパク質または腫瘍抑制因子の順序だった分解を阻害することによって癌の進行を阻止または遅延させると考えられている。
【０００５】
ＰＳ−３４１、または［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸としても知られているボルテゾミブは、ボロン酸ジペプチドプロテアソーム阻害剤であって、インビトロおよびＭＭ患者を含む臨床試験の両方で抗腫瘍活性を示した。Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）"Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ−３４１  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．"Ｂｌｏｏｄ．１０１：２３７７−２３８０。Ｆｉｅｌｄ−Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）"Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ（ＶｅｌｃａｄｅＴＭ）ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．"Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．２（３）：２７１−２７９。ボルテゾミブは、転写因子ＮＦ−κＢの活性化を阻害し、アポトーシスを誘発し、ＭＭ細胞の骨髄間質細胞への結合を阻害し、骨髄環境下でのＭＭの成長因子および生存因子の産生を阻害する。現在、移植後の再発状況下のＭＭの治療用に、あるいは移植が不適切な患者の二次治療としてこれが認可されている。
【０００６】
ボルテゾミブに加えて、他のプロテアソーム阻害剤もまた知られている。例えば、米国特許公開第２００５／０１０７３０７Ａ１号明細書には、ＣＥＰ−１８７７０として知られている化合物を含む、新規なボロン酸プロテアソーム阻害剤の一群が記載されている。化学名が［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチルボロン酸であるＣＥＰ−１８７７０は、経口活性を有することが示されており、ＭＭやプロテアソーム阻害剤に反応する他の悪性腫瘍の治療に対して好ましい腫瘍選択性プロファイルを有する。Ｐｉｖａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）"ＣＥＰ−１８７７０：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａ  ｔｕｍｏｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ．"Ｂｌｏｏｄ；１１１：２７６５−２７７５。
【０００７】
ボルテゾミブとペグ化されたリポソームドキソルビシンＤＯＸＩＬ（登録商標）との組み合わせが、ＭＭの、たとえ再発した難治性疾患患者においても、有効な治療法であることが示されている。Ｏｒｌｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）"Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐｅｇｙｌａｔｅｄ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｐｌｕｓ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ  ａｌｏｎｅ  ｉｎ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ：ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．"Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２５：３８９２−９０１。再発／難治性疾患の患者とは、マイナーまたはそれより良好な応答を示してきたところで再発し、その後、救済治療の間も進行しているか、または最後の治療から６０日以内に進行が認められた患者であると定義される。
【０００８】
ＦＤＡは、少なくとも１回の一次治療を受けていて、かつ過去にボルテゾミブを使用したことがない多発性骨髄腫患者の治療に、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）とボルテゾミブとの組み合わせの使用を認めている。Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）"Ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ａｎｄ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ"Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  １：３１７−３２３。認可された治療法では、ボルテゾミブを１．３ｍｇ／ｍ２の用量で３週毎に１日目、４日目、８日目および１１日目に静脈内にボーラス投与する。ＶＥＬＣＡＤＥ（ボルテゾミブ）は粉末で提供され、生理食塩水で１ｍｇ／ｍｌに調製する。こうして、患者には、通常、１回当たり約２〜２．５ｍｌがｉｖボーラス投与される。ＤＯＸＩＬ（登録商標）ＰＬＤ（リポソームドキソルビシン）は３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。ＤＯＸＩＬ（登録商標）ＰＬＤ調製物は５％のデキストロースで２５０ｍｌに希釈され、ボルテゾミブ投与後４日目に、１時間の点滴静注により投与される。最初のＤＯＸＩＬ（登録商標）ＰＬＤ用量では、点滴に由来する反応のリスクを最小限にするため、初期速度を１ｍｇ／ｍｉｎとする。点滴由来の悪反応が認められなければ、１時間で薬剤投与が完了するように点滴速度を速める。患者は、疾患の進行または許容し難い毒性の発現がなければ、８サイクルまで治療を受けることができる。
【０００９】
ベンダムスチンはプリンアナログ／アルキル化剤のハイブリッド薬剤であって、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）を含む、ヒトの数種の癌に対して良好な臨床活性を示してきた。ベンダムスチン塩酸塩の化学名は、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−ブタン酸，５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−，一塩酸塩である。ベンダムスチン塩酸塩は次の構造式を有する。
【化１】
2012508749.tif 000002
【００１０】
