(57)【要約】眼の角膜の角膜原線維中に、選択されたパターンに従って熱が発生する。その熱は、選択されたパターンに対応した第１形態から第２形態への角膜原線維の形態変化を引き起こす。第２形態は、所望とする角膜の再形成を提供する。次に、角膜原線維の選択されたパターンに対応した領域において、架橋剤が活性化される。架橋剤は、角膜原線維の第２形態からの変化を防止する。そのようにして、実施形態は、角膜組織を安定化させるとともに、角膜組織において所望とする形状変化が達成された後の生体力学的な強度を向上させる。したがって、実施形態は、所望とする角膜の再形成の維持に役立つ。
2012502668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の治療に適用される方法であって、
選択されたパターンに従って眼の角膜の角膜原線維に熱を発生させ、その熱は前記選択されたパターンに対応した角膜原線維の第１形態から第２形態への変化を引き起こし、前記第２形態は前記角膜の再形成を提供するとともに、
前記選択されたパターンに対応した角膜原線維の領域において架橋剤を活性化させ、前記架橋剤は前記角膜原線維の前記第２形態からの変化を防止する、方法。
【請求項２】
さらに、前記選択されたパターンに従って前記角膜原線維の領域に架橋剤を適用する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記選択されたパターンに従って前記架橋剤を提供する工程は、角膜の上皮を前記選択されたパターンに従って除去する工程と、前記上皮の下の角膜原線維の領域に前記架橋剤を直接的に適用する工程とを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記選択されたパターンに従って前記架橋剤を活性化させる工程は、前記選択されたパターンに従って前記角膜原線維の領域に開始要素を適用する工程を含み、前記開始要素は前記架橋剤を活性化させる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記開始要素は紫外光を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記選択されたパターンに従って前記開始要素を適用する工程は、マスクを適用する工程を含み、前記マスクは前記選択されたパターンに従って前記開始要素の適用を制限する、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記選択されたパターンに従って前記開始要素を適用する工程は、少なくとも１つの光学装置を適用する工程を含み、
前記少なくとも１つの光学装置は、前記開始要素を前記選択されたパターンに従って前記眼に導く、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記架橋剤はリボフラビンである、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
さらに、前記熱を発生させるステップの前に、角膜原線維の領域に架橋剤を適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、角膜原線維の領域に、前記架橋剤を含む熱的に敏感なリポソームを適用する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記熱的に敏感なリポソームを適用するステップは、前記熱を発生させるステップの前に生じるものであり、前記熱は前記熱的に敏感なリポソームから前記架橋剤を放出させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記架橋剤は、中断された３本鎖螺旋構造（FACITコラーゲン）及びロイシンリッチリピート（LRR）プロテオグリカンのうち少なくとも一方と原線維によって関連付けられたコラーゲンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記架橋剤は、点眼液中もしくは眼軟膏中に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
眼に対する熱の適用によって発生した角膜原線維における構造変化のパターンを安定化させるためのシステムであって、
眼に対する熱の適用によって発生した角膜原線維の構造変化を維持する架橋剤、もしくは、前記角膜原線維において架橋活動を活性化させる開始要素の供給源と、
前記供給源と前記眼との間に配置可能であって、選択されたパターンを規定するとともに、前記架橋剤もしくは前記開始要素を前記選択されたパターンに従って角膜原線維に運搬する運搬装置と、を含むシステム。
【請求項１５】
前記運搬装置はマスクである、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記供給源は、前記開始要素として紫外光を供給する、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１７】
