(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の抗腫瘍性化合物、その調製方法、およびそれを含有する医薬組成物に関する。
2012502970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2012502970.tif 000006
【請求項２】
医薬品としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体および／または賦形剤と混合して含有する医薬組成物。
【請求項４】
抗腫瘍活性を有する既知の白金錯体をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
腫瘍の治療のための医薬品を調製するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
腫瘍がシスプラチンでの治療に感受性または耐性である、請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明の目的は、抗腫瘍活性を有する白金錯体、その調製方法、それを含有する医薬組成物、および腫瘍病変の治療に有用な医薬品の調製のためのその使用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
白金錯体は、化学療法剤の中でも固形腫瘍の治療に効果が高い。特に、シスプラチン［ｃｉｓ−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）、ＣＤＤＰ］は、高頻度で使用され高い効果を有する抗腫瘍剤の１つであるが、いくつかの重度の副作用を生じることにより投与が制限されている。その上、この医薬品に耐性のある腫瘍細胞は頻繁に発生し、固形腫瘍（例えば、肺、結腸−直腸の腫瘍、および胃の腫瘍）の大部分は、シスプラチンまたは他の化学療法剤に反応しない（Ｅ.Ｗｏｎｇ，Ｃ.Ｍ.Ｇｉａｎｄｏｍｅｎｉｃｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ−Ｂａｓｅｄ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｄｒｕｇｓ，Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.１９９９，９９，２４５１−２４６６）（非特許文献１）。
【０００３】
弱毒化され、抗腫瘍活性スペクトルが広く、シスプラチンとの交差耐性がない新規の白金錯体を同定するために、過去数十年間に多くのシスプラチン類似体が研究されてきた。これらの努力によって、臨床研究においてシスプラチンと同様の抗腫瘍活性プロファイルを示す第２世代の白金錯体が生まれた。これらの錯体の中で、カルボプラチンは商品化フェーズに達した２番目の白金錯体であり、シスプラチンの毒性による大きな(mayor)制限はないが、抗腫瘍活性スペクトルは類似している。最近臨床診療に導入された第３世代の白金錯体は、オキサリプラチンである。試験中の他の錯体は、化合物ＡＭＤ０４７３およびサトラプラチンである。しかしながら、これら新規の類似体はいずれもシスプラチンを用いた療法に伴う基本的な問題すなわち、治療に反応する腫瘍のパネルの拡張、耐性、を克服できていないようである。
【０００４】
最後に、現在療法に使用されている白金錯体に関する別の問題は、静注経路で投与した後、これらの錯体が共有結合によって血漿タンパク質に不可逆的に結合する傾向があることである。この過程の動態は接触時間に依存しており、医薬品の９０％を超えるものが投与から数時間以内に結合する。血漿タンパク質への高度の不可逆結合は、ヒトにおける化合物の有効性を損なう恐れがある（Ｓ.Ｓ.Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ.１１，１６６９−１６７４，２００５およびその引用文献）（非特許文献２）。
【０００５】
ＵＳ５，１１７，０２２(特許文献１)およびＵＳ６，６１３，７９９（特許文献２）には、シスプラチンに関する脂溶性白金錯体が記載されている。ＵＳ５，１１７，０２２に記載されている化合物は、リポソームへの組み込みに有用であるが、ＵＳ６，６１３，７９９に記載されている錯体は、リピオドール等の造影剤中での投与時に、腫瘍細胞に対して高特異性および高選択性を有することが報告されている。
【０００６】
