(57)【要約】ここで提供されるのは少なくとも４環構造を含有するアミドであり、これはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤であって、例えば、肥満、II型糖尿病及び代謝性症候群などの疾患の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８９】
2012512252.tif 000092
［式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮであり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
Ｗは、Ｃ又はＳであり、ここでＷがＳである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１は、非置換のヘテロアリール、非置換のアリール，又は−ＯＣＦ３で置換されているアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル又はハロ低級アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、ピリジン又はピリミジンであり；そして
Ｒ４は、−ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、
−ピペラジン−１−イル−安息香酸低級アルキルエステル、
−ピペラジン−ピリミジン、
−ピペラジン−低級アルコキシフェニル、
−ピペラジン−トリフルオロメチルフェニル、
−ヒドロキシ−ピペリジン−低級アルコキシフェニル、
−ピペラジン−フェニル、
−ヒドロキシ−ピペリジン−フェニル、
−ピペリジン−フェニル、
−ヒドロキシピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、
−ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、
−ピペラジン−ハロフェニル、
−ピペラジン−安息香酸、
−ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール、
−ピペリジン−シクロ低級アルキルオキサジアゾール、
−ピロリジン−低級アルキルオキサジアゾール、
−ピペリジン−ピリジンカルボン酸、
−Ｏ−ピロリジン−安息香酸、
−Ｏ−ピロリジン−安息香酸低級アルキルエステル、
−ピロリジン−安息香酸低級アルキルエステル、
−ピロリジン−安息香酸、
−ピペリジン−安息香酸、又は
−ピペリジン−安息香酸低級アルキルエステルである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＯであり、そしてＺがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮであり、そしてＹがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＣである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＣであり、ＸがＯであり、ＹがＣであり、そしてＺがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がフェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル又はピリジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がメチル、エチル、トリフルオロメチル又は水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がピリジン又はフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミド、
４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
４−（４−｛５−［（１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミド、
１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミド、
１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸、
３−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸、
２−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミド、
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミド、
４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸、
４−｛４−［（４−フェニル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸、
４−｛４−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸、
４−（（Ｓ）−３−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸、
４−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸、
３−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸、及び
４−（４−｛４−［（５−エチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化９０】
2012512252.tif 000093
［式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール、フェニル、又は−ＯＣＦ３で置換されているフェニルであり、そして、Ｒ２及びＲ４は上記のとおりである］を有する請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、ヒドロキシ−ピペリジン−低級アルコキシフェニル、ヒドロキシ−ピペリジン−フェニル、ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール、ピペリジン−ピリジンカルボン酸、ピペリジン−シクロプロピルオキサジアゾール、ピペリジン−安息香酸、ピペリジン−安息香酸低級アルキルエステル、ピペリジン−フェニル、又はヒドロキシピペリジン−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドである、請求項１１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドである、請求項１２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミドである、請求項１１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミドである、請求項１１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４が、ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール、ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール又はピペリジン−シクロ低級アルキルオキサジアゾールである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドである、請求項１６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドである、請求項１６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドである、請求項１６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドである、請求項１６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４が、ピペラジン−１−イル−安息香酸低級アルキルエステル、−ピペラジン−フェニル、ピペラジン−ハロフェニル、ピペラジン−安息香酸、ピペラジン−ピリミジン、ピペラジン−低級アルコキシフェニル又はピペラジン−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項２２】
４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルである、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドである、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドである、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドである、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドである、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドである、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドである、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドである、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドである、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸である、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
３−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸である、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
２−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸である、請求項２１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ４がピロリジン−低級アルキルオキサジアゾール、又はＯ−ピロリジン−安息香酸、又はＯ−ピロリジン−安息香酸低級アルキルエステルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項３５】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドである、請求項３４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
【化９１】
2012512252.tif 000094
［式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール、フェニル、又は−ＯＣＦ３で置換されているフェニル；であり、そしてＲ２、Ｒ１０及びＲ４は上記のとおりである］である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ４が、ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、ヒドロキシ−ピペリジン−低級アルコキシフェニル、ヒドロキシ−ピペリジン−フェニル、ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール、ピペリジン−ピリジンカルボン酸、ピペリジン−シクロ低級アルキルオキサジアゾール、ピペリジン−安息香酸、ピペリジン−安息香酸低級アルキルエステル、ピペリジン−フェニル、又はヒドロキシピペリジン−トリフルオロメチルフェニルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
４−｛４−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸である、請求項３６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
４−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸である、請求項３７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
３−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸である、請求項３７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
４−（４−｛４−［（５−エチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸である、請求項３７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ４が、ピロリジン−低級アルキルオキサジアゾール、Ｏ−ピロリジン−安息香酸、又はＯ−ピロリジン−安息香酸低級アルキルエステルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項４３】
４−（３−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸である、請求項４２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ４が、ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール、ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール又はピペリジン−シクロ低級アルキルオキサジアゾールである、請求項３６記載の化合物。
【請求項４５】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミドである、請求項４４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
式：
【化９２】
2012512252.tif 000095
［式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール、フェニル又は−ＯＣＦ３で置換されているフェニルであり；そしてＲ２及びＲ４は上記のとおりである］を有する、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ１０が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員環又は６員環を含有するヘテロアリールである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が、ピペラジン−１−イル−安息香酸低級アルキルエステル、−ピペラジン−フェニル、ピペラジン−ハロフェニル、ピペラジン−安息香酸、ピペラジン−ピリミジン、ピペラジン−低級アルコキシフェニル及びピペラジン−トリフルオロメチルフェニルである、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
４−（４−｛５−［（１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルである、請求項４７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドである、請求項４７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｒ４が、ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、ヒドロキシ−ピペリジン−低級アルコキシフェニル、ヒドロキシ−ピペリジン−フェニル、ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール、ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール、ピペリジン−ピリジンカルボン酸、ピペリジン−シクロプロピルオキサジアゾール、ピペリジン−安息香酸、ピペリジン−フェニル、又はヒドロキシピペリジン−トリフルオロメチルフェニルである、請求項４６記載の化合物。
【請求項５２】
１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドである、請求項４７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
式：
【化９３】
2012512252.tif 000096
［式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール、フェニル又は−ＯＣＦ３で置換されているフェニルであり；Ｒ２及びＲ４は上記のとおりである］を有する、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｒ４が、ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、ヒドロキシ−ピペリジン−低級アルコキシフェニル、ヒドロキシ−ピペリジン−フェニル、ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール、ピペリジン−ピリジンカルボン酸、ピペリジン−シクロ低級アルキルオキサジアゾール、ピペリジン−安息香酸、ピペリジン−フェニル、ピペリジン−安息香酸低級アルキルエステル又はヒドロキシピペリジン−トリフルオロメチルフェニルである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
４−｛４−［（４−フェニル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸である、請求項５２記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤に関する。本阻害剤は、肥満、II型糖尿病、異常脂血症及び代謝性症候群のような疾患の処置に有用である。
【０００２】
以下で引用又は特記した文書は全て、明示的に参照により本明細書に取り込まれる。
【０００３】
発明の背景
トリグリセリド若しくはトリアシルグリセロールは、真核生物におけるエネルギー貯蔵の主要形態である。哺乳類において、これらの化合物は、主に３つの組織：小腸、肝臓及び脂肪細胞で合成される。トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、食物脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸のパッケージング及び脂肪組織での貯蔵という主要な機能を支えている（Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine &Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270参照）。
