(57)【要約】式Ｉによって表される一連の置換アリールスルホン誘導体、またはその医薬的に許容される塩。医薬組成物は、単独のまたは１つ以上の治療活性化合物との組み合わせのどちらかの本化合物の有効量、および医薬的に許容される担体を含む。例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、尿失禁、かゆみ、アレルギー性皮膚炎、てんかん、糖尿病性ニューロパシー、過敏性腸症候群、うつ病、不安、多発性硬化症、睡眠障害、双極性障害および脳卒中を含む、カルシウムチャネル活性に関連する、またはカルシウムチャネル活性によって引き起こされる状態を治療する方法は、単独のまたは１つ以上の治療活性化合物との組み合わせのどちらかの本化合物の有効量を投与する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物：
【化１】
2012504127.tif 000070
ならびにその医薬的に許容される塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステ
レオマー：
（Ｘは、結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＮＲ１０、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｃ６−１
０アリール、またはＣ５−１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは非存在であり；
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは非存在であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１
０、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ
５−１０ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、前記アルキル
、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１〜３個の基によ
って場合により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ３−５シクロ
アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲ１０
Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａ
の１〜３個の基によって場合により置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−ペルフ
ルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリ
ール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１
１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、またはＲ３およ
びＲ４は共に３〜７員炭素環式または複素環式環を形成し、前記アルキル、シクロアルキ
ル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１〜３個の基によって場合により
置換され；
Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ５−１０複素環であり、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール
は、Ｒａの１〜３個の基によって場合により置換され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペル
フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロア
リール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１を表し、またはＲ８およびＲ９は、
それらが結合した炭素原子と組み合されてＣ（Ｏ）を形成することが可能であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ
Ｃ１−４−フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１
０ヘテロアリールから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は共に、それらが結合した原
子と共に３−７員炭素環式または複素環式環を形成し；前記アルキル、アリール、または
ヘテロアリールは、Ｒａの１〜３個の基によって場合により置換され、
ｎは０〜６を表し、ならびに
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ
６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ
Ｆ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＲ１０）（ＣＦ３）２、ＳＲ１０、−ＯＲ１０、ＮＲ
１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、
ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表し、前記アリールおよび
ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ
ＮまたはＯＲ１０の１〜３個の基によって場合により置換される；
但しＹまたはＺの少なくとも１つがＣ＝Ｏである）。
【請求項２】
ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０ア
リール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリー
ルであり、Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ５−１０複
素環であり、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールがＲａの１〜３個の基によって
場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリールである、請求項
２に記載の化合物。
【請求項５】
構造式Ｉａ：
【化２】
2012504127.tif 000071
（式中、ＸはＣ＝Ｏである）によって表される請求項１に記載の化合物ならびにその医
薬的に許容される塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４の両方がＨまたはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一方がＨであ
り、他方がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ５が独立して、共に、Ｒａの１〜３個の基によっ
て場合により置換されたフェニルもしくはピリジルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式ＩＩａ：
【化３】
2012504127.tif 000072
（式中、ＸはＣ＝Ｏである）によって表される請求項１に記載の化合物ならびにその医
薬的に許容される塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４の両方がＨまたはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一方がＨであ
り、他方がＣＨ３であり、Ｒ１およびＲ５が独立して、共に、Ｒａの１〜３個の基によっ
て場合により置換されたフェニルもしくはピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化４】
2012504127.tif 000073
（式中、ＸはＣ＝Ｏであり、Ｒ２はＨである）によって表される請求項１に記載の化合
物ならびにその医薬的に許容される塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステ
レオマー。
【請求項１０】
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシラート；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル
）ピペリジン−２−オン；
１−（２−ブロモベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
１−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル−４−
（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピ
ペリジン−２−オン；
１−ベンゾイル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］
スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
１−ベンジル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ス
ルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−クロロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
１−（４−クロロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−クロロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−フェニルピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−２−オン；
２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル
｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジ
ニウムトリフルオロアセテート；
１−［２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−２−オン；
１−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−２−オン；
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−（１−メチル−１−
｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−２−オ
ン；
１−［５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−４−（１−メチル−１
−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−２−
オン；
１−（２−クロロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−（２−クロロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−（２−ナフチル）ピペリジン−２−オン；
２−［４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル
｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］キノリニウムトリフルオロアセテート；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン
−２−オン；
１−イソキノリン−３−イル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］スルホニル｝エチル）−ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４
−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）
−ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４
−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）
−ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−
２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−
２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−
メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジ
ン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−
メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジ
ン−２−オン；
（４Ｒ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−１−｛
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−１−｛
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−
２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−
２−オン；
（４Ｒ）−１−［２−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−
（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピ
ペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［２−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−
（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピ
ペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−ピペリジン−２−オン；
１−［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−４−（１−メチル−１−｛［３
−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−２−オン；
１−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］−４−（１−メチル−１−｛
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−エチル）ピペリジン−２−オン
；
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−キノキサリン−２−イルピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−キノキサリン−２−イルピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピペリジ
ン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）キノキサリン−２−イル］ピペリジ
ン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
メチル２−［（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロ
メチル）ベンゾアート；
２−［（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］
スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル
）安息香酸；
Ｎ−メチル−２−［（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（４Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル
）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｒ）−１−［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル
）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル
）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スル
ホニル｝−１−メチルエチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
］ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スル
ホニル｝−１−メチルエチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
］ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］ピペリジン−
２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スル
ホニル｝−１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル
］ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スル
ホニル｝−１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル
］ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−
２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピペリジン−
２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジン
−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル
］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシラート；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−２−
オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−トリアゾール−２−
イル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−トリアゾール−２−
イル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−｛（１Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル
｝ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−｛（１Ｓ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル
｝ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−
メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリ
ジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−
メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリ
ジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル
］ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル
］ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）−１−［３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル］ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）−１−［３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル］ピペリジン−２−オン；
１−｛４−［（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリジン−
２（１Ｈ）−オン；
１−｛４−［（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリジン−
２（１Ｈ）−オン；
（４Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（１−メチル−１−｛［
３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（１−メチル−１−｛［
３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−（４−ピリジン−４−イルフェニル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−（４−ピリジン−２−イルフェニル）ピペリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（１−メチ
ル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−
２−オン；
（４Ｓ）−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（１−メチ
ル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−
２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］
ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］
ピペリジン−２−オン；
３−｛４−［（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリジニウ
ムトリフルオロアセテート；
３−｛４−［（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリジニウ
ムトリフルオロアセテート；
５−｛４−［（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン
−１−イウムトリフルオロアセテート；
５−｛４−［（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝ピリミジン
−１−イウムトリフルオロアセテート；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジ
ン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジ
ン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｒ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−４−（１−メチル−１
−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オ
ン；
（４Ｓ）−１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−４−（１−メチル−１
−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オ
ン；
（４Ｒ）−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル
−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２
−オン；
（４Ｓ）−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−４−（１−メチル
−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２
−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル］ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル］ピペリジン−２−オン；
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン；
