(57)【要約】  本発明は、脂肪酸結合タンパク質（「ＦＡＢＰ」）阻害薬としての新規な複素環化合物、当該複素環化合物を含む医薬組成物、ならびに心血管疾患、代謝障害、肥満または肥満関連障害、糖尿病、異脂肪血症、糖尿病性合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常を治療もしくは予防する上での当該化合物の使用に関するものである。本発明の化合物の例を下記式（Ｉ）に示す。    【化１】2012508692.tif 000342
2012508692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉによって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2012508692.tif 000300
［式中、
Ｙは、下記の環であり；
Ｘは、
（ｉ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）、Ｎ（Ｒ３）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）またはＯであり、両方の
【化２】
2012508692.tif 000301
が非存在であり；または
（ｉｉ）Ｃ（Ｒ７）であり、そしてＸが、Ｘの右側で
【化３】
2012508692.tif 000302
によって示されたＹと符号を打たれた環に、またはＸの左側で
【化４】
2012508692.tif 000303
によって示されるトリアゾロピリミドン環上のＧと符号を打たれた位置に連結されていることで、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む３から８員シクロアルキルまたは４から８員複素環を形成しており、または
（ｉｉｉ）Ｎ（Ｒ３は非存在である。）であり、そしてＸが、Ｘの右側で
【化５】
2012508692.tif 000304
によって示されたＹと符号を打たれた環に、またはＸの左側で
【化６】
2012508692.tif 000305
によって示されるトリアゾロピリミドン環上のＧと符号を打たれた位置に連結されていることで、Ｘの窒素原子を含めて独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており；
ここで、さらに、Ｘの右側に示された
【化７】
2012508692.tif 000306
は、Ｘの左側に示された
【化８】
2012508692.tif 000307
と互いに排除する関係にあり；
Ｘの左側に示された
【化９】
2012508692.tif 000308
が非存在である場合ＧはＣ（Ｒ６）であり、Ｘの左側に示された
【化１０】
2012508692.tif 000309
が存在する場合ＧはＣであり；
環Ｙはアリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、Ｘの右側に示された
【化１１】
2012508692.tif 000310
が存在する場合、Ｙ上の環原子が前記Ｘの右側に示された
【化１２】
2012508692.tif 000311
についての結合箇所であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は上記のように存在するか非存在であることができ、Ｒ３が存在する場合、Ｒ３はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１はＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮであり；
ｍは１から２であり；
ｔは０から４であり；
各Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ７はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基は独立にハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ８はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１０はＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が一体となって＝Ｏを形成していることができ、またはＲ９およびＲ１０が一体となってスピロ環状基を形成していることができ；
ただし、式Ｉによって表される化合物は下記の化合物：
【化１３】
2012508692.tif 000312
2012508692.tif 000313
2012508692.tif 000314
2012508692.tif 000315
2012508692.tif 000316
2012508692.tif 000317
2012508692.tif 000318
2012508692.tif 000319
2012508692.tif 000320
2012508692.tif 000321
2012508692.tif 000322
2012508692.tif 000323
を除外するものである。］
【請求項２】
ＸがＮであり、Ｒ３が非存在であり、Ｘが式Ｉにおいて右側の
【化１４】
2012508692.tif 000324
によって示される環Ｙに連結されていることで、Ｘの窒素を含むＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮであり、Ｒ３が非存在であり、Ｘが式Ｉにおいて左側の
【化１５】
2012508692.tif 000325
によって示されるトリアゾロピリミドン環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、−アルキル−ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｔが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがフェニルであり、ここで、前記フェニルは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚがチオフェニルであり、ここで、前記チオフェニルは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１６】
2012508692.tif 000326
2012508692.tif 000327
2012508692.tif 000328
2012508692.tif 000329
2012508692.tif 000330
2012508692.tif 000331
2012508692.tif 000332
2012508692.tif 000333
2012508692.tif 000334
2012508692.tif 000335
2012508692.tif 000336
2012508692.tif 000337
2012508692.tif 000338
2012508692.tif 000339
2012508692.tif 000340
2012508692.tif 000341
【請求項１１】
有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の少なくとも一つの請求項１０に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
処置を必要とする患者における心血管疾患、代謝障害、肥満、肥満関連障害、異脂肪血症、糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常の治療方法であって、当該患者に対して治療上有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、当該方法。
【請求項１４】
前記患者に対して有効量の少なくとも一つの別の治療剤を投与する段階をさらに有し、ここで、前記別の治療剤が抗糖尿病薬または抗肥満薬から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することにより、処置を必要とする患者における少なくとも一つの脂肪酸結合タンパク質（「ＦＡＢＰ」）を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸結合タンパク質（「ＦＡＢＰ」）阻害薬として有用なある種のトリアゾロピリミドン類、当該化合物を含む医薬組成物、並びに、心血管疾患、代謝障害、異脂肪血症、肥満および糖尿病（例えば、２型糖尿病）などの各種疾患を治療もしくは予防することを目的とした当該化合物および組成物を用いる治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
肥満の世界的な罹患率は、流行的に高くなっている。肥満は、数々の健康上の問題を引き起こし、平均余命を短くするものであり、年間１０００億米ドルを超える費用を要するものである。人口の１／４を超える人々において、メタボリック症候群と称される肥満、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、異脂肪血症、凝固障害、高血圧および前炎症状態などの併存疾患が重なっている。メタボリック症候群患者は、アテローム性動脈硬化症ならびに２型糖尿病および他の健康上の問題に関して高いリスクを有する。肥満同様に、アテローム性動脈硬化症には非常に限られた治療選択肢しかない。
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は、米国での主要な死因である。この照合群の中心には、脂質代謝の調節不全および異常炎症応答がある。グルコースおよび脂質の代謝ならびに炎症カスケートを変えることによる肥満および糖尿病の形成における脂肪酸に関する機序的役割が提案されているが、脂肪酸その他の脂質シグナルを炎症応答およびアテローム性動脈硬化症と関連付ける機序についてはほとんどわかっていない。脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ類）の脂肪細胞／マクロファージイソ型に標的突然変異を有するいくつかのマウスモデルでのそれらタンパク質の生物学について研究が行われている。血清脂肪酸レベルはこれらＦＡＢＰ欠乏モデルでは低下しないが、それらは、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂肪肝症およびアテローム性動脈硬化症から著しくおよび逆説的に保護されている。この表現型は、総脂肪酸が主たる病因指標ではない可能性があり、細胞内レベルでの個々の脂肪酸または代謝物の作用およびこれらシグナルによって誘発される具体的な応答の方が、従来測定されてきたパラメータより、アテローム性動脈硬化症の病態生理および結果との関連性が強いという事実を強調するものである。
【０００４】
脂質および脂質シグナルは、代謝応答系の統合ならびに代謝・炎症応答系の統合において必須であり、結果的に２型糖尿病、脂肪肝症およびアテローム性動脈硬化症などの一群の慢性代謝疾患の病因において非常に重要な役割を果たす。しかしながら、脂質が標的シグナル伝達経路または代謝プロセスにどのように関係するか、そしてそれらの細胞内輸送がどのように制御されるかについては、ほとんど解明されていない。細胞質脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ類）は、飽和および不飽和長鎖脂肪酸などの疎水性リガンドならびにヒドロキシエイコサテトラエン酸、ロイコトリエン類およびプロスタグランジン類などのエイコサノイド類に対して高いアフィニティで結合する１４から１５ｋＤａタンパク質のファミリーである。脂肪細胞ＦＡＢＰ、ａＰ２（ＦＡＢＰ４）は脂肪細胞で強く発現され、ペルオキシソーム−増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）作動薬、インシュリンおよび脂肪酸によって調節される。
【０００５】
インスリン抵抗性と称される現象である標的組織でのインシュリン作用の障害が、肥満、２型糖尿病および関連するアテローム性動脈硬化症において代表的であるが、炎症プロセスおよび腫瘍プロセスの際にも起こる。インスリン抵抗性の進行は、脂質および他の栄養素の利用能が高くなることと関連付けられてきた。具体的には、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血漿濃度が、インスリン抵抗性で高くなり、２型糖尿病の予兆ともなる。長年にわたり、ＦＦＡ類が細胞内脂質代謝物を上昇させることでインスリン抵抗性を誘発することを示す証拠が蓄積されてきた。
【０００６】
高脂肪食および脂肪細胞による放出のために循環血液中で、または脂肪分解もしくはデノボ合成の結果として細胞内で、ＦＦＡの濃度が上昇し得る。ＦＦＡ類は、主として脂肪酸輸送タンパク質に結合しながら身体中を移動するが、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ類）はそれらの細胞内運命を調節する。この点に関して、ＦＡＢＰ類には、例えばＦＡＢＰ２、ＦＡＢＰ３、ＦＡＢＰ４、ＦＡＢＰ５などがある。具体的には、脂肪細胞特異的イソ型（ＦＡＢＰ４、Ａ−ＦＡＢＰ、ＡＬＢＰまたはａＰ２）が、代謝障害およびアテローム性動脈硬化症において役割が示唆されており、それに関して注目を集めている。
【０００７】
例えば、異脂肪血症、肥満および糖尿病（例えば、２型糖尿病）などのメタボリック症候群関連の疾患を治療する別の方途が必要とされている。
【０００８】
さらに、脂肪酸結合タンパク質は代謝および免疫応答を統合し、メタボリック症候群において必須である炎症経路および脂質介在経路を関連付けるものである。
【０００９】
ＦＡＢＰ類と上記の各種疾患との間の関連性については、文献（Ｒｏｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００７）  ６，  ｐｐ．８９−９１；  Ｆｕｒｕｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ（２００７）  ４４７，ｐ．９５９−９６５；およびＭａｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ（２００５）  １６，  ｐｐ．５４３−５４７）に議論がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｒｏｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（２００７）  ６，  ｐｐ．８９−９１．
【非特許文献２】Ｆｕｒｕｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ（２００７）  ４４７，ｐ．９５９−９６５．
【非特許文献３】Ｍａｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ（２００５）  １６，  ｐｐ．５４３−５４７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、当業界においては、例えば肥満、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群などの代謝障害の治療に効力を有するＦＡＢＰ阻害薬、特にはＦＡＢＰ４阻害薬が必要とされている。
【００１２】
しかしながら、当業界においては、例えば肥満、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群などの代謝障害の治療に効力を有するＦＡＢＰ阻害薬、特にはＦＡＢＰ５阻害薬が必要とされている。
【００１３】
しかしながら、当業界においては、例えば肥満、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群などの代謝障害の治療に効力を有するＦＡＢＰ阻害薬、特にはＦＡＢＰ３阻害薬が必要とされている。
【００１４】
当業界においては、心血管状態の治療および／または予防において効力を有する二重ＦＡＢＰ阻害薬も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
１の実施形態において、本発明は、下記一般式Ｉによって表される化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグまたは前記プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
【化１】
2012508692.tif 000003
【００１６】
式中、
Ｙは、下記の環であり；
Ｘは、
（ｉ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）、Ｎ（Ｒ３）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）またはＯであり、両方の
【化２】
2012508692.tif 000004
【００１７】
が非存在であり；または
（ｉｉ）Ｃ（Ｒ７）であり、そしてＸが、Ｘの右側で
【化３】
2012508692.tif 000005
【００１８】
によって示されたＹと符号を打たれた環に、またはＸの左側で
【化４】
2012508692.tif 000006
【００１９】
によって示されるトリアゾロピリミドン環上のＧと符号を打たれた位置に連結されていることで、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む３から８員シクロアルキルまたは４から８員複素環を形成しており、または
（ｉｉｉ）Ｎ（Ｒ３は非存在である。）であり、そしてＸが、Ｘの右側で
【化５】
2012508692.tif 000007
【００２０】
によって示されたＹと符号を打たれた環に、またはＸの左側で
【化６】
2012508692.tif 000008
【００２１】
によって示されるトリアゾロピリミドン環上のＧと符号を打たれた位置に連結されていることで、Ｘの窒素原子を含めて独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており；
ここで、さらに、Ｘの右側に示された
【化７】
2012508692.tif 000009
【００２２】
は、Ｘの左側に示された
【化８】
2012508692.tif 000010
【００２３】
と互いに排除する関係（ｍｕｔｕａｌｌｙ  ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ）にあり；
Ｘの左側に示された
【化９】
2012508692.tif 000011
【００２４】
が非存在である場合ＧはＣ（Ｒ６）であり、Ｘの左側に示された
【化１０】
2012508692.tif 000012
【００２５】
が存在する場合ＧはＣであり；
環Ｙはアリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、Ｘの右側に示された
【化１１】
2012508692.tif 000013
【００２６】
が存在する場合、Ｙ上の環原子が前記Ｘの右側に示された
【化１２】
2012508692.tif 000014
【００２７】
についての結合箇所であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は上記のように存在するか非存在であることができ、Ｒ３が存在する場合、Ｒ３はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１はＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮであり；
ｍは１から２であり；
ｔは０から４であり；
各Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ７はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基は独立にハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ８はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１０はＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が一体となって＝Ｏを形成していることができ、またはＲ９およびＲ１０が一体となってスピロ環状基を形成していることができ；
ただし、式Ｉによって表される化合物は下記の化合物： 
【化１３】
2012508692.tif 000015
2012508692.tif 000016
2012508692.tif 000017
2012508692.tif 000018
2012508692.tif 000019
2012508692.tif 000020
2012508692.tif 000021
2012508692.tif 000022
2012508692.tif 000023
2012508692.tif 000024
2012508692.tif 000025
2012508692.tif 000026
【００２８】
を除外するものである。
【００２９】
別の態様において、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化合物および少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いて、処置を必要とする患者における糖尿病を治療する方法を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いて、処置を必要とする患者における糖尿病、例えば２型糖尿病を治療する方法を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いて、処置を必要とする患者におけるメタボリック症候群を治療する方法を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いて、処置を必要とする患者における異脂肪血症を治療する方法を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いて、処置を必要とする患者における心血管状態を治療または予防する方法を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いて、処置を必要とする患者における肥満を治療する方法を提供する。
【００３７】
本発明はさらに、脂肪酸結合タンパク質（「ＦＡＢＰ」）阻害薬、特には脂肪酸結合タンパク質５（「ＦＡＢＰ５」）を阻害するための少なくとも一つの式Ｉの化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグまたは前記プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用方法を提供する。
【００３８】
本発明はさらに、脂肪酸結合タンパク質（「ＦＡＢＰ」）阻害薬、特には脂肪酸結合タンパク質４（「ＦＡＢＰ４」）を阻害するための少なくとも一つの式Ｉの化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグまたは前記プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用方法を提供する。
【００３９】
本発明はさらに、ＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ５の両方を阻害するための少なくとも一つの式Ｉの化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグまたは前記プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用方法を提供する。
【００４０】
本発明はさらに、脂肪酸結合タンパク質（「ＦＡＢＰ」）阻害薬、特には脂肪酸結合タンパク質３（「ＦＡＢＰ３」）を阻害するための少なくとも一つの式Ｉの化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグまたは前記プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用方法を提供する。
【００４１】
本発明はさらに、ＦＡＢＰ３およびＦＡＢＰ４の両方を阻害するための少なくとも一つの式Ｉの化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグまたは前記プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用方法を提供する。
【００４２】
本発明はさらに、ＦＡＢＰ３およびＦＡＢＰ５の両方を阻害するための少なくとも一つの式Ｉの化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグまたは前記プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用方法を提供する。
【００４３】
本発明はさらに、ＦＡＢＰ３、ＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ５を阻害するための少なくとも一つの式Ｉの化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグまたは前記プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルの使用方法を提供する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いてＦＡＢＰを阻害する方法を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いてＦＡＢＰ４またはＦＡＢＰ３またはＦＡＢＰ５を阻害する方法を提供する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いてＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ５の両方を阻害する方法を提供する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いてＦＡＢＰ３およびＦＡＢＰ５の両方を阻害する方法を提供する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いてＦＡＢＰ３およびＦＡＢＰ４の両方を阻害する方法を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いてＦＡＢＰ３、ＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ５を阻害する方法を提供する。
【００５０】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および治療上有効量の少なくとも一つの他の治療薬を用いてＦＡＢＰを阻害する方法を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および治療上有効量の少なくとも一つの他の治療薬を用いてＦＡＢＰ４またはＦＡＢＰ３またはＦＡＢＰ５を阻害する方法を提供する。
【００５２】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および治療上有効量の少なくとも一つの他の治療薬を含む組成物を用いてＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ５の両方を阻害する方法を提供する。
【００５３】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および治療上有効量の少なくとも一つの他の治療薬を含む組成物を用いてＦＡＢＰ３およびＦＡＢＰ５の両方を阻害する方法を提供する。
【００５４】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および治療上有効量の少なくとも一つの他の治療薬を含む組成物を用いてＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ３の両方を阻害する方法を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および治療上有効量の少なくとも一つの他の治療薬を含む組成物を用いてＦＡＢＰ３、ＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ５を阻害する方法を提供する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および治療上有効量の少なくとも一つの他の治療薬を用いて、処置を必要とする患者における心血管状態を治療または予防する方法を提供する。
【００５７】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および治療上有効量の少なくとも一つの他の治療薬を用いて処置を必要とする患者における糖尿病を治療する方法を提供する。
【００５８】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物および治療上有効量の少なくとも一つの他の治療薬を用いて、処置を必要とする患者における糖尿病、例えば２型糖尿病を治療する方法を提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いてＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ５の両方を阻害する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
１の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示する。
【００６１】
別の実施形態において、式Ｉに関して、本発明は、下記式によって表される化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグまたは前記プロドラッグの製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示する。
【化１４】
2012508692.tif 000027
【００６２】
式中、
Ｙは、下記の環であり；
Ｘは、
（ｉ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）、Ｎ（Ｒ３）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）またはＯであり、両方の
【化１５】
2012508692.tif 000028
【００６３】
が非存在であり；または
（ｉｉ）Ｃ（Ｒ７）であり、そしてＸが、Ｘの右側で
【化１６】
2012508692.tif 000029
【００６４】
によって示されたＹと符号を打たれた環に、またはＸの左側で
【化１７】
2012508692.tif 000030
【００６５】
によって示されるトリアゾロピリミドン環上のＧと符号を打たれた位置に連結されていることで、３から８員シクロアルキルまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており、または
（ｉｉｉ）Ｎ（Ｒ３は非存在である。）であり、そしてＸが、Ｘの右側で
【化１８】
2012508692.tif 000031
【００６６】
によって示されたＹと符号を打たれた環に、またはＸの左側で
【化１９】
2012508692.tif 000032
【００６７】
によって示されるトリアゾロピリミドン環上のＧと符号を打たれた位置に連結されていることで、Ｘの窒素原子を含めて独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており；
ここで、さらに、Ｘの右側に示された
【化２０】
2012508692.tif 000033
【００６８】
は、Ｘの左側に示された
【化２１】
2012508692.tif 000034
【００６９】
と互いに排除する関係にあり；
Ｘの左側に示された
【化２２】
2012508692.tif 000035
【００７０】
が非存在である場合ＧはＣ（Ｒ６）であり、Ｘの左側に示された
【化２３】
2012508692.tif 000036
【００７１】
が存在する場合ＧはＣであり；
環Ｙはアリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、Ｘの右側に示された
【化２４】
2012508692.tif 000037
【００７２】
が存在する場合、Ｙ上の環原子が前記Ｘの右側に示された
【化２５】
2012508692.tif 000038
【００７３】
についての結合箇所であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は上記のように存在するか非存在であることができ、Ｒ３が存在する場合、Ｒ３はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１はＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮであり；
ｔは０から４であり；
各Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ７はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基は独立にハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ８はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ９はＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１０はＨ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が一体となって＝Ｏを形成していることができ、またはＲ９およびＲ１０が一体となってスピロ環状基を形成していることができ；
式Ｉにつき上記で示したものと同じ但し書きが当てはまる。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉに関して、本発明は、下記式ＩＡの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを開示する。
【化２６】
2012508692.tif 000039
【００７５】
式中、
ＧはＣ（Ｒ６）であり；
Ｙは、下記の環であり；
Ｘは、
（ｉ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）、Ｎ（Ｒ３）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）またはＯであり、
【化２７】
2012508692.tif 000040
【００７６】
が非存在であり；または
（ｉｉ）ＸはＣ（Ｒ７）であり、そしてＸが、Ｘの右側で
【化２８】
2012508692.tif 000041
【００７７】
によって示されたＹと符号を打たれた環に連結されていることで、３から８員シクロアルキル環または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており、または
（ｉｉｉ）ＸはＮ（Ｒ３は非存在である。）であり、そしてＸが、Ｘの右側で
【化２９】
2012508692.tif 000042
【００７８】
によって示されたＹと符号を打たれた環に連結されていることで、Ｘの窒素原子を含めて独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており；
環Ｙはアリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、Ｘの右側に示された
【化３０】
2012508692.tif 000043
【００７９】
が存在する場合、Ｙ上の環原子が前記Ｘの右側の
【化３１】
2012508692.tif 000044
【００８０】
についての結合箇所であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は上記のように存在するか非存在であることができ、Ｒ３が存在する場合、Ｒ３はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１はＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、−アルキル−ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮであり；
ｔは０から４であり；
各Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ７はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基は独立にハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ８はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；および
