(57)【要約】  本発明は、活性成分として、少なくとも１種の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストおよび少なくとも１種の請求項に定義した通りの式(Ｉ)2012506404.tif 000009の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンである選択的、競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを含む、種々の原因および病因の片頭痛の処置に適切な新規組合せ剤；その製造；医薬としてのその使用およびそれを含む医薬に関する。
2012506404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ａ)  第一活性成分として少なくとも１種の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト；および
(Ｂ)  第二活性成分として少なくとも１種の式(Ｉ)
【化１】
2012506404.tif 000007
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
【化２】
2012506404.tif 000008
であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは１または２であり；そして
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである。〕
の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン；
を含み；
そして、これらの活性成分はいずれの場合も遊離形態でまたは薬学的に許容される塩の形態で存在する、
組合せ剤。
【請求項２】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストがアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタンから成る群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストがスマトリプタンである、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項４】
活性成分として請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項６】
片頭痛の処置のための請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項７】
(ａ)遊離形または薬学的に許容される塩の形態の請求項１〜３のいずれかに記載の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト、
(ｂ)遊離形または薬学的に許容される塩の形態の請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン、
(ｃ)片頭痛の処置における、それらの同時の、別々のまたは連続的な使用のための指示、および
(ｄ)成分(ａ)および(ｂ)を入れるための少なくとも１種の容器
を含む、キット。
【請求項８】
活性成分として請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤および片頭痛の処置における、それらの同時の、別々のまたは連続的な使用のための指示書を含む、市販用包装物。
【請求項９】
片頭痛の処置のための、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１０】
片頭痛の処置用医薬の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項１１】
ヒトに治療有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ剤を投与することを含む、処置を必要とするヒトにおける片頭痛の処置方法。
【請求項１２】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの投与用に製造される片頭痛処置用医薬の製造における、請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンの使用。
【請求項１３】
請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンの投与用に製造される片頭痛処置用医薬の製造における、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの使用。
【請求項１４】
先に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストで処置されているヒトにおける片頭痛処置用医薬の製造における請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンの使用。
【請求項１５】
先に請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンで処置されているヒトにおける片頭痛処置用医薬の製造における５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの使用。
【請求項１６】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと共に使用する、片頭痛の処置用の請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン。
【請求項１７】
請求項１〜３のいずれかに記載の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンと共に使用する、片頭痛の処置用の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストおよび１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンである少なくとも１種の競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを含む組合せ剤、それらを含む医薬組成物、および片頭痛治療用医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
片頭痛は、有病率が高く(５−１５％)、かつ社会経済的影響が大きい、慢性で、反復性で、消耗性の臨床状態である。多くの患者にとって、治療はまだ満足がいくものではない。
【０００３】
片頭痛は大きな二つの亜型：前兆がない片頭痛(ＭＯ)および前兆がある片頭痛(ＭＡ)に分類できる。ＭＯは、４〜７２時間続く頭痛発作により特徴付けられる臨床的症候群である。頭痛の典型的特徴は、一側性、拍動性、中ないし重度の強さ、身体活動よる悪化(髄膜血管への機械的歪み)であり、悪心、嘔吐、羞明および／または音声恐怖を随伴する。片頭痛患者の約７０％がＭＯを有する。ＭＡにおいて、発作は可逆性局所神経科学的症状(多くは視覚症状、ときに感覚または運動症状)が随伴する。前兆は５〜２０分間にわたって発現し、６０分間を超えて持続しない。ＭＯの特徴を有する頭痛は、通常、前兆に続発する。片頭痛患者の約３０％がＭＡを有する。
【０００４】
一般的ではない他の型の片頭痛が存在し、長期前兆(６０分間より長い前兆)を有する片頭痛；無頭痛前兆の片頭痛；急発症性前兆の片頭痛；めまい、歩行困難(perturbances)および／または意識喪失を伴う脳底片頭痛；眼麻痺、複視および／または眼瞼下垂を伴う眼筋麻痺性片頭痛；網膜性片頭痛；および不全片麻痺または片麻痺を伴う家族性片麻痺性片頭痛を含む。