前記運搬装置は、前記選択されたパターンに従って前記紫外光をブロックするマスクである、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記運搬装置は、前記選択されたパターンを規定するために前記供給源から発せられる紫外光の方向を変える光学装置である、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１９】
前記光学装置は、前記供給源から発せられる紫外光を平行ビームとして受け取るとともに、その平行ビームを光の輪に変換するアクシコンである、請求項１７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連した出願の相互参照
この出願は、２００７年１２月５日に出願されたU.S. Provisional Application No.60/992,486、２００８年９月１９日に出願されたU.S. Provisional Application No.61/098,489、及び、２００８年９月３０日に出願されたU.S. Provisional Application No.61/101,509の利益を主張し、その開示内容は参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
この発明は、角膜形成術の分野に関し、より詳しくは、角膜組織にエネルギーを適用した後、その角膜組織の変化を安定化させるためのシステム及び方法に関する。
【０００３】
関連技術の説明
近視や円錐角膜、遠視のような様々な眼疾患は、角膜の異常な形状によって引き起こされる。角膜形成術は、角膜を再形成することでそのような疾患を矯正するためのものである。例えば、近視は、角膜の形状によって眼の屈折力が過大に大きくなり、像の焦点が網膜の手前となったものである。角膜形成術によって角膜の形状を平坦化することによって、近視の眼の屈折力を減少させることが可能となり、像の焦点を適切に網膜に合わせることが可能となる。
【０００４】
角膜の再形成のために、レーザーによる原位置角膜曲率形成術（LASIK）のような侵襲的な外科手術を採用することも可能である。しかし、そのような侵襲的な外科手術は、概して、手術の後に長期の治療期間を要する。さらに、そのような手術は、角膜の神経を切断することでドライアイ症候群を引き起こす可能性がある。
【０００５】
他方、角膜形成術は、角膜の異常な形状に関連した近視や円錐角膜疾患、遠視などの疾患を有する人の視力を矯正するために用いることが可能な侵襲的ではない手術である。
角膜熱形成術は、マイクロ波帯もしくはラジオ周波数（ＲＦ）帯の電気的エネルギーを照射することで実施することができる。具体的には、マイクロ波角膜熱形成術は、角膜にエネルギーを照射して角膜の温度を上げるために、近距離場マイクロ波照射装置を用いることができる。約６０℃において、角膜中のコラーゲン繊維が収縮する。収縮の発現は急速であり、その収縮に起因する圧力が角膜の表面を再形成する。したがって、これに限定されるものではないが、例えば、円形もしくは環状などの特定のパターンによる熱エネルギーの照射によって、角膜の形状の平坦化及び眼の視力の改善が可能である。
【０００６】
発明の要約
本発明の複数の態様による実施形態は、角膜組織中に目的とする構造的な変化が達成された後、角膜組織の安定化と、生体力学的な強度の向上を達成することのできるシステム及び方法を提供する。例えば、この実施形態は、角膜熱形成術の実施による目的とする角膜の再形成の維持に役立つ。
【０００７】
したがって、一部の実施形態では、選択されたパターンに従って眼の角膜の角膜原線維中に熱が発生する。その熱は、選択されたパターンに対応した角膜原線維の第１形態から第２形態への変化を引き起こす。第２形態は、その角膜の再形成を提供する。そして、選択されたパターンに対応する角膜原線維の領域では、架橋剤が活性化される。架橋剤は、角膜原線維が第２形態から変化することを防止する。
ある実施形態では、選択されたパターンに従って架橋剤が適用される。他の実施形態では、選択されたパターンに従って治療された角膜原線維に対して、架橋剤を活性化させるための開始剤が適用されてもよい。
【０００８】
ある実施形態では、架橋剤もしくは開始要素の供給源を含むシステムを提供する。架橋剤は、眼に対する熱の適用によって発生した角膜原線維の構造的な変化を維持する。開始剤は、角膜原線維中の架橋活動を活性化させる。
システムは、眼と供給源との間に配置可能な運搬装置を含む。運搬装置は、選択されたパターンを規定するとともに、その選択されたパターンに従って架橋剤もしくは開始剤を角膜原線維に運搬する。開始剤は、例えば紫外光であってもよい。ある実施形態では、運搬装置は、選択されたパターンに従って紫外光をブロックするマスクであってもよい。他の実施形態では、運搬装置は、パターンを規定するために供給源から発せられた紫外光の向きを変える光学装置であってもよい。特定の実施形態では、運搬装置は、供給源から受け取った平行ビームとしての紫外光を同心円の光に変換することのできるアクシコン（axicon）であってもよい。
