(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであって、ＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療又は予防において有用な、式（Ｉ）〔式中、可変要素Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ６及びＲＰＧ並びにＹは、本明細書中で定義されている通りである〕で表される化合物。本発明は、さらに、前記化合物を含んでいる医薬組成物、並びに、ＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防又は治療における前記化合物及び組成物の使用にも関する。【化１】2012502995.tif 000044
2012502995.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、並びにそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー：
【化１】
2012502995.tif 000032
〔式中、
Ｂは、以下からなる群より選択されるヘテロ環であり：
【化２】
2012502995.tif 000033
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であるが、窒素原子であるのは、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷのうちの２以下であり；
Ｘは、以下のものから選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−［ここで、アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２［ここで、各アルキルは、独立して、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（５）−Ｎ（Ｒ８）−、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（７）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
（８）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
（９）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
（１０）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
（１１）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
（１２）−Ｎ（Ｒ１１）−、及び、
（１３）−ＣＲ３Ｒ４−；
Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１からそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されており、その際、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ１９、
（ｇ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ２２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ１９、
（ｌ）−（ＮＲ２０ａ）ＣＯ２Ｒ１９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ１９）（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル］；
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ１９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ１９、
（ｉ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、
（ｋ）オキソ、及び、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２］；
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ１９、
（１０）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ２２、
（１２）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ１９、
（１４）−（ＮＲ２０ａ）ＣＯ２Ｒ１９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１６）−（ＮＲ１９）（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１７）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ１９、
（１９）−ＳＯ２ＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（２０）水素；
又は、Ｒ３とＲ４及びそれらが結合している炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し［ここで、硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、当該環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｖｉｉｉ）フェニル］；
（ｂ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は場合により前記環に縮合してもよく、及び、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ］；
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び、
（ｐ）オキソ］；
Ａ１及びＡ３は、独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）（Ｃ１−４アルキル）−［ここで、アルキルは、置換されていないか又はハロで置換されている］、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２−［ここで、各アルキルは、独立して、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（５）−ＣＲｅＲｆ−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−、及び、
（８）結合；
Ａ２及びＡ４は、独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）（Ｃ１−４アルキル）−［ここで、アルキルは、置換されていないか又はハロで置換されている］、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２−［ここで、各アルキルは、独立して、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（５）−ＣＲｅＲｆ−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、及び、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｅａ、Ｅｂ及びＥｃは、それぞれ独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び、
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
Ｇ１は、以下のものから選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−ＣＲｅＲｆ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＣＲｅＲｆ−、及び、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｇ２は、以下のものから選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−ＣＲｅＲｆ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＣＲｅＲｆ−、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、
（７）−Ｏ−、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（９）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（１０）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、及び、
（１１）−Ｃ≡Ｃ−；
Ｇ３は、以下のものから選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−Ｎ（Ｒ４）−、
（４）−Ｏ−、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（６）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（７）−Ｃ（Ｒi）＝Ｃ（Ｒｊ）−、
（８）−Ｃ≡Ｃ−、及び、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｇ４は、以下のものから選択され：
（１）−ＣＲｅＲｆ−、
（２）−Ｎ（Ｒ４）−、
（３）−Ｏ−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（５）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（６）−Ｃ（Ｒi）＝Ｃ（Ｒｊ）−、及び、
（７）−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ４は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒａ、及び、
（ｖｉｉ）オキソ］；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ］；
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、及び、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
Ｒ５は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ１９、及び、
（ｈ）−ＮＲ２０Ｒ２１］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（４）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜５のフルオロで置換されている］、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］］；
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ１９、
（１０）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ２２、
（１２）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ１９、及び、
（１４）−（ＮＲ２０ａ）ＣＯ２Ｒ１９；
Ｒ６は、以下のものから選択され：
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、及び、
（ｄ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル、チエタニル及びトリアゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル、チエタニル及びトリアゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（ｄ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｉｖ）−ＯＲａ］；
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＯ２Ｒ１９、
（７）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（８）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（９）−Ｃ１−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ１−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−ＯＲａ、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］］；
Ｒ８は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉｉ）オキソ、及び、
（ｖｉｉｉ）−ＣＮ］；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ］；
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、及び、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
又は、Ｒ４とＲ８及びそれらが結合している原子が一緒になって、４員、５員、６員又は７員のアルキル環又はヘテロアルキル環を形成し［ここで、該ヘテロアルキル環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、ここで、該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、前記環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている］、
（ｃ）−ＯＲａ、及び、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
Ｒ１０は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル、及び、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］；
Ｒ１１は、独立して、以下のものからなる群から選択され：
フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニル［ここで、Ｒ１１は、置換されていないか、又は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、及び、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ］；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ］；
（２）−Ｃ１−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ１−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−ＯＲａ、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｉ）、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｄ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ］；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
又は、Ｒ１５ａとＲ１５ｂ及びそれらが結合している原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し［ここで、硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、当該前記環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｖｉｉｉ）フェニル］；
（ｂ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は顔ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、及び、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ］；
（ｃ）−ＯＲａ；
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｃ）−ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ］；
Ｒ１９は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び、
（ｖ）−ＯＣＦ３］］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、及び、
（ｅ）フェニル］；
（４）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシ、及び、
（ｈ）フェニル］；
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣＦ３、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ハロ、及び、
（ｖ）トリフルオロメチル］］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（４）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び、
（ｇ）−ＣＮ］；
（５）−ＣＯＲ１９、及び、
（６）−ＳＯ２Ｒ２２；
Ｒ２０ａ及びＲ２１ａは、それぞれ独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
（ｆ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＣＮ
（ｉｖ）ハロ、及び、
（ｖ）トリフルオロメチル］］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（４）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び、
（ｇ）−ＣＮ］；
又は、Ｒ２０ａとＲ２１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し［ここで、該環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、及び、
（ｃ）ハロ］；
（６）ベンジル［ここで、該ベンジルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、
（ｂ）−ＯＣ１−４アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、及び、
（ｃ）ハロ］；
（７）−ＣＯＲ１９、及び、
（８）−ＳＯ２Ｒ２２］；
Ｒ２２は、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、
（ｇ）−ＣＮ、及び、
（ｈ）ベンジル［ここで、該ベンジルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）ハロ、及び、
（ｉｖ）トリフルオロメチル］］；
ＲＰＧは、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
（ｆ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｉｉ）ハロ、及び、
（ｉｖ）トリフルオロメチル］］；
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３；
Ｒａは、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｅ）−ＣＮ、及び、
（ｆ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、及び、
（ｖｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、及び、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；及び、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｉｖ）ニトロ］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｅ）−ＣＮ、及び、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ］；
