(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物及びそれらの医薬組成物に関する。さらに本発明は、Ａβ関連病態、例えばダウン症候群、β−アミロイド血管症、例えば限定されないが脳アミロイド血管症若しくは遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症の処置及び／又は予防のための治療方法に関する。【化１】2012508734.tif 000148
2012508734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基としての式（Ｉ）：
【化１】
2012508734.tif 000141
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ＮＲ3Ｒ4、ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4及びＣＯＯＲ2より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ3及びＲ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはカルボシクリルは１つ若しくはそれ以上のＲ7で場合により置換され；
又はＲ3及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し；
Ａはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ5で場合により置換され；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ6で場合により置換され；
Ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール及びＣ2-6アルケニルＣ3-6シクロアルキルより選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ2-6アルケニルＣ3-6シクロアルキルは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ5はハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルアリールより選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＯＣ1-6アルキルアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ6はハロゲン、ヒドロキシ又はシアノであり；
Ｒ7は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＨ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル及びＮＲ8Ｒ9より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、
ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルＮＲ8Ｒ9又はＣ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキルは１つ又はそれ以上のＲ10で場合により置換され；
Ｒ8及びＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはカルボシクリルは１つ若しくはそれ以上のＲ10で場合により置換され；
又はＲ8及びＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって４〜６員環を形成し；
Ｒ10はハロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル及びＯＣ1-3ハロアルキルより選択され；
Ｒ11及びＲ12は水素、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ハロアルキルより独立して選択され；
ｍは０、１又は２であり；
ただし、ＣがＣ1-6アルキルである場合、Ｒ7はＯＣ1-3アルキルでもＯＣ1-3ハロアルキルでもない］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1はハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ2、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4及びＣＯＯＲ2より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ3及びＲ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはカルボシクリルは１つ若しくはそれ以上のＲ7で場合により置換され；
又はＲ3及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し；
Ａはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ5で場合により置換され；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ6で場合により置換され；
Ｃは、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール及びＣ2-6アルケニルＣ3-6シクロアルキルより選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ2-6アルケニルＣ3-6シクロアルキルは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ5はハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルアリールより選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＯＣ1-6アルキルアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ6はハロゲン、ヒドロキシ又はシアノであり；
Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＨ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル及びＮＲ8Ｒ9より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルＮＲ8Ｒ9又は
Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキルは１つ又はそれ以上のＲ10で場合により置換され；
Ｒ8及びＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはカルボシクリルは１つ若しくはそれ以上のＲ10で場合により置換され；
又はＲ8及びＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって４〜６員環を形成し；
Ｒ10はハロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル及びＯＣ1-3ハロアルキルより選択され；
Ｒ11及びＲ12は水素、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ハロアルキルより独立して選択され；
ｍは０、１又は２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ2、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2及びＣＯＯＲ2より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ2はＣ1-6アルキルであり、ここで該Ｃ1-6アルキルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ3及びＲ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ａはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ5で場合により置換され；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ6で場合により置換され；
Ｃはハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール及びＣ1-6アルキルヘテロアリールより選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール又はＣ1-6アルキルヘテロアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ5は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルアリールより選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＯＣ1-6アルキルアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ6はハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｒ7は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル及びＮＲ8Ｒ9より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ又はＣ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキルは１つ又はそれ以上のＲ10で場合により置換され；
Ｒ8及びＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルは１つ又はそれ以上のＲ10で場合により置換され；
Ｒ10はハロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル及びＯＣ1-3ハロアルキルより選択され；
Ｒ11及びＲ12は、水素、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ハロアルキルより独立して選択され；
ｍは０又は１である、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ヘテロアリールがピリジル又はピリミジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
アリールがフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが置換されていない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが１つ又はそれ以上のＲ5で置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5がシアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＯＣ1-6アルキルであり、ここで該Ｃ1-6アルキルは１〜３つのＲ7で場合により置換される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂがフェニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
アリールがフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂがピリジルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂは、１つ若しくは２つのフルオロ原子及び／又は１つのヒドロキシ基で場合により置換される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃは、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール及びＣ1-6アルキルヘテロアリールより選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール又はＣ1-6アルキルヘテロアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃはアリール又はヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃがピリミジル及びピリジルより選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃが１〜３つのＲ7で置換されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7がハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル及びシアノより選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ5で場合により置換され；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールはもう１つのＲ6で場合により置換され；
Ｃはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ5はハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＯＣ1-6アルキルより選択され、そしてここで該Ｃ1-6アルキルは１つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ6はハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、シアノより選択され；
ｍは０である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａはピリジル、ピリミジル又はフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａは１つのＲ5で置換されたヘテロアリールであり；
Ｂはアリールであり；
Ｃはヘテロアリールである、
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉａ）
【化２】
2012508734.tif 000142
［式中、Ｒ1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、（フェニル）フェニル、（ピリジル）フェニル、（ピラジン）フェニル、（ピリミジニル）フェニルより選択され、ここで全ての基は、場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2は、水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ピリジル、ピリミジニル、フェニルより選択され、ここでフェニル、ピリジル、及びピリミジニル基は、場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基又はヒドロキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルで置換され；
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択され；
ＹはＮ、ＣＨ及びＣＦより選択され；そして
Ｘ1及びＸ2は水素、クロロ及びフルオロより独立して選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ1は、フェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、３−（フェニル）フェニル、３−（２−ピリジル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、３−ピラジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−５−イル−フェニル、３−ピラジン−２−イル−フェニルより選択され、ここで全ての環は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基、ヒドロキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルで置換され；
Ｒ2は、水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、３−ピリジル、ピリミジン−５−イル、フェニル、及び２−ピリジルより選択され、ここでフェニル、ピリジル、及びピリミジニル基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択され；
ＹはＮ、ＣＨ及びＣＦより選択され；そして
Ｘ1及びＸ2は、水素、クロロ及びフルオロより独立して選択される、
請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
Ｒ1は、４−メトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−ピリジル、２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル、３−シアノ−４−メトキシ−フェニル、３−（シアノメチル）−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、３−シアノ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル、２−シクロプロピル−４−ピリジル、３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）フェニル、３−（３−クロロフェニル）フェニル、３−（４−シアノ−２−ピリジル）フェニル、３−（４−メトキシ−２−ピリジル）フェニル、３−（５−シアノ−３−ピリジル）フェニル、３−（５−フルオロ−３−ピリジル）フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、３−ピラジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−５−イルフェニル、４−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イル−フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル、４−メトキシ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル、５−（ジフルオロメトキシ）−４，６−ジメチル−２−ピリジル、３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル  ２，６−ジメチルピリミジン−４−イル及び５−メトキシ−４，６−ジメチル−２−ピリジルより選択され；
Ｒ2は、水素、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、５−シアノ−３−ピリジル、ピリミジン−５−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−ピリジル、５−メチルスルホニル−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、及び３−ピリジルより選択され；
ＹはＮ、ＣＨ及びＣＦより選択され；そして
Ｘ1及びＸ2は、水素、クロロ及びフルオロより独立して選択される、
請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
式（Ｉｂ）
【化３】
2012508734.tif 000143
［式中、Ｒ1は１つのＲ’基で場合により置換される４−ピリジルより選択され；
Ｒ2は、１つのＲ’基で場合により置換されるピリミジン−５−イルより選択され；そして
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Ｒ1は２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル及び２−メチル−４−ピリジルより選択され；そして
Ｒ2はピリミジン−５−イルより選択される、
請求項２６に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２８】
式（Ｉｃ）
【化４】
2012508734.tif 000144
［式中、Ｒ1はフェニル、ピリジル、及びピリミジニルより選択され、ここで全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルで置換され；
Ｒ2はピリジル及びピリミジニルより選択され、ここで両方の基は場合により、かつ独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
Ｒ1はフェニル、４−ピリジル、２−ピリジル、ピリミジン−４−イル、３−ピリジルより選択され、ここで全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルで置換され；
Ｒ2は３−ピリジル及びピリミジン−５−イルより選択され、ここで両方の基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される、
請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
Ｒ1は、４−メトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−ピリジル、２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル、３−シアノ−４−メトキシ−フェニル、５−メトキシ−４，６−ジメチル−２−ピリジル、２，６−ジメチルピリミジン−４−イル、３−（シアノメチル）−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、及び３−シアノ−４−メトキシ−５−メチル−フェニルより選択され；そして
Ｒ2は５−シアノ−３−ピリジル及びピリミジン−５−イルより選択される、
請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
式（Ｉｄ）
【化５】
2012508734.tif 000145
［式中、Ｒ1はピリジル、ピリミジニル、及び（ピリミジン）フェニルより選択され、そして全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2はピリミジニル、フェニル、ピリジル、及びメトキシより選択され、ここでピリミジニル、フェニル、及びピリジル基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
Ｒ1は４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、及び３−ピリミジン−５−イルフェニルより選択され、そして全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2はピリミジン−５−イル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、及びメトキシより選択され、ここでピリミジン−５−イル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される、
請求項３１に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
Ｒ1は２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−４−ピリジル、及び３−ピリミジン−５−イルフェニルより選択され；そして
Ｒ2はピリミジン−５−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−ピリジル、５−シアノ−３−ピリジル、及びメトキシより選択される、
請求項３２に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
式（Ｉｅ）
【化６】
2012508734.tif 000146
［式中、Ｒ1は、１〜３つのＲ’基で場合により置換されるピリジルであり；
Ｒ2はピリミジニル及びピリジルより選択され、ここで両方の基は１〜３つのＲ’基で場合により置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
Ｒ1は、１〜３つのＲ'基で場合により置換される４−ピリジルであり；
Ｒ2はピリミジン−５−イル及び３−ピリジルより選択され、ここで両方の基は１〜３つのＲ’基で場合により置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される、
請求項３４に記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
Ｒ1は２−メチル−４−ピリジル及び２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジルより選択され；そして
Ｒ2はピリミジン−５−イル、５−メチルスルホニル−３−ピリジル、５−シアノ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、及び３−ピリジルより選択される、
請求項３４に記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
式（Ｉｆ）
【化７】
2012508734.tif 000147
［式中、Ｒ1はピリジル、（フェニル）フェニル、（ピリジル）フェニル、フェニル、ピラジニルフェニル、ピリミジニルフェニルより選択され、ここで全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2は水素、ピリジル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ジフルオロメチル、メトキシ、ピリミジニル、及びトリフルオロメチルより選択され、ここでピリジル及びピリミジニル基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
Ｒ1はピリジル、（フェニル）フェニル、（ピリジル）フェニル、フェニル、ピラジニルフェニル、ピリミジニルフェニルより選択され、ここで全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2は水素、ピリジル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、ピリミジニル、及びトリフルオロメチルより選択され、ここでピリジル及びピリミジニルは場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される、
請求項３７に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
Ｒ1は４−ピリジル、３−（フェニル）フェニル、３−（２−ピリジル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、フェニル、３−ピラジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−５−イルフェニル、２−ピリジルより選択され、ここで全ての環は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2は水素、３−ピリジル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、ピリミジン−５−イル、及びトリフルオロメチルより選択され、ここで３−ピリジル及びピリミジン−５−イルは場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される、
請求項３７に記載の化合物又は塩。
【請求項４０】
Ｒ1は２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル、２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル、２−シクロプロピル−４−ピリジル、３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）フェニル、３−（３−クロロフェニル）フェニル、３−（４−シアノ−２−ピリジル）フェニル、３−（４−メトキシ−２−ピリジル）フェニル、３−（５−シアノ−３−ピリジル）フェニル、３−（５−フルオロ−３−ピリジル）フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、３−ピラジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−５−イルフェニル、４−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イル−フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル、４−メトキシ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル、５−（ジフルオロメトキシ）−４，６−ジメチル−２−ピリジル、及び５−メトキシ−４，６−ジメチル−２−ピリジルより選択され；
Ｒ2は水素、５−フルオロ−３−ピリジル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、ピリミジン−５−イル、及びトリフルオロメチルより選択される
請求項３７に記載の化合物又は塩。
【請求項４１】
遊離塩基としての、
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（３'−クロロビフェニル−３−イル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
（Ｒ）及び（Ｓ）  ４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン，
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
（Ｒ）及び（Ｓ）  ４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（２'−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２'，６−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−４−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２'，６−ジフルオロ−３'−メトキシビフェニル−３−イル）−４−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−（３−アミノ−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル；
５−（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩；
４−フルオロ−１−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
２−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）イソニコチノニトリル；
１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
（Ｒ）及び（Ｓ）  １−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；
４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
２−（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル；
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イル）フェノール；
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
３−（５−ジフルオロメトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３−（５'−フルオロ−［２，３'］ビピリジニル−４−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン；
５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル；
６−クロロ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；並びに
６−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４２】
活性成分として治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうる添加剤、担体又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項４３】
薬剤としての使用のための、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４４】
Ａβ関連病態を処置又は予防するための薬剤としての、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
Ａβ関連病態を処置又は予防するための薬剤としての、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、ここで該Ａβ関連病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である、上記使用。
【請求項４６】
アルツハイマー病を処置又は予防するための薬剤としての、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
哺乳動物においてＡβ関連病態を処置又は予防するための方法であって、該患者に治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項４８】
該Ａβ関連病態が、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
患者に治療有効量の請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病を処置又は予防する方法。
【請求項５０】
哺乳動物がヒトである、請求項４８又は請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
哺乳動物においてＡβ関連病態を処置又は予防する方法であって、該患者に治療有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１つの向知性薬、記憶増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、新規な化合物及びそれらの医薬組成物に関する。さらに本発明は、Ａβ関連病態、例えばダウン症候群、β−アミロイド血管症、例えば限定されないが脳アミロイド血管症若しくは遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源（ｍｉｘｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｏｒｉｇｉｎ）及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症の処置及び／又は予防のための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
いくつかのグループは、β−セクレターゼ活性を有するアスパラギン酸プロテイナーゼを同定及び単離している（Ｈｕｓｓａｉｎら、１９９９；Ｌｉｎら、２０００；Ｙａｎら、１９９９；Ｓｉｎｈａら、１９９９及びＶａｓｓａｒら、１９９９）。β−セクレターゼは文献でＡｓｐ２（Ｙａｎら、１９９９）、ベータサイトＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）（Ｖａｓｓａｒら、１９９９）又はメマプシン−２（Ｌｉｎら、２０００）としても知られている。ＢＡＣＥは、ＥＳＴデータベース解析（Ｈｕｓｓａｉｎら１９９９）；発現クローニング（Ｖａｓｓａｒら１９９９）；予測Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓタンパク質の公開データベースからのヒト相同体の同定（Ｙａｎら１９９９）そして最後にヒト脳からタンパク質を精製するための阻害剤の利用（Ｓｉｎｈａら１９９９）のような多数の実験的アプローチを使用して同定された。従って、３つの異なる実験的アプローチを採用した５つのグループが同じ酵素の同定に至り、ＢＡＣＥがβ−セクレターゼであるとの主張が揺るぎないものとなった。特許文献も挙げておく：特許文献１、特許文献２、特許文献３及び４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、及び特許文献１７。
【０００３】
ＢＡＣＥは、Ｎ末端触媒ドメイン、膜貫通ドメイン、及び小さい細胞質ドメインから構成される成熟酵素である、ペプシン様アスパラギン酸プロテイナーゼであることが見出されている。ＢＡＣＥはｐＨ４．０−５．０で最適な活性を有し（Ｖａｓｓａｒら、１９９９）、そしてペプスタチンのような標準的なペプシン阻害剤により弱く阻害される。膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを差し引いた触媒ドメインは、基質のペプチドに対して活性を有することが示されている（Ｌｉｎら、２０００）。ＢＡＣＥは、部分的に活性なプロ酵素として合成され、脳組織に多量に発現される１型膜結合タンパク質である。これが主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられ、アミロイド−β−タンパク質（Ａβ）産生の律速段階であると見なされている。従って、アルツハイマー病の病理学において、そしてアルツハイマー病を処置する薬物の開発において、特別の興味が持たれている。
【０００４】
Ａβすなわちアミロイド−β−タンパク質は、アルツハイマー病に特徴的な脳内プラークの主要な構成成分である（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒら、１９９９）。Ａβは、ＡＰＰ、即ちアミロイド前駆タンパク質、と呼ばれるクラスＩ膜貫通型タンパク質の特異的な切断によって形成される３９〜４２残基のペプチドである。ＢＡＣＥによるＡＰＰの切断は、細胞外可溶性ＡＰＰβフラグメント及び膜結合ＣＴＦ・（Ｃ９９）フラグメントを生じ、これはその後γ−セクレターゼによ
り切断されてＡβペプチドを生成する。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界的に２，０００万人を超す人々を苦しめていると推定され、認知症の最も一般的な形態であると考えられている。アルツハイマー病は、凝集したタンパク質分解産物の塊状沈着−アミロイドプラーク及び神経細線維もつれが脳に蓄積する進行性の認知症である。アミロイドプラークは、アルツハイマー病の患者にみられる精神的衰退に関与すると考えられている。
【０００６】
アルツハイマー病発症の可能性は年齢と共に高まり、そして先進国の高齢人口が増加するにつれて、この疾患は益々大きな問題となる。これに加えて、アルツハイマー病には家族性の関連性があり、従ってＳｗｅｄｉｓｈ変異として知られているＡＰＰの二重変異（その変異したＡＰＰは、ＢＡＣＥにとって著しく改善された基質を形成する）を有するどの個体も、ＡＤを発症する非常に高い危険性を有し、そしてまた、若年でこの疾患を発症する非常に高い危険性を有する（ＡＰＰ−Ｓｗｅｄｉｓｈを含むトランスジェニックげっ歯動物に関連する特許文献１８及び１９も参照のこと）。従って、これらの個体に対して予防的に使用することができる化合物の開発に対する強い要求がある。
【０００７】
ＡＰＰをコードする遺伝子は、第２１染色体上に認められ、これはダウン症候群において余分なコピーとして認められる染色体でもある。ダウン症候群患者は早い年齢でアルツハイマー病を発症する傾向があり、年齢が４０歳以上の患者の殆ど全てがアルツハイマー型病変を示す（Ｏｙａｍａら、１９９４）。これは、これらの患者にみられるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーに起因すると考えられ、これがＡＰＰの過剰発現をもたらし、従ってこの集団に見られるアルツハイマー病の高い有病率を引き起こすＡβレベルの増加をもたらす。それ故、ＢＡＣＥの阻害剤は、ダウン症候群患者におけるアルツハイマー型病態を減少させるために有用であり得る。
【０００８】
従って、ＢＡＣＥ活性を低下又は阻止する薬物は、脳又は他のＡβ若しくはその断片が沈着する場所におけるＡβレベル及びＡβのフラグメントのレベルを低下させ、従って、アミロイドプラークの形成及びＡＤ又はＡβ若しくはそのフラグメントの沈着が関与する他の病気の進行を遅らせる筈である（Ｙａｎｋｎｅｒ、１９９６；Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ及びＫｏｎｉｇ，１９９９）。従って、ＢＡＣＥは、Ａβ関連病態、例えば、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、例えば、限定されないが脳アミロイド血管症若しくは遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、並びにパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症の処置及び／又は予防としての薬物の開発のための重要な候補である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ９６／４０８８５
【特許文献２】ＥＰ８７１７２０
【特許文献３】米国特許第５，９４２，４００号
【特許文献４】米国特許第５，７４４，３４６号
【特許文献５】ＥＰ８５５４４４
【特許文献６】ＵＳ  ６，３１９，６８９
【特許文献７】ＷＯ９９／６４５８７
【特許文献８】ＷＯ９９／３１２３６
【特許文献９】ＥＰ１０３７９７７
【特許文献１０】ＷＯ００／１７３６９
【特許文献１１】ＷＯ０１／２３５３３
【特許文献１２】ＷＯ００４７６１８
【特許文献１３】ＷＯ００／５８４７９
【特許文献１４】ＷＯ００／６９２６２
【特許文献１５】ＷＯ０１／００６６３
【特許文献１６】ＷＯ０１／００６６５
【特許文献１７】ＵＳ６，３１３，２６８
【特許文献１８】ＵＳ６，２４５，９６４
