(57)【要約】  哺乳動物の肺動脈高血圧症は、５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニストを用いて予防または治療できる。このアンタゴニストは、単一化合物または２つの別個の化合物として存在できる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺動脈高血圧症を治療するための、治療有効用量の５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニストの使用。
【請求項２】
肺動脈高血圧症を予防するための、治療有効用量の５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニストの使用。
【請求項３】
５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニストが、Ｓ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリド（Ｓ−ＭＰＥＣ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニストが、経口、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、経皮的、または吸入によって投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
用量が、体重１ｋｇ当たり０．０５〜１００ｍｇである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニストを含む、肺動脈高血圧症を治療または予防するための薬剤。
【請求項７】
５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニストが、Ｓ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリド（Ｓ−ＭＰＥＣ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
肺動脈高血圧症の予防に使用するための、治療有効用量の５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニスト。
【請求項９】
肺動脈高血圧症の治療に使用するための、治療有効用量の５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニスト。
【請求項１０】
Ｓ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリド（Ｓ−ＭＰＥＣ）または薬学的に許容されるその塩である、請求項８または９に記載の５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１０月２２日出願の米国特許仮出願第６１／１０７３８２号の利益を主張するものであり、その全体を本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、哺乳動物、特にヒトを含む動物において、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療または予防するための、それぞれ１つの受容体を遮断することができる少なくとも２つの別個の化合物、または両方の受容体を遮断することができる１つの化合物を用いる、５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体の複合遮断の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
肺動脈は、血液を心臓から運び出すため、定義によれば動脈であるが、構造的にも機能的にも静脈である。肺動脈の壁の厚さは、静脈と類似しており、動脈の血圧より著しく低い２０ｍｍＨｇ未満の低圧で脱酸素化血液を運ぶ。
【０００４】
肺高血圧症では、肺動脈の血圧は一般に安静時で２５ｍｍＨｇを超え、運動時で３０ｍｍＨｇを超える。これは主に肺動脈の血管収縮によるものである。持続的な肺血管収縮の増大継続および血流抵抗の上昇は、肺動脈壁の肥厚をもたらし、これにより高い圧力が維持される。この状態は肺動脈高血圧症すなわちＰＡＨとして知られている。ＰＡＨでは、肺動脈は、中膜肥大、内膜線維症、および網状病変を示す。抵抗の上昇に対抗して血液を送ることで右心不全が起こり、２年から３年以内に死に至る。
【０００５】
肺動脈高血圧症には、非常に高い肺圧（≒８０／５０）を有する肥厚した肺動脈を伴う原発性または特発性型、および中程度の肺圧（≒５０／３０）を特徴とする続発性または低酸素性型の２つの一般的な類型が存在する。
【０００６】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、その開始および部分的持続を含む、肺動脈圧上昇（ＰＡＨ）の病因に関与すると考えられる。この考えの裏付けには以下のものが含まれる。
１．５−ヒドロキシトリプタミントランスポーター遺伝子を過剰発現するマウスは、突発性進行性肺高血圧症を発症する。
２．５−ＨＴは、肺動脈の収縮を引き起こす。
３．心筋細胞における５−ＨＴ２Ａ受容体の栄養作用、および心肥大におけるケタンセリン（５−ＨＴ２Ａのセロトニン遮断薬）の有益な効果。イソプロテレノール（β−アドレナリン作用性受容体アゴニスト）に誘発された心肥大も、５−ＨＴ２Ａ受容体の刺激を要する。
４．肺高血圧症を引き起こすデクスフェンフルラミンの作用は、５−ＨＴ２Ｂ受容体に媒介される。