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］；
又は、ＲｂとＲｃ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、４員、５員又は６員の環を形成し［ここで、該環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、前記環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｉｖ）フェニル］；
Ｒｄは、独立して、以下のものから選択され：
（１）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び、
（ｅ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｉｖ）ニトロ］］；
（２）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ａ）−ＯＲａ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｄ）−ＣＮ、及び、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ］；及び、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］；
Ｒｅ及びＲｆは、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（３）−ＯＲａ、
（４）−ＣＮ、
（５）ハロ、
（６）フェニル、及び、
（７）ベンジル；
並びに、ＲｅとＲｆ及びそれらが結合している炭素原子が一緒になって、３員、４員、５員又は６員の環を形成することができ［ここで、該環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、当該環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｄ）フェニル］；
Ｒｇ及びＲｈは、独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（２）−ＯＲａ、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（４）フェニル、及び、
（５）ベンジル；
並びに、ＲｇとＲｈ及びそれらが結合しているケイ素原子が一緒になって、３員、４員、５員又は６員の環を形成することができ［ここで、該環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、当該環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、及び、
（ｄ）フェニル］；
Ｒｉ及びＲｊは、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（３）−ＯＲａ、
（４）ハロ、
（５）フェニル、及び、
（６）ベンジル；
ｑは、０、１又は２である〕。
【請求項２】
Ｂが、
【化３】
2012502995.tif 000034
〔これらは、置換されていないか、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１からそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されており、ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書中で定義されている〕
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
Ｂが、
【化４】
2012502995.tif 000035
〔これらは、置換されていないか、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１からそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書中で定義されている〕
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）フルオロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ１９
（ｇ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ２２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−（ＮＲ２０ａ）ＣＯ２Ｒ１９、
（ｌ）−（ＮＲ１９）（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル］；
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル、［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）フルオロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−ＣＦ３、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ１９、
（ｇ）−（ＣＯ）Ｒ１９、
（ｈ）−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、
（ｉ）オキソ、及び、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２］；
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ１９、
（１０）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ２２、
（１２）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１３）−ＳＯ２ＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（１４）水素
から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３とＲ４及びそれらが結合している炭素原子が、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成する〔ここで、硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、前記環は、置換されていないか、又は、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｖｉｉｉ）フェニル］；
（ｂ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は場合により前記環に縮合してもよく、及び、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＣＦ３、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）オキソ、及び、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ］；
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び、
（ｈ）オキソ
からそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている〕、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（３）−Ｎ（Ｒ８）−、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（５）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
（６）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
（７）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
（８）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
（９）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
（１０）−Ｎ（Ｒ１１）−、及び、
（１１）−ＣＲ３Ｒ４−
から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ａ１及びＡ３が、独立して、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−Ｎ（Ｒ７）−、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）−、及び、
（５）結合
から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ａ２及びＡ４が、独立して、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−Ｎ（Ｒ７）−、及び
（４）−（Ｃ＝Ｏ）−
から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｅａ、Ｅｂ及びＥｃが、それぞれ独立して、
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、及び、
（２）−Ｎ＝
から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｇ１が、
（１）結合、及び、
（２）−ＣＲｅＲｆ−
から選択され；
Ｇ２が、
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−Ｃ（Ｒi）＝Ｃ（Ｒｊ）−、及び、
（４）−Ｃ≡Ｃ−
から選択され；
Ｇ３が、
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（２）−Ｃ（Ｒi）＝Ｃ（Ｒｊ）−、
（４）−Ｃ≡Ｃ−、及び、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−
から選択され；並びに、
Ｇ４が、
（１）−ＣＲｅＲｆ−
（２）−Ｎ（Ｒ７）−,
（３）−Ｏ−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｑ−,
（５）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、及び、
（６）−Ｃ≡Ｃ−
から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５が、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、及び、
（３）ハロ
から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、フェニル又はピリジルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ７が、水素又はメチルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：
【化５】
2012502995.tif 000036
〔式中、Ａ２、Ａ４、Ｂ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＲ６は、本明細書中で定義されている〕
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）：
【化６】
2012502995.tif 000037
〔式中、Ｂ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中で定義されている〕
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）：
【化７】
2012502995.tif 000038
〔式中、Ｂ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中で定義されている〕
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＤ）：
【化８】
2012502995.tif 000039
〔式中、Ｂ及びＲ６は、本明細書中で定義されている〕
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１８】
（±）−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−１，１’，３’，５−テトラヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５’−イル）−２−［２−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］アセトアミド；
（±）−２−（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−オキソ−２−ピリジン−２−イル−１，１’，３’，５−テトラヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
以下の、
【化９】
2012502995.tif 000040
2012502995.tif 000041
2012502995.tif 000042
2012502995.tif 000043
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
医薬的に許容される担体、及び請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでいる、医薬組成物。
【請求項２１】
頭痛を治療することが必要な哺乳動物患者における頭痛を治療する方法であって、当該患者に治療有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
ＣＧＲＰ受容体が関与している疾患又は障害を治療するための薬物を製造するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ：カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的改変プロセシングによって産生される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢神経系及び末梢神経系の中に広く分布している。ＣＧＲＰは、主として感覚性求心性中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含めた幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいてそれぞれ１個及び３個のアミノ酸が異なるα−及びβ−形態で発現する。ＣＧＲＰ−α及びＣＧＲＰ−βは類似の生物学的特性を示す。細胞から遊離すると、ＣＧＲＰは主にアデニリルシクラーゼの活性化に主として結びつけられる特定の細胞表面受容体に結合することによりその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は同定されており、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織及び細胞において薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づいて、上記受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と称される少なくとも２つのサブタイプに分けられている。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）であるＣＧＲＰの直鎖アナログはＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛や群発頭痛のような脳血管障害の病理に関与する強力な神経調節物質である。臨床研究で、偏頭痛の発作中は頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高いことが分かっており（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、及び、ＣＧＲＰの唾液レベルは偏頭痛患者において発作の間上昇していることが示された（Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）。ＣＧＲＰそれ自体は偏頭痛様頭痛を誘発することが判明している（Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験で、ＣＧＲＰアンタゴニストのＢＩＢＮ４０９６ＢＳは偏頭痛の急性発作を治療するのに有効であることが判明しており（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ注入により誘導される頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００３】
ＣＧＲＰを介した三叉神経血管系の活性化は偏頭痛病因において重要な役割を果たし得る。加えて、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張を高める。これが偏頭痛発作中の頭痛の痛みに関与していると考えられる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めた幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の感覚線維により神経支配されている。ネコにおいて三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが上昇し、ヒトにおいて三叉神経系を活性化すると顔面が紅潮し、外頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて硬膜を電気刺激すると中硬膜動脈の直径が大きくなったが、この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）を前投与すると阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔面血流が増加し、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節を電気刺激すると顔面血流が増加するが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。よって、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストにより減弱、防止または後退され得る。
【０００４】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張が、三叉神経核尾部のニューロンを過敏にすることが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。また、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンを過敏にし得る。頭蓋外疼痛及び顔面異疼痛を含めた偏頭痛の関連症状の幾つかは過敏になった三叉神経ニューロンの結果であり可能性がある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロンの過敏化の作用を減弱、防止または後退させるのに有効であり得る。
【０００５】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬物となる。前記障害には偏頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支過敏症、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血性（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性の顔面潮紅（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾せん；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，フロリダ州ボカ・ラトンに所在のＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）、神経性皮膚発赤、酒さ（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）及び膀胱炎が含まれる。偏頭痛や群発頭痛を含���た頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙら，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，フロリダ州ボカ・ラトンに所在のＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンドとして有用な、特に、ＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用な化合物、それら化合物を調製する方法、治療におけるそれら化合物の使用、それら化合物を含んでいる医薬組成物、及びそれら化合物を用いる治療方法に関する。