【０００９】
本発明のこれらの態様及び他の態様は、添付した図面とともに以下に記載された発明の好ましい実施形態を見ることによってより明確になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、角膜の再形成のために当該角膜に熱を適用するシステムを例示している。
【図２Ａ】図２Ａは、熱が適用された後の角膜の高解像度画像を示している。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａの角膜の別の高解像度画像を示している。
【図２Ｃ】図２Ｃは、図２Ａの角膜の組織画像を示している。
【図２Ｄ】図２Ｄは、図２Ａの角膜の他の組織画像を示している。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の形態によるエネルギーの適用によって引き起こされた角膜構造の変化を安定化させるためのアプローチを例示している。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の形態によるエネルギーの適用によって引き起こされた角膜構造の変化を安定化させるための別のアプローチを例示している。
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の形態によるエネルギーの適用によって引き起こされた角膜構造の変化を安定化させるためのさらに別のアプローチを例示している。
【図３Ｄ】図３Ｄは、本発明の形態によるエネルギーの適用によって引き起こされた角膜構造の変化を安定化させるためのさらに別のアプローチを例示している。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の形態によるエネルギーの適用後に角膜組織の内部で架橋結合を開始させるためにマスクを用いたシステムを例示している。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４Ａのマスクのための開始パターンを例示している。
【図５Ａ】図５Ａは、本発明の形態によるエネルギーの適用後に角膜組織の内部で架橋結合を開始させるために光学装置を用いたシステムを例示している。
【図５Ｂ】図５Ｂは、図５Ａの光学装置に対応した開始パターンを例示している。
【図６】図６は、本発明の形態によるエネルギーの適用によって引き起こされた角膜構造の変化を安定化させるための別のアプローチを例示している。
【００１１】
発明の詳細な説明
図１には、熱を発生させて角膜を再形成するために眼１の角膜２にエネルギーを適用するシステムが例示されている。詳細には、図１には、電気的エネルギーの発生源１２０に例えば従来の伝導ケーブルを介して操作可能に連結された電気的エネルギー伝導エレメント１１１を備えたアプリケータ１１０が示されている。
電気的エネルギー伝導エレメント１１１は、アプリケータ１１０の基端部１１０Ａから末端部１１０Ｂまで延びている。電気的エネルギー伝導エレメント１１１は、末端部１１０Ｂに配置された角膜２に熱エネルギーを適用するために、発生源１２０から末端部１１０Ｂに電気的エネルギーを伝導させる。具体的には、電気的エネルギーの発生源１２０は、マイクロ波エネルギーを発生させるためのマイクロ波発振器を含んでもよい。発振器は、例えば、マイクロ波の周波数が４００ＭＨｚから３０００ＭＨｚの範囲で操作されてよく、より具体的には、他の用途において安全に用いられてきた９１５ＭＨｚ付近もしくは２４５０ＭＨｚ付近の周波数で操作されてよい。ここで用いられている“マイクロ波”という用語は、一般的に、約１０ＭＨｚから約１０ＧＨｚの周波数に対応しうる。
【００１２】
さらに図１に示すように、電気的エネルギー伝導エレメント１１１は、アプリケータ１１０の基端部１１０Ａから末端部１１０Ｂに延びる２つのマイクロ波伝導体１１１Ａ、１１１Ｂを含んでもよい。具体的には、伝導体１１１Ａは、実質的に円筒形状をなす外側の伝導体である。一方、伝導体１１１Ｂは、伝導体１１１Ａを貫通する内部通路に沿って延びる実質的に円筒形状の内側の伝導体である。伝導体１１１Ａは内部通路を備えており、実質的にチューブ状の形状を有している。内側および外側の伝導体１１１Ａ、１１１Ｂは、例えば、アルミニウム、ステンレス鋼、真ちゅう、銅、その他の金属、被覆金属、金属被覆プラスチック、あるいは他の適当な伝導性のある物質によって形成することができる。
【００１３】