ベンダムスチンは非ホジキンリンパ腫、ＣＬＬ、乳癌、およびＭＭに対して臨床的に有効であることが示されている。コルチコステロイドとの併用では、ベンダムスチンは、新たに診断されたＭＭ患者に対してメルファランより優れていることが示された。Ｐｏｎｉｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １３２：２０５−１２。
【００１１】
ベンダムスチン、デキサメタゾンおよびボルテゾミブの併用が、多発性骨髄腫の治療に有効であることが示された。Ｆｅｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ，ｄｅｘａｍａｔｈａｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ"；Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（２００７）Ｄｅｃ；４８：１２，２２９８−９。ベンダムスチン、ボルテゾミブおよびプレドニソンの併用もまた、８０％の応答率を達成することが示された。Ｌｏｎｉａｌ  Ｓ．，"Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ：ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ"；Ｃｌｉｎ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｍｙｅｌｏｍａ（２００７）Ｄｅｃ；８：Ｓｕｐｐｌ  １，Ｓ１８−２３。
【００１２】
しかしながら、公表されたデータでは、ベンダムスチンとドキソルビシン（またはミトキサントロン）の併用は、リンパ腫細胞に対してインビトロでは拮抗的であり、ベンダムスチン／ドキソルビシンの併用によるＭＭの治療に関する研究意欲を削ぐものであった。Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）"Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ'ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ．"Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ８６：４８５−９３。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
多発性骨髄腫患者に最善の長期転帰を提供することができる治療オプションは依然必要である。その中でも、一般により症状を示し、かつ潜在的余病を有する高齢者であって、特に治療を求めている再発または難治性疾患の患者に対する新規の治療法が、特に緊急に要求されている。本研究がここに開示されるまで、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンの３種の併用療法についての研究はなされたことがなかった。この３種の併用療法は、最近診断されたＭＭ患者、および再発または難治性疾患患者双方の治療に対する解決法を提供するものである。
【００１４】
前述の引用文献は全て、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
対象における多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。対象に、有効量の、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンを含む組み合わせを投与する。
【００１６】
ある好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。
【００１７】
他の好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチルボロン酸である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】Ｈ９２９細胞において、ドキソルビシンおよびボルテゾミブを併用したときのベンダムスチンの相乗的な細胞毒性活性を示す代表的な実験。Ｂ、１５μｇ／ｍｌベンダムスチン；Ｄ、０．０３μｇ／ｍｌドキソルビシン；Ｖ、２．５ｎｍｏｌ／Ｌのボルテゾミブ；Ｂ＋Ｄ、１５μｇ／ｍｌベンダムスチンおよび０．０３μｇ／ｍｌドキソルビシン；Ｂ＋Ｖ、１５μｇ／ｍｌベンダムスチンおよび２．５ｎｍｏｌ／Ｌボルテゾミブ；Ｄ＋Ｖ、０．０３μｇ／ｍｌドキソルビシンおよび２．５ｎｍｏｌ／Ｌボルテゾミブ；Ｂ＋Ｄ＋Ｖ、１５μｇ／ｍｌベンダムスチンと０．０３μｇ／ｍｌドキソルビシンおよび２．５ｎｍｏｌ／Ｌボルテゾミブとの併用。薬剤併用の相乗効果は、測定された細胞生存率が各薬剤単独の効果の積より低いときと定義される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書および特許請求の範囲には、記載した形態に関係する様々な用語が使用されている。そうした用語には、特に指定がなければ当該技術分野における通常の意味が与えられる。他の明確に定義された用語は、本明細書中に与えられた定義通りに解釈されるべきである。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されているとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容からそうでないことが明らかでない限り、複数の対象を含む。
【００２１】
量、時間の経過などの測定可能な値に関してここで使用する用語「約」は、その特定値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、より一層好ましくは±１％、さらに好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する（そのような変動が開示した方法を実施するのに適当であるとき）。
【００２２】
本明細書中に使用されるとき、「対象」という用語には、温血動物、好ましくはヒトなどの哺乳動物が含まれる。好ましい実施形態では、対象は霊長類である。より一層好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００２３】
Ｉ．発明の方法
対象における多発性骨髄腫を治療する方法を提供する。対象に、有効量の、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンを含む組み合わせを投与する。驚いたことに、ベンダムスチンとドキソルビシンとの併用がリンパ腫細胞では拮抗的であることが知られているにもかかわらず、それらの併用には相乗効果が認められる。Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）"Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｌｏｗ−ｇｒａｄｅ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ'ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ．"Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ８６：４８５−９３。本発明の方法によれば、治療薬の有効量を減少させることができ、これは、治療を受ける対象の副作用を減少させることができることから、有利である。