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであって、ＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療又は予防において有用な、式（Ｉ）：
【化１】
2012502995.tif 000003
【０００９】
〔式中、可変要素Ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ６、ＲＰＧ及びＹは、本明細書中で定義されているとおりである〕
で表される二環式ジヒドロイミダゾロンＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト化合物に関する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに、ＣＧＲＰが関与する疾患の予防又は治療における前記化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2012502995.tif 000004
【００１１】
〔式中、
Ｂは、以下からなる群より選択されるヘテロ環であり：
【化３】
2012502995.tif 000005
【００１２】
ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、炭素原子又は窒素原子であるが、窒素原子であるのは、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷのうちの２以下であり；
Ｘは、以下のものから選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）−Ｃ１−４アルキル−［ここで、アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２［ここで、各アルキルは、独立して、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（５）−Ｎ（Ｒ８）−、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（７）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
（８）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
（９）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
（１０）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
（１１）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
（１２）−Ｎ（Ｒ１１）−、及び、
（１３）−ＣＲ３Ｒ４−；
Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１からそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されており、その際、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ１９、
（ｇ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ２２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ１９、
（ｌ）−（ＮＲ２０ａ）ＣＯ２Ｒ１９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ１９）（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル］；
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ１９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ１９、
（ｉ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、
（ｋ）オキソ、及び、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２］；
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ１９、
（１０）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ２２、
（１２）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ１９、
（１４）−（ＮＲ２０ａ）ＣＯ２Ｒ１９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１６）−（ＮＲ１９）（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１７）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１８）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ１９、
（１９）−ＳＯ２ＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（２０）水素；
又は、Ｒ３とＲ４及びそれらが結合している炭素原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し［ここで、硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、当該環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｖｉｉｉ）フェニル］；
（ｂ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は場合により前記環に縮合してもよく、及び、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉｉｉ）オキソ、
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｘ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｘｉ）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒａ、
（ｘｉｉ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｘｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ］；
（ｃ）−ＯＲａ、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び、
（ｐ）オキソ］；
Ａ１及びＡ３は、独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）（Ｃ１−４アルキル）−［ここで、アルキルは、置換されていないか又はハロで置換されている］、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２−［ここで、各アルキルは、独立して、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（５）−ＣＲｅＲｆ−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−、及び、
（８）結合；
Ａ２及びＡ４は、独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（３）−Ｓｉ（ＯＲａ）（Ｃ１−４アルキル）−［ここで、アルキルは、置換されていないか又はハロで置換されている］、
（４）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）２−［ここで、各アルキルは、独立して、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（５）−ＣＲｅＲｆ−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、及び、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｅａ、Ｅｂ及びＥｃは、それぞれ独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び、
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝；
Ｇ１は、以下のものから選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−ＣＲｅＲｆ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＣＲｅＲｆ−、及び、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｇ２は、以下のものから選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−ＣＲｅＲｆ−ＣＨ２−、
（４）−ＣＨ２−ＣＲｅＲｆ−、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（６）−Ｎ（Ｒ４）−、
（７）−Ｏ−、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（９）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（１０）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、及び、
（１１）−Ｃ≡Ｃ−；
Ｇ３は、以下のものから選択され：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−Ｎ（Ｒ４）−、
（４）−Ｏ−、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（６）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（７）−Ｃ（Ｒi）＝Ｃ（Ｒｊ）−、
（８）−Ｃ≡Ｃ−、及び、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−；
Ｇ４は、以下のものから選択され：
（１）−ＣＲｅＲｆ−、
（２）−Ｎ（Ｒ４）−、
（３）−Ｏ−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（５）−ＳｉＲｇＲｈ−、
（６）−Ｃ（Ｒi）＝Ｃ（Ｒｊ）−、及び、
（７）−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ４は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒａ、及び、
（ｖｉｉ）オキソ］；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ］；
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、及び、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
Ｒ５は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ１９、及び、
（ｈ）−ＮＲ２０Ｒ２１］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（４）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜５のフルオロで置換されている］、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］］；
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ１９、
（１０）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ２２、
（１２）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ１９、及び、
（１４）−（ＮＲ２０ａ）ＣＯ２Ｒ１９；
Ｒ６は、以下のものから選択され：
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、及び、
（ｄ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル、チエタニル及びトリアゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル、チエタニル及びトリアゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（ｄ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｉｖ）−ＯＲａ］；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＯ２Ｒ１９、
（７）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（８）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（９）−Ｃ１−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ１−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−ＯＲａ、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］］；
Ｒ８は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖｉｉ）オキソ、及び、
（ｖｉｉｉ）−ＣＮ］；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ］；
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、及び、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
又は、Ｒ４とＲ８及びそれらが結合している原子が一緒になって、４員、５員、６員又は７員のアルキル環又はヘテロアルキル環を形成し［ここで、該ヘテロアルキル環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、ここで該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、前記環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている］、
（ｃ）−ＯＲａ、及び、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
Ｒ１０は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）フェニル、及び、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］；
Ｒ１１は、独立して、以下のものからなる群から選択され：
フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニル［ここで、Ｒ１１は、置換されていないか、又は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それぞれ独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、及び、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ］；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−ＣＦ３、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｎ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ］；
（２）−Ｃ１−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ１−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−ＯＲａ、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、及び、
（ｉｖ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｉ）、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｄ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ］；
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＮＲｂＲｃ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１３）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（１４）−Ｎ（Ｒｂ）ＣＯ２Ｒｄ、
（１５）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１６）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（１７）−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、
（１８）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ；
又は、Ｒ１５ａとＲ１５ｂ及びそれらが結合している原子が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し［ここで、硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、前記環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｖｉｉｉ）フェニル］；
（ｂ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は顔ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、及び、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ］；
（ｃ）−ＯＲａ；
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｃ）−ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ］；
Ｒ１９は、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）トリフルオロメチル、及び、
（ｖ）−ＯＣＦ３］］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、及び、
（ｅ）フェニル］；
（４）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｃ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）オキソ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ヒドロキシ、及び、
（ｈ）フェニル］；
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＯＣＦ３、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ハロ、及び、