【０００５】
片頭痛の制御のための薬理学的介入は二つの一般的戦略：疼痛および／または随伴する症状の予防および疼痛および随伴する症状を軽減／停止させるための処置に分類できる。
【０００６】
予防的(防止的)治療の目的は片頭痛発作の頻度の減少、重度の低下および／または発作時間の短縮である。片頭痛予防的治療に有用な薬剤は、抗痙攣剤、抗鬱剤、ベータブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、およびセロトニン受容体アンタゴニストを含む。これらの薬剤の多くは、片頭痛予防に適応外で使用されている。
【０００７】
片頭痛処置に有用な薬剤は、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト(例えば“トリプタン製剤”)、制吐剤、麦角誘導体および鎮痛剤、例えばＮＳＡＩＤを含む。
【０００８】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト(例えばトリプタン製剤、例えばスマトリプタン)は、全てではないにしても、多くの片頭痛患者に適するため、片頭痛処置に極めて一般的である。通常、トリプタン製剤は、患者の７０−８０％で３０〜９０分間以内に症状を軽減し／発作を止めることができる。トリプタン製剤は、治療量で望まない副作用の可能性があるため、欠点もある。最も一般的な有害事象は片頭痛の再発および心血管副作用であり、後者は、片頭痛処置を中止させる程、または生命を脅かす(例えば過剰な冠血管収縮)程に激しい。さらに、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは片頭痛予防には活性がない。
【０００９】
片頭痛処置用の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと併用剤の組合せ剤は知られており、例えば、ＷＯ０３／０１５７８７およびＷＯ０６／０７２４１３(併用剤：カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト)；ＷＯ０３／０７２１３８(併用剤：抗痙攣剤)；ＷＯ０６／０２７６８１(併用剤：ＧＡＢＡアナログ)；およびＷＯ０７／１２７２０７(併用剤：ジクロフェナク)に記載されている。
【００１０】
ＡＭＰＡ受容体に対して種々の程度の選択性を示し、該受容体の種々の結合部位に対して作用するある種のグルタミン酸受容体アンタゴニストが、片頭痛処置に関して臨床評価中である。
【００１１】
非選択的、競合的ＡＭＰＡ／ＧｌｕＲ５受容体アンタゴニストＬＹ２９３５５８(テザンパネル(tezampanel))が現在評価中であり(J Striessnig, Durg Discovery Today: Disease Mechanisms, 2005, 2(4), 453-462; CN Sang et al, Cephalalgia, 2004, 24, 596-602)；この化合物のＡＭＰＡ対ＧｌｕＲ５拮抗作用の関連度はなお議論されており、ＧｌｕＲ５介在作用機序側の証拠が存在する(B. Weiss et al, Journal of Pharmacology  and Experimental Therapeutics, 2006, 318, 772-781)。
【００１２】
さらに、選択的、非競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＥ２００７(ペランパネル)が評価されており(J Striessnig, Durg Discovery Today: Disease Mechanisms, 2005, 2(4))、非競合的アンタゴニストであり、Ｅ２００７は本受容体アロステリックの調節部位で作用する。
【００１３】
該抗片頭痛は既知であるが、例えば、低用量でより有効であって、より広い片頭痛状態に対して有効であり、副作用(例えば心血管副作用)を生じにくく、速効性であり、かつ／または作用持続性である、片頭痛のためのより良い治療剤を提供する必要性が現在なお存在する。低い再発率も望まれる。
【発明の概要】
【００１４】
驚くべきことに、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストであり、かつ選択的、競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンの組合せ治療が、片頭痛治療に顕著な利益をもたらす。
【００１５】
本発明は、それ故に、
(Ａ)  第一活性成分として少なくとも１種の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト；そして
(Ｂ)  第二活性成分として少なくとも１種の式(Ｉ)
【化１】
2012506404.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または
【化２】
2012506404.tif 000004
であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは１または２であり；そして
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである。〕
の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン；
を含み；
そして、これらの活性成分はいずれの場合も遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する；
片頭痛治療に適する組合せ剤を提供する。
【００１６】
ここで使用する用語“５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト”は、好ましくは、一般に“トリプタン製剤”として知られ、片頭痛の処置に使用されるトリプタミン骨格薬剤の既知ファミリーを意味する。５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、アルモトリプタン(“Axert”TM、Almogran”TM)、エレトリプタン(“Relpax”TM)、フロバトリプタン(“Frova”TM、“Migard”TM)、ナラトリプタン(“Amerge”TM、“Naramig”TM)、リザトリプタン(“Maxalt”TM)、スマトリプタン(“Imitrex”TM、“Imigran”TM)およびゾルミトリプタン(“Zomig”TM)を含む。
さらなる“５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト”は、例えば、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンである。
【００１７】
一般名または商品名により同定した活性成分の構造／化学的性質は、標準概論、例えば“The Merck Index”の現行版、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。その対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。当業者は、これらの参考文献に基づき、活性成分を同定することが充分に可能である。
【００１８】
好ましくは５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストは、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタンから成る群から選択する。