【００２４】
本発明において、プロテアソーム阻害剤は適切なものであればいかなるものも使用することができる。本発明に有用な多くのボロン酸プロテアソーム阻害剤は、Ａｄａｍｓらによる米国特許第５７８０４５４号、同６０８３９０３号、同６６１７３１７号、同６７４７１５０号および同７１１９０８０号の明細書に、またＧｕｐｔａによる米国特許第６７１３４４６号および同６９５８３１９号の明細書に記載されている。ボロン酸のこのグループの中で好ましいものは、ボルテゾミブとしても知られている［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸であり、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）という商品名でＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されている。ボルテゾミブは次の構造を有する。
【化２】
2012508749.tif 000003
【００２５】
本発明に有用なボロン酸プロテアソーム阻害剤の他のグループは、Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｉらによる米国特許公開第２００５／０１０７３０７号明細書に記載されている。それらの化合物の中で好ましいのは、ＣＥＰ−１８７７０としても知られている［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチルボロン酸であり、次の構造を有する。
【化３】
2012508749.tif 000004
【００２６】
さらに他のプロテアソーム阻害剤は、米国特許第７，２２３，７４５号明細書および米国特許公開第２００６／０１８９８０６Ａ１号明細書に記載されており、両者ともにその全体が、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２７】
本発明で使用されるドキソルビシンは、天然物のダウノマイシンに近い、アントラサイクリン系抗生物質である。本発明では、塩、エステル、多形体または溶媒和物としてなど、任意の適切な形態でこれを使用することができる。ドキソルビシンは、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）の突然変異株から初めて単離され、初期にはアドリアマイシンと命名されたが、その名前は後にドキソルビシンに変更された。Ａｒｃａｍｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９６９）"Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ，１４−ｈｙｄｒｏｘｙｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ，ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｆｒｏｍ  Ｓ．ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓ．"Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．１１：１１０１−１１１０。ドキソルビシンは、環原子７でグリコシド結合によってアミノ糖、ダウノサミンと結合しているナフタセンキノン核からなる。好ましい塩は、ドキソルビシン塩酸塩：５，１２−ナフタセンジオン，１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−メトキシ−，ヒドロクロライド（８Ｓ−シス）−である。構造式は次の通りである。
【化４】
2012508749.tif 000005
【００２８】
ＤＯＸＩＬ（登録商標）の商品名で市販されているペグ化リポソーム形態のドキソルビシン（ＰＬＤ）が特に好ましい。例えば、Ｈｕａｎｇらによる米国特許第４，９２７，５７１号明細書を参照されたい。ＤＯＸＩＬ（登録商標）ＰＬＤは、殺菌済みの半透明の赤色リポソーム分散体として、１０ｍＬまたは３０ｍＬのガラス製使い捨てバイアル入りで提供される。各バイアルには、２０ｍｇまたは５０ｍｇのドキソルビシンＨＣｌが、濃度２ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６．５で含まれる。ＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソーム担体は、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォエタノールアミンナトリウム塩（ＭＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、３．１９ｍｇ／ｍＬ；完全水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、９．５８ｍｇ／ｍＬ；およびコレステロール、３．１９ｍｇ／ｍＬからなる。各ｍＬには、また、約２ｍｇの硫酸アンモニウム；緩衝剤としてヒスチジン；ｐＨ調節用に塩酸および／または水酸化ナトリウム；および等張性を維持するためのスクロースが含まれる。ＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソーム中には薬剤が９０％超封入されている。リポソームは、活性薬剤を封入することができる、リン脂質二重層からなる微小な小胞である。ＤＯＸＩＬ（登録商標）ＰＬＤのＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソームは、単核食細胞系（ＭＰＳ）により発見されないよう、また血液中での循環時間を増加させるために、表面結合メトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）とともに調合される。このプロセスは、しばしばペグ化と呼ばれる。ペグ化ＤＯＸＩＬ（登録商標）リポソームは、微小サイズ（約１００ｎｍ）であることと循環時の持続性によって、改質された、しばしば障害を有する腫瘍血管系を貫通することができると考えられている。
【００２９】
ＭＰＥＧ−ＤＳＰＥは次の構造式を有する。
【化５】
2012508749.tif 000006
【００３０】
ＨＳＰＣは次の構造式を有する。