（ｖ）トリフルオロメチル］］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（４）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び、
（ｇ）−ＣＮ］；
（５）−ＣＯＲ１９、及び、
（６）−ＳＯ２Ｒ２２；
Ｒ２０ａ及びＲ２１ａは、それぞれ独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
（ｆ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＣＮ
（ｉｖ）ハロ、及び、
（ｖ）トリフルオロメチル］］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（４）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、及び、
（ｇ）−ＣＮ］；
又は、Ｒ２０ａとＲ２１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し［ここで、該環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（３）ハロ、
（４）ヒドロキシ、
（５）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、及び、
（ｃ）ハロ］；
（６）ベンジル［ここで、該ベンジルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、
（ｂ）−ＯＣ１−４アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、及び、
（ｃ）ハロ］；
（７）−ＣＯＲ１９、及び、
（８）−ＳＯ２Ｒ２２］；
Ｒ２２は、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）−ＯＣＦ３、
（ｇ）−ＣＮ、及び、
（ｈ）ベンジル［ここで、該ベンジルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）ハロ、及び、
（ｉｖ）トリフルオロメチル］］；
ＲＰＧは、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−ＯＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び、
（ｆ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｉｉ）ハロ、及び、
（ｉｖ）トリフルオロメチル］］；
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３；
Ｒａは、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｅ）−ＣＮ、及び、
（ｆ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、及び、
（ｖｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシル、及び、
（ｆ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；及び、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｉｖ）ニトロ］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｅ）−ＣＮ、及び、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ］；
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］；
又は、ＲｂとＲｃ及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、４員、５員又は６員の環を形成し［ここで、該環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、前記環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｄ）フェニル］；
Ｒｄは、独立して、以下のものから選択され：
（１）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＣＮ、及び、
（ｅ）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｉｖ）ニトロ］］；
（２）フェニル又はヘテロ環［ここで、該ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ａ）−ＯＲａ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（ｄ）−ＣＮ、及び、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒａ］；及び、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］；
Ｒｅ及びＲｆは、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（３）−ＯＲａ、
（４）−ＣＮ、
（５）ハロ、
（６）フェニル、及び、
（７）ベンジル；
並びに、ＲｅとＲｆ及びそれらが結合している炭素原子が一緒になって、３員、４員、５員又は６員の環を形成することができ［ここで、該環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、当該環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、及び、
（ｄ）フェニル］；
Ｒｇ及びＲｈは、独立して、以下のものから選択され：
（１）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（２）−ＯＲａ、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（４）フェニル、及び、
（５）ベンジル；
並びに、ＲｇとＲｈ及びそれらが結合しているケイ素原子が一緒になって、３員、４員、５員又は６員の環を形成することができ［ここで、該環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、当該環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、及び、
（ｄ）フェニル］；
Ｒｉ及びＲｊは、独立して、以下のものから選択され：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］、
（３）−ＯＲａ、
（４）ハロ、
（５）フェニル、及び、
（６）ベンジル；
ｑは、０、１又は２である〕
で表される二環式ジヒドロイミダゾロン化合物、並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１３】
本発明の一実施形態では、Ｂは、
【化４】
2012502995.tif 000006
【００１４】
〔これらは、置換されていないか、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１からそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されており、ここで、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書中で定義されている〕
並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーからなる群から選択される。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、
【化５】
2012502995.tif 000007
【００１６】
〔これらは、置換されていないか、又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１からそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されており、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書中で定義されている〕
並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーからなる群から選択される。
【００１７】
本発明の一実施形態では、Ｂは、２−オキソベンゾイミダゾリニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソモルホリニル及び３−オキソチオモルホリニルから選択される。
【００１８】
本発明の一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、以下のものから選択される：
（１）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）フルオロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及び−ＯＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ１９
（ｇ）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ２２、
（ｉ）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−（ＮＲ２０ａ）ＣＯ２Ｒ１９、
（ｌ）−（ＮＲ１９）（ＣＯ）ＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（ｍ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル］；
（２）−Ｃ３−６シクロアルキル、［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）フルオロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び、
（ｅ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−ＣＦ３、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−ＣＦ３、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ１９、
（ｇ）−（ＣＯ）Ｒ１９、
（ｈ）−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１、
（ｉ）オキソ、及び、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２］；
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ１９、
（１０）−ＮＲ２０Ｒ２１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ２２、
（１２）−ＣＯＮＲ２０ａＲ２１ａ、
（１３）−ＳＯ２ＮＲ２０ａＲ２１ａ、及び、
（１４）水素。
【００１９】
本発明の一実施形態では、Ｒ３とＲ４及びそれらが結合している炭素原子は一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニル及びテトラヒドロチエニルから選択される環を形成する［ここで、硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、前記環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｖｉ）−Ｓ（Ｏ）ｑＲｄ、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び、
（ｖｉｉｉ）フェニル］；
（ｂ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は場合により前記環に縮合してもよく、及び、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＣＦ３、
（ｉｉｉ）−ＯＲａ、
（ｉｖ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｖ）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）オキソ、及び、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ］；
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、及び、
（ｈ）オキソ］。
【００２０】
本発明の一実施形態では、Ｘは、以下のものから選択される：
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、
（３）−Ｎ（Ｒ８）−、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）−、
（５）−Ｃ（Ｒ８）（Ｒａ）−、
（６）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）−ＳＯ２Ｒｄ）（Ｒａ）−、
（７）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ）（Ｒａ）−、
（８）−Ｃ（Ｎ（Ｒｂ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ）（Ｒａ）−、
（９）−ＣＲ１０Ｒ１１−、
（１０）−Ｎ（Ｒ１１）−、及び、
（１１）−ＣＲ３Ｒ４−。
【００２１】
本発明の一実施形態では、Ａ１及びＡ３は、独立して、以下のものから選択される：
（１）−Ｏ−、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−Ｎ（Ｒ７）−、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）−、及び、
（５）結合。
【００２２】
本発明の一実施形態では、Ａ１及びＡ３は、結合である。
【００２３】
本発明の一実施形態では、Ａ２及びＡ４は、独立して、以下のものから選択される：
（１）−Ｏ−、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−Ｎ（Ｒ７）−、及び
（４）−（Ｃ＝Ｏ）−。
【００２４】
本発明の一実施形態では、Ａ２及びＡ４は、−ＣＲｅＲｆ−である。
【００２５】
本発明の一実施形態では、Ｅａ、Ｅｂ及びＥｃは、それぞれ独立して、以下のものから選択される：
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、及び、
（２）−Ｎ＝。
【００２６】
本発明の一実施形態では、Ｅａ、Ｅｂ及びＥｃは、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｒ５）＝から選択される。
【００２７】
本発明の一実施形態では、Ｇ１は、以下のものから選択され：
（１）結合、及び、
（２）−ＣＲｅＲｆ−。
【００２８】
本発明の一実施形態では、Ｇ１は、結合である。
【００２９】
本発明の一実施形態では、Ｇ２は、以下のものから選択される：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（３）−Ｃ（Ｒi）＝Ｃ（Ｒｊ）−、及び、
（４）−Ｃ≡Ｃ−。
【００３０】
本発明の一実施形態では、Ｇ２は、結合である。
【００３１】
本発明の一実施形態では、Ｇ３は、以下のものから選択される：
（１）結合、
（２）−ＣＲｅＲｆ−、
（２）−Ｃ（Ｒi）＝Ｃ（Ｒｊ）−、
（４）−Ｃ≡Ｃ−、及び、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−。
【００３２】
本発明の一実施形態では、Ｇ４は、以下のものから選択される：
（１）−ＣＲｅＲｆ−
（２）−Ｎ（Ｒ７）−,
（３）−Ｏ−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｑ−,
（５）−Ｃ（Ｒｉ）＝Ｃ（Ｒｊ）−、及び、
（６）−Ｃ≡Ｃ−。
【００３３】
本発明の一実施形態では、Ｒ５は、以下のものから選択される：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜７の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＣ１−６アルキル、及び、
（ｃ）フェニル］；
（４）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ１−４アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜５のフルオロで置換されている］、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］］；
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−ＯＣ１−６アルキル［ここで、該ＯＣ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（８）−ＣＮ、及び、
（９）−ＣＯ２Ｒ１９。
【００３４】
本発明の一実施形態では、Ｒ５は、以下のものから選択される：
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、及び、
（３）ハロ。
【００３５】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は、以下のものから選択される：
（１）水素
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］、及び、
（ｄ）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル及びトリアゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＣＮ及び−ＯＣＦ３からそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている］］；
（３）フェニル又はヘテロ環［ここで、ヘテロ環は、ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロピラニル及びトリアゾリルから選択され、その際、該フェニル又は該ヘテロ環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｇ）−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒｄ、及び、
（ｈ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］；
（４）−Ｃ１−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ１−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、及び、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］］。
【００３６】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は、フェニル又はピリジルである。
【００３７】
本発明の一実施形態では、Ｒ７は、以下のものから選択される：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＦ３、及び、
（ｄ）−Ｏ−Ｒａ］；
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル。
【００３８】
本発明の一実施形態では、Ｒ７は、水素又はメチルである。
【００３９】
本発明の一実施形態では、Ｒ８は、以下のものから選択される：
（１）水素、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（３）−ＣＯ２Ｒａ、
（４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｄ、
（５）−ＳＯ２Ｒｄ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（７）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜５のハロで置換されている］、
（８）−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、該Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜６の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＲａ、及び、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］。
【００４０】
