(57)【要約】  種々の材料同士を接着するための組成物及びその使用方法を本明細書に開示する。組成物は、少なくともリン酸四カルシウム、有効量のホスホセリンに構造的に類似の化合物を含み、水溶液と混合することができる。組成物は、湿潤環境及び乾燥環境の両方で接着及び凝集強度を提供し、養生後にかなりの強度を示す。
2012508614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸四カルシウムと、
式
【化１】
2012508614.tif 000029
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり；ｍは０〜１であり；ｎは０〜３である］で表される化合物であって、前記リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、
の混合物；及び
水性媒体
を含む組成物。
【請求項２】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約２０重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ＲがＨ又はＮＨ２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物がホスホセリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記リン酸四カルシウムの平均粒子サイズが１０００ミクロン未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記水性媒体が水である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記水性媒体が血液系製品である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
添加剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記添加剤が、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロールリン酸二ナトリウム、アミノ酸、ポリオール、トレハロース、ラクトース、スクロース、絹、ケラチン、自己由来の骨粉又は骨細片、脱塩された骨粉、脱塩された骨細片、コラーゲン、生分解性ポリマー、ＢＭＰ７、幹細胞、ＰＴＨ、ビスホスホナート、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記添加剤が気孔形成剤である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記添加剤が再吸収を強化する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記添加剤が強度調節剤である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記添加剤が骨治癒を促進する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記添加剤が造影剤である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、水性媒体と混合してから最大約１２分間、好ましくは最大約４分間、最も好ましくは最大約２分間粘着状態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
水性媒体との混合後、前記粘着状態の間の前記組成物の剥離強度が約１０〜約２５０ｋＰａ、好ましくは約５０ｋＰａ〜約１５０ｋＰａである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、水性媒体と混合してから最大約１５分間、好ましくは最大約８分間、最も好ましくは最大約５分間パテ状態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
硬質表面を修復する方法であって、
有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化２】
2012508614.tif 000030
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり；ｍは０〜１であり；ｎは０〜３である］で表される化合物であって、前記リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、十分な水性媒体と混合して、混合物を作製する工程；
前記混合物を、修復する前記硬質表面に適用する工程；及び
前記混合物を養生する工程
を含む、方法。
【請求項２１】
前記硬質表面が骨である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記混合物が前記骨の空隙を埋めるために前記空隙に適用される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約２０重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＲがＨ又はＮＨ２である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物がホスホセリンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物の平均粒子サイズが１０００ミクロン未満である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記水性媒体が血液系製品である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記水性媒体が水である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が添加剤を更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記混合物が、水性媒体と混合してから最大約１２分間、好ましくは最大約４分間、最も好ましくは最大約２分間粘着状態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
水性媒体との混合後、前記粘着状態の間の前記組成物の剥離強度が約１０ｋＰａ〜約２５０ｋＰａ、好ましくは約５０ｋＰａ〜約１５０ｋＰａである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記混合組成物が、水性媒体と混合してから最大約１５分間、好ましくは最大約８分間、最も好ましくは最大約５分間パテ状態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
リン酸四カルシウムと、
式
【化３】
2012508614.tif 000031
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり；ｍは０〜１であり；ｎは０〜３である］で表される化合物であって、前記リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、
を含む組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約１５〜約５０重量％の量で存在する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約２０〜約４０重量％の量で存在する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＲがＨ又はＮＨ２である、請求項３５に記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項４０】
前記化合物がホスホセリンである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記リン酸四カルシウムの平均粒子サイズが１０００ミクロン未満である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
添加剤を更に含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
前記添加剤が、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロールリン酸二ナトリウム、アミノ酸、ポリオール、トレハロース、ラクトース、スクロース、絹、ケラチン、自己由来の骨粉又は骨細片、脱塩された骨粉、脱塩された骨細片、コラーゲン、生分解性ポリマー、ＢＭＰ７、幹細胞、ＰＴＨ、ビスホスホナート、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記添加剤が気孔形成剤である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記添加剤が再吸収を強化する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記添加剤が強度調節剤である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４７】
前記添加剤が骨治癒を促進する、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４８】