【０００４】
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼは、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ又はＤＧＡＴとしても知られている、トリグリセリド合成における鍵酵素である。ＤＧＡＴは、基質としての、１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及び長鎖脂肪酸アシルＣｏＡからのトリアシルグリセロール合成における最終律速段階を触媒する。このように、ＤＧＡＴは、細胞のジアシルグリセロールの代謝において重要な役割を果たし、そしてトリグリセリド産生及びエネルギー貯蔵ホメオスタシスにとって極めて重要である（Mayorek et al, European Joutnal of Biochemistry (1989) 182, 395-400参照）。
【０００５】
ＤＧＡＴはｓｎ−１，２ジアシルグリセロールに対して特異性を有し、様々な脂肪酸アシル鎖長を受容する（Farese et al, Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234参照）。ＤＧＡＴの活性レベルは、インビトロで脂肪細胞が分化するにつれて脂肪細胞内で増大し、最近の証拠は、ＤＧＡＴが転写後に脂肪組織内で制御され得ることを示唆している（Coleman et al, Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261及びYu et al, Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884参照）。ＤＧＡＴ活性は、主に小胞体において発現する（Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104参照）。肝細胞では、ＤＧＡＴ活性は小胞体膜の細胞質及び内腔表面の双方で発現することが示されている（Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21及びWaterman et al, Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156参照）。肝臓において、トリグリセリド合成及び細胞質の小滴としての保持と分泌との間の分配の制御は、ＶＬＤＬ産生の速度を決定するのに主に重要である（Shelness and Sellers, Current Opinions in Lipidology (2001) 12,151-157及びOwen et al, BiochemicalJournal (1997) 323 (pt 1), 17-21参照）。
【０００６】
ＤＧＡＴの２つの形態がクローニングされており、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２と称される（Cases et al, Proceedings of the National Academy of Science, USA(1998) 95, 13018-13023, Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry(2001) 276, 38862-38869 及び Cases etal, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876参照）。両酵素は同じ基質を利用するが、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２の間に相同性は低い。両酵素は広く発現されるが、種々の組織における発現の相対量には差異が見られる。
【０００７】
マウスＤＧＡＴ１をコードする遺伝子は、ＤＧＡＴノックアウトマウスを作製するのに用いられている。これらのマウスは、機能的ＤＧＡＴ酵素を発現することはできないが（Dgat-/-マウス）、生存能力があり、トリグリセリドを合成し続ける（Smith et al., NatureGenetics (2000) 25, 87-90参照）。このことは、ＤＧＡＴ２のような、複数の触媒機構がトリグリセリド合成に寄与していることを示唆している。ジアシルグリセロールトランスアシラーゼの作用により２つのジアシルグリセロールからトリグリセリドを生成する、別の経路も示されている（Lehner and Kuksis, Progressin Lipid Research (1996) 35, 169-210参照）。
【０００８】
Dgat-/-マウスは食事起因性肥満に対して耐性があり、痩せたままである。高脂肪食を与えると、Dgat-/-マウスは、通常の脂肪分の食事を与えたマウスに匹敵する体重を維持する。Dgat-/-マウスは、より低い組織トリグリセリドレベルを有する。僅かに多く食物を摂取するノックアウトマウスに見られる体重増加に対する耐性は、エネルギー消費の増大及びインスリンとレプチンへの感受性の増大に起因する（Smith et al, NatureGenetics (2000) 25, 87-90, Chenand Farese, Trends in CardiovascularMedicine (2000) 10, 188-192, Chen and Farese, Current Opinions in ClinicalNutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363及びChen et al, Journal ofClinical Investigation (2002) 109, 1049-1055参照）。Dgat-/-マウスは野生型マウスと比較して、グルコース摂取後のグルコース及びインスリン濃度がより低く、トリグリセリド吸収の速度が減少し、トリグリセリド代謝が向上し、また、グルコース代謝が向上している（Buhman et al, Journal of Biological Chemistry (2002) 277,25474-25479及びChen and Farese, Trends in CardiovascularMedicine (2000) 10, 188-192参照）。
【０００９】
トリグリセリド代謝、吸収並びにデノボ合成の双方における異常又は不均衡は、疾患リスクの種々の病因に関与している。これらは、肥満、インスリン抵抗性症候群、II型糖尿病、異常脂血症、代謝性症候群（Ｘ症候群）及び冠動脈心疾患を含む（Kahn,Nature Genetics (2000) 25, 6-7, Yanovski and Yanovski, New England Journal ofMedicine (2002) 346, 591-602, Lewis etal, Endocrine Reviews (2002) 23, 201, Brazil, Nature Reviews DrugDiscovery (2002) 1, 408, Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111, Subauste andBurant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders(2003) 3, 263-270及びYu and Ginsberg, Annalsof Medicine (2004) 36, 252-261参照）。ＤＧＡＴ酵素の活性を阻害又は低下させることで、ジアシルグリセロールからのトリグリセリドの合成を減少させることができる化合物は、トリグリセリドの異常代謝に関連する疾患を処置するための治療剤として価値があるであろう。
【００１０】
ＤＧＡＴの公知の阻害剤は、ジベンズオキサゼピノン類（Ramharack,et al, EP1219716及びBurrows et al, 26thNational Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22参照）、置換アミノ−ピリミジノ−オキサジン類（Fox et al, WO2004047755参照）、キサントフモールのようなカルコン類（Tabata et al, Phytochemistry (1997) 46, 683-687及びCasaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346参照）、置換ベンジル−ホスホナート類（Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437,Goto, et al, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551, Ikeda,et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract2P-0401、及びMiyata, et al, JP2004067635参照）、アリールアルキル酸誘導体（Smithet al, WO2004100881及びUS20040224997参照）、フラン及びチオフェン誘導体（WO2004022551参照）、ピロロ［１，２ｂ］ピリダジン誘導体（Fox et al,WO2005103907参照）、置換スルホンアミド類（Budd Haeberlein and Buckett,WO20050442500参照）、チオフェノキシアセトアミド類（Bolin andMichoud、WO2006082010参照）、アリールプロピオニルヒドラジド類（Michoud、WO2006120125参照）及びオキサゾールジカルボキサミド類（Bolin et al、WO2007060140参照）がある。ごく最近、ＤＧＡＴ阻害剤は、肥満動物モデルにおける体重増加阻害効力を示した（Journal of MedicinalChemistry (2008), 51, 380）。
【００１１】
２−ブロモ−パルミチン酸（Colman et al,Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9参照）、２−ブロモ−オクタン酸（Mayorek and Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260,6528-6532参照）、ローズリピン（Noriko et al, Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826参照）、アミデプシン（Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7参照）、イソクロモフィロン、プレニルフラボノイド類（Chung et al, Planta Medica (2004) 70, 258-260参照）、ポリアセチレン類（Leeet al, Planta Medica (2004) 70, 197-200参照）、コクリオキノン類（Lee et al, Journal of Antibiotics(2003) 56, 967-969参照）、タンシノン類（Ko et al, Archives ofPharmaceutical Research (2002) 25, 446-448参照）、ゲムフィブロジル（Zhu et al, Atherosclerosis (2002)164, 221-228参照）、及び置換キノロン類（Ko, et al, Planta Medica(2002) 68, 1131-1133参照）もまた、ＤＧＡＴの阻害剤として知られている。アンチセンスオリゴヌクレオチドもまたＤＧＡＴ活性の調節物質として知られている（Monia and Graham, US20040185559参照）。
【００１２】
しかしながら当分野には、例えば肥満、II型糖尿病及び代謝性症候群といった代謝性疾患の処置効果を有するさらなるＤＧＡＴ阻害剤に対する必要性がある。
【００１３】
発明の概要
本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤に関する。好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2012512252.tif 000002
の化合物並びにその薬学的に許容され得る塩及びその医薬組成物を提供する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2012512252.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮであり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ｚは、Ｃ又はＮであり；
Ｗは、Ｃ又はＳであり、ここでＷがＳである場合、Ｒ２は存在しない；
Ｒ１は、非置換のヘテロアリール、非置換のアリール，又は−ＯＣＦ３で置換されているアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル又はハロ低級アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、ピリジン又はピリミジンであり；そして
Ｒ４は、−ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、
−ピペラジン−１−イル−安息香酸低級アルキルエステル、
−ピペラジン−ピリミジン、
−ピペラジン−低級アルコキシフェニル、
−ピペラジン−トリフルオロメチルフェニル、
−ヒドロキシ−ピペリジン−低級アルコキシフェニル、
−ピペラジン−フェニル、
−ヒドロキシ−ピペリジン−フェニル、
−ピペリジン−フェニル、
−ヒドロキシピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、
−ピペリジン−トリフルオロメチルフェニル、
−ピペラジン−ハロフェニル、
−ピペラジン−安息香酸、
−ピペリジン−低級アルキルオキサジアゾール、
−ピペリジン−シクロ低級アルキルオキサジアゾール、
−ピロリジン−低級アルキルオキサジアゾール、
−ピペリジン−ピリジンカルボン酸、
−Ｏ−ピロリジン−安息香酸
−Ｏ−ピロリジン−安息香酸低級アルキルエステル
−ピロリジン−安息香酸低級アルキルエステル
−ピロリジン−安息香酸、
−ピペリジン−安息香酸、又は
−ピペリジン−安息香酸低級アルキルエステルである］の化合物、
又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
本明細書において使用される用語は、特定の実施態様を記載するためであり、限定的であることを意図しないことが理解されるべきである。さらに、本明細書に記載の方法、装置及び材料と類似又は等価のものを本発明の実施又は実験において用いることができるが、好適な方法、装置及び材料をここに記載する。
【００１９】
式Ｉの好適な化合物には、以下の化合物が包含される：
式Ｉ−Ａ：
【００２０】
【化３】
2012512252.tif 000004
［式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール、フェニル、又は−ＯＣＦ３で置換されているフェニルであり、Ｒ２；及びＲ４は上記のとおりである］の化合物又はその薬学的に許容される塩；
式Ｉ−Ｂ：
【００２１】
【化４】
2012512252.tif 000005
［式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール、フェニル、又は−ＯＣＦ３で置換されているフェニルであり；そしてＲ２、Ｒ１０及びＲ４は上記のとおりである］の化合物又はその薬学的に許容される塩；
式Ｉ−Ｃ：
【００２２】
【化５】
2012512252.tif 000006
［式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール、フェニル又は−ＯＣＦ３で置換されているフェニルであり；そしてＲ２及びＲ４は上記のとおりである］の化合物又はその薬学的に許容される塩；及び
式Ｉ−Ｄ：
【００２３】
【化６】
2012512252.tif 000007
［式中、Ｒ１０は、ヘテロアリール、フェニル又は−ＯＣＦ３で置換されているフェニルであり；Ｒ２及びＲ４は上記のとおりである］の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【００２４】
Ｒ１０がヘテロアリール基である、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ及びＩ−Ｄの化合物において、好適なヘテロアリール基は、単一の５員環若しくは６員環を有するヘテロアリール基であり、最も好ましくは、Ｎ、Ｏ又はＳからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換のヘテロアリール基である。
【００２５】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素原子１個〜２０個、好ましくは炭素原子１個〜１６個、より好ましくは炭素原子１個〜１０個の、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３個〜１０個、好ましくは３個〜６個の一価のモノ−若しくはポリ炭素環基を指す。好適なシクロアルキル基は、炭素原子３個〜６個の一価のモノ炭素環基であるシクロ低級アルキルである。この用語は、さらにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、ボルニル、アダマンチル、インデニル等のような基により例示される。好適な実施態様において、「シクロアルキル」部分は、非置換であるか、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換され得るが、該置換基は、他に指定のない限り、その後さらに置換されないと理解される。各々の置換基は、特段の指定のない限り、独立して、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又は酸素（Ｏ＝）であり得る。シクロアルキル部分の例は、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチル等、又は本明細書において具体的に例示されるものを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式又は多環式のアルキル環を表し、ここで、１個、２個又は３個の炭素環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジン、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニル、チアゾリジン−２，４−ジオン等を含むがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は置換されていてよく、結合は、必要に応じて、それらの炭素骨格を介してか、又はそれらのヘテロ原子（単／複）を介してよいが、該置換基は、他に指定のない限り、その後さらに置換されないと理解される。