本発明の一実施形態では、Ｒ８は、水素、メチル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａである。
【００４１】
本発明の一実施形態では、Ｒ４とＲ８及びそれらが結合している原子は一緒になって、４員、５員、６員又は７員のアルキル環又はヘテロアルキル環を形成する［ここで、該ヘテロアルキル環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、ここで、当該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、前記該環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基で置換されている］、
（ｃ）−ＯＲａ、及び、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−４アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］。
【００４２】
本発明の一実施形態では、Ｒ４とＲ８及びそれらが結合している原子は一緒になって、４員、５員、６員又は７員のアルキル環又はヘテロアルキル環を形成する［ここで、該ヘテロアルキル環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される付加的なヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、ここで、当該硫黄は、場合により、酸化されてスルホン又はスルホキシドとなっていてもよく、また、前記環は、置換されていないか、又は、以下のものからそれぞれ独立して選択される１〜４の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、及び、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のハロで置換されている］］。
【００４３】
本発明の一実施形態では、Ｒ１０は、以下のものから選択される：
（ａ）水素、及び、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜６のフルオロで置換されている］。
【００４４】
本発明の一実施形態では、Ｒ１０は、水素である。
【００４５】
本発明の一実施形態では、Ｒ１１は、独立して、以下のものからなる群から選択される：  フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニル及びチエタニル［ここで、Ｒ１１は、置換されていないか、又は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、その際、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、本明細書中で定義されている］。
【００４６】
本発明の一実施形態では、Ｒ１１は、独立して、以下のものからなる群から選択される：  フェニル、ピリジル及びチエニル［ここで、Ｒ１１は、置換されていないか、又は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、その際、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、本明細書中で定義されている］。
【００４７】
本発明の一実施形態では、Ｒ１１はフェニルである［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂからそれぞれ独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、その際、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、本明細書中で定義されている］。
【００４８】
本発明の一実施形態では、ＲＰＧは、以下のものから選択される：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル［ここで、該Ｃ１−６アルキルは、置換されていないか又は１〜３のハロで置換されている］、
（３）−ＣＨ２ＯＲａ、及び、
（４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３。
【００４９】
本発明の一実施形態では、ＲＰＧは、メチル又は水素である。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＡ）：
【化６】
2012502995.tif 000008
【００５１】
〔式中、Ａ２、Ａ４、Ｂ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＲ６は、本明細書中で定義されている〕
で表される化合物、並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＢ）：
【化７】
2012502995.tif 000009
【００５３】
〔式中、Ｂ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中で定義されている〕
で表される化合物、並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＣ）：
【化８】
2012502995.tif 000010
【００５５】
〔式中、Ｂ、Ｅａ、Ｅｂ、Ｅｃ、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中で定義されている〕
で表される化合物、並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＤ）：
【化９】
2012502995.tif 000011
【００５７】
〔式中、Ｂ及びＲ６は、本明細書中で定義されている〕
で表される化合物、並びにその医薬的に許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。
【００５８】
本発明は、さらに、代表的な化合物１〜化合物１３又はそれらの医薬的に許容される塩にも関する。
【００５９】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含んでいる、ＣＧＲＰが関与する疾患又は障害（例えば、偏頭痛）を治療するための薬物又は医薬組成物にも関する。
【００６０】
本発明は、さらに、ＣＧＲＰが関与する疾患又は障害（例えば、偏頭痛）を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩の使用にも関する。
【００６１】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化合物を１種類以上の医薬的に許容される担体と組み合わせることにより、ＣＧＲＰが関与する疾患又は障害（例えば、偏頭痛）を治療するための薬物又は組成物を製造するための、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用にも関する。
【００６２】
１つ以上の上記構造又は部分構造に同一の名称の置換基が複数挙げられている場合、前記可変要素のそれぞれは各々同様に呼称されている可変要素と同じでも異なっていてもよいと理解されるべきである。例えば、Ｒ９が式（Ｉ）中のある立体配置に複数回挙げられており、式（Ｉ）中の各Ｒ９は独立してＲ９で定義されている部分構造のいずれかであり得る。本発明は、所与の構造配置に関して各Ｒ９が同一でなければならない構造及び部分構造に限定されない。構造又は部分構造中に可変要素が複数回現れている場合にも当てはまる。
【００６３】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。そのような不斉中心はそれぞれ、独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋若しくは一部純粋な化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含すると考えられる。
【００６４】
ジアステレオマーの個別合成又はそのクロマトグラフ分離は当該技術分野で公知のように本明細書中に開示されている方法を適宜に修飾することにより達成され得る。これらの完全な立体化学は、所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。
【００６５】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当該技術分野で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的方法（例えば、分別結晶又はクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応は多くの場合エナンチオマーとして純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当該技術分野で公知である。
【００６６】
或いは、化合物の任意のエナンチオマーは、当該技術分野で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体選択的合成により得られ得る。
【００６７】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、別段の記載がない限り、それらはＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００６８】
本発明は、１つ以上の水素原子が重水素で置換されている式（Ｉ）を有する化合物を包含する。
【００６９】
式（Ｉ）で定義される化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えは、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト体）を含む化合物はヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール体）を形成すべく互変異性を受け得る。ケト及びエノール形態のいずれもが本発明の範囲に含まれる。
【００７０】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロ又はハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。
【００７１】
本明細書中で使用されている「アルキル」は、炭素−炭素二重結合も三重結合も持たない直鎖又は分岐鎖構造を意味すると意図される。よって、Ｃ１−６アルキルは、該基が直鎖又は分岐鎖配置で１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するとして同定するように定義されており、Ｃ１−６アルキルの具体例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」は、その一部及び全部が３個以上の原子を有する環を形成しているアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは直接共有結合の存在を同定するように定義される。
【００７２】
本明細書中で使用されている「アリール」は、各環が最高７個の員を有し、少なくとも１つの環が芳香族である安定な単環式又は二環式炭素環を意味すると意図される。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが含まれる。
【００７３】
記載されている場合を除いて、本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」は、飽和又は不飽和であり、炭素原子及び１から６個のＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ及びＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子から構成されている、安定な５から７員単環式又は安定な８から１１員二環式ヘテロ環式環系を表し、ヘテロ環中の窒素、硫黄及びリンのヘテロ原子は酸化されていてもよく、前記窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい。この用語には上記したヘテロ環式環がベンゼン環と縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環が任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。
【００７４】
本明細書中で定義されているヘテロ環式基が置換されている場合、その置換基は、該ヘテロ環式基の環炭素原子に結合してもよいか、又は、置換を可能とする原子価を有している環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）に結合してもよい。同様に、ヘテロ環式基が本明細書中において置換基として定義されている場合、その結合点は、該ヘテロ環式基の環炭素原子に存在していてもよいか、又は、結合を可能とする原子価を有している環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）に存在していてもよい。
【００７５】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシにおけるような用語「アルコキシ」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び環状配置のアルコキシ基を包含する。その例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００７６】
「医薬的に許容され得る」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症を呈することなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比で釣り合う化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指すために本明細書中で使用されている。
【００７７】
本明細書中で使用されている「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸又は塩基塩を作成することにより修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容され得る塩の例には塩基性残基（例えば、アミン）の無機又は有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ又は有機塩；等が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性の塩又は第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、前記した慣用の非毒性塩には無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩；及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から製造される塩が含まれる。
【００７８】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。本発明の１つの態様では、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸の塩である。本明細書中で使用されている場合、式（Ｉ）を有する化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００７９】
本発明の化合物は、有効量の当該化合物を投与することを含むＣＧＲＰ受容体の拮抗を要する患者（例えば、哺乳動物）におけるＣＧＲＰ受容体の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、患者に対して治療有効量のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物を投与することを含む、前記患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害の治療、コントロール、回復又はリスクの軽減方法に関する。
【００８１】
本発明は更に、本発明の化合物を医薬用担体又は希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用薬剤の製造方法に関する。
【００８２】
本発明の方法で治療される被験者は通常、ＣＧＲＰ受容体活性を拮抗させたい哺乳動物、例えば男性又は女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出す本発明の化合物の量を意味する。本明細書中で使用されている用語「治療」は、挙げられている状態の特に前記疾患又は障害の素因を有する患者における治療及び予防又は予防的治療の両方を指す。
【００８３】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物及び特定量の特定成分の組合せから直接又は間接的に生ずる生成物を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化又は集合から、１つ以上の成分の解離から、又は１つ以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的に生ずる生成物を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００８４】
本発明は、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常、プロドラッグは、インビボで所望の化合物に容易に変換され得る本発明の化合物の機能性誘導体である。よって、本発明の治療方法において、用語「化合物の投与」又は「化合物を投与する」は、具体的に開示されている化合物、又は具体的に開示されていないが患者に投与した後インビボで具体的化合物に変換し得る化合物を用いた本明細書中に挙げられている各種状態の治療を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての一般的方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物を生体環境に導入すると生ずる活性種を含む。
【００８５】
本発明の化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害のための有用な薬物となる。
【００８６】
本発明の化合物は、１つ以上の以下の状態又は疾患、すなわち頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性の顔面潮紅；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療又は予防され得る他の状態；の治療、予防、回復、コントロール又はリスクの軽減において使用される。偏頭痛や群発頭痛を含めた頭痛の急性的又は予防的治療が特に重要である。
【００８７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）を有する化合物又は他の薬物が使用され得る疾患又は状態の治療、予防、コントロール、回復又はリスクの軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるか又はより有効である。前記した他の薬物は通常使用されている経路及び量で式（Ｉ）を有する化合物と同時又は順次投与され得る。式（Ｉ）を有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物及び式（Ｉ）を有する化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には式（Ｉ）を有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物及び他の活性成分は各成分を単独で使用する場合よりも低い用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には式（Ｉ）を有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。
【００８８】
例えば、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン、又は他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例：スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例：ＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例：ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例：ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ）；非ステロイド系抗炎症剤又はサイトカイン抑制性抗炎症剤（例：イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナック、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダプ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン又はスルファサラジン等のような化合物）；又はグルココルチコイドと一緒に使用され得る。また、本発明の化合物は鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルヒネと一緒に投与され得る。