【特許文献１９】ＵＳ５，８７７，３９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本明細書に提供される化合物のような阻害剤によりＢＡＣＥを阻害することによりＡβ及びその部分を阻害することは有用だろう。
【００１１】
Ａβの沈着を阻害することの治療上の可能性は、多くのグループにセクレターゼ酵素を単離及び特徴付けし、そしてそれらの可能性のある阻害剤を同定する動機付けとなった（例えばＷＯ０１／２３５３３  Ａ２、ＥＰ０８５５４４４、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／５８４７９、ＷＯ００／４７６１８、ＷＯ００／７７０３０、ＷＯ０１／００６６５、ＷＯ０１／００６６３、ＷＯ０１／２９５６３、ＷＯ０２／２５２７６、ＵＳ５，９４２，４００、ＵＳ６，２４５，８８４、ＵＳ６，２２１，６６７、ＵＳ６，２１１，２３５、ＷＯ０２／０２５０５、ＷＯ０２／０２５０６、ＷＯ０２／０２５１２、ＷＯ０２／０２５１８、ＷＯ０２／０２５２０、ＷＯ０２／１４２６４、ＷＯ０５／０５８３１１、ＷＯ０５／０９７７６７、ＷＯ０６／０４１４０４、ＷＯ０６／０４１４０５、ＷＯ０６／００６５２０４、ＷＯ０６／００６５２７７、ＵＳ２００６２８７２９４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＵＳ２００５０２８２８２６、ＵＳ２００５０２８２８２５、ＵＳ２００６０２８１７２９、ＷＯ０６／１３８２１７、ＷＯ０６／１３８２３０、ＷＯ０６／１３８２６４、ＷＯ０６／１３８２６５、ＷＯ０６／１３８２６６、ＷＯ０６／０９９３７９、ＷＯ０６／０７６２８４、ＵＳ２００７０００４７８６、ＵＳ２００７０００４７３０、ＷＯ０７／０１１８３３、ＷＯ０７／０１１８１０、ＵＳ２００７００９９８７５、ＵＳ２００７００９９８９８、ＷＯ０７／０５８６０１、ＷＯ０７／０５８５８１、ＷＯ０７／０５８５８０、ＷＯ０７／０５８５８３、ＷＯ０７／０５８５８２、ＷＯ０７／０５８６０２、ＷＯ０７／０７３２８４、ＷＯ０７／０４９５３２、ＷＯ０７／０３８２７１、ＷＯ０７／０１６０１２、ＷＯ０７／００５３６６、ＷＯ０７／００５４０４及びＷＯ０６／０００９６５３）。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、遊離塩基としての、式（Ｉ）：
【化１】
2012508734.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ＮＲ3Ｒ4、ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4及びＣＯＯＲ2より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ3及びＲ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはカルボシクリルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
又はＲ3及びＲ4は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し；
Ａはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ5で場合により置換され；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ6で場合により置換され；
Ｃは、水素、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール及びＣ2-6アルケニルＣ3-6シクロアルキルより選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ2-6アルケニルＣ3-6シクロアルキルは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ5はハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルアリールより選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＯＣ1-6アルキルアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ6はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、又はシアノであり；
Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＨ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル及びＮＲ8Ｒ9より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルＮＲ8Ｒ9又はＣ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキルは１つ又はそれ以上のＲ10で場合により置換され；
Ｒ8及びＲ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはカルボシクリルは１つ若しくはそれ以上のＲ10で場合により置換され；
又はＲ8及びＲ9は、それらが結合している原子と一緒になって４〜６員環を形成し；
Ｒ10はハロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル及びＯＣ1-3ハロアルキルより選択され；
Ｒ11及びＲ12は水素、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ハロアルキルより独立して選択され；
ｍは０、１又は２であり；
ただし、ＣがＣ1-6アルキルである場合、Ｒ7はＯＣ1-3アルキルでもＯＣ1-3ハロアルキルでもない］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１３】
本発明の一実施態様によれば、
Ｒ1はハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ2、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4及びＣＯＯＲ2より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルであり、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ2-6アルキニルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ3及びＲ4は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはカルボシクリルは１つ若しくはそれ以上のＲ7で場合により置換され；
又はＲ3及びＲ4はそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し；
Ａはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ5で場合により置換され；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ6で場合により置換され；
Ｃはハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール及びＣ2-6アルケニルＣ3-6シクロアルキルより選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール、Ｃ1-6アルキルヘテロアリール又はＣ2-6アルケニルＣ3-6シクロアルキルは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ5はハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルアリールより選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＯＣ1-6アルキルアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ6はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ又はシアノであり；
Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルＮＲ8Ｒ9、ＯＨ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル及びＮＲ8Ｒ9より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、Ｃ1-3アルキルＮＲ8Ｒ9又はＣ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキルは１つ又はそれ以上のＲ10で場合により置換され；
Ｒ8及びＲ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独
立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはカルボシクリルは１つ若しくはそれ以上のＲ10で場合により置換され；
又はＲ8及びＲ9はそれらが結合している原子と一緒になって４〜６員環を形成し；
Ｒ10はハロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル及びＯＣ1-3ハロアルキルより選択され；
Ｒ11及びＲ12は水素、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ハロアルキルより独立して選択され；
ｍは０、１又は２である。
【００１４】
本発明の一実施態様によれば、
Ｒ1はハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ2、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ3Ｒ4、ＯＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2及びＣＯＯＲ2より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ2はＣ1-6アルキルであり、ここで該Ｃ1-6アルキルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ｒ3及びＲ4は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルは１つ又はそれ以上のＲ7で場合により置換され；
Ａはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ5で場合により置換され；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ6で場合により置換され；
Ｃはハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール及びＣ1-6アルキルヘテロアリールより選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール又はＣ1-6アルキルヘテロアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ5はハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6アルキルアリールより選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＯＣ1-6アルキルアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ6はハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル及びＮＲ8Ｒ9より選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＯＨ又はＣ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキルは１つ又はそれ以上のＲ10で場合により置換され；
Ｒ8及びＲ9は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びカルボシクリルより独立して選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-3アルキルＮＲ11Ｒ12、Ｃ1-3アルキルＯアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はカルボシクリルは１つ又はそれ以上のＲ10で場合により置換され；
Ｒ10はハロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル及びＯＣ1-3ハロアルキルより選択され；
Ｒ11及びＲ12は水素、Ｃ1-3アルキル及びＣ1-3ハロアルキルより独立して選択され；
ｍは０又は１である。
【００１５】
本発明の一実施態様によれば、Ａはヘテロアリールである。
【００１６】
本発明の別の実施態様によれば、該ヘテロアリールはピリジル又はピリミジルである。
【００１７】
本発明の一実施態様によれば、Ａはアリールである。
【００１８】
本発明の別の実施態様によれば、該アリールはフェニルである。
【００１９】
本発明の一実施態様によれば、Ａは置換されていない。
【００２０】
本発明の一実施態様によれば、Ａは１つ又はそれ以上のＲ5で置換されている。
【００２１】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ5はシアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はＯＣ1-6アルキルであり、ここで該Ｃ1-6アルキルは１〜３つのＲ7で場合により置換される。
【００２２】
本発明の一実施態様によれば、Ｂはアリールである。
【００２３】
本発明の別の実施態様によれば、該アリールはフェニルである。
【００２４】
本発明の一実施態様によれば、Ｂはヘテロアリールである。
【００２５】
本発明の別の実施態様によれば、該ヘテロアリールはピリジルである。
【００２６】
本発明の一実施態様によれば、Ｂは置換されていない。
【００２７】
本発明の一実施態様によれば、Ｂは１つのＲ6で置換される。
【００２８】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ6はフルオロである。
【００２９】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ6はヒドロキシである。
【００３０】
本発明の一実施態様によれば、Ｃはハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール及びＣ1-6アルキルヘテロアリールより選択され、ここで該アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-6ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルアリール又はＣ1-6アルキルヘテロアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換される；
本発明の一実施態様によれば、Ｃはアリール又はヘテロアリールである。
【００３１】
本発明の別の実施態様によれば、該アリールはフェニルである。
【００３２】
本発明の別の実施態様によれば、該ヘテロアリールはピリミジル及びピリジルより選択される。
【００３３】
本発明の一実施態様によれば、Ｃは置換されていない。
【００３４】
本発明の一実施態様によれば、Ｃは１〜３つのＲ7で置換される。
【００３５】
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル及びシアノより選択される。
【００３６】
本発明の一実施態様によれば、ｍは０である。
【００３７】
本発明の一実施態様によれば、
ｍは０であり；
ＡはＣＨ3で置換されるピリジルではなく；
Ｂはフルオロで置換されるフェニルであり；
ＣはＳＯ2ＣＨ3で置換されるピリジルではない。
【００３８】
本発明の一実施態様によれば、
Ａはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ又はそれ以上のＲ5で場合により置換され；
Ｂはアリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールはもう１つのＲ6で場合により置換され；
Ｃはアリール及びヘテロアリールより選択され、ここで該アリール又はヘテロアリールは１〜３つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ5はハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＯＣ1-6アルキルより選択され、そしてここで該Ｃ1-6アルキルは１つのＲ7で場合により置換され；
Ｒ6はハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｒ7はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ＯＣ1-3ハロアルキル、シアノより選択され；
ｍは０である。
【００３９】
本発明の別の実施態様によれば、Ａはピリジル、ピリミジル又はフェニルである。
【００４０】
本発明の別の実施態様によれば、Ｂはピリジル又はフェニルである。
【００４１】
本発明の別の実施態様によれば、Ｃはフェニル、ピリジル又はピリミジルである。
【００４２】
本発明の別の実施態様によれば、
Ａは１つのＲ5で置換されるヘテロアリールであり；
Ｂはアリールであり；
Ｃはヘテロアリールである。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｉａ）
【化２】
2012508734.tif 000004
［式中、Ｒ1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、（フェニル）フェニル、（ピリジル）フェニル、（ピラジン）フェニル、（ピリミジニル）フェニルより選択され、ここで全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ピリジル、ピリミジニル、フェニルより選択され、ここでフェニル、ピリジル、及びピリミジニル基は、場合によりそして独立して１〜３つのＲ’基又はヒドロキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、及びＣ3-6シクロアルキルで置換され；
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択され；
ＹはＮ、ＣＨ及びＣＦより選択され；そして
Ｘ1及びＸ2は水素、クロロ及びフルオロより独立して選択される］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４４】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、Ｒ1はフェニル、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、３−（フェニル）フェニル、３−（２−ピリジル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、３−ピラジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−５−イル−フェニル、３−ピラジン−２−イル−フェニルより選択され、ここで全ての環は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基、ヒドロキシ、ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルで置換され；
Ｒ2は水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、３−ピリジル、ピリミジン−５−イル、フェニル、及び２−ピリジルより選択され、ここでフェニル、ピリジル、及びピリミジニル基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択され；
ＹはＮ、ＣＨ及びＣＦより選択され；そして
Ｘ1及びＸ2は水素、クロロ及びフルオロより独立して選択される、
式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４５】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、Ｒ1は４−メトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−ピリジル、２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル、３−シアノ−４−メトキシ−フェニル、３−（シアノメチル）−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、３−シアノ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル、２−シクロプロピル−４−ピリジル、３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）フェニル、３−（３−クロロフェニル）フェニル、３−（４−シアノ−２−ピリジル）フェニル、３−（４−メトキシ−２−ピリジル）フェニル、３−（５−シアノ−３−ピリジル）フェニル、３−（５−フルオロ−３−ピリジル）フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、３−ピラジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−５−イルフェニル、４−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イル−フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル、４−メトキシ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル、５−（ジフルオロメトキシ）−４，６−ジメチル−２−ピリジル、３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル  ２，６−ジメチルピリミジン−４−イル及び５−メトキシ−４，６−ジメチル−２−ピリジルより選択され；
Ｒ2は水素、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、５−シアノ−３−ピリジル、ピリミジン−５−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−ピリジル、５−メチルスルホニル−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、及び３−ピリジルより選択され；
ＹはＮ、ＣＨ及びＣＦより選択され；そして
Ｘ1及びＸ2は水素、クロロ及びフルオロより独立して選択される、
式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】
本発明はまた、式（Ｉｂ）
【化３】
2012508734.tif 000005
［式中、Ｒ1は１つのＲ’基で場合により置換される４−ピリジルより選択され；
Ｒ2は１つのＲ’基で場合により置換されるピリミジン−５−イルより選択され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４７】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1は２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル及び２−メチル−４−ピリジルより選択され；そして
Ｒ2はピリミジン−５−イルより選択される、
式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４８】
本発明はまた、式（Ｉｃ）
【化４】
2012508734.tif 000006
［式中、Ｒ1はフェニル、ピリジル、及びピリミジニルより選択され、ここで全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルで置換され；
Ｒ2はピリジル及びピリミジニルより選択され、ここで両方の基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４９】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1はフェニル、４−ピリジル、２−ピリジル、ピリミジン−４−イル、３−ピリジルより選択され、ここで全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基又はＳＯ2Ｃ1-6アルキルで置換され；
Ｒ2は３−ピリジル及びピリミジン−５−イルより選択され、ここで両方の基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される、
式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５０】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1は４−メトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−ピリジル、２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル、３−シアノ−４−メトキシ−フェニル、５−メトキシ−４，６−ジメチル−２−ピリジル、２，６−ジメチルピリミジン−４−イル、３−（シアノメチル）−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、及び３−シアノ−４−メトキシ−５−メチル−フェニルより選択され；そして
Ｒ2は５−シアノ−３−ピリジル及びピリミジン−５−イルより選択される、
式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５１】
本発明はまた、式（Ｉｄ）
【化５】
2012508734.tif 000007
［式中、Ｒ1はピリジル、ピリミジニル、及び（ピリミジン）フェニルより選択され、そして全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2はピリミジニル、フェニル、ピリジル、及びメトキシより選択され、ここでピリミジニル、フェニル、及びピリジル基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５２】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1は４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、及び３−ピリミジン−５−イルフェニルより選択され、そして全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2はピリミジン−５−イル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、及びメトキシより選択され、ここでピリミジン−５−イル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル基は場合によりそして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される、
式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５３】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1は２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−４−ピリジル、及び３−ピリミジン−５−イルフェニルより選択され；そして
Ｒ2はピリミジン−５−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−ピリジル、５−シアノ−３−ピリジル、及びメトキシより選択される、
式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５４】
本発明はまた、式（Ｉｅ）
【化６】
2012508734.tif 000008
［式中、Ｒ1は１〜３つのＲ’基で場合により置換されるピリジルであり；
Ｒ2はピリミジニル及びピリジルより選択され、ここで両方の基は１〜３つのＲ’基で場合により置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５５】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1は１〜３つのＲ’基で場合により置換される４−ピリジルであり；
Ｒ2はピリミジン−５−イル及び３−ピリジルより選択され、ここで両方の基は１〜３つのＲ’基で場合により置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
式Ｉｅの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５６】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1は２−メチル−４−ピリジル及び２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジルより選択され；そして
Ｒ2はピリミジン−５−イル、５−メチルスルホニル−３−ピリジル、５−シアノ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、及び３−ピリジルより選択される、
式Ｉｅの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５７】
本発明はまた、式（Ｉｆ）
【化７】
2012508734.tif 000009
［式中、Ｒ1はピリジル、（フェニル）フェニル、（ピリジル）フェニル、フェニル、ピラジニルフェニル、ピリミジニルフェニルより選択され、ここで全ての基は場合によりそして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2は水素、ピリジル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、ジフルオロメチル、メトキシ、ピリミジニル、及びトリフルオロメチルより選択され、ここでピリジル及びピリミジニル基は、場合によりそして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される］
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５８】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1はピリジル、（フェニル）フェニル、（ピリジル）フェニル、フェニル、ピラジニルフェニル、ピリミジニルフェニルより選択され、ここで全ての基は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2は水素、ピリジル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、ピリミジニル、及びトリフルオロメチルより選択され、ここでピリジル及びピリミジニルは、場合によりそして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される、
式Ｉｆの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５９】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1は４−ピリジル、３−（フェニル）フェニル、３−（２−ピリジル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、フェニル、３−ピラジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−５−イルフェニル、２−ピリジルより選択され、ここで全ての環は場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；
Ｒ2は水素、３−ピリジル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、ピリミジン−５−イル、及びトリフルオロメチルより選択され、ここで３−ピリジル及びピリミジン−５−イルは場合により、そして独立して１〜３つのＲ’基で置換され；そして
Ｒ’はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、及びシアノメチルより選択される、
式Ｉｆの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００６０】
さらに、本発明の一実施態様は、式中、
Ｒ1は２−（ジフルオロメチル）−４−ピリジル、２−（ジフルオロメチル）−６−メチル−４−ピリジル、２−シクロプロピル−４−ピリジル、３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）フェニル、３−（３−クロロフェニル）フェニル、３−（４−シアノ−２−ピリジル）フェニル、３−（４−メトキシ−２−ピリジル）フェニル、３−（５−シアノ−３−ピリジル）フェニル、３−（５−フルオロ−３−ピリジル）フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−フェニル、３−ピラジン−２−イルフェニル、３−ピリミジン−５−イルフェニル、４−ヒドロキシ−３−ピラジン−２−イル−フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル、４−メトキシ−３−ピリミジン−５−イル−フェニル、５−（ジフルオロメトキシ）−４，６−ジメチル−２−ピリジル、及び５−メトキシ−４，６−ジメチル−２−ピリジルより選択され；
Ｒ2は水素、５−フルオロ−３−ピリジル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、メトキシ、ピリミジン−５−イル、及びトリフルオロメチルより選択される、
式Ｉｆの化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００６１】
本発明はまた、遊離塩基としての、
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
（Ｒ）及び（Ｓ）  ４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン、
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
（Ｒ）及び（Ｓ）  ４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
【００６２】
４−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−４−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２’，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−４−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−（３−アミノ−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル；
５−（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソイ
ンドール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）ニコチノニトリル；
４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；及び
４−フルオロ−１−（３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
【００６３】
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン  トリフルオロ酢酸塩；
４−フルオロ−１−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
２−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）イソニコチノニトリル；
１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
（Ｒ）及び（Ｓ）  １−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル；
４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
２−（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル；
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−（ピリミジ
ン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−フルオロ−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イル）フェノール；
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；
３−（５−ジフルオロメトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３−（５’−フルオロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン；
５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル；
６−クロロ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン；並びに
６−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン、
から選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６４】
本発明の別の局面において、活性成分として治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容しうる添加剤、担体又は賦形剤と共に含む、医薬組成物が提供される。
【００６５】
本発明の別の局面において、薬剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００６６】
本発明の別の局面において、Ａβ関連病態を処置又は予防するための薬剤としての、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００６７】
本発明の別の局面において、Ａβ関連病態を処置又は予防するための薬剤としての、式（Ｉ）の化合物の使用が提供され、ここで該Ａβ関連病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である。
【００６８】
本発明の別の局面において、アルツハイマー病を処置又は予防するための薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００６９】
本発明の別の局面において、Ａβ関連病態を処置又は予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００７０】
本発明の別の局面において、Ａβ関連病態を処置又は予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用が提供され、該Ａβ関連病態が、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である。
【００７１】
本発明の別の局面において、アルツハイマー病を処置又は予防するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００７２】
本発明の別の局面において、ＢＡＣＥを式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＢＡＣＥの活性を阻害する方法が提供される。
【００７３】
本発明の別の局面において、哺乳動物においてＡβ関連病態を処置又は予防する方法であって、該患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
【００７４】
本発明の別の局面において、哺乳動物においてＡβ関連病態を処置又は予防する方法であって、該患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法が提供され、ここで該Ａβ関連病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である。
【００７５】
本発明の別の局面において、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病を処置又は予防する方法が提供される。
【００７６】
本発明の別の局面において、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病を処置又は予防する方法が提供され、ここで該哺乳動物はヒトである。
【００７７】
本発明の別の局面において、哺乳動物においてＡβ関連病態を処置又は予防する方法が提供され、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも１つの向知性薬（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、記憶増強剤（ｍｅｍｏｒｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む。
【００７８】
本発明の別の局面において、哺乳動物においてＡβ関連病態を処置又は予防する方法が提供され、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも１つの向知性薬、記憶増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該Ａβ関連病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である。
【００７９】