前記添加剤が造影剤である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４９】
リン酸カルシウム骨回復製品を形成するキットであって、
第１の容器に含まれる、有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化４】
2012508614.tif 000032
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり；ｍは０〜１であり；ｎは０〜３である］で表される化合物であって、前記リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、を含む組成物；及び
第２の容器に含まれる水性媒体
を含む、キット。
【請求項５０】
前記第１及び第２の容器の内容物を混合する送達器具を更に含む、請求項４９に記載のキット。
【請求項５１】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項４９に記載のキット。
【請求項５２】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約２０重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項４９に記載のキット。
【請求項５３】
前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４９に記載のキット。
【請求項５４】
前記ＲがＨ又はＮＨ２である、請求項４９に記載のキット。
【請求項５５】
前記化合物がホスホセリンである、請求項４９に記載のキット。
【請求項５６】
前記リン酸四カルシウムの平均粒子サイズが１０００ミクロン未満である、請求項４９に記載のキット。
【請求項５７】
前記組成物が非水性液体を更に含む、請求項４９に記載のキット。
【請求項５８】
前記水性媒体が血液系製品である、請求項４９に記載のキット。
【請求項５９】
前記水性媒体が水である、請求項４９に記載のキット。
【請求項６０】
前記組成物が添加剤を更に含む、請求項４９に記載のキット。
【請求項６１】
前記添加剤が、α型リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロールリン酸二ナトリウム、アミノ酸、ポリオール、トレハロース、ラクトース、スクロース、絹、ケラチン、自己由来の骨粉又は骨細片、脱塩された骨粉、脱塩された骨細片、コラーゲン、生分解性ポリマー、ＢＭＰ７、幹細胞、ＰＴＨ、ビスホスホナート、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６０に記載のキット。
【請求項６２】
前記添加剤が気孔形成剤である、請求項６０に記載のキット。
【請求項６３】
前記添加剤が再吸収を強化する、請求項６０に記載のキット。
【請求項６４】
前記添加剤が強度調節剤である、請求項６０に記載のキット。
【請求項６５】
前記添加剤が骨治癒を促進する、請求項６０に記載のキット。
【請求項６６】
前記添加剤が造影剤である、請求項６０に記載のキット。
【請求項６７】
骨構造を修復する方法であって、
有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化５】
2012508614.tif 000033
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり；ｍは０〜１であり；ｎは０〜３である］で表される化合物であって、前記リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、修復する前記骨構造に直接適用する工程；及び
その場で水系体液と混合することで前記組成物を硬化させる工程
を含む、方法。
【請求項６８】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物の重量を基準にして約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が、前記リン酸四カルシウムと前記化合物を合わせた重量を基準にして約２０重量％〜約４０重量％の量で存在する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記ＲがＨ又はＮＨ２である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物がホスホセリンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記組成物の平均粒子サイズが１０００ミクロン未満である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
前記組成物が添加剤を更に含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化６】
2012508614.tif 000034
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり；ｍは０〜１であり；ｎは０〜３である］で表される化合物と、水性媒体と、を含む組成物であって、前記組成物が、前記組成物を前記水性媒体と混合してから最大約１２分間粘着状態であり、前記粘着状態中の剥離強度が約１０ｋＰａ〜約２５０ｋＰａであり、前記組成物を前記水性媒体と混合してから最大約１５分間パテ状態であり、養生後の接着強度が２５０ｋＰａを超える、組成物。
【請求項７７】
前記接着強度が、骨と非骨材料の接着強度である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記接着強度が、骨と骨の接着強度である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７９】
前記接着強度が、非骨材料と非骨材料の接着強度である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８０】
前記粘着状態が、最大約４分間であり、約５０ｋＰａ〜約１５０ｋＰａの剥離強度を有する、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８１】
前記パテ状態が最大約８分間である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８２】
前記組成物が身体に再吸収可能である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８３】
前記化合物が、ホスホセリン、カルボキシエチルホスホナート、ホスホノ酢酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８４】
前記ＲがＨ又はＮＨ２である、請求項７６に記載のリン酸カルシウム組成物。
【請求項８５】
前記化合物がホスホセリンである、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８６】
前記リン酸四カルシウムの平均粒子サイズが１０００ミクロン未満である、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８７】
添加剤を更に含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項８８】
骨を他の材料に接合する方法であって、
有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化７】
2012508614.tif 000035
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり；ｍは０〜１であり；ｎは０〜３である］で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、十分な水性媒体と混合して混合物を作製する工程；
前記混合物を前記骨の表面に適用する工程；
前記骨表面を、前記骨に接合する材料に接触させる工程；及び
前記化合物を養生させる工程
を含む、方法。
【請求項８９】
前記他の材料が軟組織である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記他の材料が金属である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記他の材料がセラミックである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記他の材料がバイオグラスである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記他の材料が骨である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記混合物が、外部圧力を印加せずに養生される、請求項８７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、以下の仮出願の利益を主張する：２００８年１１月１２付で提出された第６１／１９８，９３８号、２００９年６月１８日付で提出された第６１／２６８，９３１号、及び２００９年８月２８日付で提出された第６１／２３７，７６２号。これら全ての開示を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