伝導体１１１Ａおよび伝導体１１１Ｂは同心に配置されており、ある選択された距離をもつ実質的に環状のギャップ１１１Ｃが伝導体１１１Ａおよび伝導体１１１Ｂの間に規定される。その環状のギャップ１１１Ｃは、基端部１１０Ａから末端部１１０Ｂに延びている。伝導体１１１Ａおよび伝導体１１１Ｂを分離するために、その環状のギャップ１１１Ｃの部分に誘電性物質１１１Ｄが用いられてもよい。伝導体１１１Ａおよび伝導体１１１Ｂの間の環状のギャップ１１１Ｃの距離は、角膜２へのマイクロ波エネルギーの侵入深さを、確立されたマイクロ波場の理論に従って決定する。このようにして、エネルギー伝導エレメント１１１は、電気的エネルギー発生源１２０で発生した電気的エネルギーを基端部１１０Ａで受けるとともに、角膜２が配置されている末端部１１０Ｂに向けてマイクロ波エネルギーを向かわせる。
【００１４】
一般に、内側の伝導体１１１Ｂの外径は、マイクロ波エネルギーの照射によって引き起こされる角膜形状の適切な変化、すなわち角膜曲率測定法、を達成するために選択されてよい。一方、外側の伝導体１１１Ａの内径は、伝導体１１１Ａと伝導体１１１Ｂとの間の目的とするギャップを達成するために選択されてよい。例えば、内側の伝導体１１１Ｂの外径が約２ｍｍから約１０ｍｍの範囲であるのに対し、外側の伝導体１１１Ａの内径が約２．１ｍｍから約１２ｍｍの範囲である。一部のシステムでは、角膜の内皮層（後面）の露出を最小化してアプリケータ１１０によるエネルギーの適用の間における温度を上昇させるために、環状のギャップ１１１Ｃは十分に小さくてよく、例えば約０．１ｍｍから約２．０ｍｍの範囲であってもよい。
【００１５】
所定のまたは計画された順序に従って選択的に何度もエネルギーを適用するために、コントローラ１４０が用いられてもよい。また、任意の時間熱が適用されてもよい。さらに、適用される熱の大きさは、さまざまであってもよい。熱を適用するためのそのようなパラメータを調整することによって、角膜２の内部で引き起こされる変化の程度を決定することができる。もちろん、システムは、選択されたパターンにしたがい、選択された領域でのコラーゲン原線維の収縮量を適切な量とするために、角膜２内での変化を制限することを試みてもよい。
マイクロ波エネルギーを用いて角膜２内で熱を発生させるために、例えばアプリケータ１１０を用いて、低い出力の（４０Ｗオーダーの）、長いパルス長の（１秒オーダーの）のマイクロ波エネルギーが適用されてもよい、しかし、他のシステムは、短いパルスのマイクロ波エネルギーを適用してもよい。特に、マイクロ波エネルギーを適用する持続時間は、角膜内での熱の拡散時間よりも短い時間であることが有利かもしれない。例えば、マイクロ波エネルギーは、５００Ｗから３ＫＷの範囲のより高い出力で、約１０ミリ秒から約１秒の範囲のパルス持続時間で適用されてもよい。
【００１６】
図１を再び参照すると、伝導体１１１Ａ、１１１Ｂのそれぞれの少なくとも一部は、角膜表面（上皮）２Ａと伝導体１１１Ａ、１１１Ｂとの間の接触領域における電流密度を最小化するために、電気絶縁体によって被覆されてもよい。いくつかのシステムでは、伝導体１１１Ａ、１１１Ｂは、もしくは、それらの少なくとも一部は、電気絶縁体及び熱伝導体として機能することのできる物質によって被覆されてもよい。
伝導体１１１Ａ、１１１Ｂを介して角膜２に流入する電流から角膜２を保護するために、アプリケータ１１０の末端部１１０Ｂに沿って誘電体層１１０Ｄが用いられてもよい。そのような電流は、角膜２内に望ましくない温度の影響を引き起こすとともに、角膜２の中深領域２Ｂにおけるコラーゲン原線維内の最大温度の達成を妨げる可能性がある。
それゆえ、誘電体層１１０Ｄは、伝導体１１１Ａ、１１１Ｂと角膜２との間に配置されている。誘電体層１１０Ｄは、マイクロ波の放出への影響を最小化するために十分に薄いものであって、かつ、伝導電流の流れによる電気エネルギーの表面での堆積を防ぐのに十分な程度に厚いものであってもよい。例えば、誘電体層１１０Ｄは、約０．００２インチの厚みに堆積された生体適合性のある材料であってもよい。
一般的には、マイクロ波放射場の強さと貫通力、角膜２内のマイクロ波場の十分な浸透及び目的とする角膜２内の加熱パターンに実質的な影響を与えない限り、伝導体１１１Ａ、１１１Ｂと角膜２の間に誘電体層１１０Ｄのような介在層が用いられてもよい。
誘電体は、ポリウレタン、シラスティックのような弾性材料でもよく、または、テフロン（登録商標）、ポリイミドのような非弾性材料であってもよい。誘電体は、一定の誘電率を有してよく、あるいは、複数の材料を混合するかシートをドーピングすることで変動する誘電率を有してよい。カスタマイズされた方法でマイクロ波の加熱パターンに影響を与えるように、さまざまな誘電体が空間的に分散されてもよい。
物質の熱伝導率は、一定の熱的特性（熱伝導率あるいは比熱）であってもよく、複数の物質の混合あるいはドーピングによって空間的に変化するものであってもよく、そのようにして所定の方法で加熱パターンを変更する手段を提供する。加熱パターンの空間的な変更のための他のアプローチは、さまざまな厚みをもつ誘電体シート材料を作製することである。厚みの大きい領域は、厚みの小さい領域よりも加熱量が小さく、マイクロ波加熱の空間的な分布のためのさらなる手段を提供する。