【００２８】
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素原子１個〜６個の分岐鎖又は直鎖のアルキル基を指す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等のような基で例示される。
【００２９】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する、炭素原子６個〜１２個の芳香族のモノ−又はポリ炭素環基を指す。これらの基の例は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニル等を含むがこれらに限定されない。好適なアリール基は、フェニル、又はトリフロオロメチルで置換されているフェニルである。
【００３０】
アルキル、低級アルキル及びアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。置換されている場合、通常、例えば、１個〜４個の置換基が存在するであろうが、該置換基は、他に指定のない限り、その後さらに置換されないと理解される。これらの置換基は、場合により、それらが結合しているアルキル、低級アルキル又はアリール基と環を形成してよい。置換基は、例えば：アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のベンジル）のような炭素含有基；ハロゲン原子及びハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）のようなハロゲン含有基；アルコール類（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル類（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、より好ましくは、例えば、メトキシ及びエトキシ）、アルデヒド類（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン類（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸類（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、エステル類（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド類（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート類（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及びウレア類（例えば、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）のような酸誘導体類、のような酸素含有基；アミン類（例えば、アミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド類、ニトリル類（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ類のような窒素含有基；チオール類、チオエーテル類、スルホキシド類及びスルホン類（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）のような硫黄含有基；並びに１つ以上のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）を含んでもよい。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残る環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の原子の芳香族単環式又は多環式基を指す。ヘテロアリール基の１個又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられていてよい。好適なヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個のへテロ原子を有し、環の残りが炭素である５員又は６員のヘテロアリール環１個を含有するヘテロアリール基である。
【００３２】
上記ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は１個、２個、若しくは３個の置換基で独立して置換されていてよく、該置換基は、他に指定のない限り、その後さらに置換されないと理解される。置換基は、例えば：アルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のベンジル）のような炭素含有基；ハロゲン原子及びハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）のようなハロゲン含有基；アルコール類（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル類（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド類（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン類（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸類（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、エステル類（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド類（例えば、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート類（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及びウレア類（例えば、モノ−若しくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）のような酸誘導体、のような酸素含有基；アミン類（例えば、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル）、アジド類、ニトリル類（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ類のような窒素含有基；チオール類、チオエーテル類、スルホキシド類及びスルホン類（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）のような硫黄含有基；並びに１つ以上のヘテロ原子を含有する複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）を含んでもよい。
【００３３】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を意味し；そして「アルコイル」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ−含有置換基は、例えば、１つ以上のアルキル基で置換されていてよいが、該置換基は、他に指定のない限り、その後さらに置換されないと理解される。好適なアルコキシ基は、炭素原子１個〜６個を含有する低級アルコキシ基である。
【００３４】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の基を意味し、好ましくはフッ素、塩素又は臭素の基、より好ましくはフッ素又は塩素の基である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純水なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純水なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成若しくは不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態すべてを包含する。
【００３６】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩を意味する。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を包含する薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製してよい。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を包含する。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容される塩基性の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩を包含する。
【００３７】
本発明の方法の実施において、本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物の任意の組合せ、又はその薬学的に許容される塩の有効量が、当該技術分野において公知である任意の通常の許容される方法で、単独又は組み合わせて投与される。したがって、化合物又は組成物は、経口的に（例えば、口腔）、舌下で、非経口で（例えば、筋肉注射で、静脈内注射で、又は皮下に）、経直腸的に（例えば、坐剤又は洗浄により）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、又は吸入により（例えば、エアロゾルにより）、錠剤及び懸濁液を含む固体、液体又は気体の投与の形態で投与することができる。投与は、適宜、連続治療での単回単位剤形で、または単回用量治療で行うことができる。治療組成物はまた、パモ酸などの親油性塩と組み合わせた油乳濁剤または分散剤の形態、あるいは皮下または筋肉内投与用の生分解性徐放組成物の形態でもあり得る。
【００３８】
本組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体または気体であり得る；したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉末剤、経腸的コーティング又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂上の結合、又は脂質−タンパク質ベシクルに包装）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油、例えば、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む様々な油から選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張である場合）注射液用に好ましい液体担体である。例えば、静脈投与のための製剤は、活性成分の滅菌水溶液を含み、これは、水中で固体活性成分を溶解して水溶液を生成し、溶液を滅菌にすることによって調製する。適切な医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物には、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤等などの従来の医薬添加剤を付加してよい。適切な医薬担体及びそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's PharmaceuticalSciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、有効量の活性化合物をレシピエントに対する適正投与のための適した剤形を調製するために適切な担体と一緒に含有するであろう。
【００３９】
本発明の化合物の用量は、多数の要因、例えば、投与方法、投与対象の年齢及び体重、並びに処置される投与対象の疾患に依存し、そして最終的には、主治医又は獣医により決定されるであろう。主治医又は獣医により決定される活性化合物のそのような量は、本明細書及び特許請求の範囲で「治療有効量」と称される。例えば、本発明の化合物の用量は、一般的には約１〜約１０００mg／日の範囲内である。好ましくは、治療有効量は、約１mg〜約５００mg／日である。
【００４０】
本発明の化合物は、市販されている出発物質から、又は当業者に公知の一般合成技術及び手順を用いることによって調製することができる。このような化合物の調製のための適切な反応スキームを以下に概説する。更なる例示は、以下に詳細を記載する具体的な実施例に見出すことができる。
【００４１】
【化７】
2012512252.tif 000008
【００４２】
スキーム１に示すように、ハロゲン化アリールｉ（ここで、Ｘ＝ＣＨ又はＮである）と３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステルii（ここで、Ｒは低級アルキルである）とを、ヨウ化銅（Ｉ）触媒を用いて反応させて、エステルiiiを与えることができる。ピラゾールエステルiiiは、水性／有機混合溶媒中、塩基、通常、リチウム又は水酸化ナトリウムで処理することにより加水分解して、ピラゾール−４−カルボン酸ivを与えることができる。
【００４３】
【化８】
2012512252.tif 000009
【００４４】
スキーム２に示すように、オキサゾール化合物ixは、Org. Lett, 2003, 5 (24), 4567に記載のものと同様の手順で調製できる。市販されている又はBioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11 (15), 1975に記載の手順に従って調製される化合物ｖ（ここで、Ｒは低級アルキル、ベンジル又は他の保護基である）を、強塩基、通常、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及び無水物又は酸クロリド（ここで、Ｒ’は、低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり得る）を用いて適切な溶媒、通常テトラヒドロフラン中で処理し、ケトエステルviを得ることができる。ジフェニルイミンviを、ＴＨＦ中、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で加水分解して、アミンＨＣｌ塩を得て、これをピリジンの存在下、適切な溶媒、通常ジクロロメタン中、酸クロリド又は無水物でアシル化し、化合物vii（ここで、Ｒ１’は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、又はシクロアルキルである）を得ることができる。オキサゾール環は、化合物vii、トリフェニルホスフィン及びヨウ素を、テトラヒドロフラン中、冷却しながら混合することにより生成することができる。オキサゾールエステルviiiを、水性／有機混合溶媒中、塩基、通常、水酸化リチウムで処理することにより加水分解して、オキサゾール−４−カルボン酸ixを得ることができる。
【００４５】
【化９】
2012512252.tif 000010
【００４６】
スキーム３に示すように、市販されているニトロハロゲン化アリールｘ（ここで、Ａ及びＢは、ＣＨ又はＮであり、そしてＨａｌは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり得る）、適切な溶媒、通常ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、加熱しながら又は加熱せずに、求核試薬、通常アミン及び中和化塩基、通常Ｅｔ３Ｎで処理して、対応する置換ニトロアリールxi（ここで、Ｎｕは、置換又は非置換の環状アミン、例えばピロリジン、ピペリジン、又はピペラジンであり得る）を得ることができる。化合物xi中のニトロ基は、適切な溶媒、通常酢酸エチル若しくはメタノール中、水素圧、通常５０psi下、触媒；通常１０％パラジウム担持炭の存在下で、又はＨＣｌ中のＳｎＣｌ２で還元することができ、置換アリールアミンxiiを与え得る。
【００４７】
【化１０】
2012512252.tif 000011
【００４８】
スキーム４において、化合物ｘ（Ｘ及びＹは、ＣＨ又はＮであり得、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）を、塩基の存在下、種々の環状アミンで処理して、求核芳香族置換を介して、対応するニトロ付加物（xiii）（ここで、Ｒ２’及びＲ３’は、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、カルボキシル、又はカルバルコキシであってよい）を与えることができる。得られたニトロ化合物をスキーム３において対応するアミンに還元することができる。
【００４９】
【化１１】
2012512252.tif 000012
【００５０】
スキーム５において、アリール−置換５員複素環式カルボン酸xiv（ここで、Ｚ１は、炭素又は窒素であり得、Ｘ１は、炭素又は窒素であり得、そしてＹ１は、酸素、窒素、又は炭素であり得、Ｗ１は、炭素又はＳであり得、そしてＲは、低級アルキル、フッ素置換アルキル、アルコキシ基であり得るか、又はＷ１がＳであるときは、存在しない）とアリールアミンxv（ここで、Ａ及びＢは、炭素又は窒素であり得、そしてＱは、エーテル結合を有するか又は有しない置換ヘテロシクロ脂肪族、例えば、ピペリジン−４−カルボキシラート、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−Ｂｏｃ、ピペリジン−１−Ｂｏｃ、又はピロリジン−３−カルボキシラートであり得る）とのアミド形成は、酸クロリド、混合酸無水物又はカップリング試薬のような一般アミドカップリング方法を用いて実施し得る。アミドxviを得るのに、様々なカップリング試薬、例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢｒｏｐ、又はＥＤＣＩ及びＨＯＢＴを用いてよいことが理解される。
【００５１】
【化１２】
2012512252.tif 000013
【００５２】
スキーム６において、エステルxvii（ここで、Ｚ１は、炭素又は窒素であり得、Ｘ１は、炭素又は窒素であり得、そしてＹ１は、酸素、窒素、又は炭素であり得、Ｗ１は、炭素又はＳであり得、そしてＲは、低級アルキル、フッ素置換アルキル、アルコキシ基であり得るか、又はＷ１がＳであるときは、存在せず、Ａ及びＢは、炭素又は窒素であり得、そしてＱは、上述のような置換ヘテロシクロ脂肪族であり得る）を、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウムのような塩基と反応させることにより、加水分解して、酸xviiiとすることができる。酸xviiiは、対応する酸クロリドに変換し、Ｎ−ヒドロキシアルキルアミジン、続いてＴＢＡＦと反応させると、オキサジアゾールxix（ここで、Ｒ’は、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルのような低級アルキルであり得る）を与えることができる。