Ｒ９およびＲ１０は、式Ｉに定義の通りであるか、あるいはＲ９とＲ１０が一体となって＝Ｏを形成していることができるか、Ｒ９とＲ１０が一体となってスピロ環状基を形成しており；
式Ｉにつき前述にて示したものと同じ但し書きが当てはまる。
【００８１】
別の実施形態において、式Ｉに関して、本発明は、式ＩＢの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【化３２】
2012508692.tif 000045
【００８２】
式中、
Ｙは、下記に記載の環であり；
Ｘの左側に示された
【化３３】
2012508692.tif 000046
【００８３】
が非存在である場合ＧはＣ（Ｒ６）であり、Ｘの左側に示された
【化３４】
2012508692.tif 000047
【００８４】
が存在する場合ＧはＣであり；
Ｘは、
（ｉ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）、Ｎ（Ｒ３）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）またはＯであり、
【化３５】
2012508692.tif 000048
【００８５】
が非存在であり；または
（ｉｉ）ＸはＣ（Ｒ７）であり、そしてＸが、Ｘの左側で
【化３６】
2012508692.tif 000049
【００８６】
によって示されたトリアゾロピリミジノン部分上にＧと符号を打たれた位置に連結されていることで、３から８員シクロアルキル環または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており、または
（ｉｉｉ）ＸはＮ（Ｒ３は非存在である。）であり、そしてＸが、Ｘの左側で
【化３７】
2012508692.tif 000050
【００８７】
によって示されたトリアゾロピリミジノン部分上にＧと符号を打たれた位置に連結されていることで、Ｘの窒素原子を含めて独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており；
環Ｙはアリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、右側に示された
【化３８】
2012508692.tif 000051
【００８８】
が存在する場合、Ｙ上の環原子が右側の
【化３９】
2012508692.tif 000052
【００８９】
についての結合箇所であり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は上記のように存在するか非存在であることができ、Ｒ３が存在する場合、Ｒ３はＨ、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１はＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、−アルキル−ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮであり；
ｔは０から４であり；
各Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｚは、Ｈ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ７が存在し、Ｒ７はＨまたはアルキルであり、ここで、前記アルキルは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ８が存在し、Ｒ８はＨまたはアルキルであり、ここで、前記アルキルは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；および
Ｒ９およびＲ１０は式Ｉで定義の通りであり、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が一体となって＝Ｏを形成していることができ、またはＲ９およびＲ１０が一体となってスピロ環状基を形成していることができ；
式Ｉにつき前述にて示したものと同じ但し書きが当てはまる。
【００９０】
別の実施形態において、式Ｉに関して、本発明は、式ＩＣの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【化４０】
2012508692.tif 000053
【００９１】
式中、
Ｘの左側に示された
【化４１】
2012508692.tif 000054
【００９２】
が非存在である場合はＧはＣ（Ｒ６）であり、Ｘの左側に示された
【化４２】
2012508692.tif 000055
【００９３】
が存在する場合はＧはＣであり；
Ｘは、
（ｉ）Ｃ（Ｒ７Ｒ８）、Ｎ（Ｒ３）またはＯであり、両方の
【化４３】
2012508692.tif 000056
【００９４】
が非存在であり；または
（ｉｉ）ＸはＣ（Ｒ７）であり、そしてＸが、Ｘの右側で
【化４４】
2012508692.tif 000057
【００９５】
によって示されたフェニル環に、またはＸの左側で
【化４５】
2012508692.tif 000058
【００９６】
によって示されるトリアゾロピリミドン環上のＧと符号を打たれた位置に連結されていることで、３から８員シクロアルキル環または独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており；または
（ｉｉｉ）ＸはＮであり（Ｒ３は非存在である。）、そしてＸが、Ｘの右側で
【化４６】
2012508692.tif 000059
【００９７】
によって示されたフェニル環に、またはＸの左側で
【化４７】
2012508692.tif 000060
【００９８】
によって示されるトリアゾロピリミドン環に連結されていることで、Ｘの窒素原子を含めて独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており；
ここで、さらに、Ｘの右側に示された
【化４８】
2012508692.tif 000061
【００９９】
は、Ｘの左側に示された
【化４９】
2012508692.tif 000062
【０１００】
と互いに排除する関係にあり；
Ｒ３は上記のように存在するか非存在であることができ、Ｒ３が存在する場合、Ｒ３はＨまたはアルキルであり、ここで、前記アルキルは置換されていないか、或いは独立に同一または異なっていることができる１以上の置換基で置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ１はＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、−アルキル−ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮであり；
ｔは０から４であり；
各Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ７はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基は独立にハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ８はＨ、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり、ここで、前記アルキルおよびアルコキシのそれぞれは独立に置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；および
Ｒ９およびＲ１０は式Ｉ下で定義の通りであり、あるいはＲ９およびＲ１０が一体となってスピロ環状基もしくは＝Ｏ基を形成していることができ；
式Ｉにつき前述にて示したものと同じ但し書きが当てはまる。
【０１０１】
別の実施形態において、式Ｉに関して、本発明は、式ＩＤの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【化５０】
2012508692.tif 000063
【０１０２】
式中、
Ｎ（２本の点線の間）の左側に示された
【化５１】
2012508692.tif 000064
【０１０３】
が非存在である場合はＧはＣ（Ｒ６）であり、Ｎ（２本の点線の間）に示された
【化５２】
2012508692.tif 000065
【０１０４】
が存在する場合はＧはＣであり；
前記点線間のＮは、Ｎの右側で
【化５３】
2012508692.tif 000066
【０１０５】
によって示されたフェニル環に、またはＮの左側で
【化５４】
2012508692.tif 000067
【０１０６】
によって示されるトリアゾロピリミドン環に連結されていることで、Ｎの窒素を含む独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成しており；ここで、さらに、Ｘの右側に示された
【化５５】
2012508692.tif 000068
【０１０７】
はＮの左側に示された
【化５６】
2012508692.tif 000069
【０１０８】
と互いに排除する関係にあり；
Ｒ１はＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、−アルキル−ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮであり；
ｔは０から４であり；
各Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｚは、アリール、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；および
Ｒ９およびＲ１０は式Ｉで定義の通りであり、あるいはＲ９およびＲ１０が一体となってスピロ環状基もしくは＝Ｏ基を形成していることができ；
式Ｉにつき前述にて示したものと同じ但し書きが当てはまる。
【０１０９】
別の実施形態において、式Ｉに関して、本発明は、式ＩＥの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【化５７】
2012508692.tif 000070
【０１１０】
式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、−アルキル−ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮであり；
ｔは０から４であり；
各Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；および
Ｒ９およびＲ１０は式Ｉで定義の通りであり、あるいはＲ９およびＲ１０が一体となってスピロ環状基もしくは＝Ｏ基を形成していることができ；
式Ｉにつき前述にて示したものと同じ但し書きが当てはまる。
【０１１１】
別の実施形態において、式Ｉに関して、本発明は、式ＩＦの化合物またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグを開示する。
【化５８】
2012508692.tif 000071
【０１１２】
式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、−アルキル−ＯＲ４、−アルキル−ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたは−アルキル−ＣＮであり；
ｔは０から４であり；
各Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（複素環）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）（複素環）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）（複素環）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｚは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択され；
Ｒ４はＨ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ５はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；
Ｒ６はＨ、ハロ、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択され；および
Ｒ９およびＲ１０は式Ｉで定義の通りであり、あるいはＲ９およびＲ１０が一体となってスピロ環状基もしくは＝Ｏ基を形成していることができ；
式Ｉにつき前述にて示したものと同じ但し書きが当てはまる。
【０１１３】
「スピロ環状」という用語は、同一炭素原子で置換されている環状基を指す。例としては、
【化５９】
2012508692.tif 000072
【０１１４】
があるが、これに限定されるものではない。
【０１１５】
「あるいは、Ｒ９およびＲ１０が一体となってスピロ環状基を形成していることができる」という用語は、Ｒ９およびＲ１０が、式Ｉおよび上記他の式においてＲ９およびＲ１０の両方が結合して示されている炭素を含む１から６個の炭素原子を有するスピロ環状基を形成していても良いことを意味する。Ｒ９およびＲ１０についてのそのようなスピロ環状基の例としては、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【化６０】
2012508692.tif 000073
【０１１６】
下記の実施形態は互いに独立であり、そのような異なる実施形態は独立に選択され、多様な組み合わせで組み合わせることができる。これらの実施形態は、好適かつ価数的に許容されるものであれば式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦに適用可能である。そのような組み合わせは、本発明の一部と見なすべきである。
【０１１７】
別の実施形態において、ＧはＣ（Ｒ６）である。
【０１１８】
別の実施形態において、環Ｙはアリールである。
【０１１９】
別の実施形態において、環Ｙはヘテロアリールである。
【０１２０】
別の実施形態において、環Ｙは複素環である。
【０１２１】
別の実施形態において、環Ｙはシクロアルキルである。
【０１２２】
別の実施形態において、ＸはＣ（Ｒ７Ｒ８）である。
【０１２３】
別の実施形態において、ＸはＮ（Ｒ３）である。
【０１２４】
別の実施形態において、ＸはＮＨである。
【０１２５】
別の実施形態において、ＸはＮ（アルキル）である。
【０１２６】
別の実施形態において、ＸはＯである。
【０１２７】
別の実施形態において、ＸはＳである。
【０１２８】
別の実施形態において、ＸはＣ（Ｒ７Ｒ８）であり、Ｙはフェニル環であり、Ｘは式Ｉの右側で
【化６１】
2012508692.tif 000074
【０１２９】
によって示したようにフェニル環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成している。
【０１３０】
別の実施形態において、ＸはＣ（Ｒ７Ｒ８）であり、Ｙはフェニル環であり、Ｘは式Ｉの右側で
【化６２】
2012508692.tif 000075
【０１３１】
によって示したようにフェニル環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員複素環を形成している。
【０１３２】
別の実施形態において、ＸはＣ（Ｒ７Ｒ８）であり、Ｙはフェニル環であり、Ｘは式Ｉの右側で
【化６３】
2012508692.tif 000076
【０１３３】
によって示したようにフェニル環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むピペリジニル環を形成している。
【０１３４】
別の実施形態において、ＸはＣ（Ｒ７Ｒ８）であり、Ｙはフェニル環であり、Ｘは式Ｉの右側で
【化６４】
2012508692.tif 000077
【０１３５】
によって示したようにフェニル環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むピペラジニル環を形成している。
【０１３６】
別の実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３は非存在であり、Ｙはフェニル環であり、Ｘは式Ｉの右側で
【化６５】
2012508692.tif 000078
【０１３７】
によって示したようにフェニル環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成している。
【０１３８】
別の実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３は非存在であり、Ｙはフェニル環であり、Ｘは式Ｉの右側で
【化６６】
2012508692.tif 000079
【０１３９】
によって示したようにフェニル環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員複素環を形成している。
【０１４０】
別の実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３は非存在であり、Ｙはフェニル環であり、Ｘは式Ｉの右側で
【化６７】
2012508692.tif 000080
【０１４１】
によって示したようにフェニル環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むピペリジニル環を形成している。
【０１４２】
別の実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３は非存在であり、Ｙはフェニル環であり、Ｘは式Ｉの右側で
【化６８】
2012508692.tif 000081
【０１４３】
によって示したようにフェニル環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むピペラジニル環を形成している。
【０１４４】
別の実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３は非存在であり、ＧはＣであり、Ｙは式Ｉで記載の通りであり、Ｘは式Ｉにおいて左側で
【化６９】
2012508692.tif 000082
【０１４５】
によって示したようにトリアゾロピリミドン環に連結されて、Ｘの窒素を含むＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から８員複素環を形成している。
【０１４６】
別の実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３は非存在であり、ＧはＣであり、Ｙは式Ｉで記載の通りであり、Ｘは式Ｉにおいて左側で
【化７０】
2012508692.tif 000083
【０１４７】
によって示したようにトリアゾロピリミドン環に連結されていることで、Ｘの窒素を含むＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員複素環を形成している。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｙはフェニルである。
【０１４９】
別の実施形態において、Ｙはピリジルである。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｙはシクロブチルである。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｙはピペリジルである。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｙはテトラヒドロナフチルである。
【０１５３】
別の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１５４】
別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１５５】
別の実施形態において、Ｒ１はヒドロキシメチルである。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｒ１はクロロメチルである。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ１はシアノメチルである。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ１はメトキシメチルである。
【０１５９】
別の実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。
【０１６０】
別の実施形態において、ｔは０である。
【０１６１】
別の実施形態において、ｔは１である。
【０１６２】
別の実施形態において、ｔは２である。
【０１６３】
別の実施形態において、ｔは３である。
【０１６４】
別の実施形態において、ｔは４である。
【０１６５】
別の実施形態において、Ｒ２はハロである。
【０１６６】
別の実施形態において、Ｒ２はＣＮである。
【０１６７】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＯＨである。
【０１６８】
別の実施形態において、Ｒ２は−ＮＨ２である。
【０１６９】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５である。
【０１７０】
別の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｒ２はハロアルキルである。
【０１７２】
別の実施形態において、Ｒ２はアルコキシである。
【０１７３】
別の実施形態において、Ｒ２はハロアルコキシである。
【０１７４】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【０１７５】
別の実施形態において、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０１７６】
別の実施形態において、Ｚはアリールであり、ここで、前記アリールは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択される。
【０１７７】
別の実施形態において、Ｚはシクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はからなる群から独立に選択されるハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択される。
【０１７８】
別の実施形態において、Ｚはヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択される。
【０１７９】
別の実施形態において、Ｚはフェニルであり、ここで、前記フェニルは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択される。
【０１８０】
別の実施形態において、Ｚはチオフェニルであり、ここで、前記チオフェニルは置換されていないか、或いは同一もしくは異なっていることができる１以上の置換基で独立に置換されていても良く、各置換基はハロ、ＣＮ、−ＯＲ５、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５からなる群から独立に選択される。
【０１８１】
別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０１８２】
別の実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０１８３】
別の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０１８８】
別の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。
【０１８９】
別の実施形態において、Ｒ６はハロである。
【０１９０】
別の実施形態において、Ｒ７は非存在である。
【０１９１】
別の実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０１９２】
別の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。
【０１９３】
別の実施形態において、Ｒ８は非存在である。
【０１９４】
別の実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０１９５】
別の実施形態において、Ｒ８はアルキルである。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｒ９はＨである。
【０１９７】
別の実施形態において、Ｒ９はハロである。
【０１９８】
別の実施形態において、Ｒ９はフルオロである。
【０１９９】
別の実施形態において、Ｒ９はアルキルである。
【０２００】
別の実施形態において、Ｒ９はシクロアルキルである。
【０２０１】
別の実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０２０２】
別の実施形態において、Ｒ１０はハロである。
【０２０３】
別の実施形態において、Ｒ１０はフルオロである。
【０２０４】
別の実施形態において、Ｒ１０はアルキルである。
【０２０５】
別の実施形態において、Ｒ１０はシクロアルキルである。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０が３員スピロ環状基（シクロプロピル）を形成している。
【０２０７】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０が＝Ｏを形成している。
【０２０８】
別の実施形態において、−Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）−Ｘ−は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０２０９】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０が４員スピロ環状基（シクロブチル）を形成している。
【０２１０】
別の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０が５員スピロ環状基（シクロペンチル）を形成している。
【０２１１】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはアリールであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２１２】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２１３】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮ（アルキル）であり、Ｚはアリールであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２１４】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮ（アルキル）であり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２１５】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮ（メチル）であり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２１６】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｚはアリールであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２１７】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２１８】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｚはヘテロアリールであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２１９】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｚはチオフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２０】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはヘテロアリールであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２１】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはチオフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２２】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮ（アルキル）であり、Ｚはヘテロアリールであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２３】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮ（メチル）であり、Ｚはヘテロアリールであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２４】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮ（アルキル）であり、Ｚはチオフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２５】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｚはヘテロアリールであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２６】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２７】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮ（アルキル）であり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２８】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２２９】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはチオフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３０】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮ（アルキル）であり、Ｚはチオフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３１】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＯであり、Ｚはチオフェニルであり、Ｒ１はＨであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３２】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がアルコキシであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３３】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がメトキシであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３４】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚは置換されていないフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がアルコキシであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３５】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚは置換されていないフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がメトキシであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３６】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がシクロアルキルであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３７】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がシクロプロピルであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３８】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がアルキルであり、他の部分は前述の通りである。
【０２３９】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がメチルであり、他の部分は前述の通りである。
【０２４０】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚは置換されていないフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がシクロアルキルであり、他の部分は前述の通りである。
【０２４１】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がシクロプロピルであり、他の部分は前述の通りである。
【０２４２】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がシクロブチルであり、他の部分は前述の通りである。
【０２４３】
Ｘ、ｔ、Ｒ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および他の部分が独立に選択される別の実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｚは置換されていないフェニルであり、Ｒ１はＨであり、ｔは２であり、１個のＲ２がＣｌであり、他のＲ２がシクロブチルであり、他の部分は前述の通りである。
【０２４４】
本発明の化合物のいくつかの例を実施例セクションに示してあるが、それらに限定されるものではない。それら化合物の多くが、下記で後述するアッセイで３μＭ未満のＦＡＢＰ結合アフィニティ（Ｋｄ、ｎＭ）を示した。いくつかの化合物が、１μＭ未満のＫｄ値を示した。さらに別の化合物が１００ｎＭ未満のＫｄ値を示した。アッセイセクション後の表に、化合物の代表的リスト（それらに限定されるものではない）およびそれらの活性を示してある。
【０２４５】
別の態様において、本発明は、少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物および少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２４６】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物または少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む組成物を用いる、処置を必要とする患者における糖尿病を治療する方法を提供する。
【０２４７】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物または少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を含む組成物を用いる、処置を必要とする患者における糖尿病、例えば２型糖尿病を治療する方法を提供する。
【０２４８】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物または少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を含む組成物を用いる、処置を必要とする患者におけるメタボリック症候群を治療する方法を提供する。