【００１７】
図１に示すように、操作が行われる間、アプリケータ１１０の末端部１１０Ｂは、角膜表面２Ａの上もしくはその近傍に配置する。アプリケータ１１０は、角膜表面２Ａに直接的に接触させるのが好ましい。特に、そのような直接的な接触は、伝導体１１１Ａ、１１１Ｂを角膜表面２Ａ（又は、もし伝導体１１１Ａ、１１１Ｂと角膜表面２Ａとの間に薄い介在層が存在する場合は、実質的に角膜表面２Ａの近傍）に位置づける。その結果、直接的な接触は、２つのマイクロ波伝導体１１１Ａ、１１１Ｂの間のギャップ１１１Ｃと実質的に同じ形状と大きさを有する角膜組織内のマイクロ波による加熱パターンの形成を確実にするのに役立つ。
【００１８】
図１に記載のシステムは説明のためにのみ提供されたものであって、角膜の再形成を引き起こすための熱の適用のために他のシステムが用いられてもよい。他のシステムは、例えば、２００７年９月１０日に出願された米国特許出願NO.11/898,189の一部継続出願である、２００８年９月１１日に出願された米国特許出願NO.12/208,963に説明されており、これらの出願の内容は参照により本明細書中に完全に組み込まれる。米国特許出願NO.12/208,963に説明されているように、冷却剤を角膜２に適用して当該角膜２に適用するエネルギー量を決定するために、アプリケータ１１０と冷却システムとを組み合わせて用いてもよい。
【００１９】
図２Ａ〜Ｄは、図１に示すような加熱システムを用いて角膜組織に熱を加えたときの効果の例を示している。詳しくは、図２Ａ、２Ｂは、熱が加えられた後の角膜２の高解像度画像を示している。図２Ａ、２Ｂに示すように、損傷４は、角膜表面２Ａから角膜基質２Ｃの中深領域２Ｂにまで延びている。損傷４は、上記で説明した加熱により引き起こされる角膜構造の変化の結果である。これらの構造変化が、角膜２の全体的な再形成をもたらす。しかし、ここで留意すべきは、熱の適用は、熱に起因するダメージを角膜組織に何ら生じさせないということである。
【００２０】
さらに、図２Ａ、２Ｂに示すように、角膜構造の変化は局部的であり、上記で説明したようなアプリケータによって特に規定される領域と深さに限定されている。
図２Ｃ、２Ｄは、熱によって引き起こされた構造変化を強調するために、図２Ａ、２Ｂに示す組織を着色した組織構造の画像である。特に、熱が浸透する中深領域２Ｂのコラーゲン原線維の構造と、中深領域２Ｂの外にあるコラーゲン原線維の構造との違いが明確に視認できる。したがって、領域２Ｂの内にあるコラーゲン原線維は、完全に異なる構造を形成するための新しい結合の形成および再構成が行われるにもかかわらず、領域２Ｂの外にあるコラーゲン原線維は、概して、熱を加えられることにより影響を受けていない状態を維持している。言い換えれば、角膜の領域を圧縮して機械的変形により角膜の再形成を行う角膜矯正治療のようなプロセスとは異なり、領域２Ｂ内のコラーゲン原線維はまったくの新しい状態となっている。
【００２１】
つまり、図１に示すアプリケータ１１０のようなアプリケータによって角膜にエネルギーを加えることによって、目的とする角膜の再形成を生み出すための熱を発生させる。熱が角膜のコラーゲン原線維の構造変化を引き起こすが、もし目的とする再形成が達成された後にコラーゲン原線維の変化が続いた場合には、目的とする角膜の再形成の効果が少なくとも部分的に減少するか、もしくは反対の効果となる可能性がある。
したがって、本発明の態様は、熱を加えることによる角膜の再形成と、目的とする角膜構造を維持するための手段を提供する。詳細には、本発明の実施形態は、目的とする角膜の形状変化が達成された後、角膜組織を安定化させるとともにその生体力学的な強度を向上させるために、角膜原線維の分子の架橋結合を開始させるための手段を提供する。架橋結合は、例えば、図２Ａ〜Ｃに示すような加熱によって形成された損傷４の角膜基質２Ｃにて引き起こされる。
【００２２】
図３Ａは、本発明の態様による実施形態３００Ａを例示している。詳しくは、ステップ３１０では、すでに説明した熱によって引き起こされる構造変化と目的とする形状変化を発生させるために、角膜組織にエネルギーが加えられる。ステップ３２０では、変化した角膜組織が、架橋剤３２２によって処理される。次に、ステップ３３０では、架橋剤３２２は開始要素３３２によって活性化される。架橋剤３２２の活性化は、例えば、光もしくはマイクロ波の照射によって熱的に引き起こすことが可能である。
【００２３】
図３Ｂの実施形態３００Ｂがさらに示すように、ステップ３２０において、変化した角膜組織に対してリボフラビンが架橋剤３２２’として局所的に適用されるとともに、ステップ３３０において、リボフラビンによって処理された角膜領域における架橋結合を開始させるために、開始要素３３２’として紫外（UV）光が照射されてもよい。詳しくは、紫外光は、角膜組織中の反応性酸素ラジカルを放出するために、適用されたリボフラビンを活性化させることによって、架橋活動を開始させる。
【００２４】