【００５３】
【化１３】
2012512252.tif 000014
【００５４】
スキーム７において、アミンxx（ここで、Ｚ１は、炭素又は窒素であり得、Ｘ１は、炭素又は窒素であり得、そしてＹ１は、酸素、窒素、又は炭素であり得、Ｗ１は、炭素又はＳであり得、そしてＲは、低級アルキル、フッ素置換アルキル、アルコキシ基であり得るか、又はＷ１がＳであるときは、存在せず、Ａ及びＢは、炭素又は窒素であり得、ｎは、０又は１であり得、Ｍは、酸素であるか、又は存在しない）を、ハロアリール酸と無機塩基、例えば、炭酸カリウムと共に加熱し、酸xxiを与えることができる。
【００５５】
【化１４】
2012512252.tif 000015
【００５６】
スキーム８において、アミンxxii（ここで、Ｚ１は、炭素又は窒素であり得、Ｘ１は、炭素又は窒素であり得、そしてＹ１は、酸素、窒素、又は炭素であり得、Ｗ１は、炭素又はＳであり得、そしてＲは、低級アルキル、フッ素置換アルキル、アルコキシ基であり得るか、又はＷ１がＳであるときは、存在せず、Ａ及びＢは、炭素又は窒素であり得、ｎは、０又は１であり得、そしてＭは、酸素であるか、又は存在しない）を、強塩基、例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、及び触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びリガンド、例えば、Ｘ−ＰＨＯＳの存在下、ハロアリール酸エステルと共に加熱し、続いてエステル加水分解して、酸xxiiiを与える。
【００５７】
実施例
以下の実施例は、説明のためであって、いかなる形であれ、本発明を限定することを目的としない。
【００５８】
一般的方法：
融点は、トーマス−フーバー（Thomas-Hoover）融点装置で得られ、補正していない。Perkin-Elmermodel 241旋光計を用いて旋光度を測定した。Varian XL-200、Mercury-300 又は Unityplus 400 MHz分光計を用いて１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。内部標準として、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いてもよい。電子衝撃（Ｅｌ、７０ev）及び高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析スペクトルをVG Autospec 又はVG 70E-HF質量分析装置で測った。カラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルは、MallinkrodtSiliCar ２３０〜４００メッシュのフラッシュクロマトグラフィー用シリカゲルを用いた；カラムは、流速を上げるために最初窒素圧０〜５psiの窒素のもとで作動させた。薄層クロマトグラムを、E.Merck(E.Merck#1.05719)から得たシリカゲルでコーティングしたガラス薄層プレート上で行い、暗室内で２５４nm ＵＶ光下で見ることによるか、Ｉ２の蒸気に曝露するか、あるいはリンモリブデン酸（ＰＭＡ）のエタノール水溶液をスプレーするか、又はＣｌ２に曝露した後にE. Von Arx, M. Faupel and M Brugger, J. Chromatography, 1976, 220,224-228に従って調製した４，４’−テトラメチルジアミノジフェニルメタン試薬をスプレーすることにより、視覚化した。
【００５９】
逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を、Ｒａｉｎｉｎ ＨＰＬＣを使用し、４１．４×３００mm、８uM、Dynamax（商標）Ｃ−１８カラムを流速４９mL/分で用い、アセトニトリル：水（各々０．７５％ＴＦＡを含有）勾配、通常５〜９５％アセトニトリルを用いて、３５〜４０分間かけて行った。ＨＰＬＣ条件は、通常フォーマット（５−９５−３５−２１４）に記載されている；ここには、２１４nMの波長の紫外線検出器で流出物を観測しながら、水中５％〜９５％アセトニトリルの直線勾配に３５分間付すことが記載されている。
【００６０】
分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE, USA製のBerger MultiGram II 超臨界流体クロマトグラフィーシステム（ModelSD-1）で実施した。このシステムは、DAICEL ADキラルカラムを備えた自動液体注入システム、注入の実施に用いられる５mLループ、及びカラム温度の制御に用いられる温度制御モジュール（ＴＣＭ）で構成されていた。クロマトグラフィー条件：ＳＦＣ分離は、温度３０℃、流速７０mL/分、及びＣＯ２圧１００barで実施した。ＳＦＣ検出には、高圧流動セルを備えたKnauer可変波長ＵＶ検出器（Mettler-Toledoにより供給された）を使用した。ＳＦＣの検出は２２０nmのＵＶ吸光度測定により実施した。
【００６１】
塩化メチレン（ジクロロメタン）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、エーテル及びメタノールは、Fisher 又 はBaker試薬等級であり、記載のない限り更に精製しないで使用し、アセトニトリルはFisher 又は BakerＨＰＬＣ等級であり、そのまま使用した。
【００６２】
本明細書で使用される定義は：
ＤＧＡＴはジアシルグリセロール：アシルＣｏＡ Ｏ−アシルトランスフェラーゼであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＤＣＭはジクロロメタンであり、
ＤＭＥはジメトキシエタンであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり、
ＴＦＡは、１，１，１−トリフルオロ酢酸であり、
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＢＯＰは、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり、
ＰｙＢｒｏＰは、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり、
ＥＤＣＩは、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、
Ｘ−ＰＨＯＳは、（２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）ジシクロヘキシルホスフィンであり、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり、
ブラインは、飽和塩化ナトリウム水溶液であり、
ＤＡＧは、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールであり、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、
ＲＰ ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラフィーであり、
ＡＰＣＩ−ＭＳは、大気圧化学イオン化質量分析であり、
ＥＳ−ＭＳは、エレクトロスプレー質量分析であり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析であり、
ＲＴは室温又は周囲温度である。
【００６３】
Biotageカラムシリカゲルクロマトグラフィーは、Dyax CorporationのBiotage Divisionが供給する４０ｇ（４０ｓカラム）、９０ｇ（４０ｍカラム）又は８００ｇ（７５ｍカラム）プレパックを用いたフラッシュクロマトグラフィーシステムの使用を指す。溶離は、ヘキサン−酢酸エチル混合物を用いて１０〜１５psi窒素圧で行った。
【００６４】
パートＩ：好適な中間体の調製
１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
【００６５】
【化１５】
2012512252.tif 000016
【００６６】
丸底フラスコ内のトルエン（１２mL）中の３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１２．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６９ｇ、３．６mmol）及び炭酸カリウム（３．４９ｇ、２５．３mmol）の混合物をアルゴンでパージした。反応混合物に、次にヨードベンゼン（１．６１ mL、１４．４mmol）及びラセミ体のtrans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．１６mL、７．２mmol）を加えた。スラリーを、油浴中、１１０℃で２４時間、Ａｒ下で加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッド上で濾過した。有機洗浄物を合わせて、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Isco １２０ｇカラム、０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．９１ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。試料について得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。
【００６７】
メタノール（２０mL）中の１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２５ｇ、４．４mmol）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７．３mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ約１まで酸性化した。スラリーを塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により、１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、収率８９％）をオフホワイトの固体として得て、これをさらに精製することなく、次の工程でそのまま使用した。Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２５６、実測値２５５（Ｍ−Ｈ）。
【００６８】
１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
【００６９】
【化１６】
2012512252.tif 000017
【００７０】
上記１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製に用いたものと同様の方法で、１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル及び２−クロロピリジンから、続いてエステル加水分解して調製した。Ｃ１０Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２５７、実測値２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製
【００７２】
【化１７】
2012512252.tif 000018
【００７３】
ＤＭＦ（１５mL）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（５００mg、３．２mmol）及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン塩酸塩の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７０mL、９．６０mmol）を加えた。混合物を密閉管中８０℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮乾固させて、メタノール中でトリチュレートし、５’−ニトロ−４−（３−トリフロオロメチル（triflouromethyl）−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニルを得た。試料について得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。
【００７４】
エタノール（１５mL）中の上記の５’−ニトロ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル（５００mg、１．４２mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１００mg）を加えた。混合物を５０psiで２時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンを得て、これをさらに精製して次の工程で用いた。Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３２１、実測値３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステルの調製
【００７６】
【化１８】
2012512252.tif 000019
【００７７】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステルを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−ピペラジン−１−イル−安息香酸エチルエステルから、続いて水素化して調製した。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３２６、実測値３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンの調製
【００７９】
【化１９】
2012512252.tif 000020
【００８０】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３２２、実測値３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンの調製
【００８２】
【化２０】
2012512252.tif 000021
【００８３】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２８４、実測値２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンの調製
【００８５】
【化２１】
2012512252.tif 000022
【００８６】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３２２、実測値３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンの調製
【００８８】
【化２２】
2012512252.tif 000023
【００８９】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３２２、実測値３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンの調製
【００９１】
【化２３】
2012512252.tif 000024
【００９２】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２８４、実測値２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンの調製
【００９４】
【化２４】
2012512252.tif 000025
【００９５】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２８４、実測値２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
５’−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールの調製
【００９７】
【化２５】
2012512252.tif 000026
【００９８】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、５’−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オールから、続いて水素化して調製した。Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３３７、実測値３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミンの調製
【０１００】
【化２６】
2012512252.tif 000027
【０１０１】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−フェニル−ピペラジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２５４、実測値２５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製
【０１０３】
【化２７】
2012512252.tif 000028
【０１０４】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−フェニル−ピペリジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２５３、実測値２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
５’−アミノ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールの調製
【０１０６】
【化２８】
2012512252.tif 000029
【０１０７】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、５’−アミノ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−フェニル−ピペリジン−４−オールから、続いて水素化して調製した。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２６９、実測値２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製
【０１０９】
【化２９】
2012512252.tif 000030
【０１１０】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３２１、実測値３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンの調製
【０１１２】
【化３０】
2012512252.tif 000031