【０２４９】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物または少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を含む組成物を用いる、処置を必要とする患者における異脂肪血症を治療する方法を提供する。
【０２５０】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物または少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を含む組成物を用いる、処置を必要とする患者における心血管状態を治療または予防する方法を提供する。
【０２５１】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物または少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を含む組成物を用いる、処置を必要とする患者における肥満を治療する方法を提供する。
【０２５２】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物または少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を含む組成物を用いる、ＦＡＢＰを阻害する方法を提供する。
【０２５３】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物または少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を含む組成物を用いる、ＦＡＢＰ４を阻害する方法を提供する。
【０２５４】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物および治療上有効な量の少なくとも一つの他の治療薬を用いる、ＦＡＢＰを阻害する方法を提供する。
【０２５５】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物および治療上有効な量の少なくとも一つの他の治療薬を用いる、ＦＡＢＰ４を阻害する方法を提供する。
【０２５６】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物および治療上有効な量の少なくとも一つの他の治療薬を用いる、処置を必要とする患者における心血管状態を治療または予防する方法を提供する。
【０２５７】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物および治療上有効な量の少なくとも一つの他の治療薬を用いる、処置を必要とする患者における糖尿病を治療する方法を提供する。
【０２５８】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物および治療上有効な量の少なくとも一つの他の治療薬を用いる、処置を必要とする患者における糖尿病、例えば２型糖尿病を治療する方法を提供する。
【０２５９】
別の態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物または少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を含む組成物を用いる、ＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ５の両方を阻害する方法を提供する。
【０２６０】
上記および本開示の全体を通して使用される場合に、別断の断りがない限り、下記の用語は、下記の意味を有するものと理解される。
【０２６１】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含める。
【０２６２】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０２６３】
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＳＦ５、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【０２６４】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
【０２６５】
「アルキレン」は、上記で定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。
【０２６６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の１個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０２６７】
「アリール」は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【０２６８】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、その環原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール基名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化されていてよい。「ヘテロアリール」は、上記で定義された通りのアリールと縮合している上記で定義された通りのヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドン類を含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等の部分飽和のヘテロアリール部分も指す。
【０２６９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
【０２７０】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを介する。
【０２７１】
「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよく、かつ上記で定義されている通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。
【０２７２】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等を含む。
【０２７３】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよく、かつ上記で定義されている通りである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等を含む。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０２７４】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を含む。
【０２７５】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０２７６】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族の環系と結合している置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、複素環、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５（アリールの場合）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＹ１Ｙ２、−アルキル−ＮＹ１Ｙ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＹ１Ｙ２、Ｎ−ＳＯ２Ｙ１Ｙ２および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立に選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２個の利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば、
【化７１】
2012508692.tif 000084
【０２７７】
等の部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。
【０２７８】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等を含む。
【０２７９】
「複素環」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、その環系中の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましい複素環は、約５から約６個の環原子を含有する。複素環基名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。複素環環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として等、保護されて存在することができ、そのような保護も、本発明の一部とみなされる。複素環は、同じであっても異なっていてもよい、１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよく、かつ本明細書で定義されている通りである。複素環の窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切な単環式複素環環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。「複素環」は、＝Ｏが同じ環炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換えている上記の複素環をも含む。そのような部分の例は、ピロリドンである。
【化７２】
2012508692.tif 000085
【０２８０】
「複素環アルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りの複素環部分を意味する。適切な複素環アルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を含む。
【０２８１】
「ヘテロシクレニル」は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、その環系中の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系中に、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル基名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、１個または複数の環系置換基で場合によって置換されていてよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義されている通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。「ヘテロシクレニル」は、＝Ｏが同じ環炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置き換えている上記のヘテロシクレニル環も含む。そのような部分の例は、ピロリジノン：
【化７３】
2012508692.tif 000086
【０２８２】
である。
【０２８３】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されたもの）を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２８４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、同様に、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはＮ基もＳ基もないことに留意すべきである。よって、例えば、以下の環：
【化７４】
2012508692.tif 000087
【０２８５】
中に、２および５とマークされた炭素と直接的に結合している−ＯＨはない。
【０２８６】
また、例えば、以下の部分：
【化７５】
2012508692.tif 000088
【０２８７】
等の互変異性形態は、本発明のいくつかの実施形態において均等物とみなされることにも留意すべきである。
【０２８８】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例は、プロパルギルメチルを含む。
【０２８９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
【０２９０】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【０２９１】
「アシル」は、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
【０２９２】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルを含む。
【０２９３】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２９４】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２９５】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０２９６】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２９７】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２９８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分との結合は、硫黄を介する。
【０２９９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０３００】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０３０１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合は、カルボニルを介する。
【０３０２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【０３０３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合は、スルホニルを介する。
【０３０４】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の１個または複数の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられている（ただし、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えない）ことおよび置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への製剤に耐えるだけ十分に堅牢な化合物を意味する。
【０３０５】
「置換されていても良い」という用語は、特定の基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での適宜の置換を意味する。
【０３０６】
化合物についての「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、合成過程（例えば、反応混合物から）もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。よって、化合物についての「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」という用語は、本明細書に記載されているまたは当業者に公知の１以上の精製過程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から、本明細書に記載されているまたは当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能となるのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【０３０７】
本発明はさらに、全ての単離された形態での前記式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物を含む。従って、例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物は、例えば溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異体などのあらゆる形態の化合物を包含するものとする。
【０３０８】
本発明はさらに、精製形態での式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物を含む。
【０３０９】
留意すべき点として、本明細書中の本文、図式、実施例および表における原子価を満たしていない炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子（複数可）を有すると仮定される。
【０３１０】
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される際に、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、その基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、そして例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１），  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等の標準的な教科書の参照によって理解される。
【０３１１】
任意の可変要素または式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦにおいて、任意の可変要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他の出現ごとにおけるその定義とは独立している。
【０３１２】
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、規定量の規定成分を含む生成物および規定量の規定成分の組合せに直接的または間接的に起因する任意の生成物を網羅することを意図している。
【０３１３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図されている。プロドラッグについての考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７），  １４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  （１９８７），  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換されて、式（Ｉ）の化合物、またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせる化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。転換は、例えば、血液中での加水分解によって等、種々の機構によって（例えば、代謝過程または化学過程によって）発生し得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ″，  １４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。
【０３１４】
例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物、またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１からＣ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基による酸基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含み得る。
【０３１５】
同様に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去に由来する基）等から独立に選択される］等の基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成できる。
【０３１６】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ′−カルボニル［ここで、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］等の基によるアミン基中の水素原子の置き換えによって形成できる。
【０３１７】
１種または複数の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の製薬上許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。いくつかの事例において、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０３１８】
１種または複数の本発明の化合物は、溶媒和物に場合によって変換できる。溶媒和物の製造は、概して公知である。よって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  （２００４）９３（３），ｐｐ．６０１−６１１は、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，（２００４）５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  （２００１）ｐｐ．６０３−６０４によって記載されている。代表的で非限定的な方法は、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）に周囲温度よりも高温で溶解する工程と、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで結晶を標準的な方法によって単離する工程とを含む。例えば赤外分光法等の分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
【０３１９】
「有効」または「治療上有効」という用語は、本明細書において、別段の断りがない限り、文脈上、当業者の一般的知識で理解される所期の結果もしくは治療効果を生じるか発揮するのに用いられる化合物もしくは組成物の量を説明するのに用いられる。
【０３２０】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物は、やはり本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。「塩」という用語は、本明細書において用いられる場合、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。加えて、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸等であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、本明細書において使用される、「塩」という用語内に含まれる。製薬上許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物の塩は、例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を、塩が沈殿するもの等の媒質中または水性媒質中、当量等、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
【０３２１】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知である）などがある。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると概してみなされる酸については、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄ），  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  （２００２），  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７），  ６６（１）ｐｐ．１−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）（２００１），  ３３，ｐｐ．２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、同局のウェブサイト上にて）で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２２】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）等の作用物質によって四級化することができる。
【０３２３】
そのような酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内の製薬上許容される塩であるものであり、すべての酸塩および塩基塩は、本発明に関して相当する化合物の遊離型と等価であるとみなされる。
【０３２４】
本化合物の製薬上許容されるエステルは、下記の群を含む：（１）基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、そのエステルグループのカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されているフェニル）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）等のスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【０３２５】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。そのような互変異性形態はすべて、本発明の一部として本明細書においては考えられる。
【０３２６】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得るものであり、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物のすべての立体異性形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【０３２７】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に周知の方法により、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離できる。また、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０３２８】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることも可能であり、そのような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。また、例えば、その化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて本発明に含まれる。
【０３２９】
エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下であっても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る化合物等、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル等）と同様に、本発明の範囲内に含まれるものである（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、その化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて本発明に含まれる。）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、または、例えばラセミ体としてまたは他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」という用語等の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまるものである。
【０３３０】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
【０３３１】
ある種の同位体標識された式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因する一定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少）をもたらし得るものであることから、状況によっては好ましい場合がある。同位体標識された式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物は、概して、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で代用することによって、本明細書の以下の図式および／または実施例で開示されている手順に類似する下記の手順により調製できる。
【０３３２】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物の多形形態ならびに式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるものである。
【０３３３】
本発明による化合物は、薬理特性を有する。式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物は、ＦＡＢＰ、特にＦＡＢＰ４の阻害薬であり、例えばメタボリック症候群、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、肥満などのＦＡＢＰによって、特にはＦＡＢＰ４によって調節される疾患の治療的および／または予防的処置において有用となり得る。本発明には、ＦＡＢＰ、特にはＦＡＢＰ４によって調節される疾患を治療する方法も含まれる。
【０３３４】
本発明は、患者に対して少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物を投与することで、その患者におけるメタボリック症候群、糖尿病（例えば、２型糖尿病）および肥満を治療する方法をも含む。
【０３３５】
糖尿病は、複数の原因要素に由来する疾患プロセスをいい、空腹状態における、または経口ブドウ糖負荷試験時のグルコース投与後における、高レベル血漿グルコースまたは高血糖によって特徴づけられる。持続性高血糖または制御されない高血糖は、早期罹患率および死亡率の高さに関連する。異常なグルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質の代謝の変化ならびに他の代謝性疾患および血行動態疾患に関連する。そのため、糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症を含めた大血管および微小血管合併症の危険性が特に増大する。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理は、糖尿病の臨床管理および処置において非常に重要である。
【０３３６】
糖尿病には２種の一般に認識されている形態が存在する。１型糖尿病またはインシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病または非インシュリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、非糖尿病対象者と比較して同じまたは高い血漿インシュリンレベルを有することが多い。しかしながら、これらの患者では、主なインシュリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）におけるグルコースおよび脂質代謝に対するインシュリン刺激効果に抵抗性を生じており、血漿インシュリンレベルは、高くなっても、顕著なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０３３７】
インシュリン抵抗性は、インシュリン受容体の数が減少したことではなく、むしろ、インシュリン後受容体結合欠陥に関連するものであるが、その欠陥についてはあまり解明されていない。インシュリン反応性に対するこの抵抗性は、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および貯蔵の不十分なインシュリン活性化、そして、脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコース産生および分泌の不適当なインシュリン抑制を結果としてもたらす。
【０３３８】
２型糖尿病の可能な処置は、長年において実質的に変化しておらず、限界が認識されている。運動および食事におけるカロリー摂取量の低減は劇的に糖尿病状態を改善するが、この処置の順守は、すっかり定着している座りがちなライフスタイルおよび過剰な食品消費、特に、多量の飽和脂肪を含有する食品のため、非常に悪い。膵臓β細胞を刺激してさらなるインシュリンを分泌するスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）もしくはメグリチニドの投与によって、および／またはスルホニル尿素もしくはメグリチニドが有効でなくなった時にはインシュリン注入によって血漿インシュリンレベルを増大させることは、極めてインシュリン抵抗性が高い組織を刺激する上で十分高いインシュリン濃度を結果としてもたらすことができる。しかしながら、インシュリンまたはインシュリン分泌促進剤（スルホニルウレアまたはメグリチニド）を投与した結果、危険な程度に低レベルの血漿グルコースが生じる可能性があり、さらに高い血漿インシュリンレベルに起因するインシュリン抵抗性レベルの上昇が起こり得る。ビグアニドは、インシュリン感受性を高め、しかもある程度の高血糖修正をもたらし得る種類の薬剤である。しかしながら、ビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発し得る。
【０３３９】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の治療に使える可能性がある別の種類の化合物である。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性を高めて、低血糖を生じることなく、高血漿グルコースレベルの部分的または完全な修正を結果としてもたらす。現在販売されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲ−γ作動作用は、グリタゾンで認められる改善されたインシュリン感作を生じさせるものと一般に考えられている。２型糖尿病の治療に関して試験が行われている新規なＰＰＡＲ作動薬は、α、γもしくはδサブタイプの作動薬またはこれらの組合せであり、多くの場合において、グリタゾン類と化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオンでない）。グリタゾン系薬剤、例えばトログリタゾンによる治療を受けた患者の中には、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が認められた者もあった。
【０３４０】
別の疾患治療方法について現在検討中のものがある。新しい生化学的アプローチには、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療などがある。
【０３４１】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用となり得る薬として検討されている。
【０３４２】