５．低酸素誘発性の血漿セロトニンの上昇は、５−ＨＴ２Ｂ受容体の刺激を介して、低酸素誘発性肺高血圧症を媒介する可能性がある。
６．肺高血圧動物および患者において、全肺抵抗は血漿セロトニンレベルと相関する。
７．低酸素誘発性血管増殖は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性を要した。
８．ＰＡＨ患者の肺動脈では、一酸化窒素（ＮＯ）が欠乏している。ＮＯは、血管弛緩の最終的な共通媒介物質であると考えられる。セロトニンは、血管平滑筋細胞において一酸化窒素のレベルを低減する。
９．肺性低酸素症は、赤血球の鎌状化、血管接着の増加、および血小板からのセロトニンの放出をもたらし、多くの場合ＰＡＨに至る。
【０００７】
５−ＨＴ２Ｂ受容体によって引き起こされるセロトニンの血管収縮作用は、この疾患の最初の誘因であると考えられ、この作用は５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストによって防ぐことができる。５−ＨＴレベルは、ＰＡＨ患者で通常１０〜３０Ｘ倍増加し、５−ＨＴ２Ｂ受容体数は、ＰＡＨ患者の肺動脈で約３．５倍増加する。
【０００８】
慢性ＰＡＨは、肺小動脈および細動脈の壁の構造の物理的および固定的変化によって部分的に持続される。圧力の上昇に耐えるために誘発されるこれらの変化には、血管内皮細胞および平滑筋細胞の増殖、内膜（主として平滑筋細胞）肥厚、新生内膜形成、それに続く血管腔の閉塞が含まれる。これらの作用は、５−ＨＴ２Ａ受容体によって媒介されると考えられる。
【０００９】
このように、セロトニンは、血管収縮（５−ＨＴ２Ｂ受容体）によるＰＡＨの開始、および動脈壁肥厚（５−ＨＴ２Ａ受容体）によるＰＡＨの持続の両方に関与すると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＰＡＨを確実に予防および治療するために、５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体の両方が遮断される必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
いくつかの態様によれば、本発明は、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体両方のアンタゴニストである化合物、または同じ目的を達成する２つの化合物の組み合わせを投与することによって達成される、５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体の複合遮断による肺動脈高血圧症の予防および／または治療に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、治療有効量のＳ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリド（Ｓ−ＭＰＥＣ）（イフェランセリン）または薬学的に許容されるその酸塩を投与することによる、肺動脈高血圧症の予防および／または治療に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】急性低酸素誘発性肺高血圧症に対する経口で投与されたイフェランセリンの効果を例示するグラフである。
【図２】急性低酸素誘発性全身性低血圧症に対する経口で投与されたイフェランセリンの効果を例示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一般的に、本発明は、動物またはヒトの体において、ＰＡＨを予防および／または治療する方法に関する。
【００１５】
具体的には、本発明は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療、または予防および／または治療するために、一般に哺乳動物、および特にヒトを含む動物に、治療有効量の５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体両方のアンタゴニストである化合物を投与することによる、肺動脈高血圧症の予防および／または治療に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、哺乳動物、特にヒトを含む動物において、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療および／または予防するために、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである１つの化合物および５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストである別の化合物の少なくとも２つの別個の化合物を投与することに関する。
【００１７】
米国特許第５７８０４８７号に開示されているイフェランセリン、Ｓ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリド（Ｓ−ＭＰＥＣ）は、５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体両方のアンタゴニストであり、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を予防および／または治療するために、一般に哺乳動物、特にヒトを含む動物に投与できる。
【００１８】