【０１１３】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンから、続いて水素化して調製した。Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２７２、実測値２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
２−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸メチルエステルの調製
【０１１５】
【化３１】
2012512252.tif 000032
【０１１６】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、２−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸メチルエステルを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び２−ピペラジン−１−イル−安息香酸メチルエステルから、続いて水素化して調製した。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３１２、実測値３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
３−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステルの調製
【０１１８】
【化３２】
2012512252.tif 000033
【０１１９】
上記４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンの調製に用いたものと同様の方法で、３−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステルを、２−クロロ−５−ニトロピリジン及び３−ピペラジン−１−イル−安息香酸エチルエステルから、続いて水素化して調製した。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３２６、実測値３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミンの調製
【０１２１】
【化３３】
2012512252.tif 000034
【０１２２】
ＤＭＦ（１５mL）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（５００mg、３．２mmol）及び２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（５２０mg、３．２mmol）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２．７０mL、１５．５mmol）を加えた。混合物を密閉管中８０℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮乾固させ、メタノール中でトリチュレートして、２−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンを得た。この試料のＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。
【０１２３】
２Ｎ塩酸（７．５０mL）中の上記の２−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（６００mg、２．１mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２（１．６０ｇ、８．４mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化した。粗固体をメタノール中でトリチュレートして、６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミンを黄色の固体として得た。試料について得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２５６、実測値２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１２５】
【化３４】
2012512252.tif 000035
【０１２６】
ＣＨ３ＣＮ（２０mL）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０ｇ、１．５０mL、１４mmol）、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ、２．１５mL、１４mmol）及び炭酸カリウム（９．７ｇ、７０mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％酢酸エチルでの溶離勾配）により精製して、１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２．０ｇを黄色の固体として得た。上記１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．０ｇを、ＭｅＯＨ中、水素圧５０psi下で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を用いて２時間水素化した。触媒を濾過し、残留物を濃縮して、１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。この物質をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１２７】
１−（５−アミノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１２８】
【化３５】
2012512252.tif 000036
【０１２９】
上記１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製に用いたものと同様の方法で、１−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（２．０ｇ、１２．５mmol）、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．９７ｇ、１．９３mL、１２．５mmol）及び炭酸カリウム（８．６４ｇ、６２．５mmol）から調製した。上記１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製に用いたものと同様の方法で、１−（５−アミノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、１−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１０％Ｐｄ／Ｃ、５０psi、ＭｅＯＨ）を水素化することにより調製した。この物質をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１３０】
５’−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１３１】
【化３６】
2012512252.tif 000037
【０１３２】
上記１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製に用いたものと同様の方法で、５’−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、市販されているエチル１−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−４−ピペリジンカルボキシラート（１０％Ｐｄ／Ｃ、５０psi、ＭｅＯＨ）を水素化することにより調製した。この物質をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１３３】
１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１３４】
【化３７】
2012512252.tif 000038
【０１３５】
上記１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製に用いたものと同様の方法で、１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン、ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び炭酸カリウム（還流下）から調製した。上記１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製に用いたものと同様の方法で、１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１０％Ｐｄ／Ｃ、５０psi、ＭｅＯＨ）を水素化することにより調製した。この物質をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１３６】
１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１３７】
【化３８】
2012512252.tif 000039
【０１３８】
ＤＭＦ（１０mL）中の２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（９２６mg、３．６mmol）、トリエチルアミン（９１０mg、１．２５mL、９．０mmol）、ブロモトリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ、２．５１ｇ、５．４mmol）及び１−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．６mmol、上で調製した）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルでの溶離勾配）により精製して、１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値４８８．１７９２、実測値４８８．１７９２。
【０１３９】
１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１４０】
【化３９】
2012512252.tif 000040
【０１４１】
上記１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製に用いたものと同様の方法で、１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（１．２当量）及び１−（５−アミノ−ピペリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値４９０．１６９７、実測値４９０．１６９５。
【０１４２】
５’−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１４３】
【化４０】
2012512252.tif 000041
【０１４４】
上記１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製に用いたものと同様の方法で、５’−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び５’−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値４８８．４６、実測値４８９．１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１４６】
【化４１】
2012512252.tif 000042
【０１４７】
上記１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製に用いたものと同様の方法で、１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び１−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルから調製した。
【０１４８】
５’−｛［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１４９】
【化４２】
2012512252.tif 000043
【０１５０】
上記１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製に用いたものと同様の方法で、５’−｛［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを、２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び５’−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。
【０１５１】
１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸の調製
【０１５２】
【化４３】
2012512252.tif 000044
【０１５３】
ＭｅＯＨ ２０mL中の１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、２．３mmol）の溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ ２．８mL（５．６mmol）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を次に濃縮して、ＭｅＯＨ溶媒の大半を除去した。残留物を次に濃ＨＣｌで中和した。白色の沈殿物が生じた。生成物を次に濾過により回収し、水で洗浄し、エーテルでトリチュレートし、乾燥させ、１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸０．８２ｇを得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１５４】
５’−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸の調製
【０１５５】
【化４４】
2012512252.tif 000045
【０１５６】
上記１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸の調製に用いたものと同様の方法で、５’−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸を、５’−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、４．７mmol）及び２Ｎ 水酸化ナトリウム（１４．１mmol、７．０５mL）から調製した。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１５７】
１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸の調製
【０１５８】
【化４５】
2012512252.tif 000046
【０１５９】
上記１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸の調製に用いたものと同様の方法で、１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸を、１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル及び２Ｎ水酸化ナトリウムから調製した。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１６０】
５’−｛［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸の調製
【０１６１】
【化４６】
2012512252.tif 000047
【０１６２】
上記１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸の調製に用いたものと同様の方法で、５’−｛［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸を、５’−｛［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル及び２Ｎ水酸化ナトリウムから調製した。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１６３】
１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０１６４】
【化４７】
2012512252.tif 000048
【０１６５】
上記１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸の調製に用いたものと同様の方法で、１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸を、１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル及び２Ｎ水酸化ナトリウムから調製した。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１６６】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１６７】
【化４８】
2012512252.tif 000049
【０１６８】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（１０．０ｇ、３９．０mmol）、塩化メチレン（５００mL）及び触媒量のＤＭＦ（０．２mL）の混合物を、アルゴン下で撹拌し、塩化オキサリル（塩化メチレン中２Ｍ、５０mL、１００mmol）を、混合物中に３０分間かけて滴下した。混合物を室温で１．０時間撹拌し、反応物を濃縮乾固させた。ベンゼン（１００mL）を加えて、溶液を再び蒸発乾固させた。淡黄色の固体を塩化メチレン（２００mL）に再度溶解し、アルゴン下、塩化メチレン（２５０mL）中の４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．８ｇ、３９．０mmol）及びトリエチルアミン（１０．２ｇ、１００mmol）の溶液に３０分間かけて滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００mL）に取り、塩酸（０．１Ｎ、２００mL）、水（２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００mL）及びブライン（２００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、残留物をヘキサンでトリチュレートして、４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の固体（１９．２４ｇ、収率９６％）として得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４（ｍ／ｅ）のＥＳ−ＭＳ計算値５１５、実測値５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