連邦支援による研究又は開発に関する言及
なし。
【０００３】
配列表
なし。
【０００４】
１．技術分野
かなりの凝集及び／又は接着強度特性を有し且つ生理学的耐容性が良好なリン酸四カルシウム（ｔｅｔｒａ ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）系有機リン組成物を本明細書に開示する。
【背景技術】
【０００５】
２．背景技術の説明
リン酸カルシウム複合体は、骨代用材及び移植骨として用いられている。これらのリン酸カルシウム複合体は、主にカルシウムをベースとする塩の間で、電荷相互作用によって錯体を形成し易い。これらの複合体は、一般的な骨空隙充填剤として用いられており、一般的に、骨同士、例えば骨折面を接着又は固定するのに十分な接着強度に欠けている。これらの従来の組成物は、リン酸カルシウム複合体と骨表面又はその他の表面材料との間の化学的相互作用が不十分であり、骨と骨又は骨と他の材料とを結合するために用いるのに十分な強度を有していない。
【０００６】
棲管虫（ｔｕｂｅｗｏｒｍ）、サンドキャッスル・ワーム（ｓａｎｄ  ｃａｓｔｌｅ  ｗｏｒｍ）等の特定の海洋種は接着機構を分泌タンパク質に頼っている（非特許文献１）。これらの接着性タンパク質は、他のアミノ酸と比べて高量のホスホセリンを含んでいる。ホスホセリンはＯ−ホスホセリンとも言う。これは同じ材料に対する別名であり、本明細書中で本発明者らはホスホセリンを用いる。ホスホセリンがタンパク質に関与する特定の機構は理解されていない。しかし、特許文献１においてＲｅｉｎｓｔｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．は、ホスホセリンが骨のカルシウム含有ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）との特定の相互作用に関与することを報告している。この刊行物で著者らは、テトラカルシウム系組成物を含まず組成物の０．５〜５重量％の量のホスホセリンで修飾されているリン酸カルシウムセメントを記載している。ホスホセリンは圧縮強度を補助するものとして記載されており、骨セメント材料における表面積調節剤として使用されている。ホスホセリンを組成物の０．５〜５重量％の範囲で用いる場合、得られる組成物は顕著な骨接着特性を示さない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５−０２１７５３８（Ａ１）号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】The tube cement of Phragmatopoma californica: a solid foam," Russell J. Stewart, James C. Weaver, Daniel E. Morse and J. Herbert Waite, Journal of Experimental Biology 207, 4727-4734, 2004
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一実施形態は、リン酸四カルシウムと式
【化１】
2012508614.tif 000003
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜３である］で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物との混合物及び水性媒体を含む組成物である。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、硬質表面の修復方法であって、有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化２】
2012508614.tif 000004
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜３である］で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、十分な水性媒体と混合して混合物を作製する工程；混合物を、修復する硬質表面に適用する工程；及び混合物を養生させる工程を含む方法に関する。
【００１１】
本発明の更に別の実施形態は、リン酸四カルシウムと式
【化３】
2012508614.tif 000005
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜３である］で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物との混合物を含む組成物である。
【００１２】
本発明の更に別の実施形態は、第１の容器に含まれる、有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化４】
2012508614.tif 000006
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜３である］で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、を含む組成物及び第２の容器に含まれる水性媒体を含む、リン酸カルシウム骨回復製品を形成するキットである。
【００１３】
本発明の更なる実施形態は、骨構造の修復方法であって、有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化５】
2012508614.tif 000007
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜３である］で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、修復する骨構造に直接適用する工程；及びその場で水系体液と混合することで組成物を硬化させる工程、を含む方法に関する。
【００１４】
本発明の更に別の実施形態は、有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化６】
2012508614.tif 000008
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜３である］で表される化合物と、水性媒体と、を含む組成物であって、組成物を水性媒体と混合してから最大約１２分間粘着状態であり、粘着状態の剥離強度（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）が約１０〜約１５０ｋＰａであり、組成物を水性媒体と混合してから最大約１５分間パテ状態であり、養生後の接着強度が２５０ｋＰａを超える、組成物である。
【００１５】
本発明の更なる実施形態は、骨を他の材料に接合する方法であって、有効量のリン酸四カルシウムと、式
【化７】
2012508614.tif 000009
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜３である］で表される化合物であって、リン酸四カルシウムと化合物を合わせた重量を基準にして約１０重量％以上の量で存在する化合物と、を含む組成物を、十分な水性媒体と混合して混合物を作製する工程及び混合物を骨の表面に適用する工程を含む方法に関する。この方法は、骨に接合する材料に骨の表面を接触させる工程；及び混合物を養生させる工程を更に含む。
【００１６】
本発明のその他の態様及び利点は以下の詳細な説明を検討することで明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】選択された組成物の気孔率を示すグラフである。
【図２】本明細書に記載の組成物を添加されていない対照に対して特定の組成物のねじ引抜力（ｓｃｒｅｗ ｐｕｌｌｏｕｔ  ｆｏｒｃｅ）を比較したグラフである。
【図３】本明細書に記載の組成物を添加されていない対照に対して特定の組成物のねじ除去トルク（ｓｃｒｅｗ  ｒｅｍｏｖａｌ  ｔｏｒｑｕｅ）を比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に記載の組成物は、従来のリン酸カルシウム組成物に見られない多くのユニークな特性を有する。特に重要な特性の１つは、水性媒体と混合した直後に組成物が粘着状態になることである。この粘着特性は、水性媒体と混合してから数分間、場合によっては適用条件に応じて最大１２分間、典型的には最大約４分間、好ましくは最大２分間維持される。粘着状態の時間は、成分の相対的割合、成分材料の粒子サイズ、添加剤の有無等の複数の要因に依存する。この時間の間、組成物は骨と骨及び骨と他の材料を接着し、多くの場合、外部からの固定やその他の圧力の印加を必要としない。粘着状態はこの時点で組成物が材料を永久的に固定するほど強くはない。むしろ、粘着状態では材料を互いに相対的に動かすことができ、最終的な養生後の強度をかなり失うことなく再度対向させることも可能である。これは医療の場で重要であり、使用者が確実に、骨と骨に接着させる材料とを互いに相対的に適切な位置にすることができる。
【００１９】