一つの態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストはアルモトリプタンである。
一つの態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストはエレトリプタンである。
一つの態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストはフロバトリプタンである。
一つの態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストはナラトリプタンである。
一つの態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストはリザトリプタンである。
一つの態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストはスマトリプタンである。
一つの態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストはゾルミトリプタンである。
【００１９】
式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン類は、選択的、競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。その製造および使用は、引用により本明細書に包含させるＷＯ０６／１０８５９１から既知である。式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン類に関連する用語“選択的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”は、本化合物が典型的にＮＭＤＡ受容体またはＫＡ受容体と比較して、ＡＭＰＡ受容体に対して高い親和性を示すことを意味する。
【００２０】
本明細書において、特にことわらない限り、以下の定義を適用すべきである：
“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキル基；例えばメチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが特に優先される。
“Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル”はシクロペンチルまたはシクロヘキシル；好ましくはシクロペンチルを意味する。
【００２１】
“アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル”および“フルオロアルキル”の各アルキル／シクロアルキル部分は、上の“アルキル”／”シクロアルキル”の定義に記載したものと同じ意味を有するべきである。
“Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル”は、好ましくはトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルを意味する。
【００２２】
式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン類およびその塩類に存在し得る不斉炭素原子により、本化合物は光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部である。
【００２３】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンは、Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ２がＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである、化合物である。
【００２４】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンは、Ｒ１が
【化３】
2012506404.tif 000005
であり、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；そしてＲ２がＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである、化合物である。
【００２５】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンは、Ｒ１が
【化４】
2012506404.tif 000006
であり、Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｎが１または２であり；そしてＲ２がＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである、化合物である。
【００２６】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンは次のものから成る群から選択される化合物である：
Ａ−１：Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−エチル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−２：Ｎ−[６−(１−メトキシ−エチル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−３：Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−４：Ｎ−[６−(１−イソプロポキシ−エチル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−５：Ｎ−[６−(１−エトキシ−エチル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−６：Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(１−プロポキシ−プロピル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−７：Ｎ−[６−(１−イソプロポキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−８：Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(１−エトキシ−エチル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−９：Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(１−プロポキシ−エチル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１０：Ｎ−[６−(１−ブトキシ−エチル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１１：Ｎ−[６−(１−イソブトキシ−エチル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１２：Ｎ−[６−(１−メトキシ−ブチル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１３：Ｎ−[６−(１−エトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１４：Ｎ−[６−(１−シクロペンチルオキシ−エチル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１５：Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−ブチル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１６：Ｎ−[６−(１−メトキシ−２−メチル−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１７：Ｎ−[６−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１８：Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ａ−１９：Ｎ−[６−(１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