本方法は、ＰＡＨを有するか、またはＰＡＨを発症するリスクのある動物または哺乳動物、特にヒトに、有効量のＳ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリド（Ｓ−ＭＰＥＣ）または薬学的に許容されるその酸塩などの５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体のアンタゴニストを投与することを含む。
【００１９】
Ｓ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリドまたはその酸塩は、特有に、５−ＨＴ２Ａ受容体および５−ＨＴ２Ｂ受容体の両方を妥当な用量範囲で遮断する。Ｓ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリドまたはその酸塩は、比較的安全であり、他の受容体に対して最小限の活性を有し、その結果として最小限の副作用を有する。これは経口で生物学的利用可能であり、許容される半減期を有する。
【００２０】
下記のとおり、急性低酸素誘発性肺高血圧症におけるＳ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリドの効果を測定し、イフェランセリンは成体ラットにおいて、急性低酸素誘発性肺高血圧症を部分的に抑制することが判明した。これらの結果は、Ｓ−２'−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムアニリドまたは薬学的に許容されるその塩をＰＡＨの治療および／または予防に使用できるという結論を裏付けている。
【００２１】
５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニストは、遊離形態で、または一般に水溶性非毒性の薬学的に許容される塩基もしくは酸付加塩などの付加塩、たとえば硫酸、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、リンゴ酸、ムチン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、桂皮酸、イセチオン酸などの比較的毒性のない有機酸もしくは無機酸との酸付加塩として用いることができる。
【００２２】
個々の５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体アンタゴニストも、遊離形態で、または上に記載した一般に水溶性非毒性の薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩として用いることができる。
【００２３】
ＰＡＨの治療または予防に使用するための医薬組成物は、通常用いられる形態であることができ、経口で；非経口で、静脈内、皮下、もしくは筋内注射によって；または吸入療法によって；または経皮的に摂取できる。
【００２４】
複数の５−ＨＴ受容体アンタゴニストが用いられるとき、それらのアンタゴニストは、一緒に、または連続して、または所望の結果が得られる他の方法で投与することができる。それらのアンタゴニストは、同一もしくは異なる手段によって、および／または同一もしくは異なる適切な投与形態で投与することができる。
【００２５】
たとえば、５−ＨＴ２Ａ受容体５−ＨＴ２Ｂ受容体複合アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその酸塩を含有する組成物は、任意の適切な固体または液体形態、たとえば粉剤、ペースト、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、ゲル、チューインガム、溶液、懸濁液、エマルション、エアロゾル、シロップ、エリキシル、水性または油性懸濁液、エマルション、または溶液、またはエアロゾルとして調製および使用することができる。
【００２６】
適切には、本発明の組成物は、体重１ｋｇ当たり０．０５〜１００ｍｇ、より適切には体重１ｋｇ当たり０．２〜６０ｍｇの用量を提供するのに十分活性である材料を含む。これらの組成物は、治療される症状もしくは状態が鎮静化されるかもしくは直るまで、毎日１〜３回または必要に応じて摂取することができる。
【００２７】
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与レベルは、毒性または患者に許容されない副作用をもたらすことなく、特定の患者、組成物、投与様式に関して所望の治療反応を得るのに効果的である活性成分量を得るように、変化させることができる。
【００２８】
これらの組成物は、１％未満から９９％超の範囲の量の活性成分を含有し、残りは他の薬学的に許容される固体または液体担体であってよく、これらは通常の賦形剤を含有することができる。「薬学的に許容される」とは、その担体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、受容者に有害であってはならないことを意味する。そのような担体および賦形剤の例には、充填剤、結合剤、香味剤、甘味剤、増量剤および着色剤、抗酸化剤、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性イオン性、および両性界面活性剤、起泡剤、分散剤および乳化剤、緩衝剤およびｐＨ調整剤、水および有機溶媒、保湿剤、増粘剤、保存剤、安定化剤、離型剤、崩壊剤、抗崩壊剤、滑沢剤などが含まれる。通常の薬学的に許容される担体および賦形剤の例は、それらの考察を参照により本明細書の一部とする、米国特許第４５１５７７２号（Ｐａｒｒａｎ等、Ｐｒｏｃｔｏｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）、米国特許第４９６６７７７号（Ｇａｆｆａｒ等、Ｃｏｌｇａｔｅ−Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、および米国特許第４７２８５１２号（Ｍｅｈｔａ等、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の考察を含む従来技術に豊富に開示されている。