本発明の別の局面において、哺乳動物においてＡβ関連病態を処置又は予防する方法が提供され、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも１つの向知性薬、記憶増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該Ａβ関連病態はアルツハイマー病である。
【００８０】
本発明の別の局面において、哺乳動物においてＡβ関連病態を処置又は予防する方法が提供され、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも１つの向知性薬、記憶増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該哺乳動物はヒトである。
【００８１】
本発明は、本明細書で以前に定義された式（Ｉ）の化合物、さらにはその塩の使用に関する。医薬組成物における使用のための塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩が式（Ｉ）の化合物の製造において有用であるかもしれない。
【００８２】
本発明の化合物を薬剤として使用することができる。いくつかの実施態様において、本発明は、薬剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体又はインビボで加水分解可能な前駆体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連病態を処置又は予防するための薬剤としての使用のための、本明細書に記載される化合物を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連病態の処置又は予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解可能な前駆体の使用を提供する。いくつかのさらなる実施態様において、Ａβ関連病態としては、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症、例えば、限定されないが脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症が挙げられる。
【００８４】
いくつかの実施態様において、本発明は、ＢＡＣＥの活性を阻害する方法を提供し、該方法は、ＢＡＣＥを本発明の化合物と接触させることを含む。ＢＡＣＥは、主要なβ−セクレターゼ活性を示すと考えられ、そしてアミロイド−β−タンパク質（Ａβ）産生の律速段階であると見なされている。従って、本明細書において提供される化合物のような阻害剤によりＢＡＣＥを阻害することは、Ａβ及びその部分の沈着を阻害するために有用だろう。Ａβ及びその部分の沈着はアルツハイマー病のような疾患と関連付けられるので、ＢＡＣＥは、Ａβ関連病態、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症、例えば、限定されないが脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症の処置及び／又は予防としての薬物の開発のための重要な候補である。
【００８５】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連病態、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症、例えば、限定されないが脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症の処置のための方法を提供し、該方法は、哺乳動物（ヒトを含む）に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解可能な前駆体を投与することを含む。
【００８６】
いくつかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連病態、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症、例えば、限定されないが脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症の予防のための方法を提供し、該方法は、哺乳動物（ヒトを含む）に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解可能な前駆体を投与することを含む。
【００８７】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）に式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解可能な前駆体、並びに向知性薬及び／又は記憶増強剤を投与することにより、Ａβ関連病態、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症、例えば、限定されないが脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防する方法を提供する。
【００８８】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）に式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解可能な前駆体［ここで構成員は本明細書で提供される］、及びコリンエステラーゼ阻害剤又は抗炎症剤を投与することにより、Ａβ関連病態、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症、例えば、限定されないが脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、又は混合型血管性起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症を処置又は予防する方法を提供する。
【００８９】
いくつかの実施態様において、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）に本発明の化合物及び非定型抗精神病薬を投与することにより、Ａβ関連病態、例えばダウン症候群及びβ−アミロイド血管症、例えば、限定されないが脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、例えば、限定されないがＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性、若しくは混合型血管性起源及び変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺若しくは大脳皮質基底核変性症、又は本明細書に記載されるいずれかの他の疾患、障害若しくは状態を処置又は予防する方法を提供する。非定型抗精神病薬としては、限定されないが、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａという商品名で販売される）、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙという商品名で販売される）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌという商品名で販売される）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌという商品名で販売される）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌという商品名で販売される）、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎという商品名で販売される）及びオランザピン／フルオキセチン（Ｓｙｍｂｙａｘという商品名で販売される）が挙げられる。
【００９０】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物で処置される哺乳動物又はヒトは、本明細書に記載される疾患又は障害のような特定の疾患又は障害と診断されている。これらの場合、処置される哺乳動物又はヒトは、上記処置を必要としている。しかし診断は、前もって行われている必要はない。
【００９１】
本発明はまた、活性成分としての１つ又はそれ以上の本明細書における本発明の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は添加剤とともに含有する医薬組成物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本出願において記載される定義は、本出願全体を通して使用される用語を明確にすることを意図される。用語「本明細書において」は、本出願全体を意味する。
【００９３】
本発明における全ての化合物は、幾何又は立体異性体形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内に包含されるとおり、ｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体、Ｒ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、そのラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物を考慮に入れる。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在し得る。全てのこのような異性体、さらにはそれらの混合物が、本発明に含まれると意図される。本明細書において記載される化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形態又はラセミ形態で単離され得る。例えば、ラセミ形態の分割により、光学活性な出発物質からの合成により、又は光学活性試薬を使用する合成により、光学活性形態を製造する方法は当該分野で周知である。必要な場合、ラセミ物質の分離は、当該分野で公知の方法により達成され得る。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた本明細書に記載される化合物中に存在することができ、そして全てのこのような安定な異性体が本発明において考慮され得る。本発明の化合物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、そして異性体の混合物として、又は分離された異性体として単離され得る。特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されていなければ、構造の全てのキラルな異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ形態及び全ての幾何異性体形態が意図される。
【００９４】
置換基への結合が環中の２つの原子を接続する結合と交差して示されている場合、このような置換基は環上のいずれの原子に結合していてもよい。そのような置換基が所定の式の化合物の残りの部分にどの原子を介して結合するかを示すことなく置換基が列挙されている場合には、上記置換基は上記置換基中のどの原子を介して結合していてもよい。置換基、置換基の位置及び／又は変数の組み合わせは、上記組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００９５】
本出願において使用される用語「場合により置換される」は、置換が任意であり、従って指定された原子又は部分が非置換であることも可能であることを意味する。
【００９６】
本明細書で使用される、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有するか又は特定の数の炭素原子が示される場合は特定の数が意図される、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図される。例えば、「Ｃ0-6アルキル」は、０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。下付き文字が整数０（ゼロである場合、その下付き文字が参照する基は、その基が存在しないかもしれない、すなわち基の間に直接結合が存在することを示す。
【００９７】
本明細書で使用される、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を有するか又は特定の数の炭素原子が示される場合にその特定の数が意図される、脂肪族炭化水素基を含有する分枝鎖及び直鎖の両方のアルケン又はオレフィンを含むことを意図される。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニルを示す。アルケニルの例としては、限定されないが、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル及び４−ヘキセニルが挙げられる。
【００９８】
本明細書で使用され、または接尾辞若しくは接頭辞としても使用される「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を有するか又は特定の数の炭素原子が示される場合にはしに特定の数が意図される脂肪族炭化水素基を含有する、分枝鎖及び直鎖の両方のアルキニル又はオレフィンを含むように含むことを意図される。例としては、限定されないが、エチニル、ｌ−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル及びｌ−メチルペンタ−２−イニルが挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用される、「芳香族」とは、芳香族の特徴（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、かつ１４個までの炭素原子を含む１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有するヒドロカルボニル基を指す。さらに、「ヘテロ芳香族」は、炭素及び１つ又はそれ以上のヘテロ原子（例えば窒素、酸素又は硫黄）を含有し、芳香族の特徴（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基を指す。
【０１００】
本明細書で使用される、用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子で構成される芳香族環構造を指す。５、６、７及び８個の炭素原子を含有する環構造は、単環芳香族基、例えばフェニルだろう。８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個を含有する環構造は多環式、例えばナフチルだろう。芳香族環は、１つ又はそれ以上の環位置において上記のような置換基で置換され得る。用語「アリール」には、２個又はそれ以上の炭素が２つの隣接する環（これらの環は「縮合環」である）に共有され、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば他の環がシクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類及び／又はヘテロシクリルであり得る、２つ又はそれ以上の環を有する多環式環系も含まれる。多環式環の例としては、限定されないが、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン及び２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される、用語「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和環基を含むことを意図される。これらには縮合又は架橋多環式系も含まれ得る。好ましいシクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、そしてより好ましくは３、４、５、及び６個の炭素を環構造中に有する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような基を示す。
【０１０２】
本明細書で使用される、用語「シクロアルケニル」は、特定の数の炭素原子を有する不飽和環基を含むことを意図される。これらには縮合又は架橋多環式系が含まれ得る。好ましいシクロアルケニルは３〜１０個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、そしてより好ましくは３、４、５、及び６個の炭素を環構造中に有する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、又はシクロヘキセニルのような基を示す。
【０１０３】
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【０１０４】
「対イオン」は、小さな、負又は正に荷電した種、例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネート、アンモニウム、リチウムイオン及びナトリウムイオンなどを表すために使用される。
【０１０５】
本明細書で使用される、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「複素環」は、３〜２０個の原子を含有し、それらの原子のうち１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、飽和、不飽和又は部分的に不飽和の、単環式、二環式又は三環式の環（別の指示がない場合）を指し、これらは別に特定されていなければ炭素又は窒素で連結され得、ここで−ＣＨ2−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ；そしてここで別の記載がなければ、環窒素又は環硫黄原子は場合により酸化されてＮ−オキシド又はＳ−オキシドを形成し、又は環窒素は場合により第四級化され；ここで環−ＮＨはアセチル、ホルミル、メチル又はメシルで場合により置換され；そして環は１つ又はそれ以上のハロで場合により置換される。ヘテロシクリル中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣り合わないということが理解される。上記ヘテロシクリル基が二環式又は三環式である場合、これらの環の少なくとも１つが非芳香族複素環であるという条件で、これらの環の少なくとも１つは場合によりヘテロ芳香族又は芳香族環であってもよい。上記ヘテロシクリル基が単環式である場合、これは芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び２，５−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられる。
【０１０６】
本明細書で使用される、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素又は窒素のような少なくとも１つのヘテロ原子環員を有するヘテロ芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基は、単環式及び多環式（例えば、２、３又は４つの縮合した環）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、限定なしに、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザ−ベンゾオキサゾリル  インドリニル、イミダゾチアゾリルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は１〜２０個の炭素原子を有し、そしてさらなる実施態様において、３〜２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は３〜１４、４〜１４、３〜７、又は５〜６個の環形成原子を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は１〜４、１〜３、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は１個のヘテロ原子を有する。
【０１０７】
本明細書で使用される、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基（ｂｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）を有し、かつ１〜１２個の炭素原子を有するか又は特定の数の炭素原子が示される場合はその特定の数が意図される、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図される。例えば、「Ｃ0-6ハロアルキル」は、０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを示す。ハロアルキルの例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、１−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、３，４−ジフルオロブチルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される、句「保護基」は、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学転換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにアルデヒド及びケトンのそれぞれアセタール及びケタールが挙げられる。保護基化学の分野の総説がある（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３rd  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９）。
【０１０９】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる」は、正常な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症もなく、適切なベネフィット／リスク比に適合する、化合物、物質、組成物及び／又は投薬形態を指すために本明細書において使用される。
【０１１０】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸又は塩基の塩を生成することにより改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容しうる塩の例としては、限定されないが、塩基性残基（例えばアミン類）の鉱酸塩又は有機酸塩；酸性残基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容しうる塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような非毒性塩には、塩酸のような無機酸から誘導された塩が含まれる。
【０１１１】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から化学的方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の酸又は塩基形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と水中又は有機溶媒中、又はこれら二つの混合物中で反応させることにより製造することができ；一般的には、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が使用される。
【０１１２】
本明細書で使用される「互変異性体」は、水素原子の移動により生じる、平衡状態で存在する他の構造異性体を意味する。例えば、生じる化合物がケトンと不飽和アルコールの両方の特性を有するケト−エノール互変異性。
【０１１３】
本明細書で使用される「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離、及び有効な治療剤への製剤化に耐えるほど十分に丈夫な化合物を示すことを意味する。
【０１１４】
本発明の化合物には、水和物及び溶媒和物がさらに含まれる。
【０１１５】
本発明はさらに、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体で」又は「放射標識（された）」化合物は、１つ又はそれ以上の原子が、典型的に天然で見られる（すなわち天然に存在する）原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられるか置換される本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種としては、限定されないが、2Ｈ（重水素に対してＤとも書かれる）、3Ｈ（トリチウムに対してＴとも書かれる）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識及び競合アッセイのためには、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、又は35Ｓ（ｏｒ）が一般的に最も有用である。
放射線画像化（ｒａｄｉｏ−ｉｍａｇｉｎｇ）用途には、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒが一般的に最も有用である。
【０１１６】
「放射標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれている化合物であるということが理解される。いくつかの実施態様において、放射性核種は3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ及び82Ｂｒからなる群より選択される。
【０１１７】
疑念を避けるために、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の範囲内にある化合物のいずれか１つに関する。
【０１１８】
当然のことながら、本明細書全体にわたって、本発明の化合物中の環上の置換基の数及び性質は、立体的に望ましくない組み合わせを回避するように選択される。
【０１１９】
本明細書において定義される抗認知症処置は、単独治療として適用されてもよいし、本発明の化合物に加えて従来の化学療法を含んでもよい。このような化学療法には、以下の薬剤の分類の１つ又はそれ以上が含まれ得る：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、向知性薬及び／若しくは記憶増強剤又は非定型抗精神病薬。
【０１２０】
このような共同（ｃｏｎｊｏｉｎｔ）処置は、処置の個々の成分の同時、連続的又は別々の投薬により達成され得る。このような組み合わせ製品は本発明の化合物を使用する。
【０１２１】
さらなる従来の化学療法には、以下の薬剤の分類の１つ又はそれ以上が含まれ得る：
（ｉ）抗うつ薬、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン  デュロキセチン、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン（ｔｈｉｏｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物。
【０１２２】
（ｉｉ）例えばクエチアピン並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む、非定型抗精神病薬。
【０１２３】
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル（ｂｅｎｚｉｓｏｘｉｄｉｌ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（ｄｅｂｅｎｚａｐｉｎｅ）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフロペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む抗精神病薬。
【０１２４】
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む抗不安薬。
【０１２５】
（ｖ）例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｏｇｉｎｅ）、ガバペンチン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む抗痙攣薬。
【０１２６】
（ｖｉ）例えばドネペジル、メマンチン、タクリン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むアルツハイマー病治療薬。
【０１２７】
（ｖｉｉ）例えばデプレニル、Ｌ−ドパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むパーキンソン病治療薬。
【０１２８】
（ｖｉｉｉ）例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（ｚｏｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む片頭痛治療薬。
【０１２９】
（ｉｘ）例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン（ｃｒｏｂｅｎｅｔｉｎｅ）、デスモテプラーゼ（ｄｅｓｍｏｔｅｐｌａｓｅ）、レピノタン（ｒｅｐｉｎｏｔａｎ）、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む脳卒中治療薬。
【０１３０】
（ｘ）例えばダリフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、ファルボキサート（ｆａｌｖｏｘａｔｅ）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む尿失禁治療薬。
【０１３１】
（ｘｉ）例えば  ガバペンチン、リドダーム、プレガブリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む神経障害性疼痛治療薬。
【０１３２】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物。
【０１３３】
（ｘｉｉｉ）例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、デキスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む不眠症治療薬。
【０１３４】
（ｘｉｖ）例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む気分安定薬。
【０１３５】
このような組み合わせ製品は、本明細書に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、並びに認可された投薬量範囲及び／又は参照刊行物に記載される投薬量内の他の薬学的に活性な化合物（単数又は複数）を使用する。
【０１３６】
本発明の化合物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、ガス注入、舌下、筋内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内（ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉａｌｌｙ）、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内及び関節内注射により投与され得る。
【０１３７】
投薬量は、個々のレジメン及び投薬量レベルを特定の患者に最も適するように決定する場合に、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、並びに主治医により通常考慮される他の因子に依存する。
【０１３８】
認知症の治療における使用のための本発明の化合物の有効量は、温血動物（特にヒト）において認知症の症状を症候的に軽減するため、認知症の進行を遅らせるため、又は認知症の症状を有する患者において悪化する危険性を低減するために十分な量である。
【０１３９】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、本明細書において言及される１つ又はそれ以上の疾患状態を処置する際に価値のある１つ又はそれ以上の薬物を含有しても、これらと共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）（同時に又は連続して）されてもよい。
【０１４０】
本発明の化合物の塩は、好ましくは生理学的に十分許容されるものであり、かつ非毒性である。塩の多くの例が当業者に公知である。全てのこのような塩は本発明の範囲内であり、そして化合物への言及はその化合物の塩形態を含む。
【０１４１】
化合物がアミン官能基を含む場合、これらは例えばアルキル化剤との反応により当業者に周知の方法にしたがって第四級アンモニウム塩を形成し得る。このような第四級アンモニウム化合物は本発明の範囲内である。
【０１４２】
アミン官能基を含有する化合物はＮ−オキシドも形成し得る。アミン官能基を含有する化合物に対する本明細書における言及はＮ−オキシドも含む。
【０１４３】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有する場合、１つ又は１つより多くの窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミン又は窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０１４４】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを酸化剤、例えば過酸化水素又は過酸（例えばペルオキシカルボン酸）で処置することにより形成することができ、例えばＪｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、頁を参照のこと。より詳細には、Ｎ−オキシドはＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９−５１４）の手順により製造することができ、ここではアミン化合物をｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で反応させる。
【０１４５】
化合物がキラル中心を含有する場合、鏡像異性体、エピマー及びジアステレオマーのような全ての個々の光学形態、さらにはその化合物のラセミ混合物が本発明の範囲内である。
【０１４６】
投与される化合物の量は、処置される患者によって変わり、１日あたり約１００ｎｇ／体重ｋｇ〜１００ｍｇ／体重ｋｇで変動し、そして好ましくは１日あたり１０ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。例えば、投薬量は、本開示及び当該分野における知見から当業者により容易に確認され得る。従って、当業者は、本発明の組成物及び本発明の方法において投与される組成物中の化合物の量及び最適な添加剤、ビヒクル及び／又は担体を容易に決定することができる。
【０１４７】
本発明の別の局面において、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は薬剤として、例えばＡβ関連病態を処置又は予防するために使用することができる。
【０１４８】
本発明の別の局面において、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、Ａβ関連病態を処置又は予防するための薬剤の製造のために使用することができる。
【０１４９】
本発明の別の局面において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要としている被験体、例えば哺乳動物又はヒトに投与することを含む、Ａβ関連病態の処置のための方法が提供される。
【０１５０】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、それによる、Ａβ関連病態、例えば限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害に関連する疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は外傷性脳損傷及び大脳皮質基底核変性症の処置の方法を提供する。
【０１５１】
本発明の別の局面において、活性成分として治療有効量の式Ｉの化合物を、薬学的に許容しうる添加剤、担体又は賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１５２】
本発明の別の局面において、哺乳動物、例えばヒトにおいてＡβ関連病態を処置又は予防する方法が提供され、この方法は、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物、及び少なくとも１つの向知性薬、記憶増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含み、ここで該Ａβ関連病態はアルツハイマー病である。
【０１５３】
本明細書で定義されるＡβ関連病態の処置は、単独治療として適用されてもよいし、本発明の化合物に加えて、本明細書で言及される疾患状態の１つ又はそれ以上を処置する際に価値のある治療との共同処置を含んでいてもよい。このような治療には、以下の分類の薬剤のうち１つ又はそれ以上が含まれ得る：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症薬、向知性薬及び／又は記憶増強剤又は非定型抗精神病薬。向知性薬、記憶増強剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定されないが、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ又はＲａｚａｄｙｎｅ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）及びメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ、Ａｘｕｒａ又はＥｂｉｘａ）が挙げられる。非定型抗精神病薬としては、限定されないが、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａという商品名で販売される）、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙという商品名で販売される）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌという商品名で販売される）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌという商品名で販売される）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌという商品名で販売される）、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎという商品名で販売される）及びオランザピン／フルオキセチン（Ｓｙｍｂｙａｘという商品名で販売される）が挙げられる。
【０１５４】
このような共同処置は、処置の個々の構成成分の同時、連続的又は別々の投薬により達成され得る。このような組み合わせ製品は本発明の化合物を使用する。
【０１５５】
さらなる従来の治療には、以下の分類の薬剤のうち１つ又はそれ以上が含まれ得る：
（ｉ）抗うつ薬、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン  デュロキセチン、エルザソナン、エシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物。
【０１５６】
（ｉｉ）例えばクエチアピン並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む、非定型抗精神病薬。
【０１５７】
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフロペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む抗精神病薬。
【０１５８】
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む抗不安薬。
【０１５９】
（ｖ）例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｏｇｉｎｅ）、ガバペンチン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む抗痙攣薬。
【０１６０】
（ｖｉ）例えばドネペジル、メマンチン、タクリン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むアルツハイマー病治療薬。
【０１６１】
（ｖｉｉ）例えばデプレニル、Ｌ−ドパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＴａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含むパーキンソン病治療薬。
【０１６２】
（ｖｉｉｉ）例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む片頭痛治療薬。
【０１６３】
（ｉｘ）例えばアブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む脳卒中治療薬。
【０１６４】
（ｘ）例えばダリフェナシン（ｄａｒａｆｅｎａｃｉｎ）、ファルボキサート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む尿失禁治療薬。
【０１６５】
（ｘｉ）例えばガバペンチン、リドダーム、プレガブリン並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む神経障害性疼痛治療薬。
【０１６６】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物。
【０１６７】
（ｘｉｉｉ）例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む不眠症治療薬。
【０１６８】
（ｘｉｖ）例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにその等価物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む気分安定薬。
【０１６９】
このような組み合わせ製品は、本明細書に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、並びに認可された投薬量範囲及び／又は参照刊行物に記載される投薬量内の他の薬学的に活性な化合物（単数又は複数）を使用する。
【０１７０】