【００８９】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジン；アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジル又は酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド及びクロロアゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト又は増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカムプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチンアンタゴニスト又はアゴニスト；ムスカリン様アゴニスト又はアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム；抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト又はザフィルルカスト；一酸化窒素抑制剤又は一酸化窒素合成抑制剤と一緒に使用され得る。
【００９０】
また、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネルブロッカー（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ）、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５；シグマ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と一緒に使用され得る。
【００９１】
また、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外のエルゴットアルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチルセルギドと一緒に使用され得る。
【００９２】
更に、本発明の化合物はβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロール等；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロロペラジン；神経遮断剤、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロロペラジン、クロロプロマジン及びクエチアピン；抗けいれん剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン又はジバルプロエクスナトリウム；降圧剤、例えばアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例：ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例：リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）；或いはＡ型又はＢ型ボツリヌス毒素と一緒に使用され得る。
【００９３】
本発明の化合物は増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロフィルヘキセドリン又はレボデスオキシエフェドリン；抗組織剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン；利尿剤；プロカイネティック剤、例えばメトクロプラミド又はドムペリドン；鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメサジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はシュウドエフェドリンと一緒に使用され得る。本発明の化合物を制吐剤と一緒に使用してもよい。
【００９４】
特に好ましい実施態様では、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（具体的には、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン）及び他のセロトニンアゴニスト；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（具体的には、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ）と一緒に使用される。
【００９５】
上記した組合せは、本発明の化合物と１つの他の活性化合物の組合せのみならず、本発明の化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、コントロール、回復又はリスクの軽減に使用される他の薬物と一緒に使用され得る。これらの他の薬物は通常使用されている経路及び量で、本発明の化合物と同時又は順次投与され得る。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【００９６】
本発明の化合物に対する他の活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば本発明の化合物を別の物質と組み合わせるとき、本発明の化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１から約１：１０００又は約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００９７】
上記組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時又は投与後に同一又は異なる投与経路を介して投与してもよい。
【００９８】
本発明の化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射又は注入、皮下注射又はインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下又は局所投与ルートにより投与され得、単独で又は一緒に各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤（アジュバント）及びビヒクルを含む適当な投与単位製剤に製剤化され得る。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するために効果的である。
【００９９】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は有利には投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／又は微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気の経過又は状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれている。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接又は間接的に生ずる製品が含まれると意図される。
【０１００】
活性成分を含有する医薬組成物は錠剤、トローチ剤、口内錠、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルション剤、溶液剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤のような経口用に適した形態をとり得る。経口用に意図されている組成物は医薬組成物を製造するために当該技術分野で公知の方法に従って製造され得、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために前記組成物に甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を配合してもよい。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤にコーティングが被せられていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を与えるために公知の技術によりコーティングを被せてもよい。例えば、徐放性材料（例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。米国特許第４，２５６，１０５号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によりコーティングして、制御放出用浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。即時放出用に経口錠剤、例えば即溶融性タブレット又はウェファー、即効性タブレット又は即溶解性フィルムも製剤化され得る。
【０１０１】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤；又は活性成分が水又は油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０１０２】
水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）である。分散又は湿潤剤は天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液剤は１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）をも含有し得る。
【０１０３】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油又は落花生油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。この油性懸濁液剤は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコール）も含有し得る。上品な経口製剤を提供するために上記したような甘味剤及び着香剤を配合してもよい。抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより上記組成物を保存することができる。
【０１０４】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を含む。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤の例は既に上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルション剤の形態もとり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油又はアラキス油）及び／又は鉱油（例えば、流動パラフィン）であり得る。適当な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガム又はトラガカントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルション剤は甘味剤及び着香剤をも含有し得る。
【０１０６】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を用いて製剤化され得る。前記製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤をも含有し得る。
【０１０７】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は、上に挙げた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて当該技術分野で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）でもあり得る。使用可能な許容され得るビヒクル及び溶媒には水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の固定油が通常溶媒又は懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノ−又はジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、注射剤の製造には脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１０８】
本発明の化合物は薬物を直腸内投与するための座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、常温では固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。前記材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０９】
局所用に、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤等が使用される。局所適用のために、経皮パッチも使用され得る。
【０１１０】
本発明の医薬組成物及び方法は更に、上記した病的状態の治療に通常使用されている本明細書中に記載されている他の治療活性化合物を含み得る。
【０１１１】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を要する状態の治療、予防、コントロール、回復又はリスクの軽減において、適切な用量レベルは通常約０．０１から５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日であり、これを１回で又は複数回で投与し得る。適当な用量レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内での用量は０．０５から０．５、０．５から５、又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のためには、治療対象の患者に対する用量を症状に合わせて調節するために組成物は１．０から１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は１日１から４回のレジメンで投与され得、又は１日１から２回投与され得る。
【０１１２】
頭痛、偏頭痛、群発頭痛、或いは本発明の化合物が適応される他の疾患を治療する、予防する、コントロールする、回復させる又はリスクを軽減させる際、本発明の化合物を約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／動物の体重ｋｇの１日用量で投与したときに通常満足な結果が得られ、この用量を１日１回用量として、１日２から６回の分割用量で、又は持続放出形態で投与する。多くの大型の哺乳動物に対する１日総用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ又は約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合の１日総用量は通常約７から約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答が得られるように調節され得る。
【０１１３】
しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存する。
【０１１４】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当該技術分野で公知であるか又は本明細書中に説明されている手順に従って製造される。
【０１１５】
本発明の化合物は、容易に入手し得る出発物質、試薬及び一般的な合成手順を用いて以下のスキーム及び具体的実施例又はその改変に従って容易に製造され得る。これらの反応において、当業者に公知であるが詳細に記述されていない別のものを用いることもできる。本発明において特許請求されている化合物の一般的製造方法は以下のスキームにてらして当業者には容易に理解され、認識され得る。
【０１１６】
スキーム１
【化１０】
2012502995.tif 000012
【０１１７】
スキーム１は、カルボン酸ＡとアミンＢをカップリングさせてアミドＣを生成させることにより本発明化合物を合成するための一般的な戦略について例証している。この反応において、標準的なカップリング条件（例えば、塩基としてのＤＩＥＡ及び溶媒としてのＤＭＦを用いたＥＤＣ及びＨＯＢＴ）を用いて、良好な結果を得ることができる。そのようなアミドの合成においては、標準的な別のカップリング条件を用いてもよく、そのような別のカップリング条件としては、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ若しくはＰｙＣＬＵなどの代替的なカップリング試薬、又は、酸無水物若しくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化などがある。本発明の特定の化合物を調製することを可能とするために、場合により、有機合成の当業者にはよく知られている種々の保護基戦略を用いることができる。
【０１１８】
本発明化合物を調製するのに使用される酸Ａの大部分は、容易に入手することができる。それらは、商業的な供給元から得ることができるか、又は、化学文献に記載されていて当業者にはよく知られている方法で合成することができる。興味深い酸Ａの多くは、ＷｏｏｄらのＷＯ  ２００８／０２０９０２及びＢｅｌｌらの米国特許第７，２０２，２５１号にも記載されている。
【０１１９】
アミン中間体の合成は、スキーム２〜スキーム３に記載されているようにして実施することができる。適切に置換されている出発物質を使用することによって、又は、中間体及び／若しくは最終生成物を当技術分野で知られている方法で所望されるように誘導体化することによって、種々の置換基を有しているアミン中間体を調製することができる。
【０１２０】
スキーム２
【化１１】
2012502995.tif 000013
【０１２１】
代表的なスピロイミダゾロンアニリン（５）の調製は、スキーム２において例証されている。市販されているインダン（１）は、ＣＢＺカルバメート（２）として保護することができる。カルボン酸を第１級アミドに変換した後、Ｂｏｃの脱保護を行うことにより、α−アミノアミド（３）を生成させることができる。このα−アミノアミド（３）は、トルエン中で（トリメトキシメチル）ベンゼンで処理し、加熱した後、環化してイミダゾロン（４）となる。アルデヒド（３）と（トリメトキシメチル）ベンゼン以外のオルトエステルの反応を用いて、さまざまな置換イミダゾロン（４）を生成させることができる。よく知られているさまざまな方法（例えば、接触水素化など）を用いて、中間体（４）を脱保護してアニリン（５）を生成させることができる。有機合成の当業者は、この方法に簡単な変更を加えることによって別のスピロイミダゾロン中間体を得ることができるということを理解するであろう。さらに、インダン（１）に代わる出発物質を使用して、テトラリン系スピロイミダゾロン（４）などの異なった生成物を生成させることができる。
【０１２２】
スキーム３
【化１２】
2012502995.tif 000014
【０１２３】
スキーム３には、スピロイミダゾロン中間体の合成にいたる代替の経路が示されている。ヒダントイン（６）（Ｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６），Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  １６，  ６１６５）をＢｏｃ無水物で処理した後、ＮａＯＨを用いた加水分解に付すことにより、インダニルアミノ酸（７）が得られる。第１級アミンを保護した後、カルボン酸を第１級アミドに変換し、次いで、脱保護することによって、中間体（８）を生成させることができる。さまざまな方法を用いてスピロイミダゾロン環（９）を形成させることが可能であり、そのような方法のうちの１つは、アミドをカルボン酸にカップリングさせた後、塩基が触媒する環化反応に付すことによる。別の方法は、酸塩化物と反応させた後、塩基が触媒する環化反応に付すことである。よく知られているさまざまな方法（例えば、接触水素化など）を用いて、ニトロ中間体（９）を還元してアニリン（５）を生成させることができる。（９）を（５）に変換するために、スズ又は鉄を使用する代替的な還元条件を用いることもできる。
【０１２４】
場合によっては、例えば置換基を操作することによって、最終生成物にさらなる変更を加えることができる。そのような操作としては、限定するものではないが、還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応及び加水分解反応などがあり、これらは、当業者には一般に知られている。