【化６】
2012508749.tif 000007
【００３１】
この形態のドキソルビシンの主な利点は、心毒性の低減にあるといわれている。リポソームの薬剤保護効果は、少なくとも部分的には、組織内分布の顕著な変化と注入薬剤の放出速度によるものである。
【００３２】
ベンダムスチンは、本発明においては、塩、エステル、多形体または溶媒和物としてなどの任意の適切な形態で使用することができる。好ましい塩の形態は、ベンダムスチン塩酸塩である。注射用ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン塩酸塩）が特に好ましい。ＴＲＥＡＮＤＡは、殺菌済みのノンパイロジェニックホワイトからオフホワイト色の凍結乾燥粉末として使い捨てバイアル入りで提供される。各バイアルにはベンダムスチン塩酸塩１００ｍｇおよび米国薬局方マンニトール１７０ｍｇが含まれる。バイアルは２０ｍＬの米国薬局方の注射用滅菌水で戻し、米国薬局方の０．９％塩化ナトリウム注射液の５００ｍＬ点滴バッグに必要用量を移して投与することができる。戻した溶液のｐＨは、２．５〜３．５が好ましい。
【００３３】
任意の適切な投与法を使用することができる。例としては、注射（皮下、静脈、非経口、腹腔内、随腔内など）、経口、吸入および経皮投与などが挙げられる。注射は、ボーラス注射であっても、連続点滴であってもよい。投与経路により、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよび／またはドキソルビシンを選択した材料でコーティングしたり、あるいは分散させたりして、それらの意図した作用を果たす能力に悪影響を及ぼすおそれのある自然条件から保護することができる。プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンは、単独で、または医薬品として許容されている担体とともに投与することができる。さらに、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンは、個別に（すなわち、順次）、混合物として一度に、またはその任意の組み合わせ（例えば、プロテアソーム阻害剤とベンダムスチンは同時で、ドキソルビシンは別個に）で投与することができる。プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよび／またはドキソルビシンは、インビボで活性な形態に変換されるプロドラッグとして投与することができる。
【００３４】
この組み合わせの有効量は、多発性骨髄腫の治療、例えば望ましくない細胞の増殖の抑制、あるいは対象内に既に存在している良性細胞集団または悪性腫瘍の縮小に必要な、または十分な量である。有効量は、治療または抑制すべき細胞増殖のタイプ、使用する治療薬のタイプ、特定のプロテアソーム阻害剤、対象の大きさ、または癌細胞の増殖もしくは腫瘍の重篤度などの因子によって変化する。考慮すべき他の因子としては、治療を行うための特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康状態、および処方医の判断などが挙げられる。本発明の化合物の医薬品組成物中の割合もしくは濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）および投与経路などの数多くの因子によって変化する。例えば、プロテアソーム阻害剤は、非経口投与では、その化合物を約０．１〜約１０％重量／体積含有する水性生理緩衝液として提供することができる。プロテアソーム阻害剤のある典型的な用量範囲は、１日当たり、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ（体重）である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。プロテアソーム阻害剤の用量は、病気ないし疾患のタイプと進行度、特定の患者の総合的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の調合、および投与経路などに依存しやすい。有効用量は、インビトロ試験または動物のモデル試験系から得られた用量応答曲線を外挿して決定することができる。
【００３５】
有効量は、組み合わせを構成する個々の薬剤（プロテアソーム阻害剤または化学療法薬）の選択の仕方に影響され得る。当業者であれば上記の因子を調べ、プロテアソーム阻害剤または治療薬の組み合わせの有効量について、必要以上の実験を行うことなく決定することができよう。例えば、プロテアソーム阻害剤と化学療法薬との組み合わせの有効量の決定に、インビトロアッセイを使用することができる。通常の技術者であれば、上記のインビトロアッセイで組み合わせて使用する個々の薬剤の量を適切に選択するであろう。その選択した量が特定の薬剤の組み合わせにおいて有効な量であったかどうかを決定するために、細胞生存率を使用することができる。例えば、アッセイで使用するために選択する量は、好ましくは細胞の少なくとも５０％、より好ましくは７５％、特に好ましくは少なくとも９５％が殺滅する量であろう。好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤および治療薬の有効用量は、毒性水準以下の量である。毒性水準以下の量という用語は、ここでは、細胞の殺滅が約１０％未満である用量をいう。
【００３６】
投与計画もまた、有効量に影響を及ぼす。プロテアソーム阻害剤は、治療薬投与の前に、同時に、または後に、対象に投与することができる。また、複数回に分けた投与や時差投与で毎日または順次に投与することができ、あるいは一回の投与量を連続点滴で投与することができる。さらに、投与量は、治療状況の急迫度によって、比例的に増加または減少させることができる。
【００３７】
「投与計画」という用語は、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンの投与のタイミングや投与順序をいい、これらの組み合わせが、多発性骨髄腫または癌細胞の増殖の治療に意図した効果を発揮するようにするものである。投与計画、すなわち、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンの投与のタイミングおよび／または順序は、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンの薬物動態、治療もしくは抑制すべき細胞増殖のタイプ、対象の大きさ、癌細胞増殖もしくは腫瘍の重篤度、または有効量などの因子によって変わり得る。組み合わせを構成する個々の薬剤（プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシン）の選択の仕方が「計画投与」に影響を及ぼす。例えば、細胞が治療薬と接触した後、その細胞をプロテアソーム阻害剤と接触させることが望ましい実施形態では、治療薬投与の前に薬物動態的に遅いプロテアソーム阻害剤を投与して、細胞が治療薬と接触した後にプロテアソーム阻害剤に接触するよう、治療薬投与の前に薬物動態的に遅いプロテアソーム阻害剤を投与することができる。薬物動態的に高速のプロテアソーム阻害剤を治療薬の後に投与して、細胞が治療薬と接触した後にプロテアソーム阻害剤に接触するようにすることができる。当業者であれば、プロテアソーム阻害剤および／または治療薬の適切な投与計画を決定するに当たって、必要以上の実験を行うことなく、上記因子や、プロテアソーム阻害剤の研究から得られた技術を見直すことができよう。