本発明は、少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物を含む組成物、例えば医薬組成物を含む。本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で製薬上許容される担体は固体または液体であることができる。固体製剤には、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤などがある。粉剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの有効成分から構成されていることができる。好適な固体担体が当業界では知られており、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖または乳糖などがある。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体製剤として用いることができる。他の担体には、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ８０、エタノール、クレモホール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾル（Ｔｒａｐｐｓｏｌ）、α−シクロデキストリンもしくはそれの類縁体、β−シクロデキストリンもしくはそれの類縁体またはγ−シクロデキストリンもしくはそれの類縁体などがある。製薬上許容される担体および各種組成物についての製造方法の例が文献（Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  （１９９０），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）に記載されている。
【０３４３】
本発明の治療薬は、好ましくは医薬組成物で製剤され、そして本発明の方法に従って、選択された投与経路に適合させた各種形態でヒト対象者などの対象者に投与される。例えば、当該治療薬は、静脈投与用に製剤することができる。しかしながら、その製剤には、経口投与、直腸投与、膣投与、局所投与、径鼻投与、眼球投与その他の非経口投与（静脈投与に加えて、皮下投与、筋肉投与、くも膜下投与、腹腔内投与および腫瘍内投与など）に好適なものなどがあり得る。
【０３４４】
非経口投与に好適な製剤には好都合には、活性剤の無菌水系製剤または好ましくは被投与者の血液と等張である活性剤の無菌粉末の分散物などがある。治療剤の非経口投与（例えば、点滴静注を介して）は、別の投与形態である。液体製剤に含めることができる等張剤には、糖類、緩衝剤および塩化ナトリウムなどがある。活性剤の液剤は、適宜に無毒性の界面活性剤と混合して、水中で調製することができる。活性剤の分散液は、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール類など）、植物油、グリセリンエステルおよびそれらの混合物中で調製することができる。最終的な製剤は、製造および貯蔵の条件下で無菌、流動性および安定である。必要な流動性は、例えば、リポソームを用いることで、分散液の場合には適切な粒径を用いることで、または界面活性剤を用いることで得ることができる。液体製剤の滅菌は、好ましくはフィルター滅菌によって活性剤の生理活性を保存する簡便な方法によって行うことができる。粉剤製造の好ましい方法には、無菌注射液の真空乾燥および凍結乾燥などがある。その後の微生物汚染は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの抗菌剤、抗ウィルス剤および抗真菌剤のような各種抗微生物剤を用いて防止することができる。長期間かけての活性剤の吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの遅延のための薬剤を含有させることで行うことができる。
【０３４５】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが粉末もしくは顆粒として所定量の活性剤を含む錠剤、トローチ、カプセル、ロゼンジ剤、ウェハまたはカシェ剤などの個別の単位として、第１の治療剤および／または第２の治療剤を含むリポソームとして、またはシロップ、エリキシル剤、乳濁液もしくは吸入剤などの水系液もしくは非水系液中の液剤もしくは懸濁液として提供することができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも約０．１重量％の活性剤を含むことができる。治療剤の量は、用量レベルが対象者において所望の結果を生じる上で有効となるようなものでなければならない。
【０３４６】
点鼻薬製剤には、保存剤および等張剤を含む活性剤の精製水溶液などがある。そのような製剤は好ましくは、鼻粘膜と適合するｐＨおよび等張状態に調節される。直腸または膣投与用の製剤は、カカオバターまたは硬化油脂または水素化脂肪カルボン酸などの好適な担体を含む坐剤として提供することができる。眼科製剤は、ｐＨおよび等張性の要素を好ましくは眼球のものと一致するように調節すること以外は、点鼻薬製剤の同様の方法によって調製される。局所製剤には、鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール類その他の局所医薬製剤用に使用される基剤などの１以上の媒体に溶解または懸濁させた活性剤が含まれる。
【０３４７】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸ジカルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ショ糖、果糖、乳糖またはアスパルテームなどの甘味剤；および天然および人口香味剤のうちの１以上を含むことができる。単位製剤がカプセルである場合、それはさらに、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。各種他の材料を、コーティング剤として存在させたり、固体単位製剤の物理的形態を変えるために存在させることができる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルは、ゼラチン、ロウ、シェラック、糖などでコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤は、甘味剤、メチルもしくはプロピルパラベンなどの保存剤、糖の結晶化を遅延させる物質、例えばグリセリンもしくはソルビトールのような多価アルコールなどの他の成分の溶解度を高める物質、染料およ香味剤のうちの１以上を含むことができる。単位製剤を製造するのに用いられる材料は、使用される量で実質的に無毒である。活性剤は、持続性製剤および機器に組み込むことができる。
【０３４８】
好ましくは当該化合物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈投与もしくはくも膜下投与、またはそれらの何らかの好適な組み合わせで投与される。
【０３４９】
小分子治療剤の投与方法は、当業界において公知である。
【０３５０】
本開示に記載の治療剤は、単独でまたは本明細書に記載の他の活性剤とともに一緒に（単一製剤で、適宜に（必ずとは限らない）同時投与）投与することができ、好ましくは製薬上許容される緩衝剤とともに投与される。治療剤は、当業者には公知の各種希釈剤もしくは賦形剤など、各種の生理的に許容される担体、対象者への送達のための添加剤と組み合わせることができる。例えば、非経口投与の場合、等張性生理食塩水が好ましい。局所投与の場合、ペプチドの活性を遮断したり阻害したりしない局所クリームで一般に見られるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）その他の物質などの担体を含むクリームを用いることができる。他の好適な担体には、アルコール、リン酸緩衝生理食塩水および他の平衡塩類溶液などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３５１】
製剤は簡便には、単位製剤で提供することができ、薬学の業界で公知の方法によって製造することができる。好ましくは、そのような方法には、治療剤（すなわち、活性剤）を、１以上の補助成分を構成する単体と組み合わせる段階がある。通常、製剤は、活性剤を液体担体、微粉砕固体担体もしくはその両方と均一かつ十分に混合し、次に必要に応じて取得物を所望の製剤に成形することで製造される。本発明の方法には、所望の効果を生じるのに有効な量で対象者に治療剤を投与する段階がある。治療剤は、単一用量として、または複数用量で投与することができる。活性剤の有用な用量は、動物モデルでのイン・ビトロ活性およびイン・ビボ活性を比較することで決定することができる。
【０３５２】
使用される実際の用量は、患者の必要条件および治療する状態の重度に応じて変わり得る。特定の状況についての適切な投与法の決定は、当業界の技術の範囲内である。便宜上、総１日用量を分割し、必要に応じて１日の間に分けて投与することができる。
【０３５３】
本発明の化合物および／またはそれの製薬上許容される塩の投与の量および回数は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療される症状の重度などの要素を考慮して、担当の臨床関係者の判断に従って調整することになろう。経口投与の場合の代表的な推奨１日投与法は、２から４回の分割用量で、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から２００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０３５４】
本発明の別の態様は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグおよび製薬上許容される担体、媒体もしくは希釈剤を含むキットである。
【０３５５】
本発明の別の態様には、少なくとも一つの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物および少なくとも一つの他の治療剤を組み合わせて含む医薬組成物などがある。そのような組み合わせ剤の例には、下記のものがあるが、これに限定されるものではない。その組み合わせにおける薬剤は、当業界で公知のように一体投与（例えば、混合した単一の丸薬）として、いずれかの順序で順次別個に等で投与することができる。
【０３５６】
本発明の併用療法において、有効量は、各個々の薬剤または全体としての組み合わせを指すことができ、その場合に統御される薬剤全ての量が一体として有効であるが、その組み合わせの中の成分は個々に有効量で存在しない可能性がある。
【０３５７】
併用療法
従って、１実施形態において、本発明は、１以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物ではない少なくとも一つの別の治療薬を患者に投与する段階を有し、投与される量が状態の治療または予防において一体で有効である、患者での状態の治療方法を提供する。
【０３５８】
そのような投与を必要とする患者に対して併用療法を行う場合、その組み合わせまたはそれら治療剤を含む医薬組成物もしくは組成物における治療剤は、いかなる順序で投与しても良く、例えば順次、同時、一体、同時期などで投与することができる。そのような併用療法における各種活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）または同じ量（同じ投与量）であることができる。
【０３５９】
１実施形態では、別の治療剤がそれの予防効果もしくは治療効果を発揮している時に、１以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物を投与し、その逆もある。
【０３６０】
別の実施形態では、１以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物および別の治療剤を、そのような薬剤が状態の治療に単独療法として用いられる場合に一般的に用いられる用量で投与する。
【０３６１】
別の実施形態では、１以上の式Ｉの化合物、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦおよび別の治療剤を、そのような薬剤が状態の治療に単独療法として用いられる場合に一般的に用いられる用量より低い用量で投与する。
【０３６２】
さらに別の実施形態では、１以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物および別の治療剤は相乗的に作用し、そのような薬剤が状態の治療に単独療法として用いられる場合に一般的に用いられる用量より低い用量で投与される。
【０３６３】
１実施形態では、１以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物および別の治療剤が同一組成物中に存在する。１実施形態において、この組成物は経口投与に好適である。別の実施形態において、この組成物は静脈投与に好適である。
【０３６４】
１以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物および別の治療剤は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的な組み合わせによれば、併用療法の１以上の薬剤の使用用量を低くしたり、ないしは１以上の薬剤の投与回数を減らすことが可能となる。１以上の薬剤の用量を低くし、投与回数を減らすことで、療法の効力を低下させることなく療法の毒性を下げることができる。
【０３６５】
１実施形態では、１以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦの化合物および別の治療剤の投与によって、これら薬剤に対する状態の抵抗性を抑制することができる。
【０３６６】
１実施形態では、患者の糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能異常または空腹時血糖異常を治療する場合、他の治療薬は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物ではない抗糖尿病薬である。別の実施形態において、患者の疼痛を治療する場合、他の治療薬は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物ではない鎮痛薬である。
【０３６７】
別の実施形態において、他の治療剤は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物の副作用が起こる可能性を低下させる上で有用な薬剤である。そのような可能性のある副作用には、吐き気、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋痛、下痢、全身痛および注射部位での疼痛などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３６８】
１実施形態において、他の治療剤はそれの既知の治療上有効な用量で用いる。別の実施形態において、他の治療剤は、それの通常処方される用量で用いる。別の実施形態において、他の治療剤は、それの通常処方される用量またはそれの既知の治療上有効な用量より少ない量で用いる。
【０３６９】
糖尿病または糖尿病性合併症を治療するための本発明の方法で有用な抗糖尿病剤の例には、スルホニル尿素；インシュリン増感剤（ＰＰＡＲ作動薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬およびグルコキナーゼ活性化剤など）；グルコシダーゼ阻害薬；インシュリン分泌促進剤；肝臓グルコース放出低下剤；抗肥満薬；抗高血圧剤；メグリチニド；イン・ビボでのデンプン類および糖類の分解を遅らせたり遮断する薬剤；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬；抗高血圧剤、ナトリウムグルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害薬；インシュリン産生を増加させるペプチド；およびインシュリンもしくはインシュリン含有組成物などがある。
【０３７０】
１実施形態において、抗糖尿病薬は、インシュリン増感剤またはスルホニル尿素である。
【０３７１】
スルホニル尿素の例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７２】
インシュリン増感剤の例には、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾンなどのＰＰＡＲ活性化剤；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニジン類；ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ならびにミグリトール、アカルボースおよびボグリボースなどの□−グルコキナーゼ活性化剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７３】
本発明の方法で有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の例としては、シタグリプチン、サクサグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商標名）、Ｍｅｒｃｋ）、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（商標名）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、アログリプチン安息香酸塩、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（武田薬品）、ＭＰ−５１３（三菱）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）またはシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌの組合せ（Ｊａｎｕｍｅｔ（商標名）、Ｍｅｒｃｋ）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７４】
本発明の方法で有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の例としては、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）ならびにＴ−１０９５（田辺製薬）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７５】
肝臓グルコース放出低下剤の例には、グルコファージおよびグルコファージＸＲなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７６】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬の例には、
【化７６】
2012508692.tif 000089
【０３７７】
などがあるが、これに限定されるものではない。
【０３７８】
インシュリン分泌促進剤の例としては、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドなどのスルホニル尿素系および非スルホニル尿素系薬剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３７９】
本発明の方法で有用なＧＬＰ−１模倣薬の例としては、バイエッタ−エクサナチド（Ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、リラグルチニド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｎｉｄｅ）、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ）、エクサナチド−ＬＡＲ（Ａｍｙｌｉｎ）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および国際特許公開番号ＷＯ００／０７６１７に開示の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３８０】
本明細書で使用される場合の「インシュリン」という用語は、長期作用型および短期作用型のインシュリンを含む全てのインシュリンのピリジノン類を含む。
【０３８１】
経口投与可能なインシュリンおよびインシュリン含有組成物の例には、ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１および米国特許第４５７９７３０号；同４８４９４０５号；同４９６３５２６号；同５６４２８６８号；同５７６３３９６号；同５８２４６３８号；同５８４３８６６号；同６１５３６３２号；同６１９１１０５号；ならびに国際特許公開番号ＷＯ８５／０５０２９（これらのそれぞれは参照によって本明細書に組み込まれる。）に開示の組成物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３８２】
１実施形態において、抗糖尿病薬は抗肥満薬である。
【０３８３】
本発明の糖尿病治療方法で有用な抗肥満薬の例には、ロルカセリンなどの５−ＨＴ２Ｃ作動薬；神経ペプチドＹ拮抗薬；ＭＣＲ４作動薬；ＭＣＨ受容体拮抗薬；レプチンまたはアジポネクチンなどのタンパク質ホルモン；ＡＭＰキナーゼ活性化剤；ならびにオルリスタットなどのリパーゼ阻害薬などがあるがこれらに限定されるものではない。食欲抑制剤は、本発明の方法で有用な抗肥満薬の範囲に包含されないものと見なされる。
【０３８４】
本発明の糖尿病治療方法で有用な抗高血圧薬の例としては、□−遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジン（ａｍｌｏｐｉｄｉｎｅ）およびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害薬（例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えばロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタン）、ｐｙｒｉｄｉ阻害薬およびエンドセリン受容体拮抗薬（例えばシタクスセンタン）などがあるがこれらに限定されるものではない。
【０３８５】
本発明の糖尿病治療方法で有用なメグリチニド類の例としては、レパグリニドおよびナテグリニドなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０３８６】
インシュリン増感剤の例としては、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂからのグルコファージ（登録商標）など）、グリブリド含有メトホルミン塩酸塩（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂからのグルコバンス（商標名）など）およびブホルミンなどのビグアニド類；グリタゾン類；ならびにロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのアバンディア（商標名）など）、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（武田からのアクトス（商標名））、シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（三菱化学）などのチアゾリジンジオン類などがあるがこれらに限定されるものではない。
【０３８７】
１実施形態において、インシュリン増感剤はチアゾリジンジオンである。
【０３８８】
別の実施形態において、インシュリン増感剤はビグアニドである。
【０３８９】
別の実施形態において、インシュリン増感剤はＤＰＰ−ＩＶ阻害薬である。
【０３９０】
さらに別の実施形態において、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害薬である。
【０３９１】
デンプンおよび糖類の分解を遅延もしくは遮断し、本発明の組成物および方法での使用に適した抗糖尿病薬の例としては、α−グルコシダーゼ阻害薬およびインシュリン産生を増加させるある種のペプチドなどがあるがこれらに限定されるものではない。α−グルコシダーゼ阻害薬は、摂取された炭水化物の消化を遅延させることで、身体が血糖値を低下させるのを助け、それによって食後の血糖濃度の上昇を小さくする。好適なα−グルコシダーゼ阻害薬の例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ０１／４７５２８（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されているある種のポリアミン類；ボグリボースなどがあるがこれらに限定されるものではない。インシュリン産生を増加させるのに好適なペプチド類の例としては、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎからのＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エキセンディン、ＷＯ００／０７６１７（参照によって本明細書に組み込まれる）に開示のグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）作動活性を有するある種の化合物などがあるがこれらに限定されるものではない。
【０３９２】
経口投与可能なインシュリンおよびインシュリン含有組成物の例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅからのＡＬ−４０１ならびに米国特許第４，５７９，７３０号、同４，８４９，４０５号、同４，９６３，５２６号、同５，６４２，８６８号、同５，７６３，３９６号、同５，８２４，６３８号、同５，８４３，８６６号、同６，１５３，６３２号；同６，１９１，１０５号；および国際特許公開番号ＷＯ８５／０５０２９（それぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる）に開示の組成物などがあるがこれらに限定されるものではない。
【０３９３】
本発明の疼痛治療方法で有用な他の鎮痛薬の例としては、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、オピエートまたは三環系抗鬱薬などがあるがこれらに限定されるものではない。
【０３９４】
１実施形態において、前記他の鎮痛薬はアセトアミノフェンまたはＮＳＡＩＤである。
【０３９５】
別の実施形態において、前記他の鎮痛薬はオピエートである。
【０３９６】
別の実施形態において、前記他の鎮痛薬は三環系抗鬱薬である。
【０３９７】
本発明の疼痛治療方法で有用なＮＳＡＩＤの例としては、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラートまたはジフルニサルなどのサリチル酸化合物；ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダクまたはトルメチンなどのアリールアルカン酸；イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸またはスプロフェンなどの２−アリールプロピオン酸（「プロフェン」）；メフェナム酸またはメクロフェナム酸などのフェナム酸；フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾールまたはオキシフェンブタゾンなどのピラゾリジン誘導体；セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブなどのコキシブ；ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムまたはテノキシカムなどのオキシカム；またはニメスリドなどのスルホンアニリドなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０３９８】
本発明の疼痛治療方法で有用なオピエートの例としては、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体およびモルフィナン誘導体などがあるがこれらに限定されるものではない。オピエートの別の例には、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン、ペチジン、デキストロモラミド、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メサドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコディン、オキシコドン、ヒドロコドン、パーコセット、ペルコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセットまたはローセットなどがある。
【０３９９】
本発明の疼痛治療方法で有用な三環系抗鬱薬の例としては、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリンなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０４００】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物は、Ｈ１受容体拮抗薬と併用することができる（すなわち、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を医薬組成物中でＨ１受容体拮抗薬と組み合わせることができるか、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を１以上のＨ１受容体拮抗薬とともに投与することができる。）。
【０４０１】
多くの化学物質がヒスタミンＨ１受容体拮抗薬活性を有することが知られており、従って本発明の方法で用いることができる。本発明の方法で有用な多くのＨ１受容体拮抗薬が、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、アルキルアミン類、フェノチアジン類またはピペリジン類として分類することができる。代表的なＨ１受容体拮抗薬には、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。他の化合物は、摘出されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮応答の特異的遮断などの公知の方法によって容易に評価して、Ｈ１受容体での活性を確認することができる。例えば、１９９８年２月１９日公開のＷＯ９８／０６３９４を参照する。
【０４０２】
Ｈ１受容体拮抗薬をそれの既知の治療上有効用量で使用すること、またはＨ１受容体拮抗薬をそれの通常処方される用量で用いることは、当業者には明らかであろう。
【０４０３】
好ましくは、前記Ｈ１受容体拮抗薬は、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジンから選択される。
【０４０４】
より好ましくは、前記Ｈ１受容体拮抗薬は、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノルアステミゾールまたはテルフェナジンから選択される。
【０４０５】
最も好ましくは、前記Ｈ１受容体拮抗薬は、アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジンまたはノルアステミゾールから選択される。
【０４０６】
さらにより好ましくは、前記Ｈ１拮抗薬は、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジンから選択される。
【０４０７】
さらにより好ましくは、前記Ｈ１拮抗薬は、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである。
【０４０８】
ある好ましい実施形態において、前記Ｈ１受容体拮抗薬はロラタジンである。
【０４０９】
別の好ましい実施形態において、前記Ｈ１受容体拮抗薬はデスカルボエトキシロラタジンである。
【０４１０】
さらに別の好ましい実施形態において、前記Ｈ１受容体拮抗薬は、フェキソフェナジンである。
【０４１１】
さらに別の好ましい実施形態において、前記Ｈ１受容体拮抗薬は、セチリジンである。
【０４１２】
好ましくは、上記の方法では、アレルギー誘発気道応答を治療する。
【０４１３】
さらに、好ましくは、上記の方法では、アレルギーを治療する。
【０４１４】
さらに、好ましくは、上記の方法では、鼻詰まりを治療する。
【０４１５】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物の組み合わせ剤をＨ１拮抗薬とともに投与する本発明の方法では、それらの拮抗薬は同時または順次に（最初に一方を、次にある期間を経て他方を投与）することができる。概して、それらの拮抗薬を順次投与する場合、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物を最初に投与する。
【０４１６】
状態の治療または予防のために本発明の併用療法で使用される他薬剤の用量および投与法は、添付文書に記載の承認された用量および投与法；患者の年齢、性別および全身の健康状態；ならびにウィルス感染もしくは関連の疾患もしくは障害の種類および重度を考慮して、担当の臨床関係者が決定することができる。併用投与する場合、上記の疾患または状態を治療するための式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物および他薬剤は、同時または順次で投与することができる。これが特に有用なのは、併用の成分を異なる投与計画で投与する場合、例えば一つの成分を１日１回投与し、別の成分を６時間ごとに投与する場合、または好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば一つが錠剤で一つがカプセルの場合である。従って、別個の製剤を含むキットが有利である。
【０４１７】
概して、１以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥもしくはＩＦの化合物および別の治療薬の合計１日用量は、併用療法として投与される場合、約０．１から約２０００ｍｇ／日の範囲であることができるが、ただし、その療法の標的、患者および投与経路に応じて変更を行う必要が生じるであろう。１実施形態において、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約０．２から約１００ｍｇ／日である。別の実施形態において、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約５００ｍｇ／日である。別の実施形態において、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約２００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約５０ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、用量は、単一用量または２から４回の分割用量での投与で約１から約２０ｍｇ／日である。
【０４１８】
本発明の化合物は、下記に記載の方法に従って製造することができる。本発明の化合物の例を下記の実施例にも示したが、それらの実施例は本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲に含まれる、別途機構経路および類似の構造は、当業者には明らかであろう。
【０４１９】
合成
精製条件
一般法