この粘着状態の後にパテ状態が続く。パテ状態では、粘着特性は実質的に消失し、組成物を成形又は造形することができる。更に、パテ状態の間、組成物はパテと同様な様式で骨の空隙を充填するように成形又は使用することができる。このパテ状態は、水性媒体と混合してから数分間、場合によっては適用条件に応じて最大１５分間、典型的には最大約８分間、好ましくは最大約５分間維持される。粘着状態同様、パテ状態も、成分の相対的割合、添加剤の有無、成分の粒子サイズ等の複数の要因に依存する。固定すべき物品を粘着状態の間に再配置できること又はパテ状態の間に組成物を成形できることから、この粘着状態とパテ状態を合わせた時間を作業時間（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ）ともいう。典型的な組成物の作業時間は最初の混合から最大８分間であり、しばしば、作業時間は最大約５分間であり、その後は、組成物が十分に硬化し始め、更なる操作は最終的な結合強度を劣化させてしまう。
【００２０】
パテ状態の後、組成物はセメントのように硬化し、材料間で実質的に永久的な結合を形成する。セメント状態では、組成物は硬化しており、互いに固定された材料はかなりの力が加えられない限り分離することはできない。組成物は通常、水性媒体と混合してから約８分以内、しばしば約５分以内に硬化し始める。セメント状態に達する時間も上記と同じ要因に依存する。
【００２１】
組成物の更なる重要な特性は、これらの組成物が湿潤環境中でかなりの結合力（ｃｏｈｅｒｅｎｃｙ）及び全体性を有することである。医療分野では、そのような環境として、手術部位、創傷、又は血液及び体液が存在する同様な状況が含まれる。粘着状態、パテ状態、セメント状態は全て、湿潤環境又は乾燥環境のどちらでも生じる。所望の特性を得るために使用者は適用部位を清潔で乾燥した状態にする必要がない。湿潤環境では、組成物が互いに維持されやすく、液体の存在は、組成物の保全又は最終的強度特性に大きな影響を与えない。
【００２２】
本明細書に記載の組成物は種々の医療用途に有用である。組成物の用途の１つは体内で骨片同士を接着することである。これは、例えば、手術中に、最終的な硬質製品（ｈａｒｄｗａｒｅ）の設置前の一時的固定を可能にするために有用であり、また、単独で又は適切な固定化の存在下で荷重及び非荷重の骨片同士を接着することで骨折部の固定を強化するためにも有用である。また、組成物は、手術時及び／又は手術後の低密度海綿骨中へのねじ又は骨固定具（ｂｏｎｅ  ａｎｃｈｏｒ）の固定を強化し、例えば周囲材料から取れたねじを再装着するための、ねじ穴の谷径（ｃｏｒｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）がねじの外径より大きい場合のねじ固定を可能にし、金属又は生体吸収性のプレートを骨折した骨に接着して、プレートを骨に固定するために用いられる金属又は生体吸収性のねじを少なくする及び／又は不要にすることを可能にする。組成物は、骨への関節置換術用補綴物（例えば股関節の寛骨臼カップ又は大腿骨ステム）の固定を強化することもできる。組成物は、腱、靱帯、軟骨、移植骨、及び／又は歯科インプラントの少なくとも１つの接合部を骨に接着する。組成物は、歯槽又は歯ぐき（ｄｅｎｔａｌ  ｒｉｄｇｅ）の増強のための新たな骨成長を支持するために用いることもできる。組成物は、間隙を埋めて漏洩（例えば脳脊髄液）を防ぐシールを形成しつつ、骨欠損部周囲に接着することができる。更に、組成物は、中耳小骨を接着する耳小骨連鎖の再建にも用いることができる。本発明の組成物と骨及び骨と他の材料の接着特性は、顔面骨増強用途のための骨の輪郭を提供するのに有用である。これらの組成物は、適用前におそらくは表面に何ら前処理を施さずに脂肪性又は油脂性（ｇｒｅａｓｙ）の環境で海綿骨、皮質骨、及び両者の組合せを接着するのにも有用である。
【００２３】
組成物の特に有用な用途の１つは骨回復組成物としてである。骨回復組成物とは、骨接着剤、骨セメント、骨グルー（ｂｏｎｅ  ｇｌｕｅ）、骨パテ、骨空隙充填剤、骨置換組成物；ねじ、インプラント、並びに腱、靱帯、軟骨、移植骨、及び／又は歯科インプラントの少なくとも１つを骨に固定するためのセメント及び／又は接着剤等の、骨を回復及び／又は修復するのに有用な組成物を意味する。
【００２４】
前述の通り、組成物は最初の混合後すぐに粘着状態になる。この粘着状態により、２つの物品、例えば２つの骨片、骨と別の材料、又は２つの非骨材料を、外部の力を必要とせずに、組成物自体で、最終的に硬化したセメント状態に組成物が固化するまで保持することができる。材料の２つの対向片を互いから離すのに必要な力の量が剥離強度である。本明細書に記載の組成物の場合、最初の混合から最初の４分間、好ましくは最初の２分間の接着状態におけるこれらの組成物の剥離強度は約１０〜約２５０ｋＰａ、好ましくは約５０〜約１５０ｋＰａである。特定の用途では、より長い粘着状態を有することで特定の組成物が最大１２分間この範囲内の剥離強度を維持することが有用であり得る。この剥離強度は、物品に剥離強度より大きな並置強度（ａｐｐｏｓｉｎｇ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）がない限りは接合すべき物品同士を保持する必要がないほどに十分高く、最終的な結合強度を失うことなく物品を再配置又は再並置（ｒｅａｐｐｏｓｅ）することもできる。
【００２５】
本組成物中でリン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）が他のリン酸カルシウム組成物にはない珍しい特性を有することを見出した。ＴＴＣＰは全てのリン酸カルシウムの中で最も塩基性であるので、酸性化合物と容易に反応する。ＴＴＣＰに加えて他のリン酸カルシウム組成物を使用することもできるが、組成物は有効量のＴＴＣＰを含む必要がある。本組成物中で用いられるＴＴＣＰは種々の方法で製造することができる。そのような製造方法の１つがＣｈｏｗ  ａｎｄ  Ｔａｋａｇｉらに付与された米国特許第６，３２５，９９２号に開示されており、その開示を参照により本明細書に援用する。ＴＴＣＰは１００％純粋な材料であってもよく、不純物として他のカルシウム及びリン酸カルシウム材料、例えばα−ＴＣＰ、ＣａＯ、及び／又はＨＡを含んでもよい。
【００２６】
組成物の第２の必須成分は、次式
【化８】
2012508614.tif 000010
［式中、ＡはＯ、ＣＨ２、又はＳであり；ＲはＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＣＨ３（式中、ｔは０〜２である）、ＮＨ（ＣＨ２）ｘＣＨ３（式中、ｘは０〜３である）、ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｙＣＨ３であり、Ｒ２は（ＣＨ２）ｙＣＨ３である（式中、ｙは０〜２である））、（ＣＨ２）ＺＣＨ３（式中、ｚは０〜３である）であり、ｍは０〜１であり、ｎは０〜３である］を有する化合物である。好ましい化合物は、ＡがＯ又はＣＨ２であり、ＲがＨ又はＮＨ２であり、ｍが０又は１であり、ｎが０又は１であるものである。最も好ましい化合物は次式を有するホスホセリンである。
【化９】
2012508614.tif 000011
反応性のホスホン酸又はリン酸を含み且つＣＯＯＨ官能基を有するホスホセリンに構造的に類似の化合物は、ＴＴＣＰ内のＣａ＋と相互作用してカルシウムをベースとするマトリックスを形成することができ、本明細書中でホスホセリン構造類似化合物と呼ばれる。これらの官能基の組合せ及びリン酸とＣＯＯＨの間の鎖長等の形状は、骨及び金属等のマトリックス表面への接着結合強度の強さに影響する分子に固有な特徴である。
【００２７】
好ましいホスホセリンに構造的に類似の化合物は、ホスホ−Ｄ−セリン、ホスホ−Ｌ−セリンを含む任意の形態のホスホセリンであってよいホスホセリンであり、ホスホ−ＤＬ−セリン形態を用いてもよい。ホスホセリンの立体化学は本明細書に開示する組成物の特性に何ら影響を与えないと考えられる。
【００２８】
ホスホセリンに構造的に類似の化合物の量を、化合物とＴＴＣＰの組合せの約１０ｗ／ｗ％超、より一般的には約１０〜約９０％、より典型的には１５〜約５０％、又は好ましくは約２０〜約４０％に増やすと、得られる組成物の粘着及び接着特性がかなり大きくなることを見出した。そのようなレベルでは、ホスホセリンに構造的に類似の化合物の影響が、セメントとの内部相互作用を超えて広がり、骨のヒドロキシアパタイト構造及びタンパク質との顕著な結合にまで及ぶ。ホスホセリン構造類似化合物が約１０重量％未満では、組成物は粘着状態を有さず、これらの組成物は接着特性を有しない。
【００２９】
粘着状態の長さ、パテ状態の長さ、及び最終養生時間、並びに組成物の強度特性に影響し得る要因としては、組成物中のＴＴＣＰ及びホスホセリンに構造的に類似の化合物の重量のみを基準にしたＴＴＣＰ及びホスホセリンに構造的に類似の化合物のパーセンテージ、ホスホセリンに構造的に類似の化合物の選択、ＴＴＣＰの粒子サイズ、並びに材料特性を高めるために組成物に混合され得る任意の添加剤及び／又は充填剤の性質及び量が含まれる。
【００３０】
ＴＴＣＰの平均粒子サイズは１０００μｍ未満であるのがよく、好ましくは１〜２５０μｍ、最も好ましくは１０〜１００μｍであるのがよい。ＴＴＣＰの平均粒子サイズを小さくするとＴＴＣＰの溶解が速くなりすぎる傾向があり、そのような組成物は本明細書における全ての使用に実用的でない可能性がある。一方、ＴＴＣＰの平均粒子サイズが約１０００μｍを超えると、手術中の組成物の性能が所望の初期強度を有さず且つ固化が遅くなりすぎることがある。より長い作業時間が望ましい場合、より大きな平均粒子サイズのＴＴＣＰを用いることができ、より短い作業時間が望ましい場合、より小さな平均粒子サイズのＴＴＣＰを用いることができる。特定の使用環境では、複合的な（ｍｕｌｔｉ−ｍｕｄａｌ）平均粒子サイズ分布をもつ組成物、例えば１つのモードが５０μｍ未満であり他方のモードが５０μｍ超である組成物は、ユニークな特性、例えば小さい方の平均粒子サイズのモードに由来する速い初期養生速度と大きい方の平均粒子サイズのモードに由来するより大きな材料の固有の圧縮強度との組合せ、を提供し得る。