【００３８】
治療上有効なプロテアソーム阻害剤の量と、治療上有効な治療薬、例えば、化学療法薬の量は、医者（「臨床主治医」）が、当業者と同様、知られている技術を使用し、また似た状況下で得られた結果を観察することによって容易に決定することができる。投与量は、臨床主治医の判断による患者の必要量、治療する疾患の重篤度、および使用する特定の化合物によって変化する。治療上有効な量または用量を決定するに当たって、臨床主治医は、特にこれらに限定されるものではないが、関与する特定の増生細胞／腫瘍細胞；特定の薬剤の薬物速度論的特性とその投与形態および経路；望ましい治療の時間的経過；哺乳動物の種；その大きさ、年齢および全体的な健康；関与する具体的な疾患；疾患の程度、併発または重篤度；個々の患者の応答；投与する特定の化合物；投与形態；投与する調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択する投与計画；併用療法の種類；その他の関連する状況などの多くの因子を考慮する。例えば、米国特許第５，４２７、９１６号明細書には、個々の患者の抗悪性腫瘍治療の有効性を予測する方法が記載されており、本発明の治療手順と併せ使用することができる方法がいくつか示されている。
【００３９】
治療は、化合物の最適用量より少ない少用量で開始することができる。その後、その状況下で最善の効果が得られるまで、少しずつ用量を増加させるべきである。便宜的に、必要ならば１日当たりの全用量を複数に分けて、その日に投与することもできる。
【００４０】
プロテアソーム阻害剤の治療上の有効量は、１日当たり、体表面積１平方メートル当たり約１ミリグラム（ｍｇ／ｍ２体表面積／日）〜約３ｍｇ／ｍ２体表面積であると考えられる。使用する特定の阻害剤に応じて、好ましい用量は、約１ｍｇ／ｍ２〜約２ｍｇ／ｍ２体表面積、約１ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２体表面積または約２ｍｇ／ｍ２〜約２．５ｍｇ／ｍ２体表面積である。典型的には、プロテアソーム阻害剤は投与計画に従って、１周期の特定の日に投与される。例えば、プロテアソーム阻害剤は２１日周期の１、４、８および１１日目に投与することができる。そのような投与計画では、投与日に上記用量が提供され、患者には、１、４、８および１１日目にそれぞれ、例えば、約１ｍｇ／ｍ２〜約２ｍｇ／ｍ２体表面積、または約１ｍｇ／ｍ２〜約１．５ｍｇ／ｍ２体表面積等が投与される。
【００４１】
ベンダムスチンおよびドキソルビシンの治療上の有効量は十分に確立され、かつ／または、当該技術分野で認められている方法により容易に決定することができる。
【００４２】
多発性骨髄腫を治療するためにプロテアソーム阻害剤とベンダムスチンおよびドキソルビシンとを任意に組み合わせたときの有効性は、抗癌治療を受けている患者から採取した２つ以上のサンプルを比較することによりモニターすることができる。一般に、第１のサンプルは治療を始める前に患者から採取し、治療中に１つ以上のサンプルを採取することが好ましい。そのような使用では、治療前の癌細胞発現のベースラインを測定し、その後、治療過程を通して癌細胞発現のベースライン状態の変化をモニターする。あるいは、治療前のベースラインサンプルは必要とせずに、治療中に採取した２つ以上の連続したサンプルを使用することができる。そのような使用では、対象から得た第１のサンプルを、癌細胞の発現の増減を決定するためのベースラインとして使用する。
【００４３】
一般に、治療の有効性をモニタリングする場合、患者からの２つ以上のサンプルを試験する。好ましくは、少なくとも１つの治療前サンプルを含む３つ以上の連続して採取したサンプルを使用する。
【００４４】
対象の多発性骨髄腫を治療する方法が提供される。対象に、有効量の、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンを含む組み合わせを投与する。
【００４５】
好ましい実施形態では、ベンダムスチンおよびドキソルビシンを、プロテアソーム阻害剤の投与の前に投与する。他の好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤を、ベンダムスチンおよびドキソルビシンの投与の前に投与する。
【００４６】
好ましい実施形態では、ベンダムスチンおよびプロテアソーム阻害剤を、ドキソルビシンの投与の前に投与する。他の好ましい実施形態では、ドキソルビシンを、ベンダムスチンおよびプロテアソーム阻害剤の投与の前に投与する。
【００４７】
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤およびドキソルビシンを、ベンダムスチンの投与の前に投与する。他の好ましい実施形態では、ベンダムスチンを、プロテアソーム阻害剤およびドキソルビシンの投与の前に投与する。
【００４８】
また、ベンダムスチンを投与し、その後ドキソルビシンを投与し、その後プロテアソーム阻害剤を投与する、好ましい実施形態が提供される。他の好ましい実施形態では、ドキソルビシンを投与し、その後ベンダムスチンを投与し、その後プロテアソーム阻害剤を投与する。他の好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤を投与し、その後ドキソルビシンを投与し、その後ベンダムスチンを投与する。さらに他の好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤を投与し、その後ベンダムスチンを投与し、その後ドキソルビシンを投与する。他の好ましい実施形態では、ドキソルビシンを投与し、その後ベンダムスチンを投与し、その後プロテアソーム阻害剤を投与する。さらに他の好ましい実施形態では、ドキソルビシンを投与し、その後プロテアソーム阻害剤を投与し、その後ベンダムスチンを投与する。
【００４９】