【００２９】
以下の実施例は、本発明のいくつかの好ましい実施形態の例示に過ぎない。別段の指示のないかぎり、本明細書および添付の特許請求の範囲に言及されるすべての部および割合は重量によるものであり、温度はセ氏温度である。
【実施例】
【００３０】
ラットの急性低酸素誘発性肺高血圧症におけるＭＰＥＣの効果
方法
肺および全身の動脈圧の測定
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、９〜１０週齢でＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から得た。肺動脈圧を測定するための非開胸技法（１〜４）。ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）麻酔下、近位右外頸静脈を経て、小さい横切開を加えた。導入器（introducer）は、先端が３０度上向きの７．５ｃｍ、１９ゲージの鈍針であった。ヘパリン食塩溶液を充填したＳｉｌａｓｔｉｃカテーテルを導入器に通し、２５ゲージの鈍針でポリグラフ（モデル７、Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｑｕｉｎｃｙ、ＭＡ）に接続した圧力変換器（モデルＣＰ−０１、Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｇｌｅｗｏｏｄ、ＣＡ）に取り付けた。導入器を右心室内腔に配置した後、先端を前方に向けた。次いで、カテーテルを肺動脈内に進めた。カテーテルの位置を圧曲線によって確認した。典型的な肺動脈圧曲線が記録された後、導入器をカテーテルから抜き、取り除いた。カテーテルをバスケット織（basketweave）縫合によって静脈および周囲組織に遠位で固定し、ループを有するポリエチレンチューブ（ＰＥ−２０に接合したＰＥ−１０）に接続した。ＰＥ−２０チューブは、皮下を貫通させたステンレス鋼線（径０．０１８インチ）によって頸背部から体外に出した。全身動脈圧を測定するために、動脈カニューレ（ＰＥ−５０に接合したＰＥ−１０）を大腿動脈内に挿入し、背部大動脈内に進め、ＰＥ−５０チューブも頸背部から体外に出した。カテーテル挿入の翌日、ポリグラフに接続した変換器を介して、肺カテーテルおよび大腿動脈カテーテルによって平均肺動脈圧（ＭＰＡＰ）、平均全身動脈圧（ＭＳＡＰ）を記録した。
【００３１】
急性低酸素暴露に対するラット反応試験の当日、意識のある非拘束ラットから安定なＭＳＡＰおよびＭＰＡＰの記録が得られた後、イフェランセリン（３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｐＨ５．５の０．９％食塩水または３％アラビアゴムに溶解）、またはビヒクルを経口投与し、４５分後、基準気圧下低酸素（１０％Ｏ２、１気圧）に暴露した。ラットを９０分間低酸素に保持し、次いで酸素正常状態（室内空気）に１５分間戻し、その後ＭＰＡＰおよびＭＳＡＰの測定を終了した。
【００３２】
低酸素チャンバおよび暴露
ラットは、３３０リットルのプレキシガラス製グローブボックス（Ｍａｎｏｓｔａｔ、Ｂｒｏｏｋｙｌｎ、ＮＹ）で低酸素に暴露した（１〜４）。低酸素暴露（範囲１０．０±０．５％  Ｏ２）は、液体Ｎ２貯留器からチャンバにＮ２（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｗｅｌｄｉｎｇ、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ）を間欠的に添加することによって達成し、貯留器のガス流出は、制御回路（モデル３７１−Ｋ、ＬＦＥ、Ｃｌｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を介してＳ３−Ａ  Ｏ２分析器（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）のレコーダ出力によって制御される電磁弁で調節した。バラライムＣＯ２スクラバ（Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によって、ＣＯ２濃度を＜０．２％に保持した。チャンバ内の相対湿度は、無水ＣａＳＯ４によって＜７０％に保持した。ホウ酸を用いて、チャンバ内のＮＨ３レベルを最小限に保持した。動物は自由に標準実験用飼料および水道水を摂取することが許された。
【００３３】
イフェランセリンは、成体ラットにおいて急性低酸素誘発性肺高血圧症を部分的に抑制した。経口による３〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内で用量依存的反応は認められなかった。
【００３４】
本発明をいくつかの好ましい実施形態に関して開示したが、当業者に明らかなその修正および変更も本出願の精神および範囲ならびに添付の請求の範囲に含まれることが理解されるであろう。
【００３５】
【化１】
2012506434.tif 000003
【図１】
2012506434.tif 000004
【図２】
2012506434.tif 000005
【国際調査報告】
2012506434.tif 000006
2012506434.tif 000007
2012506434.tif 000008