製造方法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩として製造する方法に関する。このような方法の以下の記載全体を通して、当然のことながら、必要に応じて、適切な保護基が、有機合成の分野の当業者に容易に理解されるやり方で種々の反応物及び中間体に加えられ、そしてその後除去される。このような保護基を使用するための従来の手順、さらには適切な保護基の例は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ  ＷｕｔｚによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９に記載される。当然のことながら、反応混合物の加熱のためにマイクロ波を代わりに使用することができる。
【０１７１】
本発明の別の局面は、式中、Ｒ13及びＲ14は上記の式（Ｉ）においてＡ又はＢに関して定義されたとおりであり、ＲCは上記の式（Ｉ）でＣに関して定義されたとおりであり、そしてＲ1は、別の指定がなければ、式（Ｉ）で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供する。上記方法は：
（ｉ）  対応する式（Ｖ）の化合物の形成：
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）［式中、Ｇはそれぞれ水素又はハロゲンのいずれかである］の化合物の例えばメタル化反応又はハロゲン金属交換により、式（ＩＩＩ）［式中、Ｌはハロゲンのようなリガンドであり、そしてｎは０〜６の間である］の中間体を得ることにより、スキーム１に示されるように得られ得る。中間体（ＩＩＩ）を単離せず、さらに式（ＩＶ）［式中、ＬＧはＮ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）若しくはハロゲン又はＲ．Ｋ．Ｄｉｅｔｅｒ、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５（１９９９）  ４１７７−４２３６）に記載されるような別の適切な脱離基のいずれかである］の化合物と反応させる。
【０１７２】
【化８】
2012508734.tif 000010
【０１７３】
この反応は、式（ＩＩ）［式中、Ｇはハロゲン（例えばヨウ素又は臭素）である］の化合物を適切なメタル化試薬、例えばリチウム試薬（例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムテトラメチルピペリジン）又はＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（例えば臭化イソプロピルマグネシウム）又は金属（例えばマグネシウム、亜鉛又はマンガン）を用いて、当該分野で公知の標準的な方法により処理することにより行われ得る。場合により、形成された式（ＩＩＩ）の中間体を、さらに金属塩又は金属錯体（例えばシアン化銅ジ（リチウムブロミド））を用いて金属交換することにより式（ＩＩＩ）の新しい中間体を得、次いでこの式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）［式中、ＬＧはハロゲン（例えば塩素）又はＮ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）のような脱離基を表す］の化合物で処理し得る。場合により、この変換は、Ｒ．Ｋ．Ｄｉｅｔｅｒ、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５（１９９９）４１７７−４２３６）による参考文献に記載されるように、パラジウム塩又は錯体のような遷移金属触媒の影響下で行われ得る。この反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で−１０５℃と室温の間の温度にて行われ得る。
【０１７４】
（ｉｉ）  対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物の形成：
【化９】
2012508734.tif 000011
【０１７５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）（スキーム２）［式中Ｒ15はアルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）である］の化合物と反応させることにより得られ得る。この反応は、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ16はアルキル（例えばエチル又はイソプロピル）である］の適切なルイス酸の存在下で行われる。この反応は、適切な溶媒（例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中で室温と還流温度の間の温度にて行われる。化合物（ＶＩ）は、鏡像異性的に純粋な化合物（ＶＩＩ）を得るために純粋な鏡像異性体として使用され得る。
【０１７６】
（ｉｉｉ）  式（Ｘ）の対応する化合物の形成
【化１０】
2012508734.tif 000012
【０１７７】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム３に示されるように、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）［式中Ｍは金属（例えばリチウム、亜鉛又はマグネシウム）であり、Ｌはリガンド（例えばハロゲン）であり、そしてｎは０〜２の間であり、そしてＲ14は上で定義されたとおりである］の適切な有機金属試薬で処理し、続いて塩酸のような適切な酸で処理することにより製造され得る。この反応は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、−１０５℃と室温との間の温度にて行われ得る。式（ＩＸ）の有機金属試薬は、Ｊｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載される公知の方法により、対応するＬＧ−Ｒ14［式中、ＬＧはハロゲン（例えばヨージド、ブロミド又はクロリド）のような脱離基を表す］から生成され得る。鏡像異性的に純粋であるか又は富化された化合物（ＶＩＩＩ）をこの反応において使用する場合、鏡像異性的に純粋であるか又は鏡像異性的に富化された化合物（Ｘ）が得られ得る。
【０１７８】
（ｉｖ）  対応する式（Ｉ）の化合物の形成：
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）［式中、ＬＧはハロゲン（例えば塩素、臭素又はヨウ素）又はアルキル−、アリール−若しくはハロアルキル−スルホネート（例えばトリフレート）のような脱離基を表す］の化合物から始めて、上記化合物（Ｘａ）を式（ＸＩ）［式中、ＲCは上で定義されたとおりであり、そしてＴはボロン酸又はボロン酸エステル又はスタンナンを表す］の化合物と、例えばＦ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ及びＰ．Ｊ．ＳｔａｎｇによるＭｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９９８に記載されるような遷移金属触媒の影響下で反応させることにより得られ得る（スキーム４）。式（ＸＩ）の化合物は、対応するＬＧ−ＲC［式中ＬＧは脱離基、例えばハロゲン（例えばヨージド、ブロミド又は塩素）を表す]から、例えばＪｅｒｒｙ  ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されるような公知の方法により生成され得る
【０１７９】
【化１１】
2012508734.tif 000013
【０１８０】
この反応は、式（Ｘａ）の化合物を、式Ｔ−ＲCの適切なアリール若しくはヘテロアリールボロン酸若しくはボロン酸エステル若しくはスタンナンとカップリングさせることにより行われ得る。この反応はまた、適切な金属触媒、例えばパラジウム触媒、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド、パラジウム（ＩＩ）アセテート又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を使用して行われ得る。場合により、適切なリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル。適切な塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、若しくは水酸化ナトリウムを反応で使用し得る。上記反応は、＋２０℃〜＋１６０℃の間の温度範囲で、適切な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物中にて行われ得る。鏡像異性的に純粋であるか又は富化された化合物（Ｘａ）がこの反応において使用される場合、鏡像異性的に純粋であるか又は鏡像異性的に富化された化合物（Ｉ）が得られ得る。
【０１８１】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩ）の化合物は市販されているか、又はこれらは文献において公知であるか、又はこれらは当該分野で公知の標準的な方法により製造される。
【０１８２】
一般的方法
使用された全ての溶媒は分析用等級であり、通常は市販の無水溶媒を反応に使用した。
【０１８３】
使用された出発物質は販売業者から入手可能であったか、又は文献の手順にしたがって製造した。
【０１８４】
２４５０ＭＨｚでの連続的な照射を生じるＣｒｅａｔｏｒ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒシングルモードマイクロ波キャビティでマイクロ波加熱を行った。
【０１８５】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、示された重水素化溶媒中で４００ＭＨｚにて記録し、そして別の記載がなければ、Ｚ−グラジエントを用いる３ｍｍフローインジェクションＳＥＩ  1Ｈ／Ｄ−13Ｃプローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  ａｖ４００  ＮＭＲ分光計を使用して、サンプル注入にＢＥＳＴ  ２１５リキッドハンドラーを使用するか、又はＺ−グラジエントを用いる４核（ｎｕｃｌｅｕｓ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００  ＮＭＲ分光計を使用してスペクトルを得た。５００ＭＨｚスペクトルを、Ｚグラジエントを用いる５ｍｍＴＸＩプローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＮＭＲ分光計を使用して、1Ｈについて５００ＭＨｚで、13Ｃについて１２５ＭＨｚで、15Ｎについては５０ＭＨｚ操作して記録した。６００ＭＨｚスペクトルを、Ｚグラジエントを用いる５ｍｍ  ＴＸＩプローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ６００ＮＭＲ分光計を使用して、1Ｈについて６００ＭＨｚで、13Ｃについて１５０ＭＨｚで、そして15Ｎについて６０ＭＨｚで操作して記録した。化学シフトはＴＭＳからの低磁場及び高磁場をｐｐｍで示す。共鳴多重度をシングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、マルチプレット、及びブロードについてそれぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒと示す。ＮＭＲスペクトルが複雑な場合；特徴的なシグナルのみを報告する。
【０１８６】
ＬＣ−ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｃ８−カラム（３．５μｍ、１００ｍｍｘ３．０ｍｍｎ内寸）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳで記録した。移動相系は、Ａ：水／アセトニトリル（９５：５）中１０ｍＭ酢酸アンモニウム及びＢ：アセトニトリルから成るものであった。４〜５分で０％から１００％のＢを流す線形グラジエントを１．０ｍＬ／分の流量で適用した。質量分析計はポジティブ及びネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、そして質量分析計は典型的にｍ／ｚ１００−７００の間を走査した。代替のＬＣ−ＭＳ  ＨＰＬＣ条件は以下のとおりであった：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ２ｍｍ  ＩＤ  Ｘ  ５０ｍｍ、流量：１．４ｍＬ／分、グラジエント：３分かけて９５％Ａ〜９０％Ｂ、傾斜を１分維持して９５％Ａに１分かけて落とし、そして１分保持する。ここでＡ＝０．１％ギ酸を含有する水中２％アセトニトリル及びＢ＝０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル中２％水。ＵＶ−ＤＡＤ  ２１０−４００ｎｍ。又はＬＣ−ＭＳ分析を、Ｗａｔｅｒｓサンプルマネージャ２７７７Ｃ、Ｗａｔｅｒｓ  １５２５μバイナリポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  １５００カラムオーブン、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ一連四重極質量分析計、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ２９９６ダイオードアレイ検出器及びＳｅｄｅｘ８５  ＥＬＳ検出器からなるＬＣ−ＭＳで行った。質量分析計は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源を含めて構成されており、これはさらに大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）デバイスを備えていた。質量分析計はポジティブモードで走査し、ＡＰＣＩモードとＡＰＰＩモードとを切り替えた。質量範囲をｍ／ｚ１２０−８００に設定し、０．３秒の走査時間を使用した。ＡＰＰＩ反射電極及びＡＰＣＩコロナ電極（ｃｏｒｏｎａ）を０．８６ｋＶ及び０．８０μＡにそれぞれ設定した。さらに、脱溶媒和温度（３００℃）、脱溶媒和ガス（４００Ｌ／Ｈｒ）及びコーンガス（５Ｌ／Ｈｒ）はＡＰＣＩモード及びＡＰＰＩモードの両方について一定であった。ＧｅｍｉｎｉカラムＣ１８、３．０ｍｍ×５０ｍｍ、３μｍ、（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して１ｍｌ／分の流量で分離を行った。１００％Ａ（Ａ：５％メタノール中１０ｍＭ酢酸アンモニウム）から開始して１００％Ｂ（メタノール）で終了する線形グラジエントを使用した。カラムオーブン温度を４０℃に設定した。
【０１８７】
質量スペクトル（ＭＳ）を大気圧化学（ＡＰＣＩ又はＣＩ）イオン化又はエレクトロスプレー（＋ＥＳＩ）イオン化を用いる自動化システムを使用して行った。一般的に、親質量が観察されるスペクトルのみを報告する。同位体分裂が多重質量スペクトルピークを生じる分子（例えば塩素が存在する場合）については、最小質量の主要なイオンを報告する。
【０１８８】
ＵＰＬＣＭＳ分析を、Ａｃｑｕｉｔｙオートサンプラー、Ａｃｑｕｉｔｙサンプルオーガナイザー、Ａｃｑｕｉｔｙカラムマネージャ、Ａｃｑｕｉｔｙバイナリソルベントマネージャ、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ検出器及びＷａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器からなるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで行った。
【０１８９】
質量分析計は、ポジティブ及びネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。キャピラリー電圧を３．０ｋＶ、そしてコーン電圧を３０Ｖにそれぞれ設定した。質量分析計をｍ／ｚ１００〜６００の間で０．１０５秒の走査時間で走査した。ダイオードアレイ検出器は２００〜４００ｎｍを走査した。カラムマネージャの温度を６０℃に設定した。０．５ｍｌ／分の流量で流してＡｃｑｕｉｔｙカラム、ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８  １．７μＭにて分離を行った。１００％Ａ（Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ）で開始して１．３分後に１００％Ｂ（Ｂ：ＣＨ3ＣＮ）、次いで１００％Ｂを０．６分で終了する線形グラジエントを適用した。
【０１９０】
Ａｃｑｕｉｔｙカラム、ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８  １．７μＭ。線形グラジエント、流量０．５ｍｌ／分。
１．３分で０〜１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）、次いで１００％Ｂを０．６分間。ＥＳｐｏｓ／ＥＳｎｅｇ、ｍ／ｚ  １００−６００。Ａ（Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ）
Ａｃｑｕｉｔｙカラム、ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、Ｃ１８  １．７μＭ。線形グラジエント、流量０．５ｍｌ／分、２．５分で０〜１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）、次いで３．８分まで１００％Ｂ。ＥＳ＋／ＥＳ−、ｍ／ｚ  １００−６００。
Ａ（Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ）
【０１９１】
ＧＣ−ＭＳ分析を、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ  ＣＰ−Ｓｉｌ  ５ＣＢカラム（２５ｍｘ０．２５ｍｍ（内寸）  ｄｆ＝０．２５））を備え、化学イオン化（ＣＩ）モードで操作するＡｇｉｌｅｎｔ  ５９７３質量選択的検出器に連結したＡｇｉｌｅｎｔ  ６８９０Ｎ  ＧＣで行い、ＭＳをｍ／ｚ５０−５００の間で走査した。
【０１９２】
精密質量分析を、ＱＴＯＦ  ｍｉｃｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。質量分析計はエレクトロスプレーイオン源を備えており、２つのプローブ、サンプルプローブ及びロック質量（ｌｏｃｋ  ｍａｓｓ）プローブをそれぞれ使用した。ロック質量溶液はロイシンエンケファリン（ＭｉｌｌｉＱ水中０．５ｎｇ／μＬ）であり、流量０．１ｍＬ／分で注入した。参照走査周波数を５．５秒に設定した。分析前に、質量分析計をポジティブモードで９０〜１０００Ｄａの間でギ酸ナトリウムの溶液を使用して較正した。質量分析計はセントロイド（ｃｅｎｔｒｏｉｄ）モードでｍ／ｚ１００〜１０００の間を走査時間１．０秒で走査した。キャピラリー電圧を３．３ｋＶに設定し、そしてＥＳコーン電圧を２８Ｖに設定した。イオン源温度及び脱溶媒和温度をそれぞれ１１０℃及び３５０℃に設定した。衝突エネルギーを６．０Ｖに設定した。ＱＴＯＦ  ｍｉｃｒｏにＬＣ（ＨＰ１１００  Ａｇｉｌｅｎｔ、脱気装置、バイナリポンプ、ＡＬＳ及びカラムコンパートメント）を備え付けた。使用したカラムはＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、３ｕであり、流速１．０ｍＬ／分で流した。線形グラジエントを、１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム）で開始して４分後に１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル）で終了させて適用した。カラムオーブン温度を４０℃に設定した。イオン源前でフローを１：４に分離した。サンプル３μＬをカラムに注入した。
【０１９３】
ＨＰＬＣアッセイを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｃ8カラム（３．０ｘ１００ｍｍ、３．５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズシステムを使用して行った。カラム温度を４０℃、そして流量を１．０ｍＬ／分に設定した。ダイオードアレイ検出器を２００〜３００ｎｍで走査した。４分で０％から１００％のＢの線形グラジエントを適用した。移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル（９５：５）、移動相Ｂ：アセトニトリル。
【０１９４】
分取ＨＰＬＣダイオードアレイ検出器を用いてＷａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ8カラム（１９ｘ３００ｍｍ、７μｍ）を使用するＷａｔｅｒｓ自動精製ＨＰＬＣ−ＵＶシステで行い、移動相Ｂの線形グラジエントを適用した。移動相Ａ：水中０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル（９５：５）及び移動相Ｂ：アセトニトリル。流量：２０ｍＬ／分。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭｅｒｃｋ  ＴＬＣプレート（Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ254）で行い、そしてスポットをＵＶで可視化した。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用して、又はＲｅｄｉＳｅｐTM順相フラッシュカラムを使用するＣｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）ＣｏｍｐａｎｉｏｎTMシステムを使用して行った。
【０１９５】
相分離は、場合によりＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フェーズセパレーター（ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒ）で行った。
【０１９６】
室温は２０〜２５℃を指す。
【０１９７】
溶媒混合物組成は、体積パーセント又は体積比で示される。
【０１９８】
用語及び略語：
ａｔｍ：        大気圧；
Ｂｏｃ：        ｔ−ブトキシカルボニル；
Ｃｂｚ：        ベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭ：        ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：    ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：        Ｎ；Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：      ジメチルスルホキシド；
Ｅｔ2Ｏ：        ジエチルエーテル；
ＥｔｏＡｃ：    酢酸エチル；
ｈ：            時間；
ＨＰＬＣ：      高速液体クロマトグラフィー；
ｍｉｎ：        分；
ＭｅＯＨ：      メタノール；
ＮＭＲ：        核磁気共鳴；
ｐｓｉ：        ポンド／平方インチ；
ＴＦＡ：        トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：        テトラヒドロフラン；
ＡＣＮ：        アセトニトリル．
ｒ．ｔ．        室温
ｓａｔ          飽和
ａｑ            水性
【０１９９】
化合物はＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  ＭｅｄＣｈｅｍ  ＥＬＮ  ｖ２．１  ｏｒ  ＡＣＤ／Ｎａｍｅ、バージョン９．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）、Ｔｏｒｏｎｔｏ  ＯＮ、Ｃａｎａｄａ、ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ、２００４製ソフトウエア）を使用して命名された。
【実施例】
【０２００】
以下は本発明の化合物の多数の非限定的な実施例である。
【０２０１】
実施例１ｉ
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド
【化１２】
2012508734.tif 000014
５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（５．２ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮乾固させて表題化合物を定量的収率で得、これを次の工程でそのまま使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．２２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７１４（ｄｄ、１Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  −１１０．５５
【０２０２】
実施例２ｉ
２−メトキシ−イソニコチノイルクロリド
【化１３】
2012508734.tif 000015
塩化チオニル（３０．０ｍＬ、０．３９ｍｏｌ）を、２−メトキシ−イソニコチン酸（１５．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。この混合物を８０℃で窒素下にて３時間加熱し、室温まで冷却してろ過した。ろ液を真空濃縮して表題化合物７．７ｇを得た（収率４６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．３６（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。
【０２０３】
実施例３ｉ
２−（３−ブロモベンゾイル）−６−フルオロベンゾニトリル
【化１４】
2012508734.tif 000016
シアン化銅（Ｉ）（４．７０ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（２．６３ｍＬ、１０５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を、ヨウ化（２−シアノ−３−フルオロフェニル）亜鉛（ＩＩ）（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に−７８℃でアルゴン雰囲気下にて加えた。この混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。３−ブロモベンゾイルクロリド（６．９４ｍＬ、５２．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物をｒ．ｔ．で４ｈ撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和水溶液）を加え、続いて水（５０ｍＬ）を加えた。ＴＨＦを真空で除去して水性残留物を水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ別し、そしてろ液を分液漏斗に加えた。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでＤＣＭで溶出して精製し、表題化合物（１３．３７ｇ、収率８８％）を得た：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３０４、３０６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
実施例４ｉ
２−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイル）−６−フルオロ−ベンゾニトリル
【化１５】
2012508734.tif 000017
２−シアノ−３−フルオロフェニル亜鉛（８０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。次いで３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、そして反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、そして生じた混合物を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７．９０ｇ、収率６１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．０７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  −９７．１６、−１０３．６３．
【０２０５】
実施例５ｉ
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−６−フルオロ−ベンゾニトリル
【化１６】
2012508734.tif 000018
表題化合物を実施例４ｉについて記載されるように５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１１．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）から開始して収率６１％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）．19Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  −１０４．２４、−１１１．４３．
【０２０６】
実施例６ｉ
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化１７】
2012508734.tif 000019
表題化合物を、ヨウ化３−フルオロ−２−シアノ亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、８８．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−イソニコチノイルクロリド（７．７ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）から開始して実施例４ｉについて記載されるように収率７３％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  −１０３．４６。
【０２０７】
実施例７ｉ
Ｎ−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１８】
2012508734.tif 000020
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した２−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイル）−６−フルオロ−ベンゾニトリル（７．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、チタン（ＩＶ）エトキシド（１２．７ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に室温で加えた。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．５７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を還流温度で２２ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてメタノール（１２０ｍＬ）を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（１２ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を硫酸ナトリウムのパッドに通してろ過し、そして固形物を酢酸エチルで十分に洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチルのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物５．７ｇ（収率５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  −９９．６５、−１００．１８、−１０４．５５、−１０５．１７；ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ  ４２４．９４、４２６．９５  ［Ｍ＋１］+
【０２０８】
実施例８ｉ
Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１９】
2012508734.tif 000021
表題化合物を、２−（３−ブロモベンゾイル）−６−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）から開始して実施例７ｉについて記載されるように収率７８％で合成した：
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０７、４０９  ［Ｍ＋１］+。
【０２０９】
実施例９ｉ
Ｎ−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２０】
2012508734.tif 000022
表題化合物を、２−（５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル）−６−フルオロ−ベンゾニトリル（７．９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）から開始して実施例７ｉについて記載されるように収率５９％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．０６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  −１０３．４４、−１０５．５３、−１１２．２９、−１１３．７６；  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２５．００、４２７．０２  ［Ｍ＋１］+
【０２１０】
実施例１０ｉ
Ｎ−（（２−シアノ−３−フルオロフェニル）（２−メトキシピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２１】
2012508734.tif 000023
表題化合物を、２−フルオロ−６−（２−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ベンゾニトリル（８．２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）から開始して実施例７ｉについて記載されるように収率４９％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）．
19Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  −１０５．０２、−１０５．３６；  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６０．０８  ［Ｍ＋１］+
【０２１１】
実施例１１ｉ
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化２２】
2012508734.tif 000024
４−ヨードピリジン（０．５３０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．６Ｍ、２．９４ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中混合物に−１００℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。ＴＨＦ（７．５０ｍＬ）中のＮ−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を−１００℃で３０分間撹拌した。冷却浴を外して、混合物を室温で２ｈ撹拌した。水を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）に溶解し、次いで塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ、２．３５１ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）とクロロホルムとの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空で濃縮した。ジクロロメタン中０〜１０％（メタノール中３．５Ｍアンモニア）のグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物０．０８８ｇ（収率９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋１］+。
【０２１２】
実施例１２ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化２３】
2012508734.tif 000025
表題化合物を、Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１１ｉについて記載されるように収率８８％で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８２、３８４  ［Ｍ＋１］+。
【０２１３】
実施例１３ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化２４】
2012508734.tif 000026
臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（６．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４０７ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃でアルゴン雰囲気下にて加えた。得られた混合物を撹拌し、そして一晩かけてｒ．ｔ．まで到達させ、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をフェーズセパレーター（Ｓｏｒｂｅｎｔ）に通し、そして濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔで２．５ｈ撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、そしてシリカゲルカラムでＤＣＭ中０〜５％の［ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ3］で溶出して精製し、表題化合物０．３９ｇ（収率９５％）を得た：  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１１、４１３  ［Ｍ＋１］+。
【０２１４】
実施例１４ｉ
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化２５】
2012508734.tif 000027
ｎ−ブチルリチウム（０．１３６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に−７８℃でアルゴン雰囲気下にてゆっくりと加えた。反応混合物を４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮ−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られた反応混合物を−７８℃で１ｈ撹拌し、次いで室温に到達させた。水で反応をクエンチし、そして酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残留物をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、そして塩酸（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、０．３９３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を終夜撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）と酢酸エチル（ｘ３）との間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮した。ジクロロメタン中０〜１０％（メタノール中３．５Ｍアンモニア）のグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５９．４ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０１、４０３  ［Ｍ＋１］+。
【０２１５】
実施例１５ｉ
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化２６】
2012508734.tif 000028
表題化合物を、Ｎ−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−メチルピリジン（４４．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１４ｉについて記載されるように収率１５％で合成した。精製は分取ＨＰＬＣにより行った。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、２９８Ｋ）  δｐｐｍ  ８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、６．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１４、４１６  ［Ｍ＋１］+。
【０２１６】
実施例１６ｉ
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化２７】
2012508734.tif 000029
表題化合物を、Ｎ−（（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．９８０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６４６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１１ｉについて記載されるように収率９０％で合成した。１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2中３０％（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ3）のグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．６６（ｄ、１Ｈ）  ７．６６−７．５０（ｍ、５Ｈ）  ７．４１−７．３２（ｍ、２Ｈ）  ７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）  ６．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６８、４７０