また、２１日周期の４および５日目にベンダムスチンを投与し、２１日周期の１、４、８、および１１日目にプロテアソーム阻害剤を投与し、そして２１日周期の４日目にドキソルビシンを投与する、好ましい実施形態が提供される。前臨床モデルにより、ボルテゾミブ投与後４８〜７２時間までに、プロテアソーム活性がほぼ完全に回復することが示されている。Ｋａｎｅ  ｅｔ  ａｌ，"Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）：Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ  ａｐｐｒｏｖａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇ  ｏｎ  ｐｒｉｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．"Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ（２００３）８：５０８−５１３。したがって、２１日周期に組み込まれた待機期間により、毒性は最小限に抑えられる。Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，"Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ：ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．"Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００６）５７：３３−４７。ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）のウエブサイトに掲載されている患者の安全情報によれば、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）は血小板減少症および好中球減少症を伴うが、これらは、各周期の最後の投与の後に最下点に達し、通常、次の周期の開始前には回復するという循環パターンを辿る（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｖｅｌｃａｄｅ．ｃｏｍ／ｐａｔ＿ｓａｆｅｔｙ＿ｉｎｆｏ＿ｍｃｌ．ｈｔｍｌ参照）。血小板および好中球の減少と回復の循環パターンは、週２回投与の８周期まで一貫しており、累積的な血小板減少症または好中球減少症を示す証拠はなかった。
【００５０】
さらに他の好ましい実施形態では、ベンダムスチンを約７５〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日投与する、上記実施形態のいずれか１つの方法が提供される。
【００５１】
他の好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブであり、約１．０〜約１．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、上記実施形態のいずれか１つの方法が提供される。他のプロテアソーム阻害剤の用量は選択した阻害剤によるであろう。例えば、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチルボロン酸の好ましい用量は、前述したように、約２．０〜約２．５ｍｇ／ｍ２である。
【００５２】
他の好ましい実施形態では、ドキソルビシンがリポソームドキソルビシンの形態であり、約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２、好ましくは約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、上記実施形態のいずれか１つの方法が提供される。
【００５３】
他の好ましい実施形態では、ベンダムスチンが約９０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、プロテアソーム阻害剤が約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつドキソルビシンがリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、上記実施形態のいずれか１つの方法が提供される。
【００５４】
本発明のある態様では、ベンダムスチンが約１２０ｍｇ／ｍ２／日投与され、プロテアソーム阻害剤が約１．３ｍｇ／ｍ２投与され、かつドキソルビシンがリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００５５】
本発明の他の態様では、ベンダムスチンが約１５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、プロテアソーム阻害剤が約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつドキソルビシンがリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００５６】
本発明のさらに他の態様では、ベンダムスチンが約１８０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、プロテアソーム阻害剤が約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつドキソルビシンがリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００５７】
本発明のさらに他の態様では、ベンダムスチンが約２１０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、プロテアソーム阻害剤が約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、かつドキソルビシンはリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００５８】
本発明の他の観点では、フィルグラスチムなどの顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を投与することをさらに含む、上記実施形態のいずれか１つの方法が提供される。好ましい実施形態では、フィルグラスチムを約５μｇ／ｋｇ／日の用量で第６日目から開始して好中球がＡＮＣ>１０００に回復するまでＳＣ投与する。ＡＮＣは「好中球絶対数」の略語である。
【００５９】
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤、ドキソルビシンおよび／またはベンダムスチンは静脈内投与される。他の好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤、ドキソルビシンおよび／またはベンダムスチンは腹腔内投与される。さらに他の好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤、ドキソルビシンおよび／またはベンダムスチンは経口投与される。
【００６０】
好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである。