角膜の架橋結合を引き起こすための技術は、角膜基質にリボフラビンを局所的に適用するのに先立って、角膜の全表面にわたって上皮の除去を要求するかもしれない。この技術は、角膜のすべての表面に対して適用される。加えて、この技術は、典型的には、基質に架橋剤を侵入させるとともに、紫外光を基質に衝突させることによって架橋剤を活性化させるために、上皮の創面切除を要求する。
上皮の創面切除は、架橋剤の伝達、及び、紫外光の基質への伝達を促進する。なぜなら、上皮が少なくとも部分的にバリアとして働くことがあるためである。この技術は、基質中の架橋結合を実際に開始させるのであるが、好ましくない効果を伴うかもしれない。具体的には、架橋剤の広い範囲への適用によって角膜組織の硬化を引き起こすとともに、角膜全体にわたる予測のできない屈折力の結果を引き起こすかもしれない。
【００２５】
しかし、本発明の態様によれば、その実施形態は、架橋剤及び活性化紫外光を角膜全体にわたって適用しない。むしろ、架橋剤は、例えば図２Ａ〜Ｃに示す損傷４の場所に対応する角膜のより小さい部分で開始される。実際に、前述したアプリケータ１１０が角膜２に適用されたときに、末端部１１０Ｂにおけるエネルギー伝導エレメント１１１の形状によって規定されたパターンに従ってエネルギーが加えられる。
これに対応して、角膜２は、エネルギー伝導エレメント１１１の形状に対応した領域においてのみ、構造の変化を経験する。そのようにして、実施形態は、架橋剤を、目的とする構造変化を経験した角膜２の限定された領域のみに適用することを必要とする。制御されたパターンに従って架橋剤を適用することによって、実施形態は、より正確な架橋活動を達成するとともに、架橋剤のより広い範囲への適用によって生じるかもしれない予測のできない屈折力の変化を最小化する。
【００２６】
したがって、図３Ｂの実施形態３００Ｂに示すように、実施形態では、ステップ３２０において架橋剤３２２’、すなわちリボフラビンを適用し、ステップ３３０において、開始要素３３２’、すなわち紫外光を照射する前に、ステップ３１５において、上皮をあるパターンで除去する。
実施形態は、角膜全体にわたって上皮を広く除去するのではなく、むしろ、目的とするパターンに従って構造変化が引き起こされた角膜の特定領域の上皮のみを除去する。上皮の除去をより小さい領域に限定することは、術後における患者の痛みを軽減することになり、また、治療期間の減少、上皮の除去に伴う他の合併症の最小化という有利な結果につながることになる。
【００２７】
上皮が除去されていない領域において、上皮は少なくとも部分的に架橋結合の開始にとってバリアとなるのであるが、実施形態では、角膜の目的とする領域に架橋活動を限定するためのマスクを用いてもよい。
図４Ａのシステム４００に示すように、開始要素３３２すなわち光源３３１からの紫外光を照射する前に、角膜表面２Ａの上にマスク４１０を配置してもよい、図４Ｂは、マスク４１０のパターン４１４の例を示している。具体的には、マスク４１０は、直径およそ５ｍｍのコンタクトレンズに似た装置であってもよい。
前述したように、図１に示すアプリケータ１１０のエネルギー伝導エレメント１１１は、２つの同心の伝導体１１１Ａ、１１１Ｂを備えている。その２つの同心の伝導体１１１Ａ、１１１Ｂは、それらの間の環状のギャップ１１１Ｃに対応したパターンで角膜に対してエネルギーを加える。そのようにして、角膜２において構造が変化する領域は、その環状のパターンに対応する結果となる。それらの構造変化を安定化させるため、通常の場合は、その構造変化の環状パターンに沿った領域においてのみ架橋結合が開始される必要がある。結果として、図３のマスク４１０は、光源３３１からの紫外光の角膜２への通過のみを許容し、架橋剤、例えばリボフラビンが環状パターン４１４に沿って活性化される。具体的には、紫外線遮断物質４１２がマスク４１０においてパターン４１４を規定する。
他の実施形態では、パターン４１４は、構造的にマスク４１０からの切り出しとして規定されてもよい。とにかく、このパターン４１４の外にある光源３３１からのどのような紫外光も、マスク４１０によってブロックされる。それゆえ、このマスク４１０により、架橋剤のより正確な活性化が可能となる。
【００２８】
したがって、図３の実施形態３００Ｃでは、ステップ３１５において、上皮の限定されたパターンが除去され、ステップ３２０において、上皮が除去された領域に架橋剤３２２、例えばリボフラビンが適用された後に、ステップ３２５において、眼に対してマスク４１０が適用される。
基質に対して架橋剤３２２が効果的に適用されると、マスク４１０は適用されたリボフラビンが基質のどこで活性化されるべきかをより正確に規定する。
したがって、ステップ３３０において、マスク４１０のパターンに従って架橋結合を開始させるために、開始要素３３２、例えば紫外光が眼に対して照射される。
【００２９】