【０１２５】
場合によっては、当該反応を促進するために、又は、望ましくない反応生成物を回避するために、上記反応スキームを実施する順番を変えることができる。以下の実施例は、本発明がさらに完全に理解され得ることを目的として提供されている。これらの実施例は、単に例証的なものであって、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２６】
中間体１
【化１３】
2012502995.tif 000015
【０１２７】
（±）−ベンジル  ［２−アミノ−２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルバメート
段階Ａ．  （±）−５−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸
（±）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝インダン−２−カルボン酸（１．００ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、周囲温度で、ジエチルアミン（２．０１ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。
【０１２８】
段階Ｂ．  （±）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸
段階Ａからの（±）−５−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸（５６８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸ナトリウム（４１２ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）及び１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（５３３ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２９】
段階Ｃ．  （±）−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジイル］ビスカルバメート
段階Ｂからの（±）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸（８２９ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２０８ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）とｐｙＢＯＰ（１．５２ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．３５ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１００：０：０から９０：９：１まで）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋１）。
【０１３０】
段階Ｄ.  （±）−ベンジル  ［２−アミノ−２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルバメート
段階Ｃからの（±）−ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，５−ジイル］ビスカルバメート（６７０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。
【０１３１】
中間体２
【化１４】
2012502995.tif 000016
【０１３２】
（±）−５’−アミノ−２−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン
段階Ａ．  （±）−ベンジル  （５−オキソ−２−フェニル−１，１’，３’，５−テトラヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５’−イル）カルバメート
（±）−ベンジル  ［２−アミノ−２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）カルバメート（「中間体１」に記載されている；３５．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）と（トリメトキシメチル）ベンゼン（０．０２２ｍＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を、還流温度で７．５時間加熱した。その反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９０：１０：０．１から５：９５：０．１まで）の勾配で溶離させるＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラムを使用）で精製した。当該生成物を含んでいる純粋なフラクションを合し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０１３３】
段階Ｂ．  （±）−５’−アミノ−２−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン
段階Ａからの（±）−ベンジル  （５−オキソ−２−フェニル−１，１’，３’，５−テトラヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５’−イル）カルバメート（５６８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を脱ガスしたＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭素担持１０％パラジウム（５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を３時間水素バルーンの下に置き、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０１３４】
中間体３
【化１５】
2012502995.tif 000017
【０１３５】
（±）−２−アミノ−５−ニトロインダン−２−カルボキサミド
段階Ａ．  （±）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ５’−ニトロ−２，５−ジオキソ−１’３’−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１，３−ジカルボキシレート
（±）−５’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン）−２，５−ジオン（１．２０ｇ，４．８５ｍｍｏｌ；「Ｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  １６，  ６１６５」に記載されている）と二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル（５．３０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５４０ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１２．０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２９ｍＬ）に溶解させた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋１）。
【０１３６】
段階Ｂ．  （±）−２−アミノ−５−ニトロインダン−２−カルボン酸
段階Ａからの（±）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ５’−ニトロ−２，５−ジオキソ−１’３’−ジヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１，３−ジカルボキシレート（２．１７ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１６ｍＬ）に溶解させた溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（４３．７ｍＬ，４３．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。その反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、層を分離させた。水層を、さらに、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。その水層を体積が３０ｍＬになるまで濃縮し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９０：１０：０．１から５：９５：０．１まで）の勾配で溶離させるＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラムを使用）で精製した。当該生成物を含んでいる純粋なフラクションを合し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋１）。
【０１３７】
段階Ｃ．  （±）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロインダン−２−カルボン酸
段階Ｂからの（±）−２−アミノ−５−ニトロインダン−２−カルボン酸（４９０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）と二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル（３１８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０，６０９ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（２０ｍＬ）の中で、周囲温度で２４時間撹拌した。２０時間目に、追加の二炭酸二ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）を添加した。その反応混合物を１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）。
【０１３８】
段階Ｄ．  （±）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（アミノカルボニル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバメート
段階Ｃからの（±）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロインダン−２−カルボン酸（４７０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１５６ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（４１９ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（３３５ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．２７ｍＬ，７．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（１００：０：０から９０：９：１まで）の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。
【０１３９】
段階Ｅ．  （±）−２−アミノ−５−ニトロインダン−２−カルボキサミド
段階Ｄからの（±）−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（アミノカルボニル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバメート（１１３ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を１０分間通気させた。その反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９０：１０：０．１から５：９５：０．１まで）の勾配で溶離させるＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラムを使用）で精製した。当該生成物を含んでいる純粋なフラクションを合し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋１）。
【０１４０】
中間体４
【化１６】
2012502995.tif 000018
【０１４１】
段階Ａ．  （±）−５’−ニトロ−２−プロピル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン
（±）−２−アミノ−５−ニトロインダン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（「中間体３」に記載されている；２５．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリメトキシブタン（０．０６０ｍＬ，０．３７３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を、還流温度で１６時間加熱した。その反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）。
【０１４２】
段階Ｂ．  （±）−５’−アミノ−２−プロピル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン
段階Ａからの（±）−５’−ニトロ−２−プロピル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を脱ガスしたＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭素担持１０％パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を１時間水素バルーンの下に置き、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋１）。
【０１４３】
中間体５
【化１７】
2012502995.tif 000019
【０１４４】
（±）−５’−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン
段階Ａ．  （±）−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−５−ニトロインダン−２−カルボキサミド
（±）−２−アミノ−５−ニトロインダン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩（「中間体３」に記載されている；２５．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）と２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．０１１ｍＬ，０．０８９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ，０．１８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。固体沈澱物を濾過し、採取し、次いで、ＭｅＯＨに溶解させ、有機層と合した。その合した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１）。
【０１４５】
段階Ｂ．  （±）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン
段階Ａからの（±）−２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−５−ニトロインダン−２−カルボキサミド（２３．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）と５Ｎ  ＮａＯＨ（０．０７５ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を、３．５時間加熱還流させた。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋１）。
【０１４６】
段階Ｃ．  （±）−５’−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１’３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン
段階Ｂからの（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５’−ニトロ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン（２２．０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を脱ガスしたＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭素担持１０％パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を１時間水素バルーンの下に置き、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋１）。
【０１４７】
中間体６
中間体５に関して概説した手順に本質的に従って、表１に挙げられている化合物を調製した。必要とされる出発物質は、市販されていたか、又は、上記文献に記載されていたか、又は、その中に記載されている方法（上記参照）で合成されたか、又は、有機合成の当業者によって容易に合成された。
【表１】
2012502995.tif 000020
【０１４８】
中間体７
【化１８】
2012502995.tif 000021
【０１４９】
（±）−５’−アミノ−２−ピラジン−２−イル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン
段階Ａ．  （±）−ベンジル  ｛２−（アミノカルボニル）−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルバメート
（±）−ベンジル  ［２−アミノ−２−（アミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］カルバメート（「中間体１」に記載されている；５２．０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）とピラジン−２−カルボン酸（１５．０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（３４．０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（２７．０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０３ｍＬ，０．５９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９０：１０：０．１から５：９５：０．１まで）の勾配で溶離させるＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラムを使用）で直接精製した。当該生成物を含んでいる純粋なフラクションを合し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋１）。
【０１５０】
段階Ｂ．  （±）−５’−アミノ−２−ピラジン−２−イル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン
段階Ａからの（±）−ベンジル  ｛２−（アミノカルボニル）−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝カルバメート（５８．０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）と５Ｎ  ＮａＯＨ（０．１０６ｍＬ，０．５３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を５時間加熱還流させた。その反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗製生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９０：１０：０．１から５：９５：０．１まで）の勾配で溶離させるＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラムを使用）で精製した。当該生成物を含んでいる純粋なフラクションを合し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝＝２８０（Ｍ＋１）。