［Ｍ＋１］+。
【０２１７】
実施例１７ｉ
４−メトキシ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【化２８】
2012508734.tif 000030
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２００６）、２９（１０）、２０４６−２０５０
２−ブロモ−４−メトキシピリジン（２．５０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（５．３２ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）及び臭化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（６．６５ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中混合物に−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、塩化トリ−ｎ−ブチルすず（３．９７ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を−７８℃で５分間撹拌した。この混合物を室温に到達させて撹拌を２ｈ続けた。反応混合物を真空濃縮した。残留物を水／ブラインとジクロロメタンとの間で分配した。有機相をセライト及びＮａ2ＳＯ4に通してろ過した。ろ液を真空濃縮して表題化合物を定量的収率で得、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１８】
実施例１８ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化２９】
2012508734.tif 000031
ｎ−ブチルリチウム（１．７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）を、ジエチルエーテル（２５．００ｍＬ）中の１，３−ジブロモベンゼン（０．５０４ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）に−７８℃でアルゴン下にて滴下した。得られた混合物を−７８℃で１ｈ撹拌した。さらにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１０．００ｍＬ）中のＮ−（（２−シアノ−３−フルオロフェニル）（２−メトキシピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、そして撹拌を１時間−７８℃で続けた。塩酸（２５．０４ｍＬ、１２．５２ｍｍｏｌ）（メタノール中０．５Ｍ）を加え、そして得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、そして真空濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（ｓａｔ．）と酢酸エチル（ｘ３）との間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮した。ジクロロメタン中０％〜５％（メタノール中３．５Ｍアンモニア）を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物０．８１２ｇ（収率４７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｔｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｄｄ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１２、４１４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
実施例１９ｉ
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化３０】
2012508734.tif 000032
表題化合物を、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１５９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＮ−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３００ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１１ｉについて記載されるように収率３５％で合成した；
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．５３−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６８、４７０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
実施例２０ｉ
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化３１】
2012508734.tif 000033
表題化合物を、４−ヨードピリジン（０．５３０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＮ−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．００ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１１ｉについて記載されるように収率３７％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
ｎ−ブチルリチウム（０．２５４ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に−７８℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。反応混合物を２５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＮ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２ｈ撹拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）を加え、そして温度を室温に到達させた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４７．１ｍｇ、１８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．６０（ｄ、１Ｈ）  ７．６７（ｄ、１Ｈ）  ７．５７（ｔｄ、１Ｈ）  ７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ）  ７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）  ７．４２−７．４５（ｍ、１Ｈ）  ７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ）  ６．９２（ｔ、１Ｈ）  ６．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３２、４３４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２２】
実施例２１ｉ
４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン
【化３２】
2012508734.tif 000034
２，４−ジブロモピリジン（３．００ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を水浴（約２０℃）中に置き、そして臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（３０．１ｍＬ、１５．０５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。反応混合物を２０℃で８０分間撹拌した。さらに臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（７．５２ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をさらに４０分間撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして溶媒を減圧でエバポレートした。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２．１２ｇ（８５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．２５（ｄ、１Ｈ）  ７．３３（ｄ、１Ｈ）  ７．２１（ｄｄ、１Ｈ）  １．９３−２．０６（ｍ、１Ｈ）  ０．９８−１．０８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ＋）  ｍ／ｚ  １９８、２００  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２３】
実施例２２ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化３３】
2012508734.tif 000035
アルゴン雰囲気にてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（０．７３１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、液体窒素−ペンタン浴中で外温を−１０５〜−１２０℃の間に冷却したフラスコ中のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に３分かけて滴下した。この溶液に、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（１２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を６分間かけて滴下した。この溶液を４分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解したＮ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を−１００℃より低い温度で４５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を−１００℃で加え、次いで塩化水素−メタノール溶液（０．７４５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を−９０℃で加えた。反応混合物を終夜（１７ｈ）撹拌したままにし、そして周囲温度に到達させた。溶媒をエバポレートし、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そしてエバポレートした。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１００ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２２、４２４  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２２４】
実施例２３ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化３４】
2012508734.tif 000036
ｎ−ブチルリチウム（０．３５９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン（１６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に−７８℃で窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間−７８℃で維持し、次いで室温に到達させた。水で反応をクエンチし、そして酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして真空濃縮した。残留物をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、次いで塩酸（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、０．３９３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を終夜撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）と酢酸エチル（ｘ３）との間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮した。ジクロロメタン中０〜１０％（メタノール中３．５Ｍアンモニア）のグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物４０ｍｇ（１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４６、４４８  ［Ｍ＋１］+。
【０２２５】
実施例２４ｉ
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化３５】
2012508734.tif 000037
ｎ−ブチルリチウム（１．１７４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン（５４３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）に−７８℃で窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８９０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間−７８℃に維持し、次いで室温に到達させた。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加え、続いてジエチルエーテル中の塩酸（７．３４ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして濃縮して表題化合物０．５ｇ（５１％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０３  ［Ｍ＋１］+。
【０２２６】
実施例２５ｉ
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化３６】
2012508734.tif 000038
表題化合物を、５−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルベンゼン（１７７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から開始して、実施例２４ｉに記載されるように合成して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した（３３０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４４、４４６  ［Ｍ＋１］+。
【０２２７】
実施例２６ｉ
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化３７】
2012508734.tif 000039
表題化合物を、５−ブロモ−２−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼン（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から開始して、実施例２４ｉに記載されるように合成して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した（４００ｍｇ、定量的）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４０、４４２  ［Ｍ＋１］+。
【０２２８】
実施例２７ｉ
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化３８】
2012508734.tif 000040
ｎ−ブチルリチウム（０．２２９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メトキシ−２，４−ジメチルピリジン（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に−７８℃で窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を３０分撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間−７８℃に維持し、次いで室温に到達させた。メタノール（５ｍＬ）を加え、続いてジエチルエーテル中の塩酸（１．３２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１時間室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして濃縮して表題化合物（２００ｍｇ、９７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４１、４４３  ［Ｍ＋１］+。
【０２２９】
実施例２８ｉ
２−（トリメチルスタンニル）イソニコチノニトリル
【化３９】
2012508734.tif 000041
２−ブロモ−イソニコチノニトリル（ｉｓｏｎｉｃｏｎｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、そして１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（２．２６６ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で終夜窒素雰囲気下にて撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して２回ろ過し、そしてこの混合物を濃縮して表題化合物（１．０７９ｇ、７４％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６８  ［Ｍ］+。
【０２３０】
実施例２９ｉ
４−ブロモピコリンアルデヒド
【化４０】
2012508734.tif 000042
酸化マンガン（ＩＶ）（２２．１９ｇ、２５５．２９ｍｍｏｌ）を、（４−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（４．００ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液に加え、そして反応混合物を還流下で４５分間撹拌した。この混合物が室温まで冷えた後、固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過することにより除去した。溶媒を真空で除去し、そして残留物（３．９６ｇ、定量的）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．９７（ｓ、１Ｈ）  ８．８０（ｄ、１Ｈ）  ７．９８（ｄ、１Ｈ）  ７．８８（ｄｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：  ｍ／ｚ  １８６、１８８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
実施例３０ｉ
４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
【化４１】
2012508734.tif 000043
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．０８ｍＬ、３３．３１ｍｍｏｌ）を４−ブロモピコリンアルデヒド（クロロホルム中０．２６７Ｍ）（１００ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）に０℃でアルゴン雰囲気下にて加えた。温度を室温まで昇温させながら反応混合物を終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（ｓａｔ．）を加えることにより反応をクエンチし、そしてさらにジクロロメタンで希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して固形物をろ別した。有機層を集めて水相をジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。有機層をプールし、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。ペンタン中０〜６０％ジエチルエーテルを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．７８ｇ、３２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．５９（ｄ、１Ｈ）  ７．９８（ｄ、１Ｈ）  ７．９０（ｄｔ、１Ｈ）  ６．９８（ｔ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２０８、２１０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
実施例３１ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化４２】
2012508734.tif 000044
ｎ−ブチルリチウム（０．２５４ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に−７８℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。反応混合物を２５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＮ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、次いでメタノール（５ｍＬ）を加え、そして温度を室温まで到達させた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４７．１ｍｇ、１８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．６０（ｄ、１Ｈ）  ７．６７（ｄ、１Ｈ）  ７．５７（ｔｄ、１Ｈ）  ７．５２−７．５５（ｍ、１Ｈ）  ７．４５−７．５０（ｍ、２Ｈ）  ７．４２−７．４５（ｍ、１Ｈ）  ７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ）  ６．９２（ｔ、１Ｈ）  ６．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３２、４３４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
実施例３２ｉ
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化４３】
2012508734.tif 000045
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．３５３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（１８３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に−７８℃でアルゴン雰囲気下にて加えた。反応混合物を３０分撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を１時間−７８℃に維持し、次いで室温に到達させた。メタノール（５ｍＬ）を加え、続いて塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ）（２．２０４ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（ｓａｔ．）と酢酸エチルとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（６４ｍｇ、２０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．６２（ｄ、１Ｈ）  ８．３３（ｄｄ、１Ｈ）  ７．７６（ｄ、１Ｈ）  ７．６１（ｔｄ、１Ｈ）  ７．５４（ｓ、１Ｈ）  ７．４６−７．５０（ｍ、２Ｈ）  ７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）  ６．７８−７．１０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３３、４３５  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
実施例３３ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化４４】
2012508734.tif 000046
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に−１００℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、４．３０ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−２−クロロ−１−メトキシベンゼン（０．８１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。この混合物を５分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２４１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。反応混合物を２０分間−１００℃に維持し、次いで一晩でゆくりとｒ．ｔ．に到達させた。塩化水素−メタノール溶液（１４．６３ｍＬ、１８．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物ｒ．ｔ．で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルカラムでＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ3）を用いて溶出して精製し、表題化合物（５７０ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４５、４４７  ［Ｍ＋１］+。
【０２３５】
実施例３４ｉ
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化４５】
2012508734.tif 000047
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（５７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１９０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加物（１０４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水（６：３：１）（５ｍＬ）に溶解し、そしてマイクロ波オーブンで２０分間１５０℃にて照射した。ＥｔＯＡｃ、水及びブラインを加えた。有機相を集めて乾燥し、ろ過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題生成物２１２ｍｇ（３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４５  ［Ｍ＋１］+。
【０２３６】
実施例３５ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化４６】
2012508734.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．０４０ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に−１００℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。６−ブロモ−３−メトキシ−２，４−ジメチルピリジン（１９１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下し、続いてＴＨＦ（７ｍｌ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を融氷（ｔｈａｗｉｎｇ）冷却浴に３０分間放置し、次いで冷却浴を外して混合物を室温で１時間撹拌した。塩化水素−メタノール溶液（３．５４ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムでＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ3）で溶出して精製し、表題化合物（２７２ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４０、４４２  ［Ｍ＋１］+。
【０２３７】
実施例３６ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化４７】
2012508734.tif 000049
表題化合物を、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジン（５０７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＮ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）から開始して、実施例３５ｉについて記載されるように収率３５％で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１１、４１３  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
実施例３７ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化４８】
2012508734.tif 000050
削り状マグネシウム（０．６９２ｇ、２８．４７ｍｍｏｌ）をＡｒ（ｇ）下で１０分間で撹拌し、そしてＴＨＦ中０．５ＭのＬｉＣｌ（２８．５ｍＬ、１４．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．２２８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、次いで５ｍＬ  ＴＨＦ中の５−ブロモ−１，２−ジフルオロ−３−メトキシベンゼン（２．５４ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を一度に加えて１ｈ撹拌した。この混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．６４ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）に加えて１ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えて、この混合物をＭｅＯＨ中のＨＣｌ（２２．７８ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ）で１ｈ処理した。ＮａＨＣＯ3（ｓａｔ）を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題生成物７１４ｍｇ（１４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４７、４４９  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
実施例３８ｉ
（５−（３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルフェニル）メタノール
【化４９】
2012508734.tif 000051
表題化合物を、（５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．４４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４１５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）から（ｆｒｏｍ  ｏｆ）開始して、実施例３５ｉについて記載されるように収率５４％で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５５、４５７  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４０】
実施例３９ｉ
（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルフェニル）メタノール
【化５０】
2012508734.tif 000052
（５−（３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルフェニル）メタノール（３３８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（１１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加物（６０．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水（６：３：１）（５ｍＬ）に溶解し、そしてマイクロ波オーブンで２０分間１５０℃で照射した。溶媒を真空でエバポレートし、残留物に水、２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ約７にし、そしてＥｔＯＡｃを加えた。有機相を集めて乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物２５０ｍｇ（７４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ８．９９（ｓ、２Ｈ）  ７．５７−７．７２（ｍ、３Ｈ）  ７．４７−７．５７（ｍ、１Ｈ）  ７．４５（ｄ、２Ｈ）  ７．１５−７．２９（ｍ、２Ｈ）  ７．０２（ｄ、１Ｈ）  ６．４７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ４．８５−５．１１（ｍ、１Ｈ）  ４．４５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．６１（ｓ、３Ｈ）  ２．１３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４１】
実施例４０ｉ
１−（３−（ブロモメチル）−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化５１】
2012508734.tif 000053
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルフェニル）メタノール（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）にＨＢｒ（酢酸中３３％）（５ｍＬ、９２．０８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。Ｎａ2ＣＯ3水溶液を混合物に加えてｐＨ約９にした。水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧濃縮して表題化合物１８５ｍｇ（６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５１７、５１９  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
実施例４１ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化５２】
2012508734.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３．６８ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に−１００℃でアルゴン雰囲気にて滴下した。４−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（０．６０４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、続いてＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を融氷冷却浴上３０分間放置し、次いで冷却浴を外し、そしてこの混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。塩化水素−メタノール溶液（１１．７８ｍＬ、１４．７３ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてＤＣＭ中０−１０％（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ3）を用いて溶出するシリカゲルカラムで精製して表題化合物０．９８ｇ（９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２９、４３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４３】
実施例４２ｉ
Ｓ−エチル  ２−ブロモピリジン−４−カルボチオエート
【化５３】
2012508734.tif 000055
トリエチルアミン（３．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−イソニコチン酸（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、０℃に冷却し、そしてクロロギ酸イソブチル（３．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでエタンチオール（１．６ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてさらに２時間０℃で撹拌を継続した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５．０ｇ、８０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．５３（ｄ、１Ｈ）  ７．９３（ｓ、１Ｈ）  ７．７０（ｄｄ、１Ｈ）  ３．１２（ｑ、２Ｈ）  １．３７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：  ２４６、２４８  ［Ｍ＋１］+
【０２４４】
実施例４３ｉ
２−（２−ブロモピリジン−４−カルボニル）−６−フルオロベンゾニトリル
【化５４】
2012508734.tif 000056
Ｓ−エチル  ２−ブロモピリジン−４−カルボチオエート（５．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の脱気した無水トルエン（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．８２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化２−シアノ−３−フルオロフェニル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３６．６ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素のバブリングを続けながら室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン中２５％〜１００％酢酸エチルのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物３．４ｇを得た（１．５ｇ、２７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．６３（ｄ、１Ｈ）  ７．７３−７．８３（ｍ、２Ｈ）  ７．５０−７．６１（ｍ、２Ｈ）  ７．４６（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：  ３０５、３０７  ［Ｍ＋１］+
【０２４５】
実施例４４ｉ
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化５５】
2012508734.tif 000057
２−（２−ブロモピリジン−４−カルボニル）−６−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、チタン（ＩＶ）エトキシド（８．０ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。次いで２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を還流温度で４０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却してメタノール（１０ｍＬ）を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０滴）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、硫酸ナトリウムのパッドを通してろ過し、そして固形物を酢酸エチルで十分に洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（２．７ｇ、６７．５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．４９（ｄ、１Ｈ）  ７．７１（ｄ、１Ｈ）  ７．５３（ｓ、１Ｈ）  ７．３６（ｔ、２Ｈ）  ７．１９（ｄ、１Ｈ）  １．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：  ４０８、４１０  ［Ｍ＋１］+
【０２４６】
実施例４５ｉ
６−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン
【化５６】