【００２７】
Ｂ−１：Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｂ−２：Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(テトラヒドロ−フラン−２−イル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｂ−３：Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(テトラヒドロ−フラン−３−イル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
【００２８】
Ｃ−１：Ｎ−｛７−イソプロピル−６−[２−(２−メトキシ−エチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｃ−２：Ｎ−[６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−３：Ｎ−[７−フルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−４：Ｎ−｛６−[２−(２−メトキシ−エチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｃ−５：Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−６：Ｎ−[７−エチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−７：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−８：Ｎ−[７−イソプロピル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−９：Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１０：Ｎ−[７−ジフルオロメチル−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１１：Ｎ−[７−エチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１２：Ｎ−[７−エチル−６−(２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１３：Ｎ−[７−フルオロメチル−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１４：Ｎ−[７−(１−フルオロ−エチル)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１５：Ｎ−[７−(１,１−ジフルオロ−エチル)−６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１６：Ｎ−[７−(１,１−ジフルオロ−エチル)−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１７：Ｎ−[７−(１−フルオロ−エチル)−６−(２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド；および
Ｃ−１８：Ｎ−[６−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド。
【００２９】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンは、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８およびＡ−１９から成る群から選択される化合物である。
【００３０】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンは、化合物Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３から成る群から選択される化合物である。
【００３１】
本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンは、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−１８から成る群から選択される化合物である。
【００３２】
活性成分に関する記載は、遊離形および薬学的に許容される塩の形態の該活性成分を含むと解釈すべきである。活性成分が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、酸付加塩を形成できる。少なくとも１個の酸性基を有する活性成分は、塩基と塩を形成できる。遊離形または薬学的に許容される塩形態の活性成分は、水和物の形であってよくおよび／または他の溶媒、例えば化合物の固体形態の結晶化に使用した溶媒を含んでよい。
【００３３】
“薬学的に許容される塩”は、毒性ではなく、生物学的に非耐容性ではなく、または他の点で生物学的に望ましくないものではない遊離塩基／遊離酸の活性成分の塩を意味することを意図する。好ましい薬学的に許容される塩類は、薬理学的に有効であり、そして過度の毒性、刺激またはアレルギー応答がなく、患者組織と接触させるのに適するものである。かかる塩類はこの分野で既知である(例えばSM Berge et al, “Pharmaceutical Salts”, J Pharm Sd, 1977, 66:1-19; and “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, RH Stahl, CG Wermuth, Eds, Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002)。
【００３４】
本発明の一態様において、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン類を遊離形で使用する。
【００３５】
ここで使用する用語“片頭痛”は、前兆がある片頭痛および前兆がない片頭痛を含み、これらに限定されない。
【００３６】
(Ａ)第一活性成分として少なくとも１種の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストおよび(Ｂ)第二活性成分として少なくとも１種の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンを含み、そしてここで、これらの活性成分はいずれの場合も遊離形態でまたは薬学的に許容される塩の形態で存在する、組合せ剤を、以下“本発明の組合せ剤”と称する。
【００３７】
さらに、本発明は、同時に、別々にまたは連続的に使用するための、本発明の組合せ剤、例えば組合せ製剤または医薬組成物に関する。
【００３８】