市販の溶媒、試薬および中間体は入荷したままで用いた。市販されていない試薬および中間体は、下記に記載の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得たものであり、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場側のｐｐｍ値として報告しており、プロトン数、多重度およびＨｚ単位でのカップリング定数を括弧内に示している。ＬＣ／ＭＳデータが提供される場合、分析は、アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）ＡＰＩ−１００質量分析装置および島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＳＣＬ−１０ＡＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３μｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ（内径）；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ；５分−９５％ＣＨ３ＣＮ；７分−９５％ＣＨ３ＣＮ；７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ；９分−停止）を用いて行った。保持時間および観察された親イオンを示す。ＭＳデータは、アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）ＬＣ／ＭＳＤＳＬまたは１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ質量分析装置を用いて得た。最終化合物は、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）パーシュート（Ｐｕｒｓｕｉｔ）ＸＲｓ  Ｃ１８  １０μｍ  ２５０×２１．２ｍｍのカラムおよび移動相ＡおよびＢの溶離液混合物を用いるＰｒｅｐＬＣによって精製した。移動相Ａは０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏからなるものであり、移動相ＢはＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）からなるものである。移動相ＡおよびＢの混合物は、２０ｍＬ／分の流量にて室温でカラムから溶出させた。全ての最終的な個別の化合物の純度は、ヒギンズ・ハイシル（Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｈａｉｓｉｌ）ＨＬ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０×４．６ｍｍカラムおよび移動相ＡおよびＢの溶離液混合物（移動相Ａは０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏからなり、移動相ＢはＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）からなる。）を用いるＬＣＭＳによってチェックした。カラムは、温度６０℃で流量３ｍＬ／分にて溶離した。中間体化合物は、ヒギンズ・ハイシルＨＬ  Ｃ１８  ５μｍ  ５０×４．６ｍｍカラムおよび移動相ＡおよびＢの溶離液混合物（移動相Ａは０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏからなり、移動相ＢはＣＨ３ＣＮ（９５％）／Ｈ２Ｏ（５％）／ＴＦＡ（０．１％）からなる。）を用いるＬＣＭＳによって特性決定した。カラムは、カラム温度６０℃で流量３ｍＬ／分にて溶離した。
【０４２０】
後精製
各バイアルに、アセトニトリル１ｍＬおよび１Ｎ塩酸標準水溶液１ｍＬを加えた。バイアルを数分間振盪し、風袋測定済みのバーコードを付した４ｍＬシンチレーションバイアル中に入れた。管を終夜凍結乾燥し、秤量して、収率を計算した。
【０４２１】
実施例１
【化７７】
2012508692.tif 000090
【０４２２】
パートＡ
３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（０．７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、冷却して室温とした。反応混合物を濾過した。沈澱をＡＣＮで洗浄し、乾燥させて、化合物１−１を白色粉末で得た（８７２ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）。
【０４２３】
パートＢ
３−クロロ−２−メチルフェノール（３５６．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた透明溶液に、化合物１−１（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて２１０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ／ＡＣＮ（４／１）の混合物からの再結晶によって、化合物１−２を白色固体で得た（１７０．８ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０４２４】
この手順を用いて、下記の化合物を合成することができる。
【表１】
2012508692.tif 000091
2012508692.tif 000092
2012508692.tif 000093
2012508692.tif 000094
2012508692.tif 000095
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2012508692.tif 000097
2012508692.tif 000098
2012508692.tif 000099
2012508692.tif 000100
2012508692.tif 000101
2012508692.tif 000102
2012508692.tif 000103
2012508692.tif 000104
2012508692.tif 000105
2012508692.tif 000106
2012508692.tif 000107
【０４２５】
実施例２
【化７８】
2012508692.tif 000108
【０４２６】
化合物１−２（１８．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物２−１をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、２Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０４２７】
この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表２】
2012508692.tif 000109
【０４２８】
実施例３
【化７９】
2012508692.tif 000110
【０４２９】
化合物１−１（１８．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．５ｍＬ）中反応混合物をマイクロ波にて１３０℃で２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物３−１をＨＣｌ塩として得た。
【表３】
2012508692.tif 000111
【０４３０】
実施例４
【化８０】
2012508692.tif 000112
【０４３１】
化合物４−１（１８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−メチルアニリン（１４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中反応混合物を撹拌しマイクロ波にて２００℃で２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物４−２をＨＣｌ塩として得た。
【０４３２】
この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表４】
2012508692.tif 000113
【０４３３】
実施例５
【化８１】
2012508692.tif 000114
【０４３４】
パートＡ
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（６８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中反応混合物を１８０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４３５】
パートＢ
化合物５−１（０．５ｍｍｏｌ）、４−エチルアニリン（６３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中反応混合物を２００℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物５−２をＨＣｌ塩として得た。
【０４３６】
この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表５】
2012508692.tif 000115
2012508692.tif 000116
【０４３７】
実施例６
【化８２】
2012508692.tif 000117
【０４３８】
パートＡ
３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（０．７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、冷却して室温とした。反応混合物を濾過した。沈澱をＡＣＮで洗浄し、乾燥させて、化合物１−１を白色粉末で得た（８７２ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）。
【０４３９】
パートＢ
化合物１−１（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルアニリン（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中反応混合物を２００℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物６−１をＨＣｌ塩として得た。
【０４４０】
この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表６】
2012508692.tif 000118
2012508692.tif 000119
【０４４１】
実施例７
【化８３】
2012508692.tif 000120
【０４４２】
パートＡ
４−エチルフェノール（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた溶液に、化合物４−１（３６．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて２１０℃で３０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、化合物７−１を凍結乾燥後にＨＣｌ塩として得た。
【０４４３】
パートＢ
化合物７−１（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびセレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標名））（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中反応混合物を１００℃で１０分間マイクロ波にて撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、化合物７−２を凍結乾燥後にＨＣｌ塩として得た。
【表７】
2012508692.tif 000121
【０４４４】
実施例８
【化８４】
2012508692.tif 000122
【０４４５】
パートＡ
水酸化カリウム（０．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中混合物に、４−エチルフェノール（０．９７８ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１．０９ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性とした。有機層を酢酸エチルで抽出した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、化合物８−１を黄色油状物として得た（１．３４ｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２３．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．１６（ｍ、６Ｈ）。
【０４４６】
パートＢ
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および化合物８−１（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）中反応混合物を１８０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物８−２をＨＣｌ塩として得た。この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表８】
2012508692.tif 000123
2012508692.tif 000124
2012508692.tif 000125
【０４４７】
実施例９
【化８５】
2012508692.tif 000126
【０４４８】
化合物８−７（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物（１．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１、０．６ｍＬ）中反応混合物を室温で６時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物９−１を得た。
【表９】
2012508692.tif 000127
【０４４９】
実施例１０
【化８６】
2012508692.tif 000128
【０４５０】
パートＡ
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１３６μＬ、１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中反応混合物を１８０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４５１】
パートＢ
化合物１−１（０．５ｍｍｏｌ）、４−エチルアニリン（１２５μＬ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５０μＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中反応混合物を２００℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１０−１をＨＣｌ塩として得た。
【０４５２】
この手順を用いて下記の化合物を合成することができる。
【表１０】
2012508692.tif 000129
【０４５３】
実施例１１
【化８７】
2012508692.tif 000130
【０４５４】
パートＡ
３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびジメチルブト−２−インジオエート（１２３μＬ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中反応混合物を室温で終夜撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１１−１を固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．０８分、についての質量計算値：式Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏ３についての質量計算値：２７０．０８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２７１．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
パートＢ
化合物１１−１（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２：１、０．６ｍＬ）中反応混合物を室温で６時間撹拌した。濃縮後に化合物１１−２を得て、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝０．９０分。式Ｃ１２Ｈ８Ｎ４Ｏ３についての質量計算値：２５６．０６、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２５７．０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
パートＣ
化合物１１−２（０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０５ｍＬ）中混合物に、３−クロロ−２−メチルアニリン（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１１−３を得た。この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表１１】
2012508692.tif 000131
【０４５７】
実施例１２
【化８８】
2012508692.tif 000132
【０４５８】
パートＡ
３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（０．７５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、冷却して室温とした。反応混合物を濾過した。沈澱をＡＣＮで洗浄し、乾燥させて、化合物１−１を白色粉末で得た（８７２ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）。
【０４５９】
パートＢ
化合物１−１（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−エチルベンゼンチオール（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中反応混合物を１８０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１２−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６０】
パートＣ
化合物１２−１（７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびオキソン（登録商標）（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水混合液（１：１、０．５ｍＬ）中反応混合物を室温で終夜撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１２−２を得た。この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表１２】
2012508692.tif 000133
【０４６１】
実施例１３
【化８９】
2012508692.tif 000134
【０４６２】
パートＡ
５−（クロロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中反応混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮後に化合物１３−１を得て、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４６３】
パートＢ
化合物１３−１（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチルアニリン（２５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中反応混合物を１８０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１３−２を得た。
【表１３】
2012508692.tif 000135
【０４６４】
実施例１４
【化９０】
2012508692.tif 000136
【０４６５】
パートＡ
３−（４−エチルフェニル）プロパン酸（８９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（７２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（５ｍＬ、１．０ＭのＤＣＭ中溶液、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。濃縮後に化合物１４−１を得て、それ以上精製せずに次の段階に用いた（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ７０，  ５３３１）。
【０４６６】
パートＢ
パートＡで得られた化合物１４−１をエタノールに溶かした。溶液を３時間加熱還流した。濃縮後に化合物１４−２を得て、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．１３分。式Ｃ１５Ｈ２０Ｏ３についての質量計算値：２４８．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２４９．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
パートＣ
化合物１４−２（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）中反応混合物を１６０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１４−３を得た。
【表１４】
2012508692.tif 000137
【０４６８】
実施例１５
【化９１】
2012508692.tif 000138
【０４６９】
パートＡ
２−（４−エチルフェノキシ）酢酸（０．５４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（５６８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）中で混合し、室温で３０分間撹拌することで、化合物５−１を得た。
【０４７０】
パートＢ
２−メチルマロン酸ジエチル（８５２μＬ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（２８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物をＡＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させた。その懸濁液に、塩化マグネシウム（５２４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７６μＬ、７ｍｍｏｌ）を加えた。ＡＣＮ中の反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、パートＡから得られた化合物１５−１のＡＣＮ中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、２時間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いて酸性とした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、化合物１５−２を得て、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．４２分。式Ｃ１５Ｈ２０Ｏ４についての質量計算値：２６４．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２６５．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
パートＣ
化合物１５−２（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）中反応混合物を１６０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１５−３を得た。
【表１５】
2012508692.tif 000139
【０４７２】
実施例１６
【化９２】
2012508692.tif 000140
【０４７３】
パートＡ
３−クロロ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．９ｇ、４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．１９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４：１、２０ｍＬ）中反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈した。有機成分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製した。化合物１６−１を１０％ＤＣＭ／ヘキサンで溶離した。溶媒留去によって、化合物１６−１を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０４７４】
パートＢ
化合物１６−１（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中反応混合物を１５０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１６−２を得た。
【表１６】
2012508692.tif 000141
【０４７５】
実施例１７
【化９３】
2012508692.tif 000142
【０４７６】
パートＡ
酢酸銅（ＩＩ）（９０８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および２，２′−ビピリジン（７８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３５ｍＬ）中懸濁液を加熱して７０℃とし、この温度で３０分間撹拌した。温ＤＣＥ中の混合物を、シクロプロピルボロン酸（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチルアニリン（６２５μＬ、５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物をアンモニア水溶液と混合した。有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離によって、化合物１７−１を明黄色油状物として得た（３３４ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ、２Ｈ）、０．６０−０．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０４７７】
パートＢ
化合物１７−１（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中反応混合物を２２０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１７−２を得た。
【０４７８】
この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表１７】
2012508692.tif 000143
【０４７９】
実施例１８
【化９４】
2012508692.tif 000144
【０４８０】
パートＡ
２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中反応混合物を、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＤＣＭ／ヘキサンによる溶離によって、化合物１８−１を明黄色油状物として得た（０．８５ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ＝０．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０４８１】
パートＢ
化合物１８−１（１８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離によって、化合物１８−２を得た（１ｍｇ、収率０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６１（ｍ、２Ｈ）。
【０４８２】
パートＣ
化合物１８−２（１ｍｇ、５．５μｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２．９ｍｇ、１１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９μＬ、１１μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．２ｍＬ）中反応混合物を２２０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１８−３を得た。
【表１８】
2012508692.tif 000145
【０４８３】
実施例１９
【化９５】
2012508692.tif 000146
【０４８４】
パートＡ
実施例１８パートＡと同じ手順を用いて、化合物１８−１を製造した。
【０４８５】
パートＢ
化合物１８−１（１８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３３８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離によって、化合物１９−１を得た（７０ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０６−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０４８６】
パートＣ
化合物１９−１（１７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．２ｍＬ）中反応混合物を２２０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物１９−２を得た。
【表１９】
2012508692.tif 000147
【０４８７】
実施例２０
【化９６】
2012508692.tif 000148
【０４８８】
パートＡ
実施例１８パートＡと同じ手順を用いて、化合物１８−１を製造した。
【０４８９】
パートＢ
化合物１８−１（１８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、１ｍＬ）中反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液と混合した。有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離によって、化合物２０−１を黄色油状物として得た（１２０ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄｔ、Ｊ＝０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１３（ｍ、２Ｈ）、０．７５−０．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０４９０】
パートＣ
化合物２０−１（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．４ｍＬ）中反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた透明溶液に、化合物１−１（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて２１０℃で３０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥または１０％メタノール／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー後に化合物２０−２を得た。
【表２０】
2012508692.tif 000149
【０４９１】
実施例２１
【化９７】
2012508692.tif 000150
【０４９２】
パートＡ
ｓｅｃ−ブチルリチウム／シクロヘキサン（１．４Ｍ、４．３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ドライアイス／メタノール浴で冷却して−７５℃とした。１，３−ジクロロベンゼン（６８５μＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７５℃で４５分間撹拌し、硫酸ジエチル（９４５μＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離によって、化合物２１−１を透明油状物として得た（７１５ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９３】
パートＢ
化合物２１−１（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、１ｍＬ）中反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液と混合した。有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離によって、化合物２１−２を透明油状物として得た（１０２ｍｇ、収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０２−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９４】
パートＣ
化合物２１−２（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（オイル中６０％品、６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．４ｍＬ）中反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた透明溶液に、５−（クロロメチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて２１０℃で３０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物２１−３を得た。
【表２１】
2012508692.tif 000151
2012508692.tif 000152
【０４９５】
実施例２２
【化９８】
2012508692.tif 000153
【０４９６】
パートＡ
１，３−ジクロロ−２−メトキシベンゼン（８８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（１５９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、５ｍＬ）中反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩酸塩水溶液（１Ｎ）と混合した。有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離によって、３−クロロ−２−メトキシフェノールを黄色油状物として得た（２２−１、４８９ｍｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９８−６．８４（ｍ、３Ｈ）、５．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０４９７】
パートＢ
実施例２１パートＣと同じ手順を用いて、化合物１−５５を製造した。
【０４９８】
この手順を用いて、下記の化合物を合成することができる。
【表２２】
2012508692.tif 000154
【０４９９】
実施例２３
【化９９】
2012508692.tif 000155
【０５００】
化合物２０−２（１９．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）中反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物２３−１をＨＣｌ塩として得た。
【表２３】
2012508692.tif 000156
【０５０１】
実施例２４
方法Ａ
【化１００】
2012508692.tif 000157
【０５０２】
化合物２０−２（１９．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）中反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物２４−１をＨＣｌ塩として得た。
【０５０３】
方法Ｂ
【化１０１】
2012508692.tif 000158
【０５０４】
別法として、下記の手順により、化合物２４−８から類縁体２４−９を合成することができる。丸底フラスコに、化合物１−１（５００ｍｇ、１９１ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）を加えた。ＳＭが消失するまで、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。生成物を乾燥させ、粗取得物を、シリカゲル１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＲＦ＝０．２でのクロマトグラフィーによって精製して、化合物２４−８  ４００ｍｇ（収率７１％）を得た。
【表２４】
2012508692.tif 000159
2012508692.tif 000160
2012508692.tif 000161
【０５０５】
実施例２５
【化１０２】
2012508692.tif 000162
【０５０６】