【０１５１】
中間体８〜中間体１０
中間体４に関して概説した手順に本質的に従って、表１に挙げられている化合物を調製した。必要とされる出発物質は、市販されていたか、又は、上記文献に記載されていたか、又は、その中に記載されている方法（上記参照）で合成されたか、又は、有機合成の当業者によって容易に合成された。
【表２】
2012502995.tif 000022
【０１５２】
中間体１１
【化１９】
2012502995.tif 000023
【０１５３】
５’−アミノ−２−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン〔エナンチオマーＡ〕
段階Ａ．  （±）−ベンジル  （５−オキソ−２−フェニル−１，１’，３’，５−テトラヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５’−イル）カルバメート
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムを使用し、０．１％ＤＥＡを調節剤として含んでいるヘプタン：ＥｔＯＨ（４０：６０）で溶離させることによって、（±）−５’−アミノ−２−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン（「中間体２」に記載されている；３５．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを分離した。溶離した最初の主要なピークが、標題化合物「５’−アミノ−２−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン〔エナンチオマーＡ〕」であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０１５４】
中間体１２
【化２０】
2012502995.tif 000024
【０１５５】
５’−アミノ−２−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン〔エナンチオマーＢ〕
段階Ａ．  （±）−ベンジル  （５−オキソ−２−フェニル−１，１’，３’，５−テトラヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５’−イル）カルバメート
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムを使用し、０．１％ＤＥＡを調節剤として含んでいるヘプタン：ＥｔＯＨ（４０：６０）で溶離させることによって、（±）−５’−アミノ−２−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン（「中間体２」に記載されている；３５．０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを分離した。溶離した２番目の主要なピークが、標題化合物「５’−アミノ−２−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン〔エナンチオマーＢ〕」であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０１５６】
実施例１
【化２１】
2012502995.tif 000025
【０１５７】
（±）−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−１，１’，３’，５−テトラヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５’−イル）−２−［２−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−１−イル］アセトアミド
（±）−５’−アミノ−２−フェニル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ；「中間体２」に記載されている）と［２−オキソ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−１−イル］酢酸（１０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）［Ｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ  Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｒｔ  ７，２０２，２５１］とＥＤＣ（１０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（８．０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，０３１ｍＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）の中で、周囲温度で２４時間撹拌した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９０：１０：０．１から５：９５：０．１まで）の勾配で溶離させるＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラムを使用）で直接精製した。当該生成物を含んでいる純粋なフラクションを合し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．１５５９；Ｃ２９Ｈ２２Ｎ６Ｃ３Ｓ１に対して計算されたｍ／ｚ＝５３５．１５４７。
【０１５８】
実施例２
【化２２】
2012502995.tif 000026
【０１５９】
（±）−２−（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−オキソ−２−ピリジン−２−イル−１，１’，３’，５−テトラヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド
（±）−５’−アミノ−２−ピリジン−２−イル−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾール−４，２’−インデン］−５（１Ｈ）−オン  ビス−トリフルオロ酢酸塩（２６ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ；「中間体１０」に記載されている）と（２−オキソ−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）酢酸（１５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）［Ｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  １６，  ６１６５］とＥＤＣ（１５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（１２ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の中で、周囲温度で７２時間撹拌した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（９０：１０：０．１から５：９５：０．１まで）の勾配で溶離させるＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラムを使用）で直接精製した。当該生成物を含んでいる純粋なフラクションを合し、濃縮して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．１９５３；Ｃ３０Ｈ２３Ｎ７Ｏ３に対して計算されたｍ／ｚ＝５３０．１９３５。
【０１６０】
実施例３〜実施例９
実施例１に関して概説した手順に本質的に従って、表３に挙げられている化合物を調製した。必要とされる出発物質は、市販されていたか、又は、上記文献に記載されていたか、又は、その中に記載されている方法（上記参照）で合成されたか、又は、有機合成の当業者によって容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を用いた。
【表３】
2012502995.tif 000027
【０１６１】
実施例１０〜実施例１５
実施例１に関して概説した手順に本質的に従って、表４に挙げられている化合物を調製した。必要とされる出発物質は、市販されていたか、又は、上記文献に記載されていたか、又は、その中に記載されている方法（上記参照）で合成されたか、又は、有機合成の当業者によって容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を用いた。
【表４】
2012502995.tif 000028
【０１６２】
実施例１６〜実施例１９
実施例１に関して概説した手順に本質的に従って、表５に挙げられている化合物を調製した。必要とされる出発物質は、市販されていたか、又は、下記文献に記載されていたか、又は、その中に記載されている方法（上記参照）で合成されたか、又は、有機合成の当業者によって容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を用いる。
【表５】
2012502995.tif 000029
【０１６３】
上記「実施例」及び「中間体」において特定のエナンチオマー及びジアステレオマーが記載されているが、反応条件及び試薬に変更を加えることによって（例えば、限定するものではないが：出発物質に関して逆のキラリティーを用いることによって；異なる触媒を用いることによって；試薬に関して逆のキラリティーを用いることによって；キラル分離の後で異なったエナンチオマー又はジアステレオマーを使用することを選択することによって）、代替のエナンチオマー及びジアステレオマーが得られ、これらのすべてが本発明の精神及び範囲に包含されるということは、当業者には充分に理解される。混合状態にある可能な光学異性体及びジアステレオマーの全て並びに純粋な化合物又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に包含されるということが意図されている。本発明は、これら化合物の全てのそのような異性体形態を包含するものである。
【０１６４】
本発明に従う化合物のＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は、当技術分野で既知の方法によって実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体に対する結合の阻害及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗について、以下のように測定した。
【０１６５】
未変性受容体結合アッセイ
１２５Ｉ−ＣＧＲＰのＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体に対する結合は、本質的に、既に記述されているようにして実施した〔Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４１５，  ３９−４４〕。簡潔に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭの１２５Ｉ−ＣＧＲＰとアンタゴニストを含有している１ｍＬの結合緩衝液［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］の中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、予め０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を通して濾過することによりそのアッセイを停止させた。そのフィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、及び、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、次いで、そのプレートを風乾させた。シンチレーション流体（５０μＬ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）上でカウントした。データの解析は、Ｐｒｉｓｍを用いて実施し、チェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ  （１９７３）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２，  ３０９９−３１０８）を用いてＫｉを求めた。
【０１６６】
組換え受容体
ヒトＣＬ受容体（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を、５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩフラグメントとして、発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中にサブクローン化した。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を、５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩフラグメントとして、発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中にサブクローン化した。ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプマイシンが補足されている、４．５ｇ／Ｌのグルコースと１ｍＭのピルビン酸ナトリウムと２ｍＭのグルタミンを含んでいるＤＭＥＭの中で培養し、３７℃及び湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中で、０．１％のＥＤＴＡを含んでいる０．２５％のトリプシンで処理することにより、細胞を継代培養した。７５ｃｍ２フラスコ内で、リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて１０μｇのＤＮＡにコトランスフェクトすることにより、安定な細胞株を生成させた。ＣＬ受容体及びＲＡＭＰ１発現構築物を等量でコトランスフェクトした。トランスフェクションを行ってから２４時間経過した後、細胞を希釈し、その翌日、選択培地（増殖培地＋３００μｇ／ｍＬ  ハイグロマイシン及び１μｇ／ｍＬ  プロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて、１回の細胞沈着によりクローン細胞株を生成させた。細胞を増殖させるために、増殖培地を、１５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシン及び０．５μｇ／ｍＬのプロマイシンに調節した。
【０１６７】
組換え受容体結合アッセイ
組換えヒトＣＬ受容体／ＲＡＭＰ１を発現する細胞を、ＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収穫緩衝液中で収穫した。細胞懸濁液を実験室ホモジナイザーを用いて破壊し、４８，０００×ｇで遠心分離して、膜を単離した。そのペレットを、収穫緩衝液＋２５０ｍＭのスクロースの中に再懸濁させ、−７０℃で貯蔵した。結合アッセイのために、１０ｐＭの１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＣＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及びアンタゴニストを含んでいる１ｍＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び、０．２％  ＢＳＡ）の中で、２０μｇの膜を室温で３時間インキュベートした。予め０．０５％  ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を通して濾過することにより、アッセイを停止させた。そのフィルターを、氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、及び、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、そのプレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上でカウントした。非特異的結合を求め、データの解析は、以下の式に対して結合ＣＰＭデータをフィッティングさせる非線形最小二乗法を用いることにより求めた見かけ解離定数（Ｋｉ）を用いて実施した。
【数１】
2012502995.tif 000030
【０１６８】
上記式中、Ｙは観察されたＣＰＭ結合であり、Ｙｍａｘは総結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大抑制％であり、％Ｉｍｉｎは最小抑制％であり、放射標識はプローブであり、Ｋｄは熱飽和（Ｈｏｔ  ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ）実験により求められた受容体に対する放射性リガンドについての見かけ解離定数である。
【０１６９】
組換え受容体機能アッセイ
ポリ−Ｄ−リシンで被覆されている９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内で、細胞を完全増殖培地中で８５，０００細胞／ウェルで平板培養し、約１９時間培養した後、アッセイに供した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンと１ｇ／ＬのＢＳＡを含んでいるＣｅｌｌｇｒｏ完全無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）の中で、３７℃及び湿度９５％で、阻害剤と一緒に３０分間インキュベートした。その細胞に、イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。その細胞に、ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激の後、その細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；ＣＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に従って、２段階アッセイ手順を用いるｃＡＭＰ測定のために加工処理した。用量反応曲線をプロットし、式：
ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ
〔ここで、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、及び、ｂ＝勾配〕
によって規定される４パラメーターロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【０１７０】
本明細書中に記載されているアッセイのような適切なアッセイにおいて、本発明の化合物は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性（一般に、Ｋｉ値又はＩＣ５０値は、約５０μＭ未満）を有しいることが予期される。そのような結果は、本発明化合物がＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての固有活性を有しているということを示している。
【０１７１】
本発明の代表的な化合物に関し、上記組換え受容体結合アッセイにおける代表的なＫｉ値を下記表に記載する。
【表６】
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【０１７２】
本発明をその特定の詳細な実施形態を参照して記載し、例証してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルに対して種々の改変、変化、変更、置換、削除又は付加を加え得ることを、当業者は理解するであろう。例えば、上記で示されている本発明の化合物を用いて該適応症に関して治療される対象の哺乳動物の応答性はさまざまであることの結果として、本明細書中において上記に記載されている特定の投与量以外の有効な投与量も適用することができる。同様に、選択された特定の活性化合物に従って及びそれらに応じて、又は、製薬用担体の有無に従って及びそれらに応じて、さらに、使用する投与方法及び製剤の型に従って及びそれらに応じて、観察される具体的な薬理学的応答もさまざまであり得る。結果におけるそのような予期される変動又は差異は、本発明の目的及び実践に従って予想される。従って、本発明は下記「特許請求の範囲」の範囲によって定義されること、及び、そのような「特許請求の範囲」は合理的に広く解釈されることが意図されている。
【国際調査報告】
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