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−（２−クロロベンジル）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（５Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（５Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン；
（５Ｓ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−
２−オン；
（５Ｒ）−５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−
２−オン；
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−
２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−
２−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
１−ベンジル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ス
ルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−（２−クロロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−
２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−
２−オン；
（４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−
メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジ
ン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−
メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジ
ン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル
）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル
）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［２−（メチルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−［３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−［３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル］−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン
−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン
−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル］ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル］ピロリジン−２−オン；
である化合物またはその医薬的に許容される塩ならびにその個々のエナンチオマーおよ
びジアステレオマー。
【請求項１１】
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジ
ン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピペリジ
ン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スル
ホニル｝エチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン
−２−オン；
（４Ｒ）−４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スル
ホニル｝−１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル
］ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スル
ホニル｝−１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル
］ピペリジン−２−オン
（４Ｒ）−４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スル
ホニル｝−１−メチルエチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
］ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スル
ホニル｝−１−メチルエチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
］ピペリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン
−２−オン；
である請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩ならびにその個々のエ
ナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項１２】
担体および請求項１に記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１３】
その必要がある哺乳動物患者の慢性または急性疼痛を治療または予防する方法であって
、前記患者に請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療的有効量または予
防的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
その必要がある哺乳動物患者の慢性または急性疼痛を治療または予防する方法であって
、前記患者に請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療的有効量ま
たは予防的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１５】
その必要がある哺乳動物患者のてんかんを治療または制御する方法であって、患者に請
求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程を含む方
法。
【請求項１６】
その必要がある哺乳動物患者の睡眠の品質を向上させる方法であって、患者に請求項１
の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のアリールスルホン誘導体に関する。特に本発明は、慢性疼痛および神
経因性疼痛を含む多様な疼痛状態の治療に有用なＮ型電位開口型カルシウムチャネル遮断
薬である、置換アリールスルホン誘導体に関する。本発明の化合物は、Ｔ型電位開口型カ
ルシウムチャネルの遮断に関連する活性も示す。本明細書に記載する化合物は、神経因性
、炎症性、および内臓疼痛を含む慢性および急性疼痛の治療に有用である。本明細書に記
載する化合物は、膀胱機能の障害、掻痒症、かゆみ、アレルギー性皮膚炎および中枢神経
系（ＣＮＳ）の障害、例えば脳卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン
病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、糖尿病性ニューロパシー、高血圧
症、癌、糖尿病、不妊症および性機能障害を含む状態の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、興奮性細胞および非興奮性細胞の両方において広範囲の細胞活動を
制御する（Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ−「Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔ
ａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００１），８１４ｐｐ
；Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅ
ｔｔｓ，ＵＳＡ）。イオンチャネルは、多くの生理学的プロセスへのその関与のために、
魅力的な治療標的である。興奮性細胞では、内在する一連のイオンチャネルの協調的機能
によって、細胞の電気的挙動が制御される。原形質膜カルシウムチャネルは、電位開口型
チャネルタンパク質の広範なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネル
は、細胞外液から細胞中へのＣａ２＋イオン流入の制御を可能にする、膜貫通マルチサブ
ユニットタンパク質である。動物界全体における興奮性細胞、ならびに少なくとも一部の
細菌、真菌および植物細胞は、１種類以上のカルシウムチャネルを有する。動物における
ほぼすべての「興奮性」細胞、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞
ならびに骨格筋、心筋、ならびに静脈および動脈平滑筋の細胞を含む筋肉細胞は、電位開
口型カルシウムチャネルを有する。電位開口型カルシウムチャネルは、原形質膜における
電気的活動と、筋収縮、神経伝達物質放出、ホルモン分泌および遺伝子発現を含む、細胞
内カルシウムに依存する細胞活動との間に重要な結び付きを与える。電位開口型カルシウ
ムチャネルは、原形質膜の電気的活動をまとめて細胞内カルシウム濃度の変化に変換する
役割を果たし、このことを急速な時間尺度で行うことができる。
【０００３】
異なったタイプのカルシウムチャネルが、骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳を含む各
種の組織由来の哺乳動物細胞にて同定されてきた。この種類の主要なファミリは、Ｃａｖ
１．１、Ｃａｖ１．２、Ｃａｖ１．３、およびＣａｖ１．４を含むＬ型カルシウムチャネ
ルであり、その機能は、よく知られたクラスのカルシウムチャネル遮断薬（ジヒドロピリ
ジン、例えばニフェジピン、フェニルアルキルアミン、例えばベラパミル、およびベンゾ
チアゼピン、例えばジルチアゼム）によって阻害される。追加のクラスの原形質膜カルシ
ウムチャネルは、Ｔ（Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２、およびＣａｖ３．３）、Ｎ（Ｃａｖ
２．２）、Ｐ／Ｑ（Ｃａｖ２．１）およびＲ（Ｃａｖ２．３）と呼ばれる。「Ｔ型」（ま
たは「低電位活性型」）カルシウムチャネルがそのように呼ばれるのは、これらがＬ型カ
ルシウムチャネルのより長い（Ｌ＝持続性の）開口よりも短い期間（Ｔ＝一時的）にわた
って開くためであろう。Ｌ、Ｎ、ＰおよびＱ型チャネル活性は、より正の電位で活性化し
て（高電位活性化）、多様な動力学および電位依存特性を示す。
【０００４】
細胞生理学における決定的な役割のために、カルシウムチャネル活性の調節は意味深い
効果を有することができる。カルシウムチャネルのサブユニットの突然変異は、家族性片
麻痺性片頭痛、脊髄小脳失調、チモシー症候群、不全型先天停止性夜盲および家族性低カ
リウム血性周期性四肢麻痺を含むいくつかの遺伝性疾患に関係してきた。ｃ−ＡＭＰ依存
性プロテインキナーゼおよびＧタンパク質を含む、シグナル伝達経路による電位開口型カ
ルシウムチャネルの調節は、ホルモンおよび神経伝達物質によるシグナル伝達の重要な成
分である（Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖ．
Ｂｉｏｌ，１６，５２１−５５５，（２０００））。カルシウムチャネルの薬理学的調節
は、高血圧症の治療におけるＬ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ１．２）遮断薬の使用（Ｈ
ｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ  ｅｔ．ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．（Ｕ
ＳＡ），９４，１４９０６−１４９１，（１９９７））およびより最近では、難治性疼痛
の治療のための、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）のペプチド遮断薬であるジコ
ニチドの使用（Ｓｔａａｌｓ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，ＪＡＭＡ，２９１，６３−７０，（
２００４））を含む、著しい治療効果を有することができる。ジコニチドは、イモガイ毒
から単離したペプチド毒素であるコノトキシンに由来し、脊髄中の作用部位への到達を可
能するためにおよび心血管機能の調節に関与する自律神経系中のチャネルへの暴露を最小
限にするために、髄腔内注射によって利用する必要がある。ジコノチドも、全虚血および
局所虚血のラットモデルにおける神経保護剤として非常に有効であることが示されており
（Ｃｏｌｂｕｒｎｅ  ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，３０，６６２−６６８（１９９９）
）、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）の調節が脳卒中の治療に関係を有すること
が示唆されている。
【０００５】
ジコニチドおよび関連ペプチドによる臨床および前臨床実験により、侵害受容シグナル
の脊髄への伝達におけるＮ型カルシウムチャネルの重要な役割が確認される。全身投与が
可能であり、侵害受容シグナル伝達経路でのＮ型カルシウムチャネルを効果的に遮断して
、同時に末梢におけるＮ型カルシウムチャネル機能を残している、Ｎ型カルシウムチャネ
ル遮断薬の同定は、ある形式の疼痛を治療するための重要な新しいツールを提供するであ
ろう。本発明は、病的侵害受容シグナル伝達を維持するのに必要なＮ型カルシウムチャネ
ル活性を遮断することによって機能選択性を示し、同時に正常な心血管機能の維持に関与
するＮ型カルシウムチャネルにはより低い効力を呈する、Ｎ型カルシウムチャネル（Ｃａ
ｖ２．２）の遮断薬について記載する。
【０００６】
Ｔ型カルシウムチャネルの３種類のサブタイプが、ラットを含む各種の恒温動物から同
定されている［Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１（１２）：４１７１−８（１９９９）；Ｃｅｌｌ
Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）に総説されてい
る］。これらのサブタイプは、α１Ｇ、α１Ｈ、およびα１Ｉと呼ばれ、これらのチャネ
ルの分子特性は、アミノ酸配列の６０〜７０％の相同性を示している。これらの個々のサ
ブタイプの電気生理学的キャラクタリゼーションによって、その電位依存性活性化、不活
性化、非活性化および定常状態不活性化レベルバリウムなどの各種のイオンに対するその
選択性の相違が明らかになった（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０
１１（２００１））。これらのサブタイプは薬理学的に、イオン性ニッケルによる遮断に
対して異なる感受性を示している。これらのチャネルのサブタイプはまた、その構築の間
に各種のスプライシングイベントを受け得るために、各種の形で発現される（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１））。
【０００７】
ＵＳ６，０１１，０３５；ＵＳ６，２９４，５３３；およびＵＳ６，６１７，３２２；
ならびにＷＯ２００７／０７５５２５、ＵＳ２００４／０４４００４、ＪＰ２００２／０
８８０７３、ＷＯ２００７０８５３５７、ＷＯ２００７０２８６３８、ＷＯ９４／２２８
３５、ＵＳ２００３０４０８、およびＷＯ２００４／０９６２１７は、疼痛の治療におけ
るカルシウムチャネル遮断薬について記載している。ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ
２００３０８４９４８、ＷＯ２００３／０７５８５３、ＷＯ２００１／０２５２００、Ｗ
Ｏ２００７０５６０７５、ＷＯ２００５０００７９８およびＷＯ２００２／０５５５１６
も参照。
【０００８】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経因性疼痛、統合失調症
、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害、睡眠妨害、精神病、統合失調症、心不整脈
、高血圧性疼痛、癌、糖尿病、不妊症および性機能障害を含む各種の疾患および障害に関
連する病態に関係している（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４
）；Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０（６），５７３−５８０（２００５）；ＥＭＢＯ  
Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，
１１，５／６，２４５−２５３（２００６））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳ６，０１１，０３５
【特許文献２】ＵＳ６，２９４，５３３
【特許文献３】ＵＳ６，６１７，３２２
【特許文献４】ＷＯ２００７／０７５５２５
【特許文献５】ＵＳ２００４／０４４００４
【特許文献６】ＪＰ２００２／０８８０７３
【特許文献７】ＷＯ２００７０８５３５７
【特許文献８】ＷＯ２００７０２８６３８
【特許文献９】ＷＯ９４／２２８３５
【特許文献１０】ＵＳ２００３０４０８
【特許文献１１】ＷＯ２００４／０９６２１７
【特許文献１２】ＷＯ２００４／０３１１３８
【特許文献１３】ＷＯ２００３０８４９４８
【特許文献１４】ＷＯ２００３／０７５８５３
【特許文献１５】ＷＯ２００１／０２５２００
【特許文献１６】ＷＯ２００７０５６０７５
【特許文献１７】ＷＯ２００５０００７９８
【特許文献１８】ＷＯ２００２／０５５５１６
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ，Ｂｅｒｔｉｌ−「Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００１），８１４ｐｐ；Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ，１６，５２１−５５５，（２０００）
【非特許文献３】Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ，Ｇ．Ｈ  ｅｔ．ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），９４，１４９０６−１４９１，（１９９７）
【非特許文献４】Ｓｔａａｌｓ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，ＪＡＭＡ，２９１，６３−７０，（２００４）
【非特許文献５】Ｃｏｌｂｕｒｎｅ  ｅｔ．Ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ，３０，６６２−６６８（１９９９）
【非特許文献６】Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
【非特許文献７】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１（１２）：４１７１−８（１９９９）
【非特許文献８】Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６（７−８）：６６０−９（１９９９）
【非特許文献９】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
【非特許文献１０】Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（６）３９９９−４０１１（２００１）
【非特許文献１１】Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１４，５４８５（１９９４）
【非特許文献１２】Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０（６），５７３−５８０（２００５）
【非特許文献１３】ＥＭＢＯ  Ｊ，２４，３１５−３２４（２００５）
【非特許文献１４】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１１，５／６，２４５−２５３（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ヘ
ルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、三叉神経痛、片頭痛（ｍｉｇｒａｎｅ）、線
維筋痛症および脳卒中の治療に有用なＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）遮断薬で
ある一連の置換アリールスルホン誘導体に関する。本発明の化合物は、Ｔ型電位活性化型
カルシウムチャネル（Ｃａｖ３．１およびＣａｖ３．２）に対する活性も示す。本明細書
に記載する化合物は、膀胱機能の障害、掻痒症、かゆみ、アレルギー性皮膚炎および中枢
神経系（ＣＮＳ）の障害、例えば脳卒中、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキン
ソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安、睡眠障害、高血圧症、癌、糖尿病、不妊
症および性機能障害を含む他の状態の治療にも有用である。本発明は、単独のまたは１つ
以上の治療活性化合物との組み合わせのどちらかの本発明の化合物、および医薬的に許容
される担体を含む医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、従来の公知のスルホンアミ
ドよりも高い安定性を提供し、Ｃａｖ２．２効力および有効性を維持する。
【００１２】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与する工程を含む、急性疼痛、慢性疼
痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛およびこれに限定されるわけではないが、てん
かん、躁うつ病、うつ病、不安および双極性障害を含むＣＮＳの障害の治療のための方法
をさらに含む。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の化合物は、式Ｉおよび式ＩＩ：
【化１】
2012504127.tif 000002
2012504127.tif 000003
ならびにその医薬的に許容される塩ならびにその個々のエナンチオマーおよびジアステ
レオマーによって表される：
Ｘは、結合、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＮＲ１０、ＣＯ２、ＳＯ２、Ｃ６−１０
アリール、またはＣ５−１０ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは非存在であり；
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｃ＝Ｏまたは非存在であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０
、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５
−１０ヘテロアリール、縮合アリールまたは縮合ヘテロアリールであり、前記アルキル、
シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１〜３個の基によっ
て場合により置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペルフルオロアルキル、Ｃ３−５シクロ
アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＲ１０
Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａ
の１〜３個の基によって場合により置換され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−ペルフ
ルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリ
ール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１
１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１から選択され、またはＲ３およ
びＲ４は共に３〜７員炭素環式または複素環式環を形成し、前記アルキル、シクロアルキ
ル、複素環、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒａの１〜３個の基によって場合により
置換され；