【００６１】
さらに他の好ましい実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチルボロン酸である。
【００６２】
本発明のプロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンを医薬品としてヒトや動物に投与する場合、それらはそれ自体として、あるいは、例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含有し、医薬品として承認されている担体と組み合わせた医薬品組成物として与えることができる。
【００６３】
医薬品組成物中の活性成分の実際の用量は、特定の患者が所望の治療応答を達成するのに有効であって、その患者に毒性を与えることのない活性成分の量、組成および投与形態よって変わる。
【００６４】
プロテアソーム阻害剤、ドキソルビシンおよびベンダムスチンを含む併用療法は、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンを同時に細胞と接触させることにより達成することができる。そのような併用療法は、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンを含む単一組成物または医薬調合物を細胞と接触させることにより、あるいは、２つ以上の個別の組成物または調合物（１つの組成物がプロテアソーム阻害剤を含み、他の１つの組成物がベンダムスチンまたはドキソルビシンを含み、そして他の１つの組成物がベンダムスチンまたはドキソルビシンを含む）を細胞と接触させることにより達成することができる。
【００６５】
あるいは、プロテアソーム阻害剤の投与を、ベンダムスチンまたはドキソルビシンによる治療の前または後に数分〜数週間の間隔をおいて行うことができる。ベンダムスチン、ドキソルビシンおよびプロテアソーム阻害剤を別々に細胞に適用する実施形態では、通常、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンの細胞に対する併用効果がなお十分に発揮されるよう、それぞれの配送時間の間に長い期間が過ぎてしまうことがないようにする必要があろう。その場合、互いに約１２〜２４時間、場合により、互いに約６〜１２時間以内にそれぞれを細胞に接触させることが考えられる。しかしながら、それぞれの投与間隔が数日（２、３、４、５、６または７）〜数週間（１、２、３、４、５、６、７または８）あるような場合、治療の期間を相当に延ばすことが望ましい場合がある。また、ある場合には、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンまたはドキソルビシンのいずれかを、２回以上投与することが望ましいであろう。
【００６６】
他の癌治療を、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンの投与と併用することができる。例えば、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチンおよびドキソルビシンの併用療法を、癌性増殖の一部または全部を外科的に切除する試みをさらに含む治療方法の一部として行うことができる。例えば、そのような併用療法を、対象の外科的処置の後に残存している腫瘍細胞または転移細胞を処理するために投与することができる。治療は、また、腫瘍を縮小させ、切除する組織の量を減じる目的で、外科手術の前に行うこともでき、これによって外科手術の侵襲性および外傷性が軽減される。
【００６７】
ここに開示した主題である併用療法による多発性骨髄腫の治療は、ＤＮＡの損傷を誘起する放射線治療を使用する１つ以上の治療方法をさらに含むことができる。放射線治療としては、例えば、ガンマ線照射、Ｘ線、ＵＶ照射、マイクロ波、電子放出、ラジオアイソトープなどが挙げられる。治療は、上記形態の放射線を限局性腫瘍サイトに照射することによって行われる。
【００６８】
本発明の他の態様は、骨髄をプロテアソーム阻害剤、ドキソルビシンおよびベンダムスチン併用療法に晒すことにより、骨髄をパージする、すなわち癌細胞を骨髄から除去する方法に関する。パージされた骨髄は、その後、それを取り出した対象に戻す、あるいは異なる対象に移植することができる。
【実施例】
【００６９】
実施例１
Ｈ９２９およびＭＭ１Ｒ骨髄腫細胞株をインビトロで培養し、細胞毒性をＭＴＳ（［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニる）−２−（４−スルフォフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩）試験により測定した。相加活性、拮抗活性、または相乗活性の観点から、併用の効果を、ＶａｌｅｒｉｏｔｅおよびＬｉｎの方法（Ｖａｌｅｒｉｏｔｅ  ａｎｄ  Ｌｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  １９７５；５９：８９５−９００）により評価した。繰り返し実験で、ベンダムスチンは単独で時間と用量に依存してＭＭ細胞死を誘起し、４８時間後に細胞の５０％が致死する濃度（ＬＣ５０）は３４．９±３．４μｇ／ｍｌであった。また、ドキソルビシンを併用したとき、細胞が４８時間薬剤に暴露された時点で、ベンダムスチンは拮抗作用を示さなかった。Ｂ＋Ｄの併用で測定された細胞生存率は、個々の薬剤活性を基に算出した細胞生存率の予測値に類似しており、相加効果を示した（図１）。さらに、ベンダムスチンは、ボルテゾミブとの併用で相加効果を示し、そして既に述べたようにドキソルビシンとボルテゾミブは相乗効果を示した（図１）。３種の薬剤全ての併用による効果を試験するために、ベンダムスチン（１５μｇ／ｍｌ）およびドキソルビシン（０．０３μｇ／ｍｌ）で４８時間、細胞を培養し、最後の２４時間はボルテゾミブ（２．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を加え、細胞毒性を試験した。Ｂ＋（Ｄ＋Ｖ）の併用における細胞生存率の予測値は、ＢおよびＤ＋Ｖの効果の積より低く（図１）、ベンダムスチンはドキソルビシンおよびボルテゾミブとの併用で相乗効果を示した。
【図１】
2012508749.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成23年9月13日(2011.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテアソーム阻害剤と、ベンダムスチンと、ドキソルビシンとを含む、多発性骨髄腫を治療する方法において使用される組み合わせ物。
【請求項２】
多発性骨髄腫の治療方法において、同時、個別、または順次に使用される組み合わせ調製物としてのプロテアソーム阻害剤、ベンダムスチン、およびドキソルビシン。
【請求項３】