【００３１】
ＴＴＣＰとホスホセリンに構造的に類似の化合物の粉末を混合するのに有用な水系混合溶媒としては、水、リン酸ナトリウム等の緩衝液、生理食塩水、並びに全血、血漿、多血小板血漿、血清、及び／又は骨髄吸引液等の血液系製品（ｂｌｏｏｄ  ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が含まれ得る。血液系製品は、骨の治癒及び再建の速度を速める目的で用いられる。その場の部位（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｓｉｔｅ）から水性媒体を吸収できるほど十分に湿った（ｗｅｂ）環境中で組成物を用いる場合、水性媒体と予め混合せずに組成物を用いることも可能である。このような状況では、組成物を所望の部位に振りまくか適用してから、その部位に既に存在している液体と混合してもよい。
【００３２】
添加剤で材料の特性を高めることができる。そのような特性としては、扱いやすさ、気孔率、固有の材料強度、及び骨治癒速度（骨形成速度）が含まれる。好適な添加剤としては、α型又はβ型のリン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ又はβ−ＴＣＰ）、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム  グリセロールリン酸二ナトリウム、セリン等のアミノ酸、過剰量のホスホセリン、ポリオール（グリセロール、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、スクロース等）、絹、ケラチン（主に人毛に見られる）、自己由来の骨粉又は骨細片、脱塩された骨粉又は骨細片、コラーゲン、種々の生分解性ポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸及びグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）等が含まれ、更に、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）ブロックコポリマーなどの生分解性ブロックコポリマー、ＢＭＰ７、幹細胞、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ビスホスホネート、及びこれらの混合物が含まれる。更に、手術時の視覚を補助するための、及び抗感染特性を提供する、その他の添加剤及び／又は充填剤を組み込んでもよい。
【００３３】
添加剤成分のα−ＴＣＰ及びβ−ＴＣＰは通常、顆粒形態でもある。ここで想定される顆粒は通常、直径サイズが約０．１〜２ｍｍ、好ましくは０．５〜約１ｍｍである。組成物の他の成分及び所望の最終特性に応じてこれより大きい顆粒又は小さい顆粒を用いることもできる。本組成物中、顆粒の粒子サイズは得られる組成物の機械的強度に影響を与える。これらの顆粒の全体の気孔率は４０〜８０％、より好ましくは６５〜７５％であり、これらの組成物中の顆粒の平均気孔直径サイズは２０〜５００μｍ、好ましくは５０〜１２５μｍである。本実施形態において顆粒は養生段階で溶解しないが、固体粒子として組成物のその他の成分と相互作用する。本組成物中、本明細書に記載する気孔率及び気孔径は、得られる組成物の再吸収特性に影響を与え、Ｄａｌａｌ  ｅｔ  ａｌ．に付与された米国特許第６，９４９，２５１号に記載されているように、骨の内部成長及び治癒を可能にする。
【００３４】
気孔率に影響を与える添加剤としては、炭酸カルシウム又は重炭酸ナトリウム等のセメントを養生する気孔形成剤、α型又はβ型リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ又はβ−ＴＣＰ）から製造された予め気孔が形成された顆粒、ＰＧＡ等の生体内で比較的素早く分解する際にチャネル又は気孔を開ける通常繊維状態の生分解性ポリマー、又はＰＬＧＡ等のコポリマー、又はＰＬＬＡ等の比較的長時間かけて分解する際にチャネル又は気孔を開ける生分解性繊維、絹、ケラチン、コラーゲン、自己由来の骨粉若しくは骨細片、又は脱塩された骨粉若しくは骨細片が含まれる。ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、又はＰＬＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＬＡ等のブロックポリマーなど、繊維の形態ではなく粉末の形態であるその他の生分解性ポリマーを用いることもできる。養生の際にセメントから比較的速く浸出する小分子を用いてもよく、そのような材料としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロールリン酸二ナトリウム、ポリオール（グリセロール、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、スクロース等）、セリン等のアミノ酸、及び／又は過剰量のホスホセリンが含まれ得る。気孔を形成するその他の材料が、生体内で時間をかけて溶解又は再吸収されてもよく、セメントの開口気孔から放出されてもよく、そのような材料としては、硫酸カルシウム、α−ＴＣＰ又はβ−ＴＣＰの粉末又は顆粒が含まれる。生体内での再吸収特性を変えるために、α−ＴＣＰ若しくはβ−ＴＣＰの顆粒、又は硫酸カルシウム部分がより速く再吸収される硫酸カルシウムとα−ＴＣＰ若しくはβ−ＴＣＰから製造される複合顆粒（ｈｙｂｒｉｄ  ｇｒａｎｕｌｅ）等の顆粒を用いてもよい。
【００３５】
新たな骨内部成長による骨治癒速度に影響を与える添加剤は、養生されたセメントの気孔率レベルに影響を受け得る。養生されたセメント内で生じる気孔の数及び気孔のサイズによりこの速度を操作することができる。組成物の原料比を調節することで６０ｖ／ｖ％までのそのような気孔率を達成できることが示されている。養生プロセス中に発達する気孔率は、添加される気孔形成剤（炭酸カルシウム等）の量、添加されるホスホセリン構造類似化合物のレベル、使用される水溶液のレベル、及び／又は組成物に添加されるその他の物質（ａｇｅｎｔ）のレベルにより調節することができる。気孔率が高くなると材料の固有の強度が低下する。しかし、気孔率と強度のバランスは臨床に応用するために重要である。気孔の形成による強度低下を相殺するために、固有の材料強度を増大させる添加剤を導入してもよい。
【００３６】
養生されたセメントの固有の材料強度を増大させる添加剤としては、絹、ケラチン、コラーゲン、自己由来の骨粉若しくは骨細片、脱塩された骨粉若しくは骨細片、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、生分解性ポリマー（ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ等）又は生分解性ブロックポリマー（ＰＬＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＬＡ等）が挙げられ、硫酸カルシウム、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、又はその混合物から作製される顆粒もまた挙げられる。これらの材料添加剤は、負荷がかかった時にセメント中で亀裂が拡大するのを防ぐことで、固有の強度又は靱性を向上させる。これらの材料添加剤は、顆粒、粉末、又は繊維として供給され得る。これらの繊維の重要な点はサイズである。サイズはアスペクト比（長さ：直径）により定義することができる。好ましいアスペクト比は２：１〜５０：１、より好ましくは１０：１〜３０：１である。繊維の全長は５ｍｍまでであってよいが、この材料は骨と骨の接着剤として用いられ得るため、繊維の長さは２ｍｍまでがより適切であり得る。材料の固有強度を向上させるために、組成物の全重量を基準にして３０ｗ／ｗ％まで組成物中に添加剤を添加することができるが、そのようなレベルでは接着特性が低下するので、固有強度と材料の接着特性のバランスをとる必要がある。
【００３７】
外科手技中の視覚補助剤として働く添加剤としては、適用したセメントの範囲及び深さを決定する助けとなる顔料、染料等の着色剤、又は放射線写真の深さの決定におけるバリウム塩等の造影剤が含まれる。
【００３８】
骨治癒速度（骨形成速度）を速めるその他の添加剤を組成物に導入してもよい。そのような添加剤には、ＢＭＰ７を初めとする骨形成タンパク質（ＢＭＰ）等の骨形成成長因子のクラス、幹細胞、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が含まれ、及び／又はビスホスホネート等の骨粗しょう症治療薬の組成物への導入が想定され得る。
【００３９】
組成物に導入できるその他の添加剤として、広域抗生物質（ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓ）、抗感染剤等の感染防御剤が挙げられる。
【００４０】