Ｒ５は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ５−１０複素環であり、前記シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール
は、Ｒａの１〜３個の基によって場合により置換され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ペル
フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロア
リール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１を表し、またはＲ８およびＲ９は、
それらが付着した炭素原子と組み合されてＣ（Ｏ）を形成することが可能であり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、またはＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ
Ｃ１−４−フルオロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１
０ヘテロアリールから選択され、またはＲ１０およびＲ１１は共に、それらが付着した原
子と共に３〜７員炭素環式または複素環式環を形成し；前記アルキル、アリール、または
ヘテロアリールは、Ｒａの１〜３個の基によって場合により置換され、
ｎは０〜６を表し、ならびに
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ
６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ
Ｆ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（ＯＲ１０）（ＣＦ３）２、ＳＲ１０、−ＯＲ１０、ＮＲ
１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、
ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１を表し、前記アリールおよび
ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ
ＮまたはＯＲ１０の１〜３個の基によって場合により置換され；ＹまたはＺの少なくとも
１つがＣ＝Ｏであるという条件である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の一実施形態は、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（
ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロアリール、縮合アリール
または縮合ヘテロアリールであり、前記複素環、アリールおよびヘテロアリールがＲａの
１〜３個の基によって場合により置換され、他のすべての可変基が本明細書に記載する通
りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ１が、Ｒａの１〜３個の基によ
って場合により置換されたフェニル、またはピリジルであり、他のすべての可変基が本明
細書に記載する通りであるときに実現される。本発明のなお別の下位実施形態は、Ｒａが
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４フルオロアルキルハロゲン、ＣＮ
、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＯＲ１０、またはＳＯ２Ｒ１０であるときに実現される。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、前記ア
ルキルがＲａの１〜３個の基によって場合により置換され、他のすべての可変基が本明細
書に記載する通りであるときに実現される。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ５がＣ６−１０アリール、Ｃ５−１０
ヘテロアリール、またはＣ５−１０複素環であり、前記複素環、アリールおよびヘテロア
リールが、Ｒａの１〜３個の基によって場合により置換され、他のすべての可変基が本明
細書に記載する通りであるときに実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの
１〜３個の基によって場合により置換されたフェニル、またはピリジルであり、他のすべ
ての可変基が本明細書に記載する通りであるときに実現される。本発明のなお別の下位実
施形態は、ＲａがＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４−フルオロアル
キルハロゲン、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＯＲ１０、またはＳＯ２Ｒ１０である
ときに実現される。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、ＸはＣ６−１０アリール、またはＣ５−１０ヘテロア
リールであり、他のすべての可変基は本明細書に記載する通りである。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、ＸはＣ＝Ｏであり、他のすべての可変基は本明細書に
記載する通りである。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｙは非存在であり、他のすべての可変基は本明細書に
記載する通りである。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、ＹはＣＲ１０Ｒ１１であり、他のすべての可変基は本
明細書に記載する通りである。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、ＹはＣ＝Ｏであり、他のすべての可変基は本明細書に
記載する通りである。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、ＺはＣ＝Ｏであり、他のすべての可変基は本明細書に
記載する通りである。
【００２３】
本発明のなお別の実施形態において、Ｚは非存在であり、他のすべての可変基は本明細
書に記載する通りである．
本発明の別の実施形態において、ＺはＣＲ１０Ｒ１１であり、他のすべての可変基は本
明細書に記載する通りである。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒａの１〜３個によって場合により置換され
たフェニルであり、他のすべての可変基は本明細書に記載する通りである。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒａの１〜３個によって場合により置換され
たピリジルであり、他のすべての可変基は本明細書に記載する通りである。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｒａの１〜３個によって場合により置換され
たフェニルであり、他のすべての可変基は本明細書に記載する通りである。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｒａの１〜３個によって場合により置換され
たピリジルであり、他のすべての可変基は本明細書に記載する通りである．
本発明のまた別の実施形態において、式Ｉａに示すように、ＹおよびＺはそれぞれＣＨ
２およびＣＯであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれＨであり、他のすべての
可変基は本明細書に記載する通りである：
【化２】
2012504127.tif 000004
構造式Ｉａの下位実施形態は、ＸがＣ＝Ｏであるときに実現される。さらなる下位実施
形態は、Ｒ３およびＲ４の両方がＨもしくはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一方
がＨであり、他方がＣＨ３であり、残りの立体中心がＲまたはＳ立体化学配置のどちらか
を有するときに実現される。本発明のなお別の下位実施形態は、Ｒ１が、すべてＲａの１
〜３個の基によって場合により置換されたＣ１−６アルキル、フェニル、またはピリジル
であるときに実現される。本発明のまた別の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１〜３個の
基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであるときに実現される。本発
明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両方が、Ｒａの１〜３個の基によって場合に
より置換されたフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１お
よびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであり、前記フェニルおよびピリジル
が、Ｒａの１〜３個の基によって場合により置換されたときに実現される。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉａに示すように、ＹおよびＺはそれぞれＣＨ２お
よびＣＯであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれＨであり、他のすべての可変
基は本明細書に記載する通りである：
【化３】
2012504127.tif 000005
構造式ＩＩａの下位実施形態は、ＸがＣ＝Ｏであるときに実現される。さらなる下位実
施形態は、Ｒ３およびＲ４の両方がＨもしくはＣＨ３であり、またはＲ３およびＲ４の一
方がＨであり、他方がＣＨ３であり、残りの立体中心がＲまたはＳ立体化学配置のどちら
かを有するときに実現される。本発明のなお別の下位実施形態は、Ｒ１が、すべてＲａの
１〜３個の基によって場合により置換されたＣ１−６アルキル、フェニル、またはピリジ
ルであるときに実現される。本発明のまた別の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１〜３個
の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであるときに実現される。本
発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両方が、Ｒａの１〜３個の基によって場合
により置換されたフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１
およびＲ５の一方がフェニルであり、他方がピリジルであり、前記フェニルおよびピリジ
ルが、Ｒａの１〜３個の基によって場合により置換されたときに実現される。
【００２９】
本発明のなお別の実施形態において、式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂに示すように、Ｙお
よびＺの一方がＣ＝Ｏであり、他方が非存在であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそ
れぞれＨであり、他のすべての可変基は本明細書に記載する通りである：
【化４】
2012504127.tif 000006
構造式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの下位実施形態は、ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ２がＨである
ときに実現される。本発明のさらなる下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４の両方がＣＨ３で
あるときに実現される。本発明のなお別の下位実施形態は、Ｒ１がすべてＲａの１〜３個
の基によって場合により置換されたＣ１−６アルキル、フェニル、またはピリジルである
ときに実現される。本発明のまた別の下位実施形態は、Ｒ５がＲａの１〜３個の基によっ
て場合により置換されたフェニルまたはピリジルであるときに実現される。本発明の別の
下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の両方がＲａの１〜３個の基によって場合により置換さ
れたフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ１およびＲ５の
一方がフェニルであり、他方がピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルが、Ｒａの
１〜３個の基によって場合により置換されたときに実現される。
【００３０】
本発明の化合物の別の実施形態において、ＩＶａおよびＩＶｂに示すように、Ａｒはア
リールであり、ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２であり、Ｒ２はＨであり
、Ｒ３およびＲ４の両方がＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれＨで
あり、他のすべての可変基は本明細書に記載する通りである：
【化５】
2012504127.tif 000007
本発明の下位実施形態は、Ａｒが、Ｒａの１〜３個の基によって場合により置換された
フェニルであるときに実現される。本発明のまた別の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｒａの１
〜３個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルであるときに実現され
る。本発明の別の下位実施形態は、ＡｒおよびＲ５の両方が、Ｒａの１〜３個の基によっ
て場合により置換されたフェニルであるときに実現される。本発明の別の下位実施形態は
、Ｒ５がピリジルであり、前記フェニルおよびピリピリジルがＲａの１〜３個の基によっ
て場合により置換されたときに実現される。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、ＶａおよびＶｂに示すように、Ｈｅｔはヘテロアリー
ルであり、ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｏであり、他方がＣＨ２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ
３およびＲ４の両方がＣＨ３であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれＨであり
、他のすべての可変基は本明細書に記載する通りである：
【化６】
2012504127.tif 000008
本発明の式ＶａおよびＶｂの下位実施形態は、ＨｅｔがＲａの１〜３個の基によって場
合により置換されたピリジルであるときに実現される。本発明のまた別の下位実施形態は
、Ｒ５が、Ｒａの１〜３個の基によって場合により置換されたフェニルまたはピリジルで
あるときに実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ５がＲａの１〜３個の基によっ
て場合により置換されたフェニルであるときに実現される。
【００３２】
任意の可変基（例えばアリール、複素環、Ｒ１、Ｒ５など）が任意の構成要素において
２回以上出現するとき、各出現でのその定義は、他の出現ごとに独立している。置換基／
または可変基の組み合わせも、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にもに
許容される。
【００３３】
Ｒａが−Ｏ−であり、炭素に付着されているときには、これはカルボニル基と呼ばれ、
窒素（例えばピリジル基の窒素原子）または硫黄原子に付着されているときには、これは
それぞれＮ−オキシド基およびスルホキシド基と呼ばれる。
【００３４】
本明細書で使用するように、「アルキル」は、接頭辞「ａｌｋ」を有する基、例えば、
アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、およびアルキニルを含み、直鎖もしくは分枝ま
たはその組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、およびヘプチルを含む。「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも
１個の炭素間２重結合を含有する、直鎖、分枝または環式炭化水素ラジカルを指す。好ま
しいアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。
好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。好ましいアルキニルは、Ｃ２−
Ｃ６アルキニルである。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少な
くとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖を含む。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「フルオロアルキル」は、少なくとも１個のフッ素（ｆｌｕ
ｒｉｎｅ）置換基を含有する、本明細書に記載するようなアルキル置換基を指す。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、指定した数の炭素原子を有する１個の環を含有する
飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【００３７】
「Ｃ１−６」という用語は、６、５、４、３、２、または１個の炭素原子を含有するア
ルキルを含む。
【００３８】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組み合されて、
オキシ結合原子に結合されたアルキル基を含む。「アルコキシ」という用語は、「アルキ
ル」という用語が上で定義した通りであり、「エーテル」が酸素原子をその間に有する２
個のアルキル基を意味する、アルキルエーテル基も含む。好適なアルコキシ基の例は、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも呼ばれる）、およびメトキシエ
タン（「エチルメチルエーテル」とも呼ばれる）を含む。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、各環に最大７個の環員を有する任意の安定
な単環式または２環式炭素環を意味することを意図し、少なくとも１個の環は芳香族であ
る。このようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イン
ダニル、またはビフェニルを含む。
【００４０】
複素環、ヘテロシクリル、または複素環式という用語は、本明細書で使用する場合、飽
和または不飽和のどちらかであり、炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択
される１〜４個のヘテロ原子からなり、安定な５〜７員単環式または安定な８〜１１員２
環式複素環式環を表し、上で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されてい
る任意の２環式基を含む。複素環式環は、安定な構造の生成を生じさせる、任意のヘテロ
原子または炭素原子に付着され得る。複素環または複素環式という用語は、ヘテロアリー
ル部分を含む。このような複素環式要素の例は、これに限定されるわけではないが、アゼ
ピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラ
ニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ
オキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエ
ニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジ
オキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニ
ル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジア
ゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピ
ペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テト
ラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリ
ニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエ
ノチエニル、およびチエニルを含む。このような複素環式要素の例の実施形態は、これに
限定されるわけではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル
、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベ
ンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチ
オピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イン
ドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチア
ゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オ
キサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−
オキソピペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラ
ゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒド
ロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾ
リニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルを含む。
【００４１】
ある実施形態において、複素環式基はヘテロアリール基である。本明細書で使用する場
合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、ま
たは１０個の環原子を有する；環式配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を
有する；および炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜約３
個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は制限なく、チエニル、ベンゾチエ
ニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル（
ｐｙｒａｚｏｉｙｌ）、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、
イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソ
キサゾリルを含む。
【００４２】
ある他の実施形態において、複素環式基は、アリールまたはヘテロアリール基に縮合さ
れる。このような縮合複素環の例は、制限なく、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロ
ベンゾフラニルを含む。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、指摘する場合を除いて、
芳香環を含有する安定な５〜７員単環式または安定な９〜１０員縮合２環式複素環式環系
を表し、環系の任意の環は、ピペリジニルなどのように飽和であり得るか、部分飽和であ
り得るか、またはピリジニルなどのように不飽和であり得、炭素原子ならびにＮ、Ｏおよ
びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄ヘテロ原
子は場合により酸化され得、窒素ヘテロ原子は場合により４級化され得、上で定義した複
素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されている任意の２環式基を含む。複素環式環は
、安定な構造の生成を生じさせる、任意のヘテロ原子または炭素原子に付着され得る。こ
のようなヘテロアリール基の例は、これに限定されるわけではないが、ベンゾイミダゾー
ル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール
、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリ
ン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソ
キノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキ
サゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジ
ン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾ
ール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびそ
のＮ−オキシドを含む。
【００４４】
ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、
ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルを含む。
【００４５】
「ヘテロ原子」という用語は、独立ベースで選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００４６】
置換されている部分は、１個以上の水素原子が別の化学置換基によって独立して置き換
えられている部分である。非制限的な例として、置換フェニルは、２−フルオロフェニル
、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４フルオロ−
３−プロピルフェニルを含む。別の非制限的な例として、置換ｎ−オクチルは、２，４ジ
メチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルを含む。この定義には
、酸素によって置換されてカルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）が
含まれる。
【００４７】
別途記載しない限り、本明細書で使用する場合、部分（例えばシクロアルキル、ヒドロ
カルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環式、尿素など）が「場合により
置換された」と説明されるとき、基が１〜４個、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは
１または２個の非水素置換基を場合により有することを意味する。好適な置換基は、制限
なく、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えばオキソによって置換された環状−ＣＨ−は−Ｃ
（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリ
ールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルケ
ンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド
、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレ
イド基を含む。（別途記載しない限り）それ自体さらに置換されない好ましい置換基は：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グ
アニジノ、および
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモ
イル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキ
ルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍ
ｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８ア
ルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、
アリールアルキルスルフィニル（ｓｕｌｆｎｙｌ）、アリールスルフィニル（ｓｕｌｆｎ
ｙｌ）、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎジアルキルカルバモイ
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル
、アリール、シクロアルキルまたは複素環もしくは別のアリール環に縮合されたアリール
、Ｃ３−Ｃ７複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアリールに縮合
もしくはスピロ縮合されたこれらの環のいずれかであり、上記のそれぞれは、上の（ａ）
に挙げた１個以上の部分によってさらに場合により置換される。
【００４８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４９】
「哺乳動物（ｍａｍｍａｌ）」、「哺乳動物の」または「哺乳動物（ｍａｍｍａｌｓ）
」という用語は、ヒト、ならびに動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシを含む
。
【００５０】
本明細書に記載する化合物は、１個以上の２重結合を含有し得、したがってシス／トラ
ンス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じさせ得る。本発明は、別途特に記載しない
限り、このような考えられるすべての異性体ならびにこのような異性体の混合物を含む。
【００５１】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み得、したがってラセミ化合物、ラセミ混
合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマー
として生じ得る。
【００５２】
本明細書で使用する場合、構造式ＩおよびＩＩの化合物への言及は、医薬的に許容され
る塩、および塩が遊離化合物の前駆物質としてまたは他の合成操作で使用されるときには
医薬的に許容されない塩も含むことを意味することが理解されるであろう。
【００５３】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形で投与され得る。「医薬的に許容される
塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本
発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、医
薬的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。このような無機塩基に
由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（２価および１価）、３価
鉄、２価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（３価および２価）、カリウム、ナトリ
ウム、亜鉛などの塩を含む。医薬的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、１級、
２級、および３級アミン、ならびに環式アミンおよび置換アミン、例えば天然型および合
成置換アミンの塩を含む。塩を形成することができる他の医薬的に許容される有機非毒性
塩基は、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−
ジメチルアミノエタノールエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチ
ルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラ
バミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピ
ペラジン、ピペリドン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンを含む。
【００５４】
本発明の化合物が塩基性であるとき、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む、
医薬的に許容される非毒性酸から好都合に調製することができる。このような酸は、例え
ば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスル
ホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸
、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パ
ントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物（またはその医薬的に許容さ
れる塩）、医薬的に許容される担体、および場合により１つ以上の追加の治療剤またはア
ジュバントを含む。このような追加の治療剤は、例えばｉ）オピエート作動薬または拮抗
薬、ｉｉ）カルシウムチャネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、ｉｖ
）ナトリウムチャネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作動薬または拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−
２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡ
ＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選
択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）３環
系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節因子、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ
酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｖ）プレガバリン、およびｘｖｉ）
ナトリウムチャネル遮断薬を含むことができる。本組成物は、経口、経直腸、局所、およ
び非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの
場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される条件の性質およ
び重大性に依存するであろう。医薬組成物は、単位投薬形で好都合に与えられ、製薬分野
で周知の方法のいずれによっても調製され得る。
【００５６】
本化合物および組成物は、慢性、内臓、炎症性および神経因性疼痛症候群の治療に有用
である。本化合物および組成物は、外傷性神経損傷、神経圧迫または神経絞扼、ヘルペス
後神経痛、三叉神経痛、細径線維ニューロパシー、および糖尿病性ニューロパシーから生
じる疼痛の治療に有用である。本化合物および組成物は、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛
、神経腫痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連坐骨神経痛、ならびに癌、化
学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘発ニューロパシーに関連する疼痛の治療にも有用であ
る。本発明の化合物は局所麻酔薬としても利用され得る。本発明の化合物は、過敏性腸症
候群および関連障害、ならびにクローン病の治療に有用である。
【００５７】
本化合物は、てんかんならびに部分および全身性強直発作の治療のための臨床用途も有
する。本化合物は、脳卒中または神経外傷によって引き起こされた虚血条件下の神経保護
に、ならびに多発性硬化症の治療にも有用である。本化合物は、頻拍性不整脈の治療に有
用である。加えて本化合物は、気分障害、例えばうつ病またはさらに詳細にはうつ病性障
害、例えば単突発性または再発性大うつ病性障害および気分変調性障害、または双極性障
害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環病；不安障害、例えば広場恐怖症を
伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、
例えば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ス
トレス障害を含むストレス障害、ならびに全般性不安障害を含む、精神神経障害の治療に
有用である。
【００５８】
霊長類、例えばヒトに加えて、多様な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療するこ
とができる。例えばこれに限定されるわけではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ
、ネコ、モルモット、または他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、マウスな
どのげっ歯類種を含む哺乳動物を治療することができる。しかしトリ種（例えばニワトリ
）などの他の種で方法を実施することもできる。
【００５９】
うつ病または不安の治療のために、本発明の化合物が他の抗うつ剤または抗不安剤、例
えばノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ
）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害
薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α
−アドレナリン受容体拮抗薬、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作動薬
または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、コルチ
コトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、およびその医薬的に許容される塩と併せて使用さ
れることが認識されるであろう。
【００６０】
さらに、本発明の化合物を上述の状態および障害を予防するために、ならびにカルシウ
ムチャネル活性に関連する他の状態および障害を予防するために、予防的に有効な投薬レ
ベルで投与できることが理解される。
【００６１】
本化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤、または懸濁剤を局所用途に使用す
ることができる。マウスウォッシュおよびうがい薬は、本発明の目的での局所用途の範囲
内に含まれる。
【００６２】
１日に付き約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の、または１日に付き
患者１名当り約０．５ｍｇ〜約７ｇの投薬レベルが、炎症性および神経因性疼痛の治療に
有用である。例えば炎症性疼痛は、１日に付き体重１キログラム当り化合物約０．０１ｍ
ｇ〜約７５ｍｇの、または代わりに１日に付き患者１名当り約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの
投与によって効果的に治療され得る。神経因性疼痛は、１日に付き体重１キログラム当り
化合物約０．０１ｍｇ〜約１２５ｍｇの、または代わりに１日に付き患者１名当り約０．
５ｍｇ〜約５．５ｇの投与によって効果的に治療され得る。
【００６３】
単回投薬形を産生するために担体物質と組み合され得る活性成分の量は、治療される宿
主および特定の投与方式に応じて変化するであろう。例えばヒトへの経口投与を意図する
製剤は、全組成物の約５〜約９５パーセントで変化し得る担体の適切なおよび好都合な量
と配合された活性剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを好都合に含有し得る。単位投薬形は、約１ｍ
ｇ〜約１０００ｍｇの、通例２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ
、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を一
般に含有する。
【００６４】
しかしながら、任意の特定の患者の詳細な用量レベルは、多様な因子に依存するであろ
うことが理解される。このような患者関連因子は、患者の年齢、体重、全身健康状態、性
別、および食事を含む。他の因子は、投与の時間および経路、排出速度、薬物の組み合わ
せ、治療を受けている特定の疾患の重症度を含む。
【００６５】
実際に、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、活性成分として、従来
の製薬配合技法に従って医薬的担体と密接に混合させて配合することができる。担体は、
投与に所望の調製形に応じた広範囲の形、例えば経口または非経口（静脈内を含む）形を
取り得る。したがって本発明の医薬組成物は、活性成分の所定量をそれぞれ含有するカプ
セル剤、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として与えることができ
る。さらに組成物は、粉剤として、顆粒剤として、液剤として、懸濁剤として、水性液剤
として、非水性液剤として、水中油型乳剤として、または油中水型乳剤として与えること
ができる。上で述べた一般的な投薬形に加えて、本発明の化合物、またはその医薬的に許
容される塩は、制御放出手段および／または送達デバイスによっても投与され得る。組成
物は、製薬方法のいずれによっても調製され得る。一般にこのような方法は、活性成分を
１つ以上の必要な成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に組成物は、活性成
分を液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と均質および密接に混合することによっ
て調製される。次に生成物を所望の提示形に好都合に成形することができる。
【００６６】
したがって本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体および化合物または医薬的
に許容される塩を含み得る。本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、１つ
以上の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含めることができる。
【００６７】
使用される医薬的担体は、例えば固体、液体、または気体であることができる。固体担
体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例は、液糖
、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素
を含む。上述のように、経口投薬形の組成物の調製では、有用な製薬媒体のいずれも使用
できる。例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体調製物の場合、水、グリ
コール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などが使用され得る；または粉剤、カ
プセル剤および錠剤などの経口固体調製物の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、
希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体が含まれ得る。錠剤およびカプセル
剤は、投与が容易であるために、固体製薬担体が使用される最も好都合な経口投薬単位形
となっている。所望ならば、錠剤は標準水性または非水性技法によってコーティングされ
得る。上で述べた一般的な投薬形に加えて、制御放出手段および／または送達デバイスも
、本化合物および組成物の投与に使用され得る。
【００６８】
経口投薬形の組成物の調製では、任意の好都合な製薬媒体が使用され得る。例えば水、
グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などを使用して、懸濁剤、エリキ
シル剤および液剤などの経口液体調製物が形成され得る；これに対して、デンプン、糖、
微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、
粉剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体調製物を形成することができる。錠剤および
カプセル剤は、投与が容易であるために、それにより固体製薬担体が使用される好都合な
経口投薬形である。場合により、錠剤は標準水性または非水性技法によってコーティング
され得る。
【００６９】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分またはアジュバント
を用いて、圧縮または成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性
希釈剤、表面活性または分散剤と場合により混合された粉剤または顆粒剤などの自由流動
形の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性
液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製で
きる。各錠剤は、活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを好都合に含有し、各カシェ剤ま
たはカプセル剤は、活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを好都合に含有する。したがっ
て１または２個の錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤が１日１回、２回、または３回摂取
される場合、錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤は、活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍ
ｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５
００ｍｇを好都合に含有する。
【００７０】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水による液剤または懸濁剤と
して調製され得る。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含め
ることができる。分散剤は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および
その混合物で調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために、保
存料を含めることができる。
【００７１】
注射用途に好適な本発明の医薬組成物は、滅菌水性液剤または分散剤を含む。さらに組
成物は、このような滅菌注射用液剤または分散剤を即時に調製するために滅菌粉剤の形で
あることができる。すべての場合において、最終注射形は、滅菌する必要があり、注入を
容易にするために効果的に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵条
件下で安定でなければならず、したがって細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保
護されるべきである。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール
、グリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその好適な混合物を
含有する、溶媒または分散媒体であり得る。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、および散布
剤などの局所用途に好適な形であることができる。さらに組成物は、経皮デバイスに好適
な形であることができる。これらの製剤は、本発明で示された化合物、またはその医薬的
に許容される塩を利用して、従来の処理方法によって調製され得る。一例として、クリー
ムまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を産生するために、親水性物
質および水を約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の化合物と共に混合することによって調製される
。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、例えば混合物が単位投薬形を形成する場合に担体が固体である
、経直腸投与に好適な形であることができる。好適な担体は、ココアバターおよび当分野
で一般に使用される他の物質を含む。坐剤は、組成物を軟化または溶融した担体を最初に
混合して、次に冷却して形で成形することによって好都合に形成され得る。
【００７４】
上述の担体成分に加えて、上記の製薬製剤は、必要に応じて、１つ以上の追加の担体成
分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、および保存
料（酸化防止剤を含む）を含み得る。さらに、製剤を意図するレシピエントの血液と等張
性とするために、他のアジュバントを含めることができる。本発明の化合物、またはその
医薬的に許容される塩を含有する組成物は、粉末形または濃縮液形で調製することもでき
る。
【００７５】
本発明の化合物および医薬組成物は、Ｎ型、Ｔ型、およびＬ型カルシウムチャネルを遮
断することが見出されている。したがって、本発明の態様は、本発明の化合物の有効量を
投与することによる、前記カルシウムチャネルの遮断を通じた改善に適した哺乳動物の状
態の治療および予防である。このような状態は例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、
炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む。これらの状態は、てんかん、本態性振戦、統合失