ＵＳ４，７９７，３９３、ＵＳ５，１０７，００７、ＵＳ６，０２２，８９２、およびＵＳ６，５９６，８８９には、２個の白金原子を架橋するジアミン配位子またはポリアミン配位子が存在することを特徴とし、腫瘍病変の治療に有用なビス白金錯体が記載されている。特に、ＵＳ６，０２２，８９２およびＵＳ６，５９６，８８９は、ポリアミン配位子が存在することを特徴とするビス白金錯体を開示している。これらの化合物は、シスプラチン耐性のマウスおよびヒトの腫瘍細胞株、例えばＬ１２１０／ＣＤＤＰマウス白血病細胞株およびＡ２７８０／ＣＤＤＰヒト卵巣癌細胞株に対して強い細胞毒性活性を有する。これらの化合物については、シスプラチン耐性の実験的腫瘍モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性も報告されている。国際出願ＷＯ２００７／０７１４１５は、カルボキシラト配位子が白金配位圏に存在することを特徴とするビス白金錯体を記載しており、これは血漿タンパク質への結合度合いが少なく、脱白金化の過程に対して血漿中でより良好な安定性を示し、種々の実験モデルにおいて腫瘍増殖を阻害できる。ＵＳ６，０２２，８９２に特に記載されていない化合物が安定性と毒性の点から特に有利であるということが現在見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５１１７０２２号明細書
【特許文献２】米国特許第６１１３７９９号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｅ.Ｗｏｎｇ，Ｃ.Ｍ.Ｇｉａｎｄｏｍｅｎｉｃｏ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ−Ｂａｓｅｄ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ｄｒｕｇｓ，Ｃｈｅｍ.Ｒｅｖ.１９９９，９９，２４５１−２４６６
【非特許文献２】Ｓ.Ｓ.Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ.１１，１６６９−１６７４，２００５
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の開示
本発明は、式（Ｉ）の[μ−(１,８,１１,１８−テトラアザオクタデカン−Ｎ１,Ｎ１８)ビス[ｔｒａｎｓ−ジアミン(ブチラト−Ｏ)白金(ＩＩ)]]四硝酸塩
【００１０】
【化１】
2012502970.tif 000003
【００１１】
および腫瘍の治療のための医薬組成物の調製のための、特に、治療可能な、またはシスプラチンに耐性のある腫瘍に侵された哺乳動物の治療用医薬品の調製のためのその使用に関する。
【００１２】
ＵＳ６，０２２，８９２に記載され、以下の例でより詳細に説明される方法に従い、[μ−(１,８,１１,１８−テトラアザオクタデカン−Ｎ１,Ｎ１８)ビス［ｔｒａｎｓ−ジアミン(ジクロロ)白金(ＩＩ)］]四硝酸塩を酪酸銀と反応させることによって化合物を調製できる。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、従来の担体および賦形剤、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｖ  ｅｄｉｔｉｏｎにおいて記述されているものと混合して含有する。
【００１４】
化合物（Ｉ）の有効量は、従来の方法に従って、専門臨床医によって決定され得る。多様な種および大きさの動物に対して使用される投与量とヒトに対して使用される投与量(ｍｇ／体表面積１ｍ2を基準)との間の関係は、Ｆｒｅｉｒｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ．,Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ，Ｒａｔ，Ｈａｍｓｔｅｒ，Ｄｏｇ，Ｍｏｎｋｅｙ  ａｎｄ  Ｍａｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０，Ｎ．４，２１９−２４４（１９８６)に記載されている。しかし、患者は通常、０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量の錯体を服用し、投与レジメンは、専門臨床医によく知られたいくつもの要因によって変わる。
【００１５】
治療レジメンは、専門臨床医によく知られているように、治療すべき腫瘍の型および患者の状態によって好都合に変更され得る。
【００１６】
本発明の化合物は、非経口または経口経路による投与が可能である。
【００１７】
非経口用の医薬組成物は、上記の滅菌食塩溶液または溶液を即時調製するための滅菌粉末、ならびに筋肉内（ｉｍ）または腹腔内（ｉｐ）投与用の油性製剤を含む。
【００１８】
本発明の化合物は、適切な濃度（０．１〜０．９ｍｇ／ｍｌ）の塩化ナトリウムを任意選択で含有する滅菌水溶液として好ましくは投与することができる。溶液は、静脈内（ｉｖ）または(ｏ)動脈内（ｉａ）経路で投与されることが好ましいが、特定の場合には他の投与形態を使用できる。
【００１９】
経口投与に有用な医薬組成物は、例えば、シロップまたは類似の液体剤形、および錠剤、カプセル剤等の固体剤形を含む。
【００２０】
本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ＸＶＩＩ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，Ｎ.Ｙ．，Ｕ.Ｓ.Ａに報告されている従来の方法に従って調製される。