リボフラビンのような架橋剤を基質に対して効果的に適用する前に、当該基質を覆っている上皮を除去するのであるが、架橋剤は上皮から基質に向かって化学的に移動可能であることがわかっている。実際、リボフラビンも、局所的に上皮に適用されることによって、基質に運搬されることがある。したがって、図３Ｄに示す実施形態３００Ｄでは、上皮を除去することが要求されていない。さらに、一部の例では、上皮が、当該上皮を通過させることで架橋剤の移動を促進するために用いられてもよい。したがって、ステップ３２０’では、架橋剤は、上皮に直接的に適用されてもよい。
架橋剤の基質への適切な運搬とともに、ステップ３２５において、マスク４１０は眼に適用され、ステップ３３０において、マスク４１０のパターンに従って架橋結合を開始させるための開始要素３３２が運搬される。
図３Ｄに示す実施形態３００Ｄは、術後の痛み、治療期間、及び上皮の除去に関連した他の面倒な事態を有利に排除する。
【００３０】
マスク４１０は、特定のパターンに従って角膜に開始要素３３２を運搬するために用いられるのであるが、一部の実施形態では、マスク４１０は、特定のパターンに従って架橋剤を運搬するために用いられてもよい。したがって、図４Ａに示す開始要素の光源３３１は、架橋剤の供給源に置き換えられてもよい。
【００３１】
さらに、システム４００はマスク４１０を用いてもよいのであるが、架橋剤のパターン化された開始のために用いられる手段は、そのようなマスクの使用に限定されるものではない。実施形態は、さらに、実際に開始要素を角膜の特定領域に移動させる手段のタイプにかかわらず、架橋剤を正確なパターンに従って活性化させる一般的なシステム及び方法を含んでもよい。例えば、図５Ａに示すように、システム５００は、図５Ｂに示す目的となるパターン５１４を規定するために、光源３３１から発せられる開始要素３３２Ａ、例えば紫外光を変換する。
システム４００と対比して、システム５００は、光源３３１からの開始要素３３２がパターンの外側に到達することを阻害しない。図５Ａに示すように、アクシコン５１０のような光学装置は、光源３３１からの紫外光を平行ビーム３３２Ａとして受け取り、その平行ビーム３３２Ａを光の輪３３２Ｂに変換する。輪３３２Ｂは、そのようにして、例えば前述したアプリケータ１１０によって引き起こされた構造変化に対応する環状パターン５１４に従って、紫外光を角膜２に運搬する。言い換えれば、パターン５１４は、架橋剤の結合を開始させる目的領域と一致している。一般的に、レンズ、ビームスプリッタなど、どのような数もしくはタイプの光学装置であっても、所望とする形状に開始要素を運搬するための手段として用いることができる。さらに、一部の実施形態では、図４Ａに示すようなマスクが光学装置と組み合わせて用いられてもよい。
【００３２】
上述した実施形態では、リボフラビンのような架橋要素が直接的に角膜に適用される例を示したが、架橋剤を角膜に運搬する他の技術を用いてもよい。例えば、図６の実施形態６００に示すように、ステップ６１０において、その中に架橋剤６２２を含む熱的に敏感なリポソームを、角膜の治療部位に適用してもよい。
具体的には、熱的に敏感なリポソームが、角膜の再形成のために一般に熱が加えられる領域に適用される。ステップ６２０において、例えば上述のアプリケータ１１０を用いて、角膜に熱が加えられる。前述したように、熱は角膜中の構造変化を引き起こす。しかし、熱的に敏感なリポソーム６１２も角膜に適用されているため、アプリケータからの熱は、熱的に敏感なリポソームからの架橋剤６２２の放出を引き起こす。熱は、角膜の所望とする再形成のために所望とする形状で加えられているため、そのパターンの領域にある熱的に敏感なリポソーム６１２が熱によって活性化されて架橋剤３２２を放出する。そのようにして、構造が変化した領域、すなわち、熱が加えられた領域のみが、架橋剤６２２に接触した状態となる。ここで説明した他の実施形態と同じように、架橋剤６２２は、角膜の構造変化の安定化が望まれる限定された領域に適用される。
図６に示すように、もし架橋剤３２２のさらなる活性化が必要な場合は、次に、ステップ６３０において、ここで説明した技術に従って開始要素３３２が適用される。ここで説明した実施形態は開始要素を用いてもよいが、他の実施形態は開始要素を必要としないかもしれない。図６に示す実施形態では、架橋活動のパターンが、開始要素３３２のパターン化された運搬よりもむしろ、熱的に敏感なリポソーム６１２を用いた架橋剤３２２のパターン化された運搬によって実現されている。
【００３３】
他の実施形態では、架橋剤は熱的に敏感なリポソームを用いて運搬されてもよいのであるが、しかし、熱的に敏感なリポソームを活性化させる熱は、角膜の再形成を引き起こす熱と一致する必要はない。例えば、熱的に敏感なリポソームは、角膜が再形成された後に適用されてもよく、架橋剤を放出するための二回目の加熱が行われてもよい。一部の実施形態では、二回目の加熱は角膜の形状変化を引き起こさない。他の実施形態では、二回目の加熱は追加の（所望とする）角膜の形状変化を引き起こすかもしれない。すでに述べたように、架橋剤が適用される領域を角膜の形状変化の安定化が望まれる領域に限定するために、特定のパターンに従って加熱が行われるようにしてもよい。