ここで使用する用語“組合せ製剤”は、特に、上に定義した第一および第二活性成分を独立して、別々の形態で、または、異なる量のこれらの活性成分の異なって固定された組合せ剤の使用により投与できる点で、“パーツ・キット(kit of parts)”である。組合せ製剤で投与すべき活性成分(Ａ)の量対活性成分(Ｂ)の量は、例えば、処置する患者小集団の要求または一患者の要求に合うように代えることができ、その要求は、患者の年齢、性別、体重などにより異なり得る。パーツ・キットのパーツを同時にまたは時間的にずらして、例えば異なる時点でおよびパーツ・キットの何らかのパーツに対して等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。
【００３９】
驚くべきことに、本発明の組合せ剤の投与は、本発明の組合せ剤に使用する活性成分の一方のみを適用する単剤両方と比較して、優れた、例えば相乗的、治療効果または他の驚くべき有益な効果、例えば少なく、かつ／または弱い副作用を示す。
【００４０】
特に、有効量より少ない量(subeffective dose)の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストおよび式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンを含む本発明の組合せ剤は、有効量のいずれかの化合物単独と同程度の効果を達成し得る。
【００４１】
特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストに不応の患者において、本発明の組合せ剤は、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン単独での単剤療法と比較して高い治療効果を達成し得る。
【００４２】
特に、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンに不応の患者において、本発明の組合せ剤は、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト単独での単剤療法と比較して高い治療効果を達成し得る。
【００４３】
さらなる利点は、本発明の組合せ剤で使用する活性成分の一方のみを適用する単剤療法と比較して、本発明の組合せ剤の活性成分の低用量を使用できることである。例えば、投与量が少ないだけでなく、少ない頻度でも適用し得る。また、副作用の発生率を減少させ、かつ／または５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストまたは式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン類に基づく片頭痛治療に対する応答者率がより高くなり得る。これら全て処置する患者の希望および要求に合致する。
【００４４】
好ましくは、本発明の組合せ剤は、少なくとも１種の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタンおよびアルモトリプタンから成る群から選択される５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト、および少なくとも１種の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン、好ましくは、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ−１８から成る群から選択される化合物を含む。
【００４５】
一つの態様において、本発明の組合せ剤は、少なくともアルモトリプタン、および化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ−１８から成る群から選択される化合物を含む。
【００４６】
一つの態様において、本発明の組合せ剤は、少なくともエレトリプタン、および化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ−１８から成る群から選択される化合物を含む。
【００４７】
一つの態様において、本発明の組合せ剤は、少なくともフロバトリプタン、および化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ−１８から成る群から選択される化合物を含む。
【００４８】
一つの態様において、本発明の組合せ剤は、少なくともナラトリプタン、および化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ−１８から成る群から選択される化合物を含む。
【００４９】
一つの態様において、本発明の組合せ剤は、少なくともリザトリプタン、および化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ−１８から成る群から選択される化合物を含む。
【００５０】
一つの態様において、本発明の組合せ剤は、少なくともスマトリプタン、および化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ−１８から成る群から選択される化合物を含む。
【００５１】
一つの態様において、本発明の組合せ剤は、少なくともゾルミトリプタン、および化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８、Ａ−１９、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ−１８から成る群から選択される化合物を含む。
【００５２】
本発明はまた、活性成分として本発明の組合せ剤および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。この組成物において、第一および第二活性成分を同時に、交互にまたは別々に、１個の組合せた単位投与量形態でまたは２個の別々の組合せた単位投与量形態で投与できる。単位投与量形態は固定された組合せでもよい。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、治療有効量の活性成分と１種以上の適当な薬学的に許容される担体を含み、温血動物(ヒトおよび動物)への経腸投与、例えば経口または直腸投与；または非経腸投与、例えば筋肉内、静脈内、経鼻または経皮投与に適する。
【００５４】
好ましいのは、経口、舌下、直腸、静脈内または経鼻投与用組成物である。
経腸または非経腸投与用組成物は、例えば、単位投与量形態、例えば糖衣錠剤、錠剤、カプセル剤、坐薬またはアンプル剤である。
【００５５】
個々の投与量中の活性成分の含量は、それ自体有効量を構成する必要はなく、かかる量は複数の投与量単位の投与により達成できるためである。本発明の組成物は、例えば、約１０％〜約１００％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含み得る。
【００５６】
特にことわらない限り、本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。経口投与形態の組成物の製造に際し、通常の医薬媒体のいずれか、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、担体、例えばデンプン類、糖類、または微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用い得る。投与が容易であるために、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口投与単位形態を表し、この場合固体医薬担体を明らかに用いる。
【００５７】