ジクロロメタン（２５０mL）中の４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９．２ｇ、３７．３mmol）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（３０mL）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（６００mL）で希釈した。混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（最終ＰＨ＞１０）で中和した。有機層を分離し水及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド（１５．３ｇ、９９％）として淡黄色の固体を得た。Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値４１５、実測値４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１７１】
【化４９】
2012512252.tif 000050
【０１７２】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドを、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸及び４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値３６１、実測値３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
４−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１７４】
【化５０】
2012512252.tif 000051
【０１７５】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、４−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドを、４−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸及び４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２ＯＳ（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値３６２、実測値３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩
【０１７７】
【化５１】
2012512252.tif 000052
【０１７８】
４−フルオロニトロベンゼン（２．８２ｇ、２０mmol）を、脱水ＴＨＦ（１００mL）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（３．７４ｇ、２０mmol）と混合した。水素化ナトリウム（１．６９ｇ、鉱油中６０％）を氷浴下で加え、混合物を１時間撹拌した。氷浴を取り外し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び０．２Ｎ塩酸で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％〜６０％酢酸エチルの直線勾配）により精製した。所望の画分を濃縮し、石油エーテル及びエーテル（比率３：１）から再結晶化して、（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．３３ｇ、収率７０．３％）として淡黄色の固体を得た。
【０１７９】
上記の固体（３．０８ｇ、１０mmol）を、触媒量のパラジウム担持炭（１０％Ｐｄ／Ｃ、３００mg）を含有するＴＨＦ及びメタノール（比率１／６）の混合物に溶解した。混合物を５０psiで１．５時間水素化し、セライト層を通して濾過した。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．７８ｇ、１００％）として油状物を得た。
【０１８０】
ジクロロメタン（２０mL）中に、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（２．５７ｇ、１０mmol）を懸濁した。塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ、１０mL）、続いてＤＭＦ（０．０２８mL）を加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をベンゼン（２０mL）で処理し、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３０mL）に溶解し、氷浴下、（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．７８ｇ、１０mmol）及びトリエチルアミン（３．６mL、２５mmol）の混合物で処理した。混合物を３０分間撹拌し、氷浴を取り外した。溶液をさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を０．１Ｎ塩酸及び酢酸エチルで抽出した。有機層を水、濃重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜８０％酢酸エチルの直線勾配）により精製して、（Ｓ）−３−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．４ｇ、収率８５．１％）を得た。Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値５１７、実測値５１６（Ｍ−Ｈ）。
【０１８１】
上記の（Ｓ）−３−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．４ｇ）を、ジクロロメタン（６mL）に溶解し、エーテル中の無水塩化水素（３Ｍ、１２mL）を加えた。清澄な溶液を室温で一晩維持した。白色の固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩（４．０ｇ、収率９６％）を得た。Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳ計算値４１７、実測値４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
２−（２−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸の調製：
【０１８３】
【化５２】
2012512252.tif 000053
【０１８４】
アミノ−酢酸メチルエステル（５ｇ、４０mmol）をＤＭＦ中に懸濁し、トリエチルアミン（１３．９mL、１００mmol）及び２−クロロ−ベンゾイルクロリド（５mL、４０mmol）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応物に加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステルを明黄色の固体として得た。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２２７、実測値２２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
メタノール３０mL中の上記（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル（６ｇ、２６mmol）の溶液に、水１０mL中の水酸化リチウム水和物３当量を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水と混合した。クエン酸を加え溶液のｐＨをｐＨ２〜３に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、固体として（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸を得た。アセトン４０mL中の（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−酢酸の溶液に、−２０℃で、過剰量のトリフルオロ酢酸無水物を加えた。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水４００mLに注ぎ、２０分間撹拌した。固体を濾別し、水２×１００mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジヒドロキシ−酪酸を赤色の固体として得た。この赤色の固体を、メタノール８０mL中に懸濁し、３０分間加熱還流した。溶媒を除去し、混合物を酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジヒドロキシ−酪酸メチルエステルを明黄色の固体として得た。メチルエステルを、オキシ塩化リン１００ｇに懸濁し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、過剰なＰＯＣｌ３を除去した。残留油状物をトルエンで希釈し、氷水の混合物に注いだ。層を分離し、有機層を水で洗浄し、重炭酸ナトリウムで希釈し、次に濃縮乾固させた。固体をメタノール３０mLに溶解し、水３０mL中の２．５当量の水酸化リチウムで処理し、３０分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、混合物を水で希釈した。溶液のｐＨを１２Ｍ塩酸で約３に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸１．６７ｇを明黄色の固体として得た。Ｃ１１Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２９１、実測値２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸の調製
【０１８７】
【化５３】
2012512252.tif 000054
【０１８８】
上記２−（２−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸の調製に用いたものと同様の方法で、２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸を、２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルクロリド、アミノ−酢酸メチルエステル及びトリフルオロ酢酸無水物から調製した。Ｃ１２Ｈ５Ｆ６ＮＯ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３４１、実測値３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
５−エチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸の調製
【０１９０】
【化５４】
2012512252.tif 000055
【０１９１】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１０．５mL、１０．５mmol）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンベンジルエステル（３．２８ｇ、１０mmol）にアルゴン下、−７８℃で加えた。反応混合物をこの温度で約１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５mL）中の塩化プロピオニル（０．９１３mL、１０．５mmol）を上記混合物に徐々に加え、３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。上記反応の完了後、反応混合物を−４０℃に冷却し、希塩酸（３Ｎ）５０mLでクエンチし、室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフランを除去した後、水溶液を酢酸エチル（３×５０mL）、エーテル（１×５０mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で抽出した。水溶液を減圧下で容積約１／２に濃縮し、凍結乾燥して２−アミノ−４−メチル−３−オキソ−ブタン酸ベンジルエステル塩酸塩を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１９２】
ベンゾイルクロリド（０．８７５mL、７．４６mmol）を、ジクロロメタン（５０mL）中の２−アミノ−４−メチル−３−オキソ−ブタン酸ベンジルエステル酸クロリド（１．７５ｇ、６．７８９mmol）及び無水ピリジン（１０mL）の混合物に、氷浴温度で徐々に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、この後、溶媒を除去し、水を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、水（２×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで３０分間）により、２−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−オキソ−ブタン酸ベンジルエステル（１．３５ｇ）を得た。Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３２５、実測値３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
テトラヒドロフラン（６０mL）中の２−ベンゾイルアミノ−４−メチル−３−オキソ−ブタン酸ベンジルエステル（１．２６ｇ、３．８８mmol）、トリフェニルホスフィン（２．６４ｇ、１０．０９mmol）及びヨウ素（１．０４ｇ、８．２２５mmol）の混合物を、−７８℃に冷却し、続いてトリエチルアミン（２．１８mL、１５．５２mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で約１０分間撹拌し、次に室温まで約１時間温めた。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル７０mLに溶解し、０．５Ｍ クエン酸（２×５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０mL）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により、５−エチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ）を明黄色の固体として得た。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値３２１、実測値３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
エタノール３０mL中の５−エチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ、３．２５mmol）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を用いて、室温で２時間、３０psiで水素化した。反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、濃縮し、高真空下に置いて、５−エチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸を得て、これをさらに精製することなく用いた。Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値２１７、実測値２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
２−フェニル−５−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１９６】
【化５５】
2012512252.tif 000056
【０１９７】
ＤＭＳＯ ５mL中の２−フェニル−５−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸（１８０mg、０．８２９mmol）、４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１８mg、０．７９mmol）、トリエチルアミン（４６７mL、３．３１６mmol）及びＢＯＰ（３６６mg、０．８９mmol）の混合物を、室温で１．０時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に取り、塩酸（０．１Ｎ、２０mL）、水（２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、４−｛４−［（２−フェニル−５−エチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４のＥＳ−ＭＳ計算値（ｍ／ｅ）４７５、実測値４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
４−｛４−［（２−フェニル−５−エチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３０mg、０．６９４mmol）に、酢酸エチル（８０mL）中の２Ｎ ＨＣｌを加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、２−フェニル−５−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド（１５５mg）を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値３７５、実測値３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
パートII：好適な化合物の調製
実施例１
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドの調製
【０２００】
【化５６】
2012512252.tif 000057
【０２０１】
塩化メチレン（１５mL）中の２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（５００mg、１．９０mmol）の混合物に、塩化オキサリル（０．３４mL、３．８０mmol）を０℃で滴下した。これに続いてＤＭＦを１滴滴下した。反応物を室温に温め、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニルクロリドを明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０２０２】