2012508734.tif 000058
臭素（４．２ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（８０ｍＬ）溶液を、２，４−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン（１０．０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１６０ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮し、次いで真空下でさらに乾燥した。残留物を水（１００ｍＬ）に入れて得られた混合物を０．５時間室温で撹拌した。沈殿した固形物をろ過により集め、水で洗浄し、そして終夜風乾して表題化合物８．７ｇ（５３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）
【０２４７】
実施例４６ｉ
６−ブロモ−３−メトキシ−２，４−ジメチル−ピリジン
【化５７】
2012508734.tif 000059
６−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン（８．７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４．０ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．９ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）中混合物を還流温度で３時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物７．９ｇ（８５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：  ２１６、２１８  ［Ｍ＋１］+ 
【０２４８】
実施例４７ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化５８】
2012508734.tif 000060
表題化合物を、Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−ヨード−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（６０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１４ｉについて記載されるように収率７１％で合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．３７（ｄ、１Ｈ）  ７．８７（ｄ、１Ｈ）  ７．７２−７．７７（ｍ、１Ｈ）  ７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）  ７．４４−７．４９（ｍ、２Ｈ）  ７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）  ７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）  ６．７５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．９５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０、４８２  ［Ｍ＋１］+。
【０２４９】
実施例４８ｉ
３−ブロモ−４−メトキシベンゾイルクロリド
【化５９】
2012508734.tif 000061
Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、１９８９、（９）、８６３−８１も参照のこと。
３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（５．０ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５２ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２．２７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。反応混合物を３ｈ撹拌し、そして反応混合物を減圧濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）を加えて混合物を減圧濃縮した。この手順を２回繰り返した。生成物（５．４ｇ、定量的）をさらに精製することなく使用した。
【０２５０】
実施例４９ｉ
２−（３−ブロモ−４−メトキシベンゾイル）−６−フルオロベンゾニトリル
【化６０】
2012508734.tif 000062
シアン化銅（Ｉ）（１．７４６ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（０．９８ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化（２−シアノ−３−フルオロフェニル）亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３９ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、続いてＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシベンゾイルクロリド（５．３５ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に到達させて終夜撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をフェーズセパレーター（Ｓｏｒｂｅｎｔ）に通し、そして減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０−６０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（３．５ｇ、５４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．０２（ｄ、１Ｈ）  ７．８９−７．９６（ｍ、１Ｈ）  ７．７５−７．８５（ｍ、２Ｈ）  ７．６０（ｄ、１Ｈ）  ７．３０（ｄ、１Ｈ）  ３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０２５１】
実施例５０ｉ
Ｎ−［（２−ブロモピリジン−４−イル）−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６１】
2012508734.tif 000063
２−（３−ブロモ−４−メトキシベンゾイル）−６−フルオロベンゾニトリル（３．５０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液を、チタン（ＩＶ）エトキシド（５．３ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．６５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を還流温度で６４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。シリカ粉末を加え、そしてこの混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０−６０％酢酸エチル）により精製して表題化合物（３．１ｇ、６７．６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ７．８８（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）
７．８２（ｄ、１Ｈ）  ７．６７（ｔ、１Ｈ）  ７．４６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ７．２１（ｄ、１Ｈ）  ３．９３（ｓ、３Ｈ）  １．２５（ｄ、９Ｈ）。
【０２５２】
実施例５１ｉ
１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン  
【化６２】
2012508734.tif 000064
４−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（１．７６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、−１００℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔ−ブチルリチウム（９．１７ｍＬ、１５．５９ｍｍｏｌ）に滴下し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を融氷冷却浴に１時間放置し、次いで室温で到達させて２．５時間撹拌した。メタノール中の塩酸（１．２５Ｍ、２８．４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。シリカ粉末を加え、そしてこの混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％（メタノール中０．１Ｍ  ＮＨ3））により精製して表題化合物（３．０４ｇ、８９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．７２−７．９１（ｍ、３Ｈ）  ７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．４５（ｄ、１Ｈ）  ７．２３（ｄｄ、１Ｈ）  ７．０９−７．１５（ｍ、１Ｈ）  ３．８４（ｓ、３Ｈ）
【０２５３】
実施例５２ｉ
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化６３】
2012508734.tif 000065
１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１．５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルピラジン（１．２６８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）をマイクロ波オーブンにて２０分間１５０℃で加熱した。反応混合物をろ過し、そして減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈し、そしてシリカ粉末を加え、この混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％（メタノール中０．１Ｍ  ＮＨ3））により精製して表題化合物（０．８２ｇ、５４．８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δｐｐｍ  ９．１２（ｄ、１Ｈ）  ８．６７（ｄ、１Ｈ）  ８．５９−８．６２（ｍ、１Ｈ）  ８．４６（ｄ、１Ｈ）  ７．７１（ｄ、１Ｈ）  ７．６７（ｄ、１Ｈ）  ７．５７（ｔｄ、１Ｈ）  ７．５１−７．５４（ｍ、１Ｈ）  ７．４２（ｄ、１Ｈ）  ７．３７（ｄｄ、１Ｈ）  ７．１９（ｔ、１Ｈ）  ７．０２（ｄ、１Ｈ）  ３．９１（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋１］+。
【０２５４】
実施例５３ｉ
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化６４】
2012508734.tif 000066
アルゴン雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ）（０．５７６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）に−１００℃で滴下した。無水ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（０．０９７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をこの混合物に滴下した。溶液を２分間撹拌した後、Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−１００℃で２０分間撹拌し、次いで１０分間かけて温度を−７８℃に上げた。反応混合物を−７８℃でさらに６０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、続いて塩化水素（メタノール中１．２５Ｍ）（１．１７６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外して、反応混合物を周囲温度に６０分間放置した。溶媒をエバポレートし、そして残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、有機物を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そしてエバポレートした。ジクロロメタン中０〜５％（メタノール中３．５Ｍアンモニア）を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．０９４ｇ、４５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．３０（ｄｄ、２Ｈ）  ７．７２（ｄ、１Ｈ）  ７．５８（ｔｄ、１Ｈ）  ７．４２−７．４７（ｍ、１Ｈ）  ７．３７（ｄｄ、１Ｈ）  ７．３２（ｄｄ、１Ｈ）  ７．１８−７．２２（ｍ、１Ｈ）  ７．００（ｄｄ、１Ｈ）  ６．８０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  １．９９−２．０７（ｍ、１Ｈ）  ０．８１−０．９５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２３、４２５  ［Ｍ＋１］+。
【０２５５】
実施例５４ｉ
６−ブロモ−３−ジフルオロメトキシ−２，４−ジメチル−ピリジン
【化６５】
2012508734.tif 000067
ドライアイス冷却器（−７８oＣ、アセトン／ドライアイス）を備えた三口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に６−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン（７．２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール（１００ｍＬ）溶液を入れて、水酸化ナトリウム水溶液（２０％、１００ｍＬ）を加えた。クロロジフルオロメタンを緩やかな速度で溶液中に連続してバブリングしながら、反応混合物を４０℃で５時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔ2Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。粗製混合物を、ヘキサン中５％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５．４ｇ、６０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ７．２３（ｓ、１Ｈ）  ６．４０（ｔ、１Ｈ）  ２．５１（ｓ、３Ｈ）  ２．３０（ｓ、３Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  −７９．９７。
【０２５６】
実施例５５ｉ
２−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−６−フルオロ−ベンゾニトリル
【化６６】
2012508734.tif 000068
ヨウ化２−シアノ−３−フルオロフェニル亜鉛（０．５Ｍ、３１ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、２−クロロ−イソニコチノイルクロリド（３ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．３３ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、そして酢酸エチル（８０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４０ｍ
Ｌ）で希釈した。有機相を分離し、Ｈ2Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しＮａ2ＳＯ4、ろ過して減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３．６ｇ、８８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．６５（ｄ、１Ｈ）  ７．７７（ｔｄ、１Ｈ）  ７．６３（ｓ、１Ｈ）  ７．５１−７．５６（ｍ、２Ｈ）  ７．４６（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６１  ［Ｍ＋１］+
【０２５７】
実施例５６ｉ
Ｎ−［（２−クロロピリジン−４−イル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６７】
2012508734.tif 000069
Ｔｉ（ＯＥｔ）4（１５ｍＬ）を、２−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−６−フルオロ−ベンゾニトリル（３．６ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）及び２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（２．５ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で加えた。得られた混合物を還流させて４０時間撹拌し、次いでＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、そして固形物をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中２５−５０％ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２．４ｇ、４８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．５１（ｄ、１Ｈ）  ７．７１（ｄ、１Ｈ）  ７．３９（ｓ、１Ｈ）  ７．３５（ｄ、２Ｈ）  ７．２０（ｄ、１Ｈ）  １．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋１］+。
【０２５８】
実施例５７ｉ
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（５−ジフルオロメトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
【化６８】
2012508734.tif 000070
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１４４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−３−ジフルオロメトキシ−２，４−ジメチル−ピリジン（０．２９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、そしてＮ−［（２−クロロ−４−ピリジル）−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）メチレン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．２８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。撹拌を１時間続けて、ＨＣｌのＣＨ3ＯＨ溶液（１．２５Ｍ、１．１ｍＬ）を−７８℃で加え、そしてこの混合物をゆっくりと室温まで昇温させて終夜撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、そして相を分離した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＣＨ3ＯＨを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１２０ｍｇ、３６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．１５（ｄ、１Ｈ）  ７．９４（ｓ、１Ｈ）  ７．７９（ｄ、１Ｈ）  ７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）  ７．２６（ｄ、１Ｈ）  ７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）  ６．９７−７．０７（ｍ、１Ｈ）  ６．２８（ｓ、１Ｈ）  ２．８１（ｓ、３Ｈ）  ２．４３（ｓ、３Ｈ）；19Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  −７９．６２、−１２３．４１；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３３  ［Ｍ＋１］+。
【０２５９】
実施例５８ｉ
５−（３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル
【化６９】
2012508734.tif 000071
削り状マグネシウム（３７．３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＡｒ（ｇ）下で１０分間撹拌し、そしてＴＨＦ中０．５Ｍ  ＬｉＣｌ（１．８４１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−Ｈ  １Ｍ（６．１４μＬ、６．１４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、そしてＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル（１９４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして撹拌を２時間続けた。溶液をカニューレを介してＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（（３−ブロモフェニル）（２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に室温で移し、そして終夜撹拌した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、そしてこの混合物をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．４７３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）で終夜処理した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮した。ジクロロメタン中０〜２．５％（メタノール中３．５Ｍアンモニア）のグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物０．０８８ｇ（収率３２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ７．７０（ｄ、１Ｈ）  ７．５０−７．５７（ｍ、２Ｈ）  ７．３９−７．４７（ｍ、３Ｈ）  ７．２４−７．３１（ｍ、３Ｈ）  ６．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．８７（ｓ、３Ｈ）  ２．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５０、４５２  ［Ｍ＋１］+。
【０２６０】
実施例５９ｉ
１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化７０】
2012508734.tif 000072
表題化合物を、Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（５−クロロ−２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−メチルピリジン（０．９３５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１１ｉについて記載されるように収率８３％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３２、４３４  ［Ｍ＋１］+。
【０２６１】
実施例６０ｉ
３−（３−アミノ−６−クロロ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
【化７１】
2012508734.tif 000073
３−（３−アミノ−６−クロロ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェノール（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）をバイアル中に加え、そしてマイクロ波反応器で１２０℃に１０分間加熱した。この混合物をろ過し、そしてろ液をシリカゲルカラムでＤＣＭ中０−５％（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ3）で溶出して精製して表題化合物７５ｍｇ（２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５５４、５５６  ［Ｍ＋１］+。
【０２６２】
実施例６１ｉ
３−（３−アミノ−６−クロロ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェノール
【化７２】
2012508734.tif 000074
三臭化ホウ素（０．４７２ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−４−フルオロ−１−（３−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（８７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃にてアルゴン雰囲気下で加えた。冷却浴を外し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、続いて氷を加えた。４Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨでｐＨを約８に調整した。ＤＣＭを真空で除去し、そして得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでＤＣＭ中０−１０％（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ3）で溶出して精製し、表題化合物２００ｍｇ（２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２２、４２４  ［Ｍ＋１］+。
【０２６３】
実施例６２ｉ
６−クロロ−４−フルオロ−１−（３−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化７３】
2012508734.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、６．５９ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に−１００℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。４−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（１．２６６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、続いてＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ−（（５−クロロ−２−シアノ−３−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を融氷冷却浴上に３０分間放置し、次いで冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。塩化水素のメタノール溶液（２０．３６ｍＬ、２５．４５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１ｈ撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムでＤＣＭ中０−１０％（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ3）で溶出して精製して表題化合物８７０ｍｇ（３９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６、４３８  ［Ｍ＋１］+。
【０２６４】
実施例６３ｉ
Ｎ−（（５−クロロ−２−シアノ−３−フルオロフェニル）（３−メトキシフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化７４】
2012508734.tif 000076
４−クロロ−２−フルオロ−６−（３−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル（２．５６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．３９２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（４．６２ｍＬ、２２．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そして７５℃で週末の間撹拌した．室温まで冷却したら、この混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３ｍＬ）を加え、続いてシリカを加え、この混合物を流動性の粉末が得られるまで減圧濃縮した。シリカゲルカラムでの精製（溶離液としてヘプタン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）により表題化合物２．０４ｇ（収率５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９３、３９５  ［Ｍ＋１］+。
【０２６５】
実施例６４ｉ
４−クロロ−２−フルオロ−６−（３−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル
【化７５】
2012508734.tif 000077
２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（６．９５ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＴＨＦ中のＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛（５０ｍｇ／ｍＬ、５０．０ｍＬ、３８．２４ｍｍｏｌ）の瓶１本分に０℃でアルゴン雰囲気にて加えた。得られた混合物を室温で６ｈ撹拌し、次いで冷蔵庫にて６０ｈ保存し、過剰の亜鉛を沈降させた。この溶液を注意深くデカンテーションし、そして−７８℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。臭化リチウム（５．１５ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（２．６５ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却し、次いで３−メトキシベンゾイルクロリド（４．１７ｍＬ、２９．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外して、得られた混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１２ｍＬ）をこの混合物に加え、ＴＨＦを真空で除去し、そして残留物を水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をフェーズセパレーターに注ぎ、有機相を集め、濃縮し、そしてシリカゲルカラム（ヘプタン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物４．７ｇ（５５％）を得た。
ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ２９０、２９２  ［Ｍ＋１］+。
【０２６６】
実施例６５ｉ
Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（５−クロロ−２−シアノ−３−フルオロフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化７６】
2012508734.tif 000078
表題化合物を、２−（３−ブロモベンゾイル）−４−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）から開始して実施例６３ｉについて記載されるように収率５５％で合成した。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４３、４４５  ［Ｍ＋１］+。
【０２６７】
実施例６６ｉ
２−（３−ブロモベンゾイル）−４−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
【化７７】
2012508734.tif 000079
表題化合物を、２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（６．３５ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモベンゾイルクロリド（３．５８ｍＬ、２７．０８ｍｍｏｌ）から開始して、実施例６４ｉについて記載されるように収率５５％で合成した。ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ３３７、３３９  ［Ｍ＋１］+。
【０２６８】
実施例６７ｉ
２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル
【化７８】
2012508734.tif 000080
４−クロロ−２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１４ｇ、４９．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解した。臭化銅（ＩＩ）（３３．３ｇ、１４９．１９ｍｍｏｌ）水（７５ｍＬ）溶液を加え、そして得られた混合物を終夜加熱還流した。室温まで冷却したら、この混合物をＥｔ2Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでヘプタン中０−３０％ＤＣＭで溶出して精製して表題化合物６．３５  ｇ（５５％）を得た。
ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ２３４、２３６  ［Ｍ＋１］+。
【０２６９】
実施例６８ｉ
４−クロロ−２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化７９】
2012508734.tif 000081
４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、６４．２９ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（１８．６６ｍＬ、１２８．５７ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（０．４１４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びジ−μ−メトキソビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）（０．５１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、そして終夜５０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、そして得られた残留物をシリカのプラグに通してＤＣＭ中１５％ＭｅＣＮで溶出して表題化合物１４ｇ（７７％）を得た。
ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ２８２、２８４  ［Ｍ＋１］+。
【０２７０】
実施例１
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８０】
2012508734.tif 000082
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（３１．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．７７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５Ｍ、ａｑ、０．２９０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）をバイアルに加え、そしてマイクロ波反応器で１５０℃に１５分間加熱した。ブラインを加え、そして生成物の混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物３４．０ｍｇ（収率４３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、２９８Ｋ）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋１］+
【０２７１】
実施例２
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８１】
2012508734.tif 000083
表題化合物を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸（５０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率３２％で合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、２９８Ｋ）  δｐｐｍ  ９．０７（ｄ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋１）。
この化合物は、ＦＲＥＴアッセイにおいて２７０００ｎＭのＩＣ50を示した。
【０２７２】
実施例３
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
【化８２】
2012508734.tif 000084
表題化合物を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び５−シアノピリジン−３−イルボロン酸（３７．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率３８％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、２９８Ｋ）  δｐｐｍ  ９．０１（ｄｄ、２Ｈ）、８．５３（ｔ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋１）
【０２７３】
実施例４
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８３】
2012508734.tif 000085
表題化合物を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３５．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率４１％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、２９８Ｋ）  δｐｐｍ  ８．６２（ｔ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）
【０２７４】
実施例５
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン  
【化８４】
2012508734.tif 000086
表題化合物を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−イルボロン酸（３０．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率３７％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、２９８Ｋ）  δｐｐｍ  ８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、１Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例６
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８５】
2012508734.tif 000087
表題化合物を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（５９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１７．１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率５８％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１６（ｓ、１Ｈ）  ８．９９（ｓ、２Ｈ）  ８．６７（ｄ、１Ｈ）  ７．８７−７．７８（ｍ、１Ｈ）  ７．７０（ｄ、１Ｈ）  ７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）  ７．６３−７．５３（ｍ、３Ｈ）  ７．４２−７．２９（ｍ、２Ｈ）  ６．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６９  ［Ｍ＋１］+。
【０２７６】
実施例７
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
【化８６】
2012508734.tif 000088