【００２１】
場合によっては、抗腫瘍活性を増強させる、または白金錯体を用いた療法に関連し得る望ましくない副作用を軽減する１つまたは複数の薬剤と一緒に、式（Ｉ）の白金錯体を投与することが有利となり得る。例えば、本発明の白金錯体は、ＧＢ２，１７４，９０５およびＵＳ４，８７１，５２８に記載されているように、還元グルタチオンと一緒に投与できる。
【００２２】
さらに、本発明の白金錯体を、他の抗腫瘍白金錯体と組み合わせて投与することは有利となり得る。したがって、本発明のさらなる目的は、抗腫瘍活性を有する別の白金錯体および従来の賦形剤および／または担体を組み合わせて含有する医薬組成物である。
【実施例】
【００２３】
調製１  酪酸銀
【００２４】
【化２】
2012502970.tif 000004
【００２５】
反応は、防化学線ガラス器具を使用してｍｉｌｌｉＱ  Ｈ2Ｏで行なった。酪酸ナトリウム(０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(１０ｍＬ)溶液にＡｇＮＯ3(０．７７１ｇ、４．５ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(５ｍＬ)溶液を一滴ずつ撹拌下で加えた。直後に固形沈殿が生じ、得られた懸濁液を撹拌下で３０分間維持した。固体を回収し、Ｈ2Ｏ(２０ｍＬ)で洗浄し、真空下、３５℃で乾燥させて、生成物０．６３２ｇ(収率７１％)を得た。
【００２６】
元素分析
計算値  Ｃ２４．６４％  Ｈ３．６２％
実測値  Ｃ２４．６２％  Ｈ３．６０％
1Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ  ２．０７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．２８Ｈｚ）；１．５１（２Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝７．２９,７．３１）；０．８７（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．３６）。
【００２７】
調製２  ｛μ−(１,８,１１,１８−テトラアザオクタデカン−Ｎ１,Ｎ１８)ビス［ｔｒａｎｓ−ジアミン(ブチラト−Ｏ)白金(ＩＩ)］｝四硝酸塩
【００２８】
【化３】
2012502970.tif 000005
【００２９】
反応は、ｍｉｌｌｉＱ  Ｈ2Ｏで遮光して行った。｛μ−(１,８,１１,１８−テトラアザオクタデカン−Ｎ１,Ｎ１８)ビス[ｔｒａｎｓ−ジアミン(ジクロロ)白金(ＩＩ)］｝四硝酸塩(０．４ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ)のＨ2Ｏ(３６ｍＬ)溶液に、酪酸銀(０．３ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ)を添加し、得られた懸濁液を撹拌下、室温で４８時間放置した。混合物を２重の超極細繊維フィルターで２回ろ過して固体を除去し、フィルターを２ｍｌのＨ2Ｏで洗浄し、この洗浄液をろ液と合わせた。ろ液をジチゾン(０．２ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ)のＣＨＣｌ3(３８ｍＬ)溶液で抽出し、ＣＨＣｌ3(５×１９ｍＬ)で洗浄した。水相を有機相から分離し、減圧下で蒸発乾固させ(３５℃)、固形残渣を回収し、真空下、３５℃で乾燥させた。固形物のＣＨＣｌ3(６０ｍＬ)懸濁液を撹拌下で１時間維持し、固体を回収し、ＣＨＣｌ3とヘキサンで洗浄し、真空下３５℃で乾燥させて、生成物０．３４８ｇ(収率７９％)を得た。
【００３０】
融点  １２８．２〜１３４．４℃
元素分析
計算値  Ｃ２３．１６％  Ｈ５．４８％  Ｎ１４．７３％  Ｐｔ３４．１９％
実測値  Ｃ２１．９５％  Ｈ５．１７％  Ｎ１３．９３％  Ｐｔ３２．８４％
ＭＳ：１１０３．０、［ＭＨ＋Ｃ3Ｆ7ＣＯＯＨ−４ＨＮＯ3］+
1Ｈ  ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)：δ  ３．９３(２Ｈ,ｓ)；３．３３(４Ｈ,ｓ)；３．０５(４Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．６８Ｈｚ)；２．６２(４Ｈ,ｍ)；２．２４(４Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．４０)；１．６８(８Ｈ,ｍ)；１．５３(４Ｈ,ｍ)；１．４０(８Ｈ,ｍ)；０．８７(６Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．４１)。
195Ｐｔ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ  −２１６７．７０。
【国際調査報告】
2012502970.tif 000007
2012502970.tif 000008