調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害、睡眠妨害、精神病、不妊症、および性
機能障害も含み得る。これらの状態は、心不整脈および高血圧症をさらに含み得る。本化
合物および組成物は、ヒトならびにイヌおよびネコなどの非ヒト哺乳動物における上記の
状態を治療および予防するのに有用である。ヒト以外の哺乳動物の治療が上記の状態に相
関する非ヒト哺乳動物の臨床状態の治療を指すことが理解される。
【００７６】
さらに上述のように、本化合物は１つ以上の治療活性化合物と組み合わせて利用できる
。詳細には、本発明の化合物は、ｉ）オピエート作動薬または拮抗薬、ｉｉ）他のカルシ
ウムチャネル拮抗薬、ｉｉｉ）５−ＨＴ１Ａ作動薬または拮抗薬、および５−ＨＴ１Ａ部
分作動薬を含む、５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャネル拮抗薬、
ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体作動薬または拮抗薬、ｖｉ）Ｃ
ＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫｌ）拮抗薬、ｖｉｉｉ）
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（Ｓ
ＳＲＩ）ならびに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（
ＳＳＮＲＩ）、ｘ）３環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節因子、ｘｉｉ）リチウ
ム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ｘｖ）モノア
ミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬
（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体拮抗薬、ｘｖｉｉｉ）非定型抗うつ薬
、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、ｘｘ
ｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）およびｘｘｉｉ）プレガバリンと組み合わせて好都
合に使用することができる。
【００７７】
本明細書で使用する省略形は、以下の意味を有する（ここに示していない省略形は、別
途特に記載しない限り一般に使用されるような意味を有する）：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ
（ベンジル）、Ｂｏｃ（３級ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＣＡＭＰ（環式アデノシン−３’，５’−モノホスフェート）、ＤＡＳＴ（（ジエチルア
ミノ）サルファートリフルオリド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン）、ＤＩＢＡＬ（ジイソブチルアルミニウムヒドリド）、ＤＩＥＡ（ジ
イソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＰＰＦ（１，１’ビスジフェニルホスフィノフェロ
セン）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド）、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラー
ゼ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（リチウムアルミニウム
ヒドリド）、Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；またはＳＯ２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンス
ルホナートまたはメシラート）、ＭＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）、ＮａＨＭＤＳ
（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ
（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、ＰＤＥ（ホス
ホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニル）、ｒ．ｔ．またはＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミ
）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミドまたはＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチ
レーション近接アッセイ）、Ｔｈ（２−または３−チエニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢
酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｔｈｉ（チオフェンジイル）、ＴＬＣ（薄層クロ
マトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）
、ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル）、Ｔｒまたはトリチル（Ｎ−トリフェニルメチル
）、Ｃ３Ｈ５（アリル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピ
ル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル）、ｉ−ブチル（イソブチ
ル）、ｓ−Ｂｕ（２級ブチル）、ｔ−Ｂｕ（３級ブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）
、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキ
シル）。
【００７８】
本化合物は、以下に示す一般スキームならびに実施例で示す手順に従って調製すること
ができる。以下のスキームおよび実施例は、本発明の範囲をさらに説明するが、限定する
ものではない。
【００７９】
別途特に記載しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した：すべての操作は室温ま
たは周囲温度；すなわち１８〜２５℃の範囲の温度にて行った。試薬または中間体が空気
および水分に感受性であるときは、不活性気体による保護を使用した。溶媒の蒸発は、６
０℃までの浴温度にて、減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）で
回転蒸発器を使用して行った。反応過程は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって
、または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって追跡し、
反応時間は例証のためのみに示している。すべての最終生成物の構造および純度は、以下
の技法：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析法または微量分析データの少な
くとも１つによって確認した。収率は、示されている場合、例証のためのみである。ＮＭ
Ｒデータは、示されている場合、指示された溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ
または５００ＭＨｚにて決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）対
するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で示される、主要な診断プロトンのデルタ（δ）値の
形である。シグナル形状に使用される従来の省略形は：ｓ．１重線；ｄ．２重線；ｔ．３
重線；ｍ．多重線；ｂｒ．幅広；などである。加えて、「Ａｒ」は芳香族シグナルを示す
。化学記号はその通常の意味を有する；以下の省略形が使用される：ｖ（体積）、ｗ（重
量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、
ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当
量）。
【００８０】
（アッセイ実施例１）
チャネル開口を開始するためのカリウム脱分極を使用するＣａｖ２．２チャネルの蛍光
アッセイ。
【００８１】
ヒトＣａｖ２．２チャネルを、電位開口型カルシウムチャネルのアルファ２−デルタお
よびベータサブユニットと共に、ＫＥＫ２９３細胞内で安定的に発現させた。細胞外カリ
ウム濃度によって細胞膜電位をより正確に制御できるようにするために、内向き整流性カ
リウムチャネル（ＫｉＲ２．３）もこれらの細胞で発現させた。浴の低いカリウム濃度で
は、膜電位は相対的に負であり、浴のカリウム濃度が上昇するときに脱分極される。この
ようにして、浴のカリウム濃度を使用して、チャネルの電位依存性構造を調整することが
できる。化合物を低濃度の（４ｍＭ）カリウムまたは高濃度の（１２、２５または３０ｍ
Ｍ）カリウムの存在下で細胞と共にインキュベートして、４ｍＭカリウムにおける静止（
閉）チャネルの化合物遮断に対する親和性または１２、２５もしくは３０ｍＭカリウムに
おける開口および不活性化チャネルの遮断に対する親和性を決定する。インキュベーショ
ン期間の後、細胞をさらに脱分極するためにより高濃度のカリウム（最終濃度７０ｍＭ）
の添加によって、Ｃａｖ２．２チャネル開口を引き起こす。状態依存性遮断の程度は、異
なるカリウム濃度でのインキュベーション後の化合物の阻害効力から推定できる。
【００８２】
Ｃａｖ２．２チャネルを通じたカルシウム流入は、蛍光プレートリーダーと組み合わせ
てカルシウム感受性蛍光染料を使用することによって決定される。蛍光変化は、ＶＩＰＲ
（Ａｕｒｏｒａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄ
ｅｖｉｃｅｓ）プレートリーダーのどちらかを使用して測定した。
【００８３】
プロトコル
１．ポリ−Ｄ−リシンでコートした９６または３８４ウェルプレートに細胞を播種して
、３７℃−１０％  ＣＯ２インキュベータで一晩維持する。
【００８４】
２．培地１を除去して、カルシウムおよびマグネシウムを含むダルベッコリン酸緩衝食
塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）０．２ｍｌ（９６ウェルプレ
ート）または０．０５ｍｌ（３８４ウェルプレート）で洗浄する。
【００８５】
３．１０ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨを添加した、カルシウ
ムおよびマグネシウムを含むＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；１４０４０）；ｐＨ  
７．４で調製した、４μＭ  ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１
４２０２）および０．０２％プルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−
３０００）０．１（９６ウェルプレート）または０．０５ｍｌ（３８４ウェルプレート）
を添加する。
【００８６】
４．２５℃にて暗所で６０〜７０分間インキュベートする。
【００８７】
５．染料２を除去して、細胞を４、１２、２５、または３０ｍＭカリウム前分極緩衝液
（ＰＰＢ）０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）または０．０６ｍｌ（３８４ウェルプレー
ト）で洗浄する。
【００８８】
６．試験化合物を含むまたは含まない４、１２、２５、３０ｍＭ  ＰＰＲ  ０．１ｍｌ
（９６ウェルプレート）または０．０３ｍｌ（３８４ウェルプレート）を添加する。
【００８９】
７．２５℃にて暗所で３０分間インキュベートする。
【００９０】
８．ＶＩＰＲ装置で細胞プレートを読み取る、励起＝４８０ｎｍ、発光＝５３５ｎｍ。
【００９１】
９．ＶＩＰＲで連続読み取りしながら、最終アッセイ濃度の２倍である、脱分極緩衝液
０．１ｍｌ（９６ウェルプレート）または０．０３ｍｌ（３８４ウェルプレート）を細胞
プレートに添加する。
【００９２】
アッセイ試薬：
４ｍＭ  Ｋ  予備分極バッファ：１４６ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、０．８ｍＭ
ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．２
１２ｍＭ  Ｋ  予備分極バッファ：１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、１２ｍＭ  ＫＣｌ、０．８
ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．２
２５ｍＭ  Ｋ  予備分極バッファ：１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＫＣｌ、０．８
ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．２
３０ｍＭ  Ｋ  予備分極バッファ：１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  ＫＣｌ、０．８
ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．２
１４０ｍＭ  Ｋ  脱分極バッファ：１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１４０ｍＭ  ＫＣｌ、０．８
ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．２
（アッセイ実施例２）
自動電気生理装置を使用するＣａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断は、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  ＨＴ  ３８４ウェル自動パッ
チクランプ電気生理デバイスを利用して評価する。この装置によって、３８４ウェルから
の同時読み取りが可能となる（１回に４８）。各ウェルで単一の全細胞記録を行う。全細
胞記録は、アンホテリシンＢによる内部コンパートメントの灌流によって確立される。
【００９３】
電圧プロトコルは、使用依存性遮断を検出するために設計されている。２Ｈｚでの脱分
極トレイン（＋２０ｍＶまで２５ｍｓ刻みで２０回）。実験シーケンスは、対照トレイン
（前化合物、化合物による細胞の５分間のインキュベーション、続いての第２のトレイン
（後化合物）からなる。化合物による使用依存性遮断は、トレインの最初のパルスの部分
的遮断を２０番目のパルスの遮断と比較することによって推定される。
【００９４】
プロトコル
並行パッチクランプ電気生理法は、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  
Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）を使用して、実質的にＫｉｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｌｌｅａｇ
ｕｅｓ［Ｋｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．２００３；Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌ
ｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１：１２７−１３５］によって記載されてい
るように実施する。簡潔には、Ｎ型カルシウム・チャネル・サブユニット（アルファ１Ｂ
、アルファ２−デルタ、ベータ３ａ）および内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．
３）を発現する安定なＨＥＫ２９３株化細胞（ＣＢＫと呼ばれる）を使用して、Ｎ型カル
シウムチャネルを通過するバリウム電流を記録する。細胞は使用前に、Ｔ７５培養プレー
トで６０〜９０％コンフルエンスまで増殖させる。ＰＢＳ（Ｃａ／Ｍｇを含まない）１０
ｍｌで３回すすぎ、続いて１×トリプシン１．０ｍｌをフラスコに添加する。細胞が丸く
なってプレートから遊離するまで３７℃にてインキュベートする（通常１〜３分間）。次
に細胞を、血清および抗生物質を含有するＣＢＫ培地１３ｍｌを含む１５ｍｌ円錐管に移
し、卓上遠心分離機で設定２にて２分間回転させる。上清を捨て、細胞ペレットを外部溶
液（ｍＭ）：１２０  ＮａＣｌ、２０  ＢａＣｌ２、４．５  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ
２、１０  ＨＥＰＥＳ、１０グルコース（ｐＨ＝７．４）で再懸濁させる。ウェル当り１
０００〜３０００細胞を達成するために、懸濁物中の細胞の濃度を調整する。細胞を再懸
濁させたら、ただちに使用する。内部溶液（ｍＭ）は：１００Ｋ−グルコン酸塩、４０  
ＫＣｌ、３．２  ＭｇＣｌ２、３  ＥＧＴＡ、ＫＯＨを含む５  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３
である。穿孔パッチ全細胞記録は、穿孔剤のアンホテリシンＢを内部溶液に添加すること
によって達成される。各操作のために、アンホテリシンＢの３６ｍｇ／ｍｌストックをジ
メチルスルホキシドで新たに作製する。このストック１６６μｌを内部溶液５０ｍｌに添
加して、１２０ｕｇ／ｍｌの最終作用溶液を生じさせる。
【００９５】
電圧プロトコルおよび膜電流の記録は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴソフトウェア／ハード
ウェアシステムを使用して実施する。電流を１．２５ｋＨｚにてサンプリングして、保持
電位から１０ｍＶ刻みを使用して、線形漏れコンダクタンスを仮定して、漏れサブトラク
ションを実施する。液間電位差の補正は使用しない。細胞を−７０ｍＶにて１０秒間電圧
クランプして、続いてパルストレインを２Ｈｚにて２５ｍｓ刻みで＋２０ｍＶまで行う。
対照トレインの後、細胞を化合物によって５分間インキュベートして、第２のトレインを
印加する。化合物による使用依存性遮断は、最初のパルスの部分的遮断を２０番目のパル
スの遮断と比較することによって推定される。試験電位（＋２０ｍＶ）にて７０Ｍオーム
未満のシール抵抗または０．１ｎＡ未満のＢａ電流を持つウェルは分析から除外する。電
流振幅はＩｏｎＷｏｒｋｓソフトウェアを用いて計算する。相対電流、阻害パーセントお
よびＩＣ５０は、カスタムＥｘｃｅｌ／Ｓｉｇｍａｐｌｏｔマクロを用いて計算する。
【００９６】
９６ウェル化合物プレートからフルイディクスヘッドを用いて化合物を細胞に添加する
。添加の間の化合物の希釈を補償するために、化合物濃度は、パッチプレートの最終濃度
よりも３倍高かった。
【００９７】
２種類の実験：スクリーニングおよび滴定が一般に実施される。スクリーニング方式で
は、１０〜２０種類の化合物が単一の濃度（通常は３μＭ）で評価される。阻害パーセン
トは、ビヒクル対照ウェルでの比に正規化された、化合物の存在下および非存在下での電
流振幅の比から計算される。ＩＣ５０の生成のために、パッチプレート当り２〜４種類の
化合物に１０点滴定を実施する。試験を行う濃度範囲は一般に、０．００１〜２０μＭで
ある。ＩＣ５０は、Ｈｉｌｌの式のデータへの当てはめから計算する。使用するＨｉｌｌ
の式の形は：相対電流＝最大−最小）／（１＋（濃度／ＩＣ５０）＾傾き））＋最小であ
る。ビヒクル対照（ジメチルスルホキシド）および０．３ｍＭ  ＣｄＣｌ２（チャネルを
完全に阻害する）を正規化の目的で各プレートに流して、最大および最小を定義する。
【００９８】
（アッセイ実施例３）
全細胞電圧クランプを使用する、およびＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電気生理装置を使
用する、Ｃａｖ２．２チャネルの遮断の電気生理学的測定。
【００９９】
Ｎ型カルシウムチャネルの遮断を、手動および自動（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）パッチ
クランプ電気生理法を利用して評価する。電圧プロトコルは、状態依存性遮断を検出する
ために設計されている。分極（−９０ｍＶ）または脱分極（−４０ｍＶ）保持電位からパ
ルス（５０ｍｓ）を低速周波数（０．０６７Ｈｚ）にて印加する。静止チャネルよりも不
活性化／開口チャネルを優先的に遮断する化合物は、−９０ｍＶよりも−４０ｍＶにて高
い効力を有するであろう。
【０１００】
プロトコル：
Ｎ型カルシウム・チャネル・サブユニット（アルファ１Ｂ、アルファ２−デルタ、ベー
タ３ａ）および内向き整流性カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）を発現する安定なＨＥＫ
２９３株化細胞（ＣＢＫと呼ばれる）を使用して、Ｎ型カルシウムチャネルを通過するバ
リウム電流を記録する。細胞はポリ−Ｄ−リシンでコートしたカバーガラス（手動  ＥＰ
）上またはＴ７５培養プレート（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ）内のどちらかで増殖させる。
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓでは、トリプシンを使用して細胞をフラスコから放出させる。両
方の場合で、外部溶液は：１２０ ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ ｍＭ  ＢａＣｌ２、４．５ ｍ
Ｍ  ＫＣｌ、０．５ ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ ｍＭグルコース
（ＮａＯＨによりｐＨ  ７．４）である。内部溶液は：１３０ ｍＭ  ＣｓＣｌ、１０ｍ
Ｍ  ＥＧＴＡ、１０ ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ ｍＭ  ＭｇＡＴＰ（
ＣｓＯＨによりｐＨ  ７．３）である。
【０１０１】
バリウム電流は、標準技法を使用して手動全細胞パッチクランプによって測定する（Ｈ
ａｍｉｌｌ  ｅｔ．ａｌ．Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ  ３９１：８５−１００（
１９８１））。微小電極をホウケイ酸ガラスから製造して先端熱加工する。電極抵抗は、
標準内部塩水を充填したとき、一般に２〜４メガオームである。参照電極は、銀−塩化銀
ペレットである。電圧は内部溶液と外部溶液との間の液間電位差について補正せず、漏れ
はＰ／ｎ手順を使用して減算する。重力による浴灌流によって、溶液を細胞に適用する。
実験チャンバ容積は〜０．２ｍｌであり、灌流速度は０．５〜２ｍｌ／分である。チャン
バを通過する溶液の流れは常に維持される。電流振幅の測定は、ＰＵＬＳＥＦＩＴソフト
ウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ）を用いて実施する。
【０１０２】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）は、完全集積フルイ
ディクスと非同期に動作する１６ウェル全細胞全自動パッチクランプデバイスである。高
抵抗（ギガオーム）シールが５０から８０％の成功率で達成される。キャパシタンスおよ
び直列抵抗の補償は全自動である。液間電位差の補正は使用しない。漏れはＰ／ｎ手順を
使用して減算する。ピペッターを用いて９６ウェル化合物プレートから化合物を細胞に添
加する。電圧プロトコルおよび膜電流の記録は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓソフトウェア／
ハードウェアシステムを使用して実施する。電流振幅はＤａｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェ
アを用いて計算する。
【０１０３】
手動および自動パッチクランプの両方で、細胞を−４０ｍＶまたは−９０ｍＶにて電圧
クランプして、５０ｍｓパルスを＋２０ｍＶまで１５秒ごと（０．０６７Ｈｚ）に印加す
る。阻害％を測定するために化合物を漸増用量で添加する。阻害パーセントは、化合物の
存在下および非存在下での電流振幅の比から計算される細胞当りの複数回用量が達成され
るときには、ＩＣ５０を計算する。試験を行う濃度範囲は一般に、０．１〜３０μＭであ
る。ＩＣ５０は、Ｈｉｌｌの式のデータへの当てはめから計算する。使用するＨｉｌｌの
式の形は：相対電流＝１／（１＋（濃度／ＩＣ５０）＾傾き））である。
【０１０４】
本発明で使用される得る化合物の固有のＮ型カルシウムチャネル拮抗薬活性は、これら
のアッセイによって決定され得る。
【０１０５】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイのＮ型カルシウムチャネルを一般に約
１０μＭ未満のＩＣ５０で拮抗する活性を有していた。本発明に含まれる好ましい化合物
は、上述のアッセイのＮ型カルシウムチャネルを約１μＭ未満のＩＣ５０で拮抗する活性
を有する。このような結果は、Ｎ型カルシウムチャネル活性の拮抗薬としての使用におけ