さらに、本発明は、片頭痛の処置のための本発明の組合せ剤の使用に関する。
さらに、本発明は、片頭痛の処置用医薬の製造のための、本発明の組合せ剤の使用に関する。
【００５８】
さらに、本発明は、ヒトに治療有効量の本発明の組合せ剤を投与することを含む、ヒトの片頭痛の処置方法に関する。特に、治療有効量の本発明の組合せ剤の複数活性成分の各々を同時にまたは任意の順番で連続的に投与してよく、そしてこれらの成分を別々にまたは固定組合せ剤として投与してよい。例えば、本処置または軽減方法は、併用で治療有効量、好ましくは相乗的有効量の(ｉ)第一活性成分の投与および(ii)同時または任意の順番で連続的な第二活性成分の投与を含む。本発明の組合せ剤の個々の活性成分を治療経過中の異なる時点で別々にまたは別々もしくは１個の組合せ形態で同時に投与できる。本発明は、同時または交互に投与する全てのかかるレジメを包含すると解釈すべきである。さらに、用語“投与”はまた、インビボで活性成分に変換する活性成分のプロドラッグの使用も包含する。
【００５９】
本発明の組合せ剤で用いる活性成分の各々の有効量は、用いる特定の活性成分または医薬組成物、投与方式、処置する片頭痛の重症度、患者の年齢、性別、体重およびその他のものによって変わり得る。それ故に、本発明の組合せ剤の投与レジメンは、患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子に従い選択する。通常の技量の医師または臨床医は、適切な投与レジメンを容易に決定し、処方できる。
【００６０】
片頭痛治療のための有効投与量は、１日あたり本発明の組合せ剤の１個以上の単位投与量の投与により達成し得る。
【００６１】
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの単位投与形態は、典型的に
６．２５−１２．５mg  アルモトリプタン(経口)；
２０−４０mg  エレトリプタン(経口)；
２．５−５mg  フロバトリプタン(経口)；
２．５−５mg  ナラトリプタン(経口)；
５−１０mg  リザトリプタン(経口)；
２０mg  スマトリプタン(皮下)；
５０−１００mg  スマトリプタン(経口)；
２．５−５mg  ゾルミトリプタン(経口)；
２−４mg  エルゴタミン(経口)；
２−４mg  ジヒドロエルゴタミン(経口)；
２mg  ジヒドロエルゴタミン(経鼻)
を含む。
【００６２】
式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンの単位投与量形態は、典型的に１００−２００mg  (経口)含む。
【００６３】
本発明の組合せ剤に用いる活性成分を片頭痛の単剤療法用に市販されている形態で適用するとき、その投与量および投与方式は、本明細書中で特に記載がない限り、市販製品の添付文書に提供されている情報に従うことができる。
【００６４】
さらに、本発明は、医薬として使用するための本発明の組合せ剤に関する。
さらに、本発明は、片頭痛の処置用の本発明の組合せ剤に関する。
【００６５】
さらに、本発明は
(ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形態の５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト
(ｂ)遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン、
(ｃ)片頭痛の処置における、それらの同時の、別々のまたは連続的な使用のための指示、および
(ｄ)成分(ａ)および(ｂ)を入れるための少なくとも１個の容器
を含むキットに関する。
【００６６】
一つの態様において、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストが第一容器に入れられ、そして式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンが第二容器に入れられる。
【００６７】
さらに、本発明は、活性成分として本発明の組合せ剤および片頭痛の処置における、それらの同時の、別々のまたは連続的な使用のための指示書を含む、市販用包装物に関する。
【００６８】
さらに、本発明は次のものに関する：
(１)５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの投与用に製造される片頭痛処置用医薬の製造における、式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンの使用。
(２)１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンの投与用に製造される片頭痛処置用医薬の製造における、trip５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストtanの使用。
(３)先に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストで処置されているヒトにおける片頭痛処置用医薬の製造における式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンの使用。
(４)先に式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンで処置されているヒトにおける片頭痛処置用医薬の製造における５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストの使用。
(５)５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストと共に使用する、片頭痛の処置のための式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン。
(６)式(Ｉ)の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオンと共に使用する、片頭痛の処置のための５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニスト。
【００６９】
本発明により提供される本発明の組合せ剤の利点のいくつは、前臨床モデル(特に片頭痛病態生理学または中枢感作の前臨床モデル)において認められ得る。かかるモデルは：
−  Burstein et a/ in Annals of Neurology, 2004, 55(1), 27-36により記載された頭蓋内疼痛により誘発された皮膚異痛症のラットモデル；
−  Ramadan in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2003, 101 (12), 4274-9により記載された頭蓋内疼痛の動物モデル；
−  Burstein et al in Journal of Neurophysiology, 1999, 81 (2), 479-93により記載されたラットモデル；および
−  Burstein et al in Journal of Neurophysiology, 1998, 79(2), 964-82により記載されたラットモデル
を含む。
【００７０】
本発明の組合せ剤の利点はまた効果の臨床測定からも明らかである。かかる利点は、効果の改善(例えば片頭痛消散率)および安全性プロファイルの改善(例えば有害事象の減少)として見ることができる。かかる臨床試験は、好ましくは片頭痛患者での無作為、二重盲検式、臨床試験である。
【国際調査報告】
2012506404.tif 000010
2012506404.tif 000011
2012506404.tif 000012