表題化合物を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（３２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率６５％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．０３（ｄ、１Ｈ）  ９．００（ｄ、１Ｈ）  ８．６７（ｄ、１Ｈ）  ８．５３（ｔ、１Ｈ）  ７．８６−７．７８（ｍ、１Ｈ）  ７．７１（ｄ、１Ｈ）  ７．６６−７．５５（ｍ、４Ｈ）  ７．４３−７．２８（ｍ、２Ｈ）  ６．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９２
［Ｍ＋Ｈ］+
【０２７７】
実施例８
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８７】
2012508734.tif 000089
表題化合物を、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（６４．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸（３０．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率５８％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．０７（ｄ、１Ｈ）  ９．０３（ｄ、１Ｈ）  ８．６８（ｄ、１Ｈ）  ８．４０（ｔ、１Ｈ）  ７．８２−７．９２（ｍ、１Ｈ）  ７．７１（ｄ、１Ｈ）  ７．５３−７．６７（ｍ、４Ｈ）  ７．４０（ｄｄ、１Ｈ）  ７．３０−７．３７（ｍ、１Ｈ）  ６．９１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．３６（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋１］+
【０２７８】
実施例９
１−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８８】
2012508734.tif 000090
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３−クロロフェニルボロン酸（３９．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率３８％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．４６（ｄ、Ｊ＝６．１５Ｈｚ、２Ｈ）  ７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５１−７．６３（ｍ、４Ｈ）  ７．４５−７．５１（ｍ、２Ｈ）  ７．３８−７．４５（ｍ、２Ｈ）  ７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）  ７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）  ６．６９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋１］+。
【０２７９】
実施例１０
４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化８９】
2012508734.tif 000091
表題化合物を、４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン及び５−ピリミジニルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から開始して実施例１について記載されるように収率４７％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ９．０１（ｓ、２Ｈ）  ８．５０−８．４２（ｍ、２Ｈ）  ７．８０−７．７４（ｍ、１Ｈ）  ７．７０−７．６５（ｍ、１Ｈ）  ７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）  ７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）  ７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）  ７．３２−７．２６（ｍ、３Ｈ）  ６．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）  ３８２  ［Ｍ＋１］+．
【０２８０】
実施例１１
（Ｒ）及び（Ｓ）  ４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９０】
2012508734.tif 000092
４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミンの鏡像異性体のクロマトグラフィー分離−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）に注入し（３０回連続注入）、メタノール／ＣＯ2（３０：７０）を溶離液として流量５０ｍＬ／分で使用した。検出を２２０ｎｍでモニタリングし、そして２つの異性体を集めて真空濃縮した。
未知の絶対配置を有する異性体１、４１４ｍｇを集めた：
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１８（ｓ、１Ｈ）  ９．０２（ｓ、２Ｈ）  ８．５０−８．４２（ｍ、２Ｈ）  ７．８１−７．７４（ｍ、１Ｈ）  ７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）  ７．６６−７．６３（ｍ、１Ｈ）  ７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）  ７．５１−７．４４（ｍ、２Ｈ）  ７．３３−７．２４（ｍ、３Ｈ）  ６．６９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
未知の絶対配置を有する異性体２、４２２ｍｇを集めた：
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１８（ｓ、１Ｈ）  ９．０２（ｓ、２Ｈ）  ８．５２−８．４２（ｍ、２Ｈ）  ７．８１−７．７５（ｍ、１Ｈ）  ７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）  ７．６６−７．６２（ｍ、１Ｈ）  ７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）  ７．５１−７．４４（ｍ、２Ｈ）  ７．３３−７．２４（ｍ、３Ｈ）  ６．６９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８１】
実施例１２
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９１】
2012508734.tif 000093
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び５−ピリミジニルボロン酸（０．１０４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で９０℃に加熱した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加物（０．０３９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム水溶液（２．００Ｍ）（０．９６１ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を９０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでシリンジフィルターを通してろ過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（０．１５８ｇ、収率５１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．２１（ｓ、１Ｈ）  ８．９５（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、２Ｈ）  ８．７０（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、１Ｈ）  ７．８６（ｄ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７１（ｓ、１Ｈ）  ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．２０、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５５−７．６３（ｍ、２Ｈ）  ７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６３、４．９３、２．５２Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２７−７．４１（ｍ、２Ｈ）  ６．８３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  １．９０（ｓ、０．６８Ｈ）  ；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ
４６８  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
実施例１３
（Ｒ）及び（Ｓ）  ４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９２】
2012508734.tif 000094
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．５０２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）に注入し（２０回連続注入）、溶離液としてイソプロパノール（ジエチルアミン）／ＣＯ2（２０：８０）を流量５０ｍＬ／分で使用した。検出を２２０ｎｍでモニタリングし、そして２つの異性体を集めて真空で濃縮した。
未知の絶対配置を有する異性体１を集めた：（０．２０９ｇ、収率４２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．２１（ｓ、１Ｈ）  ８．９５（ｄ、２Ｈ）  ８．７０（ｄ、１Ｈ）  ７．８６（ｄ、１Ｈ）  ７．６９−７．７３（ｍ、１Ｈ）  ７．６８（ｍ、１Ｈ）  ７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）  ７．３７（ｄｄ、１Ｈ）  ７．２７−７．３４（ｍ、１Ｈ）  ６．８２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋１）+
未知の絶対配置を有する異性体２を集めた（０．２０４ｇ、収率４１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．２１（ｓ、１Ｈ）  ８．９５（ｄｄ、２Ｈ）  ８．７０（ｄ、１Ｈ）  ７．８６（ｄ、１Ｈ）  ７．７１（ｓ、１Ｈ）  ７．６８（ｄ、１Ｈ）  ７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）  ７．４８−７．５４（ｍ、１Ｈ）  ７．３７（ｔ、１Ｈ）  ７．３２（ｔ、１Ｈ）  ６．８３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８３】
実施例１４
４−フルオロ−１−（２’−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９３】
2012508734.tif 000095
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシベンゼンボロン酸（０．０４７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率２８％で合成した。：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．５０−８．４４（ｍ、２Ｈ）  ７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）  ７．５８−７．４９（ｍ、１Ｈ）  ７．４５−７．３７（ｍ、３Ｈ）  ７．３６−７．２４（ｍ、４Ｈ）  ７．２２−７．１１（ｍ、２Ｈ）  ６．９６−６．９０（ｍ、１Ｈ）  ６．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．８５（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２８  ［Ｍ＋１］+。
【０２８４】
実施例１５
４−フルオロ−１−（３−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９４】
2012508734.tif 000096
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．０９６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率２５％で合成した。：
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．４６−８．４０（ｍ、１Ｈ）  ８．３７−８．３１（ｍ、１Ｈ）  ８．２８−８．１９（ｍ、２Ｈ）  ７．７７−７．６８（ｍ、１Ｈ）  ７．５６−７．５０（ｍ、１Ｈ）  ７．４７−７．３７（ｍ、２Ｈ）  ７．３６−７．２８（ｍ、１Ｈ）  ７．２８−７．１９（ｍ、２Ｈ）  ７．１２−６．９９（ｍ、３Ｈ）  ６．４４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ３９７  ［Ｍ−Ｈ］-。
【０２８５】
実施例１６
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９５】
2012508734.tif 000097
表題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び５−ピリミジニルボロン酸（１８．６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１２について記載されるように収率２９％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．２１（ｓ、１Ｈ）  ８．９４（ｄ、Ｊ＝１．２１Ｈｚ、２Ｈ）  ８．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．５５、１．６４Ｈｚ、２Ｈ）  ７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）  ７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１０．０７、８．７９Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２５−７．３１（ｍ、３Ｈ）  １．９１（ｓ、１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４００  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８６】
実施例１７
４−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９６】
2012508734.tif 000098
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５−ピリミジニルボロン酸（０．０３７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率５９％で合成した：
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ８．９９（ｓ、２Ｈ）  ７．６９−７．５８（ｍ、３Ｈ）  ７．５３−７．４６（ｍ、１Ｈ）  ７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）  ７．２６−７．１７（ｍ、３Ｈ）  ６．８５−６．７８（ｍ、２Ｈ）  ６．５０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．６９（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０９  ［Ｍ−Ｈ］-。
【０２８７】
実施例１８
１−（２’，６−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−３−イル）−４−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９７】
2012508734.tif 000099
表題化合物を、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（５９．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシベンゼンボロン酸（５９．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１２について記載されるように収率１８％で合成した。；1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ９．０８（ｓ、１Ｈ）  ８．７４（ｓ、２Ｈ）  ７．８１（ｄ、１Ｈ）  ７．５３−７．６０（ｍ、１Ｈ）  ７．４２−７．４９（ｍ、１Ｈ）  ７．３７（ｄｄ、１Ｈ）  ７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）  ７．１８−７．２５（ｍ、２Ｈ）  ６．８７−６．９３（ｍ、１Ｈ）  ６．７７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．８５（ｓ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４４５  ［Ｍ−Ｈ］-
【０２８８】
実施例１９
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９８】
2012508734.tif 000100
４−メトキシ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１７８．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中で混合し、そしてマイクロ波反応器中で１１０℃で３０５分加熱した。得られた生成物混合物をろ過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２８．２ｍｇ、収率１２％）を得た：
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．０９（ｓ、１Ｈ）  ８．７４（ｓ、２Ｈ）  ８．４８（ｄ、１Ｈ）  ７．８９（ｄｄ、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）  ７．７５（ｄ、Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５７（ｔｄ、４．８１Ｈｚ、１Ｈ）  ７．４１（ｍ  １Ｈ）  ７．２４−７．３４（ｍ、３Ｈ）  ６．９９（ｄｄ、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）  ６．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ３．８５（ｓ、３Ｈ）  １．９０（ｓ、４Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３０  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８９】
実施例２０
４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化９９】
2012508734.tif 000101
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（５６．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（１０．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（ａｑ）（０．１９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１２について記載されるように収率４６％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５０  ［Ｍ＋１］+。
【０２９０】
実施例２１
１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１００】
2012508734.tif 000102
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（７０．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（１４．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（ａｑ）（０．２６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１２について記載されるように収率５０％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１０  ［Ｍ＋１］+。
【０２９１】
実施例２２
５−（３−（３−アミノ−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）ニコチノニトリル
【化１０１】
2012508734.tif 000103
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１０４．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−シアノピリジン−３−イルボロン酸（３７．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（２０．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（ａｑ）（０．３８ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１２について記載されるように収率５３％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、１Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３４  ［Ｍ＋１］+。
【０２９２】
実施例２３
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）ニコチノニトリル
【化１０２】
2012508734.tif 000104
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（２４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、５−シアノピリジン−３−イルボロン酸（８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（４．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（ａｑ）（０．０８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１２について記載されるように収率３８％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７４  ［Ｍ＋１］+。
【０２９３】
実施例２４
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０３】
2012508734.tif 000105
１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（９８．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（３１．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（９．３９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３４５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）をマイクロ波バイアル中にいれてマイクロ波オーブンで１１０℃に２０分間照射した。さらに５−ピリミジニルボロン酸（１８．５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．３９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１１０℃で４０分間照射した。得られた生成物混合物をろ過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３８．９ｍｇ、収率３９．４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．２１（ｓ、１Ｈ）  ８．９４（ｄ、２Ｈ）  ８．０５（ｄ、１Ｈ）  ７．７７（ｄ、１Ｈ）  ７．４８−７．５７（ｍ、３Ｈ）  ７．３４（ｄｄ、１Ｈ）  ７．２４−７．３１（ｍ、１Ｈ）  ６．９１（ｄｄ、１Ｈ）  ６．６５（ｄ、１Ｈ）  ３．７８（ｓ、３Ｈ）  １．９１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３０  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２９４】
実施例２５
５−（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル  トリフルオロ酢酸塩
【化１０４】
2012508734.tif 000106
３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１１５．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．０７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３７０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．００ｍＬ）をマイクロ波バイアルに入れてマイクロ波オーブンで１１０℃にて２０分間照射した。さらに３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．０７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１１０℃で２０分間照射した。さらに３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．０７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１１０℃で３０分間照射した。さらに３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３６．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．０７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を３０分間照射した。得られた生成物混合物をろ過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物１１．４ｍｇ、（収率７．６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  １１．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  １０．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ９．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ９．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．７３、０．３１Ｈｚ、１Ｈ）  ９．０２（ｔ、Ｊ＝１．８９Ｈｚ、１Ｈ）  ８．７７−８．８９（ｍ、１Ｈ）  ８．４７−８．５４（ｍ、１Ｈ）  ７．９５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ７．７９−７．８９（ｍ、２Ｈ）  ７．７０（ｄｄｄ（ｍ）、１Ｈ）  ７．５６−７．６６（ｍ、２Ｈ）  ７．４１−７．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４９０  ［Ｍ＋Ｈ］-。
【０２９５】
実施例２６
５−（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
【化１０５】
2012508734.tif 000107
３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（５８．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（６７．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．８８ｍｇ、８．４２μｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２５３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．００ｍＬ）をマイクロ波バイアルに入れてマイクロ波オーブンで１１０℃にて２０分間照射した。さらに３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２５．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．８８ｍｇ、８．４２μｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１１０℃で３０分間照射した。さらに３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（２５．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．８８ｍｇ、８．４２μｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１１０℃で３０分間照射した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションをプールし、そして真空濃縮した。残留物を水と酢酸エチル（ｘ３）との間で分配した。有機層を集めて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を３回、メタノールに再溶解し、そして真空濃縮して表題化合物５．８０ｍｇ、（収率７．４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．０５（ｄ、１Ｈ）  ８．９３−８．９９（ｍ、１Ｈ）  ８．４０−８．５６（ｍ、３Ｈ）  ７．７８（ｄ、１Ｈ）  ７．４６−７．６３（ｍ、３Ｈ）  ７．３６（ｔ、１Ｈ）  ７．２８（ｄ、３Ｈ）  ６．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  １．９１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２４
［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
実施例２７
４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０６】
2012508734.tif 000108
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（３１．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．９０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０５８ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水（６：３：１）（３．００ｍＬ）をマイクロ波バイアル中で混合し、そしてマイクロ波反応器で１５０℃にて２０分間加熱した。得られた生成物混合物をろ過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物５８ｍｇ（収率５４％）（フラクションをプールして凍結乾燥した後）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ９．０２（ｓ、２Ｈ）  ８．０４（ｄ、１Ｈ）  ７．７７（ｄ、１Ｈ）  ７．６８（ｄｄ、１Ｈ）  ７．６４（ｓ、１Ｈ）  ７．５５（ｔｄ（ｍ）、１Ｈ）  ７．４７（ｄ、２Ｈ）  ７．２８（ｔ、１Ｈ）  ６．９１（ｄｄ、１Ｈ）  ６．６６（ｓ、１Ｈ）  ３．７９（ｓ、３Ｈ）  １．９１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
実施例２８
５−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）ニコチノニトリル酢酸塩
【化１０７】
2012508734.tif 000109
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（５８．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から開始して、実施例２７について記載されるように収率５２％で合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．０６（ｄ、１Ｈ）  ９．００（ｄ、１Ｈ）  ８．５６（ｓ、１Ｈ）  ８．０４（ｄ、１Ｈ）  ７．７９（ｄ、１Ｈ）  ７．６３−７．７３（ｍ、２Ｈ）  ７．５１−７．６０（ｍ、１Ｈ）  ７．４１−７．５１（ｍ、２Ｈ）  ７．２８（ｔ、１Ｈ）  ６．９０（ｄ、１Ｈ）  ６．６４（ｓ、１Ｈ）  ３．７８（ｓ、３Ｈ）  １．８９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６
［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９８】
実施例２９
４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン酢酸塩
【化１０８】
2012508734.tif 000110
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．１２０ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）をマイクロ波バイアルに入れて、マイクロ波反応器で１５０℃にて２０分間照射した。得られた生成物混合物をろ過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物０．０８３ｇ（収率４８．５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．０７−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔｄ（ｍ）、１Ｈ）  ７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１．５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）  １．８９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
実施例３０
４−フルオロ−１−（３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１０９】
2012508734.tif 000111
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．０９６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（３３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして反応混合物をマイクロ波反応器で１８０℃にて１５分間加熱した。ブラインを加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物１８ｍｇ（収率１４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．６３−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、７．９９−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５０  ［Ｍ＋１］+。
【０３００】
実施例３１
１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１０】
2012508734.tif 000112
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水（６：３：１）（５ｍＬ）中の溶液に、ピリミジン−５−イルボロン酸（３７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９．３８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、そしてマイクロ波反応器で１５０℃にて２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、適切なフラクションを合わせてエバポレーションによりＭｅＯＨを除去した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（ｐＨ約９）を加えることにより残った水相を塩基性化し、そしてジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。有機物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で１回洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、エバポレートして表題化合物６０ｍｇ（６２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１６（ｓ、１Ｈ）  ９．０１（ｓ、２Ｈ）  ８．２６（ｄ、１Ｈ）  ７．７８（ｄ、１Ｈ）  ７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）  ７．６３（ｓ、１Ｈ）  ７．５３（ｔｄ、１Ｈ）  ７．４３−７．４９（ｍ、２Ｈ）  ７．２６（ｔ、１Ｈ）  ７．２１（ｄ、１Ｈ）  ７．０３（ｄｄ、１Ｈ）  ６．６２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  １．９４−２．０３（ｍ、１Ｈ）  ０．７８−０．９０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０３０１】
実施例３２
１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１１】
2012508734.tif 000113
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１２．２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．３７ｍｇ、８．９６μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）（０．１３４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物をマイクロ波反応器で４０分間１４０℃で加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で溶出し、そして真空濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物１１．０ｍｇ（２７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ９．２０（ｓ、１Ｈ）  ８．８９（ｓ、２Ｈ）  ７．４４−７．５８（ｍ、４Ｈ）  ７．３１−７．４１（ｍ、３Ｈ）  ７．２６（ｓ、１Ｈ）  ７．１７（ｔ、１Ｈ）  ６．７２−６．４３（ｔ、１Ｈ）  ２．５５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４６  ［Ｍ＋１］+。
【０３０２】
実施例３３
１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１２】
2012508734.tif 000114
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）−６−メチルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で混合した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）（１．４９０ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物をマイクロ波反応器で４０分間１４０℃で加熱した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で溶出し、そして真空濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物６０ｍｇ（１４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ９．２６（ｓ、２Ｈ）  ９．２５（ｓ、１Ｈ）  ８．６９（ｄ、１Ｈ）  ７．６８（ｓ、１Ｈ）  ７．５０−７．５８（ｍ、１Ｈ）  ７．３９（ｄ、１Ｈ）  ７．３５（ｓ、１Ｈ）  ７．２５（ｄｄ、１Ｈ）  ７．２２（ｓ、１Ｈ）  ７．１９（ｄ、１Ｈ）  ６．７５−６．４２（ｔ、１Ｈ）  ２．５６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４７  ［Ｍ＋１］+。