る、化合物の固有活性を示す。
【０１０６】
（アッセイ実施例４）
Ｃａｖ３．１およびＣａｖ３．２チャネルのアッセイ
本発明の化合物のＴ型カルシウムチャネル遮断活性は、Ｘｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓ
ａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈ．，１（５），６３７−６
４５（２００３）によって記載された当分野で周知の方法を使用してただちに決定され得
る。
【０１０７】
代表的な実験では、Ｔ型チャネルアルファ−１Ｇ、Ｈ、またはＩ（ＣａＶ  ３．１、３
．２、３．３）を発現するＨＥＫ２９３細胞からのイオンチャネル機能は、Ｔ型チャネル
アルファ−ｌＧ、Ｈ５またはＩ（ＣａＶ  ３．１、３．２、３．３）によって媒介される
カルシウム電流を遮断する化合物の活性を決定するために記録される。このＴ型カルシウ
ム（Ｃａ２＋）拮抗薬電圧クランプアッセイでは、カルシウム電流が以下のようにヒトア
ルファ−１Ｇ、Ｈ、またはＩ（ＣａＶ  ３．１、３．２、３．３）カルシウムチャネルの
静止状態から誘発される。Ｔ型（低電位活性化）カルシウムチャネルの配列情報は、例え
ばＵＳ５，６１８，７２０、ＵＳ５，６８６，２４１、ＵＳ５，７１０，２５０、ＵＳ５
，７２６，０３５、ＵＳ５，７９２，８４６、ＵＳ５，８４６，７５７、ＵＳ５，８５１
，８２４、ＵＳ５，８７４，２３６、ＵＳ５，８７６，９５８、ＵＳ６，０１３，４７４
、ＵＳ６，０５７，１１４、ＵＳ６，０９６，５１４、ＷＯ９９／２８３４２、およびＪ
．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９（６）：１９１２−１９２１（１９９９）で完全に開
示されている。Ｔ型チャネルを発現する細胞をＤＭＥＭ、６％仔ウシ血清（ＨＹＣＬＯＮ
Ｅ）、３０μＭベラパミル、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、１×ペニシリン／ス
トレプトマイシンからなるＨ３Ｄ５成長培地で増殖した。ガラスピペットをピペットプラ
ーで先端径１〜２μｍまで延伸する。ピペットに内部溶液を充填して、塩化銀ワイヤをそ
の長さに沿って挿入して、次にワイヤを電圧クランプ増幅器のヘッドステージに接続する
。トリプシン処理緩衝液は、０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡであった。
細胞外記録溶液（ｍＭ）は：１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣ１
２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３０グルコース（ｐＨ７．４）からな
る。内部溶液（ｍＭ）は：１３５ｍＭ  ＣｓＭｅＳＯ４、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＣｓＣ
ｌ、５  ＥＧＴＡ、１０  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、または１３５ｍＭ  ＣｓＣｌ、２
ＭｇＣ１２、３  ＭｇＡＴＰ、２  Ｎａ２ＡＴＰ、１  Ｎａ２ＧＴＰ、５  ＥＧＴＡ、
１０  ＨＥＰＥＳからなる（ｐＨ７．４）。ピペット先端を浴に挿入したときに、直列抵
抗を記録する（許容される範囲は１〜４メガオームである）。ピペットと浴溶液との間の
接合部電位は、増幅器でゼロにされる。次に細胞をパッチすると、パッチが破られ、直列
抵抗の補償の後に（＞＝８０％）、電圧プロトコルが印加されると同時に、全細胞Ｃａ２
＋電流応答が記録される。電圧プロトコル：（１）−８０ｍＶ保持電位、２０秒ごとに４
０ミリ秒の期間にわたる−２０ｍＶまでのパルス；チャネルに媒介された電流を阻害する
薬物の有効性を、−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電圧シフトによって開始されたピーク電
流振幅の縮小を測定することから直接測定する；（２）−１００ｍＶ保持電位、１５秒ご
とに４０ミリ秒の期間にわたる−２０ｍＶまでのパルス；チャネルに媒介された電流を阻
害する薬物の有効性を、−１００ｍＶから−３０ｍＶへの電位シフトによって開始された
ピーク電流振幅の縮小を測定することから直接測定する。２つの保持電位における遮断の
相違を使用して、細胞の静止状態電位のレベルによって誘起された異なるレベルの不活性
化での薬物の効果を決定した。カルシウム電流の対照ベースラインを得た後に、上昇する
濃度の試験化合物を含有する外部溶液が洗浄される。所与の化合物濃度における定常状態
阻害に達すると、より高い濃度の化合物を適用する。−２０ｍＶまでの脱分極工程の間の
ピーク内向き対照Ｃａ２＋電流の阻害％を化合物濃度の関数としてプロットする。
【０１０８】
本発明で使用される得る化合物の固有のＴ型カルシウムチャネル拮抗薬活性は、これら
のアッセイによって決定され得る。
【０１０９】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイのＴ型カルシウムチャネルを一般に約
１０μＭ未満のＩＣ５０で拮抗する活性を有していた。本発明に含まれる好ましい化合物
は、上述のアッセイのＴ型カルシウムチャネルを約１μＭ未満のＩＣ５０で拮抗する活性
を有する。このような結果は、Ｔ型カルシウムチャネル活性の拮抗薬としての使用におけ
る、化合物の固有活性を示す。
【０１１０】
インビボアッセイ：（げっ歯類ＣＦＡモデル）：
試験の３日前に、オスのスプラーグ・ドーリー・ラット（３００〜４００ｇｍ）にＣＦ
Ａ（フロイント完全アジュバント）２００μｌを投与した。ＣＦＡは、結核菌を生理食塩
水に懸濁させて（１：１；Ｓｉｇｍａ）、０．５ｍｇ結核菌／ｍｌを含有するエマルショ
ンを形成する。左後足の足底領域に注射した。
【０１１１】
化合物の経口投与のために、試験の前の晩のみラットを絶食させる。試験日の朝にＵｇ
ｏ  Ｂａｓｉｌｅ器具を使用して、２種類のベースライン試料を１時間間隔で摂取させる
。ラットをタオルで包む。ラットの足をボールベアリングの上および圧力デバイスの下に
配置する。フットペダルを押し下げて一定の線圧を印加する。ラットがその肢を引っ込め
る、鳴声をあげる、またはもがくときに圧力を停止させる。次に右足に試験を行う。次に
ラットに化合物を投薬して、規定の時点で試験を行う。化合物をジメチルスルホキシド（
１５％）／ＰＥＧ３００（６０％）／水（２５％）で調製して、２ｍｌ／ｋｇの量で投薬
した。
【０１１２】
最大可能効果パーセント（％ＭＰＥ）は：（処置後−処置前）／（傷害前閾値−処置前
）×１００として計算した。応答個体％は、化合物投与後のいずれの時点でもＭＰＥ３０
％を有するラットの数である。治療効果は、Ｄｕｎｎの事後検定用いた一元ＡＮＯＶＡ反
復測定フリードマン検定によって判定した。
【０１１３】
合成方法：
本発明の化合物は、以下に示すスキームならびに実施例で示す手順に従って調製するこ
とができる。置換基は、別途定義されているまたは当業者に別途明らかである場合を除い
て、上の式と同じである。
【０１１４】
本発明の新規化合物は、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  
Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｐ
ｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ  ａ
ｎｄ  Ｗｕｔｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  
Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓ
ｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅ
ｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ  Ｅ
ｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００およびにそこで引用された
参考文献に記載されたような、当業者に公知の技法を使用してただちに合成することがで
きる。本発明の新規化合物を合成するために使用される他の参考文献は：Ｌｉ，ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，４２５７−４２６０；Ｏ
’Ｓｈｅａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，３０２１−３０
３０；Ｉｓｈｉｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，
１５９０−１５９１；Ｖｅｄｓｏ，ｅｔ  ｅｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００１，３，１４
３５−１４３７；Ｈｗｕ  ｅｔ  ｅｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６
，３７，２０３５−２０３８；Ｂｕｃｋｗａｌｄ  ｅｔ  ｅｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
，２００４，６０，７３９７−７４０３；Ｄｅｓｓａｒｄ  ｅｔ  ｅｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒ
ｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００１，５，５７２−５７４；Ｂｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ｅ
ｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２００４，４５，３２３３−３２３６；Ｓｃ
ｈｌｏｓｓｅｒ  ｅｔ  ｅｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０，１１８６９
−１１８７４；Ｍｅｙｅｒｓ  ｅｔ  ｅｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４１，
８３７−８６０；Ｃａｍｐｏｓ  ｅｔ  ｅｌ，Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０
，２６８−２７４を含む。本化合物のための開始物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（
Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ
，Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ）；Ｍａｙ
ｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏ
ｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ）；Ａｒｃｏｓ，（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）およびＴｒａｎ
ｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を含む販売元からた
だちに入手できる化学前駆物質の標準合成変換を使用して調製され得る。
【０１１５】
化合物を合成するための本明細書に記載する手順は、保護基操作の、および精製、例え
ば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）の１つ以上の工程を含み得る。生成物は、プロトンおよび炭素−１３核磁気
共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外および紫外分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結
晶学、元素分析ならびにＨＰＬＣおよび質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を含む、化学分野
で周知の各種の技法を使用してキャラクタリゼーションすることができる。保護基操作、
精製、構造同定および定量化の方法は、化学合成分野の当業者に周知である。
【０１１６】
適切な溶媒は、反応物質の１つまたはすべてを少なくとも部分的に溶解させ、反応物質
または生成物のどちらとも不利な相互作用を行わない溶媒である。好適な溶媒は、芳香族
炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、４塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオンニトリル）、ケ
トン（例えば２−ブタノン、ジエチル（ｄｉｔｈｙｌ）ケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチル
ケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロ
パノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。２つ以上の溶媒の混合物も使用
することができる。好適な塩基は一般に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、お
よび水酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム；アルカリ
金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド；アルカリ
金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸
セシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素セシウム；アルカリ金属アルコキシドお
よびアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシド；アルカリ金属アルキ
ル、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
（ｂｕｌｔｙｌ）リチウム、フェニルリチウム、アルキルマグネシウムハライド、有機塩
基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、および４−ジメチルアミノピリジン；な
らびに２環式アミン、例えばＤＢＵおよびＤＡＢＣＯである。
【０１１７】
必要なときには、本発明に記載する所望の化合物を得るために、当業者が利用できる標
準官能基変換技法を使用して、下のスキームに記載する化合物に存在する官能基をさらに
操作できることが理解される。
【０１１８】
１個以上の立体中心を含有する下のスキームおよび表に挙げた化合物は、単一のエナン
チオマーもしくはジアステレオマーとして、または２つ以上のエナンチオマーもしくはジ
アステレオマーを任意の割合で含有する混合物として調製され得ることも理解する。
【０１１９】
当業者に明らかになるであろう他の変形または変更は、本発明の教示の範囲内である。
本発明は、以下の特許請求の範囲で示す場合を除いて、限定されない。
【化７】
2012504127.tif 000009
アミン中間体５をスキーム１に示すように合成した。市販のＢｏｃ保護アミノアルコー
ル１、例えばｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシラ
ート（ｍ、ｎ＝１）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カル
ボキシラート（ｍ＝１、ｎ＝２）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペ
リジン−１−カルボキシラート（ｍ、ｎ＝２）をメタンスルホニルクロリドおよびメタン
スルホン酸無水物ならびにトリエチルアミンなどの適切な塩基の処理によって、メシラー
ト２に変換した。得られたメシラート２を、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で選択
したチオールによって置換して所望のチオエーテル生成物３を得ることができ、これをオ
キソン（商標）またはメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）によって酸化して、スルホン
生成物４を得た。トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ基の脱保護によって、所望のアミンスル
ホン生成物５を得た。
【化８】
2012504127.tif 000010
スルホン基のα位にメチルまたはｇｅｍ−ジメチル基などの置換を導入するために、Ｂ
ｏｃ保護アミノ酸６、例えば１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カ
ルボン酸（ｍ、ｎ＝１）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カル
ボン酸（ｍ＝１、ｎ＝２）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４
−カルボン酸（ｍ、ｎ＝２）を、当業者に公知の手順を使用して、その対応するワインレ
ブアミド７に変換した。次にワインレブアミド７をメチルグリニャール試薬によって処理
して、メチルケトン中間体を得、続いてこれをＮａＢＨ４によって還元してアルコール８
とした。アルコール化合物８をメタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物
およびトリエチルアミンなどの適切な塩基による処理によって、メシラート９に変換した
。得られたメシラート９をＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で選択したチオールによ
って置換して、所望のチオエーテル生成物１０を得ることが可能であり、これをオキソン
（商標）またはＭＣＰＢＡによって酸化して、スルホン生成物１１を得る。トリフルオロ
酢酸によるＢｏｃ基の脱保護によって、所望のアミン生成物１２を得た。ｇｅｍ−ジメチ
ル化合物１３を合成するために、スルホン化合物１１をナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）で処理してアニオンを生成し、これをヨードメタン（ＭｅＩ
）の添加によってアルキル化した。次に、トリフルオロ酢酸による処理によってＢｏｃ保
護基を除去して、所望のアミノスルホン化合物１４を得た。
【化９】
2012504127.tif 000011
またはスキーム３に従って、化合物１０などのチオエーテルを合成することができる。
メシラート９をカリウムエタンチオラートによって処理してチオエステルを得、これを加
水分解してチオ化合物１５を得た。１５と選択したアリールハライドとの間のパラジウム
媒介カップリング反応によって、所望のチオエーテル１０を得た。スキーム２に概説した
反応に従って、チオエーテル１０をアミン１２および１４に変換することができる。
【化１０】
2012504127.tif 000012
Ｂｏｃ保護ピペリジン化合物１６（スキーム４）をＮａＩＯ４および触媒量のＲｕＣｌ
３によって選択的に酸化して、ピペリジノン化合物１７とすることができる。エナンチオ
マー対の混合物である化合物１７をキラルカラムでただちに分離して、１７ａおよび１７
ｂを得ることができる。周囲温度でのトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護基の除去によっ
て、エナンチオマー的に純粋なピペリジノン１８ａおよび１８ｂが得られる。１８ａおよ
び１８ｂのラクタム窒素は、スキーム４に概説するように、直接求核置換反応またはウル
マンもしくはブッフバルト−ハートウィッグ反応条件の利用のどちらかによって、アルキ
ル、芳香族およびヘテロ芳香族部分などの基によってただちに置換することができる（Ｈ
ａｒｔｗｉｇ  ｅｔ  ｅｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，２８６１−２
８７３；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ｅｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００６，２７７９−２７
８２）。
【化１１】
2012504127.tif 000013
公知の手順に従って４−メトキシベンジルアミンおよびジメチルイタコネートから合成
されたメチル１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシラ
ート（１９）（Ａｍｒｉ  ｅｔ  ｅｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，３９
４９−３９５８）を、Ｍｅｒｃｋ  ｇｒｏｕｐによって開発された手順を使用して、対応
するワインレブアミド２０に容易に変換することができる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９５，３６，５４６１−５４６４）。ア
ミド２０のメチルグリニャール試薬による処理によってメチルケトン２１を得、これをＮ
ａＢＨ４によって還元してアルコール２２が得られる。スキーム５で概説するように得ら
れた２２のメシラート中間体を選択したチオールとＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下
で反応させて、所望のチオエーテル２３を産生することができる。２３のオキソン（商標
）またはＭＣＰＢＡによる酸化によってスルホン２４を得、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドおよびヨードメタンによる処理時に２５のラセミ混合物が産生される。キラルクロマト
グラフィーによるエナンチオマー２５ａおよび２５ｂの分離と、続いてのＰＭＢ基のＣＡ
Ｎによる脱保護によって、主要なピロリジノン生成物２６ａおよび２６ｂが得られる。文
献に記載された公知の手順を使用する、スキーム５に概説するような２６ａおよび２６ｂ
のさらなる合成（Ｈａｒｔｗｉｇ  ｅｔ  ｅｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，
６８，２８６１−２８７３；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ｅｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２０
０６，２７７９−２７８２）によって、生成物２７ａおよび２７ｂを得ることができる。
【化１２】
2012504127.tif 000014
異性体ピペリド−３−オン３７は、スキーム６に概説したように調製することができる
。
【実施例１】
【０１２０】
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）ピペリジン−２−オン
【化１３】
2012504127.tif 000015
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシラー
ト
【化１４】
2012504127.tif 000016
５００ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１
１．２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．７５ｇ、６４．３ｍｍｏ
ｌ）、塩化ルテニウム（１．０７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、水１００ｍｌおよびＥｔＯＡ
ｃ  １００ｍｌを添加した。得られた反応混合物を周囲温度にて１６時間、激しく撹拌し
た。反応混合物は黒色に変化した。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液から
層を分離した。有機部を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルカラムで１：２〜１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶離させて精製して、所
望の生成物１１ｇを得た。エナンチオマーの対をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムで１０
０バールにて１５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２によって溶離させて分離し、表題化合物４．２ｇ
および３．８ｇ  Ｓ−エナンチオマー３．８ｇをどちらも結晶性個体として得た。表題化
合物は、Ｓ−エナンチオマーよりも保持時間が短い（４．７分および６．６分、Ｃｈｉｒ
ａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、２．１ｍｌ／分
、１００バール、４０℃）。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ−７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），３
．９（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），１
．８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２４（Ｓ，３Ｈ