水酸化カリウム（０．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中混合物に、３−クロロ−２−メチルフェノール（１．１４ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１．０９ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性とした。有機層を酢酸エチルで抽出した。溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物（２５−１）を透明油状物として得た（１．５７ｇ、収率７３％）。
【化１０３】
2012508692.tif 000163
【０５０７】
パートＡ
アミノグアニジン塩酸塩（５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−３−オキソブタン酸エチル（２５−１、１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）中反応混合物を１８０℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。得られた化合物２５−２のＤＭＡ中溶液を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝１．３０分。式Ｃ１５Ｈ２０Ｏ４についての質量計算値：２８０．０７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２８１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
パートＢ
最後の段階から得られた化合物２５−２のＤＭＡ（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）中溶液に、ピコリニルクロライド塩酸塩（３５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２０℃でマイクロ波にて３０分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、化合物２５−３を得た。この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表２５】
2012508692.tif 000164
2012508692.tif 000165
【０５０９】
実施例２６
【化１０４】
2012508692.tif 000166
【０５１０】
段階Ａ
２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（４５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（６１．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシクロブチル亜鉛ブロマイドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、４ｍＬ）の反応混合物を６５℃でアルゴン雰囲気下に終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＤＣＭ／ヘキサンによる溶離によって、化合物２６−１を透明油状物として得た（０．３１ｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（５重線、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、２Ｈ）。
【０５１１】
段階Ｂ
化合物２６−１（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９２．４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４．３ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、２ｍＬ）中反応混合物を１００℃でアルゴン雰囲気下に３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液と混合した。有機成分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離によって、化合物２６−２を無色固体として得た（１２０ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０５１２】
段階Ｃ
化合物１−１（５２ｍｇ、０２ｍｍｏｌ）、化合物２６−２（３６５ｍｇ、０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０５ｍＬ）中反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で１５分間撹拌した。逆相ＨＰＬＣを用いる精製によって、凍結乾燥後に化合物２６−３を得た。
【０５１３】
段階Ｄ
化合物２６−３（１０１８ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（３３５ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＭＳＯ／ＡＣＮに溶かし、再結晶によって、化合物２６−４を得た。
【０５１４】
この手順を用いて、下記化合物を合成した。
【表２６】
2012508692.tif 000167
【０５１５】
実施例２８
【化１０５】
2012508692.tif 000168
【０５１６】
段階Ａ
化合物１−２（１８３ｍｇ、００５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３およびヨウ化メチル（１２５μＬ、０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中反応混合物を室温で撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０５１７】
この手順を用いて、下記化合物を合成した。
【表２７】
2012508692.tif 000169
2012508692.tif 000170
【０５１８】
実施例２９
【化１０６】
2012508692.tif 000171
【０５１９】
段階Ａ
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールＨＣｌ塩（４６９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（６５．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン中反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶離液を用いるカラムクロマトグラフィーによって、生成物２９−１を得た。
【０５２０】
段階Ｂ
化合物２９−１（１５．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物１−１（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）のＤＭＡ中反応混合物をマイクロ波にて撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０５２１】
この手順を用いて、下記化合物を合成した。
【表２８】
2012508692.tif 000172
【０５２２】
実施例３０
【化１０７】
2012508692.tif 000173
【０５２３】
段階Ａ
２−クロロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（３１．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、化合物１−１（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で１５分間撹拌した。化合物３０−１を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０５２４】
段階Ｂ
化合物３０−１および水素化ホウ素ナトリウムのメタノール中反応混合物を室温で撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０５２５】
この手順を用いて、下記化合物を合成した。
【表２９】
2012508692.tif 000174
【０５２６】
実施例３１
【化１０８】
2012508692.tif 000175
【０５２７】
段階Ａ
２−クロロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（６１４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にトルエン／ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロマイド溶液（３／１、１．４Ｍ、６．４ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた（注意：ガス発生！）。ガス発生が止むまで、反応混合物を室温でアルゴン気流下に撹拌した。反応混合物を管中で密閉し、撹拌しながら加熱して６５℃として終夜経過させた。反応混合物を水で反応停止し、ＨＣｌ水溶液で酸性とした。生成物を含む有機混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ／ヘキサン（１／１）の溶離液を用いるカラムクロマトグラフィーによって、生成物３１−１を得た（１００ｍｇ、収率１５％）。
【０５２８】
段階Ｂ
化合物３１−１（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物１−１（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）のＤＭＡ中反応混合物をマイクロ波にて撹拌した。生成物３１−２を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０５２９】
段階Ｃ
化合物３１−２および水素化ホウ素ナトリウムのメタノール中反応混合物を室温で撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０５３０】
この手順を用いて、下記の化合物を合成した。
【表３０】
2012508692.tif 000176
【０５３１】
実施例３２
【化１０９】
2012508692.tif 000177
【０５３２】
段階Ａ
２−クロロ−６−ヒドロキシベンゾニトリル（６１４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トルエン／ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロマイド溶液（３／１、１．４Ｍ、６．４ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた（注意：ガス発生！）。ガス発生が止むまで、反応混合物を室温でアルゴン気流下に撹拌した。反応混合物を管中に密閉し、撹拌しながら加熱して６５℃として終夜経過させた。反応混合物を水で反応停止し、ＨＣｌ水溶液で酸性とした。生成物を含む有機混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ／ヘキサン（１／１）の溶離液を用いるカラムクロマトグラフィーによって、生成物３１−１（１００ｍｇ、収率１５％）を得た。
【０５３３】
段階Ｂ
化合物３１−２およびメチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ中溶液（３Ｍ）の反応混合物を室温で撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０５３４】
この手順を用いて、下記化合物を合成した。
【表３１】
2012508692.tif 000178
【０５３５】
実施例３３
【化１１０】
2012508692.tif 000179
【０５３６】
段階Ａ
化合物３０−１（４．５ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）の反応混合物を室温で１時間撹拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、次にメタノール（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０５３７】
この手順を用いて、下記の化合物を合成した。
【表３２】
2012508692.tif 000180
2012508692.tif 000181
【０５３８】
実施例３５
【化１１１】
2012508692.tif 000182
【０５３９】
段階Ａ
１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルベンゼン（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）、ブト−２−エン酸メチル（５８３μＬ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１３７．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム・テトラフルオロボレート（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（１．２７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中反応混合物を、室温でアルゴン雰囲気下に終夜撹拌した。少量の沈澱が生成した。反応混合物を濾過し、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶離液を用いるカラムクロマトグラフィーによって、化合物３５−１を黄色油状物として得た。
【０５４０】
段階Ｂ
化合物３５−１およびパラジウム／炭素（５％、１ｇ）のメタノール中反応混合物をＨ２雰囲気下に室温で終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液から、濃縮後に化合物３５−２を得た（６００ｍｇ、段階ＡおよびＢで収率６２％）。
【０５４１】
段階Ｃ
化合物３５−２（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬＨ溶液（２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、１Ｍ  ヘキサン中溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで反応停止した。酒石酸カリウムナトリウムの水溶液を混合物に加え、得られた混合物を１時間高撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３５−３を得た。
【０５４２】
段階Ｄ
塩化スズ（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液に、ジアゾ酢酸エチル（１３５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、化合物３５−３（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、アルゴン下に１５分間かけて滴下した。４５分間程度でガス発生が止まった後、追加量の塩化スズ（ＩＩ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、化合物３５−４（２００ｍｇ、収率８１％）を得た。
【０５４３】
段階Ｅ
化合物３５−４（２８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のエタノール中反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０５４４】
この手順を用いて、下記化合物を合成した。
【表３３】
2012508692.tif 000183
2012508692.tif 000184
【０５４５】
実施例３６
【化１１２】
2012508692.tif 000185
【０５４６】
化合物１−２（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・１水和物（１．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ中反応混合物をマイクロ波にて１８０℃で３０分間撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。
【表３４】
2012508692.tif 000186
【０５４７】
実施例３７
【化１１３】
2012508692.tif 000187
【０５４８】
段階Ａ
３−クロロ−２−メチルフェノール（１．１４ｇ、８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４４８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液で反応停止した。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を分離し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３７−１（２ｇ、収率９７％）を透明油状物として得た。
【０５４９】
段階Ｂ
ＬＤＡ（２．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、１．８Ｍ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−４０℃で、化合物３７−１（７７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を昇温させて−１５℃とし、この温度で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．９３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３７−２を得た（０．５ｇ、収率６２％）。
【０５５０】
段階Ｃ
化合物３７−２（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬＨ溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１Ｍのヘキサン中溶液）を−７８℃で加えた。反応混合物を昇温させて−６０℃とし、この温度で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで反応停止した。酒石酸カリウムナトリウムの水溶液を混合物に加え、得られた混合物を１時間高撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３７−３を得た（１８０ｍｇ、収率５０％）。
【０５５１】
段階Ｄ
塩化スズ（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液に、ジアゾ酢酸エチル（１３５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、化合物３７−３（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液をアルゴン下に１０分間かけて滴下した。４５分間程度以内でガス発生が停止した後、追加量の塩化スズ（ＩＩ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３７−４を得た（２００ｍｇ、収率７８％）。
【０５５２】
段階Ｅ
化合物３７−４（２８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のエタノール中反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。二つの純粋なエナンチオマー（３７−６および３７−７）を、キラルセルカラム（２０ミクロン、５０×５００ｍｍ、８０ｍＬ／分で移動相として０．１％ＴＦＡ含有１００％ＭｅＯＨ）によって３７−５からキラル分離した。
【０５５３】
この手順を用いて、下記の化合物を合成した。
【表３５】
2012508692.tif 000188
【０５５４】
実施例３８
【化１１４】
2012508692.tif 000189
【０５５５】
段階Ａ
３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて１８０℃で２０分間撹拌し、冷却して室温とした。生成物である化合物３８−１を、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５５６】
段階Ｂ
３−クロロ−２−メチルフェノール（４２．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた透明溶液に、化合物３８−１（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて２１０℃で３０分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【表３６】
2012508692.tif 000190
【０５５７】
実施例３９
【化１１５】
2012508692.tif 000191
【０５５８】
段階Ａ
４−ブロモインドリン−２−オン（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２ｍＬ）のキシレン（２０ｍＬ）中溶液を終夜にわたって加熱還流した。混合物を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶かした。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３９−１（０．８７ｇ、収率４３％）を白色固体として得た。
【０５５９】
段階Ｂ
ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、化合物３９−１（５０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（３１１μＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃを用いて水層から３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物３９−２を得た（３４４．６ｍｇ、収率６１％）。
【０５６０】
段階Ｃ
化合物３９−２（３４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に室温で、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、３Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で酸性とした。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて水層から３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮して、化合物３９−３（３３０ｍｇ）を得た。
【０５６１】
段階Ｄ
化合物３９−３（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に８５℃で、Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）溶液（３５０ｍｇ、７０重量％のトルエン中溶液）を１５分間かけて滴下した。添加完了後、加熱を８５℃で１５分間続け、冷却して室温とした。反応混合物をＮａＯＨ水溶液で反応停止した。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて水層から３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮して、化合物３９−４を得た。
【０５６２】
段階Ｅ
化合物１−１（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物３９−４（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中反応混合物を２００℃でマイクロ波にて２０分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【表３７】
2012508692.tif 000192
【０５６３】
実施例４０
【化１１６】
2012508692.tif 000193
【０５６４】
化合物３９−３（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中反応混合物を室温で１５分間撹拌した。得られた透明溶液に、化合物１−１（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて２２０℃で３０分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【表３８】
2012508692.tif 000194
【０５６５】
実施例４１
【化１１７】
2012508692.tif 000195
【０５６６】
段階Ａ
４−クロロインドリン−２−オン（８３８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ溶液（６．２５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．６Ｍのヘキサン中溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（３１２μＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて水層から３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４１−１を得た。
【０５６７】
段階Ｂ
実施例３９段階Ｄにおける手順を用いて、化合物４１−２を製造した。
【０５６８】
段階Ｃ
実施例４０における手順を用いて、最終生成物を製造した。
【表３９】
2012508692.tif 000196
【０５６９】
実施例４２
【化１１８】
2012508692.tif 000197
【０５７０】
段階Ａ
３−クロロフェノール（９００ｍｇ、７ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１．１８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ、１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、化合物４２−１を無色油状物として得た（１．１４ｇ、収率９７％）。
【０５７１】
段階Ｂ
化合物４２−１（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＶ）の溶液（７ｍＬ、１Ｍのヘプタン中溶液）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を、冷却下に水で反応停止した。生成物を塩化メチレンで抽出した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって、化合物４２−２Ａおよび４２−２Ｂをそれぞれ得た。化合物４２−２Ａの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．０４−５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄｔ、Ｊ＝１．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）。化合物４２−２Ｂの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．０４−５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３７（ｄｔ、Ｊ＝１．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５７２】
段階Ｃ
化合物４２−２（１６．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物１−１（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中反応混合物を１５０℃で１５分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５７３】
この手順を用いて、下記の化合物を合成した。
【表４０】
2012508692.tif 000198
【０５７４】
実施例４３
【化１１９】
2012508692.tif 000199
【０５７５】
段階Ａ
ジエチル亜鉛（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン溶液）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（５５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。ジヨードメタン（１９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。化合物４２−２（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、化合物４３−１を得た。
【０５７６】
段階Ｂ
化合物４３−１、化合物１−１（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中反応混合物を、１５０℃で１５分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５７７】
この手順を用いて、下記の化合物を合成した。
【表４１】
2012508692.tif 000200
【０５７８】
実施例４４
【化１２０】
2012508692.tif 000201
【０５７９】
段階Ａ
化合物１−１（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（１３．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）中反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５８０】
段階Ｂ
最後の段階からの残留物のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）を加えた。反応混合物をマイクロ波にて２３０℃で４０分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５８１】
この手順を用いて、下記化合物を合成した。
【表４２】
2012508692.tif 000202
2012508692.tif 000203
【０５８２】
実施例４５
【化１２１】
2012508692.tif 000204
【０５８３】
段階Ａ
２−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（１．３４ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、三臭化ホウ素溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＤＣＭ中溶液）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、水で反応停止した（注意：発熱的！）。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮して、化合物４５−１を得た。
【０５８４】
段階Ｂ
化合物１−１（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、化合物４５−１（１５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中反応混合物をマイクロ波にて２１０℃で２０分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５８５】
この手順を用いて、下記化合物を合成した。
【表４３】
2012508692.tif 000205
【０５８６】
実施例４６
【化１２２】
2012508692.tif 000206
【０５８７】
段階Ａ
化合物４５−１（４６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４０．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１０２．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン中反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で反応停止した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて溶液のｐＨを７に調節した。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４６−１（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５８８】
段階Ｂ
化合物１−１（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物４６−１（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）中反応混合物を、マイクロ波にて２１５℃で３０分間撹拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５８９】
段階Ｃ
化合物４６−２のメタノール中溶液を、温度４０℃および圧力４ＭＰａ（４０バール）で０．４ｍＬ／分の流量にてＨ−管中のラネー−ニッケルに通した。メタノール中の生成物溶液を濃縮した。生成物（４６−３）を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５９０】
この手順を用いて、下記化合物を合成した。
【表４４】
2012508692.tif 000207
【０５９１】
実施例４７
【化１２３】
2012508692.tif 000208
【０５９２】
化合物１−１（６．４２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３５ｍＬ）、２−クロロ−６−ヒドロキシ安息香酸エチル（１．１当量、２７．０ｍｍｏｌ、５．４４ｇ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、７３．８ｍｍｏｌ、１０．２ｇ）を加え、９０℃で１８時間撹拌した。反応終了後に、溶液を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。固体生成物を粉砕し、中孔サイズフリットを有するガラスフィルター漏斗で濾過し、高真空下に置いた。
【０５９３】
化合物４７−Ａ：ＨＰＬＣ−ＭＳ（５分）  ＲＴ＝１．７８７分。式Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ４についての質量計算値：４２４．０９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４２５．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
実施例４７−１：２−クロロ−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）安息香酸
【化１２４】
2012508692.tif 000209
【０５９５】
化合物４７−Ａをエタノールに溶かし、２Ｍ  ＫＯＨ／水（３．０当量）を加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした後、溶液がｐＨ３に達するまで１Ｎ  ＨＣｌを加えた。水およびＤＣＭでの水系後処理を行ったところ、固体生成物は粉砕された。固体を中孔サイズフリットを有するガラスフィルター漏斗で濾過し、高真空下に置いた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（５分）  ＲＴ＝３．１７６分。式Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ４についての質量計算値：３９６．０６、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３９７．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