理論により制限されるものではないが、本開示の組成物は以下のように機能すると考えられる：アルカリ性であるＴＴＣＰは、水性媒体と混合されると、酸性であるホスホセリンに構造的に類似の化合物と反応し、養生後に硬化した層構造を形成する。この反応は発熱反応であり、発熱活性の程度は組成物の体積等の複数の要因に依存する。ホスホセリンに構造的に類似の化合物はｐＨが低いので、リン酸又はホスホン酸のヒドロキシルとＣＯＯＨ官能基がイオン相互作用を介してＴＴＣＰ内のカルシウムイオンと結合することができる。この得られた反応中間体は、骨表面又は金属移植片（ｍｅｔａｌ  ｉｍｐｌａｎｔ）の任意のその他の金属イオン上でＨＡ又はＴＴＣＰ内のカルシウムとリン酸イオンのイオン相互作用のカスケードを続ける。この一連の相互作用により、養生中には粘着特性及び養生後に増加する接着強度を有する一過性材料が得られる。
【００４１】
養生時の組成物の発熱特性は、大体積の骨空隙充填剤（通常１０ｃｃ超）として混合するときに優勢であり、これは、手術による骨腫瘍除去後に残った残留腫瘍細胞を局所的に殺す有効な手段となり得る。
【００４２】
組成物の発熱特性は、局所組織の壊死を招くことがあり、接着作業時間も短くする。発熱反応で放出される熱量は主に、組成物の体積、粒子サイズ、及びホスホセリンに構造的に類似の化合物のＴＴＣＰに対するの比に影響を受ける。組成物の体積が大きいほど、多くの熱が周囲組織に放出される。体積が１ｃｃ以下の場合、接着剤の養生中に達する最大温度は４０℃未満で、熱の放出は無視しうる。１ｃｃを超える体積の組成物ではかなりの熱が放出され、５ｃｃを超える組成物では６０℃をも超える。この発熱放出量を４５℃未満に管理するために、ＴＴＣＰの粒子サイズ分布、及びＴＴＣＰのホスホセリンに構造的に類似の化合物に対する比が適切に選択され得る。より小さいＴＴＣＰ粒子は、比表面積が大きいため、より速く溶解及び反応する。したがって、発熱放出量を低減させるために、全体的な平均粒子サイズが１５μｍ超、より具体的には２５μｍとなるようにＴＴＣＰ粒子サイズ分布を選択して組成物を調整することができる。更に、使用するホスホセリンに構造的に類似の化合物に対するＴＴＣＰの量が多いほど、結合に利用できるカルシウムイオンの数が多くなるため、反応が速くなる。ホスホセリンに構造的に類似の化合物をより多く組成物に添加することで発熱放出量を制限することができる。発熱放出量を更に低減するために、組成物に吸熱添加剤を導入して反応速度を遅くしてもよく、そのようなものとしては、ポリオール（ソルビトール、マンニトール等）又はＰＥＧが含まれる。本明細書に記載の要因を選択して、組成物が臨床的応用のための十分な作業時間を有するようにしつつ局所組織での壊死反応を限定又は除去する発熱特性を有するような、複数の組成物を設計することができる。
【００４３】
組成物は通常、水性媒体と混合されると最初、クリーム状又は粘着性のペーストの粘稠性を有する。また、組成物と水性媒体の混合は、高レベルの力又は剪断を必要とせず、ほとんどの場合、例えばスパーテルを用いる簡便な手による混合で十分である。本組成物は、注射器又はその他の好適な加圧器具による注入で適用してもよく、スパーテルにより適用してもよく、使用者が所望するその他の方法で適用してもよいと考えられる。クリーム状又は粘着性の粘度により、所定の期間、組成物を欠損部位に適用することが可能である。この組成物は、４分以内、好ましくは２分以内に、粘着特性を失わずに骨を複数回再配置することが可能である。シリンジ又はカニューレを用いて組成物を注入する必要がある場合、作業時間中の組成物の粘度が重要になり得る。そのような状況では、本明細書に記載の組成物の粘度は好ましくは約１５０センチポイズ未満であるべきである。
【００４４】
更に別の実施形態はパテに近い粘稠性を有する。そのような実施形態は造形特性を有し、より大きな欠損の充填又は海綿骨への機械的嵌合に有用である。これらの組成物は、湿った場所に用いられた場合でも凝集特性、粘着特性、及び造形特性を長期間維持する。組成物は、水性媒体と混合してから、場合によっては適用条件に応じて最大１５分間、典型的には最大約８分間、好ましくは最大約５分間、造形のための作業時間を有する。ホスホセリンに構造的に類似の化合物が２５ｗ／ｗ％より多いかＴＴＣＰの平均粒子サイズが約２５０ミクロンより大きい製剤は作業時間が長くなる傾向があり、周囲の骨でしっかりと支持された構造中の欠損部にパテを充填する状況での使用に好適であると思われる。これらの状況では、パテは湿った場所で凝集特性を維持してさえいればそれほど速く硬化する必要はない。組成物のもう１つの特性は、組成物が骨等の外部表面だけでなく自身にも接着するということである。これは、パテ状態の間に成形してから形状物を骨に接着できる状況で有用である。また、場合によっては、使用者が組成物の塊を骨又はその他の表面に適用し、その後、組成物の作業時間中に、組成物を最終的な所望の形状に成形してもよい。
【００４５】
空隙充填剤として用いられる、パテの粘稠性を有する組成物を、新たな骨内部成長を可能にする巨大な多孔性の顆粒又は細片を導入することで強化することができる。これらの顆粒は、α−ＴＣＰ又はβ−ＴＣＰの顆粒等の合成起源であってもよく、骨治癒速度を速めるために自家骨起源の顆粒若しくは細片又は脱塩された骨を選択することが好ましいこともある。
【００４６】
更に、本明細書に開示するセメント組成物は、有効期間を維持するために真空、窒素、又は乾燥空気下で予め一緒に充填して詰められたＴＴＣＰ及びホスホセリンに構造的に類似の化合物を含むバイアルを含み得るキットに梱包してもよいと考えられる。更に、添加剤を用いる場合、添加剤はこのバイアルに含めてもよく、別のバイアルに含めてもよい。水性媒体は別のバイアルで提供される。このキットは、混合用のボウル、撹拌棒、スパーテル、シリンジ、及び／又は適用のための任意のその他の所望の部品を含み得る。
【００４７】
本開示の組成物は、適用のし易さ、養生前の使用期間、生体内環境への抵抗性、養生開始前の骨片及び／又は移植物（ｉｍｐｌａｎｔ  ｄｅｖｉｃｅ）の拡張された操作性、養生後の良好な耐荷重性、良好な最終的結合強度に基づき、種々の医療用途での使いやすさを提供すると考えられる。例えば、組成物は、混合後に、場合によっては適用条件に応じて最大１５分間、典型的には最大約８分間以下、好ましくは最大約５分間以下の適切な作業期間を有し得る。更に、適当なサイズのシリンジから組成物を注入するために必要な相対圧力が、混合してシリンジに充填する時点から作業期間の終りまで、一定であるか、特定の射出力閾値より低いままであり得る。一緒に接着された骨片又は移植物は、作業期間中、適度な剥離強度を示すと考えられる。並置中に用いられる相対的圧縮力に関わらずそのような適度な剥離強度が示され得る。更に、本開示のセメント組成物は、湿った、濡れた、油脂性、及び／又は脂肪性の塩分環境、例えば生体内環境、で適用された時に十分な材料凝集力を有し得、そのため、表面を調製して乾燥環境を維持する必要が低減されると考えられる。また、本明細書で想定されるセメント組成物は、手術後の初期リハビリテーション期間及び自動関節可動域のリハビリテーション期間において受動運動を支持し且つ荷重又は非荷重の骨片の配置を維持する能力が良好であると考えられる。
【００４８】
典型的な組成物は、養生後、典型的には最初の混合から１０分を過ぎてから、圧縮、引張、剪断、及び／又は曲げの少なくとも１つに対して、海綿骨上で約２５０〜約２０００ｋＰａ、皮質骨上で約２５０〜約１０，０００ｋＰａの接着強度を示す。組成物は、この範囲の強度が達成されるように選択することができる。求められる強度のレベルは臨床用途に依存する。また、重要なことに、養生は体液中等の湿潤環境又は乾燥環境中のどちらで行ってもよく、養生後の最終的結合強度は大きく影響を受けないと考えられる。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例における剪断、引張、及び曲げの試験は全て、以下のインストロン社の力試験セットアップを用いて行った。剪断試験では、試料の一端を支持して機械に固定し、他端は自由にし、支持しなかった。剪断試験では、結合面が骨表面の面から４５°の角度であるという記載がなければ、試料は骨試料の面に対して９０°の結合面を有する。力試験プローブを試料の結合線の上部に接する平面内に配置し、破損するまで力を印加した。引張試験では、試料の各端を試験機にクランプし、結合に対して９０°の力で試料を引き離した。結合が壊れた時の結果を記録した。３点曲げ試験では、試料の各端をクランプせずに支持し、距離を３５ｍｍにした。結合が壊れるまで、両端の中点（結合線と同じ位置）で試料上部に力プローブで力を印加した。以下の全ての実施形態で用いたＴＴＣＰは、約１７〜３２％の関連不純物をを含む市販の材料である。これらの材料は全て、約６８〜８３％のＴＴＣＰを含んでいた。
【００５０】
実施例１
表１の各組成物をポリカーボナート製ボウル中でポリカーボナート製の乳棒又はスパーテルを用いて２０秒間混合した。混合後、並置面を有する立方体のウシ皮質骨の両面にスパーテルを用いて組成物を適用した。これらの面は、４５°の剪断／引張試験用には４５°の角度で作製し（１０×１４ｍｍ面）、別個の剪断、引張、又は曲げ試験用には９０°の角度で作製した（９×９．５ｍｍ面）。試験前に、この立方体の骨を３０℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液浴内でインキュベートし、組成物適用中に予め湿らせた表面を有するようにした。混合開始から９０秒までに並置面同士を接着し、最小限の手による圧縮力で１０秒間配置、すぐに移動させて、養生期間中、３０℃に保ったＰＢＳ溶液浴内に沈めた。１０分より長い養生の場合、立方体は３７℃でインキュベートした。記載した養生時間の後、立方体を試料固定具（ｓａｍｐｌｅ  ｆｉｘｔｕｒｅ）に乗せ、インストロン社製力試験機で試験した。表中、ｎ＝＃は反復数である。