）。
【０１２２】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７２（Ｍ＋２３，Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２３】
工程２：（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン
【化１５】
2012504127.tif 000017
２５ｍｌ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−
カルボキシラート（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ
）およびジクロロメタン１ｍｌを添加した。得られた反応溶液を室温にて３０分間撹拌し
た。揮発物質を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ  ５０ｍｌおよび１０％  ＫＯＨ  ５０ｍ
ｌで分配した。有機物を塩水３０ｍｌで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、
濃縮して、表題化合物０．８ｇを結晶性固体として得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ
，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）
，３．４（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，３Ｈ）
，１．６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３５０（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１２６】
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン
【化１６】
2012504127.tif 000018
１０ｍｌマイクロ波管に、（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン（９３ｍｇ、０．２７ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２
６６ｍｍｏｌ）、ｐ−ヨードベンゾトリフルオリド（１０９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５７μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトルエン５
ｍｌを入れた。管を窒素ガスで洗浄した。管を密閉して、１３０℃にて６時間加熱した。
室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ  ２０ｍｌで希釈して、水３０ｍｌ、５％
ＫＯＨ  ３０ｍｌ、１Ｎ  ＨＣｌ  ３０ｍｌで順次洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過して、濃縮した。残留物を逆相カラムで水／アセトニトリル勾配溶媒によ
って溶離させて精製して、凍結乾燥後に表題化合物１１３ｍｇを白色綿状固体として得た
。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ
），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，
１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４９４（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１２９】
（４Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル
）ピペリジン−２−オン
【化１７】
2012504127.tif 000019
（４Ｒ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホ
ニル｝エチル）ピペリジン−２−オン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ  ２
ｍｌを含有する１０ｍｌバイアルに、−７８℃のＮａＨＭＤＳ  ＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．
２１ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。得られた反応混合物を−７８℃にて
５分間撹拌した。２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＴＨＦ  
０．５ｍｌ中４０．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を注射器で添加した。得ら
れた反応混合物を室温まで加温して、さらに３０分間撹拌した。揮発物質を除去した。残
留物を水およびＤＭＦで希釈した。残留物を逆相カラムで水／アセトニトリル勾配溶媒に
よって溶離させて精製して、表題化合物７４ｍｇを白色綿状固体として得た。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．
１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０
（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０（ｍ，
１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ
，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５１３（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０１３２】
１−（２−ブロモベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン
【化１８】
2012504127.tif 000020
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＮａ
Ｈ（０．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を室温にて０．５時間撹
拌して、次に１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）
を滴加した。混合物をさらに２時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃで抽出して、塩水で洗浄
しＮａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製して表題化合物（０．３５ｇ、４８％）を得た。
【０１３３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜７．３０（ｍ，３Ｈ），４．５
５〜４．８０（ｍ，４Ｈ），３．１８〜３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０〜２．６０（ｍ
，４Ｈ），１．６０〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３
Ｈ）。
【実施例５】
【０１３４】
１−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−４
−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）
ピペリジン−２−オン
【化１９】
2012504127.tif 000021
工程１：［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチルメタ
ンスルホナート
【化２０】
2012504127.tif 000022
１０ｍｌバイアルに［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］
メタノール（０．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５９ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ
）およびジクロロメタン５ｍｌを添加した。メタンスルホニルクロリドを０℃にて添加し
た。得られた反応混合物を室温にて２０分間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ  ２０ｍｌで希
釈して、水３０ｍｌで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮した
。
【０１３５】
残留物をシリカゲルカラムで４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶離させて精製し
て、表題化合物０．３８ｇを得た。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），５．
５５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
工程２：１−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチ
ル｝−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝
エチル）ピペリジン−２−オン
【化２１】
2012504127.tif 000023
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５１μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨ
Ｆ  ２ｍｌを含有する１０ｍｌバイアルに、ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、０．
１１４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温での５分間の撹拌の後、これを−７８
℃まで冷却した。４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ス
ルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オンのＴＨＦ溶液（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏ
ｌ、ＴＨＦ  １ｍｌ）を注射器によって添加した。５分間撹拌した後、［３−クロロ−５
−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチルメタンスルホナートのＴＨＦ溶液
（９１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ  １ｍｌ中）を注射器で添加した。反応混合物
を室温まで加温させた。揮発物質を除去した。残留物を水およびＤＭＦで希釈した。これ
を逆相カラムで水／アセトニトリル勾配溶媒で溶離させて精製して、表題化合物６０ｍｇ
を得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．
１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５
（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．４５
（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１３９
（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５４３（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０１４０】
１−ベンゾイル−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］
スルホニル｝エチル）ピペリジン−２−オン
【化２２】
2012504127.tif 000024
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン（０．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）による
溶液に、ＴＥＡ（０．４６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．３２ｇ、２
．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて２時間撹拌した。次に水（１０ｍＬ）を添
加して、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ
）、塩水（５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮した。残留物を
中性条件下の分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２３ｍｇ、５％）を得た。
【０１４１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５〜８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９０〜８．００（
ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．６０（ｍ，５Ｈ），４．
０１〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．９５（
ｍ，１Ｈ），２．５５〜２．７０（ｍ，３Ｈ），１．７５〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．
３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４２】
ＭＳ（Ｍ＋１）：４５４。
【０１４３】
適切に変更した実施例１〜７に記載した手順、試薬および基質を使用して、本発明の以
下の化合物を調製した。
【表１】
2012504127.tif 000025
2012504127.tif 000026
2012504127.tif 000027
2012504127.tif 000028
2012504127.tif 000029
2012504127.tif 000030
2012504127.tif 000031
2012504127.tif 000032
2012504127.tif 000033
2012504127.tif 000034
2012504127.tif 000035
2012504127.tif 000036
2012504127.tif 000037
2012504127.tif 000038
2012504127.tif 000039
2012504127.tif 000040
2012504127.tif 000041
2012504127.tif 000042
［実施例１３６］
５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピペリジン−２−オン
【化２３】
2012504127.tif 000043
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジ
ン−１−カルボキシラート
【化２４】
2012504127.tif 000044
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（５０ｇ、０．２
２ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）による撹拌溶液に、ＣＤＩ（３８．９ｇ、０．２４ｍ
ｏｌ）を数回に分けて０℃にて添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２３．４ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびＴＥ
Ａ（２８．７ｇ、０．２８ｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹
拌して、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および塩
水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮して表題化合物（
５６．９ｇ、９５％）を得た。
【０１４４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０〜４．２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３
．１５（ｓ，３Ｈ），２．６５〜２．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５〜１．９２（ｍ，１Ｈ
），１．５０〜１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラ
ート
【化２５】
2012504127.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−
カルボキシラート（５０ｇ、０．１８４ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を入れたフ
ラスコに、次にメチルマグネシウムブロミド（７４ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を０℃にて窒
素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００
ｍＬ）の添加によって反応停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）
で抽出して、水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で脱水して、濾過して、濃縮してメチルケトン中間
体を得た。この物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させて、ＮａＢＨ４（３．３４ｇ、
０．０９ｍｏｌ）を数回に分けて０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌
して、１０％ＫＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶媒を真空中で除去して、ＥＡ（１０
０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ
４で脱水し、濾過して、濃縮して表題化合物（３９ｇ、９６．７％）を得た。
【０１４６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０〜３．７０（
ｍ，１Ｈ），３．０２〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．８０（ｍ，１Ｈ），１．
９０〜２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．５２（
ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペリ
ジン−１−カルボキシラート
【化２６】
2012504127.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（
２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）による溶液にＴＥＡ（２４．３ｍＬ、０
．１０４ｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（８．１６ｍＬ、０．１０４ｍｏｌ
）を０℃にて添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し
て、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣ
ｌ（１５０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）、および塩水（１００ｍＬ）で洗浄
して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮して表題化合物を淡黄色粘性油（３６．３
ｇ、９６％）として得た。
【０１４８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５７〜４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１０〜４．２０（
ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．６０〜２．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．
８２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２０〜１．３０
（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ
｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２７】
2012504127.tif 000047
フラスコにｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピペ
リジン−１−カルボキシラート（２４ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル
−ベンゼンチオール（１６．５ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２ｇ、０．２３
ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）を添加して、反応混合物を５０℃にて一晩撹拌した
。次に水（２００ｍＬ）を添加して、得られた混合物ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽
出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）、５％ＫＯＨ（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ
）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって濾過して、表題化合物（８．７６ｇ、２９％）を得た。
【０１５０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ
），７．５０〜７．５５（ｍ，２Ｈ），４．６０〜４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９０〜４
．１５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．６０〜２．８０（ｍ，２Ｈ），１．６
５〜１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２０〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３９０
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スル
ホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２８】
2012504127.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝エチル
）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７ｇ、０．０７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍ
Ｌ）による溶液に、オキソン（商標）の水３００ｍＬ（Ｋ２ＣＯ３溶液の添加によりｐＨ
を３に調整した後）による溶液を添加して、混合物を室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣに
よって反応が完了したことが示された後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）によっ
て抽出した。有機物を水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄した。これ
をＮａ２ＳＯ４で脱水して、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製して、表題化合物（７．２ｇ、２４％）を得た。
【０１５２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．４０（ｍ，１Ｈ）５３
．８５〜４．１０（ｍ，２Ｈ），３．００〜３．１０（Ｈｉ，１Ｈ），２．６０〜２．８
５（ｍ，３Ｈ），２．１０〜２．３０（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ），