【００３４】
ここで説明した実施形態では、図１に示すアプリケータ１１０のようなアプリケータによって規定される環状パターンに従って角膜における架橋結合を開始させるのであるが、他の実施形態では、開始パターンは特定の形状に限定されない。実際、エネルギーは角膜に対して非環状パターンで適用されてもよく、その結果として引き起こされる角膜構造の非環状の変化に対応する領域において架橋結合が開始されてもよい。
角膜に適用されてもよいエネルギーの非環状の形状の例は、２００８年５月１日に出願された米国特許番号NO.12/113,672に開示されており、その内容は参照によって本明細書に完全に取り込まれる。
【００３５】
上記実施形態におけるリボフラビンの架橋剤としての使用、及び、紫外光の開始要素としての使用は、単なる例として示したものである。本発明の態様によれば、一般的に、他のタイプの架橋剤が使用されてもよい。例えば、角膜は、角膜の機能のための光透過性と機械的弾性との必要とされる組み合わせを得るために、直交するシートとなるように均一に間隔を空けて組織化されたコラーゲン原線維を含む細胞外基質を採用してもよい。
原線維は、コラーゲンと中断された３本鎖螺旋構造（FACITコラーゲン）とを関連付けている。ロイシンリッチリピート（LRR）プロテオグリカンは、コラーゲン原線維の構造と機能を決定する際に重要な役割を果たす天然の結合高分子である。
角膜中に生じるFACITコラーゲンは、例えば、VI型、XII型、及びXIV型コラーゲンを含む。その一方で、角膜中で生じるLRRプロテオグリカンは、デコリン、ルミカン、ケラトカン、及びオステオグリシンを含む。FACITコラーゲン及びLRRプロテオグリカンは、コラーゲン原線維と結合しており、原線維の直径をコントロールしている。加えて、これらの高分子は、原線維同士の橋渡しを形成するとともに、原線維同士の相対的な移動を規制しつつある程度の弾性を付与することが可能な原線維間での結合を形成する。FACITコラーゲンとLRRプロテオグリカンは原線維同士を結合することのできる性質を有しているため、本発明の態様に適用される架橋剤の要素として用いられてもよい。
【００３６】
一部の実施形態では、架橋剤は、架橋剤を上皮の下にあるターゲットとなる角膜原線維に十分に運搬することができるとともに、角膜表面に供給することのできる点眼薬として調整されたものを用いてもよい。例えば、その組成物を調製するために、FACITコラーゲン及び／又はLRRプロテオグリカンを例えばリン酸緩衝液などの相溶性のある生理学的緩衝液に溶解させたものを用いてもよい。対応する溶液の濃度は、約１０μg／ｍｌから約５００μg／ｍｌとしうる。
【００３７】
他の方法として、架橋剤は、例えばワセリン基剤とともに眼軟膏として選択的に塗布されてもよい。
角膜表面下の構造変化した領域、例えば中深領域２Ｂに形状保持物質を運搬するために、架橋剤のpHは、コラーゲン基質を開くために、例えば約７．６から８．０の適切な値に調整されてよい。
前述したように、架橋剤は、角膜構造の変化した領域に対応する特定のパターンに従って適用される。例えば、前述したマスク４１０と同様なマスクが、特定のパターンに従って架橋剤を運搬するために採用されてもよい。
【００３８】
加えて、架橋剤は、角膜に熱が加えられる前及び／又は後に適用されてもよい。架橋剤を適用する時間の長さは、その架橋剤に依存する。もし、熱が加えられる前に架橋剤が適用される場合には、形状保持物質の適用の結果生ずる原線維の動きへの阻害を排除するために、さらなる熱が加えられなければならないかもしれない。
しかし、結局のところ、架橋剤とともに運搬される例えばFACITコラーゲン及び／又はLRRプロテオグリカンの存在は、熱が適用される前及び／又は後に架橋剤が適用されるかどうかにかかわらず、熱によって引き起こされた構造の変化を維持するのに役立つ。
本発明の実施形態において架橋剤を適用するのは、角膜原線維の新しい構造配置を維持することを目的としており、角膜矯正治療のような治療の間に変化しない角膜の構造に押し付けられる機械的な変形を維持することを目的としていない点に留意すべきである。
実際、機械的な変形を伴う角膜再形成のいかなるプロセスも、角膜の構造が機械的な変形に抵抗するため、その適用により時間がかかる、もしくはその適用が無効となるために、力が加えられる前に形状保持物質を適用することを避けると思われる。他方、そのような抵抗を排除するために熱を加えることは、より容易である。
【００３９】
多くの模範的な実施形態及び実装例と関連して本発明について説明したが、本発明は限定されるものではなく、他のさまざまな変更及び等価な配置をカバーするものである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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