【表１】
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【００５１】
実施例２
実施例１と同様に表２の組成物を調製し、試験した。ウシ海綿骨と記載のない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生５分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は９０°の剪断試験である。
【表２】
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【００５２】
実施例３
実施例１と同様に表３の組成物を調製し、試験した。全ての試験はウシ皮質骨で行った。全ての試験は養生５分間で行った。全ての試験は４５°の剪断／引張試験である。
【表３】
2012508614.tif 000014
【００５３】
実施例４
実施例１と同様に表４の組成物を調製し、試験した。全ての試験はウシ皮質骨で行った。全ての試験は養生５分間で行った。全ての試験は４５°の剪断／引張試験である。
【表４】
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【００５４】
実施例５
実施例１と同様に表５Ａの組成物を調製し、試験した。全ての試験結果を表５Ｂに示す。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生５分間で行った。特に断りのない限り、全試験は４５°の剪断／引張試験である。
【表５】
2012508614.tif 000016
【表６】
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【００５５】
実施例６
骨の内部成長特性が強化された組成物は臨床用途で重要である。これは、組成物の気孔率を上げることで達成することができる。実施例１と同様に図１に示す特定の組成物を調製して試験し、薄いディスクを形成した。各ディスクは直径１０ｍｍ、高さ２ｍｍとした。各試料をＰＢＳ溶液に沈めて３７℃で２４時間養生させた。養生後、デシケーター中で一晩試料を乾燥させた。試料の気孔率を水銀圧入ポロシメトリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｉｎｓｔｒｕｓｉｏｎ  Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ）で解析した。全試験結果を図１に示す。Ｙ軸は気孔率である。この結果は、添加する気孔形成剤及び添加するホスホセリンレベルの両方のレベルに応じてセメントの気孔率が変わることを示している。
【００５６】
実施例７
実施例１と同様に表７の組成物を調製し、試験した。全ての試験はウシ皮質骨で行った。全ての試験は養生５分間で行った。全ての試験は４５°の剪断／引張試験である。
【表７】
2012508614.tif 000018
【００５７】
実施例８
実施例１と同様に表８の組成物を調製し、試験した。全ての試験はウシ皮質骨で行った。全ての試験は養生５分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は４５°の剪断／引張試験である。
【表８】
2012508614.tif 000019
【００５８】
実施例９
実施例１と同様に表９の組成物を調製し、試験した。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生５分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は４５°の剪断／引張試験である。
【表９】
2012508614.tif 000020
【００５９】
実施例１０
実施例１と同様に表１０の組成物を調製し、試験した。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生１０分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は３点曲げ試験である。
【表１０】
2012508614.tif 000021
【００６０】
実施例１１
実施例１と同様に表１１の組成物を調製し、試験した。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生１０分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は３点曲げ試験である。
【表１１】
2012508614.tif 000022
【００６１】
実施例１２
実施例１と同様に表１２の組成物を調製し、試験した。特に断りのない限り、全ての試験はウシ皮質骨で行った。特に断りのない限り、全ての試験は養生１０分間で行った。特に断りのない限り、全ての試験は３点曲げ試験である。
【表１２】
2012508614.tif 000023
【００６２】
実施例１３
皮質骨及び海綿骨の両方で、実施例１と同様に処方２Ａ及び５Ｆを調製し、試験した。処方２Ａ及び５Ｆは、組成物５Ｆが炭酸カルシウムを含むこと以外は同様のものである。養生時間は表１３Ａ及び１３Ｂに示す。
【表１３】
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【００６３】
実施例１４
骨の間隙を埋めるために組成物を用いることができるかどうかを見るために、実施例１と同様に処方１Ｂ及び１Ｃを調製し、試験した。表１４中の試験には９×９．５ｍｍの並置面を有する骨立方体を用いた。並置面は９０°の角度で切断されている。試験前に、骨立方体を３０℃のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）溶液浴内でインキュベートした。間隙をシミュレートするために１対の骨の間に２ｍｍの組成物を置き、一方、間隙なしは厚さ０．２５ｍｍ未満の少量を適用した。養生時間は表１４に示す。記載した養生時間の後、立方体を試料固定具に乗せ、剪断面においてインストロン社製力試験機で試験を行った。対照として、市販品であるＭｉｍｉｘ  ＱＳを取扱説明書に従い調製して試験した。
【表１４】
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【００６４】
実施例１５
固有強度添加剤として添加される繊維性材料の効果を見るために、実施例１と同様に表１５に示す一連の組成物を調製し、試験した。表１５の試験には９×９．５ｍｍの並置面を有する骨立方体を用いた。並置面は９０°の角度で切断されている。養生時間は１０分間とした。試料を養生した後、立方体を３点曲げ用の試料固定具に乗せ、インストロン社製力試験機で試験した。
【表１５】
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繊維を添加剤として含まない試料に比べて、添加剤としての繊維の添加は試験試料の曲げ強度に良い影響を与える。
【００６５】
実施例１６
ねじの強化（ｓｃｒｅｗ  ａｕｇｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）等、手術に用いる金属への骨の結合における本組成物の有効性を試験するために、海綿骨立方体の試料中央に直径２．７ｍｍのドリルで、深さ１０ｍｍの穴を穿孔した。ねじ強化試験に用いる海綿骨立方体試料はウシ起源であり、ＰＩＸＡデンシトメトリースキャンによる密度が０．２６±０．１３ｇ／ｃｍ＾２であった。各骨立方体試料は、断面が１０ｍｍ×１０ｍｍ、長さが２．５ｃｍであった。ねじ外径が４ｍｍ、ねじ部の長さが７ｍｍのステンレス鋼製の海綿骨用ねじを穿孔した穴に係合させた。ねじ部は骨中に完全に係合させたが、ねじ部とねじ頭の間のねじの軸又はシャフトは骨の表面より上に露出したままにし、５ｍｍの握持部分を残した。インストロン社製荷重機内に固定された万力（ｖｉｃｅ）に試料をクランプした。試験用固定具でねじ頭の下を握持し、２ｍｍ／分の速度で骨からねじを引き抜くのに必要な最大の力を測定した。ねじを引き抜いた後、ねじを剥がされた穴及び周囲の海綿骨の気孔に、３ｃｃのテルモ社製シリンジを用いて０．２〜０．３ｃｃの組成物１Ｃを充填し、作業期間にある間に、組成物を充填した剥がされた穴に再度ねじを挿入した。組成物を湿ったチャンバー中で３７℃にて１０分間養生させた。その後、ねじ引抜力を再試験したところ、組成物のねじ強化特性が示された。試験結果を図２に示す。図中のＹ軸はニュートン（Ｎ）で表した引抜力である。対照のねじ引抜力は１４３±７６Ｎ（ｎ＝１１）であり、組成物１Ｃで強化されたねじ引抜力は３６０．０±８２Ｎ（ｎ＝１１）であった。これは対照と比べて平均で２１３％の引抜強度の増加であった。
【００６６】
実施例１７
除去トルクを試験するようにインストロン社の試験を設定したこと以外は実施例１６と同じように行った。固定された万力に各骨立方体試料をクランプした。適当な先端を有する手持ち式のトルクゲージをねじ頭に挿入し、骨からねじを除去するのに必要な最大トルクを測定した。同じ立方体の反対端から（同じ骨密度を模倣するため）、立方体の中央に直径２．７ｍｍのドリルで、深さ１０ｍｍの穴を穿孔したが、この穴及び周囲の海綿骨の気孔には３ｃｃのテルモ社製シリンジを用いて０．２〜０．３ｃｃの組成物１Ｃを充填し、作業期間にある間に、組成物を充填した穿孔した穴にねじを挿入した。組成物を湿ったチャンバー中で３７℃にて１０分間養生した。ねじ除去トルクを測定したところ、組成物のねじ強化特性が示された。試験結果を図３に示す。図中のＹ軸はニュートン−センチメートル（Ｎ−ｃｍ）で表した除去トルクである。対照のねじ除去トルクは４．７±０．８Ｎ−ｃｍ（ｎ＝８）であり、組成物１Ｃのねじ除去トルクは２６．９±８．７Ｎ−ｃｍ（ｎ＝８）であった。これは、対照と比べて平均で４８０％の除去トルク増加であった。