【０３０３】
実施例３４
４−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１３】
2012508734.tif 000115
表題化合物を、１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（３３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−イルボロン酸（１０１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から開始して実施例３３に記載されるように収率１１％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ９．２６（ｓ、２Ｈ）  ９．２３（ｓ、１Ｈ）  ８．６５（ｄ、１Ｈ）  ７．７２（ｓ、１Ｈ）  ７．４９（ｔｄ、１Ｈ）
７．３６（ｄ、１Ｈ）  ７．３０（ｄｄ、１Ｈ）  ７．１４（ｔ、１Ｈ）  ６．７８−６．９０（ｍ、２Ｈ）  ３．８８（ｄ、３Ｈ）  ２．２１（ｓ、３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４４  ［Ｍ＋１］+。
【０３０４】
実施例３５
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１４】
2012508734.tif 000116
表題化合物を、１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−イルボロン酸（１２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から開始して、実施例３３に記載されるように収率５％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ９．２７（ｓ、２Ｈ）  ９．２３（ｓ、１Ｈ）  ８．６５（ｄ、１Ｈ）  ７．７５（ｓ、１Ｈ）  ７．５０（ｄｄ、１Ｈ）
７．３８（ｄ、１Ｈ）  ７．３１（ｄｄ、１Ｈ）  ７．１４（ｔ、１Ｈ）  ６．８８（ｓ、２Ｈ）  ３．７０（ｓ、３Ｈ）  ２．２２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｍ＋１］+。
【０３０５】
実施例３６
４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１５】
2012508734.tif 000117
表題化合物を、１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−イルボロン酸（６１．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から開始して、実施例３３に記載されるように収率７％で合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ９．２４（ｓ、２Ｈ）  ９．２２（ｓ、１Ｈ）  ８．６０（ｄ、１Ｈ）  ７．９４（ｄ、１Ｈ）  ７．８３（ｓ、１Ｈ）  ７．４４−７．５４（ｍ、１Ｈ）  ７．３８−７．４３（ｍ、２Ｈ）  ７．１１（ｔ、１Ｈ）  ３．７１（ｓ、３Ｈ）  ２．４９（ｓ、３Ｈ）  ２．２６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４１  ［Ｍ＋１］+。
【０３０６】
実施例３７
１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミントリフルオロ酢酸塩
【化１１６】
2012508734.tif 000118
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．１１６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）をマイクロ波オーブンで２０分間１５０℃で加熱した。反応混合物をブライン及びＥｔＯＡｃで希釈し、そして相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより２回精製して表題化合物（１２．５ｍｇ、８．５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、２９６Ｋ）  δｐｐｍ  １１．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．２４（ｄ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．９８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２２  ［Ｍ＋１］+。
【０３０７】
実施例３８
４−フルオロ−１−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１７】
2012508734.tif 000119
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１８８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から開始して、実施例２９に記載されるように収率１３％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．４３（ｄ、１Ｈ）  ８．０２−８．０９（ｍ、２Ｈ）  ７．９０（ｄ、１Ｈ）  ７．６２（ｄ、１Ｈ）  ７．５０−７．５８（ｍ、１Ｈ）  ７．３２−７．４１（ｍ、３Ｈ）  ７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）  ６．９３（ｄｄ、１Ｈ）  ６．９０（ｄｄ、１Ｈ）  ６．６４（ｄ、３Ｈ）  ３．８８（ｓ、３Ｈ）  ３．７９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０８】
実施例３９
２−（３−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル）イソニコチノニトリル
【化１１８】
2012508734.tif 000120
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．２００ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルスタンニル）イソニコチノニトリル（０．１９４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）をマイクロ波バイアル中に入れてマイクロ波反応器で１１０℃にて２０分間加熱し、次いで１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をシリンジフィルターに通してろ過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションをプールし、そして真空濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液（ｓａｔ．）と酢酸エチルとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして真空濃縮して表題化合物（０．０１８ｇ、９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ８．８６（ｄｄ、１Ｈ）  ８．４０（ｔ、１Ｈ）  ８．１１−８．１５（ｍ、１Ｈ）  ８．０４（ｄ、１Ｈ）  ８．０１（ｄｄｄ、１Ｈ）  ７．７８−７．８１（ｍ、１Ｈ）  ７．６６（ｄ、１Ｈ）  ７．５１−７．５７（ｍ、１Ｈ）  ７．４２−７．４７（ｍ、２Ｈ）  ７．２４−７．３１（ｍ、１Ｈ）  ６．８８（ｄｄ、１Ｈ）  ６．５９−６．７１（ｍ、３Ｈ）  ３．７９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
実施例４０
１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１１９】
2012508734.tif 000121
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．１６８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（０．０６３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０９３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水（６：３：１）（１０．０ｍＬ）をマイクロ波バイアルに加え、そして１５０℃でマイクロ波反応器で２０分間加熱した。さらに５−ピリミジニルボロン酸（０．０４８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃でマイクロ波反応器にて２０分間加熱した。反応混合物をシリンジフィルターに通してろ過し、真空濃縮し、メタノールに再溶解して分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．１１５ｇ、６０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１８（ｓ、１Ｈ）  ９．０３（ｓ、２Ｈ）  ８．５９（ｄ、１Ｈ）  ７．８２（ｄ、１Ｈ）  ７．７０（ｄｔ、１Ｈ）  ７．６３−７．６７（ｍ、１Ｈ）  ７．５４−７．６１（ｍ、２Ｈ）  ７．４４−７．５３（ｍ、３Ｈ）  ７．３０（ｄｄ、１Ｈ）  ６．９２（ｔ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１０】
実施例４１
（Ｒ）及び（Ｓ）  １−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２０】
2012508734.tif 000122
１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミンを鏡像異性体分離のためＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（２０ｘ２５０ｍｍ；１０μｍ）を使用し、溶離液として１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ／９０％ＣＯ2（流量：５０ｍＬ／分）を使用する分取クロマトグラフィーにかけた。
未知の絶対配置を有する異性体１：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１８（ｓ、１Ｈ）  ９．０３（ｓ、２Ｈ）  ８．５９（ｄ、１Ｈ）  ７．８２（ｄ、１Ｈ）  ７．７０（ｄｔ、１Ｈ）  ７．６３−７．６７（ｍ、１Ｈ）  ７．５３−７．６１（ｍ、２Ｈ）  ７．４４−７．５３（ｍ、３Ｈ）  ７．３０（ｄｄ、１Ｈ）  ６．６７−７．０９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
未知の絶対配置を有する異性体２：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ９．１８（ｓ、１Ｈ）  ９．０３（ｓ、２Ｈ）  ８．５９（ｄ、１Ｈ）  ７．８２（ｄ、１Ｈ）  ７．７０（ｄｔ、１Ｈ）  ７．６５（ｔ、１Ｈ）  ７．５４−７．６１（ｍ、２Ｈ）  ７．４４−７．５３（ｍ、３Ｈ）  ７．３０（ｄｄ、１Ｈ）  ６．６７−７．０７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１１】
実施例４２
１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２１】
2012508734.tif 000123
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（２３．８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（６．０３ｍｇ、７．３９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０３５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水（６：３：１）（３．００ｍＬ）をマイクロ波バイアルに入れて１５０℃でマイクロ波反応器にて２０分間加熱した。反応混合物をシリンジフィルターに通してろ過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションをプールし、そして終夜凍結乾燥して表題化合物（２５．７ｍｇ、３９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．３２−９．３６（ｍ、２Ｈ）  ９．２４（ｓ、１Ｈ）  ８．６８（ｄｄ、１Ｈ）  ８．６２（ｄ、１Ｈ）  ７．９８（ｄｄ、１Ｈ）  ７．８９（ｄ、１Ｈ）  ７．６１（ｔｄ、１Ｈ）  ７．５６（ｄ、１Ｈ）  ７．５１（ｄｔ、１Ｈ）  ７．４６（ｄｄ、１Ｈ）  ７．３４（ｄｄ、１Ｈ）  ６．７４−７．１０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４３１  ［Ｍ−Ｈ］-。
【０３１２】
実施例４３
５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシベンゾニトリル
【化１２２】
2012508734.tif 000124
１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０２４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（５２．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５８．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及び１滴の水をバイアルに加え、そしてマイクロ波反応器で１時間１６０℃にて加熱した。この混合物をろ過し、ＭｅＯＨで希釈し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションをプールし、そしてＭｅＣＮを真空で除去した。得られた水性残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をフェーズセパレーター（Ｓｏｒｂｅｎｔ）に通し、濃縮し、真空オーブンで４０℃にて終夜乾燥し、表題化合物８５ｍｇ（４５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ９．０２（ｓ、２Ｈ）  ７．７９（ｄ、１Ｈ）  ７．５９−７．７０（ｍ、３Ｈ）  ７．４９−７．５９（ｍ、２Ｈ）  ７．３５−７．５０（ｍ、２Ｈ）  ７．２６（ｄｄ、１Ｈ）  ７．１７（ｄ、１Ｈ）  ６．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．８７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋１］+。
【０３１３】
実施例４４
４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２３】
2012508734.tif 000125
１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（５−メトキシ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（２７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（９２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）  ジクロロメタン付加物（５０．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水（６：３：１）（５ｍＬ）に溶解し、そしてマイクロ波オーブンで２０分間１５０℃で照射した。ＥｔＯＡｃ、水及びブラインを加え、そして有機相を集めて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そしてろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物４５ｍｇ（１７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ８．９６（ｓ、２Ｈ）  ７．９６（ｄ、１Ｈ）  ７．６６−７．７５（ｍ、１Ｈ）  ７．６０（ｄ、１Ｈ）  ７．４６−７．５６（ｍ、２Ｈ）  ７．３６−７．４５（ｍ、２Ｈ）  ７．０６−７．３０（ｍ、１Ｈ）  ６．５５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．６４（ｓ、３Ｈ）  ２．３９（ｓ、３Ｈ）  ２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１４】
実施例４５
１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２４】
2012508734.tif 000126
１−（３−ブロモフェニル）−１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５９．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水（６：３：１）（５ｍＬ）に溶解し、そしてマイクロ波オーブンで２０分間１５０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ、水及びブラインを加え、そして有機相を集めて乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物４９ｍｇ（１５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ８．９７（ｓ、２Ｈ）  ７．９４（ｄ、１Ｈ）  ７．７０（ｔ、１Ｈ）  ７．６３（ｄｔ、１Ｈ）  ７．４６−７．６０（ｍ、２Ｈ）  ７．４４（ｔ、１Ｈ）  ７．３９（ｓ、１Ｈ）  ７．１４−７．３０（ｍ、１Ｈ）  ６．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ２．５４（ｓ、３Ｈ）  ２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１１  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１５】
実施例４６
１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２５】
2012508734.tif 000127
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（７１４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−ボロン酸（２３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から開始して、実施例４５について記載されるように収率１４％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ９．０１（ｓ、２Ｈ）  ７．８２（ｄ、１Ｈ）  ７．６６（ｄｔ、１Ｈ）  ７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）  ７．５４（ｄ、１Ｈ）  ７．３７−７．５０（ｍ、２Ｈ）  ７．２６（ｔ、１Ｈ）  ６．８４−７．０４（ｍ、２Ｈ）  ６．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．７７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１６】
実施例４７
２−（５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルフェニル）アセトニトリル
【化１２６】
2012508734.tif 000128
１−（３−（ブロモメチル）−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（６９．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をろ過し、そしてろ液を真空濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物２３ｍｇ（１２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ９．００（ｓ、２Ｈ）  ７．７０（ｄ、１Ｈ）  ７．５８−７．６９（ｍ、２Ｈ）  ７．４８−７．５９（ｍ、１Ｈ）  ７．３９−７．５０（ｍ、２Ｈ）  ７．１９−７．３０（ｍ、２Ｈ）  ７．１４（ｄ、１Ｈ）  ３．８７（ｓ、２Ｈ）  ３．６７（ｓ、３Ｈ）  ２．１８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１７】
実施例４８
４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２７】
2012508734.tif 000129
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−ボロン酸（７２．７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から開始して、実施例４５について記載されるように収率２０％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ３．７０（ｓ、３Ｈ）  ６．５８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ６．８４−６．９３（ｍ、１Ｈ）  ７．０２−７．１５（ｍ、２Ｈ）  ７．２４（ｔ、１Ｈ）  ７．３９−７．４７（ｍ、２Ｈ）  ７．４８−７．５５（ｍ、１Ｈ）  ７．５８−７．６０（ｍ、１Ｈ）  ７．６５（ｄｔ、１Ｈ）  ７．７３（ｄ、１Ｈ）  ９．００（ｓ、２Ｈ）  ９．１７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１８】
実施例４９
４−フルオロ−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１２８】
2012508734.tif 000130
表題化合物を、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（６８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２１１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率７９％で合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１８（ｓ、１Ｈ）  ９．０５（ｓ、２Ｈ）  ８．４１（ｄ、１Ｈ）  ７．９１（ｄ、１Ｈ）  ７．８７（ｄ、１Ｈ）  ７．６６−７．７２（ｍ、２Ｈ）  ７．５６（ｔｄ、１Ｈ）  ７．４４−７．５２（ｍ、２Ｈ）  ７．２８（ｄｄ、１Ｈ）  ６．７２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．９４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋１］+。
【０３１９】
実施例５０
４−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−（ピラジン−２−イル）フェノール
【化１２９】
2012508734.tif 000131
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３−（ピラジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（０．６５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．５ｍｌ）溶液に、三臭化ホウ素（０．７１８ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に到達させた。水（５ｍｌ）を加え、そしてｐＨを濃ＮＨ3水を用いて約８に調整した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をフェーズセパレーター（Ｓｏｒｂｅｎｔ）に通し、そして減圧濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより２回精製して表題化合物（２１０ｍｇ、３２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．２３（ｄｄ、１Ｈ）  ８．６８（ｄ、１Ｈ）  ８．６５（ｄｄ、１Ｈ）  ８．５４（ｄ、１Ｈ）  ７．８５（ｄ、１Ｈ）  ７．６９−７．７２（ｍ、２Ｈ）  ７．６５（ｄｔ、１Ｈ）  ７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）  ７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）  ６．９６（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４６６  ［Ｍ＋１］+。
【０３２０】
実施例５１
４−フルオロ−１−（４−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１３０】
2012508734.tif 000132
１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１．５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．５４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１２８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、４．６９ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をマイクロ波により２０分間１５０℃に加熱した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を真空濃縮した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）を加え、そして有機相を分離し、そしてそのままシリカ上でエバポレートした。粗生成物をグラジエントカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％［メタノール中０．１Ｍアンモニア］で溶出する４０ｇシリカカラム）により精製した。所望のフラクションを合わせてエバポレートし、表題化合物６４８ｍｇ（４３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ９．１５（ｓ、１Ｈ）  ８．８３（ｓ、２Ｈ）  ８．６７（ｄ、１Ｈ）  ７．６９（ｄ、１Ｈ）  ７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）  ７．３７（ｄ、１Ｈ）  ７．３１（ｄｄ、１Ｈ）  ７．２１（ｄ、１Ｈ）  ７．１８（ｔ、１Ｈ）  ６．９９（ｄ、１Ｈ）  ３．８５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０  ［Ｍ＋１］+
【０３２１】
実施例５２
１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（２−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１３１】
2012508734.tif 000133
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−１−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．８７ｍｇ、１０．８７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０５２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水（６：３：１）（３．００ｍＬ）をマイクロ波バイアルに入れて１５０℃でマイクロ波反応器にて２０分間加熱した。この混合物をシリンジフィルターに通してろ過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションをプールし、そして真空濃縮した。残留物をアセトニトリルに再溶解し、水を加えた。この混合物を凍結乾燥して表題化合物（４６．９ｍｇ、４７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．３３（ｓ、２Ｈ）  ９．２４（ｓ、１Ｈ）  ８．６７（ｄ、１Ｈ）  ８．２９（ｄ、１Ｈ）  ７．９６（ｄ、１Ｈ）  ７．８７（ｄ、１Ｈ）  ７．５８（ｔｄ、１Ｈ）  ７．４６（ｄｄ、１Ｈ）  ７．３１（ｄｄ、１Ｈ）  ７．２１（ｄ、１Ｈ）  ７．０３（ｄｄ、１Ｈ）  ６．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  １．９６−２．０７（ｍ、１Ｈ）  ０．８０−０．９６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋１］+。
【０３２２】
実施例５３
３−（５−ジフルオロメトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３−（５’−フルオロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
【化１３２】
2012508734.tif 000134
３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−（５−ジフルオロメトキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン  １（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（０．０６８ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０６５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）中混合物を１５分間窒素を使用して脱気し、次いで密封したチューブ中で９０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）そしてＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２２ｍｇ、１４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δｐｐｍ  ８．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．６１（ｄ、１Ｈ）  ８．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．００（ｄ、２Ｈ）  ７．８５（ｓ、１Ｈ）  ７．５４−７．６１（ｍ、１Ｈ）  ７．５１（ｓ、１Ｈ）  ７．４０（ｄ、１Ｈ）  ７．１６（ｔ、１Ｈ）  ６．３６（ｓ、１Ｈ）  ２．５１（ｓ、３Ｈ）  ２．３０（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９４．１８  ［Ｍ＋１］+。
【０３２３】
実施例５４
５−（３−アミノ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル
【化１３３】
2012508734.tif 000135
表題化合物を、５−（３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−２−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−イルボロン酸（３６．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率６３％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１７（ｓ、１Ｈ）  ９．０３（ｓ、２Ｈ）  ７．８４（ｄ、１Ｈ）  ７．６１−７．６８（ｍ、２Ｈ）  ７．５２−７．５８（ｍ、２Ｈ）  ７．４３−７．４９（ｍ、３Ｈ）  ７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）  ３．８６（ｓ、３Ｈ）  ２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５０  ［Ｍ＋１］+。
【０３２４】
実施例５５
６−クロロ−４−フルオロ−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１３４】
2012508734.tif 000136
表題化合物を、３−（３−アミノ−６−クロロ−４−フルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（６６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び５−ピリミジニルボロン酸（１７．８４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１について記載されるように収率１８％で合成した。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１８（ｓ、１Ｈ）  ９．０７（ｓ、２Ｈ）  ８．７１（ｄ、１Ｈ）  ８．１０（ｄ、１Ｈ）  ７．７０−７．７５（ｍ、３Ｈ）  ７．６６−７．７０（ｍ、１Ｈ）  ７．５８（ｄｄ、１Ｈ）  ７．４５−７．５３（ｍ、２Ｈ）  ６．８８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８４、４８６  ［Ｍ＋１］+。
【０３２５】
実施例５６
６−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン
【化１３５】
2012508734.tif 000137
１−（３−ブロモフェニル）−６−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソインドール−３−アミン（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．３１６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０９６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして９０℃に加熱した。次いで炭酸カリウム水溶液（３．４８ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１２０℃で２ｈ撹拌した。室温まで冷却したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（７５ｍＬ）で洗浄し、フェーズセパレーターに通し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでＤＣＭ中０−１０％（ＭｅＯＨ中０．１Ｍ  ＮＨ3）で溶出して精製し、表題化合物３１０ｍｇ（収率３１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）  δｐｐｍ  ９．１８（ｓ、１Ｈ）  ９．０３（ｓ、２Ｈ）  ８．３４（ｄ、１Ｈ）  ７．９６（ｄ、１Ｈ）  ７．６６−７．７２（ｍ、１Ｈ）  ７．６４（ｓ、１Ｈ）  ７．５３（ｄｄ、１Ｈ）  ７．４３−７．５１（ｍ、２Ｈ）  ７．１８（ｓ、１Ｈ）  ７．１２（ｄｄ、１Ｈ）  ６．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ２．３９−２．４２（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３０、４３２  ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２６】
アッセイ
化合物の活性のレベルを以下の方法を使用して試験した：
化合物の活性のレベルを以下の方法を使用して試験した：
【０３２７】
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴで使用するβ−セクレターゼ酵素を以下のように調製した：
ヒトβ−セクレターゼの可溶性部分（ＡＡ１〜ＡＡ４６０）についてのｃＤＮＡを、ＡＳＰ２−Ｆｃ１０−１−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ−ｎｅｏＫ哺乳動物発現ベクターを使用してクローン化した。この遺伝子をＩｇＧ１（親和性タグ）のＦｃドメインに融合させて、ＨＥＫ２９３細胞に安定にクローン化した。精製したｓＢＡＣＥ−Ｆｃを−８０℃でＴｒｉｓ緩衝液、ｐＨ９．２中で保存し、これは純度９５％を有していた。
酵素（切断型）を６μｇ／ｍＬ（ストック１．３ｍｇ／ｍＬ）に、そして基質（ユーロピウム）ＣＥＶＮＬＤＡＥＦＫ（Ｑｓｙ７）を２００ｎＭ（ストック１２０μＭ）に反応緩衝液（酢酸Ｎａ、ｃｈａｐｓ、トリトンｘ−１００、ＥＤＴＡ  ｐＨ４．５）に希釈した。ロボットシステムＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ及びＶｅｌｏｃｉｔｙ  １１を全ての液体操作に使用し、そして酵素及び基質溶液をロボットシステムに置くまで氷上で維持した。酵素（９μｌ）をプレートに加え、次いでジメチルスルホキシド中の化合物１μｌを加え、混合し、そして１０分間プレインキュベートした。次いで基質（１０μｌ）を加え、混合し、そして反応を１５分間室温で進行させた。停止液（７μｌ、酢酸Ｎａ、ｐＨ  ９）を加えて反応を停止させた。生成物の蛍光をＶｉｃｔｏｒ  ＩＩプレートリーダーで励起波長３４０ｎｍ及び発光波長６１５ｎｍで測定した。アッセイをＣｏｓｔａｒ  ３８４ウェル丸底、低体積、非結合表面プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３６７６）で行った。酵素の最終濃度は２．７μｇ／ｍｌであり；基質の最終濃度は１００ｎＭ（Ｋｍ  約２５０ｎＭ）であった。試験化合物の代わりにジメチルスルホキシドコントロールは１００％活性レベルを規定し、そして０％活性は酵素の無いウェル（反応緩衝液で置き換えられている）により規定した。コントロール阻害剤もまた用量反応アッセイにおいて使用し、約５７５ｎＭのＩＣ５０を有していた。
【０３２８】
ｓＡＰＰβ放出アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ及び１％非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２で培養し、凍結保存し、そして−１４０℃でバイアルあたり７．５ｘ１０６細胞の濃度で貯蔵した。細胞を解凍し、Ｇｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ及び１％非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２中１．５ｘ１０５／ｍｌの濃度で９６ウェル組織培養処理プレートに播種した（１００μｌ細胞懸濁液／ウェル）。次いで細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７時間インキュベートした。細胞培地を除去し、続いてＧｌｕｔａｍａｘ、１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸及び１％ＰｅＳｔを含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２に最終濃度１％ＤＭＳＯに希釈された化合物９０μｌを加えた。化合物を細胞と共に３７℃、５％ＣＯ２で１６ｈ（終夜）インキュベートした。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プレートをｓＡＰＰβ放出の検出のために使用した。ＭＳＤ  ｓＡＰＰβプレートをＴｒｉｓ中３％ＢＳＡ洗浄緩衝液（１５０μｌ／ウェル）で１時間室温にてブロックし、そしてＴｒｉｓ洗浄緩衝液（１５０μｌ／ウェル）で４回洗浄した。培地５０μｌを予めブロックして洗浄したＭＳＤ  ｓＡＰＰβマイクロプレートに移し、そして細胞プレートをＡＴＰアッセイでさらに使用して細胞毒性を測定した。ＭＳＤプレートを振盪しながら室温で１時間インキュベートし、続いて４回洗浄した。２５μｌの検出抗体をウェルごとに加え（１ｎＭ）、続いて振盪しながら室温で１時間インキュベートし、そして４回洗浄した。１５０μｌの読み取り緩衝液（Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ）をウェルごとに加え、そしてプレートをＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒで読み取った。
【０３２９】
ＡＴＰアッセイ
ｓＡＰＰβ放出アッセイで示されたように、培地５０μＬを細胞プレートからｓＡＰＰβ検出のために移した後、全細胞ＡＴＰを測定するＣａｍｂｒｅｘ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ製のＶｉａＬｉｇｈｔＴＭ  Ｐｌｕｓ細胞増殖／細胞毒性キットを使用して細胞毒性を分析するためにプレートを使用した。このアッセイを、製造業者のプロトコルに従って行った。手短には、細胞溶解試薬２５μＬをウェルごとに加えた。プレートを室温で１０分間インキュベートした。再構成したＶｉａＬｉｇｈｔＴＭ  Ｐｌｕｓ  ＡＴＰ試薬５０μＬを加えて２分後に、発光をＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０マルチラベルカウンターで測定した。
【０３３０】
結果
本発明の化合物に関する典型的なＩＣ50値は、約０．１〜約３０，０００ｎＭの範囲であった。例証した最終化合物に関する生物学的データを以下の表Ｉに示す。
【０３３１】
【表１】
2012508734.tif 000138
【０３３２】
【表２】
2012508734.tif 000139
【０３３３】
【表３】
2012508734.tif 000140
【国際調査報告】
2012508734.tif 000149
2012508734.tif 000150
2012508734.tif 000151
2012508734.tif 000152
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