１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２０〜１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０１５３】
ＭＳ（Ｍ＋１）：４２２
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２９】
2012504127.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝
エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１５０ｍＬ）による溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１８．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を−７８℃
にて窒素雰囲気下で添加して、混合物を−７８℃にて０．５時間撹拌した。次にＭｅＩ（
３ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を滴加した。ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示され
、次に反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）によって−７８℃にて反応停止させた。混合
物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ
）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮して表題化合物（９．９ｇ、９２
％）を得た。
【０１５４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５〜８．１２（ｍ，２Ｈ）５７．８５（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５〜４．１０（ｍ，１Ｈ），
２．５０〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．００〜２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．８
０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．１０〜１．３０（
ｍ，２Ｈ）。
【０１５５】
ＭＳ（Ｍ＋１）：４３６
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０】
2012504127.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］
スルホニル｝エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４７．５ｇ，０．１１ｍｏｌ
）のＣＨ３ＣＮ／ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ／２２５ｍＬ）による溶液
に、ＮａＩＯ４（９４ｇ、０．４４ｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（０．５ｇ、２．４ｍｍｏ
ｌ）を添加して、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣによって、開始物質
が完全に消費されたことが示された。これをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×３）で抽出した。
合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２０ｇ、
４５％）を得た。
【０１５６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ
），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０
〜４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６０〜３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．６０（ｍ，
２Ｈ），２．３０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４５
（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
工程８：５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニ
ル｝エチル）ピペリジン−２−オン
【化３１】
2012504127.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］
スルホニル｝エチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（３ｇ、６．８ｍ
ｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、６０ｍＬ）による溶液を室温にて１時間撹拌した
。有機溶媒を真空中で除去して、表題化合物（２．５ｇ、９５％）を得た。
【０１５８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６〜８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０５〜８．１０（
ｍ，２Ｈ），７．８５〜７．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．
４５〜３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４０〜２．５０（
ｍ，１Ｈ），２．００〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．
３０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
ＭＳ（Ｍ＋１）：３３６
【表２】
2012504127.tif 000052
2012504127.tif 000053
［実施例１４４］
４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチ
ル）ピロリジン−２−オン
【化３２】
2012504127.tif 000054
工程１：メチル１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキ
シラート
【化３３】
2012504127.tif 000055
２５０ｍｌ丸底フラスコに４−メトキシベンジルアミン（１３ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ジ
メチルイタコネート（１０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、水１０ｍｌおよびＭｅＯＨ  １００
ｍｌを添加した。得られた反応混合物を５０℃にて１６時間撹拌した。揮発物質を除去し
た。残留物をＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）１５０ｍｌで希釈して、ＮＨ４Ｃｌ（飽和
）１００ｍｌ×２、塩水１００ｍｌで順次洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、
濾過して、濃縮して薄黄色粘性物質１７ｇを得た。物質をさらに精製せずに次の工程で使
用した。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２（ｄ；Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）５４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝
１４．４Ｈｚ，１Ｈ）Ｓ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，２
Ｈ）３．２（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２６４（Ｍ＋１）。
【０１６２】
工程２：Ｎ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−５−オキソピロ
リジン−３−カルボキサミド
【化３４】
2012504127.tif 000056
５００ｍｌ丸底フラスコにメチル１−（４−メトキシベンジル）−５−オキソピロリジ
ン−３−カルボキシラート（１７ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミンヒドロクロリド（８．２ｇ，８４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ  １００ｍｌを添加し
た。得られた混合物を微細な懸濁物が生じるまで、２０分間激しく撹拌した。ＴＨＦ中の
イソプロピルマグネシウムクロリド（８１ｍｌ、２Ｍ、１６１ｍｍｏｌ）を−１０℃にて
注射器で１０分間にわたって添加した。得られた反応混合物をこの温度にてさらに３０分
間撹拌した。これをエーテル１５０ｍｌで希釈して、ＮＨ４Ｃｌ  １５０ｍｌ×２（飽和
）、塩水１００ｍｌで順次洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮
した。
【０１６３】
残留物を２回のトルエンの添加およびポンプ汲み出しによって共沸的に脱水して、表題
化合物１３．５ｇを薄黄色固体として得た。固体をさらに精製せずに次の工程で使用した
。
【０１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ
，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）５４．３５（ｄ，Ｊ
＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，
３Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）５２．８５（ｍ，１Ｈ）５２．７（ｍ，１Ｈ）。
【０１６５】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ＋１）。
【０１６６】
工程３：４−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン
【化３５】
2012504127.tif 000057
２５０ｍｌ丸底フラスコにＮ−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル
−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（１３．５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）および
ＴＨＦ  ８０ｍｌを添加した。得られた混合物をドライアイス−アセトン浴およびメチル
マグネシウムクロリドＴＨＦ溶液（３Ｍ、１５．４ｍｌ、４６．２ｍｍｏｌ）で冷却した
。大量の沈殿が形成され、撹拌が困難になった。反応混合物を室温まで加温させて、さら
に１０分間撹拌した。ＮＭＲによって９０％の変換が示された。反応混合物を−７８℃ま
で再び冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびメチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、１．４
ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応混合物を室温まで加温させた。ＮＭＲに
よって９５％の変換が示された。これをエーテル１５０ｍｌで希釈して、ＮＨ４Ｃｌ  １
５０ｍｌ×２（飽和）、塩水１００ｍｌで順次洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過して、濃縮した。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）５６．８９（ｄ
，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，
Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）３．３（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）
。
【０１６８】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２４８（Ｍ＋１）。
【０１６９】
工程４：４−（１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−
２−オン
【化３６】
2012504127.tif 000058
４−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン（１２．７ｇ、５
１．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ  １００ｍｌを含有する２５０ｍｌ丸底フラスコに水素
化ホウ素ナトリウム（０．９７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。得られた混
合物を室温にて２０分間撹拌した。ＮＭＲによって完全な変換が示された。揮発物質を除
去した。残留物を１０％  ＫＯＨ  １５０ｍｌおよびＥｔＯＡｃ  １５０ｍｌで分配した
。有機物を塩水１００ｍｌで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮して、
表題化合物を最初は粘性油として得た。化合物は静置するとゆっくり結晶化した。この物
質をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ジステレオマーの混合物）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），３．８２
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．１−３．４（ｍ，２Ｈ）２．２−２．６（ｍ，
３Ｈ），１．６（ｂｒ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ
，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７１】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２５０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
工程５：１−（４−メトキシベンジル）−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］チオ｝エチル）ピロリジン−２−オン
【化３７】
2012504127.tif 000059
４−（１−ヒドロキシエチル）−１−（４−メトキシベンジル）ピロリジン−２−オン
（８．８６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．９ｍｌ、１２１ｍｍｏｌ）およびジ
クロロメタン１００ｍｌを含有する２５０ｍｌ丸底フラスコに、ＭｓＣｌ（３．７８ｍｌ
、４８．５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌した
。ＮＭＲによって完全な変換が示された。揮発物質を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／エ
ーテル（１：１）３００ｍｌで希釈した。これを水４００ｍｌ、次に塩水１００ｍｌで洗
浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮した。残留物をＤＭＦ  １０
０ｍｌに溶解させた。３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１０．８ｇ、６０
．６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反
応混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ  ３００ｍｌで希釈して、水
３００ｍｌ×２、塩水１００ｍｌで順次洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾
過して、濃縮して表題化合物９ｇを得た。これを次の工程で直接使用した。
【０１７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ジステレオマーの混合物）δ７．４−７．７（ｍ，４Ｈ
），７．２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４
．４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１−３．５（ｍ，３Ｈ）２．３−２．７
（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，３Ｈ）。
【０１７４】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４１０（Ｍ＋１）。
【０１７５】
工程６：１−（４−メトキシベンジル）−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）
フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン
【化３８】
2012504127.tif 000060
１−（４−メトキシベンジル）−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］チオ｝エチル）ピロリジン−２−オン（９ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ  ３００
ｍｌを含有する１Ｌ丸底フラスコに、水２００ｍｌに溶解させたオキソン（商標）（２７
ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。ＬＣ−質
量によって完全な変換が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ  １００ｍｌで希釈して、次
に濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ  １００ｍｌおよび塩水１００ｍｌで
分配した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムで１：３〜２：３  アセトン／ヘキサンによって溶離させて精製して、表題化合物
６．５ｇを粘性油として得た。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：（ジアステレオマーの混合物）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１
Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ
），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４−３．６（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７７】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４４２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
工程７：１−（４−メトキシベンジル）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン
【化３９】
2012504127.tif 000061
１−（４−メトキシベンジル）−４−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン（７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ
２５ｍｌを含有する２５０ｍｌ丸底フラスコに、−６５℃のＤＭＦ  １５ｍｌに溶解さ
せたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６７ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、続いてヨードメ
タン（１．９８ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）をただちに添加した。得られた混合物を室温ま
で加温させて、ＥｔＯＡｃ／エーテル（１：１）１５０ｍｌによって希釈した。これを水
２５０ｍｌ、塩水５０ｍｌ×２で順次洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで１：９〜２：３  アセトン／ヘキサンによ
って溶離させて精製して、表題化合物２．８ｇを粘性油として得た。エナンチオマーの対
をＣｈｉＲａｌＰａｋ  ＡＤカラムで３０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２によって１００バールに
て溶離させて分離して、各純エナンチオマー１．２５ｇおよび１．２ｇを保持時間３．６
分および７．１分で得た（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５％  
ＭｅＯＨ／ＣＯ２、２．１ｍｌ／分、１００バール、４０℃）。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ）５７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ
），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ
），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９５（
ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．
２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４５６（Ｍ＋１）。
【０１８１】
工程８：（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］スルホニル｝エチル）ピロリジン−２−オン
【化４０】
2012504127.tif 000062
２５０ｍｌ丸底フラスコに（４Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）−４−（１−メチ
ル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝エチル）ピロリジン−
２−オン（１．２５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＣＡＮ（７．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）
、ＣＨ３ＣＮ  ５０ｍｌおよび水５ｍｌを添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌
した。揮発物質を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ  １００ｍｌおよび水１００ｍｌで分配
した。水性部をＥｔＯＡｃ  ６０ｍｌで抽出した。有機物を合わせ、塩水３０ｍｌで洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し
て、最初に１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、次に１：１０  ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨで溶離させて、表題化合物０．７８ｇ（絶対立体配置は判定されていない）を薄黄色
固体として得た。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．６５（ｍ
，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．
３５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）
。
【０１８３】
質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３３６（Ｍ＋１）。
【表３】
2012504127.tif 000063
2012504127.tif 000064
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上述したアッセイを使用して、本発明に記載した化合物をその生物活性について評価し
た。アッセイ実施例１を使用して、代表的な化合物のセットに対して得られたデータを表
４に示す。
【表４】
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【国際調査報告】
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