塩化メチレン（１０mL）中の４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミン（４００mg、１．２４mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０mL、３．３０mmol）、続いて２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニルクロリド（３００mg、１．１０mmol）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドを明紫色固体として得た。試料について得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。Ｃ２８Ｈ２２Ｆ６Ｎ４Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５６０、実測値５６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
実施例２
４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルの調製
【０２０４】
【化５７】
2012512252.tif 000058
【０２０５】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニルクロリド及び４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステルから調製した。Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５６５、実測値５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
実施例３
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
【０２０７】
【化５８】
2012512252.tif 000059
【０２０８】
塩化メチレン（１５mL）中の２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．３９mmol）の溶液に、６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン（１００mg、０．３９mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５mL、１．９０mmol）を加えた。この溶液に、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）（２８０mg、０．５９mmol）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを明黄色の粉体として得た。試料について得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２の（ｍ／ｅ）ＬＣＭＳの計算値４９５、実測値４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
実施例４
４−（４−｛５−［（１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルの調製
【０２１０】
【化５９】
2012512252.tif 000060
【０２１１】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、４−（４−｛５−［（１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステルを、１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステルから調製した。Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５６５、実測値５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例５
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０２１３】
【化６０】
2012512252.tif 000061
【０２１４】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンから調製した。Ｃ２７Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５６１、実測値５６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
実施例６
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０２１６】
【化６１】
2012512252.tif 000062
【０２１７】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンから調製した。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５２３、実測値５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例７
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０２１９】
【化６２】
2012512252.tif 000063
【０２２０】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンから調製した。Ｃ２７Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５６１、実測値５６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
実施例８
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０２２２】
【化６３】
2012512252.tif 000064
【０２２３】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び６−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンから調製した。Ｃ２７Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５６１、実測値５６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例９
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０２２５】
【化６４】
2012512252.tif 000065
【０２２６】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び６−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンから調製した。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５２３、実測値５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
実施例１０
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０２２８】
【化６５】
2012512252.tif 000066
【０２２９】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンから調製した。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５２３、実測値５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例１１
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドの調製
【０２３１】
【化６６】
2012512252.tif 000067
【０２３２】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び５’−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールから調製した。Ｃ２８Ｈ２２Ｆ６Ｎ４Ｏ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５７６、実測値５７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
実施例１２
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
【０２３４】
【化６７】
2012512252.tif 000068
【０２３５】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミンから調製した。Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値４９３、実測値４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
実施例１３
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミドの調製
【０２３７】
【化６８】
2012512252.tif 000069
【０２３８】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンから調製した。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値４９２、実測値４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
実施例１４
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミドの調製
【０２４０】
【化６９】
2012512252.tif 000070
【０２４１】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ヒドロキシ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−アミドを、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び５’−アミノ−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オールから調製した。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５０８、実測値５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
実施例１５
１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドの調製
【０２４３】
【化７０】
2012512252.tif 000071
【０２４４】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド  の調製に用いたものと同様の方法で、１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドを、１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミンから調製した。Ｃ２７Ｈ２２Ｆ６Ｎ６Ｏ（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５６０、実測値５６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例１６
１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０２４６】
【化７１】
2012512252.tif 000072
【０２４７】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、１−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミンから調製した。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５１１、実測値５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例１７
４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２４９】
【化７２】
2012512252.tif 000073
【０２５０】
ＴＨＦ／メタノール（２mL）の１：１混合物に溶解した４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸エチルエステル（１３０mg、０．２３mmol）に、１Ｎ ＬｉＯＨ（２．６０mL、２．６０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をｐＨ＝１に酸性化し、ＨＰＬＣにより精製して、４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を得た。試料について得られたＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５３７、実測値５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
実施例１８
３−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２５２】
【化７３】
2012512252.tif 000074
【０２５３】
上記４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製に用いたものと同様の方法で、３−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び３−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステルから、続いてエステル加水分解して調製した。Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５３７、実測値５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
実施例１９
２−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２５５】
【化７４】
2012512252.tif 000075
【０２５６】
上記４−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製に用いたものと同様の方法で、２−（４−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び２−［４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸メチルエステルから、続いてエステル加水分解して調製した。Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣＭＳの計算値５３７、実測値５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
実施例２０
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミドの調製
【０２５８】
【化７５】
2012512252.tif 000076
【０２５９】
ＣＨ２Ｃｌ２２mL中の１−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（２００mg、０．４３５mmol）の混合物に、ＤＭＦを一滴加え、塩化オキサリル約２mLを滴下した（ガスの発生が観察された）。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、次に濃縮して固体を生成し、これをエーテルでトリチュレートし、次にＴＨＦ５mL中に懸濁した。この懸濁液に、トリエチルアミン（１１０mg、１５１μl、１．０８８mmol）、続いてＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（５４mg、０．５２９mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で２回洗浄した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ５mLに再度溶解し、ＴＨＦ中の４Ｎ ＴＢＡＦ溶液（過剰、約２mL）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルでの溶離勾配）により精製して、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミドをオフホワイトの固体として生成した。Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳの計算値５２６．２０６１、実測値５２６．２０５９。
【０２６０】
実施例２１
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−アミドの調製
【０２６１】
【化７６】
2012512252.tif 000077
【０２６２】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−アミドを、１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジンから調製した。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳの計算値５２８．１９６６、実測値５２８．１９６４。
【０２６３】
実施例２２
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドの調製
【０２６４】
【化７７】
2012512252.tif 000078
【０２６５】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドを、５’−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジンから調製した。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳの計算値５２７．２０１３、実測値５２７．２０１０。