【００６７】
実施例１８
小さい骨空隙中又は骨表面上への手の力による注入性を以下のように調べた。組成物１Ｃを１８〜２２℃で２０〜３０秒間、周囲環境中でスパーテル又は乳棒を用いて混合した。混合後、組成物を３ｃｃのテルモ社製シリンジに入れ、混合開始から３分３０秒までの作業期間中に、最大の力が１５０Ｎを超えないで、ルアーロックノズル先端から組成物を注入した。
【００６８】
実施例１９
組成物の粘着特性及び骨再並置特性を作業期間全体を通して評価した。組成物を適用する前に、３０℃に保ったＰＢＳ溶液浴中で骨立方体をインキュベートした。骨立方体は試験の時に浴から取り出し、表面は濡れたままにしておいた。インストロン社製機械中で、骨立方体を垂直軸を合わせてクランプ（上部及び下部）に取り付けた。下部の立方体の上面と上部の立方体の底面の間に約１ｃｍの小さな間隙を作った。インストロン社製機械は１８〜２２℃室温条件に置いた。骨立方体を取り付けた後すぐに、実施例１８の指示に従って組成物１Ｃを混合した。混合後、スパーテルを用いて、下部の骨立方体の上面に組成物を適用した。適用後、混合開始から１分の時点でインストロン試験プログラムを作動させた。インストロンプログラムは概要的には、５Ｎの圧縮力で１０秒間、上部の骨立方体の底面が下部の骨立方体の上面に接触するように上部クランプを下げることから始まる（並置）。次いで、インストロンは、上部クランプを２分／分で縦方向に動かして骨立方体を離すことで組成物の剥離強度（粘着特性）を測定する。この試験を、粘着状態の間の連続する時間で繰り返し（混合開始から２分及び３．５分の時点）、組成物の再並置粘着特性を実証した。骨片は、これらの時点において通常約５０〜１５０ｋＰａの引張強度である粘着強度又は剥離強度を示した。３．５分の時点で骨を分離した直後に骨を再並置し、組成物を混合開始から最大６．５分間室温で養生させ、最終的な剥離強度を測定したところ、典型的には１ＭＰａ超であった。これは、この組成物が、養生後の最終的な剥離強度を損なうことなく、粘着状態の間を通して複数回、骨立方体を再並置できることを示している。この粘着及び再並置特性は、引張面だけではなく、剪断面及び曲げ面にも存在する。
【００６９】
実施例２０
湿った手術野における十分な材料凝集を評価した。組成物１Ｃを実施例１の指示に従い混合した。混合開始から２分までに、固体塊として組成物を３７℃の水、ＰＢＳ（ｐＨは７．２〜７．４の中性）、又は血液に沈めた。２４時間インキュベートした後、組成物から浸出した微粒子又は可溶性分子を含む流体を回収したが、視覚的に無視できるものであった。他の市販のリン酸カルシウムセメント、例えばＨｙｄｒｏＳｅｔ（登録商標）  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ＨＡ  Ｂｏｎｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅと比べて、この組成物溶出物中の微粒子又は可溶性分子の視覚的量はかなり少なく、このことは、湿潤環境にさらされた時の向上された組成物の凝集性を示している。
【００７０】
実施例２１
最終的な硬質製品（ｈａｒｄｗａｒｅ）の設置ができるように骨片の配置を維持することは手術において重要である。組成物２Ａを混合し、骨に適用し、実施例１の指示に従い３０℃のＰＢＳ浴中に沈めて養生させた。養生時間２〜１０分までに、接着剥離強度は、剪断・引張強度で１〜４．５ＭＰａ、３点曲げ強度で３〜１０ＭＰａに増加した。この強度は、手術時に骨片同士を保持し、骨の穿孔及びプレート、ねじ（金属又は再吸収性）等の適切な固定化の実施（最終的な硬質製品による固定）を可能にする。この能力により、手術時に骨固定を強化して適切な固定化を可能にする一時的手段として使用することが困難であり扱いにくいＫワイヤー又はその他の一時的な金属製固定器具を使用する必要がなくなるか低減される。
【００７１】
実施例２２
パテ材料からのカルシウム系顆粒の移動を束縛又は防止する能力を評価した。β−ＴＣＰ顆粒を含む組成物２Ｂを実施例１の指示に従い混合した。これは作業期間中に目的の欠損に望ましい任意の形状に成形することができる。更なるインビトロでの試験から、これらの組成物が、作業期間中に粘稠性を維持しており、３７℃に保ったＰＢＳに沈めて少なくとも２週間維持した時、パテマトリックスからの顆粒移動が起こらないことが示された。β−ＴＣＰ顆粒はパテから移動せず、むしろ、パテマトリックス内に捕捉された。
【００７２】
実施例２３
組成物２Ｂは混合後すぐに粘着特性を示し、手術用手袋に固着した。組成物の用途が外科医の手により手動で適用する骨空隙充填剤である場合、この粘着特性は外科医には望ましくないことがある。この手袋への粘着特性は、組成物にＰＥＧを添加することで、組成物の凝集特性を維持しながら遮断することができる。ＰＥＧを含む組成物２Ｅはこの効果を示した。
【００７３】
実施例２４
養生中に発熱特性を示す組成物は、表１６の組成物で示すように変数を調整することで軽減することができる。これらの組成物を実施例１に記載したように混合し、次いで、組成物を各ボウルの中で養生している間、組成物の中心に熱電対を配置した。経時的に温度測定値を記録した。より大きな粒子サイズのＴＴＣＰを用いてより小さい体積で混合した組成物が、ソルビトール等の添加剤を導入した組成物同様、発熱特性がより低かった。
【表１６】
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【００７４】
比較例１
ＴＴＣＰは、ホスホセリンに構造的に類似の化合物と相互作用して本発明に記載の種々の有用な特性を示す全てのカルシウム系材料に固有な成分である。ＴＴＣＰ（組成物１Ｃ）の代わりに以下のカルシウム系粉末を用いてこの効果を表１７に示す：第２リン酸カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、第１リン酸カルシウム一水和物（ＭＣＰＭ）、ＨＡ、β−ＴＣＰ、リン酸オクタカルシウム（ＯＣＰ）、及びα−ＴＣＰ。実施例１と同様に、これらの組成物を混合し、皮質骨立方体に適用した。混合開始から１．５分の時点で、３０℃に保ったＰＢＳ浴に骨立方体を沈めた。更に、少量の組成物（０．２５ｃｃ）を転がして球状にし、３０℃のＰＢＳ溶液５ｃｃを含むバイアルに入れ、養生中の微粒子の流出を観察した。混合後、組成物１７Ａ〜１７Ｅは全てクリーム状の組成物になったが、いずれも、組成物１Ｃ（ＴＴＣＰ系）で非常に顕著であった粘着特性は有していなかった。更に、これらの組成物は視覚的にかなりの微粒子を流出し、骨立方体を接着することができず、骨立方体は配置直後又はＰＢＳ浴に沈めて３分以内に分離した。組成物１７Ｆはいくらかの知覚可能な粘着特性を有するが、ＰＢＳ溶液中で視覚的な微粒子の流出が観察され、更に、接着強度が１Ｃよりも劣っていた。
【表１７】
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【００７５】
これらの組成物は、本明細書に記載したように、種々の医療用途に用いることができる。これらの組成物は、単独又は適切な固定化（最終的な硬質製品による固定）の存在下で、荷重及び非荷重の骨片の両方を接着することで骨折固定を可能にする又は強化する能力；耳小骨連鎖の再建のために中耳小骨及び補綴物を一緒に接着する能力；手術時及び／又は手術後の低密度海綿骨中へのねじ又は骨固定具の固定を強化する能力；骨中のねじ穴の谷径がねじの外径よりも大きい場合におけるねじ固定を可能にする能力；骨の輪郭及び／又は顔面骨増強特性を提供する能力；金属又は生体吸収性のプレートを骨折した骨に接着して、プレートを骨に固定するために用いられる金属又は生体吸収性のねじを少なくする及び／又は不要化にすることができる能力；関節置換術用補綴物の骨（例えば股関節の寛骨臼カップ又は大腿骨ステム）への固定を強化する能力、腱、靱帯、軟骨、移植骨、及び／又は歯科インプラントの少なくとも１つの結合部を骨に接着する能力；間隙を埋めて漏出（例えば脳脊髄液）を防ぐシールを形成しつつ、骨欠損部周囲に接着する能力；及び歯槽又は歯ぐきの増強のための新たな骨成長を支持する能力を含む。組成物は、ヒトへの使用に有用であり得、獣医の用途にも有用である。最後に、組成物は、木材、ガラス、特定のプラスチック、プラスター、あらゆる種類の金属、セラミック材料等の種々の表面に接着するため、同様な非医療用途（例えば、大工、建築、水中での使用）にも有用であり得る。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
上記の説明に鑑みて本発明への多くの変更が当業者には明らかである。したがって、本記載は説明のみを目的とするものであると解釈され、当業者が本発明を製造及び使用できるようにするため及びその最良の実施形態を教示するために提供するものである。添付の特許請求の範囲に含まれる全ての変更例の排他権が確保される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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