実施例４７−２：２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１２５】
2012508692.tif 000210
【０５９７】
化合物４７−１（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）およびＨＡＴＵ（１．５当量、０．０７５ｍｍｏｌ、２８．５ｍｇ）をＤＭＦに溶かし、室温で５分間撹拌した。次に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン（１．２当量、０．０６ｍｍｏｌ、５．８７ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に留去し、ＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶かし、０．４５μＭフィルターカートリッジで濾過し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して生成物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）  ＲＴ＝３．２６９分。式Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ３についての質量計算値：４７５．１２。実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７６．５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
実施例４７−３：２−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１２６】
2012508692.tif 000211
【０５９９】
化合物４７−１およびシクロプロピルメタンアミンを用いて６０℃で撹拌した以外は、４７−２に従って化合物４７−３を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）  ＲＴ＝３．８１８分。式Ｃ２３Ｈ２ＣｌＮ５Ｏ３についての質量計算値：４４９．１３。実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４５０．５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
実施例４７−４：２−クロロ−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１２７】
2012508692.tif 000212
【０６０１】
化合物４７−１、ＤＩＥＡ（３．０当量、１．５ｍｍｏｌ、２６１μＬ）およびＨＡＴＵ（１．５当量、０．７５ｍｍｏｌ、２８７ｍｇ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に溶かし、４０℃で５分間撹拌した。次に、（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）メタンアミン（１．１当量、０．５５ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に留去し、ＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶かし、０．４５μＭフィルターカートリッジで濾過し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）  ＲＴ＝５．７７３分。式Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓについての質量計算値：５５９．１２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５５９．８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０２】
実施例４７−５：２−クロロ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１２８】
2012508692.tif 000213
【０６０３】
４７−１およびシクロブチルメタンアミンを用い、４７−２に従って化合物４７−５を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）  ＲＴ＝４．１６８分。式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３についての質量計算値：４６３．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６４．５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
実施例４７−６：４−［２−クロロ−６−［（４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ］ベンゾイル］チオモルホリン、１，１−ジオキシド
【化１２９】
2012508692.tif 000214
【０６０５】
化合物４７−１（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、１７．５μＬ）およびＨＡＴＵ（１．５当量、０．０７５ｍｍｏｌ、２８．５ｍｇ）をＤＭＦに溶かし、室温で５分間撹拌した。次に、チオモルホリン１，１−ジオキシド（１．２当量、０．０７５ｍｍｏｌ、８．１ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に留去し、ＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶かし、０．４５μＭフィルターカートリッジで濾過し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して生成物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）  ＲＴ＝３．１６４分。式Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ５Ｓについての質量計算値：５１３．０９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１４．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
実施例４７−７：２−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１３０】
2012508692.tif 000215
【０６０７】
４７−１および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用い、４７−６に従って化合物４７−７を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）  ＲＴ＝３．３２８分。式Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３についての質量計算値：４８９．１３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９０．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０８】
実施例４７−８：２−クロロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１３１】
2012508692.tif 000216
【０６０９】
化合物４７−１（０．０５ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２．０当量、０．１０ｍｍｏｌ、１７．４μＬ）およびＨＡＴＵ（１．５当量、０．０７５ｍｍｏｌ、２８．５ｍｇ）をＮＭＰに溶かし、室温で５分間撹拌した。次に、５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（１．２当量、０．０６ｍｍｏｌ、５．９ｍｇ）を加え、８５℃で１８時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に留去し、ＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶かし、０．４５μＭフィルターカートリッジで濾過し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して生成物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）  ＲＴ＝３．６５４分。式Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ４についての質量計算値：４７６．１０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７７．５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
実施例４７−９：（Ｓ）−５−（（３−クロロ−２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１３２】
2012508692.tif 000217
【０６１１】
４７−１および（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、４７−６に従って化合物４７−９を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ（１０分）  ＲＴ＝４．０６３分。式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４９３．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９４．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
実施例４７−１０：（（Ｒ）−５−（（３−クロロ−２−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１３３】
2012508692.tif 000218
【０６１３】
４７−１および（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、４７−６に従って化合物４７−１０を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．０８６分。式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４９３．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９４．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
実施例４７−１１：２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１３４】
2012508692.tif 000219
【０６１５】
４７−１および３−シクロプロピル−１−メチル−ＩＨ−ピラゾール−５−アミンを用い、４７−６に従って化合物４７−１１を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳＲＴ＝３．６６６分。式Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ３についての質量計算値：５１５．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１６．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
実施例４７−１２：２−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１３５】
2012508692.tif 000220
【０６１７】
４７−１および（１−アミノシクロプロピル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４７−１２を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．０５９分。式Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４６５．１２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６６．５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
実施例４７−１３：２−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１３６】
2012508692.tif 000221
【０６１９】
４７−１および１−（アミノメチル）シクロヘキサノールを用い、４７−６に従って化合物４７−１３を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．７４８分。式Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：５０７．１７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０８．６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
実施例４７−１４：２−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１３７】
2012508692.tif 000222
【０６２１】
４７−１および（１−アミノシクロヘキシル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４７−１４を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．７４８分。式Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：５０７．１７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０８．６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
実施例４７−１５：２−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１３８】
2012508692.tif 000223
【０６２３】
４７−１および１−（アミノメチル）シクロペンタノールを用い、４７−６に従って化合物４７−１５を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．４９１分。式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４９３．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９４．６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
実施例４７−１６：２−クロロ−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１３９】
2012508692.tif 000224
【０６２５】
４７−１および１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンアミンを用い、４７−６に従って化合物４７−１６を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳＲＴ＝４．３４３分。式Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：５４１．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５４２．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
実施例４７−１７：２−クロロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４０】
2012508692.tif 000225
【０６２７】
４７−１および（１−アミノシクロペンチル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４７−１７を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．７４８分。式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４９３．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９４．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
実施例４７−１８：２−クロロ−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４１】
2012508692.tif 000226
【０６２９】
４７−１および（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４７−１８を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．１８８分。式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４７９．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４８０．５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
実施例４７−１９：２−クロロ−Ｎ−（（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４２】
2012508692.tif 000227
【０６３１】
４７−１および（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）メタンアミンを用い、４７−６に従って化合物４７−１９を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．７４８分。式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４９３．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９４．６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
実施例４７−２０：２−クロロ−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４３】
2012508692.tif 000228
【０６３３】
４７−１および（１−（アミノメチル）シクロペンチル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４７−２０を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．７１３分。式Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：５０７．１７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０８．６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
実施例４７−２１：２−クロロ−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４４】
2012508692.tif 000229
【０６３５】
４７−１および（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４７−２１を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．０２４分。式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５についての質量計算値：５０９．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１０．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
実施例４７−２２：２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４５】
2012508692.tif 000230
【０６３７】
４７−１および２−メチル−２−モルホリノプロパン−１−アミンを用い、４７−６に従って化合物４７−２２を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．７２１分。式Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ４についての質量計算値：５３６．１９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３７．６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
実施例４７−２３：２−クロロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４６】
2012508692.tif 000231
【０６３９】
４７−１および（１−（２−メトキシフェニル）シクロブチル）メタンアミンを用い、４７−６に従って化合物４７−２３を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．８９１分。式Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：５６９．１８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５７０．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
実施例４７−２４：２−クロロ−Ｎ−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４７】
2012508692.tif 000232
【０６４１】
４７−１および（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）メタンアミンを用い、４７−６に従って化合物４７−２４を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝５．０１９分。式Ｃ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３についての質量計算値：５７３．１３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５７４．５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
実施例４７−２５：２−クロロ−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４）−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４８】
2012508692.tif 000233
【０６４３】
４７−１および４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを用い、４７−６に従って化合物４７−２５を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．９５４分。式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ５についての質量計算値：５０９．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１０．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
実施例４７−２６：２−クロロ−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１４９】
2012508692.tif 000234
【０６４５】
４７−１および（Ａ−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４７−２６を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．０７１分。式Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ５についての質量計算値：５２３．１６、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５２４．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
実施例４７−２７：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−クロロ−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５０】
2012508692.tif 000235
【０６４７】
４７−１および３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用い、４７−６に従って化合物４７−２７を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．９９６分。式Ｃ３２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３についての質量計算値：６２７．１６、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ６２８．６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
実施例４７−２８：２−クロロ−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５１】
2012508692.tif 000236
【０６４９】
４７−１および（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミンを用い、４７−６に従って化合物４７−２８を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．７５６分。式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４７９．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４８０．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
実施例４７−２９：２−クロロ−Ｎ−（（１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５２】
2012508692.tif 000237
【０６５１】
４７−１および（１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）メタンアミンを用い、４７−６に従って化合物４７−２９を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．７７４分。式Ｃ２９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３についての質量計算値：５５９．１２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５６０．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
実施例４７−３０：２−クロロ−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５３】
2012508692.tif 000238
【０６５３】
４７−１および（１−（アミノメチル）シクロブチル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４７−３０を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．４５６分。式Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４９３．１５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９４．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
実施例４７−３２：２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５４】
2012508692.tif 000239
【０６５５】
段階Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
エタノール中、３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル（５．０ｍｍｏｌ、５４５ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン（３．５ｍｍｏｌ、４４０ｍｇ）を還流条件下に６時間反応させることで、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを製造した。溶媒を減圧下に除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３：５．３６（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、１Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、１．１０７−１．１０４（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０６５６】
段階Ｂ：化合物４７−３１の合成
４７−６に従って（８０℃で１８時間にわたり、溶媒をＮＭＰとした以外）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを４７−１と反応させた。減圧下に溶媒留去し、ＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶かし、０．４５μＭフィルターカートリッジで濾過し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して化合物４７−３１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．１２１分。式Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ３についての質量計算値：５５７．１９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５５８．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
段階Ｃ：化合物４７−３２の合成
化合物４７−３１を９０℃で４時間にわたりギ酸とともに撹拌した。減圧下に溶媒留去し、ＤＭＳＯ／アセトニトリル（３：１）に溶かし、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して化合物４７−３２を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．３０分。式Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３についての質量計算値：５０１．１３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５０１．８８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、３Ｈ）、５．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０６５８】
実施例４７−３３：２−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５５】
2012508692.tif 000240
【０６５９】
４７−１および１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを用い、４７−３２に従って化合物４７−３３を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．０５分。式Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ３についての質量計算値：４７５．１２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７５．９９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６：１２．０（ｂ、ＮＨ）、１０．８（２、１Ｈ）、８．１０−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ−ＣＨ２）、２．１９（ｓ、３Ｈ、メチル）。
【０６６０】
実施例４７−３４：２−クロロ−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５６】
2012508692.tif 000241
【０６６１】
４７−１および（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）メタノールをい用い、４７−４に従って化合物４７−３４を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝２．７０９分。式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ５についての質量計算値：４９５．１３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４９５．８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
実施例４７−３５：２−クロロ−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５７】
2012508692.tif 000242
【０６６３】
４７−１および（１−アミノシクロブチル）メタノールを用い、４７−４に従って化合物４７−３５を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．０５１分。式Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：４７９．１４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７９．８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
実施例４７−３６：２−クロロ−Ｎ−（１−シクロブチルエチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５８】
2012508692.tif 000243
【０６６５】
４７−１および１−シクロブチルエタンアミンを用い、４７−４に従って化合物４７−３６を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝５．１２４分。式についての質量計算値：４７７．１６、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７７．８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
実施例４７−３７：２−クロロ−Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１５９】