多発性骨髄腫の治療用薬剤の製造における、プロテアソーム阻害剤と、ベンダムスチンと、ドキソルビシンとを含む組み合わせ物の使用。
【請求項４】
多発性骨髄腫の治療において、同時、個別、または順次に使用される組み合わせ調製物の製造における、プロテアソーム阻害剤、ベンダムスチン、およびドキソルビシンの使用。
【請求項５】
エー）前記ベンダムスチンおよびドキソルビシンは、前記プロテアソーム阻害物の投与の前に投与されるものであって、
ビー）前記プロテアソーム阻害物は、前記ベンダムスチンおよびドキソルビシンの投与の前に投与されるものであって、
シー）前記ベンダムスチンおよびプロテアソーム阻害物は、前記ドキソルビシンの投与の前に投与されるものであって、
ディー）前記ドキソルビシンは、前記ベンダムスチンおよびプロテアソーム阻害物の投与の前に投与されるものであって、
イー）前記プロテアソーム阻害物およびドキソルビシンは、前記ベンダムスチンの投与の前に投与されるものであって、
エフ）前記ベンダムスチンは、前記プロテアソーム阻害物およびドキソルビシンの投与の前に投与されるものであって、
ジー）前記ベンダムスチンが投与され、その後に前記ドキソルビシン、その後に前記プロテアソーム阻害物が続くものであって、
エイチ）前記ドキソルビシンが投与され、その後に前記ベンダムスチン、その後に前記プロテアソーム阻害物が続くものであって、
アイ）前記プロテアソーム阻害物が投与され、その後に前記ドキソルビシン、その後に前記ベンダムスチンが続くものであって、
ジェー）前記プロテアソーム阻害物が投与され、その後に前記ベンダムスチン、その後にドキソルビシンが続くものであって、若しくは、
ケー）前記ドキソルビシンが投与され、その後に前記プロテアソーム阻害物、その後に前記ベンダムスチンが続くものである
請求項１〜４記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【請求項６】
請求項１〜４記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用において：
前記ベンダムスチンは、２１日周期の４および５日目に投与され、
前記プロテアソーム阻害剤は、２１日周期の１、４、８および１１日目に投与され、かつ
前記ドキソルビシンは、２１日周期の４日目に投与されるものである。
【請求項７】
前記ベンダムスチンを７５〜２５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与する、前述の請求項のうちいずれか一項記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【請求項８】
前記プロテアソーム阻害剤を１．０〜１．５ｍｇ／ｍ２、若しくは２．０〜２．５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、前述の請求項のうちいずれか一項記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【請求項９】
前記ドキソルビシンはリポソームドキソルビシンの形態で、２０〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する、前述の請求項のうちいずれか一項記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【請求項１０】
エー）前記ベンダムスチンを約９０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、前記プロテアソーム阻害剤を約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与するものであって、
ビー）前記ベンダムスチンを約１２０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、前記プロテアソーム阻害剤を約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与するものであって、
シー）前記ベンダムスチンを約１５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、プロテアソーム阻害剤を約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与するものであって、
ディー）前記ベンダムスチンを約１８０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、プロテアソーム阻害剤を、約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与するものであって、若しくは
イー）前記ベンダムスチンを約２１０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与し、プロテアソーム阻害剤を約１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、前記ドキソルビシンをリポソームドキソルビシンの形態で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与するものである
前述の請求項のうちいずれか一項記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【請求項１１】
フィルグラスチムを投与することをさらに含む、前述の請求項のうちいずれか一項記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【請求項１２】
前記フィルグラスチムを約５μｇ／ｋｇ／日の用量で６日目から開始し好中球がＡＮＣ>１０００に回復するまで皮下（ＳＣ）投与するものである、請求項１１記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【請求項１３】
前記プロテアソーム阻害剤、ドキソルビシン、およびベンダムスチンを静脈内投与、腹腔内投与、若しくは経口投与する、前述の請求項のうちいずれか一項記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【請求項１４】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、前述の請求項のうちいずれか一項記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【請求項１５】
前記プロテアソーム阻害剤が、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチルボロン酸である、請求項１から１３のうちいずれか一項記載の組み合わせ物、組み合わせ調整物、若しくは使用。
【国際調査報告】
2012508749.tif 000009
2012508749.tif 000010