【０２６６】
実施例２３
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドの調製
【０２６７】
【化７８】
2012512252.tif 000079
【０２６８】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドを、５’−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−アセトアミジンから調製した。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳの計算値４９９．１７００、実測値４９９．１６９８。
【０２６９】
実施例２４
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドの調製
【０２７０】
【化７９】
2012512252.tif 000080
【０２７１】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドを、５’−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキサミジンから調製した。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ計算値５２５．１８５７、実測値５２５．１８５５。
【０２７２】
実施例２５
２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製
【０２７３】
【化８０】
2012512252.tif 000081
【０２７４】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛６−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、１−｛５−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジンから調製した。Ｃ２５ Ｈ２３ Ｆ３ Ｎ６ Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳの計算値５１３．１８５７、実測値５１３．１８５５．
【０２７５】
実施例２６
２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドの調製
【０２７６】
【化８１】
2012512252.tif 000082
【０２７７】
上記２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミドの調製に用いたものと同様の方法で、２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−アミドを、５’−｛［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジンから調製した。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ６Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳの計算値６１１．１８３６、実測値６１１．１８３７。
【０２７８】
実施例２７
４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸の調製
【０２７９】
【化８２】
2012512252.tif 000083
【０２８０】
炭酸カリウム（１３５mg、１mmol）を含有するＤＭＳＯ（２mL）中の２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド（２０８mg、０．５mmol）及び６−フルオロニコチン酸（７２mg、０．５mmol）の混合物を、マイクロ波中１３５℃で３５分間加熱した。混合物を酢酸エチル及び０．１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％〜１００％酢酸エチルの直線勾配）により精製した。回収した画分を濃縮し、白色の結晶性物質を濾過して、４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（４０．５mg）を得た。Ｃ２８Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値５３６、実測値５３７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０２８１】
実施例２８
４−｛４−［（４−フェニル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸の調製
【０２８２】
【化８３】
2012512252.tif 000084
【０２８３】
ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL、２．７mmol）を含有するジオキサン（３mL）中の４−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド（１８１mg、０．５mmol）及び６−フルオロニコチン酸（１４１mg、１mmol）の混合物を、マイクロ波中１７５℃で３０分間加熱した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル（ＴＨＦ及びメタノール含有）及び０．２Ｎ塩酸で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をメタノール及び酢酸エチルから結晶化させて、４−｛４−［（４−フェニル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（１１４mg）として淡黄色の固体を得た。Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値４８３、実測値４８４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０２８４】
実施例２９
４−｛４−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸の調製
【０２８５】
【化８４】
2012512252.tif 000085
【０２８６】
ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL、２．７mmol）を含有するジオキサン（２mL）中の５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド（１８１mg、０．５mmol）及び６−フルオロニコチン酸（１１３mg、０．８mmol）の混合物を、マイクロ波中１７５℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチル及びクエン酸水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで濃縮し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過して、４−｛４−［（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（１２２．５mg）として淡桃色の固体を得た。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値４８２、実測値４８３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０２８７】
実施例３０
４−（（Ｓ）−３−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２８８】
【化８５】
2012512252.tif 000086
【０２８９】
アルゴンでバブリングしたジオキサン（５mL）中の２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩（１８０mg、０．３７mmol）、４−ブロモ安息香酸tert−ブチルエステル（１１４mg、０．４４mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１１８mg、１．２３mmol）及び（２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）ジシクロヘキシルホスフィン（Ｘ−ＰＨＯＳ、４０mg）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムＰｄ２（ｄｂａ）３（２４mg）を加えた。混合物を１０５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び０．１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を乾燥させて濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％〜６０％酢酸エチルの直線勾配）により精製して、４−（（Ｓ）−３−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸tert−ブチルエステル（１５０mg、収率６９％）として白色の固体を得た。
【０２９０】
上記の４−（（Ｓ）−３−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸tert−ブチルエステル（１５０mg）を、塩化メチレン（２mL）及びトリフルオロ酢酸（４mL）の混合物に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びヘキサンでトリチュレートして、４−（（Ｓ）−３−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸（７５mg）として黄褐色の固体を得た。Ｃ２８Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ５（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値５３７、実測値５３８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０２９１】
実施例３１
４−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２９２】
【化８６】
2012512252.tif 000087
【０２９３】
アルゴンでバブリングしたジオキサン（５mL）中の２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド（２２７mg、０．５５mmol）、４−ブロモ安息香酸tert−ブチルエステル（１７０mg、０．６６mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１０６mg、１．１mmol）及び（２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）ジシクロヘキシルホスフィン（Ｘ−ＰＨＯＳ、３８mg）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムＰｄ２（ｄｂａ）３（２３mg）を加えた。混合物を、１０５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び０．１Ｎ塩酸で抽出した。有機層を乾燥させて濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、４−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸tert−ブチルエステル（４０mg）として淡黄色の固体を得た。
【０２９４】
上記の４−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸tert−ブチルエステル（４０mg）を、塩化メチレン（２mL）及びトリフルオロ酢酸（２mL）の混合物に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルでトリチュレートして、４−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸（２５mg）として固体を得た。Ｃ２９Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値５３５、実測値５３６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０２９５】
実施例３２
３−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２９６】
【化８７】
2012512252.tif 000088
【０２９７】
４−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸の調製に用いた方法と同様にして、３−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸を、２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド及び３−ブロモ安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。Ｃ２９Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値５３５、実測値５３６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０２９８】
実施例３３
４−（４−｛４−［（５−エチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸の調製
【０２９９】
【化８８】
2012512252.tif 000089
【０３００】
４−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸の調製に用いた方法と同様にして、３−（４−｛４−［（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−安息香酸を、２−フェニル−５−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド及び４−ブロモ安息香酸tert−ブチルエステルから調製した。Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（ｍ／ｅ）のＬＣ−ＭＳの計算値４９５、実測値４９６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の構造と一致した。
【０３０１】
実施例３４
ＤＧＡＴリン脂質フラッシュプレートアッセイ
このアッセイのための材料は以下のとおり：ＰＬ−フラッシュプレート：PerkinElmer社製リン脂質フラッシュプレート、カタログ番号ＳＭＰ１０８；０．１％トリトンＸ−１００を含有する水に懸濁したＤＡＧ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール）１０mM ；５５mCi／mmolの比活性を有する、PerkinElmer社製14Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ（パルミトイル補酵素Ａ、［パルミトイル−１−14Ｃ］）、カタログ番号ＮＥＣ−５５５；および９．８５mg／mlのタンパク質濃度を有するＤＧＡＴペレット。
【０３０２】
水性緩衝液を以下のように調製又は購入する：コーティング緩衝液（ＣＢ）、カタログ番号ＳＭＰ９００ＡはPerkinElmer社から購入し；反応緩衝液（ＲＢ）は、５０mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、水中０．０１％ ＢＳＡであり；洗浄緩衝液（ＷＢ）は、５０mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、水中０．０５％デオキシコール酸ナトリウム塩であり；希釈緩衝液（ＤＢ）は、５０mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、水中０．２％トリトンＸ−１００である。
【０３０３】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＡＧ、１０mmol）を、コーティング緩衝液（ＣＢ）で５００μMに希釈した。次に、希釈したＤＡＧ溶液を３８４ウェルＰＬ−フラッシュプレートに、ウェルあたり６０μl入れ、室温で２日間インキュベートした。次いでこのコーティングしたプレートを、使用前に洗浄緩衝液（ＷＢ）で２回洗浄した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で２０００、６６６．７、２２２．２、７４．１、２４．７、８．２、２．７及び０．９μMに連続希釈した。希釈した化合物を反応緩衝液（ＲＢ）でさらに１０倍に希釈した。１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡをＲＢで８．３μMに希釈した。ＤＧＡＴペレットを希釈緩衝液（ＤＢ）で０．１３mｇタンパク質／mLに希釈し、その後直ちにこれをＰＬ−フラッシュプレートに入れて反応を開始させた。ＲＢで希釈した化合物（またはトータル及びブランクとしてＲＢ中１０％ＤＭＳＯ）２０μl、ＲＢで希釈した１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ １５μl、及びＤＢで希釈したＤＧＡＴペレット（ブランクとしてＤＧＡＴを含まないＤＢ）１５μlをＰＬ−フラッシュプレートの各ウェルに移した。反応混合物を３７℃で１時間インキュベートした。ＷＢで３回洗浄することにより反応を停止させた。プレートをＴｏｐ−シールでシールし、Topcount装置で読み取った。
【０３０４】
ＩＣ５０の算出：各化合物のＩＣ５０をExcelテンプレートを用いて求めた。トータル及びブランクのTopcount rpm の読み取り値を０％及び１００％阻害として使用した。化合物存在下での反応の阻害パーセント値を算出し、化合物濃度に対してプロットした。全データを以下のように用量反応一部位モデル（４パラメータロジスティックモデル）に当てはめた：
（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））
ここで、Ａ及びＢは、それぞれ、曲線の底及び頂点（最高阻害及び最低阻害）であり、Ｃは、ＩＣ５０であり、Ｄは、化合物のヒル係数である。結果を表１にまとめる。
【０３０５】
【表１】
2012512252.tif 000090
2012512252.tif 000091
【０３０６】
上記本発明の特定の実施態様には変更がなされてよく、それらも添付の特許請求の範囲に入るので、当然のことながら、本発明は上記本発明の特定の実施態様に限定されない。
【国際調査報告】
2012512252.tif 000097