2012508692.tif 000244
【０６６７】
４７−１および（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）メタンアミンを用い、４７−４に従って化合物４７−３７を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝５．９１８分。式についての質量計算値：５７３．１３、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５７３．８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
実施例４７−３８：２−クロロ−Ｎ−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）メチル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１６０】
2012508692.tif 000245
【０６６９】
４７−１および（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）メタンアミンを用い、４７−４に従って化合物４７−３８を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝５．６０３分。式Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：５６９．１８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５６９．９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
実施例４７−３９：（Ｒ）−５−（（３−クロロ−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェノキシ）メチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１６１】
2012508692.tif 000246
【０６７１】
４７−１および（Ｒ）−２−（ピペリジン−２−イル）エタノールを用い、４７−４に従って化合物４７−３９を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝５．６０３分。式Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４についての質量計算値：５６９．１８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５６９．９８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ：８．０７−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、３．３０−３．０２（ｍ、５Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、８Ｈ）。
【０６７２】
実施例４７−４０：２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化１６２】
2012508692.tif 000247
【０６７３】
４７−１および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用い、４７−２に従って化合物４７−４０を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．３６３分。式Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ３についての質量計算値：４７５．１２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７６．５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
この手順を用いて、下記化合物を合成することができる。
【表４５】
2012508692.tif 000248
2012508692.tif 000249
2012508692.tif 000250
【０６７５】
実施例４８
【化１６３】
2012508692.tif 000251
【０６７６】
バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロ波バイアルに入れた１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（６６０．６６ｍｇ、３．８３６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％品、３６８．２３ｍｇ、１５．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で数分間撹拌し、化合物１−１（１ｇ、３．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下でパージし、３００ワットでのマイクロ波にて２００℃で２０分間加熱した。化合物４８−１を乾燥させ、粗取得物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、４８−１  ０．５ｇを得た（収率３３％）。
【０６７７】
実施例４８−２：１−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【化１６４】
2012508692.tif 000252
【０６７８】
化合物４８−１（１当量）をエタノール（５ｍＬ）および２  ＭＫＯＨに溶かし、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸を用いてｐＨを５に調節した。酢酸エチルを用いて、水層から生成物を抽出した。有機層を濃縮し、残留物を結晶化させて、化合物４８−２を得た（３００ｍｇ、収率６４％）。
【０６７９】
実施例４８−４：４−［［１−［（４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ］シクロヘキシル］カルボニル］チオモルホリン・１，１−ジオキシド
【化１６５】
2012508692.tif 000253
【０６８０】
４８−２およびチオモルホリン１，１−ジオキシドを用い、４７−６に従って化合物４８−４を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．５０３分。式Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓについての質量計算値：４８５．１７、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４８６．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
実施例４８−５：（Ｓ）−５−（（１−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシルオキシ）メチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１６６】
2012508692.tif 000254
【０６８２】
４８−２および（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、４７−６に従って化合物４８−５を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．２１４分。式Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての質量計算値：４６５．２４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６６．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
実施例４８−６：（Ｒ）−５−（（１−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル）シクロヘキシルオキシ）メチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１６７】
2012508692.tif 000255
【０６８４】
４８−２および（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを用い、４７−６に従って化合物４８−６を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．２２７分。式Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての質量計算値：４６５．２４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６６．７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
実施例４８−７：５−（（１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）シクロヘキシルオキシ）メチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化１６８】
2012508692.tif 000256
【０６８６】
４８−２および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イルメタノールを用い、４７−６に従って化合物４８−７を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．２２３分。式Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４についての質量計算値：４６３．２２、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６４．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
実施例４８−８：Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）−１−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１６９】
2012508692.tif 000257
【０６８８】
４８−２および１−（２−クロロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩を用い、４７−６に従って化合物４８−８を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．６９分。式Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３についての質量計算値：５１７．１９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１８．１。
【０６８９】
実施例４８−９：Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）−１−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７０】
2012508692.tif 000258
【０６９０】
４８−２および１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩を用い、４７−６に従って化合物４８−９を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝５．７０分。式Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３についての質量計算値：５１７．１９、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１８．１。
【０６９１】
実施例４８−１０：Ｎ−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）−１−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７１】
2012508692.tif 000259
【０６９２】
４８−２および１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンアミンを用い、４７−６に従って化合物４８−１０を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．７６分。式Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ３についての質量計算値：５３５．１８、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３６。
【０６９３】
実施例４８−１１：Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−１−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７２】
2012508692.tif 000260
【０６９４】
４８−２および（１−（アミノメチル）シクロブチル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４８−１１を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．８８分。式Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての質量計算値：４６５．２４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６６。
【０６９５】
実施例４８−１２：Ｎ−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メチル）−１−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７３】
2012508692.tif 000261
【０６９６】
４８−２および（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）メタンアミンを用い、４７−６に従って化合物４８−１２を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝３．４４分。式Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ４についての質量計算値：５２７．２５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５２８．
実施例４８−１３：Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）−１−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７４】
2012508692.tif 000262
【０６９７】
４８−２および１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩を用い、４７−６に従って化合物４８−１３を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝５．０６分。式Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての質量計算値：５１３．２４、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５１４。
【０６９８】
実施例４８−１４：Ｎ−（（１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）メチル）−１−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７５】
2012508692.tif 000263
【０６９９】
４８−２および［１−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン塩酸塩を用い、４７−６に従って化合物４８−１４を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝４．８８分。式Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３についての質量計算値：５３１．２０、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３２。
【０７００】
実施例４８−１５：Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−１−（（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１７６】
2012508692.tif 000264
【０７０１】
４８−２および（１−（アミノメチル）シクロペンチル）メタノールを用い、４７−６に従って化合物４８−１５を合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ＲＴ＝５．００分。式Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４についての質量計算値：４７９．２５、実測ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４８０。
【０７０２】
この手順を用いて、下記の化合物を合成した。
【表４６】
2012508692.tif 000265
2012508692.tif 000266
2012508692.tif 000267
2012508692.tif 000268
2012508692.tif 000269
2012508692.tif 000270
2012508692.tif 000271
2012508692.tif 000272
2012508692.tif 000273
【０７０３】
実施例４９
【化１７７】
2012508692.tif 000274
【０７０４】
ＤＭＦ中室温でＨＡＴＵ、ＤＩＥＡを用いる１−１３６および酸のカップリングから、４９−１の類縁体を合成することができる。
【０７０５】
この手順を用いて、下記の化合物を合成した。
【表４７】
2012508692.tif 000275
【０７０６】
実施例５０
【化１７８】
2012508692.tif 000276
【０７０７】
化合物４８−１（段階Ａ）、４８−２（段階Ｂ）および４７−６（段階Ｃ）に従って、５０−３の類縁体を合成した。
【０７０８】
この手順を用いて、下記の化合物を合成した。
【表４８】
2012508692.tif 000277
【０７０９】
実施例５１
【化１７９】
2012508692.tif 000278
【０７１０】
段階Ａ
３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびエトキシカルボニルイソチオシアネート（２３．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／アセトン混合物（１／１、０．５ｍＬ）中反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。生成物５１−２を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０７１１】
段階Ｂ
化合物１−２（１１．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）中反応混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間撹拌した。混合物を濃縮した。生成物５１−３を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０７１２】
段階Ｃ
化合物１−３（４．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物５１−４を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【表４９】
2012508692.tif 000279
【０７１３】
実施例５２
【化１８０】
2012508692.tif 000280
【０７１４】
段階Ａ
２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中反応混合物を１１０℃でアルゴン雰囲気下に終夜撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＤＣＭ／ヘキサンによる溶離によって、化合物５２−２を明黄色油状物として得た（０．８５ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄｔ、Ｊ＝０．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０７１５】
段階Ｂ
化合物５２−２（７４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（９４５μＬ、４．４ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジ−イソプロピルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（８３．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中反応混合物を１００℃でアルゴン雰囲気下に終夜撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製した。１０％ＤＣＭ／ヘキサンによる溶離によって、化合物５２−３を透明油状物として得た（１．３３ｇ、収率９８％）。
【０７１６】
段階Ｃ
化合物５２−３（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（０．２ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１ＭのＴＨＦ中溶液）のＤＭＡ（０．３ｍｍｏｌ）中反応混合物を室温で終夜撹拌した。生成物５２−４を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【表５０】
2012508692.tif 000281
【０７１７】
実施例５３
【化１８１】
2012508692.tif 000282
【０７１８】
段階Ａ
化合物３８−１（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−ヒドロキシ安息香酸エチル（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濾過した。化合物５３−２を含む濾液を次の段階に用いた。
【０７１９】
段階Ｂ
最後の段階からの濾液に、水酸化リチウム・１水和物（１２．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合物をマイクロ波にて１８０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物５３−２および５３−３を得た。
【表５１】
2012508692.tif 000283
【０７２０】
実施例５４
【化１８２】
2012508692.tif 000284
【０７２１】
段階Ａ
化合物５３−１（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（２５．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）のＤＭＡ中反応混合物を、マイクロ波にて１８０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物５４−１を得た。
【表５２】
2012508692.tif 000285
【０７２２】
アッセイ
本発明の化合物のＦＡＢＰ阻害活性を求めるための有用なアッセイについて、下記で説明する。
【０７２３】
ＴＨＰ−１マクロファージでのＭＣＰ−１アッセイ
１．細胞培養：３５ｍＬのＴ７５組織培養フラスコ中、３７℃で５％ＣＯ２にて、細胞１×１０５個／ｍＬでＴＨＰ−１細胞を培養し、培地を２から３日ごとに交換する。ＴＨＰ−１培地：１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０（ＡＴＣＣ）。
【０７２４】
２．細胞分化：ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした３８４ウェルプレートにおいて、１００μＬ分化培地／ウェルで細胞４×１０５個／ｍＬを接種する。細胞を２４時間分化させる。分化培地：４０ｎＭ  ＰＭＡ（カタログ番号８１３９−１ＭＧ、Ｓｉｇｍａ）を含むＴＨＰ−１培地。ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした３８４ウェルプレート：ＣＥＬＬＣＯＡＴポリ−Ｄ−リジン、参照番号７８１９４６、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ。
【０７２５】
３．細胞処理：２４時間の分化後、分化培地を除去し、培地を１％リポタンパク質欠乏血清（カタログ番号Ｓ５５１９、Ｓｉｇｍａ）を含む１００μＬ／ウェルのＯｐｔｉｍｕｍ培地（カタログ番号３１９８５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であって化合物を含むものと含まないものに切り換える。細胞を２４時間にわたり、
ａ．対照としてのＯｐｔｉｍｕｍ１％ＬＰＤＳ培地、
ｂ．陽性対照としての、２５ｍＭから始めて６濃度用量の２−（２′−（５−エチル−３，４−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−３−イルオキシ）酢酸（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ，  ２００７，  １７，  ３５１１）、
ｃ．２５ｍＭから始めて６濃度用量の本発明のＦＡＢＰ４化合物
で処理する。
【０７２６】
ｈＭＣＰ−１アッセイ：２４時間の化合物処理後、サンプル１０μＬを、各ウェルからＭＳＤ  ｈＭＣＰ−１プレート（カタログ番号Ｋ２１ＡＹＢ−２、ＭＤＳ）に移し、製造者提案のプロトコールに従ってｈＭＣＰ−１濃度を測定する。
【０７２７】
ＦＡＢＰ３およびＦＡＢＰ４についてのＴｄＦ（温度依存性蛍光）アッセイ
本発明によって網羅されるＦＡＢＰ３およびＦＡＢＰ４リガンドについてのＳＡＲ（構造活性相関）を、ＴｄＦ（温度依存性蛍光）アッセイまたは熱シフトアッセイとして最も良く知られるもの（Ｍ．Ｗ．Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ  ６（２００１）  ４２９−４４０）を用いて調べた。ＴｄＦアッセイは主として、９６ウェルに基づくＣＨＲＯＭＯ−４リアルタイム蛍光読み取り装置（ＢｉｏＲａｄ）において実施した。環境感受性の蛍光色素であるＳｙｐｒｏ  Ｏｒａｎｇｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、タンパク質の折り畳み−変性遷移をモニタリングした。対象リガンドの存在下でのタンパク質に関するタンパク質単独で得られる変性遷移温度（ΔＴｍ）における変化（またはシフト）によって、タンパク質−リガンド結合を測定した。
【０７２８】
対象化合物を最初に、ＤＭＳＯ原液で調製した（代表的濃度：１０ｍＭ）。次に、３μＭタンパク質（ＦＡＢＰ４またはＦＡＢＰ３）およびＳｙｐｒｏ  Ｏｒａｎｇｅ色素（最終濃度５倍）と組み合わせた１５、５０または１００μＭの化合物（化合物の溶解度によって決まる）の緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ＝７．５および１ｍＭ  ＤＴＴ）中溶液からなる、９６ウェルＰＣＲプレートに、サンプル２０μＬを加えた。サンプルに存在するＤＭＳＯの最終パーセントは２％であった。サンプルプレートを３０℃から９０℃まで加熱し、昇温速度は１℃／分であった。それぞれ４９０および５６０ｎｍを中心とする励起波長および発光波長により、蛍光シグナルを獲得した。装置の熱安定性は±０．２℃であった。上記条件下でのＦＡＢＰ４およびＦＡＢＰ３タンパク質についての融点（Ｔｍ）は、それぞれ６１．０±０．２℃および６４．８±０．２℃で認められた。
【０７２９】
ＴｄＦに基づくリガンド結合アフィニティ定数についての理論的基礎
ＴｄＦに基づくリガンド結合アフィニティ定数（Ｋｄ）の導関数（ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ）は、ブランツら（Ｂｒａｎｄｔｓ  ａｎｄ  Ｌｉｎ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９（１９９０）  ６９２７−６９４０）が公式化しているものに密接に従うものであった。すなわち、Ｔｍでのリガンドの結合定数は、下記のように表される。
【数１】
2012508692.tif 000286
【０７３０】
式中、Ｔ０はリガンド結合していないタンパク質における変性の中間点であり、Ｔｍはリガンド存在下での変性の中間点である。［ＬＴｍ］はＴｍでの遊離リガンドである。ΔＨｕおよびΔＣｐｕは、それぞれタンパク質についての変性のエンタルピーおよび変性の熱容量変化である。ΔＣｐｕはタンパク質の大きさに比例し、上記方程式において近似値である（経験的に、ΔＣｐｕ＝（タンパク質のＭＷ／１１５）＊１４ｃａｌ／ｍｏｌ＊Ｋ）。メイフードら（Ｍａｙｈｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４５（２００５）  １８７−１９７）によって誘導されたアルゴリズムに従って、温度依存性タンパク質単独曲線を下記の方程式に適合させる非線形回帰から、Ｔ０およびΔＨｕを別個に求めることができる。
【数２】
2012508692.tif 000287
【０７３１】
式中、Ｆ（Ｔ）は、任意の温度Ｔでの実測蛍光強度であり、ＹｎおよびＹｕは、それぞれ完全折り畳みまたは変性タンパク質についての予想蛍光強度であり；ｍｎおよびｍｕは温度変化に関してＹｎおよびＹｕでの変化についての勾配補正である（同様に、リガンド結合タンパク質について上記方程式でＴ０をＴｍに置き換えることでＴｍを得る。）。非線形回帰適合は、適合パラメータの初期値を適切に制約することで容易に収束に到達する（例えば、ΔＨｕについての初期「推定」を１２０ｋｃａｌ／ｍｏｌに制約し；初期Ｙｎおよびｍｎを１および０に設定して、低温領域における融点曲線が最も良好に表されるようにし；ｍｕについては、最初に−０．５の負の勾配を選択し；初期Ｔｍも５０℃に制約した。）。
【０７３２】
最終的に、任意の温度Ｔ（すなわち、２５℃）でのリガンド結合アフィニティ定数は、下記式によって前記のＫＬ（Ｔｍ）に熱力学的に関連付けることができる（上記で示したブランツらの報告およびメイフードらの報告を参照のこと）。
【数３】
2012508692.tif 000288
【０７３３】
式中、ΔＨＬ（Ｔ）は温度Ｔでのリガンド結合のファント・ホッフエンタルピーであり、ΔＣｐＬはリガンド結合での熱容量である。簡潔を期すため、ΔＣｐＬおよびΔＨＬ（Ｔ）はそれぞれ０および−７ｋｃａｌ／ｍｏｌに設定した（ΔＣｐＬは、総タンパク質−リガンド結合エネルギー論のごく小さい部分を占めるものであることから、０に設定される（例えば、Ｈｏｓｓｅｉｎ  Ｎａｇｈｉｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９２，  ５５９７−５５９９（１９９５）を参照；ΔＣｐＬは、結合ＲＮａｓｅＡおよび２′−ＣＭＰの熱量測定研究から得られた２５℃でのΔＨＬの約２％と推算されている。））。
【０７３４】
ＦＡＢＰ３／４／５についてのＴｄＣＤ（温度依存性円偏光二色性）アッセイ
ＪＡＳＣＯ８１０分光偏光計を用いて円偏光二色性（ＣＤ）スペクトラムおよび温度依存性タンパク質変性プロファイルを測定した。その装置には、６セル圧電温度制御装置を取り付ける。１ｍｍ経路長セルを用いて温度の関数として、楕円率を２２６ｎｍでモノタリングした。走査速度は１℃／分とし、応答時間４秒および測定値平衡時間３０秒であった。
【０７３５】
原液タンパク質ＦＡＢＰ５（３．５ｍｇ／ｍＬ）、ＦＡＢＰ４（１．８ｍｇ／ｍＬ）およびＦＡＢＰ３（３ｍｇ／ｍＬ）を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴを用いて希釈して１０から１５μＭとした。個々の化合物の１０ｍＭ原液を１００％ＤＭＳＯ中で調製した。化合物を、５０μＭおよび２５μＭ濃度で調べた。ＤＭＳＯをタンパク質単独（ａｐｏ）サンプルに１％まで加えて、タンパク質＋リガンドサンプルにおけるＤＭＳＯ量について補正を行った。データをＪａｓｃｏソフトウェアを用いて解析し、タンパク質変性遷移（Ｔｍ）およびリガンド結合定数（ＫＬ）の中間点を既報の方法に従って計算した（例えば、Ｍａｙｈｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４５（２００５）  １８７−１９７；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６（２００７）  １３５８−１３６７；Ｂｒａｎｄｔｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９（１９９０）  ６９２７−６９４０；およびＭａｔｕｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４（２００５）  ５２５８−５２６６参照）。
【０７３６】
すなわち、Ｔ０（リガンド結合していないタンパク質についての変性の中間点）を、変性データの下記方程式への最良適合から計算した。
【数４】
2012508692.tif 000289
【０７３７】
式中、Ｙｏｂｓは任意の温度Ｔでの実測楕円率値であり、ＹｎおよびＹｕは、それぞれ完全折り畳み体または変性体についての予想楕円率値であり；ｍｎおよびｍｕは温度変化に関してＹｎおよびＹｕでの変化についての勾配補正である。Ｔ０はリガンド結合していないタンパク質が変性する中間点温度であり、ΔＨｕおよびΔＣｐｕはそれぞれリガンド結合していないものについての変性熱および変性熱容量である。
【０７３８】
リガンド存在下において、中間点温度（Ｔｍ）は、変性体および折り畳み体の平衡濃度が等しい地点を定義する。リガンド結合していない結合の自由エネルギーの組み込みおよびそれに続く熱力学的代入によって、変性のＴｍ値でのリガンドの結合定数を得た。
【数５】
2012508692.tif 000290
【０７３９】
式中、Ｔ０はリガンド結合していないタンパク質についての変性の中間点であり、Ｔｍはリガンド存在下での変性の中間点である。［ＬＴｍ］はＴｍでの遊離リガンドである。
【０７４０】
結合のエンタルピーΔＨＬ（−７ｋｃａｌ／ｍｏｌと推算）およびリガンド結合熱容量ΔＣｐＬ（０に設定）についての推算値に基づいて、温度Ｔ＝２０℃でのリガンド結合会合定数（ＫＬ）を、下記のように計算した。推算リガンド結合ΔＨＬの妥当な境界変更に基づいて、５０％不確定性を、Ｔ＝２０℃でのＴｄＣＤＫｄ（１／ＫＬ）計算値に均等に割り当てた。
【数６】
2012508692.tif 000291
【０７４１】
本発明の一部の代表的化合物によってＦＡＢＰおよびＦＡＢＰ５阻害に関して得られたＫｄ値を、下記の表に示してある。
【表５３】
2012508692.tif 000292
2012508692.tif 000293
2012508692.tif 000294
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アフィニティ範囲：Ａ≦０．００１μＭ、０．５≦Ｂ＜０．００１μＭ、Ｃ＞０．５μＭ、Ｄ≦０．５μＭ、Ｅ＞０．５μＭ。
【０７４２】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を目的とした実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるべきものではなく、機能的に等価であるいずれの実施形態も、本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書で図示および説明したもの以外に、本発明についての各種変更は当業者には明らかになるものであり、添付の特許請求の範囲に含まれるものである。
【国際調査報告】
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